(57)【要約】本発明は一般に、薬物送達などの用途のための、発泡体およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。発泡体または粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含み得る。場合によっては、発泡体は、コロイド微粒子物を含み得る。本発明の第１の態様は一般に、薬学的に活性な剤を含有するポリマーをベースとする発泡体または粒子に関する。場合によっては、発泡体または粒子は、より小さなコロイド微粒子物をその中に含有し得る。このようなコロイド微粒子物を使用して、例えば、発泡体の特定の領域における材料の量を制限してもよく、または薬学的に活性な剤が発泡体の特定の部分において位置することから排除してもよく、これは発泡体からの薬学的に活性な剤の放出を増強するのに有用であり得る。
2013526585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるポリマーキャリアとコロイド微粒子物とを含む発泡体を包含する薬学的に活性な物品であって、（ａ）該コロイド微粒子物は、少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度で該発泡体中に存在し、（ｂ）該コロイド微粒子物は、該発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の濃度で存在し、（ｃ）該コロイド微粒子物は、該発泡体中に該発泡体の体積に基づいて少なくとも約１０％の濃度で存在し、かつ／または（ｄ）該発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する、薬学的に活性な物品。
【請求項２】
前記発泡体が、薬学的に活性な剤を含む、請求項１に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３】
前記薬学的に活性な剤が、少なくとも約２０重量％で存在する、請求項１または２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４】
前記発泡体が、該発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度にあるコロイド微粒子物を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５】
前記発泡体が、該発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の濃度でコロイド微粒子物を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６】
前記発泡体が、該発泡体の重量に基づいて少なくとも約３０％の濃度でコロイド微粒子物を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７】
前記発泡体が、該発泡体中に該発泡体の体積に基づいて少なくとも約１０％の濃度でコロイド微粒子物を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８】
前記発泡体が、該発泡体の体積に基づいて少なくとも約２０％の濃度でコロイド微粒子物を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項９】
前記発泡体が、少なくとも約２０重量％の薬学的に活性な剤を含み、該発泡体が、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１０】
前記発泡体が、該発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度にあるコロイド微粒子物を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１１】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、少なくとも２つのポリマーを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１２】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、少なくとも約９０℃のガラス転移温度を示す、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１３】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、約９０℃〜約１１０℃のガラス転移温度を示す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１４】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、約９５℃〜約１０５℃のガラス転移温度を示す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１５】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、ポリ（ビニルピロリドン）を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１６】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、ポリ（酢酸ビニル）を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１７】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１８】
前記コポリマーが、質量で約６：４のビニルピロリドンと酢酸ビニルの比を有する、請求項１７に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１９】
前記コポリマーが、質量で約４：３のビニルピロリドンと酢酸ビニルの比を有する、請求項１７に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２０】
前記コロイド微粒子物の密度が、少なくとも約１０個のコロイド微粒子物／μｍ３である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２１】
前記コロイド微粒子物の密度が、少なくとも約１０２個のコロイド微粒子物／μｍ３である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２２】
前記コロイド微粒子物の少なくとも一部が、シリカを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２３】
前記コロイド微粒子物の少なくとも一部が、沈降シリカを含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２４】
前記コロイド微粒子物の少なくとも一部が、ヒュームドシリカを含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２５】
前記コロイド微粒子物が、約１μｍ以下の平均固有寸法を有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２６】
前記コロイド微粒子物が、約５００ｎｍ以下の平均固有寸法を有する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２７】
前記コロイド微粒子物が、約３００ｎｍ以下の平均固有寸法を有する、請求項１から２６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２８】
前記コロイド微粒子物の総数の少なくとも約９０％が、該コロイド微粒子物の平均固有寸法から約１０％を超えない固有寸法を有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２９】
前記コロイド微粒子物の総数の少なくとも約９５％が、該コロイド微粒子物の平均固有寸法から約１０％を超えない固有寸法を有する、請求項１から２８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３０】
前記コロイド微粒子物の総数の少なくとも約９５％が、該コロイド微粒子物の平均固有寸法から約５％を超えない固有寸法を有する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３１】
前記コロイド微粒子物の少なくとも一部が、サブコロイド微粒子物の凝集物である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３２】
前記サブコロイド微粒子物の少なくとも一部が、約５０ｎｍ以下の固有寸法を有する、請求項３１に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３３】
前記サブコロイド微粒子物の少なくとも一部が、約２０ｎｍ以下の固有寸法を有する、請求項３１または３２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３４】
前記サブコロイド微粒子物の少なくとも一部が、実質的に球状である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３５】
前記薬学的に活性な剤が、該発泡体中に前記発泡体の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する、請求項１から３４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３６】
前記薬学的に活性な剤が、該発泡体中に前記発泡体の重量に基づいて少なくとも約１０％の量で存在する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３７】
前記薬学的に活性な剤が、該発泡体中に前記発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の量で存在する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３８】
前記薬学的に活性な剤が、該発泡体中に前記発泡体の重量に基づいて少なくとも約２５％の量で存在する、請求項１から３７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３９】
前記発泡体が、少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４０】
前記発泡体が、少なくとも約０．５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から３９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４１】
前記発泡体が、少なくとも約０．７ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４２】
前記発泡体が、少なくとも約１ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４３】
前記発泡体が、少なくとも約３ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４４】
前記発泡体が、少なくとも約５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４５】
前記発泡体が、少なくとも約１０ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４６】
前記発泡体が、少なくとも約１５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４７】
前記発泡体が、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から４６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４８】
前記発泡体が、約４μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から４７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４９】
前記発泡体が、約３μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から４８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５０】
前記発泡体が、約２μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から４９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５１】
前記発泡体が、約１μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から５０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５２】
前記発泡体が、少なくとも約１０８ｃｍ−３のセルの数密度を有する、請求項１から５１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５３】
前記発泡体が、少なくとも約１０９ｃｍ−３のセルの数密度を有する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５４】
前記発泡体が、少なくとも約１０１０ｃｍ−３のセルの数密度を有する、請求項１から５３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５５】
前記発泡体が、ブロンフォームである、請求項１から５４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５６】
前記薬学的に活性な剤が、周囲温度および周囲圧力にて水に少なくとも１ｇ／ｌの濃度までは溶解することができない、請求項１から５５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５７】
前記発泡体が、少なくとも約５０体積％の空隙率を有する、請求項１から５６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５８】
前記発泡体が、少なくとも約７０体積％の空隙率を有する、請求項１から５７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５９】
前記発泡体が、少なくとも約８５体積％の空隙率を有する、請求項１から５８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６０】
前記コロイド微粒子物が、前記薬学的に活性な剤に対して実質的に不透過性である、請求項１から５９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６１】
前記薬学的に活性な剤の少なくとも一部が、前記コロイド微粒子物中に含有される、請求項１から５９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６２】
請求項１から６１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品を生成することを含む方法。
【請求項６３】
請求項１から６１のいずれか一項に記載の発泡体から形成される複数個の粒子を含む、薬学的に活性な物品。
【請求項６４】
複数個の粒子を含む薬学的に活性な物品であって、該粒子は、薬学的に活性な剤と薬学的に許容されるポリマーキャリアとを含み、かつ約５μｍ以下の平均固有寸法を有し、ここで、別々の粒子の少なくとも約２０％は、コロイド微粒子物をその中に含有する、薬学的に活性な物品。
【請求項６５】
前記コロイド微粒子物の少なくとも一部が、シリカを含む、請求項６３または６４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６６】
前記コロイド微粒子物が、約１μｍ以下の平均固有寸法を有する、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６７】
前記コロイド微粒子物の少なくとも約９０％が、該コロイド微粒子物の平均固有寸法から１０％を超えない固有寸法を有する、請求項６３から６６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６８】
前記コロイド微粒子物の少なくとも一部が、サブコロイド微粒子物の凝集物である、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６９】
前記サブコロイド微粒子物の少なくとも一部が、約５０ｎｍ以下の固有寸法を有する、請求項６８に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７０】
