(57)【要約】  本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、および当該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。【化１】2013540754.tif 000099
2013540754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。
【化１】
2013540754.tif 000024
（式中、
【化２】
2013540754.tif 000025
は、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールを表し；
【化３】
2013540754.tif 000026
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｕは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数を表す）を表し；
Ｖは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−ＳＯ２−を表し；
Ｗは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルを表し；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表し、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝を表し；
【化４】
2013540754.tif 000027
は、以下：
【化５】
2013540754.tif 000028
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、ｖは０または１〜４の整数を表す。）から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す。）。
【請求項２】
式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。
【化６】
2013540754.tif 000029
（式中、
【化７】
2013540754.tif 000030
は、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールを表し；
【化８】
2013540754.tif 000031
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数を表す）を表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルを表し；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表し、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝を表し；
【化９】
2013540754.tif 000032
は、以下
【化１０】
2013540754.tif 000033
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、ｖは０または１〜４の整数を表す。）から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す。）。
【請求項３】
２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）、
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号９）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号１０）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１）、
２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号２１）、
２−｛［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２）、
２−｛［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２３）、
２−｛［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２４）、
２−｛［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２５）、
２−｛［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号２７）、
２−｛［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）、
２−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）、
２−（｛２−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）、
２−｛［２−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）、
２−｛［２−（４’−エチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）、
２−｛［２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３３）、
２−｛［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３４）、
２−｛［２−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３５）、
２−（｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３６）、
２−｛［２−（４’−メチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３７）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号３８）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号３９）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４０）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４１）、
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４４）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４５）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号４６）、
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４８）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）、
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５１）、
２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５２）、
２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５４）、
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５９）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６３）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）、
２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）イル）ブタン酸（化合物番号６６）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６７）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号６８）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号７０）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号７２）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号７３）、
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号７５）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（２−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号７６）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（２−｛４−［（チオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号７７）、
２−［（２−｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７８）、
２−［（２−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７９）、
２−｛［２−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８０）、
２−｛［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８１）、
２−｛［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８２）、
２−｛［２−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８３）、
２−｛［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８４）、
２−［（４−｛［（３−エトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８５）、
２−｛［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８６）、
２−［（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８７）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８８）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８９）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９０）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９１）、
２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９２）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９３）、
２−［（４−｛［（３−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９４）、
２−［（４−｛［（２−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９６）、
２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９７）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルホニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９８）、
２−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９９）、
２−［（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１００）、
２−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０１）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−［（チオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号１０２）、
２−（｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０３）、
２−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０５）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０７）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０８）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０９）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１１０）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１１）、
２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１２）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１３）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１４）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１６）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１７）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１８）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１１９）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２０）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２１）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２２）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２３）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２５）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２６）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２７）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２８）、
２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２９）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３０）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３１）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１３２）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１３３）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３５）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３６）、
２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３７）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３８）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３９）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４０）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４１）、
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４２）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４３）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１４４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４５）、
４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１４６）、
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１４７）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４８）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４９）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５０）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５１）、
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５２）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５３）、
２−（ビフェニル−４−イルスルファニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５４）、
２−［（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５５）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５６）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５７）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５８）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５９）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６０）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号１６１）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６２）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６３）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６４）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６５）、
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６６）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６７）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１６８）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１６９）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７０）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７１）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７２）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７３）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７５）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７６）、
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７７）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７８）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７９）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８０）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８１）、
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８２）、
２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８３）、
２−［（４−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８４）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号１８５）、
２−（４−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８６）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１８７）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１８８）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１８９）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１９０）、
２−（３−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９１）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１９２）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１９３）、
４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１９４）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９５）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９６）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９７）、
２−（２−クロロベンジル）−２−［（２−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９８）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９９）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２００）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２０１）、
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０２）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０３）、
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０４）、
２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０５）、
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０６）、
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０７）、
２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０８）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０９）、
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１０）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１１）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１２）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１３）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２１４）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１５）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１７）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１８）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１９）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２０）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２１）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２２）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２３）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２４）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２５）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２７）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２８）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２９）、
である式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
治療有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と、製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項５】
炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物もしくはヒトの処置または予防における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
炎症性疾患またはアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、ドライアイ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、または腫瘍転移である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ａ）抗炎症薬であって、（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤（特に、ＩＣＡＭ）、アデノシン２ａアゴニスト；（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤；（ｉｖ）その他のＭＭＰ阻害剤；（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤；および（ｖｉ）コルチコステロイド類、例えば、アルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロペレドン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびそれらの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物から選択される抗炎症薬。好ましいコルチコステロイド類としては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、およびデキサメタゾンが挙げられる；
ｂ）β−アゴニストであって、１種またはそれ以上のβ２−アゴニスト−アルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびそれらの製薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物から選択されるβ−アゴニスト；
ｃ）降圧薬であって、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル；（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびエプロサルタン；（ｉｉｉ）β遮断薬；および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬から選択される降圧薬；
