(57)【要約】１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせを含有する、不整脈の急性発作の終結、正常洞調律の回復、不整脈の再発予防及び／又は正常洞調律の維持を含む、哺乳動物における急性及び／又は慢性不整脈の予防又は治療のための医薬組成物及び方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における急性及び／又は慢性不整脈の予防又は治療のための医薬組成物であって、
有効量の、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の医薬として許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンが、前記組成物の０．０１％から１％を構成し、
前記１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンが、前記組成物の９９％から９９．９９％を構成する、
ことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおいて不整脈の急性発作、例えば心房細動又は心室細動を終結させるための医薬組成物、特に１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物、例えばヒトにおいて洞調律を維持するための医薬組成物及び哺乳動物において不整脈の発作の再発を予防するための医薬組成物、特に１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房粗動及び／又は心房細動（ＡＦ）は、臨床診療において最もよく見られる持続性の不整脈であり、母集団の高齢化に伴って有病率が増加すると考えられる。現在、ＡＦは、年間１，０００，０００人を超えるアメリカ人において発症しており、これは心血管疾患による全入院患者の５％超に相当する。ＡＦは、米国内において毎年８０，０００例以上の脳卒中を引き起こしている。ＡＦが致死的不整脈となることはまれであるが、かなりの病的状態に関与し、うっ血性心不全又は血栓塞栓症などの合併症に至る場合がある。現在利用可能なＩ群及びＩＩＩ群抗不整脈薬は、ＡＦの再発率は減少させるが、心室不整脈誘発を含む、種々の有害な可能性のある作用のため、使用が限られている。現在の治療法は不十分であり、副作用が多いので、新しい治療的アプローチの開発が必要なことは明らかである。
【０００３】
心室細動（ＶＦ）は、急性心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患及びうっ血性心不全と関連する最も一般的な原因である。ＡＦと同様に、現在の治療法は不十分であり、新しい治療的アプローチの開発が必要である。
【０００４】
種々の抗不整脈薬が現在市販されているが、満足な効力及び大きい安全域を有するものは得られていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類表（例えば、非特許文献１参照）によるＩ群抗不整脈薬は、活動電位（Ｖmax）のアップストロークの最大速度を選択的に阻害し、心室細動の予防には不十分である。これは、それらが心臓活動電位の波長を短くし、その結果リエントリーに有利に働くためである。さらに、それには安全性に関して問題がある、即ち、それらは心筋収縮力の低下を引き起こし、インパルス伝導の阻害のために不整脈を誘発する傾向がある。ＣＡＳＴ（冠動脈抑制試験）試験は進行中に終了した。これは、Ｉ群拮抗薬が、プラセボ対照である、それぞれ、ＩＩ群及びＩＶ群に属し、特定の型の不整脈に効果が限定されるという欠点を有するか又は特定の心血管疾患患者においては心抑制性のために禁忌であるβ−アドレナリン受容体遮断薬及びカルシウムチャネル（ＩCa）拮抗薬よりも死亡率が高かったことによる。しかし、それらの安全性は、Ｉ群の抗不整脈薬より高い。
【０００５】
ＩＩＩ群の抗不整脈薬は、最大アップストローク速度（Ｖmax）の有意な低下を引き起こさずに活動電位持続時間（ＡＰＤ）を選択的に延長する薬物である。したがって、それらは、心臓活動電位のセーブ長（ｓａｖｅ  ｌｅｎｇｔｈ）を長くして不応性を増加させ、その結果リエントリーに拮抗する。この群の利用可能な薬物は、数が限られている。ソタロール及びアミオダロンなどの例が、興味深いＩＩＩ群の性質を有することが示されている（例えば、非特許文献２及び３参照）が、これらは選択的なＩＩＩ群作用薬ではない。
【０００６】
ソタロールはまた、心臓抑制を引き起こし得るＩＩ群（β−アドレナリン遮断）作用を有し、特定の感受性のある患者では禁忌である。
【０００７】
アミオダロンもまた、複数の電気生理学的作用を有するので選択的なＩＩＩ群抗不整脈薬でなく、副作用によって大幅に制限される（例えば、非特許文献４参照）。この群の薬物は、心室細動の予防に有効であると予想されている。選択的なＩＩＩ群作用薬は、定義上は、Ｉ群抗不整脈薬に見られる活動電位の伝導阻害による心筋抑制又は不整脈の誘導をもたらさないと考えられる。
【０００８】
ＩＩＩ群作用薬は、心臓活動電位持続時間（ＡＰＤ）の延長によって心臓不応性を増加させる。理論的には、心臓活動電位の延長は、内向き電流（即ち、Ｎａ+又はＣａ2+電流；以下それぞれＩNa及びＩCa）を増加させることによって又は外向きの再分極化カリウムＫ+電流を減少させることによって、達成できる。遅延整流（ＩK）Ｋ+電流が、活性電位プラトーの間に再分極プロセス全体に関与する主要な外向き電流であるのに対して、一過性外向き（Ｉto）及び内向き整流（ＩKI）Ｋ+電流はそれぞれ、再分極の急速初期相及び終末相に関与する。細胞電気生理的研究により、ＩKは薬理学的及び動力学的に異なる２つのＫ+電流サブタイプ、ＩKr（急速に活性化及び非活性化する）とＩKs（緩徐に活性化及び非活性化する）からなることが立証されている（例えば、非特許文献５参照）。ＩKrは、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ遺伝子（ｈＥＲＧ）の産物でもある。細胞株においてｈＥＲＧ  ｃＤＮＡが発現されると、ＩKtとほぼ同一であるｈＥＲＧ電流が発生する（例えば、非特許文献６参照）。
【０００９】
