(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の新規な置換されたビフェニレン化合物：（Ｉ）およびその医薬上許容される塩に関し、ここに、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは本明細書中に定義された通りである。本発明は少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物を含む組成物、および患者においてＨＣＶ感染を治療し、または予防するための置換されたビフェニレン化合物を用いる方法にも関する。【化１】2013541499.tif 000071
2013541499.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013541499.tif 000060
［式中：
Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−、−ＯＣ（Ｒ５）２−；または−Ｓｉ（Ｒ３）２−であり；
Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−、−ＯＣ（Ｒ５）２−；または−Ｓｉ（Ｒ３）２−であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され、または同一の環に結合した２つのＲ１基は連結して、−（ＣＨ２）ｍ−基を形成してもよく、ここに、該−（ＣＨ２）ｍ−基は、２つのＮまたはＯ原子が存在する場合に、それらが相互に隣接しないように、ＮまたはＯ原子で独立して置換されたその−ＣＨ２−部位の１または２を有してもよく；
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３の各出現は、独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、または同一のＳｉ原子に結合した２つのＲ３基は連結して、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成することができ；
各Ｒ４は、同一または異なり得る１から３の任意の環置換基を表し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択されるか、または同一の炭素原子に結合した２つのＲ５基は連結して、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成することができ、ここに、該−（ＣＨ２）ｎ−基は、２つのＮまたはＯ原子が存在する場合、それらが相互に隣接しないように、ＮまたはＯ原子で独立して置換されたその−ＣＨ２−部位の１または２を有してもよく；
Ｒａの各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、３から６員のシクロアルキルおよび３から６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該３から６員のヘテロシクロアルキル基は１または２の環ヘテロ原子を含有し、各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択され；
Ｒｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から７員のシクロアルキルおよび３から７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該３から７員のヘテロシクロアルキル基は１または２の環ヘテロ原子を含有し、各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択され；
ｍの各出現は、独立して、１から４の範囲の整数であり；および
ｎの各出現は、独立して、２から５の範囲の整数である。］
を有する化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
構造：
【化２】
2013541499.tif 000061
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４の各出現がＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２の各出現がＨまたはＦである請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ２の各出現が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【化３】
2013541499.tif 000062
から選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａの各出現が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂの各出現が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
構造：
【化４】
2013541499.tif 000063
を有する式（Ｉ）の２つの基が、各々、独立して：
【化５】
2013541499.tif 000064
から選択される請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化６】
2013541499.tif 000065
を有する式（Ｉ）の２つの基が共に同一であり、および：
【化７】
2013541499.tif 000066
から選択される請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ４の各出現がＨであり；Ｒａの各出現がイソプロピルであり；Ｒｂの各出現がメチルであり；および構造：
【化８】
2013541499.tif 000067
を有する式（Ｉａ）の２つの基が共に同一であり、および：
【化９】
2013541499.tif 000068
から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
構造：
【化１０】
2013541499.tif 000069
2013541499.tif 000070
を有する請求項１に記載の化合物、または医薬上許容される塩。
【請求項１２】
有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗−感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤を含む請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤よりなる群から選択される第三の治療剤を含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする患者において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害し、またはＨＣＶによる感染を予防し、および／または治療するための、医薬の調製における請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＨＣＶに感染した患者において、ＨＣＶによる感染を予防し、および／または治療するのに有効な量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、該患者を治療する方法。
【請求項１７】
さらに、ペグインターフェロンアルファおよびリボビリンを該患者に投与する工程を含む請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な置換されたビフェニレン化合物、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物を含む組成物および患者において、ＨＣＶ感染を治療または予防するために、該置換されたビフェニレン化合物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主なヒトの病原体である。これらのＨＣＶ−感染個体の相当な割合が、しばしば致命的である、硬変および肝臓細胞癌腫を含めた深刻な進行性肝臓病を発症する。ＨＣＶは非−Ａ、非−Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）において主な原因剤として関連付けられてきた（＋）−センス一本鎖のエンベロープを持ったＲＮＡウイルスである（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書参照）。ＮＡＮＢＨはＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）のような他のタイプのウイルス−誘導肝臓病、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変症のような他の形態の肝臓病から区別されるべきである。
【０００３】
ＨＣＶの執拗な感染は慢性肝炎に関連し、それ自体、ＨＣＶ複製の阻害は肝細胞癌腫の予防のための実行可能な戦略であることは確立されている。ＨＣＶ感染についての現在の療法はα−インターフェロン単療法およびα−インターフェロンおよびリバビリンを含む組合せ療法を含む。これらの療法は慢性ＨＣＶ感染を持つ幾人かの患者において有効であることが示されているが、貧弱な有効性および好ましくない副作用に苦しんでおり、およびＨＣＶ関連障害の治療および予防で有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に向けた取り組みが現在なされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に向けられた現在の研究努力は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸のような）遊離酸および（タウロウルソデオキシコール酸のような）共役胆汁酸の使用を含む。ホスホノギ酸エステルもまたＨＣＶを含めた種々のウイルス感染の治療で潜在的に有用なものとして提案されてきた。しかしながら、ワクチン開発は、同一の摂取物を用いてさえ、高度なウイルス株の不均一性および免疫回避および再感染に対する保護の欠如によって妨げられてきた。
【０００５】
これらの治療のハードルに照らして、特異的ウイルス標的に対して向けられた小分子阻害剤の開発は、抗―ＨＣＶ研究の主な焦点となった。結合したリガンドのありおよびなしでの、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂポリメラーゼについての結晶構造の決定は、特異的阻害剤の合理的な設計で有用な、重要な構造的洞察を提供している。
【０００６】
最近の注目はＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害剤の同定に焦点が向けられてきた。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、規定された酵素機能を欠如する４４７アミノ酸のリン蛋白質である。それは、リン酸化状態に依存して、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄバンドとして泳動する（Ｔａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは複製複合体に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの生産への切り換えを担い得る（Ｈｕａｎｇ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７））。
【０００７】
多環ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が報告されている。例えば、米国特許出願公開第２００８０３１１０７５、ＵＳ２００８００４４３７９、ＵＳ２００８００５０３３６、ＵＳ２００８００４４３８０、ＵＳ２００９０２０２４８３およびＵＳ２００９０２０４７８参照。縮合した三環部位を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤は国際公開第１０／０６５６８１号、同第１０／０６５６６８号、および同第１０／０６５６７４号に開示されている。
【０００８】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウイルス負荷を低下させるためのそれらの使用は米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号明細書に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８００４４３７９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８００５０３３６号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８００４４３８０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９０２０２４８３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９０２０４７８号明細書
【特許文献９】国際公開第１０／０６５６８１号
【特許文献１０】国際公開第１０／０６５６６８号
【特許文献１１】国際公開第１０／０６５６７４号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2013541499.tif 000003
［式中：
Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−、−ＯＣ（Ｒ５）２−；または−Ｓｉ（Ｒ３）２−であり；
Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−、−ＯＣ（Ｒ５）２−；または−Ｓｉ（Ｒ３）２−であり；
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され、または同一の環に結合した２つのＲ１基は連結して、−（ＣＨ２）ｍ−基を形成してよく、ここに、該−（ＣＨ２）ｍ−基は、２つのＮまたはＯ原子が存在する場合、それらが相互に隣接しないように、ＮまたはＯ原子で独立して置換されたその−ＣＨ２−部位の１または２を有してもよく；
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３の各出現は、独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、または同一のＳｉ原子に結合している２つのＲ３基は連結して、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成でき；
各Ｒ４は、同一または異なり得る１から３の任意の環置換基を表し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され、または同一の炭素原子に結合された２つのＲ５基は連結して、−（ＣＨ２）ｎ−基を形成してよく、ここに、該−（ＣＨ２）ｎ−基は、２つのＮまたはＯ原子が存在する場合、それらが相互に隣接しないようにＮまたはＯ原子で独立して置換されたその−ＣＨ２−部位の１または２を有してもよく；
Ｒａの各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、３から６員のシクロアルキルおよび３から６員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該３から６員のヘテロシクロアルキル基は、各々が独立してＮ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１または２の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から７員のシクロアルキルおよび３から７員のヘテロシクロアルキルから選択され、ここに、該３から７員のヘテロシクロアルキル基は、各々が独立してＮ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１または２の環ヘテロ原子を含有し；
ｍの各出現は、独立して、１から４の範囲の整数であり；および
ｎの各出現は、独立して、２から５の範囲の整数である。］
の化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
（本明細書中においては、「置換されたビフェニレン化合物」ともいわれる）式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を阻害し、および患者においてＨＣＶ感染を治療し、または予防するのに有用であり得る。いずれの特定の理論にも拘束されることなく、置換されたビフェニレン化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することによってＨＣＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００１４】
従って、本発明は、有効量の少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物を患者に投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００１６】
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗−感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤を含む（ａ）の医薬組成物。
【００１７】
（ｃ）該ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤よりなる群から選択される抗ウイルス剤である（ｂ）の医薬組成物。
【００１８】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗−感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤である医薬組合せであって；該式（Ｉ）の化合物および該第二の治療剤は、各々、該組合せを、ＨＣＶ複製を阻害するのに、またはＨＣＶ感染を治療するのに、および／またはＨＣＶ感染の兆候の可能性または重症度を低下させるのに有効とする量で使用される医薬組合せ。
【００１９】
（ｅ）該ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤よりなる群から選択される抗ウイルス剤である（ｄ）の組合せ。
【００２０】
