(57)【要約】  本発明は、ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置のための医薬の製造のための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の使用であって、ここで前記医薬は、任意に、好ましくはａ）ホルモン調節剤、ｂ）破骨細胞活性調節剤、ｃ）癌化学療法剤、および／またはｄ）放射線治療から選択された１種または２種以上の癌共治療剤と組み合わせて、単独で、同時に、または本発明の投与レジメンによらないで用いられる、前記の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
【請求項２】
処置が、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を、ヒトに対して週当たり５００ｍｇ〜１２５００ｍｇ（１人当たり）の量で投与することを含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
処置が、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を、ヒトに対して少なくとも週に１回、少なくとも連続して３週間投与することを含む、請求項１または２に記載のペプチド。
【請求項４】
乳癌および／または骨転移の処置が、ヒトに対する１種または２種以上の癌共治療剤の投与を追加して含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項５】
１種または２種以上の癌共治療剤が、
ａ）ホルモン調節剤、
ｂ）破骨細胞活性調節剤、
ｃ）癌化学療法剤、および
ｄ）放射線治療、
からなる群から選択される、請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
ｉ）ａ）に記載のホルモン調節剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、およびＧｎＲＨアナログからなる群から選択され、
ｉｉ）ｂ）に記載の破骨細胞活性調節剤が、ビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターからなる群から選択され、
ｉｉｉ）ｃ）に記載の癌化学療法剤が、アルキル化化学療法剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞障害性抗生物質、および代謝拮抗剤からなる群から選択され、および／または
ｉｖ）放射線治療が、外部ビーム放射線療法／外部照射法、小線源療法、および全身放射性同位元素療法から選択される、
請求項５に記載のペプチド。
【請求項７】
請求項５または６に記載のペプチドであって、
ｉ）ａ）に記載のホルモン調節剤が、
α）抗エストロゲン剤であるアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントから選択される１または２以上の化合物、
β）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールから選択される１または２以上の化合物、および／または
γ）ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン、ゴセレリンおよびブセレリンから選択される１または２以上の化合物、
を含み；
ｉｉ）ｂ）に記載の破骨細胞活性調節剤が、
δ）ビスホスホネートであるエチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネートから選択される１または２以上の化合物、および／または
ε）ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターであるデノスマブ、
を含み、および／または
ｉｉｉ）ｃ）に記載の癌化学療法剤が、
ζ）アルキル化化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから選択される１または２以上の化合物、
η）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤であるベバシズマブ（rhuMAb-VEGF）、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ（ZD6474）から選択される１または２以上の化合物、
θ）ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤であるトラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから選択される１または２以上の化合物、
ι）ＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）から選択される１または２以上の化合物、
κ）細胞増殖抑制性アルカロイドであるエトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロンから選択される１または２以上の化合物、
λ）細胞障害性抗生物質であるダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから選択される１または２以上の化合物、
および／または
μ）代謝拮抗剤であるゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレアから選択される１または２以上の化合物、
を含む、前記ペプチド。
【請求項８】
処置する乳癌が、
ｉ）ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
ｉｉ）ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌、
ｉｉｉ）ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性乳癌、および
ｉｖ）ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性乳癌、
および／またはその骨転移、
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項９】
骨転移の処置が、
ａ）破骨細胞活性調節剤からなる群から選択される１または２以上の癌共治療剤、および／または
ｂ）放射線治療、
の投与を含むか、追加して含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチドであって、ホルモン受容体陽性乳癌の処置が、
ｉ）アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、リュープロレリン、ゴセレリンおよびブセレリン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；
ｉｉ）ベバシズマブ（rhuMAb-VEGF）、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；および／または
ｉｉｉ）放射線治療、
のヒトに対する投与を含むか、追加して含む、前記ペプチド。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペプチドであって、ホルモン受容体陰性乳癌の処置が、
ｉ）ベバシズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；
を、任意に以下：
ｉｉ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；
ｉｉｉ）エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；
ｉｖ）オラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；
および／または
ｖ）代謝拮抗剤であるゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレア、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩から選択される１または２以上の化合物；
と組み合わせて、
ヒトに対して投与することを含むか、追加して含む、前記ペプチド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペプチドであって、骨転移の処置が、
ａ）シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される、１または２以上の癌共治療剤、
のヒトに対する投与を含むか、追加して含む、前記ペプチド。
【請求項１３】
対象における、好ましくはヒト対象における、乳癌および／または骨転移を処置する方法であって、該対象に対して、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
対象における、好ましくはヒト対象における、乳癌および／または骨転移を処置する方法であって、該対象に対して、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および１または２以上の癌共治療剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
対象における、好ましくはヒト対象における、乳癌および／または骨転移を処置する方法であって、該対象に対して、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ａ）ホルモン調節剤、
ｂ）破骨細胞活性調節剤、
ｃ）癌化学療法剤、および
ｄ）放射線治療、
からなる群から選択される１または２以上の癌共治療剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
１または２以上の癌共治療剤が、請求項５、６または７に記載の剤、化合物、阻害剤および／またはモジュレーターから選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象における、好ましくはヒト対象における、骨転移を処置する方法であって、該対象に対して、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を投与することを含むか、または投与することからなる、前記方法。
【請求項１８】
ヒトに対して１または２以上の癌共治療剤を投与することを追加して含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１または２以上の癌共治療剤が、請求項５、６、７、１５または１６に記載の剤、化合物、阻害剤および／またはモジュレーターから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１または２以上の癌共治療剤が、
ａ）破骨細胞活性調節剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
から選択される、請求項１７、１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
１または２以上の癌共治療剤が、
ａ）ホルモン調節剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
から選択される、請求項１７、１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法であって、骨転移の処置が、対象における、
ａ）低減された骨吸収、好ましくは低減された破骨細胞媒介性骨吸収、
ｂ）新骨形成、好ましくは溶骨性病変における新骨形成、
ｃ）破骨細胞活性の調節または正常化、
ｄ）骨形成の再開、
ｅ）骨の再生または骨の部分的再生、
を含むか、これを誘導する、前記方法。
【請求項２３】
請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の方法であって、１または２以上の癌化学療法剤が、以下からなる群：
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制性アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞障害性抗生物質、および
ｉｖ）代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
から選択される、前記方法。
【請求項２４】
請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の方法であって、１または２以上の癌化学療法剤が、以下からなる群：
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学的に誘導された化合物から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制性アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリン類から選択される細胞障害性抗生物質、および
ｉｖ）ピリミジン拮抗薬および葉酸代謝拮抗薬から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
から選択される、前記方法。
【請求項２５】
請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の方法であって、１もしくは２以上の癌共治療剤または１もしくは２以上の癌化学療法剤が、以下からなる群：
ｉ）トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、および／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、および／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制性アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞障害性抗生物質、および
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデオキシシチジンからなる群、および／またはペメトレキセド、メトトレキサートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
から選択される、前記方法。
【請求項２６】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して週当たり２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇの量で投与する、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１３〜２６のいずれか一項に記載の方法であって、
ｉ）プラチナ含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスホリンが、シクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制性アルカロイドが、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、
ｉｖ）細胞障害性抗生物質が、アントラサイクリン類から選択される、
前記方法。
【請求項２８】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して週当たり８００ｍｇ〜８０００ｍｇの量で投与する、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して週当たり１５００ｍｇ〜７０００ｍｇの量で投与する、請求項１３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して、１回の投与当たり約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週２回〜週４回の投与スキームで投与する、請求項１３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して、１回の投与当たり約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週１回〜週３回の投与スキームで投与する、請求項１３〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して、１回の投与当たり約５００ｍｇからなる週１回〜週５回の投与スキーム、または１回の投与当たり約２０００ｍｇからなる週１回〜週３回の投与スキームで投与する、請求項１３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
週間投与スキームを、１〜５２回、実質的に中断なしで適用する、請求項１３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して、１もしくは２以上の癌化学療法剤または１もしくは２以上の癌化学療法剤の適用の１〜２０時間前、好ましくは２〜１２時間前、および最も好ましくは２〜６時間前に好ましくは投与する、請求項１３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
医薬を、増加したＤＮＡメチル化状態を有する対象の処置において用いる、請求項１３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
医薬を、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す対象の処置において用いる、請求項１３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
医薬を、新たに診断された癌の処置において、好ましくは第１選択の化学療法の設定において用いる、請求項１３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
医薬を、放射線治療と、好ましくは外部照射法と組み合わせて追加して用いる、請求項１３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
方法が、放射線治療を含む、好ましくは放射線治療を追加して含む、請求項１３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明分野：
本発明は、癌、特に腫瘍（tumors）（または腫瘍（tumours））および腫瘍転移の処置のための特定の治療形態であって、ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置に用いるための式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、任意に、該ペプチドと一緒に投与された場合に追加的または相乗的にその有効性を好ましくは増強する、癌共治療剤またはその他の癌治療形態と共に投与することを含む、前記治療形態に関し、前記癌共治療剤としては、化学療法剤、免疫療法剤などであって、抗体、放射免疫抱合体および免疫サイトカインおよびまたは放射線治療を含む。さらに具体的には、本発明は、少なくとも１つの式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置のための医薬の製造のための使用に関し、ここで医薬は、任意に、
ａ）ホルモン調節剤、
ｂ）破骨細胞活性調節剤、
ｃ）癌化学療法剤、および／または
ｄ）放射線治療、と併用して用いられる。さらに本発明は、前記医薬を用いた処置方法に関する。
【０００２】
好ましくは、医薬の投与は、適時に制御された様式で行うことができる。１または２以上の癌共治療剤または別の癌共治療形態を用いる治療は、好ましくは、各個別の治療剤の腫瘍細胞および腫瘍内皮細胞増殖に対する抑制効果を、相乗的潜在的に増加させ、好ましくは、個別の成分を単独で、一緒に、または本発明のレジメン以外の別の治療レジメンにおいて投与することによって見出されるよりも効果的な処置をもたらす。好ましくは、前記の式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、本明細書における用語「特定のインテグリンリガンド」の好ましい例である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景：
血管内皮細胞は、ビトロネクチン受容体αｖβ３またはαｖβ５、およびコラーゲンＩ型およびＩＶ型受容体αｖβ１およびα２β１、ラミニン受容体α６β１およびα３β１、およびフィブロネクチン受容体α５β１を含む、少なくとも３種類のＲＧＤ依存性インテグリンを含有することが知られている（Davis et al., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206）。平滑筋細胞は、αｖβ３およびαｖβ５を含む少なくとも６種類のＲＧＤ依存性インテグリンを含有することが知られている。種々のインテグリンのαまたはβサブユニットに対して免疫特異的なノクローナル抗体を用いた、in vitroでの細胞接着の阻害は、ビトロネクチン受容体αｖβ３を、微小血管内皮細胞を含む種々の細胞型の細胞接着プロセスに関与させる（Davis et al., 1993, J. Cell. Biol. 51, 206）。
【０００４】
インテグリンは細胞受容体の一種であって、細胞外基質タンパク質を結合し、一般に細胞接着イベントと呼ばれる細胞−細胞外基質および細胞−細胞間相互作用を媒介することが知られている。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットで形成された非共有結合性のヘテロダイマー糖タンパク質複合体に共通の構造的特徴を有する、タンパク質のファミリーを構成する。ビトロネクチンへの優先的な結合という元の特性にちなんで命名されたビトロネクチン受容体は、現在、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ８と呼ばれる４つの異なるインテグリンを指すことが知られている。αｖβ３は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチンおよびフォンヴィレブランド因子を含む多くの多様なリガンドに結合する。異なる生物学的機能を有する異なるインテグリン、および、共通する生物学的特異性および機能を有する異なるインテグリンおよびサブユニットが存在することは明らかである。多くのインテグリンに対する、リガンドの１つの重要な認識部位は、Arg-Gly-Asp（ＲＧＤ）トリペプチド配列である。ＲＧＤは、ビトロネクチン受容体インテグリンに対して上記で同定された全てのリガンド中に見出されている。
【０００５】
αｖβ３によるＲＧＤ認識の分子基盤は同定されている（Xiong et al., 2001）。このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含んでいる直鎖および環状（ポリ）ペプチドによって模倣することができる。かかるＲＧＤペプチドは、それぞれ、インテグリン機能の阻害剤またはアンタゴニストであることが知られている。しかし重要な指摘は、ＲＧＤペプチドの配列および構造に依存して、阻害の特異性を変化させて特定のインテグリンを標的化できることである。種々のインテグリン特異性の種々のＲＧＤポリペプチドが、例えばCheresh, et al., 1989, Cell 58, 945、Aumailley et al., 1991, FEBS Letts.291, 50および、多くの特許出願および特許（例えば米国特許第4,517,686号、第4,578,079号、第4,589,881号、第4,614,517号、第4,661,111号、第4,792,525号；EP 0770 622）などに記載されている。 
新しい血管の生成または血管新生は、悪性疾患の成長においてキーとなる役割を果たし、これは血管新生を阻害する剤の開発に多くの興味を引き寄せてきた。
【０００６】
しかしながら、可能性のある血管新生阻害剤を利用した種々の併用療法が、臨床試験および市場で検討されているにも関わらず、これらの療法の成果は十分ではない。したがって、当分野において、有効性の増加と副作用の低減を示すことができる、さらなる組合せの開発への要求が未だに存在している。
今日、腫瘍の血管系は、健康な組織の血管系とは異なっていることが知られている。血管系は腫瘍に特徴的であり、健康な組織の安定した休眠血管系とは異なる。これはしばしば、α−ｖ−インテグリン系の特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加を特徴とする。これらの活性化されたインテグリンが、血管新生を駆動する増殖因子、例えばＶＥＧＦＡおよびＦＧＦ２への細胞応答を増強すると、ＶＥＧＦＡはもともと血管透過性因子と呼ばれたものであるが、これがＳＲＣキナーゼ経路を介して作用して、局所的な血管透過性を増加させる。ＶＥＧＲＦ２は活性化されると、αｖβ３インテグリンの活性を増加させる。
【０００７】
さらに、固形腫瘍はその発達のために、宿主から誘導され閉塞された（cooped）血管系に依存する。この血管系は、これらを正常な宿主の血管系から区別する、通常でない分子特性を有する：活性化されやすく、すなわち、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ等の腫瘍由来の因子の影響下で細胞周期を通して進行し、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭおよびα−ｖ−インテグリン系、例えばαｖβ３およびαｖβ５のなどの内皮活性化マーカーを、リガンドの競合状態で発現する。これは欠損した細胞外基質を有し、古典的には漏出性として記述される。腫瘍血管系の異常な性質のために、腫瘍がしばしば、血流を介して全身に適用される治療に抵抗性であることは注目に値する。
【０００８】
転移のプロセスは多段階の事象であり、癌の最も恐るべき側面を表す。診断の時点で多くの癌はその自然の歴史において非常に進行しており、転移の存在は一般的である。事実、患者の３０％は臨床診断の時点で検出可能な転移を有し、患者のさらに３０％は潜在的転移を有する。転移は散在性であることができ、異なる器官に同時に侵入し、または特定器官に局在することができる。局在化疾患の場合、外科手術は処置の選択肢である；しかし、再発および予後は、例えば切除可能性、患者の臨床的状態、および転移の数などの多くの条件に依存する。
切除後、再発は一般的であり、診断時点で微小転移病巣が存在したことを示唆する。全身化学療法は理想的な設定であるが、少数のみの患者しか治癒せず、多くの場合全身化学療法は失敗に終わる。多数の生理学的バリアおよび薬物動態学的パラメータが、その有効性の低減に寄与する。
【０００９】
肝臓、肺およびリンパ節は濾過器官であり、したがって転移しやすい。転移、特に直腸結腸起源の転移の化学的感受性の劣化は、多くの研究者に、薬物の時間および濃度を増加させる方法の使用を強いてきた。この重要で繊細な器官に対する副作用を低減または限定する必要性は、抗新生剤の潅流のための肝臓隔離の技術の発達をもたらした。（K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107）。１９８１年より、改変および技術的改善が連続して導入された。肝臓転移は異なる起源のものであってよく、化学的感受性は、組織型および熱の存在におけるそれらの応答に従って変化し得る。
【００１０】
当分野において、癌、特に全身的な転移の処置のために新しい治療戦略を開発する必要性は、未だに増加しつつある。本発明の目的はしたがって、かかる新しい戦略の開発である。これは全身処置に適用可能であるべきであり、適用する癌治療剤の用量を低減し、および／または効率を増加させるべきである。さらなる目的は、腫瘍血管系を正常化して、腫瘍の全身治療剤の送達を増加させること、すなわち、腫瘍血管系を、非腫瘍組織の血管系の機能性にリセットすることである。
したがって、本発明の好ましい目的は、ヒトに対するより効果的で、良好に耐容される処置であって、特に乳癌および／または骨転移を、好ましくは、その起源とは独立した乳癌および／または骨転移を患っているヒト癌患者に対する前記処置を提供し、こうして、好ましくは、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、生活の質（ＱＯＬ）を増強し、および／または生存期間中間値を増加させることである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、好ましくは初めて、乳癌および／または骨転移の治療において、個人に対して、治療有効量の式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドである特定のインテグリンリガンド、およびその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を、任意に１または２以上の特定の癌化学療法剤および／または癌共治療剤と併用して、本明細書に記載のように投与するという新しい概念に基づく、新規な薬学的処置について記載する。有利には、これは好ましくは、本明細書に記載のように１または２以上のレジメンに従って実施することができる。
【００１２】
したがって、本発明の主題は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよびその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩の、乳癌および／または骨転移の処置用の医薬の製造のための使用であって、ここで医薬は任意に、前記ペプチド以外の１または２以上の特定の癌共治療剤と併用して用いられ、前記癌共治療剤が、好ましくは以下の群：
ａ）ホルモン調節剤、
ｂ）破骨細胞活性調節剤、
ｃ）癌化学療法剤、および
ｄ）放射線治療、
から選択される、前記の使用、ならびに前記医薬を用いる乳癌および／または骨転移を処置するための方法である。前記のホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および／または癌化学療法剤は、好ましくは以下に記載のものである。
【００１３】
驚くべきことには、腫瘍血管系は、本明細書に定義された式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよびその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を全身的に適用することにより、機能的に正常化できることが示し得る。前記のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、好ましくは、本明細書に記載の癌共治療剤の、および特にホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および癌化学療法剤からなる群から選択される癌共治療剤の、腫瘍に入る量を増加させる。前記のホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および／または癌化学療法剤は、好ましくは以下に記載のものである。さらに、ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、好ましくは、全身免疫サイトカイン療法の後に腫瘍に入る白血球の数を増加させることが示され、抗腫瘍抗体療法で腫瘍区画に入る抗体の量を直接または間接的に増加させることができ、または抗腫瘍ワクチンへのアクセスを増加させることができる。
【００１４】
さらに、腫瘍血管系のこの機能的正常化は、例えば腫瘍における高い酸素濃度などの、腫瘍の代謝における変化をもたらし、したがって外部ビーム放射線療法などの酸素依存性療法をより効果的にすることができる。癌共治療剤の局所的な量の増加は、腫瘍の抵抗メカニズムを克服し、治療指標を増強する支援となると考えられている。
一態様において、本発明は、組成物であって、共治療剤治療活性化合物として好ましくは細胞障害剤、化学療法剤、および免疫障害剤からなる群から選択されたものを含むか、場合によっては、前記の剤の有効性を増強できるかまたは前記の剤の副作用を低減できる別の薬理学的に活性な化合物を含む、前記組成物に関する。
【００１５】
本発明によれば、治療活性化合物はまた、医薬キットであって、少なくとも式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および好ましくは本明細書に記載の１または２以上の癌共治療剤、例えば本明細書に記載のホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および／または癌化学療法剤を含むパッケージを、１つのパッケージまたは別々の容器に含む、前記医薬キットの手段により提供してもよい。これらの組み合わせによる治療は、任意に放射線の処置をさらに含んでよい。前記のホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および／または癌化学療法剤は、好ましくは以下に記載のものである。
【００１６】
本発明はさらに、ヒトにおける乳癌および／または骨転移を処置するための新しい治療形態であって、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、放射線治療の前または後に、好ましくは放射線治療の前に投与することを含む、前記治療形態に関する。
ヒトにおける乳癌および／または骨転移を処置するための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の放射線治療の前の投与を含む、この新しい治療形態において、好ましい特徴は、前記の式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、さらなる癌共治療剤の前に投与することである。この文脈において本発明によれば、照射または放射線治療は、癌共治療剤として理解されるべきである。
【００１７】
一般に、この事前の適用は、さらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは１〜５時間前、およびさらに好ましくは１〜３時間前に行う。さらに好ましくは、この事前の適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間前、好ましくは２〜６時間前、およびさらに好ましくは２〜４時間前に、例えばさらなる癌共治療剤の適用の１〜２時間前、２〜３時間前、３〜６時間前、２〜５時間前または３〜７時間前に行う。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００１８】
本出願に含まれるデータによって示されるように、本発明による効果は、非ヒト動物、とくにラットにおいて、この事前適用が、好ましくはさらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは１〜５時間前、およびさらに好ましくは１〜３時間前に行われた場合に達成され；さらに好ましくは、この事前適用が、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間前、好ましくは２〜６時間前、およびさらに好ましくは２〜４時間前に、例えばさらなる癌共治療剤の適用の１〜２時間前、２〜３時間前、３〜６時間前、２〜５時間前または３〜７時間前に行われた場合に達成される。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００１９】
しかし、ヒト動物での実験からのデータは、上／下に記載および議論される「事前適用」の時刻が、１〜４の倍数で、特に２〜４の倍数で遅延または延期することができることを示す。非ヒト動物、特にラットなどのげっ歯類と、ヒト動物の間の応答または応答時間におけるこの差は知られており、当分野では広く議論されている。出願人はこの理論に束縛されることを望まないが、しかしこの差は、少なくとも部分的に、異なる種における薬物動態挙動の差によって引き起こされ、これは特に、異なる種類の動物における異なる半減期（ｔ１／２）に反映されると考える。例えば、シクロペプチドなどの化合物について、ラットにおける半減期は通常１０〜３０分の範囲であり、一方この同じ化合物についてのヒト動物における半減期は２〜６時間、特に３〜４時間である。
【００２０】
したがって、本出願の主題は、上／下に記載の処置の方法および／または製造の方法であって、事前適用が好ましくは、さらなる癌共治療剤の適用の１〜３２時間前、好ましくは２〜３２時間前、より好ましくは２〜２４時間前、よりさらに好ましくは４〜２４時間前、よりさらに好ましくは６〜２０時間前、および特に６〜１６時間前に行われる；または代替的に好ましくは、この事前適用が、さらなる癌共治療剤の適用の６〜３２時間前、好ましくは１０〜２４時間前、およびより好ましくは１２〜２０時間前に行われる、前記方法である。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２１】
本出願のさらなる主題は、上／下に記載の処置の方法および／または製造の方法であって、事前適用が好ましくは、さらなる癌共治療剤の適用の１８〜２３時間前、好ましくは２０〜２３時間前、より好ましくは２０〜２２時間前に行われる；または代替的に好ましくは、この事前適用が、さらなる癌共治療剤の適用の２５〜３２時間前、好ましくは２５〜３０時間前、およびより好ましくは２６〜３０時間前に行われる、前記方法である。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２２】
しかし、本発明のより好ましい側面において、特定のインテグリンリガンドの時限投与は（患者がヒトであるかまたは非ヒト動物であるかに関わらず）、１または２以上の癌共治療剤の適用の１〜１０時間前、好ましくは２〜８時間前、より好ましくは２〜６時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、および特に４〜８時間前に行われ、例えば１〜２時間、１〜３時間、１〜４時間、２〜３時間、２〜４時間、２〜６時間、２〜８時間、２〜１０時間、３〜４時間、３〜１０時間、４〜６時間、４〜１０時間、５〜８時間、または５〜１０時間前に行われる。１または２以上の癌共治療剤が外部照射を含むか、外部照射からなる場合に、これは特に好ましい。本発明に関して、この事前の適用または投与はまた、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２３】
（式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の）前記時限投与または時限適用に関して、前記時限投与または時限適用について与えられた時間は、好ましくはそれぞれの投与または適用の始まりまたは開始を指す。したがって、例えばそれぞれの癌共治療剤適用の３時間前から始まる特定のインテグリンリガンドの投与は、完了するまでに１〜２時間かかるｉ．ｖ．注入によって特定のインテグリンリガンドを投与する場合でも、本発明の１または２以上の癌共治療剤適用の３時間前の時限投与または時限適用とみなされる。事前適用／事前投与のこの定義は、当業者の理解と完全に整合する。
【００２４】
前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩が、患者に対して本明細書に記載のように時限投与で投与される場合、好ましくは、それが組み合わされる１または２以上の癌共治療剤に関して時間調節される。前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、２または３以上の癌共治療剤と組み合わせての時限投与に関しては、好ましくは、２または３以上の癌共治療剤に関して、より好ましくは少なくとも１つの癌共治療剤に関して、時間調節される。１または２以上の癌共治療剤が放射線治療、特に本明細書に記載の放射線治療を含む場合、時限投与は好ましくは少なくとも１つの放射線治療を指す。
【００２５】
特に好ましくは、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の時限投与は、時間関連の癌共治療法としての放射線治療を指す。したがって、時限投与において、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の事前の投与とは、好ましくは、放射線治療の投与に先立つ時間を指す。しかし多くの場合、放射線治療以外の１または２以上のさらなる癌共治療剤を、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の時限投与および放射線治療の投与または送達により規定される時間ウィンドウ内に投与することもまた、有利となり得る。
【００２６】
より好ましくは、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の時限投与は、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および放射線治療の投与を指し、追加の癌共治療剤は、好ましくは前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与の後に、例えばこのペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与の１〜２または１〜３時間後に、ただし好ましくは放射線治療の投与または送達の前に、好ましくは放射線治療の投与または送達前の少なくとも１時間以内に、およびより好ましくは放射線治療の少なくとも１時間前、例えば放射線治療の投与または送達の１〜２または１〜３時間前に、投与される。
しかし、本発明の任意の組み合わせの投与は、任意に放射線療法を伴うことができ、ここで放射線処置は好ましくは前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与の後に行うことができる。本発明による併用療法の異なる剤の投与は、任意にまた、実質的に同時にもしくは順番に行うことができる。
【００２７】
腫瘍は、その発達および増殖に代替経路を導くことが知られている。１つの経路が遮断された場合、腫瘍はしばしば別の受容体およびシグナル伝達経路を発現し使用することによって、別の経路に切り替える能力を有する。したがって、本発明の薬学的組み合わせは、腫瘍のかかる可能性のある発達戦略のいくつかを遮断することができ、したがって、好ましくは様々な治療便益を提供する。本発明による組み合わせは好ましくは、腫瘍、腫瘍様および新形成疾患および腫瘍転移を、より好ましくは胸部の腫瘍、腫瘍様および新形成疾患および腫瘍転移を、さらにより好ましくは胸部の腫瘍、腫瘍様および新形成疾患およびその腫瘍転移を処置し予防するのに、および特に、腫瘍細胞表面に存在する関連するホルモン受容体の活性化によって発達および増殖するものを、処置し予防するのに、有用である。好ましくは、本発明の異なる組み合わせの剤は、低用量で、すなわち臨床的状況において従来用いられていたより低い用量で投与される。個人に対して投与される、本発明の化合物、組成物、剤および療法の用量を低くする利点としては、高い投与量に付随する副作用の、発生率の低下が挙げられる。例えば、上記および下記の剤の投与量を低下させることにより、高い投与量で観察されるのと比べて、悪心および吐気の頻度および程度の低減が得られる。副作用の発生率を低下させることにより、癌患者の生活の質の改善が期待される。副作用の発生率低下のさらなる利点には、患者のコンプライアンスの改善、副作用の処置に必要な入院日数の低減、および副作用に付随する痛みの処置に必要な鎮痛剤の投与の低減が挙げられる。代替的に、本発明の方法および組み合わせはまた、高用量での治療効果の最大化も可能である。
【００２８】
腫瘍、好ましくはその血管系においてα−ｖ−インテグリン系の特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加を示すものは、本発明の組み合わせおよび治療レジメンにより、成功して処置することができる。本発明による薬学的処置内の組み合わせは、驚くべき相乗効果を示す。薬物の組み合わせを投与すると、重大な薬物の副作用を検出することなく、臨床試験の間に実際に腫瘍の縮退および崩壊が観察できた。
本発明のさらなる態様は、以下に関する：
【００２９】
癌の処置用の併用療法として、時限的および組み合わせの使用のための医薬の製造のための方法であって、該医薬が、好ましくは２つの異なる（別々の）適用形態において、
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含有する組成物、および、
１または２以上のアルキル化化学療法剤を含有する組成物、
および任意に、
ａ）の少なくとも１つの特異的リガンドおよびｂ）の１または２以上のアルキル化化学療法剤とは異なる、少なくとも１つのさらなる癌共治療剤、
を含む、前記方法。
【００３０】
対象における癌を処置する方法であって、
ａ）該対象に対して、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを投与すること、
ｂ）該対象に対して、１または２以上のアルキル化化学療法剤を投与すること、および任意に、
ｃ）該対象に対して、ａ）の少なくとも１つの特異的リガンドおよびｂ）の１または２以上のアルキル化化学療法剤とは異なる、少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を投与すること、
を含む、前記方法。
前記医薬または方法であって、ここで、少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択されるもの。
前記医薬または方法であって、ここで、少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞障害剤、免疫障害剤、および放射線治療からなる群から選択されるもの。
【００３１】
ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置のための、
ａ）治療有効量の、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、
ｂ）および任意に、
ｉ）ホルモン調節剤、
ｉｉ）破骨細胞活性調節剤、
および／または
ｉｉｉ）癌化学療法剤、
からなる群から選択される１または２以上の癌共治療剤、
の個別の剤形を含むセットであって、
ここで任意に、ａ）は、ｂ）の少なくとも１つの癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは２〜７時間前、および最も好ましくは１〜３時間前に投与される、前記セット。前記のホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および／または癌化学療法剤は、好ましくは以下に記載のものである。
【００３２】
前記のセットの特徴は、いかにして前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を用いるかについての詳細な指示を、および／または、いかにして１または２以上の癌共治療剤を、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩と併用して用いるかについての詳細な指示を、好ましくは特定の包装、特定の添付文書などの形態で提供することが有利であることである。
【００３３】
したがって、本発明のさらなる好ましい態様は、１種の活性成分として前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる、ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置での使用のために設計された医薬であって、任意にさらなる癌共治療剤と併用して用いるための、例えば放射線治療の場合には、好ましくはさらなる癌共治療剤の前に用いるための、容器などに含有された前記医薬であり、ここで該容器は、前記医薬を前記処置においていかにして用いるかについての、任意に、前記医薬を１または２以上の癌共治療剤と併用して、例えば上記の適用スケジュールに関していかにして用いるかについての、詳細な指示および／またはその他の技術的情報を書面の形態で提供する。
【００３４】
本発明のさらなる好ましい態様は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)の、ヒトにおける癌の処置用の医薬の製造のための使用であり、
ここで該医薬は、１または２以上の癌共治療剤と、好ましくは２または３以上の癌共治療剤と、より好ましくは３または４以上の癌共治療剤と併用して、および特に、１、２、３または４種の癌共治療剤と併用して使用され、
ここで癌共治療剤は、
ｉ）ホルモン調節剤、
ｉｉ）破骨細胞活性調節剤、
および／または
ｉｉｉ）癌化学療法剤、
からなる群から選択される。
【００３５】
前記の態様において、前記のホルモン調節剤、破骨細胞活性調節剤、および／または癌化学療法剤は、好ましくは以下に記載のものである。前記の態様において、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、および１または２以上の癌共治療剤が提供され、および／または個別の適用形態に製剤化される。前記の態様において、癌は本明細書に記載のものであり、より好ましくは乳癌、骨転移、乳癌およびその骨転移、乳癌の骨転移、乳癌以外の固形癌の骨転移、および骨髄腫および／またはその骨病変から選択される。
本発明のその他のさらなる好ましい態様は、上記、下記および特許請求の範囲において定義された医薬組成物または医薬キットの、ヒトにおける乳癌および／または骨転移を処置する医薬の製造のための使用に関する。
本発明の医薬組成物およびキットを用いる薬学的処置には、同時または順番に、放射線療法が付随してよい。
【００３６】
本発明の医薬の組み合わせおよび方法は、種々の利点を提供する。本発明の組み合わせは好ましくは、腫瘍、腫瘍様および新生疾患を処置および予防するのに有用である。好ましくは、本発明の異なる組み合わせの剤は、低用量で、すなわち臨床的状況において従来用いられていたより低い用量で投与される。哺乳動物に対し、本発明の化合物、組成物、剤および療法の用量を低くする利点としては、高い投与量に付随する副作用の、発生率の低下が挙げられる。例えば、メトトレキサート、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン、シスプラチン、および／またはメルファランなどの化学療法剤の投与量を低くすることにより、高い投与量で観察されるのと比べて、悪心および吐気の頻度および程度の低減が得られる。同様の利点が、本発明のインテグリンアンタゴニストと組み合わせた化合物、組成物、剤および療法についても意図される。副作用の発生率を低下させることにより、癌患者の生活の質の改善が意図される。副作用の発生率の低下のさらなる利点には、患者のコンプライアンスの改善、副作用の処置に必要な入院日数の低減、および副作用に付随する痛みの処置に必要な鎮痛剤の投与の低減が挙げられる。
代替的に、本発明の方法および組み合わせはまた、高用量での治療効果の最大化も可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は図１Ａ〜Ｄからなり、in vitroでのＭＤＡ−２３１細胞（Ａ〜Ｃ）および骨転移（Ｄ）におけるインテグリンの発現を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、αｖ鎖（１７Ｅ６；Ａ）、αｖβ３（ＬＭ６０９；Ｂ）またはαｖβ５（Ｐ１Ｆ６；Ｃ）インテグリン複合体を認識する抗体で染色し、発現はフローサイトメトリーにより評価し（開曲線）、第二層試薬による染色は最小限であった（閉曲線）。生データの曲線は提示のために滑らかにした。対照動物からの軟部組織成分の免疫組織切片（Ｄ）は、αｖβ３（赤）、αｖβ５（緑）、およびＤＡＰＩ（青）を染色。統合画像（αｖβ３、αｖβ５、ＤＡＰＩ）を、αｖβ３およびαｖβ３についての単一チャネルと共に示す。バーは１００μｍ。５３９×３９６ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１参照）。
【００３８】
【図２】図２は図２Ａ、Ｂからなり、溶骨性病変および軟部組織腫瘍の容量分析（Ａ）および実験的骨転移からのパラメータであるＡおよびｋｅｐ（Ｂ）の平均相対値の定量を示す：未処置とシレンジタイド処置のラットの間で比較。値はパーセントで示し、シレンジタイド治療を開始した癌細胞播種３０日後において決定した初期値に対する平均値として示す。Ｙ軸、パーセントで表した平均相対値（１００倍）；Ｘ軸、癌細胞播種後の日数；エラーバー、ＳＥＭ；＊、ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．０１。４５２×１７３ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１参照）。
【００３９】
【図３】図３は図３Ａ〜Ｃからなり、ビヒクル処置およびシレンジタイド処置の実験的骨転移の形態的特徴を示す。溶骨性病変（Ａ、Ｃ）と軟部組織腫瘍（Ｂ）の体積を、癌細胞注入の３０日、３５日、４５日および５５日後にそれぞれＶＣＴおよびＭＲＩで取得した画像の解析により決定した。シレンジタイドによる処置は、３０日目の画像撮影後に開始した。骨損失および軟腫瘍負荷を、ビヒクル処置（Ａ、Ｂ：上列）と骨溶解および骨形成の阻害をもたらすシレンジタイド処置の動物の間で比較した（Ａ、Ｂ：上列；Ｃ）。代表的ＶＣＴ画像：３Ｄ骨表面再構成、およびＭＲＩ：Ｔ２強調画像からの軸方向切片。矢印、後肢の脛骨近位端、３２３×４０２ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１参照）。
【００４０】
【図４】図４は図４Ａ、Ｂからなり、骨転移の機能的パラメータである振幅（amplitude）Ａ（Ａ）および交換速度定数（exchange rate constant）ｋｅｐ（Ｂ）を示す、ＤＣＥ−ＭＲＩ取得カラーマップを示す：癌細胞播種の３０日、３５日、４５日および５５日後の、未処置とシレンジタイド処置のラット間の比較。シレンジタイドによる処置は、３０日目の画像撮影後に開始した。ＭＤＡ−ＭＢＥ−２３１骨転移を有するラットは３０日目に画像撮影し、次いで対照（上列）またはシレンジタイド（下列）処置の後に画像撮影した。これらのカラーマップは、DynaLabソフトウェアを用いて計算し、赤色は与えられたパラメータについて高い（ｈ）値を、青色は低い（ｌ）値を表す。同じスケール範囲を用いて、実験動物および対照動物についてこれらの画像を作製した。４４０×３５１ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１参照）。
【００４１】
【図５】図５は図５Ａ〜Ｄからなり、未処置およびシレンジタイド処置ラットの実験的乳癌骨転移の組織学的分析を示す。対照ラットにおける溶骨性病変のヘマトキシリン／エオジン染色切片（Ａ；ｔ、腫瘍細胞；ｂ、骨；矢印、破骨細胞）、および処置ラットにおける新骨形成（Ｂ；ｂ、矢印、破骨細胞）。対照動物（Ｃ）およびシレンジタイド処置ラット（Ｄ）からの軟部組織成分の免疫組織学的切片。緑色はコラーゲンＩＶ染色を示し、一方赤は、平滑筋アクチンを染色した構造を示す；青、細胞核。矢印は、平滑筋アクチンとコラーゲンＩＶの部分的共局在を有する大きな血管を示し、一方二重矢印は、緑と赤の染色の明確な共局在のない小さな血管を示す。強調された構造の拡大図を下に示す（Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｄ”）。Ａ〜Ｄ、バー１００μｍ；Ａ’〜Ｄ”、バー５０μｍ。４７８×３７１ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１参照）
【００４２】
【図６】図６は図６Ａ、Ｂからなり、組織学的分析の定量化を示す。平滑筋アクチン（ＳＭＡ）およびコラーゲンＩＶ（Ｃｏｌ．ＩＶ）について染色された平均面積の割合を、調査した全面積のパーセントとして表し（Ａ）、一方血管径はμｍ単位の平均値で示す（Ｂ）．エラーバー、ＳＥＭ；＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１。５４８×１５２ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１参照）
【図７】図７は、Ｕ２５１由来正所性ヒト膠芽腫を有するヌードラットのカプラン・メイヤー生存曲線を示す。黒の四角は非照射動物の生存を表す。（例２参照）。
【００４３】
【図８】図８は、新たに診断された膠芽腫（ＧＢＭ）の患者における、シレンジタイド（＝Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)）およびテモゾロミドと放射線治療の併用の後にテモゾロミドとシレンジタイドの維持療法を施す、Ｉ／ＩＩａ相試験の結果を示す。この試験は一次エンドポイントに到達した。インテグリン阻害剤ＲＧＤペプチドのシレンジタイドおよびＴＭＺ／ＲＴの組み合わせは良好に耐容され、６か月におけるＰＦＳは非常に有効である。ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターのメチル化は、より良好な予後を提供する。（例３参照）。
【図９】図９および図１０は、それぞれＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）および内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いた増殖アッセイの結果を示す。（例４参照）。
【図１０】図９および図１０は、それぞれＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）および内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いた増殖アッセイの結果を示す。（例４参照）。
【図１１】図１１は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドをパクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせた場合の、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果を示す。（例４参照）。
【００４４】
【図１２】図１２は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドをパクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせた場合の、ＮＳＣＬＣ細胞に対する効果を示す。（例４参照）。
【図１３】図１３は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドをパクリタキセルまたはビノレルビンと組み合わせた場合の、腎臓腫瘍細胞増殖に対する効果を示す。（例４参照）。
【図１４】図１４は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドをビノレルビンまたはエトポシドとそれぞれ組み合わせた場合の、ＳＣＣＨＮ細胞増殖（Detroit562）に対する効果を示す。（例５参照）。
【図１５】図１５は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとドセタキセルの組み合わせの、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果を示す。ドセタキセル／パクリタキセルとシレンジタイドの組み合わせによる定率アッセイの、完全ＥＧＭ ＭＶ培地でのＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖、分析は、それぞれの組み合わせについて、グラフとアイソボログラム（併用係数（ＣＩ）＜１）の両方において相乗効果を示す。（例６参照）。
【００４５】
【図１６】図１６は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとドセタキセルの組み合わせの、Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する効果を示す。併用係数（ＣＩ）＜１（ここではＣＩ＝０．３３）は、それぞれの組み合わせの相乗効果を示す。（例７参照）。
【図１７】図１７は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリセタキセルの組み合わせの、Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する効果を示す。（例８参照）。
