(57)【要約】  ＪＡＫキナーゼを阻害し得る式（Ｉ）のピロロピリミジン化合物が開示されている［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは明細書においてのとおり定義される］。前記ピロロピリミジン化合物を含有する医薬組成物ならびに炎症性疾患および癌などの障害または疾患を治療する際の前記ピロロピリミジン化合物の使用もまた開示されている。
2013537542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩：
【化６２】
2013537542.tif 000098
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
Ｒ２は、アリール、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によって置換されている３員から７員の環（１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している）を形成しており；
Ｒ１およびＲ２中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
ｍおよびｎは独立に、０、１および２から選択され；
出現する毎に、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる］。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルおよびシクロアルキルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換
されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１がシクロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールであり、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり、
Ｒａ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル，場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる、請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、アルキル；−ＣＮ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル；−ＯＨによって場合によって置換されているインダニル；ならびにテトラヒドロピラニルから選択される、請求項７に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり、ここで、ｎが２であり、ＲｃおよびＲｄがそれ
ぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニルを形成している、請求項７に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり、ここで、ｎは２であり、Ｒｆはアルキル；ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）から選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル；またはシクロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、インドリニルを形成しているか、またはピリジンに縮合しているイミダゾロニルを形成しており、ここで、前記インドリニルおよびピリジンが、−ＣＮによって場合によって置換されている、請求項１から２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化６３】
2013537542.tif 000099
2013537542.tif 000100
から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化６４】
2013537542.tif 000101
から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロ
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１２に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が
【化６５】
2013537542.tif 000102
であり、それが、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１３に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が
【化６６】
2013537542.tif 000103
であり、それが、
−ＣＮ；
ハロ；
ハロアルキル；
−ＮＯ２；
アミノ；
−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ（ここで、ｎは２であり、Ｒｆはアルキルまたはハロアルキルである）；
−ＣＮ、アルキオキシおよびハロから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル；
−ＯＨによって場合によって置換されているインダニル；
テトラゾリル；ならびに
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈ；−ＯＨによって場合によって置換されているアルキル；アルコキシ；ハロによって場合によって置換されているフェニル；および−ＯＨによって場合によって置換されているインダニルから選択される）
から選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１４に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が
【化６７】
2013537542.tif 000104
であり、それが、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１３に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が
【化６８】
2013537542.tif 000105
であり、それが、
−ＣＮ；
アルキニル；
ハロ；
−ＮＯ２；
アルキル；
アミノ；
ハロアルキル；
−ＣＮによって場合によって置換されているフェニル；
テトラゾリル、チエニル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、アルキルによって場合によって置換されている）；
−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）；
−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ（ここで、ｎは２であり、Ｒｆはアルキルである）；
−ＣＯＯＲｂ（ここで、ＲｂはＨまたはアルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ；−ＯＨによって場合によって置換されているシクロアルキル；−ＯＨおよびフェニルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル；アルキル、アルコキシおよびハロから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル；ピリジニル；ならびにチアゾリルから選択される）；
−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ（ここで、ｎは２であり、ＲｅはＨであり、Ｒｆは、アルキル；シクロアルキル；ハロおよびアルキルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているベンジル；ハロによって場合によって置換されているフェニル；チエニル；またはピリジニルである）；
−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ（ここで、ＲｅはＨであり、Ｒａは、シクロアルキル；ハロによって場合によって置換されているフェニル；または−ＯＲｂによって置換されているアルキル（ここで、Ｒｂはアルキルである）である）；
−ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、ハロによって場合によって置換されているベンジルである）；ならびに
−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、ｎは２であり、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈ；アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ハロから選択される１個ま
たは複数の基によって場合によって置換されているフェニル、および−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）から選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル；ＯＨによって場合によって置換されているシクロアルキル；ＯＨによって場合によって置換されているインダニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；アルキルによって場合によって置換されているピラゾリル；ならびにハロによって場合によって置換されているフェニルから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される複素環を形成している）から選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１６に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＣＮ、アルコキシ、モルホリノ、ピラゾリル、イミダゾリルおよび−ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−ＯＨによってそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキルおよびアルキルから選択される）から選択される１個または複数の基で場合によって置換されているピラジニルである、請求項１３に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、−ＣＮ、ハロおよびハロアルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されているピリダジニルである、請求項１３に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＲｂおよび−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈおよびアルキルから選択される）から選択される１個または複数の基で場合によって置換されているピリミジニルである、請求項１３に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ１がＣ１〜３アルキル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルである、請求項２１に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）基を有する絶対立体中心が、Ｒ−異性体である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
化合物１から２６０から選択される少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む組成物。
【請求項２６】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記少なくとも１種のキナーゼを、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。
【請求項２７】
対象において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２８】
対象において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２９】
対象において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する癌を治療する方法であって、
それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を投与するステップと、
前記対象に、前記請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物とは異なる抗腫瘍薬の一定量および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を投与するステップと
を含む方法。
【請求項３０】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患または癌を治療するための薬物の調製における、請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬分野に関する。例えば本開示は、ある種のピロロピリミジン化合物、前記化合物を含有する組成物およびその使用に関する。これらのピロロピリミジン化合物は、ＪＡＫキナーゼの活性を有効に阻害し得る。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、よく認識された非受容体型チロシンキナーゼのファミリーのうちの１つである。ＪＡＫファミリーは、サイトカインが細胞表面受容体に結合することによって活性化され得る。次いで、活性化されたＪａｋは、細胞内シグナル伝達カスケードを開始し得る。Ｊａｋファミリーならびに転写のシグナル伝達物質およびアクチベーター（ＳＴＡＴ）は、幅広いサイトカインのシグナル伝達経路に関与している。
【０００３】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、気道の炎症性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、アレルギー、自己免疫疾患および他の免疫反応などの炎症性疾患に関与することが示されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、例えばＪＡＫ３／ＳＴＡＴはまた、癌に関与することもある。
【０００４】
炎症性疾患または癌を治療または予防するために、Ｊａｋファミリーの阻害薬が広く探し求められ、公表されている。
【０００５】
タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）は、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性調節に関与する。４種の哺乳動物ＪＡＫファミリーメンバーが報告されている：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても知られている）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても知られている）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫおよびヤヌスキナーゼ−３としても知られている）およびＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２としても知られている）。ＪＡＫタンパク質は、１２０から１４０ｋＤａのサイズ範囲であり、７つの保存ＪＡＫ相同性（ＪＨ）ドメインを含むことができ；そのうちの１つは、機能的触媒キナーゼドメイン、もう１つは、調節機能を潜在的に果たし、かつ／またはＳＴＡＴのためのドッキング部位として役立つ偽キナーゼドメインであり得る（Scott、Godshallら、Clin.Diagn.Lab.Immunol、9(6):1153〜1159、2002）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は遍在的に発現され得るが、ＪＡＫ３は、例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞では発現されるが、休止Ｔ細胞では発現されないことが報告されており、このことは、リンパ球活性化における役割を示唆している（Kawamura,M.、D.W.McVicarら、「Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes」、Proc Natl Acad Sci USA 91(14):6374〜8、1994）。
【０００６】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は報告によると、喘息応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎および他の下気道の関連炎症性疾患の病因に関与する（「JAK-STAT signaling in asthma.」、J
Clin Invest 109(10):1279〜83、2002）。また、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はこれらに限られないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、および慢性アレルギー性応答を包含する眼の炎症性疾患／状態に関与することが示されている。したがって、ＪＡＫキナーゼの阻害は、これらの疾患を治療処置する際に有益な役割を有するであろう。
【０００７】
ＪＡＫキナーゼの阻害はまた、乾癬および皮膚感作性などの皮膚免疫障害を患っている患者において治療効果を有すると想像され得る。乾癬の最も一般的な形態である尋常性乾
癬では、活性化されたＴリンパ球が、疾患の維持およびそれに随伴する乾癬プラークに重要であり得ることは一般に認められているであろう（Gottlieb,A.B.ら、Nat Rev Drug Disc.、4:19〜34、2005）。乾癬プラークは、白血球および単球、および角化細胞増殖の増大を伴う多数の表皮層を包含するかなりの免疫浸潤物を含有することがある。乾癬における免疫細胞の当初の活性化は、明確な機序によって起こり得るのに対して、維持は、様々なケモカインおよび成長因子に加えて、いくつかの炎症性サイトカインに依存していると報告されている（JCI、113:1664〜1675、2004）。インターロイキン−２、−４、−６、−７、−１２、−１５、−１８および−２３、ならびにＧＭ−ＣＳＦおよびＩＦＮｇを包含するそれらのうちの多くは、ヤヌス（ＪＡＫ）キナーゼを介してシグナル伝達し得る（Adv Pharmacol. 47:113〜74、2000）。したがって、ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、乾癬または他の皮膚の免疫障害を患っている患者において治療効果をもたらすであろう。