（ｆ）有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてＨＣＶ複製を阻害する方法。
【００２１】
（ｇ）有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてＨＣＶ感染を治療し、および／またはＨＣＶ感染の兆候の可能性または重症度を低下させる方法。
【００２２】
（ｈ）該式（Ｉ）の化合物が、有効量の、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗−感染剤よりなる群から選択される少なくとも１つの第二の治療剤と組み合わせて投与される（ｇ）の方法。
【００２３】
（ｉ）該ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤よりなる群から選択される抗ウイルス剤である（ｈ）の方法。
【００２４】
（ｊ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）または（ｅ）の組合せをそれを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてＨＣＶ複製を阻害する方法。
【００２５】
（ｋ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）または（ｅ）の組合せをそれを必要とする対象に投与することを含む、該対象においてＨＣＶ感染を治療し、および／またはＨＣＶ感染の兆候の可能性または重症度を低下させる方法。
【００２６】
本発明は：（ａ）ＨＣＶ複製を阻害し、または（ｂ）ＨＣＶ感染を治療し、ＨＣＶ感染の兆候の可能性または重症度を低下させるための、（ｉ）医薬における、（ｉｉ）医薬としての、または（ｉｉｉ）医薬の調製において、用いられる本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗−感染剤および免疫調節剤から選択される１以上の第二の治療剤と組み合わせて用いることもできる。
【００２７】
本発明の追加の実施形態は、前記（ａ）から（ｋ）に記載された医薬組成物、組合せおよび方法、およびこれまでのパラグラフに記載された使用を含み、ここに、そこで使用される本発明の化合物は前記化合物の実施形態、態様、クラス、サブ−クラスまたは特徴の内の１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、適切には、医薬上許容される塩または水和物の形態で使用してもよい。
【００２８】
さらに、前記（ａ）から（ｋ）で提供される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せからの結果としてのそのような実施形態を含めた化合物の全ての実施形態を含むと理解される。
【００２９】
本発明の詳細を以下の付随の詳細な明細書に記載する。
【００３０】
本明細書中に記載されたのと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験で用いることができるが、ここでは説明的な方法および材料を記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されるか、または続いての記載、実施例および添付の請求項から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は置換されたビフェニレン化合物、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物を含む医薬組成物、および患者においてウイルス感染またはウイルス−関連障害を治療または予防するための該置換されたビフェニレン化合物を使用する方法を提供する。
定義および略語
本明細書中で用いる用語はそれらの通常の意味を有し、およびそのような用語の意味はその各出現において独立している。それにもかかわらず、かつそうでないことが述べられている場合を除いて、以下の定義が明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。化学名称、通常の名称および化学構造式は同一の構造を記載するのに相互交換可能に用いることができる。化学化合物が化学構造および化学名称双方を用いて言及され、かつ該構造および該名称の間に曖昧さが存在する場合には、構造を優先する。これらの定義は、他のことが示されるのでなければ、用語がそれ自体によって、また他の用語と組み合わせて用いられているのにかかわらず適用される。よって、「アルキル」の定義は「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３２】
本明細書中で用いられるように、かつ本開示を通じて以下の用語は、そうでないことが示されているのでなければ、下記の意味を有すると理解されるべきである。
【００３３】
「患者」はヒトまたは非−ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者はチンパンジーである。
【００３４】
本明細書中で用いるように、用語「有効量」とは、ウイルス感染またはウイルス関連障害に苦しむ患者に投与した場合に、所望の治療、緩和、阻害または予防効果を生じさせるのに有効な、置換されたビフェニレン化合物および／またはさらなる治療剤またはその組成物の量をいう。本発明の組合せ療法において、有効量とは各個々の剤、または全体としての組合せをいい、全ての投与される剤の量は共に有効であるが、該組合せの成分剤は有効な量にてここに存在させなくてよい。
【００３５】
用語「予防する」とは、ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶ−ウイルス関連障害に関して本明細書中で用いられるようにＨＣＶ感染の可能性の低下をいう。
【００３６】
用語「アルキル」とは、本明細書中で用いられるように、結合で置き換えられたその水素原子の内の１つを有する脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分岐鎖であってよく、約１から約２０の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキル基は約１から約１２の炭素原子を含有する。異なる実施形態において、アルキル基は、１から６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または約１から約４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含有する。アルキル基の非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は置換されていないか、または同一または異なってよい１以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖状である。そうでないことが示されているのでなければ、アルキル基は置換されていない。
【００３７】
用語「アルケニル」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ結合で置換されたその水素原子の内の１つを有する脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分岐鎖であってよく、かつ２から１５の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルケニル基は約２から約１２の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は約２から約６の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的例は、エチニル、プロペニル、ｎ−ブチニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。アルケニル基は置換されていないか、または同一または異なってよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。一実施形態において、アルケニル基は置換されていない。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６の炭素原子を含有するアルケニル基をいう。
【００３８】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で用いるように、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ結合で置換されたその水素原子の内の１つを有する脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は直鎖または分岐鎖であってよく、かつ約２から約１５の炭化原子を含有する。一実施形態において、アルキニル基は約２から約１２の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は約２から約６の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。アルキニル基は置換されていないか、または同一または異なってよい１以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。一実施形態において、アルキニル基は置換されていない。用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６の炭素原子を有するアルキニル基をいう。
【００３９】
用語「アルキレン」とは、本明細書中で用いるように、アルキル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている前記定義のアルキル基をいう。アルキレン基の非限定的例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む。一実施形態において、アルキレン基は１から約６の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐している。別の実施形態において、アルキレン基は線状である。一実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」とは、１から６の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００４０】
用語「アリール」とは、本明細書中で用いるように、約６から約１４の炭素原子を含む芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、アリール基は約６から約１０の炭素原子を含有する。アリール基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される、１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態において、アリール基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的例は、フェニルおよびナフチルを含む。一実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００４１】
用語「アリーレン」とは、本明細書中で用いられるように、アリール基の環炭素からの水素原子の除去によって、前記定義の、アリール基から誘導された二価基をいう。アリーレン基は、約６から約１４の炭素原子を含む単環または多環系に由来することができる。一実施形態において、アリーレン基は約６から約１０の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態において、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基は、二価であって、アリーレン基上のいずれかの利用できる結合を、アリーレン基の両側に位置するいずれかの基に連結することができる。例えば、アリーレン基が：
【００４２】
【化２】
2013541499.tif 000004
である基「Ａ−アリーレン−Ｂ」は：
【００４３】
【化３】
2013541499.tif 000005
の双方を表すと理解される。
【００４４】
一実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的例は、フェニレンおよびナフタレンを含む。一実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形態において、アリーレン基は：
【００４５】
【化４】
2013541499.tif 000006
である。
【００４６】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で用いるように、約３から約１０の環炭素原子を含む非−芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約３から約７の環原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５から約６の環原子を含有する。用語「シクロアルキル」は、アリールに（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合した、前記定義のシクロアルキル基も含む。単環シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環シクロアルキルの非限定的例は、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルを含む。シクロアルキル基は、同一または異なってもよく、かつ本明細書中において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。用語「３から７員のシクロアルキル」とは、３から７の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化してもよい。（本明細書中において「シクロアルカノイル」基ともいわれる）そのようなシクロアルキル基の例は、限定されるものではないが、シクロブタノイル：
【００４７】
【化５】
2013541499.tif 000007
を含む。
【００４８】
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書中で用いるように、約４から約１０の環炭素原子を含む、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含有する非−芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、シクロアルケニルは、約４から約７の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５または６の環原子を含有する。単環シクロアルケニルの非限定的例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、同一または異なってもよくかつ本明細書中において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化してよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態において、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。用語「４から７員のシクロアルケニル」とは、４から７の環炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。
【００４９】
用語「ハロ」は、本明細書中で用いるように、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００５０】
用語「ハロアルキル」とは本明細書中で用いるように、アルキル基の水素原子の１以上がハロゲンで置き換えられている、前記定義のアルキル基をいう。一実施形態において、ハロアルキル基は１から６の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は１から３のＦ原子で置換されている。ハロアルキルの非限定的例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３を含む。用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、１から６の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００５１】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で用いるように、アルキル基の水素原子の１以上が−ＯＨ基で置換された、前記定義のアルキル基をいう。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含む。用語「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、１から６の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で用いるように、環原子の１から４が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであって、残りの環原子が炭素原子である、約５から約１４の環原子を含む芳香族単環または多環系をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環であって、５または６の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環である。ヘテロアリール基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される１以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結され、およびヘテロアリールのいずれかの窒素原子は対応するＮ−オキサイドまで酸化することもできる。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環に縮合した前記定義のヘテロアリール基も含む。ヘテロアリールの非限定的例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ−置換ピリドンを含めた）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等、およびその全ての異性体形態を含む。また、用語「ヘテロアリール」とは、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等のような部分的に不飽和のヘテロアリール部位をいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基はベンゼン環に縮合した５から６員のヘテロアリール基を含む。そうでないことが示されているのでなければ、ヘテロアリール基は置換されていない。
