(57)【要約】  本発明は、式（１）：［式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルおよび飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシから選択され；Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｑは、Ａｒ部分と窒素原子Ｎの間の、炭素原子１〜４個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個以上は場合により１または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、または前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個の炭素原子は場合により基−ＣＨ２ＣＨ２−で置換されていてもよく、この基は前記１個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；ｍは１、２、３または４であり；ｎは０または１であり；かつ、Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、特許請求の範囲に定義されるような１〜４個の置換基Ｒ１３で場合により置換されていてもよい］の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体を提供する。これらの化合物はＣｈｋ−１キナーゼの阻害剤であり、癌に対して活性がある。【選択図】なし
2013526511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2013526511.tif 000079
(1)
［式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルおよび飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、Ａｒ部分と窒素原子Ｎの間の、炭素原子１〜４個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個以上は場合により１または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、または前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個の炭素原子は場合により基−ＣＨ２ＣＨ２−で置換されていてもよく、この基は前記１個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
ｍは１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；かつ
Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる１〜４個の置換基Ｒ１３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、
・ハロゲン；
・シアノ；
・ニトロ；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；および
・基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され；
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されていてもよい）
であり；
Ｒｃは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい）
であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり；かつ
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
ここで、Ｒ１４はＲ１３から選択され（ただし、置換基Ｒ１４が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｒ１５で置換されている）；かつ、Ｒ１５はＲ１３から選択され（ただし、Ｒ１５を構成するまたはＲ１５の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く）；
ただし、ｍが１の場合、ｎは０であり、かつ、Ｒ１はシアノである］
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項２】
式（１）：
【化２】
2013526511.tif 000080
(1)
［式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、Ａｒ部分と窒素原子Ｎの間の、炭素原子１〜４個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個以上は場合により１または２個のメチル基で置換されていてもよく；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０または１であり；かつ
Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる１〜４個の置換基Ｒ１３で場
Ｒ１３は、
・ハロゲン；
・シアノ；
・ニトロ；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；および
・基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され；
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−１２非環式ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されていてもよい）
であり；
Ｒｃは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい）
であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり；かつ
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
ここで、Ｒ１４はＲ１３から選択され（ただし、置換基Ｒ１４が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｒ１５で置換されている）；かつ、Ｒ１５はＲ１３から選択され（ただし、Ｒ１５を構成するまたはＲ１５の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く）；
ただし、ｍが１の場合、ｎは０であり、かつ、Ｒ１はシアノである］
の請求項１に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項３】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含む、場合により置換されていてもよい５員および６員ヘテロアリール基から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）；または基Ｒａ１−Ｒｂ１からなる基１３ａから独立に選択され；
Ｒａ１が結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１ａＣ（Ｘ２ａ）、Ｃ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａ、Ｘ１ａＣ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ１、ＳＯ２ＮＲｃ１またはＮＲｃ１ＳＯ２であり；
Ｒｂ１が、
・水素；
・３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−６ヒドロカルビル基の炭素原子の１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ１、Ｘ１ａＣ（Ｘ２ａ）、Ｃ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａまたはＸ１ａＣ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａで置換されていてもよい）
であり；
Ｒｃ１が、
・水素；
・３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい）
であり；
Ｘ１ａが、Ｏ、ＳまたはＮＲｃ１であり；かつ
Ｘ２ａが、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃ１であり；
ここで、Ｒ１４ａはＲ１３ａから選択され（ただし、置換基Ｒ１４ａが、３〜１０個の環員を有する単環式炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｒ１５ａで置換されている）；かつ、
Ｒ１５ａはＲ１３ａから選択される（ただし、Ｒ１５ａを構成するまたはＲ１５ａの一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く）、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１３ａが、塩素；フッ素；シアノ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含み、場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい、３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含み、場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基；ならびに基Ｒａ１−Ｒｂ１から独立に選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１３ａが塩素、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３アルキルホモピペラジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ置換基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１ー２アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシアノである、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素である、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素である、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素またはメトキシである、請求項１〜１０のうちいずれか一項に記載化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはメトキシである、請求項１〜１１のうちいずれか一項に記載化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素または塩素である、請求項１〜１２のうちいずれか一項に記載化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載化合物。
【請求項１５】
ｍが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ１がシアノである、請求項１〜１４のうちいずれか一項に記載化合物。
【請求項１６】
式（１）の化合物が式（２）：
【化３】
2013526511.tif 000081
(2)
を有する、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項１７】
式（２）の化合物が式（３）：
【化４】
2013526511.tif 000082
(3)
（式中、Ｒ３ｃは請求項１〜１６のうちいずれか一項に定義された基Ｒ１３またはＲ１３ａである）
を有する、請求項１６に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項１８】
式（３）の化合物が式（４）：
【化５】
2013526511.tif 000083
(4)
（式中、ｗは１または２であり；ｙは０、１、２、３または４であり；Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであり；かつ、Ｒ１７はＣ１−３アルキルである）
を有する、請求項１７に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【請求項１９】
化合物：
１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロフェネチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−イラジン−２−イル）−尿素；
１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−イラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−３−メチル−フェニル｝−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−ブロモ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−ブロモ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（４−｛２−［（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛２−メトキシ−４−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛２−メトキシ−４−［（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；および
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素
から選択される請求項１〜１８のうちいずれか一項に記載の化合物ならびにそれらの塩および互変異性体。
【請求項２０】
請求項１〜１９のうちいずれか一項に定義された化合物と薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
場合により別の化学療法薬または放射線療法と組み合わせてもよい、増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜１９のうちいずれか一項に定義される化合物。
【請求項２２】
本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０、２．１〜２．１４、３．１および４．１のうちいずれか１つに定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃｈｋ−１キナーゼの活性を阻害または変調する化合物に関する。また、前記化合物を含有する医薬組成物および前記化合物の治療的使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｈｋ−１は、ＤＮＡの傷害および複製ストレスに応答した細胞周期チェックポイントの誘導に関与するセリン／トレオニンキナーゼである[非特許文献１]。細胞周期チェックポイントは、細胞周期の遷移の順序およびタイミングを制御する調節経路である。ほとんどの癌細胞では、欠陥型ｐ５３腫瘍抑制タンパク質のためにＧ１チェックポイントの活性化が損なわれている。非特許文献２および非特許文献３は、腫瘍は、全ヒト癌の約５０％に見られる腫瘍抑制遺伝子であるｐ５３遺伝子の突然変異と関連があることを報告している。
【０００３】
Ｃｈｋ−１阻害はイントラＳチェックポイントおよびＧ２／Ｍチェックポイントを無効にし、腫瘍細胞を周知のＤＮＡ傷害性薬剤に対して選択的に増感させることが示されている。この増感作用が示されているＤＮＡ傷害性薬剤の例としては、ゲムシタビン、ペメトレキセド、シタラビン、イリノテカン、カンプトテシン、シスプラチン、カルボプラチン［非特許文献４］、テモゾロマイド［非特許文献５］、ドキソルビシン［非特許文献６］、パクリタキセル［特許文献１］、ヒドロキシ尿素［非特許文献７］および電離放射線［非特許文献８］が挙げられる。
【０００４】
また、最近発表されたデータは、Ｃｈｋ−１阻害剤がＰＡＲＰ阻害剤［非特許文献９］、Ｍｅｋ阻害剤［非特許文献１０］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤［非特許文献１１］、ラパマイシン［非特許文献１２］およびＳｒｃ阻害剤［非特許文献１３］と相乗作用し得ることを示している。
【０００５】
従来の治療法の臨床上の問題である化学療法および放射線療法に対する耐性は、Ｃｈｋ−１が関連づけられているＤＮＡ傷害応答の活性化との関連が見出されている（Ｃｈｋ−１の活性化は膠芽腫の放射線耐性と関連があり［非特許文献１４]、Ｃｈｋ−１の阻害は肺癌の脳転移を放射線療法に増感させる［非特許文献１５］。
【０００６】
また、Ｃｈｋ−１阻害剤は、単剤としてもまたは組み合わせて、ＤＮＡ傷害およびチェックポイント経路の構造的活性化がゲノムの不安定性を招く腫瘍細胞の治療に有用であり得るということも考えられる。この表現型は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者からのサンプルにおける複雑核型に関連している［非特許文献１６］。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける小分子阻害剤を用いたまたはＲＮＡ干渉によるＣｈｋ−１キナーゼの拮抗作用は、高ＤＮＡ傷害レベルのＡＭＬサンプルのクローン原性を著しく軽減する。これに対して、Ｃｈｋ−１の阻害は正常な造血始原細胞には影響を及ぼさない。さらに、最近の研究では、腫瘍微小環境が遺伝子の不安定性を招くこと［非特許文献１７］、およびＣｈｋ−１の欠如が細胞を低酸素／再酸素化に増感させること［非特許文献１８］が示された。神経芽腫では、キノームＲＮＡ干渉スクリーンは、Ｃｈｋ−１の欠如が８系統の神経芽腫細胞系統の成長を阻害したことを示した。ファンコニー貧血ＤＮＡ修復が欠損した腫瘍細胞は、Ｃｈｋ−１阻害に感受性を示した［非特許文献１９］。
【０００７】
Ｃｈｋ−１の阻害剤を開発するために種々の試みがなされてきた。例えば、特許文献２および特許文献３（双方ともＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍの名称）は、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤としてのアリール／ヘテロアリール尿素化合物を開示している。特許文献４（Ａｂｂｏｔｔ）は、キナーゼ阻害剤としての大環状尿素を開示している。特許文献５、特許文献６および特許文献７（全てＩｃｏｓの名称）は、Ｃｈｋ−１阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール尿素を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０１４９３９４号
【特許文献２】国際公開第０３／１０４４４号
【特許文献３】国際公開第２００５／０７２７３３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／２１５５５６号
【特許文献５】国際公開第０２／０７０４９４号
【特許文献６】国際公開第２００６０１４３５９号
【特許文献７】国際公開第２００６０２１００２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Clin. Can. Res. 2007; 13(7)
【非特許文献２】Hahn et al.,"Rules for making human tumor cells" N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1593-603
【非特許文献３】Hollstein et al., "p53 mutations in human cancers" Science 1991 ; 253: 49-53)
【非特許文献４】Clin. Cancer Res. 2010, 16, 376
【非特許文献５】Journal of Neurosurgery 2004, 100, 1060
【非特許文献６】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16:421-6
【非特許文献７】Nat. Cell. Biol. 2005 Feb; 7(2):195-20
【非特許文献８】Clin. Cancer Res. 2010, 16, 2076
【非特許文献９】Cancer Res.; 66: (16)
【非特許文献１０】Blood. 2008 September 15; 112(6):2439-2449
【非特許文献１１】Blood. 2005 Feb 15; 105(4):1706-16
【非特許文献１２】Mol. Cancer Ther. 2005 Mar; 4(3):457-70
【非特許文献１３】Blood. 2011 Feb 10; 17(6):1947-57
【非特許文献１４】Nature; 2006; 444(7):756-760
【非特許文献１５】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011 March 4; 406(1):53-8
【非特許文献１６】Cancer Research 2009, 89, 8652
【非特許文献１７】Nature; 2008; (8):180-192
【非特許文献１８】Cell Cycle; 2010; 9(13):2502
【非特許文献１９】Molecular Cancer 2009, 8:24
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤として活性を有する化合物を提供する。
【００１１】
よって、第１の実施形態（実施形態１．０）において、本発明は式（１）：
【００１２】
【化１】
2013526511.tif 000003
(1)
［式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルおよび飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、Ａｒ部分と窒素原子Ｎの間の、炭素原子１〜４個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個以上は場合により１または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、または前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個の炭素原子は場合により基−ＣＨ２ＣＨ２−で置換されていてもよく、この基は前記１個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
ｍは１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；かつ
Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる１〜４個の置換基Ｒ１３で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、
・ハロゲン；
・シアノ；
・ニトロ；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；および
・基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され；
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されていてもよい）
であり；
Ｒｃは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい）
であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり；かつ
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
ここで、Ｒ１４はＲ１３から選択され（ただし、置換基Ｒ１４が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｒ１５で置換されている）；かつ、
Ｒ１５はＲ１３から選択され（ただし、Ｒ１５を構成するまたはＲ１５の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く）；
ただし、ｍが１の場合、ｎは０であり、かつ、Ｒ１はシアノである］
の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体を提供する。
【００１３】
式（１）の特定の好ましい化合物は下記の実施形態に定義される通りである。
【００１４】
実施形態１．０Ａ：ｍが１、２または３である、実施形態１．０に記載の化合物。
【００１５】
実施形態１．１：式（１）：
【００１６】
【化２】
2013526511.tif 000004
(1)
［式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、Ａｒ部分と窒素原子Ｎの間の、炭素原子１〜３個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個以上は場合により１または２個のメチル基で置換されていてもよく；
ｍは１、２または３であり；
ｎは０または１であり；かつ
Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる１〜４個の置換基Ｒ１３で場あり、
Ｒ１３は、
・ハロゲン；
・シアノ；
・ニトロ；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；および
・基Ｒａ−Ｒｂ
から選択され；
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されていてもよい）
であり；
Ｒｃは、
・水素；
・３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１２個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい）
であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり；かつ
Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
ここで、Ｒ１４はＲ１３から選択され（ただし、置換基Ｒ１４が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｒ１５で置換されている）；かつ、Ｒ１５はＲ１３から選択され（ただし、Ｒ１５を構成するまたはＲ１５の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く）；
ただし、ｍが１の場合、ｎは０であり、かつ、Ｒ１はシアノである］
を有する実施形態１．０に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【００１７】
実施形態１．２：Ａｒが、場合により置換されていてもよい単環式アリール基またはヘテロアリール基である、実施形態１．０〜１．１のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００１８】
実施形態１．３：Ａｒが、場合により置換されていてもよいフェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含む、場合により置換されていてもよい５員および６員ヘテロアリール基から選択される、実施形態１．２に記載の化合物。
【００１９】
実施形態１．４：Ａｒが、場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合により置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基である、実施形態１．３に記載の化合物。
【００２０】
実施形態１．５：Ａｒが、場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびピラゾールから選択される、場合により置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基である、実施形態１．４に記載の化合物。
【００２１】
実施形態１．６：Ａｒがフェニル、ピリジン、フランおよびチオフェンから選択され、それぞれ場合により実施形態１．１に定義される１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてもよい、実施形態１．５に記載の化合物。
【００２２】
実施形態１．７：Ａｒが場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジンである、実施形態１．６に記載の化合物。
【００２３】
実施形態１．８：Ａｒが場合により置換されていてもよいフェニルである、実施形態１．７に記載の化合物。
【００２４】
実施形態１．９：Ａｒが非置換型であるかまたは１〜３個の置換基Ｒ１３で置換されている、実施形態１．０〜１．８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００２５】
実施形態１．１０：Ａｒが非置換型であるかまたは１もしくは２個の置換基Ｒ１３で置換されている、実施形態１．９に記載の化合物。
【００２６】
実施形態１．１１：
各Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ニトロ；３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）；または基Ｒａ１−Ｒｂ１からなる基Ｒ１３ａから独立に選択され；
Ｒａ１が結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１ａＣ（Ｘ２ａ）、Ｃ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａ、Ｘ１ａＣ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ１、ＳＯ２ＮＲｃ１またはＮＲｃ１ＳＯ２であり；
Ｒｂ１が、
・水素；
・３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記非環式Ｃ１−６ヒドロカルビル基の炭素原子の１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ１、Ｘ１ａＣ（Ｘ２ａ）、Ｃ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａまたはＸ１ａＣ（Ｘ２ａ）Ｘ１ａで置換されていてもよい）
であり；
Ｒｃ１が、
・水素；
・３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい）；
・ヒドロキシ；オキソ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；カルボキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ；ならびに３〜１０個の環員を有し、そのうち０、１、２、３または４個がＯ、ＮおよびＳならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基（前記炭素環式基または複素環式基は場合により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてもよい）から選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式Ｃ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい）
であり；
Ｘ１ａが、Ｏ、ＳまたはＮＲｃ１であり；かつ
Ｘ２ａが、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃ１であり；
ここで、Ｒ１４ａはＲ１３ａから選択され（ただし、置換基Ｒ１４ａが、３〜１０個の環員を有する単環式炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは１個以上の置換基Ｒ１５ａで置換されている）；かつ、
Ｒ１５ａはＲ１３ａから選択される（ただし、Ｒ１５ａを構成するまたはＲ１５ａの一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く）、実施形態１．０〜１．１０のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００２７】
