(57)【要約】  本願発明は新規な環縮合ピリミジンおよびトリアジン、その製法、その単独または併用での、疾患の処置および／または予防のための使用、およびその疾患の処置および／または予防のための、特に心血管疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における使用に関する。
2013532162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013532162.tif 000168
（Ｉ）
［式中：
Ａは窒素またはＣＲ３を表し、
ここで、
Ｒ３は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｐ−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−カルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
ここで、
３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環はフッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル基を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されている］
で示される化合物、あるいはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが窒素またはＣＲ３を表し、
ここで
Ｒ３は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０または１の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＡがＣＲ３を表し、
ここで、
Ｒ３は水素を表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基により置換されている、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ａが窒素を表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基で置換されている、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし４に記載の、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2013532162.tif 000169
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013532162.tif 000170
［式中、Ｌは請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義であり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【化４】
2013532162.tif 000171
（ＩＶ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、
ついで、該化合物を亜硝酸イソペンチルおよびヨウ素等価物を用いて、式（Ｖ）：
【化５】
2013532162.tif 000172
（Ｖ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物に変換し、
その後で、該化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化６】
2013532162.tif 000173
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＶＩ）：
【化７】
2013532162.tif 000174
（ＶＩ）
［式中
Ｌ１は基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、および
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）：
【化８】
2013532162.tif 000175
（ＩＶ−Ｂ）
［式中、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、
次に、該化合物を工程［Ａ］と同様にしてさらに反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【化９】
2013532162.tif 000176
（Ｉ−Ｂ）
［式中、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｃ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2013532162.tif 000177
（ＶＩＩ）
［式中、ＬおよびＲ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義であり、Ｔ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2013532162.tif 000178
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、
次に、該化合物を塩化ホスホリルを用いて、式（ＩＸ）：
【化１２】
2013532162.tif 000179
（ＩＸ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物に変換し、
該化合物を、その後で、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、該化合物を式（Ｘ）：
【化１３】
2013532162.tif 000180
（Ｘ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物に直接還元し、
次に、該化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、反応させ、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１４】
2013532162.tif 000181
（Ｉ−Ｃ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
［Ｄ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１５】
2013532162.tif 000182
（ＸＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、
該化合物を、次に、不活性溶媒中、式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2013532162.tif 000183
（ＸＩＩ）
［式中、Ｌは請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義であり、Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）
【化１７】
2013532162.tif 000184
（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、
該化合物を、その後で、塩化ホスホリルで、式（ＸＩＶ）：
【化１８】
2013532162.tif 000185
（ＸＩＶ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物に変換し、
該化合物を、アンモニアと直接反応させ、式（ＸＶ）：
【化１９】
2013532162.tif 000186
（ＸＶ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、
最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２０】
2013532162.tif 000187
（Ｉ−Ｄ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし４のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を得、得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物は、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基で、その溶媒和物、塩または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
式（ＸＶ）：
【化２１】
2013532162.tif 000188
（ＸＶ）
［式中、
Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
ここで、該３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環は、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されており、
Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項７】
式（ＸＩＩＩ）：
【化２２】
2013532162.tif 000189
（ＸＩＩＩ）
［式中、
Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
ここで、該３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環は、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されており、
Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
疾患の処置および／または予防のための請求項６記載の式（ＸＶ）の化合物。
【請求項１０】
疾患の処置および／または予防のための請求項７記載の式（ＸＩＩＩ）の化合物。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬の製造における請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防方法にて用いるための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上適切な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１４】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓活性を有する剤、降圧剤および脂質代謝作用改変剤からなる群より選択されるさらなる活性成分とを組み合わせて含む、医薬。
【請求項１５】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項１３または１４記載の医薬。
【請求項１６】
ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１ないし４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項１３ないし１５のいずれかに記載の医薬を用いる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は新規な縮合ピリミジンおよびトリアジン、それらの製法、それらの単独または併用での、疾患の処置および／または予防のための使用、およびそれらの疾患の処置および／または予防のための、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞にて最も重要な細胞伝達システムの一が環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮より放出され、ホルモン信号および機械的シグナルを伝達する酸化窒素（ＮＯ）と一緒になって、ｃＧＭＰはＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼはｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成に触媒作用を及ぼす。今日までに開示されているこのファミリーの代表例は、その両方の構造的特徴およびリガンドの型に従って２つの：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼで示される群に分類され得る。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成され、高い確率で、調節部位の一部である、ヘテロダイマー当たり１個のヘムを含有する。このことは活性化のメカニズムにとって中心的役割を果たすほど重要なものである。ＮＯはヘムの鉄原子に結合し、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もまた、ヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも際だって小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰの生成および、それに由来する、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよび蛋白キナーゼの制御を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的プロセスにおいて、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板凝集および接着において、神経シグナル伝達において、および上記したプロセスの欠陥により惹起される障害において重要な役割を果たす。病態生理学的条件下、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムは抑制され、そのことが、例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能不全をもたらすかもしれない。
【０００４】
ＮＯと関係なく、生物のｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、かかる障害の潜在的処置方法は、効能が高く、考えられる副作用がほとんどないため、有望な解決方法である。
【０００５】
その作用がＮＯに基づく、有機硝酸塩などの化合物が、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼを治療的に刺激するために独占的に使用されてきた。ＮＯは生物変換により生成され、ヘムの中心にある鉄原子と結合することで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性を生じることがこの治療法の重大な欠点の一つである。
【０００６】
ここ数年にわたって、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接刺激する、すなわち事前にＮＯを放出することなく刺激する多くの化合物、例えば、３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit. J. Pharmacol. 120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J. Biol. Chem. 252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur. J. Pharmacol 116（1985）、307］、イソリクイリチゲニン［Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114（1995）、1587］およびまた種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）が記載されている。
【０００７】
ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ０３／０９５４５１は、各々、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、縮合ピラゾール誘導体およびカルバメート置換の３−ピリミジニルピラゾロピリジンを開示する。ＷＯ２０１０／０６５２７５は、ｓＧＣ活性化剤として置換ピロロ−およびジヒドロピリドピリミジンを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、先行文献より公知の化合物と比べて、例えばそのインビボ特性および／またはその薬物動態行動様式に関して、匹敵する、または改良された治療特性を有する、新規な物質を提供することが本願発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013532162.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ａは窒素またはＣＲ３を表し、
ここで、
Ｒ３は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）ｐ−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−カルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になってオキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
ここで、
３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環はフッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれらが結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル基を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されている］
で示される化合物、あるいはそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩またはＮ−オキシドもしくは塩の溶媒和物を提供することが本願発明の目的である。
【００１０】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物；式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物；および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物であり、ここで式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式または実施例として記載される化合物はまだ塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない。
【００１１】
本願発明との関連で、好ましい塩は、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。それ自体は医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。
【００１２】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、通常の鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１３】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、通常の塩基の塩、一例として、好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン、一例として、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンより誘導されるアンモニウム塩を包含する。
【００１４】
本願発明との関連で、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態として称される。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な形態である。本願発明との関連で、水和物が好ましい溶媒和物である。
【００１５】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、種々の立体異性体の形態にて、すなわち立体配置異性体、または必要ならば、配座異性体（アトロプ異性体の場合の異性体を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその個々の混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る；クロマトグラフィー操作、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために用いるのに好ましい。
【００１６】
本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。
【００１７】
本願発明はまた、本願発明の化合物の適当なあらゆる同位体変種を包含する。本願発明の化合物の同位体変種は、該化合物のうちにある少なくとも一の原子が、同じ原子番号であるが、通常または優先的に天然で存在する原子質量と異なる原子質量を有する、別の原子と交換されている化合物を意味すると理解される。本願発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃl、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本願発明の特定の同位体変種、より具体的には、一または複数の放射活性同位体が組み込まれている変種は、例えば、作用機序の研究に、あるいは活性化合物の体内の分布の研究に有益であるかもしれない；調製および検出が比較的容易であるため、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、該化合物の代謝安定性が増大した結果として、例えば体内での半減期の拡張または必要とされる活性線量の減少をもたらすことが可能であり；したがって本願発明の化合物のかかる修飾は、ある場合には、本願発明の好ましい実施態様を構成するかもしれない。本願発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法により、例えば以下に記載の方法、および実施例に記載の操作により、個々の試薬および／または出発物質の対応する同位体修飾体を用いることにより調製され得る。
【００１８】
本願発明はまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であるが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００１９】
本願発明との関連で、特に限定されない限り、置換基は次の意義を有する：
アルキルは、本願発明との関連で、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキル基を表す。一例として、好ましくは、以下の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルに言及されてもよい。
【００２０】
カルボサイクルは、本願発明との関連で、３ないし６個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボサイクルを表す。次に、一例として、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに言及されてもよい。
【００２１】
アルケニルは、本願発明との関連で、２ないし４個の炭素原子を有し、一の二重結合を有する直鎖または分岐状アルケニル基を表す。一例として、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イルに言及されてもよい。
【００２２】
アルコキシカルボニルは、本願発明との関連で、１ないし４個の炭素原子を有し、酸素で結合している一のカルボニル基を有する直鎖または分岐したアルコキシ基を表す。次に、一例として、好ましくは、以下の：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに言及されてもよい。
【００２３】
アルコキシカルボニルアミノは、本願発明との関連で、アルキル鎖にて１ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している、直鎖または分岐したアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。一例として、好ましくは、次の：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノに言及されてもよい。
【００２４】
ヘテロ環は、本願発明との関連で、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２からなる群より１または２個のヘテロ環原子を含有する、合計４ないし６個の環原子を有する飽和ヘテロ環であり、炭素環原子を介して連結されている環を表す。一例として、以下の：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニルに言及されてもよい。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニルが優先される。
【００２５】
ハロゲンは、本願発明との関連で、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。臭素およびヨウ素が優先される。
【００２６】
ＬまたはＲ２を表す基の式中、記号＊、＃または＃＃が付されている線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基を表すものではなく、ＬまたはＲ２が結合する標識された原子との結合部を形成する。
【００２７】
本願発明の化合物にある基が置換されている場合、該基は、特記されない限り、一置換または多置換されていてもよい。本願発明との関連で、２個以上で存在する基はすべて相互に独立して限定される。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００２８】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ａが窒素またはＣＲ３を表し、
ここで
Ｒ３が水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドおよび塩の溶媒和物が優先される。
【００２９】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ａが窒素またはＣＲ３を表し、
ここで
Ｒ３は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０または１の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３０】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ａが窒素またはＣＲ３を表し、
ここで、
Ｒ３は水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３１】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
ＡがＣＲ３を表し、
ここで、
Ｒ３は水素を表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。
【００３２】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ａが窒素を表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。
【００３３】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ａが窒素またはＣＲ３を表し、
ここで、
Ｒ３は水素を表し、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ１が水素またはフッ素を表し、
Ｒ２が式：
【化２】
2013532162.tif 000004
［式中、＃＃はピラゾロピリジン環との結合点を表す］
で示される基を表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。
【００３４】
本願発明との関連で、Ｒ１がＨを表す、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３５】
本願発明との関連で、Ｒ１がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３６】
本願発明との関連で、ＡがＮまたはＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３７】
本願発明との関連で、ＡがＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３８】
本願発明との関連で、ＡがＮを表す、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３９】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成する、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４０】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４１】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し，
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａはメチルを表し、
Ｒ４Ｂはメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４２】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４３】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ２がベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４４】
本願発明との関連で、上記の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ２が式：
【化３】
2013532162.tif 000005
［式中、＃＃はピラゾロピリジン環との結合点を表す］
で示される基を表す、化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４５】
本願発明は、さらには、式（ＸＶ）：
【化４】
2013532162.tif 000006
（ＸＶ）
［式中、
Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
ここで、３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環は、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基で置換されており、
Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【００４６】
本願発明は、さらには、式（ＸＩＩＩ）：
【化５】
2013532162.tif 000007
（ＸＩＩＩ）
［式中
Ｌは基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
ここで、該３ないし６員の炭素環および４ないし６員のヘテロ環は、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１ないし３個のフッ素置換基により置換されており、
Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。
【００４７】
本願発明との関連で、上記の式（ＸＩＩ）および（ＸＶ）の化合物であって、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃であり、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０、１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１は水素またはフッ素を表し、
Ｒ２はベンジルを表し、
ここで、ベンジルは１または２個のフッ素置換基で置換されており、
Ｔ４はメチルまたはエチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４８】
本願発明との関連で、上記の式（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物であって、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４Ａはメチルを表し、
Ｒ４Ｂはメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００４９】
本願発明との関連で、上記の式（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物であって、
Ｌが基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はトリアジン環との結合点を表し、
ｐは０の数を表し、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００５０】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにて具体的に示される基の定義は、必要に応じて、その基について示される特定の組み合わせと関係なく、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００５１】
上記した好ましい範囲にある２個またはそれ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００５２】
本願発明は、さらには、本願発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化６】