現在開発中のＩＩＩ群抗不整脈薬、例えば、ｄ−ソタロール、ドフェチライド（ＵＫ−６８，７９８）、アルモカラント（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０３１及びメタンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン−６−イル］，（＋）−，一塩化物（ＭＫ−４９９）は、Ｉｋｒを、排他的でないとしても大部分遮断する。アミオダロンはＩKsの遮断薬である（例えば、非特許文献７参照）が、これはまた、ＩNa及びＩCaも遮断し、甲状腺機能をもたらし、非特異的アドレナリン遮断薬であり、酵素ホスホリパーゼの阻害薬として作用し、肺線維症を引き起こす（例えば、非特許文献４参照）。
【００１０】
リエントリー性興奮（リエントリー）は、ヒトにおいて上室性不整脈の根底にある顕著なメカニズムであることが示されている。リエントリー性興奮には、複数のリエントリー回路の開始と維持の同時共存及びＡＦの持続を可能にする、緩徐な伝導速度と十分に短い不応期間との臨界バランスが必要である。ＡＰＤを延長することによって心筋不応状態を増加させると、リエントリー性不整脈が予防され且つ／又は終了する。現在開発中の最も選択的なＩＩＩ群抗不整脈薬、例えば、ｄ−ソタロール及びドフェチライドは、ヒトの心房及び心室の両方で見られるＩKの急速活性化成分であるＩKrを、排他的でないにしても大部分遮断する。
【００１１】
これらのＩKs遮断薬は、心房及び心室の両方でＡＰＤ及び不応性を増加させるが、それ自体は伝導に影響を及ぼさないので、理論的には、ＡＦ及びＶＦのような不整脈の治療に有用な可能性がある作用薬ともいえる。これらの作用薬は、心拍が遅い場合には不整脈誘発リスクを増強するので不利である。例えば、トルサードドポアン（ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ）（心電図のＱＴ間隔の過度の延長と一般に関連し、それ故に「後天性ＱＴ延長症候群」と称される多形性心室頻拍の特殊な型）が、これらの化合物が利用される場合に観察されている（例えば、非特許文献８）。心拍が遅い場合に増大する作用は、「逆頻度依存」と称されており、頻度非依存作用又は頻度依存作用とは異なる（例えば、非特許文献９）。ｄ-ソタロールの死亡率がプラセボ対照より高い場合には、不整脈誘発傾向がＳＷＯＲＤ試験の停止につながった。
【００１２】
遅延整流の緩徐活性化成分（ＩKs）は、心室性不整脈と関連するＩKr遮断薬の制限の一部を克服する可能性がある。しかし、活性化動態が緩徐であるので、心房性再分極におけるＩKsの役割は、心房の比較的短いＡＰＤのため制限され得る。それゆえに、ＩKs遮断薬は心室性不整脈の場合に異なった利点を示し得るが、それらが上室性頻脈性不整脈（ＳＶＴ）に影響を与える能力は軽微であると考えられる。
【００１３】
現在利用可能なほとんどのＩＩＩ群抗不整脈薬の別の主要な欠点又は制限は、徐脈又は遅い心拍において又はその間に、それらの作用が増加するか又はより著明になり、これが、それらが不整脈誘発し得る一因となることである。他方、頻脈、又はこれらの作用薬若しくは薬物が対象とし且つ最も必要とされる状態において、それらは作用のほとんどを喪失する。速い心拍におけるこのような作用の喪失又は減少は、「逆使用依存性」（例えば、非特許文献１０及び１１参照）、又は「逆速度依存性」（例えば、非特許文献１２及び１３参照）と称されている。したがって、ほとんどの現在のＩＩＩ群抗不整脈薬が有するのとは反対の、頻度依存性又は速度依存性プロフィールを有する作用薬は、改善された安全性だけでなく増強された効力も提供するはずである。
【００１４】
現在の抗不整脈薬に関連する問題を考慮すると、不整脈の急性発作の終結、正常洞調律の回復、不整脈の再発予防及び／又は正常洞調律の維持を含む、哺乳動物における不整脈の有効な治療が依然として必要とされている。
【００１５】
必要に応じて、追加の又は別の詳細、特徴及び／又は技術背景を適切に教示するために、本明細書中に引用した参考文献をすべて、参照することによってその全体を本明細書中に組み入れる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４，２０２，８９６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４７６，１２９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８７４，７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７４３，７９７号明細書
【特許文献５】米国特許第７，７００，６００号明細書
【特許文献６】欧州特許第２４３，９０３号明細書
【特許文献７】国際公開第９１／０１７３２号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】"Classification of antiarrhythmic drugs," Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp 449〜472 (1981)
【非特許文献２】Singh B. N., Vaughan Williams E. M., "A third class of anti-arrhythmic action: effects on atrial and ventricular intracellular potentials and other pharmacological actions on cardiac muscle of MJ 1999 and AH 3747", Br. J. Pharmacol 39:675-689 (1970)
【非特許文献３】Singh B. N., Vaughan Williams E. M., "The effect of amiodarone, a new anti-anginal drug, on cardiac muscle", Br. J. Pharmacol 39:657-667 (1970)
【非特許文献４】Nademanee, K., "The Amiodarone Odyssey", J. Am. Coll. Cardiol. 20:1063-1065 (1992)
