(57)【要約】  ＲＮＡウイルス感染を含む、ウイルス感染の治療のための化合物および関連する組成物、ならびにＲＩＧ‐Ｉ経路を活性化することができる化合物を含む、脊椎動物細胞のＲＩＧ‐Ｉ経路を調節することができる化合物を開示する。【選択図】図１
2013525365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す構造を有する化合物を含む、医薬組成物：
【化１】
2013525365.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状ヘテロアルキルから選択され；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の環状構造、例えば、特に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジンなどから選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ３）、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、Ｎ−スルファモイルアミジン、Ｎ−スルファモイルグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルから選択される。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、これらの互変異性体、異性体および／またはプロドラッグを含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項２記載の医薬組成物。
【化２】
2013525365.tif 000053
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｏは、０〜５であり；
ｐは、０〜５である。）
【請求項４】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項２記載の医薬組成物：
【化３】
2013525365.tif 000054
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６または低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはテトラゾールである。）
【請求項５】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項２記載の医薬組成物：
【化４】
2013525365.tif 000055
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【請求項６】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項２記載の医薬組成物：
【化５】
2013525365.tif 000056
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【請求項７】
前記化合物が、次に示すものから選択される構造を有する、請求項２記載の医薬組成物：
【化６】
2013525365.tif 000057
2013525365.tif 000058
2013525365.tif 000059
2013525365.tif 000060
2013525365.tif 000061
【請求項８】
脊椎動物に、請求項２記載の医薬組成物を投与することを含む、脊椎動物におけるウイルス感染を治療するかまたは予防する方法。
【請求項９】
前記ウイルス感染が、次に示すファミリーの１以上のウイルスによって発生する、請求項８記載の方法：アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、アストロウイルス科（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ブロモウイルス科（Ｂｒｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、クロステロウイルス科（Ｃｌｏｓｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、コモウイルス科（Ｃｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、シストウイルス科（Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、フレキシウイルス科（Ｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス（Ｈｅｐｅｖｉｒｕｓ）、レヴィウイルス科（Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ルテオウイルス科（Ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、モノネガウイルス目（Ｍｏｎｏｎｅｇａｖｉｒａｌｅｓ）、モザイクウイルス（Ｍｏｓａｉｃ  Ｖｉｒｕｓｅｓ）、ニドウイルス（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）、ノダウイルス科（Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ）、オルソミキソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ピコビルナウイルス（Ｐｉｃｏｂｉｒｎａｖｉｒｕｓ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ポチウイルス科（Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、セキウイルス科（Ｓｅｑｕｉｖｉｒｉｄａｅ）、テヌイウイルス（Ｔｅｎｕｉｖｉｒｕｓ）、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、トンブスウイルス科（Ｔｏｍｂｕｓｖｉｒｉｄａｅ）、トチウイルス科（Ｔｏｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、ティモウイルス科（Ｔｙｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、パラミキソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、またはパピローマウイルス科（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）。
【請求項１０】
前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ  ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ  ｖｉｒｕｓ）、ロシオウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、跳躍病ウイルス、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ  ｖｉｒｕｓ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、アルフィウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ  ｆｏｒｅｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項８記載の方法：
【化７】
2013525365.tif 000062
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｏは、０〜５であり；
ｐは、０〜５である。）
【請求項１２】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項８記載の方法：
【化８】
2013525365.tif 000063
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６または低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはテトラゾールである。）
【請求項１３】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項８記載の方法：
【化９】
2013525365.tif 000064
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【請求項１４】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項８記載の方法：
【化１０】
2013525365.tif 000065
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【請求項１５】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項８記載の方法：
【化１１】
2013525365.tif 000066
2013525365.tif 000067
2013525365.tif 000068
2013525365.tif 000069
2013525365.tif 000070
【請求項１６】
前記方法が、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ  ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ  ｖｉｒｕｓ）、ロシオウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、跳躍病ウイルス、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ  ｖｉｒｕｓ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、アルフィウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ  ｆｏｒｅｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対するワクチンをさらに接種することにより、脊椎動物にワクチン接種することを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１７】
細胞に、請求項２記載の化合物を投与することを含む、真核細胞における自然免疫応答を調節する方法。
【請求項１８】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項１７記載の方法：
【化１２】
2013525365.tif 000071
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【請求項１９】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項１７記載の方法：
【化１３】
2013525365.tif 000072
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【請求項２０】
前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項１７記載の方法：
【化１４】
2013525365.tif 000073
2013525365.tif 000074
2013525365.tif 000075
2013525365.tif 000076
2013525365.tif 000077
2013525365.tif 000078
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示する化合物および方法は、ＲＮＡウイルス感染を含む、脊椎動物におけるウイルス感染を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＲＮＡウイルスは、一群として、米国および世界中における膨大な公衆衛生問題を代表する。周知のＲＮＡウイルスには、インフルエンザウイルス（鳥類および豚単離物を含む）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、西ナイルウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が含まれる。
【０００３】
世界中の１億７０００万人超がＨＣＶに感染し、また、これらのうちの１億３０００万人は、慢性肝疾患（肝硬変、癌腫および肝不全）に進行する危険性のある、慢性保菌者である。このため、ＨＣＶは、先進国における全肝臓移植の３分の２の原因である。最近の研究は、慢性的に感染した患者の年齢の上昇により、ＨＣＶ感染の死亡率が増加していることを示す。同様に、季節性インフルエンザは、人口の５〜２０％に感染し、その結果、毎年、２００，０００人が入院し、３６，０００人が死亡する。
【０００４】
インフルエンザとＨＣＶと比較して、西ナイルウイルスは、２０１０年、米国において、９８１と最も低い感染発生数である。感染者の２０パーセントは、重篤な疾病に進行し、その結果、４．５％が死亡する。インフルエンザおよびＨＣＶと異なり、西ナイルウイルス感染の治療について承認された治療法はない。また、これは、バイオテロ剤（ｂｉｏｔｅｒｒｏｒｉｓｔ  ａｇｅｎｔ）としてのその潜在能による薬剤開発のための最優先の病原体である。
【０００５】
リストされたＲＮＡウイルスのうち、ワクチンは、インフルエンザウイルス用のみ存在する。したがって、薬物療法は、これらのウイルスに関連する顕著な罹患率および死亡率を緩和するのに不可欠である。残念ながら、抗ウイルス剤の数は制限され、その多数が、有効性が不十分であり、また、そのほぼすべては、ウイルスの抵抗の迅速な発達および作用スペクトルの制限に悩まされる。さらに、急性インフルエンザおよびＨＣＶ感染の治療は、中程度に有効であるにすぎない。ＨＣＶ感染、ペグ化されたインターフェロン、およびリバビリンのための治療基準は、患者の５０％のみに有効であるにすぎず、また、併用療法に関連する、多くの用量制限的な副作用がある。両方のクラスの急性インフルエンザ抗ウイルス剤、アダマンタン、およびノイラミニダーゼ阻害剤は、感染後最初の４８時間以内で有効であるにすぎず、そのため、治療の機会を制限する。アダマンタンに対する高い抵抗性によって、既に使用が制限され、また、ノイラミニダーゼ阻害剤の大規模な備蓄は、結局、使い過ぎ、およびインフルエンザ耐性菌の出現をもたらす。
