(57)【要約】硝酸エステル及びジアゼニウムジオラート誘導体が記載される。これらは、血管性及び代謝性疾患の処置において、有用な性質を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化４】
2013525323.tif 000009
［式中、
Ａは、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂは、
−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；又は
−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２であり；
Ｘは、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノ又はモルホリノであり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、１から１８であり；
ｃは、０、１又は２であり；そして
ｄは、１から６である］
で示される化合物又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチル又はエチルである、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項４】
Ｘが、ＮＯ２である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項５】
ｂが、１から６である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項６】
Ａが、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、
−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；又は
−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２であり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ３が、ジエチルアミノ、ピロリジノ又はピペリジノであり；
ａが、０であり；
ｂが、１から６であり；
ｃが、０、１又は２であり；そして
ｄが、１から４である、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項７】
Ａが、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ３が、ジエチルアミノ、ピロリジノ又はピペリジノであり；
ｂが、１から６であり；そして
ｄが、１から４である、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項８】
Ａが、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３が、ピロリジノであり；
ｂが、２、３又は４であり；そして
ｄが、２、３又は４である、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項９】
Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３が、ピロリジノであり；
ｂが、２、３又は４であり；そして
ｄが、２、３又は４である、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項１０】
Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３が、ピロリジノであり；
ｂが、２、３又は４であり；そして
ｄが、２、３又は４である、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項１１】
Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；Ｘが、ＮＯ２であり；Ｒ１が、Ｈ又はＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｈであり；ｂが、４であり；そしてｄが、２である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される請求項１記載の化合物又はそれらの混合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物
（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド、
（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド、又はこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物
（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド。
【請求項１４】
請求項１２記載の化合物
（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド。
【請求項１５】
請求項１２記載の化合物
（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミドと
（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（２−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミドとの混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
血管性及び代謝性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
血管性及び代謝性疾患の処置方法であって、該疾患に対して有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物を、このような処置を必要としている温血動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、血管性及び代謝性疾患の処置において有用な、バルサルタンアミドの硝酸エステル及びジアゼニウムジオラートに関する。
【０００２】
発明の背景
血管性及び代謝性疾患は、癌をさしおいて、欧米諸国における主要な死因である。血管性及び代謝性疾患を処置する多くの異なる方法が知られているが、改良された薬物治療が依然求められている。生活の改善及び薬物療法が、これらの疾患に関連した罹患率及び死亡を減少させ、また遅延させうる。血管性疾患における罹患率及び死亡のリスクを減少させることが証明されている処置は、典型的に、障害を受けた血管性機能を改善するか、又は高血圧、アテローム性動脈硬化（症）もしくはその他の典型的な代謝リスク因子によって引き起こされた血管性機能障害の進行を遅延／防止する。このような処置用の例は、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、アンジオテンシン（angiotension）酵素変換阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断薬である。
【０００３】
狭心症を患っている、アテローム性動脈硬化による冠動脈疾患（ＣＡＤ）の患者において確立されている標準的処置の一つは、有機硝酸エステル、具体的には硝酸エステル、例えば、三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）、イソソルビドジニトラート又は四硝酸ペンタエリスリトールによる処置を含み、これらすべてが冠血管拡張薬として作用し、症状及び運動耐容能を改善する。大半の有機硝酸エステル（例えば、一硝酸エステル及び三硝酸エステル）が、比較的短い半減期を有する即効性の医薬であり、患者が硝酸エステル耐性を発現するという典型的な欠点を有し、薬力学的効果の一部が、長期的処置及び１日に３回の投薬方式により失われることを意味する。
