(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：2013537908.tif 000204          I（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、本明細書において定義される通りである）および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
2013537908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013537908.tif 000173
I
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-10炭素環であるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、および１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環または−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり、ここで、アルキル基は、−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルにより置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）１〜３個のＣ1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル；
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-6アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルＣ3-6炭素環および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個のＣ1-6アルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、３〜６員の複素環式基、−ＯＣ1-6アルキル、ＣＦ3により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０，１または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、ならびに１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり；
Ｒ4は、水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＨ−ピペラジニルであり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルにより置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）１〜３個のＣ1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい３〜８員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル；
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-6アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6炭素環、および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個のＣ1-6アルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、３〜６員の複素環式基、−ＯＣ1-6アルキル、ＣＦ3により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成していてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択され；
ｎは、１または２である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはない、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-2アルキルヒドロキシ、ジメチルピロール、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルアミノおよびアミノから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルである、
請求項１から３までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ピペリジニルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9，Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1−Ｃ5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-3アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-6アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、Ｃ3-6炭素環、３〜６員の複素環および−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、５〜６員の複素環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）または−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルにより置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
請求項１から４までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立に、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、Ｃ1-3アルキル、メトキシ、−ＣＨ2ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−ＣＨ3、オキソ、−ＣＮ、フルオロおよび２，５−ジメチルピロールから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾロピリミジニル、フェニルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルまたはエチルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-3アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-2アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-4アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、または−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される；
上の請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ3が、
【化２】
2013537908.tif 000174
から選択される；
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよいピラゾリルである、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ3は、
【化３】
2013537908.tif 000175
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、
【化４】
2013537908.tif 000176
から選択される、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ2は、シクロプロピルである、
上の請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ2は、メチルおよびイソプロピルから選択される、
請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化５】
2013537908.tif 000177
2013537908.tif 000178
2013537908.tif 000179
2013537908.tif 000180
2013537908.tif 000181
2013537908.tif 000182
2013537908.tif 000183
2013537908.tif 000184
2013537908.tif 000185
2013537908.tif 000186
2013537908.tif 000187
2013537908.tif 000188
2013537908.tif 000189
2013537908.tif 000190
2013537908.tif 000191
2013537908.tif 000192
2013537908.tif 000193
2013537908.tif 000194
2013537908.tif 000195
2013537908.tif 000196
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化６】
2013537908.tif 000197
2013537908.tif 000198
2013537908.tif 000199
2013537908.tif 000200
2013537908.tif 000201
2013537908.tif 000202
2013537908.tif 000203
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介障害の治療方法。
【請求項１７】
前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療薬として用いるための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
ロイコトリエン媒介障害の治療ための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤として有用であり、このため、喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性疼痛、急性胸部症候群、ならびに心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中を包含する）を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用であるオキサジアゾールに関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ）、およびそれらの産生に至るアラキドン酸からの生合成経路は、２０年以上に渡って、創薬努力の標的である。ＬＴは、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球およびマクロファージを包含する、いくつかの細胞型によって産生される。ＬＴの細胞内合成において関係する最初のステップは、１８ｋＤの内在性膜タンパク質である５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の存在を必要とするプロセスである、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）によるＬＴＡ４へのアラキドン酸の酸化を含む(D.K. Miller et al., Nature, 1990, 343, 278-281；R.A.F. Dixon et al., Nature, 1990, 343, 282-284)。続いて起こるＬＴＡ4の代謝により、ＬＴＢ4、およびシステイニルＬＴのＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4が生成される(B. Samelsson, Science, 1983, 220, 568-575)。システイニルＬＴは、強力な平滑筋収縮および気管支収縮作用を有し、それらは、粘液の分泌および血管漏出を刺激する。ＬＴＢ4は、白血球に対する強力な走化作用剤であり、接着、凝集および酵素放出を刺激する。
【０００３】
ＬＴ分野における初期の創薬努力の多くは、アレルギー、喘息および他の炎症状態の治療に向けられた。研究の努力は、ＬＴＢ4、ならびにシステイニルロイコトリエンのＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニスト、さらには、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）、ＬＴＡ4加水分解酵素の阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤を包含する、前記経路における非常に多くの標的に向けられていた（R.W. Friesen and D. Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214）。上記の分野における長年の努力は、５−ＬＯ阻害剤、ジロートン、ならびにＬＴアンタゴニスト、モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する、喘息の治療のためのいくつかの市販製品を生み出した。
より最近の研究は、ＬＴを、心筋梗塞、脳卒中およびアテローム性動脈硬化症を包含する、心臓血管疾患に関連付けている（G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378）。アテローム性動脈硬化病巣に見出される５−ＬＯおよびＬＴカスケードの構成要素の中には、ＦＬＡＰおよび５−ＬＯが存在し、アテローム形成におけるそれらの関与が示唆された（R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243）。ＦＬＡＰの薬理学的阻害は、動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化病巣の大きさを減少させると報告された。１つの研究では、２ヶ月齢から６ヶ月齢まで高脂肪飼料を与えられたアポＥ／ＬＤＬ−Ｒダブルノックアウトマウスへの、ＦＬＡＰ阻害剤ＭＫ−８８６の経口投与により、大動脈においてプラーク被覆度が５６％減少し、大動脈基部において４３％減少した（J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146）。このプラークに対する効果は、プラーク−マクロファージ含有量の減少、ならびにコラーゲンおよび平滑筋含有量の付随する増加に結びついており、これは、より安定性のあるプラーク性状への転換を示唆する。別の研究において、アポＥ-/-ｘＣＤ４ｄｎＴβＲＩＩマウス（全てのＴＧＦ−βを系から事実上除去する優性ネガティブＴＧＦ−β受容体を発現するアポＥ  ＫＯマウス）への、注入によるＭＫ−８８６の投与により、大動脈基部におけるプラーク領域が約４０％減少したことが報告された（M. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949）。これらのマウスは、プラークの成長がすでにいくらか成熟した（１２週）後で、４週間処置されただけであったので、この機構を通じてアテローム性動脈硬化症を治療処置する可能性が高まった。ヒトのアテローム性動脈硬化病巣を調べる研究において、ＦＬＡＰ、５−ＬＯ、およびＬＴＡ4加水分解酵素の発現が、健常対照者に比べて、かなり増加することが見出された（H. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166）。類似の研究は、例えばＦＬＡＰの阻害による、ＬＴ経路の阻害は、アテローム性動脈硬化症の治療に役立ち得ることを示唆する（報告書としては、M. Back Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251、およびCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照されたい）。
上に挙げられた研究に加えて、他の多くの研究は、ＬＴの生物学的作用、および疾患におけるＬＴの役割を理解することに向けられた。これらの研究は、非常に多くの疾患または状態において、役割を果たす可能性があるとして、ＬＴを関連付けた（報告書として、Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい）。上に挙げられた特定の疾患に加えて、ＬＴは、非常に多くのアレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患、さらには癌において、役割を果たす可能性があるとして、関連付けられた。ＦＬＡＰの阻害は、また、糖尿病によって引き起こされる蛋白尿のような腎臓疾患を治療するためにも有用であると報告されている（例えば、J. M. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94、およびA Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照されたい）。
【０００４】