【０００６】
これらのウイルスに対するほとんどの薬剤開発の試みは、ウイルスタンパク質を標的とする。これは、現在の薬剤が、スペクトルが狭く、ウイルス抵抗を発生しやすい根拠の大部分である。ほとんどのＲＮＡウイルスは、小さなゲノムを有し、また、多くが１ダース未満のタンパク質をコード化する。したがって、ウイルスの標的は制限されている。前述に基づいて、ウイルス感染に対する有効な治療についての莫大で満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に開示する化合物および方法は、ウイルスタンパク質を標的とすることから、宿主固有の抗ウイルス性応答を標的とし、かつこれを促進する薬剤の開発まで、ウイルス薬開発の焦点を移す。かかる化合物および方法は、ウイルスの抵抗の発生に有効であり、この発生の影響を受けにくく、副作用が少なく、種々のウイルス（１）に有効である。
【０００８】
ＲＩＧ‐Ｉ経路は、ＲＮＡウイルス感染に対する自然免疫応答の調節に密接に関係する。ＲＩＧ‐Ｉアゴニストは、ＨＣＶ、インフルエンザおよび西ナイルウイルスを含むが、これらに限定されない、多くのウイルスの治療に有用であると予想される。したがって、本開示は、ＲＮＡウイルスによる感染を含む、ウイルス感染を治療するための化合物および方法に関し、この化合物は、ＲＩＧ‐Ｉ経路を調節することができる。
【０００９】
一実施態様には、次に示す構造を有する化合物を含む、医薬組成物が含まれる：
【化１】
2013525365.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状ヘテロアルキルから選択され；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換の環状構造、例えば、特に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジンなどから選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ３）、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、Ｎ−スルファモイルアミジン、Ｎ−スルファモイルグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルから選択される。）
【００１０】
別の実施態様には、上述した化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、これらの互変異性体、異性体および／またはプロドラッグを含む、組成物が含まれる。
【００１１】
別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する：
【化２】
2013525365.tif 000004
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｏは、０〜５であり；
ｐは、０〜５である。）
【００１２】
別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する：
【化３】
2013525365.tif 000005
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、または低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾールまたはテトラゾールである。）
【００１３】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化４】
2013525365.tif 000006
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【００１４】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化５】
2013525365.tif 000007
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【００１５】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示すものからなる群より選択される構造を有する：
【化６】
2013525365.tif 000008
2013525365.tif 000009
2013525365.tif 000010
2013525365.tif 000011
2013525365.tif 000012
【００１６】
ここで開示した別の実施態様には、脊椎動物に、上述した医薬組成物を投与することを含む、脊椎動物におけるウイルス感染を治療するかまたは予防する方法が含まれる。
【００１７】
別の実施態様において、ウイルス感染は、次に示すファミリーの１以上のウイルスによって発生する：アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、アストロウイルス科（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ブロモウイルス科（Ｂｒｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、クロステロウイルス科（Ｃｌｏｓｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、コモウイルス科（Ｃｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、シストウイルス科（Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、フレキシウイルス科（Ｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス（Ｈｅｐｅｖｉｒｕｓ）、レヴィウイルス科（Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ルテオウイルス科（Ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、モノネガウイルス目（Ｍｏｎｏｎｅｇａｖｉｒａｌｅｓ）、モザイクウイルス（Ｍｏｓａｉｃ  Ｖｉｒｕｓｅｓ）、ニドウイルス（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）、ノダウイルス科（Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ）、オルソミキソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ピコビルナウイルス（Ｐｉｃｏｂｉｒｎａｖｉｒｕｓ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ポチウイルス科（Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、セキウイルス科（Ｓｅｑｕｉｖｉｒｉｄａｅ）、テヌイウイルス（Ｔｅｎｕｉｖｉｒｕｓ）、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、トンブスウイルス科（Ｔｏｍｂｕｓｖｉｒｉｄａｅ）、トチウイルス科（Ｔｏｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、ティモウイルス科（Ｔｙｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、パラミキソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、またはパピローマウイルス科（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）。
【００１８】
別の実施態様において、ウイルス感染は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ  ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ  ｖｉｒｕｓ）、ロシオウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、跳躍病ウイルス、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ  ｖｉｒｕｓ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、アルフィウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ  ｆｏｒｅｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。
【００１９】
ここで開示した別の実施態様の方法において、化合物は、次に示す構造を有する：
【化７】
2013525365.tif 000013
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｏは、０〜５であり；
ｐは、０〜５であり、ここで別途定義された成分を含む。）
【００２０】
ここで開示した別の実施態様の方法において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化８】
2013525365.tif 000014
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、または低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはテトラゾールである。）
【００２１】
ここで開示した別の実施態様の方法において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化９】
2013525365.tif 000015
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【００２２】
ここで開示した別の実施態様の方法において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１０】
2013525365.tif 000016
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【００２３】
ここで開示した別の実施態様の方法において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１１】
2013525365.tif 000017
2013525365.tif 000018
2013525365.tif 000019
2013525365.tif 000020
2013525365.tif 000021
【００２４】
上述した別の実施態様の方法において、方法は、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ  ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ  ｖｉｒｕｓ）、ロシオウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、跳躍病ウイルス、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ  ｖｉｒｕｓ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、アルフィウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ  ｆｏｒｅｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対するワクチンをさらに接種することにより、脊椎動物にワクチン接種することを含む。
【００２５】
ここで開示した別の実施態様には、細胞に、上述した化合物を投与することを含む、真核細胞における自然免疫応答を調節する方法が含まれる。
【００２６】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１２】
2013525365.tif 000022
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【００２７】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１３】
2013525365.tif 000023
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【００２８】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１４】
2013525365.tif 000024
2013525365.tif 000025
2013525365.tif 000026
2013525365.tif 000027
2013525365.tif 000028
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１に記載したように、１０μＭのＫＩＮ２００で２４時間処理し、次いでＨＣＶで処理したＨｕｈ７細胞を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、マウスの脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）による感染後の細胞生存率に対するＫＩＮ２００および正の対照の影響を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、マウスの脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）による感染後の細胞生存率に対するＫＩＮ２００および正の対照の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本開示は、ウイルスタンパク質を標的とすることから、宿主（患者）固有の抗ウイルス性応答を標的とし、かつこれを促進する薬剤の開発まで、ウイルス薬開発の焦点を移す、化合物および方法を提供する。かかる化合物および方法は、ウイルスの抵抗の発生に有効であり、この発生の影響を受けにくく、副作用が少なく、種々のウイルス（１）に有効である。