2013532162.tif 000008
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、
【００５３】
［Ａ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2013532162.tif 000009
（ＩＩＩ）
［式中、Ｌは上記と同意義であり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）：
【化８】
2013532162.tif 000010
（ＩＶ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００５４】
ついで、これを亜硝酸イソペンチルおよびヨウ素等価物を用いて、式（Ｖ）：
【化９】
2013532162.tif 000011
（Ｖ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物に変換し、
【００５５】
その後で、これを、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化１０】
2013532162.tif 000012
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
【００５６】
［Ｂ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＶＩ）：
【化１１】
2013532162.tif 000013
（ＶＩ）
［式中
Ｌ１は基＊−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−（ＣＲ５ＡＲ５Ｂ）p−＃を表し、
ここで、
＊はカルボニル基との結合点を表し、
＃はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、
ｐは１または２の数を表し、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、３ないし６員の炭素環または４ないし６員のヘテロ環を形成し、
Ｒ５Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ５Ｂは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、および
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）：
【化１２】
2013532162.tif 000014
（ＩＶ−Ｂ）
［式中、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００５７】
次に、この化合物を工程［Ａ］と同様にしてさらに反応させ、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１３】
2013532162.tif 000015
（Ｉ−Ｂ）
［式中、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
【００５８】
［Ｃ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2013532162.tif 000016
（ＶＩＩ）
［式中、ＬおよびＲ３は、各々、上記と同意義であり、Ｔ３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2013532162.tif 000017
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００５９】
次に、この化合物を塩化ホスホリルを用いて、式（ＩＸ）：
【化１６】
2013532162.tif 000018
（ＩＸ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物に変換し、
【００６０】
この化合物を、その後で、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、この化合物を式（Ｘ）：
【化１７】
2013532162.tif 000019
（Ｘ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ３は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物に直接還元し、
【００６１】
次に、この化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、反応させ、式（Ｉ−Ｃ）：
【化１８】
2013532162.tif 000020
（Ｉ−Ｃ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得るか、または
【００６２】
［Ｄ］不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ヒドラジン・水和物と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１９】
2013532162.tif 000021
（ＸＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００６３】
この化合物を、次に、不活性溶媒中、式（ＸＩＩ）：
【化２０】
2013532162.tif 000022
（ＸＩＩ）
［式中、Ｌは上記と同意義であり、Ｔ４は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）
【化２１】
2013532162.tif 000023
（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００６４】
この化合物を、その後で、塩化ホスホリルで、式（ＸＩＶ）：
【化２２】
2013532162.tif 000024
（ＸＩＶ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物に変換し、
【００６５】
この化合物を、アンモニアと直接反応させ、式（ＸＶ）：
【化２３】
2013532162.tif 000025
（ＸＶ）
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＴ４は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【００６６】
最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２４】
2013532162.tif 000026
（Ｉ−Ｄ）
［式中、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物は、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基で、その溶媒和物、塩および／または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
【００６７】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物は一緒になって本願発明の一群の式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００６８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）および（ＶＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、スルホランあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ｔｅｒｔ−ブタノールまたはメタノールが優先される。
【００６９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）および（ＶＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドが優先される。
【００７０】
（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）および（ＶＩ）→（ＩＶ）の反応は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋７５℃ないし＋１００℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００７１】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）は溶媒中または溶媒なしで実施される。適当な溶媒は、反応条件下で不活性なすべての有機溶媒である。好ましい溶媒はジメトキシエタンである。
【００７２】
反応（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００７３】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）は、式（ＩＶ）の化合物１モルに付き、１０〜３０モルの亜硝酸イソペンチルおよび１０〜３０モルのヨウ素等価物のモル比を用いて一般に実施される。
【００７４】
反応（ＩＶ）→（Ｖ）のためのヨウ素の適切な供給源は、例えば、ジヨードメタンまたはヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅（Ｉ）の混合物である。
【００７５】
工程（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）のための不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは１，２−エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ＤＭＦが優先される。
【００７６】
反応（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）は、水素を、例えば、（活性炭上１０％）パラジウム、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムなどの遷移金属触媒と一緒に用いて実施される。
【００７７】
反応（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）は、一般に、＋２０℃ないし＋５０℃の温度範囲にて実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００７８】
工程（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。メタノールまたはエタノールが優先される。
【００７９】
工程（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）に適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが優先される。
【００８０】
反応（ＩＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、一般に、＋５０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００８１】
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）および（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、反応条件下で不活性である、溶媒中または溶媒なしで実施され得る。好ましい溶媒はスルホランである。
【００８２】
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）および（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、一般に、＋７０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１３０℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００８３】
特に好ましくは、反応（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、溶媒不在の下、０℃ないし＋５０℃の温度範囲で、常圧にて実施される。
【００８４】
工程（ＩＸ）→（Ｘ）はアジ化ナトリウムとの反応により起こり、中間体であるアジド誘導体が形成され、それを直接還元して対応するアミンを得る。アジドを形成するための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ＤＭＦが優先される。
【００８５】
アジド形成は、一般に、＋５０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋６０℃ないし＋８０℃の温度範囲にて、常圧で実施される。
【００８６】
還元は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは１，２−エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒などの不活性溶媒にて起こる。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ＤＭＦが優先される。
【００８７】
還元は、水素を、例えば、（活性炭上１０％）パラジウム、二酸化白金または水酸化パラジウムなどの遷移金属触媒と一緒に用いて、あるいは水素なしで塩化スズ（ＩＩ）および塩酸を用いて、＋１０℃ないし＋３０℃で起こる。
【００８８】
あるいはまた、反応（ＩＸ）→（Ｘ）は、工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）と同様に一工程にて実施され得る。
【００８９】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は反応条件下で不活性である溶媒中で実施される。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。アセトニトリルが優先される。
【００９０】
反応（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋４０℃ないし＋７０℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００９１】
環化反応（Ｘ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランなどの他の溶媒などの、反応条件下で不活性である溶媒中で実施される。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。ＴＨＦが優先される。
【００９２】
工程（Ｘ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）に適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが優先される。
【００９３】
反応（Ｘ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）は、一般に、０℃ないし＋５０℃、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００９４】
あるいはまた、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）への環化は、アジドを対応するアミンに還元する間に、またはさらなる試薬を添加することなく反応（ＸＩＶ）→（ＸＶ）を行う間に直接生じる。
【００９５】
別の工程［Ｃ］および［Ｄ］を実施するにおいて、反応（ＩＸ）→（Ｘ）→（Ｉ−Ｃ）および（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）は、各々、中間体を単離することなく、ワンポット反応にて同時に実施される。
【００９６】
好ましくは、反応（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（Ｉ−Ｄ）は、中間体を単離することなく、ワンポット反応にて同時に実施される。
【００９７】
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。メタノールまたはエタノールが優先される。
【００９８】
反応（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、一般に、＋５０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【００９９】
工程（ＩＩ）→（ＸＩ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。エタノールが優先される。
【０１００】
工程（ＩＩ）→（ＸＩ）に適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。トリエチルアミンが優先される。
【０１０１】
反応（ＩＩ）→（ＸＩ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃の温度範囲にて実施される。該反応は、常圧または高圧（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【０１０２】
記載の製造方法は、以下の合成スキーム（スキーム１ないし４）により例示形式にて説明されうる：
【化２５】
2013532162.tif 000027
［ａ）：ＫＯｔ−Ｂｕ、ｔｅｒｔ−ブタノール；ｂ）：ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル；ｃ）：Ｐｄ／Ｃ、水素、ＤＭＦ］
【０１０３】
【化２６】
2013532162.tif 000028
［ａ）：ＮａＯＭｅ、メタノール、６５℃、ｂ）：ＣｓＩ、Ｉ２、ＣｕＩ２、亜硝酸イソペンチル、１，２−ジメトキシエタン；ｃ）：Ｐｄ／Ｃ、水素、ＤＭＦ］
【０１０４】
【化２７】
2013532162.tif 000029
［ａ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｂ）：ＰＯＣｌ３；スルホラン；ｃ）：ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｄ）：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＤＭＦ；ｅ）ＫＯｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ］
【０１０５】
【化２８】
2013532162.tif 000030
2013532162.tif 000031
［ａ）：ヒドラジン・水和物、ＮＥｔ３、ＥｔＯＨ、ｂ）：ＥｔＯＨ、ｃ）：１．ＰＯＣｌ３；２．濃ＮＨ３、アセトニトリル］
【０１０６】
本願発明のさらなる化合物はまた、個々の置換基、特にＬおよびＲ３の下で列挙される出発する置換基の官能基を、上気した方法により得られる式（Ｉ）、（ＩＸ）または（ＸＩＶ）の化合物と変換することで調製され得る。これらの変換は、当業者に既知の一般的方法により実施され得、例えば、求核、求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属置換カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル開裂、カルボキシアミドの形成などの反応を、およびまた一時的な保護基の導入および除去を包含する。以下の合成スキーム（スキーム５、６、１１および１２）は好ましい変換を例示的形式にて説明する：
【０１０７】
【化２９】
2013532162.tif 000032
［ａ）：二酸化セレン、ジオキサン；ｂ）：ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；ｃ）：ＣｓＦ、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、ジメトキシエタン］
【０１０８】
【化３０】
2013532162.tif 000033
［ａ）：ＮａＨ、ジブロモエタン、ＤＭＦ；ｂ）：１．ＮａＮ３、ＤＭＦ、２．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＤＭＦ、３．ＫＯｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ］
【０１０９】
【化３１】
2013532162.tif 000034
［ａ）：酢酸、ＮａＮＯ２、Ｈ２Ｏ、ＲＴ；ｂ）：ＴＦＡ、Ｚｎ末、ＲＴ；ｃ）：ＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ピリジン、ＲＴ］
【０１１０】
【化３２】
2013532162.tif 000035
［ａ）：ピペリジン、ＲＴ；ｂ）：トリメチルホスホニウムヨーダイド、ＮａＨ、ＤＭＳＯ、ＲＴ→５０℃］
【０１１１】
式（ＩＩ）の化合物は文献より公知であるか（例えば、ＷＯ０３／０９５４５１、実施例６Ａを参照のこと）、または式（ＸＶＩ）：
【化３３】
2013532162.tif 000036
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、ヒドラジン水和物で環化させ、式（ＸＶＩＩ）：
【化３４】
2013532162.tif 000037
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
【０１１２】
ついで該化合物を、適当なルイス酸の存在下、不活性溶媒中、まず亜硝酸イソペンチルと反応させて対応するジアゾニウム塩を得、次に該ジアゾニウム塩をヨウ化ナトリウムを用いて、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３５】
2013532162.tif 000038
（ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物に直接変換し、
【０１１３】
その後で該化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、式（ＸＩＸ）：
Ｒ２−Ｘ１    （ＸＩＸ）
［式中、Ｒ２は上記と同意義であり、Ｘ１は適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートを意味する］
で示される化合物を用いて、式（ＸＸ）：
【化３６】
2013532162.tif 000039
（ＸＸ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物に変換し、
【０１１４】
ついで該化合物を、不活性溶媒中、シアン化銅と反応させて、式（ＸＸＩ）：
【化３７】
2013532162.tif 000040
（ＸＸＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、
最終的に、該化合物を酸性条件下で１当量のアンモニアと反応させることで調製され得る。
【０１１５】
工程（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）のための不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは１，２−エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。１，２−エタンジオールが優先される。
【０１１６】
反応（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）は、一般に、＋６０℃ないし＋２００℃、好ましくは＋１２０℃ないし＋１８０℃の温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【０１１７】
反応（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。ＤＭＦが優先される。
【０１１８】
工程（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）のための適当なルイス酸は、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル複合体、セリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレート（ＣＡＮ）、塩化スズ（ＩＩ）、過塩素酸リチウム、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）または臭化インジウム（ＩＩＩ）である。ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル複合体が優先される。
【０１１９】
反応（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）は、一般に、−７８℃ないし＋４０℃、好ましくは０℃ないし＋２０℃の温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【０１２０】
反応（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。ＤＭＦが優先される。
【０１２１】
工程（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）に適する塩基は、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、あるいはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミンである。炭酸セシウムが優先される。
【０１２２】
反応（ＸＶＩＩＩ）＋（ＸＩＸ）→（ＸＸ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは＋１０℃ないし＋２５℃の温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【０１２３】
反応（ＸＸ）→（ＸＸＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。ＤＭＳＯが優先される。
【０１２４】
反応（ＸＸ）→（ＸＸＩ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１８０℃、好ましくは＋１００℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧（例えば、０.５ないし５バール）で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。
【０１２５】
反応（ＸＸＩ）→（ＩＩ）は、当業者に既知の、最初にメタノール中、０℃ないし＋４０℃でイミノエステルを形成し、その後で、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムなどの１当量のアンモニアとの求核付加反応に付し、＋５０ないし＋１５０℃でアミジン（ＩＩ）を形成する、２工程反応にて実施される。
【０１２６】
アミジン（ＩＩ）の形成に適する酸は、例えば、塩化水素／塩酸、硫酸、ポリリン酸またはリン酸などの無機酸、または例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸などの有機酸である。塩酸または酢酸を用いることが優先される。
【０１２７】
記載される調製方法は、例示としての、以下の合成スキーム（スキーム７）に従って説明され得る：
【化３８】
2013532162.tif 000041
【０１２８】
［ａ）：ヒドラジン水和物、１，２−エタンジオール；ｂ）：亜硝酸イソペンチル、ＮａＩ、ＴＨＦ；ｂ）：臭化２−フルオロベンジル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｄ）：ＣｕＣＮ、ＤＭＳＯ；ｅ］：１．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、２．ＮＨ４Ｃｌ、酢酸］
【０１２９】
別法として、式（ＩＩ）の化合物の調製は、例示としての、以下の合成スキーム（スキーム１３）に示されるように実施される：
【化３９】
2013532162.tif 000042
［ａ］：ＴＦＡ、ジオキサン；ｂ）ＮＨ３；ｃ）無水トリフルオロ酢酸］
【０１３０】
式（ＸＶＩ）の化合物は文献より公知である［例えば、Winn M.、J. Med. Chem. 1993、36、2676-7688；ＥＰ６３４４１３−Ａ１；ＣＮ１６１３８４９−Ａ；ＥＰ１６２６０４５−Ａ１；ＷＯ２００９／０１８４１５を参照のこと］か、あるいは該文献より公知の方法と同様にして、または以下の合成スキーム（スキーム８）に示されるように、調製され得る：
【０１３１】
【化４０】
2013532162.tif 000043
［ａ）：硫酸；ｂ）：亜鉛、メタノール、氷酢酸；ｃ）：無水トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン］
【０１３２】
式（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は市販品として入手可能であり、文献より公知であり、文献より公知の方法と同様にして、または例示としての以下の合成スキーム（スキーム９および１０）に示されるように、調製され得る：
【０１３３】
【化４１】
2013532162.tif 000044
［ａ）：１．ＬｉＨＭＤＳ、−７８℃、ＴＨＦ；２．ＮＢＳ；ｂ）：ＮａＨ、５０℃、ＴＨＦ］
【０１３４】
【化４２】
2013532162.tif 000045
［ａ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、６５℃］
【０１３５】
本願発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤として作用し、価値ある薬理特性を有し、例えばそのインビボ特性および／またはその薬物動態行動様式に関して改善された治療特性を有する。したがって、該化合物はヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防に適する。
【０１３６】
本願発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を惹起し、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加によるものである。その上、本願発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮誘導性弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【０１３７】
本願発明の化合物は、心血管疾患、肺疾患、血栓塞栓性疾患および線維性疾患の処置および予防に適する。
【０１３８】
従って、本願発明の化合物は、心血管疾患、例えば、高血圧症（高血圧）、耐性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心血管疾患、不整脈、心房および心室調律の障害および伝導障害、例えば、グレードＩ−ＩＩＩの房室ブロック（ＡＶＢＩ−ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房および心室性期外収縮、ＡＶ−接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ−節リエントリー頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心臓性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー型心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））を処置および予防するための、血栓塞栓性疾患および心筋虚血などの虚血、心筋梗塞、脳卒中、心臓肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢動脈のけいれん、浮腫の発生、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全による浮腫、末梢灌流障害、再灌流損傷、動脈性および静脈性血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全の処置および予防のための、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術をした後などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷（血管炎）、高濃度のフィブリノゲンおよび低密度ＬＤＬ、および高濃度のプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）の予防のための、ならびに勃起機能不全および女性性機能不全の処置および予防のための、医薬にて使用され得る。
【０１３９】
本願発明の意義にて、「心不全」なる語は急性および慢性の両方の心不全の徴候、ならびに、より特定された、または関連付けられた型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心室不全、左心室不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、突発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、弁欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三突弁狭窄症、三突弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、蓄積心臓障害、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。
【０１４０】
加えて、本願発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症、および代謝症候群の処置および予防に使用され得る。
【０１４１】
その上、本願発明の化合物は、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性足潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリトマトーゼス障害、爪甲真菌症およびリウマチ病の処置および予防に、および創傷治癒の促進に使用され得る。
【０１４２】
