(57)【要約】  本発明は、子宮頸部癌性病変検出のための自動式画像分析フレームワークである。本発明は、条件付きランダムフィールドを用いて、確率論的に領域特異的診断特徴を使用する。加えて、本発明は、二次元画像分析のためのウィンドウに基づく新規の能力評価手法を開示し、この手法は、画像位置ずれの本質的な問題に対処する。領域特異的な解剖学的特徴として、それぞれ異なる組織型に対応する画像領域が、臨床検査中の酢酸塗布の前後に撮られた子宮頸部画像から抽出される。各組織型の特有の光学的特性、および隣接する領域間の診断上の関係が、条件付きランダムフィールドモデルに取り入れられる。その出力は、組織重症度、および画像中の癌性組織の位置の両方についての情報をもたらす。
2013526930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織内(in tissues)の癌を検出および診断する方法であって、
前記組織の偏光(polarized)画像および非偏光(non-polarized)画像を取得するステップと、
前記画像を正規化して(normalizing)色変化(variation)および空間的(spatial)変化を明らかにする(account for)ステップと、
前記画像を位置合わせして(registering)組織変形(deformation)を補正する(correct)ステップと、
色情報およびテクスチャ(texture)情報を用いて前記画像から解剖学的特徴(anatomical feature)マップを生成するステップと、
前記解剖学的特徴マップに基づいて、別々の(different)組織型(tissue types)の前記画像内の領域を区別し(identifying)、それによって各領域が１つの組織型だけを有するステップと、
各領域内で、色および輝度(intensity)が均一な(homogeneous)サブ領域(sub-regions)を区分けする(segmenting)ステップと、
前記サブ領域のそれぞれから診断上関連する特徴(features)を抽出するステップであって、前記診断上関連する特徴が、酢酸白化(acetowhitening)特徴および異常血管(abnormal blood vessel)特徴からなる群から選択されるステップと、
前記サブ領域内の前記抽出された診断上関連する特徴、および隣接する領域の分類に基づく確率的依存度(probabilistic dependencies)に基づいて、前記サブ領域を正常または異常として分類するステップとを含む、方法。
【請求項２】
前記画像が酢酸前画像(pre-acetic acid images)および酢酸後画像(post-acetic acid images)を含み、酢酸白化のための、前記診断上関連する特徴を抽出するステップが、前記酢酸前画像のうちの少なくとも１つと、前記酢酸後画像のうちの少なくとも１つとの異なるカラーチャネル間で平均、標準偏差、エントロピーおよび比を計算することによって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記診断上関連する特徴を抽出するステップが、異常血管特徴に対して、線形回転構造化要素(linear rotating structuring element)および形態学的変換(morphological transformation)を適用することによって実施されて、モザイク現象(mosaicism)、斑点(punctation)、および非定型(atypical)血管パターンを、血管間の毛細血管間距離(intercapillary distance)、各血管のサイズ、および血管の密度(density)を抽出することによって自動的に検出する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
隣接するサブ領域の分類(classification)に対する確率的依存度を組み入れる(incorporates)条件付き(conditional)ランダムフィールド分類子(classifier)を用いて、それぞれのサブ領域内の組織を正常または異常として自動的に分類するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記組織が子宮頸部組織(cervical tissues)であり、前記識別するステップで前記組織型を扁平上皮(squamous epithelium)、円柱上皮(columnar epithelium)、子宮頸口(cervical os)、および移行部(transformation zone)として識別する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記画像が赤色、緑色および青色の可視光画像である。請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記画像が、酢酸前画像、酢酸後画像、経時変化(time course)酢酸白化画像、反射率(reflectance)画像および蛍光画像からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に医用画像に関し、より具体的には子宮頸部癌性病変の検出および診断のための自動式画像分析フレームワークに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、子宮頸癌に関連して開示されるが、多くの他の医学分野にも適用可能である。子宮頸癌は、早期検出により予防可能であるが、世界中の女性の癌症例の約１２％を依然として占めている（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、「Ｇｌｏｂａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｉｓｋｓ」、２００９年１２月、上記を参照により本明細書に組み込む）。このかなりの子宮頸癌症例数は主として、開発途上国における子宮頸癌予防プログラムの欠如に起因すると考えられる。パパニコロウ（パップ）スミアなどの子宮頸癌予防プログラムが、子宮頸癌の発生率および死亡率の低減に有効であるにもかかわらず、開発途上国では、これらのプログラムを実施するために必要な最新式の試験所機材、高度な訓練を受けた人員、および財源が欠如していることが多い（Ｒ．Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ、Ａ．Ｍ．Ｂｕｄｕｋｈ、およびＲ．Ｒａｊｋｕｍａｒ、「Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｌｏｗ−ａｎｄ  ｍｉｄｄｌｅ−ｉｎｃｏｍｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ７９、９５４〜９６２頁、２００１年、Ｈ．Ｓ．Ｃｒｏｎｊｅ、「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ８４［２］、１０１〜１０８頁、２００４年、ならびにＡ．Ｂａｔｓｏｎ、Ｆ．Ｍｅｈｅｕｓ、およびＳ．Ｂｒｏｏｋｅ、「Ｃｈａｐｔｅｒ  ２６：Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｆｉｎａｎｃｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＰＶ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｖａｃｃｉｎｅ  ２４、２１９〜２２５頁、２００６年、上記を参照により本明細書に組み込む）。費用効果が高い子宮頸癌検診解決策がないことで、子宮頸癌は、開発途上国の女性の間で癌関連死の主因にとどまっている。
【０００３】
この問題に対処するために、費用効果が高い代替の子宮頸癌検診方法が研究されており（Ｌ．Ｄｅｎｎｙ、Ｌ．Ｋｕｈｎ、Ａ．Ｐｏｌｌａｃｋ、Ｈ．Ｗａｉｎｗｒｉｇｈｔ、およびＴ．Ｗｒｉｇｈｔ、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ−ｐｏｏｒ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  ８９（４）、８２６〜８３３頁、２０００年、Ｔ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ  Ｊｒ、Ｍ．Ｍｅｎｔｏｎ、Ｊ．Ｆ．Ｍｙｒｔｌｅ、Ｃ．Ｃｈｏｗ、およびＡ．Ｓｉｎｇｅｒ、「Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ、ｄｉｒｅｃｔ  ｖｉｓｕａｌ  ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｖｉｓｕａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ）．Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ７」、Ａｃｔａ  Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａ  ４６（５）、７９３〜８００頁、２００２年、Ｊ．Ｂｅｎａｖｉｄｅｓ、Ｓ．Ｃｈａｎｇ、Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、およびＭ．Ｆｏｌｌｅｎ、「Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  １１（１０）、１２２３〜１２３６頁、２００３年、Ｓ．Ｊ．Ｇｏｌｄｉｅ、Ｌ．Ｇａｆｆｉｋｉｎ、Ｊ．Ｄ．Ｇｏｌｄｈａｂｅｒ−Ｆｉｅｂｅｒｔ、Ａ．Ｇｏｒｄｉｌｌｏ−Ｔｏｂａｒ、Ｃ．Ｌｅｖｉｎ、Ｃ．Ｍａｈｅ、およびＴ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ、「Ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ−ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｆｉｖｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５３（２０）、２１５８頁、２００５年、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、Ｏ．Ｍｏｒａｌｅｓ、Ｊ．Ｈｏｒｎａ、Ｊ．Ｐａｒｉｏｎａ、Ｊ．Ｍａｎｒｉｑｕｅ、Ｊ．Ｒｕｂｉ？ｓ、ａｎｄ  Ｒ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、「Ｖｉｓｕａｌ  ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ」、Ｒｅｖｉｓｔａ  ｐａｎａｍｅｒｉｃａｎａ  ｄｅ  ｓａｌｕｄ  ｐｕｂｌｉｃａ  １７、１〜５頁、２００５年、Ｄ．Ｒｏｂｌｙｅｒ、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、Ｉ．Ａｄｅｗｏｌｅ、およびＭ．Ｆｏｌｌｅｎ、「Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｎａｔｉｏｎｓ：Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｎｉｇｅｒｉａ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０７（１Ｓ）、９４〜９７頁、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「���ｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、ならびにＮ．Ｔｈｅｋｋｅｋ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｏｂｌｅｍ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ８（９）、７２５頁、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、また多大な努力が、自動式画像分析技法を用いるデジタルコルポスコピーに注がれてきた（Ｗ．Ｅ．Ｃｒｉｓｐ、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ａ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｅ：ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １６２（６）、１４９１頁、１９９０年、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ｒ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：ｂａｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８２（５）、８６９頁、１９９３年、Ｍ．Ｉ．Ｓｈａｆｉ、Ｊ．Ａ．Ｄｕｎｎ、Ｒ．Ｃｈｅｎｏｙ、Ｅ．Ｊ．Ｂｕｘｔｏｎ、Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＤ．Ｍ．Ｌｕｅｓｌｅｙ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ、ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １０１（３）、２３４頁、１９９４年、Ｐ．Ｍ．Ｃｒｉｓｔｏｆｏｒｏｎｉ、Ｄ．Ｇｅｒｂａｌｄｏ、Ａ．Ｐｅｒｉｎｏ、Ｒ．Ｐｉｃｃｏｌｉ、Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｔｚ、およびＧ．Ｌ．Ｃａｐｉｔａｎｉｏ、「Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８５、１０１１頁、１９９５年、Ｑ．Ｊｉ、Ｊ．Ｅｎｇｅｌ、およびＥ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｔｅｘｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｘ  ｌｅｓｉｏｎｓ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １９（１１）、１１４４〜１１４９頁、２０００年、Ｅ．Ｄ．Ｄｉｃｋｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｄｏｌｌ、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｉｕ、およびＤ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｉｓｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇｅｎｉｔａｌ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ５（３）、１４４頁、２００１年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｉｍａｇｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｉｎ  ＰＡＣＳ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  １７ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９８〜３０３頁、２００４年、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｊ．Ｌ．Ｂｅｎｅｄｅｔ、Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ｅｈｌｅｎ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｊ．Ｍａｔｉｓｉｃ、Ｄ．Ｖａｎ  Ｎｉｅｋｉｒｋ、およびＥ．Ｎ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ、「Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９９（３Ｓ）、６７〜７５頁、２００５年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｌｏｎｇ、Ｓ．Ａｎｔａｎｉ、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｅｐｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｇｒａｍｓ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６１４４、１５４９〜１５５６頁、２００６年、Ｗ．Ｌｉ  およびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４２９２、６２７頁、２００６年、Ｗ．Ｌｉ、Ｊ．Ｇｕ、Ｄ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６５１４、６５１４２Ｐ−１頁、（２００７）、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、Ｗ．Ｌｉ、Ｓ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ、Ｕ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｏｙａｍａ、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、「Ｕｓｉｎｇ  ａｃｅｔｏｗｈｉｔｅ  ｏｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、ｖｏｌ．１４、０１４０２０頁、２００９年、ならびにＨ．Ｇ．Ａｃｏｓｔａ−Ｍｅｓａ、Ｎ．Ｃｒｕｚ−Ｒａｍｉｒｅｚ、およびＲ．Ｈｅｒｍａｎｄｅｚ−Ｊｉｍｅｎｅｚ、「Ａｃｅｔｏ−ｗｈｉｔｅ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｋ−ＮＮ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９（９）、７７８〜７８４頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【０００４】
多くの研究で、癌および前癌の画像に基づく診断によるデジタルコルポスコピーが、従来のコルポスコピーを改善し、さらにはそれに取って代わる可能性を有することが示されている。デジタル画像分析によって実現される安定した正確な診断により、経験の少ない医師が専門コルポスコピー医と同等の標準治療を行えるようになる可能性がある。１９９０年代初めに、いくつかの研究で、コルポスコピー画像を自動的に分析するためにデジタル画像処理技法を使用することの実現可能性が示された（Ｗ．Ｅ．Ｃｒｉｓｐ、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ａ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｅ：ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １６２（６）、１４９１頁、１９９０年、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ｒ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：ｂａｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８２（５）、８６９頁、１９９３年、Ｍ．Ｉ．Ｓｈａｆｉ、Ｊ．Ａ．Ｄｕｎｎ、Ｒ．Ｃｈｅｎｏｙ、Ｅ．Ｊ．Ｂｕｘｔｏｎ、Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＤ．Ｍ．Ｌｕｅｓｌｅｙ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ、ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １０１（３）、２３４頁、１９９４年、ならびにＰ．Ｍ．Ｃｒｉｓｔｏｆｏｒｏｎｉ、Ｄ．Ｇｅｒｂａｌｄｏ、Ａ．Ｐｅｒｉｎｏ、Ｒ．Ｐｉｃｃｏｌｉ、Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｔｚ、およびＧ．Ｌ．Ｃａｐｉｔａｎｉｏ、「Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８５、１０１１頁、１９９５年、上記を参照により本明細書に組み込む）。これら初期の研究では、診断画像の分析は、主として専門コルポスコピー医による定性的画像評価に依拠し、限定された定量的分析となった。
【０００５】
これらの初期の原理証明報告以来、自動化アルゴリズムが、医療提供者（医師）が介在する必要性を最小限にするという目標で設計されてきた（Ｅ．Ｄ．Ｄｉｃｋｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｄｏｌｌ、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｉｕ、およびＤ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｉｓｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇｅｎｉｔａｌ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ５（３）、１４４頁、２００１年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｉｍａｇｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｉｎ  ＰＡＣＳ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  １７ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９８〜３０３頁、２００４年、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｊ．Ｌ．Ｂｅｎｅｄｅｔ、Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ｅｈｌｅｎ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｊ．Ｍａｔｉｓｉｃ、Ｄ．Ｖａｎ  Ｎｉｅｋｉｒｋ、およびＥ．Ｎ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ、「Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９９（３Ｓ）、６７〜７５頁、２００５年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｌｏｎｇ、Ｓ．Ａｎｔａｎｉ、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｅｐｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｇｒａｍｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６１４４、１５４９〜１５５６頁、２００６年、Ｗ．Ｌｉ、Ｊ．Ｇｕ、Ｄ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  ６５１４、６５１４２Ｐ−頁、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅ���ｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、Ｗ．Ｌｉ、Ｓ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ、Ｕ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｏｙａｍａ、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、「Ｕｓｉｎｇ  ａｃｅｔｏｗｈｉｔｅ  ｏｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０１４０２０頁、２００９年、Ｈ．Ｇ．Ａｃｏｓｔａ−Ｍｅｓａ、Ｎ．Ｃｒｕｚ−Ｒａｍｉｒｅｚ、およびＲ．Ｈｅｒｍａｎｄｅｚ−Ｊｉｍｅｎｅｚ、「Ａｃｅｔｏ−ｗｈｉｔｅ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｋ−ＮＮ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９（９）、７７８〜７８４頁、２００９年、Ｗ．Ｌｉ、Ｒ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｓ．Ｎｉｅ、Ｙ．Ｘｉｅ、Ｍ．Ｅｌｄｒｅｄ、およびＪ．Ｏｙａｍａ、「Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｒｙ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ７２６３、７２６３０３頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【０００６】