【００３１】
ＲＩＧ‐Ｉ経路は、ＲＮＡウイルス感染への自然免疫応答の調節に密接に関係する。ＲＩＧ‐Ｉは、広範囲のＲＮＡウイルスに対する免疫の誘導に不可欠な細胞質型病原体認識受容体（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｐａｔｈｏｇｅｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）である（５‐８）。ＲＩＧ‐Ｉは、ウリジンまたは重合体Ｕ／Ａモチーフのホモ重合体の伸張が特徴である、ＲＮＡウイルスゲノム内のモチーフに結合する二重らせん構造のＲＮＡヘリカーゼである（９）。ＲＮＡとの結合は、自己由来のリプレッサードメインによるＲＩＧ‐Ｉシグナリング抑制を緩和する形態変化を誘導し、これによって、ＲＩＧ‐Ｉが、そのタンデム型カスパーゼ（ｔａｎｄｅｍ  ｃａｓｐａｓｅ）の活性化、およびカスパーゼ誘引ドメイン（ＣＡＲＤ）によって下流にシグナルを送ることを可能にする（４）。ＲＩＧ‐Ｉシグナリングは、そのＮＴＰアーゼ活性に依存するが、ヘリカーゼドメインを必要としない（１０、１１）。ＲＩＧ‐Ｉシグナリングは、静止細胞に欠き、リプレッサードメインは、ウイルス感染に応じてシグナリングを管理する、オン・オフスイッチとして作用する（８）。
【００３２】
ＲＩＧ‐Ｉシグナリングは、ミトコンドリア外膜に存在する必須のアダプタータンパク質である、ＩＰＳ‐１（Ｃａｒｄｉｆ、ＭＡＶおよびＶＩＳＡとしても知られている）によって形質導入される（１２‐１５）。ＩＰＳ‐１は、ＩＲＦ‐３下流の活性化を刺激する、巨大分子情報伝達複合体、Ｉ型ＩＦＮの発現を誘導する転写因子、および感染を制御するウイルス反応性遺伝子を動員する（１６）。直接またはＩＲＦ‐３を含むＲＩＧ‐Ｉ経路成分の調節によって、ＲＩＧ‐Ｉシグナリングを誘導する化合物は、抗ウイルス剤または免疫調節剤として興味を惹く治療用途を示す。
【００３３】
ハイスループットスクリーニングアプローチを用いて、ＲＮＡウイルス感染に対する細胞の自然免疫応答の重要なレギュレーターである、ＲＩＧ‐Ｉ経路を調節する化合物を同定した。特定の実施態様において、確認されたＲＩＧ‐Ｉアゴニスト主要化合物は、特に、インターフェロン制御因子３（ＩＲＦ‐３）を活性化することを示した。付加的な実施態様において、ＲＩＧ‐Ｉアゴニスト主要化合物は、次に示す１以上を示す：ＲＩＧ‐Ｉアゴニスト主要化合物は、インターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）の発現を誘導し、細胞系アッセイにおいて低い細胞毒性であり、類縁体の開発およびＱＳＡＲ試験に適しており、薬剤様生理化学特性を有し、インフルエンザＡ型ウイルスおよび／またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する抗ウイルス活性を有する。特定の実施態様において、化合物は、これらの特性をすべて示す。以下に論じるように、これらの化合物は、新しいクラスの潜在的抗ウイルス治療法を示す。本開示は、インビボにおける化合物の特定の作用機序によって束縛されないが、化合物は、ＲＩＧ‐Ｉ経路のこれらの調節で選択される。特定の実施態様において、調節は、ＲＩＧ‐Ｉ経路の活性化である。
【００３４】
本明細書に開示する化合物および方法は、１以上の、ウイルスタンパク質、ウイルスＲＮＡ、ＨＣＶの細胞培養モデルにおける感染性ウイルス、および／またはインフルエンザウイルスを減少させるように作用する。一実施態様において、本明細書の開示は、ＫＩＮ２００（ジヒドロカルコン）の構造を有する化合物のクラスに関する。しかし、さらに一般的には、ここで開示した化合物は次に示す一般的構造を有する：
【化１５】
2013525365.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、または環状ヘテロアルキルから選択され；
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して置換もしくは非置換の環状構造、例えば、特に限定されないが、ベンゼン、ピリジン、ナフチレン、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ピロリジンなどから選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ３）、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、または環状ヘテロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ３、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、または環状ヘテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、Ｎ−スルファモイルアミジン、Ｎ−スルファモイルグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはＮＲ３（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキルから選択される。）
【００３５】
別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１６】
2013525365.tif 000030
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
ｏは、０〜５であり；
ｐは、０〜５である。）
【００３６】
さらに別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有し得る：
【化１７】
2013525365.tif 000031
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１−アミジノ、２−アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６または低級アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４ＣＲ５Ｒ６、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたは環状へテロアルキルであり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、スルホナミドアミジン、スルホナミドグアニジン、ヘテロアリール、トリアジン、オキサゾール、チアゾール、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４またはテトラゾールである。）
【００３７】
一実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１８】
2013525365.tif 000032
（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、環状へテロアルキル、アシル、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、ＳＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝ＳＮＲ３Ｒ４、またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ＝Ｏ（Ｒ３）、１−アミジン、２−アミジン、グアニジン、Ｎ−シアノアミジン、Ｎ−シアノグアニジン、テトラゾール、ＣＳＮＲ３Ｒ４またはＳＯｎＮＲ３Ｒ４であり；
ｍは、０〜８である。）
【００３８】
１つの例示的な実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する：
【化１９】
2013525365.tif 000033
（式中、Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルである。）
【００３９】
別の例示的な実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示すものからなる群より選択される構造を有する：
【化２０】
2013525365.tif 000034
2013525365.tif 000035
2013525365.tif 000036
2013525365.tif 000037
2013525365.tif 000038
【００４０】
本明細書に使用するように、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、単独または組合せにおいて、アルキルエーテル基を含む官能基を指す。アルコキシの一例には、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、置換されたおよび置換されていないアルキル、アルケニル、およびアルキニルを指す。
「アルキル」という用語は、もっぱら単結合によって結合した１〜２０個の炭素原子を含み、かつ環状構造を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基を指す。本明細書に定義するように、アルキル基は、場合により、置換されてもよい。アルキル基の一例には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソ‐アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルとは、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、１‐アミジン、２‐アミジン、アルキルカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、またはＳＯｎＮＲ’Ｒ’’を含む基の１〜５つの置換基に置換された、アルキル、アルケニル、およびアルキニルをいう。
【００４３】
本明細書に使用するように、「アルキニル」という用語は、単独または組合せにおいて、２〜２０個の炭素原子を含み、１以上の炭素‐炭素三重結合を有し、かつ環状構造を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基を指す。本明細書に定義するように、アルキニル基は、場合により、置換されてもよい。アルキニル基の一例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン‐１‐イル、ブチン‐２‐イル、３‐メチルブチン‐１‐イル、ペンチニル、ペンチン‐１‐イル、ヘキシニル、ヘキシン‐２‐イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、単独または組合せにおいて、メチレン（‐Ｃ２‐）等の２以上の位置で結合した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素由来の飽和脂肪族基を指す。別段の定めがない限り、「アルキル」という用語には、「アルキレン」基が含まれてもよい。
【００４５】
本明細書に使用するように、「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」という用語は、単独または組合せにおいて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を含む、官能基を指す。アルキルカルボニル基の一例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルキニレン」という用語は、エチニレン（‐Ｃ：：：Ｃ‐、‐Ｃ≡Ｃ‐）等の２つの位置で結合した炭素‐炭素三重結合を指す。別段の定めがない限り、「アルキニル」という用語には、「アルキニレン」基が含まれてもよい。
【００４７】
本明細書に使用するように、「アリール」、「ヒドロカルビルアリール」、または「アリール炭化水素」という用語は、単独または組合せにおいて、３〜１２個の炭素原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。アリール基は、単環式、二環式、または多環式であり得、また、アリール基には、場合により、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール等の、１〜３つの追加の環構造が含まれてもよい。「アリール」という用語には、フェニル（ベンゼニル）、チオフェニル、インドリル、ナフチル、トチル（ｔｏｔｙｌ）、キシリル、アントラセニル、フェナントリル、アズレニル、ビフェニル、ナフタレニル、１‐ｍメチレンナフタレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、ベンゾ［ａ］アントラセニル、ベンゾ［ｃ］フェナントレニル、クリセニル、フルオランテニル、ピレニル、テトラセニル（ナフタセニル）、トリフェニルエニル、アンタントレニル（ａｎｔｈａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、ベンゾピレニル、ベンゾ［ａ］ピレニル、ベンゾ［ｅ］フルオランテニル、ベンゾ［ｇｈｉ］ペリレニル、ベンゾ［ｊ］フルオランテニル、ベンゾ［ｋ］フルオランテニル、コランニュレニル（ｃｏｒａｎｎｕｌｅｎｙｌ）、コロネニル（ｃｏｒｏｎｅｎｙｌ）、ジコロネニル（ｄｉｃｏｒｏｎｙｌｅｎｙｌ）、ヘリセニル（ｈｅｌｉｃｅｎｙｌ）、ヘプタセニル（ｈｅｐｔａｃｅｎｙｌ）、ヘキサセニル（ｈｅｘａｃｅｎｙｌ）、オバレニル（ｏｖａｌｅｎｙｌ）、ペンタセニル、ピセニル、ペリレニル、およびテトラフェニルエニルが含まれるが、これらに限定されない。置換されたアリールとは、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１‐アミジノ、２‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールＳ‐オキシド、チアジアゾールＳ，Ｓ‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＳＮＲＲ、またはＳＯｎＮＲＲを含む基の１〜５つの置換基に置換された、アリールをいう。
