(57)【要約】本発明は、オピオイド、特にフェンタニルと組み合わせた速効性のベンゾジアゼピンＣＮＳ７０５６による鎮静のための投薬レジメンに関し、ＣＮＳ７０５６は、２から１０ｍｇ、好ましくは４から９ｍｇ、最も好ましくは５から８ｍｇの用量で与えられる。本発明の投薬レジメンは、ゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアを有する「ドロップアウト」被験体の率、ならびに「失敗」（６追加用量で鎮静が６０分間、好ましくは４５分間、最も好ましくは３０分間満足に維持されなかった被験体）の率を最小にする観点から有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮静のための、式（Ｉ）：
【化３】
2013541567.tif 000042
の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル（ＣＮＳ７０５６）、または薬学的に許容されるその塩およびもしくは溶媒和物であって、ここで、
ＣＮＳ７０５６は、オピオイドと組み合わせて投与され、ならびに
ＣＮＳ７０５６は、２ｍｇから１０ｍｇ、好ましくは３ｍｇから１０ｍｇ、好ましくは３から９、最も好ましくは５ｍｇから８ｍｇの用量で与えられる、
ＣＮＳ７０５６、または薬学的に許容されるその塩およびもしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＣＮＳ７０５６の少なくとも１つの追加用量が、好ましくは１ｍｇ／患者から４ｍｇ／患者の範囲、より好ましくは１．５から３．５、最も好ましくは２ｍｇ／患者または３ｍｇ／患者で与えられる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＣＮＳ７０５６の初回用量および前記追加用量が：
ａ）８ｍｇの初回用量に加えて３ｍｇの追加用量、または
ｂ）７ｍｇの初回用量に加えて２ｍｇの追加用量、または
ｃ）５ｍｇの初回用量に加えて３ｍｇの追加用量
の通りに組み合わされる、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ＣＮＳ７０５６の前記追加用量が、ＣＮＳ７０５６の前記初回用量または先行する追加用量から２分以降、好ましくは５分以内に投与されることを特徴とする、請求項２および３に記載の使用。
【請求項５】
ＣＮＳ７０５６の６以下の追加用量が与えられることを特徴とする、請求項２から４に記載の使用。
【請求項６】
前記オピオイドが、モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、テバコン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ケトベミドン、ペチジン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、［α］−プロジン、トリメペリジン、メプタジノール、プロファドール、メサドン、デキストロモラミド、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、デキストロプロポキシフェン、Ｎ−メチルモルフィナン、レボルファノール、デキストロメトルファン、ブトルファノール、ペンタゾシン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、スフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、ピトラミド、ベンズトリアミド、ジフェノキシレート、ロペラミド、トラマドール、チリジン、Ｕ−５０４８８、１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、メトエンケファリン、ロイエンケファリン、ノシセプチン、［β］−エンドルフィン、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、メトルファミド、ダイノルフィン−Ａ、ダイノルフィン−Ｂまたは［α］−ネオエンドルフィンからなる群より選択され、最も好ましくはフェンタニルであることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記オピオイドが、フェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、チオフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、α−メチルアセチルフェンタニル、α−メチルフェンタニル、オーメフェンタニル、β−ヒドロキシ−フェンタニル、パラフルオルフェンタニル、３−メチルフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物からなる群より好ましくは選択されるフェンタニル類似体であることを特徴とする、請求項１から５に記載の使用。
【請求項８】
前記オピオイドがフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする、請求項１から５に記載の使用。
【請求項９】
前記フェンタニルが５０ｍｃｇ／患者から２００ｍｃｇ／患者、好ましくは１００ｍｃｇ／患者の固定用量で与えられることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記フェンタニルがＣＮＳ７０５６の投与前に、好ましくはＣＮＳ７０５６の投与前１０分以内、より好ましくは５分以内、最も好ましくは１または２分以内に与えられることを特徴とする、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
フェンタニルの少なくとも１つのさらなる（追加）用量が、好ましくは１０ｍｃｇ／患者から５０ｍｃｇ／患者の範囲で、より好ましくは２５ｍｃｇ／患者で与えられることを特徴とする、請求項８から１０に記載の使用。
【請求項１２】
フェンタニルの追加用量が先行するフェンタニル用量の５分後以降に投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
処置あたりのフェンタニルの最大用量が２００ｍｃｇ／患者を超えないことを特徴とする、請求項９または１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ＣＮＳ７０５６が、術前鎮静、周術期事象のための健忘性使用、または短い診断、手術もしくは内視鏡手順中の意識鎮静のために用いられることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記鎮静が、手順鎮静、好ましくは内視鏡検査、より好ましくは上部ＧＩ内視鏡検査または結腸鏡検査の中で誘導されることを特徴とする、請求項１から１２に記載の使用。
【請求項１６】
軽度から深い鎮静がもたらされることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
４以下、好ましくは１から４、より好ましくは２から４、最も好ましくは３または４のＭＯＡＡ／Ｓスコアの鎮静がもたらされることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
好ましくは１ｍｇ／ｍｌの濃度で１０ｍｇのＣＮＳ７０５６を含む、薬学的使用のための容器。
【請求項１９】
医薬品、好ましくはすぐ使用できる医薬品を構成する、請求項１８に記載の容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド、特にフェンタニルと組み合わせた、ベンゾジアゼピン３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル（ＣＮＳ７０５６；レミマゾラム（Ｒｉｍｉｍａｚｏｌａｍ））による鎮静のための投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
鎮静は、生きている被験体における治療的または診断的手順を促進するか可能にするための鎮静薬の投与を含む医学的手順である。鎮静は現代医学の特質を表すものであり、生命にかかわらない手術または診断手順から集中治療室での患者の換気までのその適用において汎用されている。鎮静薬のいくつかのクラスが公知である；それらの１つは、オピオイドと組み合わせてしばしば用いられ、投与されるベンゾジアゼピンである。この組合せは、鎮静のための現在のゴールドスタンダードを表す。
【０００３】
最適用量および投薬レジメンの同定は、鎮静薬を用いる場合の最も重要な段階を表す。これは、鎮静薬への応答における個人間の大きな差と並んで、血中濃度の高い変動性のためである。したがって、臨床医は、任意の特定の鎮静または鎮痛剤に関して、個々の患者応答の範囲が３倍から５倍変動すると予想することができる。
【０００４】
この変動性の応答のために、最適な鎮静を達成しようと試みる臨床医に一般的に推奨される手順は、最初にボーラスを投与し、その後所望レベルの鎮静が達成されるまで投薬を徐々に増加させることによって、患者への薬物を用量設定（ｔｉｔｒａｔｅ）することである。結果として生じる投薬レジメン（最初のおよび以降の追加の用量ならびに投与の間の時間的間隔を定義する）は、薬物の特定の薬物動態および薬力学的特性を考慮しなければならず、利用する鎮静化合物に対して特異的に選択しなければならない。最後に、投与経路を確定しなければならない（例えば静脈内、経口、直腸、筋肉内など）。
【０００５】
十分な鎮静の誘導および維持のためにオピオイドと組み合わせて鎮静薬が用いられる場合は、適する投薬レジメンを見出すことは特に困難である。最初に、鎮静の誘導に関してベンゾジアゼピンおよびオピオイドは相互作用する。したがって、オピオイドの投与は、所望レベルの鎮静を達成するために必要なベンゾジアゼピンの量を低減することができる。さらに、ベンゾジアゼピンおよびオピオイドはそれらの副作用に関して相加的、さらには相乗的効果さえ有し、それは、血圧低下、換気低下およびその結果生じる低酸素血症を含む有害事象の危険を増加させる。
【０００６】
結果として、鎮静および鎮痛剤の固定された組合せでは、通常、鎮静／鎮痛の個々の成分が、関連する危険を低減しつつ患者および手順の個々の要件を満たすように適切に用量設定されることができないと考えられており、むしろ、組合せについての最大用量が推奨されている。
【０００７】
近年、ベンゾジアゼピンの新しいクラスが開発され、特許文献１に開示された。このクラスのベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｏｐｉｎｅ）は、組織エステラーゼによって不活性の代謝産物へ速やかに代謝され、したがって超短時間活性ベンゾジアゼピンと分類された強力な鎮静薬を表す。
【０００８】