さらには、本願発明の化合物は、泌尿器系疾患、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、良性前立腺肥厚症（ＢＰＥ）、膀胱出口閉塞症（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ）を含む）、神経性過活性膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）を含む、泌尿生殖器系疾患、失禁（ＵＩ）、例えば、混合型、急迫性、ストレス性または溢流性失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患の処置に適する。
【０１４３】
さらには、本願発明の化合物は、腎疾患、特に急性および慢性の腎機能不全、および急性および慢性の腎不全の処置および／または防止に適する。本願発明の意義にて、「腎機能不全」なる語は、急性および慢性の両方の腎機能不全の徴候を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎疾患、例えば腎血流量の低下、内部透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合性誘発性腎疾患などの免疫学的腎疾患、毒物誘発性腎症、造影媒体誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞性疾患、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、ミクロアルブミンウレア、マクロアルブミンウレアの増加、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の作用機序の平衡異常を処置および防止するための本願発明の化合物の使用を含む。
【０１４４】
さらには、本願発明の化合物はまた、喘息疾患、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の、左心室疾患に伴う肺高血圧症を含む肺高血圧症（ＰＨ）、ＨＩＶ、鎌形赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）またはＣＯＰＤの肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン損傷（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、たばこの煙により誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および予防に適する。
【０１４５】
本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための活性物質でもある。特に、それらは、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後認知症、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、髄形成不全、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の疾患、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置および防止、および病的摂食障害を制御し、高級食品および嗜癖性薬物の使用を制御するのにも適する。
【０１４６】
さらには、本願発明の化合物はまた、脳血流の制御にも適し、偏頭痛の根絶に有効な剤である。それらはまた、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本願発明の化合物はまた、疼痛および耳鳴りの症状の制御にも用いることができる。
【０１４７】
加えて、本願発明の化合物は抗炎症作用を有し、従って、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、関節リウマチ疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および予防のための抗炎症剤として使用され得る。
【０１４８】
その上、本願発明の化合物はまた、自己免疫疾患の処置および予防にも使用され得る。
【０１４９】
さらには、本願発明の化合物は、内臓器官の、例えば、肺の、心臓の、腎臓の、骨髄の、特に肝臓の線維性疾患の、およびまた眼の皮膚科学的線維症および線維性疾患の処置および予防に適している。本願発明の意義にて、線維性疾患なる語は、特に次の用語を包含する：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎障害、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維性病変、骨髄線維症および類似の線維性疾患、強皮症、モルフィア、ケロイド、（外科的処置後を含む）肥大性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および連結組織疾患（例えば、サルコイドーシス）の処置および予防に適する。
【０１５０】
さらには、本願発明の化合物は、例えば、緑内障の手術の結果としての術後の瘢痕を制御するのに適する。
【０１５１】
本願発明の化合物はまた、加齢および角質化した皮膚にて、美容学的に使用され得る。
【０１５２】
その上、本願発明の化合物は、肝炎、腫瘍、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および予防に適する。
【０１５３】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患の処置および予防のための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１５４】
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１５５】
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための方法にて用いるための本願発明の化合物に関する。
【０１５６】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患の処置および予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１５７】
本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１５８】
本願発明はさらには、有効量の少なくとも１種の本願発明の化合物を用いる、疾患、特に上記した疾患の処置および予防のための方法に関する。
【０１５９】
本願発明はさらには、有効量の少なくとも１種の本願発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための方法に関する。
【０１６０】
本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効物質と組み合わせて用いることができる。本願発明はさらに、特に上記した疾患の処置および予防に用いるための、少なくとも１種の本願発明の化合物および１種または複数のさらなる有効物質を含有する医薬に関する。併用される適当な有効物質として、例えば、好ましくは：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入性ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、降圧性有効物質；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を修飾する有効物質
に言及しうる。
【０１６１】
抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物として理解されるべきである。
【０１６２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１６３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１６４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１６５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、ファンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ―１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１６６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０１６８】
降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物として解されるべきである。
【０１６９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アルファ−１−受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１７１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ベーター受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１７２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与される。
【０１７３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。
【０１７４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１７５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１７６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１７７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組み合わせて、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと一緒に、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと一緒に、およびチアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと一緒に投与される。
【０１７８】
脂質代謝を改変する剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物として理解されるべきである。
【０１７９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）と組み合わせて投与される。
【０１８０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１８１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１８２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１８３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１８４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１８５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１８６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１８８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０１８９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１９０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１９１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１９２】
本願発明はさらに、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常、１種またはそれ以上の、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と共に含む医薬に、および上記した目的のためのそれらの使用に関する。
【０１９３】
本願発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳投与に、またはインプラントもしくはステントとしてなどの適当な方法で投与され得る。
【０１９４】
本願発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形態で投与され得る。
【０１９５】
本願発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解された形態にて含有する、本願発明の化合物を迅速におよび／または修飾されて放出するための、従来の様式に従って機能する剤形、例えば、錠剤（非コーティング錠あるいは、例えば、本願発明の化合物の放出を制御する、腸溶性コーティング剤または溶解を遅らせるか、または不溶性であるコーティング剤で被覆されている錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤は、経口投与に適している。
【０１９６】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内での）吸収工程を回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内での）吸収工程を含めて行われうる。非経口投与用の剤形として、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤が適している。
【０１９７】
例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用散剤、インプラントまたはステントが他の投与経路に適する。
【０１９８】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１９９】
本願発明の化合物は、上記した剤形に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例、無機色素、例えば酸化鉄）および矯味および／または矯臭剤を包含する。
【０２００】
一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与では、約０．００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であることが判明した。経口投与の場合、その用量は約０．０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０２０１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の型および投与を行う時点または間隔に応じて、該用量は上記の量から逸脱してもよい。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があってもよく、一方上記した上限を越えなければならない場合もある。相対的に大量に投与する場合、これらの量を１日で複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。
【０２０２】
以下の実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されない。
【０２０３】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度は、各場合で、容量を基準とする。
【発明を実施するための形態】
【０２０４】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
ａｑ．                水溶液
ｃａｌｃ．            計算値
ＤＣＩ                直接的化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｅｑ．                当量（複数でも可）
ＥＳＩ                電子噴射イオン化（ＭＳにおいて）
Ｅｔ                  エチル
ｈ                    時間（複数でも可）
ＨＰＬＣ              高性能液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ              高分解能質量分析
ｃｏｎｃ．            濃縮
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィーを組み合わせた質量分析
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ                  メチル
ｍｉｎ                分（複数でも可）
ＭＳ                  質量分析
ＮＭＲ                核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃ              活性炭上パラジウム（１０％）
Ｐｈ                  フェニル
ＲＴ                  室温
Ｒｔ                  保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｔ−Ｂｕ              tert−ブチル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＵＶ                  紫外分光法
ｖ／ｖ                容量：容量割合（溶液の）
ＸＰＨＯＳ            ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェ
ニル−２−イル）ホスフィン
【０２０５】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUＩTY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u 50 x 1mm；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％強度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％強度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【０２０６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置の型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置の型：Agilent 1100 Series；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3u 20mm x 4mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０.０分の１００％Ａ→３.０分の１０％Ａ→４.０分の１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０２０７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.0u 50 x 1 mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０.０分の９００％Ａ→０.１分の９０％Ａ→１.５分の１０％Ａ→２.２分の１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０２０８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUＩTY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8u 30 x 2mm；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％強度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％強度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０２０９】
出発物質および中間体：
【０２１０】
実施例１Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・塩酸塩
【化４３】
2013532162.tif 000046
【０２１１】
該化合物の合成はＷＯ０３／０９５４５１、実施例６Ａに記載されている。
【０２１２】
実施例２Ａ
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化４４】
2013532162.tif 000047
【０２１３】
２５ｇ（１３０.９０ミリモル）の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−シアノピリジンの濃硫酸（１２５ｍｌ）中懸濁液を６０−６５℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、フラスコの中身を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（各１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。得られた物質を高真空下で乾燥させた。
【０２１４】
収量：２４.５ｇ（理論値の９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ）
【０２１５】
実施例３Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチンアミド
【化４５】
2013532162.tif 000048
【０２１６】
室温で、４４ｇ（２１０.５８ミリモル）の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドを、２１.９ｇ（３３５.３５ミリモル）の亜鉛のメタノール（２０７ｍｌ）中懸濁液に添加した。ついで、酢酸（１８.５ｍｌ）を加え、該混合物を攪拌しながら２４時間加熱還流させた。ついで、フラスコの中身を亜鉛よりデカントし、酢酸エチル（４１４ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４１４ｍｌ）を添加し、該混合物を勢いよく攪拌した。ついで、該混合物を珪藻土を介して吸引濾過し、酢酸エチル（各５１７ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２５８ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４１４ｍｌ）で１回洗浄し、減圧下で乾燥かつ濃縮させた。ジクロロメタン（３８８ｍｌ）を、この操作にて得られた結晶に加え、該結晶を２０分間トリチュレートした。該結晶をもう一度吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させた。
【０２１７】
収量：２０.２ｇ（理論値の５３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，１Ｈ）
【０２１８】
実施例４Ａ
２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【化４６】
2013532162.tif 000049
【０２１９】
８１.２ ｍＬ（５８２.２５ミリモル）のトリエチルアミンを、４６.２ｇ（２６４.６６ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロニコチンアミドのジクロロメタン（７８３ｍｌ）中懸濁液に添加し、該混合物を０℃に冷却した。ついで、攪拌しながら、４１.１２ ｍＬ（２９１.１３ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で別に１.５時間攪拌した。ついで、該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（各、３９１ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させた。
【０２２０】
収量：４２.１ｇ（理論値の９０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.６６（ｄｄ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例５Ａ
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化４７】
2013532162.tif 000050
【０２２２】
３８.５ｇ（２４５.９３ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリルの懸濁液をまず１，２−エタンジオール（３８０ｍｌ）に充填し、次にヒドラジン・水和物（１１９.６ｍｌ）を添加した。攪拌しながら、該混合物を４時間加熱還流させた。冷却すると、生成物が析出した。水（３８０ｍｌ）を該結晶に添加し、該混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、該懸濁液をフリットを介する吸引濾過に供し、水（２００ｍｌ）および−１０℃の冷ＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄した。高真空下、五酸化リン上で乾燥させた。
【０２２３】
収量：２２.８ｇ（理論値の６１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.５４（ｓ，２Ｈ）、７.９６（ｄｄ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、１２.０７（ｍ，１Ｈ）
【０２２４】
実施例６Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４８】
2013532162.tif 000051
【０２２５】
１０ｇ（６５.７５ミリモル）の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンをまずＴＨＦ（３２９ｍｌ）に充填し、該混合物を０℃に冷却した。ついで、１６.６５ｍＬ（１３１.４６ミリモル）の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル複合体をゆっくりと添加した。該反応混合物をさらに−１０℃に冷却した。１０.０１ｇ（８５.４５ミリモル）の亜硝酸イソペンチルのＴＨＦ（２４.３９ｍｌ）中溶液を次にゆっくりと添加し、該混合物をさらに３０分間攪拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル（３２９ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾過した。このようにして調製されたジアゾニウム塩を少しずつ０℃での１２.８１ｇ（８５.４５ミリモル）のヨウ化ナトリウムのアセトン（３２９ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷水（１.８Ｌ）に加え、酢酸エチル（各、４８７ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２４４ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮させた。この操作により、１２.１ｇ（８６％純度、理論値の６０％）の表題化合物を固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく反応させた。
【０２２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
実施例７Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化４９】
2013532162.tif 000052
１２.１ｇ（約３９.６５ミリモル）の実施例６Ａからの化合物をまずＤＭＦ（２１７ｍｌ）に充填し、ついで８.２５ｇ（４３.６２ミリモル）の臭化２−フルオロベンジルおよび１４.２１ｇ（４３.６２ミリモル）の炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を水（１.１７Ｌ）に加え、酢酸エチル（５０２ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（３３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲル（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  ９７：３）上のクロマトグラフィーに付し、生成フラクションを濃縮させた。この操作により、９.０ｇ（理論値の６１％）の表題化合物を固形物として得た。該固形物を酢酸エチルに溶かし、１０％濃度のチオ硫酸ナトリウム水溶液で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥かつ濃縮させた。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.７３（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９−８.７３（ｍ，１Ｈ）
【０２２９】
実施例８Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５０】
2013532162.tif 000053
【０２３０】
１６.０３ｇ（４３.１９ミリモル）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例７Ａ）および４.２５ｇ（４７.５１ミリモル）のシアン化銅をまずＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）に充填し、１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、フラスコの中身を約４０℃に冷却し、濃アンモニア水（９０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、該混合物を簡単に攪拌した。水相を分離し、酢酸エチル（各、２００ｍＬ）で２回以上抽出した。合わせた有機相を１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液（各、１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥かつ濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく反応させた。
【０２３１】
収量：１１.１ｇ（理論値の９１％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.１７−７.４２（ｍ，４Ｈ）、８.５２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０２３２】
実施例９Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・酢酸塩
【化５１】
2013532162.tif 000054
【０２３３】
１１.１ｇ（４１.０７ミリモル）の５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例８Ａ）を、メタノール（２７０ｍｌ）中の２.２２ｇ（４１.０７ミリモル）のナトリウムメトキシドに添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。２.６４ｇ（４９.２９ミリモル）の塩化アンモニウムおよび酢酸（９.１７ｍｌ）を加え、該混合物を一夜加熱還流させた。ついで、該混合物を濃縮乾固させ、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節した。該混合物を室温で約１時間攪拌した。得られた懸濁液を吸引濾過に付し、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびもう一度酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。残渣を高真空下の五酸化リン上で乾燥させた。
【０２３４】
収量：９.６ｇ（理論値の７８％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，１Ｈ）
【０２３５】
実施例１０Ａ
３，３−ジシアノ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【化５２】
2013532162.tif 000055
【０２３６】
３ｇ（４５.４１１ミリモル）のマロノニトリルを、ＴＨＦ（９１ｍｌ）中の１.８１６ｇ（４５.４１１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）にゆっくりと添加した。ついで、５.８７６ｍＬ（４５.４１１ミリモル）の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルを添加し、該混合物を室温で一夜攪拌させた。次に、別の５.８７６ｍＬ（４５.４１１ミリモル）の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルを加え、該混合物を５０℃で一夜加熱した。ついで、別の１.７６２ｍＬ（１３.６２３ミリモル）の２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルを加え、該混合物を５０℃で別途４時間加熱した。ついで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この操作により、８.９ｇの粗生成物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）に付して精製した。
【０２３７】
