(57)【要約】  本発明は、放射性診断用化合物、これらの化合物の製造方法、及びＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ（好ましくはＰＥＴ）で使用するための、好ましくはＨＡセロトニン５−ＨＴ1A受容体に対するイメージング剤としてのその使用方法に関する。イメージング有効量の放射性標識化合物を含む組成物も開示される。本発明はまた、非放射性標識化合物、これらの化合物の製造方法、並びに様々な神経学的及び／又は精神医学的障害を治療するためのその使用方法にも関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｚ−Ｙ−Ｌ2−Ｎ(Ｒ1)−Ｌ1−Ｘ(Ｒ2)−Ａｒ
（Ｉ）
（式中、
Ａｒはアリール又は３員乃至９員の芳香族複素環であり、
Ｘは−Ｎ、−ＣＨ−、Ｏ又はＳであり、
Ｒ1は不存在、Ｈ又はＭｅであるか、或いはＲ2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｌ1は(−ＣＨ2)2−であり、
Ｌ2は−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)r−Ｌ3−(ＣＨ2)s−（式中、ｎは１〜５の範囲内の整数であり、ｒ及びｓは独立に０〜２の範囲内の整数である。）であり、
Ｌ3は３員乃至９員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは不存在或いは結合、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＳＯ2ＮＨであり、
Ｚは３員乃至９員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式（Ｉ）の化合物は次の式の化合物でないものとする。）
【化１】
2013528180.tif 000232
【化２】
2013528180.tif 000233
【請求項２】
当該化合物が放射性標識されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
当該化合物が放射性標識されていない、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
当該化合物が18Ｆ又は11Ｃ原子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
18Ｆ又は11Ｃ原子がＡｒに直接結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
−ＯＣnＨm18Ｆ基（式中、ｎは１〜４であり、ｍは２〜８である。）又は−Ｏ11ＣＨ3基がＡｒに直接結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
18Ｆ又は11Ｃ原子がＺ又はＺ上の適当な基に直接結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
18Ｆ又は11Ｃ原子がＬ2又はＬ3或いはＬ2又はＬ3上の適当な基に直接結合している、請求項１記載の化合物
【請求項９】
次の式を有する請求項１記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2013528180.tif 000234
【化４】
2013528180.tif 000235
【請求項１０】
次の式を有する請求項１記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩。
【化５】
2013528180.tif 000236
【請求項１１】
請求項１記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでなる組成物。
【請求項１２】
被験体における１種以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、
（ａ）請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
（ｂ）被験体への投与後、請求項２記載の化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法。
【請求項１３】
放射性放出物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて検出される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
放射性放出物が被験体の脳において検出される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
被験体が神経学的障害を有することが知られ又は疑われる、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
神経学的障害が、情動障害、不安障害、摂食障害、嗜癖障害、睡眠障害、認知機能不全に関連する疾患、卒中のような神経変性疾患、発作障害、疼痛障害、パニック障害、運動障害又は強迫性障害である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
認知機能不全に関連する疾患がアルツハイマー病である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
神経変性疾患が卒中である、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
運動障害がパーキンソン病である、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
発作障害がてんかんである、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
情動障害がうつ病である、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
該化合物が他のセロトニン受容体に比べて５−ＨＴ1A受容体と選択的に結合する、請求項１２記載の方法。
【請求項２３】
異常な５−ＨＴ1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
被験体における神経学的又は精神医学的障害を治療するための方法であって、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
気分障害を有する被験体の気分を安定化するための方法であって、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
気分障害が双極性障害又はうつ病である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
医学用途のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
インビボイメージング方法で使用するための放射性医薬品の製造のための、請求項２記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、請求項２記載の化合物を前記身体に投与する段階、及びＰＥＴを用いて前記化合物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含んでなる方法。
【請求項３１】
神経学的障害に関連する状態と戦うか又はそれを治療するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、請求項２記載の化合物を前記身体に投与する段階及び細胞受容体による前記コンジュゲートの取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出段階が任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される、方法。
【請求項３２】
治療学的用途のためのものである、請求項３記載の化合物。
【請求項３３】
次の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化６】
2013528180.tif 000237
（ｉ）次式の化合物を
【化７】
2013528180.tif 000238
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンであり、ＧｐはＨａｌ1と異なるハロゲン、アミン又は保護されたアミンであり、Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。）
任意に置換されたヘテロシクロアルキル化合物と反応させて次式の化合物を得る段階、
【化８】
2013528180.tif 000239
（式中、
Ｘ5は結合であり、
Ｘ6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
並びに
（ｉｉ）次式の化合物を
【化９】
2013528180.tif 000240
次式の化合物と反応させて、
【化１０】
2013528180.tif 000241
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3はＮ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、
Ｘ4はＮであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２である。）
次の式（ＶＩＩ）の化合物を得る段階
【化１１】
2013528180.tif 000242
を含んでなる方法。
【請求項３４】
次の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１２】
2013528180.tif 000243
（ｉ）次式の化合物を
【化１３】
2013528180.tif 000244
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンであり、ＧｐはＨａｌ1と異なるハロゲン、アミン又は保護されたアミンであり、Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。）
次式の化合物と反応させて、
【化１４】
2013528180.tif 000245
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3はＮ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、
Ｘ4はＮであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２である。）
次式の化合物を得る段階、
【化１５】
2013528180.tif 000246
並びに
（ｉｉ）次式の化合物を
【化１６】
2013528180.tif 000247
次式の化合物と反応させて、
【化１７】
2013528180.tif 000248
（式中、
Ｘ5'はＧｐと反応する基を含み、
Ｘ6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
次の式（ＶＩＩ）の化合物を得る段階
【化１８】
2013528180.tif 000249
を含んでなる方法。
【請求項３５】
Ｇｐと反応する前記基がチオール、アミン又はヒドロキシルを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
次の式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化１９】
2013528180.tif 000250
次式の化合物を
【化２０】
2013528180.tif 000251
次式の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【化２１】
2013528180.tif 000252
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｘ7はハロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【請求項３７】
次の式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、
【化２２】
2013528180.tif 000253
次式の化合物を
【化２３】
2013528180.tif 000254
Ａｌｋに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法。
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【請求項３８】
次の式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化２４】
2013528180.tif 000255
次式の化合物を
【化２５】
2013528180.tif 000256
Ａｌｋに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法。
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【請求項３９】
次の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【化２６】
2013528180.tif 000257
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｘ7はハロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【請求項４０】
次の式（ＩＸ）の化合物。
【化２７】
2013528180.tif 000258
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【請求項４１】
次の式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【化２８】
2013528180.tif 000259
次式の化合物を
【化２９】
2013528180.tif 000260
Ａｌｋに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法。
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【請求項４２】
ＰＥＴ用の放射性医薬化合物を製造するための放射性医薬キットであって、
（ｉ）請求項３９乃至請求項４１のいずれか１項記載の化合物を含む容器、及び
（ｉｉ）18Ｆ源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなる放射性医薬キット。
【請求項４３】
さらに、（ｉｉｉ）過剰の18Ｆを除去するためのイオン交換カートリッジを含む、請求項４２記載の放射性医薬キット。
【請求項４４】
診断用ＰＥＴ画像を得るための方法であって、請求項４２記載の放射性医薬キットを使用する段階を含んでなる方法。
【請求項４５】
診断用ＰＥＴ画像を得るための方法であって、請求項４２記載の放射性医薬キット用のカートリッジを使用する段階を含んでなる方法。
【請求項４６】
ＰＥＴ用の放射性医薬化合物を製造するための放射性医薬キット用のカートリッジであって、
（ｉ）請求項３９乃至請求項４１のいずれか１項記載の化合物を含む容器、及び
（ｉｉ）18Ｆ源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるカートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性診断用化合物（及びその前駆体）、これらの化合物の製造方法、並びにＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ（好ましくはＰＥＴ）で使用するための、好ましくは高い親和性を有するセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ1A受容体）に対するイメージング剤としてのその使用方法に関する。イメージング有効量の放射性標識化合物を含む組成物も開示される。本発明はまた、非放射性標識化合物、これらの化合物の製造方法、並びに様々な神経学的及び／又は精神医学的障害を治療するためのその使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、いくつかの神経学的及び精神医学的障害において役割を演じている。それは、大うつ病、双極性障害、摂食障害、アルコール中毒、疼痛、不安、強迫性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の精神医学的疾患と結び付けられてきた。それはまた、抗うつ剤、抗不安薬及び抗精神病薬を含む多くの向精神薬の作用を媒介することにも関係している。セロトニン受容体には、１ダースを超える既知のサブタイプが存在している。これらのセロトニン受容体の内、５−ＨＴ1A受容体は、背側縫線核における前シナプス自己受容体として、及び終末野領域における５−ＨＴに対しての後シナプス受容体としての役割を演じる。脳内のセロトニン系は、不安及び気分状態を含む様々な生理学的機能及び挙動を調節する重要な神経伝達網である。（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈａｐｔｅｒ  １．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５ＨＴIA  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３０，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｉ，ｐｐ．１−９，１９９５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。）
国際公開第００／１６７７７号は、５−ＨＴ1A受容体アゴニストであるブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）がＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）に関連する各種の症状を治療するのに効果的であり、Ｄ２受容体アゴニストと５−ＨＴ1Aアゴニストとの併用がＡＤＨＤ及びパーキンソン病に対する有効な治療法を提供することを開示している。
【０００３】
５−ＨＴ1Aアゴニストは、アルツハイマー病、パーキンソン病又は老人性痴呆における認知障害の治療に有効である。米国特許第５８２４６８０号は、５−ＨＴ1Aアゴニストであるイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）が記憶を改善することによってアルツハイマー病の治療に有効であることを開示している。米国特許第４６８７７７２号は、５−ＨＴ1A部分アゴニストであるブスピロンが治療を必要とする患者における短期記憶を改善するために有用であることを記載している。国際公開第９３／０４６８１号は、５−ＨＴ1A部分アゴニストがアルツハイマー病、パーキンソン病又は老人性痴呆に関連する認知障害の治療又は予防のために使用されたことを開示している。
【０００４】
５−ＨＴ1Aアゴニストはまた、うつ病の治療にも有効である。米国特許第４７７１０５３号は、５−ＨＴ1A受容体部分アゴニストであるゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）が重症うつ病、内因性うつ病、メランコリーを伴う大うつ病、及び非定型うつ病のようなある種の原発性うつ障害を緩和するのに有用であることを記載している。国際公開第０１／５２８５５号は、５−ＨＴ1A受容体部分アゴニストであるゲピロンと抗うつ薬との併用がうつ病を効果的に治療し得ることを開示している。
【０００５】
しかし、上述の特許／公開公報は放射性リガンドを使用していない。
【０００６】
５−ＨＴ1A受容体に関してこれまで研究された中で最も成功した放射性リガンドは、米国特許第６０５６９４２号に開示された、５−ＨＴ1A受容体のＧタンパク質結合高親和性（ＨＡ）状態及び非結合低親和性（ＬＡ）状態の両方に結合するアンタゴニストトレーサーである。米国特許第６０５６９４２号は、例えば薬理学的スクリーニング手順及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）検査において有用な、3Ｈ又は11Ｃリガンドで放射性標識された選択的な５−ＨＴ1Aアンタゴニストを記載している。それとは対照的に、アゴニストは５−ＨＴ1A受容体のＨＡ状態と優先的に結合する。したがって、放射性リガンドを有すれば、アゴニストトレーサーは５−ＨＴ1A受容体の一層有意義な機能尺度を提供し得る。
【０００７】
生きている脳においては、特定の５−ＨＴ1Aアゴニストに関してほんの僅かな研究しか実施されていなかった。これらの研究は、残念ながら低い放射化学収率（２％未満）及び純度を与えた（国際公開第２００９／００６２２７号）。したがって、当技術分野では、５−ＨＴ1A受容体のイメージングに関して極めて選択的な放射性標識セロトニン受容体アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストモジュレーターに対するニーズが今なお存在している。当技術分野ではまた、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）又はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピューター断層撮影）のような強力なイメージング方法によって５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするために有用である選択的な放射性トレーサーに対するニーズも存続している。また、さらに高い放射化学収率及び純度を与える、これらの選択的な放射性トレーサーを得るための一層効率的な方法に対するニーズも存在している。
【０００８】
現在、生きている脳及び身体をインビボで検査し、それによって脳の化学及び機能に影響を及ぼす治療の効果をモニターすることができるイメージング方法が存在している。ＰＥＴは、様々な生化学的及び生物学的プロセスをインビボで検査するために核医学で使用されている動的で非侵襲的なイメージング技術である。ＰＥＴでは、放射性標識及び非放射性標識化合物をナノモル又はピコモル濃度で投与することで、検査すべき生体系を混乱させることなしにイメージング検査を実施することができる。これらの標識化合物は、一般に、陽電子を放出する放射性同位体であり得る。次いで、放出された陽電子は電子と衝突してγ線を発生し得る。次いで、放射されたγ線をスキャナーで検出して処理することで、生きている脳及び身体の画像を得ることができる。他の動的イメージングプロトコルと同じく、ＰＥＴは、経時的に繰り返して画像を収集し、トレーサーの領域分布並びに時間の関数としての区画分布の変化に関する情報を提供する能力を有している。したがって、ＰＥＴは、細胞によるトレーサー取込み速度、基質代謝速度、受容体密度／親和性及び領域血流のような動力学的プロセスを測定するために直接役立つ。
【０００９】
しかるにＳＰＥＣＴは、ガンマカメラを用いて実施することで、複数の角度から複数の２−Ｄ画像（射影とも呼ばれる）を取得する。次いで、コンピューターを用いて断層撮影再構成アルゴリズムを複数の射影に適用することで３−Ｄデータセットを得る。次いで、このデータセットを操作することで、ＭＲＩ、ＣＴ及びＰＥＴのような他の断層撮影技術で得られるものと同様な、任意の選択された軸に沿った薄いスライスを示す。
【００１０】
ＳＰＥＣＴは、放射性トレーサー物質の使用及びγ線の検出の点でＰＥＴに類似している。しかし、ＰＥＴとは対照的に、ＳＰＥＣＴで使用するトレーサーは直接に測定されるγ線を放出する。他方、ＰＥＴトレーサーは陽電子を放出し、これが数ミリメートル以内で電子と共に消滅して２個のγ光子を逆方向に放出する。ＰＥＴスキャナーは時間的に「同時に生じる」これらの放出物を検出する結果、より多くの放射線事象局在情報、したがって（約１ｃｍの分解能を有する）ＳＰＥＣＴより高分解能の画像を提供する。しかし、ＳＰＥＣＴスキャンはＰＥＴスキャンより大幅に安価である。１つの理由は、それがＰＥＴより長寿命で一層容易に得られる放射性同位体を使用できることにある。
【００１１】
ＳＰＥＣＴの基本技術では、γ線放出放射性同位体を被験体の血流中に注入することが必要である。時には、放射性同位体は単純な可溶性の溶質イオン（ガリウム（ＩＩＩ）の放射性同位体）であり、これはたまたま疾患検出のため医学的に興味のあるやり方で濃縮することが可能な化学的性質も有している。しかし、ＳＰＥＣＴの大部分では、もっぱら放射能特性の点で興味のあるマーカー放射性同位体が、あるタイプの組織に対する化学的結合性の点で興味のある特殊な放射性リガンドに結合されていた。このような組合せは、リガンド及び放射性同位体（放射性医薬品）の両方を一緒に運び、体内における興味のある場所に結合させ、次いで（同位体のγ線放出により）リガンド濃度をガンマカメラで見ることを可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
国際公開第２００９／００６２２７号パンフレット
【発明の概要】
【００１３】
一態様から見れば、本発明は、次の式（Ｉ）の放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｚ−Ｙ−Ｌ2−Ｎ(Ｒ1)−Ｌ1−Ｘ(Ｒ2)−Ａｒ
（Ｉ）
（式中、
Ａｒはアリール又は３員乃至９員の芳香族複素環であり、
Ｘは−Ｎ、−ＣＨ−、Ｏ又はＳであり、
Ｒ1は不存在、Ｈ又はＭｅであるか、或いはＲ2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｌ1は(−ＣＨ2)2−であり、
Ｌ2は−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)r−Ｌ3−(ＣＨ2)s−（式中、ｎは１〜５の範囲内の整数であり、ｒ及びｓは独立に０〜２の範囲内の整数である。）であり、
Ｌ3は３員乃至９員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは不存在或いは結合、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＳＯ2ＮＨであり、
Ｚは３員乃至９員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式（Ｉ）の化合物は次の式の化合物でないものとする。）
【００１４】
【化１】
2013528180.tif 000002
【００１５】
【化２】
2013528180.tif 000003
式（Ｉ）の化合物は、特にアゴニストに関する角度要件及び距離要件を有している。これらの要件は、ＭＦ  Ｈｉｂｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２４，３１及びＭＬ  Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２，９，４４３中に見出される。水素結合受容体に関する要件及び他のファーマコフォア要件を取り囲むモデルは、Ｐ  Ｇａｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１２６中に示されている。クラスを横切って作用すると思われるさらに最近のファーマコフォアモデルは、ＫＣ  Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１０，４５，１５０８である。
【００１６】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、治療学的に有効な治療において、並びにイメージング目的のために使用できる。
【００１７】
さらに別の態様では、本発明は、ヒト又は動物のような被験体における５−ＨＴ1A受容体をインビボで検出するための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
（ｂ）被験体に投与された化合物又はその塩の放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
【００１８】
本方法では、被験体における１種以上の５−ＨＴ1A受容体をイメージングするため、放射性標識化合物の11Ｃ及び／又は18Ｆ−原子からの放射性放出物をＰＥＴを用いて検出できる。放射性放出物は、被験体の身体の任意の場所で検出できる。一実施形態では、放射性放出物は被験体の脳で検出される。さらに別の実施形態では、被験体は精神医学的又は神経学的障害を有することが知られ又は疑われる者であり得る。
【００１９】
別の態様では、放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）精神医学的障害を診断、治療又は予防するため、或いは（ｉｉ）気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有用である。
【００２０】
本発明はまた、生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクル、及び（ｉ）被験体における精神医学的障害を診断、治療又は予防するため、或いは（ｉｉ）気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有効な量の放射性標識化合物を含んでなる組成物にも関する。かかる組成物は、被験体における精神医学的障害を診断、治療又は予防するため、或いは気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有用である。
【００２１】
一態様では、本発明は、次の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【００２２】
【化３】
2013528180.tif 000004
（ｉ）次式の化合物を
【００２３】
【化４】
2013528180.tif 000005
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンであり、ＧｐはＨａｌ1と異なるハロゲン、アミン又は保護されたアミンであり、Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。）
任意に置換されたヘテロシクロアルキル化合物と反応させて次式の化合物を得る段階、
【００２４】
【化５】
2013528180.tif 000006
（式中、
Ｘ5は結合であり、
Ｘ6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
並びに
（ｉｉ）次式の化合物を
【００２５】
【化６】
2013528180.tif 000007
次式の化合物と反応させて、
【００２６】
【化７】
2013528180.tif 000008
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3はＮ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、
Ｘ4はＮであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２である。）
次の式（ＶＩＩ）の化合物を得る段階
【００２７】
【化８】
2013528180.tif 000009
を含んでなる方法に関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、次の式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【００２９】
【化９】
2013528180.tif 000010
（ｉ）次式の化合物を
【００３０】
【化１０】
2013528180.tif 000011
（式中、Ｈａｌ1はハロゲンであり、ＧｐはＨａｌ1と異なるハロゲン、アミン又は保護されたアミンであり、Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。）
次式の化合物と反応させて、
【００３１】
【化１１】
2013528180.tif 000012
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3はＮ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、
Ｘ4はＮであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２である。）
次式の化合物を得る段階、
【００３２】
【化１２】
2013528180.tif 000013
並びに
（ｉｉ）次式の化合物を
【００３３】
【化１３】
2013528180.tif 000014
次式の化合物と反応させて、
【００３４】
【化１４】
2013528180.tif 000015
（式中、
Ｘ5'はＧｐと反応する基を含み、
Ｘ6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
次の式（ＶＩＩ）の化合物を得る段階
【００３５】
【化１５】
2013528180.tif 000016
を含んでなる方法に関する。
【００３６】
若干の実施形態では、Ｘ5'中に含まれるＧｐと反応する基はチオール、アミン又はヒドロキシルを含む。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、次の式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【００３８】
【化１６】
2013528180.tif 000017
次式の化合物を
【００３９】
【化１７】
2013528180.tif 000018
次式の化合物と反応させることを含んでなる方法に関する。
【００４０】
【化１８】
2013528180.tif 000019
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｘ7はハロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
さらに別の態様では、本発明は、次の式（ＩＸ）の化合物の製造方法であって、
【００４１】
【化１９】
2013528180.tif 000020
次式の化合物を
【００４２】
【化２０】
2013528180.tif 000021
Ａｌｋに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法に関する。
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
さらに別の態様では、本発明は、次の式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【００４３】
【化２１】
2013528180.tif 000022
次式の化合物を
【００４４】
【化２２】
2013528180.tif 000023
Ａｌｋに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法に関する。
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
さらに別の態様では、本発明は次の式（ＶＩＩＩ）の化合物に関する。
【００４５】
【化２３】
2013528180.tif 000024
（式中、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｘ7はハロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
さらに別の態様では、本発明は次の式（ＩＸ）の化合物に関する。
【００４６】
【化２４】
2013528180.tif 000025
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはＲ1及びＲ2基はこれらが結合した炭素原子と共に１以上の複素環を含む環を形成する。）であり、
Ｒ2はＨ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐ及びｑは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
さらにさらに別の態様では、本発明は、次の式（Ｘ）の化合物の製造方法であって、
【００４７】
【化２５】
2013528180.tif 000026
次式の化合物を
【００４８】
【化２６】
2013528180.tif 000027
Ａｌｋに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法に関する。
（式中、
Ａｌｋはアルキル基であり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｘ1及びＸ2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ1（式中、Ｒ1はＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。）であり、
Ｒ3はＨ又はハロゲンであるか、或いはＲ1及びＲ3はこれらが結合した原子と共に１以上のヘテロ原子を含む環を形成し、
Ｘ3及びＸ4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々Ｎ又はＣＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はハロゲンである。）であり、Ｘ3及びＸ4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、Ｘ3又はＸ4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々Ｘ3又はＸ4の位置にＲ4は存在しないことを条件とし、
Ｌ1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｘ5は結合、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｓ(Ｏ)x−、−Ｏ−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（式中、Ｒ5はＨ、アリール又はヘテロアリールであり、ｘは０、１又は２である。）であり、
Ｘ6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。）
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、［18Ｆ］フルオロエチルトシレートの分取ＨＰＬＣ精製から得られたＨＰＬＣトレースである。
【図２】図２は、［18Ｆ］２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの分取精製から得られたＨＰＬＣトレースである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
式（Ｉ）の放射性標識化合物は、１種以上の高親和性（ＨＡ）セロトニン（５−ＨＴ1A）受容体に対するイメージング剤として有用である。ある種の実施形態では、かかる放射性標識化合物は下記の特性の１以上を有している。かかる特性とは、（ｉ）他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べてセロトニン（５−ＨＴ1A）受容体に対するＨＡ及び選択性、（ｉｉ）迅速な血液脳関門を可能にするのに十分な親油性及び血液脳関門を横切らない極性代謝産物の生成、並びに（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の高い比放射能である。かかる放射性標識及び非放射性標識化合物は１以上のキラル中心を有することが可能であり、それ故にかかる放射性標識及び非放射性標識化合物は様々な立体異性形態で存在し得る。したがって式（Ｉ）の化合物は、放射性標識及び非放射性標識化合物の特定の立体異性体を示していないものの、すべての可能な立体異性体を包含することは言うまでもない。
【００５１】
上述の通り、本発明は、次の式（Ｉ）を有する放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
Ｚ−Ｙ−Ｌ2−Ｎ(Ｒ1)−Ｌ1−Ｘ(Ｒ2)−Ａｒ
（Ｉ）
（式中、
Ａｒはアリール又は３員乃至９員の芳香族複素環であり、
Ｘは−Ｎ、−ＣＨ−、Ｏ又はＳであり、
Ｒ1は不存在、Ｈ又はＭｅであるか、或いはＲ2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｌ1は(−ＣＨ2)2−であり、
Ｌ2は−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)r−Ｌ3−(ＣＨ2)s−（式中、ｎは１〜５の範囲内の整数であり、ｒ及びｓは独立に０〜２の範囲内の整数である。）であり、
Ｌ3は３員乃至９員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは不存在或いは結合、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＳＯ2ＮＨであり、
Ｚは３員乃至９員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
前記式（Ｉ）の化合物は次の式の化合物でないものとする。）
【００５２】
【化２７】
2013528180.tif 000028
【００５３】
【化２８】
2013528180.tif 000029
若干の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は放射性標識されている。若干の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は放射性標識されていない。
【００５４】
若干の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は18Ｆ又は11Ｃ原子を含んでいる。若干の実施形態では、Ａｒは18Ｆ又は11Ｃ原子に直接結合（例えば、共有結合）している。別の実施形態では、18Ｆ又は11Ｃ原子は、−ＯＣnＨm18Ｆ基（式中、ｎは１〜４であり、ｍは２〜８である。）又は−Ｏ11ＣＨ3基を介してＡｒ基に結合している。さらに別の実施形態では、18Ｆ又は11Ｃ原子は、式（Ｉ）の化合物のＺに直接結合するか、或いはＺ上の適当な基に結合している。さらに別の実施形態では、18Ｆ又は11Ｃ原子は、式（Ｉ）の化合物のＬ2又はＬ3に直接結合するか、或いはＬ2又はＬ3上の適当な基に結合している。
【００５５】
本発明の若干の実施形態では、−Ｎ(Ｒ1)−Ｌ1−Ｘ(Ｒ2)−は合体して下記の連結性を有するピペラジン基を形成
【００５６】
【化２９】
2013528180.tif 000030
式（Ｉ）の化合物は、アゴニストに特徴的な角度要件及び距離要件を有するように設計された。これらの要件は、ＭＦ  Ｈｉｂｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２４，３１及びＭＬ  Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２，９，４４３中に見出される。
【００５７】
水素結合受容体に関する要件及び他のファーマコフォア要件を取り囲むモデルは、Ｐ  Ｇａｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１２６中に示されている。クラスを横切って働くと思われるさらに最近のファーマコフォアモデルは、ＫＣ  Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１０，４５，１５０８である。
【００５８】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、治療学的に有効な治療において、並びにイメージング目的のために使用できる。
