(57)【要約】  開放静電捕捉器（Ｅ−Ｔｒａｐ）または延長された飛行経路を有する多重経路ＴＯＦ質量分析計を作動させる方法、装置、およびアルゴリズムが開示される。時間間隔が等しくない開始パルスの列を用いて分析計へのイオンパケットの入射を始動し、長いスペクトルを取得して列全体からイオンを受け入れ、重なっている信号をデータ分析の段階で除去または考慮すると同時にピークの群の論理的な分析を用いることによって実際のスペクトルを再構築する。本方法はスペクトルがまばらな直列型質量分析に特に役立つ。本方法は分析計および検出器の負荷サイクル、ダイナミックレンジ、および空間電荷処理能力を改善し、そのためＥ−Ｔｒａｐ分析計の応答時間が改善される。本方法によりＥ−Ｔｒａｐの感度を下げることなく飛行延長が可能になる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）イオンパケットを形成するパルスイオン源と、
（ｂ）イオン検出器と、
（ｃ）多重経路静電式質量分析計であって、その中をＺ方向に通過するイオンパケット経路および局所的に直交する方向Ｘに等時性のイオン振動を提供する多重経路静電式質量分析計と、
（ｄ）前記パルスイオン源またはパルス変換器を、前記検出器のピーク時間幅ΔＴ内で固有の任意の対の開始パルス間の時間間隔で始動させるパルス列発生器と、
（ｅ）パルス列の継続時間に検出器信号を記録し、複数の前記パルス列に対応するスペクトルを加算するデータ取得装置と、
（ｆ）前記データ取得装置および前記パルス列発生器の両方を始動させる主パルス発生器と、
（ｇ）前記検出器信号および前記開始パルスの所定の時間間隔に関する情報に基づいて質量スペクトルを再構築するスペクトル復号器と、
を備える静電式質量分析計。
【請求項２】
パルス列内で任意の異なる数の開始パルスｉ、ｊに対し、開始時間Ｔｉ、Ｔｊは以下の条件の群：（ｉ）｜（Ｔｉ＋１−Ｔｉ）−（Ｔｊ＋１−Ｔｊ）｜＞ΔＴ、および（ｉｉ）Ｔｊ＝ｊ×（Ｔ１＋Ｔ２×（ｊ−１））（ただし１ｕｓ＜Ｔ１＜１００ｕｓかつ５ｎｓ＜Ｔ２＜１，０００ｎｓ）のうちの１つを満たす、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記静電式分析計の複数の電極は平行でＺ方向に直線的に延びて平面対称性の二次元静電場を形成する、請求項１および２の何れか１項に記載の装置。
【請求項４】
前記静電式分析計は平行かつ同軸の複数の環状電極を備えて、円筒対称性の二次元静電場を有するドーナツ状の容積を形成する、請求項１および２の何れか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記ドーナツ状の容積の平均半径は単一振動あたりのイオン経路の１／６よりも大きく、前記分析計は半径方向のイオン偏向のための少なくとも１つの環状電極を有する、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記静電式分析計は以下の電極の組の群：（ｉ）無電場領域によって隔てられた少なくとも２つの静電式イオンミラー、（ｉｉ）少なくとも２つの静電セクター、および（ｉｉｉ）少なくとも１つのイオンミラーおよび少なくとも１つの静電セクターのうちの１つを備える、請求項１〜５の何れか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記静電式分析計は非固定イオン経路を有する開放イオン捕捉器であって、前記分析計内のイオン振動数Ｍは以下の幅ΔＭの群：（ｉ）２〜３、（ｉｉ）３〜１０、（ｉｉｉ）１０〜３０、および（ｉｖ）３０〜１００のうちの１つを有する、請求項１〜６の何れか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記静電式分析計は、固定飛行経路を有する多重経路飛行時間型質量分析計ならびに、Ｚ方向のイオン発散を制限するための以下の手段の群：（ｉ）一組の周期レンズ、（ｉｉ）前記Ｚ方向に変調された静電ミラー（ｉｉｉ）前記Ｚ方向に変調された静電セクター、および（ｉｖ）少なくとも２つのスリットのうちの１つを備える、請求項１〜７の何れか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記パルス源は以下の直交パルス変換器の群：（ｉ）直交パルス加速器、（ｉ）無格子直交パルス加速器、（ｉｉｉ）パルス化直交抽出を有する高周波イオンガイド、（ｉｖ）パルス化直交抽出を有する静電式イオンガイド、および（ｖ）上流に高周波イオンガイドを重ねた上記加速器のうちの１つを備える、請求項１〜８の何れか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記変換器は前記Ｚ軸に対し相対的に傾けられ、イオンが前記静電式分析計内で少なくとも１回反射または旋回した後に、追加の偏向器が前記イオンパケットを同じ角度に誘導する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
質量スペクトルを分析する方法であって、
（ａ）パルス源を頻繁に脈動させる工程、
（ｂ）不均等な間隔の複数のパルス列により信号を符号化する工程、
（ｃ）イオンパケットを、前記パケットが直交するＸ方向に等時性振動するように、静電式分析計内をＺ方向に通過させる工程、
（ｄ）列の継続時間に対応する複数の長いスペクトルを取得する工程、および
（ｅ）所定の不均等なパルス間隔に関する情報を用いて後続のスペクトルを復号化する、
工程を含む方法。
【請求項１２】
以下の工程の群：（ｉ）前記列の間の重なっているピークを廃棄する工程、および（ｉｉ）関連する前記列の中の重ならないピークから推定される情報に基づいて部分的に重なっているピークを分離し、そのように分離されたピークを前記関連する列に割り当てる工程のうちの１つをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パルス列内で任意の異なる数の開始パルスｉ、ｊに対し、開始時間Ｔｉ、Ｔｊは以下の条件の群：（ｉ）||Ｔｉ+１-Ｔｉ|-|Ｔｊ+１-Ｔｊ||＞ΔＴ、および（ｉｉ）Ｔj=ｊ×Ｔ１+Ｔ２×j×（j-１）（ただしＴ１＞＞Ｔ２、Ｔ１は１０〜１００ｕｓかつT２は５〜１００ｎｓ）のうちの１つを満たす、請求項１１および１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記パルス列内の開始パルスＳの数が以下の群：（ｉ）３〜１０、（ｉｉ）１０〜３０、（ｉｉｉ）３０〜１００、（ｉｖ）１００と３００の間、および（ｖ）３００を超える数のうちの１つである、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記パルスイオン源と前記検出器の間のイオン経路は距離ΔＭ内の整数回の振動Ｍに等しく、反射の数の中の前記広がりΔＭは以下の群：（ｉ）２〜３、（ｉｉ）３〜１０、（ｉｉｉ）１０〜３０、および（ｉｖ）３０〜１００のうちの１つである、請求項１１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
以下の工程の群：（ｉ）イオン源の放射力を２０ｍｍ２ｅＶ未満に調整する工程、（ｉｉ）２０ｍｍ×ｍｒａｄ未満の角度的−空間的発散を提供するまで加速する工程、（ｉｉｉ）少なくとも１つのレンズによってパケットの発散を１ｍｒａｄ未満に調整する工程、および（ｉｖ）前記静電式分析計内の少なくとも２つのスリットによって角度的発散を制限する工程のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記静電式分析計の静電場は電位が異なる少なくとも４つの電極によって形成され、前記静電場は、テイラー展開の第ｎ次までのイオンパケットの空間的、角度的、およびエネルギ的拡散における小さなずれに対し相対的に飛行時間型合焦を提供するように、加速レンズの少なくとも１つの空間的合焦静電場を備え、かつ収差補償の前記次数は以下の群：（ｉ）少なくとも１次、（ｉｉ）全ての広がりに対し相対的にかつ公差項を含む少なくとも２次、および（ｉｉｉ）イオンパケットのエネルギ的広がりに対し相対的に少なくとも３次のうちの１つである、請求項１１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記パルスパケット形成の工程の前にイオン分離工程をさらに含み、前記上流の分離の工程は、以下のイオン分離の工程の群：（ｉ）イオン移動度分離工程、（ｉｉ）差動移動度分離工程、（ｉｉｉ）１回に１つのｍ／ｚ成分を通過させるフィルタ質量分析計の工程、（ｉｖ）イオン捕捉後に質量依存型の連続放出工程、（ｖ）飛行時間型質量分離を有するイオン捕捉工程、および（ｖｉ）後にイオン分裂が続く上記分離工程のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記先行するイオン分離工程を同期させるために開始パルスの列の追加的な第２の符号化列を含み、前記第２の列のパルス間隔は不均等であり、前記第２の列の継続時間は前記先行するイオン分離の継続時間に相当する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
符号化された高速パルス発生で静電式質量分析におけるスペクトルを復号化するためのアルゴリズムであって、
（ａ）符号化されたスペクトル内のピーク選択工程、
（ｂ）パルス配列に従ってまたは多重項形成によって複数のピークを時間的に相隔たる複数の群に集める工程、
（ｃ）前記複数の群を、前記群の特性および前記符号化されたスペクトルの特性を基に検証する工程、
（ｄ）前記各群の中の個々のピークをピーク特性の相関関係を基に検証する工程、
（ｅ）前記群の間でピークの重なりを見つけ、前記重なりを廃棄する工程、および
（ｆ）重ならないピークを用いてスペクトルを再生する工程、
を含むアルゴリズム。
【請求項２１】
