(57)【要約】  開示されたものは、疼痛を含む、様々な疾患、症候群、状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法である。このような化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩は、次式（Ｉ）：    【化１】2013540159.tif 000069  （式中、Ｙ、Ｚ及びＲは、本明細書に定義した通りである）により表される。
2013540159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2013540159.tif 000063
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は
ｉ）Ｃ6〜10アリールは、非置換であり、若しくはフルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換され、又は
ｉｉ）チアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり
ｂ）群は
ｉ）Ｃ6〜10アリール、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール；又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ、シアノ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素又はヒドロキシである）
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
ａ）群が、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ａ）群が、非置換フェニル、又はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｂ）群が、
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群が、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルが、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｂ）群が、
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群が、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbが、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルが、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化２】
2013540159.tif 000064
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり、
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素である）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
【化３】
2013540159.tif 000065
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルの群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素又はヒドロキシである）
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
【化４】
2013540159.tif 000066
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素又はヒドロキシである）
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記からなる群から選択される式（Ｉ）
【化５】
2013540159.tif 000067
（式中、Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−３−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−５−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＯＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−フェニル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＯＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−フェニル−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩形態。
【請求項１１】
請求項１又は１０に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤、及び薬学的に許容できる希釈剤からなる群から選択されるメンバーと、を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が固体経口剤形である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、シロップ、エリキシル剤及び懸濁物からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疼痛の処置を必要としている対象において炎症性疼痛を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１又は１０に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式１ｇの化合物。
【化６】
2013540159.tif 000068
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
該当なし。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
アサ（Cannabis sativa）は長年にわたって疼痛の治療に使用されている。Δ9−テトラヒドロカンナビノールはアサの主要な有効成分であり、カンナビノイド受容体のアゴニストである（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，１９９〜２１５）。カンナビノイド受容体１型（ＣＢ1、Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１〜４）及びカンナビノイド受容体２型（ＣＢ2、Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１〜５）という２つのカンナビノイドＧタンパク質結合受容体がクローン化されている。ＣＢ1は、中枢では視床下部及び側坐核などの脳領域で、並びに末梢では肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で発現する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９〜１４０）。ＣＢ2は、単核細胞などの免疫細胞において主に発現し（Ｐａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３〜Ｈ１１３４）、特定の条件下では脳（Ｂｅｎｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７〜２８５）及び骨格筋（Ｃａｖｕｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５〜１１０）及び心筋（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６〜２５２）においても発現する。合成アゴニストを用いる薬理学、解剖学及び電気生理学の豊富なデータが示すところでは、ＣＢ1／ＣＢ2を介してのカンナビノイド信号の増加は、急性侵害受容の試験において鎮痛を促進し、慢性神経障害性及び炎症性疼痛のモデルにおいて痛覚過敏を抑制する（Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０；Ｇｕｉｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，３１９〜３３４）。
【０００４】
カンナビノイド受容体の合成アゴニストの有効性は、詳細に報告されている。更に、カンナビノイド受容体アンタゴニスト及びノックアウトマウスを使用した研究では、侵害受容の重要なモジュレーターとしての内因性カンナビノイド系を示唆している。アナンダミド（ＡＥＡ）（Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６〜９）及び２−アラキジノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９〜９７）が、２つの主な内因性カンナビノイドである。ＡＥＡは脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）により加水分解され、２−ＡＧはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３〜８８４）。ＦＡＡＨの遺伝的除去は、内因性ＡＥＡを増加させ、急性及び炎症性疼痛のモデルにおいてＣＢ1依存性鎮痛を生じ（Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００４，１０９，３１９〜２７）、これは内因性カンナビノイド系が自然に疼痛を抑制するように機能することを示す（Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０）。ＦＡＡＨノックアウトマウスを用いた内因性カンナビノイド濃度の構成増加とは異なり、特定のＦＡＡＨ阻害剤は一時的にＡＥＡ濃度を上昇させ、生体内で抗侵害受容を起こす（Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００３，９，７６〜８１）。内因性カンナビノイド介在の抗侵害受容状態の更なる証拠は、末梢における有害な刺激の後の中脳水道周囲灰白質内のＡＥＡの形成により（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９，９６，１２１９８〜２０３）、また逆に、脊髄におけるＣＢ1のアンチセンスＲＮＡを介した阻害に続く痛覚過敏の誘発により（Ｄｏｇｒｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００２，１００，２０３〜９）、示されている。
【０００５】
２−ＡＧに関しては、２−ＡＧの静脈内送達は、テイルフリック（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０）及びホットプレート（Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２００２，３０２，７３〜９）アッセイにおいて鎮痛をもたらす。対照的に、単独で与えられた２−ＡＧは、ホットプレートアッセイにおいて鎮痛作用を有さないが、他の２−モノアシルグリセロール（即ち、２−リノレオイルグリセロール及び２−パルミトイルグリセロール）と組み合わせた場合には、顕著な鎮痛が得られ、「随行効果（entourage effect）」と呼ばれる現象が生じることが実証された（Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５３，２３〜３１）。この「周囲」の２−モノアシルグリセロールは２−ＡＧとともに放出される内因性脂質であり、恐らくはＭＧＬの活性部位との競合により、２−ＡＧ分解を阻害することによってある程度、内因性カンナビノイドシグナル伝達を増強する。これは、合成ＭＧＬ阻害剤が同様の効果を有するであろうことを示唆する。実際、比較的弱い合成ＭＧＬ阻害剤であるＵＲＢ６０２は、急性炎症のマウスモデルにおいて痛覚抑制効果を示した（Ｃｏｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，７８７〜７９４）。
【０００６】
合成カンナビノイドアゴニストの使用は、カンナビノイドシグナル伝達の増加が鎮痛及び抗炎症効果を生じることを結論的に実証したが、これらの有益な効果を、これらの化合物の不必要な副作用から分離することは困難であった。別のアプローチでは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管において最も豊富に存在する内因性カンナビノイドである２−ＡＧ濃度を増加させることにより、内因性カンナビノイド系のシグナル伝達を強化し、これはＭＧＬの阻害によって達成され得る。したがって、ＭＧＬ阻害剤は、疼痛、炎症及びＣＮＳ障害（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０００，６，１３６１〜８０；Ｊｈａｖｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，６２４〜６３２；ＭｃＣａｒｂｅｒｇ  Ｂｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｔｈｅｒ，２００７，１４，４７５〜８３）、並びに、緑内障及び、眼球内圧の上昇から生じる疾病状態（Ｎｊｉｅ，Ｙａ  Ｆａｔｏｕ；Ｈｅ，Ｆａｎｇ；Ｑｉａｏ，Ｚｈｕａｎｈｏｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｚｈａｏ−Ｈｕｉ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８，８７（２）：１０６〜１４）の処置に潜在的に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2013540159.tif 000003
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は
ｉ）Ｃ6〜10アリールは、非置換であり、若しくはフルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換され、又は
ｉｉ）チアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）Ｃ6〜10アリール、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり、
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はそれぞれがトリフルオロメチル、メチル、クロロ、シアノ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素又はヒドロキシである）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容できる塩に関する。
【０００９】
同様に、本発明はとりわけ、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤、及び／又は薬学的に許容できる希釈剤並びに式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、それらからなる、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤及び／又は薬学的に許容できる希釈剤とを混合すること含む、それらからなる、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物の製造方法も提供する。