Ｄｉｃｋｍａｎ他により（Ｅ．Ｄ．Ｄｉｃｋｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｄｏｌｌ、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｉｕ、およびＤ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｉｓｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇｅｎｉｔａｌ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ５（３）、１４４頁、２００１年、上記を参照により本明細書に組み込む）、人の視覚のコンピュータシミュレーションを使用して、子宮頸部画像から子宮頸癌および前兆を検出することが研究された。これら研究者は、正常な画像と異常な画像を識別するように視覚システムを訓練し、８つの画像だけの非常に小さなデータセットでのＣＩＮ３の検出において、１００％の診断感度および９８％の特性を実証した。
【０００７】
ＧｏｒｄｏｎおよびＬｉにより（Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｉｍａｇｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｉｎ  ＰＡＣＳ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  １７ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９８〜３０３頁、２００４年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｌｏｎｇ、Ｓ．Ａｎｔａｎｉ、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、ａｎｄ  Ｈ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｅｐｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｇｒａｍｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６１４４、１５４９〜１５５６頁、２００６年、ならびにＷ．Ｌｉ、Ｊ．Ｇｕ、Ｄ．Ｆｅｒｒｉｓ、Ａ．Ｐｏｉｒｓｏｎ「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６５１４、６５１４２Ｐ−１頁、２００７年、上記を参照により本明細書に組み込む）、円柱上皮、扁平上皮、子宮頸管内管、および移行部などの子宮頸部の解剖学的領域を色の強度値に基づいて区分けする画像分析アルゴリズムが開発された。その研究では、子宮頸部の解剖学的形態を正確に区分けすることの可能性があることが示された。しかし、その研究は、組織の種類と他の診断上の特徴との間の空間関係を組み入れていなく、またそのアルゴリズムの診断精度を報告していない。
【０００８】
Ｌｉ他により（Ｗ．Ｌｉ、Ｓ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ、Ｕ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｏｙａｍａ、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、「Ｕｓｉｎｇ  ａｃｅｔｏｗｈｉｔｅ  ｏｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０１４０２０頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化不透明度指数を用いるコンピュータ支援診断システムが設計され、８８％の診断感度および８４％の特性という患者に基づく診断結果の報告があった。
【０００９】
同様にＰａｒｋ他により（Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、ならびにＳ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、ａｎｄ  Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化に基づく統計的特徴を用いた診断画像分析フレームワークが設計されて、患者に基づいた診断能力と画像に基づいた診断能力の両方が報告された。その結果によれば、患者に基づく手法では７９％の診断感度および８８％の特性が示され、画像に基づく手法では８２％の診断感度および７３％の特性が示された。
【００１０】
しかし、これらの現在報告されている診断アルゴリズムは、子宮頸部の生物学を完全には利用していない。そうしないで、これらの技法は領域特異的というよりむしろ一般的であり、特定の組織の、この場合には子宮頸部の組織の、特有の光学的特徴を利用するようには適合されていない。画像分析の診断能力は、子宮頸部の癌特異的（領域特異的）特徴をアルゴリズム設計に取り入れることによって大幅に向上させることができる。例えば、子宮頸癌は主に、１つまたは複数の発癌性型のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が子宮頸部の移行部の化生上皮に感染することによって引き起こされることが知られている（Ｄ．Ａ．Ｅｌｓｏｎ、Ｒ．Ｒ．Ｒｉｌｅｙ、Ａ．Ｌａｃｅｙ、Ｇ．Ｔｈｏｒｄａｒｓｏｎ、Ｆ．Ｊ．Ｔａｌａｍａｎｔｅｓ、およびＪ．Ｍ．Ａｒｂｅｉｔ、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｚｏｎｅ  ｔｏ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０（５）、１２６７頁、２０００年、上記を参照により本明細書に組み込む）。加えて、いくつかの報告では（例えば下記参照、Ｉ．Ｍ．Ｏｒｆａｎｏｕｄａｋｉ、Ｇ．Ｃ．Ｔｈｅｍｅｌｉｓ、Ｓ．Ｋ．Ｓｉｆａｋｉｓ、Ｄ．Ｈ．Ｆｒａｇｏｕｌｉ、Ｊ．Ｇ．Ｐａｎａｙｉｏｔｉｄｅｓ、Ｅ．Ｍ．Ｖａｚｇｉｏｕｒａｋｉ、およびＥ．Ｅ．Ｋｏｕｍａｎｔａｋｉｓ、「Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９６（１）、１１９〜１３１頁、２００５年、ならびにＪ．Ｍｉｒｋｏｖｉｃ、Ｃ．Ｌａｕ、Ｓ．ＭｃＧｅｅ、Ｃ．Ｃ．Ｙｕ、Ｊ．Ｎａｚｅｍｉ、Ｌ．Ｇａｌｉｎｄｏ、Ｖ．Ｆｅｎｇ、Ｔ．Ｄａｒｒａｇｈ、Ａ．ｄｅ  Ｌａｓ  Ｍｏｒｅｎａｓ、およびＣ．Ｃｒｕｍ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０４４０２１頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）、組織型間の組織構造の違いにより、それぞれの組織型で異なる光学的特性が生じることが示された。また、子宮頸部の移行部の円柱組織が付近の扁平上皮組織と分光学的に異なること、またこれらの解剖学的な違いが分光学的診断パラメータに直接影響を及ぼすことも報告された（Ｊ．Ｍｉｒｋｏｖｉｃ、Ｃ．Ｌａｕ、Ｓ．ＭｃＧｅｅ、Ｃ．Ｃ．Ｙｕ、Ｊ．Ｎａｚｅｍｉ、Ｌ．Ｇａｌｉｎｄｏ、Ｖ．Ｆｅｎｇ、Ｔ．Ｄａｒｒａｇｈ、Ａ．ｄｅ  Ｌａｓ  Ｍｏｒｅｎａｓ、およびＣ．Ｃｒｕｍ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０４４０２１頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。さらに、１つの研究では、酢酸白化反応曲線には扁平上皮組織、円柱組織、���よび移行部でそれぞれ異なる減衰があることが示された（Ｉ．Ｍ．Ｏｒｆａｎｏｕｄａｋｉ、Ｇ．Ｃ．Ｔｈｅｍｅｌｉｓ、Ｓ．Ｋ．Ｓｉｆａｋｉｓ、Ｄ．Ｈ．Ｆｒａｇｏｕｌｉ、Ｊ．Ｇ．Ｐａｎａｙｉｏｔｉｄｅｓ、Ｅ．Ｍ．Ｖａｚｇｉｏｕｒａｋｉ、およびＥ．Ｅ．Ｋｏｕｍａｎｔａｋｉｓ、「Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９６（１）、１１９〜１３１頁、２００５年、上記を参照により本明細書に組み込む）。これらの研究および報告は、子宮頸癌検出アルゴリズムの能力を、組織型情報を組み入れることによって改善できることを示唆している。
【００１１】
以前に報告された方法ではまた、診断上の諸特徴間の空間関係が考慮されていなかった。例えば、コルポスコピーの教科書に教示されているように（下記参照、Ｂ．Ｓ．Ａｐｇａｒ、Ｂｒｏｔｚｍａｎ，Ｇ．Ｌ．およびＳｐｉｔｚｅｒ，Ｍ．、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２００２年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化およびモザイク現象があることは、子宮頸部新生物（子宮頸癌、または子宮頸部の細胞の異常増殖）の可能性が高いことを示す。子宮頸部画像の諸特徴間のこれらの関係により、診断上価値のある情報が、特徴自体によって得られる情報に加えて得られる。
【００１２】
以前の研究のほとんどではまた、画像に基づく診断能力評価方法も欠如している。研究のいくつかでは、患者に基づく診断感度および特性が用いられた。患者に基づく能力分析では、患者ごとに陽性および陰性の癌予測を正確に行うためのアルゴリズムの能力を判定する。しかし、患者に基づく能力分析では、癌性の組織を包含する画像領域（異常部位）を正しく突き止めるアルゴリズムの能力を評価しない。異常部位を正確に突き止めることができれば、外科的切除の大きさを縮小することができ、ひいては患者の不快感が低減する。同様に、異常部位を正確に検出することが、生検の位置を正確に特定する助けになりうる。したがって、自動式画像分析の適切な診断能力測定では、患者を診断するためのアルゴリズムの能力だけでなく、異常部位を特定するためのアルゴリズムの能力も評価すべきである。
【００１３】
以下の特許および特許出願は、本発明の分野に関連すると考えることができる。
参照により本明細書に組み込む、Ｚａｈｌｅｒ他の米国特許第６２３６８８１号は、例えば子宮頸部および膀胱の組織の疾病を非薬剤活性化画像診断するためのリアルタイム検出アルゴリズムを用いたコンピュータ化装置を開示している。
【００１４】
参照により本明細書に組み込む、Ｕｔｚｉｎｇｅｒ他の米国特許第６７６６１８４号は、組織のマルチスペクトル画像を生成する方法および装置を開示している。マルチスペクトル画像は、子宮頸癌を検出および診断などする状況で診断ツールとして使用することができる。この発明を利用する装置は、内視鏡およびコルポスコープを含む。
【００１５】
参照により本明細書に組み込む、Ｓｃｈｏｍａｃｋｅｒ他の米国特許第６９３３１５４号は、組織試料に化学薬品を加えた後の最適時間内に得られたスペクトルデータおよび／または画像を使用して、組織試料の健康状態などの特性を判定する方法を提示している。
【００１６】
参照により本明細書に組み込む、Ｃｌｕｎｅ他の米国特許第７１８７８１０号は、一連の画像の中の少なくとも２つの画像間の、少なくとも一部には試料の移動による、位置ずれに対する補正値を決定する方法を提示している。この方法は、例えば、診断手順における生物学的組織の一連の画像の処理および分析で適用される。この発明はまた、試料の一連の画像中の少なくとも２つの画像間の位置ずれの補正を検証する方法も提示している。この方法は、位置ずれの補正が試料の動きを正確に明らかにしているかどうかを判断する際に適用することができる。
【００１７】
参照により本明細書に組み込む、Ｌａｎｇｅ他の米国特許第７６６４３００号は、コア処理システムからなる子宮頸癌コンピュータ支援診断（ＣＡＤ）システムを開示しており、このコア処理システムは、子宮頸部から得られたデータを解剖学的に分析し、組織および患者の診断を行うと共に、検査の妥当性を提示する。
【００１８】
参照により本明細書に組み込む、Ｓａｍｍａｋ他の米国特許出願公開第２００６／００３９５９３号は、細胞構造の特性を判定する方法およびシステムを開示している。この方法は、非浸襲的、非撹乱的、自動化可能、および定量的な方法を含み、幹細胞、胚、および卵細胞などの細胞検査に適用することができる。
【００１９】
参照により本明細書に組み込む、Ｂａｌａｓの米国特許出願公開第２００８／００３９７２０号は、組織の光学的特性に基づいて一定期間にわたり動的光学曲線のデータを生成するステップと、動的光学パラメータの値を決定するステップとを含む、組織特性を決定するための定量的方法を開示している。動的光学パラメータの値は、組織の構造的または機能的特性および／または病理学的状態と関連していることが知られている動的光学パラメータの参照値と比較される。この比較に基づいて、組織の構造的または機能的特性および／または病理学的状態が決定される。この方法は、新生物および／またはＨＰＶ感染を診断および／または段階付ける、かつ／または組織試料中の細胞の核と細胞質の比を計算するのに使用される。
【００２０】
参照により本明細書に組み込む、Ｓｕｌｉｇａ他の米国特許出願公開第２００８／０１０１６７８号は、乏しいまたは限られたデータによって特徴付けられた画像のクラスター化を行う、マルコフ確率場（ＭＲＦ）に基づく技法を開示している。提案されている方法は統計的分類モデルであり、画像画素の統計的情報および前後関係の情報の記述に基づいて画像画素に標識する。Ｋ平均法クラスター化手法の定義が起源である画素統計を評価することは別として、このモデルは、画素とその標識（前後関係）の間の空間依存についての記述によって分析を拡張し、それによって、純粋なＫ平均法クラスター化の結果に対する区分出力の不均質性が低減することになる。
【００２１】
参照により本明細書に組み込む、Ｌｉ他の米国特許出願公開第２００９／００３４８２４号は、癌性病変を周囲の組織から区別する方法を開示しており、この方法は、子宮頸部の酢酸前画像および酢酸後画像の酢酸白化領域から不透明度パラメータを抽出することを含む。
【００２２】
参照により本明細書に組み込む、Ｂａｌａｓ他の米国特許出願公開第２００９／０２５３９９１号は、組織、非定型性、異形成、新生物、および癌の発達中に上皮組織の生化学的および／または機能的特性に生じる変化を生体内で非浸襲的に早期に検出する、およびこれらの変化の段階をマッピングするための方法および装置を開示している。
【００２３】
参照により本明細書に組み込む、Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ他の米国特許出願公開第２０１０／００２７８６３号は、子宮頸部デジタル画像中の非定型血管を検出する方法を開示している。
【００２４】
参照により本明細書に組み込む、Ｌｉ他の米国特許出願公開第２０１０／００９２０６４号は、子宮頸部組織を疾病の証拠なし、低度の異形成、高度の異形成、または癌に分類できるように、テクスチャ領域のサイズ判定、不透明度パラメータ、酢酸白化領域のサイズ、粗い斑点および細かい斑点の数、粗いモザイクおよび細かいモザイクのサイズ、非定型血管の数および人口統計学データを含む群から選択された分類子を連続的に適用することによって子宮頸部組織を分類する、ルールベース教師なし処理を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明は、以前の研究、報告、および開発の不足点に対処する子宮頸部新生物検出のための新規な自動式領域特異的画像分析方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
第１に、子宮頸部組織に特異的な特徴（領域特異的特徴）が、前処理および画像区分から最後の分類段階まで、提案する方法のすべての段階で利用される。この設計は、次の２つの重要な臨床所見に基づいている。すなわち（１）ほとんどの子宮頸部の前癌および癌は、子宮頸部の移行部で発生し（Ａ．ＳｔａｆｌおよびＲ．Ｆ．Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ４１（２）、１６８頁、１９７３年、上記を参照により本明細書に組み込む）、（２）組織の光学的特性は、組織の型との相関関係において変化する。本発明では、子宮頸部の前癌が主に子宮頸部の移行部に発生するという知識を取り入れるのに解剖学的特徴マップを使用する。
【００２７】
第２に、各組織型、およびそれらの空間関係と関係付けられた診断特徴が、条件付きランダムフィールド（Conditional Random Field）（ＣＲＦ）の理論に基づく子宮頸部画像分析フレームワークを用いて利用される。（例えば下記参照、Ｊ．  Ｌａｆｆｅｒｔｙ、Ａ．ＭｃＣａｌｌｕｍ、およびＦ．  Ｐｅｒｅｉｒａ、「Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄｓ：Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａ」、Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２８２〜２８９頁、２００１年、ならびにＨ．  Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、Ｓ．  Ｐｅｌｅｄ、Ｓ．、Ｇ．  Ｏｚ、およびＮ．  Ｋｉｒｙａｔｉ、「ＭＲＩ  Ｉｎｔｅｒ−ｓｌｉｃｅ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｕｐｅｒ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」、Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｅ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  −Ｍ１ＣＣＡＩ  ２００１  ２２０８、１２０４〜１２０６頁、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）。ＣＲＦは確率的フレームワークであり、標識シーケンスおよび観察シーケンスの両方にわたる結合分布を定義することによってではなく、ある特定の観察シーケンスを与えられれば、標識シーケンスにわたる条件付き確率分布を定義することによって、構造化データを標識および区分けするために使用される。本発明では、ＣＲＦのいわゆるマルコフ性が、隣接する組織および別々の組織型の間の特徴的な関係を確率論的にモデル化する。ＣＲＦモデルはまた、隣接する組織に対する癌細胞の拡散挙動を特徴付ける。さらに、本発明で使用されるＣＲＦモデルは、蛍光画像および狭帯域画像などの複数の子宮頸癌画像化モダリティに修正なしで同時に対応することができる。やはり修正なしで、本発明は、経時的酢酸白化減衰シーケンスにおいて任意の数の画像からの情報を分析することができる。
【００２８】
第３に、本発明は、酢酸白化および血管構造の両方と関係付けられた統計的諸特徴を取り入れる。以前の手法では、酢酸白化特徴だけを使用していた。酢酸白化および血管の特徴を用いることで、酢酸白化とモザイクの両方が存在することが子宮頸部新生物の可能性が高いことを示すなどの、以前に報告された関係を利用する。
【００２９】
最後に、子宮頸部画像中で異常部位を特定するために、本発明は、診断感度および特性の尺度に基づいたウィンドウに基づく能力評価を開示する。異常画像領域を特定するこの方法の安定性は、グランドトゥルースとして病理組織診断を用いて、専門コルポスコピー医アノテーションと比較される。本発明者が知る限り、また信じる限り、この方法は、異常画像領域を特定するアルゴリズムの能力を明確に判定するための、最初に報告された方法である。
【００３０】
したがって、本発明は、組織内の癌を検出および診断する方法を含み、この方法は、組織の偏光画像および非偏光画像を取得するステップと、画像を正規化して色変化および空間的変化を明らかにするステップと、画像を位置合わせして組織変形を補正するステップと、色情報およびテクスチャ情報を用いて画像から解剖学的特徴マップを生成するステップと、解剖学的特徴マップに基づいて、別々の組織型の画像内の領域を区別する（その結果、各領域が１つの組織型だけを有することになる）ステップと、各領域内で、色および輝度が均一なサブ領域を区分けするステップと、サブ領域のそれぞれから診断上関連する特徴を抽出する（診断上関連する特徴が、酢酸白化特徴および異常血管特徴からなる群から選択される）ステップと、サブ領域内の前記抽出された診断上関連する特徴、および隣接する領域の分類に基づく確率的依存度に基づいて、サブ領域を正常または異常として分類するステップとを含む。
【００３１】
本発明はまた、酢酸白化の診断上関連する特徴を、酢酸前画像と酢酸後画像の異なるカラーチャネル間で平均、標準偏差、エントロピーおよび比を計算することによって抽出するステップを含む。
【００３２】
本発明はまた、異常血管特徴を、線形回転構造化要素および形態学的変換を適用することによって抽出して、モザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを、血管間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度を抽出することによって自動的に検出するステップを含む。
【００３３】
本発明はさらに、隣接するサブ領域の分類に対する確率的依存度を組み入れる条件付きランダムフィールド分類子を用いて、それぞれのサブ領域内の組織を正常または異常として自動的に分類するステップを含む。
【００３４】
本発明は、好ましくは、組織が子宮頸部組織であり、識別するステップで組織型を扁平上皮、円柱上皮、子宮頸口、および移行部として識別する場合に実践される。
本発明は、好ましくは、画像が赤色、緑色および青色の可視光画像である場合に実践される。
【００３５】
画像は、酢酸前画像、酢酸後画像、経時変化酢酸白化画像、反射率画像および蛍光画像とすることができる。