化合物３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、「ＣＮＳ７０５６」）は、これらの超短時間作用性ベンゾジアゼピンの１つを表す（特許文献１の例Ｉｃ−８として開示されている）。内視鏡検査または結腸鏡検査のために鎮静を生成するために、フェンタニルと組み合わせて、および組み合わせずに、ＣＮＳ７０５６が第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験で試験され、そこで、ＣＮＳ７０５６は体重調整用量として与えられた。これらの試験（ＣＮＳ７０５６−００１、ＣＮＳ７０５６−００２およびＣＮＳ７０５６−００３）で、ＣＮＳ７０５６は早期開始、短時間作用および急速回復プロファイルを示した。
【０００９】
しかし、これらの試験で、鎮静プロファイルの適合性および許容度に関する特定の欠陥または危険も明らかになった。複数用量試験であるＣＮＳ７０５６−００２では、個々のＭＯＡＡ／Ｓスコアは、最初のおよび／または追加の投与の後のいくつかの時点で、ほとんどの被験体で意識喪失（ＬｏＣ）までのレベルの低下を示した。
【００１０】
さらに、鎮静効果はかなりの変動性を示した。数名の被験体は「ドロップアウト」（２回の追加投与にもかかわらず３以下のＭＯＡＡ／Ｓスコアを示すことのなかった被験体）に分類され、同時に、１被験体は失敗（結腸鏡検査を受けたが完全な覚醒に到達した、すなわち５のＭＯＡＡ／Ｓスコアを示した）に分類された。
【００１１】
場合によっては、室内空気条件の下で軽度の低酸素事象が観察された。
【００１２】
場合によっては、ＣＮＳ７０５６がフェンタニルと共投与されたときに血圧低下が観察された。血圧低下は、フェンタニルの公知の副作用の１つである。しかし、血圧低下は高用量のベンゾジアゼピンの後に起こることも公知なので、フェンタニルによって誘導された血圧低下作用のＣＮＳ７０５６による潜在的な増強が考慮されなければならない。
【００１３】
したがって、ＣＮＳ７０５６のための最適化された投薬レジメンが必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許第１１８３２４３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、向上した鎮静プロファイルをももたらす、超短時間作用性ベンゾジアゼピンＣＮＳ７０５６の都合のよい、安全な投薬レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、鎮静の誘導および／または維持のための、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2013541567.tif 000002
による３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル（ＣＮＳ７０５６）、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、ＣＮＳ７０５６が請求項１に従ってオピオイドと組み合わせて投与される、使用により解決される。
【００１８】
本発明の投薬レジメンは、ゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアを有する「ドロップアウト」被験体の率、ならびに「失敗」（６の追加用量で鎮静が６０分間、好ましくは４５分間、最も好ましくは３０分間満足に維持されなかった被験体）の率を最小にする観点から有利である。
【００１９】
さらに、患者の急速な回復（完全な覚醒までの短い目覚め時間）のために、患者を速やかに解放することができるので、本発明の投薬レジメンは、かなりの薬剤経済学的利点を有する。ＣＮＳ７０５６の最後の注射から患者の退院の準備が整うまでの時間は、ミダゾラムによる鎮静と比較してかなり短縮することができる。
【００２０】
定義
用語「鎮静」は、薬理的に、例えば鎮静薬を用いて誘導される心身のリラックスした、穏やかな状態を指す。これは、鎮痛薬の同時適用を含む「鎮痛鎮静」も包含する。さらに、本明細書で定義されるように、用語鎮静は、周術期事象のための深い鎮静、術前鎮静、不安緩解および健忘的（ａｎｍｅｓｔｉｃ）使用、短い診断、手術または内視鏡的手順中の意識鎮静、ならびに他の麻酔または鎮痛剤の投与の前および／または同時の鎮静も含む。
【００２１】
ＣＮＳ７０５６およびオピオイド（例えばフェンタニル）を組み合わせた治療的使用または投与のために本明細書で用いるように、語句「組み合わせて処置または投与される」は、ＣＮＳ７０５６の少なくとも１つの用量およびオピオイドの少なくとも１つの用量が、両物質が薬理効果を示す時間枠内で与えられることを意味する。この時間枠は、好ましくは１０分以下、より好ましくは８、５または３分以下である。一実施形態では、時間枠は２分未満である。オピオイドおよびＣＮＳ７０５６は、同時にまたは逐次的に投与されてもよい。この語句は、ＣＮＳ７０５６およびオピオイドが同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによって投与される処置を包含する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「鎮痛」は、例えば、オピオイドなどの鎮痛薬の使用による、薬理的に誘導される痛覚の欠如または消滅を指す。
【００２３】
本発明で用いられる用語「固定用量」は、体重に関係なく患者に与えられる薬物の量に関する。
【００２４】
本明細書で用いるように、用語「初回用量」は、用語「負荷用量」と同義であり、医学的鎮静処置との関連で与えられる薬物の最初の用量と定義される。
【００２５】
用語「追加用量」は、医学的処置との関連で初回用量または前の追加用量の後に与えられる用量に関する。
【００２６】
用語「最小限の鎮静」または「軽い鎮静」は、言葉による命令に患者が正常に応答する、薬物誘導状態を指す。認知機能および共調運動は、損なわれるかもしれない。換気および心血管機能は、影響を受けない。最小限の鎮静は、不安緩解としても知られる。
【００２７】
用語「中程度の鎮静」（意識鎮静と同義）は、単独であるかまたは軽い接触刺激を伴う言葉による命令に患者が意図的に応答する、薬物誘導性意識低下を指す。開放気道を維持するのに介入を必要としない。中程度鎮静の間、自発換気は十分であり、心血管機能は通常に維持される。
【００２８】
用語「深い鎮静」は、患者を容易に目覚めさせることができないが、反復性のまたは痛みを伴う刺激の後に患者が意図的に応答する薬物誘導性意識低下を指す。独立した換気機能は損なわれるかもしれない。開放気道を維持するために、患者は補助を必要とすることがある。深い鎮静の間、自発換気は不十分な場合があり、心血管機能は通常に維持される。
【００２９】
用語「手順鎮静」は、患者が心臓呼吸機能を維持しつつ、不快な手順に耐えることを可能にする状態を誘導するために、鎮痛薬の有り無しで鎮静薬または解離剤を投与する技術を指す。手順鎮静および鎮痛は、患者が独立して酸素化および気道制御を維持することを可能にする、意識レベルの低下をもたらすことを目的とする。
【００３０】
用語「鎮痛鎮静」は、同時の鎮静を伴う薬理的に誘導される鎮痛を指す。麻酔と対照的に、患者は外部刺激に対して反応すること、および独力で呼吸することができる。鎮静薬および／または鎮痛薬の用量によって、鎮痛鎮静は意図的または非意図的に全身麻酔の状態に到達することができる。
【００３１】
用語「全身麻酔」は、痛みを伴う刺激に対してさえ患者を目覚めさせることができない、薬物誘導性意識喪失（ＬｏＣ）を指す。全身麻酔の間、独立した換気機能を維持する能力はしばしば損なわれ、開放気道を維持することにおいて補助をしばしば必要とする。さらに、低下した自発換気または神経筋機能の薬物誘発性低下のために陽圧換気を必要とすることがあり、ならびに心血管機能が損なわれるかもしれない。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「監視下麻酔ケア」は、麻酔ケアの以下の態様を含む、診断的または治療的手順のための特定の麻酔業務を指す：（ｉ）手順前診察、（ｉｉ）手順中ケアおよび（ｉｉｉ）手順後麻酔管理。監視下麻酔ケアの間、麻酔科医は、いくつかの特定の業務、例えばそれらに限定されないが、手順中に起こる臨床的問題の診断および処置、生体機能の支援、患者の安全、精神的支援および身体的快適性のための必要に応じた鎮静薬、鎮痛薬、催眠薬、麻酔剤または他の薬物の投与、ならびに手順を安全に完了するために必要な場合に他の医療サービスの対策を提供するか、または医学的に指示する。
【００３３】
監視下麻酔ケアは、必要に応じて様々なレベルの鎮静、鎮痛および不安緩解を含むことができる。監視下麻酔ケアの提供者は、必要に応じて全身麻酔に転換するための準備ができていなければならず、その資格がなければならない。これは、気道器具が必要とされるかどうかにかかわりなく、患者が意識および意図的に応答する能力を失う場合である。
【００３４】
鎮静および鎮痛鎮静の様々な状態の評価のために、いわゆる観察者による覚醒および鎮静評価修正スケール（ＭＯＡＡ／Ｓ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｅｄａｔｉｏｎ）、あるいはＲａｍｓｅｙスケールがしばしば用いられる。これらのスケールは以下の通りである：
【００３５】
【数１】
2013541567.tif 000003
【００３６】
【数２】
2013541567.tif 000004
本明細書で用いられるように用語「オピオイド薬」と同義である用語「オピオイド」は、ケシの実、Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍの乾燥乳液であるアヘンの成分と同じ作用様式を有する化合物を指す。全てのオピオイド薬は、生物系で同じ種類の受容体、いわゆるオピオイド受容体と相互作用する。鎮痛および副作用プロファイルにより、５種類のオピオイド受容体、μ受容体（リガンド＝モルヒネ）、κ［カッパ］受容体（リガンド＝ケタゾシン）、デルタ受容体（リガンド＝デルトルフィンＩＩ）、σ［シグマ］受容体（リガンド＝ＳＫＦ１００８１）、ならびに後に同定されたＯＲＬ１受容体（リガンド＝ノシセプチン）が公知である。他の受容体系に類似して、結合試験ならびに機能研究は、オピオイド受容体のサブタイプが存在することを示す。μ−およびδ−受容体の２型サブタイプの中で、μ−１およびμ−２ならびにδ−１およびδ−２が記載されている。κ受容体は、さらなるκ−３サブタイプを含有する。特にμオピオイド受容体に関しては、その２つのサブタイプが本発明に含まれる。
【００３７】
用語「内視鏡検査」は、生物体の内部空洞または中空構造を検査するか、調べるために用いられる技術を指す。
【００３８】
用語「上部ＧＩ内視鏡検査」は、食道、胃および／または十二指腸などの上部胃腸管の内部の検査を指す。それは、口から通され、食道胃および／または十二指腸の内側の観察を可能にする、薄く柔軟な光ファイバー機器を用いることによって一般的に実施される。それは、食道胃十二指腸鏡検査（ＥＧＤ）または胃鏡検査とも呼ばれる。上部ＧＩ内視鏡検査は、内視鏡的逆行性膵管胆管造影（ＥＲＣＰ）などの他のＧＩ手順も含む。
【００３９】