【図１８】図１８は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとパクリセタキセル／ビンブラスチンの組み合わせの、種々のＮＳＣＬＣ細胞株に対する効果を示す：パクリタキセルと組み合わせたシレンジタイドの、ＮＳＣＬＣ細胞系Ｃａｌｕ６に対する効果；ビンブラスチン／パクリセタキセルと組み合わせたシレンジタイドの、ＮＳＣＬＣ細胞系Ｈ４６０に対する効果；１０μＭシレンジタイド（三角）の存在下において連続希釈したビンブラスチン／パクリセタキセル（四角）。（例９参照）。
【００４６】
【図１９】図１９は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドと５−ＦＵ／パクリセタキセルの組み合わせの、ＥＧＦＲ依存細胞株に対する効果を示す；シレンジタイド（三角）の存在において連続希釈した５−ＦＵ／パクリセタキセル（四角）；腎細胞株ＡＣＨＮに対する５−ＦＵまたはパクリセタキセル、シレンジタイドは２μＭで一定；腎細胞株Ａ４９８に対する５−ＦＵまたはパクリセタキセル、シレンジタイドは２μＭで一定；腎細胞株Ｃａｋｉ１に対する５−ＦＵまたはパクリセタキセル、シレンジタイドは２μＭで一定。（例１０参照）。
【図２０】図２０は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとErbitux（セツキシマブ）の組み合わせの、癌腫異種移植における効果を示す。（例１１参照）。
【００４７】
【図２１】図２１は、シレンジタイド＆Erbituxの、任意に放射線治療（Ｒｘ）と併用した、癌腫異種移植における組み合わせ有効性を示す；Ａ４３１ヒト扁平上皮細胞癌をｓ．ｃ．でｂａｌｂ ｃ ｎｕ ｎｕマウスへ；Erbitux：２５ｍｇ／ｋｇ（＝０．５ｍｇ／動物）ｉ．ｐ．でｄ１（Ｒｘの４時間前）、ｄ８、ｄ１５、ｄ２２；シレンジタイド：２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、２０×５／ｗ、Ｒｘの１〜２時間前。（例１１参照）。
【図２２】図２２は、シレンジタイド＆Erbituxの、任意に放射線治療（Ｒｘ）と併用した、Ａ４３１／ＨＤＭＶＥＣ／Ｕ８７増殖アッセイにおける組み合わせ有効性を示す。（例１２参照）。
【００４８】
【図２３】図２３は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとエトポシドの、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は、ビトロネクチン被覆ウェル上の、２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中、シレンジタイドの存在または不在下、およびそれぞれの化学療法剤を単独またはこれを組み合わせて培養した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定した。シレンジタイドとエトポシドは相乗的に作用して、ＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖を阻害する。グラフに示すデータは、アイソボログラムとしてさらに表す。Ｄｍ＝中間の効果における薬物濃度。併用係数（ＣＩ）＜１（ここではＣＩ＝０．４）は、相乗作用を示す。（例１３参照）。
【００４９】
【図２４】図２４は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドと薬物であるエトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、またはメルファランの、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は、ビトロネクチン被覆ウェル上の、２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中、シレンジタイドの存在または不在下、およびそれぞれの化学療法剤（薬物）を単独で、またはこれを一定濃度（ＩＣ５０またはＩＣ７０）のシレンジタイドと組み合わせて、培養した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定した。（例１４参照）。
【図２５】図２５は、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドと薬物である５−ＦＵ、シスプラチンまたはカンプトテシンの、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果を示す。ＨＵＶＥＣ細胞は、ビトロネクチン被覆ウェル上の、２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９中、シレンジタイドの存在または不在下、およびそれぞれの化学療法剤（薬物）を単独で、またはこれを一定濃度（ＩＣ５０またはＩＣ７０）のシレンジタイドと組み合わせて、培養した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定した。（例１５参照）。
【００５０】
【図２６】図２６は、エトポシドとシレンジタイドの組み合わせによる、完全ＥＧＭ ＭＶ培地でのＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖に対する定率アッセイを示し、分析は、Chou and Talalayに従って実施した。Ｄｍ＝CalcuSynソフトウェア解析による５０％有効での薬物濃度。（例１６参照）。
【図２７】図２７は定率増殖アッセイを示す；細胞は、エトポシドまたはシスプラチン単独、または一定割合のシレンジタイドとの組み合わせの存在または不在のもとで、７２時間培養した。細胞数をアラマーブルー還元により決定した。Ｘ軸は、用いた化学療法剤の濃度を示す。シレンジタイド濃度は、エトポシド：シレンジタイドについて０．４：１、シスプラチン：シレンジタイドについて１：０．５の比率であった。（例１７参照）。
【図２８】図２８は、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）による毎日の処置が、ＭＤＡ−ＭＧＢ−４６８腫瘍の原発腫瘍増殖を、全３種類の投与群（７５、１５０およに３００ｍｇ／ｋｇ）で阻害したことを示す。（例１８参照）。
【００５１】
別の指摘がない場合、本発明において用いる用語やフレーズは好ましくは、以下に与えられる意味および定義を有する。さらに、これらの定義および意味は、好ましい態様も含めて、本発明をより詳細に説明する。
別の指摘がない場合、本発明に従って用いる化合物への言及は、好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩への言及を含む。別の指摘がない場合、インテグリンリガンド、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンアゴニストへの言及、および化合物である、好ましくは化学的由来の化合物である癌共治療剤への言及は、好ましくは、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を含む。さらに好ましくは、インテグリンリガンドCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)への言及はまた、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を、より好ましくはその薬学的な溶媒和物および塩を、および特に好ましくはその薬学的に許容し得る塩を、別の指示がない限りにおいて含む。
【００５２】
「併用療法」は好ましくは、少なくとも２つの異なる化合物、剤または治療形態が、１つの治療概念を形成するように、好ましくは連続的および／または同時的な様式で組み合わされたものを意味する。したがって併用療法は、２または３以上の化合物、剤または治療形態を、３または４以上の化合物、剤または治療形態を、４または５以上の化合物、剤または治療形態を、例えば２、３、４、５または６の化合物、剤または治療形態を含むことができる。
【００５３】
本発明の好ましい態様において、これは、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩と、１、２、３または４種、好ましくは１、２または３種のさらなる共治療剤との併用を意味する。「併用療法」は好ましくは、別個のおよび／または単一の医薬組成物または医薬を意味しない。対照的に、本発明の好ましい態様において、前記ペプチドおよびさらなる共治療剤（単数または複数）は、個別の容器、パッケージ、医薬、製剤または等価物中に提供される。同様に、前記ペプチドと放射線治療または放射線療法は、本発明の「併用療法」の意味の内に含まれる。「治療形態」は好ましくは、当分野に知られた癌を処置するための任意の方法、使用および／または製剤である。用語「個別の治療形態」により、癌を処置するための２つの異なる方法、使用および／または製剤が組み合わされることを意味する。本発明の文脈において、最初に適用される治療形態は、抗インテグリン活性を有し（同義：インテグリンリガンド）、これは好ましくは前記ペプチドであり、これは第２治療形態の前に、好ましくは上に詳述されたスケジュールに従って、適用される。
【００５４】
用語「放射線治療を含む組成物」とは、好ましくは単純に、前記ペプチドに続いて、放射線治療が適用されることを意味する。したがって、本発明の文脈において用語「放射線治療を含む組成物」は好ましくは、医薬組成物それ自体には適用されず、しかし、放射線治療との併用で用いられる医薬組成物に適用される。
「癌共治療剤（cancer-cotherapeutic agentまたはcancer cotherapeutic agent）」により、好ましくは細胞障害剤、化学療法剤または免疫障害剤を意味する。より好ましくは、本発明に従って用いられる各癌共治療剤は、独立して
ｉ）ホルモン調節剤、
ｉｉ）破骨細胞活性調節剤、
ｉｉｉ）癌化学療法剤、
および／または
ｉｖ）放射線治療、
から選択される。
【００５５】
したがって、本発明により用いるための癌共治療剤の好ましい例は、放射線治療である。用語「癌共治療剤（cancer-cotherapeutic agentおよび／またはcancer cotherapeutic agent）」は好ましくはまた、標的療法、標的特異的療法および／または標的特異剤を含む。しかし本明細書で用いる用語「癌共治療剤」は、好ましくは本明細書に記載の特異的インテグリンリガンドとは異なるものであり、したがって好ましくは、かかる特異的インテグリンリガンドを含まない。
本明細書で用いる用語「癌共治療剤」は好ましくは、本明細書に記載の式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩とは異なり、したがって好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を含まない。
【００５６】
「受容体」または「受容体分子」は好ましくは、リガンドが結合して受容体−リガンド複合体を形成する１または２以上の領域を含む、溶解性もしくは膜結合もしくは膜関連タンパク質または糖タンパク質である。アゴニストもしくはアンタゴニストであってよいリガンドと結合することにより、受容体は活性化または不活性化されて、経路シグナリングを開始または遮断することができる。「リガンド」または「受容体リガンド」により、好ましくは、受容体分子に結合して受容体−リガンド複合体を形成する天然または合成の化合物を意味する。用語リガンドには、アゴニスト、アンタゴニスト、および部分的アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する化合物を含む。
「アゴニスト」または「受容体アゴニスト」は好ましくは、受容体に結合して受容体−アゴニスト複合体を形成する天然または合成の化合物であり、前記受容体および受容体−アゴニスト複合体をそれぞれ活性化することにより、経路シグナリングおよびさらなる生物学的プロセスが開始される。
「アンタゴニスト」または「受容体アンタゴニスト」は好ましくは、アゴニストとは反対の生物学的効果を有する、天然または合成の化合物を意味する。アンタゴニストは、受容体に結合し、受容体に対してアゴニストと競合することにより、受容体アゴニストの作用を遮断する。アンタゴニストは、アゴニストの作用を遮断するその能力によって規定される。受容体アンタゴニストはまた、抗体またはその免疫治療的に有効な断片であってよい。本発明の好ましいアンタゴニストは、以下に引用および議論される。
【００５７】
用語「インテグリンアンタゴニスト／阻害剤」または「インテグリン受容体アンタゴニスト／阻害剤」は好ましくは、インテグリン受容体を遮断および阻害する、天然または合成分子、好ましくは合成分子を指す。いくつかの場合において、この用語は、前記インテグリン受容体（例えば、αｖβ３について：ビトロネクチン、フィルリン、フィブリノーゲン、フォンヴィレブランド因子、スロンボスポンジン、ラミニン；αｖβ５について：ビトロネクリン；αｖβ１について：フィブロネクチンおよびビトロネクチン、αｖβ６について：フィブロネクチン）のリガンドに指向されたアンタゴニストを含む。インテグリン受容体に指向されたアンタゴニストが、本発明に従って好ましい。インテグリン（受容体）アンタゴニストは、天然または合成のペプチド、非ペプチド、ペプチド模倣物、免疫グロブリン、例えば抗体またはその機能的断片、または免疫抱合体（融合タンパク質）であってよい。本発明の好ましいインテグリン阻害剤は、αｖインテグリン（例えば、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびサブクラス）の受容体に指向される。好ましいインテグリン阻害剤はαｖアンタゴニストであり、特にαｖβ３アンタゴニストである。本発明による好ましいαｖアンタゴニストは、ＲＧＤペプチド、ペプチド模倣物（非ペプチド）アンタゴニストおよび、例えばαｖ受容体を遮断する抗体などの抗インテグリン受容体抗体である。
【００５８】
例示の、非免疫学的αｖβ３アンタゴニストは、US 5,753,230およびUS 5,766,591の教示に記載されている。好ましいアンタゴニストは、直鎖および環状ＲＧＤ含有ペプチドである。環状ペプチドは、通例、より安定で強化された血清半減期を有する。もっとも好ましい本発明のインテグリンアンタゴニストは、しかし、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)（ＥＭＤ１２１９７４、シレンジタイド（登録商標）、Merck KGaA, Germany; EP 0770 622）であって、これはインテグリン受容体αｖβ３、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ８、αＩＩｂβ２を遮断するのに有効であり、および好ましくはインテグリン受容体αｖβ６３および／またはαｖβ５に関して特に有効である。当業者に明白であるように、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)はまた、本発明の文脈において、その生理学的に機能的な誘導体、生理学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩の形態でも適用することができる。好ましくは、同様のことが、本発明の文脈において用いられるその他の全ての化合物または活性成分についても適用される。
【００５９】
本明細書において用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、好ましくは最も広い意味で用いられ、特に、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、および抗体断片を、これらが所望の生物学的活性を示す限りにおいて包含する。この用語は一般に、一緒に結合された異なる結合特異性の２または３以上の抗体またはその断片から構成される、異種抗体を含む。定常領域のアミノ酸配列に依存して、無傷の抗体は異なる「抗体（免疫グロブリン）クラス」に割り当てることができる。無傷の抗体には５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらのいくつかはさらに「サブクラス」（アイソタイプ）に、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＡ２などに分割することができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。本発明の抗体についての好ましい主要なクラスはＩｇＧであり、より詳細にはＩｇＧ１およびＩｇＧ２である。
【００６０】
抗体は通常、約１５０，０００の分子量を有し、２つの同一の軽鎖（Ｌ）および２つの同一の重鎖（Ｈ）から構成される糖タンパク質である。各軽鎖は重鎖に、１つの共有ジスルフィド結合により結合され、ここでジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で変化する。各重鎖および軽鎖はまた、規則的な間隔の鎖間ジスルフィド架橋も有する。各重鎖はその１末端に、可変領域（ＶＨ）と続く多数の定常領域を有する。可変領域は、抗原結合部位を含み抗体の特異性に役割を果たす超可変領域または「ＣＤＲ」領域と、親和性（affinity）／親和性（avidity）に関して重要な「ＦＲ」領域とを含む。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基を（例えば軽鎖可変領域において残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、および重鎖可変領域において残基３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３））；および／または、「超可変ループ」からのアミノ酸残基を（例えば、軽鎖可変領域において残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）、および重鎖可変領域において残基２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）含む。
【００６１】
「ＦＲ」残基（フレームワーク領域）は、本明細書に定義された超可変領域残基以外の可変領域残基である。各軽鎖は１つの末端に可変領域（ＶＬ）を、および他の末端に定常領域を有する。軽鎖の定常領域は、重鎖の最初の定常領域と揃っており、軽鎖可変領域は重鎖の可変領域と揃っている。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖の可変領域の間に境界を形成すると考えられる。任意の脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」は、その定常領域のアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの明確に異なる型に割り当てることができる。
【００６２】
本明細書において、用語「モノクローナル抗体」とは、好ましくは実質的に同種の抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る潜在的な天然の突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、１つの抗原部位に指向される。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクロ―ナル抗体は抗原の１つの決定因子に指向される。その特異性に加えて、モノクロ―ナル抗体は、その他の抗体により汚染されることなく合成可能である点で有利である。モノクロ―ナル抗体を作製する方法としては、Kohler and Milstein (1975, Nature 256, 495)および“Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas” (1985, Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam)に記載のハイブリドーマ法が挙げられ、またはよく知られた組み換えＤＮＡ法（例えばUS 4,816,567参照）により作製することができる。
【００６３】
モノクロ―ナル抗体はまた、例えば、Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)およびMarks et al., J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991)に記載の技術を用いて、ファージ抗体ライブラリから単離してもよい。用語「キメラ抗体」は好ましくは、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定種に由来するか特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列に同一であるか相同であり、一方残りの鎖（単数または複数）は、別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列に同一であるか相同である抗体、および所望の生物学的活性を示す限りにおいてかかる抗体の断片を意味する（例えば、US 4,816,567；Morrison et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851-6855 (1984)）。キメラ抗体およびヒト化抗体を作製する方法も、当分野で知られている。例えば、キメラ抗体を作製する方法は、Boss (Celltech)およびCabilly (Genentech)による特許(US 4,816,397；US 4,816,567)に記載されているものを含む。
【００６４】
「ヒト化抗体」は好ましくは、非ヒト免疫グロブリン由来の最小の配列を含む、非ヒト（例えばげっ歯類）キメラ抗体の形態である。多くの部分で、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する、マウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基により置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中またはドナー抗体中に見出されない残基を含んでもよい。これらの改変は、抗体性能をさらに精製するために行われる。一般にヒト化抗体は、実質的に全ての、少なくとも１つの、および典型的には２つの可変領域を含み、該可変領域においては、全てまたは実質的に全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、全てまたは実質的に全てのＦＲはヒト免疫グロブリン配列のものである。
【００６５】
ヒト化抗体は任意にまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれの、少なくとも一部も含む。ヒト化抗体を作製する方法は、例えばWinter（US 5,225,539）およびBoss（Celltech, US 4,816,397）により記載されている。「抗体断片」は好ましくは、無傷の抗体の一部、好ましくはその抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびＦｃ断片、二重特異性抗体、直鎖抗体、単鎖抗体分子；および抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。「無傷」の抗体とは、抗原結合可変領域および軽鎖定常領域（ＣＬ）および重鎖定常領域、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むものである。好ましくは、無傷の抗体は１または２以上のエフェクター機能を有する。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれ、かつ各々が１つの抗原結合部位とＣＬおよびＣＨ１領域、および残留「Ｆｃ」断片とを含む、２つの同一の抗原結合断片を産生し、その名前は容易に結晶化するその能力を反映する。抗原の「Ｆｃ」領域は、通例、ＣＨ２、ＣＨ３およびＩｇＧ１またはＩｇＧ２抗体主要クラスのヒンジ領域を含む。ヒンジ領域は、ＣＨ１領域をＣＨ２−ＣＨ３領域に結合する、約１５アミノ酸残基の群である。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有しかつ抗原を架橋することができる、「Ｆ（ａｂ’）２」断片が産生される。
【００６６】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、緊密な非共有結合での１つの重鎖可変領域および１つの軽鎖可変領域のダイマーからなる。この構造内において、各可変領域の３つの超可変領域（ＣＤＲ）が相互作用して、ＶＨ−ＶＬダイマーの表面上に抗原結合部位が規定される。まとめると、６つの超可変領域は抗体に対して抗原結合特異性を付与する。しかし、１つの可変領域（または抗原に対して特異的な３つのみの超可変領域を含むＦｖの半分）であっても、抗原を認識し結合する能力を有するが、ただし、全体結合部位よりも低い親和性においてである。Ｆａｂ断片も、軽鎖の定常領域および重鎖の最初の定常領域（ＣＨ１）を含む。「Ｆａｂ」断片は、抗体ヒンジ領域からの１または２以上のシステインを含むいくつかの残基が、重鎖ＣＨ１領域のカルボキシ末端において付加される点で、Ｆａｂ断片と異なる。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片はもともと、ヒンジシステインをその間に有するＦａｂ’断片の対として産生された。
【００６７】
抗体断片のその他の化学的結合もまた知られている（例えば、Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4,342,566参照）。「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は好ましくは、Ｖ、およびＶ、抗体の領域を含み、ここでこれらの領域は１つポリペプチド鎖中に存在する。好ましくはＦｖポリペプチドはさらに、ＶＨおよびＶＬ領域の間にポリペプチドリンカーを含み、これによってｓｃＦｖは、抗原結合のための所望の構造を形成することができる。単鎖Ｆｖ抗体は、例えばPluckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994))、WO93/16185；US 5,571,894；US 5,587,458；Huston et al. (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879)またはSkerra and Plueckthun (1988, Science 240, 1038)などから知られている。「二重特異性抗体」は好ましくは、異なって特異的な２つの抗原結合部位を有する、１つの二価の抗体（またはその免疫治療的に有効な断片）である。例えば、第１の抗原結合部位は血管新生受容体（例えばインテグリンまたはＶＥＧＦ受容体）に指向され、一方第２の抗原結合部位はＥｒｂＢ受容体（例えばＥＧＦＲまたはＨｅｒ２）に指向される。
【００６８】
二重特異性抗体は、化学的技術により（例えばKranz et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807参照）、「ポリドーマ」技術により（US 4,474,893参照）、またはそれ自体が知られている組み換えＤＮＡ技術により、作製することができる。さらなる方法は、WO 91/00360、WO 92/05793およびWO 96/04305に記載されている。二重特異性抗体はまた、単鎖抗体からも調製することができる（例えば、Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879；Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038参照）。これらは、単一ポリペプチド鎖として産生される抗体可変領域と類似である。二重特異性結合剤を形成するために、化学的にまたは当分野で知られている遺伝子操作法により、単鎖抗体を一緒に結合してもよい。
【００６９】
本発明の二重特異性抗体を、ロイシンジッパー配列を用いて作製することもまた可能である。用いる配列は、ＦｏｓおよびＪｕｎ転写因子のロイシンジッパー領域に由来する（Landschulz et al., 1988, Science 240,1759；概説は Maniatis and Abel, 1989, Nature 341, 24参照）。ロイシンジッパーは、典型的には７残基ごとにロイシンが生じている約２０〜４０残基長の特異的アミノ酸配列である。かかるジッパー配列は、ロイシン残基がダイマー形成のために疎水性側に並んでいる、両新媒性αらせんを形成する。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質のロイシンジッパーに対応するペプチドは、優先的にヘテロダイマーを形成する（O'Shea et al., 1989, Science 245, 646）。二重特異性抗体を含有するジッパーおよびこれの作製方法は、WO 92/10209 およびWO 93/11162にも議論されている。本発明の二重特異性抗体は、１つの特異性を有する抗体に関して上で議論されたように、ＶＥＧＦ受容体およびαｖβ３受容体に指向された抗体であってよい。
【００７０】
「異種抗体」は好ましくは、それぞれが異なる結合特異性を有して一緒に結合されている、２または３以上の抗体または抗体結合断片である。異種抗体は、２または３以上の抗体または抗体断片を抱合することにより、調製することができる。好ましい異種抗体は、架橋されたＦａｂ／Ｆａｂ’断片から構成される。種々の結合剤または架橋剤を用いて、抗体を抱合することができる。例としては、タンパク質Ａ、カルボイミド（carboimide）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）およびＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）である（例えばKarpovsky et al. (1984 J. EXP. Med. 160,1686；Liu et a. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648参照）。その他の方法には、Paulus, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985)；Brennan et a. (1985) Science 30 Method:81またはGlennie et al. (1987) J. Immunol. 139, 2367に記載されたものが含まれる。別の方法は、３つのＦａｂ’断片を結合するためにｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）を用いる（WO 91/03493）。多特異性抗体は本発明の文脈にも好適であり、例えばWO 94/13804およびWO 98/50431の教示に従って調製することができる。
【００７１】
用語「融合タンパク質」は好ましくは、異なる特異性を有し、任意にリンカー分子により一緒に融合されている１または２以上のタンパク質またはペプチドまたはその断片からなる、天然または合成分子を指す。具体的な態様としては、この用語は、少なくとも１つのタンパク質またはペプチドがそれぞれ免疫グロブリンまたは抗体、またはそれらの一部である、融合コンストラクトを含む（「免疫抱合体」）。
用語「免疫抱合体」は好ましくは、共有結合で非免疫学的に有効な分子に融合されている、抗体または免疫グロブリンそれぞれ、またはその免疫学的に有効な断片を指す。好ましくはこの融合パートナーは、グリコシル化されていてもよいペプチドまたはタンパク質である。前記非抗体分子は、抗体の定常重鎖のＣ末端に、または可変軽鎖および／または重鎖のＮ末端に結合することができる。融合パートナーは、通例、ペプチドを含有する３〜１５のアミノ酸残基であるリンカー分子を介して結合することができる。
【００７２】
本発明の免疫抱合体は、免疫グロブリンまたはその免疫治療的に有効な断片からなり、これは受容体チロシンキナーゼに指向されており、好ましくはＥｒｂＢ（ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ２）受容体およびインテグリン拮抗性ペプチド、または血管形成受容体、好ましくはインテグリンもしくはＶＥＧＦ受容体およびＴＮＦα、または実質的にＴＮＦαおよびＩＦＮγ、もしくは他の好適なシトシンからなる融合タンパク質であって、そのＮ末端が前記免疫グロブリンのＣ末端に、好ましくはそのＦｃ部分に結合しているものに指向されている。この用語はまた、二重もしくは多特異性免疫グロブリン（抗体）またはその断片を含む対応する融合コンストラクトも含む。用語「機能的に無傷の誘導体」とは、本発明の理解によれば、好ましくは化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫抱合体などの断片または部分、修飾、変異体、相同体または非免疫化形態（免疫応答に関与するエピトープが除去されている修飾）であって、元の化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫抱合体などと主に同一の生物学的および／または治療的機能を有するものを意味する。しかし、用語はまた、低減されたかまたは強化された有効性を示す誘導体も含む。
【００７３】
用語「サイトカイン」は好ましくは、別の細胞に対して細胞間メディエーターとして作用する１つの細胞集団により放出されるタンパク質の総称である。かかるサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインに含まれるものとしては、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなど；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）など；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子、例えばＮＧＦβなど；血小板成長因子；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えばＴＧＦαおよびＴＧＦβなど；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；インターフェロン、例えばＩＦＮα、ＩＦＮβ、およびＩＦＮγなど；コロニー刺激因子、例えばＭ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＧ−ＣＳＦなど；インターロイキン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２；およびＴＮＦαまたはＴＮＦβがある。本発明による好ましいサイトカインは、インターフェロンおよびＴＮＦαである。
【００７４】
本明細書において用いる用語「細胞障害剤」は好ましくは、細胞の機能を阻害または防止する、および／または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は好ましくは、放射性同位体、化学療法剤、および細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒素などの毒素またはその断片を含むことが意図される。用語はまた、サイトカインファミリーのメンバーも含み、好ましくはＩＦＮγおよび細胞障害活性も有する抗新生物剤である。
用語「化学療法剤（chemotherapeutic agent）」、「化学治療剤（chemotherapeutical agent）」または「抗新生物剤」は、本発明の理解によれば好ましくは上で特定されている「細胞障害剤」のクラスのメンバーとみなされ、抗新生物効果を示す、すなわち、生物学的応答の改変などの機構を介して間接的にではなく、例えば細胞増殖抑制作用または細胞障害作用によって、腫瘍細胞上で直接、新生細胞の発達、成熟または拡散を予防する化学剤を含む。
【００７５】
本発明による好適な化学療法剤は、好ましくは天然または合成の化合物であるが、タンパク質やポリペプチドなどの生物分子は明示的に除外されない。臨床的評価および臨床前開発において商業的に利用可能な多数の抗新生剤があり、これらも、腫瘍／新生物形成の処置のために、上記のＴＮＦαおよび抗血管形成剤と、任意に例えばＥＧＦ受容体アンタゴニストなどのその他の剤との併用療法によって、本発明に含めることができる。化学療法剤は、任意に上記の薬物組み合わせと一緒に投与可能であることを指摘しなければならない。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる：アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ならびにニトロソウレア、シスプラチンおよびダカルバジンなどのアルキル化作用を有するその他の化合物；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗薬；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド類、およびポドフィロトキシンの誘導体；細胞障害性抗生物質およびカンプトテシン誘導体。好ましい化学療法剤または化学療法としては、以下が挙げられる：アミフォスチン（ethyol）、シスプラチン、および／または他の白金化合物、好ましくはカルボプラチンおよび／またはオキサリプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ（ドキシル）、ゲムシタビン（gemzar）、ダウノルビシン、
【００７６】
ダウノルビシンリポ（daunoxome）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（taxotere）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、およびこれらの組み合わせ。
【００７７】
用語「免疫毒性」は好ましくは、例えば抗体またはその機能的等価物などの免疫分子の特異性と、例えば上記定義の細胞障害性機能などの毒性部分とを組み合わせた剤を指す。
癌共治療剤および好ましくは化学療法剤、細胞障害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤のさらなる例としては、好ましくは、ＨＥＲ，ＨＥＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２からなる群から好ましくは選択される１または２以上の標的に対する抗体を含み、ここで該抗体は好ましくは、ハーセプチン、ベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、パニツムマブおよび／またはニモツズマブから選択され、より好ましくは、ハーセプチン、ベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））およびパニツムマブから選択され、および好ましくは１または２以上の前記標的に対する小分子またはＮＣＥであって、好ましくはソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、ZD6474（ZACTIMA（商標））、ゲフィチニブおよびエルロチニブからなる群から選択され、より好ましくは、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））およびZD6474（ZACTIMA（商標））からなる群から選択され、および／またはゲフィチニブおよびエルロチニブからなる群から選択される。
【００７８】
本発明の好ましい側面において、癌共治療剤は、好ましくは限定することなく化学療法剤、細胞障害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤を含み、これは以下の群の１または２以上から選択される：
ａ）アルキル化剤、
ｂ）抗生物質、
ｃ）代謝拮抗剤、
ｄ）生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）ホルモンおよびそのアンタゴニストを含む、ホルモン調節剤、
ｆ）マスタードガス誘導体、
ｇ）アルカロイド、
ｈ）破骨細胞活性調節剤、および／または
ｉ）タンパク質キナーゼ阻害剤。
【００７９】
本発明のより好ましい態様において、癌共治療剤は、好ましくは限定することなく化学療法剤、細胞増殖抑制剤、細胞障害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤を含み、これは以下の群の１または２以上から選択される：
ａ）ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロミドおよびアルトレタミンから選択されるアルキル化剤、
ｂ）レオマイシン（leomysin）、ドキソルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、エピルビシンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質、
ｃ）スルホンアミド、葉酸拮抗薬、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、ロイコボリンと５−ＦＵ、５−ＦＵとカルシウムホリナート、およびロイコボリン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、ペントスタチン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、チオグアニン、カンプトテシン誘導体（トポテカン、イリノテカン）から選択される代謝拮抗剤、
ｄ）インターフェロンａ２Ａ、インターロイキン２およびレバミゾールから選択される生物学的製剤および免疫調節剤、
【００８０】
ｅ）抗エストロゲン剤のアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、アロマターゼ阻害剤のアナストロゾール（例えばArimidex）、レトロゾール（例えばFemara）、エキセメスタン（例えばAromasin）、ボロゾール（例えばRivizor）、フォルメスタン（例えばLentaron）およびファドロゾール（例えばAfema）、ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン（例えばEligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（例えばZoladex（登録商標））およびブセレリン（例えばProfact（登録商標））、および／またはホルモンとそのアンタゴニスト、例えばフルタミド、ゴセレリン、ミトタンおよびタモキシフェン、
ｆ）メルファラン、カルムスチンおよびナイトロジェンマスタードから選択されるマスタードガス誘導体、
ｇ）タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド、
ｈ）ビスホスホネートのエチドロネート（例えばDidronel）、クロドロネート（例えばBonefos、Loron）、チルドロネート（例えばSkelid）、パミドロネート（例えばAPD、Aredia）、ネリドロネート（Neridronate）、オルパドロネート（Olpadronate）、アレンドロネート（例えばFosamax）、イバンドロネート（例えばBoniva）、リセドロネート（例えばActonel）およびゾレドロネート（例えばZometa、Aclasta）、およびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターのデノスマブ（例えばProlia（登録商標））から選択される破骨細胞活性調節剤。
【００８１】
本発明による使用のための癌化学療法剤は、好ましくは、限定はされないが、アルキル化化学療法剤、細胞障害性抗生物質、代謝拮抗剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞増殖抑制酵素、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、およびＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤から選択される、１または２以上、２または３以上、３または４以上、または４または５以上の化合物を含む。
アルキル化化学療法剤はこの点において、好ましくは以下を含む：
Ｎロスト誘導体、より好ましくはＮロスト誘導体のブルスファンおよびクロラムブシルから選択されるもの；
ニトロソウレア誘導体、より好ましくはニトロソウレア誘導体のニムスチン、カルムスチンおよびロムスチンから選択されるもの；
オキサザホスホリン、より好ましくはオキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから選択されるもの；
プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択されるもの；
【００８２】
テトラジン、より好ましくはテトラジンであるダカルバシン（Dacarbacine）およびテモゾロミドから選択されるもの；
アジリジン、より好ましくはチオテパ、および
その他のもの、好ましくはアムサクリン、リン酸エストラムスチン、プロカルバジンおよびトレオスルファンから選択されるもの；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
細胞障害性抗生物質はこの点において、好ましくは以下を含む：
アントラサイクリン、より好ましくはアントラサイクリンのダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから選択されるもの；
アントラセンジオン（Anthracendiones）、より好ましくはミトキサントロン、および
その他のもの、好ましくはアクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから選択されるもの；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
【００８３】
代謝拮抗剤はこの点において、好ましくは以下を含む： 
抗葉酸剤、より好ましくは抗葉酸剤のメトトレキサート、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択されるもの；
プリン拮抗薬、より好ましくはプリン拮抗薬の６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン（Desoxycoformicine）、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシン（Chlordeoxyadenosine）から選択されるもの；
ピリミジン拮抗薬、より好ましくはピリミジン拮抗薬の５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シトシンアラビノシド（Cytosinarabinoside）およびジフルオロデオキシシチジン（Difluorodesoxycytidine）から選択されるもの；および
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、より好ましくはヒドロキシウレア；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
【００８４】
この点において細胞増殖抑制性アルカロイドは、好ましくは以下を含む：
ポドフィロトキシン誘導体、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体のエトポシドおよびテニポシドから選択されるもの；
ビンカアルカロイド、より好ましくはビンカアルカロイドのビンフルニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよび／またはビノレルビンから選択されるもの、さらにより好ましくはビンカアルカロイドのビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択されるもの；
タキサン、より好ましくはタキサンのドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル（Cabazintaxel）および／またはアブラキサンから選択されるもの、さらにより好ましくはタキサンのドセタキセルおよびパクリタキセルから選択されるもの；
カンプトテシン誘導体、より好ましくはカンプトテシン誘導体のイリノテカンおよびトポテカンから選択されるもの；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
好ましくは、本明細書において使用される用語タキサンはまた、好ましくは、タンパク質結合ドセタキセルおよび／またはタンパク質結合パクリタキセルを含み、特に好ましくはアブラキサンも含む。
【００８５】
この点に関して細胞増殖抑制酵素は以下を含む：
Ｌアスパラギナーゼ；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
この点においてＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは以下を含む：
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、より好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤であるセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから選択されるもの；および
抗ＥＧＦＲ化学的由来化合物、より好ましくは抗ＥＧＦＲ化学的由来化合物であるゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから選択されるもの；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
上記および／または下記の癌共治療剤の投薬および好ましくは標準的な投与スケジュールは、当技術分野で知られている。
【００８６】
用語「癌」および「腫瘍」は、好ましくは、調節されない細胞増殖を典型的な特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおける、生理学的状態を指すかまたはこれを表す。この点において、癌は好ましくは、その転移を含む固形癌、固形癌の骨転移、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫、およびその骨病変から選択される。本発明による医薬組成物により、以下の癌または腫瘍から選択される癌または腫瘍が処置される：乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部、および肝臓。より具体的には、腫瘍は、腺腫、血管肉腫、星状細胞腫、上皮癌、胚細胞腫、膠芽腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽細胞腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫および奇形腫からなる群から選択される。
【００８７】
より詳細には、腫瘍／癌は以下からなる群から選択される：末端性黒子性黒色腫、日光角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、キャピラリー、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿、胆管癌、軟骨肉腫（chondosarcoma）、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、脳室上皮、類上皮（epitheloid）、ユーイング肉腫、線維層板（fibrolamellar）、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内癌（intaepithelial neoplasia）、上皮内扁平上皮腫瘍、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜（meningeal）、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮癌結節型黒色腫、燕麦細胞癌、
【００８８】
オリゴデンドログリア、骨肉腫、膵ポリペプチド、乳頭状漿液性アデノカルチノーマ、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、擬似肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟部組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌（squamous carcinoma）、扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）、中皮下（submesothelial）、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ブドウ膜メラノーマ、いぼ状癌、ＶＩＰ産生腫瘍、高分化癌、およびウィルムス腫瘍。より好ましくは、腫瘍／癌は以下からなる群から選択される：脳癌、頭頸部癌、直腸癌、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、膠芽腫、好ましくは多形膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）および乳癌。
【００８９】
さらにより好ましくは、腫瘍／癌は以下からなる群から選択される：星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、膠芽腫、好ましくは多形膠芽腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）。またさらに好ましくは、腫瘍／癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の転移、好ましくは脳転移から、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）から選択される。さらにより好ましくは、腫瘍／癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）、および乳癌の転移、好ましくは脳転移から選択される。
【００９０】
本発明による好ましい固形癌は、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌を含む。
本発明に従って処置される好ましい骨転移は、固形癌の骨転移、より好ましくは、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部、および／または肝臓の固形癌の骨転移を含む。
【００９１】
本発明に従って処置されるさらに好ましい骨転移は、乳房、肺、頭頸部、大腸および／または前立腺の癌の骨転移を含む。
本発明に従って処置されるさらに好ましい骨転移はまた、骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成性骨病変を含み、より好ましくは溶骨性骨病変、さらにより好ましくは骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の骨病変を含み、特に骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の溶骨性骨病変を含む。
【００９２】
本発明の「医薬組成物」は、本発明の併用療法に付随する副作用を低減または回避する剤を含むことができ（「補助療法」）、限定することなく、例えばば骨吸収阻害剤、心保護剤などの、抗癌剤の毒性効果を低減する剤を含む。前記補助剤は、化学療法、放射線治療または操作に伴う吐気や嘔吐の発生率を防止または低減するか、または骨髄抑制抗癌剤の投与に伴う感染症の発生率を減少させる。補助剤は、当該分野で周知である。本発明による免疫療法剤はさらに、ＢＣＧおよび免疫系刺激剤などのアジュバントと共に投与することができる。さらに、組成物は、細胞障害効果的な放射性同位体または、細胞毒性ペプチド（例えばサイトカイン）もしくは細胞障害性薬物などのその他の細胞傷害剤を含む、免疫療法剤または化学療法剤を含むことができる。
【００９３】
本明細書で用いる用語「医薬キット」は、好ましくは、パッケージと通例は指示書とを指し、該指示書は、本明細書の記載のようにして癌または腫瘍を処置するための、および特にヒトにおける乳癌および／または骨転移を処置するための方法において試薬を用いるためのものである。この発明のキット内の試薬は、典型的には治療組成物として、例えば本明細書の記載のようにして製剤化され、したがってキットにおいては、分配に好適な多様な形態の任意のものであることができる。かかる形態には、液体、溶液、紛体、錠剤、懸濁液などの、本発明による使用のために特定の化合物または剤を提供するための製剤を含むことができる。製剤、化合物または剤は、本方法に従った別々の投与に好適な、別個の容器で提供することができ、または代替的に、パッケージ内の１つの容器中、１組成物中に組み合わせて提供することもできる。パッケージは、本明細書に記載の処置法に従って、１または２以上の投与量に十分な試薬の量を含んでよい。この発明のキットは、また、パッケージ内に含まれている物質の「使用説明書」も含む。
【００９４】
本明細書において用いる場合、用語「薬学的に許容し得る」およびその文法的変化形は、それが組成物、担体、希釈物および試薬を指す場合には交換可能に用いられ、物質が、吐気、めまい、胃腸の不調などの望ましくない生理学的効果を生成することなく、哺乳動物に対して投与可能であることを表す。活性成分を溶解または分散させて含有する医薬組成物の調製は、当分野で良く理解されており、製剤に基づいて限定する必要はない。典型的には、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のどちらかで注射液として調製されるが、しかし、液体中の溶液または懸濁液用に適した使用前の固体形態もまた、調製可能である。製剤は乳化することもできる。活性成分は、薬学的に許容し得る、活性成分と適合可能な賦形剤と共に、本明細書に記載の治療方法において用いるのに適した量で、混合することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等およびそれらの組み合わせである。さらに必要に応じて、組成物は、活性成分の有効性を増強する、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの補助物質を、少量含有することができる。
【００９５】
本発明の治療組成物は、その成分の薬学的に許容し得る塩を含むことができる。薬学的に許容し得る塩としては、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸を、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて形成する、酸付加塩（ポリペプチドの遊離アミノ基と形成される）が挙げられる。遊離カルボキシル基と形成される塩はまた、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基に、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基に由来することができる。環状ペプチドαｖアンタゴニストの調製に使用される場合、特に好ましいのは塩酸塩である。生理的に耐容される担体は、当技術分野でよく知られている。
【００９６】
液体担体の例は、活性成分と水の他には物質を含まないか、または生理学的ｐＨ値においてリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理食塩水、または両方を含む、無菌の水溶液であり、例えばリン酸緩衝生理食塩水である。さらに水性担体は、１種より多くの緩衝塩、ならびに、例えば塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、デキストロース、ポリエチレングリコールおよび他の溶質等の塩を含むことができる。液体組成物はまた、水を排除することに加えて、液相を含むことができる。かかる付加的な液相の例は、グリセリン、綿実油などの植物油、および油中水型エマルジョンである。典型的には、例えば、抗体または抗体断片または抗体抱合体の形態での免疫療法剤の治療有効量は、生理的に耐容し得る組成物で投与した場合に、約０．０１μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌの、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌの、および通常は約５μｇ／ｍｌの血漿濃度を達成するのに十分な量である。別の言い方をすると、投与量は、１日当たり１または２以上の用量の投与で１日または数日間の場合、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの範囲で変化することができる。免疫療法剤がモノクローナル抗体または抱合体の断片の形態である場合、量は、抗体全体の質量に対する断片／抱合体の質量に基づいて、容易に調節することができる。