前記ピークは複数の範囲のピーク強度に分類され、特定された高強度のピークは低強度範囲の分析時に除かれる、請求項２０に記載のアルゴリズム。
【請求項２２】
以下の追加の工程の群：（ｉ）前記スペクトルの復号化に先立つ直列型質量分析スペクトルの中の背景雑音減算工程、（ｉｉ）スペクトルの復号化に先立つクロマト質量分光分析データの解析工程、および（ｉｉｉ）個々のピークの間の相関関係の判定工程のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項２０および２１の何れか１項に記載のアルゴリズム。
【請求項２３】
符号化された高速パルス発生で静電式質量分析測定における低強度スペクトルを復号化するためのアルゴリズムであって、
（ａ）符号化されたスペクトルの全ての範囲に対し、開始パルス間隔に従って相隔たる信号を加算する工程、
（ｂ）所定の閾値未満の非ゼロ（０）の信号をいくつか有する合計を除去する工程、
（ｃ）前記加算されたスペクトル内のピークを検出して正しいピークの仮説を立てる工程、
（ｄ）前記符号化されたスペクトルから各仮説に対応する信号の群を集める工程、
（ｅ）前記符号化されたスペクトルの全体特性を基に前記群を検証する工程、
（ｆ）前記群の間でピークの重なりを見つけ、前記重なりを廃棄する工程、および
（ｇ）重ならない信号を用いて正しいスペクトル再構築する工程、
を含むアルゴリズム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に質量分析の分野に関し、より詳細には、開放型静電捕捉器または飛行経路が延長された飛行時間型質量分析計を含む静電式質量分析計装置における感度、速度、およびダイナミックレンジの改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ  ＭＳ）は、種々の混合物の同定および定量分析のための分析化学に広く用いられている。そのような分析の感度および分解能は、実際の使用にあたっては重要な関心事項である。ＴＯＦ  ＭＳの分解能を上げるため、米国特許第４，０７２，８６２号はイオンエネルギに対する飛行時間型合焦を改善するためのイオンミラーを開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。連続イオンビームに対してＴＯＦ  ＭＳを用いるために、国際公開ＷＯ０９／１０３０７１号は直交パルス加速（ＯＡ）の方法を開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。ＴＯＦ  ＭＳの分解能は飛行経路に対応して上がることから、多重反射（ＭＲ−ＴＯＦ）および多重周回（ＭＴ−ＴＯＦ）質量分析計などの多重経路飛行時間型質量分析計（Ｍ−ＴＯＦ  ＭＳ）が提案されてきた。ソ連特許第１，７２５，２８９号は、二次元無格子平面イオンミラーを用いる折り畳み経路ＭＲ−ＴＯＦ  ＭＳを提案しており、参照によって本明細書に組み入れる。英国特許第２，４０３，０６３号および米国特許第５，０１７，７８０号は、イオンパケットを二次元ＭＲ−ＴＯＦ内に空間的に閉じ込めるための一組の周期レンズを開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。国際公開ＷＯ２００７／０４４６９６号は、ＯＡの効率を改善するために二重直交入射を備える方法を提案しており、参照によって本明細書に組み入れる。しかし、ＯＡ−ＭＲ−ＴＯＦの負荷サイクルは１％未満にとどまる。
【０００３】
ＯＡ負荷サイクルを改善するため、ＯＡ内におけるイオンビームの一時的な圧縮が以下の方法によって実現される：イオンを蓄積しパルス化して直線イオンガイドから放出する（米国特許第５，６８９，１１１号、米国特許第６，０２０，５８６号、および米国特許第７３０，９８６号、参照によって本明細書に組み入れる）、イオン捕捉器からの質量依存型イオン放出を用いる（米国特許第６，５０４，１４８号、米国特許第６，７９４，６４０号、国際公開ＷＯ２００５／１０６，９２１号、および米国特許第７，５８２，８６４号、参照によって本明細書に組み入れる）、またはＲＦイオンガイド内のイオン速度変調（国際公開ＷＯ２００７／０４４６９６号、参照によって本明細書に組み入れる）。しかし、圧縮すると以下の問題を引き起こす：（ａ）質量範囲の制限、（ｂ）検出装置の飽和、および（ｃ）自己空間電荷による分析計内のイオンパケットの膨張。空間電荷の影響はＭ−ＴＯＦ内のイオンパケットを１，０００イオン／ショット／ピーク未満かつ１０+６イオン／質量ピーク／秒未満に制限することが知られている。これは最新のイオン源が以下に示す発生可能な数よりかなり少ない：電子噴霧（ＥＳＩ）、ＡＰＰＩ、およびＡＰＣＩイオン源の場合の１０+９イオン／秒、ＥＩおよびグロー放電（ＧＤ）イオン源の場合の１０+１０イオン／秒、およびＩＣＰイオン源の場合の１０+１１イオン／秒。
【０００４】
ＯＡの負荷サイクルを改善するため、米国特許第６，８６１，６４５号は、短いパルス発生周期を用い、短いスペクトルを記録し、スペクトルをピーク幅およびピークパターンの形で、同位体分布すなわち多価ピークのパターンのように復号化する方法を開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。国際公開ＷＯ２００８／０８７３８９号は、高速でＯＡパルスを発生、記録し、ＯＡパルスの異なる周期を有する少なくとも２組のデータを比較する方法を開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。両方法とも強いピークを有する低密度スペクトルにのみ効果がある。
【０００５】
米国特許第６，９００，４３１号はアダマール変換（Hadamard Transformation、ＨＴ）を直交加速ＴＯＦ  ＭＳ（o-ＴＯＦ  ＭＳ）と組み合わせた方法を開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。直交加速器（ＯＡ）の高頻度パルスは、所定の二値符号化削除による周期的配列のように、「疑似的無作為」配列に並べられ、スペクトルが逆ＨＴによって再生される。逆ＨＴの手順には、同じ長いスペクトルの加算と減算の他、符号化の手順に従うスペクトルの移動が含まれる。しかし、この方法では逆ＨＴによってさらに雑音が発生するという問題がある。イオン源の束および検出器の応答がばらつくため、等しい信号を意図どおりに減算しても、実際には再生されたスペクトルに偽ピークが残る。
【０００６】
同時継続出願の国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５６１３６は、延長されているが非固定のイオン経路を有する開放Ｅ−Ｔｒａｐを開示しており、参照によって本明細書に組み入れる。イオンはパルス化され、多重振動サイクル用の延長されたパルス変換器を介して入射され（イオンミラーの間の反射または静電セクター内の旋回）、ある幅ΔＭ内の整数Ｍ回の振動の後に検出器に到達する。その結果得られるスペクトルでは、各ｍ／ｚ成分は整数回の振動の幅に応じてピーク多重項によって表される。スペクトルの再生によって多重項内の再生可能な強度分布が考慮される。またこの出願は、高速パルス発生を多重項記録と組み合わせることも提案している。しかし、提案された開始パルス列はパルス間に一定の時間間隔を用いており、生スペクトルの復号化の能力は制限される。
【０００７】
本明細書において我々は「静電式質量分析計」（ＥＭＳ）の用語を提案し、この用語は延長されているが非固定のイオン経路を有する開放型静電捕捉器（Ｅ−Ｔｒａｐ）および多重経路飛行時間型静電式（Ｅ−ＴＯＦ）質量分析計の両方を意味する。
【０００８】
以上をまとめると、従前のＥＭＳは、分解能は向上しているがパルス変換器の負荷サイクルには制限があり、分析計パラメータを低下させない最新のイオン源からの上記１０+７イオン秒大きなイオン流には対応できない。ＯＡ負荷サイクルが改善された従前の方法はＥＭＳには適さない。したがって、ＥＭＳの感度、速度、ダイナミックレンジ、およびイオン処理能力を改善する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、高分解能の静電式質量分析計（ＥＭＳ）の感度、ダイナミックレンジ、および応答時間を以下によって実質的に改善できると考えてきた。すなわち（ａ）イオン源またはパルス変換器を高速脈動させる、（ｂ）パルスのいかなる対の間も固有の時間間隔を有する所定のパルス配列を作る、これを本明細書でパルスの符号化と呼ぶ、（ｃ）高速パルスの列のための長いスペクトルを取得する、および（ｄ）データ分析の段階でピークの重なりの論理的分析法を用いると同時にパルス間隔および多重項内の実験的に決定された強度分布に関する情報を用いて、そのようなスペクトルを復号化する。
【００１０】
従前とは異なり、パルスは不均等なパルス間隔で符号化される。すなわち、長い符号化されたスペクトル内で、種々の質量（ｍ／ｚ）成分の間に開始パルスの違いに応じて単一の重なりが現れる場合があるが、本方法ではｍ／ｚ成分と特定の多重項ピークのいかなる対の体系的な重なりも回避される。スペクトル密度がまばらなとき（時間目盛りの占有割合）、単一の質量（ｍ／ｚ）成分のピークの多くは重ならず、信号の加算に用いられることになる。また、非周期的なパルスは正しい質量（ｍ／ｚ）仮説に対し鋭く共鳴し、その一方で偽仮説はあまり一致を見ないことになる（パズルのピースと類似）。論理的に見つけられた重なりは、ピークを加算する前に取り除かれるか考慮される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本方法は、スペクトルがまばらで化学的背景雑音が少ない直列型質量分析法にまず適用される。本我々は、直列型質量分析計を広い意味で以下のように定義する。すなわち、差動イオン移動度分析計、移動度分析計、または分裂セルを備える質量分析計など、何らかの気相イオン分離装置と、ＥＭＳとを組み合わせたものである。
