(57)【要約】  ある味覚値を有するコア材料およびポリマコーティングを含む組成物。ポリマコーティングは、コア材料を実質的に取り囲み、カチオンポリマ、および任意でアニオンポリマを含む。ポリマコーティングは２μｍ〜２０μｍの範囲の均一な厚さを有する。組成物は、口腔内で０．５分〜２分の期間にわたって味覚遮蔽されたコア材料の一部の放出を提供し、胃腸管で残りのコア材料の調節放出を提供する。【選択図】  図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある味覚値を有するコアと；
前記コア材料を実質的に取り囲み、カチオンポリマ、および任意でアニオンポリマを含み、１μｍ〜２０μｍの範囲の均一な厚さを有するポリマコーティングと；
を含む組成物であって、
前記組成物は口腔内で０．５分〜２分の期間にわたって味覚遮蔽されたコア材料の一部の制御された放出を提供し、胃腸管で残りのコア材料の調節放出を提供する、組成物。
【請求項２】
前記組成物はマイクロカプセルの形態を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマコーティングは親水性である、請求項１および２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリマコーティングの均一な厚さは０．２μｍ〜２．０μｍの範囲にわたって変動する、請求項１−３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマはさらに架橋剤を含む、請求項１−４に記載の組成物。
【請求項６】
前記コア材料は活性医薬成分を含む、請求項１−５に記載の組成物。
【請求項７】
前記活性医薬成分としてアセトアミノフェン、イブプロフェン、デクスイブプロフェンリシネート、ナプロキセン、ロペラミド、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、デキストロメトルファンおよびクロルフェニラミンを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記カチオンポリマは、Ａタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチンサクシニレート、オボアルブミン、血清アルブミン、カゼイン、キチン、ポリビニルアミン、セルロース誘導体、またはそれらの混合物からなる群から独立して選択される、請求項１−７に記載の組成物。
【請求項９】
前記カチオンポリマは、Ａタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチンサクシニレート、およびそれらの混合物からなる群から独立して選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アニオンポリマは、ポリホスフェート、キトサン、直鎖シリコーン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、エチレン無水マレイン酸またはそれらの混合物からなる群から独立して選択される、請求項１−９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリホスフェートは、様々な鎖長の直鎖ポリホスフェートの混合物である、請求項１−１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリホスフェート混合物は、中鎖ポリホスフェートおよび長鎖ポリホスフェートである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記コア材料は水溶性味覚閾値および６以下の関連ｐＨを有し；
前記ポリマコーティングは水溶性味覚閾値の関連ｐＨ以下のｐＨ値を有する、請求項１−１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記水溶性味覚閾値は１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ〜１ｘ１０−１ｍｏｌ／Ｌの範囲である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記コア材料は水溶性味覚閾値および６以上の関連ｐＨを有し；
前記ポリマコーティングは水溶性味覚閾値の関連ｐＨ以下のｐＨ値を有する、請求項１−１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記水溶性味覚閾値は１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ〜１×１０−１ｍｏｌ／Ｌの範囲である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１−１７に記載の組成物を含み、さらに、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、糖アルコール、着色剤、香味剤およびそれらの組み合わせからなる群より独立して選択される１つ以上の薬学的に許容される成分を含む、医薬製剤。
【請求項１８】
前記組成物は１６０ＭＰａまでの圧縮圧力で圧縮可能であり、組成物の味覚遮蔽および調節放出特性を保持する、請求項１７に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明はマイクロカプセルを形成するためのプロセスおよび生成されたマイクロカプセルならびにそのようなマイクロカプセルを使用する医薬製剤の製造および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  マイクロカプセルは、ゼラチン、脂質、デンプン、セルロースタンパク質、例えば乳清タンパク質、多糖、ワックスまたはポリアクリル酸などの材料の薄いコーティング内部の固体の小粒子、液滴、またはそれらの組み合わせである。
【０００３】
[0003]  マイクロカプセル化された化合物の使用は、カプセル化されていない化合物の使用よりも多くの利点を有する。特に、マイクロカプセル化はコア材料をその環境から分離し、味覚遮蔽、制御された放出速度、毒性の低減、および酸化および湿気に対する保護、ならびに固化の防止を提供する。コア材料の放出速度およびコア材料のカプセル壁を介した拡散は壁組成、その厚さおよび壁の構造を変化させることにより制御することができる。
【０００４】
[0004]  単純または複雑なコアセルベーションマイクロカプセル化技術を使用して、マイクロカプセルを製造することができる。これらの技術は知られているが、プロセスが長くなることがあり、望ましくない溶媒を含むことがあり、望まれていない凝集が起こることがあり、マイクロカプセルサイズの制御に限界があることがある。
【発明の概要】
【０００５】
[0005]  本発明はコア材料（ある味覚値を有する）およびポリマコーティングを含む組成物の様々な実施形態およびこれを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、口腔内で０．５分〜２分の期間にわたって味覚遮蔽されたコア材料の一部の放出を提供し、胃腸管で残りのコア材料の調節放出を提供する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは、コア材料を実質的に取り囲み、カチオンポリマ、および任意でアニオンポリマを含む。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングはカチオンポリマおよびアニオンポリマを含む。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングはさらに、架橋剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物はマイクロカプセルの形態を有する。くつかの実施形態では、ポリマコーティングは親水性である。
【０００６】
[0006]  本発明によれば、ポリマコーティングは１μｍ〜２０μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングの均一な厚さは０．２μｍ〜２．０μｍの範囲にわたって変動する。
【０００７】
[0007]  本発明によれば、コア材料は活性医薬成分を含む。いくつかの実施形態では、活性医薬成分としてはアセトアミノフェン、イブプロフェン、デクスイブプロフェンリシネート、ナプロキセン、ロペラミドジメンヒドリナート、ドキシラミン、デキストロメトルファンおよびクロルフェニラミンが挙げられる。
【０００８】
[0008]  いくつかの実施形態では、ポリマコーティング中に含まれるカチオンポリマとしては下記が挙げられる：Ａタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチンサクシニレート、オボアルブミン、血清アルブミン、カゼイン、キチン、ポリビニルアミン、セルロース誘導体、またはそれらの混合物。
【０００９】
[0009]  いくつかの実施形態では、ポリマコーティングに含まれるアニオンポリマとしては、ポリホスフェート、キトサン、直鎖シリコーン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、エチレン無水マレイン酸またはそれらの混合物が挙げられる。いくつかのそのような実施形態では、ポリホスフェートは、様々な鎖長の直鎖ポリホスフェートの混合物である。いくつかのそのような実施形態では、ポリホスフェート混合物は、中鎖ポリホスフェートおよび長鎖ポリホスフェートである。いくつかの実施形態では、コア材料は水溶性味覚閾値および６以下の関連ｐＨを有し、ポリマコーティングは水溶性味覚閾値の関連ｐＨ以下のｐＨ値を有する。他の実施形態では、コア材料は水溶性味覚閾値および６以上の関連ｐＨを有し、ポリマコーティングは水溶性味覚閾値の関連ｐＨ以下のｐＨ値を有する。いくつかのそのような実施形態では、水溶性味覚閾値は１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ〜１×１０−１ｍｏｌ／Ｌの範囲である。
【００１０】
[0010]  他の実施形態では、本発明は、上記で記載される組成物を含み、さらに１つ以上の薬学的に許容される成分を含む医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される成分は、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、糖アルコール、着色剤、香味剤およびそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は１６０ＭＰａまでの圧縮圧力で圧縮することができ、組成物の味覚遮蔽および調節放出特性を保持し得る。
【００１１】
[0011]  前記概要、ならびに下記の本発明の詳細な説明は、添付の図面と共に読みとよりよく理解されるであろう。発明を説明するために、図面において現在好ましい実施形態が示されている。しかしながら、発明は異なる形態で具体化することができ、よって、本明細書で記載される実施形態に限定されるものとして理解されるべきではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】[0012]  図１は味覚遮蔽特性を有する例示的なマイクロカプセル組成物のＳＥＭを示す図であり、実施例８で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む。
【図２】[0013]  図２は味覚遮蔽特性を有する例示的なマイクロカプセル組成物のＳＥＭを示す図であり、実施例８で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む。
【図３】[0014]  図３は味覚遮蔽特性を有する例示的なマイクロカプセル組成物のＳＥＭを示す図であり、実施例８で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む。ポリマコーティングは２．１６μｍ〜３．８４ｐｍの範囲の厚さを有する。
【図４】[0015]  図４はｐＨの関数としての、未コートイブプロフェンの水溶性を示す図である。
【図５】[0016]  図５は味覚遮蔽特性を有する例示的なマイクロカプセル組成物のＳＥＭを示す図であり、実施例１で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む。
