(57)【要約】  本発明は、オピオイド誘発性呼吸抑制を減弱するための組成物および方法に関する。こうした組成物は、多粒子投与製剤中にオピオイドおよび隔離されたオピオイドアンタゴニストを含む。【図１】2013540807.tif 000007
2013540807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の多層ペレットを含む固形の制御放出型経口剤形を含む麻薬性鎮痛薬製剤であって、各ペレットが、
ａ）水溶性コアと、
ｂ）前記コアをコーティングする、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩を含むアンタゴニスト層と、
ｃ）前記アンタゴニスト層をコーティングする隔離用ポリマー層と、
ｄ）前記隔離用ポリマー層をコーティングする、オピオイドまたは薬学的に許容できるオピオイドの塩を含むアゴニスト層と、
ｅ）前記アゴニスト層をコーティングする制御放出層と
を含み、無傷でヒトに投与された場合、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩が実質的に放出されず、ヒトに投与される前に前記製剤が不正使用されている場合に前記ヒトにおいて誘発される呼吸抑制が、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩の放出によって減弱される、製剤。
【請求項２】
前記呼吸抑制の減弱が、ＰＥＴＣＯ２の減少によって測定される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ＰＥＴＣＯ２の減少が、少なくとも５％である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
呼吸抑制の減弱が、酸素飽和度（ＳｐＯ２）レベルの増加によって測定される、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記オピオイドが、モルヒネまたは薬学的に許容できるモルヒネの塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記オピオイドが、オキシコドンまたは薬学的に許容できるオキシコドンの塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
呼吸抑制を媒介するオピオイド薬物をヒトに投与した後の前記ヒトにおける薬物媒介性呼吸抑制を減弱する医薬の製造における麻薬性鎮痛薬製剤の使用であって、前記製剤が、複数の多層ペレットを含み、各ペレットが、
ａ）水溶性コアと、
ｂ）前記コアをコーティングする、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩を含むアンタゴニスト層と、
ｃ）前記アンタゴニスト層をコーティングする隔離用ポリマー層と、
ｄ）前記隔離用ポリマー層をコーティングする、オピオイドまたは薬学的に許容できるオピオイドの塩を含むアゴニスト層と、
ｅ）前記アゴニスト層をコーティングする制御放出層と
を含み、無傷でヒトに投与された場合、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩が実質的に放出されず、ヒトに投与される前に前記製剤が不正使用されている場合に前記ヒトにおいて誘発される呼吸抑制が、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩の放出によって減弱される、使用。
【請求項８】
前記呼吸抑制の減弱が、ＰＥＴＣＯ２の減少によって測定される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記ＰＥＴＣＯ２の減少が、少なくとも５％である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
呼吸抑制の減弱が、酸素飽和度（ＳｐＯ２）レベルの増加によって測定される、請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
前記オピオイドが、モルヒネまたは薬学的に許容できるモルヒネの塩である、請求項７に記載の製剤。
【請求項１２】
前記オピオイドが、オキシコドンまたは薬学的に許容できるオキシコドンの塩である、請求項７に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
製剤を誤用または乱用したときの過剰なオピオイドおよび薬物嗜好の効果を低減する手段として、Ｋｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社のデアクタコアプラットフォーム（ｄｅａｃｔａｃｏｒｅ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）、すなわち、隔離用ポリマーマトリクスの崩壊時にのみ放出される隔離されたナルトレキソンの、制御放出型オピオイド剤形のコアへの組込みが開発された。デアクタコア技術は、米国特許第７，６８２，６３３号および同第７，６８２，６３４号、米国特許出願公開第２００８０２３３１５６号、同第２００９０１３１４６６号、同第２００４０１３１５５２号、同第２０１００１５２２２１号、同第２０１００１５１０１４号、および同第２０１００１４３４８３号、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０８７０３０、同出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０８７０４３、同出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／８７０４７、および同出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０８７０５５に詳細に記載されており、これらを参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
鎮痛薬Ｅｍｂｅｄａ（登録商標）（ＡＬＯ−０１とも呼ばれる）は、デアクタコア技術を組み込んだ市販製剤の一例である。（処方情報：Ｅｍｂｅｄａ（登録商標）（硫酸モルヒネおよび塩酸ナルトレキソン）持続放出型カプセル。Ａｌｐｈａｒｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｋｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、テネシー州ブリストルの完全所有子会社。２００９年６月）。２００９年に商業化されたＥｍｂｅｄａ（登録商標）は、治療量の硫酸モルヒネを長時間にわたりゆっくりと放出する、制御放出型ペレットを含有するカプセル製剤である。ナルトレキソンＨＣｌは、モルヒネと共に１：２０の比で内部コア中に隔離されており、隔離用ポリマーマトリクスの崩壊時にのみ放出される。丸ごと飲み込んだとき、内部コアは無傷のままであり、ナルトレキソンは、モルヒネの鎮痛潜在力に影響を及ぼさない。しかし、Ｅｍｂｅｄａ（登録商標）が咀嚼、破砕、または物理的に操作された場合、ナルトレキソンは、放出され、経口吸収され、μ−オピオイド受容体に競争的に結合し、それによって、モルヒネの多幸感効果が無効になるまたは減退される。
【０００３】
デアクタコアプラットフォームのナルトレキソンの量は、オピオイド鎮痛薬の効力に応じて変わる。Ｅｍｂｅｄａは、４％のナルトレキソンを利用している（モルヒネとナルトレキソンの比が２０：１）。研究から、オキシコドンおよびヒドロコドンでは、１２％またはそれ以上のナルトレキソンが最適な可能性があることが実証された。オピオイドとオピオイドアンタゴニストの組合せにおける多幸感および薬物嗜好に関する用量応答は調査されているが、致命的なオピオイド過量投与の主要機序：呼吸抑制を含むオピオイドの他の薬理学的効果に対するナルトレキソンの用量応答関係ついてはほとんど知られていない。（Ｗｈｉｔｅ  ＪＭおよびＩｒｖｉｎｅ  ＲＪ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｆａｔａｌ  ｏｐｉｏｉｄ  ｏｖｅｒｄｏｓｅ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．１９９９；９４（７）：９６１〜７２；Ｄａｈａｎ  Ａ、Ａａｒｔｓ  Ｌ、およびＳｍｉｔｈ  ＴＷ、Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｒｅｖｅｒｓａｌ，ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０１０；１１２：２２６〜３８）。
【０００４】
現在、ナロキソンは、オピオイド誘発性活性および有害反応からの急速な回復における救済薬としての治療的使用に最適な薬物である。（Ｌｏｎｇｎｅｃｋｅｒ  ＤＥ、Ｇｒａｚｉｓ  ＰＡ、およびＥｇｇｅｒｓ  ＧＷＮ、Ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｆｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ１９７３；５２（３）：４４７〜５３）。非経口投与されたナロキソンの、オピオイド誘発性呼吸抑制からの回復に対する薬力学的効果は、十分に特徴付けられている。（Ｙａｓｓｅｎ  Ａ、Ｏｌｏｆｓｅｎ  Ｅ、ｖａｎ  Ｄｏｒｐ  Ｅ、Ｓａｒｔｏｎ  Ｅ、Ｔｅｐｐｅｍａ  Ｌ、Ｄａｎｈｏｆ  Ｍ、およびＤａｈａｎ  Ａ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｎａｌｏｘｏｎｅ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００７；４６（１１）：９６５〜８０；Ｋａｕｆｍａｎ  ＲＤ、Ｇａｂｔｈｕｌｅｒ  ＭＬ、およびＢｅｌｌｖｉｌｌｅ  Ｗ、Ｐｏｔｅｎｃｙ，ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐＡ２  ｉｎ  ｍａｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ．Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８１；２１９：１５６〜６２  オピオイド過量服用が認められる、または疑われる場合、オピオイド誘発性呼吸抑制から回復させるためのナロキソンの通常のＩＶ用量は０．４〜２ｍｇである。（Ａｍｅｒｃｉａｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  （ＡＨＦＳ）  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎａｌｏｘｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．２００３：２０８８〜８９）。この初期注入は、ノロキソン（ｎｏｌｏｘｏｎｅ）の頻繁な反復注射によって、または持続静脈内注入によって補充することができる。術後設定では、呼吸抑制から回復させるのに、ナロキソンのボーラス用量を毎時３．７ｍｃｇ／ｋｇのナロキソン連続ＩＶ注入で補充することができる。