多数のＦＬＡＰ阻害剤が、科学文献（例えば、J.F. Evans et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78を参照されたい）および米国特許に報告されている。ＭＫ−８８６、ＭＫ−５９１、およびＢＡＹ  Ｘ１００５（ＤＧ−０３１としても知られている）を包含する、いくつかは、喘息について、臨床試験で評価された。より最近、ＦＬＡＰ阻害剤ＡＭ−１０３（J.H. Hutchinson et al., J. Med. Chem. 52, 5803-5815）が、その抗炎症性に基づいて、臨床試験で評価された（D.S. Lorrain et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOI:10.1124/jpet.109.158089）。その後、それは、呼吸器疾患の治療のためのバックアップ化合物ＡＭ−８０３（ＧＳＫ−２１９０９１５）によって置き換えられた。ＤＧ−０３１は、また、心筋梗塞のリスクのためのバイオマーカーに対するその作用を評価するために、臨床試験が継続中であり、その疾患に対するいくつかのバイオマーカーの用量依存的な抑制を示した（H. Hakonarson et al., JAMA, 2005, 293, 2245-2256）。ＭＫ−５９１は、臨床試験において、ヒトの糸球体腎炎における蛋白尿を減少させることが示された（例えば、A. Guash et al., Kidney International, 1999, 56, 291-267を参照されたい）。
しかし、現在まで、市販薬としては承認されたＦＬＡＰ阻害剤はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害し、このため、アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患ならびに癌を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その第１の最も広い実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2013537908.tif 000003
I
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-10炭素環であるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、および１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲンまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環または−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり、ここで、アルキル基は、−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルにより置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）１〜３個のＣ1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル；
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-6アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルＣ3-6炭素環および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個のＣ1-6アルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、３〜６員の複素環式基、−ＯＣ1-6アルキル、ＣＦ3により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第２の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、ならびに１〜３個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり；
Ｒ4は、水素、メチルまたはフルオロであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＨ−ピペラジニルであり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルにより置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）１〜３個のＣ1-6アルキル基またはオキソにより置換されていてもよい３〜８員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-6アルケニル、
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6炭素環、および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個のＣ1-6アルキル基、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、３〜６員の複素環式基、−ＯＣ1-6アルキル、ＣＦ3により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成していてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択され；
ｎは、１または２である、
上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００８】
第３の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはない、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００９】
第４の実施形態において、
Ｒ3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-2アルキルヒドロキシ、ジメチルピロール、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルアミノおよびアミノから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルである、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１０】
第５の実施形態において、
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ピペリジニルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9，Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1−Ｃ5アルキルであり、ここで、アルキル基は、−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-6アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、Ｃ3-6炭素環、３〜６員の複素環および−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、５〜６員の複素環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）または−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルにより置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
第６の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであるが、但し、Ｒ1とＲ2の両方が同時に水素であることはなく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は、Ｃ1-3アルキル、メトキシ、−ＣＨ2ＯＨ、アミノ、−ＮＨ−ＣＨ3、オキソ、−ＣＮ、フルオロおよび２，５−ジメチルピロールから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；または
Ｒ3は、ピロロピラジニルまたはピリド−オキサジニルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾロピリミジニル、フェニルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、ヒドロキシにより置換されていてもよいメチルまたはエチルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＳＯ2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-3アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-2アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）メチル基により各々置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソテトラヒドロチエニルまたはオキセタニル、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
（ｐ）−ＯＨにより置換されていてもよいＣ1-4アルケニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、および−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、１〜３個のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、または−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素環と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されるヘテロシクリル環を形成し、ここで、各複素環式環は、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣ1-6アルキルまたはオキソで置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-4アルキルから選択される、
上の第１または第２の実施形態に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１２】
第７の実施形態において、
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
第８の実施形態において、
Ｒ3が、
【化２】
2013537908.tif 000004
から選択される、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１４】
第９の実施形態において、
Ｒ5が、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよいピラゾリルである、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第１０の実施形態において、
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ3は、
【化３】
2013537908.tif 000005
から選択され；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、
【化４】
2013537908.tif 000006
から選択される、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１５】
第１１の実施形態において、
Ｒ2は、シクロプロピルである、
上の第１０の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
第１２の実施形態において、
Ｒ2は、メチルおよびイソプロピルから選択される、
上の第１０の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１７】
第１３の実施形態において、
Ｒ3は、
【化５】
2013537908.tif 000007
から選択される；
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１８】
第１４の実施形態において、
Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、メチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ3は、
【化６】
2013537908.tif 000008
から選択され；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、
【化７】
2013537908.tif 000009
から選択される、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１９】
以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。
【００２０】
【表１】
2013537908.tif 000010
【００２１】
2013537908.tif 000011
【００２２】
2013537908.tif 000012
【００２３】
2013537908.tif 000013
【００２４】
2013537908.tif 000014
【００２５】
2013537908.tif 000015
【００２６】
2013537908.tif 000016
【００２７】
2013537908.tif 000017
【００２８】
2013537908.tif 000018
【００２９】
2013537908.tif 000019
【００３０】
2013537908.tif 000020
【００３１】
2013537908.tif 000021
【００３２】
2013537908.tif 000022
【００３３】
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【００３４】
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【００３５】
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【００３６】
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【００３７】
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【００３８】
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【００３９】
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【００４０】
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【００４１】
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【００４２】
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【００４３】
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【００４４】
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【００４５】
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【００４６】
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【００４７】
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【００４８】
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【００４９】
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【００５０】
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【００５１】
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【００５２】
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【００５３】
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【００５４】
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【００５５】
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【００５６】
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【００５７】
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【００５８】
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【００５９】
一実施形態において、本発明は、上の表Ｉに描かれた化合物のいずれかおよび薬学的に許容されるその塩に関する。
【００６０】
本発明の代表的な化合物は、表ＩＩに示されるように、生物学的特性の評価のセクションにおいて記載される、ＦＬＡＰ結合アッセイおよびヒト全血LTB4産生阻害アッセイにおいて活性を示す。
【００６１】
【表２】
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【００６２】
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【００６３】
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【００６４】