【０００４】
血管性疾患、特に高血圧及び／又は慢性心不全及び代謝性疾患合併症の患者（但しこれらの病状に限定されない）の処置用の医薬の重要な群は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬である。その降圧作用は、主としてＡＴ１受容体の選択的阻止及び結果としてのアンジオテンシンＩＩの血圧上昇効果の減少によるものである。アンジオテンシンＩＩは、強い血管収縮、アルドステロン分泌及び交感神経活性化を引き起こす。これらの作用のすべてが高血圧発症の一因となる。この種の幾つかの市販の化合物がある。特に、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン及びテルミサルタンである。テルミサルタンを除き、これらすべてがテトラゾール構造単位を含む。幾つかの臨床試験が、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、高血圧の処置において、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬及びＡＣＥ阻害剤と同じくらい有効であり、数少ない副作用を引き起こすことを示している。バルサルタンは、米国特許第５，３９９，５７８号に初めて記載される。
【０００５】
一般的な硝酸エステル薬剤が、国際出願第００／６１３５７号に記載されている。特にバルサルタン誘導体の硝酸エステルが、国際出願第２００５／０１１６４６号及び国際出願第２００７／０１９４４８号に記載されている。最近、ジアゼニウムジオラート誘導体が、硝酸エステルの代替物として認識され、それは、ＮＯの２つの遊離分子を生理学的状態におく。タクリンのジアゼニウムジオラート誘導体が、L. Fangら：J. Med. Chem. 51, 7666-7669 (2008)により記載されている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
【化１】
2013525323.tif 000002
［式中、
Ａは、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂは、
−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；又は
−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２であり；
Ｘは、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノ又はモルホリノであり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、１から１８であり；
ｃは、０、１又は２であり；そして
ｄは、１から６である］
で示される化合物又はそれらの混合物に関する。
【０００７】
さらに本発明は、本明細書で先に定義した化合物を含む医薬組成物、血管性及び代謝性疾患の処置のための本明細書で先に定義した化合物、ならびに本明細書で先に定義した化合物及び医薬組成物を用いた血管性及び代謝性疾患を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、血管性疾患、例えば、高血圧、狭心症（ＡＰ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）及び脳血管疾患の処置のための有用な医薬の組み合わせを意味し、代謝性疾患、例えば、糖尿病及び脂質異常血症の処置において有益な特性を有する。本発明の化合物は、バルサルタンに比べて優れた血管拡張性特性を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】等尺性張力。フェニレフリンで前収縮させたラット大動脈輪切片の血管拡張、実施例３、表１．Ｘ軸：弛緩％；ｙ軸：log濃度（log Ｍ）。バルサルタン３〜バルサルタンモノニトラート２〜バルサルタンジニトラート１への非常に強い左へのシフトが見られ、これは、イソソルビドジニトラートと同様の活性である。
【表１】
2013525323.tif 000003
【００１０】
【図２】ＲＯＳ形成。化学発光染料Ｌ−０１２（ルミノール（luminol）類似体）の反応に基づく、単離したラット心臓ミトコンドリアのインビトロ抗原投与に応答する、反応性酸素及び窒素種の形成、実施例４、表２。Ｘ軸：試験化合物の濃度［μＭ］；ｙ軸：化学発光（ＥＣＬ）の発光フォトン、ｎ／３０秒。１０００μMの濃度においても、ＲＯＳ形成は観察されなかった。ＨＢＮ：１−ヒドロキシ−４−ブチルニトラート；ＭＮＢＡＮ：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）アンモニウムニトラート；化合物１、２及び３、ＩＳＤＮ：イソソルビドジニトラート（ＩＳＤＮ）。
【００１１】
発明の詳細な説明
Ａ、Ｂ及びＲ１が水素である、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物は、バルサルタンアミドの名称で知られている。Ａが水素であり、アミノ官能基ＮＲ１ＢがＯＨで置き換えられている、その対応する化合物が、バルサルタン、化合物３である。Ａが水素である式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物は、互変異性体であり、互いに平衡状態にある。Ａが水素ではない式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物は、位置異性体であり、テトラゾール基における、付加的な置換基の位置においてのみ異なる。
【００１２】
本発明は、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
［式中、
Ａは、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂは、
−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；又は
−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２であり；
Ｘは、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３は、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノ、ジ（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−２−アミノエチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジノ、４−フェニルピペラジノ、４−（２−ピリジル）ピペラジノ又はモルホリノであり；
ａは、０又は１であり；
ｂは、１から１８であり；
ｃは、０、１又は２であり；そして
ｄは、１から６である］
で示される化合物又はそれらの混合物に関する。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ１８−アルキルは、最大１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖であり、例えばｎ−オクタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル又はＣ１−４−アルキルであり、好ましくはｎ−ヘキシル又はＣ１−４−アルキルである。ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノにおいて、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル残基は、同一又は異なっていてよい。例えば、ジ（Ｃ１−Ｃ１８−アルキル）アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１４】
