(57)【要約】各々が放出プロファイルを有するオピオイド成分を含む薬学的製剤。それらの成分は、上記オピオイドの即時放出または制御放出を提供し得る。本発明は、１つ以上のオピオイド化合物の放出を制御する方法および疼痛を処置する方法にも関する。本発明の薬学的製剤は、１つ以上の放出プロファイルを有する１つ以上の成分を含み得、それらの成分の少なくとも１つは、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物を含む。２つ以上の成分が存在する実施形態では、それらの成分は、同じ放出プロファイルを有してもよいし、それらの成分は、異なる放出プロファイルを有してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のオピオイド成分を含む、ヒトにおける疼痛を処置するための薬学的製剤であって、ここで、
（ａ）該１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し；
（ｂ）該オピオイド成分の少なくとも１つは、オピオイドを含む制御放出オピオイド成分であり、ここで、該オピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり；
該薬学的製剤は、反復投与後に約４．５〜約８時間というオキシコドンまたはその塩の最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を提供する、薬学的製剤。
【請求項２】
前記制御放出オピオイド成分が、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの塩からなる群から選択される、１つ以上のさらなるオピオイド類をさらに含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
前記製剤が、約２ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、単回投与後に約１４．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬという約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
約２ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記２ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する、請求項３に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
前記製剤が、約２ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、定常状態条件の間においてである反復投与後に約１〜約３ｎｇ／ｍＬというオキシコドンまたはその塩の平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
約２ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記２ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する、請求項５に記載の薬学的製剤。
【請求項７】
前記製剤が、約５ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、単回投与後に約４０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６２．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬという約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
約５ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記５ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する、請求項７に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
前記製剤が、約５ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、定常状態条件の間においてである反復投与後に約３〜約７ｎｇ／ｍＬというオキシコドンまたはその塩の平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
約５ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記５ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する、請求項９に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
前記製剤が、約１０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、単回投与後に約８０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬという約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
約１０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記１０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する、請求項１１に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、約１０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、定常状態条件の間においてである反復投与後に約５〜約１５ｎｇ／ｍＬというオキシコドンまたはその塩の平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
約１０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記１０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する、請求項１３に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、約２０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、単回投与後に約１６６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５９．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬという約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
約２０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記２０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する、請求項１５に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、約２０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、定常状態条件の間においてである反復投与後に約１０〜約３０ｎｇ／ｍＬというオキシコドンまたはその塩の平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
約２０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記２０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する、請求項１７に記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、約４０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、単回投与後に約３３８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５２８．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬという約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
約４０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記４０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する、請求項１９に記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
前記製剤が、約４０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、定常状態条件の間においてである反復投与後に約２５〜約５５ｎｇ／ｍＬというオキシコドンまたはその塩の平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
約４０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記４０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する、請求項２１に記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
前記製剤が、約８０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、単回投与後に約８６８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３５６．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬという約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項２４】
約８０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記８０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する、請求項２３に記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、約８０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、定常状態条件の間においてである反復投与後に約５０〜約１１０ｎｇ／ｍＬというオキシコドンまたはその塩の平均最高血漿（ｌａｓｍａ）中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
約８０ｍｇとは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、かつ前記８０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する、請求項２５に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
第２の制御放出オピオイド成分を含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
前記第２の制御放出オピオイド成分が、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイドを含む、請求項２７に記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
即放性オピオイド成分を含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
前記即放性オピオイド成分が、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイドを含む、請求項２９に記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
前記即放性オピオイド成分中のオピオイドが、モルヒネまたはその塩である、請求項３０に記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
前記製剤中の全モルヒネまたはその塩および全オキシコドンまたはその塩が、約３：２というモルヒネまたはその塩とオキシコドンまたはその塩との重量比で存在する、請求項３１に記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
第２のオピオイド成分および第３のオピオイド成分を含み、ここで：
（ａ）該第２のオピオイド成分は、即放性オピオイド成分であり、カッパアゴニスト活性を有するオピオイドを含み；かつ
（ｂ）該第３のオピオイド成分は、制御放出オピオイド成分であり、ミューアゴニスト活性を有するオピオイドを含む、
請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
カッパアゴニスト活性を有する前記オピオイドが、オキシコドンまたはその塩である、請求項３３に記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
ミューアゴニスト活性を有する前記オピオイドが、モルヒネまたはその塩である、請求項３３に記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
前記制御放出オピオイド成分が、モルヒネまたはその塩を含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
前記制御放出オピオイド成分が、モルヒネまたはその塩およびオキシコドンまたはその塩を、重量で約３：２の量で含む、請求項３６に記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
前記製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において約３７℃の水中、約５０ｒｐｍで測定されたとき、２時間後に約０〜約２０％の前記オキシコドンまたはその塩を放出する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３９】
前記製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において約３７℃の水中、約５０ｒｐｍで測定されたとき、４時間後に約１５〜約６０％の前記オキシコドンまたはその塩を放出する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４０】
前記製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において約３７℃の水中、約５０ｒｐｍで測定されたとき、６時間後に約２５〜約８０％の前記オキシコドンまたはその塩を放出する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
前記製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において約３７℃の水中、約５０ｒｐｍで測定されたとき、８時間後に約３５〜約８５％の前記オキシコドンまたはその塩を放出する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
前記製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において約３７℃の水中、約５０ｒｐｍで測定されたとき、１０時間後に約４５〜約９５％の前記オキシコドンまたはその塩を放出する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４３】
前記製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において約３７℃の水中、約５０ｒｐｍで測定されたとき、１２時間後に約６０〜約１００％の前記オキシコドンまたはその塩を放出する、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項４４】
ヒトにおける吸収のための、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する１つ以上の化合物の放出を制御する方法であって、該方法は、１つ以上の成分を含む薬学的製剤を投与する工程を包含し、ここで：
（ａ）該１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し；
（ｂ）該オピオイド成分の少なくとも１つは、オピオイドを含む制御放出オピオイド成分であり、該オピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり；
該薬学的製剤は、反復投与後に約４．５〜約８時間という、オキシコドンまたはその塩の最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を提供する、方法。
【請求項４５】
ヒトにおける疼痛を処置する方法であって、１つ以上の成分を含む薬学的製剤を投与する工程を包含し、ここで：
（ａ）該１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し；
（ｂ）該オピオイド成分の少なくとも１つは、オピオイドを含む制御放出オピオイド成分であり、該オピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり；
