(57)【要約】本発明は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与することによって、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置するための方法を提供する。一局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与する工程を包含する。特定の実施形態において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程を包含する。他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、１日に１回、朝に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、治療上有効な用量のリナクロチドを１日１回投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記治療上有効な用量は、１日に１回、朝に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも３０分前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療上有効な用量は、朝食の少なくとも３０分前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも１２０分前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記治療上有効な用量は、リナクロチド  １００〜６００μｇである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記治療上有効な用量は、リナクロチド  ２００μｇ〜３００μｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記治療上有効な用量は、リナクロチド  ２６６μｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記リナクロチドは、４週間より長い期間にわたって投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記リナクロチドは、少なくとも１２週間の期間にわたって投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記リナクロチドは、週の各日に投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記リナクロチドは、１週間に少なくとも１回、１週間に少なくとも２回、１週間に少なくとも３回、１週間に少なくとも４回、１週間に少なくとも５回、もしくは１週間に少なくとも６回投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記リナクロチドは、以下：
（ａ）リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩；
（ｂ）ＣａＣｌ２；
（ｃ）Ｌ−ロイシン；および
（ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
を含む製剤において提供され、
ここでリナクロチドは、１００μｇ〜６００μｇの間の量で該製剤中に存在し、Ｃａ２＋：ロイシン：リナクロチドのモル比は、５〜１００：５〜５０：１の間である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤は、１３３μｇのリナクロチドを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤は、２６６μｇのリナクロチドを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記リナクロチドは、カプセル剤もしくは錠剤として提供される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記リナクロチドは、カプセル剤として提供される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置前の前記患者と比較して、該患者において腹痛を減少させる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与する工程は、前記患者による完全な自然排便（ＣＳＢＭ）の回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置前の前記患者と比較して、該患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭだけ増加させる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与する工程は、前記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させ、該患者によるＣＳＢＭの回数を、リナクロチドでの処置の前の該患者によるＣＳＢＭの回数と比較して、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭだけ増加させる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与する工程は：
リナクロチドでの処置前の前記患者と比較して、該患者における腹痛を減少させ；
該患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させ；そして該患者によるＣＳＢＭの回数を、リナクロチドでの処置の前の該患者によるＣＳＢＭの回数と比較して、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭだけ増加させる、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者におけるＣＳＢＭ頻度率を増加させる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者におけるＳＢＭ頻度率を増加させる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における排便の間のいきみの重症度を低下させる、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における膨満感を減少させる、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記膨満感は、腹部膨満感である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における腹部不快感を減少させる、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における便秘の重症度を低下させる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における便の硬さを改善する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における排便の間のいきみを減少させる、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における腹痛がない日数を増加させる、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与する工程は、リナクロチド処置の前の症状と比較して、患者において少なくとも２つの該症状を改善し、ここで該症状は、ＣＳＢＭ頻度率の増加、ＳＢＭ頻度率の増加、膨満感の減少、腹部不快感の減少、腹痛の減少、排便の間のいきみの重症度の低下、または便の硬さの改善から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与する工程は、前記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへとさらに増加させる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前と比較して、便秘のクオリティーオブライフの患者評価を改善する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
リナクロチドの前記投与する工程は、便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
リナクロチドの前記投与する工程は、少なくとも１６週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
リナクロチドの前記投与する工程は、２週間のうちの少なくとも１週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
リナクロチドの前記投与する工程は、４週間のうちの少なくとも３週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
リナクロチドの前記投与する工程は、１２週間のうちの少なくとも６週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状の持続した軽減を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
リナクロチドの前記投与する工程は、１６週間のうちの少なくとも９週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状の持続した軽減を提供する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
治療上有効な用量のリナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者における前記症状のリバウンドを生じない、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
治療上有効な用量のリナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者についての症状リバウンドを生じず、ここで該症状は、１週間あたりのＣＳＢＭの回数の低下、１週間あたりのＳＢＭの回数の低下、膨満感の増加、腹部不快感の増加、腹痛の増加、便秘の重症度の増加、便の硬さの減少、もしくは排便の間のいきみの増加から選択される、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、１週間あたりのＣＳＢＭの減少についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、１週間あたりのＳＢＭの減少についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、便の硬さの減少についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、排便の間のいきみの増加についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、腹部不快感の増加についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、腹痛の増加についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、膨満感についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、便秘の重症度についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、便秘の全体的な軽減についての症状リバウンドを生じない、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
