(57)【要約】医薬的に活性な化合物の製造において中間体として有用である式（Ｉ）の化合物の製造方法。
2013540736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５】
2013540736.tif 000007
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくは、ペンタ−３−イルである）のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体である化合物の製造方法であって、グリニャール試薬を式（II）
【化６】
2013540736.tif 000008
のシクロヘキサンカルボニトリルにアルキル化剤の存在下で加えることを含む、方法。
【請求項２】
カップリング反応が、２級アミンの存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化７】
2013540736.tif 000009
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体である化合物の製造方法であって、グリニャール試薬を請求項１記載の式（II）のシクロヘキサンカルボニトリル、２級アミン、及びアルキル化剤を含む溶液又は混合物に加えることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（IV）：
【化８】
2013540736.tif 000010
（式中、Ｒ１は請求項１で定義されたとおりである）のシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造をさらに含み、ここで、
a）式（Ｉ）：
【化９】
2013540736.tif 000011
のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を加水分解して、式（III）:
【化１０】
2013540736.tif 000012
のシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得て、
ｂ）さらに、式（III）の化合物を加水分解して、式（IV）の化合物を得ることを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化剤をトリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で、請求項４で定義された式（IV）の化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【化１１】
2013540736.tif 000013
（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式VI’
【化１２】
2013540736.tif 000014
の化合物を、式（Ｖ）の化合物を用いてアシル化して、式VI：
【化１３】
2013540736.tif 000015
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義されたとおりである）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩの化合物を還元剤で還元して、式VII：
【化１４】
2013540736.tif 000016
の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式VIIの化合物をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである）を用いてアシル化して、式VIII：
【化１５】
2013540736.tif 000017
（式中、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、そしてＲ１は請求項１で定義されたとおりである）の化合物を得る工程をさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
カップリング反応の後に、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、酢酸、ギ酸、硝酸、リン酸又は硫酸などの鉱酸によるクエンチが続く、請求項１、２又は３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
カップリング反応の後に、塩酸によるクエンチが続く、請求項１、２、３又は９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
非プロトン溶媒が存在する、請求項１、２、３、９又は１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
非プロトン溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
アルキル化剤が、１−ハロ−ＣＨ２Ｒ１又はＲ１ＣＨ２−ＯＨ（式中、Ｒ１は請求項１で定義されている）のスルホン酸エステルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
アルキル化剤が、１−ハロ−２−エチルブタンである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
アルキル化剤が、２−エチル−１−ブタノールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
アルキル化剤が、１−ブロモ−２−エチルブタンである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
グリニャール試薬が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−マグネシウム−ハロゲン化物、フェニル−マグネシウム−ハロゲン化物、ヘテロアリール−マグネシウム−ハロゲン化物、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−マグネシウム−ハロゲン化物である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
