(57)【要約】  長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物が開示される。組成物は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩、リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物から選択される抗酸化剤;ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物から選択されるキレート化剤;並びに薬学的に許容できる流動体を含むことができる。組成物のpHは、約8から約9.5の範囲である。ペメトレキセド含有組成物は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約5%未満を有する。製剤を調製する方法並びにそれを使用するペメトレキセド感受性疾患の治療の方法も開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩;
b)リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤;
c)ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されるキレート化剤;並びに
d)薬学的に許容できる流動体
を含み、
pHが、約8から約9.5の範囲であり、
約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約5%未満を有する、
長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２】
ペメトレキセドが、その二ナトリウム塩である、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項３】
ペメトレキセドの濃度が、約1mg/mlから約50mg/mlまでである、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項４】
ペメトレキセドの濃度が、約20mg/mlから約30mg/mlまでである、請求項3に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項５】
ペメトレキセドの濃度が、約25mg/mlである、請求項4に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項６】
プロピレングリコール約75%までをさらに含む、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項７】
プロピレングリコール約10%及び水約90%を含有する、請求項6に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項８】
プロピレングリコール約25%及び水約75%を含有する、請求項6に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項９】
プロピレングリコール約50%及び水約50%を含有する、請求項6に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１０】
抗酸化剤の濃度が、約1mg/mlから約20mg/mlまでである、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１１】
抗酸化剤の濃度が、約2.5mg/mlから約10mg/mlまでである、請求項10に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１２】
抗酸化剤の濃度が、約2.5mg/mlである、請求項11に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１３】
抗酸化剤の濃度が、約5mg/mlである、請求項11に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１４】
キレート化剤の濃度が、約0.005Mから約0.5Mまでである、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１５】
キレート化剤の濃度が、約0.05Mである、請求項14に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１６】
抗酸化剤が、リポ酸である、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１７】
抗酸化剤が、L-メチオニンである、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１８】
キレート化剤が、三塩基性クエン酸ナトリウムである、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項１９】
キレート化剤が、ラクトビオン酸である、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２０】
pHが、約8.5である、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２１】
