(57)【要約】  本開示は、式(I)もしくは式(II)の化合物のプリン化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、あるいはこれらを含有する医薬組成物、ならびにA2Bアデノシン受容体アンタゴニストとしてA2Bアデノシン受容体によって媒介される症状および疾患を治療する方法に関する。本開示の化合物は、アデノシンA2B受容体の媒介による改善され得る疾患および障害の治療、予防または抑制において有用である。このような状態には、これらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含む)、鎌状赤血球症、および/または自己免疫疾患が含まれる。加えて、本開示は、哺乳動物の、細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する様々な病態(消化器障害、免疫障害、過敏性障害、神経障害、および心血管疾患など)の治療におけるこれらの使用に関する。本開示は、このような化合物を調製する方法、およびこれらを含有する医薬組成物にも関する。
2013537188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iまたは式IIで表される化合物
【化１】
2013537188.tif 000037
、またはその互変異性体、多形、溶媒和物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩
[式中、
R1は、アルキルであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)-から選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択されることを条件とし、
ここで、アルキルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノまたはアルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており；
R'およびR''は、水素、またはアルキルから独立に選択されるか、あるいは
R'およびR''は一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和であるもの)を表し；
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され；
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-NR6R7からなる群から選択され；
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、もしくは-CH2OC(O)Oアルキルから選択されるか、あるいは2個のR5基は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、5員もしくは6員の環系を形成し；
R6およびR7は、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R6およびR7は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R4、R5、R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され；
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Xは、任意選択で置換されていてもよいアリーレン、または任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Aは、単結合または(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、
ここで、アルキレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており；
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており；
Dは、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され；
Raは、水素またはアルキルであり；
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
pは、0、1または2であり；かつ、
tは、1または2である]。
【請求項２】
R1が、アルキルであり、
ここで、アルキルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノまたはアルコキシアミノで置換されており；
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRbおよび-S(O)pRbからなる群から選択され、
ここで、アルキルおよびRbが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており；
R'およびR''が、水素、またはアルキルから独立に選択されるか、あるいは
R'およびR''が一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和である)を表し；
R3が、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され；
R4が、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび-NR6R7からなる群から選択され；
R5が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキルおよび-CH2OC(O)Oアルキルから選択されるか、あるいは2個のR5基が、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、5員もしくは6員の環系を形成し；
R6およびR7が、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R6およびR7が、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R4、R5、R6およびR7が、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R8およびR9が、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され；
R10が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Xが、任意選択で置換されていてもよいアリーレン、または任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Aが、単結合または(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく；
Bが、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており；
Dが、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され；
Raが、水素またはアルキルであり；
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキルおよびカルボニルアミノからなる群から選択され；
Rcが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
pが、0、1または2であり；かつ、
tが、1または2である、
請求項1に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
R1が、アルキルであり；
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
R'およびR''が、水素、またはアルキルから独立に選択されるか、あるいは
R'およびR''が一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和である)を表し；
R3が、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され；
R4が、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-NR6R7からなる群から選択され；
R5が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、および-CH2OC(O)Oアルキルから選択されるか、あるいは2個のR5基が、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、5員もしくは6員の環系を形成し；
R6およびR7が、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R6およびR7が、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R4、R5、R6およびR7が、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R8およびR9が、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され；
R10が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Xが、任意選択で置換されていてもよいアリーレン、または任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Aが、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され；
Bが、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており；
Dが、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され；
Raが、水素またはアルキルであり；
Rbが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Rcが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；
Rdが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
pが、0、1または2であり；かつ、
tが、1または2である、
請求項1に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
R1が、アルキルであり；
R2が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびアルコキシからなる群から選択され；
R'およびR''が、水素、またはアルキルから独立に選択され；
R3が、アルキル、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され；
R4は、アルキルまたはアルコキシから選択され；
R5は、水素、アルキル、-CH2OC(O)アルキルまたは-CH2OC(O)Oアルキルからなる群から選択され；
R4およびR5は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され；
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Xが、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり；
Aが、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され；
Bが、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており；
Dが、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され；
Raが、水素またはアルキルであり；
pが、0、1または2であり；かつ、
tが、1または2である、
請求項1に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル二ナトリウム塩、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
9-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
ニコチン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酢酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
ニコチン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
ニコチン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
1-{6-オキソ-7-ホスホノオキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-{7-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
安息香酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
7-メトキシメチル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
酢酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
酪酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
リン酸モノ-{2-フルオロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル、または
