(57)【要約】プロバイオティクス製剤及び５−ＨＴ４受容体作動薬を含む経口投与用複合製剤及びその製造方法を提供する。
2013521276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有するカプセルと、
前記カプセルにコーティングされた腸溶性コーティング層と、
前記腸溶性コーティング層の表面に形成され、５−ＨＴ４受容体作動薬を含有する５−ＨＴ４受容体作動薬層とを含む、経口投与用複合製剤。
【請求項２】
前記プロバイオティクスが、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バチルス・リケニホルミス（Bacillus licheniformis）、バチルス・サブティリス（Bacillus subtilis）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトバチルス・アリメンタリウス（Lactobacillus alimentarius）、ラクトバチルス・ブルガリクス（Lactobacillus bulgaricus）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・クルヴァトゥス（Lactobacillus curvatus）、ラクトバチルス・デルブルッキー（Lactobacillus delbrukii）、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Lactobacillus johnsonii）、ラクトバチルス・ファルシミナス（Lactobacillus farciminus）、ラクトバチルス・ガッセリ（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・ヘルベティカス（Lactobacillus helveticus）、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）、ラクトバチルス・サケ（Lactobacillus sake）、ラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）、ストレプトコッカス・フェシウム（Streptococcus faecium）、ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項３】
前記コアが、１０億個以上のプロバイオティクスを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項４】
前記腸溶性コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートマラート、セルロースアセテートサクシネート、安息香酸セルロースフタレート、セルロースプロピオナートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース及びエチルヒドロキシエチルセルロースフタレートからなる群から選択された腸溶性セルロース誘導体と、スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体からなる群から選ばれた腸溶性アクリル酸系共重合体と、無水マレイン酸・酢酸ビニル共重合体、スチレン・無水マレイン酸共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・無水マレイン酸共重合体、エチレン・無水マレイン酸共重合体、ビニルブチルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・無水マレイン酸共重合体及びアクリル酸ブチル・スチレン・無水マレイン酸共重合体からなる群から選択された腸溶性マレイン酸系共重合体と、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレートからなる群から選択された腸溶性ポリビニル誘導体と、シェラックと、これらの混合物とからなる群から選択された腸溶性コーティング物質を含む、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項５】
前記腸溶性コーティング層が、トリアセチン、マイバセット、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリド類及びこれらの混合物からなる群から選択された可塑剤を更に含む、請求項４に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項６】
前記腸溶性コーティング層が、コア総重量を基準に１０〜５０重量％の量である、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項７】
前記５−ＨＴ４受容体作動薬が、シサプリド、モサプリドまたはイトプリドである、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項８】
前記５−ＨＴ４受容体作動薬層が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはこれらの混合物を更に含む、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項９】
前記５−ＨＴ４受容体作動薬層が、コア総重量を基準に０．１〜５０重量％の量である、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１０】
前記腸溶性コーティング層と５−ＨＴ４受容体作動薬層との間に分離層を更に含む、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１１】
前記分離層が、セルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項１０に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１２】
前記分離層が、コア総重量を基準に０．１〜１０重量％の量である、請求項１０に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１３】
