(57)【要約】  本発明は医薬品有効成分としてダサチニブを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の形態にある医薬組成物であって、該錠剤が医薬品有効成分としてダサチニブ無水物、ダサチニブ塩酸塩、またはダサチニブヘミエタノール溶媒和物を含むこと、および直接圧縮によって該錠剤が得られることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
溶媒和されていない形態にある遊離塩基の重量にして２０±２ｍｇ、５０±５ｍｇ、または７０±７ｍｇの医薬品有効成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物中に、組成物の総重量に対して１０〜７０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは２０〜３０重量％の医薬品有効成分が存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬品有効成分の平均粒径が１〜３００μｍ、好ましくは１〜１００μｍ、より好ましくは５〜５０μｍであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
直接圧縮前の成分混合物のかさ密度が０．３〜０．９ｇ／ｍｌ、好ましくは０．４〜０．８ｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
直接圧縮前の成分混合物のハウスナー比が１．０５〜１．６５、好ましくは１．１〜１．５であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物の総重量に対し、医薬品有効成分を２０〜３０重量％、乳糖一水和物とトウモロコシデンプンとの噴霧乾燥混合物（混合物の総重量に対し、乳糖一水和物を８５％、トウモロコシデンプンを１５％含む）を６０〜７０重量％、架橋ポリビニルピロリドンを５〜６重量％、コロイド状二酸化ケイ素を１〜１．５重量％、およびステアリン酸マグネシウムを１〜１．５重量％を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物の総重量に対し、医薬品有効成分を２０〜３０重量％、イソマルトを６０〜７０重量％、架橋ポリビニルピロリドンを５〜６重量％、コロイド状二酸化ケイ素を１〜１．５重量％、およびステアリン酸マグネシウムを１〜１．５重量％含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬品有効成分をさらなる成分と混合する工程および得られた混合物から直接圧縮によって錠剤を形成する工程を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品有効成分としてＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボサキミドを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明はＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボサキミドを含む医薬組成物および該組成物を調製する方法に関する。
【０００３】
化合物Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボサキミド（国際一般名：ダサチニブ）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の疾患を治療するために用いられる小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。その活性は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｓｒｃ、ｃＫｉｔおよび血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲβ）などの多様な受容体型チロシンキナーゼならびに細胞チロシンキナーゼを標的（ターゲット）にして細胞シグナル伝達を抑制することに基づいている。これらのキナーゼは、下流にある多くのエフェクターを活性化し、多くの発生的細胞増殖・分化経路を媒介する。そのため、これらの標的を同時に阻害することで、イマチニブ耐性患者に対しても、悪性血球数の正常化または少なくとも低減を達成できる。
【０００４】
ダサチニブ、ならびに免疫学的疾患および腫瘍性疾患に対するダサチニブの薬効は、国際公開第００／６２７７８号パンフレットに記載されている。さらに、ダサチニブとその塩類の医学用途は、特に、国際公開第２００６／１３５７９０号パンフレットおよび国際公開第２００７／０４７８９３号パンフレットによって知られている。
【０００５】
国際公開第００／６２７７８号パンフレットには、ダサチニブを調製する方法が開示されている。この方法や他の公知の製造方法（たとえば国際公開第２００５／０７７９４５号パンフレット）によれば、ダサチニブは固体として得られる。
【０００６】
国際公開第２００７／０３５８７４号パンフレットには、ｐＨ調整剤とダサチニブとを組み合わせた、経口投与用医薬製剤が記載されている。
【０００７】
