(57)【要約】  本発明は、高い多形純度を有する結晶形態のサリドマイド及びその調製方法に関する。本発明は、自己免疫障害、炎症性障害又は血管形成障害に罹患した患者の治療のための医薬製剤であって、本発明の結晶形態のサリドマイドを含む医薬製剤にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
９５％以上の多形純度を有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項２】
（ｉ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、
請求項１に記載の無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項３】
９９％以上の化学的純度を有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項４】
（ｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、
請求項３に記載の無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項５】
９５％以上の多形純度を有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項６】
（ｉ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、
請求項５に記載の無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項７】
９９％以上の化学的純度を有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項８】
（ｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｖ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｘ）３％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘ）１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉ）０．５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｘｉｉ）０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、
請求項７に記載の無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項９】
５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項１０】
（ｉ）３％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉ）１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉｉ）０．５％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｖ）０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｘ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、
請求項９に記載の無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項１１】
５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項１２】
（ｉ）３％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉ）１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｉｉ）０．５％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｉｖ）０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する、及び／又は
（ｖ）９９％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉ）９９．５％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉ）９９．８％以上の化学的純度を有する、及び／又は
（ｖｉｉｉ）９５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｉｘ）９７％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘ）９９％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉ）９９．５％以上の多形純度を有する、及び／又は
（ｘｉｉ）９９．９％以上の多形純度を有する、
請求項１１に記載の無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項１３】
無水結晶性α型サリドマイドを調製する方法であって、有機溶媒系においてＮ−フタロイル−グルタミンを環化するステップと、無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項１４】
Ｎ−フタロイル−グルタミンがカップリング剤との反応により環化される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
カップリング剤が、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、尿素、チオ尿素、酸塩化物、無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチル、チオニルジイミダゾール、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、トシルイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジニウムヨージド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
カップリング剤がカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｎ−フタロイル−グルタミンが触媒の存在下で環化される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
触媒が、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
触媒が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
有機溶媒系が、直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、エーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトンが、アセトン、ブタノン又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトンがアセトンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
脂肪族ニトリルが、アセトニトリル、プロピオニトリル又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
脂肪族ニトリルがアセトニトリルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
エーテルが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
エーテルが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）との混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
反応混合物が約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される、請求項１３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
反応混合物が約５０℃〜約７７℃の温度に加熱される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
反応混合物が、無水結晶性α型サリドマイドを単離するためにさらに冷却される、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
無水結晶性β型サリドマイドを調製する方法であって、有機溶媒系においてＮ−フタロイル−グルタミンを環化するステップと、反応混合物を加熱するステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項３１】
Ｎ−フタロイル−グルタミンがカップリング剤との反応により環化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
カップリング剤が、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、尿素、チオ尿素、酸塩化物、無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチル、チオニルジイミダゾール、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、トシルイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジニウムヨージド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
カップリング剤がカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｎ−フタロイル−グルタミンが触媒の存在下で環化される、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
触媒が、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
