(57)【要約】  疾患または病気を予防するための、抑制するための、その重症度を低減化させるための、または治療するための方法、組成物およびキットが本願において提供される。本願において提供される医薬組成物はＭＩＰ−３αなどの免疫細胞産物に融合する抗原をコードする核酸配列とアジュバントを含むことができる。前記抗原は細菌、ウイルス、真菌、寄生生物または癌に由来し得る。前記抗原はアルツハイマー病抗原であり得る。
2013540700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）マクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片に融合した抗原またはその断片をコードする核酸配列、および、（ｂ）アジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記抗原またはその断片が癌抗原である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗原またはその断片がアルツハイマー病抗原である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗原またはその断片がウイルス、細菌、真菌または寄生生物に由来する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗原またはその断片が寄生生物に由来する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記寄生生物が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗原またはその断片がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片が熱帯熱マラリア原虫に由来する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記アジュバントがリポソームである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記リポソームが（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−１−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）と１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含む請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記核酸配列がプラスミドである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記核酸配列がヒトマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片をコードする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
マクロファージ炎症性タンパク質３αに融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列。
【請求項１６】
前記寄生生物が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）である請求項１５に記載の核酸配列。
【請求項１７】
前記抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項１６に記載の核酸配列。
【請求項１８】
前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片が熱帯熱マラリア原虫由来である請求項１７に記載の核酸配列。
【請求項１９】
前記核酸配列がヒトマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片をコードする請求項１７に記載の核酸配列。
【請求項２０】
免疫細胞産物に融合したマラリア抗原をコードする核酸配列。
【請求項２１】
前記免疫細胞産物が前記抗原の免疫反応性を向上させる請求項２０に記載の核酸配列。
【請求項２２】
前記免疫細胞産物が未成熟樹状細胞を標的とする請求項２０に記載の核酸配列。
【請求項２３】
前記免疫細胞産物がケモカインである請求項２０に記載の核酸配列。
【請求項２４】
前記ケモカインがマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはマクロファージ炎症性タンパク質３αの断片もしくは派生物である請求項２３に記載の核酸配列。
【請求項２５】
前記マラリア抗原が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）に由来する請求項２０に記載の核酸配列。
【請求項２６】
前記マラリア抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項２０に記載の核酸配列。
【請求項２７】
前記マラリア抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片であり、そして、前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αタンパク質またはその断片である請求項２０に記載の核酸配列。
【請求項２８】
前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片が熱帯熱マラリア原虫由来であり、そして、前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αタンパク質またはその断片である請求項２７に記載の核酸配列。
【請求項２９】
前記核酸配列がヒト免疫細胞産物またはその断片をコードする請求項２１に記載の核酸配列。
【請求項３０】
（ａ）免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列、および、（ｂ）アジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項３１】
前記免疫細胞産物が前記抗原の免疫反応性を向上させる請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記アジュバントがリポソームである請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記リポソームがＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記寄生生物抗原が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）に由来する請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記寄生生物抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記核酸配列がヒト免疫細胞産物またはその断片をコードする請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記医薬組成物がアジュバントをさらに含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アジュバントがＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記寄生生物抗原が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）に由来する請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記寄生生物抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
制御性Ｔ細胞阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物が前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫反応が、前記対象がマラリアになる可能性を防ぐ、または、減少させる請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象がヒトである請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が非ヒト哺乳類動物である請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
（ａ）免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列、および、（ｂ）アジュバント、を含むキット。
【請求項５３】
前記免疫細胞産物が前記抗原の免疫反応性を向上させる請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項５２に記載のキット。
【請求項５５】
前記寄生生物抗原が熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）に由来する請求項５２に記載のキット。
【請求項５６】
前記寄生生物抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項５２に記載のキット。
【請求項５７】
前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片が熱帯熱マラリア原虫に由来する請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む請求項５２に記載のキット。
【請求項５９】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合した癌抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６１】
前記医薬組成物がアジュバントをさらに含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記アジュバントがＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記免疫細胞産物がケモカインである請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗原が肺、脳、乳腺、前立腺または大腸の癌に由来する請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗原がＨＥＲ２、ＢＲＣＡ１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＭＡＲＴ−１／ＭｅｌａｎＡ、前立腺特異的血清中抗原（ＰＳＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣＡ）、卵巣癌抗原（ＯＣＡ）、膵癌関連抗原（ＰａＡ）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−１８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮性ムチン（ＰＥＭ）、トムセン−フリードリッヒ（Ｔ）抗原、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＤＫ−４、ｂ−カテニン、ＭＵＭ−１、カスパーゼ−８、ＫＩＡＡ０２０５、ＨＰＶＥ７、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥ−１、ＤＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１２５、変異型ｐ２１ｒａｓ、変異型ｐ５３、ＨＰＶ１６  Ｅ７、ＲＣＣ−３．１．３、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−１１、ＧＡＧＥ−Ｉ、ＧＡＧＥ−６、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＴＦ、ｓＴｎ、ｇｐ７５、ＥＢＶ−ＬＭＰ  １、ＥＢＶ−ＬＭＰ  ２、ＨＰＶ−Ｆ４、ＨＰＶ−Ｆ６、ＨＰＶ−Ｆ７、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＣＯ１７−１Ａ、ＧＡ７３３、ｇｐ７２、ｐ−ＨＣＧ、ｇｐ４３、ＨＳＰ−７０、ｐ１７ｍｅｌ、ＨＳＰ−７０、ｇｐ４３、ＨＭＷ、ＨＯＪ−１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−５５、ＮＹ−ＣＯＬ−２、ＨＯＭ−ＨＤ−３９７、ＨＯＭ−ＲＣＣ−１．１４、ＨＯＭ−ＨＤ−２１、ＨＯＭ−ＮＳＣＬＣ−１１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−２．４、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１１、メラノーマ特異ガングリオシド、ＴＡＧ−７２、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテインＭＺ２−Ｅ、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、短縮型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＧＭ−２およびＧＤ−２ガングリオシド、多型性上皮性ムチン、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、膵臓癌胎児性抗原、癌抗原１５−３、癌抗原１９−９、癌抗原５４９、癌抗原１９５またはそれらの断片である請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
制御性Ｔ細胞阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記医薬組成物が前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫反応が、前記対象が癌になる可能性を防ぐ、または、減少させる請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
前記免疫反応が前記対象において前記癌抗原を発現する癌細胞を阻害する請求項６０に記載の方法。
【請求項７２】
前記免疫反応が前記対象において前記癌抗原を発現する前癌細胞を阻害する請求項６０に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象がヒトである請求項６０に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が非ヒト哺乳類動物である請求項６０に記載の方法。
【請求項７５】
対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合したアルツハイマー病抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物がアジュバントをさらに含む請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記アジュバントがＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗原がＡ６８、Αβ４０、Αβ４２タンパク質またはその断片である請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
制御性Ｔ細胞阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物が前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記免疫反応が、前記対象がアルツハイマー病になる可能性を防ぐ、または、減少させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８４】
前記免疫反応が前記対象においてアルツハイマー病に関連する１つ以上の症状を低減させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象がヒトである請求項７５に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象が非ヒト哺乳類動物である請求項７５に記載の方法。
【請求項８７】
対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合したウイルス、細菌、真菌または寄生生物に由来する抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８８】
前記医薬組成物がアジュバントをさらに含む請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記アジュバントがＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記寄生生物抗原がスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
制御性Ｔ細胞阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記制御性Ｔ細胞阻害剤がｓｉＲＮＡである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記医薬組成物が前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記免疫反応が、前記対象がウイルス、細菌、真菌または寄生生物の感染症になる可能性を防ぐ、または、減少させる請求項８７に記載の方法。
【請求項９６】
前記免疫反応が前記対象においてウイルス、細菌、真菌または寄生生物の感染症を治療する請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記対象がヒトである請求項８７に記載の方法。
【請求項９８】
前記対象が非ヒト哺乳類動物である請求項８７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１０年８月９日に提出された米国特許仮出願第６１／３７１，９２３号および２０１１年３月２２日に提出された米国特許仮出願第６１／４６６，１７５号の利益を主張するものである。これらの出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府により後援された研究であることについての表明
本発明は、米国国立衛生研究所助成金番号Ｒ２１ＡＩ０７３６１９での米国政府の支援を受けてなされた。前記政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ワクチンは、癌および感染症を含む疾患の予防および治療に機能する。マラリアなどのいくつかの病気については、利用可能な有効なワクチンはほとんど無い。放射線照射したスポロゾイトを使用するワクチン研究により、マラリア感染の前赤血球ステージに対して人を保護するための有効なワクチンの理論的実現可能性が示されている。その後の研究により、マラリアのマウスモデルシステムで観察された保護作用には液性免疫および細胞性免疫の両方が関与し得るが、おそらく、感染した細胞を肝臓内で破壊する必要があるため、それはＴリンパ球の活性に依存する可能性があることが示されている。マラリアワクチンとして放射線照射したスポロゾイトを使用することに興味が残っているが、このアプローチの実現可能性は確証されずにいる。
【０００４】
様々な病気の治療にＤＮＡワクチンを使用することができる。ＤＮＡワクチンは樹状細胞（ＤＣ）を標的とし得る。ＤＣは、免疫が形成されるのか、または、免疫寛容が形成されるのか、免疫が形成される場合、Ｔｈ１Ｔ細胞、Ｔｈ２Ｔ細胞または両方が免疫反応に導入されるのか決定することを含め、免疫反応の調節に機能する。ＤＣによる抗原提示の様々な結果は、特定のクラスのＤＣを生じた前駆細胞によって、所与の反応に関与するＤＣの組織局在によって、ＤＣが産生するどんなサイトカインによっても反映され得る活性化刺激の違いによって、および、本提案に特に関連があるのだが、表面タンパク質の発現プロファイルで示されるようなＤＣの成熟状態によって影響され得る。
【０００５】
マラリア、癌およびアルツハイマー病などの病気を治療するためのＤＮＡワクチンなどのワクチンを開発および改善する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
一般に、１つの態様において、マクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片に融合した抗原またはその断片をコードする核酸配列とアジュバントを含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、前記抗原またはその断片は癌抗原である。別の実施形態において、前記抗原またはその断片はアルツハイマー病抗原である。別の実施形態において、前記抗原またはその断片は、ウイルス、細菌、真菌または寄生生物に由来する。別の実施形態において、前記抗原またはその断片は寄生生物に由来する。別の実施形態において、前記寄生生物は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）である。別の実施形態において、前記抗原またはその断片はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片は熱帯熱マラリア原虫由来である。別の実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームは（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−１−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）と１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含む。別の実施形態において、前記医薬組成物は制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。１つの実施形態において、前記核酸配列は図２０の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は図２１の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は図１８の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は実施例１４の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は実施例１５の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は実施例１６の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は実施例１７の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は実施例１８の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は実施例１９の核酸配列またはその部分を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は表２の核酸配列またはその部分を含む。
【０００７】
別の実施形態において、前記核酸配列はプラスミドである。別の実施形態において、前記核酸配列はヒトマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片をコードする。
【０００８】
別の態様において、マクロファージ炎症性タンパク質３αに融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記寄生生物は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）である。別の実施形態において、前記抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片は熱帯熱マラリア原虫由来である。別の実施形態において、前記核酸配列はヒトマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片をコードする。
【０００９】
別の態様において、免疫細胞産物に融合したマラリア抗原をコードする核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記免疫細胞産物は前記抗原の免疫反応性を向上させる。別の実施形態において、前記免疫細胞産物は未成熟樹状細胞を標的とする。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はケモカインである。別の実施形態において、前記ケモカインはマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはマクロファージ炎症性タンパク質３αの断片もしくは派生物である。別の実施形態において、前記マラリア抗原は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）由来である。別の実施形態において、前記マラリア抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記マラリア抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片であり、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αタンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片は熱帯熱マラリア原虫由来であり、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αタンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記核酸配列はヒト免疫細胞産物またはその断片をコードする。
【００１０】
別の態様において、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列とアジュバントを含む医薬組成物が提供される。別の実施形態において、前記免疫細胞産物は前記抗原の免疫反応性を向上させる。別の実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αである。別の実施形態において、前記寄生生物抗原は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）由来である。別の実施形態において、前記寄生生物抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記医薬組成物は制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。別の実施形態において、前記核酸配列はヒト免疫細胞産物またはその断片をコードする。
【００１１】
別の態様において、対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物をその対象に投与することを含む方法が提供される。１つの実施形態において、前記医薬組成物アジュバントをさらに含む。別の実施形態において、前記アジュバントはＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αである。別の実施形態において、前記寄生生物抗原は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）由来である。別の実施形態において、前記寄生生物抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記方法は前記対象に制御性Ｔ細胞阻害剤を投与することをさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。別の実施形態において、前記医薬組成物は前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象がマラリアになる可能性を防ぐ、または、減少させる。別の実施形態において、前記対象はヒトである。別の実施形態において、前記対象は非ヒト哺乳類動物である。
【００１２】
１つの態様において、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列とアジュバントを含むキット。１つの実施形態において、前記免疫細胞産物は前記抗原の免疫反応性を向上させる。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αである。別の実施形態において、前記寄生生物抗原は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）由来である。別の実施形態において、前記寄生生物抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記スポロゾイト周囲タンパク質またはその断片は熱帯熱マラリア原虫由来である。別の実施形態において、前記キットは制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。
【００１３】
別の態様において、対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合した癌抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物をその対象に投与することを含む方法が提供される。１つの実施形態において、前記医薬組成物はアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、前記アジュバントはＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はケモカインである。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αである。別の実施形態において、前記抗原は肺、脳、乳腺、前立腺または大腸の癌に由来する。別の実施形態において、前記抗原はＨＥＲ２、ＢＲＣＡ１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＭＡＲＴ−１／ＭｅｌａｎＡ、前立腺特異的血清中抗原（ＰＳＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣＡ）、卵巣癌抗原（ＯＣＡ）、膵癌関連抗原（ＰａＡ）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−１８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮性ムチン（ＰＥＭ）、トムセン−フリードリッヒ（Ｔ）抗原、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＤＫ−４、ｂ−カテニン、ＭＵＭ−１、カスパーゼ−８、ＫＩＡＡ０２０５、ＨＰＶＥ７、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥ−１、ＤＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１２５、変異型ｐ２１ｒａｓ、変異型ｐ５３、ＨＰＶ１６Ｅ７、ＲＣＣ−３．１．３、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−１１、ＧＡＧＥ−Ｉ、ＧＡＧＥ−６、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＴＦ、ｓＴｎ、ｇｐ７５、ＥＢＶ−ＬＭＰ  １、ＥＢＶ−ＬＭＰ  ２、ＨＰＶ−Ｆ４、ＨＰＶ−Ｆ６、ＨＰＶ−Ｆ７、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＣＯ１７−１Ａ、ＧＡ７３３、ｇｐ７２、ｐ−ＨＣＧ、ｇｐ４３、ＨＳＰ−７０、ｐ１７ｍｅｌ、ＨＳＰ−７０、ｇｐ４３、ＨＭＷ、ＨＯＪ−１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−５５、ＮＹ−ＣＯＬ−２、ＨＯＭ−ＨＤ−３９７、ＨＯＭ−ＲＣＣ−１．１４、ＨＯＭ−ＨＤ−２１、ＨＯＭ−ＮＳＣＬＣ−１１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−２．４、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１１、メラノーマ特異ガングリオシド、ＴＡＧ−７２、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテインＭＺ２−Ｅ、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、短縮型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＧＭ−２およびＧＤ−２ガングリオシド、多型性上皮性ムチン、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、膵臓癌胎児性抗原、癌抗原１５−３、癌抗原１９−９、癌抗原５４９、癌抗原１９５またはそれらの断片である。別の実施形態において、前記方法は、前記対象に制御性Ｔ細胞阻害剤を投与することをさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。別の実施形態において、前記医薬組成物は前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象が癌になる可能性を防ぐ、または、減少させる。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象において前記癌抗原を発現する癌性細胞を阻害する。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象において前記癌抗原を発現する前癌性細胞を阻害する。別の実施形態において、前記対象はヒトである。別の実���形態において、前記対象は非ヒト哺乳類動物である。
【００１４】
別の態様において、対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合したアルツハイマー病抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物をその対象に投与することを含む方法が提供される。１つの実施形態において、前記医薬組成物はアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、前記アジュバントはＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αである。別の実施形態において、前記抗原はＡ６８、Αβ４０、Αβ４２タンパク質またはそれらの断片である。別の実施形態において、前記方法は、前記対象に制御性Ｔ細胞阻害剤を投与することをさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。別の実施形態において、前記医薬組成物は前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象がアルツハイマー病になる可能性を防ぐ、または、減少させる。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象においてアルツハイマー病に関連する１つ以上の症状を減少させる。別の実施形態において、前記対象はヒトである。別の実施形態において、前記対象は非ヒト哺乳類動物である。
【００１５】
別の態様において、対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合したウイルス、細菌、真菌または寄生生物由来の抗原またはその断片をコードする核酸配列を含む医薬組成物をその対象に投与することを含む方法が提供される。１つの実施形態において、前記医薬組成物はアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、前記アジュバントはＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性タンパク質３αである。別の実施形態において、前記寄生生物抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記方法は、前記対象に制御性Ｔ細胞阻害剤を投与することをさらに含む。別の実施形態において、前記制御性Ｔ細胞阻害剤はｓｉＲＮＡである。別の実施形態において、前記医薬組成物は前記制御性Ｔ細胞阻害剤を含む。別の実施形態において、前記免疫反応は、前記対象がウイルス、細菌、真菌または寄生生物の感染症になる可能性を防ぐ、または、減少させる。別の実施形態において、前記免疫反応は前記対象におけるウイルス、細菌、真菌または寄生生物の感染症を治療する。別の実施形態において、前記対象はヒトである。別の実施形態において、前記対象は非ヒト哺乳類動物である。
【００１６】
参照による援用
本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各々個々の刊行物、特許または特許出願が具体的に、および、個別に参照により組み込まれると示されたかのように、同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の新規の特色は、本願に添付の特許請求の範囲において独特であるものとして示される。本発明の原理を利用する例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および次の付随する図面を参照することにより、本発明の特色および利点のさらなる理解が得られる。
【図１】図１は、マウスでの試験のためのネズミマラリア原虫（P.  yoelli）マラリアＤＮＡワクチン候補および対照のコンストラクトを示す図である。
【図２】図２は抗体反応のＥＬＩＳＡを示す図である。
【図３】図３はスポロゾイトの曝露に対する保護効果を示す図である。
【図４】図４は中和化アッセイの結果を示す図である。
【図５】図５は、末梢血リンパ球のＦＩＴＣ結合抗ＣＤ４モノクローナル抗体またはＡＰＣ結合抗ＣＤ８モノクローナル抗体を使用する二色フローサイトメトリー解析により推定された除去効果を示す図である。
【図６】図６は、曝露前のＴ細胞除去の後のバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）製剤化ＣＳＰまたはＭＣＳＰによる免疫が介在する保護作用を示す図である。
【図７】図７は、バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）製剤化ＣＳＰまたはＭＣＳＰにより免疫されたマウスの抗体反応を示す図である。
【図８】図８は抗体の中和活性を示す図である。
【図９】図９は、免疫部位での（免疫から２４時間後の）サイトカインの発現レベルのリアルタイムＰＣＲによる評価を示す図である。
【図１０】図１０は、免疫部位での（免疫から４８時間後の）サイトカインの発現レベルのリアルタイムＰＣＲによる評価を示す図である。
【図１１】図１１は、リソソーム阻害剤およびプロテオソーム阻害剤のＭＩＰ３α−ｇｐ１００誘導性ＩＦＮγ分泌を妨げる能力を示す図である。
【図１２】図１２は、予備的研究で用いられたネズミマラリア原虫（P.  yoelii）ワクチン候補の図表示である。
【図１３】図１３は、コンストラクト中にＭＩＰ−３α融合タンパク質をコードするＤＮＡを含む、または、含まない、５０μｇの図１５に記載されるＤＮＡワクチンコンストラクトで１群当たり４匹のＢＡＬＢ／ｃマウスが免疫された実験の結果を示す図である。ＭＩＰ−３αおよび無関係な免疫原をコードするプラスミドＤＮＡを受容した対照マウスは、最初の免疫の前の全てのマウスでそうであったように、検出可能な抗体を持たなかった（図に示されず）。３回目の免疫の後に示されたコンストラクト間の抗体レベルの差について、ｐ＝０．０５である。
【図１４】図１４は、５０μｇの図１５に記載されるワクチンコンストラクトでの３回の免疫のうちの最後の免疫から２週間後のＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から生じたインターフェロンγのエリスポットの値を示す図である。結果は、４匹のマウスから得られたエリスポットの値の平均値を表す。ＭＩＰ−３αを含む、または、含まないコンストラクト間の差について、ｐ＝０．０３である。
【図１５】図１５はマウスでの試験のためのＭＩＰ−３α-ＣＳＰ（ネズミマラリア原虫（P.  yoelli））融合ＤＮＡワクチンを示す図である。
【図１６】図１６は、記述した投与計画にしたがって免疫されたマウスの脾臓からの相対的抗体濃度ならびにテトラマー結合およびエリスポット産生細胞の頻度を示す図である。Ｎ８＝ＣＳＰエピトープを含まないＭＩＰ−３ａ  ＤＮＡコンストラクト、Ｎ８ＣＳ＝ＣＳＰエピトープを有する同じコンストラクト、ＳＰＺ＝放射線照射したスポロゾイト。Ｎ８＝図１のｐＭコンストラクト。Ｎ８ＣＳ＝図１のＭｐＭＣＳＰ。フローダイアグラムの右側の数はテトラマーに結合する細胞（挿入された長方形内に示される）のパーセンテージを示す。
【図１７】図１７は、２μｇの様々なＤＮＡコンストラクトで免疫され、５０００個のスポロゾイトで曝露されたＣ５７Ｂｌ／６マウスから採取された肝臓ステージの寄生生物を示す図である。
【図１８】図１８は、プラスミドＶＲ１０１２に挿入された配列の図表示を示す図である。
【図１９】図１９はＶＲ１０１２のクローニングサイトマップを示す図である。
【図２０−１】図２０は、合成された熱帯熱マラリア原虫ワクチンコンストラクトを示す図である。
【図２０−２】図２０は、合成された熱帯熱マラリア原虫ワクチンコンストラクトを示す図である。
【図２１】図２１はｈＴＰＡ−ｈＭＩＰ３ａ−ｐｆＣＳＰ−ｍｙｃＤＮＡ配列を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の詳細な説明
Ｉ．概説
組成物
一般に、１つの態様において、免疫細胞産物に融合した抗原をコードする核酸配列が提供される。別の態様において、免疫細胞産物融合した抗原をコードする核酸配列を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態において、前記医薬組成物はアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはカチオン性脂質および中性リン脂質を含む。別の実施形態において、前記カチオン性脂質はＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥである。別の実施形態において、前記中性リン脂質はＤＰｙＰＥである。別の実施形態において、前記アジュバントはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）である。
【００１９】
１つの実施形態において、免疫細胞産物（例えば、ＭＩＰ−３α）に融合した抗原（例えば、マラリア抗原または癌抗原）を発現する核酸とアジュバント（例えば、ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥおよびＤＰｙＰＥを含有するリポソームなどのリポソーム）を含む医薬組成物が、それを必要とする対象に投与されると、相乗的な免疫反応を引き起こす。１つの実施形態において、前記相乗的免疫反応は前記抗原または前記抗原を発現する細胞に向けられたものである。別の実施形態において、免疫細胞産物（例えば、ＭＩＰ−３α）に融合した抗原（例えば、マラリア抗原または癌抗原）を発現する核酸とアジュバント（例えば、ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥおよびＤＰｙＰＥを含有するリポソームなどのリポソーム）を含む医薬組成物であって、前記抗原に対してより強い免疫反応を示すことになる相乗的免疫反応を前記対象において引き起こす医薬組成物を対象に投与する。１つの実施形態において、その相乗作用が、前記抗原を含む寄生生物、細菌、ウイルスによる感染症または癌から前記対象を防ぐ。別の実施形態において、免疫細胞産物（例えば、ＭＩＰ−３α）に融合した抗原（例えば、マラリア抗原または癌抗原）を発現する核酸とアジュバント（例えば、ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥおよびＤＰｙＰＥを含有するリポソームなどのリポソーム）を含む医薬組成物の対象への投与が、前記アジュバントと前記抗原のみをコードする核酸配列（例えば、ＤＮＡ）の対象への投与、または、ケモカインを発現する融合核酸配列（例えば、ＤＮＡ）ワクチンの前記アジュバント無しでの対象への投与により観察される免疫反応の相加よりも強い免疫反応を引き起こす。
【００２０】