【０００５】
米国特許第５，８３４，４７７号は、最小限の呼吸抑制を誘発する、オピオイドのアゴニストとアンタゴニストの両方を含有する均質な混合物の組成物を記載している。この特許は、モル比が１５：１のシュウ酸スフェンタニルとナルメフェンの使用を記載している。
【０００６】
ラットの呼吸抑制に対する酒石酸水素ヒドロコドンと塩酸ナルトレキソンの組合せの効果が評価されている。（Ｋ．Ｈｅｗ、Ｓ．Ｍａｓｏｎ、およびＨ．Ｐｅｎｔｏｎ、Ａ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ  Ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ  ａｎｄ  Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。患者の呼吸抑制に関するオキシコドンおよびモルヒネの比較がなされている（Ｃｈａｎｇｅら、Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ２０１０）。この研究から、オキシコドン誘発性呼吸抑制の発症の範囲および速度が、用量依存的であり、同等用量のモルヒネよりも大きかったことが確認された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ナルトレキソンは麻薬およびアルコール依存症を治療するために主として経口で慢性的に投与されるので、ヒトにおける救済薬としてのナルトレキソンの使用は、この薬物では新規な使用である。デアクタコア製剤中に隔離されていない場合、例えば、製剤を破砕または咀嚼し、次いで、摂取した後、ナルトレキソンはオピオイドと少なくとも同じくらい素早く吸収されるが（図２）、オピオイドはナルトレキソンよりも長く持続する。これは、ナルトレキソンが、吸収された各薬物の量に応じて、急性のオピオイド過量投与状況での呼吸抑制を、回復させるまたは無効にする場合と同様に阻止する可能性を有することを示唆している。したがって、ナルトレキソンとオピオイド誘発性呼吸抑制との間の用量応答関係についてより理解を発展させることは、臨床的に重要な事柄である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、不正使用（例えば、破砕、咀嚼、または溶解）後に摂取したとき、オピオイドアンタゴニストを放出し、不正使用後の投与または摂取時の呼吸抑制を減弱する、隔離されたオピオイドアンタゴニストを含むオピオイド組成物に関する。本発明の組成物は、複数の多層ペレットを含む固形の制御放出型経口剤形を含む麻薬性鎮痛薬製剤であって、各ペレットが、水溶性コアと、コアをコーティングする、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩を含むアンタゴニスト層と、アンタゴニスト層をコーティングする隔離用ポリマー層と、隔離用ポリマー層をコーティングする、オピオイドまたは薬学的に許容できるオピオイドの塩を含むアゴニスト層と、アゴニスト層をコーティングする制御放出層とを含む、製剤を含む。組成物が無傷でヒトに投与された場合、これは組成物が不正使用されていないことを意味するが、ナルトレキソンは実質的にすべて隔離されたままである。しかし、組成物が不正使用されている場合、これは組成物が破砕、咀嚼、溶解、または変質され、その結果組成物中のナルトレキソンおよびオピオイドがもとの剤形から放出されていることを意味するが、この組成物は、不正使用された形態の組成物を摂取した個体におけるオピオイド媒介性呼吸抑制を減弱するのに十分なナルトレキソンを有している。
【０００９】
本発明は、複数の多層ペレットを含む固形の制御放出型経口剤形を含む麻薬性鎮痛薬製剤であって、各ペレットが、水溶性コアと、コアをコーティングする、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩を含むアンタゴニスト層と、アンタゴニスト層をコーティングする隔離用ポリマー層と、隔離用ポリマー層をコーティングする、オピオイドまたは薬学的に許容できるオピオイドの塩を含むアゴニスト層と、アゴニスト層をコーティングする制御放出層とを含み、無傷でヒトに投与された場合、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩が実質的に放出されず、ヒトに投与される前に製剤が不正使用されている場合に最小限の呼吸抑制がヒトにおいて誘発される、製剤に関する。
【００１０】
本発明はまた、呼吸抑制を媒介する薬物をヒトに投与すると起こりやすい、ヒトにおける薬物媒介性呼吸抑制を減弱する方法であって、複数の多層ペレットを含む固形の制御放出型経口剤形を含む麻薬性鎮痛薬製剤をヒトに投与するステップを含み、各ペレットが、水溶性コアと、コアをコーティングする、ナルトレキソンまたは薬学的に許容できるナルトレキソンの塩を含むアンタゴニスト層と、アンタゴニスト層をコーティングする隔離用ポリマー層と、隔離用ポリマー層をコーティングする、オピオイドまたは薬学的に許容できるオピオイドの塩を含むアゴニスト層と、アゴニスト層をコーティングする制御放出層とを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ナロキソンによるＩＶ療法後（赤色）および経口用量８０ｍｇの１２％ナルトレキソン含有のＡＬＯ−０２またはＡＬＯ−０４からの完全放出時（青色）のナロキソンおよびナルトレキソンの血漿中濃度を比較するグラフである。
【図２】オキシコドン８０ｍｇ、および１２％ナルトレキソン（９．６ｍｇ）を含有するＡＬＯ−０２の理論上の破砕投与後のナルトレキソンおよびオキシコドンの血漿中濃度を比較するグラフである。
【図３】修正した再呼吸換気応答を示すグラフである。
【図４】治療による呼気終末ＣＯ２に関する平均（±ＳＤ）Ｅｍａｘ値を示すグラフである。
【図５】オキシコドン６０ｍｇ、オキシコドン６０ｍｇ＋ナルトレキソン７．２ｍｇ（１２％−ＡＬＯ−０２中のナルトレキソンの現状比）、およびプラセボを経口投与した後のパルスオキシメトリから決定された経時的な平均（±ＳＥ）酸素飽和度（ＳｐＯ２）レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、ｉｎ  ｖｉｖｏでのある活性剤の別の活性剤に対する効果を最小限にする形態および様式で、複数の活性剤を含む組成物を哺乳動物に投与する組成物および方法を提供する。具体的には、本発明は、ヒトに投与されたときに呼吸抑制を減弱するオピオイド組成物に関する。ある種の実施形態では、少なくとも２種の活性剤を医薬組成物の一部として製剤化する。第１の活性なオピオイド薬剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療効果を提供することができる。第２の活性剤は、第１の活性剤のアンタゴニストとすることができ、組成物が不正使用された場合に呼吸抑制を減弱するのに有用であり得る。組成物は、患者による正常な使用時には無傷のままであり、アンタゴニストは放出されない。しかし、組成物を不正使用（例えば、組成物を破砕、咀嚼、または溶解）すると、アンタゴニストが放出され、それによって、オピオイドによる著しい呼吸抑制の誘発を阻止する、無効にする、または減弱することができる。ある種の実施形態では、活性剤は両方とも、層の形態で、ペレットやビーズなどの単一単位内に含有されている。活性剤は、組成物からのアンタゴニストの放出が最小限になるように、例えば、制御放出型組成物として実質的に不浸透性のバリアを伴って製剤化することができる。ある種の実施形態では、アンタゴニストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは放出されるが、ｉｎ  ｖｉｖｏでは実質的に放出されない。組成物からの活性剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ放出は、いくつかのよく知られている技術のいずれかによって測定することができる。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出は、活性剤またはその代謝産物の血漿中レベル（すなわち、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）を測定することによって決定することができる。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、オピオイドアンタゴニストおよび遮断剤を含む隔離用サブユニットであって、遮断剤が、２４時間超の期間、胃腸管において隔離用サブユニットからのオピオイドアンタゴニストの放出を実質的に阻止する隔離用サブユニットを提供する。この隔離用サブユニットは、オピオイドアゴニストも含む単一の医薬単位に組み込まれる。したがって、医薬単位は、オピオイドアンタゴニストが適用されるコア部を含む。次いで、アンタゴニスト上にシールコートを場合により適用する。次いで、シールコート上に、放出可能な形態で薬学的に活性な薬剤を含む組成物を適用する。次いで、同一または異なる遮断剤を含有するさらなる層を、オピオイドアゴニストが消化管内で経時的に放出されるように（すなわち、制御放出）、場合により適用することができる。あるいは、オピオイドアゴニストの層は、即時放出型形態とすることができる。したがって、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストは共に、典型的にはビーズの形態で、単一の医薬単位内に含有される。
【００１４】
