(57)【要約】  本発明は、ポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの短繊維から作製された多層不織布を備える合成布を目的とし、それぞれの層は異なる密度を有する。この多層布は強化された吸収性の止血医療用装置として使用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの第１吸収性短繊維とポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの第２吸収性短繊維との少なくとも２つの層を有する不織マトリックスを備える合成布であり、前記第１吸収性布は約６０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮され、前記第２吸収性布は約１２０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮される、合成布。
【請求項２】
前記第１吸収性布及び前記第２吸収性布が９０／１０モル／モル配合のグリコリド／ラクチドのコポリマーからなる、請求項１に記載の合成布。
【請求項３】
前記第１吸収性布及び前記第２吸収性布が約１．９１〜６．３５ｃｍ（０．７５〜２．５インチ）の長さを有する短繊維を含む、請求項１に記載の合成布。
【請求項４】
前記短繊維がけん縮される、請求項３に記載の合成布。
【請求項５】
前記第１吸収性布が約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの厚さに圧縮される、請求項４に記載の合成布。
【請求項６】
前記第２吸収性布が約０．７５ｍｍ〜約３ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの厚さに圧縮される、請求項５に記載の合成布。
【請求項７】
前記第１吸収性布１枚と前記第２吸収性シート１枚とが互いにニードルパンチされる、請求項５に記載の合成布。
【請求項８】
前記布が少なくとも１つの止血剤を更に含む、請求項７に記載の合成布。
【請求項９】
前記布が前記止血剤としてフィブリノゲン及びトロンビンを更に含む、請求項８に記載の合成布。
【請求項１０】
前記フィブリノゲン及びトロンビンが凍結乾燥された粉末として前記布に提供される、請求項９に記載の合成布。
【請求項１１】
前記第１層の外面から前記第２層の外面まで測定されたときに、前記凍結乾燥された粉末が不均等に分散されている、請求項１０に記載の合成布。
【請求項１２】
幅約０．９５ｃｍ（３／８インチ）から長さ約５．０８ｃｍ（２インチ）までの片が、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒで測定されたときに、
ａ．乾燥条件で約１２０、
ｂ．濡れ条件９０分間で約１１５、
ｃ．濡れ条件４日間で約９０、
ｄ．濡れ条件７日間で約５２、
ｅ．濡れ条件１１日間で約２９、
ｆ．濡れ条件１４日間で約１６、
の測定引張り強度（ニュートン／ｃｍ）を有する、請求項１に記載の合成布。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療用装置としての使用のための構造体として有用な強化された吸収性多層止血剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
出血の制御は、手術室での外科手術の結果を改善するため及びその手術時間を短縮するために外科手術に欠かせない重要なことである。酸化セルロース系材料を含む幾つかの止血剤は、神経外科、腹部手術、臓血管系手術、胸部手術、頭部及び頸部手術、骨盤手術、及び皮膚並びに皮下組織の措置を含む多様な外科手術において包帯として使用されてきた。
【０００３】
多層の布を医療措置との関連において使用することは一般に受け入れられている。例えば、多層の布は、汎用パッド、創傷包帯、ヘルニア修復メッシュ、付着防止メッシュ及び組織強化メッシュを含む手術用メッシュ、欠陥閉鎖装置、並びに止血剤として使用されている。
【０００４】
Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎらの米国特許第５，５９３，４４１号は、Ｍａｒｌｅｘ（登録商標）メッシュのような、発育中の組織を許容するポリプロピレンメッシュシートを好ましくは有する合成プロテーゼについて記載している。この参照文献は、例えばポリグラクチン９１０（Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標））メッシュのような吸収性メッシュを含む、組織の強化及び欠陥閉鎖に好適なその他の手術材料が使用可能であることを開示している。Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎらの合成プロテーゼは、シリコーンエラストマーのシートであることが好ましい付着バリアもまた有する。