該薬学的製剤は、反復投与後に約４．５〜約８時間という、オキシコドンまたはその塩の最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を提供する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年９月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３８６，２７７号および２０１１年２月９日に出願された米国特許出願第１３／０２４，３１９号に対して優先権を主張する。これらの両出願の全体は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、各々が放出プロファイルを有するオピオイド成分を含む薬学的製剤に関する。それらの成分は、上記オピオイドの即時放出または制御放出を提供し得る。本発明は、１つ以上のオピオイド化合物の放出を制御する方法および疼痛を処置する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
オピオイド類は、種々の急性および慢性の中程度から重度の疼痛の処置に頻繁に使用される疼痛緩和処方薬の１クラスである。しかしながら、オピオイド類は、急速に吸収されて、代謝的不活性化を介して身体によって全身に排泄され得る。患者、特に重度の疼痛状態にある患者を処置するために、オピオイド類の投与では、該オピオイドの有効な定常状態の血中濃度を維持し、それにより、一貫した痛覚消失を提供するための、高頻度の間隔での慎重な投薬を求められることが多い。そうでなければ、上記オピオイドの血中濃度は変動し、不十分かつ一貫性のない疼痛緩和がもたらされ得る。
【０００４】
オピオイド類の投与に関するこれらの問題は、投与後に、血中に一貫したレベルのオピオイドを維持し、疼痛緩和の変動を回避し得るオピオイド治療を開発する必要性を示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、オピオイド化合物を含みかつ異なる放出プロファイルを有する成分を含む、疼痛を処置するための薬学的製剤に関する。本発明は、１つ以上のオピオイド化合物の放出を制御する方法および疼痛を処置する方法にも関する。
【０００６】
本発明の薬学的製剤は、１つ以上の放出プロファイルを有する１つ以上の成分を含み得、それらの成分の少なくとも１つは、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物を含む。２つ以上の成分が存在する実施形態では、それらの成分は、同じ放出プロファイルを有してもよいし、それらの成分は、異なる放出プロファイルを有してもよい。
【０００７】
いくつかの実施形態において、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物は、ミュー（「μ」、モルヒネレセプター）、シグマ（「σ」、フェンシクリジンレセプター）、カッパ（「κ」、ケトシクラゾシン（ｋｅｔｏｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）レセプター）またはデルタ（「δ」、エンドルフィンエンケファリン（ｅｎｄｏｒｐｈｉｎｌｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）レセプター）オピオイドレセプターに対してアゴニスト活性を有し得る。そのような化合物には、とりわけ、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物またはそれらの塩が含まれ得る。ある特定の実施形態において、１つの成分が、２つのオピオイド化合物を様々な比で含み得る。特定の実施形態において、１つの成分が、モルヒネおよびオキシコドンまたはそれらの塩を約３：２の重量比で含み得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記成分は、即放性プロファイルまたは制御放出プロファイルを有し得る。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本製剤は、１つ以上のさらなる成分（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの成分）を含み得る。いくつかの実施形態において、上記１つ以上のさらなる成分は、１つ以上の活性薬剤を含み得る。いくつかの実施形態において、上記１つ以上の活性薬剤は、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物であり得る。いくつかの実施形態において、上記１つ以上の活性薬剤は、１つ以上の非オピオイド鎮痛化合物（複数可）、あるいは１つ以上の非オピオイド鎮痛化合物（複数可）とオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する１つ以上の化合物（複数可）または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグとの混合物であり得る。ある特定の実施形態において、上記１つ以上の活性薬剤は、１つ以上のハイブリッドオピオイド化合物（複数可）、あるいは１つ以上のハイブリッドオピオイド化合物（複数可）とオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する１つ以上の化合物（複数可）または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグとの混合物であり得る。
【００１０】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、１つ以上のオピオイド成分を含み得、ここで、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オピオイドを含む制御放出オピオイド成分である。ある特定の実施形態において、上記オピオイドは、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの塩からなる群から選択される。特定の実施形態において、上記オピオイドは、オキシコドンまたはその塩である。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、反復投与後に約４．５〜約８時間というオピオイド最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を提供する。特定の実施形態において、Ｔｍａｘは、反復投与後の約５〜約６時間または約６時間である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記制御放出成分は、反復投与後に約１３〜約１６時間というオキシコドン最低血漿中濃度到達時間（Ｔｍｉｎ）を提供する。特定の実施形態において、Ｔｍｉｎは、反復投与後の約１４時間である。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである（ｔｈｒｏｕｇｈ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本薬学的製剤の溶出性（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において３７℃の水中、５０ｒｐｍで測定されたとき、２時間後に約０〜約２０％の上記オピオイドを放出するか、または４時間後に約１５〜約６０％の上記オピオイドを放出するか、または６時間後に約２５〜約８０％の上記オピオイドを放出するか、または８時間後に約３５〜約８５％の上記オピオイドを放出するか、または１０時間後に約４５〜約９５％の上記オピオイドを放出するか、または１２時間後に約６０〜約１００％の上記オピオイドを放出する。
【００１４】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤が、約２ｍｇのオピオイドを含むとき、本薬学的製剤は、反復投与後に約１〜約３ｎｇ／ｍＬまたは約２ｎｇ／ｍＬという平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供し得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。ある特定の実施形態において、単回投与後の約０〜約２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ２４）は、約１４．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１９．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００１５】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤が、約５ｍｇのオピオイドを含むとき、本薬学的製剤は、反復投与後に約３〜約７ｎｇ／ｍＬまたは約５ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。ある特定の実施形態において、単回投与後のＡＵＣ２４は、約４０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６２．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４３．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４６．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤が、約１０ｍｇのオピオイドを含むとき、本薬学的製剤は、反復投与後に約５〜約１５ｎｇ／ｍＬまたは約１０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。ある特定の実施形態において、単回投与後のＡＵＣ２４は、約８０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約８６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１４．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０７．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤が、約２０ｍｇのオピオイドを含むとき、本薬学的製剤は、反復投与後に約１０〜約３０ｎｇ／ｍＬまたは約２０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。ある特定の実施形態において、単回投与後のＡＵＣ２４は、約１６６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５９．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１９３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２２２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤が、約４０ｍｇのオピオイドを含むとき、本薬学的製剤は、反復投与後に約２５〜約５５ｎｇ／ｍＬまたは約４０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。ある特定の実施形態において、単回投与後のＡＵＣ２４は、約３３８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５２８．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３６３．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４８２．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３９３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４５２．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤が、約８０ｍｇのオピオイドを含むとき、本薬学的製剤は、反復投与後に約５０〜約１１０ｎｇ／ｍＬまたは約８０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。ある特定の実施形態において、単回投与後のＡＵＣ２４は、約８６８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３５６．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２３７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１００９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１６１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、反復投与後に約０．５〜約４０ｎｇ／ｍＬまたは約４〜約１５ｎｇ／ｍＬという平均最低オキシコドン血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）を提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、第２の制御放出オピオイド成分を含む。いくつかの実施形態において、その第２の制御放出オピオイド成分は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイドを含む。
【００２２】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、即放性オピオイド成分を含む。いくつかの実施形態において、その即放性オピオイド成分は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの塩からなる群から選択されるオピオイドを含む。さらなる実施形態において、その即放性オピオイド成分中のオピオイドは、モルヒネまたはその塩である。なおもさらなる実施形態において、上記製剤中の全モルヒネまたはその塩および全オキシコドンまたはその塩は、約３：２というモルヒネまたはその塩とオキシコドンまたはその塩との重量比で存在する。
【００２３】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、第２のオピオイド成分および第３のオピオイド成分を含み、ここで：（ａ）第２のオピオイド成分は、即放性オピオイド成分であり、κアゴニスト活性を有するオピオイドを含み；かつ（ｂ）第３のオピオイド成分は、制御放出オピオイド成分であり、ミューアゴニスト活性を有するオピオイドを含む。いくつかの実施形態において、κアゴニスト活性を有するオピオイドは、オキシコドンまたはその塩であり、μアゴニスト活性を有するオピオイドは、モルヒネまたはその塩である。
【００２４】
ある特定の実施形態において、上記制御放出オピオイド成分は、モルヒネまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記制御放出オピオイド成分は、モルヒネまたはその塩とオキシコドンまたはその塩とを約３：２の重量比の量で含む。
【００２５】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、それを必要とするヒトのための１つ以上のオピオイド成分を含み得、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オキシコドンまたはその塩を含む制御放出オピオイド成分であり；薬学的製剤は、約２ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約４．５〜約７．５時間または約５〜約６時間または約６時間というＴｍａｘ、および単回投与後に約１４．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１９．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬというＡＵＣ２４を提供する。上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。
【００２６】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約２ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記２ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＡＵＣ２４は、上記２ｍｇのＡＵＣ２４に線形比例する。
【００２７】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約２ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約１〜約３ｎｇ／ｍＬまたは約２ｍｇというＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約２ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記２ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍａｘは、上記２ｍｇのＣｍａｘに線形比例する。
【００２８】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約２ｍｇという総用量を含むとき、反復投与後に約１３〜約１６時間というＴｍｉｎを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。