【００４８】
本明細書に使用するように、「低級アリール」という用語は、単独または組合せにおいて、３〜６個の炭素原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。低級アリールの一例には、フェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書に使用するように、「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、単独または組合せにおいて、官能基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または対応する「カルボキシラート」アニオン‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐を指す。一例には、ギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。「Ｏ‐カルボキシル」基とは、一般式ＲＣＯＯ（式中、Ｒは、有機部分または有機基である）を有するカルボキシル基をいう。「Ｃ‐カルボキシル」基とは、一般式ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、有機部分または有機基である）を有するカルボキシル基をいう。
【００５０】
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」、「カルボ環式アルキル」、および「炭素環アルキル」という用語は、単独または組合せにおいて、炭素環構造においてもっぱら炭素‐炭素単結合によって結合した３〜１２個の炭素原子の結合していない環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。シクロアルキル基は、単環式、二環式、または多環式であり得、また、シクロアルキル基には、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、１〜３つの追加の環構造が含まれてもよい。
【００５１】
本明細書に使用するように、「低級シクロアルキル」という用語は、単独または組合せにおいて、炭素環構造においてもっぱら炭素‐炭素単結合によって結合した３〜６個の炭素原子の結合していない環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない単環式の非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。低級シクロアルキル基の一例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書に使用するように、「官能基」という用語は、これらの分子特有の化学反応の原因である、分子内の原子の特定の基を指す。
【００５３】
本明細書に使用するように、「ヘテロアルキル」という用語は、単独または組合せにおいて、もっぱら単結合によって結合した１〜２０個の原子を含んだ直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基であって、鎖中の少なくとも１個の原子が炭素であり、かつ鎖中の少なくとも１個の原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはこれらの任意の組合せである、官能基を指す。ヘテロアルキル基は、完全に飽和され得、１〜３の不飽和度を含み得る。非炭素原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置であり得、例えば、‐ＣＨ２‐ＮＨ‐ＯＣＨ３等のように、２個以内の非炭素原子が連続されてもよい。さらに、非炭素原子は、場合により、酸化されてもよく、また、窒素は、場合により、四級化されてもよい。
【００５４】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、単独または組合せにおいて、３〜１２個の原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない芳香族炭化水素を含む、官能基であって、環構造中の少なくとも１個の原子が炭素であり、かつ環構造中の少なくとも１個の原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはこれらの任意の組合せである、官能基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式であり得、また、ヘテロアリール基には、場合により、例えば、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、１〜３つの追加の環構造が含まれてもよい。ヘテロアリール基の一例には、アクリジニル、ベンゾインドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキシニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾジオキソリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロモニル、シンノリニル、ジヒドロシンノリニル、クマリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フリル、インドリジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、キサンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書に使用するように、「低級ヘテロアリール」という用語は、単独または組合せにおいて、３〜６個の炭素原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない単環式または二環式の芳香族炭化水素を含む、官能基であって、環構造中の少なくとも１個の原子が炭素であり、かつ環構造中の少なくとも１個の原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはこれらの任意の組合せである、官能基を指す。
【００５６】
本明細書に使用するように、「ヒドロキシ」という用語は、単独または組合せにおいて、官能基ヒドロキシル基（‐ＯＨ）を指す。
【００５７】
本明細書に使用するように、「オキソ」という用語は、単独または組合せにおいて、官能基＝Ｏを指す。
【００５８】
本明細書に使用するように、「脊椎動物」という用語には、哺乳動物、ヒト、鳥類、犬、猫、家畜、家畜動物、放し飼いの獣群等の生存している脊椎動物のすべてが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書に使用するように、「医薬組成物」は、本明細書に開示する少なくとも１つの化合物と、選択された投与形式に適切な、１以上の医薬として許容し得るキャリア、賦形剤、または希釈剤と、を含む。
【００６０】
医薬組成物は、固体形態（顆粒、粉末もしくは坐薬を含む）、または液状形態（例えば、溶液、懸濁液またはエマルション）で製造することができるが、これらに限定されない。医薬組成物は、殺菌等の従来の製薬操作に供することができ、および／または、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来の補助剤を含むことができる。
【００６１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれ得る。かかる固体製剤では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。また、かかる固体製剤は、通常の方法で、不活性希釈剤以外の付加的な物質（例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤）をさらに含み得る。さらに、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、製剤は、緩衝剤も含み得る。さらにまた、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによって製造することができる。
【００６２】
経口投与用の液体製剤には、水等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含んだ、医薬として許容し得る乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれ得る。また、かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および芳香剤等の補助剤も含み得る。医薬組成物は、本発明の１を超える実施態様を含み得る。経口投与用の調製物を適切に製剤化して、活性化合物を制御放出することができる。
【００６３】
口腔内投与において、組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはロゼンジの形態を採用することができる。
【００６４】
化合物は、注射（例えば、大量注射または塊状注入）によって、非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤を、例えば、ガラス製アンプルまたは複数投与用容器（例えば、ガラス製バイアル）の単位剤形に含み得る。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液またはエマルション等の形態を採用することができ、また、注射用組成物は、懸濁剤、安定化剤、保存剤、および／または分散剤等の製剤用作用物質を含み得る。または、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌無ピロゲン水）を有する構成の粉末形態であり得る。
【００６５】
上述した製剤に加えて、化合物は、デポ製剤として製剤化することもできる。かかる長期作用製剤は、移植または筋肉注射によって投与することができる。
【００６６】
経鼻投与もしくは経肺投与、または吸入による他の投与において、本発明による使用のための化合物は、適切な推薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガス、またはガスの混合物）の使用と共に、加圧したパックまたはネブライザーでのエアゾールスプレー投与の形態で都合よく送達される。
【００６７】
多くのＲＮＡウイルスは、生化学的経路、調節経路、およびシグナル経路を共有する。これらのウイルスには、インフルエンザウイルス（鳥類および豚単離物を含む）、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルス（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ  ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ  ｖｉｒｕｓ）、ロシオウイルス（Ｒｏｃｉｏ  ｖｉｒｕｓ）、跳躍病ウイルス、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ  ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ  ｖｉｒｕｓ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ  ｖｉｒｕｓ）、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、アルフィウイルス（Ａｌｆｕｙ  ｖｉｒｕｓ）、ウシ下痢症ウイルス、およびキァサヌール森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ  ｆｏｒｅｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法を用いて、これらのウイルス感染を治療することができる。
【００６８】
ＲＮＡウイルスの関連する分類のファミリーには、アストロウイルス科（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ブロモウイルス科（Ｂｒｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、クロステロウイルス科（Ｃｌｏｓｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、コモウイルス科（Ｃｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、シストウイルス科（Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、フレキシウイルス科（Ｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス（Ｈｅｐｅｖｉｒｕｓ）、レヴィウイルス科（Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ルテオウイルス科（Ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、モノネガウイルス目（Ｍｏｎｏｎｅｇａｖｉｒａｌｅｓ）、モザイクウイルス（Ｍｏｓａｉｃ  Ｖｉｒｕｓｅｓ）、ニドウイルス（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）、ノダウイルス科（Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ）、オルソミキソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ピコビルナウイルス（Ｐｉｃｏｂｉｒｎａｖｉｒｕｓ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ポチウイルス科（Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、セキウイルス科（Ｓｅｑｕｉｖｉｒｉｄａｅ）、テヌイウイルス（Ｔｅｎｕｉｖｉｒｕｓ）、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、トンブスウイルス科（Ｔｏｍｂｕｓｖｉｒｉｄａｅ）、トチウイルス科（Ｔｏｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、およびティモウイルス科（Ｔｙｍｏｖｉｒｉｄａｅ）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法を用いて、医薬として許容し得る製剤の一部として、これらのウイルスファミリー内のウイルス感染を治療することができる。他の関連する分類のウイルスファミリーには、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、パラミキソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、およびパピローマウイルス科（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本開示は、脊椎動物を含む動物における疾病を予防するかまたは治療する目的で、単独で使用もしくは抗原と併用する、化合物から構成されたワクチンを提供する。