グリニャール試薬が、メチルマグネシウムクロリドである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
２級アミンが、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミンである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
２級アミンが、ジエチルアミンである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
２級アミンが触媒量である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
シクロヘキサンカルボニトリルに対して０．０１〜０．５当量の２級アミンが用いられる、請求項１〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
方法が半連続的又は連続的であり、特に、連続的である、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ’）：
【化１６】
2013540736.tif 000018
の化合物の形成を含む、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートの製造方法であって、グリニャール試薬を式（II）のシクロヘキサンカルボニトリルと２級アミンの溶液又は混合物に、アルキル化剤の存在下で加えることを含む、方法。
【請求項２５】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬的に活性な化合物の製造における中間体として有用であるシクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
第一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013540736.tif 000003
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくは、ペンタ−３−イルである）のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体である化合物の製造方法であって、グリニャール試薬、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−マグネシウム−ハロゲン化物、フェニル−マグネシウム−ハロゲン化物、ヘテロアリール−マグネシウム−ハロゲン化物、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−マグネシウム−ハロゲン化物を式（II）
【化２】
2013540736.tif 000004
のシクロヘキサンカルボニトリルに、アルキル化剤、例えば、１−ハロ−ＣＨ２Ｒ１、好ましくは１−ハロ−２−エチルブタン、又はＲ１ＣＨ２−ＯＨ（式中、Ｒ１は先に定義したとおりである）、好ましくは２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルの存在下で添加することを含む、方法を提供する。
【０００３】
特に、上述のカップリング反応は、２級アミンの存在下で行われる。
【０００４】
特に、上述のカップリング反応の後に、鉱酸によるクエンチング、例えば、フッ化水素酸、塩酸、ホウ酸、酢酸、ギ酸、硝酸、リン酸、又は硫酸によるクエンチング、最も好ましくは塩酸によるクエンチングが続く。
【０００５】
予想に反して、驚くべきことに、アルキル化剤とのカップリング前にグリニャール試薬とシクロヘキサンカルボニトリルをまず組み合わせる代わりに、グリニャール試薬をシクロヘキサンカルボニトリルとアルキル化剤との混合物に添加することが、収量の改善と副生成物形成の減少を導くことが見出された。最も驚くべきことは、グリニャール試薬とアルキル化剤との反応により反応が複雑化されないことである。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、有益な医薬化合物の合成における中間体として用いられ得る。例えば、１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニトリルは、国際公開公報第２００９１２１７８８号に記載の中間工程に基づいた、欧州特許第１，０２０，４３９号に記載のものの合成において用いられ得る。
【０００７】
特に規定されない限り、本明細書及び請求項において用いられる次の用語は、以下に示される意味を有する。
【０００８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはクロロ又はブロモを意味する。
【０００９】
「アルカリ金属」又は「アルカリ」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、及びセシウムを指す。好ましいアルカリ金属は、リチウム又はナトリウムである。これらのうち、ナトリウムが最も好ましい。
【００１０】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、１〜８個の炭素原子の分岐又は直鎖炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが好ましい。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、式−ＯＲａｂ（式中、Ｒａｂは、本明細書において定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素部分、又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐飽和の炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１３】
「ハロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、１個又は複数のハロゲン原子、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換された、先に定義されたとおりのアルキルを指す。より好ましいハロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００１４】
「ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１個又は複数のハロゲン原子、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換された、先に定義されたとおりのアルコキシを指す。より好ましいハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシである。
【００１５】
「(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル」は、３〜６員環炭素の単一の飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。シクロアルキルは、１個又は複数の置換基、好ましくは、１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、へテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１６】
「２級アミン」は、式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２とＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ又はＮから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカンを形成する）のアミンを指す。代表的な例には、ピペリジン、４−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、及びメチルプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、２級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン、及びモルホリンから選択される。より好ましい２級アミンは、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミンであり、最も好ましくはジエチルアミンである。
【００１７】
「（Ｃ４−Ｃ８）ヘテロシクロアルカン」は、４〜８個の環原子（ここで、１又は２個の環原子は、Ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子である）の飽和非芳香族環状化合物を指す。そして、ヘテロシクロアルカンは、場合により、１個又は複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、好ましくは１個の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい。
【００１８】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒａｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａｇ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａｇＲａｈを意味し、ここで、Ｒａｇは水素、本明細書において定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、又はアミノであり、そしてＲａｈは、水素又は本明細書において定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１９】
「アミノ」は、基−ＮＲｂａＲｂｂ（式中、Ｒｂａ及びＲｂｂは、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を意味する。
【００２０】
「アリール」は、１個又は複数、好ましくは、１個、２個又は３個の置換基で場合により置換されている一価の単環又は二環芳香族炭化水素部分を意味し、それぞれが、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、へテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、並びに場合により置換されているヘテロアラルキルからなる群より選択される。特に好ましいアリール置換基は、ハライドである。より具体的には、用語アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（それぞれが、置換されているか、又は非置換であることができる）などを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
「アラルキル」は、式−Ｒｂｃ−Ｒｂｄ（ここで、Ｒｂｄはアリールであり、そしてＲｂｃは、本明細書において定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである）の部分を指す。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、このヘテロアリール部分の結合点が芳香環上にあるという理解の下で、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくは、Ｎ又はＯ）から選択される１個、２個又は３個の環へテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環又は二環部分を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、独立して、１個又は複数の置換基、好ましくは、１個、２個又は３個の置換基（それぞれが、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、ニトロ、及びシアノから選択される）で置換されている。より具体的には、用語ヘテロアリールは、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「ニトロシル化剤」は、ニトロシル硫酸、亜硝酸ナトリウム、又はその混合物を含む。最も好ましくは、ニトロシル化剤は、ニトロシル硫酸である。