【００２９】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、それを必要とするヒトのための１つ以上のオピオイド成分を含み得、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オキシコドンまたはその塩を含む制御放出オピオイド成分であり；該薬学的製剤は、約５ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約４．５〜約７．５時間または約５〜約６時間または約６時間というＴｍａｘ、および単回投与後に約４０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６２．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４３．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４６．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬというＡＵＣ２４を提供する。上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。
【００３０】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約５ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記５ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＡＵＣ２４は、上記５ｍｇのＡＵＣ２４に線形比例する。
【００３１】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約５ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約３〜約７ｎｇ／ｍＬまたは約５ｎｇ／ｍＬというＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約５ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記５ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍａｘは、上記５ｍｇのＣｍａｘに線形比例する。
【００３２】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約５ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約１３〜約１６時間というＴｍｉｎを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。
【００３３】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、それを必要とするヒトのための１つ以上のオピオイド成分を含み得、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オキシコドンまたはその塩を含む制御放出オピオイド成分であり；該薬学的製剤は、約１０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約４．５〜約７．５時間または約５〜約６時間または約６時間というＴｍａｘ、および単回投与後に約８０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約８６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１４．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０７．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬというＡＵＣ２４を提供する。上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。
【００３４】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約１０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記１０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＡＵＣ２４は、上記１０ｍｇのＡＵＣ２４に線形比例する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約１０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約５〜約１５ｎｇ／ｍＬまたは約１０ｎｇ／ｍＬというＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約１０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記１０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍａｘは、上記１０ｍｇのＣｍａｘに線形比例する。
【００３６】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約１０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約１３〜約１６時間というＴｍｉｎを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。
【００３７】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、それを必要とするヒトのための１つ以上のオピオイド成分を含み得、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オキシコドンまたはその塩を含む制御放出オピオイド成分であり；該薬学的製剤は、約２０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約４．５〜約７．５時間または約５〜約６時間または約６時間というＴｍａｘ、および単回投与後に約１６６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５９．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１９３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２２２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬというＡＵＣ２４を提供する。上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。
【００３８】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約２０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記２０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＡＵＣ２４は、上記２０ｍｇのＡＵＣ２４に線形比例する。
【００３９】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約２０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約１０〜約３０ｎｇ／ｍＬまたは約２０ｎｇ／ｍＬというＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約２０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記２０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍａｘは、上記２０ｍｇのＣｍａｘに線形比例する。
【００４０】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約２０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約８時間というＴｍｉｎを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約２０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量に対して製剤化され、上記２０ｍｇのＣｍｉｎに比例するＣｍｉｎを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍｉｎは、上記２０ｍｇのＣｍｉｎに線形比例する。
【００４１】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、それを必要とするヒトのための１つ以上のオピオイド成分を含み得、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オキシコドンまたはその塩を含む制御放出オピオイド成分であり；該薬学的製剤は、約４０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約４．５〜約７．５時間または約５〜約６時間または約６時間というＴｍａｘ、および単回投与後に約３３８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５２８．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３６３．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４８２．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３９３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４５２．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬというＡＵＣ２４を提供する。上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。
【００４２】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約４０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記４０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＡＵＣ２４は、上記４０ｍｇのＡＵＣ２４に線形比例する。
【００４３】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約４０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約２５〜約５５ｎｇ／ｍＬまたは約４０ｎｇ／ｍＬというＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約４０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記４０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍａｘは、上記４０ｍｇのＣｍａｘに線形比例する。
【００４４】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約４０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約１３〜約１６時間というＴｍｉｎを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。
【００４５】
本発明の実施形態において、本薬学的製剤は、それを必要とするヒトのための１つ以上のオピオイド成分を含み得、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オキシコドンまたはその塩を含む制御放出オピオイド成分であり；該薬学的製剤は、約８０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約４．５〜約７．５時間または約５〜約６時間または約６時間というＴｍａｘ、および単回投与後に約８６８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３５６．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２３７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１００９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１６１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬというＡＵＣ２４を提供する。上記反復投与は、定常状態条件の間においてであり得る。
【００４６】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約８０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記８０ｍｇのＡＵＣ２４に比例するＡＵＣ２４を有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＡＵＣ２４は、上記８０ｍｇのＡＵＣ２４に線形比例する。
【００４７】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約８０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約５０〜約１１０ｎｇ／ｍＬまたは約８０ｎｇ／ｍＬというＣｍａｘを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。いくつかの実施形態において、本薬学的製剤は、約８０ｍｇのオキシコドンまたはその塩とは異なる総用量のオキシコドンまたはその塩について製剤化され、上記８０ｍｇのＣｍａｘに比例するＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、上記総用量のＣｍａｘは、上記８０ｍｇのＣｍａｘに線形比例する。
【００４８】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤は、約８０ｍｇという総用量のオキシコドンまたはその塩を含むとき、反復投与後に約１３〜約１６時間というＴｍｉｎを提供する。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件の間においてである。
【００４９】
ヒトにおける吸収に対して、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する１つ以上の化合物の放出を制御するための方法は、１つ以上の成分を含む薬学的製剤を投与する工程を包含し、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オピオイドを含む制御放出オピオイド成分である。ある特定の実施形態において、ヒトに投与される薬学的製剤は、本発明の薬学的製剤によるものである。
【００５０】
ヒトにおける疼痛を処置する方法は、１つ以上の成分を含む薬学的製剤を投与する工程を包含し、その１つ以上のオピオイド成分は、１つ以上の放出プロファイルを有し、それらのオピオイド成分の少なくとも１つは、オピオイドを含む制御放出オピオイド成分である。ある特定の実施形態において、上記ヒトに投与される薬学的製剤は、本発明の薬学的製剤によるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１ａおよび１ｂは、本発明のオピオイド製剤の２つの実施形態の模式的像を提供している。
【図２】図２は、本発明のオピオイド製剤において使用される、オキシコドンコーティングペレットについての目標の放出プロファイルを提供している。
【図３】図３は、本発明のオピオイド製剤において使用される、モルヒネコーティングペレットについての目標の放出プロファイルを提供している。
【図４】図４は、本発明のオピオイド製剤において使用される、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングされたオキシコドン顆粒についての目標の放出プロファイルを提供している。
【図５】図５は、本発明のオピオイド製剤における全オキシコドンの放出についての目標の放出プロファイルを提供している。
【図６】図６は、本発明の二重オピオイドコーティング錠剤において使用される全オキシコドンおよびモルヒネの放出についての目標の放出プロファイルを提供している。
【図７】図７は、本発明において使用されるオキシコドン顆粒剤の生成に用いられる方法を示している概略図を提供している。
【図８】図８は、本発明において使用されるオキシコドンコアペレットの生成に用いられる方法を示している概略図を提供している。
【図９】図９は、本発明において使用されるモルヒネコアペレットの生成に用いられる方法を示している概略図を提供している。
【図１０】図１０は、本発明において使用されるモルヒネコアペレットまたはオキシコドンコアペレットのいずれかのコーティングに用いられる方法を示している概略図を提供している。
【図１１】図１１は、本発明において使用される二重オピオイドコーティング錠剤の生成に用いられる方法を示している概略図を提供している。
【図１２】図１２は、臨床研究（実施例２）において使用される徐放性中間体オキシコドンペレットを調製するためのフローダイアグラムを提供している。
【図１３】図１３は、本発明の２つのオピオイド製剤（製剤Ａおよび製剤Ｂ）および参照製剤（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）２０ｍｇ（オキシコドンＣＲ）と共投与されたＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）３０ｍｇ（モルヒネＣＲ））の、処置後７２時間の間のオキシコドンの血漿中濃度プロファイルを提供している。
【図１４】図１４は、本発明の２つのオピオイド製剤（製剤Ａおよび製剤Ｂ）および参照製剤（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）２０ｍｇ（オキシコドンＣＲ）と共投与されたＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）３０ｍｇ（モルヒネＣＲ））の、処置後２４時間の間のオキシコドンの血漿中濃度プロファイルを提供している。