前記５−ＨＴ４受容体作動薬層が、塩基性化剤を更に含む、請求項１に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１４】
前記塩基性化剤が、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、アルミン酸メタケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１３に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１５】
前記塩基性化剤が、５−ＨＴ４受容体作動薬の総重量を基準に１〜５００重量％の量である、請求項１３に記載の経口投与用複合製剤。
【請求項１６】
１）プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合してコアを得るステップと、
２）前記コアをカプセルに充填させるステップと、
３）前記カプセルに腸溶性コーティング層を形成するステップと、
４）前記腸溶性コーティング層に５−ＨＴ４受容体作動薬層を形成するステップと
を含む、経口投与用複合製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロバイオティクス（probiotic）製剤及び５−ヒドロキシトリプタミン４（５−ＨＴ４）受容体作動薬を含有する経口投与用複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
機能性消化不良とは、心窩部痛及び不快感、食後のもたれ感、吐き気または嘔吐症状を示しながらも、内視鏡を含む一般の診断装置によって確認できる臓器障害を示さない消化器系の臨床症候群を言う。このような症候群は、消化器全般にわたる複合的な原因により発生し、種々の薬剤が臨床治療用として使用されている。しかし、機能性消化不良の症状は極めて多様であり、客観的に評価及び分析し難く、機能性消化不良の治療のために使用される薬剤の有用性を立証することは容易なことではない。
【０００３】
胃腸運動機能を選択的に促進する薬剤は臨床的に極めて有用であり、代表的な例としてはセロトニンが挙げられる。セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、胃（９０％）及び中枢神経系（４〜５％）に存在し、セロトニン受容体の１４個の亜型のうち、５−ＨＴ３及び５−ＨＴ４受容体作動薬が主に胃腸管に使用されるために開発された。
【０００４】
モサプリド（４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル）メチル）ベンズアミド）は、選択的なセロトニン５−ＨＴ４受容体作動薬であって、強力な消化管運動または胃排出運動を促進するものとしてよく知られている。モサプリドは、腸筋神経叢の５−ＨＴ４受容体を介してアセチルコリン遊離を促進することによって、胃排出運動を向上させ、慢性胃炎の上腹部症状を改善し、ドーパミンＤ２受容体を遮断することはない。
【０００５】
プロバイオティクス（probiotics）は、ヒトを含む動物宿主の胃腸管内で腸内微生物のバランスを保つことができる生きた微生物を言う。プロバイオティクスは腸内微生物のバランスを保ち、ロタウイルスにより誘発される下痢を改善し、抗生剤による下痢、乳糖不耐症及び幼児の食餌性アレルギー症状を軽減させ、整腸作用等の有益な効果を奏する。乳酸菌はプロバイオティクスとして最も多く使用される微生物であって、腸内の上皮細胞に生息し、乳酸、脂肪酸、抗生物質及びＨ２Ｏ２を分泌して病原菌の生育を抑制する。腸内乳酸菌は、有害菌が消化管の上皮に付着することを妨げて有害菌が引き起こす疾病の発生を予防し、抗生物質を生産して下痢を引き起こす病原性細菌を殺したり、これらの増殖を抑制する。また、乳酸菌は、乳酸と酢酸を作って、例えば腸運動を増加させる等の全般的な胃腸管機能の改善効果を示す。従って、このようなプロバイオティクスを用いて製造したプロバイオティクス製剤は、原因不明の機能性消化不良の治療に効果的であり得る。
【０００６】
しかし、５−ＨＴ４受容体作動薬とプロバイオティクス製剤とは、これらの薬効を考えると、腸管内の互いに異なる部位から放出されなければならない。即ち、５−ＨＴ４受容体作動薬は、迅速な薬効のために、胃で速く放出されなければならないが、プロバイオティクスは、胃の中の胃液と接触すると容易に溶解されやすいため、小腸または大腸でゆっくり放出されなければならない。
【０００７】
本発明者らは、プロバイオティクス製剤及び５−ＨＴ４受容体作動薬を含み、胃腸管内で活性成分を迅速かつ安定に放出できる経口投与用複合製剤を開発することによって、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、プロバイオティクス製剤及び５−ＨＴ４受容体作動薬を含む、機能性消化不良または胃腸管障害を治療するための経口投与用複合製剤を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、前記経口投与用複合製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するために、本発明の一態様によれば、プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有するカプセルと、前記カプセルにコーティングされた腸溶性コーティング層と、前記腸溶性コーティング層の表面に形成され、５−ＨＴ４受容体作動薬を含有する５−ＨＴ４受容体作動薬層とを含む、経口投与用複合製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の他の態様によれば、
１）プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合してコアを得るステップと、
２）前記コアをカプセルに充填させるステップと、
３）前記カプセルに腸溶性コーティング層を形成するステップと、