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【００６５】
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【００６６】
本発明は、また、活性物質として、本発明の１種または複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含有し、通常の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、医薬製剤にも関する。
【００６７】
本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、前記活性剤の１個または複数の原子が、自然界に通常見出される、前記原子の原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同じである。容易に購入でき、十分に確立された手法に従って本発明の組合せの活性剤に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが包含される。前記同位体および／または他の原子の他の同位体の１つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれの塩も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００６８】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして現れ得る、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述のいずれの化合物の使用も包含する。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に明白に含まれる。それぞれの立体異性炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｂｏｎ）は、ＲもしくはＳ配置、またはこれらの配置の組合せとして存在し得る。
本発明の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。
【００６９】
本明細書においてここに用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られているそれらの通常の意味において理解されているものとする。例えば、「Ｃ1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状もしくは無分岐状であると理解されているものとする。他のより詳細な定義は、次の通りである。
用語「アルキル」は、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ」もしくは「アルキル」の接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、「アルキル」の上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」のような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第２の基に連結されるアルキル基を表す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に連結したアルキル基を表す。
全てのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Ｎが置換されていなければ、その場合、それはＮＨであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに４級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルラジカルは、特に断らなければ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを包含すると理解されているものとする。
【００７０】
Ｃ1-3ヒドロキシという用語は、また、Ｃ1-3アルキルヒドロキシまたはＣ1-3アルキル−ＯＨを意味する。
用語「Ｃ3-10炭素環」またはＣ3-10シクロアルキルは、非芳香族の３〜１０員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の６〜１０員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。Ｃ3-10炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。３〜１０員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。６〜１０員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、およびビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）を包含する。６〜１０員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。６〜１０員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル、およびスピロ［４，４］ヘプタニルを包含する。
用語「Ｃ6-10アリール」または「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。Ｃ6-10アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも１つが芳香族である二環式の環を包含する。Ｃ6-10アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。
【００７１】
用語「５〜１１員の複素環」は、安定な非芳香族の４〜８員の単環式の複素環式ラジカル、または安定な非芳香族の６〜１１員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環式ラジカルを表す。５〜１１員の複素環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される、１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよい。非芳香族の４〜８員の単環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルを包含する。非芳香族の６〜１１員の縮合二環式ラジカルの非限定的例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族の６〜１１員の架橋二環式ラジカルの非限定的例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。非芳香族の６〜１１員のスピロ環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを包含する。
【００７２】
用語「５〜１１員のヘテロアリール」は、芳香族の５〜６員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の７〜１１員の二環式（環の少なくとも１つは芳香族である）ヘテロアリール環を意味すると理解されているものとし、ここで、ヘテロアリール環は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ，ＯおよびＳを含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルを包含する。７〜１１員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、ピリドオキサジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。上のヘテロアリール環のいずれも、部分的に水素化されていてもよいことが、さらに理解されるであろう。
【００７３】
Ｃ3-10炭素環式環、５〜１１員の複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、および二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における１〜３個の炭素の環部分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、またはイミニル部分、すなわち、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、および−Ｃ（＝ＮＲ8）−（式中、Ｒ8は、上で定義された通りである）により置き換えられていてもよいことが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、およびＳを意味すると理解されているものとする。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義「ハロゲン化（された）」、「部分的または完全にハロゲン化された」；部分的または完全にフッ素化された；「１個または複数のハロゲン原子によって置換された」は、例えば、１個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などであり得る。
【００７４】
本明細書に記載の、アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリールの各々、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されているものとする。
本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、「化学的に安定」であると考えられるものだけである。例えば、「ダングリング（ｄａｎｇｌｉｎｇ）原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。
【００７５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは患者への投与で、本発明にとって有用な化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性なその残基をもたらすことができる（直接または間接に）任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な、本発明の任意の化合物を意味すると理解されているものとする。これは、例えば、加水分解または酸化による本発明の誘導化合物を包含する。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+の塩を包含する。
さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。
式Ｉの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。
【００７６】
一般的合成法
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上で本明細書に記載の本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、再結晶および／または分取ＨＰＬＣによって精製され得る。
以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って合成され得る。
【化８】
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スキーム１に例示されているように、式ＩＩの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、５〜６員の環（２〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を形成している。
代わりに、式ＩＩの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＩＩＩの化合物を提供する。式ＩＩＩの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラート（Ｒ3Ｘ）とのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｘは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製され得る。
【化９】
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スキーム２に例示されるように、式ＩＶの化合物と酸クロリド（Ｒ5ＣＯＣｌ）との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。
代わりに、式ＩＶの化合物と酸（Ｒ5ＣＯＯＨ）との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。
式ＩＶの化合物とトリクロロ酢酸無水物との反応は、標準的な条件下に、Ｒ5がトリクロロメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。トリクロロメチル基は、当業者に知られている反応によって、別のＲ5基に変換され得る。
【００７９】
式ＩＩの中間体は、スキーム３に概略が示されるように合成され得る。
【化１０】
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スキーム３に例示されるように、式Ｖのニトリルとハロゲン化物Ｒ1Ｘとの反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式ＶＩの置換ニトリルを提供する。式ＶＩの中間体とハロゲン化物Ｒ2Ｘとのさらなる反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式ＶＩＩの対応する二置換ニトリルを提供する。Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式ＶＩＩの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。式ＶＩＩＩの化合物と酸クロリド（Ｒ5ＣＯＣｌ）との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式ＩＩの化合物を提供する。代わりに、式ＶＩＩＩの化合物と酸（Ｒ5ＣＯＯＨ）との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式ＩＩの化合物を提供する。
代わりに、式ＶＩＩＩの化合物とカルボニルジイミダゾールのような試薬との反応は、Ｒ5が−ＯＨである式ＩＩの化合物を提供する。この−ＯＨのさらなる変換が、式ＩＩのさらなる化合物を提供するように、当技術分野において知られている手順によって実施され得る。
【００８０】
式ＩＩの中間体は、また、スキーム４に示されるように合成され得る。
【化１１】
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スキーム４に示されるように、式ＩＸのカルボニル化合物とグリニャール試薬Ｒ2ＭｇＸとの反応は、適切な溶媒中で、式Ｘのヒドロキシ化合物を提供する。式Ｘの化合物のヒドロキシ基の、シアノ基への変換は、標準的な手法を用い、式ＶＩＩの化合物を提供する。式ＶＩＩの化合物は、スキーム３に示された反応によって、式ＩＩの中間体に変換される。Ｒ2ＭｇＸにおけるＸは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００８１】
式ＩＶの中間体は、スキーム５に従って合成され得る。
【化１２】
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スキーム５において上で例示されるように、式ＶＩＩのニトリルと上のスキーム示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式ＸＩの化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、５〜６員の環（２〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を形成する。式ＸＩの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＩＶの化合物を提供する。
【００８２】
式ＸＩの中間体は、スキーム６に従って合成されてもよい。
【化１３】
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スキーム６において上で例示されるように、式ＸＩＩのジハロゲン化物とボロン酸または上のスキームに示される対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式ＸＩＩＩの化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、５〜６員の環（２〜４個のメチル基により置換されていてもよい）を形成している。式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶのニトリルとの反応は、標準的な反応条件下に、適切な塩基の存在下に、式ＸＩの化合物を提供する。
上の方法によって調製される式Ｉの化合物、さらには中間体は、当技術分野において知られており、また下の合成例のセクションにおいて例示される方法によって、さらなる中間体または式Ｉの化合物にさらに変換され得る。
【００８３】
合成例
以下は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において知られている方法によって製造できる本発明の代表的化合物である。
下の化合物のＬＣＭＳ保持時間および観測されるｍ／ｚデータは、以下の方法の１つにより得られる。
【表３】
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【００８４】
