(57)【要約】Ｓ−アシルグルタチオン誘導体の有効量および担体を含む、皮膚美白のための、皮膚明色化（skin lightening）のための、および色素沈着過剰の治療のための局所用組成物。皮膚科学的に許容される担体中にＳ−アシルグルタチオン誘導体を含有する組成物を皮膚組織に適用することを含む、皮膚美白のための、皮膚明色化（skin lightening）のための、および色素沈着過剰を治療するための方法。アシル基は、飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基、好ましくはＣ１６−Ｃ２４基、最も好ましくはＣ１６基である。特に好ましい実施態様では、Ｓ−アシルグルタチオン誘導体はＳ−パルミトイルグルタチオンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013526550.tif 000007
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基からなり、かつ、Ｒ２は水素、脂肪族または芳香族アシル基である］のＳ−アシルグルタチオン誘導体の有効量、および皮膚科学的に許容される担体を含む、化粧用の皮膚美白のための局所用組成物（cosmetic skin whitening topical composition）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１６−Ｃ２０基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１がパルミトイル基である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
約０.０１重量％〜約２０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項５】
約０.１重量％〜約１０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
約３.０重量％〜約９.０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
担体がステアリン酸の脂肪酸誘導体を含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項８】
アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体、リポ酸、α−ヒドロキシ酸、ならびにマグネシウム、亜鉛および銅の塩、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の付加的成分をさらに含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化２】
2013526550.tif 000008
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基からなり、かつ、Ｒ２は水素、脂肪族または芳香族アシル基である］のＳ−アシルグルタチオン誘導体、および皮膚科学的に許容される担体を含有する組成物を皮膚組織に適用することを含む、皮膚美白のための化粧方法。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１６−Ｃ２０基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がパルミトイル基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物が約０.０１重量％〜約２０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項９、１０、または１１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物が約０.１重量％〜約１０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が約３.０重量％〜約９.０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
担体がステアリン酸の脂肪酸誘導体を含む、請求項９、１０、または１１に記載の方法。
【請求項１６】
組成物がアスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体、リポ酸、α−ヒドロキシ酸、ならびにマグネシウム、亜鉛および銅の塩、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の付加的成分をさらに含む、請求項９、１０、または１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、グルタチオン誘導体を含む局所用組成物に関する。より具体的には、本発明は、皮膚美白のための、皮膚明色化（skin lightening）のための、および皮膚の色素沈着過剰を治療するための、グルタチオンのアシル誘導体を含む局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
還元型グルタチオンは、最も一般的にはグルタチオンまたはＧＳＨと呼ばれており、動物および植物に見られる比較的小さな分子であり、下記の式を有する。