【００５９】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ベンジル又はアントラセニルである。アリールが１以上のヘテロ原子を含む場合、アリール基は「ヘテロアリール」基といわれる。代表的なヘテロアリール基には、５員乃至７員のヘテロ芳香族基の部類に入るピリジニル。ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル及びピラゾニルがある。これらはまた、別のベンゼン環又は複素環及び任意には芳香族基と縮合することもできる（例えば、ナフチル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニル）。アリールは任意に置換されていてよい。さらに、アリール基上の１以上の炭素原子は11Ｃであり得る。
【００６０】
本明細書中で使用する「放射性標識化合物」という用語は、１以上の放射性原子を含む化合物を意味する。ＰＥＴイメージング用の例示的な放射性原子には、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、17Ｆ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ及び124Ｉ、特に11Ｃ及び18Ｆ、最も特に18Ｆがある。ＳＰＥＣＴイメージング用の例示的な放射性原子には、123Ｉ、131Ｉ及び77Ｂｒ、特に123Ｉがある。
【００６１】
本明細書中で使用する「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子又は１〜２個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ非環式炭化水素であって、炭化水素の水素原子の１つが単結合で置き換えられたものをいう。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルがある。代表的な枝分れアルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、５、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオヘキシル、イソヘキシルなどがある。アルキルは任意に置換されていてよい。さらに、アルキル基上の１以上の炭素原子は11Ｃであり得る。
【００６２】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」という用語は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員の飽和非芳香族単環式、二環式（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクタニル）又は三環式（例えば、アタ゛マンチルとしても知られるトリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）シクロアルキル環である。代表的なＣ3〜Ｃ7単環式シクロアルキル基には、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。非芳香族単環式、二環式又は三環式シクロアルキル環は、１つの二重結合（例えば、シクロアルキルヘキセニル）又は２つの二重結合（例えば、シクロペンタジエニル）を任意に含んでいる。シクロアルキルは任意に置換されていてよい。さらに、シクロアルキル基上の１以上の炭素原子は11Ｃであり得る。
【００６３】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基において、環内の炭素原子の１以上がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）によって置き換えられたものをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基には、オキサチオラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジンジオニル（例えば、１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン−イル）、ピリミジンジオニル（例えば、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）、ヒダントイニルなどがある。ヘテロシクロアルキルは任意に置換されていてよい。さらに、シクロアルキル基上の１以上の炭素原子は11Ｃであり得る。
【００６４】
若干の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はアリール基と縮合している。かかるヘテロシクロアルキル−アリール縮合基の例には、キナゾリニル、キナゾリノニル（例えば、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル）、ジヒドロキノリノニル（例えば、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン）、２Ｈ−ベンゾオキサジノニル（例えば、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、フェナントリジニル、フェナントリジノニル（例えば、フェナントリジン−６（５Ｈ）−オン）などがある。かかる基は任意に置換されていてよい。さらに、ヘテロシクロアルキル基上の１以上の炭素原子は11Ｃであり得る。
【００６５】
「３員乃至９員の芳香族複素環」という用語は、１〜４個の環炭素原子が独立にＮ、Ｓ又はＯ原子或いはこれらの原子の任意の組合せで置き換えられた３員乃至９員の芳香族単環式シクロアルキルをいう。このような原子の組合せの例には、特に限定されないが、ベンゾチアゾールがある。３員乃至９員の芳香族複素環という用語はまた、記載された任意の複素環がベンゼン環と縮合したものも包含する。３員乃至９員の芳香族複素環は環炭素原子を介して結合する。２員又は３員の芳香族複素環は、アリール基とも任意に縮合し得る。３員乃至９員のアリール複素環基の代表的な例には、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、アダマンチン及びこれらの任意の組合せがある。若干の実施形態では、かかる複素環は任意に置換されていてよい。別の実施形態では、３員乃至９員の芳香族複素環基は、以下の基、即ち−Ｆ、−Ｏ、−ＯＣnＨmＦ（式中、ｎは１〜４であり、ｍは２〜８である。）及び−ＯＣＨ3の１以上で置換されている。さらに別の実施形態では、トシル基が３員乃至９員の芳香族複素環基に任意に付加され、好ましくはＺ位置にあるアリールに結合又は縮合される。さらに、３員乃至９員の芳香族複素環基上の１以上の炭素原子は11Ｃであり得る。
【００６６】
本明細書中で使用する「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００６７】
本明細書中で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。若干の実施形態では、ハロゲンがフッ素である場合、フッ素は18Ｆである。
【００６８】
本明細書中で使用する「ハロアルキルオキシ」という用語は、ハロ−アルキル−Ｏ−をいう。
【００６９】
本明細書中で使用する「ハロアルキルアミド」という用語は、ハロ−アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−をいう。さらに、アミドカルボニルの炭素原子は11Ｃであり得る。
【００７０】
本明細書中で使用する「任意に置換された」とは、具体的には、当技術分野で普通である１以上の置換例を想定しかつ考慮している。しかし、当業者には一般的に理解される通り、置換基は化合物の有用な特性への悪影響又はその機能の不利な妨害を及ぼさないように選択すべきである。適当な置換基としては、例えば、ハロ基（18Ｆを含む）、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基（18Ｆ基を有するハロアルキル基を含む）、ハロアルコキシ基、ハロアルキルアミド基、アルキルアミド基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、ケト基、アシル基、ボロネート又はボロニル基、ホスホネート又はホスホニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基並びにこれらの組合せが挙げられる。さらに、場合によっては、当業者にとって公知のように適当な置換基が合体して１以上の環を形成することもできる。
【００７１】
本明細書中で使用する「塩」又は「薬学的に許容される塩」という用語は、開示された化合物の誘導体であって、その酸塩又は塩基塩を形成することで母体化合物を修飾したものをいう。薬学的に許容される塩の例には、特に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸塩又は有機酸塩、及びカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩又は有機塩がある。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される母体化合物の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から導かれるもの、並びに酢酸、プロピオン酸。コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸塩、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩がある。
【００７２】
本明細書中で使用する「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｂ、Ｓ、Ｓｅ又はＳｉのような原子をいう。
【００７３】
「脱離基」という用語は、求核置換反応のような置換反応において別の官能基又は原子で置き換えることができる官能基又は原子をいう。例えば、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモ及びヨード基、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基、及びアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基がある。
【００７４】
アゴニストは受容体に結合して（受容体に対する親和性を有していて）それを活性化し、その受容体での完全な効力を示す。完全アゴニストとして作用する薬物の一例はイソプロテレノールであり、これはβアドレノ受容体におけるアドレナリンの作用を模倣する。別の例はモルヒネであり、これは中枢神経系を介してμ−オピオイド受容体におけるエンドルフィン類の作用を模倣する。
【００７５】
部分アゴニスト（例えば、ブスピロン、アリピプラゾール、ブプレノルフィン又はノルクロザピン）も所定の受容体と結合してそれを活性化するが、完全アゴニストに比べて受容体での部分的な効力しか有しない。ベンゾジアゼピン活性鎮静催眠薬の一研究によれば、部分アゴニストは完全アゴニストの強度の１／２以下しか有しないことが見出された。アベカルニルのような部分アゴニストは、依存症及び禁断症状の発生率の低下及び重篤度の低下を示した。
【００７６】
逆アゴニストは、その受容体のアゴニストと同じ受容体結合部位に結合し、受容体の構成的活性を無効にする薬剤である。逆アゴニストは、受容体アゴニストと反対の薬理学的効果を及ぼす。
【００７７】
不可逆的アゴニストは、受容体が恒久的に活性化されるようにして受容体に恒久的に結合するタイプのアゴニストである。受容体へのアゴニストの会合が可逆的であるのに対し、受容体への不可逆的アゴニストの結合は少なくとも理論的には不可逆的であるという点において、それは単なるアゴニストと異なっている。これにより、かかる化合物はアゴニスト活性の短時間のバースト並びにそれに続く受容体の脱感作及び内在化をもたらし、これは長時間処理ではむしろアンタゴニストに近い効果を生じさせる。
【００７８】
選択的アゴニストは、１つの特定のタイプの受容体に対して選択的である。それは、上述したタイプのいずれかのものであり得る。
【００７９】
薬理学の従来の定義を広げる新たな所見によれば、エフェクター経路又は組織タイプに応じ、リガンドは同じ受容体で同時にアゴニスト及びアンタゴニストとして挙動し得ることが実証されている。この現象を記述する用語は、「機能的選択性」、「プロテアンアゴニズム」又は選択的受容体調節剤である。
【００８０】
アンタゴニストは、受容体への結合時に生物学的応答自体は引き起こさないが、アゴニストによって媒介される応答を遮断又は減衰するタイプの受容体リガンド又は薬物である。薬理学では、アンタゴニストはその同種受容体に対する親和性を有するが効力は有しておらず、結合は受容体におけるアゴニスト又は逆アゴニストの相互作用を破壊してその機能を阻害する。アンタゴニストは受容体上の活性部位又はアロステリック部位に結合することでその効果を媒介し、或いは通常は受容体活性の生物学的調節に関係しない特異結合部位において相互作用を行うことができる。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に応じて可逆的又は不可逆的であり得るが、その寿命はまたアンタゴニスト−受容体結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストの大部分は、受容体上の構造的に定義された結合部位において内因性リガンド又は基質と競合することでその効力を達成する。
【００８１】
本発明のさらに別の実施形態は、特に限定されないが、下記の化合物を含む式（Ｉ）の放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を例示している。
【００８２】
【化３０】
2013528180.tif 000031
【００８３】
【化３１】
2013528180.tif 000032
【００８４】
【化３２】
2013528180.tif 000033
【００８５】
【化３３】
2013528180.tif 000034
【００８６】
【化３４】
2013528180.tif 000035
本発明のさらに別の実施形態は、特に限定されないが、下記の化合物を含む式（Ｉ）の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を例示している。
【００８７】
【化３５】
2013528180.tif 000036
一実施形態では、式（Ｉ）の放射性標識及び非放射性標識化合物は、５−ＨＴ1A受容体のアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである。
【００８８】
式（Ｉ）の放射性標識化合物は、被験体における１種以上の５−ＨＴ1A受容体をイメージングするためのイメージング剤として使用できる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、１種以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボで検出するための放射性標識化合物の使用に関する。特に、５−ＨＴ1A受容体をインビボで検出するための本発明方法はＰＥＴの使用を想定しており、この場合のイメージングプローブは本発明の放射性標識化合物である。
【００９０】
さらに別の実施形態では、本発明は、被験体における１種以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、（ａ）式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び（ｂ）段階（ａ）で投与された化合物又はその塩の放射性放出物を検出する段階を含んでなる方法を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、被験体における１種以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及び
（ｂ）被験体への投与後、式（Ｉ）の化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
【００９２】
一実施形態では、段階（ｂ）の検出はＰＥＴを用いて実施される。させら別の実施形態では、段階（ｂ）の検出はＳＰＥＣＴを用いて実施される。
【００９３】
かかる方法は、放射性標識された式（Ｉ）の化合物に適用される。若干の実施形態では、かかる方法は18Ｆ又は11Ｃ原子を含む式（Ｉ）の化合物に適用できる。この場合には、例えばＡｒが18Ｆ又は11Ｃ原子に直接結合（例えば、共有結合）しているか、18Ｆ又は11Ｃ原子が−ＯＣnＨm18Ｆ基（式中、ｎは１〜４であり、ｍは２〜８である。）又は−Ｏ11ＣＨ3基を介してＡｒ基に結合しているか、18Ｆ又は11Ｃ原子が式（Ｉ）の化合物のＺ又はＺ上の適当な基に結合しているか、或いは18Ｆ又は11Ｃ原子が式（Ｉ）の化合物のＬ2又はＬ3に直接結合するか、或いはＬ2又はＬ3上の適当な基に結合している。
【００９４】
別の実施形態では、イメージングすべき５−ＨＴ1A受容体は被験体の脳内にある。したがって、放射性放出物は被験体の脳において検出される。５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングし、それによって検出する方法は、精神医学的及び神経学的障害或いは５−ＨＴ1A受容体に対するセロトニンの結合に関係する疾患、障害、状態又は病態に関して個体をスクリーニングするために望ましい。例えば、以下のリストの過程、疾患又は障害は、５−ＨＴ1A受容体に対するセロトニンの正常な結合の変化を伴っている。かかるリストは、気分障害（例えば、大うつ障害又は双極性障害）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振又は過食症）、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害（例えば、不眠症又はナルコレプシー）、認知機能不全に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）、神経変性疾患（例えば、卒中）、疼痛障害（ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む）、精神病性障害（例えば、統合失調症）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症）、発作障害（例えば、側頭葉てんかん）を含んでいる。さらに、５−ＨＴ1A受容体に対して選択的な本発明の放射性標識化合物は、特定された組織区画における放射性標識５−ＨＴ1A選択性薬剤の検出の増加によって表されるように、これらの受容体に作用する薬物に対してより応答しやすい個体又は５−ＨＴ1A受容体に結合する薬物の副作用を受けやすい個体をスクリーニングするために使用できる。これらの化合物は、この受容体に結合することによって作用する、疾患及び障害を治療するための薬物の用量範囲を同定するために使用できる。
【００９５】
さらに、かかる放射性標識及び非放射性標識化合物は５−ＨＴ1A受容体に対して好ましい高親和性及び選択性を有している。一実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は５−ＨＴ1A受容体に対するＨＡを有していて、この場合の受容体の結合親和性は約１０ピコモル乃至約１０ナノモルの範囲内にあり、最も好ましい結合親和性は１ナノモル未満である。この結合親和性は、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びペプチドのいずれに対する結合親和性より大きい。本発明の放射性標識化合物は、ヒトを含む被験体における５−ＨＴ1A受容体レベルのＨＡ状態を検出及び／又は定量的に測定するために使用できる。本発明の放射性標識化合物はまた、特に限定されないが、気分障害（例えば、大うつ障害又は双極性障害）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振又は過食症）、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害（例えば、不眠症又はナルコレプシー）、認知機能不全に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）、神経変性疾患（例えば、卒中）、疼痛障害（ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む）、精神病性障害（例えば、統合失調症）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症）、発作障害（例えば、側頭葉てんかん）を含む５−ＨＴ1A受容体関連疾患、病態及び障害における５−ＨＴ1A受容体のＨＡ状態を測定及び／又は検出するためにも使用できる。
【００９６】
被験体における５−ＨＴ1A受容体レベルのＨＡ状態を定量的に測定できることは、被験体のプレスクリーニングのために有用である。一実施形態では、本発明において開示される式Ｉの放射性標識化合物を被験体に投与することで、該被験体がＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体に結合する薬剤に対する応答者又は非応答者のいずれでありそうかを判定するのに役立ち得る。被験体における５−ＨＴ1A受容体レベルのＨＡ状態を定量的に測定できることは、臨床治験患者集団のプレスクリーニングのために有用である。
【００９７】
本発明の放射性標識化合物は、特に限定されないが、気分障害（例えば、大うつ障害又は双極性障害）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振又は過食症）、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害（例えば、不眠症又はナルコレプシー）、認知機能不全に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）、神経変性疾患（例えば、卒中）、疼痛障害（ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む）、精神病性障害（例えば、統合失調症）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症）、発作障害（例えば、側頭葉てんかん）を含む、ＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体に対するセロトニンの結合を伴い得る過程、疾患又は障害を検出又はモニターするために使用できる。
【００９８】
本発明の放射性標識化合物はまた、１種以上のＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体がシグナリングのために有する能力の決定を助けるためにも使用できる。この実施形態では、ＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体をイメージングするための本発明方法を使用することで、ＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体の割合を決定できる。特定の実施形態では、１種以上のＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体をイメージングするために投与される本発明の放射性標識化合物は、５−ＨＴ1A受容体のアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである。
【００９９】
さらに、本発明の放射性標識化合物は、特定された組織区画における本発明の放射性標識化合物の検出の増加によって表されるように、ＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体に結合する薬剤の副作用をより受けやすい被験体をスクリーニングするために使用できる。
【０１００】
加えて、本発明の放射性標識化合物は薬物発見プログラムにおいて有用であり、一実施形態では、その病因が１種以上の５−ＨＴ1A受容体に対するセロトニンの結合を含む障害を治療するためにＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体に結合する薬剤を被験体に投与する場合、その効力を決定するために使用できる。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明の放射性標識化合物は、ＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体に結合する薬剤を被験体に投与した後、被験体におけるＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体の占有及び占有率をモニターするために使用できる。
【０１０２】
一実施形態では、実験薬物に関するＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体の占有及び占有率を使用すれば、かかる薬物の最適用量レベルの決定を助けることができる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物がアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである限り、これらのタイプの化合物は、やはりアゴニストである潜在的な新しい治療薬剤の受容体占有を定量化し、したがってＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ（ＩＮＤ）適用プロセスの一部としてこれらの薬剤に対して使用すべき最適用量を決定し、それによって市販のための規制認可及び治療での一般使用に関するデータを取得するための期間を短縮する点で特別な利点を有している。本発明の放射性標識化合物がアゴニストである場合、それはまた、セロトニン放出及び枯渇の定量化に対して一層鋭敏であることにより、疾患の研究及び診断を支援するであろう。
【０１０３】
別法として、かかる検出方法は、個体におけるＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体関連疾患の経過をモニターするために使用できる。かくして、疑われる疾患部位におけるＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体の減少を測定することで、疾患の原因又は疾患過程自体の改善を目的とする特定の治療計画が有効であるか否かを判定することができる。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、１種以上のＨＡ  ５−ＨＴ1A受容をイメージングするための本発明方法は、ＨＡ  ５−ＨＴ1A受容の位置の画像を提供し、かかる受容体の領域を手術する外科医に対するガイドとして役立ち得る。一実施形態では、かかる外科医は被験体の脳を手術する神経外科医である。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、異常な５−ＨＴ1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供するかかる疾患には、特に限定されないが、神経学的障害及び精神医学的障害がある。
【０１０６】
精神医学的障害は、本発明の非放射性標識又は放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって治療又は予防することができる。本発明の非放射性標識又は放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって治療又は予防できる精神医学的障害には、特に限定されないが、気分障害（例えば、大うつ障害、双極性障害、躁うつ病、うつ病、循環基質、気分変調又は境界人格異常）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振又は過食症）、嗜癖障害（例えば、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖）、睡眠障害（例えば、不眠症又はナルコレプシー）、認知機能不全に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）、神経変性疾患（例えば、卒中）、疼痛障害（ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む）、精神病性障害（例えば、統合失調症）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症）、発作障害（例えば、側頭葉てんかん）がある。
【０１０７】
一実施形態では、精神医学的障害は気分障害である。
【０１０８】
別の実施形態では、精神医学的障害は摂食障害である。
【０１０９】
別の実施形態では、精神医学的障害は嗜癖障害である。
【０１１０】
別の実施形態では、精神医学的障害は認知機能不全に関連する疾患である。
【０１１１】
特定の実施形態では、精神医学的障害はアルツハイマー病である。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は神経変性疾患である。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は疼痛障害である。
【０１１４】
別の実施形態では、精神医学的障害は精神病性障害である。
【０１１５】
一実施形態では、精神医学的障害は運動障害である。
【０１１６】
別の実施形態では、精神医学的障害は不安障害である。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は発作障害である。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、精神医学的障害は強迫性障害障害である。
【０１１９】
気分障害を有する被験体の気分は、本発明の非放射性標識及び放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって安定化することができる。気分を安定化するために本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物が有用である気分障害には、特に限定されないが、大うつ障害、双極性障害、躁うつ病、うつ病、循環基質、気分変調及び境界人格異常がある。
【０１２０】
一実施形態では、気分障害は大うつ障害である。
【０１２１】
別の実施形態では、気分障害は双極性障害である。
【０１２２】
本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を用いて治療又は予防できる病態の例には、特に限定されないが、摂食障害（例えば、神経性食欲不振又は過食症）、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖）、睡眠障害（例えば、不眠症又はナルコレプシー）、認知機能不全に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）、神経変性疾患（例えば、卒中）、疼痛障害（ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む）、精神病性障害（例えば、統合失調症）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症）或いは発作障害（例えば、側頭葉てんかん）がある。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を製造するための前駆体を開示している。これらの前駆体の製造方法及び前駆体の例は下記の通りである。かかる前駆体は、これらの例に決して限定されない。
【０１２４】
式（ＩＩ）の前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。
【０１２５】
【化３６】
2013528180.tif 000037
式（ＩＩＩ）の前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。
【０１２６】
【化３７】
2013528180.tif 000038
式（ＩＶ）の前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。
【０１２７】
【化３８】
2013528180.tif 000039
式（Ｖ）の前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。
【０１２８】
【化３９】
2013528180.tif 000040
式（ＶＩ）の前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。
【０１２９】
【化４０】
2013528180.tif 000041
本明細書中では、「前駆体」という用語は、一層安定な又は最終的な生成物（例えば、式（Ｉ）の放射性標識及び非放射性標識化合物）を生成するための物質（例えば、一連の反応における中間体化合物）として定義される。
【０１３０】
放射性標識及び非放射性標識化合物の投与
本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、獣医学及びヒト医学において有利に有用である。上述の通り、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、被験体におけるＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体をイメージングするために有用である。
【０１３１】
被験体に投与する場合、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含む組成物の成分として投与できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を含む本組成物は、経口的に或いはその他任意の常用経路によって（例えば、輸液又はボーラス注射によって、或いは上皮又は粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸管粘膜など）を通しての吸収によって）投与でき、また別の生物学的に活性な薬剤と共に投与できる。投与は全身的又は局所的であり得る。様々な送達系（例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入）が知られており、これらを投与することができる。
【０１３２】
投与方法には、特に限定されないが、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入及び局所適用（特に、耳、鼻、眼又は皮膚への局所適用）がある。若干の例では、投与は血液中への本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物の放出をもたらす。投与モードは担当医師の裁量に任される。
【０１３３】
一実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は経口的に投与される。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は静脈内に投与される。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は経皮的に投与される。
【０１３６】
他の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、特に限定されないが、手術中の局所輸液、注射、カテーテルの使用、坐剤又は浣腸剤の使用、或いはインプラントの使用によって達成できる。前記インプラントは、膜（例えば、シアラスティック膜）又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料からなる。
【０１３７】
ある種の実施形態では、脳室内、鞘内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意適宜の経路により、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を中枢神経系又は胃腸管内に導入することが望ましくあり得る。脳室内注射は、例えばＯｍｍａｙａリザーバーのようなリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０１３８】
例えば、吸入器又は噴霧器の使用及びエアロゾル化剤を用いた製剤化により、或いは
フルオロカーボン又は合成肺サーファクタント中での灌流により、肺投与を使用することもできる。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を小胞（特にリポソーム）に入れて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）並びにＬｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａ  ｎｃｅｒ，ｐｐ．３１７−３２７及び３５３−３６５（１９８９）を参照されたい）。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を制御放出系又は持続放出系において送達することができる（Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，上述，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）の総説中に論議されている他の制御又は持続放出系も使用できる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａ１．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。
【０１４１】
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；及びＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）。
【０１４２】
本組成物は、本発明の放射性標識化合物を被験体に適切に投与するための形態を与えるのに適した量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。
【０１４３】
かかる生理学的に許容される賦形剤は、注射用水、静菌注射用水、無菌注射用水、及び石油由来、被験体由来、植物由来又は合成由来のものを含む油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）のような液体であり得る。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用できる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、被験体に投与する場合に無菌である。本発明の放射性標識化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射液用の液体賦形剤として使用できる。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。本組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤又は乳化剤或いはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。本粗生成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、液体を含むカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤又は懸濁剤の形態或いは使用に適したその他任意の形態を取り得る。
【０１４４】
一実施形態では、本組成物はカプセル剤の形態を有する（米国特許第５６９８１５５号を参照されたい）。生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｓ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす）中に記載されている。
【０１４５】
一実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は、日常的手順に従い、ヒトへの経口投与に適合した組成物として製剤化される。経口送達のための化合物は、例えば、錠剤、口中錠、水性又は油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態を有し得る。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う製剤を与えるため、１種以上の薬剤、例えば甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン）、着香剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリー）、着色剤及び保存剤を含み得る。その上、錠剤又は丸剤形態の場合には、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を与えるために本組成物をコートすることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートのような時間遅延材料も使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムのような標準的賦形剤を含み得る。
【０１４６】
一実施形態では、賦形剤は薬学的グレードのものである。
【０１４７】
一実施形態では、放射性標識化合物を経口的に投与する場合、放射性標識化合物は、例えば米国特許第６００８２２２号に記載されているように放射性標識化合物の経口による生物学的利用能を増大させ得る追加の治療薬剤と組み合わせて投与される。追加の治療薬剤は放射性標識化合物と別途に投与してもよいし、或いは追加の薬剤及び放射性標識化合物を同じ組成物の一部として同時投与してもよい。特定の実施形態では、放射性標識化合物の経口による生物学的利用能を増大させる追加の薬剤はネファゾドンである。
【０１４８】
別の実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は静脈内投与のために製剤化し得る。通例、静脈内投与用組成物は無菌の等張水性緩衝液を含んでいる。必要ならば、かかる組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与用組成物は、注射の部位における疼痛を軽減するため、リグノカインのような局所麻酔薬を任意に含み得る。一般に、処方成分は、例えば有効薬剤の量を表示したアンプル又は小袋のような気密封止容器に入れた凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形で個別に又は混合状態で供給される。放射性標識及び非放射性標識化合物を輸液によって投与する場合、これらは例えば無菌の薬学的グレードの水又は食塩水を含む輸液ボトルを用いて分配することができる。放射性標識及び非放射性標識化合物を注射によって投与する場合には、投与に先立って処方成分を混合できるように、無菌注射用水又は食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１４９】