【表４】
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【００８５】
【表５】
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【００８６】
【表６】
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【００８７】
【表７】
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【００８８】
【表８】
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【００８９】
【表９】
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【００９０】
【表１０】
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【００９１】
【表１１】
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【００９２】
ＨＰＬＣによる精製法は、どの場合でも、水中０〜１００％のアセトニトリルを用い、０．１％のギ酸、０．１％のＴＦＡまたは０．２％の水酸化アンモニウムを含むことがあり、次のカラムの１つを用いた。
ａ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ  ＯＤＢ  Ｃ８、５μｍ、１９×１５０ｍｍカラム
ｄ）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＯＤＢ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ、５μＭ、３０×１００ｍｍカラム
ｆ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍカラム
ｇ）Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍカラム
ｈ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍカラム
出発材料および試薬は、市販されているか、または化学文献に記載されている方法を用い、当業者によって調製され得るかのいずれかである。
【００９３】
方法Ａ：中間体Ｉ−２．１の合成
【化１４】
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【００９４】
ステップ１：Ｉ−１の合成
化合物Ｒ１（３０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（オイル懸濁液中６０％、８．２６ｇ、０．２１ｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を、さらに１５分間撹拌し、Ｒ２（１８．５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を加える。反応混合物を放置して室温まで温め、撹拌を２時間続ける。反応混合物を真空濃縮する。残留物を、ＤＣＭと塩水の間で分配させる。合わせた有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−１（２６．９ｇ）を得る；ｍ／ｚ１９５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：中間体Ｉ−２．１の合成
Ｉ−１（１０．３ｇ、５２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＩ（３．８ｍＬ、６０．９１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＨ（オイル懸濁液中６０％、２．４ｇ、５９．９８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、撹拌を１８時間続ける。反応混合物を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２．１（１０．５ｇ）を得る。
【００９５】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表１２】
2013537908.tif 000070
【００９６】
方法Ｂ：中間体Ｉ−３．１：２−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジメチル−ブチロニトリルの合成
【化１５】
2013537908.tif 000071
圧力管において、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２．７７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２．２（１０．０ｇ、４７．９２ｍｍｏｌ）およびＲ３（１２．２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に加える。混合物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、濾過する。固体を水および冷ＥｔＯＡｃで洗い、さらなる固体を濾液に生成させ、それを濾過する。次いで、合わせたケーキをＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成して、Ｉ−３．１（１１．０ｇ）を得る。
【００９７】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表１３】
2013537908.tif 000072
【００９８】
方法Ｃ：中間体１−７の合成
【化１６】
2013537908.tif 000073
【００９９】
ステップ１：中間体Ｉ−４の合成
密封したフラスコに、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、Ｒ４（８．８３ｇ、３５．０２ｍｍｏｌ）、Ｒ５（１７．７８ｇ、７０．００ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．９７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１．４３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．７４ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、冷ヘキサン中で摩砕して、Ｉ−４（９．０ｇ）を得る；ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］。
【０１００】
ステップ２：中間体Ｉ−５．１の合成
Ｒ６（１５．０ｇ、８５．２３ｍｍｏｌ）、Ｉ−４（２８．０５ｇ、９３．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．９７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（８５．２３ｍＬ、１７０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌する。冷却後、反応混合物を、水（１．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈する。相分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して、Ｉ−５．１（１９．３ｇ）を得る。
【０１０１】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表１４】
2013537908.tif 000074
【０１０２】
ステップ３：中間体Ｉ−６の合成
ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、７４ｍＬ、１４８．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下に、−７８℃で、Ｒ７（１０ｇ、１２３．２８ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液にゆっくりと加える。添加後、反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌する。次いで、ＭｅＩ（２１ｇ、１４７．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して室温まで温め、２時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止させ、エーテルで抽出する。相分離させ、有機相を、水、次いで塩水で洗い、無水Ｎａ2Ｓｏ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、蒸留により精製して、Ｉ−６（１０．７ｇ）を得る；（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ  ２．４１〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９８〜１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．５１〜０．５５（２Ｈ，ｍ）、０．２３〜０．３７（２Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
ステップ４：中間体Ｉ−７の合成
Ｉ−５．１（５００．００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、Ｉ−６（１．００ｇ、１０．５１ｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、６．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１００℃で１８時間加熱する。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−７（３５０．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
【表１５】
2013537908.tif 000075
【０１０５】
方法Ｄ：中間体Ｉ−８．１の合成
【化１７】
2013537908.tif 000076
圧力管において、Ｒ８（５０％水溶液、９０．０ｍＬ）を、Ｉ−３．１（１２．１ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を放置して室温まで冷ました後、溶媒を減圧除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、得られる物質をＣＨ3ＣＮで摩砕する。固体を濾過し、ＣＨ3ＣＮで洗って、Ｉ−８．１（１１．３ｇ）を得る。
【０１０６】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。いくつかの場合に、ＥｔＯＨ中でヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＥｔＯＨ中でのヒドロキシルアミン水溶液の代わりに用いた。
【表１６】
2013537908.tif 000077
【０１０７】
2013537908.tif 000078
2013537908.tif 000079
【０１０８】
方法Ｅ：中間体Ｉ−９．１の合成
【化１８】
2013537908.tif 000080
Ｉ−８．５（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｒ９（１．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液を、室温で一夜、次いで、完了するまで１１０℃で撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ−９．１（４．２ｇ）を得る。
【０１０９】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表１７】
2013537908.tif 000081
【０１１０】
方法Ｆ：中間体Ｉ−１０．１の合成
【化１９】
2013537908.tif 000082
Ｒ１０（１８７．７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３７．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で２０分間加熱する。Ｉ−８．５（３２２．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、油浴中５５℃で１時間、マイクロ波中１５０℃で４０分間、加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｉ−１０．１（４１６ｍｇ）を得る。
【０１１１】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表１８】
2013537908.tif 000083
【０１１２】
方法Ｇ：中間体Ｉ−１１．１の合成
【化２０】
2013537908.tif 000084
塩化チオニル（７２．４μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、Ｒ１１（１４１．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｉ−８．５を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、１１０℃で一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、Ｉ−１１．１（１４２ｍｇ）を得る。
【０１１３】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表１９】
2013537908.tif 000085
【０１１４】
方法Ｈ：中間体Ｉ−１２．１の合成
【化２１】
2013537908.tif 000086
Ｉ−９．１（２００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｒ１２（９１．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１０４．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を、８０℃で一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨ4Ｃｌ溶液で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空除去して、Ｉ−１２．１（１８１．０ｍｇ）を得る。
【０１１５】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２０】
2013537908.tif 000087
【０１１６】
方法Ｉ：中間体１３．１の合成
【化２２】
2013537908.tif 000088
Ｉ−８．５（２６０．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＲ１３（３８２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液を、圧力管中、１１０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１３．１（２８２．０ｍｇ）を得る。
【０１１７】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２１】
2013537908.tif 000089
【０１１８】
方法Ｊ：中間体Ｉ−１４．１の合成
【化２３】
2013537908.tif 000090
Ｒ９（０．３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．０ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で２０分間加熱する。Ｉ−８．４（１．２５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１３０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、それを、一夜撹拌する。ねばねばした残留物が生成し、液体をデカンテーションして、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｉ−１４．１（１．４１ｇ）を得る。
【０１１９】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２２】
2013537908.tif 000091
【０１２０】
方法Ｋ：中間体Ｉ−１５の合成
【化２４】
2013537908.tif 000092
水素化ホウ素リチウム（１０４．１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１２．２（６７９．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に０℃で加える。反応混合物を放置して室温まで温め、次いで、２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、Ｉ−１５（６５０ｍｇ、純度８３％）を得る；ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
方法Ｌ：中間体Ｉ−１８の合成
【化２５】
2013537908.tif 000093
【０１２２】
ステップ１：Ｉ−１６の合成
