(57)【要約】  本発明は、ピラジノトリアジノン（Ｐｙｒａｚｉｎｏ−ｔｒｉａｚｉｎｏｎｅ）を基本構造として有する、リバースターン類似体の新規な化合物およびその製造方法に関するものであり、また、前記化合物の抗癌効果などの疾病治療剤、特に急性骨髓性白血病治療剤としての用途に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉの化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。
【化１】
2013540774.tif 000116
前記化学式Ｉにおいて、ＲａはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニル基であり；
Ｒｂは、
【化２】
2013540774.tif 000117
であり；
前記Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２のアルキル基または置換されたＣ１−Ｃ１２のアルキル基であり；
Ｒ２はＨ、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルコキシ基、置換されたＣ１−Ｃ３０のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ３０のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり；
前記Ｒ１とＲ２は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができ；
前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０のアシル基、置換されたＣ１−Ｃ２０のアシル基、シアノ基またはスルホニル基であり；
前記Ｒ４はＨ、置換もしくは非置換のアミノ基、Ｃ１−Ｃ２０のアシル基または置換されたＣ１−Ｃ２０のアシル基であり；
ＲｐはＨまたはプロドラッグ官能基である。
【請求項２】
ＲａはＣ１−Ｃ６のアルキル基またはＣ２−Ｃ６のアルケニル基であり；ＲｐはＨである、請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒａはメチル基である、請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒｂは、
【化３】
2013540774.tif 000118
のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基であり、前記Ｃ１−Ｃ５のアルキル基は１つ以上のＲｑで置換されていてもよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、ベンジル基、
【化４】
2013540774.tif 000119
であり得り、前記Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基およびベンジル基は１つ以上のＲｑで置換されていてもよく；
Ｒ１とＲ２がＮと共に縮合し、
【化５】
2013540774.tif 000120
のうちのいずれか１つの環をなすことができ；
Ｒ３は、
【化６】
2013540774.tif 000121
であり得り；
Ｒ４はＨ、１つ以上のＲｑで置換されたアミノ基、
【化７】
2013540774.tif 000122
または
【化８】
2013540774.tif 000123
であり；
前記ＲｑはＨ、１つ以上のＣ１−Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のシクロアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、置換されたアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、置換されたＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基、ハロゲン、−ＯＨ、ベンジル基、置換されたベンジル基、アシル基、置換されたアシル基、フェニル基、置換されたフェニル基、ＢＯＣ（ｂｕｔｙｌ  ｏｘｙ  ｃａｒｂｏｎｙｌ）、
【化９】
2013540774.tif 000124
であり、
前記ＸはＨ、１つ以上のＣ１−Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、アシル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、Ｃ１−Ｃ１０のヘテロ芳香族環、Ｃ３−Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、アミノ基、置換されたアミノ基または−ＯＨである、請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
前記プロドラッグ官能基は、−ＰＯ３Ｈ２、−ＨＰＯ３−Ｎａ＋、−ＰＯ３２−Ｎａ２＋、−ＰＯ３２−Ｋ２＋、−ＰＯ３２−Ｍｇ２＋、−ＰＯ３２−Ｃａ２＋、  
【化１０】
2013540774.tif 000125
【化１１】
2013540774.tif 000126
または
【化１２】
2013540774.tif 000127
である、請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
下記式（Ｅ−５）で表される、請求項１に記載の化合物（化合物Ｅ−５）または薬剤学的に許容可能なその塩。
【化１３】
2013540774.tif 000128
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、抗癌治療用である薬学組成物。
【請求項９】
前記薬学組成物は急性骨髓性白血病の治療用である、請求項８記載の薬学組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、抗癌治療用である注射剤組成物。
【請求項１１】
前記注射剤組成物は、急性骨髓性白血病の治療用である、請求項１０記載の注射剤組成物。
【請求項１２】
インドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）において、シアノ基（−ＣＮ）をインドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の３番目の位置に導入するステップ；
次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ；
Ｃｂｚ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＯｔＢｕと２−（１−アリル−４−ベンジルセミカルバジド）酢酸（２−（１−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を立体選択的にアミド反応を行うステップ；