【図６】[0017]  図６は先行技術組成物と比較した、実施例２で記載される本発明の実施形態からのアセトアミノフェンの調節放出を示す。
【図７】[0018]  図７は未コートイブプロフェンと比較した、実施例８で記載される本発明の実施形態からのイブプロフェンの調節放出を示す。
【図８】[0019]  図８は未コートアセトアミノフェンと比較した、実施例９で記載される本発明の実施形態からのアセトアミノフェンの調節放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[0020]  ある実施形態では、本発明は、コア材料の味覚値を味覚遮蔽し、組成物からのコア材料の調節放出を提供する組成物を提供する。
[0021]  いくつかの実施形態では、組成物は、（ｉ）ある味覚値を有するコア材料；および（ｉｉ）コア材料を実質的に取り囲むポリマコーティングを含み、そのような組成物はコア材料の味覚値を味覚遮蔽し、組成物からのコア材料の放出を調節する。いくつかの実施形態では、組成物はマイクロカプセルの形態をとることができる。いくつかの実施形態では、マイクロカプセルは個々のマイクロカプセルとして存在する。いくつかの実施形態では、過半数のマイクロカプセルは個々のマイクロカプセルとして存在し、マイクロカプセルの任意の凝集物は、凝集物外表面上のポリマコーティングを欠いている。
【００１４】
[0022]  本明細書では、味覚遮蔽は被験体の口腔内でのコア材料の不愉快な味覚値を変更、遮蔽または低減することを意味する。コア材料の味覚値は、甘味、苦味、スパイシーまたは辛さ、酸味、塩味、および旨味（それぞれ、様々な程度）を含み得る。
【００１５】
[0023]  １つの実施形態では、味覚遮蔽は味覚パネルにより決定され得る。例示的な味覚パネルは、選択された数の、いずれかの性別の健康なヒトボランティアおよび選択された年齢群を使用して、標準味覚組成物を使用して実施され得る。例えば、より苦いコア材料の場合、６−ｎ−プロピルチオウラシルが使用され得る。全てのボランティアに対する味覚閾値が、標準味覚組成物の様々な希釈を作製することにより決定することができる。味盲および優れたテイスターは拒絶してもよい。ボランティアの選択されたパネルはその後組成物の味覚を選択された時間の間、組成物を口の中にいれたまま試験してもよい。選択された時間としては０．５−１分；１−２分、３分、４分および５分が挙げられる。組成物の味覚は、０−５の範囲の知覚スケールに基づきランク付けされてもよく、０＝良好、１無味、２＝わずかに苦い、３＝苦い、４＝非常に苦い、５＝ひどいである。
【００１６】
[0024]  いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は、過半数の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は、少なくとも５５％の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は少なくとも６０％の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は、少なくとも７０％の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は、少なくとも８０％の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は、少なくとも９０％の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明によれば、味覚遮蔽組成物は、少なくとも９５％の、口腔内５分までの間０〜２のパネルランキングを有し得る。
【００１７】
[0025]  別の実施形態では、味覚遮蔽は、本発明による組成物から患者の口腔内に放出され、よって、患者が薬物を味わうのが防止されるコア材料の量により決定され得る。１つの実施形態では、本発明によれば、コア材料の味覚を味覚遮蔽する組成物は、約４０ｗｔ％未満の薬物を患者の口腔内に放出することができ、他の実施形態では、本発明によれば、コア材料の味覚を味覚遮蔽する組成物は、約３０ｗｔ％未満；約２０ｗｔ％未満；約１０ｗｔ％未満；約０．５％未満；約０．１％未満；約０．０５％未満；約０．０３％未満；または約０．０１％未満の薬物を放出することができる。
【００１８】
[0026]  いくつかの実施形態では、コア材料は水溶性味覚閾値および６以下の関連ｐＨを有する。本明細書では、水溶性味覚閾値はコア材料が知覚され得る水中でのコア材料のモル濃度を意味する。いくつかの実施形態では、コア材料は水溶性味覚閾値および６以上の関連ｐＨを有する。いくつかのそのような実施形態では、関連ｐＨは、コア材料のｐＫａに対応し得る。コア材料水溶性味覚閾値は、１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ〜１×１０−１ｍｏｌ／Ｌの範囲とすることができる。
【００１９】
[0027]  例えば、図４は未コートイブプロフェンに対する水溶性味覚閾値対ｐＨを示す。未コートイブプロフェンの水溶性はｐＨの増加と共に増加する。５未満のｐＨでは、未コートイブプロフェンは１０−３未満の水溶性味覚閾値を有し、本明細書で記載される味覚パネルによるランキングに従いほとんど知覚されないか、知覚されなかった。
【００２０】
[0028]  本明細書では、「調節放出」は、本明細書で記載されるポリマコーティングの様々な実施形態を欠く組成物に対し、または本明細書で記載されるポリマコーティングの様々な実施形態由来の異なるポリマコーティングを有する組成物に対し、遅延放出、持続放出、徐放、放出防止、および／またはそうでなければ、コア材料の被験体の胃腸管への放出の延長を含む。
【００２１】
[0029]  本開示によれば、組成物の様々な実施形態は、コア材料の味覚値を味覚遮蔽することができ、一方、コア材料の組成物からの放出も調節することもできる。いくつかの実施形態では、コア材料の調節放出は、被験体の胃腸管において予め決められた期間後未コートコア材料の放出プロファイルに実質的に近づくコア材料放出プロファイルに対応し得る。いくつかの実施形態では、コア材料の調節放出は被験体の口腔から放出されてから予め決められた期間後、未コートコア材料の放出プロファイルに実質的に近づくコア材料放出プロファイルに対応し得る。
【００２２】
[0030]  いくつかの実施形態では、「実質的に近づく」は、ポリマコートコア材料の溶解が、本明細書で記載される予め決められた時間および条件での未コートコア材料の溶解の少なくとも９０％、好ましくは９５％であることを意味する。そのような実施形態では、被験体の胃腸管内での予め決められた時間は、少なくとも：５分；２０分；３０分；４５分および６０分であり得る。いくつかのそのような実施形態では、ポリマコートコア材料溶解および未コートコア材料溶解は、水溶液中３７℃で、ｐＨ１．２〜８の溶液を用いて測定してもよい。
【００２３】
[0031]  いくつかの実施形態では、「実質的に近づく」は、本明細書で記載される予め決められた時間および条件でのポリマコートコア材料の溶解の少なくとも９０％、好ましくは９５％の溶解を意味する。いくつかのそのような実施形態では、被験体の胃腸管内での予め決められた時間は、少なくとも：５分；２０分；３０分；４５分および６０分であり得る。いくつかのそのような実施形態では、コア材料溶解および未コートコア材料溶解は、リン酸緩衝液を有する水溶液中３７℃で、ｐＨ１．２〜８の溶液を用いて測定してもよい。
【００２４】
[0032]  いくつかの実施形態では、コア材料の組成物の調節放出は、被験体の胃腸管における予め決められた期間後のセルロース系コーティングを有する組成物からのコア材料の放出よりも大きな、本明細書で記載される予め決められた時間および条件でのコア材料の溶解に対応してもよい。そのような実施形態では、コア材料の調節放出は、セルロースコート材料からのコア材料の放出よりも少なくとも２倍大きくてもよい。他のそのような実施形態では、コア材料の調節放出はセルロースコート材料からのコア材料の放出に比べ少なくとも３倍大きくてもよい。他のそのような実施形態では、コア材料の調節放出はセルロースコート材料からのコア材料の放出に比べ少なくとも４倍大きくてもよい。いくつかのそのような実施形態では、被験体の胃腸管内での予め決められた時間は、少なくとも：５分；２０分；または３０分であり得る。いくつかのそのような実施形態では、コア材料溶解および未コートコア材料溶解は、リン酸緩衝液を有する水溶液中３７℃で、ｐＨ１．２〜８の溶液を用いて測定してもよい。
【００２５】
[0033]  コア
ポリマコーティング中にカプセル化され得る任意のコア材料が、本発明の実施形態において使用され得る。いくつかの実施形態では、コアは固体、疎水性液体または固体および疎水性液体の混合物である。固体としては、活性医薬成分（ＡＰＩ）、栄養補助食品、栄養補給剤、ビタミンまたはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好適なそのようなＡＰＩとしては、Physician 's Desk Reference, 61st ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2007（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において記載されるものが挙げられるが、それらに限定されない。疎水性液体としては、グリース、油またはその混合物が挙げられるが、それらに限定されない。油としては、脂肪酸、トリグリセリドまたはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２６】
[0034]  いくつかの実施形態では、本発明のコア材料は約１μｍ〜約５００μｍであってもよい。
[0035]  １つの実施形態では、コア材料は活性医薬成分である。別の実施形態では、コア材料は２つ以上の活性医薬成分の組み合わせである。本明細書では、活性医薬成分は薬学的に許容される、治療的有効量の薬物、薬学的に許容される塩、立体異性体および立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形、および／またはそのエステルを含む。活性医薬成分の例示的なクラスとしては、鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ）；抗下痢薬；Ｈ２−アンタゴニスト；血圧降下剤；抗ヒスタミン薬／風邪薬；抗コレステロール薬；ダイエット；刺激薬；酔い止め；鎮静剤；精神病薬；ステロイド；および抗コリン作用薬が挙げられるが、それらに限定されない。例示的な活性医薬成分としてはアセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェンリシネート；ナプロキセン；ロペラミド；ファモチジン；ファニチジン；シメチジン；リシノプリル；クロルフェニラミン；プソイドエフェドリン；フェニルプロパノールアミン；ジフェンヒドラミン；ブロムフェニラミン；エフェドリン；デキストロメトルファン；フェニレフリン；アトルバスタチン（ＬｉｐｉｔｏｒおよびＴｏｒｖａｓｔ）；フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）；ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ、Ａｌｔｏｐｒｅｖ）；ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）；プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｓｅｌｅｋｔｉｎｅ、Ｌｉｐｏｓｔａｔ）；ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）；シンバスタチン；アンフェタミン；テオフィリン；８−クロルテオフィリン；ジメンヒドリナート；フェノバルビタール；ドキシラミン；コデイン；メチルドパ；フェニルトロキサミン；フェニラミン；ジスルフィラム；プレドニゾン；プレドニゾロン；およびピロカルピンならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、活性医薬成分としては、アセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェンリシネート；ナプロキセン；ロペラミド；ファモチジン；ファニチジン；シメチジン；リシノプリル；ジメンヒドリナート；ドキシラミン；デキストロメトルファン；およびクロルフェニラミンが挙げられる。