Ｃ１−４−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピル、特にメチルである。
【００１５】
置換基が示された意味を有する式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物は、血管性及び代謝性疾患の処置において有用である。
【００１６】
考慮される血管性疾患は、例えば、高血圧及びアテローム性動脈硬化症ならびに典型的な関連継続疾患及びそれらに関連した合併症であり、特に、また、高眼圧症及び肺高血圧症、慢性心不全、心臓発作（心筋梗塞）後の心不全、脳虚血全般であり、そして、具体的には、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、遷延性神経障害（ＰＲＩＮＤ）、脳卒中（虚血性及び非虚血性）、慢性脳血管性疾患、冠動脈疾患、安定及び不安定狭心症、急性冠不全症候群、急性心筋梗塞、心機能障害、具体的には、左室もしくは右室機能不全及び肥大、あらゆる段階の末梢動脈疾患（ＰＡＤ）であり、具体的には、微小血管及び大血管機能における異常、例えば、神経障害、内皮機能不全、下肢皮膚温低下（cold feet）、創傷治癒障害、虚血潰瘍及び壊死、重篤肢虚血及び間欠性跛行を含む。さらに、冠状動脈インターベンション、例えば、バルーン血管形成（ballon angioplasty）及び／又はステント挿入後の合併症、門脈高血圧症、慢性炎症性血管性疾患、血管合併症を伴う混合性結合組織疾患の治療及び予防、レイノー病（Morbus Raynaud）又はオスラー病（Morbus Osler）患者における血管性合併症の処置、典型的な微小血管及び大血管性合併症及びそれに伴う障害ならびに血管性及び代謝性疾患、例えば、狭心症、高血圧及び／又は上記の真性糖尿病の処置が考慮される。
【００１７】
考慮される代謝性疾患は、例えば、１型及び２型糖尿病（耐糖能障害（前糖尿病）も含む）に典型的に付随する代謝性障害であり、具体的には、脂質代謝のあらゆる障害、例えば、脂質異常血症、具体的には、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高密度リポタンパク質の単独又は他の脂質異常血症との組み合わせの異常、アポリポタンパク質Ａ１又はその他のリポタンパク質細画分の異常、ならびに血管性及び代謝性合併症及び高い心血管系リスクをもたらす他の代謝性疾患である。
【００１８】
バルサルタンの硝酸エステルは、これまでにも記載されている。しかし、今回、硝酸エステル又はジアゼニウムジオラート官能基を担持している置換基が、バルサルタンアミドのテトラゾール構造単位及びアミド置換基の両方に結合することができ、二硝酸エステル、三硝酸エステル及び四硝酸エステルならびに対応するジアゼニウムジオラートを容易に得ることができるということが見出された。テトラゾール単位及びカルボキサミド官能基の両方において硝酸エステル又はジアゼニウムジオラートを有する置換基を担持しているバルサルタン誘導体は、一酸化窒素を連続的に放出し、改善された特性を有する。
【００１９】
バルサルタンのジアゼニウムジオラート誘導体は、これまで記載されていない。
【００２０】
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物は、当技術で公知の方法により製造されうる。例えば、バルサルタン３を、まず、場合により分岐したアルキル基において、１個又は２個の臭素、塩素又はヨウ素原子を担持している第一級アルキルアミン又は第二級Ｎ−アルキル−Ｎ−メチルアミンでアミド化する。得られたバルサルタンアミド、すなわち、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物（Ａが水素である）を、当技術分野で周知の標準手順に従い、それぞれ、さらに１個又は２個の臭素、塩素又はヨウ素原子を担持しているアシル化化合物又はアルキル化化合物で処理する。この合成の最終工程において、臭素、塩素又はヨウ素原子は、双極性非プロトン性溶媒中、強塩基の存在下で、硝酸銀又はジアゼニウムジオラートアニオンを用いた反応により、それぞれ硝酸エステル又はジアゼニウムジオラート官能基で置き換えられる。あるいは、バルサルタン３を、まず、場合により分岐したアルキル基において、１個又は２個の硝酸エステル又はジアゼニウムジオラート官能基を担持するアルキルアミン又はＮ−アルキル−Ｎ−メチルアミンでアミド化する。得られたバルサルタンアミド、すなわち、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物（Ａが水素である）を、それぞれ、さらに１個又は２個の硝酸エステル又はジアゼニウムジオラート官能基を担持しているアシル化化合物又はアルキル化化合物で処理する。これらの手順を組み合わせる方法、例えば、硝酸エステル（又はジアゼニウムジオラート）官能基で置換されたアミド化剤を用い、続いて、最終工程において、ハロゲンを担持しているアルキル化又はアシル化化合物を、硝酸エステル又はジアゼニウムジオラート官能基で置き換えることも考えられる。
【００２１】
好適であるのは、Ｒ１がメチルもしくはエチルであるか、又はＲ１が水素である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物及びそれらの混合物である。
【００２２】
また好適であるのは、Ｘが、ＮＯ２である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物及びそれらの混合物である。
【００２３】
さらに好適であるのは、ｂが１から６である、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物及びそれらの混合物である。
【００２４】
より好適であるのは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
［式中
Ａが、
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；
−（Ｃ＝Ｏ）ａ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２；
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、
−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘ；又は
−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−Ｘ］２であり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ３が、ジエチルアミノ、ピロリジノ又はピペリジノであり；
ａが、０であり；
ｂが、１から６であり；
ｃが、０、１又は２であり；そして
ｄが、１から４である］
で示される化合物及びそれらの混合物である。
【００２５】
より好適であるのは、
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
［式中
Ａが、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ３が、ジエチルアミノ、ピロリジノ又はピペリジノであり；
ｂが、１から６であり；そして