開示された診断手法は、従来のコルポスコピーを補助する、またはそれに取って代わる可能性を有する。その設計はまた、任意の数および種類の画像を入力として受け入れる能力がある。特に子宮頸癌適用例では、その入力は、酢酸前画像および酢酸後画像、経時的酢酸白化減衰画像、ならびに蛍光画像を任意の数および組合せで含みうる。これらの追加の画像およびモダリティは当然、何も修正を必要とせずに、本発明の提案された諸実施形態に組み込まれる。さらに、一般化されたフレームワークは、それだけには限らないが、皮膚癌、口腔癌、大腸癌を含む他の癌に適用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】組織入力データ、画像入力データ、コルポスコピー・アノテーションおよび組織病理学アノテーションと、画像前処理、画像区分、診断特徴抽出、診断画像分類、および能力分析の各ステップとによる、子宮頸癌検出および診断のための自動式画像分析フレームワークを示す図である。
【図２】子宮頸部の扁平上皮（１０１）、円柱上皮（１０２）、移行部（１０３）および子宮頸口（１０４）の解剖学的特徴を示す図である。
【図３】図３（ａ）は、画像情報を用いたクラスター化の結果を示す図である。            図３（ｂ）は、画像情報を用いないクラスター化の結果を示す図である。
【図４】図４（ａ）は、組織情報を用いたクラスター化結果のデーヴィス−ボールディン（Davies-Bouldin）（ＤＢ）指数のボックスプロットを示す図である。            図４（ｂ）は、組織情報を用いないクラスター化結果のデーヴィス−ボールディン（ＤＢ）指数のボックスプロットを示す図である。
【図５】酢酸白化（２０１）、斑点（２０２）、モザイク（２０３）および異型血管（２０４）の診断上関連する特徴を示す図である。
【図６】ｎ個の異なる特徴ｆ１、ｆ２、ｆ３、．．．ｆｎに対し特徴関数（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４）を利用する、扁平上皮（１０１）、円柱上皮（１０２）、移行部（１０３）および子宮頸口（１０４）の４つの異なる細胞型による４つのクラスターケース（Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４）のＣＲＦ（条件付きランダムフィールド）分類子設計を示す図である。
【図７】図７（ａ）は、子宮頸部からのループ式電気焼灼切除法（ＬＥＥＰ）による病理組織診断スライドの位置を点ＡからＢで指す、偏光白色照明子宮頸部画像である。            図７（ｂ）は、図７（ａ）の点ＡからＢの間の病理組織診断スライドを示す図である。挿入図は、著しく異なる組織構造を呈する組織表面の拡大部分を表示する。
【図８】図８（ａ）は、扁平上皮組織からの酢酸白化信号の減衰曲線を示す図である。            図８（ｂ）は、円柱上皮組織からの酢酸白化信号の減衰曲線を示す図である。
【図９】図９（ａ）は、開示されたアルゴリズムの第１の被験者に対する結果を、酢酸白化部位抽出が専門コルポスコピー医によって行われた、図９（ｃ）に示す対応するコルポスコピー・アノテーションと比較する図である。            図９（ｂ）は、本発明の第２の被験者に対する結果を、酢酸白化部位抽出が専門コルポスコピー医によって行われた、図９（ｄ）に示す対応するコルポスコピー・アノテーションと比較する図である。
【図１０】図１０（ａ）は、子宮頸部画像上に重ねられた、図１１（ａ）と異なる被験者に対する病理組織診断グランドトゥルース・アノテーションを示す図である。生体内原位置部位に高度の新生物または細胞腫がある部位が白線で示されている。              図１０（ｂ）は、専門コルポスコピー医によって行われたコルポスコピー・アノテーションを示す図である。              図１０（ｃ）は、本発明の結果を示す図である。
【図１１】図１１（ａ）は、子宮頸部画像上に重ねられた、図１０（ａ）と異なる被験者に対する病理組織診断グランドトゥルース・アノテーションを示す図である。生体内原位置部位に高度の新生物または細胞腫がある部位が白線で示されている。              図１１（ｂ）は、コルポスコピー医によって行われたコルポスコピー・アノテーションを示す図である。図１１（ｂ）の被験者は、専門コルポスコピー医により正常と考えられて、コルポスコピー・アノテーションがない結果になっている。              図１１（ｃ）は、本発明の結果を示す図である。
【図１２】図１２（ａ）は、専門コルポスコピー医による診断結果の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す図である。              図１２（ｂ）は、開示された診断画像分析フレームワークによる診断結果の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書で提示される本発明の現在好ましい実施形態では、子宮頸癌の検出および診断のための、図１に概略的に示された自動式画像分析フレームワークを開示する。このフレームワークは、高品質の臨床子宮頸部画像データ、ならびにコルポスコピーおよび病理組織診断アノテーションの形の組織データを得るために、高解像度計測設備を使用する。診断画像分析フレームワークは一連の画像分析ステップからなり、画像処理、画像区分、診断特徴抽出、および診断画像評価が順次適用される。最終ステップでは、診断画像分析出力の能力分析が適用される。
計測設備およびデータ
計測設備
子宮頸癌検出および診断フレームワークの開発の際に使用された画像データは、子宮頸部画像およびそれに続く光学的分析結果の取得を特に目的として設計されたデジタル撮像デバイスを用いて、コルポスコピー医によって取得された。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態では、デジタル撮像デバイスは、２つの高解像度１４メガ画素ＲＧＢカラーデジタルカメラ（例えば、Ｋｏｄａｋ、ＤＣＳ  Ｐｒｏ  ＳＬＲ／ｎ）、およびファイバ導波光源アセンブリ（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＤｉＸ１７６５キセノンランプ）を含むように修正された光学コルポスコープ（例えば、Ｓｅｉｌｅｒ、Ｓｅｒｉｅｓ９３５）からなる。修正されたコルポスコープにより、立体撮像機能（三次元画像再現）と、非偏光および偏光反射率画像（しかし、それだけには限らないが、蛍光画像を含む他の種類の画像を使用することもできる）の取得とが可能になる。非偏光画像は、すべての信号を飽和させる鏡面反射（きらめき）の影響を受けやすい。この鏡面反射はまた、影響を受けた領域から診断情報を抽出する際に問題を引き起こしうる。偏光画像では、解像度がわずかに低下することを代償として、きらめきが最小限になる。高解像度デジタルコルポスコープを使用することにより、コンピュータプログラムで、それだけには限らないが、酢酸白化、病変境界、細かいモザイクおよび粗いモザイク、終点、および非定型血管を含む、コルポスコピーで重要な特徴を検出することができる（例えば下記参照、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、Ｊ．Ｔ．Ｃｏｘ、Ｄ．Ｍ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ、Ｖ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ、およびＪ．Ｆｏｅｒｓｔｅｒ、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ、１〜６９９頁、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  Ｃｅｒｖｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００４年、上記を参照により本明細書に組み込む）。高解像度デジタルコルポスコープを使用することによりまた、コンピュータプログラムで病変のサイズ、特徴、および毛細血管間距離を評価し決定することもできる。
【００３９】
さらに、本発明の別の好ましい実施形態では、内蔵の偏光発光照明を備える高解像度デジタルビデオコルポスコープを使用することができる（同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００８年８月１日出願の米国特許出願第１２／２９１８９０号の「Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｖｉｄｅｏ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｅ  ｗｉｔｈ  ｂｕｉｌｔ  ｉｎ  ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  ＬＥＤ  ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄａｔａ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ」に記載の通り。同出願を参照により本明細書に組み込む）。
データ
本発明で使用された臨床反射率画像データは、子宮頸部の細胞学的異常、および一致したコルポスコピー診断がある女性から得られたものであり、その全員に、ペルーのＬｉｍａおよびＣｕｓｃｏ、ならびにジョージア州のＡｕｇｕｓｔａの病院で実施されるＬＥＥＰが予定されていた。その研究プロトコルは、臨床現場の施設内審査委員会（ＩＲＢ）によって審査され承認された。対象の患者は、２２歳から５０歳の間の女性で、妊娠していなく、子宮頸部出血がなく、異常なパパニコロウ（ＰＡＰ）スミアに関してＬＥＥＰを受けるようにコルポスコピークリニックに回された。すべての参加者が、ＩＲＢ承認のインフォームドコンセント書類を読み署名した。
【００４０】
コルポスコピー検査の後、５％酢酸（正常な組織部位と酢酸反応性の組織部位の間のコントラストを強める）を塗布する前に、偏光白色光反射率画像、ならびに非偏光反射率画像を各患者から取得する（以降、これらの画像を「酢酸前画像」と呼ぶ）。酢酸塗布の１分後、連続した偏光画像および非偏光画像を１０秒ごとに５分間取得する（以降、これらの画像を「酢酸後画像」と呼ぶ）。次に女性被験者は、ルゴールヨウ素液の塗布、ならびに麻酔薬および血管収縮剤の皮下投与に続いてＬＥＥＰ処置を受ける。
【００４１】
臨床検査の後、子宮頸膣部、子宮外口、円柱上皮、扁平上皮、酢酸白化上皮、モザイク現象、斑点、非定型血管、および病変周縁部を含むコルポスコピー特徴が、研究専門コルポスコピー医によって酢酸後画像上にアノテーションが付けられる。ＬＥＥＰ検体は処理され、専門組織病理学者によって子宮頸部上皮内新生物（ＣＩＮ）の部位が病理組織診断スライド画像上にアノテーションが付けられる。これらの病理組織診断アノテーションは、能力評価においてグランドトゥルースとして使用される。
【００４２】
病理組織診断処理中に切除部位に対するＬＥＥＰ検体の空間的定位を維持し、ＣＩＮ部位を元の取得された子宮頸部反射率画像と互いに関係付けるために、ＬＥＥＰ検体は、同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００８年１０月９日出願の米国特許出願第１２／５８７６１４号の「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ３Ｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｏｗ  ｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｏ  ｉｍａｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈａｔ  ｔｉｓｓｕｅ」に記載されている方法により処理され分析されることが好ましい。同出願を参照により本明細書に組み込む。
診断画像分析
画像処理
本発明の好ましい実施形態は、連続した３つの画像処理のステップを含む。第１の処理ステップである画像較正では、画像間で照明条件およびカメラ設定の違いによって生じた色変化および空間的変化を明らかにするために、子宮頸部反射率画像を正規化する。この第１のステップでは、同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００７年３月１７日出願の米国特許出願第１２／０７７６５９号の「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｉｍａｇｅ  Ｃｏｌｏｒ  Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ」に記載されている方法を使用することが好ましい。
【００４３】
第２の前処理ステップは画像位置合わせであり、酢酸塗布の前と後に取得された２つの画像間の組織変形を補正する。酢酸塗布によって誘発された組織変形を補正するには、非線形最適化を用いる弾性画像位置合わせ法を使用することが好ましい（下記に記載の通り。Ｊ．Ｄ．Ａｒｔｅａｇａ、Ｊ．Ｋｙｂｉｃ、およびＷ．Ｌｉ、「Ｅｌａｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ」、ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ：Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｍａｇｅｓ、Ｂｒｎｏ、Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ、２００６年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００４４】
最後の処理ステップである解剖学的特徴抽出では、酢酸前および酢酸後の子宮頸部反射率画像中の別々の組織型の領域を特定する。色情報およびテクスチャ情報を使用して、アルゴリズムにより解剖学的特徴マップ（扁平上皮、円柱上皮、移行部、および子宮頸口の各位置を示す二次元マップ）を図２に示されているように、またＳ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、ならびにＳ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、に示されているように生成する。上記文献を参照により本明細書に組み込む。
【００４５】
扁平上皮および円柱上皮は、色情報に基づいて抽出する。子宮頸部組織では（図２参照）、円柱上皮（１０１）はピンク色がかって見え、扁平上位（１０２）は赤みがかって見える。２色分布のノンパラメトリックな推定では、期待値最大化（ＥＭ）アルゴリズムを使用する。
【００４６】
子宮頸口は、子宮頸部の中心に位置する小さな低輝度部位であり、円柱上皮（１０２）および移行部（１０３）によって取り囲まれている。子宮頸口（１０４）のサイズおよび形状は、年齢、ホルモン、および経膣分娩状態によって異なる。本発明では、子宮頸口（１０４）は、固有値分解法による適応閾値を用いて自動的に検出する（Ｋ．Ｅｔｅｍａｄ  およびＲ．Ｃｈｅｌｌａｐａ、「Ｆａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ｅｉｇｅｎｖｅｃｔｏｒｓ」、ＩＥＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｃｏｕｓｔｉｃｓ，  Ｓｐｅｅｃｈ，  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ＩＣＡＳＳＰ−９６、２１４８〜２１５１頁、１９９６年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００４７】
移行部（１０３）は、細胞の異常な増殖および変化が最も多く見出される部位である。この部位は、扁平上皮（１０１）と円柱上皮（１０２）の間に位置し、扁平上皮化成（別の成熟した分化細胞型に対する可逆性置換の１つの分化細胞型）の場所である。輝度勾配マップは、組織テクスチャの変化を特徴付けるために使用され、移行部（１０３）は強い変化の領域として識別される。
【００４８】
解剖学的特徴マップは、別々の組織型の光学的特性を分析するためにも、画像区分およびＣＲＦに基づく診断画像分類（以下の項でさらに詳述）を含む他の診断画像分析アルゴリズムを設計するためにも使用される。
画像区分
前処理ステップの間中に生成された解剖学的特徴マップは、好ましくは、子宮頸部組織型ごとに分けて画像区分を行うために使用される。これは、解剖学的特徴マップによって定義された組織領域が、さらにサブ領域にクラスター化されることを意味する。解剖学的特徴マップによって定義された境界により、これらのサブ領域それぞれは１つの型の組織しか含まないことが確実になる。画素に基づくのではなく領域に基づく分類が使用される。というのは、領域に基づく分類の方が、解剖学的特徴マップの抽出後にも残る本質的な位置合わせ誤りに対しより堅牢であるからである。
【００４９】
領域に基づく手法はまた、子宮頸部における色および輝度の変化が、組織型、子宮頸部新生物の重症度、および血管パターンの変化と密接な相関関係にあるという観察結果の故に使用される。これらの変化は、診断分類で極めて重要なものである。したがって、本発明の画像区分の目標は、それぞれの組織型の中で色および輝度が均一なサブ領域を識別することである。この目標を達成するために、本発明の好ましい実施形態では、好ましくはＫ平均法クラスター化に基づく新規の画像区分アルゴリズムを利用する（Ｎ．Ｏｔｓｕ、「Ａ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｒｏｍ  ｇｒａｙ  ｌｅｖｅｌ  ｈｉｓｔｏｇｒａｍｓ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｙｓｅｍｓ、Ｍａｎ，ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  ９（１）、６２〜６６頁、１９７９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００５０】
この新規の区分アルゴリズムを設計するに際して、画素輝度特徴だけを使用する画像区分が子宮頸部画像の解剖学的構造を描写するのに十分であるかどうかをまず判断した。この区分は、最初に解剖学的特徴マップを使用して画像を別々の組織型領域に細分することなく、全体として画像を区分けすることを指す。この試験のために、カメラシステムのそれぞれ異なるカラーチャネルの輝度および輝度比を抽出する。子宮頸部画像データ収集のためにＲＧＢカラーカメラを使用して、１０の特徴、すなわち、赤、緑、および青のチャネルの各輝度、ならびに酢酸前および酢酸後の子宮頸部偏光反射率画像の緑と赤および青と赤の輝度比を抽出した。ＲＧＢ以外の、ＣＭＹＫ（シアン、マゼンタ、黄、および基調（黒））など他のカラーモードのデータを取得する他のカメラシステムでは、別の比が生成されうる。
【００５１】
さらに、区分のためのこれらの特徴の相対的寄与率を積分するために、各特徴を次式で定義されるそのシャノンエントロピー関数（Ｃ．Ｅ．Ｓｈａｎｎｏｎ、「Ａ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ」、ＡＣＭ  ＳＩＧＭＯＢＩＬＥ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ５（１）、３〜５５頁、２００１年、上記を参照により本明細書に組み込む）によって重み付けした。
【００５２】
【数１】
2013526930.tif 000003
【００５３】
ここで、Ａは輝度特徴を表すランダム変数であり、ａはＡの実現であり、ｐ（・）はＡの確率質量関数である。
この重み付け手法では、画像全体にわたって顕著に変化する特徴を優先させ、こうして画像区分のためのほとんどの情報を得る。この好ましい手法は、情報獲得と直接関係があり（Ｔ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｍａｃｈｉｎｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、１９９７年、上記を参照により本明細書に組み込む）、分類における（Ｐ．Ｓ．Ｋｏｓｔｋａ、Ｅ．Ｊ．Ｔｋａｃｚ、およびＤ．Ｋｏｍｏｒｏｗｓｋｉ、「Ｈｙｂｒｉｄ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｖｅｃｔｏｒ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｕｎｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｎｅｕｒａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ」、ＩＥＥＥ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ＩＥＥＥ−ＥＭＢＳ  ２００５、５６６４〜５６６７頁、２００６年、上記を参照により本明細書に組み込む）、また特徴選択における（Ａ．Ａｂｂａｓｉ、Ｈ．Ｃｈｅｎ、ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｓａｌｅｎｉｕｓ、「Ｓｅｎｔｉｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ：Ｆｅａｔｕｒｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｗｅｂ  ｆｏｒｕｍｓ」、ＡＣＭ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＴＯＩＳ）２６（３）、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、一般的な特徴重み付け法である。
【００５４】
図３は、２つの子宮頸部画像の区分結果を示す。図３（ａ）は組織情報を用いた区分結果を示し、図３（ｂ）は同じ画像の、画像情報を用いない区分を示す。図３（ａ）と（ｂ）を比較すると、組織情報を組み入れることで診断上有意義な区分のための付加的情報が得られることが定性的に示唆される。
【００５５】
すなわち、組織情報を用いないで得られた画像領域（図３（ａ）および（ｃ））は、子宮頸部の解剖学的構造とよく一致していない。この問題に対処するために、本発明の新規の区分手法では、前処理ステップの間中に生成された解剖学的特徴マップを使用して解剖学的特徴を区分アルゴリズムに明示的に組み入れる。これは、各組織型の画像領域を解剖学的特徴マップに基づいて識別し、アルゴリズムにより組織型ごとに分けて区分を行うことを意味する。このようにして、得られた区分画像領域は複数の組織型を含まず、また子宮頸部の解剖学的構造とよく一致する（図３（ｂ）および（ｄ）に示す）。
【００５６】
画像区分において組織型情報を用いることの影響を定量的に判定するために、クラスター化能力測定を適用する（Ｄ．ＤａｖｉｅｓおよびＤ．Ｂｏｕｌｄｉｎの「Ａ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  １０、２２４〜２２７頁、１９７３年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。この方法は、クラスターｋに対するクラスター内慣性Ｗｋを次式により計算することから開始する。
【００５７】
【数２】
2013526930.tif 000004
【００５８】
ここで
【００５９】
【数３】
2013526930.tif 000005
【００６０】
はクラスターｋの中心であり、ｎｋはクラスターｋ内の点の数であり、
【００６１】
【数４】
2013526930.tif 000006
【００６２】
は２つの点
【００６３】
【数５】
2013526930.tif 000007
【００６４】
と
【００６５】
【数６】
2013526930.tif 000008
【００６６】
の間の距離を表し、Ｃｋはクラスターｋに属する点のセットである。クラスターｊおよびｋに対するクラスター間慣性関数もまた次式により計算される。
【００６７】
【数７】