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル
である、請求項1に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
1種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤と共に、活性成分として、少なくとも1種の請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
A2B受容体の拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害を治療するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含む)、鎌状赤血球症、および/または自己免疫疾患を治療するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
アデノシン受容体によって媒介される症状の治療において使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)または式(II)の化合物。
【請求項１０】
請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩を、1種または複数種の薬学的に許容可能な治療活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
薬学的に許容可能な治療活性剤が、抗炎症剤、抗糖尿病剤、降圧剤、または抗脂質異常症剤から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容可能な治療活性剤が、抗コリン剤、抗ムスカリン作用薬、ステロイド、LTB4(ロイコトリエンB4)アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ4阻害剤、β-2アドレナリン受容体アゴニスト、インスリン、インスリン誘導体および模倣体、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3阻害剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1類似体およびGLP-1模倣体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のモジュレーター、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ2阻害剤、糖化最終産物のブレーカー、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ジゴキシンなどのNa-K-ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、ACE/NEP阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、レニン阻害剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、変力剤、カルシウムチャネル遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤などのHDL増加化合物、スクアレンシンターゼ阻害剤、ファルネソイドX受容体リガンド、肝臓X受容体リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸またはアスピリンから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式(1a)のジアミンと、
【化２】
2013537188.tif 000038
式(1b)の酸またはその酸塩化物とを反応させて、
【化３】
2013537188.tif 000039
式(1c)の化合物を得るステップと、
【化４】
2013537188.tif 000040
式(1c)の化合物を環化させて、式(1d)の化合物を得るステップと、
【化５】
2013537188.tif 000041
式(1d)の化合物を式(1e)の化合物に変換するステップと、
【化６】
2013537188.tif 000042
式(1e)の化合物を式(1f)の化合物に変換するステップと、
【化７】
2013537188.tif 000043
式(1f)の化合物と式(1g)の化合物とを反応させて、
【化８】
2013537188.tif 000044
式(I)または式(II)の化合物を得るステップと
【化９】
2013537188.tif 000045
(式中、R1、R2、R'、R''、R3、D、X、A、Bおよびtは、請求項1で定義した通りである)
を含む、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容可能なその塩の調製方法。
【請求項１４】
式(1f)の化合物と、
【化１０】
2013537188.tif 000046
式(1i)の化合物とを反応させて、
【化１１】
2013537188.tif 000047
式(I)または式(II)の化合物を得るステップ
【化１２】
2013537188.tif 000048
(式中、R1、R2、R'、R''、R3、D、X、A、Bおよびtは、請求項1で定義した通りである)
を含む、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能なその塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグとしてのプリン化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに、哺乳動物の様々な病態(細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する、消化器障害、免疫障害、過敏性障害、神経障害、および心血管疾患など)の治療におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、このような化合物を調製する方法、およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンはいくつかの生理機能の内因性モジュレーターであることが公知であり、これらは、Gタンパク質と共役している受容体のファミリーに属するさまざまな膜特異的受容体との相互作用によって媒介される。アデノシンは、心血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪および血小板において作用を及ぼす。分子生物学における最近の進歩によって、いくつかの薬理学的研究と相まって、アデノシン受容体の少なくとも4つのサブタイプ(A1、A2B、A2bおよびA3)が同定されてきた。A1およびA3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質へのそれらの共役によって、細胞のcAMPレベルを下方制御する。対照的に、A2AおよびA2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化し、かつcAMPの細胞内レベルを増加させるGタンパク質と共役する。
【０００３】
生理学および病態生理学におけるアデノシンおよびその受容体の役割に対する理解の進歩、ならびに医薬品化学におけるこれらの受容体の新たな進展によって、薬物開発のための可能性のある治療的領域が同定されてきた。選択的リガンドを使用した薬理学的データと、遺伝子改変マウスとの組合せによって、重要な進展が、種々の疾患(炎症状態、敗血症、心臓発作、虚血再灌流障害、血管障害、脊髄損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、網膜症およびパーキンソン病(PD)など)におけるARの役割の理解に向けて得られている。
【０００４】
A2Bアデノシン受容体サブタイプ(Feoktistov, I.、Biaggioni, I.、Pharmacol. Rev. 1997年、49、381〜402頁を参照されたい)は、種々のヒトおよびマウスの組織において同定されてきており、血管緊張、平滑筋成長、血管形成、肝グルコース産生、便通、腸分泌、および肥満細胞脱顆粒のレギュレーションに関与している。A2B受容体は、肥満細胞活性化および喘息、血管緊張の制御、心筋細胞の収縮性、細胞増殖および遺伝子発現、血管拡張、細胞増殖のレギュレーション、腸機能、および神経分泌のモジュレーションにおいて関連付けられてきた(Pharmacological Reviews、第49巻、第4号)。
【０００５】
A2B受容体は、肥満細胞機能をモジュレートする。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼおよびタンパク質キナーゼCを活性化し、マウス骨髄由来肥満細胞において刺激を受けたメディエーター放出を増強する。(TiPS - 1998年4月(第19巻))。HMC-1におけるA2B受容体の活性化は、IL-8放出を増大させ、IL-8のPMA誘発分泌を増強する。このように、アデノシンは、炎症促進性メディエーターの放出を増強するように肥満細胞に作用することによって喘息反応の一因となる。(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999年、12、111〜114頁)。COPDにおいて、筋線維芽細胞への肺線維芽細胞の形質転換は、主要な機序であると考えられる。A2BARの活性化は、この過程に関与している。選択的A2Bアンタゴニストは、肺線維症に対して有益な作用を有することが期待されている(Curr. Drug Targets、2006年、7、699〜706頁；Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.、2005年、32、228頁)。A2Bアンタゴニストは、創傷治癒剤として使用することができる。A2BARの活性化は、血管形成因子の放出を増加させることによって血管形成を促進し、A2Bアンタゴニストは、血管形成を遮断するのに有用である(Circ. Res.、2002年、90、531〜538頁)。A2BARは、心臓線維芽細胞(CF)増殖の阻害に関与し得る(Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004年、287、H2478〜H2486頁)。アデノシンは、腸上皮においてCl-分泌を刺激し、これはCFTR変異を有する嚢胞性線維症患者のための可能性のある治療への方向を指し示す(Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008年、39、190〜197頁)。高親和性A2Bアンタゴニストは、侵害受容におけるA2Bの役割を示唆するホットプレートモデルにおいて有効であり、有望な鎮痛剤として使用することができる(The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004年、308、358〜366頁)。
【０００６】
A2B受容体は、IL-6の放出に関与している。疾患と関連する炎症過程との関連において、IL-6がアルツハイマー病において何らかの役割を果たしていることを示唆する証拠が増えている。したがって、A2B受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病のために有用であり得る。
【０００７】
A2BARは、Na+-結合グルコースまたはグルタミン吸収の間の一酸化窒素産生の刺激に関与している。A2BARは、アゴニスト刺激による肝細胞におけるグルコース産生に関与している。A2B受容体アンタゴニストは、アデノシン緊張をインビボで上昇させ、インスリン放出をインビトロで増加させた条件下で、主に血漿インスリン値を上昇させることによって抗糖尿病性の可能性を示した(J Pharm. Pharmacol.、2006年12月； 58(12)：1639〜45頁)。このように、A2Bアンタゴニストは、この代謝性疾患の治療のための新規な標的としての役割を果たし得る。
【０００８】
A2Bアデノシン受容体のアデノシン活性化は、ヒト網膜内皮細胞におけるcAMP蓄積、細胞増殖、およびVEGF発現を増加させることが示されてきた。A2BAdoRの活性化は、ヒト網膜内皮細胞における血管内皮細胞増殖因子mRNAおよびタンパク質発現を増加させた。アデノシンはまた、網膜内皮細胞増殖および毛細血管の形態形成に対してインビトロでVEGFとの相乗効果を有する。このような活性は回復期創傷において必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は、糖尿病性網膜症を促進する。また、血管における望ましくない増加が、新形成において起こる。したがって、内皮におけるA2B受容体へのアデノシンの結合の阻害は、過剰血管形成を緩和または予防し、このように網膜症を予防し、腫瘍形成を阻害する。
【０００９】
アデノシン受容体によって媒介される生理学的作用を考慮して、いくつかのA2B受容体アンタゴニストが、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、消化管障害、細胞増殖疾患および/または真性糖尿病の治療または予防に向けて最近開示されてきた。例えば、WO2008002902、WO2007149277、WO2007017096、WO2007109547、WO2006091896、WO2006015357、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、WO2003000694、WO2003082873、WO2003006465、WO2003053361、WO2003002566、WO2003063800、WO2003042214、WO2003035639、EP1283056、WO200073307、WO2000125210、WO2000073307、US20050119287、US20060281927を参照されたい。
【００１０】