本明細書で用いるように、用語「結腸鏡検査」は、回盲弁までの直腸および結腸の内視鏡的検査を指す。一般的に、この手順は肛門から通した柔軟な管に付けたＣＣＤカメラまたは光ファイバーカメラで実施される。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「健忘性使用」は、記憶の部分的または全体の喪失を表す、健忘の誘導に関する。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「手術手順」は、診断および／または治療目的のための、生体に対する侵襲性または非侵襲性の全ての種類の医学的介入を指す。医学的介入は、通常は、患者に術後痛を引き起こすことが予想される医学的処置を特に含む。「手術手順」の同義語として、用語「外科手術」も本明細書で用いられる。
【００４２】
手動または機械的換気は、例えばマスク換気または挿管などの手動または機械的方法による、呼吸における外部補助と定義される。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という語句は、式（Ｉ）の化合物および対イオンによって形成され、哺乳動物へ投与したときに生理的に許容でき、および／またはアレルギー性であるか類似の厄介な反応、例えば胃の不調、めまいなどを一般に起こさない可変化学量の塩を指す。
【００４４】
本明細書で用いるように、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、オピオイドまたはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量の複合体を指す。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない場合がある。好適な溶媒の例には、それらに限定されないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適する薬学的に許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
図の一覧
【図１】図１は、試験ＣＮＳ７０５６−００２およびＣＮＳ７０５６−００３での用量および成功率を示す。成功度は、３連続測定でＭＯＡＡ／Ｓ≦４および手順の完了（３０分の鎮静を含む）および代替鎮静薬または換気の不要の複合であった。
【図２】図２は、ＣＮＳ７０５６の生理学に基づくコンパートメント分析の図示である。
【図３】図３は、様々な用量での静脈内投与の後のＣＮＳ７０５６の全身（肺）クリアランスに対する体重のプロットである（モデルＣＮＳ７０５６ＰＢＰＫ１２８Ｓ）。
【図４】図４は、１０００人の被験体へのＣＮＳ７０５６の静脈内投与の後の、モンテカルロでシミュレーションしたドロップアウト、失敗およびゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアの割合の比較を示す（モデルＭＯＡＡＳＡＬＬＭＩＮ６１Ｓに基づく）。
【図５】図５は、フェンタニルの様々な用量と、４分後の７ｍｇのＣＮＳ７０５６の後の典型的な被験体のシミュレーションされたＭＯＡＡ／Ｓ曲線を示す（モデルＭＯＡＡＳＡＬＬＦＥＮ２６Ｓに基づく）。
【図６】図６は、１０００人の被験体へのフェンタニルおよびＣＮＳ７０５６の様々な投薬組合せ（追加用量は３ｍｇで一定）の後の、モンテカルロでシミュレーションされたドロップアウト、ゼロＭＯＡＡ／Ｓスコアおよび「スコーピング可能な」被験体の割合の比較を示す（フェンタニル相互作用分析ＣＮＳ７０５６  ＦＥＮ２６に基づく）。
【図７】図７は、フェンタニルの１００ｍｃｇ用量と、様々な間隔の後の８ｍｇのＣＮＳ７０５６の後の、典型的な被験体のシミュレーションされたＭＯＡＡ／Ｓ曲線を示す（モデルＭＯＡＡＳＡＬＬＦＥＮ２６Ｓに基づく）。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、鎮静の誘導のための超短時間作用性ベンゾジアゼピンＣＮＳ７０５６、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関し、ＣＮＳ７０５６はオピオイドと組み合わせて投与される。好ましくは、両薬物は静脈内に投与される。さらに、両薬物は、好ましくは固定用量で投与される。ＣＮＳ７０５６の用量は、約２から約１０ｍｇ、好ましくは約３（または４）ｍｇから約９ｍｇ、最も好ましくは約５から約８ｍｇで変動することができる。本発明の特定の実施形態では、１０ｍｇのＣＮＳ７０５６が投与される。
【００４７】
したがって、推定上の薬物曝露およびクリアランスから決定される固定用量が、特に上で主張する投薬レジメンとの関連で、安全かつ有効な用量を提供することが見出されている。
【００４８】
本発明の一実施形態では、ＣＮＳ７０５６は１ｍｇ／ｍｌのＣＮＳ７０５６の濃度でのボーラス注射として投与される。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態では、ＣＮＳ７０５６の少なくとも１つのさらなる追加用量がＣＮＳ７０５６の初回用量に続く。追加用量は、およそ１．５からおよそ４ｍｇ、好ましくはおよそ２からおよそ３、最も好ましくは２または３ｍｇである。
【００５０】
本発明の好ましい態様では、ＣＮＳ７０５６は固定用量で投与されるが、初回用量および追加用量は以下の通りに組み合わされる：
ａ）８ｍｇの初回用量に加えて２または３ｍｇの追加用量、または
ｂ）７ｍｇの初回用量に加えて２または３ｍｇの追加用量、または
ｃ）５ｍｇの初回用量に加えて２または３ｍｇの追加用量
ｄ）４ｍｇの初回用量に加えて２または３ｍｇの追加用量、または
ｅ）３ｍｇの初回用量に加えて２または３ｍｇの追加用量。
【００５１】
特定の実施形態では、初回用量および追加用量（複数可）は、処置あたり１０ｍｇの最大用量を提供するように選択される。
【００５２】
本発明のさらなる好ましい態様では、ＣＮＳ７０５６は固定用量で投与されるが、初回用量および追加用量は以下の通りに組み合わされる：
ａ）８ｍｇの初回用量に加えて３ｍｇの追加用量、または
ｂ）７ｍｇの初回用量に加えて２ｍｇの追加用量、または
ｃ）５ｍｇの初回用量に加えて３ｍｇの追加用量。
【００５３】
本発明の一態様では、患者はＣＮＳ７０５６の最初の単一の静脈内用量を１分間にわたって受ける。
【００５４】
本発明の別の態様では、ＣＮＳ７０５６の追加用量は、出発用量または前の追加用量から２分間以上、好ましくは３分間、より好ましくは４分間離して投与される。
【００５５】
本発明の一態様では、ＣＮＳ７０５６の最大６までの追加用量が与えられ、そのため、処置あたりＣＮＳ７０５６の７以下の用量が与えられる。しかし、発明者は、最高１０ｍｇ（仮にあったとしても）の初回用量において、わずか１から３、好ましくは２以下の追加用量が必要であることを見出した。したがって、本発明の一態様では、追加の数は３未満、好ましくはさらに２未満である。
【００５６】
医学的処置−したがって本発明による必要な鎮静−は、好ましくは１時間未満、好ましくは４５分未満、より好ましくは３０分未満持続する。
【００５７】
本発明により、追加用量は同じか異なる量のＣＮＳ７０５６を含有することができるが、同量のＣＮＳ７０５６の使用が好ましい。
【００５８】
本発明の別の態様では、投薬レジメンは、４以下（４を含む）、好ましくは１から４、より好ましくは２から４のＭＯＡＡ／Ｓスコアを維持するように調整される。この調整は、好ましくは、追加用量の用量もしくは追加用量の間の時間的間隔またはその両方に関する、追加用量の変更によって実施される。本発明のさらなる好ましい態様では、ＭＯＡＡ／Ｓスコアのレベルを維持するために、追加用量間の時間的間隔の変更が用いられる。これによって、時間的間隔は、患者が鎮静の低下を示す場合に短縮され、鎮静の増大の場合には延長される。
【００５９】
本発明のさらなる態様では、投薬レジメンは、ＭＯＡＡ／Ｓによって評価することができ、以下のスキームによって分類することができる、軽度から中程度の鎮静を誘導および／または維持するように調整される：
【００６０】
【数３】
2013541567.tif 000005
一実施形態では、本発明の鎮静プロファイルは、好ましくは以下を特徴とする：
・３連続測定（例えば毎分の測定）で、ＭＯＡＡ／Ｓ≦４
・さらなる鎮静薬（例えば救助鎮静薬）を要しない
・手動または機械的換気がない。
【００６１】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者の機械的または手動の換気を伴わない、オピオイド（例えばフェンタニル）と組み合わせたＣＮＳ７０５６の使用に関する。それにもかかわらず、補助的酸素供給が可能である。
【００６２】
本発明のさらなる態様では、ＣＮＳ７０５６は患者あたりの固定用量で投与される。この投薬戦略は、体重がＣＮＳ７０５６の全身クリアランスまたは曝露の統計的に有意な予測因子でないこと、したがってｍｇ／ｋｇの単位での投薬が安全または効力に関して利点を提供しないことを明らかにした、広範なＰＫ／ＰＤ分析に基づく。
【００６３】
本発明の別の態様では、ＣＮＳ７０５６は成人の患者、すなわち１８才以上の患者に与えられる。
【００６４】
薬学的に許容される形を伴ったＣＮＳ７０５６の調製のための方法は、欧州特許出願ＥＰ  １  １８３  ２４３  Ｂ１に記載されている。医薬組成物で用いるための適する形も、その中に記載されている。この文書は、ＣＮＳ７０５６の薬学的に許容される形の製造の開示に関して参照により組み込まれている。
【００６５】
化合物ＣＮＳ７０５６は、遊離塩基形または薬学的に許容される塩として用いることができる。好ましい塩として、ＣＮＳ７０５６のベシル酸塩またはエシル酸塩を用いることができる。ＣＮＳ７０５６のベシル酸塩およびエシル酸塩は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／００７０７１およびＷＯ２００８／００７０８１によってそれぞれ記載される。その中で開示されるこれらの塩は、参照により組み込まれる。
【００６６】
本発明のさらなる好ましい態様では、ＣＮＳ７０５６のベシル酸塩は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／００７０７１によって記載される多形性塩形１、２、３または４の１つで用いられる。その中で開示されるこれらの多形性形は、参照により完全に組み込まれる。
【００６７】
本発明の別の態様では、ＣＮＳ７０５６のエシル酸塩は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／００７０８１によって記載される多形性塩形１または２で用いられる。その中で開示されるこれらの多形性形は、参照により完全に組み込まれる。
【００６８】
本発明により、超短時間作用性ベンゾジアゼピンＣＮＳ７０５６は静脈内（ＩＶ）ボーラス適用として、好ましくは１分未満、より好ましくは３０秒未満、最も好ましくはおよそ１５秒のＩＶボーラスとして投与され、それは静脈薬物の手動適用と等しい。
【００６９】
本発明の一態様では、オピオイド薬は、好ましくは以下からなる群より選択される：
−モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、