【図１５】図１５は、本発明のオピオイド製剤の１２時間間隔での複数回用量の投与からのオキシコドンの予測される血漿プロファイルを提供している。
【図１６】図１６は、異なる投薬強度を有する本発明のオピオイド製剤の複数回用量の投与からのオキシコドンの予測される血漿プロファイルを提供している。
【図１７】図１７は、本発明のオピオイド複合製剤（即放性＋制御放出）の１２時間間隔での複数回用量の投与からのオキシコドンの予測される血漿プロファイルを提供している。
【図１８】図１８は、異なる投薬強度を有する本発明のオピオイド複合製剤（即放性＋制御放出）の複数回用量の投与からのオキシコドンの予測される血漿プロファイルを提供している。
【図１９】図１９は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）のコーティング比、（ａ）ＲＳ／ＲＬ＝９０／１０および（ｂ）ＲＳ／ＲＬ＝８０／２０を、様々な％コーティングレベルにおいて用いた、硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンを含むコーティングされた小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔ）からの硫酸モルヒネの放出プロファイルを提供している。
【図２０】図２０は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）のコーティング比、（ａ）ＲＳ／ＲＬ＝９０／１０および（ｂ）ＲＳ／ＲＬ＝８０／２０を、様々な％コーティングレベルにおいて用いた、硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンを含むコーティングされた小ビーズからの塩酸オキシコドンの放出プロファイルを提供している。
【図２１】図２１は、様々な％腸溶コーティングレベルにある腸溶コーティングされた錠剤（９０／１０という比のアンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）の５０％コーティングされた小ビーズを用いた）における硫酸モルヒネの放出プロファイルを提供している。
【図２２】図２２は、様々な％腸溶コーティングレベルにある腸溶コーティングされた錠剤（９０／１０という比のアンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）の５０％コーティングされた小ビーズを用いた）における塩酸オキシコドンの放出プロファイルを提供している。
【図２３】図２３は、低、中または高硬度レベルにある腸溶コーティングされた錠剤（１０％および１５％コーティングレベル）における硫酸モルヒネについての放出プロファイルを提供している。
【図２４】図２４は、低、中または高硬度レベルにある腸溶コーティングされた錠剤（１０％および１５％コーティングレベル）における塩酸オキシコドンについての放出プロファイルを提供している。
【図２５】図２５は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）のコーティング比、ＲＳ／ＲＬ＝８５／１５を、様々な％コーティングレベルにおいて用いた、塩酸オキシコドンを含むコーティングされた小ビーズからの塩酸オキシコドンの放出プロファイルを提供している。
【図２６】図２６は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）のコーティング比、ＲＳ／ＲＬ＝８０／２０を、様々な％コーティングレベルにおいて用いた、塩酸オキシコドンを含むコーティングされた小ビーズからの塩酸オキシコドンの放出プロファイルを提供している。
【図２７】図２７は、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（ＲＳ）およびタイプＡ（ＲＬ）のコーティング比、ＲＳ／ＲＬ＝８０／２０およびＲＳ／ＲＬ＝８５／１５を、様々な％コーティングレベルにおいて用いた、塩酸オキシコドンを含むコーティングされた小ビーズからの塩酸オキシコドンの放出プロファイルを提供している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒトにおける吸収に対して、オピオイドアゴニスト活性を有する化合物の放出を制御することによって急性または慢性疼痛を軽減するための薬学的製剤および方法に関する。本発明の薬学的製剤および方法は、通常、オピオイド鎮痛化合物の投与に伴って経験する望まれない副作用を減少させるかまたは排除しつつ、患者に対して有効な痛覚消失を提供し得る。蒸気化合物（複数可）の制御放出のおかげで、特定の期間にわたって実質的に一定のその化合物（複数可）の放出速度（当該処置に必要な投与量に対応する）を得ることが可能であり、その結果、厳格な投与レジメンの順守、例えば、指定の間隔での１日に数回に及ぶ薬物の投与の必要性は不要になり得る。
【００５３】
本発明の一態様は、１つ以上の放出プロファイルを有する１つ以上の成分を含む薬学的製剤に関し、それらの成分の少なくとも１つは、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物を含み、かつ制御放出プロファイルを有する。本発明の別の態様は、本発明の薬学的製剤を必要とするヒトへの本発明の薬学的製剤の投与に関する。
【００５４】
本明細書中に記載される製剤および方法は、神経障害性疼痛および侵害受容性疼痛、体性痛ならびに内臓痛をはじめとした種々のタイプの疼痛を処置するために使用される。様々な実施形態において、本明細書中に記載される製剤および方法は、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛、帯状疱疹後疼痛および視床痛症候群（中枢性疼痛）を処置するために使用される。神経障害性疼痛は、侵害受容性疼痛と同時に存在することが多く、本発明の化合物および塩は、混合疼痛状態、すなわち、神経障害性疼痛と侵害受容性疼痛の組み合わせを処置するために使用され得る。例えば、組織および神経を損傷する外傷、やけど（皮膚ならびに神経終末をやけどさせるもの）および外的神経圧迫（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、神経障害性疼痛と侵害受容性疼痛の両方を引き起こし得る。外的神経圧迫の例としては、腫瘍神経圧迫、および神経を圧迫する脱出椎間板による坐骨神経痛が挙げられる。他の実施形態において、本製剤および方法は、腰部痛、がん疼痛、変形性関節症の疼痛、線維筋痛症の疼痛および術後疼痛を処置するために使用される。他の様々な実施形態において、本製剤および方法は、炎症、骨痛および関節疾患に関連する疼痛を処置するために使用される。本発明の製剤および方法は、種々の状態によって引き起こされる疼痛（手術後または外傷後の疼痛、医学的疾病に関連する疼痛などを含むがこれらに限定されない）を処置するために使用され得る。
【００５５】
本発明は、投与されることにより２つのオピオイドを提供し得る製剤を包含する。本発明の目的は、１つのオピオイドによって脳内のある特定のオピオイドレセプターを活性化させ、そのレセプターがその第１のオピオイドによって占有された後のある時点において第２のオピオイドを到着させることである。これを達成するために、二重オピオイド徐放性錠剤がデザインされる。例えば、オキシコドンおよびモルヒネを含む製剤では、オキシコドンがそのレセプターに到着するまで少なくとも半時間、好ましくは１時間より長く、モルヒネの放出を遅延させる必要がある。脳への取り込みのためにオキシコドンを、ＣＮＳ区画からの排泄速度とほぼ同じ速度で再供給することも必要である。その遅延とオキシコドン放出速度の両方が、本明細書中に記載される、放出遅延放出調節（ｄｅｌａｙｅｄ，  ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）のペレット成分、ならびにそのペレット（例えば、錠剤およびカプセルであるがこれらに限定されない）を組み込む製剤において互いに近づけるべきであると予想される。
【００５６】
オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物
本薬学的製剤の成分は、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物を含み得る。そのような化合物は、μ−、κ−、σ−またはδ−オピオイドレセプター（他の分類されたレセプターサブタイプを含む）に対してアゴニスト活性を有し得る。オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物は、天然に存在する、半合成のまたは完全に合成の、オピエート化合物、その誘導体もしくはアナログまたは薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。天然に存在するオピエートは、ケシの樹脂中に見出されるアルカロイド化合物であり、それらには、モルヒネ、コデインおよびテバインが含まれる。半合成のまたは完全に合成のオピエートとしては、ジヒドロモルヒネ、ヘテロコデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィノン（ｄｉｈｙｄｒｏｒｎｏｒｐｈｉｎｏｎｅ）、ジヒドロコデイノン、３，６−ジアセチルモルヒネ、モルフィノン、６−デスオキシモルフィン、ヘロイン、オキシモルホン、オキシコドン、６−メチレン−ジヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、エトルフィン、ブプレノルフィン（ｂｕｐｅｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ナロキソンまたはナルトレキソンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
μ−オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物としては、モルヒネ（ならびに構造的に関係するアナログおよび誘導体）、アルビモパン、ブプレノルフィン、コデイン、６−デソモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフィノン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、３，６−ジアセチルモルフィン、６−メチレン−ジヒドロモルヒネ、ジフェノキシレート、ドロテバノール（ｄｒｏｔｅｂａｎｏｌ）、エセロリン（ｅｓｅｒｏｌｉｎｅ）、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、メタドン、オキシモルホン、ニコモルフィン、ペチジン、ピセナドール（ｐｉｃｅｎａｄｏｌ）、タペンタドール、テバインおよびトリメブチン（ｔｒｉｍｅｂｕｔａｎｅ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００５８】
κ−オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物としては、アシマドリン（ａｓｉｍａｄｏｌｉｎｅ）、ブトルファノール、ブレマゾシン、シクラゾシン、デキストロメトルファン、ダイノルフィン、エナドリン（ｅｎａｄｏｌｉｎｅ）、ケタゾシン（ｋｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルフラフィン、ノルブプレノルフィン、オキシコドン、ペンタゾシン、サルビノリンＡ、２−メトキシメチルサルビノリンＢならびにそのエトキシメチルおよびフルオロエトキシメチルホモログ、スピラドリン（ｓｐｉｒａｄｏｌｉｎｅ）ならびにチフルアドム（ｔｉｆｌｕａｄｏｍ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００５９】
δ−オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物としては、デルトルフィン、エトキシメトポン（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｏｐｏｎ）、ｌｅｕ−エンケファリン、ｍｅｔ−エンケファリン、ｍｉｔｒａｇｙｎａ  ｓｐｅｃｉｏｓａ（クラトン（ｋｒａｔｏｍ））、ミトラギニン（ｍｉｔｒａｇｙｎｉｎｅ）、ミトラギニン−プソイドインドキシル、Ｎ−フェネチル−１４−ノルブプレノルフィン、ノルクロザピン（ｎｏｒｃｌｏｚａｐｉｎｅ）および７−スピロインダニルオキシモルホン（ｓｐｉｒｏｉｎｄａｎｙｌｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００６０】
ある特定の実施形態において、上記化合物は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、それらの混合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
【００６１】
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩（ｂｉｔｒａｔｒａｔｅ）、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本薬学的製剤の成分は、ある重量比で存在する２つ以上の化合物を含み得る。例えば、上記成分は、２：１、２：２、２：３、２：５、３：１または３：４の重量比で存在する２つの化合物を含み得る。
【００６３】
特定の実施形態において、上記化合物は、約３：２の重量比のモルヒネおよびオキシコドンまたはそれらの薬学的塩である。モルヒネおよびオキシコドンまたはそれらの薬学的塩を約３：２の重量比で含む化合物を含む薬学的製剤が、１投与量あたり最大で１８ｍｇのモルヒネおよび１２ｍｇのオキシコドンの総量を投与し得る。いくつかの実施形態において、モルヒネおよびオキシコドンまたはそれらの薬学的塩を約３：２の重量比で含む化合物を含む薬学的製剤は、１日あたり最大で約６００ｍｇのモルヒネまたはその薬学的塩および約４００ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的塩の量を投与し得る。
【００６４】
成分の放出プロファイルおよび特徴
本薬学的製剤中の成分の少なくとも１つは、オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物を含み、制御放出プロファイルを有する。
【００６５】
本製剤は、さらなる成分を含んでもよく、ここで、該さらなる成分は、上記化合物について即放性プロファイルまたは制御放出プロファイルを有し得る。
【００６６】
本明細書中で使用されるとき、用語「即放性」は、吸収のための上記化合物の放出が実質的に遅延しない放出プロファイルのことを指す。
【００６７】
本明細書中で使用されるとき、用語「制御放出」は、即放性プロファイルと比べて上記化合物の放出が改変されている放出プロファイルのことを指す。制御放出プロファイルのタイプとしては、放出遅延プロファイル、徐放性プロファイルおよび拍動性放出プロファイルが挙げられる。
【００６８】
本明細書中で使用されるとき、用語「放出遅延」は、吸収のための上記化合物の放出が遅延する放出プロファイルのことを指す。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、用語「徐放性」は、約８時間または約１０時間または約１２時間または約１５時間または約２０時間または約２４時間または約３０時間または約３５時間またはそれより長い期間にわたって、血中濃度が治療的な範囲内であるが毒性レベル未満に維持されるような速度で活性な化合物が放出される放出プロファイルのことを指す。用語「徐放性」は、本発明による放出プロファイルを「即放性」および「放出遅延」の放出プロファイルと区別するものである。本明細書中で使用されるとき、「遅延型徐放」とは、上記活性な化合物の放出が遅延されるが「即放性」放出プロファイルよりもさらに延長する放出プロファイルのことを指す。
【００７０】
本明細書中で使用されるとき、用語「拍動性放出」は、上記化合物が吸収のために間隔をあけて放出される放出プロファイルのことを指す。
【００７１】
即放性成分
即放性成分は、本薬学的製剤によって送達される化合物（複数可）の総投与量の約１％〜約５０％を提供し得る。例えば、上記即放性成分は、本製剤によって送達される化合物（複数可）の総投与量の少なくとも約５％または約１０％〜約３０％または約４５％〜約５０％を提供し得る。代替の実施形態において、上記即放性成分は、本製剤によって送達される化合物（複数可）の総投与量の約２％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％を提供する。
【００７２】
上記即放性成分は、投与後に直ちに分解して上記オピオイド化合物を放出する構成要素の混合物であり得る。これは、例えば、顆粒、粒子、粉末、液体およびペレットの形態を取り得る。
【００７３】
制御放出成分
制御放出成分は、本薬学的製剤によって送達される化合物（複数可）の総投与量の約３０〜９５％を提供し得る。例えば、上記即放性成分は、本薬学的製剤によって送達される化合物（複数可）の総投与量の約７０〜９０％または約８０％を提供し得る。代替の実施形態において、上記制御放出成分は、本製剤によって送達される化合物（複数可）の総投与量の約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％を提供する。
【００７４】
制御放出成分は、反復投与後もしくは単回投与後に約１〜約２５時間、または投与後に約２０時間、約１７時間、約１５時間、約１２時間、約１１時間、約８時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間もしくは約１時間というＴｍａｘを有し得る。
【００７５】
ある特定の実施形態において、制御放出成分は、反復投与後に約４．５〜約８時間または反復投与後に約５〜約６時間または反復投与後に約６時間というＴｍａｘを有し得る。
【００７６】
制御放出成分は、反復投与後に約１０〜約２５時間または投与後に約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間もしくは約２０時間というＴｍｉｎを有し得る。