前記サブコロイド微粒子物の少なくとも一部が、実質的に球状である、請求項６８または６９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７１】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも１つの凹面形の表面領域を有する、請求項６３から７０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７２】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項６３から７１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７３】
前記粒子の少なくとも約２０％において、少なくとも１つの前記凹面形の表面領域が、セルフラグメントを画定する、請求項７１または７２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７４】
前記粒子の少なくとも約２０％において、少なくとも１つの前記凹面形の表面領域が、該粒子の外表面積の少なくとも２０％を画定する、請求項７１から７３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７５】
前記粒子の少なくとも約５０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項７１から７４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７６】
前記粒子の少なくとも約８０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項７１から７５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７７】
複数個の前記粒子が、少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項６３から７６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７８】
複数個の前記粒子が、少なくとも約７ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項６３から７７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７９】
複数個の前記粒子が、少なくとも約９ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項６３から７８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８０】
前記平均固有寸法が、約３μｍ以下である、請求項６３から７９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８１】
前記薬学的に活性な剤が、複数個の前記粒子中に複数個の該粒子の重量に基づいて少なくとも約１０％の量で存在する、請求項６３から８０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８２】
複数個の前記粒子が、１つ以上のポリマーを含む、請求項６３から８１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８３】
複数個の前記粒子が、約９０℃〜約１１０℃のガラス転移温度を示す、請求項６３から８２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８４】
前記粒子が、ポリ（ビニルピロリドン）を含む、請求項６３から８３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８５】
前記粒子が、ポリ（酢酸ビニル）を含む、請求項６３から８４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８６】
請求項６３から８５のいずれか一項に記載の複数個の前記粒子を生成する工程を含む方法。
【請求項８７】
薬学的に許容されるポリマーキャリアによって相互連結されて、少なくとも約５０体積％の空隙率を有する網目構造を形成する、複数個のコロイド微粒子物を含む、薬学的に活性な物品。
【請求項８８】
請求項８７に記載の複数個のコロイド微粒子物を生成する工程を含む方法。
【請求項８９】
薬学的に許容されるポリマーキャリア、薬学的に活性な剤、およびコロイド微粒子物を、発泡剤と混合して、発泡体の前駆物質を形成する工程であって、混合物中のコロイド微粒子物の密度が、少なくとも約１個の粒子／μｍ３である工程と、
該前駆物質を圧力低下に供し、それによって該発泡剤を膨張させ、該前駆物質の発泡体として薬学的に活性な物品を形成する工程と
を含む、薬学的に活性な物品を形成する方法。
【請求項９０】
薬学的に許容されるポリマーキャリア、薬学的に活性な剤、およびコロイド微粒子物を、発泡剤と混合し、発泡体の前駆物質を形成する工程であって、混合物中の該コロイド微粒子物の密度が、少なくとも約１個の粒子／μｍ３である工程と、
該前駆物質を圧力低下に供し、それによって該発泡剤を膨張させ、該前駆物質の発泡体として薬学的に活性な物品を形成する工程と
を含む、請求項６２、８６、または８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記発泡体が、ミクロセル様である、請求項８９または９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記発泡剤が、ＣＯ２を含む、請求項８９から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記発泡剤を、該発泡剤が超臨界であるような条件下で前記薬学的に許容されるポリマーキャリアと混合する、請求項８９から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
少なくとも約３０℃の温度で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
少なくとも約３５℃の温度で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
約３０℃〜約５０℃の温度で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
少なくとも約５０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
少なくとも約７０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
少なくとも約１００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
少なくとも約１５０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
少なくとも約２００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
少なくとも約３００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
少なくとも約４００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
約３００ａｔｍ〜約５００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
約３５０ａｔｍ〜約４５０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項８９から１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記圧力低下が、約１秒未満の期間適用される、請求項８９から１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記圧力低下が、約５００ミリ秒未満の期間適用される、請求項８９から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記圧力低下が、約２５０ミリ秒未満の期間適用される、請求項８９から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記圧力低下が、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間適用される、請求項８９から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記前駆物質を、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を共溶媒と混合し、前記共溶媒を除去する工程によって形成する、請求項８９から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記共溶媒を除去した後に形成される前記前駆物質が、室温で固体である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記固体を乾燥させる工程をさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記固体の前駆物質を磨砕して、粒子を形成する、請求項１１１または１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記固体の前駆物質を、ボールミル粉砕によって磨砕する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記前駆物質を、プレスする、請求項８９から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記前駆物質を、液圧プレスでプレスする、請求項８９から１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記前駆物質を、少なくとも約５，０００ｌｂ／ｉｎ２の圧力に曝露する、請求項８９から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記前駆物質を、少なくとも約７，０００ｌｂ／ｉｎ２の圧力に曝露する、請求項８９から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記前駆物質を、少なくとも約８０℃の温度に曝露する、請求項８９から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記前駆物質を、少なくとも約１００℃の温度に曝露する、請求項８９から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記前駆物質を、約９０℃〜約１１０℃の温度に曝露する、請求項８９から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記前駆物質を、該前駆物質を少なくとも約８０℃の温度に曝露した後にプレスする、請求項８９から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記発泡体を加工して、粒子を形成する工程をさらに含む、請求項８９から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記発泡体を磨砕して、粒子を形成する工程を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記粒子が、約５μｍ以下の平均固有寸法を有する、請求項１２３または１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記粒子が、少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１２３から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも１つの凹面形の表面領域を有する、請求項１２３から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項１２３から１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
バッチ法である、請求項８９から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記発泡剤が、標準的温度および圧力で気体である、請求項８９から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記発泡剤が、発泡前に該発泡体中に前記混合物の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在する、請求項８９から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記薬学的に活性な剤が、前記発泡体中に前記混合物の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する、請求項８９から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
請求項８９または９１から１３２のいずれか一項に記載の方法を使用して生成される発泡体を包含する、薬学的に活性な物品。
【請求項１３４】
請求項８９または９１から１３２のいずれか一項に記載の方法を使用して生成される発泡体から形成される複数個の粒子を含む、薬学的に活性な物品。
【請求項１３５】
薬学的に活性な剤と、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度にあるコロイド微粒子物とを含む発泡体を包含する、薬学的に活性な物品。
【請求項１３６】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと、薬学的に活性な剤と、発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の濃度で存在するコロイド微粒子物とを含む発泡体を包含する、薬学的に活性な物品。
【請求項１３７】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと、薬学的に活性な剤と、発泡体中に該発泡体の体積に基づいて少なくとも約１０％の濃度で存在するコロイド微粒子物とを含む発泡体を包含する、薬学的に活性な物品。
【請求項１３８】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと、少なくとも約２０重量％の薬学的に活性な剤と、コロイド微粒子物とをその中に含む発泡体を包含し、該発泡体が、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する、薬学的に活性な物品。
【請求項１３９】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと、発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度にあるコロイド微粒子物とを含む発泡体を包含する、薬学的に活性な物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、Ｌａｄａｖａｃらによる、「Ｆｏａｍｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」と題された、２０１０年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／３４７，０８２号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、薬物送達などの用途のための、発泡体およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。場合によっては、発泡体は、コロイド微粒子物を含み得る。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ナノスケール粒子は、これらの高い表面／体積比によって、薬物送達などの用途にとっての対象である。しかし、ナノスケール粒子を作製することは典型的には、沈殿および成長が関与する。このような方法の問題は、成長プロセスを停止させるのが困難であり、異なる成分について異なる沈殿プロセスが必要なことである。したがって、ナノスケール粒子を生じさせることにおいて改善が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は一般に、薬物送達などの用途のための、発泡体およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。場合によっては、発泡体は、コロイド微粒子物を含み得る。本発明の主題は、場合によっては、相互に関連する生成物、特定の問題に対する代替の解決策、ならびに／または１つ以上の系および／もしくは物品の複数の異なる使用が関与する。
【０００５】
