(57)【要約】本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有し、服薬遵守し易くした便秘薬に関する。本発明の医薬品は、慢性の便秘の治療に適しており、互いに空間的に分離した二つの構成Ａと構成Ｂとを有しており、前記構成Ａがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでおり、前記構成Ｂが少なくとも一つの電解質を含んでいることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性便秘治療用の医薬品であって、互いに物理的に分離した二つの構成Ａと構成Ｂとを有しており、前記構成Ａがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでおり、前記構成Ｂが少なくとも一つの電解質を含んでいることを特徴とする医薬品。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコールが、その分子量を２０００ｇ／ｍｏｌ〜６０００ｇ／ｍｏｌ特に３０００ｇ／ｍｏｌ〜４０００ｇ／ｍｏｌとすることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記構成Ａが、単一又は複数の風味料を含んでいることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記風味料が、香味料及び／又は酸味料及び／又は甘味料を含んでいることを特徴とする請求項３に記載の医薬品。
【請求項５】
前記構成Ａが、顆粒特に経口液剤用の顆粒、又は水溶液とする剤形であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の医薬品。
【請求項６】
前記電解質が、ＮａＣｌ及び／又はＫＣｌを含み、必要に応じて炭酸水素ナトリウムを含み、更に必要に応じてクエン酸塩であるＭｇ塩及び／又はＣａ塩、及び／又は必要に応じてイヌリンを含むことを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の医薬品。
【請求項７】
前記構成Ｂが、コーティング顆粒又は粉末、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル、及び／又はコーティング錠の剤形としていることを特徴とする請求項１〜６の何れかに記載の医薬品。
【請求項８】
少なくとも二つに分離した容器を有するキットであって、その内の一つの前記容器１が、請求項１〜７の何れかに記載の医薬品中の構成Ａを含み、別な前記容器２が、前記医薬品中の構成Ｂを含むことを特徴とするキット。
【請求項９】
前記容器１は、封袋特にアルミニウムコーティングをした封袋、及び／又はびんであることを特徴とする請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
前記容器２が、封袋及び／又は深絞りシートであることを特徴とする請求項８又は９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有しており、処方通りに服薬遵守し易くした便秘薬に関する。本発明の医薬品は慢性の便秘の治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
「便秘」とは、乾燥便及び固形便の所為で排便が遅くなることである。便秘の原因として、腸内通過の遅延、又は排便反射障害が挙げられる。腸内通過の遅延の原因として、摂取食物、腸壁の変化、内分泌障害、又は神経系の機能的障害や器質的障害がある。また、鎮静剤、向精神薬、オピオイドなどの薬剤も、便秘を惹き起す副作用がある。排便反射障害は、直腸の拡張反射の喪失、又は腹腔内圧を生じさせる筋肉の弱化が進む場合のような、肛門管の疾病に、認められる。
【０００３】
食物繊維の少ない食事が腸内通過遅延の原因であれば、生活習慣及び食習慣の改善が最も適切である。その際、しばしば、排便を促進する便秘剤の一時的服用を必要とする。ほとんどの便秘薬は、腔内体積を増大させそれによって腸内の内圧を高めて蠕動運動の収縮波を起こさせることにより機能する。基本的には、そのような効果を持つ便秘薬は、以下の三つに分類される。
【０００４】
・水分を吸収して、腸内で膨らむ、膨潤剤。
・浸透圧により、腸内に水分を引き込み及び／又は保持する、浸透圧性緩下剤。
・Ｎａ＋イオンの吸収を抑止し、それによって、腸管腔からの水分の吸収を抑止し及び／又は管腔内への水分の分泌を促進する、下剤。
【０００５】
また、潤滑効果により、排便を促進すると考えられる潤滑剤、及び排便反射を惹き起す薬剤も、用いられている。
【０００６】
一時的な便秘薬の服用が、重篤な障害を招くことは殆どない。他方、慢性的な便秘薬の服用が、電解質代謝障害を生じ、これにより便秘を悪化させることがある。例えば、オピオイドに関連する便秘の場合、長期の兆候として、電解質が十分に吸収されないという兆候が、生じる。
【０００７】
亜麻仁又はインドプランタゴ（オオバコ）のような、天然由来又は合成された膨張性の消化不能多糖類は、腸内で膨張する穏やかな下剤として適切である。これらは、十分な水分と共に摂取される結果、腸内物のゼラチン化を、回避させる。
【０００８】