国際公開第２００６／１２１７４２号パンフレットには、経口投与を意図した、ダサチニブを含む従来の医薬製剤が開示されている。その実施例によれば、ダサチニブの錠剤は湿式造粒法によって得られる。
【０００８】
一般に、ダサチニブは、１回７０ｍｇの用量で１日２回経口投与されるが、個体の耐性および安全性により、必要に応じて変更しなければならない。そのため、用量に十分な柔軟性を持たせる目的で、一般に２０ｍｇ、５０ｍｇおよび７０ｍｇのダサチニブを含む剤形がそれぞれ用意されている。ダサチニブの結晶性一水和物を含むフィルムコート錠は、スプリセルという商標名（ブリストルマイヤーズ株式会社）で販売されている。このダサチニブの結晶性一水和物は国際公開第２００５／０７７９４５号パンフレットに記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、公知のダサチニブ製剤よりも容易かつ経済的に調製することのできる、ダサチニブを含む錠剤形態の医薬組成物を提供することである。同時に、この新しい組成物は、医薬品有効成分の溶解度および生物学的利用能が良好であることを必要とする。さらに、この組成物は、貯蔵安定性および均質性を保持しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、ダサチニブが国際公開第２００５／０７７９４５号パンフレットに記載されているような非塩化無水物形態、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６６５８−６６６１に記載されているような塩酸塩形態、または米国特許出願第２００６／００４０６７号明細書（実施例１０）で開示されているようなヘミエタノール溶媒和物の形態で使用される場合、ダサチニブを含む錠剤の調製に従来必要であった湿式造粒法を回避できることが発見された。これら特定形態のダサチニブを使用すれば、直接圧縮によって錠剤を調製することができる。
【００１１】
いかなる理論に従うものでもないが、上記した特定形態のダサチニブは、粒子が特殊な表面特性（たとえば、結晶形、表面の相対寸法、アスペクト比等）を示すことにより、直接圧縮法に適したものになると考えられる。これとは対照的に、従来の錠剤に使用されたダサチニブ水和物は、直接圧縮法には不適である。
【００１２】
したがって、本発明は、医薬品有効成分としてダサチニブを含む錠剤形態の医薬組成物であって、該医薬品有効成分が非塩化無水物形態、塩酸塩形態、またはヘミエタノール溶媒和物の形態で存在すること、および直接圧縮によって錠剤を得ることができることを特徴とする医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
各図は、米国薬局方パドル法ＩＩ型装置を用い、ｐＨ４．０の緩衝酢酸溶液９００ｍｌ中、３７℃、７５ｒｐｍで実施した溶出試験から得られた溶出プロファイルである。本発明による錠剤は、基準製品であるスプリセル（登録商標）よりも溶出が速い。
【００１４】
【図１】実施例１で得られた医薬組成物（三角）の溶出プロファイルをスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（菱形）と比較して示した図である。
【図２】実施例２で得られた医薬組成物（三角）の溶出プロファイルをスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（菱形）と比較して示した図である。
【図３】実施例３で得られた医薬組成物（三角）の溶出プロファイルをスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（菱形）と比較して示した図である。
【図４】実施例４で得られた医薬組成物（三角）の溶出プロファイルをスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（菱形）と比較して示した図である。
【図５】実施例１で得られた医薬組成物の、安定性試験開始時、４週間保管後、および１２週間保管後の溶出プロファイル（上の３つのグラフ）をスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（一番下のグラフ）と比較して示した図である。
【図６】実施例２で得られた医薬組成物の、安定性試験開始時、４週間保管後、および１２週間保管後の溶出プロファイル（上の３つのグラフ）をスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（一番下のグラフ）と比較して示した図である。
【図７】実施例３で得られた医薬組成物の、安定性試験開始時、４週間保管後、および１２週間保管後の溶出プロファイル（上の３つのグラフ）をスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（一番下のグラフ）と比較して示した図である。
【図８】実施例４で得られた医薬組成物の、安定性試験開始時、４週間保管後、および１２週間保管後の溶出プロファイル（上の３つのグラフ）をスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（一番下のグラフ）と比較して示した図である。
【図９】実施例５で得られた医薬組成物の、安定性試験開始時、４週間保管後、および１２週間保管後の溶出プロファイル（上の３つのグラフ）をスプリセル錠（登録商標）２０ｍｇ（一番下のグラフ）と比較して示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボサキミド（ダサチニブ）は以下の化学構造を有する。