【０００５】
Ｓｃｈｉｌｄｅｒらへの米国特許第５，６８６，０９０号は、隣接組織への異常成長を防ぐため及び付着を低減するために非吸収性フィルム又は吸収性フィルムと組み合わせたフリースの使用を記載している。Ｓｃｈｉｌｄｅｒらは、概して、フリース材又はフィルム材としてポリプロピレン、ポリエステル、ポリグラクチン、ポリジオキサノン、又はポリグレカプロン２５を使用できると開示している。
【０００６】
Ｄｈａｎａｒａｊらの公開米国特許出願第２００６／０００８４９３０号は、特にティシューエンジニアリング用の医療用装置に使用可能な強化された吸収性多層布について記載している。このマトリックスは、着床のための修復部位を最初に準備することと、次いで、強化された吸収性多層布を部位に配置することとを含む。第１吸収性不織布は、脂肪族ポリエステルポリマー類、又はそれらのコポリマー若しくはブレンドを含む繊維を含み、一方、第２吸収性不織布又はニット生地は、酸化再生セルロース繊維を含む。
【０００７】
Ｂｒｏａｄｎａｘらの米国特許第４，６２６，２５３号は、出血の制御のための手術用止血剤、より具体的には、より優れた取り扱い特性及び止血特性を有する酸化セルロースのニット生地に関係する装置について記載している。
【０００８】
Ｓｈｅｔｔｙらの米国特許第７，６６６，８０３号は、止血剤として使用可能な強化された吸収性多層布又はその作製方法について記載している。このマトリックスは、着床のための修復部位を最初に準備することと、次いで、強化された吸収性多層布を部位に配置することとを含む。第１吸収性不織布は、脂肪族ポリエステルポリマー類、又はそれらのコポリマー若しくはブレンドを含む繊維を含み、一方、第２吸収性不織布又はニット生地は、酸化再生セルロース繊維を含む。この方法はまた、その特定の発明においてマトリックスを作製するために使用可能な適切な密度及び厚さも記載している。
【０００９】
上記参照文献のいずれも、それぞれの層が異なる密度を有する強化された吸収性多層不織布の説明又は提案をしていない。更に、上記参照文献のいずれも、止血機能を有するこの不織二層布の説明又は提案をしていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの第１吸収性短繊維とポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの第２吸収性短繊維との少なくとも２つの層を有する不織マトリックスを備える合成布であり、第１吸収性布は約６０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮され、第２吸収性布は約１２０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮される、合成布を目的とする。第１及び第２吸収性布は９０／１０モル／モル配合のグリコリド／ラクチドのコポリマーで構成され得る。第１及び第２吸収性布は約１．９１〜６．３５ｃｍ（０．７５〜２．５インチ）の長さを有する及び／又は１フィラメント当たり約０．１１〜０．４４ｇ／ｋｍ（１フィラメント当たり１〜４デニール）から作ることができる短繊維を含むことができる。この布短繊維はけん縮加工できる。第１吸収性布及び第２吸収性シートを互いにニードルパンチして不織布マトリックスを固定することができる。
【００１１】
一実施形態では、第１吸収性布は約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの厚さに圧縮される。あるいは、第２吸収性布を圧縮して約０．７５ｍｍ〜３ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの厚さにすることができる。一実施形態では、特定すると二層マトリックスである合成布を止血装置のような医療用装置として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、それぞれの層がポリグリコリド繊維とポリラクチド繊維とのコポリマーに基づく短繊維のブレンドで本質的に構成され、それぞれの層が異なる密度を有する、少なくとも二層の不織布層を有する合成布であり、強化された吸収性多層止血装置、好ましくは二層止血装置として使用可能である。一実施形態では、この止血装置はいかなる酸化多糖類材料も実質的に含まない。酸化再生セルロースのような酸化多糖類材料が止血剤として使用されることは周知であるが、ＯＲＣの存在は生物学的活性止血剤の安定性に弊害となる場合があり、創傷の近くでｐＨを低下することによりその部位の生物学的活性止血剤の活性レベルを低下する場合があり、傷害に配置された後、慨してより速く劣化する。