【０００８】
ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断により、ヒト癌のための治療の開発が期待できる。シグナル伝達物質ｇｐ１３０を活性化させ得るインターロイキン６（ＩＬ−６）ファミリーのサイトカインは、ヒト多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞のための主要な生存および成長因子であり得る。ｇｐ１３０のシグナル伝達は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２および下流エフェクターＳＴＡＴ３ならびにマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路に関与していると考えられる。ＪＡＫ２阻害薬であるチルホスチンＡＧ４９０で処理されたＩＬ−６依存性ＭＭ細胞系では、ＪＡＫ２キナーゼ活性およびＥＲＫ２およびＳＴＡＴ３リン酸化が阻害され得る。さらに、細胞増殖が抑制され得、アポトーシスが誘発され得る（De Vos,J.、M. Jourdanら、「JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells.」、Br J Haematol 109(4)：823〜8、2000）。しかしながら、場合によっては、ＡＧ４９０は、腫瘍細胞の休眠を惹起することがあり、したがって、それが死ぬのを防ぐことがある。
【０００９】
ＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害は、骨髄増殖性障害を有する患者にとって有益であり得ることが提案されている（Levinら、Cancer Cell、vol.7:387〜397、2005）。骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）には、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）および全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）が包含され得る。骨髄増殖性障害（ＰＶ、ＥＴおよびＭＭＭなど）は、造血前駆細胞における後天性体細胞突然変異によって惹起されると考えられているが、これらの疾患についての遺伝的ベースは分かっていない。しかしながら、ＰＶを有する患者のうちの大部分ならびにＥＴおよびＭＭＭを有する患者のうちのかなりの人数に由来する造血細胞が、ＪＡＫ２チロシンキナーゼにおいて再発性体細胞活性化突然変異を有したことが報告されている。他にも、小分子阻害薬でＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼを阻害すると、造血細胞の増殖が阻害されることが報告されており、このことは、ＪＡＫ２チロシンキナーゼが、ＰＶ、ＥＴおよびＭＭＭを有する患者における薬理学的阻害の有望な標的であり得ることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００１１】
【化１】
2013537542.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
Ｒ２は、アリール、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している、場合によって置換されている３員から７員の環を形成しており；かつ
Ｒ１およびＲ２中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
ｍおよびｎは独立に、０、１および２から選択され；
出現する毎に、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでおり、
ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ
２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または複数、例えば１個、２個または３個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている］。
【００１２】
また、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１３】
また、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害する方法を提供するが、その方法は、少なくとも１種のキナーゼを、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１４】
また、対象において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１５】
また、対象において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する癌を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１６】
また、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患または癌を治療するための薬物の調製における、本明細書中に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１７】
また、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答する炎症性疾患または癌を治療するための薬物または医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書で使用される場合、次の単語、語句および記号は一般に、それらが使用されている文脈で別段に示されていない限り、下記の意味を有することが意図されている。次の略語および用語は、全体を通して示されている意味を有する。
【００１９】
２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（「−」）は、置換基についての結合点を示すために使用されている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００２０】
本明細書において「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子、さらに例えば１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが包含される。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。
【００２１】
「アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどの、酸素橋を介して示されている数の炭素原子が結合している直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルコキシ基は通常、酸素橋を介して結合している１から６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、そのアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシを指す。
【００２２】
本明細書において「アルケニル」という用語は、１個または複数のＣ＝Ｃ二重結合を含有するＣ２〜１０直鎖または分岐炭化水素を指す。例えば、「アルケニル」は、Ｃ２〜６アルケニルを指す。アルケニル基の例には、これらに限られないが、ビニル、２−プロペニルおよび２−ブテニルが包含される。
【００２３】
本明細書において「アルキニル」という用語は、１個または複数のＣ≡Ｃ三重結合を含有するＣ２〜１０直鎖または分岐炭化水素を指す。さらなる例では、「アルキニル」は、Ｃ２〜６アルキニルを指す。アルキニル基の例には、これらに限られないが、エチニル、２−プロピニルおよび２−ブチニルが包含される。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、３から１２個の炭素を有する、例えば３から８個の炭素を有する飽和および部分不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素環を指す。シクロアルキル基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。環は、飽和であっても、１個または複数の二重結合（即ち、部分的に不飽和）を有していてもよいが、本明細書で定義されるとおり、完全には共役しておらず、かつ芳香族ではないと考えられる。
【００２５】
「アリール」には：
５員および６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；
少なくとも１個の環が炭素環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；ならびに
少なくとも１個の環が炭素環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレン
が包含される。
【００２６】
例えばアリールには、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５員から７員の複素環に縮合しているが、但し、結合点は、炭素環式芳香環にある
ことを条件とする５員および６員の炭素環式芳香環が包含される。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。その名称が「−イル」で終わっている一価多環式炭化水素ラジカルに由来し、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることによって名付けられ、例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、下記で別に定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはそれと何ら重複しない。したがって、１個または複数の炭素環式芳香環が複素環式芳香環に縮合している場合、生じる環系は本明細書で定義されるとおり、ヘテロアリールであって、アリールではない。
【００２７】
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含され、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１から４個または、一部の実施形態では、１から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である５員から８員の芳香族単環式環；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１から６個または、一部の実施形態では１から４個または、一部の実施形態では１から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する８員から１２員の二環式環；ならびに
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数、例えば１から６個または、一部の実施形態では１から４個または、一部の実施形態では１から３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する１１員から１４員の三環式環を指す。
【００２９】
例えばヘテロアリールには、５員から７員のシクロアルキル環に縮合している５員から７員の複素環式芳香環が包含される。環の一方のみが１個または複数のヘテロ原子を含有するそのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、ヘテロ芳香環にあってよい。
【００３０】
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。
【００３１】
ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、（優先順位１位が割り当てられた結合位置からナンバリングした場合に）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが包含される。
【００３２】
その名称が「−イル」で終わっている一価ヘテロアリールラジカルに由来し、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を加えることによって名付けられ、例えば、２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたとお
りのアリールを包含しないか、またはそれと重複しない。
【００３３】
置換ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシドなどの、１個または複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系を包含する。
【００３４】
「複素環」とは、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有する４員から１２員の単環式、二環式または三環式の飽和または部分不飽和環を意味する。「複素環」はまた、５員および６員の芳香環と縮合しているＮ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有するが、但し、結合点は複素環にあることを条件とする５員から７員の複素環を指す。環は、飽和であるか、または１個または複数の二重結合（即ち、部分的に不飽和）を有してよい。複素環は、オキソによって置換されていてよい。結合点は、複素環中の炭素またはヘテロ原子であってよい。複素環は、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールではない。
【００３５】
適切な複素環には、例えば（優先順位１位が割り当てられた結合点からナンバリングした場合に）、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび２，５−ピペラジニルが包含される。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素に優先順位１位を割り当ててナンバリング）を包含するモルホリニル基もまた企図される。置換複素環にはまた、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系が包含される。
【００３６】
「場合による」または「場合によって」とは、続いて記載される事象または状況が生じても、または生じなくてもよく、その記載が、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを包含することを意味している。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、下記で定義されているとおりの「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能で、合成的に実行不可能で、かつ／または本質的に不安定である何らかの置換または置換パターンを組み込むことが意図されたものではないことは、当業者であれば理解するであろう。
【００３７】
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子または基の上の任意の１個または複数の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられているが、但し、その指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件とすることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離および少なくとも実際的な有用性を有する薬剤としての後続の製剤化を耐え抜くのに十分に丈夫である化合物を示すことが意図されている。別段に規定されていない限り、置換基は、コア構造に向かって名付けられている。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。
【００３８】
一部の実施形態では、「１個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の２個の水素が、示された置換基の群から選択された２個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。一部の実施形態では、「１個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の３個の水素が、示された置換基の群から選択された３個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。一部の実施形態では、「
１個または複数の基で置換されている」とは、指定された原子または基の上の４個の水素が、示された置換基の群から選択された４個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。
【００３９】
ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、本明細書に記載されている化合物には、これらに限られないが可能な場合には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ラセミ化合物を包含する鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物およびそれらの他の混合物などのその光学異性体が包含される。それらの状況において、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、即ち、光学的に活性な形態は、不斉合成によってか、またはラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物を分割することによって得ることができる。ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物の分割は、可能な場合には、例えば、分割剤の存在下での結晶化または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって達成することができる。加えて、そのような化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ型およびＥ型（またはシス型およびトランス型）が包含される。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異性型で存在する場合、「化合物」という用語は、過度の実験を行うことなく製造することができる限り、その化合物の全ての互変異性型を包含することが意図されている。そのような化合物にはまた、過度の実験を行うことなく当業者が製造することができる限り、多形体およびクラスレートを包含する結晶形が包含される。同様に、「塩」という用語は、過度の実験を行うことなく当業者が製造することができる限り、その化合物の塩の全ての異性体、ラセミ化合物、他の混合物、Ｚ型およびＥ型、互変異性型および結晶形を包含することが意図されている。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」には、これらに限られないが、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩および同様の塩などの無機酸との塩；ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩および酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などのアルカン酸塩および同様の塩などの有機酸との塩が包含される。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが包含される。