【００５３】
用語「ヘテロアリーレン」とは、本明細書中で用いられるように、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子からの水素原子の除去によって、前記定義のヘテロアリール基から誘導された二価基をいう。ヘテロアリーレン基は、約５から約１４の環原子を含む単環または多環系から誘導することができ、ここに、環原子の１から４は、各々、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであって、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリーレン基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される１以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は環炭素原子を介して、または窒素原子によって、遊離結合手で連結し、およびヘテロアリーレンのいずれの窒素原子も対応するＮ−オキサイドまで酸化されていてもよい。用語「ヘテロアリーレン」は、ベンゼン環に縮合した、前記定義のヘテロアリーレン基も含む。ヘテロアリーレンの非限定的例は、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、（Ｎ−置換ピリドニルに由来するものを含めた）ピリドニレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレン等、およびその全ての異性体形態を含む。用語「ヘテロアリーレン」とは、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレン等のような部分的に飽和されたヘテロアリーレン部位もいう。ヘテロアリーレン基は二価であって、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合は、ヘテロアリーレン基の両側に位置するいずれかの基に連結することができる。例えば、ヘテロアリーレン基が：
【００５４】
【化６】
2013541499.tif 000008
である基「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」は：
【００５５】
【化７】
2013541499.tif 000009
の双方を表すと理解される。一実施形態において、ヘテロアリーレン基は置換されていない。一実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環ヘテロアリーレン基または二環ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は約５から約１０の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環であって、５または６の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環であって、９または１０の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は５員の単環ヘテロアリーレンである。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は６員の単環ヘテロアリーレンである。別の実施形態において、二環ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合した５または６員の単環ヘテロアリーレン基を含む。
【００５６】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で用いるように、３から約１１の環原子を含む非−芳香族飽和単環または多環系をいい、ここに、環原子の１から４は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであって、環原子の残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結することができる。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環であって、約３から約７の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環であって、約４から約７の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環であって、約７から約１１の環原子を有する。さらに別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環であって、５または６の環原子を有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は二環である。環系に存在する、隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中のいずれの−ＮＨ基も、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等のように、保護されて存在でき；そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部と考えられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合した、前記定義のヘテロシクロアルキル基も含む。ヘテロシクロアルキル基は、同一または異なってよく、かつ本明細書中において以下に定義される１以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化されてもよい。単環ヘテロシクロアルキルの非限定的例は、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジン等、およびその全ての異性体を含む。シリル−含有ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は：
【００５７】
【化８】
2013541499.tif 000010
を含む。
【００５８】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化されてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は：
【００５９】
【化９】
2013541499.tif 000011
である。
【００６０】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は置換されていない。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員の単環ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は６員の単環ヘテロシクロアルキルである。用語「３から７員の単環シクロアルキル」とは、３から７の環原子を有する単環ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「４から７員の単環シクロアルキル」とは、４から７の環原子を有する単環ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「７から１１員の二環ヘテロシクロアルキル」とは、７から１１の環原子を有する二環ヘテロシクロアルキル基をいう。
【００６１】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書中で用いるように、ヘテロシクロアルキル基が４から１０の環原子、および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する、前記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素または環窒素原子を介して連結することができる。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は４から７の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環であって、５または６の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は二環である。ヘテロシクロアルケニル基は、１以上の環系置換基によって置換されていてもよく、ここに、「環系置換基」は先に定義した通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化されてよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子はカルボニル基として機能性化されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は５員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は６員のヘテロシクロアルケニルである。用語「４から７員のヘテロシクロアルケニル」とは、４から７の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。そうでないことが示されているのでなければ、ヘテロシクロアルケニル基は置換されていない。
【００６２】
用語「環系置換基」とは、本明細書中で用いるように、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非−芳香族環系に結合した置換基をいう。環系置換基は同一または異なってもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−よりなる群から選択され、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一または異なることができ、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールよりなる群から選択される。「環系置換基」は、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を同時に置き換える単一の部位も意味することができる。そのような部位は、例えば：
【００６３】
【化１０】
2013541499.tif 000012
のような部位を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【００６４】
用語「置換された」は、指名された原子上の１以上の水素が示された基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、指名された原子の存在する状況下での通常の原子価は超えないものとし、かつ当該置換の結果安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度の程度までの単離、および有効な治療剤への処方に対して残存するのに十分頑強である化合物を意味する。
【００６５】
用語「実質的に精製された形態の」とは、本明細書中で用いるように、化合物が合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、天然源から、またはその組合せから単離された後の化合物の物理的状態をいう。用語「実質的に精製された形態の」とは、化合物が本明細書中に記載された、または当業者によく知られた精製プロセスまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から単離された後に、本明細書中に記載されたまたは当業者によく知られた標準的な分析技術によって特徴付け可能な十分な純度の、化合物の物理的状態もいう。
【００６６】
また、本明細書中におけるテキスト、スキーム、実施例および表中の満足されていない原子価を持ついずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有すると推定されることにも注意すべきである。
【００６７】
化合物中の官能基が「保護されている」という場合、これは、当該基が、当該化合物が反応を受けた場合に、保護された部位における望まない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストブックを参照することによって認識されるであろう。
【００６８】
いずれかの置換基または変数（例えば、アルキル、Ｒ１、Ｒａ等）がいずれかの構成要素において、または式（Ｉ）において１回を超えて起こる場合、各出現におけるその定義は、そうでないことが示されているのでなければ、他の出現毎のその定義から独立している。
【００６９】
本明細書中で用いるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の該特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれの生成物も含むことを意図する。
【００７０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中において考えられる。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４において、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。用語「プロドラッグ」は、置換されたビフェニレン化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供するようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。該変換は、例えば、血液中での加水分解を通じて種々のメカニズムによって（例えば、代謝または化学的プロセスによって）起こり得る。
【００７１】
例えば、置換されたビフェニレン化合物または該化合物の医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは該酸性基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタラリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルのような）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基での置換によって形成されたエステルを含むことができる。
【００７２】
同様に、置換されたビフェニレン化合物がアルコール官能基を含有する場合には、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル、および各α−アミノアシル基が、独立して、天然に生じるＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択されるα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等のような基での置換によって形成できる。
【００７３】
置換されたビフェニレン化合物がアミン官能基を取り込むな場合には、プロドラッグは、該アミン基中の水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＲおよびＲ’が、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシルであるＮＲＲ’−カルボニル−、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルであるＣ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３；Ｙ４がＨまたはメチルであって、Ｙ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５、等のような基での置換によって形成することができる。
【００７４】
本化合物の医薬上許容されるエステルは以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル、ここに、エステル基のカルボン酸部分の非−カルボニル部位は直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（その例として、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択され；（２）アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステルを含む。該ホスフェートエステルは、さらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されてもよい。
【００７５】
本発明の１以上の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに水、エタノール等のような医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の双方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離が可能である。「溶媒和物」は溶液−相および単離可能な溶媒和物の双方を含む。溶媒和物の非限定的例はエタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００７６】
本発明の１以上の化合物は溶媒和物に変換してもよい。溶媒和物の調製は一般に知られている。かくして、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中での、ならびに水からの、抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、本発明の化合物を雰囲気温度よりも高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機物または水またはその混合物）に溶解させ、次いで、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、結晶を標準的な方法によって単離する。例えば、ＩＲ分光測定のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００７７】