ｄ）免疫抑制剤であって、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド類から選択される免疫抑制剤；ならびに
ｅ）抗感染症薬
から選択される１種またはそれ以上の追加の有効成分をさらに含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｘ［ＲがＨであり、Ｘ１がＧ（ＯおよびＳ）であり、Ｕ−Ｖ−Ｗ−が結合であり、Ａがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化１１】
2013540754.tif 000034
ａ）式ＩＩの化合物を変換して式ＩＩＩの化合物を得ること；
【化１２】
2013540754.tif 000035
【化１３】
2013540754.tif 000036
ｂ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を得ること；
【化１４】
2013540754.tif 000037
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物とカップリングして式ＶＩＩの化合物を得ること
【化１５】
2013540754.tif 000038
ｃ）式ＶＩＩの化合物を脱保護して式Ｘの化合物を得ること；
または
ｄ）式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物とカップリングして式ＶＩＩＩの化合物を得ること；
【化１６】
2013540754.tif 000039
【化１７】
2013540754.tif 000040
ｅ）式ＶＩＩＩの化合物を変換して式ＩＸの化合物を得ること；
【化１８】
2013540754.tif 000041
ｆ）式ＩＸの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を得ること；
【化１９】
2013540754.tif 000042
ｇ）式ＶＩＩの化合物を脱保護して式Ｘの化合物を得ること
（式中、
Ｇは、ＯまたはＳであり；
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基であり；
【化２０】
2013540754.tif 000043
は、以下
【化２１】
2013540754.tif 000044
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
【化２２】
2013540754.tif 000045
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝を表し；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｚは、０〜２の整数であり；および
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである）
を含む、製造方法。
【請求項９】
式ＸＩ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｕ−Ｖ−Ｗ−が結合であり、Ａがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化２３】
2013540754.tif 000046
ａ）式Ｘ（ＧがＳである場合）の化合物を酸化して式ＸＩの化合物を得ること；
【化２４】
2013540754.tif 000047
（式中、
【化２５】
2013540754.tif 000048
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝を表し；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
【化２６】
2013540754.tif 000049
は、以下
【化２７】
2013540754.tif 000050
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
ｚは、０〜２の整数であり；および
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである）
を含む、製造方法。
【請求項１０】
式ＸＸＶＩ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｕ−Ｖ−Ｗ−が結合であり、Ａがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化２８】
2013540754.tif 000051
ａ）式ＸＩＶ（Ｒｍは、ＢｒまたはＮＯ２である）の化合物を酸化して式ＸＶの化合物を得ること；
【化２９】
2013540754.tif 000052
ｂ）式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて式ＸＶＩＩの化合物を得ること；
【化３０】
2013540754.tif 000053
ｃ）式ＸＶＩＩ（式中、Ｒｍは、Ｂｒである）の化合物を式ＶＩの化合物とカップリングして式ＸＸＶの化合物を得ること；
【化３１】
2013540754.tif 000054
ｄ）式ＸＸＶの化合物を加水分解して式ＸＸＶＩの化合物を得ること；
（式中、
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基であり；
Ｘは、ハロゲン、メシラート、トリフラートなどの脱離基であり；
【化３２】
2013540754.tif 000055
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝を表し；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
【化３３】
2013540754.tif 000056
は、以下：
【化３４】
2013540754.tif 000057
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
ｍは、０〜２の整数であり；
ｚは、０〜２の整数であり；および
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである）
を含む、製造方法。
【請求項１１】
式ＸＸＩＸ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｕが−ＮＨ−であり、Ｖが−ＣＯ−であり、Ｗが−ＮＨ−であり、Ａがフェニルである式Ｉ］および式ＸＸＸＩＩ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｖ−Ｕが−Ｒｊ−（−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−）であり、Ａがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＸＩＸの化合物をＯ−保護して式ＸＸの化合物を得ること；
【化３５】
2013540754.tif 000058
ｂ）式ＸＸの化合物をＮ−保護して式ＸＸＩの化合物を得ること；
【化３６】
2013540754.tif 000059
ｃ）式ＸＸＩの化合物を酸化して式ＸＸＩＩの化合物を得ること；
【化３７】
2013540754.tif 000060
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて式ＸＸＩＩＩの化合物を得ること；
【化３８】
2013540754.tif 000061
ｅ）式ＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して式ＸＸＩＶの化合物を得ること；
【化３９】
2013540754.tif 000062
または
ｆ）式ＸＶＩＩ（式中、Ｒｍは、ＮＯ２である）の化合物を還元して式ＸＸＩＶの化合物を得ること；
【化４０】
2013540754.tif 000063
ｇ）式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＶＩＩの化合物とカップリングして式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ること；
【化４１】
2013540754.tif 000064
ｈ）式ＸＸＶＩＩＩの化合物を加水分解して式ＸＸＩＸの化合物を得ること；
【化４２】
2013540754.tif 000065
または
ｉ）式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＸの化合物とカップリングして式ＸＸＸＩの化合物を得ること；
【化４３】
2013540754.tif 000066
【化４４】
2013540754.tif 000067
ｊ）式ＸＸＸＩの化合物を加水分解して式ＸＸＸＩＩの化合物を得ること；
【化４５】
2013540754.tif 000068
（式中、
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基であり；
Ｒｐｒは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、Ｆ−ｍｏｃ、ベンジル、トシルまたはカルボベンジルオキシから選択されるアミノ保護基であり；
【化４６】
2013540754.tif 000069
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝を表し；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、メシラート、トリフラートなどの脱離基であり；
【化４７】
2013540754.tif 000070
は、以下：
【化４８】
2013540754.tif 000071
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；および
ｚは、０〜２の整数である）
を含む、製造方法。
【請求項１２】
式ＸＬＩ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳであり、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｖ−Ｕが−Ｒｊ−（−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−）であり、Ａがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化４９】
2013540754.tif 000072
ａ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＸＩＶの化合物を得ること；
【化５０】
2013540754.tif 000073
ｂ）式ＸＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＸの化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を得ること；
【化５１】
2013540754.tif 000074
ｃ）式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩの化合物に変換すること；
【化５２】
2013540754.tif 000075
ｄ）式ＸＸＸＶＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ること；
【化５３】
2013540754.tif 000076
ｅ）式ＸＸＸＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＬＩの化合物を得ること；
または
ｆ）式ＸＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物に変換すること；
【化５４】
2013540754.tif 000077
ｇ）式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物とカップリングして式ＸＸＸＩＸの化合物を得ること；
【化５５】
2013540754.tif 000078
ｈ）式ＸＸＸＩＸの化合物を還元して式ＸＬの化合物を得ること；
【化５６】
2013540754.tif 000079
ｉ）式ＸＬの化合物を式ＸＸＸの化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ること；
【化５７】
2013540754.tif 000080
ｊ）式ＸＸＸＶＩＩの化合物を脱保護して式ＸＬＩの化合物を得ること；
（式中、
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基であり；
【化５８】
2013540754.tif 000081
は、以下：
【化５９】
2013540754.tif 000082
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し、
【化６０】
2013540754.tif 000083
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝を表し；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｘは、ハロゲン、メシラート、トリフラートなどの脱離基であり；
Ｒｊは、（−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であり；
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；および
ｚは、０〜２の整数である）
を含む、製造方法。
【請求項１３】
式ＸＸＸＩＩ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｗが−ＮＨ−であり、Ｖ−Ｕが−Ｒｊ−（−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−）であり、Ａがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化６１】
2013540754.tif 000084
ａ）式ＸＬＩの化合物を酸化して式ＸＸＸＩＩの化合物を得ること；
【化６２】
2013540754.tif 000085
（式中、
【化６３】
2013540754.tif 000086
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝を表し；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒｊは、（−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であり；
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；および
ｚは、０〜２の整数であり；
【化６４】
2013540754.tif 000087
は、以下：
【化６５】
2013540754.tif 000088
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
を含む、製造方法。
【請求項１４】
式ＸＬＶ［ＲがＨであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｕが−ＣＨ２−であり、Ｖが−結合であり、Ｗが−Ｏ−であり、ＡおよびＢがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化６６】
2013540754.tif 000089
ａ）式ＸＬＩＩの化合物を酸化して式ＸＬＩＩＩの化合物を得ること；
【化６７】
2013540754.tif 000090
ｂ）式ＸＬＩＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得ること；
【化６８】
2013540754.tif 000091
ｃ）式ＸＬＩＶの化合物を加水分解して式ＸＬＶの化合物を得ること；
（式中、
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基であり；
Ｘは、ハロゲン、メシラート、トリフラートなどの脱離基であり；および
【化６９】
2013540754.tif 000092
は、以下：
【化７０】
2013540754.tif 000093
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される）
を含む、製造方法。
【請求項１５】
式ＸＬＶＩＩＩ［Ｒがアリールアルキル（ベンジル）であり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ｕが−ＣＨ２−であり、Ｖが−結合であり、Ｗが−Ｏ−であり、ＡおよびＢがフェニルである式Ｉ］の化合物の製造方法であって、
【化７１】
2013540754.tif 000094
ａ）式ＸＬＩＶの化合物を脱保護して式ＸＬＶＩの化合物を得ること；
【化７２】
2013540754.tif 000095
ｂ）式ＸＬＶＩの化合物を反応させて式ＸＬＶＩＩの化合物を得ること；
【化７３】
2013540754.tif 000096
ｃ）式ＸＬＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得ること；
（式中、
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基であり；および
【化７４】
2013540754.tif 000097
は、以下：
【化７５】
2013540754.tif 000098
から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のスルホニルおよびオキシ酢酸誘導体、ならびにそれらの合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ほとんどの哺乳動物において認められる天然に存在するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。このスーパーファミリーは、多くの細胞種によって産生され且つ構造的および機能的特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも２６メンバーから構成される。構造的および機能的考察に基づいて、プロテイナーゼは、種々のファミリーおよびサブファミリー（Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）、およびＨｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４））、例えばコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４およびＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−２６）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０およびＭＭＰ−１１）およびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ、およびＡＣＥ）に分類されている。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、リモデリング、例えば胚発生、骨形成および生理中の子宮リモデリングに関与する生理学的疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。ＭＭＰの重要な生物学的機能の一つは、組織またはマトリックスの種々の成分を加水分解するその能力によって、結合組織または細胞外マトリックスの分解を触媒することである。結合組織の分解におけるその役割とは別に、ＭＭＰは、その他のＭＭＰの酵素原（前駆体）型の活性化に関与し、それによってＭＭＰの活性化を誘導する。ＭＭＰはまた、多数の病理学的状態に関係するＴＮＦ−αの生合成にも関与する。
【０００４】
マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても知られているＭＭＰ−１２は、活性化マクロファージにおいて発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから分泌されること、およびアテローム性動脈硬化性病変の泡沫細胞において分泌されることが示されている。ＭＭＰ−１２ノックアウトマウスの研究により、顕著な気腫の発症が示され、したがってＣＯＰＤにおけるその役割が裏付けられている。ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼ）は、酵素前駆体として放出され、その後に生体内でプロテアーゼカスケードによって活性化されるＭＭＰファミリーの一員である。
【０００５】
ＭＭＰ−９の濃度は、喘息、間質性肺線維症（ＩＰＦ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）のような疾患において、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において上昇する。ＭＭＰ−９は、そのタンパク質分解能のために、慢性炎症性疾患、例えば重篤な喘息およびＣＯＰＤにおける気道および肺の組織リモデリングに関与している。ＭＭＰ−９はまた、細胞外マトリックスの成分の消化ならびにその他のプロテアーゼおよびサイトカインの活性を調節するその能力のために、生理学的に重要であると思われる。ＭＭＰ−９は、サイトカインおよび増殖因子によって容易に誘導される好中球、マクロファージ、および破骨細胞において分泌され、種々の生理学的および病理学的プロセスにおいて役割を果たす。
【０００６】
ＭＭＰの過剰発現もしくは過剰活性化、またはＭＭＰとマトリックスメタロプロテイナーゼの天然（すなわち、内因性）組織阻害剤（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、結合組織または細胞外マトリックスの分解に特徴がある疾患の病因に関連している。
【０００７】
１種またはそれ以上のＭＭＰの活性の阻害は、種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、例えば関節の炎症、胃腸管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリング、創傷治癒障害などの処置に有益であり得る。
【０００８】
ＭＭＰ阻害剤の設計および治療応用により、分子が酵素のＭＭＰクラスの有効な阻害剤である必要条件は、活性部位Ｚｎ２＋イオンにキレート化することができる官能基（例えば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、またはスルフヒドリル）であることが明らかにされている（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９ｐ．２７３５−７６（１９９９））。
【０００９】
国際公開ＷＯ２００４／０４６１１９号明細書には、抗糖尿病薬、脂質低下薬およびコレステロール低下剤として有用な置換アラルキル誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第ＥＰ０３６４８０４号明細書には、非ペプチドレンニン阻害剤である化合物が開示されている。米国特許第４，８３３，１６１号明細書には、糖尿病、肥満症またはアテローム性動脈硬化症の処置に有用なカルボン酸誘導体が開示されている。国際公開ＷＯ２００４／０９６７６４号明細書は、ジアステレオトピック基を持つ非不斉第４級炭素原子に隣接する不斉炭素原子を有するキラル化合物の製造方法に関する。国際公開ＷＯ０３／００８３８０号明細書は、α２β１インテグリン阻害活性を有する新規化合物に関する。国際公開ＷＯ２００４／１１０９７４号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤として記載されている化合物およびそれらの生理学的機能性誘導体が開示されている。国際公開ＷＯ２００４／１１３２７９号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤と主張されるものが開示されている。国際公開ＷＯ２００５／０２６１２０号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としても記載されている化合物が開示されている。米国特許出願公開第２００３／０１３９４５３号明細書には、亜鉛メタロプロテイナーゼ活性に関連する疾患を処置するのに有用なジフルオロ酪酸化合物が開示されている。国際公開ＷＯ２００６／０９０２３５号明細書には、喘息およびその他の疾患処置用マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として記載されている５−フェニル−ペンタン酸誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００４／０４６１１９号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第ＥＰ０３６４８０４号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８３３，１６１号明細書
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００４／０９６７６４号明細書
【特許文献５】国際公開ＷＯ０３／００８３８０号明細書
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００４／１１０９７４号明細書
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００４／１１３２７９号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００５／０２６１２０号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００３／０１３９４５３号明細書
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００６／０９０２３５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）
【非特許文献２】Ｈｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４）
【非特許文献３】Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９ｐ．２７３５−７６（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
研究が、例えば、数種のＭＭＰサブタイプに対して選択性である阻害剤の同定について行われている。改良された選択性をもつＭＭＰ阻害剤は、処置される疾患の病因に関与していないＭＭＰ類の阻害に伴う潜在的な副作用を回避するであろう。
【００１３】
また、より選択性のＭＭＰ阻害剤の使用は、多数のＭＭＰの間で、別の方法で必要とされ、投与後に生体内で分配されるよりも少ない量の疾患処置用の阻害剤の投与を必要とするであろう。さらにまた、より少ない量の化合物の投与は、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と、毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を高めるであろう。
【００１４】
多くの薬物は、不斉三次元分子、すなわちキラルとして存在し、したがって、存在するキラル中心の数に応じていくつかの立体異性体を有するであろう。キラル中心を有する新たな化学物質を単一の異性体として評価することの重要性は、薬理学的および毒物学的な観点に対するその影響を理解することにある。鏡像異性体／ジアステレオマーの間には、薬力学的相違、薬物動態的相違および／または毒性学的相違が存在する場合が多い。たとえ天然の生理学的メディエータがアキラルであるとしても、その標的環境に基づいて、その受容体／酵素は、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤の唯一の光学的に純粋な鏡像異性体に対する選好を実証し得る。薬物動態の観点から、キラリティーは、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼし得る。純粋な単一の異性体は、また、これらの薬物動態パラメーターの観点から利点を提供し得るため、薬物候補としてのこのような分子の開発可能性をより良くすることができる。キラリティーは、キラル分子の物理化学的特性および結晶性に著しい影響を及ぼし、そして、これらが分子の薬物動態および開発可能性に重大な影響を及ぼすことも知られている。前述の事柄の他に、望ましくない異性体と望ましくない分子標的との相互作用により生じ得る薬理学的な問題、薬物動態的な問題および毒性学的な問題を回避するために、調節原理に基づいて、薬物候補として単一の異性体を開発することが好ましい。
【００１５】
これに関連して、純粋な単一の異性体を製造するための合成法は、費用および効率の観点ばかりではなく、多量の化合物を入念な薬剤試験のために調製できるという観点でも、異性体の分離の分析法に勝る利点を提供する。したがって、単一のキラル異性体である本発明の化合物は、ラセミ化合物に比べて改善された効能、改善された薬物動態的および／または改善された物理化学的性質を有する。
【００１６】
本発明は、当技術分野で遭遇する問題を克服することを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤として作用するいくつかのスルホニルまたはオキシ酢酸誘導体、本発明の化合物の対応する合成方法および本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、ならびに化合物を用いたマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患の処置において有効な治療または予防薬として有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤に関する。
【００１８】
本発明は、二重ＭＭＰ−９／１２阻害剤であり、望ましい活性プロファイルを有する新規のクラスの化合物を開示する。本発明の化合物は、有益な効能および／または選択性を有する。
【００１９】
このような化合物を含有する医薬組成物は、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患の処置または予防に使用できる、製薬学的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に提供される。これらの医薬組成物は、例えば、経口、局所、直腸、鼻腔内もしくは非経口経路などの多種多様な経路によって投与または同時投与し得る。組成物は、持続放出剤形でも投与または同時投与し得る。
