(57)【要約】  本発明は、医薬的活性物質の経口投与のための特別な３層剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３種の異なる層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物であって、
第１層（ａ）が医薬的活性物質を含み、
第２層（ｂ）が層（ａ）の前記医薬的活性物質と適合しない成分を含み、および
第３層（ｃ）が、層（ａ）および（ｂ）の間にあり、従ってこれらを物理的に分離する、口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物。
【請求項２】
層（ａ）の前記医薬的活性物質が、アルカリ不安定性または酸不安定性の医薬的活性物質である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
層（ａ）の前記医薬的活性物質が、ニコチン塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
層（ａ）の前記医薬的活性物質と適合しない前記成分が、アルカリ性物質および酸性物質からなる群から選択される、第２の医薬的活性物質または必須の賦形剤のいずれかである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも３種の異なる層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む口腔内崩壊フィルムの形態の請求項１に記載の医薬組成物であって、
第１層（ａ）が医薬的に許容されるニコチンの塩を含み、
第２層（ｂ）がアルカリ性物質を含み、および
第３層（ｃ）が、層（ａ）および（ｂ）の間にあり、従ってこれらを物理的に分離する、医薬組成物。
【請求項６】
前記アルカリ性物質が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アルカリ性物質が、懸濁された形態で層（ｂ）に存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第３層（ｃ）が３から２０マイクロメーターの厚さ、好ましくは５から１５マイクロメーターの厚さを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
生体接着性であり、口腔に投与後３から１５分、好ましくは５から８分以内に完全に崩壊する、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のそれぞれの組成物の各融点が、水または有機溶媒を加える必要性なしに熱ラミネーション法が可能となるのに十分低い、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記熱ラミネーション法が、４０から１００℃の加熱および０．２から１０ｋＮの中程度の圧力を使用する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
層（ａ）および（ｂ）の両方が、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
層（ａ）および（ｂ）の両方が、エチルセルロースをさらに加えて含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
層（ａ）および（ｂ）の両方が、ポリエチレンオキサイドをさらに加えて含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
層（ｃ）が、エチルアクリラート／メチルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリラートコポリマー、メタクリル酸／エチルアクリラートコポリマーおよびポリエチレンオキサイドからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、具体的には、多くの場合薄膜または薄帯と称される可食フィルムを表す、ニコチンの口腔投与のための特定の経口投与医薬品剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
遊離ニコチン塩基は、反応性および揮発性が非常に高いため製造過程において残存しにくいこと、特に、意図する貯蔵寿命にわたって剤形中安定しないことが公知のため、遊離ニコチン塩基を経口投与剤形中に活性物質として使用することは、一般的に不都合であることが当分野において周知である。
【０００３】
ニコチン塩（しかしｐＨ−を上昇させないアルカリ性物質）を含む高速崩壊薄膜を得るための試みは行われたが、経粘膜吸収を介して血管系へニコチンを送達できる製品を提供することはできなかった（例えばＵＳ２００４／０２８７３２Ａ１を参照されたい。）。本発明者らが、頬粘膜に貼り付き、より緩慢に、例えば３から１０分の期間にわたって崩壊する薄膜を設計した当時、ニコチンの口腔吸収がある程度観察されたが、意図した目的、即ち、患者のニコチン渇望症状に一刻も早く対処するために、高血漿濃度ニコチンを早期に発生させるのに必要な程度ではなかった。
【０００４】
従って、早期にニコチン渇望症状に対処するという目標で薄帯製剤中に活性物質としてニコチン塩を使用する場合、通常、アルカリ性物質の添加がニコチンの口腔（経粘膜）吸収を最適化するために必要とされることが見出されている。ニコチン塩（低経粘膜吸収を示すもののみ）の口腔的に吸収の良い遊離ニコチン塩基への転換を最適にするために、口腔中のｐＨを、ｐＨ８以上に上昇させるべきであることが評価されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２８７３２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、医薬的に許容されるニコチン塩およびアルカリ性物質を含み、例えば、禁煙療法におけるニコチンの投与を意図した口腔内崩壊フィルムを提供することである。