【化１】
2013526550.tif 000002
グルタチオンは水相オルト分子（orthomolecule）である。それは最も小さな細胞内チオール分子である。それは、その有意な電子供与能のために、強力な還元性化合物である。グルタチオンは、細胞活性の制御に決定的な役割を果たす強力な抗酸化剤であり、かつ酵素補因子でもある。
【０００３】
グルタチオンは、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、およびグリシンの直鎖状のトリペプチドである。技術的には、Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−システイニルグリシンまたはＬ−グルタチオンは、システイニル部分にスルフヒドリル（ＳＨ）基を有する分子であり、その部分がその強力な電子供与性の主な原因となる。電子が失われると、分子は酸化され、２つの酸化型グルタチオン分子がジスルフィド架橋によって結合し（二量体化し）、グルタチオンジスルフィドまたは酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）を形成する。この結合は、再還元すると、可逆的に元に戻る。グルタチオンは、細胞内および細胞外の両方で、厳密な恒常性調節下にある。グルタチオン合成、ＧＳＳＧ／酸化型グルタチオンからのその再利用、およびその利用の間で、動釣合いが維持されている。
【０００４】
グルタチオン合成は、２つの密接に関連した、ＡＴＰを利用する酵素的に制御された反応を含む。第一に、システインとグルタメートが、γ−グルタミルシステイニルシンテターゼによって結合される。第二に、グルタチオンシンテターゼがγ−グルタミルシステインとグリシンを結合し、グルタチオンを生成する。グルタチオンレベルが上昇するにつれて、それらはさらなるグルタチオン合成を自己制御する；その他の点では、システイン利用能が通常は律速要因となる。空腹、タンパク質エネルギー栄養障害、または他の食物由来のアミノ酸欠乏が、グルタチオン合成を制限する。
【０００５】
グルタチオン再利用はグルタチオンジスルフィドレダクターゼによって触媒されるが、これはＮＡＤＰＨ由来の還元当量を用い、ＧＳＳＧを２ＧＳＨに再変換する。アスコルビン酸塩の還元力が、全身のグルタチオンの保存を助ける。グルタチオンは、（１）生体分子に対する酸素ラジカル攻撃から生成したペルオキシドを解毒するための、複数のペルオキシダーゼ酵素；（２）ＤＮＡ、タンパク質、および他の生体分子の酸化中心を還元するための、トランスヒドロゲナーゼ；および（３）グルタチオンを内因性物質（例えば、エストロゲン）および外因性求電子試薬（例えば、アレーンオキシド、不飽和カルボニル、有機ハロゲン化合物）、ならびに多様な生体異物と抱合させるための、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、によって補因子として用いられる。
【０００６】
フリーラジカルおよび他の酸化剤は、グルタチオンを枯渇させることができる。消費されている間、恒常性グルタチオン酸化還元サイクルはグルタチオンレベルを維持しようと試みる。食物から入手できる量は制限されており（１５０ｍｇ／日未満）、酸化的枯渇は合成を上回ることができる。
【０００７】
肝臓は最大のグルタチオン貯蔵庫である。実質細胞は、Ｐ４５０抱合および多数の他の代謝要求のためにグルタチオンを合成し、その後、全身のＳＨ／還元力の源としてグルタチオンを運び出す。グルタチオンは、胆汁中で腸管腔区画まで運ばれる。尿細管、腸の内層、および肺の上皮組織は、実質的なＰ４５０活性を有し、グルタチオンを運び出す中程度の能力を有する。
【０００８】
グルタチオン等価物は、主にシステインの酸化型であって、より安定な形態であるシスチンとして血中を循環している。細胞は血液からシスチンを運び入れ、それをシステインに再変換し（おそらくアスコルビン酸塩を補因子として用いて）、それからグルタチオンを合成する。逆に、細胞内では、グルタチオンは、他の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸塩およびα−トコフェロールの酸化型の再還元を助ける。
【０００９】
グルタチオンは、非常に重要な細胞保護剤である。それは、反応性ヒドロキシルフリーラジカル、他の酸素中心フリーラジカル、ならびにＤＮＡおよび他の生体分子上のラジカル中心を直接クエンチする。グルタチオンは、放射線障害に対して皮膚、水晶体、角膜、および網膜を保護し、肝臓、腎臓、肺、腸上皮、および他の臓器におけるＰ４５０解毒の生化学的基盤を保護する。
【００１０】
グルタチオンは、チオール還元当量を必要とする多くの酵素のための必須の補因子であり、酵素の酸化還元感受性の活性部位を必要な還元状態に維持するのを助ける。高次チオール細胞系（Higher-order thiol cell systems）−メタロチオネイン、チオレドキシン、および他の酸化還元調節タンパク質−は、最終的にＧＳＨレベルおよびＧＳＨ／ＧＳＳＧ酸化還元比によって調節される。
【００１１】
グルタチオンおよびその代謝物は、いくつかの著名な代謝経路を通じて、エネルギー論（energetics）および神経伝達物質合成とも連動している。グルタチオン利用能は、ロイコトリエンおよび他のエイコサノイドの炎症誘発能を下方制御する。