本明細書で使用する用語「隔離用サブユニット」は、アンタゴニストを含有し、無傷の場合、すなわち、不正使用されていない場合、胃腸管内でアンタゴニストの放出を阻止、または実質的に阻止する手段を含む任意の医薬単位（例えば、ビーズまたはペレット）を指す。本明細書で使用する用語「遮断剤」は、隔離用サブユニットがアンタゴニストの放出を実質的に阻止することができる手段を指す。遮断剤は、例えば、以下により詳細に記載するような隔離用ポリマーとすることができる。
【００１５】
本明細書で使用する用語「実質的に阻止する」、「阻止する」、またはそれらの派生語は、アンタゴニストが、胃腸管内で隔離用サブユニットから実質的に放出されないことを意味する。「実質的に放出されない」とは、アンタゴニストは少量放出され得るが、剤形は、意図された宿主、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に経口投与された場合、放出量が鎮痛効能に影響を及ぼさない、または有意に影響を及ぼさないことを意味する。本明細書で使用する用語「実質的に阻止する」、「阻止する」、またはそれらの派生語は、必ずしも完全または１００％の阻止を意味していない。むしろ、阻止には、当業者が、潜在的利益を有するものとして認識する様々な程度がある。この点に関して、遮断剤は、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約８０％のアンタゴニストの放出を２４時間超阻止する程度に、アンタゴニストの放出を実質的に阻止するか、または阻止する。好ましくは、遮断剤は、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約９０％のアンタゴニストの放出を２４時間超阻止する。より好ましくは、遮断剤は、隔離用サブユニットからの少なくとも約９５％のアンタゴニストの放出を阻止する。最も好ましくは、遮断剤は、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約９９％のアンタゴニストの放出を２４時間超阻止する。
【００１６】
本発明の目的に関して、経口投与後に放出されるアンタゴニストの量は、米国薬局方（ＵＳＰ２６）の＜７１１＞章の溶解に記載されている溶解試験によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することができる。例えば、０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬ、装置２（パドル）を使用して、７５ｒｐｍ、３７℃で、種々の時間で投与単位からの放出を測定する。所与の期間にわたって隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を測定する他の方法は、当技術分野で知られている（例えば、ＵＳＰ２６を参照）。
【００１７】
特定の理論のいずれにも束縛されるものではないが、本発明の隔離用サブユニットが隔離用サブユニットからのアンタゴニストの浸透圧に駆動される放出を減少させる点で、当技術分野で既知のアンタゴニストの隔離形態の制限は本発明の隔離用サブユニットによって克服されると考えられる。さらに、当技術分野で既知のアンタゴニストの隔離形態と比較して、本発明の隔離用サブユニットは、より長時間（例えば、２４時間超）アンタゴニストの放出を減少させると考えられる。誘発禁断症状は、治療剤が放出され、作用した時間の後に生じる可能性があるので、本発明の隔離用サブユニットがアンタゴニストの放出に関してより長時間の阻止を提供するという事実は特に関連がある。個体の胃腸管の通過時間が集団内で大いに変わることはよく知られている。したがって、剤形の残留は、２４時間を超えて、ある場合では４８時間を超えて、管内に留まる可能性がある。オピオイド鎮痛剤が、腸運動の低下を引き起こし、さらに胃腸管の通過時間を延長させることはさらによく知られている。現在、２４時間超の効果を有する徐放放出型形態は、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されている。この点に関して、本発明の隔離用サブユニットは、隔離用サブユニットが不正使用されなかった場合、２４時間超のアンタゴニストの放出の阻止を提供する。
【００１８】
本発明の隔離用サブユニットは、無傷の場合、アンタゴニストの放出を実質的に阻止するように設計されている。「無傷」とは、剤形が不正使用を受けていないことを意味する。したがって、アンタゴニストおよびアゴニストは、無傷の剤形内で互いに分離している。用語「不正使用」は、剤形の物理的性質を変化させる、機械的、熱的、および／または化学的手段による任意の操作を含むことを意味する。不正使用は、例えば、破砕（例えば、乳鉢および乳棒によって）、せん断、粉砕、咀嚼、溶媒中での溶解、加熱（例えば、約４５℃超）、または任意のそれらの組合せとすることができる。本発明の隔離用サブユニットが不正使用された場合、アンタゴニストは、隔離用サブユニットから直ちに放出される。アンタゴニストが剤形から放出されるように不正使用された剤形は、剤形を対象（例えば、ヒト）に投与したとき、アンタゴニストが、呼吸抑制を誘発するアゴニストの性能を妨害することを含めて、対象内のアゴニストの活性を抑制または妨害する「実質的な崩壊」と考えられる。アンタゴニストがアゴニストの活性を抑制または妨害しているかどうかは、本明細書に記載のものを含むがこれらに限らない当業者に利用可能な任意の薬力学的（ＰＤ）または薬物動態学的（ＰＫ）測定を使用して、決定することができる。アンタゴニストがアゴニストの作用を妨害している場合、１種または複数のＰＤまたはＰＫ測定の測定における統計的有意差が、剤形間で一般に観察される。
【００１９】
「サブユニット」は、別のサブユニットと組み合わされた場合、剤形（例えば、経口用剤形）を提供することができる組成物、混合物、粒子などを含むことを意味する。サブユニットは、ビーズ、ペレット、粒状、球状などの形態とすることができ、剤形を、例えば、経口用剤形を提供するために、カプセル、錠剤などの形態でさらに同じかまたは異なるサブユニットと組み合せることができる。サブユニットは、層などの、単位の一部を形成する、より大きな単一単位の一部であってもよい。例えば、サブユニットは、アンタゴニストおよびシールコートでコーティングされたコアであってもよく；次いで、このサブユニットを、オピオイドアゴニストなどの薬学的に活性な薬剤を含む別の組成物でコーティングすることができる。
【００２０】
「治療剤のアンタゴニスト」は、治療剤の同じ標的分子（例えば、受容体）に結合するが、治療応答、細胞内応答、またはｉｎ  ｖｉｖｏ応答を生じない任意の天然または合成の薬物または分子を意味する。この点に関して、治療剤のアンタゴニストは、治療剤の受容体に結合し、それによって、その受容体に対する治療剤の作用が阻止される。オピオイドの場合、アンタゴニストが、呼吸抑制を阻止することができる。
【００２１】
標準的な薬力学的（ＰＤ）および薬物動態学的（ＰＫ）測定は、対象に対する様々な剤形（例えば、無傷対「不正使用済み」または「実質的に崩壊済み」）の効果の比較、または剤形が不正使用または実質的な崩壊を受けたかどうかの判断に使用することができる。標準的な測定としては、例えば、とりわけ、ＶＡＳ−薬物嗜好（Ｂａｌｓｔｅｒ＆Ｂｉｇｅｌｏｗ、２００３；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、２００３）、ＶＡＳ−全薬物嗜好、ＡＲＣＩ簡易型（Ｍａｒｔｉｎら、１９７１）、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ（Ｃｏｌｅら、１９８２）、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ−刺激多幸感、主観的薬物価値（Ｇｉｒｆｆｉｔｈｓら、１９９３；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、１９９６）、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ乱用潜在性、ＡＲＣＩ−モルヒネベンゼドリン群（ＭＢＧ）、ＶＡＳ−良効果、ＶＡＳ−高揚感、ＶＡＳ−悪効果、ＶＡＳ−悪体調、ＶＡＳ−嘔気、ＡＲＣＩ−ＬＳＤ、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ−不快−肉体的、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ−不快−精神不安、ＶＡＳ−任意の効果、ＶＡＳ−眩暈、ＡＲＣＩ−アンフェタミン、ＡＲＣＩ−ＢＧ、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ−刺激−運動、ＶＡＳ−眠気、ＡＲＣＩ−ＰＣＡＧ、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ−鎮静−精神、鎮静−運動、および／または瞳孔測定（Ｋｎａｇｇｓら、２００４）のうちの１種または複数を含むがそれらだけに限らない既知のＰＤ標準またはスケールが挙げられる。測定値としては、平均および／または中央の、投与後０〜２時間の効果曲線下の面積（ＡＵＥ（０〜２ｈ））、投与後０〜８時間の効果曲線下の面積（ＡＵＥ（０〜８ｈ））、投与後０〜２４時間の効果曲線下の面積（ＡＵＥ（０〜２４ｈ））、見掛けの投与後瞳孔径（例えば、ＰＣｍｉｎ、ＰＡＯＣ（０〜２ｈ）、ＰＡＯＣ（０〜８ｈ）、ＰＡＯＣ（０〜２４ｈ））、投与後１．５時間の素点（ＨＲ１．５）、最大効果（Ｅｍａｘ）、最大効果到達時間（ＴＥｍａｘ）を挙げることができる。特に有益なのは、ＶＡＳ−薬物嗜好、ＶＡＳ−全薬物嗜好、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ−刺激多幸感、主観的薬物価値、Ｃｏｌｅ／ＡＲＣＩ乱用潜在性、ＡＲＣＩ−ＭＢＧ、ＶＡＳ−良効果、ＶＡＳ−高揚感、および瞳孔測定に関するＥｍａｘ測定値である。
【００２２】