【０００７】
安定性の理由のために、アルカリ性物質はニコチン塩と同じ相に加えることはできず、もし加えれば後者は、製造および貯蔵の間に急速に不安定で、揮発性のニコチン塩基に転換されるであろうことが見出された。
【０００８】
従って、ニコチン塩およびアルカリ性物質が、最終的に互いに付着する２つの異なる層に物理的に分離された、２層のニコチン薄膜を試験した。しかし、本発明者らは、例えば、４０℃における１ヶ月の貯蔵後ニコチン含有量が７％降下したことから、前記２層のニコチン薄膜でさえ、十分な化学的安定性を示さなかったことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明は、第１の好ましい実施形態において、少なくとも３種の異なる層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物に関し、
第１層（ａ）は医薬的に許容されるニコチンの塩を含み、
第２層（ｂ）はアルカリ性物質を含み、および
第３層（ｃ）は、層（ａ）および（ｂ）の間にあり、従ってこれらを物理的に分離する。
【００１０】
第３層（ｃ）は、層（ａ）から層（ｂ）あるいはその逆に、成分が移動するのを避けるか減少させるため、そしてそれによって医薬品剤形の化学的安定性を改善するために、層（ａ）と（ｂ）との間に置かれる分離層である。分離層（ｃ）の存在により、医薬的活性物質（ここではニコチンの医薬的に許容される塩）が、貯蔵期間中に同じ医薬品形態（ここではアルカリ性物質）中の前記医薬的活性物質と適合しない成分から物理的に分離される。ひとたび薄膜が経口投与されると、薄膜は口腔内で崩壊をはじめ、所望の通りに医薬的に許容されるニコチン塩がアルカリ性物質と混ぜ合わされる。
【００１１】
広い意味で、本発明は、少なくとも３つの異なる層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む口腔内崩壊フィルムの形態の医薬組成物に関し、
第１層（ａ）は医薬的活性物質を含み、
第２層（ｂ）は層（ａ）の前記医薬的活性物質と適合しない成分を含み、および
第３層（ｃ）は、層（ａ）および（ｂ）の間にあり、従ってこれらを物理的に分離する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
「適合しない」は、例えば、化学反応が起こるため「互いの密接な接触において安定でない」を意味する。
【００１３】
層（ａ）の医薬的活性物質は、例えば、アルカリ不安定性または酸不安定性の医薬的活性物質、好ましくはアルカリ不安定性医薬的活性物質であってよい。アルカリ不安定性医薬的活性物質は、例えば、ニコチン成分、例えばニコチンの医薬的に許容される塩である。
【００１４】
層（ｂ）において、層（ａ）の医薬的活性物質と適合しない成分は、例えば、第２の医薬的活性物質または必須の賦形剤であってよい。必須の賦形剤は、例えば、アルカリ性物質または酸性物質、好ましくはアルカリ性物質であってよい。
【００１５】
上文および下文において、「口腔内崩壊フィルム」という用語は、本発明の送達に適切な任意の形態、例えば、帯、長方形、正方形または円形を有する単回投与単位形態を通常意味する。前記口腔内崩壊フィルムの製造において、通常まず３層積層が調製され、この後小片、例えば単回投与単位形態に切断される。切断は、型抜き、スリッティング、レーザーカッッテングまたは当分野において周知でよく使用される任意の他の技術によって実施される。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態、即ち、ニコチンの医薬的に許容される塩およびアルカリ性物質が分離されている３層フィルムに戻ると、前記口腔内崩壊フィルムは生体接着性であることが好ましく、これは前記口腔内崩壊フィルムが頬粘膜に接着することを意味する。
【００１７】
さらに、前記口腔内崩壊フィルムは、口腔に投与された後１から１５分以内、特に３から１５分、より特別には３から１０分以内、具体的には５から８分以内に、患者の口内で完全に崩壊することが好ましい。前記期間の間に、医薬的に許容されるニコチン塩およびアルカリ性物質の相互作用により形成されたニコチンが、頬粘膜を介して血流に放出される。
【００１８】
層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組成物に関して特に制限が存在しないことが見出されている。従って、前記層は、例えば、可食医薬品フィルムの当分野において公知の材料で構成されてよく、これ自体が公知の様式で製造され得る。通常、１種または複数種のフィルム形成ポリマーが、各層の主要成分である。前記フィルム形成ポリマーの例は：
【００１９】
水溶性フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース、セルロースエーテル誘導体、合成または天然のゴム、ポリアルキレンオキサイド、ポリアルキレングリコール；アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、例えばポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールコポリマー、加工でんぷん、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン（ｅｌｓｉｎａｎ）、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズタンパク質分離物、ホエータンパク質分離物またはカゼインである。
