(57)【要約】局所麻酔エマルジョン組成物を提供する。該局所麻酔エマルジョン組成物は、局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、界面活性剤、及び水相を含んでいてもよい。該乳化の製造方法及び使用方法もまた提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、
界面活性剤、及び
水相を含み、
該油相、界面活性剤及び水相がエマルジョン組成物を製造するのに十分な方法によって混合される、局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項２】
該局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン及び、プリロカイン、テトラカイン、及びトリメカイン、並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項３】
該局所麻酔薬がリドカインである、請求項２の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項４】
該非環状アミドが次式で表され、
【化１】
2013532119.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、かつ
Ｒ’はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル又は炭素原子が最大８個のアルキルカルボキシアルキルである、
請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項５】
該非環状アミドがＮ，２，３−トリメチル−ｗ−イソプロピルブタミド（ＷＳ−２３）である、請求項４の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項６】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が５以上対１である、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項７】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項８】
該界面活性剤がリン脂質である、請求項７の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項９】
該界面活性剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、及びソルビタン脂肪酸エステル並びにその混合物から成る群より選択される、請求項７の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項１０】
該界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項９の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項１１】
リドカインとＷＳ−２３の共融混合物を含む油相、
ポリソルベート８０、及び
水を含み、
該油相、ポリソルベート８０及び水がエマルジョン組成物を製造するのに十分な方法で混合される、リドカインのエマルジョン組成物。
【請求項１２】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項１１のリドカインのエマルジョン組成物。
【請求項１３】
該リドカインのエマルジョン組成物が1時間当たり３０μｇ／ｃｍ２のフラックスを示す、請求項１１のリドカインのエマルジョン組成物。
【請求項１４】
局所麻酔エマルジョン組成物を対象の局所位置に適用する工程を含む方法であって、ここで該局所麻酔エマルジョン組成物は、
局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、
界面活性剤、及び
水相を含み、
該油相、界面活性剤及び水相は、エマルジョン組成物を製造するのに十分な方法で混合される。
【請求項１５】
該局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン及び、プリロカイン、テトラカイン、及びトリメカイン、並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
該局所麻酔薬がリドカインである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
該非環状アミドが次式で表され、
【化２】
2013532119.tif 000009
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、かつ
Ｒ’はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル又は炭素原子が最大８個のアルキルカルボキシアルキルである、
請求項１４の方法。
【請求項１８】
該非環状アミドがＷＳ−２３である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が５以上対１である、請求項１４の方法。
【請求項２０】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項１４の方法。
【請求項２１】
該界面活性剤がリン脂質である、請求項１４の方法。
【請求項２２】
該界面活性剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、及びソルビタン脂肪酸エステル並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１４の方法。
【請求項２３】
該界面活性剤がＴｗｅｅｎ８０である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
該方法が、対象の局所位置での麻酔を生じる方法である、請求項１４の方法。
【請求項２５】
該方法が、対象のヘルペス後の神経痛を処置する方法である、請求項１４の方法。
【請求項２６】