前記長期保存が、少なくとも約2年である、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２２】
約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約1%未満を有する、請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２３】
a)ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩;
b)リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤;
c)ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されるキレート化剤;並びに
d)薬学的に許容できる流動体
を含み、
pHが、約8から約9.5の範囲であり、
約40℃の温度にて少なくとも約2カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約1%未満を有する、
長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２４】
a)ペメトレキセド;
b)L-メチオニン;及び
c)三塩基性クエン酸ナトリウム;及び
d)薬学的に許容できる流動体
を含み、
約8.5のpHを有し、
前記ペメトレキセド含有組成物が、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約5%未満を有する、
長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２５】
a)ペメトレキセド;
b)L-メチオニン;
c)三塩基性クエン酸ナトリウム;並びに
d)プロピレングリコール約10%及び水約90%
を含み、
約8.5のpHを有し、
約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約5%未満を有する、
長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２６】
a)ペメトレキセド;
b)L-メチオニン;
c)三塩基性クエン酸ナトリウム;並びに
d)プロピレングリコール約25%及び水約75%
を含み、
約8.5のpHを有し、
約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約5%未満を有する、
長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物においてペメトレキセド感受性疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物へ有効量の請求項1に記載の長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
a)ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩;
b)リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤;
c)薬学的に許容できる流動体;
d)プロピレングリコール少なくとも約60%;並びに
e)ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される任意選択のキレート化剤
を含み、
約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて、総不純物約5%未満を有する、
長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、化学名L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物を有する。構造式は、下記の通りである:
【化１】
2013540104.tif 000002
【０００２】
ペメトレキセドは、悪性胸膜中皮腫及び非小細胞肺癌の治療において使用される。市販の製品、ALIMTAは、単回投与バイアルで利用可能な静脈内注入のための無菌の凍結乾燥粉末として供給される。
【０００３】
分解物の比較的急速な形成は、長期安定性を有する水性ペメトレキセド製剤が市販されることを妨げてきた要因のうちの一つとして一般的に認められている。ペメトレキセドの五つの主要分解物が観察されている。酸性条件下で、グルタミン酸の脱炭酸が観察される。アルカリ性条件下で、分解は、側鎖アミド加水分解と、続く脱アミノにより進行する。酸素の存在下で、二つの酸化的分解物が生じる。
【０００４】
米国特許第6,686,365号は、モノチオグリセロール、L-システイン又はチオグリコール酸を含有するペメトレキセドの使用準備済み(RTU)製剤を開示している。‘365特許は、室温にて保存することができる製剤が望ましいことも開示した。しかしながら、25mg/mlの濃度におけるペメトレキセドと一緒に、2.4mg/mlのそれらの推奨濃度にて含まれる場合の‘365特許において言及されているモノチオグリセロール、L-システイン又はチオグリコール酸のうちの一つを含有するペメトレキセド含有製剤は、十分な長期安定性を示すことができなかった。薬物含有量は、許容できるレベルをはるかに下回った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第6,686,365号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