【００１１】
更に、本発明はとりわけ、疼痛などの、ＭＧＬ酵素の調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む対象でＭＧＬにより調節される障害を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を用いて処置又は改善する方法を提供する。
【００１２】
更に、本発明はとりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１５】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を指し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１６】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指し、アルケニル鎖は少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は少なくとも１つの三重結合を含む。
【００１７】
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環式又は多環式炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００１８】
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」は、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキル環を指す。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子とを含む３〜１０員環を有する非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語「ヘテロシクリル」には、１個若しくは２個の構成原子がＮである５〜７員の非芳香環、又は０、１若しくは２個の構成原子がＮであり、最大で２個の構成原子がＯ若しくはＳであり、少なくとも１個の構成原子がＮ、Ｏ若しくはＳでなければならない５〜７員の非芳香環が含まれ、場合により、この環は０〜１個の不飽和結合を含み、場合により、環が６員若しくは７員である場合には、最大で２個の不飽和結合を含む。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語「ヘテロシクリル」は、架橋して二環式の環を形成する、２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。かかる基は、完全に芳香族性とは見なされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環式の場合、ヘテロ環の両方の環は非芳香族性であり、少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。ヘテロ環基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に注記しない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２０】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式ヘテロ環を指す。ヘテロ環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子とを含む。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。特に注記しない限り、ベンゾ縮合ヘテロ環は、ベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。
【００２１】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子からなる不飽和の芳香族単環式又は二環式環を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環員を有し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含む芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語「ヘテロアリール」には、炭素原子からなり、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、５員又は６員の芳香族環も含まれる。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に注記しない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００２４】
用語「ホルミル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２５】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００２６】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００２７】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００２８】
【化２】
2013540159.tif 000004
【００２９】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００３０】
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００３１】
特に注記しない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００３２】
用語「対象」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３３】
用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。
【００３４】
用語「組成物」は、治療的有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。
【００３５】
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりＭＧＬの基質濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語「ＭＧＬにより調節される」は、疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びＣＮＳ障害などの、ＭＧＬ酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素の調節によって影響を受ける状態を指すのに使用される。
【００３６】
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、用語「影響」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、前記疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいは前記疾患、症候群、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群若しくは障害の進行を予防することを含む。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の、処置、改善及び／又は予防に有用である。ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の、処置、改善及び／又は予防の方法は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の、処置、改善及び／又は予防を必要としている対象（動物、哺乳類及びヒトを含む）に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を投与することを含み、からなり、及び／又は本質的になる。具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩は、疼痛；このような疼痛を引き起こす疾患、症候群、状態又は障害；炎症及び／又はＣＮＳ障害の、処置、改善及び／又は予防に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩は、炎症性疼痛、炎症性過敏症及び／又は神経因性疼痛の処置、改善及び／又は予防に有用であり、治療、改善及び／又は予防には、本明細書に定義される通りの、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を、これらを必要としている対象に投与することを含む。
【００３８】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛（labor）、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（pyresis）、熱傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除術後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛（sinus headache）、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎などの疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００３９】
炎症性疼痛のタイプの１つは、炎症性痛覚過敏／過敏症である。炎症性痛覚過敏の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大、並びに鼻過敏症などの疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏を処置、改善及び／又は予防する方法に関し、かかる処置を必要としている対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、化合物の塩又は化合物の溶媒和物を投与する工程を含む、からなる、及び／又はから本質的になる。更なる一実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏の処置のための方法に関し、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を、その炎症性体性痛覚過敏の処置を必要としている哺乳類に投与することを含む。
【００４１】
本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び／又は予防のための方法に関する。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００４２】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する異痛症が挙げられる。
【００４３】
更なる一実施形態において、本発明は、冷刺激に対する過敏症が存在する神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び／又は予防のための方法に関し、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容できる塩を、冷刺激に対する過敏症が存在する神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び／又は予防を必要としている対象に投与する工程を含む、からなる、及び／又はから本質的になる。
【００４４】
更なる一実施形態において、本発明は、ＣＮＳ疾患の処置、改善及び／又は予防のための方法に関する。ＣＮＳ疾患の例としては、不安（例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害）、並びに抑うつ（例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病）が挙げられる。
【００４５】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００４６】
【化３】
2013540159.tif 000005
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｃ）ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり、
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はそれぞれがクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はそれぞれがトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
ｄ）ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり、
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、場合によりトリフルオロメチル、メチル、クロロ又はフルオロ置換基のうちの１つ又は２つで独立して置換され、
ｅ）Ｒは水素であり、
並びに上記実施形態ａ）〜ｅ）の任意の組み合わせを含み、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。
【００４７】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００４８】
【化４】
2013540159.tif 000006
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチル若しくはフルオロで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり、
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素である）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。
【００４９】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００５０】
【化５】
2013540159.tif 000007
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾリル、イソチアゾリル及び１Ｈ−ピロリルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素又はヒドロキシである）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。
【００５１】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００５２】
【化６】
2013540159.tif 000008
（式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され、