【００１２】
本出願は、符号化されたパルスの高速発生とスペクトル復号器とを備える優れたＥＭＳ装置を開示する。いくつかの具体的な実施形態によって、優れた装置の利点と優れた符号化−復号化法の利点を説明する。本出願はスペクトル再生のための複数の優れたアルゴリズムを開示し、少なくとも１００個の質量成分を有するＭＳ−ＭＳスペクトルモデルを基にして、スペクトル再生の模擬的な結果を提示する。
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、以下を備える静電式質量分析計（ＥＭＳ）が提供される。
（ａ）イオンパケットを形成するパルスイオン源、
（ｂ）イオン検出器、
（ｃ）その中をＺ方向に通過するイオンパケット経路およびを局所的に直交する方向Xに等時性のイオン振動を提供する多重経路静電式質量分析計、
（ｄ）パルスイオン源またはパルス変換器を、検出器のピーク時間幅ΔＴ内で固有の任意の対の開始パルス間の時間間隔で始動させるパルス列発生器、
（ｅ）パルス列の継続中に検出器信号を記録し複数のパルス列に対応するスペクトルを加算するデータ取得装置、
（ｆ）データ取得装置およびパルス列発生器の両方を始動させる主パルス発生器、および
（ｇ）検出器信号および開始パルスの所定の時間間隔に関する情報に基づいて質量スペクトルを再構築するスペクトル復号器。
【００１４】
好ましくは、パルス列内で任意の異なる数の開始パルスｉ、ｊに対し、開始時間Ｔｉ、Ｔｊは以下の群の１つの条件を満たす：（ｉ）｜（Ｔｉ＋１−Ｔｉ）−（Ｔｊ＋１−Ｔｊ）｜＞ΔＴ、（ｉｉ）Ｔｊ＝ｊ×（Ｔ１＋Ｔ２×（ｊ−１））。ただし、１ｕｓ＜Ｔ１＜１００ｕｓかつ５ｎｓ＜Ｔ２＜１，０００ｎｓである。パルス列内の開始パルスの数Ｓは３まで小さくてもよく、または３００を超えてもよい。パルス列の継続時間と一番重いｍ／ｚイオンの平均飛行時間の比は０．１まで小さくてもよく、または１０以上でもよい。
【００１５】
一実施形態では、多重経路ＥＭＳ分析計の複数の電極は平行であり、直線的にＺ方向に延びて平面対称性の二次元静電場を形成する。別の実施形態では、ＥＭＳ分析計は平行かつ同軸の複数の環状電極を備えて、円筒対称性の二次元静電場を有するドーナツ状の容積を形成する。好ましくは、ドーナツ状の容積の平均直径は単一振動あたりのイオン経路の１／３よりも大きく、分析計は半径方向のイオン偏向のための少なくとも１つの環状電極を有する。好ましくは、単一反射あたりの正確なイオン変位は３度未満である。ＥＭＳ分析計は以下の群の電極の一組を備えてもよい：（ｉ）少なくとも２つの静電式イオンミラー、（ｉｉ）少なくとも２つの静電セクター、および（ｉｉｉ）少なくとも１つのイオンミラーおよび少なくとも１つの静電セクター。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＥＭＳ分析計は非固定イオン経路を有する開放Ｅ−Ｔｒａｐでもよく、このとき分析計のイオン振動数Ｍの幅ΔＭは２まで小さくてもよく、かつ１００まででもよい。好ましくは、振動数Ｍは３から変化し１００を超えてもよい。好ましくは、開始パルスの列の中のパルス数Ｓを振動数ΔＭの広がりによって調整してもよく、そうするとΔＭ×Sの積である符号化された生スペクトルの中のピークの総数が３から１００まで変化してもよい。好ましくは、Ｅ−Ｔｒａｐ分析計の静電場を調整して、イオンパケットをイオン周期ごとに検出器面Ｘ＝ＸＤで時間合焦させる。実施形態の別の群では、ＥＭＳ分析計は固定イオン経路を有する多重経路飛行時間型質量分析計でもよい。多重経路ＴＯＦ分析計はＺ方向のイオン発散を制限するための以下の群の１つの手段を有してもよい：（ｉ）一組の周期レンズ、（ｉｉ）Ｚ方向に変調された静電ミラーまたは静電セクター、および（ｉｉｉ）少なくとも２つのスリット。
【００１７】
一実施形態では、パルスイオン源は本質的に以下の群のパルス源の１つを備えてもよい：（ｉ）ＭＡＬＤＩ源、（ｉｉ）ＤＥ  ＭＡＬＤＩ源、（ｉｉｉ）パルス抽出を有する分裂セル、（ｉｖ）パルス抽出を有する電子衝突、および（ｉｖ）SＩＭＳ源。別の実施形態では、連続イオン源を用いるために、パルス源は以下の群の直交パルス加速器（ＯＡ）の１つを備えてもよい：（ｉ）直交パルス加速器、（ｉｉ）無格子直交パルス加速器、（ｉｉｉ）パルス化直交抽出を有する高周波イオンガイド、（ｉｖ）パルス化直交抽出を有する静電式イオンガイド、および（ｖ）上流に高周波イオンガイドを重ねた上記加速器のいずれか。好ましくは、上流の気体ＲＦイオンガイドからのイオン抽出を、パルス列を始動させる主発生器によって同期化してもよく、同時にパルス列の継続時間がＯＡ内へのイオンの到着時間の広がりに相当するよう選択される。ＯＡは、Ｅ−ＴｒａｐＥＭＳ分析計内の単一イオン周期あたりのイオンパケット変位Ｚよりも長くてもよい。ＯＡは分析計のＸ−Ｚ対称軸からずれてもよく、そのときイオンパケットはパルス偏向器によってＸ−Ｚ対称軸上に戻される。ＯＡをＺ軸に対し相対的に傾けてもよく、イオンがＥＭＳ分析計内で少なくとも１回反射または旋回した後に、追加の偏向器がイオンパケットを同じ角度に誘導する。
【００１８】
前記データ取得装置は、搭載型スペクトル加算またはデータ記録方式内のバスを介したデータ転送によりＡＤＣまたはＴＤＣ（時間測定回路）を備えてもよく、このとき閾値を超えるデジタル化信号はメモリーバッファおよびインターフェースバスを通過し、同時に信号分析および加算がＰＣ内で実行される。スペクトル復号器は複数の演算素子を搭載したＰＣ（multi-core PC）を備えてもよい。代わりに、スペクトル復号器を、複数の演算素子によりスペクトルを並行して復号化する高速プログラマブルゲートアレイ（programmable gate array）のデータ取得基板によって実行してもよい。
【００１９】
本発明は種々の直列型質量分析計に適用できる。好ましくは、装置は上流にクロマトグラフをさらに備えて、ＥＭＳに先立ち試料分離を行ってもよい。装置は以下のようなイオン分離手段を先にさらに備えてもよい：（ｉ）イオン移動度分析計、（ｉｉ）差動移動度分析計、および（ｉｉｉ）質量フィルタ、（ｉｖ）イオン捕捉器としての連続イオン放出を有する連続分離器、または飛行時間型質量分析計が後に続く捕捉器、および（ｉｖ）分裂セルが後に続く上記イオン分離手段のいずれか。事前の分離手段を有する装置は追加の符号化発生器をさらに備え、符号化された開始パルスの第２の列を提供して事前の分離手段を始動させてもよい。
【００２０】
本発明の第２の態様によれば、以下の工程を含む質量スペクトル分析法が提供される。
（ａ）パルス源を頻繁に脈動させる工程、
（ｂ）不均等な間隔の複数のパルス列により信号を符号化する工程、
（ｃ）イオンパケットを、パケットが直交するＸ方向に等時性振動するように、静電式分析計内でＺ方向に通過させる工程、
（ｄ）列の継続時間に対応する長いスペクトルを取得する工程、および
（ｅ）所定の不均等なパルス間隔に関する情報を用いてスペクトルを復号化する工程。
【００２１】
本方法は以下の群の１つの工程をさらに備えてもよい：（ｉ）列の間の重なっているピークを廃棄する工程、および（ｉｉ）関連する列の中の重なっていないピークから推定される情報に基づいて部分的に重なっているピークを分離し、そのように分離されたピークを関連する列に割り当てる工程。好ましくは、パルス列内で任意の異なる数の開始パルスｉ、ｊに対し、開始時間Ｔｉ、Ｔｊは以下の群の１つの条件を満たす：（ｉ）｜（Ｔｉ＋１−Ｔｉ）−（Ｔｊ＋１−Ｔｊ）｜＞ΔＴ、（ｉｉ）Ｔｊ＝ｉ×（Ｔ１＋Ｔ２×（ｊ−１））、ただしＴ１＞＞Ｔ２、（ｉｉｉ）Ｔ１は１０〜１００ｕｓかつＴ２は５〜１００ｎｓ。代わりに、数字ｉが添えられたパルスＴｉの時間をＴｉ＝ｉ×Ｔ１＋Ｔ２×ｊ×（ｊ−１）と定義し、整数の指数ｊを変化させて間隔の変動経過を滑らかにする。パルス列内の開始パルスＳの数は３まで小さくてもよく、最大１，０００でもよい。
【００２２】
いくつかの方法（開放Ｅ−Ｔｒａｐ質量分光分析）では、分析計によるイオン経路が２から少なくとも１００まで変化する幅ΔＭ内の整数回の振動Ｍに等しくなるように、イオンパケットをＸ軸に対してある角度で静電場に入射してもよい。反射の回数Ｍは３でもよく、または１，０００まででもよい。開始パルスの列の中のパルス数Ｓを反射の回数ΔＭ内の広がりに応じて調整してもよく、そうすると符号化された生スペクトルの中のピークの総数Ｎ＝ΔＭ×Ｓは３でもまたは１００まででもよい。静電場内のイオン飛行時間は０．１ｍｓまで短くてもよく、または１０ｍｓまででもよい。静電場内のイオン飛行経路は３ｍまで短くてもよく、または１００ｍまででもよい。好ましくは、パルス源および分析計の静電場を調整してイオンパケットをイオンサイクルごとに検出器面Ｘ＝ＸＤで時間合焦させてもよい。
【００２３】
別のいくつかの方法（Ｍ−ＴＯＦ質量分光分析）では、ＥＭＳ分析計内のイオン経路を、イオンパルス源およびＥＭＳ分析計のパラメータを調整することによって固定してもよい。本方法は以下の群の工程の少なくとも１つを含む：（ｉ）イオン源の放射力を２０ｍｍ２ｅＶ未満に調整する工程、（ｉｉ）３ｋＶを超える電位までイオンを加速して２０ｍｍ×ｍｒａｄ未満の角度的−空間的発散を提供する工程、（ｉｉｉ）少なくとも１つのレンズによってパケットの発散を１ｍｒａｄ未満に調整する工程、および（ｉｖ）ＥＭＳ分析計内の少なくとも２つのスリットまたは一組の周期レンズによって角度的発散を制限する。
【００２４】
本方法は静電式分析計の種々の静電場に適用できる。好ましくは、静電場は以下の群の静電場の少なくとも１つを含んでもよい：（ｉ）Ｘ方向にイオンを反射しＹ方向にイオンを空間的合焦させるイオンミラーの静電場、（ｉｉ）イオンの軌跡を環状にする円筒型偏向静電場、（ｉｉｉ）無静電場空間、および（ｉｖ）楕円イオン捕捉用の放射対称性の静電場。静電式分析計の静電場は平面対称性の二次元でもよく、またはＺ方向に直線的に延在してもよい。代わりに、静電式分析計の静電場は円筒対称性の二次元でもよく、円形Ｚ軸に沿って環状に延在してもよい。