局所麻酔エマルジョン組成物の製造方法であって、
（ａ）局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、
（ｂ）界面活性剤、及び
（ｃ）水相を、
エマルジョン組成物を製造するのに十分な方法で混合する工程を含む、方法。
【請求項２７】
該局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン及び、プリロカイン、テトラカイン、及びトリメカイン並びにその混合物から成る群より選択される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
該局所麻酔薬がリドカインである、請求項２７の方法。
【請求項２９】
該非環状アミドが次式で表され、
【化３】
2013532119.tif 000010
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、かつ
Ｒ’はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル又は炭素原子が最大８個のアルキルカルボキシアルキルである、請求項２６の方法。
【請求項３０】
該非環状アミドがＷＳ−２３である、請求項２９の方法。
【請求項３１】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が５以上対１である、請求項２６の方法。
【請求項３２】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項２６の方法。
【請求項３３】
該界面活性剤がリン脂質である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
該界面活性剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、及びソルビタン脂肪酸エステル並びにその混合物から成る群より選択される、請求項３２の方法。
【請求項３５】
該界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、本出願は、２０１０年４月２１日に出願の米国仮特許出願第６１／３２６，６１３号の優先権を主張し、その出願の開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
経皮薬剤送達は多くの利点をもたらす。第一に、そのような送達手段は、薬剤投与にとって快適、便利、かつ、非侵襲性の方法である。経口処置に伴う吸収率や代謝率の変動が避けられ、かつ他の特有の不都合、例えば胃腸刺激など、も排除される。経皮薬剤送達により、いかなる特定の薬剤の血中濃度をも高度に制御することが可能となる。
【０００３】
皮膚は複雑な構造の、比較的厚い膜である。環境から無傷な皮膚を通過して皮膚内に入り込む分子はまず、角質層とその表面の任意の材料を通過しなくてはならない。次に分子は、生存表皮、真皮乳頭層、及び血流中の毛細血管壁又はリンパ管を通過しなければならない。吸収されるためには、分子は各組織型で、通過に対する異なる抵抗に打ち勝たなければならない。したがって、皮膚膜を通過する輸送は複雑な現象である。しかしながら、局所組成物又は経皮投与される薬剤の吸収に対する最初の障壁として存在するのは角質層の細胞である。角質層は、密度の高い、高度に角化した細胞の薄い層で、身体の大部分に渡っておよそ１０〜１５ミクロンである。これらの細胞での角化が高度であること、またそれらの高密度のパッキングが、多くの場合に薬剤透過に対する実質的に不浸透性の障壁を形成していると考えられている。多くの薬剤で、経皮透過率は非常に低い。
【０００４】
局所麻酔剤の局所的及び経皮的送達は多くの用途に使用できる。そのような用途には、火傷、接触皮膚炎、虫刺され、疼痛、掻痒、皮膚発疹、外傷及びその他の皮膚損傷の処置、外科的手技の一部分として又は準備での使用、注射、例えば皮下注射、静脈穿刺及び具体的には、コルチコステロイド及びその他のステロイドなどを投与するためなどの筋内又は関節間注射、に先立つ前処置としての使用が挙げられる。
【発明の概要】
【０００５】
局所麻酔エマルジョン組成物を提供する。この局所麻酔エマルジョン組成物は、局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、界面活性剤、及び水相を含んでいてもよい。このエマルジョンの製造方法及び使用方法もまた提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
局所麻酔エマルジョン組成物を提供する。この局所麻酔エマルジョン組成物は、局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、界面活性剤、及び水相を含んでいてもよい。このエマルジョンの製造方法及び使用方法もまた提供する。
【０００７】
本発明をより詳細に記述する前に、本発明は、記述した特定の実施形態には限定されず、当然ながら、それらが多様になり得ることに注意されたい。当然のことながら、本発明の範囲は添付の請求項のみによって限定されるため、本明細書で使用した用語は特定の実施形態を記述する目的のためだけのものであり、限定することを目的としない。
【０００８】
数値範囲が示される場合には、当然のことながら、その範囲の上限と下限の間にある各中間値（そうでないことが文脈に明確に示されていない場合には下限の単位の１０分の１まで）及びその示された範囲にある任意の他の示された値又は中間値が、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限と下限は独立してそれらのより小さい範囲に含まれる場合があり、かつ、それらもまた本発明に包含され、その示された範囲中で特に除外されたいかなる限定にも依存する。示した範囲が片方又は両方の限定を含む場合、その含まれる範囲の片方又は両方を除いた範囲もまた本発明に含まれる。
【０００９】
本明細書において、特定の範囲はその前に「約」が付いている数値で表されている。本明細書において用語「約」は、それに続く正確な数字、並びにその近くの数値すなわちその近似値を字句通り支持するために用いられる。数字が具体的に記載されている数字の近くにあるか近似であるかを判断するには、近くにある又は近似の記載されていない数値が、それが示されている文脈中では、具体的に記載される数字の実質的均等物を提供する数字であり得る。