−ヘロイン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、テバコン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ケトベミドン、ペチジン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、［α］−プロジン、トリメペリジン、メプタジノール、プロファドール、メサドン、デキストロモラミド、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、デキストロプロポキシフェン、Ｎ−メチルモルフィナン、レボルファノール、デキストロメトルファン、ブトルファノール、ペンタゾシン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、スフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、ピトラミド、ベンズトリアミド、ジフェノキシレート、ロペラミド、トラマドール、チリジン、Ｕ−５０４８８、１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール；
−アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメサドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、
−メト−エンケファリン、ロイ−エンケファリン、ノシセプチン、β−エンドルフィン、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、メトルファミド、ダイノルフィン−Ａ、ダイノルフィン−Ｂまたはα−ネオエンドルフィン。
【００７０】
鎮痛薬は、好ましくは静脈内ボーラス適用として投与される。
【００７１】
本発明のより好ましい態様では、患者は式（ＩＩ）：
【００７２】
【化２】
2013541567.tif 000006
によるフェンタニル類似体が与えられ、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＪであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ｎ＝０〜３であるＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、またはＲ８＝Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるＣＯＯＲ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨであり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリールまたはＣＯＯＲ８である。
【００７３】
本発明の最も好ましい態様では、患者は、フェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、チオフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、α−メチルアセチルフェンタニル、α−メチルフェンタニル、オーメフェンタニル、β−ヒドロキシ−フェンタニル、パラフルオルフェンタニル（ｐａｒａｆｌｕｏｒｆｅｎｔａｎｙｌ）、３−メチルフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるフェンタニル類似体が与えられる。
【００７４】
これらのフェンタニル類似体は式（ＩＩ）の構造によって定義され、そこで、残基Ｒ１からＲ７は以下の通りに与えられる：
【００７５】
【数４】
2013541567.tif 000007
本発明の特に好ましい態様では、患者は、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が与えられる。
【００７６】
ＰＫ／ＰＤ分析の結果は、フェンタニルの適用がＣＮＳ７０５６の初回投与前５から１０分以内であったときのフェンタニルとＣＮＳ７０５６との間の薬力学的相互作用を明らかにした。フェンタニルとのこの相互作用は、ＣＮＳ７０５６がフェンタニルと組み合わせて適用された臨床試験ＣＮＳ７０５６−００２の結果によっても支持されるが、その理由は、この試験では、ＣＮＳ７０５６のより低い用量が、ＣＮＳ７０５６が単剤として適用された試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００３と比較して適切な鎮静をもたらしたからである（図１Ａ対図１Ｂを参照）。試験ＣＮＳ７０５６−００２で被験体の６４〜１００％で手順を実施するのに十分な鎮静（すなわち、４以下のＭＯＡＡ／Ｓ）をもたらした用量は、３０分間鎮静を保つために、５０ｍｃｇのフェンタニルに加えて、０．０４ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇの範囲のＣＮＳ７０５６と０．０４ｍｇ／ｋｇの追加用量であった。試験ＣＮＳ７０５６−００３において、併用フェンタニルのない０．１ｍｇ／ｋｇから０．２ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ７０５６の単一用量は、患者の３２〜６４％で十分な鎮静をもたらした。これは、ＣＮＳ７０５６と組み合わせたフェンタニルの安全な使用を支持する。
【００７７】
フェンタニルによって提供される十分な鎮痛適用範囲は、ＣＮＳ７０５６の追加用量の必要量も低減させ、軽度から中程度の鎮静についてのより安定した状況を生じさせ、０のＭＯＡＡ／Ｓレベルへの頻繁な低下を回避する。
【００７８】
本発明の一態様では、固定用量レジメンで与えられるフェンタニルは、患者あたり好ましくは５０から２００ｍｃｇ、より好ましくは７５から１５０ｍｃｇ、最も好ましくは１００ｍｃｇである。
【００７９】
上記のように、ＰＫ／ＰＤ分析の結果は、フェンタニルとＣＮＳ７０５６との間での薬力学的相互作用の証拠を見出さなかった。本明細書で主張されるように、ＰＤ相互作用のこの欠如は、広い用量範囲でのフェンタニルの投与を可能にする。特に診断的または治療的介入の開始直前に与えられる場合には、フェンタニルのこのかなり高い用量は、診断的または治療的介入の開始時に最大の鎮痛適用範囲をもたらす。
【００８０】
本発明の最も好ましい態様では、ＣＮＳ７０５６の最初の固定用量の直前かそれと一緒に、１００ｍｃｇのフェンタニルが与えられる。
【００８１】
本発明のさらなる態様では、フェンタニルは、ＣＮＳ７０５６の投与１０分前およびそれ以降、好ましくはＣＮＳ７０５６の投与前少なくとも５分以内、より好ましくはＣＮＳ７０５６の投与前少なくとも３分以内、最も好ましくはＣＮＳ７０５６と一緒に投与される。
【００８２】
フェンタニル投薬とＣＮＳ７０５６との間の短い時間的間隔は、診断的または治療的介入の開始時に最大の鎮痛適用範囲をもたらす。これは、痛みを伴う介入から始まる手順にとって重要である。例として、結腸鏡検査では、開始時のスコープの挿入および結腸のＳ字曲線内の移動は、手順の最も不都合で痛みを伴う部分である。
【００８３】
本発明の一態様では、フェンタニルの少なくとも１つのさらなる（追加の）用量が、好ましくは１０〜１００ｍｃｇ／患者の範囲で、より好ましくは１０〜７５ｍｃｇ／患者の範囲で、最も好ましくは２５ｍｃｇ／患者で与えられる。
【００８４】
本発明のさらなる態様では、第１のフェンタニル用量と追加用量との間、および／または２つの追加用量の間の時間的間隔は、２から１０分、好ましくは２．５から７．５分の範囲、最も好ましくは５分である。
【００８５】
本発明の一態様では、処置あたりのフェンタニルの最大用量は、２００ｍｃｇ／患者を超えない。
【００８６】
本発明の一態様では、ＣＮＳ７０５６は、フェンタニル誘導体アルフェンタニルと組み合わせて与えられ、アルフェンタニルは、体重１ｋｇにつき５から８０ｍｃｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき８から７５ｍｃｇ、最も好ましくは体重１ｋｇにつき８から４０ｍｃｇの用量で与えられる。
【００８７】
本発明のさらなる態様では、ＣＮＳ７０５６はフェンタニル誘導体スフェンタニルまたはレミフェンタニルと組み合わせて与えられ、スフェンタニルまたはレミフェンタニルは、体重１ｋｇにつき０．５から２ｍｃｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき０．７５から１．５ｍｃｇ、最も好ましくは体重１ｋｇにつき１から２ｍｃｇの用量で与えられる。
【００８８】
本発明の一実施形態により、患者は、初回用量の前、その間、またはその後に食塩水注入を受ける。好ましい実施形態では、前記食塩水は、生理的食塩水である。さらなる好ましい実施形態では、生理的食塩水は、オピオイドおよび／またはＣＮＳ７０５６の負荷用量の適用の前に始まる注入として与えられる。さらなる好ましい実施形態では、フェンタニル投与より前に、５００から１００ｍｌの通常食塩水が点滴として与えられる。
【００８９】
本発明のさらなる実施形態により、患者は補助的酸素を受け、それは軽度から中程度または深い鎮静の間に、および／または高齢者患者で優先的に与えられる。酸素は酸素テントによって、またはより好ましくは酸素マスクもしくは鼻カニューレによって投与することができる。本発明の好ましい実施形態では、補助的酸素の投与は手順の直前（例えばＣＮＳ７０５６の最初の投与の１０分前）に開始され、患者が完全に覚醒するまで２から４ｌ／分の速度で継続される。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、患者は補助的酸素を受けない。
【００９１】
本発明の一態様により、投薬レジメンは、好ましくは内視鏡検査の実施のために、より好ましくは上部ＧＩの内視鏡検査または結腸鏡検査の実施のために、手順鎮静として適用される。
【００９２】
本発明の別の態様では、ＣＮＳ７０５６は、術前鎮静、周術期事象のための健忘性使用、または短い診断、手術もしくは内視鏡手順中の意識鎮静のために用いられる。
【００９３】
本発明の別の態様では、本発明のもののようなＣＮＳ７０５６は、四肢整復または創傷包帯などの短い手順のために用いられる。
【００９４】
本発明の好ましい態様では、ＣＮＳ７０５６は鎮痛鎮静のために用いられる。
【００９５】
本発明の別の態様では、ＣＮＳ７０５６の使用は、ベンゾジアゼピンへの公知の過敏性を有する被験体、および急性の狭角緑内障の被験体に禁忌である。ＣＮＳ７０５６は、適当な療法を受けている場合だけ、開放隅角緑内障患者で用いることができる。
【００９６】
別の実施形態では、本発明のＣＮＳ７０５６は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌの濃度で１０ｍｇのＣＮＳ７０５６を含む薬学的使用のための容器、例えばバイアル、アンプル、注射器などで提供される。好ましくは、１０ｍｇのＣＮＳ７０５６を含む容器は、医薬品、好ましくはすぐ使用できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）医薬品を構成する。