Nature Medicine、2011年における最近の知見は、定常状態での鎌状赤血球症(SCD)トランスジェニックマウスの血液におけるアデノシンおよび2,3-DPGのレベル上昇を示唆する。これらの知見は、A2BRを介する上昇したアデノシンシグナル伝達が、2,3-DPG産生を誘発することによって鎌状赤血球化を促進するという発見をもたらした。アデノシン濃度を低下させ、またはA2BRの活性化を妨害することは、SCDトランスジェニックマウスにおいて定常状態および急性の危機事象の間の両方において、鎌状赤血球化、溶血および組織傷害を減少させた。アデノシンおよび2,3-DPGの濃度はいずれも、SCDを有する個体の血液において上昇し、A2BRを介するアデノシンシグナル伝達が、2,3-DPG濃度を増加させ、SCDを有するヒトに由来するRBCの鎌状赤血球化を誘発することが示された。これらの知見は、SCDにおける過剰なアデノシンシグナル伝達の病原性事象についての証拠を提供し、アデノシンシグナル伝達(特に、赤血球に対するA2BR活性化を伴うもの)の妨害が、SCDを有する個体において鎌状赤血球化および溶血を予防するため、ならびに最終的にSCDと関連する生命を脅かす合併症を減少させるための有効な機序をベースとする治療であり得ることを示唆する。このように、A2Bアンタゴニストは、SCDの治療のための新規な標的としての役割を果たし得る。
【００１１】
インド特許出願第571/CHE/2009号は、A2Bアデノシン受容体に対して強力および選択的であるA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを開示している。このような化合物は、水性媒体中で相対的に不溶性であり、かつ従来の医薬添加剤を使用してより高い用量で製剤することが困難であることが公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO2008002902
【特許文献２】WO2007149277
【特許文献３】WO2007017096
【特許文献４】WO2007109547
【特許文献５】WO2006091896
【特許文献６】WO2006015357
【特許文献７】WO2005042534
【特許文献８】WO2005021548
【特許文献９】WO2004106337
【特許文献１０】WO2003000694
【特許文献１１】WO2003082873
【特許文献１２】WO2003006465
【特許文献１３】WO2003053361
【特許文献１４】WO2003002566
【特許文献１５】WO2003063800
【特許文献１６】WO2003042214
【特許文献１７】WO2003035639
【特許文献１８】EP1283056
【特許文献１９】WO200073307
【特許文献２０】WO2000125210
【特許文献２１】WO2000073307
【特許文献２２】US20050119287
【特許文献２３】US20060281927
【特許文献２４】インド特許出願第571/CHE/2009号
【特許文献２５】US2008/0194593
【特許文献２６】US7625881
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Feoktistov, I.、Biaggioni, I.、Pharmacol. Rev. 1997年、49、381〜402頁
【非特許文献２】Pharmacological Reviews、第49巻、第4号
【非特許文献３】TiPS - 1998年4月(第19巻)
【非特許文献４】Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999年、12、111〜114頁
【非特許文献５】Curr. Drug Targets、2006年、7、699〜706頁
【非特許文献６】Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol.、2005年、32、228頁
【非特許文献７】Circ. Res.、2002年、90、531〜538頁
【非特許文献８】Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004年、287、H2478〜H2486頁
【非特許文献９】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008年、39、190〜197頁
【非特許文献１０】The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004年、308、358〜366頁
【非特許文献１１】J Pharm. Pharmacol.、2006年12月； 58(12)：1639〜45頁
【非特許文献１２】Nature Medicine、2011年
【非特許文献１３】Tetrahedron Lett.、43、2002年、3793〜3794頁
【非特許文献１４】Remington's Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia, Pa.、第17版(1985年)
【非特許文献１５】「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G. S. BankerおよびC. T. Rhodes編)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
驚くべきことに、水性媒体および/または従来の医薬添加剤中でより可溶性である本開示の化合物が、571/CHE/2009において開示されている化合物の活性プロドラッグであることが見出された。
このことにより、本開示の化合物は、促進のための十分な血漿レベルの化合物を提供する態様のより高い用量での製剤化を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本開示は、式IおよびIIの化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシンA2B受容体活性によって媒介される状態および疾患を治療する方法を提供し、
【００１６】
【化１】
2013537188.tif 000003
【００１７】
式中、
R1は、アルキルであり、1つもしくは複数のメチレン基は、ヘテロ原子または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-、もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、ヘテロ原子は、環中のNと隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcもしくは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、またはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノもしくは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、
R'およびR''は、水素、またはアルキルから独立に選択され、あるいは
R'およびR''は一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和である)を表し、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-NR6R7から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、もしくは-CH2OC(O)Oアルキルから選択され、または2個のR5基は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、5員もしくは6員の環系を形成し、
R6およびR7は、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R6およびR7は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R4、R5、R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールまたはアリールアルキルから選択され、
Xは、任意選択で置換されていてもよいアリーレン、または任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
Aは、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、
ここで、アルキレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素およびアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2であり、かつ、
tは、1または2である。
【００１８】
本開示は、哺乳動物において、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストによる治療によって緩和可能である病態を治療するための式IおよびIIの化合物を使用する方法にも関する。
【００１９】
本開示はさらに、式IおよびIIの化合物を調製する方法に関する。
【００２０】
本開示はまた、治療有効量の式IおよびIIの化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤に関する。
【００２１】
本主題のこれらならびに他の特徴、態様、および利点は、以下の説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。この要約を提供し、簡易化した形態で概念の選択を導入する。この要約は、主題の重要な特徴または本質的な特徴を同定すること意図せず、主題の範囲を制限するために使用することを意図するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
［定義］
本明細書においておよび本開示に亘って示す構造式において、下記の用語は、特に別の言及がなければ示した意味を有する。
【００２３】
「任意選択で置換されていてもよい」という用語は、本明細書において使用する場合、問題の基が、非置換であるか、または特定の置換基の1つもしくは複数で置換されていることを意味する。問題の基が複数の置換基で置換されているとき、置換基は、同じでも、または異なっていてもよい。
【００２４】
「アルキル」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、モノラジカルの分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００２５】
「アルキレン」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-および-CH(CH3)CH2-)など基によって例示される。
【００２６】
「置換アルキル」または「置換アルキレン」という用語は、
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)；あるいは
2)酸素、硫黄およびNRdから独立に選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(Rdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)；あるいは
3)上記定義のような1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有し、かつ上記定義のような1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている上記定義のようなアルキルまたはアルキレン
を意味する。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、2個、3個、4個、5個または6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル(-CH=CH2)、1-プロピレンまたはアリル(-CH2CH=CH2)、イソプロピレン(-C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが含まれる。
【００２８】
「アルケニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、3個、4個、5個または6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味する。
【００２９】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルケニル基を意味し、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、2個、3個、4個、5個または6個のアセチレン(三重結合)不飽和の部位、好ましくは1個の三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(またはプロパ-1-イン-3-イル、-CH2C≡CH)、ホモプロパルギル(またはブタ-1-イン-4-イル、-CH2CH2C≡CH)などが含まれる。
【００３１】
「アルキニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、3個、4個、5個または6個のアセチレン(三重結合)不飽和の部位、好ましくは1個の三重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味する。
【００３２】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルキニル基を意味し、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、部分不飽和であってよい、単一の環式環または複数の縮合環を有する、3〜20個の炭素原子の炭素環基を意味する。このようなシクロアルキル基には、例示として、単一の環状構造(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチルなど)、または複数の環状構造(アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)など)、またはアリール基と縮合している炭素環基、例えば、インダンなどが含まれる。
