(57)【要約】  本発明は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品に関する。本発明はさらに該医薬品の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品。
【請求項２】
前記塩基性コポリマーがアクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記塩基性コポリマーがアミノ基を有するコポリマーであることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記コポリマーが、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートのそれぞれに由来するモノマー構成単位を有するコポリマーであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項５】
錠剤またはカプセル剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】
少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される添加剤を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７】
前記添加剤が、界面活性剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、またはこれらの成分の２以上の混合物であることを特徴とする請求項６に記載の医薬品。
【請求項８】
ｐＨ１．１の水溶液中において１時間以内に有効成分の少なくとも８０％が放出されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】
シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーの重量比が、１：１〜１：５００であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬品の調製方法であって、
シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとを
ａ）溶媒の存在下で必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤とともに混合し、次いで造粒し、該造粒物を必要に応じて乾燥し、必要に応じて乾燥させた該造粒物を必要に応じて篩過する工程、
ｂ）必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤とともに溶媒に溶解し、次いで該溶液をスプレー乾燥する工程、または
ｃ）必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤を加えて溶融押出する工程
により加工すること、および
必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤を加え、工程ａ）、ｂ）またはｃ）の生成物を単位剤形に製剤化すること
を含む方法。
【請求項１１】
前記単位剤形がカプセル剤または錠剤であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
経口投与用医薬品に含まれるシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を安定化させるための塩基性コポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品に関する。さらに本発明は該経口医薬品の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンは、以下の化学構造式で示される化合物、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン−７−カルボキサミドの国際一般名である。
【化１】
2013532651.tif 000002
【０００３】
シロドシンは、良性前立腺肥大症（前立腺の非悪性腫脹）の症状を治療するために使用される公知の薬剤である。具体的には、シロドシンはα１アドレナリン受容体遮断薬であり、前立腺に局在するレセプターを遮断して、膀胱頸、尿道および前立腺の平滑筋を弛緩させ排尿を容易にする。したがって、シロドシンは特に排尿障害の治療に使用される。さらに、シロドシンは男性用避妊薬としても提案されている。
【０００４】
たとえば、基本特許である欧州特許第０ ６００ ６７５号にはシロドシンの調製が開示されており、さらに排尿障害を治療するためのシロドシンの使用についても記載されている。現在、シロドシンを含む医薬品はユリーフ（登録商標）やラパフロ（登録商標）などの商標で市販されている。現在市販されているこれらの医薬品は硬質ゼラチンカプセルの形態である。
【０００５】