【００９７】
モル濃度での好ましい血漿濃度は、約２μＭ〜約５ｍＭ、好ましくは約１００μＭ〜約１ｍＭの抗体アンタゴニストである。非免疫治療ペプチドまたはタンパク質ポリペプチド（例えば、ＩＦＮ−α）、または他の同様のサイズの小分子である本発明による剤の治療有効量は、典型的には、生理的に耐容し得る組成物で投与した場合に、約０．１μｇ／ｍｌ〜約２００μｇ／ｍｌの、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約１５０μｇ／ｍｌの血漿濃度を達成するのに十分なポリペプチドの量である。約５００ｇ／モルの質量を有するポリペプチドに基づき、モル濃度での好ましい血漿濃度は、約２μＭ／ｍｌ〜約５ｍＭ、好ましくは約１００μＭ〜約１ｍＭのポリペプチドアンタゴニストである。
【００９８】
好ましくは本発明による化学物質アンタゴニストまたは（化学物質）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫療法ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の、典型的な投与量は、１日体重１ｋｇ当たり、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜２００ｍｇ、およびより好ましくは５０ｍｇ〜１００ｍｇである。本発明による化学物質アンタゴニストまたは（化学物質）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫療法ペプチド／タンパク質でもない）である活性成分の好ましい投与量は、１日患者一人当たり０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは１日患者一人当たり１０ｍｇ〜２５００ｍｇ、および特に１日患者一人当たり５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり、好ましくは投与量単位当たりおよびさらに好ましくは１日当たり、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または体表面積１ｍ２当たり、好ましくは投与量単位当たりおよびより好ましくは１日当たり、好ましくは０．５ｍｇ〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５０〜１０００ｍｇ／ｍ２である。
【００９９】
用語「治療的に有効」または「治療有効量」は、哺乳動物における疾病または疾患を処置するのに有効な薬物の量を指す。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を低減する；腫瘍の大きさを減少させる；癌細胞の隣接する器官への浸潤を阻害する（すなわち、いくらか速度を低減させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、いくらか速度を低減させ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をいくらか阻害する；および／または癌に付随する１または２以上の症状をいくらか緩和する。薬物が存在する癌細胞の増殖を防止し、および／または殺す程度まで、これは細胞増殖抑制性および／または細胞障害性である。癌治療のために、有効性は、例えば、全生存期間（ＯＳ）または無増悪生存期間（ＰＦＳ）により、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することにより、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。代替的に、好ましくは、有効性は、例えば疾患の進行までの期間（ＴＴＰ）を評価することにより、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【０１００】
本明細書において用いる場合、用語「生理学的機能性誘導体（physiologically functional derivative）」は好ましくは、本発明により用いられる化合物の任意の薬学的に許容し得る誘導体、例えばエステルまたはアミドであって、哺乳動物に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）提供することができるものを指す。かかる誘導体は、過度の実験なしに、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照して当業者には明らかであり、この文献は生理学的機能性誘導体を教示する範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
本明細書において用いる場合、用語「溶媒和物」は好ましくは、溶質（この発明において、前記ペプチド（および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩）および／または癌共治療剤（またはその塩もしくは生理学的機能性誘導体））および溶媒により形成される、可変の化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。好適な溶媒の例としては、限定はされないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は薬学的に許容し得る溶媒である。好適な薬学的に許容し得る溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好適な薬学的に許容し得る溶媒の例は、水および／またはエタノールである。用いる最も好ましい溶媒は、水である。本発明に従って用いる化合物の薬学的に許容し得る塩およびその調製は、当分野で知られている。化合物それ自体が塩ではない場合、これは容易に、薬学的に許容し得る酸または薬学的に許容し得る塩基の付加により、塩に変換可能である。薬学的に許容し得る酸および塩基は、例えば本明細書で引用した文献から、当分野に知られている。
【０１０２】
本発明により用いる化合物、好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および／または本明細書に定義の１または２以上の癌共治療剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物クラスについて例えば本明細書に記載のように、または本明細書で引用した文献に記載のように、当分野で知られているような形態および方法もしくは様式で、投与することができる。
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)のペプチドは好ましくは、薬学的に許容し得る塩として、より好ましくは薬学的に許容し得る塩酸塩として、および特に好ましくは、化合物Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)それ自体である、内塩（inner saltまたはinternal salt）として適用される。
【０１０３】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)のペプチドについて、次の種類の名称の記述は、好ましくは等価とみなされる：
Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) =
cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val) = cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val) = 
cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = 
cyclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = cyclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = 
cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV)。
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)のペプチドはシレンジタイドとも呼ばれ、これは前記化合物のＩＮＮ（国際一般的名称）である。
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)のペプチドはまた、同一出願人によるEP 0 770 622 A、US 6,001,961、WO 00/15244 およびPCT/US07/01446にも記載され、この開示は参照により本願に明示的に組み込まれる。
【０１０４】
最近の結果によれば、種々の癌細胞に共通して発現されるインテグリン、特にαｖβ３および／またはαｖβ５を阻害すると、そうでなければ化学または放射線に抵抗性である癌細胞の、化学療法剤および／またはイオン化放射線への抵抗性を大幅に低減でき、および／または化学療法剤および／またはイオン化放射線に対する癌細胞の感受性の増加を誘導できる。
しがたって、本発明による特定のインテグリンリガンド、特にαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンに特異的なインテグリンリガンド、および特に式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、種々の癌共治療剤の有効性を改善するために、成功して適用可能である。
【０１０５】
例えば、１相臨床試験では、用量漸増試験において種々の脳腫瘍（ＮＡＢＴ９１１）に対しシレンジタイド処置を用いた。この試験の一部のＧＢＭ患者において、応答の兆候がみられた。シレンジタイド（＝Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)）は、現在使用されているほとんどの癌治療剤とは非常に顕著に対照的に、ヒトにおける周知のＭＴＤなしで非常に少ない副作用プロファイルを有し、また非常に良好な耐容性を示す。ＧＢＭ患者での基本的に１００％の死亡率に加えて（２年生存率は約２５％）、神経系合併症の罹患率も、生活の質（ＱＯＬ）を迅速に低下させる。
【０１０６】
例えば、多形膠芽腫に対する、放射線治療とテモゾロミドが付随する標準の処置は、放射線治療単独と比較して、切除患者の生存期間の中央値を２．５か月だけ増加させた（１２．１→１４．６月）（Stupp et al., 2005）。しかし、本発明による少なくとも一つの特定のインテグリンリガンドとの組み合わせであって、好ましくはVitaxin、Abegrin、CNTO95およびCyclo-(Arg-Gly-ASP-DPhe-NME-Val）から選択されたもの、より好ましくはVitaxin、AbegrinおよびCyclo-(Arg-Gly-ASP-DPhe-NME-Val）から選択されたもの、特に好ましくはCyclo-(Arg-Gly-ASP-DPhe-NME-Val）との前記組み合わせで、この標準的処置は、生存期間の中央値および生活の質の増加に関して、顕著に改善された有効性を示す。この節で引用した文献は、本出願の開示に参照により明示的に組み込まれる。
【０１０７】
乳癌：
用語「乳癌」または悪性乳房腫瘍は一般的に、乳房組織から、最も一般的には乳管または管に乳汁を供給する小葉の内層から発生する癌の一般的名称として使用される。管から発生する癌の多くは腺管癌と呼ばれる；小葉から発生するものの多くは小葉癌と呼ばれる。しかし、乳癌には多くの異なる種類および様々なステージ（拡散）、攻撃性、および遺伝子構造があり、生存はそれらの要因によって大きく異なる。乳癌は男性よりも女性に約１００倍一般的であるが、男性では診断の遅れのために、結果が悪くなる傾向がある。
【０１０８】
乳癌（ＢＲＣＡ）は、世界中で女性に最も一般的な癌であり、全ての女性の癌の〜３０％を占める。主としてその高い発生率、高い死亡率および治療の課題のために、乳癌は主要な公衆衛生問題となっている。世界で毎年１１０万人以上の女性がＢＲＣＡと診断され、４０万人以上がこの病気のために死亡する。新たに診断された患者の約７５％は、早期のステージのＢＲＣＡの女性である。
一般に、処置の選択肢としては、外科手術、ホルモン療法および／または化学療法を含むがこれには限定されない薬物ベースの治療、ならびに放射線である。一部の乳癌はその増殖にエストロゲンおよび／またはプロゲステロンなどのホルモンを必要とし、これらのホルモンの受容体を有する。外科手術後、これらの癌は、かかるホルモンを妨害する、および／またはかかるホルモンの卵巣またはその他の箇所での産生を遮断する薬物を用いて処置される。かかる薬物は、一般にホルモンアンタゴニストまたはホルモン遮断薬と呼ばれる。
【０１０９】
しかし、外科手術ならびに、化学療法、ホルモン療法、放射線治療およびトラスツズマブなどの標的薬物などのアジュバント処置の使用にもかかわらず、これらの患者の多くは局所または遠隔での再発の結果死亡する。転移性乳癌の５年生存率は、２５％程度である。
上記からわかるように、ＢＲＣＡの管理は困難であったし、現在も困難である。例えば、早期のＢＲＣＡの処置は、ほとんどの女性に対して、外科手術との併用療法と、続くアジュバント放射線治療、化学療法、例えばトラスツズマブなどのホルモン療法または生物学的／標的化療法を含む。アジュバント処置の使用についての意思決定は、疾患再発のリスクに基づく。St. Gallen基準によれば、再発のリスクは、結節状態、腫瘍ステージ、グレード、リンパ管または血管への腫瘍の浸潤、ＨＥＲ２増幅、年齢およびホルモン受容体状態に基づく。
【０１１０】
進行した（転移性、局所的進行または再発）ＢＲＣＡについては、明確に定義されたケアの標準は存在しない。ホルモン療法、種々の化学療法剤およびトラスツズマブやベバシズマブなどの標的化剤の多様な組み合わせが、これらの患者の処置に現在用いられている。進行したＢＲＣＡは潜在的に治療不能な疾患と考えられているため、処置は主に事実上対症療法であり、特に生活の質と、無増悪および全生存期間の改善を目指す。
【０１１１】
ホルモン処置
ホルモン療法または内分泌療法は、ホルモン感受性のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳癌の女性（約７０％）に対する処置様式として、広く認められている。特に閉経後の女性で限定的内臓障害と、主に皮膚、軟部組織、骨への転移および限定数の肺転移のある者に対して、内分泌療法は一般的な第１選択の処置である。
閉経前の女性に対しては、ＧｎＲＨアナログとタモキシフェンの組み合わせが、現在の一般的な処置である。閉経後の女性は、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤（例えばエキセメスタン、レトロゾールおよびアナストロゾール）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、フルベストラント）のいずれか、または例外的には、黄体ホルモンで処置することができる。第１選択の内分泌処置は、約３０％の寛解率と６〜１０か月の無増悪生存期間中央値をもたらし、アロマターゼ阻害剤がタモキシフェンよりも、無増悪生存期間および寛解率の点で優れていることが報告されており、例えば、Mouridsen et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 11 (June 1), 2003: pp 2101-2109による；この開示はその全体が本出願に含まれる。これとは対照的に、第２選択の内分泌処置の臨床的活性ははるかに劣っており、寛解率は１０〜２０％、および進行までの期間の中央値は３〜６か月のみであることが報告されており、例えば、Buzdar et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 14 (July 15), 2001: pp 3357-3366による；この開示はその全体が本出願に含まれる。
【０１１２】
進行した疾患に対してホルモン処置を受けているすべての女性は、最終的にはホルモン抵抗性疾患を発症し、化学療法処置が必要となる。化学療法は一般的に、内分泌処置と比べて、実質的な全身的毒性が付随し、そのため、最初の化学療法までの時間を延長し、全生存期間を改善するための新しい処置の選択肢が切望されている。
【０１１３】
化学療法
化学療法は、進行したＢＲＣＡかつＥＲおよびＰＲ陰性疾患の女性、または前の１から数種の内分泌処置で進行した女性に対して指示されている。原則として化学療法は、２または３以上の薬物の組み合わせを含む１剤または多剤併用化学療法として投与することができる。
遅いかまたは中程度の進行の疾患の女性に対しては、好ましくは単独療法が指示される。予後不良、急速な進行、または早い寛解のための高い医療ニーズが関与する拡張内臓障害を有する女性に対しては、多剤併用化学療法を考慮すべきである。最も一般的に使用される薬物としては、アントラサイクリン（anthrazyklines）、特にリポソームアントラサイクリン、タキサン、ビノレルビン、カペシタビン、ミトキサントロン、ゲムシタビンおよび／または白金誘導体が挙げられる。第１選択の設定におけるタキサンの単独療法に対する寛解率および進行までの期間は、それぞれ２０〜３０％および３〜６ヶ月の範囲であることが報告されており、例えばJones et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 24 (August 20), 2005: pp 5542-5551)による；この開示はその全体が本出願に含まれる。多剤併用化学療法について、報告された寛解率は高いが（５０〜７０％）、しかし単独療法と比較して、これらは必ずしも無増悪生存期間および全生存期間を改善しない。一般的には、多剤併用化学療法には、より高い血液的および非血液的毒性が付随する。
【０１１４】
ＨＥＲ２標的化薬物
ＨＥＲ２陽性進行ＢＲＣＡを有する女性（好ましくはＩＨＣ３＋またはＦＩＳＨ分析のどちらかにより決定されたもの）は、ＨＥＲ２標的化薬物で処置すべきである。これらには現在、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体およびラパチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
例えばトラスツズマブは単独療法として投与できるが（寛解率〜２０％）、しかし化学療法と併用して、好ましくはタキサンおよびビノレルビンから選択されるものと併用して、より頻繁に投与される。トラスツズマブと化学療法の併用は、化学療法単独と比べて、無増悪生存期間および全生存期間の顕著な改善をもたらすことが、例えばSlamon et al., N Engl J Med, Vol. 344, No. 11 (March 15, 2001) 783-792)により報告されており、この開示はその全体が本出願に含まれる。
【０１１５】
ホルモン感受性かつＨＥＲ２陽性の進行ＢＲＣＡを有する女性も、内分泌療法（例えばアロマターゼ阻害剤）をトラスツズマブと併用した場合に利点がある（Kaufmann et al., Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 33 (November 20), 2009: pp 5529-5537による；この開示はその全体が本出願に含まれる）。ラパチニブは特に、カペシタビンとの併用で第２選択の処置として示されている。この併用により、進行までの期間の中央値は、カペシタビンのみと比較して４ヶ月改善することがGeyer et al., N Engl J Med 2006;355:2733-43に報告されており、この開示はその全体が本出願に含まれる。
【０１１６】
抗血管新生処置
特にＨＥＲ２陰性疾患を有する女性に対して、ベバシズマブは、ドセタキセル（例えば、Miles et al., Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008: LBA1011に報告されている；この開示はその全体が本出願に含まれる）、またはパクリタキセル（Miller et al., N Engl J Med 2007;357:2666-76；この開示はその全体が本出願に含まれる）と併用した場合に、無増悪生存期間を改善することが示されている。しかしこれまで、この併用治療についての全生存期間の改善は示されていない。最近のデータは、様々な薬物の組み合わせについて、ベバシズマブの活性による無増悪生存期間に対する改善を支持する（Robert et al., 2009 ASCO Annual Meeting, Abstract No:1005;Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1005)；この開示はその全体が本出願に含まれる）。
したがって、進行ＢＲＣＡを有する女性の全生存期間の改善を目的とした新規な薬物、特に新規な標的化薬物の開発が強く必要とされている。
【０１１７】
支持療法
進行乳癌の女性の７０％が、その疾患の過程で骨転移を発症する。これは著しく生活の質に影響を及ぼし、影響を受けた女性では高い罹患率と関連付けられる。最も頻度の高い合併症は、疼痛、病的骨折および脊髄圧迫であり、すべては潜在的に不動をもたらす。これらの合併症は、外科手術および／または放射線治療などの介入の必要性を引き出す。
骨転移を有するすべての女性に対する現在の標準的ケアは、上記の骨関連事象の発生率を減少させ得ることが示されているビスホスホネートである。より新規なモノクローナルＲＡＮＫＬ抗体デノスマブは、Stopeck et al., European Journal of Cancer Supplements, Vol. 7, No 3, September 2009, Page 2の最近発表された第ＩＩＩ相のデータによれば、ビスホスホネートよりも優れている可能性がある；なおこの開示はその全体が本出願に含まれる。
しかし、進行したＢＲＣＡの女性においては特に、骨転移により引き起こされる病的状態を低減するための高い医療ニーズが、依然として存在している。
【０１１８】
処置の選択肢
手術後、低リスクでホルモン感受性の乳癌は、ホルモン療法および放射線のみで処置することができる。ホルモン受容体のない乳癌、またはリンパ節まで広がったもの、または、特定の遺伝的特性を発現するものは、高リスクであり、したがって一般により攻撃的に処置される。例えば、米国を中心によく用いられる標準レジメンの１つは、シクロホスファミドと、ＣＡとして知られるドキソルビシン（アドリアマイシン）の併用である。時にはドセタキセルなどのタキサン薬が追加され、レジメンはしたがってＣＡＴとして知られている。欧州を中心によく用いられる等価の処置は、シクロホスファミドとメトトレキサートおよび／またはフルオロウラシル（それぞれＣＭ、ＣＦまたはＣＭＦとして知られている）の併用である。多くの場合、放射線が外科手術のベッドに加えられて、外科手術で見逃された癌細胞を制御し、これは通常生存期間を延長する。
【０１１９】
骨転移：
癌の骨への転移は、患者の生活の質および平均余命を顕著に制限する、主要な臨床懸念である。骨転移を有する患者はしばしば、身体の運動性の低下、疼痛、ならびに病的骨折、脊髄硬膜外圧縮および骨髄不全の素因となる骨の弱さを有する。
好ましくは骨病変、転移病変または単に病変とも呼ばれる骨転移は、診断時にしばしば複数存在する。成人において、骨転移または病変は一般に軸骨格および残存赤色骨髄のその他の部位に生じるが、ただし骨転移または病変は、骨格系のどこにでも見つかる可能性がある。骨転移または病変の一般的な部位は、椎骨、骨盤、大腿骨近位部、肋骨、上腕骨近位部、および頭蓋骨である。骨転移または病変の９０％以上は、この分布において見出される。
【０１２０】
画像化は、骨転移または病変の検出、診断、予後診断、処置計画、および経過観察モニタリングにおいて重要な役割を有する。骨転移の真の発生率は多くの議論の対象となっており、完全には知られてはいない。原発部位に由来する骨転移の確率は、癌の有病率およびその骨に対する偏好を知ることによってのみ、評価することができる。したがって、骨転移の頻度は、特定のコミュニティにおける癌の有病率に依存する。骨転移の発生率はまた、データのソースにも依存する。例えば、解剖研究および、骨シンチグラフィー研究からの結果は、新たに診断された癌、確立された癌、および末期癌について、異なっている。
骨の微小環境、特にＥＣＭ（細胞外基質）は、特定の癌、主に前立腺癌および乳癌による骨への選好的転移に重要な役割を果たす。最も一般的に骨に転移する癌の型には、前立腺癌、乳癌、および肺癌が挙げられるが、ただし全ての種類の癌にその可能性はある。
【０１２１】
転移性病変が髄腔に成長するにつれて、周囲の骨は破骨性または造骨性プロセスのいずれかにより再構築される。全ては、腫瘍宿主細胞の相互作用によって引き起こされる、正常な骨再構築機構の調節不全の結果である。骨芽細胞（造骨性）腫瘍は、骨細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質の直接分泌による、および骨芽細胞の間接的刺激による、骨の異常形成を引き起こす。骨破壊性（溶骨性）腫瘍は、タンパク質分解酵素により、および破骨細胞への作用を介して、骨吸収の異常を引き起こす。骨破壊は、ＥＣＭから隔離成長因子を放出することができ、その結果破骨細胞のさらなる刺激および継続的な骨吸収をもたらす、循環的なフィードバックループが生じる。骨量が失われるにつれて、腫瘍はその後、その場所で増殖し続け、拡大することができる。
局所放射線治療、化学療法、およびビスホスホネートおよび／またはＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターを含む破骨細胞活性調節剤は、原発腫瘍の種類に応じて用いてよい。癌が１箇所のみで骨に広がっている場合、骨を処置するために放射線を用いることができる。一般に、これは痛みを和らげ、この部位での骨折を予防する。癌が骨のいくつかの場所に広がっている場合は、すべての部位への放射線治療は、安全に使用できる放射線の総量に制限があるため、可能でない場合もある。骨の痛みを経験した患者には、鎮痛薬を与えるべきである。ビスホスホネートおよび／またはＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターは、破骨細胞がアポトーシスすることを促進し、したがって骨に広がった癌の処置に用いられる。しかし一般的に、これらの骨転移のための処置は対症療法である。
【０１２２】
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫はまた、ＭＭ、骨髄腫、形質細胞（プラズマ細胞）性骨髄腫として、またはケーラー病としても知られており、これは形質細胞として知られている白血球の癌である。多発性骨髄腫は、末端で分化したＢリンパ球（形質細胞）のクローン展開であり、モノクローナル免疫グロブリン（「パラプロテイン」）、骨破壊、腎機能障害、および免疫不全を特徴とする。多発性骨髄腫は、非ホジキンリンパ腫（１０％）に次いで最も数の多い血液の癌である。これは、すべての癌の約１％を占め、すべての癌による死亡の２％を占める。多発性骨髄腫の発症年齢のピークは６５歳?７０歳であるが、最近の統計は、発症率および早期年齢での発症の両方の増加を示す。
多発性骨髄腫は一般的に不治と考えられているが、治療戦略によって寛解が誘発される可能性があり、これには、限定はされないが、ステロイド、化学療法、サリドマイド、レナリドマイド、ボルテゾミブおよび／または幹細胞移植が含まれる。
【０１２３】
多発性骨髄腫の処置は、疾患の封じ込めと抑制に焦点を当てている。疾患が完全に無症候性である場合、くすぶり型多発性骨髄腫と呼ばれ（すなわちパラプロテインおよび異常な骨髄集団が存在するが、末端器官の損傷はない）、処置が延期される場合もある。これらの患者は、多発性骨髄腫への進行について、緊密にモニタリングされる。多発性骨髄腫が安定していない患者は、一般的に直ちに処置を必要とする。初期処置の選択は、患者の状態の重篤度（高リスク対標準リスクに基づく）、幹細胞移植のための適格性に応じて異なる。移植の適格性は、患者の年齢および健康状態によって決定される。一部の患者は、新規の臨床試験に参加する機会がある場合もある。
幹細胞移植の対象とならない患者は、通常一般的に使用される３つのレジメンのいずれかとの併用化学療法を与えられる。これらには、限定はされないが以下が含まれる：
ｉ）メルファラン、プレドニゾン、サリドマイド（ＭＰＴとも呼ばれる）、
ｉｉ）ボルテゾミブ（ベルケイド）、メルファラン、プレドニゾン（ＶＭＰとも呼ばれる）、および
ｉｉｉ）レナリドミド＋低用量デキサメタゾン。
【０１２４】
選択は、患者の臨床症状と疾患のリスク状況に依存する。これらの治療に耐えられない高齢患者または弱った患者は、多くの場合別の薬剤の組み合わせまたは、メルファランとプレドニゾンのみ（ＭＰとも呼ばれる）などの、上述のレジメンの一部が処方される。
患者が骨髄移植に適格であると判断されれば、血液学者は、初期治療としてこれを推奨してよく、または、他の処置法を最初に試すことを示唆してもよい。最近の研究では、移植を早期に行っても（最初の化学療法の後）、またはこれを遅くして、疾患が初めて再発した時（初回再発）に実施しても、生存期間は同じであることが示された。早期対遅延移植を選択する際に、患者のニーズや希望が考慮される。移植が即時かまたは遅延されるかどうかに関わらず、移植候補者は典型的には、癌細胞を殺すために、まず４ラウンドの化学療法を行う。最初の化学療法の後、幹細胞を患者の骨髄から採取する。化学療法は、その後移植の遅延を希望する患者のために、再開することができる。
自家幹細胞療法は、患者自身の未熟な血液細胞を輸血して、病気のまたは損傷した骨髄を置き換えることが関与する。幹細胞移植は骨髄腫を治癒できないが、生存期間を延長することができる。最初の移植に完全に反応しない患者は、第２番目を行ってもよい。最初の移植に完全なまたは非常に良い反応を示した患者には、観察または、時には維持療法を調査する臨床試験のオプションが提供される場合もある。第２の移植は、再発の場合のオプションとして残しておく。
【０１２５】
再発性骨髄腫の治療
骨髄腫のほぼ全ての患者は、最終的には再発する。治療停止後半年以上たって再発した場合は、通常、初回の化学療法レジメンを再度開始する。移植は、以前に幹細胞を収集し保存していた患者に対して推薦される可能性がある。再発のために推奨される薬物は、その重症度に応じて異なる。骨髄腫を治癒することはできないため、再発疾患を有する患者は、一般的に再発または有害な副作用が生じるまで１つの薬またはレジメンを継続し、その後、次のオプションを試みる。
支持療法
化学療法、局所放射線治療、およびビスホスホネートおよび／またはＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターを含む破骨細胞活性調節剤は、多発性骨髄腫による骨病変の処置に用いることができる。
【０１２６】
ＳＣＣＨＮ：
頭頸部扁平上皮癌（Squamous cell cancer of the head and neck）（頭頸部扁平上皮癌（Squamous cell carcinoma of the head and neck）とも呼ぶ）：
頭頸部扁平上皮癌の世界での年間発生率は、５００，０００人の患者と推定されている；米国および欧州では、毎年１１８０００人の新たな患者が診断される。ＳＣＣＨＮは、２：１〜４：１の男女比で男性に多い。喫煙習慣およびアルコール消費量と頭頸部癌の間には、正の関係が存在する。全ての頭頸部悪性腫瘍の約９０％は扁平上皮組織（ＳＣＣＨＮ）のものである。ほとんどの患者は５０〜７０歳の年齢でＳＣＣＨＮと診断される。
【０１２７】
患者の大半（７５％）は、診断時に局所進行疾患を持っている。これらの患者は、主に放射線治療および一部の例では外科手術で処置される。導入化学療法または化学放射線療法などの新しい戦略は、より良好な生存を提供し得るが、５年生存率は約３０％のままであり、対象の６０％が、初期治療から２年以内に局所領域または遠隔再発を経験する。
再発性の疾患、および／または新たに診断された遠隔転移、例えば骨転移を有する対象の群は、非常に異質な疾患特性を有する。彼らの生存期間の中央値はしかし、６〜８か月であり、生活の質は悪いままである。この予後不良は、過去３０年間変化していない。
【０１２８】
再発および／または転移性ＳＣＣＨＮための標準的な化学療法の処置は、メトトレキサート、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、および白金化合物などの薬物を含む。タキサンなどの新しい薬剤による有望な第ＩＩ相試験の結果は、第ＩＩＩ相試験で確認できなかった。シスプラチンは、再発および／または転移性ＳＣＣＨＮの処置に最も広く用いられている薬物であり、したがって、この適応症における標準治療とみなされている。全体的に、公開されたすべてのランダム化試験では、シスプラチンと５−ＦＵの併用が、単剤および他のほとんどの組み合わせに比べて最も高い奏効率をもたらしたことを示唆している。一般的には、併用療法は、より高い血液毒性および非血液毒性と関連していた。シスプラチンと５−ＦＵの併用は、６〜８ヶ月の生存期間中央値で、単独療法に比べて小さく疑わしい改善をもたらした。カルボプラチン＋５−ＦＵを含むレジメンはまた、その優れた安全性プロファイル（シスプラチンより、下腎、耳鼻科、神経、および胃腸の毒性が低い）のために頻繁に用いられている。奏効率および生存期間は、シスプラチンベースのレジメンから統計的には違いはない。したがってカルボプラチンは、いくつかのヨーロッパ諸国でＳＣＣＨＮの処置に承認されている。
【０１２９】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ほぼすべてのＳＣＣＨＮで発現される。ＥＧＦＲ発現は強い予後的意義を有し、例えばセツキシマブ（Erbitux（登録商標））などのＥＧＦＲ標的化剤をこの適応において使用するための、理論的根拠を提供する（Burtness, JCO 2005; Bourhis, JCO 2006）。Erbituxは、米国において、転移性疾患の単独療法として、および切除不能なＳＣＣＨＮに対する放射線治療との併用で承認され、生存期間の２０ヶ月の延長が実証されている。
シス−またはカルボプラチン（Carboplatinum）、５−ＦＵとErbituxの組み合わせによる第ＩＩＩ相試験により、局所再発／転移性ＳＣＣＨＮ患者における生存期間の中央値を大幅に延長することが実証されている。観察された生存期間の中央値１０．１ヶ月は、これまでこれらの患者に対する第ＩＩＩ相試験で報告された中で最長のものである。この節で引用した文献は、参照により本願の開示に明示的に組み込まれる。
【０１３０】
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌
肺癌は、世界的に癌による死亡の主要な原因である。米国のみでも、１年に約１７０，０００の新たな肺癌の症例と、この疾患による１６０，０００人の死亡が発生する。ＮＳＣＬＣは、全肺癌の約８０％を占める。
診断の時点では、ＮＳＣＬＣ患者の約３０％は局所的に進行しており、約４０％は転移性疾患であって、骨への転移を含む。早い段階での手術成績は、他の種類の腫瘍（ステージＩ〜ＩＩで約４０％の再発）に比べて劣っている。転移性疾患では、化学療法が処置の選択肢であるが、生存率の利点は中程度であり、１年生存率が４０％、５年生存率は１５％未満である。
【０１３１】
進行した疾患（悪性胸水のあるステージＩＶおよびＩＩＩｂ）の標準処置は、プラチンベース（シスプラチンまたはカルボプラチン）の化学療法から構成されることが一般に認められている。しかし、これらの患者の管理には多くの未解決の問題が存在し、例えば、２剤より多くの薬物を含む併用療法レジメンの役割、非白金ベースの治療、および新しい標的治療のアプローチなどである。
現在、転移性ＮＳＣＬＣの処置では、約２０％〜３０％の奏効率および６〜１１ヶ月の生存期間中央値が観察されている。いくつかの化学療法の組み合わせは、同等の有効性で使用される。シス／カルボプラチンに加えて、ビノレルビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、またはドセタキセルの組み合わせは、転移性ＮＳＣＬＣの第１選択の療法として最も一般的に用いられるレジメンの１つである。
【０１３２】
第ＩＩＩ相試験は、シスプラチン／ビノレルビン＋セツキシマブに対して、シスプラチン／ビノレルビンのみで処置した８６人の患者を対象とした無作為化第ＩＩ相試験の結果に基づいて開始されている。第ＩＩ相試験では、全奏効率に関してセツキシマブの組み合わせの利点が明らかにされた（実験群で５３％、対照群では３２％[Gatzemeier, ASCO 2003, abstract # 2582]）。第ＩＩＩ相試験は、１１００人の患者（１群あたり５５０）を含むように計画され、７ヶ月（標準群）〜１０ヶ月（Erbituxとの併用）の全生存期間の中央値の上昇を実証するために動力を与えられた。この研究はすでに登録を終了し、最初の結果が間もなく期待されている。この節で引用した文献は、参照により本願の開示に明示的に組み込まれる。
【０１３３】
ＳＣＬＣ：小細胞肺癌
肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）は世界の全ての肺癌症例の１５〜２０％を占め、これは毎年約８０，０００人の新規患者に等しい。Surveillance, Epidemiology and End Resultsデータベースの最近の分析によれば、米国では、小細胞肺癌患者の割合は、おそらく禁煙プログラムの実施により、約２０％から１９９８年には１３．８％へと減少したことが確認された。この成功はしかし、世界の他の部分では、タバコ喫煙の高さと有病率の増加によっていくらか損なわれる。
ＳＣＬＣは、通常、提示された時点で典型的には広がっており、およそ６０〜７０％の患者は提示の時点で散在性（拡張期）の疾患を有する。したがって、手術はほとんど選択肢になく、局所的（限局的な）疾患を持つ患者のみに適用される。ＳＣＬＣの再発および死亡は、外科的切除で治療される患者であっても切迫している。手術以外の治療法がない場合は、生存期間は、進行期のＳＣＬＣの患者で２か月、限局期のＳＣＬＣの患者で３か月であった（Green, Am J Med 1969）。
【０１３４】
全身併用化学療法は、限局期および進行期両方のＳＣＬＣの処置の主力であり続けている。２０年以上にわたり、エトポシドおよびシス／カルボプラチンは、西洋の世界ではＳＣＬＣ患者の第１選択の処置のために併用して使用される、現在の標準的な薬剤であると考えられている。臨床試験において２剤より多くの併用療法では高い奏効率が得られるが、より高い毒性ももたらし、臨床的に関連する全生存期間の改善には至らなかった。シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびビンクリスチンからなる組み合わせレジメンは、白金／エトポシドの組み合わせと同等に有効であること示されたが、アントラサイクリンを含むために、より不利な毒性プロファイルを有する。日本では、シスプラチン＋イリノテカンは、日本での臨床試験で有利な全生存期間が得られた後に、小細胞肺癌の第１選択の処置用により頻繁に使用されている。しかし西洋での研究ではこのような結果は確認できず、したがってこのレジメンは西洋では広く用いられていない。
【０１３５】
進行期のＳＣＬＣにおいて、化学療法に対する全奏効率は４０〜７０％の範囲である。進行までの時間は短く、大部分の患者は化学療法の完了の３か月以内に、または化学療法開始の３〜５か月以内に進行する。生存期間の中央値は７〜１１ヶ月である。患者の５％未満が２年以上生存する。特に厳しいのは、骨転移を発症した患者の予後である。この節で引用した文献は、参照により本願の開示に明示的に組み込まれる。
したがって、これまでに達成された結果を考慮しても、ほとんどの癌疾患についての患者の予後は非常に厳しい。これは、転移性癌疾患について、特に既に骨に転移したものついて真実である。したがって、改善された医薬、治療法および処置レジメンの必要性が存在する。
【０１３６】
本発明の目的は、このような改善された医薬、治療法および処置レジメンを提供することである。
したがって、本発明の主題は以下である：
［１］ヒトにおける乳癌および／または骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
【０１３７】
ヒトにおける乳癌および／またはその骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
乳癌の用語の意味は当分野においてよく知られ理解されており、好ましくは当技術に従って本明細書で使用される。好ましくは本発明の文脈において、これは胸部の腫瘍、腫瘍様および新生物形成疾患、より好ましくは胸部の悪性の腫瘍、腫瘍様および新生物形成疾患、ならびに、好ましくはその骨転移を含む転移を指す。
【０１３８】
骨転移の用語の意味は当分野においてよく知られ理解されており、好ましくは当技術に従って、本明細書で使用される。好ましくは、本発明の文脈において、および明示的に別に示されていない場合、これは、対象、好ましくはヒト対象の骨の区画における、任意の起源の転移を指す。好ましくは、骨転移の起源は任意の癌または腫瘍であることができ、より好ましくは、任意の固形の癌または腫瘍である。固形癌または腫瘍の用語の意味は当分野においてよく知られ理解されており、好ましくは当技術に従って本明細書で使用される。好ましくは、本発明の文脈において、固形癌または腫瘍の用語は、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、胸腺、子宮、精巣、子宮頸部および／または肝臓の癌または腫瘍、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、胸腺、子宮、精巣、子宮および／または肝臓の癌または腫瘍、さらにより好ましくは乳房、肺、大腸、腎臓、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、子宮、精巣、子宮頸部および／または肝臓の癌または腫瘍を指す。しかし、本発明の文脈においては、骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくは溶骨性骨病変もまた、好ましくは骨転移とみなされる。本発明の文脈において、癌の骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくは溶骨性骨病変もまた、好ましくは骨転移とみなされる。特に好ましくは、骨髄腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫および／またはワルデンストレーム病（morbus Waldenstrom）からなる群から選択される癌の骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくは溶骨性骨病変は、本発明の文脈において骨転移とみなされる。
【０１３９】
［２］本明細書に記載のように乳癌および／または骨転移の処置に用いるために、前記処置は好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を、ヒトに対して１週間に５００ｍｇ〜１２５００ｍｇ（１人当たり）の量で、より好ましくは１週間に１０００ｍｇ〜１００００ｍｇ（１人当たり）、さらにより好ましくは１週間に１８００ｍｇ〜８０００ｍｇ（１人当たり）、さらにより好ましくは１週間に２５００ｍｇ〜６０００ｍｇ（１人当たり）、および特に１週間に３０００ｍｇ〜５０００ｍｇ（１人当たり）で、例えば１週間に約６００ｍｇ、１週間に約８００ｍｇ、１週間に約１６００ｍｇ、１週間に約２０００ｍｇ、１週間に約３２００ｍｇ、１週間に約４０００ｍｇ、１週間に約６０００ｍｇ、投与することを含む。与えられた量は、好ましくは「フラットな」量とみなされ、すなわち、処置される対象の大きさ、体重および／または体表面に関する因子についての調節なしである。好ましくは上記の量は、ヒト対象であって１２歳以上、より好ましくは１６歳以上、および特に１８歳以上に投与される。特に好ましくは、与えられた量は、成人のヒト対象に好適である。式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドを、部分的にまたは全体として、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩として適用する場合、前記の量は好ましくは、前記のその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩に含有されるCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の量に基づいて計算される。
【０１４０】
［３］本明細書に記載のように乳癌および／または骨転移の処置に用いるために、前記処置は好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を、ヒトに対して少なくとも週に１回、およびより好ましくは少なくとも週２回または少なくとも週３回、少なくとも連続して３週間、より好ましくは少なくとも連続して６週間、および特に少なくとも連続して１６週間、投与することを含む。
与えられた週当たりの量、週当たりの投与回数に関する、および／または前記連続した毎週の投与の期間に関する好ましいレジメンは、以下により詳細に規定される。
【０１４１】
［４］本明細書に記載のように乳癌および／または骨転移の処置に用いるために、前記処置は好ましくは、それぞれのヒト対象に対する１または２以上の癌共治療剤の投与を、追加して含む。
好適な癌共治療剤は、例えば現存するかまたは現在開発されている乳癌および／または骨転移の処置のための療法から、原則として当分野に知られている。乳癌および／または骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、現在利用可能であるかまたは現在開発されている任意の治療レジメンに対して、利点を、および好ましくは相乗効果を、加えることができる。
【０１４２】
好ましいのは、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩と、１または２以上の、２または３以上の、３または４以上の、または４または５以上の癌共治療剤との、本明細書に記載された組み合わせである。
［５］前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩と組み合わせるのにより好ましいのは、
ａ）ホルモン調節剤、
ｂ）破骨細胞活性調節剤、
ｃ）癌化学療法剤、および
ｄ）放射線治療、
からなる群から選択される、癌共治療剤である。
【０１４３】
２または３以上の癌共治療剤が前記ａ）〜ｄ）の群から選択される場合、この選択は好ましくは、ａ）〜ｄ）の群の中の同じ群からは１種または２種のみの癌共治療剤が選択されるような様式で行われる。例えば、総数で２種の癌共治療剤がこれらの群から選択される場合であって、選択された第１の癌共治療剤がａ）のホルモン調節剤である場合、選択される第２の癌共治療剤は、
ｉ）ａ）の別のホルモン調節剤（ただし第１のものとは別）、または
ｉｉ）ｂ）の破骨細胞活性調節剤から、ｃ）の癌化学療法剤から、またはｄ）の放射線治療から選択される、１種の癌共治療剤、
のどちらかであることができる。
【０１４４】
３または４以上の癌共治療剤を前記ａ）〜ｄ）の群から選択する場合、好ましくは同様のことが適用される、すなわち、ａ）〜ｄ）の群の中の同じ群からは１種または２種のみの癌共治療剤が選択され、それ以外は残りの群の中の異なる群からそれぞれの場合に選択される。
通常、前記処置は、ｄ）から選択される放射線治療の２つの異なる種類の組み合わせは含まない。しかし、治療的に必要であるかまたは好都合である場合には、例えば放射線同位元素の適用を外部照射法と組み合わせるなどの、異なる種類の放射線治療を併用することができる。
【０１４５】
乳癌および／または骨転移の、好ましくはホルモン受容体陽性乳癌および／またはホルモン受容体陽性転移の処置に用いるためのホルモン調節剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいホルモン調節剤は、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、およびＧｎＲＨアナログからなる群から選択される１または２以上の化合物を好ましくは含む。ホルモン調節剤を、本発明による処置に用いるために選択する場合、本発明による処置において、１回に１種または２種のみのホルモン調節剤を用いるのが好ましい。２種のホルモン調節剤を本発明による処置に用いるために選択する場合、２種の異なる抗エストロゲン剤を、１回の本発明による処置に用いるために選択するか、または１種の抗エストロゲン剤と１種のＧｎＲＨアナログを、１回の本発明による処置に用いるために選択する。
【０１４６】
乳癌および／または骨転移の、好ましくはホルモン受容体陽性乳癌および／またはホルモン受容体陽性転移の処置に用いるための抗エストロゲン剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましい抗エストロゲン剤は、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントからなる群から好ましくは選択され、特に好ましくはタモキシフェンおよび／またはフルベストラント、および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される。抗エストロゲン剤を、本発明による処置に用いるために選択する場合、本発明による処置において１回に１種または２種のみの抗エストロゲン剤を用いるのが好ましい。抗エストロゲン剤を本発明による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみの抗エストロゲン剤を用いる。
【０１４７】
乳癌および／または骨転移の、好ましくはホルモン受容体陽性乳癌および／またはホルモン受容体陽性転移の処置に用いるためのアロマターゼ阻害剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいアロマターゼ阻害剤は、好ましくは、アナストロゾール（例えばArimidex（登録商標））、レトロゾール（例えばFemara（登録商標））、エキセメスタン（例えばAromasin（登録商標））、ボロゾール（例えばRivizor（登録商標））、フォルメスタン（例えばLentaron（登録商標））およびファドロゾール（例えばAfema（登録商標））からなる群から選択され、特に好ましくはアナストロゾール、レトロゾール、および／またはエキセメスタン、および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される。アロマターゼ阻害剤を、本発明による処置における使用のために選択する場合、本発明による処置において１回に１種または２種のみのアロマターゼ阻害剤を用いるのが好ましい。アロマターゼ阻害剤を本発明による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみのアロマターゼ阻害剤を用いる。
【０１４８】
乳癌および／または骨転移の、好ましくはホルモン受容体陽性乳癌および／またはホルモン受容体陽性骨転移の処置に用いるためのＧｎＲＨアナログは、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいＧｎＲＨアナログは、好ましくは、リュープロレリン（例えばEligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（例えばProfact（登録商標））からなる群から選択され、特に好ましくはリュープロレリンおよび／またはゴセレリン、および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される。ＧｎＲＨアナログを、本発明による処置における使用のために選択する場合、本発明による処置において１回に１種または２種のみのＧｎＲＨアナログを用いるのが好ましい。ＧｎＲＨアナログを本発明による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみのＧｎＲＨアナログを用いる。
【０１４９】
乳癌および／または骨転移の、好ましくは骨髄腫の骨病変を含む骨転移の処置に用いるための破骨細胞活性調節剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましい破骨細胞活性調節剤は、好ましくは、ビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターからなる群から選択される１または２以上の化合物を含む。破骨細胞活性調節剤を、本発明による処置における使用のために選択する場合、本発明による処置において１回に１種または２種のみの破骨細胞活性調節剤を用いるのが好ましい。２種の破骨細胞活性調節剤を本発明による処置に用いるために選択する場合、好ましくは、２種の異なるビスホスホネートを１回の本発明による処置に用いるために選択するか、または１種のビスホスホネートと１種のＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターを１回の本発明による処置に用いるために選択する。
【０１５０】
乳癌および／または骨転移の、好ましくは骨髄腫の骨病変を含む骨転移の処置に用いるためのビスホスホネートは、当分野に知られている。本発明に従って用いるための好ましいビスホスホネートは、好ましくは、エチドロネート（例えばDidronel（登録商標））、クロドロネート（例えばBonefos（登録商標）、Loron（登録商標））、チルドロネート（例えばSkelid（登録商標））、パミドロネート（例えばAPD、Aredia（登録商標））、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート（例えばFosamax（登録商標））、イバンドロネート（例えばBoniva（登録商標））、リセドロネート（例えばActonel（登録商標））およびゾレドロネート（例えばZometa（登録商標）、Aclasta（登録商標））からなる群から選択され、特に好ましくはクロドロネート、パミドロネート、イバンドロネートおよび／またはゾレドロネート、および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される。ビスホスホネートを、本発明による処置における使用のために選択する場合、本発明による処置において１回に１種または２種のみのビスホスホネートを用いるのが好ましい。ビスホスホネートを本発明による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみのビスホスホネートを用いる。
【０１５１】
乳癌および／または骨転移の、好ましくは骨髄腫の骨病変を含む骨転移の処置に用いるためのＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターは、当分野に知られている。本発明に従って用いるための好ましいＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターは、好ましくは、デノスマブ（例えばProlia（登録商標））および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される。ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターを本発明による処置における使用のために選択する場合、本発明による処置において１回に１種のみのＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターを用いるのが好ましい。
【０１５２】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるための癌化学療法剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましい癌化学療法剤は、好ましくは、本明細書に記載の化学療法剤から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるための癌化学療法剤は、アルキル化化学療法剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞障害性抗生物質、および代謝拮抗剤からなる群から選択される、１または２以上の化合物を含む。さらにより好ましくは、本発明による処置に用いるための癌化学療法剤は、アルキル化化学療法剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞障害性抗生物質、および代謝拮抗剤からなる群から選択される、少なくとも１種の化合物、少なくとも２種の化合物、または少なくとも３種の化合物を好ましくは含む。前記の群から２または３種以上の化合物を選択する場合、それぞれのサブグループ、すなわちアルキル化化学療法剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞障害性抗生物質、および代謝拮抗剤のサブグループから、１または２種のみの化合物を選択するのが好ましく、例えば、
【０１５３】
１種のアルキル化化学療法剤を、１種の細胞増殖抑制性アルカロイドと組み合わせる（すなわち、２種の癌化学療法剤を含む組み合わせ）、２種のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を組み合わせる（すなわち、２種の癌化学療法剤を含む組み合わせ）、１種のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を、１種の細胞障害性抗生物質および１種の代謝拮抗剤と組み合わせる（すなわち、３種の癌化学療法剤を含む組み合わせ）、または２種のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を、細胞増殖抑制性アルカロイドと組み合わせる（すなわち、３種の癌化学療法剤を含む組み合わせ）などである。前記の群から２または３種以上の化合物を選択する場合、それぞれのサブグループ、すなわちアルキル化化学療法剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞障害性抗生物質、および代謝拮抗剤のサブグループから、１種のみの化合物を選択するのがより好ましく、例えば、１種のアルキル化化学療法剤を、１種の細胞増殖抑制性アルカロイドと組み合わせる（すなわち、２種の癌化学療法剤を含む組み合わせ）、１種のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を、１種の細胞障害性抗生物質および１種の代謝拮抗剤と組み合わせる（すなわち、３種の癌化学療法剤を含む組み合わせ）などである。
【０１５４】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるためのアルキル化化学療法剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいアルキル化化学療法剤は、好ましくは、本明細書に記載のアルキル化化学療法剤から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるためのアルキル化化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから、より好ましくはシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミドからなる群から選択される、および特に好ましくは、カルボプラチンおよび／またはシクロホスファミドおよび好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩からなる群から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。アルキル化化学療法剤を本明細書による使用のために選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種または２種の、より好ましくは１種のみのアルキル化化学療法剤を用いる。