【００１３】
本発明のマトリックスを調製するための１つの方法は、ポリ（グリコリド−コ−ラクチド）を溶融紡糸してＰＧＬＡコポリマー繊維にすることから始まる。ＰＧＬＡコポリマー繊維に基づく多フィラメント糸を統合してけん縮し、５．０８ｃｍ（２．０インチ）の長さを有する短繊維に切断することができる。次いで、この短繊維を毛羽立てて不織芯を作り、厚さ約１．０ｍｍ及び密度約６０ｍｇ／ｃｃに圧縮することができる。第２不織芯は、溶融紡糸のための手順と実質的に同じ手順にしたがって、統合し、けん縮し、切断し、毛羽立てて、約１．０ｍｍの厚さ及び約１２０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮して作製することができる。６０ｍｇ／ｃｃの第１の密度及び１２０ｍｇ／ｃｃの第２の密度を正確に有する上述のように調製された２つの不織布を互いに重ね合わせ、ニードルパンチ装置に２回通して固着した。この多層布をトリミングし、別個の３つのイソプロピルアルコール浴で洗浄してスピン仕上げ及び全ての機械油を除去した。洗浄した多層布を７０℃の炉で３０分間乾燥し、冷却し、重量を測定した。このニードルパンチした多層不織布マトリックスは止血装置としての使用に好適である。
【００１４】
本明細書に記載されている布を作製する１つの方法は、以下のプロセスによる。１繊維当たり約０．１１〜０．４４ｇ／ｋｍ（１繊維当たり１〜４デニール）のサイズを有する吸収性ポリマー繊維を約８．８９〜１３．３ｇ／ｋｍ（８０〜１２０デニール）の多フィラメント糸に統合し、次いで、約８８．９〜１３３ｇ／ｋｍ（８００〜１２００デニール）の糸に統合し、熱でけん縮した後、約１．９１〜６．３５ｃｍ（０．７５〜２．５インチ）の長さを有する短繊維に切断することができる。１５〜２４℃の室温で湿度を約２０〜６０％に制御しながら、この短繊維を多ローラードライレイカーディング機（multi-roller dry lay carding machine）に１回以上供給し、毛羽立てて、均一の不織芯にすることができる。例えば、均一の不織芯は、交互ローラー及びストリッパーロールによって覆われた主円筒を有する単円筒ローラートップカードを用いて作製でき、芯は円筒の表面からドッファローラーによって外され、収集ロールに置かれる。ニードルパンチ工法又はカレンダー工法など任意の他の工法により芯を更に加工してもよい。その後、ニードルパンチなど様々な技法により第１吸収性不織布を第２吸収性織布又はニット布地に付着することができる。次いで、強化された吸収性布を適切な溶剤中での洗浄によって洗い上げ、温暖な条件化で１０〜３０分間乾燥することができる。
【００１５】
布は、スピン仕上げを全て溶解するために好適な溶剤を使って洗浄される。溶剤としては、非限定的に、イソプロピルアルコール、ヘキサン、酢酸エチル、及び塩化メチレンが挙げられる。次いでその布を、十分な乾燥をもたらすための条件下で、縮みができるだけ少なくなるようにして、乾燥する。
【００１６】
本明細書に記載の多層不織布止血剤マトリックスは、止血を要する創傷に適用すると、効果的な止血を提供及び維持する。本明細書で使用するとき、効果的な止血は、止血の当業者によって理解されているように、軽度から中程度の出血を有効時間内に制御し、及び／又は弱める能力である。効果的な止血の更なる指標は、政府規制標準などによって提供され得る。軽度から中程度の出血の非限定的な例としては、脾臓切除術、肝臓切除術、鈍的肝臓外傷、及び鈍的脾臓外傷による出血が挙げられる。
【００１７】
前述の多層不織布止血剤マトリックスは１つ以上の止血剤を含むことができる。本願の目的のための止血剤は、止血効果を有するエージェントであり、より好ましくは、それらが適用される部位で出血を遅らせる、妨げる、及びやがて止めるエージェントである。傷害の部位で止血効果を生むための１つの方法は、血液凝固カスケードプロセスに見出される、互いに反応し得る又は体内に自然に存在する他の剤と反応し得る１つ以上の剤を導入することである。一実施形態では、例えばトロンビンを使用して止血効果をもたらすことができる別の実施形態では、トロンビン及びフィブリノゲンをともに使用して所望の止血効果をもたらすことができる。トロンビン及び／又はフィブリノゲンの止血効果を更に高めるために、カルシウムのような追加的な構成成分もまた提供され得る。
【００１８】