放射性標識及び非放射性標識化合物は、当業者にとって公知の制御放出又は持続放出手段或いは送達デバイスによって投与することができる。その例には、特に限定されないが、米国特許第３８４５７７０号、同第３９１６８９９号、同第３５３６８０９号、同第３５９８１２３号、同第４００８７１９号、同第５６７４５３３号、同第５０５９５９５号、同第５５９１７６７号、同第５１２０５４８号、同第５０７３５４３号、同第５６３９４７６号、同第５４３１９２２号、同第５３５４５５６号及び同第５７３３５５６号（これらの各々の開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす）に記載されているものがある。かかる投与形態は、例えば、様々な比率で所望の放出プロファイルを得るためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフィア又はこれらの組合せを用いて、１種以上の有効成分の制御放出又は持続放出をもたらすために使用できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物と共に使用するためには、本明細書中に記載されるものを始めとして、当業者にとって公知の好適な制御放出又は持続放出製剤を容易に選択できる。かくして本発明は、特に限定されないが、制御放出又は持続放出のために適合した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤又はカプレット剤のような、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。本発明はまた、特に限定されないが、経皮パッチ及び他のデバイス（例えば、米国特許第５６３３００９号に記載されているもの）を含む経皮送達デバイスも包含する。
【０１５０】
一実施形態では、制御放出又は持続放出組成物は、被験体における１種以上のＨＡセロトニン（５−ＨＴ1A）受容体をイメージングするため、最小量の放射性標識化合物を含んでいる。制御放出又は持続放出組成物の利点には、薬物の長期活性、投与頻度の減少、及び被験体コンプライアンスの増大がある。加えて、制御放出又は持続放出組成物は、作用の開始時期又は他の特性（例えば、放射性標識化合物の血中レベル）に好ましい影響を及ぼし、かくして有害な副作用の発生を低減させ得る。制御放出又は持続放出組成物は、最初に所望の診断効果を即座に生み出す量の放射性標識化合物を放出し、次いで徐々にかつ継続的に他の量の放射性標識化合物を放出してこの診断効果レベルを長期間にわたって維持することができる。体内に一定の放射性標識化合物レベルを維持するためには、身体から代謝及び排泄される量の放射性標識化合物を取り替える速度で投与形態から放射性標識化合物を放出すればよい。有効成分の制御放出又は持続放出は、特に限定されないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度又は利用可能性、水の濃度又は利用可能性、或いは他の生理学的条件を含む様々な条件によって刺激することができる。
【０１５１】
被験体における１種以上のＨＡセロトニン（５−ＨＴ1A）受容体を検出するためのイメージング剤として有効な放射性標識化合物の量は、標準的な臨床及び核医学技術を用いて決定できる。加えて、最適用量範囲の同定を助けるためにインビトロ又はインビボ試験を任意に使用できる。使用すべき正確な用量はまた、ある種の因子（即ち、投与経路、被験体の正体、及び検出すべき特定の放射性核種の正体）にも依存し、例えば公表されている臨床研究を考慮しながら担当医師の判断及び各被験体の状況に従って決定すべきである。イメージング有効投与量は、総投与量について約１７０〜３８０ＭＢｑ（メガベクレル）の範囲内にある。即ち、放射性標識化合物の２以上の用量が投与される場合、イメージング有効投与量は総投与量に相当する。
【０１５２】
本発明は、被験体への放射性標識化合物の投与を簡略化し得るキットを包含する。
【０１５３】
本発明の典型的なキットは、放射性標識化合物の単位剤形を含んでいる。一実施形態では、単位剤形は無菌であり得る容器に入れられていて、治療学的有効量の放射性標識化合物及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでいる。本キットはさらに、ラベル及び被験体における１種以上のＨＡ  ５−ＨＴ1A受容体をイメージングするためのイメージング剤としての放射性標識化合物の使用を指示する印刷説明書を含み得る。
【０１５４】
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用なデバイスを含み得る。かかるデバイスの例には、特に限定されないが、注射器、ドリップバッグ、バッチ、吸入器及び浣腸バッグがある。
【０１５５】
簡便には、式（Ｉ）の前駆体はキットの一部として放射性薬局に提供できる。かかるキットは、ＦａｓｔＬａｂ（登録商標）又はＴｒａｃｅｒＬａｂ（登録商標）のような適宜に改造された自動化合成装置内に挿入できるカートリッジを含み得る。かかるカートリッジは、前駆体以外に、不要のフッ化物イオンを除去するためのカラム、及び反応混合物を蒸発させかつ生成物を製剤化するため必要に応じて連結される適当な容器を含み得る。合成のために必要な試薬及び溶媒並びに他の消耗品もまた、放射能濃度、体積、送出時間などに関するカスタマーの要求条件を満たすように合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクと共に含めることができる。
【０１５６】
簡便には、試験間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質を保証するため、キットのすべての構成要素が使い捨てである。
【０１５７】
したがって本発明は、ＰＥＴ用の式（Ｉ）の化合物を製造するための放射性医薬品キットであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む容器、
（ｉｉ）18Ｆ源を用いて容器を溶出する手段、及び
（ｉｉｉ）過剰の18Ｆを除去するためのイオン交換カートリッジ
を含んでなる放射性医薬品キットを提供する。
【０１５８】
本発明はさらに、ＰＥＴ用の式（Ｉ）の化合物を製造するための放射性医薬キット用のカートリッジであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む容器、及び
（ｉｉ）18Ｆ源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるカートリッジを提供する。
【０１５９】
本発明のさらに別の態様では、診断用ＰＥＴ画像を得るための方法であって、上述したような放射性医薬キット又は放射性医薬キット用のカートリッジを使用する段階を含んでなる方法が提供される。
【０１６０】
本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩に関連して使用される「イメージング有効量」という用語は、該化合物を被験体に投与し、該化合物から放出される放射線をＰＥＴ又はオートラジオグラフィーを用いて検出する場合に可視画像を生み出すのに十分な化合物の量である。
【０１６１】
本明細書中で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、酸と本発明の放射性標識化合物の塩基性窒素基との塩である。例示的な塩には、特に限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモン酸塩（即ち、１，１'−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））がある。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸性官能基（例えば、カルボン酸官能基）を有する本発明の放射性標識化合物と塩基との塩も意味する。好適な塩基には、特に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の水酸化物、他の金属（例えば、アルミニウム及び亜鉛）の水酸化物、アンモニア並びに有機アミン（例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ、ジ又はトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス又はトリス（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）（例えば、モノ、ビス又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリス（２−ヒドロキシルエチル）アミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）がある。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、本発明の放射性標識化合物の水和物も含む。
【０１６２】
本明細書中で使用する５−ＨＴ1A受容体作用剤とは、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べて５−ＨＴ1A受容体と選択的に相互作用し得る化合物をいう。選択的５−ＨＴ1A受容体作用剤には、５−ＨＴ1A受容体と特異的に結合するアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストがある。
【０１６３】
本明細書中で使用する「被験体」という用語は、特に限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ及びモルモットのようなヒト以外の動物、並びにヒトを含む。一実施形態では、被験体はヒトである。
【０１６４】
本明細書中で使用する「容器」という用語は、ダクト又は管である。
【０１６５】
本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩に関連して使用される「治療学的有効量」という用語は、被験体における精神医学的障害を治療又は予防するため、或いは気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有効な量である。
【実施例】
【０１６６】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示されるものであり、当然のことながら、本明細書中に記載されかつ特許請求される本発明を特別に限定するものと解すべきでない。
【０１６７】
当業者の技術範囲内である、現在知られているか又は今後開発されるすべての等価物の置換、及び処方の変更又は実験計画の小さな変更を含む本発明の変形例は、本明細書中に編入された本発明の技術範囲内にあると見なすべきである。
【０１６８】
若干の場合には、実施例は式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を記載している。しかし、これらの方法は式（Ｉ）の非放射性標識化合物を製造するために等しく適用できる。
【０１６９】
実施例１：式（Ｉ）の放射性標識化合物を製造するための方法
スキーム１は、（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン放射性標識化合物の製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。詳しくは、（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン放射性標識化合物を製造するためにニトロ−ピリジニル及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−アミニウム前駆体が利用される。
【０１７０】
【化４１】
2013528180.tif 000042
１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．２２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物を１４５℃で２４時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。水（２５ミリリットル）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて２４０ｍｇの粗褐色油状物を得た。これを２８ＣＶにわたって０．５〜１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いる１０ｇシリカカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、４１％）を僅かに着色した油状物として得た。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは一致し、高い純度を示した。
【０１７１】
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０１７２】
【化４２】
2013528180.tif 000043
２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５２０ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルピペラジン（４２１ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのｒｂフラスコ内でＢｕＯＨ（２４ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を１４５℃で１７時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンと水との間で分配し、相分離器を用いて分離した。溶媒を蒸発させ、０．５〜１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配を用いる５０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠な油状物（４８０ｍｇ、５６％）として得た。
【０１７３】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2に関する期待値３５７．２；実測値３５８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），２．４５（８Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．３１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），３．４９（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ，フェニル−Ｈ）及び７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２８．９（ＣＨ2ＣＨ2），２６．３（ＣＨ2ＣＨ2），２７．０（Ｎ−ＣＨ3），５１．８（ＮＣＨ2），５３．１（ｐｉｐ−ＣＨ2），５３．３（ｐｉｐ−ＣＨ2），５８．１（ＮＣＨ2），６３．１（ＰｈＣＨ2），１２７．１（フェニル−Ｃ４），１２８．３（フェニル−Ｃ３＆５），１２９．３（フェニル−Ｃ２＆６），１３３．８（フェニル−Ｃ１），１３８．１（Ｎ＝ＣＨ），１４８．９（ＮＭｅ−Ｃ＝Ｏ）及び１５６．３（Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）。
【０１７５】
４−メチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０１７６】
【化４３】
2013528180.tif 000044
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４７５ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（８０℃、８０ｂａｒ、１ｍＬ／分、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2）に通した。蒸発乾固した。ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄して残留酢酸を除去した。静置後、４−メチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンをろう状固体として単離した（１６６ｍｇ、４７％）。
【０１７７】
ＬＣＭＳ：Ｃ12Ｈ21Ｎ5Ｏ2に関する計算値２６７．２；実測値２６８．１[Ｍ−Ｈ]+（ＥＳ＋）。
【０１７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５−１．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．６９−１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．１３（４Ｈ，ｂｒ  ｔ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．３３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ）及び７．３８（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。
【０１７９】
４−メチル−２−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン前駆体の製造
【０１８０】
【化４４】
2013528180.tif 000045
４−メチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（９８．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２×１０ｍＬマイクロ波管内で乾燥ＭｅＣＮ（８ｍｌ）に溶解し、各々に６滴のＤＩＰＥＡを添加した。混合物を加熱そながら撹拌して溶解し、マイクロ波中において１２０℃で２０分間加熱した。出発原料が残留しているように思われたので、管を再加熱した。合わせて蒸発させた。ジクロロメタン−水間で分配し、相分離器で分離した。蒸発させ、０．５〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ勾配を用いて１０ｇシリカ上でカラム処理することで、ニトロ生成物がクロロ生成物から不完全に分離された。生成物含有画分を蒸発させ、さらに半分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水溶離剤中での１５０ｍｍ×１５ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム）で精製して４−メチル−２−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ、１５％）を得た。
【０１８１】
ＬＣＭＳ：Ｃ17Ｈ23Ｎ7Ｏ4に関する計算値３８９．２；実測値３９０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．５０−１．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．３３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ピリジルＣ３−Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ピリジルＣ５−Ｈ）及び７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ピリジルＣ４−Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２３．６（ＣＨ2ＣＨ2），２６．１（ＣＨ2ＣＨ2），２６．９（Ｎ−ＣＨ3），４４．７（ｐｉｐ−ＣＨ2），５１．６（Ｎ−ＣＨ2），５２．７（ｐｉｐ−ＣＨ2），５７．９（ＮＣＨ2），１０５．４（ピリジル−Ｃ５），１１１．７（ピリジル−Ｃ３），１３３．８（Ｎ＝ＣＨ），１４０．１（ピリジル−Ｃ４），１４８．８（ＮＭｅ−Ｃ＝Ｏ），１５５．８（ピリジル−Ｃ２），１５６．２（ＭｅＮ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ）及び１５７．７（Ｃ−ＮＯ2）。
【０１８３】
［18Ｆ］２−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０１８４】
【化４５】
2013528180.tif 000046
合成は、鉛遮蔽エンクロージャー内でＧＥ  Ｔｒａｃｅｒｌａｂシステムを用いて実施した。［18Ｆ］−フッ化物イオン（水溶液、１０．７５ＧＢｑ）をＳｅｐ−ｐａｋ  ＱＭＡ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｌｉｇｈｔカートリッジに捕捉し、クリプトフィックス（９．５ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１０Ｍ溶液の８０μＬ）及び無水ＭｅＣＮ（１．９２ｍＬ）の溶液で反応器中に溶出した。反応器をＮ2流下で１００℃に３０分間加熱することで、フッ化物イオンを共沸的に乾燥した。無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のニトロピリジル前駆体４−メチル−２−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３．３ｍｇ）を反応器に添加し、１１０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、ｔＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジに装填し、これをＨ2Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。生成物をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）でカートリッジから溶出した。溶出液は１６６３ＭＢｑを含んでいた。溶出液の一部（１．０ｍＬ）をエンクロージャーから取り出し、手作業で半分取ＨＰＬＣシステム上に注入した。手動スイッチを用いて生成物を集めた（７３１ＭＢｑ）。集めた容量の約１ｍＬを分離し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、プライムド（１ｍＬ  ＥｔＯＨ、２ｍＬ  Ｈ2Ｏ）ｔＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジに装填した。カートリッジをＨ2Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、生成物をＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）及びリン酸緩衝食塩水（４．５ｍＬ）で溶出した。１７０ＭＢｑを製剤化した。この試料の一部（３ｍＬ）を体内分布検査のために使用した。推定総収率約７％（約７５０ＭＢｑ）。ＲＣＰ＞９９％。ＳＡ＝２５ＧＢｑ／μｍｏｌ。
【０１８５】
【表１】
2013528180.tif 000047
実施例１，４、７又は１２に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０１８６】
【表２】
2013528180.tif 000048
【０１８７】
【表３】
2013528180.tif 000049
【０１８８】
【表４】
2013528180.tif 000050
【０１８９】
【表５】
2013528180.tif 000051
【０１９０】
【表６】
2013528180.tif 000052
【０１９１】
【表７】
2013528180.tif 000053
【０１９２】
【表８】
2013528180.tif 000054
【０１９３】
【表９】
2013528180.tif 000055
【０１９４】
【表１０】
2013528180.tif 000056
【０１９５】
【表１１】
2013528180.tif 000057
【０１９６】
【表１２】
2013528180.tif 000058
実施例２
スキーム２は、２−（（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０１９７】
【化４６】
2013528180.tif 000059
１−（３−クロロプロピル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンの製造）
【０１９８】
【化４７】
2013528180.tif 000060
１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１９ｍＬ、０．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３ｇ）を添加した。乾燥窒素下で１８時間激しく撹拌した。水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させてほぼ無色の油状物（２５０ｍｇ、７０％収率）を得た。ＴＬＣ（６％メタノール−ジクロロメタン）。
【０１９９】
２−（（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
【０２００】
【化４８】
2013528180.tif 000061
アセトン（７．５ｍＬ）中の１−（３−クロロプロピル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（２５８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムと共に、アセトン（７．５ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を２４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、固体残留物をブライン（３０ｍＬ）中に懸濁し、ジエチルエーテル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の油状物を得、これは静置後に固化した（４３３ｍｇ）。これを２８ＣＶにわたって５〜１００％酢酸エチル−ペトロール勾配を用いるシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、４０％に１つの大きいピークを得た。該当する画分を蒸発させることで、黄色の粘稠な油状物（２２０ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲは、約１０％の残留１−（３−クロロプロピル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを示した。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、ＩＭＮ０５−０８７Ｂ（１７８ｍｇ、４６％）を得た。
【０２０１】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｓ2に関する計算値３８８．１；実測値３８９．０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０２】
1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ  ＮＭＲは構造と一致している。
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【０２０４】
【化４９】
2013528180.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４２３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５×１０ｍＬマイクロ波管に入れ、各々５０℃で２０分間加熱した。管を合わせ、蒸発乾固した。最小量のジクロロメタンに溶解し、８５ｍＬ／分で２０ＣＶにわたり１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ペトロール勾配で溶出するシリカゲル（５０ｇカラム）上のクロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ及び過マンガン酸塩で可視化したＴＬＣ（シリカプレート）によって該当する画分を同定し、蒸発させることで、生成物を淡黄色油状物（３６６ｍｇ、５２％）として得た。
【０２０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ，Ｃ(ＣＨ3)3），１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2），２．４６（２４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ2），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2）及び３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｃｌ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＣＤＣｌ3）：δ２８．４（Ｃ(ＣＨ3)3），２９．７（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），４３．０（ＣＨ2−Ｃｌ），４３．８（ｐｉｐ−ＣＨ2），５３．０（Ｎ−ＣＨ2），５５．３（ｐｉｐ−ＣＨ2），７９．６（Ｃ(ＣＨ3)3）及び１５４．７（Ｃ＝Ｏ）。
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【０２０７】
【化５０】
2013528180.tif 000063
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（２３３ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６６ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３８６ｍｇ、２当量）及びヨウ化カリウムの小さい結晶１個（触媒量）を添加した。激しく撹拌した懸濁液を１８時間加熱還流した。ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ペトロール）は、Ｒｆ０．５付近に１つの大きいスポットを示した。
【０２０８】
蒸発させ、水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分配し、相分離器を用いて分離し、蒸発させた。生成物を１６ＣＶにわたり５〜１００％酢酸エチル−ペトロールで溶出するシリカゲル（５０ｇカートリッジ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠な油状物（３５０ｍｇ、６４％）として得た。
【０２０９】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ2に関する計算値３９３．２；実測値３９４．１[Ｍ＋Ｈ]+（ＥＳ＋）。
【０２１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ2），２．３４−２．３２（４Ｈ，ｐｉｐ−ＣＨ2），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），３．４０−３．４６（４Ｈ，ｍ，ｐｉｐ−ＣＨ2），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ，ベンゾ−Ｃ５／６−Ｈ），７．３６−７．４３（１Ｈ，ｍ，ベンゾ−Ｃ５／６−Ｈ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ベンゾＣ４−Ｈ）及び７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ベンゾＣ７−Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２６．７（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），２８．６（Ｃ（ＣＨ3）３），３１．１（ＣＨ2−Ｓ），３１．６（ｐｉｐ−ＣＨ2），５３．１（ＣＨ2−Ｎ），５７．１（ｐｉｐ−ＣＨ2），７９．８（Ｃ−Ｏ），１２１．１（ベンゾＣ７），１２１．６（ベンゾＣ−４），１２４．３（ベンゾＣ６），１２１２６．２（ベンゾＣ−５），１３５．４（Ｃ−Ｓ），１５３．５（Ｃ−Ｎ），１５４．９（Ｃ＝Ｏ）及び１６７．２（Ｓ−Ｃ＝Ｎ）。
【０２１１】
２−（（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
【０２１２】
【化５１】
2013528180.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、冷トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、１０分後に氷浴を取り除いた。蒸発乾固することで、生成物を粘着性の粘稠な油状物として得、これを次の段階で直接使用した。
【０２１３】
ＬＣＭＳ：Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｓ2に関する計算値２９３．１；実測値２９４．０[Ｍ＋Ｈ]+（ＥＳ＋）。
【０２１４】
２−（（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
【０２１５】
【化５２】
2013528180.tif 000065
２−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内で無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２−クロロ−６−ニトロピリジン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中において１２０℃で３０分間加熱した。得られた溶液を減圧下で蒸発乾固し、ジクロロメタンと水との間で分配し、相分離器カートリッジで分離した。有機部分を減圧下で蒸発乾固して暗黄色の油状物を得た。４０ｍＬ／分の流量でイソクラティックな酢酸エチル中２．５％メタノールを用いる５０ｇ高性能シリカカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって油状物を精製することで、２−（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを鮮黄色の油状物（２２ｍｇ、１１％）として得た。
【０２１６】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ2に関する計算値４１５．１；実測値４１５．９[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．０７（ｐ，２Ｈ），２．５７（ｔ，６Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２６．４，３１．３，４４．９，５２．７，５６．９，１０５．３，１１１．７，１２０．９，１２１．４，１２４．１，１２６．０，１３５．１，１４０．０，１５３．３，１５５．９，１５７．８，１６６．９。
【０２１８】
［18Ｆ］２−（（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
【０２１９】
【化５３】
2013528180.tif 000066
［18Ｆ］−フッ化物イオン（７．９９ＧＢｑ）をＧＥ  ＴｒａｃｅｒＬａｂ  ＦＸに移し、コンディションドＱＭＡカートリッジ上に捕捉した。次いで、アセトニトリル（２ｍｌ）中のクリプトフィックス（１０．０ｍｇ）及び０．１Ｍ炭酸カリウム（１００μｌ）から形成された溶液を用いて、［18Ｆ］−フッ化物イオンをクリプトフィックス（Ｋ２２２）複合体として反応器内に溶出した。［18Ｆ］−フッ化物イオンの共沸乾燥をＮ2ガス流下において１００℃で３０分間行った。次いで、乾燥した［18Ｆ］−フッ化物イオン／Ｋ２２２バイアルを３０℃に冷却し、Ｎ2の流れを停止した。ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の２−（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．９ｍｇ）を反応器に添加し、次いでそれを密封し、１５０℃に１０分間加熱した。粗反応物をＨ2Ｏ（２．５ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣシステム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ、Ａ＝リン酸でｐＨ７．６に調整した０．８％トリエチルアミン、Ｂ＝アセトニトリル、２０分かけて５０％〜９５％Ｂ）に移した。集めた画分をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、（エタノール（５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でコンディショニングした）ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをＨ2Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、エタノール（５００μｌ）で溶出した後、ＰＢＳ（４．５ｍｌ）で製剤化した。生成物は４６２ＭＢｑ（非崩壊補正収率１１％）からなっていた。［18Ｆ］２−（（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールをＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ3ＰＯ4でｐＨ７．６に調整した０．８％トリエチルアミン、Ｂ＝ＭｅＣＮ、２０分かけて５０％〜９５％Ｂ）によって分析し、１２．３分において冷標準のスパイクと同時に溶出した、総合成時間１２０分、比放射能１６ＧＢｑ／μｍｏｌ。
【０２２０】
実施例２、１１及び１７に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０２２１】
【表１３】
2013528180.tif 000067
【０２２２】
【表１４】
2013528180.tif 000068
【０２２３】
【表１５】
2013528180.tif 000069
【０２２４】
【表１６】
2013528180.tif 000070
【０２２５】
【表１７】
2013528180.tif 000071
【０２２６】
【表１８】
2013528180.tif 000072
実施例３
スキーム３は、１−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０２２７】
【化５４】
2013528180.tif 000073
３−（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０２２８】
【化５５】
2013528180.tif 000074
５０℃のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のヒダントイン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を添加した。６０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で失活させ、濃縮して黄色の油状物を得た。これを４０ｍＬ／分で酢酸エチルで溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は画分３〜７中に溶出した。これらを濃縮して淡橙色の固体（１．９ｇ、９５％）を得た。
【０２２９】
1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１．６５（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｓ）及び８．０２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０２３１】
【化５６】
2013528180.tif 000075
アセトン（１００ｍＬ）中の３−（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．１０ｇ、゛５．７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、４０ｍＬ／分で１５％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカ（４０ｇ）上で分離した。生成物は約４〜８ＣＶの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮して白色の固体（７８０ｍｇ、４３％）を得た。
【０２３２】
ＬＣＭＳ：Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ3に関する計算値３４６．２；実測値３４７．０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３３】
１−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０２３４】
【化５７】
2013528180.tif 000076
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びフルオロエチルトシレート（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、３０ｍＬ／分で５ＣＶについて５％メタノール−酢酸エチル、次いで１５ＣＶにわたって５〜１５％メタノール勾配で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は約２〜６ＣＶの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体（３０ｍｇ、２９％）を得た。
【０２３５】
1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１．６７（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１８（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｄｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄｔ）及び６．８１−７．０５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０２３７】
【化５８】
2013528180.tif 000077
３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンをＤＭＦに溶解した溶液に、水素化ナトリウム（１．１当量）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１当量）を添加する。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌する。冷却後、反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を、酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製する。
【０２３８】
１−（２−（ヒドロキシエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０２３９】
【化５９】
2013528180.tif 000078
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに、フッ化テトラブチルアンモニウムをテトラヒドロフランに溶解した１Ｍ溶液を添加する。短時間後、反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を、酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製する。
【０２４０】
２−（３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート前駆体の製造
【０２４１】
【化６０】
