(57)【要約】５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオール注射剤及びその調製方法であって、前記注射剤はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを溶解補助剤とし、前記活性成分とシクロデキストリンとの比率は重量部で１〜２０：４０〜５００であることが好ましい。該注射剤はさらに等張調節剤が１部〜１００部、凍結乾燥充填剤が０〜２００部、溶剤が０部〜２０００部を含む。前記調製方法は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、活性成分及びその他の可溶性補助剤を順序にそれぞれ注射用水に溶解させ、脱色、発熱物質の除去、ろ過した後、ろ液を滅菌することによって液体注射液を調製し得、ろ液を乾燥した後固体注射剤を調製し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶剤含有の液体注射液または固体注射液を含み、注射剤には可溶性補助剤を含む５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオール注射剤において、
前記可溶性補助剤は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む、ことを特徴とする５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオール注射剤。
【請求項２】
前記５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオールと前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの比率は、重量部で、１〜２０：４０〜５００である、ことを特徴とする請求項１に記載の注射剤。
【請求項３】
前記可溶性補助剤は、さらに等張調節剤及び凍結乾燥充填剤のうちの１種または２種を含む、ことを特徴とする請求項１または２に記載の注射剤。
【請求項４】
前記等張調節剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールの中から選ばれる１種以上である、ことを特徴とする請求項３に記載の注射剤。
【請求項５】
前記凍結乾燥充填剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールの中から選ばれる１種以上である、ことを特徴とする請求項３に記載の注射剤。
【請求項６】
前記液体注射剤の溶剤は、プロパンジオール、エタノール、ポリグリコール４００、ポリグリコール２００、グリセリン及び水の中から選ばれる１種以上である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の注射剤。
【請求項７】
前記注射剤の各組成の占める割合は、重量％で、５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオールが１部〜２０部、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが４部〜５００部、等張調節剤が１部〜１００部、凍結乾燥充填剤が０部〜２００部、溶剤が０部〜２０００部である、ことを特徴とする請求項３に記載の注射剤。
【請求項８】
請求項１に記載の注射剤の調製方法であって、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオール及びその他の可溶性補助剤をそれぞれ順番に注射用水に溶解させ、混合溶液を得るステップ１と、
前記混合溶液を、脱色処理、発熱物質除去、ろ過した後、ろ液を滅菌することによって、注射液を得るステップ２―１、または、
前記混合溶液を、脱色処理、発熱物質除去、ろ過した後、ろ液をアンプルに充填して、凍結乾燥を行うことによって、凍結乾燥粉末注射剤を得るステップ２―２、または
前記混合溶液を、脱色処理、発熱物質除去、ろ過した後、ろ液を噴霧乾燥し、分注して、無菌粉末注射剤を得るステップ２―３と、
を含むことを特徴とする注射剤の調製方法。
【請求項９】
前記脱色吸着剤が活性炭であり、その使用量が注射剤に対して、０．０５質量％〜０．３質量％である、ことを特徴とする請求項８に記載の注射剤の調製方法。
【請求項１０】
前記滅菌の温度及び時間は、それぞれ１１５℃、３０分間または１２１℃、１５分間である、ことを特徴とする請求項８または９に記載の注射剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬分野に関し、具体的には５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオール注射剤及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５α−アンドロスタン−３β,５,６β−トリオール（以下、ＹＣ−６と略称する）は我々の新たな発見した神経保護剤である。現在、急性虚血性脳卒中に対する治療は主に２つの方法からなっており、１つは血栓を溶解させ、もう１つは神経保護である。神経保護剤は、脳梗塞面積を減少でき、出血を引き起こさず、血栓溶解或いは抗凝固の治療による出血併発症を起こさず、使用する前に詳細の病因鑑別診断を行う必要もなく、早期治療が可能となるため、脳卒中治療研究のホットスポットになっている。
【０００３】