【００３４】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)Rおよび-S(O)pRbからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有するシクロアルキル基を意味し、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、Rbは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００３５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)およびヨード(I)などのハロゲンを意味する。
【００３６】
「ハロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のハロアルキル基を意味する。アルキル基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピルなどが含まれる。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、基R’’’-O-を意味し、R’’’は、任意選択で置換されていてもよいアルキルまたは任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、または任意選択で置換されていてもよいアルケニルまたは任意選択で置換されていてもよいアルキニル、または任意選択で置換されていてもよいシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシ基の代表例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００３８】
「アミノカルボニル」という用語は、基-C(O)NR’R’を意味し、各R’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のR’基は結合し、複素環基(例えば、モルホリノ)を形成する。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００３９】
「アシルアミノ」という用語は、基-NR’’C(O)R’’を意味し、各R’’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００４０】
「アシルオキシ」という用語は、基-OC(O)-アルキル、-OC(O)-シクロアルキル、-OC(O)-アリール、-OC(O)-ヘテロアリールおよび-OC(O)-ヘテロシクリルを意味する。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００４１】
「アルコキシアルキル」とは、上記定義のようなアルキル基を意味し、アルキル基の水素原子の少なくとも1つは、上記定義のようなアルコキシ基で置き換えられている。アルコキシアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどが含まれる。
【００４２】
「アリールオキシアルキル」とは、基-アルキル-O-アリールを意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチルなどが含まれる。
【００４３】
「ジアルキルアミノ」とは、1〜6個の炭素原子を有する2個の同じまたは異なる直鎖または分岐鎖のアルキル基が結合しているアミノ基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが含まれる。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシクロアルキル基で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが含まれる。
【００４５】
「アミノアルキル」とは、本明細書に定義されているような(C1〜6)アルキレンに結合しているアミノ基を意味する。アミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルなどが含まれる。アミノアルキルのアミノ部分は、アルキルで1度または2度置換されていて、各々、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルを得ることができる。アルキルアミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。ジアルキルアミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００４６】
「アリール」という用語は、単一の環(例えば、フェニル)または複数の環(例えば、ビフェニル)、または複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルまたはアントラニル)を有する、6〜20個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００４７】
「アリーレン」という用語は、上記定義のようなアリール基のジラジカルを意味する。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4’-ビフェニレンなどの基によって例示される。
【００４８】
特に制限されない限り、アリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NR3S(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００４９】
「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。
【００５０】
「任意選択で置換されていてもよいアリールアルキル」とは、任意選択で置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されていてもよいアリール基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどによって例示される。
【００５１】
「アリールオキシ」という用語は、基アリール-O-(アリール基は上記定義の通りである)を意味し、また上記定義のような任意選択で置換されていてもよいアリール基が含まれる。
【００５２】
「アリールチオ」という用語は、基-S-アリールを意味し、アリールは、上記でまた定義されているような任意選択で置換されていてもよいアリール基を含めて、本明細書に定義されている通りである。
【００５３】
「置換アミノ」という用語は、基-NR’R’を意味し、各R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)pRcから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００５４】
「カルボキシアルキル」という用語は、基-アルキレン-C(O)OHを意味する。
【００５５】
「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、基-アルキレン-C(O)ORdを意味し、Rdは、アルキル、シクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキルは、本明細書に定義されている通りであり、かつアルキル、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRcで任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環中に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個または15個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する、芳香族環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジルまたはフリル)、または複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどが含まれる。
【００５７】
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記定義のようなヘテロアリール基のジラジカルを意味する。
【００５８】
特に制限されない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Raおよび-S(O)pRbからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)nRcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である。
【００５９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。
【００６０】
「任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」とは、任意選択で置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。このようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどよって例示される。
【００６１】
「ヘテロシクリル」という用語は、1〜40個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および/または酸素から選択される1〜10個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を環中に有する単一の環または複数の縮合環を有する、飽和または部分不飽和基を意味する。複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、ピロリジニルなどが含まれる。複素環式置換基について定義によって特に制限されない限り、このような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)Rからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロおよび-S(O)pRbであり、Rbは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)Rcから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、Rcは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を意味し、ヘテロシクリルおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。
【００６３】
「任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル」とは、任意選択で置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリル基を意味する。
【００６４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール-O-を意味する。
【００６５】
「チオール」という用語は、基-SHを意味する。
【００６６】
「置換アルキルチオ」という用語は、基-S-置換アルキルを意味する。
【００６７】
「ヘテロアリールチオ」という用語は、基-S-ヘテロアリールを意味し、ヘテロアリール基は、また上記で定義されているような任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール基を含めて、上記定義の通りである。
【００６８】
「スルホキシド」という用語は、基-S(O)を意味する。
【００６９】
「置換スルホキシド」とは、基-S(O)Rを意味し、Rは、本明細書に定義されているような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００７０】
「スルホン」という用語は、基-S(O)2Rを意味する。
【００７１】
「置換スルホン」という用語は、基-S(O)2Rを意味し、Rは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７２】
本開示の化合物は、多型として知られる特徴である複数の形態で結晶化する能力を有し得、全てのこのような多形形態(「多形」)は本開示の範囲内に包含される。多型は一般に、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として起こる可能性があり、また結晶化過程における変動に起因し得る。多形は様々な物理的特性によって区別することができ、典型的には、化合物のX線回折パターン、溶解性挙動および融点を使用して、多形を区別する。
【００７３】
本明細書に記載されている化合物は、1個もしくは複数個のキラル中心および/または二重結合を含有してもよく、したがって、立体異性体(二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、位置異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体など)として存在し得る。したがって、本明細書において示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオ異性的に純粋な)、ならびに鏡像異性および立体異性混合物を含めて、例示または同定した化合物の全ての可能性のある鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性および立体異性混合物は、当業者には周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびこれらの混合物を含めたいくつかの互変異性型で存在し得る。したがって、本明細書において示した化学構造は、例示または同定した化合物の全ての可能性のある互変異性型を包含する。
