(57)【要約】  本発明は、K-ras変異に関連する癌の治療を必要とする被験体におけるK-ras変異に関連する癌の治療方法を提供する。該方法は、(1)K-ras変異に関連する癌を有する被験体を同定する工程；ならびに(2)該被験体に、(i)PI3キナーゼのインヒビターおよび(ii)HDACインヒビターを投与する工程を含み、PI3キナーゼインヒビターおよびHDACインヒビターは、共に治療的に有効な量で投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)K-ras変異を有する細胞を同定する工程；(b)該細胞においてPI3キナーゼシグナル伝達経路を阻害する工程；および(c)該細胞においてHDAC活性を阻害し、それにより該細胞の増殖を阻害する工程を含む、K-ras変異を有する細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項２】
細胞が癌細胞または前癌細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(b)が、細胞と、PI3キナーゼインヒビターである第1の化合物を接触させる工程を含み、工程(c)が、細胞と、HDACインヒビターである第2の化合物を接触させる工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程(b)および工程(c)が一緒に合わさって、細胞と、PI3キナーゼ/AKTシグナル伝達経路およびHDAC活性の両方を阻害する化合物を接触させる工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
(a)K-ras変異に関連する癌または前癌状態を有する被験体を同定する工程；(b)該被験体に、(i)有効量のPI3キナーゼインヒビターおよび(ii)有効量のHDACインヒビターを投与する工程を含む、K-ras変異に関連する癌または前癌状態の治療を必要とする被験体において、K-ras変異に関連する癌または前癌状態を治療する方法。
【請求項６】
PI3キナーゼおよびHDACインヒビターが別々の化合物である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
第1の化合物および第2の化合物が同時に投与されるかまたは連続して投与される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
PI3キナーゼインヒビターが、LY294002、ウォルトマンニン、ウォルトマンニンアナログ、ペグ化ウォルトマンニン、ペグ化17-ヒドロキシ-ウォルトマンニン、PX-866、SF1124、SF1126、BEZ235、BGT226、BKM120、XL-765、XL-147、GDC-0941、AS-252424、ONC-201、CAL-101、CAL-263、Atu-027、PF-4691502、PBI-05204、GSK-2126458、PIK-90、PIK-75、PI-103、ZSTK-474、TGX115、TGX-221、TGX126ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
HDACインヒビターが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、酪酸、バルプロ酸、ロミデプシン、LAQ824、LBH589、CI994、MS275、MGCD0103ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグからなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
被験体が変異したK-rasに関連する癌を有し、前記癌が膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、頚部癌および子宮内膜癌から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
膵臓癌が導管腺癌である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
被験体が、骨髄異形成症候群および腺腫から選択される変異したK-rasに関連する前癌状態を有する、請求項６記載の方法。
【請求項１３】
(a)K-ras変異に関連する癌または前癌状態を有する被験体を同定する工程；ならびに(b)該被験体に、PI3キナーゼおよびHDACの両方を阻害する化合物の有効量を投与する工程を含む、変異したK-rasに関連する癌または前癌状態の治療を必要とする被験体において、変異したK-rasに関連する癌または前癌状態を治療する方法。
【請求項１４】
化合物が、式(I)：
2013525308.tif 000126
(式中、
2013525308.tif 000127
は、単結合または二重結合を示し；
q、rおよびsは、独立して0または1であり、ここでq、rおよびsの少なくとも1つは1であり；
tは、0または1であり；
nは0、1、2、3または4であり；
pは0、1または2であり；
XおよびYは、独立してCR1、N(R8)、SまたはOであり、ここでXおよびYの1つがCR1である場合、他方はN(R8)、SまたはOであり；
G1は、CR1、S、O、NR10またはNS(O)2R10であり；
G2は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換複素環であり；
G3は、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、置換もしくは非置換C2-C8アルケニル、または置換もしくは非置換C2-C8アルキニルであり；
各R8は、独立して水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
各R1およびR2は、独立して非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
Raは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Rbは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
あるいはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環基を形成し；
R10は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
Bは、リンカーであり；
Cは、
(a)
2013525308.tif 000128
；ここでWは、OまたはSであり；Jは、O、NHまたはNCH3であり；R31は、水素または低級アルキルである；
(b)
2013525308.tif 000129
；ここでWは、OまたはSであり；Y2は、非存在、NまたはCHであり；Zは、NまたはCHであり；R32およびR34は、独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、ただしR32とR34が共に存在する場合、R32またはR34の1つは、ヒドロキシでなくてはならず、Y2が非存在である場合、R34は、ヒドロキシでなくてはならず；R33は、水素または脂肪族基である；
(c)
2013525308.tif 000130
；ここでWは、OまたはSであり；Y1およびZ1は、独立してN、CまたはCHである；および
(d)
2013525308.tif 000131
；ここでZ、Y2およびWは、前述に規定されるとおりであり；R11およびR12は、独立して水素または脂肪族から選択され；R21、R22およびR23は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される
から選択される）
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Bが、直鎖のC1-C10アルキル、C1-C10アルケニル、C1-C10アルキニル、C1-C10アルコキシ、アルコキシC1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルアミノ、アルコキシC1-C10アルキルアミノ、C1-C10アルキルカルボニルアミノ、C1-C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1-C10アルコキシ、アリールオキシC1-C10アルキルアミノ、アリールオキシC1-C10アルキルアミノカルボニル、C1-C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1-C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1-C10アルキル、ヘテロアリールC2-C10アルケニル、ヘテロアリールC2-C10アルキニル、ヘテロアリールC1-C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1-C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2-C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2-C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1-C10アルキルアミノおよびヘテロアリールオキシC1-C10アルコキシからなる群より選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、式(II)：
2013525308.tif 000132
(式中、
X、Y、G1、G2、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは、請求項１４に規定される通りである)
で表される、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
G2が、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
G2が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾイミダゾリル基であり、ここで前記基が、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノまたはメチルアミノ基により置換される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、式(IV)または(V)：
2013525308.tif 000133
(式中
2013525308.tif 000134
は、単結合または二重結合を示し；
G1、G2、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは、請求項１４に規定される通りであり；
G4は、NR8、SまたはOである)
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000135
(式中、R3、R8およびmは、請求項１９に記載される意味を有する)
から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
化合物が、式(VII)または(VIII)：
2013525308.tif 000136
(式中、
2013525308.tif 000137
は、単結合または二重結合を示し；
G1、G2、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは、請求項１４に規定される通りであり；
G4は、NR8、SまたはOであり；
oは、1、2、3、4、5、6、7または8である)
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000138
(式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項２２に記載される意味を有する)
から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
化合物が、式(IX)または(X)：
2013525308.tif 000139
(式中、G1、G2、n、p、B、C、R1、R2およびR8は、請求項１４に規定される通りである)
で表される、請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000140
(式中、mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項２５に記載される意味を有する)
から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
化合物が、式XI：
2013525308.tif 000141
(式中、G2、n、p、B、C、R1、R2およびR8は、請求項１４に規定される通りである)
で表される、請求項１４記載の方法。
【請求項２９】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000142
(式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項２８に記載される意味を有する)
から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
Bが、
2013525308.tif 000143
2013525308.tif 000144
(式中、dおよびeは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；R100は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される)
から選択される、請求項１４、１６、１９、２２、２５または２８記載の方法。
【請求項３２】
Cが-C(O)N(H)OHである、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
化合物が、式XXまたはXXI：
2013525308.tif 000145
(式中、n、m、p、Y2、W、Z、G1、G2、G4、R1、R2、R8、R32、R33およびR34は、請求項１４に規定される通りであり；
G4は、NR8、SまたはOであり；
M1は、非存在、O、S、NR8、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、SO、SO2またはC=Oであり；
M2は、非存在、C1-C6アルキル、O、NR8、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはC=Oであり；
M3は、非存在、O、NR8、S、SO、SO2、CO、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；
M4は、非存在、O、NR8、ヘテロアリール、複素環またはアリールであり；
M5は、非存在、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヘテロアリール、複素環またはアリールである)
で表される、請求項１４記載の方法。
【請求項３４】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000146
(式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項３３に記載される意味を有する)
から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、式XIII：
2013525308.tif 000147
(式中、G1、G2、n、p、R1、R2およびR8は、請求項１４に規定される通りであり；
t、vおよびwは、独立して0、1、2または3であり；
uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
mは、0、1、2または3であり；
G4は、NR8、SまたはOであり；
G5は、非存在、C1-C8アルキルまたは1つ以上のO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)で中断されたC1-C8アルキルであり；
G6は、CR1またはNR8から選択され；
G7は、-CR1、-NR8、SまたはOから選択され；
R5およびR6は、独立して非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される)
で表される、請求項１４記載の方法。
【請求項３７】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000148
(式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項３６に記載される意味を有する)
から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
化合物が、式XIV：
2013525308.tif 000149
(式中、G1、G2、n、p、R1、R2およびR8は、請求項１４に規定される通りであり；
wおよびmは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり；
uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
G4は、NR8、SまたはOであり；
G5は、非存在、C1-C8アルキルまたは1つ以上のO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)で中断されたC1-C8アルキルであり；
R6は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される)
で表される、請求項１４記載の方法。
【請求項４０】
G2が、以下の基：
2013525308.tif 000150
,
(式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項３９に記載される意味を有する)
から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
化合物が、表Aに示される化合物から選択されるか、またはそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項１３記載の方法：
2013525308.tif 000151
2013525308.tif 000152
2013525308.tif 000153
2013525308.tif 000154
2013525308.tif 000155
2013525308.tif 000156
2013525308.tif 000157
2013525308.tif 000158
2013525308.tif 000159
2013525308.tif 000160
2013525308.tif 000161
2013525308.tif 000162
2013525308.tif 000163
2013525308.tif 000164
2013525308.tif 000165
2013525308.tif 000166
2013525308.tif 000167
2013525308.tif 000168
2013525308.tif 000169
2013525308.tif 000170
2013525308.tif 000171
2013525308.tif 000172
2013525308.tif 000173
2013525308.tif 000174
2013525308.tif 000175
2013525308.tif 000176
2013525308.tif 000177
2013525308.tif 000178
2013525308.tif 000179
2013525308.tif 000180
2013525308.tif 000181
2013525308.tif 000182
2013525308.tif 000183
2013525308.tif 000184
2013525308.tif 000185
2013525308.tif 000186
2013525308.tif 000187
2013525308.tif 000188
2013525308.tif 000189
2013525308.tif 000190
2013525308.tif 000191
2013525308.tif 000192
2013525308.tif 000193
2013525308.tif 000194
2013525308.tif 000195
2013525308.tif 000196
2013525308.tif 000197
2013525308.tif 000198
2013525308.tif 000199
2013525308.tif 000200
2013525308.tif 000201
2013525308.tif 000202
2013525308.tif 000203
2013525308.tif 000204
2013525308.tif 000205
2013525308.tif 000206
2013525308.tif 000207
2013525308.tif 000208
2013525308.tif 000209
2013525308.tif 000210
2013525308.tif 000211
2013525308.tif 000212
2013525308.tif 000213
2013525308.tif 000214
2013525308.tif 000215
2013525308.tif 000216
2013525308.tif 000217
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2010年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/324,912号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ras遺伝子ファミリーのメンバーは、p21-rasと称される約21kDの膜結合タンパク質をコードする。これらのタンパク質は、活性化された受容体から細胞内タンパク質キナーゼへの成長シグナルおよび分化シグナルを中継すると考えられている。ras遺伝子ファミリーとしては、K-ras、H-rasおよびN-rasが挙げられる。ras遺伝子は、癌原遺伝子であり、変異したras遺伝子は、種々の癌型において見られる。典型的に、これらの変異は、通常コドン12、13、146または161において1塩基対置換を生じ、対応するアミノ酸位置に点変異を有するp21-ras産物の発現をもたらす。野生型のK-rasにおいて、コドン12はグリシンをコードするが、ほとんどの共通の変異においては、このコドンはアスパラギン酸、バリン、アルギニンまたはシステインをコードする(Mu et al., World J. Gastroenterol. 2004, 10: 471-475)。野生型p21-rasは、活性化された受容体によってのみ活性化され、下流シグナル伝達後に不活性化されるが、p21-ras変異は、恒常的に活性化しているので、シグナルの非存在下で成長および分化を継続的に刺激する(Bos, J.L., Cancer Res. 1989, 49: 4682-4689)。
【０００３】
変異ras遺伝子ファミリーは、種々の癌に生じる。特に、K-ras変異は、膵臓癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、頚部癌および子宮内膜癌で優性である。K-ras変異は、骨髄異形成症候群ならびに甲状腺および結腸の腺腫などの特定の前癌性状態でも同定されている。
【０００４】
変異K-rasに関連する癌の有病率によると、特にこの型の癌に適した新規の治療アプローチの必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明は、K-ras変異を有する増殖細胞を特徴とする癌および前癌状態の治療のための方法および組成物を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、前癌性細胞または癌細胞などのK-ras変異を有する細胞の増殖を阻害する方法を提供する。該方法は、(1)K-ras変異を有する細胞を同定する工程、(2)該細胞においてPI3キナーゼシグナル伝達経路を阻害する工程、および(3)該細胞においてHDAC活性を阻害する工程を含む。一態様において、PI3キナーゼシグナル伝達経路およびHDAC活性は、該細胞と、PI3キナーゼ活性を阻害する第1の化合物およびHDAC活性を阻害する第2の化合物を接触させることにより阻害される。第二の態様において、PI3キナーゼシグナル伝達経路およびHDAC活性は、該細胞と、PI3キナーゼ活性およびHDAC活性の両方を阻害する化合物を接触させることにより阻害される。
【０００７】
別の態様において、本発明は、K-ras変異に関連する癌または前癌状態の治療を必要とする被験体における、K-ras変異に関連する癌または前癌状態の治療方法を提供する。該方法は、(1)K-ras変異に関連する癌または前癌状態を有する被験体を同定する工程；(2)該被験体に、(i)ある量のPI3キナーゼインヒビターおよび(ii)ある量のHDACインヒビターを投与する工程を含み、ここで、PI3キナーゼを阻害する化合物の量およびHDACを阻害する化合物の量は共に治療効果的である。PI3キナーゼインヒビターおよびHDACインヒビターは、同時にまたは経時的にかつ別々の組成物または単一の組成物中に合わされたものとして投与され得る。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、変異したK-rasに関連する癌または前癌状態の治療の必要とする被験体における、変異したK-rasに関連する癌または前癌状態の治療方法を提供する。該方法は、(1)K-ras変異に関連する癌または前癌状態を有する被験体を同定する工程；(2)該被験体に、有効量の、PI3キナーゼインヒビターおよびHDACインヒビターである化合物を投与する工程を含む。
【０００９】
本発明はさらに、開示された方法における使用のための化合物および組成物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
ホスファチジルイノシトールのリン酸化された誘導体であるホスホイノシチド(PI)は、真核細胞において、核プロセス、細胞骨格動態、シグナル伝達および膜通過の制御に必須である。PI代謝に関連する酵素の中で、PI3-キナーゼ(PI3K)は、その癌遺伝子性質および薬物標的としての潜在力のために魅力的な特別な注意を有する。PI3-キナーゼは、イノシトール環の3位でホスファチジルイノシトールまたはPIをリン酸化する。(Lindmo et. al. Journal of Cell Science 119, 605-614, 2006)。PIK3活性により生成された3-リン酸化リン脂質は、プロテインキナーゼB(PKBまたはAKT)のプレクストリン(pleckstrin)相同性(PH)ドメインに結合し、PKBの細胞膜移行および次いでPKBのリン酸化を引き起こす。リン酸化PKBは、FKHR、Badおよびカスパーゼなどのアポトーシス誘導タンパク質を阻害し、癌の進行に重要な役割を果たしていると考えられている。PI3Kは、クラスI〜IIIに分けられ、クラスIは、さらにクラスIaおよびIbにサブクラス化される。これらの同位体の中で、クラスIa酵素は、成長因子-チロシンキナーゼ経路活性化に応答して細胞増殖において最も重要な役割を果たしていると考えられる(Hayakawa et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847-6858, 2006)。癌における3つの頻度の高い変異は、PI3Kαを構成的に活性化し、細胞内で発現した場合に癌遺伝子トランスフォーメーション、ならびに癌細胞内に共通して見られるPKB、S6Kおよび4E bp1などの分子による下流シグナル伝達の慢性活性化を駆動する。(Stephens et. al., Current Opinion in Pharmacology, 5(4) 357-365, 2005)。このように、PI3-キナーゼは、増殖性疾患の治療のための魅力的な標的である。
【００１１】
ウォルトマンニンおよびLY294002などのいくつかの公知のPI3-キナーゼインヒビターがある。ウォルトマンニンは低いナノモルIC50値を有する有力なPI3Kインヒビターであるが、インビボでは低い抗腫瘍活性を有する。(Hayakawa et al, Bioorg Med Chem 14(20), 6847-6858 (2006))。近年、モルホリン置換キナゾリン、ピリドピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の群が、PIK3キナーゼp110αの阻害に有効であることが報告されている。(Hayakawa, 6847-6858)。モルホリン置換チエノピリミジン化合物(GDC-0941)の経口投薬量は、インビボでグリア芽腫異種移植片における腫瘍抑制を示している。(Folkes et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 51, 5522-5532, 2008)。以下の刊行物は、一連のチエノピリミジン、ピリドピリミジンおよびキナゾリンに基づくPI3-キナーゼインヒビターを開示している：WO 2008/073785；WO 2008/070740；WO 2007/127183；米国特許出願公開公報20080242665。
【００１２】
ヒストンアセチル化は可逆的な修飾であり、脱アセチル化はヒストンデアセチラーゼ(HDAC)と称される酵素のファミリーにより触媒される。ヒトにおいてHDACは、18個の遺伝子で表され4つの別々のクラスに分けられる(J Mol Biol, 2004, 338:1, 17-31)。哺乳動物において、クラスI HDAC(HDAC1〜3およびHDAC8)は酵母RPD3 HDACに関連し、クラス2(HDAC4〜7、HDAC9およびHDAC10)は酵母HDA1に関連し、クラス4(HDAC11)およびクラス3(サーチュインを包含する別々のクラス)は酵母Sir2に関連する。
【００１３】
Csordas、Biochem. J、1990、286：23-38には、ヒストンは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT1）によって触媒される反応であるN末端リジン残基のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に供されることが教示されている。アセチル化により、リジン側鎖の正電荷が中和され、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている。実際、クロマチン鋳型への転写因子の接近は、ヒストンの過剰アセチル化によって向上し、アセチル化が不充分なヒストンH4の富化が、ゲノムの転写的にサイレントな領域に見られる（Taunton et al.,Science、1996、272：408-411）。腫瘍抑制遺伝子の場合、ヒストン修飾による転写のサイレンシングにより、発癌性形質転換および癌がもたらされ得る。
【００１４】
HDACインヒビターのいくつかのクラスは、現在、臨床検査員によって評価中である。例としてはヒドロキサム酸誘導体が挙げられ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、PXD101およびLAQ824は、現在、臨床開発中である。HDACインヒビターのベンズアミドクラス、MS-275、MGCDO103およびCI-994は、臨床試験までに達した。Mourne et al.（Abstract #4725、AACR 2005）により、ベンズアミドのチオフェニル修飾により、HDAC1に対するHDAC阻害活性が有意に向上することが実証されている。
【００１５】
癌を治療するためのPI3キナーゼインヒビターおよびHDACインヒビターのインヒビターの併用は記載されていたが(Denlinger, C.E. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005: 1422-1429; WO 2009/058895; WO 2009/155659)、かかる治療に対する変異K-rasに関連する癌の特定の罹病率は、以前は認識されていなかった。
【００１６】
本発明は、変異したK-rasに関連する癌および前癌状態を治療するための方法を提供する。本発明は、かかる癌は、PI3キナーゼおよびHDACの同時阻害の効果に特に感受性が高いという発見に関する。
【００１７】
一態様において、本発明は、K-ras変異を有する癌細胞においてPI3キナーゼ活性およびHDAC活性を同時に阻害する工程を含む、K-ras変異を有する癌細胞を含む癌の治療方法を提供する。
【００１８】
本明細書に記載されるように、癌細胞または前癌状態に関連する細胞は、細胞中のK-rasについての遺伝子が対応する野生型遺伝子と比較して、野生型のK-rasタンパク質のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する遺伝子産物を生成するように変異した場合に、変異したK-ras遺伝子を有すると言われる。好ましくは、変異した遺伝子は、1つ以上のコドン中で1つ以上のヌクレオチド置換を有し、野生型タンパク質と比べて1つ以上の点変異を有するタンパク質をコードする。より好ましくは、変異は、K-ras遺伝子中の単一のコドン、例えばコドン12、13または16中にある。最も好ましくは、変異はコドン12または13中にある。
【００１９】
本明細書に記載されるように、被験体から得られた細胞が変異K-ras遺伝子を有する場合、被験体は、「変異したK-rasに関連する」癌または前癌状態を有する。K-ras変異の同定は、当該技術分野の範囲内にあり、一態様おいて、例えば本明細書に開示される方法または当該技術分野で公知の他の方法を使用して行われる。別の態様において、被験体が、K-rasの変異の高い可能性を有する癌型、例えば膵臓腺癌などの膵臓癌または結腸もしくは肺の腺癌を有すると診断される場合被験体は、変異したK-rasに関連する癌を有すると同定される。
【００２０】
K-ras変異は、当該技術分野に公知の方法を使用して同定され得る。例えば、手術生検または針吸引物などの腫瘍生検由来の細胞が、変異の存在について分析され得る。細胞は、血液もしくは尿などの体液から、または便試料からも取得され得る。K-ras変異を検出する方法は当該技術分野において公知であり、限定されないがPoehlmann, A. et al., Pathol. Res. Pract. 2007, 203: 489-497；van Heek, N.T. et al., J. Clin. Pathol. 2005, 58, 1315-1320；Taback, B. et al., Int. J. Cancer 2004, 111: 409-414；Lleonart, M.E. et al., Nucleic Acids Res. 2006, 34: e12；Bjornheim J. et al. Mutat. Res. 1998, 403: 103-112；Chen, C.Y. et al., Clin. Chem. 2004, 50: 481-489；Maekawa, M. et al., Clin. Chem. 2004, 50: 1322-1327；Bos, J.L. et al., Nucleic Acids Res. 1984, 12: 9155-9163；Corominas, M. et al., Environ. Health Perspect. 1991, 93: 19-25；Su, Y.-H. et al., Ann. NY Acad. Sci. 2008, 1137: 197-206に記載のものが挙げられる。
【００２１】
変異したK-rasに関連し得る癌としては、膵臓の腺癌などの膵臓癌、例えば腺管癌；肺癌、例えば非小細胞肺癌および肺腺癌；結腸直腸癌、例えば結腸の腺癌；甲状腺癌、例えば濾胞癌、未分化癌および乳頭状癌；睾丸癌、例えば精上皮腫；白血病、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および急性リンパ性白血病；多発性骨髄腫、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および子宮内膜癌が挙げられる。
【００２２】
変異したK-rasに関連し得る非癌性状態としては、結腸腺腫および甲状腺腺腫などの腺腫、ならびに骨髄異形成症候群が挙げられる。
【００２３】
一態様において、K-ras変異の有病率が約50%より高い癌を有すると診断される場合、被験体はK-ras変異に関連する癌を有すると決定される。かかる癌としては、最も高い割合のK-ras変異を有する癌の種類である腺管癌などの膵臓癌が挙げられる。したがって、かかる癌は、変異したK-rasに関連しないよりも有意に高い頻度であり、臨床医は、K-ras変異の存在の確認のためのさらなる試験の必要なく、本発明によるPI3キナーゼのインヒビターおよびHDACのインヒビターによる治療が、腺管癌などの膵臓癌の診断に基づいて保証されると決定し得る。
【００２４】
用語「PI3キナーゼインヒビター」は、本明細書で使用される場合、PI3K/AKTシグナル伝達経路を介して細胞シグナル伝達を阻害する化合物である。PI3キナーゼインヒビターは、例えばPI3キナーゼ、例えばPI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3kδ、PKB(AKT)、ラパマイシンの哺乳動物標的(「mTOR」)などのこのシグナル伝達経路に関与する1つ以上のタンパク質のインヒビター、および/または該経路の中の別のタンパク質のインヒビターであり得る。化合物がかかるタンパク質を阻害する能力を評価する方法としては、本明細書に記載のものおよび当該技術分野に公知の他のものが挙げられる。一態様において、PI3キナーゼインヒビターは、LY294002(Eli Lily)、ウォルトマンニン、ウォルトマンニンアナログ、ペグ化ウォルトマンニン、ペグ化17-ヒドロキシ-ウォルトマンニン、PX-866、SF1124(Semafore Pharmaceuticals)、SF1126(Semafore Pharmaceuticals)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Novartis)、BKM120(Novartis)、XL-765(Exelexis)、XL-147(Exelexis)、GDC-0941(Genentech)、AS-252424、ONC-201(Oncalis)、CAL-101(Calistoga)、CAL-263(Calistoga)、Atu-027、PF-4691502、PBI-05204(Phoenix Biotechnology)、GSK-2126458、PIK-90、PIK-75、PI-103、ZSTK-474、TGX115、TGX-221およびTGX126から選択される。
【００２５】
一態様において、PI3キナーゼインヒビターは、下記の化合物：
2013525308.tif 000002
2013525308.tif 000003
2013525308.tif 000004
2-モルホリン-4-イル-8-フェニルクロメン-4-オン; 酢酸(1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-ジアリルアミノメチレン-6-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-10,13-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレン-11-イルエステル; 9-(3-ピリジニルメチル)オキシ-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-140); 7-メチル-9-フェニルアミノメチル-2-モルホリニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-183); 8-(4-メチルフェニル(methylphenl))2-)4-モルホリニル)-4(1H)-キノリノン(TGX-113); 8-(4-フルオロフェノキシ)-2-(4-モルホリニル)-4(1H)-キノリノン(TGX-121); 2-モルホリニル-8-(フェニルメチル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-90); 2-(4-モルホリニル)-8-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)オキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-184); 9-[[(2-クロロフェニル)-メチル]アミノ-7-メチル-2-(4-モルホリニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-167); 9-[[(2-メトキシフェニル)-メチル]アミノ]-7-メチル-2-(4-モルホリニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-137); 7-メチル-2-(4-モルホリニル)-9-[(フェニルメチル)アミノ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-126); 9-[[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ]-7-メチル-2-(4-モルホリニル)-4H-ピリド[1- ,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-170); 7-メチル-2-(4-モルホリニル)-9-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-123); 7-メチル-2-(4-モルホリニル)-9-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-161); 9-[[(4-クロロフェニル)メチル]アミノ]-7-メチル-2-(4-モルホリニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-108); 2-(4-モルホリニル)-9-(フェニルメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-040); 7-メチル-9-(N-メチル-N-フェニル)アミノメチル-2-(4-モルホリニル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-195); 2-(4-モルホリニル)-8-(フェニルメチル)オキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-102); 2-(4-モルホリニル)-8-(フェニルメチル)アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-204); 2-(4-モルホリニル)-8-フェニルアミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-324); 8-(3-クロロフェニル)オキシ-2-(4-モルホリニル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-259); 8-(3-メチルフェニル)-2-(4-モルホリニル)-4(1H)-キノリノン(TGX-127); 8-(2-フルオロフェニル)-2-(4-モルホリニル)-4(1H)-キノリノン(TGX-143); (+/-)-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-[1-(3-ピリジニルアミノ)エチル]-ピリド[1,2--a]ピリミジン-4-オン(KN-304); (+/-)-7-メチル-9-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,-2-a]ピリミジン4-オン(TGX-195); (+/-)-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-(1-フェニルアミノエチル)-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-221); (+/-)-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-[1-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-224); (+/-)-9-[1-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン4-オン(TGX-237); (+/-)-9-[1-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-238); (+/-)-9-[1-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-239); (+/-)-9-[1-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-240); (+/-)-9-[1-(4-クロロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-243); (+/-)-9-[1-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン4-オン(TGX-244); (+/-)-9-[1-(3フルオロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-247); (+/-)-9-[1-(3-クロロフェニルアミノ)エチル]-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-248); (+/-)-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-[1-(2-チアゾリルアミノ)エチル]-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-261); (+/-)-7-メチル-9-[1-(3-メチルフェニルアミノ)エチル]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-262); (+/-)-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-[1-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)エチル]- -ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-264); (+/-)-7-メチル-2-モルホリン-4-イル-9-[1-(2-ピリジニルアミノ)エチル]-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(TGX-295); (+/-)-2-({1-[7-メチル-2-(モルホリン4-イル)-4-オキソ-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル-]エチル}アミノ)安息香酸(KN-309); (+/-)メチル2-({1-[7-メチル-2-(モルホリン-4-イル)-4-オキソ-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル]エチル}アミノ)ベンゾエート(KN-321); (+/-)-2-({1-[7-メチル-2-(モルホリ-4-イル)-4-オキソ-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル-]エチル}アミノ)ベンゾニトリル(KN-320); (+/-)-7-メチル-2-(モルホリン-4-イル)-9-(1-{[2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミノ-}エチル)-ピリド[1,2-a]ピリミド-4-オン(KN-325); (+/-)-2-(4-モルホリニル)-8[1-(フェニルアミノ)エチル]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(TGX-280); (3-(4-(4-モルホリニル)ピリド[3',': 4,5]フロ(furo)[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノール); 2-メチル-2-(4-(3-メチル-2-オキソ-8-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)フェニル)プロパンニトリル(BEZ-235); 5-[[5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-フラニル]メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン(AS252424); 3-(4-(4-モルホリニル)ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノール(PI-103); 2-(2-ジフルオロメチルベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン(ZSTK474)から選択される。
【００２６】
本明細書における使用のさらなるPI3キナーゼインヒビターとしては、42-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-ラパマイシン2-メチルプロパノエート(temsirolimus, Wyeth)；42-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン(Novartis)および42-(ジメチルホプシノル(dimathylphopsinoyl))-ラパマイシン(Ariad)が挙げられる。
【００２７】
本発明の方法に使用され得るさらなるPI3キナーゼインヒビターとしては、それぞれその全体において参照により本明細書に援用されるUS 7,598,377; 7,662,977; 7,544,677; 7,524,850; 7,511,041; ならびに米国特許出願2009/0098135; 2009/0029997; 2009/0029998および2010/0061982、WO 2006/065601、WO 2008/144463、WO 2009/071888、WO 2009/032651、WO 2009/032652、WO 2009/032653、WO 2009/017822、WO 2009/053716、WO 2009/143317、WO2008/152387、WO2010/005558、WO2010/001126、WO/2009/143313、WO 2009/021083、WO2008/127226、WO2009/155052およびWO2009/155121に記載のものが挙げられる。
【００２８】
本方法における使用のPI3キナーゼインヒビターはさらに、本明細書に記載されるPI3キナーゼインヒビターのいずれかの薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグを含む。
【００２９】
用語「HDACインヒビター」は、本明細書で使用する場合、ヒストンデアセチラーゼの1つ以上の異性体の酵素活性を阻害する化合物のことをいう。化合物がHDAC活性を阻害する能力は、本明細書に記載される方法を含むがこれに限定されない当該技術分野に公知の方法を使用して評価され得る。
【００３０】
適切なHDACインヒビターとしては、限定されないが、ヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミドおよび脂肪族酸が挙げられる。一態様において、HDACインヒビターは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、酪酸、バルプロ酸およびロミデプシンからなる群より選択される。別の態様において、HDACインヒビターは、ベリノスタット(belinostat)、モセチノスタット(mocetinostat)、LAQ824、LBH589、CI994、BML-210、M344、MS275、JNJ-26481585またはMGCD0103である。他の態様において、HDACインヒビターは：
2013525308.tif 000005
((E)-N-ヒドロキシ-3-[4-[[2-ヒドロキシエチル-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]プロプ-2-エンアミド;
4-(アセチルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド;
ピリジン-3-イルメチル4-(2-アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート;
N-(2-アミノフェニル)-N'-フェニルオクタンジアミド;
4-(ジメチルアミノ)-N-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル]ベンズアミド;
(2E)-3-[3-(アニリノスルホニル)フェニル]-N-ヒドロキシアクリルアミド;
N-(2-アミノフェニル)-4-[[(4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]ベンズアミド;および
2-(6-{[(6-フルオロキノリン-2-イル)メチル]アミノ}ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミドから選択される。
【００３１】
別の態様において、HDACインヒビターは、EVP-0334、MGCD-290、CHR-3996またはDAC-0060である。
【００３２】
本発明の方法に使用され得るさらなるHDACインヒビターとしては、それぞれがその全体において参照により本明細書に援用されるWO 2008/019025、WO 2006/094068、WO 2007/054719、WO 2005/007091、WO 2010/028193、WO 2008/082646、WO 2007/045962、WO 2005/087724、WO 2005/065681、WO 2004/113366、WO 2004/054999、WO 2003/011851、WO 2009/026446、WO 2009/006403、WO2009/150129、WO 2007/113644、WO 2009/045440、WO 2008/087514およびWO 2008/068176に記載のものが挙げられる。
【００３３】
本方法の使用のHDACインヒビターは、さらに本明細書に記載されるHDACインヒビターのいずれかの薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグを含む。
【００３４】
一態様において、PI3キナーゼのインヒビターとHDACインヒビターは別々の化合物である。別の態様において、PI3キナーゼのインヒビターとHDACインヒビターは同じ化合物であり、PI3キナーゼのインヒビターおよびHDACインヒビターの両方として機能する単一の二機能性化合物である。一態様において、該二機能性分子は、PI3キナーゼを阻害する部分およびヒストンデアセチラーゼを阻害する部分を含む。適切な二機能性分子としては、一般式A-B-Cを有するものが挙げられ、AはPI3キナーゼを阻害する部分であり、CはHDACを阻害する部分であり、Bはリンカーである。
【００３５】
好ましい態様において、該二機能性分子は、その内容が全体において参照により本明細書に援用される米国特許公開公報第2010/0222343号および米国特許出願第13/078,769号に記載される化合物から選択される。
【００３６】
一態様において、二機能性化合物は、一般式(I):
2013525308.tif 000006
(式中、
2013525308.tif 000007
は、一重結合または二重結合を示し；
q、rおよびsは、独立して、0または1であり、q、rおよびsの少なくとも1つは1であり；好ましくは、q、rおよびsの1つは1であり、残りは0であり；
nは、0、1、2、3または4であり；
pは、0、1または2、好ましくは0または1であり；
tは、0または1であり；ここで好ましくはsが1の場合、tは0であり；
XおよびYは独立してCR1、N(R8)、SまたはOであり；ここでXおよびYの1つがCR1である場合、他はN(R8)、SまたはOであり；好ましくは、XはSであり、YはCR1であり；
G1は、CR1、S、O、NR10またはNS(O)2R10であり；
G2は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換複素環であり；
G3は、置換もしくは非置換C1-C8アルキル、置換もしくは非置換C2-C8アルケニルまたは置換もしくは非置換C2-C8アルキニルであり；
各R8は独立して、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
各R1およびR2は、非存在であるか、または独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノCF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
Raは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Rbは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
あるいはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒に任意に置換された複素環基を形成し；
R10は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；好ましくは、R10は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
Bはリンカーであり；
Cは：
(a)
2013525308.tif 000008
；ここで、WはOまたはSであり；Jは、O、NHまたはNCH3であり、R31は、水素または低級アルキルである；
(b)
2013525308.tif 000009
；ここで、Wは、OまたはSであり；Y2は、非存在、NまたはCHであり；Zは、NまたはCHであり；R32およびR34は、独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、R32およびR34が共に存在すると仮定すると、R32またはR34の1つはヒドロキシでなくてはならず、Y2が非存在であると仮定すると、R34は、ヒドロキシでなくてはならず；R33は、水素または脂肪族基である；
(c)
2013525308.tif 000010
；ここで、Wは、OまたはSであり；Y1およびZ1は、独立してN、CまたはCHである；ならびに
(d)
2013525308.tif 000011
；ここで、Z、Y2およびWは、前述で規定されたとおりであり；R11およびR12は、独立して水素または脂肪族から選択され；R21、R22およびR23は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノCF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される
から選択される)
を有するか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグである。
【００３７】
別の態様において、各R1およびR2は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環；アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
一態様において、二機能性化合物は、式(II)または式(III)
2013525308.tif 000012
(式中、
2013525308.tif 000013
は、一重結合または二重結合を示し、G1、G2、G3、R1、R2、X、Y、n、p、q、r、s、BおよびCは、上述で規定されるとおりである)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましくは、式(III)において、qは1でありrは0である。
【００３９】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式(IV)または(V)：
2013525308.tif 000014
(式中、
2013525308.tif 000015
は、一重結合または二重結合を示し；G1、G2、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは上述で規定されるとおりであり；G4は、NR8、SまたはO、好ましくはSである)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましくは、G1はOである。
【００４０】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式(VI)および(VII)：
2013525308.tif 000016
(式中、
2013525308.tif 000017
は、一重結合または二重結合を示し、G1、G4、R1、R2、R3、R8、n、m、p、q、s、BおよびCは、上述で規定されるとおりであり；oは、1、2、3または4である)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００４１】
式I〜Vの化合物の好ましい態様において、qおよびrは0であり、sは1である。別の好ましい態様において、qは1であり、rおよびsは0である。別の好ましい態様において、qおよびsは0であり、rは1である。
【００４２】
式IIIの化合物の好ましい態様において、rは0であり、qは1である。
【００４３】
式VIおよびVIIの化合物の好ましい態様において、qは1であり、sは0である。
【００４４】
好ましい態様において、Bは、C1-C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得、Cは、-C(O)N(H)OHであり、G1は、-Oである。別の好ましい態様において、Bは、C1-C8アルキルであり、ここで、1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得、Cは、-C(O)N(H)OHであり、G1は、-NS(O)2CH3である。別の好ましい態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、C1-C10-アルキルアリール、C1-C10-アルキルヘテロアリール基、C1-C10-アルキルヘテロシクリルアリール、C1-C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、C1-C10-アルキルヘテロシクリルアリール-C1-C10-アルキルまたはC1-C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール-C1-C10-アルキル基であり、ここで、1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得、G1は、-Oまたは-NS(O)2CH3である。
【００４５】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式(VIII)または(IX)：
2013525308.tif 000018
(式中、
2013525308.tif 000019
は、一重結合または二重結合を示し；G1、G2、G4、Ra、Rb、R1、R2、n、p、q、s、BおよびCは、上述で規定されるとおりであり；oは、1、2、3または4である)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００４６】
式VIIIおよびIXの化合物の好ましい態様において、qは0であり、sは1である。別の好ましい態様において、qは1であり、sは0である。好ましい態様において、Bは、C1-C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得、Cは-C(O)N(H)OHであり、G1は、-Oである。別の好ましい態様において、BはC1-C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得、Cは-C(O)N(H)OHであり、G1はNS(O)2CH3である。
【００４７】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式XまたはXI：
2013525308.tif 000020
(式中、G1、G2、n、p、B、C、R1およびR2は、上述で規定されるとおりである)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００４８】
式XおよびXIの化合物の好ましい態様において、BはC1-C8アルキルであり、ここで、1つ以上のCH2は、O、S、SO2、N(R8)、-CONH-、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環基で任意に置換され得、Cは-C(O)N(H)OHであり、G1はOである。別の好ましい態様において、BはC1-C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8、-CONH-、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環基で任意に置換され得、Cは-C(O)N(H)OHであり、G1は-NS(O)2CH3である。
【００４９】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式XII：
2013525308.tif 000021
(式中、n、p、B、C、R1、G2およびR2は、上述で規定されるとおりである)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。
【００５０】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式XIII：
2013525308.tif 000022
(式中、n、p、Y2、W、Z、G1、G4、G2、R1、R2、R32、R33およびR34は、上述に規定されるとおりであり；M1は、非存在、O、S、NR8、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、SO、SO2またはC=Oであり；M2は、非存在、C1-C6アルキル、O、NR8、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはC=Oであり；M3は、非存在、O、NR8、S、SO、SO2、CO、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり；M4は、非存在、O、NR8、ヘテロアリール、複素環またはアリールであり；M5は、非存在、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヘテロアリール、複素環またはアリールである)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルである。より好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００５１】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式(XIV)：
2013525308.tif 000023
(式中G1、G2、G-4、n、p、R1およびR2は、上述で規定されるとおりであり；t、vおよびwは、独立して0、1、2または3であり；uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；G5は、非存在、C1-C8アルキル、または1つ以上のO、S、S(O)、SO2、N(R8)もしくはC(O)で中断されたC1-C8アルキルであり；好ましくは、G5は-N(R8)-C1-C4-アルキルであり、tは1であり、uは0であり；
G6は、CR1またはNR8から選択され、ここでR1およびR8は上述で規定のとおりであり；
G7は、-CR1、-NR8、SまたはOから選択され、ここでR1およびR8は、上述で規定のとおりであり；あるいは
G7は、-C(R1)2および-Nから選択され；R5およびR6は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。より好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである。好ましくは、G7がCR1またはNである場合、ピリミジン環は、G7に直接結合する。
【００５２】
別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式(XV)：
2013525308.tif 000024
(式中、G1、G2、G-4、G5、n、p、w、u、R1、R2およびR6は、上述で規定されたとおりである)で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。より好ましい態様において、G1は、Oであり、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルであり、G5は-N(R8)-C1-C4-アルキルでありuは0である。
【００５３】
前述の式のいずれかの化合物のより好ましい態様において、G2は、基：
2013525308.tif 000025
から選択される任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルである。
【００５４】
好ましくはこれらの基において、mは1であり、R3は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはメチルアミノである。別の好ましい態様において、G2は、以下に示される基：
2013525308.tif 000026
,
(式中、R3、R8およびmは上述に規定されるとおりである)から選択される任意に置換されたインダゾリルまたはベンズイミダゾリル基である。
【００５５】
前述の式の化合物の特定の好ましい態様において、G2は、任意に置換されたモノアリールまたはモノヘテロアリール基である。より好ましい態様において、G2は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノおよび置換アミノを含むが限定されない1つ以上の置換基を有するフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルであり；G1はOであり、G5は-N(R8)-C1-C4-アルキルであり、uは0である。例えば、G2は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アセチルアミノ、アミノまたはメチルアミノ基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルであり得る。かかる化合物は、mTOR、ならびにPI3キナーゼおよびHDACに対して有意な阻害活性を有する。
【００５６】
Cについての最も好ましい態様は
2013525308.tif 000027
であり；ここでR33は、水素および低級アルキルから選択される。
【００５７】