【００２０】
例として具体的な鏡像異性体を示したが、同じ種類の活性を有するラセミ体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、製薬学的に許容し得る塩、製薬学的に許容し得る溶媒和物、共結晶、プロドラッグ、および代謝産物も提供される。当該化合物、その代謝産物、ラセミ体、鏡像異性体、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物、共結晶、プロドラッグ、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有し、場合により賦形剤を含有する医薬組成物も包含される。
【００２１】
治療有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物は、１種またはそれ以上のその他の治療剤、例えば、その他の抗炎症薬、βアゴニスト、降圧剤、免疫抑制剤および抗感染症薬と併用できる。
【００２２】
その他の目的は、添付の説明に記載し、当該部分において当該説明から明らかであるか、または本発明の実施によって理解し得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の詳細な説明
一つの態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２４】
【化１】
2013540754.tif 000003
【化２】
2013540754.tif 000004
は、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールを表し；
【化３】
2013540754.tif 000005
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｕは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数を表す）を表し；
Ｖは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−ＳＯ２−を表し；
Ｗは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルを表し；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表し、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝を表し；
【化４】
2013540754.tif 000006
は、以下：
【化５】
2013540754.tif 000007
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、ｖは、０または１〜４の整数を表す）から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す。
【００２５】
一つの態様によれば、式Ｉａの構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２６】
【化６】
2013540754.tif 000008
（式中、
【化７】
2013540754.tif 000009
は、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールを表し；
【化８】
2013540754.tif 000010
は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールまたはＣ６−Ｃ１２ヘテロシクリルを表し、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換され；
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数であり得る）を表し；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルを表し；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表し、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝を表し；
【化９】
2013540754.tif 000011
は、以下：
【化１０】
2013540754.tif 000012
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、ｖは、０または１〜４の整数を表す）から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す）
【００２７】
これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、回転異性体、Ｎ−オキシド、多形体、製薬学的に許容し得る塩および製薬学的に許容し得る溶媒和物、プロドラッグおよび同じ種類の活性を有する代謝産物も提供され、また当該化合物、その代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、立体配置異性体、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物またはそれらの製薬学的に許容し得る塩を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有し、場合により賦形剤を含有する医薬組成物も提供される。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ／Ｉａの化合物を包含し、式Ｉ／Ｉａの化合物としては、以下に限定されないが、例えば、
２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）、
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号９）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号１０）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−  ４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１）、
２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号２１）、
２−｛［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２）、
２−｛［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２３）、
２−｛［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２４）、
２−｛［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２５）、
２−｛［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号２７）、
２−｛［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）、
２−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）、
２−（｛２−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）、
２−｛［２−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）、
２−｛［２−（４’−エチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）、
２−｛［２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３３）、
２−｛［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３４）、
２−｛［２−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３５）、
２−（｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３６）、
２−｛［２−（４’−メチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３７）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号３８）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号３９）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４０）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４１）、
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４４）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４５）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号４６）、
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４８）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）、
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５１）、
２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５２）、
２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５４）、
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５９）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６３）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）、
２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）イル）ブタン酸（化合物番号６６）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６７）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号６８）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号７０）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号７２）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号７３）、
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号７５）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（２−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号７６）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（２−｛４−［（チオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号７７）、
２−［（２−｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７８）、
２−［（２−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７９）、
２−｛［２−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８０）、
２−｛［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８１）、
２−｛［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８２）、
２−｛［２−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８３）、
２−｛［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８４）、
２−［（４−｛［（３−エトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８５）、
２−｛［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８６）、
２−［（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８７）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８８）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８９）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９０）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９１）、
２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９２）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９３）、
２−［（４−｛［（３−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９４）、
２−［（４−｛［（２−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９６）、
２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９７）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルホニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９８）、
２−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９９）、
２−［（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１００）、
２−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０１）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−［（チオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号１０２）、
２−（｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０３）、
２−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０５）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０７）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０８）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０９）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１１０）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１１）、
２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１２）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１３）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１４）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１５）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１６）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１７）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１８）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１１９）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２０）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２１）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２２）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２３）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２５）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２６）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２７）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２８）、
２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２９）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−  ４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３０）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３１）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１３２）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１３３）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３５）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３６）、
２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３７）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３８）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３９）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４０）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４１）、
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４２）、
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４３）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１４４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４５）、
４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１４６）、
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１４７）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４８）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４９）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５０）、
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５１）、
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５２）、
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５３）、
２−（ビフェニル−４−イルスルファニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５４）、
２−［（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５５）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５６）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５７）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５８）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５９）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６０）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号１６１）、
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６２）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６３）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６４）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６５）、
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６６）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６７）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１６８）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１６９）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７０）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７１）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７２）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７３）、
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７４）、
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７５）、
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７６）、
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７７）、
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７８）、
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７９）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８０）、
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８１）、
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８２）、
２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８３）、
２−［（４−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８４）、
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号１８５）、
２−（４−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８６）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１８７）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１８８）、
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１８９）、
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１９０）、
２−（３−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９１）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１９２）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１９３）、
４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１９４）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９５）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９６）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９７）、
２−（２−クロロベンジル）−２−［（２−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９８）、
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９９）、
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２００）、
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２０１）、
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０２）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０３）、
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０４）、
２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０５）、
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０６）、
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０７）、
２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０８）、
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０９）、
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１０）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１１）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１２）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１３）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２１４）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１５）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１７）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１８）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１９）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２０）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２１）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２２）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２３）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２４）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２５）、
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２６）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２７）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２８）、
