(57)【要約】一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを公開する。2013528189.tif 000482                                  Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ４は本願において定義される。）
2013528189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【化１】
2013528189.tif 000477
Ｉ
（式中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基、又は、置換又は非置換のヘテロアリール基である。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【化２】
2013528189.tif 000478
Ｉ
（式中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル置換アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールスルホニルアミノ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールアシルアミノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアミノアシル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基、又は、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基である。）
【請求項３】
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル置換アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールスルホニルアミノ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールアシルアミノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアミノアシル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基から選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１は４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド基、４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ｔ-ブチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（Ｎ-メチルベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（２-メトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、２-（１-メチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、２-（１-エチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、２-（１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド基、アクリルアミド基、ブタ-２-エンアミド基、３-メチル-ブタ-２-エンアミド、２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールであり、アリールの置換基はハロゲン、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成する、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１は２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミドである、ことを特徴とする請求項９に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【化３】
2013528189.tif 000479
Ｉ
（その中、
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は任意にＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。）
【請求項１２】
Ｒ１は２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１は２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ６-Ｃ１８アリールオキシ基に置換されるＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基、又は、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールであり、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【化４】
2013528189.tif 000480
Ｉ
（その中、
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はピリジル基である。）
【請求項１５】
Ｒ１は２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１は２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ６-Ｃ１８アリールオキシ基に置換されるＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ１は４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はハロゲンに置換されるＣ６-Ｃ１８アリール基である、
ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、
【化５】
2013528189.tif 000481
Ｉ
前記化合物は
（Ｅ）-４-ブロモ-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-６-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド 塩酸塩、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-３-シアノ-４ （（Ｒ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）アクリルアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）ブタ-２-エンアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-３-メチルブタ-２-エンアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）プロピオルアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）プロピルアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）ベンズアミド、
４-（２-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イルアミノ）-２-オキソエチレン）ピペリジン-１-ギ酸ｔ-ブチル、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-メチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-エチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
２-（１-ベンジルピペリジン-４-イリデン）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
２-（４-（２-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イルアミノ）-２-オキソエチレン）ピペリジン-１-イル）酢酸メチル、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-イソプロピルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（２-ヒドロキシエチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド、
Ｎ１-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-Ｎ４-（２-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）フマルアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（２-（２-（２-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）アセチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（メチルスルホニル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（（Ｓ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（（Ｒ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（１-ベンジル-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（１-（３-シアノベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（１-（３-メトキシベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（１-（３-クロロベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-クロロインドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（６-フルオロインドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-クロロインドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（３,４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（６-メチル-３,４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）-４-（７-（トリフルオロメチル）-３,４-ジヒドロキノリン-１（２Ｈ）-イル）-キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）インドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
１-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イル）-インドリン-２-ギ酸メチル、
Ｎ-（３-シアノ-４-（２-（ヒドロキシメチル）インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-（１Ｈ-ピロール-１-イル）インドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（オクタヒドロインドール-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）ベンズアミド、
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）-４-（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（５-（ベンゼンスルホンアミド）ピリミジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）ベンズアミド、
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）フラン-２-ホルムアミド、
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）チオフェン-２-ホルムアミド、
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）シクロへキシルホルムアミド、
５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ピリミジン-２-ホルムアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
６-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-４-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピラジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-ブロモベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-エチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-エトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-２-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-３-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-４-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（４-フェノキシフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（６-（３-クロロベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（３-シアノ-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド、
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-メトキシ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（ピペリジン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（２-メトキシエトキシ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（２-（２-メトキシエトキシ）エトキシ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（２-モルホリンエトキシ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｒ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｒ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ｔ-ブチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ｔ-ブチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）- ４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド、 
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（２-メトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミドからなる群より選ばれる。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと、
薬学的に許容される担体と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物における腫瘍の治療及び／又は予防の方法であって、
必要とされる哺乳動物に対して、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物は人であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記腫瘍における受容体チロシンキナーゼは過剰発現又は突然変異が存在することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２より選ばれることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
腫瘍細胞の成長を抑制する方法であって、
腫瘍細胞を、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに接触させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記腫瘍細胞における受容体チロシンキナーゼは過剰発現又は突然変異が存在することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２より選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法であって、
受容体チロシンキナーゼを、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに接触させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項３０】
前記受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２より選ばれることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常の治療及び／又は予防の方法であって、
必要とされる哺乳動物に対して、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
前記受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーであることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２より選ばれることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記生理的異常は腫瘍であることを特徴とする請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は有機化学と医薬化学分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
世界中の範囲で、がんを含む腫瘍は主な死因の一つである。腫瘍の新たな治療方法の開発にすばらしい成果を上げたが、治療方法の主な選択肢として、やはり手術、化学療法と放射線療法がある。これらの治療方法は単独であるいは組み合わせて使われる。しかしながら、手術と放射線療法は通常、腫瘍タイプが明らかにされた患者に有効であるが、腫瘍が拡散した患者への治療には制限がある。化学療法は転移性がんの患者又は白血病のようなびまん性がんの患者に対してよく用いられるものである。化学療法は治療価値を有するが、患者のがん細胞は化学治療薬に薬剤耐性を有するので、疾病を治せない場合も多い。
従って、腫瘍を治療するために新たな化学治療剤の開発が更に要請される。そのため、研究者らは潜在的効果を有する新たな化学療法用薬剤の開発に取り組んできている。
【発明の概要】
【０００３】
本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０００４】
【化１】
2013528189.tif 000003
Ｉ
【０００５】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基、又は、置換又は非置換のヘテロアリール基である。
また、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０００６】
【化２】
2013528189.tif 000004
Ｉ
【０００７】
その中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル置換アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、その中、アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基，Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールスルホニルアミノ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールアシルアミノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアミノアシル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成し、
Ｒ４はＣ３-Ｃ１８複素環基又はＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基である。
【０００８】
また、本願は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
また、本願は、必要とされる哺乳動物に対して治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療及び／又は予防する方法に関する。
また、本願は腫瘍細胞を治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに接触させることを含む、腫瘍細胞の成長を抑制する方法に関する。
【０００９】
また、本願は受容体チロシンキナーゼを治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに接触させることを含む、哺乳動物体内の受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法に関する。
また、本願は必要とされる哺乳動物に対して治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び／又は予防する方法に関する。
【００１０】
（定義）
本明細書に定義されるある化学基の前に書かれる省略記号は、表される化学基における炭素原子の総数を表明する。例えば、Ｃ７-Ｃ１２アルキル基とは、以下のように定義され、炭素数７〜１２のアルキル基を示し、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基とは、以下のように定義され、炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。上記の基における置換基に存在し得る炭素は省略記号で示される全炭素数に含まれない。
なお、相反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載されている下記の用語は以下の意味を有する。
「アミノ基」とは-ＮＨ２基を言う。アミノ基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルケニル基、ハロゲノアルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基などからなる群より選ばれる基に置換されてもよい。
「シアノ基」とは-ＣＮ基を言う。
「ヒドロキシ基」とは-ＯＨ基を言う。
「イミノ基」とは=ＮＨ置換基を言う。
「ニトロ基」とは-ＮＯ２基を言う。
「オキソ」とは=Ｏ置換基を言う。
「チオ」とは=Ｓ置換基を言う。
「トリフルオロメチル基」とは-ＣＦ３基を言う。
【００１１】
「アルキル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和性を有しなく、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有し、且つ単結合により分子の他の部分に結合する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を言う。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１-メチルエチル基(イソプロピル基)、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１,１-ジメチルエチル基(ｔ-ブチル基)、３-メチルへキシル基、２-メチルへキシル基などが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、オキソ、トリメチルシリル基、-ＯＲ１４、-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは０〜２である)及び-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよい。
ある実施形態において、アルキル基はＣ１-Ｃ１２アルキル基である。
ある実施形態において、アルキル基はＣ１-Ｃ８アルキル基である。
ある実施形態において、アルキル基はＣ１-Ｃ６アルキル基である。
【００１２】
「アルケニル基」とは炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも一つの二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を有し、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ単結合により分子の他の部分に結合する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を言う。例えば、ビニル基、１-プロぺニル基、１-ブテニル基、１-ペンテニル基、１，４‐ペンタジエニル基などが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルケニル基はアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、オキソ、トリメチルシリル基、-ＯＲ１４、-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは０〜２である)及び-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよい。
ある実施形態において、アルケニル基はＣ２-Ｃ１２アルケニル基である。
ある実施形態において、アルケニル基はＣ２-Ｃ８アルケニル基である。
ある実施形態において、アルケニル基はＣ２-Ｃ６アルケニル基である。
【００１３】
「アルキニル基」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも一つの三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を有し、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ単結合により分子の他の部分に結合する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を言う。例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、へキシニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキニルはアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基、複素環基アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、-ＯＲ１４、-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは０〜２である)及び-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよい。
ある実施形態において、アルキニル基はＣ２-Ｃ１２アルキニル基である。
ある実施形態において、アルキニル基はＣ２-Ｃ８アルキニル基である。
ある実施形態において、アルキニル基はＣ２-Ｃ６アルキニル基である。
【００１４】
「アルキレン基」又は「アルキレン鎖」とは、分子の母核とその他の基とを接し、炭素と水素のみからなり、不飽和性を有しなく、且つ１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を言う。例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｎ-ブチレン基などが挙げられる。アルキレン鎖は単結合により分子の母核に接して、単結合により他の基に接する。アルキレン鎖は鎖における一つの炭素又はいずれ二つの炭素で分子の母核及び他の基に接する。本明細書で特に明記しない限り、アルキレン鎖はアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、オキソ、トリメチルシリル基、-ＯＲ１４、-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは０〜２である)及び-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよい。
ある実施形態において、アルキレン基はＣ１-Ｃ１２アルキレン基である。
ある実施形態において、アルキレン基はＣ１-Ｃ８アルキレン基である。
ある実施形態において、アルキレン基はＣ１-Ｃ６アルキレン基である。
【００１５】
「アルケニレン基」と「アルケニレン鎖」とは、分子の母核とその他の基とを接して、炭素と水素のみからなり、少なくとも一つの二重結合を有し、且つ２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を言う。例えばビニレン基、プロペニレン基、ｎ-ブテニレンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は単結合により分子の母核に接して、二重結合または単結合により他の基に接する。アルケニレン鎖は鎖における一つの炭素又はいずれ二つの炭素で分子の母核及び他の基に接する。本明細書で特に明記しない限り、アルケニレン鎖はアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、オキソ、トリメチルシリル基、-ＯＲ１４、-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは０〜２である)及び-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよい。
ある実施形態において、アルケニレン基はＣ２-Ｃ１２アルケニレン基である。
ある実施形態において、アルケニレン基はＣ２-Ｃ８アルケニレン基である。
ある実施形態において、アルケニレン基はＣ２-Ｃ６アルケニレン基である。
【００１６】
「アルコキシ」とは式-ＯＲa基を言う。式中、Ｒaは上記のように定義されるアルキル基であり、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。アルコキシにおけるアルキルは上記のように定義されるアルキルの置換基により任意に置換されてもよい。
「アルコキシアルキル基」とは式-Ｒa-Ｏ-Ｒa基を言う。式中、すべてのＲaは独立して上記のように定義されるアルキル基である。酸素原子はいずれのアルキルにおけるいずれの炭素に接してもよい。アルコキシアルキルにおける全てのアルキルは上記のように定義されるアルキルの置換基により任意に置換されてもよい。
「アリール基」とは、水素と炭素のみからなり、且つ６〜１８個の炭素原子を有する芳香族単環又は多環炭化水素環系を言い、上記した環系は部分的に飽和してもよい。アリールは限定されないが、例えばフェニル基、ナフチル基及フルオレン基が含まれる。本明細書で特に明記しない限り、「アリール基」という用語又は頭字である「アラ-」(例えば        
【００１７】
「アラルキル基」における「アラ-」)とはいずれもアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、-Ｒ１５-ＯＲ１４、-Ｒ１５-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは０〜２である)及び-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により置換されてもよいアリールを含むことである。
ある実施形態において、アリール基はＣ６-Ｃ１８アリール基である。
ある実施形態において、アリール基はＣ６-Ｃ１２アリール基である。
ある実施形態において、アリール基はＣ６-Ｃ１０アリール基である。
【００１８】
「アラルキル基」とは式-ＲaＲb基を言う。式中、Ｒaは上記のように定義されるアルキルであり、且つＲbは上記のように定義される一つ又は複数のアリールである。例えばベンジル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。アリールは上記のように任意に置換されてもよい。
「アリールオキシ基」とは式-ＯＲb基を言う。式中、Ｒbは上記のように定義されるアリール基である。アリールオキシ基のアリール基は上記した定義のように任意に置換されてもよい。
「アラルキルオキシ基」とは式-ＯＲｃ基を言う。式中、Ｒｃは上記のように定義されるアラルキル基である。アラルキルオキシ基のアラルキル基は上記した定義のように任意に置換されてもよい。
【００１９】
「シクロアルキル基」とは安定した非芳香族単環又は多環アルキル基をいい、炭素原子と水素原子のみからなり、縮合又は架橋により結合する環系を含み、３〜１８個、好ましく３〜１５個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、且つ飽和又は不飽和であり、また、単結合により分子の他の部分に結合する。単環基には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基及シクロオクチル基が含まれる。多環基には、例えばアダマンチル基、ノルボルニル基、デカリニル基、７,７-ジメチル-ビシクロ[２.２.１]へプチル基などが含まれる。本明細書に別途明記しない限り、「シクロアルキル基」という用語はアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基、複素環基アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、-Ｒ１５-ＯＲ１４、-Ｒ１５-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは０〜２である)及び-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である)からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよいシクロアルキル基が含まれることを意味する。
ある実施形態において、シクロアルキル基はＣ３-Ｃ１８シクロアルキル基である。
ある実施形態において、シクロアルキル基はＣ３-Ｃ１５シクロアルキル基である。
ある実施形態において、シクロアルキル基はＣ３-Ｃ１０シクロアルキル基である。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル基」とは式-ＲaＲｄ基を言う。式中、Ｒaは上記のように定義されるアルキルであり、且つＲｄは上記のように定義されるシクロアルキル基である。アルキルとシクロアルキルは記述した定義のように任意に置換されてもよい。
「ハロゲン」とは臭素、塩素、フッ素又は沃素を言う。
「ハロゲノアルキル基」とは上記のように定義される一つ又は複数のハロゲンにより置換される上記のように定義されるアルキルを言う。例えばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２,２,２-トリフルオロエチル基、１-フルオロメチル-２-フルオロエチル基、３-ブロモ-２-フルオロプロピル基、１-ブロモメチル-２-ブロモエチル基などが挙げられる。ハロゲノアルキルのアルキルは上記のように定義されるアルキルの置換基により任意に置換されてもよい。
【００２１】
「複素環基」とは、３〜１８個の炭素原子と、窒素、酸素及チオ原子からなる群より選ばれる１〜６個のヘテロ原子とを有する安定した三〜十八員非芳香環基を言う。本明細書で特に明記しない限り、複素環基は単環、二環、三環又は四環のような環系であり、縮合または架橋により結合する環系を含み、且つ複素環基における窒素、炭素又はチオ原子は任意に酸化されてもよい。窒素原子は第4級アンモニウムにされてもよい。且つ複素環基は部分的又は完全に飽和してもよい。それらの複素環基の実例には、限定されないが、ジオキソラニル基、チオフェン[１,３]ジチアニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、２-オキソピペラジニル基、２-オキソピペリジニル基、２-オキソピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４-ピペリドニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル、チアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、トリチアニル基、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、チアモルホリニル基、１-オキソ-チオモルホリニル基及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニル基は含まれる。本明細書で特に明記しない限り、「複素環基」という用語はアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルケニル基、アルコキシ基、シアノ基、オキソ、チオ、ニトロ基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基、複素環基アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、-Ｒ１５-ＯＲ１４、-Ｒ１５-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６(式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６(式中、ｔは０〜２である)及び-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である) からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよい複素環基は含まれる。