好ましい態様において、二価のBは、直接結合または直鎖もしくは分岐の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリル(alkylhererocyclyl)アルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリール(alkynylhereroaryl)であり、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断または終結され得；かかる二価のBリンカーとしては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロシクリルアリール、アルキルヘテロシクリルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリルヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルアミノ、N(R8)アルケニル、N(R8)アルキニル、N(R8)アルコキシアルキル、N(R8)アルキルアミノアルキル、N(R8)アルキルアミノカルボニル、N(R8)アルキルアリール、N(R8)アルケニルアリール、N(R8)アルキニルアリール、N(R8)アルコキシアリール、N(R8)アルキルアミノアリール、N(R8)シクロアルキル、N(R8)アリール、N(R8)ヘテロアリール、N(R8)ヘテロシクロアルキル、N(R8)アルキルへテロシクロアルキル、アルコキシ、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アルコキシアルキル、O-アルキルアミノアルキル、O-アルキルアミノカルボニル、O-アルキルアリール、O-アルケニルアリール、O-アルキニルアリール、O-アルコキシアリール、O-アルキルアミノアリール、O-シクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-ヘテロシクロアルキル、O-アルキルへテロシクロアルキル、C(O)アルキル、C(O)-アルケニル、C(O)アルキニル、C(O)アルキルアリール、C(O)アルケニルアリール、C(O)アルキニルアリール、C(O)アルコキシアルキル、C(O)アルキルアミノアルキル、C(O)アルキルアミノカルボニル、C(O)シクロアルキル、C(O)アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)ヘテロシクロアルキル、CON(R8)、CON(R8)アルキル、CON(R8)アルケニル、CON(R8)アルキニル、CON(R8)アルキルアリール、CON(R8)アルケニルアリール、CON(R8)アルキニルアリール、CON(R8)アルコキシアルキル、CON(R8)アルキルアミノアルキル、CON(R8)アルキルアミノカルボニル、CON(R8)アルコキシアリール、CON(R8)アルキルアミノアリール、CON(R8)シクロアルキル、CON(R8)アリール、CON(R8)ヘテロアリール、CON(R8)ヘテロシクロアルキル、CON(R8)アルキルへテロシクロアルキル、N(R8)C(O)アルキル、N(R8)C(O)アルケニル、N(R8)C(O)-アルキニル、N(R8)C(O)アルキルアリール、N(R8)C(O)アルケニルアリール、N(R8)C(O)アルキニルアリール、N(R8)C(O)アルコキシアルキル、N(R8)C(O)アルキルアミノアルキル、N(R8)C(O)アルキルアミノカルボニル、N(R8)C(O)アルコキシアリール、N(R8)C(O)アルキルアミノアリール、N(R8)C(O)シクロアルキル、N(R8)C(O)アリール、N(R8)C(O)ヘテロアリール、N(R8)C(O)ヘテロシクロアルキル、N(R8)C(O)アルキルへテロシクロアルキル、NHC(O)NH、NHC(O)NH-アルキル、NHC(O)NH-アルケニル、NHC(O)NH-アルキニル、NHC(O)NH-アルキルアリール、NHC(O)NH-アルケニルアリール、NHC(O)NH-アルキニルアリール、NHC(O)NH-アルコキシアリール、NHC(O)NH-アルキルアミノアリール、NHC(O)NH-シクロアルキル、NHC(O)NH-アリール、NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH-アルキルへテロシクロアルキル、S-アルキル、S-アルケニル、S-アルキニル、S-アルコキシアルキル、S-アルキルアミノアルキル、S-アルキルアリール、S-アルキルアミノカルボニル、S-アルキルアリール、S-アルキニルアリール、S-アルコキシアリール、S-アルキルアミノアリール、S-シクロアルキル、S-アリール、S-ヘテロアリール、S-ヘテロシクロアルキル、S-アルキルへテロシクロアルキル、S(O)アルキル、S(O)アルケニル、S(O)アルキニル、S(O)アルコキシアルキル、S(O)アルキルアミノアルキル、S(O)アルキルアミノカルボニル、S(O)アルキルアリール、S(O)アルケニルアリール、S(O)アルキニルアリール、S(O)アルコキシアリール、S(O)アルキルアミノアリール、S(O)シクロアルキル、S(O)アリール、S(O)ヘテロアリール、S(O)ヘテロシクロアルキル、S(O)アルキルへテロシクロアルキル、S(O)2アルキル、S(O)2アルケニル、S(O)2アルキニル、S(O)2アルコキシアルキル、S(O)2アルキルアミノアルキル、S(O)2アルキルアミノカルボニル、S(O)2アルキルアリール、S(O)2アルケニルアリール、S(O)2アルキニルアリール、S(O)2アルコキシアリール、S(O)2アルキルアミノアリール、S(O)2シクロアルキル、S(O)2アリール、S(O)2ヘテロアリール、S(O)2ヘテロシクロアルキル、S(O)2アルキルへテロシクロアルキル、S(O)2ヘテロシクリルアルキル、S(O)2ヘテロシクリルアルケニル、S(O)2ヘテロシクリルアルキニル、SO2NH、SO2NH-アルキル、SO2NH-アルケニル、SO2NH-アルキニル、SO2NH-アルキルアリール、SO2NH-アルケニルアリール、SO2NH-アルキニルアリール、SO2NH-シクロアルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、SO2NH-ヘテロシクロアルキル、SO2NH-アルキルへテロシクロアルキル��アルキルアリールオキシアルコキシ、アルキルアリールオキシアルキルアミノ、アルキルアリールアミノアルコキシ、アルキルアリールアミノアルキルアミノ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルキルアミノ、アルケニルアリールアミノアルコキシ、アルケニルアリールアミノアルキルアミノ、アルケニルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノアルキルアミノが挙げられる。
【００５８】
より好ましい態様において、Bは、直鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールである。1つ以上のメチレンは、-O-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-または-C(O)O-で中断または終結され得る。好ましくは、C基は、B内の脂肪族基を介して、Bに結合される。
【００５９】
一態様において、リンカーBは、1〜24原子、好ましくは4〜24原子、好ましくは4〜18原子、より好ましくは4〜12原子、最も好ましくは約4〜10原子である。
【００６０】
好ましい態様において、Bは、直鎖のC1-C10アルキル、C1-C10アルケニル、C1-C10アルキニル、C1-C10アルコキシ、アルコキシC1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルアミノ、アルコキシC1-C10アルキルアミノ、C1-C10アルキルカルボニルアミノ、C1-C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1-C10アルコキシ、アリールオキシC1-C10アルキルアミノ、アリールオキシC1-C10アルキルアミノカルボニル、C1-C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1-C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1-C10アルキル、ヘテロアリールC2-C10アルケニル、ヘテロアリールC2-C10アルキニル、ヘテロアリールC1-C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1-C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2-C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2-C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1-C10アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシC1-C10アルコキシから選択される。最も好ましい態様において、C基は、B内の脂肪族部分炭素鎖、アリール基またはヘテロアリール基を介してBに結合される。
【００６１】
特に好ましい態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、C1-C10-アルキルアリール、C1-C10-アルキルヘテロアリール基、C1-C10-アルキルヘテロシクリルアリール、C1-C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、C1-C10-アルキルヘテロシクリルアリール-C1-C10-アルキル、またはC1-C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール-C1-C10-アルキル基である。
【００６２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、さらに置換され得ることが理解される。
【００６３】
式I〜XIXの化合物の特定の態様において、Bは、基：
2013525308.tif 000028
から選択される。
【００６４】
別の態様において、Bは、
2013525308.tif 000029
である。
【００６５】
前述の式において、dおよびeは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；R100は、水素またはC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される基である。好ましいアルキル基は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-C(CH3)2CH3、-C(CH3)3である。好ましくは、R100は、水素またはメチルである。
【００６６】
本明細書における使用の代表的な二機能性化合物は、以下の表Aから選択されるものか、またはそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得るおよびプロドラッグである。窒素原子が開放原子価(open valence)で表される表A中の任意の構造において原子価は、水素原子で占められることが理解される。
【００６７】
2013525308.tif 000030
2013525308.tif 000031
2013525308.tif 000032
2013525308.tif 000033
2013525308.tif 000034
2013525308.tif 000035
2013525308.tif 000036
2013525308.tif 000037
2013525308.tif 000038
2013525308.tif 000039
2013525308.tif 000040
2013525308.tif 000041
2013525308.tif 000042
2013525308.tif 000043
2013525308.tif 000044
2013525308.tif 000045
2013525308.tif 000046
2013525308.tif 000047
2013525308.tif 000048
2013525308.tif 000049
2013525308.tif 000050
2013525308.tif 000051
2013525308.tif 000052
2013525308.tif 000053
2013525308.tif 000054
2013525308.tif 000055
2013525308.tif 000056
2013525308.tif 000057
2013525308.tif 000058
2013525308.tif 000059
2013525308.tif 000060
2013525308.tif 000061
2013525308.tif 000062
2013525308.tif 000063
2013525308.tif 000064
2013525308.tif 000065
2013525308.tif 000066
2013525308.tif 000067
2013525308.tif 000068
2013525308.tif 000069
2013525308.tif 000070
2013525308.tif 000071
2013525308.tif 000072
2013525308.tif 000073
2013525308.tif 000074
2013525308.tif 000075
2013525308.tif 000076
2013525308.tif 000077
2013525308.tif 000078
2013525308.tif 000079
2013525308.tif 000080
2013525308.tif 000081
2013525308.tif 000082
2013525308.tif 000083
2013525308.tif 000084
2013525308.tif 000085
2013525308.tif 000086
2013525308.tif 000087
2013525308.tif 000088
2013525308.tif 000089
2013525308.tif 000090
2013525308.tif 000091
2013525308.tif 000092
2013525308.tif 000093
2013525308.tif 000094
2013525308.tif 000095
2013525308.tif 000096
【００６８】
一態様において、PI3キナーゼおよびインヒビターおよびHDACインヒビターまたは二機能性化合物は、活性化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物として投与される。適切な医薬組成物は、活性化合物の任意の固体または液体の物理的形態を含む。例えば、該化合物は、結晶形、非晶質形態であり得、任意の粒径を有する。粒子は微粉化され得るか、または塊上にされ得る粒状顆粒、粉末、油状物、油状懸濁物または固体もしくは液体物理的形態の任意の他の形態であり得る。適切な医薬組成物は、典型的に、治療有効量の活性化合物および薬学的に許容され得る担体を含む。
【００６９】
本発明の方法における使用の化合物は、任意の適切な手段、例えば限定されないが非経口、静脈内、筋内、皮下、埋め込み、経口、舌下、口内、鼻内、経肺、経皮、局所、経膣、経直腸および経粘膜の投与などにより投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用も含み得る。医薬調製物は、選択された投与形態に適切な活性成分として本発明の化合物を含む固体、半固体または液体調製物(錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エーロゾル、粉剤、液体、乳剤、懸濁剤、シロップ、注射等)を含む。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、そのため経口投与に適切な形態、即ち、固体または液体調製物として調製される。適切な固体経口調製物としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、粒剤、ペレット、サシェおよび発泡剤等が挙げられる。適切な液体経口調製物としては、溶液、懸濁液、分散液、乳剤、油状物等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物は、カプセル中に調製される。この態様によると、本発明の組成物は、活性化合物の他に不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
【００７０】
例えば、ガム、デンプン、糖類、セルロース物質、アクリル酸またはそれらの混合物等の担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が本発明の調製物に使用され得る。好ましい希釈剤は微晶質セルロースである。該組成物はさらに、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)および滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含み得、さらに結合剤、緩衝剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘度増加剤、甘味剤、フィルム形成剤、またはそれらの任意の組合せから選択される1つ以上の添加剤を含み得る。さらに、本発明の組成物は、放出制御調製物または即時放出調製物の形態であり得る。
【００７１】
液体調製物について、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳剤または油状物であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、乳剤または懸濁液、例えば食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。油状物の例は、石油性、動物性、植物性または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、オリーブ油、ひまわり油および魚肝油である。溶液または懸濁液はまた、以下の成分：滅菌性希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA)；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のための薬剤を含み得る。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基により調整され得る。
【００７２】
また、該組成物はさらに、結合剤(例えば、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、グリコール酸ナトリウムデンプン、プリモゲル)、種々のpHおよびイオン強度の緩衝剤(例えば、トリス-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、表面への吸収を防ぐためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗浄剤(例えば、Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)、透過増強剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、流動促進剤(例えばコロイド二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度増強剤(例えば、カルボマー、コロイド二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、矯味矯臭剤(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動助剤(例えば、コロイド二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)および/または補助剤を含み得る。
【００７３】
一態様において、活性化合物は、化合物を身体からの迅速な排除から防ぐ担体、例えばインプラントおよび微小カプセル化送達システムなどの放出制御製剤と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ酪酸などの生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製のための方法は、当業者に明白である。材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.からも市販され得る。リポソーム懸濁物(例えば、感染細胞に対して、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で標的化されたリポソーム)も、薬学的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、当業者に公知の方法に従って、例えば米国特許第4,522,811号に記載されるように調製され得る。
【００７４】
投与の簡易性および投薬量の均一化のために、経口組成物を単位投薬形態で調製することは特に有利である。本明細書で使用されるように、単位投薬形態は、治療対象の被験体の単位投薬量として適した物理的に別々の単位のことをいい、各単位は、必要とされる医薬単体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての詳細は、活性化合物および達成される特定の治療効果の特有の性質、ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物の調製の技術分野に固有の制限により規定され、それらに直接依存する。
【００７５】
該医薬組成物は、投与のための指示書と共に、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれ得る。
【００７６】
例えば混合、顆粒化または錠剤形成プロセスによる活性化合物を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野でよく理解される。活性治療成分は、しばしば薬学的に許容され得かつ活性成分と適合性である賦形剤と混合される。経口投与のために、活性剤を、この目的のために調整された添加剤、例えばビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、調整された方法により、上述の錠剤、被覆錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油状溶液などの投与に適した形態へと変換させる。
【００７７】
患者に投与される化合物の量は、好ましくは患者において毒性を引き起こす量未満である。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルと同等またはそれを超える患者の血漿中の化合物の濃度を生じる量未満である。好ましくは、患者の血漿中の化合物の濃度は、約10nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約25nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約50nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約100nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約500nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約1000nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約2500nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約5000nMで維持される。本発明の実施において患者に投与されるべき化合物の最適量は、使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。
【００７８】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。
【００７９】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和され得るか（例えば単結合）、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重および/または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状で、炭素、水素もしくは任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。リンカーとして使用する場合、脂肪族基は、好ましくは約1〜約24個の原子、より好ましくは約4〜約24個の原子、より好ましくは約4〜12個の原子、より典型的には約4〜約8個の原子を含む。置換基として使用する場合、脂肪族基は、好ましくは約1〜約24個の原子、より好ましくは約1〜約10個の原子、より好ましくは約1〜8個の原子、より典型的には約1〜約6個の原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基が挙げられることが理解されよう。
【００８０】
用語「置換カルボニル」には、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分ならびにその互変異性体が含まれる。置換カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。用語「カルボニル部分」とは、アルキル基がカルボニル基に共有結合した「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合した「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合した「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基に共有結合した「アリールカルボニル」基などの基のことをいう。さらに、該用語はまた、1つ以上のへテロ原子がカルボニル部分に共有結合した基のことをいう。例えば、該用語は、例えばアミノカルボニル部分などの部分（ここでは窒素原子がカルボニル基の炭素に結合する、例えばアミド）を含む。
【００８１】
用語「アシル」とは、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール置換カルボニル基のことをいう。例えば、アシルとしては、(C1〜C6)アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチル等）、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロール-2-カルボニル、1H-ピロール-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニル等）などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。「任意に置換される」と示される場合、アシル基は、非置換であり得るか、もしくは独立して、「置換された」についての定義で以下に列挙される置換基の群から選択される1つ以上の置換基（典型的には1〜3個の置換基）で任意に置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれの置換基の好ましいおよびより好ましい一覧において上述されるように置換され得る。
【００８２】
用語「アルキル」は、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
【００８３】
用語「アルケニル」は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは2〜約12個の炭素原子中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は「シス」および「トランス」配置、または代替的に「E」および「Z」配置を有する基を包含する。
【００８４】
用語「アルキニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルが挙げられる。
【００８５】
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８６】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合(共役していてもしていなくてもよい)を含有する部分不飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００８７】
用語「アルコキシ」は、各々が1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【００８８】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合された１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。
【００８９】
用語「アリール」は、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、突き出た様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００９０】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などの5価窒素が挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【００９１】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；イオウ原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などが挙げられる。
【００９２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【００９３】
用語「アルキルチオ」は、2価のイオウ原子に結合された1〜約10個の炭素原子の線状または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００９４】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。
【００９５】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。
【００９６】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。
【００９７】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
【００９８】
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
【００９９】
用語「リンカー」は、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。典型的にリンカーは、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NHなどの単位、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断または終結され得、R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。いくつかの態様において、リンカーはC(O)NH(アルキル)鎖またはアルコキシ鎖である。アルキルアリールなどの非対称リンカーは、構造的に異なる2つの部分を、その2つの可能な向きのいずれかで連結し得ることが理解される。
【０１００】
用語「置換された」は、与えられた構造内の１つ以上の水素基の、指定された置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環および脂肪族による置き換えをいう。置換基がさらに置換され得ることが理解される。
【０１０１】
簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白な、適切な構造状況下において、一価化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価の基(例えば、CH3-CH2-)を指し得、または他の場合では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等価である二価の基(例えば、-CH2-CH2-)であると理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると記載されている状況において、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が、対応する2価の部分をいうと理解する。
【０１０２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、用語「異常型増殖」は、異常な細胞増殖をいう。
【０１０４】
句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤；または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。
【０１０５】
用語「アポトーシス」は、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件により指令された場合、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。「アポトーシス誘導剤」は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。
【０１０６】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への埋め込みのいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。
【０１０７】
用語「化合物」は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。
【０１０８】
用語「デバイス」は、特定の機能を果たすように設計された通常機械的または電気的である任意の器具をいう。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、用語「形成異常」は、異常な細胞増殖をいい、典型的に、病理学者が生検材料において認識可能な前癌性病変の最も初期の形態をいう。
【０１１０】
本明細書で使用されるように、化合物または本発明の治療方法に関する化合物の組合せの用語「治療有効量」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準への、細胞増殖速度および／または分化の状態および／または細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量または併用される2つ以上の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減；2)腫瘍の大きさを縮小；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；4)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；5)腫瘍増殖をある程度阻害；6)該障害に関連する症状の１つ以上をある程度軽減もしくは低減;および／または7)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。
【０１１１】
用語「過形成」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。
【０１１２】
句「免疫療法剤」は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された予め形成された(performed)抗体を含有する血清またはγグロブリン；非特異的全身刺激；補助剤；能動特異的免疫療法；および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。
【０１１３】
新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連する用語「阻害」は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。
【０１１４】
用語「転移」は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位での続発性癌増殖に対して使用される用語である。
【０１１５】
用語「新生物」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性(癌性でない)、または悪性(癌性)であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語「新形成」は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１１７】
用語「増殖」は、有糸分裂している細胞をいう。
【０１１８】
句「PI3キナーゼ関連疾患または障害」は、不適切なホスホイノシチド-3-キナーゼ活性またはホスホイノシチド-3-キナーゼの過剰活性を特徴とする疾患または障害をいう。不適切な活性は、（i)通常PI3キナーゼを発現しない細胞におけるPI3キナーゼ発現；（ii)好ましくない細胞増殖、分化および／または成長をもたらすPI3キナーゼ発現の増大；あるいは（iii)細胞増殖、分化および／または成長の好ましくない低減をもたらすPI3キナーゼ発現の減少のいずれかをいう。PI3キナーゼの過剰活性は、特定のPI3キナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖、分化および／または成長障害と相関し得るレベルのPI3キナーゼ活性の生成（すなわち、PI3キナーゼレベルが増大するにつれて、細胞障害の症状の1つ以上の重症度が増大する)のいずれかをいう。
【０１１９】
句「放射線療法剤」は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。
【０１２０】
用語「再発」は、本明細書で使用されるように、寛解の期間後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所(最初の癌の同じ部位)、限局(最初の癌の近傍、おそらくはリンパ節または組織)、および／または転移の結果遠位で起こり得る。
【０１２１】
用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。
【０１２２】
用語「ワクチン」は、腫瘍関連抗原(Tea)を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１２５】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴い、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)；Widder，et al. (編)，Methods in Enzymology，第4巻，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)．"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard，et al., Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 以下参照 (1988)；HiguchiおよびStella (編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)；ならびにBernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons，Ltd. (2002)に記載のように、当該技術分野で公知である。
【０１２６】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容され得る担体」は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル(finger's)液、デキストロース溶液、および5％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた該組成物中に組み込まれ得る。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１２８】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
【０１２９】
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を付加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。
【０１３０】
合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. FieserおよびM. Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；ならびにL. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。
【０１３１】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸について(R)もしくは(S)、または(D)もしくは(L)で定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al., Enantiomers，Racemates，and Resolutions (John Wiley & Sons，1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体ならびに／またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書に示された任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。
【０１３２】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１３３】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意の型の製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１３５】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料剤などの補助剤を含み得る。
【０１３６】
注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射可能調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として以前より使用されている。この目的のため、任意の無刺激固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能剤の調製に使用される。
【０１３７】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
【０１３８】
薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１３９】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体または常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤用ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１４０】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および／または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含み得る。
【０１４１】
類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０１４２】
腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分(１種類または複数種)のみを、または優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１４４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１４５】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例のプロペラントを含み得る。
【０１４６】
経皮パッチは、化合物の体内への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁することにより作製することができる。また、吸着促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を高めることができる。速度制御膜を提供するかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかにより速度を制御することができる。
【０１４７】
肺系送達のためには、本発明の治療組成物を、固体または液体粒状形態で製剤化し、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与する。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体または液体粒状形態は吸入可能な大きさの粒子：つまり、吸入時に口および咽頭を通過し、ならびに気管支および肺胞に侵入するほど充分に小さいサイズの粒子を含む。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野に公知である（例えば、その全てが本明細書中で参照により援用されるVanDevanterらの米国特許第5,767,068号、Smithらの米国特許第5,508,269号、およびMontgomeryによるWO 98/43650参照）。抗生物質の肺系送達の記載は、参照により本明細書中に援用される米国特許第6,014,969号にも見られる。
【０１４８】
好ましくは、化合物または化合物の組合せの治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比で、治療される被験体に治療効果を付与する量である。治療効果は客観的であり得る（つまり、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能）か、または主観的であり得る（つまり、被検体が効果の兆候を示すかまたは効果を感じる）。上述の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。有効用量は、投与経路および他の薬剤の併用の可能性によって変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日当たりの全使用量は、適正な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者についての具体的な治療有効投与レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用されるかまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野に周知の同様の要素などの種々の要素に依存する。
【０１４９】
ヒトまたは他の動物に1回または複数回用量で投与される本発明の化合物の1日当たりの全用量は、例えば0.01〜50mg/体重kgまたはより一般的には0.1〜25mg/体重kgの量であり得る。単回用量組成物はかかる量、または1日当たりの用量をなすかかる量を複数に分けた量を含み得る。一般的に、本発明による治療計画は、かかる治療が必要な患者に、単回または複数用量で1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物（1または複数）の投与を含む。
【０１５０】
本明細書に記載される式の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉もしくは皮下注射により；または経口、口内、鼻腔、経粘膜、局所、眼用製剤で、または吸入により、約0.1〜約500mg/体重kgの範囲の用量、あるいは1mg〜1000mg/用量の投薬量で、4〜120時間毎に、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書における方法は、所望のまたは規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回投与されるか、または代替的に連続点滴として投与される。かかる投与は慢性的または急性的治療として使用することができる。単回投与形態を形成するために医薬賦形剤または担体と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。典型的な調製物は、約5％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。あるいは、かかる調製物は約20％〜約80％の活性化合物を含み得る。
【０１５１】
上述のものよりも低いかまたは高い用量が必要とされることがあり得る。任意の特定の患者についての具体的な用量および治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患の重症度および経過、状態または症状、疾患に対する患者の素質、状態または症状、ならびに治療する医師の判断などの種々の要素に依存する。
【０１５２】
患者の状態の改善の際に、必要に応じて本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与してもよい。その後、症状が所望のレベルまで改善された場合には、改善された状態が維持されるレベルまで、症状に応じて投与の用量もしくは頻度、またはその両方を減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。
【０１５３】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示す以下の合成スキームに関連して良好に理解されるが、これらは単なる例示として意図され、本発明の範囲を限定しない。
【０１５４】
2013525308.tif 000097
【０１５５】
2013525308.tif 000098
【０１５６】
2013525308.tif 000099
【０１５７】
2013525308.tif 000100
【０１５８】
2013525308.tif 000101
【０１５９】
2013525308.tif 000102
【０１６０】
2013525308.tif 000103
【０１６１】
2013525308.tif 000104
【０１６２】
2013525308.tif 000105
【０１６３】
2013525308.tif 000106
【０１６４】
2013525308.tif 000107
【０１６５】
2013525308.tif 000108
【０１６６】
2013525308.tif 000109
【０１６７】
2013525308.tif 000110
【０１６８】
2013525308.tif 000111
【０１６９】
2013525308.tif 000112
【実施例】
【０１７０】
実施例
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関連して良好により理解される。開示される態様に対する種々の変更および改変は当業者に明らかであり、限定されることなく本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関連するものを含むかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱することなくなされ得る。
【０１７１】
実施例1:N-ヒドロキシ-5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)ペンタンアミド(化合物3)の調製
工程1a: 1-(メチルチオペルオキシ)ピペラジントリフルオロ酢酸塩(化合物0103)
CH2Cl2(50mL)中の化合物0101(10.0g、54mmol)、メタンスルホニルクロライド(6.5g、57mmol)およびトリエチルアミンの混合物を、還流で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却して濾過した。濾過物を濃縮して、化合物0102を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７２】
CH2Cl2(100mL)中の化合物0102およびトリフルオロ酢酸(15mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過して、濾過物を濃縮し、白色固体の表題の化合物0103を得た(9.7g、66%)。LCMS: 165 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.99 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 8.95 (br s, 2H).
【０１７３】
工程1b: 4-ブロモ-1H-インダゾール(化合物0106-3)
クロロホルム(5mL)中の3-ブロモ-2-メチルアニリン(0104)(0.50g、2.69mmol)の溶液に、酢酸カリウム(0.28g、2.82mmol)を添加した。混合物を氷水浴で冷却した後、そこに無水酢酸(0.50mL、5.37mmol)を添加した。次いで氷水浴を除去し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、白色のゼラチン状固体が形成された。次いで18-クラウン-6(0.14g、0.54mmol)、次いでイソアミルニトライト(0.80mL、5.90mmol)を添加した。次いで混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム(3x10mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(10mL)の間で分離した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10%v/v)で精製し、橙色固体の1-(4-ブロモインダゾール-1-イル)-エタノン(0105)(0.31g、49%)および淡橙色固体の4-ブロモ-1H-インダゾール(0106-3)(0.21g、40%)を得た。化合物0105: LCMS: 239 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 化合物0106: LCMS: 197 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
【０１７４】
メタノール(5.0mL)中の化合物0105(0.30g、1.29mmol)の溶液に、6N水性HCl(3.0mL)を添加した。混合物を室温で7時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、混合物をEtOAc(2x50mL)と水(5.0mL)の間で分離した。合わせた有機層をブライン(5.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させ、4-ブロモ-1H-インダゾール(0106-3)を得た(0.24g、94%)。
【０１７５】
工程1c: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(化合物0107-3)
DMSO(20mL)中の化合物0106(500mg、2.54mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(968mg、3.81mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(747mg、7.61mmol)およびPdCl2(dppf)2(3mol%、62mg、0.076mmol)を添加した。アルゴンで混合物を脱気して、80℃で40時間加熱した。反応混合物を冷却して、水(50mL)とエーテル(3x50mL)の間で分離した。合わせた有機層を分離して、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、20%v/v)で精製して、オフホワイト固体の化合物0107-3を得た(370mg、60%): LCMS: 245 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.41 (s, 12H), 7.40 (dd, J = 6.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
【０１７６】
工程1d: チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物0109)
メチル3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート(0108)(13.48g、85.85mmol)および尿素(29.75g、0.43mol)の混合物を190℃で2時間加熱した。加熱した反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過により除去した。次いで混合物を、2N HCl溶液で酸性化した。得られた固体を濾過により回収して乾燥させ、白色固体の表題の化合物0109を得た(9.62g、67%)：LCMS: 169 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz , 1H), 11.19 (d, J = 14.0 Hz , 1H), 11.60 (s, 1H).
【０１７７】
工程1e: 2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(化合物0110)
化合物0109(9.49g、56.49mmol)およびオキシ塩化リン(150mL)の混合物を還流で10時間加熱した。次いで溶媒を除去し、残渣を氷/水上に注ぎ、激しく撹拌して、白色固体の表題の化合物0110を得た(8.62g、74%)：LCMS: 205 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz , 1H).
【０１７８】
工程1f: 4-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物0111)
メタノール(150mL)中の化合物0110(8.68g、42.34mmol)およびモルホリン(8.11mL、93.15mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、水(50mLx3)およびメタノール(50mLx1)で洗浄し、白色固体の表題の化合物0111を得た(11.04g、100%)：LCMS: 256 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.41(d, J = 5.6 Hz , 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz , 1H).
【０１７９】
工程1g: 2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド(化合物0112)
乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の化合物0111(1.75g、6.85mmol)の懸濁液に-78℃で2.0MのTHF/ヘキサン(20.55mL、41.1mmol)中のLDAの溶液を添加した。1時間撹拌後、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3.2mL、41.1mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり温めた。さらに室温で10時間の撹拌後、反応混合物をNH4Cl飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮して残渣を残し、これを酢酸エチル(10mLx2)で洗浄して、黄色固体の表題の化合物0112を得た(0.66g、35%)：LCMS: 284 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 8.29(s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０１８０】
工程1h: 4-(2-クロロ-6-((4-(メチルチオペルオキシ)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物0113)
クロロホルム(30mL)中の化合物0112(1.10g、3.89mmol)、0103(2.20g、7.78mmol)、トリエチルアミン(471mg、4.7mmol)およびテトライソプロパノレートチタン(1.30g、4.67mmol)の混合物を還流で一晩撹拌した。次いで溶媒を除去し、1,2-ジクロロエタン(40mL)およびシアンホウ化水素ナトリウム(368mg、5.84mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮して、得られた固体をエタノールで再結晶化し、黄色固体の表題の化合物0113を得た(800mg、48%)：LCMS: 432 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.89(s, 3H), 3.13 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz , 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 7.31 (s, 1H).
【０１８１】
工程1i: 4-(2-クロロ-6-((4-(メチルチオペルオキシ)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物0114)
トルエン(20mL)、エタノール(12mL)および水(5.6mL)中の化合物0113(800mg、1.86mmol)、0107-3(500mg、2.04mmol)、炭酸水素ナトリウム(470mg、5.58mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)クロライド(80mg、0.093mmol)の混合物を窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離した。有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、2%v/v、で精製し、白色固体の表題の化合物0114を得た(350mg、37%)。mp 148-149℃. LCMS: 514 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.81(s, 3H), 3.13 (t, J = 4.4 Hz , 4H), 3.92 (m, 6H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 9.00 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H).
【０１８２】
工程1j: エチル5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)ペンタノエート(化合物0116-3)およびエチル5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)ペンタノエート(化合物0115-3)
アセトニトリル(50mL)中の化合物0114(370mg、0.72mmol)、エチル5-ブロモペンタノエート(181mg、0.87mmol)および炭酸カリウム(199mg、1.44mmol)の混合物を58時間還流した。溶媒を除去して残渣をジクロロメタンと水の間で分離した。有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製して表題の化合物0115-3(80mg、17%)および0116-3(60mg、13%)を得た。
【０１８３】
化合物0115-3：白色固体；LCMS: 642 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84 (m, 6H), 4.01 (m, 6H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.81 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.2, 161.6, 159.5, 157.1, 147.8, 139.3, 133.7, 131.2, 125.0, 123.0, 121.4, 120.8, 112.1, 109.7, 65.8 (2C), 59.3, 56.3, 51.4, 47.5 (2C), 45.6 (2C), 44.8 (2C), 33.5, 32.8, 28.6, 21.2, 13.2.
【０１８４】
化合物0116-3：白色固体；LCMS: 642 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 3.84 (m, 6H), 4.04 (m, 6H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.1, 161.5, 159.5, 156.9, 148.8, 147.4, 130.0, 124.6, 123.1, 122.2, 119.0, 118.8, 112.0, 65.8 (2C), 59.4, 56.3, 52.4, 51.4 (2C), 45.5 (2C), 44.8 (2C), 33.5, 32.7, 28.6, 21.1, 13.1.
【０１８５】
工程1k: N-ヒドロキシ-5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエン-[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)ペンタンアミド(化合物3)
メタノール(24mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(4.67g、67mmol)の撹拌溶液に、0℃でメタノール(14mL)中の水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過除去し、濾過物を遊離ヒドロキシルアミン溶液として調製した。
【０１８６】
上述の新たに調製したヒドロキシルアミン溶液(4.00mL)を10mLフラスコに入れた。化合物0115-3(80mg、0.12mmol)をこの溶液に添加して0〜10℃で15分間撹拌した。反応プロセスをTLCでモニタリングした。反応を完了した後、反応物を濾過した。回収した固体を水およびメタノールで洗浄して、乾燥させて、白色固体の化合物3(45mg、58%)を得た：mp 139-143℃. LCMS: 629 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).
【０１８７】
実施例2：N-ヒドロキシ-3-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパンアミド(化合物4)の調製
工程2a: エチル6-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)ヘキサノエート(化合物0116-4)およびエチル3-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパノエート(化合物0115-4)
アセトニトリル(50mL)中の化合物0114(160mg、0.31mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(83mg、0.37mmol)および炭酸カリウム(85mg、0.62mmol)の混合物を一晩還流した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタンと水の間で分離した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製して、表題の化合物0116-4(40mg、20%)および0115-4 (70mg、34%)を得た。
【０１８８】
化合物0116-4: 油状物；LCMS: 657 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.00 (m, 6H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.4, 161.7, 159.6, 156.7, 148.6, 147.5, 130.1, 124.6, 123.1, 122.1, 119.2, 118.8, 112.0, 65.8, 59.4, 56.4, 52.6, 51.2, 45.3, 44.8, 33.3, 32.9, 29.3, 25.1, 23.4, 13.4.
【０１８９】
化合物0115-4: 油状物；LCMS: 657 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.83 (m, 6H), 4.00 (m, 6H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.81 (s, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.6, 161.7, 159.8, 157.1, 147.7, 139.2, 133.5, 131.2, 124.9, 123.2, 121.4, 120.7, 112.1, 109.7, 65.8 (2C), 59.2, 56.3, 51.4, 47.7, 45.6, 44.8, 33.5, 33.0, 28.6, 23.5, 19.8, 13.2.
【０１９０】
工程2b: N-ヒドロキシ-3-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパンアミド(化合物4)
0115-4(210mg、0.32mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5.0mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、黄色固体の表題の化合物4を調製した(45mg、22%)：mp 186-187℃. LCMS: 643 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.99- 4.01 (m, 4H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０１９１】
実施例3：N-ヒドロキシ-7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)ヘプタンアミド(化合物5)の調製
工程3a: エチル7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)ヘプタノエート(化合物0116-5)およびエチル7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)ヘプタノエート(化合物0115-5)
アセトニトリル(25mL)中の0114(280mg、0.55mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(133mg、0.65mmol)および炭酸カリウム(152mg、1.10mmol)から、化合物0115-3および化合物0116-3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0115-5(110mg、27%)および0116-5(60mg、16%)を調製した：
【０１９２】
化合物0115-3: 白色固体；LCMS: 670 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (m, 6H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz 1H), 8.86 (s, 1H).
【０１９３】
化合物0116-3: 白色固体；LCMS: 670 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (m, 6H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.8 Hz 1H), 9.02 (s, 1H).
