(57)【要約】  本発明は、活性成分の合剤、すなわち、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、１又はそれ以上のＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤の合剤に関し、かかる活性成分を含有する医薬組成物、かかる医薬組成物のヒトまたは動物の治療的処置における使用、およびそれらを調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の治療処置に使用するための下記の活性成分の合剤：
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）１つまたは複数のスタチンのクラスに属するＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記活性成分（ａ）が活性成分（ｂ）に、重量比０．１〜２００で合わせれている請求項１に記載の合剤。
【請求項３】
前記重量比が０．６〜１０である請求項２に記載の合剤。
【請求項４】
ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レボスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはその薬学的に許容される塩から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項５】
ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンカルシウムである請求項１〜４のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項６】
高コレステロール血症の治療に使用するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項７】
高尿酸血症および／または高血糖に関連した高コレステロール血症の治療に使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項８】
メタボリックシンドロームの状態における高尿酸血症および／または高血糖に関連した高コレステロール血症の治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項９】
メタボリックシンドロームの他の疾患に関連した高コレステロール血症の治療に使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項１０】
活性成分として下記の混合物を含有するヒトまたは動物の治療処置に使用するための医薬組成物。
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）１つまたは複数のスタチンのクラスに属するＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、並びに
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤および／または希釈剤。
【請求項１１】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レボスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンカルシウムである請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
高コレステロール血症の治療に使用するための請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
高尿酸血症および／または高血糖に関連した高コレステロール血症の治療に使用するための請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
メタボリックシンドロームの状態における高尿酸血症および／または高血糖に関連した高コレステロール血症の治療において使用するための請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
メタボリックシンドロームの他の疾患に関連した高コレステロール血症の治療に使用するための請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットが、投与単位あたり１０〜２００ｍｇの量で含まれる請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットは、投与単位あたり２５〜１００ｍｇの量で含まれる請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、投与単位あたり１．０〜１００ｍｇの量で含まれる請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が投与単位あたり１０〜４０ｍｇの量で含まれる請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）１つまたは複数のスタチンのクラスに属するＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が、
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤と適切な投薬単位に処方される、請求項１０〜２０のいずれかに記載の組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、活性成分の合剤(association)に関する。すなわち、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素抑制剤との合剤、前記活性成分を含む医薬組成物、人間または動物の治療におけるそれらの使用、及びそれらを調製する方法に関する。
前記合剤および組成物は、特に、高コレステロール血症単独の治療に、または高尿酸血症またはメタボリックシンドロームの臨床状況におけるその他の疾患に関連する高コレステロール血症の治療に有効であることが判明した。
【背景技術】
【０００２】
痛風は、高尿酸血と様々な組織、主に関節レベルと腎臓内における尿酸一ナトリウム結晶の堆積物によって特徴づけられるインバリディティング(invalidating)な慢性病である。高尿酸血症及び痛風は、しばしば、高血圧症、高コレステロール血症およびメタボリックシンドロームの一部である、たとえば、肥満、空腹時高血糖、低ＨＤＬレベルおよび高グリセリドレベルのような心臓血管リスクに関連する。