４）前記腸溶性コーティング層に５−ＨＴ４受容体作動薬層を形成するステップとを含む、経口投与用複合製剤の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の前記他の目的及び特徴は、添付の図面と共に下記の本発明の説明から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１及び２の複合製剤、及びガスモチンの溶出プロファイルでる。
【図２】実施例２の複合製剤の高温保管条件下に晒した後の溶出プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有するカプセルと、前記カプセルにコーティングされた腸溶性コーティング層と、前記腸溶性コーティング層の表面に形成され、５−ＨＴ４受容体作動薬を含有する５−ＨＴ４受容体作動薬層とを含む、経口投与用複合製剤を提供する。
【００１５】
本発明の複合製剤の各成分を具体的に説明すると次の通りである。
【００１６】
＜プロバイオティクスを含有するコアを含むカプセル＞
本発明の複合製剤は、薬理学的活性成分としてプロバイオティクス、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有する。
【００１７】
本発明において、「プロバイオティクス」とは、ブドウ糖または乳糖のような炭水化物を用いて乳酸または酢酸を生産することのできる通常の微生物を指称するものであって、前記プロバイオティクスは、ラクトバシラス（Lactobacillus）、ラクトコッカス（Lactococcus）、カルノバクテリウム（Carnobacterium）、アトポビウム（Atopobium）、ペディオコッカス（Pediococcus）、テトラジェノコッカス（Tetragenococcus）、リューコノストック（Leuconostoc）、ワイセラ（Wisella）、オエノコッカス（Oenococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ストレプトコッカス（Strepcoccus）及びバゴコッカス(Vagococcus)等の１２属に分類されている（ＫＡＮＧ  Ｋｏｏｋ−ｈｅｅ、乳酸菌食品学、成均館大学校出版部、１９９６）。前記プロバイオティクスは、糖を発酵させて乳酸を生成し、これにより風味の生成、病原菌の生育抑制及びたんぱく質を分解して生育に必要なアミノ酸、ペプチド、香味成分及び抗菌物質を生産する。特に、前記プロバイオティクスは、腸内菌叢の改善及び整腸作用等の胃腸管の全般にわたった機能を改善することができる。
【００１８】
本発明において、前記プロバイオティクスは、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バチルス・リケニホルミス（Bacillus licheniformis）、バチルス・サブティリス（Bacillus subtilis）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトバチルス・アリメンタリウス（Lactobacillus alimentarius）、ラクトバチルス・ブルガリクス（Lactobacillus bulgaricus）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・クルヴァトゥス（Lactobacillus curvatus）、ラクトバチルス・デルブルッキー（Lactobacillus delbrukii）、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Lactobacillus johnsonii）、ラクトバチルス・ファルシミナス（Lactobacillus farciminus）、ラクトバチルス・ガッセリ（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・ヘルベティカス（Lactobacillus helveticus）、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバチルス・ロイテリ（Lactobacillus reuteri）、ラクトバチルス・サケ（Lactobacillus sake）、ラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）、ストレプトコッカス・フェシウム（Streptococcus faecium）、ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）及びこれらの混合物からなる群から選択されることができ、前記プロバイオティクスは、コア内に少なくとも１０億個以上含まれることができる。
【００１９】
本発明において、前記コアは、造粒物、ペレットまたは錠剤等の形態であることができる。前記薬学的に許容可能な賦形剤は、造粒物、ペレットまたは錠剤への製造時に使用される任意の慣用的な賦形剤であることができる。
【００２０】
プロバイオティクスを含有するコアは、カプセルに充填される。前記カプセルは、薬学製品に使用される任意の従来のものでありうる。
【００２１】
前記カプセルは、腸溶性コーティング層とプロバイオティクス含有コアとを分離させる役割をすることによって、腸溶性コーティング層によるｐＨ変化を抑制し、腸溶性コーティング工程中にプロバイオティクスが外部へ露出されて死滅することを防止することができる。
【００２２】
＜腸溶性コーティング層＞