触媒が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
有機溶媒系が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
反応混合物が約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
反応混合物が約７０℃〜約７５℃の温度に加熱される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、有機溶媒系を除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
第二の溶媒が、メタノール、水、アセトン又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
第二の溶媒がアセトンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
第二の溶媒がメタノールと水との混合物である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
純粋な無水結晶性α型サリドマイドを調製する方法であって、サリドマイドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解するステップと、その混合物を、懸濁されたα型サリドマイドの種結晶を含有するメタノールに添加するステップと、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項４６】
サリドマイドの出発原料が、結晶性α型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
反応混合物が約４０℃〜約５０℃の温度に加熱される、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
反応混合物が、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを単離するために冷却される、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
反応混合物が約３０℃〜約４０℃の温度に冷却される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
９９．９％以上の化学的純度を有する純粋な無水結晶性α型サリドマイドであって、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項５１】
純粋な無水結晶性β型サリドマイドを調製する方法であって、サリドマイドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解するステップと、反応混合物を加熱するステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法。
【請求項５２】
サリドマイドの出発原料が、結晶性α型サリドマイド、結晶性β型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
反応混合物が約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
反応混合物が約７０℃〜約７５℃の温度に加熱される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、ＤＭＦを除去するサブステップと、第二の溶媒を添加するサブステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
第二の溶媒が、メタノール、水、アセトン又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
第二の溶媒がアセトンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
第二の溶媒がメタノールと水との混合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
９９．９％以上の化学的純度を有する純粋な無水結晶性β型サリドマイドであって、請求項５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項６０】
（ｉ）薬剤における使用、及び／又は
（ｉｉ）自己免疫障害、炎症性障害若しくは血管形成障害の治療、及び／又は
（ｉｉｉ）らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療、及び／又は
（ｉｖ）多発性骨髄腫の治療
のための、請求項１〜４、９、１０若しくは５０のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド、又は請求項１３〜２９若しくは４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイド。
【請求項６１】
（ｉ）薬剤における使用、及び／又は
（ｉｉ）自己免疫障害、炎症性障害若しくは血管形成障害の治療、及び／又は
（ｉｉｉ）らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療、及び／又は
（ｉｖ）多発性骨髄腫の治療
のための、請求項５〜８、１１、１２若しくは５９のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド、又は請求項３０〜４４若しくは５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイド。
【請求項６２】
請求項１〜４、９、１０、５０若しくは６０のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３〜２９若しくは４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドと、１種又は複数の薬学的に許容し得る添加剤と、を含む医薬組成物。
【請求項６３】
請求項５〜８、１１、１２、５９若しくは６１のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項３０〜４４若しくは５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドと、１種又は複数の薬学的に許容し得る添加剤と、を含む医薬組成物。
【請求項６４】
らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４、９、１０、５０若しくは６０のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３〜２９若しくは４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの使用、或いは請求項５〜８、１１、１２、５９若しくは６１のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項３０〜４４若しくは５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの使用、或いは請求項６２又は６３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６５】
多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４、９、１０、５０若しくは６０のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３〜２９若しくは４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの使用、或いは請求項５〜８、１１、１２、５９若しくは６１のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項３０〜４４若しくは５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの使用、或いは請求項６２又は６３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６６】
らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）を治療する方法であって、請求項１〜４、９、１０、５０若しくは６０のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３〜２９若しくは４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの治療有効量、或いは請求項５〜８、１１、１２、５９若しくは６１のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項３０〜４４若しくは５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの治療有効量、或いは請求項６２又は６３に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６７】
多発性骨髄腫を治療する方法であって、請求項１〜４、９、１０、５０若しくは６０のいずれか一項に記載の無水結晶性α型サリドマイド又は請求項１３〜２９若しくは４５〜４９のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの治療有効量、或いは請求項５〜８、１１、１２、５９若しくは６１のいずれか一項に記載の無水結晶性β型サリドマイド又は請求項３０〜４４若しくは５１〜５８のいずれか一項に記載の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの治療有効量、或いは請求項６２又は６３に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、高い多形純度を有する結晶形態のサリドマイド及びその調製方法に関する。本発明は、自己免疫障害、炎症性障害又は血管形成障害に罹患した患者の治療のための該結晶形態のサリドマイドを含む医薬製剤にも関する。
【発明の背景】
【０００２】