本明細書に記載の組成物に関して、モルヒネおよびナルトレキソンの放出に関係のあるＰＫ測定が有用であり得る。血液（例えば血漿）中の、すなわち、様々な剤形が投与された患者のモルヒネ、ナルトレキソン、および／または６−β−ナルトレキソールのレベルを測定することが有用である。測定することができる特定のＰＫパラメータとしては、例えば、平均および／または中央の、最高血漿中濃度のピーク濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失速度定数（λｚ）、終末半減期（Ｔ１／２）、投与後０時間〜投与後８時間の濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０〜８ｈ）（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）、０時間〜濃度測定が可能な最終時点の濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）、ならびに０時間〜無限大時間の血漿中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）（ｐｇ＊ｈ／ｍｌ）、消失速度（ｋｅ）（１／ｈ）、クリアランス（Ｌ／ｈ）、ならびに／または分布容積（Ｌ）が挙げられる。サンプル（例えば血液）は、剤形が投与されたヒトから様々な時点で採取することができる（例えば、投与後約０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２時間のいずれか）。サンプルが血液である場合、標準的な技術を使用して、こうしたサンプルから血漿を準備することができ、そこから測定を行うことができる。次いで、様々な剤形に関して、平均および／または中央血漿測定値を計算し、比較することができる。
【００２３】
ある種の実施形態では、剤形の投与後に観察されたこうした標準的な測定値の１種または複数は、剤形の効果間の差が次の範囲のいずれか：約、５〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、１０〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％、２０〜３０％、３０〜３５％、３５〜４０％、３０〜４０％、４０〜４５％、４５〜５０％、４０〜５０％、５０〜５５％、５５〜６０％、５０〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、６０〜７０％、７０〜７５％、７５〜８０％、７０〜８０％、８０〜８５％、８５〜９０％、８０〜９０％、９０〜９５％、９５〜１００％、および９０〜１００％である場合、異なる剤形の投与後に観察された測定値とは異なる、減少、または増大したと考えることができる。いくつかの実施形態では、差が約、０％、５％、１０％、１５％、２０％、または２５％のいずれかよりも小さい場合、測定値は、互いに「類似している」と考えることができる。また、差を分数または比として表してもよい。例えば、無傷投与または実質的に崩壊した剤形で観察される測定値は、それぞれ、実質的に崩壊または無傷の剤形の測定値の、例えば、約、１／２（２分の１）、１／３（３分の１）、１／４（４分の１）、１／５（５分の１）、１／６（６分の１）、１／７（７分の１）、１／８（８分の１）、１／９（９分の１）、１／１０（１０分の１）、１／２０（２０分の１）、１／３０（３０分の１）、１／４０（４０分の１）、１／５０（５０分の１）、１／１００（１００分の１）、１／２５０（２５０分の１）、１／５００（５００分の１）、または１／１０００  １０００分の１）のいずれかとして表すことができる。また、差を比として表してもよい（例えば、約、０．００１：１、０．００５：１、０．０１：１、０．１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０のいずれか）。
【００２４】
「有意」、「統計的な差」、「有意な低下」、または「有意な上昇」を評価するために、例えば、観察された差に関係する数値または測定値を統計分析にかけることができる。ベースライン測定値を収集し、有意なベースライン効果を見つけることができる。ベースライン共変量調整を共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルで行った後、治療効果を評価することができる。モデルには、固定効果として治療、期間、およびシーケンスを含めることができ、対象は変量効果としてシーケンス内に入れられる。投与前値を有する薬力学的測定値では、モデルに共変量として投与前ベースライン値を含めることができる。線形混合効果モデルは、プロトコールに従った集団に基づき得る。５％のタイプＩ誤判別率は、ｐ値が０．０５未満の場合、すべての個々の仮説検定に関して「統計的に有意である」と考えることができる。統計検定はすべて両側有意基準を使用して行うことができる。主効果の各々に関しては、帰無仮説は「主効果がなかった」、対立仮説は「主効果があった」とすることができる。対比の各々に関しては、帰無仮説は「検定したペア間に効果差がなかった」、対立仮説は「検定したペア間に効果差があった」とすることができる。ＢｅｎｊａｍｉｎおよびＨｏｃｈｂｅｒｇ法は、すべての主要エンドポイントに対する複数の治療比較から生じるタイプＩ誤判別の制御に使用することができる。
【００２５】
統計的有意性はまた、有意水準５％で分散分析法（ＡＮＯＶＡ）およびＳｃｈｕｉｍａｎｎの二重片側ｔ−検定法を使用して、測定することができる。例えば、対数変換したＰＫ曝露パラメータのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆを比較して、剤形間の統計的有意差を決定することができる。相乗平均の比（試験／標準）の９０％信頼区間を計算することができる。ある種の実施形態では、対数変換したパラメータの信頼区間の下限および上限が互いに約、７０〜１２５％、８０％〜１２５％、または９０〜１２５％のいずれかにある場合、剤形は、「生物学的に同等である」と言うことができ、または「生物学的同等性」であると言明することができる。生物学的に同等または生物学的同等性は、好ましくは、対数変換したパラメータの信頼区間の下限および上限が約８０％〜１２５％である場合に言明される。
【００２６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの様々な組成物からのモルヒネ、ナルトレキソン、および６−β−ナルトレキソールの放出は、様々な時点の投与単位からの放出を測定するために、米国薬局方（ＵＳＰ２６）の＜７１１＞章の溶解に記載の技術（例えば、０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬ、装置２（パドル）、７５ｒｐｍ、３７℃；３７℃および１００ｒｐｍ）または０．０５ＭのｐＨ７．５リン酸緩衝液５００ｍＬなどの適切な緩衝液中で７２時間）などの標準的な溶解試験技術を使用して、決定することができる。所与の期間にわたって隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を測定する他の方法は、当技術分野で知られており（例えば、ＵＳＰ２６を参照）、また利用することもできる。こうしたアッセイはまた、例えば、界面活性剤を含有する緩衝系を使用することで変形形態として使用することができる（例えば、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／０．２％酢酸ナトリウム／０．００２ＮのＨＣｌ、ｐＨ５．５中に７２時間）。モルヒネ、ナルトレキソン、および６−β−ナルトレキソールの血中レベル（例えば、血漿中レベルを含む）は、標準的な技術を使用して、測定することができる。
【００２７】
アンタゴニストは、治療剤の効果を取り消すか、またはオピオイド誘発性呼吸抑制の有害作用を減少させる任意の薬剤とすることができる。
【００２８】
治療剤は、オピオイドアゴニストとすることができる。「オピオイド」は、鎮静効果、麻酔効果、あるいはアヘンまたはその天然もしくは合成の誘導体を含有するものと同様の効果を有する、天然または合成の、薬物、ホルモン、または他の化学的もしくは生物学的物質を含むことを意味する。時には本明細書で用語「オピオイド」および「オピオイド鎮痛剤」と互換的に使用される「オピオイドアゴニスト」は、１種または複数のオピオイドアゴニストを単独でまたは組合せで含むことを意味し、さらに、オピオイドの塩基、アゴニスト−アンタゴニストの混合または組合せ、部分アゴニスト、薬学的に許容できるそれらの塩、それらの立体異性体、それらのエーテル、それらのエステル、およびそれらの組合せを含むことを意味する。
【００２９】
オピオイドアゴニストとしては、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの誘導体または複合体、薬学的に許容できるそれらの塩、およびそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの誘導体または複合体、薬学的に許容できるそれらの塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。最も好ましくは、オピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、またはヒドロコドンである。好ましい一実施形態では、オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンを含み、約１５〜約４５ｍｇの量で剤形中に存在し、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンを含み、約０．５〜約５ｍｇの量で剤形中に存在する。１５ｍｇ用量のヒドロコドンと比較して、これらオピオイドの等鎮痛剤用量の計算値（ｍｇ）は、以下の通りである：オキシコドン（１３．５ｍｇ）；コデイン（９０．０ｍｇ）、ヒドロコドン（１５．０ｍｇ）、ヒドロモルホン（３．３７５ｍｇ）、レボルファノール（１．８ｍｇ）、メペリジン（１５．０ｍｇ）、メサドン（９．０ｍｇ）、およびモルヒネ（２７．０）。
【００３０】
ヒドロコドンは、多神経系作用および胃腸管作用を有する半合成の麻薬性鎮痛剤および鎮咳剤である。化学的に、ヒドロコドンは、４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルヒナン−６−オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイドと同様に、ヒドロコドンは、習慣性となる可能性があり、モルヒネタイプの薬物依存性を生じる可能性がある。他のオピウム誘導体と同様に、過剰用量のヒドロコドンは、呼吸を抑制する。
【００３１】
