(57)【要約】  本発明は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物、化合物を含む組成物、及び前記化合物の製造方法に関する。
2013537912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンは式（１）
【化１】
2013537912.tif 000008
で表され、該二水素クエン酸塩は式（ＩＩ）
【化２】
2013537912.tif 000009
で表される前記（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項２】
一水和物が、少なくとも９０％の一水和物形態の純度及び１０％以下の非一水和物形態を含む、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項３】
一水和物が、少なくとも９５％の一水和物形態の純度及び５％以下の非一水和物形態を含む、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項４】
一水和物が、少なくとも９７％の一水和物形態の純度及び３％以下の非一水和物形態を含む、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に少なくとも１つの特徴的ピークを示す、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項６】
ａが約６．５２Åであり、ｂが約２０．９９Åであり、ｃが約１６．８３Åであり、αが約９０．０°であり、βが約９３．７５°であり、γが約９０．０°であり、体積が約２２９７．５２Å３であり、Ｚが約４である単位格子パラメーターを有する、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項７】
一水和物が、動的吸湿重量分析により評価したとき０％〜９０％の相対湿度から約０．２％未満の減量を有する非吸湿性を示す、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。
【請求項８】
請求項１に記載の治療適当量の結晶性一水和物を投与することを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体、またはα７及びα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によりモジュレートされる病状、障害または欠陥の治療または予防方法であって、前記病状、障害または欠陥は記憶障害、認知障害、神経変性及び神経発達障害からなる群から選択される、前記方法。
【請求項９】
病状または障害が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、統合失調症、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、禁煙、ニコチン離脱症候群、統合失調感情障害、双極性及び躁病障害、外傷性脳損傷に関連する低下したＣＮＳ機能、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
病状または障害が、注意欠陥多動性障害に関連する認知障害、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢関連性記憶障害及び統合失調症の認知障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の結晶性一水和物からなる化合物を非定型抗精神病薬と一緒に投与することを更に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
病状または障害が、不妊症、血行不足、創傷治癒に関連する新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管化に関連する新しい血管の成長の必要、虚血、炎症、関節炎及び関連障害、創傷治癒及び糖尿病に関連する合併症からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物の製造方法であって、前記方法は、
（ａ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約６５℃〜約８５℃の範囲の温度で少なくとも１つの溶媒中に溶解させるステップ；
（ｂ）前記溶液の温度を約５５℃〜約７５℃の範囲の温度に調節するステップ；
（ｃ）前記溶液に少なくとも１つの追加溶媒を添加し、混合するステップ；
（ｄ）前記溶液の温度を約３０℃〜約５０℃の範囲の温度に調節するステップ；
（ｅ）前記溶液に少なくとも１つの追加溶媒を添加するステップ；
（ｆ）前記スラリーを約３０℃〜約５０℃の範囲の温度で維持するステップ；
（ｇ）前記スラリーの温度を約−５℃〜約１５℃の範囲の温度に調節するステップ；
（ｈ）前記スラリーを少なくとも１時間混合するステップ；
（ｉ）前記（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を回収するステップ；
を含む、前記方法。
【請求項１４】
ステップ（ａ）の溶媒は水と少なくとも１つの他の有機溶媒の組合せからなり、前記組合せは０．１５以上の臨界水分活性を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの他の溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン及びその混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）の溶媒が、２−プロパノールと水の混合物からなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの他の溶媒と水の混合物が、約２０：１〜約１：１０の範囲の２−プロパノール：水の比からなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１つの他の溶媒と水の混合物が、約１：１〜約７：１の範囲の２−プロパノール：水の比からなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）の温度が、約７０℃〜約８０℃の範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ａ）の温度が、約７４℃〜約７６℃の範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｂ）が、溶液の温度を約６０℃〜約７０℃の温度に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｂ）が、溶液の温度を約６４℃〜約６６℃の温度に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｃ）の溶媒が、有機溶媒、水及びその組合せからなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｃ）の溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ｃ）の溶媒が、２−プロパノールからなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（ｃ）において使用される２−プロパノールの量が、ステップ（ａ）において使用される溶媒の量と比較して約２容量〜約１０容量からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｃ）において使用される２−プロパノールの量が、ステップ（ａ）において使用される溶媒の量と比較して約５容量〜約７容量からなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｄ）が、温度を約３５℃〜約４５℃に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｄ）が、温度を約３９℃〜約４１℃に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｅ）の溶媒が、有機溶媒、水及びその組合せからなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｅ）の溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｅ）の溶媒が、２−プロパノールからなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ｅ）において使用される２−プロパノールの量が、ステップ（ａ）及び（ｃ）において使用される溶媒の量と比較して約１容量〜約１０容量からなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（ｅ）において使用される２−プロパノールの量が、ステップ（ａ）及び（ｃ）において使用される溶媒の量と比較して約４容量〜約６容量からなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ（ｆ）が、温度を約３５℃〜約４５℃に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３６】
ステップ（ｆ）が、温度を約３９℃〜約４１℃に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｇ）が、スラリーの温度を約０℃〜約１０℃の範囲の温度に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（ｇ）が、スラリーの温度を約４℃〜約６℃の範囲の温度に調節することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ｉ）が、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を濾過により回収することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項４０】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物の製造方法であって、前記方法は、
（ａ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約７５℃の温度で約４容量の２−プロパノール及び約１容量の水の中に溶解させるステップ；
（ｂ）前記溶液の温度を約６５℃からの範囲の温度に調節するステップ；
（ｃ）前記溶液に約６容量の２−プロパノールを添加し、混合するステップ；
（ｄ）前記温度を約４０℃に調節するステップ；
（ｅ）前記溶液に約５容量の２−プロパノールを添加するステップ；
（ｆ）前記スラリーを約４０℃の温度で維持するステップ；
（ｇ）前記スラリーの温度を約５℃の温度に調節するステップ；
（ｈ）前記スラリーを混合するステップ；
（ｉ）前記（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性一水和物を回収するステップ；
を含む、前記方法。
【請求項４１】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物の製造方法であって、前記方法は、
（ａ）反応容器において、無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩を溶媒と接触させるステップ；
（ｂ）前記反応容器を密封し、懸濁液を周囲条件下で光から保護するステップ；
（ｃ）前記（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性一水和物を回収するステップ；
を含む、前記方法。
【請求項４２】
ステップ（ａ）の溶媒が、水からなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の量が、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇからなり、水の量が、約０．１ｍＬ〜約２．０ｍＬからなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の量は約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇからなり、水の量は約０．８ｍＬ〜約１．２ｍＬからなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ステップ（ａ）の溶媒が、有機溶媒と水の混合物からなり、前記混合物は０．１５以上の臨界水分活性を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン及びその混合物からなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
活性成分としての（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物及び医薬として許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物が、組成物の全重量に基づいて約０．１〜約９９．９重量％の範囲の量で存在している、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に少なくとも１個の特徴的ピークを示す、請求項４７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアザアダマンタン誘導体、より具体的にはアザアダマンタン誘導体の結晶性一水和物形態、化合物を含む組成物、前記した化合物及び組成物を用いる病状及び障害の予防及び治療方法、並びに前記化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は中枢（ＣＮＳ）及び末梢（ＰＮＳ）神経系全体にわたって広く分布している。前記受容体は、特に広範囲の神経伝達物質の放出をモジュレートすることによるＣＮＳ機能の調節において重要な役割を発揮する。前記神経伝達物質には、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン及びＧＡＢＡが含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。従って、ニコチン性受容体は非常に広範囲の生理的作用を仲介し、他の病状の中でも認知機能、学習及び記憶、神経変性、疼痛、炎症、精神病、感覚ゲーティング、気分及び感情に関する障害の治療上処置のために標的化されている。
【０００３】
ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプがＣＮＳ及び末梢に存在している。各サブタイプは全体的生理的機能の調節に対して異なる作用を有する。典型的には、ｎＡＣｈＲはサブユニットタンパク質のペンタマーアセンブリから構築されているイオンチャネルである。α２〜α１０及びβ２〜β４の少なくとも１２個のサブユニットタンパク質がニューロン組織において同定されている。これらのサブユニットは、さまざまの受容体サブタイプを説明する多種多様のホモマー及びヘテロマー組合せを与える。例えば、脳組織におけるニコチンの高親和性結合に関与する主要受容体は組成（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）を有し、受容体の別の大部分はホモマー（α７）５（α７サブタイプ）受容体から構成されている。
【０００４】
植物アルカロイドニコチンのようなある化合物はｎＡＣｈＲのすべてのサブタイプと相互作用し、該化合物の顕著な生理的作用を説明する。ニコチンが多くの有利な特性を有していることは立証されているが、ニコチンが仲介する作用のすべてが望ましい訳ではない。例えば、ニコチンは治療用量で対立する胃腸管及び心血管系副作用を示すが、その習慣性及び急性毒性は公知である。ｎＡＣｈＲの特定のサブタイプのみとの相互作用に対して選択的であるリガンドは改善された安全域を有する有利な治療効果を達成する可能性を与える。
【０００５】