【０１９４】
工程3b: N-ヒドロキシ-7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)ヘプタンアミド(化合物5)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0115-5(100mg、0.15mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から白色固体の表題の化合物5を調製した(70mg、71%): mp 127-130℃. LCMS: 657 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.5 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１９５】
実施例4：N-ヒドロキシ-5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)ペンタンアミド(化合物7)の調製
化合物3 (実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0116-3(60mg、0.12mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から白色固体の表題の化合物7を調製した(35mg、47%): mp 146-169℃. LCMS: 629 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.04 (m, 4H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H).
【０１９６】
実施例5：N-ヒドロキシ-6-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)ヘキサンアミド(化合物8)の調製
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0116-4(140mg、0.21mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5.0mL)から黄色固体の表題の化合物8を調製した(15mg、11%): mp 124-125℃. LCMS: 643 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.99- 4.01 (m, 4H), 4.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (s, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
【０１９７】
実施例6：N-ヒドロキシ-7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)ヘプタンアミド(化合物9)の調製
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0116-5(60mg、0.09mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から白色固体の表題の化合物9を調製した(45mg、76%): mp 123-126℃. LCMS: 657 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１９８】
実施例7：5-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物11)の調製
工程7a: Tert-ブチル4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物0201)
クロロホルム(50mL)中の0112(4.0g、14.10mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.94g、21.15mmol)の混合物にテトライソピルチタネート(4.81g、16.92mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をClCH2CH2Cl(60mL)に溶解して、NaBH3CN(1.33g、21.15mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で4時間撹拌して、NaHCO3溶液で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、乾燥させ、濃縮して、生成物0201を得た(5.2g、81%)：LCMS: 454 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.49 (s, 4H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.17 (s, 1H).
【０１９９】
工程7b: 4-(2-クロロ-6-(ピペラジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物0202)
ジオキサン中の0201(5.2g、11.45mmol)の混合物に、N2下で4N HCl/ジオキサン(30mL)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注いで、飽和NaHCO3溶液でpH７に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濃縮し、生成物0202を得た(3.0g、74%)：LCMS: 354 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 2.52 (s, 4H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 7.16 (s, 1H).
【０２００】
工程7c: エチル5-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート(化合物0203-11)
DMF(3mL)中の0202(0.3g、0.85mmol)の混合物に、Cs2CO3(0.61g、1.87mmol)およびエチル5-ブロモペンタノエート(0.2g、0.93mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで水(10mL)に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、水(10mLx5)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、灰色固体の生成物0203-11を得た(0.36g、80%)：LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.69 (m, 6H), 2.30-2.37 (s, 2H), 2.55 (m, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H).
【０２０１】
工程7d: エチル5-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート(化合物0204-11)
トルエン(4.8mL)、エタノール(2.5mL)および水(1.3mL)中の0203-11(250mg、0.52mmol)、0107-3(140mg、0.57mmol)、NaHCO3(131mg、1.56mmol)およびPd(dppf)2Cl2(18mg、0.026mmol)の混合物をN2でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、130℃で2時間加熱した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(ジクロロメタン中メタノール5%v/v)で精製して、白色固体の表題の生成物0204-11を得た(62mg、21%)：LCMS: 565 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.23 (m, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０２０２】
工程7e: 5-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物11)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0204-11(129mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.0mL、1.77mol/L)から白色固体の表題の化合物11を調製した(21mg、17%):
m.p. 125-127℃, LCMS: 552 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz,, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 3.86 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２０３】
実施例8：6-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物12)の調製
工程8a: エチル6-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート(化合物0203-12)
化合物0203-11(実施例7)について記載されたものと同様の手順を使用して、0202(0.5g、1.41mmol)、Cs2CO3(0.92g、2.82mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(0.35g、1.55mmol)から灰色固体の表題の化合物0203-12を調製した(0.57g、82%): LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.60 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H).
【０２０４】
工程8b: エチル6-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート(化合物0204-12)
化合物0204-11(実施例7)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5.6mL)、エタノール(3mL)および水(1.5mL)中の0203-12(295mg、0.61mmol)、0107-3(164mg、0.67mmol)、NaHCO3 (150mg、1.79mmol)およびPd(dppf)2Cl2(23mg、0.031mmol)から白色固体の表題の化合物0204-12を調製した(56mg、16%)：LCMS: 579 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 8H), 3.61 (m, 2H), 3.96 (m, 5H), 4.13 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
【０２０５】
工程8c: 6-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物12)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0204-12(120mg、0.21mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.0mL、1.77mol/L)から白色固体の表題の化合物12を調製した(15mg、13%): m.p. 123-124℃, LCMS: 565 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 1.23 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.85 (m, 6H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０２０６】
実施例9：7-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物13)の調製
工程9a: エチル7-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート(化合物0203-13)
化合物0203-11(実施例7)について記載されたものと同様の手順を使用して、0202(0.5g、1.41mmol)、Cs2CO3(0.92g、2.82mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(0.35g、1.55mmol)から灰色固体の表題の化合物0203-13を調製した(0.55g、76%): 512 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.04 (q, J = 14 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H).
【０２０７】
工程9b: エチル7-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート(化合物0204-13)
化合物0204-11(実施例7)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5.5mL)、EtOH(3mL)および水(1.5mL)中の0203-13(300mg、0.60mmol), 0107-3(162mg、0.67mmol)、NaHCO3(151mg、1.80mmol)およびPd(dppf)2Cl2(21mg、0.03mmol)から白色固体の表題の化合物0204-13を調製した(56mg、16%)：LCMS: 592 [M+1]+; 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 1.25 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.64 (m,, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.12 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz,  1H), 9.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
【０２０８】
工程9c: 7-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物13)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0204-13(68mg、0.11mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(0.5mL、1.77mol/L)から白色固体の表題の化合物13を調製した(25mg、37%): m.p. 119-122℃, LCMS: 580 [M+2]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 1.27 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.06 (m, 6H), 3.85 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.02 (m, 6H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０２０９】
実施例10：2-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物14)の調製
工程10a: (Z)-エチル-2-(エトキシメチル)-3-メトキシアクリレート(化合物0302)
ベンゼン(200mL)およびエタノール(27g)の混合物に、ナトリウム(13.8 g)を室温で添加した。上記混合物にギ酸エチル(45.0g、0.61mol)およびエチル3-エトキシプロピオネート(44.0g、0.30mol)の混合物を0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌して、次いで硫酸ジメチル(76.0g、0.61mol)を添加して50℃で3時間撹拌した。混合物を濾過して、濾過物を水で洗浄した。有機層を分離して、トリエチルアンモニウムクロライド(40.0g、0.29mol)および水酸化ナトリウム(7.00g、0.175mol)を添加した。得られた混合物を4時間撹拌して、次いで濾過した。濾過物を水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、残渣を得て、これを真空下で蒸留して、化合物0302を得て(18.8g、33%)、これをさらに精製することなくに次の工程に直接使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (m, 6H), 3.48 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 4.20 (m, 2H).
【０２１０】
工程10b: エチル2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0303)
エタノール(300mL)中の化合物0302(21.4g、0.11mol)、尿素(5.70g、0.095mol)および濃塩酸(36%〜38%、5mL)の混合物を還流で一晩加熱した。蒸発後、残渣をエタノールから再結晶化して、無色プリズムの化合物0303(7.80g、65%)を得た：LCMS: 171 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 4.19 (m, 4H), 5.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).
【０２１１】
工程10c: エチル2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0304)
酢酸(55mL)中の化合物0303(2.50g、14.7mmol)および臭素(2.40g、15mmol)の溶液を還流で1.5時間加熱した。溶媒を除去して、粗製化合物0304を得て(3.60g、99%)、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 169 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 8.85 (s, 2H), 12.19 (ds, 2H).
【０２１２】
工程10d: エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0305)
化合物0304(3.60g、21mmol)、オキシ塩化リン(25mL)およびN,N-ジメチルアニリン(2.5mL)の混合物を還流で1.5時間加熱した。溶媒の除去後、残渣に氷水(10mL)を添加した。混合物を2N NaOH(90mL)に添加して、EtOAcで抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、5%v/v)で精製して、化合物0305を得た(1.20g、30%)：LCMS: 187 [M+1]+,  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.5 Hz , 3H), 4.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 9.15 (s, 2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 9.18 (s, 2H).
【０２１３】
工程10e: エチル2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0306)
DMF(50mL)中の化合物0305(1.10g、5.9mmol)およびピペラジン(1.02g、11.8mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して、乾燥させ、濃縮して化合物0306(1.20g、86%)を得た: LCMS: 237 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.77  (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H).
【０２１４】
工程10f: エチル2-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0307)
クロロホルム(40mL)中の化合物0112(500mg、1.77mmol)および化合物0306(376mg、1.59mmol)の混合物にテトライソピルチタネート(754mg、2.66mmol)を添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで1,2-ジクロロエタン(50mL)およびシアノ臭化水素ナトリウム(168mg、2.66mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3に注いで、酢酸エチル（2x50mL)で抽出した。有機層を分離して、蒸発させ、混合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル10%v/v)で精製して、黄色固体の化合物0307を得た(270mg、34%)：LCMS: 504 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 4H), 3.85 (m, 6H), 4.00 (m, 8H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.84 (s, 2H).
【０２１５】
工程10g: エチル2-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0308)
化合物0204-11(実施例7)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4.7mL)、エタノール(2.8mL)および水(1.2mL)中の0307(220mg、0.44mmol)、0107-3(161mg、0.66mmol)、NaHCO3(111mg、1.32mmol)およびPd(dppf)2Cl2(19mg、0.022mmol)から黄色固体の表題の化合物0308を調製した(60mg、23%): LCMS: 586 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 4H), 3.93 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 4.11 (m, 4H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.01 (s, 1H).
【０２１６】
工程10h: 2-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物14)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0308(60mg、0.10mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.0mL、1.77mol/L)から黄色固体の表題の化合物14を調製した(30mg、52%): mp 209-221℃. LCMS: 573 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 4H), 3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 13.19(s, 1 H).
【０２１７】
実施例11：2-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物15）の調製
工程11a: エチル2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0401)
2-(ジメチルアミノ)アセトアミド(50mL)中の0405(1.10g、5.9mmol)、ピペリジン-4-イルメタンアミン(1.35g、11.8mmol)の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中CH3OH 6%v/v)で精製して、所望の生成物0401を得た(1.27g、81%): LCMS: 265 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (m, 2H), 1.22(m, 5H), 1.36 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.42 Hz, 2H), 2.94 (ds, J = 12.8 Hz, J = 2.4 Hz ,2H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.26(s, 1H）, 8.82 (s, 2H).
【０２１８】
工程11b: エチル2-(4-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0402-15)
クロロホルム(50mL)中の化合物0112(589mg、2.08mmol)および化合物0401(500mg、1.89mmol)の混合物にテトライソピルチタネート(644mg、2.26mmol)を添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を除去して、1,2-ジクロロエタン(30mL)およびシアン臭化水素ナトリウム(179mg、2.84mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3に注いで、酢酸エチル（2x50mLで抽出した。有機層を分離して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラム(石油エーテル中酢酸エチル10%v/v)で精製して、化合物0402を得た(630mg、57%)。LCMS: 533 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.14 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.85 (m, 3H), 2.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (brs, 1H), 2.98 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.74 (s, 2H).
【０２１９】
工程11c: エチル2-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0403-15)
化合物0204-11(実施例7)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(11mL)、エタノール(6.6mL)および水(3.1mL)中の0402(630mg、1.18mmol)、0107-3(580mg、2.37mmol)、NaHCO3(297mg、3.54mmol)およびPd(dppf)2Cl2(25mg、0.036mmol)から白色固体の表題の化合物0403を調製した(120mg、17%): LCMS: 614 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.14 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.87 (m, 3H), 3.00 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
【０２２０】
工程11d: 2-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物15)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0403(50mg、0.08mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.0mL、1.77mol/L)から白色固体の表題の化合物15を調製した(30mg、63%): mp 170-172℃. LCMS: 601 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.13 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 3H), 2.95 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 4.01 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.71 (d, J = 13 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
【０２２１】
実施例12：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物54)の調製
工程12a: (2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メタノール(化合物0501)
メタノール(10mL)中の化合物0112(500mg、1.77mmol)の混合物に、臭化水素ナトリウム(200mg、5.3mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の粗製の化合物0501(500mg、99%)を得た：LCMS: 286 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H).
【０２２２】
工程12b: 4-(6-(ブロモメチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物0502)
ジクロロメタン(100mL)中の化合物0501(1.6g、5.6mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.2g、6.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.75g、6.7mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル20%v/v)で精製して、黄色固体の表題の化合物0502を得た(1.16mg、60%)：LCMS: 348 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.21 (s, 1H).
【０２２３】
工程12c: (2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-メチルメタンアミン(化合物0503-54)
化合物0502(190mg)およびメタンアミンアルコール溶液(50mL)の混合物を、還流温度で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、12%v/v)で精製して、黄色固体の表題の化合物0503-54を得た(190mg、54%)：LCMS: 299 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
【０２２４】
工程12d: エチル2-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-54)
アセトニトリル(30mL)中の化合物0503-54(215mg、0.72mmol)、化合物0305(336mg、1.8mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(20mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体の表題の化合物0504-54を得た(210mg、65%)：LCMS: 531 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.4 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4 Hz, 4H),  4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.97 (s, 2H).
【０２２５】
工程12e: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の化合物0504(210mg、0.47mmol)、0107-3(171mg、0.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(118mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(16mg、0.02mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を回収して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残渣を得て、これをジクロロメタンで洗浄して、白色固体の表題の化合物0505-54を得た(130mg、52%)：LCMS: 449 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H),  4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 13.28 (s, 1H).
【０２２６】
工程12f: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物54)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-54(120mg、0.22mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL、1.77mol/L)から白色固体の表題の化合物54を調製した(17mg、15%):
m.p. 197-200℃. LCMS: 518 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.26 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.47 (t,  J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
【０２２７】
実施例13：2-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物53)の調製
工程13a: (2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メタンアミン(化合物0503-53)
メタノール(20mL)中の化合物0502(1.5g、4.3mmol)の溶液に、NH3.H2O(20mL)を添加した。混合物を65℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、50%v/v)で精製して、黄色固体の表題の化合物0503-53を得た(270mg、22%)：LCMS: 285 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.22 (s,1H).
【０２２８】
工程13b: エチル2-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-53)
アセトニトリル(10mL)中の化合物0503-53(270mg、0.95mmol)、化合物0305(353mg、1.9mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、沈殿をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、白色固体の表題の化合物0504-53を得た(160mg、39%)：LCMS: 435 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 14.0 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.88 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H).
【０２２９】
工程13c: エチル2-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-53)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の化合物0504-53(160mg、0.37mmol)、0107-3(135mg、0.55mmol)、炭酸水素ナトリウム(93mg、1.11mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(13mg、0.02mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させ、残渣を得て、これをジクロロメタンで洗浄して、白色固体の表題の化合物0505-53(80mg、42%)を得た：LCMS: 517 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 14.0 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m,2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 13.2 (s, 1H).
【０２３０】
工程13d: 2-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物53)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-53(80mg、0.15mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5.0mL、1.77mol/L)から明黄色固体の表題の化合物53を調製した(19mg、24%): m.p. 234-237℃. LCMS: 504 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.09 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H),  7.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２３１】
実施例14：2-(4-((((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物16)の調製
工程14a: エチル2-(4-((((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0402-16)
0402-15の化合物(510mg、0.96mmol)およびパラホルムアルデヒド(58mg、1.92mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、次いでNaBH3CN(121mg、1.92mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去して残渣に酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を水およびブライン水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、残渣をカラム(石油エーテル中酢酸エチル40%v/v)で精製して、黄色固体の化合物0402-16(265mg、51%)を得た。LCMS: 546 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2, 3H), 1.84-1.88 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H),  3.88 (m, 4H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０２３２】
工程14b: エチル2-(4-((((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0403-16)
トルエン(5mL)、エタノール(2.9mL)および水(1.3mL)中の化合物0402-16(246mg、0.45mmol)、0107-3(221mg、0.90mmol)、炭酸水素ナトリウム(12.6mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(19mg、0.023mmol)の混合物を、窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー溶出ジクロロメタン中メタノール(2%v/v)を使用して精製し、黄色固体の表題の化合物0403-16を得た(200mg、71%)。LCMS: 628 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-1.97 (m, 3H), 2.34- 2.36 (m, 5H), 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
【０２３３】
工程14c: 2-(4-((((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物16）
メタノール(24mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(4.67g、67mmol)の撹拌溶液に、0℃でメタノール(14mL)中の水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間撹拌して、低温で静置した。得られた沈殿を単離して、溶液を調製して遊離ヒドロキシルアミンを調製した。
【０２３４】
上述の新たに調製したヒドロキシルアミン溶液(10.00mL)を100mLのフラスコに入れた。化合物111-47-2(200mg、0.32mmol)をこの溶液に添加して、0℃で15分間脱気した。反応プロセスをTLCでモニタリングした。混合物をドライアイスで中和して、濾過して水、メタノールおよびDCMで洗浄し、黄色固体の表題の化合物111-47を得た(130mg、66%)：mp 174-175℃. LCMS: 616 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 3H), 2.27- 2.31 (m, 5H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 4.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
【０２３５】
実施例15：4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物41)の調製
工程15a: エチル4-(tert-ブトキシカルボニル((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(化合物0404-41)
15a-1: エチル4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ブタノエート
エチル4-アミノブタノエートヒドロクロライド(1.97g、11.77mmol)をクロロホルム(30mL)に溶解し、混合物のpHをトリエチルアミンで8〜9に調整して、次いで化合物0112(1.66g、5.88mmol)およびテトライソピルチタネート(2.01g、7.06mmol)を添加して、混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を除去して、次いで1,2-ジクロロエタン(50mL)およびシアン臭化水素ナトリウム(1.48g、23.53mmol)を添加して、室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチル（3x50mL）で抽出し、カラム(石油エーテル中酢酸エチル50%v/v)で精製して、黄色固体の4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ブタノエートを得た(1.38g、59%)。LCMS: 399 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H).
【０２３６】
15a-2: エチル4-(tert-ブトキシカルボニル((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ブタノエート(0404-41)
THF(10mL)中の4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ブタノエート(400mg、1.0mmol)の溶液に、(Boc)2O(218mg、1.0mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル75%v/v)を使用して精製し、無色液体の表題の化合物0404-41を得た(330mg、66%)。LCMS: 499 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.30 (s, 1H).
【０２３７】
工程15b. エチル4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(化合物0405-41)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の化合物0404-41(386mg、0.78mmol)、0107-3(378mg、1.55mmol)、炭酸水素ナトリウム(196mg、2.33mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(27mg、0.05mmol)の混合物を、窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー溶出ジクロロメタン中メタノール(2〜5%v/v)を使用して精製し、白色固体の表題の化合物0405-41を得た(396mg、79%)。LCMS: 581 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.03 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
【０２３８】
工程15c: 4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物41)
メタノール(24mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(4.67g、67mmol)の撹拌溶液に0℃でメタノール(14mL)中の水酸化カリウム(5.64g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間撹拌して、低温で静置した。得られた沈殿を単離して、溶液を調製して、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０２３９】
新たに調製したヒドロキシルアミン溶液(6.00mL)を50mLのフラスコに入れた。化合物0405-41(300mg、0.51mmol)をこの溶液に添加して、室温で30分間脱気した。反応プロセスをTLCでモニタリングした。混合物をドライアイスで中和して、濾過して、沈殿をメタノールおよび水で洗浄して、白色固体のtert-ブチル(2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル(4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブチル)カルバメートを得た(267mg、91%)。LCMS: 568 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.45 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
【０２４０】
上述の調製した化合物を新たに調製した塩化水素イソプロパノール溶液(7.00mL)に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させて水に溶解した。混合物をアンモニアで、0℃で中和して、濾過して、沈殿をメタノールおよび水で洗浄して、粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製した。橙色固体の化合物41を得た(50mg、24%)：m.p. 149〜152℃. LCMS: 468 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.55 (m, 2H), 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.86 (m, 6H), 3.96 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).
【０２４１】
実施例16：5-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物42)の調製
工程16a:メチル5-(tert-ブトキシカルボニル((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ペンタノエート(化合物0404-42)
化合物0404-41(実施例15)について記載されたものと同様の手順を使用して、0112(1.2g、4.24mmol)、5-アミノペンタノエートヒドロクロライド(1.416g、8.48mmol)から、さらに精製せずに、白色固体の表題の化合物0404-42を調製した(0.75g、33.3%)：LCMS: 399 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.47 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 7.23 (s, 1H). 化合物0404-42: LCMS: 499 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (s, 9H),1.47-1.49 (m, 4H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.31 (s, 1H).
【０２４２】
工程16b:メチル5-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタノエート(化合物0405-42)
化合物0404-42(実施例15)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0404-42(400mg、0.803mmol)、0107-3(216mg、0.884mmol)、炭酸水素ナトリウム(202.4mg、2.41mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(30mg、0.0402mmol)から、黄色固体の表題の化合物0405-42を調製した(260mg、55.8%)：LCMS: 581 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 1.50-1.52 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.00-4.10 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２４３】
工程16c: 5-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物42)
化合物41(実施例15)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-42(260mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8.0mL)から白色固体の表題の化合物42を調製し(23mg、13.9%)、次いで脱保護した：m.p 145-147℃. LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.54-1.63 (m, 4H), 1.99 (t, J =7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.05 (m, 4H), 4.58 (t, J =4.4 Hz, 2H), 7.49 (t, J =8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.24 (d, J =10.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.11 (s, 2H),10.42 (s, 1H), 13.28 (s, 1 H).
【０２４４】
実施例17：6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物43)の調製
工程17a: エチル6-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ヘキサノエート(化合物0404-43)
化合物0404-41(実施例15)について記載されたものと同様の手順を使用して、0112(0.6g、2.12mmol)およびエチル6-アミノヘキサノエートヒドロクロライド(0.83g、4.24mmol)から黄色固体の表題の化合物0404-43(343mg、38%)を調製した: LCMS: 427 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.17 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99(s, 2H), 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H).
【０２４５】
工程17b: エチル6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ヘキサノエート(化合物0405-43)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の化合物0404-43(343mg、0.80mmol)、0107-3(294mg、1.2mmol)、炭酸水素ナトリウム(294mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(29mg、0.05mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー溶出ジクロロメタン中メタノール(2〜5%v/v)を使用して精製し、黄色固体の表題の化合物0405-43を得た(120mg、29%)。LCMS: 509 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.35(m, 2H), 1.42-1.57 (m, 4H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, , J = 4.0 Hz, 4H), 3.97-4.06 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H),  8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２４６】
工程17c: 6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(43)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-43(120mg、0.24mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から黄色固体の表題の化合物43を調製した(17mg、15%): m.p. 128-130℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.32 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
【０２４７】
実施例18：7-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物44)の調製
工程18a: エチル7-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ヘプタノエート(化合物0404-44)
化合物0404-41(実施例15)について記載されたものと同様の手順を使用して、0112(1g、3.5mmol)および7-アミノヘプタノエートヒドロクロライド(1.5g、7.0mmol)から黄色固体の表題の化合物0404-44を調製した(700mg、45%): LCMS: 442 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.27 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.00-4.06 (m,  4H), 7.23 (s, 1H).
【０２４８】
工程18b: エチル7-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ヘプタノエート(化合物0405-44)
化合物0405-43(実施例17)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-44(350mg、0.79mmol)および0107-3(290mg、1.19mmol)から、黄色固体の表題の化合物0405-44を調製した(260mg、63%): LCMS: 523 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16(t, J = 6 Hz, 3H), 1.26-1.31(m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.56 (t, , J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (t, , J = 4.8 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4Hz , 1H), 8.22 (d, J = 7.2Hz, 1H),  8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２４９】
工程18c: 7-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物44)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-44(160mg、0.31mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.0mL)から黄色固体の表題の化合物44を調製した(37mg、24%): m.p. 188-190℃. LCMS: 510 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.33 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
【０２５０】
実施例19：4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物101)の調製
工程19a: エチル4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ブタノエート(化合物0404-101)
メタノール(5mL)中のエチル4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ブタノエート(100mg、0.25mmol)の溶液に、ポリ-ホルムアルデヒド(15mg、0.50mmol)を添加した。室温で30分間撹拌後、NaBH3CN(32mg、0.50mmol)をゆっくり添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。水(5mL)を0℃で添加して反応を終結させ、撹拌した。得られた沈殿を濾過して水で洗浄し、黄色固体の0404-101(85mg、83%)を得た。LCMS: 413 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H).
【０２５１】
工程19b: エチル4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ブタノエート(化合物111-48-3)
化合物0405-43(実施例17)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-101(300mg、0.73mmol)および0107-3(356mg、1.46mmol)から黄色固体の表題の化合物0405-101を調製した(200mg、56%): LCMS: 495 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (m, 6H), 4.02 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２５２】
工程19c: 4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物101)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-101(187mg、0.38mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6.0mL)から黄色固体の表題の化合物101を調製した(160mg、88%): m.p. 115〜118℃. LCMS: 482 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 6H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.26 (s, 1H).
【０２５３】
実施例20：5-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物102)の調製
工程20a:メチル5-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ペンタノエート(化合物0404-102)
化合物0404-101(実施例19)について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール(30mL)およびNaBH3CN(221mg、3.52mmol)中のメチル5-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ペンタノエート(700mg、1.76mmol)、パラホルムアルデヒド(106mg、3.52mmol)から白色固体の表題の化合物0404-102を調製した(0.62g、86%)：LCMS: 413 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.59 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H).
【０２５４】
工程20b:メチル5-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ペンタノエート(化合物0405-102)
化合物0405-43(実施例17)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-102(350mg、0.85mmol)および0107-3(311mg、1.27mmol)から黄色固体の表題の化合物0405-102を調製した(305mg、61.7%): LCMS: 495 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.48-1.57 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H),3.84 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.97-4.04 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２５５】
工程20c: 5-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物102)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-102(240mg、0.48mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8.0mL)から黄色固体の表題の化合物102を調製した(60mg、25%): m.p. 120〜122℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.54 (m, 4H), 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.46 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.18 (s, 1 H).
【０２５６】
実施例21：6-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物103)の調製
工程21a: エチル6-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ヘキサノエート(化合物0404-103)
化合物0404-101(実施例19)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-43(0.67g、1.57mmol)、パラホルムアルデヒド(94mg、3.14mmol)およびNaBH3CN(197mg、3.14mmol)から白色固体の表題の化合物0404-103を調製した(0.62g、86%): LCMS: 441 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H),  4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
【０２５７】
工程21b: エチル6-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ヘキサノエート(化合物0405-103)
化合物0405-43(実施例17)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-103(300mg、0.68mmol)および0107-3 (199mg、0.82mmol)から黄色固体の表題の化合物0405-103を調製した(190mg、54%): LCMS: 523 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.35(m, 2H), 1.47-1.57 (m, 4H), 2.27 (m, 5H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.04 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz , 1H),  8.89 (s, 1H), 13.21(s, 1H).
【０２５８】
工程21c: 6-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物103)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-103(190mg、0.22mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から白色固体の表題の化合物103を調製した(75mg、41%): m.p. 115〜118℃. LCMS: 510 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.27 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H),  2.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
【０２５９】
実施例22：7-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物104)の調製
工程22a: エチル7-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ヘプタノエート(化合物0404-104)
化合物0404-101(実施例19)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-44(0.67g、1.52mmol)、パラホルムアルデヒド(91mg、3.04mmol)およびNaBH3CN(191mg、3.04mmol)から黄色固体の表題の化合物0404-104を調製した(670mg、95%): LCMS: 455 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H),  4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H).
【０２６０】
工程22b: エチル7-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ヘプタノエート(化合物0405-104)
化合物0405-43(実施例17)について記載されたものと同様の手順を使用して、0404-104(330mg、0.73mmol)および0107-3(176mg、0.73mmol)から黄色固体の表題の化合物0405-104を調製した(260mg、67%): LCMS: 537 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.41 (m, 4H), 1.49-1.55 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 6H), 4.01 (m, 6H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz , 1H),  8.87 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
【０２６１】
工程22c: 7-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物104)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0405-104(120mg、0.22mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から白色固体の表題の化合物104を調製した(65mg、55%): m.p. 131〜133℃. LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1.27 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H),  2.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (m, 6H), 4.00 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1 H).
【０２６２】
実施例23：2-(((2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物69)の調製
工程23a: 3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルベンゼンアミン(化合物0104-69)
トリフルオロ酢酸(40mL)中の4-フルオロ-2-ニトロトルエン(10.0g、64.4mmol)の溶液に濃硫酸(12.5mL)、次いでNBS(17.2g、96.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、15分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色油状物の化合物1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン(15.0g、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H)。MeOH(150mL)および水(30mL)中の上述の調製した化合物(15.0g、64.4mmol)、Fe(18.0g、0.32mol)、濃HCl(2mL)の混合物を還流で4時間撹拌した。NaOH水溶液で混合物をpH12に調整し、濾過した。溶媒を除去し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ(石油エーテル中酢酸エチル、7%)で精製して黄色油状物の化合物0104-69(5.8g、44%)を得た。LCMS: 204 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H).
【０２６３】
工程23b: 4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール(化合物0106-69)
化合物0106-3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0104-69(5.8g、28.4mmol)、酢酸カリウム(2.93g、29.8mmol)、Ac2O(5.8g、56.8mmol)およびイソ-アミルニトライト(7.32g、62.5mmol)から黄色固体の表題の化合物0106-69を調製し(3.7g、61%)、次いで水性塩酸(6N、35mL)で加水分解した：LCMS: 215 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.44 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 13.54 (s, 1H).
【０２６４】
工程23c: 6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(化合物107-69)
化合物0107-3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン(40mL)中の0106-69(1.0g、4.65mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.77g、6.98mmol)、PdCl2(dppf)2(380mg、0.47mmol)および乾燥酢酸カリウム(1.37g、14.0mmol)から黄色固体の表題の化合物0107-69を調製した(700mg、57%)：LCMS: 263 [M+1]+.
【０２６５】
工程23d: エチル2-(((2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-69)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の化合物0504-54(200mg、0.45mmol)、0107-69(135mg、0.5mmol)、炭酸水素ナトリウム(115mg、1.3mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(15mg、0.02mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下120℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の表題の化合物0505-69を得た(100mg、41%)。LCMS: 549 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.94 (m, 3H), 13.27 (s, 1H).
【０２６６】
工程23e: 2-(((2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物69)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-69(100mg、0.18mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10.0mL)から黄色固体の表題の化合物69を調製した(24mg、25%): m.p. 215〜217℃. LCMS: 536 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 13.28 (s, 1H).
【０２６７】
実施例24：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ネオペンチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物83)の調製
工程24a: N-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(化合物0503-83)
CHCl3/MeOH(8mL/4mL)中の化合物0503-53(600mg、2.1mmol)、ピバルアルデヒド(912mg、10.6mmol)およびTi(OEt)4(958mg、4.2mmol)の溶液を35℃で20時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(530mg、8.4mmol)を添加して、45℃で3時間撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して黄色固体の0503-83を得た(631mg、85%)。LCMS: 355 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 7.23 (s, 1H). 
【０２６８】
工程24b: エチル2-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ネオペンチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-83)
MeCN(8mL)中の化合物0503-83(400mg、1.13mmol)、0305(846mg、4.52mmol)およびDIPEA(1.5g、11.3mmol)の混合物を70℃で24時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフ(石油エーテル中酢酸エチル、10%v/v)で精製し、黄色固体の化合物0504-83を得た(530mg、93%)。LCMS: 505 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.84 (s, 2H).
【０２６９】
工程24c: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ネオペンチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-83)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の化合物0504-83(300mg、0.6mmol)、0107-3(176mg、0.72mmol)、NaHCO3(152mg、1.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(22mg、0.03mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5%v/v)を使用して精製し、白色固体の表題の化合物0505-83を得た(300mg、85%)。LCMS: 587 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２７０】
工程24d: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ネオペンチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物83)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-83(300mg、0.51mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20.0mL)から黄色固体の表題の化合物83を調製した(191mg、65%): m.p. 240〜242℃. LCMS: 574 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２７１】
実施例25：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(プロピル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物84)の調製
工程25a: N-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)プロパン-1-アミン(化合物0503-84)
化合物0502(500mg、1.43mmol)をメタノール(30mL)に溶解して、次いでプロパン-1-アミン(5mL)を添加した。混合物を65℃で撹拌して、反応プロセスをTLCでモニタリングした。次いで、減圧下で溶媒を除去し、沈殿をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、1.7%v/v)で精製して、明黄色固体の表題の化合物0503-84を得た(412mg、88%)。LCMS: 327 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.39-1.48 (m, 2H), 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 7.23 (s, 1H).
【０２７２】
工程25b: エチル2-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-84)
化合物0504-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリル(30mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3mL)中の0503-84(412mg、1.26mmol)および0305(353mg、1.89mmol)から黄色固体の表題の化合物0504-84を調製した(477mg、79%)：LCMS: 477 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H),4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.86 (s, 2H).
【０２７３】
工程25c: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-84)
化合物0505-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-84(250mg、0.52mmol)、0107-3(154mg、0.63mmol)、炭酸水素ナトリウム(132mg、1.57mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(18.5mg、0.026mmol)から白色固体の表題の化合物0505-84を調製した(240mg、82%): LCMS: 559 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 3.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 3H), 13.20 (s, 1H).
【０２７４】
工程25d: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(プロピル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物84)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-84(240mg、0.43mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16.0mL)から白色体の表題の化合物84を調製した(189mg、81%): m.p. 224〜226℃. LCMS: 546 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H),  7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２７５】
実施例26：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ブチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物85)の調製
工程26a: N-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ブタン-1-アミン(化合物0503-85)
化合物0503-84(実施例25)について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール(30mL)中の0502(500mg、1.43mmol)およびブタン-1-アミン(5mL)から明黄色固体の表題の化合物0503-85を調製した(430mg、88%): LCMS: 341 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 3.81-3.82 (m, 4H), 3.94-3.95 (d, 4H), 4.07 (s, 2H), 7.30 (s, 1H).
【０２７６】
工程26b: エチル2-(ブチル((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-84)
化合物0504-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリル(30mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3mL)中の0503-85(430mg、1.26mmol)および(353mg、1.89mmol)から明黄色固体の表題の化合物0504-85を調製した(519mg、84%): LCMS: 491 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 5H), 1.55-1.62 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 6H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.86 (s, 2H).
【０２７７】
工程26c: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-85)
化合物0505-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-85(250mg、0.51mmol)、0107-3(149mg、0.61mmol)、炭酸水素ナトリウム(128mg、1.53mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(17.8mg、0.025mmol)から明黄色固体の表題の化合物0505-85を調製した(255mg、87%): LCMS: 573 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43-1.48 (m, 5H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 3H), 13.34 (s, 1H).
【０２７８】
工程26d: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(ブチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物85)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-85(255mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16.0mL)からオフホワイト固体の表題の化合物85を調製した(131mg、53%): m.p. 234〜236℃. LCMS: 560 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.26 (s, 2H),  7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
【０２７９】
実施例27：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物86)の調製
工程27a: 2-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)エタノール(化合物0503-86)
化合物0503-84(実施例25)について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール(60mL)中の0502(600mg、1.72mmol)および2-アミノエタノール(6mL)から明黄色固体の表題の化合物0503-86を調製した(230mg、41%): LCMS: 329 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 3.47 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 6.0 Hz ,2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.04 (s,2H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s,1H).
【０２８０】
工程27b: エチル2-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-86)
化合物0504-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリル(20mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4mL)中の0503-86(230mg、0.7mmol)および0305(157mg、0.84mmol)から白色固体の表題の化合物0504-86を調製した(170mg、51%): LCMS: 479 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.62 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 6.0 Hz ,2H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.27 (dd, J 1= 13.6 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.85 (s, 2H).
【０２８１】
工程27c: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(0505-86)
化合物0505-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4mL)、エタノール(2.5mL)および水(1mL)中の0504-86(170mg、0.35mmol)、0107-3(104mg、0.43mmol)、炭酸水素ナトリウム(89mg、1.06mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(13mg、0.02mmol)から白色固体の表題の化合物0505-86を調製した(120mg、60%): LCMS: 561 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.66 (dd, J 1= 10.8 Hz, J 2= 5.6 Hz ,2H), 3.78-3.83 (m, 6H), 3.95 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.28 (dd, J 1 = 14.4 Hz, J 2= 7.2 Hz ,2H), 4.88 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 3H), 13.2 (s, 1H).
【０２８２】
工程27d: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(86)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-86(120mg、0.21mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8.0mL)からオフホワイト固体の表題の化合物86を調製した(42mg、36%): m.p. 190〜194℃. LCMS: 548 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.64 (dd, J 1= 10.8 Hz, J 2= 5.6 Hz ,2H), 3.79 (dd, J 1= 8.4 Hz, J 2= 4.4 Hz ,6H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H),  7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２８３】
実施例28：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物90)
工程28a: N-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-2-メトキシエタンアミン(化合物0503-90)
化合物0503-84(実施例25)について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール(20mL)中の0502(520mg、1.5mmol)および2-メトキシエタンアミン(1.1g、10.0mmol)から油状物の表題の化合物0503-90を調製した(410mg、80%): LCMS: 343 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.858 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.12 (s, 2H), 7.16 (s, 1H).
【０２８４】
工程28b: エチル2-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-90)
化合物0504-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリル(20mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(400mg、3.3mmol)中の0503-90(342mg、1.0mmol)および0305(205mg、1.1mmol)から黄色固体の表題の化合物0504-90を調製した(400mg、81%): LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (brs, 4H), 3.82 (brs, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０２８５】
工程28c: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-90)
化合物0505-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8.0mL)、エタノール(5mL)および水(3mL)中の0504-90(246mg、0.5mmol)、0107-3(146mg、0.6mmol)、炭酸水素ナトリウム(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(18mg、0.025mmol)から白色固体の表題の化合物0505-90を調製した(260mg、90%): LCMS: 575 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 6H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 13.29 (s, 1H).
【０２８６】
工程28d: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(2-メトキシエチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物90)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-90(260mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(15.0mL)から白色固体の表題の化合物90を調製した(180mg、71%): m.p. 219〜222℃. LCMS: 482 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H), 11.12 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０２８７】
実施例29：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(イソブチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物93)の調製
工程29a: N-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-2-メチルプロパン-1-アミン(化合物0503-93)
化合物0503-84(実施例25)について記載されたものと同様の手順を使用して、MeOH(5mL)中の0502(694g、2.0mmol)、2-メチルプロパン-1-アミン(1.5g、20mmol)およびDIPEA(2.6g、20mmol)から黄色固体の表題の化合物0503-93を調製した(0.6g、88%): LCMS: 341 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.69 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 7.23 (s, 1H). 
【０２８８】
工程29b: エチル2-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(イソブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0504-93)
化合物0504-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリル(8mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2g、9mmol)中の0503-93(613mg、1.8mmol)および0305(675mg、3.6mmol)から黄色固体の表題の化合物0504-93を調製した(500mg、57%): LCMS: 491 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.85 (s, 2H).