ａ）群は、非置換フェニル、又はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾリル、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イルからなる群から選択される非置換ヘテロアリールであり、
ｂ）群は
ｉ）フェニル、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチルのフェニル基が非置換であり、若しくはトリフルオロメチルで置換された、フェニルメチル−フェニル、又は
ｉｖ）１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−イルであり、
フェニルメチル−フェニル以外のｂ）群は、非置換であり、又はクロロ、フルオロ、メチル及びＲbからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し１つ以下の置換基がＲbであるものとし、
Ｒbは、トリフルオロメチル、チエニル、ピリジニル及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbの前記チエニル、ピリジニル及びフェニルは、非置換であり、又はトリフルオロメチル、メチル、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、
Ｒは水素又はヒドロキシである）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬学的に許容できる塩を含む。
【００５３】
本発明の実施形態は、下記からなる群から選択される式（Ｉ）
【００５４】
【化７】
2013540159.tif 000009
（Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−３−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−５−イルであり、Ｚがビフェニル−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＯＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチルチエン−２−イル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、Ｚが２−フルオロ−４−フェニル−フェニルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−（３−フルオロフェニル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚがチアゾール−４−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、Ｚが１Ｈ−ピロール−２−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−フェニル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ＲがＯＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−フェニル−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イルであり、ＲがＨである化合物）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩形態を含む。
【００５５】
薬剤に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」を指す。しかしながら、他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩形態の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる好適な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合、薬学的に許容できる好適な塩としては、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、薬学的に許容できる代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００５６】
薬学的に許容できる塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−しょうのう酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【００５７】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であろう。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示され得ないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５８】
本発明の実施形態による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらはしたがって、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解するべきである。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００５９】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ形で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてもよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００６０】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、からなる、及び／又はから本質的になる医薬組成物を含む組成物に関し、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００６１】
【数１】
2013540159.tif 000010
【００６２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、からなる、及び／又はから本質的になる医薬組成物を含む組成物であり、その組成物は上記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、以下の式により求められる（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００６３】
【数２】
2013540159.tif 000011
【００６４】
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【００６５】
本発明の実施形態の化合物（その薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤及び／又は薬学的に許容できる希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる賦形剤、及び／又は薬学的に許容できる希釈剤を含む医薬組成物及び獣医学的組成物に関する。
【００６６】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【００６７】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤などの固体経口剤形は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形で投与されてもよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００６８】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００６９】
別の方法としては、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与されることができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布されることができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、からなる、及び／又はから本質的になるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでもよい。代替的な投与手段は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００７０】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００７１】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含んで血液と等張な溶液を作製し得る、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００７２】
口腔又は舌下投与に関しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で調製され得る錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００７３】
更なる例として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを活性成分として含む医薬組成物は、化合物を通常の薬学的配合技術に従う薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる希釈剤、及び／又は薬学的に許容できる賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤では、好適な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル及び錠剤などの固体経口製剤では、好適な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体経口製剤はまた、場合により、糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のためには、担体、賦形剤及び希釈剤は通常滅菌水を含み、溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液もまた、水性の担体を可溶化剤及び保存料などの適切な添加物と共に使用して調製することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。
【００７５】
経口投与の場合、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む錠剤として提供されることが好ましい。
【００７６】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。
【００７７】
投与する式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態又は障害の進行によって変化する。加えて、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な対象に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在する場合があり、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている対象に使用する場合は常に、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立された組成物及び投与レジメンを用いて投与され得る。
【００７９】
ＭＧＬ阻害剤として、式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、状態又は障害が、ＭＧＬ酵素の調節、例えば阻害などにより影響される動物、哺乳動物及びヒトを含む対象の疾患、症候群、状態又は障害を処置及び予防するための方法に有用である。そのような方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物を、その処置を必要としている動物、哺乳動物及びヒトを含む対象に投与することを含み、からなり、及び／又はから本質的になる。
【００８０】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００８１】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００８２】
【表１】
2013540159.tif 000012
【００８３】
スキームＡは、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体の合成経路を示す。
【００８４】
【化８】
2013540159.tif 000013
【００８５】
式Ａ１（式中、Ｐは、従来のアミノ保護基である）の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ａ１の化合物を、非プロトン性溶媒中、ＴＭＳ−Ｃｌの存在下で亜鉛金属で処理した後、パラジウム触媒の存在下で式Ａ２の化合物を加えて、式Ａ３の化合物を得ることができる。臭化ベンジルで処理して、式Ａ４の臭化ピリジニウムを得る。式Ａ４の化合物を、エタノールなどの有機アルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下で式Ａ５の化合物に還元することができる。ベンジル基の除去と二重結合の還元は、パラジウム触媒による水素化により達成されて、式Ａ６の所望の中間体を得ることができる。
【００８６】
スキームＢは、Ｙ及びＺが本明細書で定義された通りであり、式（Ｉ）のＲが水素である、式（Ｉ）−Ｂの化合物の調製経路を示す。
【００８７】
【化９】
2013540159.tif 000014
【００８８】
式Ａ３の化合物のアミノ保護基（Ｐ）を従来の合成方法により除去して、式Ｂ１の第二級アミンを得ることができる。アミノ基を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ｂ２（式中、Ｑはヒドロキシである）のカルボン酸とカップリングさせて、式Ｂ３のアミドを得ることができる。同様に、式Ｂ２（式中、Ｑはクロロである）の酸塩化物を使用して、式Ｂ１の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を加えて、式Ｂ３のアミドを得ることができる。式Ｂ３の化合物のピリジン環の還元は、パラジウム触媒による水素化により達成されて、式Ｂ４の化合物を得ることができる。適切にＹ−置換された式Ｂ５のカルボン酸又は酸塩化物の第２のアシル化により、式（Ｉ）−Ｂの化合物が得られ、式（Ｉ）のＲは水素である。
【００８９】
スキームＣは、Ｙ及びＺが本明細書で定義された通りであり、式（Ｉ）のＲが水素である、式（Ｉ）−Ｂの化合物の代替的な調製経路を示す。
【００９０】
【化１０】
2013540159.tif 000015
【００９１】
式Ａ６の化合物を、スキームＢで記載した合成方法に従ってアシル化して、式Ｃ１の化合物を得ることができる。従来のアミノ脱保護により式Ｃ２のアミンを得、これは前述したような第２アシル化を受けて、式（Ｉ）−Ｂの化合物を得ることができる。
【００９２】
スキームＤは、Ｙ及びＺが本明細書で定義された通りであり、式（Ｉ）のＲがヒドロキシである、式（Ｉ）−Ｄの化合物の調製経路を示す。
【００９３】
【化１１】
2013540159.tif 000016
【００９４】