α７及びα４β２  ｎＡＣｈＲが学習、記憶及び注意の面を含めた認知機能の強化において重要な役割を発揮することは判明している（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５３：６３３−６４０，２００２）。例えば、α７  ｎＡＣｈＲは注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老人性認知症、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、ＡＩＤＳ認知症及びピック病に関連する病状及び障害、並びに炎症に関連している。α４β２受容体サブタイプは注意、認識、てんかん及び疼痛コントロール（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｒｂｅｒｇ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，６１，７５−１１１，２０００）、並びに禁煙またはニコチン離脱症候群に関与している。
【０００６】
α７及びα４β２  ｎＡＣｈＲの両方での活性はサブタイプ選択的ｎＡＣｈＲリガンドを投与することにより修飾または調節され得る。前記リガンドはアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト特性を発揮し得る。アロステリックモジュレーターとして機能する化合物も公知である。
【０００７】
α４β２及びα７  ｎＡＣｈＲを含めたある範囲のニコチン性受容体サブタイプで非選択的に活性を示す化合物が公知であるが、他のサブタイプと比較してα７含有ニューロン性ｎＡＣｈＲ、α４β２  ｎＡＣｈＲ、或いはα７及びα４β２  ｎＡＣｈＲの両方と選択的に相互作用する化合物を提供することが有利である。
【０００８】
当業界でのこの要望を考慮して、本発明者らは他と関わり、同時係属中の公開公報に開示されている新規アザアダマンタン誘導体を開発した。具体的には、米国特許出願公開Ｎｏ．２００８／０１６７３３６（以後、「’３３６公開公報」と称する）はアザアダマンタン誘導体及び前記化合物の塩形態に向けられていた。’３３６公開公報はここに開示されている特定の化合物が本発明の化合物の塩として存在し得ることを示している。前記化合物に塩には、Ｌ−酒石酸水素塩無水物、Ｌ−酒石酸水素塩水和物、二水素リン酸塩無水物、二水素リン酸塩水和物、重コハク酸塩無水物、重コハク酸塩水和物、塩酸塩四水和物、塩酸塩セスキ水和物、二水素クエン酸塩及び一水素クエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物は、当業界で公知の他の化合物と比較してα７含有ニューロン性ｎＡＣｈＲ、α４β２  ｎＡＣｈＲ、またはα７及びα４β２  ｎＡＣｈＲの両方との選択的相互作用のために重要であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０１６７３３６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５３：６３３−６４０，２００２
【非特許文献２】Ｐａｔｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｒｂｅｒｇ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，６１，７５−１１１，２０００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
’３３６公開公報の化合物を興味ある主要化合物を調べるために完全な塩の形でスクリーニングにかけた。塩組成物を試験する過程で、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの二水素クエン酸塩無水物塩が有利な固体状態の物性、医薬特性及び製造特性のために特に興味深い化合物と確認された。これらの有利な特性を考慮して、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩を多形体のスクリーニング及び多形体の分析を含めた追加の分析のために選択した。従って、本発明は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩、並びにその関連する方法及びプロセスに関する。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2013537912.tif 000003
を有する（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性塩に関し、前記塩は式（ＩＩ）
【００１４】
【化２】
2013537912.tif 000004
を有する二水素クエン酸塩を含む。
【００１５】
追加の実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は、少なくとも９０％の一水和物形態及び１０％以下の非一水和物形態の純度を有している。更なる追加の実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸の結晶性一水和物塩は、少なくとも９５％の一水和物形態及び５％以下の非一水和物形態の純度を有している。なお更なる追加の実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は、少なくとも９７％の純度及び３％以下の非一水和物形態を有している。
【００１６】
更なる実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に少なくとも１つの特徴的ピークを示す。
【００１７】
なお別の実施形態では、請求項１に記載の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は、ａが約６．５２Åであり、ｂが約２０．９９Åであり、ｃが約１６．８３Åであり、αが約９０．０°であり、βが約９３．７５°であり、γが約９０．０°であり、体積が約２２９７．５２Å３であり、Ｚが約４である単位格子パラメーターを有している。
【００１８】
別の実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は、動的吸湿重量分析により評価したとき０％〜９０％の相対湿度から約０．２％未満の減量を有する非吸湿性を示す。
【００１９】
本発明の別の実施形態は本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。前記組成物は、典型的にはｎＡＣｈＲ活性、より具体的にα７  ｎＡＣｈＲ活性、α４β２  ｎＡＣｈＲ活性、またはα７  ｎＡＣｈＲ活性とα４β２  ｎＡＣｈＲ活性の両方に関連する病状及び障害を治療または予防するための治療レジメンの一部として本発明の方法に従って投与され得る。
【００２０】
本発明のなお別の実施形態は、α７及びα４β２  ｎＡＣｈＲ活性の両方をモジュレートする方法に関する。この方法は、特に哺乳動物においてα７及びα４β２  ｎＡＣｈＲ活性の両方に関連する病状及び障害を治療及び／または予防するために有用である。
【００２１】
本発明の更なる実施形態は、ｎＡＣｈＲ活性、例えばα７  ｎＡＣｈＲ活性を選択的にモジュレートする方法に関する。この方法は、哺乳動物においてα７  ｎＡＣｈＲ活性に関連する病状及び障害を治療及び／または予防するために有用である。α４β２  ｎＡＣｈＲ活性を選択的にモジュレートする方法も考えられる。
【００２２】
前記方法は、他の全身及び神経免疫調節活性の中で、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認知機能障害、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、統合失調症、禁煙、ニコチン離脱症候群、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連する低下したＣＮＳ機能、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、不妊症、血行不足、創傷治癒に関連する新しい血管の成長の必要、より特に血管閉塞の周りの血行、皮膚移植の血管化に関連する新しい血管の成長の必要、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒及び糖尿病に関連する他の合併症に関連する病状及び障害に対して有用である。
【００２３】
本発明の追加の実施形態は、出発物質として二水素クエン酸塩無水物塩を用いる本発明の結晶性一水和物塩の製造方法に関する。具体的には、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法は、（ａ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約６５℃〜約８５℃の範囲の温度で少なくとも１つの溶媒中に溶解させるステップ；（ｂ）溶液の温度を少なくとも３０分間かけて約５５℃〜約７５℃の範囲の温度に調節するステップ；（ｃ）溶液に少なくとも１つの追加溶媒を添加し、少なくとも３０分間混合するステップ；（ｄ）溶液の温度を２時間を超える時間をかけて約３０℃〜約５０℃の範囲の温度に調節するステップ；（ｅ）溶液に少なくとも１つの追加溶媒を３時間以上かけて添加するステップ；（ｆ）スラリーを約３０℃〜約５０℃の範囲の温度で少なくとも１時間維持するステップ；（ｇ）スラリーの温度を約−５℃〜約１５℃の範囲の温度に調節するステップ；（ｈ）スラリーを少なくとも１時間混合するステップ；（ｉ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を回収するステップ；を含む。
【００２４】
ステップ（ａ）の溶媒は有機溶媒、水及びその組合せからなり得る。更なる実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態では、ステップ（ａ）の溶媒は２−プロパノールと水の混合物からなる。２−プロパノールと水の混合物は約１：１０〜約１０：１の範囲の２−プロパノール：水の比からなり得る。より好ましい実施形態では、２−プロパノールと水の混合物は約３：１〜約５：１の範囲の２−プロパノール：水の比からなり得る。加えて、ステップ（ａ）の温度は約７０℃〜約８０℃の範囲であり得、より好ましい実施形態ではステップ（ａ）の温度は約７４℃〜約７６℃の範囲であり得る。
【００２５】
ステップ（ｂ）は、溶液の温度を少なくとも３０分間かけて約６０℃〜約７０℃の温度に調節することを含み得る。好ましい反復では、ステップ（ｂ）は溶液の温度を少なくとも３０分間かけて約６４℃〜約６６℃の温度に調節することを含み得る。
【００２６】
ステップ（ｃ）の溶媒は有機溶媒、水及びその組合せからなり得る。好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）の溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択され得る。より好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）の溶媒は２−プロパノールからなり得る。加えて、ステップ（ｃ）で使用される２−プロパノールの量は、ステップ（ａ）で配合される溶媒の量に比例して約２容量〜約１０容量からなり得る。好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）で使用される２−プロパノールの量はステップ（ａ）で使用される溶媒の量と比較して約５容量〜約７容量からなり得る。
【００２７】
ステップ（ｄ）は、温度を２時間を超える時間をかけて約３５℃〜約４５℃に調節することを含み得る。方法の好ましい反復では、ステップ（ｄ）は、温度を約３０分〜約８時間かけて約３９℃〜約４１℃に調節することを含み得る。しかしながら、当業者は本発明の範囲を逸脱することなく時間を延長し得ることを認識している。
【００２８】
ステップ（ｅ）の溶媒は有機溶媒、水及びその組合せからなり得る。好ましい実施形態では、ステップ（ｅ）の溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択され得る。より好ましい実施形態では、ステップ（ｅ）の溶媒は２−プロパノールからなり得る。加えて、ステップ（ｅ）で使用される２−プロパノールの量はステップ（ａ）で配合される溶媒の量に比例して約１容量〜約１０容量からなり得る。好ましい実施形態では、ステップ（ｅ）で使用される２−プロパノールの量はステップ（ａ）で使用される溶媒の量と比較して約４容量〜約６容量からなり得る。
【００２９】
ステップ（ｆ）は、反応物の温度を少なくとも１時間約３５℃〜約４５℃に調節することを含み得る。好ましい実施形態では、ステップ（ｆ）は、温度を少なくとも１時間約３９℃〜約４１℃に調節することを含み得る。
【００３０】
ステップ（ｇ）は、スラリーの温度を約０℃〜約１０℃の範囲の温度に調節することを含み得る。より好ましい実施形態では、ステップ（ｇ）はスラリーの温度を約４℃〜約６℃の範囲の温度に調節することを含み得る。
【００３１】
更に、ステップ（ｉ）は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を濾過により回収することを含み得る。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法を含み、その方法は、（ａ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約７５℃の温度で約４容量の２−プロパノール及び約１容量の水の中に溶解させるステップ；（ｂ）溶液の温度を少なくとも３０分間をかけて約６５℃からの範囲の温度に調節するステップ；（ｃ）溶液に約６容量の２−プロパノールを添加し、少なくとも３０分間混合するステップ；（ｄ）温度を２時間を超える時間をかけて約４０℃に調節するステップ；（ｅ）溶液に３時間以上かけて約５容量の２−プロパノールを添加するステップ；（ｆ）スラリーを約４０℃の温度で少なくとも１時間維持するステップ；（ｇ）スラリーの温度を約５℃の温度に調節するステップ；（ｈ）スラリーを少なくとも１時間混合するステップ；（ｉ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性一水和物塩を回収するステップ；を含む。
【００３３】
代替実施形態では、本発明は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法をも含み、その方法は（ａ）反応容器において無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩を溶媒と接触させるステップ；（ｂ）反応容器を密封し、懸濁液を周囲条件下で光から保護するステップ；（ｃ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性一水和物塩を回収するステップ；を含む。
【００３４】
この方法によれば、ステップ（ａ）の溶媒は水からなり得る。加えて、無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の量は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇからなり、水の量は約０．１ｍＬ〜約２．０ｍＬからなり得る。更に好ましい実施形態では、無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の量は約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇからなり、水の量は約０．８ｍＬ〜約１．２ｍＬからなる。当業者は、ステップ（ａ）の溶媒が有機溶媒と水の混合物からなることも認識している。更に、有機溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン及びその混合物からなり得る。
【００３５】
更なる代替実施形態では、本発明は、活性成分としての（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩及び医薬として許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を含む。医薬組成物の好ましい実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は組成物の全重量に基づいて約０．１〜約９９．９重量％の範囲の量で存在する。この実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を含む医薬組成物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に少なくとも１つの特徴的ピークを示す。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶性塩のサーモグラムである。