【００７４】
化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態(水和形態を含めた)で、ならびにN-オキシドとして存在し得る。一般に、化合物は、水和、溶媒和またはN-オキシドでよい。特定の化合物は、複数の結晶性またはアモルファスの形態で存在し得る。本開示の範囲内でまた意図されるのは、化合物の同類物、類似体、加水分解生成物、代謝物および前駆体である。一般に、他に示さない限り、全ての物理的形態は本明細書において意図されている使用にとって等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基を有する塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸)、ならびに有機酸(例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸)の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００７６】
本開示による他の好ましい塩は、第四級アンモニウム化合物であり、1当量のアニオン(X-)は、N原子の正の電荷と結合している。X-は、様々な鉱酸のアニオン(例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートなど)、または有機酸のアニオン(例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タルトレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートなど)でよい。X-は好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。さらに好ましくはX-は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００７７】
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、これと併せて記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなど]。それとは別に明記しない限り、本開示の反応において使用する溶媒は、不活性な有機溶媒である。「q.s.」という用語は、記載した機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量(すなわち、100%)にするのに十分な量を加えることを意味する。
【００７８】
本開示は、式Iまたは式IIの化合物
【００７９】
【化２】
2013537188.tif 000004
【００８０】
またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能なその塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシンA2B受容体活性によって媒介される状態および疾患を治療する方法を提供し、
式中、
R1は、アルキルであり、ここで、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)p-、-N(Ra)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノまたはアルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRb、-S(O)pRb、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R'およびR''は、水素、またはアルキルから独立に選択されるか、あるいは
R'およびR''は一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和である)を表し、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-NR6R7からなる群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、もしくは-CH2OC(O)Oアルキルから選択され、または2個のR5基は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、5員もしくは6員の環系を形成し、
R6およびR7は、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R6およびR7は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R4、R5、R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されていてもよいアリーレン、または任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
Aは、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され、ここで、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、
ここで、アルキレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2であり、かつ
tは、1または2である。
【００８１】
水性媒体および/または従来の医薬添加剤においてより可溶性であることが驚くべきことに見出された本開示の化合物は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニスト化合物の活性プロドラッグである。したがって、これらの本化合物は、活性部分のより高い血漿レベルの実現を促進する。それによって、本開示の化合物は、促進のための化合物の十分な血漿レベルを提供する態様のより高い用量で、製剤化することが可能である。
【００８２】
別の実施形態によれば、本開示は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
R1は、アルキルであり、アルキルは、非置換であるか、またはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノもしくはアルコキシアミノで置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NRbRbおよび-S(O)pRbからなる群から選択され、
ここで、アルキルおよびRbは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO3H、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、-S(O)2NRcRc、-NRcS(O)2Rcまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
R'およびR''は、水素、またはアルキルから独立に選択されるか、あるいは
R'およびR''は一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和である)を表し、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび-NR6R7からなる群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、および-CH2OC(O)Oアルキルからなる群から選択され、または2個のR5基は一緒になって、飽和もしくは部分不飽和である5員もしくは6員の環系を形成してもよく、ハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、
R6およびR7は、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、あるいは
R6およびR7は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R4、R5、R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されていてもよいアリーレン、または任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
Aは、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)p-、-N(Rb)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられていてもよく、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
ここで、各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)pRdから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキルおよびカルボニルアミノからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2であり、かつ
tは、1または2である。
【００８３】
別の実施形態によれば、本開示は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
R1は、アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびアルコキシからなる群から選択され、
R'およびR''は、水素、またはアルキルから独立に選択されるか、あるいは
R'およびR''は一緒になって、O、または低級シクロアルキル環系(飽和もしくは部分不飽和である)を表し、
R3は、アルキル、アリール、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および-NR6R7からなる群から選択され、
R5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-CH2OC(O)アルキル、および-CH2OC(O)Oアルキルからなる群から選択されるか、あるいは2個のR5基は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつハロ、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよい、5員もしくは6員の環系を形成し、
R6およびR7は、水素、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R6およびR7は、一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、かつO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で有していてもよい、単環式環系を形成し、ここで、環系は、ハロ、アルキル、アルコキシまたは-NR8R9から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R4、R5、R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されていてもよいアリーレンまたは任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
Aは、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
Bは、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)2NRbRb、-NRbS(O)2Rbまたは-S(O)pRdで独立に置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2であり、かつ、
tは、1または2である。
【００８４】
別の実施形態によれば、本開示は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
R1は、アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびアルコキシからなる群から選択され、
R'およびR''は、水素またはアルキルから独立に選択され、
R3は、アルキル、-C(O)R4および-P(O)(OR5)2からなる群から選択され、
R4は、アルキルまたはアルコキシから選択され、
R5は、水素、アルキル、-CH2OC(O)アルキルまたは-CH2OC(O)Oアルキルからなる群から選択され、
R4およびR5は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)R10または-NC(O)R10から独立に選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、
R8およびR9は、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
Aは、単結合または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
Bは、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO3H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Dは、-O-、-S(O)p-または-N(Ra)-から選択され、
Raは、水素またはアルキルであり、
pは、0、1または2であり、かつ
tは、1または2である。
【００８５】
本開示の一実施形態によれば、Xは、ヘテロアリーレンである。
【００８６】
本開示の別の実施形態によれば、Bは、置換アリールである。
【００８７】
本開示の別の実施形態において、R1は、アルキルである。