一態様において、本発明は一般に、薬学的に活性な物品を対象とする。第１のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に活性な剤と、薬学的に許容されるキャリアと、コロイド微粒子物（発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度にある）とを含む発泡体を包含する。別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に活性な剤と、コロイド微粒子物（発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／セルの密度にある）とを含む発泡体を包含する。場合によっては、薬学的に活性な物品はまた、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含む。
【０００６】
また別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、薬学的に活性な剤と、コロイド微粒子物（発泡体中にその発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の濃度で存在する）とを含む発泡体を包含する。さらに別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、薬学的に活性な剤と、コロイド微粒子物（発泡体中にその発泡体の体積に基づいて少なくとも約１０％の濃度で存在する）とを含む発泡体を包含する。
【０００７】
別のセットの実施形態によると、薬学的に活性な物品は、複数個の粒子を包含する。複数個の粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含み得る。特定の場合において、上記粒子は、薬学的に活性な剤を含み、粒子は、約５μｍ以下の平均固有寸法を有し得る。いくつかの実施形態において、別々の粒子の少なくとも約２０％は、コロイド微粒子物をその中に含有する。
【０００８】
別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、少なくとも約２０重量％の薬学的に活性な剤と、コロイド微粒子物とをその中に含む発泡体を包含する。場合によっては、発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有し得る。別のセットの実施形態によると、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、コロイド微粒子物（発泡体中で少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度にある）とを含む発泡体を包含する。
【０００９】
別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアによって相互連結されて、少なくとも約５０体積％の空隙率（ｖｏｉｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）を有する網目構造物を形成する、複数個のコロイド微粒子物を包含する。
【００１０】
１セットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアとコロイド微粒子物とを含む発泡体を含み、ここで、（ａ）コロイド微粒子物は、少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３の密度で発泡体中に存在し、（ｂ）コロイド微粒子物は、発泡体中にその発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の濃度で存在し、（ｃ）コロイド微粒子物は、発泡体中にその発泡体の体積に基づいて少なくとも約１０％の濃度で存在し、かつ／または（ｄ）発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する。
【００１１】
本発明の別の態様は一般に、薬学的に活性な物品を形成する方法を対象とする。１セットの実施形態において、この方法は、薬学的に許容されるポリマーキャリア、薬学的に活性な剤、およびコロイド微粒子物を、発泡剤と混合して、発泡体の前駆物質を形成することと、前駆物質を圧力低下に供し、それによって発泡剤を膨張させ、前駆物質の発泡体として薬学的に活性な物品を形成することとの作用を含む。いくつかの実施形態において、混合物中のコロイド微粒子物の密度は、少なくとも約１個の粒子／μｍ３である。
【００１２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている実施形態の１つ以上、例えば、コロイド微粒子物を含有する、本明細書において論じられているようなミクロセル様の発泡体または他のタイプの発泡体もしくは粒子などのポリマー発泡体を作製する方法を対象とする。別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている実施形態の１つ以上、例えば、コロイド微粒子物を含有する、本明細書において論じられているようなミクロセル様の発泡体または他のタイプの発泡体もしくは粒子などのポリマー発泡体を使用する方法を対象とする。
【００１３】
本発明の他の利点および新規な特徴は、添付の図と併せて考慮したときに、本発明の様々な非限定的な実施形態についての下記の詳細な記載から明らかとなる。本明細書および参照により組み込まれている文献が矛盾および／または相反した開示を含む場合、本明細書が優先する。参照により組み込まれている２つ以上の文献が、互いに関して矛盾および／または相反した開示を含む場合、遅い有効な日付を有する文献が優先する。
【００１４】
本発明の非限定的な実施形態は、概略図であり、尺度通りに描かれることを意図していない添付の図を参照して、例示として記載する。図において、例示される各々の同一または殆ど同一な構成成分は典型的には、単一の数字によって表される。明確にする目的のために、全ての構成成分が全ての図において標識されているわけではなく、示された本発明の各実施形態の全ての構成成分も同様であり、ここで、例示は、当業者が本発明を理解することを必ずしも可能とすることではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｂは、本発明の特定の実施形態による様々な発泡体構造物および粒子を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｂは、本発明の特定の実施形態による様々な発泡体構造物および粒子を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、本発明の特定の実施形態において使用するコロイド微粒子物を例示する。
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、本発明の他の実施形態における、コロイド微粒子物を含有する様々なポリマー発泡体を例示する。
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、本発明のまた別の実施形態における、特定の発泡体の粒径（ｇｒａｉｎ  ｓｉｚｅ）分布を例示する。
【図５】図５Ａ〜５Ｂは、また別のセットの実施形態における、特定の薄膜発泡体を例示する。
【図６】図６Ａ〜６Ｃは、さらに別のセットの実施形態における、粒子を含有する様々な発泡体を例示する。
【図７】図７Ａ〜７Ｃは、本発明の特定の実施形態における、湿潤性および混合の効果を例示する。
【図８】図８は、また別のセットの実施形態における、特定の処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の溶解を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
本発明は一般に、薬物送達などの用途のための、発泡体およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。発泡体または粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含み得る。場合によっては、発泡体は、コロイド微粒子物を含み得る。本発明の第１の態様は一般に、薬学的に活性な剤を含有するポリマーをベースとする発泡体または粒子に関する。場合によっては、発泡体または粒子は、より小さなコロイド微粒子物をその中に含有し得る。このようなコロイド微粒子物を使用して、例えば、発泡体の特定の領域内の材料の量を制限してもよく、または薬学的に活性な剤が発泡体の特定の部分内に位置することから排除してもよく、これは発泡体からの薬学的に活性な剤の放出を増強するのに有用であり得る。場合によっては、コロイド微粒子物は、発泡体または粒子が、予想外に高い比表面積を有することをもたらし得る。特定の実施形態において、発泡体は、薬学的に活性な剤の相対的に高い添加量（ｌｏａｄｉｎｇ）を示すことができる。発泡体は、特定の場合ではミクロセル様でよい。発泡体はまた、超臨界流体、例えば、超臨界ＣＯ２を使用して生じさせ得る。例えば、薬学的に活性な剤と、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、コロイド微粒子物とを含有する発泡体への前駆物質を、発泡剤と混合することができる。次いで、圧力を減少させ、それによって発泡剤が膨張することをもたらし、発泡体が形成することをもたらし得る。発泡体をまた磨砕もしくは粉砕、または他の方法で加工して、ナノ粒子などの粒子を形成し得る。
【００１７】
特定の態様において、ナノ粒子などの粒子は、粒子形成を制限するために本明細書において論じられているものなどの技術を使用することによって生じさせ、制御し得る。例えば、本発明の特定の実施形態は一般に、発泡体中のセルまたはバブルの間の材料が、発泡体中のコロイド微粒子物の存在によって制御される、生じる発泡体を対象とする。このような発泡体において、コロイド微粒子物は、セルまたはバブルの間の空間において、すなわち、「プラトー領域」または「プラトーボーダー」において濃縮し得る。これらの空間内のコロイド微粒子物の存在は、これらの位置からポリマーおよび／または薬学的に活性な剤を部分的にまたは完全に排除する役割を果たし得る。
【００１８】
したがって、例えば、以下で論じるように、コロイド微粒子物と組み合わせて、セルもしくはバブルのサイズ、および／または発泡体の充填密度を制御し、このように得られた発泡体中のセル間のスペーシング、および発泡体から生じさせることができる粒子またはナノ粒子のサイズまたは形状を制御し得る。例えば、発泡体中のセルまたはバブルは、マイクロメートルスケールであるように制御し得る。しかし、発泡体を画定している材料が位置しているバブルの間の空間がナノスケールであるように、バブルは一緒に密に充填され得る。この材料は、例えば、薬学的に活性な剤（すなわち、「活性物質（ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ）」）を含有するポリマーを包含することができる。
【００１９】
１セットの実施形態において、高い比表面積は、セルもしくはバブルのサイズおよび／または充填密度、ならびにセルもしくはバブルの間の空間内のコロイド微粒子物の添加量を制御することによって達成可能である。このような技術を使用して、発泡体中に活性物質を含むポリマー（ａｃｔｉｖｅ−ｌａｄｅｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ）の非常に小さなドメインを生じさせ得る。発泡体中のセルまたはバブルは、小さく（例えば、約１ミクロンの直径）および高度に充填（例えば、約８５％の体積分率）されていてもよい。相当する発泡体は、数百ナノメートルのボーダー、または約５０ｎｍ未満の厚さのポリマー発泡体膜を有し得る。場合によっては、高い比表面積をまた促進し得るコロイド微粒子物が存在してもよい。このような発泡体はまた加工されて、例えば、発泡体を磨砕または粉砕するなどによって、粒子またはナノ粒子を形成し得る。
【００２０】
本発明の一態様は一般に、薬学的に活性な剤を含有し、典型的には本明細書において論じられているようなコロイド微粒子物を含有する発泡体を対象とする。以下で論じるものなどの特定の実施形態において、発泡体は、相対的に高い比表面積を有することができる。このような発泡体は、超臨界流体、例えば、超臨界ＣＯ２を使用して生じさせることができる。典型的には、発泡体は、本明細書に記載されているものなどのコロイド微粒子物と、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、キャリアと組み合わせた薬学的に活性な剤と、薬学的に許容されるポリマーキャリアによって取り囲まれている「セル」またはバブルとを包含することができる。セルはまた、気体、例えば、ＣＯ２または空気を含有し得る。図３は、このような発泡体構造物の非限定的例を示す。
【００２１】
本明細書で論じるように、発泡体は、バブルまたは「セル」を含有する薬学的に許容されるポリマーキャリアを含み得る。このような発泡体は、少なくとも場合によっては、予想外に高い比表面積を有することができる。高い比表面積は、少なくとも特定の実施形態において、薬学的に活性な剤の送達または放出を促進し得る。特定の非限定的例として、発泡体を粉砕し、その発泡体の内表面を露出させてもよく、このように得られた粉砕した粒子を被験体に投与することができる。
【００２２】
同様の技術（例えば、以下で論じるような超臨界ＣＯ２を使用した）を使用して形成され、かつ相対的に高い添加量（例えば、発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の添加量で）で薬学的に活性な剤を保有する同様の質量を有する他の発泡体と比較して、本明細書において論じられているものなどの発泡体は、このような条件下で生じたこのような発泡体についてその他に予想されるより非常により高い比表面積を有し得る。したがって、そして、任意の理論に束縛されるものではないが、このような予想外に高い比表面積は、驚くほど高いセルの数密度および小さなセルサイズ（例えば、ミクロセル様の発泡体）の結果であり得ると考えられ、これは下記で詳細を論じるように、良好に均質化した前駆体を生じさせ、その前駆体を圧力および／または温度の急速な変化に供することによって生じさせることができる。例えば、発泡体は、いくつかの実施形態において「ブロンフォーム（ｂｌｏｗｎ  ｆｏａｍ）」でよい。ブロンフォームは、気体を液体中に混合または注入し、それに続いて混合物を凝固させ、最終の発泡体を形成することによって形成される発泡体である。
【００２３】
「比表面積」は、本明細書において使用されるように、発泡体の単位質量あたりの発泡体の総表面積（外側、および内側、すなわち、セル中の両方）の尺度である。典型的には、発泡体中の発泡剤の質量は、特に、発泡剤が発泡体中に含有または捕捉された気体である場合、および／または発泡剤が発泡体から形成後に離れること（空気と置き換わることが多い）ができる場合、ポリマーキャリアの質量に対して無視することができる。
【００２４】
当業者には公知の任意の適切な技術を使用して、比表面積を決定することができる。一例として、比表面積はＢＥＴを使用して決定することができ、または比表面積は、平均セルサイズ、セルの体積分率、および発泡体を形成するポリマーの密度を使用して推定することができる（一例として実施例１を参照されたい）。いくつかの実施形態において、例えば、発泡体が独立セル（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｅｌｌ）を有する場合、発泡体は、表面積を決定する前に磨砕することができる。発泡体は、例えば、少なくとも約０．１ｍ２／ｇ、少なくとも約０．２ｍ２／ｇ、少なくとも約０．３ｍ２／ｇ、少なくとも約０．４ｍ２／ｇ、少なくとも約０．５ｍ２／ｇ、少なくとも約０．６ｍ２／ｇ、少なくとも約０．７ｍ２／ｇ、少なくとも約０．８ｍ２／ｇ、少なくとも約０．９ｍ２／ｇ、少なくとも約１ｍ２／ｇ、少なくとも約２ｍ２／ｇ、少なくとも約３ｍ２／ｇ、少なくとも約４ｍ２／ｇ、少なくとも約５ｍ２／ｇ、少なくとも約６ｍ２／ｇ、少なくとも約７ｍ２／ｇ、少なくとも約８ｍ２／ｇ、少なくとも約９ｍ２／ｇ、少なくとも約１０ｍ２／ｇ、少なくとも約１２ｍ２／ｇ、少なくとも約１５ｍ２／ｇ、少なくとも約２０ｍ２／ｇ、少なくとも約２５ｍ２／ｇ、少なくとも約３０ｍ２／ｇ、少なくとも約３５ｍ２／ｇ、少なくとも約４０ｍ２／ｇなどの比表面積を有することができる。
【００２５】
セルは、発泡体中に任意の形状もしくはサイズを有してもよく、また任意のサイズ分布を有し得る。例えば、発泡体は、約１０μｍ未満の平均セルサイズを有し得る。セルは形状および／またはサイズが異なり得る一方、平均セルサイズは、発泡体中の各セルについての固有セルサイズの平均として定義することができ、ここで、１つのセルについての固有セルサイズは、そのセルの体積と等しい体積を有する完全な球の直径である。このような寸法は通常、典型的な発泡体中のセル形状および／またはサイズの不均一な分布のために、正確に計算するより、例えば、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）画像、ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡法）画像などを使用して推定される。（例えば、発泡体中の代表的位置から選択した）発泡体の適切な数のＳＥＭ画像またはＴＥＭ画像を検査することによって、各画像中のセルについての典型的な寸法を決定し、次いで発泡体中の平均セルサイズを決定するために使用し得る。