広く知られているひまし油は、ナトリウム−カリウム−依存型ＡＴＰアーゼを遮断することにより、ナトリウムイオンと水分の吸収を、阻害する。これの便通効果は確かなものである。これは、慢性便秘の治療により適しているが、止むを得ず用いているに過ぎない。
【０００９】
今日、便秘薬は極めて頻繁に用いられている。多くの市販薬が、マスコミで広く宣伝されている。このような薬剤、例えば、ダルコラックス  バランス（Ｄｕｌｃｏｌａｘ  Ｂａｌａｎｃｅ；Ｄｕｌｃｏｌａｘは登録商標）は、ポリエチレングリコールの効果に基づくものである。これらは、僅か４週間以内の短期使用にのみ適している。それの長期的な使用は、電解質の喪失につながり、電解質の喪失はこのような薬剤で相殺できない。
【００１０】
高分子粉体であるポリエチレングリコールには浸透効果がある。この粉体は一緒に飲み込まれる水と結合して、大腸へ運ばれる。そこで、浸透圧が局部的に増加し、水が腸管腔に放出される。ポリエチレングリコールは吸収されることも物質代謝されることもない（特許文献１参照）。
【００１１】
長期使用のためには、例えば、塩化ナトリウム又は塩化カリウムのような電解質の補充が必要である。このようなポリエチレングリコール電解質溶液の効果は、臨床研究で、明らかにされている（非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】エー・ムチェラー(E. Mutschler)ら著、「ムチェラーの薬物効果：薬理学と毒物学の教本(MutschlerArzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie)」、第８版、スツットガルト：ヴィッセンシャフトリッチェファルラゲスゲッセルシャフト エムベーハー(Stuttgart:Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH)、２００１年、ｐ.６４７−６５２
【非特許文献２】アー・アッタル(A. Attar)ら著、「慢性便秘の治療のための低用量ポリエチレングリコール含有電解質溶液とラクチュロースとの比較(Comparison of a low dose polyethyleneglycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation)」、グット(Gut)、１９９９年、第４４巻、ｐ.２２６−２３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ポリエチレングリコール溶液中に電解質が存在すると、この溶液で、不快な味（塩味）を感じるようになる。数ヶ月にわたってＰＥＧ含有電解質溶液を服用せねばならない患者は、きつい塩味の所為で、この溶液に生理的嫌悪感を抱くようになる。この結果、定期的に行うべき服薬が遵守されないようになる。しかし、慢性便秘の場合には、やはり長期にわたる定期的な服薬が必要である。
【００１４】
従って、本発明の目的は、慢性便秘を治療するために、服薬遵守し易くした便秘薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の本質は、ポリエチレングリコールと電解質とを、別々に服用されるので服薬遵守が大幅に改善されるということにある。
【００１６】
前記の目的を達成するためになされた本発明は、第一の実施態様において、物理的に二つに分離された構成Ａと構成Ｂとを含有し、構成Ａがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、構成Ｂが少なくともひとつの電解質を含んでいることを特徴とする慢性便秘治療のための医薬品である。
【００１７】
このようなポリエチレングリコールは、その分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ〜６０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは、３０００ｇ／ｍｏｌ〜４０００ｇ／ｍｏｌとりわけ３３５０ｇ／ｍｏｌである。このようなポリエチレングリコールは、腸内において特に優れた浸透圧効果を発揮するが、これは便秘剤として機能するための主たる効能である。例えば、ある量のＰＥＧ２０００（分子量２０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール）は、同量のＰＥＧ４０００（分子量４０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール）に比べて、約２倍の浸透圧を生ぜさせる。
【００１８】
ＰＥＧは、その分子量が小さ過ぎると、苦味を有する。そのため服薬遵守が損なわれるようになる。ＰＥＧは、その分子量が大き過ぎると、その浸透圧効果が低くなり過ぎる。この場合、もはや十分な下剤効果は期待できない。
【００１９】
十分な便通効果を達成するために、ＰＥＧの一日あたりの用量は、通常、７ｇ〜４０ｇであり、好ましくは１３ｇ〜２６ｇである。一日あたりのＰＥＧ服用量が７ｇ未満であれば、十分な便通効果が望めない。一日あたりのＰＥＧの服用量が４０ｇより多ければ、下痢を惹き起しかねない。大人にとって、好ましい一日のＰＥＧ服用量は１３ｇ〜２６ｇである。しかし、この量は、例えば体重又は便秘の原因のような個々の条件に応じて、変えるものである。
【００２０】