【００９７】
本発明のさらなる態様では、超短時間作用性ベンゾジアゼピンＣＮＳ７０５６および／またはオピオイド薬の薬理効果は、「拮抗剤（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ａｇｅｎｔ）」と呼ばれる別の薬物によって逆転させることができる。
【００９８】
超短時間作用性ベンゾジアゼピンＣＮＳ７０５６のための拮抗薬として、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニストが用いられ、それは好ましくはフルメナジルである。
【００９９】
オピオイド薬のための拮抗薬として、オピオイド受容体アンタゴニスト、好ましくはナロキソンが用いられる。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
分析の主要な目的は、ＣＮＳ７０５６の最適用量レジメンを予測するために、試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２から得られたデータに薬物動態学的および薬力学的（特に観察者による覚醒／鎮静評価修正（ＭＯＡＡ／Ｓ）スコア）モデルをあてはめ、得られたパラメータを用いて様々な投薬レジメンの結果をシミュレーションすることであった。第２の目的は、試験ＣＮＳ７０５６−００２の間に、ＣＮＳ７０５６とフェンタニルとの間の薬力学的相互作用を探ることであった。
【０１０１】
材料および方法
試験ＣＮＳ７０５６−００１
ＣＮＳ７０５６が以下の用量で１分間にわたって静脈内注入によって健康なボランティアの群へ投与された後、薬物動態データが得られた：０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．１５、０．２、０．２５および０．３ｍｇ／ｋｇ。ＣＮＳ７０５６およびその代謝産物ＣＮＳ７０５４を含有する、動脈（投与後１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５、２０、３０、４５分および１、２、３、４時間）および静脈（２、３、４、６、８、１２時間）の両方の血液試料が留置カテーテルから得られた。ＣＮＳ７０５６およびＣＮＳ７０５４の濃度は、タンデム型質量分析検出を伴ったＨＰＬＣを用いて測定された。鎮静（ＭＯＡＡ／Ｓおよびバイスペクトラルインデックス（Ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｉｎｄｅｘ（ＢＩＳ））スコア）ならびに収縮期および拡張期の血圧の測定は、定期的に実施した。
【０１０２】
試験ＣＮＳ７０５６−００２
試験の第２の部分では、全ての被験体はフェンタニルの５０ｍｃｇの静脈内用量を受け、続いて、最初の疼痛軽減が不十分である場合にはさらなる２５ｍｃｇを受けた。１５人の患者の３つのコホートは、０．０４、０．０７５または０．１ｍｇ／ｋｇのＣＮＳ７０５６の負荷用量を与えられ、より高い用量は、より低い用量の安全性が評価された場合にだけ投与された。結腸鏡の挿入のために十分な鎮静（ＭＯＡＡ／Ｓ≦３）を得るために、ＣＮＳ７０５６の最高で２つの補助的な０．０４ｍｇ／ｋｇ用量が２分以上の間隔で投与された。３０分間≦４のＭＯＡＡ／Ｓレベルを維持するために、前の投与から２分以上後にＣＮＳ７０５６のさらなる０．０４ｍｇ／ｋｇ用量が手順の間投与された；任意の被験体に対して７用量（初回および６の追加用量）以下を投与することができた。各コホートでの性比は、７：８であった。ＣＮＳ７０５６の静脈血漿レベルは、投与後１、５、１０、２０および３０分、ならびに１、２、４、６、８、１２および２４時間に測定した。
【０１０３】
分析
非線形モデル化プログラムＮＯＮＭＥＭを用いて、試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２で得られた合併データからのＣＮＳ７０５６の動脈および静脈血漿レベルに、生理学に基づく３および４コンパートメント薬物動態モデルをあてはめた。量およびクリアランスに対する体重、性別および心拍数の考えられる影響は、共変数分析によって検討した。好ましいモデルから導かれた薬物動態パラメータを次に用いて、薬力学的データ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアおよび血圧が得られた時点での薬物の動脈中濃度をシミュレーションし、ＮＯＮＭＥＭを再び用いて、「リンク」モデルを通してＳ字状阻害薬力学的モデルを観察値にあてはめた。ＭＯＡＡ／Ｓスコアのいくつかの突然の、見かけ上ランダムな短期間の増加がデータセットの中で同定され、結腸鏡または看護職員による処置からの急性疼痛などの外部刺激に帰された；これらは、ＥＣ５０を増加させた共変数の導入によってモデル化された。一般刺激に起因する実際の結腸鏡検査手順の間の鎮静の低下をシミュレーションするために、ＥＣ５０を同様に増加させた別の共変数「スコーピング因子」をモデルに加えた。試験ＣＮＳ７０５６−００２の間にフェンタニルの濃度が得られなかったので、血圧低下およびＣＮＳ７０５６との相互作用の薬力学的モデルを開発することができるように、オピオイドの血漿レベルをシミュレーションするために、クリアランスおよび分布量の歴史的値を用いた。鎮静の相互作用モデルはモデリングによって推定された共変数を導入し、それは、フェンタニルのシミュレーションされた血漿レベルを作用部位でのＣＮＳ７０５６の濃度に変換した。
【０１０４】
母集団薬物動態分析
逐次的母集団法を使用し、先ずＣＮＳ７０５６の薬物動態学的パラメータを推定し、次にこれらの結果を用いて対応する薬力学的パラメータを得た。相互作用による１次条件つき推定方法（ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ（ＦＯＣＥ−Ｉ））を用いて、非線形の、混合効果モデル化プログラム（ＮＯＮＭＥＭ、バージョン６）をデータに適用した。微分方程式を解くために、許容度（ＴＯＬ）を５に設定して、ＡＤＶＡＮ６サブプログラムを用いて、合わせたＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２データセット（図２）からのＣＮＳ７０５６の動脈および静脈の血漿レベルの組合せに、生理学に基づく薬物動態モデルをあてはめた。全てのモデルは、静脈系に対応する中心コンパートメントならびに他の高度灌流組織、動脈、肺、末梢および深部のコンパートメントを含有した。ＣＮＳ７０５４へのＣＮＳ７０５６のクリアランスは、中心、肺または末梢コンパートメントから、または肝コンパートメントから起こると仮定された（図２）。２つのクリアランスコンパートメントの組合せも、調査した。試験ＣＮＳ７０５６−００１において４コンパートメントモデルが３つを有するものより優れていることが示されたので、追加の「より深部の」コンパートメントが導入された。ＣＮＳ７０５６の赤血球透過が知られていなかったので、モデル化過程で血液／血漿の心拍出量が推定された。
【０１０５】
結果
ＣＮＳ７０５６の母集団薬物動態分析
試験ＣＮＳ７０５６−００１でのＣＮＳ７０５６の動脈中血漿レベルのモデル化は、３コンパートメントモデルはデータによく適合したが、中心コンパートメントからの全身クリアランスを有する、対応する４コンパートメントモデルは、かなりより小さな目的関数を与えることを見出した。さらに、クリアランスが末梢コンパートメントで起こったと仮定されたとき、目的関数のさらなる実質的な低下があった。
【０１０６】
したがって、最も単純な生理学に基づく薬物動態モデルは、未知の量の３つのコンパートメントに加えて、その量（動脈＝０．６５ｋｇ／７０ｋｇ、肺＝１．０ｋｇ／７０ｋｇ）が体重に比例すると仮定された動脈および肺コンパートメントを含有した。全身クリアランスおよび２つの組織間クリアランスも未知であった。ＣＮＳ７０５６の赤血球透過が公知ではなかったので、モデル化過程で血液／血漿の心拍出量も推定しなければならなかった。
【０１０７】
このモデルは未知の量の４つのコンパートメントを有するモデルに拡張され、クリアランス部位は中心、末梢、肺または追加の肝コンパートメントにされ、その量（１．５ｋｇ／７０ｋｇ）および相対的血流量（心拍出量の２６％）は標準被験体のそれらであると仮定された。個体間変動性（ＩＩＶまたはη）は、比例および付加的な残差誤差と一緒に、全てのモデルでの全身クリアランス、中心、末梢および深部の分布量について含まれた。第４コンパートメントの量の第５のηも、各モデルで調査された。
【０１０８】
単純な３コンパートメントモデルの中で、肺からのクリアランスを有するモデル（ラン１２８Ｓ）が、明らかに最良であった。二重クリアランスを有する４コンパートメントモデルの中では、肺と肝臓の両方からのクリアランスを有するラン１４４Ｓが、最も低い目的関数の観点から最良のモデルであることが判明した。より優れた生理学に基づく薬物動態モデルからのパラメータの比較を、表１に示す。
【０１０９】
ＣＮＳ７０５６の母集団薬物動態学的分析の共変数分析
体重は、クリアランス、量または血流量を予測しない
ＣＮＳ７０５６の肺クリアランスを有する３コンパートメントモデルラン１２８Ｓに基づいて、心拍出量の個体間変動性および限定的共変数分析を行った。体重がクリアランス（ラン１３７Ｓ）、量（ラン１３０Ｓ、１５２Ｓ、１５３Ｓ）または血流量（ラン１２７Ｓ）の予測因子とみなされた場合は、目的関数は事実上不変であった；この場合、最終最小化は起こらなかった（表２）。
【０１１０】
共変数が導入された（ラン１３７Ｓ、表２）場合の目的関数の非有意な変化によって示される、ＣＮＳ７０５６のクリアランスに対する体重の影響の不在はまた、ラン１２８Ｓ（図３）の結果を用いて肺クリアランスの適合値に対して体重をプロットすることによって実証され、直線回帰の勾配は０．１に等しく、Ｒ２は０．０１５５であった。
【０１１１】
結論：体重と全身クリアランスとの間の関係が見出されなかった（図３）ので、ＣＮＳ７０５６への曝露の一貫性という点で重量別の投薬に利点はない。
【０１１２】
母集団薬力学的分析
それらはカテゴリー的であったが、連続的薬力学的モデルをＭＯＡＡ／Ｓデータへあてはめた。その理由は、いくつかのカテゴリーがある場合にそれらはより安定し、結果がより容易に解釈されるからである。単純なＳ字状阻害薬力学的モデルはＭＯＡＡ／Ｓデータに不十分に適合し、観察されたスコアを正確にあてはめることができるようにデータセットを修正する必要性が見出された。ＭＯＡＡＳ／Ｓスコアの上昇の１分および２分の「スパイク」がデータセットの中で同定され、およそ３０％のＥＣ５０の増加としてモデル化された。一般的なＥＣ５０で表されるＣＮＳ７０５６の効力が、試験ＣＮＳ７０５６−００１（健康なボランティア）およびＣＮＳ７０５６−００２（結腸鏡検査を受けた患者）で同じであったとの予想外の結果は、フェンタニルの術前投与からの残留鎮静が手順全体を通して一般刺激によってほぼ無効にされたと仮定することによって合理的に説明された。ＥＣ５０の１０〜１２％の上昇を一般的に引き起こした「スコーピング因子」が、これを説明するために導入された。
【０１１３】
