(57)【要約】  本発明は、置換インダゾール化合物、それらの化合物の医薬組成物、及びその使用方法を対象とする。本発明の化合物は、ケトヘキソキナーゼ媒介性代謝障害並びに／又は肥満、二型糖尿病、及びメタボリックシンドロームＸなどのような疾患を治療又は緩和するために有用である、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013525370.tif 000142
［式中、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか、あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；ＲE及びＲFがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜2アルキル、及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか、あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；ＲE及びＲFがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル、ニトロ、及びＮＲAＲBからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、及び−Ｏ−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜９員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、３−シアノ−フェニル、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、４−フェニル−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−メチル−ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−メチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル、及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、及びイミダゾール−１−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素及び−Ｏ−メチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1はメチルであり；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1はメチルであり；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）であり；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−メチルスルファニル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１３】
ケトヘキソキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
ケトヘキソキナーゼによって媒介される前記疾患が、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ケトヘキソキナーゼによって媒介される前記疾患が、肥満、二型糖尿病、及びメタボリックシンドロームＸからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、又は高血圧を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される状態を治療する方法であって、対象に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
（ａ）肥満、（ｂ）高血糖値、（ｃ）グルコース不耐性、（ｄ）インスリン耐性、（ｅ）一型糖尿病、（ｆ）二型糖尿病、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）高トリグリセリド、（ｉ）高脂血症、又は（ｊ）高血圧の治療を必要とする対象におけるその治療用医薬の製剤のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象におけるその治療方法での使用のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インダゾール化合物、それらの化合物の薬学的組成物、及びその使用方法を対象とする。より具体的には、本発明の化合物は、ケトヘキソキナーゼ媒介によるメタボリック障害、症候群、又は疾患を治療又は緩和するために有用なケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、最も一般的に高血糖及びインスリン耐性と関連付けられるが、多くの場合、より一般的にメタボリックシンドロームと称される病理群を伴う場合が多い。この症候群の顕著な特徴は、肥満、高トリグリセリド血症、インスリン耐性、及び高血圧である。心臓血管疾患及び脳卒中等のこれらの疾患及び関連併存疾患の高い有病率は、予防的ケア及び治療的介入の両方に対する要望を高めている。ＮＩＤＤＭ領域のための現在の薬物療法は、戦略において、インスリンの分泌を増加させ、インスリンの作用に影響を及ぼし（チアゾリジオン、ビグアニド）、脂質代謝を改変し（ＴＺＤ、フィブラート）、中枢性摂食行動に作用し、栄養素吸収を減少させる（リパーゼ阻害剤）薬剤を含む。フルクトース代謝を標的とすることは、現在の治療戦略に対する新規の代替案を提供する。最近の生態学的研究は、高度に精製された砂糖の形態でのエネルギー摂取と、米国におけるＮＩＤＤＭ及び肥満の両方の有病率との間に有意な正の相関を実証した。高フルクトースの食事は、動物モデルにおいて、体重増加、高脂血症、高血圧、及びインスリン耐性を含む多様な代謝障害を促進することが示された。過体重のヒト対象による研究では、フルクトースの長期消費は、エネルギー摂取、体重、脂肪量、血圧、及びトリグリセリド（ＴＧ）値を増加させた。高フルクトース食の摂取は、（脂肪合成遺伝子の発現及び活性の上方規制を介して）脂質新生を刺激し、酸化間の均衡を脂肪酸（ＦＡ）の再エステル化に有利に遷移させ、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒子の生成を増加させる。高フルクトース食の長期にわたる消費は遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びＴＧ値の上昇を誘導し、そのいずれもが筋組織におけるグルコースの利用を損ない、かつ脂肪組織における脂肪分解速度を増加させる。フルクトース誘導性のＴＧ生成は、インスリンシグナル伝達経路を損なう場合があり、慢性炎症と関連付けられ、糖脂質毒性をもたらすことがあり、最終的にβ細胞の破損に至り得る。全身循環におけるフルクトースの低減は、高いフルクトース消費と関連付けられるメタボリック障害を緩和する可能性を提供し、ＮＩＤＤＭ及びメタボリックシンドロームの両方を治療するための新規の治療的戦略を提示する。
【０００３】
フルクトースは、食事から容易に吸収され、肝臓で急速に代謝される。ケトヘキソキナーゼとしても知られているフルクトキナーゼは、フルクトースをフルクトース−１−リン酸塩にリン酸化し、代謝経路へのこの砂糖の進入点としての役割を果たす、肝酵素である。グルコース代謝の高度に規制されたプロセスとは対照的に、フルクトース代謝は、同様の制御機構を欠失する。例えば、フルクトキナーゼは、高いＫM値を有し、生成物によって阻害されず、アロステリックに制御されない。結果として、高濃度のフルクトースは、解糖経路の中に急速に流れ込み、トリグリセリド（ＴＧ）のグリセロール及びアシル成分の両方を提供することができる。したがって、フルクトースの代謝は、ＴＧ合成を促進し、多様な代謝障害の根拠となる炭素基質の比較的無秩序な源を提供する。この標的のヒト遺伝子的検証は、常染色体劣性疾患の本態性フルクトース尿症を引き起こす、突然変異の発見によって支持されている。この良性状態を有する個人は、肝フルクトキナーゼの不活性アイソフォームを有する。フルクトース、スクロース、又はソルビトールを摂取すると、罹患している個人は、血中フルクトース濃度の有意かつ一定の上昇を呈し、尿中に摂取物の一部を排出する。これは、フルクトキナーゼ阻害剤が、有意な安全域で、過剰な炭水化物を尿中に流出させるという論拠を支持する。この取り組み方法は、体重、ＦＦＡ及びＴＧ値を減少させ、ＮＩＤＤＭ及びメタボリックシンドロームの両方に関して満たされていないニーズに対応するための新規の治療戦略を提示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００５】
【化１】
2013525370.tif 000002
［式中、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ｂは０〜２の整数であり；
Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑは、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃは０〜１の整数であり；
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）は、フェニル及び４〜１０員窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；式中、ＲE及びＲFはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）は、フェニル及び４〜１０員窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）は、４〜１０員窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）は独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される］
化合物及びその薬学的に許容され得る塩を対象とする。
【０００６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を対象とする。本発明は更に、本明細書に記載のプロセスに従って製造される生成物を対象とする。
【０００７】
薬学的に許容されうる担体、及び上述した任意の化合物を含む薬学的組成物は本発明を例示する。本発明の実例は、上述した任意の化合物、及び薬学的に許容されうる担体を混合することにより作製される薬学的組成物である。本発明は、上述した任意の化合物、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む薬学的組成物の作製方法を例証している。
【０００８】
本発明は、ＫＨＫによって媒介される疾患（肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される）を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の上述した化合物又は薬学的組成物のいずれかを投与することを含む方法を例示している。
【０００９】
本発明は、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の上述した化合物又は薬学的組成物のいずれかを投与することを含んでなる方法を例示している。
【００１０】
本発明の別の例は、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、又は高血圧からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤の調製において、本明細書に記載される化合物のいずれかを使用することである。
【００１１】
本発明の別の例は、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二Ｉ型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に本明細書に記載される化合物のいずれかを使用することである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2013525370.tif 000003
（Ｘ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｚ、及びＱは、本明細書に定義される通りであり）、の化合物であって、ケトヘキソキナーゼによって媒介される疾患の治療に有用な化合物を対象とする。より具体的には、本発明の化合物は、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、高血圧、関連メタボリックシンドローム及び／又は疾患の治療に有用である。
【００１４】
本発明の一実施形態において、ａは０である。本発明の別の実施形態においては、ａは１である。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。本発明の別の実施形態においては、Ｘは−Ｓ−である。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチルである。
【００１７】
本発明の一実施形態において、ｂは１〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｂは０〜１の整数である。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、フルオロ、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、４−ブロモ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−ニトロ、及び４−アミノからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ｒ2基は、フェニルの２位、３位及び／又は４位にて結合している。本発明の別の実施形態では、Ｒ2基は、フェニルの３位及び／又は４位にて結合している。本発明の別の実施形態では、Ｒ2基は、フェニルの２位及び４位にて結合している。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、水素及び−Ｏ−メチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は水素である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、ＹはＣＨであり、かつＺはＣＨである。本発明の別の実施形態では、ＹはＣＨであり、かつＺはＮである。本発明の別の実施形態では、ＹはＮであり、かつＺはＮである。本発明の別の実施形態では、ＹはＣＨであり、かつＺはＣＨ及びＮからなる群から選択される（すなわち、ＹがＣＨであり、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨであり、かつＺがＮである）。
【００２２】
本発明の一実施形態では、Ｑは−（Ｌ1）c−（環Ａ）である。本発明の別の実施形態では、Ｑは−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）である。本発明の別の実施形態では、Ｑは−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）である。本発明の別の実施形態では、Ｑは、−（Ｌ1）c−（環Ａ）及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の一実施形態において、ｃは０である。本発明の別の実施形態においては、ｃは１である。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｌ1は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２５】
本発明の一実施形態において、（環Ａ）は、３−シアノ−フェニル、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、４−フェニル−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−メチル−ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−メチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３、６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル、及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の別の実施形態においては、（環Ａ）は、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−メチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ａ）は、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ａ）は、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ａ）は、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ａ）は、ピペリジン−４−イル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イルからなる群から選択される。
【００２７】
本発明の一実施形態において、（環Ｂ）は、フェニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｂ）は、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｂ）は、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｂ）は、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｂ）は、ピペラジン−１−イルである。
【００２８】
本発明の別の実施形態においては、（環Ｃ）は、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、及びイミダゾール−１−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｃ）は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｃ）は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｃ）は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、（環Ｃ）は、ピペリジン−４−イルである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｑが−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）であるとき、（環Ｃ）は、（環Ｂ）の１位、３位、又は４位にて結合されている。好ましくは、（環Ｃ）は、（環Ｂ）の３位又は４位にて結合されている。本発明の別の実施形態においては、Ｑが−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）であるとき、（環Ｃ）は、式（Ｉ）の化合物の残りに対する（環Ｂ）の結合の位置に対して、（環Ｂ）のメタ位又はパラ位にて結合されている。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｑが−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）であるとき、Ｌ1基は、（環Ｂ）の１位、３位、又は４位にて結合されている。本発明の別の実施形態においては、Ｑが−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）であるとき、Ｌ1は、式（Ｉ）の化合物の残りに対する（環Ｂ）の結合の位置に対して、（環Ｂ）のメタ位又はパラ位にて結合されている。
【００３１】
本発明の追加の実施形態には、本明細書で定義される変数（例えば、ａ、Ｘ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｃ、Ｌ1、（環Ａ）、（環Ｂ）、（環Ｃ）など）の１つ以上について選択される置換基は、本明細書に定義される完全なリストから選択される、任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるよう独立に選択される、式（Ｉ）の化合物が含まれる。本発明の追加の実施形態には、本明細書で定義される変数（例えば、ａ、Ｘ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｚ、Ｑ、ｃ、Ｌ1、（環Ａ）、（環Ｂ）、（環Ｃ）など）の１つ以上について選択される置換基が、以下の表１〜８のリストに例示されるものから選択される、任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるよう独立に選択される、式（Ｉ）の化合物が更に含まれる。追加の実施形態において、本発明は、以下の表１〜８に列挙される代表的な化合物から選択される、任意の単一化合物又は化合物のサブセットを対象とする。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表１〜８に列挙される通りである。
【００３３】
【表１−１】
2013525370.tif 000004
【００３４】
【表１−２】
2013525370.tif 000005
【００３５】
【表１−３】
2013525370.tif 000006
【００３６】
【表２−１】
2013525370.tif 000007
【００３７】
【表２−２】
2013525370.tif 000008
【００３８】
【表３】
2013525370.tif 000009
【００３９】
【表４】
2013525370.tif 000010
【００４０】
【表５】
2013525370.tif 000011
【００４１】
【表６】
2013525370.tif 000012
【００４２】
【表７】
2013525370.tif 000013
【００４３】
【表８】
2013525370.tif 000014
【００４４】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００４５】
本明細書で使用するときに、用語「アルキル」は、単独又は置換基の一部のいずれかで使用されても、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。特に断りがない限り、前置詞「ＣX-Y」は、アルキルとともに使用されるとき、Ｘ炭素原子とＹ炭素原子との間の炭素鎖成分構成を包括的に意味するものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子の間の炭素鎖成分構成を意味するものとする。当業者には、用語「−（Ｃ1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義される任意のＣ1〜4アルキル炭素鎖を指し、式中、前記Ｃ1〜4アルキル炭素鎖は二価であり、２つの結合点を介して（好ましくは２つの末端炭素原子を介して）更に結合している、と認識する。
【００４６】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には、−ＣＦ3、−ＣＨ2、−ＣＦ3−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3等が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記定義の任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。特に断りのない限り、接頭語「ＣX-Y」がアルコキシと共に使用されるとき、包括的にＸ炭素原子とＹ炭素原子との間の酸素エーテル基成分構成を意味する。例えば、「Ｃ1〜4アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子の酸素エーテル基成分構成を意味するものとする。
【００４８】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「４〜１０員の窒素含有環状構造」は、任意の４〜１０員の環状構造であって、この環状構造は、少なくとも１つの窒素原子、好ましくは１〜３個の窒素原子、より好ましくは１〜２個の窒素原子を含有し、４〜１０員の窒素含有環状構造は更に、任意選択でＯ及びＳからなる群から独立に選択される、１〜２個、好ましくは１個の追加のヘテロ原子を更に任意に含有する、ことを意味するものとする。更に、前記４〜１０員の窒素含有環状構造は、単環式、二環式、架橋縮環、又はスピロ縮環であってもよく、更に飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってもよい。４〜１０員の窒素含有環状構造は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。４〜１０員の窒素含有環状構造は、炭素原子を介して結合され、環状窒素原子は、任意選択でオキソ基で置換されてもよい。４〜１０員の窒素含有環状構造の好適な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピリジル、ピラゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアズリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナイル、１−イミダゾリジン−２−オン、イソインドリル−１，３−ジオン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、など）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００５０】
置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００５１】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、不斉中心の存在を示すものとする。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００５２】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５３】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００５４】
【化３】
2013525370.tif 000015
【００５５】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【００５６】
【表９−１】
2013525370.tif 000016
【００５７】
【表９−２】
2013525370.tif 000017
【００５８】
ケトヘキソキナーゼによって媒介される疾患及び／又は障害には、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ケトヘキソキナーゼによって媒介される前記障害が、肥満、二型糖尿病、及びメタボリックシンドロームＸからなる群から選択される。
【００５９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「治療する」、「治療」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００６０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は、（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【００６１】
本発明が予防方法を対象とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象あるいは患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防治療の必要があると）見なされる場合がある。
【００６２】
本明細書で使用するとき、用語「連携療法」は、式Ｉの１つ以上の化合物を、他の薬学的に活性な薬剤と共に投与することによる、それを必要とする対象の治療を意味するものであり、式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、任意の好適な手段によって、同時に、連続的に、別個に、又は単一製剤処方で投与される。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、個別の投与形態で投与され、各化合物について１日当たりに投与される投薬回数は、同一でありうるか、又は異なってもよい。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、同一又は異なる投与経路を介して投与されてもよい。投与の好適な方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ＳＣ）、経皮及び直腸が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、頭蓋内若しくは椎骨内針及び／又はポンプ装置を備える若しくは備えないカテーテルを介して送達することにより、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、嚢内、脊髄内及び／又は脊髄周辺投与経路が挙げられるが、これらに限定されない神経系に直接投与してよい。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤は、同時に又は交互の投薬計画に従って、治療過程中の同じ又は異なる時点で、分割又は単一形態で同時に投与してもよい。
【００６３】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００６６】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態を指す。
【００６７】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００６８】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００６９】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００７０】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【００７１】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
ここで以下のスキームにおいて、変数ＡX（式中、Ｘは整数である）を使用して、脱離基又は活性基を示す。所与の化合物又は中間体上の特定のＡX基の選択は、任意の他の化合物又は中間体上の該ＡX基の選択を制限するものではない。
【００７３】
本発明の化合物の任意の調製過程中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもの等の従来の保護基によって達成されうる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去することができる。
【００７４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することを防止でき、また反応後に容易に除去することができる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等）のカルバメート基；式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル等）のアミド基；式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等）のＮ−スルホニル誘導体基；が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等のテキストにおいて認められうる。
【００７５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子が反応に参加することを防止でき、かつ反応後には容易に除去することができる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等のテキストにおいて認められうる。
【００７６】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィ分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替法として、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７７】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の比旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００７８】
薬剤での使用に際し、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成されうる酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び好適な有機配位子で形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げてもよい。したがって、代表的な、薬学的に許容される塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００７９】
その薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸（D-glucoronic acid）、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
【００８０】
その薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【００８１】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００８２】
一般的な合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に記載のプロセスに従って調製されてもよい。
【００８３】
【化４】
2013525370.tif 000018
【００８４】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）（式中、Ａ1は、好適に選択された脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、等のハロゲンである）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物、又は好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物、又は好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ2は水素であり、（環Ａ）若しくは（環Ｂ）が二級アミンを含有する）と、
ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ2ＣＯ3、などのような無機塩基において、好適に選択されたＰｄ含有試薬、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2、などのような存在下、好適に選択された試薬、例えば、Ｐｈ3Ｐ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、などのような存在下、好適に選択された有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、などと水の混合物中で反応させて、式（Ｉａ）の対応する化合物を得る。
【００８５】
あるいは、別の方法としては、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）（式中、Ａ1は、好適に選択された脱離基、例えば、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉ、などのようなハロゲンである）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩ）の化合物、又は好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物、又は好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ2はボロン酸（すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2）又はボロン酸エステル
【００８６】
【化５】
2013525370.tif 000019
である）と、
Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、などのような無機塩基の存在下、好適に選択されたＰｄ含有試薬、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2、などのような存在下、好適に選択された配位子、例えば、Ｐｈ3Ｐ、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、などのような存在下、好適に選択された有機溶媒、例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、などと水の混合物中で反応させて、式（Ｉａ）の対応する化合物を得る。
【００８７】
あるいは、別の方法としては、好適に置換された式（Ｘ）（式中、Ａ1はＯＨである）の化合物を、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物又は好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ2は、好適に選択された脱離基、例えば、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、Ｂｒ、などである）と、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、などのような無機塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、などのような有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｉａ）（式中、Ｑは、−Ｌ1−（環Ａ）及び−Ｌ1−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され、Ｌ1は、−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＨ2−からなる群から選択される）の対応する化合物を得る。
【００８８】
あるいは、別の方法としては、好適に置換された式（Ｘ）（式中、Ａ1はＮＨ2である）の化合物を、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物、又は好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ2は、カルボキシクロリド、イソシアネート、などのような好適に選択されたカルボキシ含有基である）と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、などのような有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、などのような有機溶媒中、約０℃〜約７０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｉａ）（式中、Ｑは、Ｌ1−（環Ａ）及びＬ1−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され、Ｌ1は、カルボキサミド又は尿素からなる群から選択される）の対応する化合物を得る。
【００８９】
当業者であれば、式（Ｉ）（式中、Ｑは、他のＬ1基を含有する）の化合物は、公知の方法に従って同様に調製されうることを認識するであろう。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【００９１】
【化６】
2013525370.tif 000020
【００９２】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｘ）（式中、Ａ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、などのようなハロゲンなどのような好適に選択された脱離基である）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＶ）の化合物、又は好適に置換された化合物（ＸＶ）（式中、ｃ＝０かつ（環Ｂ）が二級アミン基を含有するとき、Ａ3は水素であるか、又はＡ3はボロン酸（すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2）若しくはボロン酸エステル
【００９３】
【化７】
2013525370.tif 000021
など）と、上記スキーム１に記載のプロセスに従って（より具体的には、好適に置換された式（Ｘ）の化合物と、好適に置換された式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、若しくは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応について記載される条件下で）反応させて、式（ＸＶ）の対応する化合物を得る。
【００９４】
式（ＸＶ）の化合物を、好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物と、又は式（ＸＶ）の化合物において、ｃ＝０であるときは、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩＩ）（式中、Ａ5は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｓ、などのような好適に選択された脱離基である）の化合物と、上記スキーム１に記載のプロセスに従って（より具体的には、好適に置換された式（Ｘ）の化合物と、好適に置換された式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、若しくは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応について記載される条件下で）反応させて、式（Ｉａ）（式中、Ｑは、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択される）の対応する化合物を得る。
【００９５】
式（Ｉ）（式中、ＹはＣＨ、かつＺはＣＨである）の化合物、及び式（Ｉ）（式中、ＹはＣＨ、かつＺはＮである）の化合物を、以下のスキーム３に概説されるプロセスに従って代替的に調製することができる。
【００９６】
【化８】
2013525370.tif 000022
【００９７】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩＩ）（式中、Ａ6は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、などのようなハロゲンなどの好適に選択された脱離基である）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）（式中、Ａ2は、水素などの好適に選択された基であるか（ｃ＝０であるとき、（環Ａ）若しくは（環Ｂ）は二級アミンを含有する）、又はＡ2は、ボロン酸、ボロン酸エステル、ヒドロキシ、アミノ、などのような好適に選択された脱離基である）と、上記スキーム１に記載のプロセスに従って反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を得る。
【００９８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて、対応する化合物（ＸＩＸ）を得る。例えば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｉ2と、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、などのような好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、などのような好適に選択された有機溶媒中で反応させて、ヨード基が所望のＲ3位にて結合される対応する中間体を得ることができ、続いてヨード置換した中間体を、Ｎａ−Ｓ−Ｒ1、Ｎａ−Ｏ−Ｒ1、Ｋ−Ｓ−Ｒ1、Ｌｉ−Ｓ−Ｒ1、などのような好適に選択された求核試薬（nuclophile）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、などのような好適に選択されたＰｄ薬剤の存在下、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、キサントホス、などのような好適に選択された配位子の存在下、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、などのような好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって、式（ＸＩＸ）の対応する化合物を得ることができる。
【００９９】
式（ＸＩＸ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である式（ＸＸ）（式中、Ａ7は、ボロン酸などの好適に選択された脱離基又は好適に選択されたボロン酸エステルである）の化合物と、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＣｕＣｌ2、ＣｕＢｒ2、などのような触媒の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、などのような好適に選択された有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジクロロエタン、などのような好適に選択された有機溶媒中で反応させて、式（Ｉｃ）の対応する化合物を得る。
【０１００】
当業者であれば、Ｑが−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され、該Ｑ基が、２工程プロセスを介して、例えば、上記スキーム２に記載される手順を適用することによってインダゾールコアに代替的に結合されうることを認識するであろう。
【０１０１】
式（Ｘ）（式中、ＹはＣＨ、かつＺはＣＨであり、ａ＝１、及びＸはＯ又はＳ）の化合物は、以下のスキーム４に概説されるプロセスに従って調製されうる。
【０１０２】
【化９】
2013525370.tif 000023
【０１０３】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩ）（式中、Ａ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、などのような好適に選択された基である）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物と、ＴＥＡ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、などのような有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、などのような有機溶媒中、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の対応する化合物を得る。
【０１０４】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＮａＮＯ2、ＫＮＯ2、ＮＨ4ＮＯ2、などのような無機試薬と、濃ＨＣｌ、硫酸、などのような無機酸の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡなどのような好適に選択された有機溶媒と水の混合物中、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を得る。
【０１０５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、公知の化合物又公知の方法によって調製された化合物である好適に選択された式（ＸＸＶ）（式中、Ａ7は、Ｉ、Ｂｒ、ＯＭｓ、などのような好適な脱離基であり、例えば、式（ＶＩ）の化合物は、ＣＨ3ｌ、ＣＨ3ＣＨ2ｌ、（ＣＨ3）2ＳＯ4、などのような好適に選択されたアルキル化剤である）の化合物と、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、などのような無機塩基の存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、などのような溶媒中、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｘａ）（式中、ＸはＯ）の対応する化合物を得る。
【０１０６】
あるいは、別の方法としては、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、Ｐ2Ｓ5、ローソン試薬（agent）、などのようなイオウ含有試薬と、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、などのような有機溶媒中、約１００℃〜約１８０℃の範囲の上昇温度で反応させて、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を得る。
【０１０７】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、公知の化合物又は（of）公知の方法に従って調製された化合物である好適に選択された式（ＸＸＶ）（式中、Ａ7は、Ｉ、Ｂｒ、ＯＭｓ、などのような好適な脱離基であり、例えば、式（ＶＩ）の化合物は、ＣＨ3ｌ、ＣＨ3ＣＨ2ｌ、（ＣＨ3）2ＳＯ4、などのような好適に選択されたアルキル化剤である）の化合物と、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、などのような無機塩基の存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、などのような溶媒中、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｘａ）（式中、ＸはＳ）の対応する化合物を得る。
【０１０８】
式（Ｘ）（式中、ＹはＣＨ、かつＺはＣＨ、及びａ＝０（すなわち、Ｘがない）の化合物は、以下のスキーム５に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１０９】
【化１０】
2013525370.tif 000024
【０１１０】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ａ1は、Ｉ、Ｂｒ、ＯＭｓ、などのような好適な脱離基である）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物と、ｐＴＳＡ、ＣＳＡ、などのような有機酸の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、などのような有機溶媒中、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を得る。
【０１１１】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ、などのような好適に選択された無機塩基と、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はＮＭＰ、などのような有機溶媒中、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｘｂ）の対応する化合物を得る。
【０１１２】
当業者であれば、式（Ｘｂ）（式中、Ａ1はＮＨ2である）の化合物は、式（Ｘｂ）（式中、Ａ1はハロゲンである）の対応する化合物から、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、などのような無機塩基の存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2、などのような好適に選択されたＰｄ含有試薬の存在下、キサントホス、ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ、などのような好適に選択された配位子の存在下、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、などのような有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度でベンズヒドリリデンアミンと反応させることによって調製して、対応する中間体を得た後、公知の方法に従って、例えば、３Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4、などのような無機酸で処理することによって加水分解して、式（Ｘｂ）（式中、Ａ1は、ＮＨ2である）の対応する化合物を得ることができることを認識するであろう。
【０１１３】
あるいは、別の方法としては、式（Ｘｂ）（式中、Ａ1はＮＨ2である）の化合物は、式（Ｘｂ）（式中、Ａ1はハロゲンである）の対応する化合物から、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、などのような好適に選択された無機塩基と、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ2Ｏ、などのような有機溶媒中、約−８０℃〜約０℃の範囲の低下温度で反応させることによって調製して、対応する中間体を得た後、Ｂ（ＯＥｔ）3、Ｂ（ＯＰｒ）3、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ｂｉ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］、などのような好適に選択されたボロン酸エステルと反応させて、対応するボロン酸中間体を得た後、Ｈ2Ｏ2、ｍＣＰＢＡ、などのような好適に選択された酸化剤と、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、などのような有機溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｘｂ）（式中、Ａ1はＮＨ2である）の化合物を得ることができる。
【０１１４】
式（Ｉ）（式中、ＹはＮ、かつＺはＮ、及びａ＝０（すなわち、Ｘがない）の化合物は、以下のスキーム６に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１１５】
【化１１】
2013525370.tif 000025
【０１１６】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＸ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸ）の化合物と、ＥｔＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＮａＨ、などのような有機塩基の存在下、ｎ−ＢｕＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、などのような有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物を得る。
【０１１７】
式（Ｉ）（式中、ＹはＮ、かつＺはＮである）の化合物は、以下のスキーム７に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１１８】
【化１２】
2013525370.tif 000026
【０１１９】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＸ）の化合物を、公知の化合物である尿素と、約１５０℃〜約２２０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＩ）の対応する化合物を得る。
【０１２０】
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、ＰＣｌ5、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2、などのような好適に選択された塩素化剤と、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、などのような有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の対応する化合物を得る。
【０１２１】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、Ｚｎ、Ｓｎ、などのような好適に選択された還元剤と、ＮａＣｌを含むアンモニア、などのような溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１２２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、上記スキーム１に記載の方法に従って、好適に置換された式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ3は水素である）の対応する化合物を得る。
【０１２３】
あるいは、別の方法としては、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、上記スキーム１に記載の方法に従って、好適に置換された式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）の対応する化合物を得る。
【０１２４】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、好適に置換された式（ＸＸＸＶ）（式中、Ａ8はＨであり、Ｒ3は、Ｎ（Ｃ0〜4アルキル）2、−Ｏ−Ｃ0〜4アルキル、などのような窒素又は酸素含有基である）の化合物と、上記スキーム１に記載のプロセスに従って反応させて、式（Ｉｃ）（式中、Ｒ3は水素以外である）の対応する化合物を得る。
【０１２５】
式（Ｉ）（式中、ＹはＣＨ、かつＺはＮである）の化合物は、以下のスキーム８に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１２６】
【化１３】
2013525370.tif 000027
【０１２７】
したがって、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、公知の化合物又は公知の方法に従って調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ａ9は、Ｃ1〜4アルキルである）の化合物と、ｐＴＳＡ、ＣＳＡ、ＰＰＡ、などのような有機酸の存在下、トルエン、キシレン、ベンゼン、などのような有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｉｄ）の対応する化合物を得る。
【０１２８】
式（Ｉｄ）の化合物を、公知の方法に従って更に任意に反応させて、式（Ｉｄ）（式中、ヒドロキシ基は、他のＲ3基に変換される）の対応する化合物を得る。例えば、式（Ｉｄ）（式中、Ｒ3はヒドロキシである）の化合物を、メタノール、エタノール、などのような好適に選択されたＣ1〜4アルキル化剤と、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、などのような好適に選択されたカップリング試薬の存在下、Ｐｈ3Ｐ、Ｂｕ3Ｐ、などのような好適に選択された配位子の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、などのような有機溶媒中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させて、式（Ｉｄ）（式中、ＯＨ基は対応する−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）基に変換される）の対応する化合物を得ることができる。
【０１２９】
当業者であれば、Ｑは、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され、該Ｑを２工程プロセスを介して式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に結合されうることを更に認識するであろう。例えば、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、式Ａ10−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−Ａ11（式中、Ａ10はＣ1〜4アルキルであり、Ａ11はＣｌ、Ｂｒ、などのような好適に選択された脱離基である）の化合物と、例えば、上記スキーム２に記載の公知の方法に従って反応させて、対応する中間体である式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１３０】
【化１４】
2013525370.tif 000028
【０１３１】
次いで式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、好適に置換された式Ａ12−（Ｌ1）c−（環Ｃ）（式中、Ａ12は、Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、などのような好適に選択された脱離基である）の化合物と、例えば、上記スキーム２に記載の公知の方法に従って反応させて、式（Ｉｄ）（式中、Ｒ3はヒドロキシである）の対応する化合物を得る（この化合物を、本明細書に記載のように更に反応させて、式（Ｉｄ）（式中、Ｒ3はヒドロキシ以外である）の対応する化合物を得ることができる）。
【０１３２】
当業者であれば、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製において、Ｑ基のインダゾールコア上へのカップリングは、１工程又は２工程プロセスを介して、上記スキーム及び以下の実施例に記載のように達成することができる。Ｑは、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され、２工程調製は、金属によって媒介されるカップリング（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング）、ペプチド結合、還元アミノ化、求核置換（nucleopillic displacement）、アシル化、及び他の公知の工程を含むがこれらに限定されない、当業者に知られている結合反応の適用を含みうる。以下の実施例は、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成において、所望のＱ基をインダゾールコアに結合するためのカップリングプロセスに関する追加の特定例を提供する。当業者であれば、本明細書に例示されたプロセスを、異なるＱ基をインダゾールコアの上にカップリングするように適応させてもよいことを認識し、更にインダゾールコアカップリングに望ましいＱ基を達成するために必要な変更を認識するであろう。
【０１３３】
医薬組成物
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、本明細書の以下の生物学的実施例に記載の手順に従って決定されうるように、ケトヘキソキナーゼによって媒介される疾患の治療に有用である。したがって、本発明は、本明細書に定義される、治療的に有効な量の任意の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ケトヘキソキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法を提供する。実施例において、式（Ｉ）の化合物は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇの範囲の治療的に有効な量、又はその中の任意の量若しくは範囲で投与される。
【０１３４】
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有する薬学的組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物のうち１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物又は複数の化合物を医薬担体と均質に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などのような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に均質に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内のような非経口の投与のために所望される製剤の形態に応じて幅広い種類の形態をとることができる。経口剤形における組成物の製剤には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤などのような液体経口製剤のための好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などのような固体経口製剤のための好適な担体及び添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態の代表であり、この場合固形の医薬担体が明らかに使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるような目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などの用量単位当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射液、坐剤、茶さじ一杯などの用量単位当たり約０．０１〜約１５００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、及び約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてもよい。しかしながら、投与量は、罹病者に必要とされる量、治療されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１３６】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などのような単位剤の形態である。あるいは、本組成物は、例えば、デカン酸塩などのような活性化合物の不溶性塩といった、週一回又は月一回の投与に好適な形態で提供され得、筋肉注射用デポ製剤を提供するよう構成することもできる。錠剤などのような固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の製薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の均質混合物を含む固形の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などのような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１〜約１０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別の状態で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１３７】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規の組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などのような食用油を伴う香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１３８】
