(57)【要約】  ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、及びその塩を製造するための工業的に適用可能な方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程；
ｂ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を得、そして場合により２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を再結晶する工程；
ｃ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとカップリングさせて２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。
【請求項２】
工程ａ）の還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸、及び触媒を伴う水素からなる群より選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）の反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
共溶媒がジクロロメタン、クロロホルム及び１,２−ジクロロエタンからなる群より選ばれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｃ）が有機溶媒の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル及びトルエンからなる群より選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｄ）において形成される塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄ）における塩形成性酸が２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程；
ｂ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を得、そして場合により２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を再結晶する工程；
ｃ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を、有機溶媒中で（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとカップリングさせて２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；、
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）における塩形成性酸が２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩の製造方法。
【請求項１７】
２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法。
【請求項１８】
反応が共溶媒の存在下で行なわれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとカップリングさせることによる２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法。
【請求項２０】
２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造された生成物。
【請求項２１】
化合物２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、それに至るさまざまな中間体及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び末梢神経性系に見出される。ヒスタミンＨ３受容体リガンドの投与は、脳及び末梢における神経伝達物質の分泌に影響を及ぼすことがあり、そのためアルツハイマー病及び他の認知症、肥満、中枢神経系障害、例えば覚醒及び睡眠障害、ナルコレプシー、パーキンソン病、注意欠如多動性障害、記憶及び学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、心臓血管障害、並びに胃腸障害を含むいくつかの障害の治療に有用でありうる。
【０００３】
例証のため、文献の多くの研究は、齧歯類モデルにおけるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの認知強化性（cognitive enhancing properties）を示している（例えば、非特許文献１参照）。さらに、これらの報告は、アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストがアルツハイマー病及び関連する神経変性障害のような神経系疾患における認知障害の治療に有用でありうることを示唆している。アルツハイマー病は、高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、そしてしばしば記憶喪失、錯乱（confusion）、短気（irritability）及び攻撃性（aggression）、気分変動、言語障害、長期記憶喪失、患者の引きこもり（withdrawal）、及び運動制御の喪失のような１つ又はそれ以上の症状を特徴とする。
【０００４】
式（Ｉ）：
【化１】
2013521308.tif 000002
の構造を有する２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、インバースアゴニスト性を有する強力なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造、物理的性質及び有益な薬理学的性質は、例えば、特許文献１（また、特許文献２）に記載されている。
【０００５】
特許文献１は、大量に製造するための工業的スケールに置き換えるのが困難である一般的な合成方法を記載している。この合成方法は、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリドを（＋／−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンと反応させ、その生成物をメタノール及び塩酸中で脱保護することを伴う。次に、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離する。生成したＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、パラジウム触媒の存在下でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドによる還元的アミノ化を受ける。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、遊離塩基として単離され、そして塩に変換される。
【０００６】
本発明は、（＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのエナンチオマーのキラルクロマトグラフィー分離を回避し、そしてより直接的な合成を提供することによって工業的使用のための２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの合成を最適化するのを可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１１８５４７
【特許文献２】ＵＳ２００７／０１０５８３４
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Giovanni et al., Behav. Brain Res., 1999, 104, 147-155
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明は、高純度の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド及びその塩を工業的スケールにおける使用に適した比較的高収量で製造する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド及びその塩の製造に有用である下に記載された合成中間体、例えば式（ＩＩ）の化合物、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸに関する。式（ＩＩ）の化合物は、スルホニルクロリド置換基として同じ分子上に第三級アミンを含むため、この化合物は驚くほど安定である。