便秘型過敏性腸症候群を有する患者のリナクロチドでの処置を最適化する方法であって、該方法は、
ａ）第１の治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程；
ｂ）該患者が、リナクロチドでの処置の後に軟便または下痢を生じるかどうかを決定する工程；
ｃ）ここで該患者が、前記投与する工程の１日もしくはそれより長い日数の後に軟便または下痢を生じる場合に、第２の治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程であって、ここで該第２の治療上有効な用量は、該第１の治療上有効な用量より低い、工程、
を包含する、方法。
【請求項５４】
前記第１の治療上有効な用量のリナクロチドは、２６６μｇであり、前記第２の治療上有効な用量のリナクロチドは、１３３μｇである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のＧＣ−Ｃアゴニストを投与する工程を包含し、ここで治療上有効な用量の該ＧＣ−Ｃアゴニストの投与を中止することは、該患者に対して、便秘型過敏性腸症候群についての症状リバウンドを生じない、方法。
【請求項５６】
便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のＧＣ−Ｃアゴニストを投与する工程を包含し、ここで該ＧＣ−Ｃアゴニストは、便秘型過敏性腸症候群に対して症状の迅速なもしくは持続した軽減を生じる、方法。
【請求項５７】
前記迅速な軽減は、１週間以内に起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記迅速な軽減は、３日間以内に起こる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記迅速な軽減は、２日間以内に起こる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記迅速な軽減は、１日以内に起こる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記持続した軽減は、少なくとも１６週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記持続した軽減は、１６週間のうちの少なくとも９週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記持続した軽減は、１６週間のうちの少なくとも６週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記持続した軽減は、４週間のうちの少なくとも３週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記持続した軽減は、２週間のうちの少なくとも１週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
前記持続した軽減は、少なくとも１週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６７】
前記持続した軽減は、少なくとも２週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＧＣ−Ｃアゴニストは、リナクロチドである、請求項５５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
リナクロチドの投与は、リナクロチドの該投与より前に中程度より強い腹痛を有する患者における、腹痛、腹部不快感、もしくは腹部膨満感を減少させる、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
リナクロチドの投与は、中程度から重度の腹痛を有する患者における、腹痛、腹部不快感、もしくは腹部膨満感を減少させる、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
リナクロチドの投与は、重度から非常に重度の腹痛を有する患者における、腹痛、腹部不快感、もしくは腹部膨満感を減少させる、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
リナクロチドの投与は、中程度より強い腹痛を有する患者における、以下：
１週間あたりのＣＳＢＭの増加；
１週間あたりのＳＢＭの増加；
便の硬さの増大；もしくは
排便の間のいきみの減少；
から選択される腸の症状を改善する、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
リナクロチドの投与は、中程度から重度の腹痛を有する患者における、以下：
１週間あたりのＣＳＢＭの増加；
１週間あたりのＳＢＭの増加；
便の硬さの増大；もしくは
排便の間のいきみの減少；
から選択される腸の症状を改善する、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
リナクロチドの投与は、重度から非常に重度の腹痛を有する患者における、以下：
１週間あたりのＣＳＢＭの増加；
１週間あたりのＳＢＭの増加；
便の硬さの増大；もしくは
排便の間のいきみの減少；
から選択される腸の症状を改善する、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記持続した軽減は、少なくとも２６週間にわたって起こる、請求項５６に記載の方法。
【請求項７６】
便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のＧＣ−Ｃアゴニストを投与する工程を包含し、ここで該ＧＣ−Ｃアゴニストは、便秘型過敏性腸症候群に対して症状の１週間以内の迅速な軽減および２６週間にわたる持続した軽減を生じる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、便秘型（ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）過敏性腸症候群を処置するためのリナコリドの使用に関する。
【０００２】
（優先権主張）
本願は、２０１０年９月１１日に出願された米国仮特許出願６１／３８１，９３６号、２０１０年９月１３日に出願された米国仮特許出願６１／３８２，４６９号、２０１０年１０月１８日に出願された米国仮特許出願６１／３９４，２６７号、２０１０年１０月２９日に出願された米国仮特許出願６１／４０８，５０９号、および２０１０年１１月１日に出願された米国仮特許出願６１／４０８，９９４号への優先権を主張する。上述の出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
（配列表）
本願は、２０１１年９月９日に作成し、本明細書とともに電子的に提出した「Ｓｉｎｇｌｅ＿ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（１キロバイト）という名称が与えられた配列表をその全体において参考として援用する。
【背景技術】
【０００４】
（背景）
１１００万人もの米国人が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）と関連する症状に苦しんでいる。ＩＢＳ−Ｃは、変化した腸の習慣と関連する、腹痛、不快感、および膨満感（ｂｌｏａｔｉｎｇ）によって特徴付けられる慢性的な機能的胃腸障害である。この障害を処置するには、現在では少数の治療しか利用可能ではなく、これらに対する不満足の割合は高い。ＩＢＳ−Ｃに罹患している患者は、物理的に、心理的に、社会的に、および経済的に影響を受け得る。ＩＢＳ−Ｃは、患者の仕事能力および代表的な日常活動への参加能力を損なうことによって、彼らのクオリティーオブライフに顕著に影響を及ぼす。
【０００５】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のＲｏｍｅ  ＩＩ診断基準は、以下の特徴のうちの２つを伴う、腹部不快感もしくは腹痛が過去１２ヶ月以内に少なくとも１２週間（連続である必要はない）あったことを含む：
（ａ）腹部不快感もしくは腹痛は、排便で軽減する；
（ｂ）症状の始まりは、便通（ｓｔｏｏｌ）頻度の変化と関連する；
（ｃ）症状の始まりは、糞便の形態（外見）の変化と関連する。
【０００６】
患者における便秘型過敏性腸症候群は、１週間あたり３回より少ない排便（ｂｏｗｅｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）（ＢＭ）の存在として、および少なくとも１２週間にわたって（連続する必要はない）以下の症状のうちの１つ以上によってさらに定義され得る：
ａ）ＢＭの２５％より長い間のいきみ；
ｂ）ＢＭの２５％より長い間の固まりのもしくは硬い便；および
ｃ）ＢＭの２５％より長い間の不完全な排泄の感覚（例えば、ローマＩＩ基準（Ｄｒｏｓｓｍａｎ，２０００）（元のものからわずかに変更された）を参照のこと）。
【０００７】
ＩＢＳ−Ｃを有する患者はまた、以下を含む症状を報告し得る：（ｉ）便秘と正常な便通との間の変化、および（ｉｉ）摂食により一般に誘発される下腹部の急激な腹痛、痛みもしくは不快感。
【０００８】
現在では、ＩＢＳ−Ｃの処置に関してＦＤＡが認可した唯一の治療が利用可能である。従って、排便頻度（ｂｏｗｅｌ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）を増加させるのみならず、他の種々の関連した症状（腹痛および不快感を含む）をも軽減する、ＩＢＳ−Ｃを有する患者のためのさらなる、十分に許容されたかつ有効な治療の、未だ満たされていない医療的ニーズが未だにある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
一般に、本発明は、便秘と関連する過敏性腸症候群を処置するための方法に関する。
【００１０】
一局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与する工程を包含する。
【００１１】
特定の実施形態において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程を包含する。他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、１日に１回、朝に投与される。
【００１２】
一局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回、食物摂取の少なくとも３０分前に投与する工程を包含する。他の局面において、上記治療上有効な用量は、朝食の少なくとも３０分前に投与される。他の局面において、上記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも１２０分前に投与される。
【００１３】
本発明の局面において、上記治療上有効な用量は、リナクロチド  １００〜６００μｇ（例えば、リナクロチド  ２６６μｇ〜３００μｇ、リナクロチド  ２６６μｇ）である。いくつかの局面において、上記リナクロチドは、錠剤もしくはカプセル剤の形態にある。
【００１４】
いくつかの局面において、上記リナクロチドは、４週間より長い期間（例えば、少なくとも１２週間；少なくとも２６週間）にわたって投与される。本発明の方法の局面において、上記リナクロチドは、上記週の各日に、１週間に少なくとも１回、１週間に少なくとも２回、１週間に少なくとも３回、１週間に少なくとも４回、１週間に少なくとも５回、もしくは１週間に少なくとも６回投与される。
【００１５】
一局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与する工程を包含し、ここで上記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛を減少させる。
【００１６】