１つの実施形態において、前記免疫細胞産物はサイトカインである。別の実施形態において、前記サイトカインはケモカインである。別の実施形態において、前記ケモカインはＣＣケモカインファミリーメンバーである。別の実施形態において、前記ケモカインはマクロファージ炎症性タンパク質３α（ＭＩＰ−３α）である。
【００２１】
別の実施形態において、前記抗原は癌抗原、アルツハイマー病抗原、または細菌、ウイルス、真菌もしくは寄生生物由来の抗原である。１つの実施形態において、前記抗原はマラリア原虫属（Plasmodium）の種に由来する。別の実施形態において、前記抗原はマラリア抗原である。別の実施形態において、マラリア原虫属（Plasmodium）の種に由来する前記抗原はマラリア抗原である。別の実施形態において、前記抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはその断片である。別の実施形態において、前記スポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片は熱帯熱マラリア原虫に由来する。
【００２２】
用語「断片」または「タンパク質断片」は、例えば、基準ポリペプチド配列の約１と２０００の間、約１と１９５０の間、約１と１９００の間、約１と１８５０の間、約１と１８００の間、約１と１７５０の間、約１と１７００の間、約１と１６５０の間、約１と１６００の間、約１と１５５０の間、約１と１５００の間、約１と１４５０の間、約１と１４００の間、約１と１３５０の間、約１と１３００の間、約１と１２５０の間、約１と１２００の間、約１と１１５０の間、約１と１１００の間、約１と１０５０の間、約１と１０００の間、約１と９５０の間、約１と９００の間、約１と８５０の間、約１と８００の間、約１と７５０の間、約１と７００の間、約１と６５０の間、約１と６００の間、約１と５５０の間、約１と５００の間、約１と４５０の間、約１と４００の間、約１と３５０の間、約１と３００の間、約１と２５０の間、約１と２００の間、約１と１５０の間、約１と１００の間、または約１と５０の間の、それらの間にある全ての整数を含む個数の連続アミノ酸を含むポリペプチドであり得る。断片は基準ポリペプチド配列の、例えば、約１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、８０個、８１個、８２個、８３個、８４個、８５個、８６個、８７個、８８個、８９個、９０個、９１個、９２個、９３個、９４個、９５個、９６個、９７個、９８個、９９個、１００個、１０１個、１０２個、１０３個、１０４個、１０５個、１０６個、１０７個、１０８個、１０９個、１１０個、１１１個、１１２個、１１３個、１１４個、１１５個、１１６個、１１７個、１１８個、１１９個、１２０個、１２１個、１２２個、１２３個、１２４個、１２５個、１２６個、１２７個、１２８個、１２９個、１３０個、１３１個、１３２個、１３３個、１３４個、１３５個、１３６個、１３７個、１３８個、１３９個、１４０個、１４１個、１４２個、１４３個、１４４個、１４５個、１４６個、１４７個、１４８個、１４９個、１５０個、１５１個、１５２個、１５３個、１５４個、１５５個、１５６個、１５７個、１５８個、１５９個、１６０個、１６１個、１６２個、１６３個、１６４個、１６５個、１６６個、１６７個、１６８個、１６９個、１７０個、１７１個、１７２個、１７３個、１７４個、１７５個、１７６個、１７７個、１７８個、１７９個、１８０個、１８１個、１８２個、１８３個、１８４個、１８５個、１８６個、１８７個、１８８個、１８９個、１９０個、１９１個、１９２個、１９３個、１９４個、１９５個、１９６個、１９７個、１９８個、１９９個、２００個、２０５個、２１０個、２１５個、２２０個、２２５個、２３０個、２３５個、２４０個、２４５個、２５０個、２５５個、２６０個、２６５個、２７０個、２７５個、２８０個、２８５個、２９０個、２９５個、３００個、３０５個、３１０個、３１５個、３２０個、３２５個、３３０個、３３５個、３４０個、３４５個、３５０個、３５５個、３６０個、３６５個、３７０個、３７５個、３８０個、３８５個、３９０個、３９５個、４００個、４０５個、４１０個、４１５個、４２０個、４２５個、４３０個、４３５個、４４０個、４４５個、４５０個、４５５個、４６０個、４６５個、４７０個、４７５個、４８０個、４８５個、４９０個、４９５個、５００個、５０５個、５１０個、５１５個、５２０個、５２５個、５３０個、５３５個、５４０個、５４５個、５５０個、５５５個、５６０個、５６５個、５７０個、５７５個、５８０個、５８５個、５９０個、５９５個、６００個、６０５個、６１０個、６１５個、６２０個、６２５個、６３０個、６３５個、６４０個、６４５個、６５０個、６５５個、６６０個、６６５個、６７０個、６７５個、６８０個、６８５個、６９０個、６９５個、７００個、７０５個、７１０個、７１５個、７２０個、７２５個、７３０個、７３５個、７４０個、７４５個、７５０個、７５５個、７６０個、７６５個、７７０個、７７５個、７８０個、７８５個、７９０個、７９５個、８００個、８０５個、８１０個、８１５個、８２０個、８２５個、８３０個、８３５個、８４０個、８４５個、８５０個、８５５個、８６０個、８６５個、８７０個、８７５個、８８０個、８８５個、８９０個、８９５個、９００個、９０５個、９１０個、９１５個、９２０個、９２５個、９３０個、９３５個、９４０個、９４５個、９５０個、９５５個、９６０個、９６５個、９７０個、９７５個、９８０個、９８５個、９９０個、９９５個、１０００個、１０１０個、１０２０個、１０３０個、１０４０個、１０５０個、１０６０個、１０７０個、１０８０個、１０９０個、１１００個、１１１０個、１１２０個、１１３０個、１１４０個、１１５０個、１１６０個、１１７０個、１１８０個、１１９０個、１２００個、１２１０個、１２２０個、１２３０個、１２４０個、１２５０個、１２６０個、１２７０個、１２８０個、１２９０個、１３００個、１３１０個、１３２０個、１３３０個、１３４０個、１３５０個、１３６０個、１３７０個、１３８０個、１３９０個、１４００個、１４１０個、１４２０個、１４３０個、１４４０個、１４５０個、１４６０個、１４７０個、１４８０個、１４９０個、１５００個、１５１０個、１５２０個、１５３０個、１５４０個、１５５０個、１５６０個、１５７０個、１５８０個、１５９０個、１６００個、１６１０個、１６２０個、１６３０個、１６４０個、１６５０個、１６６０個、１６７０個、１６８０個、１６９０個、１７００個、１７１０個、１７２０個、１７３０個、１７４０個、１７５０個、１７６０個、１７７０個、１７８０個、１７９０個、１８００個、１８１０個、１８２０個、１８３０個、１８４０個、１８５０個、１８６０個、１８７０個、１８８０個、１８９０個、１９００個、１９１０個、１９２０個、１９３０個、１９４０個、１９５０個、１９６０個、１９７０個、１９８０個、１９９０個、２０００個、またはそれ以上の、それらの間にある全ての整数を含む個数の連続アミノ酸を含むポリペプチドであり得る。
【００２３】
１つの実施形態において、ケモカインに融合したマラリア原虫属（Plasmodium）マラリア抗原由来のタンパク質またはタンパク質断片をコードする核酸配列が本明細書において提供される。１つの実施形態において、前記ケモカインはＣＣケモカインファミリーメンバーである。１つの実施形態において、前記ＣＣケモカインファミリーメンバーはＭＩＰ−３αである。別の実施形態において、アジュバントと共に前記核酸配列が提供される。別の実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはカチオン性脂質および中性リン脂質を含む。別の実施形態において、前記カチオン性脂質はＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥである。別の実施形態において、前記中性リン脂質はＤＰｙＰＥである。別の実施形態において、前記アジュバントはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）である。
【００２４】
別の実施形態において、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫由来のスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片をコードする核酸配列が本明細書において提供される。１つの実施形態において、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫由来のスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片をコードする核酸配列とバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）を含む医薬組成物が本明細書において提供される。スペーサー核酸配列によって、ＣＳＰをコードする核酸配列とＭＩＰ−３αをコードする核酸配列が分けられ得る。この組合せの投与によってもたらされるマラリアに対する保護作用は相乗的であることができ、そして、前記アジュバントと寄生生物抗原のみをコードする核酸配列（例えば、ＤＮＡ）または前記アジュバントが無い前記ケモカインを含む融合核酸配列（例えば、ＤＮＡ）ワクチンのどちらかを使用することにより得られる保護作用の合計を超えることができる。
【００２５】
１つの実施形態において、抗原の免疫反応性を向上させる免疫細胞産物をコードするＤＮＡに融合したマラリア抗原をコードするＤＮＡを含むマラリアＤＮＡワクチンが提供される。前記ＤＮＡ融合産物はアジュバント、例えば、市販されているＤＮＡワクチンアジュバントと共に投与され得る。１つの実施形態において、前記抗原コンストラクトと前記アジュバントの組合せは、放射線照射したスポロゾイトによって誘発される保護的免疫反応と同等の、それと実質的に類似した、または、それよりも強い保護的免疫反応を哺乳類動物において誘発し得る。１つの実施形態において、前記哺乳類動物はヒトである。別の実施形態において、前記哺乳類動物は非ヒト動物（例えば、マウス、サル、類人猿、イヌ、ウマ、ウシまたはシカ）である。別の実施形態において、前記抗原コンストラクトと前記アジュバントの組合せは、抗原のみ、例えば、放射線照射したスポロゾイトによって誘発される保護的免疫反応と同等の、それと実質的に類似した、または、それよりも強い保護的免疫反応をマウスにおいて誘発し得る。１つの実施形態において、マラリアワクチンに対する反応が弱いことが知られているマウス系統でこの保護的反応が誘発されうる。
【００２６】
方法
別の態様において、対象において免疫反応を誘発する方法であって、免疫細胞産物に融合した抗原をコードする核酸配列を含む医薬組成物をその対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。１つの実施形態において、前記対象は哺乳類動物である。１つの実施形態において、前記哺乳類動物はヒトである。別の実施形態において、前記哺乳類動物は非ヒト哺乳類動物である。１つの実施形態において、前記医薬組成物はアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αに融合した抗原、例えば、マラリア抗原または癌抗原を発現する核酸配列ならびにアジュバント、例えば、ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥおよびＤＰｙＰＥを含有するリポソームを含む医薬組成物を対象に投与することにより、放射線照射したスポロゾイトによって誘発される保護的免疫反応と同等の、それと実質的に類似した、または、それよりも強い保護的免疫反応が誘発される。
【００２７】
別の態様において、免疫細胞産物に融合した抗原をコードする核酸配列を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む疾患の予防方法が本明細書において提供される。１つの実施形態において、前記医薬組成物はアジュバントをさらに含む。別の実施形態において、前記疾患は癌、アルツハイマー病、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、または寄生生物感染症である。別の実施形態において、前記疾患はマラリアである。
【００２８】
さらなる態様および実施形態が以下に記載される。
【００２９】
ＩＩ．核酸配列
Ａ．樹状細胞を標的とする免疫細胞産物および分子
１つの実施形態において、免疫細胞産物に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記免疫細胞産物は前記抗原の免疫反応性を向上させる。１つの実施形態において、前記免疫細胞産物はヒト免疫細胞産物である。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はサイトカインまたはその断片である。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はケモカインまたはその断片である。別の実施形態において、前記免疫細胞産物は樹状細胞を標的とする（例えば、結合する）ことができる。別の実施形態において、前記免疫細胞産物は樹状細胞上の受容体に結合することができる。別の実施形態において、前記免疫細胞産物は樹状細胞上のケモカイン受容体に結合することができる。１つの実施形態において、前記ケモカイン受容体はＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６またはＣＸＣＲ１である。１つの実施形態において、前記樹状細胞は未成熟樹状細胞である。１つの実施形態において、前記ケモカインはＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２もしくはＣＸ３ＣＬ１またはこれらのケモカインのいずれかのその断片もしくは模倣物である。１つの実施形態において、前記ケモカインはヒトケモカインである。１つの実施形態において、前記ケモカイン断片またはその模倣物はケモカイン受容体に結合する能力を保持する。
【００３０】
別の実施形態において、樹状細胞を標的とする（例えば、結合する）分子に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞を標的とする前記分子はＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）に結合することができる。別の実施形態において、樹状細胞を標的とする前記分子はケモカイン受容体に結合する。別の実施形態において、樹状細胞を標的とする前記分子はケモカインである。別の実施形態において、樹状細胞を標的とする前記分子はヒトβ−ディフェンシン２である。
【００３１】
１．サイトカイン
１つの実施形態において、前記免疫細胞産物はサイトカインまたはその断片である。サイトカインは、細胞間コミュニケーションに使用され得る、免疫系の細胞によって分泌される小細胞シグナル伝達分子（例えば、タンパク質またはペプチド）であり得る。サイトカインは、ナノ〜ピコモル濃度で作用して細胞および組織の活性を調節することができる。それらは、細胞間の相互作用を仲介することができ、そして、細胞外プロセスを調節することができる。サイトカインは、例えば、リンホカイン、インターロイキンまたはケモカインであり得る。サイトカインは、例えば、モノカイン、インターフェロン（ＩＦＮ）またはコロニー刺激因子（ＣＳＦ）であり得る。前記サイトカインは哺乳類動物、例えば、ヒト、マウス、ウシ、ウマ、ラクダ、ゴリラ、チンパンジー、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ラクダ、ラット、ゾウ、シカ、サイ、クマ、イタチ、アシカ、クジラ、イルカ、ネズミイルカ、コウモリ、トガリネズミ、モグラ、ハリネズミ、リス、シマリス、ホリネズミ、サル、キツネザル、アリクイ、ナマケモノ、アルマジロ、マナティー、カイギュウまたはツチブタに由来するサイトカインであり得る。
【００３２】
１つの実施形態において、前記サイトカインはリンホカインである。リンホカインは白血球の一種であるリンパ球、例えば、Ｔ細胞によって産生されるタンパク質であり得る。リンホカインはマクロファージまたは他のリンパ球などの免疫細胞を感染部位に誘引するために機能し得る。リンホカインの例には、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１ｂｅｔａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６（ＢＳＦ−２）、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、Ｉ Ｌ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３またはＩＬ−３５）が含まれる。インターロイキンはヘルパーＣＤ４＋Ｔリンパ球、単球、マクロファージおよび内皮細胞によって合成され得る。リンホカインはコロニー刺激因子（ＣＳＦ）であり得る。ＣＳＦは、造血性幹細胞の表面上の受容体に結合することが可能である分泌型糖タンパク質であり得る。ＣＳＦにはＣＳＦ１、ＣＳＦ２およびＣＳＦ３が含まれる。
【００３３】
１つの実施形態において、前記免疫細胞産物はケモカインである。１つの実施形態において、前記免疫細胞産物はケモカインの断片である。例えば、Amanda  Proudfoot.  The  chemokine  family.  Potential  targets  from  allergy  to  HIV  infection.  European  Journal  of  Dermatology  vol.  8,  pp  147-157  （1998）においてケモカインの例が提供される。ケモカインは近傍に存在する反応性細胞の遊走を引き起こすことができる。ケモカインはリンパ球をリンパ節へ導くことができる。１つの実施形態において、前記ケモカインはＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２もしくはＣＸ３ＣＬ１またはこれらのケモカインのいずれかの断片である。
【００３４】
ケモカインは、その病態生理学的活性に基づき炎症性（誘導性）ケモカインまたは恒常性（常在性）ケモカインとみなされ得る。炎症性ケモカインは感染症、または常在性白血球および浸潤性白血球による組織損傷の間に発現し得る。対照的に、恒常性ケモカインは個別の微小環境において恒常的に産生されることができ、そして、それらは免疫細胞の生理的な輸送の維持に関与することができる。
【００３５】
ケモカインは、約８〜１０ｋＤａの分子量を有する小タンパク質であり得る。多くのケモカインの１つの特色は、分子内ジスルフィド結合を形成し、そして、ケモカインの３次元形状に影響する４個のシステインである。ケモカインは、そのケモカイン中のシステインの数と配置に基づいて４つの異なるケモカインファミリーのうちの１つに分類され得る。第１のファミリーはＣＣケモカインファミリーである。ＣＣケモカインファミリーのメンバーはそのアミノ末端の近傍に２個の隣接するシステインを有する。ＣＣケモカインファミリーメンバーには、例えば、ＣＣケモカインリガンド（ＣＣＬ）１〜２８が含まれる。第２のファミリーはＣＸＣケモカインファミリーである。ＣＸＣケモカインファミリーのメンバーは１個のアミノ酸によって分け隔てられた２個のＮ末端システインを有する。ＣＸＣケモカインにはＣＸＣＬ１〜１７が含まれる。第３のファミリーはＣケモカインである。Ｃケモカインはたった２個のシステインを有する。Ｃケモカインの例にはＸＣＬ１およびＸＣＬ２が含まれる。第４のファミリーはＣＸＸＸＣまたはＣＸ３Ｃファミリーである。ＣＸ３ＣＬ１はＣＸ３Ｃファミリーのメンバーの例である。
【００３６】
２．樹状細胞ターゲティング
別の実施形態において、前記免疫細胞産物は樹状細胞（ＤＣ）、例えば、未成熟ＤＣを標的とする、例えば、結合する。ＤＣは、抗原物質を処理し、そして、樹状細胞の表面上にあるその物質をＴリンパ球およびＢリンパ球に提示することができる免疫細胞である。したがって、ＤＣは抗原提示細胞であり得る。ＤＣは末梢組織中に、例えば、皮膚に、および、胃、小腸、鼻および肺の連鎖中に見出され得る。例えば、ランゲルハンス細胞は表皮に見出される樹状細胞である。
【００３７】
樹状細胞は骨髄性樹状細胞（ｍＤＣ）および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を含み得る。骨髄性樹状細胞は、Ｔ細胞を刺激することができるｍＤＣ−１、および創傷感染との戦いに機能することができるｍＤＣ−２を含み得る。ｍＤＣはＩＬ−１２を分泌することができ、そして、Ｔｏｌｌ様受容体であるＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−８および／またはＴＬＲ−１１を発現することができる。形質細胞様樹状細胞はインターフェロン−αを産生することができ、そして、Ｔｏｌｌ様受容体であるＴＬＲ７およびＴＬＲ９を有する。ＴＬＲおよび樹状細胞は、例えば、Liu,  Ko-Jiunn.  Dendritic  Cell,  Toll-Like  Receptor,  and  The  Immune  System  http://www.mupnet.com/JOCM%202(6)%20213-215.pdfにおいて概説される。
【００３８】
未成熟樹状細胞（ｉＤＣ）は造血性骨髄前駆細胞から生じることができる。未成熟ＤＣは末梢組織中および二次リンパ節中に存在し得る。ｉＤＣは、非常に発達したエンドサイトーシス機能ならびにＭＨＣクラスＩおよびＩＩ分子の低レベルの発現を有することができる。ｉＤＣは低Ｔ細胞活性化能を有することができる。
【００３９】
ｉＤＣは、パターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を用いてウイルスおよび細菌などの病原体について環境を調査することができる。Ｔｏｌｌ様受容体は、微生物に構造的に保存された領域を認識することができる１回膜貫通型受容体である。
【００４０】
ｉＤＣは液相エンドサイトーシスにより抗原を取り込むことができる。ｉＤＣは病原体を貪食し、その病原体のタンパク質を分解し、そして、ＭＨＣ分子を用いてＤＣの表面上にその断片を提示することができる。さらにまた、ＤＣはリンパ節に移動することができる。活性化されたＤＣは、Ｔ細胞活性化において補助受容体として作用することができる細胞表面受容体ＣＤ８０、ＣＤ８６およびＣＤ４０を上方制御することができる。成熟ＤＣは、ＤＣの血流を介した脾臓への移動、または、リンパ系を介したリンパ節への移動を誘導することができるＣＣＲ７受容体を上方制御することができる。成熟ＤＣは低下したエンドサイトーシス活性および増加したＭＨＣクラスＩＩ共刺激分子の表面発現を有する。移動した成熟ＤＣは外来の抗原を無感作Ｔ細胞に提示することができる。Ｔ細胞は、一次免疫反応のためにクローン的にエフェクターＴ細胞へ発展することができる。二次免疫反応のためにメモリーＴ細胞に分化するＴ細胞もある。
【００４１】
Ｔ細胞介在性反応の誘導と発現の両方に、Ｔ細胞およびそれらを活性化する、または、それらの標的である細胞の間近の接近が伴い得る。可溶性サイトカインおよびリンホカインがこれらのプロセスに関与するが、それらは、それらの起源細胞の極近傍で達せられ得る濃度で活性がある可能性がある。Ｔ細胞性免疫の発生に関係する細胞は、エフェクター機能または誘導機能を執行する適切な細胞に接近するように進化してきている。目的の抗原を最も有能な抗原提示細胞と接触させることは、免疫細胞を炎症部位に誘引する炎症反応を起動する刺激抗原の能力に依存する可能性がある。ウイルス、細菌および寄生生物の分子成分がそのような反応を誘発することができる。
【００４２】
ケモカイン反応性およびケモカイン受容体発現が炎症部位へのＤＣのリクルートメントとリンパ器官への移動に関与する。ヘテロ三量体Ｇｉタンパク質共役七回膜貫通ドメインケモカイン受容体のＤＣ上の示差的発現により細胞輸送が調節され得る。例えば、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６およびＣＸＣＲ１がｉＤＣ上に発現し得る。ＣＣＲ６受容体はケモカインＭＩＰ−３αに結合することができる。ケモカインＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳは受容体ＣＣＲ５およびＣＣＲ１と相互作用することができる。ケモカインＣＣＬ３／ＭＩＰ−１αはＣＣＲ１受容体、ＣＣＲ４受容体およびＣＣＲ５受容体と相互作用することができる。ＤＣが成熟すると、これらの受容体の発現が下方制御され得るが、ＣＣＲ７などの他の受容体の発現は上方制御され得る。
【００４３】
３．ＣＣＲ１受容体への結合
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＲ１受容体、例えば、ｉＤＣのＣＣＲ１受容体に結合することができる。ＣＣＲ１（ＣＫＲ１、ＣＤ１９１、ＣＫＲ−１、ＨＭ１４５、ＣＭＫＢＲ１、ＭＩＰ１ａＲ、ＳＣＹＡＲ１としても知られる）はβ−ケモカイン受容体ファミリーのメンバーであり、Ｇタンパク質共役受容体に類似の７回膜貫通タンパク質であり得る。この受容体のリガンドには、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）、ランテスタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）、単球走化性タンパク質３（ＭＣＰ−３）および骨髄前駆細胞阻害因子−１（ＭＰＩＦ−１）が含まれる。ケモカインおよびそれらの受容体が介在するシグナル伝達は炎症部位へのエフェクター免疫細胞のリクルートメントに重要である。マウスのホモログのノックアウト試験により、炎症性反応からの宿主保護におけるＣＣＲ１受容体の役割とウイルスおよび寄生生物に対する感受性が示唆された。
【００４４】
４．ＣＣＲ２受容体への結合
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＲ２受容体、例えば、ｉＤＣのＣＣＲ２受容体に結合することができる。ＣＣＲ２遺伝子（ＣＫＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＤ１９２、ＣＫＲ２Ａ、ＣＫＲ２Ｂ、ＣＭＫＢＲ２、ＭＣＰ−１−Ｒ、ＣＣ−ＣＫＲ−２、ＦＬＪ７８３０２、ＭＧＣ１０３８２８、ＭＧＣ１１１７６０、ＭＧＣ１６８００６としても知られる）は、単球走化性を特異的に仲介するケモカインである単球走化性タンパク質１の受容体の２つのアイソフォームをコードする。単球走化性タンパク質１はリウマチ性関節炎などの炎症性疾患における単球浸潤ならびに腫瘍に対する炎症性反応に関与する。この遺伝子によりコードされる受容体はアゴニスト依存性カルシウム動員およびアデニル酸シクラーゼの阻害に介在する。
【００４５】
５．ＣＣＲ５受容体への結合
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＲ５受容体、例えば、ｉＤＣのＣＣＲ５受容体に結合することができる。ＣＣＲ５（ＣＫＲ５、ＣＤ１９５、ＣＫＲ−５、ＣＣＣＫＲ５、ＣＭＫＢＲ５、ＩＤＤＭ２２、ＣＣ−ＣＫＲ−５、ＦＬＪ７８００３としても知られる）はβケモカイン受容体ファミリーのメンバーであり、Ｇタンパク質共役受容体に類似の７回膜貫通タンパク質であり得る。Ｔ細胞およびマクロファージがこのタンパク質を発現し、そして、このタンパク質はＨＩＶを含むマクロファージ指向性ウイルスの宿主細胞に侵入するための補助受容体であることが知られている。ＣＣＲ５遺伝子の欠損対立遺伝子はＨＩＶ感染への耐性と関連付けて考えられている。この受容体のリガンドには、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）およびランテスタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）が含まれる。ＣＣＲ５遺伝子の発現はまた前骨髄芽球細胞系列で検出され、このことは、このタンパク質が顆粒球系列の増殖と分化に機能し得ることを示唆している。
【００４６】
６．ＣＣＲ６受容体への結合
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＲ６受容体、例えば、ｉＤＣのＣＣＲ６受容体に結合することができる。ＣＣＲ６（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体６）はまたＢＮ−１、ＤＣＲ２、ＤＲＹ６、ＣＣＲ−６、ＣＤ１９６、ＣＫＲＬ３、ＧＰＲ２９、ＣＫＲ−Ｌ３、ＣＭＫＢＲ６、ＧＰＲＣＹ４、ＳＴＲＬ２２、ＣＣ−ＣＫＲ−６およびＣ−Ｃ  ＣＫＲ−６としても知られる）。ＣＣＲ６はβケモカイン受容体ファミリーのメンバーであり、Ｇタンパク質共役受容体に類似する７回膜貫通タンパク質であると考えられている。ｉＤＣとメモリーＴ細胞がＣＣＲ６遺伝子を発現することができる。ＣＣＲ６受容体はＢ細胞系列の成熟および抗原駆動性Ｂ細胞分化において機能することができ、そして、ＣＣＲ６受容体は炎症性反応および免疫反応の間に樹状細胞およびＴ細胞の移動およびリクルートメントを調節することができる。感染症に対する自然免疫に関与する抗微生物ペプチドであるヒト（Ｒ）−ディフェンシン２はケモカインＣＣＲ６に結合することができる。ＣＣＲ６受容体はケモカインＭＩＰ−３αに結合することができる。
【００４７】
７．ＣＸＣＲ１受容体への結合
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＸＣＲ１受容体、例えば、ｉＤＣのＣＣＲ６受容体に結合することができる。ＣＸＣＲ１（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体１。Ｃ−Ｃ、ＣＤ１２８、ＣＤ１８１、ＣＫＲ−１、ＩＬ８Ｒ１、ＩＬ８ＲＡ、ＣＭＫＡＲ１、ＩＬ８ＲＢＡ、ＣＤｗ１２８ａ、Ｃ−Ｃ−ＣＫＲ−１としても知られる）はＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。このタンパク質はインターロイキン８（ＩＬ８）の受容体であり得る。ＣＸＣＲ１は高い親和性でＩＬ８に結合することができ、Ｇタンパク質活性化二次メッセンジャーシステムを介してシグナルを伝達することができる。マウスにおけるノックアウト試験により、このタンパク質が胚性希突起膠細胞前駆体の発生中の脊髄への移動を抑制することが示唆された。
【００４８】
８．ディフェンシン
別の実施形態において、ディフェンシンに融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。別の実施形態において、ヒトβ−ディフェンシン２に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。別の実施形態において、ＣＣＲ６受容体に結合することができる前記免疫細胞産物はヒトβ−ディフェンシン２（ＤＥＦＢ４Ａ、ＢＤ−２、ＳＡＰ１、ＤＥＦＢ２、ＨＢＤ−２、ＤＥＦＢ−２、ＢＥＦＢ１０２としても知られる）である。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はヒトβ−ディフェンシン２の断片である。ＤＥＦＢ４Ａはシステインに富む陽イオン性低分子量抗微生物ペプチドである。それは表皮細胞によって産生されることができ、グラム陰性細菌およびカンジダに対して強力な抗微生物活性を示すことができる。ＤＥＦＢ４Ａは、緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）などの微生物またはＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βなどのサイトカインとの接触による上皮細胞の刺激の後に産生され得る。ＤＥＦＢ４Ａ遺伝子およびタンパク質は、乾癬などの炎症性皮膚障害が付随するケラチン産生細胞ならびに嚢胞性線維症の患者の感染した肺上皮で局所的に発現することができる。ＤＥＦＢ４ＡはＣＣＲ６受容体と相互作用することができる。ＤＥＦＢ４Ａの核酸配列およびタンパク質配列が表２において提供される。
【００４９】
別の実施形態において、マウスβ−ディフェンシン２に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。マウスβ−ディフェンシン２はＢＤ−２、ＭＧＣ１２９１４０、ＭＧＣ１２９１４１としても知られている。マウスβ−ディフェンシン２の核酸配列およびタンパク質配列が表２において提供される。
【００５０】
別の実施形態において、ヒトβ−ディフェンシン３に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。ヒトβ−ディフェンシン３の核酸配列およびタンパク質配列が表２において提供される。
【００５１】
９．ＭＩＰ−３α（ＣＣＬ２０）
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はマクロファージ炎症性３α（ＭＩＰ−３α）である。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＭＩＰ−３αの断片である。ＭＩＰ−３αはＣＣＲ６受容体のリガンドであり得る。ＭＩＰ−３α（ＣＣＬ２０（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０）、Ｃｋｂ４、ＬＡＲＣ（肝臓および活性化調節ケモカイン）、ＳＴ３８またはＳＣＹＡ２０としても知られる）は、ＣＣケモカインファミリーに属するサイトカインである。ＭＩＰ−３αはリンパ球に走化性を示すことができ、そして、好中球を誘引することができる。ＭＩＰ−３αは、粘膜性リンパ組織の周囲の上皮細胞へのリンパ球と樹状細胞の化学誘引により、これらの組織の機能に関与し得る。ＭＩＰ−３αはケモカイン受容体ＣＣＲ６に結合し、そして、活性化することにより標的細胞へのその効果を誘発することができる。別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＭＩＰ−３αの断片である。ＭＩＰ−３αの核酸配列とタンパク質配列が表２において提供される。
【００５２】
ケモカインＭＩＰ−３αを目的の抗原に融合することにより、抗原が付着した部位にｉＤＣが誘引され、そしてまた、免疫反応の開始に機能するＣＣＲ６担持ｉＤＣによる抗原の効率的な取込を確実にすることができる。ＭＩＰ−３αは未成熟ランゲルハンス細胞を真皮部位に誘引することができる。ＧＭ−ＣＳＦは、ランゲルハンス細胞上のＣＣＲ６の発現を下方制御することができ、最適な免疫反応を開始するそれらの能力に強力に干渉する。ＣＣＲ６の関与の妨害がＣＤ８＋Ｔ細胞介在性細胞傷害活性の発生を不可能にすることができる。接種部位へのｉＤＣのリクルートメントおよびそれらリクルートされたｉＤＣによる抗原の取込の両方の効率を向上させることにより、抗原取込の後に成熟し、そして、Ｔ細胞活性化部位へ移動する抗原提示細胞の数が増加し得る。
【００５３】
１０．ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ５（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５）である。ＣＣＬ５はまたＳＩＳｄ、ＳＣＹＡ５、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＣＰ２２８、Ｄ１７Ｓ１３６Ｅ、ＭＧＣ１７１６４としても知られる。ＣＣＬ５はＣＣサイトカインである。サイトカインは、免疫調節性プロセスおよび炎症性プロセスに関与する分泌タンパク質のファミリーである。ＣＣサイトカインは、２つの隣接するシステインを特徴とするタンパク質である。ＣＣＬ５は血液単球、記憶ヘルパーＴ細胞および好酸球の化学誘引物質として機能する。それは好塩基球からのヒスタミンの放出を引き起こし、そして、好酸球を活性化する。このサイトカインは、ＣＤ８＋細胞によって産生される主要なＨＩＶ抑制因子のうちの１つである。ＣＣＬ５はケモカイン受容体ＣＣＲ５の天然リガンドの１つとして機能することができ、そして、それは、ＣＣＲ５を補助受容体として使用することが可能であるＨＩＶ−１のＲ５株の複製をインビトロで抑制することができる。ＭＩＰ−３αの核酸配列とタンパク質配列が表２において提供される。
【００５４】
１１．ＣＣＬ３
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ３（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド３）である。ＣＣＬ３はまたＭＩＰ１Ａ、ＳＣＹＡ３、Ｇ０Ｓ１９−１、ＬＤ７８ＡＬＰＨＡ、ＭＩＰ−１−αとしても知られる。ＣＣＬ３は誘導性サイトカインである。マクロファージ炎症性タンパク質１αとしても知られるＣＣＬ３は、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５への結合を介した炎症性反応において機能する。この座位での多型はヒト免疫不全ウイルスタイプによる感染への耐性と感受性の両方と関係があり得る。ＣＣＬ３の核酸配列とタンパク質配列が表２において提供される。
【００５５】
１２．ＩＬ８
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＩＬ８（インターロイキン８）である。ＩＬ８はまたＮＡＦ、ＧＣＰ１、ＬＥＣＴ、ＬＵＣＴ、ＮＡＰ１、ＣＸＣＬ８、ＧＣＰ−１、ＬＹＮＡＰ、ＭＤＮＣＦ、ＭＯＮＡＰ、ＮＡＰ−１としても知られる。ＩＬ８はＣＸＣケモカインファミリーのメンバーである。このケモカインは炎症性反応のメディエーターである。いくつかの細胞種がこのケモカインを分泌する。ＩＬ８は化学誘引物質および血管新生因子として機能し得る。ＩＬ８は、ウイルスの感染が原因の一般的な呼吸器疾患である細気管支炎の発病に関与すると信じられている。
【００５６】
１３．ＣＣＬ７
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ７（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド７）である。ＣＣＬ７はまたＦＩＣ、ＭＡＲＣ、ＭＣＰ３、ＮＣ２８、ＭＣＰ−３、ＳＣＹＡ６、ＳＣＹＡ７、ＭＧＣ１３８４６３、ＭＧＣ１３８４６５としても知られる。単球走化性タンパク質３としても知られるＣＣＬ７は、炎症および腫瘍転移の間にマクロファージを誘引することができる分泌型ケモカインである。それは、２個の隣接するシステイン残基を有することを特徴とするケモカインのＣ−Ｃサブファミリーのメンバーである。前記タンパク質は、細胞外マトリックスの成分を分解することができる酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ２のインビボの基質であり得る。
【００５７】
１４．ＣＣＬ２
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ２（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２）である。ＣＣＬ２はまたＨＣ１１、ＭＣＡＦ、ＭＣＰ１、ＭＣＰ−１、ＳＣＹＡ２、ＧＤＣＦ−２、ＳＭＣ−ＣＦ、ＨＳＭＣＲ３０、ＭＧＣ９４３４としても知られる。ＣＣＬ２はサイトカインのＣＸＣサブファミリーと構造的に関連がある。このサブファミリーのメンバーは、１個のアミノ酸により分け隔てられた２個のシステインを特徴とする。このサイトカインは単球および好塩基球に走化活性を示すが、好中球または好酸球に走化活性を示さない。ＣＣＬ２は乾癬、リウマチ性関節炎およびアテローム硬化症のような単球浸潤を特徴とする疾患の発病に関係があるとされている。ＣＣＬ２はケモカイン受容体ＣＣＲ２およびＣＣＲ４に結合することができる。
【００５８】
１５．ＣＣＬ２３
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ２３（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２３）である。ＣＣＬ２３はまたＣＫｂ８、ＭＩＰ３、Ｃｋｂ−８、ＭＩＰ−３、ＭＰＩＦ−１、ＳＣＹＡ２３、Ｃｋｂ−８−１、ＣＫ−ＢＥＴＡ−８としても知られる。ＣＣＬ２３は休止Ｔリンパ球および単球に走化活性を示し、好中球に低い走化活性を示し、そして、活性化Ｔリンパ球に走化活性を示さない。前記タンパク質はまた多能性造血性前駆細胞系列によるコロニー形成の強力なサプレッサーでもある。ＣＣＬ２３はＣＣケモカイン受容体１のアゴニストである。
【００５９】
１６．ＣＣＬ８
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ８（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド８）である。ＣＣＬ８はＣＫｂ８、ＭＩＰ３、Ｃｋｂ−８、ＭＩＰ−３、ＭＰＩＦ−１、ＳＣＹＡ２３、Ｃｋｂ−８−１、ＣＫ−ＢＥＴＡ−８としても知られる。ＣＣＬ８はサイトカインのＣＸＣサブファミリーのメンバーである。このサブファミリーのメンバーは１個のアミノ酸によって分け隔てられた２個のシステインを特徴とする。このサイトカインは単球、リンパ球、好塩基球および好酸球に走化活性を示す。炎症部位に白血球をリクルートすることにより、このサイトカインは腫瘍関連白血球浸潤の一因となることが可能である。
【００６０】
１７．ＣＣＬ４
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ４（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド４）である。ＣＣＬ４はＡＣＴ２、Ｇ−２６、ＬＡＧ１、ＭＩＰ１Ｂ、ＳＣＹＡ２、ＳＣＹＡ４、ＭＩＰ１Ｂ１、ＡＴ７４４．１、ＭＧＣ１０４４１８、ＭＧＣ１２６０２５、ＭＧＣ１２６０２６、ＭＩＰ−１−βとしても知られる。マクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）としても知られるＣＣＬ４はＣＣＲ５受容体への特異性を有するＣＣケモカインである。それは、ナチュラルキラー細胞、単球および他の様々な免疫細胞の化学誘引物質であり得る。ＣＣＬ４はＣＤ８＋Ｔ細胞によって産生されるＨＩＶ抑制因子である。
【００６１】
１８．ＣＣＬ２２
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＣＬ２２（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２２である。ＣＣＬ２２はＭＤＣ、ＡＢＣＤ−１、ＳＣＹＡ２２、ＳＴＣＰ−１、ＤＣ／Ｂ−ＣＫ、ＭＧＣ３４５５４またはＡ−１５２Ｅ５．１としても知られる。ＭＤＣ、ＡＢＣＤ−１、ＳＣＹＡ２２、ＳＴＣＰ−１、ＤＣ／Ｂ−ＣＫ、ＭＧＣ３４５５４、Ａ−１５２Ｅ５．１。ＣＣＬ２２はＣＣファミリーメンバーであり、ＣＣサイトカインは２個の隣接するシステインを特徴とするタンパク質である。ＣＣＬ２２は単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞および慢性的に活性化されているＴリンパ球に走化活性を示す。それはまた初期活性化Ｔリンパ球に軽度の活性を示す。ＣＣＬ２２はケモカイン受容体ＣＣＲ４に結合することができる。このケモカインは炎症部位へのＴリンパ球の輸送と活性化Ｔリンパ球の生理機能の他の局面において機能することができる。
【００６２】
１９．ＣＸＣＬ２
別の実施形態において、前記免疫細胞産物はＣＸＣＬ２（ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド２である。ＣＸＣＬ２はＧＲＯ２、ＧＲＯｂ、ＭＩＰ２、ＭＩＰ２Ａ、ＳＣＹＢ２、ＭＧＳＡ−ｂ、ＭＩＰ−２ａまたはＣＩＮＣ−２ａとしても知られる。
【００６３】
１つの実施形態において、サイトカインに融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、ケモカインに融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、未成熟樹状細胞を標的とする免疫細胞産物に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、ＣＣＲ６受容体を標的とする免疫細胞産物に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、ＭＩＰ−３αに融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。
【００６４】
Ｂ．抗原