本発明に記載されるＫＨＫ疾患の治療方法は、本明細書に定義される化合物のいずれか、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を使用しても実施され得る。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してもよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体には、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤が含まれる。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び時効性放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１３９】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与する場合には、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的なものではなく連続的であろう。
【０１４０】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような無毒な、薬学的に許容される経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の中で形成する。非経口投与のためには、無菌懸濁液及び溶液が望まれる。静脈内投与が所望される場合、適切な防腐剤を一般に含有する等張製剤（isotonic preparation）を用いる。
【０１４２】
本発明の薬学的組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に均質に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、幅広い種類の形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより出版）に見出すことができる。
【０１４３】
医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．などのような多数の文献に記載されている。
【０１４４】
本発明の化合物は、ＫＨＫによって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１４５】
本生成物の日用量は、ヒト成人につき１日当たり約０．０１〜約１，５００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用には、組成物は、治療されるべき患者への症状調整の用量を目指して、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．０１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．０１〜約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１４６】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などのような、治療されている特定の罹病者に関連した要素も、用量の調節に必要となるであろう。
【０１４７】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を治療又は予防する試験化合物の性能を予測できることを認識するであろう。当業者は更に、健康な患者及び／又は所定の疾患に苦しむ患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了しうることを認識するであろう。
【実施例】
【０１４８】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１４９】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者であれば、用語「残留物」は、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、シロップ、などを含み得ることを理解するであろう。
【０１５０】
（実施例１）
３−（メチルスルファニル）−１−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールＨＣｌ塩
【０１５１】
【化１５】
2013525370.tif 000029
【０１５２】
工程Ａ：２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された５００ｍＬの３首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（９ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）溶液を、０〜５℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた混合物を加温し、２０℃で２時間攪拌した。次いで得られた混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．２ｇ、５５．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、室温で攪拌しながら滴下添加した。次いでこの混合液に、１−フェニルヒドラジン（５ｇ、４６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、幾つかのバッチで室温にて添加した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。次いで１Ｎ塩酸／Ｈ2Ｏの添加によって、反応を停止させた。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌによって約ｐＨ１に調節した。次いで得られた混合物を、５０％  ＮａＯＨによってｐＨ＝７に中和した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、水（２×５００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）、及び飽和食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ’−フェニルベンゾヒドラジドを赤色の固形物として得た。ＭＳ：３０６（ＭＨ+）。
【０１５３】
工程Ｂ：６−ブロモ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、１Ｎ  ＨＣｌ：エタノール＝１：１（４０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ’−フェニルベンゾヒドラジド（４ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を７６℃に加熱した。固形物は溶解して赤色の溶液を得た。次いで得られた混合物に、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２．７ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を、７６℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中７６℃で１時間攪拌した。得られた混合物を水浴にて２０℃に冷却した。濾過によって固形物を回収し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下オーブン内で乾燥させて、６−ブロモ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オンを赤色の固形物として得た。ＭＳ：２８８（ＭＨ+）。
【０１５４】
工程Ｃ：６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−チオール
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、キシレン（５０ｍＬ）及びＰ2Ｓ5（２１．５ｇ、９６．８５ｍｍｏｌ、４．００当量）中の６−ブロモ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（７ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１３０℃で１時間攪拌した。濾過によって固形物を回収し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−チオールを茶色の固形物として得た。ＭＳ：３０４（ＭＨ+）。
【０１５５】
工程Ｄ：６−ブロモ−３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ３（２８．８ｇ、８８．３４ｍｍｏｌ、１．１２当量）中の６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−チオール（２４ｇ、７８．６９ｍｍоｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ヨードメタン（１２．６ｇ、８８．７３ｍｍｏｌ、１．１３当量）を、室温で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で６０分間攪拌した。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、６−ブロモ−３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。ＭＳ：３２８（ＭＨ+）。
【０１５６】
工程Ｅ：４−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（触媒量）、ＢＩＮＡＰ（触媒量）中の６−ブロモ−３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物を加熱して、油浴中で一晩還流させた。固形物を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル４−（１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を黄色の固形物として得た。ＭＳ：４２５（ＭＨ+）。
【０１５７】
工程Ｆ：３−（メチルスルファニル）−１−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールＨＣｌ塩
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで塩化水素（ｇ）を０〜５℃で導入した。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を黄色の固形物として得た。
【０１５８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ７．４１２〜７．３９５（２Ｈ，ｄ）、７．３１１〜７．２３２（４Ｈ，ｍ）、６．６９９〜６．６７７（１Ｈ，ｄ）、６．５７０（１Ｈ，ｓ）、３．１８３（８Ｈ，ｓ）、２．３８２（３Ｈ，ｓ）。
【０１５９】
（実施例２）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０１６０】
【化１６】
2013525370.tif 000030
【０１６１】
工程Ａ：７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０００ｍＬの４首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５８．３２ｇ、３６０．００ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５４．６ｇ、３００．００ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を１０℃で２時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを黄色の固形物として得た。
【０１６２】
工程Ｂ：２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド
１０００ｍＬの３首丸底フラスコに、エタノール（５００ｍＬ）、１−フェニルヒドラジン（３１．９８ｇ、２９６．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５６ｇ、２６９．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、５分間還流させた。次いで得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２〜１：０）及び酢酸エチル／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、２−アミノ−４−ニトロ−Ｎ’−フェニルベンゾヒドラジドを黄色の固形物として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ+）。
【０１６３】
工程Ｃ：６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン
１０００ｍＬの４首丸底フラスコに、エタノール（２５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゾヒドラジド（２３ｇ、８４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、水（４５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１７．５ｇ、２５３．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を、７２℃で４０分間攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を加熱して、１時間還流させた。次いで得られた混合物を２５℃に冷却した。固形物を濾過によって回収し、６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オンを茶色の固形物として得た。ＭＳ：２５６（ＭＨ+）。
【０１６４】
工程Ｄ：６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−チオン
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（１５ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、キシレン（１５０ｍＬ）、Ｐ2Ｓ5（５２．２ｇ、２３５．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で４０分間還流させた。次いで得られた混合物を２５℃に冷却した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過して、６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−チオンを黄色の固形物として得た。ＭＳ：２７２（ＭＨ+）。
【０１６５】
工程Ｅ：３−メチルスルファニル−６−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２１ｇ、６４．４２ｍｍｏｌ、５．６３当量）中の６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−チオン（３．１ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中のヨードメタン（１１．３ｇ、７９．５８ｍｍｏｌ、６．９６当量）溶液を、１０℃で３０分間攪拌しながら滴下添加した。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、３−（メチルチオ）−６−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。ＭＳ：２８５（ＭＨ+）。
【０１６６】
工程Ｆ：３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
１００ｍＬの丸底フラスコを水素雰囲気でパージ、フラッシュ、及び維持し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）、パラジウム炭素（２．２ｇ）中の３−（メチルチオ）−６−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３．５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を添加して、Ｈ2（ガス）で発泡させた。得られた溶液を室温で４８分間攪拌した。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮し、３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンを茶色の油として得た。ＭＳ：２５６（ＭＨ+）。
【０１６７】
工程Ｅ：３−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．１９当量）、ＨＡＴＵ（２．２３５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）中の３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を１５℃で２時間攪拌した。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：３）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル３−（（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。ＭＳ：４３９（ＭＨ+）。
【０１６８】
工程Ｈ：Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔ−ブチル３−（（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液をＨＣｌ（ガス）で泡立ちさせ、０℃で３０分間攪拌した。得られた固形物を濾過によって回収し、Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド塩酸塩を黄色の固形物として得た。
【０１６９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．４５３（１Ｈ，ｓ）、７．７３４〜７．７１４（２Ｈ，ｄ）、７．６８３〜７．６６１（１Ｈ，ｄ）、７．６０４〜７．５６５（２Ｈ，ｔ）、７．４２６〜７．４０７（１Ｈ，ｔ）、７．２４５〜７．２２４（１Ｈ，ｄ）、４．３３８〜４．２３８（４Ｈ，ｍ）、３．８６８〜３．８２７（１Ｈ，ｍ）、２．７００（３Ｈ，ｓ）。
【０１７０】
（実施例３）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【０１７１】
【化１７】
2013525370.tif 000031
【０１７２】
工程Ａ：２−［（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（０．４７ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（５９０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、２．９８当量）を入れた。得られた溶液を１５℃で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を添加した。得られた溶液を１５℃で更に２時間攪拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１×８ｍＬ）及び食塩水（２×８ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：３）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル２−（２−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。ＭＳ：４８１（ＭＨ+）。
【０１７３】
工程Ｂ：Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔ−ブチル２−（２−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。上記混合物に、Ｈ2（ガス）を導入した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩を灰色の固形物として得た。
【０１７４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．６９０〜７．２２９（７Ｈ，ｍ）、６．６９２（１Ｈ，ｓ）、３．３９５〜３．３５１（２Ｈ，ｄ）、３．００７〜２．９２９（１Ｈ，ｔ）、２．６６１（２Ｈ，ｓ）、２．５０５〜２．４１９（３Ｈ，ｍ）、１．８１６（３Ｈ，ｓ）、１．５７５（３Ｈ，ｄ）。
【０１７５】
（実施例４）
１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−３−イル）尿素塩酸塩
【０１７６】
【化１８】
2013525370.tif 000032
【０１７７】
工程Ａ：３−［３−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ウレイド］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の炭酸ビス（トリクロロメチル）（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（５６０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．２１当量）混合物を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１５℃で３時間攪拌した。得られた混合物に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボン酸塩（４４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．２１当量）溶液を、１５℃で１５分間攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１５℃で更に４時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４〜１：３）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル３−（３−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。ＭＳ：４６８（ＭＨ+）。
【０１７８】
工程Ｂ：１−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピロリジン−３−イル−尿素塩酸塩
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔ−ブチル３−（３−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。この溶液をＨＣｌ（ｇ）によって０℃で３０分間泡立ちさせた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。固形物を濾過により回収した。この固形物を酢酸エチル／メタノール（２×３．８ｍＬ）で洗浄し、１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）尿素塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０１７９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ９．３３２（１Ｈ，Ｓ）、９．１７４〜９．０７４（２Ｈ，ｄ）、８．２２０（１Ｈ，ｓ）、７．６９０〜７．６７０（２Ｈ，ｄ）、７．６１４〜７．５７４（３Ｈ，ｔ）、７．４０４〜７．３６８（１Ｈ，ｔ）、７．０５９〜７．００６（２Ｈ，ｍ）、４．２９３〜４．２４８（１Ｈ，ｍ）、３．５６９〜３．１６９（４Ｈ，ｍ）、３．０５９〜３．０３２（１Ｈ，ｔ）、２．６５８（３Ｈ，ｓ）、２．２１２〜２．１２６（１Ｈ，ｍ）、１．８７４〜１，７９３（１Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
（実施例５）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０１８１】
【化１９】
2013525370.tif 000033
【０１８２】
実施例２に記載の手順に従って、ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０１８３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．４４７〜８．４０７（２Ｈ，ｄ）、７．７０８〜７．６３２（３Ｈ，ｍ）、７．５７６〜７．５３７（２Ｈ，ｔ）、７．４０１〜７．３６５（１Ｈ，ｔ）、７．２４５〜７．２２４（１Ｈ，ｄ）、３．６５３〜３．６２４（１Ｈ，ｔ）、３．５１２〜３．４０３（４Ｈ，ｍ）、３．６８６（３Ｈ，ｓ）、２．４４９〜２．３９７（１Ｈ，ｍ）、２．２９１〜２．２６０（１Ｈ，ｔ）。
【０１８４】
（実施例６）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１８５】
【化２０】
2013525370.tif 000034
【０１８６】
実施例２に記載の手順に従って、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０１８７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １０．０８２（１Ｈ，ｓ）、８．３０３（１Ｈ，ｓ）、７．６２８〜７．６０９（２Ｈ，ｄ）、７．５６８〜７．５４６（１Ｈ，ｄ）、７．４９８〜７．４６１（２Ｈ，ｔ）、７．３１６〜７．２７９（１Ｈ，ｔ）、７．１５１〜７．１３０（１Ｈ，ｄ）、３．４２１〜３．３９０（２Ｈ，ｄ）、３．０４４〜３．９８３（２Ｈ，ｔ）、２．７０３〜２．６４８（１Ｈ，ｄ）、２．５９７（３Ｈ，ｓ）、２．０５４〜２．０２０（２Ｈ，ｄ）、１．９４７〜１．８５７（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
（実施例７）
１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）尿素塩酸塩
【０１８９】
【化２１】
2013525370.tif 000035
【０１９０】
実施例４に記載の手順に従って、４−イソシアナート−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して、表題の化合物を調製した。
【０１９１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．１５６（１Ｈ，ｓ）、７．７０７〜７．６８７（２Ｈ，ｄ）、７．５７９〜７．５２８（３Ｈ，ｍ）、７．３８２〜７．３４５（１Ｈ，ｔ）、７．０２４〜６．９９９（１Ｈ，ｍ）、３．８９５〜３．８４４（１Ｈ，ｍ）、３．４４５〜３．４１２（２Ｈ，ｄ）、３．３５７〜３．３１８（２Ｈ，ｄ）、３．１５７〜３．１０２（２Ｈ，ｔ）、２．１８４〜２．１４９（２Ｈ，ｔ）、１．８０３〜１．７０５（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
（実施例８）
Ｎ−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−イソニコチンアミド
【０１９３】
【化２２】
2013525370.tif 000036
【０１９４】
実施例２に記載の手順に従って、イソニコチン酸を反応させて、表題の化合物を調製した。
【０１９５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １０．７７０（１Ｈ，ｓ）、８．８１５〜８．８０６（２Ｈ，ｄ）、８．５１４（１Ｈ，ｓ）、７．８９４〜７．８８６（２Ｈ，ｄ）、７．７３５（３Ｈ，ｓ）、７．６４５〜７．６０７（３Ｈ，ｔ）、７．４３９〜７．４０４（１Ｈ，ｔ）、２．６９８（３Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
（実施例９）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
【０１９７】
【化２３】
2013525370.tif 000037
【０１９８】
実施例２に記載の手順に従って、ピリジン−４−イル−酢酸を反応させて、表題の化合物を調製した。
【０１９９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．７７０〜８．７５５（２Ｈ，ｄ）、８．３８４（１Ｈ，ｓ）、８．００９〜７．９９４（２Ｈ，ｄ）、７．７０２〜７．６５９（３Ｈ，ｔ）、７．５７２〜７．５３２（２Ｈ，ｔ）、７．３９６〜７．３５９（１Ｈ，ｔ）、７．２５０〜７．２２５（１Ｈ，ｍ）、４．１１４〜４．０９５（１Ｈ，ｄ）、３．３２２〜３．３１４（２Ｈ，ｔ）、２．６９３（３Ｈ，ｓ）。
【０２００】
（実施例１０）
２−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
【０２０１】
【化２４】
2013525370.tif 000038
【０２０２】
実施例１に記載の手順に従って、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２０３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４６２〜７．４２３（２Ｈ，ｔ）、７．３８３〜７．２９３（４Ｈ，ｍ）、６．５０７〜６．４８５（１Ｈ，ｄ）、６．２８５（１Ｈ，ｓ）、４．４５４（１Ｈ，ｓ）、４．３９３（１Ｈ，ｓ）、３．５４９〜３．５２６（１Ｈ，ｄ）、３．２１５〜３．１５５（３Ｈ，ｔ）、２．４３１（３Ｈ，ｓ）、２．１１５〜２．０８７（１Ｈ，ｄ）、１．９３８〜１．９０８（１Ｈ，ｄ）。
【０２０４】
（実施例１１）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２０５】
【化２５】
2013525370.tif 000039
【０２０６】
実施例１に記載の手順に従って、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２０７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ７．７０４〜７．６８５（２Ｈ，ｄ）、７．５９７〜７．５４４（３Ｈ，ｍ）、７．３９２〜７．３５５（１Ｈ，ｔ）、６．９４９〜６．９２１（１Ｈ，ｔ）、６．８７２〜６．８６８（１Ｈ，ｄ）、３．８８９〜３．８６３（２Ｈ，ｔ）、３．６９１〜３．６６１（２Ｈ，ｔ）、３．４５７〜３．４３０（２Ｈ，ｔ）、２．６６１（３Ｈ，ｓ）、２．２４４〜２．２１５（２Ｈ，ｔ）。
【０２０８】
（実施例１２）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０２０９】
【化２６】
2013525370.tif 000040
【０２１０】
実施例２に記載の手順に従って、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２１１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．５６６（１Ｈ，ｓ）、７．４８４〜７．４４５（２Ｈ，ｔ）、７．３６８〜７．３４９（１Ｈ，ｄ）、７．２７３〜７．２１８（３Ｈ，ｍ）、３．３４９〜３．２９６（２Ｈ，ｍ）、３．１３２〜２．９８７（２Ｈ，ｍ）、２．８２１〜２．７７２（１Ｈ，ｍ）、２．０１７〜１．９１２（２Ｈ，ｍ）、１．７７１〜１．６８４（２Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
（実施例１３）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【０２１３】
【化２７】
2013525370.tif 000041
【０２１４】
実施例２に記載の手順に従って、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを使用して、表題の化合物を調製した。
【０２１５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．６８１（１Ｈ，ｓ）、７．５３４〜７．４９５（２Ｈ，ｔ）、７．４４６〜７．３７５（４Ｈ，ｍ）、６．９２６〜６．９０４（１Ｈ，ｄ）、４．４４６〜４．４１０（１Ｈ，ｍ）、３．４６７〜３．３９１（２Ｈ，ｍ）、２．５０８〜２．４４８（４Ｈ，ｍ）、２．０７８〜２．０３３（３Ｈ，ｍ）。
【０２１６】
（実施例１４）
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ニコチンアミド
【０２１７】
【化２８】
2013525370.tif 000042
【０２１８】