【０１５５】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるためのＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、本明細書に記載のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるためのＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、バンデタニブ（ZD6474、Zactima（登録商標））からなる群から選択される、より好ましくはベバシズマブおよび好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤を本明細書による使用のための選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種または２種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる。ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤を本明細書による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみのＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤を用いる。
【０１５６】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるためのＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、本明細書に記載のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるためのＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、トラスツズマブ（例えばHerceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、および特に好ましくはトラスツズマブおよび／またはラパチニブ、および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を本明細書による使用のための選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種または２種のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を用いる。ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を本明細書による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回にトラスツズマブおよび／またはラパチニブを用いる。
【０１５７】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるためのＰＡＲＰ阻害剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましいＰＡＲＰ阻害剤は、好ましくは、本明細書に記載のＰＡＲＰ阻害剤から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるためのＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）、および好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩からなる群から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。ＰＡＲＰ阻害剤を本明細書による使用のために選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみのＰＡＲＰ阻害剤を用いる。
【０１５８】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるための細胞増殖抑制性アルカロイドは、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましい細胞増殖抑制性アルカロイドは、好ましくは、本明細書に記載の細胞増殖抑制性アルカロイドから選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるための細胞増殖抑制性アルカロイドは、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロンから、より好ましくはエトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロンからなる群から選択される、および特に好ましくはビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはイクサベピロンおよび好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。細胞増殖抑制性アルカロイドを本明細書による処置に用いるために選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種または２種の細胞増殖抑制性アルカロイドを用いる。細胞増殖抑制性アルカロイドを本明細書による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種の細胞増殖抑制性アルカロイドを用いる。
【０１５９】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるための細胞障害性抗生物質は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましい細胞障害性抗生物質は、好ましくは、本明細書に記載の細胞障害性抗生物質から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるための細胞障害性抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから、より好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびブレオマイシンからなる群から選択される、および特に好ましくはドキソルビシン、エピルビシン、および／またはミトキサントロンおよび好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。細胞障害性抗生物質を本明細書による処置に用いるために選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種または２種のみの細胞障害性抗生物質を用いる。細胞障害性抗生物質を本明細書による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみの細胞障害性抗生物質を用いる。
【０１６０】
乳癌および／または骨転移の処置に用いるための代謝拮抗剤は、当分野に知られている。本発明による処置に用いるための好ましい代謝拮抗剤は、好ましくは、本明細書に記載の代謝拮抗剤から選択される。より好ましくは、本発明による処置に用いるための代謝拮抗剤は、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン（例えばGemzar（登録商標））、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレアから、より好ましくはメトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン（例えばGemzar（登録商標））、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレアからなる群から選択される、および特に好ましくはメトトレキサート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、カペシタビンおよび／またはゲムシタビンおよび好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、および／もしくは塩から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。代謝拮抗剤を、本明細書による処置に用いるために選択する場合、好ましくは、本発明による処置において１回に１種または２種のみの代謝拮抗剤を用いる。代謝拮抗剤を本明細書による処置に用いるために選択する場合、より好ましくは、本発明による処置において１回に１種のみの代謝拮抗剤を用いる。２種の代謝拮抗剤を１回に用いる場合、メトトレキサートと５−フルオロウラシルの組み合わせが特に好ましい。
【０１６１】
［６］前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩と組み合わせるのにより好ましいのは、癌共治療剤であって、
ｉ）ａ）に記載のホルモン調節剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤およびＧｎＲＨアナログからなる群から選択される１または２以上の化合物を含み、
ｉｉ）ｂ）に記載の破骨細胞活性調節剤が、ビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターからなる群から選択される１または２以上の化合物を含み、
ｉｉｉ）ｃ）に記載の癌化学療法剤が、アルキル化化学療法剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞増殖抑制性アルカロイド、細胞障害性抗生物質、および代謝拮抗剤からなる群から選択される１または２以上の化合物を含み、および／または
ｉｖ）放射線治療が、外部ビーム放射線療法／外部照射法、小線源療法、および全身放射性同位元素療法から選択される、
前記癌共治療剤である。
【０１６２】
［７］前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩と組み合わせるのに特に好ましいのは、癌共治療剤であって、
ｉ）ａ）に記載のホルモン調節剤が、
α）抗エストロゲン剤であるアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントから選択される１または２以上の化合物、
β）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（例えばArimidex）、レトロゾール（例えばFemara）、エキセメスタン（例えばAromasin）、ボロゾール（例えばRivizor）、フォルメスタン（例えばLentaron）およびファドロゾール（例えばAfema）から選択される１または２以上の化合物、および／または
γ）ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン（例えばEligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（例えばZoladex（登録商標））およびブセレリン（例えばProfact（登録商標））から選択される１または２以上の化合物、
を含み；
ｉｉ）ｂ）に記載の破骨細胞活性調節剤が、
δ）ビスホスホネートであるエチドロネート（例えばDidronel）、クロドロネート（例えばBonefos、Loron）、チルドロネート（例えばSkelid）、パミドロネート（例えばAPD、Aredia）、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート（例えばFosamax）、イバンドロネート（例えばBoniva）、リセドロネート（例えばActonel）およびゾレドロネート（例えばZometa、Aclasta）から選択される１または２以上の化合物、および／または
ε）ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターであるデノスマブ（例えばProlia（登録商標））、
を含み、および／または
【０１６３】
ｉｉｉ）ｃ）に記載の癌化学療法剤が、
ζ）アルキル化化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから選択される１または２以上の化合物、
η）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤であるベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、例えばAvastin（登録商標））、ソラフェニブ（例えばNexavar（登録商標））、スニチニブ（例えばSutent（登録商標））、バンデタニブ（例えばZD6474、Zactima（登録商標））から選択される１または２以上の化合物、
θ）ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤であるトラスツズマブ（例えばHerceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから選択される１または２以上の化合物、
ι）ＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）から選択される１または２以上の化合物、
κ）細胞増殖抑制性アルカロイドであるエトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロンから選択される１または２以上の化合物、
λ）細胞障害性抗生物質であるダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから選択される１または２以上の化合物、
および／または
μ）代謝拮抗剤であるゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレアから選択される１または２以上の化合物、
および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
を含む、前記癌共治療剤である。
【０１６４】
一般に、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および／または１もしくは２以上の癌共治療剤（放射線治療を含む）は、ヒトに対して、それぞれの化合物および／または治療形態について当分野で知られているような量および／またはレジメンで、投与または適用することができる。
好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および／または１もしくは２以上の癌共治療剤（放射線治療を含む）は、ヒトに対して、それぞれの化合物および／または治療形態について上および下に記載されているような量および／またはレジメンで、投与または適用することができる。
【０１６５】
本発明の文脈において用いられる用語「乳癌」としては、
ホルモン受容体陰性乳癌、
ホルモン受容体陽性乳癌、
ＨＥＲ２陰性乳癌、
ＨＥＲ２陽性乳癌、
ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性乳癌、および／または
ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌、が挙げられる。
本発明の文脈において用いられる用語「乳癌」は好ましくは、「正常」乳癌または「非転移性乳癌」、および／または「転移性乳癌」を含む。
【０１６６】
用語「非転移性乳癌」は好ましくは、
非転移性ホルモン受容体陰性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陽性乳癌、
非転移性ＨＥＲ２陰性乳癌、
非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性乳癌、および／または
非転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌、を含む。
【０１６７】
用語「転移性乳癌」は好ましくは、
転移性ホルモン受容体陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陽性乳癌、
転移性ＨＥＲ２陰性乳癌、
転移性ＨＥＲ２陽性乳癌、
転移性ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性乳癌、および／または
転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌、から選択される。
好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドは、上記の乳癌の型の１または２以上の処置に用いるのに有用であり、特に、上記乳癌の型の実質的に全ての処置に用いるのに有用である。
好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、骨転移の処置に有用であり、より好ましくは、乳癌からの骨転移の処置に有用である。
【０１６８】
［８］好ましい主題はしたがって、
ｉ）乳癌、
ｉｉ）ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
ｉｉｉ）ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌、
ｉｖ）ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性乳癌、および
ｖ）ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性乳癌、
および／または
ｖｉ）これらの骨転移、
の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩である。
【０１６９】
したがって、本発明の好ましい主題は、乳癌および／またはその骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドである。
そのため、本発明のより好ましい主題は、転移性乳癌および／またはその骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドである。
【０１７０】
したがって、本発明の特に好ましい主題は、転移性乳癌の骨転移、好ましくは以下：
転移性ホルモン受容体陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陽性乳癌、
転移性ＨＥＲ２陰性乳癌、
転移性ＨＥＲ２陽性乳癌、
転移性ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性乳癌、および／または
転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌、
の骨転移を含むものの処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドである。
【０１７１】
（１）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性乳癌、さらにより好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくは転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および任意に、
ｂ）１もしくは２種以上のホルモン調節剤または２もしくは３種以上のホルモン調節剤、好ましくは
ｉ）抗エストロゲン剤であるアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、
ｉｉ）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）、および／または
ｉｉｉ）ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））、
から選択されるホルモン調節剤を、投与することを含む、前記方法である。
【０１７２】
（２）より好ましいのは、ヒトにおける乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性乳癌、さらにより好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくは転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および、
ｂ）１種のホルモン調節剤、好ましくは
ｉ）抗エストロゲン剤であるアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、
ｉｉ）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）、および／または
ｉｉｉ）ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））、
から選択される１種のホルモン調節剤を、投与することを含む、前記方法である。
【０１７３】
（３）より好ましいのは、ヒトにおける乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性乳癌、および特に好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および、
ｂ）２種のホルモン調節剤であって、
ｉ）１種の抗エストロゲン剤、好ましくはアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントから選択される１種の抗エストロゲン剤、および特に好ましくはタモキシフェン、
および
ｉｉ）１種のＧｎＲＨアナログ、好ましくはリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））から選択される１種のＧｎＲＨアナログ、および特にリュープロレリンまたはゴセレリン、
である前記ホルモン調節剤を、投与することを含む、前記方法である。
【０１７４】
（４）さらにより好ましいのは、ヒトにおける乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性乳癌、さらにより好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくは転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および、
ｂ）２種のホルモン調節剤であって、
ｉ）１種の抗エストロゲン剤、好ましくはアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントから選択される１種の抗エストロゲン剤、および特に好ましくはタモキシフェン、
および
ｉｉ）１種のＧｎＲＨアナログ、好ましくはリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））から選択される１種のＧｎＲＨアナログ、および特にリュープロレリンまたはゴセレリン、
である前記ホルモン調節剤を、投与することを含む、前記方法である。
【０１７５】
上記の４つの方法は、ホルモン受容体陽性乳癌、および特にホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および／またはその骨転移の処置に好ましい。上記の４つの方法は、転移性ホルモン受容体陽性乳癌、および特に転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および／またはその骨転移の処置にさらにより好ましい。
骨転移が存在する場合、前記方法は好ましくは、１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与と組み合わせることができる。
【０１７６】
（５）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌、より好ましくはＨＥＲ２陽性乳癌、および特に転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
を、任意に以下：
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくはトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、より好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特にトラスツズマブおよび／またはラパチニブ、
と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
【０１７７】
（６）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌、より好ましくはＨＥＲ２陽性乳癌、さらにより好ましくはＨＥＲ２陽性かつホルモン受容体陽性乳癌、および特に転移性ＨＥＲ２陽性かつホルモン受容体陽性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および、
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくはトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、より好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特にトラスツズマブおよび／またはラパチニブ、
を、任意に以下：
【０１７８】
ｂ）１種もしくは２種以上のホルモン調節剤または２種もしくは３種以上のホルモン調節剤、好ましくは
ｉ）抗エストロゲン剤であるアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、
ｉｉ）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）、および／または
ｉｉｉ）ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））、
から選択されるホルモン調節剤、
と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
【０１７９】
（７）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌、より好ましくはＨＥＲ２陽性乳癌、さらにより好ましくはＨＥＲ２陽性かつホルモン受容体陽性乳癌、および特に転移性ＨＥＲ２陽性かつホルモン受容体陽性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および、
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくはトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、より好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特にトラスツズマブおよび／またはラパチニブ、
を、任意に以下：
ｂ）１種または２種以上のホルモン調節剤、好ましくは
ｉ）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）、より好ましくはアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）およびエキセメスタン（Aromasin）、および／または
ｉｉ）タモキシフェン、
から選択される１種もしくは２種以上のホルモン調節剤、
と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
好ましくは、１種のみのホルモン調節剤を選択する。
【０１８０】
上記の３つの方法（方法（４）〜（７））は、ＨＥＲ２陽性乳癌、および特にＨＥＲ２陽性かつホルモン受容体陽性乳癌、および／またはその骨転移の処置に好ましい。上記の３つの方法は、転移性ＨＥＲ２陽性乳癌、および特に転移性ＨＥＲ２陽性かつホルモン受容体陽性乳癌、および／またはその骨転移の処置にさらにより好ましい。
骨転移が存在する場合、前記方法は好ましくは、１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与と組み合わせることができる。
【０１８１】
（８）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性乳癌、さらにより好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくは転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
を、任意に以下：
ｂ）１種もしくは２種以上のホルモン調節剤、または２種もしくは３種以上のホルモン調節剤、好ましくは
ｉ）抗エストロゲン剤であるアフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、
ｉｉ）アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）、および／または
ｉｉｉ）ＧｎＲＨアナログであるリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））、
から選択されるホルモン調節剤、
および／または
ｃ）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤から選択される、好ましくはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤であるベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、バンデタニブ（ZD6474、Zactima（登録商標））から選択される１種または２種以上の化合物、および特にベバシズマブ、
と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
【０１８２】
（９）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性乳癌、さらにより好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくは転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌を処置する方法であって、前記ヒトに対して、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
を、任意に以下：
ｂ）１種もしくは２種以上のホルモン調節剤、または２種もしくは３種以上のホルモン調節剤、好ましくはアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）から選択されるホルモン調節剤、および特にレトロゾール、
および／または
ｃ）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤から選択される、好ましくはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤であるベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、バンデタニブ（ZD6474、Zactima（登録商標））から選択される１種または２種以上の化合物、および特にベバシズマブ、
と組み合わせて投与することを含む、前記方法である。
【０１８３】
（１０）本発明の好ましい主題は、好ましくは第１選択の処置の設定において化学療法を投与することを含む、ヒトにおける乳癌を処置する方法であって、該方法は、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）１種もしくは２種以上の癌化学療法剤、好ましくは少なくとも２種または少なくとも３種の癌化学療法剤、より好ましくは１種、２種または３種の癌化学療法剤、好ましくは以下：
ｉ）１種または２種以上のアルキル化化学療法剤、好ましくは１種のアルキル化化学療法剤、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤、およびより好ましくはシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからからなる群から選択されるアルキル化化学療法剤、および特にシクロホスファミド、
ｉｉ）１種または２種以上の細胞増殖抑制性アルカロイド、好ましくは１種の細胞増殖抑制性アルカロイドまたは２種の細胞増殖抑制性アルカロイド、好ましくは本明細書に記載の細胞増殖抑制性アルカロイド、およびより好ましくはエトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロンからなる群から選択される細胞増殖抑制性アルカロイド、および特にドセタキセルまたはパクリタキセル、
【０１８４】
ｉｉｉ）１種または２種以上の細胞障害性抗生物質、好ましくは１種の細胞障害性抗生物質または２種の細胞障害性抗生物質、好ましくは本明細書に記載の細胞障害性抗生物質、およびより好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、およびブレオマイシンからなる群から選択される細胞障害性抗生物質、および特にドキソルビシン、エピルビシン、またはミトキサントロン、
および／または
ｉｖ）１種または２種以上の代謝拮抗剤、好ましくは１種の代謝拮抗剤または２種の代謝拮抗剤、好ましくは本明細書に記載の代謝拮抗剤、およびより好ましくはゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、およびカペシタビンからなる群から選択される代謝拮抗剤、および特にメトトレキサートおよび／または５−フルオロウラシル、
からなる群から選択される癌化学療法剤を、前記ヒトに対して投与することを含む、前記方法である。
【０１８５】
この方法は好ましくは、転移性乳癌、ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、ホルモン受容体陰性かつＨＥＲ２陰性乳癌、転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および／または
転移性ホルモン受容体陰性かつＨＥＲ２陰性乳癌のヒトの処置に、好ましくは第１選択の処置設定において適用される。この方法は、前記のヒトに対する、１種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、より好ましくはベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、およびバンデタニブ（ZD6474、Zactima（登録商標））からなる群から選択される１種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤の投与と、および特にベバシズマブの投与と組み合わせることができる。
【０１８６】
上記の３つの方法（方法（８）〜（１０））は、ＨＥＲ２陰性乳癌、より好ましくはホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくはホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性および／またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ陽性乳癌、および／またはその骨転移の処置に好ましい。上記の３つの方法（方法（８）〜（１０））は、転移性ＨＥＲ２陰性乳癌、より好ましくは転移性ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性乳癌、および特に好ましくは転移性ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性および／またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ陽性乳癌、および／またはその骨転移の処置にさらにより好ましい。骨転移が存在する場合、前記方法は好ましくは、１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与と組み合わせることができる。
【０１８７】
（１１）本発明の好ましい主題は、好ましくは第１選択の処置の設定において化学療法を投与することを含む、ヒトにおける乳癌を処置する方法であって、該方法は、以下を、前記ヒトに対して投与することを含むものである：
（Ｉ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）ドセタキセルまたはパクリタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）ドキソルビシン、エピルビシン、またはミトキサントロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１８８】
（ＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）ドセタキセルまたはパクリタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
を任意に以下と組み合わせたもの：
ｃ）ベバシズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１８９】
（ＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）ドキソルビシン、エピルビシン、またはミトキサントロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
を任意に以下と組み合わせたもの：
ｃ）ベバシズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１９０】
（ＩＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）アルキル化化学療法剤、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤、および特にシクロホスファミド、シスプラチン、およびカルボプラチンからなる群から選択される、およびより好ましくはシクロホスファミドおよびカルボプラチン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される、アルキル化化学療法剤、
および
ｃ）１種または２種の代謝拮抗剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種の代謝拮抗剤、および特にメトトレキサートおよび５−フルオロウラシルおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩から選択される１種または２種の代謝拮抗剤；
【０１９１】
（Ｖ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）アルキル化化学療法剤、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤、および特にシクロホスファミド、シスプラチン、およびカルボプラチンからなる群から選択される、およびより好ましくはシクロホスファミドおよびカルボプラチン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される、アルキル化化学療法剤、
を任意に以下と組み合わせたもの：
ｃ）細胞障害性抗生物質、好ましくは本明細書に記載の細胞障害性抗生物質、より好ましくはドキソルビシン、エピルビシンおよびミトキサントロンからなる群から選択される細胞障害性抗生物質、および特に、ドキソルビシンまたはエピルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および／または
ｄ）１種または２種の代謝拮抗剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種の代謝拮抗剤、および特にメトトレキサートおよび５−フルオロウラシルおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩から選択される１種または２種の代謝拮抗剤；
【０１９２】
（ＶＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）アルキル化化学療法剤、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤、および特にシクロホスファミド、シスプラチン、およびカルボプラチンからなる群から選択される、およびより好ましくはシクロホスファミドおよびカルボプラチン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される、アルキル化化学療法剤、
を任意に以下と組み合わせたもの：
ｃ）細胞障害性抗生物質、好ましくは本明細書に記載の細胞障害性抗生物質、より好ましくはドキソルビシン、エピルビシンおよびミトキサントロンからなる群から選択される細胞障害性抗生物質、および特に、ドキソルビシンまたはエピルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および／または
ｄ）細胞増殖抑制性アルカロイド、好ましくは本明細書に記載の細胞増殖抑制性アルカロイド、および特にドセタキセルおよびパクリタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩から選択される細胞増殖抑制性アルカロイド；
【０１９３】
（ＶＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）シクロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
ｃ）メトトレキサート、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｄ）５−フルオロウラシル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１９４】
（ＶＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）シクロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
ｃ）ドキソルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｄ）５−フルオロウラシル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１９５】
（ＩＸ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）シクロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
ｃ）ドキソルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｄ）ドセタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１９６】
（Ｘ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）シクロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および
ｃ）ドキソルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１９７】
（ＸＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）シクロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）エピルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０１９８】
または、
（ＸＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）シクロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
ｃ）エピルビシン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｄ）５−フルオロウラシル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
【０１９９】
方法（Ｉ）〜（ＸＩＩ）は、転移性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性乳癌、および／またはホルモン受容体陰性ＨＥＲ２陰性乳癌の、より好ましくは転移性乳癌、ホルモン受容体陰性ＨＥＲ２陰性乳癌、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性乳癌の、および特に転移性乳癌および／またはホルモン受容体陰性ＨＥＲ２陰性乳癌の処置に好ましくは有効な、好ましい処置レジメンの選択肢である。これらは、第１選択療法の設定において特に好ましい。
【０２００】
（１２）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌を処置する方法であって、好ましくは第１選択の処置の設定において、好ましくはＥＧＦ／ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２標的化化合物を投与することを含む前記方法であり、この方法は、前記ヒトに対して、以下を投与することを含むものである：
（ＸＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特に好ましくは、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、より好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特にトラスツズマブおよび／またはラパチニブ、
を任意に以下と組み合わせたもの：
ｃ）細胞増殖抑制性アルカロイド、好ましくは本明細書に記載の細胞増殖抑制性アルカロイド、および特にドセタキセルおよびパクリタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩から選択される細胞増殖抑制性アルカロイド；
【０２０１】
（ＸＩＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特に好ましくは、トラスツズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
を以下と組み合わせたもの：
ｃ）ドセタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２０２】
または、
（ＸＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特に好ましくは、トラスツズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
を以下と組み合わせたもの：
ｃ）パクリタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
（１３）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌を処置する方法であって、好ましくは第２選択またはそれ以降の処置の設定において、好ましくは化学療法を投与することを含む前記方法であり、この方法は、前記ヒトに対して、以下を投与することを含むものである：
【０２０３】
（ＸＶＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
を以下と組み合わせたもの：
ｂ）１種または２種以上の細胞増殖抑制性アルカロイド、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上の細胞増殖抑制性アルカロイド、おとびより好ましくはエトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、およびイクサベピロンから選択される１種または２種以上の細胞増殖抑制性アルカロイド、および特にビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセルまたはイクサベピロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および／または
ｃ）１種または２種の代謝拮抗剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種の代謝拮抗剤、および特に、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンからなる群から選択される１種または２種の代謝拮抗剤、および特にゲムシタビンおよび／またはカペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２０４】
（ＸＶＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
を以下と組み合わせたもの：
ｂ）ＰＡＲＰ阻害剤から選択される１種または２種以上の化合物、好ましくは本明細書に記載のＰＡＲＰ阻害剤、より好ましくはオラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩から選択される、１種または２種のＰＡＲＰ阻害剤；
【０２０５】
（ＸＶＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）ＰＡＲＰ阻害剤から選択される１種または２種以上の化合物、好ましくは本明細書に記載のＰＡＲＰ阻害剤、より好ましくはオラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）、および特にイニパリブ（BSI-201）および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤、
を、以下と組み合わせたもの：
【０２０６】
ｃ）アルキル化化学療法剤、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤、より好ましくはシクロホスファミド、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択されるアルキル化化学療法剤、および特にシスプラチンまたはカルボプラチン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および／または
ｄ）１種または２種の代謝拮抗剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種の代謝拮抗剤、および特にメトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンからなる群から選択される１種または２種の代謝拮抗剤、および特にゲムシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２０７】
（ＸＩＸ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）イクサベピロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２０８】
（ＸＸ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）イクサベピロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および／または
ｃ）カペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２０９】
（ＸＸＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）１種もしくは２種以上の化合物、より好ましくは１種、２種または３種の化合物であって、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびカペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるもの；
【０２１０】
（ＸＸＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）パクリタキセル、パクリタキセル−アルブミン、ドセタキセル、ビノレルビンまたはカペシタビン；
【０２１１】
（ＸＸＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）ビノレルビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）カペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１２】
（ＸＸＩＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）ビノレルビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）ゲムシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１３】
（ＸＸＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）ゲムシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）パクリタキセルまたはドセタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１４】
（ＸＸＶＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）カペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）パクリタキセルまたはドセタキセル、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１５】
（ＸＸＶＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）オラパリブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１６】
または、
（ＸＸＶＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）イニパリブ（BSI-201）、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
ｃ）シクロホスファミド、シスプラチンまたはカルボプラチン、好ましくはシスプラチンまたはカルボプラチン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｄ）５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビン、好ましくはゲムシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
【０２１７】
（１４）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌を処置する方法であって、好ましくは第２選択またはそれ以降の処置の設定において、好ましくはＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤を投与することを含む前記方法であり、この方法は、前記ヒトに対して、以下を投与することを含むものである：
（ＸＸＩＸ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特に好ましくは、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、より好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特にトラスツズマブおよび／またはラパチニブ、
を任意に以下と組み合わせたもの：
ｃ）１種または２種の代謝拮抗剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種の代謝拮抗剤、および特に、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンからなる群から選択される１種または２種の代謝拮抗剤、および特にカペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１８】
（ＸＸＸ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）トラスツズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）ラパチニブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２１９】
（ＸＸＸＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
および
ｂ）トラスツズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２０】
（ＸＸＸＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）トラスツズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
および
ｃ）カペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２１】
または
（ＸＸＸＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）ラパチニブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
および
ｃ）カペシタビン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
（１５）本発明の好ましい主題は、ヒトにおける乳癌を処置する方法であって、好ましくは第１選択またはそれ以降の処置の設定において、好ましくはホルモン調節剤を投与することを含む前記方法であり、この方法は、前記ヒトに対して、以下を投与することを含むものである：
【０２２２】
（ＸＸＸＩＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上の抗エストロゲン剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上の抗エストロゲン剤、より好ましくは、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラントからなる群から選択される１種または２種以上の抗エストロゲン剤、および特にタモキシフェン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）１種または２種のＧｎＲＨアナログ、好ましくは本明細書に記載の１種または２種のＧｎＲＨアナログ、より好ましくは、リュープロレリン、ゴセレリンおよびブセレリンからなる群から選択される１種または２種のＧｎＲＨアナログ、および特に、リュープロレリンまたはゴセレリン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２３】
（ＸＸＸＶ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、より好ましくは、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールからなる群から選択される１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、および特にアナストロゾール（Arimidex）、レトロゾールまたはエキセメスタン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２４】
（ＸＸＸＶＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）タモキシフェン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
および
ｃ）リュープロレリンまたはゴセレリン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２５】
（ＸＸＸＶＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、より好ましくは、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールからなる群から選択される１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、および特にアナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