長期保存安定性を有するペメトレキセドのRTU液体製剤を提供することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明による液体製剤は、ペメトレキセド(PMT)又は薬学的に許容できるその塩;リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物などの抗酸化剤;ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム(クエン酸三ナトリウム二水和物)及びそれらの混合物などのキレート化剤;並びに、場合により、約75%までのプロピレングリコールを含む。組成物のpHは、約8から約9.5までの範囲である。本発明のさらなる態様は、ペメトレキセド含有組成物及びそれを含有するキットを使用する治療の方法を含む。
【０００８】
本発明の製剤の利点のうちの一つは、それらが、現在利用可能な製剤と比較した場合に、実質的に改善された長期安定性を有することである。本発明のペメトレキセド含有製剤は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月後に不純物を実質的に含まない。本発明製剤は、有利には、使用準備済み(ready to use)であるかさらなる希釈準備済み(ready for further dilution)である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
別途定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、この発明が属する当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書におけるある用語について複数の定義がある場合、別途述べられていない限り、このセクションにおける定義が優先する。
【００１０】
本明細書で使用されているように、RRTは、対象とするピークの保持時間を、主ピークの保持時間で除すことにより計算される。RRTが1未満である任意のピークは、主ピークの前に溶離し、RRTが1を超える任意のピークは、主ピークの後に溶離する。
【００１１】
本発明のために、「不純物を実質的に含まない」とは、総不純物の量が、約5℃から約25℃までの温度にて約18カ月の期間後に、227nmの波長にて高速液体クロマトグラフ(「HPLC」)により決定される正規化されたピーク面積応答(「PAR」)に基づいて計算されて、すべての分解物のピーク面積の和の約5%未満であるペメトレキセド含有組成物を含むと理解されるものとする。不純物の量は、組成物又は製剤中に存在しているペメトレキセド(又は、その塩)の当初の量に基づいてさらに計算される。
【００１２】
本発明の一部の態様において、HPLC法は、下記を含む:
方法識別:グラジエント法
カラム:Zorbax SB C8
250×4.6 mm、5μm
緩衝液:10mM KH2PO4溶液を調製し、オルトリン酸で2.5までpHを調整する
移動相:移動相-A=緩衝液
移動相-B=アセトニトリル
流速:1.0ml/分
カラム温度:30℃
オートサンプラー温度:4℃
波長:227 nm
注入量:20μL
希釈液:Milli-Q水
標準品の使用濃度:0.1mg/ml
サンプルの使用濃度:0.1mg/ml
保持時間:27分前後
実行時間:44分(8分の遅延時間を含む)
グラジエント溶離:時間    B濃度
0.01      5%
15.00     14%
30.00     18%
35.00     18%
36.00     5%
本発明組成物中の任意の個々の分解物の量は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存期間後に227nmの波長にてHPLCにより決定されるPAR2%を超えないことが好ましい。一部の態様において、本発明組成物が長期保存安定性を示す時間量は、本明細書に記載されている条件下で保存される場合に、少なくとも約18カ月、好ましくは、少なくとも約2年である。
【００１３】
本発明のために、「長期保存」とは、少なくとも、現在利用可能な凍結乾燥されたペメトレキセド製剤が再構成される場合に観察されるものを上回る時間を含むと理解されるものとする。本発明の一部の好ましい態様において、長期保存が企図されている時間は、少なくとも約18カ月以上の期間を含む。
【００１４】
液体組成物が保たれることが好ましい温度は、室温か又はそれ以下(すなわち、約25℃又はそれ以下)であると言われている。必要はないが、保存は、冷蔵条件下で(場合により)行われればさらに増やすことができることが企図されている。
【００１５】
本発明のために、「冷蔵条件」とは、室温未満の温度、好ましくは、約10℃未満の温度、好ましくは、約0℃超から約10℃まで、より好ましくは、約2℃から約10℃まで、さらにより好ましくは、約3℃から約8℃、さらにより好ましくは、約5℃の温度であると理解されるものとする。「冷蔵」条件という用語は、さらに、この範囲内で実質的に一定の温度及び保存条件にて組成物を維持することを含むとして理解されるものとする。