【非特許文献５】Sanguinetti and Jurkiewicz, ”Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by Class III anti-arrhythmic agents,” J Gen Physiol 96:195-215 (1990)
【非特許文献６】Curran et al., ”A molecular basis for cardiac arrhythmia: hERG mutations cause long QT syndrome,” Cell 80(5):795-803 (1995)
【非特許文献７】Balser J. R. Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. and Roden, D. M. "Suppression of time-dependent outward current in guinea pig ventricular myocytes: Actions of quinidine and amiodarone," Circ. Res. 69:519-529 (1991)
【非特許文献８】Roden, D. M. "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy," Am J. Cardiol, 72:44B-49B (1993)
【非特許文献９】Hondeghem, L. M., "Development of Class III Antiarrhythmic Agents," J. Cardiovasc. Cardiol 20 (Suppl. 2):S17-S22
【非特許文献１０】Hondeghem and Snyders, "Class III antiarrhythmic agents have a lot of potential but a long way to go: Reduced effectiveness and dangers of reverse use dependence," Circulation, 81:686-690 (1990)
【非特許文献１１】Sadanaga et al., "Clinical evaluation of the use-dependent QRS prolongation and the reverse use-dependent QT prolongation of class III anti-arrhythmic agents and their value in predicting efficacy," Amer. Heart Journal 126:114-121 (1993)
【非特許文献１２】Bretano, "Rate dependence of class III actions in the heart," Fundam. Clin. Pharmacol 7:51-59 (1993)
【非特許文献１３】Jurkiewicz and Sanguinetti, "Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III anti-arrhythmic agent: Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+current by dofetilide," Circ. Res. 72:75-83 (1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、本発明の目的は、不整脈の急性発作の終結、正常洞調律の回復、不整脈の再発予防及び／又は正常洞調律の維持を含む、哺乳動物における急性及び／又は慢性不整脈の予防又は治療のための医薬組成物及び方法を提供する。本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明において示され、部分的には以下の説明から明らかであるか又は本発明の実施によって知ることができる。本発明のこれらの目的及び利点は、明細書及び特許請求の範囲中で特に示した組成物及び方法によって実現及び達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
これら及び他の目的に従って、本発明は、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン並びに／又はその医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。さらに、この医薬組成物は、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン並びに／又はその医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物をさらに含有する。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、哺乳動物における急性及び／又は慢性不整脈の治療方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態において、哺乳動物における不整脈の急性発作の終結方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態において、哺乳動物における正常洞調律の回復方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態において、哺乳動物における不整脈の再発予防方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態において、不整脈の発作を以前に少なくとも１回経験したことがある哺乳動物における正常洞調律の維持方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態において、パッケージの内容を記載するラベルが表面に付着され且つ好適な剤形の前記医薬組成物が内部に入れられているパッケージを含む製造品を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書中で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形への言及を含む。