置換されたビフェニレン化合物は、本発明の範囲内のものである塩を形成することができる。本明細書中において置換されたビフェニレン化合物への言及は、そうでないことが示されているのでなければ、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用されるように、無機および／または有機酸とで形成された酸の塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成された塩基の塩を示す。加えて、置換されたビフェニレン化合物が、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールのような塩基性部位、および限定されるものではないが、カルボン酸のような酸性部位の双方を含有するならば、双性イオン（「内部塩」）が形成でき、本明細書中で用いられる用語「塩」内に含まれる。一実施形態において、塩は医薬上許容される（すなわち、非−毒性の薬理学的に許容される）塩である。別の実施形態において、塩は医薬上許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、当該塩が沈澱するもののような媒体中で、または水性媒体中で、置換されたビフェニレン化合物を当量のような一定量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。
【００７８】
例示的な酸付加塩は酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、（トシル酸塩としても知られた）トルエンスルホン酸塩等を含む。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイト上のＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において議論されている。これらの開示を、それを引用することによって本明細書に一体化させる。
【００７９】
例示的な塩基の塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）その他のような剤と四級化することができる。
【００８０】
全てのそのような酸の塩および塩基の塩は、本発明の範囲内にある医薬上許容される塩であることが意図されており、および全ての酸および塩基の塩は本発明の目的では対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【００８１】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるような、当業者によく知られた方法によって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助物質）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、次いで、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を使用することによって調製することもできる。また、置換されたビフェニレン化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、これは本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技術を用いて直接的に分離することもできる。
【００８２】
また、置換されたビフェニレン化合物は異なる互変異性体形態で存在するのも可能であり、および全てのそのような形態は本発明の範囲内に含まれる。例えば、当該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる。
【００８３】
（不斉炭素の不存在下においてさえ存在し得る）エナンチオマー形態、ロタマー形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めた、種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得るもののような、（当該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれを含めた）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）は本発明の範囲内に入ると考えられる。置換されたビフェニレン化合物が二重結合または縮合した環を取り込む場合には、シス−およびトランス−形態の双方、ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてよく、または、例えば、ラセメートとして、または全ての他の、または他の選択された立体異性体と混合されてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４の推奨によって定義されたＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロタマー、互変異性体、位置異性体、ラセメートまたはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物において、原子はそれらの天然の同位体豊富さを呈することができ、または原子の１以上は、同一の原子番号を有するが、天然で優勢的に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは天然で見出される優勢な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボ半減期の増加、または投与要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。式（Ｉ）の同位体的に豊富化された化合物は、適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用い、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物はジューテリウムで置き換えられたその水素原子の１以上を有する。
【００８６】
置換されたビフェニレン化合物の、および置換されたビフェニレン化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００８７】
以下の略語が後に用いられ、以下の意味を有する：ＡｃＣｌは塩化アセチルであり；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＨＡＴＵはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは高分解能質量分析であり；ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり；ＫＯＨは水酸化カリウムであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬＲＭＳは低分解能質量分析であり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；およびＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
式（Ｉ）の化合物
本発明は式（Ｉ）：
【００８８】
【化１１】
2013541499.tif 000013
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは式（Ｉ）の化合物について前記で定義されている。］
の置換されたビフェニレン化合物、およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ１の各出現はＨである。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ２の各出現は、独立して、ＨまたはＦである。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ２の各出現はＨである。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ４の各出現はＨである。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ２の各出現はＨまたはＦであって、Ｒ４の各出現はＨである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ４の各出現はＨである。
【００９５】
一実施形態において、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−または−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【００９６】
別の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）２−である。
【００９７】
別の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｙ１は−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【００９９】
一実施形態において、Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−または−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【０１００】
別の実施形態において、Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｙ２は−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、Ｙ２は−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【０１０３】
さらなる実施形態において、Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−および−Ｓｉ（Ｒ３）２−から選択される。
【０１０４】
一実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【０１０５】
【化１２】
2013541499.tif 000014
から選択される。
【０１０６】
一実施形態において、Ｙ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【０１０７】
【化１３】
2013541499.tif 000015
から選択される。
【０１０８】
一実施形態において、Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【０１０９】
【化１４】
2013541499.tif 000016
から選択される。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒａの各出現は独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒａの各出現はイソプロピルである。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒｂの各出現はメチルである。
【０１１４】
一実施形態において、ＲａおよびＲｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒａの各出現はイソプロピルであって、Ｒｂの各出現はメチルである。
【０１１６】
一実施形態において、構造：
【０１１７】
【化１５】
2013541499.tif 000017
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、各々、独立して：
【０１１８】
【化１６】
2013541499.tif 000018
から選択される。
【０１１９】
別の実施形態において、構造：
【０１２０】
【化１７】
2013541499.tif 000019
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は共に同一であり、および：
【０１２１】
【化１８】
2013541499.tif 000020
から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、構造：
【０１２３】
【化１９】
2013541499.tif 000021
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、各々、独立して：
【０１２４】
【化２０】
2013541499.tif 000022
から選択され、およびＲａおよびＲｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２５】
別の実施形態において、構造：
【０１２６】
【化２１】
2013541499.tif 000023
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は共に同一であり、および：
【０１２７】
【化２２】
2013541499.tif 000024
から選択され、Ｒａの各出現はイソプロピルであり；およびＲｂの各出現はメチルである。
【０１２８】
一実施形態において、構造：
【０１２９】
【化２３】
2013541499.tif 000025
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、各々、独立して：
【０１３０】
【化２４】
2013541499.tif 000026
から選択され、ＲａおよびＲｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；およびＲ４の各出現はＨである。
【０１３１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物における変数Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは、独立して、相互から選択される。
【０１３２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製された形態である。
【０１３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は構造：
【０１３４】
【化２５】
2013541499.tif 000027
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは式（Ｉ）の化合物について前記で定義されている］
およびその医薬上許容される塩を有する。
【０１３５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１の各出現はＨである。
【０１３６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２の各出現は独立してＨまたはＦである。
【０１３７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２の各出現はＨである。
【０１３８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ４の各出現はＨである。
【０１３９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２の各出現はＨまたはＦであって、Ｒ４の各出現はＨである。
【０１４０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２およびＲ４の各出現はＨである。
【０１４１】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−または−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【０１４２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０１４３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１は−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【０１４５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−または−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【０１４６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ２は−Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０１４７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ２は−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０１４８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ２は−Ｓｉ（Ｒ３）２−である。
【０１４９】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、−Ｃ（Ｒ５）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）２−および−Ｓｉ（Ｒ３）２−から選択される。
【０１５０】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【０１５１】
【化２６】
2013541499.tif 000028
から選択される。
【０１５２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【０１５３】
【化２７】
2013541499.tif 000029
から選択される。
【０１５４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１およびＹ２は、各々、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｓｉ（Ｆ）２−、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−および
【０１５５】
【化２８】
2013541499.tif 000030
から選択される。
【０１５６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒａの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒａの各出現はイソプロピルである。
【０１５８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒｂの各出現は独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒｂの各出現はメチルである。