【００１２】
ヒト組織におけるグルタチオンレベルは通常、０.１〜１０ミリモル（ｍＭ）の範囲にあり、肝臓（最大１０ｍＭ）において最も濃縮しており、脾臓、腎臓、水晶体、赤血球、および白血球において濃縮している。血漿濃度は、マイクロモル範囲（およそ４.５μＭ）である。グルタチオンを枯渇させることができる酸化ストレス要因は、紫外線および他の放射線；ウイルス感染；環境有害物質、家庭用化学品、および重金属；手術、炎症、熱傷、敗血症ショック；ならびにグルタチオン前駆体および酵素補因子の食事での摂取不足を含む。
【００１３】
グルタチオン誘導体の局所使用が開示されている。米国特許第３，９８４，５６９号（Kalopissis）は、様々な頭皮および毛髪に適用するための、過剰な皮脂分泌に効果的な、グルタチオンのＳ置換の直鎖状および分岐状のアルキルおよびアルケニル誘導体の使用を開示している。米国特許第５，５１６，５０７号（N'Guyen）は、皮膚の老化の局所治療のための、グルタチオンモノアルキルエステルを開示している。これらのグルタチオンモノアルキルエステルはグリシン残基で置換されており、１〜１０個の炭素のみを有するアルキル鎖を利用している。米国特許出願２００４／０１４７４５２（Yu）は、広範な状態について局所適用するための、非両性（non-amphoteric）Ｎ−アシルグルタチオン誘導体の使用を提案している。時間とともに急速に悪化するグルタチオンのモノおよびジエステルプロドラッグの水性医薬製剤の不安定性のために、グルタチオンの非両性（non-amphoteric）誘導体が提案されている。
【００１４】
５００ｍｇ／日のグルタチオンの経口投与が、少数の対象において皮膚色の明色化（lightening）をもたらすことが報告されている。Arjinpathana et al., J Dermatolog Treat 2010 Jun 5。また、皮膚美白効果を提供するものとして、Ｌ−グルタチオンを含有するセッケンが推進されている。
【００１５】
皮膚色素沈着過剰を治療し、かつ先行技術と比較して改善された皮膚美白効果を提供するためのグルタチオン誘導体を含む改善された組成物および方法を得ることが望まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概略
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）
【化２】
2013526550.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基からなり、かつ、Ｒ２は水素、脂肪族または芳香族アシル基である］のＳ−アシルグルタチオン誘導体の有効量、および皮膚科学的に許容される担体を含む、皮膚美白のための、皮膚明色化（skin lightening）のための、および色素沈着過剰を治療するための局所用組成物を提供することである。
【００１７】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はＣ１６−Ｃ２０基である。これらの実施態様のいくつかでは、Ｒ１はパルミトイル基である。
【００１８】
特定の実施態様では、組成物は約０.０１重量％〜約２０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む。これらの実施態様のいくつかでは、組成物は約０.１重量％〜約１０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む。これらの実施態様の特定のものでは、組成物は約３.０重量％〜約９.０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む。
【００１９】
いくつかの実施態様では、担体はステアリン酸の脂肪酸誘導体を含む。
【００２０】
特定の実施態様では、組成物はアスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体、リポ酸、α−ヒドロキシ酸、ならびにマグネシウム、亜鉛および銅の塩、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の付加的成分をさらに含む。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2013526550.tif 000004
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基からなり、かつ、Ｒ２は水素、脂肪族または芳香族アシル基である］のＳ−アシルグルタチオン誘導体、および皮膚科学的に許容される担体を含有する組成物を皮膚組織に適用することを含む、皮膚美白のための、皮膚明色化（skin lightening）のための、および色素沈着過剰の治療のための方法も提供する。
【００２２】
該方法のいくつかの実施態様では、Ｒ１はＣ１６−Ｃ２０基である。これらの実施態様のいくつかでは、Ｒ１はパルミトイル基である。
【００２３】