および
ｃ）１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特に好ましくは、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、より好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、および特にトラスツズマブまたはラパチニブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２６】
（ＸＸＸＶＩＩＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）トラスツズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２７】
（ＸＸＸＩＸ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および
ｃ）ラパチニブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２８】
（ＸＬ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、より好ましくは、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールからなる群から選択される１種または２種以上のアロマターゼ阻害剤、および特にアナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
および
ｃ）１種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、好ましくは本明細書に記載の１種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、より好ましくは、ベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブからなる群から選択される１種のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、および特にベバシズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩；
【０２２９】
または
（ＸＬＩ）
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、より好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、
ｂ）アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および
ｃ）ベバシズマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
【０２３０】
骨転移が存在する場合、前記方法は好ましくは、１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与と組み合わせることができる。
本発明の好ましい主題は、骨転移を、好ましくはヒトにおける骨転移を処置する方法であって、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩を、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む、前記方法である。、
【０２３１】
用語「骨転移」の意味は当分野においてよく知られ理解されている。一般に、この用語は任意の起源の骨転移を含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくは、ただし限定はされないが、本明細書に記載の癌の、より好ましくは固形癌の、より好ましくは乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸部および／または肝臓の癌からなる群から選択される癌の、骨転移を含む。本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、骨病変、好ましくは溶骨性および／または骨形成骨病変を含み、より好ましくは溶骨性骨病変、さらにより好ましくは骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の骨病変を含み、特に骨髄腫、悪性骨髄腫および／または多発性骨髄腫の溶骨性骨病変も含む。
【０２３２】
本発明によれば、骨転移の用語は好ましくはまた、ワルデンストレーム病の骨病変、好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性および／または骨形成骨病変、より好ましくはワルデンストレーム病の溶骨性骨病変も含む。
本発明による骨転移は、より好ましくは、乳癌、肺癌、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、前立腺癌、脳癌、膵臓癌、皮膚癌、胸腺癌、子宮癌、睾丸癌、子宮頸癌および肝臓癌からなる群から選択される癌の骨転移を含む。
【０２３３】
本発明による骨転移はさらにより好ましくは、乳癌、肺癌、好ましくはＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣ、頭頸部癌、好ましくはＳＣＣＨＮ、大腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌および多発性骨髄腫からなる群から選択される癌の骨転移も含む。
本発明による骨転移は特に好ましくは、乳癌の骨転移を含み、または乳癌の骨転移からなる。
本発明のより好ましい主題は、骨転移、好ましくはヒトにおける骨転移を処置する方法であって、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および、
ｂ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、および特に好ましくはビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターから、好ましくは本明細書に記載のビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターからなる群から選択される１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、
を、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む、前記方法である。
【０２３４】
本発明のより好ましい主題は、骨転移、好ましくはヒトにおける骨転移を処置する方法であって、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および、
ｂ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくはビスホスホネートであるエチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターであるデノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される１種または２種の破骨細胞活性調節剤、
を、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む、前記方法である。
【０２３５】
本発明のさらにより好ましい主題は、骨転移、好ましくはヒトにおける骨転移を処置する方法であって、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および、
ｂ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは、ビスホスホネートであるエチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート、より好ましくはクロドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、およびゾレドロネート、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される１種または２種の破骨細胞活性調節剤、
を、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む、前記方法である。
【０２３６】
本発明のさらにまた好ましい主題は、骨転移、好ましくはヒトにおける骨転移を処置する方法であって、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
および、
ｂ）デノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
を対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む、前記方法である。
【０２３７】
しかし、骨転移の処置において、上記の方法によって骨転移を処置するのみでなく、例えば原発腫瘍などの疾患の原発源の活性、および／または骨転移とは別の転移をさらに処置または抑制することも、必要または有効となり得る。
したがって、本明細書に記載の骨転移を処置する方法を、１または２以上の、好ましくは１つの本明細書に記載の処置レジメンであって、以下：
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与、および／または、
ｂ）破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与、
を含まないものと組み合わせることが、必要または有効となり得る。
【０２３８】
したがって、好ましい側面は、骨転移、好ましくは本明細書に記載の骨転移を処置する方法であって、１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは１種または２種の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与を含むか、追加して含む、前記方法に関する。この方法はヒト対象において特に好ましい。
したがって、より好ましい側面は、骨転移、好ましくは本明細書に記載の骨転移を処置する方法であって、１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは１種または２種の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与を、本明細書に記載の処置レジメンに対して、好ましくは破骨細胞活性調節剤の、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤の投与を既に含んではいない本明細書に記載の処置レジメンに対して追加して含む、前記方法に関する。この方法はヒト対象において特に好ましい。
【０２３９】
骨転移の、好ましくは本明細書に記載の骨転移を処置するさらにより好ましい方法は、
ａ）方法（Ｉ）〜（ＸＬＩ）に記載の１または２以上の処置レジメン、
および、
ｂ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、および特に好ましくはビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターから、好ましくは本明細書に記載のビスホスホネートおよびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターからなる群から選択される１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤の投与、
を対象に対して、好ましくはヒト対象に対して適用することを含む。
【０２４０】
骨転移、好ましくは本明細書に記載の骨転移を処置するさらにより好ましい方法は、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して、
ａ）方法（Ｉ）〜（ＸＬＩ）に記載の１または２以上の処置レジメンの適用、
および、
ｂ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤の、好ましくは、ビスホスホネートであるエチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート、およびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターであるデノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される１種または２種の破骨細胞活性調節剤の投与、
を含む。
【０２４１】
骨転移、好ましくは本明細書に記載の骨転移を処置するさらにより好ましい方法は、対象に対して、好ましくはヒト対象に対しての、以下を含む：
ａ）以下：
ｉ）方法（Ｉ）〜（ＸＩＩ）、
ｉｉ）方法（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶ）、
ｉｉｉ）方法（ＸＶＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）、
ｉｖ）方法（ＸＸＩＸ）〜（ＸＸＸＩＩＩ）、および／または
ｖ）方法（ＸＸＸＩＶ）〜（ＸＬＩ）、
から選択される処置レジメンの適用、
および、
ｂ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤の、好ましくは、ビスホスホネートであるエチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート、およびＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターであるデノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される１種または２種の破骨細胞活性調節剤の投与。
【０２４２】
この点に関して特に好ましい破骨細胞活性調節剤は、クロドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、ゾレドロネート、およびデノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される。
乳癌および／または骨転移の処置のための、好ましくヒトにおけるは乳癌および／または骨転移の処置のための上記の方法は、それぞれの対象に対して、好ましくはそれぞれのヒト対象に対して、放射線治療の適用と有効に組み合わせることができる。前記対象に適用する放射線治療の好ましい種類としては、限定はされないが、外部ビーム放射線療法または外部照射法、小線源療法、および／または全身放射性同位元素療法が挙げられる。
【０２４３】
［９］したがって、主題は、乳癌および／または骨転移の、好ましくは骨転移の、および特に乳癌の骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩であって、ここで前記処置は、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して、以下の投与：
ａ）破骨細胞活性調節剤から、好ましくは本明細書に記載の破骨細胞活性調節剤からなる群から選択される、１種または２種以上の癌共治療剤、
および／または
ｂ）放射線治療、好ましくは本明細書に記載の放射線治療、および特に外部ビーム放射線療法または外部照射法、小線源療法、および全身放射性同位元素療法からなる群から選択される放射線治療、
を含むか、追加して含むものである。
【０２４４】
さらにより好ましい主題は、乳癌および／または骨転移の、好ましくは骨転移の、および特に乳癌の骨転移の処置に用いるための、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩であって、ここで前記処置は、対象に対して、好ましくはヒト対象に対して、以下の投与：
ａ）１種または２種以上の破骨細胞活性調節剤、好ましくは、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、およびデノスマブからなる群から、より好ましくはクロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネートおよびデノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される１種または２種の破骨細胞活性調節剤、
および／または
ｂ）放射線治療、好ましくは本明細書に記載の放射線治療、および特に外部ビーム放射線療法または外部照射法、小線源療法、および全身放射性同位元素療法からなる群から選択される放射線治療、
を含むか、追加して含むものである。
【０２４５】
［１２］好ましくは、前記の骨転移の処置は、
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される１種または２種以上の癌共治療剤、
の、対象に対する、好ましくはヒト対象に対する投与を含むか、追加して含む。
【０２４６】
［１０］好ましくは、ホルモン受容体陽性乳癌の処置は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与を含み、さらに以下：
ｉ）アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、アナストロゾール（例えばArimidex）、レトロゾール（例えばFemara）、エキセメスタン（例えばAromasin）、ボロゾール（例えばRivizor）、フォルメスタン（例えばLentaron）およびファドロゾール（例えばAfema）、リュープロレリン（例えばEligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（例えばZoladex（登録商標））およびブセレリン（例えばProfact（登録商標））からなる群から選択される、少なくとも１種の化合物、好ましくは１種または２種の化合物；
を、任意に以下と組み合わせて：
ｉｉ）ベバシズマブであるrhuMAb-VEGF（Avastin（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、トラスツズマブ（例えばHerceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される少なくとも１種の化合物；
および／または
ｉｉｉ）放射線治療；
対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む。
好ましくは、リュープロレリンはリュープロレリンアセテートとして投与することができ、および／またはゴセレリンはゴセレリンアセテートとして投与することができる。
【０２４７】
［１１］好ましくは、ホルモン受容体陰性乳癌の処置は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与を含み、さらに以下：
ｉ）ベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、例えばAvastin（登録商標））、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ、トラスツズマブ（例えばHerceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される少なくとも１種の化合物；
を、任意に以下と組み合わせて：
ｉｉ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、
ｉｉｉ）エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物、
ｉｖ）オラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物、
および／または
ｖ）代謝拮抗剤であるゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレアから選択される１種または２種以上の化合物、
対象に対して、好ましくはヒト対象に対して投与することを含む。
【０２４８】
本願のさらにおよび特に好ましい側面は、
ａ）対象における、好ましくはヒト対象における、骨吸収を低減する、好ましくは破骨細胞媒介性骨吸収を低減する方法、
ｂ）新骨形成を、好ましくは溶骨性病変における新骨形成を誘導する方法、
ｃ）破骨細胞活性の調節または正常化のための方法、
ｄ）骨形成の再開のための方法、
および／または
ｅ）対象、好ましくはヒト対象、より好ましくは骨転移を患う対象、および特に骨転移を患うヒト対象における、骨の再生または骨の部分的再生を誘導する方法であって、
該方法は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の投与を含むか、これからなる、前記方法である。
【０２４９】
任意に、前記１または２以上の方法は、１種または２種以上の癌共治療剤、好ましくは１種または２種以上の癌共治療剤の投与を含むか、追加して含む。前記の方法において、骨転移は好ましくは、本明細書に記載の通りである。
本発明により、１種または２種以上のアルキル化化学療法剤は好ましくは、プラチナ含有化学療法剤からなる群から選択される、および／またはオキサザホスホリン類からなる群から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。
本発明の一態様によれば、乳癌および／または骨転移は、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ依存性である。
【０２５０】
本発明の一態様によれば、乳癌および／または骨転移は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ依存性である。
本発明の一態様によれば、乳癌および／またはその骨転移は、ＨＥＲ２依存性である。
本発明の一態様によれば、処置する骨転移は、乳癌、肺癌および／前立腺癌の骨転移である。
本発明の一態様によれば、処置する骨転移は、頭頸部癌の、好ましくは頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）の骨転移癌である。
【０２５１】
好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および／または１種または２種以上の癌共治療剤は、それぞれの化合物および好ましくはそれぞれの癌および／または骨転移について本明細書で記載されている量および／またはレジメンで、投与される。
好ましくは、本明細書に記載の乳癌は、対象の身体の別の器官または部分への転移も含む。転移を起こしやすい、対象の身体の別の器官または部分の例としては、限定はされないが、肺、骨、肝臓、脳、腎臓、副腎、リンパ節（癌性リンパ管症を含む）、心臓および皮膚、より好ましくは肺、肝臓、脳、腎臓、副腎、リンパ節（癌性リンパ管症を含む）、心臓および皮膚が挙げられる。
【０２５２】
本発明によれば、１種または２種以上のアルキル化化学療法剤は好ましくは、プラチナ含有化合物であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、および／または、オキサザホスホリンであるシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからからなる群から選択される、１種または２種以上の化合物を含む。
好ましくは、本明細書に記載の処置／処置方法に用いるための癌共治療剤は、
ｉ）ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制性アルカロイド、
ｉｖ）細胞障害性抗生物質、および
ｖ）代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、
からなる群から選択される１種まはた２種以上の化合物を含む。
【０２５３】
好ましくは、本明細書に記載の処置／処置方法に用いるための癌共治療剤は、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学的に誘導された化合物から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制性アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリン類から選択される細胞障害性抗生物質、および
ｉｖ）ピリミジン拮抗薬および葉酸代謝拮抗薬から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
からなる群から選択される１種まはた２種以上の化合物を含む。
【０２５４】
この点において抗ＥＧＦＲ生物学的製剤は、好ましくはトラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから選択され；
この点において抗ＥＧＦＲ化学的由来化合物は、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから選択され；
この点においてポドフィロトキシンは、好ましくはエトポシドおよびテニポシドから選択され；
この点においてビンカアルカロイドは、好ましくはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択され；
この点においてタキサンは、好ましくはドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され、この点においてカンプトテシン誘導体は、好ましくはイリノテカンおよびトポテカンから選択され；
この点においてアントラサイクリンは、好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから選択され；
この点において葉酸代謝拮抗薬は、好ましくはメトトレキサート、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドから選択され；
この点においてピリミジン拮抗薬は、好ましくは５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデオキシシチジンから選択され；
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物である。
【０２５５】
より好ましくは、本明細書に記載の処置／処置方法に用いるための癌共治療剤は、以下からなる群から選択される１種まはた２種以上の化合物を含む：
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、および／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、および／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制性アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞障害性抗生物質、および
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデオキシシチジンからなる群、および／またはペメトレキセド、メトトレキサートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤、
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩。
【０２５６】
好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくは式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドは、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して、２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇ／週の量で、より好ましくは５００ｍｇ〜１００００ｍｇ／週の量で、さらにより好ましくは９００ｍｇ〜９０００ｍｇ／週で、さらにより好ましくは１２００ｍｇ〜７０００ｍｇ／週で、および特に２０００ｍｇ〜６０００ｍｇ／週で、例えば２５００ｍｇ〜５０００ｍｇ／週で投与する。
好ましくは、プラチナ含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量を１または２以上の部分で、２〜４週間以内に投与する。
【０２５７】
癌の処置は、少なくとも広い意味での化学療法剤による癌の処置は、長引く問題である。したがって、化学療法剤による癌の処置は、一般に、１または２種以上のそれぞれの化学療法剤への長期間の暴露を含む。化学療法剤のほとんどは、効率的な用量で適用された場合は患者の体に有毒であることを考慮すると、化学療法剤は（これらが全く、またはほとんど急性毒性を示さなければ）一般的には、一定の限られた時間にわたって適用され、続いてそれぞれの化学療法剤を投与しない期間があり、この間に患者の身体が前記化学療法剤の毒性から回復することができる。一般に、それぞれの化学療法剤の適用期間と、それぞれの化学療法剤の適用後の回復期間とを含むこの処置レジメンは、１または２回以上、好ましくは数回繰り返される。この種類のレジメンは通常、当業者には「サイクル」として呼ばれ、各サイクルは、それぞれの化学療法剤の適用期間と、それぞれの化学療法剤適用後の回復期間とを含む。適用期間および／または化学療法剤適用後の回復期間の持続期間は、通常、それぞれの化学療法剤の特性に依存する。
【０２５８】
したがって、異なる化学療法剤は、適用期間および／または化学療法剤適用後の回復期間の、異なる持続期間を有することができる。したがって、サイクルの長さまたは持続期間は、異なる化学療法剤では異なり得る。一般に、サイクルの長さは１〜１２週間の間、より好ましくは１〜６週間、特に２〜４週間である。好ましくは、それぞれの化学療法剤の投与量は１サイクル当たりの量で与えられ、自然科学者（physicist）が実際の投与を患者の状態に合わせることを可能とし、すなわち、１サイクル当たりの量を単回の投与で与えるか、または２もしくは３以上の部分に分けて１サイクル内の異なる時点で投与するなどを可能とする。２種または３種以上の化学療法剤を含む併用処置の設定において、一般に２または３以上のサイクル（同一または異なる長さのもの）を並行して走らせる。化学療法剤を患者に対して、１サイクル内で２または３以上の部分に分けて投与する場合、各部分は好ましくは該サイクル内の異なる日に与える。投与する各化学療法剤に関して、一般に１より多くのサイクル、好ましくは２または３以上のサイクル、さらにより好ましくは３または４以上のサイクルを、患者に対して、好ましくは実質的に中断なしで適用する。一般に、２４回以内のサイクルを、実質的に中断なしで患者に適用する。患者に対して投与する各化学療法剤につき、実質的に中断なしで約６サイクルを適用することは、本明細書に記載の多くの化学療法剤に対する一般的な標準である。
【０２５９】
したがって、本明細書で言う２〜４週間の期間であって、プラチナ含有化学療法剤であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを、患者に対して、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量を１または２以上の部分で（２〜４週間の前記期間内に）投与する前記期間を、好ましくは１サイクルとみなす。より好ましくは、プラチナ含有化学療法剤を投与する期間またはサイクルは、約３週間（約２１日）である。オキサリプラチンに関しては、次の投与も好ましい：オキサリプラチンは、好ましくは患者に対して、５０〜５００ｍｇを１または２以上の部分で、好ましくは１つの部分で、約２週間の期間内に投与する。したがって、オキサリプラチンについての１サイクルの持続期間は好ましくは約２週間である。
【０２６０】
一般に、シスプラチンは患者に対して、当分野で知られているように投与することができる。好ましくはシスプラチンは、患者に対して、１サイクル内で５０〜５００ｍｇを、より好ましくは１サイクル内で８０〜３００ｍｇを投与する。好ましくは、投与するシスプラチンの量は、患者に対して、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがって、シスプラチンは好ましくは患者に対して、１サイクル内５０〜１５０ｍｇ／ｍ２で、より好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２で、および特に約１００ｍｇ／ｍ２で投与する。
シスプラチンの量は、１日当たり、１または２以上の部分で、より好ましくは１〜５の部分で、さらにより好ましくは１〜３の部分、特に好ましくは１部分で投与できる。一般に、シスプラチンはｉ．Ｖ．注入として投与する。
【０２６１】
一般に、カルボプラチンは患者に対して、当分野で知られているように投与することができる。好ましくはカルボプラチンは、患者に対して、１サイクル内で２００〜１０００ｍｇを、より好ましくは１サイクル内で３００〜８００ｍｇを、および特に１サイクル内ｄ４００〜７００ｍｇを投与する。さらにより好ましくは、カルボプラチンは患者に対して、ＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、より特定的にはＡＵＣ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で投与する。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は当分野で知られている。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンで患者に投与する量は、カルバート（Calvert）の式および／またはChatelutの式を用いて、好ましくはカルバートの式を用いて計算する。
【０２６２】
カルバートの式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ（ｍｌ／分）＋２５）；
式中、
ＡＵＣ＝曲線下面積（ｍｇ／ｍｌ×分）
×＝積算
ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス（それぞれの患者の）
Chatelutの式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ（ｍｇ／ｍｌ×分）×カルボプラチンクリアランス（ｍｌ／分）；
式中、
ＡＵＣ＝曲線下面積
Chatelutの式で用いるための、患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適した式は以下である：
【０２６３】
男性＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
女性＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
年齢＝才
体重＝ｋｇでの体重、血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度
カルボプラチンの量は、１日当たり、１または２以上の部分で、より好ましくは１〜５の部分で、さらにより好ましくは１〜３の部分、特に好ましくは１部分で投与できる。一般に、カルボプラチンはｉ．Ｖ．注入として投与する。
【０２６４】
一般に、オキサリプラチンは患者に対して、当分野で知られているように投与することができる。
好ましくはオキサリプラチンは、患者に対して、１サイクル内に５０〜５００ｍｇの量で、より好ましくは１サイクル内に８０〜３００ｍｇの量で投与する。サイクルの持続期間が約３または約５週間の場合、オキサリプラチンは好ましくは、患者に対して１００〜５００ｍｇの量で投与する。サイクルの持続期間が約２週間の場合、オキサリプラチンは好ましくは、患者に対して５０〜２５０ｍｇの量で投与する。好ましくは、患者に投与するオキサリプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがって、オキサリプラチンは好ましくは患者に対して、特にサイクルの持続期間が約３または約４週間の場合、１サイクル内に８０〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば１サイクル内に約１３０ｍｇ／ｍ２で投与する。代替的に、オキサリプラチンは好ましくは患者に対して、特にサイクルの持続期間が約２週間の場合、１サイクル内に５０〜１００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば１サイクル内に約８５ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２６５】
オキサリプラチンの量は、１日当たり、１または２以上の部分で、より好ましくは１〜５の部分で、さらにより好ましくは１〜３の部分、特に好ましくは１部分で投与できる。一般に、オキサリプラチンはｉ．Ｖ．注入として投与する。
上記および／または下記の癌共治療剤についての投薬および好ましくは標準投与スケジュールは、好ましくは当分野に知られている。
さらにより好ましくは癌共治療剤は一般に、患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で、例えば、本明細書の記載のようにまたは本明細書に引用されている文献の記載のようにして、投与することができる。
【０２６６】
抗エストロゲン剤、好ましくは、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される抗エストロゲン剤は、一般に、患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のように、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
好ましくは、タモキシフェンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはタモキシフェンは、対象に対して、１サイクル内に１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、より好ましくは１サイクル内に３００ｍｇ〜７００ｍｇで投与する。好ましくは、タモキシフェンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはタモキシフェンの量は、対象に対して、１０〜３０ｍｇ（フラット）の、および特に約２０ｍｇ（フラット）の１日用量で、ほぼ毎日またはほぼ１日おきに、サイクル内で投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、タモキシフェンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはタモキシフェンは、対象に対して経口で投与する。特に好ましくは、タモキシフェンは、対象に対して経口で１日当たり約２０ｍｇでほぼ毎日、好ましくはサイクル中にほぼ毎日、より好ましくは１日当たりほぼ毎日約３週間のサイクルの間投与する。
【０２６７】
好ましくは、フルベストラントおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはフルベストラントは、対象に対して、１サイクル内または１か月内に１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、より好ましくは１サイクル内または１か月内に２００ｍｇ〜６００ｍｇで、および特に２５０〜５００ｍｇで投与する。好ましくは、フルベストラントおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはフルベストラントの量は、対象に対して、１サイクル内または１か月内に２００ｍｇ〜６００ｍｇの、および特に２５０〜５００ｍｇ（フラット）の量で、前記サイクルまたは月の１日目に投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）からなり、一月は好ましくは２９〜３１日からなる。フルベストラントは好ましくは経口または注射により、好ましくは筋肉内（ｉ．ｍ．）に投与する。好ましくはフルベストラントおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはフルベストラントは、筋肉内（ｉ．ｍ．）に投与する。
【０２６８】
特に好ましくは、フルベストラントは筋肉内（ｉ．ｍ．）に、１日に２５０〜５００ｍの量で、好ましくは１日目に、約２９日間毎に投与する。
アロマターゼ阻害剤、好ましくは、アナストロゾール（Arimidex）、レトロゾール（Femara）、エキセメスタン（Aromasin）、ボロゾール（Rivizor）、フォルメスタン（Lentaron）およびファドロゾール（Afema）、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２６９】
好ましくは、エキセメスタンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはエキセメスタンは、対象に対して、１サイクル内に１００ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、より好ましくは１サイクル内に３００ｍｇ〜７００ｍｇで投与する。好ましくは、エキセメスタンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはエキセメスタンの量は、対象に対して、１５〜３５ｍｇ（フラット）の、および特に約２５ｍｇ（フラット）の１日用量で、ほぼ毎日またはほぼ１日おきに、サイクル内で投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、エキセメスタンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはエキセメスタンは、対象に対して経口で投与する。特に好ましくは、エキセメスタンは、対象に対して経口で１日当たり約２５ｍｇの量でほぼ毎日、好ましくはサイクル中にほぼ毎日、より好ましくは１日当たりほぼ毎日約３週間のサイクルの間投与する。
【０２７０】
好ましくは、アナストロゾールおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはアナストロゾールは、対象に対して、１サイクル内に１０ｍｇ〜５０ｍｇの量で、より好ましくは１サイクル内に１５ｍｇ〜４０ｍｇで投与する。好ましくは、アナストロゾールおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはアナストロゾールの量は、対象に対して、０．５〜２ｍｇ（フラット）の、および特に約１ｍｇ（フラット）の１日用量で、ほぼ毎日またはほぼ１日おきに、サイクル内で投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、アナストロゾールおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはアナストロゾールは、対象に対して経口で投与する。特に好ましくは、アナストロゾールは、対象に対して経口で１日当たり約１ｍｇの量でほぼ毎日、好ましくはサイクル中にほぼ毎日、より好ましくは１日当たりほぼ毎日約３週間のサイクルの間投与する。
【０２７１】
好ましくは、レトロゾールおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはレトロゾールは、対象に対して、１サイクル内に２５ｍｇ〜１２０ｍｇの量で、より好ましくは１サイクル内に３５ｍｇ〜９０ｍｇで投与する。好ましくは、レトロゾールおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはレトロゾールの量は、対象に対して、１．５〜３．５ｍｇ（フラット）の、および特に約２．５ｍｇ（フラット）の１日用量で、ほぼ毎日またはほぼ１日おきに、サイクル内で投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、レトロゾールおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはレトロゾールは、対象に対して経口で投与する。特に好ましくは、レトロゾールは、対象に対して経口で１日当たり約２．５ｍｇの量でほぼ毎日、好ましくはサイクル中にほぼ毎日、より好ましくは１日当たりほぼ毎日約３週間のサイクルの間投与する。
【０２７２】
ＧｎＲＨアナログ、好ましくはリュープロレリン（Eligard（登録商標）、Enantone（登録商標））、ゴセレリン（Zoladex（登録商標））およびブセレリン（Profact（登録商標））、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるＧｎＲＨアナログは、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２７３】
好ましくは、ゴセレリンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはゴセレリンは、対象に対して、１サイクル内または１か月に１ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは１サイクル内または１か月に２．５ｍｇ〜４．５ｍｇ、および特に約３．６ｍｇの量で投与する。好ましくは、ゴセレリンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはゴセレリンの量は、対象に対して、サイクル内または１か月に１回、２．５ｍｇ〜４．５ｍｇの量で、および特に約３．６ｍｇ（フラット）で、好ましくは該サイクルまたは月の１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）からなり、一月は好ましくは２９〜３１日からなる。ゴセレリンは好ましくは経口または注射により、好ましくは皮下に（ｓ．ｃ．）投与する。好ましくは、ゴセレリンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはゴセレリンは、皮下に（ｓ．ｃ．）投与する。特に好ましくは、ゴセレリンは、皮下に（ｓ．ｃ．）１日に約３．６ｍｇの量で、好ましくは約２９日毎の最初の日に投与する。
【０２７４】
好ましくは、リュープロレリンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはリュープロレリンアセテートは、対象に対して、７０〜９０日内に５ｍｇ〜１５ｍｇ、より好ましくは７０〜９０日内に９ｍｇ〜１４ｍｇ、および特に約１１．３ｍｇの量で投与する。好ましくは、リュープロレリンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはリュープロレリンアセテートの量は、対象に対して、７０〜９０日内に１回、１０ｍｇ〜１２ｍｇの量で、および特に約１１．３ｍｇ（フラット）で、好ましくは前記７０〜９０日の、およびより好ましくは８０〜９０日の１日目に投与する。リュープロレリンおよびリュープロレリンアセテートは、好ましくは経口または注射で、好ましくは皮下（ｓ．ｃ．）もしくは筋肉内に（ｉ．ｍ．）投与する。好ましくは、リュープロレリンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはリュープロレリンアセテートは、皮下（ｓ．ｃ．）もしくは筋肉内に（ｉ．ｍ．）投与する。特に好ましくは、リュープロレリンアセテートは、または筋肉内（ｉ．ｍ．）または皮下に（ｓ．ｃ．）、１日に約１１．３ｍｇの量で、好ましくは約８４日毎の最初の日に投与する。
【０２７５】
ビスホスホネート、好ましくは、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェンおよびフルベストラント、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるビスホスホネートは、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２７６】
好ましくは、クロドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはクロドロネートは、対象に対して、１サイクル内に１５０００ｍｇ〜５００００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に２５０００ｍｇ〜４００００ｍｇの量で投与する。好ましくは、クロドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはクロドロネートの量は、対象に対して、１０００〜２５００ｍｇ（フラット）の、および特に約１６００ｍｇ（フラット）の１日用量で、ほぼ毎日またはほぼ１日おきに、サイクル内で投与する。この点に関してサイクルは、好ましくは２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、クロドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはクロドロネートは、対象に対して経口で（ｐ．ｏ．）投与する。特に好ましくは、クロドロネートは、対象に対して経口で（ｐ．ｏ．）、１日当たり約１６００ｍｇの量でほぼ毎日、好ましくはサイクル内にほぼ毎日、より好ましくは１日当たりほぼ毎日約３〜約４週間のサイクルの間投与する。
【０２７７】
好ましくは、ゾロドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはゾロドロネートは、対象に対して、１サイクル内に１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に２ｍｇ〜６ｍｇの量で投与する。好ましくは、ゾロドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはゾロドロネートの量は、対象に対して、１回または２回、好ましくは１回、２ｍｇ〜６ｍｇ（フラット）の、および特に約４ｍｇ（フラット）の量でサイクル内に１日または２日、好ましくは１日で、好ましくはこのサイクルの１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、ゾロドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはゾロドロネートは、対象に対して経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。特に好ましくは、ゾロドロネートは、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）１日当たり約４ｍｇの量で１日に、好ましくはサイクル内の１日に、より好ましくは約３または４週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクルの１日目に、投与する。
【０２７８】
好ましくは、イバンドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはイバンドロネートは、対象に対して、１サイクル内に２ｍｇ〜１２ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に４ｍｇ〜８ｍｇの量で投与する。好ましくは、イバンドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはイバンドロネートの量は、対象に対して、１回または２回、好ましくは１回、４ｍｇ〜８ｍｇ（フラット）の、および特に約６ｍｇ（フラット）の量でサイクル内に１日または２日、好ましくは１日に、好ましくはこのサイクルの１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、イバンドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはイバンドロネートは、対象に対して経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。特に好ましくは、イバンドロネートは、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）１日当たり約６ｍｇの量で１日に、好ましくはサイクル内の１日に、より好ましくは約３または４週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクルの１日目に、投与する。イバンドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、乳癌の転移の処置に特に好ましい。
【０２７９】
好ましくは、パミドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはパミドロネートは、対象に対して、１サイクル内に７０ｍｇ〜１２０ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に８０ｍｇ〜１００ｍｇの量で投与する。好ましくは、パミドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはパミドロネートの量は、対象に対して、１回または２回、好ましくは１回、８０ｍｇ〜１００ｍｇ（フラット）の、および特に約９０ｍｇ（フラット）の量でサイクル内に１日または２日、好ましくは１日に、好ましくはこのサイクルの１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、パミドロネートおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはパミドロネートは、対象に対して経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。特に好ましくは、パミドロネートは、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）１日当たり約９０ｍｇの量で１日に、好ましくはサイクル内の１日に、より好ましくは約３または４週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクルの１日目に、投与する。
【０２８０】
ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーター、好ましくはＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧモジュレーターであるデノスマブ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
好ましくは、デノスマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはデノスマブは、対象に対して、１サイクル内に３０ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に４０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で投与する。好ましくは、デノスマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはデノスマブの量は、対象に対して、１回または２回、好ましくは１回、４０ｍｇ〜１５０ｍｇ（フラット）の、および特に６０〜１２０ｍｇ（フラット）の量でサイクル内に１日または２日、好ましくは１日に、好ましくはこのサイクルの１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、デノスマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはデノスマブは、対象に対して経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは皮下に（ｓ．ｃ．）投与する。特に好ましくは、デノスマブは、皮下に（ｓ．ｃ．）１日当たり約６０〜１２０ｍｇの量で１日に、好ましくはサイクル内の１日に、より好ましくは約３または４週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクルの１日目に、投与する。
【０２８１】
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、好ましくはベバシズマブ（rhuMAb-VEGF、Avastin（登録商標））、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標））、スニチニブ（Sutent（登録商標））、バンデタニブ（ZD6474、Zactima（登録商標））、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
好ましくは、ベバシズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはベバシズマブは、対象に対して、１サイクル内に７５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に９００ｍｇ〜１５００ｍｇの量で投与する。好ましくは、ベバシズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはベバシズマブの量は、対象に対して、１回または２回、好ましくは１回、５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの量で；より好ましくは１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、および特に約１５ｍｇ／ｋｇの量で、サイクル内に１日または２日、好ましくは１日に、好ましくはこのサイクルの１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、ベバシズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはベバシズマブは、対象に対して経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。特に好ましくは、ベバシズマブは、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）１日当たり約１５ｍｇ／ｋｇの量で１日に、好ましくはサイクル内の１日に、より好ましくは約３週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクルの１日目に、投与する。
【０２８２】
ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、好ましくはトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２８３】
好ましくは、トラスツズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはトラスツズマブは、対象に対して、１サイクル内に３５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に５００ｍｇ〜１６００ｍｇの量で投与する。好ましくは、トラスツズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはトラスツズマブの量は、対象に対して、１回または２回、好ましくは１回、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で；より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、および特に約６または８ｍｇ／ｋｇの量で、サイクル内に１日または２日、好ましくは１日に、好ましくはこのサイクルの１日目に、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。
【０２８４】
代替的に好ましくは、トラスツズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはトラスツズマブの量は、対象に対して、週１回、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは２〜６ｍｇ／ｋｇ、および特に約２または８ｍｇ／ｋｇの量で週１回、サイクル内で毎週、好ましくは該週の１日目に、投与する。好ましくは、トラスツズマブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはトラスツズマブは、対象に対して経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。特に好ましくは、トラスツズマブは、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）１日当たり約４、６または８ｍｇ／ｋｇの量で１日に、好ましくはサイクル内の１日に、より好ましくは約３週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクルの１日目に、投与する。代替的に好ましくは、トラスツズマブは、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）約２または約４ｍｇ／ｋｇの量で毎週１日、好ましくはその間の１日、より好ましくは約３週間のサイクルの間の１日に、好ましくは前記サイクル中毎週、投与する。