【００７７】
ある特定の実施形態において、制御放出成分は、反復投与後に約１３〜約１６時間または反復投与後に約１４時間というＴｍｉｎを有し得る。
【００７８】
制御放出成分の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において３７℃の水中、５０ｒｐｍで測定されたとき、２時間後に上記化合物もしくはその塩の約０〜約２０％を放出するか、または４時間後に上記化合物もしくはその塩の約１５〜約６０％を放出するか、または６時間後に上記化合物もしくはその塩の約２５〜約８０％を放出するか、または８時間後に上記化合物もしくはその塩の約３５〜約８５％を放出するか、または１０時間後に上記化合物もしくはその塩の約４５〜約９５％を放出するか、または１２時間後に上記化合物もしくはその塩の約６０〜約１００％を放出する。
【００７９】
制御放出成分は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの上記化合物を含み得る。制御放出成分が約２ｍｇを含むとき、その制御放出成分は、反復投与後に約１〜約３ｎｇ／ｍＬまたは約２ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約１４．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１９．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００８０】
制御放出成分が約５ｍｇを含むとき、その制御放出成分は、反復投与後に約３〜約７ｎｇ／ｍＬまたは約５ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約４０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６２．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４３．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４６．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００８１】
制御放出成分が約１０ｍｇを含むとき、その制御放出成分は、反復投与後に約５〜約１５ｎｇ／ｍＬまたは約１０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約８０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約８６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１４．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０７．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００８２】
制御放出成分が約２０ｍｇを含むとき、その制御放出成分は、反復投与後に約１０〜約３０ｎｇ／ｍＬまたは約２０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約１６６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５９．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１９３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２２２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００８３】
制御放出成分が約４０ｍｇを含むとき、その制御放出成分は、反復投与後に約２５〜約５５ｎｇ／ｍＬまたは約４０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約３３８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５２８．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３６３．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４８２．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３９３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４５２．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００８４】
制御放出成分が約８０ｍｇを含むとき、その制御放出成分は、反復投与後に約５０〜約１１０ｎｇ／ｍＬまたは約８０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約８６８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３５６．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２３７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１００９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１６１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【００８５】
いくつかの実施形態において、制御放出成分は、反復投与後に約０．５〜約４０ｎｇ／ｍＬまたは約４〜約１５ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍｉｎを提供する。
【００８６】
ある特定の実施形態において、Ｔｍａｘ、Ｔｍｉｎ、平均ＣｍａｘおよびＣｍｉｎは、定常状態条件の間においてである反復投与後に決定され得る。本明細書中で使用されるとき、用語「定常状態」は、所与の薬物についての血漿レベルがその後のその薬物の用量によって、化合物についての最低有効治療レベル以上かつ最低毒性血漿レベル未満であるレベルが達成され、それが維持されていることを意味する。オキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬の場合、上記最低有効治療レベルは、所与の患者において達成される疼痛緩和の量によって部分的に決定され得る。疼痛の測定が非常に主観的であり、患者間で大きな個人差が生じ得ることが医学分野の当業者によって十分に理解される。各用量の投与後に、その濃度が最大値を通過して、次いで再度、最小値に低下することは明らかである。
【００８７】
上記定常状態は、以下のとおり記載され得る：最初の用量が投与された時間である時間ｔ＝０では、濃度Ｃも０である。次いで、その濃度は、最初の最大値を通過し、次いで、最初の最小値に低下する。その濃度が０まで低下する前に、別の用量が投与され、その結果、２回目の濃度上昇は、０から始まらない。この最初の濃度最低値を基礎とすると、曲線は、２回目の用量が投与された後に最初の最大値よりも高い２回目の最大値を通過し、最初の最小値よりも高い２回目の最小値に低下する。したがって、血液血漿曲線は、反復用量およびそれに伴う活性薬剤の段階的な蓄積に起因して、吸収と排泄とのバランスがとれた点に達して安定するまで、段階的に増大する。この状態（吸収と排泄とが平衡しており、上記濃度が規定の最小値と規定の最大値との間で絶えず変動する状態）は、定常状態と呼ばれる。
【００８８】
成分の活性薬剤
上記１つ以上のさらなる成分は、１つ以上の活性薬剤を含み得る。例えば、上記活性薬剤は、本明細書中で論じられるようなオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する任意の化合物であり得る。
【００８９】
上記活性薬剤は、１つ以上の非オピオイド鎮痛化合物（複数可）、あるいは１つ以上の非オピオイド鎮痛化合物（複数可）とオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する１つ以上の化合物（複数可）または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグとの混合物も含み得る。非オピオイド鎮痛化合物は、オピオイドレセプターへの結合に関連しない他の機構によって疼痛を軽減するように作用し得る。例えば、上記非オピオイド鎮痛化合物は、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）であり得、その例としては、ピロキシカム、ロルノキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム、サリチル酸（アスピリン）、およびジフルニサルなどの他のサリチレート；２−アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸およびスプロフェン）；ｎ−アリールアントラニル酸（例えば、メフェナム酸（ｍｅｔｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）およびメクロフェナム酸）；アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、エトドラク、インドメタシン（ｉｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、スリンダクおよびトルメチン）など；またはそれらの混合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００９０】
上記非オピオイド鎮痛化合物は、ＣＯＸ−１インヒビター化合物またはＣＯＸ−２インヒビター化合物（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない）でもあり得る。上記非オピオイド鎮痛薬は、ガバペンチンまたはプレガバリンなどのカルシウムチャネル結合物質またはその誘導体、アナログもしくはプロドラッグあるいはそれらの混合物でもあり得る。
【００９１】
ある特定の実施形態において、上記非鎮痛化合物は、化学名１−［［［［１−（２−メチル−ｌ−オキソプロポキシ）エトキシ］カルボニル］アミノ］メチル］シクロヘキサン酢酸を有するガバペンチンのプロドラッグであるガバペンチンエナカルビル（Ｓｏｌｚｉｒａ（商標））である。ガバペンチン、プレガバリンおよびガバペンチンエナカルビルの構造を以下に示す：
【００９２】
【化１】
2013537915.tif 000002
【００９３】
上記活性薬剤はさらに、１つ以上のハイブリッドオピオイド化合物（複数可）、あるいは１つ以上のハイブリッドオピオイド化合物（複数可）とオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する１つ以上の化合物（複数可）または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグとの混合物であり得る。ハイブリッドオピオイド化合物は、リンカー成分を用いて２つ以上のオピオイド化合物を一緒に共有結合で結合することによって形成される化合物である。上記リンカー成分は、安定していてもよいし、生理学的条件下において加水分解することにより、親オピオイド化合物を提供してもよい。ハイブリッドオピオイド化合物は、２００９年２月１８日出願のＨｏｌａｄａｙらに対する米国仮特許出願第６１／１５３，５３７号に記載されている。ハイブリッドオピオイド化合物は、Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅらに対する国際特許出願公開第ＷＯ２００６／０７３３９６号にも記載されている。
【００９４】
上記ハイブリッドオピオイド化合物は、共有結合性リンカー成分によって連結されたオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する２つ以上の化合物を含み得る。上記ハイブリッドオピオイド化合物は、非オピオイド活性薬剤（上に記載されたような非オピオイド鎮痛化合物を含むがこれに限定されない）に連結されたオピオイドレセプターアゴニスト活性を有する化合物も含み得る。いくつかの実施形態において、上記非オピオイド活性薬剤は、ガバペンチン、プレガバリンまたはガバペンチンエナカルビルである。
【００９５】
上記ハイブリッドオピオイド化合物は、共有結合性リンカーによって一緒に結合された２つ以上のオピエート化合物を含み得る。それらのオピエート化合物としては、上に記載されたオピエート化合物が挙げられ得るが、それらに限定されない。
【００９６】
上記活性な化合物は、様々な化学結合によって、好ましくは、上記活性薬剤の生物学的活性を損なわない該活性薬剤上の位置において、リンカー成分に結合され得る。代表的には、上記活性薬剤は、上記活性な化合物上の反応基によって上記リンカーに、またはリンカー成分と反応するように活性化され得る位置において、結合され得る。
【００９７】
成分の調製
本明細書中に記載される薬学的組成物の成分を得るために、特性および所望の薬物動態を提供するための適切な濃度で、賦形剤の組み合わせが使用される。本明細書中に記載される薬学的組成物において使用される賦形剤は、商業的に入手可能であり、ＵＳＰまたはＮＦのいずれかに列挙されている。上記活性な各中間体成分の機能および目的ならびにその最終成分に寄与する賦形剤が選択される。当業者は、最終オピオイド製剤における特定の特性を増大させることまたは低減させることが所望されるように、使用されるこれらの賦形剤の濃度が、増加し得るかまたは減少し得ることを認識する。本明細書中で使用されるコーティング材料もまた、商業的に入手可能であり、本明細書中で参考として援用されるＵＳＰまたはＮＦに列挙されている。
【００９８】
本明細書中に記載される化合物オピオイドの徐放性錠剤を作製するために使用される技術は、公知の薬学的製造プロセスの組み合わせである。活性な各中間体の製造のための単位プロセスが、いくつかの商業的に入手可能な製品において使用されており、ゆえに、拡張性がある。上記化合物オピオイドの徐放性錠剤の作製における２つの重要な局面は、異なるタイプの放出遅延放出調節のペレットの製造および性能に存在する。二重オピオイドオキシコドン／モルヒネ化合物生成物の例では、放出遅延放出調節のオキシコドンペレットおよび放出遅延放出調節のモルヒネペレットの製造および性能も、同様に重要である。これらのペレットは、錠剤圧縮後も自由流動性の非錠剤化ペレットと同じ性能をもたらすべきである。この重要な特色は、コーティングネットワークを適切に可塑化して、錠剤圧縮中の打錠下におけるコーティングのクラッキングおよび脆性破壊を回避することによって最もうまく達成される。
【００９９】
上記即放性成分用の化合物（複数可）に加えられる材料は、微晶質セルロース、トウモロコシ（ｃｏｍ）デンプン、アルファ化デンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチル−セルロース、キトサン、ヒドロキシキトサン、ヒドロキシメチル化キトサン、架橋キトサン、架橋ヒドロキシメチルキトサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フルクトース、グルコース、レブロース、スクロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔなど）、ポリエチレングリコール（例えば、低分子量ＰＥＧ（ＰＥＧ２０００〜１００００）および２０，０００ダルトン超の分子量を有する高分子量ＰＥＧ（Ｐｏｌｙｏｘ））であり得るが、これらに限定されない。１．０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内で存在するこれらの材料を有することも有用であり得る。
【０１００】
さらに、上記薬物の溶出性、または摂取後もしくは投与後の上記成分の分解を助けるために、この系に他の構成要素を有することが有用であり得る。これらの構成要素は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、グリセリルモノブチレート、非イオン性界面活性剤（例えば、プルロニック系の界面活性剤）のうちの１つ、もしくは表面活性特性を有する他の任意の材料、または上記のものの任意の組み合わせであり得る。これらの材料は、０．０５〜１５％（Ｗ／Ｗ）の割合で存在し得る。
【０１０１】
制御放出成分中の材料は、上記即放性成分中の材料と同じ（さらなるポリマーがその成分に組み込まれることを除いて）またはペレットもしくは顆粒を覆うコーティングと同じである。この目的のために有用な材料の種類は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、または８，０００ダルトンを超える分子量を有するポリエチレングリコールであり得るが、これらに限定されない。これらの材料は、４〜２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在し得る。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、成分は、ｐＨ感受性放出遅延プロファイルまたは非ｐＨ感受性放出遅延プロファイルを有し得る。ｐＨ感受性放出遅延成分の材料は、上記即放性成分の材料と同じ（さらなるポリマーがその成分に組み込まれることを除いて）またはペレットもしくは顆粒を覆うコーティングと同じであり得る。この目的のために有用な材料の種類は、酢酸フタル酸（ｐｔｈａｌａｔｅ）セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌおよびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であり得るが、これらに限定されない。これらの材料は、４〜２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在し得る。
【０１０３】