【００２４】
Ｒ１ＣＨ２−ＯＨ又は（Ｒｃａ）（Ｒｃｂ）ＣＨ−ＯＨの「スルホン酸エステル」は、Ｒ１ＣＨ２−ＯＨ又は（Ｒｃａ）（Ｒｃｂ）ＣＨ−ＯＨの、それぞれ置換又は非置換フェニル−スルホン酸、非置換ナフタレン−スルホン酸又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホン酸エステル誘導体（ここで、置換フェニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル鎖、Ｒ１、Ｒｃａ、Ｒｃｂは、本明細書において定義されたとおりである）を指す。代表的な例は、ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、１−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２−ナフタレンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、トルエン−４−スルホン酸２−エチル−ブチルエステル、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステル、及びブタンスルホン酸２−エチル−ブチルエステルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「強酸」は、水溶液中で完全に解離している、ｐＨが２以下の酸を指す。強酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ハロゲン化水素酸（すなわち、ＨＸ”（式中、Ｘ”は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである））、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。好ましくは、強酸は、Ｈ２ＳＯ４又はハロゲン化水素酸（式中、Ｘ”は、Ｂｒ又はＣｌである）である。最も好ましくは、強酸はＨ２ＳＯ４である。好ましくは、水中のＨ２ＳＯ４濃度は、７５％〜９０％、より好ましくは７８〜８３％の範囲内、最も好ましくは８２．５％である。
【００２６】
「水性塩基」は、塩基及び水を含む溶液を指す。水中で容易に溶解する多数の塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、好ましくは、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）が当該技術分野において知られている。より好ましくは、水性塩基は、ｐＨ１２〜１４を有する。
【００２７】
従って、別の実施態様において、本発明は、以下のスキーム１：
【化３】
2013540736.tif 000005
（式中、ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり、Ｒ１は上記定義されたとおりであり、そしてＲ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである）において表される合成工程を含む、プロセスを提供する。特に、このプロセスは、式（Ｉ）のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体を、強酸の存在下で例えばＨ２Ｏを用いて、又は水性塩基を用いて加水分解して、式（III）のシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体を得ることを含む。プロセスは、さらに、該シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体をニトロシル化剤と反応させて、式（IV）の化合物を得ることを含む。プロセスは、式（IV）のシクロヘキサンカルボン酸誘導体をハロゲン化剤（例えば、ＰＸ３、ＰＸ５、ＳＯＸ２、又はＮＣＸ）と反応させて、式（Ｖ）のアシルハロゲン化物を得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくは、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミンの存在下で行われる。さらに、プロセスは、アシルハロゲン化物をビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドと反応させて、ビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化ジスルフィド生成物を還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元して、チオール生成物を生み出し、そしてチオール生成物中のチオール基をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである）でアシル化することを含む。
【００２８】
例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)、国際公開公報第２００７／０５１７１４号、国際公開公報第２００９１２１７８８号に記載の手順に従い、さらなる工程が行われてもよい。
【００２９】
好ましくは、ハロゲン化剤は塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、三臭化リン、及びフッ化シアヌルから選択され、最も好ましくは、塩化チオニルである。式（Ｖ）（式中、ＸはＣｌである）のアシルハロゲン化物が最も好ましい。
【００３０】
チオールアシル化工程において、好ましくは、アシル化剤は、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｘ’（式中、Ｘ’はＣｌである）である。最も好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである。
【００３１】
