(57)【要約】本発明は、それぞれ、それ自体で、または１つ以上のその他の化合物と混合して使用される一般式(I)の化合物、および、それらの薬学的に許容される塩、好ましくはナトリウム、カリウム、またはリシン塩等の、フリーラジカルに対する抗酸化活性を備えた医薬または化粧品組成物における活性成分としての使用に関する：CH3(-CH=CH)3-R  (I)式中、RはCO-O-R'またはCO-O(-)から選択され、R'はH、C1〜C22のアルケニルもしくはアルキル、または糖から選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ、それ自体で、または１つ以上のその他の化合物との混合物として使用される一般式(I)の化合物、および、それらの薬学的に許容される塩、好ましくはナトリウム、カリウム、またはリシン塩等の、フリーラジカルに対する抗酸化活性を備えた医薬または化粧品組成物における活性成分としての使用：
CH3(-CH=CH)3-R  (I)
式中、RはCO-O-R'またはCO-O(-)から選択され、R'はH、C1〜C22のアルケニルもしくはアルキル、または糖から選択される。
【請求項２】
フリーラジカルの酸化作用に対抗し、ヒト表皮の生理学的状態を保持するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
フリーラジカルのヒト頭皮への酸化作用に対抗し、髪の生理学的状態を保持するための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
それぞれ、そのまま、または１つ以上のその他の化合物との混合物として使用される一般式(I)の化合物、および、それらの薬学的に許容される塩、好ましくはナトリウム、カリウム、またはリシン塩等の、フリーラジカルに対する抗酸化活性を備えた医薬または化粧品組成物の製造のための使用：
CH3(-CH=CH)3-R  (I)
式中、RはCO-O-R'またはCO-O(-)から選択され、R'はH、C1〜C22のアルケニルもしくはアルキル、または糖から選択される。
【請求項５】
先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物であって、前記活性成分が
それ自体で、または１つ以上のその他の化合物との混合物として使用される一般式(I)の化合物である組成物。
【請求項６】
前記活性成分が、2,4,6-オクタトリエン酸である請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記活性成分が2,4,6-オクタトリエン酸塩である請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性成分が2,4,6-オクタトリエン酸ナトリウム塩である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性成分が2,4,6-オクタトリエン酸カリウム塩である請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性成分が2,4,6-オクタトリエン酸L-リシン塩である請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性成分が2,4,6-オクタトリエン酸エチルエステルである請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性成分が２つ以上の一般式(I)の化合物の混合物である請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、0.0003〜0.0036 mol/100gの範囲の量の前記活性成分を含む組成物。
【請求項１４】
ヒトの皮膚または頭皮への局所適用のための適切な賦形剤とともに調製された前記活性成分を含む先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬または化粧品組成物の調製のための有効成分として使用される、フリーラジカルに対する抗酸化活性を備えた化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フリーラジカルに対する抗酸化活性は、かねてより医薬品分野および化粧品分野の両者において、多くの研究の対象である。例えば、同出願人の欧州特許1328268 B1号は、赤ワインから抽出したあるフラボノイドによって産生される前記の種類の活性を備えた組成物に関し、特に、経口用に処方されるケルセチンとカテキン活性成分の組み合わせに関し、これらは、本質的にフリーラジカルに対する前記の抗酸化活性に基づく、医薬品または栄養または化粧品分野における様々な用途に使用し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許1328268 B1号
【発明の概要】
【０００４】
本発明によれば、ここで、驚くべきことに、フリーラジカルに対する顕著な抗酸化活性が、一般式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、好ましくはナトリウム、カリウム、またはリシン塩等によって産生されることが分かった。
CH3(-CH=CH)3-R  (I)
式中、RはCO-O-R'またはCO-O(-)から選択され、R'はH、C1〜C22のアルケニルもしくはアルキル、または糖から選択される。
【０００５】
本明細書において以下に報告される実験研究により、驚くべきことに、前記の本発明の化合物が、フリーラジカルに対する有意な抗酸化活性を得ることが可能であることが実際に示された。
【０００６】
また、本発明は、それに由来する医薬および化粧品組成物であって、一般式(I)の各化合物が、それ自体で、または他と混合して、前記の組成物において使用されている組成物に関する。
【０００７】
従って、本発明は、フリーラジカルに対する前記の抗酸化活性が有益な効果を生じる、あらゆる治療的または化粧品用途の有効成分としての、式(I)の化合物の使用に関する。特に、本発明は、フリーラジカルの酸化作用に対抗し、この作用にさらされる毛髪および表皮の生理学的状態を保持するための、ヒトの皮膚および頭皮への適用に関する。
【０００８】
一般式(I)の好ましい化合物のいくつかの特徴的データおよび式を、オクタトリエン酸およびその塩またはエステルに関して、以下に示す。
【０００９】
【化１】
2013525342.tif 000002
【００１０】
本発明の組成物は、好ましくは、皮膚または頭皮への局所適用のために処方され、0.0003〜0.0036 mol/100gの範囲の量の前記の有効成分を含む。