ＣＮＳ７０５６のＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的分析
試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２からの全てのＭＯＡＡ／Ｓデータが、鎮静の薬力学的モデル化のために用いられた。モデルＣＮＳ７０５６  ＰＢＰＫ１２８Ｓから前に推定された薬物動態パラメータから計算された動脈中血漿レベルは、仮定的「作用」部位および遅延速度定数「ｋｅ０」を通して鎮静の阻害性Ｓ字状作用薬力学的モデルと関連付けされた。基本的ＭＯＡＡ／Ｓモデルのために、ＥＭＩＮはゼロに、ＥＭＡＸは５に設定され、３つの薬力学的パラメータ、ＥＣ５０、ｋｅ０およびヒル係数γのためにＩＩＶが含まれた。基本モデルが単一のＲマトリックスで最小化したので、全ての以降のＭＯＡＡ／Ｓモデルの制御ファイルは、共分散工程を実施することができるようにＭＡＴＲＩＸ＝Ｓ命令を含むように改められた。
【０１１４】
試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２からのデータセットを別々に分析し、その後合わせた（表３）。パラメータの全ては、全ての３つの薬力学的パラメータについて、優れた精度（平均ＲＳＥ％：５．４〜７．９％）およびおよそ４０％のＩＩＶで推定された（表３）。個々の試験からのＥＣ５０およびｋｅ０が約１０％以内にあり、３つの薬力学的パラメータの間に明らかな差はなかった（表３）。合わせたデータセット「ＭＯＡＡＳＡＬＬ０１Ｓ」は、以降の薬力学的モデル化のために用いられた。
【０１１５】
ＣＮＳ７０５６への感受性の予測因子としてのフェンタニルの共変数分析
試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２からのＭＯＡＡ／Ｓモデルの薬力学的パラメータは類似していたが、第２の試験だけで用いられたフェンタニルの可能な効果を調査した（表４）。第１のモデル（ＭＯＡＡＳＡＬＬ０５Ｓ）は、フェンタニルの存在下でＥＣ５０が異なると仮定したが、得られた値（０．３３８ｍｃｇ／ｍｌ）はその不在下での値（０．３６４ｍｃｇ／ｍｌ）に非常に類似しており、ＥＣ５０の一般的な値はフェンタニルの影響を受けないと仮定したモデルＭＯＡＡＳＡＬＬ０１Ｓと比較した目的関数の低下は非有意であった（ΔＯＦＶ＝−０．８５、表４）。フェンタニルの実際の用量（０、５０または７５ｍｃｇ）を考慮した場合（モデルＭＯＡＡＳＡＬＬ０９Ｓ）にも、目的関数の低下は最小限であった（ΔＯＦＶ＝−１．７３、表４）。
【０１１６】
ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用ＭＯＡＡ／Ｓ分析
フェンタニルとＣＮＳ７０５６との間での可能な薬力学的相互作用を検討するための共変数分析の使用は、観察期間全体で一定の効果を仮定する。しかし、フェンタニルはＣＮＳ７０５６の５〜１０分前に与えられ、そのクリアランスはかなり速いので、手順の終了に向けての濃度は比較的低かった可能性がある。したがって、フェンタニルの適当な血漿レベルをシミュレーションするために歴史的データ（表５）が用いられ、これらは、等価パラメータを通して作用部位のＣＮＳ７０５６の等価濃度として反映されると仮定された。ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用の全てのモデルで、後のＭＯＡＡ／Ｓスコアの正確な時間が用いられた。
【０１１７】
フェンタニルの効果を基本モデルに加えたとき、等価因子は非常に小さくてわずかに負であり（−４．４６）、目的関数に有意な変化はなかった（ランＦＥＮ０１ＡＳおよびＦＥＮ０３Ｓ、表６）。しかし、結腸鏡検査と関連する疼痛を入れた場合、目的関数に有意な低下（ランＦＥＮ０５Ｓ、ΔＯＦＶ＝−６７．６、表６）、および２１．５のより大きな、正の濃度−等価因子があった。さらに、鎮静の低下（すなわちＥＣ５０の増加）における結腸鏡に帰された影響は、１１．６％から１４．５％まで上昇した（ランＦＥＮ０４ＳおよびＦＥＮ０５Ｓ、表６）。薬力学的相互作用での被験体間変動性の許容は、目的関数をさらに３５低下させたが（ランＦＥＮ０６Ｓ、ＦＥＮ０５Ｓ）、被験体間変動性は１６２％で大きく、十分に推定されなかった（表６）。
【０１１８】
フェンタニルおよびＣＮＳ７０５６の全身クリアランスがおよそ６０ｌ／時間（表５）で同等であるので、相対的全身曝露はそれらのそれぞれの用量の比に事実上比例する。したがって、それぞれ７および０．０５ｍｇのＣＮＳ７０５６およびフェンタニルの一般的な単一用量について、２つの薬物の全身曝露はおよそ０．１２および０．０００８３ｍｃｇ．ｈ／ｍｌである。したがって、２０の等価因子は、フェンタニルの見かけの曝露を０．０１７ｍｃｇ．ｈ／ｍｌ、ＣＮＳ７０５６のそれの１４％まで上昇させる。
【０１１９】
急激な追加の刺激の影響がフェンタニル相互作用モデルに導入され、より単純なモデルの結果（表８、表９）に類似した結果（表７）が得られた。したがって、１分および１分／２分の刺激は、より単純なモデル（ランＭＯＡＡＳＡＬＬ２１およびＭＯＡＡＳＡＬＬ２３、表８）の２５３および３７１と比較して、それぞれ２３７（ランＦＥＮ０７Ｓ）および３５１（ランＦＥＮ０８Ｓ）の目的関数の低下をもたらした。ＥＣ５０に対する結腸鏡および追加の刺激の影響を合わせることも、より単純なモデル（ランＭＯＡＡＳＡＬＬ３１およびＭＯＡＡＳＡＬＬ１８：ΔＯＦＶ＝−３５２、表９）と同様に目的関数を低下させた（ランＦＥＮ０９Ｓ、ＦＥＮ０５Ｓ：ΔＯＦＶ＝３６３、表６および７）。
【０１２０】
被験体間の変動性は、追加の刺激に適用したときに最少の影響を及ぼし（ランＦＥＮ１１Ｓ、ΔＯＦＶ＝−２１、表１０）、濃度−等価因子（ΔＯＦＶ＝−６３、ランＦＥＮ１４Ｓ）および結腸鏡検査パラメータ（ΔＯＦＶ＝−７３、ランＦＥＮ１８Ｓ）の目的関数の低下は類似していた。これら２つの組合せは、２１５２．８のいかなるフェンタニルの影響もない最良モデル（ＭＯＡＡＳＡＬＬ３２Ｓ、表９、ΔＯＦＶ＝−９９．１）と比較して、２０５３．７の目的関数の好ましいモデル、ランＦＥＮ１９Ｓを生成した。同じパラメータで個体間変動性（ＩＩＶ）を有していたＭＯＡＡＳＡＬＬ２７ＳとランＦＥＮ１１Ｓ（ＯＦＶ＝２１６９．０）との間の直接比較は、相互作用モデルで２４．５の目的関数の向上を実証する。より単純な様式と同様に、データセットが修正され、ゼロスコアは負の値に変更された。整数値へ丸めた後の、観察され、あてはめられたスコアの正確な対応は、最終フェンタニル相互作用モデルで７０％であり、結果の２３％は１だけ異なっていた。観察され、モデル化されたゼロスコアの対応を最大にするために、モデルは、上記のようなより単純なモデルに類似した方法でさらに最適化された（表１１）。この場合、対応するモデルの目的関数間の差は１９および５１であったが、ＥＭＩＮへの濃度−等価およびスコーピング因子のＩＩＶの置換によって２２１に増加した（表１２）。相互作用モデルは、作用部位のフェンタニル濃度が、モデル化によって決定された濃度−等価因子を掛け算した後のＣＮＳ７０５６の濃度と等価であると仮定した。この因子の母平均は２８であり（表１３）、６から３３０まで変動した（表１４）。ＣＮＳ７０５６の一般的な負荷用量がフェンタニルのそれらのおよそ１００倍である（総用量は３〜４倍高い）こと、および２つの化合物のクリアランスが同等であることを考えると、これは、フェンタニルが、ＣＮＳ７０５６の負荷用量（平均用量＝５．５ｍｇ）の鎮静のおよそ４分の１、および全体の効果（平均総用量＝１９．４ｍｇ）の５〜１０％で寄与するであろうことを示す。
【０１２１】
モンテカルロ方法を用いる薬力学的分析
モンテカルロシミュレーションは、ＭＯＡＡ／Ｓスコアの好ましい単純モデルとＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用モデルからの薬力学的パラメータを用いて、負荷用量および追加用量を変え、低下したＭＯＡＡ／Ｓスコアのスパイクの類似した割合を含めて行った。ランＭＯＡＡＳＡＬＬＭＩＮ６１Ｓ（表１６）からの薬力学的パラメータを用いて、ＣＮＳ７０５６に適当であると考えられる投薬レジメンの範囲（表１５）で、合計１０００のモンテカルロシミュレーションを実行した。シミュレーションは端数のＭＯＡＡ／Ｓスコアを生成し、それらは整数に四捨五入され、負数はゼロとみなされた。モデル化の結果は、全ての患者が試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２のそれらと同じ方式（すなわち、無フェンタニル無結腸鏡検査、またはフェンタニル（ＣＮＳ７０５６の５〜１０分前に５０ｍｃｇまたは７５ｍｃｇ）と結腸鏡検査）で処置されたと、自動的に仮定した。以下のプロトコルに従った：
・ＣＮＳ７０５６の初回用量は、結腸鏡を挿入することができるように、ほとんどの被験体に適切な鎮静（３以下のＭＯＡＡ／Ｓスコア）を与えるのに十分でなければならなかった。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコアがまだ３を超えている場合は、１または２の追加用量が許された。これらが不十分である場合は、被験体はドロップアウトとみなされた。
・ＣＮＳ７０５６の第１の用量から２４分の長さの手順の間に鎮静を５のスコア未満で維持するために、合計最大６までのさらなる追加用量が許された。ＭＯＡＡ／Ｓスコアが第１の用量から２４分以内に５に到達した被験体は、失敗であるとみなされた。
・ゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアは、可能な限り多くの被験体で避けなければならなかった。
・２つの用量間の最小限の時間的間隔は、２分に設定された。
・追加の刺激は、試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２で観察されたものと同等の率（８１５／１０００被験体）でランダムにシミュレーションされたが、４つを超える疼痛のスパイクを有した被験体はいなかった。
【０１２２】
モンテカルロ薬力学的シミュレーションは、各投薬レジメンについて１０００個の連続的ＭＯＡＡ／Ｓ曲線を生成し、これらは０から５のスコアに、したがって、最小（ゼロスコア、ドロップアウト、失敗−すなわち「スコーピング可能（ｓｃｏｐａｂｌｅ）」であったが、最大６の追加用量で２４分間鎮静が維持されなかった被験体の百分率）または最大（ＣＮＳ７０５６の負荷用量の後の「スコーピング可能な」百分率）となるべき４つのクリティカルパラメータに変換された。追加の平均数、したがってＣＮＳ７０５６の平均総用量も計算された。
【０１２３】
シミュレーションされたドロップアウトの数は、固定負荷および固定追加用量によって決まった；したがって、以下の投薬レジメンの後、５％の率が予想される：９／２．５ｍｇ、８／３ｍｇ、７／３．５ｍｇ、６／４ｍｇおよび５／４．５ｍｇ（図４）。同様に、４％〜５％のゼロスコアが９／２．５ｍｇ、８／３ｍｇおよび７／３．５ｍｇレジメンと関連すると予測された。より低い５および６ｍｇの負荷用量では、ゼロスコアは、追加のサイズによって支配されるだけであった（３．５ｍｇ用量の後、４％）（図４）。失敗率も、追加のサイズだけに依存した；３ｍｇ用量によって５％が見出されると予測される（図４）。ＣＮＳ７０５６の負荷用量の後にＭＯＡＡ／Ｓスコアが３未満であったシミュレーションされた被験体の比率（すなわち、結腸鏡検査を受けたとみなされた被験体）は、９ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、６ｍｇおよび５ｍｇの用量の後にそれぞれ９０％、８３％、７２％、５７％および３８％であった。
