(57)【要約】  本発明は、治療学的に有効な物質を含むエーロゾル化され加湿された粒子であって、乾燥した吸入可能な粒子をキャリヤーガス中に懸濁し、水蒸気を添加し、そして該粒子上で水の凝縮を引き起こすことによって得ることができる前記粒子に関する。本発明は、更に、これらの粒子の発生方法と、かかる方法を実施するのに有用な装置に関する。
2013540704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む粒子であって、以下のステップ：
（ａ）少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を提供するステップと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の粒子をキャリヤーガス中に懸濁して、第一のエーロゾルを得るステップと、
（ｃ）前記の第一のエーロゾルに水蒸気を添加して、前記の第一のエーロゾルよりも高い含水率を有する第二のエーロゾルを得るステップと、
（ｄ）前記の第二のエーロゾルの温度及び／又は圧力を、該第二のエーロゾルの露点を上回って、粒子上に水の凝縮が生じるように調節するステップと、
によって得ることができる前記粒子。
【請求項２】
請求項１に記載の粒子であって、ステップ（ｃ）における第一のエーロゾルに水蒸気を添加して、第二のエーロゾルを得ることは、
（ｉ）第一のエーロゾルと水蒸気の源とを接触させることか、又は
（ｉｉ）第一のエーロゾルと、水蒸気を含むガス又はガス混合物とを混合すること
のいずれかと、任意にステップ（ｉ）又は（ｉｉ）の実施の前又はその間に前記のエーロゾルを加熱することによって達成される前記粒子。
【請求項３】
請求項２に記載の粒子であって、ステップ（ｉ）における水蒸気の源は、半透性のバリヤーであり、かつ第一のエーロゾルへの水蒸気の添加は、第一のエーロゾルを加湿器の加湿室に流過させることによって達成され、前記加湿器は、加湿室中の第一のエーロゾルを水から３７〜１００℃で、好ましくは４５〜７５℃の温度でもしくは５０〜６０℃の温度で第二の室において分離する前記半透性のバリヤーを特徴とし、その半透性のバリヤーは、第二の室から加湿室への、水蒸気の通過と、場合により熱の通過を可能にするが、液体の水の通過を遮断する前記粒子。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の粒子であって、ステップ（ｄ）において、第二のエーロゾルの露点は、該第二のエーロゾルの温度を第一の温度から第二の温度へと低下させることによって超過される前記粒子。
【請求項５】
請求項４に記載の粒子であって、第二のエーロゾルの第一の温度が、２０℃と１００℃の間であり、又は好ましくは４５℃と７５℃の間であり、又はさらにより好ましくは５０℃と６０℃の間である前記粒子。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の粒子であって、第二のエーロゾルの第二の温度が、１５℃と４５℃の間であり、好ましくは１８℃と４０℃の間であり、又はさらにより好ましくは約２０℃又は約３７℃であり、例えば３６℃と３７℃の間である前記粒子。
【請求項７】
請求項４から６までのいずれか１項に記載の粒子であって、ステップ（ｄ）は、第二のエーロゾルが、ある流速で、装置内の予定された経路に沿って、より高い温度を有する領域からより低い温度を有する領域へと移動することを特徴としている前記粒子。
【請求項８】
請求項７に記載の粒子であって、前記の予定された経路が、第二のエーロゾルが流過するチュービングによって定義されており、前記の第二のエーロゾルの温度の低下は、チュービングの内腔から、前記エーロゾルが前記チュービングに入るところの温度よりも低い温度にあるチュービングの外側への熱の正味流れによって達成され、前記チュービングは、円筒形又は円錐形であり、前記チュービングの長さは、４０ｃｍと１４０ｃｍの間であるか、７０ｃｍと１００ｃｍの間であるか、又は約８０ｃｍであるかのいずれかであり、かつ前記チュービングの内径は、１ｍｍと５ｍｍの間であるか、３．５ｍｍと４．５ｍｍの間であるか、又は約４ｍｍであるかのいずれかである前記粒子。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の粒子であって、前記の第二のエーロゾルの流速が、０．２〜６Ｌ／分から選択されるか、又は０．５〜２Ｌ／分から選択されるかのいずれかである前記粒子。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の粒子であって、第二のエーロゾルの、該エーロゾルの露点を超過するのに必要とされるステップ（ｄ）における温度及び／又は圧力の調整が、０．１〜２秒にわたって、好ましくは約１秒にわたって行われる前記粒子。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の粒子であって、前記の少なくとも１種の治療学的に有効な物質は、肺サーファクタントを含む前記粒子。
【請求項１２】
治療において使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１３】
呼吸器系の疾患、例えば新生児のＩＲＤＳと未熟児のＩＲＤＳを含むＩＲＤＳ（新生児呼吸窮迫症候群）、ＡＲＤＳ（後天性呼吸窮迫症候群）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）又はＣＦ（嚢胞性線維症）の治療において使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の粒子。
【請求項１４】
少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を含む組成物の、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の粒子の製造のための使用。
【請求項１５】
請求項１２又は１３に記載の粒子の製造のための、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を含む組成物。
【請求項１６】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の粒子の発生のための装置であって、前記装置は、
（１）実質的に乾燥した吸入可能な粒子のエーロゾル化が可能なエーロゾル化ユニットと、
その際、該エーロゾル化ユニットは出口を有し、適宜、入口を介してキャリヤーガスの源と流体流れ接続されている、
（２）入口と、加湿室と、出口とを含む加湿器と、
その際、前記の入口と出口とは、前記の加湿室を介して互いに流体流れ接続されており、前記の加湿室は、水蒸気の源を含んでいる、
（３）入口と少なくとも１つの出口とを有する患者インターフェイス、
その際、前記の患者インターフェイスは、前記の少なくとも１つの出口を介して、患者の気道へと加湿された粒子のエーロゾルの吸入による投与を可能にする、
（４）エーロゾル化ユニットの出口と、加湿器の入口とを接続する第一の導管と、
（５）加湿器の出口と、患者インターフェイスの入口とを接続する第二の導管と、
その際、前記の第二の導管は、前記のエーロゾルの温度及び／又は圧力の調整を可能にする
を含む前記装置。
【請求項１７】
少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む粒子のエーロゾルの発生方法であって、以下のステップ：
（ａ）少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を提供するステップと、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の粒子をキャリヤーガス中に懸濁して、第一のエーロゾルを得るステップと、
（ｃ）前記の第一のエーロゾルに水蒸気を添加して、前記の第一のエーロゾルよりも高い含水率を有する第二のエーロゾルを得るステップと、
（ｄ）前記の第二のエーロゾルの温度及び／又は圧力を、該第二のエーロゾルの露点を上回って、粒子上に水の凝縮が生じるように調節するステップと、
を含む前記方法。
【請求項１８】
市販パッケージ又は市販製品であって、（ｉ）少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子と、（ｉｉ）請求項１から１３までのいずれか１項に記載の粒子の製造のための説明書と、任意に（ｉｉｉ）請求項１６に記載の装置とを含む前記市販パッケージ又は市販製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療学的に有効な物質を含むエーロゾル化され加湿された粒子、これらの粒子の発生方法並びにかかる方法の実施に有用な装置に関する。
【０００２】
従来技術
数多くの疾患及び臨床的状況においては、治療学的に有効な物質を患者の気道中へと導入し、前記物質を罹患した１以上の組織と直接的に接触させる（あらゆる可能性のある副作用を伴う全身投与を必要としない）か、又はその物質の安定性への潜在的な悪影響と所望の薬理効果の比較的遅い始まりを伴う胃腸系を迂回しつつ全身投与を実現するかのいずれかが望ましい。
【０００３】