【００２５】
好ましくは、分析計の静電場は電位が異なる少なくとも４つの電極によって形成され、静電場は、テイラー展開の第ｎ次までのイオンパケットの空間的、角度的、およびエネルギ的拡散における小さなずれに対し相対的に中心イオン軌跡に沿った飛行時間型合焦を提供するように、加速レンズの少なくとも１つの空間的合焦静電場を備え、かつ収差補償の次数は以下の群の１つでもよい：（ｉ）少なくとも１次、（ｉｉ）全ての広がりに対し相対的にかつ公差項を含む少なくとも２次、（ｉｉｉ）イオンパケットのエネルギ的広がりに対し相対的に少なくとも３次。
【００２６】
本方法は（ｉ）ＭＡＬＤＩ、（ｉｉ）ＤＥ  ＭＡＬＤＩ、（ｉｉｉ）ＳＩＭＳ、（ｉｖ）ＬＤ、および（ｖ）パルス抽出を伴うＥＩイオン化のような種々のパルスイオン化法に適用できる。代わりに、イオンパケット形成の工程は、以下の群の直交パルス加速の方法の１つが後に続く連続的なまたは疑似連続的なイオンビーム形成を含んでもよい：（ｉ）無静電領域へイオンを入射し、その後直交パルス加速、（ｉｉ）ＲＦイオンガイド経由でイオンを伝播し、その後パルス直交抽出、（ｉｉｉ）ＲＦイオンガイド内でイオンを捕捉し、その後直交イオン抽出、および（ｉｖ）パルス直交抽出を備える静電式イオンガイド経由のイオンビーム伝播。直交イオン加速の工程の前に、イオン蓄積および主発生器と同期したＲＦイオンガイドからのイオン束のパルス抽出の工程を行ってもよい。好ましくは、符号化されたパルスの列の継続時間は直交加速器領域へのイオン到着時間の広がりに相当する。直交加速器領域は、負荷サイクルの改善のため、Ｅ−Ｔｒａｐ分析計内の単一のイオンサイクルあたりのイオンパケットの変位Ｚ１より長くてもよい。好ましくは、直交加速器領域は中心イオン軌跡平面（すなわち表面）からずれてもよく、このときイオンパケットはパルス偏向によって表面に戻される。
【００２７】
本方法は直列型質量分析法に特に適する。スペクトルの復号化はスペクトルがまばらな場合はさらに正確である。さらに高速パルス発生によってＥＭＳの前のイオン量の瞬時追跡が可能になる。好ましくは、本方法は、イオン化工程の前に試料のクロマトグラフ分離の工程をさらに備えてもよい。好ましくは、本方法はパルスパケット形成の工程の前に以下の群のイオン分離の工程の１つをさらに含んでもよい：（ｉ）イオン移動度分離工程、（ｉｉ）差動移動度分離工程、（ｉｉｉ）親イオン質量フィルタ工程、（ｉｖ）イオン捕捉後に質量依存型の連続放出工程、（ｖ）飛行時間型質量分離を有するイオン捕捉工程、および（ｖｉ）後にイオン分裂の工程がある上記分離法の工程のいずれか。事前のイオン分離の工程は、事前のイオン分離の工程を同期化するために、開始パルスの第２の列による追加の符号化工程をさらに備えてもよい。この第２の列のパルス間隔は不均等であり、第２の列の継続時間は事前のイオン分離の継続時間に相当し、ここに主パルス期間が第２の列とデータ取得とを同期させている。好ましくは、本方法は、イオン蓄積の工程と、重ねられたＲＦイオンガイドまたは分裂セルの片方からパルスを抽出する工程とをさらに備えてもよい。好ましくは、パルス抽出は開始パルス列の始まりと同期がとられ、列の継続時間はイオンパケット継続時間に従って調整される。
【００２８】
本発明の第３の態様によれば、符号化された高速パルス発生で多重経路静電式質量分析におけるスペクトルを復号化するためのアルゴリズムが提供され、本アルゴリズムは以下の工程を含む。
（ａ）符号化されたスペクトル内のピークを選択する工程、
（ｂ）パルス配列に従ってまたは多重項形成によって複数のピークを時間的に相隔たる複数の群に集める工程、
（ｃ）複数の群を群の特性および符号化されたスペクトルの特性を基に検証する工程、
（ｄ）各群内の個々のピークをピーク特性の相関関係を基に検証する工程、
（ｅ）群の間でピークの重なりを見つけ、重なりを廃棄する工程、および
（ｆ）重ならないピークを用いてスペクトルを再生する工程。
【００２９】
好ましくは、ピークを複数の範囲のピーク強度に分類してもよく、ここで特定された高強度のピークは低強度範囲のスペクトルの分析時に取り除かれる。群を検証する工程は、符号化された信号のダイナミックレンジおよび各強度範囲内のスペクトル密度の程度を基にしたアルゴリズムパラメータの自動選択を備えてもよい。群を検証する工程は以下の検証基準の群の演算を含んでもよい：（ｉ）群の確認用の群内のピークの最小数、（ｉｉ）ピーク強度内の許容広がり、および（ｉｉｉ）群内のピーク間の許容時間偏差および許容幅偏差。群内のピークを検証する工程は、ピーク強度、ピーク幅、および重心ならびに群内相関の偏差に一貫性があるかどうかを調べる群内分布の分析を備えてもよい。好ましくは、本アルゴリズムは以下の群の追加工程の少なくとも１つをさらに備える：（ｉ）スペクトルの復号化に先立ち直列型質量分析スペクトルの中の背景雑音減算工程、および（ｉｉ）スペクトルの復号化に先立ちクロマト質量分光分析データの解析工程。分離スペクトルのいずれかを複数の演算素子で並行して復号化するか何らかの復号化工程によって、スペクトル処理の速度を向上してもよい。
【００３０】
本発明の第４の態様によれば、符号化された高速パルス発生で多重反射質量分析における低強度スペクトルを復号化するためのアルゴリズムが提供され、本復号化アルゴリズムは以下の工程を含む。
（ａ）符号化されたスペクトルの全ての範囲に対し、開始パルス間隔に従って相隔たる信号を加算する工程、
（ｂ）所定の閾値未満の非ゼロ（０）の信号をいくつか有する合計を除去する工程、
（ｃ）加算されたスペクトル内のピークを検出して正しいピークの仮説を立する工程、
（ｄ）符号化されたスペクトルから各仮説に対応する信号の群を集める工程、
（ｅ）符号化されたスペクトルの全体特性を基に群を検証する工程、
（ｆ）群の間でピークの重なりを見つけ、重なりを廃棄する工程、
（ｇ）重ならない信号を用いて正しいスペクトルを再構築する工程、および
（ｈ）多重項内のピーク分布が解るスペクトルをさらに再構築するする工程。
【００３１】
好ましくは、本アルゴリズムの適用に関する決定は、解析された符号化されたスペクトルが、符号化の開始ごとにおよびピークごとに０．１〜１００イオンの範囲の信号を持つことを確認することによって自動的に行われる。群を検証する工程は、以下の群の工程の１つを含んでもよい：（ｉ）群内のピークの最小数の自動計算工程、許容閾値は符号化されたスペクトルの統計値および信号の強度分布に基づいて自動的に決定される、および（ｉｉ）加算され範囲化された群の中の信号の繰り返し周波数の解析工程および観察された信号強度および時間的広がりの統計的確率を計算する工程。範囲の加算による範囲によって、次のパルス列内へ広がる信号を考慮してもよい（スペクトル追い越し）。複数の範囲をピーク幅にほぼ相当するさらに大きな幅の範囲にまとめることによって、加算工程を加速してもよい。
【００３２】
本発明の種々の態様を単に説明目的の配置と共に、添付図面を参照して例示的に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】直交加速器内に周期的な後方パルスを備える従前の多重反射Ｍ−ＴＯＦのブロック図および同期図である。
【図２】本発明の静電式質量分析計（ＥＭＳ）のブロック図および同期図である。
【図３】タイミングチャートおよびパルス列を符号化する例を示す図である。
【図４】本発明の静電式分析計の好ましい実施形態を表す図である。
【図５】本発明の好ましい方法の主な工程を備える図である。
【図６】本発明の好ましい復号化アルゴリズムの図である。
【図７】イオン移動度分析計（ＩＭＳ）が直列接続されたＥＭＳの概略およびＩＭＳ符号化のタイミングチャートを示す図である。
【図８】イオン移動度分析計（ＩＭＳ）が直列接続されたＥＭＳの概略および相関ｍ／ｚ移動度イオン選別のタイミングチャートを示す図である。
【図９】アルゴリズムの試験を説明し、強い信号の場合のスペクトルの符号化および復号化の異なる段階に対応するスペクトルを表す図である。
【図１０】ダイナミックレンジの５．５桁内の質量スペクトル再生の結果を表す図である。
【図１１】アルゴリズムの試験を説明し、弱いＭＳ−ＭＳ信号の場合のスペクトルの符号化および復号化の異なる段階に対応するスペクトルを表す図である。
【図１２】アルゴリズムの試験を説明し、質量スペクトル再生の結果を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
従来技術。図１を参照すると、飛行経路が延長された従前のＭＲ−ＴＯＦ質量分析計１１は、イオンミラー１２Ｍを有するＭＲ−ＴＯＦ分析計１２、直交加速器ＯＡ１３、前置増幅器１６を有するＴＯＦ検出器１５、および加速器１３とアナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）１７の両方を始動させる周期的パルスの主発生器１４を備え、必要に応じて基板に取り付けられたスペクトル加算を備える。
【００３５】
動作中は、連続イオンビーム（白矢印で示す）が直交加速器１３にＺ軸に沿って入る。イオンビームの断片が周期的にパルス化され、Ｘ方向に沿って加速され、そのように形成されたイオンパケットがＭ−ＴＯＦ分析計１２に入る。イオンパケットは、ＭＲ−ＴＯＦ内で複数回反射した後、一般にはＭＣＰまたはＳＥＭである検出器１５に衝突する。検出器信号が高速増幅器１６によって増幅され、ＡＤＣ１７によって記録される。信号は複数回の主開始ごとに加算される。通常、ＡＤＣは周知の「アナログ集計」モードで作動し、ここに単一のイオンの振幅は少なくとも複数のＡＤＣビット（一般に５〜８ビット）に設定され、ＡＤＣ雑音および物理的雑音は１〜２ビット閾値によって除去される。信号強度が小さい場合、信号はＴＤＣによって取得される。ＯＡパルスが０．５〜１ｍｓごとに周期的に印加される（１８）。パルス周期は一番重いｍ／ｚ成分の飛行時間よりもいくらか長くなるように選ばれて、全てのイオンが開始と開始の間に分析計を通過できるようにする（１９）。反復する信号が複数の開始パルスごとに加算される（２０）。ＯＡが希にパルスを発生することによって、経路が長いＭ−ＴＯＦの負荷サイクルが１％未満に制限される。