2013528180.tif 000079
１−（２−（ヒドロキシエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンをジクロロメタンに溶解した溶液に、トリエチルアミン（１．１当量）及び塩化トシル（１当量）を０℃で添加する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を、酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製する。
【０２４２】
［18Ｆ］１−（２−（フルオロエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０２４３】
【化６１】
2013528180.tif 000080
［18Ｆ］フッ化物イオンを吸引によってＰ６バイアルから３ｍＬのＶバイアルに移す。Ｐ６バイアルに、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のクリプトフィックス２．２．２（５ｍｇ、１．３×１０-5ｍｏｌ）及び水で０．５ｍＬにした炭酸カリウム（６５μＬ、０．１Ｍ）から予備調製した溶液を添加する。Ｐ６バイアルをかきまぜ、溶液を吸引によってＶバイアルに移す。Ｖバイアルを窒素流（０．２Ｌ／分）下で１１０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。
【０２４４】
乾燥した［18Ｆ］フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−（３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２ｍｇ）を添加する。得られた溶液を８０〜１００℃で１０〜２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応バイアルに水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を精製用の分取ＨＰＬＣ上に装填する。単離したＨＰＬＣ画分を水（２０ｍＬ）中に希釈し、次いで投与のために製剤化する。
【０２４５】
実施例３に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０２４６】
【表１９】
2013528180.tif 000081
実施例４
スキーム４は、４−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０２４７】
【化６２】
2013528180.tif 000082
４−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２４８】
【化６３】
2013528180.tif 000083
５０ｍＬ丸底フラスコ内において、水素化ナトリウム（０．１３１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．７７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、溶液をＮ2バルーン下で１時間撹拌した。フルオロエチルトシレート（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。大部分の溶媒を蒸発させ、エタノール（１５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を添加し、２時間還流した。一晩放冷した。蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離し、蒸発させて油状物（８２０ｍｇ）を得た。２０ＣＶにわたって０．５〜１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を不純で粘稠な油状物（１７６ｍｇ、２２％）として得た。
【０２４９】
1Ｈ及び13Ｃは、僅かに不純な生成物と一致している。
【０２５０】
２−（４−クロロブチル）−４−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２５１】
【化６４】
2013528180.tif 000084
４−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１．５ｍＬ、ヘキサン中１Ｎ）を添加した。周囲温度で１０分後、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．１７ｍＬ、２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて２２４ｍｇの粗生成物を得た。０．５〜１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を無色の油状物（１８０ｍｇ、７２％）として得た。
【０２５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ9Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する計算値２４９．１；実測値２５０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５３】
1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ  ＮＭＲは生成物の構造と一致している。
【０２５４】
４−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２５５】
【化６５】
2013528180.tif 000085
２−（４−クロロブチル）−４−（２−フルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（６９．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を１４５℃で１６時間加熱した。蒸発乾固し、水及び酢酸エチル（２０：２０ｍＬ）の間で分配し、水を追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを０〜５％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ28ＦＮ5Ｏ3に関する計算値４０５．２；実測値４０６．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５７】
1Ｈ、13Ｃ及び19Ｆ  ＮＭＲは生成物の構造と一致している。
【０２５８】
４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２５９】
【化６６】
2013528180.tif 000086
２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３１０ｍｇ、油中６０％分散液、７．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に添加し、混合物を４５分間撹拌した後、ブロモエトキシメチルベンゼン（１．７３３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ペトロール）は、Ｒｆ０．５に１つの大きいスポットを示した。１４ＣＶにわたって１０〜１００％酢酸エチル−ペトロール勾配で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。該当する画分を蒸発させることで、生成物を粘稠な油状物（３８３ｍｇ、２４％）として得た。
【０２６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3に関する計算値２４７．１；実測値２４６．２[Ｍ−Ｈ]-（ＥＳ−）。
【０２６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ2），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ2），４．５３（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ，フェニル−Ｈ）及び９．７０（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３９．２（Ｎ−ＣＨ2），６５．８（ＣＨ2−Ｏ），７２．７（ＣＨ2Ｐｈ），１２７．７及び１２８．４（フェニル−Ｃ−２−５），１３５．３（Ｎ＝ＣＨ），１３７．８（フェニル−Ｃ−１），１４９．１（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）及び１５６．０（Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ）。
【０２６２】
４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（４−クロロブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２６３】
【化６７】
2013528180.tif 000087
４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３８３ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、油中６０％分散液、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に添加し、混合物を４５分間撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（２７９ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ペトロール）は、Ｒｆ０．５に１つの大きいスポットを示した。１４ＣＶにわたって１０〜１００％酢酸エチル−ペトロール勾配を用いるシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。該当する画分を蒸発させることで、生成物を油状物（３８３ｍｇ、７３％）として得た。
【０２６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ2），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ−２），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ−４），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｃｌ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｏ），７．２０−７．４０（５Ｈ，フェニル−Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２５．６（ＣＨ2−ＣＨ2），２９．４（ＣＨ2−ＣＨ2），３９．８（ＣＨ2−Ｎ−２），４４．３（ＣＨ2−Ｎ−４），５１．０（ＣＨ2−Ｃｌ），６６．０（ＣＨ2−Ｏ），７２．７（ＣＨ2−Ｐｈ），１２７．８及び１２８．５（フェニル−Ｃ２−Ｃ６），１３４．３（ＣＨ＝Ｎ），１３８．０（フェニル−Ｃ１），１４８．７（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）及び１５６．１（ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ）。
【０２６５】
４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２６６】
【化６８】
2013528180.tif 000088
４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（４−クロロブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（３８３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を１４５℃で１８時間加熱した。冷却し、蒸発させ、次いでジクロロメタン−水（２０：２０ｍＬ）の間で分配し、相分離器で分離し、蒸発させた。ＴＬＣ（５％メタノール−ジクロロメタン）は、２つのスポット（Ｒｆ０．３に大きいスポット及びＲｆ０．８に小さいスポット）を示した。１５ＣＶにわたって０．５〜１０％メタノール−ジクロロメタンを用いるシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。蒸発させることで、生成物をガム（２８４ｍｇ、６０％）として得た。
【０２６７】
ＬＣＭＳ：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4に関する計算値４９３．３；実測値４９４．３[Ｍ＋Ｈ]+（ＥＳ＋）。
【０２６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ2），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ2），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），２．５８−２．７２（４Ｈ，ｂｒ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．００−３．１８（４Ｈ，ｂｒ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｏ），４．５３（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2），６．８３−７．０３（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．３５（５Ｈ，フェニル−Ｈ）及び７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．７（ＣＨ2−ＣＨ2），２６．２（ＣＨ2−ＣＨ2），３９．６（ＣＨ2−Ｎ−２），５０．６（ｐｉｐ−ＣＨ2），５１．７（ＣＨ2−Ｎ），５３．４（ｐｉｐ−ＣＨ2），５５．３（Ｏ−ＣＨ3），５８．０（ＣＨ2−Ｎ−４），６５．８（ＣＨ2−Ｏ），７２．６（ＣＨ2−Ｐｈ），１１１．１（メトキシフェニル−Ｃ−３），１１８．１，１２０．９，１２２．９（メトキシフェニル−Ｃ−４，５，６），１２７．７及び１２８．３（フェニル−Ｃ２−Ｃ６），１３３．９（ＣＨ＝Ｎ），１３７．８（フェニル−Ｃ１），１４１．２（メトキシフェニル−Ｃ−２），１４８．６（Ｎ−Ｃ＝Ｏ），１５２．２（メトキシフェニル−Ｃ−１）及び１５６．０（ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ）。
【０２６９】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２７０】
【化６９】
2013528180.tif 000089
４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２８４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解し、２０ｂａｒ及び７０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用するＨ−Ｃｕｂｅ水素化装置に通した。溶媒を蒸発させ、２５ＣＶにわたって０．５〜１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって生成物を精製した。画分の蒸発によって生成物（７２ｍｇ、３１％）を得た。
【０２７１】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ4に関する計算値４０３．２；実測値４０４．１[Ｍ＋Ｈ]+（ＥＳ＋）。
【０２７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．６５−１．８９（４Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＣＨ2−ＣＨ2），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），２．８９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．１９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｏ），６．８２−６．９６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７−７．０６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）及び７．４１（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２２．３（ＣＨ2−ＣＨ2），２５．８（ＣＨ2−ＣＨ2），４３．１（ＣＨ2−Ｎ），４９．３（ｐｉｐ−ＣＨ2），５０．９（ＣＨ2−Ｎ），５２．８（ｐｉｐ−ＣＨ2），５５．３（Ｏ−ＣＨ3），５７．４（ＣＨ2−Ｎ４），５９．８（ＣＨ2−Ｏ），１１１．１（メトキシフェニル−Ｃ３），１１８．４，１２１．０，１２３．４（メトキシフェニル−Ｃ−４，５，６），１３４．４（ＣＨ＝Ｎ），１４０．３（メトキシフェニル−Ｃ−２），１４９．４（Ｎ−Ｃ＝Ｏ），１５２．０（ＮＣ(＝Ｏ)Ｎ）及び１５６．４（メトキシフェニル−Ｃ１）。
【０２７３】
２−（２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート前駆体の製造
【０２７４】
【化７０】
2013528180.tif 000090
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離することで、純粋な２−（２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネートを得る。
【０２７５】
［18Ｆ］４−（２−フルオロエチル）−２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０２７６】
【化７１】
2013528180.tif 000091
［18Ｆ］フッ化物イオンを吸引によってＰ６バイアルから３ｍＬのＶバイアルに移す。Ｐ６バイアルに、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のクリプトフィックス２．２．２（５ｍｇ、１．３×１０-5ｍｏｌ）及び水で０．５ｍＬにした炭酸カリウム（６５μＬ、０．１Ｍ）から予備調製した溶液を添加する。Ｐ６バイアルをかきまぜ、溶液を吸引によってＶバイアルに移す。Ｖバイアルを窒素流（０．２Ｌ／分）下で１１０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。
【０２７７】
乾燥した［18Ｆ］フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−（２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−４（５Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（２ｍｇ）を添加する。得られた溶液を８０〜１００℃で１０〜２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応バイアルに水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を精製用の分取ＨＰＬＣ上に装填する。単離したＨＰＬＣ画分を水（２０ｍＬ）中に希釈し、次いで投与のために製剤化する。
【０２７８】
実施例５
スキーム５は、１−（２−（７−（２−フルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０２７９】
【化７２】
2013528180.tif 000092
エチル２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）アセテートの製造
【０２８０】
【化７３】
2013528180.tif 000093
トリエチルホスホアセテート（６．２ｍＬ、３１．２４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（１．２５ｇ、油中６０％、３１．２４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。７−メトキシ−２−テトラロン（５．０ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で３時間撹拌し、氷水上に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１）によって精製することで、生成物を無色の液体（６．８２ｇ、９７％）として得た。
【０２８１】
ＬＣＭＳ：Ｃ15Ｈ18Ｏ3に関する計算値＝２４６．１；実測値２４７．１[Ｍ＝Ｈ]+。
【０２８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２８３】
エチル７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキシレートの製造
【０２８４】
【化７４】
2013528180.tif 000094
エチル７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンカルボキシレート（４．０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで１０％Ｐｄ−Ｃ（４００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を混合物に添加した。次いで、Ｐａｒｒを常温及び常圧で用いて水素化反応を行った。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させ、ヘキサン：酢酸エチル１０：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を無色の液体（３．０ｇ、７５％）として得た。
【０２８５】
ＬＣＭＳ：Ｃ15Ｈ20Ｏ3に関する計算値＝２４８．１；実測値２４９．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ），２．８１−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｂｓ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１．５３−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．２５（３Ｈ，ｍ）。
【０２８７】
２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノールの製造
【０２８８】
【化７５】
2013528180.tif 000095
オーブン乾燥した丸底二ツ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ    ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。反応混合物を０℃に保ちながら、それにエチル７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキシレート（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷冷水（２０ｍｌ）で失活させた。セライトを用いて混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと水との間で分配した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて生成物（１．７５ｇ、５４％）を得た。
【０２８９】
ＬＣＭＳ：Ｃ13Ｈ18Ｏ2に関する計算値＝２０６．１；実測値２０５．１（[Ｍ−Ｈ]-。
【０２９０】
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．８６−３．７５（５Ｈ，ｍ），２．９５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造
【０２９２】
【化７６】
2013528180.tif 000096
丸底フラスコ内において、２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノール（１．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に無水トルエン（１７ｍＬ）を添加し、続いて０℃のピリジン（０．１１２ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物に三臭化リン（２．２ｍｌ）を添加し、７０℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて所望の生成物（９４０ｍｇ、４２％）を得た。
【０２９３】
ＬＣＭＳ：Ｃ13Ｈ17ＢｒＯに関する計算値＝２６８．１；実測値２６９．４[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９４】
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．０１−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．３３（２Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
１−（２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの製造
【０２９６】
【化７７】
2013528180.tif 000097
オーブン乾燥した丸底フラスコ内において、２−（２−ブロモエチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．４ｍｌ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（０．９６５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．８５５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）の添加によって失活させ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで、粗反応塊をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（１．２ｇ、１００％）を得た。
【０２９７】
ＬＣＭＳ：Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏに関する計算値＝３５１．２；実測値３５２．４（[Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９８】
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．１７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．６５（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｓ），２．６０（４Ｈ，ｂｓ），２．５１（３Ｈ，ｂｓ），１．９４（１Ｈ，ｂｓ），１．７７（２Ｈ，ｂｓ），１．６２（２Ｈ，ｂｓ），１．４２（１Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
７−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの製造
【０３００】
【化７８】
2013528180.tif 000098
１−（２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、反応混合物に三臭化ホウ素（９３１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌しながら１２時間かけて室温まで放温した。次いで、反応混合物を水の添加によって失活させた。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって塩基性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて所望の生成物（３００ｍｇ、２７％）を得た。
【０３０１】
ＬＣＭＳ：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏに関する計算値＝３３７．２；実測値３３８．４[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０２】
１−（２−（７−（２−フルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの製造
７−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。全反応塊を約５分間撹拌し、次いでフルオロエチルトシレート（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃で１２時間加熱し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。生成物をヘキサン及び酢酸エチル（５０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を１６％の収率で得た。
【０３０３】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ30ＦＮ3０に関する計算値＝３８３．２；実測値３８４．４[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．７６−６．６０（ｍ，４Ｈ），４．８１（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．９０−２．６８（３Ｈ，ｍ）２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．５７−２．４３（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．８５−１．７３（ｂｓ，２Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
２−（７−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート前駆体の製造
【０３０６】
【化７９】
2013528180.tif 000099
７−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。全反応塊を約５分間撹拌し、次いでフルオロエチルトシレート（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃で１２時間加熱し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。生成物をヘキサン及び酢酸エチル（５０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を８％の収率で得た。
【０３０７】
ＬＣＭＳ：Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓに関する計算値＝５３５．３；実測値５３６．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．３７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．８５−２．６８，（３Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．５５−２．３６（３Ｈ，ｍ），１．９９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（１Ｈ，ｍ）。
【０３０９】
［18Ｆ］１−（２−（７−（２−フルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンの製造
撹拌羽根を備えた３ｍＬのホイートンバイアル中において、重炭酸カリウム（５０μＬのＨ2Ｏ中０．７ｍｇ）をクリプトフィックス（５．０ｍｇ）及び無水アセトニトリル（０．５０ｍＬ）に添加した。［18Ｆ］−フッ化物イオン（水溶液、約５０μＬ中３５８ＭＢｑ）をバイアルに添加し、Ｎ2流下で１１０℃に加熱してフッ化物イオンを共沸的に乾燥した。さらに２部分の無水アセトニトリル（２×０．５ｍＬ）を添加し、同様に乾燥した。反応バイアルを室温に冷却し、無水アセトニトリル（２００μＬ）中のトシレート前駆体（２．０ｍｇ）を添加した。反応物を９０℃で５分間撹拌した。反応物をアセトニトリル（０．６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．０ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣシステムに装填した。手動スイッチを用いて生成物を集め、Ｈ2Ｏで２０ｍＬの総量に希釈し、（１ｍＬのエタノール及び２ｍＬのＨ2Ｏでプライミングした）ｔＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジに装填した。生成物をエタノール（０．５ｍＬ）で溶出し、リン酸緩衝食塩水（５．５ｍＬ）で希釈した。収量＝６３ＭＢｑ（１７．６％）。ＲＣＰ＞９９％。ＳＡ＝３ＧＢｑ／μｍｏｌ。
【０３１０】
【表２０】
2013528180.tif 000100
実施例５に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０３１１】
【表２１】
2013528180.tif 000101
【０３１２】
【表２２】
2013528180.tif 000102
実施例６
スキーム６は、１−（４−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０３１３】
【化８０】
2013528180.tif 000103
１−（２−フルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペラジンの製造
【０３１４】
【化８１】
2013528180.tif 000104
トルエン中に懸濁した１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタール（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）に、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（６．９５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン−スターク装置を用いて反応混合物を一晩還流した。溶媒を留去し、得られた固体のエナミンに１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１０２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。酢酸（２．７４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）も添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを留去して褐色の残留物を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をこの残留物に添加してｐＨ９にした。次いで、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発除去することで、生成物を褐色の固体（１１ｇ、９８％）として得た。
【０３１５】
ＬＣＭＳ：Ｃ18Ｈ25ＦＮ2Ｏ2に関する計算値＝３２０．２；実測値３２１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１６】
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．１−６．９（４Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．８５（８Ｈ，ｍ）。
【０３１７】
４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノンの製造
【０３１８】
【化８２】
2013528180.tif 000105
１−（２−フルオロフェニル）−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペラジン（１１ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、３Ｎ塩酸水溶液を室温で１／２時間かけて滴下した。溶媒を留去して褐色の粗残留物を得た。この残留物に、２０％炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨ９にした。次いで、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物（７．６ｇ、８０％）を得た。
【０３１９】
ＬＣＭＳ：Ｃ16Ｈ21ＦＮ2Ｏに関する計算値＝２７６．２：実測値２７７．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ＝７．０４−６．８２（４Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．７６（４Ｈ，ｍ）。
【０３２１】
４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノ−ルの製造
無水テトラヒドロフラン中の４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサノン（２．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）に。３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１４．４７ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて褐色の塊を得た。これに、塩化アンモニウムの冷却した飽和溶液（２５ｍＬ）を添加した。次いで、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗４−［１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンヒドロキシ−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３．３６ｇ）を得た。
【０３２２】
ＬＣＭＳ：Ｃ24Ｈ29Ｆ2Ｎ2Ｏ2に関する計算値＝３８４．２；実測値３８５．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２３】
１−（２−フルオロフェニル）−４−（３'−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）ピペラジンの製造
粗４−［１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサンヒドロキシ−４−イル］−１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンを１００ｍｌの丸底フラスコ内に取り、これに２０％硫酸水溶液（５０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。１０％水酸化ナトリウム溶液を用いて反応混合物をｐＨ８〜９に塩基性化し、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物（１．３ｇ、５０％）を得た。
【０３２４】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏに関する計算値＝３６６．２；実測値３６７．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１−６．９（６Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．５４（３Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
トランス−１−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）ピペラジンの製造
【０３２７】
【化８３】
2013528180.tif 000106
１−（２−フルオロフェニル）−４−（３'−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）ピペラジン（１．３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をメタノール及び酢酸エチルの１：１混合物（１００ｍｌ）に溶解した。混合物に、４０ｐｓｉの圧力及び２００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用いるＰａｒｒ振盪機内での水素化を一晩施した。混合物をセライトビーズで濾過し、次いで溶液を蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって異性体を分離することで、シス異性体を単離し、次いでヘキサン中１５％酢酸エチルで所要のトランス異性体（１９０ｍｇ、１４％）を得た。
【０３２８】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ29ＦＮ2Ｏに関する計算値＝３６８．２；実測値３６９．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ＝７．２０−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．７７−６．６３（３Ｈ，ｍ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．３２（４Ｈ，ｍ）。
【０３３０】
トランス−３−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）フェノールの製造
【０３３１】
【化８４】
2013528180.tif 000107
トランス−１−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）ピペラジン（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で１／２時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してｐＨ８にした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて生成物（１３０ｍｇ、７８％）を得た。これを次の段階で直接使用した。
【０３３２】
ＬＣＭＳ：Ｃ22Ｈ27ＦＮ2Ｏに関する計算値＝３５４．２；実測値＝３５５．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３３】
トランス−４−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの製造