経口用ヒドロコドンはまた、ヨーロッパ（例えば、ベルギー国、ドイツ国、ギリシャ国、イタリア国、ルクセンブルグ国、ノルウェー国、およびスイス国）において鎮咳剤として利用されている。非経口製剤はまた、ドイツ国において鎮咳剤として利用されている。鎮痛剤としての使用では、酒石酸水素ヒドロコドンが、米国において、中程度から中重症度の痛みの軽減のために非麻薬性薬物（例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリンなど）との固定併用としてのみ一般に利用されている。
【００３２】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態では、徐放放出型の経口用剤形は、１用量単位当り約８ｍｇ〜約５０ｍｇのヒドロコドンの鎮痛剤用量を含むことができる。ヒドロモルホンが、治療上活性なオピオイドである徐放放出型の経口用剤形では、約２ｍｇ〜約６４ｍｇの量で塩酸ヒドロモルホンが含まれる。別の一実施形態では、オピオイドアゴニストは、モルヒネを含み、本発明の徐放放出型の経口用剤形は、重量で約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇのモルヒネを含んでいる。さらに別の一実施形態では、オピオイドアゴニストは、オキシコドンを含み、その徐放放出型の経口用剤形は、約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇのオキシコドンを含んでいる。
【００３３】
好ましい一実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンまたはナルトレキソンの塩を含む。以前にオピオイド中毒になった患者の治療では、オピオイドアゴニストの多幸感を起こす効果を阻止するために、ナルトレキソンが大用量（１００ｍｇ超）で経口的に使用されている。ナルトレキソンは、δよりもμ部位に対して強い優先的遮断作用を及ぼすことが報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性を有さないオキシモルホンの合成同種物質として知られており、オキシモルホンの窒素原子上に位置するメチル基がシクロプロピルメチル基に置換されているためオキシモルホンとは構造を異にする。ナルトレキソンの塩酸塩は、最大約１００ｍｇ／ｃｃまで水に溶解する。ナルトレキソンの薬理学的および薬物動態学的特性は、複数の動物および臨床研究において評価されてきた。例えば、Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｄｒｕｇｓ３５：１９２〜２１３（１９８８）を参照されたい。経口投与後、ナルトレキソンは急速に吸収され（１時間以内）、５〜４０％の範囲で経口生物学的利用能を有する。ナルトレキソンのタンパク質結合は約２１％であり、単回投与後の分布容積は１６．１Ｌ／ｋｇである。
【００３４】
ナルトレキソンは、アルコール依存症の治療用および外因的に投与されたオピオイドの遮断用に錠剤形態（Ｒｅｖｉａ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ（ウィルミントン、デラウェア州））で市販されている。例えば、Ｒｅｖｉａ（塩酸ナルトレキソン錠剤）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５１版、モントヴェーレ、ニュージャージー州；およびＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ５１：９５７〜９５９（１９９７）を参照されたい。用量５０ｍｇのＲｅｖｉａ（登録商標）は、２５ｍｇのＩＶ投与ヘロインの薬理学的効果を最大２４時間遮断する。慢性基準でモルヒネ、ヘロイン、または他のオピオイドと同時投与された場合、ナルトレキソンは、オピオイドに対する身体的依存症の発生を遮断することが知られている。ナルトレキソンがヘロインの効果を遮断する方法は、オピオイド受容体における競合的結合によるものであると考えられている。ナルトレキソンは、オピオイドの効果を完全に遮断することで麻薬依存を治療するのに使用されている。麻薬依存に対するナルトレキソンの最も成功した使用は、行動管理または他のコンプライアンスを増進する方法を含む包括的な職業的プログラムまたはリハビリプログラムの一部として、良好な予後を有する麻薬中毒者に見出されている。ナルトレキソンを用いて麻薬依存症を治療するためには、患者は、少なくとも７〜１０日間オピオイドフリーであることが望ましい。こうした目的のナルトレキソンの初回用量は、典型的には約２５ｍｇであり、離脱徴候が生じない場合、この用量を１日当り５０ｍｇに増加することができる。５０ｍｇの１日用量は、非経口的に投与されたオピオイドの作用の適切な臨床的遮断を生じると考えられている。ナルトレキソンはまた、社会的および精神療法での補助剤としてアルコール依存症の治療に使用されている。他の好ましいオピオイドアンタゴニストとしては、例えば、シクラゾシンおよびナルトレキソンが挙げられ、それらの両方は、窒素上のシクロプロピルメチル置換を有し、経口経路によりその効能の多くを保持し、経口投与後約２４時間にわたって、より長く持続する。
【００３５】
ナロキソンの全身クリアランスおよび半減期の推定に基づいて、ナロキソンを４時間にわたって持続注入した場合およびしなかった場合の０．４ｍｇＩＶ注射後のナロキソン濃度プロファイルを、図１に示すようにシミュレートすることができ、赤色の実線は、単回ボーラス投与後の血漿ナロキソン濃度プロファイルを表し、点線は、ボーラス投与および４時間にわたる持続注入後のプロファイルを表している。
【００３６】
ナロキソンに関する治療上の濃度プロファイルと、薬物すべてが用量８０ｍｇの１２％ナルトレキソン含有ＡＬＯ−０２（オキシコドン８０ｍｇ）から放出された場合のナルトレキソンの濃度プロファイルを比較する。理論的には、ナルトレキソンのピーク濃度が２５００ｐｇ／ｍＬもの高さに達し、体循環に至るナルトレキソンの量は、オキシコドンから隔離されたナルトレキソン製剤を咀嚼または破砕して製剤を誤用してしまった場合に救済薬として働く。（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ＪＰおよびＢｒｏｇｄｅｎ  ＲＮ、Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ、Ｄｒｕｇｓ、１９８８；３５：１９２〜２１３；Ｖｅｒｅｂｅｙ  Ｋ、Ｖｏｌａｖｋａ  Ｊ、Ｍｕｔｅ  ＳＪ、およびＲｅｓｎｉｃｋ  ＲＢ、Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ：Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｆｔｅｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒ、１９７６；２０（３）：３１５〜２８；Ｗｉｌｌｅｔｔｅ  ＲＥおよびＢａｒｎｅｔｔ  Ｇ、Ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ（ＮＩＤＡ）、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＮＩＤＡ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍｏｎｏｔｒａｐｈ２８、１９８１）
【００３７】
オピオイド誘発性呼吸抑制を減弱するオピオイドアゴニスト／ナルトレキソン比は、オピオイドアゴニストに部分的に依存する。理想的には、比は、製剤が不正使用された場合、不正使用時に放出されるナルトレキソンの量が、不正使用された製剤がヒトに投与されたときに呼吸抑制が誘発されるのを阻止するような比である。本発明の製剤はまた、オピオイド乱用で誘発された呼吸抑制の重症度を低下させるオピオイドアゴニスト／ナルトレキソン比を含む。ある種の実施形態では、組成物中のオキシコドンとナルトレキソンの比は、約２％〜約３０％である。別の一実施形態では、組成物中のオキシコドンとナルトレキソンの比は、約２％〜約２０％である。一実施形態では、組成物中のオキシコドンとナルトレキソンの比は、約２：１（５０％）〜約５０：１（２％）である。好ましい一実施形態では、組成物中のオキシコドンとナルトレキソンの比は、約５：１（２０％）〜約２５：１（４％）である。好ましい一実施形態では、組成物中のオキシコドンとナルトレキソンの比は、約１０：１（１０％）〜約２０：３（１５％）である。
【００３８】
一実施形態では、組成物中のヒドロコドンとナルトレキソンの比は、約１：１（１００％）〜約１００：１（１％）である。好ましい一実施形態では、組成物中のヒドロコドンとナルトレキソンの比は、約５：１（２０％）〜約２５：１（４％）である。好ましい一実施形態では、組成物中のヒドロコドンとナルトレキソンの比は、約１０：１（１０％）〜約２０：３（１５％）である。
【００３９】
一実施形態では、組成物中のモルヒネとナルトレキソンの比は、約１：１（１００％）〜約１００：１（１％）である。好ましい一実施形態では、組成物中のモルヒネとナルトレキソンの比は、約５：１（２０％）〜約２５：１（４％）である。好ましい一実施形態では、組成物中のモルヒネとナルトレキソンの比は、約５０：１（２％）〜約２０：３（１５％）である。
【００４０】
呼吸は、酸素と二酸化炭素の交換である。呼吸の適正性は、正常範囲内における動脈血二酸化炭素および酸素の分圧維持の観点から測定することができる。換気は、通常、動脈血ＣＯ２およびＯ２を維持するのに十分な肺胞換気量の観点から説明される。残念なことに、動脈血液ガス分圧の連続的な非観血的測定は、利用できない。せいぜい断続的な血液ガスサンプリングが可能であるが、これは、観血的動脈ラインの留置を必要とし、ある研究集団では臨床的に不適当であると考えられる可能性がある。したがって、動脈血ＣＯ２およびＯ２の代替として、それぞれ、例えば、呼気終末のＣＯ２（身体から吐出される空気中の二酸化炭素レベル、正常値は４％〜６％；３５〜４５ｍｍＨｇに相当）およびＳｐＯ２（パルスオキシメトリでは、選択した光の波長を利用して、オキシヘモグロビンの飽和度を非観血的に決定することによって、動脈血オキシヘモグロビン飽和度（ＳａＯ２）が推定される）が求められる。
【００４１】