【００１０】
別段に定義がされていない限り、本明細書において使用される全ての技術用語と科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同義である。本明細書で記述したものと同様な又は同等ないずれの方法及び材料をも本発明の実施又は試験に用いることができるが、代表的で実例となる方法及び材料を以下に記述する。
【００１１】
本明細書で引用した全ての出版物及び特許は、あたかも個々の出版物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれていることが示されるように参照により本明細書に組み込まれ、また開示を参照することにより、そして引用された出版物に関連する方法及び／又は材料を開示かつ記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。いずれの出版物の引用も、出願日より前の開示を示すためのものであり、かつ、本発明が先発明の理由でそのような出版物に先行する権限をもたないことを自白しているとして解釈されるべきではない。さらに、示された出版物の日付は実際の出版日とは異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
【００１２】
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、単数形「１つ」、「１種」、及び「該」は、そうでないことが文脈から明かでない限り、複数を示していることをも含む。さらに、請求項はいずれか任意の構成要素を排除するように書かれる場合がある。つまりこの文言は、特許請求する構成要素の記載に関連した「ただ」、「のみ」などのような排除的な用語の使用、又は「負」の限定の使用に対する先行詞として機能することを目的としている。
【００１３】
この開示を読んでいる当業者には明らかなように、本明細書に記載され、解説された個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、その他複数の実施形態のいずれからも容易に区別される又はそれらと組み合わせることができる個別の成分及び特徴をもつ。記載したいずれの方法も、記載した順序で又は理論的に可能なその他任意の順序で実施することができる。
【００１４】
局所麻酔エマルジョン組成物
本発明の局面は、局所麻酔エマルジョン組成物を含む。この局所麻酔エマルジョン組成物は、第一の液体の小粒子（小球）を第一の液体と混ざり合わない第二の液体に懸濁した液状調製物である。特定の態様では、該エマルジョンは、油（すなわち分散相）と水（すなわち連続相）のエマルジョンである。
【００１５】
場合によっては、局所麻酔エマルジョン組成物は、局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、界面活性剤、及び水相を含む。該油相は局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物で構成される。共融混合物とは、各成分すなわち局所麻酔薬及び非環状アミドの融点より低い融点を有し、これらの成分が共融混合物中で遊離塩基として存在する混合物を意味する。そのため目的とする共融混合物では、混合物に用いられる局所麻酔薬それのみの場合よりも、混合物中の局所麻酔薬の融点が低くなる。同様に目的とする共融混合物では、混合物に用いられる非環状アミドそれのみの場合よりも、混合物中の非環状アミドの融点が低くなる。場合によっては、共融混合物の融点は２７．１℃以下であり、例えば２４．２℃以下及び２３．７℃以下を含む。
【００１６】
局所麻酔薬は変えてもよい。目的とする局所麻酔薬は、神経の興奮又は伝達を阻害することによって局所麻酔をもたらす薬剤である。目的とする局所麻酔薬は、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン及び、プリロカイン、テトラカイン、及びトリメカイン、並びにその組み合わせを含むがこれらには限定されない。所要のエマルジョン組成物は単一の局所麻酔薬を含んでいてもよく、或いは組成物が２種以上の局所麻酔薬の混合物を含むように２種以上の異なる局所麻酔薬を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、局所麻酔薬はリドカインである。エマルジョン組成物中での局所麻酔薬の量は変化してもよい。場合によっては局所麻酔薬の量は２０％ｗ／ｗ以上、例えば３０％ｗ／ｗ以上であり、特定の例では、１〜２０％ｗ／ｗの範囲、例えば１〜１０％ｗ／ｗである。
【００１７】
エマルジョンの油相にはまた、非環状アミドが含まれる。目的の非環状アミドは次式の化合物を含む。
【００１８】
【化１】
2013532119.tif 000002
【００１９】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであって、合計が少なくとも３、約５〜１０を含む約３〜１０のような炭素原子を提供し、かつ
Ｒ’はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル又は炭素原子が最大８個のアルキルカルボキシアルキルである。
【００２０】
代表的な実施形態において、基Ｒ１は、メチル、エチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ２及びＲ３のいずれか又は両方は印（＊）を付けた原子に対するα位又はβ位で分岐している。所要のエマルジョン組成物は、局所麻酔薬として単一の非環状アミドを含んでいてもよく、或いは組成物が２種以上の非環状アミドの混合物を含むように、２種以上の異なる非環状アミドを含んでいてもよい。特定の実施形態では、冷却剤はＮ，２，３−トリメチル−ｗ−イソプロピルブタミド（ＷＳ−２３；トリメチルイソプロピルブタミド、ＣＡＳ番号５１１１５−６７−４としても知られている）である。エマルジョン組成物中の非環状アミドの量は変化してもよい。場合によっては、非環状アミドの量は０．０１％以上、例えば０．０５％以上であり、特定の例では０．０１％〜１５％ｗ／ｗの範囲、例えば０．０５〜１０％ｗ／ｗである。