【００１１】
発明の詳述
定義及び略語
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される：
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ｇ                    グラム
ｋｇ                  キログラム
Ｌ                    リットル
ｍＬ                  ミリリットル
ＭＴＢＥ              メチルｉ−ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
【００１２】
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される：
【００１３】
「２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩」という用語は、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンと過剰のクロロスルホン酸との反応から形成された２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドの塩のことである。２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩は、塩の混合物でもよい。計算上、当業者は、ＨＸ塩をＨＣＩ塩とみなしてもよい。
【００１４】
「薬学的に許容しうる」という用語は、安全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト又は他の哺乳動物との接触に適しており、妥当な便益／リスク比で相応したそれらの化合物、物質、組成物、担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤に関する。
【００１５】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の方法は、
ａ）１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得る工程；
ｂ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を過剰のクロロスルホン酸と反応させて２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を得、そして場合により２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を再結晶する工程；
ｃ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとカップリングさせて２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む。
【００１６】
本発明の一態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物並びにこのような化合物の製造に有用な中間体の製造方法をスキーム１に説明する：
【００１７】
スキーム１：
【化２】
2013521308.tif 000003
【００１８】
スキーム１に説明したように、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法は、
ａ）１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式（ＩＩＩ）の化合物、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はその塩を得；
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をクロロスルホン酸と反応させて式（ＩＩ）の化合物、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を得、そして場合により式（ＩＩ）の化合物を再結晶させ；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物を（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとカップリングさせて式（Ｉ）の化合物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成し；
ｄ）場合により式（Ｉ）の化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式（Ｉａ）の塩、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド酸付加塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し；及び
ｅ）工程ｄ）の生成物を場合により再結晶させること；
を含む。
【００１９】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の特定の方法は、
ａ）１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を還元剤の存在下、そして有機溶媒中でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を得；
ｂ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により共溶媒の存在下で過剰のクロロスルホン酸と反応させて２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を得、そして場合により２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を再結晶させ；
ｃ）２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩を有機溶媒中で（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとカップリングさせて２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成し；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶させること
を含む。
【００２０】
スキーム１について：
工程ａ）は、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのような適した有機溶媒中、炭素上のパラジウムなどのような触媒と共にギ酸、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素のような還元剤の存在下で、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを反応させることによる２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩の形成を伴う。この反応は、還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである場合、約８℃と約２５℃の間の温度、そして還元剤がメチルｔ−ブチルエーテル中ギ酸である場合、約５５℃で実施するのが好ましい。一態様において、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンは、酸付加塩、例えば塩酸塩として単離される。
【００２１】
２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩は、工程ｂ）において、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又はその塩を、場合により非プロトン性の酸に安定な溶媒のような共溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒の存在下；好ましくは約２℃と約３５℃の間の温度で過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造される。この反応の生成物を場合により再結晶させて位置異性体を除去する。再結晶溶媒は、例えば、硫酸入りのアセトニトリルが含まれる。