換気は、無傷の呼吸器系（肺単位、開放気道）および無傷の神経駆動（脳幹呼吸中枢、脊髄）の両方を必要とする。換気の物理的要素（例えば、呼吸速度、一回呼吸量）を測定することができ、単独または組合せ（分時換気量＝呼吸速度×一回呼吸量）として報告することができる。誘発された低酸素症および／または高炭酸症に対する換気応答を測定することによって、神経駆動を測定することができる。呼吸速度は、特に低速または不規則な速度では、観察者による測定が困難な可能性がある。ＥＣＧの電気インピーダンス変化を使用する呼吸速度の間接測定から呼吸速度を得ることができるが、これらは誤差を生じやすい。呼気終末のＣＯ２追跡測定は、呼吸流量計による一回呼吸量測定のように開放気道に依存する。
【００４２】
オピオイド誘発性呼吸抑制の特徴パターンは、深いため息のような換気を伴う呼吸速度の低下（緩徐呼吸）である。患者は、多くの場合、意識はあるが、呼吸意欲に欠ける。言葉で呼吸をするよう命令すると、そうするように指示されたとき、患者は応じ、呼吸する。中枢呼吸駆動の損失はオピオイドに典型的であるが、この特徴は定量化が困難である。
【００４３】
平均動脈血二酸化炭素分圧は、３８ｍｍＨｇであり、年齢による変化はない。対照的に、動脈血酸素分圧は、年齢に応じて変化する（一般に、年齢２０〜２９歳では９４ｍｍＨｇ；年齢６０〜６９歳では８１ｍｍＨｇ）。さらに、動脈血酸素分圧は、酸素補給下では著しく変化する。したがって、動脈血酸素分圧を報告する場合は常に、吸気酸素分画を明示することが重要である。呼吸研究目的では、対象が酸素補給ではなく大気を呼吸している状態で研究を行うことが好ましい。
【００４４】
呼吸が適切な動脈血ＣＯ２およびＯ２分圧の維持である場合、呼吸抑制は、動脈血ＣＯ２およびＯ２分圧の維持不全として定義することができる。いくつかの論文では、動脈血液ガスデータを通常入手する方法がないため、呼吸抑制の特定閾値を定義する難しさが強調されており、したがって、他の呼吸パラメータが選択されている。個々のパラメータまたはパラメータの組合せのどれが呼吸抑制を適切に判定するかについての見解は現在一致していない。
【００４５】
したがって、本出願の目的においては、呼吸抑制の主閾値は、高炭酸症の発症、循環血液中に異常に高レベルな二酸化炭素が存在する身体状態（ＰａＣＯ２が＞４５ｍｍＨｇ）とする。臨床的に有意な呼吸抑制の間、高炭酸症は、通常、換気性能の低下と共に起こり、しばしば、呼吸速度の低下、呼気終末量の減少、分時量の減少、動脈血ｐＨの低下、Ｏ２飽和の低下、および呼気終末ＣＯ２（ＥＴ  ＣＯ２）または経皮ＣＯ２レベルの増加の任意の組合せとして示される。ナルトレキソンによるオピオイド誘発性呼吸抑制の減弱は、ＰＥＴＣＯ２の顕著な減少、換気性能の増大、ｐＨの上昇、Ｏ２の増大、および高炭酸ガス換気応答（ＨＣＶＲ）に基づく換気−ＰＥＴＣＯ２関係の傾きの増大によって証明することができる。オピオイド誘発性呼吸抑制の減弱は、ＰＥＴＣＯ２の少なくとも５％の減少、または換気の少なくとも５％の増大、または高炭酸ガス換気応答に基づく換気−ＰＥＴＣＯ２関係の傾きの少なくとも５％の増大として定義することができる。好ましい実施形態では、オピオイド誘発性呼吸抑制の減弱は、ＰＥＴＣＯ２の少なくとも１０％の減少、または換気の少なくとも１０％の増大、または高炭酸ガス換気応答に基づく換気−ＰＥＴＣＯ２関係の傾きの少なくとも１０％の増大をもたらす。より好ましい実施形態では、オピオイド誘発性呼吸抑制の減弱は、ＰＥＴＣＯ２の少なくとも２０％の減少、または換気の少なくとも２０％の増大、または高炭酸ガス換気応答に基づく換気−ＰＥＴＣＯ２関係の傾きの少なくとも２０％の増大をもたらす。
【００４６】
したがって、本発明は、麻薬性鎮痛薬製剤、およびヒトに投与される前に製剤が不正使用されている場合にヒトにおいて呼吸抑制を減弱する製剤を投与する方法に関する。
【００４７】
本発明のさらなる実施形態および特徴を、以下の非限定的な実施例において提供する。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
健常なボランティアにおけるモルヒネ誘発性呼吸抑制に対するｉ．ｖ．ナルトレキソンの効果
呼吸抑制研究は、年齢２１〜３５歳、および研究者が決定した全般的に良好な健康状態にある男性または女性対象者の健常なボランティアにおける二重盲検無作為化４期クロスオーバー研究である。
【００４９】
パートＡの投与期間Ｉでは、１５日間のスクリーニング期間後、研究の組み入れ／除外要件を満たす４対象からなるコホートを登録し、３：１の比で無作為化して、硫酸モルヒネ注射１０ｍｇ（Ｎ＝３）またはプラセボ（Ｎ＝１）を投与する。
【００５０】
各治療期間中、１日前の夜に各対象を臨床部門に入院させる。１日目、対象に研究薬物を投与し、薬力学的、薬物動態学的、および安全性評価手順を受けさせる。対象は、２日目の朝まで臨床部門に留まり、その時点で、研究者の判断で臨床部門から退院する。
【００５１】
パートＡの投与期間１の完了時、研究者および研究依頼者は、非盲検の安全性データおよびＰＤエンドポイントデータを調査し、硫酸モルヒネの用量を２０ｍｇに漸増させる妥当性を決定する。
【００５２】
医学的に安全で、適切であると見なされれば、４対象からなる第２コホートを３：１の比で無作為化して、硫酸モルヒネ注射２０ｍｇ（Ｎ＝３）またはプラセボ（Ｎ＝１）を投与する。投与期間２の完了時、研究者および研究依頼者は、非盲検の安全性データおよびＰＤエンドポイントデータを調査し、硫酸モルヒネの用量を３０ｍｇに漸増させる妥当性を決定する。
【００５３】
医学的に安全で、適切であると見なされれば、４対象からなる第３コホートを３：１の比で無作為化して、硫酸モルヒネ３０ｍｇ（Ｎ＝３）またはプラセボ（Ｎ＝１）を投与する。投与期間３の完了時、研究者および研究依頼者は、非盲検の安全性データおよびＰＤエンドポイントデータを調査し、フェーズＢに移るために硫酸モルヒネ注射の適切な用量を決定する。
【００５４】
パートＡ（ＩＡ〜ＩＩＩＡ）の各投与期間中、対象を臨床部門に約４０時間（２泊３日）収容し、各投与期間の間には少なくとも７日間の休薬期間を設ける。
【００５５】
最小４対象から最大１２対象がパートＡに参加する。
【００５６】
パートＢ：治療フェーズ
パートＢは、１２人の健常なボランティアにおける無作為化二重盲検プラセボ対照４期クロスオーバー研究である。パートＢの１５日間のスクリーニング期間後、研究の組み入れ／除外要件を満たす対象を登録し、以下に示す４種の治療シーケンス群（１〜４）のうちの１種に無作為化する。各対象は４種の治療すべて（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）を受け、各治療の間には少なくとも１週間の休薬期間を設ける。パートＢで利用する硫酸モルヒネ注射用量は、パートＡで医学的に安全かつ適切であると決定された用量である。
【００５７】
【表１】
2013540807.tif 000003
【００５８】
各治療期間中、１日前の夜に各対象を臨床部門に入院させる。１日目、対象に研究薬物を投与し、薬力学的、薬物動態学的、および安全性評価手順を受けさせる。対象は、２日目の朝まで臨床部門に留まり、その時点で、研究者の判断で臨床部門から退院する。対象は、２日目の朝まで臨床部門に留まり、その時点で、研究者の判断で臨床部門から退院する。
【００５９】
パートＢの４種の各治療期間（Ｉ〜ＩＶ）中、対象を臨床部門に約４０時間（２泊３日）収容し、各治療の間には少なくとも７日間の休薬期間を設ける。最終安全性評価は、研究の最後に行う。
【００６０】
硫酸モルヒネおよびナロキソンＨＣｌおよびナルトレキソンの静脈注射溶液の入手には、商業的供給業者を使用する。静脈内投与溶液をシリンジに引き込み、通常の生理食塩水（注射用の０．９％塩化ナトリウム）で希釈して、各薬物の投与溶液の最終体積が同じになるようにする：硫酸モルヒネ＝生理食塩水１０ｍＬ中に１０ｍｇ；ナルトレキソン＝生理食塩水１０ｍＬ中に０．４ｍｇ；ナロキソン＝生理食塩水１０ｍＬ中に０．４ｍｇ、およびプラセボ＝生理食塩水１０ｍＬ。すべての研究薬物（すなわち、モルヒネ＋プラセボ；モルヒネ＋ナルトレキソン；モルヒネ＋ナロキソン；およびプラセボ＋ナルトレキソン）を、シリンジ注入ポンプで送達する超小体積管に接続された２ヒューズ装置を利用して、静脈内に併用投与する。この送達方法によって、任意の２種の薬物を最小限の混合で一度に注入することが可能になり、それにより、静脈内での適合関係のリスクが低減される。各薬物を２分間かけて注入する。この研究の実施に関する時間およびイベントスケジュールを０２に示す。
【００６１】
【表２−１】
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【００６２】
【表２−２】
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【００６３】
時間およびイベントスケジュール（表２）に概説したように、投与期間ＩＡ〜ＩＩＩＡ（パートＡ）およびＩ〜ＩＶ（パートＢ）では、対象は、デューク臨床研究部門（Ｄｕｋｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｕｎｉｔ）（ＤＣＲＵ）での各４０時間の滞在中、以下に概説する手順に従う。各治療には、研究薬物の各投与の間に少なくとも１週間の休薬期間を設ける。
【００６４】
研究１日目（投与の前夜）
スクリーニング評価に基づく参加基準を満たす対象は、投与の少なくとも１０時間前にＤＣＲＵに報告する。対象は、手続き時間に応じて適切な食事および／または軽食を取ることができる。以下に記す手順を行う：
・対象は、無作為化スケジュールに従って治療シーケンスを割り当てられる（パートＢのみ）。
・尿妊娠検査（女性のみ）。
・尿中薬物スクリーニング。試験を継続するには対象は陰性でなければならない。
・尿中アルコール検査。試験を継続するには対象は陰性でなければならない。
・併用薬の使用を決定し、ｅＣＲＦに記録する。
・口腔温を含むバイタルサイン。
全対象は、治療前の最低６時間は監視下で絶食する。水は、所望により、投与前後２時間を除いて許可する。入院期間中、対象は、常に監視下にある。研究中、スタッフの医師は同席または待機している。
【００６５】
治療日
監視下で一晩、少なくとも６時間絶食した後、研究手順を開始する。対象は、少なくとも６時間、約３５度の角度でベッドに横たわるよう制限され、この間、対象は、静かにしており、研究薬物の投与、安全性の監視、および実験データの取得を担う研究者およびスタッフに全面的に協力する。パートＡおよびＢにおいて研究薬物の投与１時間前にオンダンセトロン０．４ｍｇをｉ．ｖ．で投与する。すべての研究薬物を、２種の薬物を一度に注入することができる２ヒューズ付き小型ポンプ装置を使用して、２分間かけて静脈内に併用投与する。投与後６時間の間、呼吸流量計を２時間毎に１５分間取り外し（パートＡおよびＢ）、この間、対象は、許容されるなら、全流動食を提供されてもよい。