【００２１】
共融混合物中で、局所麻酔薬の非環状アミドに対する重量比は変化してもよい。場合によって重量比は、局所麻酔薬５部以上に対して非環状アミド１部である。場合によってこの比は、局所麻酔薬６部以上、７部以上、８部以上、又は９部以上に対して非環状アミド１部である。
【００２２】
エマルジョン組成物を構成している油相の総量は変えてもよい。場合によってエマルジョン組成物中の油相の総量は０．０１〜５０％の範囲、例えば１０〜３０％の範囲であり、１５〜２５％ｗ／ｗを含む。
【００２３】
油相の他に、エマルジョンは界面活性剤を含んでいてもよい。目的の界面活性剤には、医薬製剤に使用することができるいかなる型の界面活性剤も含まれ、リン脂質、高純度リン脂質、非イオン性界面活性剤、又はその混合物が挙げられるがこれらには限定されない。高純度リン脂質は主要成分として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルコリンを含むスフィンゴミエリンを含んでいてもよい。例えば高純度リン脂質は、卵黄レシチン及びダイズレシチンを含む。目的の非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、及びソルビタン脂肪酸エステルを含むがこれらには限定されない。いくつかの実施形態では、ソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６５）、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ４９）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ４０）、及びポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０））又はソルビタン脂肪酸エステル（例えば、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８５）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ６５）、セスキオレイン酸ソルビタン（Ａｒｌａｃｅｌ８３）、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）；モノステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ６０）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ４０）、モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ２０））である。エマルジョン組成物中の界面活性剤の量は変えてもよい。場合によってエマルジョン組成物中の界面活性剤の量は、０．０５〜５重量％の範囲、例えば０．１〜１重量％の範囲であり、０．２〜０．５重量％を含む。エマルジョン組成物中の油相と界面活性剤の混合比は変えてもよく、場合によっては０．０１〜１０の範囲、例えば０．０５〜１である。
【００２４】
エマルジョン組成物の水相は水を含む。エマルジョン中に含まれる水は、脱イオン水、ＵＳＰ規格の注射用蒸留水（ＷＦＩ）などを含む、任意の適切な水であってよい。水相の量は変えてもよく、場合によっては５０〜９５、例えば６０〜８０重量％の範囲である。
【００２５】
エマルジョン組成物のｐＨもまた変えてもよい。場合によってはｐＨは、６〜１２の範囲であり、例えば７〜１１であり、８〜１０を含む。
場合によりエマルジョン組成物は、１種以上のゲル化剤を含んでもよい。目的のゲル化剤には、アクリル酸デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼインナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体などが含まれるがこれらには限定されず、かつ、これらのゲル化剤は単独で又は２つ以上を組み合わせて使用してもよい。組成物中のゲル化剤含量は変化してもよく、場合によって１％〜１０％、例えば１％〜５％の範囲である。
【００２６】
本発明のエマルジョン組成物は、局所麻酔薬の高いフラックス（flux)を示す。局所麻酔薬の高いフラックスとは、以下に記載する手順によって測定した局所麻酔薬のフラックスが１時間当たり５μｇ／ｃｍ２以上、例えば１時間当たり２０μｇ／ｃｍ２以上であり、１時間当たり３０μｇ／ｃｍ２以上、例えば、１時間当たり４０μｇ／ｃｍ２以上を含むことを意味する。エマルジョン組成物の局所麻酔薬のフラックスは以下のように決定することができる。
【００２７】
エマルジョン組成物の局所麻酔薬のフラックスは、ジャケットなしの改変フランツ型拡散セルを用いて、ヒトの死体表皮膜でのin vitro皮膚フラックス研究により決定することができる。Merrit & Cooper, 1 J. Controlled Release 161 (1984)。これらの検定では、Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702 (1963)の熱分離法で表皮膜（角質層及び表皮）を皮膚全体（表皮膜及び真皮）から分離する。この方法は、完全な厚さの皮膚を６０℃の水に６０秒間曝すことを含む。この期間の後、表皮膜を真皮から丁寧に剥離し、アルミホイルに包んで−５℃で保存する。皮膚透過性試験の前に、エマルジョン組成物を解凍した表皮膜の角質層側に適用し、これをその後適当な大きさに切り、そして、拡散セルの２つの半分の間に角質層側がドナー部分に面するようにして挟む。
【００２８】
薬剤に浸漬している状態を維持するために、受器部分を水又は適切な緩衝水溶液で満たした。全受器媒体は、細菌の成長を阻害するために０．０２％（ｗ／ｗ）のアジ化ナトリウムを含んでもよい。拡散セルを、皮膚の表面温度が３２℃に維持されるように校正した、温度制御した循環型の水浴中に置く。水浴の下に設置した磁気撹拌モジュールによって撹拌される受器部分の中の磁石の撹拌子を用いて、受器部分を常に撹拌する。予め設定したサンプリング間隔で、薬剤を定量するために受器部分の全量を回収し、そして皮膚／溶液界面に気泡が少しも入らないように気をつけながら、受器部分を新しい受器溶液で満たす。