式（Ｉ）により表され、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとして化学的に知られているサリドマイドは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の選択的阻害剤であり、らい病の疼痛性合併症であるらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療に有用である。加えて、サリドマイドの抗炎症性及び免疫調整性により、サリドマイドは白血病、ＡＩＤＳ及び他の自己免疫疾患に罹患した患者の治療に有用となる。サリドマイドは、新血管の成長（血管新生）も阻害し、それは黄斑変性及び他の疾患を治療するのに有用であることも意味する。サリドマイドは現在、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療用に販売されている。ＥＭＥＡ報告書（ＥＭＥＡ／１７６５８２／２００８）には、新たに診断された多発性骨髄腫（未熟な悪性血漿細胞が骨髄内に蓄積し、最終的に骨髄を破壊する血液癌の一種）の患者の治療のための腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の選択的阻害剤としてのサリドマイドの使用が記載されている。
【０００３】
【化１】
2013528206.tif 000002
【０００４】
サリドマイドは最初、英国特許第７６８８２１号において、ヘミー・グリュネンタール社（Ｃｈｅｍｉｅ  Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ  ＧｍｂＨ）により調製方法と共に記載された。開示された方法は、１７０℃〜１８０℃の温度で尿素又はチオ尿素と共に加熱することによる無水Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン酸の環化を含むものである。この方法は、収率が非常に低く、高い反応温度や二酸化炭素及びアンモニアの放出のため望ましくない。サリドマイドの最初の使用は鎮痛剤及び催眠剤としてであった。
【０００５】
欧州特許第１００４５８１号には、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、加熱しながら、無水テトラヒドロフラン溶媒中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いてＮ−フタロイル−グルタミン又はＮ−フタロイル−イソグルタミンを環化することによってサリドマイドを調製する方法が記載されている。高価な「無水」溶媒の使用、及び不均質な反応混合物を形成させる無機塩基の使用のため、この方法は商業的に実行可能でない。
【０００６】
Ｃｈａｎｇｃｈｅｍにより出願された中国特許第１４０５１６６号には、Ｌ−グルタミン及び無水フタル酸から調製されたＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミンを１，４−ジオキサン中で環化してサリドマイドを製造する方法が開示されている。環化反応に関してかなりの安全性が要求される高価な溶媒の使用を含むため、この方法は工業規模では望ましくない。
【０００７】
アンティビオティコス  Ｓ．Ｐ．Ａ．（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）により出願されたオーストラリア特許第２００５２０２３４５号には、サリドマイドの調製のための「ワンポット」合成が開示されている。前述の方法と同様に、無水フタル酸又はＮ−カルベトキシフタルイミドなどの物質をＬ−グルタミンで処理して、中間体Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミンを生成し、同じ容器中で、その中間体を塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール又はオキシ塩化リンなどの縮合剤を用いてサリドマイドに直接変換する。その方法では、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒が用いられる。反応完了後の、塩化チオニルの腐食性及び高沸点極性溶媒を除去することの難しさが、この方法の工業的適用を制限している。
【０００８】
国際公開第２００９／０８３７２４号パンフレットにおいて、シプラ社（Ｃｉｐｌａ  Ｌｔｄ．）は、任意の中間体を固体として単離しない、１つの反応器中でのサリドマイドの調製方法を開示している。その開示によれば、フタル酸、そのエステル若しくは誘導体（例えば無水フタル酸）、塩化フタロイル又はＮ−カルベトキシフタルイミドなどのフタロイル化剤を、トルエンなどの非極性有機溶媒中、第三級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）などの有機塩基の存在下でＬ−グルタミンで処理し、共沸で水を除去した後、Ｌ−グルタミンのフタロイル誘導体を生成する。サリドマイドへのさらなる変換が、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中、酸無水物、酸ハロゲン化物、分子ふるい又はイオン交換樹脂などの脱水剤の存在下で行われる。生成物サリドマイドは、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、ケトン又はエステルなどの溶媒の添加によって反応混合物から単離された。水の共沸除去及び腐食性脱水剤の使用のため、その方法は工業規模ではあまり望ましくない。
【０００９】
前述の特許文献のすべてにサリドマイドの調製方法の概要が記載されている。今日まで、選択的な多形純度を有するサリドマイドの調製方法を開示する、公開された特許又は出願は存在しない。
【００１０】
サリドマイドラセミ体の２種の多形の存在については、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ２，  １９９４年，２０６３〜２０６７ページ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，１９９４年，２４巻１号，９５〜９９ページ、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００９年，３７２巻，１７〜２３ページに記載がある。それらの文献には、２種の多形、すなわちα型及びβ型サリドマイドが記載されている。２種の結晶形は、異なる別個のＸ線回折パターン、赤外線スペクトル及び固有分解特性に関して特徴づけられている。Ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ｒａｗ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００９年，３７２巻，１７〜２３ページにはサリドマイドの市販の供給原料６種の特徴が記載されており、分析された試料の結晶状態の間に均一性がないと結論づけられている。これは、サリドマイドを製造するのに用いられる現行の方法が純粋な多形を生成し得ないことを示唆している。
【００１１】
ＡＰＩの溶解挙動などの物理的性質がＡＰＩのバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす可能性があり、バイオアベイラビリティーが医薬製剤に必要なＡＰＩの量に影響を及ぼす可能性があることは周知である。製剤専門家の目的の１つは、バイオアベイラビリティーの優れた組成物を提供するのに必要とされる固体状態特性を提供するＡＰＩの形態を利用することである。
【００１２】
多形はＡＰＩの固体状態特性の各側面に影響を及ぼすが、医薬品における多形の重要な側面の１つはある多形から他の多形への相互変換の可能性である。より大きな分解及び潜在的により良好なバイオアベイラビリティーを示す結晶形からより溶解性の低い結晶形への変換は潜在的に惨憺たる結果をもたらす可能性があるため、純粋で安定した結晶形が医薬製剤において用いられることが重要である。
【００１３】
サリドマイドは、非常に低い溶解度、及び錠剤に加工する際に直面する困難のため、問題のある薬物である。それゆえ、高い多形純度を有するサリドマイドを製造し得る選択的方法を得ることは有利となろう。
【発明の目的】
【００１４】
したがって、本発明は、高い多形純度を有するα型又はβ型のいずれかのサリドマイドを選択的に生成する方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、インビボでの溶解速度、バイオアベイラビリティーを制御し、さらに、製剤製造時の有利な特徴、例えば良好な変換安定性及び製剤特性を提供するために、高い多形純度を有するサリドマイドを提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、潜在的に有害な不純物の存在を最小限に抑えてＡＰＩの安定性を高めるために、高い多形純度及び高い化学的純度を有するサリドマイドを製造する方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の第一の態様は、９５％以上の多形純度（ＸＲＰＤ又はＤＳＣにより測定、好ましくはＸＲＰＤにより測定）を有する、好ましくは９７％以上の多形純度を有する、より好ましくは９９％以上の多形純度を有する、より好ましくは９９．５％以上の多形純度を有する、最も好ましくは９９．９％以上の多形純度を有する固体無水α型サリドマイドである。
【００１８】
好ましくは、本発明の第一の態様による固体無水α型サリドマイドは、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する。
【００１９】
好ましくは、本発明の第一の態様による固体無水α型サリドマイドは、５％以下、好ましくは３％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する。
【００２０】
本発明の第二の態様は、９９％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する、好ましくは９９．５％以上の化学的純度を有する、最も好ましくは９９．８％以上の化学的純度を有する固体無水α型サリドマイドである。
【００２１】
好ましくは、本発明の第二の態様による固体無水α型サリドマイドは、９５％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上の多形純度（ＸＲＰＤ又はＤＳＣにより測定、好ましくはＸＲＰＤにより測定）を有する。
【００２２】
好ましくは、本発明の第二の態様による固体無水α型サリドマイドは、５％以下、好ましくは３％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する。
【００２３】