特に規定されない限り、本明細書において言及される有機溶媒は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン又はペンタン）、飽和脂環式炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン又はシクロペンタン）又は芳香族溶媒（例えば、トルエン又はｔ−ブチル−ベンゼン）を含む。
【００３２】
更なる実施態様において、本発明は、上述のプロセスを提供し、ここで、ニトロシル化剤は、その場で生成される（例えば、Ｈ２ＳＯ４と亜硝酸（ＨＮＯ２）、又はＨ２ＳＯ３とＨＮＯ３、Ｎ２Ｏ３とＨ２ＳＯ４、又はＨＮＯ３とＳＯ２を混合して、ニトロ硫酸（ＮＯＨＳＯ４）を得る）。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2013540736.tif 000006
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくは、ペンタ−３−イルである）のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体である化合物の製造方法であって、グリニャール試薬、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−マグネシウム−ハロゲン化物、フェニル−マグネシウム−ハロゲン化物、ヘテロアリール−マグネシウム−ハロゲン化物、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−マグネシウム−ハロゲン化物を、式（II）のシクロヘキサンカルボニトリル、２級アミン、及びアルキル化剤、例えば、１−ハロ−ＣＨ２Ｒ１、好ましくは、１−ハロ−２−エチルブタン、又はＲ１ＣＨ２−ＯＨ（式中、Ｒ１は上記定義されたとおりである）、好ましくは、２−エチル−１−ブタノールのスルホン酸エステルを含む溶液又は混合物に添加することを含む、プロセスを提供する。
【００３４】
上記定義されたプロセスの範囲内において、好ましくは、グリニャール試薬のハロゲン化物は、塩化物、臭化物、及びヨウ化物、より好ましくは、塩化物又は臭化物、最も好ましくは、塩化物から選択される。グリニャール試薬の好ましいアルキルは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、より好ましくは、メチルである。最も好ましいグリニャール試薬は、メチルマグネシウムクロリドである。
【００３５】
好ましいアルキル化剤は、１−ハロ−２−エチルブタンであり、最も好ましくは１−ブロモ−２−エチルブタンである。
【００３６】
好ましくは、アルキル化は、触媒量の２級アミン、例えば、シクロヘキサンカルボニトリルに対して０．０１〜０．５当量の２級アミン、最も好ましくは、０．０５当量の２級アミンの存在下で行われる。グリニャール試薬の投与時間は、好ましくは、０．５〜４時間であり、最も好ましくは、１．５時間である。この添加は、５０〜８０℃、特に、６０〜７５℃の間の温度で行われることができる。グリニャール試薬の添加後、反応混合物は、還流状態でしばらくの間、特に、１時間撹拌されることができる。
【００３７】
非プロトン有機溶媒は、アルキル化中に好ましい溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン単独、又は別の非プロトン溶媒（例えば、非極性溶媒であるヘキサン、ヘプタン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン及びｔ−ブチル−ベンゼンの群、より好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、トルエン及びｔ−ブチル−ベンゼンの群から選択されるもの）との組合せである。最も好ましくは、非プロトン溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００３８】
好ましくは、式（Ｉ）のシクロヘキサンカルボニトリル誘導体の加水分解剤は強酸である。最も好ましい強酸は硫酸である。加水分解工程は、式（Ｉ）の化合物を硫酸に温度８０℃〜１２０℃にて投与することにより行われるか、或は式（Ｉ）の化合物と硫酸の両方が、混合物として温度８０℃〜１２０℃に加熱される。より好ましくは、添加の両方のやり方における温度は、９５〜１１０℃であり、最も好ましくは、１０５〜１１０℃である。式（Ｉ）の化合物に対して硫酸１．５〜４当量が、好ましくは用いられる。より好ましくは、１．９〜３．６当量が用いられる。最も好ましくは、２当量が用いられる。加水分解は、過剰の水、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して水５〜２５当量、より好ましくは、１０〜２０当量を用いて行われる。最も好ましくは、水１４〜１６当量が、式（Ｉ）の化合物に対して用いられる。
【００３９】
式（III）のアミドの加水分解について、好ましくは、ニトロシル硫酸１．１〜１．４当量、最も好ましくは、１．２〜１．４当量が用いられる。ニトロシル硫酸を最初に加え、続いて水を加えるか、あるいは水を最初に加えて、続いてニトロシル硫酸を加えるかのいずれかである。後者の添加のやり方が好ましい。好ましくは、投与温度は、２０〜６５℃、最も好ましくは、６０〜６５℃である。
【００４０】
本発明によると、抽出工程（ｃ）のための「塩基性水溶液」は、好ましくは、無機塩基若しくは有機塩基、その混合物、又は適当なｐＨの一般に知られた緩衝液から選択される。好ましい無機塩基は、アルカリ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ−水酸化物である。より好ましい塩基性水溶液は、重炭酸カリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液、ホウ酸ナトリウム溶液、水酸化ナトリウム溶液、またはその混合物から選択される。最も好ましい塩基性水溶液は、重炭酸ナトリウム溶液、水酸化ナトリウム溶液、又はその混合物である。
【００４１】
更なる実施態様において、本発明は、前述の方法及び条件のいずれかにより得られる式（Ｉ）の化合物の形成を含む、［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオエートの製造方法を提供する。
【００４２】