ｐＨ感受性放出遅延成分の材料は、上記即放性成分の材料と同じ（さらなるポリマーがその成分に組み込まれることを除いて）またはペレットもしくは顆粒を覆うコーティングと同じであり得る。この目的のために有用な材料の種類は、４，０００ダルトン超の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｃａｒｂｏｗａｘ、Ｐｏｌｙｏｘ）、ろう（例えば、白ろうまたは蜜ろう）、パラフィン、アクリル酸誘導体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、プロピレングリコールおよびエチルセルロースであり得るが、これらに限定されない。代表的には、これらの材料は、この成分の０．５〜２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲に存在し得る。
【０１０４】
薬学的製剤
本薬学的製剤は、１つ以上の放出プロファイルを有する１つ以上の成分を含み得る。上記成分の各々は、同じ化合物（複数可）を含み得、異なる化合物（複数可）またはそれらの混合物を含み得る（例えば、同じ製剤内で、いくつかの成分は、同じ化合物を有し、他の成分は、異なる化合物を有する）。さらに、成分は、本明細書中に記載されるような活性薬剤を含み得る。
【０１０５】
例えば、本製剤は、少なくとも１つの成分を含み得、その１つの成分が、制御放出プロファイルを有する。
【０１０６】
本製剤は、少なくとも２つの成分（第１および第２の成分）を含んでもよく、各成分が、異なる放出プロファイルを有する。例えば、上記少なくとも２つの成分のうちの第２の成分は、上記第１の成分の少なくとも１時間後に、その中に含められている化合物（複数可）の放出を開始する（そこからの放出の開始は、通常、上記第１の成分からの化合物（複数可）の放出開始の６時間以下の後に生じる）。
【０１０７】
本製剤はまた、少なくとも３つの成分（第１、第２および第３の成分）を含んでもよい。上記第１の成分は、即放性成分であり得、ここで、そこからの化合物（複数可）の放出の開始は、上記製剤の投与後に実質的に遅延されない。上記第２および第３の成分は、制御放出成分であり、上記化合物（複数可）の放出は、遅延され得る。上記制御放出成分は、製剤のタイプに応じて、ｐＨ感受性または非ｐＨ感受性の遅延型成分であり得る。その放出遅延成分から放出される化合物（複数可）は、該即放性成分からの化合物（複数可）放出の開始後まで、遅延され得る。例えば、上記第２の成分から放出される化合物（複数可）は、上記即放性成分から放出される化合物（複数可）が血清中のＣｍａｘを達成し得る時点の後の時点において、Ｃｍａｘを達成し得る。上記第３の成分から放出される化合物（複数可）は、上記第２の成分から放出される化合物（複数可）のＣｍａｘの後に血清中のＣｍａｘを達成し得る。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、上記即放性成分は、約０．５〜約２時間以内に、そこから放出される化合物（複数可）についてのＣｍａｘをもたらし得、上記第２の成分は、約４時間以下でそこから放出される化合物（複数可）についてのＣｍａｘをもたらし得る。一般に、そのような第２の成分についてのＣｍａｘは、上記製剤の投与後の２時間以降に達成され得る；しかしながら、所望の薬物動態学的プロファイルを有する製剤を得るように本明細書中に記載される賦形剤および／またはコーティングの濃度を調整することによって、より短い期間でＣｍａｘを達成することも可能である。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、上記第３の成分からの化合物（複数可）の放出は、上記第１と第２の両方の成分からの化合物（複数可）放出の開始後に開始され得る。いくつかの実施形態において、上記第３の成分から放出される化合物（複数可）についてのＣｍａｘは、８時間以内に達成され得る。
【０１１０】
本製剤はまた、少なくとも４つの成分（第１、第２、第３および第４の成分）を含んでもよい（その少なくとも４つの成分の各々が、異なる放出プロファイルを有する）。例えば、上記少なくとも４つの異なる各成分から放出される化合物（複数可）は、異なる時点でＣｍａｘを達成し得る。
【０１１１】
本製剤はまた、少なくとも５つの成分（第１、第２、第３、第４および第５の成分）を含んでもよい。上記第１の成分は、第１の化合物または第１の化合物セットの即放性成分であり得、上記第２および第３の成分は、該第１の化合物または第１の化合物セットの制御放出成分であり得る。上記第４および第５の成分は、第２の化合物または第２の化合物セットの制御放出成分であり得る。一例として、ある特定の実施形態において、上記第１の化合物は、オキシコドンであり得、上記第２の化合物は、モルヒネであり得る。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、本製剤は、別個の錠剤またはペレットの形態で存在する成分を含むカプセルの形態で存在し得る。したがって、例えば、即放性成分が、錠剤またはペレットの形態で存在し得、制御放出成分が、他の錠剤またはペレットの形態で存在し得（それらの各々が、その中に含まれる化合物（複数可）の放出遅延をもたらす）、該ペレットまたは該ペレットを含む錠剤の各々から放出される化合物（複数可）のＣｍａｘは、異なる時点で達し、本製剤のＣｍａｘは、１２時間未満で達成される。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、本薬学的製剤自体が、制御放出プロファイルを有す。例えば、本製剤から放出される化合物（複数可）のすべてについてのＣｍａｘは、本製剤の投与の約２０時間後、約１７時間後、約１５時間後、約１２時間後、約１１時間後、約８時間後、約６時間後、約５時間後、約４時間後、約３時間後、約２時間後または約１時間後に達成され得る。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、本製剤の投与後の２、１または０．５時間未満に達成され得る。他の実施形態において、Ｃｍａｘは、上記成分の投与の４．５時間より後、５時間より後、６時間より後、７時間より後、８時間より後、９時間より後または１０時間より後に達成され得る。
【０１１４】
本製剤は、反復投与後もしくは単回投与後に約１〜約２５時間、または投与後に約２０時間、約１７時間、約１５時間、約１２時間、約１１時間、約８時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間もしくは約１時間というＴｍａｘを有し得る。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、Ｔｍａｘは、反復投与後の約４．５〜約８時間または約５〜約６時間または約６時間であり得る。いくつかの実施形態において、上記反復投与は、定常状態条件下である。
【０１１６】
本製剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物（複数可）を含み得るか、または約２ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物（複数可）を含み得る。本製剤が、約２ｍｇを含むとき、上記制御放出成分は、反復投与後に約１〜約３ｎｇ／ｍＬまたは約２ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約１４．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１５．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２１．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１９．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１１７】
本製剤が、約５ｍｇを含むとき、制御放出成分は、反復投与後に約３〜約７ｎｇ／ｍＬまたは約５ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後のＡＵＣ２４は、約４０．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６２．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４３．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５７．２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約４６．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１１８】
本製剤が、約１０ｍｇを含むとき、上記制御放出成分は、反復投与後に約５〜約１５ｎｇ／ｍＬまたは約１０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約８０．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２５．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約８６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１４．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１０７．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１１９】
本製剤が、約２０ｍｇを含むとき、上記制御放出成分は、反復投与後に約１０〜約３０ｎｇ／ｍＬまたは約２０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約１６６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２５９．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１７８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２３６．６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１９３．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２２２．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１２０】
本製剤が、約４０ｍｇを含むとき、上記制御放出成分は、反復投与後に約２５〜約５５ｎｇ／ｍＬまたは約４０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約３３８．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５２８．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３６３．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４８２．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約３９３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４５２．７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１２１】
本製剤が、約８０ｍｇを含むとき、上記制御放出成分は、反復投与後に約５０〜約１１０ｎｇ／ｍＬまたは約８０ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍａｘを提供し得る。単回投与後の上記ＡＵＣ２４は、約８６８．４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１３５６．９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約９３３．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２３７．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬまたは約１００９．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１１６１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり得る。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、Ｃｍｉｎは、定常状態条件の間、上記成分投与後の約１２〜約１８時間以内に生じ得る。いくつかの実施形態において、Ｃｍｉｎは、本製剤の投与の約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後または約２０時間後に生じ得る。いくつかの実施形態において、Ｃｍｉｎは、本製剤の投与後の約１０時間未満、約９時間未満、約８時間未満、約７時間未満、約６時間未満、約５時間未満または約４時間未満に生じ得る。いくつかの実施形態において、Ｃｍｉｎは、本製剤の投与後の約１４時間より後、約１５時間より後、約１６時間より後、約１７時間より後、約１８時間より後、約１９時間より後または約２０時間より後に生じ得る。特定の実施形態において、投与後の約１２時間より後に生じるＣｍｉｎは、血流中にまだ吸収されていない製剤の、該投与の約１時間後、約２時間後、約３時間後または４時間後までに生じ得る。
【０１２３】
ある特定の実施形態、本製剤は、反復投与後に約１０〜約２５時間、または投与後に約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間もしくは約２０時間というＴｍｉｎを有し得る。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本製剤は、反復投与後に約１３〜約１６時間または反復投与後に約１４時間というＴｍｉｎを有し得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本製剤は、反復投与後に約０．５〜約４０ｎｇ／ｍＬまたは約４〜約１５ｎｇ／ｍＬという平均Ｃｍｉｎを提供し得る。
【０１２６】
本製剤の溶出性は、ＵＳＰ  Ｉ型装置において３７℃の水中、５０ｒｐｍで測定されたとき、２時間後に約０〜約２０％の上記化合物（複数可）もしくはその塩を放出するか、または４時間後に約１５〜約６０％の上記化合物（複数可）もしくはその塩を放出するか、または６時間後に約２５〜約８０％の上記化合物（複数可）もしくはその塩を放出するか、または８時間後に約３５〜約８５％の上記化合物（複数可）もしくはその塩を放出するか、または１０時間後に約４５〜約９５％の上記化合物（複数可）もしくはその塩を放出するか、または１２時間後に約６０〜約１００％の上記化合物（複数可）もしくはその塩を放出する。
【０１２７】
製剤が別の成分の後に放出を開始すると本明細書中に開示されるとき、そのような用語は、本製剤が、そのような後で開始される放出をもたらすようにデザインされ、意図されることを意味することが理解されるべきである。しかしながら、そのようなデザインおよび意図にもかかわらず、化合物（複数可）のいくらかの「漏出」が生じ得ることが当該分野で公知である。そのような「漏出」は、本明細書中で使用される「放出」ではない。
【０１２８】
特定の実施形態において、本薬学的製剤は、２つのオピオイド化合物を２：１、２：２、２：３、２：５、３：１または３：４の重量比で含む１つ以上の成分を含み得る。ある特定の実施形態において、それらの成分は、モルヒネおよびオキシコドンを約３：２の重量比で含み得る。
【０１２９】
一例として、本薬学的製剤は、モルヒネとオキシコドンとの混合物を含む制御放出成分およびオキシコドンを含む即放性成分を含み得る。いくつかの実施形態において、上記即放性成分中のオキシコドンのＴｍａｘは、摂取後の約１０分〜約１時間であり得る。他の実施形態において、上記Ｔｍａｘは、約１０分〜約３０分または４５分である。上記制御放出成分は、より遅い速度でかつより長い期間にわたって放出され得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記制御放出成分は、有効な量のモルヒネとオキシコドンとの混合物を１２時間にわたって放出し得る。他の実施形態において、上記制御放出成分は、有効な量のモルヒネおよびオキシコドンを４時間にわたってまたは８時間にわたって放出し得る。なおも他の実施形態において、上記制御放出成分は、有効な量のモルヒネおよびオキシコドンを１５にわたって、１８にわたって、２４にわたってまたは３０時間にわたって放出し得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、より遅く放出される活性薬剤は、本薬学的製剤からパルスで放出され得、それらの化合物のパルスは、本製剤の摂取後に間隔をあけて放出される。例えば、ある特定の実施形態において、制御放出成分は、より遅く放出される活性薬剤の第１のパルスを、摂取の約０．５〜１時間後に放出した後、摂取の約４時間後に第２のパルスおよび摂取の約８時間後に薬物の第３のパルスを放出し得る。
【０１３１】
製剤の調製
１つの態様において、上記薬学的組成物は、経口投与用の錠剤およびカプセル剤である。これらの錠剤またはカプセル剤は、従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤）を含み得る。１つの態様において、その錠剤またはカプセル剤は、当該分野で周知の方法に従ってコーティングされる。
【０１３２】
この目的に最もよくかなう顆粒は、圧縮中に高度に変形可能であり、それにより、コーティングされたペレットからの指定の放出時間前の任意の漏出が可能な限り最小になる。１つの実施形態において、最初の破裂において短時間の遅れもしくは遅延を有するか、または本製剤の即放性ボーラス部分においてオキシコドンの放出を有することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、約５００ｍｇ未満、約４５０ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３５０ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満または約１０ｍｇ未満の重量であり、その薬物充填量（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄ）は、本製剤の約２０％、約１５％、約１０％、約５％（ｗ／ｗ）またはそれ未満である。１つの実施形態において、その目標物は、上記錠剤中のペレットの良好な均一性および完全性をもたらしつつ、可能な限り効果のある錠剤のサイズを有することにある。
