(57)【要約】改善された安定性および含有物の均一性を有する徐放性錠剤を生成するための方法が提供される。その方法は、まず活性成分および不活性成分の混合物を、造粒、乾燥、粉砕、ブレンド、および圧縮することによって、コア錠剤を調製することを含む。４つのコーティング層：内側層、腸溶性コーティング層、活性層、および外側層を、そのコア錠剤に適用する。その活性成分は、ドキシサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。その方法によって調製された徐放性錠剤も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性錠剤を作製する方法であって、該方法は、
（ａ）活性成分の第１の部分および少なくとも１つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成する工程；
（ｂ）該湿性顆粒を乾燥する工程；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕する工程；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの外部相とブレンドする工程；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成する工程；
（ｆ）該コア錠剤を、少なくとも第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングする工程；
（ｇ）該内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、少なくとも１つの腸溶性コーティング層でコーティングする工程；
（ｈ）該腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの該活性成分の第２の部分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングする工程；ならびに
（ｉ）該活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングする工程
を含み、ここで、工程（ｈ）は、該活性成分、該第２のポリマー、および該第２の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約１時間混合することによって調製する工程、ならびに該均一な懸濁物を、該腸溶性層でコーティングした錠剤に約２０時間噴霧する工程を含み、ここで、該均一な懸濁物は、該噴霧する工程中、継続的に混合される、方法。
【請求項２】
前記活性成分が、テトラサイクリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性成分が、ドキシサイクリンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの不活性成分が、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、および微晶質セルロースからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの外部相が、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの腸溶性材料が、メタクリル酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のポリマー、前記第２のポリマー、および前記第３のポリマーが同じものであり、かつ、ヒプロメロースを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の可塑剤、前記第２の可塑剤、および前記第３の可塑剤が同じものであり、かつ、トリアセチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記コア錠剤が、約１０ｍｇの前記活性成分を含み、前記活性層が、約３０ｍｇの該活性成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｈ）における前記噴霧する工程が、約６０℃の温度、約７ｒｐｍ〜９ｒｐｍのパンスピード、および約３７５ｍＬ／分〜４００ｍＬ／分の噴霧速度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記コア錠剤が、約１０ｗｔ％の活性成分、約６５．５％の微晶質セルロース、約２０％のデンプン、約４％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記活性層が、約５０ｗｔ％の活性成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記徐放性錠剤が、約２２％の活性成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
徐放性錠剤であって、該徐放性錠剤は、
（ａ）活性成分の第１の部分および少なくとも１つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成する工程；
（ｂ）該湿性顆粒を乾燥する工程；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕する工程；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの外部相とブレンドする工程；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成する工程；
（ｆ）該コア錠剤を、少なくとも第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングする工程；
（ｇ）該内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、少なくとも１つの腸溶性コーティング層でコーティングする工程；
（ｈ）該腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの該活性成分の第２の部分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングする工程；ならびに
（ｉ）該活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングする工程
を含む方法によって生成され、ここで、工程（ｈ）は、該活性成分、該第２のポリマー、および該第２の可塑剤を含む均一な懸濁物を、少なくとも１時間混合することによって調製する工程、ならびに該均一な懸濁物を、該腸溶性層でコーティングした錠剤に少なくとも約２０時間噴霧する工程を含み、ここで、該均一な懸濁物は、該噴霧する工程中、継続的に混合される、徐放性錠剤。
【請求項１５】
前記活性成分が、テトラサイクリンを含む、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記活性成分が、ドキシサイクリンを含む、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
工程（ｈ）における前記噴霧する工程が、約６０℃の温度、約７ｒｐｍ〜９ｒｐｍのパンスピード、および約３７５ｍＬ／分〜４００ｍＬ／分の噴霧速度で行われる、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記コア錠剤が、約１０ｗｔ％の活性成分、約６５．５％の微晶質セルロース、約２０％のデンプン、約４％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１９】
徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法であって、該方法は、
（ａ）約１０％から１２％（ｗｔ％）のドキシサイクリンおよび約８８％〜９０％の少なくとも１つの増量剤または結合剤を湿式造粒して、湿性顆粒を生成する工程；
（ｂ）該湿性顆粒を乾燥する工程；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕する工程；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの滑剤および少なくとも１つの潤滑剤とブレンドして、ブレンドを形成する工程；
（ｅ）該ブレンドを圧縮して、徐放性錠剤の重量の約５５ｗｔ％を構成するコア錠剤を形成する工程；
（ｆ）該コア錠剤を、第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングする工程であって、ここで、該内側層は、該徐放性錠剤の重量の約２ｗｔ％を構成する、工程；
（ｇ）該内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、腸溶性コーティング層でコーティングする工程であって、ここで、該腸溶性コーティング層は、該徐放性錠剤の重量の約７ｗｔ％を構成する、工程；
（ｈ）該腸溶性層でコーティングした錠剤を、ドキシサイクリンならびに第２のポリマーおよび第２の可塑剤を含むコーティング材料を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングする工程であって、ここで、ドキシサイクリン対コーティング材料の比は、約１：１であり、ここで、該ドキシサイクリンは、該徐放性錠剤の重量の約２２％を構成する、工程；ならびに
（ｉ）該活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングする工程であって、ここで、該外側層は、該徐放性錠剤の約４ｗｔ％を構成する、工程
を含み、ここで、工程（ｈ）は、該ドキシサイクリン、該第２のポリマー、および該第２の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約１時間混合することによって調製する工程、ならびに該均一な懸濁物を、該腸溶性層でコーティングした錠剤に約２０時間噴霧する工程を含み、ここで、該均一な懸濁物は、該噴霧する工程中、継続的に混合される、方法。
【請求項２０】
前記第１のポリマー、前記第２のポリマー、および前記第３のポリマーが同じものであり、かつ、ヒプロメロースを含み、前記第１の可塑剤、前記第２の可塑剤、および前記第３の可塑剤が同じものであり、かつ、トリアセチンを含み、前記腸溶性材料が、メタクリル酸を含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ドキシサイクリンは、前立腺炎、副鼻腔炎、梅毒、クラミジア、および骨盤腹膜炎を含む、様々な感染および状態を処置するために使用される、テトラサイクリン系広域スペクトル抗生物質の１つの型である。ドキシサイクリンは、マラリアおよび炭疽に対する予防的抗生物質として、およびライム病のような疾患の処置のために使用される。テトラサイクリンは、アミノアシル−ｔＲＮＡのリボソームへの結合を妨害することによって、グラム陽性およびグラム陰性細菌のタンパク質合成を阻害する。その作用は、殺す（殺菌）のではなく静菌的（細菌の増殖を防止する）である。抗生物質効果を達成するためにドキシサイクリンが通常使用される用量は、１００ｍｇおよび５０ｍｇである。比較的高い用量において、ドキシサイクリンは、抗炎症性効果および抗菌効果をどちらも有する。
【０００２】
ドキシサイクリンはまた、他のテトラサイクリン系と同様に、その抗生物質的性質に加えて他の治療的用途を有する。例えば、ドキシサイクリンは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼのような、コラーゲン分解酵素の活性を阻害することが公知である。そのコラゲナーゼ阻害活性は、歯周病を処置するために使用されている。別の例に関して、ドキシサイクリンは、細菌Ｐ．ａｃｎｅｓによって生成されるリパーゼを阻害し得、そして従って炎症に関与する遊離脂肪酸の利用可能性を抑制する。ドキシサイクリンはまた、濾胞壁の完全性が保存されるように、サイトカインレベルを抑制することによって、炎症を抑制し得る。従って、より低い用量において、ドキシサイクリンはまた、抗炎症性効果を利用することによって、酒さおよび慢性ざ瘡のような皮膚状態を処置するために使用される。
【０００３】
薬物の錠剤形式は周知である。錠剤は、製造および輸送が容易であり、消費者が保存するのが容易であり、そして長期間にわたり貯蔵安定性であるので、薬物を投与するために望ましい方法である。
【０００４】
錠剤およびカプセルにおいて、それらがゆっくりと溶解し、そして時間をかけて薬物を放出するように、遅延放出または徐放技術が多くの場合使用される。そのような徐放性錠剤は、速放性の調製物よりも摂取の頻度が低くてよく、そして血流中で一定レベルの薬物を維持するので、この技術は有用である。遅延放出錠剤において、医薬品有効成分（（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）ＡＰＩ）を、不溶性物質のマトリックスに埋め込むことができ、これにより、溶解する薬物は、マトリックスの孔を通る道を見つけなければならない。他の薬物を、片側にレーザーであけた孔、そして別の側に多孔性の膜を有する、ポリマーに基づく錠剤に入れる。胃酸が多孔性の膜を通過し、それによって薬物をレーザーであけた孔から押し出す。やがて薬物の用量全部がシステムに放出され、一方ポリマー容器はそのまま残り、後に正常な消化によって排出される。いくつかの徐放性処方物において、その薬物をマトリックス中に溶解し、そしてそのマトリックスは物理的に膨張してゲルを形成し、薬物がゲルの外側表面を通って出て行くことを可能にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
公知の遅延放出錠剤は、腸溶性コーティングを有する活性成分の錠剤のような、遅延放出のためにデザインされた中心のコア、およびマトリックス中の活性成分を含むコーティングなどの、速放性の外部層を有し得る。しかし、徐放性錠剤の共通の問題は、錠剤のひび割れおよび内容物の均一性のような保存中の安定性である。よって、改善された保存性質を有する遅延放出錠剤の、新規調製方法は望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの一般的な局面において、本発明の実施態様は、以下を含む、徐放性錠剤を作製する方法に関連する：
（ａ）活性成分の第１の部分および少なくとも１つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること；
（ｂ）湿性顆粒を乾燥すること；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕すること；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの外部相とブレンドすること；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成すること；