シロドシンは光に対して感受性であると考えられ、また高温にさらすことができない。このため、有効成分シロドシンを含む医薬品の調製には数多くの困難が伴う。さらに、シロドシンは、医薬品の調製においてよく使用される薬学的に許容される添加剤の多くと不適合であり、シロドシンを含む医薬品の調製時および保存時に望ましくない分解産物が形成されることがしばしばある。このような問題は、たとえば欧州特許公開第１ ５７４ ２１５号に記載されている（シロドシンは初期の名称であるＫＭＤ−３２１３で称されている）。さらに、欧州特許公開第１ ５７４ ２１５号には、有効成分シロドシンを含む錠剤は溶解性に問題があること、および滑沢剤を使用したシロドシンの製剤化は困難であることも示されている。有効成分シロドシンを使用したカプセル剤の調製においては、カプセル内容物の混合時間によって有効成分の放出プロファイルが影響を受ける。
【０００６】
上記の問題に対する解決策として、欧州特許公開第１ ５７４ ２１５号には医薬品の具体例がいくつか開示されており、これらの医薬品ではＤ−マンニトールが充填剤として、また、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として使用されている。
【０００７】
特開２００４−１７５７９６号には口腔内崩壊錠が開示されており、この文献は特に有効成分の不快な味のマスキングに関する。記載されている複数の有効成分のうちの１つがシロドシン（すなわちＫＭＤ−３２１３）である。
【０００８】
たとえば欧州特許第１ ５４１ ５５４号に記載されているように、有効成分シロドシンを含む医薬品の調製において、シロドシン特にシロドシンの塩を非晶質形態で存在させることは困難であり、種々の多形形態や結晶形態で存在させることも同様に困難である。形態の相違によってシロドシンはある程度の吸湿性を示す。さらに、有効成分シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬品の調製中および保存中に、多形形態の該成分が（部分的に）別の多形形態または非晶質形態へと変化し、これによって該医薬品の薬物動態特性、特に有効成分の放出特性および生物学的利用能、ならびに該医薬品の吸湿性が影響を受けることは考慮に入れなければならない。
【０００９】
上記の問題によって、医薬品の製剤化においてさらなる問題が生じ、有効成分を再現性よく速い速度で放出でき、多様な賦形剤を使用して容易かつ安価に得ることができる医薬品を提供することが困難となる。さらに、医薬品に含まれるシロドシンは非常に高い化学的安定性を有するべきであり、医薬品の調製時および保存時におけるシロドシン分解産物の形成はできる限り抑制されるべきである。
【００１０】
オイドラギット（登録商標）Ｅは、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートで形成される塩基性コポリマーである。現在まで、オイドラギットＥ（たとえばオイドラギットＥ １００、オイドラギットＥ ＰＯまたはオイドラギットＥ １２，５として市販されているもの）の使用は経口医薬品のコーティングに限られており、医薬品を光や湿気から保護するために利用されている。このようなコーティングは不快味または不快臭を有する医薬品や有効成分を選択的に胃内で放出する医薬品にも施されている。さらに、米国特許第６，０６３，３９９号では、オイドラギットＥをアニオン性コポリマーおよび可塑剤と組み合わせて使用することにより、経皮適用のための粘着性マトリックス系を調製できることが開示されている。
【００１１】
国際公開２００６／０２０１１１号パンフレットには、酸に不安定なベンゾイミダゾール誘導体を塩基性コポリマーであるオイドラギットＥと組み合わせて含む医薬製剤が開示されている。オイドラギットＥを添加することによって、酸に不安定なベンゾイミダゾール誘導体を安定化させることが可能となる。この文献には、オイドラギットＥが光および温度に感受性の有効成分に対して安定化効果を示しうることついては記載されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明は、従来技術における問題が見られない経口医薬品、たとえば、調製に使用されたシロドシンまたはその薬学的に許容される塩の多形形態に関わりなく、胃内において再現性よく非常に速い速度で溶解して有効成分を放出し、その生物学的利用能が高く、かつ特に光および温度の作用下での保存安定性が改善された経口医薬品を提供することを目的とする。さらに、本発明の医薬品は簡便かつ安価に得られるべきである。さらに、シロドシンの不快味がマスキングされていることが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題は本発明の請求項の主題によって解決される。上記課題は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物は保存安定性を有し、簡便に経口医薬品へと製剤化できるという驚くべき知見に基づいて解決される。このような混合物を含む本発明の経口医薬品には、従来技術における問題は見られない。具体的には、本発明の経口医薬品に含まれるシロドシンは化学的に非常に安定しており、上記の混合物は、通常使用される多様な医薬品添加剤とともに問題なく経口医薬品に製剤化することができる。さらに、経口医薬品に含まれるシロドシンの物理的形態は保存中に変化しないことが好ましく、本発明の混合物を含む経口医薬品は胃内において有効成分を再現性よく非常に速い速度で放出し、その放出特性も医薬品の保存中に顕著に変化することはない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