【０２８５】
好ましくは、ラパチニブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはラパチニブは、対象に対して、１サイクル内に１５０００ｍｇ〜５００００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に２００００ｍｇ〜３５０００ｍｇの量で投与する。好ましくは、ラパチニブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはラパチニブの量は、対象に対して、およそ９００〜２０００ｍｇ（フラット）の、および特に約１２５０ｍｇ（フラット）の１日用量で、１サイクル内に、ほぼ毎日またはほぼ１日おきに、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、ラパチニブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはラパチニブは、対象に対して経口で（ｐ．ｏ．）投与する。特に好ましくは、ラパチニブは、対象に対して経口で１日当たり約１２５０ｍｇの量でほぼ毎日、特に好ましくはサイクルの間ほぼ毎日、より好ましくは約３または約４週間のサイクルの間にほぼ毎日投与する。
【０２８６】
ＰＡＲＰ阻害剤、好ましくはオラパリブおよびイニパリブ（BSI-201）、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２８７】
好ましくは、オラパリブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはオラパリブは、対象に対して、１サイクル内に１５００ｍｇ〜４００００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に３０００ｍｇ〜２５０００ｍｇの量で投与する。好ましくは、オラパリブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはオラパリブの量は、対象に対して、およそ１００〜９００ｍｇ（フラット）の、および特に約１００ｍｇまたは約４００ｍｇ（フラット）の１日用量で、好ましくは１日１回または１日２回、より好ましくは１日２回、サイクル内にほぼ毎日投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、オラパリブおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはオラパリブは、対象に対して経口で（ｐ．ｏ．）投与する。特に好ましくは、オラパリブは、対象に対して経口で約１００ｍｇまたは約４００ｍｇの量で１日２回、ほぼ毎日、好ましくはサイクルの間ほぼ毎日、より好ましくは約３または約４週間のサイクルの間ほぼ毎日、投与する。
【０２８８】
好ましくは、イニパリブ（BSI-201）および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはイニパリブ（BSI-201）は、対象に対して、１サイクル内に８００ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは１サイクル内に１０００ｍｇ〜２０００ｍｇの量で投与する。好ましくは、イニパリブ（BSI-201）および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、好ましくはイニパリブ（BSI-201）の量は、対象に対して１日当たり３〜１０ｍｇ／ｋｇの、および特に約５．６ｍｇ／ｋｇの用量で、サイクル内に約３〜５日、より好ましくは前記サイクル内に４日間、および特に、前記サイクルの１、４、８および１１日目に投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、イニパリブ（BSI-201）および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはイニパリブ（BSI-201）は、対象に対して、経口（ｐ．ｏ．）または注射により、より好ましくは静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。特に好ましくは、イニパリブ（BSI-201）は、対象に対して静脈内に（ｉ．ｖ．）１日当たり約５．６ｍｇ／ｋｇの量で、サイクル内の、より好ましくは約３週間のサイクルの１、４、８および１１日目に投与する。
【０２８９】
細胞障害性抗生物質、好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣ、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される細胞障害性抗生物質は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
好ましくは、エピルビシンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはエピルビシンは、対象に対して静脈内または経口で、より好ましくは静脈内に、５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５〜１３５ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは本発明によるサイクルを構成する３または４週間に１回、投与する。代替的に好ましくは、エピルビシンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはエピルビシンは、対象に対して静脈内または経口で、より好ましくは静脈内に、１０〜５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２０〜３０ｍｇ／ｍ２の量で、毎週、好ましくはサイクル内に毎週、投与する。この点に関してサイクルは、２〜４週間（１４〜２８日）から、特に約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）からなる。
【０２９０】
好ましくはミトキサントロンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはミトキサントロンは、対象に対して静脈内または経口で、より好ましくは静脈内に、５〜２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１２〜１４ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは本発明によるサイクルを構成する３または４週間に１回、投与する。
細胞増殖抑制性アルカロイド、好ましくはエトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカンおよびイクサベピロン、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される細胞増殖抑制性アルカロイドは、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２９１】
好ましくは、イクサベピロンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはイクサベピロンは、対象に対して静脈内または経口で、より好ましくは静脈内に、２０〜６０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４０ｍｇ／ｍ２の量で、好ましくは本発明によるサイクルを構成する３週または４週間に１回、より好ましくは３週間に１回、投与する。
代謝拮抗剤、好ましくはゲムシタビン、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デオキシコホルマイシン、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、ジフルオロデオキシシチジンおよびヒドロキシウレア、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される代謝拮抗剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
【０２９２】
好ましくは、カペシタビンおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはカペシタビンは、対象に対して経口で、２０００〜３０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約２５００ｍｇ／ｍ２の量で、３週または４週間、より好ましくは３週間の間の１〜１４日目に毎日、およびさらにより好ましくは、本発明によるサイクルを好ましくは構成する３週間毎の１〜１４日目に毎日、投与する。
【０２９３】
アルキル化化学療法剤、好ましくはシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択されるアルキル化化学療法剤は、一般に患者に対して、それぞれの化合物または化合物のクラスについて当分野で知られている形態で、および方法または様式で投与することができ、または、過度の実験なしに当分野から、例えば本明細書の記載のようにして、または本明細書に引用されている文献の記載のようにして、導くことができる。
好ましくは、シクロホスファミドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはシクロホスファミドは、対象に対して経口で、８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の量で、本発明によるサイクルを好ましくは構成する３週または４週間の、およびより好ましくは３週間の間の、１〜１４日目に毎日投与する。代替的に好ましくは、シクロホスファミドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはシクロホスファミドは、対象に対して経口で、５００〜７００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約６００ｍｇ／ｍ２の量で、本発明によるサイクルを好ましくは構成する３または４週間の間の１日目および８日目に、およびさらに、３または４週間毎の１日目および８日目に、投与する。
【０２９４】
一般に、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、患者に対して当分野で知られているように投与することができる。
好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、患者に対して、１週間の期間内に、２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇ、より好ましくは４５０ｍｇ〜１０５００ｍｇの量で投与される。これはまた、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)についての毎週投与とも呼ばれる。好ましくは、所与の量の毎週投与は、約３週間の期間内に、２回または３回以上、好ましくは２回または３回、行われる。好ましくは、所与の量の毎週投与は、約４週間の期間内に、２回または３回以上、好ましくは２回、３回、または４回、行われる。好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)についての毎週の投与は、以下：
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内の、２週間または３週間以上の間に行われる。
【０２９５】
さらにより好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) についての毎週の投与は、以下： 
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内に毎週行われる。
Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)についての毎週投与において投与される、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の量は、各週で同一または異なっていてもよい。
【０２９６】
以下の投薬またはレジメンが、この点について好ましい：
（Ａ）Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を、対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対して、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で週に１回、以下： 
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内の間の各週において、好ましくは投与する。
【０２９７】
（Ｂ）Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を、対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対して、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で週に２回、以下：
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内の間の各週において、好ましくは投与する。
【０２９８】
（Ｃ）Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を、対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対して、以下：
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内において、約５００ｍｇの量で第１の週の連続する５日間毎日、および約５００ｍｇの量でさらなる各週の１日に、好ましくは投与する。
【０２９９】
（Ｄ）代替的に好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を、対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対して、以下：
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内において、約２０００ｍｇの量で、第１の週の連続する３日間毎日、および約２０００ｍｇの量で、さらなる各週の１日に、好ましくは投与する。
【０３００】
（Ｅ）好ましくは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を、対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対して、以下：
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１サイクル内または複数のサイクル内に、約２０００ｍｇの量で毎週１回、投与する。
【０３０１】
好ましくは、
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１より多くのサイクルが患者に適用される。より好ましくは２〜１２のサイクル、および特に約６サイクルが、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に適用され、前記サイクルは好ましくは１または２以上のレジメン（Ａ）〜（Ｅ）を含むものである。
さらにより好ましくは、１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤について、および特に１種または２種以上の癌化学療法剤についての１より多くのサイクルが、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に適用される。より好ましくは、２〜１２サイクル、および特に約６サイクルであって、好ましくは１または２以上のレジメン（Ａ）〜（Ｅ）を含むものが、患者に適用される。
【０３０２】
好ましくは、１より多くのサイクルは（Ａ）〜（Ｅ）から選択されたレジメンの１つのみを含み、すなわち、（Ａ）〜（Ｅ）から選択された同一のレジメンが、各サイクルにおいて対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に適用される。より好ましくは、（Ａ）〜（Ｅ）から選択された同一のレジメンが、約６サイクルの各々において、患者に適用される。
代替的に好ましくは、１より多くのサイクルは（Ａ）〜（Ｅ）から選択された２または３以上のレジメンを含み、すなわち、異なるサイクルにおいては、（Ａ）〜（Ｅ）から選択された異なるレジメンが患者に適用される。
好ましくは、
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての１より多くのサイクルが、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に適用される場合、１または２以上の投薬またはレジメン（Ａ）〜（Ｅ）の組み合わせも、この点において好ましい。
【０３０３】
（Ｆ）レジメン（Ｃ）を、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して第１サイクルとして適用し、続いてレジメン（Ａ）を１〜１１サイクル、特に約５サイクル適用する。好ましくは、レジメン（Ａ）の間、毎週投与は約５００ｍｇからなる。
（Ｇ）レジメン（Ｄ）を、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して第１サイクルとして適用し、続いてレジメン（Ａ）を１〜１１サイクル、特に約５サイクル適用する。好ましくは、レジメン（Ａ）の間、毎週投与は約２０００ｍｇからなる。
好ましくはこの点において、および特に１または２以上のレジメン（Ａ）〜（Ｇ）について、１サイクルの、好ましくは各サイクルの持続期間は約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）、より好ましくは約３週間（約２１日）である。
【０３０４】
しかし、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は非常に毒性が低いため、これはまた、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して、
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についてのサイクルの外側においても、好ましくは上記および／または下記の投薬またはレジメンで適用可能である。これは、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を１または２か月以上、例えば２４か月まで、より実質的には中断なしで投与することからなるか、またはこれを含む、好ましくはこれからなる維持療法として、特に有効である。
【０３０５】
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、セツキシマブ、マツズマブ、ドキソルビシン、イリノテカン、ビンクリスチン、シクロファミド（cyclophamide）、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、および／または５−フルオロウラシルは、典型的にはｉ．Ｖ．注入として投与される。
エトポシド、シクロホスファミドおよびビノレルビンは、典型的には経口またはｉ．Ｖ．注入として投与される。しかし、その他の投与形態も、利用可能であれば本発明に従って一般に適用可能である。
一般に、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および／または１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤は、それぞれの化合物について当分野で知られている量および／またはレジメンで投与することができる。
【０３０６】
好ましくは、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、および／または１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤は、それぞれの化合物について上記／下記の量および／またはレジメンで、投与される。
アルキル化化学療法剤は、好ましくは以下から選択される：
オキサザホスホリン、より好ましくはオキサザホスホリンのシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド；
プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３０７】
細胞障害性抗生物質は、好ましくは以下から選択される：
アントラサイクリン、より好ましくはアントラサイクリンのダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン；
アントラセンジオン、より好ましくはミトキサントロン、および
その他のもの、好ましくはアクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから選択されるもの；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
細胞増殖抑制性アルカロイドは、好ましくは以下から選択される：
ポドフィロトキシン誘導体、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体のエトポシドおよびテニポシド；
ビンカアルカロイド、より好ましくはビンカアルカロイドのビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン；
タキサン、より好ましくはタキサンのドセタキセルおよびパクリタキセル；および
カンプトテシン誘導体、より好ましくはカンプトテシン誘導体のイリノテカンおよびトポテカン；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３０８】
好ましくは、プラチナ含有化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる、より好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスホリンはシクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制性アルカロイドは、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、および
ｉｖ）細胞障害性抗生物質は、アントラサイクリン類から選択され、
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物である。
ポドフィロトキシン誘導体は、好ましくはエトポシドおよびテニポシド；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３０９】
ビンカアルカロイドは、好ましくはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
カンプトテシン誘導体は、好ましくはイリノテカンおよびトポテカン；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
アントラサイクリンは、好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン；
およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３１０】
一態様によれば、細胞増殖抑制性アルカロイドはエトポシド、イリノテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択され、好ましくはエトポシドであり、および／または細胞障害性抗生物質はドキソルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択され、好ましくはドキソルビシンであり；およびその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物である。
一般に、エトポシド、イリノテカン、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイダルビシンは、患者に対して当分野で知られているように投与することができる。
【０３１１】
好ましくは、エトポシドは、患者に対して、３００ｍｇ〜１０００ｍｇの、より好ましくは５００ｍｇ〜９００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、エトポシドは、患者に対して、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約３００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、３つのほぼ等しい部分にわけられて、これらは患者に対して、異なる３日間、好ましくは連続する３日間、およびより好ましくはエトポシドについての１サイクルの最初の連続する３日間に投与される。特に好ましくは、エトポシドは、患者に対して、１日当たり１００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１、２、および３日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対しエトポシドについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。エトポシドについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３１２】
好ましくは、ビンクリスチンは、患者に対して、１ｍｇ〜５０ｍｇの、より好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるビンクリスチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、ビンクリスチンは、患者に対して、１ｍｇ／ｍ２〜１０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１ｍｇ／ｍ２〜２ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約１．４ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。特に好ましくは、ビンクリスチンは、患者に対して、１日当たり１．４ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対してビンクリスチンについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。ビンクリスチンについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３１３】
好ましくは、ドキソルビシンは、患者に対して、２０ｍｇ〜３００ｍｇの、より好ましくは４０〜２００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるドキソルビシンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、ドキソルビシンは、患者に対して、３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約５０ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるドキソルビシンの量は、ある１日に、好ましくはドキソルビシンについてのサイクルの初めに投与される。特に好ましくは、ドキソルビシンは、患者に対して、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対してドキソルビシンについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。ドキソルビシンについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３１４】
好ましくは、イリノテカンは、患者に対して、２０ｍｇ〜３００ｍｇの、より好ましくは４０〜２００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるイリノテカンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、イリノテカンは、患者に対して、３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜７０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約６０ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるドキソルビシンの量は、ある１日に、好ましくはイリノテカンンについてのサイクルの初めに投与される。特に好ましくは、イリノテカンは、患者に対して、１日当たり４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対してイリノテカンについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。イリノテカンについての上記の全体手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３１５】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、ビンブラスチン、およびテニポシドは、患者に対して当分野で知られているように、およびさらにより好ましくは上記および／または下記のようにして、投与される。より好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、および／またはオキサリプラチンは、患者に対して本明細書の記載のようにして投与される。
一態様によれば、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は好ましくは、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して、１週間当たり８００ｍｇ〜８０００ｍｇ、または１５００ｍｇ〜７０００ｍｇの量で投与される。
Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩は、より好ましくは、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して、１週間に２回から４回の投与スキームで投与され、これは好ましくは１投与当たり約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる。
【０３１６】
一態様によれば、シスプラチンは患者に対して、１サイクル内に５０ｍｇ〜５００ｍｇの、より好ましくは８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で投与される。好ましくは、患者に投与されるシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってシスプラチンは好ましくは、患者に対して、１サイクル内に５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、および特に約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
シスプラチンの量は、１または２以上の部分にて、より好ましくは１〜５部分にて、さらにより好ましくは１〜３部分にて、および特に好ましくは１つの部分にて、１日に投与することができる。一般に、シスプラチンはｉ．Ｖ．注入として投与される。
本発明の特に好ましい別の主題は、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の、上記の処置方法において用いるための医薬の製造のための使用である。
【０３１７】
一態様によれば、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブからなる群、および／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制性アルカロイドは、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、および／またはイクサベピロン、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、５−ＦＵ、およびメトトレキサート、および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩からなる群から選択される。
一般に、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブからなる群、および／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤は、患者に対して当分野に知られたようにして投与することができる。
【０３１８】
好ましくは、セツキシマブは、患者に対して、５００ｍｇ〜３０００ｍｇの、より好ましくは８００ｍｇ〜２５００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、セツキシマブは、患者に対して、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２、および特に７５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２、または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者に対して異なる３日または４日に投与される３または４の部分に分けられ、この異なる日は、好ましくは連続する３または４週間の１つの週内の１日から選択され、より好ましくは連続する３または４週間のそれぞれ１日目であり、好ましくはセツキシマブについての１サイクルの第１週の１日目から開始される。
【０３１９】
特に好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者に対して異なる３日または４日に投与される、２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２を含むかまたはこれからなる３または４の部分に分けられ、この異なる日は、好ましくは連続する３または４週間の１つの週内の１日から選択され、より好ましくは連続する３または４週間のそれぞれ１日目であり、好ましくはセツキシマブについての１サイクルの第１週の１日目から開始される。特に好ましくは、このレジメンにおいて、セツキシマブは、患者に対して、約３週間（約２１日）からなるかまたは約４週間（約２８日）からなるサイクルにおいて、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量で連続する３または４週間の第１週の１日に投与され、続いて１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２を、続くさらなる２または３週間の各週の１日に投与する。好ましくは、サイクルは、第１週の１日目の最初の投与から開始される。
【０３２０】
さらにより好ましくは、セツキシマブは、患者に対して、１日当たり約４００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に、および１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で８日目および１５日目に投与される。
代替的に、セツキシマブは、患者に対して、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、１、８、および１５日目に投与される。
【０３２１】
好ましくは、マツズマブは、患者に対して、５００ｍｇ〜３０００ｍｇの、より好ましくは８００ｍｇ〜２５００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、マツズマブは、患者に対して、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１７５０ｍｇ／ｍ２、および特に８００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約６００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２、または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、患者に対して異なる２日または３日に投与される２または３の部分に分けられ、この異なる日は、好ましくは連続する２または３週間の１つの週内の１日から選択され、より好ましくは連続する２または３週間のそれぞれ１日目であり、好ましくはマツズマブについての１サイクルの第１週の１日目から開始され、または、約３週間または約４週間の期間内に投与される全部の量が、前記期間の第１週内の１日に、好ましくは前記第１週の１日目に投与される。
【０３２２】
特に好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、６００ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２、例えば約８００ｍｇ／ｍ２を含むかまたはこれからなる２つの部分に分けられて、これは患者に対して異なる２日に投与され、この異なる日は、好ましくは連続する２週間の１つの週内の１日から選択され（すなわち、第１週内の１日と、第２週内の１日））、より好ましくは連続する２週間のそれぞれ１日目であり、好ましくはマツズマブについての１サイクルの第１週の１日目から開始される。代替的に好ましくは、マツズマブは、患者に対して、１日当たり約１６００ｍｇ／ｍ２の量で、連続する３または４週間の第１週の１日目に投与される。したがって、マツズマブについてのサイクルは好ましくは約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）から、より好ましくは約３週間（約２１日）からなる。好ましくは、サイクルは、第１週の１日目の最初の投与から開始される。
【０３２３】
さらにより好ましくは、マツズマブは、患者に対して、１日当たり約８００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に投与される。
代替的により好ましくは、マツズマブは、患者に対して、１日当たり約１６００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に投与される。
一般に、細胞増殖抑制性アルカロイド、特にビノレルビン、ビンクリスチン、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される細胞増殖抑制性アルカロイドは、患者に対して当分野で知られているようにして投与することができる。
【０３２４】
好ましくは、ビノレルビンは、患者に対して、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、ビノレルビンは、患者に対して、２０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約２５ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、患者に対して異なる２日に投与されるほぼ等しい２つの部分に分けられ、この異なる日は、好ましくは第１週内の１日および第２週内の１日であり、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目であり、例えば、ビノレルビンについての１サイクルの１日目および８日目である。好ましくは、ビノレルビンは、患者に対して、１日当たり２５ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対してビノレルビンについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。ビノレルビンについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３２５】
好ましくは、ドセタキセルは、患者に対して、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１００〜２５０ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるドセタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、ドセタキセルは、患者に対して、２５ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約７５ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるドセタキセルの量は、１日に、好ましくは第１週内の１日目に、より好ましくはドセタキセルについての１サイクルの第１週の１日目に、投与される。特に好ましくは、ドセタキセルは、患者に対して、１日当たり７５ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対してドセタキセルについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。ドセタキセルについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３２６】
好ましくは、パクリタキセルは、患者に対して、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは２００〜８００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、パクリタキセルは、患者に対して、１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１２０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間または約４週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、１日に、好ましくは第１週内の１日目に、より好ましくはパクリタキセルについての１サイクルの第１週の１日目に、投与される。
【０３２７】
代替的におよびまた好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、患者に対して異なる３日に投与されるほぼ等しい３つの部分に分けられ、この異なる日は、連続する３週間の１つの週内の１日から選択され、およびより好ましくは連続する３週間のそれぞれ１日目であり、好ましくはパクリタキセルについての１サイクルの第１週内の１日目から開始される。このレジメンにおいて特に好ましくは、パクリタキセルは、患者に対して、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で、約３週間（約２８日）からなるサイクルの連続する３週間の１日目に投与され、好ましくは約４週間のサイクルの第１週の１日目に投与を開始し、４週目を投与なしでこのサイクルを終了する。
特に好ましくは、パクリタキセルは、患者に対して、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で約２１日からなるサイクルの１日目に、１日当たり１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の量で約２１日からなるサイクルの１日目に、または１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で約２８日からなるサイクルの１日目、８日目および１５日目に、投与される。
【０３２８】
例えば、パクリタキセルは、患者に対して、１日当たり約２５０ｍｇ／ｍ２の量で約２１日からなるサイクルの１日目に、ｉ．Ｖ．注入として、それぞれの日に１６〜２６時間かけて、好ましくは約２４時間かけて；１日当たり１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の量で約２１日からなるサイクルの１日目に、ｉ．Ｖ．注入として、それぞれの日に１〜６時間かけて、好ましくは約３時間かけて；または、１日当たり８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量で約２８日からなるサイクルの１日目、８日目および１５日目に、ｉ．Ｖ．注入として、それぞれの日に１〜６時間、好ましくは約３時間かけて、投与される。
【０３２９】
好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対しパクリタキセルについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。パクリタキセルについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
一般に、細胞増殖抑制性アルカロイド、特にポドフィロトキシン誘導体類からなる群から選択される細胞増殖抑制性アルカロイド、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体のエトポシドは、当分野で知られているようにして患者に投与することができる。
一般に、代謝拮抗剤、特にゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤は、当分野で知られているようにして患者に投与することができる。
【０３３０】
好ましくは、ゲムシタビンは、患者に対して、８００ｍｇ〜８０００ｍｇ、より好ましくは１２００ｍｇ〜６０００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるゲムシタビンの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、ゲムシタビンは、患者に対して、１０００ｍｇ／ｍ２〜５０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２０００ｍｇ／ｍ２〜３０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約２０００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるゲムシタビンの量は、患者に対して異なる２日に投与されるほぼ等しい２つの部分に分けられ、この異なる日は、好ましくは第１週内の１日および第２週内の１日であり、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目であり、例えば、ゲムシタビンについての１サイクルの１日目および８日目である。特に好ましくは、ゲムシタビンは、患者に対して、１日当たり約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対しゲムシタビンについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。ゲムシタビンについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３３１】
好ましくは、ペメトレキセドは、患者に対して、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは８００〜１５００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与されるペメトレキセドの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、ペメトレキセドは、患者に対して、３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約５００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与されるペメトレキセドの量は、患者に対して、第１週内の１日に、より好ましくは第１週の１日目に、例えば、ペメトレキセドについての１サイクルの１日目に投与される。特に好ましくは、ペメトレキセドは、患者に対して、１日当たり約５００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対しペメトレキセドについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。ペメトレキセドについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３３２】
一態様において、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を、対象に、好ましくはヒト対象に、および特に患者に対して、１週間当たり４００ｍｇ〜６０００ｍｇの量で、または１週間当たり１５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で投与する。
本明細書に記載の処置方法において、１または２以上のサイクルは好ましくは、実質的に中断のない１または２以上のサイクルを意味する。
一態様において、ピリミジン拮抗薬は、好ましくは５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデオキシシチジン、より好ましくは５−フルオロウラシル；
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３３３】
一態様において、ビンカアルカロイドは好ましくは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、より好ましくはビノレルビン；
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
一態様において、この点についてのタキサンは好ましくは、ドセタキセルおよびパクリタキセル、より好ましくはパクリタキセル；
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
一態様において、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤は、好ましくはセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、より好ましくはセツキシマブおよびマツズマブ；
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３３４】
一態様において、抗ＥＧＦＲ化学的由来化合物は、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ；
ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
一態様において、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対してパクリタキセルについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。パクリタキセルについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３３５】
一般に、５−フルオロウラシルは患者に対して、当分野で知られているようにして投与することができる。
好ましくは、５−フルオロウラシルは、患者に対して、２０００ｍｇ〜１５０００ｍｇ、より好ましくは３０００〜１００００ｍｇの量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。より好ましくは、患者に投与される５−フルオロウラシルの量は、患者の体表面積１平方メートル当たりのｍｇで、すなわちｍｇ／ｍ２で与えられる。したがってより好ましくは、５−フルオロウラシルは、患者に対して、１５００ｍｇ／ｍ２〜８０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５００ｍｇ／ｍ２〜７５００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約５０００ｍｇ／ｍ２の量で、２〜４週間の期間内、好ましくは約３週間の期間内に投与され、この期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらにより好ましくは、患者に投与される５−フルオロウラシルの量は、患者に対して異なる５日に投与されるほぼ等しい５つの部分に分けられ、この異なる日は、好ましくは連続する５日間であり、より好ましくは５−フルオロウラシルについての１サイクルの初めの連続する５日間である。特に好ましくは、５−フルオロウラシルは、患者に対して、１日当たり約１０００ｍｇ／ｍ２の量で、約２１日からなるサイクルの１、２、３、４および５日目に投与される。好ましくは、２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、および特に約６サイクルを、患者に対し５−フルオロウラシルについて、好ましくは実質的に中断なしで適用する。５−フルオロウラシルについての上記の全手順／レジメンは、１または２回以上、好ましくは１〜１２回、および特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に中断を入れて、繰り返すことができる。
【０３３６】
一態様によれば、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩についての毎週投与または毎週投与スキームは、実質的に中断なしで１〜５２回適用される。
一態様によれば、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩についての毎週投与または毎週投与スキームは、実質的に中断なしで４〜５２回、好ましくは６〜５２回、またはさらに長く適用される。
【０３３７】
上記および／または下記の使用、または上記および／または下記の処置の方法において、対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対する２〜４週間の期間内の前記の投与は、実質的に中断なしで好ましくは１〜１２回繰り返される。
好ましいのは、上記および／または下記の使用、または上記および／または下記の処置の方法であって、
ａ）式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩についてのは毎週投与スキーム、
および
ｂ）対象、好ましくはヒト対象、および特に患者に対する２〜４週間の期間内の投与であって、
ｉ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、
についての前記投与が、１または２週間以上平行して行われる、前記の使用または方法である。
【０３３８】
最近のin vitroの結果によれば、A549、H157、H322、H460および／またはH1975などの肺ガン細胞株の、Vitaxin、Abegrin、CNTO95およびCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)などの特定インテグリンリガンドと、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、タキソール、ゲムシタビン、グリベック、イレッサなどの癌共治療剤、および放射線治療、好ましくは外部照射法および／または分割外部照射法との併用処置の後に、細胞の死／劣化の増加が示されている。この結果は、放射線などの癌共治療剤が、肺癌細胞における関連するインテグリンの発現を誘導することができ、および／または特定のインテグリンリガンドが、例えば放射性増幅器などの効力の増幅器として作用することを示唆する。さらに、少なくとも１つの特定のインテグリンリガンドと少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくは放射線との組み合わせ適用は、顕著な細胞死をもたらし、したがってそれぞれ処置された細胞の生存曲線の相当程度の低減をもたらす。このため、この組み合わせは、内皮細胞および腫瘍細胞において、特に肺癌細胞および特に非小細胞肺癌細胞において、おそらくはアポトーシスおよび／または分裂細胞死のために、効果的に細胞死を誘導するように見える。効果の程度は、標的の発現、すなわちインテグリン発現の程度に依存し得る。したがって、本明細書に記載の医薬および／または方法は、肺癌の、特に小細胞肺癌、非小細胞肺癌および／またはその転移の処置に、効果的に用いることができる。
【０３３９】
本発明の主題は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩の、乳癌および／または骨転移の処置のための医薬の製造のための使用であって、前記医薬が、
ａ）１種または２種以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは本明細書に記載の１種または２種以上の癌化学療法剤、
および／または
ｂ）放射線治療、好ましくは外部照射法と組み合わせて用いられ、
ここで、前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩は、対象に対して、週当たり８００ｍｇ〜７０００ｍｇ、より好ましくは週当たり１２００ｍｇ〜６０００ｍｇ、さらにより好ましくは週当たり１８００ｍｇ〜６０００ｍｇ、さらにより好ましくは週当たり１８００ｍｇ〜６０００ｍｇ、さらにより好ましくは週当たり２０００ｍｇ〜６０００ｍｇ、および特に週当たり２５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で投与される、
前記の使用である。
【０３４０】
任意に、患者に対して週当たりに投与されるCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩の、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の量は、各投与について約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのほぼ等しい量で投与される。
任意に、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩の、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の量は、患者に対して、週当たり約１０００ｍｇ、週当たり約１５００ｍｇ、週当たり約２５００ｍｇ、週当たり約４０００ｍｇ、または週当たり約６０００ｍｇの量で投与される。
【０３４１】
任意に、週当たり約１０００ｍｇの量のCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、週２回投与スキームにおいて投与される。
任意に、週当たり約４０００ｍｇの量のCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、週２回投与スキームにおいて、好ましくは各回に約２０００ｍｇのほぼ等しい量にて、投与される。
任意に、週当たり約６０００ｍｇの量のCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、週３回投与スキームにおいて、好ましくは各回に約２０００ｍｇのほぼ等しい量にて、投与される。
【０３４２】