【図３】化合物の吸湿性を調べるために使用される動的吸湿バランスにより測定した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩の吸湿等温線である。
【図４ａ】実質的に純粋な結晶性一水和物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（化合物Ａ）から構成されている調製物についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４ｂ】０．２０の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（化合物Ａ）固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４ｃ】０．１５の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（化合物Ａ）固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４ｄ】０．１０の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（化合物Ａ）固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４ｅ】０．０５の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（化合物Ａ）固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４ｆ】実質的に純粋な結晶性無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（化合物Ａ）から構成されている調製物についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
同時係属中の’３３６公開公報中に報告されているように、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが複数の塩の形態で存在することは公知である。これらの塩形態の１つの二水素クエン酸塩が化合物に関連して幾つかの有利な特性が観察されたので興味深い主要化合物と確認された。具体的には、二水素クエン酸塩無水物は、高い結晶性、許容され得る融点、非吸湿性及び複雑な多形体を示すのを避ける能力を含めた有利な物性を示した。加えて、二水素クエン酸塩無水物塩は４０℃及び７５％  相対湿度で１２週間の安定性の形態の固体安定性、ＵＶ／可視ＩＣＨタイプ光源に曝したときの安定性、及び過酸化物蒸気に４０℃で８日間曝したときの安定性を含めた有利な医薬特性を示した。二水素クエン酸塩無水物は２８ｍｇ／ｍＬの水中溶解度をも示した。更に、二水素クエン酸塩無水物は、化合物を許容され得る純度及び収率で製造され得、粒度を摩砕によりコントロールし得るような有利な製造特性も示す。
【００３８】
これらの有望に特性にてらして、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩を多形体のスクリーニング及び多形体の分析を含めた追加の分析のために選択した。’３３６公開公報の方法に従って製造したとき（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩は無水物として回収されたことが注目された。よって、本発明者らは、化合物の他の形態が製造され得るかを調べるために二水素クエン酸塩無水物を多形体のスクリーニング及び熱力学的分析にかけた。具体的には、他の結晶形態が製造され得るかを調べるために二水素クエン酸塩を各種溶媒中に懸濁させた。
【００３９】
本発明の新規な一水和物は、’３３６公開公報に開示されている化合物と比較したとき有利な特性を示す。具体的には、本発明の一水和物は、一水和物が無水物と比較してより高い湿度及びより高い水分活性環境に曝したときにより良好な化学的物理的安定性を与えるようにより高い水分活性、より高い相対湿度、またはより高い水分活性及びより高い相対湿度の条件下で塩の熱力学的に安定な形態である。これらのタイプの条件は溶液剤、懸濁液剤または任意の非経口製剤のような特定タイプの医薬組成物において一般的であり得る。本発明の二水素クエン酸塩一水和物形態は製剤化処理においても利益を与える。湿式造粒方法は医薬活性成分を製造するために一般的に使用されている。湿式造粒中一水和物形態を使用すると、無水物から一水和物に変換して安定性の問題が生ずるのが避けられる。従って、二水素クエン酸塩一水和物は以前は得られなかった物理的化学的安定性を与える。
【００４０】
本発明の二水素クエン酸塩一水和物化合物は、通常化学式（Ｉ）を有する（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを１分子、化学式（ＩＩ）を有するクエン酸の塩（すなわち、二水素クエン酸塩）を１分子含んでいる。本発明は主にアザアダマンタン化合物の（４ｓ）−ジアステレオマーに向けられているが、本発明の化合物は式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【００４１】
【化３】
2013537912.tif 000005
で表される形態で存在し得る。異性体（Ｉａ）及び異性体（Ｉｂ）のアザ−アダマンタン部分はキラルでないが、Ｌ１が結合しているＣ−４炭素は偽非対称と見なされる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で表される化合物はジアステレオマーである。式（Ｉａ）の構造のコンフィギュレーション割り当ては、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１０８０，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｐ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｌ．に記載されている割り当てに従って、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４に規定されているように４ｒを割り当てる。加えて、式（Ｉｂ）の構造のコンフィギュレーション割り当ては同一方法を用いて４ｓを割り当てる。
【００４２】
異性体（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、本明細書中に記載されているスキーム及び実施例に従って個々の立体異性体を用いて別々に合成され得る。或いは、異性体（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、立体異性体の混合物を合成に使用するときには両異性体の混合物から個々の異性体をクロマトグラフ方法により分離した後一緒に合成してもよい。異性体の混合物をエナンチオマ的に純粋なカルボン酸を用いて作成した式（Ｉ）の化合物中に含まれているアミンの塩の分別結晶により分離してもよい。
【００４３】
本発明は、図１に示されているように粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークにより同定され得る（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物結晶性固体に関する。分析化学業界の当業者は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物固体をその粉末Ｘ線回折パターン中のわずか１個の特徴的ピークにより容易に同定することができる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンの特徴的ピークの２θ（°）位置は８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０である。よって、本発明の結晶性（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に少なくとも１個の特徴的ピークを示す。加えて、本発明は更に、結晶性（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物が粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、または少なくとも１３個の特徴的ピークを示すことを意図している。加えて、本発明は更に、結晶性（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物が粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４±０．２０、１１．３±０．２０、１４．２±０．２０、１５．５±０．２０、１６．４±０．２０、１６．６±０．２０、１７．２±０．２０、１９．７±０．２０、２０．７±０．２０、２１．０±０．２０、２１．２±０．２０、２１．６±０．２０、２４．８±０．２０及び２６．９±０．２０の２θ（°）値に１４���の特徴的ピークを示すことを意図している。
【００４４】
更に、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）を図２に示す。熱重量分析は温度の上昇につれて（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物が脱水することを示す。具体的には、一水和物塩は約６０℃〜約７０℃で開始して約２．５％〜約３．５％の質量損失を示す。好ましい実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の一水和物塩は約６５℃で開始して約２．９％の質量損失を示す。
【００４５】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶学的単位胞パラメーターも得、約２２９７．５２Å３の胞体積を与えるべくａが６．５１９Åであり、ｂが２０．９８２Åであり、ｃが１６．８３３Åであり、αが約９０．０°であり、βが約９３．７５°であり、γが約９０．０℃であるパラメーターに従って測定した。ここで、ａ、ｂ及びｃは各々結晶格子の代表的長さであり、α、β及びγはすべて単位胞角度である。塩は単斜晶Ｐ２１／ｎ空間群で結晶化する。
【００４６】
更に、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は通常、動的吸湿バランスにより測定して０％〜９０％の範囲の相対湿度の場合０．０５％〜０．４％の範囲の重量変化を有する非吸湿性と見なされる。好ましい実施形態では、０％〜９０％の相対湿度からの重量変化は約０．２％である。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の吸湿等温線を図３に示す。具体的には、図３は一水和物塩の１０％〜９０％の範囲の相対湿度での吸湿等温線を示す。
【００４７】
更に、本発明の結晶性一水和物は、高い水分活性、高い相対湿度、または高い水分活性と高い相対湿度の条件下で塩の熱力学的に安定な形態である。具体的には、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は通常０．０５〜０．２０の範囲の臨界水分活性を有していると見なされる。好ましい実施形態では、二水素クエン酸塩一水和物塩は０．１０〜０．１５の臨界水分活性を有している。よって、本発明の結晶性一水和物を０．１５未満の相対湿度レベルまたは０．１５の水分活性を有する他の溶媒に曝したとき、塩は一水和物形態から無水物形態に変換する。結晶性一水和物を０．１５以上の相対湿度または０．１５を超える水分活性を有する溶媒に曝したとき、本発明の結晶性一水和物塩は熱力学的に安定のままであり、化合物の無水物形態に変換しない。従って、０．１０以下の相対湿度または水分活性では本発明の固体は塩の無水物に変換し、０．１５以上の相対湿度または水分活性では固体は塩の一水和物形態に変換する。従って、本発明の組成物の結晶性一水和物塩形態は０．１５を超える水分活性を有する溶媒または他の医薬用担体及び０．１５を超える相対湿度を有する環境と組み合わされ得、結晶性一水和物は化合物の無水物形態に変換せず、熱力学的に安定である。本明細書中で使用されている用語「高湿度」または「高い水分活性」環境は、０．１５以上の相対湿度または水分活性を有する環境を含む。水分活性データはすべて周囲条件で測定したことに注目すべきである。本明細書中で検討されている水分活性及びすべての他のパラメーターに関して、周囲条件は通常約２０℃の温度及び約１気圧の圧力を包含すると規定される。
【００４８】
図４は、０．１５を超える各種水分活性及び相対湿度の環境での本発明の化合物の安定性を示す。具体的には、図４は異なる水分活性を有する各種懸濁液についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。具体的には、図４は、０．１０〜０．１５の範囲の水分活性での一水和物塩から無水物塩への変化を示す。図４の結果の方法は実施例６により詳細に説明されている。
【００４９】
本明細書中で使用されている用語「実質的に純粋な」は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩に関して使用されているとき、純度が約９０％を超える塩を指す。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の他の形態は他の化合物を約１０％を超えて含有しておらず、特に非晶質形態、無水形態、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒形態及びエナンチオマーのような他の形態を約１０％を超えて含有していない。
【００５０】
より好ましくは、「実質的に純粋な」塩は純度が約９５％を超える塩を指し、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶性一水和物塩は他の化合物を約５％を超えて含有しておらず、特に非晶質形態、無水形態、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒形態及びエナンチオマーのような（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の他の形態を約５％を超えて含有していない。
【００５１】
更により好ましくは、「実質的に純粋な」塩は純度が約９７％を超える塩を指し、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶性一水和物塩は他の化合物を約３％を超えて含有しておらず、特に非晶質形態、無水形態、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒形態及びエナンチオマーのような（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の他の形態を約３％を超えて含有していない。
【００５２】
一般的プロトコルとして、化学的及び物理的分析の各種方法が本発明において含まれる。サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析は以下のように実施した。Ｘ線回折分析のためのサンプルは、該サンプルをサンプルホルダー上に薄層で広げ、該サンプルを載せガラスを用いてやさしく平らにのばすことにより作成した。例えば、サンプルを乳鉢及び乳棒を用いて、または微量サンプルの場合には載せガラスを用いて微粉末に粉砕し得る。サンプルを３つのコンフィギュレーション、すなわち円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレート、またはホットステージマウント（ゼロバックグラウンドプレートに類似のマウンティング）の１つで流した。
【００５３】