より具体的には、驚くべきことに塩基性コポリマーは光および熱の作用下におけるシロドシンの分解を顕著に低減し、これによって光および熱の作用下における医薬品の安定性をも改善できることが示されている。本発明において使用できる塩基性コポリマーは当業者に知られたものである。塩基性コポリマーは、塩基性基としてたとえばアミノ基またはカルボキシレート基を有しうる。本発明にしたがってシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を含む混合物とともに使用されるコポリマー中の塩基性基は、アミノ基、特に第３級アミノ基であることが好ましい。通常、塩基性コポリマーのアミノ基は溶液中でプロトン化されるため塩基性コポリマーはカチオン性を示し、いくつかの文献においてはカチオン性コポリマーとも称されている。
【００１５】
本発明によれば、塩基性コポリマーは、塩基性アクリレートコポリマーまたは塩基性メタクリレートコポリマーであり、これらのコポリマーも同様にアミノ基を有することが好ましい。
【００１６】
本発明によれば、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートのそれぞれに由来するモノマー構成単位を有するコポリマーが特に好ましい。このような塩基性コポリマーは、たとえば、オイドラギットＥの商標で市販されており、具体的には、オイドラギットＥ １００、オイドラギットＥ ＰＯ、オイドラギットＥ １２，５などの製品が挙げられる。
【００１７】
本発明の経口医薬品の調製にはシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を使用することができ、本発明の経口医薬品の特性は、使用した有効成分またはその塩の形態が非晶質形、結晶形、特定の多形のいずれであるかに左右されないことが好ましい。さらに、本発明の医薬品は極めて容易かつ経済的に調製することができ、製剤技術者が薬学的に許容される賦形剤および添加剤を自由に選択して使用することを可能にするものである。
【００１８】
本発明の経口医薬品は優れた保存安定性を有している。具体的には、温度３０℃、空気湿度６５％において本発明の経口医薬品を３ヶ月間保存した場合に発生するシロドシン分解産物の量は、シロドシンの量に対して通常０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％未満である。
【００１９】
このように、本発明は、塩基性コポリマーとの混合物中に有効成分シロドシンが含まれることを特徴とする経口投与用医薬品に関する。
【００２０】
言うまでもないが、本明細書において、「シロドシンおよびその薬学的に許容される塩」はあらゆる水和物および溶媒和物をも意味すると理解される。本発明において使用することができるシロドシンの薬学的に許容される塩としては酸付加塩が好ましい。適切な酸付加塩としては、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ピルビン酸塩、スルファミド酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、ソルビン酸塩および／またはコハク酸塩が挙げられる。しかしながら、遊離塩基の形態のシロドシンを使用することが好ましい。
【００２１】
塩基性コポリマーとシロドシンの比は特に限定されないが、通常、塩基性コポリマーの割合は、シロドシンの割合と同じであるかそれよりも多い。塩基性コポリマーとシロドシン（またはその塩）の重量比は、１：１〜５００：１が好ましく、２：１〜５０：１がより好ましい。
【００２２】
シロドシンまたはその薬学的に許容される塩の混合物は、本発明の経口医薬品としてそのまま使用することができ、患者に直接投与することができる。しかしながら、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩の混合物を含む医薬品には１以上の薬学的に許容される賦形剤がさらに含まれることが好ましい。本発明の医薬品は、まず経口投与に適した一般的な単位剤形に製剤化することが好ましい。適切な単位剤形は、たとえば分包剤、カプセル剤、または錠剤である。本発明によれば、錠剤およびカプセル剤が好ましく、カプセル剤とは具体的には硬質ゼラチンカプセルを意味する。本発明によれば、本発明の医薬品は、カプセル剤または錠剤が好ましく、錠剤または硬質ゼラチンカプセルが最も好ましい。
【００２３】
単位剤形とするために、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物を、たとえば、賦形剤や添加剤をさらに添加せずに、たとえば分包またはカプセルに直接封入するか、または直接圧縮して錠剤とすることができる。あるいは、まず適切なさらなる賦形剤および添加剤と混合し、次いでたとえば分包またはカプセルに充填するか、または圧縮して錠剤とすることができる。混合物の調製方法によっては、賦形剤または添加剤を該混合物の調製時にあらかじめ加えておくことができる。さらに、該混合物(調製方法によっては必要に応じて賦形剤または添加剤を既に含んでいるもの)に適切な賦形剤または添加剤を混合し、適切な単位剤形へと製剤化することも可能である。
【００２４】
適切な賦形剤および添加剤は当業者に知られており、たとえば欧州薬局方に記載されている。添加可能な賦形剤としては、たとえば、崩壊剤、分離剤、充填剤、結合剤、粉体の流動性を改善させる添加剤、滑沢剤、流動調節剤および／または分離剤が挙げられる。
【００２５】