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２９）、
それらのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらのいずれか１つの製薬学的に許容し得る塩が挙げられ得る。
【００２９】
別の態様において、治療有効量の１種またはそれ以上の本明細書に記載の化合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００３０】
別の態様において、薬剤における使用のための、式Ｉ／Ｉａの化合物が本明細書において提供される。
【００３１】
別の態様において、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、種々の炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患の処置または予防における使用のための、式Ｉ／Ｉａの化合物が本明細書において提供される。
【００３２】
別の態様において、種々の炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、ドライアイ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖であって再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、または腫瘍転移である、式Ｉ／Ｉａの化合物が本明細書において提供される。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、種々の炎症性疾患およびアレルギー疾患を処置するのに使用される１種またはそれ以上のその他の治療剤と組み合わせた治療有効量の式Ｉ／Ｉａの化合物に関する。このような治療剤の例としては、以下に限定されないが：
【００３４】
１）抗炎症薬（実験または市販抗炎症薬）、（ｉ）例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤（特に、ＩＣＡＭ）、アデノシン２ａアゴニスト；（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤；（ｉｖ）その他のＭＭＰ阻害剤；（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤；（ｖｉ）コルチコステロイド類、例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコート、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびそれらの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物。好ましいコルチコステロイド類としては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデゾニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよびデキサメタゾンが挙げられる；（ｖｉｉ）カテプシン−Ｓ阻害剤；
が挙げられる。
２）β−アゴニスト（実験または市販β−アゴニスト）、（ｉ）適切なβ２−アゴニストとしては、例えば、１種またはそれ以上のアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびこれらの製薬学的に許容し得る塩または溶媒和物が挙げられ、１種またはそれ以上のβ２−アゴニストは、当技術分野のβ２−アゴニストから選択し得るか、またはその後に発見し得る。（ｉｉ）β２−アゴニストとしては、例えば、米国特許第３，７０５，２３３号、同第３，６４４，３５３号、同第３，６４２，８９６号、同第３，７００，６８１号、同第４，５７９，９８５号、同第３，９９４，９７４号、同第３，９３７，８３８号、同第４，４１９，３６４号、同第５，１２６，３７５号、同第５，２４３，０７６号、同第４，９９２，４７４号、および同第４，０１１，２５８号各明細書に記載の１種またはそれ以上の化合物が挙げられ得る、
３）降圧薬、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬、
４）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド類、ならびに
５）抗感染症薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬）が挙げられる。
【００３５】
定義
以下の定義が、本明細書で使用される用語に適用される。
【００３６】
「アルキル」という用語は、特に明記しない限りは、場合により１個またはそれ以上のハロ原子で置換されており、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐完全飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル、トリフルオロメチル、クロロエチルなどの基で例示される。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、特に明記しない限りは、少なくとも１個の二重結合を含有し、シス配置またはトランス配置を有し、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する分岐または非分岐不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニルおよびイソプロペニルが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の環状炭素原子を有する非芳香族環状基を指し、１〜３個の環を形成し、場合により１個またはそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。多環式環系は、縮合または架橋配置のスピロであり得る。シクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、三環式［３．３．１．１］デカンなどが挙げられる。
【００３９】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子と、縮合または直接結合されていてもよい最大３個の環とを有する芳香族系を指す。このようなアリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレン、アントラセニル、アズレニル、およびインダニルが挙げられる。アリール基はまた、完全に芳香族性ではない１個またはそれ以上の環を含んでいてもよく、このような環系の例は、インダン、インデン、２、３ジヒドロベンゾフランおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４員炭素原子と、縮合または直接結合され得る最大３個の環とを有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を含有する芳香族系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（ｙｒｉｄｉｎｙｌ）、キノリニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チオフェニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル（ｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどである。
【００４１】
「ヘテロシクリル」という用語は、縮合され得るか、スピロであり得るかもしくは架橋され得る非芳香族単環式または多環式環系であって、３〜１２個の環原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大８個のヘテロ原子とを有する非芳香族単環式または多環式環系を指す。ヘテロシクリル環系の例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキノリン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロベンゾフラン、アザビシクロヘキサン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、ピロリジン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、テトラヒドロピリジン、ベンズチアジン、ベンゾオキサジニル、イソインドリン、アザ二環式［３．１．０］ヘキシル、フェノキサジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基を介して分子の残部に連結されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基をそれぞれ指す。
【００４３】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、基Ｏ−アルキル（式中、アルキルは、上記で定義したものと同じである）を意味する。
【００４５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４６】
「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１個またはそれ以上の水素がハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００４７】
「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基に結合したハロゲン原子を指す。このような基の例としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ブロモエトキシなどが挙げられる。
【００４８】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【００４９】
「チオール」という用語は、基−ＳＨを指す。
【００５０】
「アルキルチオール」という用語は、水素が、アルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、シクロプロピルチオなどで置換されているチオール基を指す。
【００５１】
「シアノ」という用語は、Ｃ≡Ｎを指す。
【００５２】
「アジド」という用語は、Ｎ＝Ｎ＝Ｎを指す。
【００５３】
「脱離基」という用語は、合成条件下で不安定であり且つ定義された条件下で合成生成物から容易に分離される性質を示すかまたは示す可能性がある基を指す。脱離基の例としては、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフラート基、トシラート基、メシラート基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはヒドロキシ基などが挙げられる。
【００５４】
「保護基」という用語は、その分子の化学修飾中に、影響を受けない状態にしておくことを意図した分子の位置で化学反応を防止する部分を指す。特に明記しない限りは、保護基は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシなどの基に使用し得る。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基の種類は、その誘導体化された複数個または１個の部分がその後の反応の条件に対して安定であり且つ分子の残部を分解させることなく除去できる限りは、重要ではない。
【００５５】
本明細書に記載の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがってジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物はまた、立体配座異性体／回転異性体としても存在することができる。これらの化合物のこのような異性体はすべて、本明細書に包含される。それぞれの立体性を有する炭素は、Ｒ配置またはＳ配置であり得る。本出願において例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で表示し得るが、所定のキラル中心でいずれかの反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が、意図される。
【００５６】
本発明の一部を形成する「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって調製し得るカルボン酸部分の塩を包含する。このような塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。また、有機塩基、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどの塩、すなわち無機塩基の塩、例えば、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩も包含される。適切ならば、本発明の化合物は、該化合物を、製薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、その他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノ−アリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、ならびにその他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩などで処理することによって酸付加塩を形成し得る。塩の形は、ある種の物理的性質、例えば溶解度において本明細書に記載の化合物と異なるが、その他については、塩は本発明の目的のために同等である。
【００５７】
「製薬学的に許容し得る溶媒和物」という用語は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または製薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和物、例えばエタノールなどとの溶媒和物を指す。このような溶媒和物もまた、本開示の範囲に含まれる。また、本明細書に記載の化合物のいくつかの結晶体は、多形体として存在していてもよく、それ自体が本開示の範囲に含まれることが意図される。
【００５８】
「多形体」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての結晶体および非晶体を包含し、それ自体が本発明に含まれる。
【００５９】
「製薬学的に許容し得る担体」は、非毒性、不活性固体、半固体または液体の充填材、希釈剤、封入材料、または任意のタイプの補助製剤を含むことを意図している。
【００６０】
「製薬学的に許容し得る」という用語は、連邦政府または州政府の監督官庁によって承認されているか、または動物、さらに具体的にはヒトに使用するための米国薬局方もしくはその他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
【００６１】
本発明の化合物が処置方法において潜在的に有益な効果を有する炎症性疾患および自己免疫疾患の例としては、以下に限定されないが、気道の疾患、例えば喘息（アレルゲン誘発性喘息反応を含む）、嚢胞性線維症、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性障害（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発性肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、ライター症候群、痛風性関節炎および人工関節不全、痛風、急性滑膜炎、脊椎炎および非関節炎症疾患、例えばヘルニア性／破裂性／脱出性の椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋痛症候群、ならびに靭帯捻挫および局所筋骨格捻挫に関連するその他の炎症性疾患、消化管の炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および胃炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強皮症、自己免疫性外分泌腺症、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病、腫瘍の血管新生および転移、癌、例えば乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、口腔癌、喉頭癌および前立腺癌、黒色腫、急性および慢性白血病、歯周病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、筋肉変性、鼠径ヘルニア、網膜変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、眼の炎症、骨吸収疾患、骨粗鬆症、大理石骨病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、敗血症、内毒素血症、毒素ショック症候群、結核、通常型間質性肺炎および特発性器質化肺炎、細菌性髄脳膜炎、全身性悪液質、感染症または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、マラリア、ハンセン病、レーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎線維症、肝線維症、膵炎、肝炎、子宮内膜症、疼痛、例えば炎症および／または外傷に関連する疼痛、皮膚の炎症性疾患、例えば皮膚炎、皮膚疾患、皮膚潰瘍、乾癬、湿疹、全身性血管炎、血管性認知症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、再灌流障害、プラーク石灰化、心筋炎、動脈瘤、脳卒中、肺高血圧症、左心室リモデリングおよび心不全、が挙げられ得る。処置に対する本明細書の言及が、確立された症状の予防および処置に拡大適用されることが、当業者には理解されるであろう。
【００６２】
本明細書において開示される化合物は、例えば、有機合成において周知の技術および本発明の技術分野の当業者によく知られている技術で調製し得る。また、本明細書に記載の方法は、本発明の化合物の合成を可能にし得る。しかし、これらの方法は、本発明において記載される化合物を合成し得る唯一の手段でなくてもよい。さらにまた、本明細書に記載の種々の合成工程は、所望の化合物を得るために別の順序で行われてもよい。
【００６３】
したがって、式Ｘの化合物は、スキームＩにしたがって製造できる。
【００６４】
【化１１】
2013540754.tif 000013
【００６５】
式ＩＩの化合物は、２つの経路によって反応できる。
【００６６】
経路Ａ：式ＩＩ（式中、Ｇは、ＯまたはＳである）の化合物を開環して式ＩＩＩ（式中、Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルおよびシリルなどのカルボキシ保護基である）の化合物を得て、これを式ＩＶ（式中、
【化１２】
2013540754.tif 000014
は、複素環がＮ−付加される場合の、先に定義した通りである）の化合物と反応させて式Ｖの化合物を得て、次いで、これを式ＶＩ（式中、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシである）の化合物とカップリングして、式ＶＩＩの化合物を得る。
【００６７】
経路Ｂ：式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物とカップリングして式ＶＩＩＩの化合物を得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物を開環して式ＩＸの化合物を得て、次いで、これを式ＩＶの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を得る。
【００６８】
次いで、式ＶＩＩの化合物を加水分解して式Ｘの化合物を得ることができる。
【００６９】
式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物の反応（経路Ａ）は、最初に、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたは混合物中、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたはそれらの混合物の存在下で行い、その後、場合により、触媒、例えば、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、またはテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリルと反応させる。
【００７０】
式Ｖの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサンまたはそれらの混合物中、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはトリメチルホスフィンの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジベンジルアゾジカルボキシラート（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボニルジピペリジド（ＡＤＤＰ）またはジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）の存在下で行うことができる。
【００７１】
式ＶＩＩの化合物を得るための式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とのカップリングは、１種またはそれ以上の溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、水またはジオキサン中、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、フッ化カリウムを用いて、ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウムＩＩジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］、酢酸パラジウムまたはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）の存在下で行うことができる。
【００７２】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とのカップリング（経路Ｂ）は、式ＶＩＩの化合物を得るための式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とのカップリングと同じ方法で行うことができる。
【００７３】
式ＩＸの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物の反応は、式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物の反応と同様の方法で行うことができる。
【００７４】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＩＸの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、式Ｖの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応と同じ方法で行うことができる。
【００７５】
式Ｘの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の加水分解は、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを溶解させた１種またはそれ以上の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、水、メタノール、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルまたはジオキサン中で行うことができる。
【００７６】
式ＸＩの化合物は、スキームＩＩにしたがって製造できる。
【００７７】
【化１３】
2013540754.tif 000015
【００７８】
式Ｘ（ＧがＳである場合）の化合物を酸化して式ＸＩの化合物を得る。
【００７９】
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物の酸化は、溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、水、テトラクロロメタンまたはそれらの混合物中、酸化剤、例えば、メタクロロ過安息香酸またはオキソンを用いて行うことができる。
【００８０】
式ＸＶＩＩの化合物は、スキームＩＩＩにしたがって製造できる。
【００８１】
【化１４】
2013540754.tif 000016
【００８２】
したがって、式ＸＩＶ（式中、Ｒｍは、ＢｒまたはＮＯ２であり、Ｒｐは、先に定義した通りである）の化合物を酸化して式ＸＶの化合物を得ることができる。式ＸＶの化合物を式ＸＶＩ（式中、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、メシラート、トリフラートなどである）の化合物と反応させて式ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【００８３】
式ＸＶの化合物を得るための式ＸＩＶの化合物の酸化は、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物に酸化するのと同様の方法で行うことができる。
【００８４】
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物と式ＸＶＩの化合物との反応は、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはそれらの混合物の存在下、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で行うことができる。この反応は、触媒、例えば、ｔ−ブチルアンモニウムヨージド、ｔ−ブチルアンモニウムブロミド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セトリモニウムブロミドまたはセチルピリジニウムクロリドの存在下で行うことができる。
【００８５】
式ＸＸＩＶの化合物は、スキームＩＶにしたがって製造できる。
【００８６】
【化１５】
2013540754.tif 000017
【００８７】
したがって、式ＸＩＸの化合物をＯ−保護して式ＸＸ（式中、Ｒｐは、先に定義した通りである）の化合物を得ることができる。式ＸＸの化合物をＮ−保護して式ＸＸＩ（式中、Ｒｐｒは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−Ｂｏｃ、Ｆ−ｍｏｃ、ベンジル、トシルまたはカルボベンジルオキシから選択されるアミノ保護基である）の化合物を得ることができる。式ＸＸＩの化合物を酸化して式ＸＸＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＩＩの化合物を式ＸＶＩ（式中、Ｘは、先に定義した通りである）の化合物と反応させて式ＸＸＩＩＩの化合物を得て、次いで、これをＮ−脱保護して式ＸＸＩＶの化合物を得る。
【００８８】
式ＸＸの化合物を得るための式ＸＩＸの化合物のＯ−保護は、メタノールおよび硫酸の存在下で行うことができる。
【００８９】
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸの化合物のＮ−保護は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｔ−ブタノール、またはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、アミノ保護基、例えば、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ無水物またはＦｍｏｃクロリドを用いて行うことができる。
【００９０】
式ＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩの化合物の酸化は、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物に酸化するのと同様の方法で行うことができる。
【００９１】
式ＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＶＩの化合物との反応は、式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物と式ＸＶＩの化合物との反応と同様の方法で行うことができる。
【００９２】
式ＸＸＩＶの化合物を得るための式ＸＸＩＩＩの化合物のＮ−脱保護は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸の存在下、１種またはそれ以上の溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水または四塩化炭素中で行うことができる。
【００９３】
式ＸＸＶＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸＩＩの化合物は、スキームＶにしたがって製造できる。
【００９４】
【化１６】
2013540754.tif 000018
【００９５】
したがって、式ＸＶＩＩ（式中、Ｒｍは、先に定義した通りである）の化合物は、２つの経路によって反応できる。
【００９６】
経路Ｃ：式ＸＶＩＩ（ＲｍがＢｒである場合）の化合物を式ＶＩの化合物とカップリングして式ＸＸＶの化合物を得て、次いで、これを加水分解して式ＸＸＶＩの化合物を得る。
【００９７】
経路Ｄ：式ＸＶＩＩ（ＲｍがＮＯ２である場合）の化合物を還元して式ＸＸＩＶの化合物を得る。
【００９８】
経路Ｅ：式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＶＩＩ（式中、Ｒｋおよびｚは、先に定義した通りである）の化合物とカップリングして式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得て、次いで、これを加水分解して式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる。
【００９９】
経路Ｆ：式ＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＸ（式中、Ｒｊは、−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−であり、ＲｋおよびＸは、先に定義した通りである）の化合物とカップリングして式ＸＸＸＩの化合物を得る。次いで、式ＸＸＸＩの化合物を加水分解して式ＸＸＸＩＩの化合物を得ることができる。