【００８８】
本開示の別の実施形態によれば、R2は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８９】
本開示の特定の実施形態は、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル二ナトリウム塩、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
9-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-7-メトキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
ニコチン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酢酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
ニコチン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
ニコチン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
1-{6-オキソ-7-ホスホノオキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-{7-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
安息香酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
7-メトキシメチル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
酢酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル、
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル、
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
酪酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル、
リン酸モノ-{2-フルオロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル、
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル、または
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル
からなる群から選択される、化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
本開示の別の実施形態は、A2B受容体のアンタゴニズムによる改善を受け得る疾患または障害を治療するための、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本開示のまた別の実施形態は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含めた)、鎌状赤血球症、および/または自己免疫疾患を治療するための、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９１】
本開示のまた別の実施形態はまた、アデノシン受容体によって媒介される症状の治療において使用するための、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９２】
本開示はまた、哺乳動物において、治療有効量の式IもしくはIIの化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストによる治療によって緩和可能である疾患を治療する方法に関する。
【００９３】
本開示はまた、哺乳動物において、治療有効量の式IもしくはIIの化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストによる治療によって緩和可能である病態を治療する方法に関し、特に、アデノシン受容体のアンタゴニズムによる改善を受けやすいことが可能である疾患および障害(喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含めた)、神経変性障害および/または自己免疫疾患など)の治療、予防または抑制に関する。
【００９４】
本開示はさらに、式Iおよび式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
【００９５】
本開示の別の実施形態は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、前記方法は、式(1a)のジアミンと、
【００９６】
【化３】
2013537188.tif 000005
【００９７】
式(1b)の酸またはその酸塩化物とを反応させて、
【００９８】
【化４】
2013537188.tif 000006
【００９９】
式(1c)の化合物を得るステップと、
【０１００】
【化５】
2013537188.tif 000007
【０１０１】
式(1c)の化合物を環化させて、式(1d)の化合物を得るステップと、
【０１０２】
【化６】
2013537188.tif 000008
【０１０３】
式(1d)の化合物を、式(1e)の化合物に変換するステップと、
【０１０４】
【化７】
2013537188.tif 000009
【０１０５】
式(1e)の化合物を、式(1f)の化合物に変換するステップと、
【０１０６】
【化８】
2013537188.tif 000010
【０１０７】
式(1f)の化合物と、式(1g)の化合物とを反応させて、
【０１０８】
【化９】
2013537188.tif 000011
【０１０９】
式(I)および式(II)の化合物を得るステップとを含み、
【０１１０】
【化１０】
2013537188.tif 000012
【０１１１】
式中、R1、R2、R'、R''、R3、D、t、X、AおよびBは、上記定義の通りである。
【０１１２】
本開示のまた別の実施形態は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、前記方法は、式(1f)の化合物と、
【０１１３】
【化１１】
2013537188.tif 000013
【０１１４】
式(1i)の化合物とを反応させて、
【０１１５】
【化１２】
2013537188.tif 000014
【０１１６】
式(I)および式(II)の化合物を得るステップを含み、
【０１１７】
【化１３】
2013537188.tif 000015
【０１１８】
式中、R1、R2、R'、R''、R3、D、t、X、AおよびBは、上記定義の通りである。
【０１１９】
式IおよびIIの化合物は、下記のスキーム1および3に概要を述べたように調製し得る。
【０１２０】
【化１４】
2013537188.tif 000016
【０１２１】
式(1a)の化合物(全ての記号は、上述により定義されている)を、当技術分野で周知の手段によって調製する(US2008/0194593)。
【０１２２】
式(1a)の化合物を、式(1b)のカルボン酸(商業的に利用可能であり、または当技術分野で周知の手段によって調製されるもの)(全ての記号は、上述により定義されている)と反応させ、式(1c)の化合物を得る。反応は、プロトン性溶媒(メタノール、エタノール、プロパノールなど)または非プロトン性溶媒(DMF、CH2Cl2など)中で20〜30℃の範囲の温度にて4〜16時間、適切なカップリング剤(EDCI、DCC、HBTU、HATUなど)を使用して行われ、式(1c)の化合物が得られる。
【０１２３】
化合物(1c)はまた、(1a)と(1b)の酸ハロゲン化物との反応によって調製する。反応は、溶媒(アセトニトリル、THFなど)中、第三級塩基(トリエチルアミンなど)の存在下で行われる。反応温度は、0℃から使用される溶媒の還流温度の範囲である。反応時間は、4〜48時間の範囲である。反応が完了した後、式(1c)の生成物を、従来の方法によって単離する。
【０１２４】
式(1c)の化合物を環化し、環化反応によって式(1d)の化合物を得る。反応は、ヘキサメチルジシラザンおよび硫酸アンモニウムの存在下で還流温度にて約24〜48時間行う。
【０１２５】
式(1d)の化合物を、還流温度で約24時間、脱水剤(POCl3など)で処理することによって、あるいはPOCl3およびPCl5と組み合わせて、式(1e)の化合物に変換する。代わりに、(1c)を、還流温度で約24時間、脱水剤(POCl3など)との反応によって、またはPOCl3-PCl5と組み合わせて、式(1e)の化合物に変換する。
【０１２６】
式(1e)の化合物の脱ハロゲン化を、水素化を使用して、または適切な触媒(Pd/C、Pd(OH)2/Cなど)の存在下で転移水素化によって行う。一般に、式(1e)の化合物をDMFに溶解し、約60〜65℃の温度で10%Pd/Cおよび水の存在下にてギ酸アンモニウムで処理する。反応時間は、1〜18時間の範囲である。反応が完了した後、式(1f)の化合物(R2は、水素であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)を、従来の方法によって単離する。
【０１２７】
代わりに、式(1e)の化合物を、当技術分野で周知の方法によってMCN(Mは、NaまたはKである)、R2-NH2、R2R2NH、R2-B(OH)2、R2MgBr、R2ZnCl、R2OH(R2は、本明細書において上記で定義する)と反応させることによって式(1f)の化合物に変換し、式(1f)の化合物を得る。
【０１２８】
式(1f)の化合物を、塩基(K2CO3、Cs2CO3またはNaHなど)の存在下で極性溶媒(DMF、アセトンなど)中、式(1g)の化合物(L1は、脱離基(塩素、臭素など)である)と反応させ、式(I)および式(II)の化合物を得ることができる。反応温度は40〜60℃の範囲であり、反応時間は4〜24時間の範囲である。反応が完了した後、所望の生成物を、従来の方法によって単離する。
【０１２９】
R3が-C(O)R4(R4は、上述により定義されたものであるか、あるいはR4は、複素環である)であるとき、式(1g、R4C(O)OCH2L1)の化合物は、市販されているか、あるいは公知の方法によって出発物質(当技術分野において公知であるか、または当技術分野で周知の方法で調製されるもの)から調製することができる(US7625881)。
【０１３０】
【化１５】
2013537188.tif 000017
【０１３１】
式(1h)および(1i)の化合物は、市販されているか、あるいは当技術分野で周知の方法によって調製することができる。一般に、式(1h)の化合物を、塩基(Et3Nなど)の存在下で不活性溶媒(ジクロロメタンなど)または極性溶媒(DMFなど)中、Cl-(CR'R'')t-D-COClと反応させ、式(1i)の化合物を得る。反応温度は、0〜20℃の範囲であり、反応時間は、4〜24時間の範囲である。反応が完了した後、所望の生成物(1i)を、従来の方法によって単離する。式(1i)の化合物を、塩基(K2CO3、Cs2CO3など)の存在下で極性溶媒(DMF、アセトンなど)中、式(1f)の化合物と反応させる。反応温度は、40〜60℃の範囲であり、反応時間は、4〜24時間の範囲である。反応が完了した後、式(I)および(II)の所望の生成物(R'およびR''は、水素であり、Dは、Oであり、R3は、-C(O)R4であり、R4は、-NR6R7であり、全ての他の記号は、本明細書において上述により定義されている)を、従来の方法によって単離する。
【０１３２】
【化１６】
2013537188.tif 000018
【０１３３】
式(1j)の化合物は、市販されているか、あるいは当技術分野で周知の方法によって調製することができる。(Tetrahedron Lett.、43、2002年、3793〜3794頁；US7625881)。式(1f)の化合物を、極性溶媒(DMF、アセトンなど)中、塩基(K2CO3、Cs2CO3など)の存在下で、式(1j)の化合物と反応させ、式(1k)および(1l)の化合物を得る。この反応において、NaIを、添加物として使用する。反応温度は40〜60℃の範囲であり、反応時間は、4〜24時間の範囲である。反応が完了した後、所望の生成物(1kおよび1l)を分離し、カラムクロマトグラフィーによって単離する。式(1k)および(1l)の生成物を、従来通りに不活性溶媒(DCMなど)中で強酸(TFAなど)または代わりに弱酸(ギ酸など)で脱保護する。反応温度は0〜30℃の範囲であり、反応時間は4〜24時間の範囲である。反応が完了した後、式IおよびIIの所望の生成物(Dは、Oであり、R3は、-P(O)(OR5)2であり、R5は、ヒドロキシであり、全ての他の記号は、本明細書において上述により定義されている)を、従来の方法によって単離する。
【０１３４】
望ましい場合、あるいは必要な場合には必ず、上記の方法のいずれかにおいて、官能基を、異なる官能基に転換する(エステル官能基は、酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドおよびエステルに変換されるなど)。前記変換は、文献において十分な資料の裏付けのある試薬および条件を使用して行う。
【０１３５】
望ましい場合、あるいは必要な場合には必ず、上記の方法のいずれかにおいて、式(I)または(II)の化合物のいずれかを、薬学的に許容される塩に変換し、もしくは逆の場合も同様にし、あるいは1つの塩の形態を薬学的に許容される別の塩の形態に変換する。
【０１３６】
一実施形態によれば、本開示の化合物は、アデノシンA2B受容体アンタゴニストのプロドラッグである。したがって、本開示は、哺乳動物におけるアデノシンA2B受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式(I)または(II)の化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【０１３７】