【００２７】
[0036]  ポリマコーティング
いくつかの実施形態では、ポリマコーティングはカチオンポリマおよび任意でアニオンポリマを含む。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングはカチオンポリマおよびアニオンポリマを含む。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングはカチオンポリマ、アニオンポリマおよび架橋剤を含む。
【００２８】
[0037]  いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは親水性である。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングはコア材料の水溶性味覚閾値の関連ｐＨ以下のｐＨ値を有してもよい。
【００２９】
[0038]  本明細書では、「実質的に取り囲む」は、コア材料表面積の少なくとも９０％がポリマコーティングにより囲まれることを意味する。
[0039]  図２は味覚遮蔽および調節放出特性を有し、実施例８で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む、例示的なマイクロカプセル組成物の３０ｘ倍率でのＳＥＭを示す。マイクロカプセル組成物は主として個々の粒子である。図示されるように、任意の凝集マイクロカプセルは、凝集物上にコーティングを含まない。
【００３０】
[0040]  図３は、味覚遮蔽および調節放出特性を有し、実施例８で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む、例示的なマイクロカプセル組成物の、図２における画像の５００ｘ倍率でのＳＥＭを示す。示されるように、ポリマコーティング１００はアセトアミノフェンコア材料１１０を実質的に取り囲む。
【００３１】
[0041]  いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは１μｍ〜２０μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは１μｍ〜１５μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは１μｍ〜１０μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは１μｍ〜５ｐｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは２μｍ〜２０μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは２μｍ〜１５μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは２μｍ〜１０μｍの範囲の均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは２μｍ〜５μｍの範囲の均一な厚さを有する。
【００３２】
[0042]  いくつかの実施形態では、ポリマコーティングの均一な厚さはばらつきを有し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは０．２μｍ〜２．０μｍの範囲にわたって変動し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは、０．２μｍ〜１．５μｍの範囲にわたって変動し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは０．２μｍ〜１．０μｍの範囲にわたって変動し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは０．２μｍ〜０．７μｍの範囲にわたって変動し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは０．２μｍ〜０．５μｍの範囲にわたって変動し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは０．５μｍ〜１．５μｍの範囲にわたって変動し得る。いくつかの実施形態では、均一なポリマコーティングの厚さは１．０μｍ〜１．５μｍの範囲にわたって変動し得る。
【００３３】
[0043]  図４は味覚遮蔽および調節放出特性を有し、実施例８で記載されるように、コア材料はアセトアミノフェンであり、ポリマコーティングはゼラチン、ポリホスフェートおよびトランスグルチマーゼを含む、例示的なマイクロカプセル組成物の、図２における画像の２，５００ｘ倍率でのＳＥＭを示す。示されるように、ポリマコーティング１００は２．１６μｍ〜約３．８４μｍの範囲の厚さを有する。均一なコーティングの厚さは０．５６μｍ〜１．７μｍまで変動する。
【００３４】
[0044]  いくつかの実施形態では、本発明によれば、組成物は８０ｗｔ％のコア材料および２０ｗｔ％のポリマコーティングを含む。いくつかの実施形態では、本発明によれば、組成物は８５ｗｔ％のコア材料および１５ｗｔ％のポリマコーティングを含む。いくつかの実施形態では、本発明によれば、組成物は９０ｗｔ％のコア材料および１０ｗｔ％のポリマコーティングを含む。いくつかの実施形態では、本発明によれば、組成物は９５ｗｔ％のコア材料および５ｗｔ％のポリマコーティングを含む。
【００３５】
[0045]  いくつかの実施形態では、カチオンポリマはＡタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチンサクシニレート、オボアルブミン、血清アルブミン、カゼイン、キチン、ポリビニルアミン、セルロース誘導体、またはそれらの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、カチオンポリマはＡタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチンサクシニレート、またはそれらの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、カチオンポリマはＡタイプゼラチンである。
【００３６】
[0046]  いくつかの実施形態では、アニオンまたは負に帯電したポリマ混合物は、様々な長さのアニオンまたは負に帯電したポリマの混合物を含む。いくつかの実施形態では、アニオンポリマは、ポリホスフェートの混合物、キトサン、直鎖シリコーン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、エチレン無水マレイン酸またはそれらの混合物である。他の実施形態では、アニオンポリマはポリホスフェートの混合物である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは実質的に直鎖である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは直鎖ポリホスフェートである。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは環状ポリホスフェートを含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは様々な鎖長のポリホスフェートの混合物である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは様々な鎖長の実質的に直鎖のポリホスフェートの混合物である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは、様々な鎖長の直鎖ポリホスフェートの混合物である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェート混合物は、中鎖ポリホスフェートおよび長鎖ポリホスフェートである。いくつかの実施形態では、ポリホスフェート混合物は、短鎖ポリホスフェートおよび長鎖ポリホスフェートである。いくつかの実施形態では、ポリホスフェート混合物は短鎖ポリホスフェートおよび中鎖ポリホスフェートである。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは約１〜約＞２１ホスフェート単位長である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートは約３〜＞２１ホスフェート単位長である。いくつかの実施形態では、ポリホスフェートの分子量は約１３７．９〜約６０００である。いくつかの実施形態では、短鎖ポリホスフェートは約３〜約１０ホスフェート単位長の範囲である。いくつかの実施形態では、中鎖ポリホスフェートは、約１１〜約２０のホスフェート単位長の範囲である。いくつかの実施形態では、長鎖ポリホスフェートは、２０ホスフェート単位長を超える。いくつかの実施形態では、短鎖ポリホスフェートは３ホスフェート単位長である。いくつかの実施形態では、短鎖ポリホスフェートは８ホスフェート単位長である。いくつかの実施形態では、中鎖ポリホスフェートは１３ホスフェート単位長である。いくつかの実施形態では、長鎖ポリホスフェートは２１ホスフェート単位長である。短鎖ポリホスフェートとしては、トリポリホスフェート、ピロリン酸四ナトリウム（ＴＳＰＰ）およびピロリン酸四カリウム（ＴＫＰＰ）（ＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が挙げられるが、それらに限定されない。中鎖ポリホスフェートとしては、ヘキサメタリン酸ナトリウム（ＳＨＭＰ）Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が挙げられるが、それに限定されない。長鎖ポリホスフェートとしては、Ｇｌａｓｓ  Ｈ（ＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が挙げられるが、それに限定されない。
【００３７】
[0047]  いくつかの実施形態では、様々な鎖長のポリホスフェートの比は、約５：９５〜約９５：５である。いくつかの実施形態では、長鎖ポリホスフェートの中鎖ポリホスフェートに対する比は約２５：７５〜約４０：６０である。いくつかの実施形態では、長鎖ポリホスフェートの中鎖ポリホスフェートに対する比は４０：６０である。いくつかの実施形態では、長鎖ポリホスフェートの短鎖ポリホスフェートに対する比は約２５：７５〜約４０：６０である。
【００３８】
[0048]  いくつかの実施形態では、使用されるカチオンポリマ：アニオンポリマの比は使用されるポリマの型に依存するが、典型的には約１：１〜約９：１の範囲である。いくつかの実施形態では、Ａタイプゼラチンおよびポリホスフェートの混合物が、それぞれ、カチオンポリマおよびアニオンポリマとして使用される場合、カチオンポリマ：アニオンポリマの比は約９：１〜１１：１である。
【００３９】
[0049]  いくつかの実施形態では、ポリマコーティングは架橋剤を含んでもよい。架橋剤はポリマコーティングの粘着性を低減させ、ポリマコーティング材料を硬化させ、よって、組成物を安定化するように機能することができる。表面上のゼラチンの組成物パーセントが大きいほど、架橋がより効果的なものとなる。様々な鎖長のポリホスフェートの比の使用は、ゼラチン、フィルムまたはコーティング形成物の濃度を最大化させる。本発明において有用な架橋剤としては、トランスグルタミナーゼ、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、アルデヒドを含む他の化合物、タンニン酸、ミョウバン、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい実施形態では、架橋剤はトランスグルタミナーゼである。マイクロカプセルが生物活性物質を生物に送達する場合、架橋剤は好ましくは無毒であり、または十分毒性が低い。使用される架橋剤の型および量は、コーティング材料の型に依存し、必要に応じ、幾分構造的サポートを提供するように調整され得る。例えば、Ａタイプゼラチンがコーティング材料において使用される場合、トランスグルタミナーゼは総固体の約１．５％〜約４．０％の量で使用され得る。いくつかの実施形態では、トランスグルタミナーゼは、総固体の約２％の量で使用され得る。