１．寄生生物抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した寄生生物抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した寄生生物抗原をコードする配列を含む核酸が提供される。１つの実施形態において、前記寄生生物抗原は寄生生物アカントアメーバ（Acanthamoeba）、アフリカ・トリパノソーマ症病原体（African  trypanosomiasis）、単包条虫（Echinocococcus  granulosus）、多包条虫（Echinococcus  multilocularis）、赤痢アメーバ（Entamoeba  histolytica）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma  cruzi）、ヒト回虫（Ascaris  lumbricoides）、広東住血線虫（Angiostrongylus  cantonensis）、アニサキス線虫、  ネズミバベシア（Babesia  microti）、大腸バランチジウム（Balantidium  coli）、トコジラミ（Cimex  lectularius）、バラムチア・マンドリラリス（Balamuthia  mandrillaris）、クマカイチュウ属（Baylisascaris）、マンソン住血吸虫（Schistosoma  mansoni）、ビルハルツ住血吸虫（S.  haematobium）、日本住血吸虫（S.  japonicum）,マソーニ住血吸虫（Schistosoma  masoni）、インターカラーツム住血吸虫（Schistosoma  intercalatum）、ブラストシスティス・ホミニス（B.  hominis）、コロモジラミ,  肝毛頭虫（Capillaria  hepatica）、フィリピン毛頭虫（Capillaria  philippinensis）、オーストロビルハルツィア・バリグランディス（Austrobilharzia  variglandis）、メニール鞭毛虫（Chilomastix  mesnili）、小形アメーバ（Endolimax  nana）、大腸アメーバ（Entamoeba  coli）、エントアメーバ・ディスパー（Entamoeba  dispar）、ハルトマンアメーバ（Entamoeba  hartmanni）、エントアメーバ・ポレッキ（Entamoeba  polecki）、ヨードアメーバ（Iodamoeba  buetschlii）、肝吸虫（C.  sinensis）、ブラジル鉤虫（Ancylostoma  brazilense）、イヌ鉤虫（A.  caninum）、セイロン鉤虫（A.  ceylanicum）、ウンシナリア・ステノセファラ（Uncinaria  stenocephala）、シラミ、  クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora  cayetanensis）、テニア属（Taenia）、サイクロスポーラ・ベリ（Cystoisospora  belli）、二核アメーバ（Dientamoeba  fragilis）、広節裂頭条虫（Diphyllobothrium  latum）、瓜実条虫（Dipylidium  caninum）、メジナ虫（Dracunculus  medinensis）、ジアルジア・インテスチナリス（Giardia  intestinalis）、マレー糸状虫（Brugia  malayi）、赤痢アメーバ（Entamoeba  histolytica）、ギョウチュウ（Enterobius  vermicularis）、カンテツ（Fasciola  hepatica）、巨大カンテツ（Fasciola  gigantica）、ブスキ肥大吸虫（Fasciolopsis  buski）、トキソプラズマ・ゴンヂ（Toxoplasma  gondii）、トリヒナ（Trichinella  spiralis）、ランブル鞭毛中（Giardia  lamblia）、ジアルジア・デュオデナリス（Giardia  duodenalis）、ナソトーマ・スピニゲルム（Gnathostoma  spinigerum）、エジプト吸虫（Heterophyes  heterophyes）、小形条虫（Hymenolepis  nana）、リーシュマニア・プロマスチゴート（Leishmania  promastigotes）、ヒトアタマジラミ（Pediculus  humanus  capitis）、ヒトコロモジラミ（Pediculus  humanus  corporis）、ケジラミ（Pthirus  pubis）、ロア糸状虫（Loa  loa）、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、ネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）、プラスモディウム・ブバリス（Plasmodium  bubalis）、プラスモディウム・ジュクスタヌクレアエ（Plasmodium  juxtanucleare）、プラスモディウム・サーカムフレクサム（Plasmodium  circumflexum）、プラスモディウム・レリクタム（Plasmodium  relictum）、プラスモディウム・レリクタム（Plasmodium  relictum）、プラスモディウム・ヴォーニ（Plasmodium  vaughani）、プラスモディウム・ミナセンス（Plasmodium  minasense）、プラスモディウム・アガメ（Plasmodium  agamae）、プラスモディウム・ドミニカム（Plasmodium  dominicum）、ブラキオラ・アルジェラエ（Brachiola  algerae）、ブラキオラ・コノリ（B.  connori）、ブラキオラ・ベシクララム（B.  vesicularum）、エンセファリトゾーン・クニクリ（Encephalitozoon  cuniculi）、エンセファリトゾーン・ヘレム（E.  hellem）、エンセファリトゾーン・インテスチナリス（E.  intestinalis）、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozoon  bieneusi）、ミクロスポリジウム・セイロネンシス（Microsporidium  ceylonensis）、ミクロスポリジウム・アフリカナム（M.  africanum）、ノセマ・オクララム（Nosema  ocularum）、プレイストフォラ属（Pleistophora）の種、トラキプレイストフォラ・ホムニス（Trachipleistophora  hominis）、トラキプレイストフォラ・アントロポフテラ（T.  anthropophthera）、ヴィタフォルマ・コルネア（Vittaforma  corneae）、ヒゼンダニ（Sarcoptes  scabiei  var.  hominis）、ヒトヒフバエ（Dermatobia  hominis）、フォーラーネグレリア（Naegleria  fowleri）、イヌ回虫（Toxocara  canis）、ネコ回虫（Toxocara  cati）、回旋糸状虫（Onchocerca  volvulus）、ネコ肝吸虫（Opisthorchis  felineus）、ウェステルマン肺吸虫（Paragonimus  westermani）、ニューモシスチス・イロベチイ（Pneumocystis  jirovecii）、サッピニア・ジプロイデア（Sappinia  diploidea）、サッピニア・ペダータ（Sappinia  pedata）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma  brucei）、ヒト鞭虫（Trichuris  trichiura）、ヒト回虫（Ascaris  lumbricoides）、アンクロストーマ・デュオデナーレ（Anclostoma  duodenale）、アメリカ鉤虫（Necator  americanus）、ストロンギロイデス・ステルコラリス（Strongyloides  stercoralis）、ストロンギロイデス・フュレボルニ（Strongyloides  fulleborni）、フィリピン毛頭虫（Capillaria  philippinensis）、無鉤条虫（Taenia  saginata）、有鉤条虫（Taenia  solium）、テニア・アジアチカ（Taenia  asiatica）,トキソプラズマ・ゴンヂ（Toxoplasma  gondii）、トリヒネラ属（Trichinella）または膣トリコモナス（Trichomonas  vaginalis）由来である。１つの実施形態において、前記抗原はマラリア原虫属（Plasmodium）の種由来である。１つの実施形態において、前記抗原  は熱帯熱マラリア原虫由来である。
【００６５】
１つの実施形態において、前記抗原はマラリア抗原である。前記マラリア抗原はマラリア原虫属（Plasmodium）の種に由来し得る。前記マラリア原虫属（Plasmodium）の種は、例えば、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、ネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）、プラスモディウム・ブバリス（Plasmodium  bubalis）、プラスモディウム・ジュクスタヌクレアエ（Plasmodium  juxtanucleare）、プラスモディウム・サーカムフレクサム（Plasmodium  circumflexum）、プラスモディウム・レリクタム（Plasmodium  relictum）、プラスモディウム・レリクタム（Plasmodium  relictum）、プラスモディウム・ヴォーニ（Plasmodium  vaughani）、プラスモディウム・ミナセンス（Plasmodium  minasense）、プラスモディウム・アガメ（Plasmodium  agamae）またはプラスモディウム・ドミニカム（Plasmodium  dominicum）であり得る。
【００６６】
前記マラリア抗原は、マラリア原虫属（Plasmodium）の生活環のうちの１つ以上のステージ中に発現される抗原であり得る。マラリア原虫属（Plasmodium）の生活環は、例えば、http://dpd.cdc.gov/DPDx/HTML/Malaria.htmで説明される。マラリア原虫属（Plasmodium）の生活環は２つの宿主を必要とする可能性がある。マラリア原虫属（Plasmodium）が感染した雌ハマダラ蚊は吸血時にヒト宿主にスポロゾイトを接種することができる。スポロゾイトは肝臓に感染し、シゾントに成熟することができ、シゾントは断裂してメロゾイトを放出することができる。四日熱マラリア原虫および卵形マラリア原虫では、休眠期（ヒプノゾイト）は肝臓において存続し、そして、数週間後、または、数年後でも、血流に侵入することにより病気の再発の原因となることができる。肝臓でのこの最初の複製（赤外期シゾゴニー）の後に、前記寄生生物は赤血球において無性増殖（赤内期シゾゴニー）を起こす。メロゾイトは赤血球に感染する。リングステージのトロフォゾイトはシゾントに成熟し、シゾントが断裂してメロゾイトを放出する。有性赤内期（ガメトサイト）に分化する寄生生物もいる。血液ステージの寄生生物はマラリアの臨床病態の原因である。
【００６７】
ハマダラ蚊が吸血時にオス（ミクロガメトサイト）とメス（マクロガメトサイト）のガメトサイトを摂取する。その蚊の中でのその寄生生物の増殖は胞子形成サイクルと呼ばれる。蚊の胃の中にいる間に前記雄性配偶子は雌性配偶子に侵入して接合子を生じる。前記接合子は、今度は、運動性があり引き伸ばされた形態になり（オーキネート）、蚊の中腸璧に侵入し、そこでそれらはオーシストに発達する。オーシストが成長し、破裂し、そして、スポロゾイトを放出し、それらは蚊の唾液腺へと向かう。新しいヒト宿主へのスポロゾイトの接種によって、マラリア生活環が永続化する。
【００６８】
前記マラリア抗原は、例えば、スポロゾイト周囲（ＣＳＰ）タンパク質もしくはタンパク質断片、肝臓ステージ抗原−１（ＬＳＡ−１）、赤血球結合性抗原（ＥＢＡ−１７５）、メロゾイト表面抗原１および２（ＭＳＡ−１および２）、リング感染赤血球表面抗原（ＲＥＳＡ）、セリンリピート抗原（ＳＥＲＡ）、桿小体関連タンパク質１（ＲＡＰ１）および２（ＲＡＰ２）、ヒスチジンリッチタンパク質２（ＨＲＰ）、頂端膜抗原−１（ＡＰＭ−１）、Ｐｆｓ２５、４８／４５ｋまたはＰｆｓ２３０であり得る。前記マラリア抗原は、これらの抗原のいずれかの断片であり得る。前記マラリア抗原はこれらの抗原のうちの１つ以上の全体、または、一部の融合体であり得る。
【００６９】
三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、ネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）、プラスモディウム・ブバリス（Plasmodium  bubalis）、プラスモディウム・ジュクスタヌクレアエ（Plasmodium  juxtanucleare）、プラスモディウム・サーカムフレクサム（Plasmodium  circumflexum）、プラスモディウム・レリクタム（Plasmodium  relictum）、プラスモディウム・レリクタム（Plasmodium  relictum）、プラスモディウム・ヴォーニ（Plasmodium  vaughani）、プラスモディウム・ミナセンス（Plasmodium  minasense）、プラスモディウム・アガメ（Plasmodium  agamae）またはプラスモディウム・ドミニカム（Plasmodium  dominicum）由来のマラリア抗原。１つの実施形態において、前記マラリア抗原はスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片である。別の実施形態において、前記マラリア抗原は熱帯熱マラリア原虫由来のスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片である。
【００７０】
１つの実施形態において、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫由来のスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。
【００７１】
２．癌抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した癌抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した癌抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。前記の癌は、例えば、急性骨髄性白血病；上部尿路腫瘍および前立腺部尿路上皮癌を含む膀胱癌；軟骨肉腫、ユーイング肉腫および骨肉腫を含む骨癌；非浸潤性、浸潤性、葉状腫瘍、ページェット病および妊娠期乳癌を含む乳癌；中枢神経系の癌、成人性低グレード浸潤性テント上星細胞腫／希突起神経膠腫、成人性頭蓋内上衣腫、退形成性星細胞腫／退形成性希突起神経膠腫／多形性膠芽腫、限定的な（１−３）転移巣、複数の（＞３）転移巣、癌性リンパ腫性髄膜炎、非免疫抑制型原発性ＣＮＳリンパ腫、および転移性脊椎腫瘍；子宮頚部癌；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；大腸癌、直腸癌、肛門癌；食道癌；胃部（胃）癌；し骨洞腫瘍、上顎洞腫瘍、唾液腺腫瘍、口唇癌、口腔癌、中咽頭癌、下咽頭癌、潜在性原発、喉頭声門癌、喉頭声門上癌、鼻咽頭癌および進行型頭部および頸部癌を含む頭部および頸部癌；肝細胞癌、胆嚢癌、肝臓内胆管癌および肝臓外胆管癌を含む肝胆道癌；ホジキン病／リンパ腫；腎臓癌；黒色腫；多発性骨髄腫、全身性軽鎖アミロイド症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群；多発性内分泌腫瘍症１型、多発性内分泌腫瘍症２型、カルチノイド腫瘍、膵島腫瘍、クローム親和細胞腫、低分化型／小細胞／異型肺カルチノイドを含む神経内分泌腫瘍；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連Ｂ細胞性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫および菌状息肉腫／セザリー症候群を含む非ホジキンリンパ腫；基底細胞および扁平上皮細胞皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌を含む非黒色腫皮膚癌；胸腺悪性腫瘍、潜在性原発を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；潜在性原発；上皮性卵巣癌、境界性上皮性卵巣癌（低悪性度）および低頻度卵巣組織像を含む卵巣癌；膵臓腺癌；前立腺癌；小細胞肺癌および肺神経内分泌腫瘍；を含む軟部組織肉腫、四肢軟部組織肉腫、後腹膜肉腫、腹腔内肉腫およびデスモイドを含む軟部組織肉腫；精巣癌；甲状腺癌、甲状腺結節評価、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞性癌、ヒュルトレ細胞腫、甲状腺髄様癌および甲状腺退形成性癌を含む胸腺悪性腫瘍；または、子宮内膜癌および子宮肉腫を含む子宮腫瘍であり得る。
【００７２】
前記癌抗原またはその断片は、例えば、米国特許出願第２００８００４４４１８号に記載される腫瘍抗原もしくはその断片、または米国特許出願第２００９００７４８００号に記載される癌抗原であり得る。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。癌抗原またはその断片は、癌細胞において発現するが正常細胞では発現しないタンパク質であり得る。癌抗原またはその断片は、正常細胞と比較して、癌細胞において過剰発現するタンパク質であり得る。
【００７３】
癌抗原またはその断片は、例えば、ＨＥＲ２、ＢＲＣＡ１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＭＡＲＴ−１／ＭｅｌａｎＡ、前立腺特異的血清中抗原（ＰＳＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣＡ）、卵巣癌抗原（ＯＣＡ）、膵癌関連抗原（ＰａＡ）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−１８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮性ムチン（ＰＥＭ）、トムセン−フリードリッヒ（Ｔ）抗原、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＤＫ−４、ｂ−カテニン、ＭＵＭ−１、カスパーゼ−８、ＫＩＡＡ０２０５、ＨＰＶＥ７、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥ−１、ＤＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１２５、変異型ｐ２１ｒａｓ、変異型ｐ５３、ＨＰＶ１６Ｅ７、ＲＣＣ−３．１．３、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−１１、ＧＡＧＥ−Ｉ、ＧＡＧＥ−６、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＴＦ、ｓＴｎ、ｇｐ７５、ＥＢＶ−ＬＭＰ１、ＥＢＶ−ＬＭＰ２、ＨＰＶ−Ｆ４、ＨＰＶ−Ｆ６、ＨＰＶ−Ｆ７、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＣＯ１７−１Ａ、ＧＡ７３３、ｇｐ７２、ｐ−ＨＣＧ、ｇｐ４３、ＨＳＰ−７０、ｐ１７ｍｅｌ、ＨＳＰ−７０、ｇｐ４３、ＨＭＷ、ＨＯＪ−１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−５５、ＮＹ−ＣＯＬ−２、ＨＯＭ−ＨＤ−３９７、ＨＯＭ−ＲＣＣ−１．１４、ＨＯＭ−ＨＤ−２１、ＨＯＭ−ＮＳＣＬＣ−１１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−２．４、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１１、メラノーマ特異ガングリオシド、ＴＡＧ−７２、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテインＭＺ２−Ｅ、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、短縮型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＧＭ−２およびＧＤ−２ガングリオシド、多型性上皮性ムチン、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、膵臓癌胎児性抗原、癌抗原１５−３、癌抗原１９−９、癌抗原５４９、癌抗原１９５またはその断片から選択される抗原を含むことができる。
【００７４】
癌抗原またはその断片は個々の腫瘍に特異的な新規の抗原を含むこともできる。例えば、ＭＩＰ−３αに融合した腫瘍特異的抗原を含む核酸配列配列を構築するために、同じ個人に由来する対照試料と比較して腫瘍試料において過剰発現するｍＲＮＡを用いることができる。
【００７５】
１つの実施形態において、ＭＩＰ−３αに融合した癌抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。
【００７６】
３．アルツハイマー病抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合したアルツハイマー病抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合したアルツハイマー病抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。アルツハイマー病は、時間が経つにつれ次第に悪化する可能性がある認知症の一形態である。アルツハイマー病は、記憶、思考および行動に影響し得る。アルツハイマー病は、言語、意思決定能力、判断およびパーソナリティについて問題をもたらし得る。アルツハイマー病は早発性アルツハイマー病（６０歳前に最初の症状が現れる）および遅発性アルツハイマー病（６０歳以降に最初の症状が現れる）を含むことができる。アルツハイマー病は脳中の神経原線維濃縮体、老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）または老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅ）の存在を特徴とし得る。
【００７７】
アルツハイマー病抗原またはその断片はアルツハイマー病を患う対象で発現するが、アルツハイマー病を患っていない対象では発現しない抗原またはその断片であり得る。アルツハイマー病抗原またはその断片は、アルツハイマー病を患っていない対象と比較して、アルツハイマー病を患う対象において過剰発現する抗原またはその断片であり得る。アルツハイマー病抗原は、例えば、Ａ６８、Αβ４０、Αβ４２またはその断片であり得る（例えば、Gao  CM,  et  al.  (2010)  Ab40  Oligomers  Identified  as  a  Potential  Biomarker  for  the  Diagnosis  of  Alzheimer’s  Disease.  PLoS  ONE  5(12):  e15725.  doi:10.1371/journal.pone.0015725を参照のこと）。
【００７８】
１つの実施形態において、ＭＩＰ−３αに融合したアルツハイマー病抗原をコードする配列を含む核酸配列が提供される。
【００７９】
４．ウイルス性抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合したウイルス性抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合したウイルス性抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記ウイルスはアベルソン白血病ウイルス、アベルソンマウス白血病ウイルス、アベルソンウイルス、急性喉頭気管支炎ウイルス、アデレードリバーウイルス、アデノ随伴ウイルス群、アデノウイルス、アフリカウマ疫ウイルス、アフリカ豚コレラウイルス、ＡＩＤＳウイルス、アリューシャンミンク病パルボウイルス、アルファレトロウイルス、アルファウイルス、ＡＬＶ関連ウイルス、アマパリウイルス、アフトウイルス、アクアレオウイルス、アルボウイルス、Ｃ群アルボウイルス、Ａ群アルボウイルス、Ｂ群アルボウイルス、アレナウイルス群、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルテリウイルス、アストロウイルス、アテリンヘルペスウイルス群、オージェスキー病ウイルス、アウルウイルス、オースダク（Ａｕｓｄｕｋ）病ウイルス、Ａオーストラリアコウモリ狂犬病ウイルス、アビアデノウイルス、鳥赤芽球症ウイルス、鳥感染性気管支炎ウイルス、鳥白血病ウイルス、鳥白血症ウイルス、鳥リンパ腫症ウイルス、鳥骨髄性白血病ウイルス、鳥パラミクソウイルス、鳥肺脳炎ウイルス、鳥細網内皮症ウイルス、鳥肉腫ウイルス、鳥Ｃ型レトロウイルス群、トリヘパドナウイルス、トリポックスウイルス、Ｂウイルス、Ｂ１９ウイルス、Ｂババンキウイルス、ヒヒヘルペスウイルス、バキュロウイルス、バーマー・フォレストウイルス、ベバルウイルス、ベリマーウイルス、ベータレトロウイルス、ビルナウイルス、ビットナーウイルス、ＢＫウイルス、ブラッククリークカナルウイルス、ブルータングウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ボマ病ウイルス、ヒツジボーダー病ウイルス、ボルナウイルス、ウシαヘルペスウイルス１型、ウシαヘルペス２型、ウシコロナウイルス、ウシ流行熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ白血症ウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ウシパピローマウイルス、ウシ丘疹性口炎ウイルス、ウシパルボウイルス、ウシ合胞体ウイルス、ウシＣ型オンコウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、バギークリークウイルス、弾状ウイルス群、ブンヤムウェラウイルス超群、ブンヤウイルス、バーキットリンパ腫症ウイルス、ブワンバ熱、ＣＡウイルス、カリチウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ラクダ痘ウイルス、カナリア痘ウイルス、イヌヘルペスウイルス、イヌコロナウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス、イヌ微小ウイルス、イヌパルボウイルス、カノデルガディトウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ヤギ脳炎ウイルス、ヤギヘルペスウイルス、カプリポックスウイルス、カルジオウイルス、テンジクネズミヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス２型、チャンディプラウイルス、チャングイノルウイ���ス、ブチナマズウイルス、シャルルビルウイルス、水痘ウイルス、チクングニアウイルス、チンパンジーヘルペスウイルス、チャブレオウイルス、シロサケウイルス、球菌ウイルス、ギンザケレオウイルス、交疹ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コルチウイルス、コロンビアＳＫウイルス、かぜウイルス、伝染性膿瘡ウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、コロナウイルス、コリパルタウイルス、コリーザウイルス、牛痘ウイルス、コクサッキーウイルス、ＣＰＶ（細胞質多角体ウイルス）、コオロギ麻痺ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、クループ関連ウイルス、クリプトウイルス、サイポウイルス、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス群、細胞質多角体ウイルス、シカパピローマウイルス、デルタレトロウイルス、デングウイルス、デンソウイルス、デペンドウイルス、トーリウイルス、ディプロルナウイルス、ドロソフィラＣ型ウイルス、アヒルＢ型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス１型、アヒル肝炎ウイルス２型、デュオウイルス、デュベンヘージウイルス、翅形態不全ウイルスＤＷＶ、東部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ＥＢウイルス、エボラウイルス、エボラ様ウイルス、エコーウイルス、エコーウイルス、エコーウイルス１０型、エコーウイルス２８型、エコーウイルス９型、エクトロメリアウイルス、ＥＥＥウイルス、ＥＩＡウイルス、ＥＩＡウイルス、脳炎ウイルス、脳心筋炎群ウイルス、脳心筋炎ウイルス、エンテロウイルス、酵素上昇ウイルス、酵素上昇ウイルス（ＬＤＨ）、流行性出血熱ウイルス、流行性出血病ウイルス、エプスタイン・バールウイルス、ウマαヘルペスウイルス１型、ウマαヘルペスウイルス４型、ウマヘルペスウイルス２型、ウマ流産ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ウマ感染性貧血ウイルス、ウマ麻疹ウイルス、ウマ鼻肺炎ウイルス、ウマライノウイルス、ユーベナングウイルス、ヨーロッパエルクパピローマウイルス、ヨーロッパ豚コレラウイルス、エバーグレイズウイルス、アイアッハウイルス、ネコヘルペスウイルス１型、ネコカリチウイルス、ネコ線維肉腫ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネコ白血病／肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ネコ肉腫ウイルス、ネコ合胞体ウイルス、フィロウイルス、フランダーズウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、フォート・モーガンウイルス、フォーコーナーハンタウイルス、家禽アデノウイルス１型、鶏痘ウイルス、フレンドウイルス、ガンマレトロウイルス、ＧＢ肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、風疹ウイルス、ゲタウイルス、テナガザル白血病ウイルス、腺熱ウイルス、ヤギ痘ウイルス、ゴールデン・シャイナーウイルス、ゴノメタウイルス、ガチョウパルボウイルス、グラニュローシスウイルス、グロースウイルス、ジリスＢ型肝炎ウイルス、Ａ群アルボウイルス、グアナリトウイルス、モルモットサイトメガロウイルス、モルモットＣ型ウイルス、ハンタンウイルス、ハンタウイルス、ハマグリレオウイルス、野兎線維腫ウイルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）、赤血球吸着ウイルス２型、日本血球凝集性ウイルス、出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、ヘニパウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス群、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、デルタ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、肝炎非Ａ非Ｂ型ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス（非ヒト型）、肝臓脳脊髄炎レオウイルス３型、肝ウイルス、サギＢ型肝炎ウイルス、ヘルペスＢウイルス、単純ヘルペスウイルス、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス７型、クモザルヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス、感染型ヘルペスウイルス、リスザルヘルペスウイルス、ブタヘルペスウイルス、水痘型ヘルペスウイルス、ハイランズＪウイルス、ヒラメラブドウイルス、豚コレラウイルス、ヒトアデノウイルス２型、ヒトαヘルペスウイルス１型、ヒトαヘルペスウイルス２型、ヒトαヘルペスウイルス３型、ヒトＢリンパ球向性ウイルス、ヒトβヘルペスウイルス５型、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス群、ヒトフォーミーウイルス、ヒトγヘルペスウイルス４型、ヒトγヘルペスウイルス６型、ヒトＡ型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス１型、ヒトヘルペスウイルス２型、ヒトヘルペスウイルス３型、ヒトヘルペスウイルス４型、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型、ヒト免疫不全ウイルス２型、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルスｔｙｐｅ１、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルスｔｙｐｅ２、ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩ、ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩＩ、ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩＩＩ、イクノウイルス、小児胃腸炎ウイルス、感染性ウシ鼻気管支炎ウイルス、感染性造血器壊死症ウイルス、感染性膵臓壊死症ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、Ｄ型インフルエンザウイルス、ｐｒ８型インフルエンザウイルス、昆虫イリドウイルス、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本Ｂ型ウイルス、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ケメロヴォウイルス、キルハムラットウイルス、クラマスウイルス、コロンゴウイルス、朝鮮出血熱ウイルス、クンバウイルス、キサヌール・フォレスト病ウイルス、キジラガーシュウイルス、ラクロスウイルス、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス、乳酸脱水素酵素ウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス、ラピーヌパルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜伏性ラットウイルス、ＬＣＭウイルス、リーキーウイルス、レンチウイルス、ウサギポックスウイルス、白血病ウイルス、ロイコウイルス、ランピースキン病ウイルス、リンパ腺症関連ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マクポウイルス、掻痒症ウイルス、哺乳類Ｂ型オンコウイルス群、哺乳類Ｂ型レトロウイルス、哺乳類Ｃ型レトロウイルス群、哺乳類Ｄ型レトロウイルス、乳癌ウイルス、マプエラウイルス、マールブルクウイルス、マールブルク様ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス、マストアデノウイルス、マヤロウイルス、ＭＥウイルス、麻疹ウイルス、メナングルウイルス、メンゴウイルス、メンゴウイルス、ミッデルブルクウイルス、ミルカー結節ウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウス微小ウイルス、ＭＬＶ関連ウイルス、ＭＭウイルス、モコラウイルス、モルシポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルＢウイルス、サル痘ウイルス、モノネガウイルス、モルビリウイルス、エルゴン山コウモリウイルス、マウスサイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスＫウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳癌ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウス灰白髄炎ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス痘ウイルス、モザンビークウイルス、ムカンボウイルス、粘膜性疾患ウイルス、おたふくかぜウイルス、ネズミβヘルペスウイルス１型、ネズミサイトメガロウイルス２型、マウスサイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス小結節誘発ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムロメガロウイルス、マレー・バレー脳炎ウイルス、粘液腫ウイルス、ミクソウイルス、多型性ミクソウイルス、ミクソウイルス・パロティティディス、ナイロビヒツジ病ウイルス、ナイロウイルス、ナニマウイルス（Ｎａｎｉｒｎａ１ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス、ンデュモ（Ｎｄｕｍｏ）ウイルス、ニースリングウイルス、ネルソン・ベイウイルス、向神経性ウイルス、新世界アレナウイルス、新生児肺臓炎ウイルス、ニューキャッスル病ウイルス、ニパーウイルス、非細胞変性性ウイルス、ノルヲークウイルス、核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）、ニップル・ネックウイルス、オンヨンヨンウイルス、オッケルボーウイルス、オンコジーン性ウイルス、オンコジーン性ウイルス様粒子、オンコルナウイルス、オルビウイルス、オルフウイルス、オロプーシェウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルトミクソウイルス、オルトポックスウイルス、オルトレオウイルス、オルンゴ、ヒツジパピローマウイルス、ヒツジカタル熱ウイルス、フクロウザルヘルペスウイルス、パリアムウイルス、パピローマウイルス、ワタウサギパピロ
ーマウイルス、パポーバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、パラインフルエンザウイルス４型、マラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスＢ１９、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、ピリウイルス、ピクスナウイルス、マウス肺炎ウイルス、肺炎ウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多面体ウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ヒトポリオーマウイルス２型、サルポリオーマウイルス１型、ネズミポリオーマウイルス１型、ネズミポリオーマウイルス２型、ヒヒポリオーマウイルス１型、ヒヒポリオーマウイルス２型、ワタウサギポリオーマウイルス、オランウータンヘルペスウイルス１型、ブタ流行性下痢症ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタＣ型ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス、天然痘ウイルス、プロスペクト・ヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、偽狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス、ウズラ痘ウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎臓空胞化ウイルス、ウサギパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマ痘ウイルス、ラニケートウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス１型、レオウイルス２型、レオウイルス３型、爬虫類Ｃ型ウイルス、呼吸器感染症ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、コイラブドウイルス、ラジノウイルス、リノウイルス、リジディオウイルス、リフト・バレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、ＲＮＡ腫瘍ウイルス、ロス・リバーウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、ルビウイルス、ロシア秋季脳炎ウイルス、ＳＡ１１シミアンウイルス、ＳＡ２ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリヘルペスウイルス１型、唾液腺ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス群、サンジンバウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＤＡＶ（唾液腺炎ウイルス）、アザラシ痘ウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、ソウルウイルス、羊痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープパピローマウイルス、サルフォーミーウイルス、サルＡ型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルＴ細胞リンパ球向性ウイルス、サルウイルス、サルウイルス４０、単純ウイルス、シンノンブレウイルス、シンドビスウイルス、痘瘡ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、スプマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスサルレトロウイルス、ＳＳＶ１ウイルス群、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球向性ウイルス）Ｉ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球向性ウイルス）Ｉ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ球向性ウイルス）ＩＩＩ型、丘疹性口炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタαヘルペスウイルス１型、ブタヘルペスウイルス２型、スイポックスウイルス、沼地熱ウイルス、豚痘ウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、ＴＡＣウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナ痘ウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、サイラー脳脊髄炎ウイルス、サイラーウイルス、トゴトウイルス、トッタパラヤンウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイアウイルス、シチメンチョウ鼻気管支炎ウイルス、シチメンチョウ痘ウイルス、Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型オンコウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウークニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞形成ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルス、バリコラウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、バシン・ギシュー病ウイルス、ＶＥＥウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水胞性口炎ウイルス、ベシクロウイルス、ヴィリュイスクウイルス、バイパーレトロウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミ痘ウイルス、ＶＳＶ（水胞性口炎ウイルス）、ワラルウイルス、ワーレゴウイルス、いぼウイルス、ＷＥＥウイルス、西ナイル熱ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタオラウイルス、冬季嘔吐症ウイルス、ウッドチャックＢ型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、ＷＲＳＶウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱病ウイルスまたはユーグ・ボグダノビッチウイルスである。
【００８０】
１つの実施形態において、前記ウイルス性抗原はＣ型肝炎ウイルスタンパク質もしくはタンパク質断片、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）タンパク質もしくはタンパク質断片、インフルエンザウイルスタンパク質もしくはタンパク質断片、または単純ヘルペスウイルスもしくはタンパク質断片（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスＥ２、ＨＩＶ  ｅｎｖ、ＨＩＶ  ｇａｇ、ＨＩＶ  ｎｅｆ、ＨＩＶ  ｔａｔ、ＨＩＶ  ｐｏｌ、インフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）、インフルエンザウイルスマトリックス、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄまたは単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｂのタンパク質もしくはタンパク質断片）である。
【００８１】