【００２７】
本明細書中で使用する用語「医薬として許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触及び／又はヒト及び動物による摂取に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題となる合併症がなく、妥当なベネフィット−リスク比に相応する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【００２８】
本明細書中で使用する「治療有効量」は、本明細書中に記載した疾患及び状態の症状を低減し、排除し、治療し、予防し又は制御するのに有効な量を指す。用語「制御する」は、本明細書中に記載した疾患及び状態の進行を遅延させ、中断させ、阻止し又は停止させ得るすべてのプロセスを指すものとするが、すべての疾患及び状態の症状の全排除を必ずしも示すとは限らず、予防的治療を包含するものとする。
【００２９】
本明細書中で使用する「単位用量」は、対象に投与することができ且つ取扱及び包装を容易に行うことができる単一用量であって、バノキセリン又はバノキセリンを含む医薬として許容される組成物のいずれかを含む物理的及び化学的に安定な単位用量としてとどまるものを意味する。本発明の好ましい実施形態には、哺乳動物、例えばヒトにおける急性及び／又は慢性不整脈、例えば心房細動及び心室細動の予防及び／又は治療方法が含まれる。
【００３０】
これらの好ましい実施形態は、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン並びに／又はその医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物と１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン並びに／又はその医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物との組み合わせを含有する医薬組成物を包含する。
【００３１】
これらの好ましい実施形態はまた、哺乳動物における急性及び／又は慢性不整脈の治療方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を包含する。
【００３２】
これらの好ましい実施形態はまた、哺乳動物における不整脈の急性発作の終結方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を包含する。
【００３３】
これらの好ましい実施形態はまた、哺乳動物における正常洞調律の回復方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を包含する。
【００３４】
これらの好ましい実施形態はまた、哺乳動物における不整脈の再発予防方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を包含する。
【００３５】
これらの好ましい実施形態はまた、不整脈の発作を以前に少なくとも１回経験したことがある哺乳動物における正常洞調律の維持方法であって、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、並びに／又はそれらの医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法を包含する。
【００３６】
１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンは、以下の化学構造
【００３７】
【化１】
2013532728.tif 000002
【００３８】
を有する。１−［２−（ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンは、バノキセリンとしても知られ、以下の化学構造
【００３９】
【化２】
2013532728.tif 000003
【００４０】
を有する。バノキセリンの製造及び／又は特定の医薬用途については、特許文献１から７に記載されており、これらの各特許文献を参照することによってその全体を本明細書中に組み入れる。
【００４１】
１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び／又は１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンの医薬として許容される塩及び／又は溶媒和物もまた、本発明の組成物及び方法に使用できる。
【００４２】
使用できる医薬として許容される塩としては、無毒性の無機又は有機酸から形成される塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、医薬として許容される塩としては、以下のものが挙られるが、これらに限定するものではない：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩；有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから得られる塩；及びアミノ酸、例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸などから得られる塩。
【００４３】
本発明の組成物及び方法において有用な医薬として許容される塩は、親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか又は遊離塩基と化学量論量若しくは過剰量の所望の塩形成性無機若しくは有機酸とを好適な溶媒若しくは溶媒の種々の組み合わせ中で反応させることによるかのいずれかで調製する。
【００４４】
本発明の方法において使用する場合、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせ、又はその一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の有効量を、医薬として有効な作用薬（複数可）を所望の作用部位に導入できる任意の方法、例えば、限定するものではないが、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、経口投与、局所投与、直腸内投与及び非経口投与によって投与できる。化合物の送達はまた、皮下インプラント又は経皮パッチ中に放出制御製剤を用いることによっても可能である。