【化１】
2013518860.tif 000002
【００１６】
ダサチニブおよびその塩類は、当技術分野で公知の技術を使用して容易に合成することができる。結晶性ダサチニブ無水物の合成は、国際公開第２００５／０７７９４５号パンフレットに開示されている。本発明に使用される結晶性塩酸塩は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６６５８−６６６１に開示されている手順に従って調製できる。ダサチニブのヘミエタノール溶媒和物の合成は、米国特許出願第２００６／００４０６７号明細書に開示されている。
【００１７】
「結晶（性）」という語は、医薬品有効成分の任意の非無定形形態を指す。「無定形形態」という語は、結晶性形態のような長距離秩序を持たない、医薬品有効成分の一形態を指す。無定形形態で存在する物質では、原子または分子が不均一に配列している。化合物が結晶性形態にあるか無定形形態にあるかは、たとえば粉末Ｘ線回折によって識別できる。
【００１８】
「医薬組成物」という語は、単位用量剤形、すなわち錠剤を指す。医薬組成物の総重量と言う場合、総重量とは、該当する場合、コーティングの重量を除外した錠剤の総重量である。
【００１９】
「ダサチニブ無水物」という語は、非塩化無水物形態にあるダサチニブを指す。好ましくは、該無水物形態は結晶である。
【００２０】
「ダサチニブ塩酸塩」という語は、ダサチニブ一塩酸塩を指す。好ましくは、該塩酸塩の形態は結晶である。該塩酸塩はまた、ヘミ水和物であることが好ましい。
【００２１】
「ダサチニブのヘミエタノール溶媒和物」という語は、非塩化ヘミエタノール溶媒和物の形態にあるダサチニブを指す。好ましくは、該ヘミエタノール溶媒和物は結晶である。
【００２２】
「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）という語は、無水物形態、塩酸塩形態、またはヘミエタノール溶媒和物形態にあるダサチニブを指す。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、溶媒和されていない形態にある遊離塩基の重量にして２０±２ｍｇ、５０±５ｍｇ、または７０±７ｍｇの医薬品有効成分を含む。
【００２４】
医薬品有効成分は、本発明の医薬組成物中に５〜７０重量％または１０〜７０重量％存在することが好ましく、より好ましくは１０〜５０重量％または２０％〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％、たとえば２０〜３０重量存在する。ここで、それぞれの量は、組成物の総重量に対する値を示す。
【００２５】
本発明の医薬品有効成分の平均粒径が１〜３００μｍ、好ましくは１〜１００μｍ、より好ましくは５〜５０μｍである場合、溶解度、均質性、安定性、流動性、圧縮性および分離傾向の回避に関して有利な特性が得られる。粒径分布は、不活性な懸濁媒質に分散させた該ＡＰＩに対してレーザー散乱を行うことによって測定できる。
【００２６】
製造工程から得られる医薬品有効成分は粒径が様々である可能性があるため、均一かつ適切な粒径を保証するために、ミルやグラインダーによる粉砕、および／または篩過が必要となることもある。
【００２７】
グラインダーによる粉砕は、たとえばピンミルまたはハンマーミルを使用して行われる。ミルの回動速度、製品の流入量、および／またはミル加工の時間を変えることによって、所望の粒径および／または比表面積を有する粒子を得ることができる。たとえば１０μｍ未満という粒径が必要とされる場合、エアジェット粉砕機の適用が有利なこともある。いずれの場合にも、ＡＰＩの粒径は、異なる粒径のＡＰＩを混合することおよび／または適切な目開きのふるいで篩過することによって調節できる。
【００２８】
直接圧縮前の、本発明の医薬組成物成分混合物のかさ密度は、０．３〜０．９ｇ／ｍｌ、好ましくは０．４〜０．８ｇ／ｍｌの範囲にあることが有利である。
【００２９】
直接圧縮前の、本発明の医薬組成物成分混合物のハウスナー比は、好ましくは１．０５〜１．６５、より好ましくは１．１〜１．５の範囲にある。ハウスナー比とは、タップ密度に対するかさ密度の比率である。
【００３０】
本発明の医薬品有効成分の有利な特性および該医薬品有効成分を含む医薬組成物の製造方法の有利な特性により、本発明の医薬組成物は優れた溶解度、均質性、流動性および圧縮性を有する。さらに、本発明の医薬組成物は、組成物中の医薬品有効成分の適切な濃度範囲全般にわたり、作業性が良く便利である。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、付着防止剤、溶解促進剤、および崩壊剤等の薬学的に許容される１以上の添加剤をさらに含んでもよい。薬学的に許容される添加剤としては、当業者に公知である慣用の添加剤を使用してもよい。たとえば、Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ編、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ（薬剤、化粧品及び関連分野のための補助剤辞典）第４版およびそれ以前の版、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ，ＡｕｌｅｎｄｏｒｆならびにＡｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬品添加物ハンドブック）第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ，ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎを参照のこと。
