(57)【要約】  現時点で罹患しているか又は後に罹患する小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされた、骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像に対して訓練された統計分類器を適用することによって、その低磁場ＭＲ画像から診断情報を抽出するための、画像のコンピュータに基づく解析方法。訓練集合内の画像ごとに、関心領域（ＲＯＩ）が定義され、ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、上記ラベル付けに従って画像を適切に分類する上記テクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられる。調査中の画像は同様に処理され、画像のＲＯＩ内のボクセルの上記テクスチャ情報の特徴は、分類器の訓練において習得したように組み合わされ、上記小柱骨変性疾患のレベル、又は上記骨変性疾患が発症する傾向、又は上記画像と関連付けられた該骨変性疾患のレベルが推定される。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像から診断情報を抽出するための該画像のコンピュータに基づく解析方法であって、
前記画像に、訓練された統計分類器を適用するステップであって、該訓練された統計分類器は、前記骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲＩ画像の訓練集合に対して訓練されており、該低磁場ＭＲＩ画像のそれぞれが、該画像の出所である人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされている、ステップを備え、
前記分類器の前記訓練において、前記訓練集合内の前記画像ごとに関心領域（ＲＯＩ）が定義され、該ＲＯＩ内のボクセル輝度に関するテクスチャ情報が得られ、前記ラベル付けに従って、前記訓練集合画像を適切に分類する前記テクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられ、
前記訓練された統計分類器を前記画像に適用する際、コンピュータにおいて、前記関心領域（ＲＯＩ）が前記画像内で見つけられ、前記分類器を訓練するのに用いられた種類の前記ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、前記画像の前記ＲＯＩ内の前記ボクセルの前記テクスチャ情報の特徴が、前記分類器の前記訓練において習得したように組み合わされ、前記小柱骨変性疾患のレベル、又は該骨変性疾患が発症する傾向、又は前記画像と関連付けられた該骨変性疾患のレベルが推定される、
解析方法。
【請求項２】
前記訓練集合画像は、前記画像の撮影時点で前記画像が関連する人物が罹患している小柱骨変性疾患の前記深刻度に従ってラベル付けされた、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記訓練集合画像は、前記画像の撮影時点後の時点で前記該画像が関連する人物が罹患している小柱骨変性疾患の前記深刻度に従ってラベル付けされ、前記画像は、前記人物が前記疾患に罹患していなかったか、又は前記疾患に、より低い程度罹患していた時点に撮影された、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記小柱骨変性疾患は関節炎である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記小柱骨変性疾患は、骨粗しょう症又は骨ページェット病である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記訓練集合画像及び解析される前記画像は、０．５Ｔ以下の磁場強度を有するＭＲＩ装置を用いて取得される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記テクスチャ情報は、
前記画像に、以下のフィルタ、すなわち、Ｎジェットフィルタ、構造テンソルフィルタ、ヘシアンフィルタ、勾配フィルタ、及び勾配振幅フィルタ、のうちの１つ又は複数を適用すること、及び
フィルタリングされた画像ごとに、平均値、標準偏差、及びシャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出すること、
によって得られるテクスチャ情報を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記フィルタは、複数のスケールにおいて適用される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記テクスチャ情報は、フィルタリングされていない画像から、前記平均値、前記標準偏差、及び前記シャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出することによって得られるテクスチャ情報を更に含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記テクスチャ情報は、前記画像に、複数のスケールにおいて、前記Ｎジェットフィルタ、前記構造テンソルフィルタ、及び前記ヘシアンフィルタを適用すること、並びに、前記フィルタリングされた画像ごとに、前記平均値、前記標準偏差、及び前記シャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出することによって得られるテクスチャ情報を含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記推定は、前記画像の出所である前記人物における前記小柱骨変性疾患の現在又は未来の程度を推定する１つ又は複数の他のバイオマーカと組み合わされ、それによって複合バイオマーカが形成される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ又は複数の他のバイオマーカは、生化学的な軟骨分解産物尺度、軟骨体積、軟骨厚み、軟骨平滑性、軟骨曲率、及び軟骨均一性からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記同じ人物からより早い時点又はより後の時点に得られた第２の画像も同様に解析され、前記２つの画像の前記解析結果が比較される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像から診断情報を抽出するための、該画像のコンピュータ化された分類のための統計分類器の開発方法であって、
前記骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像の訓練集合に対して統計分類器を訓練するステップであって、該低磁場ＭＲ画像のそれぞれが、該画像の出所である人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされている、ステップを備え、