本発明の医薬品は、少なくとも１種の崩壊剤を好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは３〜６重量％の範囲で含むことがより好ましい。崩壊剤は、水に入れたり消化液と接触させた投与形態（特に錠剤）の崩壊を早める。本発明において崩壊剤としては、カラギーナン、クロスカルメロース、カルボキシメチルナトリウムデンプン、大豆、多糖類、およびクロスポビドンなどの有機崩壊剤が好ましい。本発明によれば、本発明の医薬品はいわゆる「超崩壊剤」を崩壊剤として含むことが好ましく、このような崩壊剤として具体的には架橋ＰＶＰ、架橋デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。本発明によれば、架橋ＰＶＰを崩壊剤として使用することがより好ましい。
【００２６】
一般に、滑沢剤は滑り摩擦を低減し、この特性は特に打錠する際に利点をもたらす。本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、アジピン酸、（たとえばＰｒｕｖ（登録商標）の商標で市販されている）ナトリウムステアリルフマラート、および／またはステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の含有量は、０〜５重量％が好ましく、０．１〜５重量％がより好ましく、０．５〜３重量％が特に好ましい。
【００２７】
加えて、本発明の医薬品はたとえば結合剤をさらに含んでいてもよい。結合剤としては、コポビドン、ゼラチンおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。他の結合剤は当業者に知られている。結合剤の含有量は、０〜１０重量％が好ましく、０．５〜１０重量％が特に好ましい。
【００２８】
多くの化合物は崩壊剤および結合剤のいずれにも属し、このようなものとしてたとえば微結晶性セルロースが挙げられる。言うまでもないが、このような化合物が本発明の医薬品に含まれていてもよく、自体の濃度および他の成分に応じて結合剤または崩壊剤として機能する。
【００２９】
さらに、本発明の医薬品は、流動性を改善させる添加剤をさらに含んでいてもよく、その含有量は０〜５重量％が好ましく、１．５〜４重量％が特に好ましい。このような賦形剤の一例としてたとえばアエロジル（登録商標）の商標で市販されている分散シリカが挙げられる。欧州薬局方第６版２．９．２６にしたがってガス吸着法により測定した比表面積が５０〜４００ｍ２／ｇであるシリカが好ましい。
【００３０】
シロドシンの量、シロドシンの薬学的に許容される塩の種類および量、塩基性コポリマーの量、本発明の医薬品の調製に使用する溶媒、温度ならびにｐＨによっては、塩基性コポリマーと有効成分との混合物にさらに界面活性剤を加えると有利である場合がある。界面活性剤は特に限定されない。界面活性剤としては、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリアルキレングリコールエーテルなどが挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが特に好ましい。
【００３１】
加えて、本発明の医薬品はたとえば１種以上の分離剤をさらに含んでいてもよい。技術常識によれば、本発明に記載の分離剤はコア床における凝集を低減する物質であると理解される。適切な分離剤としては、タルク、シリカゲル、（重量平均分子量が好ましくは２０００〜１００００ｇ／ｍｏｌである）ポリエチレングリコールおよび／またはモノステアリン酸グリセリンが挙げられる。
【００３２】
本発明によれば充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、デンプン誘導体、加工デンプン、多糖類、キチン、セルロース、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、スクロース、マルトデキストリン、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔ）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、ラクトース誘導体、および硬化植物油が好ましい。本発明によれば、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよび多糖類（具体的には、たとえばＥｍｄｅｘ（登録商標）の商標で市販されているデキストリン）が好ましい。
【００３３】
本発明の医薬品の好ましい組成および各濃度を以下の表に開示する。表の値はすべて最終医薬品に対する重量％で示している（残留しうる溶媒は考慮に入れない）。
【００３４】
【表１】
2013532651.tif 000003
【００３５】