特定の実施態様では、皮膚に適用される組成物は、約０.０１重量％〜約２０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む。これらの実施態様のいくつかでは、組成物は約０.１重量％〜約１０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む。これらの実施態様の特定のものでは、組成物は約３.０重量％〜約９.０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む。
【００２４】
いくつかの実施態様では、皮膚に適用される担体はステアリン酸の脂肪酸誘導体を含む。
【００２５】
特定の実施態様では、皮膚に適用される組成物は、アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体、リポ酸、α−ヒドロキシ酸、ならびにマグネシウム、亜鉛および銅の塩、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の付加的成分をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施態様では、治療される色素沈着過剰は顔の色素沈着過剰を含む。特定の実施態様では、治療される色素沈着過剰は肝斑を含む。他の実施態様では、治療される色素沈着過剰は炎症後色素沈着過剰を含む。さらに別の実施態様では、治療される色素沈着過剰は黒子を含む。
【００２７】
本発明は、Ｓ−パルミトイルグルタチオンおよび皮膚科学的に許容される担体を含有する組成物を皮膚組織に適用することを含む、皮膚明色化（skin lightening）のための方法を提供する。
【００２８】
本発明は、Ｓ−パルミトイルグルタチオンおよび皮膚科学的に許容される担体を含有する組成物を皮膚組織に適用することを含む、皮膚美白のための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な記載
本発明は、皮膚美白のための、皮膚明色化（skin lightening）のための、および皮膚の色素沈着過剰の治療のための、局所用Ｓ−アシルグルタチオン（ＧＳＨ）組成物を含む。これらの組成物は、ＩＵＰＡＣ命名法を用いて、Ｓ−アルカノイルグルタチオン組成物と呼ばれてもよい。治療薬（treatments）は、式：
【化４】
2013526550.tif 000005
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基、好ましくはＣ１６−Ｃ２４基、最も好ましくはＣ１６基からなり、かつ、Ｒ２は水素、脂肪族または芳香族アシル基であり、最も好ましくは水素基である］のＳ−アシルグルタチオン誘導体からなる。好ましい実施態様では、Ｒ１はリノレオイル、オレオイルおよびパルミトイル基からなる群から選択されるが、最も好ましくはパルミトイル基である。本発明の特に好ましい実施態様は、Ｓ−パルミトイルグルタチオンを含む。
【００３０】
色素沈着過剰は、メラニンの増加によって引き起こされる。それは皮膚または爪において生じうる。該状態は、後天性、先天性または遺伝性であってよい。色素沈着は局在化し得、または妊娠、一般疾患（general disorder）、例えばアジソン病、もしくは抗生物質、抗不整脈薬、および抗マラリア薬を含む様々な薬物の副作用の徴候でありうる。一般的原因は炎症または他の皮膚損傷、例えば尋常性ざ瘡と関連するものである。
【００３１】
色素沈着過剰は日光への曝露にも起因し得、または日光は既に色素沈着過剰になった部位を黒くするであろう。日光黒子または「年齢による染み」は、日光による損傷のために生じうる色素沈着過剰の一般的な形態である。これらの染みは、日光に頻繁に曝露される顔および手または他の部位にしばしば見られる。より黒い皮膚を持つ人々、すなわちアジア人、地中海沿岸地域の人々、ラテンアメリカ人／ヒスパニック系の人々、ネイティブアメリカン、アフリカ人、太平洋諸島の人々、および中東系の人々は、特に過剰な日光曝露によって、より色素沈着過剰になりやすい。Davis et al., Clin Aesthet Dermatol. 2010 July; 3(7): 20-31を参照のこと。
【００３２】
顔の色素沈着過剰は、通常、表皮または真皮のいずれか、または両方におけるメラニンの量の増加を反映する広い用語である。一般的な色素沈着過剰と同様、顔の色素沈着過剰は多くの要因によって引き起こされうる。肝斑は顔の色素沈着過剰の最も一般的な原因であるが、多くの他の形態、例えばリール黒皮症、シヴァット多形皮膚萎縮症、ブロックの口周囲のエリトロース色素過沈着、顔および首の毛包性紅斑黒皮症（erythromelanosis follicularis）、リネアフスカ（linea fusca）、ならびに化粧品による色素沈着過剰（cosmetic hyperpigmentations）がある。Perez-Bernal et al., Am J Clin Dermatol. 2000 Sep-Oct;1(5):261-8。
【００３３】
本明細書で用いられている用語「肝斑」は、妊婦にしばしば見られる顔および首の淡褐色〜暗褐色の不規則なメラニン増加症を指す。肝斑は粘膜を含まない。
【００３４】
本明細書で用いられている用語「炎症後色素沈着過剰」（ＰＩＨ）は、皮膚の炎症または損傷後に生じる後天性メラニン増加症である炎症性皮膚疾患の一般的な後遺症を指す。それは全ての皮膚タイプで生じうるが、より黒い皮膚を持つ患者において、より高頻度かつより高い重症度で発症しやすい。
【００３５】