実施形態１．１２：各Ｒ１３ａが、塩素；フッ素；シアノ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含み、場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい、３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含み、場合により１個以上の置換基Ｒ１４ａで置換されていてもよい、５員または６員アリール基またはヘテロアリール基；ならびに基Ｒａ１−Ｒｂ１から独立に選択される、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００２８】
実施形態１．１３：各Ｒ１５またはＲ１５ａが炭素環式基または複素環式(heterocylic)基を含まず、それぞれＲ１３またはＲ１３ａから選択される、実施形態１．０〜１．１２のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００２９】
実施形態１．１４：各Ｒ１４またはＲ１４ａが炭素環式基または複素環式(heterocylic)基を含まず、それぞれＲ１４またはＲ１４ａから選択される、実施形態１．０〜１．１３のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００３０】
実施形態１．１５：各Ｒ１３ａが
・ハロゲン；
・基Ｒａ２−Ｃ１−８非環式ヒドロカルビル；
・基Ｒａ２−Ｃ１−８非環式(acylic)ヒドロカルビル−Ｃｙ１；
・Ｃ１−８非環式ヒドロカルビル；
・基Ｃ１−８非環式ヒドロカルビル−Ｃｙ１；
・アミノ；
・カルバモイル；
・シアノ；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、場合によりＣ１−４アルキル、オキソまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環；
・１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよい）で場合により置換されていてもよい５員または６員アリール環またはヘテロアリール環
から独立に選択され；
ここで、各非環式ヒドロカルビル部分には、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＯ２およびＣ（＝Ｏ）から選択される原子または基が挿入されていてもよく、各非環式ヒドロカルビル部分は場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ２が結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１ｂＣ（Ｘ２ｂ）、Ｃ（Ｘ２ｂ）Ｘ１ｂ、Ｘ１ｂＣ（Ｘ２ｂ）Ｘ１ｂ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ２、ＳＯ２ＮＲｃ２またはＮＲｃ２ＳＯ２であり；
Ｘ１ｂがＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＭｅであり；かつ
Ｘ２が＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたはＮＭｅであり；
Ｒｃ２が水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり；かつ
Ｃｙ１が
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよい、３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環（ここで、各場合において前記アルキルおよびアルコキシ基は場合によりフッ素、ヒドロキシおよびＣ１−２アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；または
・場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい５員または６員アリール環またはヘテロアリール環（ここで、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよい）
である、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００３１】
実施形態１．１５Ａ：Ｒｃ、Ｒｃ１およびＲｃ２がそれぞれ水素およびＣ１−４アルキルから選択される、実施形態１．０〜１．１５のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００３２】
実施形態１．１６：Ｒ１３ａが
・フッ素；
・塩素；
・基Ｒａ３−Ｃ１−６非環式ヒドロカルビル；
・基Ｒａ３−Ｃ１−６非環式ヒドロカルビル−Ｃｙ１ａ；
・Ｃ１−６非環式ヒドロカルビル；
・基Ｃ１−６非環式ヒドロカルビル−Ｃｙ１ａ；
・アミノ；
・カルバモイル；
・シアノ；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、場合によりＣ１−４アルキル、オキソまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、３〜７員非芳香族炭素環式環または複素環式環；
・１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基（前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよい）で場合により置換されていてもよい５員または６員アリール環またはヘテロアリール環
から独立に選択され；
ここで、各ヒドロカルビル部分には、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＯ２およびＣ（＝Ｏ）から選択される原子または基が挿入されていてもよく、各ヒドロカルビル部分は場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ３が結合、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨ（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２であり；かつ
Ｃｙ１ａが
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよい、３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環（ここで、各場合において前記アルキルおよびアルコキシ基は場合によりフッ素、ヒドロキシおよびＣ１−２アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；または
・場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい５員または６員アリール環またはヘテロアリール環（ここで、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素でさらに置換されていてもよい）
である、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００３３】
実施形態１．１７：Ｒ１３ａが、ハロゲン；場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシで置換されていてもよいＣ１−８アルキル；場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ；Ｃ１−８アシルアミノ；アミノ；モノ−Ｃ１−８アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ；カルバモイル；Ｃ１−８アルキルカルバモイル；ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル；シアノ；Ｃ１−８アルコキシカルボニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含み、場合により１個以上のＣ１−４アルキル、オキソまたはＣ１−４アルコキシカルボニル置換基で置換されていてもよい、３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環；場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい、５員または６員アリール環またはヘテロアリール環から独立に選択され、各アルキル基またはアルコキシ基に、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＯ２およびＣ（＝Ｏ）から選択される原子または基が挿入されていてもよい、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００３４】
実施形態１．１７Ａ：前記３〜８員非芳香族炭素環式環または複素環式環がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニルまたはＮ−Ｃ１−３アルキルホモピペラジニル基であり、前記の各基が場合により１〜４個のＣ１−３アルキル基置換基で置換されていてもよい、実施形態１．１７に記載の化合物。
【００３５】
実施形態１．１７Ｂ：Ａｒが、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニルまたはＮ−Ｃ１−３アルキルホモピペラジニルである単一置換基を有するフェニル基である、実施形態１．１７Ａに記載の化合物。
【００３６】
実施形態１．１７Ｃ：Ａｒが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニルまたはＮ−Ｃ１−３アルキルホモピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である、実施形態１．１７Ｂに記載の化合物。
【００３７】
実施形態１．１７Ｄ：Ａｒが、ピペラジニルまたはＮ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である、実施形態１．１７Ｃに記載の化合物。
【００３８】
実施形態１．１７Ｅ：前記Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニル基が４−メチルピペラジニル基である、実施形態１．１７Ｃに記載の化合物。
【００３９】
実施形態１．１７Ｆ：Ａｒが、ピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である、実施形態１．１７Ｄに記載の化合物。
【００４０】
実施形態１．１７Ｇ：Ａｒが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニルまたはＮ−Ｃ１−３−アルキルホモピペラジニル(alkylhomopiprazinyl)、ピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である化合物以外のものである、実施形態１．０〜１．１７Ａのうちいずれか１つに記載の化合物。
【００４１】
実施形態１．１８：各Ｒ１３ａが塩素、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ置換基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００４２】
実施形態１．１８Ａ：各Ｒ１３ａが塩素、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびアルコキシ置換基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００４３】
実施形態１．１８Ｂ：各Ｒ１３ａが塩素、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキルホモピペラジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ置換基はそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００４４】
実施形態１．１９：各Ｒ１３ａが塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．１１に記載の化合物。
【００４５】
実施形態１．２０：Ａｒが非置換型であるか、または塩素、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基Ｒ１３ａを有する、実施形態１．１９に記載の化合物。
【００４６】
実施形態１．２０Ａ：Ａｒが非置換型であるか、またはフッ素およびメトキシから独立に選択される１もしくは２個の置換基Ｒ１３ａを有する、実施形態１．２０に記載の化合物。
【００４７】
実施形態１．２１：Ａｒが非置換型であるか、または１もしくは２個のフッ素原子置換基を有する、実施形態１．２０に記載の化合物。
【００４８】
実施形態１．２１Ａ：Ａｒが単一のフッ素原子置換基を有する、実施形態１．２１に記載の化合物。
【００４９】
実施形態１．２１Ｂ：Ａｒが非置換型であるか、または１もしくは２個のメトキシ置換基を有する、実施形態１．２に記載の化合物。
【００５０】
実施形態１．２１Ｂ：Ａｒが単一のメトキシ置換基を有する、実施形態１．２１Ｂに記載の化合物。
【００５１】
実施形態１．２２：Ｒ１がシアノまたはメチルである、実施形態１．１〜１．２１のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００５２】
実施形態１．２３：Ｒ１がシアノである、実施形態１．２２に記載の化合物。
【００５３】
実施形態１．２４：Ｒ１がメチルである、実施形態１．２２に記載の化合物。
【００５４】
実施形態１．２５：Ｒ２が水素またはメチルである、実施形態１．０〜１．２４のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００５５】
実施形態１．２６：Ｒ２が水素である、実施形態１．２５に記載の化合物。
【００５６】
実施形態１．２７：Ｒ３が水素またはメチルである、実施形態１．０〜１．２６のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００５７】
実施形態１．２８：Ｒ３が水素である、実施形態１．２７に記載の化合物。
【００５８】
実施形態１．２９：Ｒ４が水素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．０〜１．２８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００５９】
実施形態１．３０：Ｒ４が水素またはメトキシである、実施形態１．２９に記載の化合物。
【００６０】
実施形態１．３１：Ｒ４が水素である、実施形態１．３０に記載の化合物。
【００６１】
実施形態１．３１Ａ：Ｒ４が飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルおよび飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．０〜１．２８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００６２】
実施形態１．３１Ｂ：Ｒ４が飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルである、実施形態１．３１Ａに記載の化合物。
【００６３】
実施形態１．３１Ｃ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．３１Ｂに記載の化合物。
【００６４】
実施形態１．３１Ｄ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルがメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．３１Ｃに記載の化合物。
【００６５】
実施形態１．３１Ｅ：Ｒ４が飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシである、実施形態１．３１Ａに記載の化合物。
【００６６】
実施形態１．３１Ｆ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルオキシから選択される、実施形態１．３１Ｅに記載の化合物。
【００６７】
実施形態１．３１Ｇ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシから選択される、実施形態１．３１Ｆに記載の化合物。
【００６８】
実施形態１．３２：Ｒ５が水素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．０〜１．３１のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００６９】
実施形態１．３３：Ｒ５が水素またはメトキシである、実施形態１．３２に記載の化合物。
【００７０】
実施形態１．３４：Ｒ５が水素である、実施形態１．３３に記載の化合物。
【００７１】
実施形態１．３４Ａ：Ｒ５が飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルおよび飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態１．０〜１．３１Ｇのうちいずれか１つに記載の化合物。
【００７２】
実施形態１．３４Ｂ：Ｒ５が飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルである、実施形態１．３４Ａに記載の化合物。
【００７３】
実施形態１．３４Ｃ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態１．３４Ｂに記載の化合物。
【００７４】
実施形態１．３４Ｄ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルがメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．３４Ｃに記載の化合物。
【００７５】
実施形態１．３４Ｅ：Ｒ５が飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシである、実施形態１．３４Ａに記載の化合物。
【００７６】
実施形態１．３４Ｆ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルオキシから選択される、実施形態１．３４Ｅに記載の化合物。
【００７７】
実施形態１．３４Ｇ：前記飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシから選択される、実施形態１．３４Ｆに記載の化合物。
【００７８】
実施形態１．３５：Ｒ６が水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、前記Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．３４のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００７９】
実施形態１．３６：Ｒ６が水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチルおよびメトキシから選択され、前記メチルおよびメトキシ基は場合により２または３個のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．３５に記載の化合物。
【００８０】
実施形態１．３７：Ｒ６が水素または塩素である、実施形態１．３６に記載の化合物。
【００８１】
実施形態１．３８：Ｒ６が水素である、実施形態１．３７に記載の化合物。
【００８２】
実施形態１．３９：Ｒ６が塩素である、実施形態１．３７に記載の化合物。
【００８３】
実施形態１．４０：Ｒ７が水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、前記Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシでまたは１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．３９のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００８４】
実施形態１．４１：Ｒ７が水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチルおよびメトキシから選択され、前記メチルおよびメトキシ基はそれぞれ場合により２または３個のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．４０に記載の化合物。
【００８５】
実施形態１．４２：Ｒ７が水素または塩素である、実施形態１．４１に記載の化合物。
【００８６】
実施形態１．４３：Ｒ７が水素である、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００８７】
実施形態１．４４：Ｒ７が塩素である、実施形態１．４２に記載の化合物。
【００８８】
実施形態１．４５：Ｒ６がベンゼン環上でウレイド基に対してメタ位にある、実施形態１．０〜１．４４のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００８９】
実施形態１．４６：Ｒ７がベンゼン環上でウレイド基に対してメタ位にある、実施形態１．０〜１．４５のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９０】
実施形態１．４７：ｎが０である、実施形態１．０〜１．４６のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９１】
実施形態１．４８：ｎが１である、実施形態１．０〜１．４６のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９２】
実施形態１．４９：ｍが２である、実施形態１．０〜１．４８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９３】
実施形態１．５０：ｍが３である、実施形態１．０〜１．４８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９４】
実施形態１．５０Ａ：ｍが４である、実施形態１．０〜１．４８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９５】
実施形態１．５０Ｂ：ｍが２、３または４である、実施形態１．０〜１．４８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９６】
実施形態１．５０Ｃ：ｍが２または３である、実施形態１．０〜１．４８のうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９７】
実施形態１．５１：前記アルキレン鎖Ｑが炭素原子１〜３個の長さである、実施形態１．０〜１．５０Ｂのうちいずれか１つに記載の化合物。
【００９８】
実施形態１．５２：前記アルキレン鎖Ｑが炭素原子１または２個の長さである、実施形態１．５１に記載の化合物。
【００９９】
実施形態１．５３：前記アルキレン鎖Ｑが炭素原子１個の長さである、実施形態１．５２に記載の化合物。
【０１００】
実施形態１．５４：前記アルキレン鎖Ｑが炭素原子２個の長さである、実施形態１．５２に記載の化合物。
【０１０１】
実施形態１．５５：前記アルキレン鎖Ｑが炭素原子３個の長さである、実施形態１．５１に記載の化合物。
【０１０２】
実施形態１．５６：前記アルキレン鎖Ｑが式−（ＣＨ２）ｊ−（式中、ｊは１〜４である）を有する、実施形態１．０〜１．５５のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１０３】
実施形態１．５６Ａ：ｊが１である、実施形態１．５６に記載の化合物。
【０１０４】
実施形態１．５６Ｂ：ｊが２である、実施形態１．５６に記載の化合物。
【０１０５】
実施形態１．５６Ｃ：ｊが３である、実施形態１．５６に記載の化合物。
【０１０６】
実施形態１．５６Ｄ：ｊが４である、実施形態１．５６に記載の化合物。
【０１０７】
実施形態１．５７：前記アルキレン鎖Ｑの１〜４個の炭素原子のうち１個以上が１または２個のメチル基で置換されている、実施形態１．０〜１．５５のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１０８】
実施形態１．５７Ａ：前記アルキレン鎖Ｑの１〜４個の炭素原子のうち１個以上が１または２個のＣ１−４アルキル基で置換されている（ただし、少なくとも１つのＣ２−４アルキル基置換基が存在する）、実施形態１．０および１．２〜１．５５のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１０９】
実施形態１．５７Ｂ：前記Ｃ２ー４アルキル基がエチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．５７Ａに記載の化合物。
【０１１０】
実施形態１．５７Ｃ：前記Ｃ２−４アルキル基がエチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．５７Ｂに記載の化合物。
【０１１１】
実施形態１．５７Ｄ：前記アルキレン鎖Ｑに０、１、２、３または４個のＣ１−４アルキル基置換基が存在する、実施形態１．０〜１．５７Ｃのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１１２】
実施形態１．５７Ｅ：前記アルキレン鎖Ｑに０、１または２個のＣ１−４アルキル基置換基が存在する、実施形態１．５７Ｄに記載の化合物。
【０１１３】
実施形態１．５７Ｆ：前記アルキレン鎖の１〜４個の炭素原子のうち１個の炭素原子が基−ＣＨ２ＣＨ２−で置換され、この基が前記の１個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する、実施形態１．０および１．２〜１．５５のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１１４】
実施形態１．５８：前記アルキレン鎖Ｑの１〜４個の炭素原子のうち１個だけが１または２個のメチル基で置換されている、実施形態１．５７に記載の化合物。
【０１１５】
実施形態１．５９：前記アルキレン鎖Ｑが−ＣＨＭｅ−で表される、実施形態１．５８に記載の化合物。
【０１１６】
実施形態１．５９Ａ：前記化合物が前記基−ＣＨＭｅ−に関してＲ型立体化学配置を有する、実施形態１．５９に記載の化合物。
【０１１７】
実施形態１．５９Ｂ：前記化合物が前記基−ＣＨＭｅ−に関してＳ型立体化学配置を有する、実施形態１．５９に記載の化合物。
【０１１８】
実施形態１．６０：前記アルキレン鎖Ｑが−ＣＭｅ２−で表される、実施形態１．５８に記載の化合物。
【０１１９】
実施形態１．６１：Ｒ８が水素またはメチルである、実施形態１．０〜１．６０のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１２０】
実施形態１．６２：Ｒ８が水素である、実施形態１．６１に記載の化合物。
【０１２１】
実施形態１．６３：Ｒ８がメチルである、実施形態１．６１に記載の化合物。
【０１２２】
実施形態１．６４：ｍが１であり、ｎが０であり、かつ、Ｒ１がシアノである、実施形態１．０〜１．１９、１．２５〜１．４７および１．５１〜１．６３のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１２３】
実施形態１．６５：前記式（１）の化合物が
式（２）：
【０１２４】
【化３】
2013526511.tif 000005
(2)
を有する、実施形態１．０〜１．６４のうちいずれか１つに記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドもしくは互変異性体。
【０１２５】
実施形態１．６５Ａ：Ａｒが
ベンゾジオキソリル；
非置換フェニル；および
ハロゲン；場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４Ｃアルコキシ；場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および２個のヘテロ原子を含み、そのうち一方が窒素であって、他方が窒素および酸素から選択される６員飽和複素環式環（前記複素環式環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル
から選択される、実施形態１．０〜１．２、１．９〜１．１７および１．２２〜１．６４に記載の化合物。
【０１２６】
実施形態１．６５Ｂ：Ａｒがベンゾジオキソリル；非置換フェニル；ならびにフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−メチルピペラジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルから選択される、実施形態１．６５Ａに記載の化合物。
【０１２７】
実施形態１．６５Ｃ：非置換フェニル；ならびにフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−メチルピペラジニルから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルから選択される、実施形態１．６５Ｂに記載の化合物。
【０１２８】
実施形態１．６５Ｄ：Ａｒが非置換フェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，３−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２−クロロフェニル；３−クロロフェニル；４−クロロフェニル；２−クロロフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；２−メトキシフェニル；３−メトキシフェニル；４−メトキシフェニル(methoxphenyl)；４−モルホリン−４−イルフェニル；４−（４−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；４−ピペラジン−１−イルフェニル；およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選択される、実施形態１．６５Ｂに記載の化合物。
【０１２９】
実施形態１．６５Ｅ：Ａｒが非置換フェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；４−クロロフェニル；２−クロロフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；２−メトキシフェニル；３−メトキシフェニル；４−メトキシフェニル(methoxphenyl)；４−モルホリン−４−イルフェニル；４−（４−メチルピペラジン−４−イル）フェニル；４−ピペラジン−１−イルフェニル；およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選択される、実施形態１．６５Ｂに記載の化合物。
【０１３０】
実施形態１．６６：前記式（２）の化合物が式（３）：
【０１３１】
【化４】
2013526511.tif 000006
(3)
（式中、Ｒ１３ｃは前記実施形態のうちいずれか１つに定義される基Ｒ１３またはＲ１３ａである）
を有する、実施形態１．６５に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドまたは互変異性体。
【０１３２】
実施形態１．６６Ａ：０、１または２個の置換基Ｒ１３ｃが存在し、ハロゲン；場合により１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；場合により１個以上のフッ素原子が置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ならびに２個のヘテロ原子を含み、そのうち一方が窒素であって、他方が窒素および酸素から選択される６員飽和複素環式環（前記複素環式環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）から選択される、実施形態１．６６に記載の化合物。
【０１３３】
実施形態１．６６Ｂ：０、１または２個の置換基Ｒ１３ｃが存在し、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−メチルピペラジニルから選択される、実施形態１．６６Ａに記載の化合物。
【０１３４】