【００４５】
１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、及び１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、又はその一方若しくは両方の医薬として許容される塩及び／若しくは溶媒和物の好適な用量は、当業者ならば、治療される個々の不整脈（例えば、慢性又は急性、心房細動又は心室細動など）、治療される哺乳動物の種（例えば、ヒト）、治療される哺乳動物の身体特性（例えば、性別、体重、年齢、他の生理的状態など）、及び使用される個々の投与方法（例えば、経口投与、非経口投与など）に応じて、経験的に決定できる。
【００４６】
特定の好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、すべての添加剤若しくは担体又は他の有効な作用薬を除いて、０．０１％から１％の１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、９９％から９９．９９％の１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせを含有する。
【００４７】
より好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．０５％から１％の１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、さらに好ましくは０．１％から１％の１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを含有する組み合わせを含有する。同様に、本発明の医薬組成物は、９９％から９９．９５％の１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、さらに好ましくは９９％から９９．９％の１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを含有する組み合わせを含有する。
【００４８】
好ましい実施形態において、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン及び１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを含有する組み合わせは一般に、医薬組成物の約２０〜５０重量％、より好ましくは約２５〜４０％、最も好ましくは約３０〜３５％を構成する。
【００４９】
好ましくは、本発明の組成物はさらに以下を含む：賦形剤、例えば、ラクトース一水和物；結合剤、例えば、微結晶セルロース；崩壊剤、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム。各添加剤の好適な量は、当業者ならば、個々の投与方法（例えば、経口投与、舌下投与、頬側投与など）、有効成分の量（例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇなど）、個々の患者（例えば、成人、小児など）及び投与計画（例えば、１日１回、１日２回など）のような因子を考慮して、経験的に決定できる。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態において、パッケージの内容を記載するラベルが表面に付着され且つ好適な形態の前記医薬組成物の１つ又は複数の単位用量が内部に入れられているパッケージを含む製造品を提供する。
【００５１】
経口投与のためには、好適な医薬組成物は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤及び水性懸濁剤又は油懸濁剤の形態で調製できる。これらの組成物の調製に使用する不活性成分は、当技術分野で周知である。例えば、錠剤は、有効化合物と不活性賦形剤、例えば、ラクトース又はリン酸カルシウムとを、崩壊剤の存在下、例えばジャガイモ澱粉又は微結晶セルロース及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクと混合するステップと、次いで混合物を既知の方法によって錠剤化するステップとによって調製できる。
【００５２】
錠剤はまた、当業界で知られている方法で、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、及び／又は１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを持続放出するように製剤化することもできる。このような錠剤には、所望ならば、既知の方法によって、例えば、セルロースアセテートフタレートを用いて、腸溶コーティングを施すことができる。好適な結合剤又は造粒剤は、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又は澱粉ゴムである。タルク、コロイド状ケイ酸、ステアリン並びにステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなどを、粘着防止剤及び流動促進剤として使用できる。
【００５３】
錠剤は、湿式造粒法とその後の圧縮によって調製することもできる。１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン並びに少なくとも１種の賦形剤及び任意選択で崩壊剤の一部を含有する混合物を、適切な装置中で結合剤の水溶液、エタノール溶液又は水性エタノール溶液と一緒に造粒し、次いで粒状物を乾燥させる。その後、他の保存剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、流動促進剤及び粘着防止添加剤を乾燥粒状物に混合することができ、混合物を圧縮して錠剤又はカプセル剤にすることができる。
【００５４】