Ｒ１４（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０．０ｍＬ）の溶液を、触媒量のＤＭＦと共に、４時間還流する。溶媒を減圧除去し、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、混合物を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６（１．１２ｇ）を得る；ｍ／ｚ１７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２３】
ステップ２：Ｉ−１７．１の合成
エチルアミン（１．７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１６（５００．０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を８０℃で一夜加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水（５．０ｍＬ）を加え、溶液を、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ２．０まで酸性にする。混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を除去して、Ｉ−１７．１（４５１．０ｍｇ）を得る。
【０１２４】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２３】
2013537908.tif 000094
【０１２５】
ステップ３：中間体Ｉ−１８．１の合成
水酸化リチウム（８７．４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１７．１（４４１．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（６．０ｍＬ／６．０ｍＬ）溶液に加える。溶液を室温で２日間撹拌し、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ３．０まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去して、Ｉ−１８．１（３６７．０ｍｇ）を得る。
【０１２６】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２４】
2013537908.tif 000095
【０１２７】
方法Ｍ：中間体Ｉ−１９の合成
【化２６】
2013537908.tif 000096
Ｉ−８．４（１．３ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）の混合物に、Ｒ１５（０．９４９ｍＬ、５．１９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、３．５時間加熱還流する。反応混合物を放置して室温まで冷ました後、生成する沈殿を、濾過により捕集する。固体を、ＥｔＯＡｃで洗って、表題の中間体Ｉ−１９（１．８９ｇ）を得る；ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
方法Ｎ：中間体Ｉ−２４の合成
【化２７】
2013537908.tif 000097
バイアルに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、クロロアセチルクロリド（５００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を入れ、その後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４８５ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶かし、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物（５００ｍｇ）を得た、ｍ／ｚ：１５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２９】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２５】
2013537908.tif 000098
【０１３０】
方法Ｏ：中間体Ｉ−２８の合成
【化２８】
2013537908.tif 000099
【０１３１】
ステップ１：中間体Ｉ−２７の合成
圧力フラスコ内のＲ２１（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（１６ｍＬ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３９８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＲ２２（１．２５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を１１５℃で１時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、Ｒ６（１．４２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を、その後、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３３２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１１５℃で１時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中、０〜１０％のメタノール）によって精製して、Ｉ−２７（４３２ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：中間体Ｉ−２８の合成
Ｉ−２７（４３２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、Ｒ２３（３７４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｒ２４（８．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）で処理し、ディーン−スタークトラップで２４時間還流する。次いで、反応物を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２８（４１４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３２】
方法Ｐ：中間体Ｉ−３５．３の合成
【化２９】
2013537908.tif 000100
【０１３３】
ステップ１：中間体Ｉ−３５．１の合成
圧力反応器に、３−フルオロピリジン（２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を入れ、その後、Ｉ−６（５．３９ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ）（６１．８ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、１００℃で１０時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、Ｉ−３５．１（３．１８ｇ）を得る；ｍ／ｚ１７２．４［Ｍ＋１］。
【０１３４】
ステップ２：中間体Ｉ−３５．２の合成
丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）中、Ｉ−２９．１（３．１８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を入れ、その後、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止させ、１時間撹拌する。有機相を分離し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、Ｉ−３５．２（３．３１ｇ）を得る；ｍ／ｚ１８９．４［Ｍ＋１］。
ステップ３：中間体Ｉ−３５．３の合成
ＰＯＣｌ3（３．３ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液を、Ｉ−２９．２（３．３１ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４．９ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）の撹拌しているＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、滴下して加える。反応混合物を、室温で１時間、次いで、４０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させる。有機相を分離し、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｉ−３５．３（１．３４ｇ）を得る；ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ＋１］。
【０１３５】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２６】
2013537908.tif 000101
【０１３６】
方法Ｑ：中間体Ｉ−３６．２の合成
【化３０】
2013537908.tif 000102
ステップ１：中間体Ｉ−３６．１の合成
圧力反応器に、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、Ｉ−３５．３（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を入れ、その後、ヒドロキシルアミン（３ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、Ｉ−３６．１（５６７ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ２４０．１［Ｍ＋１］。
【０１３７】
ステップ２：中間体Ｉ−３６．２の合成
圧力管に、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、Ｉ−３６．１（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を入れ、その後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５５℃で６０分間撹拌し、その後、Ｉ−３０（２１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、Ｉ−３６．２（３５２ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋１］。
【０１３８】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２７】
2013537908.tif 000103
【０１３９】
方法Ｒ：中間体Ｉ−３７．２の合成
【化３１】
2013537908.tif 000104
【０１４０】
ステップ１：Ｉ−３７．１の合成
Ｒ−３１（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣＮ2（２１７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3)4（１７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で加える。この溶液を、マイクロ波反応器において１２０℃で２時間加熱する。溶液を冷却し、水（１０ｍＬ）を加える。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物（Ｉ−３７．１：ｍ／ｚ：１２０［Ｍ+］）を、さらなる精製なしに、次の合成ステップにおいて用いる。
【０１４１】
ステップ２：Ｉ−３７．２の合成
Ｉ−３７．１（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加える。この溶液を、同じ温度で１２時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−３７．２（１００ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ：２００［Ｍ+＋１］。
【０１４２】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成された。
【表２８】
2013537908.tif 000105
【０１４３】
方法Ｓ：中間体Ｉ−３８．２の合成
【化３２】
2013537908.tif 000106
ステップ１：Ｉ−３８．１の合成
マイクロ波バイアル中のＩ−３５．４（４９５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ヘキサメチルジスタンナン（０．５５ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、アルゴンで脱気し、蓋をし、８５℃で１６時間撹拌する。Ｒ−３２（４５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加える。反応容器をアルゴンで脱気し、次いで、蓋をし、８５℃で１６時間加熱する。反応混合物を、セライトのプラグ（ｐｌｕｇ）を通して流し、ＤＣＭですすぎ洗う。濾液を、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の中間体（１６０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ２８１．３［Ｍ＋１］。
ステップ２：Ｉ−３８．２の合成
冷却器付丸底フラスコ中のＩ−３８．１（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ヒドロキシルアミン（水中５０％溶液）（２．５ｍｌ、８１．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の中間体（１６９ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３１３．２［Ｍ＋１］。
【０１４４】
方法１：１−［４−（３−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］プロパン−２−オール（例１）の合成
【化３３】
2013537908.tif 000107
Ｉ−１２．１（１８１．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｒ３（３１９．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６７．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および２ＭのＭａ2ＣＯ3溶液（０．４８ｍＬ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を、完了するまで８０℃で加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、溶媒を真空除去し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、例１（２６．５ｍｇ）を得る。
【０１４５】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、いくつかの例外では、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した；例３では、ＴＨＦ中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる；例５は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラム、ヘプタン中８０％の（ＥｔＯＨ＋０．１％のジエチルアミン）により、７５ｍＬ／分で、例３のキラル分割により得た；例２３および例２４は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラム、ヘプタン中９５％の（ＥｔＯＨ＋０．４％のジエチルアミン）により、５５ｍＬ／分で、例８のキラル分割により得た；例３４および例３５は、キラルカラムＡＤ−Ｈ、ヘプタン中９５％の（ＥｔＯＨ＋０．４％のジエチルアミン）により、５５ｍＬ／分で、例６のキラル分割により得た；例５３および例５４は、４．６×１００ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｐａｃｋ（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はＥｔＯＨ：ＩＰＡ＋０．１％のイソプロピルアミン、６５％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１００ｂａｒ、Ｔ＝２５℃での例８０のキラル分割により得た；例５９および例６１は、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌ  Ｐａｃｋ  ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はＩＰＡ：ＭｅＯＨ（７：３）＋０．１％のイソプロピルアミン、５０％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１２５ｂａｒ、Ｔ＝２５℃での例７のキラル分割により得た；例７０、例７１および例７２では、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、および触媒量の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを用いる。
【０１４６】
方法２：５−（５−｛（２Ｒ）−３−メチル−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］ブタン−２−イル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例４）の合成
【化３４】
2013537908.tif 000108