【００４１】
加えて、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用の手順に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶かし、かつその溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生じさせることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく、使用することができる様々な合成方法が分かるであろう。
【００４２】
「水和物」などの「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。「化合物」という用語は、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、水和物を包含する化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」には、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、水和物などの塩の溶媒和物が包含される。適切な溶媒和物は、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、一水和物および半水和物を包含する水和物などの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４３】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（またはそれ以上）の点で配位することに
よって形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に「塩」には、塩のキレートが包含される。
【００４４】
「非共有結合複合体」は、化合物および他の分子の相互作用によって形成され、その際、共有結合は、化合物と分子との間で形成されていない。例えば、錯化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも称される）を介して生じ得る。そのような非共有結合複合体は、「化合物」という用語に包含される。
【００４５】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子（水素結合アクセプターとしても知られている）と、第２の相対的に電気陰性の原子に結合している水素原子（水素結合ドナーとしても知られている）との間での会合の形態を指す。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学において十分に理解されている（G. C. PimentelおよびA. L. McClellan、The Hydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960；R. TaylorおよびO. Kennard、「Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals」、Accounts of Chemical Research、17、320〜326頁(1984)）。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「基」、「ラジカル」または「断片」という用語は、同意語であり、分子の結合または他の断片に結合し得る分子の官能基または断片を示すことが意図されている。
【００４７】
「活性剤」という用語は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用されている。一部の実施形態では、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化学物質である。
【００４８】
「治療すること」、「治療する」もしくは「治療」または「緩和」は、癌、疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害の素因を治すか、治癒させるか、緩和させるか、軽減させるか、変化させるか、取り除くか、改善するか、改良するか、またはそれに影響を与える目的で、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、疾患または障害を有するか、または疾患もしくは障害の症状を有するか、または疾患もしくは障害に対する素因を有する対象に投与することを指す。一部の実施形態では、疾患または障害は、癌であってよい。一部の実施形態では、疾患または障害は、炎症性疾患であってよい。
【００４９】
「有効量」という用語は、疾患または障害を対象において上記で定義されたとおりに「治療」するのに有効な本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の量を指す。有効量は、上記の「治療すること」、「治療する」、「治療」および「緩和」の定義において記載されたとおりに対象において観察可能または測定可能な何らかの変化をもたらし得る。例えば、癌の場合には、有効量は、癌または腫瘍細胞の数を減らすか；腫瘍サイズを小さくするか；例えば、軟部組織および骨への腫瘍の拡散を包含する周辺臓器への腫瘍細胞の浸潤を阻害または停止させるか；腫瘍転移を阻害および停止させるか；腫瘍増殖を阻害および停止させるか；癌に関連する１種または複数の症状をある程度軽減させるか、罹患率および死亡率を低下させるか；生活の質を改善することができるか；またはそのような効果の組合せであり得る。有効量は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害に応答し得る疾患の症状を低下させるのに十分な量であってよい。癌療法では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を例えば、生存期間、無増悪期間（ＴＴＰ）、応答率（ＲＲ）、応答期間および／または生活の質を評価することによって測定することができる。有効量は、当業者であれば分かるとおり、投与経路、添加剤の使用および他の薬剤との同時使用に応じて変動し得る。有効量はまた、少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物がＳＦＤＡ、ＵＳＦＤＡまたはヨーロッパ認可などの規制条件を満たし、ヒト患者における疾患または障害を上記で定義された
とおり「治療」するのに十分な量であってもよい。有効量はまた、少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が無作為化二重盲検臨床試験によって効力を示し、ヒトにおける疾患または障害を上記で定義されたとおり「治療」するのに十分な量であってもよい。
【００５０】
「有効量」という用語は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害するのに有効な本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の量を指すこともある。
【００５１】
「阻害」という用語は、生物学的活性またはプロセスの基線活性の低下を示す。「ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害」は、少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩の不在下でのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性に対する、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性の低下を指す。活性の低下は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩とＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼとの直接的な相互作用によるか、または本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と１種または複数の、少なくとも１種のキナーゼ活性に次いで影響を及ぼす他の因子との相互作用によってよい。例えば、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の存在は、少なくとも１種のキナーゼに直接結合することによってか、他の因子に少なくとも１種のキナーゼ活性を（直接的に、または間接的に）低下させるか、または細胞または生体中に存在する少なくとも１種のキナーゼの量を（直接的に、または間接的に）低下させることによって、少なくとも１種のキナーゼ活性を低下させ得る。
【００５２】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００５３】
【化２】
2013537542.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルおよび複素環から選択され、
Ｒ２は、アリール、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、かつ場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリール環に場合によってさらに縮合している、場合によって
置換されている３員から７員の環を形成しており；かつ
Ｒ１およびＲ２中の上述の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており；
ｍおよびｎは独立に、０、１および２から選択され；
出現する毎に、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでおり、
ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個または複数、例えば１個、２個または３個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、フェニル、アリール、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、
および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から選択される１個または複数の基によって場合によって置換されている］。
【００５４】
一部の実施形態では、ｍは１である。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ１はアルキルおよびシクロアルキルから選択され、それらはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルによって場合によって置換されているアルキルである。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルである。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり、ここで、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているハロアルキル，場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、または、
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と組み合わさって、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている複素環を形成しており、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を場合によってさらに含んでいる。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、アルキル；ＣＮ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルによって場合によって置換されているフェニル；ＯＨによって置換されているインダニル；ならびにテトラヒドロピラニルから選択される。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄであり、ここで、ｎは２であり、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲｃおよ
びＲｄは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニルを形成している。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆであり、ここで、ｎは２であり、Ｒｆはアルキル；またはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）から選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル；またはシクロアルキルである。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、インドリニル、またはピリジンに縮合しているイミダゾロニルを形成しており、ここで、前記インドリニルおよびピリジンは、−ＣＮによって場合によって置換されている。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【００６５】
【化３】
2013537542.tif 000005
から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【００６７】
【化４】
2013537542.tif 000006
から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
それらがそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【００６９】
【化５】
2013537542.tif 000007
であり、それが、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【００７１】
【化６】
2013537542.tif 000008
であり、それが、
−ＣＮ；
ハロ；
ハロアルキル；
−ＮＯ２；
アミノ；
−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ（ここで、ｎは２であり、かつＲｆはアルキルまたはハロアルキルで
ある）；
−ＣＮ、アルキオキシおよびハロから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニル；
−ＯＨによって場合によって置換されているインダニル；テトラゾリル；ならびに
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈ；−ＯＨによって場合によって置換されているアルキル；アルコキシ；ハロによって場合によって置換されているフェニル；および−ＯＨによって場合によって置換されているインダニルから選択される）
から選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【００７３】
【化７】
2013537542.tif 000009
であり、それが、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、
【００７５】
【化８】
2013537542.tif 000010
であり、それが、
−ＣＮ；
アルキニル；
ハロ；
−ＮＯ２；
アルキル；
アミノ；
ハロアルキル；
−ＣＮによって場合によって置換されているフェニル；
テトラゾリル、チエニル、ピリジニルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、アルキルによって場合によって置換されている）；
−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）；
−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ（ここで、ｎは２であり、かつＲｆはアルキルである）；
ＣＯＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈ；ＯＨによって場合によって置換されているシクロアルキル；−ＯＨおよびフェニルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル；アルキル、アルコキシおよびハロから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェ
ニル；ピリジニル；ならびにチアゾリルから選択される）；
ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ（ここで、ｎは２であり、Ｒｅは−Ｈであり、Ｒｆは、アルキル；シクロアルキル；ハロおよびアルキルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているベンジル；ハロによって場合によって置換されているフェニル；チエニル；またはピリジニルである）；
−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ（ここで、Ｒｅは−Ｈであり、Ｒａは、シクロアルキル；ハロによって場合によって置換されているフェニル；またはＯＲｂによって置換されているアルキル（ここで、Ｒｂはアルキルである）である）；
ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはハロによって場合によってそれぞれ置換されているベンジルである）；ならびに