【０２８９】
工程29c: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(イソブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0505-93)
化合物0505-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4.0mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の0504-93(245mg、0.5mmol)、0107-3(147mg、0.6mmol)、炭酸水素ナトリウム(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(α)クロライド(18mg、0.025mmol)から白色固体の表題の化合物0505-93を調製した(257mg、91%): LCMS: 573 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 13.22(s, 1H).
【０２９０】
工程29d: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(イソブチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物93)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0505-93(357mg、0.6mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20.0mL)から白色固体の表題の化合物93を調製した(90mg、26%): m.p. 196〜198℃. LCMS: 560 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.20 (m, 1H), 3.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
【０２９１】
実施例30：6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシニコチンアミド(化合物76)の調製
工程30a: イソプロピル6-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ニコチネート(化合物0309-76)
トルエン(50mL)中の0112(3.4g、12mmol)およびエチル6-アミノニコチネート(912mg、6mmol)の懸濁物にテトライソプロピルチタネート(2g、7.2mmol)を添加して、混合物を120℃で一晩撹拌した。NaBH(OAc)3(1.9g、9mmol)を反応混合物に添加して、次いで、混合物を室温に冷却し、さらに4時間撹拌して、ジクロロメタン(10mLx2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(水性、20mL)、ブライン(20mLx2)で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、20%v/v)で精製し、白色固体の0309-76を得た(1.5g、28%)。LCMS: 448 [M+1]+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.29 (d, J = 6 Hz, 6H) 3.73 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H). 
【０２９２】
工程30b:メチル6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ニコチネート(化合物0310-76)
化合物0505-83(実施例24)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0309-76(200mg、0.462mmol)、0107-3(124mg、0.51mmol)、炭酸水素ナトリウム(120mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(16mg、0.0231mmol)から黄色固体のイソプロピル6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-ニコチネートを調製した(200mg、82%): LCMS: 530 [M+1]+ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H) 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.20 (s, 1H). 
【０２９３】
MeOH(8mL)中の上記化合物(200mg、0.378mmol)の混合物に、濃H2SO4(2mL)を滴下した。混合物を一晩還流し、蒸発させて、粗製のメチルエステル0310-76を得て(140mg、75%)、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 502 [M+1]+ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２９４】
工程30c: 6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシニコチンアミド(化合物76)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0310-76-2(140mg、0.28mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10.0mL)から茶色固体の表題の化合物76を調製した(23mg、16%)。m.p 218〜220℃. LCMS: 503 [M+1]+.1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０２９５】
実施例31：4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物78)の調製
工程31a: エチル4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ベンゾエート(化合物0309-78)
化合物0309-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル4-アミノベンゾエート(256mg、1.55mmol)、0112(400mg、1.41mmol)およびテトライソピルチタネート(480mg、1.69mmol)から橙色固体の表題化合物0309-78を調製した(580mg、95%)。LCMS: 433 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
【０２９６】
工程31b: エチル4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ベンゾエート(化合物0310-78)
化合物0310-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4.0mL)、エタノール(2.5mL)および水(1.5mL)中の0309-78(216mg、0.5mmol)、0107-3(256mg、0.53mmol)、炭酸水素ナトリウム(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(18mg、0025mmol)から白色固体の表題化合物0310-78を調製した(85mg、33%)。LCMS: 515 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０２９７】
工程31c: 4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物78)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0310-78(150mg、0.29mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10.0mL)から黄色固体の表題の化合物78を調製した(41mg、28%)。m.p. 180〜183℃. LCMS: 502 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.80 (br s, 4H), 3.96 (t, 4H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
【０２９８】
実施例32：(E)-3-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物80)の調製
工程32a: (E)-エチル3-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)アクリレート(化合物0309-80)
化合物0309-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、(E)-エチル3-(4-アミノフェニル)アクリレート(623mg、3.26mmol)、0112(840mg、2.96mmol)およびテトライソピルチタネート(1g、3.55mmol)から明黄色固体の表題化合物0309-80を調製した(968mg、71%)。LCMS: 459 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz,1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
【０２９９】
工程32b: (E)-エチル3-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)アクリレート(acrylae)(化合物0310-80)
化合物0310-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(16.0mL)、エタノール(10mL)および水(4mL)中の0309-80(600mg、1.31mmol)、0107-3(383mg、1.57mmol)、炭酸水素ナトリウム(329mg、3.92mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(46mg、0.065mmol)から明黄色の表題化合物0310-80を調製した(490mg、69%)。LCMS: 541 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０３００】
工程32c: (E)-3-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物80)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0310-80(490mg、0.91mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20.0mL)から明黄色固体の表題の化合物80を調製した(71mg、15%)。m.p. >300℃. LCMS: 528 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 10.60 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
【０３０１】
実施例33：(E)-3-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物81)の調製
工程33a: (E)-エチル3-(4-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート(化合物0309-81)
乾燥CH3CN/DMF溶液(5mL/5mL)中の化合物0309-80(1.0g、2.2mmol)、CH3I(6.2g、44mmol)およびCs2CO3(1.44g、4.4mmol)の溶液を室温で3日間撹拌した。CH3IおよびCH3CNを真空下で除去して、残渣をH2Oで希釈して、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、20%v/v)で精製して、黄色固体の0309-81を得た(0.3g、30%)。LCMS: 473 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (m, 3H). 
【０３０２】
工程33b: (E)-エチル3-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート(化合物0310-81)
化合物0310-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の0309-81(240mg、0.5mmol)、0107-3(135mg、0.55mmol)、NaHCO3(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(18mg、0.025mmol)から白色固体の表題化合物0310-81を調製した(200mg、71%)。LCMS: 555 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21(s, 1H).
【０３０３】
工程33c: (E)-3-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物81)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0310-81(250mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20.0mL)から明黄色固体の表題の化合物81を調製した(24mg、10%)。m.p. 188〜190℃. LCMS: 542 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
【０３０４】
実施例34：(2-(((2-(3-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物107)の調製
工程34a: N-(3-ブロモフェニル)アセトアミド(化合物0601-107)
CH2Cl2(50mL)中の3-ブロモアニリン(6.3g、63.7mmol)の溶液に塩化アセチル(3.75g、47.7mmol)およびTEA(7.4g、73.4mmol)を、0℃で添加して、2時間撹拌した。混合物を、水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、茶色固体の表題の化合物0601-107を得た(7.8g、99.3%)。LCMS: 215 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
【０３０５】
工程34b: N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド(化合物0602-107)
ジオキサン(100mL)中の化合物0601-107(2.5g、11.6mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(4.4g、17.5mmol)の溶液に、酢酸カリウム(3.4g、35mmol)およびPdCl2(dppf)2(0.95g、1.1mmol)を添加した。混合物を窒素で脱気し、85℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、15%v/v)で精製して、ピンク色固体の化合物0602-107を得た(1.55g、51%)。LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H). 
【０３０６】
工程34c: エチル2-(((2-(3-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-107)
化合物0310-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(130mg、0.30mmol)、0602-107(84mg、0.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(74mg、0.88mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(12mg、0.014mmol)から灰色固体の表題化合物0603-107を調製した(160mg、99%)。LCMS: 548 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H),  3.94 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.08 (s, 1H).
【０３０７】
工程34d: 2-(((2-(3-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物107)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-107(130mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から白色固体の表題の化合物107を調製した(64mg、50%)。m.p. 183〜185℃. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０３０８】
実施例35：2-(((2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物108)の調製
工程35a: エチル6-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ヘキサノエート(化合物0602-108)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、3-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン(600mg、3.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(882g、9.0mmol)およびPdCl2(dppf)2(245mg、0.3mmol)から油状物の表題化合物0602-108を調製した(600mg、80%)。LCMS: 248 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 12H), 2.97 (s, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m 2H). 
【０３０９】
工程35b: エチル2-(((2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-108)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の0504-54(224mg、0.5mmol)、0602-108(490mg、2.0mmol)、NaHCO3(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(18mg、0.025mmol)から白色固体の表題の化合物0603-108を調製した(245mg、91%)。LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H).
【０３１０】
工程35c: 2-(((2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物108)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-108(130mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から黄色固体の表題の化合物108を調製した(35mg、15%)。m.p. 172〜175℃. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).
【０３１１】
実施例36：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物109)の調製
工程36a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-109)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、3-ピリジルボロン酸(41mg、0.60mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から黄色固体の表題化合物0603-109を調製した(140mg、94%)。LCMS: 492 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.51 (s, 1H).
【０３１２】
工程36b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物109)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-109(70mg、0.14mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から黄色固体の表題の化合物109を調製した(30mg、44%)。mp: 160〜164℃. LCMS: 479 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.67 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.15 (s, H).
【０３１３】
実施例37：2-(((2-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物110)の調製
工程37a: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物0602-110)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、2-アミノ-5-ブロモピリジン(1.73g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.81g、15mmol)、酢酸カリウム(3g、30mmol)およびPdCl2(dppf)2(408mg、5mmol)から油状物の表題化合物0602-110を調製した(500mg、23%)。LCMS: 221 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 6.30 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０３１４】
工程37b: エチル2-(((2-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-110)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0602-110(300mg、0.67mmol)、0504-54(176mg、0.8mmol)、NaHCO3(172mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(23mg、0.0335mmol)から白色固体の表題化合物0603-110を調製した(200mg、59%)。LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
【０３１５】
工程37c: 2-(((2-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物110)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-110(200mg、0.4mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から黄色固体の表題の化合物110を調製した(25mg、13%)。m.p. 175〜181℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.195 (s, 1H).
【０３１６】
実施例38：2-(((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物115)の調製
工程38a: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物0602-115)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、2-アミノ-5-ブロモピリミジン(865mg、5.0mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.54g、10mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPdCl2(dppf)2(204mg、0.25mmol)から油状物の表題化合物0602-115を調製した(120mg、11%)。LCMS: 222 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 12H), 7.04 (s, 2H), 8.37 (s, 2H).
【０３１７】
工程38b: エチル2-(((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-115)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0602-115(120mg、0.54mmol)、0504-54(200mg、0.45mmol)、NaHCO3(114mg、1.35mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(16mg、0.0225mmol)から白色固体の表題化合物0603-115を調製した(110mg、51%)。LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.31 (s, 2H).
【０３１８】
工程38c: 2-(((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物115)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-115(110mg、0.2mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から黄色固体の表題の化合物115を調製した(25mg、23%)。m.p. 175〜181℃. LCMS: 495 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.02 (br s, 1H), 9.10 (s, 2H), 11.13 (br s, 1H).
【０３１９】
実施例39：N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物116)の調製
工程39a: 5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン(化合物0601-116)および5-ブロモ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(化合物0601-117)
5-ブロモピリミジン-2-アミン(3.48g、20mmol)およびDMF(20mL)の混合物を0℃に冷却した。混合物にNaH(60%、1.44g、36mmol)を添加した。15分後、ヨードメタン(5mL、80mmol)を添加して、0℃で0.5時間撹拌し、さらに4時間混合物を室温に温めた。水(30mL)を添加して、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ(石油エーテル中酢酸エチル、10%v/v)で精製して2種類の化合物：白色固体の化合物0601-116(0.76g、20%)、LCMS: 190 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H); 黄色固体の化合物0601-117(1.96g、49%)、LCMS: 202 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 6H), 8.43 (s, 2H)を得た。
【０３２０】
工程39b: N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物0602-116)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン(0.56g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(0.88g、9mmol)およびPd(dppf)2Cl2(490mg、0.6mmol)から黄色固体の表題化合物0602-116を調製した(350mg、50%)。LCMS: 236 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.47  (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.45 (m, 1H).
【０３２１】
工程39c: エチル2-(メチル((2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-116)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、0602-116(106mg、0.45mmol)、NaHCO3 (76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から黄色固体の表題化合物0603-116を調製した(100mg、64%)。LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.85  (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.26 (s, 2H).
【０３２２】
工程39d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物116)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-116(96mg、0.13mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から黄色固体の表題の化合物116を調製した(50mg、54%)。m.p.: 183〜187℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74  (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 11.13 (s, 1H).
【０３２３】
実施例40：2-(((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物117)の調製
工程40a: N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物0602-117)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、5-ブロモ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(0.61g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(0.88g、9mmol)およびPd(dppf)2Cl2(490mg、0.6mmol)から黄色固体の表題化合物0602-117を調製した(194mg、26%). LCMS: 168 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 3.14 (s, 6H), 8.47 (s, 2H).
【０３２４】
工程40b: エチル2-(((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(0603-117)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、0602-117(112mg、0.45mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から黄色固体の表題化合物0603-117を調製した(100mg、64%)。LCMS: 536 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.83  (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.30 (s, 2H).
【０３２５】
工程40c: 2-(((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物117)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-117(93mg、0.17mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から黄色固体の表題の化合物117を調製した(60mg、66%)。m.p.: 200〜206℃. LCMS: 523 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74  (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.19 (s, 2H).
【０３２６】
実施例41：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物119)の調製
工程41a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-119)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(3mL)中の0504-54(314mg、0.7mmol)、ピリミジン-2-イルボロン酸(175mg、1.4mmol)、NaHCO3(176mg、2.1mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(24mg、0.03mmol)から白色固体の表題化合物0603-119を調製した(160mg、46%)。LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 9.34 (s, 0.5H), 9.67 (s, 1H).
【０３２７】
工程41b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物119)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-119(150mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から白色固体の表題の化合物119を調製した(60mg、40%)。m.p. 159〜160℃. LCMS: 480 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.13 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).
【０３２８】
実施例42：N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物120)の調製
工程42a: 5-ブロモ-2-メチルピリミジン(化合物0601-120)
ナトリウム(356mg、15.5mmol)を注意深くエタノール(5.9mL)に添加して、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液を調製した。上述の新たに調製したエタノール中のナトリウムエトキシド溶液(3.5mL)をアセトアミジンヒドロクロライド(0.91g、9.69mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物を50℃に温め、次いで加熱浴を取り除き、エタノール中のムコブロム酸(mucobromic acid)(1g、3.87mmol)の溶液を、一定の温度が維持される速度で滴下して、次いで、さらにエタノール中のナトリウムエトキシド溶液(2mL)を添加した、冷却後、混合物を濾過して蒸発させ、残渣を得て、これを塩酸(2Mx2.4mL)とともに激しく振盪した。茶色の沈殿物を濾過して、冷水で洗浄し、次いで凍結乾燥させて、茶色固体の5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(350mg、42%)を得た。LCMS: 218 [M+1]+,  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.62 (s, 3H), 9.03 (s, 1H).
【０３２９】
キシレン(5mL)中の化合物5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(350mg、1.6mmol)の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物をシリカカラムに直接供して、これを石油エーテル、次いで石油エーテル中酢酸エチル(5%v/v)で溶出して、白色固体の化合物0601-120を得た(170mg、61%)。LCMS: 173 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 2.59 (s, 3H), 8.87 (s, 2H).
【０３３０】
工程42b: 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(化合物0602-120)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-120(150mg、0.87mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(331mg、1.3mmol)、PdCl2(dppf)2(21mg、0.026mmol)および乾燥酢酸カリウム(256mg、2.62mmol)から黄色油状物の表題化合物0602-120を調製した(100mg、52%)。LCMS: 221 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 12H), 2.64 (s, 3H), 8.81 (s, 2H).
【０３３１】
工程42c: エチル2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-120)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(250mg、0.56mmol)、0602-120(880mg、4mmol)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(23mg、0.03mmol)からオフホワイト固体の表題化合物0603-120を調製した(210mg、74%)。LCMS: 507 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.48 (s, 2H).
【０３３２】
工程42d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物120)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-120(210mg、0.41mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から白色固体の表題の化合物120を調製した(150mg、73%)。m.p. 184〜186℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.69 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz,  4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.9.48 (s, 2H), 11.14 (s, 1H).
【０３３３】
実施例43：2-(((2-(2-エチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物121)の調製
工程43a: 5-ブロモ-2-エチルピリミジン(0601-121)
プロピオニトリル(38g、0.69mol)を無水エタノール(100mL)に溶解した後、HClガスを0℃で4時間バブリングした。混合物を室温で一晩撹拌し、過剰なHClガスおよびエタノールを真空下で除去した。エーテル(100mL)を添加して、固体物質を濾過し、エーテル(100mL)で洗浄した。固体を乾燥させ、次いでエタノール(100mL)に溶解させ、NH3ガスを0℃で1時間バブリングし、溶液を濾過して、濾過液を元の体積の半分まで濃縮して、固体を濾過除去した。そのように得られた固体物質を再度濾過除去し濾過液を濃縮して、白色固体の塩酸プロピオンイミダミド(34g、45%)を得た。GCMS: 71 [M-1]+,  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (t, J = 7.6 Hz,  3H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz,  2H), 8.79 (s, 2H), 9.09 (s, 2H).
【０３３４】
ナトリウム(356mg、15.5mmol)を注意深くエタノール(5.9mL)に添加して、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液を調製した。上述の新たに調製したエタノール溶液(3.5mL)を、塩酸プロピオンイミダミド(1.05g、9.69mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物を55℃まで温めて、次いで加熱浴を取り除き、エタノール中のムコブロム酸(1g、3.87mmol)の溶液を、一定温度が維持される速度で滴下して、次いでさらなるナトリウムエトキシド溶液(2mL)を滴下した。冷却後、混合物を濾過して、蒸発させ、残渣を得て、これを塩酸(2Mx2.4mL)と共に激しく振盪した。茶色沈殿物を濾過除去し、冷水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、黄色固体の5-ブロモ-2-エチルピリミジン-4-カルボン酸を得た(330mg、37%)。LCMS: 231 [M+1]+,  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz,  3H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz,  2H), 9.05 (s, 1H).
【０３３５】
キシレン(50mL)中の5-ブロモ-2-エチルピリミジン-4-カルボン酸(5.6g、24.3mmol)の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を直接シリカカラムに供して、これを石油エーテル、次いで石油エーテル中酢酸エチル(5%)で溶出して、黄色液体の化合物0601-121を得た(1.7g、38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  1.26 (t, J = 7.6 Hz,  3H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz,  2H), 8.90 (s, 2H).
【０３３６】
工程43b: 2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(化合物0602-121)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-121(1.7g、9.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.5g、13.6mmol)、PdCl2(dppf)2(222mg、0.27mmol)および酢酸カリウム(2.7g、27mmol)から黄色固体の表題化合物0602-121を調製した(粗製3.7g)。LCMS: 235 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (t, J = 7.6 Hz,  3H), 1.32 (s, 12H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz,  2H), 8.84 (s, 2H).
【０３３７】
工程43c: エチル2-(((2-(2-エチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-121)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(250mg、0.56mmol)、0602-121(3.7g、粗製)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(23mg、0.03mmol)から黄色固体の表題化合物0603-121を調製した(120mg、41%)。LCMS: 521 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29-1.36 (m, 6H), 3.00 (q, J = 8 Hz,  2H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.51(s, 2H).
【０３３８】
工程43d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物121)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-121(120mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から白色固体の表題の化合物121を調製した(66mg、56%)。m.p. 153〜156℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz,  4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.52 (s, 2H), 11.13 (s, 1H).
【０３３９】
実施例44：2-(((2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物125)の調製
工程44a: 5-ブロモ-4-メチルピリミジン-2-アミン(化合物0601-125)
クロロホルム(100mL)中の2-アミノ-4-メチルピリミジン(4.0g、36.7mmol)、NBS(7.18g、40.3mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。水(100mL)を添加して、室温で30分間撹拌して、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体の化合物0601-125(6.3g、91%)を得た。LCMS: 188 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 6.79 (s, 2H), 8.21 (s, 1H).
【０３４０】
工程44b: 4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物0602-125)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-125(500mg、2.66mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.01g、4.0mmol)、PdCl2(dppf)2(217.2mg、0.27mmol)、酢酸カリウム(783mg、7.98mmol)から灰色固体の表題化合物0602-125を調製した(430mg、69%)。LCMS: 236 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 2.37 (s, 3H), 6.89 (s, 2H), 8.30 (s, 1H).
【０３４１】
工程44c: エチル2-(((2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-125)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)中の0504-54(376mg、0.84mmol)、0602-125(130mg、0.56mmol)、CsF(256mg、1.68mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(59mg、0.084mmol)から白色固体の表題化合物0603-125を調製した(160mg、55%)。LCMS: 522 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０３４２】
工程44d: 2-(((2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物125)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-125(150mg、0.29mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から白色固体の表題の化合物125を調製した(92mg、62%)。m.p. 195〜198℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
【０３４３】
実施例45：N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物130)の調製
工程45a: 2-(3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(化合物0602-130)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、1-ブロモ-メトキシベンゼン(930mg、5.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.54g、10mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPdCl2(dppf)2(204mg、0.25mmol)から油状物の表題化合物0602-130を調製した(800mg、68%)。LCMS: 235 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 7.0 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０３４４】
工程45b: エチル2-(((2-(3-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-130)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0602-130(126mg、0.54mmol)、0504-54(200mg、0.45mmol)、NaHCO3(114mg、1.35mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(16mg、0.0225mmol)から白色固体の表題化合物0603-130を調製した(120mg、51%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.29(q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz,1H), 8.82 (s, 1H).
【０３４５】
工程45c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物130)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-130(110mg、0.2mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から黄色固体の表題の化合物130を調製した(15mg、15%)。m.p. 179〜181℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.0 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.02 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H).
【０３４６】
実施例46：N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物132)の調製
工程46a: 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(化合物0602-132)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、3-ブロモフェノール(700mg、4.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5g、6mmol)、酢酸カリウム(1.2g、12mmol)およびPdCl2(dppf)2(163mg、0.2mmol)から油状物の表題化合物0602-132を調製した(600mg、68%)。 LCMS: 221 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 12H), 5.37 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３４７】
工程46b: エチル2-(((2-(3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-132)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0602-132(300mg、0.67mmol)、0504-54(176mg、0.8mmol)、NaHCO3(172mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(23mg、0.0335mmol)から白色固体の表題化合物0603-132を調製した(160mg、47%)。LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.49 (s, 1H).
【０３４８】
工程46c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物132)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-132(160mg、0.32mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から黄色固体の表題の化合物132を調製した(53mg、34%)。m.p. 175〜181℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.51 (br s, 1H).
【０３４９】
実施例47：2-(((2-(3-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物134)の調製
工程47a: エチル-2-(((2-(3-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-134)
THF(10mL)中の0603-107(170mg、0.31mmol)の溶液にHCl水溶液(6M、10mL)を50℃で添加して、混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で中和して、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、白色固体の表題の化合物0603-134を得た(130mg、83%)。LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０３５０】
工程47b: 2-(((2-(3-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物134)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-134(130mg、0.25mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL)から白色固体の表題の化合物134を調製した(35mg、28%)。m.p. 179〜182℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
【０３５１】
実施例48：2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物135)の調製
工程48a: N-(4-ブロモベンジル)アセトアミド(化合物0601-135)
ジクロロメタン(10mL)中の4-ブロモベンジルアミンヒドロクロライド(1.2g、5.4mmol)およびEt3N(5.5g、54mmol)の溶液にCH3COCl(555mg、7.02mmol)を0℃で添加して、30℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0601-135を得た(1.3g、100%)。LCMS: 228 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
【０３５２】
工程48b: N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アセトアミド(化合物0602-135)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-135(1.2g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPd(dppf)2Cl2(410mg、0.5mmol)から黄色固体の表題化合物0602-135を調製した(825mg、60%)。LCMS: 276 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 1.87 (s, 3H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
【０３５３】
工程48c:メチル2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-135)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の化合物0602-135(200mg、0.73mmol)、0504-54(261mg、0.58mmol)、NaHCO3(184mg、2.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(52mg、0.073mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、130℃で2時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5%v/v)で精製して、白色固体のエチル2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キシレートを得た(300mg、92%)。LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.36 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.94 (s, 2H).
【０３５４】
上述のエチルエステル(250mg、0.45mmol)をTHF(8mL)中に溶解して、次いでHCl水溶液(6M、12mL)を添加して、85℃で12時間撹拌した。次いで混合物を0℃で、NaOHによりpH4に調製して、濾過して、CH2Cl2で洗浄して、白色固体の2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(200mg、91%)を得た。固体をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: 492 [M+1]+.
【０３５５】
上述の酸(230mg、0.47mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。SOCl2(5mL)を上述の溶液に0℃で添加して、還流で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して水を添加し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、CH2Cl2で抽出して、真空下で蒸発させて、黄色固体の化合物0603-135を得た(210mg、88%)。LC-MS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 3.83 (m, 9H), 3.97 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.86 (m, 2H).
【０３５６】
工程48d: 2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物135)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-135(200mg、0.40mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から明黄色固体の表題の化合物135を調製した(60mg、30%)。m.p. 184〜186℃. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H).
【０３５７】
実施例49：2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物137)の調製
工程49a: N-(3-ブロモベンジル)アセトアミド(化合物0601-137)
CH2Cl2(10mL)中の3-ブロモベンジルアミンヒドロクロライド(1.2g、5.4mmol)およびEt3N(5.5g、54mmol)の溶液に、CH3COCl(555mg、7.02mmol)を0℃で添加して30℃で2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0601-137を得た(1.2g、98%)。LCMS: 228 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).
【０３５８】
工程49b: N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アセトアミド(化合物0602-137)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-137(1.2g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPd(dppf)2Cl2(410mg、0.5mmol)から黄色固体の表題化合物0602-137を調製した(1.0g、72%)。LCMS: 276 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 1.85 (s, 3H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
【０３５９】
工程49c:メチル2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-137)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の0602-137(400mg、1.46mmol)、0504-54(522mg、1.16mmol)、NaHCO3(368mg、4.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(104mg、0.146mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、130℃で2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5%v/v)で精製して、白色固体のエチル2-(((2-(3-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キシレートを得た(580mg、89%)。LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.27 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.87 (s, 2H).
【０３６０】
上述のエチルエステル(300mg、0.53mmol)をTHF(8mL)に溶解して、次いでHCl水溶液(6M、12mL)を添加して、85℃で12時間撹拌した。次いで上述の混合物を0℃でNaOHによりpH4に調整して、CH2Cl2で洗浄し、白色固体の2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸を得た(245mg、93%)。LC-MS: 492 [M+1]+.
【０３６１】
該酸(300mg、0.61mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。SOCl2(5mL)を上述の溶液に0℃で添加し、還流で1.5時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して、水を添加し、NaHCO3でPH8に調製し、CH2Cl2で抽出し、真空下で蒸発させ、黄色固体の化合物0603-137を得た(260mg、84%)。LC-MS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.88 (m, 2H).
【０３６２】
工程49d: 2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物137)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-137(250mg、0.5mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から明黄色固体の表題の化合物137を調製した(46mg、18%)。m.p. 173〜176℃. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０３６３】
実施例50：N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物138)の調製
工程50a: (3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(化合物0602-138)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、m-ブロモベンジルアルコール(0.56g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(1.32g、9mmol)およびPd(dppf)2Cl2(490mg、0.6mmol)から黄色油状物の表題化合物0602-138を調製した(300mg、43%)。LCMS: 252 [M+18]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 1.66 (s, 1H), 4.70  (s, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  7.80 (s, 1H).
【０３６４】
工程50b: エチル2-(((2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(0603-138)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、0602-138(105mg、0.45mmol)、NaHCO3 (76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から白色固体の表題化合物0603-138を調製した(140mg、90%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77  (m, 4H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０３６５】
工程50c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物138)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-138(70mg、0.13mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から明黄色固体の表題の化合物138を調製した(30mg、44%)。mp 160〜164℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77  (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H).
【０３６６】
実施例51：N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物139)の調製
工程51a: 1-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゼン(化合物0601-139)
THF(10mL)中のm-ブロモベンジルアルコール(1.0g、5.3mmol)の溶液にNaH(0.26g、10.6mmol)を0℃で添加し、10分間撹拌し、次いでヨードメタン(1.1g、7.9mmol)を添加した。得られた反応混合物を1時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(30mL)を添加して、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、油状物の表題の化合物0601-139を得た(1.0g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０３６７】
工程51b: 2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(化合物0602-139)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-139(1.1g、5.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.1g、8.1mmol)、酢酸カリウム(1.6g、16.3mmol)およびPdCl2(dppf)2(45mg、0.05mmol)から油状物の表題化合物0602-139を調製した(1.2g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 3.28 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
【０３６８】
工程51c: エチル-2-(((2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-139)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の0504-54(210mg、0.46mmol)、0602-139(174mg、0.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(118mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(16mg、0.02mmol)から白色固体の表題化合物0603-139を調製した(180mg、71%)。LCMS: 535 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (m, 2H).
【０３６９】
工程51d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物139)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-139(120mg、0.22mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から橙色固体の表題の化合物139を調製した(56mg、47%)。m.p. 178〜181℃. LCMS: 522 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０３７０】
実施例52：N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物140)の調製
工程52a: (4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(化合物0602-140)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、(4-ブロモフェニル)メタノール(0.56g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(1.32g、9mmol)およびPdCl2(dppf)2(490mg、0.6mmol)から油状物の表題化合物0602-140を調製した(670mg、94%)。LCMS: 217 [M-OH]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 4.51(d, , J=5.6 Hz 2H), 5.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2H).
【０３７１】
工程52b: エチル2-(((2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-140)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、0602-140(105mg、0.45mmol)、NaHCO3 (76mg、0.90mmol)および(PPh3)PdCl2(11mg、0.015mmol)から白色固体の表題化合物0603-140を調製した(120mg、77%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.74  (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.90 (t, J=7.2 Hz, 4H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H).
【０３７２】
工程52c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物140)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-140(100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から黄色固体の表題の化合物140を調製した(61mg、63%)。m.p. 218〜223℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76  (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.91 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.13 (s, 1H). 
【０３７３】
実施例53：N-ヒドロキシ-2-(((2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物141)の調製
工程53a: 2-ブロモベンジルアセテート(化合物0601-141)
CH2Cl2(20mL)中のo-ブロモベンジルアルコール(2.0g、10.7mmol)の溶液に塩化アセチル(1.1g、13.9mmol)およびTEA(2.16g、21.4mmol)を0℃で添加して、次いで2時間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色固体の表題の化合物0601-141を得た(2.4g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０３７４】
工程53b: 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(化合物0602-141)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-141(2.4g、10.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.1g、16.3mmol)、酢酸カリウム(3.2g、32.7mmol)およびPdCl2(dppf)2(89mg、0.11mmol)から油状物の表題化合物0602-141を調製した(2.3g、80%)。LCMS: 277 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３７５】
工程53c: エチル2-(((2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-141)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(4mL)および水(2mL)中の0504-54(420mg、0.92mmol)、0602-141(386mg、1.4mmol)、炭酸水素ナトリウム(236mg、2.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(32mg、0.04mmol)から白色固体の表題化合物0603-141を調製した(80mg、17%)。LCMS: 521 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
【０３７６】
工程53d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物141)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-141(160mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL)から黄色固体の表題の化合物141を調製した(58mg、37%)。m.p. 173〜176℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.05(s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０３７７】
実施例54：2-(((2-(3-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物142)の調製
工程54a: 3-ブロモベンズアミド(化合物0601-142)
DMSO(6mL)中のm-ブロモベンゾニトリル(2g、10mol)の溶液に30% H2O2(5g、13mmol)およびK2CO3を0℃で添加して、室温で30分間撹拌した。混合物を水に注いで、濾過して、固体を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体の化合物0601-142を得た(1.8g、82%)。LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70(dd, J1,2 = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
【０３７８】
工程54b: 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(化合物0602-142)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-142(500mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、酢酸カリウム(735mg、7.5mmol)およびPdCl2(dppf)2(61mg、0.075mmol)から固体の表題化合物0602-142を調製した(450mg、73%)。LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
【０３７９】
工程54c: エチル2-(((2-(3-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-142)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(305mg、0.68mmol)、0602-142(200mg、0.81mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(21mg、0.03mmol)およびNaHCO3(171mg、2.04mmol)から黄色固体の表題化合物0603-142を調製した(180mg、50%)。LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.77 (br, 1H), 6.37 (br, 1H), 7.39(s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０３８０】
工程54d:  2-(((2-(3-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物142)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-142(150mg、0.28mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から黄色固体の表題の化合物142を調製した(65mg、44%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 2.77-3.79 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (br, 1H), 10.93 (br, 1H).
【０３８１】
実施例55：N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物144)の調製
工程55a: 3-ブロモ-N-メチルベンズアミド(化合物0601-144)
無水CH2Cl2(50mL)中のMeNH2.HCl(1.85g、27mmol)およびEt3N(4.6g、45mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、m-ブロモベンゾイルクロライド(2g、9mmol)で処理した。混合物を室温に温め4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体の化合物0601-144を得た(1.9g、97%)。LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【０３８２】
工程55b: N-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(化合物0602-144)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-144(500mg、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(890mg、3.5mmol)、酢酸カリウム(687mg、7mmol)およびPdCl2(dppf)2(57.2mg、0.07mmol)から白色固体の表題化合物0602-144を調製した(480mg、82%)。LCMS: 262 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (s, 12H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.51 (m, 1H).
【０３８３】
工程55c: エチル2-(メチル((2-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-144)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、化合物0602-144(349mg、1.34mmol)、NaHCO3(168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol)から黄色固体の表題化合物0603-144を調製した(250mg、68%)。LCMS: 548 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.88 (s,1H).
【０３８４】
工程55d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物144)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して0603-144(250mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から黄色固体の表題の化合物144を調製した(116mg、48%)。m.p.: 215〜217℃. LCMS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.82 (s,1H).
【０３８５】
実施例56：2-(((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物150)の調製
工程56a: N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド(化合物0601-150)
CH2Cl2(50mL)中の4-ブロモアニリン(6.3g、63.7mmol)の溶液に塩化アセチル(3.75g、47.7mmol)およびTEA(7.4g、73.4mmol)を0℃で添加して、2時間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、茶色固体の表題の化合物0601-150を得た(3.6g、46%)。LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 2.05 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H).
【０３８６】
工程56b: N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド(化合物0602-150)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-150(2.0g、9.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.4g、17.5mmol)、酢酸カリウム(3.5g、14mmol)およびPdCl2(dppf)2(76mg、0.088mmol)から白色固体の表題化合物0602-150を調製した(2.3g、94%)。LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 2.04 (s, 3H), 7.58 (s, 4H), 10.03 (s, 1H). 
【０３８７】
工程56c: エチル2-(((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-150)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の化合物0504-54(210mg、0.46mmol)、0602-150(159mg、0.60mmol)、炭酸水素ナトリウム(118mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(17mg、0.02mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで洗浄して、白色固体のエチル2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ-[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを得た(136mg、53%)。LCMS: 548 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H),7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
【０３８８】
THF(10mL)中の上述のエチルエステル(280mg、0.51mmol)の溶液にHCl水溶液(6M、15mL)を40℃で添加して、2時間撹拌し、反応混合物をNaHCO3で中和してCH2Cl2で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2%v/v)で精製して、白色固体の表題の化合物0603-150を得た(180mg、48%)。LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86(s, 1H).
【０３８９】
工程56d: 2-(((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物150)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-150(170mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL)から黄色固体の表題の化合物150を調製した(43mg、26%)。m.p. 183〜186℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０３９０】
実施例57：2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物157)の調製
工程57a: 2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物157)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(170mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から灰色固体の表題の化合物157を調製した(104mg、61%)。m.p. 228〜230℃. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０３９１】
実施例58：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物164)の調製
工程58a: 2-クロロ-N-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(化合物0701-164)
CH3CN(100mL)中の化合物0110(4.00g、19.608mmol)の懸濁液にEt3N(4.00g、39.216mmol)およびアニリン(2.00g、21.581mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー (石油エーテル中酢酸エチル、20%〜30%v/v)で精製して、淡黄色固体の化合物0701-164を得た(2.00g、39%)。LCMS: 262 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
【０３９２】
工程58b: Tert-ブチル2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(フェニル)カルバメート(化合物0702-164)
THF(100mL)中の化合物0701-164(5.60g、21.456mmol)および(Boc)2O(5.60g、25.747mmol)の溶液に室温でDMAP(130mg、1.073mmol)を添加して、3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、15%〜30%v/v)で精製して、白色固体の化合物0702-164を得た(6.20g、80%)。LCMS: 362 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０３９３】
工程58c: Tert-ブチル2-クロロ-6-ホルミルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(フェニル)カルバメート(化合物0703-164)
化合物0702-164(2.90g、8.033mmol)をTHF(80mL)に懸濁して、-50℃に冷却した。温度を-30℃未満に保ちながら混合物にLDA溶液(2M、12mL、24.099mmol)を滴下して、1時間撹拌し、次いでDMF(2mL)を-50℃で添加した。混合物をさらに30分間撹拌した。飽和水性NH4Cl(20mL)を-50〜-60℃で滴下した。酢酸エチル(300mL)を混合物に添加し、飽和水性NH4Cl(2x100mL)、水(2x100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中エチル、20%〜50%v/v)で精製して、黄色味がかった固体の化合物0703-164を得た(900mg、29%)。LCMS: 390 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０３９４】
工程58d: Tert-ブチル2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(フェニル)カルバメート(化合物0704-164)
MeOH/THF(10/5mL)中の0703-164(900mg、2.314mmol)の溶液に、室温でNaBH4(176mg、4.627mmol)をゆっくり添加して、30分間攪拌した、溶媒を除去後、残渣を水で洗浄し、濾過して、白色固体の0704-164を得た(800g、88%)。LCMS: 392 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
【０３９５】
工程58e: (4-(Tert-ブトキシカルボニル(フェニル)アミノ)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルメタンスルホネート(化合物0705-164)
THF(20mL)中の0704-164(500mg、1.279mmol)およびEt3N(2mL)の溶液にMsCl(175mg、1.534mmol)を氷浴温度で添加した。白色固体を有する混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去後、残渣を水で洗浄し、濾過して白色固体の0705-164を得た(600mg、83%)。LCMS: 470 [M+1]+.
【０３９６】
工程58f: 2-クロロ-6-((メチルアミノ)メチル)-N-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(化合物0706-164)
化合物0705-164(600mg、1.279mmol)をMeOH(5mL)中の32% MeNH2の溶液に溶解した。この溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、濾過して、白色固体の0706-164を得た(300mg、77%)。LCMS: 305 [M+1]+.
【０３９７】
工程58g: エチル2-(((2-クロロ-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0707-164)
CH3CN(5mL)中の化合物0706-164(260mg、0.855mmol)および化合物0305(159mg、0.855mmol)の溶液に室温でEt3N(0.5mL)を添加して、一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水で洗浄し、濾過して、白色固体の化合物0707-164を得た(200mg、52%)。LCMS: 455 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (t, J = 6.0 Hz. 1H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.98 (s, 1H).