【０１００】
式ＸＸＶの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とのカップリング（経路Ｃ）は、式ＶＩＩの化合物を得るための式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とのカップリングと同様の方法で行うことができる。
【０１０１】
式ＸＸＶＩの化合物を得るための式ＸＸＶの化合物の加水分解は、式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物に加水分解するのと同様の方法で行うことができる。
【０１０２】
式ＸＸＩＶの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の還元（経路Ｄ）は、溶媒、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物中、１種またはそれ以上の還元剤、例えば、パラジウム−炭素／水素、ラネーニッケル／水素、白金／水素またはそれらの混合物の存在下で行うことができる。
【０１０３】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物とのカップリング（経路Ｅ）は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはアセトン中、塩基、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて行うことができる。
【０１０４】
式ＸＸＩＸの化合物を得るための式ＸＸＶＩＩＩの化合物の加水分解は、式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物に加水分解するのと同様の方法で行うことができる。
【０１０５】
式ＸＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＸの化合物とのカップリング（経路Ｆ）は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物とのカップリングと同様の方法で行うことができる。
【０１０６】
式ＸＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＸＸＩの化合物の加水分解は、式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物に加水分解するのと同様の方法で行うことができる。
【０１０７】
式ＸＬＩの化合物はまた、スキームＶＩにしたがって製造できる。
【０１０８】
【化１７】
2013540754.tif 000019
【０１０９】
したがって、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、２つの経路によって反応できる。
【０１１０】
経路Ｇ：式ＸＸＸＩＩＩの化合物を還元して式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることができる。式ＸＸＸＩＶの化合物を式ＸＸＸの化合物と反応させて式ＸＸＸＶの化合物を得ることができる。式ＸＸＸＶの化合物を反応させて式ＸＸＸＶＩの化合物を得て、これを式ＩＶの化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得る。
【０１１１】
経路Ｈ：式ＸＸＸＩＩＩの化合物を反応させて式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得る。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることができる。式ＸＸＸＩＸの化合物を還元して式ＸＬの化合物を得ることができる。式ＸＬの化合物を式ＸＸＸの化合物とカップリングして式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０１１２】
次いで、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＬＩの化合物を得ることができる。
【０１１３】
式ＸＸＸＩＶの化合物を得るための式ＸＸＸＩＩＩの化合物の還元（経路Ｇ）は、式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＸＩＶの化合物に還元するのと同様の方法で行うことができる。
【０１１４】
式ＸＸＸＶの化合物を得るための式ＸＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＸの化合物とのカップリングは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物とのカップリングと同様の方法で行うことができる。
【０１１５】
式ＸＸＸＶＩの化合物を得るための式ＸＸＸＶの化合物の反応は、式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物の反応と同様の方法で行うことができる。
【０１１６】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＸＸＶＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、式Ｖの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応と同様の方法で行うことができる。
【０１１７】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応（経路Ｈ）は、式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物の反応と同様の方法で行うことができる。
【０１１８】
式ＸＸＸＩＸの化合物を得るための式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、式Ｖの化合物を得るための式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応と同様の方法で行うことができる。
【０１１９】
式ＸＬの化合物を得るための式ＸＸＸＩＸの化合物の還元は、式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＸＩＶの化合物に還元するのと同様の方法で行うことができる。
【０１２０】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＬの化合物と式ＸＸＸの化合物とのカップリングは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＶの化合物のカップリングと同様の方法で行うことができる。
【０１２１】
式ＸＬＩの化合物を得るための式ＸＸＸＶＩＩの化合物の加水分解は、式Ｘの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の加水分解と同様の方法で行うことができる。
【０１２２】
式ＸＸＸＩＩの化合物はまた、スキームＶＩＩにしたがって製造できる。
【０１２３】
【化１８】
2013540754.tif 000020
【０１２４】
したがって、式ＸＬＩの化合物を酸化して式ＸＸＸＩＩの化合物を得る。
【０１２５】
式ＸＸＸＩＩの化合物を得るための式ＸＬＩの化合物の酸化は、式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物の酸化と同様の方法で行うことができる。
【０１２６】
式ＸＬＶの化合物は、スキームＶＩＩＩにしたがって製造できる。
【０１２７】
【化１９】
2013540754.tif 000021
【０１２８】
したがって、式ＸＬＩＩの化合物を酸化して式ＸＬＩＩＩの化合物を得る。式ＸＬＩＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得る。式ＸＬＩＶの化合物を加水分解して式ＸＬＶの化合物を得る。
【０１２９】
式ＸＬＩＩＩの化合物を得るための式ＸＬＩＩの化合物の酸化は、式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物に酸化するのと同じ方法で行うことができる。
【０１３０】
式ＸＬＩＶの化合物を得るための式ＸＬＩＩＩの化合物と式ＸＶＩの化合物との反応は、式ＸＸＩＩＩの化合物を得るための式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＶＩの化合物との反応と同じ方法で行うことができる。
【０１３１】
式ＸＬＶの化合物を得るための式ＸＬＩＶの化合物の加水分解は、式Ｘの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の加水分解と同じ方法で行うことができる。
【０１３２】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、スキームＩＸにしたがって合成できる。
【０１３３】
【化２０】
2013540754.tif 000022
【０１３４】
したがって、式ＸＬＩＶの化合物を脱保護して式ＸＬＶＩの化合物を得る。式ＸＬＶＩの化合物をベンジル化して式ＸＬＶＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＬＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３５】
式ＸＬＶＩの化合物を得るための式ＸＬＩＶの化合物の脱保護は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルムまたはそれらの混合物中、酸、例えば、三フッ化ホウ素または三塩化アルミニウムの存在下で行うことができる。
【０１３６】
あるいは、ベンジル脱保護は、（ｉ）溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノールまたはそれらの混合物の存在下、水素化条件、例えば、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃで；または（ｉｉ）溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物中、移動水素化、例えば、ギ酸アンモニウム／Ｐｄ−Ｃを用いて；または（ｉｉｉ）溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて行うことができる。
【０１３７】
式ＸＬＶＩＩの化合物を得るための式ＸＬＶＩの化合物の反応は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ピリジン、酢酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
【０１３８】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＬＶＩＩの化合物の加水分解は、式Ｘの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の加水分解と同様の方法で行うことができる。
【０１３９】
上記のスキームにおいて、特定の試薬、例えば、塩基、酸、溶媒、縮合剤、加水分解剤、触媒などについて述べられている場合には、当業者に公知のその他の試薬、例えば、その他の酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒なども使用し得ると理解されるべきである。同様に、反応温度および反応の時間は、過度な実験を行わずに当業者の能力内で、求められる必要性にしたがって調節し得る。
【０１４０】
本明細書に記載の化合物は、処置のために、動物に対し、経口的、局所、直腸内、鼻腔内、または非経口経路によって投与し得る。本明細書において開示される医薬組成物は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に製剤化される、本明細書に記載の化合物の製薬学的有効量を含む。
【０１４１】
経口投与用固形調製物としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒、ドロップ、トローチ、カシェ剤および坐剤が挙げられる。固形調製物のために、活性化合物は、１種またはそれ以上の不活性の、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体と混合し得る。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば結合剤および／または溶解促進剤、例えばポリビニルピロリジン、セルロース、でん粉の粘液、ゼラチン、ソルビトール、シロップ、アカシアゴムまたはトラガカント；充填剤または増量剤、例えば微結晶性セルロース、糖、トウモロコシでん粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはラクトース；湿潤剤、例えばタルク、シリカ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；崩壊剤および結合剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、αでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウムまたはじゃが芋でん粉；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルク；抗接着剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、およびコーティング材料を含有し得る。
【０１４２】
カプセル、錠剤、または丸剤はまた、バッファー剤を含み得る。
【０１４３】
錠剤、カプセル、丸剤、または顆粒は、有効成分の放出を調節するための１種またはそれ以上のコートまたはシェル、例えば、腸コート、または当業者に公知のその他のコートを使用して調製できる。
【０１４４】
一般例
錠剤製剤は、典型的には、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得るが、錠剤の充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。一例を以下に示す：
【０１４５】
【表１】
2013540754.tif 000023
【０１４６】
経口投与用液状調製物としては、製薬学的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。このような液状調製物では、活性化合物は、水または１種もしくはそれ以上の非毒性溶媒、可溶化剤または乳化剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油、グリセロール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの混合物と混合し得る。経口組成物はまた、１種またはそれ以上の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１４７】
注入調製物、例えば、無菌注入剤、および水性懸濁液は、当業者に公知の方法にしたがって、特に、１種またはそれ以上の適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化し得る。使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、またはそれらの混合物の１種またはそれ以上が挙げられる。
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、薬物と、常温では固形であるが体温では液体であるため直腸中で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤とを混合することによって調製できる。
【０１４８】
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、および必要な場合は場合により任意の防腐剤またはバッファーと混合し得る。眼科製剤、点耳剤、眼科軟膏、粉剤、および溶液も、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４９】
医薬調製物は、単位剤形で存在し得る。単位剤形では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割し得る。単位剤形は、個別のカプセル、粉剤、バイアルまたはアンプル入りの、軟膏、カプセル、サシェ剤、錠剤、ゲル、クリーム、またはこのような包装形態の任意の組み合わせおよび数を含有する包装調製物であり得る。
【実施例】
【０１５０】
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するための一般的な合成手順を示すために記載するものである。実施例は、本開示の特定の態様を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５１】
実験手順
文献に記載されている手順にしたがって、種々の乾燥試薬を使用して、種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを乾燥させた。
【０１５２】
出発材料の合成：
実施例Ａ：３−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
ｐ−ブロモチオフェノール（３０．０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、０℃で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（４８．０ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を添加し、次いで、ブロモラクトン（２７．４ｇ、０．１６６６ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を約３０分間撹拌した。水を添加することによって反応を終了させ、ジクロロメタン中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６０〜１２０シリカゲルカラムにより精製し、化合物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた。
収量：１６ｇ
【０１５３】
実施例Ｂ：３−（４−ブロモフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
４−ブロモフェノール（５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．３８ｇ、０．０５ｍｏｌ）を０℃で添加した。これを約０℃で約３０分間撹拌した。その後、α−ブロモブチロラクトン（７．１９ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で約２時間撹拌し、続いて、室温で約１時間撹拌した。反応混合物を約１００℃に〜４時間加熱した。最後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、有機層を食塩水および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した；得られた１５ｇの粗生成物を、１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用することにより精製して、所望の生成物を得た。
収量：８ｇ
質量：２５６．６９（Ｍ−１）
【０１５４】
実施例Ｃ：３−［（４−ブロモベンジル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
３−メルカプト−ジヒドロフラン−２−オン（１１．１ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をエタノール（１２７ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（１１．７ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を添加した。このようにして得られた溶液に、４−ブロモベンジルブロミド（１１．１ｍＬ、０．０４２３ｍｏｌ）を約１０分間かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で約２時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、化合物を酢酸エチルおよび水の中に抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフを使用してこれを精製し、化合物を６％酢酸エチルおよびヘキサン中に得た。
収量：９．２ｇ
質量：２８７．２１（Ｍ＋１）
【０１５５】
実施例Ｄ：３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
２−ヒドロキシ−ブチロラクトン（５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に約０℃で溶解させた溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｇ、０．０５８ｇ）を添加した。反応混合物を同じ温度で約１５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（１２．２ｇ、０．０４９ｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗化合物を得て、これを、カラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：６．７ｇ
【０１５６】
実施例Ｅ：メチル｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］スルファニル｝アセテートの合成
工程１：２−（４−ニトロフェニル）エチルメタンスルホネートの合成
４−ニトロフェニルエタノール（２０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた溶液に、トリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３５８ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１１．１１ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。続いて、仕上げとして、反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水および飽和食塩水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：１５．６ｇ
質量：２４６．３３（Ｍ＋１）
【０１５７】
工程２：メチル｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］スルファニル｝アセテートの合成
２−（４−ニトロフェニル）エチルメタンスルホネート（２８ｇ、０．１１４ｍｏｌ）をメタノール（５７１ｍＬ）に溶解させた溶液に、チオグリコール酸メチル（１１．２ｍＬ）および炭酸カリウム（３１．５ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で約４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これを、５％酢酸エチル−ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフを使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：３０ｇ
質量：２５５．４７（Ｍ＋１）
【０１５８】
上記合成手順を使用して、以下の中間体を製造した：
メチル［（４−ニトロベンジル）スルファニル］アセテート
【０１５９】
実施例Ｆ：メチル｛［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルファニル｝アセテートの合成
工程１：［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メタノールの合成
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（２０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３４ｍＬ）に室温で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（４０ｇ、０．２８９ｍｏｌ）および臭化ベンジル（２２．５ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を添加し、これを〜２５℃条件で約２０時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、水および飽和食塩水溶液で洗浄した。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフで、ヘキサンに溶解させた２０％酢酸エチルを溶出液として用いて精製して、標記化合物を得た。
収量：２４ｇ
質量：２４６．５５（Ｍ＋１８）
【０１６０】
工程２：４−（ベンジルオキシ）ベンジルメタンスルホネートの合成
［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メタノールを出発物質として使用して、実施例Ｅの工程１に記載したものと同じ手順にしたがって、前記化合物の合成を行った。
収量：３２ｇ
【０１６１】
工程３：メチル｛［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルファニル｝アセテートの合成
４−（ベンジルオキシ）ベンジルメタンスルホネートを出発物質として使用して、実施例Ｅの工程２に記載したものと同様の手順にしたがって、前記化合物の合成を行った。
収量：２７ｇ
【０１６２】
実施例Ｇ：エチル［（４−ニトロフェニル）スルファニル］アセテートの合成
ｐ−ニトロチオフェノール（５．０ｇ、０．０３２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（９．７ｇ、０．０９６７ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、約０℃で添加し、次いで、ブロモ酢酸エチル（６．４ｇ、０．０３８７ｍｏｌ）溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を約５時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：６．５ｇ
【０１６３】
実施例Ｈ：エチル［（４−ブロモベンジル）スルファニル］アセテートの合成
エチル−２−メルカプトアセテート（１ｇ、０．００８３ｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍｌ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および４−ブロモベンジルブロミド（２．６３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物を室温で約２時間撹拌した。続いて、エタノールを減圧下で除去し、化合物を水で洗浄しながら酢酸エチル中に抽出した。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフで６％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．８５ｇ  
質量：２８７．３（Ｍ−１）
【０１６４】
上記合成手順を使用して、以下の中間体を製造した：
エチル｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］スルファニル｝アセテート
質量：３２５．４０（Ｍ＋Ｎａ）
エチル［（４−ブロモフェニル）スルファニル］アセテート
【０１６５】
実施例Ｉ：３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
ｐ−ニトロチオフェノール（１０．０ｇ、０．０６４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、約０℃で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（１９．４ｇ、０．１９３５ｍｏｌ）を添加し、次いで、ブロモラクトン（１１．１ｇ、０．０６７ｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を約３０分間撹拌した。続いて、水を反応混合物に添加し、ジクロロメタン中に抽出することによって、粗化合物を得た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１１ｇ
【０１６６】
スキームＩの合成手順：
実施例１
経路Ａ：
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７１）の合成
工程１：メチル２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−４−ヒドロキシブタノアートの合成
３−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、０．０３６６ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（１．７５ｇ、０．０４３９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた混合物に、重炭酸ナトリウム（３．６ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、１８クラウン６（０．９６ｇ、０．００３６ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．７ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：８．０ｇｍ
【０１６７】
工程２：メチル２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−４−ヒドロキシブタノアート（８ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、７−メトキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（５．５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．３ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を添加し、約０℃に冷却し、次いで、ＤＩＡＤ（７．９ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、標記生成物を得た。