【０１６０】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、ＲａおよびＲｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒａの各出現はイソプロピルであって、Ｒｂの各出現はメチルである。
【０１６２】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、構造：
【０１６３】
【化２９】
2013541499.tif 000031
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、各々、独立して：
【０１６４】
【化３０】
2013541499.tif 000032
から選択される。
【０１６５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、構造：
【０１６６】
【化３１】
2013541499.tif 000033
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、共に同一であり、および：
【０１６７】
【化３２】
2013541499.tif 000034
から選択される。
【０１６８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、構造：
【０１６９】
【化３３】
2013541499.tif 000035
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、各々、独立して：
【０１７０】
【化３４】
2013541499.tif 000036
から選択され、およびＲａおよびＲｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、構造：
【０１７２】
【化３５】
2013541499.tif 000037
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は共に同一であり、および：
【０１７３】
【化３６】
2013541499.tif 000038
から選択され、Ｒａの各出現はイソプロピルであり；およびＲｂの各出現はメチルである。
【０１７４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、構造：
【０１７５】
【化３７】
2013541499.tif 000039
を有する式（Ｉ）の２つの基の各出現は、各々、独立して：
【０１７６】
【化３８】
2013541499.tif 000040
から選択され、ＲａおよびＲｂの各出現は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；およびＲ４の各出現はＨである。
【０１７７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２およびＲ４の各出現はＨであり；Ｒａの各出現はイソプロピルであり；Ｒｂの各出現はメチルであり；および構造：
【０１７８】
【化３９】
2013541499.tif 000041
を有する式（Ｉａ）の２つの基は共に同一であり、および：
【０１７９】
【化４０】
2013541499.tif 000042
から選択される。
【０１８０】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物における変数Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは相互から独立して選択される。
【０１８１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は実質的に精製された形態である。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の非限定的例は、以下の表にリストされた化合物１から８を含む。化合物１から５は、実施例セクションにおいて記載されたのと同様な方法または手法を用いて調製した。化合物６から８は実施例セクションに記載されたのと同様な手法を用いて調製することができる。
【０１８３】
【表１】
2013541499.tif 000043
2013541499.tif 000044
およびその医薬上許容される塩。
式（Ｉ）の化合物を製造する方法
式（Ｉ）の化合物は有機合成の分野における当業者に知られた方法に従い、公知の、または容易に調製される出発物質から調製することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法は以下の実施例に記載されており、および以下のスキーム１に一般化されている。代替合成経路および類似の構造は有機合成の分野における当業者に明らかであろう。化合物の全ての立体異性体および互変異性体形態が考えられる。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の合成で用いられるいくつかの商業的に入手可能な出発物質および中間体は、入手可能であり、これは完全な縮合した三環系を含有する。これらの出発物質および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）のような商業的供給業者から入手可能である。そのような出発物質および中間体化合物はそのまま用いられる。
【０１８５】
スキーム１は式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な一般的方法を示す。
スキーム１
【０１８６】
【化４１】
2013541499.tif 000045
［式中、ＸはＢｒ、ＩまたはＣｌであって、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは式（Ｉ）の化合物について前記で定義されている。］
標準的なフリーデルクラフツアシル化方法を用いるビフェニレン（ａ）のアシル化により、式ｂのビス−アシル化ビフェニレン誘導体を得る。例えば、臭化フェニルトリメチルアンモニウムを用いるｂのアシル基のハロゲン化により、式ｃのビス−ハロ化合物を得る。非−求核性塩基の存在下でのｃのハロ基の各々と式ｄのＢｏｃ−保護複素環とのカップリングにより、式ｅのビスケト−エステル化合物を得る。酢酸アンモニウムの存在下における式ｅの化合物のケト−エステル基の環化により、式ｆのビス−イミダゾール化合物を得る。次いで、ｆのＢｏｃ基を、ＴＦＡのような酸の存在下で除去して、式ｇの化合物を得ることができる。ｇの末端環状アミノ基と式ｈのアミノ酸誘導体との、標準的なアミドカップリング方法を用いるカップリングにより式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１８７】
スキーム１で考えられる置換されたビフェニレン化合物のいくつかにおいて、（限定されるものではないが、プロリン、４，４−ジフルオロプロリン、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、モルバリン等のような）アミノ酸が構造の一部として取り込まれる。方法は、そのようなアミノ酸−由来中間体の調製についての、一般的な文献において、ならびにＢａｎｃｈａｒｄの米国特許出願公開第２００９／００６８１４０（２００９年３月９日公開）において記載されている。
【０１８８】
有機合成の当業者であれば、式（Ｉ）における縮合された三環コアの合成はある種の官能基の保護（すなわち、特別な反応条件との化学的適合性の目的での誘導体化）を必要とするであろうことを認識するであろう。これらの化合物の種々の官能基のための適当な保護基、およびそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見出すことができる。
【０１８９】
有機合成の当業者であれば、さらに、式（Ｉ）の化合物の合成はアミド結合の構築を必要とすることを認識するであろう。そのようなアミド結合を作成するのに有用な方法は、限定されるものではないが、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハライド、または上昇した温度におけるエステル）の使用、またはアミンとカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）と酸の使用を含む。
【０１９０】
有機合成の当業者であれば、式（Ｉ）中の縮合したビ−アリール三環コアの合成のための１つの経路は、付属置換基の選択に依存してより望ましいであろうことをやはり認識するであろう。加えて、当業者であれば、いくつかの場合において、反応の順序は、官能基不適合性を回避するために本明細書中に提示されたものと異なり得るが、それに従って、合成経路を修正することができることを認識するであろう。
【０１９１】
使用された出発物質、および前記スキームにおいて、および以下の実施例において記載された方法を用いて調製された中間体を単離し、および限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含めた慣用的な技術を使用することが望まれる場合には、精製することができる。そのような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な手段を用いて特徴付けることができる。
【実施例】
【０１９２】
一般的な方法
商業的に入手可能な溶媒、試薬、および中間体をそのまま用いた。商業的に入手可能でない試薬および中間体は以下に記載された方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）で得られ、プロトンの数、多重度、および括弧に入れて示したヘルツで表したカップリング定数と共にＭｅ４Ｓｉからの低磁場へのｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器および島津ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；グラジエント流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５から７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を用いて行った。反応時間および観察された親イオンが与えられる。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．からの予め充填された順相シリカ、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのバルクシリカを用いて行った。そうでないことが示されているのでなければ、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルのヘキサン／酢酸エチルのグラジエント溶出を用いてフラッシュグレードのシリカゲルで行った。
【実施例１】
【０１９３】
中間体化合物Ｉｎｔ−１ｂの調製
【０１９４】
【化４２】
2013541499.tif 000046
室温の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ）中のＬ−バリン（Ｉｎｔ−１ａ、１０．０ｇ、８５．３ミリモル）の溶液に固体炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し（氷浴）、次いで、クロロギ酸メチル（７．２０ｍＬ、９３．６ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに４時間攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を０℃まで冷却し、次いで、濃塩酸（１８ｍＬ、２１６ミリモル）をゆっくりと加えた。反応をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、および合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１ｂ（１３．５ｇ、９０％）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【実施例２】
【０１９５】
中間体化合物Ｉｎｔ−２ｆの調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
【０１９６】
【化４３】
2013541499.tif 000047
ビス（クロロメチル）ジメチルシラン（Ｉｎｔ−２ａ、５０ｇ、０．３２モル）、ヨウ化ナトリウム（１８１ｇ、１．２１モル）、および乾燥したアセトン（１Ｌ）を２−リットルの丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を加熱還流し、およびこの温度で３．５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、および得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再度溶解させた。得られた懸濁液を濾過し、および濾液を真空中で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２ｂが油（９０．５ｇ、８４％）として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
【０１９７】
【化４４】
2013541499.tif 000048
（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（Ｉｎｔ−２ｃ、２５ｇ、１３５．７ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）を乾燥した１−リットルのフラスコに加え、および得られた溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液（５４ｍＬ、１３５ミリモル）を、シリンジを介してゆっくりと加え、および得られた反応物を−６５℃にて３０分間攪拌した。次いで、化合物Ｉｎｔ−２ｂ（純物、９０．５ｇ、２６６．２ミリモル）を、シリンジを介して加え、および得られた反応物を４時間攪拌し、次いで、１時間にわたって室温まで徐々に温めた。水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１．０Ｌ）を反応混合物に加え、および得られた溶液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を、溶離剤としてヘキサン中の０から１％エーテルでの３３０ｇのＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステムを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｄを油（１８．５ｇ、３５％）として得た。
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
【０１９８】
【化４５】
2013541499.tif 000049
メタノール（１０５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｄ（１８．５ｇ、４６．７ミリモル）の溶液に、１０％塩酸（３５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた反応物を室温で５時間攪拌し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１２０ｍＬ）で希釈し、および真空中で濃縮した。これを合計４回反復し、および最終的に得られた残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１３５ミリモル）を加え、および得られた反応物を室温で７時間攪拌し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．５ｇ、１０８ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温で約１５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に取り、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の０から２０％酢酸エチルでの３３０ｇのＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈシステムを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２ｅを無色油（８．５ｇ、６７％）として得た。
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２ｆの合成
【０１９９】
【化４６】
2013541499.tif 000050
メタノール（１００ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−２ｅ（８．５ｇ、３１．１ミリモル）の溶液に１．０Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４８ｍＬ、４８ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温で約１５時間攪拌し、次いで、１．０Ｍ塩酸水溶液（４８ｍＬ）を用いてｐＨ〜５まで酸性化し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、および合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２ｆをゲル（７．７４ｇ、９６％）として得た。
【実施例３】
【０２００】
中間体化合物Ｉｎｔ−３ａからＩｎｔ−３ｉ
以下の中間体化合物は商業的に入手可能であって、式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用である。
【０２０１】
【表２】
2013541499.tif 000051
【実施例４】
【０２０２】
化合物１の調製
【０２０３】
【化４７】
2013541499.tif 000052
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