１：１のアセトニトリル及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した粗トランス−３−（４−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）フェノール（１２０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、フルオロエチルトシレート（０．１１１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。アセトニトリルを留去し、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、水で完全に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物（６０ｍｇ、４６％）を得た。
【０３３４】
ＬＣＭＳ：Ｃ24Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏに関する計算値＝４００．２；実測値４０１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ＝７．１８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．８４（４Ｈ，ｍ），６．７９−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７−６．６６（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）；４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．４５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．３１（４Ｈ，ｍ）。
【０３３６】
［18Ｆ］トランス−１−（４−（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）シクロヘキシル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジンの製造
【０３３７】
【化８５】
2013528180.tif 000108
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のトランス−１−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル）ピペラジン（５ｍｇ）を炭酸セシウムの存在下で１０分間撹拌し、次いで（前述したようにして調製した）乾燥した［18Ｆ］フルオロエチルトシレート（１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）で反応バイアル中に溶出し、反応混合物を１２０℃で１０分間撹拌した。粗反応混合物を水（３ｍＬ）中に希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、投与のためにエタノール及びリン酸緩衝食塩水で製剤化した。
【０３３８】
実施例６に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０３３９】
【表２３】
2013528180.tif 000109
【０３４０】
【表２４】
2013528180.tif 000110
【０３４１】
【表２５】
2013528180.tif 000111
実施例７
スキーム７は、２−（５−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０３４２】
【化８６】
2013528180.tif 000112
２−（５−クロロペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０３４３】
【化８７】
2013528180.tif 000113
６０％ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１時間後、黄色／橙色の懸濁液が生じ、これにＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−５−クロロペンタン（７４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで放温し、次いで１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ペトロール（４０ｍＬ／分の流量で１４ＣＶにわたって５〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカ（５０ｇ）上で精製した。生成物は５〜８ＣＶの間に溶出し、これを濃縮して白色の固体（３９０ｍｇ、３４％）を得た。
【０３４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2），１．７０−１．８３（４Ｈ，２ｘＣＨ2），１．７３（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），３．３０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ2），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２３．６，２６．９，２７．３，３１．９，４４．６，５１．５，１３３．７，１４８．７及び１５６．１。
【０３４５】
２−（５−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０３４６】
【化８８】
2013528180.tif 000114
２−（５−クロロペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１３６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）及び１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（１０６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間還流し、放冷した。蒸発乾固し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、分離した。蒸発させ、２０ＣＶにわたって０〜１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠なガム（７５ｍｇ、３４％）として得た。
【０３４７】
1Ｎ  ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２９−１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），１．４９−１．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎｐｉｐ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2Ｎ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎｐｉｐ），２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2Ｎ），３，３１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2Ｎ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，ピリジル−Ｈ５），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，ピリジル−Ｈ３），７．３６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ）及び７．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ピリジル−Ｈ４）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２４．３（ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2），２６．３（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），２６．９（ＣＨ3−Ｎ），２８．０（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2），４４．８（２ｘＣＨ2−ｐｉｐ），５１．７（ＣＨ2−Ｎｐｉｐ），５２．８（２ｘＣＨ2−ｐｉｐ），５８．３（ＣＨ2−Ｎ），９５．９（ｄ，Ｊ＝３７Ｈｚ，ピリジル−Ｃ５），１０２．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−Ｃ−３），１３３．６（ＣＨ＝Ｎ），１４１．７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ピリジル−Ｃ４），１４８．７（Ｃ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ），１５６．１（Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ），１５８．３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ピリジル−Ｃ２）及び１６２．７（ｄ，Ｊ＝２３４Ｈｚ，ピリジル−Ｃ６−Ｆ）。19Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ−６８．４。
【０３４８】
２−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０３４９】
【化８９】
2013528180.tif 000115
２−（５−クロロペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｇ、０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルピペラジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。これをＥｔＯＡｃ／メタノール（
４０ｍＬ／分の流量で１ＣＶについて５％メタノール、次いで１２ＣＶにわたって５〜１０％メタノール）で溶出するシリカ（５０ｇ）上で精製した。生成物は約６〜１４ＣＶの間に溶出し、これらの画分を濃縮して透明な油状物（１４０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３２（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），１．５１（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），１．７３（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），２．６６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，，ｐｉｐ２ｘＣＨ2），３．１１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｐｉｐＣＨ2），３．３０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．４８（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），７．１７−７．３１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．３５（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２４．３，２６．３，２６．８，２７．９，５１．７，５３．１，５３．３，５８．３，６３．０，１２６．９，１２８．１，１２９．１，１３３．６，１３８．０，１４８．７及び１５６．１。
【０３５１】
４−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル）ペンチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オンの製造
【０３５２】
【化９０】
2013528180.tif 000116
Ｈ−ｃｕｂｅ水素化装置を用いて、２−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解した溶液を２０ｂａｒの水素及び８０℃の下で１ｍＬ／分の流量で２０％Ｐｄ(ＯＨ)2上に通した。これにより、ベンジル保護基を定量的に除去して油状物（１０７ｍｇ、定量的）を得た。
【０３５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２９（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2），１．４９（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2），１．７１（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2），２．６６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，，ｐｉｐ２ｘＣＨ2），３．１１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ｐｉｐＣＨ2），３．２９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2）及び７．３４（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２２．１，２３．９，２５．４，２６．８，２７．８，４２．９，４９．５，５１．５，５７．５，１０５．４，１２５．１，１２８．１，１２８．９，１３３．６，１４８．７，１５６．１及び１７６．６。
【０３５４】
４−メチル−２−（５−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０３５５】
【化９１】
2013528180.tif 000117
４−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル）ペンチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（０．０６０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。これをＣＥＭマイクロ波中において１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これをメタノール／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／分の流量で１６ＣＶにわたって３〜５％メタノール）で溶出するシリカ（４０ｇ）上で分離した。生成物が約９〜１２ＣＶの間に溶出することで、黄色の油状物（４０ｍｇ、２６％）を得た。
【０３５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），１．５８（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），１．７８（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ2），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｐｉｐ２ｘＣＨ2），３．３４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｐｉｐＣＨ2），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４２（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７ＨＺ，ＡｒＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２４．３，２６．２，２６．９，２８．０，４４．６，５１．８，５２．７，５８．２，１０５．４，１１１．７，１３３．７，１４０．１，１５６．０及び１５８．５。
【０３５７】
［18Ｆ］２−（５−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
［18Ｆ］−フッ化物イオン（８．９５ＧＢｑ）をＧＥ  ＴｒａｃｅｒＬａｂ  ＦＸに移し、コンディションドＱＭＡカートリッジ上に捕捉した。次いで、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のクリプトフィックス（１０．０ｍｇ）及び０．１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（１００μｌ）から形成された溶液を用いて、［18Ｆ］−フッ化物イオンをクリプトフィックス（Ｋ２２２）複合体として反応器内に溶出した。［18Ｆ］−フッ化物イオンの共沸乾燥をＮ2ガス流下において１００℃で３０分間行った。次いで、乾燥した［18Ｆ］−フッ化物イオン／Ｋ２２２バイアルを３０℃に冷却し、Ｎ2の流れを停止した。ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の４−メチル−２−（５−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．０ｍｇ）を反応器に添加し、次いでそれを密封し、１５０℃に１０分間加熱した。粗反応物をＨ2Ｏ（２．５ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣシステム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ3ＰＯ4でｐＨ７．６に調整した０．８％トリエチルアミン、Ｂ＝ＭｅＣＮ、２０分間にわたって５０％Ｂ）に移した。集めた画分をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、（ＥｔＯＨ（５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でコンディショニングした）ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをＨ2Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（５００μｌ）で溶出した後、ＰＢＳ（４．５ｍｌ）で製剤化した。生成物は５８．３ＭＢｑ（製剤化時のｎ．ｄ．ｃ収率０．６５％）からなっていた。［18Ｆ］ＡＨ１１４６６６をＲＰ  ＨＰＬＣ（Ａ＝Ｈ3ＰＯ4でｐＨ７．６に調整した０．８％トリエチルアミン、Ｂ＝ＭｅＣＮ、２０分間にわたって５０％）によって分析し、１２．７分において冷標準のスパイクと同時に溶出した、総合成時間７１分、比放射能１９ＧＢｑ／μｍｏｌ。
【０３５８】
実施例８
スキーム８は、Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０３５９】
【化９２】
2013528180.tif 000118
２−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０３６０】
【化９３】
2013528180.tif 000119
フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．４９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで８０℃に１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、２−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンをスラリー（３．３８ｇ、１００％）として得た。生成物はそれ以上精製せずに使用した。
【０３６１】
ＬＣＭＳ：Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ2に関する計算値３８２．２；実測値３８３．０５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６２】
４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミンの製造
【０３６３】
【化９４】
2013528180.tif 000120
フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で２−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．３８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、エタノール（２６ｍＬ）及びヒドラジン水和物（０．８８ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を８０℃に６時間加熱したところ、濃厚な白色沈殿が生じた。反応混合物を周囲温度に冷却し、エタノール（３０ｍＬ）を添加し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮することで、生成物を黄色のスラリー（３．３４ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによれば純度７０％）として得た。
【０３６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ13Ｈ21ＦＮ4に関する計算値２５２．３４；実測値２５３[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６５】
13Ｃ及び1Ｈ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３６６】
Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０３６７】
【化９５】
2013528180.tif 000121
トリエチルアミン（１５４μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（１４８μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（４００ｍｇ、純度７０％、１．１１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１％トリエチルアミン／メタノール及びジクロロメタンの０〜５％勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって２回精製することで、生成物を黄色の固体（８５ｍｇ、２１％）として得た。
【０３６８】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ31ＦＮ4Ｏに関する計算値３６２．３；実測値３６３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６９】
ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）分析は９６％の純度を示した。
【０３７０】
1Ｈ、19Ｆ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３７１】
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０３７２】
【化９６】
2013528180.tif 000122
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、１−ベンジルピペラジン（１．２４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）、次いでジイドプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を４本の１０ｍＬ管に分割し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣは、すべての出発原料が消失し、主生成物が生じたことを示した。反応混合物を合わせて蒸発乾固し、次いでジクロロメタン中の０〜５％メタノール勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固することで、生成物を淡橙色の油状物（２．４７ｇ、９２％）として得た。
【０３７３】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2に関する計算値３７７．２；実測値３７８．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７４】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３７５】
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミンの製造
【０３７６】
【化９７】
2013528180.tif 000123
フラスコに、２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．４６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（０．６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮することで、生成物をオフホワイトの固体（１．６１ｇ、１００％）として得た。
【０３７７】
ＬＣＭＳ：Ｃ15Ｈ25Ｎ3に関する計算値２４７．２０；実測値２４８．１４[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３７８】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３７９】
Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０３８０】
【化９８】
2013528180.tif 000124
トリエチルアミン（５１１μｌ、３．６７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（４９１μｌ、３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチルアミン（６０５ｍｇ、純度６２％、１．５２ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡黄色の油状物（３３７ｍｇ、６２％）として得た。
【０３８１】
ＬＣＭＳ：Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏに関する計算値３５７．２８；実測値３５８．１５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８２】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３８３】
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０３８４】
【化９９】
2013528180.tif 000125
Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化装置を用いて１ｍＬ／分の酢酸、８０ｂａｒの圧力及び８０℃で２０％Ｐｄ(ＯＨ)2カートリッジに通した。生成物を含む溶出液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させることで、生成物を無色の油状物（７７ｍｇ、５３％）として得た。
【０３８５】
ＬＣＭＳ：Ｃ15Ｈ29Ｎ3Ｏに関する計算値２６７．２；実測値２６８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８６】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３８７】
Ｎ−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０３８８】
【化１００】
2013528180.tif 000126
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（９８．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２×１０ｍＬマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、各々に６滴のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を加熱しながら撹拌して溶解し、マイクロ波中において１２０℃で４０分間加熱した。合わせて蒸発させた。ジクロロメタンと水との間で分配し、分離した。蒸発させ、酢酸エチル中の０．５〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物をクロロ不純物から不完全に分離した。さらにメタノール−水勾配で溶出する半分取ＨＰＬＣによって精製することで、生成物（３５ｍｇ、１５％）を得た。
【０３８９】
ＬＣＭＳ：Ｃ17Ｈ23Ｎ7Ｏ4に関する計算値３８９．２；実測値３９０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．５０−１．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．３３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｉｐ−ＣＨ2），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ピリジルＣ３−Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ピリジルＣ５−Ｈ）及び７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ピリジルＣ４−Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２３．６（ＣＨ2ＣＨ2），２６．１（ＣＨ2ＣＨ2），２６．９（Ｎ−ＣＨ3），４４．７（ｐｉｐ−ＣＨ2），５１．６（Ｎ−ＣＨ2），５２．７（ｐｉｐ−ＣＨ2），５７．９（ＮＣＨ2），１０５．４（ピリジル−Ｃ５），１１１．７（ピリジル−Ｃ３），１３３．８（Ｎ＝ＣＨ），１４０．１（ピリジル−Ｃ４），１４８．８（ＮＭｅ−Ｃ＝Ｏ），１５５．８（ピリジル−Ｃ２），１５６．２（ＭｅＮ−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ）及び１５７．７（Ｃ−ＮＯ2）。
【０３９１】
実施例８に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０３９２】
【表２６】
2013528180.tif 000127
実施例９
スキーム９は、（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０３９３】
【化１０１】
2013528180.tif 000128
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの製造
【０３９４】
【化１０２】
2013528180.tif 000129
トリエチルアミン（７７μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）及びアダマンタンカルボニルクロリド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール中１％ＮＥｔ3及びジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって２回精製することで、生成物を黄色の油状物（１１９ｍｇ、５２％）として得た。
【０３９５】
ＬＣＭＳ：Ｃ24Ｈ35ＦＮ4Ｏに関する計算値４１４．３；実測値４１５．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９６】
ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）分析は９６％の純度を示した。
【０３９７】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０３９８】
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの製造
【０３９９】
【化１０３】
2013528180.tif 000130
トリエチルアミン（３７７μｌ、２．７１ｍｍｏｌ）及びアダマンタンカルボニルクロリド（４０３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチルアミン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌した。１０％炭酸カリウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物を激しく振盪し、次いで相分離器で濾過した。ジクロロメタン層を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物（４８０ｍｇ、８６％）を得た。
【０４００】
ＬＣＭＳ：Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏに関する計算値４０９．３；実測値４１０．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４０１】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４０２】
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの製造
【０４０３】
【化１０４】
2013528180.tif 000131
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミド（４６４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。窒素雰囲気下で、シクロヘキサン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。ＴＬＣは、ニンヒドリンを用いて検出される非ＵＶ活性スポットを基線上に示した。濾液を減圧下で蒸発させて黄色の油状物を得、これをジクロロメタンに溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄して残留酢酸を除去した。有機層を蒸発乾固することで、生成物を黄色の油状物（３２８ｍｇ、９１％）として得た。
【０４０４】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ33Ｎ3Ｏに関する計算値３１９．３；実測値３２０．０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４０５】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４０６】
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの製造
【０４０７】
【化１０５】
2013528180.tif 000132
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミド（３２８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（１６３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３５８μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、次いでマイクロ波中において１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色の残留物を得、これを酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器で濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、１２ＣＶにわたって０〜１０％メタノール−酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで２１ｍｌ／分で２０分間にわたって水中５０〜９５％メタノールの勾配を用いる半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１１０Å，１５０×２１．２ｍｍ，５μｍ；Ｒｔ  １７．３分）によって精製することで、生成物を黄色の固体（１５５ｍｇ、３４％）として得た。
【０４０８】
ＬＣＭＳ：Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ3に関する計算値４４１．３；実測値４４２．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４０９】
ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）によれば、生成物は純度１００％であった。
【０４１０】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４１１】
［18Ｆ］（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの製造
【０４１２】
【化１０６】
2013528180.tif 000133
クリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（モル比２：１、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ９６：４、２ｍＬ）及び（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミド前駆体（０．５ｍＬ  ＤＭＦ及び０．１ｍＬ  ＤＭＳＯ中２．０ｍｇ）を、Ｔｒａｃｅｒ  Ｌａｂ合成装置のバイアル１及び３に各々添加した。バイアル５、７、８及び９には、各々Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）を満たした。18Ｆを含む標的水をプレコンディションドＱＭＡカートリッジに通し、そこに18Ｆを捕捉した。バイアル１からのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液をカートリッジに通すことで、18ＦをＱＭＡカートリッジから放出させて反応器に移した。混合物を１００℃で３０分間乾燥した。乾燥した［Ｋ／Ｋ．２．２．２］＋18Ｆ複合体に、バイアル３からの前駆体溶液を添加した。反応混合物を１５０℃で２０分間加熱した。反応後、粗生成物をバイアル５からの水で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を含む丸底フラスコに移し、次いでプレコンディションドＳＰＥカートリッジに移した。ＳＰＥをバイアル９からの水で洗浄し、次いで粗生成物を（バイアル８及び７からの）アセトニトリル及び水でバイアル中に溶出した。粗生成物をさらにＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈した後、半分取ＨＰＬＣシステム上に注入した。精製のために使用した移動相は、Ａ：１０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｂ：ＭｅＣＮであった。流量＝３．０ｍＬ／分。勾配：１０分間にわたって４５〜６５％、次いで２５分間にわたって６５〜９５％。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １００×１０ｍｍ、５ミクロン、Ｃ１８。生成物画分（Ｒt＝１２．４分）を集め、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、プレコンディションドＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  ＳＰＥカートリッジに通した。精製された生成物をカートリッジ上に捕捉し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及びリン酸緩衝液（４．５ｍＬ）で溶出した。
【０４１３】
生物学への公開に先立ち、製剤化された生成物を分析ＨＰＬＣシステム上で最終的に分析した。分析ＨＰＬＣ条件は次の通りであった。Ａ：Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配：１５分間にわたって５０〜９５％。流量＝１ｍＬ／分。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５０×４．６ｍｍ、Ｃ１８。Ｒt＝９．１分。
【０４１４】
７．５ＧＢｑから出発して、１３４分の総合成時間後に７７６ＭＢｑの製剤化［18Ｆ］（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アダマンタン−１−カルボキサミドを得た。ＲＣＰ：＞９９％。ＲＣＹ：１０％。ＳＲＡ：２１ＧＢｑ／μｍｏｌ。冷化合物の量：０．２４μｇ／ｍＬ。
【０４１５】
実施例１０
スキーム１０は、Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０４１６】
【化１０７】
2013528180.tif 000134
２−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０４１７】
【化１０８】
2013528180.tif 000135
フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（１．２０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２２ｍＬ）、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ブロモプロピル）フタルイミド（１．７７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、生成物をスラリー（２．４４ｇ、１００％）として得た。
【０４１８】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ21ＦＮ4Ｏ2に関する計算値３６８．２６；実測値３６９．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４１９】
３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの製造
【０４２０】
【化１０９】
2013528180.tif 000136
フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で２−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．４４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、エタノール（１９ｍＬ）及びヒドラジン水和物（０．６４ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を８０℃に４時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。エタノール（３０ｍＬ）を添加し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮することで、生成物を黄色のスラリー（１．８３ｇ、１００％）として得た。