気道の内側の組織内で所望の作用を発揮する治療学的に有効な物質のための例は、短時間作用性のβ−アドレナリン受容体アゴニスト（ＳＡＢＡ）、例えばサルブタモール、長時間作用性のβ−アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えばサルメテロールもしくはホルモテロール、グルココルチコイド類、例えばシクレソニド（それら全ては、閉塞性気道疾患、特にＣＯＰＤの治療のために使用される）及び肺サーファクタント（以下参照）である。
【０００４】
気道への局所投与の後に肺胞から患者の血流へと拡散し、こうしてその標的器官へと輸送される治療学的に有効な物質のための一例は、インスリン（例えばファイザー社のエクスベラ）である。
【０００５】
治療学的に有効な物質の気道への投与の最も一般的な様式は、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形における医薬製剤の吸入である。従って、吸入プロセスの第一のステップは、治療学的に有効な物質を含む医薬製剤をキャリヤーガス中で微分散させて、小滴もしくは固体粒子のいずれかのエーロゾルとすることである。できる限り多くの割合の吸入された粒子が気道の所望の区域に沈着すること（と、肺深部に沈着するのが望ましいときに上部気道の壁部に影響を及ぼす傾向がないこと）を確実にするために、それらの粒子が適正寸法を有することが重要である。より具体的には、吸入後に理想的には鼻粘膜に沈着することが予定される粒子は、少なくとも１０μｍの質量平均の空気動力学径（ＭＭＡＤ、以下参照）を有するべきであり、一方で、肺深部に入り込むことが意図される粒子は、０．０５〜１０μｍの、好ましくは１〜５μｍの、又はさらにより好ましくは２〜３μｍの範囲のＭＭＡＤを有するべきであることが判明した（例えばICRP, 1994. Human respiratory tract model for radiological protection. ICRP Publ. 66. Annals of ICRP. 24, 231 (1994)、Zhang, L. and Yu, C.P. Empirical equations for nasal deposition of inhaled particles in small laboratory animals and humans; Aerosol. Sci. Technol. 19, 51 (1993)、又はYeh, H.C. and Schum, G.M. Models of human lung airways and their application to inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 461 (1980)を参照のこと）。
【０００６】
エーロゾル化されるべき治療学的に有効な物質の特定の製剤に応じて、種々の技術的解決策が案出されてきている。液体の製剤（通常は溶液又は懸濁液）は、ネブライザー、例えばジェット式ネブライザー、超音波式ネブライザー又は加圧噴霧式定量吸入器を使用してエーロゾル化することができる。ＤＥ１９５０７４１０は、エーロゾル化された液体製剤の疎水性物質によるコーティング（マイクロカプセル化）を開示しており、該エーロゾルの各小滴は、少なくとも１つの単層の疎水性Ｃ1〜Ｃ18−カルボン酸（carbonic acid）又はアルコールでコーティングされている。乾燥粉末製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）を使用することによってエーロゾル化することができる。ＤＰＩｓは、一般に数十ミリグラム以下しか単一動作ではエーロゾル化させず、一方で、ＷＯ２００６／１０８５５８から公知の乾燥粉末エーロゾル化装置は、数グラムの粉末状物質のエーロゾル化を数分の間に可能にするため、この装置は、多量（数百ミリグラム以上）の医薬調剤をエーロゾルとして投与すべき場合には良い選択である。
【０００７】
全ての脊椎動物の肺は、"肺性サーファクタント"又は"肺サーファクタント"と呼ばれる物質混合物を含んでいる。肺サーファクタントは、表面活性特性を有しており、肺胞及び小気道における表面張力を、呼息の間の肺胞の虚脱が回避される程度まで減らす。肺胞及び小気道の虚脱がより大きなものに優先して起こることは、ラプラースの法則により予想されるべきことであるが、それが表面張力の好適な適合によって妨げられるように表面張力は力学的に調節される。他方で、肺胞領域における表面張力の低下は、肺コンプライアンスを高める（すなわち吸気時の肺の膨張を容易にする）。全面的に肺サーファクタントの存在は、良くバランスの取れた組織学的かつ生理学的に安定な肺の構造をもたらし、かつこの器官の通常の機能のために不可欠である。
【０００８】
肺サーファクタントは、ラメラ体の形のＩＩ型肺胞細胞によって分泌される。これらは、高い割合のジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）とホスファチジルグリセロール（ＰＧ）を有するリン脂質二重層のコンパクトな単位である。更なる必須成分として、肺サーファクタントは、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ及びＳＰ−Ｄと呼ばれるサーファクタントタンパク質（ＳＰ）を含む。
【０００９】
ＳＰ−Ａは、分泌の調節において決定的な役割を担う高分子量の糖タンパク質である。単分子の表面被膜（狭義でのサーファクタント）の形成の間に、疎水性タンパク質であるＳＰ−Ｃと、より少ない程度でＳＰ−Ｂは、"熱力学的触媒"の役割を担う。これらのタンパク質の存在は、行き渡ったキネティクスを大きく促進する。それは、サーファクタント組成物を優勢な表面張力要求に遅延なく適合することを可能にさせる促進である。これらの特性は、前記タンパク質、特にＳＰ−Ｃの極めて疎水性の特性に反映される。
【００１０】
出生時に哺乳動物の肺は、最初の吸気から肺の制御されない機能を保証するのに十分な量の内因性の肺サーファクタントを含む一方で、未熟出生児（妊娠３２週未満の出生、特に妊娠２９週未満の出生）の肺は、肺サーファクタントの産生が不可能であるか又は十分にできず、それは命にかかわる酸素取込の不全をもたらす（新生児呼吸窮迫症候群、ＩＲＤＳ）。ＩＲＤＳは、未熟出生児における主要な死因である。
【００１１】
何年にもわたって、ＩＲＤＳの治療と予防は、液体肺サーファクタント調剤の気管内ボーラス注入によってむしろ成功裏に行われてきた。予備試験から、肺サーファクタント調剤が、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）の場合に、ＡＬＩ（急性肺障害）の場合も含めて追加的に臨床的に有効であることが知られている。
【００１２】
肺サーファクタント調剤は、動物（例えばヒツジ又はウシ）の肺から煩雑な抽出と遠心分離プロセスによって得ることができ（肺洗浄又はミンチした肺組織からの調製物）、又は肺サーファクタント調剤は、出発材料として個々の成分を使用して製造することができる。
【００１３】
ＷＯ９２／０６７０３は、リン脂質（例えばジパルミトイル−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ））並びにコレステロールを含む溶液から回転蒸発器を使用してクロロホルムを蒸発させて薄膜を得て、それをバッファー中に、所望であれば好適なタンパク質と一緒に再懸濁することによって合成肺サーファクタント調剤を製造することを記載している。
【００１４】
ＷＯ９１／００８７１から、遺伝子工学によって産生されたサーファクタントタンパク質を含む肺サーファクタント調製物の有機溶液を濃縮し、それをバッファーを用いて再水和し、次いでそれを凍結乾燥させることが知られている。得られた凍結乾燥物は、しかしながら、それを３７℃で１５分にわたって再水和してから投与する必要があるという欠点を有し、それは不便であり、誤りが起きやすいため、ユーザーには好まれない。
【００１５】
ＥＰ０１１９０５６は、肺サーファクタント調剤の製造方法であって、全ての成分を有機溶剤中に溶解させ、得られた溶液を減圧下で濃縮乾涸させ、得られた残分を水性媒体中で高められた温度において長時間にわたって再懸濁させ、そして得られた懸濁液を凍結乾燥させる方法を記載している。この方法は、同様に技術的に非常に複雑である。
【００１６】
ＥＰ０８７７６０２は、粉末状の肺サーファクタント調剤を、全ての成分を有機溶剤中に溶かした溶液を噴霧乾燥させることによって製造するための方法を開示している。得られた粉末は、粒度に関して優れた特性を有し、それは、一般に０．５〜１０μｍの範囲であるか、又はさらに１〜５μｍの範囲にあり、それにより粒子は吸入に理想的に適合される。しかしながら、ＥＰ０８７７６０２に記載される手順により得られた乾燥肺サーファクタント調剤の吸入を含む動物研究の過程において、通常の乾燥した医用空気中のかかるサーファクタント粒子のエーロゾルが、動物の気道に入るときに深刻な"塊状化"作用を示すことが判明した。ここで使用される"塊状化"とは、気道の内側の組織の湿った表面上に大きな湿った粒子の沈着物が形成することを意味する。気道に形成された沈着物は、気管支、気管又は気道の他の場所を詰まらせる恐れのある大きさに達することがあり、そのため患者に深刻な窒息のリスクをもたらす。いかなる理論に縛られることを意図することなく、この現象の可能性のある説明は、乾燥したエーロゾル粒子はとても簡単に気道の湿った表面にくっつき、粒子が気道壁に触れるとすぐに粒子が空気中に立ち戻らずに沈着物がもたらされるということである。ひとたびかかる沈着が始まると、閉塞の迅速な形成が見られる。その迅速な形成は、生得の気道の内部形状からのずれ、それゆえ高められた沈着の見込みによるものであると同時に、湿ったサーファクタント沈着物が非常に粘着質であるだけでなく固まるので、多層沈着物の形成を可能にするという事実によるものである。上部気道及び下部気道における沈着物の形成に加えて、沈着物はルーメン内に生ずることもあり、それを通じてエーロゾルは、チュービング及び患者インターフェイス自体を含む患者の気道に向かって運ばれる。その小さい直径のため、鼻プロング（特に早期産児のために使用されるもの）は、吸入されるべきエーロゾル化された乾燥した粒子の投与後に沈着物を形成しがちである。