単位剤形を調製するために行われる、上記混合物と従来の薬学的に許容される賦形剤との混合は、たとえばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ（スイス））などの市販の混合機を使用して一般的な方法で行ってもよい。市販の混合機による混合時間は通常１分〜１時間、好ましくは３〜２０分である。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の医薬品は、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤および添加剤が加えられた後、錠剤に圧縮成形される。圧縮はエキセントリックプレスやロータリープレスなどの当技術分野で公知の打錠機で実施することができる。ロータリープレスの場合、通常２〜４０ｋＮ、好ましくは２．５〜３５ｋＮの圧縮力が加えられる。適切な打錠機としては、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉ打錠機（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ（ドイツ））が挙げられる。エキセントリックプレスの場合、通常１〜２０ｋＮ、好ましくは２．５〜１０ｋＮの圧縮力が加えられる。適切なエキセントリックプレスとしては、市販されているコルシュ（登録商標）ＥＫＯが挙げられる。
【００３７】
本発明によれば、錠剤の圧縮成形は乾式圧縮で行うことが好ましい。
【００３８】
本発明の医薬品が噛まずに飲み込むタイプの錠剤である場合、フィルム層で錠剤をコーティングすることが好ましい。なお、上述の有効成分および賦形剤の含有量は素錠におけるものである。コーティングには巨大分子物質を使用することが好ましく、たとえば修飾セルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ゼイン、オイドラギット、および／またはセラックを使用することが好ましい。本発明によれば、腸溶コーティングが施された錠剤を提供することもできる。腸溶コーティング物質は当業者に知られている。
【００３９】
錠剤コーティングのフィルム厚は２〜１００μｍが好ましい。
【００４０】
本発明の錠剤は、重量に対する高さの比が０．００５〜０．３ｍｍ／ｍｇの範囲であることが好ましく、０．０５〜０．２ｍｍ／ｍｇの範囲であることがより好ましい。
【００４１】
本発明の医薬品は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは２〜１１ｍｇ、特に好ましくは４〜８ｍｇ含む。したがって、本発明の目的はたとえばシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を４ｍｇまたは８ｍｇ含む医薬品（特に錠剤）を提供することである。
【００４２】
さらに、本発明によれば、本発明の医薬品（具体的には本発明の錠剤）が優れた含量均一性を有していることもまた本発明の特に有利な点であり、平均含有率は９５〜１０５％の範囲内、好ましくは９８〜１０２％の範囲内、より好ましくは９９〜１０１％の範囲内にある。含量均一性は欧州薬局方第６．０版セクション２．９．６にしたがって測定される。
【００４３】
本発明の錠剤がインビトロにおいて速放性であることも本発明の特に有利な点である。より好ましいことに、本発明の錠剤の溶出プロファイルをＵＳＰパドル法装置IIにしたがい０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）中、攪拌速度５０ｒｐｍ、３７℃の条件で測定した場合、６０分後に有効成分の通常少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、特に好ましくは少なくとも８０％が放出されている。本発明の錠剤の放出プロファイルは保存中に顕著に変化することがなく、このことも本発明の錠剤の特に有利な点である。
【００４４】
なお、別途記載がある場合および記載内容から明らかである場合を除き、本出願に記載の含有量は本発明の医薬品の総重量に対する値で示している。
【００４５】
シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物は、様々な技術によって調製することができる。好ましい方法としては、乾式混合、湿式造粒、溶融造粒、スプレー乾燥、凍結乾燥および溶融押出が挙げられ、湿式造粒、溶融造粒およびスプレー乾燥が特に好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい方法では、溶媒の存在下でシロドシンまたはその薬学的に許容される塩、塩基性コポリマー、および必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される賦形剤を混合する。次いで造粒工程を実施する。造粒物を必要に応じて（好ましくは）乾燥させ、乾燥させた造粒物を必要に応じて篩過する。
【００４７】
本発明におけるこの好ましい方法では、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を塩基性コポリマーと必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される賦形剤および添加剤とともに適切な溶媒に導入する。このとき、最初にシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を溶媒に加え、次いで塩基性コポリマーを加えることができる。あるいは、最初に塩基性コポリマーを溶媒に加え、次いでシロドシンまたはその薬学的に許容される塩を加えることもできる。あるいは、塩基性コポリマーとシロドシンまたはその薬学的に許容される塩とを同時に溶媒に加えることもできる。次いで、得られた混合物をホモジナイズし、(必要に応じて充填剤およびさらなる有効成分を使用して)造粒し、必要に応じて乾燥させて造粒物を形成させる。得られた造粒物を乾燥させ、必要に応じて篩過し所望の粒度とする。このようにして得られ、必要に応じて篩過された造粒物は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとの混合物を含む本発明の医薬品の好ましい一実施形態を代表するものである。