−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、ｎは２であり、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈ；アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ならびにハロおよび−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは−Ｈまたはアルキルである）から選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているフェニルから選択される１個または複数の基によって場合によって置換されているアルキル；−ＯＨによって場合によって置換されているシクロアルキル；−ＯＨによって場合によって置換されているインダニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；アルキルによって場合によって置換されているピラゾリル；ならびにハロによって場合によって置換されているフェニルから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される複素環を形成している）から選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮ、アルコキシ、モルホリノ、ピラゾリル、イミダゾリルおよび−ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−ＯＨによってそれぞれ場合によって置換されているシクロアルキルおよびアルキルから選択される）から選択される１個または複数の基で場合によって置換されているピラジニルである。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮ、ハロおよびハロアルキルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されているピリダジニルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＲｂおよび−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈおよびアルキルから選択される）から選択される１個または複数の基で場合によって置換されているピリミジニルである。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜３アルキル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルから選択され、それらがそれぞれ、場合によって置換されている低級アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているヘテロアリール、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＲｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００８１】
一部の実施形態では、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）基を有する絶対立体中心は、Ｒ−異性体である。
【００８２】
また、化合物１から２６０から選択される少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８３】
本明細書に記載されている化合物および／または薬学的に許容されるその塩は市販の出発物質から、この特許出願における開示と合わせて当技術分野でよく知られている方法によって合成することができる。次のスキームは、本明細書に開示されている化合物のうちの大部分を調製する方法を説明している。
【００８４】
【化９】
2013537542.tif 000011
【００８５】
スキームＩに示されているとおり、式（１）の化合物を式（２）の化合物［式中、ｍは本明細書で定義されるとおりである］と、これらに限られないがＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で反応させると、式（３）の化合物を得ることができる。これらに限られないがＨＣｌまたはＣＦ３ＣＯ２Ｈなどの酸の存在下で、式（３）の化合物中のＮ−Ｂｏｃ基を脱保護すると、式（４）の化合物を得ることができ、その後にこれを、Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘ［式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義されるとおりである］と、これらに限られないがＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｅｔ３Ｎまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で反応させると、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｒ１またはＲ２がアリールまたはヘテロアリールである場合、これらに限られないがＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム試薬およびこれらに限られないがＰｈ３Ｐ、ｔＢｕ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）または１，３−ビス（２，６−ジプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドなどのリガンドを触媒として使用すると、反応効率を改善することができる。
【００８６】
【化１０】
2013537542.tif 000012
【００８７】
スキームＩＩに示されているとおり、式（７）の化合物［式中、ｍは本明細書で定義されるとおりである］を式（５）の化合物と、スキームＩにおいて記載された条件下で反応させると、式（８）の化合物を得ることができる。別法では、式（７）の化合物を式（９）の化合物［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成している］と反応させることによってもまた、式（８）の化合物を調製することができる。式（８）の化合物を式（６）の化合物と、スキームＩにおいて記載された条件下で反応させると、式（１０）の化合物を得ることができる。これらに限られないがＨＣｌまたはＣＦ３ＣＯ２Ｈなどの酸の存在下で、式（１０）の化合物中のＮ−Ｂｏｃ基を脱保護すると、式（１１）の化合物を得ることができ、これを式（１）の化合物と、これらに限られないがＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｅｔ３Ｎまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下でさらに反応させると、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。必要な場合には、例えば、Ｒ１またはＲ２がアリールまたはヘテロアリールである場合には、これらに限られないがＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム試薬およびこれらに限られないがＰｈ３Ｐ、ｔＢｕ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）または１，３−ビス（２，６−ジプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドなどのリガンドを触媒として使用すると、反応効率を改善することができる。
【００８８】
【化１１】
2013537542.tif 000013
【００８９】
スキームＩＩＩは、式（３）の化合物をＬｉＡｌＨ４と反応させると、（１２）の化合物を得ることができ、これを式（５）の化合物と、スキームＩにおいて記載されているのと同様の条件下でさらに反応させると、式（１３）の化合物を得ることができることを示している。
【００９０】
こうして得られた化合物を、その末端部分でさらに修飾すると、所望の化合物を得ることができる。合成による化学的変換は例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley and Sons(1999);L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)およびその後続の版に記載されている。
【００９１】
使用する前に、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の適切な方法によって精製することができる。
【００９２】
また、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００９３】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、または埋め込まれたリザーバーを介してなどの様々な知られている方法で投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病変内および頭蓋内注射または点滴技術が包含される。
【００９４】
経口組成物は、これらに限られないが、錠剤、カプセル剤、乳剤ならびに水性懸濁剤、分散剤および液剤を包含する任意の経口で許容される剤形であってよい。錠剤のために一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが包含される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、錠剤に典型的に加えられる。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが包含される。水性懸濁剤または乳剤を経口で投与する場合、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油性相に懸濁または溶解させることができる。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることができる。
【００９５】
無菌の注射用組成物（例えば水性または油性懸濁剤）は、当技術分野で知られている技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、製剤化することができる。無菌の注射用中間体はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用することができる薬学的に許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を慣用的に、溶媒または懸濁媒（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）として使用する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化された変形で、注射剤の中間体において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有することもできる。
【００９６】
吸入組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【００９７】
局所組成物は、オイル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの形態で製剤化することができる。組成物のための適切な担体には、植物性油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪またはオイル、動物脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２超）が包含される。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに所望の場合には色または香りを付与する薬剤も含ませてもよい。加えて、経皮透過促進剤を、それらの局所製剤において使用することができる。そのような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号において見出すことができる。
【００９８】
クリーム剤は、少量の扁桃油などのオイルに溶かされた状態の活性成分が混合されている鉱油、自己乳化性蜜蝋および水の混合物から製剤化することができる。そのようなクリーム剤の例は、水約４０部、蜜蝋約２０部、鉱油約４０部および扁桃油約１部を包含するものである。扁桃油などの植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却することによって、軟膏剤を製剤化することができる。そのような軟膏剤の例は、扁桃油約３０重量％および白色軟質パラフィン約７０重量％を包含するものである。
【００９９】
薬学的に許容される担体は、組成物の活性成分と相容性であり（かつ一部の実施形態では、活性成分を安定化させることができ）、かつ治療される対象に有害ではない担体を指す。例えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤（本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と共に特異的で、より可溶性の複合体を形成する）を、活性成分を送達するための医薬添加剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０などの顔料が包含される。
【０１００】
適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害する際の、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩の効力を予め評定することができる。本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩をさらにｉｎ  ｖｉｖｏアッセイによって、癌または炎症性疾患を治療する際の効力に関して試験することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物および／または薬学的に許容されるその塩を、癌または炎症性疾患を有する動物（例えばマウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。結果に基づき、ヒトなどの動物のための適切な投薬量範囲および投与経路もまた決定することができる。
【０１０１】
また、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。その方法は、少なくとも１種のキナーゼを、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【０１０２】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬
学的に許容される塩を使用して、例えば癌を有する対象において有益な治療または予防効果を達成することができる。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、制御されない、または調節不全の細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織を侵襲する不適切な能力および／または異所性部位で新たな増殖を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「癌」という用語には、これらに限られないが、充実性腫瘍および血液由来腫瘍が包含される。「癌」という用語には、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患が包含される。「癌」という用語にはさらに、原発性および転移性の癌が包含される。
【０１０３】
充実性腫瘍の非限定的な例には、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を包含する乳癌；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を包含する前立腺癌；例えば転移性腎細胞癌を包含する腎臓癌；肝細胞癌；例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）および肺の腺癌を包含する肺癌；例えば進行性上皮性癌または原発性腹膜癌を包含する卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌を包含する頭頚部癌；例えば悪性黒色腫を包含する皮膚癌；転移性神経内分泌腫瘍を包含する神経内分泌癌；例えば神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形性神経膠芽細胞腫および成人未分化星状細胞腫を包含する脳腫瘍；骨癌；軟部組織肉腫；ならびに甲状腺癌が包含される。
【０１０４】
血液悪性疾患の非限定的な例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；移行期ＣＭＬおよびＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を包含する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を包含する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を包含する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が包含される。
【０１０５】
一部の実施形態では、治療される癌の例には、これらに限られないが、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、骨癌および白血病が包含される。
【０１０６】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を使用して、例えば炎症性疾患または炎症性障害を有する対象において、有益な治療または予防効果を達成することができる。「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、典型的には好中球走化性が原因の炎症をもたらす病的状態を指す。そのような障害の例には、乾癬およびアトピー性皮膚炎を包含する炎症性皮膚疾患；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に関連する応答；外科的組織再灌流障害、心筋梗塞、心停止、心臓外科手術後の再灌流および経皮経腔冠状血管形成後の狭窄などの心筋虚血性状態、卒中ならびに腹部大動脈瘤を包含する虚血性再灌流障害；卒中に続発する脳浮腫；頭蓋外傷、血液量減少性ショック；仮死；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；変形性関節症；狼瘡性腎炎；関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、脈管炎などの自己免疫疾患；白血球血管外遊出を伴う疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、敗血症または外傷に続発する多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を包含する抗原抗体複合体に媒介される疾患；敗血症；サルコイドーシス；組織／臓器移植に対する免疫病理学的応答；胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、び漫性汎細気管支炎、過敏性肺臓炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および嚢胞性線維症を包含する肺の炎症などが包含される。好ましい適応症には、限定ではないが、慢性炎症、自己免疫糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、多発性硬化症（Ｍ