５．細菌性抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した細菌性抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した細菌性抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記細菌はアセトバクター・オウランティウス（Acetobacter  aurantius）、アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter  baumannii）、アクチノマイセス・イスラエリ（Actinomyces  israelii）、アグロバクテリウム・ラジオバクター（Agrobacterium  radiobacter）、アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Agrobacterium  tumefaciens）、アゾリゾビウム・カウリノダンス（Azorhizobium  caulinodans）、アゾトバクター・ビネランジー（Azotobacter  vinelandii）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Anaplasma  phagocytophilum）、炭疽菌（Bacillus  anthracis）、バチルス・ブレビス（Bacillus  brevis）、バチルス・セレウス（Bacillus  cereus）、バチルス・フシフォルミス（Bacillus  fusiformis）、バチルス・リケニフォルミス（Bacillus  licheniformis）、バチルス・メガテリウム（Bacillus  megaterium）、バチルス・ミコイデス（Bacillus  mycoides）、バチルス・ステアロサーモフィラス（Bacillus  stearothermophilus）、枯草菌（Bacillus  subtilis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides  fragilis）、バクテロイデス・ジンジバリス（Bacteroides  gingivalis）、バクテロイデス・メラニノジェニクス（Bacteroides  melaninogenicus）（プレボテラ・メラニノジェニカ（Prevotella  melaninogenica））、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella  henselae）、バルトネラ・クインターナ（Bartonella  quintana）、ボルデテラ・ブロンキセプティカ（Bordetella  bronchiseptica）、百日咳菌（Bordetella  pertussis）、ボレリア・バーグドルフェリ（Borrelia  burgdorferi）、ブルセラ・アボルタス（Brucella  abortus）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella  melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella  suis）、バークホルデリア（Burkholderia）属,  バークホルデリア・マレイ（Burkholderia  mallei）、バークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia  pseudomallei）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia  cepacia）、カリマトバクテリウム・グラヌロマティス（Calymmatobacterium  granulomatis）、カンピロバクター・コリ（Campylobacter  coli）、カンピロバクター・フェトゥス（Campylobacter  fetus）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter  jejuni）、カンピロバクター・ピロリ（Campylobacter  pylori）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia  trachomatis）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila  pneumoniae）（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia  pneumoniae））、クラミドフィラ・シッタシ（Chlamydophila  psittaci）（クラミジア・シッタシ（Chlamydia  psittaci））、ボツリヌス菌（Clostridium  botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium  difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium  perfringens）（以前はクロストリジウム・ウェルチ（Clostridium  welchii）と呼ばれた）、破傷風菌（Clostridium  tetani）、ジフテリア菌（Corynebacterium  diphtheria）、コリネバクテリウム・フシフォルム（Corynebacterium  fusiforme）、コクシエラ・ベーネッティイ（Coxiella  burnetii）、エーリキア・シャフェンシス（Ehrlichia  chaffeensis）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter  cloacae）、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus  avium）、エンテロコッカス・デューランス（Enterococcus  durans）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus  faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus  faecium）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus  galllinarum）、エンテロコッカス・マロラツス（Enterococcus  maloratus）、大腸菌（Escherichia  coli）、野兎病菌（Francisella  tularensis）、フゾバクテリウム・ヌクレアーツム（Fusobacterium  nucleatum）、ガードネレラ・バジナリス（Gardnerella  vaginalis）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilus  ducreyi）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus  influenza）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Haemophilus  parainfluenzae）、百日咳菌（Haemophilus  pertussis）、ヘモフィルス・バジナリス（Haemophilus  vaginalis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter  pylori）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella  pneumonia）、ラクトバチルス・アシドフィラス（Lactobacillus  acidophilus）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus  casei）、ラクトコッカス・ラクチス（Lactococcus  lactis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella  pneumophila）、リステリア・モノサイトジェネス（Listeria  monocytogenes）、メタノバクテリウム・エキストロクエンス（Methanobacterium  extroquens）、ミクロバクテリウム・マルチフォルム（Microbacterium  multiforme）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus  luteus）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella  catarrhalis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium  avium）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium  bovis）、マイコバクテリウム・ジフテリア（Mycobacterium  diphtheria）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium  intracellulare）、らい菌（Mycobacterium  leprae）、ネズミらい菌（Mycobacterium  lepraemurium）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium  phlei）、マイコバクテリウム・スメグマチス（Mycobacterium  smegmatis）、結核菌（Mycobacterium  tuberculosis）、マイコプラズマ・ファーメンタンス（Mycoplasma  fermentans）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（Mycoplasma  genitalium）、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma  hominis）、マイコプラズマ・ペネトランス（Mycoplasma  penetrans）、マイコプラズマ・ニューモニア（Mycoplasma  pneumonia）、ラクトバチスル・ブルガリクス（Lactobacillus  bulgaricus）、淋菌（Neisseria  gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria  meningitides）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella  multocida）、野兎病菌（Pasteurella  tularensis）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）属,  ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas  gingivalis）、緑膿菌（Pseudomonas  aeruginosa）、リゾビウム・ラジオバクター（Rhizobium  radiobacter）、リケッチア・プロワツェキイ（Rickettsia  prowazekii）、リケッチア・シッタシ（Rickettsia  psittaci）、リケッチア・クインターナ（Rickettsia  quintana）、リケッチア・リケッチイ（Rickettsia  rickettsii）、リケッチア・トラコーマ（Rickettsia  trachomae）、ロシャリメア・ヘンセラ（Rochalimaea  henselae）、ロシャリメア・クインターナ（Rochalimaea  quintana）、ロシア・デントカリオーサ（Rothia  dentocariosa）、腸炎菌（Salmonella  enteritidis）、チフス菌（Salmonella  typhi）、ネズミチフス菌（Salmonella  typhimurium）、セラチア・マルセセンス（Serratia  marcescens）、志賀赤痢菌（Shigella  dysenteriae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus  aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus  epidermidis）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas  maltophilia）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus  agalactiae）、ストレプトコッカス・アビウム（Streptococcus  avium）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus  bovis）、ストレプトコッカス・クリセトゥス（Streptococcus  cricetus）、ストレプトコッカス・ファセイウム（Streptococcus  faceium）、ストレプトコッカス・フェカーリス（Streptococcus  faecalis）、ストレプトコッカス・フェルス（Streptococcus  ferus）、ストレプトコッカス・ガリナルム（Streptococcus  gallinarum）、ストレプトコッカス・ラクチス（Streptococcus  lactis）、ストレプトコッカス・ミチオール（Streptococcus  mitior）、ストレプトコッカス・ミチス（Streptococcus  mitis）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus  mutans）、ストレプトコッカス・オラリス（Streptococcus  oralis）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Streptococcus  pneumonia）、ストレプトコッカス・ピロジェンス（Streptococcus  pyogenes）、ストレプトコッカス・ラッタス（Streptococcus  rattus）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Streptococcus  salivarius）、ストレプトコッカス・サングイス（Streptococcus  sanguis）、ストレプトコッカス・ソブリナス（Streptococcus  sobrinus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema  pallidum）、トレポネーマ・デンティコーラ（Treponema  denticola）、ビブリオ・コレラ（Vibrio  cholera）、ビブリオ・コンマ（Vibrio  comma）、腸炎ビブリオ菌（Vibrio  parahaemolyticus）、ビブリオ・バルニフィカス（Vibrio  vulnificus）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia  enterocolitica）、エルシニア・ペスティス（Yersinia  pestis）またはエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia  pseudotuberculosis）である。
【００８２】
６．真菌性抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した真菌性抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した真菌性抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記真菌はアブシジア・コリムビフェラ（Absidia  corymbifera）、アジェロミセス・カプスラールス（Ajellomyces  capsulatus）、アジェロミセス・デルマチチジス（Ajellomyces  dermatitidis）、アルトデルマ・ヘンハミエ（Arthroderma  benhamiae）、アルトデルマ・フルブム（Arthroderma  fulvum）、アルトデルマ・ギプセウム（Arthroderma  gypseum）、アルトデルマ・インカルバツム（Arthroderma  incurvatum）、アルトデルマ・オタエ（Arthroderma  otae）、アルトデルマ・バンブロセゲミイ（Arthroderma  vanbreuseghemii）、アスペルギルス・フラーブス（Aspergillus  flavus）、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus  fumigates）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus  niger）、ブラストミセス・デルマチチジス（Blastomyces  dermatitidis）、カンジダ・アルビカンス（Candida  albicans）、カンジダ・グラブラタ（Candida  glabrata）、カンジダ・ギリエルモンジィ（Candida  guilliermondii）、カンジダ・クルセイ（Candida  krusei）、カンジダ・パラシローシス（Candida  parapsilosis）、カンジダ・トロピカリス（Candida  tropicalis）、カンジダ・ペリクロサ（Candida  pelliculosa）、クラドフィアロフォラ・カリオニー（Cladophialophora  carrionii）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides  immiti  s）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus  neoformans）、クンニングアメラ（Cunninghamella）属の種、エピデルモフィトン・フロッコースム（Epidermophyton  floccosum）、エクソフィアラ・デルマチチジス（Exophiala  dermatitidis）、フィロバジエラ・ネオフォルマンス（Filobasidiella  neoformans）、フォンセカ・ペドロソイ（Fonsecaea  pedrosoi）、フザリウム・ソラニ（Fusarium  solani）、ゲオトリクム・カンジドゥム（Geotrichum  candidum）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasma  capsulatum）、ホルタエア・ウェルネッキー（Hortaea  werneckii）、イサタケンキア・オリエンタリス（Issatschenkia  orientalis）、マズレラ・グリサエ（Madurella  grisae）、マラセジア・フルフール（Malassezia  furfur）、マラセジア・グロボーサ（Malassezia  globosa）、マラセジア・オブツース（Malassezia  obtuse）、マラセジア・パキデルマチス（Malassezia  pachydermatis）、マラセジア・レストリクタ（Malassezia  restricta）、マラセジア・スローフィエ（Malassezia  slooffiae）、マラセジア・シンポジアリス（Malassezia  sympodialis）、ミクロスポラム・カニス（Microsporum  canis）、ミクロスポラム・フルブム（Microsporum  fulvum）、ミクロスポラム・ギプセウム（Microsporum  gypseum）、ムコール・サーシネロイデス（Mucor  circinelloides）、ネクトリア・ヘマトコッカ（Nectria  haematococca）、ペシロマイセス・バリオティ（Paecilomyces  variotii）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Paracoccidioides  brasiliensis）、ペニシリウム・マルネッフェイ（Penicillium  marneffei）、ピチア・アノマラ（Pichia  anomala）、ピチア・ギリエルモンディ（Pichia  guilliermondii）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis  carinii）��シュードアレシェリア・ボイジイ（Pseudallescheria  boydii）、リゾプス・オリーゼ（Rhizopus  oryzae）、ロドトルラ・ルブラ（Rhodotorula  rubra）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Scedosporium  apiospermum）、シゾフィラム・コムーネ（Schizophyllum  commune）、スポロトリクス・シェンキ（Sporothrix  schenckii）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton  mentagrophytes）、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton  rubrum）、トリコフィトン・ベルルコスム（Trichophyton  verrucosum）、トリコフィトン・ビオラセウム（Trichophyton  violaceum）、トリコスポロン・アサヒ（Trichosporon  asahii）、トリコスポロン・クタネウム（Trichosporon  cutaneum）、トリコスポロン・インキン（Trichosporon  inkin）またはトリコスポロン・ムコイデス（Trichosporon  mucoides）である。
【００８３】
７．プリオン抗原
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合したプリオン病抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合したプリオン病抗原またはその断片をコードする配列を含む核酸配列が提供される。１つの実施形態において、前記プリオン病はクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト‐ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症またはクールー病である。
【００８４】
８．エピトープの種類
１つの実施形態において、前記抗原はＭＨＣクラスＩエピトープ、ＭＨＣクラスＩＩエピトープまたはＢ細胞エピトープである。ＭＨＣクラスＩ分子により提示されるＴ細胞エピトープは約８〜１１アミノ酸のペプチドであり得る。ＭＨＣクラスＩＩ分子により提示されるＴ細胞エピトープはＭＨＣクラスＩ分子よりも長い可能性がある。Ｔ細胞エピトープ（ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ）用のウェッブベースの予測ツールが、例えば、http://tools.immuneepitope.org/main/html/tcell_tools.htmlで利用可能である。Ｂ細胞エピトープ用のウェッブベースの予測ツールは、例えば、http://tools.immuneepitope.org/main/html/bcell_tools.htmlで利用可能である。
【００８５】
Ｃ．核酸配列の特質
１つの実施形態において、前記核酸配列はＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、染色体ＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、組換えＤＮＡ、プラスミド、線状ＤＮＡ、コスミドシャトルプラスミド、ウイルス、レトロウイルス、および／または人工染色体である。１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αに融合した抗原をコードする配列を含むプラスミドが提供される。１つの実施形態において、樹状細胞に結合する分子、例えば、ＭＩＰ−３αに融合した抗原をコードする配列を含むプラスミドが提供される。１つの実施形態において、樹状細胞上の受容体のリガンド、例えば、ＭＩＰ−３αまたはその断片もしくは模倣物に融合した抗原をコードする配列を含むプラスミドが提供される。
【００８６】
１つの実施形態において、前記プラスミドは哺乳類細胞で複製することができる。別の実施形態において、前記プラスミドは哺乳類細胞では複製できない。
【００８７】
前記プラスミドはウイルス性プロモーターを含むことができる。そのプロモーターは、例えば、ＳＶ４０エンハンサーおよび初期プロモーター領域またはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）最初期／初期プロモーターであり得る。
【００８８】
前記プラスミドは、ｍＲＮＡの安定性を向上させることができるイントロンＡを含むことができる。
【００８９】
前記プラスミドは、ポリアデニル化シグナルまたは転写終結シグナルを含むことができる。例えば、前記ポリアデニル化シグナルはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル、ウサギβグロビンポリアデニル化シグナルまたは後期ＳＶ４０ポリアデニル化シグナルであり得る。
【００９０】
１つの実施形態において、前記  核酸配列は真核細胞での発現用にコドンを最適化されている。
【００９１】
前記プラスミドは、微生物、例えば、細菌でのそのプラスミドの複製を容易にするために抗生物質耐性遺伝子を含むことができる。前記抗生物質耐性遺伝子は、例えば、アンピシリン、カナマイシンまたはクロラムフェニコールを含有する培地中で、その抗生物質耐性遺伝子を有するプラスミドを持つ微生物の増殖を可能にすることができる。
【００９２】
１つの実施形態において、前記核酸配列はリーダー配列を含む。そのリーダー配列は、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子のリーダー配列、ＩｇＧ軽鎖のリーダー配列、ＩＬ−２のリーダー配列、インシュリンのリーダー配列、アルブミンのリーダー配列、リゾチームのリーダー配列またはトリプシノーゲン−２のリーダー配列であり得る。
【００９３】
１つの実施形態において、前記  核酸配列はＮ末端分泌配列を含む。
【００９４】
１つの実施形態において、前記核酸配列は抗原をコードする配列と免疫細胞産物をコードする配列の間に配列（すなわち、スペーサー配列）を含む。別の実施形態において、前記核酸配列は抗原をコードする配列と樹状細胞に結合する分子をコードする配列の間に配列（すなわち、スペーサー配列）を含む。１つの実施形態において、前記スペーサー配列は約３〜３００ヌクレオチド、３〜２４０ヌクレオチド、３〜２１０ヌクレオチド、３〜１８０ヌクレオチド、３〜１５０ヌクレオチド、３〜１２０ヌクレオチド、３〜９０ヌクレオチド、３〜６０ヌクレオチドまたは３〜３６ヌクレオチドの長さである。１つの実施形態において、スペーサー配列はアミノ酸配列：ＥＦＮＤＡＱＡＰＫＳＧＳをコードする。１つの実施形態において、前記スペーサー配列は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５パーセントのセリン、グリシンおよび／またはアラニンを含むアミノ酸配列をコードする。１つの実施形態において、前記スペーサー配列は少なくとも１、２または３個のプロリンをコードする。別の実施形態において、前記スペーサー配列は少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３５  ３６、３７、３８、３９または４０個のアミノ酸をコードする。別の実施形態において、前記スペーサー配列は約１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、５〜４０、５〜３０、５〜２０または５〜１５個のアミノ酸をコードする。１つの実施形態において、前記スペーサー配列はアミノ酸配列（ＧＧＧＳ）２ＧＳ、（ＧＧＧＳ）３ＧＳ、（ＧＧＧＳ）４ＧＳ、（ＧＧＧＳ）５ＧＳまたは（ＧＧＧＳ）６ＧＳをコードする。１つの実施形態において、前記スペーサー配列はアミノ酸配列ＧＰＧＰＧをコードする。前記スペーサー配列により、抗原と免疫細胞産物の、または、抗原と樹状細胞に結合する分子の適切な折り畳みが可能になり得る。
【００９５】
１つにおいて、前記核酸配列はヘルパーＴ細胞エピトープをさらに発現する。１つの実施形態において、前記ヘルパーＴ細胞エピトープはｐａｎ  ＤＲエピトープ（ＰＡＤＲＥ）である。
【００９６】
前記抗原をコードする配列は前記免疫細胞産物をコードする配列の５’末端に存在し得る。前記抗原をコードする配列は前記免疫細胞産物をコードする配列の３’末端に存在し得る。
【００９７】
別の実施形態において、前記核酸配列は、免疫細胞産物に融合した抗原であって、その免疫細胞産物に融合した抗原がまたエピトープタグに融合しているものをコードする配列を含む。１つの実施形態において、前記エピトープタグはＭｙｃタグ、イソペグタグ、イソペグタグ、ＢＣＣＰタグ、カルモジュリンタグ、ＦＬＡＧタグ、ＨＡタグ、Ｈｉｓタグ（例えば、６Ｈｉｓタグ）、マルトース結合タンパク質タグ、Ｎｕｓタグ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ−（ＧＳＴ）タグ、グリーンフルオレッセントタンパク質−（ＧＦＰ）タグ、チオレドキシンタグ、Ｓタグ、Ｓｏｆｔａｇ−１、Ｓｏｆｔａｇ３、Ｓｔｒｅｐタグ、ＳＢＰタグ、ＴｙタグまたはＶ５タグである。前記エピトープタグはタンデムタグであり得る。前記エピトープタグは複数コピーのエピトープタグ（例えば、３×Ｍｙｃタグ、１３×Ｍｙｃタグ、３×ＦＬＡＧタグ、３×ＨＡタグ）を含むことができる。前記エピトープタグはタンパク質の分泌を評価するために、または、タンパク質の精製を容易にするために用いられ得る。
【００９８】
前記エピトープタグをコードする配列は前記抗原をコードする配列の５’末端に存在し得る。前記エピトープタグをコードする配列は前記抗原をコードする配列の３’末端に存在し得る。核酸配列から発現される抗原−免疫細胞産物タンパク質または樹状細胞タンパク質に結合する分子に融合した抗原は、Ｎ末端、Ｃ末端、Ｎ末端とＣ末端、内部、Ｎ末端と内部、Ｃ末端と内部、または、Ｎ末端、内部およびＣ末端にエピトープタグを有することができる。
【００９９】
１つの実施形態において、プラスミドが提供される。１つの実施形態において、組織プラスミノーゲン活性化因子リーダー配列のＤＮＡ、および熱帯熱マラリア原虫スポロゾイト周囲タンパク質の部分をコードするコドン最適化されたＤＮＡに融合したマクロファージ炎症性タンパク質３α（ＣＣＬ２０）のＤＮＡがプラスミドＶＲ１０１２に挿入される。１つの実施形態において、ＶＲ１０１２プラスミドは、そのプラスミドへの配列の挿入を可能にする制限部位を含むように合成されている。
【０１００】
前記核酸配列は抗原配列または免疫細胞産物配列中に野生型と比較して１つ以上の塩基変更（例えば、挿入、欠失、変異）を含むことができる。前記核酸配列は、抗原配列または樹状細胞に結合する分子に１つ以上の塩基変更を含むことができる。例えば、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ部位特異的変異形成キットを用いて核酸配列に変更を加えることができる。
【０１０１】
ＩＩＩ．ポリペプチド
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αに融合した抗原またはその断片を含むポリペプチドが提供される。別の実施形態において、樹状細胞に結合する分子、例えば、ＭＩＰ−３αに融合した抗原またはその断片を含むポリペプチドが提供される。前記ポリペプチドは、本明細書において記載される核酸配列から発現することができる任意のポリペプチドであり得る。１つの実施形態において、本明細書において開示される疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物中に前記ポリペプチドが提供される。１つの実施形態において、前記ポリペプチドはワクチンである。ポリペプチドワクチンは、例えば、米国特許申請第２００９００６０９１５号および第２０１１００２７３４９号に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
前記ポリペプチドは、例えば、細菌、酵母、昆虫細胞または哺乳類細胞で合成され得る。前記細菌は、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）であり得る。前記大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株はＢＬ２１であり得る。その発現システムはＴ７ｌａｃプロモーターを使用することができる。前記ポリペプチドは、例えば、ｐＥＴベクターまたはｐＢＡＤベクターから発現することができる。前記酵母は、例えば、出芽酵母（Saccharomyces  cerevisiae）またはピチア・パストリス（Pichia  pastoris）であり得る。前記昆虫細胞は、ヨトウガ（Spodoptera  frugiperda）由来のＳＦ−９もしくはＳＦ−２１卵巣細胞系列またはハイ・ファイブ細胞（イラクサギンウワバ（Trichoplusia  ni）由来の卵細胞）であり得る。昆虫細胞中で前記ポリペプチドを発現させるためにバキュロウイルスを使用することができる。発酵により前記ポリペプチドを産生することができる。
【０１０３】
無細胞抽出液で前記ポリペプチドを合成することができる。無細胞発現システムは転写と翻訳で一組になることができる。その無細胞システムは、例えば、インビトロジェン社のＥｘｐｒｅｓｓｗａｙ（商標）無細胞発現システムであり得る。
【０１０４】
従来のクロマトグラフィーにより前記ポリペプチドを精製することができる。前記ポリペプチドは、エピトープタグ、例えば、前記ポリペプチドの精製を容易にするために使用することができる、本明細書において記載されるエピトープタグを含むことができる。タンパク質の精製方法は、例えば、Current  Protocols  in  Protein  Science,  Print  ISSN:  1934-3655に記載される。
【０１０５】
ポリペプチド中のアミノ酸はＬ−異性体型であり得る。Ｌ−アミノ酸残基にアミノ酸のＤ−異性体型を置換することができる。ＮＨ２はポリペプチドのアミノ末端にある遊離アミノ基を指し、ＣＯＯＨはポリペプチドのカルボキシル末端にある遊離カルボキシル基を指す。本明細書中のアミノ酸は、それらの標準的な１文字コードまたは３文字コードによって表され得る。「Ｘ」または「Ｘｘｘ」によって表されるアミノ酸残基は、天然アミノ酸残基もしくは当技術分野において公知の非天然アミノ酸残基のいずれか１つまたはそれに近い修飾残基を指す。J.  Biol.  Chem.,  1969,  247:3552-59に記載され、連邦規則集第３７編第１．８２１〜２４６１．８２２節に適用されている標準的なタンパク質命名法を踏まえて、式によって本明細書において示される全てのアミノ酸残基配列では左から右への方向が従来のアミノ末端からカルボキシル末端への方向である。さらに、「アミノ酸残基」という句は、連邦規則集第３７編第１．８２１〜１．８２２節において言及されるアミノ酸などの修飾型で非典型的なアミノ酸を含むために、広く定義されており、それが参照により本明細書に組み込まれる。ペプチドまたはポリペプチドにおいて、アミノ酸の適切な保存的置換は当業者に公知であり、一般に、その結果生じる分子の生物活性を変化させることなくそれを行うことができる。Ｗａｔｓｏｎらの本（1987,  Molecular  Biology  of  the  Gene,  4th  Edition,  The  Benjamin  Cummings  Pub.  Co.,  p.  224）が参照により本明細書に組み込まれる。アミノ酸置換は１残基ずつであり得る。そのような置換は表１に示される置換により行われることが好ましいが、まとまっているにしても、分散しているにしても複数の残基の置換であることもできる。異なる天然または非通常型アミノ酸残基によってアミノ酸を置換することができる。そのような置換は「保存的」と分類されることができ、その場合、ポリペプチド中に含まれるアミノ酸残基は、極性、側鎖の機能性またはサイズのどれかに関して類似の別の天然アミノ酸により置換される。付加は１つ以上の天然または非通常型アミノ酸残基の付加を包含する。欠失は１つ以上のアミノ酸残基の欠失を包含する。
【表１】
2013540700.tif 000003
【０１０６】
置換は「非保存的」であることができ、その場合、ペプチド中にあるアミノ酸残基が異なる特性を有するアミノ酸、例えば、異なるグループに由来する天然アミノ酸によって置換される（例えば、荷電または疎水性アミノ酸をアラニンで置換する）か、あるいは、天然アミノ酸が非通常型アミノ酸によって置換される。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、用語「類似体」は、本明細書中のポリペプチドまたは核酸配列と同じ構造または機能（例えば、受容体への結合）を保持する組成物、例えば、異なる生物に由来する同じ遺伝子を意味し得る。類似体の例には、模倣物またはペプチド模倣物、ペプチド、核酸、小および大有機もしくは無機化合物、ならびに、本明細書中のポリペプチドまたは核酸配列の派生物およびバリアントが含まれる。そのような派生物およびバリアントは、１つ以上のアミノ酸または核酸の欠失、付加、置換または側鎖修飾により天然のポリペプチドおよび核酸と異なるペプチドおよび核酸を指す。いくつかの実施形態において、ペプチド類似体は、アミノ酸の１つ以上が側鎖修飾を受けたペプチドである。本発明によって考慮される側鎖修飾の例には、アルデヒドを用いる反応とその後のＮａＢＨ４を用いる還元による還元的アルキル化などによるアミノ基の修飾、メチルアセトイミダートを用いるアミジン化、酸無水物によるアシル化、シアネートを用いるアミノ基のカルバモイル化、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を用いるアミノ基のトリニトロベンジル化、コハク酸無水物およびテトラヒドロフタル酸無水物を用いるアミノ基のアシル化、およびピリドキサル−５−ホスフェートを用いるリシンのピリドキシル化とそれに続くＮａＢＨ４を用いる還元が含まれる。いくつかの実施形態において、ペプチド類似体は、アルギニン残基のグアニジン基が２，３−ブタンジオン、フェニルグリオキサールおよびグリオキサールなどの試薬を用いる複素環縮合産物の形成により修飾されたものである。Ｏ−アシルイソ尿素形成によるカルボジイミド活性化とその後の、例えば、対応するアミドへの誘導体化によってカルボキシル基が修飾される。スルフヒドリル基は、ヨード酢酸またはヨードアセタミドを用いるカルボキシメチル化、システイン酸の過ギ酸による酸化、他のチオール化合物との混合ジスルフィドの形成、マレイミド、マレイン酸無水物または他の置換マレイミドとの反応、４−クロロ水銀安息香酸、４−クロロ水銀フェニルスルホン酸、塩化フェニル水銀、２−クロロ水銀−４−ニトロフェノールおよび他の水銀製剤を用いる水銀含有誘導体の形成、アルカリｐＨでシアネートを用いるカルバモイル化などの方法により修飾され得る。本明細書中の類似体のいずれかでは、システイン残基の任意の修飾がそのペプチドのジスルフィド結合を形成する能力に影響を与える可能性があり、または、可能性が無い。いくつかの実施形態において、ペプチド類似体は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる酸化によって、または、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルブロミドもしくはスルフェニルハロゲニドを用いるインドール環のアルキル化によって修飾されたトリプトファン残基、３−ニトロチロシンを形成するようにテトラニトロメタンを用いるニトロ化によって変化したチロシン残基、ヨード酢酸誘導体を用いるアルキル化またはジエチルピロカーボネートを用いるＮ−カルベトキシル化により達成されたヒスチジン残基のイミダゾール環の修飾、例えば、４位のヒドロキシル化により修飾されたプロリン残基、全くグリコシル化されていない分子から修飾型グリコシル化分子へのグリコシル化バリアントならびに異なる宿主細胞での組換え分子の発現の結果生じた変異型グリコシル化パターンを含む。
【０１０８】
免疫細胞産物および／または樹状細胞を標的とする（例えば、結合する）ことができる分子の核酸配列またはタンパク質配列が表２に提供される。
【表２】
2013540700.tif 000004
2013540700.tif 000005
2013540700.tif 000006
2013540700.tif 000007
2013540700.tif 000008
2013540700.tif 000009
【０１０９】
ＩＶ．製剤、投与経路および有効量
別の態様において、免疫細胞産物に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列とアジュバントを含む医薬組成物が提供される。別の態様において、樹状細胞に結合することができる分子に融合した抗原をコードする配列を含む核酸配列とアジュバントを含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、前記医薬組成物は、ＭＩＰ−３αに融合した抗原をコードする核酸配列とアジュバントを含む。別の実施形態において、前記医薬組成物は、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原をコードする配列を含む核酸配列とアジュバントを含む。１つの実施形態において、前記医薬組成物は、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫由来のスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片をコードする核酸配列とアジュバントを含む。１つの実施形態において、前記医薬組成物は、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫由来のスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片をコードする核酸配列およびバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）（登録商標）（Vical  Inc.,  San  Diego,カリフォルニア州）を含む。他の実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫抗原をコードする核酸配列を他の公知のアジュバントと組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
別の態様において、医薬組成物製剤、様々な経路による医薬組成物の投与方法および医薬組成物の有効量が本明細書において提供される。１つの実施形態において、医薬組成物は、本明細書において記載される医薬用免疫刺激性薬剤、例えば、本明細書において記載される核酸配列またはポリペプチドを含む。本明細書において記載されるような病気（例えば、マラリア、癌、アルツハイマー病、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生生物感染症など）の予防、その抑制、その重症度の低減化またはその治療にそのような医薬組成物を使用することができる。
【０１１１】
経口投与（バッカル投与および舌下投与を含む）、直腸内投与、経鼻投与、局所投与、経皮パッチ投与、肺性投与、経膣投与、坐剤投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適切なもの、または、エアロゾル療法、吸入もしくは吹送による投与に適切な剤形のものを含む医薬組成物として、本明細書において記載される医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列、ポリペプチド）を投与することができる。薬物送達システムについての一般的な情報はAnsel  et  al.,  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems  (Lippencott  Williams  &  Wilkins,  Baltimore  Md.  (1999)に見出すことができる。１つの実施形態において、医薬用免疫刺激性薬剤を含む医薬組成物が非経口投与によって提供される。１つの実施形態において、非経口投与は注射を含む。
【０１１２】
リポソーム
医薬用免疫刺激性薬剤は周知の技術を用いてリポソーム中にカプセル化されることができる。１つの実施形態において、アジュバントはリポソームである。別の態様において、生物分解性マイクロスフィアをまた医薬用免疫刺激性薬剤の担体として使用することができる。適切な生物分解性マイクロスフィアは、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号、第５，０７５，１０９号、第５，９２８，６４７号、第５，８１１，１２８号、第５，８２０，８８３号、第５，８５３，７６３号、第５，８１４，３４４号および第５，９４２，２５２号に開示され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