【００３６】
一番重い質量成分の飛行時間よりも短い開始周期を用いれば、ＴＯＦ  ＭＳの感度とダイナミックレンジが改善する可能性がある。しかし、従前の技術は符号化−復号化の十分な方法を提案しない。米国特許第６，８６１，６４５号および国際公開ＷＯ２００８／０８７３８９号では、多数のパルスが周期的に印加され、多数のピークの重なりを引き起こす短いスペクトルが記録され、参照によって本明細書に組み入れる。これらの方法は共に低密度スペクトルおよび強いピークのみに機能する場合がある。米国特許第６，９００，４３１号では、アダマール変換（ＨＴ）が開始と開始の間の信号のばらつきによって、その結果である再生スペクトルに疑似ピークを誘発し、参照によって本明細書に組み入れる。同時継続の国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５６１３６では、開放Ｅ−Ｔｒａｐ内の高速パルス発生はパルス間に一定の時間間隔を用いており、これが復号化に影響を与え、参照によって本明細書に組み入れる。
【００３７】
好ましい方法。静電式質量分析計（開放Ｅ−ＴｒａｐおよびＭ−ＴＯＦ）の感度、速度、ダイナミックレンジ、および空間電荷処理能力を上げるために、本発明の好ましい方法は以下の工程を含む：（ａ）パルス源が頻繁にパルスを発生する工程、（ｂ）不均等な間隔を有するパルス列を備える信号を符号化する工程、（ｃ）イオンパケットを静電式分析計にＺ方向に通過させて、パケットが直交Ｘ方向に等時的に振動するようにする工程、（ｄ）列の継続時間に対応する長いスペクトルを取得する工程、および（ｅ）所定の不均等なパルス間隔に関する情報を用いて後続スペクトルを復号化する工程。
【００３８】
好ましい実施形態。図２を参照すると、本発明の質量分析計２１の好ましい実施形態は以下を備える：静電式質量分析計２２（ここでは平面開放Ｍ−ＴＯＦまたはＥ−Ｔｒａｐ分析計として示す）、直交加速器２３、主パルス発生器２４、前置増幅器２６を有する高速応答検出器２５、スペクトル加算を有するＡＤＣ２７、スペクトル復号器２９、および開始パルスの間隔が不均等な列開始パルスの発生器２８。主発生器２４はＡＤＣ取得および列発生器２８の両方を始動させる一方、復号器２９は列内の開始パルスの時間間隔に関する情報を考慮する。列発生器２８はＯＡ２３を始動させる。
【００３９】
図３を参照すると、発生器２４の非常に高速のパルスで始まる実験的時間で描かれた一組のタイミングチャート３２〜３４、および発生器２４の各パルスで始まるＤＡＳ時間で描かれたタイミングチャート３５、３６によってＥＭＳ２１の動作が説明されている。チャート３４〜３６では、ｍ／ｚの３つのモデル種およびＭ−ＴＯＦ静電式分析計の場合（ΔＭ=１）のみが考慮されている。チャート３２は周期Ｔ（３７）を有する主発生器のトリガを示す。チャート３３は時間０、ｔ１、ｔ２、・・・ｔＮ＝Ｔに開始する列発生器の時間を示す。番号ｊのパルスの時間は、列パルスの時間間隔が等しくないように選ばれる。そのような時間の例はｔｉ＝ｉ×Ｔ１＋Ｔ２×ｉ×（ｉ−１）である。チャート３４は検出器２５のイオン信号を示す。チャート３５は主発生器２４のパルス間の周期ごとに加算されたＡＤＣ信号を示す。チャート３６は復号化されたスペクトルを示し、Ｓ＝１のときのＴＯＦのスペクトルのように見えるが、ＯＡの負荷サイクルがかなり大きいときに得られる。
【００４０】
不均等な開始配列によってｍ／ｚ成分のいかなる特定の対に対しても系統的なピークの重なりが取り除かれることが原則的に重要なことである。偶発的に重なりが発生する場合もあるが、他の開始パルスに再発することは無いことになる。これらの偶発的な重なりは系統的ピーク列とは区別しやすく、スペクトルの復号化段階において考慮または廃棄が必要になる。非周期性によって開始パルスと対応するピーク間の明確な割り付けが可能になることから、非周期的パルス配列によってピークの列の間で起こり得る混乱が除去されることも原則的に重要なことである。符号化および復号化の問題は本発明の中心的事項である。
【００４１】
開始パルスの各対の時間間隔を唯一なものとするのに、非周期性は僅かで十分である。単一のｍ／ｚ成分あたりの信号ピークの数はほぼＮ＝Ｓ×ΔＭであり、ここにＳは列の中の開始パルスの数、ΔＭは開放Ｅ−Ｔｒａｐにおける多重項内のピークの数である。符号化されたスペクトルは普通のＴＯＦスペクトルに比べて密度がＮ倍大きいため、復号化は下記の符号化−復号化アルゴリズムの詳細によって決まる。
【００４２】
本発明の重要な特徴は高速パルスの時間間隔に反復性が無いことである。すなわち、どの対の開始パルスの間隔も固有であり、少なくとも１つのピーク幅だけ異なる。いかなるｉ、ｊ、ｋ、ｌに対しても||ｔｉ−ｔj|−|ｔｋ−ｔｌ||＞ΔＴ×Ｃであり、ここにΔＴはピーク幅、Ｃは係数、Ｃ＞１である。間隔が固有の配列の一例はＴj＝j×Ｔ１＋Ｔ２×j×（j-１）であり、ここに時間Ｔ１は約Ｔ／Ｎ、Ｔ２＜＜Ｔ１かつＴ２＞ΔＴ×Ｃ、Ｃ＞１である。
【００４３】
飛行時間が１ｍｓのＥ−ＴｒａｐおよびＭ−ＴＯＦおよびピークが３〜５ｎｓと狭い場合、Ｔ１の好ましい値は１〜１００ｕｓであり、Ｔ２の好ましい値は５〜１００ｎｓである。Ｔ１およびＴ２の値はスペクトル密度に基づく列内のパルスＮの妥当な最大数に基づいて最適化してもよい。別の例はＴi＝i×Ｔ１＋Ｔ２×j×（j−１）であり、ここに指数ｊを０からＮまで変化させて間隔変化の推移を滑らかにする。パルス間隔が不均等である複数の他の配列を用い、さらに正しい仮説に対し鋭い共鳴がある復号化を行ってもよい。
【００４４】
ＥＭＳの静電場構造。静電式質量分析計は、イオンが分析計内のＺ方向に通過できかつ直交面内で等時性振動ができさえすれば、種々の静電場構造を用いてもよい。例えば、（ｉ）イオンをＸ方向に再発生する２つの静電式イオンミラーで構築された分析計、（ｉｉ）軌跡を環状にＸＹ面内に閉じ込める少なくとも２つの静電式偏向セクターで構築された多重周回分析計、および（ｉｉｉ）イオンの軌跡をＸＹ面の終端で反射させて湾曲させる少なくとも１つの静電セクターと少なくとも１つのイオンミラーで構築された複合型分析計がある。必要に応じてＺ軸は全体に曲げられ、湾曲面は全体にイオンの中心軌跡の面に対し任意の角度を成す。静電式分析計内のイオンの軌跡は任意の湾曲した複雑な形状でもよく、以下の群の文字形状の１つを有する螺旋状の突起を備える任意の螺旋形状でもよい：（ｉ）Ｏ、（ｉｉ）Ｃ、（ｉｉｉ）Ｓ、（ｉｖ）Ｘ、（ｖ）Ｖ、（ｖｉ）Ｗ、（ｖｉｉ）ＵＵ、（ｖｉｉｉ）ＶＶ、（ｉｘ）Ω、（ｘ）γ、および（ｘｉ）８の字型の軌跡形状。
【００４５】
分析計の型。開放Ｅ−ＴｒａｐおよびＭ−ＴＯＦの両方に同じ型の静電場構造を用いてもよく、その構造はイオン源およびイオンの軌跡の配列によって決まる。いくつかの実施形態では、静電式分析計は開放静電捕捉器であり、この開放静電捕捉器はイオンパケットを分析計内にＸ軸に対してある角度で入射させることによって配置され、そのためパルスイオン源と検出器の間のイオン経路は距離ΔＭ内で整数回の振動Ｍに等しく、振動数の広がりΔＭは以下の群の１つである：（ｉ）１、（ｉｉ）２〜３、（ｉｉｉ）３〜１０、（ｉｖ）１０〜３０、および（ｖ）３０〜１００。好ましくは、振動数Ｍは以下の群の１つである：（ｉ）１、（ｉｉ）３未満、（ｉｉｉ）１０未満、（ｉｖ）３０未満、（ｖ）１００未満、および（ｖｉ）１００を超える。好ましくは、開始パルスの列のパルス数Ｓは振動数ΔＭ内の広がりによって調整されるため、積ΔＭ×Ｓである符号化された生スペクトル内のピークの総数は以下の群の１つである：（ｉ）３〜１０、（ｉｉ）１０〜３０、および（ｉｉｉ）３０〜１００。好ましくは、Ｅ−Ｔｒａｐ分析計の静電場は、イオンパケットがイオンサイクルごとに検出器面Ｘ＝ＸＤにおいて時間的に合焦するように調整される。
【００４６】
別の複数の実施形態では、静電式分析計は以下の群の多重経路飛行時間型（Ｍ−ＴＯＦ）質量分析計の１つを備える：（ｉ）飛行経路が不規則なＭＲ−ＴＯＦ分析計、（ｉｉ）飛行経路が螺旋状のＭＴ−ＴＯＦ分析計、および（ｉｉｉ）楕円型ＴＯＦ分析計。好ましくは、Ｍ−ＴＯＦは、以下の群のＺ方向の空間的合焦の手段の１つを備える：（ｉ）無静電領域内の一組の周期レンズ、（ｉｉ）空間的に変調されたイオンミラー、および（ｉｉｉ）イオンミラー静電場を空間的に変調する少なくとも１つの補助電極。代わりに、Ｚ方向の角度的発散を、一組の周期レンズまたは一組の周期スリットの片方によって制限する（２スリット超）。
【００４７】
同時継続出願特許「Electrostatic trap（静電捕捉器）」は、二次元静電場のどちらかを有する複数の分析計を説明しており、その二次元静電場は、Ｅ−Ｔｒａｐ電極が並行かつＺ方向に直線的に延在する平面対称性の二次元静電場、またはＥ−Ｔｒａｐ電極が円形でありドーナツ状の静電場容積が円形のＺ軸に沿って延びる円筒対称性の二次元静電場のどちらかである。
【００４８】