本明細書で用いられている用語「黒子（lentigo）」または「黒子（lentigines）」は、正常な外見の皮膚で囲まれた小さく、境界の明瞭な、色素斑を指す。組織学的所見は、表皮の過形成および基底層の色素沈着の増加を含みうる。様々な数のメラニン形成細胞が存在している；これらのメラニン形成細胞はその数が増加しうるが、ネスト（nests）を形成しない（黒子（moles）のように）。
【００３６】
肝斑および顔のまたは首の色素沈着過剰の他の形態は、美容上最も重要である。治療は困難だがやりがいがある。患者は日光または紫外線ランプへの曝露を避け、広域スペクトルの日焼け止めをつけるように努めなければならない。色素沈着した皮膚を白くするために用いられる様々な局所用の脱色剤がある。例えば、ヒドロキノン、トレチノイン、アゼライン酸、コウジ酸、グリコール酸および甘草抽出物が単独または他の薬剤と組み合わせて用いられるが、ヒドロキノンが主力薬である。化学的表皮剥離法およびレーザー療法も取り入れることができる。しかしながら、これらの治療には欠点がある。例えば、ヒドロキノンは、接触性皮膚炎、爪変色、持続性白斑（permanent leukoderma）、および治療された周囲の正常な皮膚の色素沈着低下の原因となりうる。化学薬品による皮膚の剥離は、紅斑、灼熱感、炎症後色素沈着過剰、単純ヘルペスウイルスの再活性化、表在性の落屑（superficial desquamation）、および小胞形成の原因となりうる。レーザー療法は、合併症、例えば色素異常症、水疱形成、および瘢痕をもたらしうる。上記のDavis et al.を参照のこと。
【００３７】
本発明の特定の目的は、皮膚の状態を改善する目的で、皮膚浸透および経皮吸収を高めるために、アシル基を有するＳ−アシルグルタチオン組成物を提供することである。グルタチオンチオール基に結合した無極性アシル基の炭化水素鎖の存在により、本発明の化合物は上皮細胞および真皮細胞の細胞膜の脂質二重層を容易に通過することが可能になるため、局所適用に効果的である。Ｓ−アシルグルタチオンは脂溶性を付与する親油性構造を有するため、細胞膜を通過することができ、細胞に直接吸収されうる。
【００３８】
理論に束縛されるものではないが、タンパク質で観察されるＳ−パルミトイル化と同様に、パルミトイル基は疎水性を特に高め、膜結合に寄与すると考えられる。脂肪酸鎖の結合は可逆的であり（パルミチン酸とグルタチオンの間の結合がチオ−エステル結合であるため）、それによって化合物が細胞膜によって吸収されることが可能になる。
【００３９】
本発明のＳ−アシルグルタチオン化合物は、購入してもよく、または当業者に周知の様々な手段によって製造してもよい。例えば、酵素的トランスチオエステル化は、グルタチオンを補酵素Ａ（ＣｏＡ）の適切なアシルエステルと反応させ、次いでＨＰＬＣによって水相から精製するか、またはグルタチオンを対応するハロゲン化アシルと化学的に反応させることによって達成することができる。上記のＷＯ２００９／０４７７２８を参照のこと（参照することによって本明細書に援用される）。対応するカルボン酸のハロゲン化物をＬ−グルタチオンのトリフルオロ酢酸溶液と真空下で反応させ、酢酸エチルを加え、沈殿した塩を収集することによって、別の合成を実施してもよい。例えば、上記の米国特許第３，９８４，５６９号を参照のこと（参照することによって本明細書に援用される）。
【００４０】
本発明のＳ−アシルグルタチオンを含有する局所用組成物は、皮膚組織に局所的に適用され、皮膚組織によって吸収されることが意図されている。理論に束縛されるものではないが、Ｓ−アシルグルタチオンの脱色効果は、（ａ）酵素の銅含有活性部位と結合することによる酵素チロシナーゼの不活性化；（ｂ）ユーメラニンからフェオメラニン産生へのスイッチ機構の媒介；（ｃ）チロシナーゼ活性化およびメラニン形成に寄与するフリーラジカルおよび過酸化物のクエンチ；または、（ｄ）メラニン細胞毒性剤（melanocytotoxic agents）の脱色能力の調節；に起因し得、提案されているグルタチオンの機構と類似している。Villarama et al., Intl J Cosmetic Sci 2005 27:147-153を参照のこと。さらに、Ｓ−アシルグルタチオンはトランスケトラーゼを活性化し、その活性を３００％増加させ、タンパク質糖化およびＡＧＥ形成を予防する。それゆえ、推奨された期間の治療後、皮膚の弾力性および柔軟性の増加と共に、皮膚の炎症、刺激、および紅斑の減少が観察されるであろうことが期待される。小皺および皺は減少するであろうし、皮膚の着色は一定になるであろう。それゆえ本発明は、色素沈着過剰、特に顔の色素沈着過剰を治療することが期待される一方、皮膚外観の全体的な改善を提供することが期待される。本発明の組成物および方法は、肝斑、ＰＩＨおよび黒子を治療するために特に好ましい。
【００４１】
前述の利益を達成し、皮膚の老化の典型的な影響を予防するためには、Ｓ−アシルグルタチオンを含有する局所用組成物の有効量のみが必要とされる。一般的に、皮膚組織への局所適用は、皮膚科学的に許容される担体、特にＳ−アシルグルタチオン自体が溶解でき、または効果的に可溶化する（例えば、エマルションまたはマイクロエマルションとして）担体の協力によって達成される。利用される場合、担体は、グルタチオン由来の有効成分の非活性化または酸化をもたらさないという意味で、およびそれが適用される皮膚領域に有害作用をもたらさないという意味で不活性である。