一実施形態では、多層不織布止血マトリックスは、固形トロンビン及び／又は固形フィブリノゲンを分離させずにその表面からの粉末の損失を最少限にして粉末微粒子形態に保持するが、これはある程度その止血剤の添加の方法及びマトリックスの不織的性質による。加えて、異なる層密度のために止血剤がマトリックス全体にわたって均等に分散されないので、傷害の場所に配置された比較的低密度の不織布層により多くの止血剤が存在する。トロンビン及び／又はフィブリノゲンをマトリックスに適用するための好ましい方法において、１つ以上のバイオ製剤含有溶液を別々に凍結乾燥する。次いで、超微細ミル、ボールミル、又は冷却したブレードミルを用いて、凍結乾燥した材料をすりつぶして粉末にする。それらの粉末の重量を測定し、タンパク質が溶解しない担体液中にともに懸濁する。好ましい担体液は過フッ化炭化水素であり、（３Ｍ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａから市販入手可能な）ＨＦＥ−７０００、ＨＦＥ−７１００、ＨＦＥ−７３００、及びＰＦ−５０６０が挙げられるが、これらに限定されない。アルコール、エーテル、又は他の有機流体のような、タンパク質が溶解しない任意の他の担体液を使用してもよい。約１５〜２４℃の室温及び約１０〜６０％、好ましくは３０％未満の相対湿度を維持しながら、この懸濁液を十分に混合し、湿式塗装、乾式塗装又は静電塗装、浸し塗り、塗装、又は散布など従来からの手段により吸収性不織布に適用する。次いで、周囲室温で多層不織布マトリックスを乾燥し、好適な防湿容器に包装する。トロンビン及び／又はフィブリノゲンを有する止血包帯は、２５％以下の水分、好ましくは１５％以下の水分、及び最も好ましくは５％以下の水分を含有する。
【００１９】
トロンビン及び／又はフィブリノゲンは動物由来でもヒト由来でも組み換え体でもよい。包帯のトロンビン活性は約２０〜５００ＩＵ／ｃｍ２、好ましくは約２０〜２００ＩＵ／ｃｍ２、最も好ましくは約５０〜２００ＩＵ／ｃｍ２の範囲であり得る。包帯のフィブリノゲン活性は約２〜１５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは約３〜１２ｍｇ／ｃｍ２、最も好ましくは約５〜１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲であり得る。好ましくは、覆われていない区域が見たところないように不織布の表面を覆うために十分な量でこの量のトロンビン及び／又はフィブリノゲン粉末が不織布に適用される。粉末は概して不織布の上に乗っていればよいが、不織布の中まで浸透しているのがより好ましい。
【００２０】
外科用包帯である本明細書に記載の止血マトリックスは、気体、液体、又は固体の潜在的な漏れを密封するために、並びに止血をもたらすために、主要な創傷閉鎖装置（例えば動脈閉鎖装置、ステープル、及び縫合糸）への添加物として使用されてもよい。本発明のマトリックスは、特に酸化再生セルロースのようなセルロース系材料の１つ以上の層で作製されている又はそのような層を含有する止血マトリックスと比較して改善された引張り強度である故に特に有利である。例えば、組織からの空気又は器官及び組織からの流体（胆汁、リンパ液、脳脊髄液、胃腸液、間質液、及び尿を含むがこれに限定されない）を密封するためにこの包帯を使用できる。
【００２１】
本明細書に記載の止血剤は更なる医療用の用途を有し、かつ、マトリックス／基材（すなわちフィブリノゲン／トロンビンコーティング）、組織強化及び補強（すなわち、胃腸又は血管吻合のため）、近接（すなわち、実施するのが難しい吻合接続（すなわち張力下において）のため）、及び張力開放を含むがこれらに限定されない様々な臨床的機能のために使用されてもよい。この止血マトリックスは、上記の事象全てにおいて、自然の組織治癒プロセスを更に促進し、場合によってはこれを強化することができる。この包帯は、心臓血管、末梢血管、心胸郭、婦人科、神経及び一般手術を含むが、これらに限定されない、多種の手術において内部で使用することが可能である。この止血剤はまた、医療用装置（例えば、メッシュ、クリップ、及びフィルム）を組織に、組織を組織に、又は医療用装置を医療用装置に取り付けるために使用されてもよい。
【実施例】
【００２２】
実施例１−ＰＧＬＡの二層マトリックス
ポリ（グリコリド−コ−ラクチド）（ＰＧＬＡ、９０／１０モル／モル）を溶融紡糸してＰＧＬＡコポリマー繊維にした。このＰＧＬＡコポリマー繊維の多フィラメント糸を統合し、けん縮し、５．０８ｃｍ（２．０インチ）の長さを有する短繊維にした。この短繊維材を毛羽立てて不織芯を作り、厚さ約１．０ｍｍ及び密度約６０ｍｇ／ｃｃに圧縮する。第２不織芯を同様の手順により作製し、次いで厚さ約１．０ｍｍ及び密度約１２０ｍｇ／ｃｃに圧縮する。次いで、６０ｍｇ／ｃｃの密度を有するものと１２０ｍｇ／ｃｃの密度を有するものとの２つの不織布を互いにニードルパンチして、不織布二層マトリックスを固定する。
【００２３】
実施例２  二層マトリックスで脾臓モデルにおける止血を達成