収量：６.４７ｇ（理論値の８５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，６Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、５.２７（ｓ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例１１Ａ
３−ブロモテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
【化５３】
2013532162.tif 000056
【０２３９】
５.０ｇ（３８.４１９ミリモル）のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（Journal of Organic Chemistry；１９９６；２６９０）を、２００ ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７８℃に冷却し、ついで、７６.８３ｍＬ（７６.８３ミリモル）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。−７８℃で３０分経過した後、５０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた１０.２６ｇ（５７.６３ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミドをゆっくりと添加した。ついで、該混合物を一夜で室温にまで加温させた。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過かつ濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）に付して精製した。この操作により、４９１ｍｇ（理論値の６％）の表題化合物を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２.４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.７４（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.０３−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，１Ｈ）
【０２４１】
実施例１２Ａ
メチル３−（ジシアノメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
【化５４】
2013532162.tif 000057
【０２４２】
４４０ｍｇ（１１.００ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）をまず３０ｍＬのＴＨＦに充填し、７２６ｍｇ（１１.００ミリモル）のマロノニトリルを少しずつ加えた。ついで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２.３ｇ（１１.００ミリモル）の実施例６９Ａにて得られた化合物を添加した。該混合物を室温で６時間攪拌し、ついで５０℃で一夜加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣（２.６６ｇ）を高真空下で１時間乾燥させ、ついでさらに精製することなく反応させた。
【０２４３】
実施例１３Ａ
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５５】
2013532162.tif 000058
【０２４４】
５.８８７ｇ（１９.２５６ミリモル）の実施例１Ａをまずｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）に充填し、２.５９３ｇ（２３.１０７ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。ついで、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中の３.２ｇ（１９.２５６ミリモル）の実施例１０Ａを滴下し、該混合物を一夜加熱還流した。翌日、別の０.６４ｇ（３.８５１ミリモル）の実施例１０Ａを加え、該混合物をもう一日加熱還流した。冷却後、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ついで、沈殿物を水にてスラリーにし、濾過し、もう一度ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥させ、６.６５ｇの表題化合物（理論値の８５％）を得た。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３５（ｓ，６Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.０３（ｄｄ，１Ｈ）、１０.９８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０２４６】
実施例１４Ａ
４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化５６】
2013532162.tif 000059
【０２４７】
実施例２の調製と同様にして、４.１８ｇ（１２.０３５ミリモル）の実施例９Ａを２.２０ｇ（１３.２３９ミリモル）の実施例１０Ａと反応させた。この操作により、３.７２ｇの表題化合物（理論値の７３％）を得た。
【０２４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３４（ｓ，６Ｈ）、５.８１（ｓ，２Ｈ）、６.８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，１Ｈ）、１０.９６（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０２４９】
実施例１５Ａ
４’−アミノ−２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロスピロ［フラン−３，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化５７】
2013532162.tif 000060
【０２５０】
実施例１３Ａの調製と同様にして、２.２５７ｇ（７.３８２ミリモル）の実施例１Ａを１.４３４ｇ（７.３８２ミリモル）の実施例１２Ａと反応させた。この操作により、５６６ｍｇの表題化合物（理論値の１７％）を得た。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.２０−２.３７（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｄ，１Ｈ）、３.９０（ｑ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，１Ｈ）、４.２５−４.３１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、６.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１２−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、８.６４（ｄｄ，１Ｈ）、９.０２（ｄｄ，１Ｈ）、１１.９６（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０２５２】
実施例１６Ａ
｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化５８】
2013532162.tif 000061
【０２５３】
７.５１９ｇ（３２７ミリモル）のナトリウムをエタノール（６６０ｍｌ）に加え、アルゴン下で完全に反応させた。５０.００ｇ（１６３.５３ミリモル）の実施例１Ａを、その５分後に、４０.４５ｇ（１８８.０１ミリモル）の２−ホルミルジオン酸ジエチル（ＷＯ２００５／７３２３４、４３頁の記載に従って合成）を添加した。次に、該混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、水を、ついで１Ｎ塩酸を該反応混合物に添加した。形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水／エタノール（１：１、２００ｍｌ）、エタノール（１００ｍｌ）で、最後にジエチルエーテルで連続して洗浄した。高真空下で乾燥させて、５８.０ｇの表題化合物（理論値の８３％）を得た。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１９（ｔ，３Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.３４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、８.１０（ｓｂｒ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，１Ｈ）、１２.８３（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０２５５】
実施例１７Ａ
｛４−クロロ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化５９】
2013532162.tif 000062
【０２５６】
５５.００ｇ（１３５ミリモル）の実施例１６Ａをまずスルホラン（２２０ｍｌ）に充填し、４１.４０ｇ（２７０ミリモル）の塩化ホスホリルを加えた。ついで、該混合物を１２０℃に１時間加熱した。冷却後、該混合物を温水（１５００ｍｌ）に加え、ついで炭酸水素ナトリウム固体で中和した。形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水で洗浄した。ついで、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：２）に付してさらに精製した。高真空下で乾燥させて４３.０ｇの表題化合物（理論値の７３％）を得た。
【０２５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２１（ｔ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，１Ｈ）、８.９６（ｓ，１Ｈ）
【０２５８】
実施例１８Ａ
｛４−アジド−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化６０】
2013532162.tif 000063
【０２５９】
１０.００ｇ（２３.４８２ミリモル）の実施例１７ＡをまずＤＭＦ（２００ｍｌ）に充填し、２.２９０ｇ（３５.２２３ミリモル）のアジ化ナトリウムを加えた。ついで該混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却後、該反応混合物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
実施例１９Ａ
｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化６１】
2013532162.tif 000064
【０２６２】
１０.１５ｇ（２３.４８２ミリモル）の実施例１８Ａからの粗生成物を、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中、パラジウム炭素（１０％）を用い、１気圧の水素圧で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮させた。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例２０Ａ
１−｛４−クロロ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化６２】
2013532162.tif 000065
【０２６５】
１.００ｇ（２.３４８ミリモル）の実施例１７ＡをまずＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）に充填し、４６９ｍｇ（１１.７４１ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％）を加え、該混合物を室温で１５分間攪拌した。ついで、０.６０７ｍＬ（７.０５４ミリモル）の１，２−ジブロモエタンを添加し、該混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。水および酢酸エチルを該混合物に加え、相を分離し、有機相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。この操作にて得られた表題化合物（１.３８ｇ、７５％純度）をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
実施例２１Ａ
１−｛４−アジド−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化６３】
2013532162.tif 000066
【０２６８】
５５０ｍｇ（約０.９１３ミリモル）の実施例２０Ａを実施例１８Ａの操作と同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
実施例２２Ａ
１−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化６４】
2013532162.tif 000067
【０２７１】
４１８ｍｇ（０.９１３ミリモル）の実施例２１Ａを実施例１９Ａの操作と同様にして水素添加した。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
実施例２３Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化６５】
2013532162.tif 000068
【０２７４】
２０.０００ｇ（６５.４１４ミリモル）の実施例１Ａの化合物を３２０ｍＬのエタノールに０℃で溶かし、２６.４７７ｇ（２６１.６５６ミリモル）のトリエチルアミンおよび４.０９３ｇ（６５.４１４ミリモル）のヒドラジン・水和物（８０％濃度の水中溶液）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。この操作により２６.８４ｇ（理論値の１００％、６９％純度）の表題化合物を得た。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
実施例２４Ａ
２−（ジフルオロアセチル）ジオン酸ジエチル
【化６６】
2013532162.tif 000069
【０２７７】
０.５２ｇ（１４.２９６ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）をまずＴＨＦ（３０ｍｌ）に充填し、ついで、０℃で２.００ｇ（１１.４３７ミリモル）の４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルのＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。室温に加温し、さらにこの温度で３０分間経過した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２.８６５ｇ（１７.１５６ミリモル）のブロモ酢酸エチルを加え、ついで該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、ついで該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。高真空下で５分経過した後、こうして得られた表題化合物（３.００ｇ、純度約５０％）をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２７８】
実施例２５Ａ
｛４−（ジフルオロメチル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化６７】
2013532162.tif 000070
【０２７９】
実施例１６Ａと同様にして、１.５２１ｇ（４.９７３ミリモル）の実施例１Ａを２.８８５ｇ（約５.７１９ミリモル）の実施例２４Ａと反応させた。後処理の後で、生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、グラジエント）で精製した。この操作により、６００ｍｇ（理論値の２６％）の表題化合物を得た。
【０２８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
実施例２６Ａ
｛４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化６８】
2013532162.tif 000071
【０２８２】
６００ｍｇ（１.３１２ミリモル）の実施例２５Ａを、実施例１７Ａと同様にして反応させた。この操作により、１.７ｇの表題化合物（約３６％純度、スルホランで汚染されている）を得た。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
実施例２７Ａ
２−｛４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化６９】
2013532162.tif 000072
【０２８５】
２０Ａと同様にして、１.７ｇ（約１.３１ミリモル）の実施例２６Ａをヨウ化メチルと反応させた。この操作により、１.２４ｇの表題化合物（約３６％純度、スルホランで汚染されている）を得た。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
実施例２８Ａ
２−｛４−アジド−６−（ジフルオロメチル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化７０】
2013532162.tif 000073
【０２８８】
１.２４ｇ（約１.３１２ミリモル）の実施例２７Ａを実施例１８Ａと同様に反応させた。これにより、表題化合物（スルホランで汚染されている）を得、この含有溶液はさらに濃縮されないため、その収量を決定することなくさらなる反応に供した。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
実施例２９Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化７１】
2013532162.tif 000074
【０２９１】
実施例７Ａの合成と同様に、５４.００ｇ（２１５.９８ミリモル）の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＷＯ２００６／１３０６７３、実施例４の記載に従って合成）を５０.１８ｇ（２３７.５７８）の臭化２，４−ジフルオロベンジルと反応させた。氷水を粗生成物に加え、該混合物を吸引濾過に付し、沈殿物をイソプロパノールおよびペンタンで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、７６.７ｇの表題化合物（理論値の８９％）を得た。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.７１（ｓ，２Ｈ）、７.０４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.９６（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，１Ｈ）
【０２９３】
実施例３０Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７２】
2013532162.tif 000075
【０２９４】
７６.００ｇ（２０４.７８ミリモル）の実施例２９Ａを実施例８Ａと同様に反応させた。これにより、５７.００ｇ（９４％純度、理論値の９７％）の表題化合物を得た。
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.０７−７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｄｄ，１Ｈ）
【０２９６】
実施例３１Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・酢酸塩
【化７３】
2013532162.tif 000076
【０２９７】
５６.００ｇ（２０７.２２１ミリモル）の実施例３０を実施例９Ａと同様に反応させた。これにより、１９.００ｇの表題化合物（理論値の２６％）を得た。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８１（ｓ，３Ｈ）、５.８０（ｓ，２Ｈ）、７.０３−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４４（ｍ，１Ｈ）、８.６１（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）
【０２９９】
実施例３２Ａ
｛２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化７４】
2013532162.tif 000077
【０３００】
１５ｇ（４３.１８７ミリモル）の実施例３１Ａを実施例１６Ａの操作と同様にして反応させた。これにより、１４.３０ｇの表題化合物（理論値の７５％）を得た。
【０３０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１７（ｔ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，２Ｈ）、５.８１（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.４０−７.４６（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，１Ｈ）、１２.７３（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０３０２】
実施例３３Ａ
｛４−クロロ−２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化７５】
2013532162.tif 000078
【０３０３】
１４.２０ｇ（３３.３８０ミリモル）の実施例３２Ａを実施例１７Ａの操作と同様にして反応させた。これにより、１３.２０ｇの表題化合物（理論値の８８％）を得た。
【０３０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２１（ｔ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，１Ｈ）、８.９６（ｓ，１Ｈ）
【０３０５】
実施例３４Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化７６】
2013532162.tif 000079
【０３０６】
実施例７Ａの合成と同様にして、５４.００ｇ（２１５.９８ミリモル）の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＷＯ２００６／１３０６７３、実施例４の記載に従って合成）を、５０.１８ｇ（２３７.５７８）の臭化２，３−ジフルオロベンジルと反応させた。氷水を粗生成物に加え、該混合物を吸引濾過に付し、沈殿物をイソプロパノールおよびペンタンで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、７３.００ｇの表題化合物（理論値の８５％）を得た。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.７９（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｔ，１Ｈ）、７.１４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６６（ｄｄ，１Ｈ）
【０３０８】
実施例３５Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７７】
2013532162.tif 000080
【０３０９】
７２.００ｇ（１９４.００２ミリモル）の実施例３４Ａを実施例８Ａの合成と同様にして反応させた。これにより、５０.００ｇ（９３％純度、理論値の８８％）の表題化合物を得た。
【０３１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.９４（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｄｄ，１Ｈ）
【０３１１】
実施例３６Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・酢酸塩
【化７８】
2013532162.tif 000081
【０３１２】
４９.００ｇ（１８１.３１８ミリモル）の実施例３５Ａを実施例９Ａの合成と同様にして反応させた。これにより、２９.００ｇの表題化合物（理論値の４６％）を得た。
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８１（ｓ，３Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｔ，１Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）
【０３１４】
実施例３７Ａ
｛２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化７９】
2013532162.tif 000082
【０３１５】
１５ｇ（４３.１８７ミリモル）の実施例３６Ａを実施例１６Ａの操作と同様にして反応させた。これにより、１３.２０ｇの表題化合物（理論値の６９％）を得た。
【０３１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１９（ｔ，３Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.７２−８.７５（ｍ，２Ｈ）、１２.８３（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０３１７】
実施例３８Ａ
｛４−クロロ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化８０】
2013532162.tif 000083
【０３１８】
１３.１０ｇ（３０.７９５ミリモル）の実施例３７Ａを実施例１７Ａの操作と同様にして反応させた。これにより、１２.１０ｇの表題化合物（理論値の８８％）を得た。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２１（ｔ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、５.９５（ｓ，２Ｈ）、７.０７−７.０９（ｔ，１Ｈ）、７.１５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，１Ｈ）、８.９６（ｓ，１Ｈ）
【０３２０】
実施例３９Ａ
２−｛４−クロロ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化８１】
2013532162.tif 000084
【０３２１】
実施例２０Ａと同様にして、８００ｍｇ（１.８０２ミリモル）の実施例３８Ａをヨウ化メチルと反応させた。これにより、１.００ｇ（純度８４％）の表題化合物を得、それをさらに精製することなくさらなる反応に付した。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｔ，３Ｈ）、１.６５（ｓ，６Ｈ）、４.１３（ｑ，２Ｈ）、５.９５（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）、７.１５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，１Ｈ）、９.０６（ｓ，１Ｈ）
【０３２３】
実施例４０Ａ
２−｛４−アジド−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化８２】
2013532162.tif 000085
【０３２４】
１.００ｇ（約１.８０ミリモル、８４％純度）の実施例３９Ａを実施例１８Ａと同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなくさらなる反応に付した。アジド含有溶液は濃縮乾固されないため、収量を決定することはできなかった。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】
実施例４１Ａ
２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化８３】
2013532162.tif 000086
【０３２７】
実施例４０Ａにて得られた溶液を実施例１９Ａと同様にして水素添加に付した。こうして得られた粗製化合物（０.８６３ｇ、約９４％純度）をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
実施例４２Ａ
２−（シクロプロピルカルボニル）ブタンジオン酸４−エチル１−メチル
【化８４】
2013532162.tif 000087
【０３３０】
２.００ｇ（１４.０６９ミリモル）の３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチルを、実施例２４Ａと同様にして反応させた。これにより、３.６２ｇ（約８０％純度）の表題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
実施例４３Ａ
｛４−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸
【化８５】
2013532162.tif 000088
【０３３３】
実施例１６Ａと同様にして、３.７４ｇ（１２.２３４ミリモル）の実施例１Ａを３.２１１ｇの実施例４２Ａと反応させた。後処理を行い、７６３ｍｇ（理論値の１４％）の表題化合物を得た。
【０３３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例４４Ａ
｛４−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸メチル
【化８６】
2013532162.tif 000089
【０３３６】
７６２ｍｇ（１.８１７ミリモル）の実施例４３Ａをまずメタノール（２０ｍｌ）に充填し、３滴の濃硫酸を添加した。これにより、メタノール（１５ｍｌ）のさらなる添加により再び攪拌できるようになるスラリーを得た。該混合物を１時間加熱還流した。冷却後、該混合物を吸引濾過に付し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、６８５ｍｇ（理論値の８７％）の表題化合物を得た。
【０３３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０１−１.０５（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.１９（ｍ，２Ｈ）、２.１２−２.１６（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，１Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，１Ｈ）、１２.５７（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０３３８】
実施例４５Ａ
｛４−クロロ−６−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝酢酸メチル
【化８７】
2013532162.tif 000090
【０３３９】
６８３ｍｇ（１.５７６ミリモル）の実施例４４Ａをまず塩化ホスホリル（２.４２３ｍｌ）に充填し、４７０ｍｇ（３.１５１ミリモル）のジエチルアニリンを加え、該混合物を９０℃で２日間加熱した。冷却後、該混合物を温水に加え、形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、７２４ｍｇ（理論値の１００％）の表題化合物を得た。
【０３４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
実施例４６Ａ
２−｛４−クロロ−６−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化８８】
2013532162.tif 000091
【０３４２】
実施例２０Ａと同様にして、７１２ｍｇ（１.５７６ミリモル）の実施例４５Ａをヨウ化メチルと反応させた。これにより、８６７ｍｇ（約７５％純度）の表題化合物を得、それを精製することなく次工程に使用した。
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
実施例４７Ａ
２−｛４−アジド−６−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化８９】
2013532162.tif 000092
【０３４５】
８６７ｍｇ（約１.３５５ミリモル）の実施例４６Ａを実施例１８Ａの操作と同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。該アジド含有溶液は濃縮乾固されないため、収量は測定されなかった。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
実施例４８Ａ
２−｛４−クロロ−２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化９０】
2013532162.tif 000093
【０３４８】
実施例２０Ａと同様にして、８００ｍｇ（１.８０２ミリモル）の実施例３３Ａをヨウ化メチルと反応させた。これにより１.０５ｇ（７８％純度）の表題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
実施例４９Ａ
２−｛４−アジド−２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化９１】
2013532162.tif 000094
【０３５１】
１.０５ｇ（約１.７３６ミリモル）の実施例４８Ａを実施例１８Ａの操作と同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。該アジド含有溶液は濃縮乾固されないため、収量は測定されなかった。.