収量：２ｇ
ＬＣＭＳ：４６５．９７（Ｍ＋１）
【０１６８】
工程３：メチル２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．５ｇ、０．００１０ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．４４６ｇ、０．００３２３ｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．３６６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を添加し、反応塊を約１００℃で約３時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、標記生成物を得た。
収量：０．３ｇ
ＬＣＭＳ：５１０．１１（Ｍ＋１）
【０１６９】
工程４：２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
メチル２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．３ｇ、０．０００５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０３７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を水に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を約１時間撹拌した。得られた混合物に、重亜硫酸ナトリウム溶液を添加して酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて精製して、標記生成物を得た。
収量：０．０８０ｇ
ＬＣＭＳ：４９６．０６（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ΜΗｚ）−δ８．１１−８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４６−７．６０（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（６Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ）．
【０１７０】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造した。
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号７５）
質量：５５１．０３（Ｍ＋ＮＨ４＋）
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０５）
質量：４８０．２２
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０６）
質量：４８２．１３
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０７）
質量：４６６．２０
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０８）
質量：４８０．２２
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０９）
質量：４６５．７５（Ｍ＋１）
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１１０）
質量：５００．２２
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１１）
質量：５０２．１７（Ｍ＋２）
２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１２）
質量：４７６．２８
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１３）
質量：４６８．２２
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１４）
質量：４６４．２５
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１５）
質量：４５０．２０
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１６）
質量：４６０．２２
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１７）
質量：４６２．２３
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１８）
質量：４６４．２５
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１１９）
質量：４８６．２２
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２０）
質量：５１６．１９
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２１）
質量：５１６．２９（Ｍ＋１）
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２２）
質量：５３２．２０
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１２３）
質量：５３２．２０
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２４）
質量：４８４．１７
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２５）
質量：４８０．２５
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２６）
質量：４８０．１６
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２７）
質量：５１８．１４
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２８）
質量：４９６．２０
２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２９）
質量：５５０．１２
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３０）
質量：４７６．２２
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３１）
質量：４７６．２２
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１３２）
質量：４６２．１１
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１３３）
質量：５１５．９９
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３４）
質量：４６０．３０
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３５）、
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３６）
質量：４６３．２３
２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３７）
質量：４４６．２８
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３８）
質量：４６６．２５
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３９）
質量：４５０．４２
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４０）
質量：４６４．３９
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４１）
質量：４６８．３８
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４２）
質量：４９２．４０
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４３）
質量：４６０．５５
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１４４）
質量：４９９．３９
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４５）
質量：５１５−９６（Ｍ＋Ｋ）
４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１４６）
質量：４９９．５５（Ｍ＋１）
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１４７）
質量：４９９．７５（Ｍ＋１）
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４８）
質量：４４９．２０（Ｍ＋１）
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４９）
質量：４４８．２５（Ｍ＋１）
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５０）
質量：４５０．２７（Ｍ＋１）
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５１）
質量：４５４．２６（Ｍ＋１）
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５２）
質量：４４８．３１（Ｍ＋１）
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５３）
質量：４３６．２９（Ｍ＋１）
２−（ビフェニル−４−イルスルファニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５４）
質量：４１８．２６（Ｍ＋１）
２−［（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５５）
質量：４５４．２６（Ｍ＋１）
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６６）
質量：４７４．２６（Ｍ＋１）
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６７）
質量：４４６．２３（Ｍ＋１）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１６８）
質量：４６０．２８（Ｍ＋１）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１６９）
質量：４８６．１５（Ｍ＋１）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７０）
質量：４８６．２２（Ｍ＋１）
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７２）
質量：４７９．１８
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７３）
質量：５１６．２８
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７４）
質量：４７８．３１
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７５）
質量：４８０．３４
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］スルファニル｝ブタン酸（化合物番号１７６）
質量：４５２．１９
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７７）
質量：５０８．３６
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７８）
質量：４７６．１９
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７９）
質量：４８０．３１
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８０）
質量：４８２．１８
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルファニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８１）
質量：５１６．０６
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１１）
質量：４３６．２６
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１２）
質量：４６８．４８（Ｍ−１）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１３）
質量：４７０．２１および４７２．１６（Ｍ＋１）（Ｃｌ＝３５ｏｒＣｌ＝３７）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２１４）
質量：５０４．２９
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１５）
質量：４５４．２１
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１６）
質量：４７２．２２
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１７）
質量：４６６．２４
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１８）
質量：４５０（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１９）
質量：４５４．２１
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２０）
質量：４７２．１６
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２１）
質量：４６６．３１
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２２）
質量：４７０．４１（ＥＳ−ｖｅ）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２３）
質量：４８４．１９
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２４）
質量：４７８．５１（ＥＳ−ｖｅ）
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２５）
質量：４５２．１９
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］−４−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２６）
質量：４３５．２５
【０１７１】
経路Ｂ：
実施例２：２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５６）の合成
工程１：３−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
３−［（４−ブロモベンジル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、０．００５２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（２．１６ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、４−クロロベンゼンボロン酸（１．６３ｇ、１．０１０４ｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約１１０℃で約６時間加熱した。さらに、水を添加することによって反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフにより２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製して、標記化合物を得た。（収量：２．１ｇ）
【０１７２】
工程２：（２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−ヒドロキシブタノイル）ナトリウムの合成
３−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２ｇ、０．００６２８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド：水（１５ｍＬ：４ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．３２７ｇ、０．００８１７ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をいかなる処理もせずに次の工程に直接利用した。
【０１７３】
工程３：２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−４−ヒドロキシ−酪酸アリルエステルの合成
（２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−ヒドロキシブタノイル）ナトリウム（２ｇ、０．００６２８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド：水（１５ｍＬ：４ｍＬ）に溶解させた溶液に、重炭酸ナトリウム（６３４ｍｇ、０．０００７５ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１６６ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．８１５ｍＬ、０．００９４３ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、精製せずに次の工程に直接利用した。
収量：１．２ｇ
ＭＳ−３７５．４１  （Ｍ−１）
【０１７４】
工程４：プロパ−２−エン−１−イル−２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−４−ヒドロキシ−酪酸アリルエステル（０．２１６ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３０１ｇ、０．００１１ｍｏｌ）およびベンゾトリアジノン（０．１０１ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１７４ｍＬ、０．０００８８ｍｏｌ）をそれに〜０℃で添加した。この反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフによりヘキサンに溶解させた１０％酢酸エチルを用いて直接精製して、標記化合物を得た。
収量：１１０ｍｇ
【０１７５】
工程５：２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
プロパ−２−エン−１−イル２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．１７ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、モルホリン（０．２６９ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３５ｇ、９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを室温で約１時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した；化合物を酢酸エチル中に抽出して、不純物を除去した。水層を重硫酸ナトリウムで酸性にし、純粋な標記化合物を酢酸エチル中に抽出した。
収量：１２１ｍｇ
ＭＳ−４７８．４９（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ．２２７（１Η，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．９２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５−７．３２（８Ｈ，ｍ）４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９３−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．２５（３Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄｄＪ＝６．４Ｈｚ）．
【０１７６】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５７）
質量：４７８．４９（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５８）
質量：４９４．４（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５９）
質量：４８２．４５（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６０）
質量：４７８．６３（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号１６１）
質量：５３２．４７（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６２）
質量：５００．２４（Ｍ−１）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２７）
質量：４４８．５５（ＥＳ−ｖｅ）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２８）
質量：４４７．６１（ＥＳ−ｖｅ）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−（２，４−ジオキソ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２９）
質量：４６４．５３（ＥＳ−ｖｅ）
【０１７７】
実施例３：２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９５）の合成
工程１：３−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］スルファニル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．８８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をそれに添加した。この混合物に、４−クロロベンゼンボロン酸（５．１８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を約１１０℃で〜６時間加熱した。続いて、それを室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフにより２０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用して精製した。
収量：２．１ｇ
質量：３５５．１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７８】
工程２：メチル２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−ヒドロキシブタノアートの合成
３−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をメタノール：水（４０ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．４４５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを室温で約２時間撹拌した。この反応物をいかなる処理もせずに次の工程に直接利用した。
【０１７９】
（２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−ヒドロキシブタノイル）ナトリウム（３．７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（１５ｍＬ：４ｍＬ）に溶解させた溶液に、重炭酸ナトリウム（０．９３６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．１５ｍＬ、０．０３３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、精製せずに次の工程に直接利用した。
収量：１．３ｇ（未精製）
ＭＳ：３６３．２８（Ｍ−１）
【０１８０】
工程３：２−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−エチルスルファニル］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イル）−酪酸メチルエステルの合成
２−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−エチルスルファニル］−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（０．４ｇ、０．００１０９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５７４ｇ、０．００２１９ｍｏｌ）および６−フルオロベンゾトリアジノン（０．２１６ｇ、０．００１３１ｍｏｌ）を室温で添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３３２ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）をそれに０℃で添加した。この反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフによりヘキサンに溶解させた１５％酢酸エチルを溶出液として使用して直接精製して、標記化合物を得た。
収量：３３０ｍｇ
【０１８１】
工程４：２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
２−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−エチルスルファニル］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イル）−酪酸メチルエステル（０．３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（３ｍＬ：１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（５０ｍｇ、０．０３４ｍｏｌ）を〜０℃で添加した。これを室温で約２時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重硫酸ナトリウムで酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。２ｍｍの分取ＴＬＣでジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１２２ｍｇ
ＬＣＭＳ：４９６．３（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ：δ７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），２．８６−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．３１（２Ｈ，ｍ）．
【０１８２】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６３）
質量：５１４．２７（Ｍ−１）
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６４）
質量：４９４．４４（Ｍ−１）
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６５）
質量：４９４．３７（Ｍ−１）
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルファニル｝−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９６）
質量：４９４．２９（Ｍ−１）
【０１８３】
スキームＩＩの合成手順
実施例４：４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｜ブタン酸（化合物番号４８）の合成
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルファニル｝ブタン酸（０．１ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、メタクロロ過安息香酸（０．１３３ｇ、０．０００７７ｍｏｌ）を約０℃で添加した。この反応混合物を約１時間撹拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶出させて、標記化合物を得た。
収量：０．０３０ｇ
ＬＣＭＳ：５４８．０９（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０９−８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８４−７．９９（７Ｈ，ｍ），７．５８−７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４１−４．４５（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ）．
【０１８４】
実施例５：２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６）の合成