【００６６】
６時間後、研究者の判断で、研究被験者は、ＤＣＲＵスタッフの許可がある場合、歩き回ることができる。その時、対象は、標準昼食を配られる。その後、水または歩行に制限はなく、夜間に標準夕食が配られる。対象は投与２４時後（２日目）までＤＣＲＵに留まり、研究の要件を満たした後、対象は退院する。
【００６７】
各治療には、各投与の間に少なくとも１週間の休薬期間を設ける。
【００６８】
薬力学的測定
パートＡおよびパートＢに記載した各治療に関して、次の手順を行う。すべてのサンプリング時間は、研究薬物の注入開始時間に関連して決定される。
【００６９】
投与の３０分、１０、および５分前（投与前ベースライン値）、ならびに研究薬物の投与の５、１５、３０、および４５分、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、および６時間後に、呼吸流量測定を行って、分時換気量、呼吸速度、呼気終末量およびＣＯ２を決定する。
【００７０】
１５分前（投与前）、ならびに投与の５、１５、および３０分、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、および６時間後に、動脈血の断続的なサンプリングを行って、動脈血二酸化炭素レベル（ＰａＣＯ２）、動脈血ｐＨ、および酸素飽和度（ＳａＯ２）を測定する。
【００７１】
投与３０分前から投与６時間後まで、パルスオキシメトリを連続的に行って、酸素飽和度（ＳｐＯ２）を監視する。同様に、同じ期間にわたって、心電図遠隔測定を使用して、心拍数および血圧を監視し、ＳｅｎＴｅｃ装置を使用して、経皮二酸化炭素（ＰｔｃＣＯ２）を連続的に監視し、バイスペクトラルインデックス（ＢＩＳ）モニターを使用して、意識レベルを監視する。１５分前（投与前）、ならびに投与の５、１５、および３０分、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１２、および２４時間後に測定値を記録する。
【００７２】
同じ期間にわたって、ＳｅｎＴｅｃ装置を使用して、経皮二酸化炭素（ＰｔｃＣＯ２）を連続的に監視し、バイスペクトラルインデックス（ＢＩＳ）モニターを使用して、意識レベルを監視する。
【００７３】
投与の２０分前、ならびに投与の１０、２０、および４０分、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１２、および２４時間後に、瞳孔測定を行う。
【００７４】
投与３０分前から投与６時間後まで、呼吸インダクタンス式プレチスモグラフィー（ＲＩＰ）を第２測定として使用して、呼吸速度および分時量を監視する。
【００７５】
研究者の判断で、ベースライン時（投与前１時間以内）ならびに投与の１時間および４時間後に高炭酸ガス換気応答（ＨＣＶＲ）チャレンジを行う。高炭酸ガス換気応答は、ベースライン時、呼吸抑制の最下点、および呼吸抑制の回復後に評価する。
【００７６】
３０分前から投与６時間後まで、心電図遠隔測定を連続的に使用して、心拍数、血圧、呼吸速度を監視する。その後、投与の８、１２、および２４時間後の時点で、対象が椅子に座って床に足裏が平らに着く状態でバイタルサインを得る。対象を約２分間静かに座らせた後に、血圧および心拍数の測定値を得るべきである。
【００７７】
以下に記載するように、静脈血の逐次サンプリングを行う。
【００７８】
薬物動態学的測定
血液サンプルの採取および保存
パートＡ：研究のパートＡの間、血漿中のモルヒネ、Ｍ３Ｇ、およびＭ６Ｇの濃度を定量化するために、血液を合計で最高１９５ｍＬ（１治療につき１３サンプル×１サンプルにつき５ｍＬ×３治療）抜き取る。０時間（投与前）、ならびに投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、および２４時間後に、血液サンプルを、適切にラベル表示したＫ２−ＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）（採取）チューブに採取する。研究のこのパート中、ナロキソンもナルトレキソンもアッセイしない。
【００７９】
サンプリングの直後、各血液採取チューブを穏やかに数回反転して、抗凝血剤が血液と完全に混合されるようにし、次いで、クライオブロック（または氷浴）で冷却する。採取後４５分以内に、血液サンプルを４℃にて３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離機にかける。適切なピペッティング技術を使用して、各サンプルの血漿を、研究および対象情報（すなわち、研究依頼者の名前、研究ナンバー、対象ＩＤ、日付、名目上の時間、分析物）をラベル表示した２本のポリプロピレン製ねじ蓋付き移送チューブ（１本が主、もう１本が予備）に移す。アッセイを行うまで、血漿サンプルを−２０±１０℃以下で垂直に立てて保存する。
【００８０】
パートＢ：研究のパートＢの間、血漿中のモルヒネ、およびナロキソンまたはナルトレキソンのどちらか、および関連する代謝産物（Ｍ３Ｇ、Ｍ６Ｇ、６−β−ナルトレキソール）の濃度を定量化するために、血液を合計で最高５２０ｍＬ（１治療につき１３サンプル×１サンプルにつき１０ｍＬ×４治療）抜き取る。０時間（投与前）、ならびに投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、および２４時間後に、血液サンプルを、適切にラベル表示したＫ２−ＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）（採取）チューブに採取する。
【００８１】
サンプリングの直後、各血液採取チューブを穏やかに数回反転して、抗凝血剤が血液と完全に混合されるようにし、次いで、クライオブロック（または氷浴）で冷却する。採取後４５分以内に、血液サンプルを４℃にて３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離機にかける。適切なピペッティング技術を使用して、各サンプルの血漿を、研究および対象情報（すなわち、研究依頼者の名前、研究ナンバー、対象ＩＤ、日付、名目上の時間、分析物）をラベル表示した２本のポリプロピレン製ねじ蓋付き移送チューブ（１本がモルヒネ用、もう１本がナロキソン／ナルトレキソン用）に移す。アッセイを行うまで、血漿サンプルを−２０±１０℃以下で垂直に立てて保存する。
【００８２】
問題の主要な薬力学的（ＰＤ）パラメータには、研究薬物を投与してから４時間以内に生じる最大効果（例えば、ＰａＣＯ２およびＥＴ  ＣＯ２のＥｍａｘ）または最小効果（例えば、ＭＶ、ＲＲ、ＥＴ  ＣＯ２、傾き、および動脈血ｐＨのＥｍｉｎ）がある。ＰａＣＯ２、ＭＶに関する別の支持パラメータには、ベースライン（０時間）から投与１時間後（ＡＵＥ０〜１ｈ）、投与２時間後（ＡＵＥ０〜２ｈ）、投与３時間後（ＡＵＥ０〜３ｈ）、投与４時間後（ＡＵＥ０〜４ｈ）、および投与６時間後（ＡＵＥ０〜６ｈ）までの経時的効果曲線下の面積、ならびに最大効果到達時間（Ｔｍａｘ）がある。
【００８３】
主要エンドポイント
・ピーク動脈血二酸化炭素（ＰａＣＯ２）
【００８４】
副次的エンドポイント
・分時換気量（ＭＶ）
・呼吸速度
・呼気終末ＣＯ２（ＥＴ  ＣＯ２）
・ＭＶ対ＰａＣＯ２曲線の傾き（高炭酸ガス換気応答）
・動脈血ｐＨ
・動脈血Ｏ２飽和
・経皮二酸化炭素レベル（ＰｔｃＣＯ２）
・瞳孔径
・バイスペクトラルインデックス（ＢＩＳ）
【００８５】
薬物動態学的エンドポイント
モルヒネ、モルヒネ−３−グルクロニド（Ｍ３Ｇ）、モルヒネ−６−グルクロニド（Ｍ６Ｇ）、ナルトレキソン、６−β−ナルトレキソール、およびナロキソンに関して、該当する場合、次の薬物動態学的パラメータを計算する：
・ピーク濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク濃度到達時間（Ｔｍａｘ）
・血漿中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）
・分布および消失半減期（ｔ１／２αおよびｔ１／２β）および平均滞留時間（ＭＲＴ）
・全身クリアランス（ＣＬ）
【００８６】
（実施例２）
非依存性オピオイド嗜好の男性対象におけるモルヒネ誘発性呼吸抑制に対するｉ．ｖ．ナルトレキソンの効果
２８人のオピオイド経験のある非依存性の男性対象における単回用量３期クロスオーバー研究では、硫酸モルヒネ３０ｍｇを併用したナルトレキソンＨＣｌ１．２ｍｇの静脈投与（治療Ａ）は、硫酸モルヒネ３０ｍｇ単独の静脈投与（治療Ｂ）または通常の生理食塩水（プラセボ、治療Ｃ）と比較して、モルヒネ誘発性呼吸抑制が有意に減少したことが示されている（図４）。クロスオーバーデザインを使用して、全対象を３連続治療投与に無作為化した。対象は、二重盲検クロスオーバー法において各投与日に１回投与を受けた（間には６日間の外来休薬期間がある）。ＥｔＣＯ２の探索的分析から、Ｅｍａｘおよび部分的ＡＵＥに関して、全治療群にわたるＬＳ法において統計的有意差が検出された（ｐ＜０．０００１）。ＥｔＣＯ２レベルでは、モルヒネ＋ナルトレキソン併用群とプラセボ群との間に差は検出されず（ｐ＝０．３０６４）、ナルトレキソンによるμ−オピオイド受容体に対するモルヒネ置換のＰＤ効果が強調されている。
【００８７】
（実施例３）
オキシコドン誘発性呼吸抑制を遮断するナルトレキソンの用量設定研究
デザインおよび調査計画：
健常な男性および女性成人ボランティアにおけるオキシコドン誘発性呼吸抑制に対する経口ナルトレキソンの効果を評価する研究は、無作為化二重盲検５期クロスオーバー研究である。呼吸抑制を生じるオキシコドンの閾値用量を２パートからなる研究として調査する。パートＡ（オキシコドン用量応答）では、オキシコドン即時放出（ＩＲ）錠剤の単回用量を漸増させながら健常なボランティアに経口投与して、健常なボランティアにおいて呼吸機能の識別可能な低下（分時換気量の低下として測定）を安全にもたらすオキシコドンの適切な用量を決定する。パートＡから選択されたオキシコドン用量を、健常なボランティアにおいてパートＢ（ナルトレキソン用量応答）で使用して、オキシコドン誘発性呼吸抑制の減弱についてのナルトレキソン用量応答関係を評価する。
【００８８】
スクリーニング
研究のパートＡまたはＢに参加するには、全対象が研究の組み入れ／除外規準を満たし、スクリーニング要件を完了することが必要である。スクリーニングは、研究薬物投与前３０日以内に行われる。
【００８９】
パートＡ：オキシコドン用量応答およびナルトレキソン「試験」用量