ある実施形態において、複素環基はＣ３-Ｃ１８複素環基である。
ある実施形態において、複素環基はＣ３-Ｃ１２複素環基である。
ある実施形態において、複素環基はＣ３-Ｃ１０複素環基である。
【００２２】
「複素環基アルキル基」とは式-ＲaＲe基を言う。式中、Ｒaは上記のように定義されるアルキルであり、且つＲeは上記のように定義される複素環基であり、且つ複素環基は窒素を含む複素環基であると，複素環基はその窒素原子にアルキル基を結合してもよい。複素環基アルキルのアルキルは上記のように定義されるアルキルの置換基により任意に置換されてもよい。複素環基アルキルの複素環基は上記のように定義される複素環基の置換基により任意に置換されてもよい。
【００２３】
「ヘテロアリール基」とは５-乃至１８-員芳香族環基を言い、１〜１７個の炭素原子と、窒素、酸素及チオ原子からなる群より選ばれる１〜１０個のヘテロ原子とを含有する。本発明の目的に応じて、ヘテロアリール基は単環、二環、三環又は四環の環系であり、縮合又は架橋により結合する環系を含有してもよく、且つヘテロアリール基における窒素、炭素又はチオ原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に第4級アンモニウムにされてもよい。実例には、限定されないが、アザ基、アクリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾインドリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ[b][１,４]ジオキサシクロへプチル基、１,４-ベンゾジオキサニル基、ベンゾナフトフラニル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾピラノニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾフラノニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２-a]ピリジル基、カルバゾリル基、シンノリニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、フラニル基、フラノニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、インドリジニル基、イソオキサゾリル基、ナフチル基、フタラジニル基、ジアゾリニリル基、２-オキサゼピニル基、オキサゾリル基、エチレンオキシド基、１-フェニル-１Ｈ-ピロリル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、２,３-フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、キノリニル基、キヌクリジニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基及チエニル基は含まれる。本明細書で特に明記しない限り、「ヘテロアリール基」という用語はアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルケニル基、シアノ基、オキソ、チオ、ニトロ基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基、複素環基アルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、-Ｒ１５-ＯＲ１４、-Ｒ１５-ＯＣ(Ｏ)-Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、-Ｒ１５-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、-Ｒ１５-Ｎ(Ｒ１４)Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６ (式中、ｔは１〜２である)、-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６ (式中、ｔは０〜２である)及び-Ｒ１５-Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２ (式中、ｔは１〜２である)からなる群より独立に選ばれる一つ又は複数の置換基により任意に置換されてもよいヘテロアリールを含む。
ある実施形態において、ヘテロアリール基はＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基である。
ある実施形態において、ヘテロアリール基はＣ５-Ｃ１２ヘテロアリール基である。
ある実施形態において、ヘテロアリール基はＣ５-Ｃ１０ヘテロアリール基である。
【００２４】
「ヘテロアラルキル基」とは式-ＲaＲf基を言い、式中、Ｒaは上記のように定義されるアルキルであり、且つＲfは上記のように定義されるヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのヘテロアリールは上記のように定義されるヘテロアリールの置換基により任意に置換されてもよい。ヘテロアラルキルのアルキルは上記のように定義されるアルキルの置換基により任意に置換されてもよい。
記述した基の定義において、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、一つ又は複数のハロゲンにより任意に置換されるアリール基、アラルキル基、複素環基、複素環基アルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基であり、それぞれのＲ１５は独立して化学的結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン基又はアルケニレン鎖であり、且つそれぞれのＲ１６はアルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、複素環基アルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基である。
【００２５】
「何れの」又は「任意に」とは後述のこと又は状況は発生してもしなくてもよく、且つ明細書では当該こと又は状況が発生する場合と発生しない場合を含む。例えば、「任意に置換されるアリール基」とは上記したアリールが置換され又は置換されなくてもよく、且つ明細書で置換されるアリールと置換基を有しないアリール基は含まれる。
「安定した化合物」と「安定した構造」は十分に強固して有用な純度で反応混合物から分離され有効な治療剤を調製する化合物を示すためのである。
「その薬学的に許容される塩」は酸とアルカリを付加した塩を含む。
【００２６】
「その薬学的に許容される酸付加塩」とは遊離塩基の生物学的有効性と性質を保持し、生物学的又は他の点で望ましくないことはない塩を言い、無機酸類や有機酸類とを形成する。当該無機酸類は、限定されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。当該有機酸類は、限定されないが、酢酸、２,２-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４-アセトアミド安息香酸、カンファン酸、カンファー-１０-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロヘキサンアミノスルホン酸、ドデシル硫酸、エタン-１,２-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、ｔｒａｎｓ−ブテン二酸、ガラクトース二酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２-オキソグルタル酸、グリセロールリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ｃｉｓ−ブテン二酸、リンゴ酸、マロン酸、フェニルグリコール酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-１,５-ジスルホン酸、ナフタレン-２-スルホン酸、１-ヒドロキシ-２-ナフタレンギ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などが挙げられる。
【００２７】
「その薬学的に許容されるアルカリ付加塩」とは遊離塩基の生物学的有効性と性質を保持し、生物学的又は他の点で望ましくないことはない塩を言う。それらの塩は遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えて製造される。無機塩基から誘導される塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムとの塩などは含まれる。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムとの塩である。有機塩基から誘導される塩には、限定されないが、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロへキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンタミン(ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ)、ベンザチン(ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ)、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などは含まれる。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２８】
通常、結晶化作用で本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本文で用いられる「溶媒和物」という用語とは一つ又は複数の本発明の化合物の分子と一つ又は複数の溶媒の分子とを含む集合体を言う。溶媒は水であってもよい。この場合、溶媒和物は水合物であってもよい。又は、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は水合物として存在でき、一水合物、二水合物、半水合物、セスキ水合物、三水合物、四水合物などは含まれ、また対応の溶媒化形態として存在する。本発明の化合物は実在する溶媒和物であってもよい。ほかの場合、本発明の化合物は偶然の水を保有するだけ又は水と一部分の偶然の溶媒との混合物であってもよい。
一般式（Ｉ）で表される中間体化合物及びそれらの全ての結晶多形及びその晶癖も本発明の範囲に該当する。
【００２９】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は一つ又は複数の不斉中心を有してもよく、且つ光学異性体、ジアステレオ異性体及び他の立体異性体を生じ得る。それは絶対立体化学により(Ｒ)-又は(Ｓ)-と定義され、又はアミノ酸の場合(Ｄ)-又は(Ｌ)-と定義される。本発明で全ての可能な異性体、及びそのラセミ体と光学的に純粋な形態を含むことは望ましい。光学活性が(+)と(-)、(Ｒ)-と(Ｓ)-又は(Ｄ)-と(Ｌ)-である異性体はキラルシントン又はキラル試薬を用いて製造され、又は慣用技術、例えばクロマトグラフィーと分別結晶を用いて解決することができる。光学異性体単体を製造・分離する慣用技術には、適切な光学的に純粋な前駆体から不斉合成すること、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いてラセミ体(又は塩又は誘導体のラセミ体)を分割することが含まれる。本文で記載される化合物には、オレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定されない限り、それらの化合物がＥとＺの幾何学的異性体を含むのは望ましい。同様、全ての互変異性体を含むのは望ましい。
【００３０】
「立体異性体」とは同一の化学的結合で結合する同じ原子からなるが、交換できない異なる三元構造を有する化合物を言う。本発明で各種の立体異性体及びその混合物、更に「光学異性体」を含むのは望ましい。その「光学異性体」とは、分子同士が重ね合わない鏡像である二種類の立体異性体を言う。
「シストランス異性体」とは、同じ分子式を有する分子であるが、二重結合又は環などの存在により、結合の自由回転を妨げ、隣接する原子又は原子団との間の相対距離が異なる空間配置を言う。
「互変異性体」とはプロトンが分子における一つの原子から同一の分子の他の原子へ移動することを言う。上記した化合物の互変異性体はいずれも本発明に含まれる。
【００３１】
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件で又は溶媒により分解させて本発明の生物活性化合物に転化できる化合物を示すように用いられる。従って、「プロドラッグ」という用語とは、薬物に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を言う。必要とされる患者へ投与される場合、プロドラッグは無活性であるが、体内で本発明の活性化合物へ転換される。プロドラッグは通常に体内で例えば血液で加水分解して急速に本発明の母体化合物へ転換する。プロドラッグ化合物は通常に哺乳動物のような有機体において溶解度、組織適合性又は徐放の利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計）（１９８５）, ｐｐ. ７-９, ２１-２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ, Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（新型転送システムであるプロドラッグ）”  、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４とＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．（薬物設計における生物可逆性担体）、Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７においては、プロドラッグに関する検討がなされている。本願明細書において、二つの文献の内容が参考として引用される。
【００３２】
「プロドラッグ」という用語とは、当該プロドラッグが哺乳動物個体へ投与される場合、体内において本発明の活性化合物を放出することができる任意の共有結合の担体を含むことを意味する。本発明の化合物に存在している官能基を修飾して本発明の化合物のプロドラッグを製造することで、通常の操作又は体内では、それらの修飾された物質が分解されて本発明の母体化合物を形成する。プロドラッグは本発明の化合物を含み、そのうち、 ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基は任意の基に結合し、哺乳動物個体へ本発明の化合物のプロドラッグを投与する場合、結合は断裂して、それぞれ遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基又は遊離のメルカプト基を形成する。プロドラッグの実例としては、例えば、本発明の化合物におけるアルコール官能基からの酢酸エステル、ギ酸エステルと安息香酸エステル誘導体、又はアミン官能基からのアミド誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本文で公開された発明には、公開された化合物の生体内代謝産物は更に含まれる。主に酵素プロセスで、付与された化合物を酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などさせてそれらの産物を得る。従って、本発明には、代謝産物を生じるのに十分な時間まで本発明の化合物を哺乳動物と接触させる方法で生成した化合物が含まれる。それらの産物は、本発明の放射性標識化合物を検測可能な投与量でラット、マウス、モルモット、猿又は人のような動物に投与して、十分な時間内に代謝させ、尿、血液又は他の生体サンプルからその転換産物を分離することで確認される。
【００３４】
「哺乳動物」には、人と、試験動物及びペット（例えば猫、犬、豚、牛、羊、山羊、馬、ウサギ）のような家畜と、野生動物などのような家畜化されない動物とを含む。
「医薬組成物」という用語とは、本発明の化合物と、生物活性化合物を人のような哺乳動物に対して転送する本分野においてよく許容される媒体とからなる製剤である。このような媒体は薬学的に許容されるすべての担体を含む。医薬組成物は化合物を生体へ投与するのに有用である。本分野で化合物を投与する方法はたくさんあり、限定されないが、経口投与、注射投与、エーロゾル投与、非経口投与及び局所投与は含まれる。化合物を例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸などのような無機酸又は有機酸と反応させても医薬組成物は得られる。
【００３５】
「担体」という用語は化合物を細胞又は組織に取り込むことに寄与する化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)はある有機化合物を生体の細胞又は組織に取り込みやすいから、担体としてよく用いられる。
「薬学的に許容される担体」とは、既にＳＤＡにより許容され、人又は家畜に投与できる、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等を含むが、これらに限定されない。
「生理的に許容される」という用語は化合物の生物活性と性質を取り除かない担体又は希釈剤を意味する。
【００３６】
「治療有效量」とは、本発明の化合物が哺乳動物、好ましくは人へ投与される場合、哺乳動物、好ましくは人の腫瘍を有効に治療する（以下のように定義される）ことができる本発明の化合物の量を意味する。「治療有效量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾病状態及び重症度、投与方式及び治療すべき哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者は自己の知識及び本明細書により慣例に基づいて決められる。
本明細書に用いられる「治療する」又は「治療」は、腫瘍を罹患する哺乳動物、好ましく人の腫瘍を治療することを意味する。且つ、次のようなことも含まれる。すなわち、
（ｉ）腫瘍が哺乳動物に生じることを予防し、特に当該哺乳動物は腫瘍になりやすいが、まだ腫瘍になることは診断されていない場合。
（ｉｉ）腫瘍を抑制し、即ちその進展を阻害する場合。
（ｉｉｉ）腫瘍を緩和し、即ち、腫瘍を回復させる場合。又は、
（ｉｖ） 腫瘍による症状を緩和させる場合。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【００３８】
【化３】
2013528189.tif 000005
Ｉ
【００３９】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基又は置換又は非置換のヘテロアリール基である。
また、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【００４０】
【化４】
2013528189.tif 000006
Ｉ
【００４１】
その中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル置換アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールスルホニルアミノ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールアシルアミノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアミノアシル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成し、
Ｒ４はＣ３-Ｃ１８複素環基又はＣ５-Ｃ１８ヘテロアリール基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル置換アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基又はＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールスルホニルアミノ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールアシルアミノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアミノアシル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成し、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
【００４２】
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル置換アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールスルホニルアミノ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールアシルアミノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアミノアシル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
【００４３】
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１は４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド基、４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ｔ-ブチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（ベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、４-（２-メトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、２-（１-メチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド，４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド，４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド，４-（Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド，４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド，４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド基、４-（Ｎ-メチルベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基、２-（１-エチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、２-（１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基、アクリルアミド基、ブタ-２-エンアミド基、３-メチル-ブタ-２-エンアミド基、２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ７-Ｃ２４アラルキル基、置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
【００４４】
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ１-Ｃ６アルキルアシルアミノ基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリールであり、式中アリールの置換基はハロゲン、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ２-Ｃ６アルキニル基、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成し、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１は２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のＣ３-Ｃ１８複素環基を形成し、
Ｒ４はテトラヒドロフラニル基である。
【００４５】
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４は任意にＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１は２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基より選ばれ、
Ｒ４は任意にＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。
【００４６】
ある実施形態において、本願はに一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ関する。その中、
Ｒ１は２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はアリールオキシ置換Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリール基であり、
Ｒ４は任意にＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１はＣ２-Ｃ６アルケニルアシルアミノ基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はピリジル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１は２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方は置換又は非置換のＣ６-Ｃ１８アリール基、置換又は非置換のＣ５-Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はＣ２-Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ２４ヘテロアラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はＣ７-Ｃ２４アラルキルオキシ基、Ｃ６-Ｃ１８アリールオキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ４はピリジル基である。
【００４７】
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１は２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はＣ６-Ｃ１８アリールオキシ置換Ｃ５-Ｃ１８ヘテロアリール基であり、
Ｒ４はピリジル基である。
ある実施形態において、本願は一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
その中、
Ｒ１は４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド基であり、
Ｒ２とＲ３の一方はＨであり、もう一方はハロゲン置換Ｃ６-Ｃ１８アリール基であり、
Ｒ４はピリジル基である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体的な実施形態は後述の本発明の化合物の製造においてより詳しく記載されている。
【００４８】
［使用方法］
本願は、腫瘍患者を治療する方法又は患者の腫瘍の進展を抑制する方法を提供し、前記方法は必要とされる動物、例えば哺乳動物、特に人へ治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
本発明の化合物は腫瘍の治療及び／又は予防に用いられる。従って、例えば、本発明の化合物は治療、腫瘍細胞の形成の妨害、腫瘍細胞の成長の抑制又は腫瘍細胞の死滅に用いられる。ある実施形態において、腫瘍を罹患する個体へ本発明の化合物を投与する。一実施形態において、上記した個体は人である。ある実施形態において、腫瘍細胞を一種又は多種類の本発明に係る化合物に接触させる。
当業者は、「必要とされる」とは絶対ではなく、且つ上記した患者が上記した抗腫瘍剤を使用する治療から恩恵を受けることを意味すると理解できる。「患者」とは上記した抗腫瘍剤の使用から恩恵を受ける生体を言う。例えば、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、黒色腫などのような癌を罹患するいずれの生体は上記した抗腫瘍剤の応用から恩恵を受け、当該抗腫瘍剤は上記した患者の体内に存在している上記した腫瘍の数量を減少させる。一実施形態において、上記した患者の健康状態により抗腫瘍剤を投与する必要はないが、当該患者は依然として患者の体内に存在している腫瘍細胞のレベルの減少から恩恵をある程度受けるから、必要とはいえる。一実施形態において、上記した抗腫瘍剤はある種類の腫瘍に対抗するのに効果をもたらすが、他の種類の腫瘍には効果がないので、上記した患者の治療における高選択性は許容される。上記した抗腫瘍剤を選択するために、実施例に公開された方法と結果を利用できる。
【００４９】
本明細書で用いられる「抗腫瘍剤」という用語とは腫瘍細胞の生存可能性を減少させる化合物又は当該化合物を含む組成物を言う。一実施形態において、上記した生存可能性は単一の腫瘍細胞の機能により決めるので、上記した抗腫瘍剤は当該単一の腫瘍細胞の死亡可能性を向上させる。一実施形態において、上記した生存可能性は腫瘍細胞群体の機能により決めるので、上記した抗腫瘍は当該腫瘍細胞群体の減少の可能性を向上させる。一実施形態において、抗腫瘍剤とは化学治療剤（化療剤）及び他の近似した用語を言う。
本明細書で用いられる「化学治療剤」という用語は癌のような腫瘍性疾患の治療に有用の化合物を言う。化学治療剤の例として、例えば、ナイトロジェンマスタード、アジリジンとメチルメラミンのようなアルキル化剤、スルホン酸アルキルエステル、ニトロソウレアとトリアゼン、葉酸アンタゴニスト、ヌクレオチド代謝の代謝拮抗物質、抗生物質、ピリミジン類似体、５-フルオロウラシル、シスプラチン、プリンヌクレオシド、アミン、アミノ酸、リバビリン、副腎皮質ホルモン、ビンカアルカロイド、エトポシド、抗生物質、酵素、タキサンと生物反応修飾物質のような天然に存在する産物、白金配位錯体、アントラキノン、アントラセン環類抗生物質、置換される尿素、メチルヒドラジン誘導体又は副腎皮質の阻害剤ようなハイブリッド試薬、副腎ステロイド、プロゲステロン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤、又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体のようなホルモン又は拮抗薬を含む。具体的な例として、アドリアマイシン、１４-ヒドロキシダウノマイシン、５-フルオロウラシル、シタラビン（「Ａｒａ-Ｃ」），シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、細胞毒、タキソール、タキソテレ（Ｔｏｘｏｔｅｒｅ）、メトトレキサート、シスプラチン、フェニルアラニンナイトロジェンマスタード、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イソホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、１０-デメトキシダウノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、Ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ、メルファランその他の関連ナイトロジェンマスタードを含む。この定義にはホルモン試薬を含み、当該試薬は腫瘍におけるホルモンの作用を調節又は抑制するのであり、例えばタモキシフェンとオナプリストンが挙げられる。
【００５０】
上記した抗腫瘍剤は腫瘍細胞に直接作用して、当該細胞を致死して、当該細胞の死亡を引き起こし、当該細胞の分裂を妨害するなどことができる。上記した抗腫瘍剤は上記した腫瘍細胞に間接的に作用し、例えば当該細胞へ供給される栄養又は血液を抑制してもよい。このような抗腫瘍剤は上記した腫瘍細胞の成長又は複製を破壊又は禁止する能力を有する。当該腫瘍細胞は例えば結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、黒色素瘤などである。
本明細書で用いられる「腫瘍性疾患」又は「腫瘍」という用語とは細胞又は細胞の群体を言い、腫瘍又は組織（例えば骨髓細胞の懸濁液と血液又は血清のような液体）を含み、当該細胞又は細胞の群体は正常な組織より多い細胞の異常成長として異常の成長を示す。腫瘍は良性でも悪性でもよい。
本明細書で公開された治療方法は良性腫瘍又は悪性腫瘍、がん又は他の腫瘍が成長する恐れがある患者（本明細書で用いられる「腫瘍（ｔｕｍｏｒ）」又は「腫瘍（ｔｕｍｏｒｓ）」には腫瘍、固形腫瘍、がん、播種性腫瘍形成細胞と局所腫瘍の形成・成長を含む）に適用される。それらの成長の実例は、限定されないが、乳癌、骨肉腫、血管肉腫、線維肉腫その他の肉腫、白血病、洞腫瘍、卵巣、尿管、膀胱、前立腺その他の泌尿生殖器がん、結腸、食道と胃がんその他の消化管がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、膵臓がん、肝がん、腎がん、内分泌がん、皮膚がん、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ、神経膠腫）がんを含む。通常、治療すべき腫瘍又は成長はいずれの原発性又は続発性の腫瘍又はがんであってもよい。
【００５１】
ある実施形態において、上記したがんは例えば乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管がん、膀胱がん、前立腺癌、結腸がん、直腸がん、胃がん、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓がん、肝がん、腎がん、内分泌がん、皮膚がん、黒色腫、血管腫及び脳又は中枢神経系（ＣＮＳ）がんである。
ある面では、上記したがんは薬剤耐性がんであってもよい。上記した薬剤耐性がんは、例えばＢｃｌ-２-過剰発現、Ｐ-糖タンパク質排出ポンプの向上レベル、ＭＲＰ１でコードされる多剤耐性関連タンパク質１の増加の表現、薬物摂取の低減、薬剤標的の変更又は薬物によるＤＮＡ損傷の増加の修復、アポトーシス経路の変更又は細胞色素Ｐ４５０酵素の活性化の少なくとも一種として示す。上記した耐薬がんは例えば多発性骨髄腫、肉腫、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、白血病又はいずれの他の薬剤耐性がんである。上記したがんは例えば天然薬剤耐性又は化学療法剤耐性、生物耐性、放射線抵抗性又は免疫療法抵抗性であってもよい。上記したがんはリツキシマブ、Ｇｌｅｅｖａｃ、ベルケード（ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｇｌｅｖｅｅｃ、レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、サリドマイドなどに耐える。薬剤耐性細胞系の他の具体例はＭＥＳ-ＳＡ細胞系、その多剤耐性耐性誘導体ＭＥＳ-ＳＡ／Ｄｘ５、ＨＬ-６０とＨＬ-６０／ＭX２を含む。
【００５２】
［医薬組成物」
本願は治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００５３】
【化５】
2013528189.tif 000007
Ｉ
【００５４】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基、置換又は非置換のヘテロアリール基である。
ある実施形態において、本願の医薬組成物は生理的に許容される表面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、スリップ剤、懸濁化剤、成膜物質、コーティング補助剤又はその組み合わせと本発明の化合物とを含む。許容される治療用担体又は希釈剤は医薬分野で既知であり、且つ例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬学）, １８ｔｈ Ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ., Ｅａｓｔｏｎ, ＰＡ （１９９０））に記載され、本願明細書において、全部の内容が参考として引用される。
医薬組成物に防腐剤、安定化剤、染料、甘味剤、着香料、香料などを加える。例えば、防腐剤としての安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びパラヒドロキシ安息香酸のエステルを添加できる。また、抗酸化剤と懸濁化剤を使用することができる。
【００５５】
異なる実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどは表面活性剤として用いられ、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、アルミン酸メチルケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として用いられ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などはスリップ剤として用いられ、ヤシ油、オリーブオイル、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆は懸濁化剤又は潤滑剤として用いられ、セルロース又は糖などのような糖類の誘導体である酢酸フタル酸セルロース、又はポリエチレンの誘導体である酢酸メチル-イソクロトン酸エステル共重合体は懸濁化剤として用いられ、またフタル酸エステルなどのような可塑剤は懸濁化剤として用いられる。
適切な投与経路は例えば経口投与、直腸投与、経膜投与、局所投与又は腸内投与を含み、非経口投与は、筋肉注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射及び髄膜注射、直接の心内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射又は眼内注射を含む。化合物を蓄積注射（ｄｅｐｏｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、浸透ポンプ、丸剤、経皮（エレクトロマイグレーションを含める）貼り付けシートなどを含める徐放又は放出製御の剤型で、事前に確定される速度で、延長して投与し及び／又は定時投与し、パルス投与することができる。