【０３９８】
工程58h: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0708-164)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5.6mL)、エタノール(3.5mL)および水(1.4mL)中の0706-164(200mg、0.440mmol)、化合物0107-3(118mg、0.484mmol)、NaHCO3(110mg、1.320mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロライド(15mg、0.022mmol)から白色固体の表題化合物0708-164を調製した(210mg、89%)。LCMS: 537 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.66 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
【０３９９】
工程58i: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物164)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0708-164(210mg、0.392mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から淡白色固体の表題の化合物164を調製した(100mg、49%)。m.p.: 232〜235℃; LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.27 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
【０４００】
実施例59：2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物168)の調製
工程59a: 2-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(化合物0701-168)
THF(200mL)中の化合物0110(5.00g、24.510mmol)の懸濁液にt-BuOK(4.19g、36.765mmol)およびピリジン-2-アミン(2.30g、24.510mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で一晩撹拌して、混合物を石油エーテル中酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(20%〜40%v/v)で精製して、淡黄色固体の化合物0701-168を得た(3.00g、47%)。LCMS: 263 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
【０４０１】
工程59b: Tert-ブチル2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバメート(化合物0702-168)
化合物0702-164(実施例58)について記載されたものと同様の手順を使用して、0701-168(2.40g、9.160mmol)、(Boc)2O(3.00g、13.740mmol)およびDMAP(56mg、0.458mmol)から白色固体の表題の化合物0702-168を調製した(2.80g、100%)。LCMS: 363 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 7.36 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０４０２】
工程59c: Tert-ブチル2-クロロ-6-ホルミルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバメート(化合物0703-168)
化合物0703-164(実施例58)について記載されたものと同様の手順を使用して、0702-168(3.69g、10.199mmol)、LDA溶液(2M、15.3mL、30.597mmol)およびDMF(4mL)から明黄色固体の表題の化合物0703-168を調製した(1.90g、48%)。LCMS: 391 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 7.41 (m, 1H), 77.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
【０４０３】
工程59d: Tert-ブチル2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバメート(化合物0704-168)
化合物0704-164(実施例58)について記載されたものと同様の手順を使用して、0703-168(1.9g、4.870mmol)およびNaBH4(277mg、7.31mmol)から白色固体の表題の化合物0704-168を調製した(1.9g、100%)。LCMS: 393 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H).
【０４０４】
工程59e: (4-(Tert-ブトキシカルボニル(ピリジン-2-イル)アミノ)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルメタンスルホネート(化合物0705-168)
化合物0705-164(実施例58)について記載されたものと同様の手順を使用して、0704-168(1.90g、4.847mmol)、Et3N(2mL)およびMsCl(1.10g、9.694mmol)から白色固体の表題の化合物0705-168を調製した(2.10g、92%)。LCMS: 471 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H).
【０４０５】
工程59f: 2-クロロ-6-((メチルアミノ)メチル)-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(化合物0706-168)
化合物0706-164(実施例58)について記載されたものと同様の手順を使用して、MeOH(5mL)中の0705-168(2.00g、4.255mmol)および32% MeNH2から白色固体の表題の化合物0706-168を調製した(1.80g、100%)。LCMS: 306 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.71 (s, 1H).
【０４０６】
工程59g: エチル2-(((2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0707-168)
化合物0707-164(実施例58)について記載されたものと同様の手順を使用して、0706-168(400mg、1.311mmol)および化合物0305(244mg、1.311mmol)から白色固体の表題の化合物0707-168を調製した(410mg、69%)。LCMS: 456 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.84 (s, 1H).
【０４０７】
工程59h: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0708-168)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0707-168(200mg、0.440mmol)、化合物0107-3(118mg、0.484mmol)、NaHCO3(110mg、1.320mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロライド(15mg、0.022mmol)から白色固体の表題化合物0708-168を調製した(200mg、85%)。LCMS: 538 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.39 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０４０８】
工程59i: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物168)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0708-168(100mg、0.186mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から淡白色固体の表題の化合物168を調製した(80mg、82%)。m.p.: 200〜203℃; LCMS: 525 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.34 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 13.25 (s, 1H).
【０４０９】
実施例60：5-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物30)の調製
工程60a: Tert-ブチル4-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物0801-30)
メタノール(400mL)中の化合物0110(20g、98mmol)、tert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート(21.9g、118mmol)およびトリエチルアミン(14.8g、147mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過して、粗生成物の第1のバッチとして固体を得た。母液を濃縮して、水(500mL)で希釈して、粗生成物の第2のバッチとして固体を回収した。合わせた生成物を乾燥させ、黄色固体の化合物0801-30を得た(22g、63%)。LCMS: 355 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.53 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 7.41(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz , 1H).
【０４１０】
工程60b: Tert-ブチル4-(2-クロロ-6-ホルミルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物0802-30)
化合物0801-30(10g、28.2mmol)をTHF(200mL)中に懸濁し、-70℃に冷却して、次いでLDA溶液(2M、71mL)を滴下し、反応温度を-65℃未満に維持した。次いで混合物を1時間撹拌した。反応温度を-65℃未満に維持しながら混合物にDMF(15mL)を滴下した。得られた混合物を30分間撹拌し、飽和水性NH4Cl(50mL)により、-50〜-60℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和水性NH4HCO3(2x300mL)、水(2x500mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2%v/v)で精製して、明黄色固体の化合物0802-30(4.9g、45%)を得た。LCMS: 383 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.55 (m, 4H), 3.99 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０４１１】
工程60c: Tert-ブチル4-(2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物0803-30)
MeOH(20mL)中の化合物0802-30(3.73g、9.764mmol)の懸濁液にNaBH4(1.11g、29.293mmol)をゆっくり0℃で10分以内に添加した。形成された澄んだ溶液を10分間撹拌して、蒸発させた。残渣を水で洗浄して、濾過し、白色固体の化合物0803-30を得た(3.10g、83%)。LCMS: 385 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.92 (br s, 4H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.96 (t, J ＝ 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H).
【０４１２】
工程60d: Tert-ブチル4-(6-(ブロモメチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物0804-30)
ジクロロメタン(30mL)中の化合物0803-30(3.10g、8.073mmol)およびPPh3(2.54g、9.687mmol)の懸濁液に、室温でNBS(1.72g、9.687mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中ジクロロメタン、10%〜50%v/v)で精製し、白色固体の化合物0804-30(2.60g、72%)を得た。LCMS: 447 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.90 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.49 (s, 1H).
【０４１３】
工程60e: Tert-ブチル4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物0805-30)
アセトニトリル(35mL)およびDMF(17mL)中の化合物0804-30(3.5g、粗生成物)、化合物0103(1.14g、4.1mmol)およびK2CO3(1.58g、11.4mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機層を水(5x200mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物の黄色固体の化合物0805-30を得て(いくらかのPh3POとともに3.9g)、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。LCMS: 531 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.91 (m, 6H), 7.31 (s, 1H).
【０４１４】
工程60f: 2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(化合物0806-30)
THF(50mL)中の化合物0805-30(5g)の溶液に、濃塩酸(10mL)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。0.1M水性HCl(100mL)で洗浄した後橙色の層を廃棄した。水層を固体NaHCO3でpH7に調整し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。抽出中、溶液の色が橙色から無色に変わるまで少量のメタノールを添加した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の化合物0806-30を得た(1.9g、2工程で76%)。LCMS: 431 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).
【０４１５】
工程60g: エチル5-(4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート(化合物0807-30)
DMF(8mL)中の化合物0806-30(450mg、1.04mmol)、エチル5-ブロモペンタノエート(327mg、1.6mmol)およびトリエチルアミン(211mg、2.1mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。撹拌しながら混合物を水(100mL)に注いだ。濾過により固体を回収して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2%v/v)で精製して、明黄色固体の化合物0807-30を得た(500mg、86%)。LCMS: 560 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０４１６】
工程60h: エチル5-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート(化合物0808-30)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0807-30(300mg、0.54mmol)、化合物0107-3(157mg、0.64mmol)、NaHCO3(135mg、1.61mmol)、(Ph3P)2PdCl2(19mg、0.03mmol)から黄色固体の表題化合物0808-30を調製した(250mg、73%)。LCMS: 641 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４１７】
工程60i: 5-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物30)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0808-30(250mg、0.39mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から白色固体の表題の化合物30を調製した(95mg、39%)。mp 142〜145℃. LCMS: 628 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (m, 4H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.02(m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４１８】
実施例61：6-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物31)の調製
工程61a: エチル6-(4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート(化合物0807-31)
化合物0807-30(実施例60)について記載されたものと同様の手順を使用して、0806(400mg、0.928mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(310mg、1.39mmol)およびトリエチルアミン(187mg、1.86mmol)から黄色固体の表題化合物0807-31を調製した(290mg、44%)。LCMS: 573 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０４１９】
工程61b: エチル6-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート(化合物0808-31)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0807-31(290mg、0.506mmol)、化合物0107-3(185mg、0.607mmol)、NaHCO3(128mg、1.52mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18mg、0.025mmol)から黄色固体の表題化合物0808-31を調製した(300mg、91%)。LCMS: 655 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４２０】
工程61c: 6-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物31)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0808-31(300mg、0.46mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から白色固体の表題の化合物31を調製した(41mg、14%)。m.p. 140〜145℃. LCMS: 642 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４２１】
実施例62：7-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物32)の調製
工程62a: エチル7-(4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート(化合物0807-32)
化合物0807-30(実施例60)について記載されたものと同様の手順を使用して、0806(500mg、1.16mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(412mg、1.74mmol)、トリエチルアミン(235mg、2.3mmol)から黄色固体の表題化合物0807-32を調製した(550mg、81%)。LCMS: 587 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28(m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.29(m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.89 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０４２２】
工程62b: エチル7-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート(化合物0808-32)
化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0807-32(300mg、0.51mmol)、化合物0107-3(150mg、0.61mmol)、NaHCO3 (129mg、1.53mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18mg、0.026mmol)から黄色固体の表題化合物0808-32を調製した(220mg、63%)。LCMS: 669 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.30(m, 4H), 1.52(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.57 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０４２３】
工程62c: 7-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物32)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0808-32(220mg、0.33mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から白色固体の表題の化合物32を調製した(80mg、37%)。mp 131〜134℃. LCMS: 656 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.95 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４２４】
実施例63：2-(((2-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物112)の調製
工程63a: N-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物0601-112)
THF(10mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(0.50g、2.9mmol)の溶液にピリジン(343mg、4.3mmol)および無水酢酸(295mg、2.9mmol)を室温で添加して、一晩撹拌した。混合物に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体の表題の化合物を得た(0.58g、92%)。LCMS: 215 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,  1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
【０４２５】
工程63b: N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(化合物0602-112)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-112(0.57g、2.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.00g、4.0mmol)、酢酸カリウム(0.78g、8.0mmol)およびPdCl2(dppf)2(217mg、0.3mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-112を調製した(400mg、57%)。LCMS: 263 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 12H), 2.10 (s, 3H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51(d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H).
【０４２６】
工程63c: エチル2-(((2-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-112)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、0602-112(157mg、0.60mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)、(Ph3P)2PdCl2(11mg、0.015mmol)からオフホワイト固体の表題の化合物0603-112を調製した(120mg、73%)。LCMS: 549 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.87  (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.70 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４２７】
工程63d: 2-(((2-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物112)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-112(108mg、0.20mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から黄色固体の表題の化合物112を調製した(20mg、19%)。m.p.: 197〜201℃. LCMS: 536 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H).
【０４２８】
実施例64：2-(((2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物114)の調製
工程64a: 5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(化合物0601-114)
THF(25mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(1.0g、5.8mmol)の溶液にNaH(0.92g、23.1mmol)を0℃で添加して、10分間撹拌し、その後CH3I(1mL、16mmol)を添加して1時間撹拌した。水(30mL)を添加して、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10%v/v)で精製して、白色固体の表題の化合物を得た(1.1g、94%)。LCMS: 203 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 6H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０４２９】
工程64b: N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物0602-114)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-114(1.0g、5.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.90g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.46g、14.9mmol)およびPdCl2(dppf)2(1.90g、7.5mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-114を調製した(0.81g、67%)。LCMS: 167 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 3.05 (s, 6H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０４３０】
工程64c: エチル2-(((2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-114)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.30mmol)、0602-114(149mg、0.60mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)、(Ph3P)2PdCl2(11mg、0.015mmol)からオフホワイト固体の表題の化合物0603-114を調製した(98mg、61%)。LCMS: 535 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.84  (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (d, J = 9.2, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４３１】
工程64d: 2-(((2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物114)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-114(93mg、0.17mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から黄色固体の表題の化合物114を調製した(75mg、82%)。m.p.: 190〜195℃. LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74  (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 11.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０４３２】
実施例65：2-(((2-(2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物124)の調製
工程65a: Tert-ブチル(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチルカルバメート(化合物0601-124)
テトラクロロメタン(10mL)中の5-ブロモ-2-メチルピリミジン(100mg、0.58mmol)、NBS(103mg、0.58mmol)、ジベンゾイルペルオキシド(10mg、0.04mmol)の混合物を36時間還流した。真空下で溶媒を除去して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、1%v/v)で精製し、白色固体の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジンを得た(70mg、48%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 2H), 8.72 (s, 2H).
【０４３３】
メタノール(5mL)中の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジン(350mg、1.4mmol)の溶液をアンモニア水溶液(25〜28%、10mL)に添加して、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、次いでエタノール(20mL)を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン(10mL)、トリエチルアミン(379mg、3.72mmol)、Boc2O (603mg、2.79mmol)、DMAP(22mg、0.19nmmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の0601-124を得た(380mg、82%)。LCMS: 232 [M-56]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H).
【０４３４】
工程65b: Tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)メチルカルバメート(化合物0602-124)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-124(380mg、1.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.50g、2.0mmol)、酢酸カリウム(388mg、4.0mmol)およびPdCl2(dppf)2(108mg、0.1mmol)から黄色油状物の表題の化合物0602-124を調製した(410mg、93%)。LCMS: 198 [M-137]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 12H), 1.39 (s, 9H),  4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
【０４３５】
工程65c: エチル2-(((2-(2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-124)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3.2mL)および水(1.4mL)中の0504-54(270mg、0.6mmol)、0602-124(395mg、1.2mmol)、NaHCO3(152mg、1.8mmol)、(Ph3P)2PdCl2(21mg、0.03mmol)から白色固体の化合物エチル2-(((2-(2-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを調製した(248mg、66%)。LCMS: 622 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.33 (s, 3H), 3.87  (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.62 (s, 2H).
【０４３６】
CH2Cl2(3mL)中の上述の化合物(247mg、0.4mmol)の溶液にTFA(1.5mL)を添加して、室温で4時間撹拌した。水(50mL)を添加して、CH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル(50%v/v)から再結晶化させ、オフホワイト固体の0603-124を得た(300mg、100%)。LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75  (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.54 (s, 2H).
【０４３７】
工程65d: 2-(((2-(2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物124)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-124(300mg、0.6mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)から黄色固体の表題の化合物124を調製した(110mg、54%)。m.p.: >300℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.74  (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 9.53 (s, 2H).
【０４３８】
実施例66：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物129)の調製
工程66a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-129)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中の0504-54(358mg、0.80mmol)、フェニルボロン酸(195mg、1.60mmol)、Cs2CO3(520mg、1.60mmol)およびPd(dppf)2Cl2(65mg、0.08mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-129を調製した(250mg、64%)。LCMS: 491 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.47- 7.50 (m, 4H), 8.38-8.41 (m, 2H), 8.89 (s, 2H).
【０４３９】
工程66b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物129)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-129(200mg、0.41mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(15mL)から黄色固体の表題の化合物129を調製した(140mg、72%)。m.p. 199〜200℃. LCMS: 478 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (m, 4H), 8.39 (m, 2H), 8.75 (s, 2H).
【０４４０】
実施例67：N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物131)の調製
工程67a: エチル2-(((2-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-131)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、4-メトキシルフェニルボロン酸(204mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-131を調製した(230mg、66%)。LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４４１】
工程67b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物131)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-131(230mg、0.44mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から黄色固体の表題の化合物131を調製した(60mg、23%). m.p. 247℃ (分解); LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.12 (br, 1H).
【０４４２】
実施例68：N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物133)の調製
工程68a: エチル2-(((2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-133)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、4-ヒドロキシルフェニルボロン酸(111mg、0.802mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.0334mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-133を調製した(170mg、50%)。LCMS: 507 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.81 (s, 1H).
【０４４３】
工程68b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物133)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-133(170mg、0.336mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から白色固体の表題の化合物133を調製した(69mg、42%)。mp. 185〜195℃. LCMS: 494 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.90 (s, 2H).
【０４４４】
実施例69：2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物136)の調製
工程69a: 2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物136)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キシレート(250mg、0.45mmol、実施例48)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から白色固体の表題の化合物136を調製した(75mg、31%)。m.p. 178〜180℃. LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０４４５】
実施例70：2-(((2-(4-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物143)の調製
工程70a: 4-ブロモベンズアミド(化合物0601-143)
DMSO(6mL)中の4-ブロモベンゾニトリル(2g、10mol)の溶液に30% H2O2(5g、13mmol)およびK2CO3を0℃で添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体の化合物0601-143を得た(2.1g、96%)。LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H).
【０４４６】
工程70b: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(化合物0602-143)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-143(500mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、酢酸カリウム(735mg、7.5mmol)およびPdCl2(dppf)2(61mg、0.075mmol)から表題の化合物0602-143を調製した(570mg、92%)。LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H).
【０４４７】
工程70c: エチル2-(((2-(4-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-143)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、0602-143(330mg、1.34mmol)、NaHCO3(168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-143を調製した(300mg、84%)。LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H),8.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４４８】
工程70d: 2-(((2-(4-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物143) 
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-143(300mg、0.47mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から黄色固体の表題の化合物143を調製した(183mg、63%)。mp 200〜202℃. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (s,1H).
【０４４９】
実施例71：2-(((2-(4-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物146)の調製
工程71a: エチル2-(((2-(4-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-146)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(500mg、1.1mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(245mg、1.67mmol)、NaHCO3(280mg、3.34mmol)、(Ph3P)2PdCl2(39mg、0.05mmol)からオフホワイト固体の表題の化合物0603-146を調製した(400mg、70%)。LCMS: 516 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.93 (s, 2H).
【０４５０】
工程71b: 2-(((2-(4-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物146) 
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-146(400mg、0.77mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(12mL)からオフホワイト固体の表題の化合物146を調製した(40mg、10%)。mp 214〜216℃. LCMS: 503 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.75 (s,2H), 9.13 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０４５１】
実施例72：2-(((2-(4-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物147)の調製
工程72a: エチル2-(((2-(4-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-147)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(209mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-147を調製した(250mg、73%)。LCMS: 525 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４５２】
工程72b: 2-(((2-(4-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物147)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-147(250mg、0.48mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から白色固体の表題の化合物147を調製した(69mg、29%)。mp. 153〜153℃; LCMS: 512 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (br, 1H), 11.14 (br, 1H).
【０４５３】
実施例73：N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-イソプロピルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物148)の調製
工程73a: エチル2-(((2-(4-イソプロピルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-148)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、4-イソプロピルフェニルボロン酸(220mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-148を調製した(250mg、73%)。LCMS: 533 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４５４】
工程73b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-イソプロピルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物148)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-148(250mg、0.47mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から白色固体の表題の化合物148を調製した(58mg、27%)。mp. 155℃ (分解); LCMS: 520 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.10 (br, 1H).
【０４５５】
実施例74：N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物149)の調製
工程74a: エチル2-(メチル((2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-149)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(268mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-149を調製した(250mg、77%)。LCMS: 569 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４５６】
工程74b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物149)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-149(250mg、0.44mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から白色固体の表題の化合物149を調製した(160mg、65%)。mp. 206〜208℃; LCMS: 556 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (br, 1H), 11.13 (br, 1H).
【０４５７】
実施例75：2-(((2-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物200)の調製
工程75a: エチル2-(((2-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-200)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(350mg、0.78mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(164mg、1.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg、0.039mmol)、NaHCO3(196mg、2.34mmol)から白色固体の表題の化合物0603-200を調製した(300mg、76%)。LCMS: 509 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H) 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０４５８】
工程75b: 2-(((2-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物200)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-200(300mg、0.59mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)からオフホワイト固体の表題の化合物200を調製した(240mg、82%)。m.p. 168〜170℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H),  7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０４５９】
実施例76：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-p-トリルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物201)の調製
工程76a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-p-トリルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-201)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(350mg、0.78mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(212mg、1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg、0.039mmol)、NaHCO3(196mg、2.34mmol)から白色固体の表題の化合物0603-201を調製した(306mg、78%)。LCMS: 505 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０４６０】
工程76b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-p-トリルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物201)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-201(306mg、0.61mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)からオフホワイト固体の表題の化合物201を調製した(27mg、9%)。m.p.: 170〜172℃. LCMS: 492 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.35 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
【０４６１】
実施例77：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物202)の調製
工程77a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-202)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(350mg、0.78mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(296mg、1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg、0.039mmol)、NaHCO3(196mg、2.34mmol)から白色固体の表題の化合物0603-202を調製した(527mg、粗製)。LCMS: 559 [M+1]+;  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０４６２】
工程77b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物202)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-202(527mg、粗製)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)からオフホワイト固体の表題の化合物202を調製した(162mg、38%)。m.p. 222〜223℃. LCMS: 546 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz,  2H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０４６３】
実施例78：N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物151)の調製
工程78a: 4-ブロモ-N-メチルベンゼンアミン(化合物0601-151)および4-ブロモ-N,N-ジメチルベンゼンアミン(化合物0601-152)
THF(30mL)中の4-ブロモベンゼンアミン(3g、17.4mmol)およびK2CO3(3.62g、26.2mmol)の溶液に室温でヨウ化メチル(2.2mL、34.8mmol)を添加し、一晩撹拌した。水(6mL)を反応混合物に添加して、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10%v/v)で精製して、白色固体の0601-151(840mg、26%)、LCMS: 187 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H)および白色固体の0601-152(680mg、20%)を得た。LCMS: 201 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (s, 6H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４６４】
工程78b: N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(化合物0602-151)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-151(400mg、2.15mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(819mg、3.23mmol)、酢酸カリウム(632mg、6.4mmol)およびPd(dppf)2Cl2 (351mg、0.43mmol)から白色固体の表題の化合物0602-151を調製した(301mg、60%)。LCMS: 234 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 12H), 2.67 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.04 (br, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
【０４６５】
工程78c: エチル2-(メチル((2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-151)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(135mg、0.3mmol)、0602-151(100mg、0.42mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.5mg、0.015mmol)、NaHCO3(76mg、0.9mmol)から白色固体の表題の化合物0603-151を調製した(100mg、64%)。LCMS: 520 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
【０４６６】
工程78d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物151)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-151(100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から黄色固体の表題の化合物151を調製した(40mg、42%)。m.p.: 218〜220℃. LCMS: 507 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (br, 1H).
【０４６７】
実施例79：2-(((2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物152)の調製
工程79a: N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(化合物0602-152)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-152(480mg、2.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(914mg、3.6mmol)、酢酸カリウム(706mg、7.2mmol)およびPd(dppf)2Cl2(390mg、0.48mmol)から白色固体の表題の化合物0602-152を調製した(360mg、61%)。LCMS: 248 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 2.93 (s, 6H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４６８】
工程79b: エチル2-(((2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-152)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中の0504-54(161mg、0.36mmol)、0602-152(150mg、0.61mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg、0.018mmol)、NaHCO3(91mg、1.08mmol)から白色固体の表題の化合物0603-152を調製した(100mg、53%)。LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
【０４６９】
工程79c: 2-(((2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物152)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-152(100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から黄色固体の表題の化合物152を調製した(30mg、30%)。m.p.: 208〜210℃. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (br, 1H).
【０４７０】
実施例80：2-(((2-(4-(エチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物153)の調製
工程80a: 4-ブロモ-N-エチルベンゼンアミン(化合物0601-153)
CH3CN(50mL)中の4-ブロモベンゼンアミン(2.00g、11.67mmol)およびヨードエタン(5.50g、35.28mmol)の溶液にK2CO3(6.48g、47.04mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、0%〜10%v/v)で精製して、明黄色油状物の化合物0601-153を得た(800mg、38%)。LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 6.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４７１】
工程80b: N-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(化合物0602-153)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-153(884mg、4.420mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.68g、6.630mmol)、酢酸カリウム(1.30g、13.3mmol)およびPd(dppf)2Cl2(362mg、0.44mmol)から白色固体の表題の化合物0602-153を調製した(640mg、72%)。LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (m, 15H), 3.03 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４７２】
工程80c: エチル2-(((2-(4-(エチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-153)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(240mg、0.53mmol)、0602-153(172mg、0.69mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg、0.053mmol)、NaHCO3(134mg、1.6mmol)から白色固体の表題の化合物0603-153を調製した(200mg、71%)。LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H). P49
【０４７３】
工程80d: 2-(((2-(4-(エチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物153)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-153(200mg、0.38mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)からオフホワイト固体の表題の化合物153を調製した(110mg、56%)。m.p.: 185〜187℃; LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０４７４】
実施例81：2-(((2-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物154)の調製
工程81a: 4-ブロモ-N,N-ジエチルベンゼンアミン(化合物0601-154)
開始物質として4-ブロモベンゼンアミン(2.00g、11.67mmol)およびヨードエタン(5.50g、35.28mmol)を使用して化合物0601-153を作製する合成手順にしたがって、表題の化合物0601-154を合成した(1.10g、40%)。LCMS: 228 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.30 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 
【０４７５】
工程81b: N,N-ジエチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(化合物0602-154)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-154(1.21g、5.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.03g、8.00mmol)、酢酸カリウムおよびPd(dppf)2Cl2から白色固体の表題の化合物0602-154を調製した(860mg、63%)。LCMS: 276 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 12H), 3.34 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０４７６】
工程81c: エチル2-(((2-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-154)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中の0504-54(240mg、0.53mmol)、0602-154(220mg、0.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603-154を調製した(260mg、85%)。LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.74 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H).
【０４７７】
工程81d: 2-(((2-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物154)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-154(260g、0.463mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)からオフホワイト固体の表題の化合物154を調製した(180mg、71%)。m.p.: 192〜196℃; LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H). 
【０４７８】
実施例82：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物155)の調製
工程82a: 1-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(化合物0601-155)
DMF(20mL)中の4-ブロモアニリン(1g、5.81mmol)、Cs2CO3(5.68g、17.44mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.88g、8.72mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈して、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製して、無色油状物の化合物0601-155を得た(720mg、46%)。LCMS: 226 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
【０４７９】
工程82b: 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジネート(pyrrolidineate)(化合物0602-155)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-155(720mg、3.18mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.21g、4.78mmol)、AcOK(938mg、9.56mmol)、PdCl2(dppf)2(78mg、0.0956mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-155を調製した(500mg、57%)。LCMS: 274 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【０４８０】
工程82c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-155)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中の0504-54(300mg、0.668mmol)、0602-155(219mg、0.80mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.033mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-155を調製した(320mg、86%)。LCMS: 560 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４８１】
工程82d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物155)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-155(200mg、0.49mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から黄色固体の表題の化合物155を調製した(55mg、28%)。mp. 187〜192℃. LCMS: 547 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０４８２】
実施例83：2-(((2-(3,4-ジアミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物156)の調製
工程83a: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(化合物0602-156)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(1.87g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.9g、15mmol)、Pd(dppf)2Cl2(817mg、1mmol)およびAcOK(2.9g、30mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-156を調製した(1.0g、43%)。LCMS: 235 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
【０４８３】
工程83b: エチル2-(((2-(3,4-ジアミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート  (化合物0603-156)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、0602-156(190mg、0.80mmol)、NaHCO3(169mg、2.0mmol)、CsF(203mg、1.34mmol)、(Ph3P)2PdCl2(47mg、0.067mmol)から白色固体の表題の化合物0603-156を調製した(300mg、86%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０４８４】
工程83c: 2-(((2-(3,4-ジアミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物156)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-156(300mg、0.58mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から黄色固体の表題の化合物156を調製した(128mg、44%)。m.p. 222〜225℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H).
【０４８５】
実施例84：2-(((2-(1H-インドール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物176)の調製
工程84a: Tert-ブチル4-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシレート(化合物0601-176)
MeCN(6mL)中の4-ブロモインドール(394mg、2.00mmol)、(Boc)2O(523mg、2.40mmol)、DMAP(293mg、2.4mmol)およびEt3N(0.4mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(3x20mL)およびブライン(1x20mL)で洗浄し、有機層を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製して、無色油状物の化合物0601-176を得た(508mg、85%)。1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.64 (s, 9H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H).
【０４８６】
工程84b: Tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(化合物0602-176)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-176(503mg、1.69mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(644mg、2.54mmol)、Pd(dppf)2Cl2(138mg、0.17mmol)およびAcOK(497mg、5.07mmol)から白色固体の表題の化合物0602-176を調製した(448mg、77%)。1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.34 (s, 12H), 1.64 (s, 9H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
【０４８７】
工程84c: エチル2-(((2-(1H-インドール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-176)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中の0504-54(448mg、1.00mmol)、0602-176(343mg、1.00mmol)、Cs2CO3(652mg、2.00mmol)およびPd(dppf)2Cl2(82mg、0.10mmol)から白色固体の化合物tert-ブチル4-(6-(((5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを調製した(368mg、59%)。LCMS: 630 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４８８】
上述の固体(368mg、0.59mmol)、トリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。10%水性NaOHによりpH7に調整し、CH2Cl2(60mL)で抽出した。有機層をブライン(1x30mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色固体の化合物0603-176を得た(312mg、100%)。LCMS: 530 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 11.23 (s, 1H).
【０４８９】
工程84d: 2-(((2-(1H-インドール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物176)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-176(318mg、0.60mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から白色固体の表題の化合物176を調製した(78mg、25%)。m.p. 200〜212℃. LCMS: 517 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
【０４９０】
実施例85：N-ヒドロキシ-2-(((2-(インドリン-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物177)の調製
工程85a: Tert-ブチル4-ブロモインドリン-1-カルボキシレート(化合物0601-177)
4-ブロモオキシインドール(2.77g、0.01mol)およびTHF中のBH3(2M、40mL)の溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却して、30mLのメタノールで希釈して、次いで12N HCl(7.5mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌して、10%水性NaOHによりpH8〜9に調整した。混合物に水を添加して、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(石油エーテル中酢酸エチル(10%)に通して洗浄した。粗生成物を10% HCl(3x10mL)に溶解した。NaHCO3により水層をpH7に調整して、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、油状物の4-ブロモインドリンを得た(1.16g、45%)。LCMS: 200 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 2.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０４９１】
上述で得られた4-ブロモインドリン(759mg、3.81mmol)およびMeCN(8mL)中の(Boc)2O(976mg、4.48mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発後、残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解して、水(3x20mL)およびブライン(1x20mL)で洗浄した。有機層を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製して、白色固体の0601-177(840mg、74%)を得た。1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9H), 3.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
【０４９２】
工程85b: Tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-カルボキシレート(化合物0602-177)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-177(840mg、2.81mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.07g、4.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(229mg、0.28mmol)およびAcOK(826mg、8.43mmol)から白色固体の表題の化合物0602-177を調製した(814mg、84%)。LCMS: 290 [M-55]+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.35 (s, 12H), 1.57 (s, 9H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).
【０４９３】
工程85c: エチル2-(((2-(インドリン-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-177)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中の0504-54(448mg、1.00mmol)、0602-177(345mg、1.00mmol)、Cs2CO3(652mg、2.00mmol)およびPd(dppf)2Cl2(82mg、0.10mmol)から白色固体の化合物tert-ブチル4-(6-(((5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)インドリン-1-カルボキシレートを調製した(463mg、73%)。LCMS: 632 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (m, 6H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.87 (s, 2H).
【０４９４】
上述の生成物(463mg、0.73mmol)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を10%水性NaOHでpH7に調整し、CH2Cl2(60mL)で抽出した。有機層をブライン(1x30mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オフホワイト固体の0603-177を得た(283mg、73%)。LCMS: 532 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４９５】
工程85d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(インドリン-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物177)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-177(273mg、0.51mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から白色固体の表題の化合物177を調製した(130mg、49%)。m.p.: 146〜156℃. LCMS: 519 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０４９６】
実施例86：2-(((2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物182)の調製
工程86a: Tert-ブチル6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(化合物0601-182)
エタノール(10mL)中の化合物4-ブロモ-2-ニトロフェノール(1g、4.59mmol)およびSnCl2(5.2g、22.9mmol)の混合物を70℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3でpH7に調整して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、灰色固体の2-アミノ-4-ブロモフェノールを得た(770mg、89%)。LCMS: 188 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.79 (s, 2H), 6.48 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０４９７】
DMF(10mL)中の生成物2-アミノ-4-ブロモフェノール(500mg、2.66mmol)、1,2-ジブロモエタン(2.5g、13.3mmol)およびK2CO3(1.84g、13.3mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(3x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄して、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油中酢酸エチル、10%v/v)で精製して、黄色固体の5-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンアミンを得た(250mg、37%)。LCMS: 294 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.63 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０４９８】
DMF(5mL)中の生成物5-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンアミン(250mg、0.848mmol)およびK2CO3(234mg、1.695mmol)の混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(3x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄して、濃縮して黄色油状物の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを得た(170mg、94%)。LCMS: 214 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
【０４９９】
THF(27mL)中の生成物6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.37g、6.4mmol)、Boc2O(1.676g、7.68mmol)、Et3N(970mg、9.6mmol)、DMAP(78mg、0.64mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物の化合物0601-182を得た(1.3g、65%)。LCMS: 258 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H).
【０５００】
工程86b: Tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(化合物0602-182)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-182(1.16g、3.69mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.41g、5.54mmol)、Pd(dppf)2Cl2(90mg、0.111mmol)およびAcOK(1.09g、11.07mmol)から油状物の表題の化合物0602-182を調製した(1.4g、98%)。LCMS: 306 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H).
【０５０１】
工程86c: エチル2-(((2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-182)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中の0504-54(300mg、0.668mmol)、0602-182(290mg、0.802mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.0334mmol)から黄色固体の化合物tert-ブチル6-(6-(((5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-4-モルホリノチエノ(morpholinothieo)[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレートを調製した(250mg、58%)。LCMS: 648 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０５０２】
ジクロロメタン(25mL)中の上述で調製した化合物(250mg、0.386mmol)の溶液にCF3COOH(2.5mL)を添加して、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0603-182を得た(200mg、95%)。LCMS: 548 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０５０３】
工程86d: 2-(((2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物182)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-182(200mg、0.365mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から白色固体の表題の化合物182を調製した(72mg、37%)。mp. 170〜183℃. LCMS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０５０４】
実施例87：2-(((2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物187)の調製
工程87a: Tert-ブチル5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(化合物0601-187)
DMF(22mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(3g、16mmol)の溶液にトリメチルオルトホルメート(44mL)および濃HCl(1.5mL)を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3でpH7に調整し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト固体の5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを得た(3.25g、100%)。LCMS: 197 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J1 = 7.6 Hz, J = 40 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.61 (d, J = 25.6 Hz, 1H).
【０５０５】
THF(65mL)中の上述で調製した5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3.25g、22.1mmol)の溶液にBoc2O(5.79g、26.5mmol)、Et3N(3.35、33.15mmol)およびDMAP(270mg、2.21mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物の0601-187を得た(4.8g、98%)。LCMS: 241 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 9H), 7.57 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2= 20 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 35.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０５０６】
工程87b: Tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(化合物0602-187)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-187(1g、3.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.28g、5.05mmol)、Pd(dppf)2Cl2(82mg、0.101mmol)およびAcOK(991mg、10.1mmol)から無色油状物の表題の化合物0602-187を調製した(0.94g、81%)。LCMS: 289 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 12H), 1.65 (s, 9H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 0.5H), 8.69 (d, J = 18.8 Hz, 1H).
【０５０７】
工程87c: エチル2-(((2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-187)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中の0504-54(300mg、0.668mmol)、0602-187(276mg、0.8mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.0334mmol)から黄色固体の化合物0603-187を調製した(260mg、62%)。LCMS: 531 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 12.59 (s, 1H).
【０５０８】
工程87d: 2-(((2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物187)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-187(260mg、0.49mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から黄色固体の表題の化合物187を調製した(34mg、13%)。mp. 231〜239℃. LCMS: 518 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 47.2 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.64 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
【０５０９】
実施例88：N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物199)の調製
工程88a: N,N'-(4-ブロモ-1,2-フェニレン)ジアセトアミド(化合物0601-199)
CH2Cl2(20mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(1.87g、10mmol)およびEt3N(10.1g、100mmol)の溶液に0℃でCH3COCl(1.73g、22mmol)を添加して、30℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0601-199を得た(1.4g、52%)。LCMS: 271 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
【０５１０】
工程88b: N,N'-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-フェニレン)ジアセトアミド(化合物0602-199)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して0601-199(1.4g、5.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、7.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(425mg、0.52mmol)およびAcOK(1.53g、15.6mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-189を調製した(1.0g、63%)。LCMS: 319 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 2.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
【０５１１】
工程88c: エチル2-(メチル((2-(2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-199)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の0504-54(261mg、0.58mmol)、0602-199(240mg、0.75mmol)、NaHCO3(147mg、1.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(41mg、0.058mmol)から白色固体の化合物エチル2-(((2-(3,4-ジアセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを調製した(260mg、75%)。LCMS: 605 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.45 (m, 2H).
【０５１２】
THF(8mL)中の上述で調製した化合物(360mg、0.6mmol)の溶液に6M HCl(12mL)を添加して、40℃で10時間撹拌した。混合物を飽和水性Na2CO3により、0℃でpH8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5v/v)で精製して、白色固体の表題の化合物0603-199を得た(160mg、50%)。LC-MS: 545 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.92 (s, 2H).
【０５１３】
工程88d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物199)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-199(160mg、0.30mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から白色固体の表題の化合物199を調製した(38mg、24%)。m.p. 230〜233℃. LCMS: 532 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 42.8,  8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
【０５１４】
実施例89：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物186)の調製
工程89a: 5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(化合物0601-186)
1,4-ジオキサン(20mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(3.74g、20mmol)、CDI(3.9g、24mmol)の混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濾過して石油エーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、白色固体の化合物0601-186を得た(3.0g、70%)。LCMS: 213 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06(m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 10.77 (s, 2H).
【０５１５】
工程89b: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(化合物0602-186)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-186(1.3g、6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.3g、9mmol)、Pd(dppf)2Cl2(490mg、0.6mmol)およびAcOK(1.8g、18mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-186を調製した(340mg、21%)。LCMS: 261 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
【０５１６】
工程89c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-186)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中の 0504-54(261mg、0.58mmol)、0602-186(197mg、0.75mmol)、NaHCO3(147mg、1.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(41mg、0.058mmol)から白色固体の表題の化合物0603-186を調製した(214mg、68%)。LCMS: 547 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
【０５１７】
工程89d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物186)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-186(214mg、0.40mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から白色固体の表題の化合物186を調製した(75mg、36%)。m.p. 272〜275℃. LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０５１８】
実施例90：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソインドリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物194)の調製
工程90a: 5-ブロモインドリン-2-オン(化合物0601-194)
5-ブロモインドール-2,3-ジオン(2.25g、10mmol)、エチレングリコール(45mL)およびヒドラジン一水和物(1.06g、21.10mmol)の混合物にKOH(1.68g、30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、氷水に注ぎ、混合物を12N塩酸でpH1〜2に調整して、室温で12時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水(5mL)で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得て、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、0.5%v/v)で精製して、黄色固体の0601-194を得た(785mg、37%)。LCMS: 214 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.51 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 10.49 (s, 1H).
【０５１９】
工程90b: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(化合物0602-194)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、0601-194(317mg、1.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(572mg、2.25mmol)、Pd(dppf)2Cl2(126mg、0.15mmol)およびAcOK(441mg、4.5mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-194を調製した(323mg、83%)。LCMS: 260 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 3.46 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 10.54 (s, 1H).