【０３５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
実施例５０Ａ
２−｛４−アミノ−２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルプロパン酸エチル
【化９２】
2013532162.tif 000095
【０３５４】
実施例４９Ａにて得られた溶液を実施例１９Ａの操作と同様にして水素添加に供した。こうして得られた表題化合物（０.７５５ｇ、約７６％純度）をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
実施例５１Ａ
２−メトキシ−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化９３】
2013532162.tif 000096
【０３５７】
化合物の合成は、heterocycles, 1985; 1135-1141に記載されている。
【０３５８】
実施例５２Ａ
２−メトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化９４】
2013532162.tif 000097
【０３５９】
氷冷しながら、まずメタノール（８５ｍｌ）中の７.４７ｇ（１３８.３９ミリモル）のナトリウムメトキシドを充填し、６.０４ｇ（９１.４４ミリモル）のマロノニトリルを添加した。ついで、攪拌しながら、１１.８４ｇ（７６.８４ミリモル）の４，４，４−トリフルオロクロトン酸メチルを滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１時間加熱還流した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮乾固させた。水を該残渣に加え、該混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１）によりさらなる精製を実施した。これにより、１.９５ｇの表題化合物（理論値の１１％）を得た。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
実施例５３Ａ
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９５】
2013532162.tif 000098
【０３６２】
２.１７４ｇ（７.１１２ミリモル）の実施例１Ａおよび１.３ｇ（７.８２３ミリモル）の実施例５１Ａをまず２０ｍＬのメタノールに充填し、ついで４２２ｍｇ（７.８２３ミリモル）のナトリウムメトキシドを少しずつ室温で添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで一夜加熱還流した。冷却後、酢酸（０.５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、該混合物を氷浴にて冷却した。沈殿物を吸引濾過に付し、水およびメタノールで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、２.５１ｇの表題化合物（理論値の８７％）を得た。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０４（ｄ，３Ｈ）、２.３１（ｄ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，２Ｈ）、６.９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１２−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.３７（ｍ，２Ｈ）、８.６２（ｄｄ，１Ｈ）、９.１４（ｄｄ，１Ｈ）、１０.５６（ｓ，１Ｈ）
【０３６４】
実施例５４Ａ
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化９６】
2013532162.tif 000099
【０３６５】
６９４ｍｇ（２.２７１ミリモル）の実施例１Ａおよび５００ｍｇ（２.２７１ミリモル）の実施例１４Ａをまず１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに充填し、ついで３０５ｍｇ（２.７２５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを少しずつ室温で添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで２日間加熱還流した。冷却後、水および酢酸エチルを該反応混合物に加えた。沈殿物を吸引濾過に付した。濾液を濃縮し、少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルを添加し、形成した沈殿物を吸引濾過に付した。ついで、合わせた固体フラクションを高真空下で乾燥させた。これにより、５８８ｍｇの表題化合物（理論値の５３％）を得た。
【０３６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.６３（ｄ，１Ｈ）、３.１９（ｄｄ，１Ｈ）、４.１６−４.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.４０（ｍ，７Ｈ）、８.６３（ｄｄ，１Ｈ）、９.１５（ｄｄ，１Ｈ）、１０.８５（ｓ，１Ｈ）
【０３６７】
実施例５５Ａ
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヨード−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化９７】
2013532162.tif 000100
【０３６８】
５.００ｇ（１２.３９４ミリモル）の実施例１３Ａをまず亜硝酸イソペンチル（３５.８７ｍｌ）およびジヨードメタン（１.１６モル、９３.７１ｍｌ）に充填し、該混合物を８５℃で１２時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、濾液を濃縮させ、ついでシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：最初はシクロヘキサン／ジクロロメタンの勾配、次にジクロロメタン／メタノールの勾配）に付して精製した。これにより、５.５０ｇの表題化合物（理論値の６７％）を得た。
【０３６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４２（ｓ，６Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７９（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０３７０】
実施例５６Ａ
２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヨード−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化９８】
2013532162.tif 000101
【０３７１】
３.３２５ｇ（７.８９０ミリモル）の実施例１４Ａを実施例５５Ａと同様にして反応させた。これにより、３.６５ｇの表題化合物（理論値の８７％、６１％純度）を得た。
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４２（ｓ，６Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７６（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０３７３】
実施例５７Ａ
２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４’−ヨード−４，５−ジヒドロスピロ［フラン−３，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化９９】
2013532162.tif 000102
【０３７４】
５６３ｍｇ（１.３０５ミリモル）の実施例１５Ａにて得られた化合物をまず１，２−ジメトキシエタン（７.５ｍｌ）に充填し、次に３３９ｍｇ（１.３０５ミリモル）のヨウ化セシウム、１６５ｍｇ（０.６５２ミリモル）のヨウ素および７４ｍｇ（０.３９１ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）を添加した。ついで、亜硝酸イソペンチル（１.０４ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で２日間加熱した。冷却後、該混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を５％濃度のチオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（＋０.０５％ギ酸）勾配）に付して精製した。これにより、９８ｍｇの表題化合物（理論値の１４％）を得た。
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.２３−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.５０（１Ｈ、一部がＤＭＳＯのピークの下にある）、３.９３（ｄ，１Ｈ）、４.０４（ｑ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，１Ｈ）、４.２１−４.２７（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.８０（ｄｄ，１Ｈ）、１１.８０（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０３７６】
実施例５８Ａ
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヨード−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１００】
2013532162.tif 000103
【０３７７】
５３０ｍｇ（１.３１４ミリモル）の実施例５３Ａを実施例５７Ａの操作と同様にして反応させた。これにより、１７１ｍｇの表題化合物（理論値の２５％）を得た。
【０３７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１２（ｄ，３Ｈ）、２.４６（シグナルは部分的に溶媒の下にある、１Ｈ）、３.０１（ｄｄ，１Ｈ）、３.１６−３.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、９.０９（ｄｄ，１Ｈ）、１１.３３（ｓ，１Ｈ）
【０３７９】
実施例５９Ａ
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１０１】
2013532162.tif 000104
【０３８０】
５５６ｍｇ（１.２１６ミリモル）の実施例５４Ａを実施例５７Ａと同様に反応させた。これにより、６０５ｍｇの表題化合物（理論値の８７％）を得た。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.７４（ｄ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１７−４.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、９.０１（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６０（ｓ，１Ｈ）
【０３８２】
実施例６０Ａ
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化１０２】
2013532162.tif 000105
【０３８３】
２３.０００ｇ（６６.２２ミリモル）の実施例９Ａを３２２ｍＬのエタノールに溶かし、２６.８０４ｇ（２６４.８８ミリモル）のトリエチルアミンおよび６.０２７ｇ（６６.２２ミリモル）のヒドラジン・水和物（５５％濃度の水中溶液）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで１.７１５Ｌの１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１０％濃度の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣をシリカゲル上で精製させた（移動相：ジクロロメタン／メタノール、９５：５）。これにより、１５.０００ｇ（理論値の７５％）の表題化合物を得た。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.３８（ｓ，２Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、５.７２（ｓ，２Ｈ）、７.１０−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，１Ｈ）、８.６４（ｄｄ，１Ｈ）
【０３８５】
実施例６１Ａ
２−｛３−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化１０３】
2013532162.tif 000106
【０３８６】
１１.７８０ｇ（３８.９７ミリモル）の実施例６０Ａを３５３ｍＬのエタノールに溶かし、１４.６６７ｇ（７７.９４ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）, 3680-3691；2002）を添加した。該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、固体を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製した（移動相：ジクロロメタン／アセトン、９５：５）。これにより、１０.０００ｇ（理論値の５８％）の表題化合物を得た。
【０３８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、５.９１（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｄｔ，１Ｈ）、７.２２−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，１Ｈ）、１４.５８（ｓ，１Ｈ）
【０３８８】
実施例６２Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１０４】
2013532162.tif 000107
【０３８９】
１０.０００ｇ（３８.０２ミリモル）の実施例６Ａを２７０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かし、８.６５８ｇ（４１.８２ミリモル）の１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンおよび１３.６２７ｇ（４１.８２ミリモル）の炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、８.４６０ｇ（理論値の５６％）の表題化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.７８（ｓ，２Ｈ）、７.０３−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｔ，１Ｈ）
【０３９１】
実施例６３Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０５】
2013532162.tif 000108
【０３９２】
８.４７０ｇ（２１.２５ミリモル）の実施例６２Ａを５９ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、２.０９３ｇ（２３.３７ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）を添加した。該混合物を１５０℃で１.５時間攪拌し、ついでメタノールで希釈し、セライトを介して濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液および２５％濃度のアンモニア水溶液の混合液（ｖ／ｖ＝３：１）で２回、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。これにより、５.７５０ｇ（理論値の８９％、純度約９４％）の標的化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.９３（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.４７（ｍ，１Ｈ）、８.５３（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３９４】
実施例６４Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・酢酸塩
【化１０６】
2013532162.tif 000109
【０３９５】
０.４３３ｇ（１８.８１ミリモル）のナトリウムを少しずつ１３３ｍＬのメタノールに攪拌させた。気体の放出が止んだ後で、５.７５０ｇ（１８.８１ミリモル）の実施例６３Ａを徐々に添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。１.２０８ｇ（２２.５７ミリモル）の塩化アンモニウムおよび４.３９４ｇ（７３.１７ミリモル）の酢酸を添加し、該混合物を還流温度下で一夜煮沸した。冷却後、該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を該残渣に添加し、固形物の形成がもたらされた。該固形物を吸引濾過に付し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５.８６０ｇ（理論値の８３％）の標的化合物を得た。
【０３９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ−Ｃ２Ｈ３Ｏ２）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８３（ｓ，３Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｔ，１Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、８.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.４５（ｓｂｒ，２Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）
【０３９７】
実施例６５Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化１０７】
2013532162.tif 000110
【０３９８】
５.６８０ｇ（１５.５５ミリモル）の実施例６４Ａからの化合物を７６ｍＬのエタノールに溶かし、６.２９３ｇ（６２.１９ミリモル）のトリエチルアミンおよび０.９７３ｇ（１５.５５ミリモル）のヒドラジン・水和物（８０％濃度の水中溶液）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、５.８５０ｇ（理論値の９９％、８４％純度）の標的化合物を得た。生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
実施例６６Ａ
２−｛４−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化１０８】
2013532162.tif 000111
【０４０１】
５.８５０ｇ（１５.４０ミリモル）の実施例６５Ａからの化合物を１４０ｍＬのエタノールに溶かし、５.７９５ｇ（３０.８０ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691; 2002）を加え、該混合物を一夜攪拌した。形成された固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮させた。残渣をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２.０６０ｇ（理論値の２９％）の標的化合物を得た。
【０４０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、７.１０−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｑ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、１４.５３（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４０３】
実施例６７Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１０９】
2013532162.tif 000112
【０４０４】
１０.０００ｇ（３８.０２ミリモル）の実施例６Ａを２７０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かし、８.６５８ｇ（４１.８２ミリモル）の１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンおよび１３.６２７ｇ（４１.８２ミリモル）の炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次に酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、８.３４０ｇ（理論値の５３％、純度約９３％）の標的化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.７１（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｄｔ，１Ｈ）、７.２７（ｄｔ，１Ｈ）、７.３３−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｔ，１Ｈ）
【０４０６】
実施例６８Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１０】
2013532162.tif 000113
【０４０７】
８.３４０ｇ（２０.０７ミリモル）の実施例６７Ａを５６ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、１.９７７ｇ（２２.０７ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）を添加した。該混合物を１５０℃で１.５時間攪拌させ、ついでメタノールで希釈し、セライトを介して濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、該濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液および２５％濃度のアンモニア水溶液の混合液（ｖ／ｖ＝３：１）で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、５.２７０ｇ（理論値の８３％、純度約９１％）の標的化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１０（ｄｔ，１Ｈ）、７.３０（ｄｔ，１Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，１Ｈ）、８.５２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｔ，１Ｈ）
【０４０９】
実施例６９Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・酢酸塩
【化１１１】
2013532162.tif 000114
【０４１０】
０.３８３ｇ（１６.６８ミリモル）のナトリウムを１１８ｍＬのメタノールに少しずつ攪拌させた。気体発生が止んだ後で、５.２７０ｇ（約１６.６８ミリモル）の実施例６８Ａを数回に分けて添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。１.０７０ｇ（２０.０１ミリモル）の塩化アンモニウムおよび３.８９５ｇ（６４.８６ミリモル）の酢酸を加え、該混合物を還流下で一夜煮沸した。冷却後、該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を該残渣に加え、固形物の形成がもたらされた。固形物を吸引濾過に付し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５.６４０ｇ（理論値の９３％）の標的化合物を得た。
【０４１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ−Ｃ２Ｈ３Ｏ２）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８３（ｓ，３Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ）、７.２６−７.３７（ｍ，２Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）.