式Ｄ１及びＤ２の化合物は市販されており、又は科学的文献に記載される既知の方法で調製することができる。式Ｄ１の化合物を、非プロトン性溶媒中、ＨＭＰＡの存在下でヨウ化サマリウムで処理した後、式Ｄ２のケトンを加えて、式Ｄ３の縮合生成物を得ることができる。ベンズヒドリル基をパラジウム触媒による水素化により除去して、式Ｄ４の遊離アミンを得ることができる。式Ｄ４のアミンを、本明細書にて前述した方法により式Ｂ２のＺ−置換化合物でアシル化して、式（Ｉ）−Ｄの化合物を得ることができる。
【００９５】
スキームＥは、Ｙ及びＺが本明細書で定義された通りであり、式（Ｉ）のＲがヒドロキシである、式（Ｉ）−Ｄの化合物の代替的な調製経路を示す。
【００９６】
【化１２】
2013540159.tif 000017
【００９７】
式Ｄ１の化合物をヨウ化サマリウム及びＨＭＰＡの存在下で式Ｅ１の化合物と縮合させて、式Ｅ２の化合物を得ることができる。従来の合成方法を使用してアミノ保護基（Ｐ）を除去することで、式Ｅ３の化合物が得られる。式Ｂ５の化合物でアシル化して式Ｅ４の化合物を得、この化合物のベンズヒドリル基を除去した後、式Ｅ５の遊離アミンが得られる。適切にＺ−置換された式Ｂ２のカルボン酸又は酸塩化物の第２のアシル化により、式（Ｉ）−Ｄの化合物が得られる。
【実施例】
【００９８】
（実施例１）
【００９９】
【化１３】
2013540159.tif 000018
【０１００】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、１ｃ。熱電対、電磁攪拌器、冷却器、加熱マントル及びＮ2入口アダプタを備えた１リットルの３口丸底フラスコに、無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１００ｍＬ）及び亜鉛（４２．９４ｇ、６５０．２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を２０℃で撹拌する一方、１，２−ジブロモエタン（ＤＢＥ、５．３８ｍＬ、６２．３４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳ−Ｃｌ、７．５４ｍＬ、５９．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、温度を６５℃の下方に維持する速度で３０分かけて加えた。得られたスラリーを１５分間熟成させた。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート１ａ（１２２．７８ｇ、４２０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０１ｍＬ）溶液を、温度を６５℃の下方に維持する速度で１時間かけて滴加し、２０℃にゆっくり冷却しながら、乳状懸濁液を３０分間撹拌した。
【０１０１】
熱電対、機械的撹拌機、冷却器、加熱マントル及びＮ2入口アダプタを備えた別の３リットルの４口丸底フラスコに、Ｎ2下で、ＤＭＡ（２５５ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．７３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．１９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）及び４−ヨードピリジン１ｂ（８０．０ｇ、３８２．４４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を交互の真空／Ｎ2パージにより脱ガスした。上記にて調製したＤＭＡ中の化合物１ａのヨウ化亜鉛試薬を、懸濁液として加えた。この混合物を真空／Ｎ2により２回脱ガスした後、８０℃に加熱した。（注記：反応は発熱性であった。）反応の進行をＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視し、反応は２時間後に完了した。反応混合物を４０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。不溶材料（過剰なＺｎ及びＣｕ錯体／塩）をケイソウ土パッドを通して除去し、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。一緒にした濾液を１Ｎ  ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．８Ｌ）と共に２０℃で３０分間撹拌し、水性層（ｐＨ＝５〜６）を、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（〜４８０ｍＬ）を使用してｐＨ＝９〜１０に調整し、その間、有意な量の茶色沈殿物が形成された。この沈殿物を紙濾過により除去し、脱イオン水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した水性相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（０．８Ｌ×２）で処理し、１５分間撹拌し（再度繰り返した）、５％  ＮａＨＳＯ3水溶液（５００ｍＬ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機溶媒を家庭用真空（〜１５．９ｋＰａ（１２０ｍｍＨｇ））、次いで高真空（１．５９ｋＰａ（１２ｍｍＨｇ））下にて６６℃で濃縮して、８０．１ｇ（単離収率８９％）の粗化合物１ｃを油として得（２５４ｎｍにて純度８８％、２３０ｎｍにて純度８６％；ＨＰＬＣ面積％。保持時間＝２．３９分）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１０２】
Ｂ．１−ベンジル−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−１−イウムブロミド、１ｅ。熱電対、機械的撹拌機、冷却器及びＮ2入口アダプタを備えた２リットルの４口丸底フラスコに、粗化合物１ｃ（７８．２２ｇ、２９０．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０３ｍＬ）を入れた。この混合物を２０℃で撹拌し、臭化ベンジル１ｄ（３６．４１ｍＬ、２９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に暖め、１時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、溶媒を家庭用／高真空下にて６０℃で濃縮した。得られた材料をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で１回追跡（chase）して、１２８．９ｇ（単離収率１０９％；純度８０〜８４％；ＨＰＬＣ面積％を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．６１分）の粗１ｅをシロップとして得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１０３】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、１ｆ。熱電対、機械的撹拌機、冷却器及びＮ2入口アダプタを備えた３リットルの４口丸底フラスコに、粗化合物１ｅ（１１７．７３ｇ、２３２．４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０４Ｌ）を入れた。この溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｇ、４６４．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、徐々に２０℃に暖め、１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、半飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ、５０ｍＬの脱イオン水を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3に加えて調製）でクエンチした。有機溶媒を家庭用真空下にて６０℃で湿潤固体に濃縮し、これをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、半飽和ＮａＨＣＯ3（１Ｌ）と共に１０分間撹拌した。相分離後、乳状水性層（ｐＨ＝６〜７）を、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ＝１０〜１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、家庭用／高真空下にて６０℃で濃縮して９８．７ｇの粗１ｆをシロップとして得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ  ２０／８０／０〜５０／５０／３）を使用して精製して、６７．１１ｇ（単離収率９１％、２１０ｎｍにて純度９５％；ＨＰＬＣ面積％）の化合物１ｆを黄色シロップとして得た。
【０１０４】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、１ｇ。５００ｍＬのＰａｒｒ製の耐圧瓶に化合物１ｆ（１８．４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５２ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）2（１．９１ｇ）を入れた。この混合物をＮ2でパージした後、０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ2雰囲気下にて２０℃で振盪した。４０時間後、Ｈ2を除去し、１ｆとジヒドロ−１ｆと１ｇの混合物に追加のＰｄ（ＯＨ）2（１．９ｇ）を加え、これをＮ2で２回パージし、０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ2雰囲気下にて２０℃で更に５６時間振盪した。ケイソウ土パッドを通した濾過により触媒を除去し、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を高真空（〜１．３３ｋＰａ（１０ｍｍＨｇ））下にて５０℃で濃縮して、１３．４ｇ（単離収率１０３％、２１０ｎｍにて純度９７％、ＨＰＬＣ面積％）の純粋な化合物１ｇを僅かに黄色がかった高粘度油として得、これは1Ｈ−ＮＭＲ分析により微量のＥｔＯＨ残留物を含んでいた。
【０１０５】
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（チアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、１ｉ。撹拌している化合物１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ、３．４４ｇ）及びチアゾール−２−カルボン酸１ｈ（１５．７ｍｍｏｌ、２．０３ｇ）の５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４２．９ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（１７．２ｍｍｏｌ、６．５３ｇ）を加え、この混合物を２０℃で５時間撹拌した。この混合物に水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３．８ｇ（収率７５％）の化合物１ｉを生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋Ｎａ+），２９６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8），２５２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2）。
【０１０６】
Ｆ．（４−（アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、１ｊ。ＴＦＡ（２０ｍＬ）の一部を、化合物１ｉ（１０．８ｍｍｏｌ、３．８ｇ）の１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に加えた。この溶液を、２０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とに分配した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、２．６ｇ（収率８５％）の化合物１ｊが生じ、これを精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
Ｇ．４−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン、Ｃｐｄ  ２９。撹拌している化合物１ｊ（１．５９ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）及び３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１ｋ（１．７５ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）の１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６．３７ｍｍｏｌ、０．８９ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（１．９１ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、２１０ｍｇ（収率２６％）のＣｐｄ  ２９が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５〜７．８５（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１５〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８２〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．６３（ｍ，１Ｈ），１．６７〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．０５〜１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４。０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
上記の実施例１に記載した操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１０９】
【表２】
2013540159.tif 000019
【０１１０】
（実施例２）
【０１１１】
【化１４】
2013540159.tif 000020
【０１１２】
Ａ．３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、２ｂ。塩化チオニル（７３．７ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ）を、４−フルオロケイ皮酸２ａ（２１．１ｍｍｏｌ、３．５ｇ）とピリジン（２．５３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物を１３５℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。粗混合物を熱ヘキサンで粉砕して、固体ピリジニウム塩酸塩副産物を除去した。一緒にしたヘキサン溶液から化合物２ｂを単離した。
【０１１３】