然し、今まで、証明された安全有効な神経保護剤は未だ発見されておらず、現在臨床試験に行われており、潜在的な臨床応用見込みを有する医薬品としては、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、カルシウムチャネル調節剤、グルタミン酸放出抑制剤、γ-アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、フリーラジカル捕捉剤、抗細胞間接着分子抗体などが挙げられる。多くの化合物において、神経活性ステロイドが神経保護に対して広範な効果を有するため日増しに注目されている。特にＹＣ−６は、神経保護剤として新たに発見されたが、その機能は神経保護に限定されない。生体内外で脳虚血及び脊髄虚血に対して何れも有効であり、日用量が５０ｍｇ〜１００ｍｇである。但し、ＹＣ−６は、水への溶解度が小さく、常用の非水溶剤及びその混合溶剤がＹＣ−６の溶解度を向上できるが、大きな刺激性を有し、且つ水で希釈した後析出現象を有するため、当該製剤の治療効果及び安全性に影響を与え、ＹＣ−６注射剤の汎用が制限された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記欠陥を克服するため、本発明は、ＹＣ−６注射剤及びその調製方法を提供する。本発明は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを溶解補助剤として使用することによって、従来のＹＣ−６注射剤の使用過程における澄明度不安定及び刺激性の問題を成功に解決することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を実現するため、本発明のＹＣ−６注射剤は、液体注射液または固体注射液を含み、注射剤の組成における可溶性補助剤には、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。また、該注射剤の可溶性補助剤には、さらに等張調節剤または凍結乾燥充填剤を含んでもよい。
【０００６】
ＹＣ−６とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの比率が重量部で１〜２０：４０〜５００であることが好ましい。
【０００７】
注射剤の各組成の占める割合は、重量％で、ＹＣ−６が１部〜２０部、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが４部〜５００部、等張調節剤が１部〜１００部、凍結乾燥充填剤が０部〜２００部、溶剤が０部〜２０００部である。注射剤の各組成は、上記割合に基づいて、調製してもよい。
【０００８】
上記等張調節剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールの中から選ばれる１種以上を含んでもよい。
【０００９】
上記凍結乾燥充填剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールの中から選ばれる１種以上である。
【００１０】
液体注射剤を調製する場合、溶剤がプロパンジオール、エタノール、ポリグリコール４００、ポリグリコール２００、グリセリン及び水の中から選ばれる１種以上を選んでもよい。
【００１１】
本発明の注射液が以下の調製方法によって得られる。まず、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液、ＹＣ−６及びその他の可溶性補助剤を順番にそれぞれ注射用水に溶解させ、脱色、ろ過、滅菌することによって、注射液を得る。
【００１２】
凍結乾燥粉末注射剤の調製方法は、上記ろ過した後のろ液をアンプルに充填して、凍結乾燥することによって、凍結乾燥粉末注射剤を得る。
無菌粉末注射剤の調製方法は、上記ろ液を噴霧乾燥し、分注して、無菌粉末注射剤を得る。
【００１３】
上記方法において、０．１％〜０．３％の活性炭を使用して脱色を行ってもよく、滅菌の温度及び時間は、１１５℃、３０分間または１２１℃、１５分間である。
【００１４】
また、同様な原理を利用して、ＹＣ−６をグルコース注射液、塩化ナトリウム注射液またはグルコース塩化ナトリウム注射液に調製してもよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、従来の技術と比べて、以下の優れた技術的な効果を有する。
【００１６】
本発明は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは非水溶剤／混合溶剤を使用することによって、ＹＣ−６の溶解度が向上させることができ、ＹＣ−６が、水、非水溶剤または混合溶剤を溶剤とする注射液、注射用無菌粉末、凍結乾燥粉末注射剤、グルコース注射液、塩化ナトリウム注射液またはグルコース塩化ナトリウム注射液に調製されることができる。そして、ＹＣ−６を救急用薬としては、注射投与が可能となる。また、溶解度が安定、刺激性がなく、治療効果が安定、且つ調製プロセスが簡単であり、得られやすいなどの利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（実施例１）
本実施例は、ＹＣ−６注射液２００本を調製する（規格５ｍｌ：５０ｍｇ）。
【００１８】
・処方：
ＹＣ−６                                          １０ｇ
２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン    ２００ｇ
塩化ナトリウム                                １．２５ｇ
注射用水                            １０００ｍｌまで定容
・調製プロセス：ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを、処方量８０％の新たに調製された注射用水に溶解させ、ＹＣ−６を加えて室温で１０分〜２０分間撹拌して、完全に溶解させた。塩化ナトリウムを加え、撹拌して溶解させ、注射用水を定容まで添加し、その後０．１％の活性炭を加えて６０℃で１５分間保温し、放冷し、０．２２μｍミリポアフィルターによってろ過を行った。ろ液を５ｍｌ注射液として分注し、１２１℃で１５分間滅菌して、得た。
【００１９】
（実施例２）
本実施例は、ＹＣ−６注射液２００本を調製する（規格１０ｍｌ：８０ｍｇ）。
【００２０】
・処方：
ＹＣ−６                                          １６ｇ
３−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン    ４００ｇ
グルコース                                    １３．９ｇ
注射用水                            ２０００ｍｌまで定容