本発明の第三の態様は、固体無水結晶性α型サリドマイドを調製する方法であって、有機溶媒系においてＮ−フタロイル−グルタミンを環化するステップと、固体無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法である。
【００２４】
Ｎ−フタロイル−グルタミンは、Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン、Ｎ−フタロイル−Ｄ−グルタミン又はそれらの混合物、例えばＮ−フタロイル−ＤＬ−グルタミンラセミ体であってもよい。好ましくは、Ｎ−フタロイル−グルタミンはＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミンである。
【００２５】
好ましくは、Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化される。
【００２６】
好ましくは、カップリング剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、尿素、チオ尿素、酸塩化物、無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチル、チオニルジイミダゾール、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、トシルイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジニウムヨージド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はそれらの混合物からなる群より選択される。一実施形態において、カップリング剤は酸無水物又は酸ハロゲン化物ではない。最も好ましくは、カップリング剤はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【００２７】
好ましくは、Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化される。
【００２８】
好ましくは、触媒は有機塩基である。好ましくは、触媒は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又はそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００２９】
好ましくは、有機溶媒系は、直鎖若しくは分岐鎖脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル、エーテル又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。
【００３０】
好ましくは、直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトンは、アセトン、ブタノン又はそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、直鎖又は分岐鎖脂肪族ケトンはアセトンである。
【００３１】
好ましくは、脂肪族ニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル又はそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、脂肪族ニトリルはアセトニトリルである。
【００３２】
好ましくは、エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）又はそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、エーテルは２種以上のエーテルの混合物である。最も好ましくは、エーテルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）との混合物である。
【００３３】
一実施形態において、エーテルは２−エトキシエタノールではない。別の実施形態において、エーテルは無水ＴＨＦではない。
【００３４】
好ましくは、反応混合物は約５０℃〜約１００℃の温度に加熱され、最も好ましくは約５０℃〜約７７℃の温度に加熱される。
【００３５】
好ましくは、反応混合物は、固体無水結晶性α型サリドマイドを単離するためにさらに冷却される。最も好ましくは、反応混合物は約２５℃〜約３０℃の温度に冷却される。
【００３６】
本発明の第四の態様は、９５％以上の多形純度（ＸＲＰＤ又はＤＳＣにより測定、好ましくはＸＲＰＤにより測定）を有する、好ましくは９７％以上の多形純度を有する、より好ましくは９９％以上の多形純度を有する、より好ましくは９９．５％以上の多形純度を有する、最も好ましくは９９．９％以上の多形純度を有する固体無水β型サリドマイドである。
【００３７】
好ましくは、本発明の第四の態様による固体無水β型サリドマイドは、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する。
【００３８】
好ましくは、本発明の第四の態様による固体無水β型サリドマイドは、５％以下、好ましくは３％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する。
【００３９】
本発明の第五の態様は、９９％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する、好ましくは９９．５％以上の化学的純度を有する、最も好ましくは９９．８％以上の化学的純度を有する固体無水β型サリドマイドである。
【００４０】
好ましくは、本発明の第五の態様による固体無水β型サリドマイドは、９５％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上の多形純度（ＸＲＰＤ又はＤＳＣにより測定、好ましくはＸＲＰＤにより測定）を有する。
【００４１】
好ましくは、本発明の第五の態様による固体無水β型サリドマイドは、５％以下、好ましくは３％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する。
【００４２】
本発明の第六の態様は、固体無水結晶性β型サリドマイドを調製する方法であって、有機溶媒系においてＮ−フタロイル−グルタミンを環化するステップと、反応混合物を加熱するステップと、固体無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法である。
【００４３】
Ｎ−フタロイル−グルタミンは、Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミン、Ｎ−フタロイル−Ｄ−グルタミン又はそれらの混合物、例えばＮ−フタロイル−ＤＬ−グルタミンラセミ体であってもよい。好ましくは、Ｎ−フタロイル−グルタミンはＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミンである。
【００４４】
好ましくは、Ｎ−フタロイル−グルタミンはカップリング剤との反応により環化される。
【００４５】
好ましくは、カップリング剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、尿素、チオ尿素、酸塩化物、無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチル、チオニルジイミダゾール、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、トシルイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジニウムヨージド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）又はそれらの混合物からなる群より選択される。一実施形態において、カップリング剤は酸無水物又は酸ハロゲン化物ではない。最も好ましくは、カップリング剤はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【００４６】
好ましくは、Ｎ−フタロイル−グルタミンは触媒の存在下で環化される。
【００４７】
好ましくは、触媒は有機塩基である。好ましくは、触媒は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又はそれらの混合物からなる群より選択される。最も好ましくは、触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００４８】
好ましくは、有機溶媒系は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物からなる群より選択される溶媒を含む。最も好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００４９】
好ましくは、反応混合物は約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される。最も好ましくは、反応混合物は約７０℃〜約７５℃の温度に加熱される。
【００５０】
好ましくは、固体無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、有機溶媒系を除去するサブステップと、メタノール、水、アセトン又はそれらの混合物からなる群より好ましくは選択される第二の溶媒を添加するサブステップと、固体無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む。
【００５１】
好ましくは、第二の溶媒は、アセトン、及びメタノールと水との混合物からなる群より選択される。
【００５２】
本発明の第七の態様は、５％以下、好ましくは３％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．１％以下の結晶性β型サリドマイドを含有する無水結晶性α型サリドマイドである。
【００５３】
好ましくは、本発明の第七の態様による無水結晶性α型サリドマイドは、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する。
【００５４】
好ましくは、本発明の第七の態様による無水結晶性α型サリドマイドは、９５％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上の多形純度（ＸＲＰＤ又はＤＳＣにより測定、好ましくはＸＲＰＤにより測定）を有する。
【００５５】