粉末化された塩化アルミニウム（３．５ｇ）および二硫化炭素（１０ｍＬ）の攪拌溶液に塩化アセチル（２ｍＬ）を滴下した。得られた反応物を０．５時間攪拌し、次いで、激しく攪拌しつつ、ビフェニレン（Ｉｎｔ−４ａ、０．３ｇ；０．００１９ミリモル）を（１０ｍＬのＣＳ２溶液として）３０分間にわたって加えた。得られた反応物をさらに４時間攪拌し、次いで、反応混合物を氷（５００ｇ）および２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の混合物に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮し、および得られた残渣をＩＳＣＯシリカゲルフラッシュカラム（１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂ（０．２９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５（ｓ，６Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝６  ４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈ，２Ｈ）。
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−４ｂ（０．１３ｇ、０．０００５５モル）を含有する無水水溶液に臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．４２ｇ、０．００１１モル）を１０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた反応物を４時間攪拌し、次いで、５０ｍＬの氷冷水を加え、および得られた溶液を激しく１時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、および化合物Ｉｎｔ−４ｅを固体として収集し、およびさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
１：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ）（２５ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ−４ｃ（０．０００５モル）、化合物Ｉｎｔ−３ｉ（０．２ｇ、１ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．２ミリモル）の混合物を室温で１０時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、および得られた溶液をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、および真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルプレート（３０％酢酸エチル／ヘキサン）上の分取用ＴＬＣを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｄ（０．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＮＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（０．０９ｇ、０．００１４モル）、酢酸アンモニウム（０．１ｇ、１０等量）およびｏ−キシレン（５ｍＬ）を２５ｍＬ圧力容器に加えた。得られた反応物を１４０℃まで加熱し、およびこの温度で６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む１０％から９０％アセトニトリル／水）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｅ（０．０６１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝６２３。
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｅ（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に取り、および得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｆが固体（５０ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＝４２３。
工程Ｆ−化合物１の合成
化合物Ｉｎｔ−４ｆ（５０ｍｇ）、化合物Ｉｎｔ−１ｂ（４６ｍｇ、２．２当量）、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍｌ、３．７５ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、２．２当量）を冷却した溶液に加え、および得られた反応物を攪拌しつつ１時間にわたって室温まで温めた。反応物を２ｍＬの水でクエンチし、および得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（溶離剤として０．１％ＴＦＡを含む水中の０から９０％アセトニトリル）を用いて精製し、次いで、得られた生成物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮して、化合物１（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，１２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０４】
実施例５において前記した方法を用い、次いで、以下の表に概略を示したように、工程Ｃにおいて化合物Ｉｎｔ−３ｉの代わりに適切に置換されたプロリン誘導体で置き換え、化合物２、３、４および５を製造した。
【０２０５】
【表３】
2013541499.tif 000053
2013541499.tif 000054
化合物２についてのデータ：ＬＣＭＳ；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，１２Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，６Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０６】
化合物４についてのデータ：ＬＣＭＳ；実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，１２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０２０７】
細胞−ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
化合物による阻害の測定は、ＨＣＶレプリコン系を用いて行った。異なるＨＣＶ遺伝子型または突然変異をコードする数個の異なるレプリコンを用いた。加えて、効力測定は、測定の異なる方法および異なる平板培養様式を含めた、レプリコンアッセイの異なる様式を用いて行った。Ｊａｎ  Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，１１０  Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ２０１（２００３）；Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２’−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，２７８（１４）  Ｊ．ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  １１９７９（２００３）参照。しかしながら、基礎となる原理はこれらの決定の全てに共通しており、以下に概略を説明する。
【０２０８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）−ベースのアッセイプロトコル：化合物１、２および３を以下のプロトコルによって細胞−ベースの抗−ＨＣＶ活性についてアッセイした。レプリコン細胞を、試験化合物の存在下で、９６−ウエルコラーゲンＩ−被覆Ｎｕｎｃプレート中に５０００細胞／ウエルで蒔いた。典型的には、１０系列２倍希釈中の種々の濃度の試験化合物をアッセイ混合物に加え、出発濃度は２５０μＭから１μＭの範囲であった。アッセイ培地中で、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、胎児ウシ血清は５％であった。１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって、細胞を３日に収穫した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイ）を用いて測定した。アンプリコンの場所は５Ｂであった。ＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号：１）；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号：２）であり；プローブの配列はＦＡＭ−標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号：３）であった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内因性対照として用い、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）によって推奨されるプライマーおよびＶＩＣ−標識プローブを用いてＮＳ５Ｂ（多重ＰＣＲ）と同一の反応で増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、以下のプログラム：３０分間の４８℃、１０分間の９５℃、４０サイクルの１５秒間の９５℃、１分間の６０℃を用いてＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ配列検出システムで行った。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、およびＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量−応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０は投影されたベースライン上でΔＣＴ＝１を達成するのに必要な阻害剤の濃度と定義され；ＥＣ９０はベースライン上でΔＣＴ＝３．２に達成するのに必要な濃度と定義された。別法として、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するために、ＴａｑｍａｎアッセイにレプリコンＲＮＡの系列的に希釈されたＴ７転写体を含めることによって標準曲線を確立した。全てのＴａｑＭａｎ（登録商標）試薬はＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのものであった。そのようなアッセイ手法は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されている。
【０２０９】
ＨＣＶのライフサイクルの研究は、ＨＣＶウイルスを支持するための細胞−培養系の欠如のため困難であった。今日、ＨＣＶポリプロテイン内の異なる部位に作用する異なる構造クラスの化合物が、ＨＣＶウイルス力価を低下させるにおいて、ヒトを含めた種々の種において有効性を実証している。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、ＨＣＶで感染させた非−ヒトおよびヒトにおける有効性に高度に相関している。Ｋ．ｄｅｌ  Ｃａｒｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３：５４参照。
【０２１０】
前記したＨＣＶレプリコン系は抗ウイルス薬物開発および評価で有用なことが認められている。Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．＆  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，４：６５７−６６４参照。
【０２１１】
ＨＣＶレプリコンアッセイデータは、この方法を用いて遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａおよび３ａについて計算し、以下の表に掲げる。
【０２１２】
【表４】
2013541499.tif 000055
置換されたビフェニレン化合物の使用
置換されたビフェニレン化合物は、患者においてウイルス感染を治療し、または予防するためのヒトおよび動物医学で有用である。一実施形態において、置換されたビフェニレン化合物はウイルス複製の阻害剤であり得る。別の実施形態において、置換されたビフェニレン化合物はＨＣＶ複製の阻害剤であり得る。従って、置換されたビフェニレン化合物はＨＣＶのようなウイルス感染を治療するのに有用である。本発明によると、置換されたビフェニレン化合物はウイルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与することができる。
【０２１３】
従って、一実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、該患者においてウイルス感染を治療する方法を含む。
フラビウイルス科ウイルスの治療または予防
置換されたビフェニレン化合物は、ウイルスのフラビウイルス科によって引き起こされたウイルス感染を治療し、または予防するのに有用であり得る。
【０２１４】
本方法を用いて治療または予防することができるフラビウイルス科感染の例は、限定されるものではないがデング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、西ナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を含む。
【０２１５】
一実施形態において、治療されるべきフラビウイルス科感染はＣ型肝炎ウイルスの感染である。
ＨＣＶ感染の治療または予防
置換されたビフェニレン化合物は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の兆候の可能性または重症度の低下、および細胞−ベースの系におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス生産の阻害で有用である。例えば、置換されたビフェニレン化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、不慮の針の刺さりのような手段によるＨＣＶへの疑われる過去の暴露、または外科的処置または他の医療的手法の間における患者血液への暴露の後に、ＨＣＶによる感染を治療するのに有用である。
【０２１６】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態において、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０２１７】
従って、一実施形態において、本発明は、患者におけるＨＣＶ感染を治療するための方法を提供し、該方法は有効量の少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む。具体的な実施形態において、投与される量は患者においてＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効なものである。もう１つの具体的実施形態において、投与される量は、患者においてＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス生産を阻害するのに有効なものである。
【０２１８】
置換されたビフェニレン化合物は、抗ウイルス化合物についてのスクリーニングアッセイの調製および実行でも有用である。例えば、置換されたビフェニレン化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物についての優れたスクリーニングツールである、ＮＳ５Ａ内に突然変異を保有する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞系を同定するのに有用である。さらに、置換されたビフェニレン化合物は、他の抗ウイルス薬のＨＣＶレプリカーゼへの結合部位を確立し、または決定するのに有用である。
【０２１９】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に悩む患者を治療するのに有用である。Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されているように、ＨＣＶのタイプおよびサブタイプは、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた病気の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答において異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に記載された命名法は広く用いられており、単離体を６つの主な遺伝子型、１から６に分類し、２以上はサブタイプ、例えば、１ａおよび１ｂに関連する。さらなる遺伝子型７から１０および１１が提案されているが、この分類が基づく系統学的基礎は疑問視されており、かくして、タイプ７、８、９および１１の単離体はタイプ６として割り当て直されており、およびタイプ１０の単離体はタイプ３として割り当て直されている（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）参照）。主な遺伝子型は、５５および７２％の間（平均６４．５％）の配列同様性、およびＮＳ−５領域において配列決定した場合に、７５％から８６％の同様性（平均８０％）を有するものとしてのタイプ内のサブタイプ、を有するものとして定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４）参照）。
組合せ療法
別の実施形態において、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、置換されたビフェニレン化合物ではない１以上のさらなる治療剤を投与することを含むことができる。
【０２２０】
一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。
【０２２１】
別の実施形態において、さらなる治療剤は免疫抑制剤のような免疫調節剤である。
【０２２２】
従って、一実施形態において、本発明は、患者においてウイルス感染を治療するための方法を提供し、該方法は患者に：（ｉ）少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物、またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉ）置換されたビフェニレン化合物以外である少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含み、ここに、投与される量は、共に、ウイルス感染を治療または予防するのに有効なものである。