【００２６】
１セットの実施形態において、発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する。他の実施形態において、発泡体は、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、約０．５μｍ未満、約０．３μｍ未満、または約０．１μｍ未満の平均セルサイズを有し得る。平均セルサイズはまた、約１０ｎｍ超、約１００ｎｍ超、または約１μｍ超でよい。別のセットの実施形態において、発泡体は、少なくとも約５０体積％、少なくとも約６０体積％、少なくとも約７０体積％、少なくとも約７５体積％、少なくとも約８０体積％、少なくとも約８５体積％、少なくとも約９０体積％などの空隙率を有する。空隙率は、発泡体の総体積と比較した発泡体中のセルまたはバブルの体積、すなわち、セルまたはバブルによって画定される発泡体の分率である。空隙率はまた、約９０体積％未満、約７０体積％未満、または約５０体積％未満でよい。
【００２７】
１セットの実施形態は、「ミクロセル様の発泡体」を対象とする。典型的には、このような発泡体は、約１００μｍ未満の平均セルサイズを有し、場合によっては、平均セルサイズは、約１０μｍ未満、約５μｍ未満、約３μｍ未満、または約１μｍ未満でよい。他の実施形態において、ミクロセル様の発泡体は、約０．１μｍ〜約１００μｍ、または約０．１μｍ〜約１０μｍの平均セルサイズを有し得る。
【００２８】
特定の実施形態によると、発泡体中に含有されているセルの数密度をまた決定してもよく、発泡体中のセルの数密度は、単位体積あたりのセルの数である。当業者には公知の任意の適切な技術を使用して、発泡体中のセルの数密度を決定または推定することができる。例えば、発泡体からの位置の代表的数のＳＥＭ画像またはＴＥＭ画像を取得し、使用して、セルの数密度を決定または推定し得る。いくつかの実施形態において、発泡体は、少なくとも約１０７ｃｍ−３、少なくとも約１０８ｃｍ−３、少なくとも約１０９ｃｍ−３、少なくとも約１０１０ｃｍ−３、または少なくとも約１０１１ｃｍ３のセルの数密度を有し得る。
【００２９】
非限定的例として、ポリマーキャリアは、第１の温度または圧力でポリマーキャリアに溶解または分散することができる発泡剤に曝露されてもよく、次いで、（場合によっては、相当に急速に）温度および／または圧力を変化させることによって、発泡剤の相を変化させてもよく（例えば、気体を形成する）、これはポリマーキャリア中に捕捉されることができ、それによってバブルまたは「セル」がポリマーキャリア中で形成されることをもたらす。このプロセスを使用して、発泡体構造物を生じさせてもよく、ポリマーは、その中に１つ以上の空の領域、または「セル」を取り囲むマトリックスを形成する。例えば、これは図１Ｂの概略図の左側に認めることができ、発泡体構造物は、いくつかの空の領域またはセルをその中に含む。セルは、気体（ＣＯ２、空気など）を含有してもよく、または他の発泡剤もしくはセルは、その他の場合は実質的にポリマーを含まなくてもよい。
【００３０】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中で使用するための適切なポリマーの非限定的例には、ポリ（酢酸ビニル）またはポリ（ビニルピロリドン）が含まれる。特定の実施形態において、これらおよび／または他のモノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）をまた使用し得る。例えば、コポリマーが使用される場合、コポリマー（例えば、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーまたは統計コポリマー、交互コポリマーなど）を選択して、任意の適切なポリマー構造を示すことができる。特定の実施形態において、コポリマーは、使用されてコポリマーを定義し得る２つ、３つ、またはそれを超えるモノマーを有し得る。コポリマー中のモノマーの任意の適切な比をまた使用し得る。例えば、コポリマーがビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含む場合、これらの重量比は、約６：４、約４：３、約１：１、約２：１、約３：１、約１０：１、約１：２、約１：３、約１：１０、または任意の他の適切な比でよい。
【００３１】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、任意の適切な分子量（モル質量としてもまた公知である）を有することができる。分子量は、重量平均分子量として測定されることが多い。いくつかの実施形態において、キャリアは、少なくとも約１０，０００、少なくとも約２０，０００、少なくとも約３０，０００、少なくとも約５０，０００、少なくとも約７０，０００、少なくとも約１００，０００、少なくとも約２００，０００、または少なくとも約３００，０００の分子量を有する。場合によっては、分子量は、５００，０００以下、約４００，０００以下、約３００，０００以下、約１５０，０００以下、約１００，０００以下、約９０，０００以下、８０，０００以下、約７０，０００以下、約６０，０００以下、または約５０，０００以下でよい。
【００３２】
ポリマーは、本発明の特定の実施形態によって、発泡剤への相対的に高親和性、例えば、ＣＯ２への相対的高親和性を有するように選択し得る。特定の非限定的例として、発泡剤は、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％の濃度で（重量ベースで決定）、少なくとも運転温度および圧力にて、ポリマー中で可溶性であり得る。発泡剤の例は、より詳細に以下で論じる。
【００３３】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、当業者には公知のように、いくつかの実施形態において、相対的に低いガラス転移温度（Ｔｇ）、すなわち、ポリマーが相対的に固体状態からより粘性または「ゴム状」の状態に転移する温度を有し得る。当業者には公知の任意の適切な技術を使用して、例えば、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を使用することなどで、粘度の変化を測定することによって、所与の材料についてのガラス転移温度を決定し得る。典型的には、ポリマーは、（使用される材料によって変化する）そのガラス転移温度を超えた温度で発泡する。しかし、高すぎる温度はまた、いくつかのタイプの薬学的に活性な剤に対して有害であり得る。
【００３４】
したがって、相対的に低いガラス転移温度を有するポリマーは、少なくとも本発明の特定の実施形態において有用であり得る。例えば、ポリマーは、約２００℃以下、約１８０℃以下、約１６０℃以下、約１５０℃以下、約１４０℃以下、約１３０℃以下、約１２０℃以下、約１１０℃以下、約１００℃以下、約９０℃以下、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約４０℃以下、または約３０℃以下のガラス転移温度を示すものであり得る。ガラス転移温度はまた、約０℃超、約１０℃超、約２０℃超、約３０℃超、約４０℃超、約５０℃超、約６０℃超、約７０℃超、約８０℃超、約９０℃超、または約１００℃超でよく、発泡剤は、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％（重量ベースで決定）の濃度で、少なくとも標準的温度および圧力（０℃および１００ｋＰａまたは１バール）にて、ポリマーにおいて可溶性であり得る。特定の実施形態において、ガラス転移温度は、約９５℃〜約１０５℃でよい。１セットの実施形態において、ポリマーは、いくつかの実施形態において、そのガラス転移温度に相対的に近い温度で発泡する。例えば、発泡温度、すなわち、ポリマーの減圧によるなど発泡プロセスが開始するときのポリマーの温度は、ポリマーのガラス転移温度を約１０℃、約２０℃、または約３０℃上回ってもよい。
【００３５】
別のセットの実施形態によると、ポリマーはまた、任意の適切な材料密度を有し得る。本明細書において使用する場合、ポリマーの「材料密度」（「かさ密度」としても公知である）は、ポリマー中に捕捉し得る、任意のセル、コロイド微粒子物、発泡剤、または他の非ポリマー材料（空気もしくはＣＯ２など）の非存在下でのポリマーの密度である。しかし、発泡体の「発泡体密度」は、発泡体の体積（発泡体中に捕捉された何らかのもの（発泡剤など）をまた含むことができる）で割った発泡体の全体的な質量と定義することができる。特定の実施形態において、ポリマーは、約３ｇ／ｃｍ３未満、約２ｇ／ｃｍ３未満、約１．５ｇ／ｃｍ３未満、約１ｇ／ｃｍ３未満、約０．８ｇ／ｃｍ３未満、または約０．５ｇ／ｃｍ３未満の材料密度を有する。場合によっては、発泡体は、約３ｇ／ｃｍ３未満、約２ｇ／ｃｍ３未満、約１．５ｇ／ｃｍ３未満、約１ｇ／ｃｍ３未満、約０．８ｇ／ｃｍ３未満、または約０．５ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する。さらに、発泡体密度は典型的には、所与の発泡体についての材料密度より低いことを理解すべきである。
【００３６】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、薬学的に許容されるポリマーでよい。例えば、ポリマーは、生体不活性、生体適合性、または生分解性でよい。「生体適合性」とは、本明細書において使用する場合、当技術分野におけるその通常の意味を与えられる。例えば、生体適合性材料は、有害な帰結を伴わずに被験体への投与に適したものであり得る。薬学的に許容されるポリマーは、被験体が嚥下することができるものであり、ポリマーは、相対的に不活性であり、かつ吸収も有害な帰結も伴わずに被験体を通過してもよく、かつ／またはポリマーは、被験体において分解されるものでよく（すなわち、ポリマーは、生分解性でよく）、分解生成物は、被験体に悪影響を与えない。例えば、生分解性ポリマーは、水溶性であるものでよい。生分解性ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）など、ならびにこれらおよび／または他の適切なモノマーのいずれかのコポリマーが含まれる。１つの非限定的例は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である。
【００３７】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、ポリマーが水溶性であるように選択することができる。水溶性ポリマーは、水中で妥当な溶解速度を示すことができ、容易にスクリーニングおよび同定することができる。例えば、１０ｇのポリマーは、１リットルの水に１週間未満以内、１日未満以内、１２時間未満以内、または３時間未満以内などで溶解し得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与されると、ポリマーは被験体中で溶解し始め、それによって被験体の内部で薬学的に活性な剤の少なくとも一部が放出される。ポリマーの溶解速度は、例えば、溶解を遅延させる１つ以上のモノマーをポリマーに加えることによって、および／または所望の溶解スピードを達成するためのポリマー中の複数のモノマーもしくは単数のモノマーの分配量（ｒａｔｉｏｎ）を制御することによって、特定の場合において制御し得る。例えば、溶解スピードは、乳酸などの相対的に速く溶解するモノマーを共重合することによって増加させてもよく、または溶解スピードは、グリコール酸などの相対的に遅く溶解するモノマーを共重合することによって減少させてもよい。
【００３８】
さらに、いくつかの態様において、薬学的に許容されるポリマーキャリアはまた、１個以上のコロイド微粒子物を含有し得る。記述したように、コロイド微粒子物を使用して、例えば、コロイド微粒子物の存在によって薬学的に活性な剤を発泡体の特定の部分内に位置することから排除することによって、発泡体中の特定の領域における材料の量を制限し得る。典型的には、コロイド微粒子物中への薬学的に活性な剤または薬学的に許容されるポリマーキャリアの浸透は殆ど起こらず、または起こらないことがある。したがって、発泡体構造物中のコロイド微粒子物の存在は、薬学的に活性な剤が発泡体中に存在し得る位置を効果的に制限する。さらに、薬学的に活性な剤に対するコロイド微粒子物のより大きなサイズによって、コロイド微粒子物は、薬学的に活性な剤が発泡体の表面からより遠い位置において位置することから排除し得ることが多い。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「コロイド微粒子物」は、約１μｍ以下の固有寸法を有する実質的に球状または非球状でもよい粒子である。場合によっては、固有寸法は、約８００ｎｍ以下、約６００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、または約２００ｎｍ以下でよい。コロイド微粒子物の固有寸法は、コロイド微粒子物の体積と等しい体積を有する完全な球の直径である。このような寸法は、例えば、（例えば、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）画像、ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡法）画像などからの）推定による、レーザー光散乱技術によるなど任意の適切な技術を使用して決定することができる。例えば、各画像内のコロイド微粒子物についての典型的な寸法を決定するための適切な数のＳＥＭ画像またはＴＥＭ画像を検査することによって、コロイド微粒子物の平均固有寸法を決定し得る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、コロイド微粒子物は、生体不活性、生分解性、または生体適合性であるように選択される。典型的には、コロイド微粒子物は、少なくとも問題の時間規模で、薬学的に活性な剤または薬学的に許容されるポリマーキャリアによるコロイド微粒子物の内側への浸透が殆ど起こらない、または起こらないように選択される。１セットの実施形態において、コロイド微粒子物は、相対的に不活性な材料（シリカ、例えば、沈降シリカまたはヒュームドシリカなど）から形成し得る。別のセットの実施形態において、コロイド微粒子物は、場合によってはコポリマーとして形成し得る、生体適合性または生分解性ポリマー（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）など）を含有し得る。
【００４１】
場合によっては、相対的に高い数または密度のコロイド微粒子物を、発泡体において使用し得る。例えば、発泡体中、および／または発泡体から引き続いて形成される粒子中に出現するコロイド微粒子物の密度が、少なくとも約１個の微粒子物／μｍ３、少なくとも約１０個の微粒子物／μｍ３、少なくとも約１０２個の微粒子物／μｍ３、または少なくとも約１０３個の微粒子物／μｍ３であるように、コロイド微粒子物を発泡体中に混合し得る。このような数または数密度は、場合によっては、ＳＥＭもしくはＴＥＭ画像、または他の適切な技術を使用して推定し得る。別のセットの実施形態において、密度は、少なくとも約１個の微粒子物／セル、少なくとも約１０個の微粒子物／セル、少なくとも約１０２個の微粒子物／セル、または少なくとも約１０３個の微粒子物／セルでよい。また別のセットの実施形態において、コロイド微粒子物の密度は、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、または少なくとも約６０重量％でよい。
【００４２】
１セットの実施形態において、コロイド微粒子物は、実質的に単分散であるように選択し得る。１セットの実施形態において、例えば、コロイド微粒子物は、存在するコロイド微粒子物の少なくとも約７０％（数による）がコロイド微粒子物の平均固有寸法から１０％を超えない固有寸法を有するような分布を有する。他の実施形態において、コロイド微粒子物の少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％は、コロイド微粒子物の平均固有寸法から約１０％を超えない。
【００４３】
記述したように、コロイド微粒子物は、任意の形状および／またはサイズでよい。コロイド微粒子物は、例えば、凝集体として一緒に集合している、単一の粒子、または２個以上の粒子を含み得る。場合によっては、凝集体は、より小さなサブコロイド微粒子物から、例えば、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下などの平均固有寸法を有するサブコロイド微粒子物から形成し得る。サブコロイド微粒子物は、実質的に球状または非球状でよい。例えば、１セットの実施形態において、サブコロイド微粒子物は、焼結または部分的に一緒に融解して、最終の凝集物コロイド微粒子物を形成し得る。例えば、サブコロイド微粒子物と同じサイズおよび／または形状を有する他の粒子が、凝集したコロイド微粒子物を浸透することができないように、サブコロイド微粒子物は、相対的に高密度で充填されていてもよい。
【００４４】