Ｂ．４−｛１−［（３−クロロ−６−フルオロフェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン、Ｃｐｄ  ８）化合物２ｂ（０．４５ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液を、化合物１ｊのモノＴＦＡ塩（０．４１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のＥｔ3Ｎ（２．４６ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３時間攪拌した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、１８ｍｇ（収率９％）のＣｐｄ  ８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２〜５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８４〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．１０〜１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
上記の実施例２に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１１５】
【表３】
2013540159.tif 000021
【０１１６】
（実施例３）
【０１１７】
【化１５】
2013540159.tif 000022
【０１１８】
Ａ．３−メチル−６−クロロ−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、３ｃ。チオグリコール酸メチル３ｂ（３０．３ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ）を、ＮａＨ（６０％油分散液、７５．８ｍｍｏｌ、３．０３ｇ）の１０ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁液に２０℃で滴加した。この混合物を１５分間撹拌し、１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン３ａ（２４．３ｍｍｏｌ、５．０ｇ）の１０ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、化合物３ｃを白色固体として生じた。
【０１１９】
Ｂ．４−（１−｛［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン、Ｃｐｄ  ２０。撹拌している化合物１ｊのモノＴＦＡ塩（０．２７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び化合物３ｃ（０．３０ｍｍｏｌ、７８ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．０９ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、３４ｍｇ（収率２５％）のＣｐｄ  ２０が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５６４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３２４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７２．５９（ｍ，１Ｈ），１．７０２．００（ｍ，３Ｈ），１．０３１．３５（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】
上記の実施例３に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１２１】
【表４】
2013540159.tif 000023
【０１２２】
（実施例４）
【０１２３】
【化１６】
2013540159.tif 000024
【０１２４】
Ａ．３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、４ｃ。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．４９ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）の一部を、４−ブロモ安息香酸４ａ（１４．９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）、３−トリフルオロメチルボロン酸４ｂ（１７．９ｍｍｏｌ、３．４ｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（３７．３ｍｍｏｌ、１２．２ｇ）の３０ｍＬのジオキサン及び７．５ｍＬのＥｔＯＨ中の懸濁液に加えた。この混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却後、固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2を残留物に加え、得られた固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥して、３．５８ｇ（収率８６％）の化合物４ｃが生じ、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０１２５】
Ｂ．１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−４−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン、Ｃｐｄ  １６。撹拌している化合物１ｊのモノＴＦＡ塩（０．２７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び化合物４ｃ（０．３０ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．０９ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、５７ｍｇ（収率４２％）のＣｐｄ  １６が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７３〜７．８３（ｍ，５Ｈ），７．６３〜７．７３（ｍ，２Ｈ），５．２４〜５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３〜４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０〜４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４４〜２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７３〜２．００（ｍ，３Ｈ），１．０８〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
上記の実施例４に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１２７】
【化１７】
2013540159.tif 000025
【０１２８】
上記の実施例４に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１２９】
【表５−１】
2013540159.tif 000026
【０１３０】
【表５−２】
2013540159.tif 000027
【０１３１】
（実施例５）
【０１３２】
【化１８】
2013540159.tif 000028
【０１３３】
Ａ．メチル４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート、５ｂ。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．８７ｍｍｏｌ、０．６４ｇ）の一部を、メチル４−（ブロモメチル）ベンエート５ａ（８．７３ｍｍｏｌ、２．０ｇ）、３−トリフルオロメチルボロン酸４ｂ（１０．５ｍｍｏｌ、１．９９ｇ）及びＮａ2ＣＯ3（１７．５ｍｍｏｌ、１．８５ｇ）の２０ｍＬのジオキサン及び５ｍＬの水中の懸濁液に加えた。この混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却後、固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、２．２ｇ（収率８５％）の化合物５ｂを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３４】
Ｂ．４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸、５ｃ。１Ｎ  ＮａＯＨ（１２．９ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ）水溶液を、化合物５ｂ（６．４６ｍｍｏｌ、１．９ｇ）の７５ｍＬのＥｔＯＨ中の縣濁液に加えた。この混合物を２０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた固体を濾過により収集し、乾燥して、１．６ｇ（８７％）の化合物５ｃを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
Ｃ．１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−４−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン、Ｃｐｄ  １９。撹拌している化合物１ｊのモノＴＦＡ塩（０．２７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び化合物５ｃ（０．３０ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．０９ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、４６ｍｇ（収率３３％）のＣｐｄ  １９を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６４（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２８〜７．３６（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０７〜４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．９３（ｍ，３Ｈ），１．０３〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
上記の実施例５に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１３７】
【化１９】
2013540159.tif 000029
【０１３８】
上記の実施例５に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１３９】
【表６】
2013540159.tif 000030
【０１４０】
（実施例６）
【０１４１】
【化２０】
2013540159.tif 000031
【０１４２】
Ａ．２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸、６ｃ。メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンエート６ａ（２９．９ｍｍｏｌ、５．０ｇ）及びベンズアルデヒド６ｂ（２９．９ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）の１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を、２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１５０ｍＬのアセトニトリルと混合した。酢酸鉛（ＩＶ）（２９．９ｍｍｏｌ、１３．３ｇ）を一部で加え、混合物を２０分間還流した。冷却後、沈殿物を濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄溶液を、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２０ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）と５０℃で２０時間混合した。冷却後、反応混合物を酸性化し、濾過して、６．０ｇ（７９％）の化合物６ｃを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
Ｂ．２−フェニル−６−（｛３−［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３−ベンゾオキサゾール、Ｃｐｄ  ２８。撹拌している化合物１ｊ（０．４０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び化合物６ｃ（０．４４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．５９ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、７５ｍｇ（収率３９％）のＣｐｄ  ２８を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２３〜８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６８（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９２〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７２〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．１０〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４４】
上記の実施例６に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１４５】
【表７】
2013540159.tif 000032
【０１４６】
（実施例７）
【０１４７】
【化２１】
2013540159.tif 000033
【０１４８】
Ａ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、７ｃ。メチルインドール−５−カルボキシレート７ａ（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン７ｂ（２ｍＬ、１８．２１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．５４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５９１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて２２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、化合物７ｃ（０．５８ｇ）を与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４９】
Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸、７ｄ。メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート７ｃ（０．５８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で５日間撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に加えて、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、０．５ｇの化合物７ｄを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５０】
Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール、Ｃｐｄ  ３０。撹拌している化合物１ｊ（０．４０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び化合物７ｄ（０．４４ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．５９ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、１６５ｍｇ（収率８５％）のＣｐｄ  ３０を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１０〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３〜２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．９８（ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５１】
上記の実施例７に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１５２】
【化２２】
2013540159.tif 000034
【０１５３】
上記の実施例７に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１５４】
【表８】
2013540159.tif 000035
【０１５５】
（実施例８）
【０１５６】
【化２３】
2013540159.tif 000036
【０１５７】
Ａ．メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、８ｂ。メチルインドール−５−カルボキシレート７ａ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−３，４−ジフルオロ−ベンゼン８ａ（１．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ3ＰＯ4（６．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で７時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。この溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３．０ｇの化合物８ｂを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５８】
Ｂ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸、８ｃ。メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート８ｂ（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中の混合物を、室温で５日間撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に加えて、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、２．８５ｇの化合物８ｃを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５９】
Ｃ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール、Ｃｐｄ  ３２。撹拌している化合物１ｊ（０．４０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）及び化合物８ｃ（０．４４ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）の４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１．５９ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を加えた。２０℃で２０分後、ＨＡＴＵ（０．４８ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、１１８ｍｇ（収率５８％）のＣｐｄ  ３２を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２〜５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４〜４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８９〜４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７０〜２．００（ｍ，３Ｈ），１．０９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６０】
上記の実施例８に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１６１】
【化２４】
2013540159.tif 000037
【０１６２】
【化２５】
2013540159.tif 000038
【０１６３】
上記の実施例８に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１６４】
【表９】
2013540159.tif 000039
【０１６５】
（実施例９）
【０１６６】
【化２６】
2013540159.tif 000040
【０１６７】
Ａ．メチル４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート、９ｃ。メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート９ａ（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン９ｂ（４．３４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物に水を加え、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。粗化合物９ｃを、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１６８】
Ｂ．メチル３−アミノ−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート、９ｄ。化合物９ｃ（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で撹拌した。４時間後、この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にゆっくり加えた。固体を濾過により収集し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾液を濃縮した。粗化合物９ｄを、更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６９】
Ｃ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、９ｅ。化合物９ｄ（０．１８ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）とオルトぎ酸トリメチル（０．７ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を５時間還流した後、室温に冷却した。この混合物に水を加えた、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。粗化合物９ｅを、更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７０】
Ｄ．１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、９ｆ。化合物９ｅ（０．１８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗化合物９ｆを分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７１】
Ｅ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｃｐｄ  ８１。化合物１ｊ（０．０５８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０９９ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、化合物９ｆ（０．０５０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。水（６ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、４６ｍｇ（収率４７％）のＣｐｄ  ８１を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６７〜７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２３〜５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５７〜４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４〜４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７０〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．０９〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７２】
上記の実施例９に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１７３】
【化２７】
2013540159.tif 000041
【０１７４】
上記の実施例９に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１７５】
【表１０】
2013540159.tif 000042
【０１７６】
（実施例１０）
【０１７７】
【化２８】
2013540159.tif 000043
【０１７８】
Ａ．メチル２−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、１０ａ。実施例９で記載した方法を用いて、工程Ｃのオルトギ酸トリメチルをオルト酢酸トリメチルで置き換えることにより、表題の化合物１０ａを調製した。粗化合物１０ａを更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７９】
Ｂ．２−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、１０ｂ。実施例９で記載した方法を用いて、工程Ｄの化合物９ｅを化合物１０ａで置き換えることにより、表題の化合物１０ｂを調製した。粗生成物１０ｂを、更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８０】
Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（｛３−［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、Ｃｐｄ  ８７。実施例９で記載した方法を用いて、工程Ｅの化合物９ｆを化合物１０ｂで置き換えることにより、表題の化合物Ｃｐｄ  ８７を調製した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、２３ｍｇ（収率５０％）のＣｐｄ  ８７を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜４．２４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４〜２．００（ｍ，３Ｈ），１．１５〜１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８１】
上記の実施例１０に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１８２】
【化２９】
2013540159.tif 000044
【０１８３】
上記の実施例１０に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１８４】
【表１１】
2013540159.tif 000045
【０１８５】
（実施例１１）
【０１８６】
【化３０】
2013540159.tif 000046
【０１８７】
Ａ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、１１ａ。化合物９ｄ（０．２０ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を、９０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で数回洗浄した。粗生成物１１ａを、更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８８】
Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、１１ｂ。実施例９で記載した方法を用いて、工程Ｄの化合物９ｅを化合物１１ａで置き換えることにより、表題の化合物１１ｂを調製した。粗化合物１１ｂを更に精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８９】
Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、Ｃｐｄ  ９７。実施例９で記載した方法を用いて、工程Ｅの化合物９ｆを化合物１１ｂで置き換えることにより、表題の化合物Ｃｐｄ  ９７を調製した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、５１ｍｇ（収率３２％）のＣｐｄ  ９７を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ＝７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５６〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１〜４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１５〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７１〜２．００（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９０】