【０４２１】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４２２】
Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０４２３】
【化１１０】
2013528180.tif 000137
ＴＥＡ（７７μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（７４μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール中１％トリエチルアミン及びジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡褐色の固体（９０ｍｇ、４７％）として得た。
【０４２４】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ29ＦＮ4Ｏに関する計算値３４８．２；実測値３４９．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４２５】
ＨＰＬＣはＵＶ（２５４ｎｍ）によって９８％の純度を示した。
【０４２６】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４２７】
２−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０４２８】
【化１１１】
2013528180.tif 000138
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、１−ベンジルピペラジン（１．２４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２本の１０ｍＬ管に分割し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を合わせて蒸発乾固し、生成物を０〜５％メタノール−ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡黄色の油状物（２．０３ｇ、７９％）として得た。
【０４２９】
ＬＣＭＳ：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2に関する計算値３６３．２；実測値３６４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３０】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４３１】
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンの製造
【０４３２】
【化１１２】
2013528180.tif 000139
フラスコに、２−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及びヒドラジン水和物（０．５１ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を８０℃で１８時間加熱したところ、白色の固体を生じた。反応混合物を周囲温度に冷却し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を白色の固体（０．５１ｇ、３９％）として得た。
【０４３３】
ＬＣＭＳ：Ｃ14Ｈ23Ｎ3に関する計算値２３３．２；実測値２３４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３４】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４３５】
Ｎ−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０４３６】
【化１１３】
2013528180.tif 000140
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピルアミン（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（３３５μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６６μｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＴＬＣは、Ｒｆ０．１６の主生成物が生じたことを示した（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０．５：９．５、ニンヒドリンで検出）。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡褐色のガム（３４０ｍｇ、５９％）として得た。
【０４３７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ21Ｈ33Ｎ3Ｏに関する計算値３４３．３；実測値３４４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４３８】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４３９】
Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０４４０】
【化１１４】
2013528180.tif 000141
Ｎ−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（３３３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（１ｍＬ）を添加し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。Ｐａｒｒ水素化装置を用いて、反応混合物を３０ｐｓｉのＨ2雰囲気下において６０℃で４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸（２×５ｍＬ）で２回洗浄した。ＴＬＣは、ニンヒドリンでＴＬＣの基線上に暗桃色のスポットとして検出される新しい生成物が生じたことを示した。濾液を減圧下で蒸発させて緑色の固体を得た。残留物に１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、生成物を黄色のガム（１２８ｍｇ、５２％）として得た。
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ14Ｈ27Ｎ3Ｏに関する計算値２５３．２；実測値２５４．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４４２】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４４３】
Ｎ−（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０４４４】
【化１１５】
2013528180.tif 000142
Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、次いでマイクロ波オーブン内において１２０℃で６０分間加熱した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）は、２つの接近して流れる生成物（Ｒｆ０．１６及び０．１０）の存在を示した。反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色の残留物を得、これを酢酸エチル中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物をさらに、１８ｍｌ／分で２０分間にわたって水中５０〜９５％メタノールの勾配を用いる半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１１０Å，１５０×２１．２ｍｍ，５μｍ；Ｒｔ  １０．８分）によって精製することで、生成物（３７ｍｇ、１９％）を得た。
【０４４５】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ29Ｎ5Ｏ3に関する計算値３７５．２；実測値３７６．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４４６】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０４４７】
純度は、ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）によれば９６％であった。
【０４４８】
［18Ｆ］Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０４４９】
【化１１６】
2013528180.tif 000143
合成は、鉛キャッスルによって遮蔽しながら手作業で実施した。撹拌羽根を備えた３ｍＬのホイートンバイアル中において、炭酸カリウム（５０μＬ、０．１０Ｍ）をクリプトフィックス（５．０ｍｇ）及び無水アセトニトリル（０．５０ｍＬ）に添加した。［18Ｆ］−フッ化物イオン（水溶液、約２５０μＬ、３４４ＭＢｑ）をバイアルに添加し、Ｎ2流下で１１０℃に加熱してフッ化物イオンを共沸的に乾燥した。さらに２部分の無水アセトニトリル（２×０．５ｍＬ）を添加し、同様に乾燥した。反応バイアルを室温に冷却し、混合ＤＭＦ（２５０μＬ）／ＤＭＳＯ（５０μＬ）中のＮ−（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．０ｍｇ）を添加した。反応物を１５０℃で１５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣシステムに装填した。手動スイッチを用いて生成物を集め、水（１８ｍＬ）で希釈した。生成物をプライムド（１ｍＬエタノール、２ｍＬ水）ｔＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジに装填し、水（２ｍＬ）で洗浄した。生成物をエタノール（０．３ｍＬ）で溶出し、リン酸緩衝食塩水（２．７ｍＬ）で希釈した。収率＝８．６％（２８．５ＭＢｑ）。ＲＣＰ＞９９％。ＳＡ＝７ＧＢｑ／μｍｏｌ。
【０４５０】
【表２７】
2013528180.tif 000144
実施例８〜１０、１５及び１６に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０４５１】
【表２８】
2013528180.tif 000145
【０４５２】
【表２９】
2013528180.tif 000146
【０４５３】
【表３０】
2013528180.tif 000147
【０４５４】
【表３１】
2013528180.tif 000148
【０４５５】
【表３２】
2013528180.tif 000149
【０４５６】
【表３３】
2013528180.tif 000150
実施例１１
スキーム１１は、２−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０４５７】
【化１１７】
2013528180.tif 000151
２−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
【０４５８】
【化１１８】
2013528180.tif 000152
２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及び１−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン二塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内でアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、ガラスピペットから約８滴のトリエチルアミンを添加した。混合物を１００℃に全部で３０分間加熱したところ、ほぼすべての出発原料が消費された。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、水で洗浄し、相分離器で分離した。蒸発させ、３０ＣＶにわたって１０〜７５％ＥｔＯＡｃ−ペトロールで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物ピーク画分（９〜１２）を蒸発させることで、生成物（１００ｍｇ、６１％）を無色の粘稠な油状物として得た。
【０４５９】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3ＯＳに関する計算値３７１．２；実測値３７２．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．７８−２．９１（４Ｈ，ｂｒ，ｐｉｐ−ＣＨ2），３．１０−３．２８（４Ｈ，ｂｒ，ｐｉｐ−ＣＨ2），４．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2−Ｎ），４．２５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ＆４．０Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ），４．７５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０Ｈｚ＆４．０Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ），６．８２−６．８９（１Ｈ，ｍ，フェニル−Ｈ），６．９４−７．００（３Ｈ，ｍ，フェニル−Ｈ），７．３３−７．４９（２Ｈ，ｍ，ベンゾ−Ｃ５，６−Ｈ），７．８７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ベンゾ−Ｃ７−Ｈ）及び７．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ベンゾ−Ｃ４−Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５０．５（ｐｉｐ−ＣＨ2），５３．７（ｐｉｐ−ＣＨ2），６０．４（ＣＨ2−Ｎ），６７．６（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，ＯＣＨ2），８１．９（ｄ，Ｊ＝１６９．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ），１１３．７（フェニル−Ｃ３），１１８．５，１２１．７，１２２．１，１２２．７，１２２．８，１２４．８及び１２５．８（アリール−ＣＨ），１３５．４（アリール−Ｃ−Ｓ），１４１．９（フェニル−ＣＯ），１５１．０（アリール−Ｃ−Ｎ），１５３．３（フェニル−Ｃ１）及び１７２．１（Ｎ＝Ｃ−Ｓ）。
【０４６１】
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノールの製造
【０４６２】
【化１１９】
2013528180.tif 000153
２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１７５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（０．１５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＣＥＭマイクロ波反応器内において５０℃で２０分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、４０ｍＬ／分の流量で酢酸エチルで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は１．５〜２．５ＣＶの間に溶出した。これにより、オフホワイトの固体（１８５ｍｇ、７５％）が得られた。
【０４６３】
ＬＣＭＳ：Ｃ18Ｈ19Ｎ3ＯＳに関するｍ／ｚ計算値３２５．１；実測値３２６．０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．８６（４Ｈ，ｂｒｓ，ｐｉｐ），２．９７２６（４Ｈ，ｂｒｓ，ｐｉｐ），４．０４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ｃ＝Ｎ），７．８０−７．５３（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び８．８０−９．０５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５２．５，５４．０，６０．２，１１４．１，１２０．０，１２１．４，１２１．７，１２２．８，１２４．９，１２５．９，１２６．５，１３５．１，１３８．８，１５１．４，１５３．３及び１７１．５。
【０４６５】
２−（（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
【０４６６】
【化１２０】
2013528180.tif 000154
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノール（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．２３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。この物質をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、４０ｍＬ／分の流量で２ＣＶについてペトロール中２５％酢酸エチル、次いで１０ＣＶにわたってペトロール中酢酸エチル（２５〜１００％）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上で分離した。生成物は４〜６ＣＶの間に溶出した。これを濃縮して黄色の油状物（１００ｍｇ、３４％）を得た。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2ＳＳｉに関するｍ／ｚ計算値４８３．２；実測値４８４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．０７（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉＣＨ3），０．８８（９Ｈ，ｓ，ＳｉＣ（ＣＨ3）3），２．８３（４Ｈ，ｂｒｓ，ｐｉｐ），３．１９（４Ｈ，ｂｒｓ，ｐｉｐ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ｃ＝Ｎ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８２−７．０１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５２．５，５４．０，６０．２，１１４．１，１２０．０，１２１．４，１２１．７，１２２．８，１２４．９，１２５．９，１２６．５，１３５．１，１３８．８，１５１．４，１５３．３及び１７１．５。
【０４６９】
２−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノールの製造
【０４７０】
【化１２１】
2013528180.tif 000155
２−（（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液の１ｍＬ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、３０ｍＬ／分の流量で５ＣＶについてペトロール中３０％酢酸エチル、次いで１５ＣＶにわたってペトロール中酢酸エチル（３０〜１００％）で溶出するシリカゲル（１０ｇ）上で分離した。生成物は１９〜２７ＣＶの間に溶出した。これを濃縮して白色の固体（５１ｍｇ、８１％）を得た。
【０４７１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓに関するｍ／ｚ計算値３６９．２；実測値３７０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ｐｉｐ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ｐｉｐ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ｃ＝Ｎ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９７−７．０５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５１．４，５３．４，６０．１，６０．６，７４．４，１１８．９，１１９．０，１２１．６，１２２．８，１２３．４，１２４．３，１２４．８，１２５．８，１３５．３，１４３．７，１５２．０，１５３．３及び１７１．９。
【０４７３】
２−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル４−メチル−ベンゼンスルホネートの製造
【０４７４】
【化１２２】
2013528180.tif 000156
２−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、塩化トシル（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで放温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、３０ｍＬ／分の流量で２ＣＶについてペトロール中２５％酢酸エチル、次いで１８ＣＶにわたってペトロール中２５〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は８〜１２ＣＶの間に溶出した。これにより、白色の固体（２８ｍｇ、３８％）が得られた。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ2に関するｍ／ｚ計算値５２３．２；実測値５２４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．３９（３Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ3），２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ｐｉｐ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ｐｉｐ），４．００（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ｃ＝Ｎ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７３−６．７９（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．８９−７．００（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及び８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０４７７】
［18Ｆ］２−（（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
クリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（モル比２：１、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ９６：４、２ｍＬ）及び２−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル４−メチル−ベンゼンスルホネート前駆体（０．６ｍＬアセトニトリル中２．０ｍｇ）を、Ｔｒａｃｅｒ  Ｌａｂ合成装置のバイアル１及び３に各々添加した。バイアル５、７、８及び９には、各々Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）を満たした。18Ｆを含む標的水をプレコンディションドＱＭＡカートリッジに通し、そこに18Ｆを捕捉した。バイアル１からのクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液をカートリッジに通すことで、18ＦをＱＭＡカートリッジから放出させて反応器に移した。混合物を１００℃で３０分間乾燥した。乾燥した［Ｋ／Ｋ．２．２．２］＋18Ｆ複合体に、バイアル３からの前駆体溶液を添加した。反応混合物を７８℃で３０分間加熱した。反応後、粗生成物をバイアル５からの水で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を含む丸底フラスコに移し、次いでプレコンディションドＳＰＥカートリッジに移した。ＳＰＥをバイアル９からの水で洗浄し、次いで粗生成物を（バイアル８及び７からの）アセトニトリル及び水でバイアル中に溶出した。粗生成物をさらにＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈した後、半分取ＨＰＬＣシステム上に注入した。精製のために使用した移動相は、Ａ：Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮであった。流量＝３．０ｍＬ／分。勾配：２０分間にわたって５０〜９５％。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １００×１０ｍｍ、５ミクロン、Ｃ１８。生成物画分（Ｒｔ＝１２．１分）を集め、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、プレコンディションドＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  ＳＰＥカートリッジに通した。精製された生成物をカートリッジ上に捕捉し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、エタノール（１．０ｍＬ）及びリン酸緩衝液（９ｍＬ）で溶出した。
【０４７８】
生物学への公開に先立ち、製剤化された生成物を分析ＨＰＬＣシステム上で最終的に分析した。分析ＨＰＬＣ条件は次の通りであった。Ａ：Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配：２０分間にわたって５０〜９５％。流量＝１ｍＬ／分。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５０×４．６ｍｍ、Ｃ１８。Ｒｔ＝１１．０分。
【０４７９】
２５．９ＧＢｑから出発して、１６７分の総合成時間後に２５１ＭＢｑの製剤化［18Ｆ］ＧＥＨ１２０２７０を得た。ＲＣＰ：＞９９％。ＲＣＹ：１％。ＳＲＡ：６６ＧＢｑ／μｍｏｌ。冷化合物の量：０．１４μｇ／ｍＬ。
【０４８０】
実施例１２
スキーム１２は、２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造に関する式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法を示している。
【０４８１】
【化１２３】
2013528180.tif 000157
２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０４８２】
【化１２４】
2013528180.tif 000158
６−アザウラシル（１０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６０ｍＬ）に添加し、１２０分間加熱還流したところ、透明な溶液が得られた。冷却後、溶液を蒸発乾固し、次いでトルエン（１５０ｍＬ）を添加し、完全に混合し、共蒸発させた。得られた固体をトルエン（２００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して白色の固体を得、これを真空オーブン内において５５℃で一晩乾燥した。２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを白色の固体（１１．５５ｇ、８４％）として単離した。
【０４８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び７．６７（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．４（ＣＨ3），１３７．２（Ｎ＝ＣＨ），１４６．４（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ），１５６．２（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ）及び１６９．４（ＣＨ3Ｃ＝Ｏ）。
【０４８４】
４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０４８５】
【化１２５】
2013528180.tif 000159
水素化ナトリウム（３．０９ｇ、油中６０ｗｔ％懸濁液、７７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、２−アセチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を４０分かけて少しずつ添加し、４５分間激しく撹拌した。ヨードメタン（４．４１ｍＬ、１０．１ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を添加し、全混合物を乾燥窒素雰囲気下において周囲温度で６６時間撹拌した。僅かな沈殿が残留したが、これも加温して溶媒を蒸発させると消失した。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｇ、約１０ｍｏｌ％）を添加し、黄色の溶液を２時間還流した後、放冷した。溶媒を蒸発させ、トルエン（２７５ｍＬ）を加熱しながら添加した。一晩静置した後、固体を濾別した。粗固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に懸濁し、一晩撹拌してヨウ化ナトリウムを溶解除去し、次いで濾別することで４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４．９ｇ、６０％）を得た。
【０４８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び７．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．６（ＣＨ3），１３４．４（ＣＨ），１４９．４（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ）及び１５６．５（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ）。
【０４８７】
２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０４８８】
【化１２６】
2013528180.tif 000160
４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（１．５６ｇ、油中６０％分散液、３８．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液にゆっくりと添加した。混合物を乾燥窒素のバルーン下で１．５時間撹拌した。黄色の懸濁液に１−ブロモ−４−クロロブタン（６．６７ｇ、４．４８ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌したところ、ＴＬＣ（７０：３０  トルエン：ＥｔＯＡｃ）はＲｆ０．５に単一のスポットを示した。水（２００ｍＬ）を添加し、生成物をジエチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の油状物（８．９２ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ−ペトロール（１２ＣＶにわたって５〜８５％）で溶出する１２０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィー後に生成物を単離した。主ピークは３０％ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせた画分を蒸発させることで、２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを透明で粘稠な油状物（５．６５ｇ、７３％）として得た。
【０４８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．８８（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ2），３．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ＨｚＣＨ2Ｎ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ＨｚＣＨ2Ｃｌ）及び７．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．１（ＣＨ2），２６．５（ＣＨ2），２８．９（ＣＨ3），４５．０（ＣＨ2Ｎ），５０．１（ＣＨ2Ｃｌ）１３４．０（ＣＨ），１４８．６（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ）及び１５６．１（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ）。
【０４９０】
２−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０４９１】
【化１２７】
2013528180.tif 000161
２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１．８３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、混合物を１４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の固体（１．３８ｇ）を得た。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）はＲｆ０．５に１つの主スポットを示した。１〜１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン勾配で溶出する５０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィー後に生成物を単離した。主ピークは８％で溶出した。
該当する画分を蒸発させることで、生成物を淡灰色の固体（１．２５ｇ、４１％）として得た。
【０４９２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3に関する計算値３５９．２；実測値３６０．１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ＨｚＣＨ2Ｎ），２．５３−２．７０（４Ｈ，ｂｒ，２ｘＣＨ2Ｎ），２．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ｘＣＨ2Ｎ），３．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ＨｚＣＨ2Ｎ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５＆２．０Ｈｚ，フェニル−Ｃ４−Ｈｏｒ−Ｃ５−Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０＆１．０Ｈｚ，フェニル−Ｃ３−Ｈｏｒ−Ｃ６−Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０＆１．５Ｈｚ，フェニル−Ｃ４−Ｈｏｒ−Ｃ５−Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５＆１．５Ｈｚ，フェニル−Ｃ３−ＨｏｒＣ６−Ｈ）及び７．３９（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２３．８（ＣＨ2），２６．２（ＣＨ2），２７．０（ＣＨ3），５１．７（ＣＨ2Ｎ），５２．５（ＣＨ2Ｎ），５３．９（ＣＨ2Ｎ），５８．０（ＣＨ2Ｎ），１１４．０，１２０．０，１２１．４，１２６．６（フェニル−Ｃ３−Ｃ６），１３３．８（Ｎ＝ＣＨ），１３８．９（フェニル−Ｃ２−Ｏ），１４８．９（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ），１５１．５（フェニル−Ｃ１−Ｎ）及び１５６．２（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ）。
【０４９４】
２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０４９５】
【化１２８】
2013528180.tif 000162
２−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びフルオロエチルトシレート（１７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら３時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳは出発原料のほぼ完全な不存在を示した。混合物を濾過し、僅かなアセトニトリルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水性層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物（２７５ｍｇ）を得た。２８ＣＶにわたって０．５〜〜１０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで溶出する１０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、溶媒残留物を高真空下で除去した後、２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを粘稠なガム（１１０ｍｇ、５４％）として得た。
【０４９６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ25ＦＮ5Ｏ3に関する計算値４０５．２；ｆｏｕｎｄ，４０６．２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ＨｚＣＨ2Ｎ），２．５５−２．７１（４Ｈ，ｂｒ，２ｘｐｉｐ−ＣＨ2），３．０４−３．２２（４Ｈ，ｂｒ，２ｘｐｉｐ−ＣＨ2），３．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2Ｎ），４．２０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），４．３０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），４．６９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｆ），４．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｆ），６．８１−６．８８（１Ｈ，ｍ，フェニル−Ｈ），６．９２−６．９９（３Ｈ，ｍ，フェニル−Ｈ）及び７．３９（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２３．８（ＣＨ2），２６．２（ＣＨ2），２７．０（ＣＨ３），５０．５（ＣＨ2Ｎ），５１．８（ＣＨ2Ｎ），５３．５（ＣＨ2Ｎ），５８．１（ＣＨ2Ｎ），６７．５（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ），８２．０（ｄ，Ｊ＝１６５Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ），１１３．６，１１８．４，１２２．１，１２２．７（フェニル−Ｃ３−Ｃ６），１３３．７（Ｎ＝ＣＨ），１４２．０（フェニル−Ｃ２−Ｏ），１４８．９（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ），１５１．０（フェニル−Ｃ１−Ｎ），１５６．３（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ）。
【０４９８】
［18Ｆ］２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０４９９】
【化１２９】
2013528180.tif 000163
［18Ｆ］フルオロエチルトシレートの製造
【０５００】
【化１３０】
2013528180.tif 000164
［18Ｆ］フッ化物イオンを吸引によってＰ６バイアルから３ｍＬのＶバイアルに移した。Ｐ６バイアルに、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のクリプトフィックス２．２．２（５ｍｇ、１．３×１０-5ｍｏｌ）及び水で０．５ｍＬにした炭酸カリウム（６５μＬ、０．１Ｍ）から予備調製した溶液を添加した。Ｐ６バイアルをかきまぜ、溶液を吸引によってＶバイアルに移した。Ｖバイアルを窒素流（０．２Ｌ／分）下で１１０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却した。
【０５０１】
乾燥した［18Ｆ］フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のエタンジオールジトシレート（６ｍｇ、１．３×１０-5ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応バイアルに水（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を精製用の分取ＨＰＬＣ上に装填した。単離したＨＰＬＣ画分を水（２０ｍＬ）中に希釈し、次いでＷａｔｅｒｓ  ｔＣ１８−ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ  Ｐａｋカートリッジ上に装填した。次いで、カートリッジを高圧窒素ライン上で２０分間乾燥した。
【０５０２】
２−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンとのカップリング
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の２−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５ｍｇ、１．４×１０-5ｍｏｌ）をＣｓ2ＣＯ3（１４ｍｇ、４．３×１０-5ｍｏｌ）の存在下で１０分間撹拌し、次いで乾燥した［18Ｆ］フルオロエチルトシレートをＤＭＦ（０．４ｍＬ）で反応バイアル中に溶出し、反応混合物を１２０℃で１０分間撹拌した（淡黄色から褐色への色変化）。粗反応混合物を水（３ｍＬ）中に希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製した（図１及び図２を参照されたい）。
【０５０３】
単離したＨＰＬＣ画分を水（１５ｍＬ）中に希釈し、前処理したＷａｔｅｒｓ  ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ  Ｐａｋ上に捕捉し、次いでＰＢＳ（０．５ｍＬ）を含む予備秤量バイアル中にエタノール（０．５ｍＬ）で溶出した。エタノールを真空中で除去することで製剤化生成物を得た。
【０５０４】
分取ＨＰＬＣ