【００４２】
本発明の１つの好ましい実施では、１つ以上のＳ−アシルグルタチオン誘導体が皮膚科学的に許容される担体またはビヒクルと混合して適用され（例えば、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、セッケン、またはスティック（stick）などとして）、局所適用を容易にし、場合によっては、例えば、罹患した皮膚領域を加湿することによってもたらされうる付加的な治療効果を提供する。局所用組成物のための担体は、比較的単純な溶媒または分散剤、例えば水からなっていてよいが、より局所適用の助けとなる成分を含む担体、特に、それが適用された皮膚にフィルムまたは層を形成し、適用を局在化させ、水中の浸漬もしくは発汗による洗い落とし（washing off）に何らかの抵抗力を提供し、および／または活性剤の経皮送達の補助を提供する担体が一般的に好ましい。多くの製剤が当該技術分野で周知であり、油および／またはアルコールを含有するローション剤および皮膚軟化剤  植物油、炭化水素油およびワックス、シリコーン油、動物または海産物の脂肪または油、グリセリド誘導体、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル、またはアルコールもしくはアルコールエーテル、レシチン、ラノリンおよび誘導体、多価アルコールもしくはエステル、ワックスエステル、ステロール、ならびにリン脂質などを含み、一般的に乳化剤（非イオン性、カチオン性またはアニオン性）も含むが、いくつかの皮膚軟化剤は本質的に乳化性を有している。好ましい実施態様では、担体は水中油型エマルションである。
【００４３】
示したように、これらの成分は、異なる割合の成分の利用によって、および／または増粘剤、例えばゴムもしくは他の形態の親水性コロイドの包含によって、クリーム剤、ローション剤、もしくはゲル剤、または固体スティック（solid stick）に製剤化されうる。１つの可能な実施態様は、患部を拭くために用いられるパッドを飽和させるのに用いられる溶液である；別の実施態様は、洗剤である；他の実施態様は、ローション剤、クリーム剤、およびゲル剤であり、本明細書で皮膚的に（dermally）または皮膚科学的に許容される担体と呼ばれ、当業者に周知の通常の技術を用いて製剤化される。最も好ましい実施態様では、成分は、３５，０００〜４５，０００ｃｐｓの粘度（Ｔ／Ｃスピンドルを備えたブルックフィールド（Brookfield）ＬＶＴ粘度計を用いて、５ｒｐｍで測定）および０.９９９０〜１.１００の比重を有するクリーム剤に製剤化される。
【００４４】
本明細書で用いられている用語「局所用組成物」は、本明細書に記載されている、人間の皮膚に適用される、Ｓ−アシルグルタチオン有効成分、担体、およびいずれかのアジュバント、増粘剤、または賦形剤などを含む完成品（complete product）を意味する。
【００４５】
担体中のＳ−アシルグルタチオン有効成分の量は、特定の適用、特定の化合物の効力または所望の濃度に依存して、広範に変動または調整されてよい。一般的に、Ｓ−アシルグルタチオン有効成分の量は、局所用組成物の約０.０１重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約０.１重量％〜約１０重量％の範囲であろう。いくつかの適用では、Ｓ−アシルグルタチオン有効成分の量は、１０重量％を超えるであろう。一般的に、適用計画（application regimen）ならびに利用される有効成分および補助成分に依存して、担体中のより低濃度のＳ−アシルグルタチオン有効成分が適切である。最も好ましい実施態様では、Ｓ−パルミトイルグルタチオンは約３.００重量％〜約９.００重量％存在する。
【００４６】
本出願に記載されている、皮膚科学的に許容される担体と混合してＳ−アシルグルタチオン誘導体を含有する局所用組成物は、以下の方法のために用いられてよい：色素沈着過剰の予防および／または治療方法；皮膚明色化（skin lightening）の方法；ならびに皮膚美白の方法。
【００４７】
一般的に、本発明の方法の実施において、局所用組成物は皮膚領域、例えば顔の皮膚領域に局所的に、所定の間隔で、しばしば保湿剤、ローション剤、またはクリーム剤として適用され、一般的な場合には、それぞれの連続的な適用によってゆっくりとした改善が示される。すぐに効果が観察されうるが、局所用組成物が１日２回、好ましくは朝晩に適用された場合に、改善された結果が観察される。これまでの臨床研究に基づいて決定する限りにおいて、有害な副作用には遭遇していない。本発明の組成物が医薬的処方（pharmaceutical prescription）を必要としないことは、本発明の利点である。
【００４８】
本発明の局所用組成物は、スキンケア組成物および化粧品に一般的に見られる付加的成分、例えば、着色剤（tinting agents）、皮膚軟化剤、皮膚調整剤、乳化剤、保湿剤、防腐剤、抗酸化剤、芳香剤、キレート化剤などを、それらが物理的および化学的に組成物の他の成分と適合する限り、含有することができる。
【００４９】