本発明の一態様においては、本発明の医薬品は、単位服用量として、構成Ａ中にＰＥＧを１３．１２５ｇ含んでいる。これは大人の標準的な一日服用量に対応している。もし、服用頻度を１回より多くするとき、一日に３倍の単位服用量まで、服用してもよい。
【００２１】
更に、構成Ａに単一又は複数の風味量を含ませてもよく、これにより服薬遵守がさらに向上する。本発明の目的のために用いられる「風味料」は、オレンジ風味などの香味料、又はクエン酸などの酸味料を意味する。更に、構成Ａは、サッカリンナトリウム、砂糖及び／又はシクラミン酸ナトリウム等の甘味料を含んでいてもよい。
【００２２】
含有されているＰＥＧ自体は、ほとんど無味である。本発明に用いられる、風味料及び／又は甘味料の添加は、医薬品に、口あたり良い味を付与する。これらの添加物の種類を変えることにより、風味と甘味の程度を調整することができる。口あたりの良さから、長期にわたって服用しても、本発明の医薬品に対して嫌悪感を抱き難くなり、服薬遵守が大幅に向上し、正しく長期服用が行われるようになる。
【００２３】
このことは、オピオイドに関連する便秘の場合に、特に重要である。この種のオピオイドに関与している患者は、しばしば、例えば鎮痛剤のような痛み止め薬を長期間使う必要があり、その所為で慢性的便秘になる。この場合、患者が便秘薬を用いなかったり、用いても不定期的にしか使わなかったら、全身症状が悪化することになる。また、このような状況の場合、電解質バランスが崩れているとやはり全身症状の悪化をきたすので、電解質のバランスが非常に重要である。
【００２４】
本発明の一実施態様において、構成Ａは顆粒状、特に経口液剤用の顆粒であるか、又は調製済みの溶液である。
【００２５】
本発明の医薬品は、ポリエチレングリコールを含んでいる構成Ａに加えて、少なくとも一つの電解質を含んでいる。電解質は、構成Ｂとして物理的に分離されている。
【００２６】
電解質として、例えば、塩化ナトリウム、及び／又は塩化カリウム、また必要に応じて炭酸水素ナトリウムを追加して、用いることができる。さらに、例えばマグネシウム塩、及び／又はカルシウム塩であるクエン酸塩、及び／又はさらに必要に応じてイヌリンを追加して、用いてもよい。
【００２７】
電解質を含む構成Ｂは、例えば、コーティング顆粒又は粉末、錠剤、フィルムコート錠、カプセル、及び／又はコーティング錠など剤形にすることができる。好ましくは、構成Ｂは、フィルムコート錠の剤形である。
【００２８】
本発明に用いられる錠剤、カプセル、フィルムコート錠及び／又はコーティング錠の調製には、通常の賦形剤を、使用することができる。
【００２９】
他の実施態様においては、本発明の目的は、少なくとも二つの別個の容器を有するキットにより達成される。そのうちの一方の容器１は、この医薬品の構成Ａを有し、他方の容器２はこの医薬品の構成Ｂを有する。
【００３０】
本発明によれば、容器１は封袋でもよい。具体的には、アルミニウムコーティングをした封袋が用いられる。そのような封袋は、ポリエチレングリコールを含んだ顆粒や、調製済みの溶液である飲み薬を投与するのに適している。調製済みの溶液は、一回及び／又は数回の投与するために、びんへ詰めることも可能である。
【００３１】
電解質を含む構成Ｂは、好ましくは固型状である。従って、対応する容器２は、封袋及び／又は深絞りシートであってもよい。また、本発明に用いられる電解質の錠剤は、ブリスターストリップ内に含ませてもよい。
【００３２】
本発明によれば、容器１と容器２とは互いに着脱自在であってもよい。しかし、二つの容器１，２は、互いに触れ合うことのないように分離できることが必要である。このことは、例えばミシン目を設けることにより達成できる。分離状態のときに構成ＡとＢとは、混合されないようにしておかなければならない。
【発明の効果】
【００３３】
構成ＡとＢとを分離して投与することにより、服薬遵守が大幅に向上し、かつ長期服用ができるようになる。また必要な電解質の補給も確実なものとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の本質は、ポリエチレングリコールと電解質とを、別個に服用されるので服薬遵守が大幅に改善されるということにある。
【００３５】
前記の目的を達成するためになされた本発明は、第一の実施態様において、物理的に二つに分離された構成Ａと構成Ｂとを含有し、構成Ａがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、構成Ｂが少なくともひとつの電解質を含んでいることを特徴とする慢性便秘治療のための医薬品である。
【００３６】
このようなポリエチレングリコールは、その分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ〜６０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは、３０００ｇ／ｍｏｌ〜４０００ｇ／ｍｏｌとりわけ３３５０ｇ／ｍｏｌである。このようなポリエチレングリコールは、腸内において特に優れた浸透圧効果を発揮するが、これは便秘剤として機能するための主たる効能である。例えば、ある量のＰＥＧ２０００（分子量２０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール）は、同量のＰＥＧ４０００（分子量４０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール）に比べて、約２倍の浸透圧を生ぜさせる。