本願の医薬組成物を既知の方法で生産でき、例えば混合、溶解、顆粒化、錠剤化、研磨、乳化、カプセル化、濾過又は打錠などの慣用の操作方法により生産される。
【００５６】
従って、本願によれば、一種又は多種類の、賦形剤と補助剤を含む生理的に許容される担体を用いて、慣用方法により、使用される医薬組成物を調製でき、当該賦形剤と補助剤は活性化合物を薬学用製剤にするのに寄与する。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本分野で理解されるようにいずれの既知の適切な技術、担体と賦形剤を使用することができる。
注射剤は、溶液又は懸濁液、注射する前に溶液又は懸濁液に調製するのに適合する固体剤型、又は乳剤のような慣用態様として製造される。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸などである。また、必要に応じて、注射剤である医薬組成物は、毒性がない補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを少量に含有しても構わない。生理適合緩衝剤は、限定されないが、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液又は生理塩水緩衝液を含む。必要に応じて、吸収強化製剤（例えばリポソーム）を使用できる。
経粘膜投与について、上記した製剤にバリアを通過させるのに寄与する浸透剤を使用できる。
【００５７】
非経口投与の医薬製剤において、例えば、水溶状態として存在している活性化合物を含める水溶液を注射又は連続して輸液する。また、活性化合物の懸濁化剤を適切な油状注射懸濁化剤に製造できる。適宜の脂向性溶媒又は担体は、ゴマ油などのような脂肪油、又は大豆油、グレープフルーツ油又はアーモンド油などのような他の有機油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射懸濁液は当該懸濁液の粘度を向上する物質、例えばヒドロキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はグルカンを含有することができる。当該懸濁液は、適切な安定化剤又は当該化合物の溶解性を強化させて高濃度の製剤を製造する試薬を含有してもよい。注射製剤と添加される防腐剤は単位剤型で存在し、例えばアンプル又は多用量容器に存在してもよい。上記した組成物は油性又は水性担体に懸濁化剤、溶液又は乳剤のような剤型を採って、且つ当該組成物は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などのような試薬を含有することができる。又は、使用する前、適切な殺菌・無発熱原性水などのような担体に再溶解するように、上記した活性成分はパウダー態様で存在してもよい。
【００５８】
経口投与において、上記した活性化合物と本分野で既知の薬学的に許容される担体とを組み合わせて、上記した化合物を容易に処方できる。治療すべき患者に経口摂取させるように、それらの担体により本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、軟膏製剤、懸濁液などに製剤できる。活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を任意に研磨して顆粒混合物を加工し、必要に応じて、適切な補助剤を添加した後、加工して、錠剤又はトローチ核を得る方法により経口投与の医薬製剤を得る。適切な賦形剤は特に乳糖、蔗糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖などのような充填剤、例えばコーンスターチ、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰVＰ）のようなセルロース製剤である。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩を添加できる。トローチ核は適切に被覆されてもよい。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用でき、当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又はトローチコーティングに染料又はピグメントを添加できる。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用でき、当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又はトローチコーティングに染料又はピグメントを添加できる。
【００５９】
経口用医薬製剤には、ゼラチンからなる押し込み配合カプセル及びグリセリン又はソルビトールのようなゼラチンと可塑剤からなる密封されたソフトカプセルは含まれる。押し込み配合カプセルは乳糖のような充填剤、でんぷんのような接着剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び何れの安定化剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性成分を適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は混濁することができる。また、安定化剤を添加できる。全ての経口製剤はこのような投与に合う投与量に達する必要がある。
口腔投与では、上記した組成物を慣用方法により錠剤又はトローチに製剤することができる。
吸入投与では、本発明に係る化合物を、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用することで、加圧バッグ又は噴霧器から霧として便宜に輸送する。エアロゾルを加圧する場合、計量する量を輸送するバルブを使用することにより単位投与量を確定できる。吸入器又は吹きつけ器に使用されるゼラチンのようなカプセルと薬筒を化合物と乳糖又はでんぷんなどのような適切なパウダー基質を含むパウダー混合物に処方される。
【００６０】
本願は製薬分野で既知の眼内、鼻腔内及び耳内輸送を含める多種類の医薬組成物を更に公開する。それらの用途に適する浸透剤は通常本分野で既知のものである。眼内輸送に用いられる医薬組成物は水溶形式での活性化合物の眼用水溶液、例えば点眼剤、又はジェランガム又はヒドロゲルでのもの、眼用軟膏、例えば微粒子、液状担体の媒体に懸濁して小さなポリマー顆粒を含むもの、脂溶性製剤及びミクロスフェアのような眼用懸濁液、及び眼用挿入剤を含む。安定性と快適さのために、最もよく且つ好ましくはそれらの適宜の医薬製剤は無菌で、等張で緩衝の医薬製剤に調製される。鼻腔内輸送に用いられる医薬組成物は滴下剤と噴霧剤を含んでもよい。通常、正常な線毛機能を維持することを確保するよう多くの面で鼻汁をシミュレートするものに調製される。当業者の知っているように、最もよく且つ好ましくは適宜の製剤を等張で、且つｐＨを５.５〜６.５に維持するように、軽度に緩衝する。また最もよく且つ好ましくは抗微生物防腐剤と適宜の医薬用安定化剤を含む。耳内輸送に用いられる医薬製剤は耳内へ局所に応用される懸濁化剤と軟膏剤を含む。このような耳用製剤によく用いられる溶媒はグリセリンと水を含む。
化合物は坐剤又は注腸剤を留保する直腸組成物に処方されてもい。例えば慣用のココアバター又は他のグリセロ脂質のような坐剤基質を含む。
前述の製剤以外、化合物は蓄積型製剤に調製されてもよい。このような持続性製剤は播種（例えば皮下又は筋肉内）又は筋肉注射により投与されてもよい。それより、例えば適切なポリマー又は疎水性材料（例えばオイルでの乳剤が許容される）又はイオン交換樹脂を用いて上記した化合物を処方し、又は溶けにくい塩などのような溶けにくい誘導体に処方される。
【００６１】
疎水性化合物について、適宜の医薬担体はベンジルアルコール、非極性表面活性剤、水と混合できる有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系であってもよい。用いられる普通の共溶媒系はVＰＤ共溶系であり、それは３% ｗ／ｖベンジルアルコール、８% ｗ／ｖ非極性表面活性剤であるポリソルビトール（ＰＯＬYＳＯＲＢＡＴＥ） ８０ＴＭ及び６５% ｗ／ｖポリエチレングリコール３００、残量無水エタノールからなる溶液である。勿論、その溶解度と毒性特徴を破壊せずに共溶媒系の割合を大幅変更することができる。また、共溶媒の組成成分を変更することができる。例えばポリソルビトール８０ＴＭの代わりに、それ以外の低毒性非極性表面活性剤を用いる。また、ポリエチレングリコールの断片の大きさを変更してもよく、例えばポリエチレングリコールの代わりにポリビニルピロリドンなどのような他の生体適合性ポリマーを用い、また、ブドウ糖の代わりに他の糖又は多糖を用いる。
又は、疎水性薬物化合物の他の輸送システムを使用できる。疎水性薬物の輸送媒体又は担体の既知例はリポソームと乳剤である。通常、より高い毒性という代償を払うが、ある有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドを使用することができる。また、徐放システムで化合物、例えば治療薬を含む固状疎水性ポリマーの半透性基質を輸送できる。当業者は数多くの徐放性材料を了解して確立した。その化学的特性により、徐放性カプセルは数週乃至１００日内に上記した化合物を放出することができる。
当業者によって既知である技術を使用して細胞内投与試薬を与える。例えば、このような試薬はリポソームに包まれる。リポソームを形成するとき、水溶液に存在している分子はいずれも水性となる内部に引き込まれる。上記したリポソームの内包物は外部からの微環境の影響を受けないだけでなく、リポソームは細胞膜と融合するので、当該内包物は細胞質まで効果的に輸送される。組織特異性の抗体を用いてリポソームを被覆することができる。リポソームはターゲットと所望された器官且つ所望された器官に選択的に吸収される。又は、細胞内に小さな疎水性有機分子を直接に投与できる。
【００６２】
［治療方法と用途］
本願は、必要とされる哺乳動物に対して治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物における腫瘍の治療及び／又は予防の方法に関する。
【００６３】
【化６】
2013528189.tif 000008
Ｉ
【００６４】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基、置換又は非置換のヘテロアリール基である。
ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び／又は予防の方法において上記した哺乳動物は人である。
ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び／又は予防の方法において上記した腫瘍における受容体チロシンキナーゼは過剰発現又は突然変異が存在する。
ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び／又は予防の方法において上記した受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーである。
ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び／又は予防の方法において上記したｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２からなる群より選ばれる。
また、本願は腫瘍細胞を治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと接触させることを含む、腫瘍細胞の成長を抑制する方法に関する。
【００６５】
【化７】
2013528189.tif 000009
Ｉ
【００６６】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基、置換又は非置換のヘテロアリール基である。
ある実施形態において、上記した腫瘍細胞の成長を抑制する方法において、上記した腫瘍細胞における受容体チロシンキナーゼは過剰発現又は突然変異が存在する。
ある実施形態において、上記した腫瘍細胞の成長を抑制する方法において、上記した受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーである。
ある実施形態において、上記した腫瘍細胞の成長を抑制する方法において、上記したｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２からなる群より選ばれる。
また、本願は受容体チロシンキナーゼを治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと接触させることを含む、哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法に関する。
【００６７】
【化８】
2013528189.tif 000010
Ｉ
【００６８】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基又は置換又は非置換のヘテロアリール基である。
ある実施形態において、上記した哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法において、上記した受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーである。
ある実施形態において、上記した哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法において、上記したｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２からなる群より選ばれる。
また、本願は、必要とされる哺乳動物に対して治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び／又は予防する方法に関する
【００６９】
【化９】
2013528189.tif 000011
Ｉ
【００７０】
その中、
Ｒ１は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、
Ｒ２、Ｒ３はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、
Ｒ４は置換又は非置換の複素環基、又は、置換又は非置換のヘテロアリール基である。
ある実施形態において、上記した哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び／又は予防する方法において、上記した受容体チロシンキナーゼはｅｒｂＢファミリーである。
ある実施形態において、上記した哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び／又は予防する方法において、上記したｅｒｂＢファミリーはＥＧＦＲ及び／又はＨｅｒ２からなる群より選ばれる。
ある実施形態において、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び／又は予防する方法において、上記した生理的異常は腫瘍である。
【００７１】
［投与方法］
化合物又は医薬組成物を何れの適宜の方法により患者へ投与できる。投与方法として下記のように挙げられるが、下記とは限らない。すなわち、（ａ）カプセル、錠剤、顆粒剤、噴霧剤、シロップ剤その他の形式で投与することを含む経口投与、（ｂ）例えば直腸、膣、尿道、眼、鼻腔又は耳へ、水性懸濁液、油性製剤など又は滴下剤、噴霧剤、坐剤、クリーム、軟膏などで投与する非経口投与、（ｃ）皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、脊カラム内注射、胸骨内注射などで投与すること（輸液ポンプで輸送することを含む）、（ｄ）腎臓領域又は心臓領域で直接に注射する局所（ｌｏｃａｌｌｙ）投与（例えば蓄積型播種による投与）及び（ｅ）局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与を含む。当業者にとって適切な投与方式は本発明の化合物を生きた組織と接触させることである。
最適な投与経路は治療すべき病状の性質と重症度により決める。当業者は投与方法（口腔、静脈内、吸入、皮下、直腸など）の確定、剤型、適切の医薬用賦形剤及び化合物を必要とされる対象へ転送することに関する他の事項ことも了解する。
投与に適する医薬組成物は期待効果を達成するように有効量の活性成分を含有する組成物を含む。本発明で公開された医薬組成物の治療有効量に必要の投与量は投与経路、人を含める治療すべき動物の種類及び考慮すべき特定の動物の身体的特徴により決まる。期待効果を達成するように投与量を調整することはできるが、体重、飲食、同時に行う薬物療法及び他の医療専門家に受けいれられる他の要素に依存する。より具体的には、治療有効量とは病気の症状を効果的に阻害し、軽減し又は改善すること、又は治療を受ける個体の寿命を延長させる化合物の量を意味する。当業者の実際能力で、特に本発明に詳しく公開された内容に基づいて治療有効量をよく確定できる。
【００７２】
当業者にとって、体内投与ための投与量と具体的な投与方式は年齢、体重と治療すべき哺乳動物の種類、使用される具体的な化合物及び使用されるそれらの化合物の具体的な用途により変わることが明らかである。当業者は慣用の薬理的方法を用いて有効投与量レベル、即ち期待効果を達成するのに必要の投与量レベルを確定できる。通常、化合物をより低い投与量レベルで人間での臨床へ応用し始め、期待効果を達成するまで投与量レベルを向上する。又は、設立された薬理的方法により、受け入れられるインビトロ研究を利用して本発明の組成物の有効投与量と投与経路を設立することができる。
非人間的な動物研究において、より高い投与量レベルで潜在的な化合物を応用し始め、期待効果や副作用がなくなるまで投与量を減少する。期待効果と治療適応疾患により決めるが、投与量の範囲は比較的に広くなってもいい。通常、投与量は約１０μｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重であってよく、好ましくは約１００ μｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。又は、当業者は患者の表面積に基づいて投与量を計算できることを理解する。
医師は患者の状況に基づいて本発明の医薬組成物の正確な製剤、投与経路と投与量を選択できる。通常、患者に投与される組成物の投与量範囲は患者体重あたり約０.５ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇであってよい。必要に応じて、投与量は一日一回投与し、又は数日間一回だけ、二回又は数回投与してもよい。化合物の人への投与量は少なくともある条件のために既に設定された場合、本発明でそれと同じ投与量を採用し、又は投与量範囲が設定された人への投与量の約０.１%〜５００%であり、より好ましくは投与量範囲が設定された人への投与量の２５%〜２５０%である。設定された人への投与量がない場合、新たに発現された医薬化合物と同様に、動物への毒性研究と効能研究で数量化されたように、適宜の人への投与量はＥＤ５０又はＩＤ５０値、又はインビトロ又はインビボ研究からの他の適切な値に基づいて推測できる。
【００７３】
なお、毒性と臓器機能不全のため、担当医師は何時どのようにして投与を終了、中止又は調整することを了解する。逆に、臨床反応が不十分であれば（毒性を除く）、担当医師は治療をより高いレベルに調整することを了解する。関心を持つ病症の治療において、投与量の大きさは治療すべき疾病状態の重症度と投与経路の変更に伴って変更する。例えば基準予後評価方法により上記した疾病状態の重症度を評価できる。また、上記した投与量と可能な投与量頻度は個体（患者）の年齢、体重及び反応の変更により変更する。前に議論した方案に相当する方案は獣医学に応用できる。
逐一医薬分析（ｄｒｕｇ-ｂｙ-ｄｒｕｇ）することで的確な投与量を決定できるが、多くの場合、薬剤についてある程度概括できる。成人患者の日投与計画は例えば経口投与量が各活性成分として０.１ ｍｇ〜２０００ ｍｇであり、好ましくは各活性成分として１ ｍｇ〜１０００ｍｇであり、例えば各活性成分として５〜５００ｍｇである。他の実施形態において、使用される各活性成分の静脈内、皮下又は筋肉内投与量は０.０１ ｍｇ〜１０００ｍｇであり、好ましくは０.１ ｍｇ〜８００ｍｇであり、例えば１〜２００ｍｇである。医薬に許容される塩を投与する場合、游離塩基で投与量を計算できる。ある実施形態において、上記した組成物を一日１〜４回投与する。又は、本発明の組成物を持続的な静脈輸液で投与でき、好ましくは一日１０００ ｍｇと高い各活性成分の投与量で投与する。当業者は理解しているように、ある場合、急速に進行している疾病又は感染を効果的に迅速に治療するために、上述した好ましい投与量範囲を超え又は遥かに超える量で本発明に公開された化合物を投与することは必要である。ある実施形態において、上記した化合物を連続的な治療期間、例えば一週又は数週、又は数月又は数年に投与する。
投与量と投与間隔を個別に調整して調整効果又は最低有効濃度（ＭＥＣ）における活性部分を維持するに足りる血漿レベルを提供できる。化合物あたりＭＥＣは異なるが、インビトロデータによりＭＥＣを評価できる。ＭＥＣに達するのに必要の投与量は個体特徴と投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣを用いて測定又は生物学的測定して血漿濃度を確定できる。
【００７４】
ＭＥＣ値により投与間隔も測定できる。時間の１０-９０%、好ましくは３０-９０%、より好ましくは５０-９０%内に血漿レベルをＭＥＣ以上に維持する治療計画を採って組成物を投与すべきだ。
局所投与又は選択的吸収する場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係ない。
勿論、投与される組成物の量は治療すべき個体、上記した個体の体重、痛さの重症度、投与方式及び処方する医師の判断に依存する。
既知の方法を使用して本願で公開した化合物の効能と毒性を評価できる。例えば、インビトロで細胞系の毒性を測定することで特定の化合物又はある化学部分を共有する当該化合物サブセットの毒物学を設立でき、上記した細胞系は例えば哺乳動物細胞系、好ましく人の細胞系である。通常、このような研究の結果により哺乳動物などのような動物体内での毒性、又はより具体的には人体内での毒性を予測できる。又は、既知の方法を使用して特定の化合物のマウス、ラット、ウサギ又は猿などような動物モデルでの毒性を予測できる。若干の既知方法、例えばインビトロ方法、動物モデル又は人間での臨床試験を使用して、特定の化合物の効能を確定できる。いずれの疾病状態に応じて公認のインビトロモデルがあり、当該疾病状態は、限定されないが、がん症、心血管疾患と多種類の免疫機能不全を含む。同様に、受け入れられる動物モデルでそれらの疾病状態を治療する化学的薬物の効能を確定できる。モデルを選択して効能を測定するとき、当業者は本分野の従来技術の指導で適切なモデル、投与量と投与経路及び治療計画を選択できる。勿論、人間での臨床試験は化合物の人体内での効能を測定するのに用いられる。
必要に応じて、上記した組成物をパッケージ又は分配装置に入れ、当該パッケージ又は分配装置は一種又は多種類の活性成分を含有する単位剤型が含まれてもよい。上記したパッケージは例えば金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパッケージを含む。上記したパッケージ又は分配装置に投与明細書を付属してもよい。上記したパッケージ又は分配装置には、上記した容器に関する注意事項を付属してもよい。当該注意事項は薬物の生産、使用又は販売を管理する政府機構により定められ、上記した薬物形態は当該機構の許可により人間又は獣類へ投与されることを反映する。このような注意事項は、例えばＦＤＡの許可により処方薬に用いられるラベル、又は許可される製品明細書である。適切な容器に、適合する薬物担体に処方される本発明の化合物を含める組成物は製造されて入れ、また所定の疾病状態を治療するようにラベルしてもよい。
【００７５】
［化合物の製造］
下記の反応式を例として本発明の化合物の製造方法を説明する。上記した化合物は立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物の形式で存在している一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００７６】
【化１０】
2013528189.tif 000012
Ｉ
【００７７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ４はいずれも本明細書で定義されるとおりである。
後述で化学式の置換基及び／又は変数の組み合わせは、それらの組み合わせにより安定した化合物を得られる場合のみに認められることを理解すべきである。
当業者は、後述の方法で、中間化合物の官能基は適切の保護基により保護される必要がある場合もあると理解すべきである。それらの官能基にはヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ基に対する適切の保護基にはトリアルキルシリル基又はジアラルキルシリル基（例えばｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔ-ブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。アミノ基、アミジノ基及びグアニジン基に対する適切の保護基にはｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基などを含む。メルカプト基に対する適切の保護基には-Ｃ（Ｏ）-Ｒ" （式中Ｒ"はアルキル基、アリール基又はアラルキル基である）、ｐ-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などを含む。カルボン酸に対する適切の保護基にはアルキル基、アリール基又はアラルキルエステル類を含む。
保護基は当業者に既知の本文で記述した標準技術により添加又は削除される。
保護基の応用はＧｒｅｅｎ, Ｔ. W. ａｎｄ Ｐ.Ｇ.Ｍ. Wｕｔｓ, Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （有機合成の保護） （１９９９）, ３ｒｄ Ｅｄ., Wｉｌｅｙに詳しく記載されている。保護基はポリマー樹脂、例えばWａｎｇ樹脂又は塩化２-クロロトリフェニルメタン樹脂であってもよい。
当業者は、それらの本発明の化合物の保護された誘導体そのものは薬理的活性を有しない恐れがあることも理解すべきが、哺乳動物に投与された後、体内で代謝されて薬理的活性を有する本発明の化合物を生じる。従って、それらの誘導体は「プロドラッグ」と称される。本発明の化合物のプロドラッグはいずれも本発明の範囲内に含まれる。
下記の反応式を例として本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者は類似の方法又は当業者に既知の方法でそれらの化合物を製造できる。また、当業者は後述の方式に類似している方式で、適切の出発成分を用いて、必要に応じて合成のパラメータを変更して、後で明確に例示されている一般式（Ｉ）で表される化合物以外の化合物を製造できる。通常、出発成分は市販から入手され、又は当業者に既知の出所により合成され、又は本文により製造される。
下記の反応式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はいずれも本明細書のように定義される。
通常、下記の反応式１に記載された一般的なプロセスに従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を合成できる。
【００７８】
反応式１
【化１１】
2013528189.tif 000013
【００７９】
反応式１において、Ｒ’はＣ１-Ｃ６アルキルアシル基、Ｃ２-Ｃ６アルケニルアシル基、Ｃ２-Ｃ６アルキニルアシル基、Ｃ６-Ｃ１８アリールアシルアミノ基又はＣ１-Ｃ６アルキル基を示す。上記した化合物はいずれもその立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物で存在してもよい。
下記のように、式（１０１）の化合物をニトロ化して式（１０２）のニトロ化誘導体を得る。ニトロ化剤は硝酸と硫酸の混酸、濃硝酸であってよく、好ましくは混酸である。当業者はニトロ化の反応条件をどのように選択することを了解する。
式（１０２）の化合物を式Ｒ４ＯＨで表されるアルコールにアルカリの存在下で反応させた後、得られた化合物を濃硫酸、濃塩酸又は濃リン酸などで処理して式（１０３）の化合物を得る。本発明に用いられるアルカリは、限定されないが、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、エタノールナトリウム、ｔ-ブタノールカリウムなどを含む。
式（１０３）の化合物を２-シアノ-３-エトキシアクリル酸エチルに溶媒で反応させ、  式（１０４）の化合物を得る。当該反応に用いられる溶媒は、限定されないが、ジクロロメタン、トルエンなどを含む。
式（１０４）の化合物を不活性ガスの存在下で溶媒に加熱して、式（１０５）の化合物を得る。当該反応に用いられる溶媒は、限定されないが、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａなどを含む。
式（１０５）の化合物を塩化剤に反応させ、式（１０６）の化合物を得る。本発明に用いられる塩化剤は、限定されないが、ＨＣｌ、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＣＯＣｌ２などを含む。
式（１０６）の化合物を式ＨＮＲ２Ｒ３で表されるアミンに反応させ、式（１０７）の化合物を得る。次で、還元反応により、式（１０７）の化合物におけるニトロ基をアミノ基に還元して、式（１０８）の化合物を得る。当該反応に用いられる還元剤は、限定されないが、水素、Ｚｎ／ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＳｎＣｌ２、Ｎａ２Ｓｘ、ＮａＳＯ３、ヒドラジンなどを含む。又は、電気化学的還元方法を使用してもよい。
式（１０８）の化合物を式Ｒ’X（式中、XはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＭｓ又はＯＴｓを示す）に反応させて、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００８０】
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物の中間体を製造するための製造及び下記の一般式（Ｉ）で表される化合物の実施例に示される化合物番号は上記の反応式における化合物番号に対応しない。
後で製造方法を説明するとき用いられる略語は以下のとおりである。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ：ビフェニルとビフェニルエーテルの混合物、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ＮＢＳ：ブロモこはく酸イミド、ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン、ＤＣＣ：ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｂｏｃ：ｔ-ブトキシカルボニル基、Ｆｍｏｃ：９-フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｍｓ：メチルスルホニル基、Ｔｓ：パラトルエンスルホニル基、Ｓｕ：こはく酸イミド基、Ａｔ：７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル、Ｂｔ：ベンゾトリアゾール-１-イル、ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル基、Ｔｙｒ：チロシン、Ｇｌｕ：グルタミン酸。
本願の実施例で、Ｈ１-ＮＭＲスペクトルの測定装置は、特に説明しない限り、いずれも４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置である。
【００８１】
化合物１
２-アセトアミド-４-フルオロ-５-ニトロ-安息香酸メチル
【化１２】
2013528189.tif 000014
【００８２】
２０００ ｍｌ三つ口フラスコに５００ ｍｌ濃硝酸を入れて、氷水浴で冷却し、機械的に攪拌しながら５００ ｍｌ濃硫酸を滴下する。滴下した後、温度を１５oＣ以下に保持し、１０５.５ ｇ （０.５ ｍｏｌ） ２-アセトアミド-４-フルオロ-安息香酸メチルをゆっくり添加し、氷水浴下に４０分間攪拌して反応する。８ Ｌ氷水に注入し、黄色固体を大量析出し、１０分間静置し、吸引ろ過する。ケーキを大量の水でリンスした後、２ Ｌ水に移入し、攪拌しながら、アンモニア水でｐＨ７に調節し、吸引ろ過する。ケーキを乾燥し、酢酸エチルで再結晶する。
【００８３】
化合物２
４-ニトロ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）-フェニルアミン
【化１３】
2013528189.tif 000015
【００８４】
１００ ｍｌ一口反応フラスコに２７ ｍｌ （４００ ｍｍｏｌ） ３-ヒドロキシテトラヒドロフランを添加し、アルゴンガスを入れる。攪拌しながら何回に分けて１５.９ ｇ （１５０ ｍｍｏｌ）ｔ-ブタノールカリウムを添加し、７５oＣに昇温し、攪拌する。１５分間後白色固体はほとんどなくなる。何回に分けて２５.６ ｇ （１００ ｍｍｏｌ） ２-アセトアミド-４-フルオロ-５-ニトロ-安息香酸メチルをゆっくり添加した後、加熱し続け５０分間攪拌する。反応を終了させ、やや冷却し、５００ ｍＬ水に注入して、赤い固体を大量に析出し、２ Ｎ塩酸でｐＨ３を調節し、固体は黄色になる。酢酸エチルで三回（合計８００ ｍＬ）抽出し、水層を捨てる。酢酸エチル層を合わせて、３００ ｍＬ水で一回洗浄し、３００ ｍＬ飽和ＮａＣｌ溶液で一回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。油ポンプにより吸引乾燥して、黄褐色泡状物質を得る。
氷水浴下に２００ ｍＬ濃硫酸を３００ ｍＬ水に滴下し、得られた黄褐色泡状物質に注入し、オイル浴に１１０oＣで４.５時間攪拌し、反応を終了させる。反応液を２ Ｌ氷水に注入し、氷水浴下に攪拌する。アンモニア水でｐＨ９に調節し、酢酸エチルで三回抽出し、酢酸エチル層を合わせて、５００ ｍＬ水、５００ ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５００ ｍＬ飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：５），黄色固体１１.５ ｇを得る（収率５１%）。
【００８５】
化合物３
（Ｅ／Ｚ）-２-シアノ-３-（４-ニトロ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）-フェニルアミノ）-アクリル酸エチル
【化１４】
2013528189.tif 000016
【００８６】
２５０ ｍＬ一口反応フラスコに７.９６６ ｇ （３５.７２２ ｍｍｏｌ） ４-ニトロ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）-フェニルアミン、８.４５２ ｇ （５０.０ ｍｍｏｌ） （Ｅ／Ｚ）-２-シアノ-３-エトキシアクリル酸エチル、１４６ ｍＬトルエンを入れ、１１５oＣでオイル浴下に１６時間還流攪拌する。反応を終了して、氷水浴で冷却する。吸引ろ過し、ケーキを母液、２０ ｍＬトルエン、無水エチルエーテルで順次リンスし、吸引乾燥して黄色固体１１.５ ｇを得る。エチレングリコールモノメチルエーテルで再結晶して、黄色晶体９.９５ ｇを得る（収率８０.５%）。
【００８７】
化合物４ａ
４-ヒドロキシ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５】
2013528189.tif 000017
【００８８】
アルゴンガスを入れた２０００ ｍＬ三つ口フラスコに１７.０９ ｇ （４９.２５１ ｍｍｏｌ） （Ｅ／Ｚ）-２-シアノ-３-（４-ニトロ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）-フェニルアミノ）-アクリル酸エチルを添加し、６００ ｍＬ Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａを入れて、アルゴンガスを入れ続ける。１０分間後加熱し始め、２５６oＣ程保持しながら２時間攪拌し、静置し室温まで冷却し、黄色固体を析出する。３６０ ｍＬ無水エチルエーテルを添加し、室温で１５分間攪拌し、吸引ろ過し、ケーキを無水エチルエーテルでリンスし、乾燥した後、４０ ｍＬ ＴＨＦに注入し、８５oＣで１時間還流攪拌し、室温まで冷却し、吸引ろ過する。ケーキを母液でリンスし、乾燥した。エチレングリコールメチルエーテルで再結晶して、灰色固体６.４８５ ｇを得る（収率４３.７%）。
【００８９】
化合物４ｂ
７-フルオロ-４-ヒドロキシ-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１６】
2013528189.tif 000018
【００９０】
３-フルオロ-４-ニトロフェニルアミンを原料として、化合物３と化合物４ａの製造方法により表題化合物を合成する。
【００９１】
化合物４ｃ
（Ｓ）-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７】
2013528189.tif 000019
【００９２】
（Ｓ）-４-ニトロ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）-フェニルアミンを原料として、化合物３と化合物４ａの製造方法により表題化合物を合成する。
【００９３】
化合物４ｄ
（Ｒ）-４-ヒドロキシ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８】
2013528189.tif 000020
【００９４】
（Ｒ）-４-ニトロ-３-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）-フェニルアミンを原料として、化合物３と化合物４ａの製造方法により表題化合物を合成する。
【００９５】
化合物５ａ
４-クロロ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１９】
2013528189.tif 000021
【００９６】
１.８ ｇ （３ ｍｍｏｌ） ４-ヒドロキシ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル、１０ ｍＬ ＰＯＣｌ３を１００ ｍＬ一口反応フラスコに添加し、アルゴンガスを入れる。１０５oＣに昇温し、攪拌して２.５時間反応した後終了させ、回転乾燥する。２０ ｍＬ ＤＣＭを添加して溶解させ、冷たいＤＣＭ （２００ ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（６０ ｍＬ）との混合液に注入して、１０分間攪拌する。分配して、水層を捨てる。ＤＣＭ層を１５０ ｍＬ水と１５０ ｍＬ飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、吸引乾燥して黄色固体１.７７１ ｇを得る（収率９２.７%）。