ｄが、１から４である］
で示される化合物及びそれらの混合物、あるいはＲ１が水素である、このような化合物である。
【００２６】
さらにより好適であるのは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
［式中
Ａが、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘ；又は
−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３が、ピロリジノであり；
ｂが、２、３又は４であり；そして
ｄが、２、３又は４である］
で示される化合物及びそれらの混合物である。
【００２７】
一層好適であるのは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
［式中
Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；
Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；
Ｘが、ＮＯ２又はＮ＝（ＮＯ）−Ｒ３であり；
Ｒ１が、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ３が、ピロリジノであり；
ｂが、２、３又は４であり；そして
ｄが、２、３又は４である］
で示される化合物及びそれらの混合物、あるいはＲ１が水素である、このような化合物である。
【００２８】
最も好適であるのは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）［式中、Ａが、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２−（ＣＨ）ｄ−Ｏ−Ｘであり；Ｂが、−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−Ｘであり；Ｘが、ＮＯ２であり；Ｒ１が、Ｈ又はＣＨ３であり；Ｒ２が、Ｈであり；ｂが、４であり；そしてｄが、２である］で示される化合物及びそれらの混合物であり、特に、実施例の化合物である。
【００２９】
本発明はまた、活性成分として式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物及びそれらの混合物を含み、かつ特に上記の疾患の処置において使用することができる医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへの経腸投与（例えば経鼻、口腔、直腸）又は特に経口投与のための組成物及び非経口投与（例えば静脈内、筋肉内又は皮下投与）のための組成物が特に好ましい。組成物は、活性成分を単独か、又は好ましくは薬学的に許容しうる担体と共に含む。活性成分の投薬量は、処置すべき疾患、ならびに、種、その年齢、体重及び個々の状態、個々の薬物動態学的データ及び投与様式に依存する。
【００３０】
本発明は、特に、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物及びそれらの混合物並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明はまた、ヒト又は動物のからだの予防的又はとりわけ治療的管理のための方法、特に、血管性及び代謝性疾患、とりわけ上記のそれらの処置方法における使用のための医薬組成物にも関する。
【００３２】
本発明はまた、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物又はそれらの混合物を活性要素（活性成分）として含む医薬製剤の調製のための式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物又はそれらの混合物の製造方法及び使用にも関する。
【００３３】
前記疾患に対して予防的又はとりわけ治療的活性量の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される新規な化合物又はそれらの混合物を有効成分として含む、温血動物とりわけヒトの血管性及び代謝性疾患の予防的又はとりわけ治療的管理のための医薬組成物も同様に好適である。
【００３４】
医薬組成物は、およそ１％〜およそ９５％の活性成分を含み、単一用量投与形態は好ましい実施態様において、およそ２０％〜およそ９０％の活性成分を含み、単一用量型ではない形態は好ましい実施態様において、およそ５％〜およそ２０％の活性成分を含む。単位用量形態は、例えば、被覆及び被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐剤又はカプセル剤である。さらなる投薬形態は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック、滴剤、スプレー剤、分散剤などである。例は、約０．００１ｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有しているカプセル剤である。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、本質的に既知の方法、例えば通常の混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによって調製される。
【００３６】
活性成分の溶液、そしてまた懸濁液又は分散液、特に、等張水溶液、分散液又は懸濁液の使用が好ましく、例えば活性成分を単独もしくは担体（例えばマンニトール）と共に含む凍結乾燥組成物の場合には、これらを使用前に用意することができる。医薬組成物は、滅菌されえ、ならびに／あるいは、賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩及び／又は緩衝液を含むことができ、そして本質的に既知の方法で、例えば通常の溶解及び凍結乾燥プロセスによって調製される。該溶液又は懸濁液は、粘度増加剤、典型的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを、あるいは可溶化剤、例えばTween 80（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）をも含むことができる。
【００３７】
油の懸濁液は、油成分として、通常注射剤用のために、植物、合成又は半合成の油を含む。そのようなものに関して、酸成分として８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液体脂肪酸エステルを特記することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大で６個の炭素原子を有し、一価又は多価、例えば一価、二価もしくは三価のアルコール、とりわけグリコール及びグリセリンである。脂肪酸エステルの混合物として、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、胡麻油、ダイズ油及び落花生油などの植物油がとりわけ有用である。
【００３８】
例えばアンプル又はバイアル内への充填及び容器の密閉同様、注射調剤の製造は、通常無菌状態で実施される。
【００３９】
適切な担体は、とりわけ、糖（例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール）、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、そしてデンプン（例えばトウモロコシ、小麦、米もしくはジャガイモデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ならびに／あるいは、所望により、前述のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤である。追加的な賦形剤は、とりわけ、流動調整剤（flow conditioner）及び潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール、あるいはそれらの誘導体である。