上記の実施例１１に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１９１】
【化３１】
2013540159.tif 000047
【０１９２】
上記の実施例１１に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１９３】
【表１２】
2013540159.tif 000048
【０１９４】
（実施例１２）
【０１９５】
【化３２】
2013540159.tif 000049
【０１９６】
Ａ．３−（ピリジン−４−イル）アゼチジン、１２ａ。化合物１ｃを３Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＴＨＦの混合物に溶解し、化合物１ｃが完全に消費されるまで撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水性残留物を凍結乾燥して化合物１２ａをジ塩酸塩として与え、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１９７】
Ｂ．［１，１’−ビフェニル］−４−イル−（３−（ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン、１２ｃ。化合物１２ａ（４．５ｍｍｏｌ、９２８ｍｇ）、［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸１２ｂ（４．９５ｍｍｏｌ、９８０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６．４３ｍｍｏｌ、２．４４ｇ）及びＤＩＥＡ（２０．２ｍｍｏｌ、３．４９ｍＬ）をＤＭＦ中で一緒にし、２０℃で２０時間撹拌した。粗反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物１２ｃを与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．５６〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１２〜４．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９８】
Ｃ．［１，１’−ビフェニル］−４−イル−（３−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン、１２ｄ。化合物１２ｃ及び１０％炭素上パラジウムを、Ｐａｒｒ製の耐圧瓶内の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とエタノールの１：５混合物中で一緒にした。この混合物をＮ2でパージした後、０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）Ｈ2雰囲気下にて２０℃で振盪した。反応が完了した際、ケイソウ土パッドを通した濾過により触媒を除去した。濾液を濃縮し、凍結乾燥して、化合物１２ｄを定量的収率にて塩酸塩として提供した。
【０１９９】
Ｄ．４−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン、Ｃｐｄ  ２。化合物１２ｄのＨＣｌ塩（０．２８ｍｍｏｌ、９８ｍｇ）、チアゾール−２−カルボン酸１ｈ（０．３３ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）及びＨＢＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）の２．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液を１０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（１．１ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。粗反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｃｐｄ  ２を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５３〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４〜７．３３（ｍ，１Ｈ），５．１３〜５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．０７〜３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７３〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．９１（ｍ，３Ｈ），０．９９〜１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２００】
上記の実施例１２に記載した手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２０１】
【表１３】
2013540159.tif 000050
【０２０２】
（実施例１３）
【０２０３】
【化３３】
2013540159.tif 000051
【０２０４】
Ａ．（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、１３ｃ。１−ベンズヒドリル−３−ヨードアゼチジン１３ａ（１．４ｍｍｏｌ、４９０ｍｇ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、ＳｍＩ2（０．１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３ｍｍｏｌ、３０ｍＬ）と１．７ｍＬのＨＭＰＡの撹拌混合物に加えた。５分後、１−ベンゾイルピペリジン−４−オン１３ｂ（３．１ｍｍｏｌ、６２６ｍｇ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、ケイソウ土パッドを通して懸濁液を濾過した。固体をクロロホルムで洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（収率５５％）の化合物１３ｃ（モノＴＦＡ塩）を黄色油として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０５】
Ｂ．（４−（アゼチジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、１３ｄ。化合物１３ｃのモノＴＦＡ塩（０．３４ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）及び１０％炭素上パラジウム（４０ｍｇ）を、Ｐａｒｒ製の耐圧瓶内にて３０ｍＬのエタノール中で一緒にした。この混合物をＮ2でパージした後、０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）Ｈ2雰囲気下にて２０℃で２０時間振盪した。ケイソウ土パッドを通した濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。水、ＣＨ2Ｃｌ2及びＨＣｌ水溶液を加え、混合物を冷凍及び凍結乾燥して、８２ｍｇ（収率８１％）の化合物１３ｄ（モノＨＣｌ塩）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０６】
Ｃ．１−（フェニルカルボニル）−４−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、Ｃｐｄ  ６。５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１３ｅ（０．３０ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．８３ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．３３ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を、１０分間撹拌した。化合物１３ｄ（０．２８ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）のＨＣｌ塩を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、３ｇのシリカゲル炭酸塩（silica gel carbonate）及び３ｇのアミノプロピルシリカゲルを通して、溶離液としてＣＨ3ＣＮを使用して濾過した。ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇ（収率３３％）のＣｐｄ  ６を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１３〜８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．４２（ｍ，５Ｈ），４．４４〜４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３９（ｍ，Ｊ＝１５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８〜４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７〜１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．５６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０７】
（実施例１４）
【０２０８】
【化３４】
2013540159.tif 000052
【０２０９】
Ａ．（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、１４ｂ。１−ベンズヒドリル−３−ヨードアゼチジン１３ａ（４．７５ｍｍｏｌ、１．６６ｇ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、ＳｍＩ2（０．１Ｍ  ＴＨＦ溶液、９．９８ｍｍｏｌ、９９．８ｍＬ）と５．６ｍＬのＨＭＰＡの撹拌混合物に加えた。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１４ａ（４．７５ｍｍｏｌ、０．９５ｇ）の１５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、ケイソウ土パッドを通して懸濁液を濾過した。固体をクロロホルムで洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇ（収率４５％）の純度９０％の化合物１４ｂを透明油として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１０】
Ｂ．４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、１４ｃ。実施例１、工程Ｆに記載した手順に従って、化合物１ｉを化合物１４ｂで置き換えることにより、化合物１４ｃを調製した。
【０２１１】
Ｃ．（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、１４ｄ。チアゾール−２−カルボン酸１ｈ（１．７９ｍｍｏｌ、２３２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（６．５３ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１．９６ｍｍｏｌ、７４２ｍｇ）の１１ｍＬのＤＭＦ中の溶液を、１０分間撹拌した。化合物１４ｃ（１．６３ｍｍｏｌ、５２６ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、２９８ｍｇ（収率３３％）の化合物１４ｄを淡黄色粉末として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
Ｄ．４（４−（アゼチジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、１４ｅ。１−クロロエチルクロロホルメート（７．０６ｍｍｏｌ、０．７６ｍＬ）を、氷水浴内の、化合物１４ｄの２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に滴加した。３０分後、冷却浴を除去し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、２０ｍＬのＭｅＯＨを加え、得られた溶液を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。水性相を凍結乾燥して化合物１４ｅを与え、これを精製することなく次の工程に持ち込んだ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１３】
Ｅ．１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−４−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール、Ｃｐｄ  ９４。６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１４ｆ（０．３０ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．９８ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．３０ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を１０分間撹拌した。化合物１４ｅ（０．２５ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）を加え、この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、７７ｍｇ（収率６２％）のＣｐｄ  ９４を白色粉末として与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２〜８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６〜４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６〜４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．８６（ｍ，Ｊ＝１４．８，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６〜１．６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１４】
生物学的実施例
インビトロ実験
（実施例１）
ＭＧＬ酵素活性アッセイ