別の局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与する工程を包含し、ここで上記投与する工程は、上記患者による完全な自然排便（ＣＳＢＭ）の回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させる。いくつかの局面において、上記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における自然排便（ＳＢＭ）頻度率（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｒａｔｅ）を増加させる。いくつかの局面において、上記ＣＳＢＭは、リナクロチドでの処置の前と比較して、処置した患者において少なくとも１回／週だけ増加する。
【００１７】
別の局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与する工程を包含し、ここで上記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛を減少させ、上記患者による完全な自然排便（ＣＳＢＭ）の回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させる。
【００１８】
本発明の方法のいくつかの局面において、リナクロチドの投与は、便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減、少なくとも１６週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減、少なくとも２６週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減、２週間のうちの少なくとも１週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減、４週間のうちの少なくとも３週間、１２週間のうちの６週間、もしくは１６週間のうちの９週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状の持続した軽減を提供する。
【００１９】
別の局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドを投与する工程を包含し、ここで上記投与する工程は、中程度より強い腹痛を有する患者において、中程度から重度の腹痛を有する患者において、もしくは重度から非常に重度の腹痛を有する患者において、腹部症状（例えば、腹痛、不快感、膨満感）および腸の症状（例えば、１週間あたりのＣＳＢＭ、１週間あたりのＳＢＭ、便の硬さ（ｓｔｏｏｌ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、およびいきみ）を改善する。
【００２０】
前述の局面の特定の実施形態において、上記方法は、以下：
（ａ）リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩；
（ｂ）ＣａＣｌ２；
（ｃ）Ｌ−ロイシン；および
（ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
を含むリナクロチド製剤を投与する工程を包含し、ここでリナクロチドは、１００μｇ〜６００μｇの間の量で上記製剤中に存在し、Ｃａ２＋：ロイシン：リナクロチドのモル比（ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ）は、５〜１００：５〜５０：１の間である。いくつかの実施形態において、上記製剤は、１３３μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記製剤は、２６６μｇのリナクロチドを含む。いくつかの局面において、上記製剤は、錠剤もしくはカプセル剤の形態にある。
【００２１】
いくつかの局面において、治療上有効な用量のリナクロチドの投与の中止は、上記患者において上記症状のリバウンドを生じない。いくつかの局面において、上記ＩＢＳ−Ｃ症状のうちの少なくとも１つは、リバウンドせず、ここで上記症状は、以下から選択される：１週間あたりのＣＳＢＭの回数の減少；１週間あたりのＳＢＭの回数の減少；膨満感の増加、腹部不快感の増加；腹痛の増加；重度の便秘の増加；便の硬さの減少；もしくは排便の間のいきみの増加。
【００２２】
一局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者の上記リナクロチドでの処置を最適化する方法であって、第１の治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程；上記患者が、軟便もしくは下痢をリナクロチドでの処置の後に発症するかどうかを決定する工程；ここで上記患者が、上記投与する工程の１日以上後に軟便もしくは下痢を発症する場合、上記第１の治療上有効な用量より低い、第２の治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程を包含する、方法が提供される。いくつかの局面において、上記第１の治療上有効な用量のリナクロチドは、２６６μｇであり、上記第２の治療上有効な用量のリナクロチドは、１３３μｇである。
【００２３】
一局面において、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、治療上有効な用量のＧＣ−Ｃアゴニストを投与する工程を包含し、ここで治療上有効な用量のＧＣ−Ｃの上記投与する工程の中止は、上記患者に対して、便秘型過敏性腸症候群についての症状リバウンド（ｓｙｍｐｔｏｍ  ｒｅｂｏｕｎｄ）を生じない、方法が提供される。
【００２４】
重要なことには、本明細書に記載されるとおりのリナクロチドの投与は、以下の利点のうちの１つ以上を提供する：リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者による完全な自然排便（ＣＳＢＭ）の回数の増加；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛もしくは不快感の減少；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における膨満感（例えば、腹部膨満感）の減少；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹部不快感の減少；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における重度の便秘の減少；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における便の硬さの改善；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における排便（ＢＭ）頻度の改善；リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における排便の間のいきみの減少；およびクオリティーオブライフの患者評価における改善。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１Ａは、治験１（ＬＩＮ−ＭＤ−３１）試験デザインの概要を示す；図１Ｂは、治験２（ＭＣＰ−１０３−３０２）試験デザインの概要を示す。
【図２】図２は、治験１および治験２についての９／１２週間におけるＡＰＣ  ３＋１の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図３】図３は、治験１および治験２についての９／１２週間におけるＣＳＢＭ  ３＋１の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図４】図４は、治験１および治験２についての９／１２週間における腹痛の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図５】図５は、治験１および治験２についての６／１２週間におけるＡＰＣ  ＋１の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図６】図６は、治験１および治験２についての６／１２  週間における腹痛の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図７】図７は、治験１および治験２についての６／１２週間におけるＣＳＢＭ  ＋１の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図８】図８は、治験１および治験２についての１２週間における腹痛／腹部不快感の患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図９】図９は、治験１および治験２についての１２週間におけるＩＢＳ軽減度の（ＩＢＳ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｒｅｌｉｅｆ）患者レスポンダーの結果および改善を示す。
【図１０】図１０は、治験１（ＬＩＮ−ＭＤ−３１）についての１２週間における腹痛の改善応答の分布を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、治験１における処置の第１週の間の腹痛の減少（これは、上記治験全体を通して、持続する）を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、治験２における処置の第１週の間の腹痛の減少（これは、処置の２６週間全体を通して、持続する）を示す。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、治験１および治験２におけるベースラインからの腹痛の１２週間における減少の平均を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、治験１における処置の第１週の間のＣＳＢＭの改善（これは、上記治験全体を通して、持続する）を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、治験２における第１週の間のＣＳＢＭの改善（これは、２６週間全体を通して、持続する）を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、治験１および治験２についての１２週間におけるＣＳＢＭ頻度率を示す。
【００２６】
これら図面は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（詳細な説明）
（定義）
本明細書で使用される場合、用語「結合剤」とは、本発明の実施において使用され得る任意の薬学的に受容可能な結合剤をいう。薬学的に受容可能な結合剤の例としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびα化デンプン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｌｔｄ．から販売されているＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ  １５００  ＬＭ（登録商標）、ならびに他のデンプン）、マルトデキストリン、ゼラチン、天然および合成のゴム（例えば、アカシアゴム、粉末化トラガカントゴム、ガーゴム）、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微晶質セルロース（例えば、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ，ＵＳＡから販売されているＡＶＩＣＥＬＴＭ（例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１ＴＭ、−１０３ＴＭおよび−１０５ＴＭ））、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ３０）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「充填剤」とは、本発明の実施において使用され得る任意の薬学的に受容可能な充填剤をいう。薬学的に受容可能な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒もしくは粉末）、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒もしくは粉末）、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１もしくはＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５）、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、α化デンプン、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、ミオイノシトール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