実施形態１．６６Ｃ：置換基Ｒ１３ｃが存在しないか、または１もしくは２個の置換基Ｒ３ｃが存在して２−フルオロ；３−フルオロ；４−フルオロ；２，３−ジフルオロ；２，４−ジフルオロ；２，５−ジフルオロ；２−クロロ；３−クロロ；４−クロロ；２−クロロ；４−トリフルオロメトキシ；２−メトキシ；３−メトキシ；４−メトキシ；４−モルホリン−４−イル；４−（４−メチルピペラジン−４−イル）；および４−ピペラジン−１−イルから選択される、実施形態１．６６Ｂに記載の化合物。
【０１３５】
実施形態１．６６Ｄ：置換基Ｒ３ｃが存在しないか、または１もしくは２個の置換基Ｒ１３ｃが存在して２−フルオロ；３−フルオロ；４−フルオロ；２，４−ジフルオロ；４−クロロ；２−クロロ；４−トリフルオロメトキシ；２−メトキシ；３−メトキシ；４−メトキシ；４−モルホリン−４−イル；４−（４−メチルピペラジン−４−イル）；および４−ピペラジン−１−イルから選択される、実施形態１．６６Ｃに記載の化合物。
【０１３６】
実施形態１．６６Ｅ：前記式（３）の化合物が式（４）：
【０１３７】
【化５】
2013526511.tif 000007
（式中、ｗは１または２であり；ｙは０、１、２、３または４であり；Ｒ１６は水素またはアルキルであり；かつ、Ｒ１７はＣ１−３アルキルである）
を有する実施形態１．６６に記載の化合物またはその塩、Ｎ−オキシドまたは互変異性体。
【０１３８】
実施形態１．６６Ｆ：Ｒ１６がメチルである、実施形態１．６６Ｅに記載の化合物。
【０１３９】
実施形態１．６６Ｇ：Ｒ１６が水素である、実施形態１．６６Ｅに記載の化合物。
【０１４０】
実施形態１．６６Ｈ：Ｒ１７がメチルである、実施形態１．６６Ｅ〜１．６６Ｇのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１４１】
実施形態１．６６Ｊ：ｙが０である、実施形態１．６６Ｅ〜１．６６Ｈのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
実施形態１．６６Ｋ：ｙが１、２、３または４である、実施形態１．６６Ｅ〜１．６６Ｈのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
実施形態１．６６Ｌ：ｗが１である、実施形態１．６６Ｅ〜１．６６Ｋのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
実施形態１．６６Ｍ：ｗが２である、実施形態１．６６Ｅ〜１．６６Ｋのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１４５】
実施形態１．６７：Ｒ５が水素またはメトキシであり；Ｒ６が水素または塩素であり；ｎが０または１であり；ｍが１または２であり（ただし、ｎが１である場合、ｍは２である）；Ｒ１２が水素またはメチルであり；ＱがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり；０〜２個の部分Ｒ３ｃがベンゼン環に存在し、存在する場合には、塩素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態１．６６〜１．６６Ｍのうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１４６】
実施形態１．６８：Ｒ５が水素またはメトキシであり；Ｒ６が水素または塩素であり；ｎが０であり；ｍが１または２であり；Ｒ１２が水素であり；ＱがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２であり；０〜２個の部分Ｒ１３ｃがベンゼン環に存在し、存在する場合には、塩素、フッ素およびメトキシから選択される、実施形態１．６７に記載の化合物。
【０１４７】
実施形態１．６９：Ｒ５がメトキシであり；Ｒ６が水素であり；ｎが０であり；ｍが１または２であり；Ｒ１２が水素であり；ＱがＣＨ２であり；０〜１個の部分Ｒ１３ｃがベンゼン環に存在し、存在する場合には、塩素、フッ素およびメトキシから選択される、実施形態１．６８に記載の化合物。
【０１４８】
実施形態１．７０：０〜１個の部分Ｒ１３ｃがベンゼン環に存在し、存在する場合には、フッ素から選択される、実施形態１．６９に記載の化合物。
【０１４９】
実施形態１．７０Ａ：０〜１個の部分Ｒ１３ｃがベンゼン環に存在し、存在する場合には、メトキシから選択される、実施形態１．６９に記載の化合物。
【０１５０】
実施形態１．７１：化合物：
１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロフェネチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン(yrazin)−２−イル）−尿素；
１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（４−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−３−メチル−フェニル｝−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛３−ブロモ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−ブロモ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−エチル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（４−｛２−［（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛２−メトキシ−４−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛２−メトキシ−４−［（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−尿素；
１−｛５−クロロ−４−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素
から選択される実施形態１．０または実施形態１．１に記載の化合物ならびにその塩および互変異性体。
【０１５１】
実施形態１．７２：塩の形態である実施形態１．０〜１．７１のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１５２】
実施形態１．７３：前記塩が酸付加塩である、実施形態１．７２に記載の化合物。
【０１５３】
実施形態１．７４：前記塩が薬学上許容される塩である、請求項１．７２または請求項１．７３に記載の化合物。
【０１５４】
実施形態１．７５：１０００までの分子量を有する、実施形態１．０〜１．７４のうちいずれか１つに記載の化合物。
【０１５５】
実施形態１．７６：７５０未満の分子量を有する、実施形態１．７５に記載の化合物。
【０１５６】
実施形態１．７７：７００未満の分子量を有する、実施形態１．７６に記載の化合物。
【０１５７】
実施形態１．７８：６５０未満の分子量を有する、実施形態１．７７に記載の化合物。
【０１５８】
実施形態１．７９：６００未満または５５０未満の分子量を有する、実施形態１．７８に記載の化合物。
【０１５９】
実施形態１．８０：５２５未満、例えば５００以下の分子量を有する、実施形態１．７９に記載の化合物。
【０１６０】
定義
本出願では、特に断りのない限り、下記の定義を適用する。
【０１６１】
本明細書において「炭素環式」および「複素環式」基とは、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系および非芳香環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であり得、例えば３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７員、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含むものがある。
【０１６２】
複素環式基は、Ｏ、Ｓおよびならびにそれらの酸化形態から選択される１〜５個のヘテロ原子環員を有し得る。より一般には、前記複素環式基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員、例えば、１、２または３個、より通常には１または２個のヘテロ原子環員を有し得る。
【０１６３】
前記炭素環式基または複素環式基は、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有するアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香性を有する炭素環式基を意味し、「ヘテロアリール」とは、本明細書で芳香性を有する複素環式基を表して用いられる。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である限り、１個以上の環が非芳香族である多環式（例えば二環式）環系を包含する。このような多環式系において、前記基は芳香環により結合されていても、または非芳香環により結合されていてもよい。
【０１６４】
非芳香族基とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」は、その環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、その環が少なくとも１個の多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。「完全飽和」とは、環原子の間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
【０１６５】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環、または５員環と６員環の縮合物もしくはまたは２つの６員環の縮合物から形成される二環式構造であり得る。各環は一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含み得る。一般にヘテロアリール環は３個までのヘテロ原子、より通常には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環内のこれらの窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合には塩基性であり得、またはインドールもしくはピロール窒素の場合には本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ基置換基を含めて、５個未満である。
【０１６６】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０１６７】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０１６８】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）ベンゼン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｂ）ピリジン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｃ）ピリミジン環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｄ）ピロール環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｅ）ピラゾール環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｆ）ピラジン環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｇ）イミダゾール環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｈ）オキサゾール環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｉ）イソキサゾール環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｊ）チアゾール環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｋ）イソチアゾール環と、１または２個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
Ｉ）チオフェン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｍ）フラン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；
ｎ）シクロヘキシル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物；および
ｏ）シクロペンチル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員環または６員環との縮合物
から選択される基であり得る。
【０１６９】
６員環と５員環の縮合物を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【０１７０】
２つの６員環の縮合物を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１７１】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０１７２】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０１７３】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、例えば、また一般には、通常窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より通常には１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【０１７４】
複素環式(heterocylic)基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。非芳香族複素環式基の他の例としては、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）および環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）が挙げられる。
【０１７５】
単環式非芳香族複素環式基の例としては。５員、６員および７員単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン（例えば、Ｎ−メチルピペリジン）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。
【０１７６】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基（例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル）、シクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル）、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【０１７７】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【０１７８】
上記および以下に用いる式（１）の化合物の定義において、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り全て炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を包含する一般用語である。
【０１７９】
ある特定の場合、本明細書に定義されるように、炭素主鎖を構成する炭素原子のうち１個以上は明示された原子または原子団で置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は非置換型であってもよいし、または示されている場合には、本明細書に定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。以下に示される例および選択肢は、文脈がそうではないことを示さない限り、式（１）の化合物に対する置換基の種々の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１８０】
「非環式ヒドロカルビル」とは、一般に、飽和（すなわち、アルキル基）か不飽和（すなわち、二重結合および三重結合またはその混合を含む基）のいずれかである非環式基を意味する。非環式ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基がある。
【０１８１】
一般に、例として、ヒドロカルビル基は、文脈上そうではない必要がなければ、１２個までの炭素原子を有することができる。１〜１２個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のこのサブセット内で、特定の例は、Ｃ１−８ヒドロカルビル基、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）であり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択される任意の個々の値または値の組合せである。
【０１８２】
非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基は直鎖またはまたは分岐型であり得、０、１、２、３または４個の多重（すなわち、二重または三重）結合を含み得る。
【０１８３】
一般に、非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基は０、１または２個の多重結合を含む。
【０１８４】
非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の１つのサブセットでは、多重結合は存在しない（すなわち、非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基はアルキル基である）。
【０１８５】
非環式Ｃ１−１２ヒドロカルビル基の別のサブセットでは、１または２個の多重結合が存在する。このサブセットはＣ２−１２アルケニル基、Ｃ２ー１２アルキニル基およびＣ２−１２アルケニル−アルキニル基を包含する。
【０１８６】
「アルキル」とは、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のこのサブセット内で、特定の例は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）である。
【０１８７】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のこのサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例は、Ｃ２−６アルケニル基、例えばＣ２−４アルケニル基である。
【０１８８】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基のこのサブセット内で、特定の例は、Ｃ２−６アルキニル基、例えばＣ２−４アルキニル基である。
【０１８９】
ヒドロカルビル基が「非環式ヒドロカルビル」に限定されない場合には、それは上記に定義される非環式ヒドロカルビル基およびまた、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基などの環式炭化水素部分、またはベンゼン環などのアリール基からなる、またはそれらを含むヒドロカルビル基も包含し得る。
【０１９０】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものがある。シクロアルキル基のこのサブセット内で、シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有し、特定の例は、Ｃ３−６シクロアルキル基である。
【０１９１】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のこのサブセット内で、シクロアルケニル基は３〜８個の炭素原子を有し、特定の例は、Ｃ３−６シクロアルケニル基である。
【０１９２】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が挙げられる。
【０１９３】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１９４】
本明細書において「非芳香族ヒドロカルビル基」とは、非環式（上記の通り）であるか、またはシクロアルキルもしくはシクロアルケニルなどの１個以上の非芳香族環式基からなる、もしくはそれらを含む炭化水素基を意味する。非芳香族ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルシクロアルキルアルケニルおよびアルキルシクロアルキルアルキニルが挙げられる。
【０１９５】
「ヒドロカルビル基」および「非芳香族ヒドロカルビル基」により包含される基の範囲は、存在する炭素原子の数によって限定されると理解される。従って、Ｃ１−４ヒドロカルビルは、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ−ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、エチニル、プロパルギル、ブチニル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルメチル基を包含する。
【０１９６】
存在する場合、また、記載されている場合、ヒドロカルビル基の炭素原子の１個以上は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）（ここで、Ｘ１およびＸ２は上記に定義された通り）で置換されていてもよい（ただし、ヒドロカルビル基の炭素原子の少なくとも１個はそのままである）。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子が示されている原子または基の１つで置換されていてもよく、それらの置換原子または基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらを置換する直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の炭素原子の１個以上が上記に定義された置換原子または基で置換された基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣがＯまたはＳで置換）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ−ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換）、スルホンおよびスルホキシド（ＣがＳＯまたはＳＯ２で置換）、アミン（ＣがＮＲｃで置換）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネートおよびカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換）が挙げられる。
【０１９７】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、かつ、場合により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒になって、連結して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１９８】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（１）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２（ここで、Ｒｃは上記に定義された通り）から選択される化合物が含まれる。
【０１９９】
部分Ｒｂは水素であってもよいし、あるいは３〜１２環員（一般に３〜１０環員、より通常には５〜１０環員）を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記に定義されたように場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示された通りである。
【０２００】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より通常にはＣ１−４アルコキシ、例えば、トキシおよびメトキシ）、シクロアルコキシ（例えば、Ｃ３−６シクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ、例えば、シクロプロピルメトキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０２０１】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書に定義される種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記に定義されたシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基が飽和環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはＣ１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシであるものである。
【０２０２】
アルコキシ基は、例えば、単環式基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン、ならびにそのＮ−置換誘導体、例えば、Ｎ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０２０３】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記に定義された通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記に定義された種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合では、メトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記に定義されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０２０４】
環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、上記に定義されたように、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよびそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０２０５】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０２０６】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、ならびにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ置換されていてもよいピペラジン（例えばＮ−メチルピペラジン）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０２０７】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０２０８】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０２０９】
塩
本発明の化合物は塩の形態で提供してもよい。
【０２１０】
塩（実施形態１．７２〜１．７４に定義される）は一般に酸付加塩である。
【０２１１】
これらの塩は親化合物からPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載の方法などの従来の化学法によって合成することができる。一般に、このような塩は遊離塩基形態の化合物を水中もしくは有機溶媒中、またはこの両者の混合物中の酸と反応させることにより製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。
【０２１２】
酸付加塩（実施形態１．７３に定義される）は、無機および有機双方の幅広い酸で形成させ得る。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂で形成された塩が挙げられる。
【０２１３】
本発明の化合物の塩形態は一般に薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Berge et al., 1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp.1-19に述べられている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体形態として製造されてよく、その後、薬学上許容される塩に変換され得る。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用であり得、本発明の一部をなす。
【０２１４】
幾何異性体および互変異性体
本発明の化合物はいくつかの異なる幾何異性型および互変異性型で存在する場合があり、実施形態１．０〜１．８０に定義される式（１）の化合物には、このような形態が全て含まれる。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうち１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、やはり他の全てのものが式（１）またはそのサブグループ、サブセット、選択肢および例に含まれる。
【０２１５】
光学異性体
前記式の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、これらの化合物には、文脈上そうではない必要がなければ、その全ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物（例えば、ラセミ混合物）または２以上の光学異性体のいずれかとして含む。
【０２１６】
これらの光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。
【０２１７】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知である。
【０２１８】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０２１９】
本発明の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する化合物を含有し、式（１）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一実施形態では、式（１）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【０２２０】
同位体
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される本発明の化合物は、１以上の同位体置換を含み得、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０２２１】
これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施形態では、これらの化合物は１以上の放射性同位体を含み得る。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０２２２】
溶媒和物
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物は溶媒和物を形成し得る。
【０２２３】
好ましい溶媒和物は、無毒な薬学上許容される溶媒（以下、溶媒和型溶媒と呼ぶ）の分子の本発明の化合物の固体状構造（例えば、結晶構造）への組み込みにより形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和型溶媒を含有する溶媒または溶媒混合物で再結晶化させることによって作製することができる。ある任意の場合において溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶に対して、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知かつ標準的な技術を用いた分析を行うことによって判定することができる。
【０２２４】