回折パターンをＣｕ−Ｋα１線を発生させるべく入射ビームゲルマニウムモノクロメーターを備えたＩｎｅｌ  Ｇ３０００回折計を用いて集めた。Ｘ線発生装置は４０ｋＶの電圧及び３０ｍＡの電流で操作した。Ｉｎｅｌ  Ｇ３０００はすべての回折データを同時にモニターする位置検知型検出器を備えている。この検出器を９０°２θ範囲にわたり１°間隔で７秒間減衰直接ビームを集めることにより較正した。較正をシリコンライン位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）に対してチェックした。サンプルをアルミニウムサンプルホルダー上に置き、ガラススライドで平らにした。
【００５４】
或いは、Ｘ線粉末回折をＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ回折計（３０ｋＶ及び１５ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；レンジ：２．００〜４０．００°２θ；スキャン速度：１〜５°／分）、またはＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ１またはＸ２回折計（液体窒素またはＰｅｌｔｉｅｒ冷却ゲルマニウム固体検出器のいずれかを有する２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管；４５ｋＶ及び４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；レンジ：２．００〜４０．００°２θ；スキャン速度：１〜５°／分）を用いて実施し得る。
【００５５】
特徴的粉末Ｘ線回折パターンピークは、±０．２０°の許容偏差の角度位置（２θ）に換算して報告されている。±０．１０°の偏差は２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較するときに使用されると意図されている。実際、１つのパターンからの回折パターンピークを±０．２０°の測定ピーク位置である角度位置（２θ）の範囲に割り当て、別のパターンからの回折パターンピークを±０．２０°の測定ピーク位置である角度位置（２θ）の範囲に割り当て、これらのピーク位置の範囲が重複しているならば、２つのピークは同一の角度位置（２θ）を有していると見なされる。例えば、１つのパターンからの回折パターンピークが比較の目的のために５．２０°のピーク位置を有していることが判明したならば、許容偏差によりピークは５．００°〜５．４０°の範囲の位置に割り当てられ得る。他の回折パターンからの比較ピークが５．３５°のピーク位置を有していることが判明し、許容偏差によりピークが５．１５°〜５．５５°の範囲の位置に割り当てられ得るならば、比較される２つのピークはピーク位置の２つの範囲が重複しているので同じ角度位置（２θ）を有していると見なされる。
【００５６】
Ａｐｅｘ  ＩＩ  ＣＣＤ面検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，ウィスコンシン州マディソン）を用いて単結晶Ｘ線回折データを集めた。回折計はモリブデン陽極管（２．０ｋＷ  微小焦点）を用いて５０ｋＶ及び４０ｍＡで操作した。入射ビームシリコンモノクロメーターにより、Ｍｏ−Ｋα１単色線が生じた。データは、Ｋｒｙｏｆｌｅｘ低温デバイス（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）を用いて１００Ｋで冷窒素ガス流下で集めた。データ収集のためのビーム直径は５ｍｍであり、検出器距離は６ｃｍであった。ゴニオメーターのアライメントを球状２−ジメチルスルフラニリデン−１，３−インダンジオン（ＹＬＩＤ）結晶を用いてチェックした。計器はＢＩＳ  ａｎｄ  Ａｐｅｘ  ２ソフトウェア（バージョン２００８．５−０，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ）を用いてコンピューターコントロールした。データは−１００℃で集めた。
【００５７】
サンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）は以下のように実施した。ＴＧＡトレースをデータアナライザー（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００，バージョン５．４Ａ，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えた熱バランス（Ｑ−５００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，デラウェア州ニューカッスル）で集めた。実験中、炉に窒素を６０ｍＬ／分でパージし、バランスチャンバーには４０ｍＬ／分でパージした。ＴＧＡ炉の温度をアルメル及びニッケルのキューリー点を用いて較正した。通常、実験パラメーターには、開放アルミニウムパンに入れた２〜２０ｍｇのサンプル重量；１０℃／分の加熱速度；及びサンプルの２５℃から２００℃への加熱を含めた。
【００５８】
動的吸湿バランス（ＤＭＳＢ）を用いて結晶性一水和物化合物の吸湿性を評価した。吸湿性はデータアナライザーを備えた動的吸湿バランス（ＩＧＡｓｏｒｐ，Ｈｉｄｅｎ  Ｉｓｏｃｈｅｍａ）を用いて評価した。バランスは２０、５０及び１００ｍｇの標準化重量を用いて較正した。ＲＨプローブは塩化リチウム、炭酸カリウム及び塩化ナトリウムの標準化塩溶液を用いて較正した。実験中、異なる相対湿度の窒素ガスの流速は２５０ｍＬ／分であった。無水材料の場合、サンプルをまず乾燥窒素で５０℃で２時間乾燥させた。次いで、温度を２５℃に設定し、相対湿度を０％から９０％に変化させ、１０％間隔で０％に戻した。水和サンプルの場合、温度を２５℃に設定し、相対湿度を１０％間隔で３０％から９０％に変化させ、１０％に戻した後、９０％に変化させた、本明細書中に記載されている各ステップで、１時間の平衡時間を使用した。
【００５９】
一水和物塩の臨界水分活性は、有機溶媒と水を異なる比で混合することにより測定され得る。これらの溶媒混合物についての水分活性の分析は温度依存性である。臨界水分活性の測定は、典型的には以下のステップを含む：（１）ある範囲の水分活性を有する溶媒の混合物の調製；（２）有機溶媒／水混合物の一水和物塩での飽和；（３）場合により、飽和溶液の濾過；（４）飽和有機溶媒／水混合物への無水及び水和相の１：１固体混合物（例えば、２５ｍｇ／相）の添加；（５）当該温度での平衡（３〜５日）；及び（６）当業者が理解しているように安定相の身分を調べるための適切な技術（例えば、ＰＸＲＤ）による残留固体の分析。
【００６０】
本発明の化合物の製造方法
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の製造方法をも含む。前記した二水素クエン酸塩の一水和物形態を生成するための方法は、出発物質として（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを使用し得る。或いは、二水素クエン酸塩無水物化合物を使用してもよい。同時係属中の’３３６公開公報により詳細に検討されているように、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基及び二水素クエン酸塩無水物化合物を製造するための各種方法が公知であり、参照により本明細書に組み入れる。当業者は、慣用方法に従って（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの遊離塩基及び二水素クエン酸塩無水物形態を製造する代替方法も本発明の範囲内であることを認識している。
【００６１】
上に言及されているように、１つの実施形態では、本発明は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンからなる出発物質から（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を製造するための方法を含む。この方法は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩固体を溶媒中に懸濁させるステップ；懸濁液を結晶を形成するのに十分な時間密封するステップ；懸濁液から結晶を収集または回収するステップを含む。通常、この方法は周囲条件（室温）下で実施する。しかしながら、当業者は所要により所望または別の結果を達成するために温度を調節することができる。通常、本発明の溶媒には水と少なくとも１つの他の溶媒の組合せが含まれる。こうした水と少なくとも１つの他の溶媒の組合せは典型的には０．１０を超える臨界水分活性を有している。この方法で水と組合わされ得る適当な溶媒には、脂肪族アルコール（本明細書中で使用されている「脂肪族アルコール」は低級アルキルアルコールを指し、フレーズ「低級アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルを指す）が含まれるが、これらに限定されない。脂肪族アルコールの例には、メタノール、エタノール、２−プロパノール（ＩＰＡ，イソプロパノールとしても公知）、ブタノール等）、ブタノールアセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、酢酸エチル、ホルムアミド／エタノール混合物（１：１）、ホルムアミド／ＩＰＡ混合物（１：１）、ホルムアミド／ＡＣＮ混合物（１：１）、ホルムアミド／ＭＥＫ混合物（１：１）、ホルムアミド／酢酸エチル混合物（１：１）、ホルムアミド／ＴＨＦ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／メタン混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＩＰＡ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＭＥＫ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／トルエン混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／酢酸エチル混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ジクロロメタン混合物（１：１）、ホルムアミド／エタノール混合物（１：３）、ホルムアミド／ＡＣＮ混合物（１：３）、ホルムアミド／ＭＥＫ混合物（１：３）、ホルムアミド／酢酸エチル混合物（１：３）、ホルムアミド／ＴＨＦ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ニトロメタン混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／エタノール混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ＭＥＫ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／トルエン混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／酢酸エチル混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ジクロロメタン混合物（１：３）及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。更なる実施形態では、溶媒は水とメタノール、エタノール、２−プロパノール及びブタノールの組合せからなる。
【００６２】
追加の実施形態では、本発明は、（ａ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約６５℃〜約８５℃の範囲の温度で水と少なくとも１つの溶媒の組合せ中に溶解させるステップ；（ｂ）溶液の温度を約３０分〜約８時間かけて約５５℃〜約７５℃の範囲の温度に調節するステップ；（ｃ）溶液に少なくとも１つの追加溶媒を添加し、約３０分〜約８時間混合するステップ；（ｄ）溶液の温度を約３０分〜約８時間かけて約３０℃〜約５０℃の範囲の温度に調節するステップ；（ｅ）溶液に少なくとも１つの追加溶媒を約３０分〜約８時間かけて添加するステップ；（ｆ）スラリーを約３０℃〜約５０℃の範囲の温度で約３０分〜約８時間維持するステップ；（ｇ）スラリーの温度を約−５℃〜約１５℃の範囲の温度に調節するステップ；（ｈ）スラリーを約３０分〜約８時間混合するステップ；（ｉ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を抽出するステップ；を含む（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法を包含する。
【００６３】
方法のステップ（ａ）では、当業者は、方法で使用される（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの粗な固体、純粋な（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、または実質的に純粋な（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンであり得ることを認識している。方法のステップ（ａ）では、当業者は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを溶解させるために各種溶媒及び固体の組合せが含まれ得ることを認識している。溶媒成分は通常水と少なくとも１つの他の溶媒の組合せからなる。水と少なくとも１つの他の溶媒の組合せは典型的には０．１０を超える臨界水分活性を有している。この方法で水と組み合わされ得る適当な溶媒には、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、ブタノールであるが、これらに限定されない）、ブタノールアセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン，ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、酢酸エチル，ホルムアミド／エタノール混合物（１：１）、ホルムアミド／ＩＰＡ混合物（１：１）、ホルムアミド／ＡＣＮ混合物（１：１）、ホルムアミド／ＭＥＫ混合物（１：１）、ホルムアミド／酢酸エチル混合物（１：１）、ホルムアミド／ＴＨＦ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／メタン混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＩＰＡ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＭＥＫ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／トルエン混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／酢酸エチル混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ混合物（１：１）、ＤＭＳＯ／ジクロロメタン混合物（１：１）、ホルムアミド／エタノール混合物（１：３）、ホルムアミド／ＡＣＮ混合物（１：３）、ホルムアミド／ＭＥＫ混合物（１：３）、ホルムアミド／酢酸エチル混合物（１：３）、ホルムアミド／ＴＨＦ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ニトロメタン混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／エタノール混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ＭＥＫ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／トルエン混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／酢酸エチル混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ混合物（１：３）、ＤＭＳＯ／ジクロロメタン混合物（１：３）及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、溶媒は水とメタノール、エタノール、２−プロパノール及びブタノールの組合せからなる。更に好ましい実施形態では、溶媒は２−プロパノールと水の混合物からなる。少なくとも１つの他の溶媒と水の混合物は通常それぞれ約２０：１〜約１：１０の比からなる。好ましい実施形態では、少なくとも１つの他の溶媒と水の混合物はそれぞれ約１：１〜約７：１の比からなる。より好ましい実施形態では、２−プロパノールと水の混合物は約４：１の比からなる。更に、別の実施形態では、方法のステップ（ａ）は約７０℃〜約８０℃の範囲の温度で実施される。好ましい実施形態では、ステップ（ａ）は約７４℃〜約７６℃の範囲の温度で実施される。