明細書を通して、および特許請求の範囲において使用されるように、「治療」という用語は、関連技術の当業者には公知のような治療の全ての異なる形態またはモードを包含し、特に予防的治療、治癒的治療、進行を遅延させる治療、および姑息的治療が含まれる。
【０１３８】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、研究者または臨床医が探究している組織、系または動物(ヒトを含めた)の所望の生物学的反応または医学的反応を誘発する、薬物または治療剤の量を意味する。
【０１３９】
「哺乳動物」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、これらに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物が含まれる。好ましい哺乳動物は、ヒトである。
【０１４０】
本開示の一実施形態は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と共に、活性成分として、式(I)もしくは式(II)の少なくとも1種の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０１４１】
本開示はさらに、治療有効量の本開示の化合物を、単独で、あるいは1種もしくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０１４２】
本開示による医薬組成物は、アデノシンA2B受容体によって媒介される症状の治療のために、ヒトを含めた哺乳動物への経腸(経口または直腸など)、経皮および非経口投与に適したものである。このような状態には、これらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含めた)、鎌状赤血球症、および/または自己免疫疾患が含まれる。
【０１４３】
一般に、ローションなどの液体組成物中の本開示の化合物の濃度は、約0.01〜約25重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約25重量%である。
【０１４４】
治療において使用するのに必要な本開示の化合物の量は、選択した特定の塩によるだけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には処置を行う医師または臨床医の裁量である。一般に、適当な用量は、約0.001mg/kg/日〜約20mg/kg/日の範囲である。例えば、投与量は、1日当たり約0.002mg/kg〜約10mg/kg体重、約0.01mg/kg/日〜約1mg/kg/日、および約0.1mg/kg/日〜約5mg/kg/日でよい。
【０１４５】
この化合物は、例えば、単位剤形毎に5〜1000μg、約10〜約750μg、約50〜約500μgの活性成分を含有する単位剤形で好都合に投与される。
【０１４６】
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回またはそれを超える部分用量で投与される分割用量として好都合に示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの個別の緩く間隔をあけた投与(注入器からの複数の吸入、または目に複数滴を施すことによるなど)にさらに分割し得る。本明細書において上記で引用した範囲を超えたまたは下回る投与量は本開示の範囲内であり、必要に応じておよび必要である場合、個々の患者に投与し得る。
【０１４７】
したがって、様々な実施形態において、本開示は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含めた)、鎌状赤血球症、および/または自己免疫疾患などの、アデノシン受容体によって媒介される状態を治療するための上記のような医薬組成物を提供する。
【０１４８】
本開示の実施形態はまた、1種もしくは複数の治療活性剤と組み合わせた、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
様々な実施形態において、本開示は、好ましくは抗炎症剤、抗糖尿病剤、降圧剤および抗脂質異常症剤から選択される、治療有効量の別の治療剤と組み合わせた、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
一実施形態によれば、医薬組成物は、単独で、または別の治療剤との組合せ(例えば、各々が当技術分野で報告されているような有効な治療量での組合せ)で、治療有効量の上記定義のような本開示の化合物を含有し得る。このような治療剤には、a)抗炎症剤(抗コリンまたは抗ムスカリン作用薬；ステロイド；LTB4(ロイコトリエンB4)アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト；PDE4(ホスホジエステラーゼ4)阻害剤；およびβ-2アドレナリン受容体アゴニストなど)；b)抗糖尿病剤(インスリン、インスリン誘導体および模倣体；インスリン分泌促進剤；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド；チアゾリドン誘導体；GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤；ビグアニド；α-グルコシダーゼ阻害剤；GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)、GLP-1類似体およびGLP-1模倣体；PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)のモジュレーター；DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；SCD-1(ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1)阻害剤；DGAT1およびDGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2)阻害剤；ACC2(アセチルCoAカルボキシラーゼ2)阻害剤；およびAGE(糖化最終産物)などのブレーカー(breakers))；c)降圧剤(ループ利尿剤；アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤；ジゴキシンなどのNa-K-ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；ACE/NEP阻害剤；アンジオテンシンIIアンタゴニスト；レニン阻害剤；β-アドレナリン受容体遮断薬；変力剤；カルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤など)；ならびにd)抗脂質異常症剤(3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤；コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤などのHDL増加化合物；スクアレンシンターゼ阻害剤；FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブレート；ニコチン酸；およびアスピリンなど)が含まれる。
【０１５１】
［医薬組成物］
式IおよびIIの化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。したがって、この開示は、活性成分として、式IおよびIIの化合物の1つもしくは複数、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および1種もしくは複数の薬学的に許容される添加剤、担体(不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた)、賦形剤(無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた)、浸透促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。式IおよびIIの化合物は、単独であるいは他の治療剤と組み合わせて投与し得る。このような組成物は、製薬技術において周知の態様で調製される(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia, Pa.、第17版(1985年)および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G. S. BankerおよびC. T. Rhodes編)を参照されたい)。
【０１５２】
［投与］
式IおよびIIの化合物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされた装置(例えば、ステントなど)を介して、または動脈に挿入する円筒状ポリマーを含めた、参照により組み込まれているそれらの特許および特許出願において記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の認められた投与方法のいずれかによって単回用量または多回用量で投与し得る。
【０１５３】
下記の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すために下記の実施例を挙げる。下記の実施例において開示されている技術は、本発明者によって発見された技術が本開示の実施において良好に機能し、かつしたがってこの実施のための好ましいモードを構成すると考えることができることを表すことを当業者は認識すべきである。しかし、本開示の精神および範囲から逸脱することなしに、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、類似または同様の結果がやはり得られることを、当業者は、本開示に照らして認識すべきである。
【０１５４】
(実施例)
本開示は、決してさらに限定するものと解釈すべきでない下記の実施例によってさらに例示される。記載された特定の方法および結果は単に例示的なものであることを、当業者であれば容易に認識するであろう。中間体および最終化合物の構造は、プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)およびLCMSによって確認した。
【０１５５】
(実施例1)
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル
【０１５６】
【化１７】
2013537188.tif 000019
【０１５７】
［ステップI］：1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミドの合成
メタノール(50ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(4.25g、0.023mol)、1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6.23g、0.023mol)(従来の方法によってピラゾール-4-カルボキシルエステルから出発してメタノール(50ml)中で調製)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI.HCl(8.82g、0.046mol)を加えた。反応混合物を25℃で6時間撹拌し、有機揮発性物質を蒸発させた。この残渣に水(50ml)を加え、沈殿物を濾過し、冷水(50ml)で洗浄し、1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(7.2g、72%)を淡黄色の固体として得た。
【０１５８】
【数１】
2013537188.tif 000020
【０１５９】
［ステップII］：1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンの調製
1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(30g、0.068mol)、P2O5(34.0g、0.240.8mol)およびDMF(300ml)の混合物を、100℃で30分間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却した。反応混合物を、激しく撹拌しながら水(1.5L)にゆっくりと注いだ。分離した固体材料を濾過し、水(200ml)で洗浄し、1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(25g、88%)を淡黄色の固体として得た。
【０１６０】
【数２】
2013537188.tif 000021
【０１６１】
［ステップIII］：2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(7.2g、0.017mol)、NH4Cl(4.54g、0.085mol)およびPOCl3(220ml)の混合物を、120〜125℃で72時間加熱した。反応混合物を、20〜25℃に冷却した。次いで、これを真空下で濃縮し、冷水でゆっくりクエンチし、固体材料を分離させた。これを濾過し、水で洗浄した。固体材料を、真空下で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル(230〜400メッシュ)およびクロロホルム中の0.5〜4%メタノール(溶離液として)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(4.2g、58%)を淡黄色の固体として得た。
【０１６２】
【数３】
2013537188.tif 000022
【０１６３】
［ステップIV］：6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリルの調製
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.23mmol)、NaCN(0.016g、0.35mmol)、NaI(0.069g、0.46mmol)およびDMF(2ml)の混合物を、65〜70℃で48時間撹拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水を加えた。固体材料を分離した。これを濾過し、水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(0.075g、77%)をオフホワイトの固体として得た。