記述したように、発泡体を形成する薬学的に許容されるポリマーキャリアはまた、薬学的に活性な剤を含み得る。薬学的に活性な剤は、任意の適切な量または濃度で、例えば、典型的な被験体に投与したときに、有益または望ましい作用が観察されるのに十分に高い濃度で発泡体中に存在し得る。一例として、薬学的に活性な剤は、発泡体中にその発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在し得る。場合によっては、薬学的に活性な剤は、場合によっては、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、または少なくとも約７０重量％で存在し得る。
【００４５】
任意の適切な薬学的に活性な剤を使用し得る。例えば、薬学的に活性な剤は、薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解および／または分散することができるものでよい。例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリア中の薬学的に活性な剤の固溶体を、場合によっては形成してもよく、これは特定の実施形態において、薬学的に活性な剤がキャリア中に均一に分布し得ることを意味するが、他の実施形態において、これらの分布は均一である必要はない。
【００４６】
特定の実施形態において、薬学的に活性な剤は、水に混和性でも可溶性でもないものでよい。場合によっては、薬学的に活性な剤は、周囲温度および周囲圧力にて水に少なくとも１ｇ／ｌの濃度までは溶解することができないものである。しかし、場合によっては、薬学的に活性な剤は、水に均一に分散することができるものである。発泡体中に存在し得る薬学的に活性な剤の例には、これらに限定されないが、カルバマゼピン、イトラコナゾール、フェノフィブラート、またはクロトリマゾールが含まれる。
【００４７】
一態様において、発泡体を生じさせるために使用される発泡剤は、第１の温度または圧力にてポリマーキャリア中で溶解または分散して発泡体前駆物質を生じるように、選択し得る。発泡剤はまた、ポリマーキャリアが曝露される第２の温度または圧力にて（例えば、気体へ）相を変化し得る。いくつかの実施形態において、両方の温度および／または圧力は、ポリマーキャリアおよび／または薬学的に活性な剤が実質的に分解しないように選択し得る。適切な発泡剤の例には、これらに限定されないが、二酸化炭素、アルカン（ペンタンもしくはヘキサンなど）、窒素、亜酸化窒素、またはクロロフルオロカーボン（ハイドロクロロフルオロカーボンを含めた）、またはこれらの混合物が含まれる。他の例には、ＣＣｌ３ＦまたはＣＣｌ２Ｆ２が含まれる。
【００４８】
発泡剤が前駆物質中で相の変化を引き起こすことによって、「セル」またはポケットが、前駆物質中の発泡剤によって形成され得る。それによって、セルは、ポリマーおよびセルの最終の発泡体構造物を生じさせる。発泡剤は、ポリマーキャリア中で第１の濃度で第１の温度または圧力にて溶解または分散することができるが、第１の濃度より実質的に低い第２の濃度で第２の温度または圧力にてポリマーキャリア中で溶解または分散する任意の適切な発泡剤でよい。
【００４９】
いくつかの実施形態において、発泡剤は、第１の温度または圧力と第２の温度または圧力との間で相を変化させ得る。例えば、発泡剤は、第１の温度または圧力においてポリマーキャリアに溶解または分散し得るが、第２の温度または圧力においてポリマーキャリア中で気体を形成する。さらに、場合によっては、最終の発泡体中の発泡剤によって生じさせたセルのサイズは、発泡体へ向かう前駆物質中の発泡剤の均一性、ならびに／または圧力および／もしくは温度を第１の圧力および／または温度から第２の圧力および／もしくは温度へ変化する速度を制御することによって制御することができる。１つの特定の非限定的例として、発泡剤は、標準的温度および圧力（０℃および１００ｋＰａまたは１バール）で気体である。
【００５０】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと混合するとき、発泡剤は、その中で溶解または分散することができる。例えば、以下で論じるように、例えば、発泡剤が気体ではなく、発泡前に薬学的に許容されるポリマー担体内に溶解または分散させて、発泡体前駆物質を生じさせることができるような温度および／または圧力に、発泡剤を供することができる。前駆物質を、圧力および／または温度の変化に供することができ、これによって前駆物質中の発泡剤、または発泡剤の少なくとも一部分において気体状態の形成がもたらされる。１セットの実施形態において、圧力および／または温度を変化させることによって、前駆物質内に溶解または分散する発泡剤の量の低下をもたらし、これは次いで形状の変化、または前駆物質中のバブルもしくはセル形成をもたらすことができる。
【００５１】
特定の実施形態によると、発泡剤は、発泡前に発泡体前駆物質を生じさせるために薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解または分散されるとき、発泡剤を超臨界状態にあるようにさせる圧力および温度に曝露させることができ、ここで、発泡剤の圧力および温度は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと接触するときに、各々その発泡剤についての臨界圧および臨界温度より高い。超臨界発泡剤の使用は、非超臨界条件と比較して、より高い濃度の発泡剤が、薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解および／または分散し得るため、場合によって有利であり得る。したがって、より高い濃度のために、より多くの発泡が生成され得、例えば、セルのより高い体積分率および／またはこのように得られた発泡体のより高い比表面積がもたらされる。
【００５２】
本発明の別の態様によると、発泡体は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを発泡剤に曝露し、前駆物質を形成することによって生じさせ得る。発泡体は、用途によって、「バッチ」プロセスまたは連続プロセスを使用して生じさせ得る。薬学的に許容されるポリマーキャリアは、薬学的に活性な剤を含有してもよく、コロイド微粒子物はまた、薬学的に許容されるポリマーキャリア中に存在してもよい。薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を一緒に混合し、次いで混合物を発泡剤に曝露させ、前駆物質を形成し得る。発泡剤が気体を形成するようにさせる圧力および／または温度の変化に、前駆物質を曝露させ、それによって前駆物質（薬学的に活性な剤および薬学的に許容されるポリマーキャリアの両方を含有する）中のセルの形成がもたらされ、発泡体を形成することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーキャリア、コロイド微粒子物、および薬学的に活性な剤を、任意の適切な順序で、例えば、同時、逐次などで一緒に混合してもよい。場合によっては、これらを混合して、均一な混合物、例えば、ポリマーキャリア中の上記剤の分子溶液を形成し得る。薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤は、各々が任意の適切な相（例えば、固相または液相）でよく、混合物はまた、例えば、液体混合物または固体混合物でよい。
【００５４】
薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤は、直接一緒に混合してもよく、または共溶媒を使用して、混合物を調製してもよい。共溶媒は、その中で薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤が各々混合される（例えば、溶解または分散される）材料であり、次いで、共溶媒は除去され、均一な混合物（固溶体など）が後に残る。共溶媒は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の各々が共溶媒に溶解または分散することができるように選択することができる。したがって、選択された特定の共溶媒は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の相関的要素（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）でよく、共溶媒は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の物理学的性質によって水溶性であっても水不溶性であってもよい。例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリアがポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）であり、薬学的に活性な剤がイトラコナゾールである場合、テトラヒドロフランが使用することができる共溶媒の一例である。場合によっては、共溶媒は、引き続いて除去されてもよく、例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の均一な混合物である粉末または固体がもたらされる。例えば、混合物を乾燥させてもよく、または共溶媒は、混合物の蒸発および／もしくは加熱によって部分的もしくは完全に除去してもよい。別の例として、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤は、融解押出技術を使用して一緒に混合し得る。
【００５５】
上記のように形成された固体混合物は、場合によっては、固体混合物を粉砕または磨砕することによって調製または加工され、粉末を形成し得る。例えば、ミル粉砕、ボールミル粉砕、低温ミル粉砕、圧縮、衝撃付与、ローラー、クラッシャーなどの技術を使用して、固体混合物を適切な粉末として調製し得る。例えば、固体混合物は、任意の適切な技術（例えば、ボールミル粉砕または遊星ミル粉砕）を使用して粉砕し、約１ｍｍ未満、約５００μｍ未満、約３００μｍ未満、約１００μｍ未満、約５０μｍ未満、約３０μｍ未満、約１０μｍ未満などの粒子サイズを有する粉末を形成し得る。より小さな粒子サイズは、例えば、共溶媒を除去すること、発泡剤とのより急速な混合を促進することなどにおいて有用であり得る。
【００５６】
場合によっては、粉末は、ペレットまたは錠剤にプレスし得る。このようなプレス作業は、例えば、発泡に悪影響を与え得る粉末マトリックス中に捕捉し得る任意の気体を除去するのに有用であり得る。例えば、少なくとも約１，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約２，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約３，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約４，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約５，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約８，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約１０，０００ｌｂ／ｉｎ２など任意の適切な圧力を使用して、粉末をプレスし得る。（１ｌｂ／ｉｎ２は、約６．８９４７５７ｋＰａである）。液圧プレスなどの任意の適切なプレスを使用し得る。１セットの実施形態において、粉末中でもはやクリーピングが観察されなくなるまで、すなわち、圧力を粉末に加える間、粉末中でもはや動きまたは変形が観察されないように圧力を加え得る。場合によっては、例えば、少なくとも約５０℃の温度、少なくとも約８０℃の温度、少なくとも約１００℃の温度、少なくとも約１１０℃の温度、少なくとも約１２０℃の温度などの高温をまた使用してこのプロセスを促進し得る。例えば、固体混合物を、約９０℃〜約１１０℃の温度に曝露することができる。固体混合物は、プレス作業の前、間、および／または後に加熱し得る。
【００５７】
次いで、例えば、粉末または錠剤などとして形成される固体混合物を、発泡剤に曝露し、最終の前駆物質を形成することができ、これは次いで加工され、最終の発泡体を形成する。１セットの実施形態において、前駆物質は、発泡剤が固体混合物内に溶解または分散することができる温度および圧力下で形成される。例えば、発泡剤は、気体、液体、固体、または超臨界流体でよい。場合によっては、固体混合物の形成後、固体混合物は、発泡剤を固体混合物中に「浸漬」することを可能とし得る。
【００５８】
具体例として、１セットの実施形態において、発泡剤を、発泡剤が超臨界である条件下で加える。使用される正確な温度および圧力は、発泡剤およびその臨界点によって変化し得る。例えば、発泡剤を加える温度は、少なくとも約３０℃もしくは少なくとも約３５℃などでよく、かつ／または発泡剤を加える圧力は、少なくとも約５０ａｔｍ、少なくとも約７０ａｔｍ、少なくとも約１００ａｔｍ、少なくとも約１５０ａｔｍ、少なくとも約２００ａｔｍ、少なくとも約３００ａｔｍ、少なくとも約４００ａｔｍ、少なくとも約５００ａｔｍなどでよい。具体例として、発泡剤は、約３０℃〜約５０℃の温度および約３００ａｔｍ〜約５００ａｔｍの圧力で加えてもよい（各々はＣＯ２の超臨界点を超える）。別の例として、圧力は、約３５０ａｔｍ〜約４５０ａｔｍでよい。
【００５９】
場合によっては、発泡剤は、発泡剤が前駆物質の少なくとも約５重量％を形成するように前駆物質中に混合し得る。発泡剤はまた、前駆物質の少なくとも約１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％などを形成し得る。
【００６０】
形成後、発泡剤が気体を形成するようにさせる、圧力および／または温度の変化に前駆物質を供することによって、前駆物質は、発泡体を形成し得る。発泡剤が気体を形成する正確な圧力および／または温度は、発泡剤によって変化し得る。いくつかの実施形態において、前駆物質は、周囲（大気）条件、例えば、約２５℃および約１ａｔｍ（実際の条件は、いくらか変化し得る）に曝露され、発泡が起こるようにさせ得る。例えば、前駆物質を、制御された温度および／または圧力を有する密封容器中で保持し、次いで、例えば、容器のバルブまたはポートを外部の大気に対して開くことによって前駆物質を周囲環境に曝露し得る。他の実施形態において、例えば、発泡剤が気体を形成するようにさせるのに十分な、より低い温度および／または圧力を有する適切な制御された条件に、前駆物質を曝露し得る。
【００６１】
場合によっては、発泡体を形成するための圧力の減少は、非常に急速であり得る。より急速な減圧速度は核形成速度に影響し得、これは最終の発泡体中でより小さなセルをもたらすことができる。例えば、圧力の変化は、約１秒未満、約５００ミリ秒未満、約２５０ミリ秒未満、約２００ミリ秒未満、約１５０ミリ秒未満、約１００ミリ秒未満などの期間起こり得る。具体例として、圧力の変化は、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間起こり得る。
【００６２】
別の態様において、発泡体は磨砕もしくは粉砕、または他の方法で加工され、ナノ粒子を含めた粒子を形成し得る。粒子は、任意の形状およびサイズを有してもよく、いくつかの実施形態において、これらは最初の発泡体によって決定される。例えば、セルを含有する発泡体を壊し、別々の粒子を生成してもよく、ここで、粒子の形状の少なくとも一部分は、最初の発泡体中に画定されている「セル」によって決定される。このような固有の形状は、例えば、ＳＥＭ画像またはＴＥＭ画像の検査において当業者が容易に同定し得る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、粒子は、約１ｍｍ未満、および場合によっては、約５００μｍ未満、約３００μｍ未満、約１００μｍ未満、約５０μｍ未満、約３０μｍ未満、約１０μｍ未満、約５μｍ未満、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または場合によっては約５０ｎｍ未満の平均固有寸法を有し得る。粒子の「固有寸法」は、粒子と同じ体積を有する完全な球の直径であり、複数個の粒子の平均は、算術平均と理解してもよい。いくつかの実施形態において、粒子の平均固有寸法は、例えば、試料中の粒子に関する代表的な数のＴＥＭ画像またはＳＥＭ画像を使用して推定し得る。
【００６４】
特定の実施形態において、粒子内のコロイド微粒子物の存在は、例えば、可視化技術（ＴＥＭもしくはＳＥＭなど）、または他の技術を使用して決定することができる。例えば、コロイド微粒子物が蛍光物質（例えば、フルオレセイン）または放射性物質を含有する場合、このように得られた粒子内のコロイド微粒子物の存在は、蛍光または放射能を使用することによって決定することができる。また別のセットの実施形態において、コロイド微粒子物は、粒子の磁気特性を決定することによって決定することができる強磁性材料または磁気に感受性のある材料を含有し得る。
【００６５】
発泡体を粒子またはナノ粒子に変換する技術には、これらに限定されないが、磨砕（例えば、機械的に）、ミル粉砕（例えば、ボールミル粉砕、遊星ミル粉砕、低温ミル粉砕）、押しつぶし、圧縮、衝撃付与、ローラーなどが含まれる。技術を適用する期間をまた、制御して、例えば、それによって形成された粒子の形状および／またはサイズを制御することができる。例えば、より長い粉砕時間は、より小さな粒子、および／またはセル部分として容易に同定可能な凹面形の表面領域もしくは部分がより少ないかもしくはより小さい粒子をもたらし得る。