【００２９】
任意の時間ｔで、単位面積当たりに薬剤が透過した累積量（Ｑｔ、μｇ／ｃｍ２）は、以下の式によって決定される。
【００３０】
【数１】
2013532119.tif 000003
【００３１】
式中、Ｃｔ（μｇ／ｃｍ３）はサンプリング時間ｔ（時間）での受器部分の濃度であり、Ｖは拡散セルの受器部分の容積であり、及びＡはセルの拡散面積である。
エマルジョン組成物の調製方法
エマルジョン組成物をいずれの適切な手順によって調製することができる。場合により、所望の局所麻酔エマルジョン組成物を製造するのに十分な方法で、界面活性剤を含む一定量の油相と水相を混合することにより、エマルジョン組成物を調製する。油相は、所望の共融混合物を製造するのに十分な方法で、一定量の局所麻酔薬と非環状アミドを混合することにより調製することができる。つまり、液体又は固体の各成分を混合してもよく、そして必要であれば、加熱して、所望の油相を製造する。加熱する場合には、成分をそれらの融点、例えば、６８〜６９℃以上、７０℃以上、を越えて熱してもよい。成分の混合は、混合によって局所麻酔薬と非環状アミドの均一な混合物である油相を得ることができる、手動及び機械的な手順を含む適切な手順により行うことができる。
【００３２】
得られた油相を、所望のエマルジョンを製造するのに十分な条件で、一定量の界面活性剤及び水相と混合する。エマルジョン製剤はいかなる適切な手順に従って調製してもよい。つまり、所望のエマルジョンの成分を、水性媒体、例えば水と、所望のエマルジョンを製造するのに十分な条件で混合することができる。従って、一定量の油相と界面活性剤を、エマルジョンを製造するのに十分な条件下で水と混合することができる。エマルジョン中での油相の量は０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの範囲、例えば０．５〜４００ｍｇ／ｍｌであってもよい。界面活性剤（例えば、上述したような）の量は変えてもよく、場合によっては、０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲である。水の量は、０．１〜１００％の範囲、例えば０．５〜１００％であってもよい。
【００３３】
エマルジョン成分を、任意の適切な順番で水性媒体と混合することができる。目的の水性媒体には、脱イオン水、ＵＳＰ規格の注射用蒸留水（ＷＦＩ）などが含まれるが、これらには限定されない。特定の成分を互いに混合してから水性媒体と混合してもよく、又は全ての成分を実質的に同時に混合してもよい。混合は、所望の前駆エマルジョンを製造するための様々な方法によるかき混ぜ、例えば撹拌などを含んでよい。特定の実施形態では、この調製方法は、油相、水及び界面活性剤を混合する工程、及びこの混合物を乳化する工程を含む。例えば、水相、例えばＷＦＩを、界面活性剤を含む均一な油相の混合物に添加することができる。まず、混合物を粗く乳化することができる。粗く乳化するためには、例えば、Ｈｏｍｏｍｉｘｅｒ（Mizuho Industrial Co., Ltd.）又はHigh Flex Disperser（ＳＭＴ）を使用することができる。混合物が粗く乳化された後に、例えば高圧乳化機を用いて、混合物を微細に乳化させることができる。微細に乳化させるためには、Gaulin Homogenizer（APV-SMT）及びMicrofluidizer（Microfluidics、ニュートン、マサチューセッツ）のような高圧ホモジナイザーを用いることができる。さらに微細に乳化するためには、エマルジョン製剤を乳化機で、２〜５０回のように１回以上、例えば５〜２０回、５００〜８５０ｋｇ／ｃｍ２の範囲の圧力で処理してもよい。この調製方法は、室温又は室温よりも低い温度で行うことができる。特定の実施形態では、調製方法は、乳化機を窒素ガスで洗浄する工程を含む。前駆エマルジョンを調製する手順の具体例を、以下の実験部分に示す。
【００３４】
得られたエマルジョン組成物をそのまま使用しても又は後日使用するために、例えば無菌の袋、バイアル又はその他の適切な容器中に包装してもよい。容器は使い捨てであっても又は複数回使用できる容器であってもよい。得られたエマルジョン組成物はまた、好適な送達装置、例えば担体と混合してもよい。使用する場合には、送達装置は様々に変わり得る。例えばエマルジョンを、クリーム、ローション又はゲルの送達媒体と混合してもよい。あるいはエマルジョンを、局所用パッチと組み合わせてもよい。
【００３５】
使用方法
局所麻酔エマルジョン組成物製品の使用方法は、目的としている標的状態に対象を処置するために、対象に有効量の局所麻酔組成物を投与する工程を含む。「処置する」又は「処置」は、患者を苦しめている状態に関連がある症状を、少なくとも抑制する又は改善することを意味し、ここで抑制及び改善は、処置する状態に関連がある症状、例えば疼痛のような、指標の度合いを少なくとも低減させることを指す、広い意味で用いられる。つまり処置は、状態が完全に阻害される状況、例えば発症の阻害又は停止、例えば対象がその状態をもう経験しないような解消、もまた含む。そのため処置には、状態の予防及び管理の両方が含まれる。
【００３６】
方法を実施する際には、本明細書で開示したエマルジョン組成物を局所的に対象に投与することができる。すなわち、局所用組成物を適切な局所部位のどこにでも投与することができる。目的の局所部位には、粘膜と角化した皮膚部分の両方が含まれるため、口、鼻、眼、直腸、膣、腕、脚、胴体、頭などが含まれるがこれらには限定されない。適用によって局所用組成物で覆われた表面積は、所望の量の薬剤を投与するのに十分であり、いくつかの実施形態では、１〜２００ｃｍ２の範囲、例えば１０〜１８０ｃｍ２であり、１００〜１５０ｃｍ２の範囲、例えば、１４０ｃｍ２を含む。
【００３７】
局所用のエマルジョン組成物は、望まれる期間、例えば所望される量の局所麻酔薬が適用された局所部位に送達されるまでの間、適用された局所部位に保持される。場合によっては、適用した部位に組成物が保持される期間は４８時間以下、例えば２４時間以下である。調製物が適用した部位に保持される期間は、場合によっては、１５分以上、例えば３０分以上であり、１時間以上を含む。
【００３８】