【０１６４】
【数４】
2013537188.tif 000023
【０１６５】
リン酸ジ-tert-ブチルエステルクロロメチルエステルの調製：
【０１６６】
【化１８】
2013537188.tif 000024
【０１６７】
［ステップI］：リン酸ジ-tert-ブチルエステル
ジ-tert-ブチルホスファイト(5g、0.026mol)、NaHCO3(3.71g、0.044mol)および水(50ml)の混合物を取り、0〜(-5)℃に冷却した。KMnO4(6.18g、0.039mol)を、反応混合物にその温度で30分の期間に亘り少しずつ加えた。反応混合物を20〜25℃に温め、その温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物に、活性炭(25g)を加え、55〜60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水(200ml)で洗浄した。濾液をその容量の半分に濃縮し、0℃に冷却した。次いでこれを濃HCl(pH約1〜2)で酸性化し、固体を得た。固体材料を濾過し、氷冷水で洗浄し、真空下で乾燥させ、リン酸ジ-tert-ブチルエステルを白色の固体(3.44g、63%)として得た。
【０１６８】
［ステップII］：リン酸ジ-tert-ブチルエステルクロロメチルエステル
リン酸ジ-tert-ブチルエステル(1g、0.0048mol)、NaHCO3(0.806g、0.0096mol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.163g、0.00048mol)、水(40ml)およびDCM(25ml)の混合物を取った。混合物を0℃に冷却し、その温度で20分間撹拌した。DCM(15ml)中のクロロ硫酸クロロメチル(0.943g、0.0057mol)を、0℃でこれに加えた。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(30ml)で抽出した。有機層をブライン(60ml)溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を蒸発させ、リン酸ジ-tert-ブチルエステルクロロメチルエステルを無色の油(0.79g、64%)として得た。
【０１６９】
【化１９】
2013537188.tif 000025
【０１７０】
［ステップI］：リン酸ジ-tert-ブチルエステル2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(0.5g、0.0012mol)、K2CO3(0.485g、0.0036mol)およびアセトン(10ml)の混合物を取り、室温で20分間撹拌した。NaI(0.702g、0.0047mol)を加え、次いでリン酸ジ-tert-ブチルエステルクロロメチルエステル(0.619g、2mlのアセトン中0.0024mol)を反応混合物に滴下で添加した。反応混合物を45℃で16時間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル(30ml)および飽和NaHCO3溶液(20ml)中に取った。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20ml)で洗浄した。有機層を0.5NのHCl溶液(20ml)およびブライン溶液(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、茶色の塊を得た。N7およびN9異性体の混合物である粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の5〜20%アセトン(0.5〜1%トリエチルアミンを有する)を使用したカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュシリカゲル、これをヘキサン中の5%トリエチルアミンで最初に処理した)によって精製し、N7異性体(0.34g、45%)およびN9異性体(0.11g、14%)を得た。
【０１７１】
リン酸ジ-tert-ブチルエステル2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル(N7-異性体)
【０１７２】
【数５】
2013537188.tif 000026
【０１７３】
リン酸ジ-tert-ブチルエステル2-シアノ-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル(N9-異性体)
【０１７４】
【数６】
2013537188.tif 000027
【０１７５】
［ステップII］：リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(N7-異性体)
上記の生成物であるN7異性体(0.34g、0.52mmol)をDCM(20ml)に溶解し、TFA(0.29ml、4.2mmol)をこれに加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。有機揮発性物質を蒸発させ、残渣をペンタン：ジエチルエーテル(3：1、10ml)と共に撹拌し、得られた固体材料を濾過し、ペンタン(10ml)中の10%ジエチルエーテルで洗浄し、リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル(0.239g、85%)をオフホワイトの固体として得た。
【０１７６】
【数７】
2013537188.tif 000028
【０１７７】
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル(N9-異性体、28%)
【０１７８】
【数８】
2013537188.tif 000029
【０１７９】
［ステップIII］：リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステルジナトリウム塩
上記の生成物(0.239g、0.44mmol)および水(25ml)を取った。形成された懸濁液に、NaHCO3溶液(0.112g、20mlの水中1.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、得られた固体材料を濾過した。透明な溶液を、逆相カラムクロマトグラフィー(LCMS)に通過させた。得られた画分を蒸発させた。これを凍結乾燥し、純粋なリン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステルジナトリウム塩(0.208g；80%)をオフホワイトの固体として得た。
【０１８０】
【数９】
2013537188.tif 000030
【０１８１】
(実施例2)
リン酸モノ-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステルジナトリウム塩(N9-異性体、65%)
【０１８２】
【数１０】
2013537188.tif 000031
【０１８３】
実施例3および4を、実施例1および2と類似の態様で調製した。
【０１８４】
【表１】
2013537188.tif 000032
【０１８５】
(実施例5および6)
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステルおよび2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル
【０１８６】
【化２０】
2013537188.tif 000033
【０１８７】
(実施例5)
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル：
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.35gm、0.87mmol)のDMF(5ml)溶液に、K2CO3(0.360gm、2.59mmol)を窒素雰囲気下にて加えた。この反応混合物に、ピバル酸クロロメチル(0.395gm、2.62mmol)を室温で加えた。これを、50℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、DMFを蒸発させた。得られた残渣をLCMSによって精製し、上記の2種の異性体である実施例5および実施例6を得た。
【０１８８】
【数１１】
2013537188.tif 000034
【０１８９】
(実施例6)
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル
【０１９０】
【数１２】
2013537188.tif 000035
【０１９１】
実施例7〜10を、実施例5および6と類似の態様で調製した。
【０１９２】
【表２】
2013537188.tif 000036
【０１９３】
上記の一般合成に従って合成した実施例の一覧(しかし、これらに限定されない)を、下記に提供する。
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル；
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
ニコチン酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
酢酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
ニコチン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバミン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
ニコチン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
1-{6-オキソ-7-ホスホノオキシメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
1-{7-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル)-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸；
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル；
リン酸モノ-{2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル；
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル；
安息香酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
7-メトキシメチル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル；
酢酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチルエステル；
(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-{2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル}エステル；
酪酸2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル；
酪酸2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル；
酪酸2-クロロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル；
酪酸6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチルエステル；
リン酸モノ-{2-フルオロ-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル；
リン酸モノ-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル；または
リン酸モノ-{2-シクロプロピル-6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル}エステル。
【０１９４】
式IおよびIIの化合物は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの投与に反応する症状の治療のためにインビボで有効である。このような状態には、これらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害(炎症性腸疾患を含めた)、鎌状赤血球症、神経変性障害および/または自己免疫疾患などの少なくとも1つが含まれる。
【０１９５】
［薬物動態分析］
試験した化合物は、良好な薬物動態特性を示した。結果は、化合物が、経口投与の後に、親化合物自体の経口投与によって得られるものよりも、親A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの大幅により高い血漿レベルを実現するという理想的なバイオアベイラビリティープロファイルを有することを示した。
【０１９６】
代表的な化合物は、最高血清濃度(Cmax)が、薬物それ自体についての18μmと比較して200μmであることを示した。
【０１９７】
したがって、代表的化合物の血漿濃度は、5〜10倍であることが見出された。さらに、プロドラッグの痕跡は、血漿において見られなかった。
【０１９８】
特定の好ましい実施形態に関連して、主題をかなり詳細に記載してきたが、他の実施形態が可能である。したがって、本開示の範囲の精神および範囲は、その中に含有されている好ましい実施形態の説明に限定すべきでない。
【国際調査報告】
2013537188.tif 000049
2013537188.tif 000050