防腐剤は、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ３アルキルパラベンおよびフェノキシエタノールを含み、典型的には全組成物に基づいて約０.１重量％〜約２.０重量％の範囲の量にて存在する。好ましい防腐剤は、ＩＳＰ社のオプチフェン・プラス（Optiphen（商標）Plus）、すなわち、フェノキシエタノール、ソルビン酸および皮膚軟化剤ベースの混合を特徴とする液体防腐剤製剤である。
【００５０】
皮膚軟化剤は、典型的には全組成物の約０.０１％〜１０％の範囲の量にて存在し、限定されるものではないが、脂肪エステル、脂肪アルコール、鉱油、ポリエーテル・シロキサンコポリマー、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびその混合物を含む。好ましい皮膚軟化剤は、アクティブ・オーガニクス社（Active Organics）のアクチグロウ（Actiglow（登録商標））（加水分解グリコサミノグリカン、プロピレングリコール、水、フェノキシエタノール）、スクアラン、シアバター（shae butter）、メドウフォーム種子油（meadowfoam seed oil）、パルミチン酸イソプロピルおよびＤＨＡである。
【００５１】
保湿剤は、典型的には全組成物の約０.１重量％〜約５重量％の範囲の量にて存在し、限定されるものではないが、多価アルコール、例えばグリセロール、ポリアルキレングリコール（例えば、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）ならびにその誘導体、アルキレンポリオールおよびそれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ジブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ならびにその混合物を含む。好ましい保湿剤は、シアバター（shae butter）である。
【００５２】
乳化剤は、典型的には組成物の約１重量％〜約１５重量％の量にて存在し、限定されるものではないが、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレス２（steareth 2）、ステアレス２０（steareth 20）、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、シリコーン、ジメチルエタノールアミン（ＤＭＡＥ）、フォスファチジルコリン（ＰＰＣ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびその混合物を含む。好ましい乳化剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、プロマルゲンＤ（Promulgen-D（登録商標））（アマコール社（Amerchol Corp.）によって販売されている７５％セトステアリルアルコールと２５％エトキシル化セトステアリルアルコールの混合物）、アラセル１６５（Arlacel（商標）165）（クローダ社（Croda Inc.）によって販売されているステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸ＰＥＧ１００）  シリコーン（ダウ・コーニング２００流体（Dow Corning（登録商標）200 Fluid）、３５０ＣＳＴ）、ＤＭＡＥとしても知られているジメチルアミノエタノール、およびホスホリポン９０Ｇ（Phospholipon（登録商標）90 G）（ホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）によって販売されている１０％脂肪酸を含むフォスファチジルコリン）である。
【００５３】
キレート化剤は、典型的には約０.０１重量％〜約２重量％の範囲の量にて存在し、限定されるものではないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその誘導体および塩、ジヒドロキシエチルグリシン、酒石酸、ならびにその混合物を含む。
【００５４】
抗酸化剤は、典型的には組成物の約０.０１重量％〜約０.７５重量％の範囲の量にて存在し、限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ビタミンＣおよび／またはビタミンＣ誘導体、例えばアスコルビン酸の脂肪酸エステル、特にパルミチン酸アスコルビル；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；フェニル−α−ナフチルアミン；ヒドロキノン；没食子酸プロピル；ノルジヒドロキアレチン酸（nordihydroquiaretic acid）；ビタミンＥおよび／またはビタミンＥの誘導体、例えばトコトリエノールおよび／またはトコトリエノール誘導体；パントテン酸カルシウム；緑茶抽出物；混合ポリフェノール；ならびにこれらのいずれかの混合物を含む。特に好ましい抗酸化剤は、皮膚に付加的利益を提供するものであり、例えばパルミチン酸アスコルビル、ゴマ油、リポ酸、およびトコミン５０（Tocomin（登録商標）50）（パーム油、トコトリエノール、トコフェロール）である。
【００５５】
緩衝剤は多くの組成物で利用される。好ましくは、緩衝剤の量は、約４.０〜約８.５、より好ましくは約４.５〜約７.０、最も好ましくは約５.０〜約６.０の範囲のｐＨを有する組成物をもたらす量である。典型的な緩衝剤は、化粧品に一般的に見られる化学的および物理的に安定な薬剤であり、補助成分でもある化合物、例えばクエン酸、リンゴ酸、およびグリコール酸緩衝剤を含むことができる。