【０４１２】
実施例７０Ａ
１−（２，２−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化１１２】
2013532162.tif 000115
【０４１３】
５.６４０ｇ（１５.４４ミリモル）の実施例６９Ａを７６ｍＬのエタノールに溶かし、６.２４９ｇ（６１.７６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０.９６６ｇ（１５.４４ミリモル）のヒドラジン・水和物（８０％濃度の水中溶液）を０℃で添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、５.３０ｇ（理論値の１００％、純度９３％）の標的化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１５】
実施例７１Ａ
２−｛４−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化１１３】
2013532162.tif 000116
【０４１６】
５.３００ｇ（約１５.４２ミリモル）の実施例６９Ａを１４０ｍＬのエタノールに溶かし、５.８０５ｇ（３０.８５ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。形成した固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２.２９０ｇ（理論値の３２％）の表題化合物を得た。
【０４１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，６Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｄｔ，１Ｈ）、７.３０（ｄｔ，１Ｈ）、７.４２（ｑ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、１４.４５（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４１８】
実施例７２Ａ
５−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジオン５−オキシム
【化１１４】
2013532162.tif 000117
【０４１９】
７００ｍｇ（１.９４３ミリモル）の実施例４を酢酸（１４ｍｌ）に懸濁させ、２８１ｍｇ（４.０７９ミリモル）の亜硝酸ナトリウムおよび２、３滴の水を加えた。室温で３０分経過した後、水を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、７５６ｍｇの表題化合物（理論値の９９％）を得た。
【０４２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２１】
実施例７３Ａ
５−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］-ピリミジン−６−オン
【化１１５】
2013532162.tif 000118
【０４２２】
１２４ｍｇ（０.３１９ミリモル）の実施例７２Ａをまずトリフルオロ酢酸（２.５ｍｌ）に充填し、４１ｍｇ（０.６３７ミリモル）の亜鉛粉を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を濃縮し、粗物質（約１５０ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
実施例７４Ａ
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化１１６】
2013532162.tif 000119
【０４２５】
１０.００ｇ（２８.７９１ミリモル）の実施例３６Ａを実施例７０Ａと同様にして反応させた。これにより、１１.７４ｇの表題化合物を約６０％の純度で得た（理論値の８１％）。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２７】
実施例７５Ａ
２−｛３−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化１１７】
2013532162.tif 000120
【０４２８】
１０.６７ｇ（約２１.３５５ミリモル）の実施例７４Ａを３００ｍＬのエタノールに溶かし、８.０３７ｇ（４２.７１０ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を加え、該混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を濃縮し、ついでメタノール（５０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水の勾配）により精製した。これにより、０.７５ｇ（理論値の８％）の表題化合物を得た。
【０４２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
実施例７６Ａ
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化１１８】
2013532162.tif 000121
【０４３１】
１０.００ｇ（２８.７９１ミリモル）の実施例３１Ａを実施例７０Ａと同様にして反応させた。これにより、９.３１ｇの表題化合物を約８２％の純度にて得た（理論値の８７％）。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
実施例７７Ａ
２−｛３−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化１１９】
2013532162.tif 000122
【０４３４】
６.８０ｇ（約１８.４４６ミリモル）の実施例７６Ａを２７２ｍＬのエタノールに溶かし、６.９４２ｇ（３６.８９２ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を加え、該混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を多量のエタノールに溶かし、別の固形物の形成がもたらされた。これを濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。該固形物を乾燥させ、それは表題化合物２.２１ｇ（理論値の２６％）に対応した。濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：水＋１％ＴＦＡ−４０：５５：５）により精製した。これにより、付加的な０.６４ｇ（理論値の７％）の表題化合物を得た。合計で２.８５ｇ（理論値の３３％）の表題化合物を得た。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
実施例７８Ａ
５−フルオロ−３−ヨード−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１２０】
2013532162.tif 000123
【０４３７】
１０.０ｇ（３８.０２１ミリモル）の実施例６Ａからの化合物を、まずＤＭＦ（１７０ｍｌ）に充填し、ついで９.４１ｇ（４１.８２３ミリモル）の臭化２，３，６−トリフルオロベンジルおよび１３.６２ｇ（４１.８２ミリモル）の炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍｌ）に加え、１５分間攪拌した。沈殿物を吸引濾過に付し、水で洗浄し、その後で高真空下で乾燥させた。これにより、１２.１ｇの表題化合物（理論値の７８％）を得た。
【０４３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.７８（ｓ，２Ｈ）、７.１６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，１Ｈ）、８.７３（ｔ，１Ｈ）
【０４３９】
実施例７９Ａ
５−フルオロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１２１】
2013532162.tif 000124
【０４４０】
１２.１ｇ（２９.７２ミリモル）の実施例７８Ａを実施例８Ａと同様にして反応させた。これにより、９.３５ｇの表題化合物を７９％の純度で得た（理論値の８１％）。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.９１（ｓ，２Ｈ）、７.２１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８９（ｔ，１Ｈ）
【０４４２】
実施例８０Ａ
５−フルオロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダミド・酢酸塩
【化１２２】
2013532162.tif 000125
【０４４３】
９.１ｇの実施例７９Ａの粗化合物を実施例９Ａと同様にして反応させた。これにより、７.７７ｇの表題化合物（理論値の８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４４】
実施例８１Ａ
５−フルオロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化１２３】
2013532162.tif 000126
【０４４５】
７.７７ｇ（２０.２７１ミリモル）の実施例８０Ａを実施例７０Ａの合成と同様にして反応させた。これにより、６.８５ｇの表題化合物（理論値の９９％）を得た。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０４４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４７】
実施例８２Ａ
２−｛３−［５−フルオロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
【化１２４】
2013532162.tif 000127
【０４４８】
６.８５ｇ（２０.２７１ミリモル）の実施例８１Ａからの化合物を３００ｍＬのエタノールに溶かし、７.６２９ｇ（４０.５４２ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を加え、該混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ついで分取性ＨＰＬＣ（メタノール：水−７５：２５）に付して精製した。これにより、３.３０ｇ（理論値の３３％）の表題化合物を得た。
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４５０】
実施例８３Ａ
｛２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル｝酢酸エチル
【化１２５】
2013532162.tif 000128
【０４５１】
２.００ｇ（５.７３ミリモル）の実施例９Ａおよび１.４２ｇ（６.５８ミリモル）の２−ホルミルジオン酸ジエチル（ＷＯ２００５／７３２３４、４３頁の記載に従って調製）をまず５０ｍＬのエタノールに充填した。ついで、４.２７ｍＬのナトリウムエトキシド溶液（２１％濃度のエタノール中溶液、１１.５ミリモル）を滴下した。次に、該混合物を９時間加熱還流させた。冷却後、２５ｍＬの水と、ついで１Ｎ塩酸とを該反応混合物に加えた。形成された沈殿物を吸引濾過に付し、メタノール（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。高真空下で乾燥させて、１.５３ｇの表題化合物（理論値の６３％）を得た。
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１９（ｔ，３Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.３１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｓｂｒ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、１２.８８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４５３】
実施例８４Ａ
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝-酢酸エチル
【化１２６】
2013532162.tif 000129
【０４５４】
１.５３ｇ（３.６０ミリモル）の実施例８３Ａをまず３.３５ｍＬ（３６.０ミリモル）の塩化ホスホリルに充填した。ついで、０.６８４ｍＬ（５.４０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを添加した。その後で、該混合物を油浴中１５０℃で１時間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーター上で分離し、次に残渣を注意して５０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液中に攪拌させた。該混合物を１５分間攪拌し、固形物を濾過した。該固形物を酢酸エチルに溶かし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下での蒸留により分離し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、１.４４ｇの表題化合物（理論値の９０％）を得た。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２１（ｔ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｄｔ，１Ｈ）、７.２１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.７９（ｄｄ，１Ｈ）、８.９６（ｓ，１Ｈ）
【０４５６】
実施例８５Ａ
１−｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１２７】
2013532162.tif 000130
【０４５７】
１.４４ｇ（３.２４ミリモル）の実施例８４Ａをまず４０ｍＬのＴＨＦ／ＤＭＦ（ｖ／ｖ＝１／１）に充填した。次に、４１０ｍｇ（１６.２ミリモル、９５％純度）の水素化ナトリウムを少しずつ添加した。得られた溶液を約３０分（気体発生が止むまで）攪拌した。ついで、０.５８７ｍＬ（６.８１ミリモル）の１，２−ジブロモエタンを添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で加水分解し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次に、有機相を５０ｍＬの水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーター上で分離させた。これにより、１.５１ｇの表題化合物を約８０％の純度で得た（収率：理論値の７９％）。粗製物質をさらに後処理することなく次工程に用いた。
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１０（ｔ，３Ｈ）、１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，１Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、８.５３（ｄｄ，１Ｈ）、８.７９（ｍ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）
【０４５９】
実施例８６Ａ
１−｛４−アジド−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１２８】
2013532162.tif 000131
【０４６０】
１.５１ｇ（２.５７ミリモル）の実施例８５Ａをまず３０ｍＬのＤＭＦに充填した。２１７ｍｇ（３.３４ミリモル）のアジ化ナトリウムを次に添加した。ついで、該混合物を６０℃で一夜攪拌した。冷却後、１５０ｍＬの水を加え、該反応混合物を酢酸エチル（３ｘ７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーター上で分離させた。これにより、１.１５ｇの表題化合物を約６８％の純度で得た（理論値の９３％）。粗製物質をさらに後処理することなく次工程に用いた。
【０４６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６２】
実施例８７Ａ
１−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１２９】
2013532162.tif 000132
【０４６３】
１.１５ｇ（２.４１ミリモル）の実施例８６Ａをまず３０ｍＬのＤＭＦに充填した。５００ｍｇ（１０％）の活性炭上パラジウムを次に添加した。その後で、該混合物を１気圧の水素圧で３時間水素添加させた。反応混合物をセライトを介して濾過した。濾過ケーキをＤＭＦで洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で分離した。このように得られた粗製物質を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、表題化合物を約９０％の純度（ＬＣ−ＭＳ）で含有する、１.２８ｇの粗物質を得た。このように得られた物質をさらに精製することなく用いた。
【０４６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例】
【０４６５】
実施例１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１３０】
2013532162.tif 000133
【０４６６】
４２５ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１.００ｇ（１.９４４ミリモル）の実施例５５Ａに加え、該混合物を大気圧の水素の下で４時間水素添加させた。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、５００ｍｇの表題化合物（理論値の６６％）を得た。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３８（ｓ，６Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６１（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４６８】
実施例２
２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１３１】
2013532162.tif 000134
【０４６９】
１.７４ｇ（約１.９４４ミリモル）の実施例５６Ａを実施例１と同様にして反応させた。これにより、６４４ｍｇの表題化合物（理論値の７８％）を得た。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３８（ｓ，６Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４７１】
実施例３
２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロスピロ［フラン−３，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１３２】
2013532162.tif 000135
【０４７２】
９６ｍｇ（０.１７７ミリモル）の実施例５７Ａを実施例１と同様にして反応させた。これにより、５１ｍｇの表題化合物（理論値の６８％）を得た。
【０４７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.２３−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.４１（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，１Ｈ）、４.０７−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.１２−４.１８（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｔ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７２（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４７４】
実施例４
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１３３】
2013532162.tif 000136
【０４７５】
９.４６ｇ（２３.２７６ミリモル）の実施例１９ＡをまずＴＨＦ（４００ｍｌ）に充填し、２.６１２ｇ（２３.７２６ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次に水を添加し、そのｐＨを酢酸を用いてｐＨ＝５に調整し、次に該混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次に有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をメタノールにてスラリーにし、吸引濾過に付した。濾過ケーキをメタノールで繰り返し洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、６.６１ｇの表題化合物を固形物として得た（理論値の７８％）。
【０４７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.６８（ｓ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５８（ｓ，１Ｈ）
【０４７７】
実施例５
２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１３４】
2013532162.tif 000137
【０４７８】
３９４ｍｇ（０.９１３ミリモル）の実施例２２Ａを実施例４の操作と同様にして反応させた。これにより、１８６ｍｇの表題化合物（理論値の５３％）を得た。
【０４７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６４（ｄｄｄ，２Ｈ）、１.８６（ｄｄｄ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４８０】
実施例６
３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］−トリアジン−６−オン
【化１３５】
2013532162.tif 000138
【０４８１】
工程（ａ）：｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝酢酸メチル
５.９５０ｇ（１４.４４１ミリモル）の実施例２３Ａからの化合物を７０ｍＬのエタノールに溶かし、３.３５１ｇ（２０.９２９ミリモル）の２−オキソジオン酸ジメチル（Synth. Commun. 9（7）、603-7；1979に記載）を添加した。該混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた（ＬＣ／ＭＳによる純度＝４３％）。
【０４８２】
工程（ｂ）：｛５−アミノ−３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝酢酸メチル
１４ｍＬの塩化ホスホリルを１.１００ｇ（１.１９９ミリモル）の工程ａ）からの中間体に添加し、該混合物を１００℃で１.７５時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を１００ｍＬの濃アンモニア溶液に攪拌させた。該混合物を室温で２０分間攪拌させた。形成した沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０４８３】
工程（ｃ）：３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
工程ｂ）からの中間体を３５０ｍＬのメタノールに溶かし、２０滴の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた（ｐＨ＝６）。該混合物を室温で一夜攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール、９６：４）で精製した。これにより、６７ｍｇ（理論値の１５％）の表題化合物を得た。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.０３（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４２（ｍ，２Ｈ）、８.６５−８.６７（ｍ，２Ｈ）、１１.５３（ｓｂｒ，１Ｈ）、１３.５５（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４８５】
実施例７
４−（ジフルオロメチル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１３６】
2013532162.tif 000139
【０４８６】
実施例２８Ａの粗生成物（１.２４ｇ、約１.３１２ミリモル）を実施例１９Ａの操作と同様にして水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ギ酸）に付して精製させた。これにより、１０１ｍｇの表題化合物（理論値の１７％）を得た。
【０４８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，６Ｈ）、５.８９（ｓ，２Ｈ）、７.０８−７.４０（ｍ，５Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.９２（ｄｄ，１Ｈ）、１２.００（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４８８】
実施例８
２’−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１３７】
2013532162.tif 000140
【０４８９】
工程（ａ）：１−｛４−クロロ−２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