この方法は、方法Ｇで報告された手順に従って、１．１ｅｑの酸およびＣＤＩを用い、実施する。
【０１４７】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、いくつかの場合には、化合物は、分取ＨＰＬＣにより、他のいくつかでは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。例２１では、反応は、ＤＭＦ中で、Ｉ−８．４の添加の後、１１０℃で７時間加熱して実施する。
【０１４８】
方法３：５−（５−｛（２Ｒ）−３−メチル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］ブタン−２−イル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例４３）の合成
【化３５】
2013537908.tif 000109
密封した管において、１，４−ジオキサン（１００．０ｍＬ）にＲ９（４．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、５５℃で３０分間撹拌する。反応混合物は、最初、透明な溶液になり、次いで、不透明になる。Ｉ−８．１（１０．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を、１２０℃で８時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、例４３（１１．９ｇ）を得る。
【０１４９】
方法４：１−［４−（３−｛（２Ｒ）−２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（例３８）の合成
【化３６】
2013537908.tif 000110
例４３（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．０６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＲ１６（１．０５ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を、８０℃で３日間撹拌する。Ｋ2ＣＯ3（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに２時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗う。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する；溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、例３８（１．９９ｇ）を得る。
【０１５０】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例１４の例外では、１．０ｅｑの塩基および１．０ｅｑのヨウ化物を用いる；例１７では、対応するヨウ化物を用いる；例２８では、１．５ｅｑの対応する臭化物を用い、反応は、室温で一夜行う；例２９では、１．５ｅｑの対応するヨウ化物を用い、反応は、室温で一夜行う；例３０では、１．２ｅｑの対応する臭化物を用い、反応物を１００℃で３日間加熱する；例３１では、ＤＭＦ中、１．５ｅｑの対応するヨウ化物、室温で１２時間；例３３では、１．１ｅｑの対応する塩化物を用い、反応は、触媒量のＴＢＡＩの存在下に、１００℃で３日間行う；例３７は、キラルカラムＡＤ−Ｈ、ヘプタン中９５％の（ＥｔＯＨ＋０．４％のジエチルアミン）により、８ｍＬ／分で、例２のキラル分割により得た；例４４および例４５は、４．６×１００ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｐａｃｋ（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はイソプロパノールに＋０．１％のイソプロピルアミン、３０％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１００ｂａｒ、Ｔ＝２５℃での例１４のキラル分割により得た；例４６および例４７は、キラルカラムＡＤ−Ｈ、ヘプタン中９５％の（ＥｔＯＨ＋０．４％のジエチルアミン）、５５ｍＬ／分により、例３０のキラル分割により得た；例４８および例４９は、キラルカラムＡＤ−Ｈ、ヘプタン中９５％の（ＥｔＯＨ＋０．４％のジエチルアミン）、５５ｍＬ／分により、例１７のキラル分割により得た；例８８では、反応は、触媒量のＴＢＡＩの存在下に行い、反応物を１００℃で３日間加熱する；例８９では、対応する臭化物を用い、反応は、１００℃で３日間行う；例９０では、対応する臭化物を用い、反応は、１００℃で３日間行う。
【０１５１】
次の化合物は、方法４に類似の方法で製造する。
例９６は、対応する臭化物、Ｋ2ＣＯ3の代わりとしてＣｓ2ＣＯ3を用い、７０℃で３時間行い、その後、臭化物および塩基の第２回目の添加を行い、７０℃でもう１時間加熱する。
例９７および１２９は、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、６０℃で１時間行い、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。
例１１１は、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、５０℃で２時間、次いで、室温で一夜行い、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。
例１４０は、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、５０℃で２時間行い、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１５２】
方法５：５−［５−（２−｛５−［５−（エチルアミノ）ピラジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−３−メチルブタン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例１２）の合成
【化３７】
2013537908.tif 000111
この方法は、方法Ｆで報告された手順に従って実施する。
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例４０および例４１の例外では、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＯＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、イソプロパノール／３５％ＣＯ2＋０．１％のイソプロピルアミン、４ｍＬ／分、Ｐ＝１００ｂａｒ、Ｔ＝２５℃（試料はＭｅＯＨに溶解）での例１２のキラル分離により得た。
【０１５３】
方法６：５−［５−（３−メチル−２−｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝ブタン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例１３）の合成
【化３８】
2013537908.tif 000112
ピペラジン（１７５．１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１０．２（７００ｍｇ、純度８８％、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を、８０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ｐＨを、１ＮのＮａＯＨで約１２に調節する。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、塩水で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を真空除去し、粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、例１３（１８３．０ｍｇ）を得る。
【０１５４】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例外として次の化合物は示されるように変更して第２ステップを実施する：例１５は、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミンで、密封した管内で、８０℃で１８時間行う；例１６は、ＮＭＰ（４．２ｅｑ）中、１５ｅｑの対応するアミンを用いる；例１８は、ＮＭＰ（４．６ｅｑ）中、２０．０ｅｑの対応するアミンを用いる；例１９は、ＮＭＰ（４．６ｅｑ）中、１２．３ｅｑの対応するアミンを用いる；例２０は、ＮＭＰ（４．２ｅｑ）中、５．０ｅｑの対応するアミンを用いる；例２２は、ＮＭＰ（４．６ｅｑ）中、２０．０ｅｑの対応するアミンを用いる；例２７は、ＴＨＦ中、１３．０ｅｑの対応するアミンを用い、５０℃で３日間に渡って行う；例３２は、ＴＨＦ／ＮＭＰ（１：１）中、９．０ｅｑの対応するアミンを用い、５０℃で３日間に渡って行う；例４２は、ＴＨＦ中、３．０ｅｑの対応するアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液）を用い、室温で３日間に渡って行う；例５１および例５２は、４．６×１００ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｐａｃｋカラム（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はイソプロパノールに＋０．１％のイソプロピルアミン、４０％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１００ｂａｒ、Ｔ＝２５℃での例１３のキラル分割により得る；例５５および例５６は、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌ  Ｐａｃｋ  ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はＩＰＡ／ＭｅＯＨ（７／３）＋０．１％のイソプロピルアミン、５０％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１２５ｂａｒ、Ｔ＝４０℃での例１８のキラル分割により得る；化合物のいくつかは、分取ＨＰＬＣにより精製した；例９２および例９３は、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌ  Ｐａｃｋ  ＯＤ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、Ｔ＝４０℃；ＣＯ2、共溶媒（溶媒Ｂ）はイソプロパノール中０．１％のイソプロピルアミンで無勾配法：３０％の共溶媒、４ｍＬ／分；装置圧力は１２５ｂａｒ；カラム温度：２５℃；試料希釈：メタノールでの例１６のキラル分割により得る；例９４および例９５は、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによる）、ＣＯ2、共溶媒（溶媒Ｂ）はイソプロパノール中０．１％のイソプロピルアミン；無勾配法：１５％の共溶媒、８０ｍＬ／分；装置圧力は１００ｂａｒ；カラム温度：２５℃；試料希釈：メタノールでの例２０の分割により得る。
【０１５５】
方法７：２−［（３−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）アミノ］エタノール（例２５）の合成
【化３９】
2013537908.tif 000113
【０１５６】
Ｒ１７（０．０２１ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２３．１７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｉ−１９（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせて、水、次いで、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、例２５（３８．０ｍｇ）を得る。
【０１５７】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例２６の例外では、ＫＯＨおよびピペラジン（７．０ｅｑ）をＤＭＦ中で用い、化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３％の２ＮのＮＨ3を含む））により精製する。
【０１５８】
方法８：３−［４−（３−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸（例３９）の合成
【化４０】
2013537908.tif 000114
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の例３３（４５．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）の溶液を、出発物質が完全になくなるまで、室温で撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗う。水相を、ｐＨ＝２〜３にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去した後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、例３９（１５．０ｍｇ）を得る。
【０１５９】
方法９：５−（５−｛１−シクロプロピル−１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例５０）の合成
【化４１】
2013537908.tif 000115
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）およびＴＥＡ（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）中、Ｉ−１１．３（８６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、例５０（４８．０ｍｇ）を得る。
【０１６０】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例５７および例５８は例外で、ＡＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）、９５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：ヘプタン、０．４ｍＬ／分、４０℃、または、より最近では、２．１×２５０ｍｍカラム、０．５ｍｌ／分での例５０のキラル分割により得る。
【０１６１】
方法１０：５−（５−｛２−［５−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例６２）の合成
【化４２】
2013537908.tif 000116
Ｉ−８．４（１５０．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶かし、ＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＲ１８（１６０．０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を１１０℃で加熱する。１時間後、生成物は、ＬＣ−ＭＳ検査によって全く検出されず（アシルクロリドが対応する酸に加水分解されることが起こり得る）、反応混合物を室温まで冷却し、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ）を加える。反応混合物を８０℃まで温め、一夜撹拌する。この時間の後、反応は、約５０％完了しているようであった（ＬＣ−ＭＳによって検査して）。反応混合物を、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、例６２（２５６．０ｍｇ）を得る。
【０１６２】
方法１１：５−［５−（１−シクロプロピル−１−｛５−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例６３）の合成
【化４３】
2013537908.tif 000117
【０１６３】
ステップ１：中間体Ｉ−２０の合成
方法４に従って実施する。Ｉ−２０、ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
ステップ２：例６３の合成
方法９に従って実施し、Ｉ−２１（ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］）が、副生成物として生成する。
【０１６５】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例７８および例７９は例外で、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はメタノール：イソプロパノール（３：１）に＋０．１％のイソプロピルアミン、５５％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１２５ｂａｒ、Ｔ＝２５℃での例６３のキラル分割により得る。
【０１６６】
次の化合物は、方法１１に類似の方法で製造する。
例１０８および１３８は、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、７０％（ＥｔＯＨ＋０．１％のジエチルアミン）：ヘプタン、８．５ｍｌ／分、４５℃でのキラル分割により得る。
例１２２および１２３は、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、９５％（ＥｔＯＨ＋０．１％のジエチルアミン）：ヘプタン、７．０ｍｌ／分、４０℃でのキラル分割により得る。