【０２２３】
患者に本発明の組合せ療法を投与する場合、組み合わせる治療剤、または治療剤を含む医薬組成物もしくは複数組成物は、例えば、順次に、並行して、一緒に、同時に等いずれかの順番で投与することができる。そのような組合せ療法における種々の活性の量は異なる量（異なる投与量）または同一の量（同一の投与量）であってよい。かくして、非限定的な説明目的で、置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤を固定した量（投与量）で単一の投与単位（例えば、カプセル、錠剤等）に存在させることができる。
【０２２４】
一実施形態において、さらなる治療剤（類）がそれらの予防または治療効果を奏する時間の間に少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物を投与し、またはその逆を行う。
【０２２５】
別の実施形態において、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤を、そのような剤がウイルス感染を治療するための単療法として用いられる場合に通常使用される用量にて投与される。
【０２２６】
別の実施形態において、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は、そのような剤がウイルス感染を治療するための単療法として用いられる場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。
【０２２７】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は相乗的に作用し、およびそのような剤がウイルス感染を治療するための単療法として用いられる場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。
【０２２８】
一実施形態において、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は同一の組成物中に存在させる。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態において、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態において、この組成物は非経口投与に適している。
【０２２９】
本発明の組合せ療法を用いて治療または予防することができるウイルス感染およびウイルス−関連障害は、限定されるものではないが、先に列挙したものを含む。
【０２３０】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０２３１】
少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤は相加的にまたは相乗的に作用することができる。相乗的な組合せは、１以上の剤のより低い投与量および／または組合せ療法の１以上の剤のより頻度が低い投与の使用を可能とすることができる。１以上の剤のより低い用量またはより頻度が低い投与は、療法の有効性を低下させることなく療法の毒性を降下させることができる。
【０２３２】
一実施形態において、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物およびさらなる治療剤の投与は、これらの剤に対するウイルス感染の抵抗性を阻害することができる。
【０２３３】
本発明の組成物および方法でいうようなさらなる治療剤の非限定的例はインターフェロン、免疫調節剤、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン生産阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス組立阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ−依存性ポリメラーゼ−関連障害を治療するのに有用ないずれかの剤を含む。
【０２３４】
一実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０２３５】
別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルス複製阻害剤である。
【０２３６】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０２３７】
さらに別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。
【０２３８】
別の実施形態において、さらなる治療剤はヌクレオシド阻害剤である。
【０２３９】
さらなる実施形態において、さらなる治療剤はインターフェロンである。
【０２４０】
なお別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害剤である。
【０２４１】
別の実施形態において、さらなる治療剤はアンチセンス剤である。
【０２４２】
別の実施形態において、さらなる治療剤は治療ワクチンである。
【０２４３】
さらなる実施形態において、さらなる治療剤はビリオン生産阻害剤である。
【０２４４】
別の実施形態において、さらなる治療剤は抗体療法である。
【０２４５】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤である。
【０２４６】
さらに別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤である。
【０２４７】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤である。
【０２４８】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【０２４９】
なお別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤である。
【０２５０】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤である。
【０２５１】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ  ｐ７阻害剤である。
【０２５２】
さらなる実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ侵入阻害剤である。
【０２５３】
別の実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶ組立阻害剤である。
【０２５４】
一実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤である。
【０２５５】
さらに別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。
【０２５６】
なお別の実施形態において、さらなる治療剤はポリメラーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。
【０２５７】
別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。
【０２５８】
別の実施形態において、さらなる治療剤は免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０２５９】
一実施形態において、さらなる治療剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０２６０】
別の実施形態において、さらなる治療剤はヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０２６１】
別の実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０２６２】
さらなる実施形態において、さらなる治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。
【０２６３】
別の実施形態において、さらなる治療剤はリバビリンである。
【０２６４】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものを含む。
【０２６５】
本発明の組成物および方法で有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものを含む。
【０２６６】
本発明の組成物および方法で有用なインターフェロンは、限定されるものではないが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートを含む。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート」はＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートは（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）下で販売される）ペグインターフェロンアルファ−２ａの形態であるインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）下で販売される）ペグインターフェロンアルファ−２ｂの形態であるインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＩｎｔｒｏｎ（商標））、（例えば、商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）下で販売される）インターフェロンアルファ−２ｂ−ＸＬ、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ国）、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ａｎｄ  ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンアルファ−２ｂアルファ縮合ポリペプチド、ヒト血中蛋白質アルブミンに縮合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および天然に生じるインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されたコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。
【０２６７】
本発明の組成物および方法で有用な抗体療法剤は、限定されるものではないが、（米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号明細書に開示されたもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体のようなＩＬ−１０に対して特異的な抗体を含む（ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、各々、受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に受託した）。
【０２６８】
本発明の組成物および方法で有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含む。
【０２６９】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許第７，４９４，９８８号明細書、同第７，４８５，６２５号明細書、同第７，４４９，４４７号明細書、同第７，４４２，６９５号明細書、同第７，４２５，５７６号明細書、同第７，３４２，０４１号明細書、同第７，２５３，１６０号明細書、同第７，２４４，７２１号明細書、同第７，２０５，３３０号明細書、同第７，１９２，９５７号明細書、同第７，１８６，７４７号明細書、同第７，１７３，０５７号明細書、同第７，１６９，７６０号明細書、同第７，０１２，０６６号明細書、同第６，９１４，１２２号明細書、同第６，９１１，４２８号明細書、同第６，８９４，０７２号明細書、同第６，８４６，８０２号明細書、同第６，８３８，４７５号明細書、同第６，８００，４３４号明細書、同第６，７６７，９９１号明細書、同第５，０１７，３８０号明細書、同第４，９３３，４４３号明細書、同第４，８１２，５６１号明細書および同第４，６３４，６９７号明細書；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号明細書、ＵＳ２００２０１６０９６２号明細書、ＵＳ２００５０１１９１６８号明細書、ＵＳ２００５０１７６６４８号明細書、ＵＳ２００５０２０９１６４号明細書、ＵＳ２００５０２４９７０２号明細書およびＵＳ２００７００４２９６８号明細書；および国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものを含む。
【０２７０】
本発明の組成物および方法で有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）を含む。
【０２７１】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、限定されるものではないが、Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）；４（１９９８年１１月１０日）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書および同第２００７／０２７４９５１号明細書；および国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものを含む。
【０２７２】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む：
【０２７３】
【化４８】
2013541499.tif 000056
2013541499.tif 000057
2013541499.tif 000058
2013541499.tif 000059
およびその医薬上許容される塩。
【０２７４】
本発明の組成物および方法で有用なウイルス複製阻害剤は、限定されるものではないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６５−９６−１００（２０１０）参照）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス剤または治療ワクチンを含む。
【０２７５】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許第７，４７６，６８６号および第７，２７３，８８５号；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号明細書；および国際公開第２００６／０１９８３１号および同第２００６／０１９８３２号に開示されたものを含む。本発明の組成物および方法で有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤は、限定されるものではないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を含む。
【０２７６】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号明細書に開示されたものを含む。
【０２７７】
本発明の組成物および方法で有用な治療ワクチンは、限定されるものではないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＨｅｐａｖａｘｘＣ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、Ｃｈｒｏｎ  Ｖａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）を含む。
【０２７８】
本発明の組成物および方法で有用なさらなる追加の治療剤の例は、限定されるものではないが、Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（Ｎａｎｏ  Ｖｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン増強療法（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｄｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８およびＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を含む。
【０２７９】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の組合せ療法で用いる他の剤の用量および投与計画は、添付文書中の認可された用量および投与計画；患者の年齢、性別および一般的健康；およびウイルス感染または関連する病気または障害のタイプおよび重症度を考慮し、担当の臨床医によって決定され得る。組み合わせて投与する場合、置換されたビフェニレン化合物および他の剤は同時に（すなわち、同一の組成物中で、または別々の組成物中で交互に）または順次に投与することができる。組合せの成分が異なる投与の予定で与えられる場合にこれは特に有用であり、例えば、１つの成分は１日に１回およびもう１つの成分は６時間毎に投与され、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であって、１つはカプセルである。別々の投与形態を含むキットは、従って、有利である。
【０２８０】
一般に、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物単独の、または組合せ療法として投与される場合の合計日用量は、１日当たり約１から約２５００ｍｇの範囲とすることができるが、療法の目的、患者および投与の経路に依存して、変形は必ず起こるであろう。一実施形態において、該用量は約１０から約１０００ｍｇ／日であり、単一の用量で、または２から４の分割用量で投与される。別の実施形態において、投与は約１から約５００ｍｇ／日であり、単一の容量にて、または２から４の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投与は約１から約１００ｍｇ／日であり、単一の用量で、または２から４の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投与は約１から約５０ｍｇ／日であり、単一の用量で、または２から４の分割用量で投与される。別の実施形態において、投与は約５００から約１５００ｍｇ／日であり、単一の用量で、または２から４の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投与は約５００から約１０００ｍｇ／日であり、単一の用量で、または２から４の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投与は約１００から約５００ｍｇ／日であり、単一の用量で、または２から４の分割用量で投与される。