【００４８】
この好ましい方法では、溶媒の選択は特に制限されず、シロドシンまたはシロドシン塩および塩基性コポリマーを十分に溶解または懸濁する溶媒であればいかなる溶媒をも使用することができる。溶媒への化合物の溶解性を向上させるために、必要に応じて界面活性剤を加えることもできる。
【００４９】
薬学的に許容される溶媒が好ましく、Ｃ１〜Ｃ４アルコールおよびアセトンがより好ましく、これらの溶媒は必要に応じて他の溶媒および水と混合されていてもよい。エタノール、イソプロパノール、またはイソプロパノール−アセトン−水混合物を溶媒として使用することが特に好ましく、この場合、イソプロパノール−アセトン−水混合物におけるイソプロパノールおよびアセトンの量はそれぞれ１０〜９０％の範囲内であってもよく、７０〜３０％の範囲内がより好ましく、約５０％が最も好ましい。
【００５０】
この第１の好ましい実施形態では、シロドシンまたはその塩と塩基性コポリマーの溶液または懸濁液が形成されるように十分量の溶媒を使用する。
【００５１】
本発明の方法のこの好ましい実施形態では、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩、塩基性コポリマー、必要に応じて加えられるさらなる薬学的に許容される添加剤、および必要に応じて加えられる界面活性剤を上記の適切な溶媒に導入して溶解または懸濁することにより、本発明の混合物を形成し、次いで、得られた溶液または懸濁液を必要に応じて充填剤に加え造粒する。場合によっては、さらなる充填剤を使用せずとも、懸濁液が造粒に適した粘稠度を既に有していることがある。この場合、得られた懸濁液をそのまま使用して造粒を行うことが好ましい。直接造粒を行うのに適さない溶液または懸濁液が本発明の方法において調製される場合、上述のように溶液または懸濁液を充填剤に投入し造粒を行うことができる。得られた造粒物を必要に応じて乾燥させ、必要に応じて篩過して適切な粒度とする。
【００５２】
造粒は、一般的な造粒装置、たとえばＤｉｏｓｎａ Ｐ１／６（ＤＩＯＳＮＡ Ｄｉｅｒｋｓ＆Ｓｏｈｎｅ ＧｍｂＨ）を用いて行われる。造粒は、造粒物の体積平均粒子径（Ｄ５０値）が、好ましくは７５〜８００μｍの範囲内、より好ましくは１００〜５００μｍの範囲内となるように行うことが好ましい。重量平均粒子径は、たとえば篩分法により、たとえばＲｅｔｓｃｈ（登録商標）ＡＳ ２０００を使用して、たとえば振盪１．５秒、１０分間隔および試料重量２０ｇという代表的な測定条件下で測定することができる。
【００５３】
なお、体積平均粒子径におけるＤ５０値とは、Ｄ５０値より小さい体積を有する粒子が５０％存在し、かつＤ５０値より大きい体積を有する粒子が５０％存在することを意味する。
【００５４】
次いで、得られた造粒物を従来の方法で乾燥することができ、乾燥は造粒物に含まれる残留溶媒量が好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．３％以下となるように行うことが好ましい。これらの範囲は、本発明の医薬品に含まれる残留溶媒量としても好ましい。乾燥は通常の乾燥炉で行うことができ、好ましくは減圧下２０〜７０℃、より好ましくは３０〜６０℃、特に好ましくは３５〜５０℃において、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも１．５時間（たとえば約２時間）行う。本発明の医薬品に含まれるシロドシンは非常に高い安定性を有するため、乾燥条件の選択は特に制限されない。特に、非常に高温下で長時間乾燥させた場合にのみ有効成分が分解するおそれがある。
【００５５】
乾燥後、本発明の医薬品が得られる。
【００５６】
本発明おいて好ましいさらなる方法では、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩、塩基性コポリマー、および必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤を、２０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃の適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する。次いで、得られた溶液をスプレー乾燥する。スプレー乾燥法は当業者に知られている。本発明によれば、公知かつ市販のスプレー乾燥装置を使用して、スプレー乾燥を行うための任意適切な方法を使用することができる。
【００５７】
スプレー乾燥は適温で行われる。本発明によれば、塩基性コポリマーが温度感受性のシロドシンを安定化することが判明していることから、スプレー乾燥は７０℃を上回る適切な温度で行うことができ、具体的には８０℃以上、たとえば８５℃などのスプレー乾燥に適した温度で行うことができる。このようにして、本発明において好ましい医薬品が形成される。
【００５８】