Ｓ）、喘息、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルツハイマー病および発熱（pyresis）が、炎症および関連障害に関する任意の疾患または障害と共に包含される。
【０１０７】
本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を使用して、例えば自己免疫疾患を有する対象において有益な治療または予防効果を達成することができる。「自己免疫疾患」という用語は、個体自身の組織もしくは臓器から生じていて、かつ／またはそれを対象としている疾患または障害か、またはその共分離もしくは症状発現、またはそれらから生じている状態を指す。自己免疫疾患の例には、これらに限られないが、狼瘡、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患、喘息および特発性血小板減少性紫斑病および骨髄線維症、ＰＶ／ＥＴ（赤血球増加症後／本態性血小板血症骨髄線維症）などの骨髄増殖性障害が包含される。
【０１０８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、他の治療薬と共に投与する。一部の実施形態では、他の治療薬は、治療される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。例えば他の治療薬は、治療される疾患または状態に応じて、抗炎症薬または抗腫瘍薬であってよい。本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩は、他の治療薬と共に単一の剤形で、または別々の剤形として投与することができる。別々の剤形として投与する場合には、他の治療薬を、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。
【０１０９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、抗炎症薬と共に投与する。抗炎症薬の非限定的な例には、コルチコステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド）、疾患修飾薬（例えば抗マラリア薬、メトトレキサート、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトロニダゾール、注射用および経口用金またはＤ−ペニシラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばアセトミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルリプロフェン（fluriprofen）、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、スリンダクまたはトルメチン）、ＣＯＸ−２阻害薬、サイトカイン合成／放出の阻害薬（例えば抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体など）が包含される。
【０１１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩を、抗腫瘍薬と共に投与する。本明細書で使用される場合、「抗腫瘍薬」という用語は、癌を治療することを目的として、癌を有する対象に投与される任意の薬剤を指す。抗腫瘍薬の非限定的な例には：放射線療法；免疫療法；ＤＮＡ損傷性化学療法薬；および細胞複製を中断させる化学療法薬が包含される。
【０１１１】
ＤＮＡ損傷性化学療法薬の非限定的な例には、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えばエトポシド、テニポシドおよびダウノ
ルビシン）；アルキル化薬（例えばメルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣおよびシクロフォスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤；ならびにヌクレオシド模倣薬（例えば５−フルオロウラシル、カペシチビン（capecitibine）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素）が包含される。
【０１１２】
細胞複製を中断させる化学療法薬には：パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似体；サリドマイドおよび関連類似体（例えばＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬（例えばメシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害薬（例えばボルテゾミブ）；ＩカッパＢキナーゼの阻害薬を包含するＮＦ−カッパＢ阻害薬；癌において過剰発現されるタンパク質に結合して、細胞複製をダウンレギュレートする抗体（例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ）；ならびに癌においてアップレギュレートされるか、過剰発現されるか、または活性化されることが知られていて、その阻害によって細胞複製がダウンレギュレートされる、他のタンパク質または酵素の阻害薬が包含される。
（実施例）
【０１１３】
下記の実施例は、純粋に例示であることが意図されており、限定的であると決してみなされるべきではない。使用されている数値（例えば量、温度など）に関して、確度を保証する努力は成されているが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段に示されていない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。ＭＳデータは全て、ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０および／またはａｇｉｌｅｎｔ  １１００によって検査した。中間体を除いて、本発明で使用される全ての試薬は市販されている。試薬を除く全ての化合物は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  ８．０によって命名した。
【０１１４】
次の実施例では、下記の略語を使用する：
ＡＩＢＮ    ａ，ａ’−アゾ−イソブチロンニトリル
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ    二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ｉ−ＢｕＮＯ２    亜硝酸イソブチル
ＢＴＣ    炭酸ビス（トリクロロメチル）
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＰＰＡ    ジフェニルホスホリルアジド
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＴＡ    ヘキサメチレンテトラミン
ＨＯＡｃ    酢酸
ローソン試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン
ｍＬ    ミリリットル（複数可）
ｍｉｎ    分（複数可）
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｓＣｌ    塩化メタンスルホニル
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＥ    石油エーテル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２    ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＢＴＵ    ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【０１１５】
中間体１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロペンチル（プロパ−２−イニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１６】
【化１２】
2013537542.tif 000014
【０１１７】
（Ａ）  （Ｒ）−ブチル３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（４５１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで周囲温度で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
（Ｂ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロペンチル（プロパ−２−イニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロピレン（１４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を還流で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、表題化
合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
中間体２
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０１２０】
【化１３】
2013537542.tif 000015
【０１２１】
（Ａ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を還流温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
Ｎ２下で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１４３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１５％）でクエンチし、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１７８ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
中間体３
（Ｒ）１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０１２４】
【化１４】
2013537542.tif 000016
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ピロリジン−３−イルカルバメート（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、６Ｎ、５ｍＬ）で周囲温度で２時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
中間体４
（Ｒ）−Ｎ−プロピル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０１２６】
【化１５】
2013537542.tif 000017
（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。次いでこれを、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
中間体５
（Ｒ）−６−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
【０１２８】
【化１６】
2013537542.tif 000018
【０１２９】
（Ａ）  ４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３０％、４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、（２−（クロロメトキシ）エチル）−トリメチルシラン（１５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。次いでこれを水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃
縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（３５Ｃｌ）、２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（３７Ｃｌ）。
【０１３０】
（Ｂ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（７０９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を還流温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（Ｃ）  （Ｒ）−６−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、６Ｎ、５ｍＬ）中の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした。次いで、６−クロロニコチノニトリル（３２３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
中間体６
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０１３３】
【化１７】
2013537542.tif 000019
中間体２（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
中間体７
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０１３５】
【化１８】
2013537542.tif 000020
ＤＩＰＥＡ（２．８７６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．５７５ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモピラジン（０．６８９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。次いでこれを、２００℃で４５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。冷却した後に、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを収率５７．５％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
中間体８
（Ｒ）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ピリジン−２，５−ジアミン
【０１３７】
【化１９】
2013537542.tif 000021
【０１３８】
（Ａ）  （Ｒ）−メチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミン
（Ｒ）−メチル−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミン（１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。冷却した後に、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物を得た。
【０１３９】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ピリジン−２，５−ジアミン
（Ｒ）−メチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミン（１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ラネーＮｉを加えた。混合物を室温で１８時間、１ａｔｍのＨ２下で撹拌した。濾過の後に、これを濃縮して、表題化合物を得た。
【０１４０】
中間体９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シアノピリジン−２−イル）（シクロプロピル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１４１】
【化２０】
2013537542.tif 000022
【０１４２】
（Ａ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１５００ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６９ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を還流で１０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（Ｂ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シアノピリジン−２−イル）（シクロプロピル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
中間体２（Ａ）の手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび６−ブロモニコチノニトリルを同様の条件下で使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノインドリン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【化２１】
2013537542.tif 000023