図４を参照すると、最も好ましいＥＭＳはドーナツ状の静電式分析計４１であって、無静電場空間４３によって隔てられた２つの平行かつ同軸のイオンミラー４２を備える。分析計は開放Ｅ−ＴｒａｐおよびＭ−ＴＯＦの２つの方式に用いることができ、イオンパケットのＺ寸法、イオンのＸ軸に対する傾き角度、およびイオンの角度的広がりΔαによって決まる。Ｍ−ＴＯＦの場合、分析計はイオンパケットのＺ方向の広がりを制限する一組の周期レンズまたは周期スリット（共に４４で示す）のどちらかを備える。ミラー４２のそれぞれは電極４２Ａ、４２Ｂの同軸の組を２つ備える。好ましくは、電極の組４２Ａ、４２Ｂのそれぞれは、ミラーの入り口に加速レンズ４５を形成する電位が異なる少なくとも３つの環状電極を備えるため、エネルギ的広がりに対しては相対的に少なくとも３次までの公差項を、かつイオンパケットの空間的、角度的、およびエネルギ的拡散における小さい変位に対しては相対的に少なくとも２次までの公差項を含んで、飛行時間型合焦が可能になる。さらに好ましくは、電極の組４２Ａまたは４２Ｂの少なくとも１つは、イオンを半径方向に偏向する追加の環状電極４６を備える。従前の平面分析計に比べると、ドーナツ状分析計４１は小型の分析計筐体において円形のＺ方向に延びる。ドーナツ形状に関連する追加の収差を防ぐため、ドーナツ状静電場容積の半径ＲＣはキャップ間距離Ｌの１／６よりも大きくし、かつＸ軸に対するイオンの傾きを３度未満にして、分解能の収差限度が１００，０００を超えるようにしなければならない。参照番号４７は直交加速器ＯＡ４８と結合されたドーナツ状分析計のイオンの光学的シミュレーションを説明する。ＯＡのための空間を提供するため、ＯＡはＺ軸に対して角度γだけ傾けられ、イオンが１回反射した後、追加の誘導板４９がビームを角度γ方向に誘導する。
【００４９】
パルス源。本発明は、本質的にパルス化する種々のイオン源、例えばＭＡＬＤＩ、ＤＥ  ＭＡＬＤＩ、ＳＩＭＳ、ＬＤ、またはパルス抽出を備えるＥＩなどに適用できる。具体的な一実施形態では、ＤＥ  ＭＡＬＤＩ源は、反復速度が１〜１０ｋＨｚのＮｄ：ＹＡＧレーザーを用いて試料の分析を加速する。この実施形態は、本分析の分解能を改善するための飛行経路の約４０〜５０ｍへの延長および１００ｋＤａイオンの飛行時間の１０ｍｓへの延長を妨げない。同様にＳＩＭＳパルス源の場合、初期のイオン化パルスを約１００ｋＨｚの速度で印加でき（１０ｕｓ周期）、その間分析計内を飛行するには約１ｍｓかかる。さらに高速のパルス発生を表面または内部の分析用途に用いることもできる。ＥＩ蓄積源の場合、抽出パルスを高速で発生させて電子ビーム飽和を低減することによって、分析のダイナミックレンジが改善される。符号化−復号化の優れた方法によって長い飛行時間を用いることが可能になり、そのようにしてパルス発生周波数すなわち速度および感度を制限せずに分解能が改善される。
【００５０】
パルス変換器。直交パルス加速器またはイオン蓄積とパルス放出を備える高周波捕捉器などのパルス変換器を用いる場合、種々の連続的または疑似連続的パルス源を用いてもよい。複数の直交加速器（ＯＡ）が以下のような変換器を結合する：片方の窓を格子で覆った一対のパルス電極、スリットを備える複数の板を用いる無格子のＯＡ、パルス化直交抽出を備えるＲＦイオンガイド、およびパルス化直交抽出を備える静電式イオンガイド。ＯＡの負荷サイクルを改善するため、開放Ｅ−Ｔｒａｐによって、Ｅ−Ｔｒａｐ内のイオンサイクルごとのイオンパケット変位Ｚ１よりも長く延長されたＯＡを用いることが可能になる。
【００５１】
蓄積イオンガイド。好ましくはいかなるパルス変換器も、ＲＦイオン多極、ＲＦイオンチャンネル、およびイオン多極またはイオンチャンネルのＲＦ配列などの前置の気体ＲＦイオンガイド（ＲＦＧ）をさらに備える。好ましくは、気体ＲＦイオンガイドはイオン蓄積およびイオン束のパルス抽出のための手段を備え、抽出はＯＡパルスと同期される。さらに好ましくは、開始パルス列の継続時間はＯＡ内へのイオン到着時間の広がりに相当するように選ばれる。さらに好ましくは、スペクトルの「追い越し」を避けるため、主発生器の周期はスペクトル内の一番重いｍ／ｚの飛行時間よりも長い。この配置によってＯＡ全体の負荷サイクルが改善される。検出器の飽和を低減するために、ＲＦＧ蓄積モードにＲＦＧ通過モードが交互に配置される。
【００５２】
イオンパケットの誘導。ＥＭＳ分析計内のイオンの軌跡の小さな傾き角度α（１〜３度）を集計し特殊な測定を行って、（ａ）イオンを最初に傾けることなく傾き角度を調整し、（ｂ）イオンパケットを戻してイオン源または変換器の空間的干渉を回避しなければならない。一方法では、イオン源または変換器は分析計のＸ−Ｚ対称軸からずれており、イオンパケットは少なくとも１つのパルス偏向器によってＸ−Ｚ対称軸上に戻される。別の方法では、平行放射源（ＭＡＬＤＩ、ＳＩＭＳ、半径方向放射を備えるイオン捕捉器など）は角度α／２に傾けられ、その結果イオンパケットは角度α／２で前方に誘導されてＸ軸に対する傾き角度αを調整する。
【００５３】
図４に戻って、別の方法がＯＡパルス変換器４８に合わせられており、到達する連続イオンビームに対し相対的に９０−βの傾き角度でイオンを放射する。角度βは連続イオンビームＵＺ内の加速電圧およびパルス加速ＵＸで定義され、β＝（Ｕｚ／Ｕｘ）／２である。この方法では、ＯＡ４８は（Ｚ軸に対し）角度γで逆に傾けられており、その結果分析計内でイオンが少なくとも１回反射した後、イオンパケットが角度γで逆に誘導され、ここに角度γ＝（β−α）／２である。この傾きおよび誘導が最初の回転を互いに補償する。ＯＡの大きなイオン変位はＯＡにさらに余裕を与える。
【００５４】
イオンパケットの発散。角度的発散が大きなイオン源の場合、開放Ｅ−Ｔｒａｐ分析計を用いることが好ましい。しかし、我々による複数の現実的なパルス源および変換器による分析は、イオンパケットが１ｍｒａｄ未満の低発散で形成されてもよく、これによってＭ−ＴＯＦ分析計の使用が可能になることを示す。イオン源が複数の場合、２つの横断方向の推定される放射力はΦ＜１ｍｍ２ｅＶであり、
・半径方向速度が２００ｍ／ｓ未満時の１００ｋＤａ未満のＭ／ｚに対し、ＤＥ ＭＡＬＤＩ源のΦは１ｍｍ２ｅＶ未満、
・ＲＦガイドを通過したＯＡ変換器の場合、Φは熱イオンエネルギで０．１ｍｍ２ｅＶ未満、
・パルスＲＦ捕捉器の場合、熱イオンエネルギで２ｋＤａ未満のＭ／ｚに対しΦは０．０１ｍｍ２ｅＶ未満である。
【００５５】
最初に形成されるイオンパケットの横寸法は０．１ｍｍ未満と小さいため、驚くほど小さな放射力が現れる。放射対称性イオン源の場合、イオンパケットを１０ｋｅＶのエネルギまで加速することによって、１ｍｍ２ｅＶの最大放射力がＤ＜２０ｍｍ×ｍｒａｄよりも小さい角度的−空間的発散に変換される。そのような発散を、レンズ装置によってイオンミラーが許すＺＹ面内で２ｍｍ×１０ｍｒａｄ発散より小さくなるまで、かつＸＺ面内で２０mm×１ｍａｒｄより小さくなるまで適切に形成し直すことができ、ＭＲ−ＴＯＦ静電式分析計内を伝達してもよく、イオンの損失が無くかつＺ方向に再度合焦させる必要がない。
【００５６】
最適なパルス列。スペクトルの効率的な復号化のために複数の開始スペクトルの全体密度を２０〜３０％未満に保ちつつ、列内のパルスの数Ｓを最適化してパルス変換器の負荷サイクル（ＤＣ）を再生してもよい。一例として、開始ごとのＤＣが１％であるＭ−ＴＯＦの場合、開始の数をＳ＝５０にして、ＯＡ内の活用されていない空間によって制限される最大可能なＤＣ約５０％に到達させてもよい。ＯＡが５倍延長された開放Ｅ−Ｔｒａｐの場合、ＤＣは５％まで改善する一方、多重項の数はΔＭ＝５まで増える。その結果、開始の最適数はＳ＝１０である。高周波ガイド内にイオン蓄積を用いる場合、ＯＡ内のイオンパケットの継続時間に合わせて遅れずにパルス列を圧縮しなければならない。どのような場合も、感度利得＝ΔＭ×Ｓである。一方、スペクトル内のピークの数Ｎも同じ積Ｎ＝ΔＭ×Ｓに等しい。同様に、検出器のダイナミックレンジはＮに比例して改善される。すなわち、Ｍ−ＴＯＦの場合も開放Ｅ−Ｔｒａｐの場合も共に、ＤＣを最大化するようにピークの数Ｎを選びながらスペクトル密度を２０％未満に保って、スペクトルを効率的に復号化する。
【００５７】
ＬＣ−ＭＳの場合、主要ピークのスペクトル密度は１％未満であると予測される。しかし、小さなピークの再生は約３０〜７０％のスペクトル密度を有する化学的背景雑音によって制限される。化学的背景雑音は以下のような方法で低減してもよい：イオン分子の化学反応、すなわちイオン搬送インターフェース内での持続的かつ穏やかなイオン加熱による有機イオン群の除去、差動イオン移動度分離、中間の弱い分裂を伴う二重工程質量分離、単独に荷電されたイオンを検出器の閾値で抑制、単独に荷電されたイオンをＲＦＱイオンガイドの出口にある弱い障壁で抑制、等。
【００５８】
直列型。四重極フィルタ、直線イオン捕捉器、質量依存連続放射を備えるイオン捕捉器、または飛行時間型質量分離器を備えるイオン捕捉器等の場合、さらに以下の群の試料分離の工程を用いるときはスペクトル密度を下げてもよい：クロマトグラフまたは二重クロマトグラフ分離、イオン移動度分離または差動イオン移動度分離、またはイオンの質量分析分離。ＭＳ−ＭＳ目的の場合、イオン分離器の後にイオン分裂セルが続く。
【００５９】
図７を参照すると、直列型質量分析計７１は、イオン源７２、第１の符号化パルス発生器７８によって始動されるイオン捕捉器７３、例示的イオン分離器としてのイオン移動度分析計（ＩＭＳ）７４、第２の符号化パルス発生器７９によって始動されるＯＡ７５、ＥＭＳ分析計７６、およびスペクトル復号器７７を備える。作動中は、パルス列発生器７８、７９は共に同期し、例えば第１の発生器７８を、Ｔｊ＝ｊ×Ｔ１＋Ｔ２×ｊ×（ｊ−１）のような時間列を有する第２の発生器７９のｎ番目の開始ごとに始動して、両方の始動列内の時間間隔を確実に不均等にしてもよい。発生器７８からのＩＭＳ列が、イオン捕捉器７３からＩＭＳ７４へのイオン入射を始動する。列の継続時間を約１０ｍｓにしてＩＭＳ分離時間に一致させてもよく、パルス間隔を約１ｍｓにしてＩＭＳの空間電荷処理能力を改善してもよい。ＩＭＳ分離の後、継続時間が１００〜２００ｕｓのイオン束が形成される。イオンはＯＡ７５内へ取り込まれ、ＯＡ７５は、第２の発生器７９からのＯＡパルス列によって約１０ｕｓの不均等な時間間隔で始動される。ＥＭＳ検出器において信号がＩＭＳの全体周期に対して取得され、複数のＩＭＳ周期に対して加算される。結果として、各イオン成分が約１０個のＩＭＳピークと約１００個のＥＭＳピークによって表わされることになり、検出器のダイナミックレンジが従来のＩＭＳ−ＴＯＦＭＳ分析に比べて１００倍改善される。