【００６４】
方法のステップ（ｂ）は、上記したように溶液の温度を冷却することを含む。方法のステップ（ｂ）の好ましい実施形態では、溶液の温度を約３０分〜約８時間かけて約６０℃〜約７０℃の範囲の温度に下げる。しかしながら、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約３０分未満または約８時間を超える時間に調節してもよいことを理解している。方法のステップ（ｂ）のより好ましい実施形態では、溶液の温度を約６４℃〜約６６℃の範囲の温度に下げる。
【００６５】
方法のステップ（ｃ）では、当業者は再び各種溶媒（すなわち、２つ以上）を溶液に配合し得ると認識している。ステップ（ｃ）に配合され得る溶媒の適当な例はステップ（ａ）に関連して既に先に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。好ましい実施形態では、溶媒は脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノールであるが、これらに限定されない）、水及びその混合物からなる。更に好ましい実施形態では、溶媒は２−プロパノールからなる。方法のステップ（ｃ）中に添加される溶媒の量は通常ステップ（ａ）中に配合される溶媒の量に比例して約１容量〜約１０容量の範囲である。好ましい実施形態では、方法のステップ（ｃ）中に添加される溶媒の量は通常ステップ（ａ）中に添加される溶媒の量に比例して約２容量〜約８容量の範囲である。最も好ましい実施形態では、方法のステップ（ｃ）中に添加される溶媒の量は通常ステップ（ａ）中に添加される溶媒の量に比例して約５容量〜約７容量の範囲である。
【００６６】
方法のステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）において記載したように追加溶媒を混合した後溶液を冷却する第２相を含む。ステップ（ｄ）の好ましい実施形態では、溶液の温度を約３０分〜約８時間かけて約３５℃〜約４５℃の範囲の温度に下げる。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約３０分未満または約８時間を超える時間に調節してもよいことを理解している。ステップ（ｄ）のより好ましい実施形態では、溶液の温度を約３９℃〜約４１℃の範囲の温度に下げる。
【００６７】
方法のステップ（ｅ）は、溶液に少なくとも１つの溶媒を約３０分〜約８時間かけて添加することを含む。既述されているように、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約３０分未満または約８時間を超える時間に調節してもよいことを認識している。ステップ（ｃ）に配合され得る溶媒の適当な例はステップ（ａ）に関連して既に先に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。好ましい実施形態では、溶媒は脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノールであるが、これらに限定されない）、水及びその混合物からなる。更に好ましい実施形態では、溶媒は２−プロパノールからなる。方法のステップ（ｅ）中に添加される溶媒の量は通常ステップ（ａ）中に配合される溶媒の量に比例して約１容量〜約１０容量の範囲である。好ましい実施形態では、方法のステップ（ｅ）中に添加される溶媒の量は通常ステップ（ａ）中に配合される溶媒の量に比例して約２容量〜約８容量の範囲である。最も好ましい実施形態では、方法のステップ（ｅ）中に添加される溶媒の量は通常ステップ（ａ）中に配合される溶媒の量に比例して約４容量〜約６容量の範囲である。
【００６８】
方法のステップ（ｆ）では、ステップ（ｅ）において溶媒を添加後スラリーの温度を維持する。当業者は、ステップ（ｆ）における温度の維持はステップ（ｄ）で達成された温度に一致していなければならないことを認識している。
【００６９】
方法のステップ（ｇ）は、スラリー調製物を約３０分〜約８時間かけて約−５℃〜約１５℃の範囲の温度に冷却することを含む。しかしながら、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約３０分未満または約８時間を超える時間に調節してもよいことを認識している。ステップ（ｇ）の好ましい実施形態では、溶液の温度を約０℃〜約１０℃の範囲の温度に下げる。ステップ（ｄ）のより好ましい実施形態では、溶液の温度を約４℃〜約６℃の範囲の温度に下げる。
【００７０】
方法のステップ（ｈ）は、冷却したスラリーを約３０分〜約８時間混合することを含む。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく混合時間を反応条件に応じて変更してもよいことを認識している。当業者は、スラリーの手動または自動化形態の混合を含めた当業界で公知の混合手段を使用し得ることを認識している。
【００７１】
最後に、方法のステップ（ｉ）では、スラリー溶液から（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を（例えば、抽出により）回収する。好ましい実施形態では、回収（抽出）方法は乾燥及び濾過の追加ステップを含む。当業者は、結晶を乾燥及び濾過する方法は当業界で公知の方法により実施され得ることを理解している。通常、回収方法は約４０℃〜約７０℃の範囲の温度での約１時間〜約２４時間の範囲の乾燥時間を含む。
【００７２】
更なる実施形態では、本発明は、出発物質として上記化合物の無水形態を用いて（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法を含む。この方法は、（ａ）反応容器において無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩固体を水と少なくとも１つの他の溶媒の組合せからなり、０．１を超える水分活性を有する溶媒と接触させるステップ；（ｂ）反応容器を密封し、懸濁液を周囲条件下で光から保護するステップ；（ｃ）（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性一水和物塩を回収するステップ；を含む。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の無水物を製造するための方法は、参照により全文を本明細書に組み入れる係属中の米国特許公開Ｎｏ．２００８／０１６７３３６に開示されている。方法のステップ（ａ）において使用される溶媒は通常、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の無水塩を溶解し得る有機溶媒、水またはその混合物として規定される。本発明の方法において使用され得る溶媒の適当な例には、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等であるが、これらに限定されない）、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、１−メチル−２−ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、溶媒は水からなる。別の好ましい実施形態では、溶媒は有機溶媒と水の混合物からなり、前記有機溶媒は上に挙げたものからなり得る。
【００７３】
当業者は、上記した方法において使用される無水固体の量は当業者が求めている正確なパラメーターに応じて異なることを認識している。従って、溶媒と混合される無水溶媒の量は選択した具体的溶媒に従って異なる。通常、無水固体の量は溶媒１ｍＬあたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの無水固体の範囲であり得る。好ましい実施形態では、無水固体の量は溶媒１ｍＬあたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの無水固体の範囲であり得る。より好ましい実施形態では、無水固体の量は溶媒１ｍＬあたり約９０ｍｇである。加えて、本発明の方法は無水固体を約４０℃〜約７０℃の範囲の高温で溶解させるために５容量の溶媒を使用する。次いで、溶液を周囲温度まで冷却し、溶液に接種する。その後、６容量の逆溶媒を添加し（全部で１１容量の溶媒とする）、結晶化スラリーを再び冷却し、結晶を収集する。当業者は、逆溶媒は溶液の溶解度を低下させ、その結果結晶形成を促進させることができる溶媒からなり得ることを認識している。
【００７４】
当業者は更に、反応に影響を及ぼすことなく反応混合物を保持することができる任意の反応容器が本発明において許容され得ることを理解している。更に、反応混合物を周囲条件下で光から保護するために反応容器をパラフィルムを含めた当業界で公知の手段を用いて密封してもよい。加えて、当業者は、反応を化合物の無水形態から結晶性一水和物形態に変換させるのに十分な時間進行させることを認識している。先に記述したように、周囲条件は通常約２０℃の温度及び約１気圧の圧力と規定される。
【００７５】
最後に、当業者は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の一水和物結晶は当業界で公知の方法により回収され得ると認識している。回収方法の具体例には濾過及び乾燥方法が含まれる。濾過方法、並びに乾燥の時間及び温度は公知の方法に従って異なり得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物
本発明は、治療有効量の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を医薬として許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物をも提供する。この組成物は１つ以上の非毒性医薬として許容され得る担体と一緒に製剤化されている本発明の化合物を含む。当業者は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の治療有効量が医薬品の想像する用途のタイプに応じて異なり得ることを認識している。しかしながら、好ましい実施形態では、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の濃度は組成物の約０．１％〜約９９重量％の範囲である。
【００７７】
本明細書中で使用されている用語「医薬として許容され得る担体」は、非毒性不活性な固体、半固体または液体の増量剤、希釈剤、カプセル化材料また任意のタイプの製剤化助剤を意味する。医薬として許容され得る担体として役立ち得る材料の幾つかの例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；澱粉、例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂及び座剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性食塩液；リンガー液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性相容性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。更に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も製剤業界の当業者の判断に従って組成物中に存在させ得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の哺乳動物に対して経口、経腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または滴剤として）、口腔内に、或いは口腔または鼻内スプレーとして投与され得る。本明細書中で使用されている用語「非経口的」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射及び注入を含めた投与モードを指す。
【００７９】
非経口注射用医薬組成物は、医薬として許容され得る滅菌水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、或いは滅菌注射用溶液または分散液に再構築するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等及びその適当な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、或いはその適当な混合物が含まれる。組成物の適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用することにより、分散液の場合には所要の粒度を維持することにより、界面活性剤を使用することにより維持され得る。
【００８０】
これらの組成物は助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有し得る。微生物の作用は、各種抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により防止され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を配合することが望ましいこともあり得る。注射用薬剤の長期吸収は、吸収を遅らす物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらされ得る。
【００８１】
幾つかの場合には、薬物の効果を持続させるためには皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅らすことがしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し得、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与剤形は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより投与され得る。
【００８２】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びその混合物を含有し得る。
【００８３】
所望により、より効果的に分散させるために、本発明の化合物を遅放または標的デリバリーシステム、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェア中に配合してもよい。本発明の化合物は、細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【００８４】
注射用デポ剤は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中で形成することにより作成される。薬物：ポリマーの比及び使用する具体的ポリマーの種類に応じて、薬物放出速度がコントロールされ得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても製造される。
【００８５】
注射剤は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【００８６】
注射剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤は、適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、米国薬局方リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の製造において使用される。
【００８７】
経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。前記固体剤形では、１つ以上の本発明の化合物が少なくとも１つの不活性の医薬として許容され得る担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／またはａ）増量剤またはエキステンダー、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー；及びｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにその混合物と混合されている。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