【００６６】
１セットの実施形態において、粒子は、相対的に高い表面積を有する。いくつかの実施形態において、最初の材料（例えば、発泡体）はまた相対的に高い表面積を有し、このような発泡体の適切な磨砕は完全に球状の粒子を直ちにもたらさないが、代わりに不規則な形態を生成するため、相対的に高い表面積は、達成することができる。例えば、このように生成された粒子は、様々な実施形態において、少なくとも約０．１ｍ２／ｇ、少なくとも約０．２ｍ２／ｇ、少なくとも約０．３ｍ２／ｇ、少なくとも約０．４ｍ２／ｇ、少なくとも約０．５ｍ２／ｇ、少なくとも約０．６ｍ２／ｇ、少なくとも約０．７ｍ２／ｇ、少なくとも約０．８ｍ２／ｇ、少なくとも約０．９ｍ２／ｇ，少なくとも約１ｍ２／ｇ、少なくとも約２ｍ２／ｇ、少なくとも約３ｍ２／ｇ、少なくとも約４ｍ２／ｇ、少なくとも約５ｍ２／ｇ、少なくとも約６ｍ２／ｇ、少なくとも約７ｍ２／ｇ、少なくとも約８ｍ２／ｇ、少なくとも約９ｍ２／ｇ、少なくとも約１０ｍ２／ｇ、少なくとも約１２ｍ２／ｇ、少なくとも約１５ｍ２／ｇ、少なくとも約２０ｍ２／ｇ、少なくとも約２５ｍ２／ｇ、少なくとも約３０ｍ２／ｇ、少なくとも約３５ｍ２／ｇ、少なくとも約４０ｍ２／ｇなどの比表面積を有し得る。１セットの実施形態において、質量の関数として粒子の平均固有寸法および表面積を測定し、それを、同じ質量ベースに関して同じ平均固有寸法（すなわち、直径）を有する球状粒子の理論上の表面積と比較することによって、粒子の不規則性を決定し得る。本発明の粒子は、球状粒子の理論上の表面積の、例えば、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、または少なくとも約５倍の表面積を有し得る。
【００６７】
粒子の不規則性または形態は、電子顕微鏡法（例えば、ＴＥＭまたはＳＥＭ）などの技術を使用して決定し得る。記述したように、粒子は、セルを含有する発泡体を、コロイド微粒子物を含有する別々の粒子に磨砕または粉砕することによって生じさせてもよく、場合によっては、粒子の形状または表面の少なくとも一部分は、最初の発泡体中に存在したセルによって決定される。場合によっては、粒子の少なくとも一部は、このような技術を使用して同定すると、凹面形の表面領域を有する。発泡体のセルもしくはバブルを取り囲むまたはこれらの間に介在して位置する材料が単離されるとき、凹面形の表面領域を生じさせ得る。単離された固体材料は、セルまたはバブルによって従前に画定されている構造のいくつかをまだ保持し、それによって粒子の少なくとも一部分における凹面形の表面領域を保持し得る。例示として、ここで図１Ｂを参照すると、このような形状を有する粒子は、最初の発泡体から形成してもよく、これは磨砕され、１つ、２つ、またはそれを超える凹面形の表面領域を有する粒子を形成する。いくつかの実施形態において、粒子の表面領域の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、１つ、２つ、またはそれを超える凹面形の表面領域によって画定し得る。
【００６８】
粒子は全てが同じ形状を有する必要はなく、例えば、ＴＥＭまたはＳＥＭなどの技術を使用して決定することができるように、場合によっては、粒子のいくつかは、１つ以上の凹面形の表面領域を含有してもよく、一方、他の粒子は、容易に同定可能な凹面形の表面領域を含有しないことを理解すべきである。しかし、粒子の集団において、粒子の少なくとも一部は、１つ以上の凹面形の表面領域を有することが同定可能である。例えば、粒子の試料中で、平均して、粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも１つの凹面形の表面領域を有することを同定することができる。場合によっては、粒子の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、１つ以上の凹面形の表面領域を有することを同定し得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、粒子の少なくとも一部は、１つより多い凹面形の表面領域を含有し得る。例えば、粒子を、最初の発泡体中の２つ以上のバブルまたはセルの交差点において形成し得る。場合によっては、粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有することを同定することができ、いくつかの実施形態において、粒子の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、「複数の凹面形」である、すなわち、２つ以上の凹面形の表面領域を有することを同定し得る。
【００７０】
粒子はまた、特定の実施形態において、１個以上のコロイド微粒子物をその中に含有し得る。このようなコロイド微粒子物は、例えば、可視化技術（ＴＥＭまたはＳＥＭなど）を使用して相対的に容易に同定し得る。場合によっては、コロイド微粒子物は、少なくとも約１個のコロイド微粒子物／μｍ３、少なくとも約１０個のコロイド微粒子物／μｍ３、少なくとも約１０２個のコロイド微粒子物／μｍ３、または少なくとも約１０３個のコロイド微粒子物／μｍ３の濃度で粒子中（または粒子を生成するために使用する発泡体中）に存在し得る。試料中のコロイド微粒子物の数密度は、少なくとも場合によっては、ＳＥＭもしくはＴＥＭ、または他の適切な技術を使用して決定し得る。別の実施形態において、コロイド微粒子物は、発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の濃度で、および場合によっては、発泡体の重量に基づいて少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％の濃度で発泡体または粒子中に存在し得る。また別のセットの実施形態において、コロイド微粒子物は、発泡体の体積に基づいて少なくとも約２０％の濃度で、および場合によっては、発泡体の体積に基づいて少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％の濃度で発泡体または粒子中に存在し得る。
【００７１】
「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題のＷｅｉｔｚらによって２００９年３月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／１６０，０４０号；および「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題のＷｅｉｔｚらによって２０１０年３月１２日に出願されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７４８号は、各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００７２】
また参照により本明細書中にその全体が組み込まれているのは、「Ｆｏａｍｓ  ｏｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題のＬａｄａｖａｃらによって２０１０年５月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／３４７，０６２号；「Ｆｏａｍｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」という表題のＬａｄａｖａｃらによって２０１０年５月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／３４７，０８２号；および「Ｆｏａｍｓ  ｏｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題のＬａｄａｖａｃらによって本明細書と同日付で出願されたＰＴＣ出願である。
【００７３】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図するが、本発明の完全な範囲を例証しない。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
この実施例は、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）を含有するミクロセル様のポリマー発泡体を作製するためのプロセスを例示する。これらの発泡体を磨砕して、ＡＰＩを含むポリマーの不規則な形状の小さな粒子を作製することができる。これらの発泡体、およびこのように得られた粒子の大きな表面積は、水中でのＡＰＩの溶解を増加させることができ、かつ／またはバイオアベイラビリティーを改善し得る。この実施例において開示されているこのプロセスは、水溶性の低いＡＰＩに非常に適切であり得る。ＡＰＩはバブルまたはセルに閉じ込められているため、表面積の増加は、少なくとも部分的に、発泡工程による。参照により本明細書中にその全体が組み込まれている「Ｆｏａｍｓ  ｏｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題のＫ．  Ｌａｄａｖａｃらによって本明細書と同日付で出願された米国特許出願をまた参照されたい。しかし、この実施例において、ＡＰＩは、不活性なコロイド微粒子物を加えることによってよりさらに閉じ込められる。
【００７５】
この実施例におけるポリマーは、高圧超臨界ＣＯ２を直接使用して発泡させ、溶媒または界面活性剤の必要性を排除した。発泡体の形態は、加えた圧力、運転温度、および圧力放出速度によって制御した。この実施例において、不活性なコロイド微粒子物を使用した。ポリマーキャリアおよびＡＰＩから本質的になる発泡体の場合、ＡＰＩはバブルまたはセルに閉じ込められ、これによってＡＰＩの表面積の増加および溶解の増強をもたらすことができる。しかし、この実施例において、ＡＰＩは、バブルおよびコロイド微粒子物の両方に閉じ込められた。例えば、発泡工程において、このように得られた発泡体の総表面積は、バブルサイズおよびバブルの体積分率によって支配される。より小さなバブルおよびより乾燥した発泡体（より大きな体積分率）が有益である。しかし、乾燥した発泡体についてでさえも、材料の大部分はプラトーボーダー中に含有され、ここでは表面／体積比はより低い。コロイド微粒子物をプラトーボーダーに加えることは、これらの低い表面積領域からＡＰＩを排除し、したがって全体的な表面積および最終的に溶解度を増加させる。この処方は一般的であり、異なるポリマー、ＡＰＩ、および／またはコロイド微粒子物に拡張することができる。
【００７６】
発泡体は、ポリマーとしてＫＶＡ６４、ポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、Ｍｗ約４５，０００〜７０，０００；ＡＰＩとしてイトラコナゾール（ＢＡＳＦ）；および発泡剤として二酸化炭素（ＣＯ２）（Ｉｇｏ’ｓ  Ｗｅｌｄｉｎｇ  Ｓｕｐｐｌｙ、Ｃｏｌｅｍａｎグレード、最低純度９９．９９％液相）から形成された。図２に示されているように、２種の粒子を、この実施例において使用した。両方の粒子はシリカであった（１つは沈降シリカおよび他方はヒュームドシリカ）。沈降シリカ粒子は、３８０ｎｍ直径の単分散の球であった（Ａｎｇｓｔｒｏｍｓｐｈｅｒｅ単分散シリカ粉末、Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｉｎｃ．、ＳＩＯ２Ｐ０２５−０１）。ポリマーまたはＡＰＩが内側に浸透できなかったように、これらは完全な球であった。対照的に、ヒュームドシリカ粒子は、一緒に焼結した１０ｎｍ〜２０ｎｍの球の２００ｎｍの大きな凝集物であった（Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ５、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐ）。これらの凝集物は、０．０５ｇ／ｃｍ３のタップ密度（単一の粒子密度の約４０分の１低い）を伴い、フラクタルで相当に中空であった。凝集物は効率的な閉じ込め剤でなかったので、ポリマーおよびＡＰＩは、これらの凝集物の内側に浸透することができた。しかし、以下で論じるように、これらは、より低い添加量で空間を満たすことができ、これら自体の表面積は大きかった。
【００７７】
沈降シリカ粒子は、固体粒子であった。これらは透過性ではなく、ポリマーマトリックスから空間を排除した。図３Ｃに示されているように、３３％重量分率（約２０体積％）で、これらは発泡体中のプラトーボーダー中に蓄積した。これらは、最も低い表面／体積比を伴う最も厚いエリアであった。発泡体の残りは粒子の存在下で変化しなかった（すなわち、同じバブルサイズ、体積分率など、そして、したがって膜厚さ）ため、これによってより多くの表面積がＡＰＩにとって利用可能となった。
【００７８】
対照的に、図３Ｄに示されているように、６６％重量分率（約５０体積％）で添加された沈降シリカは、発泡体の形態を変化させたようであった。バブルは、粒子サイズと同様でより小さく、各粒子は、プラトーボーダーであろうものを完全に満たしたようであった。ポリマーマトリックスは、いまやプラトーボーダーを連結する代わりに粒子を連結しながら膜中に完全に含有された。これらの膜は、任意の他の発泡体についてよりも薄く、このように得られた表面積は、より大きいようであった。高い粒子添加量にも関わらず、これはＡＰＩが利用可能な表面積を増加させる実行可能なアプローチであり得る。
【００７９】
ヒュームドシリカは、図３Ｂに示されているように、発泡体の形態を変化させないようであった。例えば、バブルまたはセルサイズは、図３Ａに示されているように、コロイド微粒子物を有さない発泡体と比較して変化しないようであった。ヒュームド粒子の開放構造によって、これらの空間を満たす密度はまた低かった。これらの開放構造の粒子が空間を排除することにおいて、ポリマーマトリックスが粒子の内側に浸透することができたのと同じように効率的ではなかったかもしれないが、粒子はまだ、このように得られた発泡体構造物がより脆性であり、より容易にバラバラになることをもたらし得る。粒子が、例えば、１７重量％で発泡体の連続相を満たすように、低い添加量でこれが達成されることが利点である。
【００８０】
図３は、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）によって研究したように、これらの技術を使用して生成した様々な発泡体を示す。これらの図において、ＰＳは沈降シリカであり、ＦＳはヒュームドシリカである。使用したポリマーはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４であり、モデル薬物（ＡＰＩ）はイトラコナゾールであった。ここで示される比は、重量に関する。使用した発泡条件は、４００ａｔｍのＣＯ２圧力、４０℃、および約１００ミリ秒の圧力放出時間を含んだ。
【００８１】
（実施例２）
この実施例は、合成または粉砕よりむしろ閉じ込めをベースとした、薬物処方物を調製するためのアプローチを例示する。最も小さな寸法ｈを有する任意の非フラクタルな物体の表面／体積比が、物体の形状に関わらず、１／ｈとして基準化する（ｓｃａｌｅ）ことが前提である。例えば、直径ｈを有する球についての６／ｈに対して、大きな薄膜は２／ｈの比を有する。したがって、単純に材料のサイズを一次元のみにおいてナノスケールに縮小させることによって、大きな表面積を生じさせることが可能である。
【００８２】
このアイデアを実行するために、図１Ａに示されているように、バブルまたは固体粒子などの包含物（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）を、固溶体中に包埋し、次いで一緒に充填し、活性材料のドメインを薄膜中に閉じ込めた。ナノスケール膜を、相対的に大きな包含物を使用して作製した。包含物は、場合によっては７４％体積分率をはるかに超えて効率的に一緒に充填することができ、これは密に充填された球を使用して達成することができる。この目的のために、バブルおよびコロイド粒子を、この実施例における包含物として使用した。コロイド粒子は優先的に、バブルの間のプラトーボーダーと称される間隙の領域を満たし、マトリックスの構造を変化させ、その結果マトリックスは１０ｎｍ〜２０ｎｍの厚さを有する相互連結された薄膜を含んだことが見出された。バブル単独から作製した発泡体とは対照的に、粒子が充填された発泡体は、遅く溶解し得る大きなドメインを有さないようであった。これらの技術は、現況技術の薬学的処方物と比較して、モデルの疎水性活性物質の溶解速度を増加させることができることが示された。このアプローチは、ナノ構造物の材料への単純および一般的な経路である。特定の薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）に関してここで示してきたが、これらの技術は、他の系、例えば、他の活性物質、ポリマー、コロイド粒子などに拡張し得る。
【００８３】
この実施例において、図１Ａに示されているように、高圧ＣＯ２を使用して、固溶体中でマイクロメートルスケールの気体バブルを成長および核形成させた。特定の疎水性薬物（「活性物質」）、および活性物質のいずれかの２０ｗ／ｗ％超を溶解することができるポリマーを、この実施例において使用した。このように得られた固溶体を、高圧超臨界ＣＯ２に曝露させ、これはポリマーを膨潤させ、ポリマーコイルの間の自由体積を生じさせ、このようにポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を抑制した。高圧Ｔｇと大気圧Ｔｇとの間で作業温度を選択して、加圧された試料は液体であるが、圧力が放出されたときにガラス化することを確実にした。数時間の浸漬時間の後に、圧力を放出し、これによって急速な相分離および核形成およびＣＯ２バブルの成長がもたらされた。ＣＯ２がポリマーから取り除かれると、Ｔｇは上昇した。作業温度に達したときに、ポリマーはガラス状となり、構造物はクエンチされた。コロイド粒子を有する発泡体を作製するために、固溶体を作製するときに粒子を粉末として加え、次いで同じ発泡手順を行った。