・調製プロセス：ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを、処方量８０％の新たに調製された注射用水に溶解させ、ＹＣ−６を加えて室温で１０分〜２０分間撹拌して、完全に溶解させた。グルコースを加え、撹拌して溶解させ、注射用水を定容まで添加し、その後０．１％の活性炭を加えて６０℃で１５分間保温し、放冷し、０．２２μｍミリポアフィルターによってろ過を行った。ろ液を１０ｍｌ注射液として分注し、１２１℃で１５分間滅菌して得た。
【００２１】
（実施例３）
本実施例は、ＹＣ−６注射液２００本を調製する（規格５ｍｌ：１００ｍｇ）。
【００２２】
・処方：
ＹＣ−６                                          ２０ｇ
２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン    ４００ｇ
注射用水                            １０００ｍｌまで定容
・調製プロセス：ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを取って、組成量８０％の新たに調製された注射用水に溶解させ、ＹＣ−６を加えて室温で１０分〜２０分間撹拌して、完全に溶解させた。注射用水を定容まで添加し、その後０．１％の活性炭を加えて６０℃で１５分間保温し、放冷し、０．２２μｍミリポアフィルターによってろ過を行った。ろ液を５ｍｌ注射液として分注し、１１５℃で３０分間滅菌して得た。
【００２３】
（実施例４）  
本実施例は、ＹＣ−６無菌粉末２００本を調製する（規格８０ｍｇ／本）。
【００２４】
・処方：
ＹＣ−６                                          １６ｇ
２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン    ４００ｇ
塩化ナトリウム                                  ２．５ｇ
分注                                            ２００本
・調製プロセス：ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを、組成量８０％の新たに調製された注射用水に溶解させ、ＹＣ−６を加えて室温で１０分〜２０分間撹拌して、完全に溶解させた。塩化ナトリウムを加え、撹拌して溶解させ、注射用水を添加して２０００ｍｌまで定容し、その後０．１％の活性炭を加えて６０℃で１５分間保温し、放冷し、０．２２μｍミリポアフィルターによってろ過を行った。ろ液を噴霧乾燥し、２００本に分注して得た。
【００２５】
（実施例５）
本実施例は、ＹＣ−６凍結乾燥粉末注射剤２００本を調製する（規格５ｍｌ：６０ｍｇ）。
【００２６】
・処方：
ＹＣ−６                                          １２ｇ
３−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン    ２００ｇ
グルコース                                          ７ｇ
注射用水                            １０００ｍｌまで定容
・調製プロセス：ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを、組成量８０％の新たに調製された注射用水に溶解させ、ＹＣ−６を加えて室温で１０分〜２０分間撹拌して、完全に溶解させた。塩化ナトリウムを加え、撹拌して溶解させ、注射用水を添加して２０００ｍｌまで定容し、その後０．１％の活性炭を加えて６０℃で１５分間保温し、放冷し、０．２２μｍミリポアフィルターによってろ過を行った。ろ液を５ｍｌ／バイアルに分注し、凍結乾燥して、得た。
【００２７】
（実施例６）
ＹＣ−６注射剤と常用輸液との混合安定性の研究
実施例１におけるＹＣ−６注射液２本（５ｍｌ×２）を常用輸液に加え、ＹＣ−６注射剤と常用輸液との８時間内の混合安定性を検討する。検討項目は色、澄明度、ｐＨ及びＹＣ−６含有量を含み、結果は下記表に示す。
【００２８】
表１：  ＹＣ−６注射剤と常用輸液との混合方法
2013537170.tif 000002
【００２９】
表２：  常用輸液のＹＣ−６と混合した後の色及び澄明度の変化
2013537170.tif 000003
【００３０】
表３：  常用輸液のＹＣ−６注射液と混合した後のｐＨの変化
2013537170.tif 000004
【００３１】
表４：  常用輸液のＹＣ−６注射液と混合した後の輸液におけるＹＣ−６の含有量の変化（μｇ／ｍｌ）
2013537170.tif 000005
【００３２】
（実施例７）
ＹＣ−６の初歩的な安全性評価
昆明マウスを体重に基づいてケージに分け、群ごとに１０匹、雌雄それぞれ半分でランダムに５群に分けた。実施例３におけるＹＣ−６注射液（２０ｍｇ／ｍｌ）を異なる用量で尾静脈注射し、且つ現象を直ちに記録し、生存したマウスを一週間観察した後殺し、日ごとに動物の毒性反応状況及び死亡数を記録し、ＬＤ５０及び９５％信頼限界を計算した。ＹＣ−６のＬＤ５０が４００±１２１ｍｇ／ｋｇを超えた。
【００３３】
新鮮なニュージーランド兎血を取り、常用の方法に基づいて血球を製造し、且つ生理食塩水で希釈して２％の懸濁液にし、注射剤を加え、３７℃で３時間インキュベートし、比色法で溶血率を測定した。結果は、注射剤の溶血率が１％未満であることを示した。
【００３４】
白色モルモットを取り、常用の方法に基づいてアレルギー試験を行った。結果より、ＹＣ−６注射液はモルモットのアレルギー反応を引き起こさないことが明らかになった。
【００３５】
ニュージーランド兎を使用して静脈注射血管刺激性試験を行った。結果より、投与群の耳翼辺縁静脈の組織変化が対照群と類似しており、各兎の耳翼辺縁静脈の血管壁が完璧であり、内皮損傷、周囲組織水腫などの病理変化が認められず、静脈血管の構造は正常であることが明らかになった。
【国際調査報告】
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