本発明の第八の態様は、５％以下、好ましくは３％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下、好ましくは０．１％以下の結晶性α型サリドマイドを含有する無水結晶性β型サリドマイドである。
【００５６】
好ましくは、本発明の第八の態様による無水結晶性β型サリドマイドは、９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する。
【００５７】
好ましくは、本発明の第八の態様による無水結晶性β型サリドマイドは、９５％以上、好ましくは９７％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上の多形純度（ＸＲＰＤ又はＤＳＣにより測定、好ましくはＸＲＰＤにより測定）を有する。
【００５８】
本発明の第九の態様は、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを調製する方法であって、サリドマイドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解するステップと、その混合物を、懸濁されたα型サリドマイドの種結晶を含有するメタノールに添加するステップと、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法である。
【００５９】
好ましくは、サリドマイドの出発原料は、結晶性α型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される。
【００６０】
好ましくは、反応混合物は約４０℃〜約５０℃の温度に加熱される。
【００６１】
好ましくは、反応混合物は、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを単離するためにさらに冷却される。最も好ましくは、反応混合物は約３０℃〜約４０℃の温度に冷却される。
【００６２】
本発明の第十の態様は、９９．９％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する純粋な無水結晶性α型サリドマイドであって、本発明の第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドである。
【００６３】
本発明の第十一の態様は、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを調製する方法であって、サリドマイドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解するステップと、反応混合物を加熱するステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法である。
【００６４】
好ましくは、サリドマイドの出発原料は、結晶性α型サリドマイド、結晶性β型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される。
【００６５】
好ましくは、反応混合物は約５０℃〜約１００℃の温度に加熱される。最も好ましくは、反応混合物は約７０℃〜約７５℃の温度に加熱される。
【００６６】
好ましくは、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、ＤＭＦを除去するサブステップと、メタノール、水、アセトン又はそれらの混合物からなる群より好ましくは選択される第二の溶媒を添加するサブステップと、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む。
【００６７】
好ましくは、第二の溶媒は、アセトン、及びメタノールと水との混合物からなる群より選択される。
【００６８】
本発明の第十二の態様は、９９．９％以上の化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）を有する純粋な無水結晶性β型サリドマイドであって、本発明の第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドである。
【００６９】
本発明の方法のいずれにおいても、好ましくは、無水結晶性α型又はβ型サリドマイドは、Ｎ−フタロイル−グルタミンから５０％以上、好ましくは６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０％以上のモル収率で、又はサリドマイドから５０％以上、好ましくは６０％以上、好ましくは７０％以上、好ましくは８０％以上、好ましくは９０％以上、好ましくは９５％以上のモル収率で調製される。
【００７０】
本発明の方法のいずれにおいても、好ましくは、無水結晶性α型又はβ型サリドマイドは、好ましくは１００ｇ以上、好ましくは２５０ｇ以上、好ましくは５００ｇ以上、好ましくは１ｋｇ以上、好ましくは５ｋｇ以上、好ましくは１０ｋｇ以上、好ましくは２５ｋｇ以上のバッチにおいて工業規模で調製される。
【００７１】
好ましくは、本発明の第一、第二、第七若しくは第十の態様による無水結晶性α型サリドマイド、又は本発明の第三若しくは第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドは、好ましくは自己免疫障害、炎症性障害又は血管形成障害を治療するのに適した、好ましくはらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）及び多発性骨髄腫を治療するのに適した薬剤における使用に適している。
【００７２】
好ましくは、本発明の第四、第五、第八若しくは第十二の態様による無水結晶性β型サリドマイド、又は本発明の第六若しくは第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドは、好ましくは自己免疫障害、炎症性障害又は血管形成障害を治療するのに適した、好ましくはらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）及び多発性骨髄腫を治療するのに適した薬剤における使用に適している。
【００７３】
本発明の第十三の態様は、本発明の第一、第二、第七若しくは第十の態様による無水結晶性α型サリドマイド又は本発明の第三若しくは第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドと、１種又は複数の薬学的に許容し得る添加剤と、を含む医薬組成物である。
【００７４】
本発明の第十四の態様は、本発明の第四、第五、第八若しくは第十二の態様による無水結晶性β型サリドマイド又は本発明の第六若しくは第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドと、１種又は複数の薬学的に許容し得る添加剤と、を含む医薬組成物である。
【００７５】
本発明の第十五の態様は、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）の治療のための医薬の製造における、本発明の第一、第二、第七若しくは第十の態様による無水結晶性α型サリドマイド又は本発明の第三若しくは第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの使用、或いは本発明の第四、第五、第八若しくは第十二の態様による無水結晶性β型サリドマイド又は本発明の第六若しくは第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの使用、或いは本発明の第十三又は第十四の態様による医薬組成物の使用である。
【００７６】
本発明の第十六の態様は、多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造における、本発明の第一、第二、第七若しくは第十の態様による無水結晶性α型サリドマイド又は本発明の第三若しくは第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの使用、或いは本発明の第四、第五、第八若しくは第十二の態様による無水結晶性β型サリドマイド又は本発明の第六若しくは第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの使用、或いは本発明の第十三又は第十四の態様による医薬組成物の使用である。
【００７７】
本発明の第十七の態様は、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）を治療する方法であって、本発明の第一、第二、第七若しくは第十の態様による無水結晶性α型サリドマイド又は本発明の第三若しくは第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの治療有効量、或いは本発明の第四、第五、第八若しくは第十二の態様による無水結晶性β型サリドマイド又は本発明の第六若しくは第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの治療有効量、或いは本発明の第十三又は第十四の態様による医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。好ましくは、患者は哺乳類、好ましくはヒトである。
【００７８】
本発明の第十八の態様は、多発性骨髄腫を治療する方法であって、本発明の第一、第二、第七若しくは第十の態様による無水結晶性α型サリドマイド又は本発明の第三若しくは第九の態様の方法により調製された無水結晶性α型サリドマイドの治療有効量、或いは本発明の第四、第五、第八若しくは第十二の態様による無水結晶性β型サリドマイド又は本発明の第六若しくは第十一の態様の方法により調製された無水結晶性β型サリドマイドの治療有効量、或いは本発明の第十三又は第十四の態様による医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。好ましくは、患者は哺乳類、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明による好ましい方法に従うサリドマイドの合成スキーム。
【図２−１】本発明による純粋な無水結晶性α型サリドマイドのＸＲＰＤトレース。
【図２−２】本発明による純粋な無水結晶性α型サリドマイドのＸＲＰＤトレース。
【図３−１】本発明による純粋な無水結晶性β型サリドマイドのＸＲＰＤトレース。
【図３−２】本発明による純粋な無水結晶性β型サリドマイドのＸＲＰＤトレース。
【図３−３】本発明による純粋な無水結晶性β型サリドマイドのＸＲＰＤトレース。
【図４】本発明による無水結晶性α型サリドマイドの示差走査熱量測定。
【図５】本発明による無水結晶性β型サリドマイドの示差走査熱量測定。