【００３７】
ＰＥＧは、その分子量が小さ過ぎると、苦味を有する。そのため服薬遵守が損なわれるようになる。ＰＥＧは、その分子量が大き過ぎると、その浸透圧効果が低くなり過ぎる。この場合、もはや十分な下剤効果は期待できない。
【００３８】
十分な便通効果を達成するために、ＰＥＧの一日あたりの用量は通例、７ｇ〜４０ｇであり、好ましくは１３ｇ〜２６ｇである。一日あたりのＰＥＧ服用量が７ｇ未満であれば、十分な便通効果が望めない。一日あたりのＰＥＧの服用量が４０ｇより多ければ、下痢を惹き起しかねない。大人にとって、好ましい一日のＰＥＧ服用量は１３ｇ〜２６ｇである。しかし、この量は、例えば体重又は便秘の原因のような個々の条件に依存して、変わるものである。
【００３９】
本発明の一態様においては、本発明の医薬品は、単位服用量として、構成Ａ中にＰＥＧを１３．１２５ｇ含んでいる。これは大人の標準的な一日服用量に対応している。もし、服用頻度を１回より多くするとき、一日に３倍の単位服用量まで、服用してもよい。
更に、構成Ａに単一又は複数の風味量を含ませてもよく、これにより服薬遵守がさらに向上する。本発明の目的での「風味料」とは、オレンジ風味などの香味料、又はクエン酸などの酸味料を意味する。更に、構成Ａは、サッカリンナトリウム、砂糖及び／又はシクラミン酸ナトリウム等の甘味料を含んでいてもよい。
【００４０】
含有されているＰＥＧ自体は、ほとんど無味である。本発明に用いられる、風味料及び／又は甘味料の添加は、医薬品に、口あたり良い味を付与する。これらの添加物の種類を変えることにより、風味と甘味の程度を調整することができる。口あたりの良さから、長期にわたって服用しても、本発明の医薬品に対して嫌悪感を抱き難くなり、服薬遵守が大幅に向上し、正しく長期服用が行われるようになる。
【００４１】
このことは、オピオイドに関連する便秘の場合に、特に重要である。この種のオピオイドに関与している患者はしばしば、例えば鎮痛剤のような痛み止め薬を長期間使う必要があり、その所為で慢性的便秘になる。この場合、患者が便秘薬を用いなかったり、用いても不定期的にしか使わなかったら、全身症状が悪化することになる。また、このような状況の場合、電解質バランスが崩れているとやはり全身症状の悪化をきたすので、電解質のバランスが非常に重要である。
【００４２】
本発明の一実施態様において、構成Ａは顆粒状、特に経口液剤用の顆粒であるか、又は調製済みの溶液である。
【００４３】
本発明の医薬品は、ポリエチレングリコールを含んでいる構成Ａに加えて、少なくとも一つの電解質を含んでいる。電解質は、構成Ｂとして物理的に分離されている。
【００４４】
電解質として、例えば、塩化ナトリウム、及び／又は塩化カリウム、また必要に応じて炭酸水素ナトリウムを追加して、用いることができる。さらに、例えばマグネシウム塩、及び／又はカルシウム塩であるクエン酸塩、及び／又はさらに必要に応じてイヌリンを追加して、用いてもよい。
【００４５】
電解質を含む構成Ｂは、例えば、コーティング顆粒又は粉末、錠剤、フィルムコート錠、カプセル、及び／又はコーティング錠など剤形にすることができる。好ましくは、構成Ｂは、フィルムコート錠の剤形である。
【００４６】
本発明に用いられる錠剤、カプセル、フィルムコート錠及び／又はコーティング錠の調製には、通常の賦形剤を、使用することができる。
【００４７】
他の実施態様においては、本発明の目的は、少なくとも二つの別個の容器を有するキットにより達成される。その一方の容器１は、この医薬品の構成Ａを有し、他方の容器２はこの医薬品の構成Ｂを有する。
【００４８】
本発明によれば、容器１は封袋でもよい。具体的には、アルミニウムコーティングをした封袋が用いられる。そのような封袋は、ポリエチレングリコールを含んだ顆粒や、調製済みの溶液である飲み薬を投与するのに適している。調製済みの溶液は、一回及び／又は数回の投与するために、びんへ詰めることも可能である。
【００４９】
電解質を含む構成Ｂは、好ましくは固型状である。従って、対応する容器２は、封袋及び／又は深絞りシートであってもよい。また、本発明に用いられる電解質の錠剤は、ブリスターストリップ内に内包させてもよい。
【００５０】
本発明によれば、容器１と容器２とは互いに着脱自在であってもよい。しかし、二つの容器１，２は、互いに触れ合うことのないように分離できることが必要である。このことは、例えばミシン目を設けることにより達成できる。分離状態のときに構成ＡとＢとは、混合されないようにしておかなければならない。
【００５１】
本発明によれば、構成ＡとＢとを分離して投与することにより、服薬遵守が大幅に向上し、かつ長期服用ができるようになる。また必要な電解質の補給も確実なものとなる。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
・構成Ａ：顆粒として
マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ；登録商標）３３５０    １３．１２５ｇ
サッカリンナトリウム                                  ０．００５ｇ
クエン酸                                              ０．１ｇ