【００３２】
充填剤の好ましい例としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、または微結晶セルロースが挙げられる。充填剤は、組成物の総重量に対して約１０〜８０重量％、好ましくは約３０〜７０重量％存在することが適切である。
【００３３】
結合剤は、たとえば微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、イソマルトまたはトウモロコシデンプンであってよい。結合剤は、好ましくは組成物の総重量に対して約１〜２５重量％、より好ましくは約２〜１５重量％存在する。
【００３４】
滑沢剤としては、ステアリン酸塩が好ましく、アルカリ土類金属のステアリン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウム等がより好ましい。滑沢剤は、組成物の総重量に対して約０．１〜２重量％、好ましくは約０．５〜１．５重量％存在することが適切である。
【００３５】
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）である。崩壊剤は、組成物の総重量に対して約０．１〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％存在することが適切である。
【００３６】
流動促進剤は、たとえばコロイド状二酸化ケイ素であってよい。流動促進剤は、好ましくは組成物の総重量に対して約０．５〜８重量％、より好ましくは約０．５〜３重量％存在する。
【００３７】
付着防止剤は、たとえば滑石であり、組成物の総重量に対して約１〜５重量％、より好ましくは約１．５〜３重量％存在してもよい。
【００３８】
医薬品有効成分の溶解度の改善は、たとえば錯体形成剤／化合物（たとえば安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムもしくはシクロデキストリン）の添加、溶媒特性の変更（たとえばＰＶＰもしくはポリエチレングリコールの添加）または界面活性剤ミセルを形成する溶解促進剤（たとえば界面活性剤）の添加によって達成される。
【００３９】
適切な溶解促進剤は、たとえばポリオキシエチレンアルコールエーテル（たとえばＢｒｉｊ（登録商標））、ポリソルベート（たとえばツイーン（登録商標））、またはポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレン共重合体（ポロキサマー、たとえばプルロニック（登録商標））等の界面活性剤である。溶解促進剤は、組成物の総重量に対して約０．５〜７重量％、より好ましくは約１〜５重量％存在してもよい。
【００４０】
あるいは、疑似乳化剤を使用することもできる。その作用機序は、主として粘性の増加に基づく。しかしながら、疑似乳化剤は乳化性をも有している。好ましい疑似乳化剤は、たとえばセルロースエーテル、アラビアゴム、またはトラガントである。疑似乳化剤は、組成物の総重量に対して約１〜１０重量％、より好ましくは約３〜７重量％存在してもよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物は錠剤として製剤化される。特に好ましい医薬組成物はフィルムコーティング錠形態のものである。該錠剤は、適切な粉末混合物を直接圧縮することによって、すなわち予め添加剤を造粒することなく、得ることができる。
【００４２】
前記錠剤は、所望の効果に応じて、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ビニルポリマーおよびセラック等の任意の機能性もしくは非機能性フィルム形成剤、または当技術分野で公知の、たとえばオイドラギット（登録商標）もしくはファーマコート（登録商標）等のシリーズから選択される、すぐに使用できる任意のフィルム形成組成物によって、さらにコーティングされてもよい。非機能性フィルムコートであるファーマコート（登録商標）６０３が特に好ましい。
【００４３】
前記医薬組成物は、２０±２ｍｇ、５０±５ｍｇ、および７０±７ｍｇ（無水物形態における遊離塩基の重量として）の用量のダサチニブを含んでいてもよい。これにより、投与量は、個体の耐性および安全性によって容易に変更することができ、１日１回７０ｍｇという標準用量とは異なる柔軟な投与が保証される。
【００４４】
好ましい一実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に対し、医薬品有効成分を２０〜３０重量％、乳糖一水和物とトウモロコシデンプンとの噴霧乾燥混合物（混合物の総重量に対し、乳糖一水和物を８５％、トウモロコシデンプンを１５％含む）を６０〜７０重量％、架橋ポリビニルピロリドンを５〜６重量％、コロイド状二酸化ケイ素を１〜１．５重量％、およびステアリン酸マグネシウムを１〜１．５重量％含む。
【００４５】