したがって、痛風とそれにしばしば関連する病理の長期治療をよりよく管理するための新規な治療手段が常に求められている。
【０００３】
文献において周知のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。さらに最近、他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤が市場に現われており、それらの中でフェブキソスタットは、特に本願に関連する。
フェブキソスタットは、臨床研究において高尿酸血をアロプリノールより有効に低下させることが示された、キサンチンオキシダーゼの強力な非プリン選択的阻害剤である。
フェブキソスタットは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤のクラスに属し、式（Ｉ）の構造を有するチアゾール誘導体であり、ＥＰ５１３３７９において最初に開示された。
【化１】
2013526499.tif 000002
ＥＰ１０２０４５４には、フェブキソスタットの多形及びそれを得る方法について記載されている。
抗高尿酸血剤及び痛風の治療における使用に加えて、フェブキソタットの潜在的な他の病理における使用についても言及されている。
ＷＯ２００４０６０４８９は、ＣＨＦ(慢性心不全)患者において心筋収縮能を増加させるためにキサンチンオキシダーゼ阻害剤を使用することについて記載している。
ＷＯ２００７０６２０２８では、フェブキソスタットは、ＱＴ間隔が延長されている患者のＱＴ間隔を短縮するために、及び、それに関連する病状を軽減するために使用されている。
ＷＯ２００８０６４０１５には、キサンチンオキシダーゼを使用することが開示され、その中でもフェブキソスタットが腎機能を維持するために使用されている。
ＷＯ２００７０１９１５３は、いくつかのキサンチンオキシダーゼ阻害剤の使用をクレームしており、フェブキソスタットは、好ましくは、バイシストリック（bysystolic）血圧 が１２０〜１３９ｍｍＨｇであり、拡張期血圧が８０〜８９ｍｍＨｇであることによって特徴づけられる高血圧前症の治療のために使用されている。ここでは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤がより顕著な高血圧の治療にも使用できることが記載されているが、得られた結果は、既に知られている抗高血圧剤と同等でさえない。
【０００４】
高コレステロール血症は、異なる治療クラスに属するいくつかの薬によって成功裡に治療されている。その中でも、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤のクラスは、本願に特に関連が深いものである。「スタチン」として知られ、一般的に臨床の現場で使用される化合物は、下記の群から選ばれる化合物に代表される：アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン。
スタチンは、酵素、３−ヒドロキシ−３− メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３− メチルグルタリル−コエンザイムＡ分子を、コレステロール前駆体であるメバロン酸に変換させる酵素）に作用することによって、内因性コレステロールの合成を阻害する薬である。
メタボリックシンドロームに対するスタチンの多面的な好ましい効果は、文献により、よく知られている。
アトルバスタチンはＥＰ２４７６３３に最初に開示され、その後、ＥＰ４０９２８１およびＥＰ１０６１０７３においてその特定の塩が開示され、その中でも、カルシウム又はヘミカルシウムの塩が報告されている。
Lee, S. J. et al in Current Rheumatology Reports (２００６), ８(３), ２２４-２３０はまた、アルバスタチンによって示されて排泄効果を報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、本発明者によってなされた驚くべき発見、すなわち、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、特にフェブキソスタット又はその薬学的に許容可能な塩又はその多形と、スタチンのクラスに属する１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩とが、高コレステロール血症の治療において、相乗的な効果を示すとの発見に基づいている。実際に、本明細書で報告する実験データは、２つの活性成分の合剤による治療効果は、単独で投与された各活性成分の同じ用量から得られる治療効果の和よりも大きいことを示している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の目的は、ヒトまたは動物の治療処置に使用するための下記の活性成分の合剤を提供することにある。
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）スタチンのクラスに属する一つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩。
【０００７】
本発明の第二の目的は、ヒトまたは動物の治療処置に使用するため活性成分として下記の混合物を含有する医薬組成物を提供することにある。
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットまたはその薬学的に許容されるその塩または多形、および
ｂ）スタチンのクラスに属する一つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、並びに
一つ以上の薬学的に許容される賦形剤および／または担体および／または希釈剤。
【０００８】
本発明の別の目的は、本明細書に記載の組成物を調製するための方法を提供することであり、活性混合物は、
ａ）のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容されるその塩または多形、および
ｂ）のスタチンのクラスに属する１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤または薬学的に許容される塩を含み、この混合物は１種以上の薬学的に許容される賦形剤を用いて適切な投薬単位に処方される。
【発明の効果】
【０００９】