全ての速度論ベースのアッセイは、黒色の３８４ウェルのポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）内にて合計容量３０μＬで行った。基質４−メチルウンベリフェリルブチラート（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）と、精製変異ＭＧＬ（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）又は精製野生型ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ  ６Ｈ−１１−３１３）のいずれかとを別々に、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．００１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有する２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）中で希釈した。４ＭＵ−Ｂ（最終濃度を１０μＭにするため１．２Ｘ溶液２５μＬ）を添加する前に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用い、アッセイプレート中に式（Ｉ）の化合物をプレ分散（５０ｎＬ）させた後、酵素（最終濃度を５ｎＭにするため６Ｘ溶液５μＬ）を加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は１７〜０．０００３μＭの範囲であった。４ＭＵ−Ｂの開裂による蛍光変化を、それぞれ３３５及び４４０ｎｍの波長の励起及び放出に関し、バンド幅１０ｎｍ（Ｓａｆｉｒｅ2、Ｔｅｃａｎ）で３７℃で５分にわたってモニターした。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値は、Ｅｘｃｅｌを用い、阻害剤濃度の関数として、活性分率の濃度−反応プロットにこの式を適合させて判定された。
【０２１６】
【表１４−１】
2013540159.tif 000053
【０２１７】
【表１４−２】
2013540159.tif 000054
【０２１８】
【表１４−３】
2013540159.tif 000055
【０２１９】
（実施例２）
２−ＡＧ堆積アッセイ
ＭＧＬの阻害に起因する２−ＡＧの堆積を測定するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ製のホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ＰＴ３００）を用いて、ラットの脳１ｇを、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び２０ｍＭのグルコースを含有している２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）１０ｍＬにホモジナイズした。式（Ｉ）の化合物（１０μＭ）を、ラットの脳懸濁物（５０ｍｇ）と共にプレインキュベートした。３７℃で１５分のインキュベーション後、ＣａＣｌ2（最終濃度＝１０ｍＭ）を添加し、次いで合計容量５ｍＬで３７℃にて１５分間にわたってインキュベートした。反応を、６ｍＬの有機溶媒抽出溶液（２：１比クロロホルム／メタノール）で停止させた。次の等式に従い、有機層中に堆積した２−ＡＧをＨＰＬＣ／ＭＳ法により測定した。
ビヒクル百分率＝（化合物存在下での２−ＡＧの堆積／ビヒクル中での２−ＡＧの堆積）×１００
【０２２０】
【表１５−１】
2013540159.tif 000056
【０２２１】
【表１５−２】
2013540159.tif 000057
【０２２２】
（実施例３）
ＭＧＬ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ−変異体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）アッセイは、タンパク質1,2の熱安定性を測定する、３８４ウェルのプレートベースのアッセイである。この実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣから販売されている機器を使用して実施された。全ての実験において、ＴＦ染料は１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用した最終的なＴＦアッセイ条件は、０．０７ｍｇ／ｍＬの変異ＭＧＬ、１００μＭのＡＮＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０／５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）であった。
【０２２３】
スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液を含んでいた。濃度応答の追跡研究では、化合物は予め分配されたプレートに配置され（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）、化合物は１００％  ＤＭＳＯで、一連の１１本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム１２及び２４は、ＤＭＳＯ参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験の両方について、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒを用い、化合物のアリコート（４６ｎＬ）を直接、３８４ウェル黒色アッセイプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に機械的に前分散させた。本開示の化合物を分散させた後、タンパク質及び染料溶液を加えて、最終アッセイ容量３μＬを得た。蒸発を防ぐため、アッセイ溶液には１μＬのシリコーンオイル（Ｆｌｕｋａ、ＤＣ  ２００型：８５４１１）を積層した。
【０２２４】
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いで全ての実験について１℃／分のランプ速度で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ；＞６  ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間２０秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Ｔm1を得るために標準方程式に代入した。
【０２２５】
１．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０。
２．Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６。
【０２２６】
Ｔmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式（Ｉ）の化合物のＫd値を算出した。一部の実験については、開始１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液の濃度を測定するために、定量ＮＭＲ分光法（ｑＮＭＲ）使用し、同様の代入法を用いてｑＫdを算出した。
【０２２７】
【表１６−１】
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【０２２８】
【表１６−２】
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【０２２９】
【表１６−３】
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【０２３０】
インビボ実験
（実施例４）
ＣＦＡ誘導による足放射熱過敏性
各ラットを試験チャンバ内の温かいガラス表面に置き、約１０分間順化させた。ガラスを介し、各後肢の足底面に放射熱刺激（光線）を順に集中させた。後肢が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の注射前に、各ラットについて、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時を記録した。次に、ＣＦＡを足底に注射してから２４時間後に、動物が熱刺激に対して示す応答潜時を再評価して、その動物のベースライン応答時間と比較した。応答潜時の少なくとも２５％の減少を示した（即ち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ後の潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物処置後の引き込み潜時は、通常、３０、６０、１２０、１８０及び３００分の固定された時間間隔で評価された。
【０２３１】
過敏性の逆転割合（Ｒ％）を２つの異なる方法：１）群平均値を用いて又は２）ラット個々の値を用いて算出した。より具体的には以下の通りである。
【０２３２】
方法１．全ての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏性Ｒ％を算出した。
逆転％＝［（群の処置応答−群のＣＦＡ応答）／（群のベースライン応答−群のＣＦＡ応答）］×１００
【０２３３】
試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転％についての結果が与えられる。
【０２３４】
方法２．一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏性のＲ％が各ラットについて別個に算出された。
逆転％＝［（個体の処置応答−個体のＣＦＡ応答）／（個体のベースライン応答−個体のＣＦＡ応答）］×１００
【０２３５】
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転％値の平均として得られる。
【０２３６】
【表１７】
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【０２３７】
（実施例５）
ＣＦＡ誘導による足圧過敏症
試験前に、ラットを１日２回、２日間、操作手順に順化させ得る。試験は、左後肢をポリテトラフルオロエチレンプラットホーム上に置き、ラット後肢の背側の第３中足骨と第４中足骨との間に、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ装置としても既知の鎮痛効果測定装置（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用して、先端が半球体の台座（plinth）（半径０．７ｍｍ）を用いて、線形に増加する機械的力（定速１．６７ｋＰａ／ｓ（１２．５ｍｍＨｇ／ｓ））を適用することからなる。終点は後肢の引き込みにより自動的に到達してもよく、終末力（単位グラム）が示されてもよい。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の注射前に、各動物について、機械的刺激に対する初期（ベースライン）応答閾値を記録してもよい。足底内へのＣＦＡの注射後４０時間、機械的刺激に対する動物の応答閾値を再評価し、動物のベースライン応答時間と比較してもよい。応答は、後肢を引き込むこと、後肢に対する刺激から逃れようともがくこと、又は鳴き声を上げることとして定義されてもよい。応答閾値の少なくとも２５％の減少を示した（即ち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含めてもよい。ＣＦＡ後の閾値を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与してもよい。処置後の引き込み閾値は、１時間経過時点で評価してもよい。後肢引き込み閾値を、次式に従って過敏症逆転百分率に変換してもよい。
逆転％＝［（処置後応答−投与前応答）／（ベースライン応答−投与前応答）］×１００
【０２３８】
（実施例６）
慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）誘導による神経因性疼痛モデル−冷アセトン過敏症試験
選択された化合物がＣＣＩ誘導による寒冷刺激過敏症を逆転させる能力について、雄のスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ）を使用して評価することができる。Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ．Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１）：８７〜１０７）に記載される通りに、吸入麻酔下で、４−０の縫合糸（chromic gut）により左の坐骨神経の４箇所を外科的にゆるく結紮してもよい。ＣＣＩ手術後１４〜３５日の間、対象を、ワイヤメッシュタイプの床をもつ高架式観察チャンバに配置してもよく、マルチ用量注射器を用い、後肢の足底表面上にアセトンを噴霧し、５回適用してもよい（０．０５ｍＬ／適用を約５分間隔で噴霧）。後肢の急な引き込み又は持ち上げは、陽性応答であると見なすことができる。５回の試行の間、各ラットについて陽性応答の回数を記録してもよい。試験開始前の引き込みを測定した後、記載のビヒクルを用い、記載の経路により化合物を投与してもよい（表６を参照されたい）。化合物投与の１〜４時間後に、引き込み回数を再測定してもよい。測定結果は震えの阻害百分率として表してもよく、各対象毎に次の式［１−（試験化合物処置後の引き込み数／試験前引き込み数）］×１００を用い算出した後、処置ごとに平均を取ってもよい。
【０２３９】
（実施例７）
神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル−接触性異痛症試験
第５（Ｌ5）腰神経結紮（ＳＮＬ）試験のため、イソフルラン吸入により麻酔を実施し、維持してもよい。背面の骨盤領域の毛皮をクリップで留めてもよく、Ｌ4−Ｓ2腰神経分節の背側部の正中線の左側（just left of）の皮膚を２ｃｍ切開した後、棘突起から傍脊柱筋肉を分離させてもよい。Ｌ6の横突起を注意深く除いてもよく、Ｌ5腰神経を特定してもよい。６−０の絹糸により左側のＬ5脊髄神経をきつく結紮してもよく、筋肉を４−０のｖｉｃｒｙｌ糸により縫合してもよく、皮膚をクリップにより閉じてもよい。手術後、生理食塩水（５ｍＬ）を皮下注射してもよい。
【０２４０】
結紮の４週間後に挙動試験を実施してもよい。機械的異痛症の有無を検証するため、フォン・フレイ式にベースライン応答を測定後、Ｌ5  ＳＮＬラットに対し記載のビヒクル又は薬剤を経口投与してもよい。薬剤の投与後３０、６０、１００、１８０及び３００分の時点で、神経を結紮したのと同側の後肢に対して、調整したフォン・フレイ・フィラメント（０．４、０．６、１．０、２．０、４、６、８及び１５ｇ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を適用し、後肢を引き込ませるにあたって必要とされた力を記録し、接触性異痛症を定量してもよい。試験は中間の固さ（２．０ｇ）のフィラメントから始め、後肢の足底面中央もフィラメントを約５秒適用し、応答閾値を決定してもよい。後肢が素早く引きこまれた場合には、次回の試行にはより軽度の刺激を用い、引き込み応答が見られなかった場合には、次回の試行にはより強度の刺激を用いる。最初の閾値検出後、計４回の応答記録を収集してもよい。Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ．ａｌ．により改変された通りにＤｉｘｏｎ法を用い、５０％引き込み閾値を補間してもよく、応答閾値が検出の範囲を上回るか又は下回るかした場合には、それぞれ１５．０又は０．２５ｇを値として割り当ててもよい。フォン・フレイ・フィラメント試験により得られた閾値データを、引き込み閾値としてグラム単位で記録してもよい。データを正規化してもよく、結果を、次式に従って算出される薬物のＭＰＥ％（最大の潜在的影響）として記載してもよい。
【０２４１】
【数３】
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【０２４２】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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