薬剤はリポソームまたはマイクロスフィア（またはマイクロパーティクル）の形状で投与され得る。患者への投与用のリポソームおよびマイクロスフィアの調製方法は当業者に周知である。米国特許第４，７８９，７３４号は、生物学的物質をリポソーム中にカプセル化する方法について記載する。それの内容が参照により本明細書に組み込まれる。基本的に、前記物質は水溶液中に溶解可能であり、適切なリン脂質および脂質が添加され、必要に応じて界面活性剤が共に添加され、そして、前記物質が必要に応じて透析、または超音波処理される。公知の方法の概説がG.  Gregoriadis,  Chapter  14,  "Liposomes,"  Drug  Carriers  in  Biology  and  Medicine,  pp.  2.sup.87-341  (Academic  Press,  1979）により提供される。
【０１１４】
高分子またはタンパク質で形成されているマイクロスフィアは当業者に周知であり、胃腸管から直接血流までの流路にそのマイクロスフィアを適合させることができる。医薬用免疫刺激性薬剤を組み込むことができ、そして、マイクロスフィアまたはマイクロスフィアの複合物を数日から数か月の範囲の期間にわたる遅放性放出のために埋め込むことができる。例えば、米国特許第４，９０６，４７４号、第４，９２５，６７３号および第３，６２５，２１４号、およびJein,  TIPS  19:155-157  (1998)を参照のこと。それらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
リポソームは、水性区画によって分けられた二層構造の、リン脂質および他の脂質を含有する中心を同じくする脂質膜を含む粒子であり得る。リポソームは天然のリン脂質または他の界面活性剤からなることができる。リポソームは疎水性膜の内側に水溶液をカプセル化することができる。
【０１１６】
１つの実施形態において、前記リポソームはカチオン性脂質を含む。カチオン性脂質は、測定時に利用される器械計測により側的可能であるような（生理的ｐＨの）正電荷を有する両親媒性物質であり得る。両親媒性物質は、水溶性（親水性）部分および有機溶媒可溶性（親油性）部分からなる分子であり得る。カチオン性脂質に複数の脂肪酸またはアルキル鎖が存在する場合、それらは１２〜２４炭素長であり、６つまでの不飽和度（二重結合）を含み、アシル結合またはエーテル結合のどちらかにより骨格に結合され得る。骨格に結合する脂肪酸またはアルキル鎖が１つだけである可能性もある。骨格に結合した脂肪酸またはアルキル鎖が１つよりも多く存在する場合、前記脂肪酸は様々（非対称的）であることができる。混合製剤もまた可能である。１つの実施形態において、前記カチオン性脂質はＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ、ＤＳＴＡＰ、ＤＭＴＡＰ、ＤＣ−コレステロール、ＥｔｈｙｌＰＣ、ＤＤＡＢ、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、Ｎ−［１−（２，３−ジオロイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチルサルフェート、１，２−ジアシルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパン類（ジオレオイル（ＤＯＴＡＰ）基、ジラウロイルオキシ基、ジミリストイルオキシ基、ジパルミトイルオキシ基およびジステアロイルオキシ基を含むが、これらに限定されない）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，２−ジアシル−３−ジメチルアンモニウムプロパン類（ジオレオイル（ＤＯＤＡＰ）基、ジラウロイル基、ジミリストイル基、ジパルミトイル基およびジステアロイル基を含むが、これらに限定されない）、Ｎ−［１−［２，３−ビス（オレイルオキシ）］プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）（ジオレイル（ＤＯＴＭＡ）基、ジラウリル基、ジミリスチル基、ジパルミチル基およびジステアリル基を含むが、これらに限定されない）、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、ＤＣ−コレステロール、３．β．−［Ｎ−−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール、２，３−ジオレオイルオキシ−Ｎ−（２−（スペルミンカルボキサミド）−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパナム−イニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスフォコリン類（ジオレオイル（ＤＯＥＰＣ）基、ジラウロイル基、ジミリストイル基、ジパルミトイル基、ジステアロイル基およびパルミトイル−オレオイル基を含むが、これらに限定されない）、．β．−アラニルコレステロール、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ジＣ１４−アミジン，Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−テトラデシル−３−テトラデシルアミノプロピオンアミジン、１４Ｄｅａ２、Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジドデシル−Ｄ−グルタメートクロリド（ＴＭＡＧ）、Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド、１，３−ジオレオイルオキシ−２−（６−カルボキシ−スペルミル）−プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシルエチル）−２，３−ジオレオイルオキシ−１，４−ブタン−ジアンモニウムヨーダイド、１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル−３−（２−ヒドロキシ−エチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）、１−［２−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル］−２−ペンタデシル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＰＴＩＭ）などのSolodin  et  al.  (1995)  Biochem.  43:13537-13544により記載されるような１−［２−（アシルオキシ）エチル］−２−アルキル（アルケニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリドの誘導体、例えば、Feigner  et  al.  (1994)  J.  Biol.  Chem.  269:2550-2561に記載されるような、四級アミンにヒドロキシアルキル部分を含有する２，３−ジアルキルオキシプロピル四級アンモニウム化合物誘導体、例えば、１，２−ジオレオイル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＰ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシブチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＢ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＰｅ）、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＰＲＩＥ）、または１，２−ジステリルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＳＲＩＥ）である。カチオン性脂質は、例えば、米国特許第７７９４７４７号に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
別の実施形態において、前記リポソームは中性脂質、例えば、中性リン脂質を含む。別の実施形態において、前記中性リン脂質はＤＰｙＰＥである。別の実施形態において、中性脂質は、例えば、コレステロール、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン類（ジオレオイル（ＤＯＰＥ）基を含むがこれに限定されない）、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン類、天然卵黄ホスファチジルコリン（ＰＣ）もしくは大豆ホスファチジルコリン（ＰＣ）など、または合成モノアシル−およびジアシル−ホスホエタノールアミン類である。
【０１１８】
別の実施形態において、前記リポソームは、水性媒体中において混合されると、自己集合してリポソームを形成するカチオン性脂質および中性リン脂質の混合物を含む。別の実施形態において、前記リポソームは（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−１−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）と１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含む。別の実施形態において、ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含む前記リポソームはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）（Ｖｉｃａｌ）である。http://www.vical.com/technology/formulations/vaxfectin/default.aspxを参照のこと。医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列、タンパク質、またはワクチン）と混合すると、これらのカチオン性リポソームは前記医薬用免疫刺激性薬剤とイオン性の、電荷ベース相互作用を介して会合し、結果として、アジュバント効果を提供することができ、前記医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、ワクチン）の免疫反応を刺激する能力を押し上げる。作用機序研究において、Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達が寄与するが、バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）がサイトカインとケモカインの数を増加させることが示されている。
【０１１９】
リポソームは、例えば、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｎｃａｐｓｕｌａ  Ｎａｎｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＥＮＳ）、Ｔａｉｗａｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ｔｌｃ）、Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｉｎｃ．およびLyotropic  Therapeutics由来のリポソームであり得る。リポソームベースのワクチンが、例えば、Schwender  RA  et  al.  Liposome-based  vaccines.  Methods  Mol  Biol.  vol.  605,  pp.  163-175  (2010)に記載される。潜在的な液性および細胞性免疫反応のための合成ワクチンとしての二層間架橋化多重膜小胞が、例えば、James  L.  Moon  et  al.  (2011)  Nature  Materials  vol  10.,  pp.  243-251に記載される。それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
リポソームを使用するＤＮＡワクチンの例が、例えば、G.  Gregoriadis  et  al.  Entrapment  of  Plasmid  DNA  vaccines  into  Lipsomes  by  Dehydration/Rehydration.  Methods  in  Molecular  Medicine  vol.  29  pp.  305-311、Yvonne  Perrie  et  al.  Liposome-mediated  DNA  vaccination:  the  effect  of  vesicle  composition.  Vaccine  vol.  19,  pp.  3301-3310、D.  Wang.  Liposomal  oral  DNA  vaccine  (mycobacterium  DNA)  elicits  immune  response.  Vaccine  vol.  28  pp.  3134-42  (2010)に記載される。
【０１２１】
バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）の使用が、例えば、M  Shlapobersky  et  al.  Vaxfectin-adjuvanted  seasonal  influenza  protein  vaccine:  correlation  of  systemic  and  local  immunological  markers  with  formulation  parameters.  Vaccine  2009  vol.  27:  6404-6410に記載される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
例えば、米国特許第６５８６４０９号、第６６３８６２１号、第６９８９１９５号、第６９９１８０９号、第７１０５２２９号、第７１０５５７４号、第７５３７７６８号、第７５８２６１３号、第７６２８９９３号および第７６５５２３５号にリポソームが記載される。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
他のアジュバント
アジュバントは、医薬用または免疫学的な薬剤であり、それ自体は抗原性効果を持たずにワクチン中の他の薬剤の効果を修飾することができる。炎症性反応を誘発する病原成分に代えて置換するために様々なアジュバントを使用することができる。ワクチン抗原を最も有効な抗原提示細胞にターゲティングする特異的能力を有する低価格のアジュバントの使用により、望ましくない炎症性反応を引き起こすことなく免疫反応を向上させることができる。アジュバントは様々な様式で機能し得る。例えば、アジュバントは放出薬剤として作用することができ、一定の期間、抗原を提示する（デポアジュバント）。デポアジュバントは、例えば、および油性エマルジョンであり得る。アジュバントは、免疫反応を増幅する刺激物質であり得る。アジュバントはまた抗原の製剤を安定化することもできる。１つの実施形態において、本明細書において記載される医薬組成物は１種以上の（例えば、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種またはそれ以上の）様々なアジュバントを含む。
【０１２４】
１つの実施形態において、前記アジュバントはビロソームである。ビロソームは、そのビロソームが標的細胞、例えば、免疫系の細胞に融合することを可能にするウイルス由来のタンパク質を組み込んである単ラメラ状リン脂質二層小胞を含むことができる。ビロソームは、ウイルス性エンベロープ糖タンパク質、例えば、インフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）が挿入されているリン脂質二重膜を含むことができる。ＨＡおよびＮＡはビロソーム粒子に構造の安定性と均一性を付加することができる。抗原提示細胞のエンドサイトーシスによってビロソームが取り込まれることができ、前記細胞において抗原合成／取込が生じることができ、前記抗原がタンパク質分解されることができ、そして、Ｔ細胞の刺激のために前記細胞上に前記抗原が提示されることができる。Ｔ細胞サイトカインはＢ細胞を刺激して抗体を産生させることができる。あるいは、抗原がビロソームの表面上に提示されている場合、前記抗原は直接的にＢ細胞を刺激して抗体を産生させることができる。ビロソームは、例えば、Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧまたはＶｉｒｏｓｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖによって提供され得る。１つの実施形態において、前記のビロソームベースのワクチンにはＥｐａｘａｌ（登録商標）またはＩｎｆｌｅｘａｌ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
別の実施形態において、前記アジュバントは無機性アジュバントである。例えば、アジュバントはアルミニウム塩であり得る。前記アルミニウム塩は、例えば、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウムであり得る。アジュバントはリン酸カルシウムであり得る。アルミニウムアジュバントは抗原の遅放性放出を可能にすることができる。
【０１２６】
別の実施形態において、前記アジュバントはスクアレンを含む。スクアレンはトリテルペンと呼ばれる有機高分子である。
【０１２７】
別の実施形態において、前記アジュバントは油性エマルジョン、細菌由来の産物、グラム陰性細菌由来の産物、エンドトキシン、コレステロール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはパラフィン性オイルもしくは植物性オイルである。別の実施形態において、前記アジュバントは水中油型エマルジョンＭＦ５９、ＡＳＯ２またはＡＳＯ３であり得る。ＭＦ５９はスクアレン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ８０）およびソルビタントリオレアートからなるサブミクロンレベルの水中油型エマルジョンである。前記アジュバントはＡＳＯ４（アルミニウムおよびモノホスフォリルリピッドＡ）であり得る。
【０１２８】
別の実施形態において、前記アジュバントはフロイントアジュバントである。フロイントアジュバントは、低比重および低粘度のパラフィン（ミネラル）オイル中の水性抗原からなる油中水型エマルジョンを含む。Ｄｒａｋｅｏｌ  ６ＶＲおよびＡｒｌａｃｅｌ  Ａ（マンナイドモノオレアート）が乳化剤として使用され得る。不完全フロイントアジュバントはマイコバクテリアが含まれていない油中水型エマルジョンを含む。完全フロイントアジュバントは、加熱殺菌した結核菌（Mycobacterium  tuberculosis）またはブチリカム（butyricum）が含まれている油中水型エマルジョンを含む。
【０１２９】
別の実施形態において、例えば、百日咳菌（Bordetella  pertussis）の成分、コリネバクテリウム（Corenybacterium）属由来Ｐ４０成分、コレラトキシンおよびマイコバクテリアを含む微生物または微生物の成分をアジュバントとして使用することができる。
【０１３０】
別の実施形態において、前記アジュバントはリポポリサッカリド（ＬＰＳ）である。
【０１３１】
別の実施形態において、前記アジュバントはＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）である。ＣｐＧは、１つのシトシン「Ｃ」の次に１つのグアニン「Ｇ」を含有する短一本鎖合成ＤＮＡ分子である。「ｐ」はＤＮＡのホスフォジエステル骨格を指すが、修飾型ホスフォチオエート（ＰＳ）骨格を有するＯＤＮもあり得る。これらのＣｐＧモチーフがメチル化されていないとき、それらは免疫刺激物質として作用する。ＣｐＧモチーフは、微生物ゲノム中に大量に存在するが、脊椎動物ゲノム中ではまれであるので、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と考えられる。前記ＣｐＧ  ＰＡＭＰはパターン認識受容体（ＰＲＲ）Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）により認識されるが、それはヒトおよび他の高等霊長類においてＢ細胞および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）中で発現する。ＣｐＧダイマーの数と位置、ならびに、前記ＣｐＧダイマーに隣接する正確な塩基配列に多様性がある多数の配列がＴＬＲ９を刺激することが示されている。これにより、それらの配列、二次構造およびヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）への効果に基づいて、ＣｐＧ  ＯＤＮの５つのクラスまたはカテゴリーが作製されることになる。その５つのクラスはクラスＡ（タイプＤ）、クラスＢ（タイプＫ）、クラスＣ、クラスＰおよびクラスＳである。クラスＡのＯＤＮは、５’末端、３’末端または両方でのポリＧ配列の存在、内部パリンドローム配列、内部パリンドローム内に含有されるＧＣジヌクレオチド、および部分的にＰＳ修飾された骨格を含む構造上の特色を有する。１つの実施形態において、前記内部パリンドローム配列は４〜８塩基対長であり塩基の順番が様々であり得る。１つの実施形態において、前記パリンドローム配列は５’−ＰｕＰｕＣＧＰｕＰｙＣＧＰｙＰｙ−３’である。１つの実施形態において、クラスＡのＣｐＧ  ＯＤＮは大量のタイプＩインターフェロン（例えば、ＩＦＮα）の産生を誘導することができ、または、末梢樹状細胞（ｐＤＣ）の成熟を誘導することができる。クラスＢのＯＤＮは、１つ以上の６マーの５’−ＰｕＰｙＣＧＰｙＰｕ−３’のＣｐＧモチーフ、完全にホスフォロチオエート化された（ＰＳ修飾された）骨格を含む構造上の特色を有し、そして、一般に１８〜２８ヌクレオチド長であり、ヒトＢ細胞および単球の成熟の強力な刺激物質である。１つの実施形態において、クラスＢのＯＤＮはヒトＢ細胞および単球の成熟を刺激する。別の実施形態において、クラスＢのＯＤＮはｐＤＣの成熟または少量のＩＦＮαの生産を刺激する。
【０１３２】
別の実施形態において、前記アジュバントは免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）である。ＩＳＣＯＭは、約１：１：１のモル比でサポニンアジュバントＱｕｉｌ−Ａ、コレステロールおよび両親媒性抗原からなる、安定だが非共有結合により結合された複合体であり得る。
【０１３３】
１つの実施形態において、およびアジュバントはサイトカイン、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６およびＩＬ−１８などのインターロイキン、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびエリスロポエチンなどの造血因子、ＴＮＦαなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、リンホトキシンなどのリンホカイン、レプチンなどの代謝プロセスの調節因子、インターフェロンα、インターフェロンβおよびインターフェロンγなどのインターフェロン、およびケモカイン、例えば、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２またはＣＸ３ＣＬ１である。１つの実施形態において、前記サイトカインはプラスミドから発現することができる。別の実施形態において、前記サイトカインはポリペプチドとして提供され得る。
【０１３４】
他の薬剤／製剤／送達モード
１つの実施形態において、医薬組成物は担体および／または添加剤（緩衝液、炭水化物、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、静菌薬、キレート剤、懸濁剤、増粘剤および／または保存剤を含むが、これらに限定されない）、水、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などのような石油起源、動物起源、植物起源、または合成起源のものを含む油、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液およびグリセロール溶液、着香剤、着色剤、脱粘着剤ならびに他の許容可能な添加物、アジュバントまたは結合剤、ｐＨ緩衝剤、浸透圧調整剤、乳化剤、湿潤剤などの生理状態に近づくために必要とされるような他の薬剤的に許容可能な補助剤を含む。添加剤の例には、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。別の実施形態において、医薬組成物は実質的に保存剤を含まない。別の実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種の保存剤を含有することができる。医薬剤形についての一般的な方法論は、例えば、Ansel  et  al.,  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems  (Lippencott  Williams  &  Wilkins,  Baltimore  Md.  (1999))に見出される。それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。前記医薬組成物を投与するために当業者に公知の任意の適切な担体を使用することができるが、投与モードに応じて担体の種類は変化する。
【０１３５】
当技術分野において周知であるが、前記医薬組成物の成分、例えば、ポリペプチドの核酸配列の濃度を調整することができ、前記緩衝化溶液のｐＨおよび等張性を静脈内注射に適合するように調整することができる。
【０１３６】
当技術分野において周知の、適切な媒体中の滅菌溶液または懸濁液として医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を製剤することができる。医薬組成物を従来の周知の技術により滅菌することができ、または、フィルター滅菌することができる。その結果生じる水性溶液はそのままでの使用のために包装されることができ、または、凍結乾燥されることができ、その凍結乾燥された製剤は投与前に滅菌溶液と混合される。適切な製剤およびその他の担体は、例えば、Remington  “The  Science  and  Practice  of  Pharmacy”  (20th  Ed.,  Lippincott  Williams  &  Wilkins,  Baltimore  MD)に記載され、それの教示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
医薬組成物中の医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は単体で、または、１つ以上の他の薬剤（例えば、アジュバント）もしくは１つ以上の他の剤形と組み合わせて提供され得る。例えば、製剤は、１つ以上の薬剤を、各薬剤の相対的な効力と意図する効果に応じて特定の割合で含むことができる。例えば、２つの異なる核酸配列を含み、それらの効力が同等である組成物において、約１：１の割合の核酸配列を用いることができる。２つの剤形を一緒に、同じ投薬単位に、例えば、１つのクリーム剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾルスプレー剤もしくは飲料に溶解される粉剤の包に製剤することができ、また、各剤形を別々の単位、例えば、２つのクリーム剤、２つの坐剤、２つの錠剤、２つのカプセル剤、１つの錠剤とその錠剤を溶解するための１つの液剤、２つのエアロゾルスプレー剤もしくは粉剤１包とその粉剤を溶解するための１つの液剤などに製剤することができる。
【０１３８】
用語「薬剤的に許容可能な塩」は、本明細書において記載される医薬組成物中に使用される薬剤の生物学的有効性と特性を保ち、生物学的に、または、他の点で望ましくないということが無い塩を指す。例えば、薬剤的に許容可能な塩は、病気（例えば、マラリア、癌、アルツハイマー病、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生生物感染症など）の予防、その抑制、その重症度の低減化、またはその治療における薬剤の有益な効果に干渉しない。
【０１３９】
典型的な塩は、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどの無機イオンの塩である。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸を有する塩が含まれる。さらに、薬剤がカルボキシ基または他の酸性基を含有する場合、無機または有機塩基を用いてそれを薬剤的に許容可能な付加塩に変換することができる。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。
【０１４０】
薬剤的に許容可能なエステルまたはアミドは、本明細書において記載される医薬組成物中に使用される薬剤の生物学的有効性と特性を保ち、生物学的に、または、他の点で望ましくないということが無いエステルまたはアミドを指す。例えば、前記エステルまたはアミドは病気（例えば、マラリア、癌、アルツハイマー病、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生生物感染症など）の予防、その抑制、その重症度の低減化、またはその治療における薬剤の有益な効果に干渉しない。エステルには、例えば、エチルエステル、メチルエステル、イソブチルエステル、エチレングリコールなどが含まれ得る。アミドには、例えば、非置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどが含まれ得る。
【０１４１】
別の実施形態において、例えば、上述したように、１つ以上の他の化合物、剤形および／または薬剤と組み合わせて医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を投与することができる。核酸配列またはポリペプチドと１つ以上の他の活性薬剤の組合せを含む医薬組成物は一定のモル比を含むように製剤され得る。例えば、約９９：１〜約１：９９のモル比の核酸配列またはポリペプチドと他の活性薬剤を用いることができる。実施形態のいくつかのサブセットにおいて、核酸配列またはポリペプチド対他の活性薬剤のモル比の範囲は約８０：２０〜約２０：８０、約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６、約６０：４０〜約４０：６０、約５０：５０および約９０：１０〜約１０：９０から選択される。核酸配列またはポリペプチド対他の活性薬剤のモル比は約１：９であることができ、別の実施形態では約１：１であることができる。２つの薬剤、剤形および／もしくは化合物を一緒に、同じ投薬単位に、例えば、１つのクリーム剤、坐剤、錠剤、カプセル剤もしくは飲料に溶解される粉剤の包に製剤することができ、また、各薬剤、剤形および／もしくは化合物を別々の単位、例えば、２つのクリーム剤、坐剤、錠剤、２つのカプセル剤、１つの錠剤とその錠剤を溶解するための１つの液剤、１つのエアロゾルスプレー剤、粉剤１包とその粉剤を溶解するための１つの液剤などに製剤することができる。
【０１４２】
１つの実施形態において、医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）および／または薬剤の組合せは治療効果を有する１つ以上の薬剤と共に投与され得る。１つの実施形態において、前記の１つ以上の他の薬剤は前記医薬用免疫刺激性薬剤と共に共投与され得る。別の実施形態において、前記の１つ以上の他の薬剤は前記医薬用免疫刺激性薬剤の前または後に投与され得る。１つの実施形態において、前記医薬用免疫刺激性薬剤と前記の１つ以上の他の薬剤は同じ送達経路により投与され得る。別の実施形態において、前記医薬用免疫刺激性薬剤と前記の１つ以上の他の薬剤は異なる送達経路により投与され得る。前記薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）および／または薬剤の組合せと共投与され得る薬剤の選択は、少なくとも部分的には、治療されている病気に依る可能性がある。本明細書において記載される製剤において使用され得る薬剤には、例えば、病気（例えば、マラリア、癌、アルツハイマー病、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生生物感染症など）に治療効果を有する任意の薬剤が含まれ、例えば、炎症の治療に使用される薬品が含まれる。
【０１４３】
１つの実施形態において、治療効果を有する薬剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセタミノフェン、ケトプロフェンまたはアスピリンなどの抗炎症薬であり得る。別の実施形態において、治療効果を有する薬剤はアマンタジン、リマンタジン、ザナミビルおよびオセルタミビルなどのインフルエンザ抗ウイルス剤であり得る。別の実施形態において、治療効果を有する薬剤はプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル（カレトラ）、インジナビル（クリキシバン）、リトナビル（ノービア）、ネルフィナビル（ビラセプト）、サクイナビル硬質ゲルカプセル剤（インビラーゼ）、アタザナビル（レイアタッツ）、アンプレナビル（アゲネラーゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ））、ホスアンプレナビル（テルジール（Ｔｅｌｚｉｒ））、チプラナビル（アプティバス））、非ヌクレオシド性およびヌクレオシド／ヌクレオチド性阻害剤を含む逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ（ジドブシン、レトロビル）、ｄｄＩ（ジダノシン、ビデックス）、３ＴＣ（ラミブジン、エピビル）、ｄ４Ｔ（スタブジン、ゼリット）、アバカビル（ザイアジェン）、ＦＴＣ（エムトリシタビン、エムトリバ）、テノホビル（ビリアード）、エファビレンツ（サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ））およびネビラピン（ビラミューン））、融合阻害剤Ｔ２０（エンフビルチド、フゼオン）、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ−０５１８およびＧＳ−９１３７）ならびに成熟阻害剤（ＰＡ−４５７（ベビリマト（Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）））などの抗ウイルス剤であり得る。別の実施形態において、治療効果を有する薬剤はビタミンＣ、Ｅまたは他の抗酸化剤であり得る。
【０１４４】
１つの実施形態において、本明細書において記載される医薬組成物の製剤はＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセタミノフェン、ケトプロフェンまたはアスピリンなどの１つ以上の従来の抗炎症薬を含有することができる。別の実施形態において、本明細書において記載される医薬組成物の製剤はアマンタジン、リマンタジン、ザナミビルおよびオセルタミビルなどの１つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス剤をさらに含有することができる。ＨＩＶなどのレトロウイルスの感染症の治療において、本明細書において記載される医薬組成物の製剤はプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル（カレトラ）、インジナビル（クリキシバン）、リトナビル（ノービア）、ネルフィナビル（ビラセプト）、サクイナビル硬質ゲルカプセル剤（インビラーゼ）、アタザナビル（レイアタッツ）、アンプレナビル（アゲネラーゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ））、ホスアンプレナビル（テルジール（Ｔｅｌｚｉｒ））、チプラナビル（アプティバス））、非ヌクレオシド性およびヌクレオシド／ヌクレオチド性阻害剤を含む逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ（ジドブシン、レトロビル）、ｄｄＩ（ジダノシン、ビデックス）、３ＴＣ（ラミブジン、エピビル）、ｄ４Ｔ（スタブジン、ゼリット）、アバカビル（ザイアジェン）、ＦＴＣ（エムトリシタビン、エムトリバ）、テノホビル（ビリアード）、エファビレンツ（サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ））およびネビラピン（ビラミューン））、融合阻害剤Ｔ２０（エンフビルチド、フゼオン）、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ−０５１８およびＧＳ−９１３７）ならびに成熟阻害剤（ＰＡ−４５７（ベビリマト（Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）））などの１つ以上の従来の抗ウイルス剤をさらに含有することができる。別の実施形態において、本明細書において記載される医薬組成物の製剤はビタミンＣ、Ｅまたは他の抗酸化剤などの１つ以上の補助剤をさらに含有することができる。
【０１４５】
１つの実施形態において、治療効果を有する薬剤は抗癌剤である。１つの実施形態において、前記の治療効果を有する薬剤は１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（登録商標）、アグリリン（Ａｇｒｙｌｉｎ）（登録商標）、Ａｌａ−コート（Ａｌａ−Ｃｏｒｔ）（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ）、アリトレチノイン、アルカバン（Ａｌｋａｂａｎ）−ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、全トランス型レチノイン酸、インターフェロンα、アルトレタミン、アメソプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（Ａｎａｎｄｒｏｎ）（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化ヒ素、アルゼラ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、キャンパス（登録商標）、カンプトサル（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、キャラク（Ｃａｒａｃ）（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハース、カソデックス（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブチル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタドレン（登録商標）、シタラビン、リポソーマルシタラビン、シトサール−Ｕ（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ダウノキソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）（登録商標）、デカドロン、デシタビン、デルタ・コーテフ（登録商標）、デルタゾン（登録商標）、デニロイキンジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサゾン（Ｄｅｘａｓｏｎｅ）、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス（Ｄｉｏｄｅｘ）、ドセタキセルクロラムブシル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ドロキシア（Ｄｒｏｘｉａ）（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−ドム（登録商標）、デュラロン（Ｄｕｒａｌｏｎｅ��（登録商標）、エフデックス（登録商標）、エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（商標）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（商標）、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（商標）、エルスパー（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標）、エムシト（Ｅｍｃｙｔ）（登録商標）、エピルビシン、エポエチンα、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアｌ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオル（Ｅｔｈｙｏｌ）、エトポホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標）、エキセメスタン、ファレストン（登録商標）、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレクス（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム剤）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ジェムザール、グリベック（商標）、グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標）ウエハース、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ）（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、酢酸ハイドロコート（登録商標）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシン、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−α、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ複合体化物）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イクセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（商標）、キドロラーゼ（Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ）（ｔ）、ラナコート（Ｌａｎａｃｏｒｔ）（登録商標）、ラパチニブ、ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン（商標）、リポソーマルＡｒａ−Ｃ、液体Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープロン（Ｌｕｐｒｏｎ）（登録商標）、リュープロン（Ｌｕｐｒｏｎ）デポ剤（登録商標）、マチュレーン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メトラロン（Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ）（登録商標）、メドロール（登録商標）、メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、���ルカプトプリン、メスナ、メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニソロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニソール（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ）（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標）、ムスチン、ムタマイシン（登録商標）、マイレラン（登録商標）、マイロセル（Ｍｙｌｏｃｅｌ）（商標）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標）、ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（商標）、ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標）、ニューポジェン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス（Ｎｏｖａｌｄｅｘ）（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オンコスパール（Ｏｎｃｏｓｐａｒ）（登録商標）、オンコビン（登録商標）、オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標）、オンキサール（Ｏｎｘａｌ）（商標）、オプレルベキン、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）（登録商標）、オラソン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合型パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標）、パゾパニブ、ペディアプレド（Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ＰＥＧアスパラガーゼ、ＰＥＧフィルグラスチム、ＰＥＧ−イントロン（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標）、プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）−ＡＱ（登録商標）、プレドニソロン、プレドニゾン、プレロン（登録商標）、プロカルバジン、プロクリット（登録商標）、プロリューキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標）、包埋カルムスチン含有プロリフェプロスパン（Ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ）２０、プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標）、ラロキシフェン、レブリミド（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（登録商標）（インターフェロンα−２ａ）、ロミプロスチム、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、ソル・コーテフ（登録商標）、ソル・メドロール（登録商標）、ソラフェニブ、スプリセル（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標）、タシグナ（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテレ（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ��サリドマイド、サロミド（登録商標）、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド（Ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）、チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（Ｔｏｐｏｓａｒ）（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トーリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標）、トレチノイン、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）（商標）、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、タイケルブ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクチビックス（商標）、ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、ベプシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ビアヅール（Ｖｉａｄｕｒ）（商標）、ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサル（Ｖｉｎｃａｓａｒ）ＰＦＳ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ボトリエント、ＶＰ−１６、ブモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標）、ゼローダ（登録商標）、ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標）、ゼヴァリン（商標）、ジンカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ（登録商標）である。