先行技術に対する本発明の利点は、スタチンのみを用いた場合、またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のみを用いた場合に観察された活性と比べ、高コレステロール血症の治療に、より大きな活性が得られる点である。また、更なる利点は、単独療法に対し、スタチンの量を減少させても、高コレステロール血症の治療に大きな効果を得られる可能性によって与えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ヒトまたは動物の治療処置に使用するための下記の活性成分の合剤に関する。ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）スタチンのクラスに属する一つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
本明細書において「合剤（association）」は、活性成分が合わさることを意味しており、前記活性成分が単一投薬単位中の物理的な混合物として構成される形態、及び、それぞれの活性成分が物理的に隔てられているが、併用投与（concomitant administration）が意図されている形態の双方を意味する。両方の場合において、合剤は、単剤療法で得られる個々の活性成分から得られた治療効果に対し、相乗効果を確保しなければならない。
【００１２】
本発明によれば、前記合剤の非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、好ましくは、フェブキソスタット、式（I）を有するチアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される塩またはそれらの多形である。キサンチンオキシダーゼ阻害剤、特にフェブキソスタットの薬学的に許容される塩は、これに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウム塩などのアルカリ金属やアルカリ土類金属のカチオン；アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、または有機アミンの添加から誘導されたエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、トロメタミン、リジン、アルギニン等の第四級アンモニウムやアミンのカチオンの非毒性の誘導体を含む。
フェブキソスタットの多形形態は、欧州特許ＥＰ１０２０４５４に記載された形態を含むがこれに限定されない。
フェブキソスタット、その塩または多形は、ＥＰ５１３３７９のような既知の文献に記載された方法に従って得られ、または調製することができる。
フェブキソスタットの多形形態は、欧州特許ＥＰ１０２０４５４に記載された形態を含むがこれに限定されない。
【００１３】
本明細書のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、スタチンのクラスに属する。
本明細書の実施態様によれば、１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レボスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
本発明の目的のために、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、キラルまたは非キラルのいずれであってもよい。キラル分子の場合、単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体またはラセミ混合物を使用することができる。本明細書によれば、より大きな生物学的活性を示す特定の立体異性体や多形が好ましい。
分子中に酸機能を有するスタチン系薬剤の薬学的に許容される塩は、これに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウム塩などのアルカリ金属やアルカリ土類金属のカチオン；アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、または有機アミンの添加から誘導されたエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、トロメタミン、リジン、アルギニン等の第四級アンモニウムやアミンのカチオンの非毒性の誘導体を含む。アトルバスタチンの場合、カルシウム塩が特に好ましい。
好ましい実施態様において、薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンカルシウムである。
【００１４】
本明細書によると、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩または多形は、１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、フェブキソスタット／ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤の重量比が０．１〜２００、または０．６〜１０になるように配合される。
例えば、単回投与当たりのグラム数で表示すると、フェブキソスタットは１０〜２００ｍｇに含まれる量、好ましくは２５〜１００ｍｇに含まれる量、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は１〜１００ｍｇに含まれる量、たとえば、１０〜４０ｍｇに含まれる量で会合する。
合剤が、活性成分として、１つが酸官能基であり、他方が塩基官能基である二つの化合物の物理的混合物を想定している場合、混合物中のそれぞれの量に比例してこれらの２つの間で内部塩を形成したものであってもよい。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様は、活性成分として下記の混合物として含有するヒトまたは動物の治療処置に使用するため医薬組成物に関する：
ａ）のキサンチンオキシダーゼ阻害剤、フェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）一つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチンのクラスに属する、またはその薬学的に許容される塩、並びに
一つ以上の通常の薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤および／または希釈剤。