【００２０】
非水溶性フィルム形成ポリマーは、例えば、エチルセルロースおよび特定のメタクリル酸コポリマー、特に、エステル、具体的にはメタクリル酸およびアクリル酸のアルキル、アミノアルキルおよびアンモニオアルキルのエステル由来のコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズ［例えば、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ（ダルムシュタット、ドイツ）により供給される］、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ、ＦＳ、Ｅ、ＲＬまたはＲＳポリマー（酸性基またはアルカリ性基を有する。）または特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥポリマー（中性基、例えばメチルエステル基またはｎ−ブチルエステル基を有する。）である。非水溶性フィルム形成ポリマーの選択に関して、特に重視するのは、エチルセルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄなどのエチルアクリラートメチルメタクリラートコポリマーである。
【００２１】
適切な水溶性セルロースエーテル誘導体は、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、置換アルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースおよび置換アルキルセルロースの塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムならびにこれらの混合物を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（＝ＨＰＭＣ）が好ましい。
【００２２】
適切な合成または天然のゴムは、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、アルギン酸，アルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ダンマルガム、ジェランガム、グルコマンナン（ｇｌｕｃｏｍａｎｎａｎ）ガム、カラギーナンガム、ガッティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、カラヤガム、ローカストビーンガム、タラガムおよびこれらの混合物を含む。キサンタンガムが好ましい。
【００２３】
ポリアルキレンオキサイドは、例えば、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリブチレンオキサイドまたはこれらのコポリマーであり、特にポリエチレンオキサイドである。
【００２４】
経口投与医薬品剤形におけるこれらの許容性とは別に、フィルム形成ポリマーを選択する主な基準は、患者の口内で完全に崩壊する所望の時間（上記を参照されたい。）を満たすポリマーまたは幾つかのポリマーの混合物を使用することである。本発明の３層フィルムを製造するために熱ラミネーションを使用する場合、フィルム形成ポリマーの選択は、用いる温度が、製造される３層積層物の任意の成分の分解を避けるのに十分低く、通常１００℃以下でなければならないという事実により、通常さらに影響を受ける。これらの結果として、低融点、例えば４０°と１００℃との間を有するようなフィルム形成ポリマーが、熱ラミネーションにおいて好ましい（下記を参照されたい。）。これらの要求を満たすフィルム形成材料の選択の方法は、当業者には公知である。
【００２５】
層（ａ）および（ｂ）のそれぞれの厚さは、通常、１０から５００マイクロメーター、好ましくは２０から１００マイクロメーターである。層（ｃ）の厚さは、通常、３から１００マイクロメーター、好ましくは３から２０マイクロメーター、特に５から１５マイクロメーターである。
【００２６】
ニコチンの医薬的に許容される塩は、例えば、ニコチン二酒石酸、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、ニコチンクエン酸塩またはニコチン硫酸塩、特にニコチン二酒石酸である。
【００２７】
アルカリ性物質は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはこれらの任意の混合物である。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好ましい。
【００２８】
本発明の特定の実施形態において、前記アルカリ性物質は、層（ｂ）おいて、懸濁状態で、即ち溶解せずに存在する。このことは、層（ｂ）の調製物に、アルカリ性物質が完全に可溶性でない溶媒混合物、例えば、炭酸ナトリウムの場合イソプロパノール／水３：１から６：１のようなものを使用することによって達成できる。こうすることによって、層（ａ）への可溶化アルカリ性物質の望ましくない移動を減少させる。
【００２９】
個別のフィルム層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、当分野において公知の任意の様式、例えば鋳造法または押し出し法、好ましくは溶融押し出し法（ｈｏｔ  ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）によって製造できる。本発明の最終３層フィルムは、これ自体が公知の様式で、好ましくはラミネーション法、特に熱ラミネーションによって製造できる。熱ラミネーションは、昇温、例えば４０から１００℃における、特に５０から７０℃における、特に５０から６０℃における積層を意味する。前記昇温は、例えば当分野において公知の積層装置において使用される加熱ロールを介して、積層される層に適用される。