（ｆ）コア錠剤を、少なくとも第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングすること；
（ｇ）内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、少なくとも１つの腸溶性コーティング層でコーティングすること；
（ｈ）腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの活性成分の第２の部分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングすること；および
（ｉ）活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングすること。
ここで工程（ｈ）は、活性成分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約１時間混合することによって調製すること、およびその均一な懸濁物をコーティングした錠剤に約２０時間噴霧することを含み、ここでその均一な懸濁物を、噴霧する間、継続的に混合する。
【０００７】
別の一般的な局面において、本発明の実施態様は、以下含む、徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法に関連する：
（ａ）約１０から１２％（ｗｔ％）のドキシサイクリンおよび約８８〜９０％の少なくとも１つの増量剤または結合剤を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること；
（ｂ）湿性顆粒を乾燥すること；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕すること；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）および少なくとも１つの潤滑剤とブレンドして、ブレンドを形成すること；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、徐放性錠剤の重量の約５５ｗｔ％を構成するコア錠剤を形成すること；
（ｆ）コア錠剤を、第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングすること。ここでその内側層は、徐放性錠剤の重量の約２ｗｔ％を構成する；
（ｇ）内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、腸溶性コーティング層でコーティングすること。ここでその腸溶性コーティング層は、徐放性錠剤の重量の約７ｗｔ％を構成する；
（ｈ）腸溶性層でコーティングした錠剤を、ドキシサイクリン、ならびに第２のポリマーおよび第２の可塑剤を含むコーティング材料を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングすること。ここでドキシサイクリン対コーティング材料の比は、約１：１であり、そしてここでそのドキシサイクリンは、徐放性錠剤の重量の約２２％を構成する；および
（ｉ）活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングすること。ここでその外側層は、徐放性錠剤の約４ｗｔ％を構成する。
ここで、工程（ｈ）は、ドキシサイクリン、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約１時間混合することによって調製すること、および均一な懸濁物を、腸溶性層でコーティングした錠剤に約２０時間噴霧することを含み、ここで均一な懸濁物を、噴霧する間、継続的に混合する。
【０００８】
別の一般的な局面において、本発明の実施態様は、以下を含む方法によって調製された徐放性錠剤に関連する：
（ａ）活性成分の第１の部分および少なくとも１つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること；
（ｂ）湿性顆粒を乾燥すること；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕すること；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの外部相とブレンドすること；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成すること；
（ｆ）コア錠剤を、少なくとも第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングすること；
（ｇ）内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、少なくとも１つの腸溶性コーティング層でコーティングすること；
（ｈ）腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの活性成分の第２の部分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングすること；および
（ｉ）活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングすること。
ここで工程（ｈ）は、活性成分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む均一な懸濁物を、約１時間混合することによって調製すること、および均一な懸濁物をコーティングした錠剤に約２０時間噴霧することを含み、ここでその均一な懸濁物を、噴霧する間、継続的に混合する。
【０００９】
本発明の他の局面、特徴、および利点は、本発明の詳細な説明およびその好ましい実施態様および添付の特許請求の範囲を含む、以下の開示から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
他に定義しなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。そうでなければ、本明細書中で使用される一定の用語は、明細書中で設定された意味を有する。本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しなければ、複数への言及を含むことに注意しなければならない。
【００１１】
本発明によって、活性成分の遅延放出（ＤＲ）部分を含むコア錠剤ならびに４つのコーティング層：内側サブコーティング層、腸溶性コーティング層、活性成分の速放性（ＩＲ）部分を含む活性層、および外側コーティング層を含む、徐放性錠剤を生成するための方法が提供される。そのような処方は、活性成分の速放および遅延放出の両方を可能にする。１つの実施態様において、そのコア錠剤は、約１０ｍｇの、ドキシサイクリンのような化学的に修飾されたテトラサイクリン（ＣＭＴ）をＡＰＩとして含み、そして活性層は約３０ｍｇのＡＰＩを含む。従って結果としてできた徐放性錠剤は、約３：１のＩＲ：ＤＲの比で、４０ｍｇのＡＰＩを提供する。
【００１２】
本発明によるそのような徐放性錠剤を調製するための方法は、以下含む：
（ａ）活性成分の第１の部分および少なくとも１つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること；
（ｂ）湿性顆粒を乾燥すること；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕すること；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの外部相とブレンドすること；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、コア錠剤を形成すること；