この範囲は、オクタトリエン酸、または対応するナトリウムまたはカリウム塩または対応するエチルエステルについて、組成物の0.04〜0.6重量％の範囲に対応し、また、対応するリシン塩の場合、組成物の0.11〜1.4重量％の範囲に対応する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の化合物による、ROS（活性酸素種）産生の調節のインビトロでの評価の結果を示すグラフである。
【図２】本発明の以下の化合物による、脂質過酸化のインビトロでの評価の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本書において特定される化粧品用途に特に好適な組成物の例を以下に挙げるが、あらゆる制限を意図しない。
INCI命名法に従って識別されている成分の量は、記載した範囲にわたって変化する重量％として表す。
【００１３】
実施例１
シャンプー
成分（INCI名）............................................. 量 w/w(%)
スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム......................... 1.00-5.00
ラウレス硫酸マグネシウム................................... 5.00-9.00
PEG-7グリセリル・ココエート................................ 0.50-1.00
コカミドMIPA............................................... 0.50-2.00
PEG-200水素化グリセリル・パルメート........................ 0.50-2.00
ポリクオタニウム-10........................................ 0.10-0.50
EDTA四ナトリウム........................................... 0.05-0.20
ラウロイルサルコシンナトリウム............................. 1.00-4.00
EDTA四ナトリウム........................................... 0.05-0.20
オクタトリエン酸ナトリウム................................. 0.048-0.6
BHA........................................................ 0.005-0.015
小麦タンパク質ウンデシレノイルカリウム..................... 0.50-1.00
フェニルトリメチコン....................................... 0.5-1.50
シリコーンクオタニウム-15.................................. 0.01-0.07
ラウレス-4................................................. 0.01-0.80
香料....................................................... 0.10-0.80
ジステアリン酸グリコール................................... 0.50-1.00
ラウレス-7................................................. 0.50-0.80
ココアンホ酢酸ナトリウム................................... 0.05-3.00
コカミドプロピルベタイン................................... 0.01-2.00
ラウレス硫酸ナトリウム..................................... 0.01-3.00
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム....................... 0.20-0.45
安息香酸................................................... 0.005-0.10
クエン酸................................................... 適量
水......................................................... 適量 100.00
【００１４】
実施例２
中程度保護日焼け防止剤
成分（INCI名）............................................. 量 w/w(%)
水......................................................... 40.00-60.00
安息香酸C12-15アルキル..................................... 5.00-7.00
メトキシ桂皮酸エチルヘキシル............................... 3.00-7.00
イソステアリン酸イソステアリル............................. 2.00-8.00
スチレン/アクリレートコポリマー............................ 1.00-5.00
アクリレート/C10-30アルキルアクリレート架橋ポリマー........ 0.05-0.70
ブチレングリコール・ココエート............................. 1.00-5.00
ブチルメトキシジベンゾイルメタン........................... 1.00-5.00
安息香酸ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシル......... 1.00-5.00
エチルヘキシルトリアゾン................................... 1.00-5.00
オクトクリレン............................................. 1.00-5.00
ポリウレタン-34............................................ 1.00-5.00
PPG-15ステアリルエーテル................................... 1.00-5.00
シリンギリデンマロン酸ジエチルヘキシル..................... 0.10-1.00
ソルビチルフルフラール..................................... 0.05-0.10
オクタトリエン酸........................................... 0.04-0.5