錠剤はまた、有効成分を必要な添加物と共に含有する混合物の直接の圧縮によって調製できる。所望ならば、錠剤は、製薬業界で一般的に用いられている保護剤、矯味矯臭剤及び着色剤、例えば、糖、セルロース誘導体（メチルセルロース若しくはエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用染料、着香剤、酸化鉄顔料などを用いて、糖衣錠に変換できる。
【００５５】
カプセル剤又はカプレット剤を調製するためには、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ）］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、及び１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン並びに所望の添加物の混合物をカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。カプセル剤及び／又はカプレット剤の内容物は、既知の方法によって、有効化合物を持続放出するように製剤化することもできる。
【００５６】
液体経口剤形は、化合物が無毒性の沈殿防止剤と混合されている、エリキシル剤、懸濁剤及び／又はシロップ剤であることができる。液体経口剤形はまた、１種又は複数の甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤及び／又はそれらの混合物を含んでいてもよい。
【００５７】
直腸内投与のためには、好適な組成物は、坐剤の形態で調製できる。坐剤は、有効成分に加えて、製薬実務において一般に使用されている坐剤練剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｍａｓｓ）、例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン又は高分子量ポリエチレングリコールを含有していてもよい。
【００５８】
非経口投与のためには、好適な組成物を、注射用液剤又は懸濁剤の形態で調製できる。注射用液剤又は懸濁剤の調製のためには、水性若しくは非水性の等張滅菌注射用溶液若しくは懸濁液、例えばグリコールエーテル中に、又は任意選択で可溶化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート若しくはモノステアレートの存在下で、有効成分を溶解させることができる。これらの液剤又は懸濁剤は、経口投与用の製剤への使用に関して言及した１種又は複数の担体又は賦形剤を含む滅菌散剤又は顆粒剤から調製できる。非経口投与は、静脈内、皮内、筋肉内又は皮下注射によることができる。
【００５９】
１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、及び１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを含有する組成物は、経鼻的に、例えば、噴霧剤、エアロゾル剤、噴霧化液剤（ｎｅｂｕｌｉｓｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び／又は散剤によって投与することもできる。当業者に公知の定量系を使用することもできる。
【００６０】
医薬組成物は、このような投与のための既知の医薬形態で、例えば、遅溶解性錠剤、チューインガム、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、ゲル剤、ペースト剤、洗口剤、リンス剤及び／又は散剤などの形態で、口腔に（例えば、舌下に）投与することができる。
【００６１】
１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンと、１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンとの組み合わせは、外部供給源（例えば静脈内注入による）又は体内に配置された化合物の供給源のいずれかからの連続注入によって投与することもできる。内部供給源としては、有効物質（複数可）を浸透作用によって連続的に放出する埋め込みリザーバー、及びインプラントが挙げられ、インプラントは、（ａ）例えば水に非常に難溶性の誘導体（例えばドデカン酸塩）の形態の、注入される化合物（複数可）の、医薬として許容される油中懸濁液又は溶液などの液体、又は（ｂ）化合物を注入するための、例えば合成樹脂又はろう様物質の埋め込み支持体の形態の固体であることができる。支持体は、化合物をすべて含有している単一の物体であっても、送達される化合物の一部をそれぞれ含有している数個一組の物体であってもよい。有効物質の量は、治療有効量が長期間にわたって送達されるような量とすべきである。
【００６２】
さらに、１−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、及び１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンの注射用液剤は、種々の添加物、例えば、保存剤、例えば、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシ安息香酸メチル又は４−ヒドロキシ安息香酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸フェニル水銀など；並びに酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ピロ硫酸ナトリウム及び任意選択で、錯形成剤、例えば、微量金属を結合するためのエチレンジアミン四酢酸塩、並びにｐＨ値を調整するための緩衝剤、及び任意選択で局所麻酔薬（例えば、リドカイン）を含有していてもよい。注射用液剤は、濾過してからアンプルに充填し、充填後に滅菌する。
【００６３】
本発明をかなり詳細に説明したが、当業者ならば、本発明の実施形態及び好ましい実施形態に変更及び修正を行えること、並びにこのような変更及び修正を本発明の精神から逸脱せずに行えることがわかる。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の範囲内に入るすべての均等な変形形態を網羅することを意図するものである。
【国際調査報告】
2013532728.tif 000004