この第２の好ましい実施形態では、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩および本発明の好ましい塩基性コポリマーを、適切な溶媒に、または必要であれば適切な溶媒混合物に溶解する。溶媒または溶媒混合物としては、第１の好ましい実施形態（造粒）において既に説明したものと同じ溶媒または溶媒混合物を使用することができる。しかしながら、スプレー乾燥法においてはスプレー乾燥に供される成分が完全に溶解していることが求められるため、本発明によれば、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩および使用される塩基性コポリマー（および必要に応じて加えられるさらなる薬学的に許容される賦形剤および添加剤）を完全に溶解する溶媒または溶媒混合物のみを本発明の方法において使用する。この実施形態でも、溶解性を向上させるために界面活性剤を必要に応じて使用することができる。
【００５９】
次いで、得られた溶液を、本発明における好ましい温度、すなわち３０〜１１０℃、好ましくは５０〜１００℃、特に好ましくは７０〜９０℃でスプレー乾燥する。
【００６０】
スプレー乾燥は、一般的なスプレー乾燥装置、たとえばＢｕｃｈｉ Ｂ−２９０（Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ）を用いて行うことができる。スプレー乾燥は、スプレー乾燥物の体積平均粒子径（Ｄ５０値）が、好ましくは１５μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満となるように行う。上記のような非常に小さい粒子径の場合、体積平均粒子径はマルバーン社の粒子径測定装置（タイプ：マスターサイザー２０００Ｓ）を用いて測定することが好ましい。最終スプレー乾燥混合物に、必要に応じてさらなる薬学的に許容される賦形剤および添加剤を加えて造粒した適切な薬学的に許容される充填剤を加え、少なくとも１分間、好ましくは１〜２０分間、たとえば約５分間混合することが好ましい。
【００６１】
上述のように、充填剤としては、公知の薬学的に許容される充填剤であれば、原則としていかなるものも使用することができる。
【００６２】
本発明のさらなる好ましい方法では、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を、塩基性コポリマーおよび必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤とともに溶融押出する。得られた押出物を冷却後、粉砕・篩過して所望の粒度とし、次いでさらなる薬学的に許容される添加剤と混合する。得られた生成物を単位剤形（具体的には錠剤または硬質ゼラチンカプセル）に製剤化することが好ましい。
【００６３】
溶融押出加工は、本発明における好ましい温度、すなわち４０〜１１０℃、好ましくは３０〜９０℃、特に好ましくは５０〜７０℃で行う。溶融押出はたとえばＨＡＡＫＥ＊ ＰｏｌｙＬａｂ ＱＣ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）などの従来技術において公知の溶融押出機で行うことができる。
【００６４】
押出物の調製は、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとを必要に応じてさらなる薬学的に許容される賦形剤および添加剤を加えて混合することにより行う。この混合物を押出機に投入して均質な溶融物へと加工する。押出機はスクリューを有することが好ましい。スクリューは混練ブロックを含むべきであるが、これは混練ブロックより生じる剪断力を受けて混合物が溶融し、それにより有効成分が賦形剤に溶解することによる。温度プロファイルは、混練ブロックを内部に備えたシリンダー内で最高温度の調整ができるように選択される。複数のシリンダーを備えた押出機を使用する実施形態においては、押出経路の中央に位置する２つのシリンダーを様々に構成することによって、混合物をどの程度まで溶融させるのかを決定することが好ましい。ノズルプレートの直前に配置された２つのシリンダーの温度を調整することによって、溶融物の粘度を調節することができる。押出機の各システムにおいて、ノズルが詰まらないように最低温度が設定される。押出は、約２０〜約１００バール、特に約２０〜約５０バールの吐出圧力で行うことが好ましい。
【００６５】
本発明における溶融押出において、たとえば、ポリ（メチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリレート）１：２、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリビニルアルコール、乳酸キトサン、ペクチン、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリエチレン、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリカプロラクトン、カルナウバろう、エチレン酢酸ビニルコポリマー、グリセロールパルミトステアレート、デンプン、マルトデキストリン、イソマルト、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールコポリマーなどの賦形剤および添加剤をさらに使用することができる。
【００６６】
