(57)【要約】  4'-アリールメトキシイソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグが提供される。これらの化合物の使用法及び医薬組成物が明らかにされる。これらの化合物は、癌に対する活性のあるヒドロキシサリドマイド誘導体である。【化１】2013519675.tif 000896【選択図】なし
2013519675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化１】
2013519675.tif 000868
(式中：
Xは、C=O又はCH2であり；
R1は、-Y-R3であり；
R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり；
Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6〜10員のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環；又は、結合であり；
R3は：-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリールであり、ここでアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；
-(CH2)n-複素環、-O-(CH2)n-複素環、又は-(CH2)n-O-複素環であり、ここで複素環は：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；或いは
-(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール又はヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されており；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【請求項２】
前記Xが、CH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記Yが、フェニルであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
前記Yが、ヘテロアリールであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
前記Yが、結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
前記Yが、結合であり、且つR3が、-(CH2)n-複素環又は-(CH2)n-ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項1記載の化合物：
【化２−１】
2013519675.tif 000869
【化２−２】
2013519675.tif 000870
【化２−３】
2013519675.tif 000871
【化２−４】
2013519675.tif 000872
【化２−５】
2013519675.tif 000873
【化２−６】
2013519675.tif 000874
【化２−７】
2013519675.tif 000875
【化２−８】
2013519675.tif 000876
【化２−９】
2013519675.tif 000877
。
【請求項８】
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化３】
2013519675.tif 000878
(式中：
R4は、非置換の9〜10員の二環式環である、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフタレン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[d]オキサゾールイソインドリン又はクロマンであり；
但し、前記二環式環がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである場合、この環は2-位を介してイソインドール環に接続されないことを条件とする。)。
【請求項９】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項8記載の化合物：
【化４】
2013519675.tif 000879
。
【請求項１０】
式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化５】
2013519675.tif 000880
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R5、R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、-SO2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)アルキル又は-(C1-C6)アルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換されることができ；
R8は：(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換されたアミノ；又は、(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された6〜10員の複素環であり；
R9及びR10は、各々独立して、水素、6〜10員のアリール、-COO-(C1-C6)アルキル、-(C0-C6)アルキル-CHO、-(C0-C6)アルキル-COOH、-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'、-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、又は(C3-C6)シクロアルキルであるか；或いは
R9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜6員の環を形成することができ；且つ
R9'及びR10'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり；
但し、R5-R7の全てが水素であることはできないことを条件とし；並びに
但し、R5-R7の1つが水素であり、且つR5-R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件とする。)。
【請求項１１】
前記R5-R7の1つが、水素であり、且つR5-R7の残りの2つが、各々独立して、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
前記R5-R7の2つが、水素であり、且つR5-R7の残りの1つが、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項10記載の化合物：
【化６−１】
2013519675.tif 000881
【化６−２】
2013519675.tif 000882
【化６−３】
2013519675.tif 000883
【化６−４】
2013519675.tif 000884
【化６−５】
2013519675.tif 000885
。
【請求項１４】
式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化７】
2013519675.tif 000886
(式中：
Xは、N又はCであり；
Yは、CH2又はC=Oであり；
R11及びR12は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C6-C10)アリール、-CO(C1-C6)アルキル、-CO(C3-C6)シクロアルキル、-CO(C6-C10)アリール、-COO(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、3〜10員の複素環、6〜10員のヘテロアリール、-NHCO(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-フェニル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2(C6-C10)アリール、又は-NR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロアリール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくは-(C1-C6)アルコキシにより任意に置換されることができ；
R13は、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；
R14及びR15は、各々独立して、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【請求項１５】
前記Xが、Nである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
前記Yが、CH2である、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項14記載の化合物：
【化８−１】
2013519675.tif 000887
【化８−２】
2013519675.tif 000888
【化８−３】
2013519675.tif 000889
【化８−４】
2013519675.tif 000890
【化８−５】
2013519675.tif 000891
【化８−６】
2013519675.tif 000892
【化８−７】
2013519675.tif 000893
。
【請求項１８】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、化合物：
【化９−１】
2013519675.tif 000894
【化９−２】
2013519675.tif 000895
。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、患者へ投与することを含む、疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、ここでこの疾患又は障害は、癌、血管新生に関連した障害、疼痛、筋肉変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症若しくは関連障害、睡眠障害若しくは関連障害、感染症、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.  分野)
4'-アリールメトキシイソインドリン誘導体を本明細書で提供する。本化合物を含有する医薬組成物、並びにその化合物及び組成物を使用する様々な障害を治療、予防及び管理する方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
(2.  背景)
(2.1  癌及び他の疾患の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性腫瘍細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは血液が媒介する拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成に発展し得る小さな前新生物形成性変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ及び分子生物学的研究によって示されている。新生物形成性病変は、クローン進化し、特に、新生物形成性細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で浸潤、成長、転移及び異質性の能力を増大させ得る。Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、セントルイス、MO、1993)。
【０００３】
医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化するに従って、新しい癌が発生するに従って、及び罹患し易い人口(例えば、AIDSに感染した人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。しかし、癌の治療のための選択肢は限られている。例えば血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の場合は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利用可能な治療選択肢がほとんどない。従って、癌の患者を治療するのに用いることができる新しい方法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
【０００４】
多くのタイプの癌は、血管新生として知られるプロセスである新たな血管形成を伴う。腫瘍誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの最も直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子(a,b-FGF)、アンギオゲニン、血管内皮成長因子(VEGF)及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が貯蔵される細胞外マトリックスの後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成は、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の動員及びそれらの後の血管形成サイトカイン(例えば、TNF-α,b-FGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。
【０００５】
様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴うか、又は該血管形成によって特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス(偶角の新血管形成)、ウイルス性疾患、遺伝疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに限定されないいくつかの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては、糖尿病性網膜症；未熟児網膜症；角膜移植拒絶；血管新生緑内障；水晶体後線維増殖症；関節炎；及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００６】
よって、血管形成を抑制する、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの生成を阻害することができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。
【０００７】
(2.2  癌の治療方法)
現行の癌治療は、患者における新生物形成性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法及び／又は放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの文献、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患者にとって大きな欠点を与える。外科手術は、例えば、患者の健康又は年齢によって禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であることがある。
【０００８】
また、外科手術では、新生物形成性組織を完全に削除できないことがある。放射線治療は、新生物形成性組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン療法は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン療法は有効であり得るが、他の治療によって癌細胞の大多数を除去した後に癌の再発を防止するか、又は遅らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。
【０００９】
化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法の大多数は、DNA合成を直接、又はデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞分裂を防止することによって作用する。Gilmanらの文献、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学的基礎(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill社、ニューヨーク)。
【００１０】
様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Stockdaleの文献、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクション10、1998。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、且つ化学療法は、重い副作用、しばしば酷い吐き気、骨髄退化及び免疫抑制を含む危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有するか、又は抵抗性を強める。実際、治療プロトコールに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性を有する細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばしば証明される。この現象は、多剤耐性又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコールに対して難治性であることが証明されるか、又は難治性になる。
【００１１】
望ましくない血管新生を伴うか、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合物が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された。Taylorらの論文、Nature 297:307(1982)；Folkmanらの論文、Science 221:719(1983)；及び米国特許第5,001,116号及び第4,994,443号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
依然として、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に対して難治性の疾患を含む癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防及び管理する一方、従来の治療に伴う毒性及び／又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大きな需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
(3.  発明の概要)
4'-アリールメトキシイソインドリン化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を本明細書で提供する。
【００１４】
また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法を提供する。該方法は、当該治療又は管理を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体の治療有効量を投与することを含む。
【００１５】
また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該予防を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体の予防有効量を投与することを含む方法を本明細書で提供する。
【００１６】
また、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を含む医薬組成物、単一単位剤形、投薬計画及びキットを本明細書で提供する。
【００１７】
(4.  詳細な説明)
一実施態様において、イソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物及び立体異性体を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体の治療又は予防有効量を投与することを含む方法を提供する。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
【００１９】
他の実施態様において、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を別の薬物(「第二の活性薬」)又は治療と組み合わせて投与する。第二の活性薬としては、その例が本明細書に示される小型分子及び大型分子(例えば、タンパク質及び抗体)並びに幹細胞が挙げられる。本明細書に示される化合物の投与と併用できる方法又は療法としては、外科手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び本明細書に記載される様々な障害を治療、予防又は管理するのに現在用いられている他の非薬物ベースの療法が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
また、本明細書で提供する方法に使用できる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)を提供する。一実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体、及び任意に第二の活性薬を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
(4.1  化合物)
一実施態様において、式(I)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び立体異性体を本明細書で提供する：
【化１】
2013519675.tif 000003
(式中：
Xは、C=O又はCH2であり；
R1は、-Y-R3であり；
R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり；
Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6〜10員のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環；又は、結合であり；
R3は：-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリールであり、ここでアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；
-(CH2)n-複素環、-O-(CH2)n-複素環、又は-(CH2)n-O-複素環であり、ここで複素環は：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；或いは
-(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール又はヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されており；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【００２２】
一実施態様において、XはC=Oである。別の実施態様において、CはCH2である。
【００２３】
一実施態様において、R2はHである。別の実施態様において、R2は(C1-C6)アルキルである。
【００２４】
一実施態様において、Yはアリールである。別の実施態様において、Yはヘテロアリールである。別の実施態様において、Yは複素環である。別の実施態様において、Yは結合である。
【００２５】
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-アリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００２６】
一実施態様において、R3は、非置換のO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-アリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００２７】
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-アリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００２８】
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００２９】
一実施態様において、R3は、非置換のO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００３０】
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００３１】
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００３２】
一実施態様において、R3は、非置換のO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００３３】
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
【００３４】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。
【００３５】
X、R1、R2、Y、R3及びnに関して本明細書において提供する定義から生じ得る具体的組合せは全て、包含されている。
【００３６】
一実施態様において、XはCH2である。
【００３７】
一実施態様において、Yはアリールである。別の実施態様において、Yはフェニルである。
【００３８】
別の実施態様において、Yがフェニルである場合、R3は-(CH2)n-複素環である。一実施態様において、この複素環は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
【００３９】
一実施態様において、Yはヘテロアリールである。別の実施態様において、Yは10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、Yはベンゾ[d]チアゾールである。別の実施態様において、Yはベンゾフランである。別の実施態様において、Yはキノリンである。
【００４０】
別の実施態様において、Yがヘテロアリールである場合、R3は-(CH2)n-複素環である。一実施態様において、この複素環は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
【００４１】
一実施態様において、Yは結合である。別の実施態様において、Yが結合である場合、R3は、-(CH2)n-複素環又は-(CH2)n-ヘテロアリールである。
【００４２】
一実施態様において、例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
【化２−１】
2013519675.tif 000004
【化２−２】
2013519675.tif 000005
【化２−３】
2013519675.tif 000006
【化２−４】
2013519675.tif 000007
【化２−５】
2013519675.tif 000008
【化２−６】
2013519675.tif 000009
【化２−７】
2013519675.tif 000010
【化２−８】
2013519675.tif 000011
【化２−９】
2013519675.tif 000012
。
【００４３】
別の実施態様において、式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する：
【化３】
2013519675.tif 000013
(式中：
R4は、非置換の9〜10員の二環式環である、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフタレン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[d]オキサゾールイソインドリン又はクロマンであり；
但し、前記二環式環がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである場合、この環は2-位を介してイソインドール環に接続されないことを条件とする。)。
【００４４】
一実施態様において、R4はベンゾチアゾールである。別の実施態様において、R4はキノリンである。別の実施態様において、R4はイソキノリンである。別の実施態様において、R4はナフタレンである。別の実施態様において、R4は2,3-ジヒドロ-1H-インデンである。別の実施態様において、R4はベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールである。別の実施態様において、R4はイミダゾ[1,2-a]ピリジンである。別の実施態様において、R4はベンゾフランである。別の実施態様において、R4は2,3-ジヒドロベンゾフランである。別の実施態様において、R4はベンゾチオフェンである。別の実施態様において、R4はベンゾ[d]オキサゾールイソインドリンである。別の実施態様において、R4はクロマンである。
【００４５】
一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
【化４】
2013519675.tif 000014
。
【００４６】
別の実施態様において、式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する：
【化５】
2013519675.tif 000015
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R5、R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、-SO2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)アルキル又は-(C1-C6)アルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換されることができ；
R8は：(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換されたアミノ；又は、(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された6〜10員の複素環であり；
R9及びR10は、各々独立して、水素、6〜10員のアリール、-COO-(C1-C6)アルキル、-(C0-C6)アルキル-CHO、-(C0-C6)アルキル-COOH、-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'、-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、若しくは(C3-C6)シクロアルキルであるか；又は
R9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜6員の環を形成することができ；且つ
R9'及びR10'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり；
但し、R5-R7の全てが水素であることはできないことを条件とし；並びに
但し、R5-R7の1つが水素であり、且つR5-R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件とする。)。
【００４７】
一実施態様において、R5は水素である。別の実施態様において、R5はハロゲンである。別の実施態様において、R5はニトロである。別の実施態様において、R5はカルバモイルである。別の実施態様において、R5はアミノである。別の実施態様において、R5は-SO2R8である。別の実施態様において、R5はCONR9R10である。別の実施態様において、R5は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R5は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルコキシである。
【００４８】
一実施態様において、R6は水素である。別の実施態様において、R6はハロゲンである。別の実施態様において、R6はニトロである。別の実施態様において、R6はカルバモイルである。別の実施態様において、R6はアミノである。別の実施態様において、R6は-SO2R8である。別の実施態様において、R6はCONR9R10である。別の実施態様において、R6は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R6は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルコキシである。
【００４９】
一実施態様において、R7は水素である。別の実施態様において、R7はハロゲンである。別の実施態様において、R7はニトロである。別の実施態様において、R7はカルバモイルである。別の実施態様において、R7はアミノである。別の実施態様において、R7は-SO2R8である。別の実施態様において、R7はCONR9R10である。別の実施態様において、R7は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R7は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルコキシである。
【００５０】
一実施態様において、R8は、任意に(C1-C6)アルキル又は(C6-C10)アリールにより置換された、(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R8は、任意に(C1-C6)アルキル又は(C6-C10)アリールにより置換された、アミノである。別の実施態様において、R8は、任意に(C1-C6)アルキル又は(C6-C10)アリールにより置換された、6〜10員の複素環である。
【００５１】
一実施態様において、R9は水素である。別の実施態様において、R9は6〜10員のアリールである。別の実施態様において、R9は-COO-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R9は-(C0-C6)アルキル-CHOである。別の実施態様において、R9は-(C0-C6)アルキル-COOHである。別の実施態様において、R9は-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'である。別の実施態様において、R9は-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)である。別の実施態様において、R9は-(C1-C6)アルキル-OHである。別の実施態様において、R9は-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R9は(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R9は(C3-C6)シクロアルキルである。
【００５２】
一実施態様において、R10は水素である。別の実施態様において、R10は6〜10員のアリールである。別の実施態様において、R10は-COO-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R10は-(C0-C6)アルキル-CHOである。別の実施態様において、R10は-(C0-C6)アルキル-COOHである。別の実施態様において、R10は-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'である。別の実施態様において、R10は-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)である。別の実施態様において、R10は-(C1-C6)アルキル-OHである。別の実施態様において、R10は-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R10は(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R10は(C3-C6)シクロアルキルである。
【００５３】
一実施態様において、R9及びR10は一緒に、5〜6員の環を形成する。一実施態様において、この環は、1個以上のヘテロ原子を含む。一実施態様において、このヘテロ原子は、N、S及びOからなる群から選択される。
【００５４】
一実施態様において、R9'は水素である。別の実施態様において、R9'は、(C1-C6)アルキルである。
【００５５】
一実施態様において、R10'は水素である。別の実施態様において、R10'は、(C1-C6)アルキルである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、R5-R10及びR9'-R10'の任意の組合せから生じる化合物を、本明細書において提供する。
【００５７】
一実施態様において、R5-R7の1つは、水素であり、且つR5-R7の残りの2つは、ハロゲンである。一実施態様において、R5-R7の1つは、水素であり、且つR5-R7の残りの2つは、(C1-C6)アルコキシである。一実施態様において、R5-R7の1つは、水素であり、且つR5-R7の残りの2つは、(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R5は水素であり、R6はハロゲンであり、且つR7は(C1-C6)アルコキシである。
【００５８】
一実施態様において、R5-R7の2つは、水素であり、且つR5-R7の残りの1つは、ハロゲンである。一実施態様において、R5-R7の2つは、水素であり、且つR5-R7の残りの1つは、(C1-C6)アルコキシである。一実施態様において、R5-R7の2つは、水素であり、且つR5-R7の残りの1つは、(C1-C6)アルキルである。
【００５９】
一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
【化６−１】
2013519675.tif 000016
【化６−２】
2013519675.tif 000017
【化６−３】
2013519675.tif 000018
【化６−４】
2013519675.tif 000019
。
【００６０】
別の実施態様において、式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する：
【化７】
2013519675.tif 000020
(式中：
Xは、N又はCであり；
Yは、CH2又はC=Oであり；
R11及びR12は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C6-C10)アリール、-CO(C1-C6)アルキル、-CO(C3-C6)シクロアルキル、-CO(C6-C10)アリール、-COO(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、3〜10員の複素環、6〜10員のヘテロアリール、-NHCO(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-フェニル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2(C6-C10)アリール、又は-NR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロアリール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくは-(C1-C6)アルコキシにより任意に置換されることができ；
R13は、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；
R14及びR15は、各々独立して、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【００６１】
一実施態様において、XはNである。別の実施態様において、XはCである。
【００６２】
一実施態様において、YはCH2である。別の実施態様において、YはC=Oである。
【００６３】
一実施態様において、R11は水素である。別の実施態様において、R11は-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R11は-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様において、R11は-(C1-C6)アルコキシである。別の実施態様において、R11は-(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R11は-CO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R11は-CO(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様において、R11は-CO(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R11は-COO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R11はハロゲンである。別の実施態様において、R11はヒドロキシルである。別の実施態様において、R11はオキソである。別の実施態様において、R11は3〜10員の複素環である。別の実施態様において、R11は6〜10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、R11は-NHCO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R11は-(CH2)n-フェニルである。別の実施態様において、R11は-SO2(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R11は-SO2(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様において、R11は-SO2(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R11は-NR14R15である。別の実施態様において、R11のアルキル、アリール又はヘテロアリールの部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル及び／又は(C1-C6)アルコキシにより置換されている。
【００６４】
一実施態様において、R12は水素である。別の実施態様において、R12は-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R12は-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様において、R12は-(C1-C6)アルコキシである。別の実施態様において、R12は-(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R12は-CO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R12は-CO(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様において、R12は-CO(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R12は-COO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R12はハロゲンである。別の実施態様において、R12はヒドロキシルである。別の実施態様において、R12はオキソである。別の実施態様において、R12は3〜10員の複素環である。別の実施態様において、R12は6〜10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、R12は-NHCO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R12は-(CH2)n-フェニルである。別の実施態様において、R12は-SO2(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R12は-SO2(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様において、R12は-SO2(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R12は-NR14R15である。別の実施態様において、R12のアルキル、アリール又はヘテロアリールの部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル及び／又は(C1-C6)アルコキシにより置換されている。
【００６５】
一実施態様において、R13は水素である。別の実施態様において、R13は-(C1-C6)アルキルである。
【００６６】
一実施態様において、R14は水素である。別の実施態様において、R14は-(C1-C6)アルキルである。
【００６７】
一実施態様において、R15は水素である。別の実施態様において、R15は-(C1-C6)アルキルである。
【００６８】
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。別の実施態様において、nは3である。
【００６９】
一実施態様において、先に定義されたようなX、Y、R11-R15及びnの任意の組合せを生じる化合物を、本明細書において提供する。
【００７０】
一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
【化８−１】
2013519675.tif 000021
【化８−２】
2013519675.tif 000022
【化８−３】
2013519675.tif 000023
【化８−４】
2013519675.tif 000024
【化８−５】
2013519675.tif 000025
【化８−６】
2013519675.tif 000026
【化８−７】
2013519675.tif 000027
。
【００７１】
別の実施態様において、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体が提供される：
【化９−１】
2013519675.tif 000028
【化９−２】
2013519675.tif 000029
。
【００７２】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る無毒性酸から調製された塩を指す。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などの(但し、それらに限定されない)無機酸及び有機酸が挙げられる。一実施態様において、好適なのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。
【００７３】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む化合物を指す。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物である。
【００７４】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「プロドラッグ」という用語は、生物的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解、酸化、或いは反応して、化合物を与えることができる該化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、「バージャーの医薬品化学及び薬物の発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)、及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(H.Bundgaard編、Elselvier、ニューヨーク、1985)に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。
【００７５】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性リン酸塩」という用語は、1)化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に、取り込み、作用の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができるか、或いは2)生物的に不活性であるが、インビボで生物的に活性の化合物に変換されるか：のいずれかである化合物のそれぞれカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を指す。生加水分解性カルバミン酸塩としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリエーテルアミン成分を含むカルバミン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体」という用語は、本明細書に提示する全てのエナンチオマーとして/立体異性体として純粋である化合物及びエナンチオマーとして/立体異性体としてエンリッチされた化合物を包含する。
【００７７】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体として純粋である」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を指す。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体として純粋である化合物は、該化合物の約80重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約20重量％未満の他の立体異性体、該化合物の約90重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約10重量％未満の他の立体異性体、該化合物の約95重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約5重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約97重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約3重量％未満の他の立体異性体、該化合物の約98重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約2重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約99重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約1重量％未満の他の立体異性体を含む。
【００７８】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体としてエンリッチされた」という用語は、化合物の約55重量％を超える1つの立体異性体、化合物の約60重量％を超える1つの立体異性体、化合物の約70重量％を超える、又は化合物の約80重量％を超える1つの立体異性体を含む組成物を指す。
【００７９】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「エナンチオマーとして純粋である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物を指す。同様に、「エナンチオマーとしてエンリッチされた」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体としてエンリッチされた組成物を指す。
【００８０】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「アルキル」という用語は、本明細書に特定されている数の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状炭化水素を指す。いくつかの実施態様において、アルキル基は、炭素原子を1〜15個、1〜10個、1〜6個、又は1〜3個有する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられ；飽和分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。「アルキル」という用語は、シクロアルキルをも包含する。
【００８１】
本明細書に用いるように、アルケニルとは、1個以上の二重結合を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素を指す。アルケニル炭素鎖の例は、炭素2〜20個を含み、いくつかの実施態様において1〜8個の二重結合を含み、且つアルケニル炭素鎖は、炭素2〜16個を含み、いくつかの実施態様において1〜5個の二重結合を含む。
【００８２】
本明細書に用いるように、アルキニルとは、1個以上の三重結合を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素を指す。炭素2〜20個のアルキニル炭素鎖は、いくつかの実施態様において、1〜8個の三重結合を含み、且つ炭素2〜16個のアルキニル炭素鎖は、いくつかの実施態様において、1〜5個の三重結合を含む。本明細書におけるアルケニル基及びアルキニル基の例は、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、アセチレン、及びヘキシンを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に用いるように、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、炭素約1又は約2個から、最大炭素約6個を有する炭素鎖を指す。
【００８３】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「シクロアルキル」という用語は、環状であり、且つ炭素原子間の二重結合を交番又は共鳴させることなく、3〜15個、3〜9個、3〜6個、又は3〜5個の炭素原子を含むアルキル種を指す。それは、1個から4個の環を含むことができる。非置換のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキルであってもよい。
【００８４】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個以上の炭素原子が、非限定的にN、S及びOなどのヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキルを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子を2〜14個、2〜8個、2〜7個、2〜5個、又は2〜4個含む。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキルであってもよい。
【００８５】
本明細書に用いるように、「アリール」という用語は、5〜14個の環原子を含む炭素環式芳香族環を指す。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリール環構造は、単環式、二環式又は三環式化合物並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式成分などの1つ以上の環構造を有する化合物を含む。具体的には、アリール基は、単環式環、二環式環又は三環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。
【００８６】
本明細書に用いるように、「ヘテロアリール」とは、その環系の原子の1個以上、一実施態様において1〜3個が、ヘテロ原子、すなわち非限定的に窒素、酸素又はイオウを含む炭素以外の元素である、いくつかの実施態様において約5〜約15員である、単環式又は多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合されてよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、インドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本明細書に用いるように、「ヘテロシクリル」とは、一実施態様において3〜10員の、別の実施態様において4〜7員の、更なる実施態様において5〜6員の、単環又は多環の非芳香族環系を指し、ここでその環系中の原子の1個以上、いくつかの実施態様において1〜3個は、ヘテロ原子、すなわち非限定的に窒素、酸素又はイオウを含む炭素以外の元素である。ヘテロ原子が窒素である実施態様において、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノにより任意に置換されるか、又は置換基が前述のものから選択される場合は、窒素は、四級化され、アンモニウムを形成してよい。
【００８８】
本明細書に用いるように、「アラルキル」とは、アルキルの1個の水素原子が、アリール基により置き換えられているアルキル基を指す。
【００８９】
本明細書に用いるように、「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの1個の水素原子が、ヘテロアリール基により置き換えられているアルキル基を指す。
【００９０】
本明細書に用いるように、「アルキルアミノカルボニル」とは、Rが、低級アルキルを含むアルキルである、C(O)NHRを指す。本明細書に用いるように、「ジアルキルアミノカルボニル」とは、R'及びRが、独立して低級アルキルを含むアルキルである、C(O)NR'Rを指し；「カルボキサミド」とは、R'及びRが、独立して低級アルキルを含むアルキルである、式-NR'CORの基を指す。
【００９１】
本明細書に用いるように、「アリールアミノカルボニル」とは、Rが、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである、-C(O)NHRを指す。
【００９２】
本明細書に用いるように、「ハロ」、「ハロゲン」又は「ハライド」とは、F、Cl、Br又はIを指す。
【００９３】
所与の置換基の数が特定されない(例えば「ハロアルキル」)場合、1個以上の置換基が存在することができる。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンを1個以上含むことができる。
【００９４】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合は、示された構造により大きな重みを与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【００９５】
(4.2  治療、予防及び管理方法)
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を使用して、様々な疾患又は障害を治療、予防及び／又は管理する方法を本明細書で提供する。
【００９６】
疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome)(「CRPS」)を含むがそれらに限定されない疼痛、黄斑変性(「MD」)及び関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症及び関連障害、睡眠障害及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、TNFα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に伴う1つ以上の症状の根絶又は改善を指す。いくつかの実施態様において、これらの用語は、当該疾患又は障害を有する対象に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾患又は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。
【００９８】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「予防している」という用語は、特に本明細書に説明された癌及び／又は他の障害のリスクのある患者に、症状の開始前に、他の追加の活性化合物を伴う又は伴わない、本明細書に提供する化合物による治療又はその投与を指す。用語「予防」は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を含む。特に疾患の家族歴のある患者は、いくつかの実施態様において予防的投薬計画の候補である。加えて症状再発の病歴のある患者も、該予防の潜在的候補である。これに関して、用語「予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用することができる。
【００９９】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「管理する」、「管理している」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の進行、拡散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。いくつかの症例においては、対象が予防薬又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。
【０１００】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的治療を向上させ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効果を向上させる量を包含することができる。
【０１０１】
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「予防有効量」は、疾患の症状を阻害若しくは軽減するか、又は疾患の再発を予防するのに十分な量を指す。化合物の予防有効量は、疾患の症状又は疾患の再発の阻害又は軽減における予防有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を向上させるか、又は別の予防薬の予防効果を向上させる量を包含することができる。
【０１０２】
癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(脊髄異形成症候群の治療(Treatment of Myelodysplastic Syndrome))；2004年2月12日に公開された第2004/0029832A1号(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer))；及び、2004年5月6日に公開された第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004/103274号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細書中に組み込まれている。
【０１０３】
癌の具体例としては、メラノーマなどの皮膚癌；リンパ節癌；乳癌；頸癌；子宮癌；胃腸管癌；肺癌；卵巣癌；前立腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；脳腫瘍；頭頸部癌；咽頭癌；精巣癌；腎臓癌；膵臓癌；骨癌；脾臓癌；肝臓癌；膀胱癌；喉頭癌；鼻道癌；及びAIDS関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供する化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。
【０１０４】
他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ(眼メラノーマを含むが、それに限定されない局所的メラノーマ)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射線に対して難治性又は抵抗性である。
【０１０５】
一実施態様において、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開された米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。
【０１０６】
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が寛解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「難治性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。
【０１０７】
別の実施態様において、非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む様々な種類のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。「リンパ腫」という用語は、網内系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球系細胞の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間体リンパ球性リンパ腫(ILL)、びまん性分化不良リンパ球性リンパ腫(PDL)、中心細胞性リンパ腫、びまん性小開裂細胞リンパ腫(DSCCL)、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができるいずれかの種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、びまん性、芽球性及び外套帯リンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０８】
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝疾患、アレルギー疾患、細菌性疾患、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患及びルベオーシス(偶角の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎機能障害、内毒素血症、毒素性ショック症候群、変形性関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、アスベスト誘発線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、卒中、循環器系ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０９】
疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な疼痛の種類としては、侵害受容性疼痛、神経性疼痛、侵害受容性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
侵害受容性疼痛の例としては、化学火傷若しくは温熱熱傷、皮膚の切断、皮膚の打撲傷、変形性関節炎、関節リウマチ、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１１】
神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(RSD)、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群、カウザルギー、骨のズーデック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌性疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後痛、神経根障害、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中後疼痛、梅毒性ニューロパシー、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１２】
本明細書に用いるように、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対する過大応答)を含む疼痛；刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年も続く苛酷な痛み)；単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛；及び栄養性皮膚変化(髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、浮腫、血流の変化及び多汗症)：の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を指す。
【０１１３】
MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑症(ARM)、脈絡膜血管新生(CNVM)、網膜色素上皮細胞剥離(PED)及び網膜色素上皮細胞(RPE)の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に公開された米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１５】
本明細書に用いるように、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症(ダリエ病)、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症(PPK、手掌足底角化症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、耳、首、足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出物、過角化症、毛細血管拡張症、弾力線維症、色素沈着黒子、表皮肥厚症、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の高色素沈着、異型細胞、有糸分裂像、異常な細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によって特徴づけられる。
【０１１６】
表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー-トレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ(WD)、小棘性束毛(TS)、変異性紅斑角皮症(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状乳頭腫症(CRP)、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(DPN)、表皮母斑症候群(ENS)、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫(AN)を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
肺疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開の米国公開第2005/0239842A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症(PPH)；二次性肺高血圧症(SPH)；家族性PPH；散発性PPH；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈性高血圧症(PAH)；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈症(TPA)；多因性肺動脈症；機能性クラスIからIVの肺高血圧症；並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高山病、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１８】
アスベスト関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12日公開の米国公開第2005/0100529号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、中皮腫、アスベスト症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プラーク、肋膜石灰化、びまん性胸膜肥大、円形無気肺、線維塊及び肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】
寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13日に公開された米国公開第2006/0154880号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患としては、非限定的に、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバレ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.インファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tropica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondii)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ属の一種、トキソプラスマ属の一種及びO.ボルブルス(volvulus)などのヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。非限定的に、バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクスズーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)属の一種、ハモンジア(Hammondia)属の一種及びテイレリア(Theileria)属の一種などのヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、回旋糸状虫症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２０】
免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性運動失調症、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィストコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X連鎖型無ガンマグロブリン血症、X連鎖型重症複合型免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２１】
CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143344号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪乱などの他の神経免疫学的障害、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２２】
CNS損傷及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年6月8日に公開された米国公開第2006/0122228号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、非限定的に、原発性脳損傷、続発性脳損傷、外傷性脳損傷、限局性脳傷損傷、びまん性軸索損傷、頭部外傷、振盪症、振盪症後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亜急性SCI、慢性SCI、脊髄中心症候群、ブラウン-セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作を含む、CNS傷害/傷害及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２３】
他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後再灌流損傷、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主拒絶反応、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成術、ステント植込み術、アテローム切除術及び移植などの血管インターベンション後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。非限定的に、腎臓血管形成術、経皮冠動脈インターベンション(PCI)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、頸動脈経皮経管的血管形成術(PTA)、冠動脈バイパス移植術、ステント移植による血管形成術、腸骨動脈、大腿動脈又は膝窩動脈の末梢経皮経管インターベンション、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの心臓血管系及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管インターベンションが本明細書で意図される。以下の表は、いずれも本明細書で意図される、治療を必要とし得る主たる全身動脈のリストを示す：
【表１】
2013519675.tif 000030
【０１２５】
睡眠障害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う睡眠障害が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、ニューロパシー(糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩慢；筋固縮；パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行；運動痙縮；鬱病；長期記憶欠損、ルービンスタイン-テービ症候群(RTS)；認知症；姿勢不安定；運動不全障害；シヌクレイン障害；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮；シャイ-ドレーガー症候群；パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患；レヴィー小体認知症；タウ病理障害；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭型認知症；アミロイド病理障害；軽度認知障害；パーキンソン症を有するアルツハイマー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン-スパッツ病；チェディアック-東病；SCA-3脊髄小脳失調症；X連鎖型ジストニーパーキンソン病；プリオン病；運動過多障害；舞踏病；舞踏病痙攣様運動；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；CNS外傷及び筋クローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２６】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌状赤血球貧血、及びCD34＋細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２７】
TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、WO98/03502及びWO98/54170に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群；悪液質；成人呼吸促迫症候群；関節炎などの骨吸収疾患；高カルシウム血症；移植片対宿主反応；大脳マラリア；炎症；腫瘍成長；慢性肺炎症性疾患；再灌流障害；心筋梗塞；卒中；循環器系ショック；関節リウマチ；クローン病；HIV感染及びAIDS；関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける日和見感染症などの他の障害；敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌性状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害などの障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症；ウイルス性結膜炎；又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２８】
他の実施態様において、様々な免疫学的適用における化合物の使用を本明細書に提供し、すなわち、例えば、ワクチンアジュバントとして、予防接種と組合せた化合物の使用を、本明細書に提供する。ワクチンと組み合わせた本明細書に提供する化合物のあらゆる使用方法及び様式を本明細書において意図しているが、そのような使用の非限定的例は、引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60/712,823号に開示されている投薬計画に従う、ワクチンアジュバントとしての本明細書に提供された化合物の使用である。これらの実施態様は、また、癌又は感染病を治療又は予防するためのワクチンと組み合わせた本明細書で提供する化合物の使用、並びに非限定的にアレルギー反応の低減又は減感作などの本明細書で提供する化合物の他の様々な使用に関する。
【０１２９】
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症；患者の年齢及び状態；並びに存在すれば、使用される第二の活性薬の量などの要因に応じて異なる。一般に、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグを1日当たり約0.1mg〜約500mgの量で使用することができ、従来の様式(例えば、治療期間、予防期間又は管理期間の日毎に同量を投与する様式)で、周期的に(例えば、1週間投与し、1週間投与しない)、或いは治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる。他の実施態様において、投与量は、約1mg〜約300mg、約0.1mg〜約150mg、約1mg〜約200mg、約10mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約1mg〜約50mg、約10mg〜約50mg、約20mg〜約30mg、又は約1mg〜約20mgであり得る。
【０１３０】
(4.3  第二の活性薬)
本明細書で提供する方法及び組成物において、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物、若しくは立体異性体を他の薬理活性化合物(「第二の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的に機能できる。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第二の活性薬に付随する有害作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。
【０１３１】
1つ以上の第二の活性成分又は活性薬を本明細書で提供する方法及び組成物に使用することができる。第二の活性薬は、大型分子(例えば、タンパク質)又は小型分子(例えば、合成無機分子、有機金属分子又は有機分子)であり得る。
【０１３２】
大型分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗CD40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40など)；ヒストンデアセトリアーゼ阻害薬(例えば、SAHA及びLAQ824など)；熱ショックタンパク質-90阻害薬(例えば、17-AAGなど)；インシュリン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害薬；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬(例えば、PTK787など)；インシュリン成長因子受容体阻害薬；リソホスファチジル酸アシルトランスフェラーゼ阻害薬；IkBキナーゼ阻害薬；p38MAPK阻害薬；EGFR阻害薬(例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブHClなど)；HER-2抗体(例えば、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))及びペルツズマブ(Omnitarg(商標))など)；VEGFR抗体(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標)など))；VEGFR阻害薬(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害薬、SU5416及びptk787/zk222584など)；PI3K阻害薬(例えば、ウォルトマニンなど)；C-Met阻害薬(例えば、PHA-665752など)；モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など)；並びに抗TNF-α抗体である。小型分子活性薬の例としては、抗癌薬及び抗体(例えば、クラリスロマイシン)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３３】
本明細書で提供する化合物と組み合わせることができる具体的な第二の活性化合物は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。
【０１３４】
例えば、癌の治療、予防又は管理では、第二の活性薬としては、セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；ラパチニブ(Tykerb(登録商標))；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴル；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミツルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩化エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコル；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピ��プラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガファー；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３５】
他の第二の薬としては、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌薬；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子修飾物質；アポトーシス調節薬；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ-アレチン；ベータクラマイシンB；ベツリニン酸；bFGF阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN700；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロルンス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタソン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリ��シン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；三酢酸ラメラリン-N；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性プラチナ化合物；リソクリンアミド7；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害薬；ミフェプリストーン；ミルテホシン；ミリモスチン；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス；ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドA＋マイコバクテリア細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；オブリメルセン(Genasense(登録商標))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ-トリアミン錯体；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害薬；プロテインA系免疫調節薬；プロテインキナーゼC阻害薬；プロテインキナーゼC阻害薬、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ras阻害薬；ras-GAP阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1擬態；セムスチン；セネセン誘導阻害薬1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シゾフィラン、ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン1；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン擬態；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；UBC阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソル；ベラミン；ベルジンス；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３６】