アルゴン下、０.８０ｇ（１.８０２ミリモル）の実施例３３Ａを１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、３６０ｍｇ（９.０１２ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）を加え、該混合物を室温で１５分間攪拌した。次に１.０１５ｇ（５.４０７ミリモル）の１，２−ジブロモエタンを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。水および塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、８４８ｍｇ（純度５４％、理論値の５４％）の中間体を得た。
【０４９０】
工程（ｂ）：１−｛４−アミノ−２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
工程ａ）からの中間体を１３ｍＬのＤＭＦに溶かし、９５ｍｇ（１.４６１ミリモル）のアジ化ナトリウムを添加した。反応混合物を６０℃で７時間攪拌させ、ついで、冷却した後、水に添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１０ｍＬのＤＭＦを加え、酢酸エチルをロータリーエバポレーター上、８０ミリバールで除去した。２０ｍＬのＤＭＦを該生成物含有ＤＭＦ溶液に添加し、２５０ｍｇのパラジウム（炭素上１０％）を加え、該混合物を常圧にて一夜水素添加した。反応溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。
【０４９１】
工程（ｃ）：２’−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
工程ｂ）からの中間体を２０ｍＬのＴＨＦに溶かし、１０９ｍｇ（０.９７４ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをアルゴン雰囲気下で添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、該反応混合物のｐＨを酢酸でｐＨ＝５に調整した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ギ酸、勾配  ５０：５０→７０：３０）に付して精製した。これにより、１０１ｍｇの表題化合物（理論値の２５％）を得た。
【０４９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６２−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、５.８２（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｄｔ，１Ｈ）、７.２９（ｄｔ，１Ｈ）、７.３４−７.４４（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）、１１.７７（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０４９３】
実施例９
３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１３８】
2013532162.tif 000141
【０４９４】
工程（ａ）：２−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
６.００ｇ（１４.５６２ミリモル）の実施例２３Ａからの化合物を７０ｍＬのエタノールに溶かし、２.７４０ｇ（１４.５６２ミリモル）の２，２−ジメチル−３−オキソジオン酸ジメチル（J. Am. Chem. Soc. 124（14）、3680-3691；2002に記載）を添加した。該混合物を還流温度で一夜加熱した。冷却後、該固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。
【０４９５】
工程（ｂ）：３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
３５ｍＬの塩化ホスホリルを工程ａ）からの中間体に加え、該混合物を一夜攪拌した。反応混合物を５００ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、３００ｍＬの濃アンモニア溶液に攪拌させた。該混合物を室温で２時間攪拌させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルで洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（移動相：メタノール／水、グラジエント  ３０：７０→９０：１０）に付して精製した。これにより、７０１ｍｇ（理論値の２５％）の表題化合物を得た。
【０４９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、５.８９（ｓ，２Ｈ）、７.１５（ｄｔ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８６（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１６（ｓ，１Ｈ）
【０４９７】
実施例１０
２’−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１３９】
2013532162.tif 000142
【０４９８】
工程（ａ）：１−｛４−クロロ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル：
アルゴン下、０.８０ｇ（１.８０２ミリモル）の実施例３８Ａにて得られる化合物を１５ｍＬのＤＭＦに溶かし、３６０ｍｇ（９.０１２ミリモル）の水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）を加え、該混合物を室温で１５分間攪拌した。１.０１５ｇ（５.４０７ミリモル）の１，２−ジブロモエタンを次に加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。水および塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、９０２ｍｇ（純度７０％、理論値の７５％）の中間体を得た。
【０４９９】
工程（ｂ）：１−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝シクロプロパンカルボン酸エチル：
工程ａ）からの中間体を１３ｍＬのＤＭＦに溶かし、１３１ｍｇ（２.０２０ミリモル）のアジ化ナトリウムを加えた。反応混合物を６０℃で７時間攪拌させ、冷却後、水に添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ナトリウム上で乾燥させ、１０ｍＬのＤＭＦを加え、酢酸エチルをロータリーエバポレーター上、８０ミリバールで除去した。２０ｍＬのＤＭＦを該生成物含有のＤＭＦ溶液に加え、２５０ｍｇのパラジウム（炭素上１０％）を添加し、該混合物を大気圧の下で２時間水素添加に供した。反応溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。
【０５００】
工程（ｃ）：２’−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
残渣を２５ｍＬのＴＨＦに溶かし、１５１ｍｇ（１.３４６ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをアルゴン雰囲気下で添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。水を該反応混合物に添加し、酢酸を用いてｐＨをｐＨ＝５に調整した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ギ酸、勾配  ５０：５０→７０：３０）に付して精製した。これにより、２２７ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
【０５０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６２−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、５.９０（ｓ，２Ｈ）、７.０６−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４６（ｍ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５０２】
実施例１１
２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１４０】
2013532162.tif 000143
【０５０３】
０.８６ｇ（約１.８００ミリモル）の実施例４１Ａにて得られた化合物を実施例４の操作と同様にして反応させた。これにより、３３１ｍｇの表題化合物（理論値の４５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３８（ｓ，６Ｈ）、５.９１（ｓ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，１Ｈ）、７.１４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５９（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５０４】
実施例１２
４−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１４１】
2013532162.tif 000144
【０５０５】
実施例４７Ａにて得られた溶液を実施例１９Ａと同様にして水素添加に付した。分取性ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ギ酸）で精製して、４８ｍｇの表題化合物（理論値の７％）を得た。
【０５０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４−１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，６Ｈ）、２.２３−２.２７（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，２Ｈ）、７.１２−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄｄ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５２（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５０７】
実施例１３
２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１４２】
2013532162.tif 000145
【０５０８】
０.７５ｇ（約１.２６９ミリモル）の実施例５０Ａにて得られた化合物を実施例４の操作と同様にして反応させた。これにより、１９３ｍｇの表題化合物（理論値の３７％）を得た。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３８（ｓ，６Ｈ）、５.８３（ｓ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.２６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５９（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５１０】
実施例１４
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１４３】
2013532162.tif 000146
【０５１１】
１６８ｍｇ（０.３２７ミリモル）の実施例５８Ａを実施例１と同様にして反応させた。これにより、７１ｍｇの表題化合物（理論値の５６％）を得た。
【０５１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｄ，３Ｈ）、２.４３（ｄｄ，１Ｈ）、２.７６（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１−３.２７（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１２−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄｄ，１Ｈ）、９.０４（ｄｄ，１Ｈ）、１１.２０（ｓ，１Ｈ）
【０５１３】
実施例１５
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化１４４】
2013532162.tif 000147
【０５１４】
６０３ｍｇ（１.０６１ミリモル）の実施例５９Ａにて得られた化合物を実施例１と同様にして反応させた。これにより、１７４ｍｇの表題化合物（理論値の３７％）を得た。
【０５１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.７５（ｄ，１Ｈ）、３.２９（部分的に水のシグナルの下にあるシグナル、１Ｈ）、４.３２−４.４０（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、７.１３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、９.０６（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５５（ｓ，１Ｈ）
【０５１６】
実施例１６
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６（７Ｈ）−ジオン
【化１４５】
2013532162.tif 000148
【０５１７】
２.００ｇ（５.５５０ミリモル）の実施例４をまずジオキサン（２００ｍｌ）に充填し、３.０７９ｇ（２７.７５１ミリモル）の二酸化セレンを加え、該混合物２時間加熱還流させた。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製した。これにより、８９０ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
【０５１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.９１（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄｄ，１Ｈ）、１２.２１（ｓ，１Ｈ）
【０５１９】
実施例１７
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１４６】
2013532162.tif 000149
【０５２０】
０℃の２００ｍｇ（０.５３４ミリモル）の実施例１６をまずＴＨＦ（１０ｍｌ）も充填し、０.３５６ｍＬ（１.０６９ミリモル）の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液）を加えた。０℃で１５分経過した後、該混合物を室温で１時間加熱した。ついで、該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次に、有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）に付して精製した。これにより、５５ｍｇの表題化合物（理論値の５３％）を得た。
【０５２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.５０（ｓ，３Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５３（ｓ，１Ｈ）
【０５２２】
実施例１８
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１４７】
2013532162.tif 000150
【０５２３】
室温の１５０ｍｇ（０.４０１ミリモル）の実施例１６をまず１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）に充填し、６ｍｇ（０.０４ミリモル）のフッ化セシウムを添加した。ついで、１７７μｌ（１.２０２ミリモル）の（トリフルオロメチル）トリメチルシランを滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に、さらに以下の試薬を添加した：１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）、フッ化セシウム（２０ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１７７μｌ）。もう一夜経過した後、さらにフッ化セシウム（２０ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２.４０４ｍＬ、ＴＨＦ中０.５Ｍ）を添加した。反応液をさらにもう２日攪拌させ、ついで２日以上攪拌させることなく室温で放置した。次に該混合物を濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、８ｍｇの表題化合物（理論値の４％）を得た。
【０５２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１２.２８（ｓ，１Ｈ）
【０５２５】
実施例１９
３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１４８】
2013532162.tif 000151
【０５２６】
５０ｍＬの塩化ホスホリルを９.７００ｇ（２２.０２５ミリモル）の実施例６１Ａの化合物に添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１５０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、１３３７ｍＬの濃アンモニア水溶液（３５％濃度）および１３００ｍＬのアセトニトリルの混合液に攪拌させた。該混合物を室温で２日間攪拌した。ついで、３００ｇの塩化ナトリウムを加えた。２相が形成された。有機相を分離し、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かした。形成された沈殿物をフリットを介する吸引濾過に付した。濾過ケーキを水で３回、ついで酢酸エチル（５ｍｌ）で３回洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、４.５８ｇ（理論値の５１％）の表題化合物を得た。
【０５２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.１５−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、８.５６（ｄｄ，１Ｈ）、８.７９（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５２８】
実施例２０
３−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１４９】
2013532162.tif 000152
【０５２９】
２２ｍＬの塩化ホスホリルを２.０６０ｇ（４.４９ミリモル）の実施例６６Ａからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１００ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、２９０ｍＬの濃アンモニア水溶液（３５％濃度）に攪拌させた。反応混合物を室温で２時間、ついで５０℃で７時間攪拌させ、その後でロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと一緒に攪拌し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、７４８ｍｇ（理論値の３７％）の表題化合物を得た。
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、７.０９−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｑ，１Ｈ）、８.５７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、１２.１８（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５３１】
実施例２１
３−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１５０】
2013532162.tif 000153
【０５３２】
２５ｍＬの塩化ホスホリルを２.２９０ｇ（５.０００ミリモル）の実施例７１Ａからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌させた。反応混合物を１２０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、３５０ｍＬの濃アンモニア水溶液（３５％濃度）に攪拌させた。反応混合物を室温で２時間、ついで５０℃で６時間攪拌させ、その後でロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと一緒に攪拌し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、１.０２０ｇ（理論値の４７％）の表題化合物を得た。
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.０９（ｄｔ，１Ｈ）、７.２９（ｄｔ，１Ｈ）、７.４１（ｑ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、１２.１９（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５３４】
実施例２２
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−５−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１５１】
2013532162.tif 000154
【０５３５】
０℃の７５ｍｇ（０.２００ミリモル）の実施例１６をＴＨＦ（５ｍｌ）に充填し、０.１３４ｍＬの臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル中３Ｍ溶液（０.４０１ミリモル）を加えた。０℃で１５分経過した後、該混合物を室温で１時間加温させた。次に該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。次に、有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、３８ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
【０５３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.８７（ｄ，２Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，１Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.４７（ｍ，７Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０５３７】
実施例２３
５−フルオロ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１５２】
2013532162.tif 000155
【０５３８】
−７８℃の１００ｍｇ（０.２５６ミリモル）の実施例１７をまずジクロロメタン（４.７９５ｍｌ）に充填し、４０.６１μｌ（０.３０７ミリモル）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄を加えた。一夜経過した後、該混合物を次に室温にゆっくりと加温した。ついで、もう一つ別の４０.６１μｌ（０.３０７ミリモル）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄を添加し、該混合物を室温でもう一夜攪拌した。ついで、該反応物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、４２ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
【０５３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８２（ｓ，３Ｈ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.２１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，１Ｈ）、８.８６−８.８９（ｍ，２Ｈ）、１２.０１（ｓ，１Ｈ）
【０５４０】
実施例２４
｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
2013532162.tif 000156
【０５４１】
−４５℃の１００ｍｇ（０.２６７ミリモル）の実施例１６をまずＴＨＦ（５ｍｌ）に充填し、１.０８７ｍＬのビス（トリメチルシリル）リチウムアミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を加え、該混合物を−４５℃で３０分間攪拌した。次に１２６ｍｇ（１.０８７ミリモル）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍＬのＴＨＦに溶解）を滴下した。該混合物を室温に加温し、この温度で一夜攪拌した。水を該反応物に添加し、該混合物を酢酸を用いてｐＨ＝４に調整した。ついで、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、７３ｍｇの表題化合物（理論値の５５％）を得た。
【０５４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１７（ｓ，９Ｈ）、３.０５（ｑ，２Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６４（ｓ，１Ｈ）
【０５４３】
実施例２５
｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝酢酸