リナクロチドを用いるコーティングに特に使用され得る薬学的に受容可能な充填剤の例としては、タルク、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１もしくはＣｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−３０５）、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、イソマルト、二塩基性リン酸カルシウム、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「添加剤」とは、任意の薬学的に受容可能な添加剤に言及する。薬学的に受容可能な添加剤としては、崩壊剤、分散添加剤、滑沢剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、抗酸化剤、コーティング添加物、希釈剤、界面活性剤、香味添加剤、湿潤剤、吸収促進添加剤、制御放出添加剤、固化防止添加剤、抗菌剤（例えば、保存剤）、着色料、乾燥剤、可塑剤および染料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、任意の薬学的に受容可能な添加剤、充填剤、結合剤もしくは剤（ａｇｅｎｔ）である。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「自然排便」もしくはＳＢＭは、その前の２４時間以内に緩下剤、浣腸、もしくは坐剤を使用することなしに起こる便通である。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「完全自然排便」もしくはＣＳＢＭは、腸が完全に空になったという感覚の、上記患者自身による報告がともなうＳＢＭである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ＣＳＢＭの毎週のレスポンダー」とは、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭおよびベースラインを超えて、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭの増加を有する患者である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「１２週間におけるＣＳＢＭ全レスポンダー」とは、１２週間の処置期間のうちの少なくとも９週間にわたりＣＳＢＭの毎週のレスポンダーである患者である。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ブリストル便形状スケール」もしくはＢＳＦＳは、便の硬さを測定する７点のスケールである。ＢＳＦＳは、胃腸通過時間の代用マーカーである。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「腹痛レスポンダー」は、その週のベースラインから平均腹痛スコアにおいて≧３０％の低下を有する患者である。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「症状の重症度」とは、患者によって自己評点付けされる（ｓｅｌｆ−ｒａｔｅｄ）か、または記載されるかもしくは評価される症状に基づいて医療専門者によって評価され、１つもしくはそれより多くの重症度カテゴリーとともに相対スケールで表され得る。「重症度の変化」とは、患者が以前に記録したより高いかもしくは低い少なくとも１つのスケールカテゴリーにおいて知覚されたかもしくは評価された症状の重症度の評点付け（ｒａｔｉｎｇ）であり、症状の重症度（例えば、痛み、不快感、膨満感）における知覚されたかもしくは評価された変化に対応する。重症度スケールは、例えば、２つもしくはそれより多くのランク付けされたかもしくは順序カテゴリーからなり得る。腹痛の自己評価についての例示的重症度スケールは、「１＝症状なし（ｎｏｎｅ  ｏｒ  ｎｏ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）」、「２＝軽度の症状」、「３＝中程度の症状」、「４＝重度の症状」および「５＝非常に重度の症状」を含み得る。異なる数のカテゴリーを使用して同じ症状の重症度を評点付けする２つのスケールは、一方のスケールもしくは両方のスケールにおける１つもしくはそれより多くのカテゴリーを合わせて、カテゴリーの同じ量を与えることによって、互いにほぼ等価にし得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ＣＳＢＭ  ３＋１のレスポンダー」とは、ＣＳＢＭの毎週の評点（ｒａｔｅ）≧３およびＣＳＢＭの毎週の評点において≧１の増加を有する患者である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ＡＰＣ  ３＋１のレスポンダー患者」とは、その週にわたる、毎週の腹痛のレスポンダーおよび毎週のＣＳＢＭ  ３＋１のレスポンダーである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ＣＳＢＭ  ＋１のレスポンダー」とは、その週にわたる、ベースラインからＣＳＢＭの毎週の評点において≧１の増加を有する患者である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ＡＰＣ  ＋１のレスポンダー患者」とは、その週にわたる、毎週の腹痛のレスポンダーおよび毎週のＣＳＢＭ  ＋１のレスポンダーである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「１２週間における腹痛／腹部不快感のレスポンダー」とは、平均腹痛スコア（１１点の数値による評点付けスケール）もしくは平腹部不快感スコア（１１点の数値による評点付けスケール）のいずれかにおいて≧３０％の低下を有し、６／１２週間にわたって、ベースラインから悪化するいずれのスコアをも有さない患者である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「１２週間におけるＩＢＳ軽減度のレスポンダー」とは、≧６／１２週間にわたって「かなり軽減された」もしくは「完全に軽減された」という評価を有する患者である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「リバウンド」とは、処置の前に患者が経験した症状の重症度と比較して、その処置の中止後にその患者が経験した症状の重症度の再燃である。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「迅速な軽減」とは、本明細書に記載されるように、処置を開始して１週間以内の、本明細書に記載される１つもしくはそれより多くの症状の改善である。
【００４７】
（グアニル酸シクラーゼ）
グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）は、胃および腸の上皮細胞の先端表面に位置する膜貫通レセプターである。上記レセプターは、細胞外リガンド結合ドメイン、単一の膜貫通領域およびＣ末端グアニリルシクラーゼドメインを有する。リガンドがＧＣ−Ｃの細胞外ドメインに結合すると、細胞内触媒ドメインは、ＧＴＰからのｃＧＭＰの生成を触媒する。インビボでは、細胞内ｃＧＭＰのこの増加により、腸管腔への塩化物および重炭酸塩の分泌の増大、管腔ｐＨの上昇、管腔のナトリウム吸収の低下、流体分泌の増大、および腸通過の促進をもたらすイベントのカスケードが開始される。ｃＧＭＰ（これは、上皮から粘膜および管腔へ二方向性に分泌される）はまた、求心性Ｃ線維発火を弱めることが示された。このことは、内臓痛に対するＧＣ−Ｃアゴニストの観察された鎮痛効果の潜在的機構を示唆する。
【００４８】
リナクロチドは、経口投与され、現在では、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）および慢性便秘（ＣＣ）の処置について臨床試験中である、ペプチドのＧＣ−Ｃアゴニストである。ＣＣのフェーズ２ｂ試験において、リナクロチドは、４週間の処置期間全体を通して、便秘、腹部不快感、および膨満感を減少させた。経口投与されたリナクロチドは、ＧＣ−Ｃを管腔表面において活性化することによって局所に作用し；治療用量レベルでの経口投与後には、検出可能なレベルのリナクロチドは全身で認められない。
【００４９】
リナクロチドは、配列Ｃｙｓ１  Ｃｙｓ２  Ｇｌｕ３  Ｔｙｒ４  Ｃｙｓ５  Ｃｙｓ６  Ａｓｎ７  Ｐｒｏ８  Ａｌａ９  Ｃｙｓ１０  Ｔｈｒ１１  Ｇｌｙ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｙｒ１４を有し、Ｃｙｓ１とＣｙｓ６との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ１０との間およびＣｙｓ５とＣｙｓ１３との間にジスルフィド結合を有する１４アミノ酸のペプチドである。
【００５０】
成人についてのリナクロチドの用量範囲は、一般に、経口で、２５μｇ〜６ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、上記用量範囲は、経口で、２５μｇ〜２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、成人についての上記用量範囲は、経口で、５０μｇ〜１ｍｇ／日（例えば、５０μｇ、６７．５μｇ、１００μｇ、１３３μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２６６μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇもしくは１ｍｇ）である。さらなる実施形態において、上記用量範囲は、経口で、１００μｇ〜６００μｇ／日である。他の実施形態において、上記用量は、経口で、１日あたり、リナクロチドの５０μｇ、６７．５μｇ、１００μｇ、１３３μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２６６μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇもしくは６００μｇである。
【００５１】
（ペプチドおよびＧＣ−Ｃレセプターアゴニストの投与）
胃腸障害の処置のために、本発明のペプチドおよびアゴニストは、好ましくは、例えば、錠剤、ゲル剤、パスタ剤、サシェ、ペレット、カプセル剤、スラリー、液体、粉末としてもしくはいくつかの他の形態において、経口投与される。経口投与される組成物は、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑性の表面活性もしくは分散添加剤、香味添加剤、および湿潤剤を含み得る。経口投与される製剤（例えば、錠剤）は、必要に応じて、コーティングされてもよいし、切れ目を入れられてもよく、その中のリナクロチドの持続性の、遅延したもしくは制御された放出を提供するように、製剤化されてもよい。上記リナクロチドは、他の薬物と共投与され得るか、または一緒に製剤化され得る。一実施形態において、上記リナクロチド組成物は、胃腸障害を処置するために使用される他の薬物と共投与され得る。