【００８４】
溶解前の最終工程は、試料を粉砕することであった。内表面積が、溶解している液体に接近しやすいように、粉砕によって発泡した試料中のバブルを壊して開ける。しかし、長期間の粉砕は、発泡体の内部構造を破壊し得ることが見出された。この実施例のゴールは、溶解に対する内部構造の作用を調査することであり、粉砕単独によって非常に小さな粒子を生じさせることではなかったため、試料を、発泡体の多孔質構造を保持する大きな１０μｍから１００μｍの「塊（ｃｈｕｎｋ）」に壊す穏やかな低温粉砕技術を、この実施例において使用した。同じ粉砕プロトコルを、固溶体、発泡した固溶体、および粒子を有する発泡した固溶体を含めて処方物の全てのために使用した。全ての試料のこのように得られた粒径分布は、同様であることが見出された（図４Ａ）。したがって、粒径分布は、粉砕条件によって制御されるようであった。これによって、異なる処方物の溶解速度の直接の比較が可能になった。
【００８５】
図１Ａは、ポリマーマトリックス、溶解した薬物分子、およびコロイド粒子を含む発泡体テンプレートプロセスの概略図を示す。マトリックスは、ポリマー中の薬物の固溶体を含み、これにコロイド粒子を加えた。いずれにしても加工工程は同じであった。高圧下で、ポリマーはＣＯ２を吸収し、圧力が放出されたときに、沈殿し、バブルを核形成させた。バブルは成長および高密度に充填され、表面積を増加させる。コロイド粒子は、プラトーボーダー中に充填され、有効な表面積を増加させ得る。
【００８６】
表面／体積比と溶解速度との間の関連を確立するために、粉砕して篩にかけた固溶体の溶解時間を、粒径の関数として決定した。溶解時間τ（タウ）は、活性物質の６３％を溶解する時間と定義し得る。この定義によって、これらの結果を、単純な拡散を記載し、かつ薬学的活性物質の溶解速度をモデル化するのに使用されることが多いＮｅｒｎｓｔ−Ｂｒｕｎｎｅｒ式からの予測と比較することが可能となる。
【００８７】
【化１】
2013526585.tif 000003
【００８８】
式中、Ｃは、瞬間濃度であり、Ｃｓは、飽和濃度（溶解度）であり、Ｄは、拡散率であり、ｌは、拡散層の厚さであり、Ｖは、媒体の体積であり、Ａは、溶解粒子の総表面積である。溶解時間は、式１の解である指数関数Ｃ〜１−ｅｘｐ（ｔ／τ）における固有時間τ＝Ｖｌ／ＤＡに相当した。図４Ｂに示されているように、測定した溶解時間τは、Ｎｅｒｎｓｔ−Ｂｒｕｎｎｅｒと一致して粒径と直線的に比例する。
【００８９】
図４は、篩分けによって決定した、クロトリマゾールを有する発泡体についての粒径分布を例示する。図４Ａは、粉砕後の、発泡していない固溶体（左）、発泡した固溶体（中央）、およびコロイド粒子を有する発泡した固溶体（右）についての粒径分布を示す。図４Ｂは、発泡していない固溶体についての粒径の関数として固有溶解時間τを示す。
【００９０】
いくつかの実験において、所与の固溶体について、発泡体の形態が、圧力、温度、および圧力放出速度を操作することによって決定されたことが見出された。運転パラメーターは、ポリマーに送達される気体の量、バブルの核形成速度、およびポリマーがガラス化する前にバブルが成長することを可能にする時間を制御した。圧力を増加させることによって、ＣＯ２密度が増加し、より多くの流体がポリマーマトリックスに溶解し、一般に、より高い最終バブルの体積分率およびより小さな長さスケールがもたらされた。温度を低下させることによって、ＣＯ２密度が増加し、より多くの気体がポリマーに溶解することがもたらされたが、圧力を放出すると、構造物がガラス化する前にバブルが流れる時間が短くなる。圧力放出時間を減少させることは、ポリマー中のＣＯ２のより大きな熱力学的不安定性およびより高い過飽和を誘導した。これによって、より高い核形成速度、より高い体積分率、およびより小さな長さスケールがもたらされる。
【００９１】
これらのパラメーターが最適化されない場合、このように得られた発泡体は、場合によっては、大きなバブル、小さなバブルの体積分率、厚い膜、および／または大きなプラトーボーダーを示し得る。例えば、図５Ａに示されているように、３秒の圧力放出時間で１００ａｔｍのＣＯ２圧力において生成された発泡体は、数μｍ厚さの膜および概ね１０μｍのプラトーボーダーを示した。図５Ａは、１００ａｔｍ、５０℃、３秒の圧力放出時間で作製された最適化されていない発泡体のＳＥＭ画像である。この実施例において使用される装置が許容する最大（４００ａｔｍ）まで圧力を増加させ、圧力放出時間を約２００ミリ秒に減少させ、温度を最適化することによって、μｍスケールのバブルおよび９０％の体積分率を有する発泡体を生成した。４００ａｔｍ、４０℃、約２００ミリ秒の圧力放出時間で作製された最適化された発泡体のＳＥＭ画像を示す図５Ｂに示されているように、膜厚さは数十ナノメートル程度であり、バブルより１桁超小さく、プラトーボーダーは数百ナノメートル程度であった。挿入図は、最適化されたプラトーボーダーおよび膜の拡大図を示す。
【００９２】
発泡プロセスは、固溶体に対して表面積の１５００％超の増加をもたらすが（表１）、図６Ａに示されているように、膜より１０倍厚いプラトーボーダーを有するいくつかの発泡体が生成された。プラトーボーダー中に含有される材料の分率を、プラトーボーダーを円柱としておよび膜をシートとしてモデリングすることによって推定した。各膜が５つのプラトーボーダーに接触し、各プラトーボーダーが３つの膜を連結しているバブルの密に充填された多角体構造を仮定して、プラトーボーダー中の総体積は、膜中に含有される総体積より２倍大きいと決定した。
【００９３】
【表１】
2013526585.tif 000004
【００９４】
いくつかの実験において、異なるタイプの包含物であるコロイド粒子を使用して、材料の最大長さスケールをさらに減少させた。発泡前に、３８０ｎｍ直径のコロイド状シリカ粒子を、固溶体と直接混合した。図６に示されているように、シリカがポリマー中で均一に分散したとき、均一な発泡体を得た。図６は、４００ａｔｍ、４０℃、および約２００ミリ秒の圧力放出時間で親水性シリカ粒子を使用して調製した発泡体のＳＥＭ画像を示す。図６Ａは、粒子を有さない発泡体を示し、図６Ｂは、２５ｖ／ｖ％親水性シリカ粒子を有する発泡体を示し、図６Ｃは、５７ｖ／ｖ％の親水性シリカ粒子を有する発泡体を示す。
【００９５】
ポリマーに対して２５ｖ／ｖ％の粒子で、包含物（バブルおよび粒子）の総分率は９２％であると推定した。バブルサイズは粒子が存在しないときと同じままであったが、これは、粒子が、バブルの核形成にたいして影響を与えなかったことを示す。それにも関わらず、粒子は、発泡体の形態を変化させたようであった。粒子は、プラトーボーダー中で優先的に蓄積し、ボーダーのサイズを減少させ、ポリマーおよび活性物質を２０ｎｍもの小さな領域に閉じ込めたようであった。
【００９６】
粒子の数が純粋な発泡体中に存在するプラトーボーダーの数を超えるときに、長さスケールの減少は、より高い添加量の粒子においてより明白である。例えば、ポリマーに対して５７ｖ／ｖ％の粒子で、空のプラトーボーダーは観察されなかった。また、バブルサイズは粒子サイズ程度でより小さく、各粒子は、プラトーボーダーであろうものを完全に満たしたようであった（図６Ｃ）。バブルサイズの減少は、粒子のこれらの高い添加量における塑性の減少およびマトリックスのＣＯ２溶解度の低下と関連する可能性があった。これらの材料中の膜は１０ｎｍ未満の厚さであった。しかし、粒子が活性物質を含有しなかったため、活性成分の添加量の減少があり得る。２５％の粒子を有する発泡体は、表面積の増加と活性物質添加量の減少とのバランスをとる粒子添加量を示した。
【００９７】
発泡体構造物に対する粒子の湿潤性の効果を調査するために、いくつかの実験においてシリカ粒子を長いアルキル鎖で官能化し、これらを疎水性とし、次いで発泡前にポリマーマトリックスに加えた。ポリマーは水溶性であるため、ポリマーは、ＣＯ２より良好に親水性シリカを濡らすことが予想された。実際に、図７Ａに見られるように、未修飾シリカ粒子は、ポリマーによって包み込まれたままであり、最後にはプラトーボーダー中に存在し、ポリマーの薄膜で覆われた。対照的に、疎水性粒子はポリマーから押し出た（図７Ｃ）が、バブルサイズは親水性粒子で作製した発泡体のバブルサイズと同様のままであった。
【００９８】
図７は、４００ａｔｍ、４０℃、約２００ミリ秒の圧力放出時間で調製した発泡体のＳＥＭ画像を示す。全ての試料は、ポリマー中で２５ｖ／ｖ％のコロイド粒子を含有した。図７Ａは、良好に分散した親水性粒子を有する発泡体を示す。粒子は、最後にはプラトーボーダー中に存在した。図７Ｂは、不十分に分散した親水性粒子を有する発泡体を示す。粒子は多くのプラトーボーダーを満たしていないままであった。図７Ｃは、疎水性粒子を有する発泡体を示す。多くのプラトーボーダーは満たされず、粒子は、ポリマーから押し出た。挿入図は、ポリマーの濡れ（図７Ａ）または排出粒子（図７Ｃ）の拡大図を示す。
【００９９】
親水性粒子を有する発泡体は、粉砕後に窒素吸着によって測定すると、発泡した固溶体より低い表面／質量比を有した（表１）。シリカはポリマーより密であったため、親水性粒子を加えることの主要な作用は、発泡体の平均質量密度を増加させることであるようであった。この作用を補正することで、測定の不確実性内で、純粋な発泡体の表面／体積比と実質的に同じであった表面／体積比を生じさせた。疎水性粒子は、質量密度の増加を考慮に入れた後でさえ比表面積を２０％増加させた。これらの結果は、親水性粒子がポリマーによって包み込まれ、したがって表面積に寄与しなかったが、一方、疎水性粒子は、細孔中に押し出たことを示す電子顕微鏡検査からの観察と整合した。
【０１００】
粒子の表面機能性を変化させることはまた、ポリマーマトリックス中に粒子がどのように分散するかに影響を与えた。２５ｖ／ｖ％の親水性粒子を有する試料において、殆ど全てのプラトーボーダーは、粒子で満たされたが（図７Ａ）、同じ体積分率の疎水性粒子を有する発泡体において、内側に粒子を有さない多くのプラトーボーダーがあった（図７Ｂ）。この理由は、疎水性粒子がポリマーに不十分に分散し、発泡前に凝集した（ｏｃｃｕｌａｔｅｄ）ことであるようであった。したがって、粒子の表面機能性の変化には２つの作用があった。粒子は湿潤性の減少によってプラトーボーダーから押し出て、満たされたプラトーボーダーの分率は粒子の凝集（ｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ）によって減少した。これらの２つの作用がどのように表面／体積比および溶解挙動に影響し得るかを決定するために、計画的にポリマー中に不十分に混合した親水性粒子を含有する対照試料を調製した。粒子のこの不均一な分散は、不均一な発泡体を生じさせた。バブルサイズは、良好に混合された分散物と同様であることが見出されたが、粒子の凝集物が残り、図７Ｂに示されているように、粒子はプラトーボーダーの小さな一部分のみを満たした。この試料の表面／体積比はまた、予想通りに良好に混合された親水性粒子を有する発泡体の表面／体積比と匹敵した。
【０１０１】
粒子によってもたらされる構造的変化がどのように、これらの発泡体が薬物送達ビヒクルとしてどのように機能するかに影響を与えるのであろうか？これらの機能性を、標準的な薬学的賦形剤の存在下で混合チャンバー中の溶解速度を測定することによって評価した。インビトロの溶解速度は、インビボの薬物のバイオアベイラビリティーと相関した。全ての発泡体構造物、ならびに純粋な薬物および発泡していない固溶体（経口薬物送達のための現在の現況技術の一般的処方物である）の溶解挙動を決定した。
【０１０２】
モデル活性物質を含有する処方物の全ては、純粋な結晶性薬物の粉末よりも速く溶解した。発泡した試料は一般に、発泡していない固溶体より速く溶解したが、場合によっては、溶解時間が実験装置の滞留時間に接近したために、差異は決定するのが困難であった。表面／体積比と比例すると予想される最初の溶解速度をより良好に定量化するために、遅く溶解する薬物であるクロトリマゾールを使用した。
【０１０３】
図８に示されているように、良好に分散した親水性粒子を有する発泡体は、発泡していない固溶体より殆ど４倍速く、発泡した固溶体より殆ど２倍速く溶解したことがまた見出された。疎水性粒子または不十分に分散した親水性粒子を有する発泡体は、粒子を有さない発泡体と概ね同じ速度で溶解する。図８は、１０ｍＭのＳＤＳ溶液中にクロトリマゾールを有する処方物についての溶解試験を示す。ベースの固溶体は、ＰＶＰＶＡ中の２０％クロトリマゾールである。純粋なクロトリマゾール、発泡していない固溶体、粒子を有さない発泡した固溶体、２５ｖ／ｖ％の疎水性粒子を有する発泡した固溶体（破線）、２５ｖ／ｖ％の親水性粒子を有する発泡した固溶体、および２５ｖ／ｖ％の不十分に分散した親水性粒子を有する発泡した固溶体（破線）についての溶解プロファイルを示す。親水性粒子を有する発泡した固溶体の最初の溶解速度は、粒子を有さない発泡した試料より１．８倍速く、および発泡していない固溶体より３．８倍速かった。
【０１０４】
これらの結果は、表面積測定および電子顕微鏡写真と一緒に合わせて、溶解速度の増加が、粒子がどのように発泡体中のプラトーボーダーの構造を変化させるかに、明らかに関連したことを示した。良好に混合された親水性粒子は、プラトーボーダーの大部分を満たし、最も大きく、溶解するのが最も遅いドメインにおける材料の量を減少させ、有効な表面／体積比が増加した。粒子が膜とまだ接触しているため、表面積の増加は窒素吸着によって直接測定することができないが、間接的証拠が、疎水性または不十分に分散した親水性粒子を有する発泡体の溶解試験から得られる。これらの発泡体は、これらの比表面積およびプラトーボーダーの構造において異なったが、これらは共通の特徴を共有した。プラトーボーダーの多くは粒子によって占められていない。これらの発泡体の溶解挙動と粒子を有さない発泡体の溶解挙動との間の類似性は、プラトーボーダーを満たすことが機能性のより重要な決定要因であったことを示唆した。濡れは、相対的に関連が少なかった。
【０１０５】
したがって、発泡体へ粒子を加えることの作用は、主に幾何学的であるようであった。バブルおよびコロイド粒子の組合せは、いずれかのタイプの包含物単独よりも効率的に充填され、マトリックス材料をその材料に亘ってナノスケール膜に閉じ込めた。この構造的作用は、現況技術の化学処方物である固溶体の機能性を増強する単純で測定可能な物理的プロセスによって達成することができた。
【０１０６】
この実施例において実証された閉じ込めプロセスは、水に溶解性の低い活性物質に適したが、これは一般的であり、他のポリマー、活性物質、およびコロイドに拡張することができる。不活性なコロイド粒子をここで使用したが、一般に、粒子はまた機能的役割を果たすことができた。例えば、粒子を使用して、より多くの気体をポリマーマトリックスに送達し、かつ／またはより微細な発泡体の特徴を生じさせることができた。粒子はまた、活性材料、または他の材料のためのレザバーとして使用してもよい。
【０１０７】
ＰＶＰＶＡ、ポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）６：４、（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ、ＣＡＳ２５０８６−８９−９）；ＣＯ２、二酸化炭素（Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｇｒａｄｅ−Ｍｉｎ、純度９９．９９％液相）；３８０ｎｍのシリカ粒子（Ａｎｇｓｔｒｏｍｓｐｈｅｒｅ単分散シリカ粉末、Ｆｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｉｎｃ．、ＳＩＯ２Ｐ０２５−０１）；クロトリマゾール（Ｓｅｌｅｃｔｃｈｅｍｉｅ、ロット番号２００５１１１６）；イトラコナゾール（ｉｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）（Ｓｅｌｅｃｔｃｈｅｍｉｅ、バッチ番号ＩＴ００７０７０９）；フェノフィブラート（Ａｌｄｒｉｃｈ、バッチ番号０１７Ｋ１４０１）；カルバマゼピン（Ｐｆａｎｎｅｎｓｃｈｍｉｔｔ、バッチ番号０７０９２６３９）；コレステロール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９６％純度、ＣＡＳ５７−８８−５）を含めて全ての材料は、これらの実験において受入れたまま使用した。
【０１０８】
疎水性シリカの調製。疎水性粒子を作製するために、３０ｇの親水性シリカ粒子を３０ｍｌのエタノールに懸濁させ、９０ｇの長鎖アルコール（エイコサノール、Ｃ２０Ｈ４１ＯＨ）を加えた。混合物を９０℃に真空下で加熱し、エタノールを除去し、次いで１８０℃にさらに加熱し、撹拌しながら窒素下で一晩保持した。冷却した後、粒子をクロロホルム／ヘキサン混合物（体積で１：１）中で５回洗浄することによって浄化し、次いで減圧下で乾燥させた。
【０１０９】