【０１３３】
本発明の錠剤において使用される崩壊剤は、それが薬学的調製物用に使用される崩壊剤である限り、特に限定されない。例としては、クロスポビドン、結晶セルロース、置換の程度が低いヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシデンプンナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンが挙げられ得る。これらのうちの１つまたは２つまたはそれより多くが使用され得る。クロスポビドンが特に好ましい。本発明による顆粒剤をコーティングするために使用される崩壊剤の種類は、その顆粒剤の内側に使用されるものと同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０１３４】
本発明の錠剤において使用される薬学的に許容され得る添加物の例としては、賦形剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、風味マスキング剤、甘味料、酸味料、冷却剤、起泡剤、保存剤、流動化剤、酸化防止剤、着色剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、香料、結合剤および薬物可溶化剤が挙げられ得る。当業者は、これらの添加物の特定の例をすぐに列挙し得る。
【０１３５】
これらの添加物は、それらが本発明の利益に損害を与えない限り、顆粒剤の内側において、崩壊剤でコーティングされた顆粒剤の外側において、崩壊剤のコーティング中に、およびこれらのすべてにおいて、適切に製剤化され得る。
【０１３６】
薬学的調製物用に使用される任意の滑沢剤が、制限なく使用され得る。本発明の錠剤において使用される滑沢剤の例としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルアルコール、タルク、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、硬化ひまし油、硬化菜種油、カルナウバろう、蜜ろう、微晶ろうおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１種類または２種類またはそれより多くのこれらの滑沢剤が、使用され得る。これらのうち、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムから選択される１つ以上を使用することが好ましい。特に、顆粒剤の内側に含まれる無水ケイ酸と顆粒剤の外側に含まれるステアリン酸マグネシウムとの組み合わせが好ましい。
【０１３７】
本製剤が、錠剤の形態で存在するとき、その錠剤の形状は、それが通常の製造装置またはいくらか改造された製造装置を用いて難なく作製され得る限り、特に限定されない。錠剤に対する一般概念である円盤形が、代表的な例として言及され得る。その全体のサイズは、特に限定されない。例えば、より短い直径（円盤形錠剤の場合の直径）は、適切には６〜２０ｍｍ、好ましくは、８〜１２ｍｍの範囲内である。その厚さも特に限定されないが、適切には１〜１０ｍｍ、好ましくは、２〜８ｍｍである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、風味マスキング剤としても働くことになる放出遅延コーティングを上記錠剤に付加することによって最初のわずかな遅れが達成されることが望ましい場合がある。所望であれば、このコーティングは、白色もしくは有色または透明もしくは不透明であり得る。所望であれば、識別ＮＤＣコード（米国内）または類似の識別コードも上記錠剤上に印刷され得る。
【０１３９】
本発明の錠剤において使用される化合物は、その特性に応じてフィルムコーティング剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤などでコーティングされ得、可塑剤が加えられ得る。
【０１４０】
抗乱用特性
本発明の別の態様において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、非医学的目的のためにまたは乱用薬物として使用される可能性がある組成物を作製するためのそれらの使用を抑止する際に有用な特性を有する。
【０１４１】
徐放性製剤からの意図的なまたは故意でない不正変更（ｔａｍｐｅｒｉｎｇ）は、大量の用量を急速に送達し（徐放生成物から即放性形態への変換の結果として）、深刻な種々の重大かつ生命を危うくする副作用（呼吸抑制および呼吸不全、鎮静作用、心血管虚脱、昏睡ならびに死亡を含む）をもたらし得る。
【０１４２】
常用者および娯楽薬使用者は、通常、種々の投与経路によって徐放性オピオイド類を使用する。通常使用される方法としては、（ａ）非経口（例えば、静脈内注射）、（ｂ）鼻腔内（例えば、鼻で吸い込む）および（ｃ）そのままのまたは破砕した錠剤またはカプセル剤の一時的なまたは反復の経口摂取が挙げられる。
【０１４３】
乱用の一様式は、はじめに、上記錠剤（ｔａｂｌｅ）またはカプセル剤を好適な溶媒（例えば、水またはアルコール）と混合し、次いで濾過し、そして／または静脈内注射のためにその混合物からオピオイド成分を抽出することによる、成分からのオピオイドの抽出を包含する。徐放性オピオイド類の乱用の別の様式は、高いピーク濃度および最高の多幸感をもたらす作用を得るために、その薬物を水、アルコールまたは別の「娯楽溶媒」に溶解してその放出を促進し、その内容物を経口的に摂取することを包含する。
【０１４４】
用語「不正変更」は、上記成分の物理的特性を変更する（例えば、上記オピオイドが徐放型で存在する場合、それを即時放出のために遊離するように変更するか、またはオピオイドアゴニストを不適切な使用（例えば、代わりの経路による投与、例えば、非経口的）のために利用可能にするように変更する）機械的、熱的および／または化学的手段による任意の操作のことを意味する。上記不正変更は、例えば、粉砕、剪断、細砕、機械的抽出、溶媒抽出、溶媒浸漬、燃焼、加熱によるまたはそれらの任意の組み合わせによるものであり得る。
【０１４５】
本発明との関連における用語「乱用」、「オピオイドアゴニスト乱用」または「オピオイド乱用」は、それが上述のことを引き起こすことにおけるオピオイドアゴニストの作用について言及しているとき、オピオイドアゴニストの単独でのまたは他の薬物と併用した、以下のような断続的な使用、気晴らしでの使用および長期使用を含む：（ｉ）標準的な医療行為に従わない量でのまたは方法および投与経路による使用；（ｉｉ）適任の医療専門家によって提供される使用のための特定の指示の範囲外での使用；（ｉｉｉ）適任の医療専門家の監督外での使用；（ｉｖ）薬物の合法的製造者によって提供される適切な使用に対する認可された指示の範囲外での使用；（ｖ）薬学的調製物としての医学的用途のために特に認可された成分としてではない使用；（ｖｉ）それを手に入れることに対する強い願望および努力が存在する使用；（ｖｉｉ）強制的使用の証拠のある使用；（ｖｉｉｉ）医療システムの操作（病歴、症状の強度、疾患の重症度、患者の身元の虚偽記載、ドクターショッピング、処方箋偽造を含む）による取得による使用；（ｉｘ）使用に対して制御が損なわれた使用；（ｘ）害を軽視した使用；（ｘｉ）非医療供給源からの入手による使用；（ｘｉｉ）個人による非医学的供給チェーンへの販売または横流しを介したその他の人による使用；（ｘｉｉｉ）医学的に認可されていないまたは意図されていない気分を変更する目的での使用。
【０１４６】
用語「乱用抵抗性」、「乱用抑止」および「乱用を抑止する」は、本発明の関連において交換可能に使用され、それらは、（ｉ）上記成分の意図的な、意図的でないまたは偶発的な物理的操作または不正変更（例えば、機械的、熱的および化学的手段ならびに／または濾過による、粉砕、剪断、細砕、咀嚼、溶解、融解、針吸引、吸入、通気、抽出）に抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｉｉ）適任の医療専門家によって提供される使用のための特定の指示の範囲外、適任の医療専門家の監督外、および上記薬物の合法的製造者によって提供される適切な使用に対する認可された指示の範囲外での上記成分の意図的な、意図的でないまたは偶発的な使用または誤用（例えば、高いピーク濃度を得るための静脈内使用、鼻腔内使用、吸入による使用および経口摂取）に抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｉｉｉ）本発明の徐放性成分からより即放性の形態への意図的な、意図的でないまたは偶発的な変換に抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｉｖ）娯楽薬使用者、常用者、および嗜癖障害を有しかつ疼痛を有する患者が要求する身体的および精神的影響の意図的なならびに医原性の増大に抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｖ）第三者への上記成分の不正な投与（例えば、飲料中）への試みに抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｖｉ）医療システムの操作によっておよび非医療供給源から上記成分を手に入れる試みに抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｖｉｉ）非医学的供給チェーンへのおよび医学的に認可されていないまたは意図されていない気分を変更する目的での上記成分の販売または横流しに抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる；（ｖｉｉｉ）製造者が意図したものから上記成分の物理的、薬学的、薬理学的および／または医学的特性を別途変化させることへの意図的な、意図的でないまたは偶発的な試みに抵抗する、それらを抑止する、防止する、減少させる、遅延させる、および／または失敗させる、薬学的組成物および方法を包含する。
【０１４７】
本薬学的製剤の成分が不正変更されると、本薬学的製剤は、即放性の形態で放出されるオピオイドアゴニストの量を減少させ、それにより、該成分のオピオイドアゴニストの多幸作用、快楽作用、強化作用、報酬作用、気分を変更する作用および毒性作用が減少する。
【０１４８】
特定の実施形態では、不正変更される場合、ある特定の賦形剤（例えば、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０）またはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標））またはラウリル硫酸ナトリウム）の使用により、使用に適さないゼラチン状の塊が生成される。水性溶媒または水性アルコール溶媒が添加されると、粉末化された賦形剤と薬物との混合物が、上記オピオイドの容易な抽出にとって問題となることになるゼラチン状の塊になる。メタクリル酸ポリマーおよびセルロースポリマーと混合されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒは、本発明のこの特徴を引き起こす典型的な構成要素の例である。
【０１４９】
乱用抵抗性オピオイド組成物を生成する他の方法は、米国公開特許出願ＵＳ２００９００８２４６６（この教示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）に提供されている。
【０１５０】
製剤の投与
本発明の一態様は、本明細書中に記載されるような製剤を投与する工程を包含する、疼痛を処置するための方法である。
【０１５１】
本製剤は、例えば、以下の投与経路：舌下、頬側、経粘膜、経皮、非経口、経口などのいずれかによって、投与され得る。ある特定の実施形態において、本製剤は、経口投与に適した様式で調製され得る。したがって、例えば、経口投与の場合、上記成分の各々は、ペレット、顆粒、粉末、液体または粒子として使用され得、次いでそれらは、単一の薬学的生成物、例えば、カプセル剤に形成されるか、または錠剤に包埋されるか、または経口投与用の液体に懸濁される。本明細書中で使用されるとき、用語「製剤」は、少なくとも１つの成分を含む単一の薬学的生成物のことも指す。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、本製剤は、経口投与用であり、錠剤もしくはカプセル剤の形態または複数回単位の成分の形態で存在し得る。本製剤は、１日に１〜６回、通常、毎日１〜４回（例えば、１〜３回）、毎日２回または毎日１回の経口投与に適合され得る。本発明の関連において、用語「毎日１回」は、好適な治療反応をもたらす有効な治療量の化合物を得るために上記薬学的組成物を１日に１回だけ投与することが必要であることを意味すると意図されている。
【０１５３】
本製剤の投与によって提供される化合物（複数可）の最終用量は、重量で約１００ｍｇ、約９５ｍｇ、約９０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８０ｍｇ、約７５ｍｇ、約７０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１０ｍｇ、約８ｍｇ、約５ｍｇ、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇまたは約１ｍｇであり得る。
【０１５４】
上記オピオイド化合物の投与量は、特定の物質、上記組成物などで処置されるヒトまたは動物の齢、体重の条件などに依存する。そのような因子のすべてが、当業者に周知である。
【実施例】
【０１５５】
本発明は、例示目的で提供されるものであって本発明を限定する意図ではない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解される。
【０１５６】
実施例１：オピオイド成分
表１〜８に示すような、薬学的製剤において使用するための成分を開発した。
【０１５７】
【表１】
2013537915.tif 000003
【０１５８】
【表２】
2013537915.tif 000004
【０１５９】
【表３】
2013537915.tif 000005
【０１６０】
【表４】
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【０１６１】
【表５】
2013537915.tif 000007
【０１６２】
【表６】
2013537915.tif 000008
【０１６３】
【表７】
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【０１６４】
【表８】
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【０１６５】
実施例２：オピオイド製剤の薬物動態学的プロファイル
Ａ．以下の薬物動態学的プロファイルを有するオキシコドン製剤が提供される。図７〜１１に示されるチャートに記載される方法を用いて賦形剤の濃度を調整することによって、上記薬物動態学的プロファイルが達成される。この８ｍｇのオキシコドン製剤は、８時間というＣｍａｘおよび１４時間というＣｍｉｎを有する。
【０１６６】
Ｂ．以下の薬物動態学的プロファイルを有するオキシコドン製剤が提供される。図７〜１１に示されるチャートに記載される方法を用いてオピオイド化合物および賦形剤の濃度を調整することによって、上記薬物動態学的プロファイルが達成される。この８ｍｇのオキシコドン製剤は、６時間というＣｍａｘおよび１６時間というＣｍｉｎを有する。
【０１６７】
Ｃ．以下の薬物動態学的プロファイルを有する二重オピオイドオキシコドン／モルヒネ製剤が提供される。図７〜１１に示されるチャートに記載される方法を用いてオピオイド化合物および賦形剤の濃度を調整することによって、上記薬物動態学的プロファイルが達成される。この８ｍｇのオキシコドン／４ｍｇのモルヒネ製剤は、両方のオピオイドについて６〜２０時間というＣｍａｘおよび両方のオピオイドについて１５〜２６時間というＣｍｉｎを有する。
【０１６８】
Ｄ．以下の薬物動態学的プロファイルを有する二重オピオイドオキシコドン／モルヒネ製剤が提供される。図７〜１１に示されるチャートに記載される方法を用いてオピオイド化合物および賦形剤の濃度を調整することによって、上記薬物動態学的プロファイルが達成される。この１８ｍｇのモルヒネ／１２ｍｇのオキシコドン製剤は、６時間というＣｍａｘおよび１６時間というＣｍｉｎを有する。
【０１６９】
実施例３：徐放性中間体ペレット製剤の調製
表９および１０に示されるような組成を有する徐放性中間体ペレット製剤ＡおよびＢを調製した。
【０１７０】
【表９】
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【０１７１】
【表１０】
2013537915.tif 000012
【０１７２】
本製剤を混合する製造プロセスは、図１２のフローダイアグラムに図示されている。本製剤を調製するために、塩酸オキシコドン、微晶質セルロースおよびポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０）を、手作業によって＃２０メッシュのふるいで個別に回収容器中にふるいにかけた。そのふるいにかけられた混合物を、高剪断造粒機の造粒ボウルに移し、３分間、乾式混合した。
【０１７３】
ポリオキシル３５ヒマシ油と混合された精製水を含む造粒用溶液を、低速インペラーまたは低速チョッパーの設定において混合しながら、造粒ボウル内へ一定速度で噴霧した。得られた造粒用混合物を絶えず視覚的に評価し、必要に応じ、さらなる精製水をその塊の上に噴霧した。
【０１７４】
次いで、その造粒用混合物を、押出機およびプレートスフェロナイザー（ｐｌａｔｅ  ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）を使用した押出球形化プロセスにかけた。湿った塊を、０．８ｍｍのふるいに通してマーマライジングボウル（ｍａｒｍｕｒｉｚｉｎｇ  ｂｏｗｌ）に均一に押し出した（ここで、その押出し物は、適切なサイズのペレットの形を成した）。
【０１７５】