【０１４６】
１つの実施形態において、薬剤はアルツハイマー薬である。１つの実施形態において、前記アルツハイマー薬はナメンダ（メマンチン）、ラザダイン（ガランタミン）、エキセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスチグミン）、アリセプト（ドネペジル）またはコグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）である。
【０１４７】
薬剤（例えば、ポリペプチドの核酸配列）（またはその薬剤的に許容可能な塩、エステルもしくはアミド）はそれ自体、または１つ以上の薬剤的に許容可能な担体との混和物もしくは混合物の中にその活性薬剤が存在する医薬組成物の形状で投与され得る。本明細書において使用される場合、医薬組成物は対象への投与用に調製される任意の組成物であり得る。本明細書において記載される方法に従って使用するための医薬組成物は、例えば、投与可能な製剤への前記活性薬剤の加工を容易にする添加剤、希釈剤および／または補助剤を含む、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は、少なくとも部分的には選択された投与経路に依る可能性がある。本明細書において記載される医薬組成物、キットおよび方法またはそれの薬剤的に許容可能な塩、エステルもしくはアミドの中の有効な前記薬剤は、経口投与、バッカル投与、局所投与、直腸内投与、経皮投与、経粘膜投与、皮下投与、静脈内投与および筋肉内投与ならびに吸入による投与を含む多数の投与経路または投与モードを用いて患者に送達され得る。
【０１４８】
経口投与用に、医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は、当技術分野において周知の薬剤的に許容可能な担体と前記活性薬剤を混合することにより容易に製剤され得る。治療される患者が経口摂取するために、チュアブル錠剤を含む錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、トローチ剤、飴剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、粉剤、懸濁剤、エリキシル剤、ウエハース剤などとして本明細書において記載される前記薬剤が製剤されることがそのような担体により可能になる。そのような製剤は、固形希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および様々な非毒性有機溶媒を包含する薬剤的に許容可能な担体を含むことができる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用することもできる１つ以上の物質であり得る。粉剤では、前記担体は一般に、細かく分割された活性成分との混合物である細かく分割された固形物である。錠剤では、前記活性成分は一般に、必要な結合能力を有する前記担体と適切な割合で混合され、所望の形状とサイズに固められる。前記の粉剤と錠剤は約１から約７０パーセントまで活性化合物を含有することができる。適切な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。一般に、所望の投薬単位を提供するのに充分な量の薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）が、経口剤形の組成物全体の重量に対して約０．５％から約５％、約１０％、約２０％または約３０％から約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％の範囲の濃度レベルで含まれる。
【０１４９】
経口使用のための水性懸濁液は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース）、湿潤剤（例えば、レシチン、リソレシチンおよび／または長鎖脂肪族アルコール）ならびに着色剤、保存剤、着香剤などのような薬剤的に許容可能な添加剤と共に医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を含有することができる。
【０１５０】
別の実施形態において、例えば、大親油性部分の存在が原因で、前記薬剤を溶液にするためにオイルまたは非水性溶媒が必要とされ得る。あるいは、エマルジョン、懸濁液、または他の製剤、例えば、リポソーマル製剤を使用することもできる。リポソーマル製剤に関して、病気の治療のためにリポソームを調製する任意の公知の方法を用いることができる。例えば、Bangham  et  al.,  J.  Mol.  Biol.  23:  238-252  (1965)  および  Szoka  et  al.,  Proc.  Natl  Acad.  Sci.  USA  75:  4194-4198  (1978)を参照のこと。それらが参照により本明細書に組み込まれる。これらの組成物を特定の作用部位に導くために、前記リポソームにリガンドを結合させることもできる。可溶化、投与及び／または、ある患者集団におけるコンプライアンスを促進するために、食料品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシングまたはアイスクリームに医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を組み入れることもできる。
【０１５１】
経口使用のための医薬製剤を固形添加剤として得ることができ、錠剤または糖衣丸のコアを得るために、所望により結果生じる混合物を粉砕し、そして、必要に応じて、適切な補助剤を添加した後に、顆粒の前記混合物を加工する。適切な添加剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤、着香成分、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤を添加することができる。前記薬剤は徐放性製剤として製剤されることもできる。
【０１５２】
糖衣丸のコアを適切なコーティングと共に提供することができる。この目的のために、濃い糖溶液を用いることができ、その溶液は所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有することができる。特定のために、または、活性薬剤の様々な組合せの特徴を示すために染料または色素を錠剤または糖衣に添加することができる。
【０１５３】
経口投与により使用することができる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプン類などの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および、所望により安定化剤との混和物の状態で有効成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を添加することができる。全ての経口投与用製剤は投与に適切な投与量であり得る。
【０１５４】
経口投与に適切な他の剤形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液、水性懸濁液を含む液体製剤、または使用直前に液体製剤に転換されることが意図された固形製剤が含まれる。溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液に乳剤を調製することができ、または、乳剤は、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシアガムなどの乳化剤を含有することができる。水に活性成分を溶解し、そして、適切な着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を添加することにより水性溶液を調製することができる。細かく分割した活性成分を天然または合成ガム類、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁剤などの粘性物質と共に水に分散させることにより水性懸濁液を調製することができる。前記組成物と共に投与され得る適切な充填剤または担体には、適切な量で用いられる寒天、アルコール、脂肪、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、多糖類、ポリビニルピロリドン、シリカ、滅菌生理食塩水など、またはそれらの混合物が含まれる。固形製剤には溶液、懸濁液および乳剤が含まれ、そして、固形製剤は前記活性成分に加えて着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０１５５】
前記活性化合物を糖、例えば、ショ糖の濃水溶液に加えることによりシロップまたは懸濁液を作ることができ、どのような副成分をそれに添加することもできる。そのような副成分には、着香剤、糖の結晶化を抑制する薬剤、または、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどの多価アルコールのような他のどの成分の溶解度も増大させる薬剤が含まれ得る。
【０１５６】
経口投与用に医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を製剤するとき、胃腸（ＧＩ）管からの吸収を向上させるために胃保持性製剤を使用することが望ましいことがあり得る。数時間、胃の中で保持される製剤は、本発明の化合物をゆっくりと放出し、そして、本発明の方法で用いられ得る持続性放出を提供することができる。そのような胃保持性製剤の開示は、Klausner,  E.A.;  Lavy,  E.;  Barta,  M.;  Cserepes,  E.;  Friedman,  M.;  Hoffman,  A.  2003  “Novel  gastroretentive  dosage  forms:  evaluation  of  gastroretentivity  and  its  effect  on  levodopa  in  humans.”  Pharm.  Res.  20,  1466-73、Hoffman,  A.;  Stepensky,  D.;  Lavy,  E.;  Eyal,  S.  Klausner,  E.;  Friedman,  M.  2004  “Pharmacokinetic  and  pharmacodynamic  aspects  of  gastroretentive  dosage  forms”  Int.  J.  Pharm.  11,  141-53、Streubel,  A.;  Siepmann,  J.;  Bodmeier,  R.;  2006  “Gastroretentive  drug  delivery  systems”  Expert  Opin.  Drug  Deliver.  3,  217-3、および  Chavanpatil,  M.D.;  Jain,  P.;  Chaudhari,  S.;  Shear,  R.;  Vavia,  P.R.  “Novel  sustained  release,  swellable  and  bioadhesive  gastroretentive  drug  delivery  system  for  olfoxacin”  Int.  J.  Pharm.  2006  epub  March  24に見出される。本発明の化合物の吸収を最大化するために、拡張型、浮遊型および生体付着型技術を使用することができる。
【０１５７】
医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は、非経口投与（例えば、注入、例えばボーラス注射または連続点滴による）用に製剤されることができ、そして、アンプル、充填済み注射筒、少量点滴の単位剤形で、または、保存剤が添加された複数回投与用容器の形状で提供されることができる。前記医薬組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとることができる。１つの実施形態において、前記医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は非経口注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射）により投与される。１つの実施形態において、前記医薬用免疫刺激性薬剤は、抗原またはその断片と免疫細胞産物（例えば、ＭＩＰ−３α）を含む融合タンパク質をコードする核酸配列を含む。
【０１５８】
注射可能な製剤のために媒体が、水性溶液または、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくはピーナッツ油を使用する油性懸濁液もしくは乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬用媒体を含む、当技術分野において公知のものから適切であるとして選択され得る。前記製剤はまた、ポリ（乳酸‐グリコール酸）共重合体のような生物適合性であり生物分解性である高分子組成物を含むこともできる。これらの物質はマイクロスフィアまたはナノスフィアに成形されることができ、薬品を負荷され、優れた持続性放出性能を提供するためにさらにコーティングをかけられ、または、誘導体化される。眼球周囲注射または眼内注射に適切な媒体には、例えば、注射用水中の治療薬の懸濁液、リポソーム、および親油性物質に適切な媒体が含まれる。眼球周囲注射または眼内注射用の他の媒体は、当技術分野において周知である。
【０１５９】
１つの実施形態において、インビボ電気穿孔法により医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）が投与される。核酸配列、ポリペプチドおよび／または医薬組成物で充填済みの注射筒を用いてインビボ電気穿孔法を実行することができる。組織に前記注射筒とニードル電極を挿入することができ、そして、前記核酸配列、ポリペプチドおよび／または医薬組成物を注入することができる。低マイクロ秒電気パルスを注射筒のニードルを介してかけることができる。電気穿孔法は、電場を形成することができる１ミリ秒の電気パルスの適用を含むこともできる。前記電場は細胞膜の膜透過性を引き起こすことができ、そして、局所組織に注入された生物学的物質の取込を増大させることができる。インビボ電気穿孔技術は、例えば、米国特許出願第２００９０１５６７８７号および第２００５００５２６３０号に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。電気穿孔装置はまた米国特許第７２４５９６３号、第６９１２４１７号、第６３１９９０１号、第６２７８８９５号、第６０４１２５２号、第５８７３８４９号、第６１１７６６０号または第６６５３１１４号に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｉｎｏｖｉｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｉｃｈｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＳｙｓｔｅｍｓまたはＣｙｔｏ  Ｐｕｌｓｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの技術（例えば、Ｅａｓｙ  Ｖａｘ臨床用表皮電気穿孔システム）を用いてインビボ電気穿孔法を実行することができる。
【０１６０】
Ｅａｓｙ  Ｖａｘワクチン送達システムは、特定の標的に対する免疫反応を誘発するために、パルス電場を用いて直接インビボでヒト皮膚細胞に大分子を送達することができる。前記送達システムは、各ニードルがポリヌクレオチドでコーティングされている単回使用用マイクロニードルアレイを含むことができる。前記アレイの何百ものマイクロニードルは、２０以上の列に並べられ、ニードルの各列は絶縁体で隔離されることができる。前記アレイは２、３平方ミリメーターであることができ、前記ニードルは１ｍｍよりも短い長さである。皮膚に挿入されるとき、０．１５ｍｍ挿入されると任意の２列の間の体積に約６２００個の上皮細胞と２５個のランゲルハンス細胞が存在し得る。前記システムは、ニードルの１列から次の列までパルス電圧（１〜５０ボルト）をかけることができるＷａｖｅｆｏｒｍ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒを含むことができる。ニードルの列の間に構築された電場は、その列の間の細胞の膜を透過性にしてポリヌクレオチドまたはポリペプチドがその細胞に入ることを可能にすることができる。このシステムは、免疫を向上させることができるいくつかの設計特徴を取り入れている。第一に、前記電極ニードルはわずか１５０〜５００ミクロンの長さであり、それが、ニードルの大部分が皮膚の基底層を著しく越えて貫通することがないことを確実にしている。第二に、前記ニードルを密集して配置することが可能であり、それが細胞膜透過性を達成するために必要とされる絶対電圧を低減する。このことが無痛送達システムをもたらすことができ、そして、ランゲルハンス細胞が豊富な部位に前記核酸配列またはポリペプチドを配置して、そのＤＮＡを取り込んだ細胞により分泌されるタンパク質を保証することができる。Ｃｙｔｏ−Ｐｕｌｓｅ  Ｅａｓｙ  Ｖａｘシステムを使用するワクシニアＤＮＡでの免疫と生ワクシニアを使用する標準的な乱刺技法を使用する免疫を比較する実験の結果は、どちらの方法でも同等のＥＬＩＳＡと中和抗体価が得られることを示した（データは示さず）。公表されている研究もまた、Ｅａｓｙ  Ｖａｘシステムを使用する電気穿孔法が免疫投与計画に加えられたときの、ＨＢｓＡｇをコードするＤＮＡに対する反応の劇的な向上を示す。
【０１６１】
組成物が、日常的な方法に従って、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として製剤されることができる。静脈内投与用の医薬組成物は滅菌等張水性緩衝液中の溶液であり得る。前記医薬組成物はまた、必要に応じて、可溶化剤、および注射部位での痛みをやわらげるためにリドカインなどの局所麻酔剤を含むこともできる。一般に、前記成分は、別々か、または、単位剤形中に一緒に混合されるかのどちらかで、例えば、活性薬剤の量を表示するアンプルまたはサシェなどの密封された容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。医薬組成物が点滴により投与される予定の場合、滅菌済み医薬用水または生理食塩水を含む点滴ボトルを用いてそれが投与される。医薬組成物が注射により投与される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができ、前記成分を投与前に混合することができる。
【０１６２】
投与が注射によるものであるとき、医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は水性溶液中に、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理緩衝食塩水などの生理学的に適合する緩衝液中に製剤され得る。前記溶液は懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は、使用前は、適切な媒体、例えば、滅菌済み発熱性物質フリーの水と構成される粉剤であり得る。別の実施形態において、医薬組成物は薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）によって刺激される免疫反応を向上させるために添加されるアジュバント、または他のどのような物質も含まない。別の実施形態において、前記医薬組成物は、免疫反応を抑制する物質、薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を含む。製剤方法は、例えば、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences,  最新版,  Mack  Publishing  Co.,イーストン、ペンシルバニア州に開示されるように、当技術分野において公知である。
【０１６３】
先述された製剤に加えて、医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）はデポ剤としても製剤され得る。そのような長期作用性製剤は移植または経皮送達（例えば、皮下送達または筋肉内送達）、筋肉内注射または経皮パッチの使用により投与され得る。したがって、例えば、薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）は適切な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容可能なオイル中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または、やや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤され得る。医薬組成物は自己投与され得る。
【０１６４】
別の実施形態において、１つ以上の医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を含む医薬組成物は、局所的に投与されると、または、特定の感染部位に、もしくは、その近傍に注射されると、局所的および局部的効果をもたらす。例えば、局所的および／または局部的効果をもたらすために、例えば、粘性液剤、溶液、懸濁液、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液、リポソーマル製剤、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐剤、泡剤またはエアロゾルスプレー剤の直接局所的適用を局所的投与用に使用することができる。そのような製剤用の医薬的に適切な媒体には、例えば、低級脂肪族アルコール、ポリグリコール類（例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール）、脂肪酸エステル、オイル、脂肪、シリコンなどが含まれる。そのような製剤はまた保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）および／または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸およびトコフェロール）を含むこともできる。Dermatological  Formulations:    Percutaneous  absorption,  Barry  (Ed.),  Marcel  Dekker  Incl,  1983も参照のこと。別の実施形態において、病気（例えば、マラリア、癌、アルツハイマー病、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生生物感染症など）の予防、その抑制、その重症度の低減化またはその治療に核酸配列またはポリペプチドを含む局所／局部製剤が用いられる。
【０１６５】
医薬組成物は美容的に、または、皮膚科学的に許容可能な担体を含有することができる。そのような担体は皮膚、爪、粘膜、組織および／または髪と適合し、そして、これらの要件に合う、従来使用されている美容用または皮膚科学用担体を含むことができる。そのような担体は当業者によって容易に選択され得る。皮膚用軟膏の製剤において、油性炭化水素基剤、無水吸収基剤、油中水型吸収基剤、水中油型除去可能基剤および／または水溶性基剤中に薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せを製剤することができる。そのような担体および添加剤の例には、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、イソプロピルミリステートおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン類、グリセロールモノラウレート、スルフオキシド類、テルペン類（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどの高分子が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
軟膏およびクリーム剤は、例えば、水性基剤または油性基剤を用い、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤され得る。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて製剤されることができ、そして一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有することもできる。医薬品の送達用の経皮パッチの構成と使用は当技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照のこと。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。医薬品の連続送達、パルス性送達またはオンデマンド送達のために、そのようなパッチを構成することができる。
【０１６７】
医薬組成物と剤形を形成するために用いられ得る滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、軽ミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素付加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、エチルオレエート、エチルラウレート、寒天またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。その他の滑沢剤には、例えば、柱晶シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾルまたはそれらの混合物が含まれる。滑沢剤は所望により前記医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加され得る。
【０１６８】
医薬組成物は対象の疾患または病気を治療または予防することができる。医薬組成物は、水性、水性−アルコール性もしくは油性溶液、ローションまたは血清分散物、水性、無水もしくは油性ゲル剤、水相中での脂肪相の分散により得られた乳剤（Ｏ／Ｗ型または水中油型）もしくはその逆により得られた乳剤（Ｗ／Ｏ型または油中水型）、マイクロエマルジョン剤あるいはマイクロカプセル剤、微粒子剤またはイオン性および／もしくは非イオン性の脂質小胞分散体を含む、局所適用に適切な任意の剤形であり得る。従来の方法に従って医薬組成物を調製することができる。顔用、手用、体用および／もしくは粘膜用に、または、皮膚を洗浄するために医薬組成物がクリーム剤、乳剤、ローション、ゲル剤または泡剤として提供され得る。医薬組成物は、石鹸または洗浄用石鹸を構成する固形製剤からなることができる。
【０１６９】
医薬組成物はまた、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性薬剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、遮光剤、脱臭剤および染料などの、美容分野および皮膚科分野で一般的なアジュバントを含有することができる。これらの様々なアジュバントの量は、考慮されている分野において従来使用されているものであることができ、例えば、前記組成物の全重量の約０．０１％から約２０％までであり得る。これらのアジュバントは、それらの性質に応じて、脂肪相に、水相に、および／または、脂質小胞に導入され得る。
【０１７０】
別の実施形態において、薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せを含む点眼用溶液、懸濁液、軟膏または挿入物を用いて眼感染症を効果的に治療することができる。生理食塩水、緩衝溶液などの滅菌水溶液に薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を溶解することにより、または、使用前に溶解されることになる粉状組成物を混合することにより、目薬を調製することができる。当技術分野において公知であるように、均衡塩溶液、生理食塩水溶液、ピリエチレングリコールなどの水溶性ポリエーテル類、ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのポリビニル類、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ミネラルオイルおよび白色ワセリンなどの石油派生物、ラノリンなどの動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸ポリマー、ピーナッツ油などの植物性脂肪およびデキストランなどの多糖類、ならびにヒアウロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンを含むがこれらに限定されない他の媒体を選択することができる。所望により、目薬に通常使用されている添加物を添加することができる。そのような添加物には、等張化薬剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば、ベンサルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなどのようなサッカリド、例えば、ヒアウロン酸またはヒアウロン酸ナトリウム、ヒアウロン酸カリウムなどのその塩など、例えば、コンドロイチン硫酸などのムコ多糖など、例えば、ナトリウムポリアクリレート、カルボキシビニルポリマー、架橋型ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業に公知の他の薬剤）が含まれる。
【０１７１】
本組成物の成分の溶解度は、前記組成物中の界面活性剤または他の適切な助溶剤により向上し得る。そのような助溶剤には、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニックＦ６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリン、または当業者に公知の他の薬剤が含まれる。約０．０１重量％から２重量％までのレベルでそのような助溶剤を使用することができる。
【０１７２】
複数回投与用剤形に医薬組成物をパッケージすることができる。使用中に微生物による汚染を防ぐために保存剤を使用することができる。適切な保存剤には、例えば、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、オナマー（Ｏｎａｍｅｒ）Ｍ、または当業者に公知の他の薬剤が含まれる。点眼用製品では、０．００４％から０．０２％までのレベルでそのような保存剤を使用することができる。本願の組成物では、０．００１重量％から０．０１重量％未満まで、例えば、０．００１重量％から０．００８重量％まで、好ましくは約０．００５重量％のレベルで保存剤、例えば、ベンザルコニウムクロリドを使用することができる。０．００５％というベンザルコニウムクロリドの濃度は医薬組成物を微生物の攻撃から守るために十分であり得る。
【０１７３】
別の実施形態において、医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せを含む耳用の溶液、懸濁液、軟膏または挿入物を用いて耳の感染症を効果的に予防、抑制、低減化または治療することができる。
【０１７４】
別の実施形態において、懸濁液剤形よりもむしろ溶液剤形で医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を送達することができ、それが作用部位へのより急速で定量的な吸収を可能にする。一般に、ゼリー剤、クリーム剤、ローション、坐剤および軟膏などの製剤は、より長期にわたり本発明の薬剤に曝露される領域をもたらすことができるが、溶液中の製剤、例えば、スプレー剤は即時の、短期の曝露をもたらすことができる。
【０１７５】
局部／局所適用に関する別の実施形態において、医薬組成物は１つ以上の浸透増強剤を含むことができる。例えば、医薬組成物は、浸透を向上させる、または、医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）もしくは薬剤の組合せの膜透過性障壁、例えば、皮膚を越える送達を助ける適切な固形担体もしくは添加剤またはゲル相担体もしくは添加剤を含むことができる。これらの浸透増強化合物の多くは局部用製剤の技術分野において公知であり、そして、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなテルペン類）、スルフオキシド類（例えば、ジメチルスルフオキシド、デシルメチルスルフオキシド、テトラデシルメチルスルフオキシド）、ピロリドン類（例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン）、ラウロカプラム、アセトン、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｌ−α−アミノ酸、陰イオン性、陽イオン性、両性もしくは非イオン性界面活性剤（例えば、イソプロピルミリステートおよびラウリル硫酸ナトリウム）、脂肪酸、脂肪族アルコール（例えば、オレイン酸）、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド、タンパク質分解性酵素、α−ビサボロール、ｄ−リモネン、尿素およびＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどを含む。その他の例には湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、グリセロールモノラウレート、アルカン、アルカノール、ＯＲＧＥＬＡＳＥ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンおよび／または他の高分子を含む。別の実施形態において、医薬組成物は１つ以上のそのような浸透増強剤を含むことができる。
【０１７６】
別の実施形態において、局所／局部適用のための医薬組成物は四級アンモニウム化合物、有機水銀製剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート類、芳香族アルコール、クロロブタノールなどの１つ以上の抗微生物保存剤を含むことができる。
【０１７７】
本発明の薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を含む、経口送達される、または、直腸内送達される溶液、懸濁液、軟膏、直腸投与剤および／または坐剤を用いて胃腸管感染症を効果的に予防、抑制、低減化または治療することができる。
【０１７８】
薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せを含むエアロゾル用溶液、懸濁液、または乾燥粉剤を用いて呼吸器感染症を効果的に予防、抑制、低減化または治療することができる。肺のウイルス性感染症の治療に吸入による投与が有効であり得る。呼吸器系または鼻腔を介して前記エアロゾルを投与することができる。例えば、適切な担体、例えば、薬剤的に許容可能な噴射剤に医薬組成物を懸濁または溶解することができ、そして、鼻内スプレーまたは吸入剤を用いて肺に直接に投与することができることを当業者は認めるであろう。例えば、薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を含むエアロゾル製剤を、例えば、鼻内スプレーまたは吸入剤としての投与用に、噴射剤または溶媒と噴射剤の混合物の中に溶解、懸濁または乳化することができる。エアロゾル製剤は、当技術分野において通常使用されるような美容的に、または、皮膚科学的に、または、薬剤的に許容可能な噴射剤などの任意の許容可能な加圧噴射剤を含有することができる。
【０１７９】
鼻内投与用のエアロゾル製剤は一般に、滴剤またはスプレー剤の状態で鼻腔に投与されることを計画された水溶液であり得る。点鼻液は、それらが等張性であり、約５．５〜約６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝され得るという点で、鼻汁と同様であり得るが、この範囲の外側にあるｐＨ値をさらに用いることができる。前記製剤中に抗微生物剤または保存剤を含むこともできる。
【０１８０】
吸入用エアロゾル製剤および吸入剤は、経鼻呼吸経路または経口呼吸経路により投与されると、対象の呼吸樹に薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せが運搬され得るように設計されることができる。例えば、噴霧器により吸入溶液を投与することができる。微粉薬品または液体薬品を含む吸入または吹送は、例えば、薬剤の分配を補助するための噴射剤中の前記薬剤または薬剤の組合せの溶液または懸濁液の医用エアロゾルとして呼吸器系に送達され得る。噴射剤は、ハロカーボン、例えば、フッ化塩化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボンおよびヒドロクロロカーボンなどのフルオロカーボンならびに炭化水素および炭化水素エーテルを含む液化ガスであり得る。
【０１８１】
ハロカーボン系噴射剤は、全ての水素がフッ素で置換されているフルオロカーボン系噴射剤、全ての水素が塩素と少なくとも１個のフッ素で置換されているクロロフルオロカーボン系噴射剤、水素含有フルオロカーボン系噴射剤および水素含有クロロフルオロカーボン系噴射剤を含むことができる。ハロカーボン系噴射剤は、１９９４年１２月２７日に交付されたＪｏｈｎｓｏｎの米国特許第５，３７６，３５９号、１９９３年３月２日に交付されたＢｙｒｏｎらの米国特許第５，１９０，０２９号および１９９８年７月７日に交付されたＰｕｒｅｗａｌらの米国特許第５，７７６，４３４号に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。炭化水素系噴射剤は、例えば、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタン、ペンタン、イソペンタンおよびネオペンタンを含むことができる。噴射剤として炭化水素の混合物を使用することもできる。エーテル系噴射剤は、例えば、ジメチルエーテルならびにエーテルを含むことができる。エアロゾル製剤はまた１種よりも多くの噴射剤を含むこともできる。例えば、前記エアロゾル製剤は、同じクラスの１種よりも多くの噴射剤、例えば、２種類以上のフルオロカーボン、または異なるクラスの１種よりも多くの、２種よりも多くの、３種よりの多くの噴射剤、例えば、１種のフルオロヒドロカーボンと１種のヒドロカーボンを含むことができる。医薬組成物はまた、圧縮ガス、例えば、二酸化炭素、一酸化二窒素または窒素などの不活性ガスを用いて投与されることもできる。
【０１８２】
エアロゾル製剤はまた他の成分、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ならびに界面活性剤またはオイルおよび清浄剤などの他の成分を含むこともできる。これらの成分は製剤を安定化させるために、および／または、バルブ成分を滑らかにするために働き得る。
【０１８３】
加圧してエアロゾル製剤をパッケージすることができ、そして、溶液、懸濁液、乳剤、粉剤および半固形製剤を用いるエアロゾルとしてエアロゾル製剤を製剤することができる。例えば、溶液エアロゾル製剤は（実質的に）純粋な噴射剤中に、または、噴射剤と溶媒の混合物として医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）の溶液を含むことができる。前記医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を溶解するために、および／または、前記噴射剤の蒸発を抑制するために前記溶媒を使用することができる。有用な溶媒は、例えば、水、エタノールおよびグリコール類を含むことができる。適切な溶媒の任意の組合せを用いることができ、所望により保存剤、抗酸化剤および／または他のエアロゾル成分と組み合わされる。
【０１８４】
エアロゾル製剤はまた分散体または懸濁液であり得る。懸濁液エアロゾル製剤は医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せの懸濁液および分散剤を含むことができる。分散剤には、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンおよびコーン油が含まれ得る。懸濁液エアロゾル製剤はまた、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、および／または他のエアロゾル成分を含むこともできる。