【００７０】
本開示は、補助剤としての化合物の使用を提供する。
【００７１】
本明細書に開示する化合物および方法は、一般に、開発または使用において、他の治療に付加的になり得るかまたは相乗的になり得る。例えば、リバビリンおよびインターフェロン‐αは、併用する場合、ＨＣＶ感染の有効な治療を提供する。単独で使用する場合、併用でのこれらの効果は、一方の製剤の効果を超えることができる。本開示の組成物は、単独でまたはインターフェロン、リバビリン、および／または、ウイルス標的（ウイルスプロテアーゼ、ウイルスポリメラーゼ、ウイルス複製複合体のアセンブリ）と、宿主標的（ウイルスの処理に必要な宿主プロテアーゼ、ＮＳ５Ａ等のウイルスの標的のリン酸化に必要な宿主キナーゼ、およびウイルス内部リボソーム侵入サイトを有効に利用するのに必要な宿主因子のインヒビター、またはＩＲＥＳ）の両方に対して発現する、種々の小分子と併用してまたは組み合わせて、投与することができる。
【００７２】
本明細書に開示する化合物および方法は、アダマンタン阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、アルファインターフェロン、非ヌクレオシドまたはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ヒスタミン剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、Ｐ７阻害剤、侵入阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、免疫促進剤、ＨＣＶ複製阻害剤、サイクロフィリンＡ阻害剤、Ａ３アデノシンアゴニスト、およびマイクロＲＮＡサプレッサーと併用してまたは組み合わせて使用することができるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて投与することができるサイトカインには、ＩＬ‐２、ＩＬ‐１２、ＩＬ‐２３、ＩＬ‐２７またはＩＦＮ‐γが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて潜在的な投与に利用可能であるかまたは利用可能であろう、新しいＨＣＶ薬には、ＡＣＨ‐１６２５（アヒヨン(Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ)社製）；グリコシル化されたインターフェロン（アリオスバイオファルマ（Ａｌｉｏｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）社製）；ＡＮＡ５９８、ＡＮＡ７７３（アナディーズファルマ（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍ）社製）；ＡＴＩ‐０８１０（アリシンセラピューティックス（Ａｒｉｓｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）社製）；ＡＶＬ‐１８１（アビラセラピューティックス（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）社製）；ロクテロン（ＬＯＣＴＥＲＯＮ）（登録商標）（バイオレックス（Ｂｉｏｌｅｘ）社製）；ＣＴＳ‐１０２７（コナタス（Ｃｏｎａｔｕｓ）社製）；ＳＤ‐１０１（ダイナバックステクノロジーズ（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社製）；クレミゾール（アイガーバイオファルマシューティカルズ（Ｅｉｇｅｒ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；ＧＳ‐９１９０（ギリアドサイエンシーズ（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）社製）；ＧＩ‐５００５（グローバルイミューンバイオファルマ（ＧｌｏｂａｌＩｍｍｕｎｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）社製）；レシキモド／Ｒ‐８４８（グレースウエイ（Ｇｒａｃｅｗａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；アルブインターフェロンアルファ‐２ｂ（ヒューマンゲノムサイエンシーズ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）社製）；ＩＤＸ‐１８４、ＩＤＸ‐３２０、ＩＤＸ‐３７５（イデニクス（Ｉｄｅｎｉｘ）社製）；ＩＭＯ‐２１２５（イデラファルマシューティカルズ（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；ＩＮＸ‐１８９（インヒビテックス（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）社製）；ＩＴＣＡ‐６３８（インターシアセラピューティックス（Ｉｎｔａｒｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）社製）；ＩＴＭＮ‐１９１／ＲＧ７２２７（インターミューン（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）社製）；ＩＴＸ‐５０６１、ＩＴＸ‐４５２０（アイザークスファルマシューティカルズ（ｉＴｈｅｒｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；ＭＢ１１３６２（メタベイシスセラピューティックス（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）社製）；バビツキシマブ（ペレグリンファルマシューティカルズ）社製）；ＰＳＩ‐７９７７、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ‐９３８（ファルマセット（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）社製）；ＰＨＸ１７６６（フェノミックス（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）社製）；ニタゾキサニド／アリニア（ＡＬＩＮＩＡ）（登録商標）（ロマークラボラトリーズ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））；ＳＰ‐３０（サマリタンファルマシューティカルズ（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；ＳＣＶ‐０７（サイクローン（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）社製）；ＳＣＹ‐６３５（サイネキス（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）社製）；ＴＴ‐０３３（タセラセラピュー���ィックス（Ｔａｃｅｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）社製）；ヴィラミジン／タリバビリン（バリアントファルマシューティカルズ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；テラプレビル、ＶＣＨ‐７５９、ＶＣＨ‐９１６、ＶＣＨ‐２２２、ＶＸ‐５００、ＶＸ‐８１３（バーテックスファルマシューティカルズ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社製）；および、ＰＥＧ‐ＩＮＦラムダ（Ｌａｍｂｄａ）（ジモジェネティクス（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）社製）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて潜在的な投与に利用可能であるかまたは利用可能であろう、新しいインフルエンザ薬および西ナイルウイルス薬には、ノイラミニダーゼ阻害剤（ペラミビル、ラニナミビル）；三剤併用療法‐ノイラミニダーゼ阻害剤リバビリン、アマンタジン（ＡＤＳ‐８９０２）；ポリメラーゼ阻害剤（ファビピラビル）；逆転写酵素阻害剤（ＡＮＸ‐２０１）；吸入キトサン（ＡＮＸ‐２１１）；侵入／結合阻害剤（結合部位模倣物、フルシド（Ｆｌｕｃｉｄｅ））；侵入阻害剤（フルダーゼ（Ｆｌｕｄａｓｅ））；融合阻害剤（西ナイルウイルス用のＭＧＡＷＮ１）；宿主細胞阻害剤（ランチビオティックス（ｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ））；ＲＮＡゲノムの切断（ＲＮＡｉ、ＲＮアーゼＬ）；免疫促進剤（インターフェロン、アルフェロン‐ＬＤＯ（Ａｌｆｅｒｏｎ‐ＬＤＯ）；ニューロキニン１アゴニスト、ホムスペラ（Ｈｏｍｓｐｅｒａ）、西ナイルウイルス用のインターフェロンアルフェロンＮ）；および、ＴＧ２１が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて潜在的な投与に利用可能である、インフルエンザおよび／または肝炎の治療のための他の薬剤には、次の表１に示すものが含まれるが、これらに限定されない。
【表１】
2013525365.tif 000039
【００７６】
同時にまたは他の治療スケジュールに従って、これらの薬剤は、同じ医薬組成物の一部として導入するか、または本開示の化合物と別々に投与することができる。さらに、本開示の化合物または組成物も同様に導入または投与することができる。
【００７７】
本明細書に開示する化合物および方法は、他の化合物およびワクチンの開発を可能にする方法に付加的になり得るかまたは相乗的になり得る。これらの抗ウイルス性および免疫を高める特性によって、化合物を使用して、予防ワクチンまたは治療ワクチンの接種に作用させることができる。効果を有するようにするために、同時にまたは他のワクチン成分と併用して、化合物を投与する必要はない。化合物のワクチン適用は、ウイルス感染の予防または治療に限定されないが、化合物によって誘発した免疫反応の一般的性質により、治療ワクチンおよび予防ワクチンの適用をすべて包含することができる。
【００７８】
当業者によって理解されるように、ワクチンは、ウイルス、細菌感染、癌等に対抗することができ、また、ワクチンには、１以上の、弱毒化ワクチン（ＬＡＩＶ）、不活化ワクチン（ＩＩＶ；死んだウイルスのワクチン）、サブユニット（分離したワクチン）；サブビリオンワクチン；精製タンパク質ワクチン；または、ＤＮＡワクチンが含まれるが、これらに限定されない。適切な補助剤には、１以上の、水／油エマルション、非イオン性共重合体補助剤（例えば、ＣＲＬ  １００５）（オプティバックス（Ｏｐｔｉｖａｘ）；バックスセル（Ｖａｘｃｅｌ）社製、ノークロス、ジョージア州）、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アルミニウムと水酸化マグネシウムの水性懸濁剤、細菌内毒素、ポリヌクレオチド、高分子電解質、親油性補助剤（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ａｄｊｕｖａｎｔ）、およびＮ‐アセチル‐ノル‐ムラミル‐Ｌ‐アラニル‐Ｄ‐イソグルタミン（Ｎ‐ａｃｅｔｙｌ‐ｎｏｒ‐ｍｕｒａｎｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｄ‐ｉｓｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、Ｎ‐アセチル‐ムラミル‐（６‐Ｏ‐ステアロイル）‐Ｌ‐アラニル‐Ｄ‐イソグルタミン（Ｎ‐ａｃｅｔｙｌ‐ｍｕｒａｎｙｌ‐（６‐Ｏ‐ｓｔｅａｒｏｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｄ‐ｉｓｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、またはＮ‐グリコール‐ムラミル‐ＬアルファＡｂｕ‐Ｄ‐イソグルタミン（Ｎ‐Ｇｌｙｃｏｌ‐ｍｕｒａｎｙｌ‐ＬａｌｐｈａＡｂｕ‐Ｄ‐ｉｓｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）（チバガイギー（Ｃｉｂａ‐Ｇｅｉｇｙ  Ｌｔｄ．）社製）等の合成ムラミルジペプチド（ｎｏｒＭＤＰ）類縁体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本開示の化合物を含む医薬組成物は、種々の形態（例えば、液体、ゲル、凍結乾燥物、または圧縮した固形物として）で製剤化することができる。好ましい形態は、治療する特定の適応症に依存し、当業者に明らかである。一実施態様において、開示するＲＩＧ‐Ｉアゴニストには、簡単な製薬化学工程を用いた小分子薬であり得る、経口送達用の製剤が含まれる。