前記分類器の前記訓練において、前記訓練集合内の前記画像ごとに関心領域（ＲＯＩ）が定義され、該ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、前記ラベル付けに従って、前記訓練集合画像を適切に分類する前記テクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられる、開発方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨の小柱（trabecular：骨染）領域を示す低磁場ＭＲＩ画像から小柱骨変性疾患状態に関するバイオマーカ情報を抽出するための、その画像のコンピュータに基づく解析に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症、関節リウマチ、及び骨粗しょう症を含む様々な状態が、小柱骨の構造の変化を引き起こし、これらの変化は高解像度ＭＲＩ画像において見てとることができる（特許文献１、特許文献２）ことが知られている。特許文献３は、１．５Ｔで画像を取得し、骨粗しょう症における骨折のリスクを予測するために、サブボクセル処理を用いて見かけの解像度を向上させ、小柱構造を定量化した。しかしながら、その場合でも、そのようなリスクの予測に成功したという証拠は提示されなかった。
【０００３】
小柱骨を特徴付けようとして低磁場ＭＲＩが適用されている場合、この特徴付けは、画像解析によるものではなく、踵内の陽子密度等の骨の一部の全体特性を測定して、その部分の小柱骨量を定量化することに基づいていた（特許文献４−０．２１Ｔを用いる）。
【０００４】
特許文献５は、画像に変換されていないＭＲ信号のフーリエ表現の解析を記載している。この開示は曖昧であり、この開示が診断的意義のある情報を提供していることの証拠が提示されていない。
【０００５】
本発明は、低解像度のＭＲＩ画像がコンピュータに基づく統計的方法によって適切に解析される場合、個々の小柱が解像されておらず、放射線医が目視により診断情報を抽出することができることがまだ実証されていない場合であっても、値の診断情報を抽出することができるという発見に基づいている。
【０００６】
本発明は、他の小柱骨変性疾患に適用可能であるが、関連する概念を変形性関節症（ＯＡ）に関して説明するものとする。
【０００７】
ＯＡは、６５歳を超える人々の８０％までもが罹患する広く蔓延した疾患である［１］。この疾患は、変性関節疾患であり、痛みと可動性の低下とを引き起こし、生活の質が悪化することになる。現在のところ、ＯＡの症状の治療のみが文書化されている。
【０００８】
新たな治療の有効性の評価において、疾患の進行を正確に診断し、監視するバイオマーカを開発することが重要な要素である。ＯＡの特に初期段階では変化は微細であるので、これは決して簡単ではない。
【０００９】
ＯＡの病因は、関節全体における事象の複雑な連鎖であるが、最近まで、主な焦点は軟骨におかれてきた。軟骨の低摩擦により、楽な関節の動きが可能になる。さらに、軟骨は、小柱骨を含む軟骨下骨と密接に協働し、機械的応力に適合し、これを調節する。
【００１０】
軟骨の損失及び全体的な骨再形成がＯＡの進行の基本にあり、多くの形で研究されてきた。医用画像においてＯＡの進行を測定する最も信頼できる基準による方法は、現在のところ、Ｘ線写真から求められるチェルグレン・ローレンス（ＫＬ）スコア［２］である。ＫＬスコアは、関節裂隙狭小化を測定し、このため間接的に、軟骨の劣化を、骨棘形成、硬化、及び骨輪郭の変形等の他のＯＡ特徴とともに測定する［３］。骨構造は、主にＸ線写真、マイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）、又は高解像度磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）から調査されてきた。Ｘ線写真では、骨及び他の硬組織のみが見える。さらに、Ｘ線写真は２次元であり、このため、撮像アーチファクトを有する可能性が最も高い。μＣＴは、生体外でのみ適用可能であり、このため、ＯＡ研究では高磁場ＭＲＩがますます用いられるようになっている。高磁場ＭＲＩは、小柱骨構造及びその変化等、関節内の軟骨以外の組織を撮像するのによく適している［３］。高磁場ＭＲ画像は、一般に、Ｘ線写真よりも詳細なビューを与え、ＯＡをはるかに早期に検出することができる。軟骨を定量化及び定性化する完全に自動の方法が存在する［４］、［５］。ＭＲＩにおいて小柱変化を監視する完全に自動の定量化方法は存在しない。
【００１１】
Ａ．磁気共鳴画像法
様々な磁場強度を用い、様々な解像度を提供するＭＲスキャナが存在する。磁場は通常、０．１Ｔ〜３．０Ｔの範囲をとる。磁場が増大すると、信号対雑音比が改善し、潜在的な解像度が増大する。高解像度のＭＲスキャナを用いると、骨の小柱構造は直接目に見える。したがって、ＯＡの発症及び進行を直接監視し、その重要性を求めることが可能である［３］。しかしながら、これらの高解像度のＭＲスキャナは非常にコストが高く、スキャン時間は解像度とともに増大する。
【００１２】
低磁場のＭＲＩは、解像度も同様に低いが、コストも低く、これによって臨床研究に魅力的なものとなっている。一般的な全身スキャナは別として、低磁場スキャナは、四肢等の特定の身体部分をスキャンするように設計された小型版にも見られる。そのようなスキャナを用いると、磁気コイルは、撮像される構造の非常に近くに配置され、これによって、全身スキャナと比較して、磁場の均一性（homogeneity）が増大する［３］。
【００１３】
低磁場スキャナは特に、０．５Ｔを超えない磁場を用いるスキャナを含むとみなすことができる。通常、磁場は少なくとも０．１Ｔとなる。
【００１４】
ＯＡにおける半定量的測定方法及び定量的測定方法の徹底的な見直しがEckstein他によって提示された［６］。関節全体の現在の半定量的尺度は、膝関節内の様々な構造をカバーしている。半定量的方法の例は、ＷＯＲＭＳ（組織全体ＭＲ撮像スコア）［７］であり、幾つかの臨床試験及び疫学研究において用いられている［８］。別の関節全体の半定量的方法は、変形性膝関節症スコアリングシステム（ＫＯＳＳ）である［９］。双方の方法が、軟骨、骨髄病変、軟骨下嚢胞、半月板、及び骨棘等のＯＡ特徴を解析する。特徴は、訓練を受けた放射線医によってスコア付けされ、結果として膝の全体スコアが得られる。カバーされる構造のいずれも板状構造及び柱状構造の小柱網に関係しない。
【００１５】
これまで、骨質及び骨強度は、骨塩密度（ＢＭＤ）、又は小柱厚及び小柱数等の骨組織形態計測尺度によって測定されてきた［１０］。ＤＥＸＡスキャンから得られるＢＭＤは、多くの場合に、骨粗しょう症において骨の強度の尺度として用いられる。名称はＢＭＤが骨密度の尺度であることを示しているが、骨密度は必ずしも、小柱骨の質及び強度に密接に関連しているとは限らない。ＯＡに関連して小柱骨を解析するとき、ＢＭＤでは不十分であることが示唆されている［１１］。
【００１６】
半自動的に小柱構造を定量化し、ＯＡとともに生じる変化を監視する方法は、マクロＸ線写真からのフラクタルシグネチャ解析（ＦＳＡ）である［１２］、「１３」。小柱のフラクタル次元を測定し、構造の大きさでフラクタル次元の変動を定量化しながら、助軟骨下脛骨の小柱骨内の関心領域（ＲＯＩ）がＦＳＡによって解析された。結果は、ＦＳＡが、膝ＯＡ患者における小柱骨の変化を定量化することができることを示した。しかしながら、この方法は高解像度の画像を必要とする。
【００１７】