具体的な第二の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、複数骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチニウム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３７】
別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第二の薬の例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すことができる。
【化１０】
2013519675.tif 000031
【０１３８】
疼痛の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、αアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば2003年米医師用医薬品便覧(Physician's Desk Reference)に見出される他の治療薬などの、疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラク(Acular(登録商標))、サイロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ナプロキセン、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリギン、バイオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３９】
黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、ステロイド、光増感剤(light sensitizer)、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物性エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、トランスフォーミング増殖因子b(TGF-b)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、プラスミノーゲン活性化因子2型(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals社)、LY333531(Eli Lilly社)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb社)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用により組み込まれている。
【０１４０】
皮膚疾患の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、角質溶解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４１】
肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬(例えば、プロスタグランジンI2(PGI2)、エポプロステノール(EPO、Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、一酸化窒素(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、プロスタサイクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４２】
アスベスト関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、アントラサイクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４３】
寄生虫疾患の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム)、γインターフェロン、イトラコナゾール、デッドプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４４】
免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、アンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は予防)；アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それらに限定されない)抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；レバミソール及びイソプリノシンなどの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬；ガンマグロブリン、伝達因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製剤；胸腺(thymic)などの(但し、それに限定されない)ホルモン；並びに、B細胞刺激薬(例えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、増殖因子(例えば、TGF-α)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及びワクチン(例えば、ウイルスワクチン及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４５】
CNS障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、オピオイド；レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト；イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬；トルカポン及びエンタカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬；サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラーゼ阻害薬；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベタメタゾン及び他の糖質コルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬；並びに、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの(但し、それらに限定されない)制吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４６】
CNS損傷及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧薬、抗痙攣薬、線維素溶解薬、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、並びにCNS損傷/傷害及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタソン及びベタメタゾンなどの(但し、それらに限定されない)糖質コルチコイド)；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定されない抗炎症薬；db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体；l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤；並びに、マンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４７】
睡眠障害及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症メディエーター阻害薬、オピオイド薬、第二の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタソン及び他の糖質コルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン��スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４８】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；及び、G-CSF；ヒドロキシ尿素；ブチレート又はブチレート誘導体；亜酸化窒素；ヒドロキシ尿素；HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標)；米国特許第5,800,819号参照)；クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト；デフェロキサミン；プロテインC；並びに、血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(Sangart社)などの代用血液の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第二の活性薬の患者に対する投与は、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の投与経路の適性は、活性薬そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療されている疾病に依存することになる。本明細書で提供する化合物の投与の1つは、経口である。第二の活性薬又は成分の投与経路は、当業者には知られている。例えば、米医師用医薬便覧(Physician's Desk Reference)(第60版、2006)参照。
【０１５０】
一実施態様において、第二の活性薬を約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、或いは約50〜約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第二の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重度及び病期、並びに本明細書で提供する化合物の量、並びに現在患者に投与されている任意の追加的な活性薬に依存することになる。
【０１５１】
本明細書の他の箇所において説明するように、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随する有害作用又は望ましくない作用を軽減、治療及び／又は防止する方法も本明細書で提供する。本明細書で提供する化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。
【０１５２】
(4.4  周期的治療)
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する予防薬又は治療薬を患者に周期的に投与する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休止(即ち、投与を中止)し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、1種以上の療法に対する抵抗の発生を抑えること、療法の1つの副作用を回避又は軽減すること、及び／又は治療の効果を向上させることができる。
【０１５３】
結果として、一実施態様において、本明細書で提供する化合物を、約1週間又は2週間の休止期間を含む4〜6週間周期で、単回投与量又は分割投与量で毎日投与する。周期的治療は、更に、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。従って、別の実施態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本明細書で提供する化合物を投与することを含む。更に他の実施態様において、本明細書で提供する化合物を、同じく第二の活性成分が投与されていない患者において投与量を制限する毒性を典型的に引き起こすことになる周期よりも、より多数の周期にわたって投与する。
【０１５４】
一実施態様において、本明細書で提供する化合物を1日当たり約0.1mg〜約500mgの投与量で3又は4週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、1又は2週間休止する。他の実施態様において、投与量を約1mg〜約300mg、約0.1mg〜約150mg、約1mg〜約200mg、約10mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約1mg〜約50mg、約10mg〜約50mg、約20mg〜約30mg、又は約1mg〜約20mgとし、その後休止することができる。
【０１５５】
一実施態様において、本明細書で提供する化合物及び第二の活性成分を経口投与し、本明細書で提供する化合物は、4〜6週間の周期を通じて第二の活性成分の30〜60分前に投与する。別の実施態様において、本明細書で提供する化合物と第二の活性成分との組合せを周期毎に約90分間にわたる静脈内注入によって投与する。
【０１５６】
典型的には、組合せ治療薬を患者に投与する周期の数は、約1〜約24周期、約2〜約16周期、又は約4〜約3周期になる。
【０１５７】
(4.5  医薬組成物及び剤形)
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を更に含むことができる。
【０１５８】
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、1つ以上の追加的な活性成分を含むこともできる。任意の第二の活性成分又は追加的な活性成分の例が、上記のセクション4.3に開示されている。
【０１５９】
本明細書で提供する単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻投与、舌下投与、膣投与、口腔内投与又は直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与又は動脈内投与)、局部投与(例えば、点眼薬又は他の眼科製剤)、経真皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例としては、錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；舐剤；分散剤；坐剤；散剤；エアロゾル剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤又は油中水液体型エマルジョン剤)、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者に対する非経口投与に好適な液体剤形；局部投与に好適な点眼薬又は他の眼科製剤；並びに、患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体(例えば、結晶又は非晶質の固体)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６０】
剤形の組成、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形より多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形より少ない量の1種以上の活性成分を含むことができる。具体的な剤形が使用されるこれら及び他の様式がそれぞれ異なることは、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第20版、Mack Publishing、イーストン、PA、(2000)参照。
【０１６１】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提示する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、剤形が患者に投与されることになる様式を含むが、それに限定されない、当該技術分野において周知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速的分解を特に生じやすい。結果として、存在していても非常に少量の乳糖及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書に用いるように、「乳糖非含有」という用語は、存在していても、存在する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
【０１６２】
乳糖非含有組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方(USP)(25-NF20(2002))に収載されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖非含有組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、乳糖非含有剤形は、活性成分、微晶質セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１６３】
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形も提供する。例えば、水の添加(例えば5％)は、経時的な製剤の保存寿命又は安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物安定性:原理と実践(Drug Stability:Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker、ニューヨーク、NY、1995、379〜380頁参照。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。従って、水分及び／又は湿分は、製剤の製造時、取り扱い時、梱包時、保管時、出荷時及び使用時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。
【０１６４】
無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、無水医薬組成物及び剤形を調製することができる。乳糖及び第一級アミン又は第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造時、梱包時及び／又は保管時における水分及び／又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
【０１６５】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、一実施態様において、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を梱包する。好適な梱包材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６６】
活性成分が分解することになる速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を更に提供する。本明細書で「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６７】
賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与される経路などの(但し、それに限定されない)要因に応じて異なり得る。一実施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約0.10〜約500mgの量で含む。他の実施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量で含む。
【０１６８】
他の実施態様において、剤形は、第二の活性成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で含む。勿論、第二の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患又は障害、並びに本明細書で提供する化合物及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性薬の量に依存することになる。
【０１６９】
(4.5.1  経口剤形)
経口投与に好適な医薬組成物を、錠剤(例えば、咀嚼錠剤)、カプレット剤、カプセル剤及び液剤(例えば、香味シロップ)などの(但し、それらに限定されない)個別的剤形として提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法によって調製され得る。全般的に、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第20版、Mack Publishing、イーストン、PA、(2000)参照。
【０１７０】
本明細書で提供する経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と十分に混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい形の製剤に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤及びカプレット剤)における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７１】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合は固体賦形剤が採用される。別の実施態様において、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができる。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の外形(presentation)に成形することによって医薬組成物及び剤形を調製する。
【０１７２】
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。賦形剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
【０１７３】
本明細書で提供する経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微晶質セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７４】
微晶質セルロースの好適な形としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、A VICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAから入手可能)として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びデンプン1500LMが挙げられる。
【０１７５】
本明細書に示されている医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物における結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０１７６】
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、組成物に崩壊剤を使用することができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１７７】
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７８】
医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル(W.R.Grace社(ボルチモア、MD)製AEROSIL200)、合成シリカの凝集エアロゾル(Degussa社(プラノ、TX)が販売)、CAB-O-SIL(Cabot社(ボストン、MA)が販売するパイロジェン性二酸化珪素の製品)及びそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を使用するのであれば、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形に約1重量パーセント未満の量で使用することができる。
【０１７９】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書で提供する化合物、無水乳糖、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。
【０１８０】
(4.5.2  制御放出剤形)
本明細書で提供する活性成分を制御放出手段によって、又は当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている、
【化１１】
2013519675.tif 000032
に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はそれらの組合せを使用して、1つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本明細書で提供する活性薬との使用に向けて容易に選択することができる。従って提供する組成物は、制御放出に合わせて構成された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
【０１８１】
全ての制御放出医薬品は、非制御医薬品によって達成されるものと比較して薬物治療を向上させるという共通の目標がある。理想的には、医薬治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑制することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができ、結果として副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与えることができる。
【０１８２】
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長時間にわたってこの水準の治療又は予防効果を維持するための他の量の薬物を徐々に、且つ連続的に放出するように設計される。一定量の薬物を身体内に維持するために、代謝して、身体から排泄される量の薬物に取って代わる速度で薬物を剤形から放出することもできる。活性成分の制御放出を、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、薬物は、静脈注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経真皮貼付剤、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる(Seftonの論文、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwaldらの論文、Surgery, 88:507 (1980)；Saudekらの論文、N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)を参照)。別の実施態様において、高分子材料を使用することができる。更に別の実施態様において、制御放出システムを、熟練開業医により決定された適切な部位に、対象において配置することができ、すなわち、その結果全身投与量の一部のみが必要となる(例えば、Goodsonの文献、「制御放出の医薬適用(Medical Applications of Controlled Release)、第2巻、115-138 (1984)参照)。他の制御放出システムは、Langerの論文(Science 249:1527-1533 (1990))の総説において考察されている。活性成分は、体液に不溶性である例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーなどの外側高分子膜により取り囲まれている、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分的加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの固形内側マトリックス中に分散することができる。その結果活性成分は、放出速度の制御段階で、外側高分子膜を通り拡散される。そのような非経口組成物中の活性成分の割合は、それらの具体的性質に加え、対象の必要性に高度に左右される。
【０１８４】
(4.5.3  非経口剤形)
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を回避し、従ってこれらの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌が可能である。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８５】
非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者に周知である。例としては、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水混和性媒体；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８６】
本明細書に開示されている活性成分の1種以上の溶解性を向上させる化合物を非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本明細書で提供する化合物の溶解性を向上させることができる。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号参照。
【０１８７】
(4.5.4  局部及び粘膜剤形)
本明細書で提供する局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科製剤、又は当業者に公知の他の形が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版、第18版及び第20版、Mack Publishing、イーストン、PA (1980、1990及び2000)；及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア(1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形を含嗽剤又は経口ゲルとして処方することができる。
【０１８８】
本明細書に包含される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、製薬技術分野の業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。一実施態様において、賦形剤としては、無毒性であり、医薬として許容し得る液剤、エマルジョン剤又はゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野において周知である。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版、第18版及び第20版、Mack Publishing、イーストン、PA(1980、1990及び2000)参照。
【０１８９】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させることもできる。ステアリル酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を変えることもできる。他の実施態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、又は送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。他の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を使用して、得られる組成物の特性を更に調整することができる。
【０１９０】
(4.6  キット)
一実施態様において、本明細書で提供する活性成分は、同時に又は同じ投与経路で患者に投与されない。別の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを提供する。
【０１９１】
一実施態様において、キットは、本明細書で提供する化合物の剤形を含む。キットは、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、IFN、COX-2阻害薬、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13シスレチン酸などの追加的な活性成分、又はその薬理活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの混合物を更に含むことができる。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されているもの(例えば、セクション4.3参照)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９２】
他の実施態様において、キットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスを更に含む。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９３】
キットは、移植用細胞又は血液、並びに1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体を更に含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水混和性媒体；並びにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１９４】
(5.  実施例)
主張された主題のいくつかの実施態様が、以下の非限定的実施例により例証される。
(5.1  4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル)
【化１２】
2013519675.tif 000033
【０１９５】
(5.1.1  3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル)
【化１３】
2013519675.tif 000034
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(105g, 690mmol)を、冷却器、温度計及び攪拌子を装着した2Lの三首丸底フラスコ内のMeOH(800mL)へ添加し、引き続きMeOH(250ml)を添加した。前記溶液に、H2SO4(10mL, 180mmol)を添加した。反応混合物を62℃で17時間攪拌した。溶媒を真空において除去した。残渣(200mL)を、水(600mL)へ室温でゆっくり加え、白色固形物が形成された。この懸濁液を、氷浴中で30分間攪拌し、濾過した。固形物を水(5×250mL)で洗浄し、乾燥し、3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを白色固形物(100g、収率87％)として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した：
【化１４】
2013519675.tif 000035
【０１９６】
(5.1.2  3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステル)
【化１５】
2013519675.tif 000036
攪拌子及び温度計を装着した1Lの三首丸底(RB)フラスコに、DMF(300mL)、3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル(90g, 542mmol)及びイミダゾール(92g, 1,354mmol)を添加した。前記溶液へTBDMS-Cl(90g, 596mmol)を、内部温度を15〜19℃に管理するように、20分間かけて少しずつ添加し、且つ添加後、その内部温度を1℃以下に低下した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を、氷水(500mL)に添加し、得られた溶液を、2つの部分(700mL×2)に分けた。各部分をEtOAc(700mL)で抽出した。各有機層を、冷水(350mL)及びブライン(350mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。一緒にした有機層を濃縮し、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(160g、粗収率100％)として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した：
【化１６】
2013519675.tif 000037
【０１９７】
(5.1.3  2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエステル)
【化１７】
2013519675.tif 000038
NBS(49.8g, 280mmol)を、酢酸メチル(500mL)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル安息香酸メチル(78.4g, 280mmol)へ室温で添加し、オレンジ色のついた懸濁液を生じた。得られた反応混合物を、40℃の油浴中で加熱し、還流温度で4時間300wtの太陽光灯で照らした。反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液(2×600mL、50％飽和濃度)、水(500mL)及びブライン(600mL)により洗浄した。有機層を、MgSO4により乾燥し、チャコールにより脱色した。有機層を濃縮し、2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(96g、粗収率91％)として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した：
【化１８】
2013519675.tif 000039
【０１９８】
(5.1.4  4-カルバモイル-酪酸メチルエステル)
【化１９】
2013519675.tif 000040
2Lの丸底フラスコ内のアセトニトリル(1100mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(137.5g, 325mmol)の攪拌溶液へ、4,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸メチル塩酸塩(70.4g, 358mmol)を添加した。この懸濁液へ、滴下漏斗を通してDIPEA(119ml, 683mmol)を10分間かけて添加し、懸濁液を室温で1時間攪拌し、その後混合物を、40℃の油浴中で23時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、エーテル(600mL)中で攪拌し、白色固形物が析出した。この混合物を濾過し、固形物をエーテル(400mL)で洗浄した。濾液を、HCl(1N, 200mL)、NaHCO3(飽和、200mL)及びブライン(250mL)で洗浄した。水性の酸性層及び塩基性層を、個別に維持した。次に固形物をエーテル(250mL)で更に洗浄し、この液体を前記酸性溶液及び塩基性溶液で洗浄した。2つの有機層を一緒にし、真空下で濃縮し、4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを茶色油状物(152g、粗収率115％、H NMRによる純度77％)を生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した：LCMS MH＝407。
【０１９９】
(5.1.5  4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル)
【化２０】
2013519675.tif 000041
DMF(500mL)及び水(55mL)中の5-アミノ-4-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(152g, 288mmol)の攪拌している冷溶液へ、K2CO3(19.89g, 144mmol)を少量づつ5分間かけて添加した。得られた反応混合物を、室温で40分間攪拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却した。この混合物へ、HCl(12M, 23.99ml, 288mmol)をゆっくり添加した。添加後、この混合物へアセトニトリル(280mL)を添加し、固形物が析出した。混合物を室温で10分間攪拌し、濾過した。固形物をアセトニトリル(50mL×4)で洗浄した。濾液を、高真空下で濃縮し、黄色油状物(168g)を生じた。この油状物を、アセトニトリル(600mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をアセトニトリル(25mL×2)で洗浄した。濾液を、高真空下で濃縮し、黄色油状物(169g)を生じ、これを水(1200mL)及びエーテル(1000mL)の混合液に添加した。この混合物を3分間攪拌し、層を分離した。この水溶液を高真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(160mL)中で攪拌し、一晩攪拌した後白色固形物が形成された。この混合物を濾過し、4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(46g、収率54％)として生じた。濾液を濃縮し、更に残渣をアセトニトリル(60mL)中で晶出させ、より多くの4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(11.7g、収率14％)として生じた。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、より多くの4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール -2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(13.2g、収率15％)として生じた。得られた総生成物は、70.9g、収率83％であった：
【化２１】
2013519675.tif 000042
【０２００】
(5.2  3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２２】
2013519675.tif 000043
(5.2.1  手順1)
工程1：THF(60mL)中の3-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(2.5g, 8.56mmol)の溶液へ、トリフェニルホスフィン(ポリマーに担持された1.6mmol/g, 12g, 18.8mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.96mL, 18.8mmol)を0℃で添加し、且つこの混合物を0℃で30分間攪拌した。(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(2.62g, 12.4mmol)を0℃で添加し、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物を、塩化メチレン及びメタノール(勾配、生成物は6％メタノールで出現)により溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(2.2g、収率54％)を生じた。この生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０１】
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(2.2g, 4.57mmol)のTHF溶液(50mL)へ、カリウムtert-ブトキシド(0.51g, 4.57mmol)を0℃で添加した。この混合物を、0℃で10分間攪拌し、1N HCl(5mL, 5mmol)で、引き続き飽和NaHCO3(25mL)でクエンチした。この混合物を、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固形物に、EtOAc(10mL)、引き続きヘキサン(10mL)を、攪拌しながら添加した。この懸濁液を濾過し、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(1.5g、収率73％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾配：tR＝4.78分(97.5％)；融点：210〜212℃；
【化２３】
2013519675.tif 000044
【０２０２】
(5.2.2  手順2)
工程1：2Lの丸底フラスコへ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(30g, 103mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(81g, 308mmol)及び炭酸カリウム(14.19g, 103mmol)及びアセトニトリル(1.2L)を充填した。この混合物を、室温で10分間攪拌し、50℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2に溶解し、2シリカゲルカラム(各330g)上に負荷し、CH2Cl2／MeOHを用いて溶離し、4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを白色固形物(40g、収率82％)として生じた：
【化２４】
2013519675.tif 000045
【０２０３】
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(36.5g, 77mmol)のCH2Cl2溶液へ、モルホリン(14.72ml, 169mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を、EtOAc 350mL中に溶解し、水(50mL×3)で洗浄した。この有機層を、回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを泡状固形物(39g、収率100％)として生じた：
【化２５】
2013519675.tif 000046
【０２０４】
工程3：5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(40g, 83mmol)のTHF溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(9.80g, 87mmol)を部分に分けて0℃で添加した。この混合物を、この温度で30分間攪拌した。この反応混合物に、1N HCl溶液45mL、引き続き飽和NaHCO3溶液200mLを添加した。混合物を、EtOAc 500mLにより0℃で希釈し、5分間攪拌し、且つ分離した。有機層を水(50mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物を生じ、これをジエチルエーテル(300mL)中で攪拌し、懸濁液を生じた。懸濁液を濾過し、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(28.5g、収率72％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾配：tR＝4.78分(98.5％)；融点：209〜211℃；
【化２６】
2013519675.tif 000047
【０２０５】
(5.3  3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２７】
2013519675.tif 000048
工程1：ペルジュウテロ-ピペリジン(d11, 98％D, 136mg, 1.42mmol)を、無水MeCN(9mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(450mg, 0.95mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.42mmol)の溶液へ添加した。この反応混合物を、2時間かけて攪拌しながら、60℃まで温めた。この混合物を、室温まで冷やし、次に4℃で一晩保管した。固形物が冷却時に形成され、このスラリーを、EtOAc(150mL)と1N NaHCO3(40mL)の間で分配した。水層をEtOAc(100mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、且つ真空において濃縮し、4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステルを白色固形物(490mg、収率97％)として供した：LCMS MH＝532。この固形物を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０６】
工程2：THF(10mL)中の4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステル(490mg, 0.92mmol)の溶液へ、室温で、KOtBu(109mg, 0.96mmol)を固形物として一度に添加した。添加時に、溶液の色は淡黄色から深黄色へ変化し、この混合物を室温で約30分間攪拌した。更なるKOtBu(14mg)をこの反応物へ添加し、攪拌を一晩継続した。約17時間後、別のKOtBu部分(28mg)を添加し、反応物を室温で更に2時間攪拌させた。この反応混合物を、酢酸(0.158mL, 2.76mmol)により0℃でクエンチした。得られたスラリーを真空において濃縮し、残渣をEtOAc(75mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。水層を更なるEtOAc(75mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、黄褐色固形物を生じた。この固形の粗生成物にEt2O(20mL)を添加し、このスラリーを超音波処理により摩砕し、引き続き濾過し、この固形物を追加のEt2Oにより洗浄した。このケーキを、吸引乾燥し、3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを淡黄色固形物(205mg、収率49％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で5％から95％までの勾配、4.69分(95.6％)；融点：186〜188℃；
【化２８】
2013519675.tif 000049
【０２０７】
(5.4  3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２９】
2013519675.tif 000050
工程1：MeCN(9mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(450mg, 0.95mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.42mmol)の溶液へ、2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン(d8, 98％D, 136mg, 1.42mmol)を添加した。この反応物を、60℃で2.5時間攪拌した。混合物(白色スラリー)を、乾固するまで濃縮し、固形残渣を、EtOAc(150mL)と1N NaHCO3(35mL)の間で分配した。水層を、追加のEtOAc(150mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステルを白色固形物(0.5g、収率99％)として供した：LCMS MH＝532。この固形物を次工程で使用した。
【０２０８】
工程2：THF(10mL)中の4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステル(0.5g, 0.94mmol)の冷却溶液へ、0℃で、KOtBu(0.137g, 1.22mmol)を固形物として一度に添加した。この溶液は、深黄色となった。直ちに氷浴を取り外し、反応混合物を室温で約90分間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、酢酸(0.162mL, 2.82mmol)を添加することによりクエンチした。
【０２０９】
揮発物を真空において除去し、白色固形物を生じ、これをEtOAc(125mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。水層を追加のEtOAc(約75mL)で洗浄した。EtOAc層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、固形物400mgを生じた。この白色固形物を、Et2O(25mL)中でスラリーとし、激しくかき混ぜ、摩砕を補助するために超音波処理した。次にスラリーを濾過し、濾過漏斗上で約1/2時間吸引乾燥した。ケーキを、60℃の真空炉中に数時間保管し、3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(236mg、収率55％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％までの勾配、5.55分(96.5％)；融点：206〜208℃；
【化３０】
2013519675.tif 000051
重水素とのカップリング及び分裂のために、CD2炭素シグナルは認められなかった；LCMS MH＝458；Anal. C25H19D8N3O5＋0.25 H2Oの計算値：C, 64.98；H, 6.00；N, 9.09：実測値：C, 64.91；H, 5.71；N, 9.04。
【０２１０】
(5.5  3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３１】
2013519675.tif 000052
工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.3g, 1mmol)のTHF溶液(15mL)へ、トリフェニルホスフィン樹脂(1.38g, 2.2mmol/g負荷, 2.2mmol)及びDIAD(0.43mL, 2.2mmol)を0℃で添加し、10分間維持した。この混合物へ、(2-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.31g, 1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.07g、収率15％)を生じた。
【０２１１】
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.07g, 0.15mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(20mg, 0.18mmol)を0℃で添加した。この混合物を、0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(30mg、収率50％)として生じた：融点：188〜190℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0の勾配、5分間100/0：tR＝4.8分(96％)。
【化３２】
2013519675.tif 000053
【０２１２】
(5.6  3-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３３】
2013519675.tif 000054
工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(1.0g, 3.42mmol)のTHF(10mL)溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(2.3g、2.2mmol/g負荷、6.84mmol)及びDIAD(1.33mL, 6.84mmol)を0℃で添加し、10分間維持した。この混合物に、(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(1.06g, 3.42mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.50g, 30％)を生じた。
【０２１３】
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.3g, 0.6mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.6mL g, 0.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(120mg、収率44％)として生じた：融点：247〜249℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0の勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.8分(96％)；
【化３４】
2013519675.tif 000055
【０２１４】
(5.7  3-(1-オキソ-4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３５】
2013519675.tif 000056
工程1：DMF(80mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.0g, 32.8mmol)及びCs2CO3 (26.7g, 81.9mmol)の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(6.7g, 39.3mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間、その後80℃で一晩温めた。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を、冷水(200mL)と一緒に攪拌し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、2N NaOH(40mL)、水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド(5.9g、収率81％)を得た：
【化３６】
2013519675.tif 000057
【０２１５】
工程2：試薬級アルコール(60mL)中の4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド(5.8g, 26.5mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で-60℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 15.9mL, 31.9mmol)を、-60℃でゆっくり添加した。この混合物を、-60℃で1時間攪拌した。反応混合物を、水(20mL)でゆっくりクエンチし、次に室温まで温めた。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(80mL)及び2N NaOH(20mL)と一緒に攪拌した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、NH4OH：CH3OH：CH2Cl2 0.5：3：97)により精製し、4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(2.5g、収率42％)を生じた：
【化３７】
2013519675.tif 000058
【０２１６】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(0.9g, 4.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ、5〜8℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2＝3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.0g, 77％)を生じた。
【０２１７】
工程4：KO-t-Bu／THF(1M, 2.5mL, 2.5mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.0g, 2.1mmol)の攪拌溶液へ、5℃でゆっくり添加した。この混合物を、5℃で10分間攪拌し、次に室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(4mL)によりクエンチした。この混合物をEtOAc(40mL)及び飽和Na2CO3(25mL)と一緒に攪拌した。水層を、EtOAc(3×40mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2＝5：95)により精製し、3-(1-オキソ-4-(4-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)-ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率20％)を生じた：融点153〜155℃；
【化３８】
2013519675.tif 000059
【０２１８】
(5.8  3-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３９】
2013519675.tif 000060
工程1：丸底フラスコへ、3-クロロ-4-メチル-安息香酸(1.5g, 9mmol)及びオルト酢酸トリメチル(25mL)を充填した。この混合物を、100℃で一晩加熱した。反応混合物を真空において濃縮した。得られた油状物である3-クロロ-4-メチル-安息香酸メチルエステルを、精製することなく次工程で使用した。
【０２１９】
工程2：3-クロロ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(1.66g, 0.9mmol)のCCl4溶液(50mL)へ、NBS(1.58g, 9mol)を添加した。この懸濁液を、300-W太陽光ランプの光を浴びせ、且つ65℃で1時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。得られた油状物である4-ブロモメチル-3-クロロ-安息香酸メチルエステルを、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２２０】
工程3：4-ブロモメチル-3-クロロ-安息香酸メチルエステルのアセトニトリル溶液(30mL)へ、モルホリン(3mL)を添加した。この混合物を室温で0.5時間攪拌し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を、EtOAc(30mL)及び水(20mL)により抽出した。有機層を濃縮し、EtOAc及びヘキサンにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル(1.0g、三工程で42％)を黄色油状物として生じた。
【０２２１】
工程4：3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル(1.0g, 3.7mmol)のTHF溶液(30mL)へ、LiAlH4(3.7mL, THF中1M, 3.7mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(5mL)によりクエンチし、次にEtOAc(30mL)及び水(20mL)で希釈した。抽出後、有機層を濃縮し、EtOAc及びヘキサンにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノールを油状物として(0.6g, 70％)生じた。
【０２２２】
工程5：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.32g, 1.1mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(1.94g, 1.6mmol/g負荷, 2.42mmol)及びDIAD(0.477mL, 2.42mmol)を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、この混合物へ、(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.40g, 1.66mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)で抽出した。有機層を、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.40g, 73％)を生じた。
【０２２３】
工程6：4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.64g, 1.2mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.14g, 1.2mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた固形物を、MeOH(5ml)中で攪拌し、濾過し、3-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 50％)を白色固形物として生じた：融点：240〜242℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間かけて5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.81分(96％)；
【化４０】
2013519675.tif 000061
【０２２４】
(5.9  3-(4-(4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４１】
2013519675.tif 000062
工程1：DMF(80mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.0g, 32.8mmol)及びCs2CO3(26.7g, 81.9mmol)の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(7.3g, 39.3mmol)を添加した。得られた混合物を、油浴中80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を、冷水(200mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、2N NaOH(25mL)、水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド(6.2g、収率81％)を生じた：
【化４２】
2013519675.tif 000063
【０２２５】
工程2：LiBH4／THF(2M, 15.9mL, 31.7mmol)を、試薬級アルコール(60mL)中の4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド(6.2g, 26.4mmol)の攪拌溶液へ、-60℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、-60℃で1時間攪拌し、その後水(20mL)によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(80mL)及び1N NaOH(30mL)と一緒に攪拌した。水層を、EtOAc(2×30mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, NH4OH：CH3OH：CH2Cl2＝0.5：3：100)により精製し、[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(4.2g、収率67％)を生じた：
【化４３】
2013519675.tif 000064
【０２２６】
工程3：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)を、無水CH2Cl2(20mL)と一緒に10分間攪拌した。この混合物へ、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(1.0g, 4.1mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を5℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を5〜8℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-4-(4-(4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ-ペンタン酸メチル(1.0g, 71％)を生じた。
【０２２７】
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.6mL, 2.6mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.1g, 2.1mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。この反応混合物を、5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(4mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(40mL)及び飽和Na2CO3(25mL)と一緒に攪拌した。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィー(Al2O3, CH3OH：CH2Cl2 3：97)により精製し、3-(4-(4-(2-モルホリノエトキシ)-ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率16％)を得た：融点：203〜205℃；
【化４４】
2013519675.tif 000065
【０２２８】
(5.10  3-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４５】
2013519675.tif 000066
工程1：四塩化炭素(30mL)中の3-フルオロ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(5.45g, 32.4mmol)の攪拌溶液へ、N-ブロモスクシンイミド(5.48g, 30.8mmol)を添加した。この混合物を、80℃まで加熱し、300Wの光を照らした。混合物を2時間加熱し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、4-ブロモメチル-3-フルオロ-安息香酸メチルエステルを明緑色油状物(9.1g、粗収率113％)として生じた。
【０２２９】
工程2：モルホリン(28.3mL, 324.4mmol)を、アセトニトリル(40mL)中の4-ブロモメチル-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル(8.01g, 32.4mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。この混合物を10分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この残渣へ、水(40mL)を添加し、次に混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し(EtOAc／ヘキサンの40分間で10％から40％までの勾配)、3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステルを黄色固形物(5.58g、収率68％)として生じた：
【化４６】
2013519675.tif 000067
【０２３０】
工程3：水素化リチウムアルミニウム(THFを溶媒とする1.0M、8.06mL, 8.06mmol)を、THF(20mL)中の3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル(1.02g, 4.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。これを30分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムの滴加によりクエンチした。この混合物へ水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。得られた沈殿物を濾過した。一緒にした酢酸エチル濾液を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し(EtOAc／ヘキサンの35分間で20％から90％までの勾配)、(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノールを油状固形物(0.81g、収率89％)として生じた：
【化４７】
2013519675.tif 000068
【０２３１】
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(triphenylphosphene)(1.6mmol/g, 1.60g, 2.60mmol)を、THF(20mL)中の(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.39g, 1.71mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.37ml, 1.88mmol)を添加した。30分間攪拌した後、4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.50g, 1.71mmol)を添加した。この混合物を3時間攪拌し、その後濾過し、MeOH(3×20mL)及び塩化メチレン(3×20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で1％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明な油状物(0.54g、収率63％)として生じた。
【０２３２】
工程5：カリウムtert-ブトキシド(0.12g, 1.08mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.54g, 1.08mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH＝7まで4mL)、酢酸エチル(2×30mL)により素早く抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の90分間で1％から5％までの勾配)、3-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.36g、収率72％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間かけて10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.90分(97.8％)；融点：263〜265℃；
【化４８】
2013519675.tif 000069
【０２３３】
(5.11  3-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４９】
2013519675.tif 000070
工程1：4-(2-ブロモエチル)安息香酸(25g, 109mmol)及び三フッ化ホウ素エテレート(13.71ml, 109mmol)のTHF溶液へ、ボラン(196ml, 196mmol)を、滴下漏斗を通して0℃で2時間かけて滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濁った懸濁液が透明になり始め、最早泡が形成されなくなるまで、MeOHを室温で滴加した。この透明な溶液を回転蒸発器上で濃縮し、得られた固形物を水(100mL)中で室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、4-(2-クロロ-エチル)-安息香酸を白色固形物(25g, 107％)として生じた。
【０２３４】
工程2：(4-(2-ブロモエチル)フェニル)メタノール(25g, 116mmol)のアセトニトリル溶液へ、モルホリン(25.3ml, 291mmol)を添加した。NaIを全て一気に添加した。この混合物を室温で週末の間攪拌した。反応懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、エーテル(100mL)中で室温で30分間攪拌した。この懸濁液を濾過した。得られた固形物を1N HClに溶解し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。水層を1N NaOHによりpH＝7〜8まで中和した。得られた懸濁液を濾過し、[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニル]-メタノールを白色固形物(13g, 60％)として生じた。
【０２３５】
工程3：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.5g, 1.7mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(2.3g, 1.6mmol/g負荷, 3.74mmol)及びDIAD(0.73mL, 3.74mmol)を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、この混合物に[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニル]-メタノール(0.65g, 2.94mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)で抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを白色固形物(0.74g, 88％)として生じた。
【０２３６】
工程4：4-カルバモイル-4-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル(0.74g, 1.5mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.16g, 1.5mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で、CH2Cl2及びメタノールにより溶離することで精製し、3-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(620mg、収率87％)として生じた：融点：230〜232℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間かけて5/95から100/0までの勾配、及び5分間の100/0での保持：tR＝4.86分(97％)；
【化５０】
2013519675.tif 000071
【０２３７】
(5.12  3-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５１】
2013519675.tif 000072
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 10g, 16mmol)を、THF(100mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.49g, 8.52mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(3.36ml, 17.04mmol)を添加した。30分間攪拌した後、(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(2.00g, 12.78mmol)を添加した。この混合物を1時間攪拌し、その後濾過した。樹脂をメタノール(3×30mL)及び塩化メチレン(3×30mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(3.38g、収率92％)として生じた：
【化５２】
2013519675.tif 000073
【０２３８】
工程2：イミダゾール(0.19g, 2.84mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.42mmol)を、アセトニトリル(15mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.61g, 1.42mmol)の攪拌溶液へ添加した。この混合物を70℃で一晩加熱した。この混合物へ、炭酸カリウム(0.20g, 1.48mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、その後シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から10％まで)、3-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.12g、収率37％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の18/2無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、2.50分(96.8％)；融点：248〜250℃；
【化５３】
2013519675.tif 000074
【０２３９】
(5.13  3-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５４】
2013519675.tif 000075
工程1：DMF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(1.5g, 4.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(784μl, 4.49mmol)、及びK2CO3(620mg, 4.49mmol)のスラリーを、室温で5分間攪拌し、引き続き(4-クロロメチル-フェニル)-メタノール(902mg, 4.49mmol)を添加した。この混合物を室温で約15時間攪拌し、その後70℃で3時間加熱した。ピペリジン(800μl)をこの混合物へ添加し、消費されなかった(4-クロロメチル-フェニル)-メタノールを掃去した。この混合物を更に18時間70℃で攪拌した。混合物を水(50mL)及びEtOAc(200mL)で希釈した。この水相のpHを、1N HClを用い約4に調節し、これらの相を分液漏斗において分離した。水層をNaClで飽和し、追加のEtOAc(200mL)により抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、黄褐色油状物3.5gを生じた。この油状物の一部(2.1g)を、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2の80gを充填したカラム、MeOH／ジクロロメタン勾配)上で精製し、4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステルを白色泡状物(1.1g、精製された部分を基に収率90％)として生じた：
【化５５】
2013519675.tif 000076
【０２４０】
工程2：氷浴中で0℃まで冷却したジクロロメタン(5mL)中の4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステル(250mg, 0.55mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(115μl, 0.66mmol)、引き続きメタンスルホニルクロリド(47μl, 0.605mmol)を添加した。5分後、混合物を室温まで温めた。混合物を室温で約45分間攪拌し、次に更なるMsCl(20μl)を添加した。LCMSにより判断したところ、10分後に反応が完了した。粗混合物を濃縮し、残渣を40℃の真空炉内で一晩更に乾燥し、粗生成物を白色固形物(320mg)として生じた。LCMSは、得られた固形物が、4-カルバモイル-2-[4-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステルと4-カルバモイル-2-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステル(各々、MH＝533及び473)の約5：1混合物を含むことを示した。この混合物を、更に精製することなく次工程で使用した。アセトニトリル(5mL)中の粗生成物(293mg, 0.55mmol, 先行する工程からの推定定量的収量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(240μl, 1.375mmol)の溶液へ、チオモルホリン1,1-ジオキシド(82mg, 0.605mmol)を添加した。この混合物を室温で約45分間攪拌し、その後更なるチオモルホリン1,1-ジオキシド(82mg, 0.605mmol)を添加した。3時間後、この混合物を還流温度で約4時間加熱し、次に室温で2日間攪拌した。揮発物を真空において除去し、残渣をEtOAc(150mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。水層を、追加のEtOAc(150mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-2-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形物(340mg)として生じた。LCMS MH＝572。この固形物は、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２４１】
工程3：THF(10mL)中の4-カルバモイル-2-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステル(230mg, 0.40mmol)の攪拌溶液へ、KOtBu(402μl, 0.402mmol)の1M溶液を添加した。得られた混合物を室温で約2時間攪拌し、その後更なるKOtBu(100μl)を添加した。更におよそ2.5時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、次に1N HCl水溶液へと移した。この混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を最小量のDMF及び1N HCl(1:1)中に再度溶解し、濾過した。粗生成物を含有する濾液を、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配(両方の移動相中0.1％ギ酸)により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(113mg、収率56％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の20/80、4.91分(97.5％)；融点：156〜158℃；
【化５６】
2013519675.tif 000077
【０２４２】
(5.14  4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)
【化５７】
2013519675.tif 000078