ブタの脾臓に長さ１５ｍｍ、深さ３ｍｍの切り込みを入れることにより、軽度から中程度の出血モデルを作製する。実施例１で説明したような二層マトリックスをその外科的部位に適用し、タンポナーデを２分間適用した。２分間のタンポナーデの後、止血を３０秒間観察した。自由に流れる出血が３０秒以内に観察されない場合、止血までの時間を記録する。自由に流れる出血が観察された場合、止血が達成されるまで又は、試験時間が１０分間に達する（これは止血の失敗として定義される）まで、３０秒タンポナーデを再び適用する。２．５×４．０センチメートルの寸法に切断した実施例１で調製した二層マトリックスの３つの試料片は５．６２±０．７６分（表１）で止血を達成した。
【表１】
2013526369.tif 000002
【００２４】
実施例３
実施例１にしたがって調製した二層マトリックスの機械的特性を試験管内試験で特徴付ける。二層マトリックスを切断して片（幅約０．９５ｃｍ（３／８インチ）、長さ５．０８ｃｍ（２インチ））を作る。Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて、乾燥条件及び濡れ条件で二層マトリックスの引張り強度を評価する。濡れ条件で、ｐＨ  ７．４の３７℃のＰＢＳ緩衝液を含有する円錐管に片を入れる。次いで、片の引張り強度を９０分、４日、７日、１１日、及び１４日で測定する。二層マトリックスの片の引張り強度の測定値を表２に示す。
【表２】
2013526369.tif 000003
【００２５】
〔実施の態様〕
（１）  ポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの第１吸収性短繊維とポリグリコリド／ポリラクチドコポリマーの第２吸収性短繊維との少なくとも２つの層を有する不織マトリックスを備える合成布であり、前記第１吸収性布は約６０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮され、前記第２吸収性布は約１２０ｍｇ／ｃｃの密度に圧縮される、合成布。
（２）  前記第１吸収性布及び前記第２吸収性布が９０／１０モル／モル配合のグリコリド／ラクチドのコポリマーからなる、実施態様１に記載の合成布。
（３）  前記第１吸収性布及び前記第２吸収性布が約１．９１〜６．３５ｃｍ（０．７５〜２．５インチ）の長さを有する短繊維を含む、実施態様１に記載の合成布。
（４）  前記短繊維がけん縮される、実施態様３に記載の合成布。
（５）  前記第１吸収性布が約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの厚さに圧縮される、実施態様４に記載の合成布。
（６）  前記第２吸収性布が約０．７５ｍｍ〜約３ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍの厚さに圧縮される、実施態様５に記載の合成布。
（７）  前記第１吸収性布１枚と前記第２吸収性シート１枚とが互いにニードルパンチされる、実施態様５に記載の合成布。
（８）  前記布が少なくとも１つの止血剤を更に含む、実施態様７に記載の合成布。
（９）  前記布が前記止血剤としてフィブリノゲン及びトロンビンを更に含む、実施態様８に記載の合成布。
（１０）  前記フィブリノゲン及びトロンビンが凍結乾燥された粉末として前記布に提供される、実施態様９に記載の合成布。
【００２６】
（１１）  前記第１層の外面から前記第２層の外面まで測定されたときに、前記凍結乾燥された粉末が不均等に分散されている、実施態様１０に記載の合成布。
（１２）  実施態様１１に記載の合成布を医療用装置として使用する方法。
（１３）  止血を要する創傷に適用されたときに前記医療用装置が効果的な止血をもたらし、かつ維持する、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  前記装置が軽度から中程度の出血を約１〜約１０分間の有効時間内に制御し、弱める、実施態様１２に記載の方法。
（１５）  幅約０．９５ｃｍ（３／８インチ）から長さ約５．０８ｃｍ（２インチ）までの片が、Ｉｎｓｔｒｏｎ  Ｔｅｎｓｉｌｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒで測定されたときに、
ａ．乾燥条件で約１２０、
ｂ．濡れ条件９０分間で約１１５、
ｃ．濡れ条件４日間で約９０、
ｄ．濡れ条件７日間で約５２、
ｅ．濡れ条件１１日間で約２９、
ｆ．濡れ条件１４日間で約１６、
の測定引張り強度（ニュートン／ｃｍ）を有する、実施態様１に記載の合成布。
【国際調査報告】
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