【００１７】
本発明の説明
本発明の課題は、医薬品活性（すなわち治療目的のために活用できる所望の活性）を有する粒子、特に肺サーファクタント及び／又は任意の他の治療学的に有効な物質を含む粒子であって、吸入により患者に投与することができ、かつ当該技術分野から公知の粒子の欠点の少なくとも幾つかを克服した粒子を提供することである。より具体的には、本発明の課題は、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む吸入可能な粒子であって、吸入後に示される、患者の上部気道及び下部気道の内部にアグロメレート及び沈着物を形成する傾向が大きく低減されていることを特徴とする粒子を提供することである。
【００１８】
驚くべきことに、ここで、前記課題は、エーロゾル化された形の粒子であって、患者による吸入前であるがエーロゾル化の後に、加湿ステップに供される前記粒子を提供することによって解決できることが判明した。反対のこと、すなわち加湿された粒子はより粘着質であって、固い沈着物（"塊状物"）をより強く形成する傾向を示すことが予想されるが、その反対に、驚くべきことに、吸入後に、表面上に十分な水を有する粒子を含むエーロゾルは、実質的に乾燥した粒子のエーロゾルの場合よりもかなり少なくしか固い沈着物を形成しないことが判明した。
【００１９】
この文脈で使用されるとき、"実質的に乾燥した"とは、商業的に入手可能なエーロゾル発生器においてエーロゾル化できる乾燥粉末のその典型的な貯蔵形における粒子の含水率を指す。一般に、かかる乾燥粉末の含水率（水和水を含む化学的に結合された水を含まずに）は、約５％（質量／質量）以下、約３％（質量／質量）以下、約２％（質量／質量）以下、又はさらに約１％（質量／質量）以下である。例えば、ＥＰ０８７７６０２の教示により製造された乾燥粉末の肺サーファクタントの粒子は、通常は、約２％の含水率を有する。一般に、"実質的に乾燥した吸入可能な粒子"とは、粉末の形で存在する場合に、容易にエーロゾル化できる、特に当該技術分野から公知のエーロゾル化デバイス（例えば、Flutide（登録商標）Diskus（登録商標）（グラクソスミスクライン）、Novopulmon（登録商標）Novolizer（登録商標）（ビアトリス）、Jethaler（登録商標）（Ratiopharm）、Asmabec（登録商標）Clickhaler（登録商標）（Celltech Pharmaceuticals）又はBudes（登録商標）Easyhaler（登録商標）（Hexal）などの商業的に入手可能なエーロゾル化デバイス）の１つを使用してエーロゾル化できる、エーロゾル化のためには粒子が粘着質になりすぎるほど十分に高い含水率を有さず、かつ毛管力によって粒子同士を団結させる存在する液体の水を有さない粒子である吸入可能な粒子を意味する。以下に開示される方法のステップ（ｂ）においてキャリヤーガス中に懸濁（"エーロゾル化"）する前に、実質的に乾燥した吸入可能な粒子は、粉末を形成する。もちろん、ここでは、それぞれのエーロゾル化デバイスは、その独自の特性と制限を有し、かつ所定の乾燥粉末は、ある特定のエーロゾル化デバイスを用いて容易にエーロゾル化可能である一方で、異なるエーロゾル化デバイスを用いては効果的にエーロゾル化できないことが挙げられるべきである。このように、本願の文脈においては、実質的に乾燥した吸入可能な粒子の粉末は、少なくとも１つのタイプの慣用のエーロゾル化デバイスによってエーロゾルへと変えられる粉末を意味する。
【００２０】
本願の文脈内での"加湿された"粒子は、実質的に乾燥した粒子よりもかなり高い含水率を有し、それは、まだエーロゾル化されていない加湿された粒子のエーロゾル化が達成されなければ、キャリヤーガス流中に懸濁された個々の粒子（一次粒子）への円滑なエーロゾル化の妨げとなるものである。
【００２１】
本発明による、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含むかかる加湿された粒子は、
（ａ）少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を提供するステップと、
（ｂ）前記粒子をキャリヤーガス中に懸濁して、第一のエーロゾルを得るステップと、
（ｃ）前記の第一のエーロゾルに水蒸気を添加して、前記の第一のエーロゾルよりも高い含水率を有する第二のエーロゾルを得るステップと、
（ｄ）前記の第二のエーロゾルの温度及び／又は圧力を、該第二のエーロゾルの露点を上回って、粒子上に水の凝縮が生じるように調節するステップと、
によって得ることができる。
【００２２】
従って、本発明の文脈において、ここで使用される"加湿された粒子"は、ステップ（ａ）〜（ｄ）を実施することによって得ることができる粒子である。
【００２３】
ステップ（ｃ）における第一のエーロゾルに水蒸気を添加して、第二のエーロゾルを得ることは、
（ｉ）第一のエーロゾルと水蒸気源とを接触させることか、又は
（ｉｉ）第一のエーロゾルと、水蒸気を含むガス又はガス混合物とを混合すること
のいずれかと、任意にステップ（ｉ）又は（ｉｉ）の実施の前又はその間に前記のエーロゾルを加熱することによって達成される。
【００２４】
第一のステップ（ａ）は、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を提供する必要がある。"吸入可能"とは、粒子を、ある容量のガス中に（例えばエーロゾル化チャンバーを通過するキャリヤーガス流中に連行することによって）懸濁でき、患者によって吸気（"吸入"）でき、かつ吸入後に、所望の治療効果を達成するために、十分に高い割合が、気道の表面上に沈着されることを意味する。通常は、肺中での沈着が意図されるが、ある一定の用途については、その沈着は、上部気道において、例えば鼻粘膜上で優先的に行われることが望ましいことがある。吸入された粒子の肺深部への効果的な送達のためには、該粒子の空気動力学的な挙動を相応して調節することが重要である。エーロゾル化された、大きすぎる粒子も又は小さすぎる粒子も、気道壁上にかなり早期に沈着する傾向があり、そのためその本質的な割合が、上部気道中での早期の沈着のために肺深部に到達することが妨げられる。粒子の特定の形状、その全体のサイズ及びその密度は、粒子が沈降又は衝突する傾向に大きな影響を及ぼすので、空気動力学径（ＡＤ）の概念が導入された。粒子の空気動力学径は、粒子が実際に有する幾何サイズ、形状及び密度にもかかわらず、前記の実際の粒子と同じ終末沈降速度を有する単位密度の仮想球の直径として定義される。エーロゾルを説明するために、質量平均の空気動力学径（ＭＭＡＤ）が定義されており、それは、粒子の動力学径に関する質量のサイズ分布の質量中央値である。ＭＭＡＤは、規格ＤＩＮ ＥＮ １３５４４−１：２００７，アネックスＣ．３に従って測定できる。実際には、吸入されるべき粒子であってその行き先が肺深部である粒子については、０．０５〜１０μｍのＭＭＡＤが好適であり、１〜５μｍの又は２〜３μｍのＭＭＡＤが最適であることが判明している。鼻粘膜への沈着が予定される粒子は、１０μｍ以上の質量平均の空気動力学径を有するべきである。従って、ステップ（ａ）で提供される実質的に乾燥した吸入可能な粒子は、エーロゾル化された場合に、肺への沈着が望まれるときには、０．０５〜１０μｍのＭＭＡＤを、１〜５μｍのＭＭＡＤを、又はさらに約２〜３μｍのＭＭＡＤを特徴とし、かつ鼻粘膜への沈着が意図されるときには、１０μｍ以上のＭＭＡＤ（例えば１０〜１００μｍのＭＭＡＤ）を特徴とする粒子である。ステップ（ｄ）における粒子の加湿（すなわち、エーロゾル化された粒子上への凝縮水の沈着）の後に、粒子のＭＭＡＤは僅かに変化するものの、この変化は、既に吸入可能な（乾燥した）粒子を、気道の予定された部分への沈着を防ぐ劇的に変更されたＭＭＡＤを有する吸入できない（加湿された）粒子へと変えないが、もちろん粒子の沈着の機会に影響を及ぼすことがあり、かつより高いかより低い値へと変化することがある。しかしながら、多量の水を粒子上に沈着させる予定であれば、ステップ（ａ）で提供される実質的に乾燥した吸入可能な粒子のサイズは、該粒子への水の負荷により引き起こされるＭＭＡＤの変化を補うように適合する必要があるかもしれない。例えば、ステップ（ｃ）の終わり近くで５０℃の温度であり、かつ水蒸気で飽和されるべき第二のエーロゾルに関して、該エーロゾルは、１立方メートル当たり８３．１ｇの水蒸気を含有する。このエーロゾルがステップ（ｄ）において３７℃へと冷却されると、水蒸気の飽和濃度は、４４．０ｇ／ｍ3にまで低下するため、３９．１ｇの水が凝縮に至る。固体粒子のエーロゾルの濃度が２０ｇ／ｍ3であり、かつ（１）完全な凝縮であり、（２）それが粒子の表面上でのみ行われるものと仮定すると、単位密度を有する粒子の幾何直径は約２５％だけ増える。
【００２５】