【００２２】
従って、本発明の一実施態様は、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによる２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩の製造方法である。本発明の別の実施態様は、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させる工程を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法である。本発明の別の実施態様は、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンと過剰のクロロスルホン酸との間の反応生成物を場合により再結晶させることを含む。特定の実施態様は、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造される生成物である。
【００２３】
工程ｃ）において２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを製造するための２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸと（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとのカップリングは、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、及びトルエン中、そして約０℃と約３５℃の間の温度で実施される。
【００２４】
従って、本発明の一実施態様は、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ塩と（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとのカップリングによる２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法である。一態様において、カップリングは、有機溶媒中で実施される。
【００２５】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩並びにその水和物及び溶媒和物には、塩酸のような無機酸又は安息香酸、フマル酸、シュウ酸及びＬ−酒石酸のような有機酸のいずれかを用いて形成することができる２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの慣用の非毒性塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物を適した溶媒又はさまざまな溶媒の組み合わせ中で化学量論量の又は過剰の望ましい塩形成性酸と反応させるような当分野でよく知られた標準方法を用いて得ることができる。例えば、シュウ酸塩は、式（Ｉ）の化合物をエタノール中に溶解し、そして約１．１当量のシュウ酸を加えて塩を形成させることによって製造することができる。本発明の一態様において、フマル酸塩が得られる。好ましい態様において、フマル酸塩は、ジフマレート一水和物塩である。
【００２６】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、場合により再結晶させる。適した再結晶溶媒としては、例えばトルエン又はアセトンのような貧溶媒の存在下のイソプロパノール又はエタノールが含まれる。
【００２７】
本発明の別の態様は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化する工程をさらに含む上記の方法。一態様において、方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化する工程を含む。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンは、スキーム２に説明したように製造してもよい。
【００２９】
スキーム２
【化３】
2013521308.tif 000004
【００３０】
スキーム２、工程１により、ラセミ体の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンをエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール及び水との組み合わせを含むそれらの組み合わせ中で２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンをジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸のようなキラル分割剤と合わせることによって分割する。好ましくは、溶媒は、エタノールと水の組み合わせである。反応は、好ましくは約０℃と混合物の還流温度付近の間の温度、そしてより好ましくは約１００℃より下の温度で実施される。
【００３１】
ラセミ体の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン出発物質は、商業的に入手可能であるか（例えば、Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc., Acros, Aldrichから）又はそうでない場合、当業者によく知られた方法に従って製造してもよい（Turner, S.C.; Esbenshade, T.A.; Bennani, Y.L.; Hancock, A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2131-2135参照）。
【００３２】
工程２）は、工程１）の生成物、例えば、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、Ｏ，Ｏ’ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、濃ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4又はＨ3ＰＯ4のような強酸、及びｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピルなどのような無極性溶媒の二相混合物中、室温付近と約１００℃の間の温度で溶解することによる分割剤の除去を含む。所望の生成物は、ｔ−ブチルメチルエーテル又はイソプロピルアセテートのような非極性溶媒を用いて酒石酸のような酸を除去することによって単離してもよい。一態様において、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンは、塩として水溶液中で単離される。別の態様において、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン塩の酸性溶液は、水酸化ナトリウムのような濃縮された強塩基の添加により塩基性にし、蒸留可能な遊離塩基として（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを単離することができる。
【００３３】
以下の実施例は、スキーム１及び２に記載されたような典型的な合成を示す。これらの実施例は、具体例でしかないことが理解され、そして本発明の範囲をどのようにも制限しようとするものではない。
【００３４】
実施例１
（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
エタノール（１０３７０ｍＬ）及び水（２０８０ｍＬ）を混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１６２４ｇ，４．２０３ｍｏｌ）及び上記水性エタノール（９０５０ｍＬ）の保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約６５℃で撹拌した。別途、ラセミ体の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（７００ｇ，５．３５ｍｏｌ）を水性エタノール保存溶液の一部（３４００ｍＬ）に溶解した。次いで、温度を約６５℃に維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約６５℃で３０分間保持した後、約０℃に冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール（１５９５０ｍＬ）／水（２４５７ｍＬ）から再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た：１３２２．４ｇ（４４％），鏡像体過剰率＞９９．５％