化合物４ｃと化合物４ｄで得られた化合物をそれぞれ原料として、化合物５ａの製造方法により、化合物５ｂと化合物５ｃを合成する。
【００９７】
化合物５ｂ
（Ｓ）-４-クロロ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２０】
2013528189.tif 000022
【００９８】
化合物５ｃ
（Ｒ）-４-クロロ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１】
2013528189.tif 000023
【００９９】
化合物６ａ
３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミン
【化２２】
2013528189.tif 000024
【０１００】
反応フラスコに２４.３５ ｇ （１００ ｍｍｏｌ） ２-クロロ-４-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-フェノール、３２.８ ｇ （２００ ｍｍｏｌ） ２-クロロメチルピリジン塩酸塩、４１.４ ｇ （３００ ｍｍｏｌ）炭酸カリウムと１.１０７ ｇ （３ ｍｍｏｌ）テトラブチルヨウ化アンモニウムを入れ、１００ ｍｌ ＤＭＦを添加して、攪拌し反応する。反応が完了したら、反応液を１ Ｌ水に注入し、酢酸エチルで三回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、５００ ｍｌ水と５００ ｍｌ飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）、生成物であるＮ-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニル）-ｔ-ブトキシアシルアミンを得る。
Ｎ-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニル）-ｔ-ブトキシアシルアミンを反応フラスコに注入し、５０ ｍｌ ２０% ＴＦＡのＤＣＭ溶液で溶解させ、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。残留物を２００ ｍｌ ＤＣＭで溶解させ、飽和炭酸ナトリウムで三回（２００ ｍｌ×３）、２００ ｍｌ水で一回、２００ ｍｌ飽和食塩水で一回、順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を回転乾燥し、目的生成物を得る。
異なる原料を使用して、化合物６ａと類似の合成方法により、化合物６ｂ−化合物６ｇを合成する。
【０１０１】
化合物６ｂ
１-ベンジル-１Ｈ-インドール-５-アミン
【化２３】
2013528189.tif 000025
【０１０２】
化合物６ｃ
３-（（５-アミノ-１Ｈ-インドール-１-イル）メチル）フェニルニトリル
【化２４】
2013528189.tif 000026
【０１０３】
化合物６ｄ
１-（３-メトキシベンジル）-１Ｈ-インドール-５-アミン
【化２５】
2013528189.tif 000027
【０１０４】
化合物６ｅ
１-（３-クロロベンジル）-１Ｈ-インドール-５-アミン
【化２６】
2013528189.tif 000028
【０１０５】
化合物６f
６-（ベンジルオキシ）-インドリン
【化２７】
2013528189.tif 000029
【０１０６】
化合物６ｇ
６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-アミン
【化２８】
2013528189.tif 000030
【０１０７】
化合物６ｈ
４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化２９】
2013528189.tif 000031
【０１０８】
反応フラスコに５.２０５ ｇ （３０ ｍｍｏｌ） ２-クロロ-４-ニトロフェノール、５.３１３ ｇ （３３ ｍｍｏｌ） ２-クロロベンジルクロリド、４.５５４ ｇ （３３ ｍｍｏｌ）炭酸カリウムと４０ ｍｌ ＤＭＦを入れて、１００oＣに加熱する。反応は完了した後、反応液を４００ ｍｌ水に入れ、３００ ｍｌ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を２００ ｍｌ飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、溶媒を回転乾燥し、酢酸エチルで再結晶して、８.５６７ ｇ １-（２-クロロベンジルオキシ）-２-クロロ-４-ニトロベンゼンを得る。
８.５６７ ｇ １-（２-クロロベンジルオキシ）-２-クロロ-４-ニトロベンゼンを５００ ｍｌ三つ口フラスコに入れ、１００ ｍｌ ＴＨＦと５０ ｍｌメタノールを添加し、機械的に攪拌し、加熱還流する。１７ ｍｌ氷酢酸と１６.８ ｇ還元鉄粉を添加し、１時間反応する。反応は完了した後、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥する。得られた粗製品に２００ ｍｌ ４ Ｎ ＨＣｌを入れて、十分に振動した後吸引ろ過する。得られたケーキに１００ ｍｌ水を入れて、５%水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節する。７００ ｍｌ酢酸エチルを添加して十分に振動した後分液する。酢酸エチル層を２００ ｍｌ飽和炭酸ナトリウム、２００ ｍｌ水と２００ ｍｌ飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を回転乾燥する。酢酸エチルで再結晶して、目的化合物を得る。
化合物６ｈの製造方法により、化合物６ｉ−化合物６ａａを合成する。
【０１０９】
化合物６ｉ
４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３０】
2013528189.tif 000032
【０１１０】
化合物６j
４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３１】
2013528189.tif 000033
【０１１１】
化合物６ｋ
４-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３２】
2013528189.tif 000034
【０１１２】
化合物６ｌ
４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３３】
2013528189.tif 000035
【０１１３】
化合物６ｍ
４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３４】
2013528189.tif 000036
【０１１４】
化合物６ｎ
４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３５】
2013528189.tif 000037
【０１１５】
化合物６ｏ
４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３６】
2013528189.tif 000038
【０１１６】
化合物６ｐ
４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３７】
2013528189.tif 000039
【０１１７】
化合物６q
４-（２-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３８】
2013528189.tif 000040
【０１１８】
化合物６ｒ
４-（３-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化３９】
2013528189.tif 000041
【０１１９】
化合物６ｓ
４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化４０】
2013528189.tif 000042
【０１２０】
化合物６ｔ
２-（（４-アミノ-２-クロロフェノキシ）メチル）フェニルニトリル
【化４１】
2013528189.tif 000043
【０１２１】
化合物６ｕ
３-（（４-アミノ-２-クロロフェノキシ）メチル）フェニルニトリル
【化４２】
2013528189.tif 000044
【０１２２】
化合物６ｖ
４-（（４-アミノ-２-クロロフェノキシ）メチル）フェニルニトリル
【化４３】
2013528189.tif 000045
【０１２３】
化合物６ｗ
４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化４４】
2013528189.tif 000046
【０１２４】
化合物６ｘ
４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化４５】
2013528189.tif 000047
【０１２５】
化合物６ｙ
４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミン
【化４６】
2013528189.tif 000048
【０１２６】
化合物６ｚ
４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミン
【化４７】
2013528189.tif 000049
【０１２７】
化合物６ａａ
４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミン
【化４８】
2013528189.tif 000050
【０１２８】
化合物６ａｂ
４-（４-ブロモベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化４９】
2013528189.tif 000051
【０１２９】
化合物６ａｃ
４-（４-エチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化５０】
2013528189.tif 000052
【０１３０】
化合物６ａｄ
４-（４-エトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミン
【化５１】
2013528189.tif 000053
【０１３１】
化合物６ａｈ
６-（３-クロロベンジルオキシ）ピリジン-３-アミン
【化５２】
2013528189.tif 000054
【０１３２】
化合物６ａｉ
４-（３-メトキシベンジルオキシ）フェニルアミン
【化５３】
2013528189.tif 000055
【０１３３】
化合物６ａj
４-ベンジルオキシフェニルアミン
【化５４】
2013528189.tif 000056
【０１３４】
化合物６ａｋ
２-アミノ-５-（Ｎ-ベンゾイル）-アミノ-ピリミジン
【化５５】
2013528189.tif 000057
【０１３５】
２-アミノ-５-ニトロピリミジン１.４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ ２.１８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１.４ｇ、ＴＨＦ１５ｍｌ、水１５ｍｌを取り、三つ口フラスコに入れ、室温で攪拌し、４ｈ後反応を終了させ、クロロホルムで三回（２０ｍｌ*３）抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥する。３０分間後、乾燥剤を捨て、ろ液を真空で濃縮して、５-ニトロ-２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノピリミジン固体２.３ｇを得る。
５-ニトロ-２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノピリミジン２.３ｇを取り、２０ｍｌＴＨＦ溶液に溶解させ、１０%パラジウム-炭素２３０ｍｇを添加し、水素添加反応を６ｈ行い、シリカゲル-サンドボード漏斗で溶液をろ過し、ろ液を留保し、真空で溶媒を蒸発する。高速クロマトグラフィーシリカゲルカラムにより精製し、クロロホルム：メタノール=９：１で溶離して、５-アミノ-２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノピリミジン１.５ｇを得る。
５-アミノ-２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノピリミジン１.５ｇを取り、再蒸留したＤＣＭ１５ｍｌに溶解させ、再蒸留したトリエチルアミン１.２ｍｌ（８.６ｍｍｏｌ）を入れて、窒素ガスで保護しながら、氷水浴で冷却し、約２０ｍｉｎ後、１ｍｌベンゾイルクロライドを５ｍｌ ＤＣＭに溶解させ、溶液体系に滴下した後、氷水浴から取り上げ、徹夜で攪拌する。溶液に１００ｍｌ水を入れて、抽出し、分配して、有機相を留保して、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。０.５時間後、溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、高速クロマトグラフィーシリカゲルカラムにより精製し、クロロホルム：メタノール=９５：５で溶離させて、２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-５-（Ｎ-ベンゾイル）-アミノピリミジン１.６ｇを得る。
２-（Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル）-アミノ-５-（Ｎ-ベンゾイル）-アミノピリミジン１.６ｇを２０ｍｌＤＣＭに溶解させ、室温で攪拌しながらトリフルオロ酢酸１.５ｍｌ（５.８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌し、２ｈ後反応を終了させて、真空で溶媒を回転乾燥し、２０ｍｌ酢酸エチル、２０ｍｌ２ＮＨＣｌを添加し、抽出し分配して、水相を留保し、１０%水酸化ナトリウム溶液でＰＨ１０に調節し、酢酸エチルを添加し、三回（２５ｍｌ*３）抽出し、酢酸エチル層を合わせて、飽和塩化ナトリウム２０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。０.５時間後、溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮して、２-アミノ-５-（Ｎ-ベンゾイル）-アミノ-ピリミジン０.７ｇを得る。
化合物６ａｋの製造方法により、化合物６ａｌ-６ａｎを合成する。
【０１３６】
化合物６ａｌ
２-アミノ-５-（Ｎ-４-ジメチルアミノ-ベンゾイル）-アミノ-ピリミジン
【化５６】
2013528189.tif 000058
【０１３７】
化合物６ａｍ
２-アミノ-５-（Ｎ-４-メトキシ-ベンゾイル）-アミノ-ピリミジン
【化５７】
2013528189.tif 000059
【０１３８】
化合物６ａｎ
２-アミノ-５-（Ｎ--フェニルスルホニル）-アミノ-ピリミジン
【化５８】
2013528189.tif 000060
【０１３９】
化合物６ａｏ
２-（Ｎ-ベンゾイル）-アミノ-５-アミノ-ピリミジン
【化５９】
2013528189.tif 000061
【０１４０】
２-アミノ-５-ニトロピリミジン１.０ｇ（７.１４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍｌ）を攪拌しながらベンゾイルクロライド０.９２ｍｌ（７.９３ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素ガスで保護しながら４時間還流する。反応物を室温に冷却し、２００ｍｌ水に注入し、徹夜で攪拌し、吸引ろ過し、ケーキを水（２０ｍｌ*３）で洗浄し、真空で乾燥する。２-（Ｎ-ベンゾイル）アミノ-５-ニトロピリミジン７９０ｍｇを白色固体として得る。
２-（Ｎ-ベンゾイル）アミノ-５-ニトロピリミジン７９０ｍｇを取り、エタノール１００ｍｌを添加し、室温で攪拌しながら１０%パラジウム-炭素８０ｍｇを添加し、水素ガスを通過しながら反応物を４時間攪拌する。シリカゲル-サンドボード漏斗により溶液をろ過し、ろ液を留保し、真空で溶媒を蒸発する。高速クロマトグラフィーシリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン：メタノール=９５：５で溶離して、２-（Ｎ-ベンゾイル）アミノ-５-アミノピリミジン２００ｍｇを得る。
化合物６ａｏの製造方法により、化合物６ａｐ-６ａｓを合成する。
【０１４１】
化合物６ａｐ
２-（Ｎ-４-メトキシ-ベンゾイル）-アミノ-５-アミノ-ピリミジン
【化６０】
2013528189.tif 000062
【０１４２】
化合物６ａq
２-（Ｎ-シクロへキシル-１-ホルミル）-アミノ-５-アミノ-ピリミジン
【化６１】
2013528189.tif 000063
【０１４３】
化合物６ａｒ
２-（Ｎ-２-ホルミル-チエニル）-アミノ-５-アミノ-ピリミジン
【化６２】
2013528189.tif 000064
【０１４４】
化合物６ａｓ
２-（Ｎ-２-ホルミル-フラニル）-アミノ-５-アミノ-ピリミジン
【化６３】
2013528189.tif 000065
【０１４５】
化合物７ａ
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化６４】
2013528189.tif 000066
【０１４６】
５ ｇ （１５.６４９ ｍｍｏｌ） ４-クロロ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル、４.０３７ ｇ （１７.２１４ ｍｍｏｌ） ３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミンと４２１ ｍｇピリジン塩酸塩を５００ ｍＬ一口反応フラスコに添加する。１５０ ｍＬイソプロパノールを添加し、８５oＣで２時間還流攪拌する。反応を終了させて、室温に冷却する。吸引ろ過し、ケーキを母液でリンスし、吸引乾燥して黄色固体５.９８８ ｇを得る（収率７３.９%）。
異なる原料を使用して、化合物７ａの製造方法により、化合物７ｂ−化合物７ｂｈを合成する。
【０１４７】
化合物７ｂ
４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化６５】
2013528189.tif 000067
【０１４８】
化合物７ｃ
４-（３-アルキニルフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化６６】
2013528189.tif 000068
【０１４９】
化合物７ｄ
４-（３-ブロモフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化６７】
2013528189.tif 000069
【０１５０】
化合物７ｅ
６-ニトロ-４-（１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化６８】
2013528189.tif 000070
【０１５１】
化合物７f
４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化６９】
2013528189.tif 000071
【０１５２】
化合物７ｇ
４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７０】
2013528189.tif 000072
【０１５３】
化合物７ｈ
４-（４-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７１】
2013528189.tif 000073
【０１５４】
化合物７ｉ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７２】
2013528189.tif 000074
【０１５５】
化合物７j
４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７３】
2013528189.tif 000075
【０１５６】
化合物７ｋ
４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７４】
2013528189.tif 000076
【０１５７】
化合物７ｌ
４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７５】
2013528189.tif 000077
【０１５８】
化合物７ｍ
４-（４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７６】
2013528189.tif 000078
【０１５９】
化合物７ｎ
４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７７】
2013528189.tif 000079
【０１６０】
化合物７ｏ
４-（４-（２-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７８】
2013528189.tif 000080
【０１６１】
化合物７ｐ
４-（４-（３-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化７９】
2013528189.tif 000081
【０１６２】
化合物７q
４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８０】
2013528189.tif 000082
【０１６３】
化合物７ｒ
４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８１】
2013528189.tif 000083
【０１６４】
化合物７ｓ
４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８２】
2013528189.tif 000084
【０１６５】
化合物７ｔ
４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８３】
2013528189.tif 000085
【０１６６】
化合物７ｕ
４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８４】
2013528189.tif 000086
【０１６７】
化合物７ｖ
４-（４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８５】
2013528189.tif 000087
【０１６８】
化合物７ｘ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８６】
2013528189.tif 000088
【０１６９】
化合物７ｙ
４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８７】
2013528189.tif 000089
【０１７０】
化合物７ｚ
４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８８】
2013528189.tif 000090
【０１７１】
化合物７ａａ
６-ニトロ-４-（（Ｓ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化８９】
2013528189.tif 000091
【０１７２】
化合物７ａｂ
６-ニトロ-４-（（Ｒ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９０】
2013528189.tif 000092
【０１７３】
化合物７ａｃ
４-（１-ベンジル-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９１】
2013528189.tif 000093
【０１７４】
化合物７ａｄ
４-（１-（３-シアノベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９２】
2013528189.tif 000094
【０１７５】
化合物７ａｅ
４-（１-（３-メトキシベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９３】
2013528189.tif 000095
【０１７６】
化合物７ａf
４-（１-（３-クロロベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９４】
2013528189.tif 000096
【０１７７】
化合物７ａｇ
４-（インドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９５】
2013528189.tif 000097
【０１７８】
化合物７ａｈ
４-（６-クロロインドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９６】
2013528189.tif 000098
【０１７９】
化合物７ａｉ
４-（６-フルオロインドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９７】
2013528189.tif 000099
【０１８０】
化合物７ａj
４-（４-クロロインドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９８】
2013528189.tif 000100
【０１８１】
化合物７ａｋ
４-（３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化９９】
2013528189.tif 000101
【０１８２】
化合物７ａｌ
４-（６-メチル-３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１００】
2013528189.tif 000102
【０１８３】
化合物７ａｍ
６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）-４-（７-（トリフルオロメチル）-３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）キノリン-３-ニトリル
【化１０１】
2013528189.tif 000103
【０１８４】
化合物７ａｎ
４-（６-（ベンジルオキシ）インドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１０２】
2013528189.tif 000104
【０１８５】
化合物７ａｏ
１-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イル）インドリン-２-酢酸メチル
【化１０３】
2013528189.tif 000105
【０１８６】
化合物７ａｐ
４-（２-（ヒドロキシメチル）インドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１０４】
2013528189.tif 000106
【０１８７】
化合物７ａq
４-（６-（１Ｈ-ピロール-１-イル）インドリン-１-イル）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１０５】
2013528189.tif 000107
【０１８８】
化合物７ａｒ
６-ニトロ-４-（オクタヒドロインドール-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１０６】
2013528189.tif 000108
【０１８９】
化合物７ａｓ
６-ニトロ-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１０７】
2013528189.tif 000109
【０１９０】
化合物７ａｔ
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）ベンズアミド
【化１０８】
2013528189.tif 000110
【０１９１】
化合物７ａｕ
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）-４-（ジメチルアミノ）ベンズアミド
【化１０９】
2013528189.tif 000111
【０１９２】
化合物７ａｖ
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2013528189.tif 000112
【０１９３】
化合物７ａｗ
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）ベンズアミド
【化１１１】
2013528189.tif 000113
【０１９４】
化合物７ａｘ
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）フラン-２-ホルムアミド
【化１１２】
2013528189.tif 000114
【０１９５】
化合物７ａｙ
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）チオフェン-２-ホルムアミド
【化１１３】
2013528189.tif 000115
【０１９６】
化合物７ａｚ
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）シクロへキシルホルムアミド
【化１１４】
2013528189.tif 000116
【０１９７】
化合物７ｂａ
５-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ピリミジン-２-ホルムアミド
【化１１５】
2013528189.tif 000117
【０１９８】
化合物７ｂｂ
６-ニトロ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１１６】
2013528189.tif 000118
【０１９９】
化合物７ｂｃ
６-（３-シアノ-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ニコチンアミド
【化１１７】
2013528189.tif 000119
【０２００】
化合物７ｂｄ
６-ニトロ-４-（ピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１１８】
2013528189.tif 000120
【０２０１】
化合物７ｂｅ
６-ニトロ-４-（ピリジン-４-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１１９】
2013528189.tif 000121
【０２０２】
化合物７ｂf
４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１２０】
2013528189.tif 000122
【０２０３】
化合物７ｂｇ
６-ニトロ-４-（ピラジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１２１】
2013528189.tif 000123
【０２０４】
化合物７ｂｈ
４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-フルオロ-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２２】
2013528189.tif 000124
【０２０５】
化合物７ｂｉ
４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２３】
2013528189.tif 000125
【０２０６】
化合物２の製造方法により、４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-フルオロ-６-ニトロキノリン-３-ニトリルと４-ヒドロキシ-１-メチルピペリジンを原料として用いて製造する。
化合物７ｂｉの製造方法により、化合物７ｂj-７ｂｙを合成する。
【０２０７】
化合物７ｂj
４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２４】
2013528189.tif 000126
【０２０８】
化合物７ｂｋ
４-（４-ベンジルオキシ-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２５】
2013528189.tif 000127
【０２０９】
化合物７ｂｌ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２６】
2013528189.tif 000128
【０２１０】
化合物７ｂｍ
４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２７】
2013528189.tif 000129
【０２１１】
化合物７ｂｎ
４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２８】
2013528189.tif 000130
【０２１２】
化合物７ｂｏ
４-（４-（４-ブロモベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１２９】
2013528189.tif 000131
【０２１３】
化合物７ｂｐ
４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３０】
2013528189.tif 000132
【０２１４】
化合物７ｂq
４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３１】
2013528189.tif 000133
【０２１５】
化合物７ｂｒ
４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３２】
2013528189.tif 000134
【０２１６】
化合物７ｂｓ
４-（４-（４-エチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３３】
2013528189.tif 000135
【０２１７】
化合物７ｂｔ
４-（４-（４-エトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３４】
2013528189.tif 000136
【０２１８】
化合物７ｂｕ
４-（３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３５】
2013528189.tif 000137
【０２１９】
化合物７ｂｖ
７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化１３６】
2013528189.tif 000138
【０２２０】
化合物７ｂｗ
７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロ-４-（ピリジン-３-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化１３７】
2013528189.tif 000139
【０２２１】
化合物７ｂｘ
７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロ-４-（ピリジン-４-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化１３８】
2013528189.tif 000140
【０２２２】
化合物７ｂｙ
４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-６-ニトロキノリン-３-ニトリル
【化１３９】
2013528189.tif 000141
【０２２３】
化合物７ｂｚ
４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４０】
2013528189.tif 000142
【０２２４】
化合物２の製造方法により、４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-フルオロ-６-ニトロキノリン-３-ニトリルと４-ヒドロキシピリジンを原料として用いて製造する。
化合物７ｂｚの製造方法により、化合物７ｃａ-７ｃｌを合成する。
【０２２５】
化合物７ｃａ
４-（３-エチニルフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４１】
2013528189.tif 000143
【０２２６】
化合物７ｃｂ
６-ニトロ-４-（４-フェノキシフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４２】
2013528189.tif 000144
【０２２７】
化合物７ｃｃ
４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４３】
2013528189.tif 000145
【０２２８】
化合物７ｃｄ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４４】
2013528189.tif 000146
【０２２９】
化合物７ｃｅ
４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４５】
2013528189.tif 000147
【０２３０】
化合物７ｃf
４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４６】
2013528189.tif 000148
【０２３１】
化合物７ｃｇ
４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４７】
2013528189.tif 000149
【０２３２】
化合物７ｃｈ
６-ニトロ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１４８】
2013528189.tif 000150
【０２３３】
化合物７ｃｉ
６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化１４９】
2013528189.tif 000151
【０２３４】
化合物７ｃj
４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５０】
2013528189.tif 000152
【０２３５】
化合物７ｃｋ
４-（６-（３-クロロベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-６-ニトロ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５１】
2013528189.tif 000153
【０２３６】
化合物７ｃｌ
６-ニトロ-４-（６-フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５２】
2013528189.tif 000154
【０２３７】
化合物８ａ
６-アミノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５３】
2013528189.tif 000155
【０２３８】