【００５２】
特定の実施形態において、上記リナクロチド組成物は、単位剤形で提供される。いくつかの実施形態において、上記単位剤形は、カプセル剤、錠剤、サシェ、ペレットもしくは散剤である。１つのこのような実施形態において、上記単位剤形は、カプセル剤もしくは錠剤である。このような単位剤形は、容器（例えば、限定されずに、紙もしくは厚紙のボックス、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器へ配置するための錠剤の「詰め替え品（ｒｅｆｉｌｌ）」を保持するための）、もしくは治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパック）中に含まれ得る。１個より多くの容器が、単一剤形を提供するために単一のパッケージ中で一緒に使用され得ることは、実施可能なことである。例えば、錠剤もしくはカプセル剤は、ボトル中に含まれ得、そのボトルもまた１つのボックスの中に含まれる。いくつかの実施形態において、上記単位剤形は、乾燥剤をさらに含む容器中で提供される。さらなる実施形態において、上記単位剤形（例えば、ある量の錠剤もしくはカプセル剤）は、乾燥剤を含む容器（例えば、ボトル、ジャーもしくは再密封可能なバッグ）中で提供される。
【００５３】
さらなる実施形態において、上記単位剤形を含む上記容器は、投与もしくは投与量の指示とともにパッケージされる。特定の実施形態において、上記リナクロチド組成物は、キット中で提供される。本明細書に記載されるリナクロチド組成物、および組み合わせ治療剤は、単一もしくは複数の用量の２種もしくはそれより多くの薬剤（ａｇｅｎｔ）（各々、パッケージされるかもしくは個々に製剤化される）、または組み合わせてパッケージされるかもしくは製剤化される単一もしくは複数の用量の２種もしくはそれより多くの薬剤を含むキットとして、パッケージされ得る。従って、上記リナクロチド組成物は、第１の容器中に存在し得、上記キットは、必要に応じて、第２の容器中に１種もしくはそれより多くの薬剤を含み得る。上記単数の容器または複数の容器は、パッケージ内に配置され得、上記パッケージは、必要に応じて、投与もしくは投与量の指示を含み得る。
【００５４】
種々の実施形態において、上記単位剤形は、１日のうちのいつでも食物とともに、１日のうちのいつでも食物なしで、一晩の絶食後に食物とともに（例えば、朝食とともに）投与される。種々の実施形態において、上記単位剤形は、１日に１回、１日に２回、もしくは１日に３回投与される。上記単位剤形は、必要に応じて、他の添加剤を含み得る。いくつかの実施形態において、１つ、２つもしくは３つの単位剤形が、経口日用量のリナクロチドを含む。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかし、使用される用量は、多くの因子（上記患者の年齢および性別、処置されている当の障害、およびその重症度が挙げられる）に依存する。
【００５５】
（便秘型過敏性腸症候群を処置する方法）
いくつかの局面において、本発明は、治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程を包含する、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法を提供する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、上記治療上有効な用量は、１日に１回、朝に投与される。
【００５７】
他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも３０分前に投与される。
【００５８】
他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、朝食の少なくとも３０分前に投与される。
【００５９】
他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも１２０分前に投与される。
【００６０】
さらに他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、リナクロチド  １００〜６００μｇである。例えば、いくつかの具体的実施形態において、上記治療上有効な用量は、リナクロチドの１３３μｇ、１５０μｇ、２６６μｇ、もしくは３００μｇである。
【００６１】
他の実施形態において、上記治療上有効な用量は、リナクロチド  ２６６μｇもしくは３００μｇである。
【００６２】
さらなる実施形態において、上記治療上有効な用量は、リナクロチド  ２６６μｇである。
【００６３】
さらに他の実施形態において、上記リナクロチドは、４週間より長い期間にわたって投与される。
【００６４】
他の実施形態において、上記リナクロチドは、少なくとも１２週間の期間にわたって投与される。
【００６５】
他の実施形態において、上記リナクロチドは、週のうちの各日に投与される。
【００６６】
さらに他の実施形態において、上記リナクロチドは、１週間に少なくとも１回、１週間に少なくとも２回、１週間に少なくとも３回、１週間に少なくとも４回、１週間に少なくとも５回もしくは１週間に少なくとも６回投与される。
【００６７】
他の実施形態において、上記リナクロチドは、以下：
（ａ）リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩；
（ｂ）ＣａＣｌ２；
（ｃ）Ｌ−ロイシン；および
（ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む製剤において提供され、
ここでリナクロチドは、１００μｇ〜６００μｇの間の量で上記製剤中に存在し、Ｃａ２＋：ロイシン：リナクロチドのモル比は、５〜１００：５〜５０：１の間である。
【００６８】
さらに他の実施形態において、上記製剤は、リナクロチドの１３３μｇを含む。
【００６９】
他の実施形態において、上記製剤は、リナクロチドの２６６μｇを含む。
【００７０】
さらに他の実施形態において、上記リナクロチドは、カプセル剤もしくは錠剤として提供される。
【００７１】
さらなる実施形態において、上記リナクロチドは、カプセル剤として提供される。
【００７２】
さらに他の実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛を減少させる。
【００７３】
他の実施形態において、リナクロチドの投与は、上記患者による完全な自然排便（ＣＳＢＭ）の回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させる。
【００７４】
他の実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭだけ増加させる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、上記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させ、リナクロチドでの処置の前の上記患者によるＣＳＢＭの回数と比較して、上記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭだけ増加させる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛を減少させ；上記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへと増加させ；上記患者によるＣＳＢＭの回数を、リナクロチドでの処置の前の上記患者によるＣＳＢＭの回数と比較して、１週間あたり少なくとも１回のＣＳＢＭだけ増加させる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者におけるＣＳＢＭ頻度率を増大させる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者におけるＳＢＭ頻度率を増大させる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における排便の間のいきみの重症度を低下させる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における膨満感を減少させる。
【００８１】
いくつかのさらなる実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における膨満感を減少させ、ここで上記膨満感は、腹部膨満感である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹部不快感を減少させる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛を減少させる。
【００８４】
いくつかの局面において、上記患者は、リナクロチドでの処置の前に、非常に重度の、重度の、中程度のもしくは軽度の腹痛を有し、ここで上記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛を減少させる（例えば、非常に重度から重度の腹痛へ；重度から中程度の腹痛へ；中程度から軽度へ；軽度からなし（ｎｏｎｅ）へ；など）。
【００８５】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における便秘の重症度を低下させる。
【００８６】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における便の硬さを改善する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における排便の間のいきみを減少させる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの処置の前の上記患者と比較して、上記患者における腹痛がない日数を増加させる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチド処置の前の上記症状と比較して、患者における少なくとも２つの症状を改善し、ここで上記症状は、ＣＳＢＭ頻度率における増大、ＳＢＭ頻度率における増大、膨満感の減少、腹部不快感の減少、腹痛の減少、排便の間のいきみの重症度の低下、もしくは便の硬さの改善から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、上記患者によるＣＳＢＭの回数を、１週間あたり３回もしくはそれより多くのＣＳＢＭへとさらに増加させる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、リナクロチドでの以前の処置と比較して、便秘のクオリティーオブライフの患者評価を改善する。
【００９２】
さらなる実施形態において、リナクロチドの投与は、腹部症状（例えば、痛み、不快感、膨満感）を減少させ、リナクロチドの処置の前に中程度より強い腹痛を有する患者において、腸の症状（例えば、１週間あたりのＣＳＢＭ、１週間あたりのＳＢＭ、便の硬さ、およびいきみ）を改善する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与は、腹部症状（例えば、痛み、不快感、膨満感）を減少させ、リナクロチドの処置の前の中程度から重度の腹痛を有する患者における腸の症状（例えば、１週間あたりのＣＳＢＭ、１週間あたりのＳＢＭ、便の硬さ、およびいきみ）を改善する。
【００９４】
さらなる実施形態において、リナクロチドの投与は、腹部症状（例えば、痛み、不快感、膨満感）を減少させ、リナクロチドの処置の前の重度から非常に重度の腹痛を有する患者における腸の症状（例えば、１週間あたりのＣＳＢＭ、１週間あたりのＳＢＭ、便の硬さ、およびいきみ）を改善する。
【００９５】