ケルセチン................................................. 0.001-0.005
エチルヘキシルグリセリン................................... 0.15-0.60
コレウスフォルスコリ根抽出物............................... 0.005-0.50
ポリパーフルオロエトキシメトキシジフルオロエチルPEGリン酸.. 0.2-1.50
香料....................................................... 0.1-0.5
フェノキシエタノール....................................... 0.80-1.00
水酸化ナトリウム........................................... 適量
【００１５】
実施例３
抜け毛に抗するローション
成分（INCI名）............................................. 量 w/w(%)
変性アルコール............................................. 10.00-30.00
EDTA二ナトリウム........................................... 0.025-0.20
オクタトリエン酸........................................... 0.04-0.5
ビオチン................................................... 0.001-0.005
香料....................................................... 0.30
アジュガ・レプタンス葉抽出物............................... 0.01-0.05
パントテン酸カルシウム..................................... 0.05-0.40
PEG-40水添ヒマシ油......................................... 0.20-1.00
水......................................................... 適量 100.00
【００１６】
実施例４
アフターサン・ボディミルク
成分（INCI名）............................................. 量 w/w(%)
グリセリン................................................. 1.00-6.00
メチルプロパンジオール..................................... 1.00-6.00
セチルヒドロキシエチルセルロース........................... 0.10-0.40
キサンタンガム............................................. 0.10-0.40
タピオカでん粉............................................. 1.00-2.00
EDTA二ナトリウム........................................... 0.025-0.20
オクタトリエン酸........................................... 0.04-0.5
ソルビタンステアレート..................................... 2.00-5.00
スクロースココエート....................................... 0.10-1.00
パルミチン酸エチルヘキシル................................. 1.00-5.00
水素化ポリデセン........................................... 100-5.00
トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル..................... 1.00-5.00
シアーバター............................................... 1.00-5.00
メドウフォーム(リムナンテス・アルバ) シードオイル.......... 1.00-3.00
ジメチコン................................................. 1.00-3.00
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム....................... 0-10-0.20
フェノキシエタノール....................................... 0.70-0.90
乳酸....................................................... 適量
香料....................................................... 0.30
デルタ・トコフェロール..................................... 0.02-0.25
ソルビチルフルフラール..................................... 0.10-0.90
水......................................................... 適量 100.00
【００１７】
実施例５
フェイスクリーム
成分（INCI名）............................................. 量 w/w(%)
グリセリン................................................. 2.00-5.00
ジグリセリン............................................... 0.20-2.00
セテアリルアルコール....................................... 0.20-2.50
セテアリルグルコシド....................................... 0.20-2.50
PEG-100ステアレート........................................ 0.20-1.00
ソルビチルフルフラール..................................... 0.5-1.00