【００１６】
本発明のペメトレキセド組成物が、RTUであり、室温にて保存される本発明の一部の態様において、それらは、製造の直後(一般的に、数時間を超えない)と希釈及びそれを必要としている患者への投与の直前(一般的に、数時間を超えない)の間の実質的に全期間にわたって本明細書に記載されている温度範囲に留まる。
【００１７】
本発明のある態様によれば、
a)ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩;
b)リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物から選択される抗酸化剤;
c)ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物から選択されるキレート化剤;並びに
d)薬学的に許容できる流動体
を含む、長期保存に安定なペメトレキセド含有液体医薬組成物が提供される。
【００１８】
組成物中のペメトレキセドの分解から生じる本発明組成物中の総不純物は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にてHPLCにより決定されるPAR約5%未満であり、したがって、少なくとも同じ期間以上にわたって長期安定性を有する。ペメトレキセド含有組成物は、少なくとも約2年にわたって長期保存安定性を示すことが好ましい。一実施形態において、ペメトレキセドの分解から生じる本発明組成物中の総不純物の量は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約2年後に227nmの波長にてHPLCにより決定されるPAR約3%未満である。別の実施形態において、総不純物の量は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にてHPLCにより決定されるPAR約1%未満である。
【００１９】
本明細書で使用されているように、「ペメトレキセド」という用語は、安定な塩、酸及びそれらの遊離塩基形態を指す。この用語は、例えば、遊離酸、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、モノエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウムなどの薬学的に許容できるアルカリ金属、アルカリ土類金属、無毒性の金属、アンモニウム、及び置換アンモニウム塩を含む。ペメトレキセド塩又は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第7,138,521号に記載されているものを含むことが知られている関連葉酸抗代謝剤のいずれも、本明細書に記載されている製剤に含まれてよい。ペメトレキセドの二ナトリウム塩は、本明細書に記載されている医薬組成物にとって好ましい塩である。
【００２０】
本発明の一部の態様において、ペメトレキセド濃度は、約1mg/mlから約100mg/mlまで、好ましくは、約10mg/mlから約50mg/mlまで、より好ましくは、約10mg/mlから約30mg/mlまでである。本発明組成物中のペメトレキセド濃度は、約20mg/mlから約25mg/mlまでであることが好ましい。範囲内の任意の有用な濃度、すなわち、1、10、15、20、25、30、35、40、50、75、100を含有する組成物が企図されていることが理解されるであろう。他の実施形態において、組成物中のペメトレキセド濃度は、約25mg/mlである。代替態様において、ペメトレキセドの量は、これらの範囲外であるが、量は、有効量と一般的に見なされる用量の単回投与又は反復投与にとって十分であろう。
【００２１】
本発明のために、薬学的に許容できる流動体は、当業者によく知られている、防腐剤、張度、浸透圧、緩衝液などを場合により含有する、水溶液、水、食塩水、D5Wなどの医薬使用に適している流動体である。薬学的に許容できる流動体は、水を含むことが好ましい。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容できる流動体として水を含む。しかしながら、本発明の他の実施形態において、医薬組成物は、プロピレングリコール(PG)と水の混合物を含む。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、プロピレングリコール約10%及び水約90%を含む。代替方法として、医薬組成物は、プロピレングリコール約25%及び水約75%を含むことができる。他の実施形態において、医薬組成物は、プロピレングリコール約75%までを含むことができる。水及びプロピレングリコールの量は、範囲内で変えることができ、すなわち、医薬組成物中のプロピレングリコールに対する水の比は、約100%対0%から約25%対約75%までの範囲であってよい。プロピレングリコール約75%まで及び水約25%超を含むペメトレキセド含有医薬組成物、並びに水約50%及びプロピレングリコール50%を含む医薬組成物は、この範囲内である。
【００２３】