【００８０】
本開示の製剤の投与は、経口的に、皮下に、静脈内に、脳内に、鼻腔内に、経皮的に、腹腔内に、筋肉内に、肺内に、鞘内に、経膣的に、直腸内に、もしくは眼内に投与する方法、または他の許容し得る方法を含むが、これらに限定されない、種々の方法で行うことができる。ポンプ（例えば、皮下浸透ポンプ）または移植等の当技術分野で周知の方法を用いて、製剤を、（大量注射は許容し得るが）注入によって連続的に投与することができる。例の一部において、製剤は、溶液またはスプレーとして直接適用することができる。
【００８１】
医薬組成物の一例は、非経口投与のために設計された溶液である。多くの例において、医薬溶剤は、即時の使用に適切な液状形態で提供されるが、かかる非経口製剤は、凍結された形態または凍結乾燥された形態でも提供することができる。前者の例において、組成物は、使用前に解凍する必要がある。凍結乾燥された調製物は、これらの液状相当物よりも一般に安定していることが当業者によって認識されているので、後者の形態は、種々の保存条件下における組成物に含まれる活性化合物の安定性を促進するために使用されることが多い。かかる凍結乾燥された調製物は、１以上の適切な医薬として許容し得る希釈剤（例えば、注射用滅菌水または無菌生理食塩水等であるが、これらに限定されない）の添加によって、使用前に再構成される。
【００８２】
非経口製剤は、所望の純度を有する化合物と、当技術分野で一般に利用される、１以上の医薬として許容し得るキャリア、賦形剤または安定剤（これらはすべて「賦形剤」と称する）（例えば、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｆｉｅｒ）、非イオン性洗浄剤、抗酸化剤、および／または他の種々の添加剤）とを適切に混合することによって、凍結乾燥された製剤または水溶液として保存用に製造することができる。
【００８３】
緩衝剤は、生理条件に近似する範囲にｐＨを維持するのに有用である。これらは、約２ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲の濃度で一般に含まれる。本開示で使用する適切な緩衝剤には、例えば、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸一ナトリウム‐クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸‐クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸‐クエン酸一ナトリウム混合物等）、コハク酸塩緩衝液（例えば、コハク酸‐コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸‐水酸化ナトリウム混合物、コハク酸‐コハク酸二ナトリウム混合物等）、酒石酸塩緩衝液（例えば、酒石酸‐酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸‐酒石酸カリウム混合物、酒石酸‐水酸化ナトリウム混合物等）、フマル酸塩緩衝液（例えば、フマル酸‐フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸‐フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム‐フマル酸二ナトリウム混合物等）、グルコン酸塩緩衝液（グルコン酸‐グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸‐水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸‐グルコン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｇｌｙｕｃｏｎａｔｅ）混合物等）、シュウ酸塩緩衝液（例えば、シュウ酸‐シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸‐水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸‐シュウ酸カリウム混合物等）、乳酸塩緩衝液（例えば、乳酸‐乳酸ナトリウム混合物、乳酸‐水酸化ナトリウム混合物、乳酸‐乳酸カリウム混合物等）、および酢酸塩緩衝液（例えば、酢酸‐酢酸ナトリウム混合物、酢酸‐水酸化ナトリウム混合物等）の有機酸および無機酸とこれらの塩が含まれる。付加的なものとして考えられるものは、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、およびトリス等のトリメチルアミン塩である。
【００８４】
保存剤は、微生物の増殖を遅らせるために加えることができ、約０．２％〜１％（ｗ／ｖ）の量で一般に加えられる。本開示で使用する適切な保存剤には、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、ベンザルコニウムハロゲン化物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、またはヨウ化ベンザルコニウム）、塩化ヘキサメトニウム、メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、および３‐ペンタノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
等張剤は、液状組成物の等張性を確保するために加えることができ、等張剤には、多価糖アルコール、好ましくは、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトール等の３価以上の糖アルコールが含まれるが、これらに限定されない。多価アルコールは、他の原料の相対量を考慮して、０．１重量％〜２５重量％（一般に、１重量％〜５重量％）の量で含まれ得る。
【００８６】
安定剤とは、充填剤から、治療剤を可溶性にするか、または変性もしくは容器壁への付着を防ぐのを支援する添加剤までの機能に及び得る、広いカテゴリーの賦形剤をいう。一般的な安定剤は、多価糖アルコール（上に列挙したもの）；アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ‐ロイシン、２‐フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン等のアミノ酸、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイニシトール（ｍｙｏｉｎｉｓｉｔｏｌ）、ガラクチトール、グリセロール等の有機糖または糖アルコール（イノシトール等のシクリトールを含む）；ポリエチレングリコール；アミノ酸重合体；尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、アルファ‐モノチオグリセロール、およびチオ硫酸ナトリウム等の硫黄含有還元剤；低分子量ポリペプチド（すなわち、＜１０の残基）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；キシロース、マンノース、フルクトース、およびグルコース等の単糖；ラクトース、マルトース、およびスクロース等の二糖類；ラフィノース等の三糖類、およびデキストラン等の多糖類であり得る。安定剤は、活性化合物の重量に基づいて、０．１〜１０，０００重量部の範囲で一般に含まれる。
【００８７】
付加的な種々の賦形剤には、充填剤またはフィラー（例えば、澱粉）、キレート試薬（例えば、ＥＤＴＡ）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）、および共溶媒が含まれる。
【００８８】
また、活性成分は、例えば、コアセルベーション（ｃｏａｓｃｅｒｖａｔｉｏｎ）法によって、または界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、もしくはポリ‐（メチルメタクリラート）（ｐｏｌｙ‐（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセルによって、コロイド状ドラッグデリバリーシステム（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ）（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルションで、調製したマイクロカプセルに封入することもできる。かかる技術は、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ（ウォルタース・クルワー（Ｗｏｌｔｅｒｓ  Ｋｌｕｗｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）社（２００５年）によって発表された文献：「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬学の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）（第２１版）」で開示される。
【００８９】
インビボの投与に一般に使用される非経口製剤は無菌である。これは、例えば、無菌ろ過膜によるろ過によって容易に行われる。
【００９０】
徐放剤の適切な一例には、化合物または組成物を含む固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックス、膜またはマイクロカプセル等の適切な形態を有するマトリックスが含まれる。徐放性マトリックスの一例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２‐ヒドロキシエチル‐メタクリラート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ‐グルタミン酸とエチル‐Ｌ‐グルタミン酸塩の共重合体、非分解性エチレン‐酢酸ビニル、プロリース（ＰＲＯＬＥＡＳＥ）（登録商標）法またはルプロンデポット（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ）（登録商標）（乳酸‐グリコール酸共重合体、および酢酸ロイプロリドからなる注入可能なマイクロスフィア）等の分解性乳酸‐グリコール酸共重合体、およびポリ‐Ｄ‐（‐）‐３‐ヒドロキシブチル酸が含まれる。エチレン‐酢酸ビニルおよび乳酸‐グリコール酸等のポリマーは、例えば１００日以上のような長期間、分子の放出を可能にするが、特定のヒドロゲルは、短期間で化合物を放出する。
【００９１】
化合物および組成物の経口投与は、本開示の１つの意図された方法である。経口投与において、医薬組成物は、固体形態または液状形態で（例えば、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、懸濁液、エマルションまたは溶液の形態で）あり得る。医薬組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。ヒトまたは他の脊椎動物に適切な１日量は、患者および他の要因の条件に広く依存して、変化し得るが、ルーチン法を用いて、当業者によって決定することができる。
【００９２】
固体製剤において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。また、かかる固体製剤は、通常の方法で、付加的な物質（例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤）も含み得る。さらに、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、製剤は、緩衝剤も含み得る。さらにまた、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによって製造することができる。
【００９３】
化合物または組成物は、ラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび／またはポリビニルアルコール等の補助剤と混合することができ、また、従来の投与のために錠剤化するかまたはカプセル化することができる。または、化合物または組成物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油（トウモロコシ油、落花生油、綿実油、または胡麻油等）、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与形式は、製薬分野において周知である。キャリアまたは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラート等の徐放化物質を単独か、または、これらの物質と共に、ワックス、もしくは当技術分野で周知の他の物質が含まれ得る。
【００９４】
以下に示す実施例は、開示する化合物の抗ウイルス性や薬理学的特性を説明する。実施例は、本開示の特定の実施態様を実証するために含まれている。実施例に開示する技術が、開示する方法で十分に機能する、本発明者らによって発見された技術および組成物を示し、そのため、その方法の好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示され、同様のまたは類似する結果を得る、特定の実施態様において多くの変更ができることを認識すべきである。例えば、以下に示す実施例は、本開示の化合物を試験するインビトロ法を提供する。他のインビトロウイルス感染モデルには、ウシ下痢症ウイルス、西ナイルウイルス、およびＧＢＶ‐Ｃウイルス等のフラビウイルス、呼吸器合胞体ウイルス等の他のＲＮＡウイルス、ならびにＨＣＶレプリコン系（３２）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ウイルス複製に優れた任意の適切な培養細胞を、抗ウイルスアッセイに利用することができる。
【実施例】
【００９５】
実施例１．ＫＩＮ２００の生物活性
以下の表２に要約するように、ＫＩＮ２００は抗ウイルス活性を有する。
【表２】
2013525365.tif 000040
【００９６】