組織形態計測に基づく半自動骨構造法が［１４］において提示された。マイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）スキャンから、大腿骨及び脛骨が生体外で調査された。スキャンは二値化され、結果としての小柱構造から、小柱数、厚み等が、骨がどの程度柱状又は板状に見えるかの尺度とともに計算された。結果は、小柱構造が、健康な膝と関節炎の膝との間で異なることを示した。さらに、Patel他は、脛骨と大腿骨との間、及び内側区画と外側区画との間での、骨の深度に関する小柱の変動を示した。
【００１８】
軟骨の領域分割（segmentation：セグメンテーション）のための完全に自動の定量的方法が［５］に提示されている。Dam他は、低磁場ＭＲＩから軟骨撮像マーカを抽出して、健康な膝とＯＡの膝とを分離することが可能であることを示している。さらに、撮像マーカに基づく軟骨損失の予測も実証された［４］。軟骨から得られる完全に自動のＭＲＩマーカの中には、体積、厚み、表面曲率、及び均一性がある。上述したように、これらのマーカのうちの幾つかは、ＯＡの早期の段階及び後期の段階の双方において、健康な膝とＯＡの膝とを区別することが可能である［５］、［１５］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第７，６４３，６６４号
【特許文献２】韓国特許出願公開第２００９００４２６４５号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００１５５１７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／００２２７７９号
【特許文献５】国際公開第２００７／０６２２５５号
【発明の概要】
【００２０】
第１の態様では、本発明は、骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像から診断情報を抽出するための、低磁場ＭＲ画像のコンピュータに基づく解析方法であって、
上記画像に、訓練された統計分類器を適用するステップであって、この訓練された統計分類器は、上記骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲＩ画像の訓練集合に対して訓練されており、低磁場ＭＲＩ画像のそれぞれが、その画像が得られた人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされている、ステップを含み、
分類器の前記訓練において、訓練集合内の画像ごとに関心領域（ＲＯＩ）が定義され、ＲＯＩ内のボクセル輝度に関するテクスチャ情報が得られ、上記ラベル付けに従って、上記訓練集合画像を適切に分類するテクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられ、
上記訓練された統計分類器を上記画像に適用する際、コンピュータにおいて、関心領域（ＲＯＩ）が上記画像内で見つけられ、分類器を訓練するのに用いられた種類の、ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、画像のＲＯＩ内のボクセルの上記テクスチャ情報の特徴が、分類器の訓練において習得したように組み合わされ、上記画像と関連付けられた、上記小柱骨変性疾患のレベル、又は骨変性疾患が発症する傾向、又は骨変性疾患のレベルが推定される、
解析方法を提供する。
【００２１】
訓練集合画像が、（ａ）健康な骨、及び（ｂ）小柱骨変性状態を罹患している患者の骨、を示すように選択される場合、試験下の画像の解析は、疾患の何らかの現在の度合いを示すものとして、その画像の分類を提供することができ、これは診断バイオマーカとみなすことができる。
【００２２】
当然ながら、或る期間後に解析される画像の撮影を繰り返し、解析を再実行し、元々得られたそのような診断バイオマーカの値と、少なくとも１つのそのような未来の機会に得られる診断バイオマーカの値とを比較することは有用とすることができる。これによって、疾患の発症又は治療においてその進行又は欠如を明らかにすることができ、治療の使用等の、介入する事象と関連付けることができる。これによって、マーカを、そのような治療処置の研究において有効性バイオマーカとして用いることを可能にすることができる。
【００２３】
一方、訓練集合画像の全てが目視でも本発明による機械解析でも現在のところ健康な骨に関係するように見えるような、訓練集合画像が選択される場合があるが、これらの訓練集合画像は、（ａ）長期的研究の拡張された期間を通じて健康であり続ける患者からのもの、及び（ｂ）そのような研究において疾患を発症する患者からのもの、として分類することができる。このため、画像は疾患が発生した患者の、その疾患の深刻度に従ってラベル付けされるが、必ずしも、画像の撮影時に疾患が明らかであるか又は明らかであったとは限らない。そのような場合、解析結果は、試験中の画像を、多かれ少なかれ或る期間内に疾患を発症する可能性が高い、現在のところ見かけ上健康な人物からのものとして分類することであることができ、すなわち、結果は予後バイオマーカとみなすことができる。
【００２４】
したがって、任意選択で、上記訓練集合画像は、その画像の撮影時点にその画像が関連する人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされたものとすることができる。
【００２５】
代替的に、上記訓練集合画像は、その画像の撮影時点後の時点にその画像が関連する人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされ、画像は、その人物が疾患に罹患していなかったか、又は疾患に、より低い程度罹患していた時点に撮影されたものとすることができる。
【００２６】
画像の出所である人物の現在又は未来の疾患状態は、画像に関するメタデータの例とみなすことができ、すなわち、この疾病状態は、画像自体から導出されていない、画像に示される骨の状態に関連する情報である。画像をラベル付けする際に、痛み等の臨床症状に依拠して、他の形態のメタデータ、例えば、人物が受けた治療の性質、人物が或る治療に対する反応者群に属するか、又は非反応者群に属するか、を付加的に用いることができる。
【００２７】
上記の小柱骨変性疾患は、関節炎（変形性関節症及び関節リウマチを含む）、ページェット病、又は骨粗しょう症とすることができる。加えて、これらの方法は、全身性疾患若しくは代謝性疾患（副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症等）による、又は治療（ビスホスホネート、ビタミンＤ、ホルモン、選択的エストロゲン受容体調節薬、プレドニゾロン、アナボリックアンドロゲン、又は副甲状腺ホルモンのような治療処置等）による潜在的な骨変性効果を調査するのにも適している。
【００２８】
訓練集合画像及び解析される画像は、好ましくは、０．５Ｔ以下の磁場強度を有するＭＲＩ装置を用いて取得される。一般には、磁場強度は０．１Ｔ以上、例えば０．１２５Ｔ〜０．２２５Ｔとすることになる。
【００２９】
上記テクスチャ情報は、画像に、以下のフィルタ、すなわち、
Ｎジェットフィルタ、構造テンソルフィルタ、ヘシアンフィルタ、勾配フィルタ、３次導関数フィルタ、及び勾配振幅フィルタ、