ステップ（ａ）は、当該技術分野から公知の技術に従って実施できる。好適な実質的に乾燥した所望のサイズの粒子は、凍結乾燥又は微細化（例えばミリング、粉砕によって、又はより進んだ技術、例えばＳＡＳ法［超臨界貧溶媒化法］、ＰＧＳＳ法［ガス飽和溶液からの粒子形成法］もしくはＲＥＳＳ法［超臨界溶体急速膨張法］のいずれかによって）によって得ることができるかもしれない。しかしながら、ステップ（ａ）において提供される実質的に乾燥した粒子は、噴霧乾燥によって得ることが好ましい。それというのも、噴霧乾燥は、ある一定の治療学的に有効な物質（ペプチド及びタンパク質を含む）などの熱の影響を受けやすい物質にとって非常に穏やかな乾燥プロセスであり、狭い粒度分布をもたらし、かつ粒度を吸入に望ましいサイズ範囲に調整することを可能にするからである。噴霧乾燥は、自体公知の様式で実施できる。この技術は、とりわけ、K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th ed. 1991及びJ. Broadhead, S.K. Edmond Ronan, C.T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992)に詳細に記載されている。噴霧乾燥の原理は、乾燥されるべき生成物の溶液又は懸濁液を噴霧し、微細な小滴とし、それを高温のガス流において乾燥させることを基礎としている。溶媒を蒸発させた後に残る固体は、サイクロン及び／又はフィルタユニットを用いることでガス流から分離され、回収される。例えば、ＥＰ０８７７６０２は、参照をもってその内容が本願に開示されたものとするが、それは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、パルミトイルオレオイルグリセロホスホグリセロールアンモニウム塩（ＰＯＰＧ）、塩化カルシウム、パルミチン酸及びヒトの肺サーファクタントタンパク質Ｃの組み換え誘導体（"ｒＳＰ−Ｃ"誘導体）を含む肺サーファクタント調製物の噴霧乾燥であって、肺内に沈着すべき粒子の吸入のための最適な範囲である１〜５μｍの平均粒度を有する乾燥した肺サーファクタント粉末をもたらすものを教示している。
【００２６】
治療学的に有効な物質は、脂質、例えばリン脂質、小分子医薬、ペプチド、タンパク質、例えば酵素もしくは抗体、核酸、例えばｓｉＲＮＡなどを含む吸入後に所望の治療効果を有するいかなる物質であってもよい。治療学的に有効な物質は、また、吸入後に所望の治療効果を有する物質のいかなる混合物、例えば天然のもしくは人工的な肺サーファクタントであってもよい。例えば、前記の治療学的に有効な物質の治療効果は、所望の治療効果が肺内で（又は気道の他の部分で）既に起きるか又は吸入と取込みに引き続き脈管系を介して該治療学的に有効な物質が到達する他の身体の位置で起こるかどうかにかかわらず、肺組織との物理的相互作用によって（肺サーファクタントでの場合のように）、ある分子がある受容体へと結合することによって、酵素の阻害もしくは活性化によって、酵素活性自体によって、ある抗体がある特異的エピトープへと結合することによって、ＲＮＡ干渉によって、気道中に存在する病原との相互作用によって（病原の複製、毒素産生及び／又は毒素分泌との相互作用を含む）また他のことによって発揮されうる。本発明により好ましくは使用できる治療学的に有効な物質のための制限しない例は、短時間作用性と長時間作用性の両方のβ−アドレナリン受容体アゴニスト、グルココルチコイド類及び他のステロイド類（例えばシクレソニド）、ホスホジエステラーゼインヒビター、例えばＰＤＥ４インヒビター（特にロフルミラスト）もしくはＰＤＥ５インヒビター（例えばシルデナフィル）などのインヒビター、天然のもしくは人工的な肺サーファクタント、ＤＮＡアーゼ（例えばプルモザイム）、インスリン、抗生物質、細胞増殖抑制性化合物、抗炎症性化合物、粘液溶解性化合物並びに患者の肺に好ましくは投与できる任意の他の治療学的に有効な物質である。好ましい一実施形態においては、治療学的に有効な物質は、肺サーファクタントであり、該肺サーファクタントは、その効果を少なくとも部分的に肺組織との物理的相互作用によって、つまり肺胞における表面張力の低下によって発揮する。もう一つの好ましい実施形態においては、本発明による粒子は、１種より多くの治療学的に有効な物質を含む。特に好ましい一実施形態においては、本発明による粒子は、１種より多くの治療学的に有効な物質を含み、その１つは肺サーファクタントである。
【００２７】
"肺サーファクタント"（又は"肺性サーファクタント"）とは、任意の製剤学的に認容性の物質又は組成物であって、天然の哺乳動物の（特にヒトの）肺サーファクタントの通常の機能の少なくとも一部を満たすことができるものを意味する。肺サーファクタント調製物は、天然組織（例えばウシ、ヒツジもしくはブタの肺）からの抽出によって得られ、又は複数の個々の成分、例えばリン脂質、肺サーファクタントタンパク質もしくはその誘導体（ＫＬ４ポリペプチドなどの人工的な肺サーファクタントタンパク質を含む）、脂肪酸、塩及び他の成分から製造できる。商業的に入手可能な肺サーファクタントは、アルベオファクト（Alveofact）、クロサーフ（Curosurf）、エキソサーフ（Exosurf）、インファサーフ（Infasurf）、プマクタント（Pumactant）（ＡＬＥＣ）、サーファキシン（Surfaxin）及びサーバンタ（Survanta）を含む。少なくとも１種の更なる肺サーファクタントであるベンチキュート（Venticute）は、臨床研究下にある。ある一定の人工的な肺サーファクタント組成物は、リン脂質と、サーファクタントタンパク質ＳＰ−Ｃの少なくとも１種の組み換え誘導体、例えば"ｒＳＰ−Ｃ"（ＩＮＮ ルスプルチド、ＥＰ０７６４１７２から公知）と呼ばれるＦＦ／Ｉ突然変異体とを含むことによって真似ており、後者の誘導体は、３つの点突然変異を有するヒトのＳＰ−Ｃの欠損誘導体である。本発明の特に好ましい一実施形態においては、治療学的に有効な物質（又は粒子が１種より多くの治療学的に有効な物質を含むのであれば、治療学的に有効な物質の１つ）は、噴霧乾燥によって製造された、ＤＰＰＣ、ＰＯＰＧ、ｒＳＰ−Ｃ、パルミチン酸及び塩化カルシウムを含む肺サーファクタントである。更なる特に好ましい一実施形態においては、治療学的に有効な物質は、ＥＰ０８７７６０２の教示により製造された肺サーファクタントである。
【００２８】
肺サーファクタントの一つの重要な用途は、天然の内因性の肺サーファクタントの役割の少なくとも一部を果たすことである。これは、患者が内因性肺サーファクタントの不全に悩む場合に重要なことがある。肺サーファクタントは、その際、失われたもしくは損傷した（例えば、胃の内容物を吸引した場合に、タンパク質分解活性によって）内因性肺サーファクタントを置き換えるために患者の肺に投与することができる（"サーファクタント置換療法"）。内因性肺サーファクタントの機能が損なわれる場合の例は、ＡＲＤＳ、ＩＲＤＳ、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（特にＣＯＰＤ再燃）及び慢性気管支炎である。更なる一例は、早産新生児（特に妊娠３２週未満に又はさらに妊娠２９週未満に産まれた新生児）の肺サーファクタント不全である。
【００２９】
しかしながら、ここで１種以上の治療学的に有効な物質に関して挙げられるいずれも、一例にすぎないことを意味し、特許請求の範囲の限定と解釈すべきでないと解されるべきである。
【００３０】
ステップ（ｂ）においては、ステップ（ａ）で提供される粒子は、分離されて、キャリヤーガス中に懸濁され、こうしてエーロゾルが生ずる。該キャリヤーガスは、患者による吸入のために許容できるいかなるガス又はガス混合物であってよい。好ましくは、該キャリヤーガスは、空気、例えば欧州薬局方６．３による医用空気である（以下参照）。一実施形態においては、その空気は、酸素によって富化されている。もう一つの実施形態においては、その空気には、酸化窒素並びに麻酔効果及び／又は知覚脱失効果を有するガスから選択される１もしくはそれより多くのガスが負荷されている。キャリヤーガス中での粒子の懸濁は、当該技術分野から公知の様々な技術及びエーロゾル化デバイスを使用して実施することができる。例えば、ＷＯ２００６／１０８５５８は、この目的に特に適したエーロゾル化装置を開示している。懸濁されるべき粒子は、レザバー中に粉末として貯蔵され、圧力パルスによって発生した負圧によりエーロゾル化チャンバへと吸い込まれる。その際、それらの粒子はパルスガス流によって運ばれる。この装置は、特に効果的であり、多量の粉末化された物質のエーロゾル化を可能にするため、本発明の実施のための優れた選択となる。エーロゾル化プロセスの間の塊状化を避けるために、第一のエーロゾルの発生に使用されるキャリヤーガスの相対湿度は、高すぎるべきではない。好ましくは、キャリヤーガスの相対湿度は、２０％以下である。さらにより好ましくは、相対湿度は、１０％を超過しない。特に好ましい一実施形態においては、第一のエーロゾルの発生に使用されるガス又はガス混合物は、事実上いかなる大病院で入手可能な標準化された医用空気である。通常、この空気は、例えば欧州薬局方６．３，１２３８に定義される医用空気のための必要条件に準拠しており、それは、医用空気の含水率が、電気湿度計を使用して測定して６７ｐｐｍ（体積／体積）以下である（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ７３９６−１も参照のこと）ことを要求している。エーロゾル化プロセスの間とその直後に適正に行われる、ＷＯ２００６／１０８５５８によるエーロゾル化装置内での圧縮されたキャリヤーガスの膨張は、キャリヤーガス（ここではエーロゾル化された粒子を含む）の相対湿度を一時的に高めることがある一方で、この段階ではエーロゾルの相対湿度は、いまだ１００％を大きく下回っていて、水の凝縮は起こらない。ステップ（ｂ）におけるエーロゾル発生のための医用空気を使用して、得られた第一のエーロゾルは、むしろ乾燥しており（すなわち低い相対湿度を有し）、ステップ（ｄ）を行うときに露点を上回るためには、該エーロゾルの温度及び／又は圧力を劇的に変更する必要がある。より僅かな条件の変化によって露点を上回るという目標を達成するために、ステップ（ｃ）において水蒸気が添加される。こうして、相対湿度は、例えば２０％未満から、１００％をちょうど下回るところまで（又は、より一般的に言えば、所望の露点近くの値にまで）高めることができる。ここで、第一のエーロゾルの含水率、ひいてはその相対湿度を高い値に調節した後には（"第二のエーロゾル"が得られ、それは水蒸気が添加された後の第一のエーロゾルに相当する）、前記エーロゾルの比���的小さい温度及び／又は圧力の変更しか、露点を上回るため、ひいては粒子表面上での所望の水の凝縮の開始を引き起こすためには必要とならない。