インドリン−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２．５ｍＬ中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を続いて加えた。室温で１０分間攪拌した後に、ＮａＣＮＢＨ３（５７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を周囲温度で２日間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させて、さらに精製することなく次のステップで使用する粗製の表題化合物を得た。
【０１４６】
中間体１１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１４７】
【化２２】
2013537542.tif 000024
【０１４８】
（Ａ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
２,６−ジクロロニコチノニトリル（２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０１４９】
（Ｂ）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで５０℃に加熱し、さらに２時間撹拌し、次いで還流で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０１５０】
中間体１１（Ａ）の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の中間体１２〜１４を調製した。
【０１５１】
【化２３】
2013537542.tif 000025
【０１５２】
中間体１５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１５３】
【化２４】
2013537542.tif 000026
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２．５ｍＬ中の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させて、粗製の表題生成物を得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
中間体１６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１５５】
【化２５】
2013537542.tif 000027
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、さらに精製することなく次のステップで使用する表題化合物を得た。
【実施例１】
【０１５６】
化合物１〜２６０の合成
化合物１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１５７】
【化２６】
2013537542.tif 000028
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（３５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。沈澱物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
化合物１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１５９】
【表１】
2013537542.tif 000029
【０１６０】
化合物９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０１６１】
【化２７】
2013537542.tif 000030
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（４２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１３．６ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
化合物９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１６３】
【表２】
2013537542.tif 000031
【０１６４】
化合物１６
（Ｒ）−１−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−シアノフェニル）−１−メチル尿素
【０１６５】
【化２８】
2013537542.tif 000032
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および３−イソシアナトベンゾニ
トリル（３７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を一晩還流させた。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
化合物１６の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１６７】
【表３】
2013537542.tif 000033
【０１６８】
化合物１８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１６９】
【化２９】
2013537542.tif 000034
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮し、水で希釈した。次いで、これを、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝約９まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。
【０１７０】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ）を撹拌し
ながら室温で加えた。反応混合物を一晩還流させた。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
化合物１８の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１７２】
【表４】
2013537542.tif 000035
【０１７３】
化合物２３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１７４】
【化３０】
2013537542.tif 000036
【０１７５】
（Ａ）  （Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ中の溶液に、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（０．２９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０１７６】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
（Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド（０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、エタン−１，２−ジアミン（０．２ｍＬ）で室温で一晩処理した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
化合物２３の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１７８】
【表５】
2013537542.tif 000037
【０１７９】
化合物２９
１−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン
−３−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル尿素
【０１８０】
【化３１】
2013537542.tif 000038
【０１８１】
（Ａ）  ３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１−（（Ｒ）−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、続いてＢＴＣおよびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間および周囲温度で３時間撹拌した。次いでこれを０℃に冷却し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、これを分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た。
【０１８２】
（Ｂ）  １−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル尿素。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−メチル−１−（（Ｒ）−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
化合物２９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１８４】
【表６】
2013537542.tif 000039
2013537542.tif 000040
【０１８５】
化合物３９
（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０１８６】
【化３２】
2013537542.tif 000041
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロペンチル（プロパ−２−イニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、６Ｎ、１ｍＬ）と共に周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で、ＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の存在下、還流温度で一晩処理した。揮発性物質を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
化合物３９の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１８８】
【表７】
2013537542.tif 000042
2013537542.tif 000043
2013537542.tif 000044
【０１８９】
化合物６３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【０１９０】
【化３３】
2013537542.tif 000045
メチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．１８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｖ．ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）によって精製して、表題化合物
を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
化合物６５の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１９２】
【表８】
2013537542.tif 000046
2013537542.tif 000047
2013537542.tif 000048
2013537542.tif 000049
【０１９３】
化合物１０３
（Ｒ）−４−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロベンゾニトリル
【０１９４】
【化３４】
2013537542.tif 000050
メチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（０．４８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４０４ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
化合物１０３の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０１９６】
【表９】
2013537542.tif 000051
2013537542.tif 000052
【０１９７】
化合物１１９
（Ｒ）−３−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
【０１９８】
【化３５】
2013537542.tif 000053
【０１９９】
（Ａ）  （Ｒ）−３−（メチル（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリル。
Ｎ２下で、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を還流で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（Ｂ）  （Ｒ）−３−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−ベンゾニトリル。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−３−（メチル（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゾニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
化合物１２０
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０２０２】
【化３６】
2013537542.tif 000054
【０２０３】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０２０４】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
化合物１２０の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２０６】
【表１０】
2013537542.tif 000055
【０２０７】
化合物１２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−アミン
【０２０８】
【化３７】
2013537542.tif 000056
【０２０９】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ，４−ジメチル−５−ニトロ−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン。
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．２８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（０．３４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の溶液を２００℃で３０分間、マイクロ波反応器中で攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を収率８６．３％で得た。
【０２１０】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−アミン。
（Ｒ）−Ｎ，４−ジメチル−５−ニトロ−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（０．７５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で２時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶かした。次いで、ＮａＮＯ２（０．３０４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で一晩撹拌し、それを続いて、ＮＨ３・Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を収率３３．０％で得た。
【０２１１】
（Ｃ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−アミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
化合物１２６
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−ニコチノニトリル
【０２１３】
【化３８】
2013537542.tif 000057
【０２１４】
（Ａ）  （Ｒ）−６−（エチル（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
（Ｒ）−６−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで、ブロモエタン（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（Ｂ）  （Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−ニコチノニトリル。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−６−（エチル（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ニコチノニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
化合物１２６の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２１７】
【表１１】
2013537542.tif 000058
【０２１８】
化合物１３４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−モルホリノピラジン−２−アミン
【０２１９】
【化３９】
2013537542.tif 000059
【０２２０】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−５−モルホリノ−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン。