実施例２に記載の手順に従って、ニコチン酸を反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２１９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １０．７０９（１Ｈ，ｓ）、９．１４１（１Ｈ，ｓ）、８．７９１〜８．７８２（１Ｈ，ｄ）、８．５２０（１Ｈ，ｓ）、８．３３７〜８．３１７（１Ｈ，ｄ）、７．７６１〜７．７３９（３Ｈ，ｄ）、７．６４９〜７．５８０（４Ｈ，ｍ）、７．４４４〜７．４２６（１Ｈ，ｄ）、２．７０３（３Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
（実施例１５）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２２１】
【化２９】
2013525370.tif 000043
【０２２２】
工程Ａ：４−［１−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、ｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（触媒量）、ＢＩＮＡＰ（触媒量）中の６−ブロモ−３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。固形物を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル４−（１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を黄色の固形物として得た。ＭＳ：４８０（ＭＨ+）。
【０２２３】
工程Ｂ：３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物に、ＨＣｌ（ｇ）を０〜５℃にて導入した。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０２２４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４９１〜７．３６７（６Ｈ，ｍ）、６．３４５〜６．２８３（２Ｈ，ｍ）、３．７９３（２Ｈ，ｄ）、３．５５０（２Ｈ，ｓ）、３．３１７（１Ｈ，ｓ）、３．２０６（４Ｈ，ｓ）、２．６２２（４Ｈ，ｓ）、２．５０５（３Ｈ，ｓ）。
【０２２５】
（実施例１６）
４−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−３−イル−メタノン塩酸塩
【０２２６】
【化３０】
2013525370.tif 000044
【０２２７】
工程Ａ：３−［４−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．１０当量）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）中の３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（実施例１から、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル３−（１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を黄色の固形物として得た。ＭＳ：５３６（ＭＨ+）
【０２２８】
工程Ｂ：４−（３−メチルスルファニル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−３−イル−メタノン塩酸塩
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル３−（１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物に、ＨＣｌ（ｇ）を０〜５℃にて導入した。結果として得られた溶液を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過によって回収した後、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩を黄色の固形物として得た。
【０２２９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３７（４Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．７４（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．２１〜２．９１（９Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
（実施例１７）
（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【０２３１】
【化３１】
2013525370.tif 000045
【０２３２】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１４０．３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．５１当量）、イソニコチン酸（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）中の３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れ、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。ＨＡＴＵ（６３１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル／ＴＨＦ（１：１：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンを薄黄色の固形物として得た。
【０２３３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ８．７５（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．５１（５Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）。
【０２３４】
（実施例１８）
３−メチルスルファニル−１−フェニル−６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２３５】
【化３２】
2013525370.tif 000046
【０２３６】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ボラン−ＴＨＦ（２．４ｍＬ、１Ｍ）を、０℃で１５分間攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。次いで得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物に塩酸（５ｍＬ、１２Ｍ）を添加した。温度を還流にて維持しながら、得られた溶液を更に１５分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ−２）：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９*１５０ｍｍ；移動相、０．０５％  ＴＦＡ及びＡＣＮ中の水（２０％  ＡＣＮ、６．５分で４２％に上昇、９分で２０％に下降）；検出器、ＵＶ  ２５４；で精製し、３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を黄色の固形物を得た。
【０２３７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ８．７６（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、４．４（２Ｈ，ｍ）、３．３０（８Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
（実施例１９）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２３９】
【化３３】
2013525370.tif 000047
【０２４０】
実施例１５に記載の手順に従って、４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２４１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．５３２（５Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、３．５５０（２Ｈ，ｓ）、３．３１７（１Ｈ，ｓ）、３．２０６（４Ｈ，ｓ）、２．６２２（４Ｈ，ｓ）、２．５０５（３Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
（実施例２０）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２４３】
【化３４】
2013525370.tif 000048
【０２４４】
実施例１５に記載の手順に従って、４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．４５（９Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４６】
（実施例２１）
６−（４−アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２４７】
【化３５】
2013525370.tif 000049
【０２４８】
実施例１５に記載の手順に従って、３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２４９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．５６〜７．３８（６Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．３６（４Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
（実施例２２）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２５１】
【化３６】
2013525370.tif 000050
【０２５２】
実施例１５に記載の手順に従って、３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２５３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４８〜７．３４（６Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．３１（１２Ｈ，ｍ）、２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０２５４】
（実施例２３）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２５５】
【化３７】
2013525370.tif 000051
【０２５６】
実施例１５に記載の手順に従って、４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２５７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．７（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３３（４Ｈ，ｍ）、６．７（１Ｈ，ｄ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、３．５６（７Ｈ，ｍ）、３．２６（６Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
（実施例２４）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０２５９】
【化３８】
2013525370.tif 000052
【０２６０】
実施例１５に記載の手順に従って、１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２６１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．０４７（１Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．６９（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｍ）、２．６９（３Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
（実施例２５）
１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０２６３】
【化３９】
2013525370.tif 000053
【０２６４】
実施例１５に記載の手順に従って、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌと反応させることによるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０２６５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．１０（７Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）。
【０２６６】
（実施例２６）
１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０２６７】
【化４０】
2013525370.tif 000054
【０２６８】
実施例１５に記載の手順に従って、４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌと反応させることによるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０２６９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．２５（６Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．８１（４Ｈ，ｍ）。
【０２７０】
（実施例２７）
１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピロリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０２７１】
【化４１】
2013525370.tif 000055
【０２７２】
実施例１５に記載の手順に従って、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、ＨＣｌと反応させることによるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０２７３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．４３〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１６（４Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１３（９Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
（実施例２８）
１−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０２７５】
【化４２】
2013525370.tif 000056
【０２７６】
実施例１５に記載の手順に従って、４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌと反応させることによるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０２７７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．３７〜６．９５（８Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、３．２５（６Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜１．５３（４Ｈ，ｍ）、１．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０２７８】
（実施例２９）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０２７９】
【化４３】
2013525370.tif 000057
【０２８０】
実施例１５に記載の手順に従って、１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２８１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ８．３１（２Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７４（２Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．４１（４Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）。
【０２８２】
（実施例３０）
４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０２８３】
【化４４】
2013525370.tif 000058
【０２８４】
実施例１７に記載の手順に従って、ピリジン−２−カルボン酸を反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２８５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ８．６３（１Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．５４（７Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）。
【０２８６】
（実施例３１）
（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０２８７】
【化４５】
2013525370.tif 000059
【０２８８】
実施例１７に記載の手順に従って、ニコチン酸を反応させて、表題の化合物を調製した。
【０２８９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ８．７４（２Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．５２（６Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
（実施例３２）
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０２９１】
【化４６】
2013525370.tif 000060
【０２９２】
実施例３１の生成物を反応させて、実施例１８に記載の手順に従って、表題の化合物を調製した。
【０２９３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ８．９３〜８．８６（２Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．４４（６Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｍ）、３．４５（８Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．５０（３Ｈ，ｍ）。
【０２９４】
（実施例３３）
（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル］（ピロリジン−２−イル）メタノン塩酸塩
【０２９５】
【化４７】
2013525370.tif 000061
【０２９６】
実施例１６に記載の手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃプロリンを反応させた後、ＨＣｌとの反応によるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０２９７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．５０〜７．３６（６Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜２．９４（１０Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
（実施例３４）
（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル］（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩
【０２９９】
【化４８】
2013525370.tif 000062
【０３００】
実施例１６に記載の手順に従って、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌと反応させることによるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０３０１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．４６（６Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．５４（７Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、１．７０（４Ｈ，ｍ）。
【０３０２】
（実施例３５）
（４−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ピペリジン−２−イル）メタノン
【０３０３】
【化４９】
2013525370.tif 000063
【０３０４】
実施例１６に記載の手順に従って、ピペリジン−１，２−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌと反応させることによる脱保護基反応によって、表題の化合物を調製した。
【０３０５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．３８（４Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．７７（２Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．３１（５Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．９４（５Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｍ）。
【０３０６】
（実施例３６）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３０７】
【化５０】
2013525370.tif 000064
【０３０８】
工程Ａ：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１０００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６００ｍＬ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（２５ｇ、２５７．７３ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５０ｇ、２２９．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物にＤＩＣ（３２ｇ、２５３．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間攪拌した。次いで水（５００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾過で除去した。得られた溶液をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を水（２×３００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１×３００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を食塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを無色の油として得た。
【０３０９】
工程Ｂ：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０００ｍＬの４首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６０ｇ、２２９．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、エチルマグネシウム臭化物（２Ｍ）（１８５ｍＬ、１．６０当量）を、−２０℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、水／氷浴にて０℃に冷却した。次いでＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を水（１×３００ｍＬ）及び食塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを白色の固形物として得た。
【０３１０】
工程Ｃ：Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピリデン］−Ｎ’−フェニル−ヒドラジン
１０００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３００ｍＬ）、１−フェニルヒドラジン（１５．０ｇ、１３８．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＳＡ−Ｈ2Ｏ（１．３２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３２ｇ、１３８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で１時間還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、（Ｚ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピリデン）−２−フェニルヒドラジン及び（Ｅ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピリデン）−２−フェニルヒドラジンを黄色の固形物として得た。ＭＳ：３２２（ＭＨ+）
【０３１１】
工程Ｄ：６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
１０００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）、炭酸カリウム（８３ｇ、６０１．４５ｍｍｏｌ、４．４０当量）中の（Ｚ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピリデン）−２−フェニルヒドラジン及び（Ｅ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピルデン）−２−フェニルヒドラジン（４４．３ｇ、１３８．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を水（２×３００ｍＬ）及び食塩水（１×３００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。
【０３１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  １．４２〜１．４６（３Ｈ，ｔ）、３．０１〜３．０７（２Ｈ，ｄｄ）、７．２５〜７．８６（８Ｈ，ｍ）。
【０３１３】
工程Ｅ：３−エチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）、ｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．２４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（４８２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（１８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）中の、６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。残留物を塩酸／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した後、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）から再結晶化した。固形物を濾過によって回収し、減圧下オーブン内で乾燥させて、３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０３１４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３２〜１．３５（３Ｈ，ｔ）、１．８６〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．９６（２Ｈ，ｄｄ）、３．３３〜３．９８（１１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．７４（８Ｈ，ｍ）。
【０３１５】
（実施例３７）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３１６】
【化５１】
2013525370.tif 000065
【０３１７】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン／エタノール５：１（３０ｍＬ）、ｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．７０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）中の、６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。残留物を塩酸／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解した。３０分間攪拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルからの再結晶化によって精製して、３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０３１８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+
【０３１９】
（実施例３８）
Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化５２】
2013525370.tif 000066
【０３２１】
工程Ａ：３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、キサントホス（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（２１４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１１当量）、ジフェニルメタンイミン（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で１６時間還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン／３Ｎ塩酸（１５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（３０：１：０．３）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンを黄色の油として得た。
【０３２２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２３】
工程Ｂ：３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩酸／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を濾過によって回収し、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０３２４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３７〜１．３９（３Ｈ，ｔ）、２．９７〜３．０４（２Ｈ，ｄｄ）、７．１０〜７．９１（８Ｈ，ｍ）。
【０３２５】
工程Ｃ：Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、トリブチルアミン（４９２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（３３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）中の３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２日間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。得られた混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、固形物をジエチルエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