【００３１】
ステップ（ｃ）において第一のエーロゾルに水蒸気を添加して第二のエーロゾルを得るための一つの可能性は、第一のエーロゾルと、水蒸気を含むガス又はガス混合物とを混合することである。エーロゾルと水蒸気を含むガスとのかかる混合物は、比較的達成が容易である一方で、欠点はその希釈作用である。従って、いかなる追加のキャリヤーガスなどを用いずに、水蒸気を第一のエーロゾルへと添加するだけが望ましい。このように、好ましい一実施形態においては、第一のエーロゾルは、水蒸気の源と接触される。"水蒸気の源"とは、水蒸気が第一の相から第二の相へと通過する相の境界であって、第二の相がエーロゾルの気相である境界を意味する。最も単純な場合には、第一の相は、液体の水（好ましくは水の蒸気圧を高めるために高められた温度で）であり、かつエーロゾルは、一定量の水の上を流れ、その際、その水の表面が前記の相の境界を形成している。好ましい一実施形態においては、液体の水は、水蒸気は透過するが、適用される条件下で液体の水は実質的には透過しない半透性のバリヤーによってエーロゾルから分離される。好ましくは、半透性のバリヤーは、通常合成材料から製造されているメンブレン、例えばナフィオン、ゴアテックス又はシンパテックスなどのメンブレンである。一実施形態においては、半透性のバリヤーは、細かい穴が開けられた材料から製造される。もう一つの実施形態においては、半透性のバリヤーは、疎水性であるが透水性の材料、例えばシリコーンなどの材料から製造される。さらにもう一つの実施形態においては、半透性のバリヤーは、焼結材料、セラミクス、又は水を液体形に保ちながら水蒸気がエーロゾル流に入ることを可能にするために所望の特性を有する任意の他の材料から製造される。
【００３２】
従って、特に好ましい一実施形態においては、（ｉ）による水蒸気の源は、半透性のバリヤーであり、かつ第一のエーロゾルへの水蒸気の添加は、第一のエーロゾルを加湿器の加湿室に流過させることによって達成され、前記加湿器は、加湿室中の第一のエーロゾルを水から３７〜１００℃の温度で、好ましくは４５〜７５℃の温度でもしくは５０〜６０℃の温度で第二の室において分離し、かつ半透性のバリヤーは、第二の室からの水蒸気を加湿室に通過することを可能にすることを特徴としている。前記の半透性のバリヤーが、第二の室からの熱を加湿室に通過することを可能にすることは更に好ましい。水蒸気を吸入されるべきガス流へと添加するのに有用な半透性のバリヤーを含む加湿器は、例えばＤＥ３８１９９８８、ＥＰ０７９４８０９、ＥＰ１５２２３２６、ＥＰ１７９０３７１、ＥＰ１８２０５３０、ＵＳ４，７７３，４１０、ＵＳ２００９／００００６２０、ＷＯ０１／４１８５４又はＷＯ２００５／０９７３０７から公知である。
【００３３】
好ましい一実施形態においては、加湿室と、高められた温度で水を含む第二の室とは、互いに同心円状に配置されており、その際、前記の第二の室は、管形の加湿室を取り囲んでいる（図３）。加湿器は、線形で回転対称の形態を有してよい。しかしながら、例えばスペースの制約に対処すべきであれば、折り返された形態の（例えば"Ｕ"字型の形状を有する）又はらせん状、コイル状もしくはスパイラル状の形態の加湿器を提供することも可能である。通常は、加湿室は、１０〜３０ｃｍの、１５〜２５ｃｍの又は約２０ｃｍの長さを有する。しかしながら、特定の選択された条件下で、加湿器を流過するエーロゾルに所望量の水蒸気が添加されるのであれば、他の長さも同様に考えられる。
【００３４】
相の境界を通り、かつエーロゾル流に入る水蒸気の時間及び面積あたりの量は、水蒸気についての半透性のバリヤーの伝導性（すなわち、水蒸気が前記バリヤーを横切りうることの容易性）と、液体の水の蒸気圧（それは温度と共に高まる）と、気相中に既に存在する水蒸気の分圧とに依存する。所望の水蒸気量が気相流に入ることを可能にするために、その水の温度は、通常は、３７℃を下回らない。好ましくは、水の温度は、４５〜７５℃の範囲であるか、又は５０〜６０℃の範囲である。
【００３５】
好ましい一実施形態においては、ステップ（ｃ）における水蒸気の添加と同時に又はその前に、第一のエーロゾルは、２０℃と１００℃の間にある第一の温度に調整される。通常、ステップ（ｂ）において粒子の懸濁に使用されるキャリヤーガスは、室温に近い温度を有し、かつ加湿されたエーロゾルは、最終的には、３７℃を大きく上回らない温度で患者に投与されるが、それはほぼ室温であるか、又はそれより低くさえあってもよい。水蒸気の添加と同時に又はその前に加熱ステップを含むことによって、エーロゾルの水蒸気についての容量を一過的に大きく高めることが可能となる。従って、かなりの量の水蒸気を、ステップ（ｃ）における第一のエーロゾルへと添加することができる。所望の量の水蒸気が取り込まれたら（第二のエーロゾルが生ずる）、気相の含水率は通常は飽和に近づき、露点を上回るために、ひいては粒子表面上で水の凝縮を引き起こすために、既にエーロゾルの温度及び／又は圧力の小さい調整で十分である。好ましい一実施形態においては、このことは、第二のエーロゾルの温度を第一の温度から第二の温度へと低下させることによって達成される（こうして、粒子上で水の凝縮の開始が起こる）。実際に、第一のエーロゾルを、４５〜７５℃の範囲の温度に又は５０〜６０℃の範囲の温度に加熱することは、患者に投与する前の粒子上での凝縮に至りうる水量に関して非常に好ましいことが判明した。特に好ましい一実施形態においては、ステップ（ｄ）における粒子上での水の凝縮は、第一のエーロゾルを、ステップ（ｃ）における水蒸気の添加の前に又はその間に４５〜７５℃の又は５０〜６０℃の範囲の第一の温度へと加熱し、そして水蒸気を添加した後に、得られた（第二の）エーロゾルを再び、１５〜４５℃の範囲の、１８〜４０℃の範囲の第二の温度へと、又はさらにより好ましくは約２０℃もしくは約３７℃の第二の温度へと冷却することによって達成される。
【００３６】
第一のエーロゾルを第一の温度へと加熱することは、当該技術分野から公知の任意の加熱技術によって達成できる一方で、前記の加熱は、水蒸気の添加と同時に行うことが好ましく、かつ水蒸気の添加によって少なくとも部分的に達成される。次いで必要とされる熱は、加湿器中の水相からエーロゾルの気相へと、部分的に水蒸気の熱の形で（すなわち、気相中の水分子の力学的エネルギー）、かつ部分的に相の境界を通じた（かつ適宜、半透性のバリヤーを通じた）熱伝導によって輸送することができる。かかる構成において、加湿器は、水蒸気をエーロゾルへと添加するのに加えて、熱交換器としての第二の機能を果たし、かつ加湿器を出た後に、そのエーロゾルは、より大きな水蒸気の含有率を有し、かつ以前よりも高い温度にある。
【００３７】
ステップ（ｄ）において、第二のエーロゾルの温度及び／又は圧力は、第二のエーロゾルの露点を上回るように調整される。このことは、以下にさらに述べられる種々の措置によって達成できる。露点を上回ると、水は凝縮し始め、そして第二のエーロゾルの露点を上回る装置内の帯域は、"凝縮帯域"と呼ぶことができる。一般に、凝縮は、凝縮核が存在すればどこでも、又は非常に高い過飽和に達したときに起こる。それらの莫大な表面のため、エーロゾル化された、マイクロメートル範囲のサイズを有する粒子は、優れた凝縮核である。従って、エーロゾル化された粒子の表面上での気相からの水の凝縮は、該粒子に水を負荷するために、こうして該粒子を加湿するために非常に効率的な手段である。この原理自体は、当該技術分野からよく知られている。所望の水量をエーロゾル化された粒子上での凝縮によって沈着させるのを可能にするために、気相中に存在し、かつステップ（ｄ）で選択される条件下で凝縮可能な水蒸気の絶対量は、十分に高くなければならない。凝縮する水の必要とされる量は、なかでも、凝縮帯域に存在するエーロゾル化された粒子の表面と、それぞれの単独の粒子の所望の相対含水率とに依存している。一定の量の水が凝縮帯域の囲い（containment）（好ましい一実施形態においては、それは第二のエーロゾルが流過するチュービング又は導管である、以下参照（"第二の導管"））の壁部にも凝縮しうることを考慮することも必要である。
【００３８】