【００４０】
[0050]  剤形
本発明によれば、組成物の様々な実施形態は様々な剤形で使用することができ、チュアブル錠；飲み込み錠；錠剤およびソフトゲルカプセルを含むソフトチューズ；口腔内崩壊錠剤；口腔内分散性粉末；トローチ；フィルムストリップ；ガム；ゲル；軟膏およびクリーム；錠剤インサート（目、耳、膣）；坐薬；ハードシェルカプセル；液体充填カプセル；ソフトゲルカプセル；液体懸濁剤；および持続放出ビーズが挙げられるがそれらに限定されない。いくつかの実施形態では、剤形としてはチュアブル錠；飲み込み錠；錠剤およびソフトゲルカプセルを含むソフトチューズ；口腔内崩壊錠剤および口腔内分散性粉末が挙げられる。
【００４１】
[0051]  いくつかの実施形態では、剤形は薬学的に許容される成分を含むことができ、賦形剤、希釈剤；崩壊剤；結合剤；フィラー；増量剤；有機酸（複数可）；着色剤；安定化剤；保存剤；潤滑剤；滑剤／接着防止剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；安定化剤；保存剤；浸透圧調整剤；局所麻酔薬；ｐＨ調整剤；抗酸化剤；浸透圧剤；キレート剤；増粘剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖など（単独で、またはそれらの組み合わせで使用される）が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される成分としては賦形剤、結合剤、潤滑剤、糖アルコール、崩壊剤、着色剤、香味剤など（単独で、またはそれらの組み合わせで使用される）が挙げられる。
【００４２】
[0052]  いくつかの実施形態では、本発明によれば、組成物は圧縮剤形において使用することができる。「圧縮可能」という用語は、標準打錠機（高速打錠機が挙げられるが、それらに限定されない）上で、標準（すなわち、特別に機械加工され、成型され、あるいは被覆された表面を有さない）パンチおよびダイを用いて、有意の量の組成物がパンチおよびダイに接着することなく、圧縮圧力を組成物に適用することにより、組成物を圧縮させて錠剤形態とすることができることを意味する。いくつかの実施形態では、圧縮圧力は６０Ｍｐａ〜１６０ＭＰの範囲である。いくつかの実施形態では、圧縮力は８０Ｍｐａ〜１５０Ｍｐａの範囲である。いくつかの実施形態では、圧縮圧力は１６０Ｍｐａまでである。
【００４３】
[0053]  いくつかの実施形態では、圧縮組成物は本明細書で記載される組成物の様々な実施形態の複数のマイクロカプセルを含み、圧縮圧力に供された後、コア材料の味覚遮蔽および調節放出の能力を保持する。いくつかの実施形態では、圧縮圧力は６０Ｍｐａ〜６０ＭＰの範囲である。いくつかの実施形態では、圧縮力は８０Ｍｐａ〜１５０Ｍｐａの範囲である。いくつかの実施形態では、圧縮圧力は１６０Ｍｐａまでである。
【００４４】
[0054]  本発明によれば、組成物は、様々なプロセス、例えばマイクロカプセル化、コアセルベーション、マルチノズルスプレーシステム、ホットメルト顆粒化、流動床トップスプレーコーティング、流動床接線スプレーコーティング、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングおよびスプレー乾燥により生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物はコアセルベーションを介して生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物はマルチノズルスプレーシステムを介して生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物はホットメルト顆粒化を介して生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物は流動床トップスプレーコーティングを介して生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物は流動床接線スプレーコーティングを介して生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物はＷｕｒｓｔｅｒコーティングを介して生成させることができる。いくつかの実施形態では、組成物はスプレー乾燥を介して生成させることができる。
【００４５】
[0055]  プロセス
いくつかの実施形態では、本発明のプロセスは個々のコート粒子またはマイクロカプセルを生成することを意図する。いくつかの実施形態では、本発明のプロセスは凝集物ではなく、個々のコート粒子またはマイクロカプセルを生成することを意図する。
【００４６】
[0056]  いくつかの実施形態では、本発明のプロセスはカプセル化プロセスを短くする。別の実施形態では、プロセス時間は、ポリホスフェートの比により主に制御される滴サイズと共に、温度降下速度により制御される。他の実施形態では、プロセス時間は、小さなコーティング粒子滴、いっそう多くのそれらを生成させることにより短くなる。ポリマ材料は、温度またはｐＨのいずれかにより溶液から引き出された時に、コーティング滴またはフィルムを形成する。滴サイズは通常、溶液から出て行くポリマ速度を遅くすることにより制御される。プロセス時間は、滴密度（形成される滴数／体積）を上昇させるが、滴サイズを同じに維持することにより短くされる。典型的なコアセルベーションプロセスでは、ポリマが溶液から出て行く速度をより遅く維持することにより、より大きなコーティング滴が防止され、それらの問題は、より少なくコアに接着し、より多く互いに接着し溶液中でゲルを形成することである。
【００４７】
[0057]  コアセルベーションプロセスでは、撹拌速度は、凝集物の形成の防止、対してコーティング滴サイズの制御に焦点が合わせられる。いくつかの実施形態では、本発明のプロセスは、典型的にはコーティング粒子滴サイズを維持するのに必要とされる速度よりも遅い撹拌速度の使用を含む。より遅い撹拌速度の使用により、コーティング表面への滴またはフィルムの接着が改善され、よって、粒子コーティング侵食が低減される。コーティング粒子はそれらのサイズ（より小さなコーティング粒子が最もよい）、接着強度および流体速度（より遅い撹拌速度が最もよい）のために、コアに接着し、断絶する。本発明のプロセスは、コーティング粒子サイズがポリマ長さ比により制御されるので、撹拌速度を遅くすることができ、これにより、プロセス時間が短くなる。
【００４８】
[0058]  典型的には現在の技術における滴サイズ制御は、主に温度降下速度に焦点が合わせられる。液滴が大きくなりすぎないように十分遅くする。滴生成速度が、形成される滴サイズを制御するための現在の技術の標的であり、コーティング速度（滴配置）ではない。小滴が表面にコーティングとして適用され、コート粒子凝集が少なくなり、かくはん速度による撹拌／侵食の傾向が少なくなる。
【００４９】
[0059]  本発明による、様々な鎖長のポリホスフェートの比の使用により、温度降下は主にコーティング（滴生成）速度に結びつけることができ、滴サイズの制御は少なくなる。滴サイズは、発明におけるポリホスフェート選択により主に制御される。温度が降下するにつれ、より大きな滴が少ないのに対し、より多くの小滴が生成され、プロセスがより速く進められた場合、温度降下速度がより速くなり、ポリホスフェート鎖長に基づく制御は、より大きな滴が生成されるのに対し、より小さな滴を維持することができる。
【００５０】
[0060]  いくつかの実施形態では、本発明のプロセスは、コーティング粒子滴サイズを維持するための温度と共に主な補助として、に対し、コア表面−コーティング粒子適合性のマッチングのために使用されるｐＨをより多くする。これにより、より多くの多様なコアがコートされ、コーティング粒子のコアへの接着が改善され、プロセス時間が減少される。
【００５１】
[0061]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは、固体コア材料をカチオンポリマの溶液中に開始温度で分散させる工程、アニオンまたは負に帯電したポリマ混合物を溶解前および／または固体成分のいずれかとしてコア／カチオンポリマ混合物に添加する工程、混合物のｐＨを調整する工程、混合物を制御された速度で冷却する工程、任意で架橋剤を混合物に添加する工程、任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、その後、混合物を乾燥させる工程を含む。コア材料、カチオンポリマおよび負に帯電したポリマの様々な実施形態は、本明細書において上記で記載される。
【００５２】
[0062]  いくつかの実施形態では、コアはカチオンポリマ溶液または懸濁液に液体として分散または添加することができ、プロセス中で、粉砕して滴またはエマルジョンとすることができる。
【００５３】
[0063]  いくつかの実施形態では、開始温度は約４０℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態では、開始温度は約４５℃〜約８０℃である。いくつかの実施形態では、開始温度は約４５℃〜約７５℃である。いくつかの実施形態では、開始温度は約４５℃〜約７０℃である。他の実施形態では、開始温度は約５０℃〜約７０℃である。好ましい実施形態では、開始温度は約５０℃〜約６０℃である。
【００５４】
[0064]  いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．５〜約７．０の範囲である。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．５〜約６．５の範囲である。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．５〜約６．０の範囲である。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．５〜約５．５の範囲である。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．５〜約５．０の範囲である。他の実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．６〜約４．９の範囲である。他の実施形態では、混合物のｐＨの調整は約４．７〜約４．８の範囲である。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整４．５までである。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は４．６までである。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は４．７までである。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は４．８までである。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は４．９までである。いくつかの実施形態では、混合物のｐＨの調整は５．０までである。
【００５５】
[0065]  いくつかの実施形態では、混合物は約２５℃〜約２℃の範囲の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は約２０℃〜約５℃の範囲の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は約１５℃〜約８℃の範囲の温度まで冷却される。他の実施形態では、混合物は約１２℃〜約８℃の範囲の温度まで冷却される。他の実施形態では、混合物は約１０℃〜約５℃の範囲の温度まで冷却される。より好ましい実施形態では、混合物は１０℃まで冷却される。好ましい実施形態では、混合物は＜１０℃まで冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は約５℃／１０分〜約０．１℃／１０分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は１０℃まで５℃／１０分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は＜１０℃まで５℃／１０分の速度で冷却される。他の実施形態では、混合物は１０℃で＜１℃／１０分の速度で冷却される。他の実施形態では、混合物は＜１０℃まで＜１℃／１０分の速度で冷却される。