工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.45g, 1.5mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(1.75g, 1.6mmol/g負荷, 2.86mmol)及びDIAD(0.55mL, 2.86mmol)を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをこの混合物へ添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物(0.85g, 90％)として生じた。
【０２４３】
工程2：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.85g, 1.5mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.16g, 1.5mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物をEtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物(660mg, 80％)として生じた。融点：180〜182℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間かけて5/95から100/0までの勾配、及び5分間の100/0での保持：tR＝7.69分(98％)。
【化５８】
2013519675.tif 000079
【０２４４】
(5.15  3-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化５９】
2013519675.tif 000080
4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.5g, 1.0mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)へ、エーテル溶液中の塩化水素(2.0M, 5mL, 10mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。得られた固形物をエーテルと一緒に攪拌し、3-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(194mg, 50％)として生じた。融点：200〜202℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間かけて5/95から100/0までの勾配、5分間の100/0での保持：tR=4.90分(96％)。
【化６０】
2013519675.tif 000081
【０２４５】
(5.16  3-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン) 
【化６１】
2013519675.tif 000082
工程1：ヘキサメチレンテトラミン(14.0g, 100mmol)を、トリフルオロ酢酸(100mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(12.2g, 100mmol)の攪拌溶液へ、N2下で一度に添加した。添加後、この混合物を、90℃の油浴内で24時間加熱した。反応を、3N HCl 140mLによりクエンチし、1時間かけて室温まで冷却した。混合物をCH2Cl2(4×100mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を濃縮した。エタノール(15mL)を残渣に40℃で添加し、その後氷浴中で30分間冷却した。混合物を濾過し、固形物を冷エタノール(10mL)で洗浄し、5-ホルミルサリチルアルデヒド(5.0g、収率33％)を生じた：
【化６２】
2013519675.tif 000083
【０２４６】
工程2：DMF(40mL)中の5-ホルミルサリチルアルデヒド(3.9g, 26.0mmol)、ブロモ酢酸エチル(4.4g, 26.0mmol)、炭酸カリウム(5.4g, 39.0mmol)及び分子篩(3.9g)の混合物を、85℃の油浴で2時間、次に120℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物を濾過し、固形物をEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(20mL)及びヘキサン(20mL)と攪拌し、5-ホルミルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.3g、収率59％)を生じた：
【化６３】
2013519675.tif 000084
【０２４７】
工程3：モルホリン(1.2g, 13.8mmol)を、メタノール(60mL)中の5-ホルミルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.5g, 6.9mmol)の攪拌溶液へ添加した。分子篩(4A、1.5g)を添加し、引き続き酢酸(0.4g, 6.9mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.7g, 10.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物をメタノール(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：CH2Cl2の40：60)により精製し、5-モルホリン-4-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.2g、収率61％)を生じた：
【化６４】
2013519675.tif 000085
【０２４８】
工程4：THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 8mL, 8.0mmol)の溶液を、5℃の氷浴中で冷却した。THF(20mL)中の5-モルホリン-4-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.8g, 6.2mmol)の溶液を、5〜10℃で滴加した。滴加後、混合物を氷浴中で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3(50mL)により氷浴中で慎重にクエンチし、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈した。水層を、CH2Cl2(3×40mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5：95)により精製し、(5-モルホリン-4-イルメチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(1.3g、収率86％)を生じた：
【化６５】
2013519675.tif 000086
【０２４９】
工程5：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び5-モルホリン-4-イルメチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.9g, 3.6mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加した。3℃で5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5：95)により精製し、5-アミノ-4-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g、収率64％)を生じた：
【化６６】
2013519675.tif 000087
【０２５０】
工程6：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.9mL, 1.9mmol)の溶液を、THF(25mL)中の5-アミノ-4-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 1.7mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。この反応混合物を5℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5:95)、3-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率25％)を生じた：融点233〜235℃；
【化６７】
2013519675.tif 000088
【０２５１】
(5.17  3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化６８】
2013519675.tif 000089
工程1：250mLの丸底フラスコ内で、L-グルタミンα-tert-ブチルエステル(7.83g, 32.8mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.46ml, 65.6mmol)を、アセトニトリル(100mL)中で室温でスラリー化した。この懸濁液を約10分間攪拌し、次にアセトニトリル(20mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(11.4g, 29.8mmol)の溶液を、約10分間かけて滴加した。反応混合物を、油浴中で加熱し4時間かけてゆっくり還流(80℃)した。反応混合物を、約1時間かけて室温まで冷却させ、次に水(15mL)中のフッ化セシウム(4.53g, 29.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で約1時間激しく混合し、LCMSは、この時点で脱シリル化が完了したことを示した。反応混合物を、アセトニトリルで希釈し、濾過し、不溶の固形物を除去した。固形物を、追加のアセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄液(総容積200mL)を、EtOAc(300mL)により更に希釈し、1Lの分液漏斗に移し、0.5N水性KH2PO4(100mL、pH〜5)で洗浄した。水層に、1N HClを少しずつ添加した(〜20mL、pH試験紙を用い、pHはpH7〜8からpH5以下へ変化した)。NaCl(〜10g)及びEtOAc(〜200mL)を水層に添加した。混合物を、分液漏斗中で激しく振盪した。有機層を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ回転蒸発器上で濃縮し、帯黄白色固形物15gを生じた。粗生成物を含有するこの固形物を、アセトニトリル(200mL)中でスラリー化し、懸濁液を、油浴中で還流温度(85℃)で30分間、攪拌しながら加熱した。この混合物を、1時間かけて室温まで冷却させ、その後更に2時間4℃で熟成した(aged)。形成された固形物を、吸引濾過により収集した。フラスコ内に残存する固形物を、少量のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)を用い、濾過漏斗へ移した。ケーキを、追加のMTBEで洗浄し(総濾液容積〜300mL)、吸引乾燥し、次に40℃の真空炉内に数時間放置し、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色固形物として得た(7.3g、収率72％、出発材料及び生成物の純度について調節した)：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の30/70、2.91分(96.9％)；融点：198〜200℃；
【化６９】
2013519675.tif 000090
【０２５２】
工程2：250mLの丸底フラスコ内で、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(3g, 8.79mmol)及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g樹脂, 10.99g, 17.59mmol)を、THF(100mL, 1220mmol)中で室温でスラリー化した。樹脂を5分間穏やかに攪拌し膨潤させ、その後この混合物を0℃の氷浴中で冷却した。この混合物へ、DIAD(3.42mL, 17.59mmol)を、シリンジを用い、迅速に滴加する方式で添加した。10分後、(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(2.066g, 13.19mmol)を固形物として一度に添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で6時間攪拌した。樹脂を吸引濾過し、ジクロロメタン及びMeOH(2×、各洗浄〜50mL)の連続洗浄により濾過漏斗上ですすいだ。一緒にした濾液と洗浄液を、真空において濃縮しシロップとし、これをEtOAc(〜300mL)と水(〜100mL)の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、粗生成物を黄褐色油状物(〜10g)として生じた。油状物を、SiO2フラッシュカラム上で精製し(CombiFlash、SiO2 330gを予め充填したカラム、ジクロロメタン中のMeOHの0％〜5％勾配)、5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色泡状物として生じ、これを細粉に破砕した(3.6g、収率87％)；
【化７０】
2013519675.tif 000091
【０２５３】
工程3：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(250mg, 0.529mmol)の溶液へ、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(183mg, 1.586mmol)及びDIEA(0.138ml, 0.793mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、真空炉内で更に乾燥し、5-アミノ-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを透明なガラス状固形物(360mg)として生じた。LCMS MH＝552。この固形物は、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２５４】
工程4：5-アミノ-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.528mmol, 前工程からの推定理論収量)を、無水THF(5mL)中に溶かした。この攪拌溶液へ室温で、KOtBu(0.581ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を滴加した。得られた混合物(淡黄色透明溶液)を、室温で1時間攪拌した。別のKOtBu 1.1当量(0.581ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を添加し、この混合物を更に1時間攪拌した(LCMSは反応が完了したことを示した)。反応混合物を氷上で冷却し、その後部分に分けてMeCN中2Mギ酸(50mL)の入ったフラスコに移した。粗反応混合物を真空において濃縮し、油状残渣を生じ、これを最小量の水／DMF混合液(〜2mL/8mL)中に溶解し、濾過し、粗生成物を含有する濾液を、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配(両方の移動相中0.1％ギ酸、MeCNの12分間で5％から30％まで)により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(55mg、工程3と工程4での収率22％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％の勾配、5.84分(95.6％)；融点：164〜166℃；
【化７１】
2013519675.tif 000092
【０２５５】
(5.18  3-(1-オキソ-4-((5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化７２】
2013519675.tif 000093
工程1：EtOAc(300mL)中の5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(5.0g, 21.2mmol)及び10％Pd/C(0.5g)の混合物を、50psiで一晩水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサンの4：6)により精製し、5-アミノベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(4.5g、収率100％)を生じた：
【化７３】
2013519675.tif 000094
【０２５６】
工程2：N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.8g, 29.2mmol)を、トルエン(40mL)中の5-アミノベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.5g, 12.2mmol)及び1,5-ジブロモペンタン(5.0g, 21.9mmol)の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、110℃の油浴で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をトルエン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサンの1：9)により精製し、5-ピペリジン-1-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.0g、89％)を生じた；
【化７４】
2013519675.tif 000095
【０２５７】
工程3：THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 11mL, 11mmol)の溶液を3℃まで冷却した。THF(30mL)中の5-ピペリジン-1-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.9g, 10.7mmol)の溶液を、3〜10℃でゆっくり添加した。反応混合物を3℃で30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3(50mL)によりクエンチした。この混合物を、CH2Cl2(50mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(3×40mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：CH2Cl2の3：7)により精製し、(5-ピペリジン-1-イル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(2.4g、収率95％)を生じた：
【化７５】
2013519675.tif 000096
【０２５８】
工程4：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び(5-ピペリジン-1-イル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.8g, 3.6mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(2×35mL)及びブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.7g、収率51％)を生じた：
【化７６】
2013519675.tif 000097
【０２５９】
工程5：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.5mL, 1.5mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.6g, 1.2mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加し、30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。混合物を、CH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と攪拌した。水層を、CH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、3-(1-オキソ-4-((5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率43％)を生じた：融点242〜244℃；
【化７７】
2013519675.tif 000098
【０２６０】
(5.19  4-アミノ-1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピリジニウムギ酸塩)
【化７８】
2013519675.tif 000099
ピリジン-4-アミン(0.82g, 8.70mmol)を、DMF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.75g, 1.74mmol)の攪拌溶液へ50℃で3時間かけて添加した。この混合物へ、炭酸カリウム(0.24g, 1.74mmol)を添加し、混合物を75℃で5時間加熱した。混合物を、分取HPLCにより精製し、4-アミノ-1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピリジニウムギ酸塩を茶色固形物(0.20g、収率26％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：5.00分(99.1％)；融点：300〜302℃；
【化７９】
2013519675.tif 000100
【０２６１】
(5.20  3-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化８０】
2013519675.tif 000101
工程1：ピペリジン(1.2g, 14.1mmol)を、メタノール(60mL)中の5-ホルミルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.5g, 6.9mmol)の攪拌溶液へ添加した。分子篩(1.5g)を添加し、引き続き酢酸(0.4g, 6.9mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.7g, 10.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をメタノール(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(35mL)及びブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.0g、収率49％)を生じた：
【化８１】
2013519675.tif 000102
【０２６２】
工程2：THF(15mL)中の5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.0g, 3.4mmol)の溶液を、THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 4.4mL, 4.4mmol)の攪拌溶液へ5〜8℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を5℃で30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3(50mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(2×30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、(5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.5g、収率63％)を生じた：
【化８２】
2013519675.tif 000103
【０２６３】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.6g, 3.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.5g, 3.1mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 2.0mmol)及び(5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.5g, 2.0mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加した。この反応混合物を3℃で5分間攪拌し、その後室温で一晩温めた。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.6g、収率56％)を生じた：
【化８３】
2013519675.tif 000104
【０２６４】
工程4：DMF(10mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.6g, 1.1mmol)及びK2CO3(0.2g, 1.1mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)及びEtOAc(10mL)と一緒に攪拌した。固形物を収集し、アセトン(10mL)及びヘキサン(10mL)中に再度スラリー化し、3-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率50％)を生じた：融点202〜204℃；
【化８４】
2013519675.tif 000105
【０２６５】
(5.21  4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル) ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル)
【化８５】
2013519675.tif 000106
工程1：BH3・THF(2.88ml, 2.88mmol, THF中1.0M)を、THF(10ml)中の4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(800mg, 2.62mmol)の溶液へ0℃で滴加した。15分後、氷浴を取り外し、透明な溶液を一晩攪拌した(〜17時間)。反応混合物を氷浴中で冷却し、H2O(25mL)でクエンチした。EtOAc(100mL)を添加し、混合物を1N NaHCO3(〜40mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮した。油状の残渣をジクロロメタン中に溶解し、再度濃縮し、次に40℃の真空炉で乾燥し、4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを透明な油状物(707mg、収率93％)として生じた。油状物は静置時に固化し、これを更に精製することなく次工程で使用した：LCMS MH＝292, 218；
【化８６】
2013519675.tif 000107
カルバメートの炭素シグナルは認められなかった。
【０２６６】
工程2：THF(25ml)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.7g, 1.96mmol)の溶液へ、ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6gm/mmol, 1.845g, 2.95mmol)を添加した。樹脂を、数分間室温で膨潤させ、その後反応混合物を氷浴中0℃で冷却した。攪拌しながら、DIAD(0.574ml, 2.95mmol)を滴加した。約15分後、4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.70g, 2.40mmol)を、無水THF(5mL)中の溶液として添加した。約10分後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を吸引濾過し、樹脂をジクロロメタン、次にMeOHで連続して洗浄した(3×膨潤/縮小サイクル)。最後のMeOH洗浄後、一緒にした濾液を真空において濃縮した。油状の残渣を、EtOAc(〜200mL)とNa2CO3(飽和、〜70mL)の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、泡状物を生じ、これを40℃の真空炉内で一晩保管し、4-(4-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを生じた(1.9g、推定理論収量)。得られた泡状物を、更に精製することなく次工程で使用した：
【０２６７】
工程3：KOtBu(0.722mL, 0.722mmol, THF中1.0M)を、無水THF(5mL)中の4-(4-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg, 0.408mmol)の溶液へ室温で滴加した。2.5時間後、更なるKOtBu(0.722mL, 0.722mmol)を反応混合物へ添加し、室温で攪拌を継続した。約20分後、この混合物を深冷した0.5N HCl水溶液(〜50mL)へ移した。EtOAc(250mL)を添加し、混合物を分液漏斗へ移した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、残渣を真空炉において更に乾燥し、黄褐色油状物380mgを生じた。この粗生成物を、最小量のDMF(〜10mL)に溶解し、C-18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両方の移動相中0.1％ギ酸、20分間かけて30から80％のMeCN)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固形物(84mg、工程2と工程3について収率39％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の60/40、4.76分(98.7％)；融点：214〜216℃；
【化８７】
2013519675.tif 000108
【０２６８】
(5.22  3-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化８８】
2013519675.tif 000109
Et2O中の2N HCl(10mL, 20.00mmol)を、4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(54mg, 0.101mmol)へ添加した。反応フラスコを、フラスコ側面に付着している固形物をなくすために超音波処理し、得られた懸濁液を密封し、室温で攪拌した。約4時間後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を追加のEt2Oで希釈し、その後フリット漏斗(fritted funnel)を通して吸引濾過した。反応フラスコ内に残存する固形物を漏斗に移し、追加のEt2Oで洗浄した。ケーキを40℃の真空炉で乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を綿毛のような帯黄白色固形物の塩酸塩(47mg、収率99％)として得た: HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の20/80、3.62分(96.0％)；融点：280〜282℃；
【化８９】
2013519675.tif 000110
【０２６９】
(5.23  3-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化９０】
2013519675.tif 000111
工程1：(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(500mg, 1.64mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の4-ホルミル安息香酸メチル(2.0g, 12.18mmol)の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で2時間加熱し、その後(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(500mg, 1.64mmol)を反応混合物へ添加した。反応混合物を、還流温度で21時間維持し、その後(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(3.5g, 11.45mmol)を反応混合物へ添加し、これを還流温度で8時間維持した。反応混合物をEtOAc(80mL)により希釈し、その後NH4Cl(飽和、40mL)、水(40mL)及びブライン(40mL)で各々洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、暗色固形物を生じた。暗色固形物を、ジエチルエーテル(50mL)中に懸濁し、セライトを通して濾過し、この固形物をジエチルエーテル(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-オキソ-プロペニル)-安息香酸メチルエステルを帯黄白色固形物(1.04g、収率33％)として生じた； LCMS MH=191 :
【化９１】
2013519675.tif 000112
【０２７０】
工程2：モルホリン(0.715ml, 8.20mmol)を、(E)- 4-(3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸メチル(520mg, 2.73mmol)の攪拌溶液へ添加した。透明な溶液に、分子篩(2.2g)及び酢酸(0.157ml, 2.73mmol)を添加した。30分後、前記黄色反応懸濁液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(258mg, 4.10mmol)を添加した。反応は室温で15分間で完了した。この反応混合物を、(E)- 4-(3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸メチル(512mg)から出発した反応の別のバッチと一緒にし、水(2mL)を添加し、10分間攪拌し、その後これをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-モルホリン-4-イル-プロペニル)-安息香酸メチルエステルを黄色液体(550mg、収率39％)として生じた；LCMS MH＝262。
【０２７１】
工程3：炭素に担持されたパラジウム(120mg, 0.056mmol)を、MeOH(20mL)中の(E)- 4-(3-モルホリノプロパ-1-エニル)安息香酸メチル(710mg, 2.72mmol)の攪拌溶液へ添加した。この反応フラスコを密封し、真空化した。H2(1atm)を充填した反応物を室温で攪拌し、反応は1時間で完了した。この反応混合物を、(E)- 4-(3-モルホリノプロパ-1-エニル)安息香酸メチル(50mg)で開始した反応の別のバッチと一緒にし、セライトを通して濾過した。そしてこの固形物を、MeOH(20mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-安息香酸メチルエステルを透明な固形物(690mg、収率90％)として生じ、この化合物を更に精製することなく次工程に進めた；LCMS MH＝264。
【０２７２】
工程4：THF(2M)溶液中のLiAlH4(1.3mL, 2.62mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中の4-(3-モルホリノプロピル)安息香酸メチル(690mg, 2.62mmol)の攪拌溶液に、-78℃以下で滴加した。反応混合物を、-78℃以下で30分間攪拌し、その後ゆっくり0℃とした。2時間後、反応混合物を-78℃まで冷却し、LiAlH4(THF中2M)1.3mLをこの反応混合物へ添加した。そして添加後冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物へ、NaOH(0.6mL, 10N)及び水(0.4mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で20分間攪拌し、その後セライトを通して濾過した。固形物をEtOAc(40mL×4)により洗浄し、真空下で濃縮し、[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-フェニル]-メタノールを透明な油状物(600mg、粗収率97％)として生じ、これを更に精製することなく使用した；LCMS MH＝236。
【０２７３】
工程5：ポリマー結合型PPh3(727mg, 2.77mmol, 1.6mmol/g)を、THF(17mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(450mg, 1.540mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、その後DIAD(0.539ml, 2.77mmol)を滴加した。得られた反応混合物を20分間攪拌し、THF(3mL)中の(4-(3-モルホリノプロピル)フェニル)メタノール(471mg, 2.001mmol)を、この混合物へ添加した。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後反応の進行を停止した。反応混合物を5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(100mg)で出発した反応の別のバッチと一緒にし、濾過し、ジクロロメタン(25mL×6)で洗浄した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルをガラス様固形物(450mg、収率47％)として生じた； 
【化９２】
2013519675.tif 000113
【０２７４】
工程6：テトラヒドロフラン(18mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(3-モルホリノプロピル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 0.785mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(88mg, 0.785mmol)を添加した。この混合物を0℃で1.5時間攪拌し、反応が完了した。冷たい反応混合物をEtOAc(30mL)により希釈し、引き続きHCl(水性, 1N, 1mL)、NaHCO3(飽和、0.6mL)及びブライン(3mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(5mL)で洗浄した。有機層を、5-アミノ-4-(4-(4-(3-モルホリノプロピル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(50mg)で出発した反応混合物の別のバッチからの有機層と一緒にした。この混合物をMgSO4により乾燥し、濃縮し、固形物(460mg)を生じた。固形物を、エーテル(15mL)中で摩砕し、3-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(165mg、収率41％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.0分(97％)；融点：190〜192℃；
【化９３】
2013519675.tif 000114
【０２７５】
(5.24  3-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化９４】
2013519675.tif 000115
工程1：DMF(40mL)中の2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(4.6g, 33.9mmol)、2-ブロモ酢酸エチル(5.7g, 33.9mmol)、K2CO3(7.0g, 50.9mmol)及び分子篩(4.6g)の混合物を、85℃で2時間、その後120℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。この混合物を濾過し、濾液を水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサン＝1：9)により精製し、6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.1g、収率44％)を生じた：
【化９５】
2013519675.tif 000116
【０２７６】
工程2：N-ブロモスクシンイミド(5.6g, 31.5mmol)を、CCl4(50mL)中の6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.1g, 15.0mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を、5時間300Wの電球で照らしながら70℃の油浴で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAC：ヘキサン＝1：9)により精製し、6-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.8g、収率66％)を生じた：
【化９６】
2013519675.tif 000117
【０２７７】
工程3：アセトン(10mL)中のピペリジン(1.0g, 11.3mmol)、K2CO3(3.6g, 26mmol)及び18-クラウン-6(触媒量)の混合物を、60℃の油浴中で加熱した。アセトン(10mL)中の6-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.0g, 7.1mmol)の溶液を滴加し、この混合物を60℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×35mL)及びブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、6-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.5g、収率73％)を生じた：
【化９７】
2013519675.tif 000118
【０２７８】
工程4：THF(20mL)中の6-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.5g, 5.2mmol)の溶液を、THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 6.7mL, 6.7mmol)の攪拌溶液へ3〜8℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を3℃で30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3(50mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水層をCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、[6-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル]メタノール(0.9g、収率68％)を生じた：
【化９８】
2013519675.tif 000119
【０２７９】
工程5：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.0mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.4g, 4.3mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃で添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び[6-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル]メタノール(0.9g, 3.5mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加した。3℃で5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.9g, 64％)を生じた。
【０２８０】
工程6：DMF(10mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.9g, 1.7mmol)及びK2CO3(0.2g, 1.7mmol)混合物を、80℃の油浴で2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣を、水(20mL)及びEtOAc(10mL)と攪拌した。固形物を収集し、温アセトン(10mL)で再度スラリーとし、3-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.19g、収率22％)を生じた：融点216〜218℃；
【化９９】
2013519675.tif 000120
【０２８１】
(5.25  3-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１００】
2013519675.tif 000121
工程1：4N HCl(50mL)中のN-メチル-1,2-フェニレンジアミン(5.4g, 44.0mmol)及びグリコール酸(5.0g, 66.0mmol)の混合物を、45分間還流し、その後室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を水(100mL)で希釈した。この混合物を、激しく攪拌しながら氷浴中で冷却し、固形炭酸水素ナトリウムにより慎重に中和した。固形物を収集し、1,4-ジオキサン(40mL)から晶出させ、(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(5.7g、収率80％)を生じた：
【化１０１】
2013519675.tif 000122
【０２８２】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.0g, 4.9mmol)を、THF(150mL)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.5mmol)、(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(0.6g, 3.7mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 4.9mmol)の攪拌懸濁液へ室温で添加した。添加後、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-2-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g、60％)を生じた。
【０２８３】
工程3：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.5mL, 1.5mmol)を、THF(30mL)及びDMF(10mL)中の5-アミノ-2-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 1.5mmol)の攪拌溶液へ添加した。添加後、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(30mL)によりクエンチした。この混合物を、塩化メチレン(30mL)と混合し、水層を塩化メチレン(2×35mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を水(20mL)で攪拌した。固形物を収集し、エーテル(10mL)で再度スラリー化し、3-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g, 42％)を白色固形物として生じた：融点233〜235℃；
【化１０２】
2013519675.tif 000123
【０２８４】
(5.26  4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)
【化１０３】
2013519675.tif 000124
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.76g, 2.19mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.29g, 1.01mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.44ml, 2.19mmol)を添加した。30分間攪拌した後、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.43g, 2.00mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、次に塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを透明な油状物(0.27g、収率55％)として生じた。
【０２８５】
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.06g, 0.55mmol)を、THF(10mL)中の4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.27g, 0.55mmol)の攪拌溶液へ0℃で10分間かけて添加した。この混合物を、1N HCl(2ml)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝8まで4ml)により中和した。この混合物を酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形物(0.15g、収率60％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の50/50無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、3.81分(96.5％)；融点：233〜235℃；
【化１０４】
2013519675.tif 000125
【０２８６】
(5.27  3-[1-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化１０５】
2013519675.tif 000126
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.76g, 2.19mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.29g, 1.01mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.44ml, 2.19mmol)を添加した。30分間攪拌した後、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.43g, 2.00mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)で、次に塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を、真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを透明油状物(0.27g、収率55％)として生じた。
【０２８７】
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.060g, 0.55mmol)を、THF(10mL)中の4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.27g, 0.55mmol)の攪拌溶液へ0℃で10分間かけて添加した。この混合物を、1N HCl(2ml)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した(4ml、pH＝8まで)。この混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形物(0.15g、収率60％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の50/50無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、3.81分(96.5％)；融点：233〜235℃；
【化１０６】
2013519675.tif 000127
【０２８８】
工程3：2M HCl／エーテル(20mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.090g, 0.196mmol)の攪拌溶液へ添加した。この混合物を、3時間攪拌し、濾過し、その後乾燥し、3-[1-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.076g、収率98％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の9/91無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、6.22分(98.0％)；融点：298〜300℃；
【化１０７】
2013519675.tif 000128
【０２８９】
(5.28  3-[1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１０８】
2013519675.tif 000129
工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 2.06mmol, 1.25mmol/g)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.06mmol)を添加した。15分後、(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-メタノール(239mg, 2.06mmol)をこの混合物へ添加した。この反応物を、室温で17時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(6×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明な油状物(256mg、収率64％)として生じた：LCMS MH＝391。  
【０２９０】
工程2：KOtBu(72mg, 0.64mmol)を、テトラヒドロフラン(18mL)中の4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(250mg, 0.0.64mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、反応物にHCl(水性、0.1N, 6mL)を添加し、引き続き水(10mL)を添加した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、3-[1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(36mg、収率16％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR=4.5(100％)；融点：118〜120℃；
【化１０９】
2013519675.tif 000130
【０２９１】
(5.29  3-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１１０】
2013519675.tif 000131
工程1：ヨードメタン(10.9g, 77.1mmol)を、DMF(30mL)中の1H-インダゾール-3-カルボン酸(5.0g, 30.8mmol)及び炭酸カリウム(12.8g, 92.5mmol)の攪拌混合物へゆっくり添加した。得られた混合物を、50℃の油浴で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水(200mL)へ注いだ。この混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサンの2：8)により精製し、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(3.9g、収率66％)を生じた:
【化１１１】
2013519675.tif 000132
【０２９２】
工程2：エーテル(100mL)中の1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(3.8g, 20.0mmol)の溶液を5℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 15.0mL, 30mmol)の溶液を、5〜10℃でゆっくり添加した。この混合物を室温で2.5時間攪拌し、その後氷浴中で冷却し、水(30mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を、水(2××40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの4：6)、(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-メタノール(2.8g、収率86％)を生じた：
【化１１２】
2013519675.tif 000133
【０２９３】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.4mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.2mmol)、(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-メタノール(0.8g, 4.8mmol)、及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.4mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-4-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 36％)を生じた。
【０２９４】
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 0.9mL, 0.9mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 0.9mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で5分間攪拌し、その後2時間かけて室温まで温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(20mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、3-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率51％)を生じた：融点14〜142℃；
【化１１３】
2013519675.tif 000134
【０２９５】
(5.30  3-(4-((3-メチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１１４】
2013519675.tif 000135
工程1：ボラン／THF(1M, 22.7mL, 22.7mmol)を、THF(30mL)中の3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸(2g, 11.4mmol)の攪拌溶液へ5〜7℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温まで5時間かけて温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(15mL)によりゆっくりクエンチした。混合物をCH2Cl2(35mL)及び水(15mL)で希釈し、水層をCH2Cl2(2×35mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(25mL)、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2)により精製し、(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(1.4g, 78％)を生じた；
【化１１５】
2013519675.tif 000136
【０２９６】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.2mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-ペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)、(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.8g, 4.6mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ、5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-4-(4-((3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 72％)を生じた。
【０２９７】
工程3：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.2mL, 2.2mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-((3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.2mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。この混合物を5℃で5分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HCl(10mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(10mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、3-(4-((3-メチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g、収率60％)を生じた：融点210〜212℃；
【化１１６】
2013519675.tif 000137
【０２９８】
(5.31  3-(1-オキソ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１１７】
2013519675.tif 000138
THF(15mL)中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(0.63g, 1.88mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.25g, 0.86mmol)の混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(0.37ml, 1.88mmol)を滴加した。その後3-ピリジルカルビノール(0.10mL, 1.03mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。酢酸エチル相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュ(40gカラム、MeOH／CH2Cl2の30分間で0/100から5/95までの勾配、5/95で生成物が溶離)により精製した。溶媒を蒸発させ、且つ粗生成物を次工程に持ち越した。
【０２９９】
THF(10mL)中で攪拌し且つ0℃まで冷却した粗生成物に、KOtBu(0.064g, 0.57mmol)を添加し、反応混合物を1時間30分攪拌した。酢酸(5滴)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(100mL)を添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過後、溶媒を濃縮し、3-(1-オキソ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.13g、収率43％)として生じた：HPLC：Waters XTerra RP18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％HCOONH4の25/75、3.58分(98.63％)；融点：235〜237℃；
【化１１８】
2013519675.tif 000139
【０３００】
(5.32  3-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１１９】
2013519675.tif 000140
工程1：LiAlH4／THF(1M, 24mL, 24mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-ヒドロキシメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.0g, 12.0mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を還流温度まで2時間かけてゆっくり温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(20mL)によりクエンチした。混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解した。EtOAc溶液を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-メタノール(1.2g、収率62％)を生じた：
【化１２０】
2013519675.tif 000141
【０３０１】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.6mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.9g, 4.9mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)及び(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-メタノール(0.7g, 4.0mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加した。反応混合物を3℃で5分間攪拌し、その後室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、かつ残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3(40mL)、水(2×30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-4-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g、収率39％)を生じた：
【化１２１】
2013519675.tif 000142
【０３０２】
工程3：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.3g, 0.6mol)及びK2CO3(0.09g, 0.6mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を水(20mL)で攪拌した。固形物を収集し、アセトン(10mL)により再度スラリー化し、3-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率66％)を生じた：融点262〜264℃；
【化１２２】
2013519675.tif 000143
【０３０３】
(5.33  3-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１２３】
2013519675.tif 000144
工程1：トルエン(20mL)中の2-アミノ-2-チオキソ酢酸エチル(2g, 15.02mmol)及び1,3-ジクロロプロパン-2-オン(2.193g, 17.27mmol)の混合物を、還流下で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をISCO(120gシリカゲルカラム、EtOAc／ヘキサンの30分間で0％から20％までの勾配)により精製し、4-(クロロメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチルを黄色油状物(2.07g、収率67％)として生じた；
【化１２４】
2013519675.tif 000145
【０３０４】
工程2：アセトニトリル(30ml)中の4-(クロロメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(1.5g, 7.29mmol)の溶液へ、モルホリン(1.27g, 14.59mmol)及びトリエチルアミン(2.03ml, 14.59mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20ml)、水(2×50mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(1.72g、収率92％)を生じた；
【化１２５】
2013519675.tif 000146
【０３０５】
工程3：THF(10ml)中の4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(0.8g, 3.12mmol)の溶液へ、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(トルエン中1M、9.36mL, 9.36mmol)を0℃でゆっくり添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩(1.0M, 50ml)及び酢酸エチル(50ml)の溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。透明な相の分離を実行した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、(4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メタノール(600mg、収率90％)を生じた；
【化１２６】
2013519675.tif 000147
【０３０６】
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 4.13g, 6.61mmol)を、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(966mg, 3.31mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.34g, 6.61mmol)を添加した。10分間攪拌した後、(4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メタノール(850mg, 3.97mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン及びメタノール(各洗浄2×50ml)で洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液を濃縮し、ISCO(80gシリカゲルカラム、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)により精製し、5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(360mg、収率22％)を生じた；
【化１２７】
2013519675.tif 000148
【０３０７】
工程5：THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(320mg, 0.65mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(73mg, 0.65mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応を酢酸(0.5mL)によりクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、アセトニトリル(4mL)で再度スラリー化し、3-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(200mg、収率67％)として生じた；融点：218〜220℃；
【化１２８】
2013519675.tif 000149
【０３０８】
(5.34  1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸)
【化１２９】
2013519675.tif 000150
工程1：アセトニトリル(18mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(900mg, 1.89mmol)の攪拌溶液へ、(S)- ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(357mg, 2.08mmol)及びDIPEA(0.661ml, 3.79mmol)を添加した。得られた黄色溶液を、室温で一晩攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濃縮し、DCM(30mL)中に溶解した。溶液をNaHCO3(水性、飽和、15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、粗1-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを明茶色油状物(1.23g)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した：LCMS MH＝566。
【０３０９】
工程2：テトラヒドロフラン(18ml)中の(2S)- 1-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.071g, 1.89mmol)の攪拌溶液へ、カリウムt-ブチルオキシド(0.212g, 1.89mmol)を一度に0℃で添加した。この溶液は直ちに黄色へ変わった。この混合物を0℃で10分間、及び室温で1時間攪拌し、その後反応混合物をDCM(70mL)で希釈した。混合物をHCl(1N、水性、3mL)により酸性とし、次にNaHCO3(水性、飽和、3mL)により塩基性とした。この混合物にブライン(15mL)を添加し、抽出した。水層を、DCM(25mL)により抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をDCM(2mL)及びエーテル(40mL)中で一晩攪拌し、濾過し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物(700mg、収率69％)として生じた。濾液を濃縮し、若干の不純物を伴う第二の産物1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形物(301mg、収率30％)として生じた：
【化１３０】
2013519675.tif 000151
【０３１０】
工程3：DCM(5ml)中の(2S)- 1-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(620mg, 1.16mmol)の攪拌溶液へ、ジエチルエーテル中の2M塩化水素(5.81ml, 11.62mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸(170mg、収率31％)を帯黄白色固形物として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)：tR＝3.81(96.0％)；融点：260〜262℃；
【化１３１】
2013519675.tif 000152
【０３１１】
(5.35  3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１３２】
2013519675.tif 000153
工程1：アセトニトリル(15mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(139mg, 2.020mmol)の攪拌溶液へ、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(800mg, 1.683mmol)及びDIPEA(0.588ml, 3.37mmol)を室温で添加した。得られた透明な溶液を、室温で19時間攪拌した。この混合物へDCM(50mL)を添加した。有機層をNaHCO3(飽和水溶液、5mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層を、ISCO精製のために濃縮し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色固形物(710mg、収率70％)として生じた；LCMS MH＝464；
【化１３３】
2013519675.tif 000154
【０３１２】
工程2：テトラヒドロフラン(15ml)中の4-(4-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(710mg, 1.53mmol)の攪拌溶液へ、KOtBu(200mg, 1.78mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で4時間攪拌し、KOtBu(40mg, 0.36mmol)を添加した。30分後、この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、HCl(1N、水性、4mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(飽和水溶液、4mL)及びブライン(15mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をエーテル(30mL)中に懸濁し、週末の間攪拌した。この懸濁液を濾過し、3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(440mg、収率67％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.84分(98.4％)；融点：133〜135℃；
【化１３４】
2013519675.tif 000155
【０３１３】
(5.36  3-[4-(4-[1,4]オキサゼパン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１３５】
2013519675.tif 000156
工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.26mmol)の攪拌溶液へ、室温で、1,4-オキサゼパン塩酸塩(208mg, 1.51mmol)及びDIPEA(0.44ml, 2.52mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、DCM(50mL)により希釈した。混合物をNaHCO3(水性、飽和5mL)及びブライン(15ml)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、粗4-カルバモイル-4-[4-(4-[1,4]オキサゼパン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを粘着性の油状物(810mg)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝496。
【０３１４】
工程2：テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(4-(4-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(625mg, 1.26mmol)の攪拌懸濁液へ、0℃でKOtBu(142mg, 1.26mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、KOtBu(70mg)を添加した。15分後、反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、HCl(水性、1N, 3mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(水性、飽和、3mL)及びブライン(10mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物を生じた。固形物をジエチルエーテル(20mL)中で攪拌し、濾過し、3-[4-(4-[1,4]オキサゼパン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(484mg、収率83％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間で5％から95％まで(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.7分(95.9％)；融点：119〜121℃；
【化１３６】
2013519675.tif 000157
【０３１５】
(5.37  3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１３７】
2013519675.tif 000158
工程1：アセトニトリル(15mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(139mg, 2.020mmol)の攪拌溶液へ、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(800mg, 1.683mmol)及びDIPEA(0.588ml, 3.37mmol)を室温で添加した。得られた透明な溶液を、室温で19時間攪拌し、且つ別の同じ反応混合物(本反応の12.5％スケール)、引き続き1H-1,2,3-トリアゾール(60mg, 0.87mmol)を添加した。一緒にした反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後DCM(50mL)、NaHCO3(飽和、水性、5mL)及びブライン(10mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をISCO精製のために濃縮し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを粘着性の透明な油状物(102mg、収率9％)として生じた；LCMS MH＝464；
【化１３８】
2013519675.tif 000159
【０３１６】
工程2：テトラヒドロフラン(容積：4ml)中の4-(4-(4-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(100mg, 0.216mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、KOtBu(29.1mg, 0.259mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。KOtBu(30mg, 0.26mmol)をこの反応混合物に添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後EtOAc(40mL)により希釈した。得られた溶液をHCl(水性、1N, 2mL)により酸性とし、その後NaHCO3(水性、飽和、2mL)により塩基性とし、引き続きブライン(10mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥した。懸濁液を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をジエチルエーテル(10mL)中に懸濁し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(56mg、収率32％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.71分(96.8％)；融点：N/A；
【化１３９】
2013519675.tif 000160
【０３１７】
(5.38  3-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製)
【化１４０】
2013519675.tif 000161
工程1：DMF(40mL)中の2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(4.2g, 31.1mmol)、炭酸カリウム(5.6g, 40.5mmol)及び分子篩(4.0g)の混合物を、50℃まで加熱した。ブロモ酢酸エチル(5.2g, 31.1mmol)を、50〜55℃でゆっくり添加した。反応混合物を75℃で20分間、その後110℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物を濾過し、固形物をEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を水(3×60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空において除去し、粗混合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)により精製し、6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1g, 16％)を生じた：
【化１４１】
2013519675.tif 000162
【０３１８】
工程2：CCl4(20mL)中の6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(0.9g, 4.6mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(1g, 6.0mmol)の混合物を、油浴中で70℃加熱し、反応混合物を300Wの電球で4時間照らした。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を真空において濃縮し、粗混合物をクロマトグラフィー(SiO2、10％EtOAc／ヘキサン)により精製し、6-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.3g, 100％)を生じた：
【化１４２】
2013519675.tif 000163
【０３１９】
工程3：アセトン(15mL)中の炭酸カリウム(3.6g, 26mmol)、モルホリン(1.0g, 11.3mmol)及び触媒量の18-クラウン-6の混合物を、油浴中60℃で加熱した。アセトン(15mL)中の6-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.0g, 7.1mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を60℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、30％EtOAc／ヘキサンで15分間、その後20分間かけて60％とし、15分間保持)により精製し、6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.2g, 60％)を生じた：
【化１４３】
2013519675.tif 000164
【０３２０】
工程4：THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 5.4mL, 5.4mmol)の溶液を、氷浴中で5℃まで冷却した。THF(20mL)中の6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.2g, 4.2mmol)の溶液を、5〜10℃で滴加した。反応混合物を氷浴中で30分間攪拌し、その後慎重に水(10mL)でクエンチした。混合物を飽和Na2CO3(40mL)及びCH2Cl2(50mL)で希釈し、水層をCH2Cl2(3×30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、(6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メタノール(0.9g, 88％)を生じた：
【化１４４】
2013519675.tif 000165
【０３２１】