露点を上回り、粒子上での水の凝縮を引き起こすための一つの可能性は、第二のエーロゾルの温度を、第一の温度から第二の温度へと低下させることであり、こうして気相中に存在しうる気体状の水の最大量が低下する。第二のエーロゾルの第一の温度は、通常は、第二のエーロゾルが加湿器を出る温度であり、従って第二のエーロゾルの第一の温度は、通常は、２０℃〜１００℃の範囲である。前記の第一の温度は、４５℃〜７５℃の範囲又は５０℃〜６０℃の範囲にあることが好ましい。好ましい一実施形態においては、ステップ（ｂ）における粒子のエーロゾル化は、周囲温度（室温）で行われ、かつ得られた第一のエーロゾルは、前記のように加湿器を通過する間に前記の第一の温度へと加熱される。前記の第二の温度は、所望の凝縮の度合いを可能にするためだけでなく、患者にいかなる不快感を生じさせず、もしくはさらに健康のリスクをかけることなく、患者へと冷却された第二のエーロゾルの投与を可能にするためにも十分に低いべきである。従って、第二の温度は、通常は、１５℃〜４５℃の範囲にある。より高い頻度で、前記の第二の温度は、１８℃〜４０℃の範囲にあり、かつ好ましくは前記の第二の温度は、約２０℃又は約３７℃であり、特に３６℃と３７℃の間である。
【００３９】
好ましくは、第二のエーロゾルの温度を、第一の温度から第二の温度へと低下させることは、該第二のエーロゾルを、装置内の予定された経路に沿ってより高い温度を有する領域からより低い温度を有する領域へと移動させ、熱を、エーロゾルとより低い温度に保たれたその周囲との間の温度勾配に沿って流動させることによって達成される。好ましい一実施形態においては、予定された経路は、チュービングの形の導管によって規定されており、かつ第二のエーロゾルは、前記のチュービングを流過し、その際、前記のエーロゾルの温度の低下は、チュービングの内腔から、第二のエーロゾルが前記チュービングに入るところの温度よりも低い温度にあるチュービングの外側への熱の正味流れによって達成される。従って、前記のチュービングは２つの機能を有している：第一に、該チュービングは、第二のエーロゾルをその露点より低くまで冷却し、エーロゾル化された粒子上での水の凝縮が起こることを可能にするはたらきがあり、かつ第二に、該チュービングは、第二のエーロゾルを、加湿器から、患者の気道に入る患者インターフェイスへと運ぶ。ここで使用される"患者インターフェイス"とは、本発明による粒子の発生のために使用されるデバイスと患者の気道との間の任意の好適なインターフェイスを意味する。例えば、本発明の文脈においては、当該技術分野から公知の送達デバイス、例えばフェイスマスク、鼻カニューレ、鼻プロング又は気管内チューブなどは、患者インターフェイスとして使用することができる。
【００４０】
好ましい一実施形態においては、チュービングの外側は、室温を有する周囲空気によって実質的に形成されている。第二の好ましい一実施形態においては、チュービングの外側は、予定された温度又は温度範囲に調整される気体状もしくは液状の冷却媒体によって実質的に形成され、前記媒体は、場合により、エーロゾル流に対して向流を形成する。前記の第二の実施形態のための一例は、２つの同心円状に配置されたコンパートメントを有し、第一のコンパートメントが、エーロゾルが流過するチュービングであり、かつ第二のコンパートメントが、気体状のもしくは液状の冷媒が流過し、かつ前記チュービングをそのチュービングの長さの少なくとも一部に沿って取り囲んでいるコンパートメントである熱交換器の使用である。
【００４１】
前記のチュービングの厳密な形状に対する制約は特にないが、通常は、該チュービングは円筒形又は円錐形である。前記のチュービングの長さが４０ｃｍ〜１４０ｃｍであることが好ましく、その長さが７０ｃｍ〜１００ｃｍであることがさらにより好ましいことが判明した。また、前記のチュービングの内径が１ｍｍ〜５ｍｍであることが好ましく、その内径が３．５ｍｍ〜４．５ｍｍであることがさらにより好ましいことが判明した。特に好ましいチュービングは、実質的に円筒形であり、約８０ｃｍの長さを有し、かつ約４ｍｍの内径を有する。
【００４２】
第二のエーロゾルがチュービングを流過する流速は、０．２Ｌ・分-1〜６Ｌ・分-1であることが好ましく、その流速が０．５Ｌ・分-1〜２Ｌ・分-1であることがさらにより好ましい。
【００４３】
第二のエーロゾルを前記の予定された経路に沿ってより高い温度を有する領域からより低い温度を有する領域へと移動するために（すなわち、上記の好ましい実施形態においては、前記のチュービングを流過するエーロゾルを生じさせるために）、キャリヤーガス（それは、空気又は空気富化された空気であることが好ましい）の流れを使用することができる。好ましい一実施形態においては、本発明による粒子の発生のために使用される装置は、互いに流体流れ接続（fluid flow connection）されて、キャリヤーガスの源と接続された入口と、上述のエーロゾル化デバイス（"エーロゾル化ユニット"、そこで実質的に乾燥した粒子は、キャリヤーガス中に連行されて、第一のエーロゾルを形成する）と、第一の導管（例えばチュービング）と、加湿器と、第二の導管（例えばチュービング）と、患者インターフェイス（又は第二の導管と流体流れ接続されて患者インターフェイスの取付を可能にするポート）とを含む。この実施形態においては、キャリヤーガスの流れは、前記装置に入口を介して入り、そしてエーロゾル化ユニットにおいて、実質的に乾燥した粒子は、キャリヤーガスの前記流れに連行されて、第一のエーロゾルを形成する。次いで、第一のエーロゾルは、第一の導管によって加湿器に運ばれ、そこで、水蒸気が添加され、そして同時に、該エーロゾルは、第一の温度（例えば５０℃〜６０℃）に加熱される。加湿器を出た後に、そのエーロゾルは、第一の温度にあり、かつ飽和に近い水蒸気の分圧を有する（"第二のエーロゾル"）。該第二のエーロゾルは、第二の導管を介して加湿器を出て、前記導管中でエーロゾルは冷却される。冷却後に、粒子上での水の凝縮が起こり、そして実質的に乾燥した粒子は、個々に、本発明による加湿された粒子へと変換される。第二のチュービングを流過した後に、その第二のエーロゾルは、患者インターフェイスに至り、そこから該エーロゾルは、患者により吸気によって取り込まれ（"吸入する"）うる。
【００４４】
一般に、前記のキャリヤーガスの流れは、入口と、より下流に配置される前記装置、例えば患者インターフェイスの部分との間の圧力差によって引き起こされる。好ましい一実施形態においては、キャリヤーガスは、大気圧より高い圧力で提供され、そしてコンプレッサシステム（例えば、病院に圧縮された空気を提供するために使用されるもの）から直接か又は圧力シリンダから引き込まれる。
【００４５】
ステップ（ｄ）において露点を上回るためのもう一つの可能性は、第二のエーロゾルの圧力を、第一の圧力から第二の圧力へと低下させることで、該エーロゾルの露点が断熱冷却（すなわち断熱膨張によって引き起こされる冷却）によって超過され、こうして第二のエーロゾル中に存在しうる気体状の水の最大量を低下させることである。好ましくは、第二の圧力は、ほぼ大気圧である。それというのも、その圧力は、エーロゾルが患者の気道に到達する前にさらに何らかの圧力変化をする必要を無くすからである。一実施形態においては、粒子のエーロゾル化と、第一のエーロゾルへの水蒸気の添加（と、任意に、エーロゾルの加熱）は、高められた圧力で、例えば１〜２・１０5Ｐａの過剰圧力で行われる。次いで、得られた第二のエーロゾルは、例えば大気圧への膨張を可能にする膨張室へのノズルを流過させることによって膨張される。一実施形態においては、前記膨張室は、加湿器と患者インターフェイスとを接続する第二の導管と同一である。ただし、所定の温度での加圧されたエーロゾルの相対湿度は、十分に高いので、第二のエーロゾルの膨張後には、露点は超過され、こうして粒子上で水の所望の凝縮が生ずる。膨張室から、次いで本発明による加湿された粒子を含む第二のエーロゾルは、患者インターフェイスへと運ばれ、そして患者の気道に入る。
【００４６】
通常は、第二のエーロゾルの、該エーロゾルの露点を超過するのに必要とされる温度及び／又は圧力の調整は、０．１〜２秒にわたって、好ましくは約１秒にわたって行われる。従って、ステップ（ｄ）における凝縮プロセスは、通常は、０．１〜２秒の時間を、好ましくは約１秒の時間を費やす。
【００４７】
驚くべきことに、凝縮水の取り込みは、エーロゾルが投与される気道の表面上にエーロゾル化された粒子が固い沈着を形成する傾向を劇的に変化させる。本発明の基礎を成す効果を評価するために行われた実験的調査において、肺サーファクタント調剤の、当該技術分野による乾燥した粒子のエーロゾル（"加湿していないエーロゾル"）と本発明による加湿された粒子のエーロゾル（"加湿されたエーロゾル"）の両方を、吸入によってブタの気道に投与した。当該技術分野から公知の加湿していないエーロゾルの投与が、気管中に大きな沈着を引き起こし、それにより患者に深刻な窒息の脅威を及ぼす（図４ａ）一方で、全く同じ材料であるが、投与前に本発明により加湿されたエーロゾルを投与した後には、全く沈着は見られなかった（図４ｂ）。
【００４８】
従って、本発明は、当該技術分野に対して数多くの予測し得ない利点を提供する：
・  患者の気道中での沈着及び塊の形成は低減されているか、又は完全に抑制されてさえもいるため、大きく向上した安全性を提供する。
【００４９】
・  事実上全てのエーロゾル化された材料は、沈着及び塊の形で大きく損失することなく、下部気道と肺深部に入るために微分散した形で利用できるため、向上した効率を提供する。