【０３２６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３９（３Ｈ，ｔ）、３．０３（２Ｈ，ｑ）、７．３９〜８．５３（１１Ｈ，ｍ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、１０．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０３２７】
（実施例３９）
３−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド
【０３２８】
【化５３】
2013525370.tif 000067
【０３２９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、３−シアノ安息香酸（６４６．８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（４４５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣｌ（８４５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）中の３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩（１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）の溶液を入れた。結果として得られた溶液を室温で５時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。回収した留分を混合し、真空下で濃縮して、３−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドを白色の固形物として得た。
【０３３０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３１】
（実施例４０）
３−カルバムイミドイル−Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドアセタート
【０３３２】
【化５４】
2013525370.tif 000068
【０３３３】
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、メタノール／ＣＨＣ3（５０／２０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物に、ＨＣｌ（ｇ）を−２０℃で２０分間泡立ちさせた。得られた溶液を水／氷浴中５℃で３日間攪拌した。結果として得られた溶液を蒸発させた。次いで得られた残留物に、メタノール（３０ｍＬ）中のＮＨ4ＯＡｃ（１．２６ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、１０．００当量）溶液を添加した。得られた溶液を室温で更に３６時間攪拌した。固形物を濾過によって回収した後、減圧下オーブン内で乾燥させて、３−カルバムイミドイル−Ｎ−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミドアセタートを白色の固形物として得た。
【０３３４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ−ＣＨ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３９（３Ｈ，ｔ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｄｄ）、７．３７〜８．５３（１２Ｈ，ｍ）、１０．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
（実施例４１）
３−エチル−１−フェニル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３３６】
【化５５】
2013525370.tif 000069
【０３３７】
工程Ａ：ｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．００当量、９８％）中のｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた混合物に、ＭｓＣｌ（０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４．５０当量、９８％）を攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を氷／塩浴中室温で２時間攪拌した。次いで水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム／Ｈ2Ｏ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。ＭＳ：３３５（ＭＨ+）。
【０３３８】
工程Ｂ：３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１．４０当量）を−７８℃で攪拌しながら５分間で滴下添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで得られた混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のホウ酸トリプロピル（１．４９ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−７８℃で攪拌しながら５分間で滴下添加した。得られた混合物を液体窒素浴中−７８℃で１時間攪拌した。次いで水（３０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸を白色の固形物として得た。
【０３３９】
工程Ｃ：３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（１．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、Ｈ2Ｏ2（２ｍＬ）を、０℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−オールを白色の固形物として得た。ＭＳ：２３９（ＭＨ+）。
【０３４０】
工程Ｄ：３−エチル−１−フェニル−６−（１−ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３８３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．３０当量）中の３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（２１５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を、２０℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中１００℃で一晩攪拌した。次いで得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２００：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。残留物を塩酸／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、５０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルからの再結晶化によって精製した。固形物を濾過によって回収し、３−エチル−１−フェニル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を黄色の固形物として得た。
【０３４１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．２６（３Ｈ，ｔ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．９１（４Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｄ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、６．８１〜７．８２（８Ｈ，ｍ）。
【０３４２】
（実施例４２）
３−エチル−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０３４３】
【化５６】
2013525370.tif 000070
【０３４４】
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、ピペラジン（０．１４ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．１６ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）中の、６−ブロモ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２０時間攪拌した。固形物を濾過で除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。得られた残留物（５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＡＧＩＬＥＮＴ  Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＵＶ指向（UV-Directed）））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９*１００ｍｍ；移動相、０．０５％  ＴＦＡ及びＭｅＯＨを含む水（１０％  ＭｅＯＨ、２．５分で５５％に上昇、２．５分間５５％を保持、０．１分で１００％に上昇、０．３分間１００％を保持、０．１分で１０％に下降）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ、で精製して、３−エチル−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。
【０３４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．４０〜１．４５（３Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．５０（８Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７６（５Ｈ，ｍ）。
【０３４６】
（実施例４３）
３−エチル−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３４７】
【化５７】
2013525370.tif 000071
【０３４８】
実施例３６に記載の手順に従って、４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３４９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．１９〜１．２３（３Ｈ，ｔ）、２．０５〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｓ）、２．７６〜２．８２（２Ｈ，ｄｄ）、３．１３〜３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．５５（１１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、６．５２〜６．５５（１Ｈ，ｄ）、７．３１〜７．５０（６Ｈ，ｍ）。
【０３５０】
（実施例４４）
６−（４−アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３５１】
【化５８】
2013525370.tif 000072
【０３５２】
実施例３６に記載の手順に従って、３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３５３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．４２〜１．４７（３Ｈ，ｔ）、３．０２〜３．０９（２Ｈ，ｄｄ）、３．４０（４Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｓ）、４．３９〜４．４１（３Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．７０（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．８３（８Ｈ，ｍ）。
【０３５４】
（実施例４５）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３５５】
【化５９】
2013525370.tif 000073
【０３５６】
実施例３６に記載の手順に従って、３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３５７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．１７〜１．２３（３Ｈ，ｔ）、２．１７〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．５８（１１Ｈ，ｍ）、３．８１〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、４．０３〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．６７（６Ｈ，ｍ）。
【０３５８】
（実施例４６）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３５９】
【化６０】
2013525370.tif 000074
【０３６０】
実施例３６に記載の手順に従って、４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３６１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．２２（３Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜３．８５（１５Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．６７（６Ｈ，ｍ）。
【０３６２】
（実施例４７）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３６３】
【化６１】
2013525370.tif 000075
【０３６４】
実施例３６に記載の手順に従って、１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０３６５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３２〜１．３６（３Ｈ，ｔ）、２．９１〜２．９５（２Ｈ，ｄｄ）、３．４４（４Ｈ，ｓ）、３．８９（４Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．７５（１０Ｈ，ｍ）、８．２７（２Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
（実施例４８）
１−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０３６７】
【化６２】
2013525370.tif 000076
【０３６８】
実施例３６に記載の手順に従って、３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３６９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．１３〜１．１６（３Ｈ，ｔ）、１．９１〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．７０（２Ｈ，ｄｄ）、３．１０〜３．４１（８Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．３４（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜７．４２（８Ｈ，ｍ）。
【０３７０】
（実施例４９）
１−（３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０３７１】
【化６３】
2013525370.tif 000077
【０３７２】
実施例３６に記載の手順に従って、４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３７３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．０４〜１．０７（３Ｈ，ｔ）、１．６４（４Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、２．９０（４Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｄ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、６．５〜７．３４（８Ｈ，ｍ）。
【０３７４】
（実施例５０）
３−エチル−６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３７５】
【化６４】
2013525370.tif 000078
【０３７６】
実施例３６に記載の手順に従って、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３７７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３３（３Ｈ，ｔ）、２．９２（２Ｈ，ｑ）、３．０８（４Ｈ，ｍ）、３．４２（６Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、６．７１〜７．７２（８Ｈ，ｍ）、９．３５（２Ｈ，ｓ）。
【０３７８】
（実施例５１）
６−（２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３７９】
【化６５】
2013525370.tif 000079
【０３８０】
実施例３６に記載の手順に従って、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３８１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．２２（３Ｈ，ｔ）、１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．３５（８Ｈ，ｍ）、６．３２〜７．５（８Ｈ，ｍ）。
【０３８２】
（実施例５２）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３８３】
【化６６】
2013525370.tif 000080
【０３８４】
実施例５８に記載の手順に従って、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３８５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３９（３Ｈ，ｔ）、３．０４（２Ｈ，ｑ）、３．２３（４Ｈ，ｓ）、３．４３（４Ｈ，ｓ）、５．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．９２（８Ｈ，ｍ）、９．２９（２Ｈ，ｓ）。
【０３８６】
（実施例５３）
３−エチル−１−フェニル−６−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０３８７】
【化６７】
2013525370.tif 000081
【０３８８】
実施例５８に記載の手順に従って、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０３８９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+
【０３９０】
（実施例５４）
３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
【０３９１】
【化６８】
2013525370.tif 000082
【０３９２】
実施例３６に記載の手順に従って、１−メチル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０３９３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  １．４３〜１．４８（３Ｈ，ｔ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．００〜３．０８（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．５０（２Ｈ，ｔ）、３．７０〜３．７３（４Ｈ，ｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．０８（１Ｈ）、７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．６９（３Ｈ，ｍ）。
【０３９４】
（実施例５５）
３−エチル−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
【０３９５】
【化６９】
2013525370.tif 000083
【０３９６】
実施例３６に記載の手順に従って、１−エチル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０３９７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．１４〜１．１９（３Ｈ，ｔ）、１．３９〜１．４４（３Ｈ，ｔ）、２．４９〜２．５６（２Ｈ，ｄｄ）、２．６６〜２．６９（４Ｈ，ｔ）、２．９６〜３．０４（２Ｈ，ｄｄ）、３．２７〜３．３３（４Ｈ，ｍ）、７．００〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．５４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）。
【０３９８】
（実施例５６）
３−エチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
【０３９９】
【化７０】
2013525370.tif 000084
【０４００】
実施例３６に記載の手順に従って、２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４０１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．４０〜１．４５（６Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｔ）、２．９８〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．３９（１Ｈ，ｄ）、３．５１〜３．５５（２Ｈ，ｄ）、３．８３〜３．９２（２Ｈ，ｔ）、７．０７〜７．０９（２Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．７５（５Ｈ，ｍ）。
【０４０２】
（実施例５７）
３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４０３】
【化７１】
2013525370.tif 000085
【０４０４】
工程Ａ：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５００ｍＬの４首丸底フラスコに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＭｇ（６ｇ、２５０．００ｍｍｏｌ、２．６０当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）中のＣＨ3ｌ（１１８．４ｇ、８３３．８０ｍｍｏｌ、７．８０当量）溶液を、室温で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で１時間反応させた。次いで上記メチルマグネシウムヨウ化物溶液（２Ｍ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５ｇ、９５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液に、−２０℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した。得られた混合物を水／氷浴にて０℃に冷却した。次いでＮＨ4Ｃｌ／Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を水（１×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をＮａＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ＰＥ（１：２０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノンを無色の油として得た。
【０４０５】
工程Ｂ：Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−Ｎ’−フェニル−ヒドラジン
５００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（２００ｍＬ）、１−フェニルヒドラジン（８．５ｇ、７８．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＳＡ−Ｈ2Ｏ（７４０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（１７ｇ、７８．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で２時間還流させた後、真空下で濃縮して、（Ｚ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−フェニルヒドラジン及び（Ｅ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−フェニルヒドラジンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+
【０４０６】
工程Ｃ：６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、炭酸カリウム（５７ｇ、４１３．０４ｍｍｏｌ、５．３０当量）中の、（Ｅ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−フェニルヒドラジン及び（Ｚ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−フェニルヒドラジン（２４ｇ、７８．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で２時間攪拌した。得られた混合物を水／氷浴にて室温に冷却した後、真空下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）と共にシリカゲルカラムの上に適用し、得られた混合物を石油エーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄して、６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．８７（８Ｈ，ｍ）。
【０４０７】
工程Ｄ：３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）、ｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（５０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）中の、６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。得られた残留物を塩酸／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルからの再結晶化によって精製した。固形物を濾過によって回収し、３−（メチル）−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０４０８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．８４〜１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．９９（１４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．７３（８Ｈ，ｍ）。
【０４０９】
（実施例５８）
３−メチル−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４１０】
【化７２】
2013525370.tif 000086
【０４１１】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）、ｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．８３当量、９８％）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．７０当量）中の、６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（２２１ｍｇ、０．７６、１．００当量、９８％）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１２時間還流で攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１０）でシリカゲルカラム上に適用した。得られた残留物を塩酸／酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。１時間攪拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルからの再結晶化によって精製して、３−メチル−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を黄色の固形物として得た。
【０４１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．４０〜４．０２（８Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．８８（１２Ｈ，ｍ）、８．９９（２Ｈ，ｓ）。
【０４１３】
（実施例５９）
３−メチル−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０４１４】
【化７３】
2013525370.tif 000087
【０４１５】
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、ピペラジン（６００ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）2（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）中に、６−ブロモ−３−メチル−１−フェビル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で一晩攪拌した。得られた混合液を冷却し、固形物を濾過で除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。得られた残流物を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件（ＡＧＩＬＥＮＴ  Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＵＶ指向））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９*１００ｍｍ；移動相、０．０５％  ＴＦＡ及びＭｅＯＨを含む水（１０％  ＭｅＯＨ、４分で４２％に上昇、３．５分間４２％を保持、０．１分で１００％に上昇、１．４分間１００％を保持）；検出器、ＵＶ  ２２０ＮＭｎｍ、で精製して、３−エチル−１−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。
【０４１６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ２．５８（３Ｈ，ｓ）、３．３２〜３．５０（８Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０９（２Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．５５〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７２（３Ｈ，ｍ）。
【０４１７】
（実施例６０）
３−メチル−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４１８】
【化７４】
2013525370.tif 000088
【０４１９】
実施例５７に記載の手順に従って、４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４２０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６６（４Ｈ，ｓ）、３．１４〜３．１９（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．６３（２Ｈ，ｔ）、３．９２〜３．９６（２Ｈ，ｔ）、６．４５〜６．４９（２Ｈ，ｔ）、７．３２〜７．５５（６Ｈ，ｍ）。
【０４２１】
（実施例６１）
３−メチル−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４２２】
【化７５】
2013525370.tif 000089
【０４２３】