前記腸溶性コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートマラート、セルロースアセテートサクシネート、安息香酸セルロースフタレート、セルロースプロピオナートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース及びエチルヒドロキシエチルセルロースフタレートからなる群から選択された腸溶性セルロース誘導体と、スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸エチル共重合体（例えば、オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００、オイドラギットＳ、及びデグサ（Degussa）社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、オイドラギットＬ１００−５５）及びアクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体からなる群から選ばれた腸溶性アクリル酸系共重合体と、無水マレイン酸・酢酸ビニル共重合体、スチレン・無水マレイン酸共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・無水マレイン酸共重合体、エチレン・無水マレイン酸共重合体、ビニルブチルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・無水マレイン酸共重合体及びアクリル酸ブチル・スチレン・無水マレイン酸共重合体からなる群から選択された腸溶性マレイン酸系共重合体と、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレートからなる群から選択された腸溶性ポリビニル誘導体と、シェラック（shellac）と、これらの混合物とからなる群から選択された腸溶性コーティング物質とを含む。
【００２３】
前記腸溶性コーティング層は、水、またはエタノール、イソプロパノール、アセトン及び塩化メチレンからなる群から選択された有機溶媒に前記腸溶性コーティング物質を分散または溶解させて腸溶性コーティング液を製造し、前記腸溶性コーティング液をカプセルの表面に塗布することによって形成されることができる。
【００２４】
前記腸溶性コーティング層は、適切な可溶性及び硬度のような機械的性質を得るために、トリアセチン、マイバセット（登録商標）、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリド類及びこれらの混合物からなる群から選択される、薬学的に許容可能な可塑剤を更に含むことができる。また、前記腸溶性コーティング層は、重合体の粘性を向上させるために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンを更に含むことができる。
【００２５】
前記腸溶性コーティング層は、コア総重量を基準に５重量％以上、好ましくは１０〜５０重量％、更に好ましくは１５〜３０重量％の量でカプセルの表面に塗布されることができる。
【００２６】
このようにして得られた腸溶性コーティング製剤は、胃では酸性液からプロバイオティクスを保護し、かつ、小腸または大腸では活性成分を効率的に放出することができる。
【００２７】
＜分離層＞
本発明の複合製剤は、前記腸溶性コーティング層と５−ＨＴ４受容体作動薬層との間に分離層を更に含むことができる。前記分離層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択された成分を精製水のような溶媒中で溶解させた後、これを腸溶性コーティング層の表面に塗布することによって形成することができる。
【００２８】
また、前記分離層は、トリアセチン、マイバセット（登録商標）、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリド類及びこれらの混合物からなる群から選択された可塑剤を更に含むことができる。
【００２９】
分離層は、コア総重量を基準に１５重量％未満、好ましくは０．１〜１０重量％、更に好ましくは１〜５重量％で腸溶性コーティング製剤の表面に塗布されることができる。
【００３０】
＜５−ＨＴ４受容体作動薬層＞
５−ＨＴ４受容体作動薬は、腸溶性コーティング層で囲まれる場合、小腸や大腸で５−ＨＴ４受容体作動薬の放出が起るため、速い胃腸管運動を引き起こすことができない。従って、５−ＨＴ４受容体作動薬は腸溶性コーティング層で塗布されてはならず、腸溶性コーティング層の表面に別途に塗布されなければならない。
【００３１】
本発明において、５−ＨＴ４受容体作動薬層は、シサプリド（cisapride）、モサプリド（Mosapride）及びイトプリド（Itopride）のような５−ＨＴ４受容体作動薬を、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択される水溶性または水で迅速に崩壊される重合体を含む水溶液中で分散または溶解させた後、これを前記腸溶性コーティング層の表面に積層することによって形成することができる。前記５−ＨＴ４受容体作動薬層は、可塑剤、着色剤及び帯電防止剤のような添加剤を更に含むことができる。
【００３２】
前記５−ＨＴ４受容体作動薬層の含量は、目的とする溶解プロファイルによって制限されうるが、コア総重量を基準に０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは５〜１５重量％の量で腸溶性コーティング層の表面に塗布されうる。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様において、前記５−ＨＴ４受容体作動薬層は、本発明の複合製剤の経時的安定性を改善するために、塩基性化剤を更に含む。
【００３４】
本発明で使用される塩基性化剤は、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、アルミン酸メタケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択することができ、メグルミン、ヒスタジン及びアルギニンが好ましい。
【００３５】
前記塩基性化剤は、５−ＨＴ４受容体作動薬の総重量を基準に１〜５００重量％、好ましくは１０〜２５０重量％、更に好ましくは５０〜１５０重量％の量で使用することができる。
【００３６】
また、本発明は、１）プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合してコアを得るステップと、２）前記コアをカプセルに充填させるステップと、３）前記カプセルに腸溶性コーティング層を形成するステップと、４）前記腸溶性コーティング層に５−ＨＴ４受容体作動薬層を形成するステップとを含む、経口投与用複合製剤の製造方法を提供する。
【００３７】
下記実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