【００４０】
錠剤コアは、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含むことができる濃縮糖溶液、又は適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物のコーティング溶液、あるいは腸溶コーティングの調製のため、適切なセルロース製剤の溶液（フタル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の使用によって、適切な、場合により腸溶性のコーティングされたものを提供することができる。染料又は顔料を、例えば識別目的又は異なる用量の活性成分を示するために、錠剤又は錠剤コーティングに加えてもよい。
【００４１】
経口投与のための医薬組成物はまた、ゼラチンからなる硬カプセル剤、そしてゼラチン及び可塑剤（グリセリン又はソルビトールなど）からなる軟質の密封されたカプセル剤を含む。硬カプセル剤は、活性成分を顆粒形態で、例えば充填剤（トウモロコシデンプンなど）、結合剤及び／又は滑剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、また場合による安定剤との混合剤で含有することもできる。軟カプセル剤において、活性成分を好ましくは、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び洗浄剤も加えることができる適切な液体賦形剤（脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール又はエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなど）に溶解するか、あるいは懸濁させる。
【００４２】
直腸投与に適する医薬組成物は、例えば、活性成分及び坐剤基剤の組合せからなる坐剤である。適切な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【００４３】
非経口投与用には、水溶性形態の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液又は粘度増加物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストラン）及び必要に応じて安定剤を含有する水性注射懸濁剤が、特に適している。活性成分はまた、場合によって賦形剤と共に、凍結乾燥物の形態であることができ、適切な溶媒を加えることによって非経口投与前に溶液にされうる。
【００４４】
例えば非経口投与のために使用されるような溶液を輸液として利用することもできる。
【００４５】
好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤、又はソルビン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤である。
【００４６】
本発明はさらに、血管性及び代謝性疾患の処置のための方法に関し、それは、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物又はそれらの混合物（ここでラジカル及び符号は式（ＩＡ）又は（ＩＢ）について上で定義したとおりの意味を有する）を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はそれらの混合物を、それ自体又は特に医薬組成物の形態で、予防的又は治療的に、好ましくは該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物、例えばヒトに投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する個人の場合、投与される一日の用量は、およそ０．００１ｇ〜およそ５ｇ、好ましくは、およそ０．２５ｇ〜およそ１．５ｇの本発明の化合物である。
【００４７】
本発明はまた特に、血管性及び代謝性疾患、とりわけ末梢動脈疾患の治療的及びまた予防的管理のため、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物又はそれらの混合物をそれ自体で、あるいは少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤の形態で使用することに関する。
【００４８】
各ケースにおいて使用されることになる医薬製剤（薬）の好適な用量、組成及び調製は、上記のとおりである。
【００４９】
さらに、本発明は、代謝性疾患の処置のための方法であって、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）で示される化合物又はそれらの混合物（ここでラジカル及び符号は上で定義したとおりの意味を有する）を、該疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
以下の実施例は、本発明をその範囲に限定することなく本発明を説明するものである。
【００５１】
実施例１：（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）−ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド  ２
【化２】
2013525323.tif 000004
バルサルタン（３）５．０ｇ（１１．５mmol）、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）アンモニウムニトラート４．８ｇ（２２．７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン４．６ｇ（３５．５mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール２．４ｇ（１７．７mmol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４４ｇに溶解する。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ、１６．０mmol）３．１ｇを０℃で加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌する。水（２００ｇ）及び酢酸エチル（１２０ｇ）を加え、そして有機相を１０％ＮａＨＣＯ３及びクエン酸（水５０ｇ中５ｇ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させる。得られた粗油状物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ  ９６：４）により精製し，ロウ状の固体２．６０ｇ（４０％）を与える。1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.75-0.88 (m, 9 H); 1.12-1.38 (m, 2 H); 1.47-1.75 (m, 6 H); 2.05-2.35 (m, 4 H); 2.47 (s, 1.5 H); 2.65-3.05 (m, 1 H); 3.12 (s, 1.5 H); 3.31-3.38 (m, 0.5 H); 3.81-3.91 (m, 0.5 H); 4.35-4.58 (m, 3 H); 5.19-5.38 (m, 1 H); 6.81-7.05 (m, 4 H); 7.39-7.82 (m, 4 H).