【００５６】
[0066]  本明細書におけるプロセス実施形態のいくつかにおいて、単一の直鎖中または短鎖ポリホスフェートをゼラチンと組み合わせて、９：１ゼラチン：ポリホスフェート比で使用し、コア材料の十分なコーティングを得ているが、しかしながら、ゼラチンは全体として溶液から出て来ず、よって、コーティングは一貫性がなく再現性がない。中鎖ポリホスフェートのより高いレベルまで比を増加させると、最終表面の架橋および硬化のためのフィルムまたはコーティング表面でのゼラチンの量が減少する。単一の長鎖ポリホスフェートをゼラチンと組み合わせて使用すると大滴となり、ゲルを形成する傾向が大きくなり、ある温度に対し溶液から出て行くゼラチンの量が大きくなる。長および中鎖直鎖ポリホスフェートの混合物をゼラチンと組み合わせて使用すると、ポリホスフェート長鎖量によって、ゼラチンが溶液から出て行き、コア材料を一貫してコーティングし、ゲル形成が少なく、よって存在するポリホスフェート中鎖量に基づくより再現性の高いコーティングプロセスとなる。
【００５７】
[0067]  いくつかの実施形態では、カチオンおよびアニオンポリマの重量パーセント比もまた、複合コアセルベートの形成に影響し得る。いくつかの実施形態では、カチオンポリマ対アニオンポリマの重量パーセント比は、２０：１〜８：１の範囲である。いくつかの実施形態では、カチオンポリマ対アニオンポリマの重量パーセント比は１５：１〜８：１の範囲である。いくつかの実施形態では、カチオンポリマ対アニオンポリマの重量パーセント比は１０：１〜８：１の範囲である。
【００５８】
[0068]  いくつかの実施形態では、カチオンおよびアニオンポリマの濃度もまた、複合コアセルベートの形成に影響し得る。いくつかの実施形態では、カチオンポリマの濃度は約０．９０％〜約１．１％である。より好ましい実施形態では、カチオンポリマの濃度は約１％である。いくつかの実施形態では、アニオンポリマの濃度は約０．０９％〜約０．１１％である。より好ましい実施形態では、アニオンポリマの濃度は約０．１０％である。いくつかの実施形態では、カチオンおよびアニオンポリマの総濃度は約０．９９％〜約１．２１％である。好ましい実施形態では、カチオンおよびアニオンポリマの総濃度は約ｌ．１０％である。
【００５９】
[0069]  いくつかの実施形態では、コーティング滴またはフィルムおよびコア粒子を懸濁させ続け、ゲル（互いに接着するコーティング滴）の形成を防止するために使用される撹拌速度または混合速度は約１００ｒｐｍ〜約１５００ｒｐｍである。いくつかの実施形態では、混合速度は約３００ｒｐｍ〜約１０００ｒｐｍである。混合速度または撹拌速度は、使用される機器の型に依存する。任意の好適な撹拌器または混合機器が、コア材料の懸濁を維持することができる限り本発明において使用され得る。
【００６０】
[0070]  いくつかの実施形態では、得られたマイクロカプセルは、流動床乾燥機で乾燥される。いくつかの実施形態では、得られたマイクロカプセルは流動床乾燥機で約３５℃〜約７０℃の温度で乾燥される。好ましい実施形態では、得られたマイクロカプセルは流動床乾燥機で４０℃の温度で乾燥される。他の実施形態では、得られたマイクロカプセルはトレイ乾燥オーブンで乾燥される。他の実施形態では、得られたマイクロカプセルはトレイ乾燥オーブンで約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥される。好ましい実施形態では、得られたマイクロカプセルはトレイ乾燥オーブンで４０℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、得られたマイクロカプセルは真空乾燥機で乾燥される。いくつかの実施形態では、得られたマイクロカプセルは真空乾燥機で、約２５℃〜約８０℃のジャケット温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、得られたマイクロカプセルは、真空乾燥機で、約２５℃〜約８０℃のジャケット温度で部分真空を用いて乾燥される。いくつかの実施形態では、得られたマイクロカプセルは真空乾燥機で、約２５℃〜約８０℃のジャケット温度で、完全真空を用いて乾燥される。好ましい実施形態では、得られたマイクロカプセルは、真空乾燥機で、約６０℃のジャケット温度で、完全真空を用いて乾燥される。
【００６１】
[0071]  いくつかの実施形態では、任意的な添加物または加工助剤をマイクロカプセル中に組み込むことができ、脱凝集剤、すなわち、マイクロカプセル凝集を低減させるのに有効な薬剤（例えば、コロイドシリカ、例えばＳｙｌｏｉｄ（登録商標）として入手可能なもの）、着色剤（例えば、二酸化チタン、食品に好適な染料、例えばＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料として知られているもの、など）、ｐＨ調整剤、緩衝剤および／またはそれらの塩（例えば、リン酸、酢酸、クエン酸、など）、安定化剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、亜硫酸ナトリウム、など）、香味剤および／または甘味剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
[0072]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に開始温度で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６３】
[0073]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に開始温度で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な鎖長のポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６４】
[0074]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に開始温度で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は中および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６５】
[0075]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に開始温度で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は中および長鎖ポリホスフェートをそれぞれ６０：４０の比で含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６６】
[0076]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に開始温度で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は短および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６７】
[0077]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に開始温度で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は短および中鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６８】
[0078]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約４５℃〜約８０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを約４．５〜約５．０に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で約２０℃〜約２℃まで冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００６９】
[0079]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃〜約６０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを約４．５〜約４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で約１２℃〜約８℃まで冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７０】
[0080]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を制御された速度で１０℃まで冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７１】
[0081]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで約５℃／１０分〜約０．１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７２】
[0082]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７３】
[0083]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は中および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７４】
[0084]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は中および長鎖ポリホスフェートを６０：４０の比で含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７５】
[0085]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は短および長鎖ポリホスフェートを含む。
【００７６】
[0086]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は短および中鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７７】
[0087]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は様々な鎖長のポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７８】
[0088]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は中および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００７９】
[0089]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は中および長鎖ポリホスフェートを６０：４０の比で含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８０】
[0090]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は短および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８１】
[0091]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液に約５０℃で添加し、撹拌速度を調整してコア材料を懸濁させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｄ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｅ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｆ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｇ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は短および中鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８２】