【０２８１】
一実施形態において、さらなる治療剤が（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から商業的に入手可能な）ＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂである場合、この剤は、初回の治療のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷにて皮下注射によって２４週間または４８週間投与される。
【０２８２】
別の実施形態において、さらなる治療剤が（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から商業的に入手可能な）ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮペグインターフェロンアルファ２ｂである場合、この剤は、４０から１５０ｍｃｇ／週の範囲内で、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週にて皮下注射によって少なくとも２４週間投与される。
【０２８３】
別の実施形態において、さらなる治療剤が（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから商業的に入手可能な）ＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンアルファ２ａである場合、この剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷにて少なくとも４８から５２週間、または別法として、６ＭＩＵ／ＴＩＷにて１２週間、続いて、３ＭＩＵ／ＴＩＷにて３６週間皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０２８４】
さらに別の実施形態において、さらなる治療剤が（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから商業的に入手可能な）ＰＥＧＡＳＵＳペグインターフェロンアルファ２ａである場合、この剤は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬにて、少なくとも２４週間の間１週間に１回、皮下注射によって投与される。
【０２８５】
なお別の実施形態において、さらなる治療剤が（Ａｍｇｅｎから商業的に入手可能な）ＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１である場合、この剤は、初回の治療のために、９ｍｃｇ／ＴＩＷにて２４週間、および非−応答性または再発治療のために１５ｍｃｇ／ＴＩＷまでにて２４週間、皮下注射によって投与される。
【０２８６】
さらなる実施形態において、さらなる治療剤が（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして商業的に入手可能な）リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）である場合、この剤は約６００から約１４００ｍｇ／日の日用量にて少なくとも２４週間投与される。
【０２８７】
一実施形態において、本発明の１以上の化合物は：インターフェロン、免疫調節剤、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーザ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ビリオン生産阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス組立阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ−依存性ポリメラーゼ−関連障害を治療するのに有用ないずれかの剤より選択される１以上のさらなる治療剤と共に投与される。
【０２８８】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療剤と共に投与される。組合せ療法は、これらのさらなる治療剤のいずれの組合せを含むこともできる。
【０２８９】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される１つのさらなる治療剤と共に投与される。
【０２９０】
さらに別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される２つのさらなる治療剤と共に投与される。
【０２９１】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンと共に投与される。もう１つの具体的実施形態において、本発明の１以上の化合物はペグインターフェロンおよびリバビリンと共に投与される。
【０２９２】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される３つのさらなる治療剤と共に投与される。
【０２９３】
一実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される１以上のさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される１以上のさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療剤と共に投与される。
【０２９４】
一実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される１つのさらなる治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の１以上の化合物はリバビリンと共に投与される。
【０２９５】
一実施形態において、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される２つのさらなる治療剤と共に投与される。
【０２９６】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびもう１つの治療剤と共に投与される。
【０２９７】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物はリバビリン、インターフェロンおよびもう１つの治療剤と共に投与され、ここに、該さらなる治療剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、およびウイルス複製阻害剤から選択される。
【０２９８】
さらに別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤と共に投与される。
【０２９９】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に投与される。
【０３００】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物はリバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルと共に投与される。
【０３０１】
さらなる実施形態において、本発明の１以上の化合物はリバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に投与される。
【０３０２】
別の実施形態において、本発明の１以上の化合物はペグ−インターフェロンアルファおよびリバビリンと共に投与される。
組成物および投与
それらの活性のため、置換されたビフェニレン化合物は動物およびヒト医療で有用である。前記したように、置換されたビフェニレン化合物は、それを必要とする患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用である。
【０３０３】
患者に投与する場合、置換されたビフェニレン化合物は、医薬上許容される担体またはビークルを含む組成物の成分として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、投与の意図された形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体−充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に関して、かつ慣用的な医薬プラクティスに合致して適切に選択された適当な担体物質と混合して投与されるであろう。例えば、錠剤またはカプセルの形態である経口投与では、活性な薬物成分は、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等のようないずれかの経口非−毒性医薬上許容される不活性な担体と組み合わせることができる。固体形態製剤は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は約０．５から約９５％の本発明の組成物を含むことができる。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。
【０３０４】
さらに、望む場合、または必要な場合、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に一体化させてもよい。適当なバインダーは澱粉、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシアのような天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスを含む。滑沢剤の中には、これらの投与形態で用いられる、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、グアーガム等を含む。甘味およびフレーバー剤および保存剤を、適切な場合には、含んでもよい。
【０３０５】
液体形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含み、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液を含んでもよい。
【０３０６】
液体形態の製剤は鼻内投与用の溶液を含んでもよい。
【０３０７】
吸入に適したエアロゾル製剤は溶液、および粉末形態の固体を含むことができ、それらは不活性な圧縮ガスのような医薬上許容される担体と組み合わせてもよい。
【０３０８】
また、使用の少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態製剤に変換されることが意図された固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【０３０９】
坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低温融解ワックスをまず融解させ、および有効成分を攪拌によってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの型に注ぎ、放冷し、それにより、固化させる。
【０３１０】
加えて、本発明の組成物は徐放形態に処方して、成分または有効成分のいずれかの１以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわち、抗ウイルス活性等を最適化することができる。徐放のための適当な投与形態は、有効成分を含浸させ、かつそのような含浸されたまたはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤形態またはカプセルに成形された、種々の崩壊速度または制御放出のポリマーマトリックスの層を含有する層状錠剤を含む。
【０３１１】
一実施形態において、１以上の置換されたビフェニレン化合物は経口投与される。
【０３１２】
別の実施形態において、１以上の置換されたビフェニレン化合物は静脈内投与される。
【０３１３】
別の実施形態において、１以上の置換されたビフェニレン化合物は局所投与される。
【０３１４】
さらに別の実施形態において、１以上の置換されたビフェニレン化合物は舌下投与される。
【０３１５】
一実施形態において、少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物を含む医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態において、製剤は、有効量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。
【０３１６】
組成物は、各々、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法に従って調製することができ、および本発明の組成物は、一実施形態において、約０．１重量または容量％から約９９重量または容量％の置換されたビフェニレン化合物を含有することができる。種々の実施形態において、本発明の組成物は、一実施形態において、約１重量または容量％から約７０重量または容量％、または約５重量または容量％から約６０重量または容量％の置換されたビフェニレン化合物を含有することができる。
【０３１７】
製剤の単位用量における置換されたビフェニレン化合物の量は、約１ｍｇから約２５００ｍｇまで変化させ、または調整することができる。種々の実施形態において、該量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、１ｍｇから約５００ｍｇ、１ｍｇから約１００ｍｇ、および１ｍｇから約１００ｍｇである。
【０３１８】
便宜のためには、合計日投与は、所望であれば、分割し、かつその日の間に少量ずつ投与してもよい。一実施形態において、日投与は一度に投与される。別の実施形態において、合計日用量は２つに分割された用量にて２４時間にわたって投与される。別の実施形態において、合計日投与は３つの分割された用量にて２４時間にわたって投与される。さらに別の実施形態において、合計日投与は４つの分割された用量にて２４時間にわたって投与される。
【０３１９】
置換されたビフェニレン化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき兆候の重症度のような因子を考慮し、担当の臨床医の判断に従って調節されるであろう。一般に、置換されたビフェニレン化合物の合計日投与は１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、療法の目的、患者、および投与の経路に依存して変形は必然的に起こるであろう。一実施形態において、投与は約１から約２００ｍｇ／日であり、単一の用量にて、または２から４の分割用量で投与される。別の実施形態において、投与は約１０から約２０００ｍｇ／日であり、単一の用量にて、または２から４の分割用量にて投与される。別の実施形態において、投与は約１００から約２０００ｍｇ／日であり、単一の用量にて、または２から４の分割用量にて投与される。さらに別の実施形態において、投与は約５００から約２０００ｍｇ／日であり、単一の用量にて、または２から４の分割用量で投与される。
【０３２０】
本発明の組成物は、さらに、本明細書中で先にリストされたものから選択される１以上のさらなる治療剤を含むことができる。従って、一実施形態において、本発明は：（ｉ）少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物またはその医薬上許容される塩；（ｉｉ）置換されたビフェニレン化合物でない１以上のさらなる治療剤；および（ｉｉｉ）医薬上許容される担体を含む組成物を提供し、ここに、該組成物における量は、共に、ＨＣＶ感染を治療するのに有効なものである。
【０３２１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０３２２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される担体、およびＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗−感染剤よりなる群から選択される第二の治療剤を含む組成物を提供する。
【０３２３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される担体、およびその各々が、独立して、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗−感染剤から選択される２つのさらなる治療剤を含む組成物を提供する。
キット
一実施形態において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および医薬上許容される担体、ビークルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０３２４】
もう１つの態様において、本発明は、一定量の少なくとも１つの置換されたビフェニレン化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および上記記載の一定量の少なくとも１つのさらなる治療剤を含むキットを提供し、ここに、２以上の有効成分の量は所望の治療効果をもたらす。一実施形態において、１以上の置換されたビフェニレン化合物および１以上のさらなる治療剤は同一の容器中に提供される。一実施形態において、１以上の置換されたビフェニレン化合物および１以上のさらなる治療剤は別々の容器中にて提供される。
【０３２５】
本発明は、本発明の小数の態様の説明として意図された実施例に開示された具体的な実施形態によって制限されるものではなく、および機能的に同等ないずれの実施形態も本発明の範囲内のものである。事実、本明細書中に示され、かつ記載されたものに加えて本発明の種々の変形は当業者に明らかであり、添付の請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０３２６】
多数の文献が本明細書中に引用されたが、その開示の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2013541499000001.app
【国際調査報告】
2013541499.tif 000072
2013541499.tif 000073