本発明のいくつかの好ましい態様によるペメトレキセド含有組成物は、可溶化量の抗酸化剤を含む。本発明のために、「可溶化量」とは、飽和溶解度濃度を含むと理解されるものとし、より多くの抗酸化剤を加えることは、本明細書に記載されているペメトレキセド含有組成物の最終製剤中の抗酸化剤の濃度を増やさない。本明細書に記載されている製剤に含まれる抗酸化剤の量は、選択される特定の抗酸化剤及びペメトレキセド塩(又は、遊離塩基)並びに当業者に知られている他の要因に応じていくらか変わるであろう。このガイドライン内で、組成物中の適当な抗酸化剤濃度は、約1mg/mlから約25mg/mlまで、又は飽和溶解度であり、最終製剤においてどちらか高い方であろう。抗酸化剤の濃度は、約2mg/mlから約10mg/mlまでの範囲であることが好ましく、約2.5mg/mlから約5mg/mlまでの濃度がより好ましい。
【００２４】
本発明の一部の態様において、本発明組成物中のキレート化剤濃度は、約0.005Mから約0.5Mまでである。他の態様において、キレート化剤の濃度は、約0.01Mから約0.1Mまで、又は約0.05Mから約0.1Mまでである。キレート化剤の濃度は、約0.05Mであることが好ましい。
【００２５】
含めるために適している抗酸化剤及びキレート化剤は、ヒト用製剤及び動物用製剤における使用に薬学的に許容できるものを含むが、任意の規制当局により現在のところ安全と見なされているものに限定されない。本明細書に記載されているペメトレキセド含有医薬組成物に含まれる特に好ましい抗酸化剤は、リポ酸及びL-メチオニンである。好ましいキレート化剤は、三塩基性クエン酸ナトリウム(クエン酸三ナトリウム二水和物とも呼ばれる)、ラクトビオン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウム及びEDTA四ナトリウムを含む。
【００２６】
任意の理論又は仮説により束縛されるつもりはないが、ペメトレキセドの金属イオン誘発性の酸化は、ペメトレキセド製剤が保存されたガラス容器の表面から又は栓のエラストマー組成物から浸出される金属イオンより引き起こされる。キレート化剤の存在は、長期保存中にペメトレキセド溶液を安定化する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、製剤のpHは、約8から約9.5まで、好ましくは、約8から約9まで、より好ましくは、約8.5から約9までである。pHは、約8.5であることが好ましい。
【００２８】
上記に鑑みて、本発明による一部の好ましい長期保存に安定なペメトレキセド含有組成物は、
I. a)ペメトレキセド;
b)L-メチオニン;
c)三塩基性クエン酸ナトリウム;及び
d)薬学的に許容できる流動体
を含み、
約8.5のpHを有する;又は
II. a)ペメトレキセド;
b)L-メチオニン;
c)三塩基性クエン酸ナトリウム;及び
d)プロピレングリコール及び水
を含み、約8.5のpHを有する。
【００２９】
これらの組成物の各々は、上に記載されている同じ安定性プロファイルを有し、すなわち、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にてHPLCにより決定される、総不純物PAR約5%未満を有する。組成物は、プロピレングリコール約10%及び水約90%、又はプロピレングリコール約25%及び水約75%を含むことが好ましい。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、
a)ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩;
b)リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物から選択される抗酸化剤;
c)薬学的に許容できる流動体;
d)プロピレングリコール少なくとも約60%;及び
e)ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物から選択される任意選択のキレート化剤
を含む、長期保存に安定なペメトレキセド含有組成物が提供される。
【００３１】
これらの組成物も、本明細書に述べられている不純物の低レベル及び長期保存安定性を有する。これらの組成物は、プロピレングリコール少なくとも約75%を含むことが好ましい。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されているペメトレキセド含有組成物を保持するためのキット及び/又は医薬容器を含む。当業者により理解されているように、キットは、ペメトレキセド含有製剤/組成物の一つ又は複数の投与量を含有する少なくとも一つの薬学的に許容できるバイアル又は容器並びに保存及び使用のための説明書、生理食塩水又はD5W付きの注入バッグ又は容器、望まれるならば、追加の希釈剤などを含む薬物を保存及び/又は投与するための薬学的に必要な材料を収容するであろう。希釈剤は、場合により、無菌の非経口製剤に含まれることが可能である任意の知られている流動体を含むこともある。そのような水性の適当な流動体は、例えば、食塩水又はブドウ糖、望まれるならば、非経口製剤の一部として一般に見いだされることが知られている補助的な防腐剤又は賦形剤のいずれも含むことができる。最近のFDA要件によれば、本発明製剤を含有するバイアルは、粒子状物質についての許容できる限度をかなり下回って含有する。
【００３３】
したがって、バイアルは、
粒子=10μm:容器当たり6000以下(平均)