【００５２】
出発原料、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）アンモニウムニトラートを以下のように得る。
【００５３】
γ−ブチロラクトン１００ｇ（１．１６mol）を、メチルアミン（４０％、３．６１mol）の水溶液２８０ｇに０℃で滴下する。５℃未満で２時間後、水及び過剰な出発原料を留去する。残留物をＴＨＦに溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発させ、トルエンに溶解し、そして再び蒸発させる。ＴＨＦ１００ｇ中の得られた粗４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（１３１ｇ、９６％）（０．５１mol）６０ｇを、ＴＨＦ８００ｇ中のＬｉＡｌＨ４３５．２ｇ（０．９２mol）に窒素下０℃でゆっくり加える。混合物を還流下（５４℃）で２時間沸騰させる。０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（１５％）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄し、そして合わせた濾液を蒸発させ、次にトルエン（１７５ｇ）に溶解し、そして再び蒸発させる。５０℃/６．２mbarでの蒸留が、４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール３１．５ｇ（６０％）を与える。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.40-1.47 (m, 4 H); 2.25 (s, 3 H); 2.43 (t, J = 6.6, 2 H); 3.38 (t, J = 6.0, 2 H).
【００５４】
４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール５ｇ（０．０４９mol）を、温度が１０℃を上回らないように注意しながら、ＨＮＯ３（１００％、０．２４mol）１５ｇに、−１０℃でゆっくり加える。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次に氷（１５ｇ）上に注ぎ、そして室温で２時間撹拌する。２−ブタノール３３ｇを０℃でゆっくり加え、得られた混合物（ｐＨ０〜１）を、０℃で、ＮａＨＣＯ３１５．６ｇを用いて中和（ｐＨ６に）し、濾過し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させる。Norrit 2X １．２ｇを加え、混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）アンモニウムニトラート５．４ｇ（５２％）を与える。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.56-1.78 (m, 4 H); 2.54 (t, J = 5.5, 3 H); 2.84-2.97 (m, 2 H); 4.52 (t, J = 5.9, 2 H); 8.30 (br. s, 2 H).
【００５５】
実施例２：（２Ｒ）−３−メチル−２−（Ｎ−（（２’−（１−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ペンタンアミド）ブタノイル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド  １Ａ及び対応する２−（２”−ニトロキシエチルアミノカルボニルオキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル異性体  １Ｂ
【化３】
2013525323.tif 000005
ＤＭＦ１０．２ｇ中の、実施例１（３．０mmol）からのバルサルタン−Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロキシブチル−アミド（２）１．７０ｇの溶液に、クロロメチル Ｎ−２−ニトロキシエチルカルバマート０．８９ｇ（４．５mmol）及びＮＥｔ３０．５２ｇ（５．１mmol）を加えた。得られた溶液を３５℃に加熱し、そしてこの温度で５時間撹拌した。３０分後、濁りが現れた。反応混合物を室温に冷やし、そして水（６０ｇ）及び酢酸エチル（３０ｇ）で処理した。得られた有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９９：１）により精製して、１Ａ及び１Ｂの混合物である、無色の油状物０．８８ｇ（４０％）を与えた。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl39/1): 1.27-1.58 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.72-2.06 (m, 12H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 2H),  2.84-2.89 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.2, 11.8 Hz, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 8.7, 1H), 6.82 (d, J = 2.8, 1H), 7.23 (d, J = 8.7, 1H).