【００８８】
類似タイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用され得る。
【００８９】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形はコーティング及びシェル、例えば腸溶コーティンク及び製薬業界で公知の他のコーティングを用いて製造され得る。これらは場合により不透明剤を含有し得、活性成分のみ、または活性成分を優先的に胃腸管の特定部分に遅延的に放出する組成物でもあり得る。活性物質の放出を遅延させるために有用な物質の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれ得る。
【００９０】
直腸内または膣内投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する座剤ワックスと混合することにより製造され得る座剤である。
【００９１】
経口投与用液体剤形には、医薬として許容され得るエマルジョン剤、ミクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当業界で常用されている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物を含有し得る。
【００９２】
経口組成物は、不活性希釈剤の他にアジュバント剤、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、着香料及び芳香剤をも含有し得る。
【００９３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。本発明の所望化合物は滅菌条件下で医薬として許容され得る担体と混合されており、所要により保存剤または緩衝剤が必要なことがある。眼科製剤、点鼻薬、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であるとも考えられる。
【００９４】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
【００９５】
散剤及びスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は更に慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含有し得る。
【００９６】
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単ラメラまたは多重ラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性の生理学的に許容され得る代謝性脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等を含有し得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００９７】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以降を参照されたい。
【００９８】
本発明の化合物の局所投与用剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物は滅菌条件下で医薬として許容され得る担体及び所要の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されている。眼科製剤、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であると考えられる。本発明の水性液体組成物も特に有用である。
【００９９】
本明細書中で使用されている用語「医薬として許容され得るプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生ずることなくヒト及び下級動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比で釣り合っており、意図する用途に対して有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、インビボで、例えば血液中での加水分解により（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の親化合物に容易に変換され得る。詳しい検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に記載されている。
【０１００】
本発明は、必要な患者に対して投与したときインビボ生体内変換で式（Ｉ）の化合物に変換され得る医薬として許容され得る化合物も意図している。
【０１０１】
生物学的活性の測定
α７  ｎＡＣｈＲに対するリガンドとしての（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の有効性を調べるために、本発明の化合物を［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイ、または［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイに従って評価した。本発明の代表的化合物のα４β２  ｎＡＣｈＲに対するリガンドとしての有効性を調べるために、本発明の化合物を下記するように実施した［３Ｈ］−シチシン結合アッセイに従って評価した。
【０１０２】
［３Ｈ］−シチシン結合
α４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する結合をＰａｂｒｅｚａ  ＬＡ，Ｄｈａｗａｎ，Ｓ，Ｋｅｌｌａｒ  ＫＪ，［３Ｈ］−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，３９：９−１２，１９９１に記載されている手順から改変した条件に従って調べた。小脳がないラット脳由来の膜富化画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．，デラウエア州ウィルミントン）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  トリス−Ｃｌ，ｐＨ７．４，４℃）中に再懸濁させた。１００〜２００μｇのタンパク質及び０．７５ｎＭ  ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，マサチューセッツ州ボストン）を含有するサンプルを５００μＬの最終容量中、４℃で７５分間インキュベートした。各化合物の７つのｌｏｇ希釈濃度を２組試験した。非特異的結合を１０μΜ（−）−ニコチンの存在下で調べた。結合放射能を９６ウェル濾過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，コネチカット州メリデン）を用いて予め湿らしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，マサチューセッツ州ベッドフォード）に対する真空濾過により単離した後、直ちに氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）（２ｍＬ）で濯いだ。各ウェルにＰａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を添加し、放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）計器を用いて測定した。ＩＣ５０値はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアで非線形回帰により求めた。Ｋｉ値はチェン−プルソフ式Ｋｉ＝ＩＣ５０（１＋［リガンド］／ＫＤ）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０１０３】
［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する結合は、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイのために使用した条件と類似の条件に従って測定した。小脳がないラット脳由来の膜富化画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．，デラウエア州ウィルミントン）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ  トリス−Ｃｌ，ｐＨ７．４，２２℃）中に再懸濁させた。１００〜２００μｇのタンパク質、５ｎＭ  ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，マサチューセッツ州ボストン）及び０．１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，マサチューセッツ州ベッドフォード）を含有しているサンプルを５００μＬの最終容量中、２２℃で６０分間インキュベートした。各化合物の７つのｌｏｇ希釈濃度を２組試験した。非特異的結合を１０μΜ  ＭＬＡの存在下で調べた。結合放射能を９６ウェル濾過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，コネチカット州メリデン）を用いて予め２％  ＢＳＡで湿らしたガラス繊維フィルタープレートに対する真空濾過により単離した後、直ちに氷冷ＢＳＳ（２ｍＬ）で濯いだ。各ウェルにＰａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を添加し、放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）計器を用いて測定した。ＩＣ５０値はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアで非線形回帰により求めた。Ｋｉ値はチェン−プルソフ式Ｋｉ＝ＩＣ５０（１＋［リガンド］／ＫＤ）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０１０４】
［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合
α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する［３Ｈ］−ＤＰＰＢ、すなわち［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化物の結合を小脳がないラット脳またはヒト皮質（ＡＢＳ−Ｉｎｃ．，デラウェア州ウィルミントン）由来の膜富化画分を用いて測定した。ペレットを４℃で解凍し、洗浄し、７の設定でＰｏｌｙｔｒｏｎを用いて３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ  トリス−Ｃｌ，ｐＨ７．４，４℃）中に再懸濁させた。７つのｌｏｇ希釈濃度の１００〜２００μｇのタンパク質及び０．５ｎＭ［３Ｈ］−ＤＰＰＢ（６２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒ４６Ｖ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）を含有している試験化合物を２組、５００μｌの最終容量中、４℃で７５分間インキュベートした。非特異的結合を１０μΜ  メチルリカコニチンの存在下で調べた。結合放射能をＰａｃｋａｒｄ細胞収集装置を用いて予め０．３％  ＰＥＩを浸漬したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ハーベストプレートＦＢ上に収集し、氷冷緩衝液（２．５ｍＬ）で洗浄し、放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅベーターカウンターを用いて測定した。ＩＣ５０値はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）またはアッセイエクスプローラーで非線形回帰により求めた。Ｋｉ値はチェン−プルソフ式Ｋｉ＝ＩＣ５０（１＋［リガンド］／ＫＤ）を用いてＩＣ５０から計算した。［３Ｈ］−ＤＰＰＢは以下に検討する製造手順に従って得た。
【０１０５】
［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨウ化物製造
［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；上記［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイにおいて使用したヨウ化物は次の手順に従って作成した。
【０１０６】
ステップ１：（Ｓ，Ｓ）−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３．４３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）及び３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．３０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）をトルエン（５０ｍＬ）中に含む懸濁液にトリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素下１００℃で７日間加熱した。暗色混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿を濾過により単離し、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体（３．００ｇ）として得た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の生成物（０．４１ｇ，総収量３．４１ｇ，５６％）を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
ステップ２：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造
ステップ１から得た生成物（３．４１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）中に溶解させ、ホルマリン（３７重量％，１．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、褐色溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃ１２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイト色固体（２．５０ｇ、９６％）として得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
ステップ３：［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化物（［３Η］−ＤＰΡΒ）の製造
トルエン中の［３Ｈ］メチルヨウ化物（０．１ｍＬ中２５０ｍＣｉ，８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）をステップ２から得た生成物をジクロロメタン中に含む溶液（０．７８８ｍｇ，０．４５ｍＬ中２．９６μｍｏｌ）と合わせた。バイアルにキャップを被せ、混合物を室温で一晩反応させた。メタノールを添加し、溶媒を蒸発させて、４２ｍＣｉとした。生成物をＨＰＬＣ精製のためにメタノールに取った。
【０１０９】
ステップ４：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製