本明細書において明確に開示される合成経路を持たない出発材料及び試薬は、商業的供給源から一般的に入手可能であるか、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される。例えば、式（II）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に既知の手順により調製することができる。
【００４３】
本発明の方法は、半連続的又は連続的なプロセスとして実行されてもよく、より好ましくは、連続的な方法として実行される。
【００４４】
以下の実施例は、さらなる説明の目的で提供され、請求の発明の範囲を制限することを意図しない。
【００４５】
以下の略語及び定義が用いられる：ｂｒ（広帯域）；ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ｅｑ．（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈ２Ｏ（水）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＩＳＰ（電荷スピン占有数(Isotopic Spin Population)）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；Ｍ（モル）；ｍ（マルチプレット）；ＭＳ（質量分析）；mL（ミリリットル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ（シングレット）；sec（秒）；ｔ（トリプレット）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
【００４６】
実施例１：  １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル
アルゴン下、シクロヘキサンカルボニトリル（４５８mmol）５０．０ｇ、ジエチルアミン（２２．９mmol、０．０５当量）１．６８ｇ（２．３９mL）、２−エチルブチルブロミド（４６３mmol、１．０１当量）７６．４ｇ（６４．７mL）、及びＴＨＦ １０１ｇ（１１４mL）を２５℃で加えた。次に、温度７０℃で、注入ポンプを用いて４時間以内に、ＴＨＦ（２２．２％（m/m）、５１３mmol、１．１２当量）中メチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ）１７３ｇを加えた。反応物を１時間、還流温度（７３℃）で撹拌した。転換の対照試料は、シクロヘキサンカルボニトリル０．１％未満（赤色領域）を示した。反応完了後、反応混合物の温度を６６℃に下げた。水２３２ｇ（２３２mL）、ＨＣｌ ３７％（２５１mmol、０．５５当量）２４．８ｇ（２０．６mL）、及びヘプタン６２ｇ（９１．２mL）を撹拌下、２５℃で入れた。上記の熱い反応混合物（５５℃）を反応容器からフラスコ（２５−６０）に１５分以内に移した。反応容器を、ＴＨＦ ２０ｇ（２３mL）を用いて洗浄し、洗浄溶媒も三角フラスコに移した。二相混合物を１０分間撹拌した。２つの明確な相に分離し、下側の水相を除去した。生成物を含有する上側の有機相を水１５４ｇを用いて洗浄し、５０℃、２０mbar未満で濃縮した。残渣を５０℃、２０mbar未満で脱気した。粗１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（アッセイ：９３．８％、４３４mmol、収率：９４．２％）８９．４ｇを黄色から薄茶色の油状物として得た。生成物を蒸留フラスコに移した。まず、蒸留フラスコ中の圧力を７mbarに下げ、次に、粗１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリルをゆっくりと１１６℃に加熱した。第一のカット６．５６ｇ（１．７５ｇ、アッセイ：７８．８％、収率２％）、及び第２のカット（４．８１ｇ、アッセイ：９３．９％、収率５％）を無色から淡黄色の液体とし１０９〜１１６℃で、更なるカットを１１６〜１１７℃で回収し、蒸留１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル７３．６ｇ（アッセイ：９８．５％、収率８２％）を無色の液体として得た。茶色の液体としての蒸留残渣２．０ｇを廃棄した。
【００４７】
実施例２：  １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸
アルゴン２１．１ｇ（１１．６mL）下、硫酸（９６％）（２０７mmol、２．０当量、水０．８４ｇ（４７mmol、０．４６当量）を含有）、及び水１．９６ｇ（１０９mmol、１．０５当量）を１０５℃ Ｔｉに加熱した。１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル２０．０ｇ（１０３mmol、１．０当量）を１５分以内に１０５℃ Ｔｉにて加え、反応混合物を２時間撹拌した。転換の対照試料は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル０．１％未満を示した。反応混合物を５０℃ Ｔｉに冷却した。次に、水２８．０ｇ（１．５５mol、１５当量）を、５分以内に５１℃ Ｔｉ（発熱）にて加えた。反応混合物の温度を６１℃ Ｔｉに調整し、激しく撹拌しながら、硫酸（１１４mmol、１．１当量）中のニトロシル硫酸（４０％）３６．２ｇ（１９mL）を７５分以内に、６０℃ Ｔｉにて、絶えず加えた。反応混合物を４５分間、６４℃ Ｔｉで撹拌した。転換の対照試料は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド０．２norm％を示した。二相混合物に６４℃で水２０ｇを加え、ＨＮＯｘ水溶液１３ｇを１３１〜１３７℃かつ１０００mbarで蒸発させる。水２０ｇを加え、ＨＮＯｘ水溶液２０ｇを１３１〜１３７℃、１０００mbarで蒸発させた。残渣中に、亜硝酸塩／硝酸塩５０ppm未満を見出した。反応混合物を２０℃に冷却した。ヘプタン２０．０ｇ（２９．４mL）を加え、二相混合物を５分間撹拌した。下側の水相を分離し、廃棄した。
【００４８】