［18Ｆ］フルオロエチルトシレートの精製。
【０５０５】
【表３４】
2013528180.tif 000165
［18Ｆ］２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの精製。
【０５０６】
【表３５】
2013528180.tif 000166
「比放射能」は、生成物と共に溶出する化学種のＵＶピーク面積に基づいて計算され、４〜５ＧＢｑ／μｍｏｌの数字を与えた。
【０５０７】
実施例１３
１ポット２段階合成による式（Ｉ）の放射性標識化合物の製造方法
18Ｆを含む標的水にクリプトフィックス／炭酸カリウム溶液（モル比２：１、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ９６：４、２ｍＬ）を添加し、Ｎ2ガス下において１１０℃で３０分間乾燥した。［Ｋ／Ｋ２．２．２］＋18Ｆ複合体を含む残留物に、エタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（６〜７ｍｇ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、混合物を密封容器内で７０℃に１５分間加熱した。段階１からの生成物を分析ＨＰＬＣシステム上で分析した。分析ＨＰＬＣ条件は次の通りであった。Ａ：Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配：１５分間にわたって２０〜９５％。流量＝１．５ｍＬ／分。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、Ｃ１８。Ｒt＝１１．２分。取込み収率７１％。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）フェノール（１ｍｇ）に炭酸セシウム（７．２ｍｇ）を添加した。混合物を２−［18Ｆ］フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートを含む容器に添加し、１５０℃で１５分間加熱した。粗生成物を、上記と同じ条件を用いる分析ＨＰＬＣシステム上で分析した。Ｒt＝１２．０１分。取込み収率８〜３２％。
【０５０８】
実施例１４
３−（４−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドールの製造
【０５０９】
【化１３１】
2013528180.tif 000167
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンの製造
【０５１０】
【化１３２】
2013528180.tif 000168
インドール−３−酪酸（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、次いで同じ温度で２時間撹拌し、続いて１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１．０４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を３３％の収率で淡褐色のガムとして得た。
【０５１１】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2に関する計算値＝３７７．２；実測値３７８．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１６−２．０５（３Ｈ，ｍ）。
【０５１３】
３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドールの製造
【０５１４】
【化１３３】
2013528180.tif 000169
オーブン乾燥した丸底二つ口フラスコ内において、０．２３６ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを０℃で無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。０℃に保った反応混合物に、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（１．５７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を１２時間加熱還流し、氷冷水（２０ｍＬ）で失活させた。セライト床を用いて混合物を濾過し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を黄色の固体（６１８ｍｇ、４１％）として得た。
【０５１５】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏに関する計算値＝３６３．２；実測値３６４．１[Ｍ+Ｈ]+。
【０５１６】
1Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．１２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０１−６．８１（５Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．８４−１．６３（４Ｈ，ｍ）。
【０５１７】
４−（４−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノールの製造
【０５１８】
【化１３４】
2013528180.tif 000170
丸底フラスコ内において、３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール（６１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、反応塊を−７８℃に冷却した。次いで、三臭化ホウ素（１７５μｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を同じ温度で反応混合物に添加し、次いで室温まで放温し、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によって失活させた。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて所望の生成物（１００ｍｇ、１７％）を得た。これをそれ以上精製せずに次の段階で直接使用した。
【０５１９】
ＬＣＭＳ：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏに関する計算値＝３４９；実測値３５０．２[Ｍ+Ｈ]+。
【０５２０】
３−（４−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドールの製造
【０５２１】
【化１３５】
2013528180.tif 000171
４−（４−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。次いで、炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてフルオロエチルトシレート（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を１０分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応塊を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を７６％の収率で得た。
【０５２２】
ＬＣＭＳ：Ｃ24Ｈ30Ｎ3ＯＦに関する計算値＝３９５．２；実測値３９６．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．２７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｓ），６．９１−６．８５（４Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．６８−１．６１（５Ｈ，ｍ）。
【０５２４】
１−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オンの製造
インドール−３−酪酸（１５００ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、次いで同じ温度で２時間撹拌し、続いて４−ヒドロキシフェニルピペラジン（１．３１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物をヘキサンで洗浄することで、所望の生成物を白色の固体（２．３８ｇ、８８％）として得た。
【０５２５】
ＬＣＭＳ：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2に関する計算値＝３６３．２；実測値３６４．２[Ｍ＋Ｈ]+．
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ＝１０．７７（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），８．８９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｂｓ），３．５０（２Ｈ，ｂｓ），３．３６（１Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｂｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９６−１．９２（２Ｈ，ｍ）。
【０５２６】
２−（４−（４−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
４−（４−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノール（２６０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、炭酸セシウム（３６３ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてエチレンジトシレート（３０２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を３０分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応塊を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を７４％の収率で得た。
【０５２７】
ＬＣＭＳ：Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓに関する計算値＝５４７．３；実測値５４８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．１１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３７−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｂｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４９−２．４２（５Ｈ，ｍ），１．８１−１．５８（４Ｈ，ｍ）。
【０５２９】
［18Ｆ］３−（４−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドールの製造
【０５３０】
【化１３６】
2013528180.tif 000172
［18Ｆ］−フッ化物イオン（９７５ＭＢｑ）をＧＥ  ＴｒａｃｅｒＬａｂ  ＦＸに移し、コンディションドＱＭＡカートリッジ上に捕捉した。次いで、アセトニトリル（２ｍｌ）中のクリプトフィックス（１０．０ｍｇ）及び１３．０ｍｇ／ｍｌ炭酸水素カリウム（１００μｌ）から形成された溶液を用いて、［18Ｆ］−フッ化物イオンをクリプトフィックス（Ｋ２２２）複合体として反応器内に溶出した。［18Ｆ］−フッ化物イオンの共沸乾燥をＮ2ガス流下において１００℃で３０分間行った。次いで、乾燥した［18Ｆ］−フッ化物イオン／Ｋ２２２バイアルを５０℃に冷却し、Ｎ2の流れを停止した。アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−（４−（４−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．７ｍｇ）を反応器に添加し、次いでそれを密封し、９０℃に１０分間加熱した。粗反応物をＨ2Ｏ（２．５ｍｌ）で希釈し、分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８，１５０×１０ｍｍ、５μｍ、Ａ＝１０ｍＭ  Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝ＭｅＣＮ、２０分間にわたって５〜９０％Ｂ）によって［18Ｆ］３−（４−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドールを精製した。集めたピークを（エタノール（５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でコンディショニングした）ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔカートリッジ上に捕捉し、エタノール（５００μｌ）で溶出し、続いてＰＢＳ（４．５ｍｌ）で製剤化した。製剤化［18Ｆ］３−（４−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール＝１３３．２ＭＢｑ、総合成時間７２分、非崩壊補正収率１４％、比放射能２．５ＧＢｑ／μｍｏｌ、ＲＣＰ９１％。
【０５３１】
実施例１４に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０５３２】
【表３６】
2013528180.tif 000173
実施例１５
Ｎ−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０５３３】
【化１３７】
2013528180.tif 000174
２−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０５３４】
【化１３８】
2013528180.tif 000175
１０ｍＬマイクロ波管に１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．６１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモエチル）フタルイミド（０．８５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、次いでジイドプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を仕込み、マイクロ波オーブン内において１２０℃で４０分加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の固体を得た。これを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、相分離器で濾過し、減圧下で蒸発させて淡褐色の固体を得た。１５ＣＶにわたってジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物（１．１６ｇ、９８％）を得た。
【０５３５】
ＬＣＭＳ：Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ2に関する計算値３５４．２；実測値３５５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５３６】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５３７】
２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタナミンの製造
【０５３８】
【化１３９】
2013528180.tif 000176
フラスコに、２−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びヒドラジン水和物（３００μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を８０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。白色の固体をエタノール中で撹拌し、濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を黄色の油状物（７４７ｍｇ、８６％）として得た。
【０５３９】
ＬＣＭＳ：Ｃ11Ｈ17ＦＮ4に関する計算値２２４．１；実測値２２５．０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５４０】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５４１】
Ｎ−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０５４２】
【化１４０】
2013528180.tif 000177
トリエチルアミン（６６μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（９５μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）中の２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタナミン（１２５ｍｇ、純度８５％、０．４７ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）と共に撹拌し、有機層を相分離器で濾過した。有機層を濃縮し、２５ＣＶにわたってメタノール中１％トリエチルアミン及びジクロロメタンの０〜５％勾配で溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物をオフホワイトの固体として得た。生成物をさらに、２１ｍｌ／分で２０分間にわたって水中５０〜９５％メタノールの勾配を用いる半分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１１０Å，１５０×２１．２ｍｍ，５μｍ；生成物Ｒｔ  １０．８分）によって精製した。これにより、純粋な生成物（３９ｍｇ、２５％）を得た。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ27ＦＮ4Ｏに関する計算値３３４．２；実測値３３５．１[Ｍ＋Ｈ]+，３５７．１[Ｍ＋Ｎａ]+。
【０５４４】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５４５】
純度は、ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）によって１００％と測定された。
【０５４６】
２−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０５４７】
【化１４１】
2013528180.tif 000178
Ｎ−（２−ブロモプロピル）フタルイミド（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、１−ベンジルピペラジン（１．２４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２本の１０ｍＬ管に分割し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を合わせて蒸発乾固し、次いでジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡橙色の油状物（２．４４ｇ、９８％）として得た。
【０５４８】
ＬＣＭＳＥＳ+：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2に関する計算値３４９．２；実測値３５０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５４９】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５５０】
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エタナミンの製造
【０５５１】
【化１４２】
2013528180.tif 000179
フラスコに、２−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．４４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（０．６４ｍＬ、１３．９６ｍｍｏｌ）を周囲温度で仕込んだ。反応混合物を８０℃で１８時間加熱したところ、白色の固体を生じた。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を黄色のガム（１．５８ｇ、１００％）として得た。
【０５５２】
ＬＣＭＳ：Ｃ13Ｈ21Ｎ3に関する計算値２１９．２；実測値２２０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５５３】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５５４】
Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０５５５】
【化１４３】
2013528180.tif 000180
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エタナミン（１０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（２２９μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７７μｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、シリカカートリッジ上に装填し、酢酸エチル中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付すことで、生成物を淡桃色の固体（２９３ｍｇ、５２％）として得た。
【０５５６】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏに関する計算値３２９．３；実測値３３０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５５７】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５５８】
Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０５５９】
【化１４４】
2013528180.tif 000181
Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を酢酸（１６ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置内において３０ｐｓｉのＨ2雰囲気下に置き、６０℃で３時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸（２×５ｍＬ）で洗浄した。ＴＬＣは、ニンヒドリンを用いてＴＬＣの基線上に桃色のスポットとして検出される新しい生成物が生じたことを示した。濾液を減圧下で蒸発させて褐色のガムを得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで水性層を追加のジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、生成物をオフホワイトのガム（１１９ｍｇ、６１％）として得た。
【０５６０】
ＬＣＭＳ：Ｃ13Ｈ25Ｎ3Ｏに関する計算値２３９．２；実測値２４０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５６１】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５６２】
Ｎ−（２−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０５６３】
【化１４５】
2013528180.tif 000182
Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、次いでマイクロ波オーブン内において１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色の残留物を得、これを酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器で濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中２〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物（２６ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。これをさらに１６ｍｌ／分で２０分間にわたって水中５０〜９５％ＭｅＯＨの勾配を用いる半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１１０Å，１５０×２１．２ｍｍ，５μｍ；Ｒｔ  １１．１分）によって精製することで、純粋な生成物（１７ｍｇ、１０％）を得た。
【０５６４】
ＬＣＭＳ：Ｃ18Ｈ27Ｎ5Ｏ3に関する計算値３６１．２；実測値３６２．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５６５】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５６６】
純度は、ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）によれば９９＋％であった。
【０５６７】
［18Ｆ］Ｎ−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドの製造
【０５６８】
【化１４６】
2013528180.tif 000183
［18Ｆ］−フッ化物イオン（１１．９６ＧＢｑ）をＧＥ  Ｔｒａｃｅｒｌａｂ  ＦＸに移し、コンディションドＱＭＡカートリッジ上に捕捉した。次いで、アセトニトリル（２ｍｌ）中のクリプトフィックス（１０．０ｍｇ）及び１３．０ｍｇ／ｍｌ炭酸水素カリウム（８０μｌ）から形成された溶液を用いて、［18Ｆ］−フッ化物イオンをクリプトフィックス（Ｋ２２２）複合体として反応器内に溶出した。［18Ｆ］−フッ化物イオンの共沸乾燥をＮ2ガス流下において１００℃で３０分間行った。次いで、乾燥した［18Ｆ］−フッ化物イオン／Ｋ２２２バイアルを３０℃に冷却し、Ｎ2の流れを停止した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ−（２−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２．３ｍｇ）を反応器に添加し、次いでそれを密封し、１５０℃に１０分間加熱した。粗反応物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、（エタノール（５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でコンディショニングした）ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをＨ2Ｏ（４ｍｌ）で洗浄し、アセトニトリル（５００μｌ）で溶出した後、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈した。粗生成物は３．５８ＧＢｑからなっていたが、そこから５６０ＭＢｑの部分を取り出し、分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８，１５０×１０ｍｍ、５μｍ、Ａ＝リン酸でｐＨ７．５に調整した０．８％トリエチルアミン、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間にわたって５５〜８５％Ｂ）によって［18Ｆ］Ｎ−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを精製した。１３．８７分で集めたピーク（３１７ＭＢｑ）をＨ2Ｏ（４ｍｌ）で希釈し、（上記のようにコンディショニングした）ｔＣ１８  ｌｉｇｈｔカートリッジ上に捕捉し、ＥｔＯＨ（５００μｌ）で溶出し、ＰＢＳ（４．５ｍｌ）の添加によってで製剤化した。製剤化［18Ｆ］Ｎ−（２−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド＝２６８ＭＢｑ、総合成時間１３３分、比放射能１４１ＧＢｑ／μｍｏｌ、非崩壊補正収率１４％、ＲＣＰ＞９９％。
【０５６９】
実施例１６
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの製造
【０５７０】
【化１４７】
2013528180.tif 000184
２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０５７１】
【化１４８】
2013528180.tif 000185
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（６８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）アセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を１０分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物（１．１８ｇ、８４％）を得た。
【０５７２】
ＬＣＭＳ：Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ3に関する計算値＝３９３．２；実測値３９４．１。
【０５７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．８３（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．０８（４Ｈ，ｂｓ），２．６６（４Ｈ，ｂｓ），２．４８−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．５２（４Ｈ，ｍ）。
【０５７４】
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミンの製造
【０５７５】
【化１４９】
2013528180.tif 000186
フラスコに、不活性雰囲気下において室温で
２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（１．３６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、存在する白色の沈殿を濾過によって除去した。固体をエタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、生成物をガム（７００ｍｇ）として得た。
【０５７６】
ＬＣＭＳ：Ｃ15Ｈ25Ｎ3Ｏに関する計算値＝２６３．２；実測値２６４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５７７】
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの製造
【０５７８】
【化１５０】
2013528180.tif 000187
インドール−２−カルボン酸（４２８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５０８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、次いで同じ温度で２時間撹拌し、続いて４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を５１％の収率で黄色の固体として得た。
【０５７９】
ＬＣＭＳ：Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ2に関する計算値＝４０６．２；実測値４０７．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．８７（３Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｓ），３．２２（４Ｈ，ｂｓ），２．９４（４Ｈ，ｂｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．９０−１．７０（４Ｈ，ｍ）。
【０５８１】
Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの製造
【０５８２】
【化１５１】
2013528180.tif 000188
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドをジクロロメタンに溶解し、−７８℃〜室温で三臭化ホウ素で処理する。次いで、反応混合物を水の添加によって失活させる。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて所望の生成物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
【０５８３】
［11Ｃ］２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０５８４】
【化１５２】
2013528180.tif 000189
Ｎ−（４−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを前述のようにして［11Ｃ］ヨードメタンで処理し、生成物をＨＰＬＣによって精製する。
【０５８５】
実施例１７
Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミンの製造
【０５８６】
【化１５３】
2013528180.tif 000190
１−（３−ブロモプロピル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンの製造
【０５８７】
【化１５４】
2013528180.tif 000191
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（１当量）、１，３−ジブロモプロパン（１０当量）及び炭酸カリウム（５当量）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水（４×５０ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を石油エーテル中４０％酢酸エチル用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，６Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０５８９】
Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミンの製造
【０５９０】
【化１５５】
2013528180.tif 000192
１−（３−ブロモプロピル）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（１当量）及び４−フェニルチアゾール−２−アミン（２当量）をジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、炭酸セシウム（１．５当量）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下において９０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５９１】
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲは構造と一致していた。
【０５９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【０５９３】
【化１５６】
2013528180.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸セシウム（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−フェニルチアゾール（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、粗物質をペトロール／酢酸エチル（４０ｍＬ／分の流量で１４ＣＶにわたって１０〜１００％酢酸エチル）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）上で分離した。これにより、生成物を黄色の油状物（１５０ｍｇ、２９％）として得た。
【０５９４】
ＬＣＭＳ：Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓに関する計算値４０２．２；実測値４０３．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５９５】
４−フェニル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）チアゾール−２−アミンの製造
【０５９６】
【化１５７】
2013528180.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物は発泡し、１５分後に反応は完了した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粘稠な橙色の油状物（１００ｍｇ、８９％）を得た。
【０５９７】
ＬＣＭＳ：Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｓに関する計算値３０２．２；ｍ／ｚ実測値３０３．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０５９８】
Ｎ−（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミンの製造
【０５９９】
【化１５８】
2013528180.tif 000195
４−フェニル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）チアゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−６−ニトロピリジン（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２本の１０ｍＬマイクロ波ガラス管に分割し、次いでマイクロ波オーブン内において１３０℃で２６分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これを４０ｍＬ／分の流量で１６ＣＶにわたって酢酸エチル中２．５％メタノールで溶出するシリカ（４０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は７〜１０ＣＶの間に溶出し、濃縮することで黄色の固体（３２ｍｇ、２３％）が得られた。
【０６００】
ＬＣＭＳ：Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓに関する計算値４２４．２；ｍ／ｚ実測値４２５．２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６０１】
［18Ｆ］Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミンの製造
【０６０２】
【化１５９】
2013528180.tif 000196
Ｎ−（３−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミンを前述のようにして［18Ｆ］−フッ化物イオンと反応させ、生成した［18Ｆ］Ｎ−（３−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミンをＨＰＬＣによって精製し、エタノール及びリン酸緩衝食塩水中に製剤化する。
【０６０３】
実施例１８
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）メタン−スルホンアミドの製造
【０６０４】
【化１６０】
2013528180.tif 000197
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）メタン−スルホンアミドの製造
【０６０５】
【化１６１】
2013528180.tif 000198
４−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（０．１２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、シクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で添加した。混合物を周囲温度まで放温した。１８時間後、混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカ（１０ｇ）上に装填し、酢酸エチル中１０％メタノールで溶出した。これにより、濃縮後に淡桃色の固体（９０ｍｇ、４４％）が得られた。
【０６０６】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ33ＦＮ4Ｏ2Ｓに関する計算値４１２．２；実測値４１３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６０７】
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）メタン−スルホンアミドの製造（方法Ａ）
【０６０８】
【化１６２】
2013528180.tif 000199
Ｎ−（２−ブロモブチル）フタルイミド（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２本の１０ｍＬマイクロ波ガラス管に分割し、次いでマイクロ波オーブン内において１３０℃で１５分間加熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル／ペトロール  １：１）は、なお存在する少量の出発原料及び多量の生成物を示した。反応混合物を蒸発乾固し、黄色の残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を合わせ、次いで蒸発乾固して黄色の油状物を得、これを４０ｍＬ／分の流量でペトロール中５〜１００％酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を白色の固体３．１ｇ（８０％）として得た。
【０６０９】
ＬＣＭＳ：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ4に関する計算値３８７．２；実測値３８８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【０６１１】
【化１６３】
2013528180.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１３０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において周囲温度で混合した。混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、存在する白色の沈殿を濾過によって除去した。固体をエタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を白色の固体（１．６６ｇ、定量的）として得た。