【００３０】
水または有機溶媒の存在が、一方の層から他方の層への成分の望ましくない移動を促進する可能性があり、さらに、有機溶媒の存在が安全性に対する懸念（爆発または燃焼の危険性）を引き起こし得るので、最終３層フィルムの製造の間、製造工程を可能または容易にするための水および有機溶媒の、特にスプレー形態での使用は避けることが好ましい。個別の層の製造の間、水および有機溶媒の使用は構わないが、これらを最終製品に積層する前に、一般的に、大部分の水および有機溶媒が除去されるようにこれらを乾燥させるべきである。
【００３１】
中程度の加熱、例えば４０から１００℃、特に５０から７０℃、特に５０から６０℃および中程度の圧力、例えば０．２から１０ｋＮ、特にわずか０．５から２ｋＮの使用が熱ラミネーションにとって通常望ましいので、適切であるために、一般的に層の組成物に関して幾つかの要求がある。従って、層（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のそれぞれの組成物の各融点が、水または有機溶媒の添加の必要なく特にスプレー形態で熱ラミネーション法が可能となるのに十分低い、口腔内崩壊フィルムが好ましい。
【００３２】
すでに上で述べたように、分離層（ｃ）は、仕上がった製品の貯蔵の間、層（ａ）から層（ｂ）への成分の望ましくない移動、またはこの逆を防ぐ、または減少させ、従って、少なくとも２種の化学的に不適合な物質、例えばニコチン塩および炭酸ナトリウムなどのアルカリ性物質を組み合わせるために必要な安定性を可食医薬品フィルムに提供する。しかし、口腔内崩壊フィルムを患者の口腔に投与後、２種の化学的に不適合な物質、例えばニコチンの医薬的に許容される塩および炭酸ナトリウム、を高速で相互作用させるため、分離層（ｃ）が急速に崩壊または溶解し、この結果頬側に高度に吸収性のニコチン遊離塩基が形成されることが好ましい。
【００３３】
従って、本発明の好ましい実施形態において、分離層（ｃ）は、層（ａ）および（ｂ）のそれぞれより薄く、例えば、２０マイクロメーター以下の厚さ、例えば３から２０、好ましくは５から１５、特に５から１０マイクロメーターの厚さを有する。
【００３４】
本発明の医薬組成物の有利性は、例えば下記の試験によって実証される。
【００３５】
実施例６ｂおよび７に開示した３層フィルムの安定性は、実施例１の層の実施例２の層への直接ラミネーションによって得られた、対応する２層製品との比較において試験した。非常に厳しい（いわゆる「ストレス」）条件、即ち温度Ｔ＝４０℃（および相対湿度７５％）を、１４週の期間にわたって適用した。比較２層製品とは対照的に、ニコチン含有量の有意な降下が、実施例６ｂおよび７の３層フィルムにおいて観察された。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
実施例６に開示の３層フィルムの経口投与後、様々な時点におけるニコチン血漿濃度を測定し、対応する薬物動力学的曲線から対応する様々な時点におけるＡＵＣ（ＡＵＣ＝曲線下面積）［特にＡＵＣ（０から５分）、ＡＵＣ（０から１０分）およびＡＵＣ（０から２０分）］を導いた。
【００３８】
下記の実施例は、発明を例示することを意図するものである。表示された量は、すべてｍｇで示される。
【実施例】
【００３９】
［実施例１］
炭酸ナトリウムを含む層
原料 量（ｍｇ）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）  ２４．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）  ９．００
エチルセルロース  １０．００
ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ８０）  ３．００
ポリエチレングリコール４００  ５．００
炭酸ナトリウム（２５０ミクロンのふるい／スクリーン）  ９．００
微結晶性セルロース  １０．００
二酸化チタン  １．００
レボメントール  １．５０
アセスルファムＫ  ０．５０
スペアミント香味料  ０．５０
イソプロパノール  １６５．００
精製水  ３５．８５
合計湿潤質量  ２７４．３５
合計乾燥質量  ７３．５０
【００４０】
方法：炭酸ナトリウムを、２５０ミクロンのスクリーンで篩過する。炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、二酸化チタン、レボメントールおよびアセスルファムＫを、精製水、イソプロパノール、スペアミント香味料およびポリエチレングリコール４００の混合物中に分散または溶解させる。この後、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびポリエチレンオキサイドを、前記混合物中に分散させる。均一になるまで混合する。混合物がひとたび均一になったら、ライナー上で成型し、オーブンにおいて、不連続な方法で乾燥させる。
【００４１】
［実施例２］
ニコチン二酒石酸を含む層
原料 量（ｍｇ）
ポリビニルピロリドン  ２４．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ９．００
エチルセルロース  １０．００
ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ８０）  ３．００