2013526930.tif 000009
【００６８】
次に、デーヴィス−ボールディン（ＤＢ）指数λＤＢが次式により定義される。
【００６９】
【数８】
2013526930.tif 000010
【００７０】
ここで
【００７１】
【数９】
2013526930.tif 000011
【００７２】
であり、Ｋはクラスターの数である。ＤＢ指数を用いると、より良好な区分実施アルゴリズムがより高いＤＢ指数値によって特定される（クラスター内距離がより小さく、クラスター間距離がより大きい各クラスターが得られることを意味する）。
【００７３】
２つの区分方法の能力を比較するために、図４は、組織情報を用いないＤＢ指標（図４（ａ））、および組織情報を用いたＤＢ指標（図４（ｂ））のボックスプロットを示す。図４は、組織情報を含むことによる高いＤＢ指標を明白に示し、またそれによって、改善された区分能力を提示する。
診断特徴抽出
子宮頸部反射率画像が区分された後、それだけには限らないが、酢酸白化、モザイク現象、斑点、および非定型血管を含む診断上関連する特徴が各画像領域から抽出されることが好ましい。図５は、これらの特徴を示す。
【００７４】
酢酸白化の程度は、子宮頸部新生物の重症度に応じて異なる。酢酸白化特徴は、酢酸前画像および酢酸後画像の区分された画像領域、および酢酸前画像と酢酸後画像の間の輝度差画像から抽出される。平均、標準偏差、およびエントロピーの統計的尺度が、子宮頸部ＲＧＢ画像のそれぞれ異なるカラーチャネル間の比と同様に計算される。
【００７５】
斑点、モザイク現象、および非定型血管などの異常血管特徴もまた、子宮頸部新生物と顕著な相関関係にある。これらの特徴は、サイズ、形状、および配置が通常と異なっており、異常な上皮のこれら特徴のうちの毛細血管間の距離は、正常な上皮のものよりもかなり大きく、またより分散している。血管特徴は、区分された画像領域内で自動的に検出される。血管検出アルゴリズムでは、好ましくは線形回転構造化要素（ＲＯＳＥ）および形態学的変換を使用してモザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを検出する（Ｗ．ＬｉおよびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４２９２、６２７頁、２００６年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。後に続く定量的血管構造特徴、すなわち血管の間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度は、好ましくは画像領域ごとに抽出される。
診断画像分類
各画像領域から抽出された統計的および定量的特徴（酢酸白化の平均、標準偏差、エントロピーおよび比、ならびに血管構造のサイズ、間隔および密度）が与えられると、これらの領域の組織は、自動式画像分類アルゴリズムを用いて正常または異常として分類される。本発明の現在好ましい実施形態では、好ましくは、隣接する領域の分類結果を確率論的に取り入れるＣＲＦモデルに基づいた分類子を使用する（Ｊ．Ｌａｆｆｅｒｔｙ、Ａ．ＭｃＣａｌｌｕｍ、およびＦ．Ｐｅｒｅｉｒａ、「Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄｓ：Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ＩＣＭＬ２００１、２００１年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００７６】
隣接する領域間の確率的依存度は、マルコフ特性を有する確率場によって適切にモデル化される。このような確率場モデルの中で、マルコフ確率場（ＭＲＦ）および隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）は、簡単であり非常に一般的である。しかし、これらのモデルでは、子宮頸部組織には適用されない想定である独立した観察結果を想定する。例えば、前に本明細書の背景技術の項で述べたように、コルポスコピー教科書の教示では（下記参照、Ｂ．Ｓ．Ａｐｇａｒ、Ｂｒｏｔｚｍａｎ，Ｇ．Ｌ．およびＳｐｉｔｚｅｒ，Ｍ．、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２００２年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化とモザイク現象／斑点との間の高い相関関係を、両者が存在することが子宮頸部新生物であることを強く示すという理由で、提示している。一方、斑点またはモザイクが酢酸白化上皮の範囲にない場合には、これらが子宮頸部新生物と関連していることはないであろう。したがって、ＨＭＭモデルおよびＭＲＦモデルは、本発明者らの診断画像分類問題には適切ではない。それに反してＣＲＦモデルは、入力特徴が統計的に独立していると想定しないので、好ましい手法である。
【００７７】
本発明のＣＲＦ分類子設計は以下の通りである。
Ｋ個の画像領域があると想定する。ｙｉが領域ｉ、ｉ∈｛１，．．．，Ｋ｝の観察された特徴を表すとし、Ｗｉ∈｛０，１｝が領域ｉの分類ラベルを表すとする。次に領域ｉの隣接または近接する領域を、領域ｉとクラスター境界を共有するクラスターと定義する。加えて、∂ｉおよび
【００７８】
【数１０】
2013526930.tif 000012
【００７９】
は、
【００８０】
【数１１】
2013526930.tif 000013
【００８１】
であるような、領域ｉに近接する領域およびそれらのクラスからなるセットである。ハマースレイ−クリフォード（Hammersley-Clifford）定理に従って（Ｐ．Ｌ．Ｄｏｂｒｕｓｈｉｎ、「Ｔｈｅ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄ  ｂｙ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ」、Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １３（２）、１９７〜２２４頁、１９６８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、次に、事後確率分布
【００８２】
【数１２】
2013526930.tif 000014
【００８３】
を次式により表すことができる。
【００８４】
【数１３】
2013526930.tif 000015
【００８５】
ここで
【００８６】
【数１４】
2013526930.tif 000016
【００８７】
であり、Ｔ、αｉ、およびβｉはパラメータであり、
【００８８】
【数１５】
2013526930.tif 000017
【００８９】
は正規化係数であり、
【００９０】
【数１６】
2013526930.tif 000018
【００９１】
は、領域ｉに子宮頸部新生物が存在する条件付き確率分布であり、隣接領域からの情報が無視されている。ここで、大文字はランダム変数を表し、対応する下付き文字は、これらのランダム変数の実現を表す。例えば、Ｘはランダム変数であり、ｘはＸの実現である。図６は、ｎ個の異なる特徴ｆ１、ｆ２、ｆ３、．．．ｆｎに対する特徴関数（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４）を利用する、扁平上皮（１０１）、円柱上皮（１０２）、移行部（１０３）および子宮頸口（１０４）の４つの異なる組織型を有する４クラスターケース（Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４）についての本発明のＣＲＦモデルを示す。
【００９２】
診断特徴だけが与えられた条件確率分布
【００９３】
【数１７】
2013526930.tif 000019
【００９４】
は、Ｋ最近接（ＫＮＮ）分類子および線形判別分析（ＬＤＡ）分類子の集合結果により決定される（Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、に詳述の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００９５】
最大事後確率（ＭＡＰ）推定を適用して、式（６）で示した事後確率分布のパラメータを決定する。Ｗｉに対するＭＡＰ推定
ＷｉＭＡＰ
は次式で定義される。
【００９６】
【数１８】
2013526930.tif 000020
【００９７】
ここで
【００９８】
【数１９】
2013526930.tif 000021
【００９９】
である。
推定された事後確率分布を用いて、画像領域を正常または異常として分類する。この２元（正常対異常）分類は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析によって得られた子宮頸部新生物の確率に対して、パレート最適閾値を用いて実施する（Ｊ．Ｐ．ＡｕｂｉｎおよびＳ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｏｐｔｉｍａ  ａｎｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ：Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９３年、上記を参照により本明細書に組み込む）。ＲＯＣ分析では、分類子の診断能力を評価するのに患者一人除外（leave-one-patient-out）交差検定を用いる（Ｒ．Ｋｏｈａｖｉ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｏｔｓｔｒａｐ  ｆｏｒ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  １４、１１３７〜１１４５頁、１９９５年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。
能力評価
手法
診断感度および特性は、診断アルゴリズムの能力を評価するために広く使用される統計的尺度である。しかし、子宮頸部画像分析では、これらの尺度を意味のあるように適用しなければならない。というのは、有用な診断アルゴリズムは、画像全体についての単一の診断を行えるべきものではなく、子宮頸部の複数の異常組織領域を特定できるべきものであるからである。前に背景技術の項で論じたように、全体的な診断を行うことに加えて、異常領域を正確に特定することが臨床的に重要である。この課題に対処するために、本発明の好ましい実施形態では、検出アルゴリズムおよび診断アルゴリズムの診断感度および特性を判定するウィンドウに基づく新規の手法を利用する。このウィンドウに基づく手法は以下のように実施する。
【０１００】
子宮頸部反射率画像をまず、分離したウィンド（重ならないウィンドウ）に分割する。次に、それぞれのウィンドウの分類結果を、病理組織診断画像中の対応するウィンドウの病理組織診断グランドトゥルース・アノテーションと比較する。両方の結果が陽性である場合、その被験者の真陽性の数を増やす。両方の結果が陰性である場合は、真陰性の数を増やす。最後に、２つの結果が一致しない場合、偽陽性または偽陰性の数を増やす。
【０１０１】
適切なウィンドウサイズを決定することが、このウィンドウに基づく方法に伴う設計課題である。ウィンドウサイズが増大するにつれ、診断感度は増加し、特性は低下する。大きいウィンドウサイズでは、評価のための大きい領域が得られ、陽性診断が病理組織診断と一致する確率が高くなり、それと逆に陰性診断の確率は低くなる。したがって、望ましいウィンドウサイズは、子宮頸部ＲＧＢ画像と病理組織診断画像の間の画像位置合わせ誤りを相殺するのにちょうど十分なだけ大きいものである。このウィンドウサイズにより、アルゴリズムの診断結果と病理組織診断の間に良好な一致が得られる。ＬＥＥＰ検体の定位を維持し、かつ病理組織診断アノテーションを子宮頸部反射率画像と相互に関連付ける処理の一部として（同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００８年１０月９日出願の米国特許出願第１２／５８７６１４号の「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ３Ｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｏｗｉｎｇ  ｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｏ  ｉｍａｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈａｔ  ｔｉｓｓｕｅ」に記載の通り。同出願を参照により本明細書に組み込む）、子宮頸部ＲＧＢ画像と病理組織診断画像の間の１〜２ｍｍまでの位置ずれに対応することができる。したがって、ウィンドウサイズを５×５画素から５０×５０画素まで変えて、２００μｍから２ｍｍの位置合わせ誤りに対応する。それぞれのウィンドウサイズに対して、診断感度および特性を計算する。次に、ＲＯＣ曲線分析を行い、パレート最適閾値を決定する。
病理組織診断グランドトゥルース
診断フレームワークの能力を専門コルポスコピー医の能力と比較するために、ウィンドウに基づく能力測定を専門コルポスコピー医アノテーション画像と、説明したアルゴリズムの診断結果との両方に適用した。両方の場合で、病理組織診断をグランドトゥルースとして用いた。
【０１０２】
４８人の被験者からの酢酸前および酢酸後の子宮頸部反射率画像を分析した。その病理組織診断では、生体内原位置の細胞腫がある７人の被験者（１５％）、高悪性度の４０人の患者（８３％）、低悪性度の１人の患者（２％）が示された。高悪性度または細胞腫の４７人の被験者の中で、コルポスコピー・アノテーションでは、被験者の１１人にモザイクがあり、２４人に斑点があり、８人に非定型血管パターンがあることが明らかになった。酢酸白化特徴は、すべての高悪性度被験者に存在した。
【０１０３】
図７（ａ）は、子宮頸部の白色光反射率画像を示す。図７（ａ）の点Ａ（扁平上皮）と点Ｂ（円柱上皮）の間のＬＥＥＰ検体断面が図７（ｂ）に示されている。図７（ｂ）の拡大された組織構造スライド画像で示されるように、組織構造は組織型により著しく異なる。
診断特徴抽出および分類
本発明の能力の第１の試験として、以前に報告された、円柱組織が隣接扁平上皮と分光的に異なるという観察結果（Ｊ．Ｍｉｒｋｏｖｉｃ、Ｃ．Ｌａｕ、Ｓ．ＭｃＧｅｅ、Ｃ．Ｃ．Ｙｕ、Ｊ．Ｎａｚｅｍｉ、Ｌ．Ｇａｌｉｎｄｏ、Ｖ．Ｆｅｎｇ、Ｔ．Ｄａｒｒａｇｈ、Ａ．ｄｅ  Ｌａｓ  ｏｒｅｎａｓ、およびＣ．Ｃｒｕｍ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ」、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０４４０２１頁、２００９年、で論じられている通り。上記を参照により本明細書に組み込む）、ならびに酢酸白化反応曲線が扁平組織と円柱組織で異なる減衰を有するという観察結果（Ｉ．Ｍ．Ｏｒｆａｎｏｕｄａｋｉ、Ｇ．Ｃ．Ｔｈｅｍｅｌｉｓ、Ｓ．Ｋ．Ｓｉｆａｋｉｓ、Ｄ．Ｈ．Ｆｒａｇｏｕｌｉ、Ｊ．Ｇ．Ｐａｎａｙｉｏｔｉｄｅｓ、Ｅ．Ｍ．Ｖａｚｇｉｏｕｒａｋｉ、およびＥ．Ｅ．Ｋｏｕｍａｎｔａｋｉｓ、「Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９６（１）、１１９〜１３１頁、２００５年、で論じられている通り。上記を参照により本明細書に組み込む）を検証する分析を実施した。
【０１０４】
本明細書の「計測設備およびデータ  〜データ」の項で論じたように、子宮頸部に酢酸を塗布した後、一連の子宮頸部偏光反射率画像を１０秒ごとに５分間取得した。２０×２０画素ウィンドウを、扁平および円柱上皮組織領域における取得画像の酢酸白化コルポスコピーでアノテーションを付けた領域からサンプリングした。それぞれのウィンドウについて、緑チャネルと赤チャネルの輝度比の平均を計算した。図８は、酢酸白化信号減衰を扁平上皮（図８（ａ））および円柱上皮（図８（ｂ））について示す。緑と赤の輝度比が時間と共に変化することがはっきり分かる。加えて、円柱上皮組織部位から取得された信号が、扁平上皮組織部位から取得された信号よりも速く減衰する。この分析で例示されるように、別々の組織型の光学的特性には顕著な相違がある。したがって、診断アルゴリズムの能力は、この観察結果を明示的に取り入れることによって改善することができる。
【０１０５】
本発明の能力の第２の試験として、酢酸白化抽出結果を、専門コルポスコピー医によって行われたアノテーションと比較した。この分析の結果は、図９に、２人の異なる被験者（それぞれ図９（ａ）〜（ｃ）および９（ｂ）〜（ｄ））について示されており、図で分かるように、抽出結果とアノテーションは類似の結果を提示する。
【０１０６】
第２の試験の追跡調査として、第３の比較試験では、本発明がコルポスコピー・アノテーションよりも能力の優れていることが多くの被験者について示される。能力が優れている場合の２つのタイプが特定され、第１のタイプでは、コルポスコピー・アノテーションによる異常部位があまりに大きく、第２のタイプでは、コルポスコピー・アノテーションにより異常部位が識別されない。図１０および図１１は、能力が優れているその２つの場合を、グランドトゥルースとして病理組織診断を用い、２人の被験者に対するコルポスコピー・アノテーション、および開示された画像分析アルゴリズムの診断結果を示すことによって例示する。図１０（ａ）および１１（ａ）は、２人の被験者の病理組織診断アノテーションを示し、対応するコルポスコピー・アノテーションおよび診断画像分析アルゴリズム結果がそれぞれ図１０（ｂ）、１１（ｃ）および図１０（ｂ）、（ｃ）に示されている。
【０１０７】
第１の被験者は、第１のタイプの能力が優れている場合の代表例である。図１０（ｂ）で分かるように、コルポスコピー・アノテーションは、病理組織診断では大部分が正常な部位に該当する異常領域を示唆している。この結果、コルポスコピー・アノテーションでは、診断感度は高いが特性は低いことになる。一方、提案した開示診断画像分析アルゴリズムによって検出された異常部位は、図１０（ｃ）に示されるように、図１１（ａ）の病理組織診断画像の異常部位とよく一致する。この結果、コルポスコピー・アノテーションと同様なレベルの診察感度になるが、特性は非常に高いことになる。
【０１０８】
第２の被験者は、第２のタイプの能力が優れている場合の一例である。この被験者について、コルポスコピー・アノテーション（図１１（ｂ））では異常領域を全く示さないが、開示診断画像分析アルゴリズム（図１１（ｃ））では、病理組織診断画像（図１１（ａ））のものとよく一致する異常領域を出力する。
【０１０９】
第４の最後の試験として、ウィンドウに基づく能力測定と、コルポスコピー・アノテーションおよび開示診断画像分析アルゴリズムのＲＯＣ曲線分析との結果が、図１２に示されている。コルポスコピー・アノテーションに対するＲＯＣ曲線（図１２（ａ））と、ウィンドウに基づく評価を変化するウィンドウサイズと共に用いる開示診断画像分析アルゴリズムに対するＲＯＣ曲線（図１２（ｂ））とが生成され、提示されている。すべてのＲＯＣ曲線で、病理組織診断アノテーションおよびグランドトゥルースを用いる。ＲＯＣ曲線は、個々の被験者のＲＯＣ曲線から平均された、４８人の被験者すべてに対するものである。加えて、実線、破線、および点線で表されたＲＯＣ曲線はそれぞれ、全被験者に対するもの、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）が高い（＞０．６）被験者に対するもの、およびＡＵＣが低い（＜０．６）被験者に対するものである。
【０１１０】
開示された診断画像分析アルゴリズムの診断潜在能力は、新生物部位の検出における平均７０％の診断感度および８０％の特性により実証される。この能力は、コルポスコピー・アノテーションの６０％の診断感度および７０％の特性と比べて遜色がない。図１２（ａ）および（ｂ）それぞれに示されるように、開示された画像分析アルゴリズムの診断能力は、コルポスコピー・アノテーションの診断能力に匹敵する。さらに、ＡＵＣが低い患者について、このアルゴリズムは、コルポスコピー・アノテーションで見逃された異常領域を正しく識別する。
【０１１１】
とりわけ、この能力は、コルポスコピー・アノテーションについての、診断感度が８７〜９６％および特性が３４〜８５％である以前に報告された、被験者に基づく分析とは異なる（例えば下記参照、Ｍ．Ｆ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｄ．Ｓｃｈｏｔｔｅｎｆｅｌｄ、Ｇ．Ｔｏｒｔｏｌｅｒｏ−Ｌｕｎａ、Ｓ．Ｂ．Ｃａｎｔｏｒ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ９１（４）、６２６頁、１９９８年、Ｊ．Ｌ．Ｂｅｎｅｄｅｔ、Ｇ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｉｓｉｃ、およびＤ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ、「Ａ  ｑｕａｌｉｔｙ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ７８（５）、８７２頁、１９９１年、ならびにＬ．Ｓｅｓｈａｄｒｉ、Ｐ．Ｊａｉｒａｊ、およびＨ．Ｋｒｉｓｈｎａｓｗａｍｉ、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２７（３）、１８０頁、１９９０年、上記を参照により本明細書に組み込む）。この相違は、これらの以前に報告された、患者に基づく分析が画像中の異常領域を特定する問題を考慮していないことに帰することができる。患者に基づく能力評価手法は、ウィンドウサイズが画像全体を包含するのに十分なだけ大きく設定される場合には、開示されたウィンドウに基づく手法と本質的に同じである。子宮頸部全体をカバーするこのような大きいウィンドウサイズを使用することで、以前に本明細書の「能力分析  〜手法」の項で論じた高い診断感度および低い特性が得られる。
結論
要約すると、開示された自動式診断手法は、従来のコルポスコピーを補助すること、または場合によってはそれに取って代わることができ、それによって、受けた訓練が少ない医療提供者が、専門コルポスコピー医と同水準で診断上重要な特徴を識別し、新生物の病変の周縁部を定量的に評価することが可能になる。診療所では、この技法によりＬＥＥＰをより客観的に実施し、それによって開業医間の技量レベルの差に対処することが可能になりうる。さらに、開示された本発明は、広範な医療提供者の訓練および専門知識の必要性を低減することによって、少ない資源環境でより高水準の医療と、より費用効果の高い検診解決策との両方を提供することができる。これは、早期の子宮頸癌検出、および開発途上国における予防という結果になる。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明は、子宮頸部癌性病変を検出および診断する手段を提供する。説明した方法はまた、癌性組織を検出および診断するように設計された他の組織診断計測器、および他の撮像システムにも適しうる。
【図１】
2013526930.tif 000022
【図２】
2013526930.tif 000023
【図３（ａ）】
2013526930.tif 000024
【図３（ｂ）】
2013526930.tif 000025
【図４】
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【図５】
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【図６】
2013526930.tif 000028
【図７（ａ）】
2013526930.tif 000029
【図７（ｂ）】
2013526930.tif 000030
【図９（ａ）】
2013526930.tif 000031
【図９（ｂ）】
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【図９（ｃ）】