【０６１２】
1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．５６（４Ｈ，ｐ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨ2），２．３９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2及び２ｘｐｉｐＣＨ2），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ2），３．４３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２ｘｐｉｐＣＨ2）；13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２４．８，２８．６，２９．８，４１．７，５３．９，５９．２，８１．３及び１５６．３。
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（シクロヘキシルメチルスルホンアミド）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【０６１４】
【化１６４】
2013528180.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物をＲＴで１８時間放置した。混合物を希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗混合物を３０ｍＬ／分の流量で２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ（１０ｇ）上で精製した。生成物はガラス状固体（５５ｍｇ、１８％）であった。
【０６１５】
1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１．０９（２Ｈ，五量体），１．２５（２Ｈ，五量体），１．４２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）3），１．６６（６Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｄ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ2），３．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２ｘｐｉｐＣＨ2）及び６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ２４．４，２５．８，２８．３，２８．４，３３．０，３３．７，４３．０，５２．８，５８．０，５９．０，７９．９及び１５４．６。
【０６１６】
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミドの製造
【０６１７】
【化１６５】
2013528180.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（シクロヘキシルメチルスルホンアミド）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物は発泡し、１５分後に反応は完了した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することで、生成物を淡黄色の油状物（４０ｍｇ、９７％）として得た。
【０６１８】
1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１．０９（２Ｈ，五量体），１．２５（２Ｈ，五量体），１．６３（６Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ），２．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ），２．９３（４Ｈ，ｔ）及び３．０７（２Ｈ，ｔ）；13Ｃ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ２４．５，２５．８，２５．９，２９．２，３３１，３３．８，４３．２，５４．３，５８．７及び５９．０。
【０６１９】
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）メタン−スルホンアミドの製造
【０６２０】
【化１６６】
2013528180.tif 000203
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ブチル）メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−６−ニトロピリジン（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波オーブン内において１３０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これを３０ｍＬ／分の流量で酢酸エチル中２．５％メタノールで溶出するシリカ（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は６〜８ＣＶの間に溶出した。これらの画分を濃縮して黄色の油状物（１４ｍｇ、２６％）を得た。さらに、２０ｍＬ／分の流量で２０分間にわたって水中５０〜９５％メタノールで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製を行った。
【０６２１】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓに関する計算値４３９．２；実測値４４０．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６２２】
1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．０７（２Ｈ，五量体），１．２９（２Ｈ，五量体），１．６８（７Ｈ，ｂｒｍ），１．９１（４Ｈ，ｂｒｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．７３（４Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ）。
【０６２３】
１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）メタン−スルホンアミドの製造（方法Ｂ）
２−（４−ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０６２４】
【化１６７】
2013528180.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、。９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を発泡が終わるまで撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、真空下に置いた。これによって黄色の油状物０．２８ｇ（定量的）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０６２５】
ＬＣＭＳ：Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ2に関する計算値２８７．２；実測値２８８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６２６】
２−（４−（４−（6−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【０６２７】
【化１６８】
2013528180.tif 000205
２−（４−ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−６−ニトロピリジン（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２本の１０ｍＬマイクロ波ガラス管に分割し、次いでマイクロ波オーブン内において１３０℃で２６分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これを４０ｍＬ／分の流量で１６ＣＶにわたって酢酸エチル中３〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は約４〜５ＣＶの間に溶出し、これらの画分の１つを濃縮して黄色の固体（８０ｍｇ、１６％）を得た。
【０６２８】
1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．５３−１．８０（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ2），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｐｉｐ２ｘＣＨ2），３．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ｐｉｐＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ2），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６ＨＺ，ＡｒＨ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｔｈ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈｔｈ）；13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２４．０，２６．５，３７．８，４４．７，５２．７，５７．９，１０５．４，１１１．７，１２３．２，１３２．１，１３３．９，１４０．１，１５５．８，１５７．８及び１６８．４。
【０６２９】
４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミンの製造
【０６３０】
【化１６９】
2013528180.tif 000206
２−（４−（４−（6−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮することで、生成物を黄色の固体（５０ｍｇ、定量的）として得た。
【０６３１】
1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ2），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ｐｉｐ２ｘＣＨ2），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ｐｉｐＣＨ2），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨ2），３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ｐｉｐＣＨ2），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ＨＺ，ＡｒＨ）；13Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２４．２，２８．４，３１．３，４１．８，４４．７，５２．７，５８．３，１０５．３，１１１．７，１４０．１，１５５．８，１５７．７。
【０６３２】
【化１７０】
2013528180.tif 000207
４−（４−（６−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において周囲温度で４時間添加した。溶媒の蒸発後、生成物を３０ｍＬ／分の流量で酢酸エチル中２．５％メタノールで溶出するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。これを濃縮して黄色の固体を得た。さらに、２０ｍＬ／分の流量で２０分間にわたって水中５０〜９５％メタノールで溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、１５０×２１．２ｍｍ）によって精製を行った。
【０６３３】
ＬＣＭＳ：Ｃ20Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓに関する計算値４３９．２；実測値４４０．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６３４】
1Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．０７（２Ｈ，五量体），１．２９（２Ｈ，五量体），１．６８（７Ｈ，ｂｒｍ），１．９１（４Ｈ，ｂｒｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．７３（４Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ）。
【０６３５】
実施例１８に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０６３６】
【表３７】
2013528180.tif 000208
実施例１９
１−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６３７】
【化１７１】
2013528180.tif 000209
３−（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６３８】
【化１７２】
2013528180.tif 000210
ヒダントイン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した５０℃の溶液に、水素化ナトリウム（４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を添加した。６０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で失活させ、濃縮して黄色の油状物を得た。これを４０ｍＬ／分の流量で酢酸エチルで溶出するシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物は画分３〜７中に溶出した。これらを濃縮することで、生成物を淡橙色の固体（１．９ｇ、９５％）として得た。
【０６３９】
1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１．６５（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｓ）及び８．０２（１Ｈ，ｓ）。
【０６４０】
３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６４１】
【化１７３】
2013528180.tif 000211
アセトン（１００ｍＬ）中の３−（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．１０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を４０ｍＬ／分の流量でジクロロメタン中１５％メタノールで溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は約４〜８ＣＶの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮することで、生成物を白色の固体（７８０ｍｇ、４３％）として得た。
【０６４２】
ＬＣＭＳ：Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ3に関する計算値３４６．２；実測値３４７．０[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６４３】
１−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６４４】
【化１７４】
2013528180.tif 000212
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びフルオロエチルトシレート（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を３０ｍＬ／分の流量で５ＣＶについて酢酸エチル中５％メタノール、次いで１５ＣＶにわたって酢酸エチル中５〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は２〜６ＣＶの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮することで、生成物をオフホワイトの固体（３０ｍｇ、２９％）として得た。
【０６４５】
1Ｈ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１．６７（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ），２．７９（４Ｈ，ｂｒｍ），３．１８（４Ｈ，ｂｒｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｄｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄｔ）及び６．８１−７．０５（４Ｈ，ｍ）。
【０６４６】
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６４７】
【化１７５】
2013528180.tif 000213
３−（４−クロロブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンをジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、水素化ナトリウム（１．１当量）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１当量）を添加する。反応混合物を１８時間還流撹拌する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を酢酸エチル中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
【０６４８】
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６４９】
【化１７６】
2013528180.tif 000214
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを添加する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
【０６５０】
２−（３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
【０６５１】
【化１７７】
2013528180.tif 000215
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンをジクロロメタンに溶解した溶液に、トリエチルアミン（１．１当量）及び塩化トシル（１当量）を０℃で添加する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。
【０６５２】
［18Ｆ］１−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【０６５３】
【化１７８】
2013528180.tif 000216
２−（３−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを、アセトニトリル中の［18Ｆ］フッ化物イオンによって９０℃で５〜１０分間処理する。生成物をＨＰＬＣ精製によって単離し、リン酸緩衝食塩水を含むエタノール中に製剤化する。
【０６５４】
実施例２０
２−（４−（６−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０６５５】
【化１７９】
2013528180.tif 000217
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０６５６】
【化１８０】
2013528180.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロピリジン（０．４４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加した混合物を８２℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、得られた溶液を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機部分を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固して暗褐色の油状物を得た。この油状物を石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、２７ＣＶ、４０ｍＬ／分）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−カルボキシレートを無色の油状物（２５４ｍｇ、２８％）として得た。
【０６５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ：１．４３（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3），２．５３（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ2），３．５８（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2），４．０７（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2），６．６５（１Ｈ，ｐ，Ｃ＝ＣＨ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨAr），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨAr），７．６９（１Ｈ，ｑ，ＣＨAr）。13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ：２５．６，２８．３，４０．１，４３．７，７９．６，１０７．４，１１５．７，１２５．７，１３３．７，１４１．３，１５４．７，１６１．１，１６４．３。ＭＳ：Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ2に関する期待値：２７８．１４；実測値：２２３．１４[Ｍ−Ｃ(ＣＨ3)3]+。
【０６５８】
６−フルオロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−２，４'−ビピリジンの製造
【０６５９】
【化１８１】
2013528180.tif 000219
４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を１．５ｍＬの飽和炭酸カリウム溶液で失活させ、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、分離した。水性相を再び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、有機部分を集めた。合わせた有機部分を減圧下で蒸発乾固することで、６−フルオロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−２，４'−ビピリジンを淡橙色の油状物（１５５ｍｇ、９４％）として得た。
【０６６０】
ＬＣＭＳ；Ｃ10Ｈ11ＦＮ2に関する計算値：１７８．１；実測値：１７９．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ：２．６１（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｑ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ：２４．６，４２．０，４４．０，１０７．８，１１５．８，１２５．４，１３３．８，１４１．４，１６１．２，１６４．３。
【０６６２】
２−（４−（６−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−２，４'−ビピリジン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（８ｍｇ、２０ｍｏｌ％）をマイクロ波バイアル内で無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中において１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を石油エーテル中７５〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ、２５ＣＶ、３０ｍＬ／分）によって精製することで、２−（４−（６−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを黄色の油状物（３１ｍｇ、３１％）として得た。
【０６６３】
ＬＣＭＳ：Ｃ18Ｈ22ＦＮ5Ｏ2に関する計算値：３５９．２；実測値：３６０．２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０６６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ：１．６０（２Ｈ，ｐ），１．８１（２Ｈ，ｐ），２．５０（２Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ），６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｑ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ：２４．１，２６．２，２６．５，２６．９，５０．１，５１．７，５３．２，５７．６，１０７．２，１１５．７，１２６．９，１３３．４，１３３．８，１４１．２，１４８．８，１５６．２，１５６．３，１６４．４。
【０６６５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−カルボキシレートの製造
【０６６６】
【化１８２】
2013528180.tif 000220
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−ニトロピリジン（０．４４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に添加した混合物を８２℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、得られた溶液を酢酸エチルとブラインとの間で分配する。有機部分を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固して粗生成物を得る。これを石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０ｇ）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−カルボキシレートを得る。
【０６６７】
６−ニトロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−２，４'−ビピリジンの製造
【０６６８】
【化１８３】
2013528180.tif 000221
４−（６−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解する。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、周囲温度で２０分間撹拌する。反応混合物を１．５ｍＬの飽和炭酸カリウム溶液で失活させ、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、分離する。水性相を再び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、有機部分を集める。合わせた有機部分を減圧下で蒸発乾固することで、６−ニトロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−２，４'−ビピリジンを得る。
【０６６９】
４−メチル−２−（４−（６−ニトロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０６７０】
【化１８４】
2013528180.tif 000222
２−（４−クロロブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６−ニトロ−１'，２'，３'，６'−テトラヒドロ−２，４'−ビピリジン（０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（８ｍｇ、２０ｍｏｌ％）をマイクロ波バイアル内で無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中において１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を石油エーテル中７５〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ、２５ＣＶ、３０ｍＬ／分）によって精製することで、２−（４−（６−ニトロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得る。
【０６７１】
［18Ｆ］２−（４−（６−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンの製造
【０６７２】
【化１８５】
2013528180.tif 000223
２−（４−（６−ニトロ−５'，６'−ジヒドロ−［２，４'−ビピリジン］−１'（２'Ｈ）−イル）ブチル）−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンを、アセトニトリル中の［18Ｆ］フッ化物イオンによって１５０℃で１０〜２０分間処理する。生成物をＨＰＬＣ精製によって単離し、リン酸緩衝食塩水を含むエタノール中に製剤化する。
【０６７３】
実施例２１
１−（３−（４−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
【０６７４】
【化１８６】
2013528180.tif 000224
１，３−ジブロモブタン（６．２１ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を次の段階で直接使用した。
【０６７５】
３−ブチン−１−オール（１．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及び３−アジド−１−ブロモプロパン（３．１７ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解した溶液に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２４２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製することで、２−（１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（２２０ｍｇ）を得た。
【０６７６】
ＭＳ：Ｃ7Ｈ12ＢｒＮ3Ｏに関する計算値２３３．０；実測値２３４．０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６７７】
２−ピリジニルピペラジン（７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び２−（１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（２２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、１，４−ジオキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン中５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（１００ｍｇ）を得た。
【０６７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０６７９】
ＭＳ：Ｃ16Ｈ24Ｎ6Ｏに関する計算値３１６．２；実測値３１７．１(Ｍ＋Ｈ)+：３１６。
【０６８０】
ＤＡＳＴ（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−（１−（３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。添加後、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで不純なフルオロ化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製することで１−（３−（４−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１０ｍｇ）を得た。
【０６８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１１（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，４Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），６．６２−６．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０６８２】
ＭＳ：Ｃ16Ｈ23ＦＮ6に関する計算値３１８．２；実測値３１９．１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６８３】
実施例２１に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０６８４】
【表３８】
2013528180.tif 000225
【０６８５】
【表３９】
2013528180.tif 000226
【０６８６】
【表４０】
2013528180.tif 000227
【０６８７】
【表４１】
2013528180.tif 000228
実施例２２
Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサチオラン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０６８８】
【化１８７】
2013528180.tif 000229
１−クロロ−３−メルカプトプロパン−２−オール：エピクロロヒドリン（０．３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）に溶解して−２０℃に冷却した溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラチアン（１．１７ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（０．２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度にさらに３０分間維持した。反応混合物を２ｍｌの５０％クエン酸溶液で失活させ、さらに５分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、有機層を２０％クエン酸溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製することで、１−クロロ−３−メルカプトプロパン−２−オール（１７７ｍｇ、３３％）を得た。
【０６８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｂｓ），２．７６−２．６４（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【０６９０】
５−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサチオラン：４−フルオロベンゾフェノン（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解した溶液を、過剰の１−クロロ−３−メルカプトプロパン−２−オール（１．１３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＰＴＳＡで処理した。ディーン−スターク装置を用いて溶液を２４時間還流することで、水を除去した。次いで、反応物を水（２×２０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソクラティックなヘキサン：酢酸エチル（４０：６０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、５−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサチオラン（５３５ｍｇ、５７％）を得た。
【０６９１】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ16Ｈ14ＣｌＦＯＳに関する計算値３０８．０；実測値３０９．０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０６９３】
Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサチオラン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミン：２−メトキシエタノール（２ｍｌ）中の５−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサチオラン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、５倍過剰の３−フェニルプロパン−１−アミン（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムで処理した。次いで、反応物を２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質をイソクラティックなヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサチオラン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（９６ｍｇ、３５％）を得た。
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ25Ｈ26ＦＮＯＳに関する計算値４０７．２；実測値４０８．２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０６９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．１６（１０Ｈ，ｍ），７．０８−６．９１（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｍ）。
【０６９６】
実施例２２に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。
【０６９７】
【表４２】
2013528180.tif 000230
実施例２３
化合物のインビトロ結合評価
本明細書中に記載された化合物に関しては、５−ＨＴ1A親和性アッセイ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６（１）：３０１−３０９（２００３））を用いて測定された、５−ＨＴ1A受容体標的に対するＫｉは、０．１４〜４７１ｎＭの範囲内にあった。若干の実施形態では、Ｋｉは約０．１〜約５００ｎＭ、好ましくは約０．１〜１ｎＭである。
【０６９８】
場合によっては、Ｋｉは約１〜約５００ｎＭ、約１〜約１０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ、又は約０．１〜約１０ｎＭであり得る。
【０６９９】
５−ＨＴ1A受容体に対するアゴニズムの程度を評価するためには、標準的なＧＴＰγＳアッセイを使用した（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６１（６）：６７４−６８５（２０００））。セロトニンを用いて完全アゴニストを決定し、セロトニン応答百分率として化合物アゴニズムを表した。１０ｎＭの化合物濃度では、アゴニズムの程度は２〜９５％の範囲内にあった。
【０７００】
本明細書中に記載された化合物に関して、Ｄ２受容体に対するオフターゲット結合を評価した。１０ｎＭの化合物濃度では、Ｄ２受容体からの０．７ｎＭ［3Ｈ］スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）の％阻害は０〜９５％の範囲内にあり、好ましい範囲は０〜３０％であった。
【０７０１】
本明細書中に記載された化合物に関して、アドレナリンα１受容体に対するオフターゲット結合を評価した。１０ｎＭの化合物濃度では、アドレナリンα１受容体からの０．２５ｎＭ［3Ｈ］プラゾシン（Ｐｒａｚｏｓｉｎ）の％阻害は０〜８９％の範囲内にあり、好ましい範囲は０〜５５％であった。
【０７０２】
化合物のインビボ結合評価
18Ｆ−放射性標識化合物の領域脳分布を評価するため、意識のあるラットにおける体内分布を実施した。高、中及び低５−ＨＴ1A受容体密度の領域を表すものとして、以下の脳領域、即ち前前頭皮質、前頭皮質、線条体、扁桃、海馬、中脳水道周囲灰白質（縫線を含む）及び小脳を選択した。注射後６０分に観測された海馬：小脳比は０．９３〜３．５の範囲内にあり、好ましい範囲は１．３〜３．５であった。インビボでの５−ＨＴ1A受容体に対する特異的結合は、動物に非標識ＷＡＹ１００６３５を予備投与した後において、５−ＨＴ1A受容体に富む脳領域への放射性標識化合物保持が減少することで確認された。ＷＡＹ１００６３５及び他の標準品の構造を下記に示す。
【０７０３】
選択された化合物について、それを３ｍｇ／ｋｇで意識のあるラットに投与した場合の薬理学的効果をインビボで評価した。この薬理学的挑戦により、アゴニズムの程度は薬理学的効果と相関していて、完全アゴニストはインビボで（０．３ｍｇ／ｋｇで投与された）８−ＯＨ−ＤＰＡＴと同じ薬理学的効果を示すことが確認された。
【０７０４】
【表４３】
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本明細書中に開示された特定の実施形態は本発明のいくつかの態様を例示するものであことが意図されており、したがって本明細書中に記載されかつ特許請求される発明はこれらの実施形態によってその技術的範囲を限定すべきでない。いかなる同等の実施形態も、本発明の技術的範囲内にあることが意図されている。実際、当業者には、本明細書中に示されかつ記載された実施形態に加えて、本発明の様々な変更形態が上記の説明から明らかとなろう。かかる変更形態もまた、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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