例１０９および１３９は、ステップ１で、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、６０℃で実施し、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、７４％（ＥｔＯＨ＋０．１％のジエチルアミン）：ヘプタン、９．０ｍｌ／分、４５℃でのキラル分割により得る。
例１２０は、ステップ１で、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、６０℃で実施する。
例１２４および１２５は、ステップ１で、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、６０℃で実施し、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、９５％（ＥｔＯＨ＋０．１％のジエチルアミン）：ヘプタン、６．５ｍｌ／分、４５℃でのキラル分割により得る。
例１２６および１２７は、ステップ１で、Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、６０℃で実施し、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、９５％（ＥｔＯＨ＋０．１％のジエチルアミン）：ヘプタン、６．５ｍｌ／分、４５℃でのキラル分割により得る。
【０１６７】
方法１２：２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロプロピルエチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］プロパ−２−エン−１−オール（例６５）の合成
【化４４】
2013537908.tif 000118
Ｉ−２１（１０２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１４．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、３０分間還流する。溶液を、室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、例６５（７０．０ｍｇ）を得る。
【０１６８】
方法１３：５−（５−｛２−［５−（３−ブロモ−４−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例６９）の合成
【化４５】
2013537908.tif 000119
Ｒ１９（１６３．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（８１．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で３０分間加熱する。Ｉ−８．４（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、還流下に３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加える。反応混合物を８０℃で一夜撹拌する。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、例６９（６７．０ｍｇ）を得る。
【０１６９】
方法１４：２−｛［５−（３−｛２−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルブタン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エタノール（例７４）の合成
【化４６】
2013537908.tif 000120
Ｉ−９．３（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、例７４（１２０．０ｍｇ）を得る。
【０１７０】
方法１５：５−（５−｛２−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］プロパン−２−イル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例８７）の合成
【化４７】
2013537908.tif 000121
この方法は、方法Ｊで報告された手順に従って実施する。表１３に挙げられる例は、同じ様に合成された。
【０１７１】
方法１６：１−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−シクロプロピルエチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（例６６）の合成
【化４８】
2013537908.tif 000122
【０１７２】
ステップ１：中間体Ｉ−２２の合成
方法９に従って実施する。Ｉ−２２、ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：例６６の合成
方法４に従って実施する。
【０１７３】
表１３に挙げられる例は、同じ様に合成されたが、例６７は例外で、２．０ｅｑの対応する塩化物および炭酸カリウムを用い、反応混合物を室温で２時間撹拌する；例６８では、対応する臭化物を用い、反応混合物を８０℃で１８時間加熱する；例７５および例７６は、キラルカラムＡＤ−Ｈ、ヘプタン中９５％（ＥｔＯＨ＋０．０１％のジエチルアミン）、８ｍＬ／分での例６８のキラル分割により得る。例８１および例８２は、キラルカラムＡＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）、９５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：ヘプタン、０．４ｍｌ／分、４０℃、または、より最近では、２．１×２５０ｍｍカラム、０．５ｍｌ／分での例６６のキラル分割により得る。例８３および例８４は、４．６×１００ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、ＣＯ2、共溶媒はメタノール：イソプロパノール（９：１）に＋０．１％のイソプロピルアミン、４５％の共溶媒、４ｍＬ／分、Ｐ＝１２５ｂａｒ、Ｔ＝２５℃での例６７のキラル分割により得る。
【０１７４】
方法１７：２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１，２−ジメチル−プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（例１３５）の合成
【化４９】
2013537908.tif 000123
【０１７５】
ステップ１：Ｉ−２３の合成
Ｉ−１４．４（３６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2ＣＨ2溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を、同じ温度で２４時間撹拌する。溶液を真空濃縮し、残留物のＩ−２３（１８０ｍｇ）（ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］）を、さらなる精製なしに、次の合成ステップに用いる。
ステップ２：例１３５の合成
Ｉ−２３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、室温で加える。混合物を、室温で４８時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体生成物の混合物を得る。分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、表題の化合物（１４４ｍｇ）を得る。
【０１７６】
方法１８：２−［４−（３−｛（Ｒ）−１−［６−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１，２−ジメチル−プロピル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（例１１２）の合成
【化５０】
2013537908.tif 000124
２０ｍｌのマイクロ波バイアルで、Ｒ−２０（１００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍｌ）に溶かし、ヘキサメチル二スズ（０．１３２ｍｌ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで５分間脱気する。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３３．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、１１５℃に１時間加熱し、次に、反応物を室温まで冷却する。Ｉ−１２．８（２７７ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍｌ）に溶かし、反応混合物に加え、その後、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３３．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加える。反応バイアルに蓋をし、１１５℃で８時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製する。生成物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題の化合物（４３ｍｇ）を得る。
【０１７７】
方法１９：５−（５−｛（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−エチル｝−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（例１３４）の合成
【化５１】
2013537908.tif 000125
【０１７８】
ステップ１：Ｉ−２５の合成
Ｉ−１８．３（２０９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１０２ｍｇ、０６３２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を、密封した管内で、５５℃で１時間撹拌する。Ｉ−８．１０（２２５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を、１２０℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物フラクションを、硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  １００ｇ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｉ−２５（２９８ｍｇ）（ｍ／ｚ：６４９［Ｍ＋Ｈ］）を得る。
【０１７９】
ステップ２：Ｉ−２６の合成
Ｉ−２６は、方法９と同様に調製する。
ｍ／ｚ：５７１．４［Ｍ＋１］
ステップ３：例１３４の合成
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を、Ｉ−２６（５５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に７０℃で加える。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物のｐＨを、７ＮのＮａＯＨ水溶液で７に調節し、次いで、それを真空濃縮する。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題の化合物（２１ｍｇ）を得る。
【０１８０】
例１３７は、方法１９の最後のステップ（加水分解）に類似の手順で調製する。その中間体は、方法１において記載の手順に従って調製する。
方法２０：５−｛１−シクロプロピル−１−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−エチル｝−［２，３’］ビピラジニル−６’−イルアミン（例９８）の合成
【化５２】
2013537908.tif 000126
方法９に従って実施し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得る。
【０１８１】
方法２１：１−［４−（３−｛（Ｒ）−１−［６−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−シクロプロピル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（例１００）、および１−［４−（３−｛（Ｓ）−１−［６−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−シクロプロピル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（例１０１）の合成
【化５３】
2013537908.tif 000127
【０１８２】
ステップ１：Ｉ−２９の合成
Ｒ９（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、Ｒ２５（３．１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）により処理し、反応物を８０℃で４８時間撹拌する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中、０〜５％のメタノール）によって精製して、Ｉ−２９（２．５５ｇ）を得る；ｍ／ｚ２１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
ステップ２：Ｉ−３０の合成
Ｉ−２９（３．６９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、水（７．０ｍＬ）、およびメタノール（５．０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を１８時間撹拌する。次いで、得られる混合物を、真空濃縮し、残留物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配させる。層を分離し、有機物を塩水で洗い、集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、Ｉ−３０（３．２０ｇ）を得る；ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：Ｉ−３１の合成
この方法は、方法Ｊで報告された手順に従って実施する；Ｉ−３１、ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
ステップ４：例１００および１０１の合成
この方法は、方法９で報告された手順に従って実施する。次いで、例１００および１０１は、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、６０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：ヘプタン、４．５ｍｌ／分、４０℃でのキラル分割によって得る。
【０１８５】
方法２２：２−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（６’−アミノ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−１−シクロプロピル−エチル］−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−プロパン−１，３−ジオール（例１１４）、５−｛（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−エチル｝−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（例１１５）、および５−｛（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−エチル｝−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（例１１６）の合成
【化５４】
2013537908.tif 000128
【０１８６】
例９８（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、Ｒ２６（８８．７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１５７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．５０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を５０℃で２時間、次いで、８０℃で４時間、撹拌する。得られる混合物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。例１１５（１１ｍｇ）および１１６（８ｍｇ）は、ＡＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、８０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジエチルアミン）：ヘプタン、８ｍｌ／分、４０℃でのキラル分割により得て、例１１４（６ｍｇ）は、キラル分離からの副生成物として得る。
【０１８７】
方法２３：５−［５−（（Ｒ）−１−｛５−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−１，２−ジメチル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（例１２８）の合成
【化５５】
2013537908.tif 000129
【０１８８】
ステップ１：Ｉ−３２の合成
Ｋ2ＣＯ3の代わりにＣｓ2ＣＯ3を用い、方法４に従って調製し、６０℃で１．５時間行い、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物は、さらなる精製なしにそのまま用いる。
【０１８９】
ステップ２：例１２８の合成