固溶体の調製。ポリマー中の活性物質の固溶体を調製する２つの方法。少量が必要とされるとき、共溶媒法を使用し、活性物質およびポリマーを共通の溶媒（アセトンまたはエタノール）に溶解し、その溶媒を次いで蒸発によって除去した。乾燥を促進するために、溶液をシート上に広げ、５０℃で一晩乾燥させ、粉砕し、再び乾燥させた。次いで、粉末を、１２０℃で融解した状態に加熱し、プレスし（Ｃａｒｖｅｒ２４トン液圧プレス）、最終のバルクペレットを作製した。少量の残留溶媒はＴｇを実質的に低下させ得るため、熱重量分析器（ＴＧＡ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＩＲ）および示差走査熱量計（ＤＳＣ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００）によって固溶体を分析した。十分に乾燥させた試料は、加熱によって重量の有意な損失を示さず、このことから、残留溶媒がないこと、および単一のガラス転移温度（真の固溶体のサインである）が示された。
【０１１０】
より大量の試料（約１０ｇ）のために、熱融解押出を使用した。ポリマーおよび薬物を、小型二軸スクリュー押出機（Ｍｉｃｒｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ、ＤＡＣＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中で直接混合した。ポリマー中での薬物の完全な溶解を確実にするために、薬物の融点を超えて押出を行った。例えば、クロトリマゾールのために１６０℃の運転温度を使用した。高速液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ）は、薬物が加熱の間に分解しなかったことを示した。
【０１１１】
コロイド粒子を有する発泡体を調製するために、シリカ粉末を、ポリマーマトリックス中に混合した。良好に混合された懸濁物を作製するために、上記のように、ポリマーの粉末、活性物質、および粒子を合わせ、次いで押し出した。不十分に混合された試料を作製するために、固溶体を最初に粉砕し、次いでこのように得られた粉末をシリカ粒子と合わせ、穏やかに混合し、次いで融解し、最終のバルクペレットを作製した。
【０１１２】
発泡。固溶体を発泡させるために、ＣＯ２シリンダー、ポンプ、およびチャンバーを含む特注の装置を調製した。気体をシリンダーから、１００ｍｌの手で締めたスティールチャンバー（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ、ＰＡが作製、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥから購入）に連結した高圧シリンジポンプ（モデル２６０Ｄ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）に引き込んだ。圧力をポンプによって設定し、温度をチャンバーの周りを包む加熱シートによって設定した。加熱シートは、チャンバー中に搭載した熱電対（Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＫＨＳＳ−１８Ｇ−ＲＳＣ）を通してフィードバックループにより作業温度を維持するＰＩＤコントローラー（Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＣＳＩ３２Ｋ  ｉＳｅｒｉｅｓ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐコントローラー）によって電力が供給された。チャンバー中のデッドボリュームの量を減少させ、空気圧によって活性化される三方向バルブ（Ｓｗａｇｅｌｏｋ、ＳＳ−Ｈ８３ＸＰＦ２−５３Ｓ）を通してＣＯ２を急速に排気することによって、圧力放出時間をできるだけ短くした。この実験装置は、５００ａｔｍまでの圧力、２００℃までの温度、および１００ミリ秒と短い圧力放出時間を取り扱った。典型的な実験において、１グラムの固溶体をチャンバーに加え、４０℃および４００ａｔｍ圧力で４時間浸漬させ、次いで圧力を２００ミリ秒以内で放出する。
【０１１３】
ポリマーの選択。この実施例において、固溶体のために使用するポリマーは、高い体積分率を有する発泡体を作製するために妥当な圧力で十分なＣＯ２を吸収するように選択したが、そのＴｇは、この装置にとって十分に低い作業温度を可能としなくてはならないが、ＣＯ２が超臨界であることを確実にするため３１．１℃超である。この特定の実施例の用途である経口薬物送達のために、ポリマーはまた、水溶性であり、摂取について承認される必要がある。
【０１１４】
これらの実験において、ＰＶＰ（ポリ（ビニルピロリドン））およびＰＶＡｃ（ポリ（酢酸ビニル））のランダムコポリマーであるＰＶＰＶＡを選択した。ＰＶＡｃは、ＣＯ２への高親和性を実現し（２５℃で２０ｗ／ｗ％超を吸収する）、一方、ＰＶＰは、コポリマー全体をより水溶性としたが、これ自体は、多くの薬物のための良好な溶媒である。純粋なコポリマーのガラス転移温度は、ＣＯ２の臨界点を超える１０８℃であることが見出されたが、十分この実験装置の作業温度以内であった。活性物質をポリマーに加えることによって、ポリマーのＴｇを典型的には減少させた。発泡プロセスの温度を調節することによってこれは補われた。
【０１１５】
画像処理。Ｚｅｉｓｓ  Ｕｌｔｒａ／Ｓｕｐｒａ走査電子顕微鏡を使用して、発泡体試料を画像処理した。構造にダメージを与えることなく構造を画像処理のため曝露するために、発泡体を液体窒素中で冷凍し、ポリマーを脆性とし、鋭いブレードで注意深く破砕した。ポリマーは非導電性であり、電子ビーム下の荷電を減少させるために、白金／パラジウムの薄層をそこにスパッタリングした。
【０１１６】
粉砕および特性決定。試料を１つの２５ｍｍのステンレス鋼ボールを有する５０ｍｌのステンレス鋼ジャー中に添加し、ジャーを液体窒素でフラッシュする間、１０Ｈｚで２分間粉砕した（ＣｒｙｏＭｉｌｌ、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｃｏｒｐ）。粉砕した試料の表面積を、ＢＥＴ法で窒素吸着によって測定した（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ表面積分析器ＳＡ３１００）。粉砕した粉末のサイズ分布を測定するために、粉末を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ篩振とう機（６０Ｈｚで振動、１秒のタッピング、上から下へメッシュサイズが減少する積み重ねたステンレス鋼篩（ＡＳＴＭ  Ｅ−１１スタンダード）を有する）を使用して粒径によって最初に分離した。２０分間篩にかけた後、各篩の最終含量を秤量し、粒径分布を決定した。
【０１１７】
溶解試験。溶解速度を測定するために、溶解チャンバー、蠕動ポンプ、およびＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を含む特注の装置を使用した。溶解チャンバー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｉｒｒｅｄ  Ｃｅｌｌ７６ｍｍ）を、蠕動ポンプを介して、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ４０）に搭載されている石英フローセル（Ｓｔａｒｎａ  Ｃｅｌｌｓ）に連結した。チャンバーの底面に、溶解していない粒子が分光光度計に達するのを防止するフィルターメンブレン（Ｓｔｅｒｌｉｔｅｃｈ  ＰＴＦＥラミネートメンブレン、０．２μｍまたは０．４５μｍの孔径）を取り付けた。磁気撹拌子を溶解チャンバー中に搭載し、チャンバーの下の磁気撹拌プレートによって作動させた。溶液を連続的に流し、分光計で溶解した薬物の吸光度を測定した。吸光度を濃度と関連付けるために、既知の濃度の試料を、エタノールなどの良好な溶媒中で測定した。
【０１１８】
分光計セルに到達した後、溶液を、総体積を一定に維持しながらチャンバーに再循環させた。チャンバーへの試料の添加と分光光度計での定常シグナルの出現との間の総遅延時間は、概ね３０秒であった。これによって測定の時間分解能を設定する。
【０１１９】
試料を、直接溶解チャンバー中に粉末として加えた。粉末が沈下するのを助け、凝集を防止するために、粉末を、活性物質またはポリマーと化学的に相互作用しない不活性な材料であるスペーサーと混合した。微結晶性セルロース（２０μｍの粉末、Ａｌｄｒｉｃｈ）またはヒュームドシリカ（１０ｎｍの粒子からなる大きさ２００ｎｍの焼結凝集物、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐ．）を使用した。スペーサーの選択は、測定した溶解速度に影響しなかった。
【０１２０】
本発明のいくつかの実施形態を本明細書において記載および例示してきた一方、当業者であれば、上記機能を実行し、かつ／または上記結果および／もしくは本明細書に記載されている利点の１つ以上を得るために、種々の他の手段および／または構造を容易に想定する。このような変形形態および／または修正形態の各々は、本発明の範囲内と見なされる。より一般に、本明細書に記載されている全てのパラメーター、寸法、材料、および構成は例示的であることを意味し、実際のパラメーター、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途（複数可）によって決まることを当業者は容易に認識する。当業者であれば、通例に過ぎない実験方法を使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの同等物を理解し、または確認することができる。したがって、上記の実施形態はほんの一例として示されたものであり、添付の特許請求およびその同等物の範囲内で、本発明を、特に記載されて、特許請求されたものとは別に実施し得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載されている各々の個々の特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２つ以上のこのような特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組合せは、このような特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法が相互に不整合でない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【０１２１】
本明細書において定義および使用された全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれている文献中の定義、および／または定義された用語の通常の意味に優先すると理解すべきである。
【０１２２】
不定冠詞である「ａ」および「ａｎ」は、明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、別のことを明らかに示さない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解すべきである。
【０１２３】
「および／または」という語句は、明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、このように結合した要素、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素の「一方または両方」を意味すると理解すべきである。「および／または」と共に一覧表示されている複数の要素は、同じ様式で解釈すべきである（すなわち、このように結合した要素の「１つ以上」）。「および／または」節によって特に同定された要素以外の他の要素は、特に同定したそれらの要素と関連しても、または関連していなくても、必要に応じて存在し得る。したがって、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド型の言語と併せて使用されるとき、一実施形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含めた）、別の実施形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含めた）、さらに別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を必要に応じて含めた）などを意味することができる。
【０１２４】
明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、「または」は、上記定義の「および／または」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、一覧において項目を分離するとき、「または」または「および／または」は、包括的であり、すなわち、要素の数または要素の一覧の少なくとも１つ（また１つより多いも含めた）、および必要に応じて、さらなる一覧表示されていない項目を含むと解釈すべきである。それとは反対を明らかに示す唯一を表す用語（「の１つのみ」もしくは「の正確に１つ」など）、または特許請求の範囲で使用するときに「からなる」は、要素の数または要素の一覧の正確に１つの要素を含むことを意味する。一般に、「または」という用語は、本明細書において使用する場合、「一方」、「の１つ」、「の１つのみ」または「の正確に１つ」などの独占性の用語が先行したときに、独占的な代替物（すなわち、「どちらか一方であるが両方ではない」）を示すとのみ解釈すべきである。「から本質的になる」は特許請求の範囲で使用するときに、特許法の分野で使用されるようなその通常の意味を有する。
【０１２５】
明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、１つ以上の要素の一覧に関連して「少なくとも１つ」という語句は、要素の一覧における要素の任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解すべきであるが、要素の一覧中に特に一覧表示されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含むことはなく、要素の一覧中の要素の任意の組合せを排除しない。この定義はまた、語句「少なくとも１つ」が言及する要素の一覧中で特に同定された要素以外の要素が、特に同定されたそれらの要素と関連があっても、関連がなくても、必要に応じて存在し得ることを可能とする。したがって、一実施形態において、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、あるいは同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＡ（Ｂは存在しない）（および必要に応じてＢ以外の要素を含めた）を意味することができ、別の実施形態において、（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＢ（Ａは存在しない）（および必要に応じてＡ以外の要素を含めた）を意味することができ、さらに別の実施形態において、（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＡ、および（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＢ（および必要に応じて他の要素を含めた）などを意味することができる。
【０１２６】
別のことを明らかに示さない限り、１つより多い工程または行為を含む本明細書において特許請求されている任意の方法において、方法の工程または行為の順序は、方法の工程または行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことをまた理解すべきである。
【０１２７】
特許請求の範囲、および上記の明細書において、「含む」、「含めた」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「から構成される」などの全ての移行句は、オープンエンド型であり、すなわち、含むがこれに限定されるものではないことを意味すると理解される。移行句である「からなる」および「から本質的になる」のみが、各々、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、セクション２１１１．０３に記載されているクローズ型または半クローズ型の移行句であるものとする。
【図１Ｂ】
2013526585.tif 000005
【図２Ａ】
2013526585.tif 000006
【図２Ｂ】
2013526585.tif 000007
【図５Ａ】
2013526585.tif 000008
【図５Ｂ】
2013526585.tif 000009
【図６Ａ】
2013526585.tif 000010
【図６Ｂ】
2013526585.tif 000011
【図６Ｃ】
2013526585.tif 000012
【図１Ａ】
2013526585.tif 000013
【図３】
2013526585.tif 000014
【図４】
2013526585.tif 000015
【図７】
2013526585.tif 000016
【図８】
2013526585.tif 000017
【国際調査報告】
2013526585.tif 000018
2013526585.tif 000019
2013526585.tif 000020