細胞毒性を決定するＭＴＳアッセイ。培養したヒトＨｕｈ７細胞を、化合物の量を増加させて、または２４時間溶媒中で希釈した等量のＤＭＳＯで処理し、細胞生存率に対するこれらの影響を調べる。テトラゾリウム化合物［３‐（４，５‐ジメチル‐２‐イル）‐５‐（３‐カルボキシメトキシフェニル）‐２‐（４‐スルホフェニル）‐２Ｈ‐テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ］から生存細胞における有色ホルマザン化合物への変換を測定する、細胞生存アッセイを用いて、生存可能な細胞の割合を算出する。ＭＴＳからホルマザンへの変換を、９６穴マイクロタイタープレートリーダで検出する。また、得られた吸光度を直接プロットして、細胞生存率を評価することができる。セル・タイター・ワン（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｏｎｅ）（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製）は、メーカーの教示するプロトコルのとおりに使用する、第１段階の試薬であり、また、Ｏ．Ｄ．の読み取りの終了前に、試薬の存在下で３時間、細胞をインキュベートする。
【００９７】
ＫＩＮ２００を、０．５％ＤＭＳＯを含む溶媒中で０、５、１０、２０および５０μＭの最終濃度に希釈した。負の対照ウェルは、化合物を含まず、また、細胞毒性のための正の対照を、１００％の細胞変性効果を生ずる、ＥＭＣＶ感染を用いて検討する。化合物の濃度および対照についてそれぞれ、エラーバーを生ずるように、トリプリケートウェル（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ  ｗｅｌｌｓ）で行った。ＫＩＮ２００の全ての濃度は、ゼロ濃度を含め、細胞代謝（Ｏ．Ｄ．）で表す細胞毒性が、ほぼ１．７であった。
【００９８】
インフルエンザＡ型ウイルスのＥＬＩＳＡアッセイ。Ａ５４９細胞を９６穴プレートに接種する；１×１０４細胞／ウェル。細胞を１６時間増殖させ、０．５％ＤＭＳＯを含む溶媒中で５、１０、２０、５０μＭに希釈したＫＩＮ２００化合物を、それぞれのウェルに加える。細胞を６時間インキュベートし、次いで、２５０ｐｆｕのインフルエンザＷＳＮ株に感染させる。希釈したウイルスをウェルに直接加える。また、化合物は除去しない。化合物処理後、感染細胞を全２４時間増殖させ、その後、これを固定した。ＷＳＮインフルエンザＥＬＩＳＡプロトコルは、次に示すように行う：細胞をＰＢＳで洗浄し、１０分間メタノール：アセトンで固定し、ＰＢＳで再度洗浄する。細胞を、トリトンＸ‐１００の存在下で、ウマ血清およびＢＳＡでブロックする。１：３０００希釈で使用する一次抗体は、マウス抗インフルエンザＡ型核タンパク質モノクローナル（Ｍｏｕｓｅ  ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  Ｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ）（ケミコン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）社製）である。使用する二次抗体は、ヤギ抗マウスＩｇＧ‐ＨＲＰ（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）社製）であり、これを同様に１：３０００に希釈する。反応を、教示のとおりに、ＴＭＢＫ  ＢｉｏＦＸ試薬を使用して進行させる。試薬の添加を続いて、細胞を、室温で２〜５分間インキュベートし、２Ｎ  ＨＣｌを使用して反応を停止する。プレートを４５０ｎＭで読み取る。
【００９９】
ＨＣＶ−ＩＦ抗ウイルスアッセイ。Ｈｕｈ７細胞を５×１０３細胞／ウェルで９６穴プレートに接種し、その細胞を２４時間付着増殖させる。化合物の溶媒中濃度を１０μＭまで希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％である化合物溶液を各ウェルに添加し、さらに２４時間増殖させる。プレートから化合物溶液を除去し、清浄な組織培養皿中に保存する。細胞単層をＰＢＳで洗浄し、所定の感染多重度（ＭＯＩ）でＨＣＶ２ａウイルスを加える。ウイルスを２から４時間培養した後、除去し、それから単層をＰＢＳで洗浄し、各ウェル中で化合物溶液を置換する。細胞を一晩増殖後、固定し、ＨＣＶタンパク質検出用に染色をする。全ての緩衝液および試薬は、上述のＣｅｌｌｏｍｉｃｓ染色キットから使用する。一次血清ＰＨＳ＃７２を洗浄緩衝液で１：３０００に希釈し、室温で１時間培養する。二次抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ  ４８８またはＦＩＴＣ  Ａｌｅｘａ  ４８８とＨｏｅｃｈｓｔ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｓｔａｉｎ（ヘキスト製核染色）は、手順書のとおり希釈する。細胞を洗浄し、１００μＬの洗浄緩衝液を各ウェルに残す。細胞染色を倒立顕微鏡で観察し、上述したように画像を採る。感染細胞の数を計測し、代表的な画像を保存する。
【０１００】
図１に示す典型的な実験では、Ｈｕｈ７細胞を１０μＭのＫＩＮ２００で２４時間処理し、次いで異なるＭＯＩでＨＣＶ処理した。ＫＩＮ２００は、ウイルスのＭＯＩが０．２５、０．５、２と増すにつれ、感染レベルの低下を引き起こした。０．５ＭＯＩでは、コントロールレベル（ＨＣＶ  ｆｏｃｉ  Ｘ  １０，  ｆｆｕ／ｗｅｌｌ）は、〜４２であったが、一方ＫＩＮ２００のレベルは５未満であった。２．０ＭＯＩでは、コントロールレベル（ＨＣＶ  ｆｏｃｉ  Ｘ  １０，  ｆｆｕ／ｗｅｌｌ）は、１５０超であったが、一方ＫＩＮ２００のレベルは〜２０であった（図１）。要約すると、この実験は、ウイルスのＭＯＩが増すにつれ、ＫＩＮ２００により、Ｃ型肝炎ウイルスの感染レベルが低下することを示している。
【０１０１】
実施例２．ＥＭＣＶ抗ウイルスアッセイ
Ｈｕｈ７細胞を通常の増殖条件下で増殖させ、０．５％のＤＭＳＯを含む溶媒中で指示された量の薬剤で処理した。細胞を５時間薬剤の存在下で増殖させ、次いで、例えば、ＡＴＣＣ＃ＶＲ‐１２９Ｂから入手した、マウスの脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）（２５０ｐｆｕ）に感染させた。感染細胞をさらに１８時間増殖させ、次いで、ＭＴＳアッセイを用いて、細胞生存率を測定した。負の対照の細胞を、０．５％ＤＭＳＯのみを含む緩衝液で単独で処理した。インターフェロン処理を、正の対照として、ウイルス阻害に用い、最終濃度１０  ＩＵ／ｍＬの、例えば、インターフェロン‐α：シェリルプラウ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ‐Ｐｌｏｕｇｈ）社製のイントロンＡを、薬剤処理と同様に加えた。Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ３５８０からのセルタイター９６（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６）（登録商標）のアクエアス・ワン・ソリュージョン・細胞増殖アッセイ（ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）（ＭＴＳ）等のＭＴＳアッセイを用いて、細胞生存率を測定した。
【０１０２】
結果を図２Ａおよび図２Ｂに示し、また以下に示す。
【表３】
2013525365.tif 000041
【０１０３】
実施例３．定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）試験を用いる抗ウイルス活性および薬理特性
本実施例は、ＫＩＮ２００化合物の抗ウイルス作用における有効性を増加させるための最適化について説明する。最適化において、２段階ＱＳＡＲアプローチを用いる；類縁体開発前の構造クラスを確定する、類縁体小集合から開始する。初期に同定した活性類縁体を用いて、第２段階における関心を惹くさらなる最適化の構造クラスの部分集合を確定する。
【０１０４】
第２段階は、構造多様性の作成およびコア変異体の評価に焦点を置く。構造類縁体の、ＨＣＶおよびインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性、ならびに１以上の細胞系または末梢血単核細胞における細胞毒性を試験する。改善された効果および低い細胞毒性を示す、最適化した分子を、さらに、インビトロ毒性学、ならびに吸収、分布、代謝、および除去（ＡＤＭＥ）の追加測定によって特性評価する。また、これらの作用機序、および広範囲の抗ウイルス活性も検討する。
【０１０５】
ＱＳＡＲ試験における化学的設計。類縁体構造を設計するために、主要化合物の薬剤様特性、代謝不安定性、および有毒潜在能を分析する。Ｌｉｐｉｎｓｋｉの規則（１８）による測定のように、薬剤様特性および関連する生理化学特性は、バイオアベイラビリティの初期指標である。代謝および毒性の不安定性を示唆する構造特徴は、安定性の制限、半減期の低減、反応中間体、または特異体質性薬物毒性（ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）を示し、そのため、除かれる。５〜１０の化合物類縁体集合を構築して、化学反応性のまたは代謝的に影響を受けやすい構造特徴を除くかまたは変え、これによって、一次ＱＳＡＲを展開する。
【０１０６】
ＨＣＶ２ＡおよびインフルエンザＡ型ウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）に対するインビトロ抗ウイルス活性について、ＫＩＮ２００化合物を試験する。ウイルスタンパク質およびＲＮＡレベルを、上述したアッセイを用いて、薬剤処理後に評価する。
【０１０７】
ＱＳＡＲの数回の反復に続いて、これらのインビトロ毒性およびＡＤＭＡ特性の特性評価、ならびにさらなる機械試験のために、ＫＩＮ２００化合物を選択する。ＱＳＡＲ試験を、臨床前開発を支援するのに十分な、ピコモル単位からナノモル単位の潜在能を有する主要化合物に供するように、計画する。
【０１０８】
インビトロ薬理学。インビトロ薬理学試験を、腸の浸透性、代謝安定性、および毒性分析の１以上の分析で最も有望な類縁体の性能を測定するために行う。インビトロ特性評価試験における重要なものには、血漿タンパク質結合；ヒトおよびモデル生物体における血清、血漿、および全血安定性；腸の浸透性；固有クリアランス；ヒトＥｔｈｅｒ‐ａ‐ｇｏ‐ｇｏ（ｈＥＲＧ）チャンネル阻害；および、遺伝毒性が含まれ得る。
【０１０９】
各類縁体において、ＨＰＬＣおよび／またはＨＰＬＣ質量分析に基づく分析法を用いて、種々の試験系で、薬剤と代謝物質の濃度を評価する。特定の分析法は、各分子について最適化されるが、逆相クロマトグラフィを、一部の主要分子の同一性および純度の特性評価をするために、単独または四極子質量分析法と組み合わせて使用することができる。最初に、哺乳類種（マウス、カニクイザル、およびヒト等）の血清、血漿および全血の濃度の増加における経時的な薬剤安定性を、ＨＰＬＣによって評価し、また、半減期を決定する。
【０１１０】
一部の例において、顕著な代謝物質を、質量分析によって特性評価する。ヒト血漿タンパク質結合を、平衡透析を使用する分割分析によって評価する。腸の浸透性モデル化において、頂端膜側から基底膜側へのフラックス（ａｐｉｃａｌ‐ｔｏ‐ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ  ｆｌｕｘ）を、ヒト上皮細胞系ＴＣ７で評価する。ヒト肝臓ミクロソームにおける培養時の親化合物の消失率を測定することによって、最も有望な類縁体の部分集合の肝クリアランスを評価する。上述のように、特定の代謝物質を単離し、特性評価することができる。
【０１１１】
インビトロ毒性学。毒性分析についての本説明は、一般的であり、限定するように意図されない。インビトロ毒性試験を、主要類縁体の潜在的心臓および遺伝毒性を評価するために行う。自動パッチクランプを使用して、遺伝子組換えによりヒトＫｖ１１．１遺伝子を発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系におけるｈＥＲＧチャンネル電流に対する各化合物の影響を評価することができる。ｈＥＲＧチャンネルにおける分子のＩＣ５０を決定するために、各化合物の最大血清濃度または溶解度の限界の３０倍より低い濃度を評価する。サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株およびＴＡ１００株における突然変異復帰を誘導するか、または培養物中のＣＨＯ細胞の小核形成を促進する、化合物の部分集合の性能のための一連の濃度について評価する。
【０１１２】
実施例４．ＫＩＮ２００化合物の抗ウイルス活性
細胞培養感染モデルにおける抗ウイルス作用。本明細書に開示するＫＩＮ２００化合物は、ＨＣＶ遺伝子型２ａおよびインフルエンザウイルスＷＳＮ株に対して有効な活性を有する。さらに最適化した分子の広範囲の抗ウイルス活性を特性評価するために、細胞培養感染モデルを使用して、種々のＨＣＶ遺伝子型およびインフルエンザウイルス菌株を分析する。さらに、新たに公衆衛生に関係する、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）に対する最適化した化合物の活性を試験する。試験には、感染２〜１２時間前に、化合物で細胞を処理すること、または感染８時間後に、細胞を処理することが含まれる（表３）。ウイルス生産および細胞のＩＳＧ発現を経時的に評価して、主要構造クラスの代表的な化合物の抗ウイルス効果を分析する。ＩＦＮβ処理を正の対照として用いる。
【０１１３】
フォーカスフォーミングアッセイ、またはプラークアッセイによって、ウイルス生産を測定する。
平行試験において、ウイルスＲＮＡおよび細胞のＩＳＧ発現を、ｑＰＣＲ分析およびイムノブロット分析によって測定する。これらの試験を、ウイルス感染時の化合物のシグナリング作用を有効にするように計画し、種々の菌株のウイルスに対する自然免疫抗ウイルスプログラムを指示する、およびウイルス対抗手段の設定における、化合物の作用を評価する。各化合物の詳細な用量作用分析を各ウイルス感染系で行い、前処理および後処理感染モデルの両方の対照細胞と比較して、５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）での、ウイルス生産を抑制する有効用量を決定する。
【表４】