のうちの１つ又は複数を適用すること、及び
フィルタリングされた画像ごとに、平均値、標準偏差、及びシャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出すること、
によって得られるテクスチャ情報を含むことができる。
【００３０】
好ましくは、上記フィルタは、複数の（例えば、３つの）スケールにおいて適用される。
【００３１】
上記テクスチャ情報は、フィルタリングされていない画像から、平均値、標準偏差、及びシャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出することによって得られるテクスチャ情報を更に含むことができる。
【００３２】
好ましくは、上記テクスチャ情報は、画像に、複数のスケールにおいて、Ｎジェットフィルタ、構造テンソルフィルタ、及びヘシアンフィルタを適用すること、並びに、フィルタリングされた画像ごとに、平均値、標準偏差、及びシャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出することによって得られるテクスチャ情報を含む。
【００３３】
上記推定は、好ましくは、複合バイオマーカを形成するべく、画像が由来する人物における小柱骨変性疾患の現在又は未来の程度を推定する１つ又は複数の他のバイオマーカと組み合わされる。
【００３４】
そのような他のバイオマーカの例は、生化学的な軟骨分解産物尺度（特に関節炎の場合）、生化学的な骨分析産物尺度（特に関節炎又は骨粗しょう症の場合）、軟骨体積、軟骨厚み、軟骨平滑性、軟骨曲率、及び軟骨均一性を含む。
【００３５】
本発明は、骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像から診断情報を抽出するための、ＭＲ画像のコンピュータ化された分類のための統計分類器の開発方法であって、
上記骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像の訓練集合に対して統計分類器を訓練するステップであって、低磁場ＭＲ画像のそれぞれが、その画像の出所である人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされている、ステップを備え、
分類器の上記訓練において、訓練集合内の画像ごとに関心領域（ＲＯＩ）が定義され、ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、ラベル付けに従って、訓練集合画像を適切に分類する上記テクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられる、開発方法を含む。
【００３６】
本発明の第１の態様の一般的に好ましい特徴をここでも用いることができる。
【００３７】
添付の図面を参照して本発明を更に説明及び例示する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】膝の矢状断像図である。「ＲＯＩ」とマーク付けされた暗い輪郭のエリアは自動抽出されたＲＯＩであり、明るい輪郭のエリアは所与の軟骨領域分割である。
【図１Ｂ】膝の冠状断像図である。所与の軟骨領域分割及びＲＯＩは図１Ａと同様にマーク付けされている。
【図１Ｃ】膝の軸位断像図である。ここでも自動抽出されたＲＯＩがマーク付けされている。
【図２】以下で報告される調査において得られるような、画像が健康な膝に関係する確率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の例示的な実施形態では、ＭＲ画像は以下のように取得された。ＭＲＩスキャナは四肢の撮像に専用のＥｓａｏｔｅ  Ｃ−Ｓｐａｎ低磁場０．１８Ｔスキャナであった。スキャナパラメータは以下のとおりであり、すなわち、Ｔｕｒｂｏ３Ｄ  Ｔ１シーケンス、４０度のフリップ角、５０ｍｓの繰返し時間、及び１６ｍｓのエコー時間であった。スキャン中、被検者は、荷重を支持しない背臥位にあった。取得時間は約１０分であった。
【００４０】
スキャンの大きさは、情報を含まない境界域を自動除去した後、７０×１７０×１７０ボクセルである。空間面内解像度は０．７０×０．７０ｍｍ２であり、スライス厚は、関節の大きさに依拠して、０．７ｍｍと０．９４ｍｍとの間の範囲にわたった。最も一般的な距離は０．７８であり、これによってボクセルはほぼ等方性となった。
【００４１】
このように取得されたデータ集合は、１５９人の被検者からの３Ｄ  ＭＲスキャンで構成された。取得エラーによるスキャンを除外した後、３１１個の膝のスキャンが含まれていた。スキャンスライスの例は図１、図２、及び図３に見られる。集団特性は、年齢が５６±１６であり、ＢＭＩが２６±４であり、４７％が女性であり、１９％がＸ線写真によるＯＡを有していた（ＫＬ＞１）。
【００４２】
全てのスキャンは、放射線医によってＸ線写真から求められた、膝ＯＡを測定する最も信頼できる基準による方法、すなわちチェルグレン・ローレンススコア［２］によってスコア付けされた。
【００４３】
スコアは０〜４の範囲にわたった。ここで、ＫＬ０は健康な膝を示し、ＫＬ１は境界の膝を示し、ＫＬ２〜ＫＬ４は中程度のＯＡから深刻なＯＡを有する膝までを規定する。データ集合における膝の分布を表１に示す。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
健康な膝／境界の膝とＯＡの膝とで分けると、各群における膝のパーセンテージは８１％及び１９％であり、これによってデータ集合が不均衡になる。
【００４６】
スキャンは、膝が、脛骨と大腿骨とをつなぐ大腿脛骨関節からなることを示している。皮質殻は内側の明るい小柱骨の回りにほとんど黒色の線として現れる。軟骨は、関節骨の表面上の明るい層として示されている。
【００４７】
軟骨の領域分割は、Folkesson他［１６］に従って行われた。まず、ｋＮＮ分類器によって、特徴選択を含む完全に自動のボクセル分類を行った。分類器を、２５個の膝スキャンからの手動領域分割に対して訓練した。分類の結果、脛骨の軟骨の二値領域分割となった。最後に、Dam他［１７］に記載されているように作製された統計的形状モデルを、二値領域分割に変形し、この形状モデルが骨構造解析の基礎を形成した。
【００４８】
次に、以下の４つのステップを説明する。第１に、関心領域（ＲＯＩ）抽出が実行される。第２に、関心領域内の特徴抽出が提示される。最後に、最良のテクスチャ特徴の分類及び選択が説明される。
【００４９】
ＲＯＩ抽出の目標は、ＲＯＩが小柱骨内に位置し、このため軟骨も皮質骨もカバーしないように、ＲＯＩを自動的に選択することである。小柱構造のみがＲＯＩ内にあることを確実にしながら、様々な度合いのＯＡを有する膝スキャンの目視検査によってＲＯＩパラメータを選択した。結果として得られたＲＯＩは、平均で、軟骨の２ｍｍ〜１３ｍｍ下、前部／後部軟骨の２０％〜７５％、内側／外側軟骨の２０％〜６０％に位置した。自動ＲＯＩ抽出の例は図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃに見られる。
【００５０】