グルタミン酸二酢酸・四ナトリウム........................... 0.10-0.50
オクタトリエン酸........................................... 0.04-0.5
ヤシ油..................................................... 0.50-3.00
水素化月見草油............................................. 0.50-3.00
オクチルドデカノール....................................... 0.50-3.00
水添ヒマシ油............................................... 1.00-4.00
エチルヘキシルココエート................................... 1.00-4.00
アクリレート/C10-30アルキルアクリレート架橋ポリマー........ 1.00-2.00
シアーバターノキ（Butyrospermum parkii）................... 1.00-5.00
ベータシトステロール....................................... 0.10-0.50
デルタトコフェロール....................................... 0.05-0.20
ジメチコン................................................. 0.50-1.50
ジメチコン架橋ポリマー..................................... 0.10-1.50
エチルヘキシルグリセリン................................... 0.25-0.50
フェノキシエタノール....................................... 0.50-0.99
香料....................................................... 適量
水......................................................... 適量 100.00
【００１８】
実施例６
リーブオン・メイクリムーバー
成分（INCI名）............................................. 量 w/w(%)
グリセリン................................................. 2.00-5.00
エチルヘキシルグリセリン................................... 0.25-0.50
オクタトリエン酸カリウム................................... 0.05-0.6
トレハロース............................................... 0.50-1.00
PPG-26 ブテス-26........................................... 2.00-15.00
PEG-40 水添ヒマシ油........................................ 2.00-15.00
メチルプロパンジオール..................................... 1.00-6.00
水......................................................... 60.00-80.00
【００１９】
図面の説明
添付した図面の図1および2は、以下に記載した通りの実験的研究から得られたグラフを示す。
【００２０】
実験的研究：本発明の化合物の抗酸化効果のインビトロの評価
本研究の目的は、本発明の以下の化合物による、図1ではROS（活性酸素種）産生の調節を、および、図2では脂質過酸化を、インビトロで評価することであった。
化合物１：2E,4E,6E-オクタトリエン酸
化合物２：2E,4E,6E-オクタトリエン酸カリウム
化合物３：2E,4E,6E-オクタトリエン酸、L-リシン塩
対照と比較。
【００２１】
実験的モデル
2つの細胞系：ヒトのケラチン生成細胞系であるNCTC2544、およびヒトの前骨髄球細胞系であるTHP-1を使用した。結果は、平均±標準偏差として示した。各実験は少なくとも2回繰り返した。
【００２２】
評価パラメータおよび得られた結果
a)  ROSの産生の調節
トリブチルスズ（TBT）およびリポ多糖類（LPS）を、ラジカル種の内因性誘導物質として使用する。ROSの産生を、染色剤としてDCFHを使用して、THP-1細胞系についてのサイトフルオロメトリー技術によって評価した。
【００２３】
ROSのサイトフルオロメトリー測定の至適時間および濃度は、予備実験で確定した。
陽性対照として、ビタミンE誘導体である6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸（トロロックス(Trolox)）を100μMの濃度で使用した。
得られた結果を図１のグラフに示す。
【００２４】
THP-1細胞を、無血清培地中、100μg/mlの濃度の本発明の化合物１および２、200μg/mlの濃度の化合物３、および100μMのトロロックス(Trolox)で1時間処理し、最後の30分間はDCFC（10μM）を負荷し、その後、LPS（0.1μg/ml）の存在下または非存在下で処理し、サイトフルオロメーターで分析した。グラフから分かる通り、本発明の化合物は、0.1μg/mlのLPSによって誘導されるROSの産生を、トロロックス以上の程度に無効にする能力があることが判明した。
【００２５】
b)  脂質過酸化
脂質過酸化は、NCTC2544細胞について、脂質過酸化の主要な副生物の一つであるマロンジアルデヒドの含量を、チオバルビツール酸との反応性により測定することによって評価した。結果は、吸光度/mgタンパク質として表す。タンパク質含量は、ブラッドフォード法によって評価した。
【００２６】
NCTC細胞は、前記化合物１、２、３の最大許容濃度の存在下または非存在下で24時間処理した後、さらに24時間、1〜2.5μMのTBTで刺激した。
陽性対照として、100μMのトロロックス(Trolox)を使用した。
得られた結果を図２のグラフに示す。
【００２７】
図に示すように、前記化合物１、２、３で処理した細胞について、2.5μMのTBTによって誘導された脂質過酸化が、24時間で統計的に有意に（p＜0.05）減少したことが観察され、本発明の効果が確認された。
【図１】
2013525342.tif 000003
【図２】
2013525342.tif 000004
【国際調査報告】
2013525342.tif 000005
2013525342.tif 000006