（ｆ）コア錠剤を、少なくとも第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングすること；
（ｇ）内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、少なくとも１つの腸溶性コーティング層でコーティングすること；
（ｈ）腸溶性層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの活性成分の第２の部分、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングすること；および
（ｉ）活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングすること。
【００１３】
方法の各工程を、下記でより詳細に説明する。長期保存安定性および内容物の均一性を有する徐放性錠剤を提供するために重要な工程は、工程（ｈ）であり、ここでその錠剤を、ＡＰＩを含む活性層でコーティングする。この工程は、活性材料、ポリマー、および可塑剤（不活性成分）の均一な懸濁物を調製すること、およびその懸濁物を、約２０時間のような、ゆっくりとした、長い噴霧手順を用いて、工程（ｇ）からの腸溶性層でコーティングした錠剤に噴霧することを含む。工程（ｈ）を行う場合に、最終的な徐放性錠剤の安定性および均一性を保証するために、混合物の均一性、混合時間、およびコーティング時間のような適用パラメーターを注意してモニタリングし、そしてコントロールすることが重要である。さらに、その噴霧手順の間、その均一な懸濁物を継続的に混合することが必要である。
【００１４】
造粒
上記方法の最初の工程は、活性成分および少なくとも１つの不活性成分を湿式造粒して、湿性顆粒を生成することを含む。好ましくは、その造粒を、Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ  １００  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒまたは同様の機器を用いて、高せん断力の湿式造粒機で行う。高せん断力湿式造粒において、精製水のような液体を、高せん断力の混合と同時に、粉体床に噴霧する。その混合を、前もって決定したスピードに設定したインペラーブレードおよび切断ブレード（ｃｈｏｐｐｅｄ  ｂｌａｄｅ）によって達成する。造粒する液体の量およびそれを噴霧するスピードが、最終的な湿性塊の全体的な質に重要な役割を果たし、そして最適なパラメーターを、日常的な実験によって決定し得る。約２０ｋｇの粉末部分のために、約５〜７リットル／分の噴霧速度および約８〜１０リットルの液体、好ましくは約９リットルの液体を使用することが有効であることが見出された。
【００１５】
その顆粒に含まれる活性成分は、好ましくは化学的に修飾されたテトラサイクリンのようなＡＰＩである。好ましい実施態様において、その活性成分は、ドキシサイクリンである。典型的には、１分子の水で水和したベース分子である、ドキシサイクリンの一水和物形式を、顆粒を形成するために使用する。１を超える活性成分を使用することも、本発明の範囲内である。例えば、ドキシサイクリンまたは他の化学的に修飾されたテトラサイクリンを、例えば、別の治療物質と組み合わせ得る。
【００１６】
コア錠剤に含むために適当な不活性成分は、当該分野で周知であり、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）またはＥＭＣＯＣＥＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のような微晶質セルロース；ＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のようなリン酸二カルシウム；ＣＯＭＰＡＣＴＲＯＬ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のような硫酸カルシウム；およびＳＴＡＲＣＨ１５００のようなデンプンを含む、増量剤が挙げられ得る。さらに、微晶質セルロース、デンプン、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のようなクロスポビドン；ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のようなデンプングリコール酸ナトリウム；およびＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）のようなクロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）のような崩壊剤を、不活性成分として使用し得る。
【００１７】
好ましい実施態様において、コア錠剤中の不活性成分は、α化デンプン、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む。現在好ましい実施態様において、約１０ｍｇの純粋なＡＰＩを、約５３ｍｇの微晶質セルロース、約２０ｍｇのデンプン、および約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと組み合わせる。ＡＰＩの純度が１００％未満である場合、望ましい量の活性成分を達成するために、好ましくはより多くの量のＡＰＩがコア錠剤に含まれる。そのような場合、湿性顆粒において同じ全重量を維持するために、好ましくは微晶質セルロースの量を減らす。ここで説明した活性成分および不活性成分の量が好ましいが、日常的な実験によって決定されるような、より多くの量またはより少ない量のこれらの成分を使用することも、本発明の範囲内である。例えば、約８から１２ｍｇのＡＰＩを、約４２から６４ｍｇの微晶質セルロース、約１６から２４ｍｇのデンプン、および約１から３ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと組み合わせ得る。
【００１８】
乾燥
造粒後、例えば好ましい実施態様において流動床乾燥機によって、その湿性顆粒を乾燥する。Ｏ’Ｈａｒａ流動床乾燥機または同様の機器が適当である。流動床乾燥は、粉末が噴水のようにふるまうような速度で、湿性塊に熱い空気を通すプロセスである。これは湿性塊に乾燥効果を与え、それを「乾燥減量」機器を用いて定量的に測定し得る。調節し得るパラメーターは、入口の空気温度および入口の空気量を含む。温度が低すぎる場合、粉末が乾燥するのにより長くかかり、それは効率に負の影響を与える。他方、温度が高すぎる場合、表面硬化が起こり得、ここでは、顆粒の外側層が硬くなり、そして顆粒の内側層を適切に乾燥できない。入口の空気量も重要なパラメーターである。空気量が低すぎる場合、その粉末は適切に流動化せず、そして不均一な乾燥が起こる。空気量が高すぎる場合、産物はフィルターまで飛ばされ、そしてそのバッチの収率が損なわれる。空気量は、操作中めったに一定ではないパラメーターであることに注意する。むしろ、空気量を処理の間、注意してモニタリングしなければならず、そして調節が必要であり得る。操作の最初において、重い湿性塊の流動化を得るために、典型的にはその量を高いレベルに設定する。粉末が乾燥するにつれて、フィルターにおける粉末の損失を防ぐために、空気量を低くする。好ましい乾燥温度は、約６０から６５℃である。
【００１９】
粉砕