別の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、組成物の総重量に対し、医薬品有効成分を２０〜３０重量％、イソマルトを６０〜７０重量％、架橋ポリビニルピロリドンを５〜６重量％、コロイド状二酸化ケイ素を１〜１．５重量％、およびステアリン酸マグネシウムを１〜１．５重量％含む。
【００４６】
本発明はさらに、上述した実施形態の任意の組合せに関する。
【実施例】
【００４７】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、実施例は本発明を限定するものではない。以下の表における各成分の量は、１錠中のｍｇ数を示している。
【００４８】
＜実施例１＞
【表１】
2013518860.tif 000003
【００４９】
ダサチニブ無水物、Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）およびコリドン（登録商標）ＣＬを篩過して混合した。これにアエロジル（登録商標）２００とステアリン酸マグネシウムとを加えてさらに混合し、圧縮して錠剤を得た。次いでこれを１錠あたり３ｍｇのファーマコート６０３でコーティングした。
【００５０】
＜実施例２＞
【表２】
2013518860.tif 000004
【００５１】
ダサチニブ無水物、ＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）７２１およびコリドン（登録商標）ＣＬを篩過し、混合した。これにアエロジル（登録商標）２００とステアリン酸マグネシウムとを加えてさらに混合し、圧縮して錠剤を得た。次いでこれを１錠あたり３ｍｇのファーマコート６０３でコーティングした。
【００５２】
＜実施例３＞
【表３】
2013518860.tif 000005
【００５３】
ダサチニブ塩酸塩、Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）およびコリドン（登録商標）ＣＬを篩過し、混合した。これにアエロジル（登録商標）２００とステアリン酸マグネシウムとを加えてさらに混合し、圧縮して錠剤を得た。次いでこれを１錠あたり３ｍｇのファーマコート６０３でコーティングした。
【００５４】
＜実施例４＞
【表４】
2013518860.tif 000006
【００５５】
ダサチニブ塩酸塩、ＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）７２１およびコリドン（登録商標）ＣＬを篩過し、混合した。これにアエロジル（登録商標）２００とステアリン酸マグネシウムとを加えてさらに混合し、圧縮して錠剤を得た。次いでこれを１錠あたり３ｍｇのファーマコート６０３でコーティングした。
【００５６】
＜実施例５＞
【表５】
2013518860.tif 000007
【００５７】
錠剤を製造するため、ステアリン酸マグネシウム以外の成分すべてを篩過（目開き０．５ｍｍ）した後タンブラーブレンダーに入れて１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩過（目開き０．５ｍｍ）して加えた後、この最終混合物を３分間混合した。これを圧縮して、硬度４５Ｎ、直径６ｍｍの錠剤を得た。次いでこれを以下のパラメータを有するパンコーティング機に入れ、１錠あたり３ｍｇのファーマコート６０３でコーティングした：
吸気エアー５０〜６０℃、排気エアー３５〜４５℃、ドラム回転数４ｒｐｍ、０．７ｍｍノズル、噴霧圧力１．８ｂａｒ、噴霧速度６ｍｌ／分。
【００５８】
＜実施例６＞
実施例１〜５で得られた錠剤を用いて、安定性試験を行った。試験では、錠剤を両面アルミブリスターで包装し、４０℃、相対湿度７５％で保管した。
【００５９】
試験開始時、４週間の保管後、および１２週間の保管後の、水分量、不純物（関連物質）の含有量および錠剤の溶出プロファイルを測定した。水分量および不純物の総量についての結果を、以下の表にまとめて示す。
【表６】
2013518860.tif 000008
【００６０】
この試験により、温度および相対湿度の高い状態で３か月保管した後でも、本発明の錠剤は安定であることがわかる。この錠剤は吸湿性ではなく、また、総不純物量が顕著に増加することもない。さらに、添付の図５〜９が示すように、本発明の錠剤の溶出プロファイルは、３か月保管した後でもわずかに変化するに過ぎない。これらの図において、上の３つのグラフはそれぞれ、安定性試験開始時、４週間保管後、および１２週間保管後の、本発明の錠剤の溶出プロファイルを示す。一番下のグラフは、スプリセル錠（登録商標）２０ｍｇの溶出プロファイルを比較のために示したものである。
【図１】
2013518860.tif 000009
【図２】
2013518860.tif 000010
【図３】
2013518860.tif 000011
【図４】
2013518860.tif 000012
【図５】
2013518860.tif 000013
【図６】
2013518860.tif 000014
【図７】
2013518860.tif 000015
【図８】
2013518860.tif 000016
【図９】
2013518860.tif 000017
【国際調査報告】
2013518860.tif 000018
2013518860.tif 000019
2013518860.tif 000020