週２回投与スキームにおいては、投与は任意に、１日目と、次いで３日目または４日目に行われる。したがって週２回投与スキームは任意に、交互の３日毎／４日毎スキームで、または交互の４日毎／３日毎スキームで行い、例えば投与は、月曜日と木曜日（３／４スキームの例として）、または火曜日と金曜日（３／４スキームのさらなる例として）、または木曜日と月曜日（４／３スキームの例として）、または金曜日と火曜日（４／３スキームのさらなる例として）となる。
【０３４３】
任意に、週２回または週３回投与スキーム、好ましくは上に記載の週２回または週３回投与スキームは、患者に対して１回または数回適用可能である。任意に、これは数回、好ましくは少なくとも３回、または少なくとも６回、適用される。例えば、これらの週間投与スキームは、治癒、疾患の安定または腫瘍の進行が起こるまで、連続して適用することができる。任意に、これらの週間投与スキーム、好ましくは上に記載の週間投与スキームは、４〜１５６回、例えば約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回、または約１０４回、適用される。これは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）に関して好ましい。
任意に、週当たり約１５００ｍｇの量のCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)が、週３回投与スキームにおいて、好ましくは各回に約５００ｍｇのほぼ等しい量にて、投与される。
【０３４４】
任意に、週当たり約６０００ｍｇの量のCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)が、週３回投与スキームにおいて、好ましくは各回に約２０００ｍｇのほぼ等しい量にて、投与される。
週３回投与スキームにおいては、投与は任意に、１日目、３日目または４日目、次いで６日目に、または任意に、１日目、３日目および５日目、次いで２日連続して休みのいずれかで行われる。後者の週３回投与スキームは、例えば、典型的には月曜日に開始し、続いて次の水曜日に１回投与、および金曜日に１回投与、そして土曜日と日曜日は処置なしとなる。
【０３４５】
週３回投与スキーム、好ましくは上に記載の週３回投与スキームは任意に、患者に対して１回または数回適用可能である。好ましくは、これは数回、より好ましくは少なくとも３回、または少なくとも６回適用される。例えば週３回投与スキームは、治癒または腫瘍の進行が起こるまで連続して適用することができる。任意に、週２回投与スキーム、好ましくは上に記載の週２回投与スキームは、４〜１５６回適用可能であり、例えば約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回、または約１０４回である。
週３回投与スキームは任意に、部分的または全体的に、放射線治療と、好ましくは本明細書に記載の放射線治療と組み合わせることができる。任意に、週３回投与スキームを部分的に放射線治療と組み合わせる。
【０３４６】
任意に、週当たり約２５００ｍｇの量のCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)および／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)が、週５回投与スキームにおいて、好ましくは各回に約５００ｍｇのほぼ等しい量にて投与される。週５回投与スキームにおいては、投与は好ましくは連続５日間行われ、好ましくは続いて２日間続けてオフとなる。この「５日間連続投与に続いて２日間連続オフ」スキームは、１回または数回繰り返すことができる。好ましくは、この前述の「５日間連続投与に続いて２日間連続オフ」スキームは、１回より多くしかし好ましくは１８回未満、より好ましくは２〜１２回、さらにより好ましくは３〜８回、および特に４〜６回、例えば２回、３回、４回、５回、６回、８回、または１２回行われる。特に好ましくは、この「５日間連続投与に続いて２日間連続オフ」スキームは、６回適用される。
【０３４７】
任意に、この「５日間連続投与に続いて２日間連続オフ」スキームは、本明細書に記載の放射線治療と、好ましくは本明細書に記載の放射線治療であって、好ましくは別の、好ましくは同じ２日間オフのあるスキームと平行して行われる類似の「５日間連続投与に続いて２日間連続オフ」が施されている患者に適用される前記放射線治療と、組み合わされる。
本明細書に記載の週間投与の量および／またはスキームについて、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、任意に、本明細書に記載のように時限投与として、一般に、放射線治療の適用の１．５〜２０時間前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、および特に２〜８時間前に投与される。代替的に、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩は、本明細書に記載のように時限投与として、放射線治療の適用の１〜１０時間前、好ましくは１〜６時間前、より好ましくは２〜８時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、および特に４〜８時間前に投与される。
【０３４８】
任意に、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の投与は、部分的または全体的に、好ましくは部分的に、放射線治療の投与または送達と組み合わされ、ここで、１投与または送達当たり、２０〜５０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは２５〜４０Ｇｙ、より好ましくは２８〜２５Ｇｙ、例えば約２８Ｇｙ、約３０Ｇｙ、または約３５Ｇｙが、患者に対して、好ましくは０．５〜５Ｇｙの、より好ましくは０．８〜３Ｇｙの、および特に１〜２．５Ｇｙの部分で、例えば約１．０、約１．３Ｇｙ、約１．６Ｇｙ、約１．８Ｇｙ、約２．０Ｇｙ、約２．５Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの部分で投与され、これは好ましくはまた、放射線の投与または送達が行われる日当たりの放射線の量でもある。したがって、１日当たり１．５〜２．５Ｇｙおよび好ましくは１．８〜２．２Ｇｙを、１週間内に２または３日間投与することが好ましい。したがって、１日当たり０．７〜１．３Ｇｙおよび好ましくは０．９〜１．２Ｇｙを、１週間内に３〜６日間、好ましくは５日間、およびより好ましくは連続５日間、投与することもまた好ましい。一般に、１日当たり１．０〜３．０Ｇｙ、好ましくは約１．０、約２．０Ｇｙまたは約３．０Ｇｙを１週間内に２または３日間、投与または送達することは、特に好ましい。上記のような焦点式放射線治療の適用の種類が、骨転移の、好ましくは本明細書に記載された癌の種類の骨転移の、より好ましくは肺小細胞癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される癌の種類、好ましく、非小細胞肺癌、乳癌、転移性悪性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌、骨髄腫または多発性骨髄腫からなる群から選択される癌の種類の骨転移の処置において好ましい。
【０３４９】
典型的には、約３０Ｇｙおよび約６０Ｇｙの両方の量を、患者に対して、連続する約６週間内に投与または送達する。
焦点式分割放射線治療を、骨転移に、好ましくは本明細書に記載された癌の種類の骨転移について適用する場合、これは好ましくは約３０〜６０Ｇｙから、より好ましくは約３０〜４０Ｇｙからなり、好ましくは１．０〜３．５の部分で、より好ましくは１．２〜２の部分で、例えば約１．５Ｇｙまたは約２Ｇｙで、好ましくは約３〜６週間の期間にわたり、好ましくは週に２〜５日、送達される。
【０３５０】
式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)について本明細書に記載された、処置の方法、投与される量および／または投与スキームに関して、各投与時に投与される量である（約）５００ｍｇまたは（約）１０００ｍｇ、および毎週投与スキームについて与えられた量である（約）１０００ｍｇ、（約）１５００ｍｇ、（約）２０００ｍｇ、（約）２５００ｍｇ、（約）４０００ｍｇ、および（約）６０００ｍｇは、好ましくは、化合物Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)それ自体（これはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の内塩または内部塩（internal salt）とも呼ばれる）に対して計算される。したがって、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の、異なる形態または誘導体、例えば薬学的に許容し得る塩および溶媒和物を、対象に、好ましくはあなたおよび対象に、および特に患者に対して投与する場合は、これは好ましくは、化合物Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)それ自体について上記で与えられた量の等モル量で投与される。
【０３５１】
医学の文脈および、処置の標的および／または化合物もしくは医薬の投与の文脈において、用語：
ｉ）「対象（単数）」または「対象（複数）」、
ｉｉ）「ヒト対象（単数）」または「ヒト対象（複数）」、
および／または
ｉｉｉ）「患者（単数）」または「患者（複数）」、
は、当分野において知られており理解される。
本発明に関して、および本明細書に記載の処置および／または投与の文脈において、用語「対象」および「患者」は好ましくは同義語である。
本発明に関して、対象（好ましくは本明細書に記載の処置および／または投与に関して）は、好ましくはヒト対象である。
【０３５２】
したがって、本発明に関して、患者は好ましくはヒトまたはヒトの患者である。
したがって、用語「ヒト対象」は好ましくはまた患者を意味し、より好ましくはヒト患者を意味する。
本発明に関して、患者は特に好ましくはヒト患者である。
本発明に従って用いる特定のインテグリンリガンドは、驚くべきことに、以下のような患者に対して有利な改善効果を示す：増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を有する患者、および／またはＭＧＭＴタンパク質の異常なレベルを、特にＭＧＭＴタンパク質の異常に低いレベルを有する患者。したがって、本発明は１または２以上の上記の効果または欠陥に関連する患者を処置するために有利に用いることのできる、医薬および方法を提供する。
【０３５３】
したがって、本発明の主題は、本明細書に記載の医薬の使用、および／または前記医薬を用いた患者の処置のための方法であって、前記医薬は、増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者、および／またはＭＧＭＴタンパク質の異常なレベルを、特にＭＧＭＴタンパク質の異常に低いレベルを有する患者の処置において用いられる。かかる患者を好ましくは、「メチル化患者」と呼ぶ。
これらの主題は、以下により詳細に説明され議論される。
【０３５４】
ＤＮＡ修復遺伝子であるＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）の、より正確にはＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ修復遺伝子、または短くＭＧＭＴ修復遺伝子のメチル化は、遺伝子サイレンシングを引き起こす。このエピジェネティック（後成的）な修飾は、例えば膠芽腫（ＧＢＭ）などの多くの異なる癌の種類の患者でアルキル化剤を受領するものにおいて、良好な予後と関連しており、アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、およびアルキル化作用を有する他の化合物であり、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵなどのニトロソウレア、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから好ましくは選択される。したがって、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化と、生存率およびテモゾロミドなどのアルキル化剤に対する感受性の間には関係がある。ＭＧＭＴ酵素は、多くの化学療法誘発性のＤＮＡアルキル化の部位であるグアニンのＯ６位から、アルキル基を除去する。化学療法誘発性アルキル化は、腫瘍細胞においてＤＮＡの損傷を導き、これには、アポトーシスと細胞毒性の引き金となる、ＤＮＡ二重鎖切断およびミスマッチが含まれる［５、６］。ＭＧＭＴ酵素はＤＮＡの損傷を修復し、こうして化学療法アルキル化剤の治療効果を妨害する［７〜１０］。ＭＧＭＴプロモーターのＣｐＧアイランドの個別領域のメチル化は、遺伝子のサイレンシングおよびＤＮＡ修復酵素活性の減少に関連する［１１〜１３］。前の研究により、ＧＢＭ患者の３０〜４０％が、メチル化されたＭＧＭＴプロモーターを有することが示された［１〜４］。
【０３５５】
ＭＧＭＴプロモーターのメチル化、したがってＭＧＭＴのメチル化状態は、例えば外科手術でスナップ凍結された腫瘍試料などの腫瘍試料から抽出されたＤＮＡに対する、二段階メチル化特異的ＰＣＲ分析を用いて有効に決定することができる。メチル化特異的ＰＣＲ分析は、当分野の方法に従って容易に実施可能である。好ましくはこれはHegi et al., NEJM, 2005, 352; 997-1003の方法により実施できる；以下の方法は、患者のサブセットのメチル化状態を評価するＩＩＩ相治験において成功して用いられている（組織が利用可能）：
【０３５６】
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡを、膠芽腫の組織の１または２のパラフィン切片から分離する（Ex-Wax DNA Extraction Kit S4530, Chemicon）（プロテイナーゼ消化は最大６時間持続した）。 ＤＮＡを、３５μｌの容積の水酸化ナトリウムで変性させ、３６０μｌの容積での亜硫酸水素塩処理（４．４Ｍの亜硫酸水素ナトリウムおよび２０ｍＭのヒドロキノン）を５５℃で５時間施し、次に精製した（Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega）。メチル化対応物ではなく非メチル化シトシンを、処理によってウラシルに修飾する。メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、二段階のアプローチで実施する。［Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G, et al. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000;60:5954-8.］。結果は、腫瘍からのＤＮＡの再単離から開始される、独立した実験で確認することができる。ＰＣＲ産物は４％アガロースゲル上で分離される。膠芽腫試料を選択して分析した研究者は、すべての臨床情報について盲検化される。
【０３５７】
代替的に、これはDonson et al. in Journal Pedriatic Blood Cancer, 2006に記載の方法に従って実施することができる。
Donsonらによれば、ＭＧＭＴプロモーターメチル化／ＭＧＭＴメチル化状態は、以下の手順に従って有利に決定することができる。
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
【０３５８】
ゲノムＤＮＡは、手術で得たスナップ凍結腫瘍（COMIRB 95-500）およびＧＢＭ細胞株から、DNeasyキット（Qiagen, Valencia, CA）を用いて単離する。ＭＧＭＴ遺伝子のＣｐＧアイランドのＤＮＡメチル化パターンは、メチル化特異的ＰＣＲによって決定する。この手順には、メチル化されていない非メチル化シトシンのウラシルへの化学的修飾と、続くネスト状二段階ＰＣＲ［１７］が関与する。１μｇのＤＮＡを、５５ｍｌの容積の水酸化ナトリウム（最終濃度０．３Ｍ）で変性させ、６１０ｍｌの容積での亜硫酸水素塩処理（３．３Ｍの亜硫酸水素ナトリウムおよび０．５ｍＭのヒドロキノン）を５５℃で１６時間施し、次にWizard DNA Clean-Up System （Promega, Madison, WI）を用いて精製する。ＰＣＲを実施して、ＣｐＧリッチプロモーター領域の一部を含む、ＭＧＭＴ遺伝子の２８９ｂｐの断片を増幅する。プライマーは、亜硫酸水素塩で修飾された鋳型を認識するが、メチル化対立遺伝子と非メチル化対立遺伝子を識別しない。ＭＧＭＴ遺伝子のステージ１の増幅に用いたプライマー配列は以下である：ＭＧＭＴ−ステージ１−フォワード、50-GGATATGTTGGGATAGTT-30；およびＭＧＭＴ−ステージ１−リバース、50-CCAAAAACCCCAAACCC-30。Master Mix (Fermentas, Hanover, MD)。ステージ１のＰＣＲ増幅プロトコルは以下である：９５℃で１０分間、次に９５℃で３０秒間の変性、５２℃で３０秒間のアニール、７２℃で３０秒間の伸長を４０サイクル、続いて１０分間の最後の伸長。２５ｍｌ容量を全てのＰＣＲ反応で用いる。ステージ１のＰＣＲ産物を５０倍希釈し、この希釈液５ｍｌを、メチル化または非メチル化鋳型に特異的なプライマーを使用するステージ２のＰＣＲに供する。
【０３５９】
非メチル化反応用のステージ２のＰＣＲのためのプライマー配列は、ＭＧＭＴ−ステージ２−フォワード、50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30および、ＭＧＭＴ−ステージ２−リバース、50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30であり、メチル化反応については、ＭＧＭＴ−ステージ２−フォワード、50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30および、ＭＧＭＴ−ステージ２−リバース、50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30である。ステージ２のＰＣＲ増幅プロトコルは以下である：９５℃で１０分間、次に９５℃で１５秒間の変性、６２℃で１５秒間のアニール、７２℃で１５秒間の伸長を４０サイクル、続いて７２℃で１０分間の最後の伸長。Ｓｓｓｌメチルトランスフェラーゼ（New England Biolabs, Beverly, MA）を用いてin vitroで処理した正常なヒトリンパ球からのＤＮＡを、ＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子の陽性対照として、および正常なリンパ球からの未処理のＤＮＡを、ＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子の陰性対照として用いる。各ＰＣＲ反応物（１０ｍｌ）を直接、４％アガロースゲルに負荷し、エチジウムブロマイドで染色し、ＵＶ照射下で可視化する。統計解析は、例えばKaplan-Meier法などの当技術分野で公知の方法で行うことができ、相関および統計的有意性の分析は、例えばプリズム統計解析プログラム（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を用いて行う。
【０３６０】
メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーターのメチル化状態の解析は、患者のスナップ凍結組織で行う。ＭＧＭＴのメチル化状態を定期的に腫瘍で決定することができる。患者の一部では、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態についてテストされた試料は、部分的にメチル化されることが証明された（図２９Ａ）。試料のいずれも、完全なメチル化を示さなかった。観測された不完全なメチル化は、腫瘍の不均一性、末梢血リンパ球および／または血管系の浸潤に起因する可能性がある。比較のために、腫瘍ＭＧＭＴプロモーターの部分的なメチル化がこの観察に関与するかどうかを、テモゾロミドで処置され、かつそのスナップ凍結腫瘍も上記研究で解析された患者から確立された細胞株１４５を含む６つのＧＢＭ細胞株の、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態を調査することにより、決定することができる。試験した６つの細胞株のうち４種で、プロモーターの部分的メチル化が観察される（図２９Ｂ）。この結果は、純粋なＧＢＭ細胞株であっても、部分的なＭＧＭＴプロモーターメチル化が存在し得ることを示す。
【０３６１】
図２９Ａは、ネスト状メチル化特異的ＰＣＲアッセイにより決定した、ＧＢＭ生検試料のＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を示す。正常な末梢血リンパ球（ＰＢＬ）からのＤＮＡを、非メチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｕ）についての対照として用い、ＰＢＬからの酵素的にメチル化したＤＮＡ（ＭＰＢＬ）を、メチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｍ）の陽性対照とし、水を、ＰＣＲの陰性対照として用いる。１００ｂｐのマーカーラダーを負荷して、左側のスケール（Ｌ）に示すように分子サイズを推定する。
図２９Ｂは、ネスト状メチル化特異的ＰＣＲアッセイにより決定した、ＧＢＭ細胞株のＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を示す。１００ｂｐのマーカーラダーを負荷して、左側のスケール（Ｌ）に示すように分子サイズを推定する。
【０３６２】
上記のＭＧＭＴ分析技術は多くの最近の研究に用いられており、ＭＧＭＴメチル化がアルキル化剤への応答の有効な予測因子であることを示す［１〜３］。この技術は、ＭＧＭＴメチル化がＧＢＭにおけるＭＧＭＴ酵素活性の損失の主要な原因であることが実証された後に、酵素活性測定の従来技術に取って代えられた。
好ましくは上記の方法、その類似の方法、または当業者の理解により同等に好適である任意の別の方法を用いて、試験によってＭＧＭＴメチル化を示した患者、または試験によってＭＧＭＴメチル化を示す可能性のある患者は、本発明により「メチル化患者」とみなされ、より好ましくは増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者および/または、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全メチル化を示す患者とみなされる。したがって彼らは、本発明による処置法または医薬により特に有効に処置することができる患者の集団に属する。
【０３６３】
しかし、かかる技術、例えば以下に記載の方法は、好ましくは、ＭＧＭＴ状態に関して本発明と調和して用いることができる。
化学療法の有効性、致死的宿主毒性を引き起こすことなく腫瘍細胞を根絶するための化学療法の能力は、薬剤選択性に依存する。抗癌剤の１つのクラスであるアルキル化剤は、ＤＮＡに結合することにより、構造的にＤＮＡのらせん構造を歪め、ＤＮＡの転写と翻訳を防止して細胞死を引き起こす。正常細胞では、アルキル化剤の有害作用もまた、細胞ＤＮＡ修復酵素により、特に、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡアルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）としても知られているＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）により、修復することができる。 ＭＧＭＴのレベルは、同種の腫瘍の間であっても、腫瘍細胞において変化する。ＭＧＭＴをコードする遺伝子は、一般的に変異または削除されない。むしろ、腫瘍細胞におけるＭＧＭＴの低レベルは、エピジェネティックな修飾に起因する；ＭＧＭＴプロモーター領域がメチル化され、こうしてＭＧＭＴ遺伝子の転写が阻害され、ＭＧＭＴの発現を防止する。
【０３６４】
メチル化は、いくつかの系統の証拠により、遺伝子発現、細胞分化、腫瘍形成、Ｘ染色体不活性化、ゲノムインプリンティングおよび他の主要な生物学的プロセスにおいて役割を果たすことが示されている。真核細胞では、グアノシンに直に５’であるシトシン残基のメチル化が、主にシトシン−グアニン（ＣＧ）の乏しい領域で発生する。一方、正常細胞においてＣｐＧアイランドは非メチル化のまま残るが、ただし、５’調節領域のメチル化が転写抑制につながる可能性のある、Ｘ染色体不活性化の間と親の特定のインプリンティングの間は除く。腫瘍抑制遺伝子の発現は、通常は非メチル化状態であるＣｐＧのde novoのＤＮＡメチル化によっても、無効にすることができる。
ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の過剰なメチル化は、特定の癌の処置に対する臨床応答を予測するためのマーカーとして機能することができる。特定の化学療法剤（例えばアルキル化剤を含む）は、ＤＮＡを架橋することにより細胞増殖を阻害して、細胞死をもたらす。かかる剤による処置の努力は、ＤＮＡ修復酵素が架橋構造を除去するために妨害され、かかる剤への耐性が発生する。ほとんどの化学療法剤の有害な副作用、および様々な処置に対するある種の薬物の非有効性の観点から、化学療法剤による処置に対する臨床応答を予測することが望ましい。
【０３６５】
米国特許第6773897号は、細胞増殖性疾患の化学療法に関連する方法を開示している。特にこの方法は、特定のアルキル化剤を含む、「特定種類の化学療法剤に対する臨床応答を予測する」ために提供されている。方法は、処置の必要な患者からのＤＮＡ修復酵素をコードする核酸のメチル化状態を決定し、処置の不要な対象のそれと比較することを含む。どのような違いも、応答の「予測」とみなされる。方法はしかし、不利な「予測」を有する任意の患者のための臨床転帰を改善する方法を示唆しない。
テモゾロミドは、米国においてTemodal（登録商標）、欧州においてTemodal（登録商標）の商品名でSchering Corp.から販売されているアルキル化剤である。経口投与用のTemodal（登録商標）カプセルは、イミダゾテトラジン誘導体であるテモゾロミドを含有する。テモゾロミドの化学名は３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミドである（米国特許第5260291号を参照）。テモゾロミドまたはその代謝産物ＭＩＴＣの細胞毒性は、ＤＮＡのアルキル化が主な原因であると考えられている。アルキル化（メチル化）は、主にグアニンのＯ６およびのＮ７位置で生じる。Temodal（登録商標）（テモゾロミド）カプセルは、現在米国において、新たに診断された多形膠芽腫ならびに、難治性未分化星細胞腫、すなわち、ニトロソウレアおよびプロカルバジンを含有する薬物レジメンで疾患の進行を経験した患者の最初の再発において、成人患者の治療用に示されている。Temodal（登録商標）は現在、欧州において悪性神経膠腫の患者の処置のために承認されており、例えば、多形膠芽腫または標準治療後に再発または進行を示す未分化星細胞腫などである。
【０３６６】
本発明によれば、上記の方法の代わりに、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルを、患者から得た試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定することにより評価する。レベルは、好ましくは以下に詳述するように、「非常に低い」、「低い」、「中程度」、または「高い」として分類することができる。
ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されているかどうかの評価は、当業者に知られた任意の方法を用いて行うことができる。遺伝子または核酸のメチル化を検出するのに有用な技術としては、限定はされないが、Ahrendt et aL, J. Natl. Cancer Inst., 91:332-339 (1999)；Belsinky etal., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998)；Clark et al., NucleicAcids Res., 22:2990-2997 (1994)；Herman etaL, Proc Natl Acad Sd U.S.A., 93:9821-9826 (1996)；Xiong and Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997)；Eads et aL, Nuc. Acids. Res., 28:e32 (2002)；Cottrell et al., Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004)に記載されたものが挙げられる。本明細書に引用された全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３６７】
メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ；Herman et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93(18):9821-9826 (1996)；Esteller etal., Cancer Res., 59:793-797 (1999)）、さらにまた１９９８年７月２８日発行の米国特許第5,786,146号；２０００年１月２５日発行の米国特許第6, 017,704号；２００１年３月１３日発行の米国特許第6,200,756号；２００１年７月２４日発行の米国特許第6,265,171号；２００４年８月１０日発行の米国特許第6, 773,897号も参照も参照のこと；これらの各々の全内容は、本明細書に参照により組み込まれる；は、メチル化感受性制限酵素の使用とは独立して、ＣｐＧアイランド内のＣｐＧ部位の実質的に全ての群のメチル化状態を、迅速に評価することができる。このアッセイには、亜硫酸水素ナトリウムによるＤＮＡの最初の修飾が伴い、全ての非メチル化（メチル化されたものでなく）シトシンをウラシルに変換し、続いてメチル化ｖｓ非メチル化ＤＮＡに対する特異的なプライマーを用いた増幅を行う。ＭＳＰは少量のみのＤＮＡを必要とし、与えられたＣｐＧアイランドの遺伝子座の０．０１％のメチル化対立遺伝子に対して感受性であり、パラフィン包埋試料から抽出されたＤＮＡにも実施可能である。ＭＳＰは、メチル化ＤＮＡを非メチル化ＤＮＡから識別するために差別的（differential）制限酵素切断に頼る、従来のＰＣＲベースのアプローチに固有の偽陽性結果を排除する。この方法は非常に簡便であり、少量の組織または少数の細胞にも用いることができる。
【０３６８】
患者試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するための、本発明のこの態様に有用なウェスタンブロットアッセイの説明の例は、Li et al.による米国特許第5,817,514号に提示されており、この開示の全体は、本明細書に参照により組み込まれる。Liらは、天然のヒトＭＧＭＴタンパク質か、またはアルキル化された活性部位を有するヒトＭＧＭＴタンパク質のどちらかに特異的に結合することができる、モノクローナル抗体を記載する。患者試料中のＭＧＭＴタンパク質レベルを測定するための、本発明のこの態様に有用な免疫組織化学技術の説明の例は、米国特許第5,407,804号に提示されており、この開示の全体は、本明細書に参照により組み込まれる。モノクローナル抗体であって、単一細胞調製物（免疫組織化学染色）または細胞抽出物（免疫アッセイ）中のＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合できるものが、開示されている。
【０３６９】
蛍光読み取りを、細胞画像のデジタル化と組み合わせた使用が記載されており、これは、限定することなく腫瘍生検試料を含む、患者および対照試料中のＭＧＭＴレベルの定量的測定を可能にする。ＭＧＭＴタンパク質の酵素活性を測定する有用な技術としては、限定することなく、Myrnes et al., Carcinogenesis, 5:1061-1 064 (1984)；Futscher etal., Cancer Comm., 1: 65-73 (1989)；Kreklaw etal., J. Pharmacol. Exper. Ther., 297(2):524-530 (2001)；およびNagel et al., Anal. Biochem., 321(1):38-43 (2003)が挙げられ、これらの全開示は、本明細書にその全体が参照により組み込まれる。
この発明の１つの様式によれば、患者の細胞が発現したＭＧＭＴタンパク質のレベルを、ＭＧＭＴタンパク質の測定により、例えばＭＧＭＴに特異的な抗体を用いるウェスタンブロットにより評価し、例えば、ＭＧＭＴレベル決定のためのウェスタンブロットアッセイの記述については、Li et al.による米国特許第5,817,514号（同上）を参照のこと。レベルは、ＭＧＭＴを発現することが知られている正常リンパ球による発現レベルと比較される。
【０３７０】
患者のＭＧＭＴタンパク質レベルは、好ましくは以下のように分類される：非常に低い＝正常リンパ球により発現されるＭＧＭＴの０〜３０％；低い＝正常リンパ球により発現されるＭＧＭＴの３１〜７０％；中程度＝７１〜９０％；および高い＝正常リンパ球により発現されるＭＧＭＴの９１〜３００％またはそれ以上。
好ましくは上記方法、その類似の方法、または当業者の理解により同等に好適である任意の別の方法を用いて、中程度またはそれより低いＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験された患者、または、中程度またはそれより低いＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験することができる患者は、本発明により「メチル化患者」とみなされる。したがって彼らは、本発明による処置法または医薬により特に有効に処置することができる患者の集団に属する。
【０３７１】
したがって、正常リンパ球により発現されるＭＧＭＴに対して、中程度（＝７１〜９０％）、好ましくは低い（＝３１〜７０％）およびより好ましくは非常に低い（＝０〜３０％）レベルを有するか、または有することが示された患者は、好ましくは、本発明により「メチル化患者」とみなされ、より好ましくは増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全メチル化を示す患者とみなされる。したがって彼らは、本発明による処置法または医薬により特に有効に処置することができる患者の集団に属する。
したがって、本発明の特に好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者の処置に用いられる、前記方法または使用である。
【０３７２】
このように、本発明の特に好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全メチル化を示す患者の処置に用いられる、前記方法または使用である。
したがって、本発明の特に好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、好ましくは正常リンパ球により発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、およびより好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の処置に用いられる、前記方法または使用である。
【０３７３】
したがって、本発明の特に好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者の処置に用いられ、ここで前記方法は、１種または２種以上のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択される、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵなどのニトロソウレア、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから好ましくは選択されるアルキル化剤の投与を含む、前記方法または使用である。
【０３７４】
したがって、本発明の特に好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全メチル化を示す患者の処置に用いられ、および前記方法は、１種または２種以上のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、およびアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤から選択される、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵなどのニトロソウレア、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから好ましくは選択されるアルキル化剤の投与を含む、前記方法または使用である。
【０３７５】
したがって、本発明の特に好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、、好ましくは正常リンパ球により発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、およびより好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の処置に用いられ、および前記方法は、１種または２種以上のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、およびアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤から選択される、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵなどのニトロソウレア、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロミドおよびアルトレタミン、またはカンプトテシンから好ましくは選択されるアルキル化剤の投与を含む、前記方法または使用である。
【０３７６】
ＭＧＭＴに関する上記の方法または使用において、方法または使用は好ましくは、１種または２種以上の特定インテグリンリガンド、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および塩から選択したもの、および特にCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)の投与を含む。
患者における増加したＤＮＡメチル化状態、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全メチル化を示すことを評価する方法は、当分野に知られている。したがって、本明細書に記載の方法または使用により有効に処置可能な患者は、当業者が容易に決定することができる。
【０３７７】
本発明の好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、再発癌の処置において、例えば第２選択またはそれ以降の処置の設定において用いられるものである。
本発明のさらに好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで医薬は、再発癌の処置において、例えば第２選択またはそれ以降の処置の設定において用いられるものであり、ここで癌は本明細書に規定されているものである。
本発明のさらにより好ましい主題は、本明細書に記載の方法または使用であって、ここで、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)は、新たに診断された癌の処置において、好ましくは第１選択の処置の設定において用いられるものである。
【０３７８】
本発明のさらなる主題は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)に関する、本明細書に記載の、対象、好ましくはヒト対象の処置の方法または使用であって、ここで対象またはヒト対象は、増加したＤＮＡメチル化状態を有するものである。
本発明のさらなる主題は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)に関する、本明細書に記載の、対象、好ましくはヒト対象の処置の方法または使用であって、ここで対象またはヒト対象は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全メチル化を示しているものである。
【０３７９】
本発明のさらなる主題は、式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはCyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)に関する、本明細書に記載の、対象、好ましくはヒト対象の処置の方法または使用であって、ここで、処置または使用は、好ましくは第１選択の化学療法の設定における、新たに診断された癌に関するものである。
好ましくは、「式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド」への言及または「Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)」への言及は、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩もまた含む。
【０３８０】
好ましくは「該ペプチド」または「前記ペプチド」への言及は好ましくは、「式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチド」を意味し、好ましくはまた、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩も含む。
したがって、「該ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩」、または、「前記ペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩」への言及は好ましくは、「式：Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩」を指す。
【０３８１】
本明細書において、用語「中断なし」とは、特に処置レジメンまたは処置の持続期間に関して用いる場合、前記処置レジメンまたは持続期間を連続して実施または適用することを意味することが、好ましくは理解される。例えば、「好ましくは中断なしで２〜８週間、特に６週間」とは、好ましくは、「好ましくは連続して２〜８週間、特に６週間」を意味することを意図する。
本明細書において、数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続期間などに関して用語「約」とは、好ましくは、前記の数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続期間などに関して「およそ」を意味することを意図する。
【０３８２】
別の規定がない限り、対象、ヒト対象または患者に対して投与される「ｍｇ」での量、例えば５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、４０００ｍｇ、６０００ｍｇ、８０００ｍｇ、１００００ｍｇ、１２０００ｍｇおよび１４０００ｍｇは、好ましくは、それぞれの量を「フラット」で投与すること、すなわち、それぞれの対象、ヒト対象または患者の体重および／または体表面積ついて調節されない、固定用量として投与されることを意味することを意図する。
別の規定がない限り、ヒト対象、患者またはヒト患者に対して投与される「ｍｇ」での量、例えば５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、４０００ｍｇ、６０００ｍｇ、８０００ｍｇ、１００００ｍｇ、１２０００ｍｇおよび１４０００ｍｇは、好ましくは、それぞれの量を「フラット」で投与すること、すなわち、それぞれのヒト対象、患者またはヒト患者の体重および／または体表面積ついて調節されない、固定用量として投与されることを意味することを意図する。
【０３８３】
明示的に別に示されない限り、例えば化合物、剤、癌共治療剤、癌化学療法剤などの数に対して、本明細書における用語「１または２以上」とは、好ましくは「１または１より多く」を意味し、したがって好ましくは「２または３以上」（または「２または２より多く」）、「３または４以上」（または「３または３より多く」）、および／または「４または５以上」（または「４または４より多く」）を含む。したがって、本明細書における用語「１または２以上」とは、好ましくは１、２、３、４、５、６および／またはそれを超える数を含む。化合物、剤、癌共治療剤、癌化学療法剤の数について、これは特に好ましくは１、２、３、４および／または５の数、より好ましくは１、２、３および／または４の数、および特に、１、２および／または３の数を含む。
【０３８４】
好ましくは、特に好ましい本発明の主題は、本明細書に記載の２または３以上の側面、対象、使用、方法および／または態様の１または２以上の性質が１つの主題中に組み合わされている、側面、対象、使用、方法および／または態様に関する。
本発明は、例を用いて以下により詳細に説明される。本発明は、クレームされた範囲にわたって実施することができ、ここに与えられた例に限定はされない。
【０３８５】
さらに、以下の例は、当業者が本発明を例示によってよりよく理解することを支援するために与えられる。例は、クレームにより付与される保護の範囲の限定を意図しない。例に規定された化合物、組成物、方法および／または使用の性質、特性、および利点は、例の中に特定的に記載されおよび／または規定されてはいないがクレームに規定された範囲内であるとされる、その他の化合物、組成物、方法および／または使用にも当てはめることができる。
好ましくは、例に規定された化合物、組成物、方法および／または使用の性質、特性、および利点は、例および／またはクレームの中に特定的に記載されおよび／または規定されてはいないが、明細書および／またはクレームに規定された範囲内であるとされる、その他の化合物、組成物、方法および／または使用にも当てはめることができる。
【０３８６】
例
以下の例は、当業者が本発明を例示によってよりよく理解することを支援するために与えられる。例は、クレームにより付与される保護の範囲の限定を意図しない。例に規定された化合物および使用について示される性質、特性、および利点、および／またはこれに関連する図は、例および／またはこれに関連する図の中に特定的に記載されおよび／または規定されてはいないが、クレームに規定された範囲内であるとされる、その他の化合物、および使用にも当てはめることができる。
【０３８７】
例１：シレンジタイドは、縦断的in vivo研究においてＶＣＴ、ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩを用いた非侵襲的画像法が示すように、実験的乳癌の骨転移の進行を阻害する
本研究の目的は、実験的に誘発した乳癌の骨転移における、シレンジタイドによるαｖβ３／αｖβ５インテグリンの阻害の効果を、非侵襲的画像化技術を用いて調査することである。この目的のために、確立された乳癌骨転移を有するヌードラットを、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの小分子阻害剤であるシレンジタイドで処置し（７５ｍｇ／ｋｇを週に５日、ｎ＝１２のラット）、ビヒクル処置対照ラット（ｎ＝１２）と比較した。縦断的研究では、従来の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）およびフラットパネル体積ＣＴ検査（ＶＣＴ）を用いて、それぞれ軟部組織腫瘍および骨溶解の体積を評価し、ダイナミック造影（ＤＣＥ−）ＭＲＩを実施して、血液量と血管透過性を反映する腫瘍血管の機能的パラメータを決定する。シレンジタイドで処置したラットにおいて、ＶＣＴおよびＭＲＩは、溶骨性病変およびそれぞれの骨転移性軟部組織腫瘍が、ビヒクル処置対照に比べ、よりゆっくりと進行することを示す。ＤＣＥ−ＭＲＩは、血液量の減少と血管透過性の増加を示し、免疫組織学は、シレンジタイドで処置したラットにおいて、ビヒクル対照と比べて、未成熟血管の数の増加を示した。結論として、シレンジタイドによる乳癌骨転移の処置は、顕著な抗骨吸収および抗腫瘍効果をもたらし、αｖβ３／αｖβ５阻害の達成は、骨転移の処置の有望な治療アプローチであることを示唆する。
【０３８８】
１． 緒言
骨転移は、乳房、前立腺、および肺の癌を含む多くのヒト悪性腫瘍において頻繁に発生する。骨髄内で増殖している腫瘍細胞による破骨細胞の刺激は、骨転移の病態の特徴であり、骨転移の治療のための戦略を開発する際には、腫瘍および骨の両方の微小環境を考慮しなければならない１。ビスホスホネートは、骨転移を有する患者を処置するために過去数十年にわたって用いられてきた、破骨細胞機能の強力な阻害剤である。しかし、これらは骨転移の退縮を誘導しない。これは、顎の骨壊死や腎毒性のようなビスホスホネート療法に伴う副作用と一緒になって、骨転移を標的とするための、代替的にまたは組み合わせのパートナーとして適用可能な新規な療法を開発することに対する、緊急の必要性を強調する。
【０３８９】
インテグリンは、細胞外および細胞内の活性を統合する２４の膜貫通タンパク質のファミリーである。物理的な接着を促進する上での役割に加えて、インテグリンのシグナル伝達は、細胞拡散、遊走、生存、増殖、および分化を誘発することができる２。αｖβ３インテグリンは、ビトロネクチン、フィブロネクチン、オステオポンチン、骨シアロタンパク質（ＢＳＰ）およびフィブリノーゲンを含むいくつかの細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質と相互作用する３，４。これは、活性化された腫瘍内皮細胞において強く発現され、一方、非疾患組織の休止中の内皮細胞では、その発現は一般に低い５〜７。骨転移の病因において、破骨細胞もまたαｖβ３インテグリンを発現し、選択的αｖβ３阻害剤は、実験的な前立腺癌骨転移における破骨細胞媒介性の骨吸収を阻害することが示されている８。さらに、αｖβ３インテグリンの腫瘍細胞での過剰発現は、実験モデルにおいて骨への転移を促進した９、１０。密接に関連するαｖβ５インテグリンも、乳癌細胞遊走および浸潤に関与するビトロネクチン受容体であるが、骨転移の病因における研究は少なく、ただし、これは破骨細胞および広範囲の癌細胞によって過剰発現される１１，１２。αｖβ５インテグリンと共に、αｖβ３インテグリンは、細胞外リガンドのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド配列を認識する１３。
【０３９０】
シレンジタイド（ＥＭＤ１２１９７４）は、αｖβ３とαｖβ５に高い親和性を持つ、配列RGDf(N-Me)Vを含有する環状ペンタペプチドであり、αｖβ３／αｖβ５依存性の細胞プロセスを阻害する１４〜１７。シレンジタイドはヒト、ウシ、ラット起源からのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンを阻害するため、これは実験的および臨床の両方の研究に適切に使用することができる１５，１６。多形膠芽腫の処置のための最近の第ＩＩ相試験において、シレンジタイドは、抗腫瘍活性と良好な安全プロファイルを示すことを含む、有望な結果を示している１３，１９。シレンジタイドはモデル系において抗血管新生作用を有し、これは接着、遊走、発芽、分化を阻害すること、および、接着と生存がαｖβ３／αｖβ５に依存する血管新生内皮細胞においてアノイキスを誘導することと相関する１５，１８，２０。それでも、治療のためのαｖインテグリンの標的化は議論の的であり、一部の腫瘍については、増殖はαｖβ３およびαｖβ５を欠損したマウスにおいて促進され、一方他では、腫瘍増殖および血管新生はシレンジタイドによって促進される２１，２２。
【０３９１】
この研究において、我々は非侵襲的画像化技術を用いて、シレンジタイドによる治療下での転移巣の発達のダイナミクスを調べた。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）や磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、現在、骨転移の骨溶解の程度およびそれぞれの軟部組織成分を決定するために使用されている。骨転移における血管新生のin vivoでの画像化については、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ）は、これらの骨格病変部における血液量と血管透過性に関連する機能パラメータの評価を可能とする２３。我々は最近、実験的な乳癌骨転移のin vivoモデルを導入し、このモデルにおいて、血管新生、軟部組織病変の大きさ、および骨溶解の程度は、体積ＣＴ（ＶＣＴ）、形態学的ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩによって同時かつ縦断的にモニタリングすることができる２３，２４。ここで我々は、このモデルを用いて、乳癌骨転移における、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンを阻害するシレンジタイドの処置効果を、非侵襲的に評価する。
【０３９２】
２． 材料および方法
２． １  細胞株および培養条件
ヒトエストロゲン依存性乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を、American Type Culture Collectionより購入する。細胞は、１０％ＦＣＳ（Sigma, Taufkirchen, Germany）を補足したＲＰＭＩ−１６４０(Invitrogen, Karlsruhe, Germany)中で日常的に培養する。全ての培養物を制御された条件下（加湿雰囲気下、５％ＣＯ２、３７℃）に維持し、週に２〜３回継代させて対数増殖期に保つ。
【０３９３】
２．２  フローサイトメリー
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞のインテグリン発現プロファイルは、フローサイトメトリーを用いて特徴づけられる。生きた細胞の表面インテグリン染色を、記載のようにしてマイナーな修正と共に実施する２５。簡単に述べると、細胞を回収し、洗浄し、ＰＢＳ−ＢＳＡ（二価陽イオンを含む）に懸濁し、順次、マウス抗αｖβ３（ＬＭ６０９２６）、マウス抗αｖβ５（Ｐ１Ｆ６２７、Millipore, Schwalbach, Germany）、またはマウス抗αｖ（１７Ｅ６２５）と共にインキュベートし、続いて蛍光標識されたヤギ抗マウスＩｇＧおよびヨウ化プロピジウム（５μｇ／ｍｌ）で染色する。インキュベーションは、１０μｇ／ｍｌの一次抗体濃度を使用し、氷上で４５分間である。フローサイトメトリーを、FACScan機器（Becton-Dickinson, Heidelberg, Germany）上、生存細胞のゲーティングで実施し、染色あたり１００００のイベントを収集する。インテグリン染色の平均蛍光強度を、第二層試薬の染色強度を背景として用いて正規化する。
【０３９４】
２．３  動物モデルおよび処置適用
ヌードラット（ＲＮＵ株）を、６週齢でHarlan-Winkelmann GmbH (Borchen, Germany)から入手し、中央動物施設のミニバリアシステム内の、特定の病原体を含まない環境に収容する。動物は制御された条件下に維持し（室温２１±２℃、湿度６０％、１２時間の明暗リズム）、加圧滅菌した食物と水を自由に摂取させた。サブコンフルエントＭＤＡＭＢ−２３１細胞を、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Gibco（登録商標）；Invitrogen, Karlsruhe, Germany）を用いて収集し、ノイバウアー室で計数し、最終濃度が２００μｌ中１０５細胞となるようにＰＲＭＩ−１６４０に再懸濁させる。ラットは、亜酸化窒素（１ｌ／分）、酸素（０．５ｌ／分）およびイソフルラン（１．５体積％）の混合物を用いて麻酔する。右後肢の動脈枝を切開し、前に記載のようにして１０５細胞を浅腹壁動脈に注入する２８。確立された骨転移は、右後肢の大腿骨、脛骨および腓骨に独占的に観察される。癌細胞移植の３０日後、ラット（ｎ＝２４）は無作為に２群に分け、１つの群はαｖβ３／αｖβ５インテグリンの環状ＲＧＤプチド阻害剤（シレンジタイド、ＥＭＤ１２１９７４１４、１７、２９；Merck, Darmstadt, Germany）を等張食塩水中で、腹腔内に週５回受領し（７５ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２ラット）、偽処置群である他方は、対照（ｎ＝１２ラット）として機能する。全ての動物の観察期間は５５日間であり、この研究中にどのラットもスケジュール前には死亡しなかった。
【０３９５】
２．４  in vivo画像法
癌細胞の接種後、各ラットは、（ｉ）フラットパネルを搭載した体積コンピュータ断層撮影（体積ＣＴ、Siemens, Germany）、および（ｉｉ）自作の受信送信コイル（内径８３ｍｍ、使用可能な長さ１２０ｍｍの円筒体積共鳴装置）を搭載した１．５Ｔ臨床磁気共鳴断層撮影装置（Symphony, Siemens, Erlangen, Germany）を用いて、３０日、３５日、４５日およに５５日目に画像化した。ＶＣＴおよびＭＲＩによるin vivo画像化の前に、ラットは、上述したように亜酸化窒素、酸素およびイソフルランで麻酔した。
【０３９６】
２．４．１  体積コンピュータ断層撮影
ＶＣＴの画像化は以下のパラメータを用いて得る：管電圧８０ｋＶ、管電流５０ｍＡ、スキャン時間５１秒、回転速度１０秒、１秒当たりのフレーム数：１２０、マトリックス５１２×５１２、スライス厚さ０．２ｍｍ。画像の再構成は、修正ＦＤＫ（Feldkamp Davis Kress）コーンビーム再構成アルゴリズム（kernel H80a; Afra, Erlangen, Germany）を用いて実施する。
【０３９７】
２．４．２  磁気共鳴画像法
Ｔ２強調画像法は、ターボスピンエコーシーケンス（方位軸、ＴＲ：３２４０ｍｓ、ＴＥ：８１ｍｓ、マトリックス１５２×２５６、ＦＯＶ９０×５３．４ｍｍ２、スライス厚さ１．５ｍｍ、平均３、スキャン時間３分４０秒）を用いて実施する。ダイナミック造影ＭＲＩについては、腫瘍の最大径を通る飽和回復ターボフラッシュ配列（方位軸、ＴＲ：３７３ｍｓ、ＴＥ：１．８６ｍｓ、マトリックス１９２×１４４、ＦＯＶ１３０×９７．５ｍｍ、スライス厚さ５ｍｍ、測定５１２、平均１、スキャン時間６分５５秒）を用いる。２０秒のベースライン後、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのＧｄ−ＤＴＰＡ（Magnevist; Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany）を１０秒間かけて静脈内に注入する。
【０３９８】
２．５  後処理
非造影ＶＣＴ画像およびＭＲＩで得たＴ２強調画像を、Medical Imaging Interaction Toolkit (MITK, Heidelberg, Germany)を用いて解析して、それぞれ溶骨性病変および軟部組織成分の体積を決定する。ＤＣＥ−ＭＲで取得したデータを、Dynalabワークステーション（Mevis Research, Bremen, Germany）を用いてBrixの２区画モデルに従って解析して、記載のように、振幅Ａおよび交換速度定数ｋｅｐを決定する２３，３０。簡単に述べると、注入された造影剤は、両方の区画（血管内腔および血管外間質空間）に分散される。時間の経過につれて、これらの区画中への造影剤の蓄積は振幅Ａ（血液量と関連する）によって特徴付けられ、一方、血管内空間と間隙空間の間の造影剤の交換は、交換速度定数ｋｅｐ（血管透過性と関連する）によって特徴付けられる。我々の研究において骨転移の振幅Ａおよび交換速度定数ｋｅｐそれぞれの値を決定するために、Dynalabワークステーション（Mevis Research, Bremen, Germany）を用いて、Ａおよびｋｅｐそれぞれについて、カラーマップ上の軟部組織成分の周りに興味ある領域を配置する。
【０３９９】
２．６  組織学