有機相に、水２０．０ｇを加え、二相混合物を１０分間撹拌した。下側の水相を分離し、廃棄した。ヘプタン中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸をペーパーフィルターを用いて濾過し、保管した。有機相を含有する生成物をディーン・スターク（Dean−Stark）装置において、１１２℃、１０００mbarで、水が水分離器で取り除くことができなくなるまで、蒸留した。
【００４９】
有機相を１１２℃、１０００mbarで透明のヘプタン相で、最終容積４０mL（２７．２ｇ）になるまで濃縮した。ヘプタン１０ｇ（１４．７mL）を加えた。ヘプタン中１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸３６．５６ｇ（９１．３mmol、アッセイ５３．０１％、含有重量：１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸１９．３８ｇ、収率８８．２％）を淡黄色から橙色の溶液として得た。
【００５０】
実施例３：  １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル
撹拌機、温度計、コンデンサー、及び等圧滴下ロート（pressure-equalised dropping funnel）を装着し、窒素でパージした１リットルのジャケットフラスコ（jacketed flask）に、シクロヘキサンカルボニトリル（２１．８ｇ、２００mmol）、ジエチルアミン（１．４６ｇ、２０mmol）、２−エチルブチルブロミド（３３．３ｇ、２０２mmol）、及びテトラヒドロフラン（４４．０ｇ）を加えた。生じた透明の溶液を４５℃に加熱し、連続した窒素流の下で撹拌した。テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド（２２％溶液８３ｇ、０．２４６mmol）を１時間かけて、反応混合物の温度を４５．３〜６１．４℃の間に維持しながら加えた。次に、混合物を６７．４〜７０．２℃の間で７５分間還流した。反応混合物のＧＬＣによる分析は、９８．１％ １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル、０．９％ エチルブチルブロミド、０．０％ シクロヘキサンカルボニトリル、及び０．２％ アセチルシクロヘキサンを示した。混合物を４８．７℃に冷却し、次に、予め１５℃に冷却した、脱イオン水（１０１ｇ）、塩酸（３７％、１０．８ｇ）、及びｎ−ヘプタン（２７ｇ）の撹拌混合物に２５分かけて移した。添加の間、温度を１５〜６０℃の間に維持した。反応フラスコを、テトラヒドロフラン（８．９ｇ）を用いて洗浄し、急冷混合物に移し、次にそれを冷却し、１５〜３０℃の間で２０分間撹拌した。１０分間沈殿させた後、下側の水相を分離した。残りの有機相を脱イオン水（６８ｇ）を用いて洗浄後、減圧下、ロータリーエバポレーター上、最大６０℃にて、さらなる溶媒が蒸留されなくなるまで、濃縮した。生成物を、さらに、高真空下、８０℃にて脱気し、淡黄色の油状物３８．３gが残った。内部標準ＧＬＣにより決定した生成物のｗ／ｗアッセイは９５．８％であり、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリルの含有収量３６．７ｇ、又は理論値の９５．０％を得た。ＧＬＣによる面積百分率法（area normalised assay）は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル９９．１％、エチルブチルブロミド０．２％、アセチルシクロヘキサン０．２％、及びその他０．５％を示した。
【００５１】
実施例４：  １−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル
撹拌機、温度計、コンデンサー、及び等圧滴下ロートを装着し、窒素でパージした１リットルのジェケットフラスコに、シクロヘキサンカルボニトリル（２１．８ｇ、２００mmol）、ジエチルアミン（０．３７ｇ、２０mmol）、２−エチルブチルブロミド（３３．３ｇ、２０２mmol）、及びテトラヒドロフラン（４４．０ｇ）を加えた。生じた透明溶液を、４５〜５０℃に加熱し、連続した窒素流の下で撹拌した。テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド（２２％溶液８３ｇ、０．２４６mmol）を、６５分かけて、反応混合物の温度を４６．０〜５５．２℃の間に維持しながら、加えた。次に、混合物を６７．５〜７０．２℃の間で１００分間還流した。ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）による反応混合物の分析は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル９６．６％、エチルブチルブロミド２．０％、シクロヘキサンカルボニトリル０．０％、及びアセチルシクロヘキサン０．９％を示した。混合物を約５０℃に冷却し、次に、予め１５℃に冷却した、脱イオン水（１０１ｇ）、塩酸（３７％、１０．８ｇ）、及びｎ−ヘプタン（２７ｇ）の撹拌混合物に１５分かけて移した。添加の間、温度を１５〜６０℃の間に維持した。反応フラスコを、テトラヒドロフラン（８．９ｇ）を用いて洗浄して、二相混合物にし、次にそれを冷却し、１５〜３０℃の間で２０分間撹拌した。１０分間沈殿させた後、下側の水相を分離した。残りの有機相を脱イオン水（６８ｇ）を用いて洗浄後、減圧下、ロータリーエバポレーター上、最大５０℃にて、さらなる溶媒が蒸留されなくなるまで、濃縮した。生成物を、さらに、高真空下、８０℃にて脱気し、淡黄色の油状物３７．７gが残った。内部標準ガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）により決定した生成物のｗ／ｗアッセイは９６．９％であり、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリルの含有収量３６．５ｇ、又は理論値の９４．６％を得た。ＧＬＣによる面積百分率法は、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニトリル９７．９％、エチルブチルブロミド０．８％、アセチルシクロヘキサン１．１％、及びその他０．２％を示した。
【国際調査報告】
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