【００５０】
・  吸入後にチュービング、患者インターフェイスなどから沈着物を取り除く労力を最小限にできるため、経済的な利点を提供する。
【００５１】
本発明による粒子は、吸入によって、治療学的に有効な物質（又は、より厳密には、１もしくはそれより多くの治療学的に有効な物質を含む医薬品調剤）を、患者の肺内に導入するのに非常に効率的な手段を提供し、こうしてそれらは治療において使用される。一実施形態においては、前記手段は、呼吸器系の疾患、例えば未熟児のＩＲＤＳを含むＩＲＤＳ（新生児呼吸窮迫症候群）、ＡＲＤＳ（後天性呼吸窮迫症候群）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）又はＣＦ（嚢胞性線維症）の治療において使用される。本発明による粒子（この場合には肺サーファクタントを含む粒子）の特に好ましい用途は、内因性肺サーファクタントを有さないか又はまだ十分な量の内因性肺サーファクタントを有さない早産新生児のサーファクタント療法のための使用である。かかるサーファクタント療法が特に好ましい早産新生児は、妊娠３２週未満に出生した又は妊娠２９週未満に出生した早産新生児である。従って、本発明の更なる対象は、治療方法であって、それを必要とする患者の気道に前記の粒子を投与することを含む前記方法である。
【００５２】
本発明の更なる対象は、前記の粒子を発生させるための装置である。かかる装置は、通常は、以下のエレメント：
（１）実質的に乾燥した吸入可能な粒子のエーロゾル化が可能なエーロゾル化ユニットと、
その際、該エーロゾル化ユニットは、キャリヤーガスの源に取り付け可能な入口と出口とを有する、
（２）入口と、加湿室と、出口とを含む加湿器と、
その際、前記の入口と出口とは、前記の加湿室を介して互いに流体流れ接続されており、前記の加湿室は、水蒸気の源を含んでいる、
（３）以下の
（３ａ）入口と少なくとも１つの出口とを有する患者インターフェイス、
その際、前記の患者インターフェイスは、前記の少なくとも１つの出口を介して、患者の気道へと加湿された粒子のエーロゾルの吸入による投与を可能にする、
又は
（３ｂ）患者インターフェイスに接続可能なポート、
その際、前記のポートは、患者への吸入による投与のための前記の患者インターフェイスへと加湿された粒子のエーロゾルを運ぶことを可能にする、
のいずれかと、
（４）エーロゾル化ユニットの出口と、加湿器の入口とを接続する第一の導管と、
（５）加湿器の出口と、患者インターフェイスの入口又は患者インターフェイスに接続可能なポートとを接続する第二の導管と、
その際、前記の第二の導管は、前記のエーロゾルの温度及び／又は圧力の調整を可能にする
を含む。
【００５３】
上述のように、好ましい一実施形態においては、該エーロゾル化ユニットは、ＷＯ２００６／１０８５５８に開示されるデバイスである。該デバイスが、欧州特許出願ＥＰ０９１５８６２５．５及び対応するＰＣＴ出願であるＷＯ２０１０／１２２１０３に開示されるような変更を有することが特に好ましい。
【００５４】
加湿器は、既に上記の通りである。好ましい一実施形態においては、加湿室の壁部は、第二の室における加熱された液体の水から加湿室を隔離する半透性のバリヤーであって、水蒸気の第二の室から加湿室への通過は可能にするが、液体の水の第二の室から加湿室への通過は妨げる半透性のバリヤーを有する。
【００５５】
本発明の更なる対象は、前記の装置を、前記の粒子の製造のために用いる使用である。
【００５６】
本発明の更なる対象は、少なくとも１種の治療学的に有効な物質の噴霧乾燥された調製物を、前記の加湿された粒子の製造のために用いる使用である。
【００５７】
本発明の更なる対象は、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を含む組成物を、加湿された粒子の製造のために用いる使用である。
【００５８】
本発明の更なる対象は、治療に使用するための加湿された粒子の製造のための、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を含む組成物である。
【００５９】
本発明の更なる対象は、呼吸器系の疾患、例えば新生児のＩＲＤＳと未熟児のＩＲＤＳを含むＩＲＤＳ（新生児呼吸窮迫症候群）、ＡＲＤＳ（後天性呼吸窮迫症候群）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）又はＣＦ（嚢胞性線維症）の治療において使用するための加湿された粒子の製造のための、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を含む組成物である。
【００６０】
本発明の更なる対象は、加湿された粒子の製造のための市販パッケージ又は市販製品であって、（ｉ）少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子と、（ｉｉ）加湿された粒子の製造のための説明書（例えばラベル又は添付文書の形で）と、任意に（ｉｉｉ）前記の加湿された粒子の製造のための装置とを含む市販パッケージ又は市販製品である。
【００６１】
本発明の更なる対象は、治療方法であって、それを必要とする患者に加湿された粒子を投与することを含む前記方法である。好ましい一実施形態においては、前記の加湿された粒子は、肺サーファクタントを含む。更なる一実施形態においては、前記患者は、呼吸器系の疾患、例えば新生児のＩＲＤＳと未熟児のＩＲＤＳを含むＩＲＤＳ（新生児呼吸窮迫症候群）、ＡＲＤＳ（後天性呼吸窮迫症候群）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）又はＣＦ（嚢胞性線維症）に罹患している。
【００６２】
本発明による更なる対象は、少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む粒子のエーロゾルを発生させるための方法であって、以下のステップ：
（ａ）少なくとも１種の治療学的に有効な物質を含む実質的に乾燥した吸入可能な粒子を提供するステップと、
（ｂ）前記のステップ（ａ）の粒子をキャリヤーガス中に懸濁して、第一のエーロゾルを得るステップと、
（ｃ）前記の第一のエーロゾルに水蒸気を添加して、前記の第一のエーロゾルよりも高い含水率を有する第二のエーロゾルを得るステップと、
（ｄ）前記の第二のエーロゾルの温度及び／又は圧力を、該第二のエーロゾルの露点を上回って、粒子上に水の凝縮が生じるように調節するステップと、
を含む前記方法である。
【００６３】
開示される本発明の特に好ましい一実施形態においては、前記の少なくとも１種の治療学的に有効な物質は、肺サーファクタントを含む。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、本発明による粒子の製造のために有用な装置のブロック図を示している。
【図２】図２は、本発明による粒子の製造のために有用な装置の好ましい一実施形態の概略図を示している。
【図３】図３は、本発明による粒子の製造のための装置に適した加湿器を示している。
【図４ａ】図４ａは、乾燥した肺サーファクタントエーロゾルで処置した場合のブタの切開された気管を示している。
【図４ｂ】図４ｂは、本発明による加湿された肺サーファクタントエーロゾルで処置した場合のブタの切開された気管を示している。
【図５ａ】図５ａは、３７℃での質量変化が時間に対して、相対湿度の段階的な変化と同時にプロットされている、肺サーファクタント粒子の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析を示している。
【図５ｂ】図５ｂは、得られた質量変化が相対湿度に対してプロットされている、肺サーファクタント粒子の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析を示している。
【図６ａ】図６ａは、例３ｂに記載される再乾燥の前での、加湿された肺サーファクタント粒子のレーザ回折分光法による体積サイズ分布分析を示している。
【図６ｂ】図６ｂは、例３ｂに記載される再乾燥の後での、加湿された肺サーファクタント粒子のレーザ回折分光法による体積サイズ分布分析を示している。
【００６５】
実施例
例１：  噴霧乾燥された肺サーファクタント粒子の製造
７．０ｇの１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と、２．５ｇの１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールナトリウム（ＰＯＰＧ−Ｎａ）と、２０５ｍｇの塩化カルシウム二水和物と、２５０ｍｇのパルミチン酸を、６０℃に加熱された３００ｍｌの２−プロパノール／水（８５：１５）中に溶解した。前記溶液を２０℃にまで冷却した後に、その溶液を、３５０ｍＬの、ｒＳＰ−Ｃ ＦＦ／Ｉ（ＩＮＮ：ルスプルチド）をクロロホルム／メタノール（９：１）中に溶かした溶液（ｃ＝４２９ｍｇ／Ｌ）と混合した。得られた溶液を、Buechi B 191型の噴霧乾燥装置を使用して噴霧乾燥させた。乾燥ガスは、乾燥室に入るときは９０℃の空気であり、乾燥室を出るときは５２℃〜５４℃の空気であった。白っぽい緩い粉末が得られた。
【００６６】
例２：  加湿されたエーロゾル化粒子の製造