【００３５】
実施例２
（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンの製造
ＨＣｌ（２９６ｍＬ，３．５５ｍｏｌ）及び水（５１７ｍＬ）の溶液を（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（９００ｇ，１．７５ｍｏｌ）及びＭＴＢＥ（３．２Ｌ）混合物に加えた。４５分間撹拌した後、層を分離した。さらにＭＴＢＥ（１．６Ｌ）を水層に加えた。約１０分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、５０％水性ＮａＯＨ（４７６ｍＬ，９．１９ｍｏｌ）を約３５分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約３５分間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン２０６ｇ（９２％）を得た。
【００３６】
実施例３
式（ＩＩＩ）の化合物：２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンＨＣｌの製造
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（３５９．６ｇ，Flukaから）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８６．７ｇ）、及びＭＴＢＥ（５．４Ｌ）の混合物を冷却し、そしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（３２８．８ｇ，Aldrichから）を約３０分間かけて加えながら撹拌し、添加中にわたって反応温度を約８．８℃と２１．１℃の間に維持した。反応物を２０℃で約２時間撹拌した。冷却して温度を約２０℃で保持しながら５０％水性ＮａＯＨ（２５９ｇ）をＨ2Ｏで１．１Ｌに希釈して調製した溶液を加えた。さらなる水素放出が観察されなくなるまで、反応物を３０分間撹拌した。層を分離し、そして有機層をＨ2Ｏ（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳ０4で乾燥し、そして乾燥剤を濾過によって除去した。
【００３７】
撹拌し、そして温度を約２０℃に維持しながら、ＨＣｌガス（１０３ｇ）を溶液中にバブリングして塩酸塩の沈殿を生成させた。塩を濾過によって集め、ＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄し、そして乾燥して所望の生成物１６３７ｇを得た。
【００３８】
実施例４
式（ＩＩ）の化合物：２−（シクロヘキシルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸの製造
冷却により温度を−１．８℃と２．８℃の間に維持しながら、２−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ（１．１０ｋｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５．５Ｌ）を含む反応器にクロロスルホン酸（２．４８Ｌ）を約１時間かけて加えた。クロロスルホン酸を添加した後、反応物を１０℃に温まるのにまかせ、ここでそれを約２．５時間保持した。反応物を２時間かけて３５℃まで温まるのにまかせ、それから３５℃で１時間保持した。次いで、反応物を２０℃で一夜維持した。ポット温度が６５℃に達するまでＣＨ2Ｃｌ2を蒸留によって除去した。反応容器を室温で一夜維持した。混合物をＭＴＢＥ（１６．５Ｌ）及び２−（シクロヘキシルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ（１０ｇ）の種晶の懸濁液にゆっくり加え、温度を２０〜２５℃の間に保持した。約３０分後、生成物を濾過によって集め、オフホワイトの固形物を得た。所望の生成物を単離するため、固形物をアセトニトリル（６．５Ｌ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（３２ｍＬ）と混合し、そして混合物を７０℃に加熱した。生成した溶液をゆっくり冷却した。固形物を濾過によって単離し、アセトニトリル（２Ｌ）ですすぎ、そして乾燥して所望の生成物８６３．７ｇを得た。
【００３９】
２−（シクロヘキシルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸの種晶は、上記の方法を考慮して当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、２−（シクロヘキシルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸは、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。
【００４０】
実施例５
式（Ｉ）の化合物：２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造
２−（シクロヘキシルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドＨＸ（４７７．７ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４．７８Ｌ）のスラリーを約５℃に冷却した。温度が９℃より下に保たれる速度でＣＨ2Ｃｌ2（３７０ｍＬ）中の（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（１８５．１ｇ）の溶液を加えた。添加が終了したら、反応物を２５℃に温まるのにまかせた。約４時間後、溶媒を減圧で除去すると粘稠な油が残った。週末にかけて放置した後、４℃の冷たい室中、Ｎ2雰囲気下で、油を水（２．８Ｌ）中のＫ2Ｃ０3（４５２ｇ）の溶液、続いてＥｔＯＡｃ（６．５Ｌ）で処理した。二相混合物を３０分間撹拌した後、水層を除去した。有機層を水（３×３Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させると２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド４８８．５ｇが粘稠な油として残った。
【００４１】
実施例６
式（Ｉａ）の化合物：２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物の製造
ＳＤＡ３Ｃエタノール（１０５６ｍＬ）中の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（５３２ｇ，１．２７ｍｏｌ）の溶液を水（６２４ｍＬ）中のフマル酸（３０２ｇ，２．６０ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン（４Ｌ）で希釈してから冷却し、そして粉砕された２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物（４．２ｇ）を用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン（１９９０ｍＬ）で希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン（１．５００Ｌ）で洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン（１．５Ｌ）の各部分を装填した後、撹拌を２．６ｒｐｍに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空（残留圧力４００ｍｂａｒ）にした４０℃の真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物６８４．７ｇ（８５．８％）を得た。
【００４２】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物の種晶は、当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。
【国際調査報告】
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