【０１８５】
エアロゾル製剤はエマルジョンとして製剤され得る。エマルジョンエアロゾル製剤は、例えば、エタノールなどのアルコール、界面活性剤、水および噴射剤ならびに薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せを含むことができる。使用される界面活性剤は非イオン性、陰イオン性または陽イオン性であり得る。エマルジョンエアロゾル製剤の一例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水および噴射剤を含む。エマルジョンエアロゾル製剤の別の例は、例えば、植物油、グリセリルモノステアレートおよびプロパンを含む。
【０１８６】
坐剤としての投与用に医薬組成物を製剤することができる。トリグリセリド、脂肪酸グリセリド、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｓ５５（ドイツ、Ｄｙｎａｍｉｔｅ  Ｎｏｂｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社の商標）またはココアバターの混合物などの低融点ワックスがまず融かされることができ、そして、例えば、撹拌することにより前記活性成分を均一に分散させることができる。次に、融解した均一な混合物を手ごろなサイズの型に注ぎ、冷まして固形化させることができる。
【０１８７】
膣内投与用に医薬組成物を製剤することができる。有効成分に加えて、適切であると当技術分野において知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー剤。
【０１８８】
局所投与、眼内投与、眼球周囲投与または全身性投与用の挿入物上の、その中の、またはそれに結合した、徐放性製剤で使用される生物適合性高分子に薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を放出可能であるように結合させることができる。徐放性製剤を形成するための水溶性高分子を使用して、生物適合性高分子からの制御性放出を用いることができる。例えば、ＰＬＧＡマイクロスフィアまたはナノスフィアなどの生物適合性高分子からの制御性放出を徐放性投与のための眼内移植または注射に適切な製剤に用いることができる。どのような適切な生物分解性および生物適合性高分子も使用することができる。
【０１８９】
医薬組成物は、有効量の、すなわち、対象において治療上および／または予防上の利益を達成するのに有効な量の医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）が存在する組成物を含むことができる。特定の適用に有効な実際の量は、治療されている病気（単数）または病気（複数）、対象の健康状態、製剤、および投与経路、ならびに当業者に公知の他の要因に依るであろう。薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）の有効量の決定は、本明細書中の開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内であり、そして、日常の最適化技法を用いて決定されるであろう。
【０１９０】
ヒトで使用される有効量は動物モデルから決定され得る。例えば、動物において有効であることが明らかになっている循環濃度、肝臓内濃度、局所濃度および／または胃腸内濃度を達成するためにヒト用の用量が製剤され得る。当業者は、特に、本明細書において記載される動物モデルの実験データを考慮して、ヒトでの使用のための有効量を決定することができる。動物のデータおよび他の種類の同様のデータに基づいて、当業者はヒトに適当な本発明の組成物の有効量を決定することができる。
【０１９１】
薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）または薬剤の組合せに言及するとき、前記有効量は、一般に、医学または薬学分野の様々な規制機関または勧告機関（例えば、ＦＤＡ、ＡＭＡ）のいずれかにより、または、製造業者もしくは供給業者により推奨されている、または、承認されている用量範囲、投与モード、処方などを意味することができる。
【０１９２】
インビトロ実験の結果に基づいて薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）の適切な用量を決定することができる。例えば、薬剤のインビトロの力価が、類似の生物学的効果を達成するために有効なインビボの投与量の開発に有用な情報を提供することができる。
【０１９３】
１つの実施形態において、ヒトケモカインに融合した抗原タンパク質またはその断片をコードする核酸配列とリポソーム性アジュバントを含む医薬組成物が、疾患または病気の治療または予防に充分な投与量と頻度でヒト対象に投与される。１つの実施形態において、前記医薬組成物がヒト対象に２日に１回、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回か２回、１年に１回、１年に２回、１年に３回、１年に４回、１年に５回、１年に６回、１年に７回、１年に８回、１年に９回、１年に１０回、１年に１１回、１年に１２回、１０年に１回、１０年に２回、１０年に３回投与される。別の実施形態において、前記医薬組成物がヒト対象に１週間に１〜３回、１週間に４〜７回、１か月に１〜５回、１か月に５〜１０回、６か月に１〜１０回、６か月に１０〜２０回、１年に１〜１２回、または１年に１２〜２４回投与される。別の実施形態において、前記医薬組成物がヒト対象に１、２、３、４、５または６週間の間は１週間に１回、３、６、９、１２または１５週間の間は２週間に１回、１、２、３、４、５または６か月の間は１か月に１回、３、６、９、１２または１５か月の間は２か月に１回投与される。
【０１９４】
別の実施形態において、ヒトケモカインに融合した抗原タンパク質またはその断片をコードする核酸配列とリポソーム性アジュバントを含む医薬組成物が、疾患または病気の治療または予防に充分な投与量と頻度で非ヒト対象に投与される。１つの実施形態において、前記医薬組成物が非ヒト対象に２日に１回、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回か２回、１年に１回、１年に２回、１年に３回、１年に４回、１年に５回、１年に６回、１年に７回、１年に８回、１年に９回、１年に１０回、１年に１１回、１年に１２回、１０年に１回、１０年に２回、１０年に３回投与される。別の実施形態において、前記医薬組成物が非ヒト対象に１週間に１〜３回、１週間に４〜７回、１か月に１〜５回、１か月に５〜１０回、６か月に１〜１０回、６か月に１０〜２０回、１年に１〜１２回、または１年に１２〜２４回投与される。別の実施形態において、前記医薬組成物が非ヒト対象に１、２、３、４、５または６週間の間は１週間に１回、３、６、９、１２または１５週間の間は２週間に１回、１、２、３、４、５または６か月の間は１か月に１回、３、６、９、１２または１５か月の間は２か月に１回投与される。
【０１９５】
別の実施形態において、（例えば、核酸配列またはポリペプチド）およびアジュバントを含む医薬組成物が哺乳類対象に間欠的に、例えば、少なくとも２日に１回、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回か２回、１年に１回、１年に２回、１年に３回、１年に４回、１年に５回、１年に６回、１年に７回、１年に８回、１年に９回、１年に１０回、１年に１１回、１年に１２回、１０年に１回、１０年に２回、１０年に３回などで投与され得る。別の実施形態において、前記医薬組成物が少なくとも１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、１日に９回、１日に１０回またはそれ以上投与され得る。
【０１９６】
別の実施形態において、投与時によっては、前記の医薬組成物の量、剤形、および／または医薬組成物の様々な剤形の量を変えることができる。対象に医薬組成物が１か月に１回、１年に１回、または１０年に１回投与され得る。
【０１９７】
制御性Ｔ細胞阻害剤
１つの実施形態において、医薬組成物は制御性Ｔ細胞阻害剤を含むことができる。別の実施形態において、疾患または病気に冒されている、または、冒される危機にあるヒト対象または非ヒト対象に制御性Ｔ細胞阻害剤を投与することができる。別の実施形態において、疾患または病気に冒されている、または、冒される危機にあるヒト対象または非ヒト対象に制御性Ｔ細胞阻害剤を本明細書において開示される医薬組成物と共に投与することができる。制御性Ｔ細胞はまたＴｒｅｇ細胞またはサプレッサーＴ細胞として知られている可能性もある）。制御性Ｔ細胞は免疫系の活性化を抑制することができる。制御性Ｔ細胞は生物の自己抗原への寛容の維持に役立つことができる。制御性Ｔ細胞はＣＤ８（ＣＤ８＋）、ＣＤ４、ＣＤ２５およびＦｏｘｐ３を発現することができる。前記制御性Ｔ細胞阻害剤は、例えば、ＯＮＴＡＫ、ＨｕＭａｘ−Ｔａｃ、ゼナパックスまたはＭＤＸ−０１０またはそれらの組合せであり得る。前記Ｔｒｅｇ薬剤は、制御性Ｔ細胞表面タンパク質に特異的に結合する抗体またはその断片を含むことができる。前記の制御性Ｔ細胞表面タンパク質は、例えば、ＣＤ２５またはＣＴＬＡ４であり得る。前記抗体またはその断片は、その抗体が制御性Ｔ細胞を殺すことができるように、放射性核種または毒性部分をさらに含むことができる。Ｔｒｅｇ薬剤を含む抗体は、例えば、ＣＤ２５、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ３８、 ＣＤ６２Ｌ（セレクチン）、ＯＸ−４０リガンド（ＯＸ−４０Ｌ）、ＣＴＬＡ４、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＦＯＸＰ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１０３、ＮＲＰ−１またはグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）を含むＴｒｅｇ細胞の表面タンパク質を標的とすることができる。Ｔｒｅｇ薬剤は融合タンパク質を含むことができ、そして、その融合タンパク質はターゲティング部分と毒性部分を含むことができる。前記ターゲティング部分は制御性Ｔ細胞表面タンパク質のリガンドまたはその一部を含むことができる。前記リガンドは、例えば、ＩＬ２、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１７、ＣＫＬＦ１、ＣＣＬ１、ＴＣＡ−３、エオタキシン、ＴＥＲ−１、Ｅ−カドヘリン、ＶＥＧＦ、セマフォリン３ａ、ＣＤ１３４、ＣＤ３１、ＣＤ６２、ＣＤ３８Ｌまたはグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）であり得る。前記毒性部分は、例えば、レクチン、リシン、アブリン、ビスキュミン、モデシン、ジフテリア毒素、コレラ毒素、ゲロニン、シュードモナス外毒素、志賀毒素、ボツリヌストキシン、破傷風毒素、カリケアマイシンまたはヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質を含むことができる。制御性Ｔ細胞阻害剤は、例えば、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡまたはリボザイムであり得る。制御性Ｔ細胞阻害剤は、例えば、米国特許出願第２００９０２１４５３３号に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
Ｖ．治療方法または予防方法
別の態様において、病気の予防、その抑制、その重症度の低減化、またはその治療のために医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）を含む医薬組成物およびキットを使用する方法が提供される。１つの実施形態において、動物対象の病気の予防、その抑制、その重症度の低減化、またはその治療のために医薬組成物またはキットを使用する方法が提供される。用語「動物対象」は、本明細書において使用される場合、ヒトならびに他の哺乳類動物、例えば、マウス、ウシ、ウマ、ラクダ、ゴリラ、チンパンジー、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ラクダ、ラット、ゾウ、シカ、サイ、クマ、イタチ、アシカ、クジラ、イルカ、ネズミイルカ、コウモリ、トガリネズミ、モグラ、ハリネズミ、リス、シマリス、ホリネズミ、サル、キツネザル、アリクイ、ナマケモノ、アルマジロ、マナティー、カイギュウまたはツチブタを含む。
【０１９９】
前記病気は疾患または病気、例えば、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、マラリアなどの寄生生物感染症であり得る。
【０２００】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書において使用される場合、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することを含む。治療上の利益は病気の根絶または改善を意味する。また、動物対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上が根絶または改善すると治療上の利益が達成され得るが、その動物対象がその基礎疾患になお苦しめられている可能性があるということも事実である。
【０２０１】
対象の治療が望まれる実施形態について、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、マラリアなどの寄生生物感染症のような疾患または病気を有する患者に本明細書において開示される医薬組成物を投与することができ、または、病気の生理的症状の１つ以上を報告している患者に、たとえ、その病気の診断がなされていなかったとしても、本明細書において開示される医薬組成物を投与することができる。本明細書において開示される医薬組成物の投与が疾患または病気を治療、低減、緩和、短縮および／または、さもなければ、改善することができる。１つの実施形態において、前記医薬組成物は抗原に対する免疫反応をもたらし、その免疫反応はその抗原を含む疾患または病気による感染症を治療するのに充分である。１つの実施形態において、前記医薬組成物は免疫系を調整することができる。
【０２０２】
予防上の利益（例えば予防）が望ましい実施形態について、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、マラリアなどの寄生生物感染症のような病気を発生する危機にある患者に本明細書において開示される医薬組成物を投与することができ、または、病気の生理的症状の１つ以上を報告している患者に、たとえ、その病気の診断がなされていなかったとしても、本明細書において開示される医薬組成物を投与することができる。投与が、その病気が発生することを防ぐことができ、または、投与がその疾患または病気の発生を低減化、緩和、短縮および／または、さもなければ、改善することができる。１つの実施形態において、前記医薬組成物は抗原に対する免疫反応をもたらし、その免疫反応はその抗原を含む疾患による感染症、またはその抗原を含む病気の発生を予防するのに充分である。１つの実施形態において、前記医薬組成物は免疫系を調整することができる。
【０２０３】
病気の予防、その抑制、その重症度の低減化、またはその治療のために使用され得るキットもまた本明細書において提供される。これらのキットは医薬用免疫刺激性薬剤（例えば、核酸配列またはポリペプチド）、および、本明細書において記載される様々な方法およびアプローチによるキットの使用法を教示するいくつかの実施形態の説明書を含む。そのようなキットはまた、前記薬剤の活性および／または利点を示す、又は、立証する科学文献の引用、添付物、治験結果および／またはこれらの要約などのような情報を含むことができる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒトの治験に基づく研究の結果に基づき得る。医師、看護婦、公定書協会職員などを含む医療提供者に本明細書において記載されるキットが提供され、市販され、および／または、販売促進され得る。
【０２０４】
別の態様において、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原をコードする核酸配列とアジュバントを含むキットが提供される。１つの実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）である。
【０２０５】
別の態様において、免疫細胞産物に融合した寄生生物抗原を含むポリペプチドとアジュバントを含むキットが提供される。１つの実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）である。
【０２０６】
１つの実施形態において、免疫細胞産物、例えば、ＭＩＰ−３αに融合したマラリア抗原をコードする核酸配列とアジュバント、例えば、ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥとＤＰｙＰＥの混合物を含有するリポソームを含む医薬組成物を対象に投与することにより、免疫細胞産物を含まない抗原をコードする核酸配列と共にアジュバントを含む医薬組成物の投与の効果と免疫細胞産物に融合した抗原をコードする核酸を含むがアジュバントを含まない医薬組成物の投与の効果の総計と比較して、マラリア寄生生物が感染した哺乳類動物における肝臓ステージの寄生生物を相乗的に減少させることになる。
【０２０７】
別の態様において、ＭＩＰ−３αに融合した抗原をコードする核酸配列とアジュバントを含むキットが提供される。１つの実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）である。
【０２０８】
別の態様において、ＭＩＰ−３αに融合した熱帯熱マラリア原虫に由来するスポロゾイト周囲タンパク質またはタンパク質断片をコードする核酸配列とアジュバントを含むキットが提供される。１つの実施形態において、前記アジュバントはリポソームである。別の実施形態において、前記リポソームはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）である。
【０２０９】
ＶＩ．非ヒト動物モデル
本明細書において記載される核酸配列、ポリペプチドおよび医薬組成物を試験するために使用することができる非ヒト動物の例にはマウス、ラット、モルモット、ハムスター、ヒツジ、ブタおよび霊長類が含まれ得る。マラリアを研究するためにマウスモデルを使用することができる。１つの実施形態において、前記非ヒト動物は免疫不全マウス、例えば、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）について形質導入された免疫不全マウス、例えば、ｕＰＡの肝臓特異的産生に備えた導入遺伝子（例えば、Ａｌｂ−ｕＰＡ導入遺伝子。例えば、Heckel  et  al  Cell  62:447  (1990)を参照のこと）を含む免疫不全マウスである。本明細書において記載される核酸配列、ポリペプチドおよび医薬組成物を試験するために使用され得るマウスには系統Ｃ．Ｂ−１７、Ｃ３Ｈ、ＢＡＬＢ／ｃ、Ｃ５７１３１／６、ＡＫＲ、ＢＡ、Ｂ１０、１２９などが含まれる。前記動物はオスでもメスでもよい。
【０２１０】
感染症、例えば、マラリア感染症を研究するためにＢＡＬＢ／ｃマウスを使用することができる。ＢＡＬＢ／ｃマウスは癌研究と免疫学研究の両方で使用することができるマウスのアルビノ実験室飼育系統である。感染症、例えば、マラリア感染症を研究するためにＣ５７ＢＬ／６マウスを使用することができる。ＪＡＸ（登録商標）マウス系統ＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ、ストック番号００５５５７、は、ＮＯＤ  ｓｃｉｄ  ｇａｍｍａについてＮＳＧと略称されるが、インターロイキン２受容体γ（ＩＬ２ｒｇ）鎖のヌル突然変異を有するＮＯＤ  ｓｃｉｄ系統であり、抗マラリア薬の研究にそれを使用することができる。例えば、Jimenez-Diaz  et  al.  Antimicrob  Agents  Chemother.  Vol.  53,  pp.  4533-6  (2009)を参照のこと。マラリア感染症の研究用の他のマウスは、例えば、Angulo-Barturen  I.  et  al.  PLoS  One,  vol.  3  e2252  (2008)およびMohmmed  A.  Biochem  Biophys  Res  Commun.  Vol.  309  pp.  506-11  (2003)に記載され、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
マラリア研究用マウスモデルは、例えば、米国特許第７２７３９６３号に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１２】
癌の研究にマウスモデルが利用可能である。癌の研究用のマウスモデルは、例えば、Nature  Reviews  Cancer,  vol.  7,  pp.  654-658  (2007)に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
アルツハイマー病のマウスモデルは、例えば、Koldamova  RP  et  al.  Journal  of  Biological  Chemistry  vol.  280,  4079-4088  (2005)に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１４】
単純ヘルペスウイルス感染症の研究のために使用されるマウスモデルは、例えば、Tuyama  ACG.  et  al.  The  Journal  of  Infectious  Diseases  vol.  194,  pp.  795-803  (2006)に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
肝炎ウイルス感染症の研究のために使用されるマウスモデルは、例えば、Morrissey  DV.  et  al.  Hepatology  vol.  41,  pp.  1349-1356  (2005)に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
ＨＩＶの近縁であるサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）の研究のために使用される動物モデルはアカゲザルを含む。例えば、Ambrose  Z.  et  al.  Trends  in  Biotechnology  vol.  25,  pp.  33-337  (2007)を参照のこと。それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１７】
インフルエンザウイルスの研究のために使用されるモルモットモデルは、例えば、Mubareka  S.  et  al.  The  Journal  of  Infectious  Diseases,  vol.  199  pp.  858-865  (2009)  に記載され、それの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２１８】
実施例１
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを２μｇのコンストラクト（図１）で免疫したが、１００μｌのＰＢＳまたはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）で処方したＰＢＳ中の単回注射として投与された。マウスは２週間の間隔で３回（すなわち、６週間にわたって）免疫を受けた。対照群には、同じ時点で尾静脈注射により１０５個（最初の免疫）および５×１０４個の（追加免疫）の放射線照射ネズミマラリア原虫（P.  yoelii）スポロゾイト（１７ＸＮ）を接種した。最後の免疫から２週間後に５´１０３個のスポロゾイトを尾静脈に注射することにより全ての曝露を成し遂げた。図２に抗体反応の結果が示される。図３にスポロゾイト曝露に対する保護効力の結果が示される。図４に抗体の中和化活性の結果が示される。
【０２１９】
実施例２
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを２μｇのｐＣＳＰまたはｐＭＣＳＰコンストラクト（図１を参照のこと）で免疫したが、バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）で処方した１００μｌのＰＢＳ中の単回注射として投与された。マウスは２週間の間隔で３回（すなわち、６週間にわたって）免疫を受けた。ＣＤ４＋、ＣＤ８＋または両方のＴ細胞のサブセットを除去するために、最後の免疫から２週間後に免疫したマウスに抗ＣＤ４モノクローナル抗体、抗ＣＤ８モノクローナル抗体または両方のモノクローナル抗体を注射した（腹腔内注射、ｉ．ｐ）。２４時間後に、ＦＩＴＣ−複合体化抗ＣＤ４モノクローナル抗体またはＡＰＣ−複合体化抗ＣＤ８モノクローナル抗体を使用する末梢血リンパ球の二色フローサイトメトリー解析により除去の効果を評価した（図５）。各群において、３匹のマウスの混合した末梢リンパ球でのＣＤ４とＣＤ８の発現をデータは示している。マウス尾静脈に２５００個のスポロゾイトを注射することによりスポロゾイト曝露を実行した。図６は、バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）製剤化ＣＳＰまたはＭＣＳＰを用いる免疫が介在する保護作用を示す。図７に抗体反応が示され、図８に抗体の中和化活性が示される。
【０２２０】
実施例３
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを１００μｌのＰＢＳまたはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）で製剤化した２μｇのプラスミドＤＮＡ（１００μｌ）で免疫した（図１を参照のこと）。２４時間または４８時間の後、注射された筋肉を採取し、全ＲＮＡを単離した。示されているサイトカインレベルまたはケモカインレベルはリアルタイムＰＣＲにより解析されたものである。図９はサイトカインの発現レベル（免疫から２４時間後）のリアルタイムＰＣＲによる評価を示す。図１０はサイトカインの発現レベル（免疫から４８時間後）のリアルタイムＰＣＲによる評価を示す。
【０２２１】
実施例４
材料と方法。実施例１〜３の実験は、以下に記載される材料と方法を用いて実行された。
【０２２２】
マウス
６〜８週齢のメスＢＡＬＢ／ｃ（Ｈ−２ｄ）マウスまたはＣ５７ＢＬ／６（Ｈ−２ｂ）マウスをジャクソン・ラボラトリー（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、メイン州）から購入し、実験動物の人道的取扱いについての米国国立衛生研究所のガイドラインに従って病原体フリーのマイクロ隔離設備で飼育した。マウスが係わるすべての実験方法は、ジョンズ・ホプキンス大学の実験動物管理運用委員会により承認されたものである。
【０２２３】
プラスミド
図１にＭＩＰ−３αと融合したネズミマラリア原虫（P.  yoelii）スポロゾイト周囲タンパク質（ｐＣＳＰ）（ｐＣＳＰ）をコードするプラスミドＤＮＡが記載される。ＭＩＰ−３αをコードするプラスミドが陰性対照として使用される。Ｅｎｄｏｆｒｅｅ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、ドイツ）を使用してプラスミドが精製され、そして、ＰＢＳ中に−２０℃で保存された。
【０２２４】
バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）製剤
２．１８ｍｇのバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）（Ｖｉｃａｌ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州）に２ｍｌの０．９％のＮａＣｌ溶液を添加して製剤を調製した。次に、同量の１ｍｇ／ｍｌのＤＮＡとバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）を混合し、そして、その混合物をＰＢＳで所望の濃度に希釈した。
【０２２５】
免疫
ＢＡＬＢ／ｃマウスまたはＣ５７ＢＬ／６マウスを２μｇの上述したコンストラクトで免疫したが、それらはバクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）で処方した１００μｌのＰＢＳ中の単回注射として投与された。マウスは２週間の間隔で３回（すなわち、６週間にわたって）免疫を受けた。対照群には、同じ時点で尾静脈注射により１０５個（最初の免疫）および５×１０４個の（追加免疫）の、ジョンズ・ホプキンス大学マラリア研究所の昆虫飼育室で飼育されたハマダラ蚊（Anopheles  stephensi）から得られた放射線照射ネズミマラリア原虫（P.  yoelii）スポロゾイト（１７ＸＮ）を接種した。
【０２２６】
曝露用の寄生生物
曝露にネズミマラリア原虫（P.  yoelii）寄生生物を使用した。感染した蚊の唾液腺を手作業で解剖することによりスポロゾイトを得た。単離したスポロゾイトは、１％の正常マウス血清を含有するＨＢＳＳ培地に懸濁された。尾静脈に５´１０３個のスポロゾイトを注射することにより全ての曝露を成し遂げた。
【０２２７】
免疫原性アッセイ
ジョンズ・ホプキンス大学公衆衛生大学院のＦｉｄｅｌ  Ｚａｖａｌａ博士の研究室で開発されたＣＳＰ特異的ＥＬＩＳＡアッセイの亜型を用いて免疫優性Ｂ細胞エピトープに対する液性免疫反応を測定した。エリスポットアッセイ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によりＣＳＰ−エピトープ特異的ＩＮＦ−γエリスポットを測定した。
【０２２８】
肝臓ステージの寄生生物のリアルタイムＰＣＲ
肝臓ステージのネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）寄生生物の検出と定量のためにリアルタイムＰＣＲを用いた。前記寄生生物の１８Ｓ  ｒＲＮＡ配列を増幅するために、２つの特異的プライマー、５’−ＧＧＧＧＡＴＴＧＧＴＴＴＴＧＡＣＧＴＴＴＴＴＧＣＧ−３’（フォワードプライマー）および５’−ＡＡＧＣＡＴＴＡＡＡＴＡＡＡＧＣＧＡＡＴＡＣＡＴＣＣＴＴＡＴ−３’（リバースプライマー）が設計された。Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して以前に公表されたネズミマラリア原虫（P.  yoelii）（１７ＸＮＬ）の１８Ｓ  ｒＲＮＡ配列（ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号：Ｕ４４３７９）に基づき前記プライマーを選択した。これらのプライマーを用いる増幅により前記寄生生物の１８Ｓ  ｒＲＮＡ配列の１３３塩基対の断片が生成されるが、その断片はマウス１８Ｓ  ｒＲＮＡの相同配列に対して重要なミスマッチを最大数含有し、それによってマウス分子の交差増幅が避けられる。
【０２２９】
スポロゾイト中和化アッセイ
解剖用媒体中の１×１０５個のスポロゾイトおよび免疫された各マウス由来の免疫血清１０μｌを含む全体で１００μｌの系でスポロゾイト中和化アッセイを実行した。前記スポロゾイト混合物を氷上で４０分間インキュベートした。次に、５％のＣＯ２中に３７℃で維持されたＨｅｐＧ１．６細胞培養物に前記スポロゾイトを添加した。２４時間ごとに培地を換えながら、インキュベーションを４８時間行った。全ての中和化アッセイを２回行った。４８時間の後に細胞を回収した。全ＲＮＡを単離し、逆転写を実行した。リアルタイムＰＣＲにより１８Ｓ  ｒＲＮＡを検出および定量した。
【０２３０】
Ｔ細胞サブセットのインビボ除去
ＣＤ４＋、ＣＤ８＋または両方のＴ細胞のサブセットを除去するために、抗ＣＤ４モノクローナル抗体、抗ＣＤ８モノクローナル抗体または両方のモノクローナル抗体を免疫したマウスに腹腔内注射する。各マウスは２００μｇの抗ＣＤ４抗体または抗ＣＤ８抗体または両方の抗体を２日間、毎日受容した。前記抗体はジョンズ・ホプキンス大学公衆衛生大学院のＦｉｄｅｌ  Ｚａｖａｌａ博士により提供された。最後の免疫から２４時間後に、ＦＩＴＣ−複合体化抗ＣＤ４モノクローナル抗体またはＡＰＣ−複合体化抗ＣＤ８モノクローナル抗体を使用する末梢血リンパ球の二色フローサイトメトリー解析により除去の効果を評価した。
【０２３１】
実施例５：膜結合型熱帯熱マラリア原虫マラリアワクチン
ＤＮＡ配列（１５０４塩基対）
CTGCAGTCACCGTCGTCGACAGAGCTGAGATCCTACAGGAGTCCAGGGCTGGAGAGAAAACCTCTGCGAGGAAAAGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTTAAGGGACGCTGTGAAGCAATCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCGGTACCGGATCCGCAGCAAGCAACTTTGACTGCTGTCTTGGATACACAGACCGTATTCTTCATCCTAAATTTATTGTGGGCTTCACACGGCAGCTGGCCAATGAAGGCTGTGACATCAATGCTATCATCTTTCACACAAAGAAAAAGTTGTCTGTGTGCGCAAATCCAAAACAGACTTGGGTGAAATATATTGTGCGTCTCCTCAGTAAAAAAGTCAAGAACATGGAATTCAACGACGCTCAGGCGCCGAAGAGTGGATCCATGATGCGCAAGCTGGCCATCCTGTCCGTGTCCTCCTTCCTGTTCGTGGAGGCCCTGTTCCAGGAGTACCAGTGCTACGGCTCCTCCTCCAACACCCGCGTGCTGAACGAGCTGAACTACGACAACGCCGGCACCAACCTGTACAACGAGCTGGAGATGAACTACTACGGCAAGCAGGAGAACTGGTACTCCCTGAAGAAGAACTCCCGCTCCCTGGGCGAGAACGACGACGGCAACAACGAGGACAACGAGAAGCTGCGCAAGCCCAAGCACAAGAAGCTGAAGCAGCCCGCCGACGGCAACCCCGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACAAGAACAACCAGGGCAACGGCCAGGGCCACAACATGCCCAACGACCCCAACCGCAACGTGGACGAGAACGCCAACGCCAACTCCGCCGTGAAGAACAACAACAACGAGGAGCCCTCCGACAAGCACATCAAGGAGTACCTGAACAAGATCCAGAACTCCCTGTCCACCGAGTGGTCCCCCTGCTCCGTGACCTGCGGCAACGGCATCCAGGTGCGCATCAAGCCCGGCTCCGCCAACAAGCCCAAGGACGAGCTGGACTACGCCAACGACATCGAGAAGAAAATCTGCAAGATGGAGAAGTGCTCCTCCGTGTTCAACGTGGTGAACTCCTCCATCGGCCTGATCATGGTGCTGTCCTTCCTGTTCCTGAACAGATCCGCAGAAGAACAGAAACTGATCTCAGAAGAGGATCTGTGATCTAGAAGATCT
【０２３２】
一重下線を引いた配列は移行のためのシグナル配列をコードする。二重下線を引いた配列はグリコシルファチジルイノシトール（ＧＰＩ）シグナル配列をコードする。
【０２３３】
翻訳後タンパク質配列（４５７アミノ酸）
【０２３４】
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSGTGSAASNFDCCLGYTDRILHPKFIVGFTRQLANEGCDINAIIFHTKKKLSVCANPKQTWVKYIVRLLSKKVKNMEFNDAQAPKSGSMMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCSSVFNVVNSSIGLIMVLSFLFLNRSAEEQKLISEEDL-
【０２３５】
一重下線を引いた配列は移行のためのシグナル配列である。二重下線を引いた配列はグリコシルファチジルイノシトール（ＧＰＩ）シグナル配列である。
【０２３６】
実施例６：分泌型マラリアワクチン（ＧＰＩ欠失型）
ＤＮＡ配列（１４３５塩基対）
CTGCAGTCACCGTCGTCGACAGAGCTGAGATCCTACAGGAGTCCAGGGCTGGAGAGAAAACCTCTGCGAGGAAAAGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTTAAGGGACGCTGTGAAGCAATCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCGGTACCGGATCCGCAGCAAGCAACTTTGACTGCTGTCTTGGATACACAGACCGTATTCTTCATCCTAAATTTATTGTGGGCTTCACACGGCAGCTGGCCAATGAAGGCTGTGACATCAATGCTATCATCTTTCACACAAAGAAAAAGTTGTCTGTGTGCGCAAATCCAAAACAGACTTGGGTGAAATATATTGTGCGTCTCCTCAGTAAAAAAGTCAAGAACATGGAATTCAACGACGCTCAGGCGCCGAAGAGTGGATCCATGATGCGCAAGCTGGCCATCCTGTCCGTGTCCTCCTTCCTGTTCGTGGAGGCCCTGTTCCAGGAGTACCAGTGCTACGGCTCCTCCTCCAACACCCGCGTGCTGAACGAGCTGAACTACGACAACGCCGGCACCAACCTGTACAACGAGCTGGAGATGAACTACTACGGCAAGCAGGAGAACTGGTACTCCCTGAAGAAGAACTCCCGCTCCCTGGGCGAGAACGACGACGGCAACAACGAGGACAACGAGAAGCTGCGCAAGCCCAAGCACAAGAAGCTGAAGCAGCCCGCCGACGGCAACCCCGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACAAGAACAACCAGGGCAACGGCCAGGGCCACAACATGCCCAACGACCCCAACCGCAACGTGGACGAGAACGCCAACGCCAACTCCGCCGTGAAGAACAACAACAACGAGGAGCCCTCCGACAAGCACATCAAGGAGTACCTGAACAAGATCCAGAACTCCCTGTCCACCGAGTGGTCCCCCTGCTCCGTGACCTGCGGCAACGGCATCCAGGTGCGCATCAAGCCCGGCTCCGCCAACAAGCCCAAGGACGAGCTGGACTACGCCAACGACATCGAGAAGAAAATCTGCAAGATGGAGAAGTGCAGATCCGCAGAAGAACAGAAACTGATCTCAGAAGAGGATCTGTGATCTAGAAGATCT
【０２３７】
翻訳後タンパク質配列（４３４アミノ酸）
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSGTGSAASNFDCCLGYTDRILHPKFIVGFTRQLANEGCDINAIIFHTKKKLSVCANPKQTWVKYIVRLLSKKVKNMEFNDAQAPKSGSMMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCRSAEEQKLISEEDL-
【０２３８】
実施例７：分泌型マラリアワクチン（移行シグナル配列およびＧＰＩ二重欠失型）
ＤＮＡ配列（１３７５塩基対）
CTGCAGTCACCGTCGTCGACAGAGCTGAGATCCTACAGGAGTCCAGGGCTGGAGAGAAAACCTCTGCGAGGAAAAGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTTAAGGGACGCTGTGAAGCAATCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCGGTACCGGATCCGCAGCAAGCAACTTTGACTGCTGTCTTGGATACACAGACCGTATTCTTCATCCTAAATTTATTGTGGGCTTCACACGGCAGCTGGCCAATGAAGGCTGTGACATCAATGCTATCATCTTTCACACAAAGAAAAAGTTGTCTGTGTGCGCAAATCCAAAACAGACTTGGGTGAAATATATTGTGCGTCTCCTCAGTAAAAAAGTCAAGAACATGGAATTCAACGACGCTCAGGCGCCGAAGAGTGGATCCATGGAGTACCAGTGCTACGGCTCCTCCTCCAACACCCGCGTGCTGAACGAGCTGAACTACGACAACGCCGGCACCAACCTGTACAACGAGCTGGAGATGAACTACTACGGCAAGCAGGAGAACTGGTACTCCCTGAAGAAGAACTCCCGCTCCCTGGGCGAGAACGACGACGGCAACAACGAGGACAACGAGAAGCTGCGCAAGCCCAAGCACAAGAAGCTGAAGCAGCCCGCCGACGGCAACCCCGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACAAGAACAACCAGGGCAACGGCCAGGGCCACAACATGCCCAACGACCCCAACCGCAACGTGGACGAGAACGCCAACGCCAACTCCGCCGTGAAGAACAACAACAACGAGGAGCCCTCCGACAAGCACATCAAGGAGTACCTGAACAAGATCCAGAACTCCCTGTCCACCGAGTGGTCCCCCTGCTCCGTGACCTGCGGCAACGGCATCCAGGTGCGCATCAAGCCCGGCTCCGCCAACAAGCCCAAGGACGAGCTGGACTACGCCAACGACATCGAGAAGAAAATCTGCAAGATGGAGAAGTGCAGATCCGCAGAAGAACAGAAACTGATCTCAGAAGAGGATCTGTGATCTAGAAGATCT
【０２３９】
翻訳後タンパク質配列（４１４アミノ酸）：
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSGTGSAASNFDCCLGYTDRILHPKFIVGFTRQLANEGCDINAIIFHTKKKLSVCANPKQTWVKYIVRLLSKKVKNMEFNDAQAPKSGSMEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCRSAEEQKLISEEDL-
【０２４０】
実施例８：膜結合型マラリアワクチン
ＤＮＡ配列（１５０４塩基対）
CTGCAGTCACCGTCGTCGACAGAGCTGAGATCCTACAGGAGTCCAGGGCTGGAGAGAAAACCTCTGCGAGGAAAAGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTTAAGGGACGCTGTGAAGCAATCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCGGTACCGGATCCGCAGCAAGCAACTTTGACTGCTGTCTTGGATACACAGACCGTATTCTTCATCCTAAATTTATTGTGGGCTTCACACGGCAGCTGGCCAATGAAGGCTGTGACATCAATGCTATCATCTTTCACACAAAGAAAAAGTTGTCTGTGTGCGCAAATCCAAAACAGACTTGGGTGAAATATATTGTGCGTCTCCTCAGTAAAAAAGTCAAGAACATGGAATTCAACGACGCTCAGGCGCCGAAGAGTGGATCCATGATGCGCAAGCTGGCCATCCTGTCCGTGTCCTCCTTCCTGTTCGTGGAGGCCCTGTTCCAGGAGTACCAGTGCTACGGCTCCTCCTCCAACACCCGCGTGCTGAACGAGCTGAACTACGACAACGCCGGCACCAACCTGTACAACGAGCTGGAGATGAACTACTACGGCAAGCAGGAGAACTGGTACTCCCTGAAGAAGAACTCCCGCTCCCTGGGCGAGAACGACGACGGCAACAACGAGGACAACGAGAAGCTGCGCAAGCCCAAGCACAAGAAGCTGAAGCAGCCCGCCGACGGCAACCCCGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACAAGAACAACCAGGGCAACGGCCAGGGCCACAACATGCCCAACGACCCCAACCGCAACGTGGACGAGAACGCCAACGCCAACTCCGCCGTGAAGAACAACAACAACGAGGAGCCCTCCGACAAGCACATCAAGGAGTACCTGAACAAGATCCAGAACTCCCTGTCCACCGAGTGGTCCCCCTGCTCCGTGACCTGCGGCAACGGCATCCAGGTGCGCATCAAGCCCGGCTCCGCCAACAAGCCCAAGGACGAGCTGGACTACGCCAACGACATCGAGAAGAAAATCTGCAAGATGGAGAAGTGCTCCTCCGTGTTCAACGTGGTGAACTCCTCCATCGGCCTGATCATGGTGCTGTCCTTCCTGTTCCTGAACAGATCCGCAGAAGAACAGAAACTGATCTCAGAAGAGGATCTGTGATCTAGAAGATCT