実施例５７に記載の手順に従って、４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４２４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ２．０３〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３８（４Ｈ，ｓ）、３．１７〜３．７５（１３Ｈ，ｍ）、６．５９〜６．６１（１Ｈ，ｄ）、７．３１〜７．５２（６Ｈ，ｍ）。
【０４２５】
（実施例６２）
６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４２６】
【化７６】
2013525370.tif 000090
【０４２７】
実施例５７に記載の手順に従って、３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４２８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．６６（４Ｈ，ｓ）、３．１８（４Ｈ，ｍ）、３．４７（４Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．３８（４Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．７４（６Ｈ，ｍ）。
【０４２９】
（実施例６３）
３−メチル−１−フェニル−６−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４３０】
【化７７】
2013525370.tif 000091
【０４３１】
実施例５７に記載の手順に従って、３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４３２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ３．２３（５Ｈ，ｍ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．７４（８Ｈ，ｍ）。
【０４３３】
（実施例６４）
３−メチル−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４３４】
【化７８】
2013525370.tif 000092
【０４３５】
実施例５７に記載の手順に従って、４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４３６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+
【０４３７】
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．８５（２Ｈ，ｄｄ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．１２（４Ｈ，ｍ）、３．６９（４Ｈ，ｍ）、６．９〜７．６（８Ｈ，ｍ）。
【０４３８】
（実施例６５）
３−メチル−１−フェニル−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４３９】
【化７９】
2013525370.tif 000093
【０４４０】
実施例５７に記載の手順に従って、１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを構成ブロックとして反応させた後、付加物を塩化水素で処理することによって、表題の化合物を調製した。
【０４４１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ３．４５（４Ｈ，ｓ）、３．９（４Ｈ，ｓ）、７．０６〜８．２８（１２Ｈ，ｍ）。
【０４４２】
（実施例６６）
Ｎ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０４４３】
【化８０】
2013525370.tif 000094
【０４４４】
工程Ａ：３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、キサントホス（２２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．２５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．１１当量）、ジフェニルメタンイミン（７００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の、６−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で１６時間還流させた後、真空下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン／３Ｎ塩酸（５０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（３０：１：０．３）と共にシリカゲルカラム上に適用した。残留物をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ，３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物を濾過によって回収し、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン塩酸塩を黄色の固形物として得た。
【０４４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ２．５７７（３Ｈ，ｓ）、７．１０５〜７．１３０（１Ｈ，ｍ）、４．３７９〜４．４１６（１Ｈ，ｍ）、７．４６５〜７．４９７（１Ｈ，ｍ）、７．５７８〜７．６１７（２Ｈ，ｍ）、７．６８８〜７．７１２（３Ｈ，ｍ）、７．８６１〜７．８８２（１Ｈ，ｄ）。
【０４４６】
工程Ｂ：Ｎ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（３２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．８６当量）、ＮＢｕ3（９２５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２．１４当量）中の、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（５２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（６１２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０３当量）を５０℃で添加した。得られた溶液を油浴中１００℃で２日間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。得られた混合物をメタノール（１×１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを黄色の固形物として得た。
【０４４７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ２．５０（３Ｈ，ｓ）、７．３７〜８．５２（１０Ｈ，ｍ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）、１０．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０４４８】
（実施例６７）
１−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０４４９】
【化８１】
2013525370.tif 000095
【０４５０】
実施例５７に記載の手順に従って、４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４５１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．８８（４Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｄ）、３．３４〜３．５４（５Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜８．６７（１０Ｈ，ｍ）。
【０４５２】
（実施例６８）
３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
【０４５３】
【化８２】
2013525370.tif 000096
【０４５４】
実施例５７に記載の手順に従って、１−メチル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０４５５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０６（２Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．７３（４Ｈ，ｄ）、６．８９〜６．９２（１Ｈ，ｄ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．６７（５Ｈ，ｍ）。
【０４５６】
（実施例６９）
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０４５７】
【化８３】
2013525370.tif 000097
【０４５８】
実施例５７に記載の手順に従って、１−エチル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０４５９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ−ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．３９〜１．４４（３Ｈ，ｔ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．１２〜３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．００（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７３（３Ｈ，ｍ）。
【０４６０】
（実施例７０）
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールギ酸塩
【０４６１】
【化８４】
2013525370.tif 000098
【０４６２】
実施例５７に記載の手順に従って、１−イソプロピル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０４６３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ−ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］+
【０４６４】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：１．３４〜１．３６（６Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、３．２５〜３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．４８（４Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．１０（２Ｈ，ｔ）、７．３７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（５Ｈ，ｍ）。
【０４６５】
（実施例７１）
３−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールギ酸塩、
【０４６６】
【化８５】
2013525370.tif 000099
【０４６７】
実施例５７に記載の手順に従って、２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって表題の化合物を調製した。
【０４６８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ−ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：１．３９〜１．４１（３Ｈ，ｄ）、２．５８〜２．５９（３Ｈ，ｄ）、２．８１〜２．８８（１Ｈ，ｔ）、３．０４〜３．１２（１Ｈ，ｔ）、３．２８（１Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．５２（２Ｈ，ｄ）、３．８１〜３．９０（２Ｈ，ｔ）、７．０７〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．７１（５Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０４６９】
（実施例７２）
１−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−アミンギ酸塩
【０４７０】
【化８６】
2013525370.tif 000100
【０４７１】
実施例５７に記載の手順に従って、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４７２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ−ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：２．１４〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、３．４４〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．３６３〜３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．０３〜４．０４（１Ｈ，ｓ）、６．６６〜６．６７（１Ｈ，ｄ）、６．７５〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６８（５Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０４７３】
（実施例７３）
３−メトキシ−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４７４】
【化８７】
2013525370.tif 000101
【０４７５】
工程Ａ：６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．７ｇ、３４．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ3ｌ（２．７ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の、６−ブロモ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（５ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で３時間攪拌した。次いで水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。
【０４７６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  ４．１６８〜４．１８３（３Ｈ，ｄ）、７．２５１〜７．６８２（７Ｈ，ｍ）、７．８３７〜７．８３９（１Ｈ，ｄ）。
【０４７７】
工程Ｂ：３−メトキシ−１−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
実施例５７に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４７８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ２．７８（４Ｈ，ｓ）、３．２０（４Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｍ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、６．４０〜６．４２（１Ｈ，ｄ）。６．５２（２Ｈ，ｓ）、７．２４〜７．６８（６Ｈ，ｍ）。
【０４７９】
（実施例７４）
６−（４−アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４８０】
【化８８】
2013525370.tif 000102
【０４８１】
実施例５７に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４８２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ３．１８（４Ｈ，ｓ）、３．４０（４Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．２５〜４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．３９（４Ｈ，ｄ）、６．８３〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５０（５Ｈ，ｍ）。
【０４８３】
（実施例７５）
３−メトキシ−１−フェニル−６−（４−（ピロリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４８４】
【化８９】
2013525370.tif 000103
【０４８５】
実施例５７に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４８６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ２．１１〜２．１６（１Ｈ，ｔ）、２．５４（１Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．４０（１０Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．５６（１Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．３９（４Ｈ，ｄ）、６．８３〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５０（５Ｈ，ｍ）。
【０４８７】
（実施例７６）
３−メトキシ−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４８８】
【化９０】
2013525370.tif 000104
【０４８９】
実施例５７に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４９０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．８５〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．９８（１１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．５８（６Ｈ，ｍ）。
【０４９１】
（実施例７７）
３−メトキシ−１−フェニル−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４９２】
【化９１】
2013525370.tif 000105
【０４９３】
実施例５７に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０４９４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ３．４６（４Ｈ，ｓ）、３．８８（４Ｈ，ｓ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、６．９９〜７．０２（２Ｈ，ｄ）、７．２３〜７．２７（３Ｈ，ｔ）、７．５０〜７．５６（３Ｈ，ｄｄ）、７．７０〜７．７２（２Ｈ，ｄ）、８．２７（２Ｈ，ｓ）。
【０４９５】
（実施例７８）
３−メトキシ−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
【０４９６】
【化９２】
2013525370.tif 000106
【０４９７】
実施例５８に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護することによって、表題の化合物を調製した。
【０４９８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ３．２４（４Ｈ，ｓ）、３．４４（４Ｈ，ｓ）、４．１１（３Ｈ，ｓ）、７．０９〜７．１１（２Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．４４〜７．８３（９Ｈ，ｍ）、９．０４〜９．０７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０４９９】
（実施例７９）
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
【０５００】
【化９３】
2013525370.tif 000107
【０５０１】
実施例５８に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを構成ブロックとして反応させて、表題の化合物を調製した。
【０５０２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ４．２０（３Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３９（２Ｈ，ｓ）、７．５３（４Ｈ，ｓ）、７．７２〜７．８２（６Ｈ，ｔ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０５０３】
（実施例８０）
Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０５０４】
【化９４】
2013525370.tif 000108
【０５０５】
工程Ａ：３−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）、ＣＨ3ｌ（４．３ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ、３．８６当量、９８％）、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１．５１当量、９８％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、６−ニトロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用した。回収した分画を混合し、真空下で濃縮して、３−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固形物として得た。
【０５０６】
工程Ｂ：３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
２５０ｍＬの３首丸底フラスコをパージし、テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）、パラジウム炭素（０．１ｇ）中の、３−メトキシ−６−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）溶液を添加した後、水素雰囲気でフラッシュ及び維持した。得られた溶液を室温で５分間攪拌した。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮し、３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンを灰色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０［ＭＨ+］。
【０５０７】
工程Ｃ：Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例６６に記載の手順に従って、３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を反応させて、表題の化合物を調製した。
【０５０８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ４．１０（３Ｈ，ｓ）、７．３２〜７．３７（１Ｈ，ｔ）、７．５７〜７．６３（３Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．７４（３Ｈ，ｄ）、７．９２〜７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．１１〜８．１３（１Ｈ，ｄ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、９．３９（１Ｈ，ｓ）、１０．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０５０９】
（実施例８１）
１−（３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【０５１０】
【化９５】
2013525370.tif 000109
【０５１１】
実施例５７に記載の手順に従って、６−ブロモ−３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール及び４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０５１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ２．０８〜２．１０（４Ｈ，ｔ）、３．２８〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．５１（２Ｈ，ｄ）、３．５７〜３．５９（２Ｈ，ｄ）、３．７１〜３．７５（２Ｈ，ｄ）、４．０４〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．１８（３Ｈ，ｓ）、７．０５〜７．６７（８Ｈ，ｍ）。
【０５１３】
（実施例８２）
６−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０５１４】
【化９６】
2013525370.tif 000110
【０５１５】
工程Ａ：２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、マロノニトリル（２０．４ｇ、３０９．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で入れた。次いで得られた混合物に、１，１，１−トリエトキシエタン（５０ｇ、３０８．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて室温で添加した。次いで得られた混合物に、無水酢酸（７２ｇ、７０５．８８ｍｍｏｌ、２．２８当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を加熱して、３時間還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した後、水／氷浴にて冷却した。固形物を濾過によって回収し、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリルを白色の固形物として得た。
【０５１６】
工程Ｂ：５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、エタノール（１０５ｍＬ）中の１−フェニルヒドラジン（３１．５ｇ、２９１．６７ｍｍｏｌ、１．１４当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（３５ｇ、２５７．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をいくつかのバッチに分けて室温で添加した。添加の約半分が完了した後、溶液を慎重に加熱して沸騰させた。全てのエトキシメチレンマロノニトリルを添加した後、得られた溶液を加熱して、４時間還流させた。次いで得られた混合物を水／氷浴にて冷却し、固形物を濾過によって回収して、５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを黄色の固形物として得た。
【０５１７】
工程Ｃ：５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、硫酸（９０ｍＬ）を入れた。次いで得られた混合物に、５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３０ｇ、１５１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて１０℃で添加した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。次いで水／氷（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。溶液のｐＨ値を炭酸カリウム（濃縮）で約８〜９に調節した。固形物を濾過によって回収し、５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色の固形物として得た。
【０５１８】
工程Ｄ：３−エチル−１−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で入れた。次いで得られた混合物に、尿素（１．７５ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ、６．７０当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を２００℃で１時間攪拌した。次いで得られた混合物を室温に冷却した。残留物を水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）中に溶解した。溶液のｐＨ値を濃ＡｃＯＨで約５に調節した。固形物を濾過によって回収し、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７［ＭＨ+］。
【０５１９】
工程Ｅ：４，６−ジクロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で入れた。次いで得られた混合物に、ＰＣｌ5（１．８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、４．４５当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた混合物に、ＰＯＣｌ3（５ｍＬ）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を加熱して、３時間還流させた。次いで水／氷（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過で除去した。次いで得られた混合物を真空下で濃縮して、４，６−ジクロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［ＭＨ+］。
【０５２０】
工程Ｆ：６−クロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、Ｚｎ（４００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、６．００当量）を数回に分けて室温で添加した後、ＮＨ3／ＮａＣｌ（１０ｍＬ）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を一晩６０℃で攪拌した。固形物を濾過で除去した。得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、６−クロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ+］。
【０５２１】
工程Ｇ：６−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｃ7Ｈ8（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、１−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて室温で添加し、続いてトリエチルアミン（４９０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をメタノール（１×５ｍＬ）で洗浄した。固形物を濾過によって回収し、６−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０［ＭＨ+］。
【０５２２】
工程Ｈ：６−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１００ｍＬの丸底フラスコを水素雰囲気でパージ、フラッシュ、及び維持し、次いで酢酸（２０ｍＬ）中の６−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で添加した。次いで得られた混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）2（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を数回に分けて室温で添加し、続いてＰｄＣｌ2（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．３７当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物（２５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）：カラム、ＳＨＩＳＥＩＤＯ、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８、２０ｍｍ  ＩＤ*２５０ｍｍ、５μ；移動相、メタノール／Ｈ2Ｏ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ、で精製して、６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを白色の固形物として得た。