【００６０】
図７に戻って、実施形態７１はＩＭＳ７４とＯＡ７５の間に分裂セル８０をさらに備えてもよい。分裂には、衝突誘起分離（ＣＩＤ）、表面誘起分離（ＳＩＤ）、光誘起分離（ＰＩＤ）、電子伝達分離（ＥＴＤ）、電子捕捉分離（ＥＣＤ）、および励起されたリュードベリ原子（Ridberg atom）またはオゾンによる分裂のような従来の分裂法を用いてもよい。タイミングチャートは同じで、ＯＡは符号化されたパルスを頻繁に発生しながら（約１００ｋＨｚ）作動して、セル８０の後のイオン流の素早い変化を追跡する。その結果、直列型７１は全質量に疑似ＭＳ−ＭＳを提供できる。そのような組み合わせでは、ＩＭＳは親イオンの大雑把だが高速の分離に用いられ（分解能は５０〜１００）、ＥＭＳは分裂スペクトルのさらに高速の取得に用いられる。必要に応じて、穏やかなイオン流の場合は第１の発生器の符号化を停止させてもよい。好ましくは、分裂セル（一般にＲＦ装置）はイオン蓄積およびパルス抽出のための手段を備え、ＯＡパルス列は抽出されたイオン束の継続時間に対して同期される。
【００６１】
図８を参照すると、直列型質量分析計の別の具体的な実施形態８１は、イオン源８２、主パルス発生器８８によって始動されるイオン捕捉器８３、ＩＭＳ８４、第２の符号化列発生器８９によって始動されるＯＡ８５、Ｍ−ＴＯＦ分析計８６、スペクトル復号器８７、およびＭ−ＴＯＦ分析計８６内の時間ゲート質量選別器９０を備え、時間ゲート選別器は遅延列８９Ｄによって始動される。作動中は、主パルス発生器８８はＩＭＳ分離時間に一致する約１０ｍｓの周期Ｔを有する。ＯＡ列発生器８９は間隔が不均等でかつ主発生器の総継続時間Ｔ＝ｔＮであるＮ個のパルスの列を形成する。遅延列８９ＤはＯＡ列発生器８８と同期するが、時間ｔｊに比例する番号ｊのパルスτｊ−ｔｊの変化しやすい遅延を有する。時間選択ゲート９０（例えばパルス化された双曲電線の組）はＭ−ＴＯＦ８６の１つのイオンサイクルの後に置かれ、イオンの（ｍ／ｚ）１／２に比例してイオンを飛行時間の特定の範囲を通過させることができる。その結果、選択されたイオンｍ／ｚ範囲はＩＭＳ分離時間ｔｊと相関性を持つことになり、特定範囲の成分すなわち本方法が化学的雑音を低減する特定の荷電状態を分離する。
【００６２】
復号化アルゴリズム。符号化されたスペクトルの密度は一番の関心事項である。ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳ分析の場合、我々は符号化されたスペクトルの密度を１〜１０％と予測し、ＩＭＳ−ＭＳおよびＭＳ−ＭＳの場合、予測密度は０．０１〜１％である。最適なピーク多重性Ｎはピーク多重性の起源に関わらず、スペクトル密度によって１０ｓ〜１００ｓの範囲にばらつく。これは多重項形成または頻繁に符号化されるパルスのためである。
【００６３】
図６を参照すると、符号化された高速パルス発生による静電式質量分析におけるスペクトルの復号化のアルゴリズムが提供されており、以下の工程を含む：（ａ）パルス列が不均等な高速スペクトルを符号化する工程、（ｂ）符号化されたスペクトル内のピークを抽出する工程、（ｂ）複数のピークを開始パルス配列に従ってまたは多重項形成によって時間的に相隔たる複数の群に集める工程、（ｃ）群内のピークの数および符号化されたスペクトルの総合特性を基に群を検証する工程、（ｄ）群内のピークの特性の相関関係を基に個々のピークを検証する工程、（ｅ）群の間のピークの重なりを見つけ、重なりを考慮または廃棄する工程、および（ｇ）重ならないピークを用いてスペクトルを再生して復号されたスペクトルを得る工程。
【００６４】
ピーク抽出の工程とは、符号化されたスペクトル内のピークを見つけ、その時間重心、ピーク幅、積分を求めることを意味する。ピークの情報を集めて表にし、生スペクトルではなく表にされたピーク特性によって後続の工程が作動する。ピークを集めて群にする次の工程は、開始パルスの既知のタイミングおよび予測され校正された多重項形成を用い、そのためアルゴリズムは適宜相隔たるピークを探す。いくつかのピークは低強度の群の中で失われる可能性があること、またはピークの限られた部分が群の間の重なりに影響を受ける可能性があるがことが予測される。そのため、収集のアルゴリズムによって、全てのピークに対し多重項内で開始番号およびピーク数の複数の仮説が試される。アルゴリズムを実際に実施する場合、工程を加速するために、データ基準および指標化の原理を用いてもよい。好ましくはピーク収集の工程は、ピークを予め強度が重複する複数範囲に分類することによって加速される。範囲の幅は強度によって決まるが、低強度では広い統計的広がりが現れるためである。代わりに、収集の工程は相関アルゴリズムを用いる。
【００６５】
群の検証の次の工程は個々のｍ／ｚ種に対応しそうな群を集めるために適用される。無関係な群から取られたピークとの弱い共鳴によって存在しない主要なｍ／ｚ成分に対する間違った仮説が立てられる場合があるため、本工程が必要である。無関係な群との重なりによって形成される群の大多数をフィルタで除去するために、および無作為な雑音信号から形成される群を取り除くためにも、有効な群の中のピークの最小数に対する閾値を設定しなければならない。有効な群の中のピークの最小数のそのような基準は、符号化されたスペクトルの総合特性に基づいて形成されてもよく、そのような特性には全ての信号強度に対して測定される密度または特定のダイナミックレンジの幅内で測定される密度などがある。
【００６６】
群内の個々のピークを検証する工程は、他の群との重なりに由来する偽ピークをこれより前にフィルタで除去するために用いられる。群の特性を分析することによって、間違って取られたピークをこれより前に検出するために、以下の種々の基準を用いてもよい：そのようなピークは特徴のある強度をもちやすい（これらは複数の強度範囲の中の複数のピークを集める前工程においてフィルタで除去してもよい）、そのようなピークの幅は大きくなりやすい、またはその重心は群内の残りのピークと比べるとずれている。選別には群相関の原理を用いてもよい。強いピークをこれより前に分析することによって、および後続の分析のための総合ピーク表からそれらを除去することによって、間違って取られたピークの選別を支援してもよい（上記の方法は降順の強度範囲で機能する）。この選別を、主要な成分を判定する過程が完了した後に反復して繰り返してもよい。
【００６７】
本アルゴリズムを、画像基板のような複数の演算素子を搭載した基板または複数の演算素子を搭載したＰＣ内の並行処理を用いることによって加速することができる。そのような並行処理は、例えば群の検証の工程またはピークを降順の強度範囲の群に集める工程に適用できる（各演算素子が別々の強度範囲を分析する）。代わりに、群の間を、広い時間間隔を基にした粗いスペクトルに分解することによって分割できる。一例として、開始パルスの間隔が１０〜１１ｕｓの間で変化すると、１０．５ｕｓだけ隔てられた１ｕｓの間にスペクトルを分析できることがわかる。
【００６８】
基準。群の検証に対し（重なりを除去または最終的に部分的な重なりを解析する前に）、符号化されたスペクトルの総合特性に基づいて基準を選択しなければならない。基準は、観察されたスペクトル密度強度Ｄおよび記録された符号化されたスペクトル内のイオンの総数に基づくことができる（全体信号から評価される）。次にそのような基準を用いて、群内のピークの必要な最小数を計算して正しい群を検討するか、言い換えれば偶発的な重なりだけが集められた誤った群の可能性を妥当な程度に最小化する。群内の誤った抽出の平均数は、Ｈは約Ｐ×Ｎ×Ｗ／ＴまたはＨは約Ｐ×Ｎ／Ｂと推定することができ、ここにＰは記録された符号化されたスペクトル内のイオンピークの数、Ｎは予測されるピークの多重性すなわち多重項ΔＭ内のピーク数と列内のパルスの数Ｓの積、すなわちＮ＝ΔＭ×Ｓ、Ｗは強いピークの基部の幅、Ｔはスペクトル長さ、およびＢはそのスペクトル長さ内で可能なピークの場所の数、すなわちＢ＝Ｔ／Ｗである。しかし、群ごとに実際に発生する誤った抽出数には統計的なばらつきがあり、誤った仮説のうちのほとんどを除去するには（試験される群は多数）群内のピークの最小数Ｃの統計的な基準閾値を推定して、検証された群を検討しなければならない。単純な推定としては、平均がＨに等しいポアソン分布において、Ｃが当たる確率はＰ（Ｈ、Ｃ）＝ＨＣ×ｅｘｐ−Ｈ／Ｃ！である。さらに詳しく計算して誤りの群を１個未満しか抽出しないためには、以下の基準を満足しなければならない。
【００６９】
Ｂ×ＣＮＣ×ＣＢ−ＮＰ−Ｃ＜ＣＢＰ
ここにＣｍｎはｎ個の要素によるｍ個の要素の組による二項係数である。
ピークの重なりを廃棄する工程は、データを基にした方法を用いて実行してもよく、すなわち種々の群のスペクトルのピークにポインタを積み重ねることによって実行してもよい。本アルゴリズムの信頼性は、重なりを廃棄した後にピークの群の有効性を更新し、主要要素を見つけるというサイクルを繰り返すことによって改善される。性能を上げるために、試験されたピークの強度範囲を減らして本アルゴリズムを繰り返してもよい。背景雑音減算またはクロマト質量分析データの解析の前工程によって復号化を改善してもよい。
【００７０】
ＭＳ−ＭＳのためのアルゴリズム。上記アルゴリズムは主に、強いピークを有する符号化されたスペクトルの分析用に作成される。時間的効果がある方法では、ＭＳ−ＭＳスペクトル内の小数のイオンを活用してもよい。本発明の４番目の態様によれば、時間−符号化された高速パルス発生を用いる静電式分析計（Ｅ−ＴｒａｐおよびＭ−ＴＯＦ）の低強度スペクトルを復号化するためのアルゴリズムが提供される。復号化のアルゴリズムは以下の工程を含む：（ａ）符号化されたスペクトル内の全ての範囲に対するパルス配列に従って相隔たる信号を加算する工程、（ｂ）所定の閾値未満の非ゼロ信号をいくつか有する合計を除去する工程、（ｃ）加算されたスペクトル内でピークを検出して正しいピークの仮説を立てる工程、（ｄ）各仮説に対応する信号の群を符号化されたスペクトルから抽出する工程、（ｅ）群の間の信号の重なりを論理的に分析し廃棄する工程、および（ｆ）重ならない信号を用いて正しいスペクトルを再構築する工程、さらにＥ−Ｔｒａｐの場合には（ｇ）多重項内のピーク分布を考慮するスペクトルをさらに再構築する工程。