2013526930.tif 000033
【図９（ｄ）】
2013526930.tif 000034
【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
2013526930.tif 000036
【図１０（ｃ）】
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【図１１（ａ）】
2013526930.tif 000038
【図１１（ｂ）】
2013526930.tif 000039
【図１１（ｃ）】
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【図８】
2013526930.tif 000041
【図１２】
2013526930.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月29日(2012.2.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に医用画像に関し、より具体的には子宮頸部癌性病変の検出および診断のための自動式画像分析フレームワークに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、子宮頸癌に関連して開示されるが、多くの他の医学分野にも適用可能である。子宮頸癌は、早期検出により予防可能であるが、世界中の女性の癌症例の約１２％を依然として占めている（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、「Ｇｌｏｂａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｉｓｋｓ」、２００９年１２月、上記を参照により本明細書に組み込む）。このかなりの子宮頸癌症例数は主として、開発途上国における子宮頸癌予防プログラムの欠如に起因すると考えられる。パパニコロウ（パップ）スミアなどの子宮頸癌予防プログラムが、子宮頸癌の発生率および死亡率の低減に有効であるにもかかわらず、開発途上国では、これらのプログラムを実施するために必要な最新式の試験所機材、高度な訓練を受けた人員、および財源が欠如していることが多い（Ｒ．Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ、Ａ．Ｍ．Ｂｕｄｕｋｈ、およびＲ．Ｒａｊｋｕｍａｒ、「Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｌｏｗ−ａｎｄ  ｍｉｄｄｌｅ−ｉｎｃｏｍｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ７９、９５４〜９６２頁、２００１年、Ｈ．Ｓ．Ｃｒｏｎｊｅ、「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ８４［２］、１０１〜１０８頁、２００４年、ならびにＡ．Ｂａｔｓｏｎ、Ｆ．Ｍｅｈｅｕｓ、およびＳ．Ｂｒｏｏｋｅ、「Ｃｈａｐｔｅｒ  ２６：Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｆｉｎａｎｃｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｔｏ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＰＶ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｖａｃｃｉｎｅ  ２４、２１９〜２２５頁、２００６年、上記を参照により本明細書に組み込む）。費用効果が高い子宮頸癌検診解決策がないことで、子宮頸癌は、開発途上国の女性の間で癌関連死の主因にとどまっている。
【０００３】
この問題に対処するために、費用効果が高い代替の子宮頸癌検診方法が研究されており（Ｌ．Ｄｅｎｎｙ、Ｌ．Ｋｕｈｎ、Ａ．Ｐｏｌｌａｃｋ、Ｈ．Ｗａｉｎｗｒｉｇｈｔ、およびＴ．Ｗｒｉｇｈｔ、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ−ｐｏｏｒ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  ８９（４）、８２６〜８３３頁、２０００年、Ｔ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ  Ｊｒ、Ｍ．Ｍｅｎｔｏｎ、Ｊ．Ｆ．Ｍｙｒｔｌｅ、Ｃ．Ｃｈｏｗ、およびＡ．Ｓｉｎｇｅｒ、「Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ、ｄｉｒｅｃｔ  ｖｉｓｕａｌ  ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｖｉｓｕａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ）．Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ  ７」、Ａｃｔａ  Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃａ  ４６（５）、７９３〜８００頁、２００２年、Ｊ．Ｂｅｎａｖｉｄｅｓ、Ｓ．Ｃｈａｎｇ、Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、およびＭ．Ｆｏｌｌｅｎ、「Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｏｐｔｉｃｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  １１（１０）、１２２３〜１２３６頁、２００３年、Ｓ．Ｊ．Ｇｏｌｄｉｅ、Ｌ．Ｇａｆｆｉｋｉｎ、Ｊ．Ｄ．Ｇｏｌｄｈａｂｅｒ−Ｆｉｅｂｅｒｔ、Ａ．Ｇｏｒｄｉｌｌｏ−Ｔｏｂａｒ、Ｃ．Ｌｅｖｉｎ、Ｃ．Ｍａｈｅ、およびＴ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ、「Ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ−ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｆｉｖｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ」、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５３（２０）、２１５８頁、２００５年、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、Ｏ．Ｍｏｒａｌｅｓ、Ｊ．Ｈｏｒｎａ、Ｊ．Ｐａｒｉｏｎａ、Ｊ．Ｍａｎｒｉｑｕｅ、Ｊ．Ｒｕｂｉ？ｓ、ａｎｄ  Ｒ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ、「Ｖｉｓｕａｌ  ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ」、Ｒｅｖｉｓｔａ  ｐａｎａｍｅｒｉｃａｎａ  ｄｅ  ｓａｌｕｄ  ｐｕｂｌｉｃａ  １７、１〜５頁、２００５年、Ｄ．Ｒｏｂｌｙｅｒ、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、Ｉ．Ａｄｅｗｏｌｅ、およびＭ．Ｆｏｌｌｅｎ、「Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｎａｔｉｏｎｓ：Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｎｉｇｅｒｉａ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０７（１Ｓ）、９４〜９７頁、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「���ｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、ならびにＮ．Ｔｈｅｋｋｅｋ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｏｂｌｅｍ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ８（９）、７２５頁、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、また多大な努力が、自動式画像分析技法を用いるデジタルコルポスコピーに注がれてきた（Ｗ．Ｅ．Ｃｒｉｓｐ、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ａ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｅ：ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １６２（６）、１４９１頁、１９９０年、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ｒ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：ｂａｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８２（５）、８６９頁、１９９３年、Ｍ．Ｉ．Ｓｈａｆｉ、Ｊ．Ａ．Ｄｕｎｎ、Ｒ．Ｃｈｅｎｏｙ、Ｅ．Ｊ．Ｂｕｘｔｏｎ、Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＤ．Ｍ．Ｌｕｅｓｌｅｙ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ、ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １０１（３）、２３４頁、１９９４年、Ｐ．Ｍ．Ｃｒｉｓｔｏｆｏｒｏｎｉ、Ｄ．Ｇｅｒｂａｌｄｏ、Ａ．Ｐｅｒｉｎｏ、Ｒ．Ｐｉｃｃｏｌｉ、Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｔｚ、およびＧ．Ｌ．Ｃａｐｉｔａｎｉｏ、「Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８５、１０１１頁、１９９５年、Ｑ．Ｊｉ、Ｊ．Ｅｎｇｅｌ、およびＥ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｔｅｘｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｘ  ｌｅｓｉｏｎｓ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １９（１１）、１１４４〜１１４９頁、２０００年、Ｅ．Ｄ．Ｄｉｃｋｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｄｏｌｌ、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｉｕ、およびＤ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｉｓｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇｅｎｉｔａｌ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ５（３）、１４４頁、２００１年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｉｍａｇｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｉｎ  ＰＡＣＳ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  １７ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９８〜３０３頁、２００４年、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｊ．Ｌ．Ｂｅｎｅｄｅｔ、Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ｅｈｌｅｎ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｊ．Ｍａｔｉｓｉｃ、Ｄ．Ｖａｎ  Ｎｉｅｋｉｒｋ、およびＥ．Ｎ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ、「Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９９（３Ｓ）、６７〜７５頁、２００５年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｌｏｎｇ、Ｓ．Ａｎｔａｎｉ、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｅｐｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｇｒａｍｓ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６１４４、１５４９〜１５５６頁、２００６年、Ｗ．Ｌｉ  およびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４２９２、１５４３−１５５２頁、２００６年、Ｗ．Ｌｉ、Ｊ．Ｇｕ、Ｄ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６５１４、６５１４２Ｐ−１頁、（２００７）、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、Ｗ．Ｌｉ、Ｓ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ、Ｕ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｏｙａｍａ、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、「Ｕｓｉｎｇ  ａｃｅｔｏｗｈｉｔｅ  ｏｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、ｖｏｌ．１４、０１４０２０頁、２００９年、ならびにＨ．Ｇ．Ａｃｏｓｔａ−Ｍｅｓａ、Ｎ．Ｃｒｕｚ−Ｒａｍｉｒｅｚ、およびＲ．Ｈｅｒｍａｎｄｅｚ−Ｊｉｍｅｎｅｚ、「Ａｃｅｔｏ−ｗｈｉｔｅ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｋ−ＮＮ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９（９）、７７８〜７８４頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【０００４】
多くの研究で、癌および前癌の画像に基づく診断によるデジタルコルポスコピーが、従来のコルポスコピーを改善し、さらにはそれに取って代わる可能性を有することが示されている。デジタル画像分析によって実現される安定した正確な診断により、経験の少ない医師が専門コルポスコピー医と同等の標準治療を行えるようになる可能性がある。１９９０年代初めに、いくつかの研究で、コルポスコピー画像を自動的に分析するためにデジタル画像処理技法を使用することの実現可能性が示された（Ｗ．Ｅ．Ｃｒｉｓｐ、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ａ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｅ：ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １６２（６）、１４９１頁、１９９０年、Ｂ．Ｌ．Ｃｒａｉｎｅ、およびＥ．Ｒ．Ｃｒａｉｎｅ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：ｂａｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８２（５）、８６９頁、１９９３年、Ｍ．Ｉ．Ｓｈａｆｉ、Ｊ．Ａ．Ｄｕｎｎ、Ｒ．Ｃｈｅｎｏｙ、Ｅ．Ｊ．Ｂｕｘｔｏｎ、Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＤ．Ｍ．Ｌｕｅｓｌｅｙ、「Ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ、ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １０１（３）、２３４頁、１９９４年、ならびにＰ．Ｍ．Ｃｒｉｓｔｏｆｏｒｏｎｉ、Ｄ．Ｇｅｒｂａｌｄｏ、Ａ．Ｐｅｒｉｎｏ、Ｒ．Ｐｉｃｃｏｌｉ、Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｔｚ、およびＧ．Ｌ．Ｃａｐｉｔａｎｉｏ、「Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ８５、１０１１頁、１９９５年、上記を参照により本明細書に組み込む）。これら初期の研究では、診断画像の分析は、主として専門コルポスコピー医による定性的画像評価に依拠し、限定された定量的分析となった。
【０００５】
これらの初期の原理証明報告以来、自動化アルゴリズムが、医療提供者（医師）が介在する必要性を最小限にするという目標で設計されてきた（Ｅ．Ｄ．Ｄｉｃｋｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｄｏｌｌ、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｉｕ、およびＤ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｉｓｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇｅｎｉｔａｌ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ５（３）、１４４頁、２００１年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｉｍａｇｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｉｎ  ＰＡＣＳ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  １７ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９８〜３０３頁、２００４年、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｊ．Ｌ．Ｂｅｎｅｄｅｔ、Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ｅｈｌｅｎ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｊ．Ｍａｔｉｓｉｃ、Ｄ．Ｖａｎ  Ｎｉｅｋｉｒｋ、およびＥ．Ｎ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ、「Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９９（３Ｓ）、６７〜７５頁、２００５年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｌｏｎｇ、Ｓ．Ａｎｔａｎｉ、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｅｐｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｇｒａｍｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６１４４、１５４９〜１５５６頁、２００６年、Ｗ．Ｌｉ、Ｊ．Ｇｕ、Ｄ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  ６５１４、６５１４２Ｐ−頁、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅ���ｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、Ｗ．Ｌｉ、Ｓ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ、Ｕ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｏｙａｍａ、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、「Ｕｓｉｎｇ  ａｃｅｔｏｗｈｉｔｅ  ｏｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０１４０２０頁、２００９年、Ｈ．Ｇ．Ａｃｏｓｔａ−Ｍｅｓａ、Ｎ．Ｃｒｕｚ−Ｒａｍｉｒｅｚ、およびＲ．Ｈｅｒｍａｎｄｅｚ−Ｊｉｍｅｎｅｚ、「Ａｃｅｔｏ−ｗｈｉｔｅ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｋ−ＮＮ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９（９）、７７８〜７８４頁、２００９年、Ｗ．Ｌｉ、Ｒ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｓ．Ｎｉｅ、Ｙ．Ｘｉｅ、Ｍ．Ｅｌｄｒｅｄ、およびＪ．Ｏｙａｍａ、「Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｒｙ」、Ｐｒｏｃ．  ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ７２６３、７２６３０３頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【０００６】
Ｄｉｃｋｍａｎ他により（Ｅ．Ｄ．Ｄｉｃｋｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｄｏｌｌ、Ｃ．Ｋ．Ｃｈｉｕ、およびＤ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｉｓｉｏｎ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｏｗｅｒ  Ｇｅｎｉｔａｌ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ５（３）、１４４頁、２００１年、上記を参照により本明細書に組み込む）、人の視覚のコンピュータシミュレーションを使用して、子宮頸部画像から子宮頸癌および前兆を検出することが研究された。これら研究者は、正常な画像と異常な画像を識別するように視覚システムを訓練し、８つの画像だけの非常に小さなデータセットでのＣＩＮ３の検出において、１００％の診断感度および９８％の特性を実証した。
【０００７】