【０５２３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３３〜１．３７（３Ｈ，ｔ）、２．４９〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｍ）、４．０３〜４．０４（４Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．１７〜８．１９（２Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）。
【０５２４】
（実施例８３）
３−エチル−１−フェニル−６−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸
【０５２５】
【化９７】
2013525370.tif 000111
【０５２６】
実施例８２に記載の手順に従って、６−クロロ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及び１−ピリジン−３−イル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０５２７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ−ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．３３〜１．３７（３Ｈ，ｔ）、２．９１〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、４．０５（４Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８３（１Ｈ，ｍ）、８．０６〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、８．１９〜８．２１（３Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）。
【０５２８】
（実施例８４）
３−メチル−１−フェニル−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５２９】
【化９８】
2013525370.tif 000112
【０５３０】
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、エタノール（５ｍＬ）中のＮａ（６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、６．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、Ｃ4Ｈ10Ｏ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を数回に分けて室温で添加し、続いてＣ4Ｈ10Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩（６５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、６．００当量）溶液を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を加熱して、５時間還流させた。次いで水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、３−メチル−１−フェニル−６−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを白色の固形物として得た。
【０５３１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．８８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．７４〜２．８８（３Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．９７〜７．９８（１Ｈ，ｍ）、８．０５〜８．０７（２Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｍ）、１２．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０５３２】
（実施例８５）
６−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５３３】
【化９９】
2013525370.tif 000113
【０５３４】
工程Ａ：３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１００ｍＬの３首丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中のＮａ（１２８ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、６．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、Ｃ4Ｈ10Ｏ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を数回に分けて室温で添加し、続いてＣ4Ｈ10Ｏ（２０ｍＬ）中のメチル１−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸塩（１．６６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、６．００当量）溶液を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。次いで水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を塩化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル３−（３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩を黄色の固形物として得た。
【０５３５】
工程Ｂ：６−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩酸（５ｍＬ）中のｔ−ブチル３−（３−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）：カラム、ＳＨＩＳＥＩＤＯ、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８、２０ｍｍ  ＩＤ*２５０ｍｍ、５μ；移動相、メタノール／Ｈ2Ｏ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ、で精製して、６−（１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０５３６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．７６〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、４．３５（５Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．６７（２Ｈ，ｍ）。
【０５３７】
（実施例８６）
３−メチル−１−フェニル−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
【０５３８】
【化１００】
2013525370.tif 000114
【０５３９】
実施例８４に記載の手順に従って、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０５４０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．９１〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．９４〜２．９６（３Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．０４〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、１２．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０５４１】
（実施例８７）
［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【０５４２】
【化１０１】
2013525370.tif 000115
【０５４３】
工程Ａ：４−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて室温で添加し、続いてＢＯＰ（７６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を数回に分けて室温で添加した。次いで得られた混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を数回に分けて室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。
【０５４４】
工程Ｂ：［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩酸／Ｃ2Ｈ8Ｏ2（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。結果として得られた溶液を室温で４時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、３−メチル−１−フェニル−６−（１−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０５４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．５９〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜２．００（４Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．３９〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０５４６】
（実施例８８）
３−メチル−１−フェニル−６−（１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
【０５４７】
【化１０２】
2013525370.tif 000116
【０５４８】
工程Ａ：３−［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、ｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（８０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を数回に分けて室温で添加し、続いてＮａＢＨ3ＣＮ（４５６ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して真空下で濃縮し、ｔ−ブチル３−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。
【０５４９】
工程Ｂ：３−メチル−１−フェニル−６−（１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩酸／Ｃ2Ｈ8Ｏ2（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル３−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。結果として得られた溶液を室温で４時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、３−メチル−１−フェニル−６−（１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０５５０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  ２．１１〜２．２９（５Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．７６（２Ｈ，ｍ）。
【０５５１】
（実施例８９）
６−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
【０５５２】
【化１０３】
2013525370.tif 000117
【０５５３】
工程Ａ：４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、ｔ−ブチル４−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（８６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を数回に分けて室温で添加し、続いてＮａＢＨ3ＣＮ（４６０ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して真空下で濃縮し、ｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。
【０５５４】
工程Ｂ：６−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩酸／Ｃ4Ｈ8Ｏ2（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。結果として得られた溶液を室温で４時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、３−メチル−１−フェニル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０５５５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．７９〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．３３（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、３．０３〜３．０７（３Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．６２（５Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０５５６】
（実施例９０）
６−（１−アゼチジン−３−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５５７】
【化１０４】
2013525370.tif 000118
【０５５８】
実施例８４に記載の手順に従って、１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸−エチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０５５９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．４７〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．４３（５Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５８（２Ｈ，ｍ）。
【０５６０】
（実施例９１）
３−エチル−１−フェニル−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩、
【０５６１】
【化１０５】
2013525370.tif 000119
【０５６２】
実施例８４に記載の手順に従って、５−アミノ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸アミド及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させた後、ＨＣｌで脱保護基反応することによって表題の化合物を調製した。
【０５６３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．１９〜１．２３（３Ｈ，ｔ）、１．９１〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０５６４】
（実施例９２）
３−エチル−１−フェニル−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５６５】
【化１０６】
2013525370.tif 000120
【０５６６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−エチル−１−フェニル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を室温で入れた。次いで得られた混合物に、４−ブロモピリジン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を数回に分けて室温で添加し、続いてトリエチルアミン（１８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を数回に分けて室温で添加した。得られた溶液を一晩１３０℃で攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）：カラム、ＳＨＩＳＥＩＤＯ、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８、２０ｍｍ  ＩＤ*２５０ｍｍ、５μ；移動相、メタノール／Ｈ2Ｏ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ、で精製して、３−エチル−１−フェニル−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールを白色の固形物として得た。
【０５６７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ−ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．２８〜１．３２（３Ｈ，ｔ）、１．７８〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０８〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．２２〜８．２４（２Ｈ，ｍ）、１２．２７（１Ｈ，ｓ）、１３．２３（１Ｈ，ｓ）。
【０５６８】
（実施例９３）
３−エチル−１−フェニル−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０５６９】
【化１０７】
2013525370.tif 000121
【０５７０】
実施例８４に記載される手順に従って、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０５７１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  １．２９〜１．３３（３Ｈ，ｔ）、１．８９〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．９３（３Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、８．００〜８．０９（２Ｈ，ｍ）、８．３４〜８．３５（１Ｈ，ｍ）、１２．２８（１Ｈ，ｓ）。
【０５７２】
（実施例９４）
３−エチル−１−フェニル−６−（１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
【０５７３】
【化１０８】
2013525370.tif 000122
【０５７４】
実施例８８に記載の手順に従って、還元アミノ化を介して、３−エチル−１−フェニル−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩及び３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、続いて付加物をＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０５７５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．２０〜１．３０（３Ｈ，ｔ）、２．２１〜２．３０（５Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７６（２Ｈ，ｍ）。
【０５７６】
（実施例９５）
６−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩
【０５７７】
【化１０９】
2013525370.tif 000123
【０５７８】
実施例８８に記載の手順に従って、還元アミノ化を介して、３−エチル−１−フェニル−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、続いて付加物をＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０５７９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．２５〜１．２９（３Ｈ，ｔ）、１．９６〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．３６（４Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．０９（３Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．７１（５Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０５８０】
（実施例９６）
［４−（３−エチル−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【０５８１】
【化１１０】
2013525370.tif 000124
【０５８２】
実施例８７に記載の手順に従って、３−エチル−１−フェニル−６−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール塩酸塩及びピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステルを反応させ、続いて付加物をＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０５８３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：δ  １．１８〜１．２２（３Ｈ，ｔ）、１．５６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．９７（６Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．８２（４Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０５８４】
（実施例９７）
３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール
【０５８５】
【化１１１】
2013525370.tif 000125
【０５８６】
工程Ａ：３−オキソ−ブチロニトリル
２０００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）、ＫＯ（ＣＨ3）3（６１．０８ｇ、５４５．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、酢酸エチル（４０ｇ、４５４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）中のアセトニトリル（２２．４ｇ、５４６．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）溶液を入れた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。この溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で約２に調節した。得られた溶液をＤＣＭ（４×４００ｍＬ）で抽出して、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して３−オキソブタンニトリルを黄色の油として得た。
【０５８７】
工程Ｂ：５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
１０００ｍＬの３首丸底フラスコに、エタノール（４００ｍＬ）、１−フェニルヒドラジン（３０ｇ、２７７．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の３−オキソブタンニトリル（２３ｇ、２７７．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。次いで得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを黄色の固形物として得た。
【０５８８】
工程Ｃ：３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０００ｍＬの４首丸底フラスコに、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０．１ｇ、４２０．８３ｍｍｏｌ、２．１０当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、炭酸ジエチル（３５．６ｇ、３０１．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃において、１０分間で添加し、続いて、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／１ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（４０ｇ、２０２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を０℃において、２０分間で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を加熱して３時間還流させた。次いで水／氷の添加によって反応を停止させた。この溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で約５〜６に調節した。得られた溶液をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、エチル３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエートを黄色の油として得た。
【０５８９】
工程Ｄ：６−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ポリリン酸（１００ｍＬ）、エチル３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（３１．２１ｇ、１１５．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）中の、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２０ｇ、１１５．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１３０℃で一晩攪拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を氷水：酢酸エチル（５００ｍＬ／５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過で除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）と共にシリカゲルカラムの上に適用し、６−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンを白色の固形物として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  １．４６〜１．４８（３Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜８．２６（９Ｈ，ｍ）。
【０５９０】
工程Ｅ：４−［４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン／ＤＭＦ（３０ｍｌ／１ｍｌ  ｍＬ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（６１３０ｍｇ、３２．９６ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＢＩＮＡＰ（４１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６０２．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（３８１９ｍｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｄｐｐｆ（２７０ｍｇ）中の、６−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２５００ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１２０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１：１０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、ｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を白色の固形物として得た。
【０５９１】
工程Ｆ：３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の、ｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。結果として得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで得られた混合物を真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで約９〜１０に調節した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残留物を、ＭＥＯＨ：ＤＣＭ（１：４０）と共にシリカゲルカラムの上に適用し、３−メチル−１−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンを黄色の固形物として得た。
【０５９２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ２．７１（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜３．１５（８Ｈ，ｍ）、６．９２〜８．２９（１０Ｈ，ｍ）。
【０５９３】
（実施例９８）
６−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−エチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０５９４】
【化１１２】
2013525370.tif 000126
【０５９５】
工程Ａ：６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ＰＰｈ3（２９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．１７当量）、メタノール（１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．１１当量）中の、６−（４−ブロモフェニル）−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ＤＥＡＤ（１８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０３当量）を、０〜５℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。次いで水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（石油エーテル−１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用し、６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［ＭＨ+］。
【０５９６】
工程Ｂ：６−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−エチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン／ＤＭＦ（２ｍｌ／１ｄ）、２，６−ジメチルピペラジン（１４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５．０１当量）、ＢＩＮＡＰ（１５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．９６当量）、ｄｐｐｆ（９．１８ｍｇ）中の、６−（４−ブロモフェニル）−３−エチル−７−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１２０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２００：１〜１００：１）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、６−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−エチル−４−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを黄色の固形物として得た。