ＯＡの進行に関してスキャン内の関連情報を強化するために、スキャンが健康であるか又は罹患しているかを判断する際、分類器を支援するために特徴抽出が実行される。本発明者らが探求している基礎を成す構造に関する知識がないので、画像から多数の一般特徴が抽出される。したがって、その後、最良の特徴を選ぶために特徴選択が実行される。
【００５１】
多くのパターンについて良好な結果を与えることが証明されている一般的な特徴集合は、Ｎジェット［２４］である。Ｎジェットフィルタによって、次数Ｎまでのガウス導関数カーネルの集合が得られる。ここでは、３ジェットフィルタが含まれ、この結果、３次を含む３次までのガウス導関数カーネルが得られる。さらに、構造テンソル［２５］、ヘシアン、及び勾配振幅等の、ガウス導関数カーネルの非線形結合を含めた。最後に、輝度画像（すなわち元のフィルタリングされていない画像）を特徴集合に加えた。上述したフィルタは、スケール、回転、及び輝度に対し不変の特徴を含み、このため、特徴は画像内で目に見える骨構造を含むことが予期された。計算コストを低く保つために、線形特徴及びそれらの非線形結合のみを抽出した。
【００５２】
本発明者らは、幾つかのスケールで骨構造を解析し、不適切なスケールに起因して重要な構造が欠落することを回避することを意図した。小さなスケールは、小柱構造を包含するために含まれる。さらに、疾患とともに、骨髄病変（ＢＭＬ）等のより大きな構造も変化する可能性があり、このため、より大きなスケールの特徴が必要である。このため、スケールは１ｍｍ、２ｍｍ、及び４ｍｍとして選択される。特徴は領域にわたって計算され、結果として要約効果が得られるので、ＢＭＬの大きさが１ｃｍ〜２ｃｍである可能性があり、最も大きなスケールが１ｃｍ未満であるにもかかわらず、ＢＭＬは依然として現れることが予期される。
【００５３】
各特徴抽出の結果、スキャンと同じ大きさの特徴画像が得られた。フィルタの多くについて、抽出結果は３つの値のベクトル、例えば、或るスケールの構造テンソルの固有ベクトルであった。特徴は全て別個に処理され、このため固有ベクトルは３つの個々の特徴となった。上述したように、目標は、膝のスキャンを、健康であるか又は罹患しているとして分類することであった。これによって、特徴画像ごとの、膝全体の単一のスコアの必要性が高まった。これは多くの方法で達成することができる。［２０］では、ＲＯＩ内の輝度ヒストグラムが分類に用いられる一方、［２１］では、ピクセル分類の後、単一のスコアへの分類確率の融合が行われた。そのような方法は、本発明の実践においても適用可能である。一方、ここで、ボクセルの分類は必要でなく、このため行われなかった。さらに、本発明者らは、単一スコアを単純なままにしておくことを望んだ。このため、特徴画像ごとに、ＲＯＩ内の変動の明白な尺度、すなわち、標準偏差（ｓｔｄ）及びシャノンエントロピーを計算した。ＢＭＬの要約効果に起因して、ＲＯＩの平均値を更に計算し、結果として３つの異なる特徴尺度を得た。
【００５４】
上述した特徴を３つの異なるスケールで抽出し、特徴画像ごとに３つの特徴尺度を計算すると、画像ごとの総特徴数は５３４となった。
【００５５】
訓練される分類器は多数の種類のものとすることができるが、幾つかは、他のものよりも良好にタスクに適している場合がある。本発明者らは、グランドトゥルースがＫＬスコアである場合、教師付き分類器によって健康な膝とＯＡの膝とを分離することを望む。６つの異なる分類器の性能を、それらの分類器の、膝のスキャンを健康であるか又は変形性関節症であるとして分類する能力に関して評価した。クラスの分離がどの程度複雑であるか、及びいずれのタイプの分類器がこの問題に関して最も良好に機能するかが知られていなかったため、様々な分類器を選択した。単純な線形分類器、線形判別解析（ＬＤＡ）、対応する二次分類器（ＱＤＡ）、最近傍（ＮＮ）、ｋ最近傍（ｋＮＮ）、重み付き最近傍（ｗＮＮ）［１９］、及び重み付きｋ最近傍（ｗｋＮＮ）による方法を試行した。ＮＮ及びｋＮＮの変形について、概算最近傍の実施を用いた［２０］。
【００５６】
健康な膝の数及びＯＡの膝の数に関してデータが不平衡であるので、精度尺度等のコスト関数は、この特定のデータ集合に不適切な選択である一方、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）は適している。したがって、ＡＵＣを、異なる特徴集合を比較する尺度として選択した。
【００５７】
健康な膝をＯＡの膝から分離するために適切な特徴集合を分類器に提供すべく、特徴選択を実行した。
【００５８】
最も良好な特徴集合を、連続浮動前進選択（ＳＦＦＳ：sequential floating forward selection）によって選択した［２１］、［２２］。ＳＦＦＳは、上記で、最適な方法に匹敵する性能を有すると示した分類器依存の準最適方法である［２３］、［２４］。このアルゴリズムは、空の特徴集合で開始する。第１のステップは、特徴を特徴集合に反復的に含めることである。含めるたびに、その後に除外ステップが続く。除外ステップでは、新たな特徴集合が同じ大きさの以前の特徴集合よりも良好に機能する場合、ＳＦＦＳが特徴を除去する。
【００５９】
本方法の浮動特性に起因して、「誤って」付加された又は除去された特徴を訂正する能力が可能である。したがって、ＳＦＳ［２２］等の他の準最適特徴選択方法のネスティング問題が回避された。
【００６０】
特徴を繰返し付加することができ、結果としてその特徴の重みが増大するように、特徴を重み付けした。管理可能な計算時間を確保するために、特徴の最大数を設定した。特徴の最大数に達すると、アルゴリズムは停止した。最も良好な特徴集合全体を、その大きさに関わらず、最も高い性能を有する集合として選択した。予備実験は、既に特徴集合の大きさ１０において、訓練ＡＵＣが大幅に改善しないことを示した。したがって、特徴の最大数を２０に設定した。これは、アルゴリズムが特徴の最大数に達する前に前後に浮動する余地をもたせたものである。
【００６１】
脛骨の小柱骨構造に基づくＯＡの診断システム全体が、以下のコンピュータによって実行されるアルゴリズムに要約される。
１：ｆｏｒ  ａｌｌ  膝のスキャン  ｄｏ
２：  ＲＯＩを計算する
３：  特徴を抽出する
４：ｅｎｄ  ｆｏｒ
５：ｆｏｒ  各評価  ｄｏ
６：  訓練集合、検定集合、及び試験集合のデータに分割する
７：  集合ごとに特徴を正規化する
８：  最大数の特徴に達するまでＳＦＦＳを行う
９：  大きさが１の特徴集合の訓練ＡＵＣをｍａｘ  ｆｅａｔへリターンする
１０：  最も高い訓練ＡＵＣを有する特徴集合として骨構造マーカを選択する
１１：  試験データのために骨構造マーカによって分類を行う
１２：  汎化ＡＵＣを計算する
１３：ｅｎｄ  ｆｏｒ
１４：全ての評価の中央値結果を計算する
【００６２】
所与の分類器について所与の特徴集合の性能を評価するとき、２つのタイプの性能尺度、すなわち訓練ＡＵＣ及び汎化ＡＵＣが検討される。訓練ＡＵＣは通常、選択された特徴がどの程度良好に訓練データを説明するかを記述する一方、汎化ＡＵＣは、見つかった特徴がどの程度良好に新たなデータを分離するかを記述する［２５］。目標は、高訓練ＡＵＣ及び高汎化ＡＵＣの双方を伴う特徴を選択することによって双方の性能尺度を最大にすることである。或る程度の過剰適合が不可避であるので、訓練ＡＵＣは、通常、汎化ＡＵＣよりも常に大きくなる。特徴集合の大幅な過剰適合を回避するために、目標は、訓練ＡＵＣと汎化ＡＵＣとの間の差を最小にすることである。過剰適合は特に、ここで用いられるデータのように、特徴数が大きく、訓練サンプル数が限られている場合に存在する。