【０５２０】
工程90c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソインドリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-194)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中の0504-54(358mg、0.80mmol)、0602-194(207mg、0.80mmol)、Cs2CO3(522mg、1.60mmol)およびPd(dppf)2Cl2(65mg、0.08mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-194を調製した(350mg、80%)。LCMS: 546 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 10.59 (s, 1H).
【０５２１】
工程90d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソインドリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物194)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-194(350mg、0.64mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(7.5mL)から白色固体の表題の化合物194を調製した(85mg、25%)。m.p.: 270℃ (分解). LCMS: 533 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 10.52 (s, 1H).
【０５２２】
実施例91：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物196)の調製
工程91a: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(化合物0602-196)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、4-ブロモピラゾール(1g、6.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.6g、10.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(166mg、0.2mmol)およびAcOK(g、20.4mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-196を調製した(400mg、30%)。LCMS: 195 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 7.93 (s, 2H), 13.09 (s, 1H).
【０５２３】
工程91b: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-196)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、0602-196(259mg、1.33mmol)、NaHCO3(168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-196を調製した(150mg、47%)。LCMS: 481 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 13.07(s,1H).
【０５２４】
工程91c: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物196)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-196(150mg、0.31mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から黄色固体の表題の化合物196を調製した(59mg、41%)。m.p.: 214〜217℃. LCMS: 468 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.07 (s,1H).
【０５２５】
実施例92：N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物197)の調製
工程92a: 3-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール(化合物0601-197)
THF中のn-BuLi(2.5M、19.6mL、49mmol)の溶液を、N2雰囲気下で無水THF(20mL)中のピロール(3g、44.7mmol)の撹拌溶液に-78℃で添加した。次いで混合物を室温に温めて、この温度で10分間撹拌した。混合物を再度-78℃に冷却して、撹拌しながらクロロトリイソプロピルシラン(10.5g、44.7mmol)を滴下した。次いで混合物を室温に温めて、さらに30分間撹拌し、水(200mL)で希釈し、エーテル(200mL)で抽出した。有機層を水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の油状物の1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール(11g、100%)を得た。LCMS: 224 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (m, 18H), 1.40 (m 3H), 6.20 (m, 2H), 6.80 (m, 2H). 
【０５２６】
THF(50mL)中の上述で調製した1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール(5.85g、26.2mmol)の溶液にNBS(4.66g、26.2mmol)を-78℃で添加して、得られた混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。混合物を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油)で精製し、無色油状物の化合物0601-197を得た(6.8g、63%)。LCMS: 302 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (m, 18H), 1.47 (m 3H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H).
【０５２７】
工程92b: 1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イルボロン酸(化合物0602-197)
THF中のn-BuLi(2.5M、1.58mL、3.96mmol)の溶液を、無水THF(20mL)中の0601-197(1g、3.31mmol)の撹拌溶液に-78℃、N2雰囲気下で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物にトリメチルボレート(687mg、6.6mmol)を滴下した。次いで混合物を室温に温めて、さらに1時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈して、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物の粗製化合物0602-197(280mg、32%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS: 268 [M+1]+. 
【０５２８】
工程92c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-197)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1mL)中の0504-54(300mg、0.67mmol)、0602-197(0.8 g)、NaHCO3(168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-197を調製した(260mg、81%)。LCMS: 480 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 11.07 (s, 1H).
【０５２９】
工程92d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物197)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-197(260mg、0.54mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から黄色固体の表題の化合物197を調製した(63mg、25%)。m.p.: 175〜189℃. LCMS: 467 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.30 (s,1H), 7.46 (s, 1H), 8.73 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０５３０】
実施例93：2-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物211)の調製
工程93a: エチル2-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-211)
化合物0603-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中の0504-53(256mg、0.59mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニルアミン(155mg、0.71mmol)、Cs2CO3(577mg、1.77mmol)およびPd(dppf)2Cl2(48mg、0.06mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-211を調製した(65mg、22%)。LCMS: 492 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.83 (m, 3H).
【０５３１】
工程93b: 2-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物211)
化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-211(65mg、0.13mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から黄色固体の表題の化合物211を調製した(28mg、45%)。m.p.: 217〜223℃. LCMS: 479 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.76 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
【０５３２】
実施例94: (E)-3-(4-(N-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物217) 
工程94a: 7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物1001)
ブロミン(9.1mL、178mmol)をAcOH(166mL)中の化合物0109(10g、0.059mol)の溶液に室温で添加した。添加後、反応を70℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、氷水(1L)に注いだ。得られた混合物を濾過して水で洗浄した。固体を飽和Na2S2O3溶液に懸濁して、30分間撹拌して、濾過した。固体を水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体の1001を得た(14.6g、87%)。LCMS: 247.0 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
【０５３３】
工程94b: 7-ブロモ-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(化合物1002)
POCl3(150mL)中の化合物1001(12.8g、51mmol)の混合物を還流まで12時間加熱した。過剰なPOCl3を真空下で除去し、残渣を砕いた氷に注ぎ、濾過して黄色固体の表題の化合物1002を得た(11.8g、80.2%)。LCMS: 284.8 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H).
【０５３４】
工程94c: 4-(7-ブロモ-2クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物1003)
化合物1002(11.8g、41.5mmol)を室温でメタノール(150mL)中に懸濁した。モルホリン(11.2mL、124.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、その後濾過した。固体を水、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ黄色固体の化合物1003を得た(11.5g、82.7%)。LCMS: 336.0 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 8.52 (s, 1H).
【０５３５】
工程94d: 4-(7-ブロモ-2クロロ-6-ニトロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-モルホリン(化合物1004)
化合物1003(11.5g、34.3mmol)を、濃H2SO4(35mL)に0℃で一滴ずつ添加(add portions)した。次いで、発煙HNO3(9mL、206mmol)を上記溶液に0℃で、15〜30分かけて滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した後、砕いた氷に注いだ。得られた混合物を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体の1004を得た(12.0g、90.0%)。LCMS: 371.0 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 4H).
【０５３６】
工程94e: 2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(化合物1005)
メタノール(350mL)中の化合物1004(12.0g、31.5mmol)、スズ粉末(11.0g、94.7mmol)および濃HCl(31.6mL)の混合物を、透明な溶液になるまで50℃で1時間撹拌した。さらなるスズ粉末(7.6g、65.4mmol)および濃塩酸(25mL)を溶液に添加して、得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、濾過し、淡黄色固体の化合物1005を得た(4.0g、47%)。LCMS: 271.0 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.69 (s, 8H), 5.94 (s, 1H), 7.15 (s, 2H). 
【０５３７】
工程94f: (E)-メチル3-(4-(N-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリレート(化合物1007-217)
THF(30mL)中の1006-217(300mg、1.11mmol)および1005(400mg、1.56mmol)の混合物にNaH(300mg、12.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物に水を添加して、30分間撹拌した。得られた混合物をHOAcで中和して濾過した。回収した固体をMeOH(20mL)に溶解して、H2SO4(5滴)を添加した。反応混合物を3時間還流して、濃縮した。残渣を水(20mL)で処理して濾過した。固体を水で洗浄して乾燥させ、表題の化合物1007-217を得た(250mg、46%)。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５３８】
工程94g: (E)-メチル3-(4-(N-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリレート(化合物1008-217)
DMSO(15mL)中の1007-217(250mg、0.516mol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-217)(200mg、1.43mmol)、飽和NaHCO3(2mL)およびPd(PPh3)4(50mg)の混合物を130℃、N2下で5時間撹拌した。反応混合物に水を添加して、HOAcで中和した。沈殿を濾過により回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物1008-217を得た(160mg、57.3%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.4 (br, 2H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.82 (br, 4H), 8.99 (s, 2H).
【０５３９】
工程94h: (E)-3-(4-(N-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物217)
CH2Cl2(5mL)中の1008-217(150mg)および新たに調製したNH2OH(8mL、MeOH中1.79M)の混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を1.2Mの水性HClでpH=6〜7に調整して濾過した。ケークを分取HPLCで精製して、黄色固体の表題の化合物94を得た(70mg)。M.p. >300℃. LCMS: 555 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (s, 3H), 3.92 (s, 4H), 6.30 (br, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (br, 1H), 7.45 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.99 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０５４０】
実施例95: (E)-3-(3-(N-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物218)
工程95a: (E)-メチル3-(3-(クロロスルホニル)フェニル)アクリレート(1006-218)
DMF(100mL)中の3-ニトロ-ベンズアルデヒド(15g、0.1mol)、(ジメトキシ-ホスホリル)-酢酸メチルエステル(27g、0.148mol)の溶液に、NaOMe(10.7g、0.198mol)を添加した。反応をTLCでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をHCl水溶液でpH=1に調整し、蒸発させた。得られた固体を水で洗浄し、黄色固体の(E)-メチル3-(3-ニトロフェニル)アクリレートを得た(20.14g、98%)。
【０５４１】
50% EtOH(100mL)中の(E)-メチル3-(3-ニトロフェニル)アクリレート(20.14g、0.097mol)、Fe(32.5g、0.58mol)、濃HCl(3.5mL)の溶液を2時間還流した。完了時に、溶液をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾過物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の(E)-メチル3-(3-アミノフェニル)アクリレートを得た(9.73g、57%)。
【０５４２】
AcOH(13mL)中の(E)-メチル3-(3-アミノフェニル)アクリレート(11.55g、0.065mol)の溶液に濃HCl(45mL)を添加した。得られた混合物をEtOH/ドライアイス浴で-10℃に冷却した。内部温度が-5℃を超えないような速度でNaNO2溶液(7.2mL水中5g)を滴下して、ジアゾ化反応溶液を形成した。飽和が明らかになるまでHOAc(65mL)の表面下にSO2(g)を導入した。溶液にCuCl(1.7g)を添加して、黄緑色懸濁液が青緑色になるまでSO2の導入を続け、0℃に冷却した。反応混合物に上述で調製されたジアゾ化溶液を一部ずつ添加し、30分間反応を続けた。反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の1006-218を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０５４３】
工程95b: (E)-メチル3-(3-(N-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリレート(化合物1007-218)
THF(30mL)中の1006-218(300mg、1.11mmol)および1005(400mg、1.56mmol)の混合物にNaH(300mg、12.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物に水を添加して30分間撹拌した。得られた混合物をHOAcで中和して濾過した。回収した固体をMeOH(20mL)に溶解して、H2SO4(5滴)を添加した。反応混合物を3時間還流し、濃縮した。残渣を水(20mL)で処理して濾過した。固体を水で洗浄して乾燥させ、黄色固体の表題の化合物1007-218を得た(320mg、58%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.70-3.79 (m, 11H), 6.67 (s, 1H), 6.72 (d, 16.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
【０５４４】
工程95c: (E)-メチル3-(3-(N-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリレート(化合物1008-218)
化合物1008-217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO(10mL)中の1007-218(300mg、0.6mol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-217)(300mg、2.16mmol)、飽和NaHCO3(2mL)およびPd(PPh3)4(50mg)から黄色固体の表題の化合物1008-218を調製した(200mg、60%): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.79-3.83 (m, 7H), 4.01 (s, 4H), 6.40 (br, 1H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42 (br, 2H), 7.62 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 9.03 (s, 2H).
【０５４５】
工程95d: (E)-3-(3-(N-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物218)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1008-218(150mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から明黄色固体の表題の化合物218を調製した(83mg): M.p.: >300℃. LCMS: 555[M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 6.13 (br, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 10.15 (br, 1H), 10.81 (s, 1H), 13,4 (br, 1H).
【０５４６】
実施例96: (E)-N-ヒドロキシ-3-(3-(N-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリルアミド(化合物221)
工程96a: (E)-メチル3-(3-(N-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリレート(化合物1008-221)
DMSO(20mL)中の1007-218(300mg、0.61mmol)および0602-221(287mg、1.22mmol)の撹拌混合物にPd(PPh3)4(36.7mg、0.032mmol)および飽和水性NaHCO3(2mL)を添加した。得られた混合物を120℃で4時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸によりpH=6〜7に調整した。沈殿を濾過により回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物1008-221を得た(250mg、収率72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.71(s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.92-3.98 (m, 7H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H),9.02 (s, 1H). 
【０５４７】
工程96b: (E)-N-ヒドロキシ-3-(3-(N-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)スルファモイル)フェニル)アクリルアミド(化合物221)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1008-221(150mg、0.264mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、MeOH中1.79M)から白色固体の表題の化合物を調製した(70mg、収率46%): M.p.: >300℃. LCMS: 569.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 7H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.06 (br, 1H), 10.78 (s, 1H).
【０５４８】
実施例97: N-ヒドロキシ-3-{4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルスルファモイル]-フェニル}-アクリルアミド(化合物222)
工程97a: 3-{4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルスルファモイル]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(化合物1008-222)
化合物1008-221(実施例96)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO(20mL)中の1007-217(300mg、0.61mol)、0602-221(287mg、1.22mmol)、Pd(PPh3)4(36.7mg、0.032mmol)および飽和NaHCO3(2mL)から黄色固体の表題の化合物1008-222を調製した(200mg、58%): LCMS: 568.2 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.93 (s, 7H), 5.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.96 (br, 1H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.81-7.85 (m, 4H), 8.45 (br, 1H), 9.02 (s, 1H). 
【０５４９】
工程97b: N-ヒドロキシ-3-{4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルスルファモイル]-フェニル}-アクリルアミド(化合物222)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1008-222(150mg、0.264mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物222を調製した(32mg、21.%): M.p.: >300℃. LCMS: 569.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (s, 4H), 3.75 (s, 4H),  3.87 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73(d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.03 (m, 2H), 10.79 (s, 1H).
【０５５０】
実施例98: 4-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物225)
工程98a: tert-ブチル 2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルカルバメート(化合物1101)
化合物1005(2.0g、7.4mmol)および(Boc)2O(1.95g、8.9mmol)をDMF(10mL)中に取り、続いてNaH(0.90g、22.2mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応の完了後、混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た(1.3g、47.5%)。LCMS: 371.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (s, 9H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.64 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
【０５５１】
工程98b: エチル4-((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(化合物1103-225)
1101(300mg、0.81mmol)、エチル4-ブロモブタノエート(236mg、1.22mmol)およびCs2CO3(528mg、1.62mmol)の混合物をDMF(10mL)中に取り、100℃で2時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮して、粗生成物1102-225を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５５２】
トルエン(23mL)、エタノール(14mL)および水(6mL)の混合溶媒中の化合物1102-225(280mg、0.58mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-217)(640mg、2.9mmol)、NaHCO3(150mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(100mg、0.14mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、130℃で3.5時間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣をEtOAcとH2Oの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をDCM/EtOAcにより溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1103-225を得た(160mg、51%)。
HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H), 2.08-2.11 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.98-4.02 (m, 6H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 9.27 (s, 2H).
【０５５３】
工程98c: 4-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物225)
TFA(2mL)中の化合物1103-225(160mg、0.3mmol)の溶液を室温で5時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3で中和して、ジクロロメタンで抽出した。濃縮後、白色固体の粗製の1104-225を得て、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０５５４】
粗製1104-225(160mg、0.36mmol)をNH2OHメタノール溶液(5mL、1.79M)およびDCM(2mL)に取り、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸でpH=6〜7に調整し、固体を回収した。粗生成物を分取HPLCで精製して、オフホワイト固体の表題の化合物225を得た(40mg)。M.p.: 220〜230℃. LCMS: 431.0[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81-1.83 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 2H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 8H), 6.02 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 10.40 (s, 1H).
【０５５５】
実施例99: 4-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物226)
工程99a: 5-[tert-ブトキシカルボニル-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル(化合物1102-226)
DMF(23mL)中の化合物1101(300mg、0.81mmol)、エチル5-ブロモペンタノエート(314mg、1.62mmol)およびCs2CO3(0.53g、1.62mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAc(25mL)とH2O(25mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。濃縮後、黄色固体の粗生成物1102-226を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (J = 7.2 Hz, t, 3H),  1.59 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H),  3.86(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.88(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95(t, J = 4.4 Hz, 4H),  4.14 (t, J = 7.2 Hz, q, 2H), 6.65 (s, 1H).
【０５５６】
工程99b: 5-{[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-ペンタン酸エチルエステル(化合物1103-226)
トルエン(23mL)、エタノール(14mL)および水(6mL)の混合溶媒中の1102-226(280mg、0.56mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-217)(620mg、2.8mmol)、NaHCO3(150mg、1.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(100mg、0.14mmol)の混合物をN2でフラッシュして、130℃で3.5時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の1103-226を得た(160mg、51%)。LCMS: 558 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.76-1.90 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.26 (s, 2H).
【０５５７】
工程99c: 4-(2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物226) 
化合物1103-225(実施例98)について記載されたものと同様の手順を使用して、1103-226(160mg、0.28mmol)およびTFA(2mL)から、続いて新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL、1.79M)で処理してオフホワイト固体の表題の化合物226を調製した(25mg): m.p: 175〜180℃. LCMS: 445.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (br, 4H), 1.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 6.01 (s, 1H), 6.99 (br, 2H), 7.50 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.35 (s, 1H).
【０５５８】
実施例100: N-ヒドロキシ-5-(2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタンアミド(化合物227)
工程100a: エチル5-(tert-ブトキシカルボニル(2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)ペンタノエート(化合物1103-227)
トルエン(6mL)、エタノール(4mL)および水(1mL)の混合溶媒中の1102-226(300mg、0.6mmol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-227)(645mg、4.22mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(12.7mg)の混合物をN2雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニタリング)、反応混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタン中メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の表題の生成物を得た(150mg、43%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.36 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.87 (d, J =  4.8 Hz, 3H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90-3.96 (m, 6H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.14 (br, 2H).
【０５５９】
工程100b: エチル5-(2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタノエート(化合物1104-227)
1103-227(150mg、0.26mmol)およびTFA(7mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了時に混合物に水を10℃で添加した。次いで30% NaOHで混合物をpH=10〜12に調整し、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH)で精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た(75mg、61%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.65 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.87 (d, J =  4.8 Hz, 3H), 3.18-3.20 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 8H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 9.09 (br, 2H).
【０５６０】
工程100c: N-ヒドロキシ-5-(2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタンアミド(化合物227)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1104-227(75mg、0.16mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.79M、20mL)から白色固体の表題の化合物227を調製した(45mg、60%): m.p.: 206〜210℃. LCMS: 459.0 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57-1.59 (m, 4H), 1.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J =  4.8 Hz, 3H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 8H), 6.01 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.09 (br, 2H), 10.36 (s, 1H).
【０５６１】
実施例101: N-ヒドロキシ-5-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタンアミド(化合物228)
工程101a: エチル5-(tert-ブトキシカルボニル(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)ペンタノエート(化合物1103-228)
トルエン/EtOH/H2O(16mL/10mL/4mL)中の1102-226(500mg、1.11mmole)、メチル-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン(0602-228)(920mg、6.01mmole)、NaHCO3(253mg、3.01mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(35mg)の混合物をN2で脱気し、110℃で一晩加熱した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の1103-228を得た(370mg、65%)。LCMS: [M+1]+=571.
【０５６２】
工程101b: エチル5-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタノエート(化合物1104-228)
化合物1104-227(実施例100)について記載されたものと同様の手順を使用して、1103-228(370mg、0.65mmole)およびTFA(4mL)から黄色固体の表題の化合物1104-228を調製した(300mg、98%): LCMS: [M+1]+=471
【０５６３】
工程101c: N-ヒドロキシ-5-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタンアミド(化合物228)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1104-228(160mg、0.34mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、1.79M)から明黄色固体の表題の化合物228を調製した(80mg、51%): M.p.:199〜201℃. LCMS: 438 [M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (s, 4H), 2.00 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 8H), 5.99 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
【０５６４】
実施例102: N-ヒドロキシ-5-(2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタンアミド(化合物229)
工程102a: エチル5-(tert-ブトキシカルボニル(2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)ペンタノエート(化合物1103-229)
トルエン/EtOH/H2O(5.0mL/3.2mL/1.4mL)中の1102-226(300mg、0.619mmol)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0602-229)(681mg、3.10mmol)、NaHCO3(155mg、1.854mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(50mg)の混合物をN2下、120℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の表題の化合物を得た(300mg、収率89.8%)。
【０５６５】
工程102b: エチル5-(2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタノエート(化合物1104-229)
化合物1104-227(実施例100)について記載されたものと同様の手順を使用して、1103-229(300mg)およびTFA(3mL)から白色固体の表題の化合物1104-229を調製した(130mg)。
【０５６６】
工程102c: N-ヒドロキシ-5-(2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ペンタンアミド(化合物229)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1104-229(130mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物229を調製した(55mg): M.p.: 248〜252℃.  LCMS: 444.0 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (s, 4H), 2.00-2.01 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 6.09 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.44 (s, 2H), 10.28 (s, 1H).
【０５６７】
実施例103: 6-[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物232)
工程103a: 6-[tert-ブトキシカルボニル-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-アミノ]-ヘキサン酸エチルエステル(化合物1102-232)
化合物1102-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF(23mL)中の1101(300mg、0.81mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(360mg、1.62mmol)およびCs2CO3(0.53g、1.62mmol)から黄色固体の表題の化合物1102-232を調製した(480mg、収率100%): 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.90 (s,1H).
【０５６８】
工程103b: 6-{[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-ヘキサン酸エチルエステル(化合物1103-232) 
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(32mL)、エタノール(20mL)および水(8mL)中の1102-232(400mg、0.78mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-217)(730mg、3.3mmol)、NaHCO3(200mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(140mg、0.39mmol)から白色固体の表題の化合物1103-232を調製した(300mg、67%): LCMS: 572.2[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.59(s, 9H), δ 1.67-1.80 (m, 4H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85-3.91 (m, 6H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 9.27 (s, 2H).
【０５６９】
工程103c: 6-[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘキサン酸エチルエステル(化合物1104-232) 
化合物1104-227(実施例100)について記載されたものと同様の手順を使用して、1103-232(300mg、0.5mmol)およびTFA(3mL)から白色固体の表題の化合物1104-232を調製した(200mg): LCMS: 472.2[M+1]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.55-1.61 ( m, 4H), 2.29 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 8H), δ 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), δ 6.91 (s, 2H), δ 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 2H).
【０５７０】
工程103d: 6-[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物232)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1104-232(100mg、0.21mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL、1.79M)からオフホワイト固体の表題の化合物232を調製した(20mg): m.p: 220〜225℃. LCMS: 459.0 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.37 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 -3.17 (m, 2H), 3.76-3.91 (m, 8H), 6.11 (s, 1H), 7.2 (br, 2H), 8.6 (br, 1H), 9.09 (s, 2H), 10.39 (s, 1H), 11.8 (br, 1H).
【０５７１】
実施例104: 6-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物233)
工程104a: 6-{tert-ブトキシカルボニル-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-アミノ}-ヘキサン酸エチルエステル(化合物1103-233)
トルエン(14mL)、エタノール(8.8mL)および水(3.5mL)中の化合物1102-232(200mg、0.39mmol)、0602-221(183mg、0.78mmol)、NaHCO3(98mg、1.17mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(14mg、0.039mmol)の混合物を窒素でフラッシュして、120℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、EtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1103-233を得た(200mg、88%)。LCMS: 586.2[M+1]+. 
【０５７２】
工程104b: エチル6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ヘキサノエート(化合物1104-233)
化合物1104-227(実施例100)について記載されたものと同様の手順を使用して、1103-233(200mg、0.34mmol)およびTFA(3mL)から白色固体の表題の化合物1104-233を調製した(160mg、96%):LCMS: 486.5 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.46-1.80 (m, 4H), 2.30-2.34 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.62 (br, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
【０５７３】
工程104c: 6-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(化合物233)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1104-233(160mg、0.33mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、1.79M)からオフホワイト固体の表題の化合物233を調製した(50mg): m.p: 125〜130℃. LCMS: 473 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32-1.34 (m, 2H),  1.51-1.60 (m, 4H),  1.94-1.98 (m, 2H),  3.14-3.16 (m, 2H),  3.74-3.79 (m, 8H),  3.91(s, 3H),  6.03 (s, 1H),  6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  7.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H),  8.51 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H),  9.08 (s, 1H),  10.34 (s, 1H).
【０５７４】
実施例105: 7-[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物234)
工程105a: 7-[tert-ブトキシカルボニル-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-アミノ]-ヘプタン酸エチルエステル(化合物1102-234)
化合物1102-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF(23mL)中の1101(300mg、0.81mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(383mg、1.62mmol)およびCs2CO3(0.53g、1.62mmol)から黄色固体の表題の化合物1102-234を調製した(480mg、100%): LCMS: 527.2 [M+1]+.
【０５７５】
工程105b: 7-{[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-ヘプタン酸エチルエステル(化合物1103-234)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(32mL)、エタノール(20mL)および水(8mL)中の1102-234(400mg、0.76mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(0602-217)(840mg、3.8mmol)、NaHCO3(200mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(140mg、0.39mmol)から白色固体の表題の化合物1103-234を調製した(220mg、49%): LCMS: 586[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.41 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85-3.90 (m, 6H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.26 (s, 2H).
【０５７６】
工程105c: 7-[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘプタン酸エチルエステル(化合物1104-234)
化合物1104-227(実施例100)について記載されたものと同様の手順を使用して、1103-234(220mg、0.38mmol)およびTFA(3mL)から白色固体の表題の化合物1104-234を調製した(200mg):LCMS: 486.3[M+1]+.
【０５７７】
工程105d: 7-[2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ]-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物234)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、1104-234(100mg、0.21mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL、1.79M)からオフホワイト固体の表題の化合物234を調製した(100mg): m.p: 235〜240℃. LCMS: 473.0[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.35 (m, 4H), 1.48-1.59 (m, 4H), 1.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.74-3.75 (m, 8H), 5.99 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 10.32(s, 1H) 
【０５７８】
実施例106: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物111)
工程106a: (2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-メチル-アミン(化合物0503) 
メタノール(125mL)中の0112(20.0g、70.4mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でメタノール中のメチルアミン溶液(27%v/v、75mL、563.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去して、粗製固体生成物を得て、これを窒素下でメタノール(550mL)およびTHF(220mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(8g、211.2mmol)を一部ずつ添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、水(300mL)を添加した。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣を6M HCl(230mL)に溶解し、30分間撹拌した。水溶液を塩化メチレンで数回洗浄して、NaOH(4N)でpH=9〜10に調整した。沈殿固体を濾過により回収し、乾燥させ(60℃、6時間)、明黄色固体を得た(18g、85%)。
LCMS: 299 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 7.24 (s, 1H).
【０５７９】
工程106b: 2-[(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物0504)
0503(10g、33.6mmol)、CH3CN(400mL)および0305(6.8g、36.4mmol)の混合物を室温で撹拌した。次いでジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(220mL、1.26mol)を添加して、溶液を一晩撹拌して、蒸発させた。塩化メチレン (300mL)を添加した後、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣に酢酸エチルを添加し、混合物を氷/水浴中で50分間撹拌した。白色固体の表題の生成物0504を回収した(10.6g、70%)。LCMS: 449 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 7.2  Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.87 (s, 2H). 
【０５８０】
工程106c: エチル2-(メチル((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-111)
N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0602-227)(351mg、1.5mmol)、0504(314mg、0.7mmol)、NaHCO3(176mg、2.1mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(24.6mg、0.035mmol)の混合物をトルエン/EtOH/H2O(2.5mL/1.6mL/0.7mL)中に溶解した。次いで、反応物をマイクロ波下、120℃で2時間撹拌した。水(8mL)を混合物に添加して、酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、5%v/v)で精製して、白色固体の表題の化合物0603-111(150mg、41%)を得た。LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.90 (s, 1H).
【０５８１】
工程106d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物111)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-236(150mg、0.29mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から茶色固体の表題の化合物111を調製した(21mg、14%): mp: 193〜195℃. LCMS: 508 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (br, 1H).
【０５８２】
実施例107: N-ヒドロキシ-2-(メチル(1-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物237)
工程107a: 1-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エタノン(化合物1201)
THF(100mL)中の化合物0111(5g、20mmol)の溶液に-78℃でnBuLi/THF(2.5M、11mL)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。DMA(7g、80mmol)を添加して、反応混合物を室温までゆっくり温め、2時間撹拌した。反応混合物を冷HCl水溶液に注いだ。溶液から粗生成物が沈殿し、濾過により回収し、黄色固体の表題の化合物を得た(5g、86%)。
【０５８３】
工程107b: 1-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-メチルエタンアミン(化合物1202)
MeOH(120mL)中の1201(2.36g、7.9mmol)の懸濁液にMeNH2/MeOH(7.3g、27%)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH/THF(58mL/23mL)に溶解した。得られた溶液にMgSO4(2.4g、0.02mol)、NaBH4(897mg、23.7mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加した。混合物をHClでpH=5〜6に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を、水性NaOHでpH=8〜9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体の粗生成物を得た(1.5g、60%)。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５８４】
工程107c: エチル2-((1-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1203)
ジオキサン(40mL)中の1202(1.29g、4.12mmol)の溶液に0305(962mg、5.15mmol)およびDIPEA(1.28g、9.9mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフで精製して、白色固体の表題の化合物を得た(1.9g、99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０５８５】
工程107d: エチル2-(メチル(1-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1204-237)
トルエン/EtOH/H2O(20mL/10mL/2ml)中の化合物1203(350mg、0.76mmol)および化合物0602-237(533mg、2.3mmol)の撹拌混合物にPd(PPh3)2Cl2(28.7mg、0.038mmol)およびNaHCO3(191.52mg、2.28mmol)を添加した。得られた混合物を120℃に加熱して5時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の(tiled)化合物111-327-1を得た(260mg、64%)、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.99 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.17 (s, 1H).
【０５８６】
工程107e: N-ヒドロキシ-2-(メチル(1-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物111-327)
1204-237(150mg、0.28mmol)および新たに調製したメタノール中NH2OH(10mL、MeOH中1.79M)の混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を2M水性HClでpH=5〜6に調整して濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物111-237を得た(60mg、40%)。M.p.: 270〜275℃. LCMS: 522 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.71 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.88 (s 4H), 6.45-6.25 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０５８７】
実施例108: N-ヒドロキシ-2-(2-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物240)
工程108a: 2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-オール(化合物1205)
THF(120mL)中の0111(5.10g、20.00mmol)の懸濁液に、-70℃でn-BuLi/ヘキサンの溶液(2.5M、22mL、55mmol)を滴下した。懸濁物を-20℃で45分間撹拌した。得られた赤色溶液を再度冷却し、次いで-70℃で乾燥アセトン(5.8g、100mmol)を添加して-20℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水(125mL)でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)で精製して、白色固体の表題の化合物1205を得た(3.79g、60%)。LC-MS: 314.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (s, 6H), 3.74 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
【０５８８】
工程108b: N-(2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イル)ホルムアミド(化合物1206)
TMSCN(6g、60mmol)中の1205(3.79g、12mmol)の懸濁液に濃H2SO4(13g、132mmol)を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、NH3・H2Oで塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。
【０５８９】
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オフホワイト固体の表題の化合物1206を得た(3.56g、87%)。LC-MS: 341.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.69 (s, 6H), 3.74 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
【０５９０】
工程108c: 2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-アミン(化合物1207)
MeOH(18mL)、H2O(12mL)および濃HCl(47mL)中の1206(3.55g、10.40mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に再度溶解し、飽和NaHCO3で中和して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、白色固体の表題の化合物1207を得た(2.93g、90%)。
LC-MS: 313 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 7.23 (s, 1H).
【０５９１】
工程108d: エチル2-(2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1208)
ジオキサン(30mL)中の1207(1.50g、5mmol)、0305(1.85g、10mmol)およびDIPEA(1.92g、15mmol)の混合物を120℃で48時間加熱した。次いで反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、オフホワイト固体の表題の化合物1208を得た(976mg、42%)。LC-MS: 463.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 6H), 3.70 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.71 (m, 3H).
【０５９２】
工程108e: エチル2-(2-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1210-240)
トルエン(8mL)、EtOH(5mL)および水(2mL)中の1208(185mg、0.40mmol)、0602-237(187mg、0.80mmol)、NaHCO3(101mg、1.20mmol)およびPdCl2(PPh3)2(28mg、0.04mmol)の混合物。懸濁液を120℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、白色固体の表題の化合物1210-240を得た(71mg、33%)。LC-MS: 535 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85 (s, 6H), 2.83 (d, J = 0.8 Hz), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.0 and 8.8 Hz, 1H), 8.69 (m, 3H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０５９３】
工程108f: N-ヒドロキシ-2-(2-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物240)
CH2Cl2(4mL)中の1210-240(100mg、0.19mmol)および新たに調製したNH2OH/MeOH溶液(25mL、1.79M)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濾過して酢酸でpH=7に調整した。混合物に水(30mL)を添加して、化合物240(96mg)を濾過により回収した。m.p. 200〜205℃. LC-MS: 522 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.83 (s, 6H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8 Hz , 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
【０５９４】
実施例109: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物246)
工程109a: エチル2-(メチル((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-246)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(11.2mL)、エタノール(7mL)および水(2.3mL)中の0504(500mg、1.11mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(579mg、2.78mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(23mg、0.033mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-246を調製した(196mg、35%)。
【０５９５】
工程109b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物246)
化合物217(実施例94)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン(2mL)中の0603-246(190mg、0.38mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物246を調製した(80mg、45%)。m.p.:164〜169℃. LCMS :482[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.86-3.90 (m, 7H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
【０５９６】
実施例110: N-ヒドロキシ-2-((1-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物247)
工程110a: エチル2-((1-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1210-247)
化合物1204-237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(1mL)中の1208(200mg、0.43mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(153mg、0.65mmol)、NaHCO3(109mg、1.29mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(15mg、0.02mmol)から黄色固体の表題の化合物1210-247を調製した(240mg、95%): LCMS: 536.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.91〜3.93 (m, 7H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０５９７】
工程110b: N-ヒドロキシ-2-((1-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物247)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、1210-247(220mg、0.41mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、1.79M)から明るいピンク色の固体の表題の化合物247を調製した(120mg、56%):  LCMS: 523.0 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.73〜3.75 (m, 4H), 3.91〜3.93 (m, 7H), 6.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０５９８】
実施例111: N-ヒドロキシ-2-(2-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物250)
工程111a: エチル2-(2-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1210-250)
化合物1204-237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、EtOH(5mL)および水(2mL)中の1208(185mg、0.40mmol)、0602-222(188mg、0.80mmol)、NaHCO3(101mg、1.20mmol)およびPdCl2(PPh3)2(28mg、0.04mmol)から白色固体の表題の化合物1210-250を調製した(160mg、75%): LC-MS: 536.3 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91 (s, 6H), 3.81 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.74 (m, 3H), 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０５９９】
工程111b: N-ヒドロキシ-2-(2-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物250)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(4mL)中の1210-250(160mg、0.30mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物247を調製した(140mg):  LC-MS: 523 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.90 (s, 6H), 3.81 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (m, 3H), 9.04 (s, 1H), 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H).
【０６００】
実施例112: N-ヒドロキシ-2-((2-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物251)
工程112a: エチル2-((2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1209)
NaHDMS(THF中2.0M、1.5mL)を乾燥THF(25mL)中の化合物1208(278mg、0.60mmol)の溶液に-70℃で添加し、次いでMeOTf(0.34mL、3mmol)を添加した。得られた混合物を-70℃で0.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、白色固体の表題の化合物1209を得た(52mg、18%)。LCMS: 477.3[M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.89 (s, 6H), 3.48 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 4H), 3.78-3.80 (m, 4H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 8.65 (s, 2H).
【０６０１】
工程112b: エチル2-((2-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1211-251)
トルエン(2.6mL)、EtOH(1.6mL)および水(0.6mL)中の1209(52mg、0.11mmol)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(68mg、0.44mmol)、NaHCO3(27mg、0.32mmol)およびPdCl2(PPh3)2(7.8mg、0.011mmol)の混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して、白色固体の表題の化合物1211-251を得た(53mg、88%)。LCMS: 550.4 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０６０２】
工程112c: N-ヒドロキシ-2-((2-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物251)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(4mL)中の1210-250(95mg、0.17mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物251を調製した(32mg、35%): m.p. 175〜178℃. LCMS: 537.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.91 (s, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.53-8.57 (m,  3H), 8.91 (br, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.91 (br, 1H).
【０６０３】
実施例113: 2-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物252)
工程113a: 2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルクロライド(化合物1301)
THF(220mL)中の0111(10g、39.2mmol)の懸濁液に、-78℃でヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液(18.8mL、47.06mmol)を窒素下でゆっくり添加した。得られたスラリーを-40℃まで温めて、透明な茶色溶液が観察された。溶液を-50℃まで冷却してSO2Cl2(6.3mL、78.43mmol)をゆっくり添加した。得られた溶液を-40℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の化合物1301を得た(3.7g、26.8%)。LCMS: 353.8[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 7.27 (s, 1H).
【０６０４】
工程113b: 2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホン酸アミド(化合物1302)
1301(2g、5.67mmol)をメタノール中のNH3の溶液に取り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1302を得た(0.97g、51%)。LCMS: 335.0[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (s, 2H).
【０６０５】
工程113c: 2-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物1303)
ジクロロメタン中の1302(400mg、1.2mmol)、0305(335mg、1.8mmol)およびTEAの混合物を還流で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1303(210mg、36%)を得た。
LCMS: 485.0[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.71 (s, 2H).
【０６０６】
工程113d: 2-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物1304-252)
化合物1211-251(実施例112)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン(9mL)および飽和NaHCO3(3mL)中の1303(260mg、0.54mmol)、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(246mg、1.61mmol)およびPd(PPh3)4(10mg)から灰色固体の表題の化合物1304-252を調製した(100mg、38%): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.16 (s, 1H).
【０６０７】
工程113e: 2-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-スルホニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物252)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、1304-252(100mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物252を調製した(21mg、23%): m.p.: 259〜265℃。
LCMS: 545.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 4H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.23 (s, 1H).
【０６０８】
実施例114: 2-(((2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物255)
工程114a: 5-ブロモ-2-エトキシピリジン(化合物0601-255)
エタノール中の新たに調製したナトリウムエトキシドの溶液を2,5-ジブロモ-ピリジンで処理し、還流で28時間加熱した。混合物を濃縮して、ジクロロメタンと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させ、化合物0601-255を得た(3g、70%)。LCMS: 202.0 [M+1]+
【０６０９】
工程114b: 2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(化合物0602-255)
無水1,4-ジオキサン(30mL)中の化合物0601-255(3.0g、15.0mmol)、ビス(ピナコラト(pinacolatio))ジボロン(5.7g、22.0mmol)、PdCl2(dppf)(327mg、0.45mmol)および酢酸カリウム(4.4g、45.0mmol)のスラリーを110℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物を得た(2.7g、73%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 12H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
【０６１０】
工程114c: エチル2-(((2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-255)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(1mL)中の0504(300mg、0.67mmol)、0602-255(333mg、1.34mmol)、NaHCO3(168mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(23mg、0.03mmol)から白色固体の表題の化合物0603-255を調製した(335mg、94%): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.37 (m, 6H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.87 (3, 3H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H)., 9.13 (s, 1H).