工程5：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.3mmol)の混合物を、氷浴内で3℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.6mmol)を、3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の(6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メタノール(0.9g, 3.6mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)の溶液を、3〜8℃で添加した。10分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、5分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、20分間保持し、次に5分間かけて5％とし、20分間保持する)により精製し、5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 44％)を生じた。
【０３２２】
工程6：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 1.9mmol)及び炭酸カリウム(0.3g, 1.9mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(80mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を水(3×35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、5分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、次に5分間かけて5％とし、20分間保持する)により精製し、3-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンズフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.24g, 26％)を生じた：融点：142-144℃；
【化１４５】
2013519675.tif 000166
【０３２３】
(5.39  3-(1-オキソ-4-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１４６】
2013519675.tif 000167
工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル：
1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.71g, 10.26mmol)を、無水アセトニトリル(40mL)中に懸濁した。スラリーを、完全な溶解が生じるまで(〜15分間)、60℃に温めた。その温度を50℃まで低下し、この溶液にK2CO3(0.473g, 3.42mmol)を固形物として、引き続き5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g, 3.42mmol, 本明細書記載のように調製)を添加した。得られた白色スラリーを50℃で〜3時間攪拌し、この時点でLCMSは、フェノール出発材料が消費されたことを示した。粗反応混合物を渦流させ、吸引濾過した。フラスコ内及び濾過漏斗上に残存する固形物を、最小量のMeCN(〜5mL)ですすいだ。濾液を真空において濃縮し、白色固形物2.6gを生じた。固形物を最小量のDCM中に溶解し、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 40gを予め充填したカラム)を用いて精製した。このカラムを100％DCMで〜15分間、5分間かけてDCM中5％MeOHまでの勾配、その後DCM中5％MeOHに保持により溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを白色固形物(1.3g、収率80％)として生じた：
【化１４７】
2013519675.tif 000168
【０３２４】
【化１４８】
2013519675.tif 000169
工程2：3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン：
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.05g, 4.31mmol)をTHF(50mL)中に溶解し、この溶液をドライアイス／アセトン浴で-76℃まで冷却した。攪拌しながらこの透明な溶液へ固形物KOtBu(0.532g, 4.74mmol)を一度に添加した。この反応混合物は、淡黄色となり始め、且つ-76℃で〜90分間攪拌した。1N水性HCl(20mL)の冷却溶液を、この反応混合物へ迅速に移し、温度を-76℃で維持した。この混合物は直ちに乳白色に変化し、固体(dry)CO2)／アセトン浴を取り外し、この混合物を攪拌しながら温めた。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、ほとんどのTHFを除去した(160mbar及び水浴〜35℃で一定の容積まで濃縮した)。反応混合物の濃縮時に、白色固形物が析出した。この白色スラリーを更なる水(〜80mL)で希釈し、次に吸引濾過した。ケーキを大量の水で洗浄し(総濾液容積〜150mL)、吸引乾燥した。ケーキをEt2O(〜50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、次に真空炉内に40℃で一晩放置し、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(1.8g、収率94％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.70分(97.9％)；融点123〜125℃；
【化１４９】
2013519675.tif 000170
この固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０３２５】
【化１５０】
2013519675.tif 000171
工程3：3-(1-オキソ-4-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン：
20mLの反応バイアル内で、チオモルホリン(62.8mg, 0.609mmol)を、MeCN(5mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(150mg, 0.338mmol)の溶液へ添加した。透明な反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、氷酢酸1.5mLを添加してクエンチした。スラリーが形成され、これをEtOAc(100mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。この固形物を水で摩砕し、超音波処理し、自在に流動する固形物を生じた。この固形物を濾過により収集し、吸引乾燥し、その後真空炉内で40℃で乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(127mg、収率81％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の17/83、5.05分(97.0％)；融点：134〜136℃；
【化１５１】
2013519675.tif 000172
【０３２６】
(5.40  3-{1-オキソ-4-[4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１５２】
2013519675.tif 000173
20mLの反応バイアル内で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.197mL, 1.128mmol)を、MeCN(5mL)中の1-オキソ-チオモルホリン塩酸塩(97mg, 0.620mmol)の懸濁液へ添加した。この混合物を室温で超音波処理し、固形物を破壊した。完全に溶解時に、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(250mg, 0.564mmol)をこの溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。約1時間後、攪拌を改善するために、MeCN(〜5mL)を添加した。この混合物を更に4時間室温で攪拌し、次にEtOAc(15mL)で希釈した。スラリーを数分間攪拌し、その後細孔濾過漏斗上で吸引濾過した。ケーキを少量のEtOAc(〜5mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後真空炉において40℃で更に乾燥し、3-{1-オキソ-4-[4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(110mg、収率40％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、4.25分(98.9％)；融点：170〜172℃。
【化１５３】
2013519675.tif 000174
【０３２７】
(5.41  (S)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-モルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化１５４】
2013519675.tif 000175
工程1：250mlの丸底フラスコ(RBF)内で、3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(1g, 4.76mmol)及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g樹脂)(2.98g, 4.76mmol)を、THF(40ml)中に室温でスラリー化した。この混合物を0℃で冷却し、DIAD(1.850ml, 9.52mmol)をシリンジにより添加し、10分後、THF(10ml)中の(4-(モルホリノメチル)フェニル)メタノール(0.986g, 4.76mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM及びMeOHの洗浄によりすすぎ(各洗浄2×50ml)、一緒にした濾液と洗浄液を真空においてシロップまで濃縮した。残渣をISCO(80gカラム、DCM中MeOHの50分間で0から5までの勾配、DCM中5％MeOHを20分間)により精製し、3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(770mg、収率41％)を生じた。
【化１５５】
2013519675.tif 000176
【０３２８】
工程2：EtOH(20ml, 343mmol)中の3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(770mg, 1.928mmol)の溶液へ、NaOH(3N, 10mL, 12N溶液から予め調製)を添加した。この混合物を1時間還流した。反応混合物を真空中で蒸発乾固した。残渣にHCl(1N)を添加し、pHを3に調節し、沈殿物を濾過により収集し、3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸を白色固形物(350mg、収率49％)として生じた。
【化１５６】
2013519675.tif 000177
【０３２９】
工程3：ピリジン(20ml)中の3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(300mg, 0.808mmol)及び(S)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン臭化水素酸塩(198mg, 0.889mmol)の混合物を、還流温度で2日間加熱し、室温まで冷却した。ピリジンを減圧下で放散し、残渣をEtOAc(50ml)と炭酸水素ナトリウム(10ml)の間で分配し、有機層を分離し、水(2×10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をISCOにより精製し(12gカラム、DCM中MeOHの25分間で0％から3％の勾配)、(S)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(100mg、収率26％)を生じた。融点：178〜180℃；
【化１５７】
2013519675.tif 000178
【０３３０】
(5.42  3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１５８】
2013519675.tif 000179
工程1：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(20ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.804g, 1.691mmol)の溶液へ、1H-1,2,4-トリアゾール(0.350g, 5.07mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.839ml, 5.07mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、その後塩化メチレン(50mL)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0.53g、収率67％)として生じた；
【化１５９】
2013519675.tif 000180
これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３１】
工程2：3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴内のTHF(20ml)中の4-(4-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(0.49g, 1.057mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.119g, 1.057mmol)を添加した。10分間攪拌した後、1N HCl(2ml)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム(3ml)により中和し、酢酸エチル(50ml)と一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、白色固形物まで蒸発させ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から4％までの勾配)、3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.177g、収率39％)として生じた；融点233〜235℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間かけて10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.43分(96.4％)；
【化１６０】
2013519675.tif 000181
【０３３２】
(5.43  1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸)
【化１６１】
2013519675.tif 000182
工程1：1-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(12mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(798mg, 1.679mmol)及び(R)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(418mg, 2.015mmol)の攪拌混合物へ室温で、DIPEA(0.586ml, 3.36mmol)を添加した。得られた溶液を室温で19時間攪拌し、その後これをDCM(50mL)により希釈した。この溶液をNaHCO3(飽和、水性、5mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、1-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを透明油状物(840mg、収率88％)として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝566；
【化１６２】
2013519675.tif 000183
【０３３３】
1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン(13mL)中の(2R)- 1-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(840mg, 1.485mmol)の攪拌溶液へ0℃で、KOtBu(167mg, 1.485mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で20分間攪拌し、その後これをEtOAc(50mL)により希釈した。混合物をHCl(1N、水性、3mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(水性、飽和、3mL)及びブライン(15mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をNaCl(10mlブライン＋10mL水)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを粘着性の透明油状物(810mg、粗収率102％)として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した：LCMS MH＝534。
【０３３４】
工程3：1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸
DCM(容積：5ml)中の(2R)- 1-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.795g, 1.489mmol)の溶液へ、ジエチルエーテルを溶媒とする2M HCl(11.17ml, 22.34mmol)を室温で4日間で添加し、この反応混合物を真空において濃縮し、次に新鮮な2M HCl(エーテル、15mL)を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空において濃縮し、残渣をアセトニトリル(15mL)中で4時間攪拌した。混合物を濾過し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸を帯黄白色固形物(420mg、収率57.5％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、18/82(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.84分(96.67％)；融点：233〜235℃；
【化１６３】
2013519675.tif 000184
【０３３５】
(5.44  3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１６４】
2013519675.tif 000185
工程1：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(20ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.804g, 1.691mmol)の溶液へ、1H-1,2,4-トリアゾール(0.350g, 5.07mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.839ml, 5.07mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、その後塩化メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2、50分間で1％から9％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0.25g、収率32％)として生じた；
【化１６５】
2013519675.tif 000186
これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３６】
工程2：3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴内のTHF(15ml)中の4-(4-(4-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(0.23g, 0.496mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.134g, 1.19mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HClを添加し(2ml、pH＝2へ)、次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和した(3ml、pH＝7へ)。この混合物へ酢酸エチル(40ml)を添加し、5分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、蒸発させ、白色固形物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2、30分間で0％から10％まで)、3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(58mg、収率27％)を生じた；融点173〜175℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.05分(95.2％)；
【化１６６】
2013519675.tif 000187
【０３３７】
(5.45  3-(4-((4-((2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル) オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１６７】
2013519675.tif 000188
アセトニトリル(5mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)及び2-メチル-1H-イミダゾール(0.108g, 1.315mmol)の懸濁液へ、DIEA(0.22ml, 1.260mmol)を室温で添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この懸濁液へ水(15mL)を添加した。懸濁液を室温で15分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し(3×10mL)、固形物を生じた。固形物を、分取HPLCにより精製し(Xbridge C18、10μm、50×250mm、143mL/分、240nM、2/98/2分間、CH3CN中0.1％ギ酸／H2O中0.1％ギ酸の13分間で95/5までの勾配)、所望の画分を収集した。溶媒を真空において除去し、油状物を生じた。この油状物へEtOAc(20mL)を添加し、固形物を生じ、この懸濁液を室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、EtOAc(10mL)及びエーテル(10mL)で洗浄し、3-(4-((4-((2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(43mg、収率8.6％)として生じた：HPLC：(Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/80)：RT＝3.18分(99.4％)；融点：275〜277℃；
【化１６８】
2013519675.tif 000189
【０３３８】
(5.46  3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１６９】
2013519675.tif 000190
工程1：4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
1000mLの丸底フラスコへ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(9.76g, 33.4mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(26.4g, 100mmol)及び炭酸カリウム(4.61g, 33.4mmol)を充填し、CH3CN 500mLを添加した。この混合物を50℃で5時間攪拌し、濾過し、CH3CN(20ml)ですすいだ。濾液を蒸発させ、白色固形物を生じ、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを白色固形物(13.4g、収率84％)として生じた。
【化１７０】
2013519675.tif 000191
【０３３９】
工程2：4-カルバモイル-4-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.052mmol)のCH3CN溶液へ、インドリン(0.142ml, 1.262mmol)及びDIPEA(0.220ml, 1.262mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水(15mL)及びEtOAc(20mL)で抽出した。有機層をNaHCO3(飽和、15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを固形物(0.5g、93％)として生じた。これを直接次工程で使用した。
【０３４０】
工程3：3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(インドリン-1-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 0.974mmol)のTHF溶液へ、KOtBu(0.131g, 1.168mmol)を0℃で添加した。0℃で15分間攪拌した後、この混合物に、1N HCl 2mL、引き続き飽和NaHCO3 10mL及びEtOAc 25mLを添加した。この混合物を分離し、有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、濃縮した。得られた白色固形物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びMeOHにより溶離し、3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(200mg, 43％)として生じた。融点：173〜175℃。LC-MS m/e＝482。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、及び5分間95/5で保持：7.58分(93％)。
【化１７１】
2013519675.tif 000192
【０３４１】
(5.47  3-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１７２】
2013519675.tif 000193
工程1：水素化ホウ素ナトリウム(179mg, 4.72mmol)を、エタノール(10mL)中の3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル(900mg, 4.72mmol)の溶液へ0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次にHCl(1N, 5mL)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(30mL)と水(10mL)の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メタノール510mgを生じ、この粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。
【０３４２】
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 3.16g, 5.05mmol)を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(984mg, 3.37mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.02g, 5.05mmol)を添加し、10分間攪拌した後、(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メタノール(500mg, 3.37mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(10×20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固した。この粗物質をISCOにより精製し(80gカラム、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(480mg、収率34％)を生じた。
【化１７３】
2013519675.tif 000194
【０３４３】
工程3：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(460mg, 1.088mmol)の溶液へ、モルホリン(0.114mL, 1.306mmol)及びトリエチルアミン(0.182mL, 1.306mmol)を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、この粗物質を酢酸エチル(50mL)と水(10mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(410mg、収率80％)を生じた。
【化１７４】
2013519675.tif 000195
【０３４４】
工程4：THF中の5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(350mg, 0.739mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(83mg, 0.739mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、追加のカリウムtert-ブトキシド(20mg, 0.27mmol)を添加し、この混合物を室温で更に1時間攪拌した。反応を酢酸(1mL)によりクエンチし、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し(40gカラム、MeOH／CH2Cl2の40分間0％でから5％までの勾配)、3-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(230mg、収率70％)として生じた。融点：150〜152℃；
【化１７５】
2013519675.tif 000196
【０３４５】
(5.48  3-{4-[3-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１７６】
2013519675.tif 000197
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.43g, 0.970mmol)のCH3CN溶液(15ml)へ、4-イソプロピルピペリジン(0.160g, 1.261mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.321ml, 1.940mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で2時間攪拌した。白色懸濁液を真空下で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた白色固形物を水(50ml)中に攪拌し、塩化メチレン(3×80ml)で抽出した。一緒にした塩化メチレン相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、帯黄白色固形物(72mg、収率50％)を生じた；融点153〜155℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.74分(96.3％)。
【化１７７】
2013519675.tif 000198
【０３４６】
(5.49  3-{1-オキソ-4-[3-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１７８】
2013519675.tif 000199
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.442g, 0.997mmol)のCH3CN溶液(15ml)へ、4-フェニルピペリジン(0.209g, 1.296mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.330ml, 1.994mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空において蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを水(50ml)と一緒に攪拌し、塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。一緒にした塩化メチレン相を、水(50ml)、ブライン(50ml)で逆洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、帯黄白色固形物(〜0.5g)へと蒸発させ、これをアセトニトリル(10ml)中、50℃の油浴で10分間攪拌し、次に濾過し、真空炉(ivcuum oven)で乾燥し、3-{1-オキソ-4-[3-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.36g、収率69％)として生じた；融点226〜228℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.79分、96.0％。
【化１７９】
2013519675.tif 000200
【０３４７】
(5.50  1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミド)
【化１８０】
2013519675.tif 000201
工程1：4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
エタノール(40mL)中のアジ化ナトリウム(0.226g, 3.47mmol)の混合物へ室温で、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 3.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱し、その後これを冷却し、水(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。この混合物を抽出し、且つ有機層をブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物(1.5g、粗収率109％)を生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝439。
【０３４８】
工程2：プロピオン酸アミド
プロピオン酸エチル(2g, 20.39mmol)を、攪拌しているアンモニア水(5.99g, 102mmol)へ、-78℃で7分間かけて滴加した。得られた混合物を-78℃で1時間攪拌し、室温とした。反応混合物を高真空下で濃縮し、プロピオン酸アミドを黄色油状物(1.41g、粗収率100％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；
【化１８１】
2013519675.tif 000202
【０３４９】
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
マイクロ波用バイアルへ、エタノール(2mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(アジドメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(300mg, 0.69mmol)及びプロピオールアミド(propiolamide)(81mg, 1.17mmol)を添加した。この混合物を電子レンジにおいて150℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)中で攪拌した。この混合物を濾過し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを固形物(255mg、粗収率73％)として生じた；LCMS MH＝507。
【０３５０】
工程4：1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミド
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-カルバモイル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(250mg, 0.49mmol)の攪拌懸濁液へ、室温でカリウムtert-ブトキシド(55.4mg, 0.49mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌し、冷蔵庫内に一晩放置した。この反応混合物にカリウムtert-ブトキシド(110mg, 1.0mmol)を2つの部分で添加し、室温で1時間攪拌し、その後EtOAc(30mL)により希釈した。この懸濁液にHCl(水性、1N 4mL)を添加し、濾過した。濾液を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、生成物をCH3CN(5mL)中で攪拌した。この混合物を濾過し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミドを白色固形物(21mg、収率9％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.5分(97.4％)；融点： N/A；
【化１８２】
2013519675.tif 000203
【０３５１】
(5.51  3-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミド)
【化１８３】
2013519675.tif 000204
工程1：4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
エタノール(40mL)中のアジ化ナトリウム(0.226g, 3.47mmol)の混合物へ室温で、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 3.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱し、その後冷却し、水(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物(1.5g、粗収率109％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝439。
【０３５２】
工程2：プロピオン酸アミド
プロピオン酸エチル(2g, 20.39mmol)を、攪拌しているアンモニア水(5.99g, 102mmol)へ、-78℃で7分間かけて滴加した。得られた混合物を-78℃で1時間攪拌し、室温とした。反応混合物を高真空下で濃縮し、プロピオン酸アミドを黄色油状物(1.41g、粗収率100％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；
【化１８４】
2013519675.tif 000205
【０３５３】
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(5-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
マイクロ波用バイアルへ、エタノール(2mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(アジドメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(300mg, 0.686mmol)及びプロピオールアミド(81mg, 1.166mmol)を添加した。この混合物を電子レンジにおいて150℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)中で攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(5-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを固形物(50mg、収率14％)として生じた；LCMS MH＝507。
【０３５４】
工程4：3-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((5-カルバモイル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(50.0mg, 0.099mmol)の攪拌溶液へ、室温で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(41.00mg, 0.37mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後EtOAc(15mL)を添加し、引き続きHCl(1N、水性、2mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をNaHCO3(水性、飽和、5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をCH3CN(4mL)及びエーテル(15mL)中で攪拌した。混合物を濾過し、3-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミドを白色固形物(40mg、収率85％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.88分(95.7％)；融点：280〜282℃；
【化１８５】
2013519675.tif 000206
【０３５５】
(5.52  (R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１８６】
2013519675.tif 000207
工程1：3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(105g, 690mmol)を、冷却器、温度計及び攪拌子を装着した2Lの三首丸底フラスコに入ったMeOH(800mL)へ添加し、引き続きMeOH(250ml)を添加した。そしてH2SO4(10mL, 180mmol)を前記溶液へ添加した。反応混合物を62℃で17時間攪拌し、その後これを濃縮した。残渣(200mL)を水(600mL)にゆっくり室温で添加し、白色固形物が形成された。この懸濁液を氷浴中で30分間攪拌し、濾過した。固形物を水(5×250mL)で洗浄し、乾燥し、3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを白色固形物(100g、収率87％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた：LCMS MH＝167；
【化１８７】
2013519675.tif 000208
【０３５６】
工程2：3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステル
攪拌子と温度計を装着した1Lの三首丸底フラスコに、DMF(300mL)、3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸メチル(90g, 542mmol)及びイミダゾール(92g, 1354mmol)を添加した。前記溶液に、TBDMS-Cl(90g, 596mmol)を少しずつ添加し、20分間にわたり内部温度を15〜19℃に管理し、添加後内部温度は10℃以下にまで下降した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(500mL)に添加し、得られた溶液を2つの部分(700ml×2)に分けた。各部分をEtOAc(700mL)で抽出した。各有機層を冷水(350ml)及びブライン(350ml)で洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(160g、粗収率100％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた：LCMS MH＝281；
【化１８８】
2013519675.tif 000209
【０３５７】
工程3：2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエステル
NBS(49.8g, 280mmol)を、酢酸メチル(500mL)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル安息香酸メチル(78.4g, 280mmol)に室温で添加し、オレンジ色のついた懸濁液を生じた。得られた反応混合物を、油浴中で40℃まで加熱し、300wtの太陽光電球により還流温度で4時間照らした。この反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液(2×600mL、50％飽和濃度)、水(500mL)及びブライン(600mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、チャコールにより脱色した。有機層を濃縮し、2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(96g、粗収率91％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた：LCMS M-Br＝279；
【化１８９】
2013519675.tif 000210
【０３５８】
工程4：(R) 4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル(130mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(15.32g, 36.7mmol)の攪拌溶液へ、(R)- 4,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸ベンジル塩酸塩(10g, 36.7mmol)を室温で添加した。得られた懸濁液にDIPEA(13.45ml, 77mmol)を滴下漏斗を通して5分間かけて添加し、この懸濁液は透明な溶液になり始めた。反応混合物を40℃で31時間、及び室温で18時間加熱し、その後これを真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(120mL)中で攪拌し、白色固形物が形成された。この混合物を濾過し、固形物をジエチルエーテル(80mL×4)で洗浄した。濾液をHCl(1N、水性、80mL)及びNaHCO3(水性、飽和、80mL)で連続して洗浄し、その後これを真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、(R) 4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステルを明黄色の粘着性の固形物(15.0g、粗収率101％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた；
【化１９０】
2013519675.tif 000211
【０３５９】
工程5：(R) 4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸ベンジルエステル
DMF(40mL)及び水(4.4mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(8.37g, 17.3mmol)の攪拌溶液へ、〜15℃で、炭酸カリウム(1.20g, 8.7mmol)を一度に添加した。得られた明黄色懸濁液を室温で1時間攪拌し、その後これにアセトニトリル(50mL)を添加し、引き続き塩化水素(水性、12N, 1.7ml, 20.8mmol)を添加し、白色固形物が形成された。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣をISCOにより精製し、(R) 4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸ベンジルエステルをガラス状の粘着性の固形物(5.75g、収率90％)として生じた。
【化１９１】
2013519675.tif 000212
【０３６０】
工程6：(R) 4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル(35mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(1g, 2.71mmol)の攪拌溶液に室温で、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.15g, 8.1mmol)及び炭酸カリウム(0.375g, 2.7mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃で1時間、及び室温で一晩攪拌し、その後これを濾過した。濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、(R) 4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステルを透明な粘着性の固形物(1.18g、収率78％)として生じた；
【化１９２】
2013519675.tif 000213
【０３６１】
工程7：(R) 4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル(10mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(395mg, 0.716mmol)の溶液へ、モルホリン(0.187ml, 2.1mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2.5時間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物にEtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和、水性、15mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、(R) 4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸ベンジルエステルを粘着性の固形物(350mg、粗収率88％)として生じた。この生成物を更に精製することなく次工程に進めた。
【化１９３】
2013519675.tif 000214
【０３６２】
工程8：(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(350mg, 0.6mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウムtert-ブトキシド(70.4mg, 0.6mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、KOtBu(10mg)を添加した。更に1時間で反応が完了した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、HCl(2mL, 1N)により酸性とし、NaHCO3(飽和、水性、5mL)により中和した。この混合物にブライン(10mL)を添加し、抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。粘着性の白色固形物を、エーテル(40mL)中で攪拌し、(R) 3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(252mg、収率89％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、15/85(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.41分(99.7％)；融点：141〜143℃；
【化１９４】
2013519675.tif 000215
【０３６３】
(5.53  3-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化１９５】
2013519675.tif 000216
工程1：2,3-ジクロロ-5H-1,2,3ジチアゾリウムクロリド(6.7g, 32.2mmol)を、CH2Cl2(130mL)中の2-ブロモ-5-メチルアニリン(6.0g, 32.2mmol)の攪拌溶液へ添加し、2時間攪拌した。ピリジン(5.1g, 64.5mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(20mL)及びヘキサン(20mL)と一緒に攪拌し、(Z)-2-ブロモ-N-(4-クロロ-5H-1,2,3-ジチアゾール-5-イリデン)-5-メチルアニリン(7.9g、76％)を生じた：
【化１９６】
2013519675.tif 000217
【０３６４】
工程2：ピリジン(100mL)中の(Z)-2-ブロモ-N-(4-クロロ-5H-1,2,3-ジチアゾール-5-イリデン)-5-メチルアニリン(7.9g, 24.6mmol)及びヨウ化銅(I)(5.2g, 27.1mmol)の混合物を、還流温度で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)及び水(100mL)中に溶解した。EtOAc層を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、ヘキサン/CH2Cl2の4/6で20分間、その後2/8で15分間)、5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリル(3.1g, 71％)を生じた：
【化１９７】
2013519675.tif 000218
【０３６５】
工程3：メタノール(100mL)中の5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリル(3.0g, 17.2mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。ナトリウムメトキシド/メタノール(25重量％、13mL)の溶液をゆっくり添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、6N HCl(15mL)によりクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、水(2×35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、ヘキサン/CH2Cl2の2/8で15分間、その後10分間かけてCH2Cl2とし、これを10分間保持する)、5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(3.2g, 88％)を生じた：
【化１９８】
2013519675.tif 000219
【０３６６】
工程4：酢酸メチル(50mL)中の5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(3.1g, 15.1mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(3.0g, 16.6mmol)の混合物を、300W電球で照らしながら、反応混合物を3時間、60℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。この混合物を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2／ヘキサンの2/8で15分間、その後15分間でCH2Cl2まで)、5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(2.8g, 65％)を生じた：
【化１９９】
2013519675.tif 000220
【０３６７】
工程5：アセトン(30mL)中の5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(2.8g, 9.8mmol)の溶液を、アセトン(20mL)中のモルホリン(1.3g, 14.7mmol)及び炭酸カリウム(4.7g, 34.2mmol)及び触媒量の18-クラウン-6の攪拌懸濁液へ、60℃の油浴中でゆっくり添加した。この反応混合物を60℃の油浴で3時間加熱し、その後冷却し、且つ濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、10分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、これを15分間保持し、次に5分間かけて5％とし、これを20分間保持する)、5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(2.3g、80％)を生じた：
【化２００】
2013519675.tif 000221
【０３６８】
工程6：THF(50mL)中の5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(2.2g, 2.5mmol)の溶液に、THF(20mL)中のLiAlH(t-BuO)3／THF(1M, 15.3mL, 15.3mmol)の攪拌溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、水(20mL)で慎重にクエンチした。混合物をEtOAc(150mL)及び水(35mL)で希釈した。有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、10分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2、これを15分間保持し、その後5分間かけて5％とし、これを20分間保持する)、(5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メタノール(1.8g, 90％)を生じた：
【化２０１】
2013519675.tif 000222
【０３６９】
工程7：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(4.1g, 4.9mmol)の懸濁液混合物を、3℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.6mmol)を3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.4mmol)及び(5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メタノール(1.1g, 4.1mmol)の溶液を、3〜8℃でゆっくり添加した。反応混合物を3℃で10分間攪拌し、その後室温まで温め、且つ一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、10分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、これを15分間保持し、その後これを5分間かけて5％とし、20分間保持する)、5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.95g, 52％)を生じた；
【化２０２】
2013519675.tif 000223
工程8：カリウムtert-ブトキシド／THF(1M, 1.7mL, 1.7mmol)を、THF(25mL)中の5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 1.7mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。反応混合物を5℃で1時間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をアセトンから再結晶し、3-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g, 55％)を生じた：融点228〜230℃；
【化２０３】
2013519675.tif 000224
【０３７０】
(5.54  3-(4-((4-((4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２０４】
2013519675.tif 000225
アセトニトリル(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.40g, 0.90mmol)及び4,5-ジメチル-1H-イミダゾール(0.24g, 2.49mmol)の混合物へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml, 0.90mmol)を室温で添加した。この溶液を室温で24時間攪拌した。この懸濁液へ、0.2Mリン酸緩衝液(pH7.4)(50mL)を添加し、懸濁液を生じた。この懸濁液へEtOAc(30mL)を添加し、懸濁液を10分間攪拌した。溶媒の一部を除去し、懸濁液を生じた。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固形物を生じた。この固形物を分取HPLCにより精製し(Xbridge C18、10μm、50×250mm、143mL/分、240nM、CH3CNと0.1％ギ酸／H2Oと0.1％ギ酸の2分間2/98、13分間で98/2までの勾配)、油状物を生じた。この油状物へ、エーテル(10mL)及びEtOAc(10mL)を添加し、懸濁液を生じた。懸濁液を濾過し、エーテル(10mL)で洗浄し、3-(4-((4-((4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(110mg、収率27％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の5分間で5/95から95/5までの勾配、4.91(97.5％)；融点：180〜182℃；
【化２０５】
2013519675.tif 000226
【０３７１】
(5.55  3-(4-((3-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２０６】
2013519675.tif 000227
工程1：(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メタノール
THF(100mL)中の3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-5-カルボン酸エチル(3.7g, 14.49mmol)の溶液を0℃に冷却し、その後トルエン(43.5mL)中の1M DIBALH溶液を30分間かけて滴加し、その後混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を1M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、且つ蒸発させ、生成物2.5gをオレンジ色油状物として、収率81％で供した；
【化２０７】
2013519675.tif 000228
【０３７２】
工程2：(4S)- 5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル
THF(200mL)中の(S)- 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-メチル-5-オキソペンタン酸メチル(3.4g, 11.7mmol)、(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メタノール(2.5g, 11.7mmol)、及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン3mmol/g(7.8g, 23mmol)の混合物を0℃まで冷却し、DIAD(4.6ml, 23.5mmol)を添加した。60分後、氷浴を取り外し、混合物を外界温度で16時間攪拌した。その後混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン-メタノール勾配中でクロマトグラフにかけた。生成物は、2％MeOHで溶離し、3.4g、収率60％であった；
【化２０８】
2013519675.tif 000229
【０３７３】
工程3：3-(4-((3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(4S)- 5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(2.75g, 5.64mmol)の溶液を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド(0.633g, 5.64mmol)を添加した。30分後、AcOH(100mL)及び水(25mL)を添加し、且つこの混合物を45℃まで加熱した。混合物をこの温度で24時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。乾燥した中間体の一部(1.86g, 5.0mmol)を、アセトニトリル(100mL)中に溶解し、且つメタンスルホニルクロリド(0.389ml, 5.00mmol)及びTEA(0.730ml, 5.25mmol)により処理した。室温で2時間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド(0.438ml, 5.64mmol)及びTEA(0.823ml, 5.92mmol)を再度添加した。更に1時間経過後、この混合物をAcOH(1mL)によりクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣を、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)の間で分配し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)で洗浄し、且つ乾燥した(MgSO4)。混合物を蒸発させ、塩化メチレン-メタノールの勾配を用いてクロマトグラフにかけた。生成物は〜2％MeOHで溶離した。乾燥後の収量は、1.6g(71％)であった；
【化２０９】
2013519675.tif 000230
【０３７４】
工程4：3-(4-((3-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(10mL)中の(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.5g, 1.113mmol)の混合物を0℃まで冷却した。モルホリン(0.116ml, 1.335mmol)及びDIEA(0.252ml, 1.446mmol)を添加し、且つ混合物をその温度で攪拌した。16時間後、得られた懸濁液を濾過し、固形物を真空下で乾燥した。生成物を、白色固形物として、0.4g、収率82％で得た；融点228〜230℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で10/90から90/10までの勾配：4.38(99.82％)。
【化２１０】
2013519675.tif 000231
【０３７５】
(5.56  3-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２１１】
2013519675.tif 000232
工程1：4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
エタノール(40mL)中のアジ化ナトリウム(0.226g, 3.47mmol)の混合物へ、室温で、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 3.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱し、その後これを冷却し、水(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物(1.5g、粗収率109％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝439。
【０３７６】
工程2：4-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
3,3-ジメチルブタ-1-イン(752mg, 9.2mmol)、5-アミノ-4-(4-(4-(アジドメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 0.9mmol)及びトルエン(4mL)を、マイクロ波用バイアル内に密封し、且つ電子レンジ内で125℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明るいガラス様固形物(160mg、収率34％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝520。
【０３７７】
工程3：3-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(160mg, 0.3mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、カリウムtert-ブトキシド(34.6mg, 0.3mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で10分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAC(30mL)により希釈し、次にHCl(1N、水性、2mL)により酸性とした。得られた混合物に、NaHCO3(水性、飽和、2mL)及びブライン(5mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣をISCO及び分取HPLCにより精製し、3-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(15mg、収率10％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、45/55(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.67分(97.5％)；融点：N/A；
【化２１２】
2013519675.tif 000233
【０３７８】
(5.57  3-(1-オキソ-4-((4-((2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
【化２１３】
2013519675.tif 000234
工程1：2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール
アセトアルデヒド(0.32ml, 5.8mmol)を、マイクロ波用バイアル(20mL)中のビアセチル(0.51ml, 5.8mmol)、酢酸アンモニウム(4.03g, 52.3mmol)及び酢酸(8mL)の混合物へ添加した。このバイアルを密封し、電子レンジに180℃で5分間配置した。反応混合物を、氷とNH4OH水溶液(30mL)の混合物へゆっくり添加し、得られた茶色溶液を水(50mL)で希釈し、この混合物をEtOAC(3×35mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾールを茶色油状物(460mg、粗収率77％)として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程に進めた；
【化２１４】
2013519675.tif 000235
【０３７９】
工程2：3-(1-オキソ-4-((4-((2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩
アセトニトリル(8mL)中の2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール(447mg, 4.1mmol)の攪拌溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg, 0.9mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.482ml, 2.7mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌し、その後これにEtOAC(70mL)及びNaHCO3(水性、飽和、25mL)を添加した。若干の固形物が形成され、濾過した。濾液を抽出し、有機層を濃縮した。残渣を前記固形物と一緒にし、分取HPLCにより精製し、明茶色固形物を生じ、これをCH3CN(4mL)及びジエチルエーテル(30mL)中で攪拌することにより更に精製し、3-(1-オキソ-4-((4-((2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を帯黄白色固形物(93mg、収率20％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.09分(99.8％)；254〜256℃；
【化２１５】
2013519675.tif 000236
【０３８０】
(5.58  3-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２１６】
2013519675.tif 000237
工程1：DMF(10mL)中の2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(500mg, 3.77mmol)の溶液へ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1103mg, 3.77mmol)及びK2CO3(573mg, 4.15mmol)を添加し、形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水(10mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム(10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をISCOにより精製し(80gカラム、MeOH／CH2Cl2の50分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(860mg、収率59％)を生じた；
【化２１７】
2013519675.tif 000238
【０３８１】
工程2：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(422mg, 1.087mmol)の混合物へ、カリウムtert-ブトキシド(146mg, 1.304mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、室温で2時間攪拌した。反応をHCl水溶液(1N, 1.5mL)によりクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をアセトニトリル(5mL)で再度スラリー化し、濾過し、3-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(250mg、収率33％)を生じた。融点：206〜208℃；
【化２１８】
2013519675.tif 000239
【０３８２】
(5.59  3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ--イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２１９】
2013519675.tif 000240
5-アミノ-4-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 0.974mmol)のTHF溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(0.131g, 1.168mmol)を0℃で添加した。この混合物を30分間攪拌し、1N HCl 2mL、それに続き飽和NaHCO3 10mL及びEtOAc 25mLを添加した。この混合物を抽出し、有機層を濃縮し、得られた固形物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びMeOHで溶離し、固形物を生じた。この固形物を、CH3CN 2mLから再結晶し、3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン(60mg、13％)を生じた。融点：153〜155℃。LC-MS m/e＝482。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間の保持：4.99分(95％)；
【化２２０】
2013519675.tif 000241
【０３８３】
(5.60  3-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２２１】
2013519675.tif 000242
工程1：5-tert-ブチル-1H-イミダゾール
1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(2.0g, 11.2mmol)及びホルムアミド(1.11g, 24.6mmol)を、マイクロ波用バイアル内で混合し、密封したチューブ内で147℃で5.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(40mL)で希釈した。この混合物をヘプタン(50mL)で抽出した。水層にK2CO3(10重量％。水性、〜25mL)をpH10になるまで添加した。得られた溶液をDCM(3×50mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、5-tert-ブチル-1H-イミダゾールを粘着性の黄色油状物(560mg、収率40％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；
【化２２２】
2013519675.tif 000243
【０３８４】
工程2：4-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
アセトニトリル(10mL)中の4-tert-ブチル-1H-イミダゾール(549mg, 4.4mmol)の攪拌溶液へ、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.3mmol)及びDIPEA(0.66mL, 3.8mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)により希釈し、この混合物をNaHCO3(水性、飽和、20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣をISCOにより精製し、4-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを白色固形物(540mg、収率82％)として生じた。
【化２２３】
2013519675.tif 000244
【０３８５】
工程3：3-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(540mg, 1.0mmol)の0℃の攪拌溶液とした。この反応混合物を0℃で25分間攪拌し、その後これをEtOAc(50mL)により希釈し、次にHCl(1N、水性、4mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(水性、飽和、10mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、白色固形物を生じた。固形物を、アセトニトリル(5mL)及びジエチルエーテル(30mL)中で攪拌することにより精製し、3-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(327、収率64％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.71分(97.9％)；227〜229℃；
【化２２４】
2013519675.tif 000245
この化合物の構造は、NOSEYにより確認した。
【０３８６】
(5.61  (S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２２５】
2013519675.tif 000246
工程1：(S)-4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
2Lの丸底フラスコへ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(30g, 103mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(81g, 308mmol)及び炭酸カリウム(14.19g, 103mmol)及びアセトニトリル(1.2L)を充填した。この混合物を室温で10分間攪拌し、50℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2中に溶解し、2本のシリカゲルカラム(各330g)に負荷し、CH2Cl2／MeOHを用いて溶離し、4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを白色固形物(40g、82％)として生じた。
【化２２６】
2013519675.tif 000247
【０３８７】
工程2：(S)-4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(36.5g, 77mmol)のCH2Cl2溶液へ、モルホリン(14.72ml, 169mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物に、CH2Cl2 200mLを添加し、水(100mL×2)及びブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4中で乾燥し、濃縮し、(S)-4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色泡状物(39g、100％)として生じた。融点：66〜68℃；Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の15/85無勾配：7.92分(99％)。
【化２２７】
2013519675.tif 000248
【０３８８】
工程3：(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
(S)- 5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(45g, 93mmol)のTHF溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(10.49g, 93mmol)を部分に分けて(2g×5)、-78℃で添加した。この混合物をこの温度で30分間攪拌し、その後1N HCl溶液250mL、引き続き飽和NaHCO3溶液200mLを添加した。この混合物をCH2Cl2(150mL×2)で抽出した。有機層を水(50mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物を生じ、これを次にCH3CN(100mL)から再結晶し、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(32g、76％)として生じた。融点：140〜142℃。LC-MS m/e＝450。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の5分間の15/85無勾配：tR＝5.61分(99.5％)；キラルAGP C18、4.0×150mm、5μm、i-プロパノール/10mM NH4Acの10/90、20分間；tR＝10.07分(99.5％)；
【化２２８】
2013519675.tif 000249
【０３８９】
(5.62  3-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２２９】
2013519675.tif 000250
工程1：(S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(198mg, 1.420mmol)を固形物として、アセトニトリル(5ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(450mg, 0.947mmol)の溶液へ添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、次に70℃で24時間攪拌した。DIEA(0.165ml, 0.947mmol)及び(S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(60mg, 0.43mmol)の追加の部分を充填し、得られた混合物を70℃で更に〜16時間攪拌した。この混合物を冷却し、次に真空において濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配し、水層を追加のEtOAc(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、且つ真空において濃縮し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチルを黄色のガラス状固形物(500mg、粗収率99％)として生じた。この粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した：LCMS: MH＝534。
【０３９０】
工程2：DMF(5mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(500mg, 0.937mmol)の溶液へ、無水炭酸カリウム(155mg, 1.125mmol)を添加し、且つこの混合物を85℃で〜17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(〜150mL)で希釈し、1N水性NaHCO3(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じた。この油状物を、DMF(6mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル／水の勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、MeCNの30分間にわたり5％から80％)、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、その後真空において濃縮し、白色固形物を生じた。真空炉内でのこの固形物の更なる乾燥は、3-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(275mg、収率58％)として供した：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の45/55、5.80分(99.6％)；融点：178〜180℃；
【化２３０】
2013519675.tif 000251
【０３９１】
(5.63  (S)-3-メチル-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２３１】
2013519675.tif 000252
工程1：(S)-3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(100mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(4.31g, 12mmol)及び(S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-アミニウムブロミド(2.68g, 12.00mmol)の混合物へ、DIEA(3.4g, 26.4mmol)を添加した。この混合物を60℃で48時間加熱した。その後AcOH 50mLを添加し、混合物を80℃まで加熱した。15分後、この混合物を蒸発させ、アセトニトリルを除去し、その後残存する酢酸溶液を次に還流加熱した。1時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターを酢酸(30mL)及び水(50mL)ですすぎ、真空下で乾燥し、白色固形物として2.6g(79％)を供した。
【化２３２】