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（０．０２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、オキソン（０．１ｇ）を最小量の水に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル中に抽出し、水および食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標記生成物を得た。
収量：４０ｍｇ
質量：５１０．２４（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５１（５Ｈ，ｍ），４．７８−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
【０１８５】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）
質量：４８０．２２
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）
質量：５１２．１９
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４）
質量：５１０．３０
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５）
質量：５２８．１１（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７）
質量：４９６．３２（Ｍ−１）
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８）
質量：５１０．１７（Ｍ−１）
２−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号９）
質量：５６４．２９（Ｍ−１）
４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号１０）
質量：５３２．１６
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１）
質量：５３３．９０／５３２．０９
２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２）
質量：５０８．２２
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３）
質量：５００．１５
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４）
質量：４９６．１９
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５）
質量：４８２．２１
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６）
質量：４９８．１２
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７）
質量：４９２．２０
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８）
質量：４９４．２４
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）
質量：４９６．２１
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０）、
質量：４９３．７（Ｍ−１）
２−｛［２−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３５）
質量：３９５．６１（Ｍ−１３０，フラグメンテーション）
２−（｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３６）
質量：４８０．２９
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号３９）
質量：５４７．９９
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４０）
質量：５６３．９７
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４１）
質量：５６３．９７
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）
質量：５０６．１２
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）
質量：４７８．０９
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４４）
質量：４９２．１４
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４５）
質量：５３３．９５
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号４８）
質量：５４８．０９
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）
質量：５１０．２４
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）
質量：５１２．２１
２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５１）
質量：５４０．２９
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）
質量：５０８．１３
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）
質量：５１４．０４
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）
質量：５４９．９１
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５９）
質量：５２８．０８
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）
質量：５１６．０６
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）
質量：５１２．１６
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）
質量：５１２．１６
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６３）
質量：５４８．１０
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）
質量：５２８．２１
２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）
質量：５８１．９６
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）イル）ブタン酸（化合物番号６６）
質量：５０８．１７
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６７）
質量：５０８．１７
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号６８）
質量：４９４．１４
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）
質量：５１４．０９
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］スルホニル｝ブタン酸（化合物番号７０）
質量：５４８．１３
２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）
質量：５１０．２３
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８９）
質量：４８２．２
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９０）
質量：４９６．３
２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９１）
質量：４９６．３
２−［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９３）
質量：４９２．４５
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９６）
質量：４９２．３８
２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９７）
質量：４７８．４６
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］スルホニル｝−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９８）
質量：４９５．４３
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９７）
質量：５２４．１５（Ｍ−１）
２−｛［２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９９）
質量：５２５．８９（Ｍ−１）
【０１８６】
スキームＩＩＩの合成手順
実施例６（ＲｍがＢｒである場合）：２−（４−ブロモ−フェニルメタンスルホニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イル）−酪酸エチルエステル（化合物番号２１の中間体）の合成
工程１：エチル［（４−ブロモベンジル）スルホニル］アセテートの合成
エチル［（４−ブロモベンジル）スルファニル］アセテート（５ｇ、０．０１７３ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８．９５ｇ、０．０５１９ｍｏｌ）を約０℃で添加し、室温で約２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン−水中に抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、粗化合物を、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフで精製し、純粋な標記化合物を５０％酢酸エチルヘキサン中に得た。
収量：４．２ｇ  
ＭＳ：３２１．２４（Ｍ−１）
【０１８７】
工程２：２−（４−ブロモ−フェニルメタンスルホニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イル）−酪酸エチルエステルの合成
（４−ブロモ−フェニルメタンスルホニル）−酢酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアジノンエチルブロミド（０．２３７ｇ、０．９３４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（７２ｍｇ、０．１９４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に一緒に溶解させ、約８０℃で一晩加熱した。次いで、粗反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、水および食塩水溶液で洗浄した。それを、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフで精製して、純粋な標記化合物を２０％酢酸エチルヘキサン中に得た。
収量：２１４ｍｇ
ＭＳ：４９４．２４（Ｍ−１）
【０１８８】
スキームＩＩＩの合成手順
実施例７（ＲｍがＮＯ２である場合）：プロピル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（化合物番号１の中間体）の合成
工程１：エチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アセテートの合成
エチル［（４−ニトロフェニル）スルファニル］アセテート（６．５ｇ、０．０２６９ｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍＬ）に約０℃で溶解させた溶液に、メタクロロ過安息香酸（１８ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を約１時間撹拌した。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液によってクエンチした。粗標記化合物をジクロロメタン中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶出させた。
収量：６．７ｇ
ＬＣＭＳ：２７４（Ｍ＋１）
【０１８９】
工程２：エチル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
エチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アセテート（０．５ｇ、０．００１８ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．７４５ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（０．０６６ｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびベンゾトリアジノンエチルブロミド（０．６９７ｇ、０．００２７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約５０℃で約４時間撹拌した。粗化合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより８％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、標記化合物を得た。
収量：０．６５ｇ
ＬＣＭＳ：４４７．３６（Ｍ＋１）
【０１９０】
スキームＩＶの合成手順：
実施例８：エチル２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（化合物番号５３の中間体）の合成
工程１：メチル［（４−アミノフェニル）スルファニル］アセテートの合成
４−アミノチオグリコール酸（３４ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、硫酸（１０ｍＬ）を室温で添加し、次いで、反応混合物を〜７０℃に約１２時間加熱した。
【０１９１】
溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチル中に抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の標記生成物を得た。
収量：３７ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋１）
【０１９２】
工程２：メチル（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）アセテートの合成
メチル［（４−アミノフェニル）スルファニル］アセテート（３１ｇ、０．１５７ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に室温で溶解させた溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で約６時間撹拌した。その後、反応混合物を水で洗浄しながらジクロロメタン中に抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の標記生成物を得た。
収量：５６ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．２２（Ｍ＋１）
【０１９３】
工程３：メチル（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）アセテートの合成
メチル（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）アセテート（５６ｇ、０．１７０ｍｏｌ）をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８８ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、反応混合物を同じ温度で約３時間撹拌した。その後、重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、溶媒を蒸発させて、所望の標記生成物を得た。
収量：４２ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．４７（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１９４】
工程４：メチル２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）アセテート（１１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に室温で溶解させた溶液に、ベンゾトリアジノンエチルブロミド（１２．７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ｎＢｕ４ＮＩ）（３．０８ｇ、０．００８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１００ｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を５０℃に約６時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチル中に抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の標記生成物を得た。
収量：１１ｇ  
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．４０（Ｍ＋１）
【０１９５】
工程５：メチル２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（１１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に約０℃で溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で約３時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量：９ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１２（Ｍ＋１）
【０１９６】
スキームＶの合成手順
経路Ｃ（ＲｍがＢｒである場合）
実施例９：４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号２１）の合成
工程１：メチル４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロ−メトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタノアートの合成
２−（４−ブロモ−フェニルメタンスルホニル）−４−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−３−イル）−酪酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．２０９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１６６ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５８．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を約１１０℃で約６時間の間加熱した。さらに、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル中に２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフで２０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：２１４ｍｇ
ＭＳ−５２１．４０（Ｍ−１）
【０１９７】
工程２：４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸の合成
メチル４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロ−メトキシ）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタノアート（０．１４１ｇ、０．０００２４５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（３ｍＬ：１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．０００２６２ｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで最初に希釈し、重硫酸ナトリウムで酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２ｍｍの分取ＴＬＣによりジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１１２ｍｇ
質量：５４６．３９（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０，４００ＭＨｚ）：δ８．２４３−７．８６８（４Ｈ，ｍ），７．７５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９７−７．２９６（４Ｈ，ｍ），４．９１２−４．８７８（１Ｈ，ｍ），４．５８３−４．４８０（３Ｈ，ｍ），３．６８６−３．６６７（１Ｈ，ｍ），２．４３９−２．３６０（２Ｈ，ｍ）．
【０１９８】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
２−｛［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２）
質量：５２２．６８
２−｛［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２３）
質量：４９４．４４
２−｛［（３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２４）
質量：４９０．３４
２−｛［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２５）
質量：５３５．１８（Ｍ−１＋４）ジクロロパターン
２−｛［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）
質量：４９４．４４
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号２７）
質量：５３０．３４
２−｛［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）
質量：４９２．３５
２−｛［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）
質量：４８０．２２
２−｛［２−（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）
質量：５０７．９４
２−｛［２−（４’−エチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）
質量：５０４．２８
２−｛［２−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３３）
質量：５１２．４１
２−｛［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３４）
質量：５０１．２１
２−｛［２−（４’−メチルビフェニル−４−イル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３７）
質量：４９２．３５
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号３８）
質量：５６０．５８
【０１９９】
経路Ｄ：（ＲｍがＮＯ２である場合）
実施例１０：メチル２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−ブタノアートの合成
メチル２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．６５０ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２６ｇ）を添加し、次いで、真空にした後、バルーンによって水素圧力を適用し、約５時間撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、濃縮して、標記化合物を得た。
収量：０．６ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．３７（Ｍ＋１）
【０２００】
経路Ｅ
実施例１１：２−［（４−｛（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８８）の合成
工程１：メチル２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．４２ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸４−フルオロフェニル（０．１６ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムで６０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：３００ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．１（Ｍ＋１）
【０２０１】
工程２：２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
メチル２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．３ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（各８ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０３５ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、重硫酸ナトリウム水溶液を使用して酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣプレート（厚さ２ｍｍ）により２０％メタノール：ジクロロメタンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１２０ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３３（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）；δ１１．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ），９．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２１（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｍ），７．９０（４Ｈ，ｍ），７．０３（４Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ）
【０２０２】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
２−［（４−｛［（３−エトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８５）
質量：５５２．５０（Ｍ＋１），５７４．４６（Ｍ＋Ｎａ）
２−｛［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８６）
質量：６１６．７０（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０３】
経路Ｆ：
実施例１２：２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）の合成
工程１：メチル２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．２ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに０℃で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．２ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンゾイルクロリド（０．２３ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで、水で洗浄しながらジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記生成物を得た。
収量：３５０ｍｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２２（Ｍ＋１）
【０２０４】
工程２：２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
メチル２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．３５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（１０ｍＬ：１０ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０４２ｇ、１．００１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を約２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、重硫酸ナトリウム水溶液を使用して酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣプレート（厚さ２ｍｍ）により２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：２０ｍｇ