【０６１１】
工程114d: 2-(((2-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物255)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-255(200mg、0.37mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(50mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物255を調製した(90mg、46%): m.p.:162〜165℃. LCMS: 523.0 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.37 (q, J  = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H)., 9.04 (s, 1H),  9.12 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０６１２】
実施例115: N-ヒドロキシ-2-(((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物256)
工程115a: 2-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)エタノール(化合物0601-256)
NMP(100mL)中の2,5-ジブロモピリジン(20g、85mmol)の撹拌溶液にNaH(17g、0.425mol)を0℃で一部ずつ添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。エチレングリコール(26.4g、0.425mol)を添加した。得られた混合物を110℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAcと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の0601-256を得た(7.2g、収率39%)。
LCMS: 218.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45-3.48 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.92-3.95 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 2 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０６１３】
工程115b: 2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イルオキシ)エタノール(化合物0602-256)
乾燥ジオキサン(50mL)中の0601-256(5g、0.023mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7g、0.028mol)、KOAc(6.8g、0.069mol)およびPd(dppf)Cl2(336.7mg、0.46mmol)の混合物をN2で脱気して90℃で4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁して、30分間撹拌して濾過した。濾過物を濃縮して、ヘキサン/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物の0602-256を得た(9g、ビス(ピナコラト)ジボロン含有)。LCMS: 266.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.334 (s, 12 H), 3.87 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.48-4.51 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 1.2 Hz, 1H).
【０６１４】
工程115c: エチル2-(((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-256)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン/EtOH/H2O(16mL/10mL/4mL)中の0602-256(708mg、2.67mmole)、0504(400mg、0.89mmole)、NaHCO3(224mg、2.67mmole)およびPd(PPh3)2Cl2(31mg、0.05mmole)からオフホワイト固体の表題の化合物0603-256を調製した(150mg、30%): LCMS: 552 [M+1]+.
【０６１５】
工程115d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物256)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-256(150mg、0.27mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、1.79M)から明黄色固体の表題の化合物256を調製した(55mg、36%): m.p.: 143〜145℃. LCMS: 539.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.92 (s, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.84〜4.87 (br,1H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.44 (s,1H), 8.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76(s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.12(s, 1H), 11.26 (s, 1H).
【０６１６】
実施例116: 2-(((2-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物257)
工程116a: 2-(2-ブロモエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(化合物0601-257)
トルエン(30mL)中の0602-256(2.9g、0.01mol)およびPBr3(3mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却して、pH=7〜8になるまで水性NaHCO3をゆっくり添加し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ピンク色固体の粗製0601-257を得た(2g、61.2%)。LCMS: 328.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 12 H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
【０６１７】
工程116b: エチル2-(((2-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モル-ホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-257)
0601-257(600mg、1.83mmol)をMe2NH(CH3OH中20mL)に取り、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色固体の粗製0602-257を得て(650mg)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６１８】
トルエン/EtOH/H2O(16mL/10mL/4mL)中の0602-257(600mg)、0504(350mg、0.78mmol)、NaHCO3(196mg、2.33mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(27mg)の混合物をN2で脱気して、110℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(50mL)に懸濁し、濾過した。濾過物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の0603-257を得た(200mg、44%)。
【０６１９】
工程116c: 2-(((2-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物257)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-257(100mg、0.28mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、1.79M)から明黄色固体の表題の化合物257を調製した(30mg、30%)。m.p.: 140〜143℃. LCMS: 566 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 6H), 2.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H), 11.11 (br, 1H).
【０６２０】
実施例117: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(6-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物258)
工程117a: N-メチル-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イルオキシ)エタンアミン(化合物0602-258)
0601-257(300mg、0.917mmol)およびMeNH2(アルコール中20mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製の0602-258を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: 279.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 12 H), 3.13 (s, 3H), 4.06-4.08 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【０６２１】
工程117b: エチル2-(メチル((2-(6-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-258)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン/EtOH/H2O(16mL/10mL/4mL)中の0602-258(上述で調製)、0504(400mg、0.89mmol)、NaHCO3(230mg、2.75mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(10mg)から灰色固体の表題の化合物0603-258を調製した(120mg、24%): LCMS: 565 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.99 (t, J = 5.2Hz, 4H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.76 (t, J = 5.6Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０６２２】
工程117c: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(6-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モル-ホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物258)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-258(120mg、0.21mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、1.79M)から明黄色固体の表題の化合物258を調製した(55mg、47%)。m.p.: 170〜175℃. LCMS: 552.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.98 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 6H), 3.90-3.92 (m, 4H), 4.32 (br, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.39 (s, 1H), 8.42-8.45 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.71 (s, 2H).
【０６２３】
実施例118: 2-(((2-(6-(2-アミノエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物259)
工程118a: 2-(2-アジドエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(化合物0602-259)
DMF中の0601-257(260mg、0.8mmol)およびNaN3(103.4mg、1.59mmol)の混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をトルエンに溶解して次の工程に直接使用した。LCMS: 291.1 [M+1]+.
【０６２４】
工程118b: エチル2-(((2-(6-(2-アミノエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-259)
トルエン/EtOH/H2O(16mL/10mL/4mL)中の0602-259、0504(350mg、0.78mmol)、NaHCO3(200mg、2.4mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(10mg)の混合物をN2で脱気して、110℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物エチル2-(((2-(6-(2-アジドエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを得た。これをメタノールに溶解し、次の工程に直接使用し得た。LCMS: 577.3 [M+1]+
【０６２５】
MeOH(10mL)中のエチル2-(((2-(6-(2-アジドエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(上述で調製)およびPd/C(100mg)の混合物をH2(1気圧)下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾過物を濃縮し、明黄色固体の表題の化合物0603-259を得た(130mg、15.3%、2工程)。LCMS: 551 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 4.12 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０６２６】
工程118c: 2-(((2-(6-(2-アミノエトキシ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物259)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-259(130mg、0.24mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、1.79M)から明黄色固体の表題の化合物259を調製した(40mg、31%)。m.p.: 110〜115℃. LCMS: 538.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.89 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０６２７】
実施例119: N-ヒドロキシ-2-(((2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キサミド(化合物261)
工程119a: 5-ブロモ-2-メトキシピリミジン(化合物0601-261)
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(10g、52mmol)およびナトリウムメトキシド(8.42g、156mmol)をメタノール(50mL)に取り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後に表題の化合物を得た(8.07g、82.5%)。
【０６２８】
工程119b: 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(化合物0602-261)
0601-261(0.5g、2.65mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.35g、5.3mmol)、KOAc(780mg、7.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.133mmol)の混合物を圧力容器中の1,4-ジオキサン(10mL)に取り、100℃で5時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)で溶出するシリカパッドで濾過した。濃縮後、白色固体の表題の化合物を得た(0.5g、90%)。
【０６２９】
工程119c: エチル2-(((2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-261)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール(10mL)、水(6mL)、トルエン(8mL)中の0504(450mg、1.0mmol)、0602-261(472mg、2.0mmol)、NaHCO3(252mg、3.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(120mg、0.15mmol)から灰色固体の表題の化合物0603-261を調製した(120mg、24%)。
【０６３０】
工程119d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物261)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-261(160mg、0.31mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物261を調製した(30mg、19.4%)。m.p.: 215〜220℃. LCMS: 510.0[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 11.12 (s, 1H).
【０６３１】
実施例120: N-ヒドロキシ-2-((1-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物262)
工程120a: エチル2-((1-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1204-262)
化合物1204-237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、1203(180mg、0.388mmol)、602(183mg、0777mmol)、NaHCO3(98mg、1.17mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pdlladium)(II)クロライド(50mg、0.02mmol)、エタノール(5mL)、水(2mL)、トルエン(8mL)から灰色固体の表題の化合物1204-262を調製した(150mg、72%): LCMS: 537.2 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 9.42 (s, 2H).
【０６３２】
工程120b: N-ヒドロキシ-2-((1-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物262)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、1204-262(150mg、0.28mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物262を調製した(80mg、55%)。m.p.: 210〜215℃. LCMS: 524.1 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.48 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.41 (s, 2H).
【０６３３】
実施例121: N-ヒドロキシ-2-(2-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物263)
工程121a: エチル2-(2-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1210-263)
化合物1204-237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、EtOH(5mL)および水(2mL)中の1208(185mg、0.40mmol)、ボロン酸エステル(189mg、0.80mmol)、NaHCO3(101mg、1.20mmol)およびPdCl2(PPh3)2(28mg、0.04mmol)から白色固体の表題の化合物1210-263を調製した(167mg、78%):  LC-MS: 537.3 [M+1]+.
【０６３４】
工程121b: N-ヒドロキシ-2-(2-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物263)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(4mL)中の1210-263(167mg、0.31mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物263を調製した(30mg)。 m.p. 202〜207℃.  LC-MS: 524.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.84 (s, 6H), 3.74 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.52 (br, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 10.95 (s, 1H).
【０６３５】
実施例122: 2-(2-(2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物269)
工程122a: エチル2-(2-(2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1210-269)
化合物1204-237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、EtOH(5mL)および水(2mL)中の1208(185mg、0.40mmol)、ボロン酸エステル(0602-217)(175mg、0.80mmol)、NaHCO3(101mg、1.20mmol)およびPdCl2(PPh3)2(28mg、0.04mmol)から白色固体の表題の化合物1210-269を調製した(100mg、48%): LC-MS: 520.4 [M+1]+.
【０６３６】
工程122b: 2-(2-(2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物269)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(4mL)中の1210-269(100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物269を調製した(77mg、75%)。LC-MS: 507.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82 (s, 6H), 3.28 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.96 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
【０６３７】
実施例123: 2-[2-(4-アミノ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物271)
工程123a: 2-[2-(4-アミノ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物1304-271)
ジオキサン(9mL)および飽和NaHCO3(3mL)中の1303(270mg、0.56mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(368mg、1.67mmol)およびPd(PPh3)4(200mg、0.3mmol)の混合物をN2雰囲気下、110℃で3時間撹拌した。完了時、反応を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1304-271を得た(170mg、56%)。LCMS: 542.3[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.89 (s, 2H).
【０６３８】
工程123b: 2-[2-(4-アミノ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホニルアミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物271)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、1304-271(160mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、1.79M)から白色固体の表題の化合物271を調製した(26mg、17%)。m.p.: 197〜205℃. LCMS: 529.2[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.79 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 11.18(s, 1H).
【０６３９】
実施例124: 2-(((2-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物275)
工程124a: エチル2-(((2-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-275)
無水ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-クロロアニリン(516mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、PdCl2(dppf)(102mg、0.125mmol)およびKOAc(735mg、7.5mmol)の混合物を圧力容器中、100℃で3時間加熱した。得られた溶液を濾過して、固体をCH2Cl2(20mL)で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。得られた深茶色固体をトルエン(11mL)、EtOH(7mL)および水(2.8mL)中の0504(505mg、1.125mmol)、NaHCO3(280mg、3.375mmol)およびPdCl2(PPh3)2(39mg、0.056mmol)と混合した。懸濁液を圧力容器中、130℃で一晩加熱した。室温に冷却後CH2Cl2(10mL)および水(10mL)を添加して、混合物を濾過した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た(478mg、78%)。LC-MS: 540.3 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H),  3.89 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 3H).
【０６４０】
工程124b: 2-(((2-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物275)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-275(100mg、0.185mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(2.1mL、1.79M)から明黄色固体の表題の化合物275を調製した(20mg、21%)。m.p. 241〜246℃.  LC-MS: 527.4 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.21 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.72 (s, 2H).
【０６４１】
実施例125: 2-(((2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物276)
工程125a: エチル2-(((2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-276)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(475mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、PdCl2(dppf)(102mg、0.125mmol)およびKOAc(735mg、7.5mmol)、次いでトルエン(11mL)、EtOH(7mL)および水(2.8mL)中の0504(505mg、1.125mmol)、NaHCO3(280mg、3.375mmol)およびPdCl2(PPh3)2(39mg、0.056mmol)から明黄色固体の表題の化合物0603-276を調製した(503mg、85%): LC-MS: 524.3 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.84-6.79 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 8.88 (s, 2H). 
【０６４２】
工程125b: 2-(((2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物276)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(3mL)中の0603-276(150mg、0.286mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.3mL、メタノール中1.79M)から明黄色固体の表題の化合物276を調製した(55mg、38%)。m.p. 203〜206℃.  LC-MS: 511 [M+1]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.02 (br, 1H), 11.08 (br, 1H).
【０６４３】
実施例126: 2-(((2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物278)
工程126a: エチル2-(((2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-278)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン(543mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、PdCl2(dppf)(102mg、0.125mmol)およびKOAc(735mg、7.5mmol)、次いでトルエン(11mL)、EtOH(7mL)および水(2.8mL)中の0504(505mg、1.125mmol)、NaHCO3(280mg、3.375mmol)およびPdCl2(PPh3)2(39mg、0.056mmol)から橙色固体の表題の化合物0603-278を調製した(538mg、86%)。
【０６４４】
工程126b: 2-(((2-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物278)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(3mL)中の111-243-2(150mg、0.272mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.3mL、メタノール中1.79M)から明るいピンク色固体の表題の化合物278を調製した(35mg、23%)。m.p. 202〜206℃.  LCMS: 538.5 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 8.37 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 2H).
【０６４５】
実施例127: 2-(((2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物279)
工程127a: エチル2-(((2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-279)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO(15mL)中の2-アミノ-5-ブロモフェノール(1g、5.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.7g、10.6mmol)、KOAc(1.5g、15.9mmol)およびPd(dppf)Cl2(200mg)、次いでDMSO(50mL)中の0504(500mg、2.12mmol)、2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(先の工程で調製したDMSO中の溶液)、飽和NaHCO3(2mL)およびPd(PPh3)4(100mg)から黄色固体の表題の化合物0603-279を調製した(200mg)。
【０６４６】
工程127b: 2-(((2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物279)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(3mL)中の111-247-3(200mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL、メタノール中1.79M)から黄色固体の表題の化合物279を調製した(50mg、25%)。m.p.: 214〜218℃. LCMS: 509 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.20 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.58-6.64 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.69 (s, 2H).
【０６４７】
実施例128: 2-(((2-(4-アミノ-3-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物280)
工程128a: 2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル(化合物0601-280)
2-アミノベンゾニトリル(5.0g、42.3mmol)をジクロロメタン(60mL)中に取った。NBS(7.54g、42.3mmol)を添加して、0℃で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、表題の化合物を得た(7.20g、87%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.22 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H).
【０６４８】
工程128b: エチル2-(((2-(4-アミノ-3-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-280)
無水1,4-ジオキサン(20mL)中の0601-280(500mg、2.54mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(775mg、3.04mmol)、KOAc(742mg、7.62mmol)、PdCl2(dppf)(66mg)の混合物を90℃に12時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、茶色固体の粗生成物0602-280を得て(550mg)、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０６４９】
トルエン/エタノール/水(17.1mL/10.5mL/4.5mL)中の0602-280(500mg、上述で調製)、0504(500mg、1.11mmol)、NaHCO3(269mg、3.2mmol)、PdCl2(Ph3P)2(60mg)の混合物を140℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の0603-280を得た(140mg、24%)。LCMS: 531.4 [M+1]+.  1HNMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27(s, 3H), 3.75(s, 4H), 3.91(s, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.88 (s, 1H).
【０６５０】
工程128c: 2-(((2-(4-アミノ-3-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物280)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-280(150mg、0.28mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL、メタノール中1.79M)から黄色固体の表題の化合物280を調製した(20mg、14%)。m.p.:237〜240℃. LCMS: 518.0 [M+1]+.  1HNMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.29-8.33 (m, 2H), 8.74 (s, 1H).
【０６５１】
実施例129: 2-{[2-(3-アセチル-4-アミノ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物281)
工程129a: 1-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-エタノン(化合物0601-281)
ジクロロメタン(60mL)中の1-(2-アミノフェニル)エタノン(5.0g、0.037mol)の混合物にNBS(7.3g、0.04mol)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、次いでH2SO4(0.05mL)を添加した。これを室温まで温めて、一晩撹拌した。反応混合物に水を添加して、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の表題の化合物を得た(4.6g、58%)。m.p 87〜89℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.56 (s, 3H), 6.31 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０６５２】
工程129b: 1-[2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エタノン(化合物0602-281)
無水ジオキサン(30mL)中の0601-281(1g、4.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.66g、6.5mmol)、PdCl2(dppf)(230mg、0.28mmol)およびKOAc(1.48g、15mmol)の混合物を、圧力容器中100℃で4時間加熱した。反応混合物を濾過して、固体をCH2Cl2で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、オフホワイト固体の0602-281を得た(1g、83%)。m.p 45〜48℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 12H), 2.62 (s, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
【０６５３】
工程129c: 2-{[2-(3-アセチル-4-アミノ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物0603-281)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(7.5mL)、EtOH(4.8mL)および水(2.1mL)中の0602-281(720mg、2.7mmol)、0504(412mg、0.9mmol)、NaHCO3(232mg、2.7mmol)およびPdCl2(PPh3)2(107mg)から明黄色固体の表題の化合物0603-281を調製した(450mg、92%): LCMS: 548.4 [M+1]+.
【０６５４】
工程129d: 2-{[2-(3-アセチル-4-アミノ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物281)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(5mL)中の0603-281(500mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(12mL、メタノール中1.79M)から淡黄色固体の表題の化合物281を調製した(40mg)。m.p.:156〜158℃. LC-MS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.61 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.78 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 9.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
【０６５５】
実施例130: 2-(((2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物282)
工程130a: 2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(化合物0602-282)
化合物0602-281(実施例129)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン(50mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(2.08g、10mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(3.79g、15mmol)、KOAc(3g、30mmol)およびPd(dppf)Cl2(400mg、0.5mmol)からオフホワイト固体の表題の化合物0602-282を調製した(3g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 12H), 3.91 (br, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H).
【０６５６】
工程130b: エチル2-(((2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-282)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン/EtOH/H2O(5mL/3.2mL/1.4mL)中の0602-282(500mg、2mmol)、0504(300mg、0.669mmol)、NaHCO3(168mg、2mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(50mg)から黄色固体の表題の化合物0603-282を調製した(200mg、55%): 1HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.77 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.86(d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０６５７】
工程130c: 2-(((2-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物282)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-282(150mg、0.277mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物282を調製した(95mg、63%)。m.p.: 190〜193℃. LCMS: 529 [M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 3.23 (s, 3H), 3.75 (br, 4H), 3.89 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.02 (br, 1H), 11.08 (s, 1H).
【０６５８】
実施例131: 2-{[2-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物283)
工程131a: 4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミン(化合物0601-283)
3-フルオロ(fuloro)アニリン(4.44g、40mmol)、NBS(7.11g、40mmol)をジクロロメタン(30mL)に取った。濃H2SO4(2滴)を添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製して、明黄色固体の表題の化合物(5.00g、66%)を得た。LCMS: 190 [M+1]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.53 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (t, 1H).
【０６５９】
工程131b: 2-{[2-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物0603-283)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水1,4-ジオキサン(5mL)中の0601-283(500mg、3.44mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.74g、6.87mmol)、KOAc(842mg、8.60mmol)、PdCl2(dppf)(50mg)、次いでトルエン/エタノール/水(8mL/4mL/2mL)中の3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン、0504 (772mg、1.72mmol)、NaHCO3(433mg、5.16mmol)、PdCl2(Ph3P)2(75mg)から明黄色固体の表題の化合物0603-283を調製した(250mg、28%)。LCMS: 524 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.25(s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.86 (s, 2H).
【０６６０】
工程131c: 2-{[2-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル]-メチル-アミノ}-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物283)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-283(250mg、0.48mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物283を調製した(50mg、20%)。m.p:195〜197℃. LCMS: 511 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4Hm), 5.18 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 13.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H),  7.36 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.74 (2H, s), 9.02 (br, 1H), 11.01 (br, 1H). 
【０６６１】
実施例132: 2-(((2-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物284)
工程132a: 3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(化合物0602-284)
化合物0602-281(実施例129)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の4-ブロモ-3-クロロアニリン(1.23g、5.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.2g、8.9mmol)、KOAc(1.7g、17.7mmol)およびPd(dppf)Cl2(200mg、0.24mmol)から明黄色固体の表題の化合物0602-284を調製した(1g、66.7%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (br, 2H), 1.33 (s, 12H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０６６２】
工程132b: エチル2-(((2-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-284)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン/EtOH/H2O(5mL/3.2mL/1.4mL)中の0602-284(220mg、0.869mmol)、0504(300mg、0.66mmol)、NaHCO3(166mg、2mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(50mg)から黄色固体の表題の化合物0603-284を調製した(200mg、55%): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.61 (br, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０６６３】
工程132c: 2-(((2-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物284)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-284(200mg、0.37mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL、メタノール中1.79M)から明るい黄褐色固体の表題の化合物284を調製した(31mg、15%)。m.p.:179〜183℃. LCMS: 527.0[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.19 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
【０６６４】
実施例133: 2-(((2-(4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物285)
工程133a: (2-アミノ-5-ブロモフェニル)メタノール(化合物0601-285)
無水THF中の2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸(5.0g、23.15mmol)の溶液をTHF中のLiAlH4(2.2g、58mmol)の混合物に、N2保護下、0℃で滴下した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。0℃で反応混合物にNa2SO410H2Oを添加して反応をクエンチした。得られた混合物を濾過して、濾過物を濃縮し、オフホワイト固体の表題の化合物0601-285(2.05g、43%)を得た、m.p.103〜106℃。さらに精製することなく粗生成物を次の反応工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.61 (s, 2H); 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H,); 7.19-7.26 (m, 2H).
【０６６５】
工程133b: (2-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(化合物0602-285)
化合物0602-281(実施例129)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の0601-285(950mg、4.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.8g、7.08mmol)、AcOK(1.38g、14mmol)、PdCl2(dppf)2(390mg、0.478mmol)から黄色固体の表題の化合物0602-285を調製した(900mg、77%)。LCMS: 250.3 [M+1]+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 12H); 4.40 (br, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H).
【０６６６】
工程133c: エチル2-(((2-(4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-285)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(12mL)、エタノール(7mL)および水(3mL)中の0602-285(450mg、1.8mmol)、0504(360mg、0.8mmol)、NaHCO3(202mg、2.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(60mg、0.085mmol)から明黄色固体の表題の化合物0603-285を調製した(239mg、55.8%): mp 215〜217℃. LCMS, 536.3 [M+1]+;  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33, (m, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,92 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.92 (s, 2H).
【０６６７】
工程133d: 2-(((2-(4-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物285)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(2mL)中の0603-285(115mg、0.2147mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、メタノール中1.79M)から明黄色固体の表題の化合物285を調製した(97mg)。m.p.: 195〜200℃. LCMS: 523.0 [M+1]+.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.17 (s, 3H); 3.76 (s, 4H); 3.89 (s, 4H); 4.46 (s, 2H); 5.18 (s, 2H); 5.33 (s, 2H); 8.67 (t, J = 3.6 Hz, 1H); 7.37 (s, 1H); 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 8.16 (s, 1H), 8.74 (s, 2H).
【０６６８】
実施例134: 2-({2-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル}-メチル-アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物289)
工程134a: [2-(3-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-t-ブチル-ジメチル-シラン(化合物0601-289)
ジクロロメタン(15mL)中の2-(3-ブロモ-フェノキシ)-エタノール(2.0g、9.2mol)の溶液に、氷水浴温度でイミダゾール(1.25g、1.84mmol)を添加し、次いで窒素保護下でTBSCl(1.67g、11mmol)を添加した。TLCにより反応が1時間で完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、明るい色の油状物の表題の生成物を得た(2.65g、87%)。
【０６６９】
工程134b: 2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(化合物0602-289)
化合物0602-281(実施例129)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン(30mL)中の0601-289(2.65g、8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン、KOAc(2.36g、24mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.117g、2mmol)からオフホワイト固体の表題の化合物0602-289を調製した(1.94g、64%)。
【０６７０】
工程134c: 2-({2-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル}-メチル-アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(化合物0603-289)
0602-289(1.94g、5.1mmol)、0504(0.5079g、1.3mmol)およびNaHCO3(0.323g、3.8mmol)の混合物を10mlのトルエン(10mL)、エタノール(6.4mL)および水(2.8mL)に取り、次いでPd(PPh3)2Cl2(54mg)を添加した。得られた混合物を120℃で一晩加熱した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトで濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルで抽出するカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の2-[(2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを得た(0.71g、83%)。LC-MS: 665[M+1]+.
【０６７１】
2-[(2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(680mg、1.02mmol)をTHF(20mL)に取り、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド(533mg、2.04mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の表題の化合物を得た(540mg、96%)。m.p.: 216〜220℃. LC-MS: 551.3 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.99-4.02 (m, 6H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H). 7.01 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H). 8.01-8.05 (m, 2H), 8.92 (s, 2H).
【０６７２】
工程134e: 2-({2-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル}-メチル-アミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシアミド(化合物289)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2(1mL)中の0603-289(100mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物289を調製した(70mg、71.7%)。m.p.: 148〜152℃. LC-MS: 538.0 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (S, 3H), 3.75-3.78 (m, 6H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H). 4.85 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 2 Hz, 1H). 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H). 7.92 (s, 1H), 7.97(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
【０６７３】
実施例135: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(2-ヒドロキシエチルチオ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物290)
工程135a: 2-(3-ブロモフェニルチオ)エタノール(化合物0601-290)
DMF(10ml)中の3-ブロモベンゼンチオール(1.5g、7.93mmol)、2-ブロモエタノール(1.19g、9.52mmol)およびCs2CO3(5.16g、15.8mmol)の混合物を50℃に一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾過物を水で洗浄して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た(1.5g、81%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.51 (s, 1H). 
【０６７４】
工程135b: エチル2-(((2-(3-(2-ヒドロキシエチルチオ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-290)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の0601-290(487mg、2.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.8g、3.15mmol)、AcOK(720mg、7.35mmol)およびPdCl2(dppf)2(190mg、0.26mmol)、次いでトルエン(12mL)、エタノール(8mL)、水(6mL)中の0504(600mg、1.33mmol)、0602-290、NaHCO3(400mg、4.76mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(60mg、0.086mmol)から黄色固体の表題の化合物0603-290を得た(525mg、70%)。m.p.: 144〜147℃. LCMS: 567.2[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.76 (br, 4H), 3.93 (br, 4H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.91 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.43-7.45 (br, 2H); 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); 8.87 (s, 2H).
【０６７５】
工程135c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(2-ヒドロキシエチルチオ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物290)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-290(260mg、0.46mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物290を調製した(97mg)。m.p.: 188〜192℃. LCMS: 554.0[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.76 (br, 4H), 3.92 (br, 4H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.43-7.49 (br, 3H), 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.15 (s, 1H).
【０６７６】
実施例136: 2-(((2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物292)
工程136a: エチル2-(((2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-292)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン(20mL)中の3-ブロモ-4-フルオロフェノール(1.425g、7.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.86g、11.25mmol)、PdCl2(dppf)(306mg、0.375mmol)およびKOAc(2.205g、22.5mmol)、次いでトルエン(11mL)、EtOH(7mL)および水(2.8mL)中の0504(1.5g、3.375mmol)、NaHCO3(850mg、10.13mmol)およびPdCl2(PPh3)2(118mg、0.168mmol)から灰色固体の表題の化合物0603-292を調製した(1.32 g 74.9%)。LCMS: 525.2 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.48 (s, 1H).
【０６７７】
工程136b: 2-(((2-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物292)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-292(560mg、1.07mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、メタノール中1.79M)から黄褐色固体の表題の化合物292を調製した(380mg)。m.p. 250〜255℃. LCMS: 512 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０６７８】
実施例137: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物293)
工程137a: 2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(化合物0602-293)
化合物0602-281(実施例129)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン(100mL)中の5-ブロモ-2-ニトロフェノール(3g、13.76mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.25g、20.69mmol)、KOAc(3.75g、41.28mmol)およびPd(dppf)Cl2(300mg)から黄色固体の表題の化合物0602-293を調製した(2,9g、80%)。LCMS: 266.2[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【０６７９】
工程137b: エチル2-(((2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-293)
化合物1103-226(実施例99)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン(12mL)中の0602-293(350mg、1.337mmol)、0504(300g、0.668mmol)、飽和NaHCO3(4mL)およびPd(PPh3)4(100mg)から黄色固体の表題の化合物0603-293を調製した(100mg、27%): LCMS: 552.3[M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.86 (s, 4H), 4.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H).
【０６８０】
工程137c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物293)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-293(130mg)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(3mL、メタノール中1.79M)から黄色固体の表題の化合物293を調製した(40mg、30%)。m.p.: 258〜261℃. LCMS: 559[M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.69(s, 4H), 3.79 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.74 (s, 2H).
【０６８１】
実施例138: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物294)
工程138a: エチル2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-294)
1-(3-ブロモフェニル)エタノン(1.00g、5.02mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.55g、10.05mmol)、KOAc(1.23g、12.55mmol)、PdCl2(dppf)(100mg)を無水1,4-ジオキサン(10mL)に取り、100℃まで3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物を茶色固体として単離し(1.2g)、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０６８２】
トルエン/エタノール/水(4mL/2mL/1mL)中の0602-294(1.2g、上述で調製)、0504(563mg、1.26mmol)、NaHCO3(318mg、3.78mmol)、PdCl2(Ph3P)2(55mg)の混合物を130℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体のエチル2-(((2-(3-アセチルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを得た(350mg、52%)。LCMS 533.3 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.92-3.97 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79-4.84 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.90 (s, 1H).
【０６８３】
無水THF中のエチル2-(((2-(3-アセチルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(350mg、0.66mmol)、NaBH4(124mg、3.29mmol)の混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、白色固体の粗生成物0603-294を得て(200mg、57%)、さらに精製することなく次の反応工程に直接使用した。LCMS: 535.4 [M+1+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.4Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.92-3.97 (m, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79-4.84 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０６８４】
工程138b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物294)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン(2mL)中の0603-294(200mg、0.37mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL、メタノール中1.79M)から明黄色固体の表題の化合物294を調製した(70mg、36%収率)。m.p.:168〜171℃. LCMS: 522.0 [M+1]+ . 1H-NMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.93 (s, 4H,), 4.81 (br, 1H), 5.20 (s, 3H),7.39-7.47 (3H,m), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H). 
【０６８５】
実施例139: 2-(((2-(2-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物295)
工程139a: エチル2-(((2-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-295)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、1,4-ジオキサン(10mL)中の1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノン(500mg、2.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(1.17g、4.6mmol)、KOAc(1.35g、6.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg、0.115mmol)、次いでエタノール(5mL)、水(10mL)、トルエン(2.5mL)中の0504(516mg、1.15mmol)、NaHCO3(290mg、3.45mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(40mg、0.06mmol)から明黄色固体の表題の化合物0603-295を調製した(500mg、79%)。
【０６８６】
工程139b: 2-(((2-(2-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物295)
0603-295(180mg、0.33mmol)、NaBH4(110mg、1.3mmol)およびTHF(10mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、オフホワイト固体の粗生成物を得て(180mg)、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。
【０６８７】
ヒドロキシエチル中間体(160mg、0.29mmol)をNH2OHメタノール溶液(20mL、メタノール中1.79M)に取り、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸でpH6に調整し、次いで濃縮した。残渣を水で粉砕し、濾過した。粗生成物を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物295を得た(45mg、29%)。m.p.:230〜235℃. LCMS: 540.0 [M+1]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 10.8 Hz, 8.4 Hz,1H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.15 (br, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０６８８】
実施例140: (S)-N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物296)
工程140a: (S)-エチル2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-296) 
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO(10mL)中の(S)-1-(3-ブロモフェニル)エタノール(500mg、2.49mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.26g、4.98mmol)、KOAc(6.1g、6.22mmol)、PdCl2(dppf)(50mg)、次いでトルエン/エタノール/水(12mL/6mL/3mL)中の0504(400mg、0.89mmol)、NaHCO3(150mg、1.78mmol)、PdCl2(Ph3P)2(40mg)からオフホワイト固体の表題の化合物0603-296を調製した(400mg、82%)。LCMS: 535.0 [M+1]+. 1H-NMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78-4.84(m, 1H), 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.24 (1H, s), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.22-8.26 (m,1H), 8.39 (s, 1H), 8.90 (s, 2H). 
【０６８９】
工程140b: (S)-N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物296)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン(4mL)中の0603-296(200mg、0.37mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物296を調製した(110mg、57%)。m.p.:168〜172℃. LCMS: 522.0 [M+1]. 1H-NMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.81 (br, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.24 (1H, s), 7.41-7.48 (m, 3H), 8.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.39 (s,1H), 8.75 (s, 2H). 
【０６９０】
実施例141: (R)-N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物297)
工程141a: (R)-エチル2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-297)
化合物0603-275(実施例124)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO(10mL)中の(R)-1-(3-ブロモフェニル)エタノール(500mg、2.49mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.26g、4.98mmol)、KOAc(6.10g、6.22mmol)、PdCl2(dppf)(50mg)、次いでトルエン/エタノール/水(12mL/6mL/3mL)中の0504(400mg、0.89mmol)、NaHCO3(150mg、1.78mmol)、PdCl2(Ph3P)2(40mg)からオフホワイト固体の表題の化合物0603-297を調製した(350mg、74%)。LCMS: 535.0 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78-4.84 (m, 1H), 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.24 (1H, s), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.22-8.26 (m,1H), 8.39 (s, 1H), 8.90 (s, 2H). 
【０６９１】
工程141b: (R)-N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物297)
化合物237(実施例107)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン(4mL)中の0603-297(200mg、0.37mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物297を調製した(130mg、67%)。m.p.:169〜173℃. LCMS: 522.0 [M+1]. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.80-4.84 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.22 (1H, s), 7.40-7.48 (m, 3H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.39(s,1H), 8.75(s, 2H), 9.05 (br, 1H), 11.14 (br, 1H)
【０６９２】
実施例142: 2-(4-アミノフェニル)-N-((1-(5-(ヒドロキシカルバモイル)ピリミジン-2-イル) ピペリジン-4-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物307)
工程142a: 2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸(化合物1401)
0112(5g、17.67mmol)をジクロロメタン(100mL)に懸濁し、次いでmCPBA(75%、4g、22.97mmol)を添加した。得られた混合物を還流まで24時間加熱した。完了時、混合物を室温まで冷却し、1/2体積まで濃縮した。混合物を濾過し、粗製の黄色固体を得て、これをヘキサン/酢酸エチル=1/1から再結晶化して、明黄色固体の表題の化合物を得た(3.2g、61%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.74-3.3.78 (m, 4H), 3.92-3.95 (m, 4H), 7.86 (s, 1H).
【０６９３】
工程142b: エチル2-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1402)
ジクロロメタン(80mL)中の1401(400mg、1.34mmol)、0401(384mg、1.47mmol)およびTBTU(644mg、2.07mmol)の懸濁液に、0℃でDIPEA(518mg、4.02mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。粗生成物を水で粉砕して、濾過して、白色固体の表題の化合物を得た(473mg、65%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.43 (m, 7H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 2H), 3.77 (br, 4H); 3.93 (br, 4H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.75-4.78 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.02-9.06 (m, 1H).
【０６９４】
工程142c: エチル2-(4-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1403-307)
1402(300mg、0.55mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(180mg、0.82mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(12mg)を、トルエン(6mL)、エタノール(3.6mL)および水(1.2mL)に取り、N2雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。完了時、反応を氷水浴で冷却し、次いで水(50mL)を添加した。1時間の撹拌後、濾過により固体を回収し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物を得た(200mg、60%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10-1.40 (m, 7H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.80 (br, 4H); 3.99 (br, 4H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.75-4.79 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.95 (br, 1H).
【０６９５】
工程142d: 2-(4-アミノフェニル)-N-((1-(5-(ヒドロキシカルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物307)
1403-307(190mg、0.32mmol)を新たに調製したNH2OHメタノール溶液(20mL、メタノール中1.79M)およびジクロロメタン(3mL)に取った。得られた混合物を密封し、室温で4時間撹拌した。完了時、反応液をHCl水溶液(1.2M)でpH7〜8に調整した。水を添加し、その後濾過して、黄色固体の生成物を得た(130mg、70%)。m.p:232〜238℃. LCMS:590.0[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.09 (m, 2H),1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.80 (br, 4H), 3.96 (br, 4H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07-8.12 (m, 3H), 8.66 (s, 2H), 8.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 11.03(s,1H).
【０６９６】
実施例143: N-((1-(5-(ヒドロキシカルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物308)
工程143a: エチル2-(4-((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1403-308)
化合物1403-307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(4.8mL)および水(1.6mL)中の1402(240mg、0.44mmol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(154mg、0.66mmol)、NaHCO3(111mg、1.3mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(9.6mg)から黄色固体の表題の化合物0403-308を調製した(110mg、41%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1.16-1.20 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.91 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H).
【０６９７】
工程143b: N-((1-(5-(ヒドロキシカルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(化合物308)
化合物307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン(3mL)中の1403-308(110mg、0.18mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物308を調製した(55mg、51%)。m.p:215〜218℃. LCMS:605.0[M+1]+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16-1.23 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
【０６９８】
実施例144: N-ヒドロキシ-2-(4-((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホンアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物310)
工程144a: エチル2-(4-((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホンアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1405-310)
化合物1403-307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(8mL)、エタノール(16mL)および水(4mL)中に入れた1404(400mg、0.704mmol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(247mg、1.06mmol)、NaHCO3(177mg、2.11mmol)および(PPh3)4Pd(40mg、0.035mmol)から黄色固体の表題の化合物0405-310を調製した(350mg、78%)。LCMS: 654.0 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07〜1.13 (m, 2H),1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76〜1.79 (m, 3H), 2.78〜3.00 (m, 7H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H),  8.34 (s, 1H),  8.75 (s, 2H), 9.04 (s, 1H).
【０６９９】
工程144b: N-ヒドロキシ-2-(4-((2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-スルホンアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物310)
化合物307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン(3mL)中の1405-310(200mg、0.306mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(25mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物310を調製した(183mg、94%)。M.p.:190〜197℃. LCMS: 641.0 [M+1]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02〜1.11 (m, 2H), 1.74〜1.77 (m, 3H), 2.83〜2.94 (m, 7H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０７００】
実施例145: N-ヒドロキシ-2-(メチル((7-モルホリノ-5-(2-(トリフルオロメチル)-1H- ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物318)
工程145a: 5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (化合物0601-318)
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(3.0g、16.0mmol)、TFA(9.5mL、128.3mmol)および水性HCl(3M、32mL)の混合物を還流まで一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た(2.60g、60%)。LCMS: 265.0[M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 14.20 (br, 1H).
【０７０１】
工程145b: エチル2-(メチル((7-モルホリノ-5-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-318)
無水1,4-ジオキサン(2mL)中の0601-318(100mg、0.38mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(107mg、0.42mmol)、PdCl2(dppf)(10mg)、KOAc(74mg、0.76mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。茶色固体の粗生成物を得て(150mg)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７０２】
上記粗製のボロネート、0504(119mg、0.27mmol)、PdCl2(Ph3P)2(10mg)、NaHCO3(68mg、0.81mmol)の混合物をトルエン/エタノール/水(4mL/2mL/1mL)に取り、130℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の表題の化合物を得た(129mg、80%).  1HNMR, (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 4.28 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (br, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 2H). 