別の局面において、本発明に従う便秘型過敏性腸症候群の方法は、治療上有効な用量のリナクロチドの投与を中止する場合に、症状リバウンドが存在しないことを含む。
【００９６】
他の実施形態において、本発明に従う便秘型過敏性腸症候群を処置する方法は、治療上有効な用量のリナクロチドの投与を中止する場合に、症状リバウンドが存在しないことを含み、ここで上記症状は、１週間あたりのＣＳＢＭの割合（ｒａｔｅ）の低下、１週間あたりのＳＢＭの割合の低下、膨満感の増加、腹部不快感の増加、腹痛の増加、便秘の重症度の増加、便の硬さの減少、もしくは排便の間のいきみの増加から選択される。
【００９７】
さらなる実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、毎週のＣＳＢＭについての症状リバウンドを生じない。
【００９８】
他の実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、毎週のＳＢＭについての症状リバウンドを生じない。
【００９９】
さらに他の実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、便の硬さの減少についての症状リバウンドを生じない（例えば、ＢＳＦＳによって測定される場合）。
【０１００】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、排便の間のいきみの重症度についての症状リバウンドを生じない。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、腹痛の症状を生じない。
【０１０２】
他の実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、膨満感についての症状リバウンドを生じない。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、便秘の重症度についての症状リバウンドを生じない。
【０１０４】
なおさらなる実施形態において、リナクロチドの投与の中止は、患者に対して、便秘の全体的な軽減についての症状リバウンドを生じない。
【０１０５】
他の実施形態において、本発明は、便秘型過敏性腸症候群を有する患者の、リナクロチドでの処置を最適化する方法であって、
ａ）第１の治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程；
ｂ）上記患者が、リナクロチドでの処置の後に、軟便もしくは下痢を生じるかどうかを決定する工程；
ｃ）ここで上記患者が、上記投与する工程の１日もしくはそれより長い日数の後に軟便もしくは下痢を生じる場合、第２の治療上有効な用量のリナクロチドを１日に１回投与する工程であって、ここで上記第２の治療上有効な用量は、上記第１の治療上有効な用量より低い工程、
を包含する、方法を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明に従う便秘型過敏性腸症候群を処置する方法は、ベースライン（すなわち、リナクロチドでの処置の前）と比較して、１．５倍もしくはそれより大きな倍数のＣＳＢＭ増加をもたらす。他の実施形態において、上記ＣＳＢＭ増加の倍数は、２．０もしくはそれより大きい。他の実施形態において、上記ＣＳＢＭ増加の倍数は、２．５もしくはそれより大きい。さらに他の実施形態において、上記ＣＳＢＭ増加の倍数は、３．０もしくはそれより大きい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明に従う便秘型過敏性腸症候群を処置する方法は、ベースライン（すなわち、リナクロチドでの処置の前）と比較して、腹痛症状において１０％もしくはそれより大きな低下を患者に提供する。他の実施形態において、ベースラインと比較した腹痛症状の低下は、２０％もしくはそれより大きい。他の実施形態において、ベースラインと比較した腹痛症状の低下は、３０％もしくはそれより大きい。他の実施形態において、ベースラインと比較した腹痛症状の低下は、４０％もしくはそれより大きい。他の実施形態において、ベースラインと比較した腹痛症状の低下は、５０％もしくはそれより大きい。他の実施形態において、ベースラインと比較した腹痛症状の低下は、６０％もしくはそれより大きい。
【実施例】
【０１０８】
（実施例１：リナクロチドの調製）
本明細書に記載されるリナクロチドを、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ）による固相化学合成および天然の折りたたみ（空気酸化）によって調製した。上記経口リナクロチド製剤を、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）が調製した。
【０１０９】
（実施例２：リナクロチド製剤）
本発明に使用される製剤は、リナクロチドもしくはリナクロチドの薬学的に受容可能な塩を含む。上記製剤は安定であり、その薬物を製造し、貯蔵し、流通させるために十分な貯蔵寿命を有する。例えば、上記製剤は、室温貯蔵条件（例えば、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ））で少なくとも１２ヶ月および室温貯蔵条件（例えば、２５℃／６０％ＲＨ）で最大少なくとも１８ヶ月もしくは２４ヶ月までの予測貯蔵寿命を有する。上記製剤において、パッケージしたサンプルが加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で貯蔵されて、リナクロチド参照基準に対して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定されて、重量／重量ベースのアッセイで評価されるときに、３ヶ月後に上記組成物中のリナクロチドの最初の量のうちの９５％以上が残っている。
【０１１０】
上記ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチド製剤を、（ｉ）ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチド（例えば、リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩）；（ｉｉ）Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋およびＡｌ３＋から選択されるカチオンならびに／または立体障害のある一級アミン（例えば、ロイシン）；ならびに必要に応じて、（ｉｉｉ）薬学的に受容可能な結合剤を含む溶液（例えば、水溶液（「コーティング溶液」））から調製する。上記ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチド製剤は、必要に応じて、薬学的に受容可能な滑剤、薬学的に受容可能な滑沢剤もしくは薬学的に受容可能な添加剤（これは、滑剤および滑沢剤の両方として作用する）のうちの１種もしくはそれより多くを含み得る。
【０１１１】
Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋およびＡｌ３＋から選択されるカチオンが、貯蔵の間に上記ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチドであるリナクロチドの酸化生成物の形成を抑制するために有用であることが見いだされた。立体障害のある一級アミンが、貯蔵の間に上記ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチドであるリナクロチドのホルムアルデヒドイミン付加物（「ホルムアルデヒドイミン生成物」）の形成を抑制するために有用であることもまた、見いだされた。従って、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、Ｋ＋、Ｎａ＋もしくはＡｌ３＋から選択されるカチオン（例えば、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋から選択される二価カチオン）および／または立体障害のある一級アミン（例えば、アミノ酸）を含む上記ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチド製剤は、その薬物を製造、貯蔵および流通させるために十分な貯蔵寿命（クロマトグラフィーによる純度によって、および／もしくは重量／重量アッセイによって測定される場合）を有する。さらに、立体障害のあるアミン単独の存在が、貯蔵の間のリナクロチドの加水分解生成物の形成を増大させ得る一方で、立体障害のある一級アミンおよびカチオンの組み合わせ（例えば、ロイシンおよびＣａ２＋の組み合わせ）は、上記ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチドの加水分解生成物、ならびに貯蔵の間のＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチドの酸化生成物の形成を抑制する。このことは、重量／重量アッセイによって、および／もしくはクロマトグラフィーによる純度によって決定されるとおりのさらにより高い全体の安定性をもたらす。
【０１１２】
ＧＣ−Ｃレセプターアゴニストポリペプチド製剤は、代表的には、以下のように生成される。
【０１１３】
（コーティング溶液の調製）
約８．３ｋｇの精製水を、塩酸と混合して、１．５〜２．０の間のｐＨを有する溶液を作る。上記カチオンを（使用される場合には）、所望の濃度を提供するための量で上記溶液に添加し、上記溶液を、透明な溶液を生じるに十分な時間にわたって混合する。上記立体障害のある一級アミンを（使用される場合には）、所望の濃度を提供するための量で上記溶液に添加し、上記溶液を、透明な溶液を生じるに十分な時間にわたって混合する。次いで、他の添加剤（例えば、抗酸化剤）を、所望であれば、添加する。次いで、上記結合剤を上記溶液に添加し、上記溶液を、透明な溶液を得るのに十分な時間にわたって混合する。上記溶液のｐＨを試験し、必要であれば、塩酸を添加して、１．５〜２．０の間のｐＨを有する溶液を生成する。これば、溶液１である。
【０１１４】
約８．３ｋｇの精製水を塩酸と混合して、１．５〜２．０の間のｐＨを有する溶液を作る。リナクロチドの所望の量を上記溶液に添加し、１０〜３０分間にわたって混合する。上記溶液のｐＨを試験し、必要であれば、塩酸を添加して、１．５〜２．０の間のｐＨを有する溶液を生成する。これは、溶液２である。
【０１１５】
次いで、溶液１および溶液２を一緒に混合する。上記溶液のｐＨを試験し、必要であれば、塩酸を添加して、１．５〜２．０の間のｐＨを有する溶液を生成する。これは、コーティング溶液である。
【０１１６】
（活性ビーズの調製）
約２４．１９ｋｇの微晶質セルロースビーズを、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３０  Ｆｌｕｉｄ  ＢｅｄのＷｕｒｓｔｅｒ  Ｃｏｌｕｍｎに添加する。上記微晶質セルロースビーズを流動性にして、４５〜４７℃の温度を生じるように加熱する。次に、上記コーティング溶液を、上記ビーズに対して層にする。上記生成物のスプレー温度を、入り口温度、スプレー速度、噴霧化圧、および空気容積を制御することによって、３７℃〜４７℃の間で制御する。コーティング溶液全体を上記ビーズに対して層にした後、上記ビーズを、３７℃〜４７℃の生成物乾燥温度で乾燥させる。このプロセスの生成物を、活性ビーズとよぶ。
【０１１７】
（実施例３：リナクロチド含有量および純度の測定）