粒子=25μm:容器当たり600以下(平均)
を含有する。
【００３４】
本発明の組成物は、延長された期間にわたるペメトレキセドなどの医薬品の無菌保存に適している任意の適当な無菌のバイアル又は容器に包装することができる。適当な容器は、ガラスバイアル、すなわち、Schott処理済みバイアル、成形ガラスバイアル、及びCZ樹脂バイアル、ポリプロピレン若しくはポリエチレンバイアル又は他の特別目的容器であってよい。容器は、ペメトレキセドの一つ又は複数の投与量を保持するのに十分なサイズである。
【００３５】
任意の理論又は仮説により束縛されるつもりはないが、Schott処理済みバイアル、成形ガラスバイアルなどのガラスバイアル及びCZ樹脂バイアルは、剥離及びガラスの点食を最小限に抑える。
【００３６】
本発明のさらに別の態様において、哺乳動物においてペメトレキセド感受性疾患を治療する方法が提供される。ペメトレキセド感受性疾患は、悪性胸膜中皮腫及び非小細胞肺癌などの癌を含むが、それらに限定されない。方法は、本明細書に記載されているように、それを必要としている哺乳動物へ有効量のペメトレキセド含有組成物を投与するステップを含む。本発明組成物の活性成分比率は、FDA認可薬であることから、当業者は、本発明のこの態様で用いられるペメトレキセドの投与量が、商品名ALIMTAで販売されているような薬物のために設計される任意の治療レジメンで用いられるものと類似していることを認識しているであろう。投与情報を含有する患者用添付文書は、参照により本明細書に組み込まれる。治療の方法は、ペメトレキセドが有用であるとして適応とされてきた任意の目的又は身体的条件のために本発明製剤を投与することも含む。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されているPMT組成物を調製する方法を含む。方法は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を、抗酸化剤、キレート化剤、及び、場合により、プロピレングリコールを含有する十分量の薬学的に許容できる流動体に溶かし、約8から約9.5までにpHを調整するステップを含む。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、室温における長期保存中に液体ペメトレキセド含有製剤におけるペメトレキセド分解物の形成を防ぐ方法が提供される。方法は、十分量のペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を、抗酸化剤、キレート化剤、及び、場合により、プロピレングリコールを含有する薬学的に許容できる流動体に溶かし、約8から約9.5までにpHを調整するステップを含む。
【００３９】
それによるさらなる任意選択ステップは、製剤の一つ又は複数の薬学的に許容できる投与量を適当な密封可能容器に移し、約25℃の温度にて密封容器に得られた溶液を保存するステップを含む。これらのステップを行う結果として、これらのステップを行わなければ生じる不純物の形成を制御するか実質的に防ぐことが可能であり、ペメトレキセド含有製剤は、約5℃から約25℃までの温度にて少なくとも約18カ月の保存後に、227nmの波長にてHPLCにより決定される総不純物PAR約5%未満を有する。
【実施例】
【００４０】
下記の例は、本発明のさらなる理解を提供する役目を果たすが、本発明の有効範囲を制限するつもりは決してない。
【００４１】
実施例１(比較例)
上述の‘365特許に記載されている水性製剤を、長期保存安定性のために調製して試験した。‘365特許の実施例1の生成物を製造し、その後、密封する前にN2をスパージしたバイアル中に移した。次いで、密封バイアルを、40℃にて3カ月間にわたる加速安定性試験に供した。得られた結果は、表1に提示されている。
【表１】
2013540104.tif 000003
【００４２】
上の表1から分かるように、生成物は、40℃にて最長で2カ月までにわたって十分な安定性を有していたが、保存の3カ月目に顕著に分解した。また、25℃にて保存されたサンプルは、6カ月の保存終了時に沈殿物を示した。長期保存でそのような高いレベルの分解及び沈殿を伴うペメトレキセド含有組成物は、長期保存に適していない。
【００４３】
実施例２
ペメトレキセド含有組成物は、ペメトレキセド二ナトリウム塩を水に25mg/mlの濃度まで溶かすことにより調製した。L-メチオニンを、5mg/mlの濃度まで加え、三塩基性クエン酸ナトリウム、又はラクトビオン酸を、下の表2で指示されているように加えた。pHを、0.1N NaOHで8.5に調整した。サンプルを、40℃及び25℃にて維持し、下の表2で指示されているように薬物含有量及び不純物プロファイルについて分析した。得られた結果は、表2に提示されている。
【表２】
2013540104.tif 000004
【００４４】
表2に示されているように、ペメトレキセド製剤は、抗酸化剤及びキレート化剤を含有する溶液中で極めて安定である。表2は、ペメトレキセドが、約8.5のpHにて、水及びメチオニンなどの抗酸化剤、及び三塩基性クエン酸ナトリウムなどのキレート化剤中に約25mg/mlの濃度で溶かされた場合、40℃及び25℃における約3カ月の保存後に総不純物1%未満を有していたことを示している。
【００４５】