【００６３】
選択された特徴集合が良好に汎化するように特徴選択評価を設計することが重要である。最も単純な方法は、データを３つの集合、すなわち、訓練集合、検定集合、試験集合に分割することである［２２、章２］。訓練集合は、分類器のための訓練データを形成する一方、検定集合は所与の特徴部分集合の性能を試験するのに用いられる。最後に、最適な特徴部分集合が見つかると、特徴集合の汎化が試験集合の分類によって試験される。
【００６４】
データの多様性を包含するために、交差検定（ＣＶ）が広く用いられる。交差検定によって、データは３つの上述した集合にＮ回分割され、このためＮ個の評価が実行される。性能は、Ｎ個全ての評価にわたる中央値ＡＵＣとして計算される。
【００６５】
ＣＶの特殊な事例はリーブワンアウト（ＬＯＯ）である。ＬＯＯでは、Ｎはサンプル数に等しく、検定集合は１つのサンプルのみからなる。ＬＯＯ方式は、訓練サンプル数が増大するので、より良好に汎化すると予期されるが、ＣＶよりも計算コストが高い。
【００６６】
特徴選択を行なっているときの以下の６つの分類器、すなわちＮＮ、ｗＮＮ、ｋＮＮ、ｗｋＮＮ、ＬＤＡ、及びＱＤＡの性能を、特徴選択実験によって比較した。
【００６７】
分類器ごとに、交差検定（ＣＶ）及びリーブワンアウト（ＬＯＯ）を行った。ここでのように、限られたデータしか利用可能でなく、特徴空間が高次元である場合、ＬＯＯがＣＶよりも良好に機能することが予期された。それぞれ、合計１００個の評価を行い、ここでデータ集合は部分集合にランダムに分割された。
【００６８】
ＣＶの場合、データを３つの集合に分割し、ここで１／３は訓練に用いられ、１／３は検定に用いられ、１／３は試験に用いられた。特徴選択を実行するとき、この結果、１０４個の訓練スキャン及び１０４個の検定スキャンを得た。ＣＶ汎化を計算するとき、訓練集合及び検定集合の双方を訓練として含め、結果として２０８個の訓練スキャン及び１０３個の試験スキャンを得た。
【００６９】
ＬＯＯでは、データを２つの集合に分割し、ここで２／３は訓練／検定に用いられ、１／３は試験に用いられた。ＬＯＯ特徴選択は２０８個のスキャンを含み、そのうちの１つを検定のために、２０７個を訓練のために、反復的に選択した。１つを除いた全てのスキャンに対し訓練することによって、１０３個のスキャンの試験集合に対し、ＬＯＯの汎化を計算し、結果として３１０個の訓練スキャンを得た。双方の方式について、１００個のＡＵＣの中央値として訓練及び試験性能全体を計算した。
【００７０】
訓練集合の分布に基づいて、各特徴をゼロ平均及び分散１（unit variance）に正規化した。最大２０個の特徴を用いて特徴選択を実行した。経験則を用いることによって、ｋＮＮについて分類器のｋ、すなわちｋ＝√ｎを求めた。ここで、ｎは訓練サンプルの総数である［２８］。ｋは最も近い整数に丸められる。ＣＶの場合、ｋ＝１０であり、ＬＯＯの場合、ｋ＝１４である。ＮＮ及びｋＮＮの双方について、ＡＮＮ  ｅｐｓ＝０である［２７］。
【００７１】
以前の研究は、生化学マーカをＯＡの撮像マーカと組み合わせた結果、膝のＯＡの診断及び予後診断の双方を改善する良好な集約マーカ（aggregate marker）を得ることができることを示している［２６］。したがって、開発された骨構造マーカの性能を、ＯＡの進行に関連した他のタイプのバイオマーカに関して評価した。個々のバイオマーカの性能を解析し、開発された骨構造マーカと比較した。さらに、集約マーカを評価した。様々なバイオマーカを包含するために、生化学マーカ及びＭＲＩマーカの双方を含めた。提示される全てのＯＡバイオマーカは［２６］において以前に評価されている。
【００７２】
生化学マーカは、ＩＩ型コラーゲンのＣ−テロペプチドフラグメント（ＣＴＸ−ＩＩ）の尿中レベルである。ＣＴＸ−ＩＩは軟骨劣化の指標である。これを各患者について測定し、結果として患者の左膝及び右膝それぞれについて同一のＣＴＸ−ＩＩ値を得た。
【００７３】
５つの異なるＭＲＩ軟骨マーカ、すなわち体積、厚み、平滑性、曲率、及び均一性を含めた。全てのマーカを、上述した軟骨領域分割に基づいて計算した。体積マーカは、関節の大きさに正規化された軟骨の量を記載する［１６］。厚みは、軟骨板の平均厚みとして測定される［１７］。平滑性は、スケールの細かい表面曲率に関するのに対し、曲率マーカは［４］から軟骨板の全体的な曲がりを測定する。均一性は、軟骨の均質性（uniformity）を測定するQazi他［２７］のように、１から脛骨内側区画におけるエントロピーを引いたものとして定量化した。全てのＭＲＩ軟骨マーカを、この例において用いられる同じ画像から抽出した。
【００７４】
上述したＬＤＡ  ＬＯＯ分類方式によってバイオマーカを評価した。汎化ＡＵＣのみを検討する。ＡＵＣスコアの統計的有意性及びそれらの間の差を、DeLongの試験［２８］を用いて試験した。
【００７５】
特徴を、ゼロ平均及び分散１に正規化した。特徴選択を、最大で２０個の特徴を用いて実行した。ＮＮ分類器の設定はｋ＝１であり、ｋＮＮ分類器の設定は、ＣＶの場合、ｋ＝１０であり、ＬＯＯの場合、ｋ＝１５であり（総訓練サンプルの二乗根）、双方についてＡＮＮ  ｅｐｓ＝０であった［２０］。
【００７６】
分類器ごとの平均訓練ＡＵＣ及び平均汎化ＡＵＣが表ＩＩに示されている。
【００７７】
【表２】
2013526992.tif 000004
【００７８】
全ての分類器にわたって、中央値訓練ＡＵＣは、０．８８から０．９９まで変動し、汎化ＡＵＣは０．５９から０．７７まで変動する。ＣＶ及びＬＯＯを比較することによって、ＬＯＯが通常、汎化ＡＵＣを改善するが、訓練ＡＵＣを悪化させもすることが示されている。これは、ＬＯＯによって訓練データを増大させると、訓練ＡＵＣと汎化ＡＵＣとの間のスパンが予期されるとおりに減少することを意味する。
【００７９】
ＮＮ分類器及びｋＮＮ分類器において最近傍の重み付けを行うとき、訓練ＡＵＣ及び汎化ＡＵＣの双方が増大する。ｗＮＮ分類器の場合、増大が大幅である一方、ｗｋＮＮの場合、増大が小さい。これはおそらく、重み付け方式が通常の分類よりも多くの近傍を含み、これによって、ｋＮＮ内の１４個の近傍と比較して、１つの近傍にのみ依拠するときの差がより大きくなることに起因する。
【００８０】
ＬＤＡは、その線形性にも関わらず、他の分類器よりも良好に機能する。ＬＤＡ分類器の場合、訓練ＡＵＣ及び汎化ＡＵＣの双方が高くなる。ＱＤＡ分類器の訓練ＡＵＣはＬＤＡに類似しているが、汎化ＡＵＣははるかに低い。これは、ＱＤＡを実行するときのデータの過剰適合を示している。単一の最も良好な特徴を含めた結果、訓練ＡＵＣが０．６６６と０．８１２との間になり、汎化ＡＵＣが０．５２４から０．７３４までになった。全ての分類器について、特徴の集合を選択することにより、単一の特徴のみを選択するよりも高い性能がもたらされた。
【００８１】
ＬＯＯ  ＬＤＡ分類器方式において分類が行われた。バイオマーカごとの平均汎化ＡＵＣ及び集約バイオマーカの汎化ＡＵＣが表ＩＩＩに示されている。
【００８２】
【表３】
2013526992.tif 000005
【００８３】