【００５６】
本発明のいくつかの実施態様は、Ｓ−アシルグルタチオンに加えて少なくとも１つの他の補助成分を含有する。組成物の０.０１重量％〜約２０重量％の範囲の量にて存在する補助成分は、限定されるものではないが、イソチオシアネート、カフェイン、ビタミンＤ３、リポ酸；α−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸もしくは乳酸；アスコルビン酸およびその誘導体、特にアスコルビン酸の脂肪酸エステル；またはトコトリエノールおよびトコトリエノール誘導体、ならびにトコトリエノールもしくはトコトリエノール誘導体で強化されたビタミンＥ組成物；ならびに神経ペプチドの１つ以上を含む。好ましい補助剤は、グリコール酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸亜鉛およびグルコン酸銅を含有するセピック社（Seppic）のセピトニックＭ３（Sepitonic（商標）M3）、トコミン５０（Tocomin（登録商標）５０）、ならびにオリゴペプチド−１７およびオリゴペプチド−４９を含む。
【００５７】
私の米国特許第５，３７６，３６１号；第５，４０９，６９３号；第５，５４５，３９８号；第５，５５４，６４７号；第５，５７４，０６３号；第５，６４３，５８６号；第５，７０９，８６８号；第５，８７９，６９０号；第６，１９１，１２１号；第６，２９６，８６１号；第６，４３７，００４号；および第６，９７９，４５９号（参照することによって本明細書に援用される）に開示されている付加的な成分および方法も、用いられてよい。
【００５８】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施態様をさらに記載および実証するものである。該実施例は、単に説明する目的で提供されているのであって、本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、その多くの変化が可能である。
【実施例】
【００５９】
製剤：水中油型エマルション用の製剤は、通常の混合技術を用いて、以下の成分を混ぜ合わせることによって製造した。
【表１】
2013526550.tif 000006
【００６０】
上記記載は当業者に本発明を実施する方法を教示する目的で提供されており、該記載を読んだ当業者であれば容易に理解できるであろうその全ての明らかな修正および変化を詳述することは意図されていない。しかしながら、そのような全ての明らかな修正および変化は、下記の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが意図されている。特許請求の範囲は、文脈において明確に反対の指示がない限り、意図されている目的を満たすために効果的な、特許請求の範囲に記載された成分およびいずれかの順序のステップを含むことが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月12日(2012.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013526550.tif 000009
（Ｉ）
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和脂肪族Ｃ１２−Ｃ２４基からなり、かつ、Ｒ２は水素、脂肪族または芳香族アシル基である］のＳ−アシルグルタチオン誘導体の有効量、および皮膚科学的に許容される担体を含む、化粧用の皮膚美白のための局所用組成物（cosmetic skin whitening topical composition）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１６−Ｃ２０基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１がパルミトイル基である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
約０.０１重量％〜約２０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項５】
約０.１重量％〜約１０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
約３.０重量％〜約９.０重量％のＳ−アシルグルタチオン誘導体を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
担体がステアリン酸の脂肪酸誘導体を含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【請求項８】
アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体、リポ酸、α−ヒドロキシ酸、ならびにマグネシウム、亜鉛および銅の塩、ならびにその混合物からなる群から選択される１つ以上の付加的成分をさらに含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013526550.tif 000010