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（０．０９９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の溶液を１９５℃で２時間、マイクロ波反応器中で攪拌した。周囲温度に冷却した後に、それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２２１】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−モルホリノピラジン−２−アミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−モルホリノ−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
化合物１３４の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２２３】
【表１２】
2013537542.tif 000060
【０２２４】
化合物１３９
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン
【０２２５】
【化４０】
2013537542.tif 000061
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（２６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、．５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４５分間、Ｉｎｉｔａｔｏｒ（商標）Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
化合物１３９の手順に従って、当業者であれば分かるであろう対応する試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２２７】
【表１３】
2013537542.tif 000062
【０２２８】
化合物１４２
（Ｒ）−２−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０２２９】
【化４１】
2013537542.tif 000063
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１５．７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．４ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の混合物を、１２０℃で４０分間、Ｉｎｉｔａｔｏｒ（商標）Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で攪拌した。反応混合物を水１５ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
化合物１４３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【０２３１】
【化４２】
2013537542.tif 000064
【０２３２】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン。
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（６８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．５ｍＬ）中の溶液を、還流温度で５日間撹拌した。次いでそれを、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）。カラムからの初めの化合物を集め、これが（Ｒ）−５−エトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン［ＭＳ（ｍ／ｚ）、４７０（Ｍ＋１）＋、２１ｍｇ、収率４１．１％）であることを確認し、カラムからの後の化合物を単離し、濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、収率４７．８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、４２６（Ｍ＋１）＋
【０２３３】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
化合物１４４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン
【０２３５】
【化４３】
2013537542.tif 000065
Ｎ２下で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−ヨード−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（２８．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５８ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いでそれを周囲温度に冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
化合物１４４の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２３７】
【表１４】
2013537542.tif 000066
【０２３８】
化合物１５１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
【０２３９】
【化４４】
2013537542.tif 000067
【０２４０】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン。
Ｎ２下で、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロ
リジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（６４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の混合物を還流で１４時間撹拌した。次いでそれを周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２４１】
（Ｂ）  Ｎ−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
化合物１５１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２４３】
【表１５】
2013537542.tif 000068
【０２４４】
化合物１５３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
【０２４５】
【化４５】
2013537542.tif 000069
【０２４６】
（Ａ）  ５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン。
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物を１８０℃で４５分間、マイクロ波反応器中で攪拌した。次いで、それを周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、４１％）を得た。
【０２４７】
（Ｂ）Ｎ−（（Ｒ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピラジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
化合物１５４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【０２４９】
【化４６】
2013537542.tif 000070
水素雰囲気下で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０．０ｍｇ）の混合物をメタノール３．０ｍＬ中、周囲温度で４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
化合物１５４の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２５１】
【表１６】
2013537542.tif 000071
【０２５２】
化合物１６０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２５３】
【化４７】
2013537542.tif 000072
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
、塩化アンモニア（８４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
化合物１６０の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２５５】
【表１７】
2013537542.tif 000073
【０２５６】
化合物１６２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−エチニル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【０２５７】
【化４８】
2013537542.tif 000074
【０２５８】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン。
Ｎ２下で、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−５−エチニル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
化合物１６３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２６１】
【化４９】
2013537542.tif 000075
【０２６２】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５，６−トリアミン
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）中の溶液を脱ガスし、Ｎ２でパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、脱ガスし、Ｈ２でパージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で２０時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン。
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５，６−トリアミン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（０．５８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中の溶液を１５０℃で５分間、Ｉｎｉｔａｔｏｒ（商標）Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
化合物１６４
（Ｒ）−５−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０２６５】
【化５０】
2013537542.tif 000076
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５，６−トリアミン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の溶液を還流で１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
化合物１６５
（Ｒ）−３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０２６７】
【化５１】
2013537542.tif 000077
【０２６８】
（Ａ）  （Ｒ）−６−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−５−アミノニコチノニトリル。
化合物１６３（Ａ）の手順に従って、（Ｒ）−６−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロニコチノニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（Ｂ）  （Ｒ）−３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル。
化合物１６４の手順に従って、Ｒ）−６−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−５−アミノニコチノニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
化合物１６６
（Ｒ）−４−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−アミノベンゾニトリル
【０２７１】
【化５２】
2013537542.tif 000078
化合物１６３の手順に従って、（Ｒ）−４−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
化合物１６７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
【０２７３】
【化５３】
2013537542.tif 000079
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５，６−トリアミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）中の懸濁液に、濃硫酸（２３μＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。それを０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、水０．１ｍＬ中）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでそれを、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）を用いてｐＨが５に等しくなるまで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
化合物１６８
（Ｒ）−メチル６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチネート
【０２７５】
【化５４】
2013537542.tif 000080
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチノニトリル（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化水素（ＭｅＯＨ中６Ｍ、５．０ｍｌ）中の溶液を６５℃で１４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
化合物１６９
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチンアミド
【０２７７】
【化５５】
2013537542.tif 000081
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチノニトリル（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０％、０．３ｍＬ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、過酸化物が検出し得なくなるまで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
化合物１７０
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチン酸
【０２７９】
【化５６】
2013537542.tif 000082
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチノニトリル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５．０ｍＬ）中の溶液を１００℃で１４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
化合物１７１
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド
【０２８１】
【化５７】
2013537542.tif 000083
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ニコチン酸（３３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルアミン（５．７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
化合物１７１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２８３】
【表１８】
2013537542.tif 000084
2013537542.tif 000085
2013537542.tif 000086
2013537542.tif 000087
【０２８４】
化合物２１０
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド
【０２８５】
【化５８】
2013537542.tif 000088
【０２８６】
（Ａ）  （Ｒ）−エタンスルホン酸［６−（メチル−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド。
（Ｒ）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ピリジン−２，５−ジアミン（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、続いて塩化エタンスルホニル（０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を収率４２％で得た。
【０２８７】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−エタンスルホン酸［６−（メチル−｛１−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アミドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
化合物２１０の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０２８９】
【表１９】
2013537542.tif 000089
2013537542.tif 000090