対象方法の実施に際しては、一定の期間、例えば疼痛状態の処置期間にわたって、一定の用量の局所用組成物を１回又は複数回適用してもよく、一定の期間にわたって組成物を複数回投与する投与計画の場合には、１日１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などになってもよい。
【００３９】
特定の実施形態では、局所用組成物を、対象の角化した皮膚部位に適用する。角化した皮膚部位は疼痛部位から遠くても又は隣接していてもよく（個々の局所麻酔薬の個々の機序及びその標的状態に対する効果による）、ここで「疼痛部位」という語は、対象が疼痛を感じている位置を指すために使用される。疼痛部位は体の様々な位置に存在し得る。組成物が皮膚表面に接触した場合に、局所麻酔薬の活性薬剤が作用して（例えば、神経伝達を阻害することによって）、期待される活性を発揮できるように、組成物を適用する皮膚部位（すなわち適用部位）は疼痛部位に十分近くても、例えば皮膚部位が疼痛部位の領域を覆っていてもよい。局所用組成物を適用する個々の皮膚部位は、場合によっては、疼痛部位の位置によって変わるだろう。例えば、頭痛の処置では、対象のこめかみに局所適用を行ってもよい。同様に、背中に痛みを処置するためには、局所用組成物を問題になっている対象の背中の局所部位に適用してもよい。特定の実施形態では、疼痛部位と投与部位の間の間隔は約３ｃｍを越えず、代表的な実施形態では約１ｃｍを越えない。
【００４０】
対象組成物は通常、期待される程度に疼痛が緩和されるのに十分な期間皮膚部位に適用され、特定の実施形態では、局所用組成物は標的となる皮膚部位に０．２５〜２４時間の範囲の期間、例えば約１〜約８時間を含む約０．５〜１０時間の期間適用され、この期間の間に対象は、局所麻酔薬の活性薬剤の活性による疼痛の緩和を経験する。
【００４１】
局所用組成物の除去後に疼痛が再発した場合には、新しい局所用組成物を適用してもよい。この過程は疼痛が緩和されるまで必要に応じて、要望通りに繰り返すことができる。代表的な実施形態では、患者は適用後短時間で疼痛の緩和を経験する。特定の実施形態では、患者は、局所用組成物の適用後約０．２５〜３０分、一般的には局所用組成物の適用後約５〜３０分で、少なくともいくらかの疼痛の緩和を経験するだろう。
【００４２】
場合によって適用する組成物の量は、宿主が疼痛の緩和を経験できるように、疼痛部位を覆っている皮膚の領域の大部分を覆うのに十分なものである。適用する正確な局所用組成物の量を経験的に決定することができる。例えば、適用する組成物の量は、領域の少なくとも約５０％、より一般的には少なくとも約７５％、を覆うのに十分だろう。溶液、分散剤、ゲル、ローション、クリームなどについては、組成物を領域上に広げ、そして任意に、その上に覆いを適用してもよい。パッチの場合には、適切な大きさのパッチを、皮膚部位を含む領域の上に置くことができる。
【００４３】
特定の実施形態では、対象方法は診断工程を含む。任意の適切な手順を用いて、個人が対象方法を必要としていることを診断することができる。さらに例えば、個人が疼痛を患っている場合、個人が対象方法を必要としていると判断してもよい。標的状態の診断又は評価は、いずれの適切な診断手順により行うことができる。
【００４４】
本発明の方法はさらに、局所麻酔エマルジョン組成物の投与を含む処置手順の効果を評価する工程を含んでもよい。処置効果の評価は、いかなる適切な手順によっても行うことができる。
【００４５】
本発明の局所麻酔エマルジョン組成物は、様々な異なる型の対象に投与することができる。目的の対象には、肉食動物目（例えば、イヌ及びネコ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、及びラット）、ウサギ目（例えばウサギ）及び霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、及びサル）を含むヒト及び非ヒトの両方の哺乳類が含まれるがこれらには限定されない。特定の実施形態において対象、例えば患者は、ヒトである。
【００４６】
有用性
対象のエマルジョン製剤及び方法は様々な用途に使用される。目的の用途には、火傷、接触皮膚炎、虫刺され、疼痛、掻痒、皮膚発疹、外傷及びその他の皮膚損傷の処置、外科的手技の一部分として又は準備での使用、注射、例えば皮下注射、静脈穿刺及び具体的には、コルチコステロイド及びその他のステロイドなどを投与するためのような筋内又は関節間注射、に先立つ前処置としての使用が含まれる。本発明の組成物はまた、例えば米国特許第５，５８９，１８０号に記載されているようなヘルペス後の神経痛の処置にも使用され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４７】
キット
対象方法を上述したように実施するためのキットもまた提供する。対象方法を実施するためのキットは例えば、単位用量、例えばバイアルで、又は複数回投与形態で提示される一定量のエマルジョン組成物を含んでいてもよい。つまり、特定の実施形態では、このキットは、エマルジョン組成物の１以上の単位用量（例えばバイアル）を含んでもよい。用語「単位用量」は、本明細書で使用する場合、ヒト及び動物対象への単一の用量として好適な、物理的に別々の単位を意味し、各単位は期待される効果を発揮するのに十分な量であると計算された、予め決められた量の対象エマルジョン組成物を含む。対象エマルジョン製剤の単位用量の量は、使用された個々の活性薬剤、達成すべき効果、及び活性薬剤に関連する対象での薬力学のような様々な因子に依存する。さらにその他の実施形態では、キットは、１つの、複数回投与用量のエマルジョン製剤を含んでいてもよい。
【００４８】
上述した成分に加えて、対象のキットはさらに、対象方法を実施するための説明を含んでもよい。これらの説明は様々な形態で対象のキットに含まれていても良く、１つ以上の説明がキット中に含まれていてもよい。これらの説明の１形態は、好適な媒体又は物質に情報を印刷した、例えば１枚以上の紙に情報を印刷したものとして、キットの包装の中、添付文書中などに含まれていてもよい。説明は、コンピューターで読み取り可能な情報を記録したメディア、例えばディスケット、ＣＤ、ＤＶＤなどに書き込まれていてもよい。説明は、情報にアクセスするために離れた場所からインターネットを経由して使用することができるウェブサイト上に示されてもよい。その他の適切な手段を使用することができ、キットに含めることができる。