５.９５０ ｇ （１１.４９８ ｍｍｏｌ） ４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-６-ニトロ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリルと１２.９３５ ｇ ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを５００ ｍＬ一口反応フラスコに添加し、２５０ ｍＬ無水エタノールを入れ、８５oＣで還流攪拌する。１.５時間後、反応を完了させ、回転乾燥する。１５０ ｍＬ水を添加し、超音波粉砕して回転乾燥した後、得られた生成物を３００ ｍＬ水に注入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調節し、クロロホルムで三回抽出し（合計７００ ｍＬ）、更に酢酸エチルで三回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、それぞれ３００ ｍＬ飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、合わせる。カラムクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム：メタノール＝９５：５）、黄色固体２.８８１ ｇを得る（収率５１.４%）。
化合物８ａの製造方法により、化合物８ｂ-８ｃｋを合成する。
【０２３９】
化合物８ｂ
６-アミノ-４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５４】
2013528189.tif 000156
【０２４０】
化合物８ｃ
６-アミノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５５】
2013528189.tif 000157
【０２４１】
化合物８ｄ
６-アミノ-４-（３-ブロモフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５６】
2013528189.tif 000158
【０２４２】
化合物８ｅ
６-アミノ-４-（１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５７】
2013528189.tif 000159
【０２４３】
化合物８f
４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５８】
2013528189.tif 000160
【０２４４】
化合物８ｇ
４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１５９】
2013528189.tif 000161
【０２４５】
化合物８ｈ
４-（４-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６０】
2013528189.tif 000162
【０２４６】
化合物８ｉ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６１】
2013528189.tif 000163
【０２４７】
化合物８j
４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６２】
2013528189.tif 000164
【０２４８】
化合物８ｋ
４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６３】
2013528189.tif 000165
【０２４９】
化合物８ｌ
４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６４】
2013528189.tif 000166
【０２５０】
化合物８ｍ
４-（４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６５】
2013528189.tif 000167
【０２５１】
化合物８ｎ
４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６６】
2013528189.tif 000168
【０２５２】
化合物８ｏ
４-（４-（２-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６７】
2013528189.tif 000169
【０２５３】
化合物８ｐ
４-（４-（３-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６８】
2013528189.tif 000170
【０２５４】
化合物８q
４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１６９】
2013528189.tif 000171
【０２５５】
化合物８ｒ
４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７０】
2013528189.tif 000172
【０２５６】
化合物８ｓ
４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７１】
2013528189.tif 000173
【０２５７】
化合物８ｔ
４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７２】
2013528189.tif 000174
【０２５８】
化合物８ｕ
４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７３】
2013528189.tif 000175
【０２５９】
化合物８ｖ
６-アミノ-４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７４】
2013528189.tif 000176
【０２６０】
化合物８ｘ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７５】
2013528189.tif 000177
【０２６１】
化合物８ｙ
４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７６】
2013528189.tif 000178
【０２６２】
化合物８ｚ
４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７７】
2013528189.tif 000179
【０２６３】
化合物８ａａ
６-アミノ-４-（（Ｓ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７８】
2013528189.tif 000180
【０２６４】
化合物８ａｂ
６-アミノ-４-（（Ｒ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１７９】
2013528189.tif 000181
【０２６５】
化合物８ａｃ
６-アミノ-４-（１-ベンジル-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８０】
2013528189.tif 000182
【０２６６】
化合物８ａｄ
４-（１-（３-シアノベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８１】
2013528189.tif 000183
【０２６７】
化合物８ａｅ
４-（１-（３-メトキシベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８２】
2013528189.tif 000184
【０２６８】
化合物８ａf
４-（１-（３-クロロベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８３】
2013528189.tif 000185
【０２６９】
化合物８ａｇ
６-アミノ-４-（インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８４】
2013528189.tif 000186
【０２７０】
化合物８ａｈ
６-アミノ-４-（６-クロロインドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８５】
2013528189.tif 000187
【０２７１】
化合物８ａｉ
６-アミノ-４-（６-フルオロインドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８６】
2013528189.tif 000188
【０２７２】
化合物８ａj
６-アミノ-４-（４-クロロインドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８７】
2013528189.tif 000189
【０２７３】
化合物８ａｋ
６-アミノ-４-（３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８８】
2013528189.tif 000190
【０２７４】
化合物８ａｌ
６-アミノ-４-（６-メチル-３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１８９】
2013528189.tif 000191
【０２７５】
化合物８ａｍ
６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）-４-（７-（トリフルオロメチル）-３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-キノリン-３-ニトリル
【化１９０】
2013528189.tif 000192
【０２７６】
化合物８ａｎ
６-アミノ-４-（６-（ベンジルオキシ）インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１９１】
2013528189.tif 000193
【０２７７】
化合物８ａｏ
１-（６-アミノ-３-ニトリル-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イル）インドリン-２-ギ酸メチル
【化１９２】
2013528189.tif 000194
【０２７８】
化合物８ａｐ
６-アミノ-４-（２-（ヒドロキシメチル）インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１９３】
2013528189.tif 000195
【０２７９】
化合物８ａq
４-（６-（１Ｈ-ピロール-１-イル）インドリン-１-イル）-６-アミノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１９４】
2013528189.tif 000196
【０２８０】
化合物８ａｒ
６-アミノ-４-（オクタヒドロインドール-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１９５】
2013528189.tif 000197
【０２８１】
化合物８ａｓ
６-アミノ-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化１９６】
2013528189.tif 000198
【０２８２】
化合物８ａｔ
Ｎ-（２-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）ベンズアミド
【化１９７】
2013528189.tif 000199
【０２８３】
化合物８ａｕ
Ｎ-（２-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）-４-（ジメチルアミノ）ベンズアミド
【化１９８】
2013528189.tif 000200
【０２８４】
化合物８ａｖ
Ｎ-（２-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１９９】
2013528189.tif 000201
【０２８５】
化合物８ａｗ
Ｎ-（５-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）ベンズアミド
【化２００】
2013528189.tif 000202
【０２８６】
化合物８ａｘ
Ｎ-（５-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）フラン-２-ホルムアミド
【化２０１】
2013528189.tif 000203
【０２８７】
化合物８ａｙ
Ｎ-（５-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）チオフェン-２-ホルムアミド
【化２０２】
2013528189.tif 000204
【０２８８】
化合物８ａｚ
Ｎ-（５-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）シクロへキシルホルムアミド
【化２０３】
2013528189.tif 000205
【０２８９】
化合物８ｂａ
５-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ピリミジン-２-イル-ホルムアミド
【化２０４】
2013528189.tif 000206
【０２９０】
化合物８ｂｂ
６-アミノ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２０５】
2013528189.tif 000207
【０２９１】
化合物８ｂｃ
６-（６-アミノ-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ニコチンアミド
【化２０６】
2013528189.tif 000208
【０２９２】
化合物８ｂｄ
６-アミノ-４-（ピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２０７】
2013528189.tif 000209
【０２９３】
化合物８ｂｅ
６-アミノ-４-（ピリジン-４-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２０８】
2013528189.tif 000210
【０２９４】
化合物８ｂf
６-アミノ-４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２０９】
2013528189.tif 000211
【０２９５】
化合物８ｂｇ
６-アミノ-４-（ピラジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１０】
2013528189.tif 000212
【０２９６】
化合物８ｂｈ
６-アミノ-４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１１】
2013528189.tif 000213
【０２９７】
化合物８ｂｉ
６-アミノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１２】
2013528189.tif 000214
【０２９８】
化合物８ｂj
６-アミノ-４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１３】
2013528189.tif 000215
【０２９９】
化合物８ｂｋ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１４】
2013528189.tif 000216
【０３００】
化合物８ｂｌ
４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１５】
2013528189.tif 000217
【０３０１】
化合物８ｂｍ
４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１６】
2013528189.tif 000218
【０３０２】
化合物８ｂｎ
４-（４-（４-ブロモベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１７】
2013528189.tif 000219
【０３０３】
化合物８ｂｏ
４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１８】
2013528189.tif 000220
【０３０４】
化合物８ｂｐ
４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２１９】
2013528189.tif 000221
【０３０５】
化合物８ｂq
４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２０】
2013528189.tif 000222
【０３０６】
化合物８ｂｒ
４-（４-（４-エチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２１】
2013528189.tif 000223
【０３０７】
化合物８ｂｓ
４-（４-（４-エトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２２】
2013528189.tif 000224
【０３０８】
化合物８ｂｔ
６-アミノ-４-（３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２３】
2013528189.tif 000225
【０３０９】
化合物８ｂｕ
６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-２-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化２２４】
2013528189.tif 000226
【０３１０】
化合物８ｂｖ
６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-３-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化２２５】
2013528189.tif 000227
【０３１１】
化合物８ｂｗ
６-アミノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-４-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化２２６】
2013528189.tif 000228
【０３１２】
化合物８ｂｘ
６-アミノ-４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２７】
2013528189.tif 000229
【０３１３】
化合物８ｂｙ
６-アミノ-４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２８】
2013528189.tif 000230
【０３１４】
化合物８ｂｚ
６-アミノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２２９】
2013528189.tif 000231
【０３１５】
化合物８ｃａ
６-アミノ-４-（４-フェノキシフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３０】
2013528189.tif 000232
【０３１６】
化合物８ｃｂ
６-アミノ-４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３１】
2013528189.tif 000233
【０３１７】
化合物８ｃｃ
４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３２】
2013528189.tif 000234
【０３１８】
化合物８ｃｄ
４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３３】
2013528189.tif 000235
【０３１９】
化合物８ｃｅ
４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）-６-アミノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３４】
2013528189.tif 000236
【０３２０】
化合物８ｃf
４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-６-アミノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３５】
2013528189.tif 000237
【０３２１】
化合物８ｃｇ
６-アミノ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３６】
2013528189.tif 000238
【０３２２】
化合物８ｃｈ
６-アミノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）キノリン-３-ニトリル
【化２３７】
2013528189.tif 000239
【０３２３】
化合物８ｃｉ
６-アミノ-４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３８】
2013528189.tif 000240
【０３２４】
化合物８ｃj
４-（６-（３-クロロベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-６-アミノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２３９】
2013528189.tif 000241
【０３２５】
化合物８ｃｋ
６-アミノ-４-（６-フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化２４０】
2013528189.tif 000242
【０３２６】
化合物９
（Ｅ）-４-ブロモ-２-クロトン酸トリメチルシリル
【化２４１】
2013528189.tif 000243
【０３２７】
２５０ ｍＬ一口反応フラスコに１０.７５０ ｇ （０.１２５ ｍｏｌ）クロトン酸、１２５ ｍＬ無水エチルエーテルと１９ ｍＬ （０.１５０ ｍｏｌ）トリメチルシランを入れて、５分間撹拌する。３５oＣで攪拌しながらピリジン１２ ｍＬ （０.１５０ ｍｏｌ）を滴下した後、３８oＣに昇温し、３時間還流攪拌する。吸引ろ過して白色固体を除去し、常圧下でエチルエーテルを蒸留させる。減圧蒸留し、１０ ｍｍＨｇ、４６oＣ〜４８oＣの画分を集めて（Ｅ）-２-クロトン酸トリメチルシリル１２.２４２ ｇを無色液体として得る（収率６２.０%）。
２５０ ｍＬ一口反応フラスコに１２.２４２ ｇ （７７.４８１ ｍｍｏｌ） （Ｅ）-２-クロトン酸トリメチルシリル、１６.５５０ ｇ （９２.９７７ ｍｍｏｌ） ＮＢＳ、３１０ ｍｇ （ＰｈＣＯ２）２、１００ ｍＬ四塩化炭素を入れて、３.５時間還流攪拌する。氷水浴で冷却し、不溶物をろ過除去する。回転蒸発して液体は滴下しなくなるまで濃縮し、減圧蒸留し、９ ｍｍＨｇ、１００oＣ〜１０２oＣの画分を集めて、目的化合物を無色透明な液体として得る。
【０３２８】
化合物１０
（Ｅ／Ｚ）-４-ブロモ-２-クロトン酸トリメチルシリル
化合物９の合成方法により、２-クロトン酸を原料として製造する。
中国特許ＣＮ２００６１０１３８３７７.９号に公開された合成方法により化合物１１、化合物１２と化合物１３を合成する。
【０３２９】
化合物１１
２-（１-（ｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン-４-イリデン）-酢酸
【化２４２】
2013528189.tif 000244
【０３３０】
化合物１２
２-（１-（２-メトキシエチル）-ピペリジン-４-イリデン）酢酸
【化２４３】
2013528189.tif 000245
【０３３１】
化合物１３
（Ｅ）-２-（１-（ｔ-ブトキシカルボニル）ピロリン-３-イリデン）酢酸
【０３３２】
実施例１
（Ｅ）-４-ブロモ-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-６-イル）-ブタ-２-エンアミド
【化２４４】
2013528189.tif 000246
【０３３３】
ａ） １００ｍＬ一口反応フラスコにアルゴンガスを５分間入れた後、１.３６３ ｇ （５.７５ ｍｍｏｌ） （Ｅ）-４-ブロモ-２-クロトン酸トリメチルシリルを添加し、３ ｍＬ ＤＣＭ （分子篩処理）を添加し、アルゴンガスのパージを維持して、攪拌しながら０.５５ ｍＬ塩化オキサリル（６.３２５ ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦ （クロマトグラフィーグレード）を１滴添加し、気泡が大量生成し、約１分間後気泡は減少し、引き続き室温で２時間攪拌し、回転乾燥する。
ｂ） ２.４４ ｇ （５ ｍｍｏｌ） ６-アミノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-３-ニトリルを３６ ｍＬ ＴＨＦ （再蒸留された）に溶解させ、アルゴンガスを入れ、氷水浴で冷却し、１.７３ ｍＬ ＤＩＥＡ （１０ ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌する。ａ）で得られた回転乾燥された生成物を１４ ｍＬ ＴＨＦ （再蒸留された）に溶解させ、反応液に滴下し、氷水浴下に徹夜で攪拌する。回転乾燥し、２００ ｍＬ酢酸エチルと１５０ ｍＬ飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、室温で１０分間攪拌する。分配して、水層を１００ ｍＬ酢酸エチルで一回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、２００ ｍＬ水と２００ｍＬ飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：クロロホルム：メタノール＝９：１）、黄色固体２.３８１ ｇを得る（収率７５.０%）。
ＭＳ（Ｍ+１）：６３４。
Ｈ１-ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ２.２２２-２.２７０ （ｍ，１Ｈ）、２.３４６-２.４７６ （ｍ，１Ｈ）、３.４３１-３.４５８ （ｍ，１Ｈ）、３.９２５-３.９５５ （ｍ，１Ｈ）、４.０１２-４.２４７ （ｍ，４Ｈ）、５.１５８ （ｂｒ，１Ｈ）、５.２８１ （ｄ，２Ｈ，J=４.８）、６.１１４-６.４２２ （ｍ，２Ｈ）、６.９０５-７.１９８ （ｍ，３Ｈ）、７.５３５ （ｂｒ，１Ｈ）、７.６４８ （ｄ，１Ｈ，J=６.６）、７.７６５ （ｔ，１Ｈ，J=６.８）、８.１５４ （ｄ，１Ｈ，J=７６.９）、８.４８５ （ｓ，１Ｈ）、８.５９６ （ｄ，２Ｈ，J=３.８）、９.１０９ （ｄ，１Ｈ，J=４２.４）。
【０３３４】
実施例２
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２４５】
2013528189.tif 000247
【０３３５】
２.３５ ｇ （３.７０４ ｍｍｏｌ） （Ｅ）-４-ブロモ-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イル-オキシ）キノリン-６-イル）-２-ブテンアミドを４０ ｍＬ ＤＭＦ （クロマトグラフィーグレード）に溶解させ、氷水浴で冷却し、アルゴンガスを入れる。２７８ ｍｇ ＮａＩ （１.８５２ ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、６０４ ｍｇジメチルアミン塩酸塩（７.４０８ ｍｍｏｌ）、２.５５６ ｇ炭酸カリウム（１８.５１９ ｍｍｏｌ）、５９ ｍｇテトラブチルヨウ化アンモニウム（０.１８５ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で徹夜攪拌する。反応は完了した後、反応液を４００ ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入し、黄色固体は析出し、酢酸エチルで三回抽出する（合計５５０ ｍＬ）。酢酸エチル層を合わせて、３００ ｍＬと３００ ｍＬ飽和ＮａＣｌ溶液で順次に洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：クロロホルム：メタノール＝９：１），黄色固体１.３７５ ｇを得る（収率６２.０%）。
ＭＳ（Ｍ+１）：５９９。
Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６，ＣＨ３ＯＨ-ｄ４）：δ ２.１６７-２.２１９ （ｍ，１Ｈ）、２.３５４-２.４５２ （ｍ，１Ｈ）、２.７８２ （ｓ，６Ｈ）、３.７９４ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０、J２=１４.０）、３.９４９-４.０７４ （ｍ，５Ｈ）、５.２５８ （ｂｒ，１Ｈ）、５.５４６ （ｓ，２Ｈ）、６.７９５-６.９１４ （ｍ，２Ｈ）、７.３８７ （ｄ，１Ｈ，J=８.８）、７.５５１ （ｓ，１Ｈ）、７.６７４ （ｓ，１Ｈ）、７.８４５ （ｔ，１Ｈ，J=６.４）、８.０００ （ｄ，１Ｈ，J=７.８）、８.４０６ （ｔ，１Ｈ，J=７.６）、８.８５１ （ｄ，１Ｈ，J=５.２）、９.０４３ （ｓ，１Ｈ）、９.２３１ （ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
実施例３
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド 塩酸塩
【化２４６】
2013528189.tif 000248
【０３３７】
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-２-ブテンアミドを再蒸留されたメタノール１０ ｍＬに溶解させ、攪拌しながら５ ｍＬ ＨＣｌのエチルエーテル溶液（１.８ Ｎ）を滴下する。１０分間攪拌し、回転乾燥する。無水メタノールと２ Ｎ塩酸との混合液で再結晶して、（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-２-ブテンアミドの塩酸塩結晶１.１６３ ｇを得る。
ＭＳ（Ｍ+１）：５９９。
実施例２の化合物の製造方法により実施例４−２１の化合物を合成する。
【０３３８】
実施例４
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
【化２４７】
2013528189.tif 000249
【０３３９】
実施例５
（Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２４８】
2013528189.tif 000250
【０３４０】
ＭＳ（Ｍ+１）：４８２
化合物を実施例３の製造方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１７３-２.２１８ （ｍ，１Ｈ）、２.４０５-２.４６８ （ｍ，１Ｈ）、２.７４６ （ｓ，３Ｈ）、２.７５５ （ｓ，３Ｈ）、３.７７４-３.８３１ （ｍ，１Ｈ）、３.９５６-４.１０３ （ｍ，５Ｈ）、４.３１５ （ｓ，１Ｈ）、５.２７０ （ｂｒ，１Ｈ）、６.８２６-６.９６８ （ｍ，２Ｈ）、７.５００ （ｓ，３Ｈ）、７.５５９ （ｓ，１Ｈ）、７.７６８ （ｓ，１Ｈ）、９.０７４ （ｓ，１Ｈ）、９.２１９ （ｓ，１Ｈ）、１０.０３７ （ｓ，１Ｈ）、１１.３４０ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３４１】
実施例６
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５６４
【化２４９】
2013528189.tif 000251
【０３４２】
実施例７
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５０】
2013528189.tif 000252
【０３４３】
ＭＳ（Ｍ+１）：５３６
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１５７-２.２１６ （ｍ，１Ｈ）、２.３８５-２.４５６ （ｍ，１Ｈ）、２.７４１ （ｓ，３Ｈ）、２.７５３ （ｓ，３Ｈ）、３.８０３ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９３９-４.１０３ （ｍ，５Ｈ）、５.２６６ （ｂｒ，１Ｈ）、６.８２６-６.９６８ （ｍ，２Ｈ）、７.４３１-７.４６６ （ｍ，２Ｈ）、７.５８７-７.６０８ （ｍ，１Ｈ）、７.７１８ （ｓ，１Ｈ）、７.７８６ （ｓ，１Ｈ）、９.１１０ （ｓ，１Ｈ）、９.２２２ （ｓ，１Ｈ）、１０.０５２ （ｓ，１Ｈ）、１１.３４５ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３４４】
実施例８
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５１】
2013528189.tif 000253
【０３４５】
ＭＳ（Ｍ+１）：６１６
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１４８-２.２１１ （ｍ，１Ｈ）、２.３８０-２.４５２ （ｍ，１Ｈ）、２.７４４ （ｓ，３Ｈ）、２.７５５ （ｓ，３Ｈ）、３.８０３ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９４３-４.０９８ （ｍ，５Ｈ）、５.２５６ （ｂｒ，１Ｈ）、５.３１０ （ｓ，２Ｈ）、６.８１６-６.９７１ （ｍ，２Ｈ）、７.２５８-７.３２１ （ｍ，２Ｈ）、７.４１７-７.４７３ （ｍ，３Ｈ）、７.６０７-７.６５２ （ｍ，２Ｈ）、７.７５０ （ｓ，１Ｈ）、９.０８２ （ｓ，１Ｈ）、９.２０３ （ｓ，１Ｈ）、１０.０５６ （ｓ，１Ｈ）、１１.３１２ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３４６】
実施例９
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５２】
2013528189.tif 000254
【０３４７】
ＭＳ（Ｍ+１）：６１６
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，ＣＨ３ＯＨ-ｄ４）：δ ２.１６８-２.２０２ （ｍ，１Ｈ）、２.４２５-２.４８２ （ｍ，１Ｈ）、２.７４７ （ｓ，３Ｈ）、２.７５０ （ｓ，３Ｈ）、３.７９８-３.８３５ （ｍ，１Ｈ）、３.９６０-４.１２１ （ｍ，５Ｈ）、５.２５０ （ｂｒ，１Ｈ）、５.３２５ （ｓ，２Ｈ）、６.８３４-６.９６７ （ｍ，２Ｈ）、７.１７４-７.２１９ （ｍ，１Ｈ）、７.３１１-７.３６１ （ｍ，２Ｈ）、７.４６１ （q，２Ｈ，J=７.２）、７.６７４ （ｓ，１Ｈ）、７.８２２ （ｓ，１Ｈ）、９.０９０ （ｓ，１Ｈ）、９.２１２ （ｓ，１Ｈ）、１０.０８５ （ｓ，１Ｈ）、１１.３８７ （ｓ，１Ｈ）、１１.４４１ （ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
実施例１０
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５３】
2013528189.tif 000255
【０３４９】
ＭＳ（Ｍ+１）：６３２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１４８-２.２１３ （ｍ，１Ｈ）、２.３９９-２.４５２ （ｍ，１Ｈ）、２.７４６ （ｓ，３Ｈ）、２.７５７ （ｓ，３Ｈ）、３.８０４ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９５５-４.０９７ （ｍ，５Ｈ）、 ５.２６２ （ｂｒ，１Ｈ）、５.３２７ （ｓ，２Ｈ）、６.８１６-６.９６８ （ｍ，２Ｈ）、７.３９４-７.４６５ （ｍ，３Ｈ）、７.５４５-７.５６８ （ｍ，１Ｈ）、７.６６４-７.６８６ （ｍ，２Ｈ）、７.７４１ （ｓ，１Ｈ）、９.０７８ （ｓ，１Ｈ）、９.２０５ （ｓ，１Ｈ）、１０.０５４ （ｓ，１Ｈ）、１１.３１６ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３５０】
実施例１１
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５４】
2013528189.tif 000256
【０３５１】
ＭＳ（Ｍ+１）：６３２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１５０-２.２１１ （ｍ，１Ｈ）、２.３８５-２.４５４ （ｍ，１Ｈ）、２.７４３ （ｓ，３Ｈ）、２.７５１ （ｓ，３Ｈ）、３.８０１ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.２）、３.９５４-４.０９７ （ｍ，５Ｈ）、５.２４９ （ｂｒ，１Ｈ）、５.３１４ （ｓ，２Ｈ）、６.８２４-６.９７７ （ｍ，２Ｈ）、７.３４７ （ｄ，１Ｈ，J=８.８）、７.４２６-７.４７３ （ｍ，４Ｈ）、７.５６８ （ｓ，１Ｈ）、７.６６８ （ｄ，１Ｈ，J=２.４）、７.７９０ （ｓ，１Ｈ）、９.０８０ （ｓ，１Ｈ）、９.２０３ （ｓ，１Ｈ）、１０.０６６ （ｓ，１Ｈ）、１１.３３４ （ｓ，１Ｈ）、１１.４１３ （ｂｒ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例１２
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５５】
2013528189.tif 000257
【０３５３】
ＭＳ（Ｍ+１）：５９８
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１５２-２.２１４ （ｍ，１Ｈ）、２.３８２-５.４５２ （ｍ，１Ｈ）、２.７４１ （ｓ，３Ｈ）、２.７５２ （ｓ，３Ｈ）、３.８０１ （ｄｄ，１Ｈ，J１=７.６，J２=１３.６）、３.９３６-４.０９１ （ｍ，５Ｈ）、５.２５４ （ｂｒ，１Ｈ）、５.２８２ （ｓ，２Ｈ）、６.８１８-６.９７５ （ｍ，２Ｈ）、７.３４５-７.３７９ （ｍ，２Ｈ）、７.４０８-７.４４６ （ｍ，３Ｈ）、７.４９５-７.５１３ （ｍ，２Ｈ）、７.６４２ （ｄ，１Ｈ，J=２.４）、７.７７８ （ｓ，１Ｈ）、９.０５５ （ｓ，１Ｈ）、９.１９５ （ｓ，１Ｈ）、１０.０２８ （ｓ，１Ｈ）、１１.２９２ （ｓ，１Ｈ）、１１.４１８ （ｂｒ，１Ｈ）。
【０３５４】
実施例１３
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５６】
2013528189.tif 000258
【０３５５】
ＭＳ（Ｍ+１）：６２３
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１５０-２.２１１ （ｍ，１Ｈ）、２.３７４-２.４４３ （ｍ，１Ｈ）、２.７４９ （ｓ，３Ｈ）、２.７５９ （ｓ，３Ｈ）、３.８０５ （ｄｄ，１Ｈ，J１=７.６，J２=１３.２）、３.９３８-４.０８９ （ｍ，５Ｈ）、５.２７１ （ｂｒ，１Ｈ）、５.４２０ （ｓ，２Ｈ）、６.８０２-６.９５５ （ｍ，２Ｈ）、７.４３３ （ｓ，２Ｈ）、７.６０１-７.６７８ （ｍ，３Ｈ）、７.７９０ （ｓ，１Ｈ）、７.８００ （ｓ，１Ｈ）、 ７.９５３ （ｄ，１Ｈ，J=８.０）、９.０２４ （ｓ，１Ｈ）、９.１７８ （ｓ，１Ｈ）、９.９８７ （ｓ，１Ｈ）、１１.１６６ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３５６】