上記に記載された組成物に使用されるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レボスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、選択された投与経路に応じて様々な形で製剤化することができる。本発明の特定の実施態様によれば、医薬組成物は、固体形態の経口投与に適し、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などの製剤を含む。これらの固体の形態では、２つの活性成分、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と抗コレステロール血症剤（ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、１つまたは複数の薬学的に許容される不活性賦形剤と混合することができる。
このような賦形剤は、一般的に、当技術分野において知られているものの中から選択することができ、例えば、ａ）クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウムなどの担体、ｂ）デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、ショ糖、グルコース、マンニトール、コロイダルシリカなどの充填剤、c）グリセロールなどの湿潤剤、d）アルギン酸塩、炭酸カルシウム、澱粉、澱粉誘導体、セルロースおよびポリビニルピロリドン、ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤，ｅ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、セルロースの高分子誘導体、デンプン誘導体などのバインダー、f）パラフィン、セルロースポリマー、脂肪酸エステルなどの遅延剤、g）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、h）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤及び界面活性剤、ｉ）ベントナイト粘土とカオリンのような吸着剤、ｋ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの吸着剤、j）タルク、コロイドシリカなどの流動促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。
選択された組成物がゼラチンカプセルの充填物を構成する場合には、賦形剤としては、これらに限定されないが、乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどを含む。
【００１７】
固体投与剤形は、腸、胃コーティング、または当技術分野においてよく知られている他のタイプのコーティングで被覆することができる。艶消し剤を含むことができ、活性成分を唯一または好ましくは腸管の特定のセクションで放出、任意には遅延して放出することを可能にするようなタイプのものであってもよい。このような遅延放出を可能とすることができる物質としては、ポリマーおよびワックスが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に適した液体形態は、乳剤、液剤、準備されたかまたは準備されていない懸濁液、シロップおよびエリキシルである。経口使用のための液体の形態である本発明に係る製剤に適した賦形剤は、限定されるものではないが、本分野で一般的に用いられる希釈剤であって、水や他の溶媒、エチルアルコール、多価アルコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステルなどから選択される可溶化剤及び乳化剤が含まれる。これらの製剤はまた、当分野においてよく知られている甘味剤や香料を含むことができる。
【００１８】
薬学的に許容される非経口注射に適した組成物は、注射用溶液または分散液中に再構成の滅菌水溶液、無菌の分散液、懸濁液または乳濁液または粉末を含んでもよく、それに適した賦形剤の例としては、限定されるものではないが、水性または非水性担体、希釈剤、溶剤または、水、エタノール、ポリオイル（polyoils）（プロピレンまたはポリエチレングリコール、グリセリン等）、多価アルコール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、野菜油（特にオリーブ油、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油）、オレイン酸エチル等の有機エステルが挙げられる。
これらの組成物はまた、限定的なものではなく、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの抗菌性や抗真菌タイプの防腐剤を含んでいてもよい。また、例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めると有効である。また、遅延吸収である医薬形態は、例えば、限定的なものではなく、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどを用いて得ることができる。
懸濁液は、活性成分（キサンチンオキシダーゼ阻害剤とＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤）と共に、限定的なものではなく、たとえば、エトキシル化イソステアリンアルコール、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、水酸化アルミニウム、ベントナイト、アルギン酸塩および通常のセルロース誘導体等の懸濁剤を含んでよい。
適切な流動性は、レシチンなどのコーティング材料を用いて分散液中、正しい粒子サイズを維持することによって、または界面活性剤を使用して維持することができる。
また、徐放性製剤は当技術分野において周知の技術や製品によって調製することができる。
【００１９】
本発明の合剤及び組成物は、ヒトまたは動物の高コレステロール血症の治療及び予防のために非常に有用である。
高コレステロール血症は、他の病態や症候群と症状と関連する場合も、関連しない場合もある。特に、本発明の合剤は高尿酸血症および／または高血糖に関連する高コレステロール血症の治療に有用である。
高コレステロール血症、高尿酸血症またはや高血糖などの症状は、個々にまたは組み合わせて、メタボリックシンドロームのような特定の症候群に関連する。
「メタボリックシンドローム」とは、肥満などの症状を伴う臨床症状を意味する。
本明細書に記載の合剤は、高尿酸血症および／または高血糖症やメタボリックシンドロームの状態における他の疾患に関連した高コレステロール血症の治療に使用することができる。
【００２０】