ＧｏｒｄｏｎおよびＬｉにより（Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、およびＨ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｉｍａｇｅ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｉｎ  ＰＡＣＳ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  １７ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２９８〜３０３頁、２００４年、Ｓ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｇ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｒ．Ｌｏｎｇ、Ｓ．Ａｎｔａｎｉ、Ｊ．Ｊｅｒｏｎｉｍｏ、ａｎｄ  Ｈ．Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、「Ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｉｍａｇｅｓ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｔｅｐｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｇｒａｍｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６１４４、１５４９〜１５５６頁、２００６年、ならびにＷ．Ｌｉ、Ｊ．Ｇｕ、Ｄ．Ｆｅｒｒｉｓ、Ａ．Ｐｏｉｒｓｏｎ「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  ＳＰＩＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ６５１４、６５１４２Ｐ−１頁、２００７年、上記を参照により本明細書に組み込む）、円柱上皮、扁平上皮、子宮頸管内管、および移行部などの子宮頸部の解剖学的領域を色の強度値に基づいて区分けする画像分析アルゴリズムが開発された。その研究では、子宮頸部の解剖学的形態を正確に区分けすることの可能性があることが示された。しかし、その研究は、組織の種類と他の診断上の特徴との間の空間関係を組み入れていなく、またそのアルゴリズムの診断精度を報告していない。
【０００８】
Ｌｉ他により（Ｗ．Ｌｉ、Ｓ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ、Ｕ．Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｏｙａｍａ、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲ．Ｗ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、「Ｕｓｉｎｇ  ａｃｅｔｏｗｈｉｔｅ  ｏｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０１４０２０頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化不透明度指数を用いるコンピュータ支援診断システムが設計され、８８％の診断感度および８４％の特性という患者に基づく診断結果の報告があった。
【０００９】
同様にＰａｒｋ他により（Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、ならびにＳ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、ａｎｄ  Ｒ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化に基づく統計的特徴を用いた診断画像分析フレームワークが設計されて、患者に基づいた診断能力と画像に基づいた診断能力の両方が報告された。その結果によれば、患者に基づく手法では７９％の診断感度および８８％の特性が示され、画像に基づく手法では８２％の診断感度および７３％の特性が示された。
【００１０】
しかし、これらの現在報告されている診断アルゴリズムは、子宮頸部の生物学を完全には利用していない。そうしないで、これらの技法は領域特異的というよりむしろ一般的であり、特定の組織の、この場合には子宮頸部の組織の、特有の光学的特徴を利用するようには適合されていない。画像分析の診断能力は、子宮頸部の癌特異的（領域特異的）特徴をアルゴリズム設計に取り入れることによって大幅に向上させることができる。例えば、子宮頸癌は主に、１つまたは複数の発癌性型のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が子宮頸部の移行部の化生上皮に感染することによって引き起こされることが知られている（Ｄ．Ａ．Ｅｌｓｏｎ、Ｒ．Ｒ．Ｒｉｌｅｙ、Ａ．Ｌａｃｅｙ、Ｇ．Ｔｈｏｒｄａｒｓｏｎ、Ｆ．Ｊ．Ｔａｌａｍａｎｔｅｓ、およびＪ．Ｍ．Ａｒｂｅｉｔ、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｚｏｎｅ  ｔｏ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０（５）、１２６７頁、２０００年、上記を参照により本明細書に組み込む）。加えて、いくつかの報告では（例えば下記参照、Ｉ．Ｍ．Ｏｒｆａｎｏｕｄａｋｉ、Ｇ．Ｃ．Ｔｈｅｍｅｌｉｓ、Ｓ．Ｋ．Ｓｉｆａｋｉｓ、Ｄ．Ｈ．Ｆｒａｇｏｕｌｉ、Ｊ．Ｇ．Ｐａｎａｙｉｏｔｉｄｅｓ、Ｅ．Ｍ．Ｖａｚｇｉｏｕｒａｋｉ、およびＥ．Ｅ．Ｋｏｕｍａｎｔａｋｉｓ、「Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９６（１）、１１９〜１３１頁、２００５年、ならびにＪ．Ｍｉｒｋｏｖｉｃ、Ｃ．Ｌａｕ、Ｓ．ＭｃＧｅｅ、Ｃ．Ｃ．Ｙｕ、Ｊ．Ｎａｚｅｍｉ、Ｌ．Ｇａｌｉｎｄｏ、Ｖ．Ｆｅｎｇ、Ｔ．Ｄａｒｒａｇｈ、Ａ．ｄｅ  Ｌａｓ  Ｍｏｒｅｎａｓ、およびＣ．Ｃｒｕｍ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０４４０２１頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）、組織型間の組織構造の違いにより、それぞれの組織型で異なる光学的特性が生じることが示された。また、子宮頸部の移行部の円柱組織が付近の扁平上皮組織と分光学的に異なること、またこれらの解剖学的な違いが分光学的診断パラメータに直接影響を及ぼすことも報告された（Ｊ．Ｍｉｒｋｏｖｉｃ、Ｃ．Ｌａｕ、Ｓ．ＭｃＧｅｅ、Ｃ．Ｃ．Ｙｕ、Ｊ．Ｎａｚｅｍｉ、Ｌ．Ｇａｌｉｎｄｏ、Ｖ．Ｆｅｎｇ、Ｔ．Ｄａｒｒａｇｈ、Ａ．ｄｅ  Ｌａｓ  Ｍｏｒｅｎａｓ、およびＣ．Ｃｒｕｍ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０４４０２１頁、２００９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。さらに、１つの研究では、酢酸白化反応曲線には扁平上皮組織、円柱組織、���よび移行部でそれぞれ異なる減衰があることが示された（Ｉ．Ｍ．Ｏｒｆａｎｏｕｄａｋｉ、Ｇ．Ｃ．Ｔｈｅｍｅｌｉｓ、Ｓ．Ｋ．Ｓｉｆａｋｉｓ、Ｄ．Ｈ．Ｆｒａｇｏｕｌｉ、Ｊ．Ｇ．Ｐａｎａｙｉｏｔｉｄｅｓ、Ｅ．Ｍ．Ｖａｚｇｉｏｕｒａｋｉ、およびＥ．Ｅ．Ｋｏｕｍａｎｔａｋｉｓ、「Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９６（１）、１１９〜１３１頁、２００５年、上記を参照により本明細書に組み込む）。これらの研究および報告は、子宮頸癌検出アルゴリズムの能力を、組織型情報を組み入れることによって改善できることを示唆している。
【００１１】
以前に報告された方法ではまた、診断上の諸特徴間の空間関係が考慮されていなかった。例えば、コルポスコピーの教科書に教示されているように（下記参照、Ｂ．Ｓ．Ａｐｇａｒ、Ｂｒｏｔｚｍａｎ，Ｇ．Ｌ．およびＳｐｉｔｚｅｒ，Ｍ．、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２００２年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化およびモザイク現象があることは、子宮頸部新生物（子宮頸癌、または子宮頸部の細胞の異常増殖）の可能性が高いことを示す。子宮頸部画像の諸特徴間のこれらの関係により、診断上価値のある情報が、特徴自体によって得られる情報に加えて得られる。
【００１２】
以前の研究のほとんどではまた、画像に基づく診断能力評価方法も欠如している。研究のいくつかでは、患者に基づく診断感度および特性が用いられた。患者に基づく能力分析では、患者ごとに陽性および陰性の癌予測を正確に行うためのアルゴリズムの能力を判定する。しかし、患者に基づく能力分析では、癌性の組織を包含する画像領域（異常部位）を正しく突き止めるアルゴリズムの能力を評価しない。異常部位を正確に突き止めることができれば、外科的切除の大きさを縮小することができ、ひいては患者の不快感が低減する。同様に、異常部位を正確に検出することが、生検の位置を正確に特定する助けになりうる。したがって、自動式画像分析の適切な診断能力測定では、患者を診断するためのアルゴリズムの能力だけでなく、異常部位を特定するためのアルゴリズムの能力も評価すべきである。
【００１３】
以下の特許および特許出願は、本発明の分野に関連すると考えることができる。
参照により本明細書に組み込む、Ｚａｈｌｅｒ他の米国特許第６２３６８８１号は、例えば子宮頸部および膀胱の組織の疾病を非薬剤活性化画像診断するためのリアルタイム検出アルゴリズムを用いたコンピュータ化装置を開示している。
【００１４】
参照により本明細書に組み込む、Ｕｔｚｉｎｇｅｒ他の米国特許第６７６６１８４号は、組織のマルチスペクトル画像を生成する方法および装置を開示している。マルチスペクトル画像は、子宮頸癌を検出および診断などする状況で診断ツールとして使用することができる。この発明を利用する装置は、内視鏡およびコルポスコープを含む。
【００１５】
参照により本明細書に組み込む、Ｓｃｈｏｍａｃｋｅｒ他の米国特許第６９３３１５４号は、組織試料に化学薬品を加えた後の最適時間内に得られたスペクトルデータおよび／または画像を使用して、組織試料の健康状態などの特性を判定する方法を提示している。
【００１６】
参照により本明細書に組み込む、Ｃｌｕｎｅ他の米国特許第７１８７８１０号は、一連の画像の中の少なくとも２つの画像間の、少なくとも一部には試料の移動による、位置ずれに対する補正値を決定する方法を提示している。この方法は、例えば、診断手順における生物学的組織の一連の画像の処理および分析で適用される。この発明はまた、試料の一連の画像中の少なくとも２つの画像間の位置ずれの補正を検証する方法も提示している。この方法は、位置ずれの補正が試料の動きを正確に明らかにしているかどうかを判断する際に適用することができる。
【００１７】
参照により本明細書に組み込む、Ｌａｎｇｅ他の米国特許第７６６４３００号は、コア処理システムからなる子宮頸癌コンピュータ支援診断（ＣＡＤ）システムを開示しており、このコア処理システムは、子宮頸部から得られたデータを解剖学的に分析し、組織および患者の診断を行うと共に、検査の妥当性を提示する。
【００１８】
参照により本明細書に組み込む、Ｓａｍｍａｋ他の米国特許出願公開第２００６／００３９５９３号は、細胞構造の特性を判定する方法およびシステムを開示している。この方法は、非浸襲的、非撹乱的、自動化可能、および定量的な方法を含み、幹細胞、胚、および卵細胞などの細胞検査に適用することができる。
【００１９】
参照により本明細書に組み込む、Ｂａｌａｓの米国特許出願公開第２００８／００３９７２０号は、組織の光学的特性に基づいて一定期間にわたり動的光学曲線のデータを生成するステップと、動的光学パラメータの値を決定するステップとを含む、組織特性を決定するための定量的方法を開示している。動的光学パラメータの値は、組織の構造的または機能的特性および／または病理学的状態と関連していることが知られている動的光学パラメータの参照値と比較される。この比較に基づいて、組織の構造的または機能的特性および／または病理学的状態が決定される。この方法は、新生物および／またはＨＰＶ感染を診断および／または段階付ける、かつ／または組織試料中の細胞の核と細胞質の比を計算するのに使用される。
【００２０】
参照により本明細書に組み込む、Ｓｕｌｉｇａ他の米国特許出願公開第２００８／０１０１６７８号は、乏しいまたは限られたデータによって特徴付けられた画像のクラスター化を行う、マルコフ確率場（ＭＲＦ）に基づく技法を開示している。提案されている方法は統計的分類モデルであり、画像画素の統計的情報および前後関係の情報の記述に基づいて画像画素に標識する。Ｋ平均法クラスター化手法の定義が起源である画素統計を評価することは別として、このモデルは、画素とその標識（前後関係）の間の空間依存についての記述によって分析を拡張し、それによって、純粋なＫ平均法クラスター化の結果に対する区分出力の不均質性が低減することになる。
【００２１】
参照により本明細書に組み込む、Ｌｉ他の米国特許出願公開第２００９／００３４８２４号は、癌性病変を周囲の組織から区別する方法を開示しており、この方法は、子宮頸部の酢酸前画像および酢酸後画像の酢酸白化領域から不透明度パラメータを抽出することを含む。
【００２２】
参照により本明細書に組み込む、Ｂａｌａｓ他の米国特許出願公開第２００９／０２５３９９１号は、組織、非定型性、異形成、新生物、および癌の発達中に上皮組織の生化学的および／または機能的特性に生じる変化を生体内で非浸襲的に早期に検出する、およびこれらの変化の段階をマッピングするための方法および装置を開示している。
【００２３】
参照により本明細書に組み込む、Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ他の米国特許出願公開第２０１０／００２７８６３号は、子宮頸部デジタル画像中の非定型血管を検出する方法を開示している。
【００２４】
参照により本明細書に組み込む、Ｌｉ他の米国特許出願公開第２０１０／００９２０６４号は、子宮頸部組織を疾病の証拠なし、低度の異形成、高度の異形成、または癌に分類できるように、テクスチャ領域のサイズ判定、不透明度パラメータ、酢酸白化領域のサイズ、粗い斑点および細かい斑点の数、粗いモザイクおよび細かいモザイクのサイズ、非定型血管の数および人口統計学データを含む群から選択された分類子を連続的に適用することによって子宮頸部組織を分類する、ルールベース教師なし処理を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明は、以前の研究、報告、および開発の不足点に対処する子宮頸部新生物検出のための新規な自動式領域特異的画像分析方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
第１に、子宮頸部組織に特異的な特徴（領域特異的特徴）が、前処理および画像区分から最後の分類段階まで、提案する方法のすべての段階で利用される。この設計は、次の２つの重要な臨床所見に基づいている。すなわち（１）ほとんどの子宮頸部の前癌および癌は、子宮頸部の移行部で発生し（Ａ．ＳｔａｆｌおよびＲ．Ｆ．Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ４１（２）、１６８頁、１９７３年、上記を参照により本明細書に組み込む）、（２）組織の光学的特性は、組織の型との相関関係において変化する。本発明では、子宮頸部の前癌が主に子宮頸部の移行部に発生するという知識を取り入れるのに解剖学的特徴マップを使用する。
【００２７】
第２に、各組織型、およびそれらの空間関係と関係付けられた診断特徴が、条件付きランダムフィールド（Conditional Random Field）（ＣＲＦ）の理論に基づく子宮頸部画像分析フレームワークを用いて利用される。（例えば下記参照、Ｊ．  Ｌａｆｆｅｒｔｙ、Ａ．ＭｃＣａｌｌｕｍ、およびＦ．  Ｐｅｒｅｉｒａ、「Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄｓ：Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａ」、Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２８２〜２８９頁、２００１年、ならびにＨ．  Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、Ｓ．  Ｐｅｌｅｄ、Ｓ．、Ｇ．  Ｏｚ、およびＮ．  Ｋｉｒｙａｔｉ、「ＭＲＩ  Ｉｎｔｅｒ−ｓｌｉｃｅ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  Ｓｕｐｅｒ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」、Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｅ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  −Ｍ１ＣＣＡＩ  ２００１  ２２０８、１２０４〜１２０６頁、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）。ＣＲＦは確率的フレームワークであり、標識シーケンスおよび観察シーケンスの両方にわたる結合分布を定義することによってではなく、ある特定の観察シーケンスを与えられれば、標識シーケンスにわたる条件付き確率分布を定義することによって、構造化データを標識および区分けするために使用される。本発明では、ＣＲＦのいわゆるマルコフ性が、隣接する組織および別々の組織型の間の特徴的な関係を確率論的にモデル化する。ＣＲＦモデルはまた、隣接する組織に対する癌細胞の拡散挙動を特徴付ける。さらに、本発明で使用されるＣＲＦモデルは、蛍光画像および狭帯域画像などの複数の子宮頸癌画像化モダリティに修正なしで同時に対応することができる。やはり修正なしで、本発明は、経時的酢酸白化減衰シーケンスにおいて任意の数の画像からの情報を分析することができる。
【００２８】
第３に、本発明は、酢酸白化および血管構造の両方と関係付けられた統計的諸特徴を取り入れる。以前の手法では、酢酸白化特徴だけを使用していた。酢酸白化および血管の特徴を用いることで、酢酸白化とモザイクの両方が存在することが子宮頸部新生物の可能性が高いことを示すなどの、以前に報告された関係を利用する。
【００２９】
最後に、子宮頸部画像中で異常部位を特定するために、本発明は、診断感度および特性の尺度に基づいたウィンドウに基づく能力評価を開示する。異常画像領域を特定するこの方法の安定性は、グランドトゥルースとして病理組織診断を用いて、専門コルポスコピー医アノテーションと比較される。本発明者が知る限り、また信じる限り、この方法は、異常画像領域を特定するアルゴリズムの能力を明確に判定するための、最初に報告された方法である。
【００３０】
したがって、本発明は、組織内の癌を検出および診断する方法を含み、この方法は、組織の偏光画像および非偏光画像を取得するステップと、画像を正規化して色変化および空間的変化を明らかにするステップと、画像を位置合わせして組織変形を補正するステップと、色情報およびテクスチャ情報を用いて画像から解剖学的特徴マップを生成するステップと、解剖学的特徴マップに基づいて、別々の組織型の画像内の領域を区別する（その結果、各領域が１つの組織型だけを有することになる）ステップと、各領域内で、色および輝度が均一なサブ領域を区分けするステップと、サブ領域のそれぞれから診断上関連する特徴を抽出する（診断上関連する特徴が、酢酸白化特徴および異常血管特徴からなる群から選択される）ステップと、サブ領域内の前記抽出された診断上関連する特徴、および隣接する領域の分類に基づく確率的依存度に基づいて、サブ領域を正常または異常として分類するステップとを含む。
【００３１】
本発明はまた、酢酸白化の診断上関連する特徴を、酢酸前画像と酢酸後画像の異なるカラーチャネル間で平均、標準偏差、エントロピーおよび比を計算することによって抽出するステップを含む。
【００３２】
本発明はまた、異常血管特徴を、線形回転構造化要素および形態学的変換を適用することによって抽出して、モザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを、血管間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度を抽出することによって自動的に検出するステップを含む。
【００３３】
本発明はさらに、隣接するサブ領域の分類に対する確率的依存度を組み入れる条件付きランダムフィールド分類子を用いて、それぞれのサブ領域内の組織を正常または異常として自動的に分類するステップを含む。
【００３４】
本発明は、好ましくは、組織が子宮頸部組織であり、識別するステップで組織型を扁平上皮、円柱上皮、子宮頸口、および移行部として識別する場合に実践される。
本発明は、好ましくは、画像が赤色、緑色および青色の可視光画像である場合に実践される。
【００３５】
画像は、酢酸前画像、酢酸後画像、経時変化酢酸白化画像、反射率画像および蛍光画像とすることができる。
開示された診断手法は、従来のコルポスコピーを補助する、またはそれに取って代わる可能性を有する。その設計はまた、任意の数および種類の画像を入力として受け入れる能力がある。特に子宮頸癌適用例では、その入力は、酢酸前画像および酢酸後画像、経時的酢酸白化減衰画像、ならびに蛍光画像を任意の数および組合せで含みうる。これらの追加の画像およびモダリティは当然、何も修正を必要とせずに、本発明の提案された諸実施形態に組み込まれる。さらに、一般化されたフレームワークは、それだけには限らないが、皮膚癌、口腔癌、大腸癌を含む他の癌に適用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】組織入力データ、画像入力データ、コルポスコピー・アノテーションおよび組織病理学アノテーションと、画像前処理、画像区分、診断特徴抽出、診断画像分類、および能力分析の各ステップとによる、子宮頸癌検出および診断のための自動式画像分析フレームワークを示す図である。
【図２】子宮頸部の扁平上皮（１０１）、円柱上皮（１０２）、移行部（１０３）および子宮頸口（１０４）の解剖学的特徴を示す図である。
【図３】図３（ａ）は、画像情報を用いたクラスター化の結果を示す図である。            図３（ｂ）は、画像情報を用いないクラスター化の結果を示す図である。
【図４】図４（ａ）は、組織情報を用いたクラスター化結果のデーヴィス−ボールディン（Davies-Bouldin）（ＤＢ）指数のボックスプロットを示す図である。            図４（ｂ）は、組織情報を用いないクラスター化結果のデーヴィス−ボールディン（ＤＢ）指数のボックスプロットを示す図である。
【図５】酢酸白化（２０１）、斑点（２０２）、モザイク（２０３）および異型血管（２０４）の診断上関連する特徴を示す図である。
【図６】ｎ個の異なる特徴ｆ１、ｆ２、ｆ３、．．．ｆｎに対し特徴関数（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４）を利用する、扁平上皮（１０１）、円柱上皮（１０２）、移行部（１０３）および子宮頸口（１０４）の４つの異なる細胞型による４つのクラスターケース（Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４）のＣＲＦ（条件付きランダムフィールド）分類子設計を示す図である。
【図７】図７（ａ）は、子宮頸部からのループ式電気焼灼切除法（ＬＥＥＰ）による病理組織診断スライドの位置を点ＡからＢで指す、偏光白色照明子宮頸部画像である。            図７（ｂ）は、図７（ａ）の点ＡからＢの間の病理組織診断スライドを示す図である。挿入図は、著しく異なる組織構造を呈する組織表面の拡大部分を表示する。
【図８】図８（ａ）は、扁平上皮組織からの酢酸白化信号の減衰曲線を示す図である。            図８（ｂ）は、円柱上皮組織からの酢酸白化信号の減衰曲線を示す図である。
【図９】図９（ａ）は、開示されたアルゴリズムの第１の被験者に対する結果を、酢酸白化部位抽出が専門コルポスコピー医によって行われた、図９（ｃ）に示す対応するコルポスコピー・アノテーションと比較する図である。            図９（ｂ）は、本発明の第２の被験者に対する結果を、酢酸白化部位抽出が専門コルポスコピー医によって行われた、図９（ｄ）に示す対応するコルポスコピー・アノテーションと比較する図である。