ＨＰＬＣ：Column Symmetry Ｃ１８、１５０ｘ３．０mm、３．５μm；溶離剤Ａ：オルト−リン酸８５％ ０．５ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ０．７５ｇ、Ｈ２Ｏ ９５０mL及びＣＨ３ＣＮ ５０mL；溶離剤Ｂ ＣＨ３ＣＮ；傾斜Ａ：Ｂ＝６０：４０（０分）〜２０：８０（１０分）；流速１．６mL/分；温度２３℃。生成物は、２つの構成要素４５：５５からなり、保持時間は７．０２及び７．８１分であり、そして予想質量（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅは、７２８であった。
【００５６】
出発原料クロロメチル Ｎ−２−ニトロキシエチルカルバマートを以下のように得る。
エタノールアミン２０ｇ（３２８mmol）を、温度が５℃を上回らないように注意しながら、ＨＮＯ３（１００％）６０ｇに、−２０℃で滴下する。混合物をエチルエーテル（３００ｇ）に加え、そして０℃で１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、そして、エタノール（１２０ｇ）に３０℃で溶解する。０℃に冷却すると、生成物は再び沈殿する。固体を、ＨＮＯ３６０ｇ（１００％）に、−５℃で数回に分けて加え、次に−１５℃に冷却し、そしてエタノールで処理する。エチルエーテル（２００ｇ）を加え、そして混合物を、−１０℃で１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、そして熱風中で乾燥させて、２−ニトロキシエチル−アンモニウムニトラートの白色の結晶２１．９ｇ（４１％）を与える。
【００５７】
クロロギ酸クロロメチル４．２５ｇ（３３．０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １３０ｇ中の２−ニトロキシエチルアンモニウムニトラート５．０ｇ（２９．６mmol）及びトリエチルアミン７．５ｇ（７４．１mmol）に、−１５℃で１５分間滴下する。混合物を、−１０℃で１時間撹拌する。水（４０ｇ）を加え、相を分離し、そして有機相をクエン酸水溶液（１０％）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、黄色を帯びた油状物４．６ｇ（７８％）を与える。
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): 3.53-3.63(m, 2 H); 4.57(t, J = 5.1, 2 H); 5.74(s, 2 H).
【００５８】
実施例３：バルサルタンジニトラート（１）及びバルサルタンモノニトラート（２）の血管拡張能
【００５９】
式１及び２で示される新規なバルサルタンジニトラート及びモノニトラート化合物のインビトロ特徴づけのために、等尺性張力の検討により血管拡張能を測定した。公開されている手順に従い、ラット大動脈輪切片を、α受容体作動薬フェニレフリンで前収縮させた［Daiber, A. et al., Mol Pharmacol 66（2004), 1372-1382; Wendt, M. et al., Free Radic Biol Med 39（2005), 381-391; Munzel, T. et al., J Clin Invest 95（1995), 187-194］。血管緊張の安定な前収縮に達した後、血管拡張剤の最大添加濃度での最終的な緊張に達するまで、血管を用量依存的に血管拡張させた。血管拡張剤は、１０−８Ｍ（＝１０ナノモル）で始まる半対数濃度で加えた。濃度弛緩曲線を作成して、血管拡張能を比較した。データは、異なる３日間において、少なくとも６匹のラットからの大動脈を用いた実験に基づく。バルサルタンジニトラート１は、イソソルビドジニトラート（ＩＳＤＮ）（ｐＤ２値およそ５．５）同様の強さであった。モノニトラート官能基を導入するのに用いるリンカー、１−ヒドロキシ−４−ブチルニトラート及びＮ−メチル−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）アンモニウムニトラートは、中程度の血管拡張力（ｐＤ２値約４．５）を示した。バルサルタンモノニトラート２は、単離したラット大動脈（ｐＤ２値＞４）を拡張させることにおいて、大幅に弱かった。親構造バルサルタン３自体は、弱い弛緩作用（ｐＤ２値約＞３）を示した。これらの結果は、ジニトラート１が、モノニトラート２に比べて、大幅に高い血管拡張力を有することを示している。
【００６０】
【表２】
2013525323.tif 000006
【００６１】
実施例４：バルサルタンジニトラート（１）及びバルサルタンモノニトラート（２）による血管性酸化ストレスの欠乏