投与量は、患者の年齢や一般的な条件、病態または疾患の性質及び深刻さ並びに投与経路とタイプにより異なる。投与量は、したがって、治療される特定の病態（例えば、高コレステロール血症単独か、または高尿酸血症および／または高血糖に関連するものか）、症状の重篤度、年齢、体重及びその特定の患者の一般的な身体的条件、さらに患者が服用する他の薬剤など当業者によく知られている条件を考慮して定める。さらに、必要な場合には、治療される患者におけるレスポンスや、本発明の化合物を処方する医師の評価により、減らしたり、増やしたりできる。
典型的には、固体形態での経口使用のための組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、具体的にフェブキソスタットを単回投与あたり１０〜２００ｍｇ、好ましくは２５〜１００ｍｇ、及びスタチン、好ましくは、アトルバスタチン、さらに好ましくは、アトルバスタチンカルシウム塩を単回投与あたり１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは、１０〜４０ｍｇ含む。
本明細書における用語「投与単位」とは、例えば、錠剤、カプセルなどの単回投与のための単一の剤型を意味する。
「単位用量」とは、単回投与のための活性成分の量を意味する。
【００２１】
本発明の医薬混合物及び組成物は、当分野で公知の技術に従って調製することができ、予め活性成分の合剤を調製しても、組成物を調製する際に、個々の化合物を混合してもよい。
特に、活性成分の合剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、または薬学的に許容される塩または多形を、１つまたは複数のスタチンのクラスに属するＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、重量比が０.１〜２００の間、または０.６〜１０の間なるように混合する工程によって得ることができる。
本明細書に記載の医薬組成物を調製するために、活性成分の混合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤および添加剤とで適切な投薬単位で処方される。
【実施例】
【００２２】
テスト
本発明に係る合剤の活性を以下に報告する。
１ - 生物活性測定
アトルバスタチン単独、またはフェブキソスタットと共に用いた場合のコレステロール低下作用を６週間コレステロールに富む（２％）食餌にかけた１２５から１５０ｇの重量を有するウイスターラット（Harlan Laboratories、 Udien、 イタリア）を用いて評価した。２週間後、増加したコレステロール値を有するラットに、フェブキソスタット及び／又はアトルバスタチンを用いた経口治療を開始した。治療は残りの４週間、実施した。総コレステロールの血漿レベルは、標準比色酵素法で測定した。
フェブキソスタット及び／又はアトルバスタチンは、フェブキソスタットは、１、２.５、５ｍｇ／ｋｇ、アトルバスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩として２.５、５、１０ｍｇ／ｋｇでの用量で４週間１日１回、強制経口投与により投与した。総コレステロールの血漿レベルは１週間間隔で測定した。血液を尾静脈から採取した。コレステロールリッチな餌を与えられたラットは、対照ラットに対し、コレステロール血が倍増しており、約１２０％増加（ｎ = ５）であった。
【００２３】
フェブキソスタットは４週間の観察において、最高用量（１日あたり経口で５ｍｇ／ｋｇ）でもコレステロールレベルを有意に変化させることはなかった。一方、アトルバスタチンは、経口での５及び１０ｍｇ／ｋｇの用量での治療により、第１週から有意に用量依存性のコレステロールレベルの低下を示し、第２週に活性はピークに達し、その後も引き続き、そのレベルを維持し、最高用量で８０％の最大の減少を示した。アトルバスタチンの最低用量（１日あたり、２.５ｍｇ／ｋｇのカルシウム塩）での治療は、総コレステロール血レベルを２５％だけ第２週から低下させた。
フェブキソスタットとアトルバスタチンの併用投与は、フェブキソスタット５ｍｇ／ｋｇとアトルバスタチンカルシウム塩２．５ｍｇ／ｋｇの１日あたりの経口投与量で高レベルのコレステロール血を減らす最大の結果を与えし、驚くべき相乗効果を発揮することを示し、２つの化合物が高コレステロール血症でプラスの効果をもたらす有利な、予期しない相互作用を有し、アトルバスタチンの効果的な投与量を減少させることができることを示唆している。結果を以下の表に示す。これらの結果はフェブキソスタットとアトルバスタチンの合剤の高コレステロール血症における治療レベルでの達成可能な利点を示している。
【００２４】
【表１】
2013526499.tif 000003
【００２５】
例１
下記を含む経口投与用の錠剤：
フェブキソスタット                      １２０ ｍｇ
アトルバスタチンカルシウム              ４０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）      ０.８ ｍｇ
【００２６】
例２
下記を含む経口投与用の錠剤：
フェブキソスタット                      ８０ ｍｇ
アトルバスタチンカルシウム              ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バインダー）    ３５ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ７２.２５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  ５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）      ０.４ ｍｇ
【００２７】
例３
下記を含む経口投与用の錠剤：
フェブキソスタット                      ４０ ｍｇ
アトルバスタチンカルシウム              １０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バインダー）    ３５ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ８５.３１２ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  ５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）      ０.４ ｍｇ
上記の実験結果と発明の具体的な態様は、試験のためになされたものであり、本発明を説明することを目的としており、勿論、報告されたものにその態様を限定するものではない。
【国際調査報告】
2013526499.tif 000004
2013526499.tif 000005
2013526499.tif 000006