乾燥後、乾燥した顆粒（粉末）を、例えば好ましい実施態様においてＦｉｔｚｍｉｌｌを用いることによって、粉砕する。粉砕は、ブレンドおよび錠剤の圧縮によりふさわしくなるよう、大きな顆粒の大きさを変更する、高エネルギー操作である。粉砕はまた、粒子サイズの分布を狭めて、均一性を高め、そして粉末の分離を軽減する。粒子サイズは、粉末の流動特徴および圧縮率において重要な役割を果たす。何回も、流動性および圧縮性は、お互いに反比例するので、最適なバランスを発見することが重要である。
【００２０】
産物の粉砕を、２つの方法：「ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）」および「インパクトフォワード（ｉｍｐａｃｔｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）」において達成し得る。ナイフフォワードは、大きく、硬い顆粒を破壊するよう機能し、一方インパクトフォワードは、活性成分のような、より小さい粒子サイズの成分を微粉状にするのに良い。本発明の方法において、顆粒を破壊するためには、高エネルギーの切断運動が必要であるので、好ましくは粉砕をナイフフォワードを用いて行う。
【００２１】
最良の結果を生じる選別サイズを、日常的な実験によって決定できるはずである。α化デンプン、微晶質セルロース、およびクロスカルメロースと組み合わせて、ＡＰＩとしてドキシサイクリンを使用する場合、好ましい選別サイズは約０．０３３”である。
【００２２】
ブレンド
粉砕後、その顆粒を、滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔｓ）および潤滑剤を含む外部相とブレンドして、均一な混合物を形成し、そして均一性を増強する。ブレンドを、例えば低せん断力の立方体タンブルブレンダーを用いて行い得る。そのブレンドを、１またはそれ以上の段階で達成し得る。例えば、３段階のブレンドプロセスにおいて、まず顆粒内材料（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を混合し、続いて滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔｓ）のような第２の成分、続いて潤滑剤を加える。優れたブレンド均一性は、内容物の均一性と直接関連し得るので、非常に重要である。単一または多段階ブレンドプロセスにおいて、各段階のブレンドを、均一なブレンドが生成されるのに十分な時間行わなければならない。適当なブレンド時間を、日常的な実験によって容易に決定し得る。
【００２３】
好ましい実施態様において、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）（クロスカルメロースナトリウム）およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（微晶質セルロース）を滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔｓ）として使用し、そしてステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含む。３段階のブレンドプロセスが現在好ましい。具体的には、現在好ましい実施態様において、顆粒内部分（約１０ｍｇのドキシサイクリン、約５３ｍｇの微晶質セルロース、約２０ｍｇのデンプン、および約２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む）を、約１０分間混合し、約１２．５ｍｇの微晶質セルロースおよび２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと約３０分間ブレンドし、次いで約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと約６から８分間、好ましくは約７分間ブレンドする。日常的な実験によって決定し得るような、より多い量または少ない量の潤滑剤および滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔｓ）を使用することは、本発明の範囲内である。
【００２４】
圧縮
最後に、その混合物を錠剤に圧縮する。例えば、典型的な圧縮（打錠）工程において、そのブレンドを、プレス型台の上に位置する供給フレームに入れる。供給フレームは、そのブレンドを型の周囲および中に移動させ、それは次いでプレスに移動し、そして下部および上部パンチが合わさったときに圧縮される。次いで下部パンチが上昇して錠剤を排出シュートから排出する。Ｍａｎｅｓｔｙ  ｕｎｉｐｒｅｓｓまたは同様の機器が、その圧縮工程のために適当である。
【００２５】
錠剤の硬さ、崩壊時間、およびゲージの厚さ、ならびに錠剤の重量および破砕性のような錠剤の物理的特徴に関して、許容可能な上限および下限を決定することが必要である。さらに、錠剤の欠損は望ましくない。供給フレームスピードおよび圧縮力のような変数は、望ましい錠剤の性質を達成するために変動し得る。好ましい実施態様において、錠剤プレススピードは、１分あたり約２０００から２６００錠であり、そして供給フレームスピードは約８から１２ｒｐｍである。
【００２６】
結果としてできた錠剤を、ここで、ＡＰＩの遅延放出部分を含む「コア錠剤」と考え得る。好ましい実施態様において、１００ｍｇのコアは、約１０％のＡＰＩ、約６５．５％の微晶質セルロース、約２０％のα化デンプン、約４％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２７】
コーティング層
圧縮後、結果として出来たコア錠剤を複数のコーティング層でコーティングする。好ましくは、その錠剤を、４つのコーティング層：内側（サブコーティング）層、腸溶性コーティング層、ＡＰＩの速放性の部分を含む活性層、および外側（オーバーコーティング）層で逐次的にコーティングする。従って、結果としてできたコーティング徐放性錠剤は、ＡＰＩの速放性放出および遅延放出の両方を可能にする。好ましい実施態様において、１００ｍｇのコア錠剤のための４つのコーティング層は、約８２ｍｇの全重量を有し、約１８２ｍｇの全重量を有する徐放性錠剤を生じる。従ってこのコア錠剤は、徐放性錠剤の重量の約５５ｗｔ％を構成し、そしてコーティング層は約４５ｗｔ％を構成する。
【００２８】
内側コーティング層
内側コーティング層は、少なくとも第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む。好ましい実施態様において、その内側コーティング層またはサブコーティングは、水中に１０％ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を含むサブコーティングのように、ポリマー、可塑剤、および色素を含む。例えば、そのコーティングを、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を精製水中に１０％の固体含有量まで溶解させ、そして完全に溶解するまで、例えば少なくとも約４５分間、混合することによって調製し得る。混合後に泡が存在する場合、その混合物を、例えば少なくとも１時間、置いておくことができる。内側層の目的は、コア錠剤を、続いて適用される酸性の腸溶性コーティングから保護することである。錠剤あたりの重量増加によって評価または算定され得る、サブコーティングの適当な量を、日常的な実験によって決定し得る。例えば、１００ｍｇのコア錠剤に関して、約３から５ｍｇ、好ましくは約４ｍｇのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）が有効であることが見出された（１８２ｍｇの徐放性錠剤の全重量の約２％に当たる）。特に好ましい内側層は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）０３Ｋ１９２２９（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を含み、それはヒプロメロース６ｃＰ、トリアセチン、およびタルクを含む。しかし、当該分野で公知であるか、または開発される他の同様のコーティング組成物も、本発明の範囲内である。