個々のバイオマーカは、０．５８４のＡＵＣ、軟骨体積（ｐ＝０．４２）から、０．７９２のＡＵＣ、軟骨平滑性（ｐ＝０．００９）に及んだ。双方の生化学マーカ、ＣＴＸ−ＩＩ、軟骨マーカ平滑性及び曲率、並びに骨構造マーカが０．７０を超えるＡＵＣを有した。実際に、骨構造マーカは個々のマーカの中で二番目に高いＡＵＣを有し、ＡＵＣスコアが有意であった（ｐ＝０．００５９）。
【００８４】
骨構造マーカのＡＵＣはＣＴＸ−ＩＩよりも有意に高い（ｐ＝０．０００１）一方、軟骨バイオマーカについては有意とならなかった。開発された骨構造マーカを除く全てのバイオマーカを組み合わせて集約マーカを形成した結果、ＡＵＣ０．８２０（ｐ＝０．００３７）が得られた。全てのバイオマーカを含む集約バイオマーカによって、結果として０．８４６（ｐ＝０．００００５９）のＡＵＣが得られ、これは最も高いＡＵＣであり、ＣＴＸ−ＩＩ、軟骨体積、軟骨厚み、及び軟骨均一性よりも有意に高い。
【００８５】
サンプルの大きさが小さいこと、及び特徴空間の次元が高いことが、ＣＶ方式及びＬＯＯ方式においてブートストラップ法を実施する動機となった。ブートストラップ法の結果、満足のいく結果が得られた。しかしながら、ＣＶ及びＬＯＯの双方によって、評価ごとに１つの、１００個の異なる骨構造集合が得られた。１００個の異なる特徴集合を扱うとき、ＯＡステータスの差を記述する特徴の更なる調査は困難である。特徴集合の同値類解析を実行して、特徴全体を抽出することができるが、これは簡単な作業ではない。したがって、結果として特徴の単一の集合が得られるように評価方式を単純化することに進んだ。次に、この単一の特徴集合の性能全体を集約マーカに含めることができ、この集約マーカは、個々のＫＬレベル間を分離するその集約マーカの能力によって評価される。
【００８６】
単一の最も良好な特徴集合を求めることは、ＬＤＡ分類器を用いたＳＦＦＳによる単一の特徴選択によって行った。
【００８７】
一方、データ集合の多様性を包含するために、ＳＦＦＳ評価に幾つかの異なる訓練集合及び検定集合を含めた。ＳＦＦＳ内の特徴集合の評価ごとに、１００個の異なる訓練集合及び検定集合を用いて特徴集合の性能を評定した。実験のそれぞれの結果、ＡＵＣ尺度が得られた。特徴集合の全体性能を、１００個の実験の中央値ＡＵＣとして計算した。
【００８８】
結果としての単一の最も良好な特徴集合を、集約マーカに更に含めた。集約マーカは、上述したように、以下のマーカ、すなわち、単一の最も良好な骨構造マーカ、軟骨体積、軟骨厚み、軟骨平滑性、軟骨曲率、軟骨均一性、及びＣＴＸ−ＩＩで構成された。集約マーカを、その集約マーカの、健康な膝とＯＡの膝とを分離する能力のみでなく、異なる段階のＯＡも分離する能力によっても評価した。用いられた統計試験はスチューデントのｔ検定であった。各特徴を、訓練集合の分布に基づいて、ゼロ平均及び分散１に正規化した。特徴選択を、最大で２０個の特徴を用いて実行した。
【００８９】
単一の特徴集合を選択した結果、訓練ＡＵＣ０．９５９及び汎化ＡＵＣ０．７７７が得られ、これは表ＩＩにおけるＣＶ及びＬＯＯのＬＤＡ結果に匹敵した。単一の最良の特徴集合を含む集約マーカによって、結果としてＡＵＣ０．９２６が得られた。健康な群及びＯＡの群、並びにＬＤＡ分類器によって規定されるＫＬレベルごとの、健康である平均確率が図２に示されている。健康な群及びＯＡの群について、そして点線の右側に、ＫＬスコアごとに、測定値の平均値が示されている（棒は平均値の標準誤差ＳＥＭを示している）。統計的に有意な分離が可能であるレベルは、星印によってマーク付けされている。表の点線の左に示されているように、健康な群対ＯＡ間には有意差（ｐ＜０．０００１）が存在する。さらに、ＫＬ０とＫＬ１との間の差（ｐ＜０．０００１）、ＫＬ１とＫＬ２との間の差（ｐ＜０．０００１）、及びＫＬ２とＫＬ３〜４との間の差（ｐ＜０．０１）も有意であった。
【００９０】
選択された特徴はＮジェットフィルタと、構造テンソル及びヘシアンの固有ベクトル及び値の双方とを含んだ。３つ全てのスケールにおける平均値、標準偏差、及びエントロピースコアの双方を含めた。概して、ｙ方向及びｚ方向の次数１以上の導関数を選択した。これは、局所的方向の変動を記述する特徴を優先することを示している。
【００９１】
結果は、小柱骨構造に基づいて健康な膝とＯＡの膝とを分離することが可能であることを実証した。幾つかの分類器を試行することによって、この問題について、線形分類器が二次分類器並びに非線形分類器ＮＮ及びｋＮＮの双方よりも性能が優れていることが明らかになった。データの特性が理由であると考えられている。非常に限られたデータ集合を用いて分類を行うとき、高次の特徴空間を用いて動作した。このため、特徴空間は非常にスパースとなる。分類を行うとき、単純でパラメトリックなＬＤＡは、全ての利用可能な訓練サンプルに基づいてデータを分離する一般規則を作成する。一方、ｋＮＮは、ｋ最近傍のみに基づいて分類を行い、これは試験サンプルから離れ、このため特徴が異なり、場合によってはクラスラベルが異なることになる。ＬＤＡはデータの全体傾向に従う一方、ｋＮＮはデータの断片に基づいて決定を行う。
【００９２】
ＬＤＡがｋＮＮよりも良好に機能することは、健康又は変形性関節症の各クラスの膝が、特徴空間において単一のクラスタ内にあることを示している。
【００９３】
適切な特徴の集合を選択することは、単一の最も良好な特徴又は特徴の完全な集合を含むことよりも良好な結果となることが実証された。これは、特徴選択が、骨構造のための撮像マーカを開発する際に必要なステップであることを示唆している。
【００９４】
ＣＶ方式の代わりにＬＯＯ方式を用いることによって、訓練データの大きさが二倍になり、結果として、汎化ＡＵＣの改善が示された。ＬＯＯは、データが限られており、過剰適合がリスクであるきの適切な選択である。開発された骨構造マーカの診断能力はＯＡの他方のバイオマーカに匹敵した。骨構造マーカＡＵＣは、確立されたＭＲＩ軟骨マーカ及び生化学マーカのうちの幾つかよりも有意に高く、ＯＡのＭＲＩ小柱骨構造マーカの開発が実現可能であることを示している。
【００９５】
ＯＡの複雑度及び不均一性によって、単一のマーカが包括的な定量化を可能にすることが実現しにくいものとなっている。したがって、異なる解剖学的構造をターゲットにする測定値に基づいた集約マーカが、潜在的に、より優れている可能性がある。結果は、非常に様々な個々のバイオマーカがそれぞれ何らかの診断能力を提供することを示した。一方、開発された集約マーカが、大幅ではないにしても優れており、本発明のバイオマーカを含むマルチモードマーカの可能性を実証した。
【００９６】
評価方式を、結果として単一の特徴集合が得られるように単純化することにより、有望な結果が示された。骨構造特徴の汎化ＡＵＣはＬＯＯに匹敵した。単一の特徴集合を含む集約マーカは、健康な群とＯＡ群との間、及び個々のＫＬレベル間の有意な分離を示した。それによって、開発された集約バイオマーカは、診断マーカ、及びＯＡ治療の有効性マーカとしての効用を示している。
【００９７】
単一の特徴集合は、小柱骨内の局所的な向きに関連する特徴を含んだ。これは、健康なものと罹患したものとの間で異なる骨構造が、実際に、予期されるように小柱構造に関連していることを示唆している。さらに、選択された特徴の予備解析によって、機械解析の下で、ＯＡの骨組織（bone texture）が、健康な骨と比較して、低磁場ＭＲＩにおいて不均一に見えることが示唆されている。
【００９８】