【化１５４】
2013532162.tif 000157
【０５４４】
６０ｍｇ（０.１２２ミリモル）の実施例２４を室温でジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中にて３０分間攪拌させた。次に該混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶かし、水を加えた。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、４２ｍｇの表題化合物（理論値の８０％）を得た。
【０５４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.０２（ｄ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，２Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.５６（ｓ，１Ｈ）
【０５４６】
実施例２６
｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝カルバミン酸メチル
【化１５５】
2013532162.tif 000158
【０５４７】
１５０ｍｇ（約０.３１９ミリモル）の実施例７３Ａをまずピリジン（２ｍｌ）に充填し、ついでクロロギ酸メチル（１ｍＬのジクロロメタン中２４μｌ）を、変換が完全に達成されるまで、添加した。次に該混合物を濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、１１ｍｇの表題化合物を９０％の純度で得た（理論値の７％）。
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.５５（ｓ，３Ｈ）、５.１０（ｄ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６６（ｓ，１Ｈ）
【０５４９】
実施例２７
３−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１５６】
2013532162.tif 000159
【０５５０】
８ｍＬの塩化ホスホリルを０.７５ｇ（１.７０３ミリモル）の実施例７５Ａからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に反応混合物を１２０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、７２ｍＬの濃アンモニア溶液（水中３３％）に攪拌させた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上にて濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと一緒に攪拌し、水相を酢酸エチルで２回抽出させた。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／水＋１％ＴＦＡ−４０：５５：５）に付して精製した。これにより、１３４ｍｇの表題化合物（理論値の１９％）を得た。
【０５５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４６（ｓ，６Ｈ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）、７.１５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，１Ｈ）、８.８６（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１９（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５５２】
実施例２８
３−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１５７】
2013532162.tif 000160
【０５５３】
２９ｍＬの塩化ホスホリルを２.７４ｇ（６.２２１ミリモル）の実施例７７Ａからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に反応混合物を４３０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、２６０ｍＬの濃アンモニア溶液（水中３３％）に攪拌させた。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと共に攪拌し、水相を酢酸エチルで２回抽出させた。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルと共に攪拌させた。固体を吸引濾過に付し、次にジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。高真空下で乾燥させ、２.１３ｇの表題化合物を９４％の純度で得た（理論値の７９％）。
【０５５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４５（ｓ，６Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.０５−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.３２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１９（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５５５】
実施例２９
３−［５−フルオロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−６−オン
【化１５８】
2013532162.tif 000161
【０５５６】
１５ｍＬの塩化ホスホリルを１.５０ｇ（３.１４９ミリモル）の実施例８２Ａからの化合物に添加し、該混合物を一夜攪拌した。次に該反応混合物を２２２ｍＬのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、１３３ｍＬの濃アンモニア溶液（水中３３％）に攪拌させた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。エタノールおよび水を該残渣に加えた。形成した沈殿物を濾過し、次にジエチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥させ、９８２ｍｇの表題化合物（理論値の７０％）を得た。
【０５５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４４（ｓ，６Ｈ）、５.９２（ｓ，２Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.８１（ｄｄ，１Ｈ）、１２.１９（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５５８】
実施例３０
２’−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１５９】
2013532162.tif 000162
【０５５９】
１.２８ｇ（２.８４ミリモル）の実施例８７Ａを、実施例４の操作と同様にして、４７８ｍｇ（４.２６ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと、６０ｍＬのＴＨＦ中で反応させた。これにより、４２６ｍｇの表題化合物（理論値の３６％）を得た。
【０５６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６３（ｄｄ，２Ｈ）、１.８７（ｄｄ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｄｔ，１Ｈ）、７.２０−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄｄ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，１Ｈ）、１１.７７（ｓｂｒ，１Ｈ）
【０５６１】
実施例３１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（プロパン−２−イリデン）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１６０】
2013532162.tif 000163
【０５６２】
５００ｍｇ（１.３８８ミリモル）の実施例４をまずアセトン（５０ｍｌ）に充填し、０.２７４ｍＬ（２.７７５ミリモル）のピペリジンを加え、該混合物を還流下で１時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させた。次にこの残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  勾配）に付して精製した。こうして得られた材料をもう一度酢酸エチルでスラリーにし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、１０１ｍｇの表題化合物を固形物として得た（理論値の１８％）。
【０５６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.４１（ｓ，３Ｈ）、５.８６（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６７（ｓ，１Ｈ）
【０５６４】
実施例３２
２’−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
【化１６１】
2013532162.tif 000164
【０５６５】
アルゴン下、１９.９７ｍｇ（０.４９９ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）および１６４ｍｇ（０.７４９ミリモル）のヨウ化トリメチルスルホキソニウムをまず充填し、１.９ｍＬのＤＭＳＯを添加した。ついで、該混合物を室温で１時間攪拌させ、ＤＭＳＯ（４.６ｍｌ）に溶かした１００ｍｇ（０.２５０ミリモル）の実施例３１をついで滴下した。室温で１時間経過した後、該混合物を５０℃で６時間加熱した。該粗混合物を分取性ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）  勾配）に付して精製した。これにより、４５ｍｇの表題化合物（理論値の４２％）を得た。
【０５６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.７３（ｄ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１１.６９（ｓ，１Ｈ）
【０５６７】
Ｂ．薬理学的効能の評価
本願発明の化合物の薬理学的作用は以下のアッセイにて明らかにされ得る：
【０５６８】
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩作用
背部上の頸部より下で放血させることでウサギを失神させる。大動脈を摘出し、付着組織を一掃し、幅１.５ｍｍの環に分け、それを個々にプレローディングにて以下の組成（各ｍＭ）：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム・二水和物：１；硫酸マグネシウム・七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；炭酸水素ナトリウム：２５；グルコース：１０のカルボゲン注入した３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を満たした５ｍｌの組織槽に入れる。収縮力をStatham UC2セルで記録し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２ＨＣ、Keithley Ｉnstruments Munich）を用いて増幅してデジタル化し、並行して連続ラインの記録計に記録する。収縮を得るのに、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に該槽に加える。数回の制御サイクルの後で、試験物質をその後の各パス毎に漸増する量で添加し、収縮レベルを直前のパスにて達成された収縮レベルと比較する。この操作を用いて対照値の収縮レベルを５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０値）を算定する。標準的投与容量は５μｌであり；槽の溶液中のＤＭＳＯの割合は０.１％に相当する。
【０５６９】
本願発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を以下の表（表１）に示す：
【表１】
2013532162.tif 000165
【０５７０】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本願発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Ａnal. Biochem. 339、104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０５７１】
本願発明の化合物の代表的な値（ＭＥＣ＝最小有効濃度）を以下の表（表２）に示す：
【表２】
2013532162.tif 000166
【０５７２】
Ｂ−３．意識のある本態性高血圧ラットについての血圧のラジオテレメトリー測定
以下に記載の意識のあるラットについての血圧測定は、DATA SCＩENCES ＩNTEＲNATＩONAＬ DSI, USAの会社より市販されているテレメトリーシステムを利用する。
【０５７３】
該システムは、３つの主要コンポーネント：
−埋設式伝達装置（Physiotel（登録商標）テレメトリー送信機）
−マルチプレクサー（DSI Data Exchange Matrix）を介してコンピューターに連結される受信器（Physiotel（登録商標）受信器）
−上記したデータ獲得コンピューター
からなる。
【０５７４】
該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある意識のある動物の血圧、心拍数および身体動作の連続的獲得を提供する。
【０５７５】
動物材料
体重が２００ｇよりも重い成体のメスの本態性高血圧ラット（ＳＨＲオカモト（Okamoto））で実験を行う。Okamoto Kyoto School of Medicine、1963からのＳＨＲ／ＮＣｒｌは、血圧が極めて高い雄のウィスター・キョウト・ラットと、血圧がわずかに高い雌のラットとの交配種であり、Ｆ１３で米国立衛生研究所にデリバーされた。
【０５７６】
伝達装置を埋設した後、実験動物を個々に３型Makrolonケージに収容する。該動物は標準的な食べ物および水を自由に摂取できる。
【０５７７】
実験室での昼／夜のリズムは、朝の６：００および夕方の１９：００に部屋の照明を切り替えることでなされる。
【０５７８】
伝達装置の埋設
利用されるＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０テレメトリー伝達装置は、最初の試験の少なくとも１４日前に、無菌状態にて実験動物に外科的に埋設される。この装置を提供された動物は、傷口が治癒し、埋設物が組み込まれるようになった後も再び使用され得る。
【０５７９】
埋設には、絶食の動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi、５０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）で麻酔処理し、腹部の広範囲を除毛かつ消毒する。白線に沿って腹腔を切開した後、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上で下行大動脈の頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（登録商標）、3M）で固定する。伝達装置の収納を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。
【０５８０】
術後に、抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、１ｍｌ／ｋｇ  皮下）を投与し、感染を防止する。
【０５８１】
物質および溶液
特記されない限り、試験物質が各試験にて一群の動物（ｎ＝６）に強制経口投与される。５ｍｌ／体重ｋｇの投与容量に相当する試験物質を適用な溶媒混合液に溶かすか、０．５％タイロース（Tylose）に懸濁させる。
溶媒で処理した一群の動物は対照として使用される。
【０５８２】
試験操作
当該テレメトリー測定装置を２４匹の動物に設定する。各試験は試験番号（試験年月日）を付して記録される。
【０５８３】
そのユニットにて生存する装置を設けたラットの各々に、その独自の受診アンテナ（1010 Receiver）を割り当てる。
【０５８４】
埋設された伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得る。該装置は実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システム（Dataquest（登録商標）A.R.T. for Windows、DSI）によりオンラインで記録され、適宜、処理され得る。データは各実験でこのために設定されホルダーに保存され、それに試験番号が付される。
【０５８５】
標準的操作において、以下の項目を各試験にて１０秒間測定する：
−収縮期血圧（ＳＢＰ）
−拡張期血圧（ＤＢＰ）
−平均動脈圧（ＭＡＰ）
−心拍数（ＨＲ）
−活動（ＡＣＴ）
【０５８６】
測定値の記録は、５分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として記録される原始データは現在測定されている気圧でダイアグラムにて是正され（Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1）、個々のデータとして保存される。さらに技術的な詳細は、製造会社（DSI）の膨大な説明書に記載される。
【０５８７】
特記されない限り、試験日の９．００時に試験物質が投与される。投与後、上記した項目を２４時間にわたって測定する。
【０５８８】
評価
実験の最後に、記録された個々のデータを解析ソフトウェア（DATAQUEST（登録商標） A.R.T. TM ANALYSIS）を用いて分類する。投与の２時間前をここではブランク値として捕らえ、それで選択される一連のデータは試験日の７：００から翌日の９：００までの期間を含むものとなる。
【０５８９】
予め設定可能な時間にわたって、平均値（１５分平均）を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとして記録媒体に移す。予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。試験の各日について記録されたデータを個々のホルダーに保存し、試験番号を付す。結果および試験プロトコルをホルダーにファイルし、試験番号で紙の形式にてソートする。
【０５９０】
文献
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythmsandon myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47（2）：203-405, 2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7：227-270, 1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55（4）：783-787, 1994
【０５９１】
Ｂ−４．静脈内および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本願発明の式（Ｉ）の化合物の薬物動態パラメータを、雄ＣＤ−１マウス、雄ウィスターラットおよび／または雌ビーグルイヌにて測定する。投与容量はマウスでは５ｍｌ／ｋｇであり、ラットで５ｍｌ／ｋｇであり、イヌで０．５ｍｌ／ｋｇである。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合では、種特異的血漿／ＤＭＳＯ（９９／１）の処方、イヌの場合では、水／ＰＥＧ４００／エタノール（５０／４０／１０または３０／６０／１０）の処方を介してなされる。血液の摘出を容易にするために、物質を投与する前に、シリコーンカテーテルをラットの右外頸静脈に挿入する。イソフルラン麻酔での実験および鎮痛剤（アトロピン／リマジル（rimadyl）（３／１）０．１ｍｌ皮下）の投与の一日前に外科的介入を行う。物質の投与は、マウスおよびラットの場合、静脈内ボーラスとして、イヌの場合、１５分間の注入を介してなされる。血液の摘出は、ラットの場合には、０．０３３、０．０８３、０．１７、０．５、１、２、３、４、６、７および２４時間後に行い、マウスの場合には、０．０３３、０．０８３、０．１７、０．５、１、２、３、４、６、７、２４、４８および７２時間後に行い、イヌの場合には、０．０８３、０．２５、０．２８、０．３３、０．４２、０．７５、１、２、３、４、６、７および２４時間後に行う。あらゆる種について、溶解された物質の胃管を介する強制経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール処方（５０／４０／１０）に基づいてなされる。ここで、血液のラットからの摘出は、０．０８３、０．１７、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、７および２４時間後であり、イヌからは、０．０８３、０．１７、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、７、２４、３０および４８時間後である。血液はヘパリン処理された管に取り出される。ついで、血漿を遠心分離により得；要すれば、さらに処理するまで−２０℃で貯蔵され得る。
【０５９２】
内部標準（ＺＫ２２８８５９）を本願発明の式（Ｉ）の化合物の試料、検定試料およびＱＣに加え、過剰量のアセトニトリルを用いて蛋白を沈殿させる。酢酸アンモニウム緩衝剤（０．０１Ｍ、ｐＨ６．８）を添加し、その後で攪拌させた後、該混合物を１０００ｇで遠心分離に付し、上澄をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）で試験する。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００−ＨＰＬＣでクロマトグラフィー分離を行う。注入容量は１０μｌである。使用される分離カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ８（２）１００Ａ５０ｘ２ｍｍであり、４０℃の温度に調整される。５００μｌ／分の２成分移動相勾配（Ａ：０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝剤  ｐＨ６．８；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を用いる：０分（９０％Ａ）、１分（９０％Ａ）、３分（１５％Ａ）、４分（１５％Ａ）、４．５０分（９０％Ａ）、６分（９０％Ａ）を用いる。ターボＶイオン供給源の温度は５００℃である。以下のＭＳ装置パラメータを用いる：障壁気体１５ユニット、イオン噴射電圧４．８ｋＶ、気体１  ４５ユニット、気体２  ３５ユニット、ＣＡＤ気体  ４０ユニット。特異的ＭＲＭ装置のイオンクロマトグラム抽出量を用いて、物質をピーク高または面積で定量する。
【０５９３】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２（終末相半減期）、ＭＲＴ（平均耐性時間）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態パラメータを、有効な薬物動態算定プログラムＫｉｎＥｘ（Ｖｅｒｓ．２．５および３）の手段により、得られた血漿中濃度−時間曲線から計算する。
【０５９４】
物質の定量化が血漿にて起こるため、該物質の血液／血漿の分配が薬物動態パラメータを適宜調節するために決定されなければならない。このために、所定量の物質を、対応する種のヘパリン処理された全血中、回転ローラーミキサーにて２０分間インキュベートする。１０００ｇで遠心分離に付した後、血漿中濃度を測定し（上記参照）、Ｃ血液／Ｃ血漿値をその商を見ることで決定する。
【０５９５】
０．３ｍｇ／ｋｇの実施例１、１８、１９および２７をラットで静脈内投与した後で、以下の値が記録された：
【表３】
2013532162.tif 000167
Ｃ．医薬組成物の実施例
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換され得る：
【０５９６】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌudwigshafen、Germanyより購入）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ
【０５９７】
製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【０５９８】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲhodigel（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣ、Pennsylvania、USAより購入）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０５９９】
製造：
Ｒhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。攪拌しながら水を添加する。該混合物を、Ｒhodigelが膨潤を終えるまで、約６時間攪拌する。
【０６００】
経口投与され得る液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０６０１】
製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
【０６０２】
静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に充填するのに使用する。
【国際調査報告】
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