2013519675.tif 000253
【０３９２】
工程2：(S)-3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
DMF(10mL)中の(S)-3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン(0.3g, 1.094mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(0.866g, 3.28mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.116g, 1.094mmol)の混合物を、窒素下室温で16時間攪拌した。この混合物を、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)の間で分配し、有機相を真空下で蒸発させた。残渣を、塩化メチレン−メタノール勾配を用いるクロマトグラフにかけた。生成物は2％MeOHで溶離した。乾燥後、収量は190mg(収率38％)であった。
【化２３３】
2013519675.tif 000254
【０３９３】
工程3：(S)-3-メチル-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン(100mg, 0.219mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に溶解し、モルホリン(0.021ml, 0.241mmol)及びDIEA(0.046ml, 0.262mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。その後混合物を、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配し、有機相を水(50mL)で洗浄し、その後1N HCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした酸性の水性抽出物をEtOAc(2×50mL)で洗浄し、その後固形の炭酸ナトリウムの添加により塩基性とし、次にEtOAc(2×50mL)により抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、白色固形物90mgを収率89％で提供した；融点178〜180℃。HPLC：Waters X-Terra、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の5分間かけて5/95から95/5まで、その後CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の95/5を10分間：4.63(96.34％)。
【化２３４】
2013519675.tif 000255
【０３９４】
(5.64  3-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２３５】
2013519675.tif 000256
工程1：THF(20mL)中の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(1g, 6.49mmol)の溶液へ、Dibal-H(トルエン中1M、19.46mL, 19.46mmol)を0℃で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩(1.0M, 50ml)溶液、引き続き酢酸エチル(50mL)を添加し、得られた懸濁液を、明らかな相分離が達成されるまで室温で攪拌し、有機相を分離し、水相をEtOAc(3×40ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(700mg、収率86％)を生じた；
【化２３６】
2013519675.tif 000257
【０３９５】
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 3.96g, 6.34mmol)を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(927mg, 3.17mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.28g, 6.34mmol)を添加し、10分間攪拌した後、(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(400mg, 3.17mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。この樹脂を酢酸エチル(10×20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(340mg、収率27％)を生じた；
【化２３７】
2013519675.tif 000258
【０３９６】
工程3：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(340mg, 0.849mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(105mg, 0.934mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温まで温め、室温で1時間攪拌した。HCl(1N, 1.5mL)を添加し、反応をクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(3mL)中に溶解し、ヘキサン(5mL)を滴加し、形成された沈殿物を濾過により収集し、3-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(150mg、収率48％)を生じた；融点：214〜216℃；
【化２３８】
2013519675.tif 000259
【０３９７】
(5.65  2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化２３９】
2013519675.tif 000260
工程1：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸ジメチル
3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(10g, 47.6mmol)及び(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(7.82g, 50.0mmol)を、無水DMF(60mL)中に溶解した。この溶液へK2CO3(6.90g, 50.0mmol)を添加し、この混合物を80℃で16時間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣をEtOAc(300mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を追加の水(100mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、且つ真空において濃縮し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-フタル酸ジメチルを粘稠な琥珀色油状物(19g)として生じた：LCMS：MH＝331；粗生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０３９８】
工程2：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸
3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(実際の重量19g、15.72g、47.6mmol、前工程からの推定定量的収量)を、THF(30mL)中に溶解した。この溶液へ水(30mL)を添加した。NaOH水溶液(10N, 25mL, 250mmol)を添加し、この混合物を70℃で2.5時間激しく攪拌した。混合物を室温まで冷やし、真空において濃縮しシロップとし、次に氷上の6N HCl(45mL)が入ったフラスコへ移した。直ちに固形物が析出し、このスラリーを水(〜60mL)で希釈した。混合物を中フリット漏斗(medium fritted funnel)上で吸引濾過した。ケーキを追加の水(〜60mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉内に4時間放置し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸を淡黄色固形物(13.9g、3-ヒドロキシフタル酸ジメチルからの収率97％)として生じた：
【化２４０】
2013519675.tif 000261
この固形物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０３９９】
工程3：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.915g, 5.56mmol)を、無水ピリジン(15mL)中の3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(1.4g, 4.63mmol)の溶液へ添加し、この混合物を118℃の油浴で16時間加熱した。暗色の反応混合物を室温まで冷やし、1N HCl(〜25mL)をゆっくり添加し酸性とした。この混合物を水(〜170mL)で更に希釈し、その後固形凝集塊の破壊を助けるために、〜30分間超音波処理した。得られた暗色スラリーを中孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水(70mL)で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に2.5時間放置し、暗青色固形物1.6gを生じた。この固形物を、DCM、MeCN、及びMeOH(各〜100mL)の混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。この混合物を渦流させ、その後濾紙を使用し重力濾過した。濾液／洗浄液(暗琥珀色)を再度脱色用チャコールで1回処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、かつ吸引濾過した。ケーキを追加の水(〜100mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間放置し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(1.2gm、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9％)；融点：250〜252；
【化２４１】
2013519675.tif 000262
【０４００】
工程4：4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
DCM及びMeCNの混合液(25mL, 10mL)中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(1.05g, 2.66mmol)の懸濁液を、氷浴中で攪拌した。この混合物へPBr3(0.502mL, 5.32mmol)を一度に添加した。5分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で〜20時間攪拌した。この反応混合物へ、NaBr(0.822g, 7.99mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.077g, 0.240mmol)を添加し、攪拌を室温で更に14時間継続した。この反応物を真空において濃縮し、帯黄白色固形物とし、この固形物を水中で激しくかきまぜながら再スラリー化し、その後濾過した(中フリット漏斗)。ケーキを大量の水で洗浄し(濾液と洗浄液の総容積〜250mL)、その後50℃の真空炉で乾燥し、4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)-オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(1.21g、収率99％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、4.85分(99.5％)；
【化２４２】
2013519675.tif 000263
【０４０１】
工程5：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)のスラリーへ、チオモルホリン(62.1mg, 0.601mmol)、引き続きDIEA(0.143mL, 0.820mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で攪拌した。反応混合物は〜15分間攪拌した後透明となり始め、その後徐々に固形物が溶液から析出した。最大2時間後までに、反応混合物を更なるDIEA(0.143mL, 0.820mmol)で処理し、スラリーを定速で攪拌しながら80℃で〜1時間加熱した。混合物を穏やかに攪拌しながら、室温までゆっくり冷やした。2時間後、スラリーを中フリット漏斗上で吸引濾過した。反応バイアル中に残存する固形物を、最小量のMeCN(1mL)により漏斗上ですすいだ。ケーキを水(3×10mL)で洗浄した。残存する固形物を60℃の真空炉で4時間乾燥し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(チオモルホリノメチル)-ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(225mg、86％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の18/82、6.96分(99.3％)；融点：221〜223℃；
【化２４３】
2013519675.tif 000264
【０４０２】
(5.66  3-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２４４】
2013519675.tif 000265
工程1：3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(9.0g, 46.2mmol)を、エタノール(50mL)中の5-メチルピリジン-2-アミン(5.0g, 46.2mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を18時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、20％EtOAc/CH2Cl2で20分間、その後30分間かけて100％EtOAcとする)、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(3.8g, 40％)を生じた：
【化２４５】
2013519675.tif 000266
【０４０３】
工程2：酢酸メチル(50mL)中の6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(3.7g, 18.2mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(3.2g, 18.2mmol)の混合物を、60℃の油浴で、300W電球で反応混合物を照らしながら、3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、20％EtOAc/CH2Cl2で25分間)、3-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(4.7g, 90％)を生じた：
【化２４６】
2013519675.tif 000267
【０４０４】
工程3：CCl4(75mL)中の3-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(4.5g, 15.8mmol)、N-ブロモスクシンイミド(2.8g, 17.8mmol)及び2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.6g)の混合物を、75℃の油浴で、300W電球で反応混合物を照らしながら、3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、且つ固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて10％EtOAc/CH2Cl2とし、15分間保持し、その後5分間かけて20％とし、15分間保持する)、3-ブロモ-6-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.5g, 44％)を生じた；
【化２４７】
2013519675.tif 000268
【０４０５】
工程4：アセトン(50mL)及びDMF(40mL)中の3-ブロモ-6-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.4g, 6.7mmol)の溶液を、60℃の油浴で、アセトン(50mL)中のモルホリン(0.9g, 10.1mol)、炭酸カリウム(3.3g, 23.6mmol)及び触媒量の18-クラウン-6の攪拌混合物へ添加した。反応混合物を60℃の油浴で3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAC(100mL)に溶解し、水(2×35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をエーテルと一緒に攪拌し、3-ブロモ-6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.4g, 55％)を生じた：
【化２４８】
2013519675.tif 000269
【０４０６】
工程5：LiAlH4／THF(1M, 3.9mL, 3.9mmol)を、THF(40mL)中の3-ブロモ-6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.2g, 3.3mmol)の攪拌溶液へ0〜5℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を水(1mL)、2N NaOH(1mL)、水(4mL)でクエンチした。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。濾液をブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、(6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(0.6g, 75％)を生じた：
【化２４９】
2013519675.tif 000270
【０４０７】
工程6：THF(30mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.5g, 3.4mmol)を氷浴中で3℃まで冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(0.6g, 3.2mmol)を3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(70mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.3mmol)及び(6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(0.6g, 2.3mmol)の溶液を、5〜10℃でゆっくり添加した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(35mL)、水(35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、5分間かけて5％とし、15分間保持し、5分間かけて10％とし、10分間保持する)、5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 43％)を生じた。
【０４０８】
工程7：THF(15mL)中の5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 0.9mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で5分間冷却した。カリウムtert-ブトキシド／THF(1M, 1.0mL, 1.0mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃の浴で1時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(3mL)によりクエンチし、室温まで温めた。水(20mL)を添加し、飽和NaHCO3(8mL)によりpH＝8まで塩基性とした。この混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機溶液をブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで析出させ、3-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g, 83％)を生じた：融点155〜157℃；
【化２５０】
2013519675.tif 000271
【０４０９】
(5.67  3-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２５１】
2013519675.tif 000272
工程1：4-カルバモイル-4-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.37g, 0.778mmol)のCH3CN溶液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.124g, 0.934mmol)及びDIPEA(0.272ml, 1.557mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にCH2Cl2及び水により抽出した。有機層を濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを白色固形物(0.4g, 97％)として生じた。これを直接次工程で使用した。
【０４１０】
工程2：3-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
5-アミノ-4-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 0.758mmol)のCH3CN溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(0.094g, 0.834mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌した。反応を1N HCl 5mL、引き続きNaHCO3(飽和、5mL)の添加によりクエンチした。混合物に、CH2Cl2(20mL)、水(20mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、白色固形物を生じた。固形物を、CH3CN 4mLから再結晶し、白色固形物170mg(45％)を生じた。融点：173〜175℃。LC-MS m/e＝496。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間保持：6.43分(97％)。
【化２５２】
2013519675.tif 000273
【０４１１】
(5.68  3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２５３】
2013519675.tif 000274
アセトニトリル(8mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79mmol)の攪拌溶液へ、アセトニトリル(2mL)及びDIPEA(0.21ml, 1.2mmol)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(128mg, 0.9mmol)の溶液を室温で添加した。得られた明黄色溶液を室温で18時間攪拌し、40℃で24時間攪拌した。この生成物を分取HPLCにより精製し、3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(208mg、収率53％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、55/45(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.50分(99.0％)；融点：145〜147℃；
【化２５４】
2013519675.tif 000275
【０４１２】
(5.69  3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２５５】
2013519675.tif 000276
アセトニトリル(8mL)中の2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(141mg, 0.9mmol)の攪拌溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79mmol)及びDIPEA(0.21ml, 1.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3.5時間攪拌し、次に3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(30mg, 0.07mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で17時間攪拌し、この混合物を分取HPLCにより精製し、3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(216mg、収率54％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、23/77(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.16分(99.7％)；融点：148〜150℃；
【化２５６】
2013519675.tif 000277
【０４１３】
(5.70  2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化２５７】
2013519675.tif 000278
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 3.5g, 5.6mmol)を、THF(30mL)中の3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(647mg, 3.08mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.13g, 5.6mmol)を添加し、10分間攪拌した後、(4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メタノール(600mg, 2.80mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(10×30mL)で洗浄した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させた。残渣をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の50分間で0％から5％までの勾配)、3-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フタル酸ジメチル(800mg、収率70％)を生じた。
【０４１４】
工程2：エタノール(20ml)中の3-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フタル酸ジメチル(320mg, 0.787mmol)及び水酸化ナトリウム(10ml, 30.0mmol)の混合物を、還流温度で1時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、水(20mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、水層を分離し、HCl(3N, 15mL)で酸性とし、次に真空下で蒸発乾固した。粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。
【０４１５】
工程3：ピリジン(20mL)中の3-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フタル酸(298mg, 0.787mmol)及び3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(155mg, 0.944mmol)の混合物を、還流温度で一晩加熱した。ピリジンを真空下で蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製し(勾配条件：15分間で0.1％ギ酸の水中アセトニトリルの0％から20％まで)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(39mg、収率11％)を生じた；融点：210〜212℃；
【化２５８】
2013519675.tif 000279
【０４１６】
(5.71  3-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２５９】
2013519675.tif 000280
工程1：250mLの丸底フラスコに、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(2g, 12.97mmol)、NBS(2.309g, 12.97mmol)、AIBN(0.213g, 1.297mmol)、更にはCCl4(40ml, 415mmol)を充填した。この混合物を窒素下で一晩還流した。この反応混合物を冷却し、固形物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム120g、酢酸エチル／ヘキサンの50分間で0％から30％までの勾配、30分間30％)、5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(500mg、収率17％)を生じた；
【化２６０】
2013519675.tif 000281
【０４１７】
工程2：アセトニトリル(30mL)中の5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(500mg, 2.145mmol)の溶液へ、モルホリン(0.280ml, 3.22mmol)及びトリエチルアミン(0.449ml, 3.22mmol)を添加した。この混合物を室温で7時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(450mg、収率88％)を生じた；
【化２６１】
2013519675.tif 000282
【０４１８】
工程3：THF(15mL)中の1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(450mg, 1.881mmol)の混合物へ、Dibal-H(5.64mL, 5.64mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をロッシェル塩(1.0M, 10ml)と酢酸エチル(50ml)の間で分配し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、且つ濃縮し、(1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(300mg、収率76％)を生じた；
【化２６２】
2013519675.tif 000283
【０４１９】
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 1.78g, 2.84mmol)を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(415mg, 1.420mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きDIAD(574mg, 2.84mmol)を添加し、10分間攪拌した後、THF(10mL)中の(1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(300mg, 1.420mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、酢酸エチル(10×30mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム40g、DCM中MeOHの40分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(270mg、収率39％)を生じた；
【化２６３】
2013519675.tif 000284
【０４２０】
工程5：THF中の5-アミノ-4-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(250mg, 0.515mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(63.6mg, 0.566mmol)を0℃で添加し、形成された混合物を室温で1時間攪拌した。この反応を、HCl水溶液(1N, 1.5mL)を添加することによりクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)と酢酸エチル(30mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固し、固形物をエーテル(10mL)で再度スラリー化し、濾過し、3-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(130mg、収率56％)を生じた；融点：125〜127℃；
【化２６４】
2013519675.tif 000285
【０４２１】
(5.72  4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化２６５】
2013519675.tif 000286
無水MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(81mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIEA(0.334mL, 1.914mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で17時間攪拌した。バイアルキャップを取り外し、反応混合物を80℃まで温めた。固形物のほとんどが溶解し、この混合物を当初の容積の1/2以下になるまで濃縮した。最大2.5時間後までに、混合物を穏やかに攪拌しながら室温まで冷却した。粘稠なスラリーが形成され、これを4℃で一晩熟成した。スラリーをDIEA(250μL)で処理し、混合物を室温で30分間攪拌した。その後スラリーを中フリット漏斗上で吸引濾過し、ケーキを水(〜30mL)で洗浄した。収集した固形物を吸引乾燥し、その後50℃の真空炉で6時間更に乾燥し、4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(275mg, 99％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9％)；融点：165〜167℃；
【化２６６】
2013519675.tif 000287
【０４２２】
(5.73  3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２６７】
2013519675.tif 000288
アセトニトリル(15mL)中の4-フェニル-1H-イミダゾール(179mg, 1.2mmol)の攪拌溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(500mg, 1.1mmol)及びDIPEA(0.30ml, 1.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で19時間攪拌し、40℃で7時間加熱し、その後これにEtOAc(60mL)、水(15mL)及びブライン(15mL)を添加した。その後アセトニトリル(20mL)を添加し、固形物を溶解した。得られた溶液を抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(190mg、収率33％)として生じた。ROESYは、生成物の異性体構造を確認した。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.84分(99.9％)；融点：246〜248℃；
【化２６８】
2013519675.tif 000289
【０４２３】
(5.74  3-(4-((3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２６９】
2013519675.tif 000290
アセトニトリル(10mL)中の(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.25g, 0.556mmol)の混合物を、0℃まで冷却した。4-メチルピペリジン(0.066g, 0.668mmol)及びTEA(0.073g, 0.719mmol)を添加し、氷浴を取り外し、混合物を16時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)の間で分配し、有機相を水(100mL)で洗浄した。その後有機相を1％HCl水溶液(100mL)で抽出し、この抽出物を5％Na2CO3水溶液(50mL)により塩基性とし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、180mg(72％)を白色固形物として生じた；融点168〜170℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で10/90から90/10までの勾配：4.95(97.98％)。
【化２７０】
2013519675.tif 000291
【０４２４】
(5.75  3-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２７１】
2013519675.tif 000292
工程1：CH3CN(200mL)中の6-アミノニコチン酸エチル(8.3g, 49.9mmol)及びクロロアセトアルデヒド(水中50％、15.7g, 99.9mmol)の混合物を、17時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)と一緒に攪拌し、飽和NaHCO3(120mL)により塩基性とした。水層をCH2Cl2(2×40mL)で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、次に5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持、その後5分間かけて5％とし、15分間保持)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(8.3g, 87％)を生じた：
【化２７２】
2013519675.tif 000293
【０４２５】
工程2：氷酢酸(5mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.9g, 15.4mmol)、37％ホルムアルデヒド水溶液(1.3g, 15.4mmol)及びモルホリン(1.4g, 15.4mmol)の混合物を、50℃で3時間温め、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、2N NaOHでpH＝8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2(2×40mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.1g, 92％)を生じた：
【化２７３】
2013519675.tif 000294
【０４２６】
工程3：THF(50mL)中の3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.1g, 14.2mmol)の溶液を、氷浴中で冷却した。トリ-tert-ブトキシ水素化アルミニウムリチウム／THFの溶液(1M, 29mL, 29mmol)をゆっくり添加した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水(1.5mL)、2N NaOH(1.5mL)及び水(4.5mL)によりクエンチした。混合物を濾過し、フィルターをCH2Cl2(100mL)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、3％CH3OH／CH2Cl2で10分間、その後10分間かけて10％とし、30分間保持した)、(3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.5g, 42％)を生じた：
【化２７４】
2013519675.tif 000295
【０４２７】
工程4：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(6.2g, 8.7mmol)の混合物を、氷浴中で3℃まで冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(1.5g, 7.6mmol)を3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(120mL)中の(3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.4g, 5.8mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.7g, 5.8mmol)の溶液を、5〜8℃でゆっくり添加した。10分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(120mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、10分間保持し、その後5分間かけて5％とし、20分間保持する)、5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.3g, 43％)を生じた：
【化２７５】
2013519675.tif 000296
【０４２８】
工程5：THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g, 2.4mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で15分間冷却した。カリウムtert-ブトキシド／THFの溶液(1M, 2.6mL, 2.6mmol)をゆっくり添加した。この反応混合物を-78℃の浴で1時間攪拌し、その後0℃で1時間温めた。反応混合物を、1N HCl(5mL)によりクエンチし、水(20mL)を添加した。この混合物を飽和NaHCO3によりpH＝8まで塩基性とし、CH2Cl2(3×30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、10分間保持し、その後5分間かけて5％とし、15分間保持する)、3-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.8g, 69％)を生じた：融点170〜172℃；
【化２７６】
2013519675.tif 000297
【０４２９】
(5.76  3-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２７７】
2013519675.tif 000298
工程1：再蒸留したモルホリン(3.81mL, 43.7mmol)を、THF(300mL)中に溶解し、窒素ガス条件下で-78℃に冷却した。この溶液へ、n-ブチルリチウム(27.3mL, 43.7mmol)(ヘキサン中1.6M)を滴加し、得られた溶液を更に20分間攪拌し、引き続きTHF(8mL)中のフラン-3-カルボアルデヒド(4g, 41.6mmol)をゆっくり添加し、その更に20分後、sec-ブチルリチウム(31.2mL, 43.7mmol)(シクロヘキサン中1.4M)を滴加し、得られた混合物を-78℃で2.5時間攪拌した。THF(8mL)中に溶解したクロロギ酸メチル(4.33g, 45.8mmoL)をゆっくり導入し、反応混合物を45分間-78℃で、加えて20分間室温で攪拌し、この溶液を氷冷した10％HCl(400mL, 2.87M)へ注いだ。これらの層を分離し、水相をエーテル(4×100mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し乾固させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム330g、EtOAc／ヘキサンの60分間で0％から20％までの勾配、20％で20分間)、4-ホルミルフラン-2-カルボン酸メチル(1.5g、収率23％)を生じた；
【化２７８】
2013519675.tif 000299
【０４３０】
工程2：ジクロロメタン(30mL)中の4-ホルミルフラン-2-カルボン酸メチル(800mg, 5.19mmol)の溶液へ、モルホリン(1.357mL, 15.57mmol)及び酢酸(1.783mL, 31.1mmol)を添加した。反応混合物を10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3300mg, 15.57mmol)を添加し、この混合物を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、4-(モルホリノメチル)フラン-2-カルボン酸メチルを生じた；
【化２７９】
2013519675.tif 000300
【０４３１】
工程3：THF(30mL)中の4-(モルホリノメチル)フラン-2-カルボン酸メチル(1.12g, 4.97mmol)の溶液へ、トルエン中のDibal-H(14.92ml, 14.92mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩溶液(1.0M, 50ml)を添加し、引き続き酢酸エチル(50mL)を添加し、得られた懸濁液を室温で攪拌し、有機相を分離し、水相をEtOAc(3×40ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、(4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メタノールを生じた；
【化２８０】
2013519675.tif 000301
【０４３２】
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 1.98g, 3.16mmol)を、THF(50mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(615mg, 2.104mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きDIAD(638mg, 3.16mmol)を添加し、10分間攪拌した後、THF(10mL)中の(4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メタノール(415mg, 2.104mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル(10×20mL)、メタノール(5×10mL)で洗浄し、一緒にした有機相を蒸発乾固させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム80g、DCM中MeOHの45分間で0から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(440mg、収率44％)を生じた；
【化２８１】
2013519675.tif 000302
【０４３３】
工程5：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(440mg, 0.933mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(126mg, 1.120mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で1時間攪拌し、追加のカリウムtert-ブトキシド(20mg, 0.27mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応をHCl水溶液(1N, 3mL)の添加によりクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、固形物を生じ、この固形物をアセトニトリル(4mL)中に再度スラリー化し、濾過し、3-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(160mg、収率39％)を生じた；融点：168〜170℃；
【化２８２】
2013519675.tif 000303
【０４３４】
(5.77  3-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２８３】
2013519675.tif 000304
工程1：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
トリフェニルホスフェン(ポリマーに担持、1.6mmol/g、3.3g)を、THF(100ml)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.444g, 8.36mmol)の攪拌している白色懸濁液へ0℃で添加した。10分後、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(2.470ml, 12.54mmol)を添加し、40分間攪拌し、その後THF(20ml)中の4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.32g, 10.87mmol)を添加した。この混合物を、0℃で攪拌し、室温まで一晩温めた。懸濁液を濾過し、MeOH(2×20ml)、CH2Cl2(2×30ml)ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これをCH2Cl2(80ml)中に溶解し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、濃縮し、その後シリカゲルカラムにより精製し、4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを泡状油状物(2.2g、収率45％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４３５】
工程2：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
CH2Cl2(10ml)中の4-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.2g, 3.80mmol)の攪拌溶液へ、室温で、塩化水素(エーテル中2M)(10ml, 38.0mmol)を添加した。4時間後、懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾燥し、2.02g、粗収率111％(HCl塩)を生じた。この生成物を更に精製することなく後の次工程で使用した。
【０４３６】
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
MeOH(15ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル塩酸塩(1.24g, 2.403mmol)の攪拌溶液へ、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.397ml, 2.403mmol)、プロパン-2-オン(1.252ml, 16.82mmol)、酢酸(0.069ml, 1.201mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.302g, 4.81mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。氷水(30ml)をこの混合物へ注ぎ、沈殿物が形成され、これを酢酸エチル(100ml)により抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×40ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し、且つ濃縮し、茶色泡状油状物(1.11g、粗収率89％)を生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４３７】
工程4：3-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴(0℃)内のテトラヒドロフラン(12ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.09g, 2.090mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.246g, 2.194mmol)を添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌した。この混合物へ、1N HClを添加し(pH＝1まで)、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH＝7まで)、酢酸エチル(3×30ml)により抽出し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、泡状固形物とし、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色泡状固形物(0.33g、収率32％)として生じた；融点182〜184℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.19分(97.4％)。
【化２８４】
2013519675.tif 000305
【０４３８】
(5.78  3-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２８５】
2013519675.tif 000306
工程1：(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステル
塩化チオニル(20mL, 274mmol)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(2.6g, 11.35mmol)の攪拌溶液を、還流温度で2.5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この白色固形物を、氷／水浴内のDCM(2mL)中の2-メチルプロパン-2-オール(20ml, 213mmol)の攪拌溶液へ添加した。そしてこの混合物を氷／水浴で2時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)へ添加した。有機相を、H2O(20mL)、NaHCO3(飽和、水性、20mL)、及びブライン(25mL)で連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステルを明黄色液体(2.4g、粗収率74％)として生じた。
【化２８６】
2013519675.tif 000307
【０４３９】
工程2：4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 5.13mmol)及び2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸tert-ブチル(2.2g, 7.7mmol)の攪拌混合物へ、炭酸カリウム(1.42g, 10.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を50℃で27時間攪拌し、その間2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸tert-ブチル(800mg, 2.9mmol)を2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物をアセトニトリル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明黄色の粘着性の固形物(2.1g、粗収率82％)として生じた。LCMS MH＝497。
【０４４０】
工程3：4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル
DCM(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.1g, 4.2mmol)の攪拌溶液へ、室温で水 (0.38ml, 21.1mmol)を添加し、引き続きTFA(1.63ml, 21.1mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA(3.2mL)及び水(0.15mL)を添加した。この混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物(2.3g、粗収率123％)として生じた。
【化２８７】
2013519675.tif 000308
【０４４１】
工程4：4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
THF(3mL)中の2-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)酢酸(500mg, 1.1mmol)及びCDI(166mg, 1.0mmol)の混合物。この混合物を50℃で25分間攪拌し、その後THF(6mL)中のN1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(125mg, 1.022mmol)を添加した。得られた茶色溶液を50℃で21時間攪拌し、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、NH4OH(水性、10重量％、2×20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルをピンク色固形物(185mg、収率31％)として生じた；
【化２８８】
2013519675.tif 000309
【０４４２】
工程5：3-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(660mg, 1.25mmol)の攪拌溶液へ、0℃(水/氷浴)で、カリウムtert-ブトキシド(155mg, 1.4mmol)を一度に添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、引き続きHCl(水性、1N, 5mL)を添加した。この混合物を攪拌し、NaHCO3(水性、飽和、20mL)を添加した。混合物を抽出し、水層をDCM(20mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(2×25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、ISCO精製のために濃縮し、白色固形物を生じた。この白色固形物をアセトニトリル(5mL)中で攪拌することにより、更に精製し、3-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(328mg、収率34％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、7.80分(99.2％)；融点：240〜242℃；
【化２８９】
2013519675.tif 000310
【０４４３】
(5.79  3-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２９０】
2013519675.tif 000311
工程1：アセトニトリル(100mL)中の6-アミノニコチン酸エチル(5.0g, 30.1mmol)及び1,3-ジクロロプロパン-2-オン(5.7g, 45.1mmol)の混合物を、17時間還流した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)及び飽和NaHCO3(35mL)と一緒に攪拌した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、30％EtOAc/CH2Cl2で25分間、その後15分間かけて100％EtOAcとする)、2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.7g, 65％)を生じた：
【化２９１】
2013519675.tif 000312
【０４４４】
工程2：水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン(1M, 22.0mL, 22.0mmol)を、THF(60mL)中の2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.1g, 8.8mmol)の攪拌溶液へ0℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で4時間攪拌し、その後メタノール(5mL)によりクエンチした。CH2Cl2(70mL)及び飽和NaHCO3(40mL)を添加し、且つ混合物を室温まで温めた。水層をCH2Cl2(60mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(25mL)と一緒に攪拌し、(2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.1g, 65％)を生じた；
【化２９２】
2013519675.tif 000313
【０４４５】
工程3：アセトニトリル(30mL)中の(2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.5g, 7.4mmol)、モルホリン(1.0g, 11.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4g, 11.1mmol)の懸濁液混合物を、70℃の油浴で20分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、3％CH3OH／CH2Cl2で10分間、その後10分間かけて10％とし、40分間保持する)、(2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.0g, 54％)を生じた：
【化２９３】
2013519675.tif 000314
【０４４６】
工程4：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(4.3g, 6.1mmol)の混合物を、氷浴中で3℃に冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.3mmol)を3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g, 4.0mmol)及び(2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.1g, 4.0mmol)の溶液を、5〜8℃でゆっくり添加した。3℃で5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(60mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(120mL)に溶解し、飽和NaHCO3(35mL)、水(35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、次に5分間かけて5％とし、15分間保持する)、5-アミノ-4-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g, 57％)を生じた：
【化２９４】
2013519675.tif 000315
【０４４７】
工程5：THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g, 2.2mmol)の溶液を、氷浴内で15分間冷却した。カリウムtert-ブトキシド／THF(1M, 2.5mL, 2.5mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を氷浴内で2時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(5mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(30mL)及び水(20mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3(7mL)によりpH＝8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2(3×30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をアセトン(10mL)から再結晶し、3-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g, 53％)を生じた：融点278〜280℃；
【化２９５】
2013519675.tif 000316
【０４４８】
(5.80  3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化２９６】
2013519675.tif 000317
工程1：(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステル
塩化チオニル(20mL, 274mmol)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(2.6g, 11.35mmol)の攪拌溶液を、2.5時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この白色固形物を、DCM(2mL)中の2-メチルプロパン-2-オール(20ml, 213mmol)の攪拌溶液へ氷／水浴下で添加した。そして混合物を氷／水浴下で2時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)に添加した。有機相をH2O(20mL)、NaHCO3(飽和、水性、20mL)、及びブライン(25mL)により連続洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステルを明黄色液体(2.4g、粗収率74％)として生じた。
【化２９７】
2013519675.tif 000318
【０４４９】
工程2：4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル 
アセトニトリル(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 5.13mmol)及び2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸tert-ブチル(2.2g, 7.7mmol)の攪拌混合物へ、炭酸カリウム(1.42g, 10.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を50℃で27時間攪拌し、その間に2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸tert-ブチル(800mg, 2.9mmol)を2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物をアセトニトリル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明黄色の粘着性の固形物(2.1g、粗収率82％)として生じた。LCMS MH＝497。
【０４５０】
工程3：4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル 
DCM(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.1g, 4.2mmol)の攪拌溶液へ、室温で水 (0.38ml, 21.1mmol)を添加し、引き続きTFA(1.63ml, 21.1mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA(3.2mL)及び水(0.15mL)を添加した。この混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物(2.3g、粗収率123％)として生じた。
【化２９８】
2013519675.tif 000319
【０４５１】
工程4：4-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
THF(4mL)中の2-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)酢酸(621mg, 1.4mmol)の溶液に、CDI(208mg, 1.28mmol)を一度に添加した。この混合物を室温で3時間、50℃で1時間攪拌し、その後THF(6mL)中のベンゼン-1,2-ジアミン(139mg, 1.28mmol) の溶液を添加した。反応混合物を50℃で20時間攪拌し、その後65℃で30時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)により希釈し、NH4OH(水性、10重量％、2×20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを黄色固形物(266mg、収率40％)として生じた。
【化２９９】
2013519675.tif 000320
【０４５２】
工程5：3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(4-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(260mg, 0.5mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、カリウムtert-ブトキシド(62.6mg, 0.56mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間にKOtBu(50mg, 0.4mmmol)を2部分で添加した。得られた反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、引き続きHCl(水性、1N、3mL)を添加した。得られた混合物にNaHCO3(飽和、水性、20mL)を添加し、抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、帯黄白色固形物(110mg)を生じた。帯黄白色固形物を、EtOAc(10mL)中で還流加熱することにより精製し、3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(33mg、収率14％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.03分(99.3％)；融点：203〜205℃；
【化３００】
2013519675.tif 000321
【０４５３】
(5.81  3-{4-[4-(オクタヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３０１】
2013519675.tif 000322
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.357g, 0.805mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、cis-オクタヒドロ-イソインドール塩酸塩(0.195g, 1.208mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.466ml, 2.82mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた帯黄白色固形物を塩化メチレン(100ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×80ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(オクタヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(20mg、収率5％)として生じた；融点は決定せず。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.17分(97.7％)。
【化３０２】
2013519675.tif 000323
【０４５４】
(5.82  3-(4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３０３】
2013519675.tif 000324
工程1：(S)- 5-アミノ-4-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.71g, 10.26mmol)を、無水アセトニトリル(40mL)中に懸濁した。スラリーを、完全な溶解が生じるまで(〜15分間)、60℃まで温めた。その温度を50℃まで低下し、この溶液にK2CO3(0.473g, 3.42mmol)を固形物として添加し、引き続き(S)- 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g, 3.42mmol, 本明細書記載のように調製)を添加した。得られた白色スラリーを50℃で〜3時間攪拌し、この時点でLCMSは、フェノール出発材料が消費されたことを示した。粗反応混合物を渦流させ、吸引濾過した。フラスコ内と濾過漏斗上に残存する固形物を、最小量のMeCM(〜5mL)ですすいだ。濾液を真空において濃縮し、白色固形物2.6gを生じた。この固形物を最小量のDCM中に溶解し、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 40gが予め充填されたカラム)を用いて精製した。このカラムを、100％DCMにより〜15分間、5分間でDCM中5％MeOHまでの勾配、その後DCM中5％MeOHで保持し、溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、(S)- 5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを白色固形物(1.3g、収率80％)として生じた：
【化３０４】
2013519675.tif 000325
【０４５５】
工程2：(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(S)- 5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.05g, 4.31mmol)を、THF(50mL)中に溶解し、この溶液をドライアイス／アセトン浴内で-76℃に冷却した。攪拌しながら、固形物KOtBu(0.532g, 4.74mmol)を、この透明な溶液へ一度に添加した。反応混合物は淡黄色となり始め、-76℃で〜90分間攪拌した。1N HCl水溶液(20mL)の冷却溶液を素早く、温度を-76℃に維持している反応混合物へ移した。この混合物は直ちに乳白色に変化し、固体CO2／アセトン浴を取り外し、混合物を攪拌しながら温めた。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、ほとんどのTHFを除去した(160mbar及び〜35℃の水浴で、固定容積まで濃縮)。反応混合物の濃縮時に、白色固形物が析出した。この白色スラリーを更なる水(〜80mL)で希釈し、その後吸引濾過した。ケーキを多量の水で洗浄し(総濾液容積〜150mL)、吸引乾燥した。ケーキをEt2O(〜50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後40℃の真空炉に一晩放置し、(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(1.8g、収率94％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.70分(97.9％)；融点：123〜125℃；
【化３０５】
2013519675.tif 000326
この固形物を更に精製することなく次工程で使用した。この臭化ベンジル生成物の立体化学は、それから誘導された生成物の立体化学の結果から推定した。
【０４５６】
工程3： 3-(4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
20mLのシンチレーションバイアル内で、MeCN(5mL, 96mmol)を、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(72.6mg, 0.541mmol)の混合物へ添加した。DIEA(0.236mL, 1.354mmol)をこの混合物へ添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。懸濁液を濾過した。この固形物をEt2Oで洗浄し、真空炉で乾燥し、3-(4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(198mg、収率88％)として生じた：融点：163〜165℃；HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、3.66分(99.2％)；
【化３０６】
2013519675.tif 000327
【０４５７】
(5.83  3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３０７】
2013519675.tif 000328
工程1：3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(5g, 17.11mmol)、(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(2.81g, 17.96mmol)、及び無水炭酸カリウム(2.60g, 18.82mmol)が充填された丸底フラスコへ、DMF(50mL)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をLCMSで追跡した。最大3時間後までに、DIEA(3.29mL, 18.82mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。最大18時間後までに、KI固形物(1.6g, 9.64mmol)を添加し、混合物を40℃まで温め、〜2日間攪拌した。所望の生成物及び環化していないグルタルイミド前駆体の混合物を含有する反応混合物を、80℃で〜30時間更に温めた。粗反応混合物を室温に冷却し、フリット漏斗上で濾過し、除去した固形物を最小量のMeCNで洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液を回転蒸発器上で、出発のDMFが蒸留されるまで、濃縮した。濃縮した混合物を、1N HCl水溶液(〜150mL)及び水(〜700mL)で希釈し、EtOAc(2×700mL)で抽出した。一緒にした有機層を1N HCl(200mL)、1N Na2CO3(2×300mL)、及びブラインで洗浄した。この溶液を乾燥し(Na2SO4)、真空において〜400mLまで濃縮した。活性炭(〜11g)を添加し、このスラリーを〜15分間かきまぜ、その後中フリット漏斗上のセライト床上で吸引濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、帯黄白色固形物(4.1g)を生じた。この固形物をMeCN(60mL)中で、超音波処理と穏やかな加熱の助けにより、スラリー化した。この混合物をかきまぜながら〜30分間60℃で加熱し、その後室温まで冷やした。Et2O(〜30mL)を添加し、このスラリーを間欠的超音波処理によりかきまぜた。固形物を中フリット漏斗上の濾過により収集し、ケーキを追加のEt2Oで洗浄し、その後吸引乾燥した。残存する固形物を40℃の真空炉で乾燥し、3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(3.4g、収率52％)として生じた：
【化３０８】
2013519675.tif 000329
【０４５８】
工程2：3-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン
無水MeCN(40mL)中の3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(2.4g, 6.31mmol)のよく攪拌した懸濁液へ、0℃で、PBr3(1.19mL, 12.6mmol)をシリンジを介して添加した。この攪拌混合物へ、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.203g, 0.631mmol)を添加した。最大5分後までに、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で〜4.5時間攪拌させた。反応混合物を、氷上の水(200mL)が入ったフラスコへ注いだ。得られた粘稠なスラリーを、中フリット漏斗上で吸引濾過した。フラスコ内に残存する固形物を、追加の水で濾過漏斗上に移した。ケーキを多量の水及びヘキサン(〜150mL)で洗浄し、その後吸引乾燥した。固形物をEt2O(〜50mL)によりスラリー化し、10分間かきまぜ、その後吸引濾過により収集した。ケーキを追加のEt2O(〜50mL)で洗浄し、その後40℃の真空炉で一晩乾燥し、3-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(2.61g, 93％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.78分(96.6％)；
【化３０９】
2013519675.tif 000330
【０４５９】
工程3：3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
無水MeCN(5mL, 96mmol)中の(3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(95mg, 0.496mmol)のスラリーへ、DIEA(0.197mL, 1.128mmol)を添加し、得られた白色懸濁液を室温で2時間攪拌し、40℃で更に4時間加熱した。混合物を0℃まで冷却した。懸濁液を濾過した。固形物を水(〜50mL)で洗浄し、50℃の真空炉で乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(135mg、収率54％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の40/60、6.33分(98.2％)；融点：139〜142℃；
【化３１０】
2013519675.tif 000331
【０４６０】
(5.84  3-{4-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３１１】
2013519675.tif 000332
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.365g, 0.823mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.247g, 1.235mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.408ml, 2.470mmol)を室温で一晩かけて添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(100ml)中で攪拌し、飽和NaHCO3(2×30ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、蒸発させ油状物とし、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{4-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン(0.26g、収率60％)を生じた；融点169〜171℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.72分(98.3％)。
【化３１２】
2013519675.tif 000333
【０４６１】
(5.85  3-(4-((3-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３１３】
2013519675.tif 000334
アセトニトリル(10mL)中の(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.28g, 0.623mmol)の混合物を、室温で攪拌した。4-イソプロピルピペリジン(0.095g, 0.748mmol)及びDIEA(0.11g, 0.810mmol)を添加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。その後混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(75mL)と水(75mL)の間で分配し、有機相を水(75mL)で洗浄した。その後有機相を1N HCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした水性抽出物をEtOAc(75mL)で洗浄し、その後固形炭酸ナトリウムにより塩基性とし、得られた混合物をEtOAc(2×50mL)により抽出した。一緒にした有機抽出液を水(75mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、且つ蒸発させ、180mg(60％)を白色固形物として供した；融点173〜175℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で10/90から90/10までの勾配：5.65(96.83％)。
【化３１４】
2013519675.tif 000335
【０４６２】
(5.86  3-{4-[4-(2-メチル-4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３１５】
2013519675.tif 000336
アセトニトリル(15mL)中の2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール (157mg, 0.99mmol)の攪拌溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg, 0.9mmol)及びDIPEA(0.24ml, 1.35mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4日間攪拌し、その後反応混合物をEtOAc(40mL)及びNaHCO3(水性、飽和、20mL)により希釈した。混合物を抽出した。若干の固形物が形成され、この混合物を濾過した。そして固形物をDCM(20mL)及びMeOH(5mL)に溶解した。全ての有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{4-[4-(2-メチル-4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(310mg、収率66％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.26分(99.6％)；融点：270〜272℃；
【化３１６】
2013519675.tif 000337
位置異性体構造は、ROESYにより確認した。  
【０４６３】
(5.87  2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボニトリル)
【化３１７】
2013519675.tif 000338