【０５９７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ  １．２９〜１．６９（１０Ｈ，ｍ）、２．９３〜４．１２（１０Ｈ，ｍ）、６．９６〜８．４３（１０Ｈ，ｍ）。
【０５９８】
（実施例９９）
４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０５９９】
【化１１３】
2013525370.tif 000127
【０６００】
工程Ａ：４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ＰＰｈ3（４８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．２０当量）、ＭｅＯＨ（３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）中の、ｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。次いで得られた混合物に、ＤＥＡＤ（２３７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０〜５℃で攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を水（１×３ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ＰＥ−１：１００）と共にシリカゲルカラムの上に適用し、４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００［ＭＨ+］。
【０６０１】
工程Ｂ：４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の、ｔ−ブチル４−（４−（３，７−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで約９〜１０に調節した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2（１：３０）と共にシリカゲルカラムの上に適用して、４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色の固形物として得た。
【０６０２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．３０〜１．４６（５Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．１４（８Ｈ，ｍ）、７．０７〜８．３０（１０Ｈ，ｍ）。
【０６０３】
（実施例１００）
３−エチル−１−フェニル−６−［４−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール
【０６０４】
【化１１４】
2013525370.tif 000128
【０６０５】
実施例９７に記載の手順に従って、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを介して、６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−１−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、続いてＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０６０６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．４２〜３．７６（１４Ｈ，ｍ）、６．７９〜８．３０（１０Ｈ，ｍ）。
【０６０７】
（実施例１０１）
３−メチル−１−フェニル−６−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール
【０６０８】
【化１１５】
2013525370.tif 000129
【０６０９】
実施例９７に記載の手順に従って、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを介して、６−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１−フェニル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、続いてＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０６１０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ０．９１７〜３．７０（１２Ｈ，ｍ）、６．７８〜８．２６（１０Ｈ，ｍ）。
【０６１１】
（実施例１０２）
４−エトキシ−３−エチル−１−フェニル−６−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０６１２】
【化１１６】
2013525370.tif 000130
【０６１３】
実施例９８に記載の手順に従って、６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−４−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例９８による）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、続いてＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０６１４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］+、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）：δ  １．４１〜１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．０９（６Ｈ，ｍ）、３．２９（４Ｈ，ｍ）、４．４２〜４．４３（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜８．３４（１０Ｈ，ｍ）。
【０６１５】
（実施例１０３）
４−エトキシ−３−エチル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０６１６】
【化１１７】
2013525370.tif 000131
【０６１７】
実施例９８に記載の手順に従って、６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−４−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例９８による）及び１−メチル−ピペラジンを反応させて、表題の化合物を調製した。
【０６１８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．４１〜１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．６６〜２．６８（４Ｈ，ｔ）、３．０７〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．３６（４Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．４３（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜８．３４（１０Ｈ，ｍ）。
【０６１９】
（実施例１０４）
６−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４−エトキシ−３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０６２０】
【化１１８】
2013525370.tif 000132
【０６２１】
実施例９８に記載の手順に従って、６−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−４−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例９８による）及び２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを反応させ、続いてＨＣｌで脱保護基反応することによって、表題の化合物を調製した。
【０６２２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  １．１９〜１．２０（６Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．４４（３Ｈ，ｔ）、１．５６〜１．５９（３Ｈ，ｔ）、２．３５〜２．４１（２Ｈ，ｔ）、３．０３〜３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．７６（２Ｈ，ｄ）、４．４０〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜８．３３（１０Ｈ，ｍ）。
【０６２３】
（実施例１０５）
３−メチルスルファニル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
【０６２４】
【化１１９】
2013525370.tif 000133
【０６２５】
工程Ａ：４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−ブロモインダゾール（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下で１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を添加し、続いてＫ2ＣＯ3（Ｈ2Ｏ中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。次いで得られた混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。混合した抽出物を食塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。得られた混合物を濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して（ヘプタン中の６０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶離液ヘプタン）、４−（１Ｈインダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを茶色がかった発泡固形物として得た。
【０６２６】
工程Ｂ：４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９．７０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）溶液を、室温にてヨード（１．２３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（粉末、４５４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した後、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で処理した。次いで得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して（ヘプタン中１０％〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配溶離液）、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０６２７】
工程Ｃ：４−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ2下で密閉された乾燥済みフラスコ中の４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メタンチオラートナトリウム（３９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブトキシドナトリウム（６７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１．１ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）2（１２．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｌ）及びＪＯＳＩＰＨＯＳ  ＣｙＰＦ−ｔ−Ｂｕ（３０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ2下で混合することによって調製された、１ｍＬの触媒溶液を添加した。得られた混合物を１００℃の油浴中で５時間加熱した後、冷却し、シリカゲルカラム上に載置し、フラッシュクロマトグラフィして（ヘプタン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配溶離液）、４−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の結晶性固形物として得た。
【０６２８】
工程Ｄ：４−（３−メチルスルファニル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の４−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び３−メチルフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、シリカゲルカラム上に載置し、フラッシュクロマトグラフィして（ヘプタン中の５０％  ＥｔＯＡｃまでの勾配溶離液）、４−（３−メチルスルファニル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをフラスコ壁上に貼りついた膜として得た。
【０６２９】
工程Ｅ：３−メチルスルファニル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インダゾール
４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（３−メチルスルファニル−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／ジエチルエーテル（５ｍＬ）中で粉砕及び超音波処理した。得られた混合物を濾過して、黄色がかった固形物として表題の化合物を得た。
【０６３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５〜６．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３３６。
【０６３１】
（実施例１０６）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチルスルファニル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６３２】
【化１２０】
2013525370.tif 000134
【０６３３】
４−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと３−フルオロ−フェニルボロン酸とをカップリングさせて中間体を生成し、Ｎ−Ｂｏｃ基を除去するための脱保護基反応によって、表題の化合物を白色の固形物として調製した。
【０６３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．２７〜６．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３４０。
【０６３５】
（実施例１０７）
３−メチルスルファニル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール
【０６３６】
【化１２１】
2013525370.tif 000135
【０６３７】
４−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと４−メチル−フェニルボロン酸とをカップリングさせることによって中間体を生成し、Ｎ−Ｂｏｃ基を除去するための脱保護基反応することによって、表題の化合物を白色の固形物として調製した。
【０６３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．２５〜６．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３３６。
【０６３９】
当業者に容易に認識されるように、好適に置換された試薬を選択して置き換えて、本明細書のスキーム及び実施例に記載の手順に従って、本発明の更なる代表的化合物を同様に調製した。以下の表９は、測定されたマススペクトル値と共に、式（Ｉ）の該調製化合物を列挙する。
【０６４０】
【表１０−１】
2013525370.tif 000136
【０６４１】
【表１０−２】
2013525370.tif 000137
【０６４２】
生物学的実施例１：生体外ＫＨＫ酵素アッセイ
酵素アッセイを開発して、高スループット質量分析（ＨＴＭＳ）を生成物検出の手段として使用し、Ｄ−フラクトースからフラクトース−１−Ｐ（Ｆ−１−Ｐ）へのＫＨＫ媒介性変換を測定した。このアッセイは、ＫＨＫ酵素活性を阻害する能力を評価するための一次スクリーニングとしての役割を果たし、より高いスループットのための高スループット質量分析（ＨＴＭＳ、ＢｉｏＴｒｏｖｅ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標））に適合されている。
【０６４３】
試験される化合物は、５１１μＭ〜０．５μＭの１２ポイント濃度で投与した。フラグメント阻害、ＩＣ50（５０％阻害濃度）は、２００μＭフラクトース、１００μＭ  ＡＴＰ及び２ｎＭ  ＫＨＫの確立された定常状態下、６０分間２５℃での用量反応曲線において決定した。アッセイは、３８４ウェルプレート形式で行った。
【０６４４】
上記手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表１０に列挙した。
【０６４５】
【表１１−１】
2013525370.tif 000138
【０６４６】
【表１１−２】
2013525370.tif 000139
【０６４７】
【表１１−３】
2013525370.tif 000140
【０６４８】
【表１１−４】
2013525370.tif 000141
【０６４９】
配合例
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、上記実施例１０５における通りに調製した化合物＃１４７の１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０６５０】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月20日(2012.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013525370.tif 000143
［式中、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか、あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；ＲE及びＲFがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜2アルキル、及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか、あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；ＲE及びＲFがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル、ニトロ、及びＮＲAＲBからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、及び−Ｏ−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜９員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、３−シアノ−フェニル、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、４−フェニル−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−メチル−ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−メチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル、及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、及びイミダゾール−１−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素及び−Ｏ−メチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1はメチルであり；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、  化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1はメチルであり；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）であり；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）肥満、（ｂ）高血糖値、（ｃ）グルコース不耐性、（ｄ）インスリン耐性、（ｅ）一型糖尿病、（ｆ）二型糖尿病、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）高トリグリセリド、（ｉ）高脂血症、又は（ｊ）高血圧の治療を必要とする対象におけるその治療用医薬の製剤のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６５０】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。 
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］  式（Ｉ）
【化１】
2013525370.tif 000144
［式中、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜4アルキル、及びハロゲン化Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか、あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；ＲE及びＲFがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］  上記［１］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲAＲB、Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜2アルキル、及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか、あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜１０員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、ＮＲEＲF、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲEＲF、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；ＲE及びＲFがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が独立して、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］  上記［２］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜2アルキル、ニトロ、及びＮＲAＲBからなる群から選択され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、及び−Ｏ−Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−からなる群から選択され；Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
（環Ａ）が、フェニル及び４〜９員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ａ）が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、及びフェニルからなる群から選択される置換基で任意に置換され；
（環Ｂ）が、フェニル及び４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；
（環Ｃ）が、４〜６員の窒素含有環構造からなる群から選択され；（環Ｃ）が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］  上記［３］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜２の整数であり；
Ｒ2が、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであるか；あるいはＹがＮ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、３−シアノ−フェニル、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、４−フェニル−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−メチル−ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−メチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル、及びオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、及びイミダゾール−１−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］  上記［４］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか、あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）、及び−（環Ｂ）−Ｌ1−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（エチル）−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、３−ベンズイミドアミド、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］  上記［４］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択され；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3が、水素及び−Ｏ−メチルからなる群から選択され；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであるか；あるいはＹがＣＨ、かつＺがＮであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、フェニル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］  上記［６］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1はメチルであり；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり；
ＹがＣＨ、かつＺがＣＨであり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）、及び−（Ｌ1）c−（環Ｂ）−（環Ｃ）からなる群から選択され；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、３−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、１−（アミノ−エチル−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
（環Ｂ）が、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、及び１−イミダゾリジン−２−オンからなる群から選択され；
（環Ｃ）が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、及びピリド−４−イルからなる群から選択される、  化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］  上記［４］に記載の化合物であって、
ａは０〜１の整数であり；
Ｘが、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ1はメチルであり；
ｂが０〜１の整数であり；
Ｒ2が、フルオロ、メチル、メトキシ、及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ3は水素であり；
Ｑが、−（Ｌ1）c−（環Ａ）であり；
ｃが０〜１の整数であり；
Ｌ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
（環Ａ）が、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピリド−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、及びベンズイミダゾール−５−イルからなる群から選択される、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］  上記［４］に記載の化合物であって、
Ｎ−（３−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
３−（メチルチオ）−１−フェニル−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−メチルスルファニル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］  薬学的に許容される担体と上記［１］に記載の化合物とを含む医薬組成物。
［１１］  上記［１］に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
［１２］  上記［１］に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
［１３］  ケトヘキソキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［１４］  ケトヘキソキナーゼによって媒介される前記疾患が、肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される、上記［１３］に記載の方法。
［１５］  ケトヘキソキナーゼによって媒介される前記疾患が、肥満、二型糖尿病、及びメタボリックシンドロームＸからなる群から選択される、上記［１３］に記載の方法。
［１６］  肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、又は高血圧を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の上記［１０］に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
［１７］  肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される状態を治療する方法であって、対象に治療的有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［１８］  （ａ）肥満、（ｂ）高血糖値、（ｃ）グルコース不耐性、（ｄ）インスリン耐性、（ｅ）一型糖尿病、（ｆ）二型糖尿病、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）高トリグリセリド、（ｉ）高脂血症、又は（ｊ）高血圧の治療を必要とする対象におけるその治療用医薬の製剤のための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［１９］  肥満、高血糖値、グルコース不耐性、インスリン耐性、一型糖尿病、二型糖尿病、メタボリックシンドロームＸ、高トリグリセリド、高脂血症、及び高血圧からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象におけるその治療方法での使用のための、上記［１］に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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