[0092]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液中、約５０℃以上で融解させ、撹拌速度を調整して融解粒子サイズを制御し、コア材料の分離を維持する工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｅ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８３】
[0093]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をカチオンポリマの溶液中、約５０℃以上で融解させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを調整し、カチオンポリマを帯電させる工程、
ｅ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な鎖長のポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８４】
[0094]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液中、約５０℃以上で融解させる工程、
ｂ）アニオンポリマ混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｅ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８５】
[0095]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液中、約５０℃以上で融解させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｅ）混合物を制御された速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は様々な鎖長のポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８６】
[0096]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液中、約５０℃以上で融解させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｅ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は中および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８７】
[0097]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液中、約５０℃以上で融解させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｅ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は短および長鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８８】
[0098]  いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは下記工程を含み：
ａ）コア材料をゼラチンの溶液中、約５０℃以上で融解させる工程、
ｂ）ポリホスフェート混合物を添加し、溶液中で溶解させる工程、
ｃ）混合物を冷却してコアを再固化させ、またはコアを液体としてコートする工程、
ｄ）混合物のｐＨを４．８に調整し、ゼラチンを帯電させる工程、
ｅ）混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却し、任意で撹拌速度を調整し凝集を制御する工程、
ｆ）任意で架橋剤を混合物に添加する工程、
ｇ）任意で混合物を遠心分離または濾過し水を除去する工程、ならびに
ｈ）混合物を乾燥する工程
ここで、ポリホスフェート混合物は短および中鎖ポリホスフェートを含む。いくつかのそのような実施形態では、溶液は水溶液である。いくつかの他のそのような実施形態では、溶液は水／炭化水素混合物である。
【００８９】
[0099]  マイクロカプセル
本発明のいくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物は、カチオンポリマおよびアニオンポリマ混合物を含むコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、前記アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含む。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物は、コアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物は、コアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これは、カチオンポリマおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物は、コアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な長さのアニオンポリマを含むアニオンポリマ混合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含む。
【００９０】
[0100]  本発明のいくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はカチオンポリマおよびアニオンポリマ混合物を含むコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、前記アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含み、前記マイクロカプセル組成物は、増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な長さのアニオンポリマを含むアニオンポリマ混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中のコア材料のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。上記実施形態の各々において、増加した溶解速度はセルロース系コーティングを有する先行技術マイクロカプセル組成物を含む先行技術マイクロカプセル組成物に対するものである。
【００９１】
[0101]  本発明のいくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はカチオンポリマおよびアニオンポリマ混合物を含むコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、前記アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な長さのアニオンポリマを含むアニオンポリマ混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記活性医薬成分は増加した溶解速度を有する。上記実施形態の各々において、増加した溶解速度はセルロース系コーティングを有する先行技術マイクロカプセル組成物を含む先行技術マイクロカプセル組成物に対するものである。
【００９２】
[0102]  本発明のいくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はカチオンポリマおよびアニオンポリマ混合物を含むコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、前記アニオンポリマ混合物は様々な長さのアニオンポリマを含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。他の実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはカチオンポリマおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な長さのアニオンポリマを含むアニオンポリマ混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、様々な鎖長のポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、中および長鎖ポリホスフェートを含みポリホスフェート混合物を含み、マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および中鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル組成物はコアセルベートポリマ材料中の活性医薬成分のマイクロカプセルを含み、これはゼラチンおよび、短および長鎖ポリホスフェートを含むポリホスフェート混合物を含み、前記マイクロカプセル組成物は増加した溶解速度を有する。上記実施形態の各々において、増加した溶解速度はセルロース系コーティングを有する先行技術マイクロカプセル組成物を含む先行技術マイクロカプセル組成物に対するもので���る。
【００９３】
[0103]  いくつかの実施形態では、マイクロカプセルコーティングの厚さは約５μｍ〜約４０μｍである。いくつかの好ましい実施形態では、最小マイクロカプセルコーティングの厚さは約１０μｍである。
【００９４】
[0104]  適用
本発明のプロセスにより生成されるマイクロカプセルは、液体を、自由流動粉末または圧縮固体として調製し、物質を保存する、反応物質を分離する、物質の毒性を低減させる、物質を酸化に対し保護する、物質を特定の環境に送達させる、および／または物質の放出速度を制御するために使用することができる。好ましい実施形態では、本発明のマイクロカプセルは生物活性物質を生物に医療または栄養目的で送達するために使用することができる。生物は好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。マイクロカプセルは、任意の所望の適用においてさらに加工せずに使用することができる。生物活性物質を含むマイクロカプセルは、例えば、食品もしくは飲料、または薬物送達システムもしくは医薬製剤に含ませることができる。
【００９５】
[0105]  本明細書では「医薬製剤」という用語は、本発明のマイクロカプセルを、選択された薬物送達プラットフォームに適合された担体または賦形剤と共に含む製剤、例えば、口腔内分散製剤、発泡製剤、チュアブル錠、トローチ、ハードまたは飲み込み錠、などを示す。
【００９６】
[0106]  本明細書では「担体」または「ビヒクル」は、経口薬物投与に好適な担体材料を示し、当技術分野で知られている任意のそのような材料、例えば、希釈剤、結合剤、造粒剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、などが挙げられる。
【００９７】
[0107]  様々な型の医薬製剤が、ここで開示されるマイクロカプセルを使用して調製することができ、粉末、チュアブル錠、経口溶解錠剤、発泡製剤、および液体分散物が挙げられる。固体製剤、例えば粉末、チュアブル錠、経口溶解錠剤および発泡製剤では、従来の担体、賦形剤および添加物を使用することができ、希釈剤、結合剤、造粒剤、崩壊剤、香味添加物、などが挙げられる。普通に使用される賦形剤の例としては、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、などが挙げられる。本マイクロカプセルを含む液体医薬組成物は一般に、マイクロカプセルを、薬物の放出を引き起こさない非水性担体中に分散または懸濁させることにより、あるいは患者に投与する直前にマイクロカプセルを水性担体中に分散させることにより調製される。例えば、マイクロカプセルは自由流動微粒子材料として、サシェまたは他の好適なパッケージ中として提供することができ、そのような微粒子材料は水性担体中に分散され得る。これらの固体または液体製剤は、マイクロカプセル中に含まれる所望の量の活性成分を提供するのに必要とされる任意の量のマイクロカプセルを含み得る。例えば、剤形の約１０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％のオーダーのマイクロカプセルの量が使用され得る。そのような剤形を調製する実際の方法は当業者に知られており、または明らかである。