約７ｍＣｉの［３Ｈ］−ＤＰＰＢを蒸発乾固し、残渣を全約４．５ｍＬのアセトニトリル：水：ＴＦＡ（１５：８５：０．１）中に溶解させた。約０．９ｍＬ／注入をＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムを用いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（５ミクロン，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）に対して実施した。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを２０分で１０％  Ｂから２０％  Ｂの勾配移動相により約１ｍＬ／分の流速で溶離した。ここで、移動相Ａ＝水中０．１％  トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％  トリフルオロ酢酸。ピーク検出及びクロマトグラムを２７５ｎｍで設定したＡｇｉｌｅｎｔ可変波長ＵＶ検出器を用いて得た。［３Ｈ］−ＤＰＰＢ含有画分を約１４分でＡｇｉｌｅｎｔ画分コレクターを用いて集めた。これらの画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２００プルーフ  エタノール（２ｍＬ）中に溶解させて、０．７ｍＣｉとした。
【０１１０】
ステップ５：純度及び比活性の測定
［３Ｈ］−ＤＰＰＢをクォータナリーポンプ、自動サンプラー及びフォトダイオードアレイＵＶ検出器から構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いてアッセイした。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ａ  ５００放射能検出器をＨＰＬＣシステムに接続した。放射能検出のために、５００μＬ  フローセル及び３：１比のＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ  Ｍシンチレーションカクテル：ＨＰＬＣ移動相を使用した。分析をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（５ミクロン，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）を用いて実施した。移動相は１０％  Ｂから出発して、２０分間で２０％  Ｂに勾配させた後、１分間で９０％  Ｂに勾配させ、９０％  Ｂで９分間保持する構成とした。ここで、移動相Ａ＝水中０．１％  トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％  トリフルオロ酢酸。流速を約１ｍＬ／分に設定し、ＵＶ検出を２７５ｎｍに設定した。
【０１１１】
本発明の好ましい化合物は、［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイにより試験したとき約０．１ｎｍｏｌ〜約１０μｍｏｌのＫｉ値を有しており、多くは１μｍｏｌ未満のＫｉ値を有していた。他の好ましい化合物は、本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値が約０．１ｎｍｏｌ〜少なくとも１０μｍｏｌの範囲であったことを示した。幾つかの好ましい化合物はα４β２受容体に比してα７受容体でより高い効力を示した。前記好ましい化合物の測定は典型的には、式Ｄ＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／Ｋｉ  ＭＬＡにおいてＤが約５０を超えるように［３Ｈ］−シチシン結合により測定したＫｉ値にてらしてＭＬＡアッセイにより測定したＫｉ値と見なされた。或いは、式Ｄ’＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／Ｋｉ［３Ｈ］−ＤＰＰＢにおいてＤ’が約５０を超えるように［３Ｈ］−ＤＰＰＢアッセイにより測定したＫｉ値をＫｉ  ＭＬＡの代わりに使用してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変更させることによりα７  ｎＡＣｈＲ及び／またはα４β２リガンドの機能をモジュレートするα７  ｎＡＣｈＲリガンド及び／またはα４β２リガンドである。化合物は受容体の基本活性を抑制する逆アゴニスト、または受容体活性化アゴニストの作用を完全にブロックするアンタゴニストであり得る。化合物はα７  ｎＡＣｈＲ受容体を部分的にブロックまたは部分的に活性化する部分アゴニスト、または受容体を活性化するアゴニストでもあり得る。α７ニコチン性受容体に対する結合は各種キナーゼ及びホスファターゼが関わる重要なシグナリングプロセス、及び記憶、細胞保護、遺伝子転写及び疾患修飾に対する作用にとって重要であるタンパク質−タンパク質相互作用をもトリガーする。
【０１１３】
本発明の方法
本発明の化合物及び組成物はｎＡＣｈＲ、より具体的にはα７  ｎＡＣｈＲの作用をモジュレートするために有用である。特に、本発明の化合物及び組成物はα７  ｎＡＣｈＲによりモジュレートされる障害を治療または予防するために使用され得る。典型的には、前記障害は、好ましくは本発明の化合物または組成物を単独でまたは別の活性物質と一緒に、例えば治療レジメンの一部として投与することにより哺乳動物においてα７  ｎＡＣｈＲを選択的にモジュレートすることにより改善され得る。
【０１１４】
加えて、本発明は、治療適当量の式（Ｉ）
【０１１５】
【化４】
2013537912.tif 000006
を有する（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶性塩を投与することを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体、或いはα７及びα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によりモジュレートされる病状、障害または欠陥を治療または予防するための方法に関し、前記病状、障害または欠陥は記憶障害、認知障害、神経変性または神経発達障害、或いは組合せからなる群から選択され、前記塩は式（ＩＩ）
【０１１６】
【化５】
2013537912.tif 000007
を有する二水素クエン酸塩からなる。
【０１１７】
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は記憶障害、認知障害、神経変性及び神経発達障害から選択される。
【０１１８】
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、統合失調症、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連する低下したＣＮＳ機能、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛及び炎症性疼痛から選択される。
【０１１９】
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は統合失調症である。
【０１２０】
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を非定型抗精神病薬と一緒に投与するステップを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図している。
【０１２１】
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα７ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は不妊症、血行不足、創傷治癒に関連する新しい血管の成長の必要、より具体的には血管閉塞の周りの血行、皮膚移植の血管化に関連する新しい血管の成長の必要、虚血、炎症、特に関節リウマチに関連する炎症、創傷治癒及び糖尿病に関連する他の合併症である。
【０１２２】
本発明は、化合物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα７及びα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害はα７及びα４β２  ニコチン性受容体の両方が関与する障害の群から選択される。これらには、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、統合失調症、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、炎症、各種タイプの関節炎、禁煙、ニコチン離脱症候群、外傷性脳損傷、急性疼痛、術後疼痛、骨関節炎性疼痛、神経障害性疼痛及び炎症性慢性疼痛病状が含まれる。
【０１２３】
実施例において特定されている化合物または他の方法で具体的に名付けられている化合物に限定されないが、これらを含めた本発明の方法のための化合物はｎＡＣｈＲ、より具体的にはα７  ｎＡＣｈＲに対する親和性をモジュレートし得、しばしば有し得る。α７  ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は多数のα７  ｎＡＣｈＲ仲介疾患または病状を治療または予防するために有用であり得る。本発明の特定の化合物はα７  ｎＡＣｈＲに対する親和性に加えて、α４β２  ｎＡＣｈＲに対する親和性を含む。
【０１２４】
例えば、α７  ｎＡＣｈＲが学習、記憶及び注意の面を含めた認知機能を強化する際に重要な役割を発揮することが判明している（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５３：６３３−６４０，２００２）。よって、α７リガンドは、例えば注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症及びダウン症候群に関連する認知症、並びに統合失調症に関連する認知障害を含めた記憶及び／または認知に関連する病状及び障害を治療するために適している。
【０１２５】
加えて、α７含有ｎＡＣｈＲがインビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，６６：５６５−５７２，２００１）及びインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７７９：３５９−３６３，１９９８）の両方でニコチンの細胞保護作用に関与することが判明している。より具体的には、神経変性は非限定的にはアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レヴィ小体に関連する認知症、並びに外傷性脳損傷から生ずる低下したＣＮＳ機能を含む幾つかの進行性ＣＮＳ障害を引き起こす。例えば、アルツハイマー病に関連しているβ−アミロイドペプチドによるα７  ｎＡＣｈＲの損なわれた機能はこの病気に関係する認知障害の発現における重要な因子として関与している（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．，Ｋａｗａｉ，Ｈ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．，ＰＮＡＳ，９８：４７３４−４７３９，２００１）。α７選択的リガンドは神経保護経路に影響を与え得、アルツハイマー病及び各種の他の認知症のような各種のτ関連病理において神経原線維濃縮体の形成のために過剰リン酸化が必要であるτタンパク質のリン酸化の低下をもたらす（Ｂｉｔｎｅｒら，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，ａｂｓｔ  ３２５．６）。α７  ｎＡＣｈＲの活性化はこの神経毒性を阻止することが判明している（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１３５４１−１３５４６，２００１）。よって、α７活性を強化する選択的リガンドはアルツハイマー病及び他の神経変性疾患の欠陥に対抗し得る。
【０１２６】
α７  ｎＡＣｈＲは神経発生の面、例えば脳におけるニューロン形成にも関与している（Ｆａｌｋ，Ｌ．ら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４２：１５１−１６０，２００３；Ｔｓｕｎｅｋｉ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ），５４７：１６９−１７９，２００３；Ａｄａｍｓ，Ｃ．Ｅ．ら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３９：１７５−１８７，２００２）。よって、α７  ｎＡＣｈＲは損なわれた神経発生に関連する病状または障害、例えば統合失調症の予防または治療において有用である（Ｓａｗａ  Ａ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，９：３−９，２００３）。
【０１２７】
α４β２ニューロン性ニコチン性受容体（ＮＮＲ）に対して高い親和性を有する幾つかの化合物は、多動、不注意及び衝動のコア症状により特徴づけられる疾患である注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）に適切な前臨床モデルにおいて注意及び認識性能を改善することが判明している。例えば、α４β２  ＮＮＲでの全的アゴニストであるＡＢＴ−４１８は各種の前臨床認知モデルにおいて有効である。経皮投与したＡＢＴ−４１８は比較臨床試験で３２個の成体において一般的にＡＤＨＤ、特に注意／認知障害の治療において有効であることが判明した（Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．；Ｂｉｅｄｅｒｍａｎ，Ｊ．；Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｔ．Ｊ．；Ｂｏｓｔｉｃ，Ｊ．；Ｐｒｉｎｃｅ，Ｊ．；Ｍｏｎｕｔｅａｕｘ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｊ．；Ｆｉｎｃｅ，Ｃ；Ａｂｒａｍｓ，Ａ．；Ｒａｔｅｒ，Ｍ．；Ｐｏｌｉｓｎｅｒ，Ｄ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９９），１５６（１２），１９３１−１９３７）。また、ＡＢＴ−４１８はパイロットアルツハイマー病試験において有効のシグナルを示した。α４β２選択的部分アゴニストであるＡＢＴ−０８９は齧歯類及び霊長類動物モデルにおいて注意、学習及び記憶欠陥を改善することを示した。ＡＢＴ−０８９及び別のα４β２アゴニストのイソプロニクリンはパイロット臨床試験において有効性を示した。認知に加えて、α４β２  ｎＡＣｈＲと相互作用する化合物、例えばＡＢＴ−５９４等も疼痛の前臨床及び離臨床モデルにおいて有効である。よって、α７及びα４β２活性の両方をモジュレートするリガンドは、認知及び注意欠陥、疼痛、神経変性疾患等を含めた病的状態においてより広いスペクトルの治療効果を有し得る。
【０１２８】
統合失調症は、知覚、認知及び感情の異常により特徴づけられる複雑な疾患である。重要な証拠は、死後患者においてα７  ｎＡＣｈＲの欠乏が認められることを含めたこの疾患におけるα７  ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Ｓａｗａ  Ａ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，９：３−９，２００３；Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９３：２３７−２４２，２０００）。感覚処理（ゲーティング）の欠乏は統合失調症の特徴の１つである。これらの欠乏はα７  ｎＡＣｈＲで作用するニコチン性リガンドにより正常化され得る（Ａｄｌｅｒ  Ｌ．Ｅ．ら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．，２４：１８９−２０２，１９９８；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：３２０−３２７，１９９８）。より最近の研究で、α４β２ニコチン性受容体は感覚ゲーティングのＤＢＡ／２マウスモデルにおいてニコチンの作用にも寄与することが判明した（Ｒａｄｅｋら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００６，１８７：４７−５５）。よって、α７及びα７／α４β２リガンドは統合失調症の治療における可能性を示している。
【０１２９】