【図６】本発明による無水結晶性α型サリドマイドのＦＴＩＲスペクトル。
【図７】本発明による無水結晶性β型サリドマイドのＦＴＩＲスペクトル。
【発明の詳細な説明】
【００８０】
前述のとおり、本発明は、有利な特性を有し、先行技術の方法により製造された多形混合物に関連する問題を回避する、多形的に純粋で安定した無水α型及び無水β型サリドマイドを提供する。
【００８１】
純粋な多形の好ましい実施形態を以下に説明する。
【００８２】
本発明の無水α型及び無水β型サリドマイドはいずれも、９５％以上の多形純度、好ましくは９７％以上の多形純度、より好ましくは９９％以上の多形純度、より好ましくは９９．５％以上の多形純度、最も好ましくは９９．９％以上の多形純度を有する。
【００８３】
これらの２種の形態は、本発明者らにより、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）により特徴づけられた。個々の多形の追加的多形純度分析はＸＲＰＤ法により行われた。
【００８４】
開発中、本発明者らは、ＤＳＣはサリドマイドの多形を測定するための指示的な分析法であり、無水α型は２７３℃〜２７５℃に単一吸熱ピークを示し、無水β型は２７６℃〜２８０℃に単一吸熱ピークを示すことを見出した。本発明の結晶形態のサリドマイドを示すＤＳＣサーモグラムを図４（Ｆｉｇｕｒｅ  ４）及び図５（Ｆｉｇｕｒｅ  ５）に示す。
【００８５】
ＤＳＣサーモグラムは、パーキンエルマーピリス６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ６）装置で、２５℃〜３５０℃の範囲にわたり加熱速度１０℃／分で記録された。試料は、分析の直前に穴を開けた密閉パン内で用意された。
【００８６】
本発明者らは、ＸＲＰＤが無水α型及び無水β型サリドマイドの測定のための弁別的な方法であることも見出した。本発明の結晶形態のサリドマイドのＸ線ディフラクトグラムを図２（Ｆｉｇｕｒｅ  ２）及び図３（Ｆｉｇｕｒｅ  ３）に示す。
【００８７】
無水α型サリドマイドのＸ線ディフラクトグラムは、約１１．３０、１４．３０、１９．２０、２２．８、２６．１及び３０．４０±０．２°２θに特徴的ピークを含むか、又は無水α型サリドマイドのＸ線ディフラクトグラムは、約１１．３０、１４．２９、１９．１５、２２．８２、２６．１０及び３０．３２±０．２°２θに特徴的ピークを含む。
【００８８】
無水β型サリドマイドのＸ線ディフラクトグラムは、約１１．７８、１２．９６、１３．７５、１７．０６、１９．２６、２４．０６、２５．７３、２９．０５及び２９．２９±０．２°２θに特徴的ピークを含むか、又は無水β型サリドマイドのＸ線ディフラクトグラムは、約１１．６３、１２．７８、１３．６１、１６．９２、１９．１２、２３．９２、２５．１２、２５．５６、２８．８９及び２９．０８±０．２°２θに特徴的ピークを含む。
【００８９】
ＸＲＰＤ分析は、ブルカー・Ｄ８アドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ）回折装置で、Ｃｕ  Ｋα１線源を用いて実施された。ディフラクトグラムは、３°〜５０°２θの角度範囲を０．０５°２θの段階で、段階あたり１５６秒の測定時間で回収された。
【００９０】
さらに、ＦＴＩＲにおいて、本発明の結晶形態のサリドマイドが、図６（Ｆｉｇｕｒｅ  ６）及び図７（Ｆｉｇｕｒｅ  ７）に示されるスペクトルを有する多形を示すことが見出された。
【００９１】
無水α型のＦＴＩＲスペクトルは３１９６、３０９８及び８５９ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを含むが、それらのバンドは無水β型のスペクトルには存在しないことが見出された。無水β型のＦＴＩＲスペクトルは３２７７及び７５５ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを含むが、それらのバンドは無水α型のスペクトルには見出されなかった。
【００９２】
ＦＴＩＲスペクトルは、パーキンエルマースペクトラム  ＢＸ  ＩＩ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＢＸ  ＩＩ）分光光度計で、４００〜４０００ｃｍ−１の範囲で記録された。ＩＲスペクトルは、ディスク内に圧縮された臭化カリウム中の分散物として調製された試料から得られた。
【００９３】
化学的純度は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定された。ＨＰＬＣ純度の結果は、波長２１８ｎｍのウォーターズ  Ｗ２４８７（Ｗａｔｅｒｓ  Ｗ２４８７）ＵＶ検出器を具備し、分離がＬ１  Ｃ−１８逆相カラムを用いて実施される、ウォーターズ  Ｅ−２６９５  ＨＰＬＣシステムを用いて回収された。
【００９４】
加えて、無水α型及び無水β型サリドマイドを選択的に調製して、高い多形純度及び化学的純度で選択された形態を与える方法が開発された。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態を以下に記載する。
【００９６】
本発明のサリドマイドの好ましい調製方法の概要は図１（Ｆｉｇｕｒｅ  １）に記載されており、それはＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミンを与えるための、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の無水フタル酸とＬ−グルタミンとの反応を含む。Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミンは、好ましくはその後、好ましくは触媒の存在下、好ましくは触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でカップリング剤、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて環化を完了させ、サリドマイドを与える。
【００９７】
無水α型サリドマイドの好ましい調製方法は、有機溶媒系中、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、出発原料Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミンをカルボニルジイミダゾールなどの環化剤と反応させ、続いて固体無水結晶性α型サリドマイドを単離することを含む。
【００９８】
本発明者らは、反応混合物が３０℃〜１００℃の温度に加熱される場合に有利となることを見出した。しかし、反応混合物を５０℃〜７７℃の温度に加熱することが最も有利であることが見出された。必要な加熱時間は２〜８時間、最も好ましくは５〜８時間であることが見出された。
【００９９】
固体無水結晶性α型サリドマイドを単離するために、反応混合物を５℃〜３０℃の温度に冷却することが有利であることも見出された。反応混合物を２５℃〜３０℃の温度に冷却することが最も有利であることが見出された。
【０１００】
本発明の別の好ましい実施形態は、純粋な無水結晶性α型サリドマイドを、結晶性α型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される出発原料から調製する方法であって、出発原料をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解するステップと、その混合物を、懸濁されたα型の種結晶を含有するメタノールに添加するステップと、純粋な固体無水結晶性α型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法を提供する。本発明者らは、反応混合物を３０℃〜８０℃の温度に加熱することが有利であるが、反応混合物を４０℃〜５０℃の温度に加熱することが最も有利であることを見出した。
【０１０１】
固体無水結晶性α型サリドマイドを単離するために、反応混合物を５℃〜４０℃の温度に冷却することが有利であることも見出された。反応混合物を３５℃〜４０℃の温度に冷却することが最も有利であることが見出された。
【０１０２】
無水α型サリドマイドを調製する方法の好ましい実施形態において、得られた無水結晶性α型の単離ステップは、ろ過に続いて単離された固体をメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、及び２−ブタノールからなる群より選択されるＣ１〜Ｃ４脂肪族アルコール、最も好ましくはメタノールで洗浄するサブステップによって完結する。
【０１０３】
無水β型サリドマイドの好ましい調製方法は、出発原料Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミンを、有機溶媒系中、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下でカルボニルジイミダゾールなどの環化剤と反応させるステップと、反応混合物を約５０℃〜約１００℃、最も好ましくは約７０℃〜約７５℃の温度に加熱するステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む。好ましくは固体無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、減圧蒸留により有機溶媒系を除去するサブステップと、メタノール、水、アセトン及びそれらの混合物からなる群より選択される第二の溶媒を添加するサブステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む。
【０１０４】
本発明の別の好ましい実施形態は、純粋な無水結晶性β型サリドマイドを、結晶性α型サリドマイド、結晶性β型サリドマイド、及びα型とβ型との混合物からなる群より選択される出発原料から調製する方法であって、出発原料をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解するステップと、反応混合物を約５０℃〜約１００℃、最も好ましくは約７０℃〜約７５℃の温度に加熱するステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップと、を含む方法を提供する。好ましくは固体無水結晶性β型サリドマイドを単離するステップは、減圧蒸留によりＤＭＦを除去するサブステップと、メタノール、水、アセトン及びそれらの混合物からなる群より選択される第二の溶媒を添加するサブステップと、無水結晶性β型サリドマイドを単離するサブステップと、を含む。
【０１０５】