溶媒和物は化学量論的溶媒和物であっても非化学量論的溶媒和物であってもよい。
【０２２５】
特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【０２２６】
溶媒和物ならびにそれらの製造および特性決定に用いる方法についてのさらに詳しい考察は、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, 第2版, SSCI, Inc of West Lafayette刊行, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照。
【０２２７】
プロドラッグ
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で提供してもよい。
【０２２８】
「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の生物学的に活性な化合物へと変換されるいずれの化合物も意味する。
【０２２９】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物に存在するヒドロキシル基のエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在する他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２３０】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物、またはさらなる化学反応の際に有効化合物を生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合）を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０２３１】
複合体および包接体
また、式（１）またはそのサブグループ、サブセット、選択肢および例には、該化合物の複合体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との複合体もしくは包接体、または金属との複合体を含む）が包含される。
【０２３２】
生物活性
式（１）の化合物およびそれらのサブグループはＣｈｋ−１の阻害剤であり、従って、種々の化学療法薬または放射線との併用において広範囲の増殖性障害を治療するのに有益であると思われる。式（１）の好ましい化合物は、Ｃｈｋ−１キナーゼに対して１μΜ未満のＩＣ５０値（例えば、本明細書に記載のアッセイに従って測定した場合）を有する化合物である。より好ましい化合物は、Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．１μΜ未満のＩＣ５０値を有するものである。特に好ましい化合物は、Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．０１μΜ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０２３３】
よって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
実施形態２．１：薬剤または療法に使用するための実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物。
【０２３４】
実施形態２．２：Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤として使用するための実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物。
【０２３５】
実施形態２．３：Ｃｈｋ−１キナーゼに対して１μΜ未満のＩＣ５０値（例えば、本明細書に記載のアッセイに従って測定した場合）を有する、実施形態２．２に定義される使用のための式（１）の化合物。
【０２３６】
実施形態２．４：Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．１μΜ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．３に定義される使用のための式（１）の化合物。
【０２３７】
実施形態２．５：Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．０１μΜ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．３に定義される使用のための式（１）の化合物。
【０２３８】
実施形態２．５Ａ：Ｃｈｋ−１キナーゼに対して０．００１μΜ未満のＩＣ５０値を有する、実施形態２．３に定義される使用のための式（１）の化合物。
【０２３９】
実施形態２．６：癌などの増殖性疾患の治療において放射線療法または化学療法の治療効果を増強する上で使用するための実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物。
【０２４０】
実施形態２．６Ａ：癌などの増殖性疾患の治療において使用するための実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物。
【０２４１】
実施形態２．７：癌などの増殖性疾患の治療において放射線療法または化学療法の治療効果を増強することを目的とする薬剤の製造のための、実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物の使用。
【０２４２】
実施形態２．７Ａ：癌などの増殖性疾患の治療を目的とする薬剤の製造のための、実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物の使用。
【０２４３】
実施形態２．８：癌などの増殖性疾患の予防または治療方法であって、患者に放射線療法または化学療法と組み合わせて実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物を投与することを含む、方法。
【０２４４】
実施形態２．８Ａ：癌などの増殖性疾患の予防または治療方法であって、患者に実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物を投与することを含む、方法。
【０２４５】
実施形態２．９：前記癌が癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系癌、または皮膚癌；造血系腫瘍、例えば、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫から選択される、実施形態２．６〜２．８Ａのうちいずれか１つに定義される使用のための化合物、使用または方法。
【０２４６】
実施形態２．１０：前記癌が乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、神経膠腫および白血病から選択される、実施形態２．９に記載の使用のための化合物。
【０２４７】
本発明のＣｈｋ−１阻害剤は、突然変異（例えば、ｐ５３における）がＧ１／Ｓ  ＤＮＡ傷害チェックポイントの欠損をもたらした（本出願の導入の節を参照）腫瘍を治療するのに有用であり得る。よって、さらなる実施形態において、本発明は以下を提供する。
【０２４８】
実施形態２．１１：ｐ５３陰性腫瘍またはｐ５３突然変異腫瘍（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、神経膠腫および白血病から選択される癌）に罹患している患者の治療に、放射線療法または化学療法と併用するための、実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６Ａのうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物。
【０２４９】
実施形態２．１２：実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物の投与に加えて、治療がエトポシド、ゲムシタビンおよびＳＮ−３８から選択される化学療法薬の患者への投与を含む、実施形態２．６または実施形態２．９または実施形態２．１０または実施形態２．１１に記載の使用のための化合物。
【０２５０】
実施形態２．１３：ｐ５３陰性腫瘍またはｐ５３突然変異腫瘍に罹患している患者の治療を目的とする薬剤の製造のための、実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６Ａのうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物。
【０２５１】
実施形態２．１４：ｐ５３陰性腫瘍またはｐ５３突然変異腫瘍に罹患している患者（例えば、ヒト患者）の治療方法であって、実施形態１．０〜１．８０または２．３〜２．６Ａのうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、方法。
【０２５２】
本発明のＣｈｋ−１阻害剤化合物は、多剤耐性癌を有する被験体を治療するためにＤＮＡ傷害性抗癌薬および／または放射線療法と併用可能である。腫瘍は、薬物に最初に応答した後、その薬物で治療を受けている間に通常の腫瘍増殖速度を取り戻す場合に、薬物耐性であるとみなされる。腫瘍は、腫瘍塊の減少または腫瘍増殖速度の低下を示す場合に、薬物応答性であるとみなされる。
【０２５３】
式（１）の化合物の製造方法
式（１）の化合物は、当業者に周知であり、本明細書に記載される合成方法に従って製造することができる。
【０２５４】
よって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される化合物の製造方法を提供し、その方法は、
（Ａ）式（１１）：
【０２５５】
【化６】
2013526511.tif 000008
(11)
（式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ４〜Ｒ１１、ｊ、ｋ、ｍおよびｎは上記に定義された通りである）
の化合物と式（１２）：
【０２５６】
【化７】
2013526511.tif 000009
(12)
（式中、ＬＧはフェノキシなどの脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである）
の化合物を反応させること；または
（Ｂ）式（１１）の化合物と式（１３）：
【０２５７】
【化８】
2013526511.tif 000010
(13)
の化合物を反応させること；及び保護基ＰＧをその後除去すること；または
（Ｃ）式（１１）の化合物と式（１４）：
【０２５８】
【化９】
2013526511.tif 000011
(14)
の化合物を反応させること、および
場合により、式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物に変換すること
を含む。
【０２５９】
保護基ＰＧは、望まない副反応からアミノ官能基を保護することができる基であり、このような保護基の例は当業者に周知である（以下に挙げる参照文献(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts)参照）。
【０２６０】
特に好ましい保護基ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。Ｂｏｃ基は、必要であれば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって容易に除去することができる。
【０２６１】
方法の変形形態（Ａ）では、脱離基ＬＧはハロゲン、例えば塩素、またはより好ましくは、フェノキシ基または置換フェノキシ基、例えば、パラ−ニトロフェノキシ基であり得る。
【０２６２】
式（１１）の化合物と式（１２）の化合物の間の反応（式中、ＬＧはフェノキシである）は一般に、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、加熱しながら（例えば、８０〜１００℃の温度に）行われる。
【０２６３】
式（１２）の化合物は式（１５）：
【０２６４】
【化１０】
2013526511.tif 000012
(15)
の化合物とクロロギ酸フェニルを反応させることによって製造することができる。この反応は一般に、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどの非干渉塩基の存在下で加熱しながら（例えば、４０〜６０℃の温度に）行われる。
【０２６５】
式（１３）の化合物は式（１３Ａ）：
【０２６６】
【化１１】
2013526511.tif 000013
(13A)
の対応するカルボン酸から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって製造することができる。この反応は一般に室温で行われる。
【０２６７】
あるいは、このアジドは、カルボン酸の酸塩化物を形成し、その酸塩化物とアジ化ナトリウムを反応させることによって製造することができる。
【０２６８】
式（１４）の化合物は、クルチウス(Curtius)条件下での式（１３）の化合物の熱分解によって製造することができる。
【０２６９】
式（１１）の化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元するのに好適な条件を用い、式（１６）：
【０２７０】
【化１２】
2013526511.tif 000014
(16)
のニトロ化合物の還元によって製造することができる。ニトロ基の還元は、例えば、酸（例えば、塩化アンモニウムなどの弱酸）の存在下で亜鉛末などの金属を用いて、または酸化白金またはラネーニッケルなどの金属触媒上での触媒的水素化によって、またはアルカリ金属亜ジチオン酸塩（例えば、亜ジチオン酸ナトリウム）などの還元剤の使用によって行うことができる。当業者ならば、ニトロ基の還元に必要な試薬の種類および条件に十分想到するであろう。
【０２７１】
式（１６）のニトロ化合物は、要素Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｊ、ｋ、ｍおよびｎの性質に応じた様々な合成経路によって製造することができる。
【０２７２】
例えば、ｎが０である化合物は、式（１７）：
【０２７３】
【化１３】
2013526511.tif 000015
(17)
の化合物と式（１８）：
【０２７４】
【化１４】
2013526511.tif 000016
の化合物の間の還元的アミノ化反応によって製造することができる。還元的アミノ化反応は、既知の方法に従って、水素化ホウ素ナトリウムまたはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈなどの水素化ホウ素還元剤を用いて行うことができる。
【０２７５】
アルデヒド含有側鎖がニトロ基に対してパラ位でベンゼン環と結合している式（１７）の化合物は、下記のスキーム１に示される一連の反応によって製造することができる。
スキーム１
【０２７６】
【化１５】
2013526511.tif 000017
【０２７７】
スキーム１では、ニトロ−フルオロベンゼン（１９）とマロン酸ジメチルを、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、通常には加熱しながら（例えば、７０〜９０℃の温度に）反応させて、置換マロン酸エステル（２０）を得る。次に、この置換マロン酸エステル（２０）に対してモノ加水分解(monohydrolysis)／脱炭酸工程を行い、塩化ナトリウム含有ＤＭＳＯ水溶液中で１００〜１１５℃の範囲の温度に加熱することによって置換ニトロフェニル酢酸エステル（２１）を得ることができる。
【０２７８】
この置換ニトロフェニル酢酸エステル（２１）を、ＴＨＦなどの乾燥極性非プロトン性溶媒中、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素試薬を用いてアルコール（２２）へと還元することができる。次に、このアルコール（２２）を、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒溶媒中、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いて、アルデヒド（２３）へと酸化することができる。
【０２７９】
上記手順の変形形態では、アルコール（２２）を、当業者に周知の方法に従い、エーテルなどの溶媒中、ＰＢｒ３と反応させることによって、対応するブロモ化合物（２４）：
【０２８０】
【化１６】
2013526511.tif 000018
(24)
へと変換することができる。あるいは、このブロモ化合物（２４）は、アルコール（２２）から臭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造することもできる。
【０２８１】
このブロモ化合物（２４）をアミン（１８）と反応させて式（１６）の化合物を得ることができる。
【０２８２】
ｎが１であり、酸素原子がニトロ基に対してパラ位でベンゼン環と結合している式（１６）の化合物は、式（２５）：
【０２８３】
【化１７】
2013526511.tif 000019
(25)
の化合物と式（１９）の化合物（化合物（１９）の構造についてはスキーム１を参照）の反応によって製造することができる。この反応は一般に、まず、式（２５）の化合物と水素化ナトリウムを反応させてアルコレート陰イオンを形成し、次に、式（２０）の化合物を加えることによって行う。これらの反応はジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【０２８４】
式（１９）の化合物は、商業的に、または当業者に周知の標準的合成方法もしくはその類似のものを用いることで（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, John Wiley & Sons, 1992、およびOrganic Syntheses, 第1〜8巻, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編(ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照、また、下記の実験の節に記載される方法も参照）入手することができる。
【０２８５】
Ｒ８およびＲ９が双方とも水素である式（１６）の化合物は、Ｑ’が炭素原子１〜３個の長さのアルキレン鎖である式（２６）：
【０２８６】
【化１８】
2013526511.tif 000020
(26)
のアルデヒド化合物と式（２７）：
【０２８７】
【化１９】
2013526511.tif 000021
(27)
のアミノ化合物の還元的アミノ化反応を行った後、その生成物と、保護基ＰＧを導入するのに好適な試薬（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カーボネートなど）を反応させることによって製造することができる。この還元的アミノ化工程は一般に、上記のようにＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈなどのホウ化水素還元剤を用いる。
【０２８８】
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｏ）ｎ−基がニトロ基に対してパラ位にあり、ｎが０であり、ｍが２である式（１６）の化合物は、式（２８）：
【０２８９】
【化２０】
2013526511.tif 000022
(28)
の化合物と式（１８）の化合物を、ヒドロキノン（キノール）の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応はイソプロピルアルコールまたはｎ−ブタノールなどのアルコール溶媒中、一般に約８０〜９０℃の温度に加熱しながら行うことができる。
【０２９０】
式（２８）の化合物は、式（２９）：
【０２９１】
【化２１】
2013526511.tif 000023
(29)
の化合物とエテニル（トリフルオロ）ホウ酸カリウムを、トリエチルアミンなどの非干渉塩基およびＰｄＣＩ２（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）などのパラジウム触媒の存在下で製造することができる。
【０２９２】
ｍが２であり、ｎが０であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が塩素である式（３）の化合物は、下記のスキーム２で示される一連の反応によって製造することができる。
スキーム２
【０２９３】
【化２２】
2013526511.tif 000024
スキーム２では、ブロモ−クロロ−フルオロベンゼン（３０）を、硫酸中で硝酸カリウムと反応させることによって硝化し、得られたニトロ化合物（３１）をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて置換メトキシベンゼン（３２）を得る。次に、この置換メトキシベンゼン（３２）を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンおよびパラジウム触媒ＰｄＣｌ２（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）の存在下にて、エテニル（トリフルオロ）ホウ酸カリウムで処理してビニル−ベンゼン化合物（３３）を得る。このビニル−ベンゼン化合物（３３）を、約８０〜９０℃の温度でイソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどの高沸点アルコール中、ヒドロキノン（キノール）の存在下、フェニルアルキルアミン（３４）と反応させてアミン（３５）を得る。アミン（３５）のＮ−保護は、ジクロロメタン中の無水Ｂｏｃ／トリエチルアミンを用いて行い、Ｎ−保護化合物（３６）を得る。次に、この化合物（３６）のニトロ基を、メタノール中、亜鉛および塩化アンモニウムを用いて還元し、アミノ化合物（３７）を得る。アミノ化合物（３７）とシアノピラジニルカルバミン酸エステル（３８）を、反応物を一緒にジメチルホルムアミド中、約８０℃の温度で加熱することによって反応させてｂｏｃ−保護化合物（３９）を得、次にこれを、ジオキサン中ＨＣｌを用いて脱保護して生成物（４０）を得る。
【０２９４】
ひと度形成されると、式（１）のある化合物またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法によって式（１）の別の化合物へ変換することができる。ある官能基を別の官能基へ変換するための合成手順の例は、Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses（上記参考文献を参照）またはFiesers' Reagents for Organic Synthesis, 第1-17巻, John Wiley, Mary Fieser編(ISBN: 0-471-58283-2)などの標準的な文献に示されている。
【０２９５】
上記の反応の多くでは、分子上の望まれない場所で反応が起こらないように、１以上の基を保護する必要がある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 第3版; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０２９６】
上記の方法によって製造された化合物は当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離および精製可能であり、このような方法の例には、再結晶化ならびにクロマトグラフィー技術、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣが含まれる。
【０２９７】
医薬製剤
前記有効化合物は単独で投与することもできるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供するのが好ましい。
【０２９８】
よって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の少なくとも１種類の化合物を薬学上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０２９９】
薬学上許容される賦形剤は例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、希釈剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、沈殿防止剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、矯味剤または医薬組成物に従来から用いられている他の任意の賦形剤であり得る。様々なタイプの医薬組成物に関する賦形剤の例を以下にさらに詳細に示す。
【０３００】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に調剤することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために調剤することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０３０１】
経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション製剤を発泡および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤と製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用の医薬製剤はまた、沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液の形をとってもよい(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formation, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230)。
【０３０２】
イオン性の薬物分子は、その薬物のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分に離れている場合には、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではｐＨ２〜１２であるが、皮下ではｐＨ２．７〜９．０である。溶液ｐＨは塩形態の薬物、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸／塩基、または緩衝剤溶液（限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩が挙げられる）のいずれかにより制御される。
【０３０３】
注射製剤では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、補助溶媒）の組合せが用いられる。注射製剤に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ； Pharmasolve）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール(Solutol)ＨＳ  １５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０およびポリソルベート８０が挙げられる。このような製剤は、常にではないが、通常、注射前に希釈される。
【０３０４】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０は市販の注射製剤に用いられている、もっぱら水混和性有機溶媒および界面活性剤であり、互いに併用が可能である。得られた有機製剤は通常、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入前に少なくとも２倍希釈される。
【０３０５】
あるいは、水に対する溶解度の上昇は、シクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
【０３０６】
これらの製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよいし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。
【０３０７】
医薬製剤は、式（１）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることによって製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順を意味する。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させ、得られた製剤を明澄化し、濾過除菌し、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌的に移すことである。バイアルの場合には、リオストッパー(lyo-stopper)で部分的に栓をする。製剤は標準的な条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをし、安定な凍結乾燥製剤を形成させることができる。この組成物は一般に残留水分含量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０３０８】
この凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、および張力調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、二亜硝酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて張力調整のために、これまでに挙げた緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【０３０９】
凍結乾燥技術では一般に、プロセスを容易にするため、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度をもたせるために増量剤を用いる。増量剤は、化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より好適なフリーズドライプロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた、溶液を等張とするためにも利用することができる。
【０３１０】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に一般に用いられる薬学上許容される不活性の固体材料のいずれであってもよい。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類；ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０３１１】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は一般に、約１〜約５、例えば、約１〜約３の範囲、例えば、約１〜２の範囲である。
【０３１２】
あるいは、医薬製剤は、濃縮および好適なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することもできる。投与形の滅菌は、調剤工程の適当な段階で濾過によるか、またはバイアルとその内容物のオートクレーブ処理によって行うことができる。供給される調剤は、例えば、好適な無菌注入パック中で希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。
【０３１３】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０３１４】
本発明の１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射または注入によるｉ．ｖ．投与に好適な形態である。
【０３１５】
もう１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０３１６】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハースまたはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０３１７】
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って調剤することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０３１８】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／炭酸水素塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に述べる必要はない。
【０３１９】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。