Ｉ−３２（６０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、およびオキソン（１３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を１時間撹拌する。もう１回オキソン（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌する。得られる混合物を濃縮し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、例１２８（１１．０ｍｇ）を得る。
方法２４：２−［４−（３−｛（Ｒ）−１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１，２−ジメチル−プロピル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（例１５１）の合成
【化５６】
2013537908.tif 000130
【０１９０】
ステップ１：中間体Ｉ−３３の合成
方法８に従って調製する。Ｉ−３３ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：例１５１の合成
Ｉ−３３（４３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｒ２８（１３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（１．８０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を６０℃で１６時間加熱する。反応物を、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、表題の化合物（２０．９ｍｇ）を得る。
方法２５：２−アミノ−５−［５−（（Ｒ）−１−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−１，２−ジメチル−プロピル）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（例１１９）の合成
【化５７】
2013537908.tif 000131
【０１９１】
ステップ１：Ｉ−３４の合成
方法１８に従って調製する。Ｉ−３４、ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９２】
ステップ２：例１１９の合成
Ｉ−３４（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、４８％のＨＢｒ（０．１５ｍＬ）を加える。混合物を７０℃に２４時間加熱する。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（４ｍｇ）を得る。
方法２６：１−［４−（３−｛（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（例１６７）の合成
【化５８】
2013537908.tif 000132
圧力管において、Ｉ−３６．４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルジスタンナン（０．０６４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に加える。反応混合物をアルゴンで脱気する。反応混合物を、１１５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、その後、Ｒ２９（６７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をアルゴンで脱気し、蓋をし、１１５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（３０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４８８．４［Ｍ＋１］。
【０１９３】
方法２７：｛５−［５−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−１−｛５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン（例１６９）の合成
【化５９】
2013537908.tif 000133
【０１９４】
圧力管に、ＴＨＦ（８ｍｌ）中、Ｉ−３６．５（２１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｒ−３０（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（１３１ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４７３．４［Ｍ＋１］。
【０１９５】
方法２８：１−［４−（３−｛（Ｒ）−１−［６−（５−アミノ−３−メチル−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−シクロプロピル−エチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（例１６６）の合成
【化６０】
2013537908.tif 000134
シンチレーションバイアルに、５ｍｌの１，４−ジオキサン中、Ｉ−３０（１４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を入れ、その後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、５５℃で６０分間撹拌する。Ｉ−３８．３（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１２０℃で６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、ＨＰＬＣ（２０〜９０％ＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））によって精製し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＤＣＭで抽出し、真空濃縮して、表題の化合物（７５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４６１．１［Ｍ＋１］。
【０１９６】
【表２９】
2013537908.tif 000135
【０１９７】
2013537908.tif 000136
【０１９８】
2013537908.tif 000137
【０１９９】
2013537908.tif 000138
【０２００】
2013537908.tif 000139
【０２０１】
2013537908.tif 000140
【０２０２】
2013537908.tif 000141
【０２０３】
2013537908.tif 000142
【０２０４】
2013537908.tif 000143
【０２０５】
2013537908.tif 000144
【０２０６】
2013537908.tif 000145
【０２０７】
2013537908.tif 000146
【０２０８】
2013537908.tif 000147
【０２０９】
2013537908.tif 000148
【０２１０】
2013537908.tif 000149
【０２１１】
2013537908.tif 000150
【０２１２】
2013537908.tif 000151
【０２１３】
2013537908.tif 000152
【０２１４】
2013537908.tif 000153
【０２１５】
2013537908.tif 000154
【０２１６】
2013537908.tif 000155
【０２１７】
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【０２１８】
2013537908.tif 000157
【０２１９】
2013537908.tif 000158
【０２２０】
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【０２２１】
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【０２２２】
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【０２２３】
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【０２２４】
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【０２２５】
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【０２２６】
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【０２２７】
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【０２２８】
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【０２２９】
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【０２３０】
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【０２３１】
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【０２３２】
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【０２３３】
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【０２３４】
生物学的特性の評価
１．結合アッセイ
化合物は、シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）方式（S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879を適用）により、ヨウ化（125Ｉ）ＦＬＡＰ阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、ＦＬＡＰへの結合能力について評価される。
【０２３５】
組換え体ヒトＦＬＡＰタンパク質を発現するｓｆ９昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液Ａ［１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ］に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を１０，０００×ｇで１０分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、１００，０００×ｇで６０分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、１００，０００×ｇペレットのアリコートを、１ｍｌの緩衝液Ａに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う（３０秒）。膜タンパク質（２５μｌ、５μｇ）を、ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合し、１時間撹拌する。アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦｌｅｘｉＰｌａｔｅ）に、結合緩衝液［１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％  グリセロール、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０］に調製した２５μｌの試験化合物、２５μｌの［125Ｉ］Ｌ−６９１，８３１（ＭＫ−５９１のヨウ化類似体、Charleson et al. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992）、および最後に、５０μｌのビーズ／タンパク質混合体を加える（最終濃度：ビーズ、２００μｇ／ウェル；タンパク質、５μｇ／ウェル；［125Ｉ］プローブ、０．０８ｎＭ／ウェル（１７ｎＣｉ／ウェル）。プレートを２時間振盪し、その後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、１０μＭの冷Ｌ−６９１，８３１化合物の添加によって求める。
【０２３６】
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は、０．１ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は、０．１ｎＭ〜１００ｎＭである。
【０２３７】
２．全血アッセイ
化合物は、細胞系におけるＬTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン（最終２０μＭ、リン酸緩衝生理食塩水に調製、ｐＨ７．４）を加え、混合物を、３７℃でさらに３０分間インキュベートする。試料を低速（１５００ｇ）で５分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマＬTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、マサチューセッツ州）を用い測定する。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は、１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は、１０ｎＭ〜１００ｎＭである。
【０２３８】
使用方法
本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。
【０２３９】
理論によって拘束されようとは思わないが、ＦＬＡＰの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化、およびそれに続く代謝により生じるＬＴの産生を阻む。こうして、ＦＬＡＰの活性の阻害は、ＬＴによって媒介される様々な疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患；
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群；
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、炎症性疼痛、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患；
固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌；ならびに
糸球体腎炎などの、腎疾患
が包含される。
上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／（１ｋｇの体重）、好ましくは、投薬当たり、約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／（１ｋｇの体重）の範囲にあり得る。例えば、７０ｋｇの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、１日当たり１〜６回投与され得る。
【０２４０】
全身投与および医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。
【０２４１】
純粋な状態での、または適当な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の、一般に認められている方式のいずれかを用いて実施できる。したがって、投与は、例えば、経口、口内（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経腟、または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の状態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、ソフトで弾性のあるゼラチンおよびハードゼラチンのカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどとして、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に適する単位剤形としてであり得る。医薬組成物は、通常、従来の医薬担体または賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物とを包含し、さらに、他の薬効作用剤、医薬作用剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、もしくはこれらの組合せを包含し得る。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、さらには様々な方式もしくは投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。技術の現状は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000；Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000；H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990に明白に示されている；これらの各々は、技術の現状をより良く説明するために、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４２】
当業者が予想し得るように、特定の医薬製剤に用いられ、その製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特徴（例えば、水への溶解性）を有する、本発明の化合物の形態（例えば、塩）が、選択され得る。
【国際調査報告】
2013537908.tif 000205
2013537908.tif 000206