【００２９】
腸溶性コーティング層
ＡＰＩの錠剤からの放出を遅延させるために、少なくとも１つの腸溶性材料を含む腸溶性コーティングを、内側層でコーティングした錠剤に適用する。腸溶性材料は、胃の酸性環境では実質的に不溶性であるが、特定のｐＨの腸管液において主に可溶性であるポリマーである。従ってその腸溶性コーティングは、錠剤が胃をそのまま通過し、そして腸管でＡＰＩを放出することを可能にして、ＡＰＩのコア錠剤からの放出を遅らせる。
【００３０】
適当な腸溶性材料は、無毒性の、薬物学的に許容可能なポリマーであり、そして、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、メタクリル酸メチルおよびメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（ＧａｎｔｒｅｚＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、セラックおよびコーパルコロホニウム（ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）のような天然樹脂、および市販で入手可能な腸溶性分散システムを含む（これらに制限されない）。
【００３１】
好ましい実施態様において、その腸溶性コーティングは、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）、メタクリル酸コポリマーＣ型を含む水性アクリル腸溶性システムを含む。腸溶性コーティングを形成するために、例えば固体ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）を、均一な分散が達成されるまで混合することによって、１０％の固体含有量まで精製水に分散させ得る。好ましくは、その固体を混合しながら徐々に（例えば少なくとも約４５分かけて）水に加えて、噴霧ノズルを詰まらせ得る大きなポリマーの形成の量を最小限にする。例えば３０メッシュのスクリーンによる選別が、錠剤に対するコーティングの噴霧の前に必要であり得る。特に好ましい腸溶性材料は、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）９３Ｆ１９２５５（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）であり、それは、メタクリル酸コポリマーＣ型に加えて、タルク、Ｍａｃｒｏｇｏｌ（ＰＥＧ８０００）、コロイド性無水シリカ、重炭酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３２】
コア錠剤を酸性媒体から保護するために必要な腸溶性コーティングの適当な量を、錠剤当たりの重量増加によって評価または算定し得、そして日常的な実験によって決定し得る。１００ｍｇのコア錠剤のために、約１０から約１５ｍｇ、好ましくは約１２．５ｍｇの腸溶性コーティングの層が、特に有効であることが見出された。これは、徐放性錠剤の全重量（１８２ｍｇ）の約７ｗｔ％に当たる。
【００３３】
活性層
第３のコーティング層は活性層である。この層は、ＡＰＩの速放性部分、および少なくともポリマーおよび可塑剤を含む不活性成分を含み、そして含有物の均一性を含む、必要な安定性を有する徐放性錠剤を提供するために重要である。１つの実施態様において、活性層に含まれるポリマーおよび可塑剤は、内側コーティング層に含まれるものと同じである。
【００３４】
適当な活性層は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＡＰＩ、および水を含み、そして約１５％の固体含有量を有する。約１：１（５０ｗｔ％の活性成分）のＡＰＩ対不活性成分の比、例えば約５８ｍｇの重量の活性層を得るために、約２８．５ｍｇのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）および約３０ｍｇのＡＰＩを使用することが有効であることが見出された。ＡＰＩの量は、補正因子によって、その純度によって変動し得る。好ましい実施態様において、１０ｍｇのＡＰＩを含む１００ｍｇのコア錠剤を、３０ｍｇのＡＰＩを含む活性層でコーティングし、３：１のＩＲ対ＤＲの比で４０ｍｇのＡＰＩ（１８２ｍｇの徐放性錠剤の約２２ｗｔ％）を含む徐放性錠剤を生成する。
【００３５】
その活性層を、好ましくは活性成分および不活性成分を水中に分散させ、そして均一な懸濁物を達成するために少なくとも４５分間、好ましくは少なくとも約６０分間混合することによって調製する。あるいは、その不活性成分および活性成分を、水に逐次的に加え、そしてそれぞれ追加した後少なくとも１時間混合し得る。その懸濁物を、ＡＰＩおよび不活性成分の完全な分散が達成されるまで混合することが、非常に重要である。その懸濁物をまた、均一性を達成するために、コーティング中、継続的に混合しなければならず、それは活性成分を含むので、このコーティング層に関して特に重要である。コーティング時間も重要であり、そして好ましくはこの層をコーティングするために約２０時間である。
【００３６】
外側層
外側コーティング層またはオーバーコーティングは、徐放性錠剤のための保護を提供し、そしてポリマーおよび可塑剤を含む。そのポリマーおよび可塑剤は、内側および活性コーティング層に含まれるものと同じであっても異なっていてもよい。例えば、オーバーコーティング層は、内側コーティング層、例えば水中で１０％のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を含む層と同一であり得る。徐放性錠剤の全重量の、重量で約３から５％、好ましくは重量で約４％に当たる外側コーティング層、例えば１００ｍｇのコア錠剤に関して約７ｍｇのコーティングを使用することが有効であることが見出された。
【００３７】
コーティング層の適用
４つのコーティング層のそれぞれを、噴霧によって、例えばぜん動ポンプを有するＯ’Ｈａｒａ  ｆａｓｔｃｏａｔデバイスによって適用する。適当なコーティング溶液または懸濁物の調製後に、錠剤をコーティングパンに入れ、そしてコーティング噴霧を開始する前に、例えば約１０分間加熱する。コーティングの間、重量の増加を追跡するために、錠剤の間欠的な重量チェックを行い得る。各コーティングに関して、標的の重量増加が達成されたら、その錠剤を室温に冷却する。次いでそれらはパッケージング可能である。
【００３８】
コーティングの変数は、スプレーガンの数、スプレーガンの間の距離、錠剤床からのガンの距離、および噴霧ノズルのサイズを含む。スプレーガンの間の距離は、錠剤床全体にわたる均一な噴霧を保証するために重要である。さらに、スプレーガンと錠剤床との間の距離は、良好な噴霧パターンおよび結果を保証するために、比較的一定に維持する必要がある。コーティングが続き、錠剤のサイズが大きくなるにつれて、適当な距離を維持するために、スプレーガンのマニホールドを後ろに動かす必要がある。適当なノズルのサイズを、特定のコーティング懸濁物の、懸濁物中の粒子サイズに基づいて決定し得る。内側、活性、および外側コーティングの適用のためには直径０．０２８５”の噴霧ノズル、および腸溶性コーティングの適用のためには直径０．０６０”の噴霧ノズルを使用することが有効であることが見出された。