【０３２０】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、一般には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングなどのコーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出するように選択することができる。
【０３２１】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬剤を提供することができる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過する際に実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に調剤することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性製剤は当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０３２２】
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物またはそのプロドラッグは担体を用いて調剤し、ナノ粒子の形態で投与してもよい。ナノ粒子は細胞に直接浸透する可能性を与える。ナノ粒子薬物送達系は、"Nanoparticle Technology for Drug Delivery", Ram B Gupta and Uday B. Kompella編, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, 2006年3月13日刊行に記載されている。薬物送達用のナノ粒子はまた、J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172、およびSinha er al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909にも記載されている。
【０３２３】
医薬製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供してもよい。患者パックは、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では通常見ることができない添付文書をいつでも見ることができるという点で、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点がある。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。
【０３２４】
局所使用用組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って調剤することができる。
【０３２５】
非経口投与用組成物は、一般には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、無菌注射水で即時構成するための微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０３２６】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３２７】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３２８】
式（１）の化合物は一般に単位投与形で提供され、それ自体、一般に所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含んでいる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含み得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０３２９】
経口投与に関しては、単位投与形は１ミリグラム〜２グラム、より一般には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの有効化合物を含み得る。
【０３３０】
有効化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０３３１】
治療方法
本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、ある範囲の増殖性病態または症状の予防または治療において、単独でまたは化学療法薬（特にＤＮＡ傷害性薬剤）または放射線療法と併用して有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記で示されている。
【０３３２】
式（１）の化合物は、単独で投与される場合であれ、ＤＮＡ傷害性薬剤および他の抗癌薬および療法と併用投与される場合であれ、一般にこのような投与を必要とする被験体、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与される。
【０３３３】
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物と同時投与可能な化学療法薬の例としては下記のものが挙げられる。
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的化剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・低酸素誘発性ＤＮＡ傷害性薬剤（例えば、チラパザミン）
【０３３４】
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物と併用投与可能な化学療法薬の特定の例としては、
ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランおよびクロラムブシル；
ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびセムスチン；
エチレンイミン／メチルメラミン化合物、例えば、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミドおよびヘキサメチルメラミン；
アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン；
トリアジン、例えば、ダカルバジン；
代謝拮抗物質、例えば、葉酸塩、メトトレキサート、トリメトレキサート、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、２、２’−ジフルオロデオキシシチジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン、エリスロヒドロキシノニル−アデニン、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシン；
Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカンおよびイリノテカン；
ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophylotoxins)（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；
有糸分裂阻害剤、例えば、パクリタキセル、タキソテール、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）およびエストラムスチン（例えば、リン酸エストラムスチン）；
抗生物質、例えば、アクチノマイシン(actimomycin)Ｄ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣおよびダクチノマイシン；
酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；
サイトカインおよび生物反応修飾物質、例えば、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン−２Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ：
レチノイド、例えば、レチノイン酸誘導体（例えば、ベキサロテン）；
放射線増感剤、例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジンおよびブロモデオキシシチジン；
白金化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、スピロプラチン、イプロプラチン、オナプラチン(onnaplatin)、テトラプラチンおよびオキサリプラチン；
アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；
尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；
ヒドラジン誘導体、例えば、Ｎ−メチルヒドラジンおよびプロカルバジン；
副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド；
副腎皮質ステロイドおよび拮抗薬、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびアミノグルテチミド；
プロゲスチン、例えば、ヒドロキシプロゲステロン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、メドロキシプロゲステロン（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン）およびメゲストロール（例えば、酢酸メゲストロール）；
エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール；
抗エストロゲン作用薬、例えば、タモキシフェン；
アンドロゲン、例えば、テストステロン（例えば、プロピオン酸テストステロン）およびフルオキシメステロン；
抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミドおよびロイプロリド；
非ステロイド系抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミド；および
シグナル伝達阻害剤、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤［例えば、Cancer Res.; 66: (16)に開示］、Ｍｅｋ阻害剤［例えば、Blood. 2008 September 15; 112(6): 2439-2449に開示］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤［例えば、Blood. 2005 Feb 15; 105(4):1706-16に開示］、ラパマイシンおよびＳｒｃ阻害剤［例えば、Blood. 2011 Feb 10;1 17(6):1947-57に開示］
が挙げられる。
【０３３５】
本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のＣｈｋ−１阻害剤化合物と併用可能な化学療法薬の例としては、Blasina et al., Mol. Cancer Ther., 2008, 7(8), 2394-2404, Ashwell et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14(13), 4032-4037、Ashwell et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 2008, 17(9), 1331-1340、Trends in Molecular Medicine February 2011, Vol. 17, No. 2およびClin Cancer Res; 16(2) January 15, 2010に記載されている化学療法薬が挙げられる。
【０３３６】
本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のＣｈｋ−１阻害剤化合物と併用可能な化学療法薬の特定の例としては、代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビンおよびシタラビン）、トポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤（例えば、ＳＮ３８、トポテカン、イリノテカン）、白金化合物（例えば、カルボプラチンおよびシスプラチン）、トポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシンおよびエトポシド）、チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、５−フルオルウラシル）、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル）およびアルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ）が挙げられる。
【０３３７】
本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のＣｈｋ−１阻害剤化合物と併用可能な化学療法薬のさらなるセットには、複製フォークの停止を誘発する薬剤（Ashwell et al. , Clin. Cancer Res., 上記）が含まれ、このような化合物の例としては、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよびヒドロキシ尿素が挙げられる。
【０３３８】
本発明の化合物および上記のような化学療法薬または放射線療法との組合せは、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよく、または短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらはパルス的にまたは持続的様式で投与してもよい。
【０３３９】
本発明の化合物は、有効量、すなわち、単独で（単剤療法で）または１種類以上の化学療法薬または放射線療法と組み合わせて所望の治療効果をもたらすのに有効な量で投与される。例えば、「有効量」は、単独でまたはＤＮＡ傷害性薬剤または他の抗癌薬と一緒に癌に罹患している被験体に投与した際に、腫瘍成長を緩慢にする、疾病の症状を改善する、かつ／または寿命を延長する化合物量であり得る。より詳しくは、放射線療法、ＤＮＡ傷害性薬剤または他の抗癌薬と併用する場合、本発明のＣｈｋ−１阻害剤の有効量は、そのＣｈｋ−１阻害剤がＤＮＡ傷害性抗癌薬および／または放射線療法とともに投与される場合に、そのＤＮＡ傷害性抗癌薬および／または放射線療法が単独で投与される場合に比べて、より大きな応答が達せられる量である。併用療法として用いる場合、ＤＮＡ傷害性薬剤の「有効量」および／または「有効な」線量が被験体に投与されるが、これは抗癌作用が通常達成される量である。本発明のＣｈｋ−１阻害剤およびＤＮＡ傷害性抗癌薬は、同じ医薬組成物の一部として、あるいはまた別個の医薬組成物として被験体にともに投与することができる。
【０３４０】
別個の医薬組成物として投与される場合、本発明のＣｈｋ−１阻害剤およびＤＮＡ傷害性抗癌薬（および／または放射線療法）はＣｈｋ−１阻害剤の増強効果が保持される限り、同時にまたは異なる時点で投与することができる。
【０３４１】
一実施形態では、本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つの化合物は、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与前（例えば、８時間前までまたは１２時間前までまたは１日前まで）に投与される。
【０３４２】
別の実施形態では、本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つの化合物は、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与後（例えば、８時間後までまたは１２時間後までまたは２４時間後までまたは３０時間後までまたは４８時間後まで）に投与される。別の実施形態では、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与１日後に本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つの化合物の第１の用量が投与され、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与２日後に前記化合物の第２の用量が投与される。
【０３４３】
さらなる実施形態では、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与１日後に、本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つの化合物の第１の用量が投与され、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与２日後に前記化合物の第２の量が投与され、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与３日後に前記化合物の第３の量が投与される。
【０３４４】
本明細書に定義される実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つの化合物とＤＮＡ傷害性抗癌薬の投与を含む特定の投与計画は、ＷＯ２０１０／１１８３９０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）に示されている通りであってよく、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０３４５】
被験体に投与される本発明のＣｈｋ−阻害剤化合物と（併用療法の場合）ＤＮＡ傷害性抗癌薬の量および線量は、ＤＮＡ傷害性抗癌薬の性質および効力、疾患または症状のタイプおよび重篤度、ならびに被験体の特徴、例えば、健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性によって異なる。当業者ならば、これらおよび他の因子によって適当な用量を決定することができる。慣用される抗癌薬および放射線療法の有効用量は当業者に周知である。
【０３４６】
式（１）の化合物の典型的な一日用量は、それ自体、単剤療法で投与される場合であれＤＮＡ傷害性抗癌薬と併用投与される場合であれ、１００ピコグラム〜１００ミリグラム／体重キログラム、より一般には５ナノグラム〜２５ミリグラム／体重キログラム、より通常には１０ナノグラム〜１５ミリグラム／キログラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より一般には１マイクログラム／キログラム〜２０ミリグラム／キログラム、例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム／キログラム）の範囲であり得るが、必要であれば、それより高いまたは低い用量を投与してもよい。前記化合物は毎日、または例えば、２日もしくは３日もしくは４日もしくは５日もしくは６日もしくは７日もしくは１０日もしくは１４日もしくは２１日もしくは２８日おきの反復で投与することができる。
【０３４７】
しかしながら、最終的に、投与される化合物の量および用いられる組成物のタイプは、治療される疾患または生理学的症状の性質に比例し、医師の裁量下にある。
【０３４８】
診断方法
実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つに定義される式（１）の化合物の投与に先立ち、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌が、化学療法薬（例えば、ＤＮＡ傷害性薬剤）とＣｈｋ−１キナーゼに対して活性を有する化合物との組合せによる処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０３４９】
より詳しくは、患者が罹患しているかまたは罹患している可能性のある癌が、ｐ５３の突然変異を特徴とするかまたはｐ５３陰性癌であるかどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０３５０】
ｐ５３の突然変異またはｐ５３の不在を特徴する癌は、例えば、Allred et al., J. Nat. Cancer Institute, Vol. 85, No. 3, 200-206 (1993)に記載されている方法、および本出願の導入部に挙げられている文献に記載されている方法によって同定することができる。例えば、ｐ５３タンパク質は、免疫染色などの免疫組織化学的方法によって検出することができる。
【０３５１】
診断試験は一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（遊離腫瘍細胞の単離および富化）、検便、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液または尿から選択される生体サンプルで行われる。
【０３５２】
従って、実施形態１．０〜１．８０のうちいずれか１つの化合物は、スクリーニングを受け（例えば、前記患者から採取した１以上の生体サンプルを検査することによる）、かつ、ｐ５３の突然変異を特徴とする癌またはｐ５３陰性癌に罹患していると判明した患者の部分集団のメンバーを治療するために使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０３５３】
以下、下記の実施例に記載される特定の実施形態により本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。
【０３５４】
これらの実施例では、下記の略号を用いる。
Ｂｏｃ２Ｏ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＣｌ        塩化水素
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＬｉＢＨ４    水素化ホウ素リチウム
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＲＴ          室温
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０３５５】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特に断りのない限り、２７℃、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（示されている通り）中、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ４００装置で記録し、下記のように報告する：化学シフトδ／ｐｐｍ（多重度は、＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広、陽子数）。残留するプロトン性溶媒を内部標準として用いた。
【０３５６】
液体クロマトグラフィーおよび質量分析は、下記に示すシステムおよび作動条件を用いて行った。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用される場合には、その化合物に関して引用される質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。
【０３５７】
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ条件
下記の例に示されるＬＣＭＳデータは、下記の方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦのうち１つ、または示されている場合には下記の方法Ａを用いて得られたものである。
【０３５８】
ＬＣＭＳ方法Ａ
サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイＵＶデテクターを用いた逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって分析した。このＬＣ−ＭＳでは、下記のように、エレクトロスプレーイオン化と６種類の異なるクロマトグラフィー系のうち１つを用いた。
【０３５９】
溶媒：
Ｃ＝２．５Ｌ水＋２．５ｍＬアンモニア溶液中、１．５８ｇギ酸アンモニウム
Ｄ＝２．５Ｌアセトニトリル＋１３２ｍＬ（５％）溶媒Ｃ＋２．５ｍＬアンモニア溶液
【０３６０】
クロマトグラフィー：
カラム      Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×３０ｍｍ
注入量      ５μＬ
流速        ２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出    ２２０〜４００ｎｍ
カラム温度  ３５℃
【０３６１】
【表１】
2013526511.tif 000025
【０３６２】
質量分析計：
イオン化モード：    ポジティブ              ネガティブ
キャピラリー電圧：  ３．２０ｋＶ            −３．００ｋＶ
コーン電圧：        ３０Ｖ                  −３０Ｖ
イオン源温度：      １１０℃                １１０℃
脱溶媒和温度：      ３５０℃                ３５０℃
コーンガス流速：    ３０Ｌ／時              ３０Ｌ／時
脱溶媒和ガス流速：  ４００Ｌ／時            ４００Ｌ／時
スキャン時間：      ０．５０秒              ０．５０秒
スキャン間隔：      ０．２０秒              ０．２０秒
質量範囲：          ８０〜１０００ＡＭＵ    ８０〜１０００ＡＭＵ
【０３６３】
ＬＣＭＳ方法Ｂ
装置          Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０  ＥＶ
カラム        Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５μ
波長          ２６６ｎｍ
流速          １．０ｍＬ／分
サンプル調製  水：アセトニトリル中２５０ｐｐｍ
移動相      （Ａ）ＨＰＬＣ級の水中０．１％ＴＦＡ
（Ｂ）グラジエントグレードメタノール中０．０８％ＴＦＡ
【０３６４】
【表２】
2013526511.tif 000026
【０３６５】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
ＬＣＭＳは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５×４．６ｍｍ、５ミクロンカラムを用いて２６７ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒は、ＨＰＬＣ級の水中０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＨＰＬＣ級アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ(HPLC grade in acetonitrile)（Ｂ）であり、注入量は１０μＬであった。サンプル調製はアセトニトリル中５００ｐｐｍであった。
【０３６６】
【表３】
2013526511.tif 000027
【０３６７】
ＬＣＭＳ方法Ｄ
ＬＣＭＳは、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンカラムにて２５４ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒はＨＰＬＣ級の水中０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（Ａ）およびＨＰＬＣ級メタノール中０．０５％ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（Ｂ）であり、注入量は１０μＬであった。
【０３６８】
【表４】
2013526511.tif 000028
【０３６９】
ＬＣＭＳ方法Ｅ／Ｆ
ＬＣＭＳは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、２．５ミクロンカラムを用いて２０９ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒は水中０．１％アンモニウム溶液（Ａ）およびアセトニトリル中０．１％アンモニウム溶液（Ｂ）であり、注入量は３０μＬであった。
【０３７０】
【表５】
2013526511.tif 000029
【０３７１】
分析的ＨＰＬＣ条件
下記の例に示されるＨＰＬＣデータは、下記の方法Ｂ、ＣもしくはＤのうち１つ、または示されている場合には下記の方法Ａを用いて得られたものである。
【０３７２】
ＨＰＬＣ方法Ａ
ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロンにて２６７ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒はＨＰＬＣ級の水中０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびグラジエントグレードメタノール中０．１％ＴＦＡ（Ｂ）であり、注入量は１０μＬであった。サンプル調製は水：メタノール中２５０ｐｐｍであった。
【０３７３】
【表６】
2013526511.tif 000030
【０３７４】
ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＨＰＬＣは、カラムＸ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロンを用い、Ｗａｔｅｒｓ  ６００コントローラーにて２６７ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒は水中０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびグラジエントグレードアセトニトリル中０．０８％ＴＦＡ（Ｂ）であり、注入量は１０μＬであった。サンプル調製は水：メタノール中２５０ｐｐｍであった。
【０３７５】
【表７】
2013526511.tif 000031
【０３７６】
ＨＰＬＣ方法Ｃ：
ＨＰＬＣは、カラムＸ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロンを用い、Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００にて２６７ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒は水中０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびメタノール中０．０８％ＴＦＡ（Ｂ）であり、注入量は１０μＬであった。サンプル調製は水：メタノール中２５０ｐｐｍであった。
【０３７７】
【表８】
2013526511.tif 000032
【０３７８】
ＨＰＬＣ方法Ｄ：
ＨＰＬＣは、Ｓｕｎ  ｆｉｒｅ  Ｃ１８−２５０＊４．６＊５μカラムを用いて２５３ｎｍで行った。カラム流速は１ｍＬ／分であり、使用溶媒は水中０．１％ギ酸（Ａ）およびアセトニトリ中０．１％ギ酸（Ｂ）であり、注入量は１０μＬであった。
【０３７９】
【表９】
2013526511.tif 000033
【０３８０】
分取ＨＰＬＣ条件
分取ＨＰＬＣ方法１
装置          Ｗａｔｅｒ  ６００コントローラー
カラム        Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５μ
波長          ２６６ｎｍ
流速          ２１．０ｍＬ／分
サンプル調製  水：メタノール中３０．３８ｍｇ／ｍＬ
移動相        （Ａ）ＨＰＬＣ級の水中０．１％ＴＦＡ
（Ｂ）ＨＰＬＣ級メタノール中０．１％ＴＦＡ
【０３８１】
【表１０】
2013526511.tif 000034
【０３８２】
分取ＨＰＬＣ方法２
装置          Ｗａｔｅｒ  ６００コントローラー
カラム        Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００×２１．２ｍｍ、５μ
波長          ２６６ｎｍ
流速          ２１．０ｍＬ／分
サンプル調製  水：メタノール中３０．３８ｍｇ／ｍＬ
移動相        （Ａ）ＨＰＬＣ級の水中０．１％ＴＦＡ
（Ｂ）ＨＰＬＣ級アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
【０３８３】
【表１１】
2013526511.tif 000035
【０３８４】