無水β型サリドマイドを調製する方法の好ましい実施形態において、得られた無水結晶性β型の単離ステップは、ろ過に続いて単離された固体を、メタノール、水、アセトン及びそれらの混合物からなる群より好ましくは選択される溶媒で洗浄するサブステップによって完結する。
【０１０６】
本発明の方法のいずれに関しても、その好ましい実施形態において、無水結晶形態（α型又はβ型のいずれか）の抽出の最終段階は、ろ過して洗浄された固体を一定重量まで乾燥させることを含む。好ましくは、乾燥は、減圧下（約１００ｍｍＨｇ）、４０℃〜７０℃の温度、最も好ましくは５０℃〜６０℃の温度で実施される。
【０１０７】
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の無水α型又は無水β型サリドマイドを含有する医薬製剤である。
【０１０８】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）（らい病の疼痛性合併症）の治療及び多発性骨髄腫（未熟な悪性血漿細胞が骨髄に蓄積し、最終的に骨髄を破壊する血液癌の一種）の治療のための上記医薬製剤の使用である。多発性骨髄腫の治療において、本発明のサリドマイドは、単独で、又は他の治療薬、例えばステロイド（例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）、アルドステロン）及び癌の治療に有用な他の化学療法剤（例えば、レナリドミド、メルファラン、ボルテゾミブ）と組み合わせて用いられてもよい。好ましい組み合わせとしては、例えば、デキサメタゾンと組み合わせたサリドマイド、メルファラン及びプレドニゾンと組み合わせたサリドマイドが挙げられる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、有効成分に加えて１種以上の添加剤を含有してもよい。添加剤は様々な目的で組成物に添加される。賦形剤は、固体医薬組成物の嵩を増加させ、組成物を含有する医薬製剤を患者及び介助者により容易に取り扱わせることができる。固体組成物用の賦形剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標））、ミクロファインセルロース（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ラクトース、デンプン、アルファー化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリラート（例えば、オードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【０１１０】
錠剤などの剤形に圧縮される固体医薬組成物は、加圧後に有効成分と他の添加剤との結合を支援することがその機能に含まれる添加剤を含んでもよい。固体医薬組成物のための結合剤としては、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素添加植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリラート、ポビドン（例えば、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標））、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。
【０１１１】
患者の胃における圧縮成形固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への崩壊剤の添加によって上昇する可能性がある。崩壊剤としては、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、アクジゾル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標）、プリメロース（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ）（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、コリドン（登録商標）、ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（登録商標））、及びデンプンが挙げられる。
【０１１２】
流動促進剤は、非圧縮成形固体組成物の流動性を改善して、投薬の正確度を改善するために添加することができる。流動促進剤として機能し得る添加剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【０１１３】
錠剤などの剤形が、粉末組成物の圧縮成形によって生成される場合、その組成物はパンチ及びダイ（ｄｙｅ）による圧力に供される。いくつかの添加剤及び有効成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、生成物に窪み及び他の表面凹凸を生じさせる可能性がある。滑沢剤は、付着を低減し、ダイからの生成物放出を容易にするために組成物に添加することができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加ヒマシ油、水素添加植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【０１１４】
着香剤及び香味増強剤は製剤をより患者の口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る医薬生成物のための一般的な着香剤及び香味増強剤としては、例えば、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【０１１５】
同じく固体及び液体組成物は、それらの外観を改善し、及び／又は患者による生成物と単位投与レベルの識別を容易にするために、任意の薬学的に許容し得る着色剤を用いて染色させてもよい。
【０１１６】
本発明の液体医薬組成物において、本発明による結晶性α型又はβ型サリドマイド及び任意の他の固体添加剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液体担体に溶解又は懸濁させる。
【０１１７】
液体医薬組成物は、組成物全体に、液体担体に可溶性でない有効成分又は他の添加剤を均一に分散させる乳化剤をさらに含んでもよい。本発明の液体組成物において有用となり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドルス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【０１１８】
本発明の液体医薬組成物は、生成物の口内感覚若しくは感覚受容性を改善し、及び／又は胃腸管の内層をコーティングする粘度増強剤を含有してもよい。そのような増強剤としては、例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが挙げられる。
【０１１９】
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖などの甘味剤が、風味を改善するために添加されていてもよい。
【０１２０】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミンテトラ酢酸などの防腐剤及びキレート化剤が、貯蔵安定性を改善するために消化に安全なレベルで添加されていてもよい。
【０１２１】
本発明によれば、液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含有してもよい。
【０１２２】
添加剤及び使用量の選択は、経験、標準的な手順の考慮及び当該分野の参考文献に基づいて製剤専門家により容易に決定することができる。
【０１２３】
本発明の固体組成物としては、例えば、粉末、造粒物、凝集体及び圧縮組成物が挙げられる。投与量としては、例えば、経口、口腔、経直腸、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内）、吸入及び眼内投与に適した投与量が挙げられる。特定のケースにおける最も適した投与は、治療される状態の性質及び重症度に依存するであろうが、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は、簡便には単位剤形で表されてもよく、医薬分野で周知の方法のいずれにより調製されてもよい。剤形としては、例えば、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ及びロゼンジのような固体剤形、並びに液状シロップ、懸濁液及びエリキシルが挙げられる。
【０１２４】
本発明の剤形は、ハード及びソフトシェルのいずれかの中に組成物、好ましくは、本発明の粉末又は造粒固体組成物を含有するカプセルであってもよい。シェルは、ゼラチンから生成されたものでもよく、場合により可塑化剤（例えば、グリセリン、ソルビトール）、不透明化剤又は着色剤を含有してもよい。有効成分及び添加剤は、当技術分野で公知の方法により組成物及び剤形に製剤化されてもよい。
【０１２５】
錠剤形成又はカプセル充填のための組成物は湿式造粒により調製してもよい。湿式造粒において、粉末形態の有効成分及び添加剤のいくつか又はすべてをブレンドし、その後、液体、典型的には水の存在下でさらに混合して、粉末を細粒に凝集させる。その造粒物を、ふるいにかけ、及び／又は粉砕し、乾燥させ、その後、ふるいにかけ、及び／又は所望の粒径に粉砕する。造粒物は、その後、錠剤形成してもよく、或いは流動促進剤及び／又は滑沢剤などの他の添加剤を錠剤形成前に添加してもよい。
【０１２６】
錠剤形成組成物は、従来通り乾式造粒により調製されてもよい。例えば、有効成分及び添加剤のブレンドされた組成物は、スラグ（ｓｌｕｇ）又はシートに圧縮し、その後、圧縮された細粒に破砕してもよい。圧縮された細粒は、次に打錠してもよい。
【０１２７】
乾式造粒の代わりに、ブレンドされた組成物を、直接加圧技術を用いて圧縮剤形に直接加圧してもよい。直接加圧で、細粒を含まない均一な錠剤が製造される。直接打錠に特に適した添加剤としては、例えば、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。直接打錠におけるこれら及び他の添加剤の適当な使用は、直接打錠の特定の製剤検証（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）において経験及び技能を有する当業者に公知である。
【０１２８】
本発明のカプセル充填は、錠剤形成に関連して先に記載されたブレンド及び造粒のいずれを含んでもよいが、それらは最終的な錠剤形成ステップに供さない。