オレンジ風味料                                        ０．２５ｇ
・構成Ｂ：錠剤として
ＮａＣｌ                                              ０．３５１ｇ
ＫＣｌ                                                ０．４７ｇ
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ；登録商標）                    ０．３ｇ
アクチソール（Ａｃｔｉｓｏｌ；登録商標）              ０．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ０．００５ｇ
【００５３】
（実施例  ２）
・構成  Ａ：アルミニウム封袋中の溶液：
マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ；登録商標）３３５０    １３．１２５ｇ
Ｈ２Ｏ                                                １３．２ｇ
サッカリンナトリウム                                  ０．００５ｇ
サイクラミン酸ナトリウム                              ０．０５ｇ
オレンジ風味料                                        ０．１３１ｇ
クエン酸                                              ０．１３１ｇ
・構成Ｂ：錠剤として
ＮａＣｌ                                              ０．３５１ｇ
ＫＣｌ                                                ０．０４７ｇ
炭酸水素ナトリウム                                    ０．１７９ｇ
燐酸二カルシウム  ｘ  ２Ｈ２Ｏ                        ０．３ｇ
アクチソール（Ａｃｔｉｓｏｌ；登録商標）              ０．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ０．００９ｇ
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月17日(2012.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性便秘治療用の医薬品であって、別々に服用される互いに物理的に分離した二つの構成Ａと構成Ｂとを有しており、前記構成Ａがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を顆粒特に経口液剤用の顆粒、又は水溶液として含んでおり、前記構成Ｂが少なくとも一つの電解質を含み、コーティング顆粒又は粉末、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル、及び／又はコーティング錠の剤形としていることを特徴とする医薬品。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコールが、その分子量を２０００ｇ／ｍｏｌ〜６０００ｇ／ｍｏｌ特に３０００ｇ／ｍｏｌ〜４０００ｇ／ｍｏｌとすることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記構成Ａが、単一又は複数の風味料を含んでいることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記風味料が、香味料及び／又は酸味料及び／又は甘味料を含んでいることを特徴とする請求項３に記載の医薬品。
【請求項５】
前記構成Ａが、経口液剤用の顆粒であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の医薬品。
【請求項６】
前記電解質が、ＮａＣｌ及び／又はＫＣｌを含み、必要に応じて炭酸水素ナトリウムを含み、更に必要に応じてクエン酸塩であるＭｇ塩及び／又はＣａ塩、及び／又は必要に応じてイヌリンを含むことを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の医薬品。
【請求項７】
少なくとも二つに分離した容器を有するキットであって、その内の一つの前記容器１が、請求項１〜６の何れかに記載の医薬品中の構成Ａを含み、別な前記容器２が、前記医薬品中の構成Ｂを含むことを特徴とするキット。
【請求項８】
前記容器１は、封袋特にアルミニウムコーティングをした封袋、及び／又はびんであることを特徴とする請求項７に記載のキット。
【請求項９】
前記容器２が、封袋及び／又は深絞りシートであることを特徴とする請求項７又は８に記載のキット。
【国際調査報告】
2013540726.tif 000002
2013540726.tif 000003
2013540726.tif 000004
2013540726.tif 000005
2013540726.tif 000006
2013540726.tif 000007