【００９８】
[0108]  本出願は、参照により、米国特許仮出願第６１／３８４，３５１号を全体として組み込む。
[0109]  発明の精神または範囲から逸脱せずに本発明の方法および組成物に様々な改変および変更が可能であることは当業者には明らかであろう。よって、本発明は本発明の改変および変更を、それらが添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にあるという条件で含むことが意図される。
【００９９】
[0110]  下記実施例は本発明を説明するために提供される。しかしながら、発明はこれらの実施例において記載される特定の条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。明細書を通して、米国特許を含むが、それに限定されないいずれかまたは全ての公表されている文書は特定的に参照により組み込まれる。
【実施例】
【０１００】
実施例１
【０１０１】
【表１】
2013537241.tif 000003
【０１０２】
[0111]  ３．５インチ直径Ａ３１０  Ｌｉｇｈｔｎｉｎミキサブレードを使用する２０００ｍｌのＫｉｍａｘビーカーにおいて、ゼラチンを７００ｍｌの水と混合し、４０℃まで、−３００ＲＰＭで撹拌しながら加熱した。ゼラチンが溶解した時に、アセトアミノフェン（「ＡｐＡｐ」）を添加し、アセトアミノフェンが完全に濡れるまで混合した。混合物を５０℃〜５５℃まで加熱した。ポリリン酸ナトリウムを約２００ｍｌの水に撹拌しながら溶解した。溶解すると、ポリホスフェート溶液をゼラチンアセトアミノフェン溶液に添加し、約５０℃まで再加熱した。十分な体積の水を添加し、合計１０００ｍｌの水（「ＡｐＡｐ／ゼラチン／ポリホスフェート混合物」）とした。混合物のｐＨを４．８に、希酸、例えば酢酸を用いて、４００ＲＰＭ＋／−２５で撹拌しながら調整した。混合物を１０℃まで、０．１°／分の冷却速度で冷却した。トランスグルタミナーゼを２０ｍｌの水に添加し、その後、ＡｐＡｐ／ゼラチン／ポリホスフェート混合物に１０℃で添加し、１０℃で４時間維持した。スラリーを室温まで加熱し、室温で８時間維持した。スラリーをＢｕｃｈｎｅｒ漏斗に移し、上清を真空下で除去した。濾液を２度、２００ｍｌの精製水で洗浄した。洗浄した濾液をＶｅｃｔｏｒ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ＭＦＬ−０．１に移し、５０℃の入口温度および２００〜４００リットル／分の空気流を用いて２％未満の水分含量となるまで乾燥させた。
【０１０３】
[0112]  生成物のＳＥＭを図５に示す。ポリマコーティングは、１．４μｍ〜２．２μｍの範囲の厚さを有する。
実施例２
【０１０４】
【表２】
2013537241.tif 000004
【０１０５】
[0113]  Ｇｌａｓｓ  Ｈおよびその後、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（どちらもＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ製）（４０：６０または５５：４５の比で）を逆浸透（ＲＯ）水に室温で添加することによりポリホスフェート混合物を調製し、溶解するまで混合した。ゼラチン（Ｇｒｅａｔ  Ｌａｋｅｓ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃｏ．、Ｇｒａｙｌａｋｅｓ、ＩＬ）をＲＯ水に室温で添加し、溶解するまで混合した。ゼラチン溶液を５０℃または６０℃のいずれかまで加熱した。アセトアミノフェンをゼラチン溶液に添加し、その後、ポリホスフェート混合物溶液を添加した。混合物を５０℃まで混合しながら加熱した。温度が５０℃または６０℃のいずれかまで到達すると、ｐＨを４．５または４．８のいずれかに、氷酢酸（水と１：４の比）を用いて調整した。ｐＨが４．５または４．８と等しくなると、混合物を１０℃まで１℃／１０分の速度で冷却した。混合物が１０℃に到達するとすぐに、トランスグルタミナーゼ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＬＬＣ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ））を添加し、それぞれ、（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  Ａ３１０タービンミキサを用いて約４００ＲＰＭで）４または８時間、２５℃または４０℃で混合した。各試料をデカントし、２度ＲＯ水で洗浄し、その後Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗で脱水した。得られた試料をＶｅｃｔｏｒ流動床乾燥機にて、４０℃入口温度で３０分乾燥させ、その後２０−メッシュを通してスクリーニングした。完成した乾燥生成物を粒子サイズに対し、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００でチェックし、コア材料の特徴と比較した。乾燥時損失決定を赤外線ＬＯＤ機器を使用して、１２０℃で１０分、２．０−３．０ｇ試料を用いて実施した。
【０１０６】
【表３】
2013537241.tif 000005
【０１０７】
【表４】
2013537241.tif 000006
【０１０８】
[0114]  結果から、実行番号２および実行番号４において使用される因子の組み合わせは、予測される理論的なコーティングの厚さに近い、約１０μｍのコーティングの厚さを表すことが示された。各実行は１０％の固体を含んだので、コア材料の１０％の理論的なコーティング厚さ（１７μｍ）が予測された。１１６〜９５の範囲の差を有する実行は、著しい量の望まれていない凝集を示す。ＳＷＭは、表面重量平均粒子サイズを示す。ＶＷＭは重量平均粒子サイズを示す。
【０１０９】
【表５】
2013537241.tif 000007
【０１１０】
[0115]  アセトアミノフェン溶解を、実行番号２および実行番号４から調製されたマイクロカプセル、未コートアセトアミノフェン標準およびエチルセルロースでコートされた市販のアセトアミノフェン間で、アセトアミノフェンのためのＵＳＰ溶解法（９００ｍＬ水、５０ｒｐｍ、装置２）により比較した。図５で示されるように、ＤＯＥ実行番号２およびＤＯＥ実行番号４に対応する試料は、エチルセルロースコーティングを有する先行技術マイクロカプセルに比べ、本明細書で記載されるマイクロカプセル化系を有するアセトアミノフェンのより速い溶解により示されるように、ＡＰＩ（アセトアミノフェン）の改善された機能性を示した。
【０１１１】
実施例３
【０１１２】
【表６】
2013537241.tif 000008
【０１１３】
[0116]  Ｇｌａｓｓ  Ｈおよびその後、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（どちらもＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ製）（７５：２５の比で）を逆浸透（ＲＯ）水に室温で添加することによりポリホスフェート混合物を調製し、溶解するまで混合した。ゼラチン（Ｇｒｅａｔ  Ｌａｋｅｓ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃｏ．、Ｇｒａｙｌａｋｅｓ、ＩＬ）をＲＯ水に室温で添加し、溶解するまで混合した。ゼラチン溶液を５０℃まで加熱した。アセトアミノフェンをゼラチン溶液に添加し、その後、ポリホスフェート混合物溶液を添加した。混合物を６０℃まで混合しながら加熱した。温度が６０℃まで到達すると、ｐＨを４．５に、氷酢酸（水と１：４の比）を用いて調整した。ｐＨが４．５に等しくなると、１℃／１０分の速度で冷却しながら懸濁液を混合した（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  Ａ３１０タービンミキサを用いて約３０１ＲＰＭで）。混合物が４５℃に到達した時点で、多くの凝集物が観察された。混合物が２２℃に到達するとすぐに、過剰凝集のためにバッチを中断した。
【０１１４】
実施例４
【０１１５】
【表７】
2013537241.tif 000009
【０１１６】
[0117]  Ｇｌａｓｓ  Ｈおよびその後、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（どちらもＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ製）（２５：７５の比で）を逆浸透（ＲＯ）水に室温で添加することによりポリホスフェート混合物を調製し、溶解するまで混合した。ゼラチン（Ｇｒｅａｔ  Ｌａｋｅｓ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃｏ．、Ｇｒａｙｌａｋｅｓ、ＩＬ）をＲＯ水に室温で添加し、溶解するまで混合した。ゼラチン溶液を５０℃まで加熱した。アセトアミノフェンをゼラチン溶液に添加し、その後、ポリホスフェート混合物溶液を添加した。混合物を５０℃まで混合しながら加熱した。温度が５０℃まで到達すると、ｐＨを４．５に、氷酢酸（水と１：４の比）を用いて調整した。ｐＨが４．５に等しくなると、１℃／１０分の速度で冷却しながら懸濁液を混合した（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  Ａ３１０タービンミキサを用いて約３０６ＲＰＭで）。混合物が１０℃に到達するとすぐに、トランスグルタミナーゼ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＬＬＣ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ））を添加し、（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  Ａ３１０タービンミキサを用いて約３０６−３１６ＲＰＭで）４時間、１０℃で混合した。
【０１１７】
[0118]  １０℃で４時間混合した後、水酸化ナトリウムＮ／５を用いてｐＨを５．０に調整した。ｐＨが５．０に等しくなると、懸濁液を４０℃まで加熱した。混合物が４０℃に到達するとすぐに、室温まで冷却し、約１０−１２時間混合した（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  Ａ３１０タービンミキサを用いて約３０６−３１６ＲＰＭで）。
【０１１８】
[0119]  バッチをデカントし、２度ＲＯ水で洗浄し、その後Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗で脱水した。バッチを４つの試料に分割し、１）ヒュームドシリカと１つのバッグ内でブレンドし、その後、Ｖｅｃｔｏｒ流動床に添加し、あるいは２）流動床内の生成物上面に添加されたヒュームドシリカを有するＶｅｃｔｏｒ流動床に直接添加し、あるいは３）タルクとブレンドし、その後トレイ乾燥機に添加し、あるいは）ヒュームドシリカと１つのバッグ内でブレンドし、その後、Ｖｅｃｔｏｒ流動床に添加した。得られた試料をＶｅｃｔｏｒ流動床乾燥機内で４０℃入口温度にて３０分間、またはトレイ乾燥機内で４０℃にて一晩中乾燥させ、その後、２０−メッシュを通してスクリーニングした。
【０１１９】
[0120]  完成した乾燥生成物を２０−メッシュおよび３０−メッシュＡＳＴＭスクリーンを通してふるい分けすることにより、収率に対してチェックした。
[0121]  完成した乾燥生成物を粒子サイズに対し、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００でチェックし、コア材料の特徴と比較した。