観察期間の終わりに各動物の下肢を切断し、筋肉組織を除去する。骨とその周囲の軟部組織腫瘍を７０％エタノール中に保存し、製造者の指示に従ってメチルメタクリレート系化合物（Technovit（登録商標）9100 NEU, Heraeus Kulzer, Hanau, Germany）に包埋する。５μｍの厚さの切片を切り出し（Microm HM340e microtome; Thermo Scientific, Waltham, MA）、SuperFrost Plus顕微鏡スライド上にのせ、６０℃で一晩乾燥させる。追加の新しく除去した軟部組織腫瘍を、最適切り出し温度化合物（ＯＣＴ；TissueTec, Sakura, Japan）に包埋し、−８０℃で保存する。 ７μｍの厚さの凍結切片（ライカCM 3050Sで得られた）を解凍標本化し、メタノールおよびアセトンで固定し、ＰＢＳで洗浄する。免疫染色のために、Technovit（登録商標）包埋切片を、１２％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ中で一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートする。以下の一次抗体を用いる：ウサギ抗コラーゲンＩＶポリクローナル抗体（１：５０；Progen Biotechnik GmbH, Heidelberg, Germany）およびマウス抗平滑筋アクチン（ＳＭＡ）ポリクローナル抗体（１：４００、Sigma Aldrich, Saint Louis, MO）。ＰＢＳで洗浄後、切片を次の２次抗体と共に室温で１時間インキュベートする：テキサスレッド（登録商標）色素抱合ロバ抗ウサギＩｇＧ（１：１００、Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK）およびＣｙ２（商標）抱合ヤギ抗マウスＩｇＧ（１：５０、Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK）。
【０４００】
凍結切片は、次の抗体を用いて４℃で一晩インキュベートする：マウス抗ヒトインテグリンαｖβ３Alexa Fluor（登録商標）488抱合モノクローナル［ＬＭ６０９］抗体（１：１００、Millipore GmbH, Schwalbach, Germany）およびインテグリンαｖβ５に対するマウスモノクローナル［Ｐ１Ｆ６］抗体（フィコエリスリン）（１：１００、Abcam, Cambridge, UK）。ＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール、Serva, Heidelberg, Germany）による核染色工程の後に、切片をFluoromount G (Southern Biotech, USA)にのせる。切片は、デジタルカメラ（F-view XS; Soft Imaging System, Munster, Germany）を搭載したライカ顕微鏡（DMRE Bensheim, Germany）を用いて検査する。 ＳＭＡおよびコラーゲンＩＶの平均陽性面積率（パーセント）および平均血管径（μｍ）を、各群の４匹の代表動物から、Analysis Software (cellF; Olympus Soft Imaging Solutions, Munster, Germany)を用いて、各ラットからランダムに選んだ１０の視野を解析して決定する。腫瘍血管のＣＤ３１（内皮細胞）とコラーゲンＩＶ（基底層）の免疫染色は、骨転移の軟部組織成分において強く正に相関していることが示される（（データは示さず）。
【０４０１】
光学顕微鏡分析のために、切片をMeyerのヘマトキシリン（Carl Roth, Karlsruhe, Germany）およびエオジン（Merck, Darmstadt, Germany）で染色し、Eukitt封入剤（O. Kindler, Freiburg, Germany）を用いて標本にし、デジタルカメラ（DFC 320; Leica, Wetzlar, Germany）搭載の顕微鏡（DM LB; Leica, Wetzlar, Germany）を用いて分析する。
【０４０２】
２．７  統計解析
各動物について、骨溶解および軟部組織成分の体積、振幅Ａおよび交換速度定数ｋｅｐを、腫瘍細胞接種後の時間に対してプロットする（技術的な理由により、対照群の１匹の動物については振幅Ａおよびｋｅｐを評価できない）。各動物につき３０日目の対応する初期値に対してデータの正規化を行い、変化をパーセントで表わす。非侵襲的画像化と組織学的分析からのデータの統計的な比較のために、それぞれの値は、対照群と処置群の間で両側ウィルコクソン検定を用いて比較する；ｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【０４０３】
３．結果
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞はin vitroでαｖβ５と低レベルのみのαｖβ３インテグリンを発現する。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の全集団は、パンアルファ−ｖ試薬１７Ｅ６（図１Ａ）によって検出されるように、in vitroでαｖインテグリンを発現する。文献において、フローサイトメトリーにより、標準定義の抗体を用いて、αｖβ３インテグリンの細胞表面での低い発現が示され（３６％の細胞がゲートされる；強度中央値、背景の３倍）、一方、αｖβ５インテグリンについては強く染色される（１００％の細胞がゲートされる；強度中央値、背景の１０倍）（図１Ｂ、Ｃ）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１はまた、α２、α３、α５、α６、およびβ１、β４を発現するが、α４またはβ６鎖は発現しない（データは示さず）。in situでの免疫組織化学では、軟部組織腫瘍ではαｖβ５が強くかつ非常に均一に染色されるが、αｖβ３については弱いパッチのみのであることを示す（図Ｄ、Ｅ）。
【０４０４】
シレンジタイドによる処置は、in vivoでＶＣＴおよびＭＲＩを用いて評価した場合に、実験的骨転移において溶骨性病変（ＯＬ）と軟部組織成分（ＳＴＣ）の体積を減少させる。
腫瘍を有する動物を、３０日目に治療を開始する前に、ランダムに２つの群に割り当てる。骨転移の溶骨性病変（ＯＬ）および軟部組織成分（ＳＴＣ）の平均相対体積は、癌細胞注射後３０日目の初期値に対し、未処置ラットにおいて観察期間の終わり（腫瘍細胞注射の５５日後）まで継続して増加する（図２Ａ）。ＯＬ体積の平均相対値は、３０日目の初期値に対し、対照群において１．９倍、４．５倍および９．７倍、および処置群において１．５倍、２．４倍および３．５倍（それぞれ、３５日、４５日および５５日目）増加した（図２Ａ、図３Ａ）。両群の間の有意差は、ＯＬについて４５日目（ｐ＜０．０５）および５５日目（ｐ＜０．０１）に見出される（図２Ａ）。ＳＴＣの平均体積は、対照群においてそれぞれ３５日、４５日および５５日目に、２．３倍、１０．４倍および２２．５倍に増加した（図２Ａ）。しかし、処置群の骨転移における平均相対ＳＴＣ値の増加は、初期値に対しＳＴＣの体積の２．２倍、４．９倍および６．３倍のみの増加である（図２Ａ、図３Ａ）。対照群と治療群の間の有意な差は、ＳＴＣについて、４５日目（ｐ＜０．０５）および５５日目（ｐ＜０．０１：図２Ａ）に見出される。処置群において、３匹のラット（２５％）は、シレンジタイドによる治療下で、ＶＣＴで画像化されているように新しい骨形成を示す（図３Ｃ）。この骨形成は溶骨性病変部に限定され、溶骨性病変を越えた骨質量の過剰な増加は観察されない。組織学によりさらに確認されたかかるde novo骨形成は、対照動物ではおこらない。
【０４０５】
シレンジタイドで処置した実験的乳癌骨転移は、相対的血液量と血管透過性の両方のＤＣＥ−ＭＲＩ由来のパラメータにおける変化を明らかにする。
ＤＣＥ−ＭＲＩパラメータである増幅Ａの平均相対値について、有意な減少は、対照（初期値に対して４５日目で１２５％、５５日目で１０５％）と比較して、αｖβ３／αｖβ５阻害剤で処置した動物において４５日目（初期値の１０２％；ｐ＜０．０５）および５５日目（初期値の９３％；ｐ＜０．０５）に見出されるが、しかし接種の３５日後には見出されない（対照において１０６％ｖｓ処置ラットにおいて９７％；ｐ＜０．０５）（図２Ｂ、図４Ａ）。ＤＣＥ−ＭＲＩパラメータである交換速度定数ｋｅｐもまた、対照（初期値の４０％）と比較した有意差を、接種５５日後に処置動物において増加の値（初期値の７２％）で示すが、しかし、３５日目（対照：８６％、および処置動物：６９％；ｐ＞０．０５）または４５日目（対照：６３％、および処置動物：８８％；ｐ＞０．０５）には差はない（図２Ｂ、図４Ａ）。
【０４０６】
組織学的分析は、未処置の対照と比較して、シレンジタイドで処置後の動物において、新しい骨形成、血管径の減少、および血管における平滑筋アクチンとコラーゲンＶの共局在の減少を明らかにする。
対照ラットにおいて、骨転移は、ＶＣＴおよびＭＲ画像に対応する骨吸収の領域内に、腫瘍細胞（軟部組織腫瘍を表す）を含む（図５Ａ）。シレンジタイドで処置後、図３Ｃに示すように、新しく形成された骨が動物の脛骨近位端からとった切片のヘマトキシリン／エオジン染色により確認される（図５Ｂ）。対照動物の免疫蛍光分析は、血管基底膜のコラーゲンＩＶ染色が示すように、直径の小さい不規則な血管を明らかにし、これは平滑筋アクチン（ＳＭＡ）と共局在せず、一方より大きな血管はコラーゲンＩＶ／ＳＭＡの共局在を示す（図５Ｃ）。シレンジタイドによる４週間の処置の後、小さくメッシュ状の血管のみがみられ、ＳＭＡおよびコラーゲンＩＶの明確な共局在はない（図５Ｄ）。免疫蛍光分析の定量化により、対照と比較した処置動物において、ＳＭＡの平均陽性面積部分の有意な減少（ｐ＜０．０５）およびコラーゲンＩＶの面積部分の有意な増加（ｐ＜０．０１）がもたらされた（図６Ａ）。ＳＭＡとコラーゲンＩＶの割合（処置ラット：０．６０／３．３２；対照ラット：０．８３／２．３７）は、シレンジタイドで４週間処置した動物で有意に減少し（ｐ＜０．０１）、シレンジタイド処置した骨転移における平均血管径（６．６μｍ）は、対照ラット（８．８μｍ、ｐ＜０．０１；図６Ｂ）より有意に小さい。
【０４０７】
４．考察
本研究の目的は、αｖβ３／αｖβ５インテグリン阻害剤シレンジタイドの、ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を移植したヌードラットにおける乳癌骨転移に対する効果を評価することである。我々は、縦断的な進行を追跡調査するために、非侵襲的画像技術のＶＣＴ、形態的ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩを用いる。我々の最初の知見は、腫瘍の骨への移植が許容された１か月後に開始されたシレンジタイドによる処置が、ヌードラットにおける乳癌転移の骨溶解および軟部組織腫瘍成分の体積を減少させることである。シレンジタイドは、腫瘍内血管透過性を増加させ、成熟した腫瘍内血管の見かけの数を減少させ、治療中の動物の４分の１における骨形成の再開を予想外に引き起こす。我々は、ヌードラットにおけるシレンジタイドでの治療中に、ＶＣＴを使って、骨溶解の有意な減少を見出す。いくつかの研究では、インテグリンαｖβ３の阻害の後に、乳癌骨転移の骨吸収の減少が報告されている９，３１，３２。しかし、これらの群は、αｖβ３を過剰発現するように操作およびクローニングされたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、またはこのインテグリンを強力に発現するＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞などの乳癌細胞株を用いている。
【０４０８】
我々が用いたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は低レベルのαｖβ３のみを発現するため、ここで観察される抗吸収効果は、このインテグリンの腫瘍細胞に対する阻害が主ではなく、αｖβ３の破骨細胞および腫瘍内血管系への、ならびにαｖβ５インテグリンの全３種の区画への効果にもよる可能性がある１２，３３。前の研究において、高レベルのαｖβ３インテグリンを発現する破骨細胞は、ビトロネクチン、オステオポンチンおよびＢＳＰを含むいくつかのＲＧＤ含有ＥＣＭタンパク質に結合する３４。これらの相互作用により、αｖβ３は破骨細胞活性の調節に関与しており、このインテグリンの阻害は破骨細胞媒介性骨吸収を低減することが見出されている３５。さらに、破骨細胞の骨吸収の開始と維持には血管新生が必要であるため、シレンジタイドによるその阻害は、シレンジタイドによる処置後に我々が観察した骨溶解の減少に寄与している可能性がある３６。シレンジタイドはヒトおよびラットのαｖインテグリンと架橋反応するため、我々の研究で観察された効果は、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１および宿主細胞両方での、特に血管および骨区画での阻害のためである。ここで報告した効果を生み出すためにどの区画を標的とするかは、検討中である。
【０４０９】
興味深いことに、ここでシレンジタイドにより処置された３匹の動物（２５％）は、骨基質の増加、すなわち対照動物には見られない溶骨性病変における新たな骨形成の増加を示す。骨転移を患っている患者のために今日用いられる治療法で、かかる効果が見られるものは存在しない。ビスホスホネートによる処置後、溶骨性病変の周りの硬化リムは、局所的な骨石灰化を示す処置応答の一般的な兆候であるが、この療法の後に新たな骨形成は見られない３７。αｖβ３およびαｖβ５両方のインテグリンは骨芽細胞によって発現され、骨芽細胞の遊走、接着および活性と関連付けられる３８。我々は以前に乳癌骨転移のこのモデルにおいて、ＢＳＰの阻害が骨吸収の減少と新たな骨形成をもたらすことを示した２８，３９。ＢＳＰがαｖβ３インテグリンに結合すると、ＢＳＰまたはαｖβ３どちらかの因子の阻害が、同じ経路を介して骨芽細胞の骨形成をもたらす可能性がある４０。しかし、骨の再成長を誘発する正確な機構は、これから解明されねばならない。
【０４１０】
抗骨吸収の効果のみでなく、それぞれの軟部組織成分が対照動物より小さな体積を有することは、シレンジタイドの抗腫瘍効果を示す。シレンジタイドは、黒色腫および膠芽腫を含むいくつかの実験的腫瘍の成長を阻害する４１，４２。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の、αｖβ５の高い発現およびαｖβ３の低い発現のため、我々がここに報告する抗腫瘍効果は、乳癌細胞の表面でαｖβ５を直接阻害することが、腫瘍血管の内皮上でαｖβ３およびαｖβ５を阻害する抗血管新生効果と組み合わさった結果である可能性がある１５。この仮定はしかし、我々の研究で観察されたＭＤＡＭＢ−２３１細胞のインテグリン発現のみに基づいており、さらなる研究によって実験的に検証されねばならない。Chenらは以前に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞がαｖβ３およびαｖβ５インテグリンを同じレベルで発現したことを観察し、シレンジタイドの処置効果が、用いたそれぞれの細胞クローンの発現パターンに依存して変化する可能性を示唆した。
【０４１１】
シレンジタイドの抗血管新生効果については、以前にin vitroおよびin vivoで記載されている１５，１８，４１、４４。我々の研究では、実験的な乳癌の骨転移のシレンジタイドによる処置は、ＤＣＥ−ＭＲＩで評価されるように、振幅Ａの減少および交換速度定数ｋｅｐの増加をもたらす。これらの結果は、これら骨格病変における血液量の減少および血管透過性の増加を示し、「抗血管新生」効果と適合する。実験的な膠芽腫および黒色腫では、シレンジタイドによる処置の後に、腫瘍血管新生と腫瘍増殖の減少が生じる２１，２９。シレンジタイドおよび関連する阻害剤の抗血管新生活性は、実験的に観察可能な発芽および分化の阻害によるものであると一般に考えられ、血管新生内皮細胞のアノイキスの誘導は、接着および生存についてαｖβ３およびαｖβ５に中継される１５，４５。我々の免疫組織学分析では、シレンジタイドによる処置の後に、平均血管径およびＳＭＡ／コラーゲンＩＶ比率の顕著な減少を含む、血管の再構築を観察し、周皮細胞の欠如した小さな血管および平滑筋細胞が、未処置の対照よりもこれらの動物においてより頻繁に生じることを示す。シレンジタイド処置の際の、腫瘍血管の完全な縮退ではなく血管再構築というこれらの結果は、ＤＣＥ−ＭＲＩパラメータであるＡおよびｋｅｐの中程度の変化とよく一致している。
【０４１２】
総合すると、我々は次のように結論する：シレンジタイドは、より小さく部分的に非機能的な血管に起因して血液量の減少を引き起こし（振幅Ａによる評価）、血管透過性の増加（交換速度定数ｋｅｐによる評価）は、シレンジタイド処置の後に生じる未成熟な血管の数の増加によって観察される。我々の研究で見られるような血管透過性の増加は、以前にAlghisiらにより報告され、これは、シレンジタイドの処置による細胞−細胞接触部位からのＶＥ−カドヘリンの非局在化が、細胞接触の喪失および内皮細胞単層の透過性の増加をもたらすことを報告するものである４６。骨転移において、この効果は、シレンジタイドをビスホスホネートまたは化学療法などの標準処置と組み合わせた場合に、これらの病変部への局所的な薬物送達を改善する可能性がある。骨転移において主に抗破骨細胞効果を示すビスホスホネートおよび主に細胞障害性効果を発揮する化学療法と比較して、シレンジタイドは、我々の研究において、抗骨吸収、抗腫瘍および抗血管新生効果を示す。この薬物の良好な安全性プロファイルおよび、現在用いられている処置と比較した、作用の代替的機構のために、シレンジタイドは乳癌の骨への転移に対する有望な新しい治療法として出現し、単剤として、またはビスホスホネートおよび化学療法との組み合わせにおいて、さらなる実験および臨床研究において有効性が確認される可能性がある。
【０４１３】
シレンジタイドはまた、乳癌を含む種々の腫瘍において前に報告された放射線感受性効果のために、骨格病変の処置における電離放射線用の好適な組合せパートナーともなり得る４７〜４９。いくつかのげっ歯類腫瘍モデルにおいて、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの欠如、または低濃度のシレンジタイドによる阻害は、腫瘍の成長を刺激する５０，５１。これは、我々がここで報告する乳房腫瘍〜骨モデルの場合にはそうでないように見える。これらの実験的文脈のどちらかがαｖインテグリン阻害剤に対するヒトの病理の応答をよりよく反映しているのかどうかはしかし、臨床試験により証明されるべきとして残されている１９。結論として、十分に確立された実験的な乳癌骨転移のシレンジタイドによる処置は、これらの骨性病変および骨の部分的再成長における、骨吸収と軟部組織腫瘍成長の阻害をもたらす。さらなる実験的および臨床的研究が必要とされるが、シレンジタイドは、骨への転移を患う乳癌患者に対する、可能性のある選択肢である。
【０４１４】
【表１】
2013532628.tif 000002
【０４１５】
【表２】
2013532628.tif 000003
【０４１６】
【表３】
2013532628.tif 000004
【０４１７】
【表４】
2013532628.tif 000005
【０４１８】
【表５】
2013532628.tif 000006
【０４１９】
【表６】
2013532628.tif 000007
【０４２０】
【表７】
2013532628.tif 000008
【０４２１】
上記の文書の開示は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
６．図の凡例
図１Ａ‐Ｄ．in vitro（Ａ〜Ｃ）および骨転移（Ｄ）における、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のインテグリンの発現。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、αｖ鎖（１７Ｅ６；Ａ）、αｖβ３（ＬＭ６０９；Ｂ）またはαｖβ５（Ｐ１Ｆ６；Ｃ）インテグリン複合体を認識する抗体で染色し、発現をフローサイトメトリーにより評価する（開曲線）；第２層試薬による染色は最小である（閉曲線）。原データの曲線は、表示用に平滑化する。対照動物からの軟部組織成分の免疫組織学切片（Ｄ）を、αｖβ３（赤）、αｖβ５（緑）およびＤＡＰＩ（青）について染色。統合画像（αｖβ３、αｖβ５、ＤＡＰＩ）を、αｖβ３およびαｖβ５についての単一チャネルと共に示す。バー、１００μｍ。
【０４２２】
図２Ａ．Ｂ．実験的骨転移からの、溶骨性病変と軟部組織腫瘍の容量分析（Ａ）、およびパラメータＡ（血液量と関連）およびｋｅｐ（血管透過性と関連）の平均相対値の定量化（Ｂ）：未処置ラットとシレンジタイド処置のラットの比較。
値はパーセントで示し、シレンジタイド処置を開始した時点である癌細胞接種の３０日後に決定した初期値に相対的な平均値で表す。Ｙ軸、パーセントでの平均相対値（１００倍）；Ｘ軸、癌細胞接種後の日数（ｄ）（ｄ３５、ｄ４５、ｄ５５）；エラーバー、ＳＥＭ；＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１。
【０４２３】
図３Ａ‐Ｃ．ビヒクル処置およびシレンジタイド処置された実験的骨転移の形態学的特徴。
溶骨性病変（Ａ、Ｃ）および軟部組織腫瘍（Ｂ）の体積を、癌細胞注射の３０、３５、４５および５５日後にそれぞれＶＣＴおよびＭＲＩで得た画像の解析により決定する。シレンジタイドによる処置は、３０日目の画像化後に開始する。骨量減少および軟腫瘍負荷の差について、ビヒクル処置（Ａ、Ｂ：上の列）および骨溶解の阻害と骨形成をもたらすシレンジタイド処置（Ａ、Ｂ：下の列；Ｃ）の動物間で比較する。代表的なＶＣＴ画像：３Ｄ骨表面再構築、およびＭＲＩ：Ｔ２強調画像からの軸方向スライス。矢印は、後肢の脛骨近位端。
【０４２４】
図４Ａ‐Ｂ．骨転移の機能的パラメータである増幅Ａ（血液量と関連）（Ａ）および交換速度定数ｋｅｐ（血管透過性と関連）（Ｂ）を示す、ＤＣＥ−ＭＲＩで得たカラーマップ：癌細胞接種の３０、３５、４５および５５日後の、未処置ラットとシレンジタイド処置ラットの比較。
シレンジタイドによる処置は、３０日目の画像化後に開始する。ＭＤＡＭＢ−２３１骨転移を有するラットは３０日目に画像化し、ついで対照（上列）またはシレンジタイド処置（下列）を施す。これらのカラーマップはDynaLabソフトウェアの使用により算出し、赤色は所与のパラメータについて高い値（ｈ）を、青色は低い（ｌ）値を表す。実験および対照動物について、同一のスケール範囲を用いてこれらの画像を生成する。
【０４２５】
図５Ａ‐Ｄ．未処置およびシレンジタイド処置ラットの実験的な乳癌骨転移の組織学的分析。
対照ラットにおける溶骨性病変のヘマトキシリン／エオシン染色切片（Ａ；ｔ、腫瘍細胞；ｂ、骨；矢印、破骨細胞）、および処置ラットにおける新たな骨形成（Ｂ；ｂ、骨；矢印、骨芽細胞）。対照動物（Ｃ）およびレンジタイド処置ラット（Ｄ）からの軟部組織成分の免疫組織切片。緑色はコラーゲンＩＶ染色を、一方赤は、平滑筋アクチンについて染色された構造を；青は細胞核を示す。矢印は、平滑筋アクチンおよびコラーゲンＩＶの部分的な共局在のある大きな血管を、一方二重矢印は、緑および赤の染色の明確な共局在のない小さな血管を示す。強調された構造の拡大画像は下に示す（Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｃ”、Ｄ’、Ｄ”）。Ａ〜Ｄ、バーは１００μｍ、Ａ’〜Ｄ”、バーは５０μｍ。
図６Ａ．Ｂ．組織学的分析の定量化。
平滑筋アクチン（ＳＭＡ）およびコラーゲンＩＶ（Ｃｏｌ．ＩＶ）について染色された平均面積の割合を、調査した全面積のパーセントとして表し（Ａ）、一方血管径はμｍ単位の平均値として表す（Ｂ）。エラーバー、ＳＥＭ；＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１。
【０４２６】
例２：ラット同所性膠芽腫モデルの放射線治療、シレンジタイド（＝Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)）スケジューリング実験。
ＮＩＨのｒｎｕヌードラットを麻酔して拘束し、脳内の眼窩後方（retro orbitally）１ｍｍ、ブレグマの右側３ｍｍ、深さ２．５ｍｍに、１０μｌの培養培地中に懸濁させた５×１０Ｅ５のＵ２５１ヒト膠芽腫細胞を、２６ゲージの針をつけた＃２７０１のHamiltonシリンジを用いて、基本的に前の記述のようにして（Engebraaten et al., 1999）注射した。１４日後、シレンジタイド（４ｍｇ／ｋｇ）をＰＢＳの腹腔内ボーラスとして、単一の背腹平行ビームの６ＭＶのＸ線による単回の処置前の種々の時刻（８時間、４時間、２時間、１時間）に与えた；この放射線処置は、２５Ｇｙの中心軸用量の９５〜１００が％腫瘍体積に当たるようにしている（Kim et al., 1999）。続く７日間の各日に、動物にはさらに、シレンジタイドを同一のｉ．ｐ．ボーラスで与えた。動物は瀕死になるまで、または組織分析のためにサンプルされるまで、不断の食物および飲物のもとに維持した（ｔ−４およびｔ−８ｈ群において、動物は腫瘍注射の２３０日後まで健康である）。カプラン−メイヤー生存曲線を、原データ（表２）から計算してプロットする（図７）。ＲＴ単一療法群の全動物は、１２０日までに死亡した。
【０４２７】
【表８】
2013532628.tif 000009
上記の文書の開示は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【０４２８】
結果を下の表２および図７に示す：
【表９】
2013532628.tif 000010
【０４２９】
Sick＝瀕死となり研究から除外された
Healthy＝示された日付において組織用にサンプルされたが、この時点まで生存していたことを示す
Alive＝示された時点まで生存
照射前の時間＝シレンジタイド４ｍｇ／ｋｇを与えられた時間
Rt＝２５Ｇｙの放射線治療
EMD＝シレンジタイドの４ｍｇ／ｋｇボーラス
終了日の日付欄は米国式日付表記、放射線の日付欄はヨーロッパ式日付表記。
【０４３０】
例３：新たに膠芽腫（ＧＢＭ）と診断された患者における、放射線治療と併用のシレンジタイド（＝Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)）およびテモゾロミドと、続くテモゾロミドおよびシレンジタイドの維持療法のＩ／ＩＩａ相治験。
目的：標準のテモゾロミド（ＴＭＺ）および放射線治療（ＲＴ）に付加した、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの阻害剤である、環状ＲＧＤペンタペプチドのシレンジタイド（＝Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)）の安全性、毒性、有効性を評価すること。
【０４３１】
患者および方法：５２人の患者（ＰＳ ０〜１：９２％、２：８％、年齢中央値５７歳）を、生検後に（ｎ＝９／１７％）または腫瘍切除術後に（ｎ＝４３／８３％）、標準ＴＭＺ／ＲＴで処置した（Stupp et al. NEJM 2005）。さらにシレンジタイド（５００ｍｇをｉ．ｖ．で２回／週）を、ＴＭＺ／ＲＴの１週間前に開始し、化学療法の期間中または進行まで与え続けた。一次エンドポイントは、６ヶ月での無増悪生存率であった（目標６５％）。患者は２ヶ月毎にＭＲＩで追跡した。病理組織診断およびＭＲＩ画像を独立して精査し、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を４５人の患者（８６．５％）で評価した。
【０４３２】
結果：４６人の患者（９２％）がＲＴを完了し、併用ＴＭＺの≧９０％は４２人の患者が、シレンジタイドは４５人の患者が受けた。２０人の患者（３人は継続中）は６サイクルの維持ＴＭＺおよびシレンジタイドを完了した。観察された血液学的グレード３および４の毒性は：リンパ球減少（２８／５２、５３．８％）、血小板減少（７／５２、１３．４％）、および好中球減少（５／５２、９．６％）であった。処置に関連する非血液学的グレード３の毒性は、ｎ＝３／５２（５．７％）の患者で報告された：全身症状（無力症、疲労、食欲不振、ｎ＝３）、肝機能検査の上昇（ｎ＝１）、深部静脈血栓症および肺塞栓症（ｎ＝１）。Ｓ状結腸憩室症の既往歴のある１人の患者は、Ｓ状結腸穿孔（グレード２）を経験した。全体としては、患者の３４／５２（６５．４％［９５％ＣＩ、５０．９〜７８．０％］）は６ヶ月目に無増悪であった。腫瘍においてＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子プロモーターメチル化を有する患者は、６か月のＰＦＳエンドポイントに達しやすいようであった。全体としては、患者の３４／５２（６５．４％［９５％ＣＩ、５０．９〜７８．０％］）は６ヶ月目に無増悪であった。全体結果への主要な寄与は、患者のサブグループ（２３／５２の対象、メチル化ＭＧＭＴプロモーター、ＤＮＡ修復酵素ＭＧＭＴのサイレンシング）により提供され、これは背景的対照と比べてＰＦＳ−６比率の大幅な増加を示した（９１％ｖｓ６９％）。他の主要なサブグループ（２２／５２、非メチル化ＭＧＭＴプロモーター）は、背景的対照と比べてより関連の薄い差を示し（４０．９％ｖｓ４０％）、これは、メチル化ＭＧＭＴプロモーターのサブグループと比べて、より高いシレンジタイドの投与により顕著に改善されたようである。全体として、研究はその一次エンドポイントに到達した（ＰＦＳ−６＝６５．４％）。
【０４３３】
結論：本研究はその一次エンドポイントに達した。インテグリン阻害剤ＲＧＤペプチドであるシレンジタイドおよびＴＭＺ／ＲＴの組み合わせは良好に耐容され、６か月でのＰＦＳは非常に有利である。ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターのメチル化は、よりよい予後を提供する。結果の概要を図８に示す。
【０４３４】
例４：増殖アッセイ
１  材料および方法
１． １  試験システム（生物学的材料／動物）
癌細胞株は、次の培地で増殖させた：
Ａ５４９−ＤＭＥＭ含有１０％ＦＣＳ（熱不活性化）＋２ｍＭグルタミン、
ＨＵＶＥＣ−ＤＭＥＭ含有１０％ＦＣＳ（熱不活性化）＋２ｍＭグルタミンおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム。
全ての培地は１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含む。細胞は、カチオン非含有ＰＢＳによる１回の洗浄と、続いてＰＢＳ中のトリプシン（０．５μｇ／ｍｌ）／ＥＤＴＡ（０．２μｇ／ｍｌ）溶液で３７℃で３分間インキュベーションすることにより、集密で継代させる。細胞を培地中に回収し、遠心分離し、培地中に取って計測する。
【０４３５】
１．２  化学物質および溶液
すべての細胞培養試薬はGIBCO／InVitrogenからであるが、ただしウシ胎児血清はBioWhittakerから購入する。カチオン有または無のダルベッコＰＢＳはGIBCO／InVitrogenより、アラマーブルーはSerotechからのものである。パクリタキセル、ビンブラスチン、およびオキサリプラチンは、Sigmaからのものである。シスプラチンはFlukaから購入する。ゲムシタビンは、LGC Promochem, Heidelbergから購入する。ゲフィニチブはAstraZenecaから、およびイマチニブはNovartisから市販されている。
シレンジタイドはMerck KgaAによる。ウシ血清アルブミンはVWRからのものである。細胞外基質成分のビトロネクチンおよびフィブロネクチンは、ＳＯＰ６４５６に従って社内でヒト血清から精製し、フィブリノーゲンはＳＯＰ６４６０による。ラット尾部コラーゲンＩはServaからである。ＦＡＣＳ解析のための抗体：17E6、20H9、LM609、P1F6、11D1、P4C10、MAb P1D6は市販されており、例えばChemiconから購入する。ヤギ抗マウスＩｇＧ ＦＩＴＣ抱合体は、Becton Dicksonからである。
【０４３６】
１．３  方法
ＦＡＣＳ解析
細胞は、トリプシンを用いて上記のようにして収集した。必要な数の細胞を、０．９ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２＋０．５％ＢＳＡ（＝ＦＡＣＳ緩衝液）を含有するＰＢＳ中に取り、１×１０ｅ６／チューブに等分する。８００×ｇで４分間遠心分離後、細胞を氷上で、ＦＡＣＳ緩衝液中１０μｇ／ｍｌの抗インテグリン抗体と共に、１００μｌ／チューブでインキュベートする。洗浄して未結合の抗体を除去した後、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液中１：２５に希釈したヤギ抗マウスＦＩＴＣと共にインキュベートする。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、洗浄して未結合の抗体を除去し、最終細胞懸濁液をＦＡＣＳ緩衝液中に５００μｌ／チューブで作製する。細胞をＦＡＣＳｃａｎで分析して、平均蛍光強度（ＭＩＦ）を陰性対照のＭＩＦ（一次抗体なし）に対して正規化する。
【０４３７】
付着アッセイ
細胞外基質タンパク質への付着は次のようにして実施する：
簡単に述べると、０．５％ＢＳＡおよび２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中の２．５×１０ｅ４細胞／ウェルを、連続的に希釈したビトロネクチン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、およびコラーゲンＩで３７℃で６０分被覆した、非組織培養物で処置した９６ウェルプレートに付着させた。洗浄して未結合の細胞を除去後、相対的な細胞数を、ヘキソサミニダーゼ基質とのインキュベーションにより決定する。比色反応を４０５ｎｍにてGeniosプレートリーダー（ＳＬＴ）で読み取る。
増殖アッセイ  非組織培養物で処置した９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中の２μｇ／ｍｌのビトロネクチン溶液で１００μｌ／ウェルにて被覆し、４℃で一晩インキュベートする。細胞を、１００μｌの細胞培養培地中５×１０ｅ３でプレートする（各細胞株について上に記載したように）。３７℃で３時間後、順次希釈した化学療法剤を、単独で加えるか、または一定のＥＣ５０濃度のαｖインテグリン遮断薬の、１００μｌ／ウェルの細胞培養培地中２倍の濃度の存在下で加える。プレートを７２時間インキュベートし、その後相対細胞数を２０μｌ／ウェルのアラマーブルー（Resazurin）を加えて決定する（Nakayama etal. 1997）。３７℃で４時間のインキュベーション後、相対蛍光強度を５３５／５９０ｎｍ（励起／発光）にてGeniosプレートリーダー（ＳＬＴ）で読みとる。
【０４３８】
１．４  実験設計
ポイントはトリプリケートで実行する。培地にプラスして比色試薬を含み細胞なしの試薬ブランクは、各プレート上で実行する。ブランク値を試験値から引き算し、これは定常的に阻害なしの対照値の５〜１０％である。ＦＡＣＳ分析では、１５０００のイベントを分析する。単細胞はデブリおよび凝集物からゲートアウトし、生きている細胞はヨウ化プロピジウムでの染色に基づく。マーカーは、ヤギ抗マウスＦＩＴＣ単独（一次抗体なし）で染色された陰性対照群に設定する。マーカーの右側（より高い強度の蛍光）に入る細胞は、陽性染色されたとみなされる。
結果をそれぞれ図９および図１０に示す。
Ｘ軸の濃度は、それぞれの化合物（オキサリプラチン、シスプラチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イレッサ（ゲフィチニブ）またはゲムシタビン）を指す。
Ｙ軸は、相対細胞数を示す。
シレンジタイド濃度は一定（それぞれ、ＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）に対して６ｎＭ、および内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に対して０．２ｎＭ）である。
【０４３９】
図１１および図１２に示された結果：ビノレルビンと組み合わせたαｖインテグリン阻害剤のヒト癌細胞の増殖に対する効果
インテグリンαｖ遮断薬であるＥＭＤ１２１９７４（シレンジダイド）の、ヒト癌細胞の生存力に対する効果を、ビノレルビンおよびパクリタキセルとそれぞれ組み合わせて、アラマーブルー染色の減少に依存する細胞生存性アッセイにおいて試験した。各剤単独は癌の生存性を阻害でき、化合物と一緒に用いた場合、有利かつ好ましくは相乗阻害効果を示す。
【０４４０】
５．１  試験系（生物学的材料／動物）
５．２  化学物質および溶液
シレンジダイド、ＥＭＤ１２１９７４、Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)を社内で合成し、精製して特徴づけた［２３］。シレンジダイドは無菌の無発熱原性溶液中に４℃で保存した。カルシウムおよびマグネシウムを含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１３６．９ｍＭのＮａＣｌ、２．８ｍＭのＫＣｌ、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４）、トリプシン／ＥＤＴＡおよび培地１９９は、Life Technologiesからであり、その他の試薬は以下である：血清アルブミン（ウシFraction V）（VWR）；アラマーブルー（Serotec）；化学療法剤のパクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、およびビノレルビンは市販されている。化学療法化合物は原液としてＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、４℃で保存して、１か月以内に使用した。
【０４４１】
５．３  方法
確立され、以前に詳細に記載されている方法（Goodman and Hahn ａ；ｂ）を用いて、癌細胞とヒト内皮細胞の増殖に対するインテグリン阻害剤と化学療法剤の組み合わせの効果を測定した。
５．４  実験デザイン
ポイントはデュプリケートまたはトリプリケートで実行する。培地にプラスして比色試薬を含み細胞なしの試薬ブランクは、各プレート上で実行する。ブランク値を試験値から引き算し、これは阻害のない対照値に対して定常的に５〜１０％である。
増殖アッセイにおいて、シレンジタイドは５０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で試験した。定常比率組み合わせアッセイにおいて、物質は、それぞれのＥＣ５０値の８倍、４倍、２倍、１倍、０．５倍および０．２５倍にて試験した。
【０４４２】
５．５  評価および統計の方法
化学療法剤およびαｖインテグリン遮断薬は、単独でまたは一緒に（併用療法）順次希釈した。いくつかのアッセイにおいて、化学療法剤は単独で、またはαｖインテグリン遮断薬と組み合わせて、順次希釈した。増殖阻害曲線をプロットし、併用療法曲線の、単剤曲線との関連で低い濃度側へのシフトを、単独療法に対する併用によって生成される追加効果として解釈する。
【０４４３】
５．６  結果
αｖインテグリン競合的阻害剤であるシレンジタイド（ＥＭＤ１２１９７４）を、単独で、およびビノレルビンとの併用で、ヒト癌細胞またはヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いた血清増殖刺激アッセイにおいて試験した。これらのアッセイにおいて、細胞は血清中、または内皮増殖刺激培地中（Goodman & Hahn）で培養する。単独療法としては、化学療法剤は内皮および癌細胞の両方の増殖を阻害した。
αｖインテグリン遮断薬は、内皮細胞増殖を阻害した。ＨＵＶＥＣを用いた典型的な結果を図１に示し、ここでシレンジタイドのＩＣ５０は、７００ｎＭであった。パクリタキセルについて、１０ｎＭのＩＣ５０は、２μＭのシレンジタイドとの組み合わせで０．０５ｎＭに低減された。ビノレルビンについて、２０ｎＭのＩＣ５０は、２μＭのシレンジタイドとの組み合わせで０．８ｎＭに低減された。
非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ：Ａ５４９、腎臓癌（Ａ４９８）、および頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ：Detroit 562）に由来する癌細胞株の増殖もまた、化学療法剤により、および特にビノレルビンにより阻害され、全てのケースにおいて、この阻害は、シレンジタイドの存在によって有利にかつ好ましくは相乗的に強化された。
【０４４４】
結論として、そのＥＣ５０濃度におけるインテグリン阻害剤とビノレルビンの組み合わせは、これらの細胞毒性のＥＣ５０を劇的に、少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、またはさらに低減した。かかる薬物の治療ウィンドウはしばしば非常に狭いため、ＥＣ５０のこの減少は、抗癌剤のバッテリーに非常に貴重な追加であるように見え、より長期の、攻撃性の少ない、さらに有効な治療レジメンが達成可能となる。これらのアッセイまたは類似もしくは基本的に類似の様式で行われるアッセイの結果は、好ましくはそれぞれ図９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、および／または２７に概要が示される。アッセイ／結果に対する修正またはコメントは、それぞれの例５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、および／または１７に好ましくは強調して示され、対応する図が下に示される。
【０４４５】
【表１０】
2013532628.tif 000011
【０４４６】
【表１１】
2013532628.tif 000012
【０４４７】
【表１２】
2013532628.tif 000013
【０４４８】
【表１３】
2013532628.tif 000014
【０４４９】
上記の文書の開示は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
５．８  図および表
表１．シレンジタイドと組み合わせたビノレルビンの種々の癌細胞株に対する効果のまとめ
【表１４】
2013532628.tif 000015
2013532628.tif 000016
αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとパクリタキセル／ビノレルビンの、ＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果、およびαｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとパクリタキセル／ビノレルビンの、ＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）細胞増殖に対する効果に関する図も参照のこと。
【０４５０】
例５：αｖインテグリンリガンドのシレンジタイドとパクリタキセル／ビノレルビンのＡ４９８細胞増殖に対する効果、および、αｖインテグリンリガンドのシレンジタイドとビノレルビン／エトポシドのＳＣＣＨＮ（Detroit 562）細胞増殖に対する効果
図１３および１４のグラフは、Ａ４９８／Detroit 562細胞増殖アッセイにおける、シレンジタイドと組み合わせパートナーそれぞれの組み合わせの、有利かつ好ましくは相乗効果を示す。シレンジタイド濃度は２μｍである（一定）。
【０４５１】
例６：ドセタキセル／パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドのＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果
ドセタキセル／パクリタキセルとシレンジタイドの組み合わせの、完全ＥＧＭＭＶ培地中でのＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖に対する定率アッセイにおいて、Chou and Talalay［１］による分析は、図１３のグラフおよびアイソボログラムにおいて相乗効果を示す。それぞれの併用係数（ＣＩ）：ドセタキセル−シレンジタイド（ＣＩ＝０．７）およびパクリタキセル−シレンジタイド（ＣＩ＝０．１）は、組み合わせの相乗効果を示す（図１５参照）。
【０４５２】
例７：パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドのＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する効果
図１６は、Ａ５４９定率増殖アッセイを示す。細胞は、ビトロネクチンで被覆されたプレート上で、順次希釈した化学療法剤の存在下、シレンジタイドあり（三角）またはなし（四角）で７２時間増殖させた。併用処置用に、薬物はそれぞれのＥＣ５０濃度の８倍濃度で混合し、混合物を順次希釈した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定し、細胞増殖に対するパクリタキセルとシレンジタイドの組み合わせの相乗効果を示す。それぞれの併用係数（ＣＩ）：パクリタキセル−シレンジタイド（ＣＩ＝０．３３）は、組み合わせの相乗効果を示す。
【０４５３】
例８：ブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドのＡ５４９ＮＳＣＬＣ細胞増殖に対する効果
Chou and Talalay［１］に従って分析したブレオマイシン／オキサリプラチン／パクリタキセルとシレンジタイドによるＡ５４９ＮＳＣＬＣアッセイは、図１５に示す全てのグラフにおいて相乗効果を示す。それぞれの併用係数（ＣＩ）：ブレオマイシン−シレンジタイド（ＣＩ＝０．０７）、オキサリプラチン−シレンジタイド（ＣＩ＝０．６６）、およびパクリタキセル−シレンジタイド（ＣＩ＝０．３３）は、組み合わせの相乗効果を示す（図１７参照）。
【０４５４】
例９：パクリタキセルまたはビンブラスチンと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドの種々のＮＳＣＬＣ細胞株に対する効果
パクリタキセルとシレンジタイドを用いたＣａｌｕ６ ＮＳＣＬＣアッセイ、およびビンブラスチン／パクリタキセルとシレンジタイドを用いたＨ４６０ ＮＳＣＬＣアッセイは、図１８に示す全てのグラフにおいて相乗効果を示す。
【０４５５】
例１０：５−ＦＵまたはパクリタキセルと組み合わせたαｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドの種々のＥＧＦＲ依存性細胞株に対する効果
５−ＦＵとシレンジタイドおよびパクリタキセルとシレンジタイドの両方の組み合わせは、図１９の結果が示すように、例えばＡＣＨＮ、Ａ４９８およびＣａｋｉ１細胞増殖アッセイにおいて、ＥＧＦＲ依存性癌に対して、有利かつ好ましくは相乗効果を示す。
【０４５６】
例１１：任意に放射線治療との併用での、癌腫異種移植におけるシレンジタイドとErbituxの組み合わせの有効性
この例は、強力なαｖβ３アンタゴニストであるインテグリンリガンドのシレンジタイドと、ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（Erbitux）との組み合わ処置を、任意に放射線治療（好ましくはＲＴ、ＲｘまたはＲＴｘとも呼ぶ）と、好ましくは外部ビーム放射線療法と併用すると、これは局所的腫瘍治療に有利であり、特に相乗的に有利であることを示す。In vivoでの異種移植実験は、放射線が内皮細胞においてαｖβ３発現を上方制御し、続いてＡｋｔをリン酸化し、これはインテグリン生存シグナル伝達により媒介される、放射線障害からの腫瘍のエスケープ機構を提供し得ることを示す。内皮細胞増殖、遊走、チューブ形成、アポトーシス、およびクローン形成生存（clonogenic survival）の研究もまた、内皮細胞の放射線感受性が、インテグリンアンタゴニストの同時投与によって強化されることを示す。有望なin vivoのデータ（図２２に示す）は、ヒトの異種移植モデルに対しても成功して翻訳可能であることを示すことができ、例えば図２０および図２１に示すような、ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの皮下で増殖する異種移植モデルである類表皮（epidermoid）（Ａ４３１）に翻訳可能である。これらの実験のための好適な試薬および方法は、当分野に知られている。
【０４５７】
実験は、好ましくは以下に記載のようにして、またはこれと同様の様式で行う。
試薬および細胞培養。初代分離されたＨＵＶＥＣおよびヒト皮膚微小血管内皮細胞（ＨＤＭＥＣ；Promocell, Heidelberg, Germany）を、５継代まで培養する。細胞は、２ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦおよび４ｎｇ／ｍＬの塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；文献１、３０、３１）を補足した血清減少（５％ＦＣＳ）修飾Promocell培地中、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％にて培養中維持する。ヒト前立腺（ＰＣ３）、神経膠腫（Ｕ８７）、および外陰部（Ａ４３１）腫瘍細胞（Tumorbank DKFZ, Heidelberg, Germany）を、ＤＭＥＭ培地中（１０％ＦＣＳ）で培養する。全ての実験は、ＨＵＶＥＣ（最大５継代まで）を用いて実施し、実験の選択はＨＤＭＥＣ（最大６継代まで）を用いて確認する。
【０４５８】
マトリゲル浸潤、遊走、および共培養実験。in vitroでのＨＵＶＥＣおよびＨＤＭＥＣの浸潤を、８Ａｍ孔径（Becton Dickinson, Heidelberg, Germany）のマトリゲル被覆（０．７８ｍｇ／ｍＬ）トランスウェルインサート上で測定する。細胞はトリプシン処理されており、実験あたり２００ＡＬの細胞懸濁液（３_１０５細胞／ｍＬ）をトリプリケートでトランスウェルに追加する。ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦを含有する化学誘引培地（５００ＡＬ）を下部のウェルに添加する。共培養の研究のために、ＰＣ３細胞を２４ウェルプレートに播種し、ＰＣ３細胞の照射後に、マトリゲル被覆されたトランスウェルと内皮細胞を上部区画に追加する。１８時間のインキュベーション後、膜の底面に浸潤した内皮細胞を固定し、Diff-QuikII溶液（Dade Behring）で染色し、スライド上に封止する。遊走細胞を顕微鏡で計測する。
【０４５９】
動物研究。動物研究は、実験動物の管理と使用のための規則に従って行われ、ドイツ政府制定の地方および政府のアニマルケア委員会（Regierungspraesidium, Karlsruhe）によって承認される。皮下で増殖するヒト異種移植を用いた腫瘍増殖実験のために、無胸腺の８週齢、２０ｇのＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスを、Charles River Laboratories (Sulzfeld, Germany)から得る。ヒトＰＣ３前立腺癌細胞、Ｕ８７膠芽腫細胞、およびＡ４３１外陰部癌細胞を、右後肢に皮下注射する（１００ＡＬのＰＢＳ中、１〜５_１０６細胞）。腫瘍体積を、週３回ノギスで直接測定し、式：体積Ｖ＝長さ_幅_幅_０．５で計算することにより決定して、これが２００ｍｍ３に到達した時に、動物を治療のためにランダム化する。０日目から開始して、それぞれの薬物を以下に示すように皮下投与する。放射線治療（５_２．５Ｇｙ）は、Ｃｏ−６０供給源（Siemens, Gammatron, Erlangen, Germany）または下記を使用して、５日間連続で送達する。
【０４６０】
任意に放射線治療（Ｒｘ）との併用での、癌異種移植片における、シレンジタイドとErbituxの組み合わせの有効性は、好ましくは次のようにして決定する：
ｂａｌｂ ｃ ｎｕ ｎｕマウスの皮下のＡ４３１ヒト類表皮癌を、Erbitux（セツキシマブ）にて２５ｍｇ／ｋｇ（＝０．５ｍｇ／動物）の量で、腹腔内に、１日目（任意の放射線治療を適用する場合、放射線治療（Ｒｘ）の４時間前）、８日目、１５日目および２２日目に処置する；シレンジタイド（Cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)）は、２５ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内に２０回、好ましくは１週間に連続する５日間（２０×５／ｗ）、任意の放射線治療を適用する場合は好ましくは放射線治療（Ｒｘ）の１〜２時間前に、投与する。
【０４６１】
特に方法論に関する、さらなる参考文献を次の文献に示し、これはその全体が参照により本出願の開示に組み込まれる。
【表１５】
2013532628.tif 000017
【０４６２】
例１２：任意に放射線治療（Ｒｘ）との併用での、Ａ４３１／ＨＤＭＶＥＣ／Ｕ８７増殖アッセイにおけるシレンジタイドとErbituxの組み合わせの有効性。これらの結果を図２２に示す。
細胞増殖アッセイを、それぞれＡ４３１、ＨＤＭＶＥＣおよびＵ８７細胞株を用いて、Erbitux（２．２μｇ／ｍｌの濃度）またはシレンジタイド（１００ｎＭの濃度で）のどちらかまたは両方と共に、任意に放射線治療（Ｒｘ＝２Ｇｙ）と併用して、未処置の対照または放射線治療Ｒｘのみと比較して行った。図２０は、全ての組み合わせの、特にErbituxとシレンジタイドの組み合わせの、ならびにErbitux、シレンジタイドおよび放射線治療の組み合わせの有利かつ好ましくは相乗効果を示す。
【０４６３】
例１３：αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとエトポシドのＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果。これらの結果を図２３に示す。
ＨＵＶＥＣ細胞は、ビトロネクチン被覆ウェル上で、２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９にて、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドおよびそれぞれの化学療法剤を単独または組み合わせての存在または不在のもとで、培養した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定した。
図２３のアイソボログラムに示すように、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとエトポシドは相乗的に作用して、ＨＵＶＥＣ内皮細胞増殖を阻害する。眼のアイソボログラムについてのデータは、図２３の上のグラフから取り、Chou and Talalay［１］に従って解析する。Ｄｍ＝５０％有効での薬物濃度。併用係数（ＣＩ）＜１（ここでＣＩ＝０．４）は、この組み合わせについての相乗作用を示す。
【０４６４】
例１４：αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドと、薬物エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチンまたはメルファランのＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果。これらの結果を図２４に示す。
ＨＵＶＥＣ細胞は、ビトロネクチン被覆ウェル上で、２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９にて、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドおよび、それぞれの化学療法剤（薬物）を単独でまたは一定濃度（ＩＣ５０またはＩＣ７０）のシレンジタイドと組み合わせて、これらの存在または不在のもとで培養した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定した。
【０４６５】
例１５：αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドと、薬物５−ＦＵ、シスプラチンまたはカンプトテシンのＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果。これらの結果を図２５に示す。
ＨＵＶＥＣ細胞は、ビトロネクチン被覆ウェル上で、２％ＦＳＣおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２を含有する培地１９９にて、αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドおよび、それぞれの化学療法剤（薬物）を単独でまたは一定濃度（ＩＣ５０またはＩＣ７０）のシレンジタイドと組み合わせて、これらの存在または不在のもとで培養した。相対細胞数をアラマーブルー還元により決定した。
【０４６６】
例１６：αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとエトポシドのＨＵＶＥＣ細胞増殖に対する効果。これらの結果を図２６に示す。
Chou and Talalay［１］に従った、完全ＥＧＭ ＭＶ培地でのＨＵＶＥＣ内皮細胞の増殖に対する、ドセタキセル／パクリタキセルとシレンジタイドの組み合わせによる定率アッセイは、図２４のグラフおよびアイソボログラムにて相乗効果を示す（ＣＩ＝０．２）。
【０４６７】
例１７：αｖインテグリンリガンドであるシレンジタイドとシスプラチンまたはエトポシドのＳＣＬＣ細胞増殖に対する効果。これらの結果を図２７に示す。
定率増殖アッセイ：ＤＭＳ５３ＳＣＬＣ細胞を、エトポシドもしくはシスプラチン単独または一定割合のシレンジタイドとの組み合わせの存在下で７２時間培養した。細胞数はアラマーブルー還元により決定した。
Ｘ軸は、用いた化学療法剤の濃度を示す。シレンジタイド濃度は、エトポシド：シレンジタイドについて０．４：１、シスプラチン：シレンジタイドについて１：０．５の割合であった。
【０４６８】
例１８：研究００７：ＭＤＡ−ＭＢ―４６８原発腫瘍の成長
ＭＤＡ−ＭＢ―４６８ヒト乳癌細胞を、雌のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの第三乳腺脂肪パッドに同所性に接種した。腫瘍が約４０ｍｍ３の大きさに達した時に、マウスをランダムな群に分けた。
各群のマウスは、ビヒクル対照（プラセボ）またはＥＭＤ１２１９７４（７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇ）のどちらかの処置を、皮下注射により毎日受けた。体重および腫瘍体積の測定は、全てのマウスについて週３回行った。
結果：ＥＭＤ１２１９７４による毎日の処置は、ＭＤＡ−ＭＢ―４６８腫瘍の成長（全３種類の投与群：７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇについての腫瘍体積）を、６０日目に２００ｍｍ３未満に抑制し、ビヒクル対照の腫瘍体積は、６０日目に３５０ｍｍ３より大きかった。結果を図２８に詳細に示す。
2013532628.tif 000018
【図２９Ａ】
2013532628.tif 000019
【図２９Ｂ】
2013532628.tif 000020
【図１】
2013532628.tif 000021
【図２】
2013532628.tif 000022
【図３】
2013532628.tif 000023
【図４】
2013532628.tif 000024
【図５】
2013532628.tif 000025
【図６】
2013532628.tif 000026
【図７】
2013532628.tif 000027
【図８】
2013532628.tif 000028
【図９】
2013532628.tif 000029
【図１０】
2013532628.tif 000030
【図１１】
2013532628.tif 000031
【図１２】
2013532628.tif 000032
【図１３】
2013532628.tif 000033
【図１４】
2013532628.tif 000034
【図１５】
2013532628.tif 000035
【図１６】
2013532628.tif 000036
【図１７】
2013532628.tif 000037
【図１８】
2013532628.tif 000038
【図１９】
2013532628.tif 000039
【図２０】
2013532628.tif 000040
【図２１】
2013532628.tif 000041
【図２２】
2013532628.tif 000042
【図２３】
2013532628.tif 000043
【図２４】
2013532628.tif 000044
【図２５】
2013532628.tif 000045
【図２６】
2013532628.tif 000046
【図２７】
2013532628.tif 000047
【図２８】
2013532628.tif 000048
【配列表】
2013532628000001.app
【国際調査報告】
2013532628.tif 000049
2013532628.tif 000050
2013532628.tif 000051
2013532628.tif 000052
2013532628.tif 000053
2013532628.tif 000054