2013525365.tif 000042
【０１１４】
実施例５．臨床前動物モデルにおける最適化した主要薬剤のインビボ薬物動態特性、毒性、および抗ウイルス特性
臨床前薬物動態および耐性のプロファイリング。インフルエンザウイルスおよびＷＮＶ感染動物モデルにおけるＫＩＮ２００化合物の抗ウイルス活性のさらなる特性評価を行うために、ＫＩＮ２００化合物のインビボ薬物動態（ＰＫ）プロファイル、および耐性／毒性を評価する。マウスは、ＷＮＶおよびインフルエンザの最も一般に使用されるげっ歯動物モデルであるため、マウスをこれらの試験のために選択する。
【０１１５】
逆相ＨＰＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ検出法を、マウス血漿中の各化合物の濃度を測定するのに使用する。ＰＫプロファイリング前に、各化合物の初期の経口製剤および静脈内製剤を、少数の保存条件での水溶解度および安定性を最大限にすることに主として焦点を置く、制限された製剤成分スクリーニングを用いて開発する。当技術分野で周知の既存の分析法を用いて、製剤性能を測定する。次に示す３段階の戦略によって、各化合物の製剤を開発する：
・第１段階：ｐＨ（ｐＨ３〜９）、緩衝液、および浸透圧の調整
・第２段階：エタノール（＜１０％）、プロピレングリコール（＜４０％）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００（＜６０％）の共溶媒を加えることによる、溶解度の向上
・第３段階：必要に応じて、Ｎ‐Ｎ‐ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、＜３０％）、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ、＜２０％）、および／またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、＜２０％）の共溶媒、またはシクロデキストリン（＜４０％）を加えることによる、さらなる溶解度の改善。
【０１１６】
インビトロ抗ウイルス試験、機械的試験、ＡＤＭＥ試験、および毒性試験において、十分な性能を示す化合物について、予備マウスＰＫ試験を行う（表４）。各化合物を、一晩断食後に、経口胃管栄養法（＜１０ｍｌ／ｋｇ）または静脈内大量注射（＜５ｍｌ／ｋｇ）によって、動物に単回投与する。各時間に、３匹の動物からサンプリングすることができるように、各投与群の複数の動物に投与する。血液試料を、投与前に、ならびに投与５、１５および３０分、１、２、４、８および２４時間後に、眼窩後方の鼻腔で採取する。過去に開発した生物分析法によって、薬剤濃度を測定する。ウインノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）ソフトウェアを使用して、薬物動態パラメーターを評価する。
【表５】
2013525365.tif 000043
【０１１７】
予備ＰＫ試験の性能に基づいて、抗ウイルスモデルにおける化合物の特性評価前に、化合物のマウスにおける予備耐性および毒性についてさらに評価する。耐性試験を、次に示す２段階で行う：最大の耐性用量（ＭＴＤ、フェーズ１）を決定するための、初期投与の段階的拡大段階（５回以内、５日間のウォッシュアウト期間によってそれぞれ分けられる）、その後、ＭＴＤを７回毎日投与し、急性毒性を評価する（第２段階）（表５）。すべての化合物を経口胃管栄養法によって投与する。一般な試験において、各性別５匹の動物を第１段階で試験に供し、１５匹の動物を、第２段階で、投与群につき１性別で、試験に供した。試験のエンドポイントには、ＭＴＤ、身体検査、臨床観察、血液学、血清化学的性質、および動物体重の決定が含まれる。全体の病理を、すべての動物において、死んでいるのを発見するか、エクストリミス（ｅｘｔｒｉｍｉｓ）で安楽死させるか、または試験の意図した推定で行う。毒性試験は、主として、本来予備的であり、早い毒性エンドポイントを確認し、かつ抗ウイルス動物モデルに対する主要候補の選択を推進するように意図される。
【表６】
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【０１１８】
マウス感染モデルを使用する抗ウイルス特性および免疫保護の評価。感染の臨床前マウスモデルでのさらなる評価のための化合物の薬物動態、抗ウイルス作用、および自然免疫作用に基づいて、最適化した化合物を選択する（表５）。化合物の自然免疫作用を測定し、また、ＷＮＶおよびインフルエンザウイルスの感染からマウスを保護するこれらの性能について、評価する。ＷＮＶ感染モデルにおいて、野生型Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの足蹠部皮下を、ＷＮＶ（ＷＮＶ‐ＴＸ）の有毒系統１菌株に感染させる（２９）。インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株、Ａ／ＷＳＮ／３３株、およびＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２株の非外科的な気管滴下投与を行う。
【０１１９】
特定の試験に使用するインフルエンザウイルス菌株は、２つの異なる亜型（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）であり、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおいて病原性および臨床症状の変化を示す（３０）。一連の試験用量（１０〜１，０００ｐｆｕのウイルス等）におけるマウスの罹患率および死亡率について、単独で、または感染１２時間前もしくは感染２４時間後に開始し、薬剤の決定した血漿濃度半減期まで毎日連続して行う、化合物処置と併用して、モニターする。化合物の用量作用分析、および感染経時的試験を行い、次に示すものに対する化合物の効果を評価する：１）血清ウイルス負荷の限界、２）標的器官におけるウイルス複製および伝播の限界、および３）ウイルス病因に対する保護。
【０１２０】
ＷＮＶについて、血清に加えて、ウイルス負荷を、リンパ節、脾臓および脳で評価する。インフルエンザウイルスについて、ウイルス負荷を、心臓、肺、腎臓、肝臓および脳で評価する。１００ｐｆｕのＷＮＶ‐ＴＸまたは１，０００ｐｆｕのインフルエンザウイルスの標準的感染後の各化合物による血清ウイルス負荷の５０％および９０％抑制（ＥＤ５０およびＥＤ９０）における有効用量の決定を、これらの試験の計画に導入する。血清ウイルス負荷を、化合物処置後２４時間の間隔で、ウイルスＲＮＡのｑＰＣＲによって決定する。感染のＷＮＶ神経侵入モデル（３１）を使用して、化合物の作用を、大脳神経系におけるＷＮＶ病因の制限に対するＥＤ５０およびＥＤ９０で試験する。
【０１２１】
１ｐｆｕのＷＮＶ‐ＭＡＤの標準的頭蓋内感染後のマウスの罹患率および死亡率について、単独で、または感染２４時間後に開始する、化合物処置と併用して、モニターする。
【０１２２】
実施例６．３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンの合成
【化２１】
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４−メトキシカルコンと２−メルカプトエタノール（共にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能）を混合し、酢酸ナトリウムおよびテトラヒドロフランと反応させ、生成物として３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを合成する。このタイプの一般的な反応は、Ｒａｎｕ、Ｂ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７、Ｖｏｌ．６０、２２３−２２７に記載されている。
【０１２３】
【化２２】
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代替方法としては、４−メトキシカルコンと２−メルカプトエタノールを混合し、ナトリウムエトキシド、エタノールおよびベンゼンと反応させ、生成物として３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オンを合成する。このタイプの一般的な反応は、Ｋｉｐｎｉｓ  Ｏ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９４９、Ｖｏｌ．７１、ｐ．３５５４に記載されている。
【０１２４】
別段の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲に使用する、原料の量、分子量等の特性、反応条件等を表す、すべての数は、「約」という用語によって、すべての例で改良されることとして理解される。したがって、これとは反対の別段の指示がなければ、明細書および添付した特許請求の範囲に示す、数値パラメーターは、本開示によって得ようとする所望の特性に依存して変更することができる、近似値である。少なくとも、および特許請求の範囲の均等論の適用を限定する試みとしてではなく、数値パラメーターはそれぞれ、報告された有効数字の数に照らして、および通常の四捨五入法の適用によって解釈されるべきである。
【０１２５】
それにもかかわらず、本開示の広い範囲を示す数値範囲および数値パラメーターは、近似値であり、特定の例において示す数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定でみられる標準偏差から必ず生じる一定の誤差を実質的に含む。
【０１２６】
本開示を説明する文脈（特に、次に示す特許請求の範囲の文脈）に使用する、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という表現、および同様の指示物は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅するように解釈される。本明細書における値の範囲の記述は、単に、範囲に含まれるそれぞれの個別の値について別々に言及する簡便な方法として有用であるように意図されるにすぎない。別段の指示がない限り、本明細書において別々に記述されるかの如く、それぞれの個別の値は、本明細書に組み込まれる。本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載する方法はすべて、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提供されるすべての例、または例示的な用語（例えば、「ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、単に、本開示をよく説明するように意図されるにすぎず、本開示の範囲での限定、それ以外に、特許請求の範囲での限定をもたらさない。本明細書中の用語は、本開示の方法に不可欠な、特許請求の範囲に記載されていない構成要素を示すものと解釈すべきではない。
【０１２７】
本明細書に開示する代替的な構成要素、または実施態様のグループ化は、限定があるものと解釈することはできない。グループのメンバーはそれぞれ、別々に、またはグループの他のメンバーもしくは本明細書に記載する他の構成要素と組み合わせて、言及し、および主張することが可能である。グループの１以上のメンバーを、便宜および／または特許性の理由のためのグループに含めることができ、またはこのグループから削除できることが予想される。かかる包含または削除が生じる場合、本明細書は、改良されたグループを含むと考えられ、そのため、添付した特許請求の範囲に使用するすべてのマーカッシュグループの記載された説明を実行する。
【０１２８】
本開示の特定の実施態様は、本明細書に説明され、本開示の実行のために、本発明者らに知られている最良の様式が含まれる。もちろん、これらの説明された実施態様における変更は、前述の説明を読むことで、当業者に明らかになる。本発明者は、当業者が、かかる変更を適切に利用することを期待する。また、本発明者らは、本開示において、特に本明細書に説明するもの以外を実施するように意図する。したがって、本開示には、準拠法によって可能になる、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載する対象の改良および等価物がすべて含まれる。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、上述の構成要素のあらゆる変更における上述の構成要素の任意の組合せは、本開示に包含される。
【０１２９】
本明細書に開示する特定の実施態様は、からなる、またはから実質的になるという用語を使用する、特許請求の範囲でさらに限定され得る。出願したか、または補正ごとに追加した、特許請求の範囲で使用する場合、「からなる」という移行部は、特許請求の範囲で特定されない、任意の構成要素、手段、または原料を排除する。「から実質的になる」という移行部は、特定された材料または手段、ならびに基本特性および新しい特性に物質的に影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。本開示の（したがって、特許請求の範囲に記載された）実施態様は、本明細書に実質的にまたは明確に記載され、本明細書で利用可能になる。
【０１３０】
最後に、本明細書に開示する実施態様は、本開示の原理の例示であることが理解される。利用することができる他の改良は、本開示の範囲内にある。したがって、例として、本開示の代替形態は、本明細書の教示に従って、本明細書に利用されてもよいが、これらに限定されない。したがって、本開示は、示され、記載されるものに厳密に限定されない。
【０１３１】
【表７】
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2013525365.tif 000049
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【図１】
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【図２Ａ】
2013525365.tif 000080
【図２Ｂ】
2013525365.tif 000081
【国際調査報告】
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