【０１２０】
【表８】
2013537241.tif 000010
【０１２１】
[0122]  結果から、使用される因子の組み合わせは、約９１μｍ〜１３４μｍの粒子サイズの増加を表し、著しい量の望まれていない凝集を示すことが示された。各実行は１０％の固体を含んだので、コア材料の１０％の理論的なコーティング厚さ（１４μｍ）が予測された。
【０１２２】
実施例５
【０１２３】
【表９】
2013537241.tif 000011
【０１２４】
[0123]  Ｇｌａｓｓ  Ｈおよびその後、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（どちらもＩＣＬ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ製）（５０：５０の比で）を逆浸透（ＲＯ）水に室温で添加することによりポリホスフェート混合物を調製し、溶解するまで混合した。ゼラチン（Ｇｒｅａｔ  Ｌａｋｅｓ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃｏ．、Ｇｒａｙｌａｋｅｓ、ＩＬ）をＲＯ水に室温で添加し、溶解するまで混合した。ゼラチン溶液を５０℃まで加熱した。アセトアミノフェンをゼラチン溶液に添加し、その後、ポリホスフェート混合物溶液を添加した。混合物を５０℃まで混合しながら加熱した。温度が５０℃に到達すると、ｐＨを４．５に、氷酢酸（水と１：４の比）を用いて調整した。ｐＨが４．５に等しくなると、１℃／１０分の速度で冷却しながら懸濁液を混合した（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ  Ａ３１０タービンミキサを用いて約３０１ＲＰＭで）。混合物が４４℃に到達した時点で、過剰の凝集物が観察され、凝集のためにバッチを中断した。
【０１２５】
実施例６
【０１２６】
【表１０】
2013537241.tif 000012
【０１２７】
[0124]  ４インチ直径１リットルトールガラスビーカー（Ｆｉｓｈｅｒ  ＦＢ−１０２−１０００）内で２インチ直径遠心羽根車を使用して、水を添加し、５０℃まで加熱した。ゼラチンおよびアラビアゴムをその後添加し、溶解させた。イブプロフェンを添加し、６００ＲＰＭで撹拌し、十分に濡れた粉末とした。その後、希酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した。撹拌を続け、１０℃に到達するまで懸濁液を１０分毎に約１℃で冷却した。トランスグルタミナーゼをその後添加し、混合物を撹拌させ、室温まで、一晩中撹拌しながら温めた。懸濁液をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗内Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙上に注ぎ、真空で引き、上清を除去した。濾液を洗浄し、トレイ乾燥機で５０℃にて、＜２％の水分含量まで乾燥させた。
【０１２８】
実施例７
【０１２９】
【表１１】
2013537241.tif 000013
【０１３０】
[0125]  ゼラチンを１０００ｍｌの水中、室温で、２０００ｍｌ（５インチ直径）ビーカー（Ｋｉｍａｘ  ＃１４００５）中、３．２５インチ直径Ａ３１０  Ｌｉｇｈｔｎｉｎミキサブレードを有するオーバーヘッドスターラーを４００ＲＰＭ（＋／−２５）で用いて混合した。アセトアミノフェンを添加し、撹拌し、十分に濡れた粉末とした。ポリホスフェート混合物を添加し、溶解させた。その後、希酢酸を用いてｐＨを４．８に調整した。撹拌を続け、温度が１０℃となるまで懸濁液を１０分間で約１℃にて冷却した。トランスグルタミナーゼをその後添加し、混合物を撹拌させ、室温まで、一晩中撹拌しながら温めた。懸濁液を濾過用漏斗内Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙上に注ぎ、真空で引き、上清を除去した。その後、濾液を２００ｍｌの脱イオン水で２回に分けて洗浄し、吸い尽くして乾燥させた。濾液をＶｅｃｔｏｒ  ＭＦＬ−０．０１  Ｍｏｄｅｌ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐ，Ｍａｒｉｏｎ，Ｉｏｗａ）流動床乾燥機において、５０℃の入口温度および３８０リットル／分の空気流で＜１％の水分まで乾燥させた。
【０１３１】
実施例８
【０１３２】
【表１２】
2013537241.tif 000014
【０１３３】
[0126]  ２００ガロンステンレス鋼反応容器中、水を添加し、４２℃までＡ３１０撹拌器を用いて１２０ＲＰＭで撹拌しながら加熱した。水が３５℃に到達すると、ゼラチン、続いてポリホスフェート混合物を添加した。温度が４０℃超に到達するとすぐに、アセトアミノフェンを添加した。系のｐＨを、氷酢酸を用いて４．８に調整した。系の温度を１０℃に０．１〜０．３℃／分の速度で冷却した。１０℃となるとすぐに、架橋剤トランスグルタミナーゼを添加し、系を０．５〜１時間維持した。１０℃での維持が完了すると、系を２５℃まで３時間温めた。３時間後、系を遠心分離および流動床乾燥により、１．５％以下のＬＯＤまで乾燥させた。生成物のＳＥＭ画像を取得し、図２−５で示す。
【０１３４】
実施例９
[0127]  口腔内分散性イブプロフェン粉末スティックパックの溶解試験
[0128]  ＵＳＰ装置ＩＶフロースルーセルを使用して、イブプロフェンの３つの口腔内分散性粉末ブレンドの溶解を測定した。粉末ブレンドは下記から構成させた：実施例６（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ）；未コートイブプロフェン５０（ＢＡＳＦ、Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）；およびＤａｓａｎ  Ｍｅｄｉｃｈｅｍ（Ｓｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）味覚遮蔽イブプロフェン。各試料を秤量し、へら操作過程により混合するまで混合した。この混合物を＃３０メッシュＡＳＴＭに通過させ、スティックパックに充填させた。
【０１３５】
【表１３】
2013537241.tif 000015
【０１３６】
[0129]  ２００ｍｇのイブプロフェンを含むのに相当するある量の試料を秤量し、フロースルーセルのビーズ混合物中に入れた。１６ｍｌ／分の速度で、３７℃  ｐＨ７．２のリン酸緩衝液をセルを通してポンピングし、セルからの流出液をリザーバ容器に集め、特定の時間点で試料を、イブプロフェン量に対するＨＰＬＣにおけるその後の分析のため除去した。データは２つの決定の平均である。
【０１３７】
【表１４】
2013537241.tif 000016
【０１３８】
[0130]  各試料に対する時間に伴うイブプロフェンの溶解を下記表で、および図７においてグラフにより示す。
【０１３９】
【表１５】
2013537241.tif 000017
【０１４０】
実施例１０
[0131]  口腔内分散性粉末スティックパックの溶解試験
[0132]  ＵＳＰ装置ＩＶフロースルーセルを使用して、アセトアミノフェンの３つの口腔内分散性粉末ブレンドの溶解を測定した。粉末ブレンドは下記から構成させた：実施例７（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ）；未コートアセトアミノフェン（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ、Ｓｔ．Ｌｏｉｕｓ、ＭＯ））特別な粒状；およびＥｕｒａｎｄ（Ｄａｙｔｏｎ、ＯＨ）味覚遮蔽アセトアミノフェン。各試料を秤量し、へら操作過程により混合するまで混合した。この混合物を＃３０メッシュＡＳＴＭに通過させ、スティックパックに充填させた。
【０１４１】
【表１６】
2013537241.tif 000018
【０１４２】
[0133]  １６０ｍｇのアセトアミノフェンを含むのに相当するある量の試料を秤量し、フロースルーセルのビーズ混合物中に入れた。１６ｍｌ／分の速度で、３７℃  ｐＨ５．８のリン酸緩衝液をセルを通してポンピングし、セルからの流出液をリザーバ容器に集め、特定の時間点で試料を、アセトアミノフェン量に対するＨＰＬＣにおけるその後の分析のために除去した。データは２つの決定の平均である。
【０１４３】
【表１７】
2013537241.tif 000019
【０１４４】
[0134]  各試料に対する時間に伴うアセトアミノフェンの溶解を下記表で、および図８においてグラフにより示す。
【０１４５】
【表１８】
2013537241.tif 000020
【０１４６】
実施例１１
[0135]  実施例７のマイクロカプセル組成物に基づく口腔内崩壊錠剤（「ＯＤＴ」）を、４つの異なる圧縮圧力、６５、９７、１２０および１６２ＭＰａで、Ｇｌｏｂｅ  Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓを用いて２６ＲＰＭで調製した。錠剤重量は８００ｍｇであり、使用したツーリングは０．５５１２インチ直径平面斜角端ツーリングであった。
２１．９７８％  実施例７によるアセトアミノフェンマイクロカプセル
７２．７７２％  Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ  ５００  １１２−１２５３  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ
２．５％  フマル酸ステアリルナトリウム  ５５０−１１００  ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ
０．７５  スクラロース  Ｔａｔｅ  ＆  Ｌｙｌｅ
２．０％  風船ガム香味剤  Ｇｉｖａｕｄｅｎ
[0136]  各ＯＤＴは味覚遮蔽特性を示した。
【０１４７】
実施例１２
[0137]  Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング
コーティング溶液（１）；４．５％ゼラチン溶液
溶液（２）；５．０％グルタルアルデヒド溶液
コートコア：イブプロフェン（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｘｉｎｈａｕ）１５０ｕｍ（Ｖｗｍ）
【０１４８】
【表１９】
2013537241.tif 000021
【０１４９】
[0138]  ゼラチンを水に４０℃〜５０℃で添加し、溶解するまで撹拌する。ポリリン酸ナトリウムを添加し、溶解するまで混合する。温度を５０℃で維持し、塩酸を用いてｐＨを４．８に調整する。
【０１５０】
[0139]  機器設定
【０１５１】
【表２０】
2013537241.tif 000022
【０１５２】
[0140]  ゼラチン溶液をイブプロフェンコア上に、粒子を流動化させ、生成物温度を２５℃〜３８℃に維持するスプレー速度および入口温度で噴霧する。２０％〜３０％の水和レベル（ｒａｍｐ）をポリマ中で維持し、ポリマを濡れたまま維持する。必要に応じて１％までのタルクを添加し、流動化を維持する。溶液がなくなるまで溶液を噴霧する。
【０１５３】
[0141]  ３０℃〜３５℃の入口温度を用い、８０ｍｌの５．０％グルタルアルデヒド溶液をコートコアに４〜８ｍｌ／分／キロで噴霧する。３％〜４％の水分含量まで床を乾燥させ、２時間放置する（１５分毎に空気流を使用して混合）。粒子のｐＨをチェックする。グルタルアルデヒド溶液噴霧に対するものと同じパラメータを使用して４．５ｐＨにｐＨを調整するようにＨＣＬの十分希薄な溶液を粒子上に噴霧し、水分含量が２％未満に達するまで４５℃で乾燥させる。材料を放出させ、ＵＳメッシュ２０スクリーンを通してスクリーニングする。
【図１】
2013537241.tif 000023
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2013537241.tif 000027
【図６】
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【図７】
2013537241.tif 000029
【図８】
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【国際調査報告】
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