表2は、L-メチオニンとラクトビオン酸の混合物を含むペメトレキセド含有製剤が、40℃における1カ月の保存後に総不純物0.05%未満を有していることも示している。
【００４６】
表2に提示されているデータは、抗酸化剤及びキレート化剤を含むペメトレキセド含有製剤が、周囲保存条件下で約2年の長さの、冷蔵で保たれればさらに長い貯蔵寿命を有すると解釈できる。
【００４７】
実施例３
ペメトレキセド含有製剤は、PMT二ナトリウム塩を、下の表3で指示されている比でPG及び水に25mg/mlの濃度まで溶かすことにより調製した。L-メチオニンを、5mg/mlの濃度まで加え、三塩基性クエン酸ナトリウムを、14.7mg/mlの濃度まで加えた。製剤のpHを、0.1N NaOHで8.5に調整した。材料を撹拌し、0.2ミクロン濾紙に通して濾過し、得られた製剤のアリコート1mlをバイアル中に移し、密封した。サンプルを、下の表3で指示されているように40℃及び25℃にて維持し、薬物含有量及び総不純物について定期的に分析した。
【表３】
2013540104.tif 000005
【００４８】
表3は、ペメトレキセドが、プロピレングリコール、水、L-メチオニンなどの抗酸化剤、及び三塩基性クエン酸ナトリウムなどのキレート化剤に溶かされた場合、3カ月後に総分解物の増加を実質的に有していなかったことを示している。表3に提示されているデータは、プロピレングリコール、水、抗酸化剤及びキレート化剤を含むペメトレキセド含有組成物が、周囲保存条件下で約2年もの間の貯蔵寿命を有すると解釈できる。
【００４９】
実施例４
ペメトレキセド含有製剤は、PMT二ナトリウム塩を、下の表4で指示されているような比でPG及び水に25mg/mlの濃度まで溶かすことにより調製した。抗酸化剤、若しくはキレート化剤、又は両方を、下の表4で指示されているように加えた。材料を撹拌し、0.2ミクロン濾紙に通して濾過し、得られた製剤のアリコート1mlをバイアル中に移し、密封した。サンプルのうちの一つを、下の表4で指示されているように製造中にN2をスパージした。サンプルを、表4で指示されているように40℃及び25℃にて維持し、薬物含有量及び総不純物について定期的に分析した。
【表４】
2013540104.tif 000006
【００５０】
表4に見られるように、ペメトレキセドが、抗酸化剤及びキレート化剤と一緒に、75:25の比で水及びプロピレングリコールに溶かされる場合、サンプルは、40℃における2カ月にわたる保存後に不純物1%未満を示す。このデータは、ペメトレキセド含有組成物が、周囲保存条件下で少なくとも18カ月にわたる貯蔵寿命を有すると解釈できる。
【００５１】
表4は、抗酸化剤、薬学的に許容できる流動体、プロピレングリコール少なくとも約60%、及び、場合によりキレート化剤を含むペメトレキセド含有液体医薬組成物が、周囲保存条件下で少なくとも18カ月の長期保存安定性を示すことも示している。
【００５２】
実施例５(比較例)
ペメトレキセド含有製剤は、PMT二ナトリウム塩を、下の表5で指示されているようにPG及び水に25mg/mlの濃度まで溶かすことにより調製した。リポ酸を、2.5mg/mlの濃度まで加えた。製剤のpHを、0.01N NaOHで8.0に調整した。材料を撹拌し、0.2ミクロン濾紙に通して濾過し、得られた製剤のアリコート1mlをバイアル中に移し、密封した。サンプルを、下の表5で指示されているように40℃及び25℃にて維持し、薬物含有量及び総不純物について定期的に分析した。得られた結果は、下の表5に提示されている。
【表５】
2013540104.tif 000007
【００５３】
表5は、ペメトレキセドが、キレート化剤なしに、PG 50%及び水50%並びに抗酸化剤中に、約25mg/mlの濃度にて溶かされた場合、40℃における約3カ月保存後に総不純物約10%超を有していたことを示している。
【００５４】
表5で報告されているもののようなレベルの総不純物を有するペメトレキセド含有製剤は、長期保存に適していないであろう。
【００５５】
実施例６(比較例)
非水性ペメトレキセド含有製剤は、PMT二ナトリウム塩を、下の表6で指示されているようにPG及び抗酸化剤又はキレート化剤と25mg/mlの濃度まで混ぜることにより調製した。材料を撹拌し、0.2ミクロン濾紙に通して濾過し、得られた製剤のアリコート1mlをバイアル中に移し、密封した。サンプルを、下の表6で指示されているように40℃及び25℃にて維持し、薬物含有量及び総不純物について定期的に分析した。得られた結果は、下の表6に提示されている。
【表６】
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【００５６】
表6は、ペメトレキセドが約25mg/mlの濃度の非水性ペメトレキセド含有組成物が、PG及びリポ酸などの抗酸化剤中で、40℃における約3カ月保存後に総不純物約1%超を有していたことを示している。加えて、ペメトレキセドが約25mg/mlの濃度である非水性ペメトレキセド含有組成物は、PG及びラクトビオン酸などのキレート化剤中で、40℃における約6カ月保存後に総不純物約3%超を有していた。
【００５７】
表6で報告されているもののようなレベルの総不純物を有する非水性ペメトレキセド含有製剤は、長期保存に適していないであろう。
【国際調査報告】
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