実施例１４
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５７】
2013528189.tif 000259
【０３５７】
ＭＳ（Ｍ+１）：６５４
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ １.２６８ （ｓ，９Ｈ）、２.１２１-２.１８１ （ｍ，１Ｈ），２.３５３-２.４２２ （ｍ，１Ｈ）、２.７１３ （ｓ，３Ｈ）、２.７２４ （ｓ，３Ｈ）、３.７７１ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９１３-４.０６７ （ｍ，５Ｈ）、５.１９８ （ｓ，２Ｈ）、５.２７１ （ｂｒ，１Ｈ）、 ６.７８７-６.９３８ （ｍ，２Ｈ）、７.３２７-７.４３２ （ｓ，６Ｈ）、７.６１９ （ｄ，１Ｈ，J=２.８）、 ７.７２５ （ｓ，１Ｈ）、９.０５７ （ｓ，１Ｈ）、９.１７５ （ｓ，１Ｈ）、１０.０３６ （ｓ，１Ｈ）、１１.３０９ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３５８】
実施例１５
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５８】
2013528189.tif 000260
【０３５９】
ＭＳ（Ｍ+１）：６２３
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１５０-２.１９７ （ｍ，１Ｈ）、２.３８０-２.４５１ （ｍ，１Ｈ）、２.７４８ （ｓ，３Ｈ）、２.７５８ （ｓ，３Ｈ）、３.８０３ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９５７-４.０９８ （ｍ，５Ｈ）、５.２５９ （ｂｒ，１Ｈ）、５.３６５ （ｓ，２Ｈ）、６.８２１-６.９６８ （ｍ，２Ｈ）、７.３６０ （ｄ，１Ｈ，J=８.８）、７.４４０ （ｄ，１Ｈ，J=８.８）、７.６４１-７.６７３ （ｍ，２Ｈ）、７.７４４ （ｂｒ，１Ｈ）、７.８４０ （ｓ，１Ｈ）、７.８５９ （ｓ，１Ｈ）、７.９３９ （ｓ，１Ｈ）、９.０７０ （ｓ，１Ｈ）、９.２０１ （ｓ，１Ｈ）、１０.０６２ （ｓ，１Ｈ）、１１.３１７ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３６０】
実施例１６
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２５９】
2013528189.tif 000261
【０３６１】
ＭＳ（Ｍ+１）：６３２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１４７-２.２０９ （ｍ，１Ｈ）、２.３８１-２.４５２ （ｍ，１Ｈ）、２.７４２ （ｓ，３Ｈ）、２.７５３ （ｓ，３Ｈ）、３.８０１ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９４２-４.０９６ （ｍ，５Ｈ）、５.２５３ （ｂｒ，１Ｈ）、５.２９０ （ｓ，２Ｈ）、６.８１８-６.９７２ （ｍ，２Ｈ）、７.３４５ （ｄ，１Ｈ，J=８.８）、７.４２９ （ｄｄ，１Ｈ，J１=２.４，J２=８.８）、７.５１２ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.４，J２=１４.８）、７.６５５ （ｄ，１Ｈ，J=２.４）、７.７６３ （ｓ，１Ｈ）、９.０７４ （ｓ，１Ｈ）、９.１９８ （ｓ，１Ｈ）、１０.０５９ （ｓ，１Ｈ）、１１.３０５ （ｓ，１Ｈ）、１１.３６０ （ｂｒ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例１７
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２６０】
2013528189.tif 000262
【０３６３】
ＭＳ（Ｍ+１）：６１２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１６４-２.１９５ （ｍ，１Ｈ）、２.３６８ （ｓ，３Ｈ）、２.４０３-２.４５４ （ｍ，１Ｈ）、２.７４４ （ｓ，６Ｈ）、３.７７４-３.８０９ （ｍ，１Ｈ）、３.９５５-４.０９７ （ｍ，５Ｈ）、５.２６０ （ｓ，３Ｈ）、６.８２４-６.９７５ （ｍ，２Ｈ）、７.２３６-７.２８３ （ｍ，３Ｈ）、７.４１３-７.４９８ （ｍ，３Ｈ）、７.６５１ （ｓ，１Ｈ）、７.７８０ （ｓ，１Ｈ）、９.０８２ （ｓ，１Ｈ）、９.２０８ （ｓ，１Ｈ）、１０.０６９ （ｓ，１Ｈ）、１１.３４８ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３６４】
実施例１８
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１２
【化２６１】
2013528189.tif 000263
【０３６５】
実施例１９
（Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化２６２】
2013528189.tif 000264
【０３６６】
ＭＳ（Ｍ+１）：６１２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１４８-２.１９４ （ｍ，１Ｈ）、２.３２５ （ｓ，３Ｈ）、２.３９６-２.４４８ （ｍ，１Ｈ）、２.７４３ （ｓ，３Ｈ）、２.７５４ （ｓ，３Ｈ）、３.８０１ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９５３-４.０９４ （ｍ，５Ｈ）、５.２２１ （ｓ，２Ｈ）、５.２５６ （ｂｒ，１Ｈ）、６.８１５-６.９６８ （ｍ，２Ｈ）、７.２２０ （ｓ，１Ｈ）、７.２３９ （ｓ，１Ｈ）、７.３３１-７.４２３ （ｍ，４Ｈ）、７.６３２ （ｄ，１Ｈ，J=２.４）、７.７３９ （ｓ，１Ｈ）、９.０５９ （ｓ，１Ｈ）、９.１９０ （ｓ，１Ｈ）、１０.０４９ （ｓ，１Ｈ）、１１.２５９ （ｂｒ，１Ｈ）、１１.３３５ （ｂｒ，１Ｈ）。
【０３６７】
実施例２０
（Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（（Ｒ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４８６
【化２６３】
2013528189.tif 000265
【０３６８】
実施例２１
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９９
【化２６４】
2013528189.tif 000266
【０３６９】
実施例２２
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）アクリルアミド
【化２６５】
2013528189.tif 000267
【０３７０】
反応フラスコに１００ ｍｇ （０.２０５ ｍｍｏｌ） ６-アミノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、０.３ ｍｌピリジン、２０ ｍｇ ＤＭＡＰと１０ ｍｌ ＴＨＦを入れて、０oＣに冷却させる。２０ ｍｇ （０.２２ ｍｍｏｌ）アクリロイルクロリドを添加し、引き続き０oＣで３０分間攪拌し、次で、室温に昇温し、５時間攪拌する。反応は完了した後ろ過し、ろ液を回転乾燥して、固体を得る。固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、１０%酢酸水溶液と飽和食塩水でそれぞれ一回ずつ順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して、粗製品を得る。薄層クロマトグラフィーにより精製する。
ＭＳ（Ｍ+１）：５４２。
実施例２２における方法により実施例２３-２８の化合物を合成する。
【０３７１】
実施例２３
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５６
【化２６６】
2013528189.tif 000268
【０３７２】
実施例２４
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-３-メチルブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７０
【化２６７】
2013528189.tif 000269
【０３７３】
実施例２５
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）プロピオルアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４０
【化２６８】
2013528189.tif 000270
【０３７４】
実施例２６
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）プロピルアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４４
【化２６９】
2013528189.tif 000271
【０３７５】
実施例２７
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）アセトアミド
【化２７０】
2013528189.tif 000272
【０３７６】
ＭＳ（Ｍ+１）：５３０
Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１８１ （ｂｒ，４Ｈ），δ２.３２６-２.３９３ （ｍ，１Ｈ）、３.８０５ （ｄｄ，１Ｈ，J１=７.２，J２=１２.８）、３.９５５ （ｄｄ，１Ｈ， J１=７.６，J２=１４.４）、４.０１７-４.０５８ （ｍ，２Ｈ）、５.２７９ （ｂｒ，１Ｈ）、５.３１９ （ｓ，２Ｈ）、７.３０３ （ｓ，１Ｈ）、７.３７５-７.４４４ （ｍ，２Ｈ）、７.５２１ （ｓ，１Ｈ）、７.５９３ （ｄ，１Ｈ，J=８.４）、７.８９３ （ｔ，１Ｈ，J=８.０）、８.６１７ （ｓ，１Ｈ）、８.７５２ （ｓ，１Ｈ）、８.９６７ （ｓ，１Ｈ）、９.４４２ （ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例２８
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）ベンズアミド
【化２７１】
2013528189.tif 000273
【０３７８】
ＭＳ（Ｍ+１）：５９２
Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.０８７-２.１３２ （ｍ，１Ｈ）、２.２８７-２.３７６ （ｍ，１Ｈ）、３.７６９-３.８２０ （ｍ，１Ｈ）、３.８５９-３.９４８ （ｍ，２Ｈ）、４.０１９ （ｄｄ，１Ｈ，J１=４.４、J２=１０.０）、５.２９８ （ｓ，２Ｈ）、５.３４８ （ｂｒ，１Ｈ）、７.２３４-７.２６７ （ｍ，２Ｈ）、７.３６０-７.３９０ （ｍ，１Ｈ）、７.４３８ （ｓ，１Ｈ）７.４４９ （ｓ，１Ｈ）、７.５５６-７.６５０ （ｍ，４Ｈ）、７.８７７ （ｔ，１Ｈ，J=８.０）、７.８８９ （ｄ，２Ｈ，J=７.２）、８.３２４ （ｓ，１Ｈ）、８.５２７ （ｓ，１Ｈ）、８.６０３ （ｄ，１Ｈ，J=４.４）、８.８２１ （ｓ，１Ｈ）、９.７５７ （ｓ，１Ｈ）、９.８０８ （ｓ，１Ｈ）。
【０３７９】
実施例２９
４-（２-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イルアミノ）-２-オキソエチレン）ピペリジン-１-ギ酸ｔ-ブチル
【化２７２】
2013528189.tif 000274
【０３８０】
１００ ｍｌ一口反応フラスコに１ｇ ２-（１-（ｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン-４-イリデン）酢酸と２０ ｍｌ無水ＴＨＦを入れて、攪拌して溶解させ、-５oＣに冷却する。０.６ ｍｌクロロギ酸イソブチルと０.５ ｍｌ Ｎ-メチルモルホリンを添加し、２０分間撹拌する。２ｇ （４.１ ｍｍｏｌ） ６-アミノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリルを２０ ｍｌ無水ピリジンに溶解させ、当該溶液を氷浴下で反応フラスコに入れる。反応は完了した後、回転により溶媒を除去する。残留物にクロロホルムと水を入れて、静置して分層させる。クロロホルム層を飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、粗製品を得る。エタノールで再結晶する。
ＭＳ（Ｍ+１）：７１１。
【０３８１】
実施例３０
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
【化２７３】
2013528189.tif 000275
【０３８２】
実施例２９で得られた製品１００ ｍｇを２０ ｍｌ ２０% ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に溶解させる。室温で２時間撹拌し、溶媒を回転乾燥する。得られた残留物をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸ナトリウムと飽和食塩水でそれぞれ一回ずつ洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転で溶媒を除去し、目的化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ+１）：６１１。
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１６８-２.２０９ （ｍ，１Ｈ）、δ２.４０８-２.４５１ （ｍ，１Ｈ）、２.５７６ （ｂｓ，２Ｈ）、３.１３３ （ｂｓ，２Ｈ）、３.２１１ （ｓ，２Ｈ）、３.２５９ （ｓ，２Ｈ）、３.８０５-３.８３０ （ｍ，１Ｈ）、３.９３９-４.１１４ （ｍ，５Ｈ）、５.２５８ （ｂｒ，１Ｈ）、５.４９７ （ｓ，２Ｈ）、６.３７４ （ｓ，１Ｈ）、７.４０１ （ｄ，２Ｈ，J=８.４）、７.４０１ （ｄ，１Ｈ，J=８.４）、７.４６４ （ｄ，１Ｈ，J=８.４）、７.６７８ （ｂｒ，１Ｈ）、７.７０５ （ｓ，１Ｈ）、７.７８３-７.８５２ （ｍ，２Ｈ）、８.１７３-８.２１４ （ｍ，１Ｈ）、８.７８５ （ｓ，１Ｈ）、９.０９０ （ｓ，１Ｈ）、９.２１３ （ｓ，１Ｈ）、９.４６８ （ｂｒ，１Ｈ）、９.７１０ （ｓ，１Ｈ）、１１.３４２ （ｂｒ，２Ｈ）。
【０３８３】
実施例３１
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-メチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
【化２７４】
2013528189.tif 000276
【０３８４】
５０ ｍｌ一口反応フラスコに２０ ｍｇ実施例３０で得られた生成物を入れて、１０ ｍｌアセトニトリルで溶解させ、次で、２０ ｍｇ無水炭酸カリウム粉末を添加し、更に５ ｍｇヨウ化メチルを入れ、室温で攪拌する。反応は完了した後、ろ過する。ろ液を回転乾燥し、得られた粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製し、展開剤：クロロホルム：メタノール＝９２：８。
ＭＳ（Ｍ+１）：６２５。
実施例３１の方法により実施例３２-３７の化合物を合成する。
【０３８５】
実施例３２
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-エチルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３９
【化２７５】
2013528189.tif 000277
【０３８６】
実施例３３
２-（１-ベンジルピペリジン-４-イリデン）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：７０１
【化２７６】
2013528189.tif 000278
【０３８７】
実施例３４
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（２-メトキシエチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６６９
【化２７７】
2013528189.tif 000279
【０３８８】
実施例３５
２-（４-（２-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イルアミノ）-２-オキソエチレン）ピペリジン-１-イル）酢酸メチル
ＭＳ（Ｍ+１）：６８３
【化２７８】
2013528189.tif 000280
【０３８９】
実施例３６
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-イソプロピルピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５３
【化２７９】
2013528189.tif 000281
【０３９０】
実施例３７
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（２-ヒドロキシエチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５５
【化２８０】
2013528189.tif 000282
【０３９１】
実施例３８
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９７
【化２８１】
2013528189.tif 000283
【０３９２】
実施例２９と３０の製造方法により、２-（１-（ｔ-ブトキシカルボニル）ピペリジン-４-イリデン）酢酸の代わりに、（Ｅ／Ｚ）-２-（１-（ｔ-ブトキシカルボニル）ピロリン-３-イリデン）酢酸を使用して、目的化合物を製造する。
【０３９３】
実施例３９
Ｎ１-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-Ｎ４-（２-（２-（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）フマルアミド
【化２８２】
2013528189.tif 000284
【０３９４】
５０ ｍｌ一口反応フラスコに２０ ｍｇ （０.０４１ ｍｍｏｌ） ６-アミノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、４ ｍｇｃｉｓ−無水マレイン酸、０.１ ｍｌピリジンと５ ｍｌ ＴＨＦを入れて、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥し、薄層クロマトグラフィーにより精製する（展開剤：クロロホルム：メタノール：酢酸＝４５０：５０：２）。得られた精製品を無水ＴＨＦに溶解させ、アミノエトキシエタノールを添加し、氷浴で冷却する。８ ｍｇ ＤＣＣを５ ｍｌ無水ＴＨＦに溶解させ、反応フラスコに滴下し、引き続き攪拌する。反応は完了した後、回転で溶媒を除去させ、粗製品を得る。得られた粗製品を５ ｍｌピリジンに溶解させ、７ ｍｇパラトルエンスルホニルクロリドを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。得られた粗製品をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、１ Ｎ ＨＣｌと飽和食塩水でそれぞれ一回ずつ洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、製品を得る。上述で得られた製品を１０ ｍｌピリジンに溶解させ、ジメチルアミンを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。薄層クロマトグラフィーにより精製（展開剤：クロロホルム：メタノール＝９：１），目的化合物を得る。
ＭＳ（Ｍ+１）：７００。
【０３９５】
実施例４０
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（２-（２-（２-ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）アセチル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
【化２８３】
2013528189.tif 000285
【０３９６】
５０ ｍｌ一口反応フラスコに２０ ｍｇ （０.０４１ ｍｍｏｌ）Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミドと１０ ｍｌ無水ＴＨＦを入れて、氷浴で冷却する。４.５ ｍｇクロロアセチルクロリドと０.０２ ｍｌ無水トリエチルアミンを添加し、引き続き攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。残留物をクロロホルムで溶解させ、水で三回洗浄し、飽和食塩水で一回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。上述で得られた粗製品を１０ ｍｌアセトニトリルに溶解させ、４ ｍｇアミノエトキシエタノールと０.２ ｍｌトリエチルアミンを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。薄層クロマトグラフィーにより精製する（展開剤：クロロホルム：メタノール＝９：１）。
ＭＳ（Ｍ+１）：７５６。
【０３９７】
実施例４１
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（１-（メチルスルホニル）ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
【化２８４】
2013528189.tif 000286
【０３９８】
実施例２２の方法により、アクリロイルクロリドの代わりに、メチルスルホニルクロリドを用いて製造する。
ＭＳ（Ｍ+１）：６８９。
実施例２９と実施例３０の方法により、実施例４２-１３２の化合物を合成する。
【０３９９】
実施例４２
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
【化２８５】
2013528189.tif 000287
【０４００】
ＭＳ（Ｍ+１）：５２２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１４３-２.２１４ （ｍ，１Ｈ）、δ２.３７２-２.４４３ （ｍ，１Ｈ）、２.５６１ （ｂｓ，２Ｈ）、３.１２３ （ｂｓ，２Ｈ）、３.１６９-３.２４０ （ｍ，４Ｈ）、３.８０３ （ｄｄ，１Ｈ，J１=８.０，J２=１３.６）、３.９２７-４.０９９ （ｍ，５Ｈ）、５.２５８ （ｂｒ，１Ｈ）、６.３５７ （ｓ，１Ｈ）、７.５０７ （ｂｒ，１Ｈ）、７.５６７ （ｔ，１Ｈ，J=９.０）、７.７４４-７.７９４ （ｍ，２Ｈ）、９.０６９ （ｓ，１Ｈ）、９.１７０ （ｓ，１Ｈ）、９.４０９ （ｂｒ，２Ｈ）、９.６５１ （ｓ，１Ｈ）、１１.２４８ （ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
実施例４３
Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９４
【化２８６】
2013528189.tif 000288
【０４０２】
実施例４４
Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４８
【化２８７】
2013528189.tif 000289
【０４０３】
実施例４５
Ｎ-（４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２８
【化２８８】
2013528189.tif 000290
【０４０４】
実施例４６
Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２８
【化２８９】
2013528189.tif 000291
【０４０５】
実施例４７
Ｎ-（４-（４-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２８
【化２９０】
2013528189.tif 000292
【０４０６】
実施例４８
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４４
【化２９１】
2013528189.tif 000293
【０４０７】
実施例４９
Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４４
【化２９２】
2013528189.tif 000294
【０４０８】
実施例５０
Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４４
【化２９３】
2013528189.tif 000295
【０４０９】
実施例５１
Ｎ-（４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２４
【化２９４】
2013528189.tif 000296
【０４１０】
実施例５２
Ｎ-（４-（４-（３-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２４
【化２９５】
2013528189.tif 000297
【０４１１】
実施例５３
Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２４
【化２９６】
2013528189.tif 000298
【０４１２】
実施例５４
Ｎ-（４-（４-（２-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４０
【化２９７】
2013528189.tif 000299
【０４１３】
実施例５５
Ｎ-（４-（４-（３-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４０
【化２９８】
2013528189.tif 000300
【０４１４】
実施例５６
Ｎ-（４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４０
【化２９９】
2013528189.tif 000301
【０４１５】
実施例５７
Ｎ-（４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３５
【化３００】
2013528189.tif 000302
【０４１６】
実施例５８
Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３５
【化３０１】
2013528189.tif 000303
【０４１７】
実施例５９
Ｎ-（４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３５
【化３０２】
2013528189.tif 000304
【０４１８】
実施例６０
Ｎ-（４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６６６
【化３０３】
2013528189.tif 000305
【０４１９】
実施例６１
Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１０
【化３０４】
2013528189.tif 000306
【０４２０】
実施例６２
Ｎ-（４-（１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５０９
【化３０５】
2013528189.tif 000307
【０４２１】
実施例６３
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２８
【化３０６】
2013528189.tif 000308
【０４２２】
実施例６４
Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２８
【化３０７】
2013528189.tif 000309
【０４２３】
実施例６５
Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２８
【化３０８】
2013528189.tif 000310
【０４２４】
実施例６６
Ｎ-（３-シアノ-４-（（Ｓ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９８
【化３０９】
2013528189.tif 000311
【０４２５】
実施例６７
Ｎ-（３-シアノ-４-（（Ｒ）-１-フェニルエチルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９８
【化３１０】
2013528189.tif 000312
【０４２６】
実施例６８
Ｎ-（４-（１-ベンジル-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９９
【化３１１】
2013528189.tif 000313
【０４２７】
実施例６９
Ｎ-（４-（１-（３-シアノベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２４
【化３１２】
2013528189.tif 000314
【０４２８】
実施例７０
Ｎ-（４-（１-（３-メトキシベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２９
【化３１３】
2013528189.tif 000315
【０４２９】
実施例７１
Ｎ-（４-（１-（３-クロロベンジル）-１Ｈ-インドール-５-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３３
【化３１４】
2013528189.tif 000316
【０４３０】
実施例７２
Ｎ-（３-シアノ-４-（インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９６
【化３１５】
2013528189.tif 000317
【０４３１】
実施例７３
Ｎ-（４-（６-クロロインドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５３０
【化３１６】
2013528189.tif 000318
【０４３２】
実施例７４
Ｎ-（３-シアノ-４-（６-フルオロインドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１４
【化３１７】
2013528189.tif 000319
【０４３３】
実施例７５
Ｎ-（４-（４-クロロインドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５３０
【化３１８】
2013528189.tif 000320
【０４３４】
実施例７６
Ｎ-（３-シアノ-４-（３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
【化３１９】
2013528189.tif 000321
【０４３５】
実施例７７
Ｎ-（３-シアノ-４-（６-メチル-３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２４
【化３２０】
2013528189.tif 000322
【０４３６】
実施例７８
Ｎ-（３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）-４-（７-（トリフルオロメチル）-３,４-ジヒドロキノリン-１ （２Ｈ）-イル）-キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７８
【化３２１】
2013528189.tif 000323
【０４３７】
実施例７９
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）インドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６０２
【化３２２】
2013528189.tif 000324
【０４３８】
実施例８０
１-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イル）-インドリン-２-ギ酸メチル
ＭＳ（Ｍ+１）：５５４
【化３２３】
2013528189.tif 000325
【０４３９】
実施例８１
Ｎ-（３-シアノ-４-（２-（ヒドロキシメチル）インドリン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２６
【化３２４】
2013528189.tif 000326
【０４４０】
実施例８２
Ｎ-（４-（６-（１Ｈ-ピロール-１-イル）インドリン-１-イル）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５６１
【化３２５】
2013528189.tif 000327
【０４４１】
実施例８３
Ｎ-（３-シアノ-４-（オクタヒドロインドール-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５０２
【化３２６】
2013528189.tif 000328
【０４４２】
実施例８４
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７２
【化３２７】
2013528189.tif 000329
【０４４３】
実施例８５
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９１
【化３２８】
2013528189.tif 000330
【０４４４】
実施例８６
Ｎ-（２-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-５-イル）-４-（ジメチルアミノ）ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３４
【化３２９】
2013528189.tif 000331
【０４４５】
実施例８７
Ｎ-（３-シアノ-４-（５-（ベンゼンスルホンアミド）ピリミジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２７
【化３３０】
2013528189.tif 000332
【０４４６】
実施例８８
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９１
【化３３１】
2013528189.tif 000333
【０４４７】
実施例８９
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）フラン-２-ホルムアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５８１
【化３３２】
2013528189.tif 000334
【０４４８】
実施例９０
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）チオフェン-２-ホルムアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９７
【化３３３】
2013528189.tif 000335
【０４４９】
実施例９１
Ｎ-（５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）ピリミジン-２-イル）シクロへキシルホルムアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９７
【化３３４】
2013528189.tif 000336
【０４５０】
実施例９２
５-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ピリミジン-２-ホルムアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２１
【化３３５】
2013528189.tif 000337
【０４５１】
実施例９３
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７１
【化３３６】
2013528189.tif 000338
【０４５２】
実施例９４
６-（３-シアノ-６-（２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-４-イルアミノ）-Ｎ-（４-メトキシフェニル）ニコチンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２０
【化３３７】
2013528189.tif 000339
【０４５３】
実施例９５
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７１
【化３３８】
2013528189.tif 000340
【０４５４】
実施例９６
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-４-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７１
【化３３９】
2013528189.tif 000341
【０４５５】
実施例９７
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７７
【化３４０】
2013528189.tif 000342
【０４５６】
実施例９８
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピラジン-２-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７２
【化３４１】
2013528189.tif 000343
【０４５７】
実施例９９
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４９
【化３４２】
2013528189.tif 000344
【０４５８】
実施例１００
Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２１
【化３４３】
2013528189.tif 000345
【０４５９】
実施例１０１
Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３７
【化３４４】
2013528189.tif 000346
【０４６０】
実施例１０２
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６７１
【化３４５】
2013528189.tif 000347
【０４６１】
実施例１０３
Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６７１
【化３４６】
2013528189.tif 000348
【０４６２】
実施例１０４
Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６７１
【化３４７】
2013528189.tif 000349
【０４６３】
実施例１０５
Ｎ-（４-（４-（４-ブロモベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：７１５
【化３４８】