新しい血管の成長に関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植の血管化及び血行の強化、例えば血管閉塞の周りの血行の向上のような有効な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストは血管新生を刺激することが判明している（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７：８３３−８３９，２００１）。改善された血管新生はα７  ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが判明している（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１０：５２７−５３６，２００２）。例えば、例えば糖尿病患者での炎症、虚血、心虚血及び創傷治癒に関連する改善された状態はα７  ｎＡＣｈＲ活性に関係している（Ｊａｃｏｂｉ，Ｊ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６１：９７−１０４，２００２）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは改良された副作用プロフィールで血管新生を刺激するための改良された可能性を与える。
【０１３０】
脊髄中のα７またはα４β２  ｎＡＣｈＲの集団はニコチン性化合物の疼痛緩和作用に関連している神経伝達トランスミッションをモジュレートする（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．−Ｐ．，ＰＮＡＳ，９８：２８０３−２８０７，２００１）。α７  ｎＡＣｈＲ及び／またはα７／α４β２リガンドは、急性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛や神経障害性疼痛を含めた慢性疼痛を含めた疼痛病状の治療に対する治療可能性を示している。更に、α７  ｎＡＣｈＲは、炎症応答に関与する一次マクロファージの表面上で発現し、α７受容体を活性化すると炎症応答をトリガーするＴＮＦ及び他のサイトカインの放出を抑制する（Ｗａｎｇ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，４２１：３８４−３８８，２００３）。従って、選択的α７リガンドは各種形態の関節炎に関連する炎症を含めた病状に対する治療可能性を示している。
【０１３１】
哺乳動物精子アクロソーム反応は卵子の精子による受精において重要なエキソサイトーシスプロセスである。精子細胞上でのα７  ｎＡＣｈＲの活性化がアクロソーム反応のために必須であることが判明している（Ｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｍｅｉｚｅｌ，Ｓ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．，６８：１３４８−１３５３，２００３）。よって、選択的α７剤は受精障害を治療するための有用性を示している。
【０１３２】
本発明の化合物は、記憶、認知、神経変性、神経発生及び統合失調症を冒す病状または障害を治療及び予防するために特に有用である。
【０１３３】
統合失調症に関連する認知機能障害はしばしば、通常利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬での治療により十分治療されない症状を正常に機能させる患者の能力を限定する（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：４７７−５０１，２００１）。前記認知障害はニコチン性コリン作動系の機能不全、特にα７受容体での低い活性に結びついている（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１：３４９−３５７，２００２）。よって、α７受容体の活性剤は非定型抗精神病薬での治療を受けている統合失調症患者において認知機能を強化するための有用な治療を提供し得る。従って、α７  ｎＡＣｈＲリガンドと非定型抗精神病薬の組合せは改善された治療有用性を与える。適当な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、具体的患者、組成物及び投与モードについての所望の治療応答を達成するために有効である活性化合物の量が得られるように変更可能である。選択した用量レベルは具体的化合物の活性、投与ルート、治療対象の病状の重症度及び治療対象の患者の病歴に依存する。しかしながら、化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも少ないレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業者の裁量の範囲内である。
【０１３５】
上記したまたは他の治療で使用する場合、治療有効量の本発明の化合物の１つが医薬として許容され得る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用され得る。或いは、化合物は、当該化合物を１つ以上の医薬として許容され得る担体と一緒に含有している医薬組成物として投与され得る。本発明の化合物の「治療有効量」のフレーズは、任意の内科治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で障害を治療するための化合物の十分量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の全１日用量はしっかりした医学的判断の範囲内で担当医により決定される。特定の患者に対する具体的治療有効量は、治療対象の障害及びその障害の重症度；使用する具体的化合物の活性；使用する具体的組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；使用する具体的化合物の投与時間、投与ルート及び排泄率；治療期間；使用する具体的化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物；及び医学会で公知の類似の要因を含めた各種要因に依存する。例えば、化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも少ないレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業者の裁量の範囲内である。
【０１３６】
ヒトまたは下級動物に対して投与される本発明の化合物の全１日用量は約０．１０μｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は０．１０μｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。所望により、有効１日用量を投与のために複数用量に分割してもよい。結果として、１回投与組成物は前記した量または１日用量を構成するその約分を含有し得る。
【実施例】
【０１３７】
例として、限定せずに、本発明の実施例を提示する。
【０１３８】
［実施例１］
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基単結晶を製造するために、（４ｓ）４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（１３ｍｇ）を２−プロパノール（１．０ｍＬ）中に溶解させた。溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基の単結晶が形成された。
【０１３９】
［実施例２］
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩
結晶性一水和物形態を製造するためには、まず前記化合物の無水塩形態を生成することが重要である。よって、この実施例は無水二水素クエン酸塩の作成方法に関する。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）中に溶解させた。クエン酸（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。このクエン酸溶液を（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に撹拌しながら添加した。添加後、バイアルを撹拌プレートから外し、溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩が結晶化した。
【０１４０】
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩単結晶を製造するために、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩（２０ｍｇ）を５０℃で水／２−プロパノール（１：６、Ｖ／Ｖ）（０．８ｍＬ）中に溶解させた。溶液に（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩固体を接種し、密封バイアル中で周囲温度まで放冷した。時間が経つと、単結晶が形成された。
【０１４１】
［実施例３］
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物
一水和物塩は次の手順に従って形成され得る。まず、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩無水物を７５℃の温度で４容量の２−プロパノール及び１容量の水中に溶解する。次いで、生じた溶媒の温度を３０分以上かけて６５℃に調節する。生じた溶液が６５℃に達したら、この溶液に６容量の２−プロパノールを添加し、３０分以上混合する。混合すると、溶液の自然核化が生じ、生じたスラリーの温度が２時間以上かけてゆっくり４０℃に低下する。スラリーが４０℃の温度に達したら、このスラリーに５容量の２−プロパノールを３時間以上かけて添加する。２−プロパノールをスラリーに添加したら、生じたスラリーを４０℃の温度に少なくとも１時間保持する。その後、スラリーの温度をゆっくり５℃に調節し、５℃で少なくとも１時間混合する。これらのステップが完了したら、一水和物固体を濾過により収集する。
【０１４２】
［実施例４］
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物の形成
本発明者らは、次の手順に従って（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物結晶を製造した。まず、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩無水物固体（２００ｍｇ）を水（約１．０ｍＬ）中に懸濁させた。その後、懸濁液をパラフィルムで密封し、光条件から保護したキャビネット中に周囲条件下で結晶化させるのに十分な時間保存した。結晶形成後、本発明者らは結晶を単結晶Ｘ線回折により試験し、結晶生成物が（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物であったと確認した。
【０１４３】
［実施例５］
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物
本発明者らは、次の手順に従って（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物結晶を製造した。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の無水物固体を有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル等）と水の混合物中に懸濁させた。懸濁液を周囲条件下で平衡化した後、無水物化合物を一水和物化合物に変換した。その後、本発明者らは一水和物化合物を濾過により抽出し、一水和物構造をＸ線回折により確認した。
【０１４４】
［実施例６］
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩の水和物形成のための臨界水分活性の測定
本発明者らは、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩一水和物について周囲温度で臨界水分活性を測定した。具体的には、本発明者らは、結晶性生成物を０．２０、０．１５、０．１０及び０．０５の水分活性を有するメタノールと水の混合物中に含む懸濁液を生成し、それぞれ各懸濁液について粉末Ｘ線回折パターンを得た。本発明者らは、実質的に純粋な結晶性一水和物塩及び実質的に純粋な結晶性無水塩についての粉末Ｘ線回折パターンをも含め、すべての粉末Ｘ線回折データを単オーバーレイグラフに取り入れた。本発明者らは、無水物形態を一水和物形態に変換する水分活性ポイント（または、ある範囲のポイント）を調べるためにデータを単グラフに組み入れた。
【０１４５】
図４（ａ）〜４（ｆ）は６つの異なる調製物についてのＸ線粉末回折データを示す。図４（ａ）は、実質的に純粋な結晶性一水和物（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩から構成されている調製物についてのＸ線粉末回折パターンを示す。図４（ｂ）は、０．２０の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。図４（ｃ）は、０．１５の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。図４（ｄ）は、０．１０の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンデカン二水素クエン酸塩固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。図４（ｅ）は、０．０５の水分活性を有する懸濁液から回収した（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩固体についてのＸ線粉末回折パターンを示す。図４（ｆ）は、実質的に純粋な結晶性無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩から構成されている調製物についてのＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１４６】
図４（ｃ）と４（ｄ）の比較は、一水和物を示すＸ線回折パターンの無水物を示すＸ線回折パターンへの変化を明示する。図４（ｃ）及び４（ｄ）に示すパターンは、それぞれ０．１５及び０．１０の水分活性を有する懸濁液から収集した固体を表す。従って、当業者は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンン二水素クエン酸塩を結晶化するために使用する溶媒の水分活性が０．１５以上の場合、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩は一水和物塩として存在するであろうことを認識している。しかしながら、溶媒が０．１０以下の水分活性を有するならば、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素クエン酸塩は無水物として存在するであろう。
【０１４７】
先の詳細説明及び付属の実施例は単に例示であって、専ら添付の特許請求の範囲及びその均等物により規定される本発明の範囲に対する限定として見なされるべきでないと理解される。開示されている実施形態に対する各種改変及び修飾は当業者に自明である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／または使用方法に関するものに限らないが、これらに関するものを含めた前記改変及び修飾は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなくなし得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図４ｅ】
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【図４ｆ】
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【国際調査報告】
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