【００７１】
信号を加算する工程（ａ）は直線掃引のように実行してもよく、符号化されたスペクトル内の各時間範囲に対し、パルス間隔に対応する間隔を有する信号が加算される。そのような加算は次のパルス列内に広がる信号すなわち加算されたスペクトルの中のスペクトルの追い越しを考慮しなければならない。各範囲あたり１００個を加算した１０＋６個の範囲全体の掃引を複数の筋に分割して並行処理することができる。具体的な一アルゴリズムでは、ピーク基部の幅に等しい大きな範囲に分けることによって加算をさらに加速してもよい。
【００７２】
一般的なＭＳ−ＭＳ符号化スペクトルの場合、１，０００イオンが時間目盛りの０．１％を占める。群内で１回の誤りの抽出の確立は列の中の１００パルスに対して１０％未満であるため、群の中での誤りの抽出の平均数は０．１未満である。したがって、直接加算には、予想される重なりを入念に分析せずにまず主要要素を同定（すなわち群の同定）することが期待される。この段階では、単一のイオン信号を１ビットの信号に変換するのが好ましく、そのようにして単一のイオンあたりの検出器の応答による付加的雑音を除去する。代わりに、信号をＴＤＣによって記録することもできる。群あたりの平均抽出数を１未満と仮定すると、群の中に８個の偽ピークがある確立は１０−５未満であるから、１０＋５個の潜在的なピーク位置を考慮すると、１つ未満の偽の群が現れることになる。偽の群は群を検証する段階、ピークを検証する段階、または群の重なりを考慮する段階で除去される可能性が高い。すなわち本アルゴリズムは、開始列あたり合計で約８イオンの信号を有する開始ごとに０．０８イオンしか有しない種を信頼性高く検出できる。これは特筆すべき成績であって、符号化し復号化するにも関わらず、開放Ｅ−Ｔｒａｐのピーク検出の閾値が従来のＴＯＦの感度（約５イオン／ピーク）に近づくと同時に、符号化された高速パルスを発生するＥＭＳがパルス変換器のさらに高い負荷サイクルおよび検出器のさらに大きなダイナミックレンジをもたらす。両方の利得は約Ｎ＝ΔＭ×Ｓである。
【００７３】
アルゴリズムを試験する。我々の試験では、図５に示す本アルゴリズムは１ｍｓスペクトルに約１０秒かかる。しかし、この処理時間はＮＶＩＤＩＡ  ＴＥＳＬＡ  Ｍ２０７０などの複数の演算素子を搭載する基板で並行処理することによって３〜４桁短縮されると予測される。一例として、各演算素子コアが、個々の加算された符号化されたスペクトルすなわち時間的に隔てられたスペクトル区分を分析してもよく、または少なくとも別々のピーク群を並行して検証してもよい。その結果、スペクトルの復号化は、高速ＭＳ−ＭＳ、表面プロファイィング、またはＩＭＳ−ＭＳなどのいかなる予測される用途に対しても、もはや取得速度を制限することはない。
【００７４】
図９を参照すると、上記アルゴリズムを大きなピーク強度のＭＳ−ＭＳスペクトルの例に適用した高分解能ＴＯＦスペクトル復号化の結果が示されている。開裂片の総数が１５２に等しいａ、ｂ、ｘ、およびｙ開裂片の可能性を仮定して、ペプチドＹＥＱＴＶＦＱおよびＬＤＶＤＲＶＬＶＭの配列に基づいてスペクトルが発生される。主要開裂片のスペクトルの強度は、０．０１〜３，０００イオン／ピーク／開始（複数の列で累積）の５．５桁の変化の範囲に不規則に分布する。ＦＷＨＭ＝３ｎｓのガウスピーク形状を仮定して、開始パルスごとの信号が統計的に発生される。不均等な１００パルスの配列がＴｊ＝ｊ×Ｔ１＋ｊ×（ｊ−１）Ｔ２のスペクトルの符号化に適用され、ここにＴ１＝１０ｕｓおよびＴ２＝５ｎｓである。復号化のアルゴリズムは開始の時間間隔の知識と共に用いられ、元のスペクトルのいかなる知識も不要である。グラフＡは単一の開始パルスあたり統計的に発生されたスペクトルの１つを示す。縦の目盛りはピーク高さに対応し、イオンの数である。そのようなスペクトルは後方パルスを有する従来技術のＭ−ＴＯＦに対応することになる。グラフＢは１００個の個々のスペクトルの純粋な加算を符号化せずに示す。そのようなスペクトルは従来のＭ−ＴＯＦで長い取得で得ることができる。グラフＣは１００個の不均等に分布したパルスの列によって符号化されたスペクトルを示す。時間目盛りの全体的な密度はわずか３％である。グラフＤはスペクトル密度の視覚的印象を提供するために、符号化されたスペクトルを水平方向に拡大して示す。スペクトルを復号化するために、我々は図５のアルゴリズムを２段階で用いた。第１の段階では、ピーク検出が３イオンのイオン閾値を用いて行われた。群の妥当性に対しては、我々は群の中の３０を超えるピークの存在を必要とする。この段階では、本アルゴリズムは１１０の質量成分を検出した。次に、対応するピークが符号化されたスペクトルから除去された。第２の段階では、閾値が０．５イオンに設定され、群の妥当性の基準が群の中に５個のピークに設定された。第２の段階によって、他に２４の質量成分が検出できた。本アルゴリズムは開始あたり０．０５イオン未満の範囲にある１８の質量成分を検出しなかった。
【００７５】
図１０−Ａを参照すると、復号化の結果が２つの対称位置にあるスペクトルによって示されており、上のスペクトルは真の合計（あたかもＭ−ＴＯＦがスペクトルを１００倍長く取得しているような）に対応し、下のスペクトルは符号化／復号化スペクトルに対応する。本アルゴリズムは除去された重なりピークの強度を補償しないためにわずかな強度の低下があるものの、全ての強い質量成分は再生されている。図１０−Ｂを参照すると、各強度範囲内のイオンの数を示すヒストグラムが示されている。ヒストグラムの暗い部分は再生された実際のピークに対応し、ヒストグラムの網掛け部分は実際に加算されたスペクトルの中には現れない再生されなかったピークに対応する。これらのピークは５．５桁の中に分布している（水平軸は対数軸）。この分布は高強度側では変わらないが（５〜１０+６イオン）、１００パルス周期あたり５イオン未満の低強度側ではいくつかのピークが失われている。これは０．０５イオン／開始の信号の信頼性が高い検出に対応する。すなわち本発明は、直交加速器の負荷サイクルが１％未満である従来のＭ−ＴＯＦに比べて感度で約１００倍の利得をもたらす。本アルゴリズムによって、高強度信号の場合にダイナミックレンジの少なくとも５桁の範囲で信頼性のあるスペクトルの復号化が可能になる。ＬＣ−ＭＳ分析の場合、ダイナミックレンジは溶媒およびイオン源材料からの化学的雑音による制限を受けやすい。それでもなお、本発明による方法はデータ取得の速度を上げ、これはＬＣ−ＩＭＳ−ＭＳ  ＬＣ−ＦＡＩＭＳ−ＭＳ、またはＭＳ−ＭＳのような直列構成にとって、または試料のプロファイリングにとって重要である。
【００７６】
図１１を参照すると、０．０１〜１０イオン／開始の低いピーク強度のＭＳ−ＭＳスペクトル例におけるＥ−ＴＯＦ（ΔＭ＝１）スペクトル復号化の結果が示されている。このスペクトルは開裂片の総数が１００に等しいペプチドＹＥＱＴＶＦＱの配列に基づいて発生される。開裂片の強度は不規則に３桁の範囲に分布する。スペクトルを符号化するために不均等な１００個のパルスの配列が適用される。上記試験と同様に、グラフＡは単一の開始パルスあたり統計的に発生されたスペクトルの例を示し、グラフＢは１００個の個々のスペクトルを符号化せず単に加算したものを示し、グラフＣは１００個のパルスが不均等に分布しかつ時間目盛りの全体密度が１．２５％である列によって符号化されたスペクトル示し、グラフＤは、スペクトル密度の視覚的印象を提供するために符号化されたスペクトルを拡大したものを示す。スペクトルを復号化するために、我々は図５に示す工程が１つの同じアルゴリズムを適用し、ここに群の妥当性に対しては群の中に３を超えるピークの存在だけを必要とする。
【００７７】
図１２−Ａを参照すると、復号化の結果が２つの対称位置にあるスペクトルによって示されており、上のスペクトルは真の合計（あたかもＭ−ＴＯＦがスペクトルを１００倍長く取得しているような）に対応し、下のスペクトルは符号化／復号化スペクトルに対応する。図１２−Ｂは、低強度のピークの外観とはいくらか異なる縦の目盛りの拡大を示す。図１２−Ｃは信号再生のヒストグラムを示し、ここに水平の対数目盛りは、係数２にほぼ対応するピーク強度範囲を表す。ヒストグラムの暗い部分は再生された実際のピークに対応し、ヒストグラムの網掛け部分は実際に加算されたスペクトルの中には現れない再生されなかったピークに対応する。この分布は高強度側では変わらないが（５〜１，０００イオン）、複数ピークの約半分が３〜５イオンの強度範囲で失われている。
【００７８】
試験されたアルゴリズムは、開示されたアルゴリズムを単純化したものである。これらの試験の中で我々は、ピークの範囲分け、群内の除去済みピークの分析、重なっているピークのダイナミックレンジの違いのを考慮しておらず、分解可能なピークであっても部分的な重なりの再生その他を試みていない。同時に、本試験はＬＣ−ＭＳデータにとって典型的な現実に起こる化学的雑音を考慮しておらず、単一のイオンごとの検出器の応答の変動を考慮していない。それでもなお、本試験によって本方法の実現可能性が確認され、符号化されたピークが１０＋４個存在するときでさえ、まばらなスペクトルを高分解能のスペクトルに形成できることが証明された。
【００７９】
好ましい態様を参照して本発明を説明してきたが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく形状および細部の種々の変形例が可能であることは同業者には明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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