本明細書において、明示的に別に示されない限り、単語「又は」は、言及された条件のうちのいずれか又は両方が満たされるときに真値を返す演算子の意味において用いられ、条件の１つだけが満たされることを必要とする演算子「排他的論理和」とは対照的である。単語「〜を備える（comprising）」は、「〜からなる（consisting of）」を意味するのではなく、「〜を包含する（including）」の意味で用いられる。上記の一般に認められている全ての先行する教示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書において任意の先行する公開文献を認めることは、その教示が、その日付の時点でオーストラリア国又は他の国において一般的に認められていることを承認又は明言すると解釈されるべきではない。
【００９９】
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【図１Ａ】
2013526992.tif 000006
【図１Ｂ】
2013526992.tif 000007
【図１Ｃ】
2013526992.tif 000008
【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲＩ画像から診断情報を抽出するための該画像のコンピュータに基づく解析方法であって、
前記画像に、訓練された統計分類器を適用するステップであって、該訓練された統計分類器は、前記骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲＩ画像の訓練集合に対して訓練されており、前記低磁場ＭＲＩ画像のそれぞれが、その画像の出所である人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされている、ステップを備え、
前記統計分類器の前記訓練において、前記訓練集合内の前記画像ごとに関心領域（ＲＯＩ）が定義され、該ＲＯＩ内のボクセル輝度に関するテクスチャ情報が得られ、前記ラベル付けに従って、前記訓練集合画像を適切に分類する前記テクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられ、
前記訓練された統計分類器を前記画像に適用する際、コンピュータにおいて、前記関心領域（ＲＯＩ）が前記画像内で見つけられ、前記分類器を訓練するのに用いられた種類の前記ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、前記画像の前記ＲＯＩ内の前記ボクセルの前記テクスチャ情報の特徴が、前記分類器の前記訓練において習得したように組み合わされ、前記小柱骨変性疾患のレベル、又は該骨変性疾患が発症する傾向、又は前記画像と関連付けられた該骨変性疾患のレベルが推定される、
解析方法。
【請求項２】
前記訓練集合画像は、前記画像の撮影時点で前記画像が関連する人物が罹患している小柱骨変性疾患の前記深刻度に従ってラベル付けされた、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記訓練集合画像は、前記画像の撮影時点後の時点で前記該画像が関連する人物が罹患している小柱骨変性疾患の前記深刻度に従ってラベル付けされ、前記画像は、前記人物が前記疾患に罹患していなかったか、又は前記疾患に、より低い程度罹患していた時点に撮影された、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記小柱骨変性疾患は関節炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記小柱骨変性疾患は、骨粗しょう症又は骨ページェット病である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記訓練集合画像及び解析される前記画像は、０．５Ｔ以下の磁場強度を有するＭＲＩ装置を用いて取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記テクスチャ情報は、
前記画像に、以下のフィルタ、すなわち、Ｎジェットフィルタ、構造テンソルフィルタ、ヘシアンフィルタ、勾配フィルタ、及び勾配振幅フィルタ、のうちの１つ又は複数を適用すること、及び
フィルタリングされた画像ごとに、平均値、標準偏差、及びシャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出すること、
によって得られるテクスチャ情報を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記フィルタは、複数のスケールにおいて適用される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記テクスチャ情報は、フィルタリングされていない画像から、前記平均値、前記標準偏差、及び前記シャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出することによって得られるテクスチャ情報を更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記テクスチャ情報は、前記画像に、複数のスケールにおいて、前記Ｎジェットフィルタ、前記構造テンソルフィルタ、及び前記ヘシアンフィルタを適用すること、並びに、前記フィルタリングされた画像ごとに、前記平均値、前記標準偏差、及び前記シャノンエントロピーのうちの１つ又は複数を導出することによって得られるテクスチャ情報を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記推定は、前記画像の出所である前記人物における前記小柱骨変性疾患の現在又は未来の程度を推定する１つ又は複数の他のバイオマーカと組み合わされ、それによって複合バイオマーカが形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ又は複数の他のバイオマーカは、生化学的な軟骨分解産物尺度、軟骨体積、軟骨厚み、軟骨平滑性、軟骨曲率、及び軟骨均一性からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記同じ人物からより早い時点又はより後の時点に得られた第２の画像も同様に解析され、前記２つの画像の前記解析結果が比較される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像から診断情報を抽出するための、該画像のコンピュータ化された分類のための統計分類器の開発方法であって、
前記骨の小柱領域を含む低磁場ＭＲ画像の訓練集合に対して統計分類器を訓練するステップであって、該低磁場ＭＲ画像のそれぞれが、該画像の出所である人物が罹患している小柱骨変性疾患の深刻度に従ってラベル付けされている、ステップを備え、
前記分類器の前記訓練において、前記訓練集合内の前記画像ごとに関心領域（ＲＯＩ）が定義され、該ＲＯＩ内のボクセルの輝度に関するテクスチャ情報が得られ、前記ラベル付けに従って、前記訓練集合画像を適切に分類する前記テクスチャ情報の特徴の組み合わせが見つけられる、開発方法。
【国際調査報告】
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