ポリエチレングリコール４００  ５．００
青色１号（ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１）（着色料）  ０．０３
微結晶性セルロース  １９．００
二酸化チタン  １．００
レボメントール  １．５０
アセスルファムＫ  ０．５０
スペアミント香味料  ０．５０
ニコチン二酒石酸二水和物  ３．０７
イソプロパノール  １６５．００
精製水  ３５．８５
合計湿潤質量  ２７７．４５
合計乾燥質量  ７６．６０
【００４２】
方法：ニコチン二酒石酸二水和物、着色料、微結晶性セルロース、二酸化チタン、レボメントールおよびアセスルファムＫを、精製水、イソプロパノール、スペアミント香味料およびポリエチレングリコール４００の混合物中に分散または溶解させる。この後、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびポリエチレンオキサイドを、前記混合物中に分散させる。均一になるまで混合する。混合物がひとたび均一になったら、ライナー上で成型し、オーブンにおいて、不連続な方法で乾燥させる。
【００４３】
［実施例３］
崩壊可能な分離層（ｃ）
原料 量（ｍｇ）
エチルアクリラート／メチルメタクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ）１０．００
メタクリル酸／メチルメタクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）１５．００
アセトン  ５．００
イソプロパノール  ２０．００
合計湿潤質量  ５０．００
合計乾燥質量  ２５．００
【００４４】
方法：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを、イソプロパノールおよびアセトンの混合物中に溶解し、均一になるまで混合する。
【００４５】
［実施例４］
崩壊可能な分離層（ｃ）
原料 量（ｍｇ）
メタクリル酸／メチルメタクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）  ７．５０
メタクリル酸／メチルメタクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）  １５．５０
アセトン  ５．００
イソプロパノール  ５０．００
合計湿潤質量  ７８．００
合計乾燥質量  ２３．００
【００４６】
方法：実施例３に類似。
【００４７】
［実施例５］
可溶性分離層（ｃ）
原料 量（ｍｇ）
ポリエチレンオキサイド（ＰＯＬＹＯＸ８０）  ６．００
グリセロール  ０．２５
精製水  ９．００
イソプロパノール  ２１．００
合計湿潤質量  ３６．２５
合計乾燥質量  ６．２５
【００４８】
方法：グリセロールおよびポリエチレンオキサイドを、それぞれ、イソプロパノールおよび水の混合物中に溶解または分散させ、均一になるまで混合する。
【００４９】
［実施例６ａ］
実施例１、２および３の層の熱ラミネーション
実施例１の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例３の層は、同様に、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例１および３の２つの曝された面を、６０℃に加熱された２つのラミネーションロールの間に層を送り込むことによって互いに押圧させる。「実施例３の層」の成型ライナーを取り除き、結果として実施例１の層に積層されていない面が曝される。実施例２の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。この曝露面を、以前に調製された積層物「実施例１の層／実施例３の層」内の「実施例３の層」の新しい曝露面に対して押圧する。このことは、６０℃に加熱された２つの加熱ラミネーションロールの間で再度実施される。「実施例１／実施例３／実施例２の層」の３層積層物が得られる。
【００５０】
［実施例６ｂ］
実施例１、２および４の層の熱ラミネーション
実施例３の層の代わりに実施例４の層を使用して、実施例６ａを繰り返す。「実施例１／実施例４／実施例２の層」の３層積層物が得られる。
【００５１】
［実施例７］
実施例１、２および５の層の（エタノールをスプレーする）熱ラミネーション
実施例１の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例５の層は、同様に、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。実施例１および５の２つの曝された面を、６０℃に加熱された２つのラミネーションロールの間に、エタノールをスプレーしながら層を送り込むことによって互いに押圧させる。「実施例５の層」の成型ライナーを取り除き、結果として実施例１の層に積層されていない面が曝される。実施例２の層は、片面を成型ライナーに貼り付け、反対面を曝しておく。この曝露面を、以前に調製された積層物「実施例１の層／実施例５の層」内の「実施例５の層」の新しい曝露面に対して押圧する。これは、６０℃に加熱された２つの加熱ラミネーションロールの間で再度実施される。「実施例１／実施例５／実施例２の層」の３層積層物が得られる。
【００５２】
［実施例８］
実施例６ａ、６ｂおよび７において得られた各３層積層物を、型抜きを介して、３．０７ｍｇのニコチン二酒石酸二水和物および９．００ｍｇの炭酸ナトリウムを含む長方形小片に切断する。
【国際調査報告】
2013525394.tif 000003
2013525394.tif 000004
2013525394.tif 000005