【００４９】
本発明をどのように作成し、かつ、使用するのかの完全な開示及び記述を当業者に提供するために以下に実施例を示すが、実施例は、発明者らが彼らの発明として見なすものの範囲を限定することを目的としないばかりでなく、以下の実施例が実施された全ての又は唯一の実施例であることを示すことを目的としない。用いられた数字（例えば量、温度など）に関しては正確を期す努力を行ったが、いくつかの実験誤差及び偏差を適用するべきである。特に示されていない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏、そして圧は大気又はそれに近い圧である。
【実施例】
【００５０】
Ｉ．材料及び方法
Ａ．試験製剤
１．成分の範囲
リドカイン  １０〜２０％
ＷＳ−２３  ０．０５−１５％
Ｔｗｅｅｎ８０  ０．５％
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）  ２％
水  １００％まで
２．一般的な調製方法
リドカインを最大２０％ｗ／ｗとして、上述した製剤を調製した。ＨＰＣゲルを水で調整し、必要量のＴｗｅｅｎ８０をゲルに加え、次いで容器１の中でしっかりと混合した。容器２では、必要量のリドカインとＷＳ−２３を混合し、７０〜７５℃で又は混合物が共に液化するまで融解した。その後、容器２の内容物を、撹拌しながらゆっくりと容器１の内容物に加えた。最後に、この混合物をホモジナイザーで数分間混合した。この混合物は、薬学的に活性な薬剤（すなわちリドカインとＷＳ−２３）をゲル化したエマルジョンの内相とし、薬剤の固体結晶がゲル化した懸濁液中に懸濁している、共融混合物から構成されていた。
【００５１】
Ｂ．経皮フラックス試験
ヒトの死体皮膚を用い、表皮層（角質層と表皮）を皮膚膜として、完全な厚さの皮膚から分離した。最終的な直径が約２．０ｃｍ２になるように、試料を穿孔器で打ち抜いた。剥離した裏側を取り除き、薬剤接着層が角質層側になるようにして、薬剤送達系を表皮／角質層の上に置いた。接着層と角質層がしっかりと接着するように弱い圧をかけた。フランツセルのドナー側とレセプター側を一緒に固定し、ｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液を含むレセプター溶液をフランツセルに加えた。実験の間、セルを３３℃に維持した。レセプター溶液試料を一定の間隔で回収し、ＨＰＬＣで活性薬剤の濃度を測定した。除去したレセプター溶液と新しい溶液を交換し、浸漬状態を維持した。時間に対する受器部分の薬剤の累積量の傾斜から、フラックスを算出した。
【００５２】
ＩＩ．結果
Ａ．エマルジョン／懸濁液製剤中のリドカインのフラックス：ＷＳ−２３の負荷効果
これまでに記載した一般的な方法により、表１に詳細を示したように、１１．６％のリドカイン製剤中に異なる量のＷＳ−２３を負荷した、ゲル化剤を含まない、一連のエマルジョン／懸濁液製剤を調製した。ヒトの死体皮膚を通過するフラックスを測定して、結果を表２に示した。
【００５３】
【表１】
2013532119.tif 000004
【００５４】
【表２】
2013532119.tif 000005
【００５５】
Ｂ．エマルジョン／懸濁液製剤中のリドカインのフラックス：ＷＳ−２３の負荷効果
これまでに記載した一般的な方法により、表３に詳細を示したように、２０％のリドカイン製剤中に異なる量のＷＳ−２３を負荷した、一連のエマルジョン／懸濁液製剤を調製した。ヒトの死体皮膚を通過するフラックスを測定して、結果を表４に示した。
【００５６】
【表３】
2013532119.tif 000006
【００５７】
【表４】
2013532119.tif 000007
【００５８】
上述した発明を、理解を促す目的で、説明及び実施例を通して記載してきたが、本発明の教示を踏まえて、添付の請求項の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に特定の変更及び修飾を施すことができることは、当業者には明白である。
【００５９】
従って、前項は単に本発明の原理を説明するものである。当然のことながら当業者は、本明細書にはっきりと記載又は示されていなくても、本発明の原理を具体化し、かつ、精神及び範囲に含まれる、様々な変更を考案することができる。さらに、本明細書で挙げた全ての実施例及び条件を含む言葉は主に、読者が、本発明の原理を理解し、発明者らによって提示された概念を当該分野に拡大することを助けることを目的とし、かつ、例示されたそのような特定の実施例及び条件に限定するものではないと解釈される。さらに、本発明の原理、局面、及び態様を記述している本明細書中の全ての文言並びにその特定の実施例は、それらの構造的及び機能的両方の均等物を包含することを目的とするものである。加えて、そのような均等物が、現在知られている均等物及び将来開発される均等物、すなわち構造にかかわらず同じ機能を実施する、開発されたいかなる構成要素、の両方を含むことを目的としている。そのため本発明の範囲が、本明細書中に示され、記載された代表的な実施形態に限定されることを目的としない。正確には、本発明の範囲及び精神は添付の請求項によって具現化される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月16日(2012.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、
界面活性剤、及び
水相を含み、
該油相、界面活性剤及び水相がエマルジョン組成物を製造するのに十分な方法によって混合される、局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項２】
該局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン及び、プリロカイン、テトラカイン、及びトリメカイン、並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項３】
該局所麻酔薬がリドカインである、請求項２の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項４】