【０１２４】
ＣＮＳ７０５６の投与の間の最小限の時間的間隔を変更することの影響を研究した。標準の２分より長い時間的間隔は失敗の可能性を低減させ、追加用量の許容される最高回数が手順の終了のかなり前に行われているので、患者はあまりに早く覚醒する。例えば、シミュレーションは２分の時間的間隔の６／３ｍｇ投薬レジメンで５％の失敗率を与えたが、４分ではわずか０．２％であった（表１７）。しかし、さらに長い時間的間隔は、失敗率を増加させた（表１７）。より長い時間的間隔は、追加刺激の後の鎮静低下の「スパイク」に続く、過量投与（および、したがって、ゼロスコアの比率の増加）の可能性も低減させるはずである。しかし、シミュレーションはこれが起こり得ることを示さず、ゼロスコアの有意な低下はなかった（表１７）。したがって、手順の間に患者が完全に覚醒する危険性は、失敗率の低下より多分重要であろう。失敗のこの定義は、手順が完全に２４分間持続することを前提とする；結腸鏡検査がより早く完了するか、さらなる１の追加が使用されるならば、これらの被験体は失敗とはならないかもしれない。
【０１２５】
ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用分析に基づく薬力学的シミュレーション
ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用モデルに基づくシミュレーションは、より単純なモデルに類似したドロップアウトの割合を与えた（例えば６／４ｍｇ投薬レジメンで４２‰対４４‰、ＣＮＳ７０５６の４分前に５０ｍｃｇが与えられた、表１８、表１５）が、ゼロスコアの数はより大きかった（同じレジメンで９．９５％対６．４６％）。負荷用量の後の「スコーピング可能な」被験体の割合は、わずかにより高かった（５６７‰に対して６０４‰）。しかし、主要な差は、失敗数、手順を受けたが６の追加用量にもかかわらずＣＮＳ７０５６の投与から２４分以内に５のＭＯＡＡ／Ｓスコアに到達した被験体数にあった（例えば６／４ｍｇ投薬レジメンで８６‰対１３‰）。これらの差の全ては、相互作用モデルのより急な濃度−反応曲線によって説明することができる（一般的なヒル係数＝５．１６および４．０３、表１９、表１６）。
【０１２６】
ＣＮＳ７０５６の固定用量と組み合わせたとき、フェンタニルの用量を増加させることは、最大鎮静の用量依存的増加を生成した（オピオイドの５０ｍｃｇにつきおよそ１ＭＯＡＡ／Ｓ単位）（図５）。フェンタニルの５０ｍｃｇ用量を倍にすることは、ドロップアウト率を約４０％低下させた（例えば６／３ｍｇ投薬レジメンで９．３％から５．７％まで）が、ゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアの数を約４０％増加させた（図６、表１８）。フェンタニル用量の同じ変化は、ＣＮＳ７０５６の負荷用量の後の「スコーピング可能な」被験体の比率をＣＮＳ７０５６の用量によって５〜５０％増加させた（図６、表１８）が、失敗率に影響しなかった。
【０１２７】
ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用の影響は、２つの化合物の投与の間の時間的間隔によって強く影響されず、０〜７分の時間的間隔は、最大鎮静ならびにゼロスコア、ドロップアウトおよび失敗の数に関して同等の結果を与えた（図７、表２０）。全体として、負荷用量の後にスコーピング可能な被験体の高い割合をシミュレーションが示し、ドロップアウト、失敗およびゼロスコアは全て５％以下であるので、８／３ｍｇ投薬レジメンが最適のようである（表１８、表２１）。
【０１２８】
要約
・主に試験ＣＮＳ７０５６−００１からの動脈のＣＮＳ７０５６の血漿レベルからなるデータセットを、試験ＣＮＳ７０５６−００２からの静脈濃度からなるデータセットと合わせ、母集団薬力学的モデルに必要とされる動脈レベルを後の試験についてシミュレーションすることができるようにした。
・未知の量の３つまたは４つのコンパートメントに加えて肺および動脈のコンパートメント（その量は体重に比例すると仮定した）を有する生理学に基づく薬物動態学的モデルをこれらのデータにあてはめた。
・モデル化は、肺がＣＮＳ７０５６の主な代謝器官であり、肝臓はおそらく薬物のクリアランスのわずか１０％に寄与することを示した。肺抽出率、および初回通過代謝は、およそ２８％と推定された。
・体重はＣＮＳ７０５６の全身クリアランスの統計的に有意な予測因子ではなく、したがってｍｇ／ｋｇの単位での投薬はＣＮＳ７０５６への曝露の一貫性に関して利点を提供しない。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコアの連続的薬力学的モデルを、観測データにあてはめた。第１の、より単純なモデルは生データに直接にあてはめられ、フェンタニル投薬レジメンの差の任意の影響が薬力学的パラメータに組み込まれた。第２のモデルは、全ての被験体のために同じ歴史的薬物動態パラメータを用いてフェンタニル濃度をシミュレーションし、ＣＮＳ７０５６とフェンタニルとの間の薬力学的相互作用を推定することができた。フェンタニルの５０ｍｃｇの用量は、手順全体で積算された、ＣＮＳ７０５６の２０ｍｇの総用量の鎮静効果の約５〜１０％に一般的に寄与した。ＣＮＳ７０５６と組み合わせた場合に、急性の効果がより大きく、５０ｍｃｇの用量は、大体１単位のＭＯＡＡ／Ｓスコアの追加の最大下降をもたらした。
・両方のモデルは「スコーピング因子」の導入によって洗練され、これは、ＥＣ５０を増加させ、さらに、やはりＥＣ５０を増加させ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアの増加の急激な「スパイク」に対応する結腸鏡および「疼痛因子」の存在から生じる鎮静の低下を記載した。
・数百の目的関数の低下によって示された、これらの修正によるモデルの特質の大きな向上にもかかわらず、観察されたゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアはなお十分にあてはめられなかった。この欠陥は、データセットのゼロスコアを負の値（−１．２５または−１．３）に変更することによって解決された。観察され、あてはめられたスコアの正確な対応は、最終フェンタニル相互作用モデルで７０％であり、結果の２３％は１だけ異なっていた。
・ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用モデルは、より単純なモデルより有意に良好に観測データにあてはまった（ΔＯＦＶ約−３０）。しかし、その主要な利点は、高度に変動性のスコーピング因子および濃度−等価因子の両方における被験体間変動性を含めるその能力から生じた（ΔＯＦＶ約−２００）。
・広範囲の投薬レジメンのモンテカルロシミュレーションは、ＣＮＳ７０５６の８ｍｇの負荷用量と１００ｍｃｇのフェンタニル、続く２分以上の間隔の３ｍｇの追加用量が、ドロップアウト、ゼロのＭＯＡＡ／Ｓスコアおよび失敗（６回の追加で鎮静が２４分間満足に維持されなかった被験体）を最小にし、ＣＮＳ７０５６の負荷用量の後の結腸鏡の挿入のために適する数を最大にする観点から最適なことを示唆した。
・それが大きくなかったならば、フェンタニル投薬とＣＮＳ７０５６投薬との間の時間的間隔はシミュレーションに差をほとんど発生させず、そのことは、ＣＮＳ７０５６の負荷用量を、フェンタニルの用量と６〜７分後との間の任意の時間に与えることができることを示した。
【０１２９】
（実施例２）
組合せ固定用量を用いることにおけるレミマゾラム（ｒｅｍｉｍａｏｚａｌｍ）対ミダゾラムの第ＩＩｂ相試験
試験デザイン
第ＩＩｂ相治験は、結腸鏡検査を受けた１６０人の患者において、ミダゾラムと比較したレミマゾラム（ＣＮＳ７０５６）の３つの用量レジメンを検討する二重盲検無作為化平行群試験であった。患者は、レミマゾラムの３つの異なる初回用量の１つまたはミダゾラムのいずれかと、続いて、標準の結腸鏡検査手順を受けるために適切な鎮静レベルを維持するために、必要に応じて「追加」（すなわち複数の用量）を受けた。
【０１３０】
米国の複数の場所で実行された試験は、ゴールドスタンダード剤のミダゾラムと比較した、レミマゾラムの安全性および鎮静の成功度、ピーク鎮静までの時間、ならびに完全な回復および退院までの時間を評価するようにデザインされた。さらに、成功裏に行われた第Ｉｂ相および第ＩＩａ相試験の結果に基づき、この試験は、第ＩＩＩ相へ移行する前に最適用量レジメンをさらに洗練するようにデザインされた。
【０１３１】
以下のデータは、ＩＴＴ（処置を目的とする）分析だけに基づいた：
患者は、ミダゾラムまたはレミマゾラムの以下の用量の１つを受けた：
・ミダゾラム−２．５ｍｇと１．０ｍｇの追加（４０人の患者）
・レミマゾラム−８．０ｍｇと３．０ｍｇの追加（４０人の患者）
・レミマゾラム−７．０ｍｇと２．０ｍｇの追加（４０人の患者）
・レミマゾラム−５．０ｍｇと３．０ｍｇの追加（４０人の患者）。
【０１３２】
ミダゾラムの用量は、表示用量を表すものとして選択された。レミマゾラムの用量は、包括的ＰＫ／ＰＤ分析によって予測されたように、前の３つの臨床治験の知見に基づいて選択された（実施例１を参照）。
【０１３３】
結果
手順の成功度は、手順を開始して完了するのに十分な鎮静、機械的または手動換気のないこと、および救助鎮静のないことからなる複合エンドポイントであった。ミダゾラムによる成功率（ＩＴＴ）は、７５％であった。レミマゾラムによる成功率は、最低用量レジメンで９７．５％、中央で９５％および最高用量レジメンで９２．５％であった。完全な覚醒までの急速回復（最低で１３．３分、中央で１１．３分および最高用量レジメンで１３．６分）および退院までの短い時間（最低で１３．５分、中央で１４分および最高用量レジメンで１６．８分）が、全てのレミマゾラム処置群で観察された。
【０１３４】
完全な覚醒までの時間は、ミダゾラムと比較したとき、レミマゾラム群でより短かった。ＰＡＩＯＮの現在の解釈は、ミダゾラムの比較的短い目覚め時間は、ミダゾラム患者の２５％が処置に応答せず、したがって、救助薬物として、非常に短時間の作用型化合物として公知のプロポフォールをかなり早期に受けたという事実に帰せられるというものである。したがって、彼らは、蓄積を可能にして、より長いオフセット時間をもたらすのに「十分なミダゾラム」を受けなかった。
【０１３５】
これは、ミダゾラムに勝るレミマゾラムの臨床的に重要な向上を示す、最適化された用量レジメンによる最初の臨床治験である。
【０１３６】
全体として、本試験は、ゴールドスタンダードのミダゾラムと比較して、レミマゾラムによってより優れた結果を達成することが可能であることを示した。この治験で観察された安全性プロファイルは、全ての以前の試験でも示され、ベンゾジアゼピンで予想された優れた許容度を確認した。異常な所見の観察はなく、手動または機械的換気を必要とした患者はいなかった。