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.358g, 0.808mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル(0.192g, 1.211mmol)を添加し、懸濁液を形成した。その後N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.267ml, 1.615mmol)を添加し、これは透明な溶液になり始めた。これは10分以内に再度混濁し始めた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物にエーテル(30ml)を添加し、攪拌し、濾過し、濾液(filter)をシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボニトリル(0.324g、収率77％)を生じた；融点145〜147℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.62分(95.8％)。
【化３１８】
2013519675.tif 000339
【０４６４】
(5.88  3-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３１９】
2013519675.tif 000340
工程1：アセトニトリル(30mL)中の5-(クロロメチル)ピコリン酸メチル(3.00g, 16.14mmol)の溶液を、モルホリン(4.5mL, 51.7mmol)に添加した。得られた暗色溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物をEt2O(〜100mL)で希釈し、形成された固形物を濾過により取り除いた。濾液を濃縮し、油状の残渣をEtOAc(125mL)と1N NaHCO3(50mL)の間で分配した。水層を更にEtOAc(〜100mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、5-(モルホリノメチル)ピコリン酸メチルを暗色油状物(3.4g、収率89％)として生じた。
【化３２０】
2013519675.tif 000341
この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０４６５】
工程2：THF(30ml)中の5-(モルホリノメチル)ピコリン酸メチル(3.4g, 14.39mmol)のよく攪拌した溶液へ、2℃(氷浴内で)で、THF中の1M水素化リチウムアルミニウム溶液(15.83ml, 15.83mmol)をシリンジを介して添加した。気体を発散させ、変化した反応混合物を〜2℃で〜1時間攪拌した。反応を1N NaHCO3(20mL)を0℃でゆっくり添加することによりクエンチし、その後EtOAc(〜300mL)及びH2O(100mL)で希釈した。この混合物をかきまぜ、その後1Nロッシェル塩水溶液を添加し、エマルジョンを破壊した。水層をEtOAc(300mL)により抽出した。水層を固形NaClにより飽和し、EtOAcで更に1回抽出した。一緒にした有機層を最小量のブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、粗(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メタノールをオレンジ色油状物(1.7g、粗収率56％)として生じた。粗生成物を精製することなく次工程で使用した。
【化３２１】
2013519675.tif 000342
【０４６６】
工程3：5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.42mmol)及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g樹脂)(4.28g, 6.84mmol)を、THF(30mL)中に室温でスラリー化した。約5分間穏やかに攪拌して、樹脂を膨潤させ、その後この混合物を氷浴内で0℃3fに冷却し、DIAD(1.330mL, 6.84mmol)をシリンジを用い、急速滴加方式で添加した。約10分後、THF(5mL)中の(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メタノール(1.069g, 5.13mmol)を添加した。得られた混合物を室温で攪拌した。約1.5時間後、この樹脂をコースの(on a course)フリット漏斗上で濾過し、樹脂を連続膨潤/収縮サイクル(DCM／MeOH洗浄)で3回すすいだ。濾液(琥珀色)を真空において濃縮し、粗5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを茶色油状物(3.3g)として生じた。粗生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０４６７】
工程4：無水THF(10mL)中の粗5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g, 1.036mmol)の攪拌溶液へ、0℃(氷浴)で、カリウムtert-ブトキシド(0.233g, 2.072mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で〜10分間攪拌し、その後室温まで温めた。最大3時間後までに、反応混合物を、氷上のMeCN中の20％AcOH(〜50mL)の深冷した溶液へ移した。得られた溶液を濃縮し、乾固させ、茶色油状の残渣を、EtOAc(150mL)と1N NaHCO3(35mL)の間で分配した。水層を追加のEtOAc(〜150mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、乾固させ、ガラス状の固形物を生じた。この固形物をMeCN／Et2Oから再結晶し、濾過し、追加のEt2Oで洗浄し、3-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを明黄褐色固形物(78mg、収率17％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10/90、6.45分(97.3％)；融点：194〜196℃；
【化３２２】
2013519675.tif 000343
【０４６８】
(5.89  4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルギ酸)
【化３２３】
2013519675.tif 000344
工程1：4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 3.0g, 3.78mmol)を、THF(30mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.50g, 1.72mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。5分後、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.75ml, 3.78mmol)を添加した。30分後、(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.71g, 3.43mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、水／MeOH(10mL)、塩化メチレン(10mL)で洗浄し、水／MeOH(10mL)、塩化メチレン(10mL)を3回繰り返した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(120g、MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを泡状白色固形物(0.62g、収率75％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４６９】
工程2：3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
カリウムtert-ブトキシド(0.14g, 1.25mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.60g, 1.25mmol)の攪拌溶液へ、0℃で10分間添加した。この混合物を対のピペットに満たした(a couple pipetful)1N HClでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝8へ中和した。混合物は酢酸エチル(3×20mL)であった。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、次にISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.13g、収率23％)として生じた；融点208〜210℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の15/85無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)：tR＝3.86分(98.1％)。LC/MS(Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、0.8mL/分、1.7μm、5分間で5/95から85/15までの勾配、1分間の85/15無勾配(CH3CN／0.1％HCOOH：水/0.1％HCOOH))：m/e＝450。
【化３２４】
2013519675.tif 000345
【０４７０】
工程3：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルギ酸の調製
過酸化水素(10.24g, 90.2mmol)を、アセトニトリル(30ml)及び水(10ml)中の3-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.507g, 1.128mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し(MeCN／水、0.1％HCOOH含有)、4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルギ酸(0.23g、収率44％)を生じた；融点154〜156℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.35分(98.7％)。
【化３２５】
2013519675.tif 000346
【０４７１】
(5.90  3-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３２６】
2013519675.tif 000347
工程1：5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2g, 11.69mmol)をDCM(30ml)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(3.37g, 12.85mmol)及びCBr4(3.68g, 11.10mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し(カラム80g、ヘキサン中酢酸エチルの40分間で0から20％までの勾配)、5-(ブロモメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2.5g、収率91％)を生じた；
【化３２７】
2013519675.tif 000348
【０４７２】
工程2：アセトニトリル中の5-(ブロモメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2.3g, 9.83mmol)、モルホリン(1.284ml, 14.74mmol)及びトリエチルアミン(2.055ml, 14.74mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2.3g、収率95％)を生じた；
【化３２８】
2013519675.tif 000349
【０４７３】
工程3：THF(50mL)中の5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2.3g, 9.57mmol)の溶液へ、Dibal-H(28.7ml, 28.7mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、室温で攪拌した。混合物を1Mロッシェル塩によりクエンチし、EtOAc(3×50mL)により抽出し、一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、(5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メタノール(1.48g、収率78％)を生じた；
【化３２９】
2013519675.tif 000350
【０４７４】
工程3：THF(100mL)中の(5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メタノール(740mg, 3.73mmol)、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1091mg, 3.73mmol)及びポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.86g, 5.6mmol, 3mmol/g)の混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(1132mg, 5.6mmol)を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、樹脂を酢酸エチル(5×200mL)で洗浄し、一緒にした有機層を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム80g、DCM中MeOHの50分間で0から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg、収率34％)を生じた；
【化３３０】
2013519675.tif 000351
【０４７５】
工程4：THF(30ml)中の5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(580mg, 1.228mmol)の混合物へ、カリウムtert-ブトキシド(152mg, 1.350mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を0℃3fで0.5時間攪拌し、室温まで0.5時間で温めた。この反応をHCl(1N, 3mL)によりクエンチし、THFを真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し、形成された沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリル(7mL)中で再度スラリー化し、3-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(325mg、収率60)として生じた；融点218〜220℃。HPLC：(Waters Xterra C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％HCOONH4の25/75)：3.45(98.98％)。
【化３３１】
2013519675.tif 000352
【０４７６】
(5.91  3-(4-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３３２】
2013519675.tif 000353
工程1：THF(50mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g, 3.42mmol)及び(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メタノール(0.387g, 3.42mmol)の混合物を、0℃に冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィン3mmol/g(2.3g, 6.84mmol)、引き続きDIAD(1.347ml, 6.84mmol)を添加した。氷浴を融解させ、混合物を外界温度で16時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣を乾燥状態で負荷し−シリカゲルカラム上に直接負荷し、ヘキサン−EtOAc勾配を流した。生成物は、100％EtOAcで溶離し、こうして得られた粗混合物の収量は、0.75g(57％)であった。
【０４７７】
工程2：工程1からの残渣をTHF(50mL)に溶解し、0℃まで冷却した。その後カリウムtert-ブトキシド(0.230g, 2.053mmol)を添加した。30分後、反応をAcOH(0.5mL)の添加によりクエンチし、混合物を真空下で蒸発させた。その後混合物を、EtOAc(100mL)及び10％炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の混合液中に懸濁させ、この二相混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、フィルターを水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で洗浄した。真空下で乾燥した後、生成物を白色固形物510mgとして収率42％で得た；融点278〜280℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の30/70：3.27(96.63％)。
【化３３３】
2013519675.tif 000354
【０４７８】
(5.92  3-(1-オキソ-4-((4-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３３４】
2013519675.tif 000355
無水MeCN(5mL, 96mmol)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン塩酸塩(113mg, 0.496mmol)の混合物へ、DIEA(0.276mL, 1.579mmol)を室温で添加し、次に得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物へ、テトラブチルアンモニウムブロミド(10.18mg, 0.032mmol)を添加し、週末にわたり40℃まで温度を上昇した。反応混合物を、水(〜50mL)の入ったフラスコへ攪拌しながら部分に分けて移した。得られた懸濁液を、間欠的超音波処理により固形凝集塊を破壊しながら、室温で攪拌した。最大1時間攪拌した後、固形物を濾過し、少量の水で洗浄した。粗混合物を、分取HPLCにより精製し、3-(1-オキソ-4-((4-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(120mg、収率48％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の35/65、4.86分(97.7％)；融点：142〜144℃；
【化３３５】
2013519675.tif 000356
【０４７９】
(5.93  1'-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-[2,4']ビピリジニル-1'-イウムギ酸塩)
【化３３６】
2013519675.tif 000357
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.52g, 1.173mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液へ、2,4'-ビピリジン(0.220g, 1.408mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.388ml, 2.346mmol)を添加した。これは明緑色透明溶液であり、室温で一晩攪拌した。油状固形物／油状物を、水(20ml)及びCH2Cl2(25ml)中で1時間攪拌した。水相を分離し、更にCH2Cl2(2×30ml)で洗浄した。一緒にしたCH2Cl2相を、水(2×10ml)により抽出した。一緒にした水相を50℃の水浴中で蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを分取HPLCにより精製し(MeCN／水中0.1％HCOOH)、1'-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-[2,4']ビピリジニル-1'-イウムギ酸塩(0.213g、収率35％)を生じた；融点132〜134℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.58分(96.3％)。
【化３３７】
2013519675.tif 000358
【０４８０】
(5.94  2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化３３８】
2013519675.tif 000359
無水MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン塩酸塩(137mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIEA(0.334mL, 1.914mmol)を添加し、得られたスラリーを室温で3日間攪拌した。水を少しずつ添加し(合計〜35mL)、沈殿物を形成した。この混合物を、穏やかに温めながら広範に超音波処理し、その後細かく分散した固形物が得られるまで、数時間室温で攪拌した。この混合物を中フリット漏斗上で濾過し、ケーキを追加の水(〜50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、50℃の真空炉に一晩放置し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)-オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを明黄褐色固形物(275mg、収率89％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の30/70、4.44分(97.2％)；融点：178〜180℃；
【化３３９】
2013519675.tif 000360
【０４８１】
(5.95  3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３４０】
2013519675.tif 000361
無水MeCN(5mL)中の(S)-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン塩酸塩(113mg, 0.496mmol)の懸濁液へ、DIEA(0.276mL, 1.579mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3日間攪拌し、その後50℃で16時間加熱した。反応混合物を水(〜35mL)で希釈し、沈殿した固形物を50℃で広範に超音波処理し、固形凝集塊の破壊を補助した。得られたスラリーを濾過し、固形物を追加の水(〜50mL)及びEt2O(〜50mL)で洗浄した。固形物を再度水(〜75mL)及びEt2O(〜30mL)で洗浄し、その後50℃の真空炉で一晩乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを黄褐色固形物(189mg、収率76％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の25/75、6.99分(95.8％)；融点：148〜150℃；
【化３４１】
2013519675.tif 000362
【０４８２】
(5.96  3-(1-オキソ-4-((4-((3-プロポキシアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化３４２】
2013519675.tif 000363
無水MeCN(5mL)中の(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)の溶液へ、3-プロポキシアゼチジン塩酸塩(75mg, 0.496mmol)及びDIEA(0.276mL, 1.579mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌し、LCMSは臭化ベンジル出発材料が消費されたことを示した。混合物を50℃で〜30分間加熱し、ゆっくり室温まで冷却し、その後4℃で一晩貯蔵した。粗生成物を含有する混合物を真空において濃縮し、分取HPLC精製のために、残渣を最小量のDMF(〜5mL)中に溶解した。生成物は、アセトニトリル／水勾配で溶離し(両方の移動相中0.1％ギ酸、20分間で5％から60％までのMeCN)、画分は質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、透明なガラス状残渣を生じた。1N HCl(2〜3mL)を添加し、混合物を真空において濃縮し、乾固させた。このプロセスを2回繰り返し、HCl塩を得た。この透明な残渣に、MeCN及びEt2Oを少量添加し、混合物を、白色固形物が得られるまで超音波処理した。スラリーを真空において濃縮し、乾固させ、自在に流動する白色固形物が得られるまで、Et2O(3〜4mL部分)から2回蒸発させた。固形物を真空炉で一晩乾燥させ、3-(1-オキソ-4-((4-((3-プロポキシアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(52mg、22％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/80、6.60分(99.8％)；融点：142〜144℃；
【化３４３】
2013519675.tif 000364
【０４８３】
(5.97  ((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化３４４】
2013519675.tif 000365
MeCN(5mL)中の(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(250mg, 0.564mmol)の懸濁液へ、(3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリン(71.4mg, 0.620mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、短く超音波処理し、透明な溶液を生じ、その後直ちにDIEA(0.197mL, 1.128mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2日間攪拌した。この反応混合物を真空において濃縮し、油状の残渣をEtOAc(150mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、白色固形物を生じた。この固形物をDMF(8mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配で溶離し(両方の移動相中0.1％ギ酸、20分間で5％から50％までのMeCN)、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮した。この濃縮液に1N HCl(8mL)を添加し、全ての溶媒を蒸発させ、ゴム状固形物を生じた。この固形物を最小量の水中に再度溶解し、凍結乾燥させ、((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色綿毛のような固形物(160mg、収率55％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％までの勾配、5.89分(97.0％)；融点：230〜232；
【化３４５】
2013519675.tif 000366
【０４８４】
(5.98  3-{4-[4-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３４６】
2013519675.tif 000367
2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサレート(0.124g, 0.857mmol)のジクロロメタン(10ml)懸濁液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.425ml, 2.57mmol)を添加した。この混合物を室温で5分間攪拌した。その後3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.380g, 0.857mmol)を添加し、これは依然懸濁液であった。アセトニトリル約3mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を分取HPLCにより精製し(MeCN／水中0.1％HCOOH)、3-{4-[4-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン(39mg、収率10％)を生じた；融点は決定しなかった。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.32分(95.2％)。
【化３４７】
2013519675.tif 000368
【０４８５】
(5.99  3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３４８】
2013519675.tif 000369
工程1：4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ビニル]-安息香酸メチルエステルの調製
水素化ナトリウム(油中60％)(0.378g, 9.46mmol)を、無水DMSO(50ml)の攪拌溶液へ添加した。この混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物へ、(4-メトキシカルボニルベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(4.65g, 9.46mmol)(白色粉末)を、5〜12℃の冷水浴中で添加した。2時間後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(0.9g, 7.88mmol)を添加した。この混合物を室温で2日間攪拌した。水(50ml)をこの混合物へ添加し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、油状固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(EtOAc／ヘキサン)、4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ビニル]-安息香酸メチルエステルを白色固形物(1.2g、収率61％)として生じた。LC/MS m/e＝247。生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０４８６】
工程2：4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-安息香酸メチルエステルの調製
メタノール(50ml)中の4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ビニル]-安息香酸メチルエステル(1.36g, 5.52mmol)及び活性炭に担持されたパラジウム10重量％(50湿量％)(0.21g, 8.92mmol)の混合物を、水素バルーンにより、室温で一晩水素化した。黒色懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-安息香酸メチルエステルを白色固形物(1.33g、収率97％)として生じた。LC/MS m/e＝217。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４８７】
工程3：{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-フェニル}-メタノールの調製
水素化リチウムアルミニウム(THF中2.0M)(2.29ml, 4.58mmol)を、0℃の氷浴内のテトラヒドロフラン(8ml)中の4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-安息香酸メチルエステル(0.64g, 2.58mmol)の攪拌溶液へ滴加した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、この溶液を氷浴内で冷却し、水を滴加し、白色ゲルを形成し、気体を発散させた。更に水(30ml)を添加した。これをEtOAc(3×30ml)で抽出し、「1Nロッシェル塩溶液」を添加することにより、2つの相を分離した。有機相を蒸発させ、{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-フェニル}-メタノールを白色固形物(0.58g、粗収率102％)として生じた。LC/MS m/e＝203。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４８８】
工程4：4-[2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-テトラヒドロ-ピランの調製
無水MeCN(8mL)中の(4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)フェニル)メタノール(0.57g, 2.59mmol)の攪拌スラリーへ、0℃で、トリブロモホスフィン(0.466ml, 4.94mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で20分間攪拌し、その後室温まで温めた。濁った懸濁液を氷浴内の水(〜5ml)でクエンチし、更なる水(20ml)を添加し、酢酸エチル(2×30ml)により抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、4-[2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-テトラヒドロ-ピランを油状物(0.74g、粗収率101％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４８９】
工程5：4-カルバモイル-4-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.764g, 2.61mmol)、4-(4-(ブロモメチル)フェネチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.74g, 2.61mmol)、及び炭酸カリウム(0.361g, 2.61mmol)の白色懸濁液を、50℃の油浴で一晩攪拌した。白色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、白色固形物とし、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、4-カルバモイル-4-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(0.96g、収率74％)として生じた。LC/MS m/e＝495。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４９０】
工程6：3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
テトラヒドロフラン(10ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.96g, 1.941mmol)の攪拌溶液へ、氷浴内で0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.218g, 1.941mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、その後1N HClによりクエンチし(pH＝1まで)、飽和炭酸水素ナトリウムによりpH＝7へ中和し、塩化メチレン(3×30ml)により抽出した。一緒にした塩化メチレン相を(2×20ml)で洗浄し、乾燥し、白色固形物に濃縮した。これをエーテル(20ml)中で2、3時間攪拌し、濾過し、3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.64g、収率71％)として生じた；融点254〜256℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、7.18分(96.7％)。
【化３４９】
2013519675.tif 000370
【０４９１】
(5.100  2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化３５０】
2013519675.tif 000371
工程1：メタノール(25mL)中の3-ヒドロキシフタル酸無水物(1.6g, 9.8mmol)の混合物を3時間還流した。混合物を冷却し且つ濃縮した。残渣及びNaHCO3(2.3g, 27.3mmol)を、DMF(20mL)中で攪拌した。ヨードメタン(3.3g, 23.4mmol)を添加し、反応混合物を50℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(80mL)及び水(40mL)で希釈した。混合物を4N HClで酸性とし、水層をEtOAc(2×40mL)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、10％EtOAc／ヘキサンで15分間、その後5分間かけて20％とし、15分間保持し、その後5分間かけて30％とし、15分間保持する)、3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(1.8g, 89％)を生じた：
【化３５１】
2013519675.tif 000372
【０４９２】
工程2：アセトニトリル(100mL)中の6-アミノニコチン酸エチル(5.0g, 30.1mmol)及び1,3-ジクロロプロパン-2-オン(5.7g, 45.1mmol)の混合物を、17時間還流した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)及び飽和NaHCO3(35mL)で攪拌した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、30％EtOAc/CH2Cl2で25分間、その後15分間かけて100％EtOAcとした)、2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.7g, 65％)を生じた：
【化３５２】
2013519675.tif 000373
【０４９３】
工程3：無水CH2Cl2(60mL)中の2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.1g, 8.8mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム／CH2Cl2(1M, 26.4mL, 26.4mmol)の溶液を-70℃でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を-70℃で1.5時間攪拌し、その後メタノール(5mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(40mL)及び飽和NaHCO3(40mL)により希釈し、室温まで温めた。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド(1.5g, 89％)を生じ、これを精製することなく次工程で使用した。
【０４９４】
工程4：THF(60mL)中の2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド(1.5g, 7.9mmol)、モルホリン(0.7g, 7.9mmol)及び酢酸(0.6g, 9.4mmol)の溶液を、室温で15分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.3g, 15.7mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、氷浴内で冷却し、飽和NaHCO3(40mL)によりクエンチした。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、その後5分間かけて5％とし、15分間保持した)、4-((2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチル)モルホリン(1.1g, 53％)を生じた：
【化３５３】
2013519675.tif 000374
【０４９５】
工程5：DMF(20mL)中の4-((2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチル)モルホリン(1.1g, 4.2mmol)、3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(0.9g, 4.2mmol)及び炭酸カリウム(0.6g, 4.2mmol)の混合物を、55℃の油浴で7時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、その後5分間かけて5％とし、15分間保持した)、3-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)フタル酸ジメチル(0.6g, 32％)を生じた：
【化３５４】
2013519675.tif 000375
【０４９６】
工程6：水酸化ナトリウム(0.3g, 6.5mmol)を、エタノール(20mL)中の3-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)フタル酸ジメチル(1.0g, 2.3mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を1時間還流し、その後冷却し、酢酸(0.5g, 8.3mmol)で中和した。この混合物を濃縮し、残渣をピリジン(30mL)に溶解した。この溶液へ、α-アミノグルタルイミド塩酸塩(0.4g, 2.3mmol)を添加し、得られた混合物を5時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)及び水(30mL)で攪拌した。混合物を濾過し、固形物をEtOAc(20mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、10分間保持、その後5分間かけて5％とし、15分間保持した)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(0.12g, 10％)を生じた：融点255〜257℃；
【化３５５】
2013519675.tif 000376
【０４９７】
(5.101  3-{4-[4-(1,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３５６】
2013519675.tif 000377
工程1：(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステル
塩化チオニル(20mL, 274mmol)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(2.6g, 11.35mmol)の攪拌溶液を2.5時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この白色固形物を、氷／水浴下で、DCM(2mL)中の2-メチルプロパン-2-オール(20ml, 213mmol)の攪拌溶液へ添加した。そしてこの混合物を、氷／水浴下で2時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)に添加した。有機相をH2O(20mL)、NaHCO3(飽和、水性、20mL)、及びブライン(25mL)で連続洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステルを明黄色液体(2.4g、粗収率74％)として生じた。
【化３５７】
2013519675.tif 000378
【０４９８】
工程2：4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル 
アセトニトリル(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 5.13mmol)及び2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸tert-ブチル(2.2g, 7.7mmol)の攪拌混合物へ、炭酸カリウム(1.42g, 10.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を50℃で27時間攪拌し、その間に2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸tert-ブチル(800mg, 2.9mmol)を2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物をアセトニトリル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明黄色粘着性の固形物(2.1g、粗収率82％)として生じた。LCMS MH＝497。
【０４９９】
工程3：4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル 
DCM(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.1g, 4.2mmol)の攪拌溶液へ、室温で水(0.38ml, 21.1mmol)を添加し、引き続きTFA(1.63ml, 21.1mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA(3.2mL)及び水(0.15mL)を添加した。混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物(2.3g、粗収率123％)として生じた。
【化３５８】
2013519675.tif 000379
【０５００】
工程4：5-アミノ-4-(4-(4-(2-(2-アミノベンジルアミノ)-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸エステル
DMF(10ml)中の2-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)酢酸(820mg, 1.9mmol)の攪拌溶液へ、室温でHOBT(285mg, 1.9mmol)を添加した。1分後に、2-(アミノメチル)アニリン(227mg, 1.9mmol)、EDC(357mg, 1.9mmol)及びDIEA(0.81ml, 4.65mmol)を添加した。得られた溶液を室温で17時間攪拌し、その後これに水(40mL)及びEtOAc(60mL)を添加した。この混合物を抽出し、水層をEtOAc(50mL)により抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、5-アミノ-4-(4-(4-(2-(2-アミノベンジルアミノ)-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸エステルを粘着性の油状物(300mg、収率30％)として生じた。化合物を更に精製することなく次工程に進めた。LCMS MH＝545。
【０５０１】
工程5：5-アミノ-4-(4-((4-(2-((2-アミノベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
酢酸(4ml, 69.9mmol)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-(2-アミノベンジルアミノ)-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(300mg, 0.55mmol)の溶液を、電子レンジにおいて125℃で10分間加熱した。反応混合物をNaHCO3(水性、飽和、50mL)にゆっくり添加し、CO2の発生を制御した。得られた混合物をDCM(100mL)により抽出した。有機層をNaHCO3(水性、飽和、15mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、5-アミノ-4-(4-((4-(2-((2-アミノベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを明茶色固形物(240mg、収率83％)として生じた；
【化３５９】
2013519675.tif 000380
【０５０２】
工程6：3-{4-[4-(1,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(240mg, 0.46mmol)の攪拌懸濁液へ、0℃(氷／水浴)で、カリウムtert-ブトキシド(56.3mg, 0.5mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、KOtBu(37mg, 0.33mmol)をこの反応混合物へ添加し、0℃で更に反応した。1.5時間後、反応混合物をDCM(50mL)により希釈し、引き続きHCl(2mL, 1N, 水性)を添加した。混合物を1分間攪拌し、NaHCO3(水性、飽和、20mL)を添加した。混合物を濾過し、若干の黄色固形物を得た。濾液を抽出し、水層をDCM(30mL)により抽出した。一緒にした有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、3-{4-[4-(1,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(25mg、収率11％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、23/77(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.90分(96.3％)；融点：153〜155℃(実験室にて)；
【化３６０】
2013519675.tif 000381
【０５０３】
(5.102  3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３６１】
2013519675.tif 000382
工程1：4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステルの調製
水素化ナトリウム(油中60％)(0.240g, 5.99mmol)を、無水DMSO(50ml)の攪拌溶液へ添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物へ、(4-メトキシカルボニルベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2.94g, 5.99mmol)(白色粉末)を5〜12℃の冷水浴中で添加した。2時間後、DMSO(3ml)中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.5g, 4.99mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後水(80ml)でゆっくり希釈し、酢酸エチル(3×80ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル相を更に水(2×100ml)で洗浄した。酢酸エチル相を蒸発させ、帯黄白色固形物とし、シリカゲルカラムにより精製し(EtOAc／ヘキサン)、4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステルを油状物(0.74g、収率63％)として生じた。HNMRは、純度72％を示した。生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０５０４】
工程2：4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステルの調製
メタノール(30ml)中の4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステル(0.743g, 3.20mmol)及び活性炭に担持されたパラジウム10重量％(50湿量％)(0.14g, 69.4mmol)の混合物を、2個の水素バルーンで3時間水素化した。この懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステルを油状固形物(0.71g、収率95％)として生じた。HNMRは、純度70％を示した。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０５０５】
工程3：[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-フェニル]-メタノールの調製
水素化リチウムアルミニウム(THF中2.0M)(1.494ml, 2.99mmol)を、氷浴中のテトラヒドロフラン(8ml)中の4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(0.7g, 2.99mmol)の攪拌溶液へ0℃で滴加した。この混合物を20分間攪拌した。溶液を氷浴内で冷却し、水(30ml)を滴加し、白色ゲルを形成し、気体を発散させた。これをEtOAc(2×40ml)により抽出し、「1Nロッシェル塩溶液」の添加により2相を分離した。有機相を蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し(EtOAc／ヘキサン)、[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-フェニル]-メタノールを油状物(0.16g、収率26％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０５０６】
工程4：4-(4-ブロモメチル-ベンジル)-テトラヒドロ-ピランの調製
アセトニトリル(無水物)(8ml, 0.776mmol)中の(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)メタノール(0.16g, 0.776mmol)の攪拌スラリーへ、0℃で、トリブロモホスフィン(0.110ml, 1.163mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌した。この懸濁液を氷浴内で水(25ml)によりクエンチし、酢酸エチル(2×30ml)により抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、4-(4-ブロモメチル-ベンジル)-テトラヒドロ-ピランを油状物(0.206g、粗収率99％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０５０７】
工程5：4-カルバモイル-4-{1-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.195g, 0.669mmol)、4-(4-(ブロモメチル)ベンジル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.18g, 0.669mmol)、及び炭酸カリウム(0.092g, 0.669mmol)の白色懸濁液を、50℃の油浴で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ油状物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、4-カルバモイル-4-{1-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを油状物(〜0.15g、収率46％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０５０８】
工程6：3-{1-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
テトラヒドロフラン(8ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.15g, 0.312mmol)の攪拌溶液へ、氷浴中0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.035g, 0.312mmol)を添加した。この溶液を10分間攪拌し、1N HClによりpH＝1までクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝7まで中和し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。EtOAc相を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(40g、MeOH／CH2Cl2)、3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(64mg、収率46％)として生じた；融点172〜174℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.88(96.1％)。
【化３６２】
2013519675.tif 000383
(5.103  3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３６３】
2013519675.tif 000384
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.36g, 0.812mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、3-フェノキシアゼチジン(0.158g, 1.056mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.268ml, 1.624mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン(80ml)と混合した。これを水(2×40ml)で洗浄し、乾燥し、且つ油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.237g、収率57％)として生じた；融点150〜152℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.83分(96.0％)。
【化３６４】
2013519675.tif 000385
【０５０９】
(5.104  3-(4-{4-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
【化３６５】
2013519675.tif 000386
3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)及び3-(4-フルオロフェノキシ)アゼチジン塩酸塩(145mg, 0.711mmol)を充填した20mLの反応バイアルへ、無水MeCN(10mL)、引き続きDIEA(0.355mL, 2.0mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃まで温め、透明な溶液を生じた。最大30分後までに、温度を更に70℃に上昇させ、反応混合物を70℃で〜16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(〜100mL)で希釈し、その後1N NaHCO3(2×35mL)及びブラインで抽出した。乾燥(Na2SO4)及び回転蒸発器上での濃縮は、ガラス状の固形物を生じた。このガラスへ、Et2O(〜15mL)を少しずつ添加し、よく分散された固形物が形成されるまで間欠的に超音波処理した。スラリーを激しくかきまぜ、その後15mLの細フリット漏斗上で濾過した。この固形物をDMF(7mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両方の移動相において0.1％ギ酸、20分間かけて5％から95％までのMeCN)、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、且つ真空において濃縮し、3-(4-{4-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を白色固形物(204mg、収率52％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の27/73、3.62分(98.4％)；融点：166〜168℃；
【化３６６】
2013519675.tif 000387
【０５１０】
(5.105  3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３６７】
2013519675.tif 000388
3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(92mg, 0.711mmol)が充填された20mLの反応バイアルへ、無水MeCN(10mL)、引き続きDIEA(0.355mL, 2.0mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃に温めた。最大30分後までに、温度を更に70℃まで上昇させ、この反応混合物は透明になり始めた。攪拌を70℃で〜16時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(〜100mL)で希釈し、その後1N NaHCO3(2×35mL)及びブラインにより抽出した。乾燥(Na2SO4)及び回転蒸発器上での濃縮は、ガラス状の固形物を生じた。このガラスへEt2O(〜20mL)を少しずつ添加し、よく分散された固形物が形成されるまで間欠的に超音波処理した。スラリーを激しくかきまぜ、その後15mLの中フリット漏斗上で濾過した。ケーキを追加のEt2O(〜50mL)、その後水(〜50mL)で洗浄した。残存する固形物を吸引乾燥し、その後60℃の真空炉で数時間更に乾燥し、3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(187mg、収率61％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の18/82、4.20分(99.1％)；融点：175〜177℃；
【化３６８】
2013519675.tif 000389
【０５１１】
(5.106  3-{4-[4-(3-メチル-3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３６９】
2013519675.tif 000390
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、3-メチル-3-フェノキシアゼチジン(0.142g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1.974mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水(10mL)及びCH2Cl2(10mL)を添加し、その後抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、3-{4-[4-(3-メチル-3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(250mg、60％)として生じた。融点：127〜129℃。LC-MS m/e＝526。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.82分(94％)；
【化３７０】
2013519675.tif 000391
【０５１２】
(5.107  3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３７１】
2013519675.tif 000392
DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.8mmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(136mg, 0.8mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(0.28ml, 1.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で22時間攪拌し、反応混合物をDCM(30mL)により希釈した。混合物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(256mg、収率69％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.59分(98.6％)；融点：126〜128℃；
【化３７２】
2013519675.tif 000393
【０５１３】
(5.108  3-{4-[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３７３】
2013519675.tif 000394
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.36g, 0.812mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.198g, 1.056mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.403ml, 2.436mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン(100ml)を添加した。混合物を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、泡状固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.205g、収率49％)として生じた；融点：132〜134℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.75分(95.6％)。
【化３７４】
2013519675.tif 000395
【０５１４】
(5.109  3-{4-[4-(4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３７５】
2013519675.tif 000396
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.359g, 0.810mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン塩酸塩(0.171g, 0.972mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.402ml, 2.430mmol)を添加した。DIPEAの添加後、これは透明な溶液となり始めた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレン(80ml)を添加した。混合物を水(2×60ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.304g、収率74％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.61分(98.1％)。
【化３７６】
2013519675.tif 000397
【０５１５】
(5.110  3-{4-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３７７】
2013519675.tif 000398
4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(0.145g, 1.038mmol)のCH3CN(10ml)懸濁液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.354g, 0.799mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.264ml, 1.597mmol)を添加した。DIPEAの添加後、これは透明な溶液となり始めた。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレン(80ml)を添加した。混合物を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、油状物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.312g、収率78％)として生じた；融点、143〜145℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.51分(97.0％)。
【化３７８】
2013519675.tif 000399
【０５１６】
(5.111  3-{1-オキソ-4-[4-(3,3,4,4-テトラフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３７９】
2013519675.tif 000400
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩(0.142g, 0.79mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(336μl, 1.974mmol)を添加した。この混合物を70℃で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2(20mL)に溶かし、水(20mL)により抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(3,3,4,4-テトラフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(120mg, 30％)として生じた。融点：164〜166℃。LC-MS m/e＝506。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.67分(96％)。
【化３８０】
2013519675.tif 000401
【０５１７】
(5.112  3-(4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-モルホリン-4-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３８１】
2013519675.tif 000402
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルモルホリン(0.170g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1.974mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、その後抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-(4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-モルホリン-4-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.27g, 61％)として生じた。融点：118〜120℃。LC-MS m/e＝558。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.90分(94％)；
【化３８２】
2013519675.tif 000403
【０５１８】
(5.113  3-{4-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３８３】
2013519675.tif 000404
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2へ、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.163g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1.974mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、固形物を生じた。この固形物をエーテルと一緒に攪拌し、懸濁液を濾過し、3-{4-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.28g, 69％)として生じた。融点：123〜125℃。LC-MS m/e＝514。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.6分(94％)。
【化３８４】
2013519675.tif 000405
【０５１９】
(5.114  3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３８５】
2013519675.tif 000406
DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.8mmol)及び3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(157mg, 0.8mmol)の混合物に、DIPEA(0.28mL, 1.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で23時間攪拌し、その後3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン(94mg, 0.45mmol)及びDIPEA(0.1mL, 0.6mmol)を添加した。この混合物を濃縮し、アセトニトリル(7mL)、DCM(2mL)及びDIPEA(0.2mL)中で60℃で16時間攪拌した。反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを明黄色固形物(82mg、収率18％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、27/73(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.89分(98.3％)；融点：131〜133℃(実験室にて)；
【化３８６】
2013519675.tif 000407
【０５２０】
(5.115  3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３８７】
2013519675.tif 000408
3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH3CN溶液へ、4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(0.118g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1.974mmol)を添加した。この混合物を70℃で2日間加熱した。その後反応混合物にCH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、得られた油状物を、CH2Cl2及びMeOHにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(80mg, 20％)として生じた。融点：148〜150℃。LC-MS m/e＝499。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：8.89分(96％)。
【化３８８】
2013519675.tif 000409
【０５２１】
(5.116  3-(4-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３８９】
2013519675.tif 000410
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.31g, 0.699mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(0.181g, 0.839mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.347ml, 2.098mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-(4-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.176g、収率47％)として生じた；融点：139〜141℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.95分(95.5％)。
【化３９０】
2013519675.tif 000411
【０５２２】
(5.117  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-イソインドール-1,3-ジオン)
【化３９１】
2013519675.tif 000412
工程1：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸ジメチルの調製
3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(10g, 47.6mmol)及び(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(7.82g, 50.0mmol)を、無水DMF(60mL)に溶解した。この溶液へK2CO3(6.90g, 50.0mmol)を添加し、この混合物を80℃で16時間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣をEtOAc(300mL)及び水(100mL)の間で分配した。有機層を追加の水(100mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-フタル酸ジメチルを粘稠な琥珀色の油状物(19g)として生じた：LCMS：MH＝331；粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０５２３】
工程2：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸の調製
3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(実際の重量19g、15.72g、47.6mmol、前工程からの推定定量的収量)を、THF(30mL)中に溶解した。この溶液へ水(30mL)を添加した。NaOH水溶液(10N, 25mL, 250mmol)を添加し、混合物を70℃で2.5時間激しく攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、真空において濃縮しシロップとし、その後氷上の6N HCl(45mL)が入ったフラスコへ移した。直ちに固形物が析出し、このスラリーを水(〜60mL)で希釈した。この混合物を中フリット漏斗上で吸引濾過した。ケーキを追加の水(〜60mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間放置し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸を淡黄色固形物(13.9g、3-ヒドロキシフタル酸ジメチルからの収率97％)として生じた：
【化３９２】
2013519675.tif 000413
固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０５２４】
工程3：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.915g, 5.56mmol)を、無水ピリジン(15mL)中の3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(1.4g, 4.63mmol)の溶液へ添加し、混合物を118℃の油浴で16時間加熱した。暗色反応混合物を室温まで冷却させ、1N HCl(〜25mL)のゆっくりした添加により酸性とした。混合物を水(〜170mL)により更に希釈し、その後〜30分間超音波処理し、固形凝集塊の破壊を助けた。得られた暗色スラリーを中孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水(70mL)で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に2.5時間配置し、暗青色固形物1.6gを生じた。この固形物をDCM、MeCN、及びMeOH(各〜100mL)の混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。この混合物を渦巻きさせ、その後濾紙を用い重力濾過した。濾液／洗浄液(暗琥珀色)を、脱色用チャコールで再度処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、且つ吸引濾過した。ケーキを追加の水(〜100mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間放置し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(1.2gm、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9％)；融点：250〜252；
【化３９３】
2013519675.tif 000414
【０５２５】
工程4：4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
DCM及びMeCN(25mL, 10mL)混合液中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(1.05g, 2.66mmol)の懸濁液を、氷浴中で攪拌した。この混合物へPBr3(0.502mL, 5.32mmol)を一度に添加した。5分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で〜20時間攪拌した。この反応混合物へNaBr(0.822g, 7.99mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.077g, 0.240mmol)を添加し、攪拌を更に14時間室温で継続した。反応物を真空において濃縮し、帯黄白色固形物とし、この固形物を水中で激しく攪拌し再度スラリーとし、その後濾過した(中フリット漏斗)。ケーキを多量の水で洗浄し(〜250mL、濾液と洗浄液の総容積)、その後50℃の真空炉で乾燥し、4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)-オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(1.21g、収率99％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、4.85分(99.5％)；
【化３９４】
2013519675.tif 000415
【０５２６】
工程5：2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-イソインドール-1,3-ジオンの調製
4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.13g, 0.284mmol)のCH2Cl2溶液へ、2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(0.060g, 0.313mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.152ml, 0.853mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物へ水(10mL)及びCH2Cl2(10mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、得られた油状物を、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムにおいて精製し、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-イソインドール-1,3-ジオンを白色固形物(120mg, 74％)として生じた。融点：128〜130℃。LC-MS m/e＝569。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の50/50無勾配：tR＝3.64分(99％)；
【化３９５】
2013519675.tif 000416
【０５２７】
(5.118  3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化３９６】
2013519675.tif 000417
工程1：アセトニトリル(5mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(250mg, 0.526mmol)のスラリーへ、(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン(79mg, 0.684mmol)を固形物として添加した。この混合物を間欠的超音波処理しながら攪拌し、透明な溶液を生じ、その後DIEA(0.197mL, 1.128mmol)を添加した。得られた透明な溶液を室温で攪拌した。約24時間後、更なる(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン(79mg, 0.526mmol)を添加し、混合物を更に24時間室温で攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、(S)- 5-アミノ-4-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを油状残渣(268mg)として生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。LCMS：MH＝510。
【０５２８】
工程2：工程1において得られた油状物5-アミノ-4-(4-(4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(268mg, 0.526mmol、前工程からの推定定量的収率)を、DMF(5mL)中に溶解した。この溶液へ、無水炭酸カリウム(189mg, 1.367mmol)を添加し、この混合物を85℃で約6時間攪拌した。加熱は、週末は中断し(試料を4℃で貯蔵)、その後更に24時間再開した。冷却した反応混合物をEtOAc(〜100mL)で希釈し、その後1N NaHCO3水溶液(30mL)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、その後真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じた。この油状物をDMF(8mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配を用いて溶離し(両移動相において0.1％ギ酸、20分間かけて5％から50％のMeCN)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、1N HCl(3mL)により処理し、その後真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。固形物をEt2O中の2N HCl(1mL)により処理し、真空において濃縮した。得られた固形物を60℃の真空炉に数時間放置し、3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(130mg、収率48％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％の勾配、5.90分(96.2％)；融点：235〜237℃；
【化３９７】
2013519675.tif 000418
【０５２９】
(5.119  3-(1-オキソ-4-((3-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化３９８】
2013519675.tif 000419
DCM(10mL)中の3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(500mg, 1.13mmol)の攪拌溶液へ、2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(238mg, 1.24mmol)及びDIPEA(0.59mL, 3.38mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で27時間攪拌した。この反応混合物にDCM(30mL)及びブライン(20mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣を精製し、ガラス様の固形物を生じた。固形物をEtOAc(5mL)中で攪拌し、且つジエチルエーテル(40mL)中で攪拌し、3-(1-オキソ-4-((3-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(391mg、収率62％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.25分(95.7％)；融点：213〜215℃；