【図１０】図１０（ａ）は、子宮頸部画像上に重ねられた、図１１（ａ）と異なる被験者に対する病理組織診断グランドトゥルース・アノテーションを示す図である。生体内原位置部位に高度の新生物または細胞腫がある部位が白線で示されている。              図１０（ｂ）は、専門コルポスコピー医によって行われたコルポスコピー・アノテーションを示す図である。              図１０（ｃ）は、本発明の結果を示す図である。
【図１１】図１１（ａ）は、子宮頸部画像上に重ねられた、図１０（ａ）と異なる被験者に対する病理組織診断グランドトゥルース・アノテーションを示す図である。生体内原位置部位に高度の新生物または細胞腫がある部位が白線で示されている。              図１１（ｂ）は、コルポスコピー医によって行われたコルポスコピー・アノテーションを示す図である。図１１（ｂ）の被験者は、専門コルポスコピー医により正常と考えられて、コルポスコピー・アノテーションがない結果になっている。              図１１（ｃ）は、本発明の結果を示す図である。
【図１２】図１２（ａ）は、専門コルポスコピー医による診断結果の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す図である。              図１２（ｂ）は、開示された診断画像分析フレームワークによる診断結果の受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書で提示される本発明の現在好ましい実施形態では、子宮頸癌の検出および診断のための、図１に概略的に示された自動式画像分析フレームワークを開示する。このフレームワークは、高品質の臨床子宮頸部画像データ、ならびにコルポスコピーおよび病理組織診断アノテーションの形の組織データを得るために、高解像度計測設備を使用する。診断画像分析フレームワークは一連の画像分析ステップからなり、画像処理、画像区分、診断特徴抽出、および診断画像評価が順次適用される。最終ステップでは、診断画像分析出力の能力分析が適用される。
計測設備およびデータ
計測設備
子宮頸癌検出および診断フレームワークの開発の際に使用された画像データは、子宮頸部画像およびそれに続く光学的分析結果の取得を特に目的として設計されたデジタル撮像デバイスを用いて、コルポスコピー医によって取得された。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態では、デジタル撮像デバイスは、２つの高解像度１４メガ画素ＲＧＢカラーデジタルカメラ（例えば、Ｋｏｄａｋ、ＤＣＳ  Ｐｒｏ  ＳＬＲ／ｎ）、およびファイバ導波光源アセンブリ（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＤｉＸ１７６５キセノンランプ）を含むように修正された光学コルポスコープ（例えば、Ｓｅｉｌｅｒ、Ｓｅｒｉｅｓ９３５）からなる。修正されたコルポスコープにより、立体撮像機能（三次元画像再現）と、非偏光および偏光反射率画像（しかし、それだけには限らないが、蛍光画像を含む他の種類の画像を使用することもできる）の取得とが可能になる。非偏光画像は、すべての信号を飽和させる鏡面反射（きらめき）の影響を受けやすい。この鏡面反射はまた、影響を受けた領域から診断情報を抽出する際に問題を引き起こしうる。偏光画像では、解像度がわずかに低下することを代償として、きらめきが最小限になる。高解像度デジタルコルポスコープを使用することにより、コンピュータプログラムで、それだけには限らないが、酢酸白化、病変境界、細かいモザイクおよび粗いモザイク、終点、および非定型血管を含む、コルポスコピーで重要な特徴を検出することができる（例えば下記参照、Ｄ．Ｇ．Ｆｅｒｒｉｓ、Ｊ．Ｔ．Ｃｏｘ、Ｄ．Ｍ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ、Ｖ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ、およびＪ．Ｆｏｅｒｓｔｅｒ、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ、１〜６９９頁、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  Ｃｅｒｖｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００４年、上記を参照により本明細書に組み込む）。高解像度デジタルコルポスコープを使用することによりまた、コンピュータプログラムで病変のサイズ、特徴、および毛細血管間距離を評価し決定することもできる。
【００３９】
さらに、本発明の別の好ましい実施形態では、内蔵の偏光発光照明を備える高解像度デジタルビデオコルポスコープを使用することができる（同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００８年８月１日出願の米国特許出願第１２／２９１８９０号の「Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｖｉｄｅｏ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｅ  ｗｉｔｈ  ｂｕｉｌｔ  ｉｎ  ｐｏｌａｒｉｚｅｄ  ＬＥＤ  ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄａｔａ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ」に記載の通り。同出願を参照により本明細書に組み込む）。
データ
本発明で使用された臨床反射率画像データは、子宮頸部の細胞学的異常、および一致したコルポスコピー診断がある女性から得られたものであり、その全員に、ペルーのＬｉｍａおよびＣｕｓｃｏ、ならびにジョージア州のＡｕｇｕｓｔａの病院で実施されるＬＥＥＰが予定されていた。その研究プロトコルは、臨床現場の施設内審査委員会（ＩＲＢ）によって審査され承認された。対象の患者は、２２歳から５０歳の間の女性で、妊娠していなく、子宮頸部出血がなく、異常なパパニコロウ（ＰＡＰ）スミアに関してＬＥＥＰを受けるようにコルポスコピークリニックに回された。すべての参加者が、ＩＲＢ承認のインフォームドコンセント書類を読み署名した。
【００４０】
コルポスコピー検査の後、５％酢酸（正常な組織部位と酢酸反応性の組織部位の間のコントラストを強める）を塗布する前に、偏光白色光反射率画像、ならびに非偏光反射率画像を各患者から取得する（以降、これらの画像を「酢酸前画像」と呼ぶ）。酢酸塗布の１分後、連続した偏光画像および非偏光画像を１０秒ごとに５分間取得する（以降、これらの画像を「酢酸後画像」と呼ぶ）。次に女性被験者は、ルゴールヨウ素液の塗布、ならびに麻酔薬および血管収縮剤の皮下投与に続いてＬＥＥＰ処置を受ける。
【００４１】
臨床検査の後、子宮頸膣部、子宮外口、円柱上皮、扁平上皮、酢酸白化上皮、モザイク現象、斑点、非定型血管、および病変周縁部を含むコルポスコピー特徴が、研究専門コルポスコピー医によって酢酸後画像上にアノテーションが付けられる。ＬＥＥＰ検体は処理され、専門組織病理学者によって子宮頸部上皮内新生物（ＣＩＮ）の部位が病理組織診断スライド画像上にアノテーションが付けられる。これらの病理組織診断アノテーションは、能力評価においてグランドトゥルースとして使用される。
【００４２】
病理組織診断処理中に切除部位に対するＬＥＥＰ検体の空間的定位を維持し、ＣＩＮ部位を元の取得された子宮頸部反射率画像と互いに関係付けるために、ＬＥＥＰ検体は、同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００８年１０月９日出願の米国特許出願第１２／５８７６１４号の「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ３Ｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｏｗ  ｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｏ  ｉｍａｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈａｔ  ｔｉｓｓｕｅ」に記載されている方法により処理され分析されることが好ましい。同出願を参照により本明細書に組み込む。
診断画像分析
画像処理
本発明の好ましい実施形態は、連続した３つの画像処理のステップを含む。第１の処理ステップである画像較正では、画像間で照明条件およびカメラ設定の違いによって生じた色変化および空間的変化を明らかにするために、子宮頸部反射率画像を正規化する。この第１のステップでは、同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００７年３月１７日出願の米国特許出願第１２／０７７６５９号の「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｉｍａｇｅ  Ｃｏｌｏｒ  Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ」に記載されている方法を使用することが好ましい。
【００４３】
第２の前処理ステップは画像位置合わせであり、酢酸塗布の前と後に取得された２つの画像間の組織変形を補正する。酢酸塗布によって誘発された組織変形を補正するには、非線形最適化を用いる弾性画像位置合わせ法を使用することが好ましい（下記に記載の通り。Ｊ．Ｄ．Ａｒｔｅａｇａ、Ｊ．Ｋｙｂｉｃ、およびＷ．Ｌｉ、「Ｅｌａｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ」、ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ：Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｍａｇｅｓ、Ｂｒｎｏ、Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ、２００６年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００４４】
最後の処理ステップである解剖学的特徴抽出では、酢酸前および酢酸後の子宮頸部反射率画像中の別々の組織型の領域を特定する。色情報およびテクスチャ情報を使用して、アルゴリズムにより解剖学的特徴マップ（扁平上皮、円柱上皮、移行部、および子宮頸口の各位置を示す二次元マップ）を図２に示されているように、またＳ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、ならびにＳ．Ｙ．Ｐａｒｋ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅｓ」、ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ａｔ  Ａｕｓｔｉｎ、２００７年、に示されているように生成する。上記文献を参照により本明細書に組み込む。
【００４５】
扁平上皮および円柱上皮は、色情報に基づいて抽出する。子宮頸部組織では（図２参照）、円柱上皮（１０１）はピンク色がかって見え、扁平上位（１０２）は赤みがかって見える。２色分布のノンパラメトリックな推定では、期待値最大化（ＥＭ）アルゴリズムを使用する。
【００４６】
子宮頸口は、子宮頸部の中心に位置する小さな低輝度部位であり、円柱上皮（１０２）および移行部（１０３）によって取り囲まれている。子宮頸口（１０４）のサイズおよび形状は、年齢、ホルモン、および経膣分娩状態によって異なる。本発明では、子宮頸口（１０４）は、固有値分解法による適応閾値を用いて自動的に検出する（Ｋ．Ｅｔｅｍａｄ  およびＲ．Ｃｈｅｌｌａｐａ、「Ｆａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ｅｉｇｅｎｖｅｃｔｏｒｓ」、ＩＥＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｃｏｕｓｔｉｃｓ，  Ｓｐｅｅｃｈ，  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ＩＣＡＳＳＰ−９６、２１４８〜２１５１頁、１９９６年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００４７】
移行部（１０３）は、細胞の異常な増殖および変化が最も多く見出される部位である。この部位は、扁平上皮（１０１）と円柱上皮（１０２）の間に位置し、扁平上皮化成（別の成熟した分化細胞型に対する可逆性置換の１つの分化細胞型）の場所である。輝度勾配マップは、組織テクスチャの変化を特徴付けるために使用され、移行部（１０３）は強い変化の領域として識別される。
【００４８】
解剖学的特徴マップは、別々の組織型の光学的特性を分析するためにも、画像区分およびＣＲＦに基づく診断画像分類（以下の項でさらに詳述）を含む他の診断画像分析アルゴリズムを設計するためにも使用される。
画像区分
前処理ステップの間中に生成された解剖学的特徴マップは、好ましくは、子宮頸部組織型ごとに分けて画像区分を行うために使用される。これは、解剖学的特徴マップによって定義された組織領域が、さらにサブ領域にクラスター化されることを意味する。解剖学的特徴マップによって定義された境界により、これらのサブ領域それぞれは１つの型の組織しか含まないことが確実になる。画素に基づくのではなく領域に基づく分類が使用される。というのは、領域に基づく分類の方が、解剖学的特徴マップの抽出後にも残る本質的な位置合わせ誤りに対しより堅牢であるからである。
【００４９】
領域に基づく手法はまた、子宮頸部における色および輝度の変化が、組織型、子宮頸部新生物の重症度、および血管パターンの変化と密接な相関関係にあるという観察結果の故に使用される。これらの変化は、診断分類で極めて重要なものである。したがって、本発明の画像区分の目標は、それぞれの組織型の中で色および輝度が均一なサブ領域を識別することである。この目標を達成するために、本発明の好ましい実施形態では、好ましくはＫ平均法クラスター化に基づく新規の画像区分アルゴリズムを利用する（Ｎ．Ｏｔｓｕ、「Ａ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｒｏｍ  ｇｒａｙ  ｌｅｖｅｌ  ｈｉｓｔｏｇｒａｍｓ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｙｓｅｍｓ、Ｍａｎ，ａｎｄ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  ９（１）、６２〜６６頁、１９７９年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００５０】
この新規の区分アルゴリズムを設計するに際して、画素輝度特徴だけを使用する画像区分が子宮頸部画像の解剖学的構造を描写するのに十分であるかどうかをまず判断した。この区分は、最初に解剖学的特徴マップを使用して画像を別々の組織型領域に細分することなく、全体として画像を区分けすることを指す。この試験のために、カメラシステムのそれぞれ異なるカラーチャネルの輝度および輝度比を抽出する。子宮頸部画像データ収集のためにＲＧＢカラーカメラを使用して、１０の特徴、すなわち、赤、緑、および青のチャネルの各輝度、ならびに酢酸前および酢酸後の子宮頸部偏光反射率画像の緑と赤および青と赤の輝度比を抽出した。ＲＧＢ以外の、ＣＭＹＫ（シアン、マゼンタ、黄、および基調（黒））など他のカラーモードのデータを取得する他のカメラシステムでは、別の比が生成されうる。
【００５１】
さらに、区分のためのこれらの特徴の相対的寄与率を積分するために、各特徴を次式で定義されるそのシャノンエントロピー関数（Ｃ．Ｅ．Ｓｈａｎｎｏｎ、「Ａ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ」、ＡＣＭ  ＳＩＧＭＯＢＩＬＥ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ５（１）、３〜５５頁、２００１年、上記を参照により本明細書に組み込む）によって重み付けした。
【００５２】
【数１】
2013526930.tif 000043
【００５３】
ここで、Ａは輝度特徴を表すランダム変数であり、ａはＡの実現であり、ｐ（・）はＡの確率質量関数である。
この重み付け手法では、画像全体にわたって顕著に変化する特徴を優先させ、こうして画像区分のためのほとんどの情報を得る。この好ましい手法は、情報獲得と直接関係があり（Ｔ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｍａｃｈｉｎｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、１９９７年、上記を参照により本明細書に組み込む）、分類における（Ｐ．Ｓ．Ｋｏｓｔｋａ、Ｅ．Ｊ．Ｔｋａｃｚ、およびＤ．Ｋｏｍｏｒｏｗｓｋｉ、「Ｈｙｂｒｉｄ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｖｅｃｔｏｒ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｕｎｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｎｅｕｒａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ」、ＩＥＥＥ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ＩＥＥＥ−ＥＭＢＳ  ２００５、５６６４〜５６６７頁、２００６年、上記を参照により本明細書に組み込む）、また特徴選択における（Ａ．Ａｂｂａｓｉ、Ｈ．Ｃｈｅｎ、ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｓａｌｅｎｉｕｓ、「Ｓｅｎｔｉｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｌａｎｇｕａｇｅｓ：Ｆｅａｔｕｒｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｗｅｂ  ｆｏｒｕｍｓ」、ＡＣＭ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＴＯＩＳ）２６（３）、２００８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、一般的な特徴重み付け法である。
【００５４】
図３は、２つの子宮頸部画像の区分結果を示す。図３（ａ）は組織情報を用いた区分結果を示し、図３（ｂ）は同じ画像の、画像情報を用いない区分を示す。図３（ａ）と（ｂ）を比較すると、組織情報を組み入れることで診断上有意義な区分のための付加的情報が得られることが定性的に示唆される。
【００５５】
すなわち、組織情報を用いないで得られた画像領域（図３（ｂ））は、子宮頸部の解剖学的構造とよく一致していない。この問題に対処するために、本発明の新規の区分手法では、前処理ステップの間中に生成された解剖学的特徴マップを使用して解剖学的特徴を区分アルゴリズムに明示的に組み入れる。これは、各組織型の画像領域を解剖学的特徴マップに基づいて識別し、アルゴリズムにより組織型ごとに分けて区分を行うことを意味する。このようにして、得られた区分画像領域は複数の組織型を含まず、また子宮頸部の解剖学的構造とよく一致する（図３（ａ）に示す）。
【００５６】
画像区分において組織型情報を用いることの影響を定量的に判定するために、クラスター化能力測定を適用する（Ｄ．ＤａｖｉｅｓおよびＤ．Ｂｏｕｌｄｉｎの「Ａ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  １０、２２４〜２２７頁、１９７３年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。この方法は、クラスターｋに対するクラスター内慣性Ｗｋを次式により計算することから開始する。
【００５７】
【数２】
2013526930.tif 000044
【００５８】
ここで
【００５９】
【数３】
2013526930.tif 000045
【００６０】
はクラスターｋの中心であり、ｎｋはクラスターｋ内の点の数であり、
【００６１】
【数４】
2013526930.tif 000046
【００６２】
は２つの点
【００６３】
【数５】
2013526930.tif 000047
【００６４】
と
【００６５】
【数６】
2013526930.tif 000048
【００６６】
の間の距離を表し、Ｃｋはクラスターｋに属する点のセットである。クラスターｊおよびｋに対するクラスター間慣性関数Ｂｊｋもまた次式により計算される。
【００６７】
【数７】
2013526930.tif 000049
【００６８】
次に、デーヴィス−ボールディン（ＤＢ）指数λＤＢが次式により定義される。
【００６９】
【数８】
2013526930.tif 000050
【００７０】
ここで
【００７１】
【数９】
2013526930.tif 000051
【００７２】
であり、Ｋはクラスターの数である。ＤＢ指数を用いると、より良好な区分実施アルゴリズムがより高いＤＢ指数値によって特定される（クラスター内距離がより小さく、クラスター間距離がより大きい各クラスターが得られることを意味する）。
【００７３】
２つの区分方法の能力を比較するために、図４は、組織情報を用いないＤＢ指標（図４（ａ））、および組織情報を用いたＤＢ指標（図４（ｂ））のボックスプロットを示す。図４は、組織情報を含むことによる高いＤＢ指標を明白に示し、またそれによって、改善された区分能力を提示する。
診断特徴抽出
子宮頸部反射率画像が区分された後、それだけには限らないが、酢酸白化、モザイク現象、斑点、および非定型血管を含む診断上関連する特徴が各画像領域から抽出されることが好ましい。図５は、これらの特徴を示す。
【００７４】
酢酸白化の程度は、子宮頸部新生物の重症度に応じて異なる。酢酸白化特徴は、酢酸前画像および酢酸後画像の区分された画像領域、および酢酸前画像と酢酸後画像の間の輝度差画像から抽出される。平均、標準偏差、およびエントロピーの統計的尺度が、子宮頸部ＲＧＢ画像のそれぞれ異なるカラーチャネル間の比と同様に計算される。
【００７５】
斑点、モザイク現象、および非定型血管などの異常血管特徴もまた、子宮頸部新生物と顕著な相関関係にある。これらの特徴は、サイズ、形状、および配置が通常と異なっており、異常な上皮のこれら特徴のうちの毛細血管間の距離は、正常な上皮のものよりもかなり大きく、またより分散している。血管特徴は、区分された画像領域内で自動的に検出される。血管検出アルゴリズムでは、好ましくは線形回転構造化要素（ＲＯＳＥ）および形態学的変換を使用してモザイク現象、斑点、および非定型血管パターンを検出する（Ｗ．ＬｉおよびＡ．Ｐｏｉｒｓｏｎ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｌｅｃｔｕｒｅ  Ｎｏｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４２９２、１５４３−１５５２頁、２００６年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。後に続く定量的血管構造特徴、すなわち血管の間の毛細血管間距離、各血管のサイズ、および血管の密度は、好ましくは画像領域ごとに抽出される。
診断画像分類