【０１３７】
全体として、レミマゾラム処置で、優れた心血管および呼吸安定性があった。以前の第Ｉｂ相試験と比較して、ＡＥＳＩ（特に関心のある有害事象）の率は、本発明によって修正された投薬および試験デザインのために実質的により低かった（第Ｉｂ相試験で４５人の被験体での３７件と比較して、第ＩＩｂ相試験では１６０人の被験体で１０件の関連ＡＥＳＩ）。
【０１３８】
略記号
ＡＵＣ  血漿中濃度／時間曲線下の面積
ＢＩＳ  バイスペクトラルインデックス
Ｃｌ  クリアランス
Ｃｌｈｅｐ  肝クリアランス
Ｃｌｐｕｌ  肺クリアランス
Ｃｌｓｙｓ  全身のクリアランス
ＣＲＦ  症例報告書式
ΔＯＦＶ  目的関数値の変化
ＥＣ５０  最大薬力学的効果の半分をもたらす濃度
ＥＭＡＸ  最大薬力学的効果
ＥＭＩＮ  最小薬力学的効果
エータ（η）  個体間変動性のためのＮＯＮＭＥＭパラメータ
γ（ガンマ）  ヒル係数−薬力学的式での濃度およびＥＣ５０の指数
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＣＵ  集中治療室
ＩＩＶ  個体間変動性
ｋｅ０  血漿と作用部位との間の遅延速度定数
Ｍｍ  ＨＧ  水銀のミリメートル
ＭＯＡＡ／Ｓ  観察者による覚醒および鎮静評価修正
ＭＲＴ  平均滞留時間
ＯＦＶ  目的関数値
ＲＳＥ％  相対標準誤差百分率
Ｑ（Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４）  組織間クリアランス
Ｓ．Ｄ．  標準偏差
θ  ＮＯＮＭＥＭパラメータ
Ｖ１  中心分布量
Ｖ２（Ｖ３、Ｖ４）  末梢分布量
ＶＳＳ  定常状態分布量。
【０１３９】
表の一覧
表１：ＣＮＳ７０５６のいくつかの生理学に基づく母集団の薬物動態学的分析の要約（試験ＣＮＳ７０５６−００１およびＣＮＳ７０５６−００２）
表２：ＣＮＳ７０５６の３コンパートメント薬物動態学的分析の共変数分析（ラン１２８Ｓ）
表３：分析ＣＮＳ７０５６−００１、ＣＮＳ７０５６−００２および合わせたデータセットのＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的モデルの比較
表４：ＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的分析でのＣＮＳ７０５６のＥＣ５０に対するフェンタニルの影響の共変数分析
表５：フェンタニルの血漿レベルのシミュレーションのために用いられる歴史的薬物動態パラメータ
表６：ＭＯＡＡ／Ｓ分析でのフェンタニルとＣＮＳ７０５６との間の薬力学的相互作用（１）
表７：ＭＯＡＡ／Ｓ分析でのフェンタニルとＣＮＳ７０５６との間の薬力学的相互作用（２）
表８：ＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的分析でのＣＮＳ７０５６のＥＣ５０に対する結腸鏡検査の時間または短時間の追加刺激の影響（１）
表９：ＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的分析でのＣＮＳ７０５６のＥＣ５０に対する結腸鏡検査の時間および短時間の追加刺激の影響（２）
表１０：ＭＯＡＡ／Ｓ分析でのフェンタニルとＣＮＳ７０５６との間の薬力学的相互作用（３）
表１１：観察されたＭＯＡＡ／Ｓの「ゼロ」および「５」スコアが変更された、ＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用薬力学的分析の比較
表１２：同じ生データに基づく３つのＭＯＡＡ／Ｓ分析の比較（０スコアは−１．３０に変化した）
表１３：３つの薬物動態学的モデルに基づくＣＮＳ７０５６−フェンタニル相互作用ＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的分析の比較
表１４：ＣＮＳ７０５６のための最終フェンタニル相互作用ＭＯＡＡ／Ｓ薬力学的分析（ＣＮＳ７０５６  ＦＥＮ２６Ｓ）の事後計算パラメータの記述的統計
表１５：ＣＮＳ７０５６の様々な投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約（モデルＭＯＡＡＳＡＬＬＭＩＮ６１Ｓに基づく）
表１６：モンテカルロ分析のためのＣＮＳ７０５６の薬物動態学的および薬力学的パラメータの要約（ＣＮＳ７０５６ＰＢＰＫ１２８Ｓ、ＭＯＡＡＳＡＬＬＭＩＮ６１Ｓ）
表１７：追加用量間の様々な最小限の時間的間隔によるＣＮＳ７０５６の２つの投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約（モデルＭＯＡＡＳＡＬＬＭＩＮ６１Ｓに基づく）
表１８：ＣＮＳ７０５６およびフェンタニルの様々な投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約（フェンタニル相互作用モデルＣＮＳ７０５６ＦＥＮ２６Ｓに基づく）
表１９：モンテカルロ分析のためのＣＮＳ７０５６の薬物動態学的および薬力学的パラメータの要約（ＣＮＳ７０５６ＰＢＰＫ１２８Ｓ、ＣＮＳ７０５６ＦＥＮ２６Ｓ）
表２０：様々なＣＮＳ７０５６−フェンタニル投薬時間的間隔のモンテカルロ分析の要約（フェンタニル相互作用モデルＣＮＳ７０５６ＦＥＮ２６Ｓに基づく）
表２１：３つのＣＮＳ７０５６投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約（フェンタニル相互作用モデルＣＮＳ７０５６ＦＥＮ２６Ｓに基づく）
表２２：臨床試験（実施例２）：レミマゾラムの優れた応答率（複合主要エンドポイント：３連続測定でＭＯＡＡ／Ｓ≦４および結腸鏡検査手順の完了および代替鎮静薬または換気が不要）
表２３：臨床試験（実施例２）：結腸鏡検査での成功率の比較（ＩＴＴ）
表２４：臨床試験（実施例２）：手順開始までのより短い時間および追加投与の少ない数
表２５：臨床試験（実施例２）：完全な覚醒までの短い時間
表２６：臨床試験（実施例２）：退院が可能になるまでの短い時間
【０１４０】
【表１】
2013541567.tif 000008
【０１４１】
【表２】
2013541567.tif 000009
【０１４２】
【表３】
2013541567.tif 000010
【０１４３】
【表４】
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【０１４４】
【表５】
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【０１４５】
【表６−１】
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【０１４６】
【表６−２】
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【０１４７】
【表７−１】
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【０１４８】
【表７−２】
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【０１４９】
【表８−１】
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【０１５０】
【表８−２】
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【０１５１】
【表９−１】
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【０１５２】
【表９−２】
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【０１５３】
【表１０−１】
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【０１５４】
【表１０−２】
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【０１５５】
【表１１−１】
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【０１５６】
【表１１−２】
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【０１５７】
【表１２−１】
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【０１５８】
【表１２−２】
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【０１５９】
【表１３−１】
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【０１６０】
【表１３−２】
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【０１６１】
【表１４】
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【０１６２】
【表１５】
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【０１６３】
【表１６】
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【０１６４】
【表１７】
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【０１６５】
【表１８】
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【０１６６】
【表１９】
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【０１６７】
【表２０】
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【０１６８】
【表２１】
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【０１６９】
【表２２】
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【０１７０】
【表２３】
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【０１７１】
【表２４】
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【０１７２】
【表２５】
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【０１７３】
【表２６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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