【化３９９】
2013519675.tif 000420
【０５３０】
(5.120  3-{1-オキソ-4-[3-(4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４００】
2013519675.tif 000421
DCM(10ml)中の3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(500mg, 1.13mmol)の攪拌溶液へ、1-(トリフルオロメチルスルホニル)ピペラジン(320mg, 1.47mmol)及びDIPEA(0.59ml, 3.38mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で22時間攪拌した。反応混合物にDCM(30mL)及びブライン(20mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、ガラス様固形物を生じた。この固形物をEtOAc(5mL)及びジエチルエーテル(40mL)中で攪拌し、3-{1-オキソ-4-[3-(4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(257mg、収率39％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、27/73(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.82分(99.9％)；融点：150〜152℃；
【化４０１】
2013519675.tif 000422
【０５３１】
(5.121  3-(1-オキソ-4-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４０２】
2013519675.tif 000423
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.495g, 1.117mmol)(実際は0.55g、10重量％THFを差し引いた)のCH3CN(10ml)溶液へ、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩(0.323g, 1.340mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.738ml, 4.47mmol)を室温で添加した。濁った混合物は、DIPEA添加後直ちに、透明になり始めた。この溶液を15分間攪拌し、真空下で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた残渣をシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-(1-オキソ-4-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.485g、収率82％)として生じた；融点：112〜114℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の20/80無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.64分(99.9％)。
【化４０３】
2013519675.tif 000424
【０５３２】
(5.122  3-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４０４】
2013519675.tif 000425
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.222g, 0.501mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(0.102g, 0.601mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.207ml, 1.253mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で40分間攪拌し、真空下で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.198g、収率80％)として生じた；融点：117〜119℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の20/80無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.88分(99.9％)。
【化４０５】
2013519675.tif 000426
【０５３３】
(5.123  3-(4-((3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４０６】
2013519675.tif 000427
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)のCH2Cl2溶液へ、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン(0.232g, 1.184mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.602ml, 3.38mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。混合物に水(10mL)、CH2Cl2(15mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、その後CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-(4-((3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(340mg, 54％)として生じた。融点：180〜182℃。LC-MS m/e＝558, 560。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：4.34分(99％)。
【化４０７】
2013519675.tif 000428
【０５３４】
(5.124  4-((4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
【化４０８】
2013519675.tif 000429
4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.25g, 0.547mmol)のCH2Cl2懸濁液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.080g, 0.601mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.212g, 1.640mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物にCH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、固形物を生じた。固形物をCH3CN(3mL)から再結晶し、4-((4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを黄色固形物(90mg, 32％)として生じた。融点(実験室にて測定)：124〜126℃。LC-MS m/e＝510。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：3.52分(98.5％)。
【化４０９】
2013519675.tif 000430
【０５３５】
(5.125  3-(4-((3-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４１０】
2013519675.tif 000431
3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.45g, 1.015mmol)のCH2Cl2溶液へ、4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン(0.210g, 1.066mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.542ml, 3.05mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、抽出し、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムで精製し、3-(4-((3-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(250mg, 44％)として生じた。融点：211〜213℃。LC-MS m/e＝560。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：4.68分(97.6％)。
【化４１１】
2013519675.tif 000432
【０５３６】
(5.126  3-{1-オキソ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４１２】
2013519675.tif 000433
MeCN(15mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.0g, 2.256mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(0.477g, 2.481mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(1.0mL, 5.6mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間加熱し、およそ3mLまで濃縮し、引き続きEt2O(40mL)を添加した。この混合物を室温で攪拌し、固形物を形成した。固形物を、CH3CN(17mL)中で還流温度で攪拌することにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(580mg、収率46％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.32分(99.8％)；融点：215〜217℃；
【化４１３】
2013519675.tif 000434
【０５３７】
(5.127  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-イソインドール-1,3-ジオン)
【化４１４】
2013519675.tif 000435
工程1：THF(40ml, 488mmol)中の3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(1.0g, 4.76mmol)の溶液へ、ポリスチレン樹脂に担持されたトリフェニルホスフィン(1.6gm/mmol, 4.76g, 7.61mmol)を添加した。樹脂を室温で数分間膨潤させた後、反応混合物を0℃の氷浴中で冷却した。この攪拌混合物へ、DIAD(1.48mL, 7.61mmol)を滴加した。約10分後、(4-(モルホリノメチル)フェニル)メタノール(1.48g, 7.14mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、フリット漏斗上でMeOHとDCM洗浄液を交互に2回用い、吸引しながらすすいだ。一緒にした濾液を真空において濃縮し、粗生成物を黄色油状物(4g)として生じた。この油状物をEtOAc(200mL)と0.25N HCl(150mL)の間で分配した。有機層を、追加の0.25N HCl 100mLで洗浄した。本生成物を含有する水層を、回転蒸発器上で濃縮し、シロップ(約10mL)とした。シロップをEtOAc(300mL)と1N NaOH(100mL)の間で分配した。水層をEtOAc(約200mL)の別の部分で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、40℃の真空炉で一晩乾燥し、3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸ジメチルエステルを淡黄色油状物(2.6g)として生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０５３８】
工程2：THF(20ml, 244mmol)中の3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(1.9g, 4.76mmol)の溶液へ、水(0.180ml, 9.99mmol)を添加した。室温で攪拌しながら、KOtBu(9.99ml, 9.99mmol, THF中1M)を滴加した。約24時間後、水(1mL)を添加し、混合物を45℃まで温めた。約22時間後、混合物をEt2O(100mL)で希釈し、フリット漏斗を通して濾過した。固形物を、1N HCl水溶液(10mL)により酸性とし、得られた混合物を、乾固するまで回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物(2.2g)を生じ、これはLCMSにより、3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸1-メチルエステル及び3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸の各々1:3以下の混合物であることを決定した。この混合物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０５３９】
工程3：ピリジン(30mL)中の3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸1-メチルエステル及び3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸(1.7g、3.75mmol、推定82重量％)の懸濁液へ、ラセミ体3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.803g, 4.88mmol)を固形物として添加した。還流冷却器を丸底フラスコに装着し、得られた混合物を118℃の油浴で約24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、その後真空において濃縮し、大半のピリジンを除去した。残存する暗色固形残渣を、EtOAc(約100mL)中でスラリー化し、室温で一晩攪拌し、その後中フリット漏斗上で濾過した。固形物を多量のEtOAcで洗浄し、その後吸引乾燥した。残存する固形物を、EtOAc(400mL)及び0.5N NaHCO3水溶液(100mL)の入ったフラスコへ移した。混合物を一晩激しく攪拌した。これらの相を分離し、水層を追加のEtOAc(〜300mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、その後Na2SO4及び脱色用チャコールで処理した。スラリーを混合し、その後Supercell床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、得られた白色泡状物を最小量のMeCN(〜3mL)に溶解した。この溶液へ、Et2Oを少量ずつ添加し(合計約25mL)、白色沈殿物を生じた。スラリーを超音波処理し、全ての固形凝集塊をよく分散された懸濁液へと破壊した。その後スラリーを濾過し、ケーキを数回少量のEt2O(合計〜50mL)で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後更に55℃の真空炉で乾燥し、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-イソインドール-1,3-ジオンを白色固形物(950mg、工程1-3を通した収率55％)を生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の17/83、5.34分(99.8％)；融点：205〜207℃；
【化４１５】
2013519675.tif 000436
【０５４０】
(5.128  3-[1-オキソ-4-(4-フェノキシメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４１６】
2013519675.tif 000437
工程1：5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(フェノキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチルの調製
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.711mmol)のアセトニトリル溶液へ、1-(ブロモメチル)-4-(フェノキシメチル)ベンゼン(0.474g, 1.711mmol)及び炭酸カリウム(0.236g, 1.711mmol)を添加した。この混合物を50℃で3日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(フェノキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチルを白色固形物(0.8g, 47％)として生じた。
【０５４１】
工程2：3-[1-オキソ-4-(4-フェノキシメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(フェノキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.8g, 1.638mmol)のTHF溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(0.202g, 1.801mmol)を-78℃で添加した。混合物をこの温度で1時間攪拌し、その後水及びCH2Cl2を添加した。抽出後、有機層を濃縮し、3-[1-オキソ-4-(4-フェノキシメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.70g, 94％)として生じた。実験室にて測定した融点：110〜112℃。LC-MS m/e＝457。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％ H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間の保持：10.48分(96％)。
【化４１７】
2013519675.tif 000438
【０５４２】
(5.129  5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル)
【化４１８】
2013519675.tif 000439
工程1：水素化ナトリウム(60％, 3.6g, 90.5mmol)を、THF(80mL)中のN-BOC-プロパルギルアミン(10.8g, 69.6mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた懸濁液を室温で30分間攪拌し、臭化プロパルギル／トルエンの溶液(80％, 16.6g, 111.3mmol)を滴加した(わずかに発熱)。この混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(150mL)に溶解し、水(4×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの30：70から80：20)、N-BOC-ジプロパ-2-イニル-アミン(8.5g、収率63％)を生じた：
【化４１９】
2013519675.tif 000440
【０５４３】
工程2：プロパルギルアルコール(7.3g, 144.9mmol)を、無水エタノール(150mL)中のN-BOC-ジプロパ-2-イニル-アミン(7.0g, 36.2mmol)の攪拌溶液へ3℃で滴加した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムジクロリド(1.0g)を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの10：90から40：60)、5-ヒドロキシメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.2g、収率57％)を生じた：
【化４２０】
2013519675.tif 000441
【０５４４】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.0g, 5.0mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(4.3g, 5.3mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃で添加した。この混合物を、3℃で10分間攪拌し、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.3mmol)及び5-ヒドロキシメチル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1g, 4.3mmol)の溶液を3〜6℃とした。3℃で5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解し、飽和NaHCO3(25mL)、水(2×25mL)、及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.3g、収率73％)を生じた：
【化４２１】
2013519675.tif 000442
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.4mL, 2.4mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.3g, 2.4mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。この反応混合物を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(30mL)、水(2×30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-((2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.6g、収率50％)を生じた：融点178〜180℃；
【化４２２】
2013519675.tif 000443
【０５４５】
(5.130  3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４２３】
2013519675.tif 000444
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、1-ベンゾチオフェン-3-イルメタノール(0.7g, 4.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g, 77％)を生じた。
【０５４６】
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.3mL, 2.3mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.3mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HCl(10mL)によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(10mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率32％)を生じた：融点231〜233℃；
【化４２４】
2013519675.tif 000445
【０５４７】
(5.131  3-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４２５】
2013519675.tif 000446
工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 2.06mmol, 1.25mmol/g)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.06mmol)を添加した。10分後、この混合物へ(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(250mg, 1.66mmol)を添加した。反応物を室温で7.5時間攪拌し、反応を完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(7×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(380mg、収率87％)として生じた：LCMS MH＝425。  
【０５４８】
工程2：KOtBu(100.5mg, 0.89mmol)を、テトラヒドロフラン(18mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(380mg, 0.89mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を0℃で0.5時間攪拌し、反応が完了した。冷反応混合物にHCl(水性、0.1N, 10mL)を添加し、引き続きジクロロメタン(25mL)及びブライン(10mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、3-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(243mg、収率70％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝4.32(98％)；融点：258〜260℃；
【化４２６】
2013519675.tif 000447
【０５４９】
(5.132  3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４２７】
2013519675.tif 000448
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(100mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノール(0.6g, 4.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(アミンカラム、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g、収率41％)を生じた：
【化４２８】
2013519675.tif 000449
【０５５０】
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.1mL, 1.1mmol)を、THF(30mL)及びDMF(20mL)中の5-アミノ-2-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 1.1mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(30mL)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(40mL)と一緒に攪拌し、水層を塩化メチレン(2×40mL)により抽出した。一緒にした有機溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣を水(20mL)と一緒に攪拌した。混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(15mL)により再度スラリー化し、3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.1g, 28％)を白色固形物として生じた：融点：222〜224℃；
【化４２９】
2013519675.tif 000450
【０５５１】
(5.133  3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４３０】
2013519675.tif 000451
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.2mmol)を、THF(70mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-ペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメタノール(0.7g, 4.6mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を5℃で5分間攪拌し、その後室温で一晩温めた。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 65％)を生じた。
【０５５２】
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.0mL, 2.0mmol)の溶液を、THF(50mL)中の5-アミノ-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.0mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(30mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(3×30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.25g、収率32％)を生じた：融点：270〜272℃；
【化４３１】
2013519675.tif 000452
【０５５３】
(5.134  3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４３２】
2013519675.tif 000453
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.47mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、1-ベンゾチオフェン-5-イルメタノール(0.7g, 4.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌溶液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 56％)を生じた。
【０５５４】
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.3ml, 2.3mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.3mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HCl(10mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(10mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g、収率36％)を生じた：融点：213〜215℃；
【化４３３】
2013519675.tif 000454
【０５５５】
(5.135  3-(1-オキソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４３４】
2013519675.tif 000455
工程1：DIBAL／トルエン(1M, 16mL, 16mmol)を、THF(30mL)中のキノリン-6-カルボン酸メチル(1.0g, 5.3mmol)の攪拌溶液へ-60℃でゆっくり添加した。得られた溶液を-20℃で1.5時間攪拌し、その後慎重に水(15mL)によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(80mL)及び飽和NaHCO3(20mL)と一緒に攪拌した。この混合物を濾過し、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2Cl2の1：1)、キノリン-6-イル-メタノール(0.5g、収率62％)を生じた：
【化４３５】
2013519675.tif 000456
【０５５６】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.7g, 3.6mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3g, 3.8mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃で添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.4mmol)及びキノリン-6-イル-メタノール(0.5g, 3.1mmol)の溶液を、3〜7℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5：95)、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)-イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.5g, 46％)を生じた。
【０５５７】
工程3：KO-t-Bu／THF(1M, 1.1mL, 1.1mmol)を、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.5g, 1.1mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。反応混合物を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び飽和NaHCO3(15mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(20mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(3mL)及びエーテル(3mL)と一緒に攪拌した。固形物を収集し、3-(1-オキソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率60％)を生じた：融点267〜269℃；
【化４３６】
2013519675.tif 000457
【０５５８】
(5.136  3-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４３７】
2013519675.tif 000458
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.0g, 4.5mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、2-ナフタレン-メタノール(0.7g, 4.1mmol)及びトリエチルアミン(0.4g, 4.1mmol)の溶液を、3〜6℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 50％)を生じた。
【０５５９】
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.4mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.4mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。得られた溶液を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(40mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(40mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率36％)を生じた：融点：277〜279℃；
【化４３８】
2013519675.tif 000459
【０５６０】
(5.137  3-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４３９】
2013519675.tif 000460
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃で添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び5-ヒドロキシメチルインダン(0.5g, 3.6mmol)の溶液を、3〜5℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g、収率60％)を生じた：
【化４４０】
2013519675.tif 000461
【０５６１】
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.5mL, 1.5mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.5mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。得られた溶液を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(30mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をアセトン(10mL)と一緒に攪拌し、3-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率58％)を生じた：融点：216〜218℃；
【化４４１】
2013519675.tif 000462
【０５６２】
(5.138  3-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４４２】
2013519675.tif 000463
工程1：5-メチルベンゾ[d]オキサゾール(2g, 15mmol)、NBS(2.67g, 15mmol)及び過酸化ベンゾイル(50mg, 0.21mmol)の混合物を、CCl4(50mL)中で一晩還流加熱した。この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し(カラム40g、EtOAc／ヘキサンの40分間で0％から20％までの勾配)、5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(1.6g、収率50％)を生じた；
【化４４３】
2013519675.tif 000464
【０５６３】
工程2：DMF(5mL)中の炭酸カリウム(189mg, 1.37mmol)の懸濁液へ、5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(261mg, 1.23mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 1.37mmol)を添加した。形成された混合物を週末の間室温で攪拌した。追加の5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(87mg, 0.41mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を0℃の水(40mL)によりクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×30mL)により抽出し、一緒にした有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(440mg、収率76％)を生じた；
【化４４４】
2013519675.tif 000465
【０５６４】
工程3：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(450mg, 1.06mmol)の混合物へ、カリウムtert-ブトキシド(119mg, 1.06mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。追加のカリウムtert-ブトキシド(48mg, 0.43mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応を0℃の酢酸(1mL)によりクエンチし、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリル(5mL)に溶かし、水(10mL)を滴加し、その後飽和炭酸水素ナトリウムを添加しpHを7に調節した。混合物を一晩攪拌し、得られた固形物を濾過し、アセトニトリル(3mL)で再度スラリーとし、3-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(180mg、収率43％)として生じた；融点：209〜211℃；
【化４４５】
2013519675.tif 000466
【０５６５】
(5.139  3-(4-(イソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化４４６】
2013519675.tif 000467
THF(20mL)中の5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.6g, 1.3mmol)の溶液を、HCl／エーテル(2M, 1.9mL, 3.8mmol)で処理し、室温で8時間攪拌した。エーテル(10mL)を添加し、固形物を収集した。固形物を、CH2Cl2(15mL)で再度スラリー化し、3-(4-(イソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.5g、収率88％)を生じた：融点：270〜272℃；
【化４４７】
2013519675.tif 000468
【０５６６】
(5.140  3-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化４４８】
2013519675.tif 000469
工程1：DMF(10ml, 129mmol)中の2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1g, 6.00mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.375g, 6.30mmol)を室温で添加した。約10分後、触媒量のDMAP(0.05g, 0.409mmol)を、この反応(rxn)混合物へ添加した。得られた溶液を更に5分間室温で攪拌し(LCMSは、反応が完了していたことを示した)、混合物を4℃で一晩インキュベーションした。反応混合物を真空において油状物まで濃縮し、これをEtOAc(〜200mL)で希釈し、分液漏斗に移し、1M KH2PO4水溶液(pH〜5、2×50mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮した。残渣を真空炉において乾燥し、2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを琥珀色油状物(1.6g、収率97％)として生じた。油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
【化４４９】
2013519675.tif 000470
1つの炭素シグナル(CH2Cl)は、DMSO-d6との重なりのため認められなかった；HMQCにより確認した；LCMS MH＝267, 269(-Bocフラグメンテーションを主に認める)
【０５６７】
工程2：5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(500mg, 1.495mmol)及び炭酸カリウム(227mg, 1.645mmol)を、DMF(7mL)中に室温で懸濁した。室温で攪拌混合物に、2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(439mg, 1.645mmol)をDMF(3mL)中の溶液として添加した。得られた懸濁液を室温で約15時間攪拌した。粗反応混合物をEtOAc(150mL)と水(〜50mL)の間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮した。油状物残渣をジクロロメタン(〜10mL)で希釈し、濃縮し乾固させ(ジクロロメタンから2×)、得られた油状物を40℃の真空炉に数時間放置し、2-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1g)を黄褐色油状物として得、これは更に精製することなく次工程で使用した。LCMS MH (-Boc)＝465。
【０５６８】
工程3：2-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(844mg, 1.495)をTHF(10ml, 122mmol)中に溶解した。この攪拌溶液に室温で、KOtBu(2ml, 2.0mmol, THF中1.0M)をシリンジにより急速滴下方式で添加し、反応の進行をLCMSを厳密に追跡した。約50分後、追加のKOtBu(1mL, 1mmol)を添加し、この混合物の攪拌を室温で約15分間継続した。反応混合物を-20℃で一晩貯蔵した。翌朝、追加のKOtBu(0.5mL, 5mmol)を添加し、引き続き3時間後別のKOtBu(0.5mL, 0.5mmol)処理を行った。約80分後、反応混合物を、Et2O(50mL)中の2N HClの溶液へ移した。得られた淡黄色スラリーを室温で攪拌した。約1時間後、スラリーを濾過し、固形物を追加のEt2Oで洗浄し、その後濾過漏斗上で吸引乾燥した。炉乾燥し、粗生成物〜1gを黄褐色固形物として生じた。この固形物をDMF／水(10mL/3mL)中に溶解し、超音波処理し、その後濾過した。濾液をC-18分取HPLCカラム上へ注入することにより、精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、12分間かけて5％から30％のMeCN)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し固形残渣を生じ、これを1N HCl／アセトニトリル(〜1:1、40mL)中に再溶解した。この混合物を真空において濃縮し、固形物をシンチレーションバイアルに移した。懸濁液を凍結乾燥し、帯黄白色固形物(145mg)を生じた。この固形物を水(5mL)中にスラリー化し、混合物を数時間攪拌し、その後濾過した。この固形物を吸引乾燥し、その後真空炉で一晩貯蔵し、3-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(90mg、収率15％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の13/87、4.01分(96.6％)；融点：229〜231℃；
【化４５０】
2013519675.tif 000471
【０５６９】
(5.141  3-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４５１】
2013519675.tif 000472
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.2mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)、1,3-ベンゾチアゾール-2-メタノール(0.8g, 4.7mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12 3：97)、5-アミノ-4-(4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 42％)を生じた。
【０５７０】
工程2：カリウムt-ブトキシド(0.2g, 1.4mmol)を、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.4mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HC1(3mL)によりクエンチした。混合物をCH2C12(80mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をCH2C12(10mL)と一緒に攪拌し、固形物0.4gを生じた。固形物を温メタノール(15mL)中に再スラリー化し、3-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g、収率63％)を生じた：融点253〜255℃；
【化４５２】
2013519675.tif 000473
【０５７１】
(5.142  3-(4-(ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,-6-ジオン)
【化４５３】
2013519675.tif 000474
工程1：THF(20mL)中の1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(1.0g, 6.2mmol)及びホウ酸トリメチル(5mL)の溶液を10分間攪拌した。BH3(CH3)2S／THF(2M, 3.7mL, 7.4mmol)を滴加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール(5mL)によりクエンチし、且つ濃縮した。残渣を塩化メチレン(75mL)に溶解し、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、ベンゾフラン-5-メタノール(2.6g, 95％)を生じた。
【０５７２】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4g, 6.8mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.4mmol)、ベンゾフラン-5-メタノール(0.8g, 5.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.3g, 6.8mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃で添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g、収率63％)を生じた：
【化４５４】
2013519675.tif 000475
【０５７３】
工程3：カリウムt-ブトキシド(0.3g, 2.1mmol)を、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 2.1mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(3mL)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、3-(4-(ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 57％)を白色固形物として生じた：融点168〜170℃；
【化４５５】
2013519675.tif 000476
【０５７４】
(5.143  3-(1-オキソ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４５６】
2013519675.tif 000477
工程1：試薬等級アルコール(40mL)中の2-キノリンカルボキシアルデヒド(1.0g, 6.4mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で-60℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 3.8mL, 7.6mmol)を、-60℃で滴下した。反応混合物を-60℃で1時間攪拌し、その後水(10mL)によりクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(60mL)に溶解した。EtOAc溶液をブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、キノリン-2-イルメタノール(0.9g, 89％)を生じた。
【０５７５】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4g, 6.8mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.4mmol)、キノリン-2-イルメタノール(0.9g, 5.7mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.3g, 6.8mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.7g、収率47％)を生じた：
【化４５７】
2013519675.tif 000478
【０５７６】
工程3：カリウムt-ブトキシド(0.2g, 1.6mmol)を、THF(50mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.7g, 1.6mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(3mL)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をCH2Cl2(20mL)によりスラリー化し、3-(1-オキソ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g, 26％)を白色固形物として生じた：融点269〜271℃；
【化４５８】
2013519675.tif 000479
【０５７７】
(5.144  3-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４５９】
2013519675.tif 000480
工程1：試薬等級アルコール(60mL)中の3-キノリンカルボキシアルデヒド(1.2g, 7.6mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で-40℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 4.6mL, 9.2mmol)を、-40〜-60℃で滴加した。反応混合物を-60℃で1時間攪拌し、その後水(10mL)によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(90mL)中に溶解した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、キノリン-3-イルメタノール(1.2g, 100％)を生じた。
【０５７８】
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.6g, 7.7mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.1g, 3.8mmol)、キノリン-3-イルメタノール(1.2g, 7.9mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.6g, 7.7mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.0g, 24％)を生じた。
【０５７９】
工程3：カリウムt-ブトキシド(0.3g, 2.4mmol)を、THF(50mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.0g, 2.4mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(4mL)によりクエンチした。この混合物を塩化メチレン(80mL)により希釈し、飽和NaHCO3(30mL)及び水(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形物を温メタノール(10mL)中でスラリー化し、3-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.1g, 47％)を白色固形物として生じた：融点270〜273℃；
【化４６０】
2013519675.tif 000481
【０５８０】
(5.145  3-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４６１】
2013519675.tif 000482
工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 2.04mmol, 1.25mmol/g)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.02mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.04mmol)を添加した。10分後、この混合物へクロマン-3-イル-メタノール(336mg, 2.04mmol)を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(5×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを黄色ガラス様固形物(400mg、収率90％)として生じた：LCMS MH＝439。  
【０５８１】
工程2：KOtBu(102.4mg, 0.91mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(400mg, 0.91mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、引き続きHCl(水性、1N, 1.3mL)及びその後水(10mL)を添加した。混合物をジクロロメタン(2×25mL)により抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、3-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(30mg、収率7.9％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝7.07(100％)；融点：258〜260℃；
【化４６２】
2013519675.tif 000483
【０５８２】
(5.146  3-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４６３】
2013519675.tif 000484
工程1：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.683g, 1.43mmol)の溶液へ、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(0.205g, 1.72mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.285ml, 1.724mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌し、その後濃縮し、粗4-(4-(4-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチルを白色泡状固形物(1.30g)として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。
【０５８３】
工程2：THF(12ml)中の4-(4-(4-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(0.73g, 1.43mmol)の攪拌白色懸濁液へ、氷浴中で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.46g, 4.11mmol)を添加した。この混合物を15分間攪拌し、1N HCl(〜3ml)によりクエンチし、その後飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝7まで6ml)により中和した。この混合物を酢酸エチル(20ml)と一緒に攪拌し、その後濾過し、白色固形物を生じた。これを、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、3-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色粉末(340mg、収率49％)として生じた；融点228〜230℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.44分(98.2％)；
【化４６４】
2013519675.tif 000485
【０５８４】
(5.147  3-(4-(2-クロロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４６５】
2013519675.tif 000486
無水DMF(5mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(200mg, 0.684mmol)及びCs2CO3(233mg, 0.677mmol)のスラリーへ、1-クロロ-2-クロロメチル-ベンゼン(820μl、DMF中10％溶液、0.650mmol)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、進行をLCMSによりモニタリングした。2時間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(120μL, 0.684mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。14時間後、混合物を80℃まで油浴内で温め、8時間攪拌した。粗反応混合物を氷浴上で冷却し、その後冷却した0.5N HCl水溶液(40mL)へ少量ずつ移した。形成された白色固形物を濾過により収集し、濾過漏斗上で追加の水により洗浄し、真空炉で乾燥し、粗生成物220mgを生じた。この固形物を最小量のDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラムに注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20分間で30％から75％までのアセトニトリル)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(2-クロロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(175mg、収率70％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の50/50、4.08分(98.7％)；融点：213〜215℃；
【化４６６】
2013519675.tif 000487
【０５８５】
(5.148  3-(1-オキソ-4-(2,4,6-トリクロロベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４６７】
2013519675.tif 000488
工程1：THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.50g, 1.7mmol)及び2,4,6-トリクロロベンジルアルコール(0.72g, 3.4mmol)の溶液を0℃まで冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3mmol/g負荷、1.2g, 3.7mmol)を添加し、引き続きDIAD(0.76gm 3.7mmol)を添加した。1時間後、冷却浴を取り外し、混合物を窒素下で20時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターを酢酸エチル(50mL)ですすいだ。濾液を追加の酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(3×100mL)で洗浄し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン−メタノール勾配でクロマトグラフにかけ、生成物が5％メタノールで溶離した。粗5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(2,4,6-トリクロロベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.15g(＞100％))を糊状物として得た。  
【０５８６】
工程2：工程1で得た粗物質をTHF(25mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。その後カリウムtert-ブトキシド(0.19g, 1.7mmol)を添加し、混合物を窒素下で3時間攪拌した。混合物を酢酸5滴の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン−メタノール勾配でクロマトグラフにかけ、生成物は5％メタノールで溶離した。適切な画分を蒸発させた後、残渣をエーテル(15mL)中で1時間かけてスラリーとし、濾過し、且つ真空下で乾燥し、該生成物を白色固形物として0.53g、2工程での収率68％で生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝6.94(97.86％)；融点138〜140℃；
【化４６８】
2013519675.tif 000489
【０５８７】
(5.149  3-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４６９】
2013519675.tif 000490
工程1：THF(30mL)中の3-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 1.7mmol)の溶液へ、トリフェニルホスフィン(ポリマーに担持された2.2mmol/g、1.64g, 3.74mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.76mL, 3.74mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で30分間攪拌した。2,5-ジクロロフェニルメタノール(0.45g, 2.57mmol)を0℃で添加し、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物を、塩化メチレン及びメタノール(勾配、生成物は6％メタノールで出現)で溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.7g, 92％)を生じた。
【０５８８】
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.7g, 1.5mmol)のTHF溶液(30mL)へ、カリウムtert-ブトキシド(0.17g, 1.7mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、1N HCl(5mL, 5mmol)、引き続き飽和NaHCO3(25mL)によりクエンチした。この混合物を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、且つ濃縮した。得られた固形物へ、EtOAc(10mL)、引き続きヘキサン(10mL)を攪拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、3-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.26g, 37％)として生じた。融点：256〜258℃；HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾配：tR＝6.87分(96.5％)；
【化４７０】
2013519675.tif 000491
【０５８９】
(5.150  3-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４７１】
2013519675.tif 000492
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 2.40g, 3.80mmol)を、THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.50g, 1.71mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.75ml, 3.80mmol)を添加した。30分間攪拌した後、(2,3-ジクロロ-フェニル)-メタノール(0.45g, 2.60mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(EtOAc／ヘキサンの90分間で20％から100％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(2,3-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色固形物(0.35g、収率45％)として生じた。
【０５９０】
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.17g, 1.50mmol)を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(2,3-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.34g, 0.75mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加した。混合物を10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し(pH＝7まで4mL)、酢酸エチル(2×30mL)により迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で1％から9％までの勾配)、3-[4-(2,3-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.03g、収率9％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の50/50無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.84分(96.1％)；融点：272〜274℃；
【化４７２】
2013519675.tif 000493
【０５９１】
(5.151  3-(4-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４７３】
2013519675.tif 000494
工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.1mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)、3,4-ジメトキシベンジルアルコール(0.8g, 4.6mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 3.8％)を生じた。
【０５９２】
工程2：THF中のカリウムt-ブトキシド(1M, 1.2mL, 1.2mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.2mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(4mL)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(70mL)及び水(20mL)により希釈した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、3-(4-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g, 32％)を白色固形物として生じた：融点205〜207℃；
【化４７４】
2013519675.tif 000495
【０５９３】
(5.152  3-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４７５】
2013519675.tif 000496
工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(1.0g, 3.42mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(2.3g、2.2mmol/g負荷、6.84mmol)及びDIAD(1.33mL, 6.84mmol)を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、混合物に(3-クロロ-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.61mL, 5.13mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0.24g, 20％)として生じた。
【０５９４】
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.24g, 0.57mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.57mL g, 0.57mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(60mg, 27％)として生じた。融点：224〜226℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.9分(97％)。
【化４７６】
2013519675.tif 000497
【０５９５】
(5.153  3-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４７７】
2013519675.tif 000498
工程1：DMF(80mL)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(4.2g, 27.3mmol)及びCs2CO3(22.2g, 68.2mmol)の混合物を10分間攪拌した。この混合物へ、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(4.7g, 32.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃の油浴で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド(3.8g, 62％)を生じた。
【０５９６】
工程2：THF(20mL)中の3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド(3.8g, 16.8mmol)の溶液を、THF(20mL)中のLiBH4／THF(2.0M, 10.1mL)の攪拌溶液へ6〜10℃で添加した。添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(15mL)によりクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2C12の3：7)、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ-4-メトキシフェニル)メタノール(3.6g、収率94％)を生じた：
【化４７８】
2013519675.tif 000499
【０５９７】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.4mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.2mmol)、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ-4-メトキシフェニル)メタノール(0.8g, 3.3mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 54％)を生じた。
【０５９８】
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.3mL, 1.3mmol)を、THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.3mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4C1(6mL)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(70mL)及び飽和NaHCO3(20mL)により希釈した。有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、3-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g, 39％)を白色固形物として生じた：融点201〜203℃；
【化４７９】
2013519675.tif 000500
【０５９９】
(5.154  3-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４８０】
2013519675.tif 000501
工程1：DMF(80mL)中のバニリン(2g, 27.3mmol)及びCs2CO3(22.2g, 68.2mmol)の混合物を10分間攪拌した。この混合物へ、ジメチルアミノエチルクロリド(4.7g, 32.7mmol)を添加した。混合物を50℃の油浴で18時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。EtOAc溶液を水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンズアルデヒド(2.1g, 34％)を生じた。
【０６００】
工程2：THF(15mL)中の4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンズアルデヒド(1.8g, 8.1mmol)の溶液を、THF(15mL)中のLiBH4／THF(2M, 4.8mL, 9.7mmol)の攪拌溶液へ8〜10℃で添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(10mL)によりクエンチした。混合物を飽和NaHCO3(25mL)及びEtOAc(50mL)と一緒に攪拌した。水層をEtOAc(2×30mL)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2C12の3：7)、(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)メタノール(2.6g、収率93％)を生じた：
【化４８１】
2013519675.tif 000502
【０６０１】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4g, 6.8mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.4mmol)、(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)メタノール(1.2g, 5.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.3g, 6.8mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(4-(2-ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.4g, 8 1％)を生じた。
【０６０２】
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 3.0mL, 3.0mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 3.0mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl(10mL)によりクエンチした。混合物をCH2C12(50mL)及び飽和NaHCO3(25mL)で希釈した。水層をCH2C12(2×30mL)で抽出し、一緒にしたCH2C12溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、3-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g, 39％)を白色固形物として生じた：融点190〜192℃；
【化４８２】
2013519675.tif 000503
【０６０３】
(5.155  3-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４８３】
2013519675.tif 000504
工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(1.0g, 3.42mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(2.3g, 2.2mmol/g負荷, 6.84mmol)及びDIAD(1.33mL, 6.84mmol)を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、混合物を(4-クロロ-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.73g, 5.13mmol)に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.13g, 13％)を生じた。
【０６０４】
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.18g, 0.43mmol)のTHF溶液(20mL)に、カリウムt-ブトキシド(0.6mL g, 0.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(70mg, 42％)として生じた。融点：238〜240℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの勾配、100/0で5分間の保持：tR＝3.9分(97％)。
【化４８４】
2013519675.tif 000505
【０６０５】
(5.156  3-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４８５】
2013519675.tif 000506
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 3.84g, 4.78mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.78g, 2.66mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.95ml, 4.78mmol)を添加した。30分間攪拌した後、(3-メトキシ-フェニル)-メタノール(0.56mL, 4.52mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、その後塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0.32g、収率36％)として生じた。
【０６０６】
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.10g, 0.92mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(1.13g, 2.60mmol)の攪拌溶液へ0℃で10分間添加した。この混合物を1N HCl(2mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝8まで4ml)により中和した。この混合物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製し(40分間でMeOH／CH2Cl2の0％から5％までの勾配)、3-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.23g、収率65％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の40/60無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.32分(98.9％)；融点：225〜227℃；
【化４８６】
2013519675.tif 000507
【０６０７】
(5.157  3-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４８７】
2013519675.tif 000508
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 3.76g, 4.68mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.75g, 2.60mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.93ml, 4.68mmol)を添加した。30分間攪拌した後、m-トリル-メタノール(0.53mL, 4.40mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、その後塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(1.13g、粗収率137％)として生じた。
【０６０８】
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.30g, 2.60mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(1.13g, 2.60mmol)の攪拌溶液へ、0℃で10分間かけて添加した。この混合物を1N HCl(2mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝8まで4ml)により中和した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、3-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.21g、2工程での収率29％)を生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の40/60無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、7.89分(99.4％)；融点：244〜246℃；
【化４８８】
2013519675.tif 000509
【０６０９】
(5.158  3-(4-(3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)-ベンジルオキシ)-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４８９】
2013519675.tif 000510
工程1：DMF(80mL)中のバニリン(4.2g, 27.3mmol)及びCs2CO3(22.2g, 68.3mmol)の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(5.6g, 32.7mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(200mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド(6.2g、収率91％)を生じた：
【化４９０】
2013519675.tif 000511
【０６１０】
工程2：THF(20mL)中のLiBH4／THF(2.0M, 14.7mL, 29.4mmol)の溶液を、氷浴中で5℃まで冷却した。THF(20mL)中の3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド(6.1g, 24.5mmol)の溶液を、5〜8℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水(15mL)によりクエンチした。混合物をEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3(25mL)と一緒に攪拌した。水層をEtOAc(2×40mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2Cl2の2：8)、[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(4.8g、収率77％)を生じた：
【化４９１】
2013519675.tif 000512
【０６１１】