実施例１〜６５
下記表１に示される実施例１〜６５の化合物を製造した。それらのＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ特性およびそれらの製造に用いた方法を表２に示す。
【０３８５】
表１
【０３８６】
【表１２−１】
2013526511.tif 000036
【０３８７】
【表１２−２】
2013526511.tif 000037
【０３８８】
【表１２−３】
2013526511.tif 000038
【０３８９】
【表１２−４】
2013526511.tif 000039
【０３９０】
【表１３】
2013526511.tif 000040
2013526511.tif 000041
2013526511.tif 000042
2013526511.tif 000043
2013526511.tif 000044
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2013526511.tif 000046
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2013526511.tif 000048
2013526511.tif 000049
2013526511.tif 000050
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2013526511.tif 000053
2013526511.tif 000054
2013526511.tif 000055
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2013526511.tif 000057
2013526511.tif 000058
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2013526511.tif 000068
2013526511.tif 000069
2013526511.tif 000070
ａ）実施例５は、最終工程に実施例２２Ｆに関して記載された方法を用いたこと以外は、合成方法Ｂを用いて製造した。
ｂ）実施例７は、分取ＨＰＬＣ方法２を用いて精製した。
合成経路Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは以下に記載する。
【０３９１】
合成経路Ａ
（実施例１：１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素）に関して説明する。）
【０３９２】
実施例１
１Ａ．ベンジル−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中で混合し、酢酸（５ｍｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を注意深く加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（２２ｍｍｏｌ）を加え、その後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この生成物をＤＣＭで抽出し（３回）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した（３回）。有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３９３】
１Ｂ．［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、１気圧下で一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、そのまま実施例１Ｄの手順に用いた。
【０３９４】
１Ｃ．（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
２−アミノ５−シアノピラジン（０．２５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＤＣＭ（３：１、４０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。クロロギ酸フェニル（０．９７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）をを加えた。分離した有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。この生成物を、ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２９ｇ、５４％）を得た。
【０３９５】
１Ｄ．ベンジル−（２−｛４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（２ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物に１３０℃で１５分間マイクロ波加熱を行った。次に、この反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルを用いた中性シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物ベンジル−（２−｛４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３９６】
１Ｅ．１−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素
ベンジル−（２−｛４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、一晩室温で撹拌した。この生成物を乾燥エーテルの添加により沈殿させた。この粗物質を、ＤＣＭ中０〜１００％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いるカラムにより精製し、標題化合物を遊離塩基として得た。
【０３９７】
合成経路Ｂ
（実施例４：１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素に関して説明する。）
【０３９８】
実施例４
４Ａ．２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
３−クロロ４−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３．３ｍＬ、３６．１７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１３１．５ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、この溶液を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを２とした。水（５２６ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌したところ、その間に淡黄色固体が析出した。この沈殿を濾取した後、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体塊をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、揮発性物質を減圧下で除去して標題化合物（５．５ｇ、６７％）を得た。この生成物を精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０３９９】
４Ｂ．（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（６．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（２．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）と水（０．３８ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この反応混合物を１１０℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた後、１５分間撹拌した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液(The comnined organic extracts)をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中３〜６％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．９ｇ、６０％）を得た。
【０４００】
４Ｃ．２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エタノール
（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＢＨ４の溶液（２Ｍ、７５ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この反応混合物を室温で５時間維持した。反応が完了した後、この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を加え、その後、１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）および水（８５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて黄色オイルを得た。このオイルを、ヘキサン中５〜０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１０ｇ、５５％）を得た。
【０４０１】
４Ｄ．（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアルデヒド
ＤＣＭ（９２ｍＬ）中、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−Ｎ−ベンゾジオキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）（２５．２４ｇ、５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（２−クロロ４−ニトロ−フェニル）エタノール（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、この混合物を１５分間撹拌した。分離した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（９．５ｇ、９５％）を得た。
【０４０２】
４Ｅ．［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン
２−（２−クロロ４−ニトロ−フェニル）アセトアルデヒド（３．０ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（１．８８ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４５ｍＬ）に加え、１５分間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（１５ｍＬ）、次いで固体ＮａＢＨ４（０．５６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌を続けた。その後、揮発性物質を減圧下で除去した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。分離した有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（３．１ｇ、６７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０４０３】
４Ｆ．［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン塩酸塩
ＤＣＭ（３１ｍＬ）中、［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中１５％ＨＣｌ（２．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を１時間０℃で維持した。塩の形成が完了した後、揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣に４：１ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（５０ｍＬ）を加え、これを１５分間撹拌した。溶媒を濾去し、固体を減圧下で乾燥させて粗標題生成物（２．８ｇ、８０％）を得た。
【０４０４】
４Ｇ．［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中、Ｎ−［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン塩酸塩（２．２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．６７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２２ｍＬ）および水（１１ｍＬ）を加え、この反応混合物を１５分間撹拌した。分離した有機層を水（１１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中１〜３％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．２ｇ、４６％）を得た。
【０４０５】
４Ｈ．［２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１８ｍＬ）中、［２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１８ｍＬ）、次いで亜鉛末（０．４１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、この濾液にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。分離した有機相を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（０．４９ｇ、８８％）を得た。
【０４０６】
４Ｉ．（２−（２−クロロ−４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．４６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）（実施例１Ｃ）をＤＭＦ（４．９ｍＬ）に溶解させ、７５℃で１０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この反応混合物に水（２４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）を加え、有機層を分離した。この有機層を水（２４ｍＬ）、ブライン（２４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性物質を減圧下で除去した。この生成物を、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２９ｇ、４２．７％）を得た。
【０４０７】
４Ｊ．１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中、（２−｛２−クロロ−４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。この混合物を４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。溶媒をデカントし、揮発性物質を真空下、４０℃で除去して標題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．１２ｇ、８４％）。
【０４０８】
このＴＦＡ塩を、下記の手順により遊離塩基へ変換した。
【０４０９】
１−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素トリフルオロアセテート（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）に溶解させ、この混合物を０℃に冷却した。この反応混合物にＩＰＡ中ＮＨ３の溶液（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、温度を１時間０℃に維持した。揮発性物質を減圧下で除去し、水（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を１５分間撹拌して沈殿を得た。この沈殿を回収し、水（２×０．２ｍＬ）で洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥させて標題化合物（０．０７５ｇ、９５％）を得た。
【０４１０】
合成経路Ｃ
（実施例６：１−｛３−クロロ−４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素）に関して説明する。）
【０４１１】
実施例６
６Ａ．２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）エタノール
参照：国際公開第２００３１０６４４０号
メタノール（５０ｍＬ）中、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（０．８６ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。炭酸水素ナトリウム（７．０ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を、混合物の温度を０〜５℃に維持しながら、分割して加えた。この反応混合物を４時間かけて室温まで温めた。次に、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１．７９ｇ、６９％）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０４１２】
６Ｂ．２，４−ジフルオロベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参照：国際公開第２００５／０２６１１１号
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４ｍＬ）に２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）エタノール（１．７９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．０８ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を−５℃の温度で加え、この反応混合物を、室温まで昇温させながら、６時間激しく撹拌した。分離した有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて標題化合物（２．３４ｇ、９０％）を無色のオイルとして得た。
【０４１３】
６Ｃ．２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）エチル（２，４−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参照：欧州特許第１８５２４２３Ａ１号
窒素下、−５〜０℃で、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（０．１０１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、油中９５％）を加えた。この懸濁液を１０分間撹拌し、得られた冷混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、２，４−ジフルオロベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチル（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加中、温度を−５〜０℃に維持しながら加えた。この反応混合物をさらに２０分間撹拌した後、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、３−クロロ−４−フルオロ−ニトロベンゼン（０．６７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−５〜０℃の範囲に維持しながら滴下した。この反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この残渣を、ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．８ｇ、６０％）を得た。
【０４１４】
６Ｄ．２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）エチル（２，４−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチル
７０％水性エタノール（３０ｍＬ）中、２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）エチル−（２，４−ジフルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２．８７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間加熱還流した。この温反応混合物を濾過し、この残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題生成物（１．６ｇ、９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０４１５】
６Ｅ．２−（２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェノキシ）エチル（２，４−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）エチル（２，４−ジフルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シアノピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１．３９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）（実施例１Ｃ）およびΝ，Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した後、この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、３０分間静置した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、風乾した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜２％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．５３ｇ、収率２６％）を得た。
【０４１６】
６Ｆ．１−｛３−クロロ−４−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−エトキシ］−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素
０℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、２−（２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェノキシ）エチル−（２，４−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去すると残渣が残り、これを分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ方法１）により精製して標題化合物（４４ｍｇ、１０％）を得た。
【０４１７】
合成経路Ｄ
（実施例１３：１−｛３−クロロ−４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩に関して説明する。）
【０４１８】
実施例１３
１３Ａ．１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−４−ニトロベンゼン
標題化合物を２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エタノール（実施例４Ｃ）の臭素化により製造した。
【０４１９】
１３Ｂ．２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）エタンアミン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（０．６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンジルアミン（１．２１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、水（８０ｍＬ）を加え、この反応物(reaction mass)をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物を、ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．４３ｇ、５５％）を固体として得た。
【０４２０】
１３Ｃ．１−｛３−クロロ−４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩
この合成は、実施例４に記載の合成工程および化学法を用いて完遂された。
【０４２１】
合成経路Ｅ
（実施例１９：１−｛５−クロロ−４−［２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩に関して説明する。）
【０４２２】
実施例１９
１９Ａ．１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（０．７９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物(reaction mass)を室温で３時間撹拌した。この反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、この反応物(reaction mass)をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この生成物を、ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物（３ｇ、７１％）を固体として得た。
【０４２３】
１９Ｂ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
Ｎ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）に、１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（３．０５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（２．５ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水酸化ナトリウム（１．２５ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温し、２時間維持した。この反応物(reaction mass)を５℃に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを２に調整した。水（３００ｍＬ）を加え、この混合物を５℃で１５分間撹拌した。沈殿を濾取し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３．２ｇ、６８％）を固体として得た。
【０４２４】
１９Ｃ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）および水（０．１７ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）中、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（３．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（０．９９ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５時間加熱した。この反応物(reaction mass)を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。分離した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物質（１．５ｇ、６１％）を固体として得た。
【０４２５】
１９Ｄ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、０℃の２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノール（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、撹拌を５時間続けた。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、撹拌を１５分間続けた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（０．６５ｇ、７３％）を固体として得た。
【０４２６】
１９Ｅ．１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
ＤＣＭ（２０ｍL)中、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノール（０．８５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．５４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７時間維持し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とで分液した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この生成物を、ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．９ｇ、８３％）を固体として得た。
【０４２７】
１９Ｆ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）エタンアミン
ＤＭＳＯ（２０ｍL)中、１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロベンジルアミン（０．８５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中１０か〜１５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．７ｇ、８７％）を固体として得た。
【０４２８】
１９Ｇ．２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチル（３−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２０ｍL)中、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−エタンアミン（０．７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した後、分離有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中６〜８％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．８ｇ、８８％）を固体として得た。
【０４２９】