該非環状アミドが次式で表され、
【化１】
2013532119.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、かつ
Ｒ’はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル又は炭素原子が最大８個のアルキルカルボキシアルキルである、
請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項５】
該非環状アミドがＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタミドである、請求項４の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項６】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が５以上対１である、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項７】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項８】
該界面活性剤がリン脂質である、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項９】
該界面活性剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、及びソルビタン脂肪酸エステル並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項１０】
該界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項９の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項１１】
リドカインとＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタミドの共融混合物を含む油相、
ポリソルベート８０、及び
水を含み、
該油相、ポリソルベート８０及び水がエマルジョン組成物を製造するのに十分な方法で混合される、リドカインのエマルジョン組成物。
【請求項１２】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項１１のリドカインのエマルジョン組成物。
【請求項１３】
該リドカインのエマルジョン組成物が1時間当たり３０μｇ／ｃｍ２のフラックスを示す、請求項１１のリドカインのエマルジョン組成物。
【請求項１４】
ヘルペス後の神経痛を処置するための請求項１〜１０のいずれかに記載の局所麻酔エマルジョン組成物。
【請求項１５】
局所麻酔エマルジョン組成物の製造方法であって、
（ａ）局所麻酔薬と非環状アミドの共融混合物を含む油相、
（ｂ）界面活性剤、及び
（ｃ）水相を、
エマルジョン組成物を製造するのに十分な方法で混合する工程を含む、方法。
【請求項１６】
該局所麻酔薬が、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタニリカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン及び、プリロカイン、テトラカイン、及びトリメカイン並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
該局所麻酔薬がリドカインである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
該非環状アミドが次式で表され、
【化２】
2013532119.tif 000012
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、かつ
Ｒ’はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル又は炭素原子が最大８個のアルキルカルボキシアルキルである、請求項１５の方法。
【請求項１９】
該非環状アミドがＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタミドである、請求項１８の方法。
【請求項２０】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が５以上対１である、請求項１５の方法。
【請求項２１】
局所麻酔薬の非環状アミドに対する比が９以上対１である、請求項１５の方法。
【請求項２２】
該界面活性剤がリン脂質である、請求項１５の方法。
【請求項２３】
該界面活性剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、及びソルビタン脂肪酸エステル並びにその混合物から成る群より選択される、請求項１５の方法。
【請求項２４】
該界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項２３の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
代表的な実施形態において、基Ｒ１は、メチル、エチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ２及びＲ３のいずれか又は両方は印（＊）を付けた原子に対するα位又はβ位で分岐している。所要のエマルジョン組成物は、局所麻酔薬として単一の非環状アミドを含んでいてもよく、或いは組成物が２種以上の非環状アミドの混合物を含むように、２種以上の異なる非環状アミドを含んでいてもよい。特定の実施形態では、冷却剤はＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタミド（ＷＳ−２３；トリメチルイソプロピルブタミド、ＣＡＳ番号５１１１５−６７−４としても知られている）である。エマルジョン組成物中の非環状アミドの量は変化してもよい。場合によっては、非環状アミドの量は０．０１％以上、例えば０．０５％以上であり、特定の例では０．０１％〜１５％ｗ／ｗの範囲、例えば０．０５〜１０％ｗ／ｗである。
【国際調査報告】
2013532119.tif 000013