血管性酸化ストレスは、硝酸エステル耐性の周知の副作用（慢性ニトラートの治療下で発症する不利な病状）である。したがって、試験化合物を用いたインビトロ抗原投与（in vitro challenges）に応答した活性酸素及び窒素種形成の誘導を、公開されている手順に従い単離したミトコンドリアで評価した［Daiber, A. et al., Mol Pharmacol 66 （2004), 1372-1382; Daiber, A. et al., Biochem Biophys Res Commun 338 （2005), 1865-1874; Daiber, A. et al., Mol Pharmacol 68 （2005), 579-588］。アッセイは、化学発光染料（chemiluminescencedye）Ｌ−０１２（ルミノール類似体）と、活性酸素及び窒素種（ＲＯＮＳ、例えば、スーパーオキシドアニオンラジカル、ペルオキシ亜硝酸アニオン又は二酸化窒素ラジカル）との反応、そして続く化学発光（光）の放出（ＥＣＬ）に基づく。シグナルは、光子数／時間（＝カウント数／３０秒）で数える。データは異なる３日間について、少なくとも６匹のラットからの心臓ミトコンドリアを用いた実験に基づく。これらの結果は、イソソルビドジニトラートが、濃度に依存する形で、ＲＯＮＳシグナルをごく僅かではあるものの増加させることを示している。リンカー、１−ヒドロキシ−４−ブチルニトラート及びＮ−メチル−Ｎ−（４−ニトロキシブチル）アンモニウムニトラート及びバルサルタン３は、用いられた最大濃度において、ＲＯＮＳ形成について、幾分より明白な効果を有する。これに対し、ＲＯＮＳシグナルは、モノニトラート２及びジニトラート１のより高い濃度で抑制される。これらの結果は、バルサルタンジニトラート１が、イソソルビドジニトラート又はニトログリセリンとは異なり、単離したミトコンドリアにおいてインビトロでの酸化的ストレスを誘発しないことを示している。
【００６２】
【表３】
2013525323.tif 000007
【００６３】
実施例５：バルサルタンジニトラート１により引き起こされる内皮機能不全、インビボ耐性及び交差耐性
所定の有機硝酸エステルの、インビボ耐性及び内皮機能不全を引き起こす傾向を評価するために、ウィスター系ラットをプラシーボ（溶媒のみ）又は有機硝酸エステルの３種類の漸増用量で７日間処理した。［Sydow, K. et al., J Clin Invest 113 (2004), 482-489; Wenzel, P. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 27 (2007), 1729-1735］に記載のとおり、有機硝酸エステルの、浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ, ＣＡ, ＵＳＡ）による長期吸入により、硝酸エステル耐性及び内皮機能不全を事前に誘発した。血管機能を、上記のように等尺性張力検討により評価した。アセチルコリン（ＡＣｈ）は、内皮（細胞）依存性の血管拡張剤であるが、一方有機硝酸エステル（例えば、化合物１又はニトログリセリン）は、内皮非依存性の血管拡張剤である。内皮機能不全は、ＡＣｈ依存性弛緩の障害を招くであろうし、他方硝酸エステル耐性及び／又は血管機能の障害は、化合物１依存性又はニトログリセリン依存性血管拡張の障害を引き起こす。インビボでの化合物１を用いた結果は、内皮又は血管の機能（ＡＣｈ応答の障害）について、インビボ耐性（化合物１応答の障害）又は交差耐性（ＡＣｈ、化合物１及びニトログリセリン応答）の誘発の点で、臨床的関連を考慮した用量（低及び中用量）において、何ら有意な不利な効果を示さず、また、最大用量まで、何ら毒性効果を示さなかった。
【００６４】
実施例６：バルサルタンジニトラート１の、ビーグル犬の血圧についての効果
バルサルタンジニトラート１を、ビーグル犬に投与した。２頭ずつの３グループ各々に、異なる３つの処方を用いて、バルサルタンジニトラート１を投与した。各グループに、用量を増やして３回、中４日間置いて（separated by 4 wash out days）投与することにより、下表に示すように、９つの異なる処置を行った：
【００６５】
【表４】
2013525323.tif 000008
【００６６】
グループ１に、３０％ソルトール（エチレンオキシド及び１２−ヒドロキシステアリン酸から製造された非イオン性可溶化剤及び乳化剤、ＢＡＳＦより入手可能）からなる溶液に溶かしたバルサルタンジニトラート１を投与した。液体を、強制経口投与で投与した。
グループ２に、製剤化していないバルサルタンジニトラート１を、ゼラチンカプセルに詰めて投与した。カプセルを経口投与した。
グループ３に、グループ１で使用したように、３０％ソルトール中のバルサルタンジニトラート１の同じ溶液を投与した。このグループでは、ゆっくりしたボーラス注入法として、液体を静脈内に投与した。
【００６７】
すべての処置について、投薬前及び投薬後１、２、３、４、５、６、８、１２及び２４時間後に血圧を評価した。
【００６８】
分子のＮＯ供与部もしくは分子のバルサルタン部又はその両方に由来する血圧低下効果が観察された。グループ２及び３の動物は、分子のＮＯ供与部による最初の低下、続いてバルサルタン３によるものであることが知られている標準的な血圧低下によるものと一致する、連続する２回の血圧低下を示した。総合すると、結果は、バルサルタンジニトラート１が、少なくとも１０時間継続して血圧について効果を有することを示し、ＮＯ供与機能及びそのバルサルタン部分の両方と矛盾しないプロファイルを示す。幾つかの動物に関しては、血圧低下が、２４時間に至るまで観察される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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