研究のパートＡは、６人の健常な男性または女性成人ボランティアにおいて用量漸増法で行う。研究は、以下に記載の手順に従って、ブレンドされていない投与条件下における単回用量４０ｍｇの経口投与ＩＲオキシコドンに関する安全性および薬力学的（ＰＤ）エンドポイントを評価する。ＩＲオキシコドンの単回用量４０ｍｇに十分耐えられた場合、ＩＲオキシコドンの単回用量８０ｍｇからなる第２治療を適用する。しかし、ＩＲオキシコドンの用量４０ｍｇに十分に耐えられなかった場合、オキシコドンの用量を２０ｍｇに減らす。全治療には、少なくとも１週間の休薬期間を設ける。
【００９０】
各用量を漸増する前に安全性およびＰＤを評価するが、目的は、パートＢ用の最大オキシコドン用量を選択することであり、この用量は、安全に耐えられ、ＰａＣＯ２値が４５ｍｍＨｇ超になる抑制された分時換気量として定義されている顕著な呼吸抑制を生じるものである（図３）。適切なオキシコドン用量を同定したら、「試験用量」のナルトレキソン２５ｍｇを適切な用量のオキシコドンと共に投与して、ナルトレキソンとオキシコドンとの併用投与がオキシコドン誘発性呼吸抑制を減弱することを決定する。効能は、分時換気量の増加、それに付随するＰａＣＯ２の低下、および呼吸抑制の「臨床的回復」と見なされるベースライン値への回帰によって決定される。
【００９１】
パートＢ：ナルトレキソン用量応答
研究のパートＢは、１２人の健常な男性および女性成人ボランティアにおいて、標準用量のオキシコドン（例えば８０ｍｇ）を、表１および下記の「研究薬物および投与計画」に記載するオキシコドン用量の１％として決定する可変（および盲検）用量のナルトレキソンと同時投与する無作為化５期クロスオーバーデザインを利用して行う。最終的に、治療Ａ〜Ｅに利用されるナルトレキソンの用量は、研究のパートＡから選択されたオキシコドンの用量（２０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇ）に依存する。
【００９２】
【表３】
2013540807.tif 000006
【００９３】
研究手順
各投与期間中、１日前の夜に対象を臨床研究部門（ＣＲＵ）に入院させる。１日目、一晩、少なくとも１０時間絶食した後、研究手順を開始する。高酸素および低酸素の両方のチャレンジ条件下で、ＨＣＶＲのベースライン測定を行う。同様に、動脈血二酸化炭素（ＰａＣＯ２）のベースライン値、全身ｐＨ、経皮二酸化炭素（ＰｔｃＣＯ２）、一回呼吸量、および呼吸インダクタンス式プレチスモグラフィー（ＲＩＰ）を使用した呼吸速度を確定する。対象が３５度の角度で６時間座っている状態で研究を行い、この間、対象は、静かにしており、研究条件の制御、研究薬物の投与、安全性の監視、ならびに主要および副次的エンドポイントに関係するデータの取得を担う研究者（またスタッフ）に協力する。
【００９４】
固定用量のＩＲオキシコドン±様々な量のナルトレキソンからなる水性溶液中の研究薬物（治療Ａ〜Ｅ）を経口投与する。該当する場合、プロトコールに従って、いくつかのＰＤ評価（ＰｔｃＣＯ２、呼吸速度、一回呼吸量）を連続的に追跡し、記録し、他のもの（ＰａＣＯ２、全身ｐＨ）を特定の時点（０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間）で決定する。同様に、血漿中のオキシコドン、ナルトレキソン、および関連する代謝産物の濃度を決定するために、投与前（０時間）、投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間後に、静脈血の逐次サンプリングを行う。
【００９５】
動脈血ＰａＣＯ２を推定する非観血的手段として、経皮二酸化炭素（ＰｔｃＣＯ２）を耳クリップを使用して測定する。心臓モニターを使用して、基本的なバイタルサインを測定する。さらに、呼吸中の胸部および腹部の相対的拡張を測定する、弾性バンドが入っているヴィヴォメトリクスライフシャツ（ＶｉｖｏＭｅｔｒｉｃｓ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｉｒｔ）を、対象に着用させて、呼吸インダクタンス式プレチスモグラフィー（ＲＩＰ）に基づく一回呼吸量および呼吸速度を測定する。
【００９６】
高酸素および低酸素のチャレンジ条件下のＨＣＶＲは、最も多くの労力を要する手順であり、各試験を完了するのに最高２０分かかる。これを、０時間（ベースライン）、ならびに研究薬物投与の１、２、４、および６時間後に行う。手順には、対象の顔に透明なプラスチック製リスペアクト（ＲｅｓｐｉｒＡｃｔ）マスクを固定し、次いで、対象へのＣＯ２／Ｏ２混合ガスの送達を制御することが含まれる。この「再呼吸」技術は、一般に、２種の異なるＯ２条件、低酸素（ＰＯ２、５０ｍｍＨｇ）および高酸素（ＰＯ２、１５０ｍｍＨｇ）の下で行われる。低酸素条件では未梢化学受容体の活性が増強されて、換気応答が、中枢化学受容体と末梢化学受容体の両方の活性が生じている状態を維持するようになる。対照的に、高酸素条件では末梢化学受容体の活性が抑止され、それによって、致命的なオピオイド誘発性呼吸抑制と関係があると考えられる重要要素である中枢化学受容体の活性を反映（または分離）させる。
【００９７】
投与の６時間後、６時間のＨＣＶＲ試験が十分に完了した後に動脈ラインを除去する。投与の約８時間後、対象は、研究者の判断で標準食を摂る。その後、対象は、所望により、歩き回ることができる。対象は、２日目の朝までＣＲＵに留まり、その時点で、研究者の判断でＣＲＵから退院する。少なくとも７日間の休薬期間後、対象は、ＣＲＵに戻り、治療期間ＩＩ〜Ｖの間、上述の研究手順を繰り返す。最終安全性評価は、研究の最後に行う。各治療期間中、対象をＣＲＵに約４０時間（２泊３日）収容する。
【００９８】
対象の参加期間：
スクリーニングを含めて約１０週間
【００９９】
研究集団：
パートＡでは６対象およびパートＢでは１２対象をそろえるために、最大２４対象を研究に登録することができる。
【０１００】
研究薬物および投与計画：
オキシコドンは、５ｍｇの即時放出型錠剤として供給される。
【０１０１】
ナルトレキソンは、５０ｍｇの錠剤として供給され、これをナルトレキソンの「ストック溶液」（０．５ｍｇ／ｍＬ）の調製に使用し、そこからナルトレキソンの用量を調製する。用量８０ｍｇのオキシコドンに関連するナルトレキソン治療の例を以下に示す。
治療Ａ    ストック溶液０ｍＬをリンゴジュース１５０ｍＬに添加
治療Ｂ    ストック溶液２．０ｍＬをリンゴジュース１４８ｍＬに添加
治療Ｃ    ストック溶液９．６ｍＬをリンゴジュース１４０．４ｍＬに添加
治療Ｄ    ストック溶液１９．２ｍＬをリンゴジュース１３０．８ｍＬに添加
治療Ｅ    ストック溶液５０ｍＬをリンゴジュース１００ｍＬに添加
【０１０２】
治療Ａ〜Ｅに水９０ｍＬを続けて添加し、各治療で投与される液体の全量を２４０ｍＬにする。
【０１０３】
統計的方法：
サンプルサイズ
フェーズＡでは６対象およびフェーズＢでは１２対象をそろえるために、最大２４対象を研究に登録する。
【０１０４】
分析集団
安全性の集団は、オキシコドンを少なくとも１回摂取した全患者からなる。ＰＫ／ＰＤの集団は、少なくとも６時間の集中的ＰＫサンプリングおよびＰＤ評価を受けた全患者からなる。
【０１０５】
効能および／またはＰＫ／ＰＤ分析
主要エンドポイントは、分時換気量、動脈血ＰａＣＯ２、および換気応答のＣＯ２曲線に対する傾きである。しかし、すべてのＰＤおよびＰＫエンドポイントのデータを、グラフにまとめ、評価可能集団に関する平均、標準偏差、中央、最小、最大、および９５％信頼区間（ＣＩ）を含む記述的統計を使用して、治療によって分類する。ナルトレキソンの用量応答をグラフから検討する。すべてのＰＤ測定の時間的経過を治療によってグラフで示す。
【０１０６】
すべてのＰＤエンドポイントを、治療、期間、およびシーケンスを固定効果とし、シーケンス内の対象を変量効果とするクロスオーバー研究の混合効果モデルを使用して分析する。すべての治療差の統計的有意性は、両側有意基準を使用して報告する。
【０１０７】
安全性分析
すべてのＡＥを、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して、器官別大分類（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｏｒｇａｎ  Ｃｌａｓｓ）および基本語（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  Ｔｅｒｍ）にコード分類し、年齢群および治療群によって要約する。治療下で出現したＡＥは、オキシコドンの投与時または投与後に始まるＡＥとして定義する。治療下で出現した有害事象は、以下のように要約する：
・器官別大分類および基本語によって分類されるＡＥを有する患者の数；
・最大強度、器官別大分類、および基本語によるＡＥを有する患者の数；
・研究薬物との関係、器官別大分類、および基本語によるＡＥを有する患者の数；
・器官別大分類および基本語によって分類されるＳＡＥを有する患者の数。
【０１０８】
臨床検査データ（化学的検査、血液学的検査、および尿検査）は、スクリーニング来院、術後および治療期間、該当する場合、ならびに治療後安全性継続評価で要約する。バイタルサインは各時点で要約する。
【０１０９】
（実施例４）
健常なボランティアにおけるオキシコンドン（ｏｘｙｃｏｎｄｏｎｅ）誘発性呼吸抑制に対するｉ．ｖ．ナルトレキソンの効果
オピオイド経験のある成人対象におけるオキシコドン誘発性多幸感に対するナルトレキソン（１２％ｗ／ｗ）の効果を評価するために、無作為化プラセボ対照６期クロスオーバー研究を行った。この研究の安全性要素として、オキシコドン誘発性呼吸抑制の徴候および症状を監視するために、パルスオキシメトリを規定通りに監視した。図５は、オキシコドン６０ｍｇ；オキシコドン６０ｍｇ＋ナルトレキソン７．２ｍｇ（１２％）；およびプラセボの経口投与後のパルスオキシメトリから決定された経時的な平均（±ＳＥ）酸素飽和度（ＳｐＯ２）レベルを示している。
【０１１０】
結果は、ナルトレキソンが、オキシコドン６０ｍｇの多幸感効果を緩和することに加えて、オキシコドンの呼吸抑制効果を減弱したことを示している。減弱効果は、投与約１時間後のオキシコドンおよびナルトレキソン吸収の概算ピーク時に最も明確であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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