各画像領域から抽出された統計的および定量的特徴（酢酸白化の平均、標準偏差、エントロピーおよび比、ならびに血管構造のサイズ、間隔および密度）が与えられると、これらの領域の組織は、自動式画像分類アルゴリズムを用いて正常または異常として分類される。本発明の現在好ましい実施形態では、好ましくは、隣接する領域の分類結果を確率論的に取り入れるＣＲＦモデルに基づいた分類子を使用する（Ｊ．Ｌａｆｆｅｒｔｙ、Ａ．ＭｃＣａｌｌｕｍ、およびＦ．Ｐｅｒｅｉｒａ、「Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄｓ：Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｅｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ＩＣＭＬ２００１、２００１年、上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００７６】
隣接する領域間の確率的依存度は、マルコフ特性を有する確率場によって適切にモデル化される。このような確率場モデルの中で、マルコフ確率場（ＭＲＦ）および隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）は、簡単であり非常に一般的である。しかし、これらのモデルでは、子宮頸部組織には適用されない想定である独立した観察結果を想定する。例えば、前に本明細書の背景技術の項で述べたように、コルポスコピー教科書の教示では（下記参照、Ｂ．Ｓ．Ａｐｇａｒ、Ｂｒｏｔｚｍａｎ，Ｇ．Ｌ．およびＳｐｉｔｚｅｒ，Ｍ．、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２００２年、上記を参照により本明細書に組み込む）、酢酸白化とモザイク現象／斑点との間の高い相関関係を、両者が存在することが子宮頸部新生物であることを強く示すという理由で、提示している。一方、斑点またはモザイクが酢酸白化上皮の範囲にない場合には、これらが子宮頸部新生物と関連していることはないであろう。したがって、ＨＭＭモデルおよびＭＲＦモデルは、本発明者らの診断画像分類問題には適切ではない。それに反してＣＲＦモデルは、入力特徴が統計的に独立していると想定しないので、好ましい手法である。
【００７７】
本発明のＣＲＦ分類子設計は以下の通りである。
Ｋ個の画像領域があると想定する。ｙｉが領域ｉ、ｉ∈｛１，．．．，Ｋ｝の観察された特徴を表すとし、Ｗｉ∈｛０，１｝が領域ｉの分類ラベルを表すとする。次に領域ｉの隣接または近接する領域を、領域ｉとクラスター境界を共有するクラスターと定義する。加えて、∂ｉおよび
【００７８】
【数１０】
2013526930.tif 000052
【００７９】
は、
【００８０】
【数１１】
2013526930.tif 000053
【００８１】
であるような、領域ｉに近接する領域およびそれらのクラスからなるセットである。ハマースレイ−クリフォード（Hammersley-Clifford）定理に従って（Ｐ．Ｌ．Ｄｏｂｒｕｓｈｉｎ、「Ｔｈｅ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄ  ｂｙ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ」、Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １３（２）、１９７〜２２４頁、１９６８年、上記を参照により本明細書に組み込む）、次に、事後確率分布
【００８２】
【数１２】
2013526930.tif 000054
【００８３】
を次式により表すことができる。
【００８４】
【数１３】
2013526930.tif 000055
【００８５】
ここで
【００８６】
【数１４】
2013526930.tif 000056
【００８７】
であり、Ｔ、αｉ、およびβｉはパラメータであり、
【００８８】
【数１５】
2013526930.tif 000057
【００８９】
は正規化係数であり、
【００９０】
【数１６】
2013526930.tif 000058
【００９１】
は、領域ｉに子宮頸部新生物が存在する条件付き確率分布であり、隣接領域からの情報が無視されている。ここで、大文字はランダム変数を表し、対応する下付き文字は、これらのランダム変数の実現を表す。例えば、Ｘはランダム変数であり、ｘはＸの実現である。図６は、ｎ個の異なる特徴ｆ１、ｆ２、ｆ３、．．．ｆｎに対する特徴関数（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４）を利用する、扁平上皮（１０１）、円柱上皮（１０２）、移行部（１０３）および子宮頸口（１０４）の４つの異なる組織型を有する４クラスターケース（Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４）についての本発明のＣＲＦモデルを示す。
【００９２】
診断特徴だけが与えられた条件確率分布
【００９３】
【数１７】
2013526930.tif 000059
【００９４】
は、Ｋ最近接（ＫＮＮ）分類子および線形判別分析（ＬＤＡ）分類子の集合結果により決定される（Ｓ．Ｙ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｆｏｌｌｅｎ、Ａ．Ｍｉｌｂｏｕｒｎｅ、Ｈ．Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ．Ｍａｌｐｉｃａ、Ｎ．ＭａｃＫｉｎｎｏｎ、Ｃ．ＭａｃＡｕｌａｙ、Ｍ．Ｋ．Ｍａｒｋｅｙ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １３、０１４０２９頁、２００８年、に詳述の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。
【００９５】
最大事後確率（ＭＡＰ）推定を適用して、式（６）で示した事後確率分布のパラメータを決定する。Ｗｉに対するＭＡＰ推定
ＷｉＭＡＰ
は次式で定義される。
【００９６】
【数１８】
2013526930.tif 000060
【００９７】
ここで
【００９８】
【数１９】
2013526930.tif 000061
【００９９】
である。
推定された事後確率分布を用いて、画像領域を正常または異常として分類する。この２元（正常対異常）分類は、受信者動作特性（ＲＯＣ）分析によって得られた子宮頸部新生物の確率に対して、パレート最適閾値を用いて実施する（Ｊ．Ｐ．ＡｕｂｉｎおよびＳ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｏｐｔｉｍａ  ａｎｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ：Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９３年、上記を参照により本明細書に組み込む）。ＲＯＣ分析では、分類子の診断能力を評価するのに患者一人除外（leave-one-patient-out）交差検定を用いる（Ｒ．Ｋｏｈａｖｉ、「Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｒｏｓｓ−ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｏｔｓｔｒａｐ  ｆｏｒ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  １４、１１３７〜１１４５頁、１９９５年、に記載の通り。上記を参照により本明細書に組み込む）。
能力評価
手法
診断感度および特性は、診断アルゴリズムの能力を評価するために広く使用される統計的尺度である。しかし、子宮頸部画像分析では、これらの尺度を意味のあるように適用しなければならない。というのは、有用な診断アルゴリズムは、画像全体についての単一の診断を行えるべきものではなく、子宮頸部の複数の異常組織領域を特定できるべきものであるからである。前に背景技術の項で論じたように、全体的な診断を行うことに加えて、異常領域を正確に特定することが臨床的に重要である。この課題に対処するために、本発明の好ましい実施形態では、検出アルゴリズムおよび診断アルゴリズムの診断感度および特性を判定するウィンドウに基づく新規の手法を利用する。このウィンドウに基づく手法は以下のように実施する。
【０１００】
子宮頸部反射率画像をまず、分離したウィンド（重ならないウィンドウ）に分割する。次に、それぞれのウィンドウの分類結果を、病理組織診断画像中の対応するウィンドウの病理組織診断グランドトゥルース・アノテーションと比較する。両方の結果が陽性である場合、その被験者の真陽性の数を増やす。両方の結果が陰性である場合は、真陰性の数を増やす。最後に、２つの結果が一致しない場合、偽陽性または偽陰性の数を増やす。
【０１０１】
適切なウィンドウサイズを決定することが、このウィンドウに基づく方法に伴う設計課題である。ウィンドウサイズが増大するにつれ、診断感度は増加し、特性は低下する。大きいウィンドウサイズでは、評価のための大きい領域が得られ、陽性診断が病理組織診断と一致する確率が高くなり、それと逆に陰性診断の確率は低くなる。したがって、望ましいウィンドウサイズは、子宮頸部ＲＧＢ画像と病理組織診断画像の間の画像位置合わせ誤りを相殺するのにちょうど十分なだけ大きいものである。このウィンドウサイズにより、アルゴリズムの診断結果と病理組織診断の間に良好な一致が得られる。ＬＥＥＰ検体の定位を維持し、かつ病理組織診断アノテーションを子宮頸部反射率画像と相互に関連付ける処理の一部として（同時係属で本願の譲受人に譲渡された、２００８年１０月９日出願の米国特許出願第１２／５８７６１４号の「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ３Ｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｏｗｉｎｇ  ｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｏ  ｉｍａｇｅｓ  ｏｆ  ｔｈａｔ  ｔｉｓｓｕｅ」に記載の通り。同出願を参照により本明細書に組み込む）、子宮頸部ＲＧＢ画像と病理組織診断画像の間の１〜２ｍｍまでの位置ずれに対応することができる。したがって、ウィンドウサイズを５×５画素から５０×５０画素まで変えて、２００μｍから２ｍｍの位置合わせ誤りに対応する。それぞれのウィンドウサイズに対して、診断感度および特性を計算する。次に、ＲＯＣ曲線分析を行い、パレート最適閾値を決定する。
病理組織診断グランドトゥルース
診断フレームワークの能力を専門コルポスコピー医の能力と比較するために、ウィンドウに基づく能力測定を専門コルポスコピー医アノテーション画像と、説明したアルゴリズムの診断結果との両方に適用した。両方の場合で、病理組織診断をグランドトゥルースとして用いた。
【０１０２】
４８人の被験者からの酢酸前および酢酸後の子宮頸部反射率画像を分析した。その病理組織診断では、生体内原位置の細胞腫がある７人の被験者（１５％）、高悪性度の４０人の患者（８３％）、低悪性度の１人の患者（２％）が示された。高悪性度または細胞腫の４７人の被験者の中で、コルポスコピー・アノテーションでは、被験者の１１人にモザイクがあり、２４人に斑点があり、８人に非定型血管パターンがあることが明らかになった。酢酸白化特徴は、すべての高悪性度被験者に存在した。
【０１０３】
図７（ａ）は、子宮頸部の白色光反射率画像を示す。図７（ａ）の点Ａ（扁平上皮）と点Ｂ（円柱上皮）の間のＬＥＥＰ検体断面が図７（ｂ）に示されている。図７（ｂ）の拡大された組織構造スライド画像で示されるように、組織構造は組織型により著しく異なる。
診断特徴抽出および分類
本発明の能力の第１の試験として、以前に報告された、円柱組織が隣接扁平上皮と分光的に異なるという観察結果（Ｊ．Ｍｉｒｋｏｖｉｃ、Ｃ．Ｌａｕ、Ｓ．ＭｃＧｅｅ、Ｃ．Ｃ．Ｙｕ、Ｊ．Ｎａｚｅｍｉ、Ｌ．Ｇａｌｉｎｄｏ、Ｖ．Ｆｅｎｇ、Ｔ．Ｄａｒｒａｇｈ、Ａ．ｄｅ  Ｌａｓ  ｏｒｅｎａｓ、およびＣ．Ｃｒｕｍ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ」、ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ  １４、０４４０２１頁、２００９年、で論じられている通り。上記を参照により本明細書に組み込む）、ならびに酢酸白化反応曲線が扁平組織と円柱組織で異なる減衰を有するという観察結果（Ｉ．Ｍ．Ｏｒｆａｎｏｕｄａｋｉ、Ｇ．Ｃ．Ｔｈｅｍｅｌｉｓ、Ｓ．Ｋ．Ｓｉｆａｋｉｓ、Ｄ．Ｈ．Ｆｒａｇｏｕｌｉ、Ｊ．Ｇ．Ｐａｎａｙｉｏｔｉｄｅｓ、Ｅ．Ｍ．Ｖａｚｇｉｏｕｒａｋｉ、およびＥ．Ｅ．Ｋｏｕｍａｎｔａｋｉｓ、「Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ９６（１）、１１９〜１３１頁、２００５年、で論じられている通り。上記を参照により本明細書に組み込む）を検証する分析を実施した。
【０１０４】
本明細書の「計測設備およびデータ  〜データ」の項で論じたように、子宮頸部に酢酸を塗布した後、一連の子宮頸部偏光反射率画像を１０秒ごとに５分間取得した。２０×２０画素ウィンドウを、扁平および円柱上皮組織領域における取得画像の酢酸白化コルポスコピーでアノテーションを付けた領域からサンプリングした。それぞれのウィンドウについて、緑チャネルと赤チャネルの輝度比の平均を計算した。図８は、酢酸白化信号減衰を扁平上皮（図８（ａ））および円柱上皮（図８（ｂ））について示す。緑と赤の輝度比が時間と共に変化することがはっきり分かる。加えて、円柱上皮組織部位から取得された信号が、扁平上皮組織部位から取得された信号よりも速く減衰する。この分析で例示されるように、別々の組織型の光学的特性には顕著な相違がある。したがって、診断アルゴリズムの能力は、この観察結果を明示的に取り入れることによって改善することができる。
【０１０５】
本発明の能力の第２の試験として、酢酸白化抽出結果を、専門コルポスコピー医によって行われたアノテーションと比較した。この分析の結果は、図９に、２人の異なる被験者（それぞれ図９（ａ）〜（ｃ）および９（ｂ）〜（ｄ））について示されており、図で分かるように、抽出結果とアノテーションは類似の結果を提示する。
【０１０６】
第２の試験の追跡調査として、第３の比較試験では、本発明がコルポスコピー・アノテーションよりも能力の優れていることが多くの被験者について示される。能力が優れている場合の２つのタイプが特定され、第１のタイプでは、コルポスコピー・アノテーションによる異常部位があまりに大きく、第２のタイプでは、コルポスコピー・アノテーションにより異常部位が識別されない。図１０および図１１は、能力が優れているその２つの場合を、グランドトゥルースとして病理組織診断を用い、２人の被験者に対するコルポスコピー・アノテーション、および開示された画像分析アルゴリズムの診断結果を示すことによって例示する。図１０（ａ）および１１（ａ）は、２人の被験者の病理組織診断アノテーションを示し、対応するコルポスコピー・アノテーションおよび診断画像分析アルゴリズム結果がそれぞれ図１０（ｂ）、１１（ｃ）および図１０（ｂ）、（ｃ）に示されている。
【０１０７】
第１の被験者は、第１のタイプの能力が優れている場合の代表例である。図１０（ｂ）で分かるように、コルポスコピー・アノテーションは、病理組織診断では大部分が正常な部位に該当する異常領域を示唆している。この結果、コルポスコピー・アノテーションでは、診断感度は高いが特性は低いことになる。一方、提案した開示診断画像分析アルゴリズムによって検出された異常部位は、図１０（ｃ）に示されるように、図１１（ａ）の病理組織診断画像の異常部位とよく一致する。この結果、コルポスコピー・アノテーションと同様なレベルの診察感度になるが、特性は非常に高いことになる。
【０１０８】
第２の被験者は、第２のタイプの能力が優れている場合の一例である。この被験者について、コルポスコピー・アノテーション（図１１（ｂ））では異常領域を全く示さないが、開示診断画像分析アルゴリズム（図１１（ｃ））では、病理組織診断画像（図１１（ａ））のものとよく一致する異常領域を出力する。
【０１０９】
第４の最後の試験として、ウィンドウに基づく能力測定と、コルポスコピー・アノテーションおよび開示診断画像分析アルゴリズムのＲＯＣ曲線分析との結果が、図１２に示されている。コルポスコピー・アノテーションに対するＲＯＣ曲線（図１２（ａ））と、ウィンドウに基づく評価を変化するウィンドウサイズと共に用いる開示診断画像分析アルゴリズムに対するＲＯＣ曲線（図１２（ｂ））とが生成され、提示されている。すべてのＲＯＣ曲線で、病理組織診断アノテーションおよびグランドトゥルースを用いる。ＲＯＣ曲線は、個々の被験者のＲＯＣ曲線から平均された、４８人の被験者すべてに対するものである。加えて、実線、破線、および点線で表されたＲＯＣ曲線はそれぞれ、全被験者に対するもの、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）が高い（＞０．６）被験者に対するもの、およびＡＵＣが低い（＜０．６）被験者に対するものである。
【０１１０】
開示された診断画像分析アルゴリズムの診断潜在能力は、新生物部位の検出における平均７０％の診断感度および８０％の特性により実証される。この能力は、コルポスコピー・アノテーションの６０％の診断感度および７０％の特性と比べて遜色がない。図１２（ａ）および（ｂ）それぞれに示されるように、開示された画像分析アルゴリズムの診断能力は、コルポスコピー・アノテーションの診断能力に匹敵する。さらに、ＡＵＣが低い患者について、このアルゴリズムは、コルポスコピー・アノテーションで見逃された異常領域を正しく識別する。
【０１１１】
とりわけ、この能力は、コルポスコピー・アノテーションについての、診断感度が８７〜９６％および特性が３４〜８５％である以前に報告された、被験者に基づく分析とは異なる（例えば下記参照、Ｍ．Ｆ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｄ．Ｓｃｈｏｔｔｅｎｆｅｌｄ、Ｇ．Ｔｏｒｔｏｌｅｒｏ−Ｌｕｎａ、Ｓ．Ｂ．Ｃａｎｔｏｒ、およびＲ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ−Ｋｏｒｔｕｍ、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ９１（４）、６２６頁、１９９８年、Ｊ．Ｌ．Ｂｅｎｅｄｅｔ、Ｇ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｉｓｉｃ、およびＤ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ、「Ａ  ｑｕａｌｉｔｙ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ７８（５）、８７２頁、１９９１年、ならびにＬ．Ｓｅｓｈａｄｒｉ、Ｐ．Ｊａｉｒａｊ、およびＨ．Ｋｒｉｓｈｎａｓｗａｍｉ、「Ｃｏｌｐｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｖｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ」、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２７（３）、１８０頁、１９９０年、上記を参照により本明細書に組み込む）。この相違は、これらの以前に報告された、患者に基づく分析が画像中の異常領域を特定する問題を考慮していないことに帰することができる。患者に基づく能力評価手法は、ウィンドウサイズが画像全体を包含するのに十分なだけ大きく設定される場合には、開示されたウィンドウに基づく手法と本質的に同じである。子宮頸部全体をカバーするこのような大きいウィンドウサイズを使用することで、以前に本明細書の「能力分析  〜手法」の項で論じた高い診断感度および低い特性が得られる。
結論
要約すると、開示された自動式診断手法は、従来のコルポスコピーを補助すること、または場合によってはそれに取って代わることができ、それによって、受けた訓練が少ない医療提供者が、専門コルポスコピー医と同水準で診断上重要な特徴を識別し、新生物の病変の周縁部を定量的に評価することが可能になる。診療所では、この技法によりＬＥＥＰをより客観的に実施し、それによって開業医間の技量レベルの差に対処することが可能になりうる。さらに、開示された本発明は、広範な医療提供者の訓練および専門知識の必要性を低減することによって、少ない資源環境でより高水準の医療と、より費用効果の高い検診解決策との両方を提供することができる。これは、早期の子宮頸癌検出、および開発途上国における予防という結果になる。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明は、子宮頸部癌性病変を検出および診断する手段を提供する。説明した方法はまた、癌性組織を検出および診断するように設計された他の組織診断計測器、および他の撮像システムにも適しうる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮頸部組織内の癌を検出および診断する方法であって、
前記子宮頸部組織の偏光画像および非偏光画像を取得するステップと、
前記画像を正規化して色変化および空間的変化を明らかにするステップと、
前記画像を位置合わせして組織変形を補正するステップと、
色情報およびテクスチャ情報を用いて前記画像から解剖学的特徴マップを生成するステップと、
前記解剖学的特徴マップに基づいて、別々の組織型の前記画像内の組織領域を区別し、それによって各組織領域が、扁平上皮、円柱上皮、移行部および子宮頸口からなる群から選択された１つの組織型だけを有するステップと、
各組織領域を区分けして、色および輝度が均一なサブ領域を得るステップと、
前記サブ領域のそれぞれから診断上関連する特徴を抽出するステップであって、前記診断上関連する特徴が、酢酸白化特徴および異常血管特徴からなる群から選択されるステップと、
前記サブ領域内の前記抽出された診断上関連する特徴、および隣接するサブ領域の分類に基づく確率的依存度に基づいて、前記サブ領域を正常または異常として分類するステップとを含む、方法。
【請求項２】
前記画像が酢酸前画像(pre-acetic acid images)および酢酸後画像(post-acetic acid images)を含み、酢酸白化のための、前記診断上関連する特徴を抽出するステップが、前記酢酸前画像のうちの少なくとも１つと、前記酢酸後画像のうちの少なくとも１つとの異なるカラーチャネル間で平均、標準偏差、エントロピーおよび比を計算することによって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記診断上関連する特徴を抽出するステップが、異常血管特徴に対して、線形回転構造化要素(linear rotating structuring element)および形態学的変換(morphological transformation)を適用することによって実施されて、モザイク現象(mosaicism)、斑点(punctation)、および非定型(atypical)血管パターンを、血管間の毛細血管間距離(intercapillary distance)、各血管のサイズ、および血管の密度(density)を抽出することによって自動的に検出する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
隣接するサブ領域の分類(classification)に対する確率的依存度を組み入れる(incorporates)条件付き(conditional)ランダムフィールド分類子(classifier)を用いて、それぞれのサブ領域内の組織を正常または異常として自動的に分類するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記画像が赤色、緑色および青色の可視光画像である。請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記画像が、酢酸前画像、酢酸後画像、経時変化(time course)酢酸白化画像、反射率(reflectance)画像および蛍光画像からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】
2013526930.tif 000062