そのペレットを、流動層乾燥造粒機（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて≦３％という乾燥減量（ＬＯＤ）の試験目標まで乾燥した。好ましい画分を得るために、その乾燥されたペレットを、＃２０および＃４０メッシュサイズのステンレス鋼のふるいに通して、ペレット噴霧コーティングを保留して貯蔵するための二重のポリエチレンで裏打ちされたファイバードラム内にふるい分けした。
【０１７６】
次いで、そのペレットを、流動層乾燥機を用いて噴霧コーティングに供した。ステンレス鋼容器において、透明の溶液が得られるまで少なくとも１時間、空気式プロペラミキサーを用いてそのコーティング成分をイソプロピルアルコール／水の溶液に混合した。別個のステンレス鋼容器において、透明の溶液が得られるまで少なくとも１時間、空気式ミキサーを用いて腸溶コーティング成分を混合することによって、腸溶コーティング溶液を調製した。噴霧状態を連続的にモニターしながら、ポリマーコーティング溶液をペレットに噴霧した。完成したペレットを二重のポリエチレンで裏打ちされたファイバードラムに排出して、仕掛品の貯蔵を保留して潤滑にした。
【０１７７】
その潤滑化されたペレットを＃１８および＃４０メッシュサイズのステンレス鋼ふるいでふるいわけすることにより、好ましい画分を得て、二重のポリエチレンで裏打ちされたファイバードラムに排出して、貯蔵を保留して錠剤をブレンディングした。
【０１７８】
実施例４：製剤ＡおよびＢの薬物動態学的試験
方法
単回投与、３期間、３系列、３処置クロスオーバー試験を行うことにより、実施例３に記載されたような製剤ＡもしくはＢ、または参照製剤（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）２０ｍｇ（オキシコドンＣＲ）と共投与されるＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）３０ｍｇ（モルヒネＣＲ））を経口投与されたヒト被験体のオキシコドンの薬物動態学的プロファイルを比較した。
【０１７９】
各被験体は、一続きの３期間に参加し、ここで、各期間は、（ｉ）投与前のスクリーニングおよび登録手続き（ｃｈｅｃｋ−ｉｎ）、（ｉｉ）上記製剤の投与、ならびに（ｉｉｉ）投与後のサンプル回収および経過観察を含んだ。それらの被験体は、各期間において異なる製剤を受けとり、それらの製剤を投与する順序を決定するためにランダムに分けられた。
【０１８０】
投与前スクリーニングおよび登録手続きは、理学的検査および上記被験体の生命徴候の記録を包含しだ。オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソン（５０ｍｇ）を、投与の０．５時間前に投与した。上記製剤投薬の１０分後ならびに０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、５．５時間後、６時間後、６．５時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１８時間後、２１時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に血液サンプルを回収した。
【０１８１】
血液サンプルの血漿中のモルヒネおよびオキシコドンを、以下の範囲にわたって確証されたタンデム質量分析を伴う液体クロマトグラフィ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって測定した：
モルヒネ０．２５〜１００ｎｇ／ｍＬ
オキシコドン５０〜５０，０００ｐｇ／ｍＬ
結果
上記サンプル回収時点におけるオキシコドンの平均血漿中濃度を、図１３（７２時間まで）および図１４（最初の２４時間）に示す。その参照製剤と比べて、製剤Ａは、処置の５〜１６時間後の間においてより高い血漿レベルのオキシコドンをもたらしたが、その血漿レベルは、その後は概してより低かった。他方、製剤Ｂは、処置の６時間後に、上記参照製剤と比べてほぼ同じまたはより高い血漿レベルのオキシコドンをもたらし、それは４８時間の間持続した。この期間中、製剤Ｂによってもたらされたオキシコドンの血漿レベルは、上記参照製剤によってもたらされた血漿レベルよりも平均して３０％高かった。
【０１８２】
これらのデータを使用して、図１５および１６に示されるような製剤Ｂの複数回用量を投与することに起因するオキシコドンの血漿プロファイルを提示した。図１５は、製剤Ｂの４用量の投与を通した上記オキシコドンの血漿プロファイルを表しており、この投薬レジメンでは、オキシコドンの血漿レベルが約７〜約２０ｎｇ／ｍＬの間で維持され得ることが示される。
【０１８３】
図１６は、異なる投薬強度に起因し得る上記オキシコドンの血漿プロファイルを示しており、その血漿レベルが定常状態に達した後の、複数回用量レジメンにおける単回量に注目している；定常状態は、複数回用量の血漿プロファイルにおける一貫したピークおよびトラフを特徴とする。図１６は、定常状態においてＣｍａｘが、その投与された用量の強度を反映することを示している。
【０１８４】
図１７および１８は、即放性製剤（１０％）と製剤Ｂ（９０％）との複合物を含む製剤の複数回用量についての上記オキシコドンの血漿プロファイルの提示を表わす。図１７は、上記複合製剤の４用量の投与による上記オキシコドンの血漿プロファイルを実証しており、この投薬レジメンでは、オキシコドンの血漿レベルが、約１０〜約１９ｎｇ／ｍＬの間で維持され得ることを示している。
【０１８５】
図１８は、異なる投薬与強度で上記複合製剤を投与した後にもたらされ得る上記オキシコドンの血漿プロファイルを示している。図１８は、上記複数回用量の血漿プロファイルにおける一貫したピークおよびトラフを特徴とする、その血漿レベルが定常状態に達した後の、上記複数回用量レジメンにおける単回量に注目している。この提示は、定常状態においてＣｍａｘが、投与された用量未満であることを示している。
【０１８６】
参照製剤に対する製剤Ａの、オキシコドン血漿プロファイルについての比較、および、参照製剤に対する製剤Ｂの、オキシコドン血漿プロファイルについての比較を表１１および１２に示す。
【０１８７】
【表１１】
2013537915.tif 000013
【０１８８】
【表１２】
2013537915.tif 000014
【０１８９】
製剤ＡおよびＢのＡＵＣｔは、上記参照製剤のＡＵＣｔ未満であるが、製剤ＡおよびＢのＡＵＣｔは、それぞれ１４％以内および７％以内であった。また、製剤ＡとＢの両方のＴｍａｘもまた、上記参照製剤のＴｍａｘより大きく、これは予想されたものではなかった。
【０１９０】
実施例５：オキシコドン−モルヒネの制御放出混合物を含むオキシコドンの即放性組成物
アンモニオメタクリレートコポリマー、ヒプロメロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅｒｅａｔｅ）、ポリエチレングリコール４００、ポビドン、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、ステアリルアルコール、タルク、二酸化チタンおよびトリアセチンとともに活性成分として５．０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび５．０ｍｇの硫酸モルヒネのコアを含む経口用固体で経口用成分の錠剤を、錠剤を調製するための当該分野で公知の標準的な方法に従って調製する。その錠剤の外側を、１０ｍｇの塩酸オキシコドン、ならびにゼラチン、ヒプロメロース、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、赤色酸化鉄、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム（ｄｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、スクロース、二酸化チタンおよび黄酸化鉄を含む制御放出製剤でコーティングする。得られた錠剤を、疼痛を軽減するために患者に投与し、それにより、モルヒネによって誘導される呼吸抑制が発生することなく有効な痛覚消失がもたらされる。
【０１９１】
実施例６：制御放出製剤を調製するための一般的手順
硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンを含む制御放出の圧縮錠剤の調製に対する例示目的として、以下の製造の概要を提供する。
【０１９２】
ペレットコアの調製
活性な原薬（硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドン）、微晶質セルロース，ＵＳＰおよびポビドンＫ３０，ＮＦを、個別に手作業により、＃２０メッシュのふるいに通して回収容器内にふるいわけした。そのふるいわけした混合物を、高剪断造粒機（例えば、ＰＭＡ−２５またはＰＭＡ−６５）の造粒ボウルに移し、３分間、乾式混合した。
【０１９３】
精製水，ＵＳＰおよびポリオキシル３５ヒマシ油，ＮＦの予め混合しておいた溶液からなる造粒用溶液を上記造粒ボウル内に一定速度で噴霧し、低速インペラー／低速チョッパーの設定で混合した。造粒の結果を、連続的に視覚的に評価し、必要に応じて追加の精製水，ＵＳＰをその塊に噴霧した。その造粒期間の終わりに、含水量についての工程内試験のために、サンプルを取り出した。
【０１９４】
サンプリングが完了した後、Ｌｕｗａ押出機およびプレートスフェロナイザーまたは等価物を用いる押出球形化プロセスに向けて造粒を止めた。その湿った塊を、０．８ｍｍのふるいに通してマーマライジングボウル内に均一に押し出した（ここで、その押出し物は適切なサイズのペレットに形成された）。
【０１９５】
上記ペレットの流動層乾燥を、ＧＰＣＧ−３、ＧＰＣＧ−５または等価物を用い、好適なプロセスパラメータを使用して≦５％という乾燥減量（ＬＯＤ）試験目標まで行った。その乾燥したペレットを、＃２０および＃４０メッシュサイズのステンレス鋼のふるいに通してふるいわけして、二重のＰＥで裏打ちされたファイバードラム内に好ましい画分を得て、仕掛品の貯蔵を保留してペレットの噴霧コーティングを行なった。
【０１９６】
放出調節コーティングされた小ビーズの調製
透明の溶液が得られるまで少なくとも１時間、空気式プロペラミキサーを用いて、ステンレス鋼容器内に入ったイソプロピルアルコール／水の溶液にアンモニオメタクリレートコポリマーおよびクエン酸トリエチルを混合した。次いで、連続的に撹拌しながら、その容器にタルクを加えた。そのコアペレットの流動層噴霧コーティングを、１．０ｍｍの噴霧ノズルが取り付けられたＧＰＣＧ−５  Ｗｕｒｓｔｅｒを用い、好適なプロセスパラメータを使用して行った。
【０１９７】
腸溶コーティングされた小ビーズの調製
別個の容器において、空気式ミキサーを用いてステンレス鋼の容器内で少なくとも１時間、メタクリル酸コポリマーおよびクエン酸トリエチルを混合することによって、腸溶コーティング溶液を調製した。次いで、連続的に撹拌しながら、その容器にタルクを加えた。噴霧条件を連続的にモニターしながら、引き続いてポリマーコーティング溶液を小ビーズに一定速度で完了するまで噴霧した。その腸溶コーティングされた小ビーズを二重のポリエチレンで裏打ちされたファイバードラム内に排出して、仕掛品の貯蔵を保留して潤滑にした。
【０１９８】
実施例７．制御放出製剤のための溶出試験法
自動溶出サンプリングステーション（例えば、Ｖａｒｉａｎ  ＶＫ  ８０００）とともに用いられる溶出試験法をデザインした。そのような装置が利用可能でない場合、手作業でサンプルを取り出すために、適切な調整を行うことができる。
装置：ＵＳＰ＜７１１＞装置２（パドル）
自動溶出サンプリングステーション
容器サイズ／タイプ：約１０００ｍＬ／透明ガラス，丸底容器
回転速度：全体を通して約５０ｒｐｍ
媒質および体積：ステージ１（酸ステージ）０〜２時間：７５０ｍＬの酸性溶出媒質Ａ、３７．０±０．５℃で２時間
ステージ２（緩衝液ステージ）２〜１１時間：１０００ｍＬ、３７．０±０．５℃、ステージ１からの容器内の媒質のレムナントに２５０ｍＬの溶出媒質Ｂおよび２０ｍＬの溶出媒質Ａを加えることによって作製。ステージ２の媒質は、約６．８のｐＨを有するべきである。
試験温度：約３７．０±０．５℃
重り：バスケット形の重り（０．４６”×０．８０”）４０メッシュ，３１６−ＳＳワイヤークロス
採取体積：約１０ｍＬ
プロファイル時点：約１、２、３、４、６、９および１１時間
媒質置換：なし
サンプリング：自動
フィルタータイプ／サイズ：インラインの１０μｍポリエチレンフルフローフィルター
実施例８：制御放出オピオイド製剤の組成物
実施例６の手順に従って、以下の製剤を調製した：
【０１９９】
【表１３】
2013537915.tif 000015
【０２００】
種々の％コーティングレベル（例えば、２５％、３５％、４５％、５０％および５５％）のアンモニオメタクリレートＲＳ／ＲＬポリマーを有する様々な製剤を調製した。図１９（ａ）および２０（ａ）は、それぞれ硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンについての代表的な溶出性プロファイルを提供している。
【０２０１】
【表１４】
2013537915.tif 000016
【０２０２】
種々の％腸溶コーティングレベル（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％および４０％）を有する様々な錠剤の製剤を調製した。図２１および２２は、それぞれ硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンについての代表的な溶出性プロファイルを提供している。
【０２０３】
実施例９．様々な％放出調節コーティングレベルおよび腸溶コーティングレベルについての溶出試験
２つのロット（約３ｋｇ）の硫酸モルヒネ／オキシコドン（３：２重量比）コアペレットを、９０／１０（ロット１，表１３を参照のこと）および８０／２０（ロット２）のＲＳ／ＲＬポリマー比を用いてコーティングした。各ロットを、種々のコーティングレベル（２５％、３５％、４５％、５０％および５５％）でコーティングし、コーティングプロセス中にサンプルを回収した。種々のコーティングレベルにあるロット１および２に対して溶出試験（図１９および２０）を行った。
【０２０４】
さらに、ロット１から得られたコーティングされたペレット（５０％ＲＳ／ＲＬコーティングレベル）を、種々の％コーティングレベル（１０％、１５％、２５％、３０％および４０％）の腸溶コーティングに供することにより、腸溶コーティングされた錠剤を得て、溶出試験を行った（図２１および２２）。
【０２０５】
腸溶コーティングされた錠剤のロット（１０％および１５％腸溶コーティングを用いて）は、錠剤の硬度（低、中または高）に応じた溶出性についても解析することにより、様々な打錠レベルに対する錠剤の抵抗性を判定した（図２３および２４）。
【０２０６】
上記溶出試験の要旨を表１５に提供する。
【０２０７】
【表１５】
2013537915.tif 000017
【０２０８】
図１９および２０は、目的の溶出性プロファイルを得ることにおける、様々な％コーティングレベルにある放出調節コア小ビーズの汎用性を示している。広範囲の溶出性プロファイルによって、特定のインビボ薬物動態学的血漿レベルの目標設定（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）およびインビトロとインビボとの相関の判定が可能になる。
【０２０９】
図２１および２２もまた、目的の溶出性プロファイルを得ることにおける、様々な％腸溶コーティングレベルにある、腸溶コーティングされた放出調節コア小ビーズの汎用性を示している。再度、広範囲の溶出性プロファイルによって、特定のインビボ薬物動態学的血漿レベルの目標設定およびインビトロとインビボとの相関の判定が可能になる。
【０２１０】
図２３および２４は、硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンの放出調節コーティングされたペレットを含む腸溶コーティングされた小ビーズを含有する錠剤に対する打錠力の効果を示している。特に、脆いことが知られているコーティングポリマー（例えば、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡおよびＢ）が使用されるとき、高い打錠力は錠剤の溶出性を有意に減少させ得ることが一般に知られている。図２３および２４は、低いまたは高い打錠力が、錠剤の溶出性に影響しないことを実証している。この結果は、予想外であり、打錠力に対する本製剤／コーティングの弾力性を実証している。
【０２１１】
実施例１０．制御放出オピオイド製剤の組成物
実施例６の手順に従って、以下の製剤を調製した：
【０２１２】
【表１６】
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【０２１３】
図２５〜２７は、表１６に提供された製剤についての、それぞれ硫酸モルヒネおよび塩酸オキシコドンの代表的な溶出性プロファイルを提供している。これらの図は、目的の溶出性プロファイルを得ることにおける、様々な％コーティングレベルにある放出調節コア小ビーズの汎用性を示している。広範囲の溶出性プロファイルを達成することを可能にする腸溶コーティングされた小ビーズ製剤もまた提供される。
【０２１４】
当然のことながら、上記のことは、本発明のある特定の開示された実施形態にのみ関すること、ならびに添付の特許請求の範囲に示されるような、本発明の精神および範囲から逸脱することなく数多くの改変または変更がそこで行われ得ることが理解されるべきである。
【図１】
2013537915.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2013537915.tif 000028
【図１１】
2013537915.tif 000029
【図１２】
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【図１３】
2013537915.tif 000031
【図１４】
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【図１５】
2013537915.tif 000033
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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