＜経口投与用複合製剤の製造＞
実施例１
ステップ１：コアの製造
バチルス・サブティリス及びストレプトコッカス・フェシウム培養菌（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｒｏｓｅｌｌ  ｉｎｃ．，カナダ）２，５００ｇ、乳糖４８ｇ、タルク２６ｇ及びステアリン酸マグネシウム２６ｇを、ダブルコーンミキサーを使用して１０ｒｐｍの混合速度で３０分間一緒に混合した。このようにして得られた混合物をカプセル（約１０，０００カプセル）に充填した。
【００３９】
ステップ２：腸溶性コーティング層の製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５００ｇ、マイバセット３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８３ｇ、及び濃グリセリン３０ｇを、エタノール１，５００ｇ及びアセトン３，７５０ｇに溶解させた。製造された混合物を前記ステップ１で得られたカプセル（約３，２５０ｇ）にスプレーコーティングして、約１０，０００カプセルの腸溶性コーティングされたカプセルを製造した。
【００４０】
ステップ３：５−ＨＴ４受容体作動薬層の製造
クエン酸モサプリド二水和物５２．９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２６０ｇ、ポリエチレングリコール２４ｇ、及びポリビニルピロリドン４０ｇを、精製水１，０００ｇ及びエタノール２，５００ｇの混合液に溶解させた。製造された混合物を前記ステップ２で得られた腸溶性コーティングされたカプセルにスプレーコーティングして、約１０，０００カプセルの本発明の複合製剤を得た。
【００４１】
実施例２
ステップ１：コアの製造
バチルス・サブティリス及びストレプトコッカス・フェシウム培養菌２，５００ｇ、乳糖４８ｇ、タルク２６ｇ及びステアリン酸マグネシウム２６ｇを、ダブルコーンミキサーを使用して１０ｒｐｍの混合速度で３０分間一緒に混合した。このようにして得られた混合物をカプセル（約１０，０００カプセル）に充填した。
【００４２】
ステップ２：腸溶性コーティング層の製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５００ｇ、マイバセット３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８３ｇ、及び濃グリセリン３０ｇを、エタノール１，５００ｇ及びアセトン３，７５０ｇに溶解させた。製造された混合物を前記ステップ１で得られたカプセル（約３，２５０ｇ）にスプレーコーティングして、約１０，０００カプセルの腸溶性コーティングされたカプセルを製造した。
【００４３】
ステップ３：分離層の製造
ヒドロキシプロメチルセルロース６５０ｇ、及びポリエチレングリコール６ｇを、精製水２４０ｇ及びエタノール５６０ｇの混合液に溶解させた。製造された混合物を前記ステップ２で得られた腸溶性コーティングされたカプセルにスプレーコーティングした。
【００４４】
ステップ４：５−ＨＴ４受容体作動薬層の製造
クエン酸モサプリド二水和物５２．９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２６０ｇ、ポリエチレングリコール２４ｇ、及びポリビニルピロリドン４０ｇを、精製水１，０００ｇ及びエタノール２，５００ｇの混合液に溶解させた。製造された混合物を前記ステップ３で得られたカプセルにスプレーコーティングして、約１０，０００カプセルの本発明の複合製剤を得た。
【００４５】
実施例３
ステップ４）においてアルギニン５２．９ｇを更に使用したことを除いては、前記実施例２を繰り返して本発明の経口投与用複合製剤を製造した。
【００４６】
実施例４
ステップ４）においてヒスチジン５２．９ｇを更に使用したことを除いては、前記実施例２を繰り返して本発明の経口投与用複合製剤を製造した。
【００４７】
実施例５
ステップ４）においてメグルミン５２．９ｇを更に使用したことを除いては、前記実施例２を繰り返して本発明の経口投与用複合製剤を製造した。
【００４８】
実験例１：溶出プロファイル試験
前記実施例１及び２で製造した複合製剤とガスモチン錠（大熊製薬、クエン酸モサプリド）とを、人工胃液（ｐＨ１．２）を用いてそれぞれ溶出試験を行い、その結果を図１に示した。前記溶出試験は、３７±０．５℃に加温した人工胃液９００ｍＬを用いたパドル法にて、回転速度５０ｒｐｍで行った。カプセル剤の場合、補助器具としてシンカーを使用した。
【００４９】
図１に示したように、実施例１及び２で製造した複合製剤の放出パターンは、ガスモチン錠のものに類似し、これによって、本発明の複合製剤からの有効成分の溶出速度は、スプレーコーティングによって低下しないことがわかった。
【００５０】
実験例２：高温安定性
実施例２で製造した複合製剤を、高密度ポリエチレン瓶に包装して、６０±２℃の高温の恒温槽にて保管した。１週間、２週間及び４週間後に、前記試料を、実験例１に記載の溶出試験を行ってその結果を図２に示した。
【００５１】
図２に示したように、本発明の複合製剤は、高温保管条件下に晒した後にも溶出速度において十分に安定した結果を示した。
【００５２】
実験例３：安定性
実施例１〜５で製造した複合製剤を、高密度ポリエチレン瓶に包装して、６０±５℃の高温の恒温槽にて保管した。１週間、２週間、３週間及び４週間後に、各試料に残っている５−ＨＴ４受容体作動薬の含量を最初含量と比較測定して、その結果を下記表１に示した。
【表１】
2013521276.tif 000003
【００５３】
前記表１に示したように、本発明の複合製剤は、塩基性化剤が含まれる場合にも、５−ＨＴ４受容体作動薬の含量を安定に維持させた。
【００５４】
以上で本発明は特定の実施態様と関連付けて説明されたが、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範疇内で、当該分野の熟練者ならば本発明を多様に変更及び変化させることができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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