リナクロチド含有量および純度、ならびにリナクロチド関連物質の測定を、例えば、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ  Ａ．０９．０３ソフトウェアもしくは等価物を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＬＣシステムを使用して、逆相勾配液体クロマトグラフィーによって決定し得る。ＹＭＣ  ＰｒｏＴＭ  Ｃ１８カラム（寸法：３．０×１５０ｍｍ，３．５μｍ，１２０Å；Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）もしくはその等価物を使用し、４０℃で維持する。移動相Ａ（ＭＰＡ）は、０．１％  トリフルオロ酢酸を有する水からなる一方で、移動相Ｂ（ＭＰＢ）は、９５％  アセトニトリル：０．１％  トリフルオロ酢酸を有する５％水からなる。リナクロチドおよびその関連物質の溶出を、２８分間で０％〜４７％  ＭＰＢの勾配で達成し、続いて、４分間で１００％  ＭＰＢまでの勾配と、１００％  ＭＰＢにおいて５分間保持して、上記カラムを洗浄する。上記カラムの再平衡化を、１分間で０％  ＭＰＢへ戻し、続いて、１０分間１００％  ＭＰＡで保持することによって、行う。流速は、０．６ｍＬ／分であり、検出を、２２０ｎｍのＵＶによって達成する。
【０１１８】
リナクロチドカプセル剤の内容物を０．１Ｎ  ＨＣｌに添加して、２０μｇリナクロチド／ｍＬの目的濃度を得ることによって、分析用のサンプルを調製する。この溶液１００μＬを、上記カラムに注入する。
【０１１９】
リナクロチド含有量を、同様に調製した外部リナクロチド標準に対して、上記調製したサンプル中のリナクロチド濃度を決定することによって測定する。
【０１２０】
ＨＰＬＣによるリナクロチドの分析の例を、以下に示す。ここで「酸化」とは、リナクロチド酸化生成物に言及し、「ホルムアルデヒドイミン」とは、リナクロチドホルムアルデヒドイミン生成物に言及し、「加水分解」とは、リナクロチド加水分解生成物に言及する。
【０１２１】
【化１】
2013540732.tif 000002
（実施例４：リナクロチドカプセル製剤）
例示的リナクロチドカプセル製剤を、本質的に表１に記載されるように生成した。表１は、カチオン、立体障害のある一級アミン、結合剤、リナクロチドおよびビーズの量、ならびにそれらの理論的重量（ｍｇ／ｇ）および完全リナクロチドビーズの薬物層溶液の理論的重量（ｋｇ／バッチ）を提供する。表２は、ビーズをコーティングした条件を提供する。表３は、リナクロチド活性ビーズの調製のための、成分ならびに理論的重量（ｍｇ／ｇ）および理論的重量（ｋｇ／バッチ）を提供する。
【０１２２】
上記リナクロチド活性ビーズを、リナクロチド含有量について試験した。上記活性ビーズのアッセイに基づいて、適切な量の活性ビーズを、ＭＧ２  Ｆｕｔｕｒａカプセル形成機を用いてサイズ２硬質ゼラチンカプセルへと充填して（重量  ６１ｍｇ）、所望のリナクロチド濃度を達成した。上記３００μｇリナクロチドカプセル剤は、有効リナクロチド含有量２６６μｇを有する１１３ｍｇ  リナクロチドビーズ（６００μｇリナクロチド／２２５ｍｇ  ビーズ）を含んでいた。上記リナクロチド含有量は、例えば、実施例３に記載されるアッセイを使用することによって、もしくは他の方法によって、測定され得る。
【０１２３】
表１
例示的リナクロチドカプセル製剤
【０１２４】
【表１】
2013540732.tif 000003
表２
例示的ビーズコーティング条件
【０１２５】
【表２】
2013540732.tif 000004
表３
リナクロチド活性ビーズについての例示的成分および理論的重量
【０１２６】
【表３】
2013540732.tif 000005
（実施例５：便秘型過敏性腸症候群の処置のためのリナクロチドの投与）
実施例４のリナクロチドカプセル剤を、２つの多施設無作為化二重盲検プラセボコントロール並行群試験において投与した。
【０１２７】
便秘型過敏性腸症候群  治験１（ＬＩＮ−ＭＤ−３１）：
治験１（ＬＩＮ−ＭＤ−３１）を、便秘型過敏性腸症候群に関する変更Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準を満たす約８００名の患者に対して行った。上記治験は、２週間の処置前ベースライン期間、１２週間の処置期間、および無作為化中止期間を含んだ（図１Ａを参照のこと）。
【０１２８】
便秘型過敏性腸症候群  治験２（ＭＣＰ−１０３−３０２）：
治験２（ＭＣＰ−１０３−３０２）を、便秘型過敏性腸症候群に関する変更Ｒｏｍｅ  ＩＩ基準（０〜１０スケールで１週間あたり＜３のＣＳＢＭ、１週間あたり≦５のＳＢＭ、腹痛≧３）を満たす約８０５名の患者に対して行った。治験１のように、上記治験は、２週間の処置前ベースライン期間を含んだ；しかし、上記処置期間は、治験１のように１２週間ではなく、２６週間にわたって継続し、無作為化なしの中止期間を行った（図１Ｂを参照のこと）。
【０１２９】
処置前（ベースライン）期間：
上記処置前期間を、上記治験を開始する直前の１４〜２１日の暦日として定義し、その間に、患者は、彼らの毎日の腸の習慣、症状の重症度（例えば、腹痛など）の毎日の評価、便秘の重症度、ならびに他の医薬、緩下剤、坐剤および／もしくは浣腸の使用に関連した情報を提供した。上記必要な基準を満たす患者を、上記処置期間に参加した。
【０１３０】
上記２週間の処置前期間の間に、治験１の患者のうちの約７６％が、ＣＳＢＭを有しなかった。ＣＳＢＭは、腸が完全に空になったという感覚の上記患者自身の報告を伴う、前の２４時間以内の緩下剤、浣腸、もしくは坐剤を使用せずに起こる便通である。平均腹痛スコアは、５．６（０〜１０でスコア付けする１１点のスケールで（ここで０は、腹痛なし、そして１０は、非常に重度の腹痛））であった。上記処置前期間の間に、患者のうちの８８％が、毎日腹痛に苦しんでいた。
【０１３１】
治験２において、上記平均腹痛スコアは、５．６（０〜１０でスコア付けする１１点のスケールで（ここで０は、腹痛なし、そして１０は、非常に重度の腹痛））であった。上記処置前期間の間に、患者のうちの８７％が、毎日腹痛に苦しんでいた。患者のうちの約７６％は、ＣＳＢＭを有しなかった。
【０１３２】
処置期間：
両方の治験において、処置期間を無作為化とともに開始した。治験１において、処置を、１２週間にわたって継続した。治験２において、処置を、２６週間にわたって継続した。患者を、２６６μｇのリナクロチドもしくはプラセボからなるほぼ等しい大きさの処置群に無作為化し、毎日１回朝に、朝食の３０分前に摂取させた。患者は、彼らの毎日の評価（例えば、彼らの毎日の腸の習慣の評価および毎日の患者の症状重症度評価）を提供し続けた。
【０１３３】
両方の治験において、両方の処置群における患者の毎日の評価データを集めて、以下の主要処置効力エンドポイント、副主要（ｃｏ−ｐｒｉｍａｒｙ）処置効力エンドポイントおよび二次的処置効力エンドポイント（これらは、ＩＢＳ−Ｃの効力試験について米国および欧州の規制当局によって定義されている）を与えた。
【０１３４】
主要効力エンドポイント：
患者を、彼らが、上記試験の１２週間のうちの≧９週間（すなわち、９／１２）にわたって、毎週のＡＰＣ  ３＋１のレスポンダーであった場合に、９／１２週間におけるＡＰＣ  ３＋１のレスポンダーとして分類した。
【０１３５】
患者を、彼らが≧９／１２週間にわたって、毎週のＣＳＢＭ  ３＋１のレスポンダーであった場合に、９／１２週間におけるＣＳＢＭ  ３＋１のレスポンダーとして分類した。
【０１３６】
患者を、彼らが≧９／１２週間にわたって、毎週の腹痛のレスポンダーであった場合に、９／１２週間における腹痛のレスポンダーとして分類した。
【０１３７】
患者を、彼らが、上記試験の１２週間のうちの≧６週間（すなわち、６／１２）にわたって、毎週のＡＰＣ  ＋１のレスポンダーであった場合に、６／１２週間におけるＡＰＣ＋１のレスポンダーとして分類した。
【０１３８】
副主要効力パラメーター
患者を、彼らが、６／１２週間にわたって、平均腹痛スコアもしくは平均腹部不快感スコアのいずれかにおいて、≧３０％低下を有し、ベースラインからのいずれのスコア悪化もない場合、１２週間における腹痛／腹部不快感のレスポンダーとして分類した。
【０１３９】
患者を、彼らが、≧６／１２週間にわたって「かなり軽減した」もしくは「完全に軽減した」という評価を有した場合、１２週間におけるＩＢＳ軽減度のレスポンダーとして分類した。
【０１４０】
二次的効力エンドポイント：
治験２において、上記の副主要効力パラメーター、１２週間における腹痛／腹部不快感のレスポンダーおよび１２週間におけるＩＢＳ軽減度のレスポンダーをまた、全２６週間における処置期間にわたって計算した。
【０１４１】
以下の二次的効力エンドポイントもまた、上記患者の毎日のデータから集めた：
ＣＳＢＭ頻度率（毎週の率として測定）におけるベースラインからの変化（すなわち、処置前期間からの変化）；
ＳＢＭ頻度率（毎週の率）におけるベースラインからの変化（「ＣＦＢ」）；
便の硬さ（７ポイントのＢＳＦＳで測定）におけるベースラインからの変化；
いきみの重症度（５ポントのスケールで測定）におけるベースラインからの変化；
腹痛（１１ポイントの数値による評点付けスケールで測定され、０〜１０でスコア付けされる）におけるベースラインからの変化；
腹部不快感（１１ポイントの数値による評点付けスケールで測定され、０〜１０でスコア付けされる）におけるベースラインからの変化；
膨満感（１１ポイントの数値による評点付けスケールで測定され、０〜１０でスコア付けされる）におけるベースラインからの変化；
６／１２週間におけるＣＳＢＭ＋１のレスポンダー；
６／１２週間における腹痛のレスポンダー；および
腹痛がない日数のパーセントにおけるベースラインからの変化（腹痛がないは、０〜１０ポイントスケールでスコア０である）。
【０１４２】
治験１の結果：
表４
主要効力エンドポイントおよび二次的効力エンドポイント
【０１４３】
【表４】
2013540732.tif 000006
表５
副主要効力パラメーター
【０１４４】
【表５】
2013540732.tif 000007
上記データの分析（表４に示される）から、臨床的に意味のあるかつ統計的に有意な改善は、４つ全ての主要効力エンドポイントについて、プラセボ処置患者と比較して、リナクロチド処置患者について達成されたことが明らかに示される。
【０１４５】
リナクロチド処置患者は、上記９／１２週間におけるＡＰＣ  ３＋１のレスポンダー率の有意な増加（ｐ＝０．０００４）を示し、これは、上記プラセボ群の５．１％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において１２．１％であった（図２）。リナクロチド処置患者はまた、９／１２週間におけるＣＳＢＭ  ３＋１のレスポンダー率において有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の６．３％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において１９．５％であった（図３）。リナクロチド処置患者は、９／１２週間における腹痛のレスポンダー率（ｐ＝０．０２６２）の有意な増加を示し、これは、上記プラセボ群の２７．１％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において３４．３％であった（図４）。最後に、リナクロチド処置患者は、６／１２週間におけるＡＰＣ＋１痛みのレスポンダー率（ｐ＜０．０００１）の有意な増加を示し、これは、上記プラセボ群の２１．０％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において３３．６％であった（図５）。
【０１４６】
上記試験において測定した全ての二次的エンドポイントはまた、表４に認められるように、リナクロチド処置患者について有意な改善（ｐ＜０．００１４）を示した。リナクロチド処置患者は、６／１２週間における腹痛のレスポンダー率において有意な増加（ｐ＝０．０００３）を示し、これは、上記プラセボ群の３７．５％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において５０．１％であった（図６）；そして６／１２週間におけるＣＳＢＭ＋１のレスポンダー率において有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の２９．６％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において４８．６％であった（図７）。
【０１４７】