【００３９】
噴霧速度、パンスピード、および空気温度は、望ましい安定性プロファイルを有する徐放性錠剤を生成するために、４つのコーティング層を適用するために重要である。好ましいパラメーターは、約３５０から４００ｍｌ／分の噴霧速度、約５〜８ｒｐｍのパンスピード、および約５０から６０℃の空気温度を含む。内側、腸溶性、および外側層をコーティングするために、約４〜６時間のコーティング時間を使用することが有効であることが見出された。しかし、活性層をコーティングするためには、約７から９ｒｐｍのパンスピードで、約３７５から４００ｍｌ／分の速度で、および約２０時間の全噴霧時間の間噴霧することが、望ましいＡＰＩ層の安定性を提供するために重要である。
【００４０】
本発明による徐放性錠剤の安定性は、天然のＡＰＩの安定性、および４つのコーティング層：内側層、腸溶性層、活性層、および外側保護層の存在によると考えられる。さらに、観察された含有物の均一性は、コア錠剤の含有物およびＡＰＩ層の含有物の組み合わせによるものである。従って、ＡＰＩ層の均一性を注意深くコントロールすることが重要である。
【００４１】
本発明の方法によって調製した徐放性錠剤は、３ヶ月の保存後に外見および溶解に関して評価した場合、先行技術の錠剤と比較して改善された性質を示すことが見出された。より長い保存期間に関して、同様の結果が予測される。
【００４２】
以前に説明したように、本発明による徐放性錠剤に含めるために好ましいＡＰＩは、ドキシサイクリンである。本発明の１つの実施態様によって徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法は、以下を含む：
（ａ）約１０から１２％（ｗｔ％）のドキシサイクリンおよび約８８〜９０％の少なくとも１つの増量剤または結合剤を湿式造粒して、湿性顆粒を生成すること；
（ｂ）湿性顆粒を乾燥すること；
（ｃ）乾燥した顆粒を粉砕すること；
（ｄ）粉砕した顆粒を、少なくとも１つの滑剤および少なくとも１つの潤滑剤とブレンドして、ブレンドを形成すること；
（ｅ）ブレンドを圧縮して、徐放性錠剤の重量の約５５ｗｔ％を構成するコア錠剤を形成すること；
（ｆ）コア錠剤を、第１のポリマーおよび第１の可塑剤を含む、少なくとも１つの内側コーティング層でコーティングすること。ここでその内側層は、徐放性錠剤の重量の約２ｗｔ％を構成する；
（ｇ）内側層でコーティングした錠剤を、少なくとも１つの腸溶性材料を含む、腸溶性コーティング層でコーティングすること。ここでその腸溶性コーティング層は、徐放性錠剤の重量の約７ｗｔ％を構成する；
（ｈ）腸溶性層でコーティングした錠剤を、ドキシサイクリンならびに第２のポリマーおよび第２の可塑剤を含むコーティング材料を含む、少なくとも１つの活性層でコーティングすること。ここでドキシサイクリン対コーティング材料の比は約１：１であり、そしてここでドキシサイクリンは、徐放性錠剤の重量の約２２％を構成する；および
（ｉ）活性層でコーティングした錠剤を、少なくとも第３のポリマーおよび第３の可塑剤を含む、少なくとも１つの外側コーティング層でコーティングすること。ここでその外側層は、徐放性錠剤の約４ｗｔ％を構成する。
【００４３】
工程（ｈ）は、ドキシサイクリン、第２のポリマー、および第２の可塑剤を含む、均一な懸濁物を、約１時間混合することによって調製すること、およびその均一な懸濁物を、腸溶性層でコーティングした錠剤に約２０時間噴霧することを含む。重要なことに、その均一な懸濁物を、噴霧中、継続的に混合する。本発明によって徐放ドキシサイクリン錠を作製する方法における工程のそれぞれを、以前に詳細に説明した。
【００４４】
本発明は、以下の非制限的な実施例を参照することによってより良く理解されるが、当業者は、その実施例は、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に説明される本発明の単なる例であることを容易に認識する。
【実施例】
【００４５】
実施例１：湿式造粒
この実施例は、本発明の湿式造粒工程を説明する。ドキシサイクリンＨ２Ｏ（１０ｍｇ）、微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２、５３ｍｇ）、α化デンプン（２０ｍｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、２ｍｇ）を、高せん断重量造粒機（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（ＦｉｅｌｄｅｒＰＭＡ１００）において組み合わせ、そして湿性顆粒に対する水噴霧パラメーターの影響を評価した。変数は、ブレードのスピード（低または高）、噴霧容積、噴霧速度（低、中、および高）、および全噴霧量を含んでいた。これらの変数の影響を、視覚による観察、乾燥減量、および収率によって評価した。スケールアップに際し、２５ｋｇの固体部分に関して約９リットルの噴霧容積、および１分あたり約５から７リットルの噴霧速度が最適であると結論づけられた。
【００４６】
実施例２：乾燥
この実施例は、本発明の乾燥工程を説明する。
【００４７】
乾燥顆粒に対する乾燥パラメーターの影響を評価するために、実施例１の湿性顆粒を、Ｏ’Ｈａｒａ流動床乾燥機に入れ、そして湿性塊に熱い空気を噴霧した。パラメーターは、温度、空気量、およびＬＯＤ（乾燥減量）チャレンジ（視覚による観察、ＬＯＤ、および収率によって評価される）を含んでいた。最適な供給温度は、約６０℃であると結論づけられた。
【００４８】
実施例３：粉砕
この実施例は、本発明の粉砕工程を説明する。
【００４９】
実施例２の乾燥顆粒を、粉末流動性に対する選別サイズの影響を評価するために、ナイフフォワードモードを用いるＦｉｔｚｍｉｌｌモデルＭで粉砕した。３つの選別サイズ（０．０２２”、０．０３３”、および０．０６５”）を調査した。これらの変数の影響を、視覚による観察、粒子サイズ、バルクおよびタップ密度、ならびに収率によって評価した。最適な選別サイズは０．０３３”であると結論づけられた。
【００５０】
実施例４：ブレンド
この実施例は、本発明のブレンド工程を説明する。
【００５１】
実施例３の粉砕した顆粒を、１５立方フィートのトートブレンダーおよびＶｏｒｔｉｖ−Ｓｉｖシフターを用いて、３段階のブレンドプロセスでブレンドした。顆粒内部分（８７ｍｇ）を最初の工程でブレンドし、続いて滑剤、２．５ｍｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）（クロスカルメロースナトリウム）および１２．５ｍｇのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ２００（微晶質セルロース）、そして次いで潤滑剤（０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム）をブレンドする。滑剤および潤滑剤を導入した後の造粒粉末の均一性を評価するために、以下のパラメーターを変動させた：造粒粉末の最初の投入後のブレンド時間、滑剤の追加後のブレンド時間、および潤滑剤の追加後のブレンド時間。ブレンド時間の影響を、視覚による観察および均一性によって評価した。顆粒内部分のために最適なブレンド時間は約１０分、滑剤の追加後は約３０分、および潤滑剤の追加後は約７分であると結論づけられた。
【００５２】
実施例５：圧縮