【０７０３】
工程145c: N-ヒドロキシ-2-(メチル((7-モルホリノ-5-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物318)
化合物307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、0603-318(100mg、0.167mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(2mL、メタノール中1.79M)からオフホワイト固体の表題の化合物318を調製した(15mg、15%)。m.p.>300℃. LCMS: 586 [M+1]+.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.25 (s, 3H), 3.77-3.80 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.65 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H), 8.76 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 14.03 (s, 1H). 
【０７０４】
実施例146: N-ヒドロキシ-5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ペンタンアミド(化合物319)
工程146a: 5-(4-ブロモ-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステル(化合物1502-319)
DMF中の4-ブロモ-フェノール(12g、68.0mmol)、Cs2CO3(44.0g、0.136mmol)、5-ブロモ-ペンタン酸エチルエステル(16.9g、82.0mmol)の混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物の表題の化合物1502-319を得た(16.0g)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.81 (m, 4H); 2.35-2.39 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０７０５】
工程146b: エチル5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ペンタノエート(化合物1503-319)
無水ジオキサン中の1502-319(5.0g、0.0167mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.4g、0.025mol)、PdCl2(dppf)2(610mg、0.835mmol)、KOAc(5g、0.05mol)の混合物を還流まで一晩加熱した。反応混合物をEtOAc/ヘキサンで希釈して30分間撹拌した。これを濾過して、固体を除去し、濃縮して茶色固体の表題の化合物1503-319を得た(3.5g、60%)。1HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.82 (br, 4H), 2.37 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 
【０７０６】
工程146c: エチル5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ペンタノエート(化合物1504-319)
トルエン(12mL)、エタノール(8.0mL)および水(3.0mL)中の1503-319(350mg、1mmol)、0113(300mg、0.486mmol)、NaHCO3(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(40mg、0.057mmol)の混合物をN2雰囲気下、108℃で4時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配し、分離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た(180mg、60%)。m.p.: 110〜114℃. LCMS : 618.4 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.29 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86-3.90 (m, 6H), 4.03-4.05 (m, 6H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 
【０７０７】
工程146d: N-ヒドロキシ-5-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ペンタンアミド(化合物319)
化合物307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、1504-319(150mg、0.243mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物319を調製した(100mg、66%)。m.p. 140〜144℃. LC-MS: 605.2[M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66-1.72 (br, 4H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 4H); 3.80 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.95-4.05 (m, 8H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.39 (br, 1H). 
【０７０８】
実施例147: N-ヒドロキシ-6-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ヘキサンアミド(化合物320)
工程147a: エチル6-(4-ブロモフェノキシ)ヘキサノエート(化合物1502-320)
化合物1502-319(実施例146)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF中の4-ブロモ-フェノール(3.0g、17.34mmol)、Cs2CO3(11.3g、34.68mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(16.9g、82mmol)から油状物の表題の化合物1502-320を調製した(4.0g、74%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25（t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H); 1.74-1.82 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０７０９】
工程147b: エチル6-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ヘキサノエート(化合物1503-320)
化合物1503-319(実施例146)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の1502-320(2.0g、6.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.42g、9.5mmol)、PdCl2(dppf)2(300mg、0.41mmol)、KOAc(1.86g、19.0mmol)から茶色油状物の表題の化合物1503-320を調製した(1.5g、67%)。1HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4Hz, 2H); 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０７１０】
工程147c: エチル6-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ヘキサノエート(化合物1504-320)
化合物1504-319(実施例146)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(10mL)、エタノール(8mL)および水(3mL)中の1503-320(420mg、1.16mmol)、0113(250mg、0.58mmol)、NaHCO3(150mg、1.74mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(50mg、0.071mmol)からオフホワイト固体の表題の化合物1504-320を調製した(185mg、50%)。m.p.: 125〜129℃. LCMS: 632.4 [M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.57 (br, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.82-3.90 (m, 6H), 4.01-4.04 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０７１１】
工程147d: N-ヒドロキシ-6-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ヘキサンアミド(化合物320)
化合物307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、1504-320(200mg、0.316mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物320を調製した(70mg、36%)。m.p. 140〜142℃.  LCMS: 619.2[M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-1.44 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.72-1.754 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (br, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.15 (br, 4H), 3.79 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.81-4.04 (m, 8H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). 
【０７１２】
実施例148: N-ヒドロキシ-7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ヘプタンアミド(化合物321)
工程148a: エチル7-(4-ブロモフェノキシ)ヘプタノエート(化合物1502-321)
化合物1502-319(実施例146)について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF中の4-ブロモ-フェノール(1.1g、6.5mmol)、Cs2CO3(4.0g、13mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(1.7g、7.2mmol)から油状物の表題の化合物1502-321を調製した(1.6g、80%)。1HNMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.51 (m, 4H), 1.617-1.69 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.30 (t,  J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 
【０７１３】
工程148b: エチル7-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ヘプタノエート(化合物1503-321)
化合物1503-319(実施例146)について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の1502-321(1.9g、5.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.2g、8.7mmol)、PdCl2(dppf)2(212mg、0.29mmol)、KOAc(1.8g、17.4mmol)から油状物の表題の化合物1503-321を調製した(1.7g、60%)。1HNMR: (400MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1,33 (s, 12H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H), 2.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０７１４】
工程148c: N-ヒドロキシ-7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ヘプタンアミド(化合物1504-321)
化合物1504-319(実施例146)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(12mL)、エタノール(9mL)および水(4mL)中の1503-321(600mg、1.60mmol)、0113(350mg、0.81mmol)、NaHCO3(200mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(60mg、0.085mmol)から淡黄色固体の表題の化合物1504-321を調製した(260mg、50%)。m.p.: 154〜157℃. LCMS: 646.4 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 6H), 4.00-4.03 (m, 6H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【０７１５】
工程148d: N-ヒドロキシ-7-(4-(6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェノキシ)ヘプタンアミド(化合物321)
化合物307(実施例142)について記載されたものと同様の手順を使用して、1504-321(220mg、0.34mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(30mL、メタノール中1.79M)から白色固体の表題の化合物321を調製した(130mg、54.5%)。m.p. 143〜145℃. LC-MS: 633.2[M+1]+. 1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.56 (m, 6H), 1.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (br, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.15 (br, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.80-4.04 (m, 8H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
【０７１６】
実施例149: N-ヒドロキシ-2-(((2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物236)
工程149a: 5-ブロモ-2-メトキシピリジン(化合物0601-236)
アセトニトリル(1.0L)中の2-メトキシ-ピリジン(100g、0.92mole)、NBS(180g、1.0mole)の溶液を、還流で21時間撹拌した。TLCにより反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。約900mlの溶媒を回収した。得られた懸濁液を濾過して、n-ヘキサン(約400mL)で洗浄した。濾過物を再度濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を減圧下で蒸留して(30℃/約0.3mmHg)、透明油状物の表題の化合物を得た(146g、84%)。LCMS (m/z): 190.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).
【０７１７】
工程149b: 6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(化合物1601-236)
無水THF(180mL)中の化合物0601-236(20g、0.11mole)の溶液に、-78℃でn-BuLi(59mL、THF中2M)を滴下して、得られた混合物を1時間撹拌した。トリイソプロピルボレート(37mL)を-78℃で添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し続けた。TLC(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)により反応の完了を示した。混合物を4N HCl(90mL)でpH3〜4に調整した。濾過により沈殿物を回収し、粗製の化合物1601-236を得た(21g、128%)。粗製の化合物1601-236(21g)を水(200mL)に溶解し、溶液を濃アンモニア溶液でpH8〜9に調整し、沈殿物を濾過により回収し、白色固体の純粋な表題の化合物1601-236を得た(11g、67%)。LCMS (m/z): 154.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (br, 2H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０７１８】
工程149c:  2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(化合物0602-236)
無水ジオキサン(500mL)中の化合物0601-236(55g、0.29mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(90g、0.35mol)、酢酸カリウム(57g、0.58mol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(2.2g、3mmol)の混合物をN2雰囲気下、108℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、ヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物0602-236を得た(58g、84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0Hz, 1H).
【０７１９】
工程149d: エチル-2-(((2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-236) 
方法A: トルエン(80mL)、エタノール(50mL)および水(10mL)の混合溶媒中の化合物0504(12g、26.7mmol)、1601-236(4.9g、32mmol)、NaHCO3(6.7g、80.1mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(188mg、0.267mmol)の混合物をN2雰囲気下、108℃で4.5時間加熱した。TLCにより反応の完了を示した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。得られた固体を濾過により回収し、次いでエタノール(100mL)に懸濁した。懸濁液を室温で30分撹拌して濾過した。回収した固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体の表題の化合物0603-236を得た(10g、72%)。
【０７２０】
方法B: トルエン(24mL)、エタノール(15mL)および水(3mL)の混合溶媒中の化合物0504(1.5g、3.34mmol)、0602-236(1.6g、6.68mmol)、NaHCO3(0.84g、10.0mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(118mg、0.167mmol)の混合物をN2雰囲気下、108℃で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させ、残渣を得て、これをヘキサン/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の化合物0603-236を得た(1.7g、98%)。
M.p.198〜202℃.  LCMS: 522.30 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０７２１】
工程149e: 2-[(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル(化合物1602-236)
化合物0503(25g、84mmol)、CH3CN(500mL)およびメチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(16g、92mmol)の混合物を室温で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(500mL、2.9mol)を添加した。溶液を一晩撹拌し、蒸発させた。塩化メチレン (500mL)を添加後、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を氷/水浴中で50分間撹拌した。白色固体の表題の生成物を回収した(29.4g、81%)。LCMS (m/z): 435.2 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.82-3.84 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.87 (s, 2H).
【０７２２】
工程149f: メチル-2-(((2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物1603-236)
トルエン(480mL)、エタノール(300mL)および水(60mL)中の化合物1602-236(29.4g、67.7mmol)、1601-236(12.4g、81.3mmol)、NaHCO3(17.1g、203mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(475mg、0.68mmol)の混合物をN2雰囲気下、108℃で6.5時間加熱した。TLCにより反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、不溶性固体をいずれも除去し、次いで水/EtOH(150mL/150mL)を添加した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体をエタノール(200mL)に懸濁して、室温で30分間撹拌した。これを濾過してエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題の化合物1603-236を得た(25g、73%)。LCMS (m/z): 508.30 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.27 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.90-3.93 (m, 7H), 5.23 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０７２３】
工程149g: N-ヒドロキシ-2-(((2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物236)
ヒドロキシルアミンメタノール溶液の調製
MeOH(400mL)中のNH2OH.HCl(80g、1.12mol)の混合物を60〜65℃で1時間加熱し、透明溶液を形成した。次いで、これを氷水浴中で冷却した。反応温度を0〜10℃に維持しながら、冷却混合物にMeOH(240mL)中のKOH(96g、1.68mol)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで無水Na2SO4(700g)を充填した定圧漏斗で濾過した。氷浴下で濾過物を回収し、将来の使用のために冷蔵庫で保存した。
【０７２４】
化合物0603-236からの化合物236の調製
化合物0603-236(10g、19mmol)を、上記の新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.79M、350mL)に懸濁した。この混合物にジクロロメタン(100mL)を添加した。反応フラスコを密封して、混合物を室温で5時間撹拌した後、これは透明の溶液に変わった。反応をさらに9時間撹拌し、濾過して不溶性固体をいずれも除去した。酢酸を添加して濾過物をpH6〜7に調整して、固体沈殿物を形成した。濾過により固体を回収し、水および最小量のメタノールで洗浄して、真空下、60℃で5時間乾燥させ、白色固体の化合物236を得た(9.2g、96%)。m.p. 177〜180℃. LCMS: 509.3 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 2H),  6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.08 (s,1H).
【０７２５】
化合物1603-236から化合物236の調製
化合物1603-236(500mg、0.98mmol)を上記ヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.79M、12mL)に懸濁した。ジクロロメタン(5mL)を添加した。反応フラスコを密封して、室温で5時間撹拌後、これは透明の溶液に変わった。反応溶液を濾過して不溶性固体をいずれも除去し、水(5mL)を添加した。酢酸を添加して、pHを9に調整し、水(10mL)を滴下した。得られた反応混合物を濾過して、水および最小量のメタノールで洗浄した。白色固体を回収して、真空下、60℃で5時間乾燥させ、白色固体の化合物236を得た(388mg、77%)。LCMS (m/z): 509.4 [M+1]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.20 (s, 2H),  6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.09 (s,1H). 
【０７２６】
生物学的アッセイ：
PI3キナーゼ、HDACおよびmTORの阻害に関して本発明の化合物のIC50を決定するために以下のアッセイを使用する。
【０７２７】
(a)試験化合物のPI3Kαを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ。
PI3Kαの活性は、PromegaのADP-Gloアッセイを使用して測定した。N末端GSTタグ付加組換え全長ヒトp110α(GenBankアクセッション番号U79143)とN末端Hisタグ付加組換え全長ヒトp85α(GenBankアクセッション番号XM_043865)の複合体であるPI3Kαを、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系中で共発現させた。ADP-Gloアッセイを行なって、精製した組換えPI3Kα(p110α/p85α)によるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じたADPの量を測定した。PI3Kαと20μMのPIP2基質を、反応バッファ(50mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、3uM Naオルトバナデート、10μM ATPおよび0.5% DMSO)中、室温で30分間インキュベートした。次いで生じたADPを、PromegaのADP-Gloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより検出した。ADP-Gloアッセイは2段階で行なう：第1段階、キナーゼ反応後、ADP-Glo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を使用して新たに合成されたATPを測定する。
【０７２８】
(b)試験化合物のPI3Kβを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ
PromegaのADP-Gloアッセイを使用して、PI3Kβの活性を測定した。N末端Hisタグ付加組換え全長ヒトp110β(GenBank、アクセッション番号NM_006219)とタグなし組換え全長ヒトp85α(GenBankアクセッション番号XM_043865)の複合体であるP13Kαを、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で共発現させた。ADP-Gloアッセイを行なって、精製された組換えPI3Kβ(p110β/p85α)によるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じたADPの量を測定した。PI3Kβと20μMのPIP2基質を、反応バッファ(10mM Tris-HCl、pH7.5、50mM NaCl、5mM MgCl2、10μM ATPおよび0.5%DMSO)中、室温で90分間インキュベートした。次いで生じたADPを、PromegaのADP-Gloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより検出した。ADP-Gloアッセイは、2段階で行なう；第1段階、キナーゼ反応後、ADP-Glo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を使用して新たに合成されたATPを測定する。
【０７２９】
(c)試験化合物のPI3Kδを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ
PromegaのADP-Gloアッセイを使用して、PI3Kδの活性を測定した。N末端GSTタグ付加組換え全長ヒトp110δ(GenBank、アクセッション番号NM_005026)とタグなし組換え全長ヒトp85α(GenBankアクセッション番号XM_043865)の複合体であるPI3Kδをバキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で共発現させた。ADP-Gloアッセイを行なって、精製された組換えPI3Kδ(p110δ/p85α)によるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じるADPの量を測定した。PI3Kδと20μMのPIP2基質を、反応バッファ(10mM Tris-HCl、pH7.5、50mM NaCl、5mM MgCl2、10μM ATPおよび0.5% DMSO)中、室温で90分間インキュベートした。次いで生じたADPを、PromegaのADP-Gloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより検出した。ADP-Gloアッセイは2段階で行なう；第1段階、キナーゼ反応後、ADP-Glo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を使用して新たに合成されたATPを測定する。
【０７３０】
(d)試験化合物のPI3Kγを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ
PromegaのADP-Gloアッセイを使用してPI3Kγの活性を測定した。N末端Hisタグ付加組換え全長ヒトp120γ(GenBank、アクセッション番号AF327656)であるPI3Kγを、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させた。ADP-Gloアッセイを行ない、精製した組換えPI3Kγ(p110δ/p85α)によるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じたADPの量を測定した。PI3Kγと、20μMのPIP2基質を、反応バッファ(10mM Tris-HCl、pH7.5、50mM NaCl、5mM MgCl2、10μM ATPおよび0.5% DMSO)中、室温で90分間インキュベートした。次いで、PromegaのADP-Gloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより、生じたADPを検出した。ADP-Gloアッセイは2段階で行なう；第1段階、キナーゼ反応後、ADP-Glo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を使用して、新たに合成されたATPを測定する。
【０７３１】
(e)試験化合物のHDAC酵素活性を阻害する能力を決定するインビトロアッセイ
HDAC阻害活性は、Biomol Color de Lysシステム(AK-500, Biomol, Plymouth Meeting、PA)を使用して評価した。簡潔に、HeLa細胞核抽出物をHDACの供給源として使用した。種々の濃度の試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で連続希釈し、比色人工基質の存在下でHeLa細胞核抽出物に添加した。最終アッセイ条件は、50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KClおよび1mM MgCl2を含んだ。反応を室温(25℃)で1時間行ない、その後終結のために発色剤を添加した。相対酵素活性は、蛍光強度として、WALLAC Victor II 1420マイクロプレートリーダー中で測定した(励起：350〜380nm；放出：440〜460nm)。IC50計算のシグモイド用量応答曲線フィッティングを用いて、GraphPad Prism(v4.0a)を使用して、データを分析した。
【０７３２】
(f)試験化合物のmTorセリン/トレオニンプロテインキナーゼを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ
化合物のmTor活性を阻害する能力は、キナーゼのための標準放射性同位体アッセイを使用してアッセイした。簡潔に、FLAGタグ付加組換え全長ヒトmTor(GenBankアクセッション番号NM_004958)を、Sf21細胞中のバキュロウイルス発現系を使用して発現させ、抗体アフィニティーカラムを使用して精製した。精製した酵素と、その基質であるp70S6KのC末端断片をATPの存在下でインキュベートした。酵素活性をモニタリングするためのアッセイにp33 ATPトレーサーを含ませた。最終アッセイ条件は、50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、0.01% Tween20、2mg/ml基質、3mM塩化マンガンおよび70uMのATPを有し、室温で40分間行なった。次いで、3%リン酸溶液を添加して反応を停止させた。10ulの反応物をP30フィラメントにスポットし、75mMのリン酸中5分間を3回、メタノール中1回で洗浄し、乾燥させ、シンチレーション計数をした。種々の濃度の化合物を反応に添加して、化合物のmTorキナーゼを阻害す苣뮴胦銂ꧨꆾ臣龁胣傂楲浳苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣膀苣낂菣ꒂ菣ꢔ蟩鲿귧늛럧閃苣莃菣ꎂ菣낂苣ꢔ臣ꚁ䍉〵苣袨껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ䊨臣꾁鳦몙飦꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧誁苣뎁䑈䍁胣傁㍉誁苣뎁⵭佔ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣鶁苣覂臣뮴胦銂裥馌臣讂胣鎁苣覂臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀믤许臣覭듧銂뷤ꢔ臣龁볯䦚㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ麼〱볎膀〱볎꞉䥉觢ㆧ볎膀츱䶼觢䦧䥉觢ェㄮ볎膀臣袂臣䦳鲼⸰츱䶼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㐱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㄰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ듧麃ꋥ隮苣莃苣ꒂ볯㲚牢ਾ†꣧薀臣莿뫥꺁賥袐觧銂鳦馁苣㦋Ꚃ苣ꮃ맥閺菣것菣袃臣ㆫ苣Ꞃ菣芁臣誂ⰵ〰鲀〱〬〰臣貙듧麃ꃦ銂菣것菣蚃苣뎃苣鞁臣芀듧麃臣膀賥袐觧銂胣め㔮꺁苣랂菨钻ꇨ薸臣颭鳥许臣㞧芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣傂潲敭慧䌠汥呬瑩牥䜭潬苣莃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꊂ菣躃苣뎃룤ꪃ菣뢅䄨偔ꮐ鳦辇苣莃苣ꒂ臣袂苣鞢껦뮘껥銂ꧨꆾ臣龁胣傂潲敭慧䌠汥呬瑩牥䜭潬苣莃菣꾁胣鮃苣ꮃ菣랂菣Ꞃ菣벃苣ꮁ鿥ꖁ臣䆏偔菣讃苣ꪃ菣낂苣릂菣ꂃ臣芁苣芀냧钽臣膀듧麃苣뚺꟨閁臣膀呁銂껥骮賥閁臣讂臣膂臣膀㘱볎꺁鏥뎹该ꦉ듧麃뫦ꎧ觧誁苣뎁鿥ꪳ뫦늶苣膀Ꚃ苣ꮃ臣龁苣㢊츴沼臣릟ꓩ릟鳥ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꾌鯧鞁臣膀〳裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ駧覅苣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ䎨胣䒁臣袂臣䖳臣꾁鳦몙飦꺁뻤몤髧ꪁ賥袐觧膀迥ꞅ賥袐觧誁苣뎁듧麃돧ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣鶁苣覂臣鞊ꋥ隮듦Ꞁ䤨㕃⠰볎⥍貁裥馌臣貂苣芀臣貂苣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣ꖻ룤꺁귧骴苣뾽铧鞁臣骼䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꮁ臣蒁臣䦦볯㆞ⰰ〰渰膀〱〬〰䵮觢䦧꞉〱〰䵮胣ㆁ〰渰麼䥉꞉〱渰膀〱渰麼噉觢ㆧ渰膀臣袂臣嚳볯㆜渰芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ꣨誏臣貂苣릉꣨誁苣뎁꟧ꚭ雦꺌臣膀뷥궥胨ꮁ裥ꢔ迥붃臣ꖟ귨銂ꋧ讫臣讂胣겜飦내鯦ꮁ볥ꢔ臣貂苣ꢅ臣꺁뇧붛觧놨臣袂臣겅雩뺁臣꾁鳦겅雩뎱鯥릉꣨몇ꇩ꾁胣芏藧ꮁ苣ꎁ臣뒏铧閁苣讂胣겜飦내鯦ꮁ볥ꢔ臣貂苣ꢅ臣꺁藥讖ꓥ붛觧놨臣袂臣릉꣨몇ꇩ꾁胣芏藧ꮁ苣ꎁ臣겜飦내鯦ꮁ迦ꢔ臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣閼铧閁苣讂藥ꚁ臣隻臣겅雩螖賧膀雦뢛胣龎꣧誁苣뎁꟧ꚭ雦꺌臣膀迥ꞅ臣袂臣ꚁ鳦躘듧뢛臣뒏铧閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁胣鶁臣붥臣鞁臣讅꟦銂迥ꞅ臣ꚁ藥鎽髧ꮁꓧ閁苣讁臣風볨閁苣ꚁ臣讂臣膀럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣薌郥馁苣겜駧躘臣蒯鯥銂胩놄臣讂臣ꢁ臣辁뷥込臣袂臣뎩듧ꮁ臣醁苣颧胣ꪁꓥ뒛臣財苣貂뻥讂臣ꢁ臣鎽ꗦ薀臣蚐꟨閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹袜㤲韦⢥〲㌱ㄮ㈮⤹⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱋甯ⴾ慲覤闧銂鳦馁苣내甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰麃臣㲫甯誁臣ꚁ䥐궂菣벃苣랂苣誃菣鶼臩貵럨銂飩뎮臣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ⼼㹵臣袂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎁ꧨ㲲甯내菨ꮁ臣蒁臣䢦䅄뮴胦銂飩㲻⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥馁⼼㹵苣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧㲩甯銂郥肂胣䮁爭獡ꓥ낕苣覜臣讂듧麃臣鞢껦㲖⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣㲮甯뮘껥㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧꺁賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 내菨貁駧내菨뺁臣꾁觥貙듧麃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꧨ傲㍉苣誃菣벂苣낂菣ꮃ볤钁뗧꾷苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ⼼㹵臣㲌⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣傁⼼㹵㍉苣誃菣벂苣뎃菣鎃苣벃臣㲧⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣誂⼼㹵胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꧨ䢲䅄뮴胦銂飩뎮臣讂賥袐觧㲩甯貁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱈甯䐾䍁苣뎃菣鎃苣벃臣芁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讂胣㲁甯讫뇦薠볯㲑⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣龁臣銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䥐궂菣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣銂郥肂胣ꮢ꣩鎽臣誁臣讂ⵋ慲覤闧ꮁ雩ꎀ臣讂駧뺁臣꾁觥貙諧讅臣뮲駧ꢔ臣뮌雨蒵裦ꦉ臣芁臣ꚁ胣늩賥겖뗧邈觧貁䑈䍁苣뎃菣鎃苣벃臣貐駦ꮁ臣龁臣ꎀ뛧鞁臣ꮢ꣩鎽臣閊룤閁苣讂胣뮌雨蒵裦ꦉ胣㲂甯ਾ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾䅄ꒂ菣銃菣뾂菣銂郥肂胣ꮢ꣩鎽臣誁臣讂ⵋ慲覤闧ꮁ雩ꎀ臣讂駧뺁臣꾁觥貙諧讅臣뮲駧ꢔ臣뮌雨蒵裦ꦉ臣芁臣ꚁ胣늩賥겖뗧邈觧貁䥐궂菣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣ꢁ郥芙臣뺁臣꾁胩骶臣ꚁꋨ鎨뷤ꮁ諦躸臣貂苣膀賥겖뗧邈觧芀⼼㹵㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 倠㍉苣誃菣벂苣뎃菣鎃苣벃臣膀奌㤲〴㈰胣Ꚃ苣ꮃ菣麃菣讃菣膀苣ꦂ菣袃菣뎃菣뎃苣誃菣낂胣骃苣隌苣ꦂ菣袃菣뎃菣뎃胣骃苣隌㜱銃菣궃苣랂Ꚃ苣ꮃ菣麃菣讃菣膀塐㠭㘶胣厁ㅆ㈱膀䙓ㄱ㘲胣䊁婅㌲膀䝂㉔㘲胣䊁䵋㈱膀䱘㜭㔶胣墁ⵌ㐱膀䑇ⵃ㤰ㄴ胣䆁ⵓ㔲㐲㐲胣侁䍎㈭㄰胣䎁䱁ㄭ㄰胣䎁䱁㈭㌶胣䆁畴〭㜲胣傁ⵆ㘴ㄹ〵膀䉐ⵉ㔰〲膀升ⵋㄲ㘲㔴膀䥐ⵋ〹胣傁䭉㜭膀䥐ㄭ㌰胣媁呓ⵋ㜴膀䝔ㅘ㔱胣咁塇㈭ㄲ胣咁塇㈱ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣겖귥蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ胣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁菣궃菣ꦃ菣낂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼胣閼臣骁苣讁⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䠠䅄ꒂ菣銃菣뾂菣貁胣릂菣궃苣ꮃ苣讃菣覃菣覃菣궂苣ꂃ藩⢸䅓䅈膀藩뢅胣邃菣鞃菣뢅胣궃菣螃菣랂菣膀䅌㡑㐲胣䲁䡂㠵膀䥃㤹膀卍㜲膀䝍䑃㄰㌰臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂ꇥ膀苣릂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁⼼㹵菣궃菣ꦃ菣낂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼胣閼臣骁苣讁⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꮢ꣩鎽臣覤闧鞁臣䮟爭獡臣ꊖ胩馁苣貙苣覜臣膀觥風駧貁蛨鎇駧膀뗧뢅鯧뢅駧膀苨貙胣骠菩貙臣袂臣邭껥薆蛨貙臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯蒁臣貂臣㲋甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†蛨鎇駧貁냥ꆮ藨貙臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꮢ꣩鎽臣膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾臣袂臣명藨讁苣뢁諦閁苣讂ꓥ낕臣龁ⵋ慲ꮁ雩ꎀ臣讂觥貙諧讅苣覜臣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼臣龁臣閼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰倾⼼㹵㍉苣誃菣벂臣袂臣䢳䅄㱃⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢듦Ꞁ⼼㹵臣ꆸ雦銂飩뎮臣讂賥袐甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꦉ苣㲒甯ꮐ苣㲀⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꮢ⼼㹵꣩鎽臣誁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醁苣㲋甯覤闧鞁臣䮟爭獡臣ꊖ胩馁苣貙臣龁臣趉駧뚊藦㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣㲮甯뮲駧㲂⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧꺁賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣込䤨骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲⠊볥궸胣㲁牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㤱⼼㹡⼼䥄㹖꾁胣颍뗧袐臣龁臣貺蟩邵郥銂ꓧ鞁볯㲛牢ਾ膀誁苣뎁꾁胣겋ꯧ鞁臣ウ臣龁臣ㆯ臣芁苣膀臣鎁臣熧胣犁臣袂臣玳臣醰臣辁臣节ꒁ臣ㆯ臣芁苣鮼戼㹲琊臣膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ꾁膀膀膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ꾁膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ誁苣뎁꾁胣겋ꯧ鞁臣䎦㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀⡎㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵⤾胣厁臣龁臣侯臣芁苣膀臣鎁臣墧臣袂臣妳臣ㆮ臣貁剃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣芁苣뒠郥膀믤릖臣亯刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣䎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀膀膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵뺁臣꾁华伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵刾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏菣蚃菣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦螤듧낒臣芁苣鮼戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦䎛猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣뺁臣꾁뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦䎛猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ郥劄猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗臣龁臣꺽迦芄苨辗臣芁苣鮼戼㹲蒐㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣겋ꯧ鞁臣麝귥ꢜ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀菣궃苣뎃胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗胣꺽迦芄苨辗胣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣螤듧낒臣袂臣꺽迦螤듧낒臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱡猯扵꾁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲刊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹢臣膀냦ꂴ胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣궂菣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲芁苣蒁臣劯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰愾⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀믤辄臣꺽迦閁苣龁ꓨꂴ鋧몟苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ菣讃菣膀苣랂菣膀蓨ꪂ韦膀뷧鮏蓨ꪂ韦膀苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀ꓨꂴ鋧誁苣뎁뷧鮏ꓨꂴ鋧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲䈊臣膀菣뎃苣벃臣芁苣鮼戼㹲䌊臣膀戼㹲⠊⥡戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ볯鎁臣ꞁ꾁胣侁臣龁臣厯臣芁苣鮼꾁胣侁胣亁뺁臣꾁䍎㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ臣誂볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯扵꾁胣뒰듧뺁臣꾁뷤骴苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲⠊⥢戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ볯鎁臣ꞁ꾁胣侁臣龁臣厯臣芁苣鮼㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣麝귥ꢜ胣亁臣龁臣䎯ꞁ臣誂볯媛臣膀뺁臣꾁䡃臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯扵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀蓨ꪂ韦몟臣芁苣膀臣ꂁ臣劗猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯扵ꢁ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹢臣놅臣颭鳥馁苣뒠郥膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹢臣龁臣劯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯扵꺁ꒁ臣膀菣覃菣궂苣ꞁ臣辁臣꾁臣覂臣膀㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵貁鷩颭鳥ꞁ臣讂ꃥ袐胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯扵꾁胣銃菣궃苣랂臣ꪁ臣ꚁ臣ꪁ苣骁볯力猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯扵꾁胣뒰듧뺁臣꾁蓨ꪂ韦몟臣芁苣鮼戼㹲⠊⥣戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ볯鎁臣ꞁ꾁胣侁臣龁臣厯臣芁苣鮼㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵誁苣뎁㱚畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣겋ꯧ鞁臣亦胣䎁臣龁臣䎯ꞁ臣讂볯誁苣뎁戼㹲⠊⥤戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ볯鎁臣ꞁ膀㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵誁苣뎁꾁胣趉뿨ꮁꛨ骮臣貂苣ꢁ臣誂臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢臣袂臣劳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯扵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧뺁臣꾁蓨ꪂ韦讁苣뢁諦閁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣较菣늂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣䎁㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀乃胣亁㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀苣ꮃ菣讃菣膀苣랂菣膀蓨ꪂ韦膀뷧鮏蓨ꪂ韦膀苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀ꓨꂴ鋧誁苣뎁뷧鮏ꓨꂴ鋧讁苣뢁諦閁苣讂戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂볯㲉牢ਾ臣ꢡ臣貂苣讁胣뺁臣꾁臣꺁맥閽闧Ꞁ뷤膀苣誃菣膃苣麃菣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃胣ꦃ苣龃賥袐觧膀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂ꇥ节臣辁臣鞃菣覃菣莃苣ꞁ臣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䈠臣膀鯧階臣䎮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣⢫ⵎ苣ꮃ苣ꮃꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣⢫ⵎ苣ꮃ苣ꮃꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀丨ꊂ菣궂菣⦫苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣钃菣ꦃ苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣钃菣ꦃ苣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣钃菣ꦃ苣躃胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣䎎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣䎎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀菣骃菣뢂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣䎫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣䎫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣䎫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃臣袂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣䎷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯扵ꊂ菣뎂苣랂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣膀볥⢏䥉骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲⠊볥궸胣㲁牢ਾ膀膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀膀膀膀膀膀誁苣뎁꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣讂㰩牢ਾ臣ꢡ臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵貁胣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣閃苣讃菣膀菣ꪃ苣ꮃ胣钃菣龃苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀菣궃菣ꮃ臣龁臣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵貁胣閃苣讃菣膀菣ꪃ苣ꮃ胣钃菣龃苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀菣궃菣ꮃ臣龁臣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ鿥ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ觥風鿥貁胣銃菣궃苣랂菣膀菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ苣ꮃ苣龃菣膀苣뮂菣ꮃ苣龃菣뺁臣꾁菣膃菣ꊂ菣躃鿥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣込䤨⥖臣龁臣⢯⥖볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤㲭牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㘲⼼㹡⼼䥄㹖꾁胣颍뗧袐臣龁臣貺蟩邵郥銂ꓧ鞁볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀膀膀膀膀膀誁苣뎁꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾁胣亁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀뺁臣꾁ꞁ臣讂㰩牢ਾ臣ꢡ臣貂苣讁胣뺁臣꾁臣꺁맥閽闧Ꞁ뷤膀苣誃菣膃苣麃菣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃胣ꦃ苣龃賥袐觧膀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂뻥讂ꇥ节臣辁臣鞃菣覃菣莃苣ꞁ臣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣膀볥⢏䥖⥉臣龁臣⢯䥖䥉骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲⠊볥궸胣㲁牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㠲⼼㹡⼼䥄㹖꾁胣颍뗧袐臣龁臣貺蟩邵郥銂ꓧ鞁볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀膀膀膀膀膀誁苣뎁꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾁胣亁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ꾁胣ㆁ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁臣龁臣㢯臣芁苣⦋戼㹲ꞁꇨ閁苣讂臣膀臣龁臣鶁臣뺹뷤낕胦鎽胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣뢂苣릂菣것苣麃菣膀菣뮂菣隌郥ꦉ胣겖귥蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ苣鞁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣込䤨⥘臣龁臣⢯⥘볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀膀膀膀膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣讂㰩牢ਾ臣ꢡ臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣込䥘볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀膀膀膀膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣讂㰩牢ਾ臣ꢡ臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†貁胣㲁牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀誁苣뎁꾁胣겋ꯧ鞁臣ウ胣ㆁ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁臣龁臣㢯臣芁苣鮼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱㰰猯扵꾁胣뒰듧膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣誁苣뎁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣⦋戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔甯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗甯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘甯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙甯뺁臣꾁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䌠臣ⶌ⡃⥏⡎⥈䡏臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣込甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰堾䥉⼼㹵볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀膀膀膀㱙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀膀膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹢胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹢臣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵臣辦껥閁苣讂胩誂臣芁苣鮼戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣厁臣龁臣侯臣芁苣鮼戼㹲䴊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀鷩颭鳥膀膀膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀ꓨꂴ鋧膀体胣厁㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뺁臣꾁㵃ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱍畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣麝귥ꢜ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣侁胣亁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵膀ꓨꂴ鋧膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣䎯伽臣芁苣鮼戼㹲䴊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣膀鷩颭鳥膀膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣厁胣厁膀体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣䎁膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣螤듧낒臣芁苣鮼戼㹲䴊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣膀鷩颭鳥膀膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣螤듧낒臣龁臣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱍畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵꾁胣麝귥ꢜ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣螤듧낒臣龁臣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂㰩牢ਾ臣ꢡ臣貂苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣込䥘䥉볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀膀膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ膀誁苣뎁꾁胣겋ꯧ鞁臣ウ胣ㆁ胣㊁臣龁臣㎯臣芁苣鮼戼㹲甊臣膀膀膀膀膀膀膀膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ꾁胣め胣ㆁ胣㊁臣龁臣㎯臣芁苣鮼戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣厁臣龁臣侯臣芁苣鮼戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣膀鷩颭鳥膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣뺁臣꾁ꒁ믤誸臣侮胣厁胣厁伨膀体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣亁刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢膀⡃⥏臣궸雦閁苣龁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣䎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵뺁臣꾁剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵꾁胣ⶁ剃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢胣ⶁ剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣厁臣龁臣侯臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣겋ꯧ鞁臣麝귥ꢜ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀菣궃苣뎃胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗胣꺽迦芄苨辗胣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣螤듧낒臣袂臣꺽迦螤듧낒臣覂臩麊臣貂苣⦋戼㹲ꞁꇨ閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣膀볥墏噉볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀膀膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵誁苣뎁㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯ꮁꛨ骮臣貂苣骀苣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ誁苣뎁꾁胣鶁苣麁苣겋ꯧ鞁臣膀膀膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ꾁胣め胣ㆁ胣㊁胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁臣龁臣㢯臣芁苣鮼戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣膀剎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢胣厁臣龁臣侯臣芁苣鮼戼㹲䜊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢臣膀鷩颭鳥膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣뺁臣꾁ꒁ믤誸臣侮胣厁胣厁伨膀体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣亁刨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢膀⡃⥏臣궸雦閁苣龁㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵꾁胣麝귥ꢜ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀菣궃苣뎃胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗胣꺽迦芄苨辗胣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣螤듧낒臣袂臣꺽迦螤듧낒臣覂臩麊臣貂苣⦋戼㹲ꞁꇨ閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒甯風볨꺁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뮌雨蒵裦ꦉ⼼㹵胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䜠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣膀믤许臣몟볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ込룤膀戼㹲洊臣膀膀膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾁胣麝귥ꢜ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀菣궃苣뎃胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣䎁膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗胣꺽迦芄苨辗胣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣螤듧낒臣袂臣꺽迦螤듧낒臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢냦ꂴ胣ꊂ苣ꮃ胣芄苨辗臣龁臣꺽迦芄苨辗臣芁苣㲋甯⤾戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯膀볯颼胣醼볯膀볯邼胣銼볯뺁臣꾁볯钼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䜾⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀믤许臣몟볯㲚甯㰾牢ਾ戼㹲㰊牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾볥궸胣㲁甯㰾牢ਾ貁ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵貁胣銃菣궃苣랂胣銃菣궃苣랂菣膃菣膀苣龃菣膀苣랂菣ꊂ菣躃胣ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃臣袂臣ꆃ菣ꮃ苣龃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㠾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣뒰듧膀苣랂菣膀蓨ꪂ韦뺁臣꾁뷧鮏蓨ꪂ韦ꞁ臣讂⼼㹵㰩牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣뢁諦閁苣讂⼼㹵胣讫뇦薠甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯膀볯颼胣醼볯膀볯邼胣銼볯뺁臣꾁볯钼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁胣ꢡꮁꓧ閁苣讂賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂臣膀臣龁臣鶁苣覂臣뺹뷤낕胦鎽胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣뢂苣릂菣것苣麃菣膀菣뮂菣隌郥ꦉ胣겖귥蒚臣놨껥閁苣鞾苣ꦡ苣鞁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂臣芁苣膀ꯨ花ꃩ㲅⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼㹵꣨覼臣㲮⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥겖뗧邈觧㲩甯骼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㜲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲芀㰊䐯噉ਾਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㌵㠰琮晩㸢〲㌱㈵㌵㠰琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲〳⸸楴≦㈾㄰㔳㔲〳⸸楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