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．１８（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）；δ１０．７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ），８．２１（２Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｍ），７．８６（６Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ）
【０２０５】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）
質量：５０７．３０（Ｍ＋１）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号４６）
質量：４９３．１５（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）
質量：５２３．２０（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５２）
質量：５２３．２２（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）
質量：５１１．１８
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５４）
質量：５１１．３７（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５５）
質量：５２７．２５（Ｍ＋１）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号７２）
質量：５８７．２２
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号７３）
質量：６０３．２１
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）
質量：５６１．０９（Ｍ＋１）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（２−｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号７６）
質量：５１９．３１
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（２−｛４−［（チオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号７７）
質量：５２５．２２
２−［（２−｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７８）
質量：５１１．４０
２−［（２−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７９）
質量：４８３．４２
２−｛［２−（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８０）
質量：５４９．３０
２−｛［２−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８１）
質量：５５３．３２
２−｛［２−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８２）
質量：５３７．３６
２−｛［２−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８３）
質量：５４６．９５
２−［（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８７）
質量：５５３．４１（Ｍ＋１）
２−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９９）
質量：４９９．３８（Ｍ＋１），５２１．４１（Ｍ＋Ｎａ）
２−［（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１００）
質量：５０７．３５（Ｍ＋１），５２９．３７（Ｍ＋Ｎａ）
２−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０１）
質量：４５７．４０（Ｍ＋１），４７９．３６（Ｍ＋Ｎａ）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−［（チオフェン−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号１０２）
質量：４９９．３８（Ｍ＋１），５２１．３４（Ｍ＋Ｎａ）
２−（｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０３）
質量：４８５．３９（Ｍ＋１），５０７．４１（Ｍ＋Ｎａ）
２−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０４）
質量：５７９．３２（Ｍ＋１），６０１．２１（Ｍ＋Ｎａ）
２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８３）
質量：５３６．９９（Ｍ＋１），５５８．９６（Ｍ＋Ｎａ）
２−［（４−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８４）
質量：５６６．９６（Ｍ＋１），５８８．９３（Ｍ＋Ｎａ）
４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−（｛４−（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号１８５）
質量：５２８．９３（Ｍ＋１）
【０２０６】
スキームＶＩの合成手順
実施例１３：４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１８７）の合成
経路Ｇ：
工程１：３−［（４−アミノフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、０．０４１８４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を添加し、真空にし、次いで、バルーンによって水素圧力を適用した。反応混合物を約２時間撹拌し、次いで、セライトに通してろ過し、濃縮して、標記化合物を得た。
収量：５．０ｇ
質量：２０９
ＬＣＭＳ：２１０．２７（Ｍ＋１）
【０２０７】
工程２：４−メチル−Ｎ−｛４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］フェニル｝ベンズアミドの合成
３−［（４−アミノフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．０００９ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．２７２ｇ、０．００２６ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、約０℃で添加した。その後、４−メチルベンゾイルクロリド（０．１６２ｇ、０．００１０ｍｏｌ）をゆっくりと一滴ずつ１５分間添加した。得られた反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１５ｇ
ＬＣＭＳ：３２８．３８（Ｍ＋１）
【０２０８】
工程３：メチル４−ヒドロキシ−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタノアートの合成
４−メチル−Ｎ−｛４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］フェニル｝ベンズアミド（０．３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．０４０ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（０．０８３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）、１８クラウン６（０．０２１ｇ、０．００００８ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１７７ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．３ｇ
【０２０９】
工程４：メチル４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタノアートの合成
メチル４−ヒドロキシ−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタノアート（０．１５ｇ、０．０００３８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、６−メトキシベンゾトリジノン（０．０７４ｇ、０．０００４２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１４９ｇ、０．０００５７ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．１１５ｇ、０．０００５７ｍｏｌ）をそれに添加し、約３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１４ｇ
【０２１０】
工程５：４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸の合成
メチル２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．２００ｇ、０．０００４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、酸化リチウム（０．０２５ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を水に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を約１時間撹拌した。得られた混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．０４ｇ
ＬＣＭＳ：５０３．１５（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２０（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４−７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９−７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ）．
【０２１１】
経路Ｈ：
実施例１４：４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号２０２）の合成
工程１：メチル４−ヒドロキシ−２−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ブタノアートの合成
３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、０．００８３ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約３０分間撹拌した。それに、重炭酸ナトリウム（０．８３６ｇ、０．００９ｍｏｌ）、１８クラウン６（０．２１１ｇ、０．０００８ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１．８ｇ
【０２１２】
工程２：メチル４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ブタノアートの合成
メチル４−ヒドロキシ−２−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ブタノアート（８．８ｇ、０．０３１５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、６−メチルベンゾトリアジノン（６ｇ、０．０３７８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．３ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、約０℃に冷却し、次いで、ＤＩＡＤ（９．５ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１０．０ｇ
【０２１３】
工程３：メチル２−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ブタノアート（１０．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇｍ）を添加した。真空にし、続いて、バルーンによって水素圧力を適用した。反応混合物を約５時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、標記化合物を得た。
収量：４．５ｇ
【０２１４】
工程４：メチル４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタノアートの合成
メチル２−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．２００ｇ、０．０００５０ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ピリジン（０．１１３ｇ、０．００１６ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、約０℃に冷却し、次いで、ｐ−アニソイルクロリド（０．１０１ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）をゆっくりと一滴ずつ添加した。水を添加し、ジクロロメタン中に抽出することによって終了させ、重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６０〜１２０シリカゲルカラムにより１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１６ｇ
【０２１５】
工程５：４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸の合成
メチル４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタノアート（０．１５０ｇ、０．０００２８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０１８ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）を水に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を約１時間撹拌した。得られた混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶出させて、標記化合物を得た。
収量：０．１ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．０３（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３−７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６−７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４−７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４９−４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１４（１Ｈ，ｍ）．
【０２１６】
スキームＶＩＩの合成手順
実施例１５：２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２００）の合成
２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（０．１００ｇ、０．０００２０ｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、メタクロロ過安息香酸（ｍｃｐｂａ）（０．１３９ｇ、０．０００８１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を約０℃に冷却し、約１時間撹拌した。得られた混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を使用して酸性にし、ジクロロメタン中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶出させて、標記化合物を得た。
収量：０．０５ｇ
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．００（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５１（１Ｈ，ｓ），８．００−８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４−７．９３（６Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３９−４．４２（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ）．
【０２１７】
上記合成手順を使用して、以下の化合物を製造した：
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１８９）
質量：５３５．１５
４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１９０）
質量：５１９．１８
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２０１）
質量：５１９．１２
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０６）
質量：５３４．９７
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０７）
質量：５７６．０２
２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０８）
質量：５３４．１８
２−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０９）
質量：５２２．９６（Ｍ−２）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１０）
質量：５４０．９８
【０２１８】
スキームＶＩＩＩの合成手順
実施例１６：２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９２）の合成
工程１：メチル（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アセテートの合成
メチル（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルファニル）アセテート（２７ｇ、０．０８５ｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、オキソン（１５７ｇ、０．２５６ｍｏｌ）を水（６００ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を室温（〜２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、粗化合物を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、６０〜１２０メッシュサイズのシリカゲルカラムにより精製し、３０％酢酸エチル／ヘキサン中に溶出させて、標記化合物を得た。
収量：２６ｇ．
質量：３４７．４５（Ｍ−１）
【０２１９】
工程２：メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アセテート（１１ｇ、０．０３１５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５７ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（８．７２ｇ、０．０６３１ｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３．５ｇ、０．００９ｍｏｌ）およびベンゾトリジノンエチルブロミド（８．０１ｇ、０．０３１５ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を約５０℃に加熱し、約４時間撹拌した。終了後、水を添加し、酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６０〜１２０シリカゲルカラムにより精製し、８％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、純粋な標記化合物を得た。
収量：７．３ｇ
【０２２０】
工程３：２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）／メタノール（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を水に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を約１時間撹拌した。反応終了後、重亜硫酸ナトリウム溶液を添加して酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶出させて、純粋な標記化合物を得た。
収量：８３ｍｇ
質量：５０６．３７（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２７−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．０９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．１７−６．９４（４Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ）４．５４（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ）．
【０２２１】
スキームＩＸの合成手順
実施例１７：２−（３−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９１）の合成
工程１：メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．４６９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジメチルスルフィド（０．３３ｍＬ、０．００４５０ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．５８０ｇ、０．００４５０ｍｏｌ）を室温で添加し、約４日間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン中に抽出し、水で洗浄し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで行う分取ＴＬＣで精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中に溶出させて、標記生成物を得た。
収量：１００ｍｇ
質量：４３２．４０（Ｍ＋１）
【０２２２】
工程２：メチル２−（３−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの合成
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．３ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に室温で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．１９２ｇ、０．１３９ｍｏｌ）および３−フルオロベンジルブロミド（０．０９６ｍＬ、０．７６５ｍｏｌ）を添加し、これを環境条件で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、水および飽和食塩水溶液で洗浄した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製し、ヘキサンに溶解させた２０％酢酸エチルで溶出して、標記化合物を得た。
収量：４５０ｍｇ
【０２２３】
工程３：２−（３−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の合成
メチル２−（３−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアート（０．４５２ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０２８ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を水に溶解させた溶液を添加し、反応混合物を室温（〜２５℃）で一晩撹拌した。得られた混合物に、重亜硫酸ナトリウム溶液を添加して酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて精製して、標記生成物を得た。
収量：１２０ｍｇ
質量：６３２．２５（Ｍ−１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ΜΗｚ）：δ８．２４−８．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ＆８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９−７．１６（８Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．３４（２Ｈ，ｍ）．
【０２２４】
同様の合成経路にしたがって、以下の化合物を合成した：
２−（４−フルオロベンジル）−２−［（２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８６）
質量：６３２．２５（Ｍ−１）
２−（２−クロロベンジル）−２−［（２−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９８）
質量：６６４．１２（Ｍ−２，Ｃ１パターン）
【０２２５】
実施例：マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のアッセイ
本発明の新規化学物質および本発明で使用する対応する標準は、１００％ＤＭＳＯ中で調製し（原液１０ｍＭ）、その後に希釈物を［ＭＭＰアッセイ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｎＭ  ＮａＣｌ、１μＭ酢酸亜鉛、６００μＭ  ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４）中で作製した。アッセイでは、全長または触媒ドメインのいずれかで示されるヒトＭＭＰを使用した。試薬ＡＰＭＡ（４−アミノフェニル酢酸第二水銀）を使用して、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）、エラスターゼ（ＭＭＰ−１２）および膜型１（ＭＭＰ−１４）を切断および活性化して、活性触媒ドメインを得た。典型的な１００μｌ反応アッセイ混合において、１．０μｌの所望のＭＭＰ酵素を、１．０μｌのＮＣＥ／標準の非存在下または存在下、緩衝液中で３０分間インキュベーションした。１ウェルあたり最終濃度１０μＭの所望の蛍光発生基質（ｆｌｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）−ＦＡＭＴＡＭＲＡ（ＦＡＭ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＴＡＭＲＡ−ＮＨ２）を用いて反応を開始させ、反応を４５分間進行させ、励起（Ｅｘｃ）４９５ｎｍおよび発光（ｅｍｉ）５２５ｎｍにおいて速度率を監視（ＲＦＵの増加）した。ブランクの反応率（酵素なし）を各値から引いた。％コントロール活性＝（阻害率／コントロール率）×１００。Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  ｐｒｉｓｍバージョン４．２ソフトウェアによる最小二乗回帰分析法を使用して、ＩＣ５０値を計算した（阻害剤の存在下における５〜６点用量反応曲線を使用）。重複アッセイデータに関してＩＣ５０値を平均化し、値を集計した。本発明は、二重ＭＭＰ−９／１２阻害剤として作用し、望ましい活性プロファイルを有する化合物に関する。
【０２２６】
本発明において開示される化合物のＭＭＰ９活性は、マリマスタットの約−１．４ｎＭ〜３．２ｎＭと比較して、約１０マイクロモル〜約２．６ｎＭ、または約１マイクロモル〜約２．６ｎＭ、または約６５０ｎＭ〜約２．６ｎＭ、または約３００ｎＭ〜約２．６ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約２．６ｎＭ、または約５０ｎＭ〜約２．６ｎＭ、または約３０ｎＭ〜約２．６ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約２．６ｎＭ、または約１２〜約２．６ｎＭのＩＣ５０値を提供した。
【０２２７】
本発明において開示される化合物のＭＭＰ１２活性は、マリマスタットの０．２ｎＭ〜０．９ｎＭと比較して、約１０マイクロモル〜約０．１３ｎＭ、または約１マイクロモル〜約０．１３ｎＭ、または約３００ｎＭ〜約０．１３ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約０．１３ｎＭ、または約５０ｎＭ〜約０．１３ｎＭ、または約３０ｎＭ〜約０．１３ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約０．１３ｎＭ、または約１５ｎＭ〜約０．１３ｎＭ、または約７〜約０．１３ｎＭのＩＣ５０値を提供した。
【国際調査報告】
2013540754.tif 000100
2013540754.tif 000101