【０１２９】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は１種又は複数の追加の有効成分をさらに含んでもよい。
【０１３０】
本発明の詳細、目的及び利点は、以下、非限定的な例に基づいてより詳細に説明される。
【実施例】
【０１３１】
本明細書の以後の実施例において用いられる用語「１体積」は、出発原料の各グラムあたり溶媒１ｍｌが用いられることを意味する。適宜、用語「２体積」、「３体積」などが用いられる。
【０１３２】
［実施例１：Ｎ−フタロイル−Ｌ−グルタミンの調製］
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６２ｍｌ）中の無水フタル酸（１１．１ｇ又は０．０７６ｍｏｌ）の懸濁液にＬ−グルタミン（１０ｇ又は０．０６７ｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃〜９５℃の温度まで６〜８時間（又は反応の完了まで）加熱した。反応が完了したら、過剰な溶媒を減圧下、６５℃〜７０℃で留去した。残渣を２５℃〜３０℃の温度まで冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。溶液を塩酸水溶液（５０％）で酸性化し、８〜１０時間攪拌した。得られたＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミンをろ過により単離し、水に続いてメタノールで洗浄した。生成物を、最後に真空下（８０〜１００ｍｍＨｇ）、５５℃〜６０℃の温度で一定重量まで乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た。
収量：９．５〜１１ｇ（約５２．９ｍｏｌ％）
【０１３３】
［実施例２：サリドマイド（α型）の調製］
アセトニトリル（１００ｍｌ）中のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン（１０ｇ又は０．０３６ｍｏｌ）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（７．６５ｇ又は０．０４７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１６ｇ又は１．３×１０−３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃〜７７℃の温度まで加熱し、その温度を６〜８時間（又は反応の完了まで）保持した。その後、反応混合物を２５℃〜３０℃の温度まで放冷した。その後、固体生成物をろ過により単離し、メタノールで洗浄した。最後に生成物を真空下（約１００ｍｍＨｇ）、５０℃〜５５℃の温度で一定重量まで乾燥させて、α型サリドマイドを白色〜オフホワイト色の固体として得た。
収量：６．５〜７．０ｇ（約７０ｍｏｌ％）
融解範囲：２７１℃〜２７４℃
ＨＰＬＣ純度：９９．８９％（面積百分率法による）
多形純度（ＸＲＰＤによる測定）：＞９９．５％
ＤＳＣ：２７４℃に単一ピーク
【０１３４】
［実施例３：サリドマイド（α型）の調製］
アセトン（１００ｍｌ）中のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン（１０ｇ又は０．０３６ｍｏｌ）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（７．６５ｇ又は０．０４７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１６ｇ又は１．３×１０−３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃〜６０℃の温度まで６〜８時間（又は反応の完了まで）加熱した。その後、反応混合物を２５℃〜３０℃の温度まで放冷した。その後、固体生成物をろ過により単離し、メタノールで洗浄した。最後に生成物を真空下（約１００ｍｍＨｇ）、５０℃〜５５℃の温度で一定重量まで乾燥させて、α型サリドマイドを白色〜オフホワイト色の固体として得た。
収量：６．０〜６．５ｇ（約６５ｍｏｌ％）
融解範囲：２７１℃〜２７４℃
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％（面積百分率法による）
多形純度（ＸＲＰＤによる測定）：＞９９．５％
ＤＳＣ：２７３℃に単一ピーク
【０１３５】
［実施例４：サリドマイド（α型）の調製］
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）との１：１（ｖ／ｖ）混合物（１００ｍｌ）中のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン（１０ｇ又は０．０３６ｍｏｌ）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（７．６５ｇ又は０．０４７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１６ｇ又は１．３×１０−３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃〜７０℃の温度まで６〜８時間（又は反応の完了まで）加熱した。その後、反応混合物を２５℃〜３０℃の温度まで放冷した。その後、固体生成物をろ過により単離し、メタノールで洗浄した。最後に生成物を真空下（約１００ｍｍＨｇ）、５０℃〜５５℃の温度で一定重量まで乾燥させて、α型サリドマイドを白色〜オフホワイト色の固体として得た。
収量：６．０〜６．５ｇ（約６５ｍｏｌ％）
融解範囲：２７１℃〜２７４℃
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％（面積百分率法による）
多形純度（ＸＲＰＤによる測定）：＞９９．５％
ＤＳＣ：２７３℃に単一ピーク
【０１３６】
［実施例５：サリドマイド（α型）を製造するためのサリドマイドの化学的精製］
化学的純度をさらに改善するために、実施例２〜４に記載の方法の１つにより調製されたα型サリドマイド（１０ｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍｌ又は５体積）に溶解した。この溶液を、４５℃〜５０℃の温度の懸濁されたα型（実施例２〜４により調製）の種結晶（投入されたサリドマイドの１〜５％ｗ／ｗ）を含有するメタノール（１７０ｍｌ又は１７体積）に攪拌しながら緩やかに添加した。その後、混合物を４５℃〜５０℃の温度でさらに３０〜５０分間攪拌した。その後、反応混合物を３５℃〜４０℃の温度まで緩やかに冷却してろ過した。固体をメタノールで洗浄し、真空ろ過した。最後に、固体の純粋な生成物を真空下（約１００ｍｍＨｇ）５０℃〜５５℃の温度で一定重量まで乾燥させて、α型サリドマイドを白色〜オフホワイト色の固体として与えた。
収量：８．０〜８．５ｇ（約８５％ｗ／ｗ）
融解範囲：２７１℃〜２７３℃
ＨＰＬＣ純度：９９．９３％（面積百分率法による）
多形純度（ＸＲＰＤによる測定）：＞９９．５％
ＤＳＣ：２７３．４℃に単一ピーク
【０１３７】
［実施例６：サリドマイド（β型）の調製］
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍｌ）中のＮ−フタロイル−Ｌ−グルタミン（１０ｇ又は０．０３６ｍｏｌ）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（７．６５ｇ又は０．０４７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１６ｇ又は１．３×１０−３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃〜７５℃の温度まで７〜８時間（又は反応の完了まで）加熱した。その後、加熱を停止させ、溶媒を減圧下で完全に留去した。その後、残留する材料に、メタノールと水との１：１（ｖ／ｖ）混合物（９０ｍｌ又は９体積）を添加した。その後、得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄した。最後に生成物を真空下（約１００ｍｍＨｇ）、５０℃〜５５℃の温度で一定重量まで乾燥させて、β型サリドマイドを白色〜オフホワイト色の固体として得た。
収量：７．０〜８．０ｇ（約８０ｍｏｌ％）
融解範囲：２７５℃〜２７７℃
ＨＰＬＣ純度：９９．８７％（面積百分率法による）
多形純度（ＸＲＰＤによる測定）：＞９９．５％
ＤＳＣ：２７６．１℃に単一ピーク
【０１３８】
［実施例７：サリドマイド（β型）を製造するためのサリドマイドの化学的精製］
サリドマイド（α型若しくはβ型のいずれか、又はα型とβ型との混合物）（１０ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍｌ又は６体積）に溶解し、７０℃〜７５℃の温度まで３０分間〜２時間加熱した。その後、溶媒を減圧下（８０〜１００ｍｍＨｇ）、６５℃〜７０℃の温度で留去した。残留する塊にアセトンを添加してスラリーを生成させ、２時間攪拌した。その後、スラリーをろ過し、アセトンで洗浄した。その後、その固体を真空下（８０〜１００ｍｍＨｇ）、５５℃〜６０℃の温度で一定重量まで乾燥させて、β型サリドマイドを白色〜オフホワイト色の固体として得た。
収量：９．５ｇ（９５％ｗ／ｗ）
融解範囲：２７５℃〜２７７℃
ＨＰＬＣ純度：９９．８９％（面積百分率法による）
多形純度（ＸＲＰＤによる測定）：＞９９．５％
ＤＳＣ：２７６．４℃に単一ピーク
【０１３９】
以上の実施例で製造されたサリドマイドのすべてが高い多形純度を有することが見出された。ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析では、実施例２、３、４及び５の製造物において検出可能なレベルのβ型が示されなかった。同じくＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析では、実施例６及び７の製造物において検出可能なレベルのα型が示されなかった。
【０１４０】
本発明に関する以上の説明が単なる例示的なものであることは理解されよう。実施例は本発明の範囲を限定するものではない。本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ規定され、本発明の範囲及び主旨を逸脱せずに様々な改良及び実施形態を行うことが可能である。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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