１９Ｈ．４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェネチル（３−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（３０ｍＬ）中、２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチル（３−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）、次いで亜鉛末（０．５２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５℃で１．０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（０．４８ｇ、７４％）を得た。
【０４３０】
１９１．２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシフェネチル（３−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェネチル（３−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびフェニル−５−クロロピラジン−２−イルカルバメート（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。この混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．１９ｇ、４７％）を固体として得た。
【０４３１】
１９Ｊ．１−（５−クロロ−４−（２−（３−フルオロベンジルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素塩酸塩
０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシフェネチル（３−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中ＨＣｌの溶液（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると固体残渣が残り、これをメタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物（１００ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。
【０４３２】
合成経路Ｆ
（実施例２０：１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素）に関して説明する。）
【０４３３】
実施例２０
２０Ａ．２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸
標題化合物を、J. Med. Chem. 2007, 50, 3841-3850に記載の方法を用いて製造した。
【０４３４】
２０Ｂ．２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル
メタノール（２００ｍＬ）中、２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸（４．６ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）の溶液を３時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した後、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて標題化合物（４．５ｇ、９２％）を固体として得た。
【０４３５】
２０Ｃ．４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−３−メトキシフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、実施例１９Ｄ、１９Ｅ、１９Ｆ、１９Ｇ、１９Ｈ、１９Ｉの合成に関して記載した合成工程および化学法を用いて製造した。
２０Ｄ．Ｎ−（４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−３−メトキシフェネチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミドトリフルオロアセテート
１０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−３−メトキシフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６４ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１．５ｇ、９７％）を得た。
【０４３６】
２０Ｅ．２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェネチル（２−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−３−メトキシフェネチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、液体ＮＨ３（５．０ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で１時間維持した。この混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液し、分離した有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．８０ｇ、６８％）を得た。
【０４３７】
２０Ｆ．２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェネチル（２−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
−１０℃で、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェネチル（２−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）中、ＨＣｌの溶液を加えた。この混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、ペンタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾取し、減圧下で乾燥させて標題化合物（０．９５ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０４３８】
合成経路Ｇ
（実施例２２：１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素に関して説明する。）
【０４３９】
実施例２２
２２Ａ．４−ブロモメチル−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、４−ニトロ−３−メトキシベンジルアルコール（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、四臭化炭素（３．６２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中５〜８％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．２５ｇ、９３％）を得た。
【０４４０】
２２Ｂ．ベンジル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（１．２３ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．３ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）とで分液し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．０ｇ、９１％）を得た。
【０４４１】
２２Ｃ．ベンジル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ベンジル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）アミン（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水Ｂｏｃ（０．９６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（３ｇ、９５％）を得た。
【０４４２】
２２Ｄ．（４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２４ｍＬ）中、ベンジル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２４ｍＬ）および亜鉛末（１．０５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で２時間加熱した後、この反応物(reaction mass)を室温まで冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、この残渣を、ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）と水（２４ｍＬ）とで分液した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を水（２４ｍＬ）、ブライン（２４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（０．９４ｇ、８５％）を得た。
【０４４３】
２２Ｅ．ベンジル−｛４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−３−メトキシ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−アミノ−３−メトキシ−ベンジル）−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および５−シアノピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）（実施例１Ｃ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とで分液した。分離した(sparated)水層をＥｔＯＡＣ（２５ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２４ｇ、６７％）を得た。
【０４４４】
２２Ｆ．１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素
ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）中、ベンジル−｛４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−３−メトキシ−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０９７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。
【０４４５】
この塩（８５ｍｇ）をメタノール（１７ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物に、室温で、炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂（１１９ｍｇ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、この樹脂をメタノール（８．５ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して標題生成物（６０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０４４６】
合成経路Ｈ
（実施例３７：１−｛５−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素に関して説明する。）
【０４４７】
３７Ａ．１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
トルエン（１００ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．０７ｇ、１３４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、適当なアルコール、この場合にはメタノール（３．８０ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）中、適当な１−置換２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン、この場合には１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。水（１０００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１１．０ｇ、５２％）を固体として得た。
【０４４８】
３７Ｂ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
Ｎ−メチルピロリジノン（１１０ｍＬ）中、１−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１１．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（８．９７６ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４．４９ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱した後、５℃に冷却した。この混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて２に調整した後、水（６００ｍＬ）を、５℃で１５分かけて撹拌しながら段階的に加えた。沈殿した固体を濾取し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾過した固体をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（１５．５ｇ、９１％）を得た。
【０４４９】
３７Ｃ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノール
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（１５．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（５．７０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）および水（０．８７６ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１２０℃に加熱した。冷却した反応混合物を水（１０００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分液し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中３〜１０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１０．２ｇ、８６％）を固体として得た。
【０４５０】
３７Ｄ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノール
２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１０．２ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４溶液（４１．８６ｍＬ、８３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて加えた後、この混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。この反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く加え、さらに１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中０〜２％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（７．０ｇ、７２％）を固体として得た。
【０４５１】
３７Ｅ．１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノール（７．０ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２．６８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４．０３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した後、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（８．０ｇ、９０％）を固体として得た。
【０４５２】
３７Ｆ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）エタンアミン
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中、１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．２５ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（３．５６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を５時間撹拌した。反応が完了した後、水（５００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．５ｇ、１９％）を固体として得た。
【０４５３】
３７Ｇ．２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−エタンアミン（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．８７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および無水Ｂｏｃ（１．９０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とで分液した後、分離した有機相を水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中０〜２％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３．０ｇ、９３％）を得た。
【０４５４】
３７Ｈ．４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１２０ｍＬ）中、２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチル（４−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（９０ｍＬ）溶液を室温で加えた。亜鉛末（２．２３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４５℃に昇温し、１時間維持した。この反応物(reaction mass)反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とで分液した後、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（２．７ｇ、９２％）を得た。
【０４５５】
３７Ｉ．２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）および５−クロロピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（３．１７２ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分液した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中０〜３％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２．２４ｇ、６１％）を固体として得た。
【０４５６】
３７Ｊ．１−（５−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素塩酸塩
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシフェネチル（４−フルオロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．０５ｍＬ）中、ＨＣｌの溶液を加えた。この溶液を１０℃まで温め、この温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（２×５ｍＬ）で洗浄して標題化合物（０．０１７ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０４５７】
合成経路Ｉ
（実施例５０：１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）エチル）フェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素塩酸塩に関して説明する。）
【０４５８】
実施例５０
５０Ａ．１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン
−５℃で、濃縮硫酸（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸カリウム（２．９１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を段階的に加えた。この反応物を１０時間撹拌した後、砕いた氷に撹拌しながらゆっくり注いだ。生じた沈殿を濾取し、減圧下で乾燥させて標題化合物（４．７ｇ、７７％）を固体として得た。
【０４５９】
５０Ｂ．１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン
０℃で、メタノール（２ｍＬ）中、１−ブロモ−２−クロロ−５フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０４３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下で(under redcued pressure)濃縮して標題化合物（０．１５ｇ、７５％）を得た。
【０４６０】
５０Ｃ．１−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−２−ビニルベンゼン
ｎ−プロパノール（１３０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３．０ｇ、４９．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．８０４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、エテニル（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（７．８８ｇ、５９．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８７ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中１〜２％酢酸エチルを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（７．８ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０４６１】
５０Ｄ．２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）エタンアミン
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中、１−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−２−ビニルベンゼン（０．４２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミン（１．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびキノール（０．０４３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で１２時間加熱還流した。水（１００ｍＬ）を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中３〜５％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．３５ｇ、４３％）を固体として得た。
【０４６２】
５０Ｅ．２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシフェネチル（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、実施例１９Ｇ、１９Ｈ、１９Ｉの合成に関して記載した合成工程および化学法を用いて製造した。
【０４６３】
５０Ｆ．１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）エチル）フェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素塩酸塩
５℃で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシフェネチル（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中３ＮのＨＣｌ溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、撹拌を１時間続けた。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、沈殿固体を濾取した。この固体をジエチルエーテル、メタノール、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、減圧下で乾燥させて標題化合物（０．３５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０４６４】
合成経路Ｊ
（実施例５６：１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩に関して説明する。）
【０４６５】
実施例５６
５６Ａ．１−クロロ４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロ３−メチル６−ニトロフェノール（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチルを０℃で加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中５〜８％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーのより精製して標題化合物（８７％）を固体として得た。
【０４６６】
５６Ｂ．２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
水（１００ｍＬ）中、１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（４ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で４８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ｐＨを２に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（７８％）を固体として得た。
【０４６７】
５６Ｃ．２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル
メタノール（２００ｍＬ）中、２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を４２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、この残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（７１％）を固体として得た。
【０４６８】
５６Ｄ．（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−メタノール
０℃で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４溶液（２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（８９％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０４６９】
５６Ｅ．１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル]−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩
標題化合物を、実施例２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ、２２Ｄ、２２Ｅ、２２Ｆの合成に関して記載した合成工程および化学法を用いて製造した。
【０４７０】
５６Ｆ．１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル］−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩
５℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−（５−クロロ−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−２−メトキシフェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素（１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中飽和ＨＣｌ溶液（１．２ｍｍｏＬ）を加えた。この反応混合物を５℃で２時間撹拌した後、ｎ−ペンタン（１００ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。得られた固体を濾取した後、メタノール（２×１０ｍＬ）、次いでｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物（５６％）を白色固体として得た。
【０４７１】
実施例３４
１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル−フェニル）−尿素
３４Ａ．（Ｅ）−１−（２−メトキシビニル）−３−ニトロベンゼン
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（６．７９ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）の混合物を−２０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６７ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を分割して加え、赤色反応物(reaction mass)を得た。この混合物を−３０℃に冷却し、トルエン（１５ｍＬ）中、３−ニトロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて段階的に加えた。この混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、次いで飽和塩化アンモニウムを０℃で加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗化合物を、ＤＣＭを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．８ｇ、７６％）を固体として得た。
【０４７２】