また、表４に示されるように、上記治験における患者はまた、リナクロチド  対  プラセボについて、ＣＳＢＭ頻度率（図１２Ｃ，以下で考察される）、ＳＢＭ頻度率、便の硬さ、いきみの重症度、腹痛（図１１Ｃ，以下で考察される）、腹部不快感、膨満感、および６／１２週間におけるＣＳＢＭ＋１のレスポンダーにおいて統計的に有意な変化（全てｐ＜０．０００１において）を示した。
【０１４８】
表５に認められるように、副主要効力パラメーターにおいて、同様に、上記リナクロチド処置とプラセボ処置との間で、有意差があった。リナクロチド処置患者は、上記１２週間における腹痛／腹部不快感のレスポンダーで有意な増加（ｐ＝０．０００２）を示し、これは、上記プラセボ群の４１．８％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において５４．８％であった（図８）。同様に、リナクロチド処置患者は、上記１２週間におけるＩＢＳ軽減度のレスポンダーにおいてプラセボを上回る有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の１８．５％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において３７．０％であった（図９）。
【０１４９】
無作為化中止期間：
上記処置期間においてリナクロチドに対して無作為化し、かつ上記処置期間の１２週間を完了した患者（ＲＷ集団）を、ＲＷ期間において以下のとおりに、リナクロチドでの処置もしくはプラセボに無作為化した：上記ＲＷ集団の半数に、上記ＲＷ期間の最初の半分にわたってプラセボを与え、続いて、２６６μｇのリナクロチドを投与した；上記ＲＷ集団のうちの１／４には、上記ＲＷ期間全体にわたって２６６μｇのリナクロチドを与え、上記ＲＷ集団のうちの残りの１／４には、上記ＲＷ期間の最初の半分にわたって２６６μｇのリナクロチドを与え、上記ＲＷ期間の残りにわたってプラセボを与えた。上記処置期間においてプラセボに無作為化し、かつ上記処置期間の１２週間を完了した患者には、上記ＲＷ期間中に２６６μｇのリナクロチドを与えた。
【０１５０】
無作為化中止期間の結果から、リナクロチド処置を開始している患者は、ＩＢＳ−Ｃ症状において顕著な改善を有したことがさらに示される。リナクロチド処置の中止後に、ＩＢＳ−Ｃ症状のリバウンドもしくは有害事象（例えば、腹痛もしくは排便症状）の頻度の増加の証拠は全くなかった。リナクロチド処置を開始している患者における有害事象の発生率は、上記処置期間の最初の４週間の間にリナクロチドを受けている患者における発生率に類似していた。リナクロチド処置を継続している患者は、腸の症状および腹部症状、ならびに全体的な評価において持続した改善を示した。
【０１５１】
プラセボ処置患者と比較して、リナクロチド処置患者においてより多く起こった最も一般的な有害事象は、下痢（１９％  対  ４％：９％  リナクロチド群／２％  プラセボ群は、軽度の症状を伴った；８％／２％は、中程度の症状を伴い；そして２％／０．３％は重度の症状を伴った）、鼓腸（５％  対  ２％）、腹痛（５％  対  ３％）、および頭痛（５％  対  ４％）であった。有害事象に起因する全体の中止割合は、上記リナクロチド群については８％、および上記プラセボ群については３％であった。リナクロチド処置患者における中止の最も一般的な理由は、胃腸関連有害事象に起因した。
【０１５２】
図１０に認められるように、患者のうちのちょうど８０％未満が、上記プラセボ（約６０％）を上回って、上記リナクロチド処置での１２週間にわたる腹部症状において少なくとも１０％改善を報告し、これは、有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。有意により多くの患者が、上記リナクロチド処置での試験の過程にわたって、上記プラセボを上回って、２０％、３０％、４０％、５０％、および６０％の腹痛改善を報告した（図１０を参照のこと）。
【０１５３】
リナクロチドを摂取している患者に関しては、平均して、腹痛は、処置の１〜３日間以内に、処置前ベースラインより低下し、上記処置期間全体を通して、持続した（図１１Ａ）；上記低下は、上記プラセボ単独によるものより有意に大きかった（ｐ＜０．００１）（図１１Ｃを参照のこと）。
【０１５４】
平均して、リナクロチドを摂取している患者は、上記プラセボ単独によるものより、１週間あたり約１．５回多いＣＳＢＭを有し、これは、統計的に有意であった（ｐ＜０．００１；図１２Ｃ）；上記ＣＳＢＭは、処置の開始後の第１週にベースラインを超えて改善し、上記試験全体を通して、続いた（図１２Ａを参照のこと）。上記結果は、以前の臨床試験と一致した。リナクロチドの許容性は、同様に、以前の治験と一致した。
【０１５５】
治験２の結果：
表６
主要効力エンドポイントおよび二次的効力エンドポイント
【０１５６】
【表６】
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表７
副主要効力パラメーター
【０１５７】
【表７】
2013540732.tif 000009
上記データの分析（表６に示される）から、臨床的に意味のあるかつ統計的に有意な改善は、４つ全ての主要効力エンドポイントについて、プラセボ処置患者と比較して、リナクロチド処置患者について達成されたことが明らかに示される。
【０１５８】
リナクロチド処置患者は、上記９／１２週間におけるＡＰＣ  ３＋１のレスポンダー率（ｐ＜０．０００１）の有意な増加を示し、これは、上記プラセボ群の３．０％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において１２．７％であった（図２）。リナクロチド処置患者はまた、９／１２週間におけるＣＳＢＭ  ３＋１のレスポンダー率において有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の５．０％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において１８．０％であった（図３）。リナクロチド処置患者は、９／１２週間における腹痛のレスポンダー率において有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の１９．６％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において３８．９％であった（図４）。最後に、リナクロチド処置患者は、６／１２週間におけるＡＰＣ＋１腹痛のレスポンダー率の有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の１３．９％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において３３．７％であった（図５）。
【０１５９】
表６において認められるように、上記試験において測定した全ての二次的エンドポイントはまた、リナクロチド処置患者について有意な改善（ｐ＜０．０００１）を示した。上記改善は、上記６／１２における腹痛のレスポンダー（図６）、上記６／１２週間におけるＣＳＢＭ＋１のレスポンダー（図７）、腹痛（図１１Ｃ）、上記１２週間におけるＣＳＢＭ頻度率（ＣＦＢ；図１２Ｃ）、１２週間における便の硬さ（ＣＦＢ）、１２週間におけるいきみの重症度（ＣＦＢ）、および１２週間における膨満感（ＣＦＢ）を含んだ。上記１２週間における腹痛がない（ＣＦＢ）日数％はまた、統計的に有意であった（ｐ＝０．０００３）。
【０１６０】
上記試験において測定した全ての副主要エンドポイントはまた、表７において認められるように、リナクロチド処置患者について有意な改善（ｐ＜０．０００１）を示した。
【０１６１】
表７において認められるように、副主要効力パラメーターにおいて、上記リナクロチド処置とプラセボ処置との間にも、有意差があった。リナクロチド処置患者は、上記１２週間における腹痛／腹部不快感のレスポンダーにおいて有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の３８．５％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において５４．１％であった（図８）。同様に、リナクロチド処置患者は、上記１２−週間におけるＩＢＳ軽減度のレスポンダーにおいて上記プラセボを超えて有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示し、これは、上記プラセボ群の１６．６％と比較して、上記２６６μｇのリナクロチド群において３９．４％であった（図９）。表７においても認められるように、上記試験において測定した全ての主な二次的エンドポイントはまた、リナクロチド処置患者について有意な改善（ｐ＜０．０００１）を示し、上記改善は、上記２６週間における腹痛／腹部不快感のレスポンダーおよび上記２６週間におけるＩＢＳ軽減度のレスポンダーを含んだ。
【０１６２】
１２週間後に、プラセボ処置患者と比較して、リナクロチド処置患者においてより多く起こる最も一般的な有害事象は、下痢（１８％  対  ２％）、鼓腸（３％  対  ２％）、腹痛（４％  対  ３％）、および頭痛（３％  対  ２％）であった。有害事象に起因する１２週間後の全体の中止率は、上記リナクロチド群については９％、および上記プラセボ群については２％であった。リナクロチド処置患者における中止の最も一般的な理由は、胃腸関連有害事象に起因した。
【０１６３】
上記２６週間の処置期間全体を通して、プラセボ処置患者と比較して、リナクロチド処置患者においてより多く起こった最も一般的な有害事象は、下痢（１９．７％  対  ２．５％）、腹痛（４．５％  対  ４．０％）、鼓腸（３．７％  対  ２．２％）、ウイルス性胃腸炎（３．７％  対  ２．２％）、および頭痛（３．２％  対  ２．７％）であった。有害事象に起因する全体的な中止率は、上記リナクロチド処置患者については１０．２％、および上記プラセボ処置患者については２．５％であった；リナクロチド処置患者のうちの４．５％は、プラセボ処置患者の０．２％と比較して、下痢に起因して中止した。
【０１６４】
リナクロチドを摂取している患者に関しては、平均して、腹痛は、処置の１〜３日間以内に、処置前ベースラインを超えて低下し、上記２６週間の処置期間全体を通して、持続した（図１１Ｂ）。１２週間後、上記低下は、上記プラセボ単独によるものより有意に大きかった（ｐ＜０．０００１）（図１１Ｃ）。
【０１６５】
平均して、リナクロチドを摂取している患者は、上記プラセボ単独によるものより多くの１週間あたりのＣＳＢＭを有し、これは、処置後の１２週間に統計的に有意であった（ｐ＜０．０００１）（図１２Ｃ）。平均して、ＣＳＢＭは、処置の１週間後に、上記処置前ベースラインを超えて増加し、これは、上記２６週間の処置期間全体を通して、持続した（図１２Ｂ）。
【０１６６】
上記結果は、治験１を含む以前の臨床試験と一致した。上記リナクロチドの許容性は、同様に、以前の治験と一致した。
【０１６７】
（他の実施形態）
本開示で言及されるすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物もしくは特許出願が具体的かつ個々に参考として援用されることを示されたかのような同程度まで、本明細書に参考として援用される。参考として援用される特許もしくは刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示で使用される用語の意味と矛盾するようなことがあれば、本開示における用語の意味が優先すると解釈される。さらに、前述の考察は、本発明の例示的実施形態を開示し、記載しているに過ぎない。当業者は、このような考察から、ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、種々の変更、改変およびバリエーションが以下の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることを容易に認識する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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