通常、押出物は様々な長さのストランドとして得られ、押出機から押し出された後に冷えて砕ける。一定の粒度を有する分画を得るために、断片を粉砕機（たとえば遠心粉砕機）で粉砕することができる。粉砕方法によって、様々な大きさの粒子が調製されうる。通常、粒度は１０〜１０００μｍである。これは固形製剤の調製に最もよく使用される賦形剤の粒度にも相当し、したがって、粉砕した押出物と賦形剤とを良好に混合することができる。一般に、押出された粒子は、小さいもののほうが大きな粒子よりも急速に有効成分を放出する。
【００６７】
本発明の特に好ましい経口医薬品の調製方法は、
ａ）シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を、塩基性コポリマーおよび必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤とともに適切な溶媒または溶媒混合物に導入する工程、
ｂ）溶液または懸濁液を調製し、次いで（必要に応じて充填剤を使用し）造粒し乾燥する工程、
ｃ）乾燥した造粒物を篩過する工程、
ｄ）さらなる市販医薬品賦形剤を加えて流動性造粒物を調製する工程、ならびに
ｅ）必要に応じてさらなる医薬品賦形剤を加え、前記造粒物と該賦形剤とを硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮成形して錠剤とする工程
を含む。
【００６８】
本発明によれば、経口医薬品の調製方法であって、
ａ）シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と、塩基性コポリマーとを、さらなる薬学的に許容される賦形剤とともに、必要に応じて２０〜７０℃に昇温した適切な溶媒または溶媒混合物に導入する工程、
ｂ）得られた溶液をスプレー乾燥する工程、
ｃ）さらなる薬学的に許容される賦形剤を加える工程、および
ｄ）前記スプレー乾燥物と必要に応じて加えた前記賦形剤とを硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮成形して錠剤とする工程
を含む方法も好ましい。
【００６９】
本発明によれば、経口医薬品の調製方法であって、
ａ）シロドシンまたはその薬学的に許容される塩を、塩基性コポリマーおよび必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される賦形剤とともに溶融押出する工程、
ｂ）得られた押出物を粉砕し、篩過する工程、ならびに
ｃ）さらなる医薬品賦形剤と混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤に圧縮成形する工程
を含む方法も好ましい。
【００７０】
以下の実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００７１】
実施例１
１２ｇのシロドシンと、６２ｇのオイドラギットＥ ＰＯと、６ｇのポリビニルピロリドンと、６ｇのポリエチレングリコールとの混合物を、オイドラギットＥ １２，５と３ｇのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物８０ｍＬとともに造粒し、４０℃で２時間乾燥した。造粒物を７１０μｍのふるいにかけ、次いで２時間にわたり再度乾燥した。乾燥した造粒物にリン酸水素カルシウム４２０ｇを加えた。得られた材料を１５分間混合し、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加えさらに３分間混合した。
【００７２】
得られた造粒物の半分は用量が４ｍｇの３号カプセルに充填し、残りの半分は用量が４ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００７３】
実施例２
８ｇのシロドシンと１５ｇのオイドラギットＥ １００とを、１００ｍＬのエタノールに攪拌（１．５時間、マグネチックスターラー）しながら５０℃で溶解し、スプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０を使用して８５℃でスプレー乾燥した。
【００７４】
１７０ｇのＥｍｄｅｘ（デキストリン）を４ｍｇのツウィーン（登録商標）２０（医薬品の総量に対して２％）とともに造粒し、次いで１％ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ）を加えた。あらかじめ調製したスプレー乾燥物に、Ｅｍｄｅｘ混合物を加えた。次いで混合物全量を５分間混合した。半分は用量が８ｍｇの硬質ゼラチンカプセルに充填し、残りの半分は用量が８ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【００７５】
実施例３
４ｇのシロドシンと１００ｇのオイドラギットＥ １００とを、最高温度６０℃で溶融押出した。得られた押出物を冷却後、粉砕機を用いて粒度が５００μｍ未満となるまで粉砕し、これを篩過した。得られた粉末に、炭酸水素ナトリウム１０ｇ、リン酸水素カルシウム５０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇを混合した。
【００７６】
半分は用量が８ｍｇの硬質ゼラチンカプセルに充填し、残りの半分は用量が８ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
【国際調査報告】
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