2013528189.tif 000350
【０４６４】
実施例１０６
Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５１
【化３４９】
2013528189.tif 000351
【０４６５】
実施例１０７
Ｎ-（４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６６７
【化３５０】
2013528189.tif 000352
【０４６６】
実施例１０８
Ｎ-（４-（４-（４-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６６２
【化３５１】
2013528189.tif 000353
【０４６７】
実施例１０９
Ｎ-（４-（４-（４-エチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６６５
【化３５２】
2013528189.tif 000354
【０４６８】
実施例１１０
Ｎ-（４-（４-（４-エトキシベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６８１
【化３５３】
2013528189.tif 000355
【０４６９】
実施例１１１
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フェノキシフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２３
【化３５４】
2013528189.tif 000356
【０４７０】
実施例１１２
Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-２-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９８
【化３５５】
2013528189.tif 000357
【０４７１】
実施例１１３
Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-３-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９８
【化３５６】
2013528189.tif 000358
【０４７２】
実施例１１４
Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリジン-４-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４９８
【化３５７】
2013528189.tif 000359
【０４７３】
実施例１１５
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６０４
【化３５８】
2013528189.tif 000360
【０４７４】
実施例１１６
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２９
【化３５９】
2013528189.tif 000361
【０４７５】
実施例１１７
Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５０１
【化３６０】
2013528189.tif 000362
【０４７６】
実施例１１８
Ｎ-（３-シアノ-４-（４-フェノキシフェニルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５６９
【化３６１】
2013528189.tif 000363
【０４７７】
実施例１１９
Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５８３
【化３６２】
2013528189.tif 000364
【０４７８】
実施例１２０
Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５１
【化３６３】
2013528189.tif 000365
【０４７９】
実施例１２１
Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３１
【化３６４】
2013528189.tif 000366
【０４８０】
実施例１２２
Ｎ-（４-（４-（４-メトキシベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１３
【化３６５】
2013528189.tif 000367
【０４８１】
実施例１２３：
Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド。
ＭＳ（Ｍ+１）：６４２。
【０４８２】
【化３６６】
2013528189.tif 000368
【０４８３】
実施例１２４
Ｎ-（３-シアノ-４-（ピリジン-２-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７８
【化３６７】
2013528189.tif 000369
【０４８４】
実施例１２５
Ｎ-（３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）-４-（ピリミジン-２-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４７９
【化３６８】
2013528189.tif 000370
【０４８５】
実施例１２６
Ｎ-（４-（６-（ベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５８４
【化３６９】
2013528189.tif 000371
【０４８６】
実施例１２７
Ｎ-（４-（６-（３-クロロベンジルオキシ）ピリジン-３-イルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１８
【化３７０】
2013528189.tif 000372
【０４８７】
実施例１２８
Ｎ-（３-シアノ-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７０
【化３７１】
2013528189.tif 000373
【０４８８】
実施例１２９
Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピペリジン-４-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１１
【化３７２】
2013528189.tif 000374
【０４８９】
実施例１３０
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（ピリジン-４-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５６
【化３７３】
2013528189.tif 000375
【０４９０】
実施例１３１
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-７-（１-メチルピペリジン-４-イルオキシ）-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７６
【化３７４】
2013528189.tif 000376
【０４９１】
実施例１３２
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（６-（フェノキシピリジン-３-イルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-２-（ピロリジン-３-イリデン）アセトアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４９
【化３７５】
2013528189.tif 000377
【０４９２】
実施例１３３
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-メトキシ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化３７６】
2013528189.tif 000378
【０４９３】
中国特許ＺＬ０３８１５２０１.０号の方法により、目的化合物を合成する。
ＭＳ（Ｍ+１）：５０３。
【０４９４】
実施例１３４
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（ピペリジン-１-イル）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
【化３７７】
2013528189.tif 000379
【０４９５】
５０ ｍｌ一口反応フラスコに２０ ｍｇ （０.０４１ ｍｍｏｌ） ６-アミノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル、１０ ｍｇ無水炭酸カリウム粉末と５ ｍｌクロロホルムを入れて、１０ ｍｇ １,５-ジブロモペンタンを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、ろ過する。ろ液を回転乾燥し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し（展開剤：クロロホルム：メタノール＝９：１）、精製品を得る。
ＭＳ（Ｍ+１）：５５６。
中国特許ＺＬ０３８１５２０１.０号の方法により、実施例１３５-１３７の化合物を合成する。
【０４９６】
実施例１３５
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（２-メトキシエトキシ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
ＭＳ（Ｍ+１）：５４７
【化３７８】
2013528189.tif 000380
【０４９７】
実施例１３６
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（２-（２-メトキシエトキシ）エトキシ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
ＭＳ（Ｍ+１）：５９１
【化３７９】
2013528189.tif 000381
【０４９８】
実施例１３７
４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イルメトキシ）フェニルアミノ）-６-（２-モルホリンエトキシ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-３-ニトリル
ＭＳ（Ｍ+１）：６０２
【化３８０】
2013528189.tif 000382
【０４９９】
実施例２の方法により、実施例１３８−２０６の化合物を合成する。
【０５００】
実施例１３８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化３８１】
2013528189.tif 000383
【０５０１】
ＭＳ（Ｍ+１）：５９９
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造し、比旋光度を測定した結果（測定条件：２０°Ｃ，ナトリウムランプＤ線５８９ ｎｍ）は+５１.４°である。
【０５０２】
実施例１３９
（Ｒ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９９
【化３８２】
2013528189.tif 000384
【０５０３】
実施例１４０
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化３８３】
2013528189.tif 000385
【０５０４】
ＭＳ（Ｍ+１）：４８２
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.１４４-２.２３２ （ｍ，１Ｈ）、２.３７５-２.４６９ （ｍ，１Ｈ）、２.７４１ （ｓ，３Ｈ）、２.７５６ （ｓ，３Ｈ）、３.７６５-３.８３７ （ｄｄ，１Ｈ，J１=１０.８、J２=１６.０）、３.９３０-４.１０９ （ｍ，５Ｈ）、４.３２７ （ｓ，１Ｈ）、５.２４６ （ｂｒ，１Ｈ）、６.８３９-６.９９７ （ｍ，２Ｈ）、７.５０８-７.５１１ （ｍ，３Ｈ）、７.５７６ （ｓ，１Ｈ）、７.８４８ （ｓ，１Ｈ）、９.０８０ （ｓ，１Ｈ）、９.２２６ （ｓ，１Ｈ）、１０.０８１ （ｓ，１Ｈ）、１１.３５６ （ｂｒ，１Ｈ）、１１.５０５ （ｂｒ，１Ｈ）。
比旋光度（測定条件：２０°Ｃ，ナトリウムランプＤ線５８９ ｎｍ）：+１０.３°
【０５０５】
実施例１４１
（Ｒ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４８２
【化３８４】
2013528189.tif 000386
【０５０６】
実施例１４２
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化３８５】
2013528189.tif 000387
【０５０７】
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造し、比旋光度を測定した結果（測定条件：２０°Ｃ，ナトリウムランプＤ線５８９ ｎｍ）：+２１.２°である。
【０５０８】
実施例１４３
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
【化３８６】
2013528189.tif 000388
【０５０９】
実施例１４４
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２２
【化３８７】
2013528189.tif 000389
【０５１０】
実施例１４５
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２４
【化３８８】
2013528189.tif 000390
【０５１１】
実施例１４６
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ｔ-ブチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
【化３８９】
2013528189.tif 000391
【０５１２】
実施例１４７
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４４
【化３９０】
2013528189.tif 000392
【０５１３】
実施例１４８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５２
【化３９１】
2013528189.tif 000393
【０５１４】
実施例１４９
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルベンジルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５８
【化３９２】
2013528189.tif 000394
【０５１５】
実施例１５０
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２７
【化３９３】
2013528189.tif 000395
【０５１６】
実施例１５１
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３９
【化３９４】
2013528189.tif 000396
【０５１７】
実施例１５２
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４１
【化３９５】
2013528189.tif 000397
【０５１８】
実施例１５３
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ｔ-ブチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２７
【化３９６】
2013528189.tif 000398
【０５１９】
実施例１５４
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６７１
【化３９７】
2013528189.tif 000399
【０５２０】
実施例１５５
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５６４
【化３９８】
2013528189.tif 000400
【０５２１】
実施例１５６
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５３６
【化３９９】
2013528189.tif 000401
【０５２２】
実施例１５７
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１６
【化４００】
2013528189.tif 000402
【０５２３】
実施例１５８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１６
【化４０１】
2013528189.tif 000403
【０５２４】
実施例１５９
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３２
【化４０２】
2013528189.tif 000404
【０５２５】
実施例１６０
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３２
【化４０３】
2013528189.tif 000405
【０５２６】
実施例１６１
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９８
【化４０４】
2013528189.tif 000406
【０５２７】
実施例１６２
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２３
【化４０５】
2013528189.tif 000407
【０５２８】
実施例１６３
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-ｔ-ブチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５４
【化４０６】
2013528189.tif 000408
【０５２９】
実施例１６４
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-シアノベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２３
【化４０７】
2013528189.tif 000409
【０５３０】
実施例１６５
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-クロロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３２
【化４０８】
2013528189.tif 000410
【０５３１】
実施例１６６
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（２-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１２
【化４０９】
2013528189.tif 000411
【０５３２】
実施例１６７
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（４-メチルベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１２
【化４１０】
2013528189.tif 000412
【０５３３】
実施例１６８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５３８
【化４１１】
2013528189.tif 000413
【０５３４】
実施例１６９
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５０
【化４１２】
2013528189.tif 000414
【０５３５】
実施例１７０
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５２
【化４１３】
2013528189.tif 000415
【０５３６】
実施例１７１
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４４
【化４１４】
2013528189.tif 000416
【０５３７】
実施例１７２
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５６
【化４１５】
2013528189.tif 000417
【０５３８】
実施例１７３
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６５８
【化４１６】
2013528189.tif 000418
【０５３９】
実施例１７４
（Ｅ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（ピリジン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）- ４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
【化４１７】
2013528189.tif 000419
【０５４０】
ＭＳ（Ｍ+１）：５１７。
化合物を実施例３の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、Ｈ１-ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ ２.７３２ （ｓ，３Ｈ）、２.７４４ （ｓ，３Ｈ）、３.９４５ （ｔ，２Ｈ，J１=６.０）、３.９５５-４.０９７ （ｍ，５Ｈ）、６.７８４-６.９８９ （ｍ，２Ｈ）、７.５４４-７.６２１ （ｍ，３Ｈ）、７.７８１-７.８５３ （ｍ，２Ｈ）、８.０２９ （ｄｄ，１Ｈ，J１=１.６，J２=８.８）、８.６９５ （ｄ，１Ｈ，J=４.８）、８.７７３ （ｄ，１Ｈ，J=２.８）、９.０７９ （ｓ，１Ｈ）、９.３４６ （ｓ，１Ｈ）、１０.７３９ （ｓ，１Ｈ）、１１.４２８ （ｂｒ，１Ｈ）。
【０５４１】
実施例１７５
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６００
【化４１８】
2013528189.tif 000420
【０５４２】
実施例１７６
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
【化４１９】
2013528189.tif 000421
【０５４３】
実施例１７７
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４８２
【化４２０】
2013528189.tif 000422
【０５４４】
実施例１７８
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（４-（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５６４
【化４２１】
2013528189.tif 000423
【０５４５】
実施例１７９
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-ブロモフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５３６
【化４２２】
2013528189.tif 000424
【０５４６】
実施例１８０
（Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６１６
【化４２３】
2013528189.tif 000425
【０５４７】
実施例１８１
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１０
【化４２４】
2013528189.tif 000426
【０５４８】
実施例１８２
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２２
【化４２５】
2013528189.tif 000427
【０５４９】
実施例１８３
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２４
【化４２６】
2013528189.tif 000428
【０５５０】
実施例１８４
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２７
【化４２７】
2013528189.tif 000429
【０５５１】
実施例１８５
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ピペリジン-１-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３９
【化４２８】
2013528189.tif 000430
【０５５２】
実施例１８６
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（モルホリン-４-イル）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４１
【化４２９】
2013528189.tif 000431
【０５５３】
実施例１８７
（Ｓ,Ｅ／Ｚ）-Ｎ-（４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-３-シアノ-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（２-メトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６２９
【化４３０】
2013528189.tif 000432
【０５５４】
実施例１８８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド、
ＭＳ（Ｍ+１）：５４２
【化４３１】
2013528189.tif 000433
【０５５５】
実施例１８９
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５２６
【化４３２】
2013528189.tif 000434
【０５５６】
実施例１９０
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５１２
【化４３３】
2013528189.tif 000435
【０５５７】
実施例１９１
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７０
【化４３４】
2013528189.tif 000436
【０５５８】
実施例１９２
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５７０
【化４３５】
2013528189.tif 000437
【０５５９】
実施例１９３
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５５４
【化４３６】
2013528189.tif 000438
【０５６０】
実施例１９４
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５４０
【化４３７】
2013528189.tif 000439
【０５６１】
実施例１９５
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９８
【化４３８】
2013528189.tif 000440
【０５６２】
実施例１９６
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６７６
【化４３９】
2013528189.tif 000441
【０５６３】
実施例１９７
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６６０
【化４４０】
2013528189.tif 000442
【０５６４】
実施例１９８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４６
【化４４１】
2013528189.tif 000443
【０５６５】
実施例１９９
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：７０４
【化４４２】
2013528189.tif 000444
【０５６６】
実施例２００
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５８９
【化４４３】
2013528189.tif 000445
【０５６７】
実施例２０１
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチルメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６４３
【化４４４】
2013528189.tif 000446
【０５６８】
実施例２０２
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ Ｎ-メチルエタノールアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６３９
【化４４５】
2013528189.tif 000447
【０５６９】
実施例２０３
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ジメトキシエチルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６８７
【化４４６】
2013528189.tif 000448
【０５７０】
実施例２０４
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６７１
【化４４７】
2013528189.tif 000449
【０５７１】
実施例２０５
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５８２
【化４４８】
2013528189.tif 000450
【０５７２】
実施例２０６
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（６-ヒドロキシへキシルアミノ）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：６８８
【化４４９】
2013528189.tif 000451
【０５７３】
実施例：２０７
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５６６
【化４５０】
2013528189.tif 000452
【０５７４】
５５２ｍｇ（０.００１ｍｏｌ）（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-エチニルフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（ ６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミドを取り、１５ｍｌＤＭＦに溶解させ均一に攪拌し、１５６ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）ヨウ化メチル、２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）無水炭酸カリウム、１１ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）テトラブチルヨウ化アンモニウムを順次に添加し、室温で光から離れて攪拌する。４８時間後反応を終了させ、反応液を１５０ｍｌ飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、１５０ｍｌ酢酸エチルで一回抽出し、有機相を留保し、無水硫酸マグネシウムを添加して３０分間乾燥する。３０分間後乾燥剤を除去させ、真空で有機相を濃縮して黄色固体を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：クロロホルム：メタノール＝９：１），黄色固体３４２ｍｇを得る（収率６０.５%）。
実施例２０７の方法により、実施例２０８−２１０の化合物を合成する。
【０５７５】
実施例２０８
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：５９６
【化４５１】
2013528189.tif 000453
【０５７６】
実施例２０９
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（４-（３-フルオロベンジルオキシ）-３-クロロフェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：７０２
【化４５２】
2013528189.tif 000454
【０５７７】
実施例２１０
（Ｓ,Ｅ）-Ｎ-（３-シアノ-４-（３-クロロ-４-（ピリジン-２-イル-メトキシ）フェニルアミノ）-７-（テトラヒドロフラン-３-イルオキシ）キノリン-６-イル）-４-（Ｎ-メチル-６-アミノ-１-ヘキサノール）-ブタ-２-エンアミド
ＭＳ（Ｍ+１）：４８５
【化４５３】
2013528189.tif 000455
【０５７８】
［生物学的実施例］
下記の生物学的実施例の記載に用いられる略語は以下の通りである。ＥＧＦＲ-ＴＫ：上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ、Ａ４３１ （ヒト上皮腺癌細胞株）、Ａ５４９：ヒト肺がん細胞株、ＬｏVｏ：ヒト腸がん細胞株、ＮＣＩ-Ｈ４６０：ヒト大細胞肺がん細胞株、ＮＣＩ-Ｎ８７：ヒト胃がん細胞株、Ｓｋ-Ｂｒ-３：ヒト乳癌細胞株、ＳW６２０：ヒト結直腸がん細胞株、ＢＴ-４７４：ヒト乳癌細胞株、ＣＣＲＦ-ＣＥＭ／Ｔ：パクリタキセル耐性ヒト急性リンパ球白血病細胞、Ｆａｄｕ：ヒト頭頸部がん細胞株、ＢｘＰＣ-３：ヒト膵臓がん細胞株、ＡｓＰＣ-１：ヒト膵臓がん細胞株、ＳＫ-ＯV-３：ヒト卵巣癌細胞株、ＮＣＩ-Ｈ３５８：ヒト非小細胞肺がん細胞株、ＮＣＩ-Ｈ１６５０：ヒト非小細胞肺がん細胞株、ＭＤＡ-ＭＢ-４５３ ：ヒト乳癌細胞株、ＰＧＴ：ポリグルタミン酸チロシン、ＰＢＳ：リン酸緩衝液，ｐＨ ７.４、ＡＴＰ：アデノシン三リン酸、ＴＫＢ：チロシンキナーゼ反応緩衝液、ＳＤＳ：ドデシルスルホン酸ナトリウム、ＰＢＳＴ：０.０５%  Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＨＲＰ：西洋ワサビペルオキシダーゼ、ＴＭＢ：３,３’,５,５’-テトラメチルベンジジン、ＤＴＴ ：ジチオスレイトール、ｄｄＨ２Ｏ：再蒸留水、ＭＴＴ：ブルーテトラゾリウム、 ＤＭＥＭ：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉfｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ、Ｆ１２：Ｆ-１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ （Ｈａｍ）、 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＲＰＭＩ-１６４０：ＲＰＭＩ-１６４０ Ｍｅｄｉｕｍ、ＦＢＳ：ウシ胎仔血清、ＳＲＢ：スルホローダミン、Ｔｒｉｓ：トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ＥＭＥＭ：Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ ｗｉｔｈ Ｅａｒｌｅ’ｓ ｓａｌｔｓ、ＮＥＡＡ：非必要なアミノ酸、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ：ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ Ｍｅｄｉｕｍ、ＨＥＰＥｓ：ヒドロキシエチルピペラジンエチルスルホン酸、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【０５７９】
生物学的実施例１
Ａ４３１細胞成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：Ａ４３１ （ヒト上皮腺癌細胞株）
２. ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：４５%ＤＭＥＭ，４５%Ｆ１２+１０%ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）の溶液を調製し、０.５３ｍＭ ＥＤＴＡを添加し）、ＰＢＳ、 ９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、２ ｍｌ ０.２５%膵酵素を入れて、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約１５ ｍｉｎ消化させる。
５. ４ ｍｌ完全培養液を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２５００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き６８ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７.  ０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液を１ウェルあたり１００ μｌで入れて、４ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝
（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５８０】
【表１】
2013528189.tif 000456
【０５８１】
【表２】
2013528189.tif 000457
【０５８２】
生物学的実施例２
ＢＴ-４７４細胞成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：ＢＴ-４７４ （ヒト乳癌細胞株）
２. ＳＲＢ：Ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈから入手、商品番号：Ｓ９０１２、バッチ：０４７Ｋ３７５１、室温で保存され、１%氷酢酸で０.４% （ｗ／ｖ）作業液を調製し、４oＣ下で保存されるもの
抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地（９０% ＥＭＥＭ＋１０% ＦＢＳ＋０.１ ｍＭ ＮＥＡＡ，４oＣ下で保存）、膵酵素 （ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、Ｔｒｉｓ、氷酢酸、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取り、培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを入れてプレートを１〜２回洗浄する。
２. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍＬ を入れ、３０ ｓ浸潤する。
３. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約５ ｍｉｎ消化させる。
４. ３ ｍＬ完全培地を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製する。
５. 細胞懸濁液を計数した後、１×１０５個／ｍｌに希釈して均一に混合して播種し、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日、１ウェルあたり、まず８０ μＬ／ウェルで完全培地を添加し、更に化合物を含有する培養液２０ μｌを添加し、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７０ ｈ孵育する。
６. 培養液を吸引し、１ウェルあたり、１０%に希釈されたＴＣＡ固定した細胞１００ μＬを添加し、４oＣで冷蔵庫に１ ｈ放置する。
７. ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０ μＬ ｄｄＨ２Ｏを添加してプレートを５回洗浄する。
８. 固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
９. １ウェルあたり６０ μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ ｍｉｎ染色する。
１０. ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１%氷酢酸１５０ μＬを入れて、プレートを５回洗浄する。
１１. ＳＲＢ染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
１２. １ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを入れて、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３. ５７０ ｎＭにてそのＯＤ値を測定する。
四、試験結果：
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝
（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５８３】
【表３】
2013528189.tif 000458
【０５８４】
【表４】
2013528189.tif 000459
【０５８５】
生物学的実施例３
Ａ５４９細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：Ａ４５４９ （ヒト肺がん細胞株）
２. ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０%Ｆ１２Ｋ+１０%ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ｍＭ ＥＤＴＡを添加したもの）、ＰＢＳ、 ９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素２ ｍｌを入れて、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約２ ｍｉｎ消化する。
５. ４ ｍｌ完全培養液を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２５００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７.  ０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液を１ウェルあたり１００ μｌで入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率＝
（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５８６】
【表５】
2013528189.tif 000460
【０５８７】
生物学的実施例４
ＬｏVｏ細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：ＬｏVｏ （ヒト腸がん細胞株）
２. ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０%ＲＰＭＩ-１６４０+１０%ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ｍＭ ＥＤＴＡを添加したもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素２ ｍｌを入れて、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約４ ｍｉｎ消化させる。
５. ４ ｍｌ完全培養液を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり３０００-４０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、４ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５８８】
【表６】
2013528189.tif 000461
【０５８９】
生物学的実施例５
ＮＣＩ-Ｈ４６０細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：ＮＣＩ-Ｈ４６０ （ヒト大細胞肺がん細胞株）
２. ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０%ＲＰＭＩ-１６４０+１０%ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ｍＭ ＥＤＴＡを添加したもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素２ ｍｌを入れて、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約２ ｍｉｎ消化する。
５. ４ ｍｌ完全培養液を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２５００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５９０】
【表７】
2013528189.tif 000462
【０５９１】
生物学的実施例６
ＮＣＩ-Ｎ８７細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＮＣＩ-Ｎ８７ （ヒト胃がん細胞株）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０%ＲＰＭＩ-１６４０+１０%ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ｍＭ ＥＤＴＡを添加したもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍｌを添加し、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約１２ ｍｉｎ消化させる。
５. ４.５ ｍｌ完全培養液を添加して、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり１７０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養皿に播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５９２】
【表８】
2013528189.tif 000463
【０５９３】
生物学的実施例７
Ｓｋ-Ｂｒ-３細胞に対する成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：Ｓｋ-Ｂｒ-３ （ヒト乳癌細胞株）
２. ＳＲＢ：Ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈから入手、商品番号：Ｓ９０１２、バッチ：０４７Ｋ３７５１、室温で保存され、１%氷酢酸で０.４% （ｗ／ｖ）作業液を調製し、４oＣ下で保存されるもの
抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０%ＤＭＥＭ+１０%ＦＢＳ、膵酵素 （ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ、氷酢酸、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取り、培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを入れてプレートを１〜２回洗浄する。
２. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍＬを入れ、３０ ｓ浸潤する。
３. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約１.５〜２ ｍｉｎ消化させる。
４. ４ ｍｌ完全培養液を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製する。
５. 細胞懸濁液を計数した後、１×１０５個／ｍｌに希釈して、均一に混合し、１ウェルあたり１００００個細胞／１００ μｌで播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き９１ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引し、１ウェルあたり１０%に希釈されたＴＣＡ固定した細胞１００ μＬを添加し、４oＣで冷蔵庫に１ ｈ放置する。
７. ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０ μＬ ｄｄＨ２Ｏを入れてプレートを５回洗浄する。
８. 固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
９. １ウェルあたり６０ μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ ｍｉｎ染色する。
１０. ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１%氷酢酸１５０ μＬを入れて、プレートを５回洗浄する。
１１. ＳＲＢ染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
１２. １ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを入れて、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３. ５７０ ｎＭにてそのＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞を播種する時に初期細胞含有量のＯＤ値：Ｔｏ、
化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値：ＰＣ、
化合物を添加した試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値：Ｔｉ、
化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）：ＮＣ。
（１）Ｔｉ>Ｔｏであると、化合物を添加した後、細胞は引き続き成長することを示す。この場合、
試験ウェルと正常なウェルとの細胞割合（対照細胞成長の百分率）
＝（Ｔｉ-Ｔｏ）／（ＰＣ-Ｔｏ）×１００%
（２）Ｔｉ<Ｔｏであると、化合物を添加した後、細胞はだんだんなくなることを示す。この場合、
死滅された細胞が播種された細胞に占める割合（死滅された細胞の百分率）
＝（Ｔｉ-Ｔｏ）／（Ｔｏ-ＮＣ）×１００%
ＬＣ５０は初期播種濃度が半分になる時の化合物濃度である。
（３）Ｔｉ＝Ｔｏであると、化合物の存在下、細胞の成長と死亡はバランスを取るようになることを示し、当該時点に化合物の濃度をＴＧＩ （ｔｏｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｎ、全成長抑制）と定義する。
【０５９４】
【表９】
2013528189.tif 000464
【０５９５】
生物学的実施例８
ＳW６２０細胞に対する成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＳW６２０ （ヒト結直腸がん細胞株）
ＳＲＢ：Ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈから入手、商品番号：Ｓ９０１２、バッチ：０４７Ｋ３７５１、室温で保存され、１%氷酢酸で０.４% （ｗ／ｖ）作業液を調製し、４oＣ下で保存されるもの
抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０%Ｌ１５+１０%ＦＢＳ、膵酵素 （ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ、氷酢酸、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取り、培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを入れてプレートを１〜２回洗浄する。
２. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍＬを入れ、３０ ｓ浸潤する。
３. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約１.５〜２ ｍｉｎ消化させる。
４. ４ ｍｌ完全培養液を入れて、消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製する。
５. 細胞懸濁液を計数した後、１.５×１０５個／ｍｌに希釈し、均一に混合し、１ウェルあたり１５０００個細胞／ １００ μｌで播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き９１ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引し、１ウェルあたり１０%に希釈されたＴＣＡ固定した細胞１００ μＬを添加し、４oＣで冷蔵庫に１ ｈ放置する。
７. ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０ μＬ ｄｄＨ２Ｏを添加して、プレートを５回洗浄する。
８. 固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
９. １ウェルあたり６０ μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ ｍｉｎ染色する。
１０. ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１%氷酢酸１５０ μＬを入れて、プレートを５回洗浄する。
１１. ＳＲＢ染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
１２. １ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを入れて、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３. ５７０ ｎＭにてそのＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞を播種する時に初期細胞含有量のＯＤ値：Ｔｏ
化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値：ＰＣ
化合物を添加した試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値：Ｔｉ
化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）：ＮＣ
（１）Ｔｉ>Ｔｏであると、化合物を添加した後、細胞は引き続き成長することを示す。この場合、
試験ウェルと正常なウェルとの細胞割合（対照細胞成長の百分率）
＝（Ｔｉ-Ｔｏ）／（ＰＣ-Ｔｏ）×１００%
割合ＧＩ５０は５０%にある時化合物の濃度である。
（２）Ｔｉ<Ｔｏであると、化合物を添加した後、細胞はだんだんなくなることを示す。この場合、
死滅された細胞が播種された細胞に占める割合（死滅された細胞の百分率）
＝（Ｔｉ-Ｔｏ）／（Ｔｏ-ＮＣ）×１００%
ＬＣ５０は初期播種濃度が半分になる時の化合物濃度である。
（３）Ｔｉ＝Ｔｏであると、化合物の存在下、細胞の成長と死亡はバランスを取るようになることを示し、当該時点に化合物の濃度をＴＧＩ （ｔｏｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｎ、全成長抑制）と定義する。
【０５９６】
【表１０】
2013528189.tif 000465
【０５９７】
生物学的実施例９
ＣＣＲＦ-ＣＥＭ／Ｔ細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＣＣＲＦ-ＣＥＭ／Ｔ （ヒト急性リンパ球白血病細胞）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＲＰＭＩ-１６４０ + １０% ＦＢＳ、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート、三重溶解液：１０%ＳＤＳ+５%イソブタノール+０.０１２Ｍ ＨＣｌ。
三、試験方法：
１. 対数成長期までに細胞を培養し、当該細胞は浮遊細胞である。
２. 細胞を遠心回収し、必要な濃度になるように完全培地で細胞を再懸濁させて細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり２００００個細胞で９６ウェル細胞培養皿に播種し、且つ化合物を添加し、最終体積は１２０μｌにされる。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ｈ培養する。
７. １ウェルあたり２.５ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液３０μｌを添加して、３ ｈ培養する。
８. １ウェルあたり１５０ μｌ 三重溶解液を添加して、室温で放置して溶解させる。
９. ５７０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０５９８】
【表１１】
2013528189.tif 000466
【０５９９】
生物学的実施例１０
Ｆａｄｕ細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：Ｆｕｄｕ （ヒト頭頸部がん細胞株）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＥＭＥＭ + １０% ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍｌを添加し、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約５ ｍｉｎ消化させる。
５. ４.５ ｍｌ完全培養液を添加して消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり６０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６００】
【表１２】
2013528189.tif 000467
【０６０１】
生物学的実施例１１
ＢｘＰｃ-３細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＢｘＰＣ-３ （ヒト膵臓がん細胞株）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＲＰＭＩ-１６４０ + １０% ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、 ９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍｌを添加し、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約５ ｍｉｎ消化させる。
５. ４.５ ｍｌ完全培養液を添加して消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり５０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６０２】
【表１３】
2013528189.tif 000468
【０６０３】
生物学的実施例１２
ＡｓＰＣ-１細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＡｓＰＣ-１ （ヒト膵臓がん細胞株）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＲＰＭＩ-１６４０ + １０% ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍｌを添加し、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約７.５ ｍｉｎ消化させる。
５. ４.５ ｍｌ完全培養液を入れて消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり８０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６０４】
【表１４】
2013528189.tif 000469
【０６０５】
生物学的実施例１３
ＳＫ-ＯV-３細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＳＫ-ＯV-３ （ヒト卵巣癌細胞株）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ + １０% ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍｌを添加し、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約５ ｍｉｎ消化させる。
５. ４.５ ｍｌ完全培養液を入れて消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり４０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養皿に播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６０６】
【表１５】
2013528189.tif 000470
【０６０７】
生物学的実施例１４
ＮＣＩ-Ｈ３５８細胞に対する成長抑制試験（ＭＴＴ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＮＣＩ-Ｈ３５８ （ヒト非小細胞肺がん細胞株）
ＭＴＴ、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＲＰＭＩ-１６４０ + １０% ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍｌ ＰＢＳを入れて１〜２回洗浄する。
３. ＰＢＳを吸引し、０.２５%膵酵素１.５ ｍｌを添加し、１ ｍｉｎ浸潤する。
４. 培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約５ ｍｉｎ消化させる。
５. ３ｍｌ完全培養液を添加して消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり１００００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引する。
７. １ウェルあたり０.５ ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴを含有する無血清培養液１００ μｌを入れて、３ ｈ培養する。
８. 培養液を軽く吸引する。
９. １ウェルあたり１００ μｌ ＤＭＳＯを入れて、振動して溶解させる。
１０. ４９０ ｎＭにてＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６０８】
【表１６】
2013528189.tif 000471
【０６０９】
生物学的実施例１５
ＮＣＩ-Ｈ１６５０細胞に対する成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
１. 細胞株：ＮＣＩ-Ｈ１６５０ （ヒト非小細胞肺がん細胞株）
２. ＳＲＢ（１%氷酢酸で０.４% （ｗ／ｖ）作業液を調製し、４oＣ下で保存されるもの）、抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% ＲＰＭＩ１６４０＋１０% ＦＢＳ、膵酵素 （ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ、氷酢酸、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを入れてプレートを１〜２回洗浄する。
３. ０.２５%膵酵素１.５ ｍＬ を入れ、細胞を浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約３ ｍｉｎ消化させる。
５. ４ ｍＬ完全培地を添加して消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり６０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引し、１ウェルあたり１０%に希釈されたＴＣＡ固定した細胞１００ μＬを添加し、４oＣで冷蔵庫に１ ｈ放置する。
７. ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０ μＬ ｄｄＨ２Ｏを入れてプレートを５回洗浄する。
８. 固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
９. １ウェルあたり６０ μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ ｍｉｎ染色する。
１０. ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１%氷酢酸１５０ μＬを入れて、プレートを５回洗浄する。
１１. ＳＲＢ染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
１２. １ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを入れて、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３. ５７０ ｎＭにてそのＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６１０】
【表１７】
2013528189.tif 000472
【０６１１】
生物学的実施例１６
ＭＤＡ-ＭＢ-４５３細胞に対する成長抑制試験（ＳＲＢ検測）
一、試験材料：
細胞株：ＭＤＡ-ＭＢ-４５３ （ヒト乳癌細胞株）
ＳＲＢ：１%氷酢酸で０.４% （ｗ／ｖ）作業液を調製し、４oＣ下で保存されるもの
抗腫瘍化合物、ＤＭＳＯ。
二、試薬と消耗品
培地：９０% Ｌ１５ + １０% ＦＢＳ、膵酵素（ＰＢＳで０.２５% （ｗ／ｖ）溶液を調製し、０.５３ ｍＭ ＥＤＴＡを入れたもの）、ＰＢＳ、９６ウェル細胞培養プレート。
三、試験方法：
１. 正常に培養された対数成長期の細胞を一皿（１０ ｃｍ）取る。
２. 培養液を吸引し、５ ｍＬ ＰＢＳを入れてプレートを１〜２回洗浄する。
３. ０.２５%膵酵素１.５ ｍＬを入れ、細胞を浸潤する。
４. 膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、３７oＣで約３ ｍｉｎ消化させる。
５. ４ ｍＬ完全培地を添加して消化を完了させ、１ ｍｌガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製し、１ウェルあたり７０００個細胞／１００ μｌで９６ウェル細胞培養プレートに播種する。３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で徹夜培養する。翌日１ウェルあたり化合物を含有する培養液１００ μｌを入れて、３７oＣにて、５% ＣＯ２条件で引き続き７２ ｈ培養する。
６. 培養液を吸引し、１ウェルあたり１０%に希釈されたＴＣＡ固定した細胞１００ μＬを添加し、４oＣで冷蔵庫に１ ｈ放置する。
７. ＴＣＡ固定液を吸引し、１ウェルあたり１５０ μＬ ｄｄＨ２Ｏを入れてプレートを５回洗浄する。
８. 固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
９. １ウェルあたり６０ μＬ ＳＲＢ染色液を添加し、室温で１５ ｍｉｎ染色する。
１０. ＳＲＢ染色液を吸引し、１ウェルあたり１%氷酢酸１５０ μＬを入れて、プレートを５回洗浄する。
１１. ＳＲＢ染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。
１２. １ウェルあたり１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ１００ μＬを入れて、振動してＳＲＢを溶出させる。
１３. ５７０ ｎＭにてそのＯＤ値を測定する。
四、結果と処理
１. 相対的抑制率の計算
細胞に対する化合物の成長抑制率
＝（ＰＣ-ｎ）／（ＰＣ-ＮＣ）×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のＯＤ値、
ｎ：化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のＯＤ値、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクウェルのＯＤ値（バックグラウンド）、
ＩＣ５０：抑制率は５０%である時の化合物の濃度、ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ７.５により適合して得られる。
【０６１２】
【表１８】
2013528189.tif 000473
【０６１３】
生物学的実施例１７
ＥＧＦＲ-ＴＫの抑制試験
一、作業工程：
１. ２ ｍｇ／ｍｌＰＧＴをＰＢＳで０.２ ｍｇ／ｍｌまでに希釈し、１ウェルあたり５０ μｌでＥＬＩＳＡプレートに添加し、４oＣで冷蔵庫に置いて、被覆され、一夜を過ごす。
２. 被覆液を遠心分離して被覆を終止させる。ＰＢＳでプレートを三回洗浄し、たたいて乾燥させる
３. ＥＬＩＳＡプレートを４oＣで冷蔵庫に置いて、液を切って２ ｈ放置させる。
４. 再蒸留水で各化合物の水溶液母液を必要な濃度の四倍に希釈した後、２５ μｌ／ウェルで化合物の希釈液を対応するＥＬＩＳＡプレートのウェルに入れる。
５. 再蒸留水で４ ｍＭ  ＡＴＰ溶液を５０倍希釈し、十分に且つ均一に混合し後、それぞれ１ウェルあたり２５ μｌで各ＥＬＩＳＡプレートのウェルに入れる（陰性対照を除く）。
６. ２×ＴＫＢでＥＧＦＲキナーゼを８００倍希釈する。更に１ウェルあたり５０ μｌでＥＬＩＳＡプレートのウェルに入れて、酵素反応を開始させる。且つ急速にＥＬＩＳＡプレートを微振動機に置いて、室温で２０ ｍｉｎ振蕩反応させる。
７. １ウェルあたり１００ μｌで２%ＳＤＳをＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加して反応を終了させ、微振動機で十分に且つ均一に約５ ｍｉｎ混合する。
８. 反応液を吸引し、ＰＢＳＴでプレートを四回洗浄し、たたいて乾燥した後、１ウェルあたり１００ μｌで、ブロッキング溶液（３% ＢＳＡのＰＢＳＴ溶液）により０.２５ μｇ／ｍｌに希釈されたマウス由来抗ホスホチロシン-ＨＲＰ抗体を入れ、室温で３０ ｍｉｎ反応させる。
９. 抗体の反応液を吸引し、ＰＢＳＴでプレートを四回洗浄する。たたいて乾燥した後、１００ μｌ／ウェルでＴＭＢペルオキシダーゼ基質を添加し、室温で光を避けて１５ ｍｉｎ反応させる。
１０.２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を１００ μｌ添加して発色反応を終了させる。気泡を除去した後、ELISA装置で４５０ ｎｍにてＯＤ値を測定する。
１１. 抑制率の計算式：
【０６１４】
【数１】
2013528189.tif 000474
【０６１５】
一部の化合物のＥＣ５０値は表１に示される。
【０６１６】
【表１９】
2013528189.tif 000475
【０６１７】
生物学的実施例１８
Ｈｅｒ２酵素活性の抑制試験
一、試験材料
１. Ｈｅｒ２キナーゼ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ、 #７３８２、Ｌｏｔ. ２、-８０°Ｃで保存される。
２. ＥＬＩＳＡプレート、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ、４４２４０４
３. 被験化合物と対照化合物はいずれも自製品である。
二、試験試薬
１. ＰＢＳ：８ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、０.２ｇ／Ｌ ＫＣｌ、２.９ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、０.２ｇ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４
２. ＰＢＳＴ：ＰＢＳ+０.０５% （ｖ／ｖ） Ｔｗｅｅｎ ２０
３. ブロッキング液：３%ＢＳＡをＰＢＳに溶解したもの
４. ＨＥＰＥｓ緩衝液（２×）：５０ ｍＭ ＨＥＰＥｓ、２０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ ｍＭ ＭｎＣｌ２、０.２ ｍＭ Ｎａ３VＯ４、ＮａＯＨでｐＨ７.４に調節した。
５. ＰＧＴ，Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ#Ｐ０２７５）：ＰＢＳで溶解して２ ｍｇ／ｍｌ貯蔵液を調製し、-２０°Ｃで保存される。
６. ＡＴＰ：ｄｄＨ２Ｏで溶解して４ ｍＭ貯蔵液を調製し、-２０°Ｃで保存される。
７. マウス由来抗-リン酸化チロシン-ＨＲＰ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ-０３７７２０、０.５ ｍｇ／ｍｌ、４°Ｃで保存される。
８. ＴＭＢ：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ、Ｃａｔ #７００４Ｌ
９. ＤＴＴ：ｄｄＨ２Ｏで２.５ Ｍ貯蔵液を調製し、-２０°Ｃで保存される。使用する直前、それを２×ＨＥＰＥｓ緩衝液に入れて、最終濃度が１.２５ ｍＭにされる。
三、試験装置
１. ELISA装置、Ｂｉｏ-Ｒａｄ、Ｍｏｄｅｌ-６８０
２. プレート洗浄装置、Ｂｉｏ-Ｒａｄ、Ｍｏｄｅｌ-１５７５
３. ４°Ｃ冷蔵庫、Ｆｒｅｓｔｅｃｈ、Ｍｏｄｅｌ-ＢＣＤ-２１３ＫＣ
４. 微振動器、上海亜栄生化装置厂、ＭＭ-Ｉ型
５. -８０°Ｃ冷蔵庫、ハイアール、ＤW-８６Ｌ３８６型
四、試験方法
１. ２ ｍｇ／ｍｌＰＧＴをＰＢＳで０.２ ｍｇ／ｍｌまでに希釈し、１ウェルあたり６０ μｌで添加し、ＥＬＩＳＡプレートを４oＣ冷蔵庫に置いて、被覆され、一夜を過ごす。
２. 被覆液を遠心分離して被覆を終止させる。ＰＢＳでプレートを四回洗浄し、たたいて乾燥させる
３. ＥＬＩＳＡプレートを４oＣ冷蔵庫に置いて、液を切って３ｈ放置させる。
４. ｄｄＨ２Ｏで２ ｍＭ化合物水溶液をそれぞれ必要な濃度に希釈した後、２５ μｌ／ウェルで、対応するＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加する。
５. ｄｄＨ２Ｏで２ ｍＭＡＴＰ溶液を２５倍希釈し、十分に均一に混合した後、１ウェルあたり２５ μｌでそれぞれを各ＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加する（陰性対照で２５ μｌ ｄｄＨ２Ｏを添加する）。
６. ２×ＴＫＢでＨｅｒ２キナーゼを８００倍希釈し、更に１ウェルあたり５０ μｌでＥＬＩＳＡプレートのウェルに入れて、酵素反応を開始させる。且つ急速にＥＬＩＳＡプレートを微振動機に置いて、温度を４℃ほど維持しながら８ｍｉｎ振蕩反応させる。
７. １ウェルあたり１００ μｌで２%ＳＤＳをＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加して反応を終了させ、微振動機で十分に且つ均一に約５ ｍｉｎ混合する。
８. 反応液を吸引し、ＰＢＳＴでプレートを四回洗浄し、たたいて乾燥した後、１ウェルあたり１００ μｌで、ブロッキング溶液により０.２５ μｇ／ｍｌに希釈されたマウス由来抗ホスホチロシン-ＨＲＰ抗体を入れ、室温で３０ ｍｉｎ反応させる。
９. 抗体の反応液を吸引し、ＰＢＳＴでプレートを６回洗浄する。たたいて乾燥した後、１００ μｌ／ウェルでＴＭＢペルオキシダーゼ基質を添加し、室温で光を避けて１５ ｍｉｎ反応させる。
１０.２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を１００ μｌ添加して発色反応を終了させ、気泡を除去した後、ＥＬＩＳＡ装置で４５０ ｎｍにて測定する。
五、データ処理方法：
ＯＤ値を相対的抑制率に変更する方法は以下の通りである。
相対的抑制率=[１-（試験値-ＮＣ平均値）／（ＰＣ平均値-ＮＣ平均値）]×１００%
その中、
ＰＣ：化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長したグループ、
ＮＣ：化合物と細胞を添加しないブランクグループ。
Ｈｅｒ-２に対する一部化合物のの抑制活性を測定した結果を表２に示す。
【０６１８】
【表２０】
2013528189.tif 000476
【０６１９】
上記のように、本発明の化合物は受容体チロシンキナーゼ、特にｅｒｂＢファミリー、より具体的にはＥＧＦＲとＨｅｒ２に対していずれも良い抑制活性を有する。
本明細書で引用された全ての特許、特許出願公開公報、特許出願及び非特許である出版物はいずれも全文で参考として本明細書に引用される。
上記から理解できるように、説明のために本明細書で本発明の具体的な実施形態は記載されたが、本発明の主旨と範囲を超えずに各種の変更を行うことができる。従って、本発明の範囲は付属した特許請求の範囲により限定されるべきである。
【国際調査報告】
2013528189.tif 000483
2013528189.tif 000484
2013528189.tif 000485
2013528189.tif 000486
2013528189.tif 000487
2013528189.tif 000488
2013528189.tif 000489
2013528189.tif 000490
2013528189.tif 000491
2013528189.tif 000492