【０２９０】
化合物２３０
（Ｒ）−Ｎ５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジ
アミン
【０２９１】
【化５９】
2013537542.tif 000091
【０２９２】
（Ａ）  （Ｒ）−Ｎ５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジアミン。
（Ｒ）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゼン（０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を収率３０％で得た。
【０２９３】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジアミン。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
化合物２３１
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
【０２９５】
【化６０】
2013537542.tif 000092
【０２９６】
（Ａ）  ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド。
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を収率９５％で得た。
【０２９７】
（Ｂ）  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（メチル（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド。
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２００℃で、６０分間、マイクロ波反応器中で攪拌した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて精製して、黄色の表題化合物を収率８％で得た。
【０２９８】
（Ｃ）  （Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド。
化合物２３（Ｂ）の手順に従って、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（メチル（１−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドを使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
化合物２３１の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体および試薬を適切な条件下で使用して、次の化合物を調製した。
【０３００】
【表２０】
2013537542.tif 000093
2013537542.tif 000094
2013537542.tif 000095
【０３０１】
化合物２６０
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシニコチノニトリル
【０３０２】
【化６１】
2013537542.tif 000096
（Ｒ）−６−（（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−メトキシニコチノニトリル（０．４３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（濃ＨＣｌ、０．４ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物に溶かした。次いで、混合物を７時間還流させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０３０３】
酵素アッセイ
ＪＡＫ１／２／３キナーゼアッセイをｉｎ  ｖｉｔｒｏで、Ｋｉｔ−Ｔｙｒ  ６  Ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ４１２２）を使用して行う。ＴＹＫ２キナーゼアッセイをｉｎ  ｖｉｔｒｏで、Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ−Ｔｙｒ  ３  Ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３１９２）を使用して行う。組換えヒトＪＡＫ１／２／３またはＴＹＫ２触媒ドメインは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎに由来する（Ｃａｔ  Ｎｏ．ＰＶ４７７４／ＰＶ４２１０／ＰＶ３８５５／ＰＶ４７９０）；４％ＤＭＳＯ溶液中の試験化合物２．５μＬ、キナーゼ／ペプチド基質混合物（組換えヒトＪＡＫ１／２／３触媒ドメインには３．２、０．０４、０．２もしくは８μｇ／ｍＬ、Ｚ−ＬＹＴＥ（商標）Ｔｙｒ  ６ペプチドまたはＺ−ＬＹＴＥ（商標）Ｔｙｒ  ３ペプチドには４μＭ）またはホスホ−ペプチド溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３１９２、１．３３×キナーゼ緩衝液で希釈）５μＬ、ＡＴＰ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３００／１００／４０／１００μＭ、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２）または１．３３×Ｋｉｎａｓｅ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３１８９、蒸留水で５倍希釈）２．５μＬを加えることによって、全ての反応（２０μＬ）を開始させる。３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３５７５）を混合し、室温で１時間インキュベートする。Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄｉｌｕｔｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３２９７）５μＬをＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイのためのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３１２７）で１／６４まで希釈し；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３２９７）をＴＹＫ２アッセイのためのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３１２７）で１／２０４８まで希釈する。次いで、希釈されたＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに加え、混合し、室温でさらに１時間インキュベートする。次いで、Ｓｔｏｐ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ３０９４）５μＬを加えることによって、キナーゼ反応を停止させ、プレートを、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＶＩＣＴＯＲ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））を用いて蛍光４４５ｎｍおよび５２０ｎｍで読み取る。全ての化合物を初めに、１：３連続希釈スキームを使用して８種の濃度（１μＭから０．０００３μＭまで）で試験する。
【０３０４】
本明細書に開示されている化合物のうちの大部分が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３お
よびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼをＩＣ５０＜１．０μＭで阻害した。
【実施例３】
【０３０５】
細胞アッセイ
ＩＬ−６誘発ＳＴＡＴ３リン酸化を測定するために、ＨｅｐＧ２細胞（ＳＩＢＳ）を９６ウェルプレートに１ウェル当たり５．４×１０３細胞で無血清ＤＭＥＭ培地中に一晩播種し、様々な濃度の希釈化合物の存在下または不在下、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。１０ｎｇ／ｍｌのヒト組換えＩＬ−６を各ウェルに３７℃、５％ＣＯ２で１５分間加えることによって、細胞を刺激した。次いで、細胞を２％のパラホルムアルデヒド中、室温で４５分間固定し、氷冷メタノール中で３０分間インキュベートする。ＰＢＳ中で洗浄した後に、細胞をウサギ抗ホスホ−ＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、抗体希釈溶液中１：１０００）一次抗体と共に一晩４℃でインキュベートする。ヤギ抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＢＳ中で１：１，０００希釈）二次抗体を９０分間加え、その後、ＰＢＳ洗浄する。７．５μＭのヨウ化プロピジウム、１００μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡ、ＰＢＳ溶液中、暗所で６０分間インキュベートした後に、細胞をカウントする。プレートをＡｃｕｍｅｎ  Ｘ３装置（ＴＰＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る。
【０３０６】
ＩＬ−３誘発ＳＴＡＴ５リン酸化を測定するために、ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ）を、９６ウェルプレートにおいて１ウェル当たり１×１０４細胞で、１０％のＦＢＳ  ＲＰＭＩ−１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２で３時間平板培養する。細胞を様々な濃度の希釈化合物の存在下または不在下で、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。１０ｎｇ／ｍｌのヒト組換えＩＬ−３を各ウェルに３７℃、５％ＣＯ２で３０分間加えることによって、細胞を刺激した。次いで、細胞を２％のパラホルムアルデヒド中、室温で４５分間固定し、氷冷メタノール中で３０分間インキュベートする。ＰＢＳ中で洗浄した後に、細胞をウサギ抗ホスホ−ＳＴＡＴ５（Ｙ６９４）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、抗体希釈溶液中１：１０００）一次抗体と共に一晩４℃でインキュベートする。ヤギ抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＢＳ中で１：１，０００希釈）二次抗体を９０分間加え、その後、ＰＢＳ洗浄する。７．５μＭのヨウ化プロピジウム、１００μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡ、ＰＢＳ溶液中、暗所で６０分間インキュベートした後に、細胞をカウントする。プレートをＡｃｕｍｅｎ  Ｘ３装置（ＴＰＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る。
【０３０７】
ＩＬ−４誘発ＳＴＡＴ６リン酸化を測定するために、Ｒａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレート中において１ウェル当たり１．０×１０４細胞で、１０％のＦＢＳ  ＲＰＭＩ−１６４０培地中にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。細胞を化合物と共に３０分間インキュベートし、その後、インターロイキン−４（１０ｎｇ／ｍｌ最終）でさらに３０分間刺激した。次いで、細胞を２％のパラホルムアルデヒド中で４５分間固定し、氷冷メタノール中で３０分間インキュベートする。ＰＢＳ中で洗浄した後に、細胞をウサギ抗ホスホ−ＳＴＡＴ６（Ｙ６４１）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、抗体希釈溶液中１：１０００）一次抗体と共に一晩４℃でインキュベートする。ヤギ抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＢＳ中で１：１，０００希釈）二次抗体を９０分間加え、その後、ＰＢＳ洗浄する。７．５μＭのヨウ化プロピジウム、１００μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡ、ＰＢＳ溶液中、暗所で６０分間インキュベートした後に、細胞をカウントする。プレートをＡｃｕｍｅｎ  Ｘ３装置（ＴＰＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る。
【０３０８】
次の式を使用して、阻害パーセントを算出する：
阻害（％）＝１００−（（阻害薬治療−細胞）／（刺激物質−細胞））×１００
［式中、阻害薬治療は、化合物と刺激物質（ＩＬ−６、ＩＬ−３またはＩＬ−４）との両方によって処理されたウェルの細胞活性化パーセンテージを表し；細胞は、化合物によっても刺激物質（ＩＬ−６、ＩＬ−３またはＩＬ−４）によっても処理されていないウェルの細胞活性化パーセンテージを表す。刺激物質は、刺激物質（ＩＬ−６、ＩＬ−３またはＩＬ−４）のみによって処理されたウェルの細胞活性化パーセンテージを表す］。
【０３０９】
本明細書に開示されている化合物のうちの大部分は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から選択される少なくとも１種のキナーゼを細胞アッセイにおいてＩＣ５０＜１０．０μＭで阻害した。
【０３１０】
例えば上記のＪＡＫ１キナーゼアッセイにおいて、本化合物は、０．３μＭの濃度で次の阻害パーセンテージを有する（ＩＲ％）：
化合物１、３、６、７、１０、１２、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２４、２７、２８、２９、３０、３１、３３、３８、４０、４１、４２、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５３、５５、５６、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６７、６８、７０、７１、７２、７３、７４、７７、７９、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１１、１１２、１１４、１１５、１１７、１１９、１２１、１２２、１２３、１２４、１２６、１２７、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１３８、１４４、１４７、１５０、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６３、１６４、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１９０、１９１、１９２、１９５、１９７、１９９、２０１、２０２、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１２、２１４、２１８、２１９、２２０、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２９、２３０、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５９、２６０、２６１、２６２でのＩＲ％値は、５０％から１００％未満までの範囲であり；
化合物４、５、８、９、１１、１３、１９、３５、４３、４４、３９、５４、５７、５８、６５、６６、７５、７６、７８、８８、１００、１０９、１１０、１１３、１１６、１１８、１２０、１３０、１３５、１４１、１４２、１４６、１４８、１５１、１６０、１６５、１６６、１６９、１７２、１７３、１７５、１８８、１８９、１９３、１９４、１９６、１９８、２００、２０３、２１３、２２１、２２８、２３２、２５０、２５７でのＩＲ％値は、２０％から５０％未満までの範囲である。
【０３１１】
加えて、上記のＪＡＫ１キナーゼアッセイにおいて、化合物１、１６、２１、３０、３３、３６、３７、４２、６７、６８、７７、８６、１０４、１０５、１０６、１１９、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２７、１２８、１４４、１５４、１５５、１６１、２０２、２１４、２１５、２１７、２１８、２１９、２３３、２３４、２３６、２３７、２３８、２３９、２４１、２４２、２４３、２４５、２４６、２４７、２５１、２５２、２５３、２５４、２５９でのＩＣ５０値は、０．００１μＭから０．１μＭ未満までの範囲である。
【０３１２】
上記のＪＡＫ２キナーゼアッセイにおいて、化合物１、４０、４１、４２、４６、４７、４８、６０、６１、６２、６３、６４、６６、６７、７１、７３、８０、８１、８４、８６、８７、９１、９２、９３、９４、９８、９９、１０２、１０３、１０４、１１１、１１４、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２８、１２９、１３１、１３４、１５３、１５５、１５６、１５７、１５９、１６１、１６２、１６３、１６４、１６８、１７１、１７４、１７６、１７９、１８２、１８４、１８５、１８７、１９０、
１９２、２０１、２０２、２０４、２０８、２０９、２１０、２１２、２３６、２４１、２４２でのＩＣ５０値は、０．００１μＭから０．１μＭ未満までの範囲であり；
化合物３、６、７、１０、１２、１６、１７、３０、４９、５２、５３、５５、５６、５７、５８、６８、７０、７２、７７、７９、８３、８５、８９、９０、９６、９７、１０１、１０７、１０８、１１５、１３０、１３６、１４７、１５４、１５８、１６０、１６７、１７０、１７８、１９５、２０７、２１７、２１８、２３９、２４３、２５２、２５９でのＩＣ５０値は、０．１μＭから１μＭ未満までの範囲である。
【０３１３】
上記のＪＡＫ３キナーゼアッセイにおいて、化合物４２、６３、６６、６７、１２１、１２６、１２９、１３４、１６２、１８２、２０８、２０９、２３６のＩＣ５０値は、０．００１μＭから０．１μＭ未満までの範囲であり；
化合物１、１７、２５、４０、４１、４８、６０、６２、６４、７０、７１、７３、７７、７９、８０、８１、８４、８６、８７、９１、９２、９３、９４、９６、９７、９８、９９、１０２、１０３、１０４、１０７、１１１、１１４、１３１、１５３、１５６、１５９、１６３、１６４、１６８、１７１、１７４、１７９、１８４、１８７、１９０、２０１、２０２、２１０でのＩＣ５０値は、０．１μＭから１μＭ未満までの範囲である。
【０３１４】
実施例２および３で試験された一部の化合物の実験データを次の表に示す。
【０３１５】
【表２１】
2013537542.tif 000097
【国際調査報告】
2013537542.tif 000106
2013537542.tif 000107
2013537542.tif 000108
2013537542.tif 000109