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(1.0g, 4.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ5〜7℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(3-メトキシ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 59％)を生じた。
【０６１２】
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.6mL, 1.6mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-(3-メトキシ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゾイルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 1.6mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、次に室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(3mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(40mL)及び飽和NaHCO3(25mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(40mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-(3-メトキシ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g、収率49％)を生じた：融点160〜162℃；
【化４９２】
2013519675.tif 000513
【０６１３】
(5.159  3-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４９３】
2013519675.tif 000514
工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 1.92mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.06mmol)を添加した。10分後、(3,5-ジクロロ-フェニル)-メタノール(364.7mg, 2.06mmol)をこの混合物へ添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(5×25mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色固形物(410mg、収率88％)として生じた：LCMS MH＝451, 453。  
【０６１４】
工程2：KOtBu(102mg, 0.91mmol)を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(410mg, 0.91mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で5分間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物へ、HCl(0.1N水性、14mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(25mL×2)により抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、固形物を生じた。固形物をジエチルエーテル(15mL)により摩砕し、3-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(230mg、収率60％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、60/40(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝3.5(98％)；融点：271〜273℃；
【化４９４】
2013519675.tif 000515
【０６１５】
(5.160  3-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４９５】
2013519675.tif 000516
工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.5g, 1.92mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(280mg, 0.96mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、引き続きDIAD(388mg, 1.92mmol)を添加した。5分後、(4-メタンスルホニル-フェニル)-メタノール(357mg, 1.92mmol)を前記混合物へ添加した。反応混合物を室温で4時間、その後0℃で一晩攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(20mL×5)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色固形物(310mg、収率70％)として生じた：LCMS MH＝461。  
【０６１６】
工程2：KOtBu(75.2mg, 0.67mmol)を、THF(18mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(310mg, 0.67mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1.5時間攪拌し、反応混合物へKOtBu(35mg, 0.31mmol)を添加した。30分間で反応は停止した。この反応混合物へ、HCl(1N水性、10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、固形物を生じた。この固形物をジエチルエーテル(30ml)で摩砕し、3-[4-(4-エタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(195mg、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝3.98(98％)；融点：248〜250℃；
【化４９６】
2013519675.tif 000517
【０６１７】
(5.161  3-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４９７】
2013519675.tif 000518
工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.83g, 2.30mmol)を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.31g, 1.04mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.46ml, 2.30mmol)を添加した。30分間攪拌した後、(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.40g, 2.09mmol)を添加した。この混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、次に塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これを分取HPLCにより精製し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明な油状物(0.17g、収率35％)として生じた。  
【０６１８】
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.08g, 0.74mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.17g, 0.37mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。混合物を10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝7まで6mL)により中和し、酢酸エチル(2×15mL)により迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、明緑色泡状油状物とし、水(15mL)中で1時間攪拌し、濾過し、且つ乾燥し、3-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.033g、収率20％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の15/85無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.51分(98.2％)；融点：入手できる試料が限定的であるためN/A；
【化４９８】
2013519675.tif 000519
【０６１９】
(5.162  3-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化４９９】
2013519675.tif 000520
無水DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 2.05mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(358μL, 2.05mmol)の混合物へ、1-(ブロモメチル)-3-ニトロベンゼン(421mg, 1.95mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、その後80℃で24時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、その後深冷した0.5N HCl溶液(〜120mL)へ移した。形成された固形物を濾過により収集し、真空炉で乾燥し、粗生成物720mgを生じた。この粗生成物の一部を、C-18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(60mg、精製された部分を基に収率37％)：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の40/60、4.20分(99.0％)；融点：237〜240℃；
【化５００】
2013519675.tif 000521
【０６２０】
(5.163  4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンズアミド)
【化５０１】
2013519675.tif 000522
工程1：250mLの丸底フラスコ内で、L-グルタミンα-tert-ブチルエステル(7.83g, 32.8mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.46ml, 65.6mmol)を、アセトニトリル(100mL)中に室温でスラリー化した。この懸濁液を約10分間攪拌し、その後アセトニトリル(20mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(11.4g, 29.8mmol)の溶液を10分間かけて滴加した。反応混合物を油浴中でゆっくり還流させながら(〜80℃)4時間加熱した。反応混合物を約1時間室温で冷却し、その後水(15mL)中のフッ化セシウム(4.53g, 29.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間激しく攪拌し、この時点でLCMSは、脱シリル化が完了したことを示した。この反応混合物を、アセトニトリルで希釈し、濾過し、溶けていない固形物を除去した。この固形物を追加のアセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄液(総容積200mL)をEtOAc(300mL)により更に希釈し、1Lの分液漏斗へ移し、0.5N KH2PO4水溶液(100mL、pH〜5)により洗浄した。この水層へ、1N HClを少しずつ添加した(〜20mL、pHはpH試験紙を用いpH7〜8からpH〜5まで変化した)。NaCl(〜10g)及びEtOAc(〜200mL)を水層に添加した。この混合物を分液漏斗内で激しく振盪した。有機層を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、帯黄白色固形物15gを生じた。粗生成物を含有するこの固形物を、アセトニトリル(200mL)中にスラリー化し、懸濁液を油浴において還流温度(〜85℃)で約30分間、攪拌しながら加熱した。この混合物を1時間かけて室温まで冷却し、その後4℃で更に2時間熟成した。形成された固形物を吸引濾過により収集した。フラスコ内に残存する固形物を、若干のMTBEを使用し、濾過漏斗上に移した。ケーキを追加のMTBEで洗浄し(合計の濾液容積〜300mL)、吸引乾燥し、その後40℃の真空炉に数時間放置し、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色固形物(7.3g、収率72％、出発材料及び生成物の純度について調節)として得た：融点：198〜200℃；
【化５０２】
2013519675.tif 000523
【０６２１】
工程2：5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(300mg, 0.897mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(157μL, 0.897mmol)、及びK2CO3(124mg, 0.897mmol)を、DMF(5mL)中にスラリー化した。10分後、4-(ブロモメチル)ベンズアミド(192mg, 0.897mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。DMFの真空における除去は、残渣を生じ、これをEtOAcと0.2N HCl水溶液の間で分配した。水層をNaClで飽和し、且つ追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし(総容積〜400mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル400mgを油状物として生じた。LCMS MH＝420。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０６２２】
工程3：ジクロロメタン(5mL)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(400mg)の溶液へ、TFA(1.5mL)を添加し、且つ得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した(LCMSは脱保護が完了したことを示した)。この反応混合物を真空において濃縮し、微量の揮発物を少量のジクロロメタン(2×)で追跡(chase)し、再度濃縮し、4-カルバモイル-2-[4-(4-カルバモイル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸400mgを白色固形物として生じた。この物質を更に精製することなく使用した。4-カルバモイル-2-[4-(4-カルバモイル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸(369mg, 0.897mmol、前工程からの推定理論収量)をDMF(10mL)中に溶解した。この溶液にCDI(167mg, 1.03mmol)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌し、その後80℃で6時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、0.1N HCl溶液を、白色沈殿物が得られるまでゆっくり添加した。固形物を濾過し、最小量の水で洗浄し、その後真空炉で乾燥し、粗生成物150mgを生じた。この粗生成物をDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、30分間でアセトニトリル5％から60％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンズアミドを白色固形物(85mg、工程2及び工程3を合わせた収率24％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の25/75、3.41分(98.8％)；融点：278〜280℃；
【化５０３】
2013519675.tif 000524
【０６２３】
(5.164  3-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５０４】
2013519675.tif 000525
工程1：THF(10mL)中の4-クロロ-3-メチル安息香酸(1g, 5.86mmol)の溶液へ、THF中のボラン溶液(1M, 8.79mL, 8.79mmol)をゆっくり添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水(1mL)の滴加によりクエンチし、その後水30mLを添加した。この混合物を過剰な炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、(4-クロロ-3-メチルフェニル)メタノール(900mg、収率98％)を生じた。
【化５０５】
2013519675.tif 000526
【０６２４】
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(3mmol/g, 0.69g, 2.06mmol)を、THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-oペンタン酸メチル(300mg, 1.03mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(416mg, 2.06mmol)を添加した。10分間攪拌した後、(4-クロロ-3-メチルフェニル)メタノール(322mg, 1.03mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(7×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を水及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から3％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(430mg、収率97％)を生じた。
【化５０６】
2013519675.tif 000527
【０６２５】
工程3：THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(112mg, 1mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め、3時間攪拌した。この反応をHCl水溶液(1N, 2mL)の添加によりクエンチした。この混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、この粗物質をアセトニトリル(5mL)中に2時間かけて再スラリー化し、濾過し、3-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(180mg、収率45％)として生じた；融点：217〜219℃；
【化５０７】
2013519675.tif 000528
【０６２６】
(5.165  3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５０８】
2013519675.tif 000529
DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.10g, 0.34mmol)及びK2CO3(0.05g, 0.34mmol)の混合物へ、4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.07g, 0.31mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加の4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.008g, 0.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のK2CO3(0.05g, 0.34mmol)を添加し、反応混合物を80℃で24時間加熱した、酢酸(5滴)をこの反応混合物に添加した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(100mL)を反応混合物に添加した。次にこれを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、残渣をISCOフラッシュにより精製した(カラム40g、メタノール／塩化メチレンの20分間で0/100から5/95までの勾配、5/95で生成物が溶離)。溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、固形物を濾過し、乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.09g、収率72％)として生じた。この実験を、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸エステル(0.30g, 1.03mmol)で繰り返し、3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.12g)を生じ、別の機会に5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸エステル(0.10g, 0.34mmol)で繰り返し、3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.05g)を生じた。これらの3つのバッチを一緒にした。固形物を酢酸エチル(20mL)中に溶解した。溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、固形物を濾過し、乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.24g)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4：15分間で10/90から90/10までの勾配；5分間90/10：12.68分(98.97％)；融点：241〜243℃；
【化５０９】
2013519675.tif 000530
【０６２７】
(5.166  3-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５１０】
2013519675.tif 000531
工程1：5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(300mg, 0.897mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(157μL, 0.897mmol)、及びK2CO3(124mg, 0.897mmol)を、DMF(5mL)中でスラリー化した。10分後、1-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゼン(224mg, 0.897mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣を生じ、これをEtOAcと0.2N HCl水溶液の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、2-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸tert-ブチルエステル450mgを黄褐色油状物として生じた。LCMS MH＝503, 505。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０６２８】
工程2：ジクロロメタン(5mL)中の2-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸tert-ブチルエステル(450mg)の溶液へ、TFA(1.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した(LCMSは、脱保護が完了したことを示した)。反応混合物を真空において濃縮し、得られた固形物をEt2Oにより摩砕し、その後濾過により収集した。この固形物を真空において乾燥し、2-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸400mgを黄褐色固形物として生じた。この物質は更に精製することなく使用した。
【０６２９】
工程3：DMF(5mL)中の2-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸(400mg、0.897mmol、前工程からの推定理論収量)の溶液へ、CDI(145mg, 0.897mmol)を添加した。反応混合物を70℃まで温め、一晩攪拌した。21時間後、触媒的DMAPを添加し、引き続き別の同等のCDIを添加した。この混合物を80℃で更に15時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、0.2N HCl水溶液の添加により粗生成物が析出した。この固形物を濾過により収集し、多量の水で洗浄し、真空において乾燥し、粗生成物150mgを生じた。粗生成物をDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物は、アセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(80mg、工程1及び工程2を合わせた収率21％)を生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の50/50、4.59分(95.5％)；融点：238〜240℃；
【化５１１】
2013519675.tif 000532
【０６３０】
(5.167  4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド)
【化５１２】
2013519675.tif 000533
工程1：THF(10mL)中の4-(N,N-ジメチルスルファモイル)安息香酸(1g, 4.36mmol)の溶液へ、THF中のボラン溶液(1M, 8.72mL, 8.72mmol)をゆっくり添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、水(1mL)の滴加によりクエンチし、その後水30mLを添加した。混合物を過剰な炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(700mg、収率75％)を生じた。
【化５１３】
2013519675.tif 000534
【０６３１】
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(3mmol/g, 0.69g, 2.06mmol)を、THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-oペンタン酸メチル(300mg, 1.03mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(416mg, 2.06mmol)を添加した。10分間攪拌した後、4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(443mg, 2.06mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(7×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を水及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から4％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(340mg、収率68％)を生じた。
【化５１４】
2013519675.tif 000535
【０６３２】
工程3：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(573mg, 1.17mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(131mg, 1mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め、4時間攪拌した。追加のカリウムt-ブトキシド(40mg, 0.4mmol)を添加し、この混合物を2時間攪拌し続けた。反応をHCl水溶液(1N, 2mL)の添加によりクエンチし、水(50mL)を滴加した。形成された沈殿物を濾過により収集し、かつ粗物質をアセトニトリル(10mL)で再度スラリー化し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドを白色固形物(260mg、収率48％)として生じた；融点：261〜263℃；
【化５１５】
2013519675.tif 000536
HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の40/60、tR＝3.61(98.56％)；Anal. C22H23N3O6S＋0.5 H2Oの計算値：C, 56.64；H, 5.19；N, 9.01；実測値：C, 56.62；H, 5.18；N, 8.89。
【０６３３】
(5.168  3-[4-(3-アミノ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５１６】
2013519675.tif 000537
エタノール(10mL)中の3-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.759mmol)のスラリーへ、水(5mL)中のジチオン酸ナトリウム(661mg, 3.79mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で20分間攪拌し、その後真空において濃縮した。残渣をDMF中に溶解し、この溶液をシリンジフィルターを通し、この濾液をC-18分取HPLCカラムに注入した。生成物をアセトニトリル／水勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20分間でアセトニトリル5％から60％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-[4-(3-アミノ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン(10mg、収率3％)を白色固形物として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の15/85、4.17分(95.6％)；融点；109〜113℃；
【化５１７】
2013519675.tif 000538
【０６３４】
(5.169  3-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５１８】
2013519675.tif 000539
工程1：アセトニトリル(10mL)中の3-アセトキシ-2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(1.0g, 3.48mmol)の溶液を、アセトニトリル(20mL)中の4,5-ジアミノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチル塩酸塩及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL, 7.66mmol)の攪拌懸濁液へ添加した。この混合物を室温で3.5時間、室温で攪拌した。酢酸(0.5mL)を添加し、温度を60℃まで上昇した。3日後、水(2mL)をこの反応混合物に添加し、その温度を80℃まで上昇し、混合物を更に3日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ピペリジン(1mL)を添加し、攪拌を更に6時間室温で継続した。混合物を真空において濃縮し、ほとんどの揮発物を除去した。得られた粘稠な油状物を、EtOAc(200mL)と0.2N HCl(50mL)の間で分配した。水層を追加のEtOAc(150mL)により抽出した。EtOAc層を一緒にし、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、粗生成物1.16gを帯黄白色泡状物として生じた。この泡状物のSiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 40gの予備充填カラム、EtOAc／ヘキサン勾配)上での精製は、4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステルを白色泡状物(740mg、収率63％)として提供した。LCMS MH＝335。
【化５１９】
2013519675.tif 000540
【０６３５】
工程2：DMF(5mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(250mg, 0.748mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(130μl, 0.748mmol)、及びCs2CO3(244mg, 0.748mmol)のスラリーを、室温で10分間攪拌し、引き続き4-クロロメチル-1,2-ジフルオロ-ベンゼン(122mg, 0.748mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後真空において濃縮し、粗4-カルバモイル-4-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステルを黄褐色固形物(344mg)として生じた。この固形物を無水THF(5mL)に溶かし、攪拌しながら、固形KOtBu(84mg, 0.747mmol)を一度に添加した。この混合物を室温で40分間攪拌し、その後反応を1N HCl水溶液(15mL)の添加によりクエンチした。得られたスラリーを水で更に希釈し、固形物を濾過により収集し、追加の水で洗浄し、濾過漏斗上で吸引乾燥した。この固形物を最小量のDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配(両移動相中0.1％ギ酸)により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン(140mg、収率48％)を白色固形物として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の40/60、5.53分(97.9％)；融点：228〜230℃；
【化５２０】
2013519675.tif 000541
【０６３６】
(5.170  3-(4-(4-エチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５２１】
2013519675.tif 000542
THF(20mL)中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(0.75g, 2.26mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.30g, 1.03mmol)の混合物を0℃に冷却し、これにDIAD(0.45ml, 2.26mmol)を滴加した。次に4-エチルベンジルアルコール(0.16mL, 1.23mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。酢酸エチル相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した(カラム40g、EtOAc／ヘキサンの20分間で50/50から100/0までの勾配、100/0で生成物は溶離)。溶媒を蒸発させ、5-アミノ-4-(4-(4-エチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを粘着性の透き通った固形物(0.20g、収率48％)として得た。THF(10mL)中で攪拌し且つ0℃まで冷却したこの固形物に、KOtBu(0.05g, 0.46mmol)を添加し、反応混合物を3時間攪拌した。酢酸(1mL)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(100mL)を添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、3-(4-(4-エチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.12g、収率69％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の15分間で10/90から90/10までの勾配、5分間90/10、12.96分(98.16％)；融点：158〜160℃；
【化５２２】
2013519675.tif 000543
【０６３７】
(5.171  3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５２３】
2013519675.tif 000544
工程1：DMF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(1.5g, 4.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(784μl, 4.49mmol)、及びK2CO3(620mg, 4.49mmol)のスラリーを、室温で5分間攪拌し、引き続き(4-クロロメチル-フェニル)-メタノール(902mg, 4.49mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後70℃で3時間加熱した。この混合物へピペリジン(800μl)を添加し、消費されない(4-クロロメチル-フェニル)-メタノールを掃去した。この混合物を更に18時間70℃で攪拌した。混合物を水(50mL)及びEtOAc(200mL)により希釈した。水相のpHを1N HClを用いて4に調節し、これらの相を分液漏斗で分離した。水層をNaClで飽和し、追加のEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、黄褐色油状物3.5gを生じた。この油状物の一部分(2.1g)を、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 80gの予備充填カラム、MeOH／ジクロロメタン勾配)上で精製し、4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステルを白色泡状物(1.1g、精製された部分を基に収率90％)として生じた：
【化５２４】
2013519675.tif 000545
【０６３８】
工程2：KOtBu(1.1mL, 1.1mmol, THF中1M)を、TNF(20mL)中の4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステル(500mg, 1.1mmol)の攪拌混合物へ、シリンジを介して添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その後KOtBuを別に100μl添加した。6時間後、反応混合物を、1N HCl水溶液(10mL)へ移すことによりクエンチした。この混合物をEtOAc(150mL)及び1N NaHCO3(35mL)で希釈した。水層を追加のEtOAc(100mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、粗生成物を固形物(300mg)として生じた。固形物の一部(〜127mg)を、最小量のDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20分間でアセトニトリル5％から60％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(115mg、精製した部分を基にした収率55％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の30/70、3.30分(97.2％)；融点：220〜222℃；
【化５２５】
2013519675.tif 000546
【０６３９】
(5.172  3-[4-(4-ジエチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
【化５２６】
2013519675.tif 000547
DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.50g, 1.72mmol)の攪拌溶液へ、DMF(3mL)中の炭酸カリウム(0.24g, 1.72mmol)及び(4-ブロモメチル-ベンジル)-ジエチル-アミン(0.88g, 2.42mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、70℃で3時間加熱した。混合物を分取HPLCにより精製し、3-[4-(4-ジエチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を帯黄白色固形物(0.15g、収率20％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の15/85無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、7.31分(95.5％)；融点：210〜212℃；
【化５２７】
2013519675.tif 000548
【０６４０】
(5.173  3-[4-(4-エチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
【化５２８】
2013519675.tif 000549
エチルアミン(4.24mL, 8.48mmol, THF中2.0M)を、アセトニトリル(15mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.73g, 1.70mmol)の攪拌溶液へ室温で一晩かけて添加した。この混合物を濃縮し、DMF(10mL)と交換した。この溶液へ炭酸カリウム(0.23g, 1.70mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その後エーテル中の2M HCl(5mL)中で1時間攪拌し、濾過し、塩化メチレン(8mL)中で2時間攪拌し、再度濾過し、真空炉で乾燥し、3-[4-(4-エチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.126g、収率29％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.89分(93.2％)；融点：273〜275℃；
【化５２９】
2013519675.tif 000550
【０６４１】
(5.174  3-(4-(4-((クロロアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2.6-ジオン塩酸塩)
【化５３０】
2013519675.tif 000551
工程1：0℃に冷却したTHF(20mL)中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(0.93g, 3.54mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.47g, 1.61mmol)の混合物へ、DIAD(0.70ml, 3.54mmol)を滴加した。その後4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.46g, 1.93mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。この溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した(カラム40g、EtOAc／ヘキサンの30分間で50/50から100/0までの勾配、生成物は80/20で溶離)。溶媒を蒸発させ、5-アミノ-4-(4-(4-((tertブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを、粘着性の透き通った固形物(0.34g、収率41％)として得た。THF(15mL)中で攪拌し且つ0℃に冷却したこの固形物に、KOtBu(0.07g, 0.65mmol)を添加し、この反応混合物を1.5時間攪拌した。酢酸(1mL)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(100mL)を添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチルを、明ピンク色固形物(0.25g、収率81％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の15分間で10/90から90/10までの勾配、5分間90/10、12.06分(98.12％)。
【０６４２】
工程2：THF(40mL)中の4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(0.10g, 0.2mmol)の溶液中で、気体HClを15分間泡立てた。その後溶媒を蒸発させた。水(10mL)を残渣へ添加し、これを濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテル中で一晩攪拌した。その後固形物を濾過し、40℃の炉で乾燥し、3-(4-(4-((クロロアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2.6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.08g、収率94％)として生じた；融点：198〜200℃；
【化５３１】
2013519675.tif 000552
【０６４３】
(5.175  3-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
【化５３２】
2013519675.tif 000553
工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(250mg, 0.529mmol)の溶液へ、2-メトキシエタンアミン(0.068ml, 0.793mmol)及びDIEA(0.138ml, 0.793mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で1.5時間攪拌し、その後追加の2-メトキシエタンアミン(150μl)を添加した。その温度を60℃まで上昇し、混合物を更に2.5時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発器を用い真空において濃縮し、5-アミノ-2-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色泡状物(295mg、推定理論収量)として生じた。LCMS MH＝512。固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０６４４】
工程2：5-アミノ-2-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.528mmol、前工程からの推定理論収量)を無水THF(5mL)中に溶かした。この攪拌懸濁液に室温で、KOtBu(0.581ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を滴加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後追加のKOtBu(176μL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後追加のKOtBu(176μL)で処理した。6時間後、KOtBuの最終部分を添加し、この混合物を2時間攪拌した。反応混合物を、氷浴上のMeCN中の2Mギ酸溶液(soln)へ移すことによりクエンチした。この混合物を、回転蒸発器を用い真空において濃縮し、油状物を生じ、これを最小量のDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、12分間でMeCNの5％から30％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を白色固形物(80mg、収率35％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％勾配、5.64分(95.6％)；融点：200〜202℃；
【化５３３】
2013519675.tif 000554
【０６４５】
(5.176  3-(4-{4-[(メチル-フェニル-アミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５３４】
2013519675.tif 000555
N-メチルアニリン(0.55ml, 5.00mmol)を、DMF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.72g, 1.67mmol)の攪拌溶液へ添加した。この混合物を50℃で2日間攪拌した。この混合物へ炭酸カリウム(0.23g, 1.67mmol)を添加し、この混合物を70℃で一晩加熱した。反応混合物を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し(CH2Cl2中5％EtOAcから50％までのCH2Cl2/EtOAc勾配)、3-(4-{4-[(メチル-フェニル-アミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.29g、収率37％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：6.20分(98.4％)；融点：201〜203℃。
【化５３５】
2013519675.tif 000556
【０６４６】
(5.177  3-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
【化５３６】
2013519675.tif 000557
工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(250mg, 0.529mmol)の溶液へ、ビス(2-メトキシエチル)アミン(106mg, 0.793mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.138ml, 0.793mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で2日間攪拌した。この混合物を回転蒸発器を用い真空において濃縮し、真空炉内で一晩更に乾燥し、5-アミノ-2-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを琥珀色油状物(320mg)として生じた。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
【０６４７】
工程2：5-アミノ-2-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.528mmol、前工程からの推定理論収量)を無水THF(5mL)中に溶かした。この攪拌懸濁液へ、室温で、KOtBu(0.581ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を滴加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌し、その後追加のKOtBu(200μL, 0.2mmol)をこの反応物へ添加し、混合物を3時間攪拌した。KOtBuの別の部分(400μL, 0.4mmol)を添加した(使用したKOtBuの合計1.18mmol)。約15分後、LCMSは、環化が完了したことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、ギ酸(500μL)によりクエンチし、回転蒸発器を用いて濃縮し、油状物残渣を生じ、これをH2O及びDMF(2mL/6mL)中に溶解し、シリンジフィルター(0.2μ、ポリプロピレン製)上で濾過した。濾液を、C-18分取HPLC カラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、12分間でMeCNの5％から30％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(110mg、工程1及び工程2に関する収率42％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の20/80、3.22分(95.4％)；融点：105〜107℃；
【化５３７】
2013519675.tif 000558
【０６４８】
(5.178  3-(ジエチルアミノ)プロピル(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)カルバミン酸tert-ブチル)
【化５３８】
2013519675.tif 000559
工程1：丸底フラスコ内で、アセトニトリル(容積：30ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.321mmol)は無色の溶液を生じた。N1,N1-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン(0.907g, 6.96mmol)を添加した。混合物を週末の間室温で攪拌した。この反応物を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を精製することなく次工程で使用した。
【０６４９】
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.218g, 2.32mmol)のCH2Cl2溶液(30mL)へ、BOC2O(2.70ml, 11.61mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを透明な油状物(500mg, 35％)として生じた。
【０６５０】
工程3：5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 0.80mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムtert-ブトキシド(0.090g, 0.80mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、1N HCl(2mL)、引き続き飽和NaHCO3(15mL)及びEtOAc(30mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を抽出し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、CH2Cl2／MeOHで溶離し、3-(ジエチルアミノ)プロピル(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)カルバミン酸tert-ブチルを白色固形物(0.23g, 49％)として得た。融点：140〜142℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝5.15分(95％)。
【化５３９】
2013519675.tif 000560
【０６５１】
(5.179  [{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル)
【化５４０】
2013519675.tif 000561
工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.18g, 2.75mmol)の攪拌している無色溶液へ、2-モルホリノエタンアミン(1.08ml, 8.24mmol)を添加した。反応混合物は直ちに明緑色溶液に変化した。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、明緑色油状物を生じ、これは更に特徴決定せず、精製することなく次工程で使用した。
【０６５２】
工程2：ジクロロメタン(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.442g, 2.75mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.80g, 8.25mmol)を添加した。限定的出発材料(SM)の重量は1.44gと推定され、これは前工程の理論収量であった。この油状物をシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、4-[4-(4-{[tert-ブトキシカルボニルメチル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを油状固形物(0.88g、2工程について収率51％)として生じた。
【０６５３】
工程3：THF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(2-モルホリノエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.36g, 0.58mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.07g, 0.58mmol)を添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、1N HCl(2mL)によりクエンチし、無色透明な溶液を生じた。これを、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH＝7まで)、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。酢酸エチル相を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、[{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを泡状白色固形物(0.21g、収率62％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.38分(97.4％)；融点：110〜112℃；
【化５４１】
2013519675.tif 000562
【０６５４】
(5.180  N-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ホルムアミド)
【化５４２】
2013519675.tif 000563
工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.18g, 2.75mmol)の攪拌している無色溶液へ、2-モルホリノエタンアミン(1.08ml, 8.24mmol)を添加した。この反応混合物は直ちに明緑色溶液に変化した。この反応物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を蒸発させ、明緑色油状物を生じ、これを更に特徴決定せずに、精製することなく次工程で使用した。
【０６５５】
工程2：ジクロロメタン(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.442g, 2.75mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.80g, 8.25mmol)を添加した。限定的出発材料(SM)の重量は、1.44gと推定され、これは前工程の理論収量であった。この油状物をシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、4-[4-(4-{[tert-ブトキシカルボニルメチル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを油状固形物(0.88g、2工程の収率51％)として生じた。
【０６５６】
工程3：THF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(2-モルホリノエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.36g, 0.58mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.07g, 0.58mmol)を添加した。反応混合物を10分間攪拌し、1N HCl(2mL)によりクエンチし、無色透明な溶液を生じた。これを飽和炭酸水素ナトリウムで中和し(pH＝7まで4ml)、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。酢酸エチル相を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、[{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを泡状固形物(0.213g、収率62％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.38分(97.4％)；融点：110〜112℃；
【化５４３】
2013519675.tif 000564
【０６５７】
工程5：ジクロロメタン(5ml)中の4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル(2-モルホリノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.42g, 0.71mmol)の攪拌溶液へ、2M HCl／エーテル(4ml)を添加した。白色沈殿物がほぼ直ぐに形成された。この懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、白色固形物を生じ、これを分取HPLCにより精製し、透明な油状物(0.22g、収率58％)を生じた。これは、所望の生成物(H NMRにより16％)とギ酸を伴うベンジルNH上のアミド(H NMRにより84％)の混合物であることがわかった。
【０６５８】
工程6：ジクロロメタン(3ml)中の3-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.04g, 0.08mmol)の攪拌混合物へ室温で、ギ酸エチル(6.04μl, 0.075mmol)を添加した。これを1時間攪拌し、ギ酸エチル0.12mlを添加し、6時間攪拌した。混合物を蒸発させ、白色固形物を生じ、これにジエチルエーテル(5mL)を添加し、攪拌し、再度蒸発させ、白色固形物を生じた。これを酢酸エチル(2mL)中で攪拌し、蒸発させた。これを更に2回繰り返した(EtOAc 2mLの添加、その後蒸発)。得られた白色固形物を真空炉で一晩乾燥し、N-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ホルムアミドを白色固形物(0.16g、収率79％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.23分(95.4％)；融点：216〜218℃；
【化５４４】
2013519675.tif 000565
【０６５９】
(5.181  4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド)
【化５４５】
2013519675.tif 000566
工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(655mg, 3.47mmol)を、アセトニトリル(20mL)中のN-メチル-2-モルホリノエタンアミン(500mg, 3.47mmol)の攪拌溶液へ添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物にNaHCO3(水性、飽和30mL)を添加した。この溶液をEtOAc(40mL×3)により抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。この混合物を濾過し、濃縮し、4-クロロメチル-N-メチル-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミドを明茶色油状物(1.0g、粗収率97％)として生じた：
【化５４６】
2013519675.tif 000567
【０６６０】
工程2：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 1.369mmol)、4-(クロロメチル)-N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(406mg, 1.369mmol)及びK2CO3(189mg, 1.369mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(0.239ml, 1.369mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3日間攪拌し、次に50℃で24時間加熱し、その後これにK2CO3(100mg, 0.82mmol)を添加し、80℃で3.5時間加熱した。5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(100mg, 0.34mmol)との反応の別のバッチと一緒にした反応混合物を、濃縮し、且つISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミドを白色固形物(135mg、収率15％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、2.11分(98％)；融点：120〜122℃；
【化５４７】
2013519675.tif 000568
【０６６１】
(5.182  4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド)
【化５４８】
2013519675.tif 000569
工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.474g, 7.80mmol)を、アセトニトリル(20mL)中の2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(1g, 7.80mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。得られた透明な溶液を、室温で20分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3(水性、飽和30mL)により抽出した。水層をEtOAc(2×25mL)により逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、4-クロロメチル-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミドを明茶色固形物(2.46g、粗収率109％)として生じた：
【化５４９】
2013519675.tif 000570
【０６６２】
工程2：K2CO3(284mg, 2.053mmol)を、DMF(12mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 2.053mmol)及び4-(クロロメチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(576mg, 2.053mmol)の攪拌溶液へ添加し、引き続きDIPEA(0.359ml, 2.053mmol)を室温で添加した。得られた反応懸濁液を室温で2日間攪拌し、50℃で1日加熱し、その後K2CO3(120mg, 0.87mmol)をこの反応物に添加した。得られた反応混合物を80℃で3時間加熱し、反応が完了した。反応混合物を、HCl(1N, 8mL)によりpH＝3まで酸性とした。透明な溶液にNaHCO3(水性、飽和、8mL)をpH＝8まで添加し、その後ジクロロメタン(40mL)及びブライン(10mL)を添加した。この混合物を抽出し、水層をジクロロメタン(30mL×2)で逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(220mg)を生じた。この固形物をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、EtOAc(10mL)中で析出した。固形物を濾過し、乾燥し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミドを白色固形物(205mg、収率19.8％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、2.91分(97.6％)；融点：220〜222℃；
【化５５０】
2013519675.tif 000571
【０６６３】
(5.183  4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド)
【化５５１】
2013519675.tif 000572
工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.311g, 6.93mmol)を、アセトニトリル(20mL)中の3-モルホリノプロパン-1-アミン(1g, 6.93mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。得られた反応溶液を室温で2時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、この溶液をNaHCO3(水性、飽和、40mL)で抽出した。水層をEtOAc(2×20mL)で逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、4-クロロメチル-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミドを明赤色の透明液体(2.23g、粗収率117％)として生じ、これを更に精製することなく次工程に進めた： 
【化５５２】
2013519675.tif 000573
【０６６４】
工程2：DIPEA(0.359ml, 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ㄠ〮㈵浭汯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣뚺뛦뢁胣㒁ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃〨ㄮ㌳Ⱨㄠㄮ㜵浭汯誏臣䒳偉䅅〨㈮㘷汭‬⸱㜵洸潭⥬苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣肸駦ꪔ详鞁臣貾胣��趏뿥랷郥ꦉ苣麛믨뢒駧ꢙ룤ꞁ뿦꺸臣膀ⴴ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㐭笭ⴴ㑛⠭ⴴ菣袃苣랂钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩菣뎃苣ꮃ苣궂苣嶷ㄭꪂ苣붂ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⵽藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂닦뚊觧ꢁ臣ꚁ铧颁臣芀臣貂臣뒛臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋볯㖚ꊂ菣躃㐭⠭ⴴ㐨⠭㐨ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣骃菣뾂菣뢅菣膃菣⢫⸰㌵朶‬⸱㔰洲潭⥬臣咮䙈뫦늶臣膀苣ꪃ苣ꂃⴲ菣膃菣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꦃ菣袃〨㈮㘳Ⱨ㈠ㄮ㐰浭汯銂莄臣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂臣꺁룦ꚺ臣ㆧ蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿苣膀丱䠠汃ㄠ洰膀볥趁뛧趁慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾ꏩ貒㈩洵銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苣ꢂ菣膃臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨洰⥌臣袂苣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂뿦꺸臣膀믩늉臣讁臣龁鯥ꊽ觧銂铧颁臣芀臣꺁鯥ꊽ觧銂苣벃菣ꮃ臣肸럧ꮁ룤ꦙ铦貋臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣㎁笭ⴴ㑛⠭ⴴ菣袃苣랂钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩菣뎃苣ꮃ苣궂苣嶷ㄭꪂ苣붂ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⵽菣骃菣뢂菣ⶳⰲⴶ苣ꪂ菣銂駧늉鯥ꊽ觧⢩⸰㐳Ⱨ㜠薼ꢁ臣ꚁ铧颁臣芀黨릂볯㆚㤴胣㆜ㄵ蓢芀偈䍌볯垚瑡牥⁳祓浭瑥祲䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵膀층涼胣㎁㤮韃㔱洰膀洱⽌裥膀㐲渰膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込⸰薼㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵倾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꺁蚈雩ꞁ㔹㔯臣ꞁ臣뺋藩骼㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵鶼⸴〶裥⢆㘹볯⦅볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㘹㔷琮晩㸢〲㌱ㄵ㘹㔷琮晩ꃂ〰㘰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ㔨㈮㐱†ⴳ㑻嬭ⴴ㌨㌬뢂菣ꮃ苣궃钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩菣뎃苣ꮃ苣궂苣嶷ㄭꪂ苣붂ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⵽菣骃菣뢂菣ⶳⰲⴶ苣ꪂ菣⦳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㤱㜶⸵楴≦㈾㄰㔳㤱㜶⸵楴쉦゠〰㐶㰶愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧ㆋ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ洰⥌룤꺁ⴵ苣龃菣ⶎⴴ㐨⠭ⴴ隃菣ꊃ菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣骃菣뾂菣뢅菣膃菣⢫〶洰Ⱨㄠ㈮㈶浭汯꺁铦貋뫦늶臣膀ⰳⴳ苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩㤱洹Ⱨㄠ㈮㈶浭汯誏臣䒳偉䅅〨㐮ㄴ汭‬⸲㈵浭汯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣㊧韦鎖铦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣钸臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㌨洰⥌룤ꮁ뫦ꎧ臣膀慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾냦Ꞁ胣붣鋥膀㔱䱭ꮁ苣誂胩붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂뿦꺸臣膀ⴴ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㐭笭ⴴ㑛⠭��ⴳ苣閃菣ꪂ菣ⶭ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣⦫馃菣뢂菣ꪂ苣랂ⵝⴱ苣궂苣ⶽⰱⴳ苣銃菣궃ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣綫ꪅ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣꾸믩붙觨몛뷥ꦉ㘨ㄵ杭胣鞲迥螎〱薼ꢁ臣ꚁ铧颁臣芀鯥ꊽ觧銂鯦ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦ꖷ꣧ꮁ胩膂臣骼䍌卍䴠鶼ㄵ芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋볯䮚瑏畂ㄨ㈴杭‬⸱㘲洲潭⥬苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳〱䱭궸臣㒮ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴ㑻嬭ⴴ㌨㌬뢂菣ꮃ苣궃钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩菣뎃苣ꮃ苣궂苣嶷ㄭꪂ苣붂ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⵽藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫㔶洱Ⱨㄠ㈮㈶浭汯꺁铦貋뫦늶臣ジ蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ〳裥鎖铦貋臣膀臣꺁뻥鎁苣銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〲䱭ꞁ룥袇臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣䢒汃ㄨⱎ㈠䱭胣뒰胦⦧臣袂苣뢅胦ꢁ臣膀慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾ꏩ貒胣뒰胦膀洲⥌臣袂苣궸鋥鞁胣閼臣骶臣隃菣ꒂ菣⢳洸⥌迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〳䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣붊蟥鞁胣뒰뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳쌲㒗洰⥌臣袂苣蚀諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣肸럧ꮁ臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⢫〵䱭ꮁ苣誂釦閠臣膀뿦躁臣膀ⴳ㑻嬭ⴴ㌨㌬뢂菣ꮃ苣궃钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩菣뎃苣ꮃ苣궂苣嶷ㄭꪂ苣붂ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⵽菣骃菣뢂菣ⶳⰲⴶ苣ꪂ菣銂駧늉鯥ꊽ觧⢩㐵洰膀迥螎㜷볯⦅臣鞁臣龔臣龁볯䢚䱐骼慗整獲匠浹敭牴⁹ⵃ㠱胣㎁㤮韃㔱洰膀층涼胣ㆁ䱭蚈胣㊁〴浮胣ㆁ⼸㈸ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯わㄮ볯䢅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀⸴㐴裥⢆㤹㤮볯⦅볯趞苧骼㐱鲀㐱莄볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㘹㔷琮晩㸢〲㌱ㄵ㘹㔷琮晩ꃂ〰㘰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ㔨㈮㔱†ⴳ㐨⠭ⴴ⠨ⴴꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴱ苣궂苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⰲⴶ苣ꪂ菣⦳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㤱㜶⸵楴≦㈾㄰㔳㤱㜶⸵楴쉦゠〰㐶㰸愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ洰⥬룤꺁ⴵ苣龃菣ⶎⴴ㐨⠭ⴴ꾂菣궃菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣骃菣뾂菣뢅菣膃菣⢫⸰㔴朵‬⸱㔰洶潭⥬臣ꪔ详뚺뛦ꮁ胣ㆁ⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃〨㈮㔲Ⱨㄠ㌮㌷浭汯誏臣䒳偉䅅〨㐮㘳汭‬⸲㐶浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ⸵ꖗ雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〴䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴〲䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳〲䱭ꞁ듦蒵臣龁胣鶁臣貾鳦龩뇥��銂매ꖇ臣⢗杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀매ꖇ觥꺁뿦躁뻥膀뫦銪苣莿룧鞁胣㖁ꊂ菣躃㐭⠭ⴴ㐨⠭㐨⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣骃菣뾂菣뢅菣膃菣銂铧颁臣芀닧龔裦ꦉ臣뒛臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꮂ菣Ꚃ菣璠牥⵴菣袃苣랂菣⢉⸰㔱朴‬⸱㜳洳潭⥬苣膀䡔⡆〲䱭궸臣㖮ꊂ菣躃㐭⠭ⴴ㐨⠭㐨⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣骃菣뾂菣뢅菣膃菣⢫⸰㤵朰‬⸱㔰洶潭⥬臣ꪔ详뚺뛦뢁莄臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂莄臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〵䱭ꞁ룥袇臣膀䍈⡬丱胣뒰胦膀洴⥌臣뢅胦ꢁ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣互䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨洰⥌迥뎁菣ꦃ苣뎃㈨洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㈨韃〳䱭ꮁ苣誂胩붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ꒱苣䶒卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣龁胣뺹蟧ꒉ臣뺿臩貾胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣㖮⼰〵럦袐뛦궸臣ꪔ详鞁臣芀뿦늶苣䦒捳⁯汆獡ꮁ苣誂닧붣臣⢗매ꖇ단랍胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣㎮蚈雩ꞁ⼰〱讁苣㖉㤯뺁臣꺁该超膀铧邈觧꾁⼵㔹臣뚺鯩鞁臣芀臣꺁뻥鎁臣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣议룦銂苣벃菣ꮃ룤ꞁ铦貋臣龁胣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺹蟧鞁胣㎁⠭ⴴ㐨⠭㐨⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㈭㘬뢂苣뎃〨㌮朲胣㊁럥讨臣躏軧㖇薼銂뻥龁볯䢛䱐骼慗整獲匠浹敭牴⁹ⵃ㠱胣㎁㤮韃㔱洰膀층涼胣ㆁ䱭蚈胣㊁〴浮胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯わㄮ볯䢅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣ㆮ蚈雩ꞁ〱㤯讁苣㦉⼰〱臣ꞁ臣뺋藩鮼蚈雩꺁〹ㄯ骼⸶㌲裥⢆㜹㈮薼膀⸸㈰裥⢆⸲㔲볯⦅볯趞苧骼㔱鲀㘱莄볯㲛牢ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㘹㔷琮晩㸢〲㌱ㄵ㘹㔷琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ㔨㈮㘱†ⴳㅛꪂ苣붂㐭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝ菣骃菣뢂菣ⶳⰲⴶ苣ꪂ菣⦳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㤱㜶⸵楴≦㈾㄰㔳㤱㜶⸵楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ ꖷ꣧ㆋ볯鶃菣麃菣ꮁ详膌臣貂臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃ㄨ胣㆜㔮浭汯术胣㊁ㄮ朰胣㊁㘮洳潭⥬苣膀䡔⡆〲䱭궸臣㒮ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴ㐨銃菣궃苣랂ㄭꪂ苣붂ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣��벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣꺁铦貋뫦늶臣ジ蓢ꞁ럦ꂊ臣膀볥趁뛧趁苣뺂苣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꒂ苣鞃菣钃菣⢫⸰㈵䱭‬⸲㌶浭汯銂럦ꂊ臣龁胣ㆂ蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣⢁ⴴ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣Ꞃ菣ꮃ⴩菣뾂菣벃菣⢫⸰㤴Ⱨ㈠㌮洹潭⥬苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦ꪔ详鞁胣鶁臣貾뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣뺲ꏨ鞁胣㒁ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴㅛꪂ苣붂㐭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝ藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂닦뚊觧⢩⸰ㄵ膀迥螎㠸볯⦅臣鞁臣龔臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨骼苣ꪃ苣ꂃ整瑲隃菣궂苣覃〨ㄮ朲‬⸱㘰浭汯銂胣咁䙈㠨䱭궸臣㒮ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴴㅛꪂ苣붂㐭⠭ⴴ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷ㄭ㌬뢂菣覃菣ⶭ苣붂苣뎃菣벃菣ⶫⴲ苣ꮃⵝ藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣⢫⸰ㄵⱧㄠ〮洶潭⥬臣ꪔ详뚺뛦뢁莄臣ㆧ蚈雩뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂丱䠠汃㈨汭ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣ꞁ룤貒臣龁瀨鶼뺁臣㒧汭芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣⢫쌳㊗洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ鯧銂鋨몙臣鮁胣傁䕒⁐偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁胣㎁嬭ⴱ苣궂苣ⶽⴴ㐨钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⰱⴳ苣銃菣궃ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꒂ菣嶫钃菣ꪃ苣뎃㈭㘬뢂苣뎃苣붙觨몛뷥ꦉ〨〮朷胣躏軧ㆇ薼ꢁ臣ꚁ铧颁臣鮼偈䍌볯垚瑡牥⁳祓浭瑥祲䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵膀층涼胣㎁㤮韃㔱洰膀洱⽬裥膀㐲渰膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣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