【０２４１】
翻訳後タンパク質配列（４５７アミノ酸）
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSGTGSAASNFDCCLGYTDRILHPKFIVGFTRQLANEGCDINAIIFHTKKKLSVCANPKQTWVKYIVRLLSKKVKNMEFNDAQAPKSGSMMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCSSVFNVVNSSIGLIMVLSFLFLNRSAEEQKLISEEDL-
【０２４２】
実施例１０の分泌型では下線を引いた配列は欠失される。
【０２４３】
実施例９：分泌型マラリアワクチン
ＤＮＡ配列（１４３５塩基対）
CTGCAGTCACCGTCGTCGACAGAGCTGAGATCCTACAGGAGTCCAGGGCTGGAGAGAAAACCTCTGCGAGGAAAAGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTTAAGGGACGCTGTGAAGCAATCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCGGTACCGGATCCGCAGCAAGCAACTTTGACTGCTGTCTTGGATACACAGACCGTATTCTTCATCCTAAATTTATTGTGGGCTTCACACGGCAGCTGGCCAATGAAGGCTGTGACATCAATGCTATCATCTTTCACACAAAGAAAAAGTTGTCTGTGTGCGCAAATCCAAAACAGACTTGGGTGAAATATATTGTGCGTCTCCTCAGTAAAAAAGTCAAGAACATGGAATTCAACGACGCTCAGGCGCCGAAGAGTGGATCCATGATGCGCAAGCTGGCCATCCTGTCCGTGTCCTCCTTCCTGTTCGTGGAGGCCCTGTTCCAGGAGTACCAGTGCTACGGCTCCTCCTCCAACACCCGCGTGCTGAACGAGCTGAACTACGACAACGCCGGCACCAACCTGTACAACGAGCTGGAGATGAACTACTACGGCAAGCAGGAGAACTGGTACTCCCTGAAGAAGAACTCCCGCTCCCTGGGCGAGAACGACGACGGCAACAACGAGGACAACGAGAAGCTGCGCAAGCCCAAGCACAAGAAGCTGAAGCAGCCCGCCGACGGCAACCCCGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACAAGAACAACCAGGGCAACGGCCAGGGCCACAACATGCCCAACGACCCCAACCGCAACGTGGACGAGAACGCCAACGCCAACTCCGCCGTGAAGAACAACAACAACGAGGAGCCCTCCGACAAGCACATCAAGGAGTACCTGAACAAGATCCAGAACTCCCTGTCCACCGAGTGGTCCCCCTGCTCCGTGACCTGCGGCAACGGCATCCAGGTGCGCATCAAGCCCGGCTCCGCCAACAAGCCCAAGGACGAGCTGGACTACGCCAACGACATCGAGAAGAAAATCTGCAAGATGGAGAAGTGCAGATCCGCAGAAGAACAGAAACTGATCTCAGAAGAGGATCTGTGATCTAGAAGATCT
【０２４４】
翻訳後タンパク質配列（４３４アミノ酸）：
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPSGTGSAASNFDCCLGYTDRILHPKFIVGFTRQLANEGCDINAIIFHTKKKLSVCANPKQTWVKYIVRLLSKKVKNMEFNDAQAPKSGSMMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCRSAEEQKLISEEDL-
【０２４５】
実施例１０：ケモカイン融合ワクチンを用いる免疫が免疫原の交差提示を可能にする。
ＭＩＰ−３αへの融合によるメラノーマ由来タンパク質抗原（ｇｐ１００）の導入の結果、 ＣＤ８Ｔ細胞に対するクラスＩ分子を介した交差提示がもたらされる。１つの実験では、無感作Ｃ５７ＢＬ／６マウスの骨髄由来ｉＤＣが、ｇｐ１００で免疫されたＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓細胞およびｉＤＣと０．１ｇ／ｍｌのＭＩＰ３α−ｇｐ１００の存在下で共インキュベートされた。２４時間後に培養上清液中でＩＦＮ‐γ の濃度が４２５ｐｇ／ｍｌに到達した。ｇｐ１００のみで処理された対照ＤＣは１００ｐｇ／ｍｌのＩＦＮ‐γ (バックグランドレベル）を分泌した。前記反応はＭＨＣクラスＩ依存性であった。特定の抗クラスＩ分子モノクローナル抗体の存在下で、分泌されたＩＦＮ‐γの放出が３０ｐｇ／ｍｌまで著しく減少した。第２シリーズの実験（図１１）では、クラスＩ提示に必要とされるプロテオソーム性プロセッシングの特異的阻害剤であるラクタシスチンが、ＭＩＰ３α−ｇｐ１００に反応したＩＦＮ‐γの放出を９０％超減少させる得ることが示された。ラクタシスチン処理はケモカイン融合抗原のＭＨＣクラスＩＩ提示を介したＣＤ４Ｔ細胞への提示（５７）に影響しなかったので、この効果はラクタシスチンの毒性作用が原因ではなかった。したがって、ｉＤＣ指向性取込が、抗原の交差提示に起因して、クラスＩおよびクラスＩＩ限定性Ｔ細胞反応を活性化することができる。これにより、感染細胞を排除することができるＣＤ８Ｔ細胞介在性細胞傷害反応とその細胞傷害反応を保証するであろうＣＤ４Ｔ細胞介在性ヘルパー反応の両方の発達が可能となり、そして、生じ得るどんな抗体反応も最適化される。
【０２４６】
実施例１１：ＭＩＰ−３αをコードするＤＮＡの融合ワクチンは、インビボ電気穿孔法により達せられる免疫性の向上に加えて、ネズミマラリア原虫（P.  yoelii）ＣＳＰ抗原に対する免疫反応を著しく向上させる。
ＢＡＬＢ／ｃマウスでネズミマラリア原虫（P.  yoelii）ワクチン候補に対する反応を向上させるケモカイン融合アプローチの能力を評価するためにパイロット実験が行われた。反応を最大化するために、ＳＹＶＰＳＡＥＱＩという免疫優性ネズミマラリア原虫（P.  yoelii）クラスＩ限定性Ｔ細胞エピトープと（ＱＧＰＧＡＰ）４という免疫優性ネズミマラリア原虫（P.  yoelii）Ｂ細胞エピトープからなるＤＮＡコンストラクト（図１２）がＣＳＰのクラスＩＩ  ＭＨＣ限定性エピトープである汎Ｔ細胞ヘルパーエピトープ（ＰＡＤＲＥ）と組み合わされた。ＰＡＤＲＥエピトープは、広範囲のヒトおよびマウスのクラスＩＩ  ＭＨＣアロタイプにわったって、Ｂ細胞反応とクラスＩ限定性Ｔ細胞反応を向上させるヘルパーＴ細胞を刺激することが示されている。この最初のコンストラクトでは、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）３ＧｌｙＳｅｒというスペーサーペプチドをコードするＤＮＡがＣＳＰペプチドをコードするＤＮＡとＭＩＰ−３αタンパク質をコードするＤＮＡの間に配置され、ＭＩＰ−３αの適切な折り畳みを保証する。マウスは、２週間の間隔で（２週間ごとに）電気穿孔法による４０〜５０μｇのＤＮＡの免疫を３回受けた。各免疫の前および最後の免疫から２週間後に抗体レベルを判定するために血清を得た。血清中抗体レベルのために最後に採血した時に、マウスを安楽死させ、そして、ＳＹＶＰＳＡＥＱＩペプチドとのインキュベーションの後に標準的なエリスポット法を用いてインターフェロンγ分泌細胞を数えあげるために脾臓細胞を取り出した。図１３および１４にこれらの試験の結果が示される。観察された差異の有意性を評価するために標準的なｔ検定を用いた。エリスポット反応は、ケモカイン遺伝子を欠くコンストラクトを受容したマウスと比較して、ＭＩＰ−３α融合コンストラクトを受容したマウスで１．５〜２桁高かったことが特に印象的である。１０６個の脾臓細胞あたりで典型的に報告されている結果と対照的に、その結果は１０５個の脾臓細胞あたりで報告されていることにも留意すべきであろう。
【０２４７】
実施例１２：ＭＩＰ−３α‐ＣＳＰ融合ＤＮＡワクチンにより誘発された免疫反応の放射線照射スポロゾイトにより誘発された免疫反応との比較
ＭＩＰ−３α・ＣＳＰ融合ＤＮＡワクチン（図１５）の反応と放射線照射スポロゾイトの反応を比較するパイロット実験が行われた。この試験のために、前のコンストラクトで使用されていたＰＡＤＲＥが、ＣＳＰタンパク質に由来するＹＮＲＮＩＶＮＲＬＬＧＤＡＬＮＧＫＰＥＥＫというクラスＩＩ  ＭＨＣ  Ｔ細胞エピトープにより置換された新しいワクチンコンストラクトを用いて電気穿孔法によりマウスを免疫した。このワクチンとＣＳＰエピトープを欠く対照ＤＮＡコンストラクト（４０〜５０μｇのＤＮＡが電気穿孔法により投与され、その後、４週間の間隔で２回の追加免疫が施された）に対する反応が、５０，０００個の放射線照射ネズミマラリア原虫（P.  yoelii）スポロゾイトとその後の４週間の間隔での２５，０００個の放射線照射スポロゾイトによる２回の追加免疫に対する反応と比較された。最後の免疫から２週間後に、抗体の濃度のためにマウスから採血し、エリスポット反応とマウスＨ−２Ｋｂ抗原と前記ワクチンに含まれるＳＹＶＰＳＡＥＱＩというクラスＩ限定性エピトープからなるテトラマーに結合するＴ細胞の頻度を決定するために脾臓細胞を得た。テトラマーはＺａｖａｌａ博士により提供され、以前に記述されたよう  (Hafalla  J.C.  et  al.  J.  Immunol.  Vol.  171,  pp.  964-970  (2003))に調製された。図１６に様々なワクチンに対する反応が示される。ＭＩＰ−３α−ＣＳＰ融合コンストラクトで免疫されたマウスに由来するＴ細胞の０．７２％および放射線照射スポロゾイトで免疫されたマウスに由来するＴ細胞の０．３３％と対照的に、対照免疫マウスでは、ＣＤ８担持Ｔ細胞の０．０５％がテトラマーに結合した。スポロゾイトワクチンの受容者と融合ワクチンの受容者の間で抗体反応は同等であったが、クラスＩ限定性エピトープに対するエリスポット反応は、スポロゾイトワクチンの受容者での反応と比較して、融合ワクチンの受容者で１桁高かった。
【０２４８】
実施例１３：
リンカーペプチド（ＥＦＮＤＡＱＡＰＫＳ）をコードするＤＮＡにより分断された、マウスＭＩＰ−３αをコードするＤＮＡに融合したネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelli  （P.  yoelli））のＣＳＰをコードするＤＮＡを用いてＤＮＡワクチンを調製した。これに限定されないが、放射線照射スポロゾイトという「至適基準」対照を含む様々な対照と共に、バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）アジュバントと配合したこのＤＮＡコンストラクトで、ＣＳＰに対して液性反応およびＣＤ８＋Ｔ細胞性反応の両方を発達させることが知られているＢａｌｂ／ｃマウス、および、ＣＳＰに対するＣＤ８＋Ｔ細胞性反応が実証されていないＣ５７Ｂｌ／６マウスの両方を３回免疫し、ならびに、宿主細胞へのＤＮＡのインビボ形質移入を向上させるために電気穿孔法によりＤＮＡコンストラクトが投与された。最後の免疫から２〜３週間後に前記マウスのすべてを５０００個の生スポロゾイトで静脈内注入により曝露し、４８時間後にそのマウスを安楽死させ、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応を用いてそのマウスの肝臓におけるネズミマラリア原虫（P.  yoelii）のリボソ−ムＲＮＡの存在を定量した。図１７から明らかであるように、ＭＩＰ−３α＋バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）はＤＮＡワクチンの中で最も良い保護作用を提供した。Ｃ５７ＢＩ／６マウスの場合、寄生生物の負荷が４桁分減少し、そして、放射線照射スポロゾイトを用いて観察されたものと同等であった。Ｂａｌｂ／ｃマウスでは、寄生生物の負荷はＭＩＰ−３α  ＣＳＰ−バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）免疫を用いて１桁分減少しただけであったが、対照マウスの肝臓でのより高い寄生生物負荷が証拠となるように、これらのマウスはより感染しやすい可能性がある。蚊によって伝染する自然の感染では、宿主は１個と１０００個の間のマラリアスポロゾイトに曝露されることになる可能性があり、これは本試験において用いられた曝露レベルよりかなり低い。
【０２４９】
実施例１４：ベクターＶＲ１０１２（４９１３塩基対、マップは図１９中）
TCGCGCGTTTCGGTGATGACGGTGAAAACCTCTGACACATGCAGCTCCCGGAGACGGTCACAGCTTGTCTGTAAGCGGATGCCGGGAGCAGACAAGCCCGTCAGGGCGCGTCAGCGGGTGTTGGCGGGTGTCGGGGCTGGCTTAACTATGCGGCATCAGAGCAGATTGTACTGAGAGTGCACCATATGCGGTGTGAAATACCGCACAGATGCGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGATTGGCTATTGGCCATTGCATACGTTGTATCCATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAACATTACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGACTCTATAGGCACACCCCTTTGGCTCTTATGCATGCTATACTGTTTTTGGCTTGGGGCCTATACACCCCCGCTTCCTTATGCTATAGGTGATGGTATAGCTTAGCCTATAGGTGTGGGTTATTGACCATTATTGACCACTCCCCTATTGGTGACGATACTTTCCATTACTAATCCATAACATGGCTCTTTGCCACAACTATCTCTATTGGCTATATGCCAATACTCTGTCCTTCAGAGACTGACACGGACTCTGTATTTTTACAGGATGGGGTCCCATTTATTATTTACAAATTCACATATACAACAACGCCGTCCCCCGTGCCCGCAGTTTTTATTAAACATAGCGTGGGATCTCCACGCGAATCTCGGGTACGTGTTCCGGACATGGGCTCTTCTCCGGTAGCGGCGGAGCTTCCACATCCGAGCCCTGGTCCCATGCCTCCAGCGGCTCATGGTCGCTCGGCAGCTCCTTGCTCCTAACAGTGGAGGCCAGACTTAGGCACAGCACAATGCCCACCACCACCAGTGTGCCGCACAAGGCCGTGGCGGTAGGGTATGTGTCTGAAAATGAGCGTGGAGATTGGGCTCGCACGGCTGACGCAGATGGAAGACTTAAGGCAGCGGCAGAAGAAGATGCAGGCAGCTGAGTTGTTGTATTCTGATAAGAGTCAGAGGTAACTCCCGTTGCGGTGCTGTTAACGGTGGAGGGCAGTGTAGTCTGAGCAGTACTCGTTGCTGCCGCGCGCGCCACCAGACATAATAGCTGACAGACTAACAGACTGTTCCTTTCCATGGGTCTTTTCTGCAGTCACCGTCGTCGACACGTGTGATCAGATATCGCGGCCGCTCTAGACCAGGCGCCTGGATCCAGATCTGCTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGGTACCCAGGTGCTGAAGAATTGACCCGGTTCCTCCTGGGCCAGAAAGAAGCAGGCACATCCCCTTCTCTGTGACACACCCTGTCCACGCCCCTGGTTCTTAGTTCCAGCCCCACTCATAGGACACTCATAGCTCAGGAGGGCTCCGCCTTCAATCCCACCCGCTAAAGTACTTGGAGCGGTCTCTCCCTCCCTCATCAGCCCACCAAACCAAACCTAGCCTCCAAGAGTGGGAAGAAATTAAAGCAAGATAGGCTATTAAGTGCAGAGGGAGAGAAAATGCCTCCAACATGTGAGGAAGTAATGAGAGAAATCATAGAATTTCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCGGGGGGGGGGGGCGCTGAGGTCTGCCTCGTGAAGAAGGTGTTGCTGACTCATACCAGGCCTGAATCGCCCCATCATCCAGCCAGAAAGTGAGGGAGCCACGGTTGATGAGAGCTTTGTTGTAGGTGGACCAGTTGGTGATTTTGAACTTTTGCTTTGCCACGGAACGGTCTGCGTTGTCGGGAAGATGCGTGATCTGATCCTTCAACTCAGCAAAAGTTCGATTTATTCAACAAAGCCGCCGTCCCGTCAAGTCAGCGTAATGCTCTGCCAGTGTTACAACCAATTAACCAATTCTGATTAGAAAAACTCATCGAGCATCAAATGAAACTGCAATTTATTCATATCAGGATTATCAATACCATATTTTTGAAAAAGCCGTTTCTGTAATGAAGGAGAAAACTCACCGAGGCAGTTCCATAGGATGGCAAGATCCTGGTATCGGTCTGCGATTCCGACTCGTCCAACATCAATACAACCTATTAATTTCCCCTCGTCAAAAATAAGGTTATCAAGTGAGAAATCACCATGAGTGACGACTGAATCCGGTGAGAATGGCAAAAGCTTATGCATTTCTTTCCAGACTTGTTCAACAGGCCAGCCATTACGCTCGTCATCAAAATCACTCGCATCAACCAAACCGTTATTCATTCGTGATTGCGCCTGAGCGAGACGAAATACGCGATCGCTGTTAAAAGGACAATTACAAACAGGAATCGAATGCAACCGGCGCAGGAACACTGCCAGCGCATCAACAATATTTTCACCTGAATCAGGATATTCTTCTAATACCTGGAATGCTGTTTTCCCGGGGATCGCAGTGGTGAGTAACCATGCATCATCAGGAGTACGGATAAAATGCTTGATGGTCGGAAGAGGCATAAATTCCGTCAGCCAGTTTAGTCTGACCATCTCATCTGTAACATCATTGGCAACGCTACCTTTGCCATGTTTCAGAAACAACTCTGGCGCATCGGGCTTCCCATACAATCGATAGATTGTCGCACCTGATTGCCCGACATTATCGCGAGCCCATTTATACCCATATAAATCAGCATCCATGTTGGAATTTAATCGCGGCCTCGAGCAAGACGTTTCCCGTTGAATATGGCTCATAACACCCCTTGTATTACTGTTTATGTAAGCAGACAGTTTTATTGTTCATGATGATATATTTTTATCTTGTGCAATGTAACATCAGAGATTTTGAGACACAACGTGGCTTTCCCCCCCCCCCCATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGTCTAAGAAACCATTATTATCATGACATTAACCTATAAAAATAGGCGTATCACGAGGCCCTTTCGTC
【０２５０】
実施例１５：コンストラクト中に含まれるｈＴＰＡの部分配列とそのリーダー配列（下線部）（制限酵素部位ＰｓｔＩ、ＫｐｎＩおよびＢａｍＨＩ（太字））
CTGCAGTCACCGTCGTCGACAGAGCTGAGATCCTACAGGAGTCCAGGGCTGGAGAGAAAACCTCTGCGAGGAAAAGGAAGGAGCAAGCCGTGAATTTAAGGGACGCTGTGAAGCAATCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCGGTACCGGATCC
【０２５１】
ｈＰＴＡの翻訳後タンパク質：MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPS
【０２５２】
実施例１６：ヒトＭＩＰ−３αのＤＮＡ
GCAGCAAGCAACTTTGACTGCTGTCTTGGATACACAGACCGTATTCTTCATCCTAAATTTATTGTGGGCTTCACACGGCAGCTGGCCAATGAAGGCTGTGACATCAATGCTATCATCTTTCACACAAAGAAAAAGTTGTCTGTGTGCGCAAATCCAAAACAGACTTGGGTGAAATATATTGTGCGTCTCCTCAGTAAAAAAGTCAAGAACATG
【０２５３】
ヒトＭＩＰ−３αの翻訳後タンパク質：
AASNFDCCLGYTDRILHPKFIVGFTRQLANEGCDINAIIFHTKKKLSVCANPKQTWVKYIVRLLSKKVKNM
【０２５４】
実施例１７：ＢａｍＨＩ制限酵素部位（下線部）を有するｈＭＩＰ−３ａとｐｆＣＳＰ間のスペーサー
GAATTCAACGACGCTCAGGCGCCGAAGAGTGGATCC
【０２５５】
スペーサーの翻訳後タンパク質：
EFNDAQAPKSGS
【０２５６】
実施例１８：コドン最適化ＰｆＣＳＰ（３３アミノ酸（２２ＮＡＮＰリピート））
ATGATGCGCAAGCTGGCCATCCTGTCCGTGTCCTCCTTCCTGTTCGTGGAGGCCCTGTTCCAGGAGTACCAGTGCTACGGCTCCTCCTCCAACACCCGCGTGCTGAACGAGCTGAACTACGACAACGCCGGCACCAACCTGTACAACGAGCTGGAGATGAACTACTACGGCAAGCAGGAGAACTGGTACTCCCTGAAGAAGAACTCCCGCTCCCTGGGCGAGAACGACGACGGCAACAACGAGGACAACGAGAAGCTGCGCAAGCCCAAGCACAAGAAGCTGAAGCAGCCCGCCGACGGCAACCCCGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACGTGGACCCCAACGCCAACCCCAACGCCAACCCCAACAAGAACAACCAGGGCAACGGCCAGGGCCACAACATGCCCAACGACCCCAACCGCAACGTGGACGAGAACGCCAACGCCAACTCCGCCGTGAAGAACAACAACAACGAGGAGCCCTCCGACAAGCACATCAAGGAGTACCTGAACAAGATCCAGAACTCCCTGTCCACCGAGTGGTCCCCCTGCTCCGTGACCTGCGGCAACGGCATCCAGGTGCGCATCAAGCCCGGCTCCGCCAACAAGCCCAAGGACGAGCTGGACTACGCCAACGACATCGAGAAGAAAATCTGCAAGATGGAGAAGTGCTCCTCCGTGTTCAACGTGGTGAACTCCTCCATCGGCCTGATCATGGTGCTGTCCTTCCTGTTCCTGAAC
【０２５７】
コドン最適化ＰｆＣＳＰの翻訳後タンパク質
MMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCSSVFNVVNSSIGLIMVLSFLFLN
【０２５８】
実施例１９：スペーサー（一重下線部）、ストップコドン（ボックス内）および制限酵素部位ＸｂａＩ、ＢｇｌＩＩ（二重下線部）を有するｃ−Ｍｙｃタグ
AGATCCGCAGAAGAACAGAAACTGATCTCAGAAGAGGATCTGTGATCTAGAAGATCT
【０２５９】
ｃ−ｍｙｃタグの翻訳後タンパク質:  RSAEEQKLISEEDL
【０２６０】
実施例２０
図２０は合成熱帯熱マラリア原虫ワクチンコンストラクトの配列を示す。図２１はｈＴＰＡ−ｈＭＩＰ３ａ−ｐｆＣＳＰ−ｍｙｃのＤＮＡ配列を示す。
【０２６１】
実施例２１
図２１（ｈＴＰＡ−ｈＭＩＰ３ａ−ｐｆＣＳＰ−ｍｙｃ）の核酸配列を含むプラスミドを含む医薬組成物がヒト対象に投与される。前記医薬組成物はまた、（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−１−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）と１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含むリポソームを含む。６か月の期間に２回、前記医薬組成物が前記ヒト対象に腹腔内注射、皮下注射または筋肉内注射により投与される。前記ヒト対象は、前記対象がマラリアになることを防ぐのに役立つスポロゾイト周囲タンパク質への免疫反応を発達させる。
【０２６２】
実施例２２
ＭＩＰ−３αに融合した乳癌抗原をコードする核酸配列を含むプラスミドおよび（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−１−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）と１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含むアジュバントを包む医薬組成物がヒト対象に投与される。６か月の期間に２回、前記医薬組成物が前記ヒト対象に腹腔内注射、皮下注射または筋肉内注射により投与される。前記対象は、前記対象が乳癌になることを防ぐのに役立つ乳癌抗原への免疫反応を発達させる。
【０２６３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、記載されてきたが、そのような実施形態は例示のみを目的として提供されていることは当業者に明らかである。当業者は、今では、本発明から外れることなく、多数の変形、変更および置換を思いつくであろう。本発明の実施にあたり、本明細書において記載される本発明の実施形態に対する様々な変更が用いられ得ることが理解されるものとする。以下の請求項が本発明の範囲を明らかにし、これらの請求項およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造がそれによって網羅されることが意図される。
【図１】
2013540700.tif 000010
【図２】
2013540700.tif 000011
【図３】
2013540700.tif 000012
【図４】
2013540700.tif 000013
【図５】
2013540700.tif 000014
【図６】
2013540700.tif 000015
【図７】
2013540700.tif 000016
【図８】
2013540700.tif 000017
【図９】
2013540700.tif 000018
【図１０】
2013540700.tif 000019
【図１１】
2013540700.tif 000020
【図１２】
2013540700.tif 000021
【図１３】
2013540700.tif 000022
【図１４】
2013540700.tif 000023
【図１５】
2013540700.tif 000024
【図１６】
2013540700.tif 000025
【図１７】
2013540700.tif 000026
【図１８】
2013540700.tif 000027
【図１９】
2013540700.tif 000028
【図２０−１】
2013540700.tif 000029
【図２０−２】
2013540700.tif 000030
【図２１】
2013540700.tif 000031
【配列表】
2013540700000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月9日(2013.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗原またはその断片およびＣＣＲ６受容体に結合する免疫細胞産物または前記免疫細胞産物の断片をコードする核酸配列であって、発現すると、前記の抗原またはその断片および免疫細胞産物またはその断片がポリペプチドとして発現される核酸配列、ならびに（ｂ）アジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗原またはその断片が癌抗原、アルツハイマー病抗原、またはウイルス、細菌、真菌もしくは寄生生物の抗原から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗原が（ｉ）熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）由来のスポロゾイト周囲タンパク質もしくはその断片である寄生生物抗原、（ｉｉ）ＨＥＲ２、ＢＲＣＡ１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＭＡＲＴ−Ｉ／ＭｅｌａｎＡ、前立腺特異的血清中抗原（ＰＳＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣＡ）、卵巣癌抗原（ＯＣＡ）、膵癌関連抗原（ＰａＡ）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−１８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮性ムチン（ＰＥＭ）、トムセン−フリードリッヒ（Ｔ）抗原、ｇｐＩＯＯ、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＤＫ−４、β−カテニン、ＭＵＭ−１、カスパーゼ−８、ＫＩＡＡ０２０５、ＨＰＶＥ７、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥ−１、ＤＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１２５、変異型ｐ２１ｒａｓ、変異型ｐ５３、ＨＰＶ１６  Ｅ７、ＲＣＣ−３．１．３、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−１１、ＧＡＧＥ−Ｉ、ＧＡＧＥ−６、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＴＦ、ｓＴｎ、ｇｐ７５、ＥＢＶ−ＬＭＰ１、ＥＢＶ−ＬＭＰ２、ＨＰＶ−Ｆ４、ＨＰＶ−Ｆ６、ＨＰＶ−Ｆ７、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＣＯ１７−１  Ａ、ＧＡ７３３、ｇｐ７２、ｐ−ＨＣＧ、ｇｐ４３、ＨＳＰ−７０、ｐ１７  ｍｅｌ、ＨＳＰ−７０、ｇｐ４３、ＨＭＷ、ＨＯＪ−１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−５５、ＮＹ−ＣＯＬ−２、ＨＯＭ−ＨＤ−３９７、ＨＯＭ−ＲＣＣ−１．１４、ＨＯＭ−ＨＤ−２１、ＨＯＭ−ＮＳＣＬＣ−１１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−２．４、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１１、メラノーマ特異ガングリオシド、ＴＡＧ−７２、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテインＭＺ２−Ｅ、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、短縮型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＧＭ−２およびＧＤ−２ガングリオシド、多型性上皮性ムチン、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、膵臓癌胎児性抗原、癌抗原１５−３、癌抗原１９−９、癌抗原５４９、癌抗原１９５もしくはそれらの断片から選択される癌抗原、または（ｉｉｉ）Ａ６８タンパク質、Ａβ４０タンパク質、Ａβ４２タンパク質もしくはそれらの断片から選択されるアルツハイマー抗原である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アジュバントがリポソーム、ビロソーム、細菌由来の産物、グラム陰性細菌由来の産物、エンドトキシン、コレステロール、脂肪酸、脂肪族アミン、パラフィン性オイル、植物性オイル、リポポリサッカリド、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、油性エマルジョン、または、ＭＦ５９、ＡＳＯ２、ＡＳＯ３もしくはＡＳＯ４から選択される水中油型エマルジョンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アジュバントが（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−Ｉ−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）とＩ，２−ジフィタノイル−，ｓ７２−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含むリポソームである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
制御性Ｔ細胞阻害剤をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
対象において免疫反応を誘発する方法であって、抗原またはその断片およびＣＣＲ６受容体に結合できる免疫細胞産物または前記免疫細胞産物の断片をコードする核酸配列であって、発現すると、前記の抗原またはその断片および免疫細胞産物またはその断片がポリペプチドとして発現される核酸配列を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法であり、そして、前記投与の後に免疫反応が前記対象において誘発される前記方法。
【請求項９】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αまたはその断片である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アジュバントを前記対象に投与することをさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記アジュバントがリポソーム、ビロソーム、細菌由来の産物、グラム陰性細菌由来の産物、エンドトキシン、コレステロール、脂肪酸、脂肪族アミン、パラフィン性オイル、植物性オイル、リポポリサッカリド、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、油性エマルジョン、または、ＭＦ５９、ＡＳＯ２、ＡＳＯ３もしくはＡＳＯ４から選択される水中油型エマルジョンである請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記アジュバントが（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−Ｉ−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）とＩ，２−ジフィタノイル−，ｓ７２−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含むリポソームである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗原またはその断片が癌抗原、アルツハイマー病抗原またはウイルス、細菌、真菌もしくは寄生生物の抗原から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
制御性Ｔ細胞阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗原が（ｉ）熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoeliie）由来のスポロゾイト周囲タンパク質もしくはその断片である寄生生物抗原、（ｉｉ）ＨＥＲ２、ＢＲＣＡ１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＭＡＲＴ−Ｉ／ＭｅｌａｎＡ、前立腺特異的血清中抗原（ＰＳＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣＡ）、卵巣癌抗原（ＯＣＡ）、膵癌関連抗原（ＰａＡ）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−１８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮性ムチン（ＰＥＭ）、トムセン−フリードリッヒ（Ｔ）抗原、ｇｐＩＯＯ、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＤＫ−４、β−カテニン、ＭＵＭ−１、カスパーゼ−８、ＫＩＡＡ０２０５、ＨＰＶＥ７、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥ−１、ＤＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１２５、変異型ｐ２１ｒａｓ、変異型ｐ５３、ＨＰＶ１６  Ｅ７、ＲＣＣ−３．１．３、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−１１、ＧＡＧＥ−Ｉ、ＧＡＧＥ−６、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＴＦ、ｓＴｎ、ｇｐ７５、ＥＢＶ−ＬＭＰ  １、ＥＢＶ−ＬＭＰ  ２、ＨＰＶ−Ｆ４、ＨＰＶ−Ｆ６、ＨＰＶ−Ｆ７、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＣＯ１７−１Ａ、ＧＡ７３３、ｇｐ７２、ｐ−ＨＣＧ、ｇｐ４３、ＨＳＰ−７０、ｐＩ７  ｍｅｌ、ＨＳＰ−７０、ｇｐ４３、ＨＭＷ、ＨＯＪ−１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−５５、ＮＹ−ＣＯＬ−２、ＨＯＭ−ＨＤ−３９７、ＨＯＭ−ＲＣＣ−１．１４、ＨＯＭ−ＨＤ−２１、ＨＯＭ−ＮＳＣＬＣ−１１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−２．４、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１１、メラノーマ特異ガングリオシド、ＴＡＧ−７２、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテインＭＺ２−Ｅ、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、短縮型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＧＭ−２およびＧＤ−２ガングリオシド、多型性上皮性ムチン、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、膵臓癌胎児性抗原、癌抗原１５−３、癌抗原１９−９、癌抗原５４９、癌抗原１９５もしくはそれらの断片から選択される癌抗原、または（ｉｉｉ）Ａ６８タンパク質、Ａβ４０タンパク質、Ａβ４２タンパク質もしくはそれらの断片から選択されるアルツハイマー抗原である請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）抗原またはその断片およびＣＣＲ６受容体に結合できる免疫細胞産物または前記免疫細胞産物の断片からなるタンパク質であって、前記抗原またはその断片が癌抗原、アルツハイマー病抗原またはウイルス、細菌、真菌もしくは寄生生物の抗原から選択されるタンパク質、ならびに（ｂ）アジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記免疫細胞産物がマクロファージ炎症性タンパク質３αである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗原が（ｉ）熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫またはネズミマラリア原虫（Plasmodium  yoelii）由来のスポロゾイト周囲タンパク質もしくはその断片である寄生生物抗原、（ｉｉ）ＨＥＲ２、ＢＲＣＡ１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＭＡＲＴ−Ｉ／ＭｅｌａｎＡ、前立腺特異的血清中抗原（ＰＳＡ）、扁平上皮癌抗原（ＳＣＣＡ）、卵巣癌抗原（ＯＣＡ）、膵癌関連抗原（ＰａＡ）、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−２、ＭＵＣ−３、ＭＵＣ−１８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多型性上皮性ムチン（ＰＥＭ）、トムセン−フリードリッヒ（Ｔ）抗原、ｇｐＩＯＯ、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＣＤＫ−４、β−カテニン、ＭＵＭ−１、カスパーゼ−８、ＫＩＡＡ０２０５、ＨＰＶＥ７、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥ−１、ＤＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１２５、変異型ｐ２１ｒａｓ、変異型ｐ５３、ＨＰＶ１６  Ｅ７、ＲＣＣ−３．１．３、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−１１、ＧＡＧＥ−Ｉ、ＧＡＧＥ−６、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＴＦ、ｓＴｎ、ｇｐ７５、ＥＢＶ−ＬＭＰ１、ＥＢＶ−ＬＭＰ２、ＨＰＶ−Ｆ４、ＨＰＶ−Ｆ６、ＨＰＶ−Ｆ７、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＣＯ  １７−１  Ａ、ＧＡ７３３、ｇｐ７２、ｐ−ＨＣＧ、ｇｐ４３、ＨＳＰ−７０、ｐＩ７  ｍｅｌ、ＨＳＰ−７０、ｇｐ４３、ＨＭＷ、ＨＯＪ−１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−５５、ＮＹ−ＣＯＬ−２、ＨＯＭ−ＨＤ−３９７、ＨＯＭ−ＲＣＣ−１．１４、ＨＯＭ−ＨＤ−２１、ＨＯＭ−ＮＳＣＬＣ−１１、ＨＯＭ−ＭＥＬ−２．４、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１１、メラノーマ特異ガングリオシド、ＴＡＧ−７２、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテインＭＺ２−Ｅ、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、短縮型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＧＭ−２およびＧＤ−２ガングリオシド、多型性上皮性ムチン、葉酸結合タンパク質ＬＫ２６、膵臓癌胎児性抗原、癌抗原１５−３、癌抗原１９−９、癌抗原５４９、癌抗原１９５もしくはそれらの断片から選択される癌抗原、または（ｉｉｉ）Ａ６８タンパク質、Ａβ４０タンパク質、Ａβ４２タンパク質もしくはそれらの断片から選択されるアルツハイマー抗原である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アジュバントがリポソーム、ビロソーム、細菌由来の産物、グラム陰性細菌由来の産物、エンドトキシン、コレステロール、脂肪酸、脂肪族アミン、パラフィン性オイル、植物性オイル、リポポリサッカリド、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、油性エマルジョン、または、ＭＦ５９、ＡＳＯ２、ＡＳＯ３もしくはＡＳＯ４から選択される水中油型エマルジョンである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記アジュバントが（±）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ビス（ｃｉｓ−９−テトラデセニルオキシ）−Ｉ−プロパンアミニウムブロミド（ＧＡＰ−ＤＭＯＲＩＥ）とＩ，２−ジフィタノイル−，ｓ７２−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰｙＰＥ）の混合物を含むリポソームである請求項１９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013540700.tif 000032
2013540700.tif 000033
2013540700.tif 000034
2013540700.tif 000035
2013540700.tif 000036
2013540700.tif 000037
2013540700.tif 000038
2013540700.tif 000039