図２で概説された構成を使用して、加湿された肺サーファクタント粒子を生成させた。これに対して、例１からの噴霧乾燥された肺サーファクタントであって、約２．５μｍの平均幾何径を有するもの３グラムを、ＷＯ２００６／１０８５５８から公知の装置と同様であるが、欧州特許出願ＥＰ０９１５８６２５．５に開示される変更を有するエーロゾル化ユニットのレザバー中に装填した。サーファクタント粉末のエーロゾル化を達成するために、ＷＯ２００６／１０８５５８に記載された、ソレノイドバルブを用いてパルス化されたキャリヤーガス（空気）の源を、エーロゾル化ユニットの遠位の取付部（入口）と、小さい滅菌グレードのフィルタを介して接続した。エーロゾル化ユニットの近位の取付部を、５０ｍＬの容量を有する小さいスペーサー（圧力パルスの減衰のための緩衝容量としてはたらく）に接続した。前記のスペーサーは、追加量の補助空気で一般に０．７Ｌ／分の流速で連続的にフラッシングした。前記の補助空気の流れを、前記のスペーサーの円筒部の壁部に沿ってシース流を形成する構成とした。こうして前記スペーサーに入るエーロゾル流が被鞘され、スペーサーの壁部上にエーロゾル化された粒子が沈積するのを避けることが効率的に補助される。
【００６７】
キャリヤーガスとして使用された空気は、一般に１．８ｇ／ｍ3未満の湿度（２２℃、１０１３ミリバール）を有していた。パルス化されたキャリヤーガスの源を、１秒間あたり１０回のパルスをもたらすように調整した。その際、それぞれの圧力パルスは、１０ミリ秒にわたり継続し、そして３バールの圧力を有するエーロゾル化装置に入るパルスは、標準条件下で測定して、約０．０１４Ｌ／パルスのパルスを生ずる。ジェットポンプの原理に従って、レザバー中に貯蔵された材料は、負圧によりエーロゾル化チャネル中に吸い込まれ、そこを圧縮されたキャリヤーガスが流過して、エーロゾル化される。ガス流により運ばれて、該エーロゾルは次いで、スペーサー中に移動し、そこでさらに、該スペーサー中に供給された追加のキャリヤーガスによって希釈される。こうして発生された第一のエーロゾルは、５〜２５ｇ／ｍ3の範囲の物質濃度を有しており、その際、流速は、一般に０．８〜０．９Ｌ／分の範囲であった。スペーサーを出た後に、圧力パルスを、内径２ｍｍ及び長さ３００ｍｍを有する熱可塑性樹脂製のチューブ（"第一の導管"）を使用して減衰させた。このチューブを使用して、第一のエーロゾルは、加湿器へと運ばれ、そこで、水が添加され、そして同時に該エーロゾルは加熱された。加湿器は、上述のタイプのものであって、６０℃の熱水を含む第二の室によって同心円状に取り囲まれた管形の加湿室を含み、前記両方の室の間に半透性のメンブレンが壁部を形成している。加湿されかつ加熱されたエーロゾル（"第二のエーロゾル"）は、約５０℃の温度と１００％の相対湿度を有して加湿器を出た。加湿器を出た後に、エーロゾルは、内径４ｍｍと、壁厚１ｍｍと、長さ８０ｃｍとを有するフレキシブルな熱可塑性樹脂製のチューブ（"第二の導管"）を通じて、一組の鼻プロングの形の患者インターフェイスへと運ばれた。そのチューブを、周囲空気中で固定せずに吊すことで、こうしてエーロゾルは、前記チューブ中の経路の間に冷却される。
【００６８】
冷却は、エーロゾルの過飽和をもたらし、その後に個々のエーロゾル粒子上での水の凝縮をもたらした。該エーロゾルの流速とチューブの大きさを考慮すると、加湿器から患者インターフェイスまでの平均移動時間は、約１．４秒であった。この時間の間に、エーロゾルの温度は、約２４℃にまで落ちて、粒子上での水蒸気の十分な凝縮が生じ、従って、第一のエーロゾル中に存在する実質的に乾燥した粒子の、本発明による加湿された粒子への"インライン"での（すなわち、第二の導管の内腔によって形成される凝縮帯域の通過の間に）変換が生じた。
【００６９】
例３：  加湿された粒子の分析
更なる特性決定のために、例２に記載したように製造された加湿された肺サーファクタント粒子を、動的水蒸気吸着実験と、レーザ回折分光実験とに供した。
【００７０】
（ａ）動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
等温動的水蒸気吸着実験において、一定温度で変動する度合いの相対湿度にさらされたサンプルの質量変化が測定される。肺サーファクタント粒子の吸水挙動の分析のために、ＣＩＳｏｒｐ社製の機器（CI Electronics, Marpire, France）を使用した。実験は、二重に行った。例１に従って得られた乾燥したサーファクタント粉末約１０ｍｇを、２つのガラス製の皿Ａ及びＢのそれぞれにおいて秤量した。前記のガラス製の皿を、試験室に入れて、該試験室内の相対湿度を、段階的に５％から９５％へと調整し、次いで２０％に戻した。温度は、試験全体の間、３７℃に保った。サンプルへの水の吸着によって引き起こされる前記皿の質量変化を記録し、時間に対して（及び、相対湿度の変化に対して）プロットした。それらの実験は、調査された粒子が８０％の相対湿度で約１５％の質量増加を伴って吸湿性であることを示した（図５ａ）。また、８０％の相対湿度の範囲において、水の取り込みは、実質的に可逆的であることも分かる（図５ｂ）。
【００７１】
（ｂ）レーザ回折分光法
粒子の特性決定は、ＨＥＬＯＳ回折センサ（Sympatec, Clausthal-Zellerfeld, Germany）を使用して行った。このよく知られた回折法は、粒度分布のインサイチュー測定を可能にする。測定は、使用チューブ（"第二の導管"）の出口で直接的に、１００％の相対湿度の気相で行うか、又は５２ｃｍ長のアクリルガラスチューブ（"乾燥チューブ"として用いられる）の出口で、１００％をかなり下回る相対湿度で行った。加湿された粒子のエーロゾルを乾燥させるために、前記の使用チューブを出たエーロゾルを、前記の乾燥チューブに運び、乾燥空気と混合した。該混合物は、乾燥チューブ中を進むが、粒子表面上の水が蒸発して、より小さい粒子となる。この収縮は、サイズ分布のより小さい中央粒径（Ｘ５０値）として検出できた。
【００７２】
加熱して加湿した後のエーロゾル化された乾燥したサーファクタントの体積サイズ分布（図６ａ）と、追加の再乾燥ステップの後の同じ材料のそれ（図６ｂ）とを比較することで、予想通り、乾燥後に粒子がより小さくなることが分かる。加湿された粒子は、２．２８μｍの中央粒径（Ｘ５０）を示すが、再乾燥された粒子の中央粒径は、２．０４μｍであった。粒子が球形であると仮定して、観察されたサイズ縮小からサイズ分布の幅を考慮して、かつ対数正規分布であると仮定して、例２で選択された実験条件下では、本発明のステップ（ａ）の実質的に乾燥した粒子は、ステップ（ｂ）におけるエーロゾル化の後に、ステップ（ｄ）における凝縮によって、その乾燥質量の約４０％に相当する水量を取り込むことを見積もることができる。前記粒子が、その乾燥質量の約１５％に相当する水を吸収することができる（例３ａを参照）という観察から、例２で製造された加湿された粒子は、平衡に達すれば（すなわち、該粒子が、所定の条件下でできるだけ多くの水を吸収したら）、該粒子の乾燥質量のほぼ２５％（４０％−１５％＝２５％）に相当する粒子表面を覆う水膜によって特徴付けられていると結論付けることができる。平衡に達するまでにどれほどの時間がかかるかは知られていないので、選択された条件下では、第二の導管を出た後に（従って、場合により患者の気道に入った後に）、加湿された粒子は、その乾燥質量の約２５％と約４０％の間に相当する水膜によって覆われているといっても過言ではない。
【００７３】
図面
図１：本発明による粒子の製造のために有用な装置のブロック図。
【００７４】
図２：本発明による粒子の製造のために有用な装置の好ましい一実施形態の概略図。
【００７５】
図３：本発明による粒子の製造のための装置に適した加湿器。
【００７６】
図４：乾燥した肺サーファクタントエーロゾルで処置した場合（図４ａ）と本発明による加湿された肺サーファクタントエーロゾルで処置した場合（図４ｂ）のブタの切開された気管。大きな沈着物（矢印）及び幾つかの小さい沈着物は、乾燥したエーロゾルで処置したブタの気管において容易に見て取れるが、本発明による加湿されたエーロゾルで処置された動物の気管には沈着物は見られない。
【００７７】
図５：肺サーファクタント粒子の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析。図５ａには、３７℃での質量変化が時間に対して、相対湿度の段階的な変化と同時にプロットされている。２つの曲線は、二重実験を表している。図５ｂにおいて、こうして得られた質量変化が相対湿度に対してプロットされている。黒塗りの丸は、相対湿度の増大による質量変化を示しており、白塗りの丸は、後の相対湿度の減少による質量変化を示している。
【００７８】
図６：例３ｂに記載される再乾燥の前（図６ａ）及び再乾燥の後（図６ｂ）での、加湿された肺サーファクタント粒子のレーザ回折分光法による体積サイズ分布分析。
【図１】
2013540704.tif 000003
【図２】
2013540704.tif 000004
【図３ａ】
2013540704.tif 000005
【図３ｂ】
2013540704.tif 000006
【図４ａ】
2013540704.tif 000007
【図４ｂ】
2013540704.tif 000008
【図５ａ】
2013540704.tif 000009
【図５ｂ】
2013540704.tif 000010
【図６ａ】
2013540704.tif 000011
【図６ｂ】
2013540704.tif 000012
【国際調査報告】
2013540704.tif 000013
2013540704.tif 000014
2013540704.tif 000015