３４Ｂ．２−（３−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、１−（２−メトキシビニル）−３−ニトロベンゼン（１．８ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（６．０３ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を５％炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。この粗化合物を、ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１．２ｇ、９０％）を得た。
【０４７３】
３４Ｃ．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−ニトロフェニル）エタンアミン
２−（３−ニトロフェニル）アセトアルデヒド（１．２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、４−フルオロベンジルアミン（１．８８ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた後、１〜２滴の氷酢酸を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で分割して加え、この溶液を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、これを、ＤＣＭ中１〜２％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．７９３ｇ、４０％）を得た。
【０４７４】
３４Ｄ．４−フルオロベンジル（３−ニトロフェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−ニトロフェニル）エタンアミン（０．７９３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）および無水Ｂｏｃ（０．７５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を１時間撹拌した。ＤＣＭ（２２ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。分離した有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（０．９ｇ、８３％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０４７５】
３４Ｅ．３−アミノフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１８ｍＬ）中、４−フルオロベンジル（３−ニトロフェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１８ｍＬ）を室温で加えた。亜鉛末（０．７８４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃に昇温し、この反応混合物をこの温度で１時間維持した。この反応物(reaction mass)を室温まで冷却し、この溶液をセライトで濾過した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水（８０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（０．７ｇ、８６％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０４７６】
３４Ｆ．３−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｆ−ブチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−アミノフェネチル（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および５−シアノピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（０．３１３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．３ｇ、４２％）を得た。
【０４７７】
３４Ｇ．１−（５−シアノピラジン−２−イル）−３−（３−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル）フェニル）尿素（ＴＦＡ塩）
３−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）フェネチル−（４−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を１０℃に冷却した。この撹拌反応混合物に１０℃でＴＦＡ（０．６９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、４時間１０℃で維持した。溶媒を減圧下で除去して粗ＴＦＡ塩を得た。ヘキサン（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。溶媒をデカントし、揮発性物質を減圧下で除去して標題化合物（０．２３ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０４７８】
３４Ｈ．１−（５−シアノピラジン−２−イル）−３−（３−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル）フェニル）尿素
１−（５−シアノピラジン−２−イル）−３−（３−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）エチル）フェニル）尿素（ＴＦＡ塩）（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、この反応物(reaction mass)を０℃に冷却した。この反応物(reaction mass)にＴＨＦ中１５％のＮＨ３（０．３ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗最終化合物を得た。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。この残渣を溶媒精製により精製して標題化合物（１００ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０４７９】
実施例５２
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル）−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩
５２Ａ．［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン
ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（０．９４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−２−ビニルベンゼン（実施例５０Ｃ）（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびキノール（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、この残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．５５ｇ、５７％）を得た。
【０４８０】
５２Ｂ．［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン（０．５５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（０．４３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を６時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。分離した有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（０．６６ｇ、９７％）を得た。
【０４８１】
５２Ｃ．４−［４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミノ）−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびｄｅｖｐｈｏｓ（４６．１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴン雰囲気下で３時間加熱還流した。この混合物室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．３３ｇ、４６％）を得た。
【０４８２】
５２Ｄ．４−［４−（（Ｓ）−１−｛［２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１２ｍＬ）中、４−［４−（（Ｓ）−１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）および亜鉛末（０．１７５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、綿花で濾過した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（０．２８ｇ、８９％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０４８３】
５２Ｅ．４−（４−｛（Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−｛２−クロロ−４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−５−メトキシ−フェニル｝−エチル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中、４−［４−（（Ｓ）−１−｛［２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）および５−シアノピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（０．０９１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（０．１６ｇ、４６％）を得た。
【０４８４】
５２Ｆ．１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素二塩酸塩
０℃で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、４−（４−｛（Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−｛２−クロロ−４−［３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ウレイド］−５−メトキシ−フェニル｝−エチル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中４ＮのＨＣｌ溶液（１８ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。上清をデカントし、単離された固体を再びジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートした。この固体を減圧下で乾燥させた後、メタノールに溶解させ、ジエチルエーテルを用いて再び溶液から析出させた。単離された固体をさらにジエチルエーテルでトリチュレートした後、減圧下で乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル、アセトン、エタノール、次いでジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標題化合物（０．０２５ｇ、３４％）を白色固体として得た。
【０４８５】
実施例６４
１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−エチル］−フェニル｝−３−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−尿素塩酸塩
６４Ａ．４−（４−（（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチルアミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イソプロピルアルコール（１６ｍＬ）中、４−（４−アミノメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−２−ビニルベンゼン（実施例５０Ｃ）（０．３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびキノール（６１．８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を３０時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中２％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．４６０ｇ、６５％）を得た。
【０４８６】
６４Ｂ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（４−（（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチルアミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（０．３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を１時間撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。分離した有機相を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．４８０ｇ、８６％）を得た。
【０４８７】
６４Ｃ．４−（４−（（（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェネチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１５ｍＬ）中、４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロフェネチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）および亜鉛末（０．２５７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応物を７０〜８０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。この濾液に水（４０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標題化合物（０．４４０ｇ、９７％）を得た。
【０４８８】
６４Ｄ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシ−フェネチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中、４−（４−（（（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシフェネチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）および５−シアノピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（０．１５３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１．５時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＤＣＭ中１．５％メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．２５ｇ、４３％）を得た。
【０４８９】
６４Ｅ．１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）エチル）フェニル）−３−（５−シアノピラジン−２−イル）尿素二塩酸塩
０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中、４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−クロロ−４−（３−（５−シアノピラジン−２−イル）ウレイド）−５−メトキシ−フェネチル）アミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中３ＮのＨＣｌ溶液（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温めた後、撹拌を１時間続けた。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた後、上清をデカントし、得られた固体をジエチルエーテル（２５ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて黄色固体を得た。この固体をさらにメタノール、次いでジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて標題化合物（０．０５ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。
【０４９０】
生物活性
実施例６６
Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害活性
本発明の化合物のＣｈｋ−１キナーゼに対する活性を、下記に示す材料およびプロトコールを用いて試験した。
【０４９１】
反応バッファー：
基本反応バッファー：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ
＊各キナーゼ反応物に、必要な補因子を個々に加える。
【０４９２】
反応手順：
（ｉ）新しく調製した基本反応バッファー中に、示された基質を調製する。
（ｉｉ）必要な補因子を上記の基質溶液に加える。
（ｉｉｉ）示されたキナーゼを上記の基質溶液に加え、穏やかに混合する。
（ｉｖ）ＤＭＳＯ中の化合物を上記のキナーゼ反応混合物に加える。
（ｖ）３３Ｐ−ＡＴＰ（最終比活性０．０１μＣｉ／μＬ）を上記の反応混合物に加え、反応を開始させる。
（ｖｉ）キナーゼ反応物を室温で１２０分間インキュベートする。
（ｖｉｉ）反応物をＰ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８−９１５）上にスポットする。
（ｖｉｉｉ）フィルターを０．１％リン酸中でよく洗浄する。
（ｉｘ）フィルターを乾燥させ、シンチレーションカウンターで計数する。
【０４９３】
キナーゼについて：
ＣＨＫ−１−Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ０１６５８２
組換え全長構築物、Ｎ末端ＧＳＴタグ付き、昆虫細胞から精製
このキナーゼを活性化させるために特殊な手段は採らなかった。
アッセイの終濃度＝０．５ｎＭ
基質：ＣＨＫｔｉｄｅ
ペプチド配列：[KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR]
アッセイの終濃度＝２０μΜ
この反応混合物に付加的補因子は加えない。
【０４９４】
上記のプロトコールに従って得られた結果から、実施例１〜６５の各化合物のＣｈｋ−１キナーゼに対するＩＣ５０値を決定した。
【０４９５】
実施例１〜６４の化合物は全て、１μΜ未満のＩＣ５０値を持っていた。これらのうち、９、１５、１９、２０、２１、３０、３１、３３、３５、３７、３８、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、６０、６１、６２、６３、６４および６５の化合物は全て、０．０１μΜ未満のＩＣ５０値を持っていた。実施例２、４、５、６、７、８、１０、１２、１３、１４、１６、１７、１８、２２、２３、２４、２５、２６、２７および２８の化合物は全て、０．０１〜０．１μΜの範囲のＩＣ５０値を持っており、実施例１、３、１１および２９の化合物は全て、０．１〜１μΜの範囲のＩＣ５０値を持っていた。
【０４９６】
実施例１〜６５の各化合物は表３に示すＩＣ５０値を持っていた。
【０４９７】
【表１４】
2013526511.tif 000071
【０４９８】
抗癌薬のＤＮＡ傷害性作用に対する癌細胞の増感
多くの抗癌薬がＤＮＡ傷害を引き起こすことによりそれらの抗癌作用を遂行するが、このような薬物に対する耐性が深刻な問題となり得る。薬剤耐性の原因となる１つの機構は、修復のための時間をとるために細胞周期を停止させ、修復を助けるために遺伝子の転写を誘導し、それにより急速な細胞死を回避する、チェックポイント経路の重要な活性化の制御により細胞周期進行を妨げることである。Ｃｈｋ−１キナーゼはチェックポイント停止の制御に関与し、Ｃｈｋ−１の活性を阻害することによってチェックポイント停止を妨げ、それにより、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を行わせることでＤＮＡ傷害性薬剤の作用を増強することができるはずである。
【０４９９】
下記は、ｐ５３遺伝子の欠失またはｐ５３遺伝子の突然変異のいずれかを伴う癌細胞の限定されない例である。
【０５００】
【表１５】
2013526511.tif 000072
【０５０１】
実施例６７
抗癌薬イリノテカンの活性代謝物であるＤＮＡ傷害性化合物７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ３８）の、ＨＴ２９細胞における細胞増殖を阻害する能力に対する本発明の化合物の増感作用を試験するための研究を行った。
【０５０２】
下記のプロトコールを用いた。
（ａ）ＨＴ２９細胞を９６ウェルプレートに３０００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩接着させた後に化合物またはビヒクル対照を添加した。
（ｂ）ＳＮ３８は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から、１μΜ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭの範囲の濃度およびビヒクル対照となるように調製した。
（ｃ）試験化合物は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から、一般に３μΜ、１μΜ、０．３μΜ、０．１μΜ、０．０３μΜの範囲の終濃度およびビヒクル対照となるように調製した。最終的なＤＭＳＯ含量は０．４％であった。
（ｄ）試験化合物を細胞とともに、３７℃、５％ＣＯ２、加湿雰囲気下で７２時間インキュベートした。
（ｅ）その後、アラマーブルー１０％（ｖ／ｖ）を加え、さらに６時間インキュベートし、蛍光生成物をＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダーを用いて検出した。
（ｆ）データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにて４パラメーターロジスティック方程式を用いて分析した。
【０５０３】
増感は、Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤の添加によるＳＮ３８のＩＣ５０の増強によって測定する。上記のプロトコールにおいて、様々な用量のＣｈｋ−１阻害剤の存在下でＳＮ−３８のＩＣ５０を測定する。倍率のシフトは、それ自体効果のないＣｈｋ−１阻害剤用量でのＳＮ−３８のＩＣ５０の低下を表す。
【０５０４】
実施例１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、２０、２２、２３、２６、２７、３１、３３、３４、３８、３９、４０および６０の各化合物は、３μΜ、または実施例４の場合には１．２５μΜの濃度、ＳＮ３８のＩＣ５０値に少なくとも３倍のシフトをもたらした。実施例７、１３、１６、１７、１８、３５、３７、４２、４８、４９、５０および５７の各化合物は、１μΜの濃度でのＳＮ３８のＩＣ５０値に少なくとも２倍のシフトをもたらした。実施例２９の化合物は、１０μΜの濃度でのＳＮ３８のＩＣ５０値に４倍のシフトをもたらした。実施例８、９、１２、１５、２０、２２、２３、３７、４２、４８、４９、５７および６０の化合物は、３μΜの濃度でのＳＮ３８のＩＣ５０値に１０倍を越えるシフトをもたらした。
【０５０５】
これらの結果は、本発明の化合物がＨＴ２９細胞培養物をＳＮ−３８の作用によって誘発されるＤＮＡ傷害に増感させ得ることを示す。この増感は、Ｇ２／Ｍの回避およびｐ５３障害細胞の増感をもたらすＣｈｋ−１阻害に関わる機構に即したものである。本発明の化合物の増感作用はＨＴ２９細胞を用いて例示したが、この細胞種に限定されず、他の細胞種（例えば、ｐ５３障害細胞種）も本発明の化合物によりＤＮＡ傷害性薬剤に対して増感されると考えられる。このような細胞種の例としては、Ｃｏｌｏ２０５、ＳＫＭｅｌ２８、Ｈ３２２、ＯｖＣａｒ３、ＭＤＡ  ＭＢ２３１およびＵ３７３ＭＧが挙げられる。
【０５０６】
実施例６８
エトポシド、ゲムシタビンおよびＳＮ−３８のＤＮＡ傷害作用に対する癌細胞の増感
実施例６７で示した一般プロトコールを用い、実施例４の化合物を、数種の異なるＤＮＡ傷害性抗癌薬と組み合わせて種々の細胞系統に対する増強アッセイで試験した。結果を下表に示す。
【０５０７】
【表１６】
2013526511.tif 000073
【０５０８】
実施例６９
ＭＯＬＭ−１３細胞およびＭＶ４−１１細胞における細胞増殖の阻害に対する化合物の作用を試験するための研究を行った。
【０５０９】
下記のプロトコールを用いた。
（ａ）細胞を９６ウェルプレートに２５００／ウェル（ＭＯＬＭ−１３）および１０，０００／ウェル（ＭＶ４−１１）の細胞密度で播種した。次に、細胞を一晩インキュベートした後に化合物またはビヒクル対照を添加した。
（ｂ）試験化合物は１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から、１０μΜ、３μΜ、１μΜ、０．３μΜ、０．１μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜの範囲の終濃度およびビヒクル対照となるように調製した。ＤＭＳＯ含量は０．１％で一定とした。
（ｃ）試験化合物を細胞とともに、３７℃、５％ＣＯ２、加湿雰囲気下で７２時間インキュベートした。
（ｄ）その後、アラマーブルー１０％（ｖ／ｖ）を加え、さらに４時間インキュベートし、蛍光生成物をＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダーを用いて検出した。
（ｅ）培地だけのバックグラウンド値を差し引き、データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにて４パラメーターロジスティック方程式を用いて分析した。
【０５１０】
上記プロトコールに従って得られた結果から、ＭＯＬＭ−１３細胞およびＭＶ４−１１細胞に対する、実施例２０、２１、２２、２５、３３、３５、３７、３８、４４、４８、４９、５０、５１、５３、５４および５５の化合物のＩＣ５０値を測定した。
【０５１１】
選択した各化合物は表４に示すＩＣ５０値を有する。
【０５１２】
【表１７】
2013526511.tif 000074
【０５１３】
実施例７０
比較試験
（ｉ）メチルピラジニル基をシアノピラジニル基で置換することの効果
国際公開第０２／０７０４９４号（Ｉｃｏｓ）は、ジアリール尿素Ｃｈｋ−１キナーゼ阻害剤種を開示している。国際公開第０２／０７０４９４号の化合物３３８は下記の構造を有する。
【０５１４】
【化２３】
2013526511.tif 000075
【０５１５】
本発明の化合物を、上記のＨＴ−２９細胞においてＣｈｋ−１キナーゼアッセイおよびおよびＳＮ３８増感アッセイの双方で、化合物３３８に対して試験した。化合物３３のメチルピラジニル環を本発明のシアノピラジニル環で置換することの効果の比較を下表に示す。
【０５１６】
【表１８】
2013526511.tif 000076
【０５１７】
これらのデータは、メチル基がシアノ基に変わると、Ｃｈｋ−１酵素に対する効力におよそ１２倍の改善、および同じ濃度のＣｈｋ−１阻害剤化合物における細胞増強に１０倍の改善をもたらすことを示す。
【０５１８】
（ｉｉ）アリールアミノアルキル側鎖の鎖長を延長することの効果
国際公開第０２／０７０４９４号の化合物３３８はベンジルアミノメチル側鎖を有する。下表に示されているように、この側鎖を１個以上の炭素原子で延長すると、活性に実質的かつ予期されない増大がもたらされることが判明した。
【０５１９】
【表１９】
2013526511.tif 000077
【０５２０】
実施例３０および実施例１に関するデータは、中央のベンゼン環と炭素原子１〜２個のアミノ基との間のアルキレン鎖の長さが延長すると、Ｃｈｋ−１酵素に対する効力におよそ３倍の改善、およびより低い阻害剤濃度で同じ細胞増強が得られることを示す。
【０５２１】
【表２０】
2013526511.tif 000078
【０５２２】
国際公開第０２／０７０４９４号の化合物３３８および本発明の実施例３２に関するデータは、中央のベンゼン環と炭素原子１〜２個のアミノ基との間のアルキレン鎖の長さが延長すると、Ｃｈｋ−１に対する効力におよそ３倍の改善が得られることを示す。
【０５２３】
実施例７１
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０５２４】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（１）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明のゼラチン硬カプセルに充填することにより製造される。
【０５２５】
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（１）の化合物（例えば、塩の形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が１．５重量％となるように溶解させることにより製造することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０５２６】
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用非経口組成物は、式（１）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌ容のバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。
【０５２７】
（ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射または注入による静脈送達用製剤は、式（１）の化合物（例えば、塩の形態）を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０５２８】
（ｖｉ）注射製剤ＩＶ
注射または注入による静脈送達用製剤は、式（１）の化合物（例えば、塩の形態）を、バッファー（例えば、０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）を含有する水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
【０５２９】
（ｖｉｉ）皮下注射製剤
皮下投与用組成物は、式（１）の化合物を、濃度が５ｍｇ／ｍｌとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより製造される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
【０５３０】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（１）の調剤したアリコートを５０ｍｌ容のバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結させる。アニーリングのために−１０℃まで昇温した後、−４５℃まで引き下げて凍結させ、次いで、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、その後、温度が５０℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０５３１】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は全て本出願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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