この実施例は、本発明の圧縮（打錠）工程を説明する。
【００５３】
錠剤の均一性に対する圧縮パラメーターの影響を評価するために、実施例４の造粒粉末を、回転錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｕｎｉｐｒｅｓｓ）を用いて錠剤に形成した。変数は、打錠スピード、圧縮力（１９、１３、および７．５ｋＮ）および供給フレームスピードを含んでいた。これらの変数の影響を、視覚による観察、硬さ、破砕性、崩壊、厚さ、重量、および収率によって評価した。１分あたり２０００〜２６００錠の錠剤プレススピードおよび８〜１２ｒｐｍの供給フレームスピードが特に有効であると結論づけられた。
【００５４】
実施例６：コーティング
この実施例は、４つのコーティング層の適用を説明する。
【００５５】
４つのコーティング層を、逐次的に適用した。最初の（内側）層を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を１０％の固体含有量まで水に溶解させ、少なくとも４５分間混合し、そして泡が存在するなら少なくとも１時間置いておくことによって調製した。コーティングを、ぜん動ポンプおよび直径０．０２８５”のノズルの３つのスプレーガンを有するＯ’Ｈａｒａ  ｆａｓｔｃｏａｔ（４８”パン）を用いて、実施例５のコア錠剤に適用した。６０℃の供給温度、７．０ｒｐｍのパンスピード、および２７５〜３２５ｍＬ／分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。全噴霧時間は約４時間であった。
【００５６】
腸溶性コーティング層を、１分あたり３００グラムの速度で固体を水に加えることによって、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）を、約２０％の固体含有量まで水中に溶解させ、少なくとも４５分間混合することによって調製し、そして３０メッシュのスクリーンを通して選別することによって調節した。そのコーティングを、ぜん動ポンプおよび直径０．０６０”のノズルの３つのスプレーガンを有するＯ’Ｈａｒａ  ｆａｓｔｃｏａｔ（４８”パン）を用いて、内側層でコーティングした錠剤に適用した。５０〜５５℃の供給温度、７．０ｒｐｍのパンスピード、および２５０〜３００ｍＬ／分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。全噴霧時間は約５．５時間であった。
【００５７】
活性コーティング層を、まずＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を水中に溶解させ、そして少なくとも１時間混合し、次いでドキシサイクリンを加え、そしてさらに１時間混合することによって調製した。結果としてできた懸濁物の均一性を保証することが重要であった。そのコーティングを、ぜん動ポンプおよび直径０．０２８５”のノズルの３つのスプレーガンを有するＯ’Ｈａｒａ  ｆａｓｔｃｏａｔ（４８”パン）を用いて、腸溶性層でコーティングした錠剤に適用した。６０℃の供給温度、７．０〜９．０ｒｐｍのパンスピード、および３７５〜４００ｍＬ／分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。その噴霧を長時間（約１８．５時間）行い、そしてその懸濁物を噴霧操作中、継続的に混合した。
【００５８】
最後に、外側コーティング層を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）を１０％の固体含有量まで水中に溶解させ、少なくとも４５分間混合し、そして泡が存在するなら少なくとも１時間置いておくことによって調製した。そのコーティングを、ぜん動ポンプおよび直径０．０２８５”のノズルの３つのスプレーガンを有するＯ’Ｈａｒａ  ｆａｓｔｃｏａｔ（４８”パン）を用いて、実施例５の錠剤に適用した。６０℃の供給温度、７．０ｒｐｍのパンスピード、および２７５〜３２５ｍＬ／分の噴霧速度が特に有効であることが見出された。全噴霧時間は約４時間であった。
【００５９】
実施例７：安定性試験
上記で説明したように調製した徐放ドキシサイクリン錠の安定性を、その錠剤を異なる温度および相対湿度条件下で３ヶ月間保存し、そして外見、溶解プロファイル、安定性、不純物プロファイル、および水分含有量に関して、錠剤の定期的な評価を行うことによって評価した。１つの１０００錠のビン（ビンＡ）を、２５℃および６０％ＲＨで３ヶ月間保存し、そして第２の１０００錠のビン（ビンＢ）を、４０℃および７５％ＲＨで３ヶ月間保存した。
【００６０】
１、２、および３ヶ月後、錠剤を分析のためにビンから出した。その錠剤は、最初は、円形であり、単一の黒い点を有するベージュ色であった。それぞれ、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨのビンＡまたはビンＢの錠剤に関して、１、２、または３ヶ月後、外見の変化は観察されなかった。さらに、安定性、水分含有量、および不純物アッセイ結果に有意な変化はなかった。従って、これらの安定性結果は、本発明のプロセスによって調製された錠剤が、物理的および化学的の両方において安定であることを示した。
【００６１】
さらに、これらの錠剤の含有物均一性試験は、その錠剤が、最初、ならびにそれぞれ２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおける３ヶ月の保存後の両方において、そのドキシサイクリン含有量が均一および一定であることを示した。
【００６２】
ビンＡおよびＢの錠剤の溶解を、標準的な溶解手順によって測定した。簡単には、まず７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液中、約ｐＨ１．１で１２０分間、そして次いで２００ｍＬの０．１Ｎ  ＮａＯＨ／２００ｍＭのリン酸カリウム溶液を、残った溶解液に加え、そしてＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液でｐＨを約６に調節することによって、リン酸カリウム緩衝溶液中で、約ｐＨ６で溶解試験を行った。４ｍＬの容積のサンプルを、表１および２で示す、前もって決定した時点それぞれで取った。全ての溶解試験を、３７℃で行った。ビンＡおよびＢの溶解データを、下記の表１および２において表にする。
【００６３】
【表１】
2013540146.tif 000002
【００６４】
【表２】
2013540146.tif 000003
上記溶解データは、本プロセスによって調製された錠剤が、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおける３ヶ月の保存後、最初のサンプルと比較して同等の溶解プロファイルを生じたことを示した。これらの結果はさらに、本発明のプロセスによって調製された錠剤は、物理的および化学的の両方において安定であることを確認した。
【００６５】
上記で説明した実施態様に対して、その広範囲の発明概念から離れることなく、変更を行い得ることが、当業者によって認識される。従って、本発明は、開示された特定の実施態様に制限されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の意図および範囲内の修飾を含むことが意図されることが理解される。
【国際調査報告】
2013540146.tif 000004
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2013540146.tif 000006