ギ酸を用いて環化反応を行うステップ；および
前記ステップを経て製造された化合物において、シアノ基（−ＣＮ）をカルボキシル基に変換した後、アミド反応を行うステップを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
インドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）において、ヨウ素化反応（Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ）を通じてインドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の３番目の位置にヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）を導入するステップ；
次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ；
Ｃｂｚ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＯｔＢｕと２−（１−アリル−４−ベンジルセミカルバジド）酢酸（２−（１−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を立体選択的にアミド反応を行うステップ；
ギ酸を用いて環化反応を行うステップ；および
前記ステップを経て製造された化合物において、アリールホウ酸（ａｒｙｌ  ｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体とパラジウム触媒を用いたスズキ反応（Ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行うステップを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記２−（１−アリル−４−ベンジルセミカルバジド）酢酸（２−（１−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）の製造が、
エチルヒドラジノアセテート（Ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）溶液にＴＥＡ（Ｔｒｉｅｈｔｙｌａｍｉｎｅ）を投入するステップ；
前記溶液にアリルブロミド（Ａｌｌｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）を滴加するステップ；および
以後、前記溶液にベンジルイソシアネート（Ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を滴加するステップを含む、請求項１２または１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リバースターン類似体の新規な化合物、その製造方法、およびその医療病態、例えば、急性骨髓性白血病治療剤としての用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
治療剤としての可能性がある活性のための分子のランダムスクリーニングは多年間にわたって行われてきており、その結果として数多くの重要な薬が発見されている。最近では、生物学的に活性のあるタンパク質やペプチドから発見されるリバースターンの２次構造と類似の非ペプチド化合物が開発された。例えば、特許文献１〜４のそれぞれには、リバースターンの２次構造を模倣した、立体形態の制限された非ペプチド化合物が記述されている。その他、特許文献５及び６には、生物学的に活性であるペプチドおよびタンパク質のリバースターン領域の２次構造を模倣した、立体形態の制限された化合物が記述されている。立体形態の制限された、リバースターン類似体の合成および同定、そして、その疾病への適用はオブレヒト（Ｏｂｒｅｃｈｔ）によってもレビューされた（非特許文献１）。
【０００３】
このように、立体形態の制限されたリバースターン類似体の合成および同定技術において相当な進歩があり、また、ペプチドの２次構造を模倣した小さい分子に対するライブラリーメンバーを合成し、スクリーニングして、生活性ライブラリーメンバーを同定する研究が続いてきた。これにより、生物学的に活性のあるペプチドおよびタンパク質のリバースターン領域の２次構造を模倣した、立体形態の制限された化合物および生体内活性の高い化合物を見出そうとする研究が続いた。例えば、特許文献７〜９のそれぞれには、これらリバースターン類似体および製造方法や生活性などが記述されている。
【０００４】
このように多くのリバースターン類似体が製造されたが、抗癌効果などの疾病の治療に利用可能な化合物に対する化合物製造が続いている。
【０００５】
特に、癌治療などに利用するためには、Ｗｎｔ信号伝逹を強く抑制し、これにより、Ｗｎｔ信号伝逹経路が活性化されていることが知られている急性骨髓性白血病（Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）癌細胞の増殖を効果的に抑制する化合物を見出そうとする努力が続いてきた。
【０００６】
また、生体内活性の高い化合物を見出した場合、これを経済的に大量生産できる製造方法の開発の必要性があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，４４０，０１３号明細書（Ｋａｈｎ）
【特許文献２】国際公開第９４／００３４９４Ａ１号（Ｋａｈｎ）
【特許文献３】国際公開第０１／０００２１０Ａ１号（Ｋａｈｎ）
【特許文献４】国際公開第０１／０１６１３５Ａ２号（Ｋａｈｎ）
【特許文献５】米国特許第５，９２９，２３７号明細書（Ｋａｈｎ）
【特許文献６】米国特許第６，０１３，４５８号明細書（Ｋａｈｎ）
【特許文献７】国際公開第０４／０９３８２８Ａ２号
【特許文献８】国際公開第０５／１１６０３２Ａ２号
【特許文献９】国際公開第０７／１３９３４６Ａ１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４，１−６８，１９９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一つの目的は、生体内活性を有する新規な化合物およびその製造方法を提供することである。
【００１０】
また、本発明の他の目的は、前記化合物の抗癌効果などを有する疾病治療剤、特に急性骨髓性白血病治療剤としての用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記化学式Ｉの化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。
【化１】
2013540774.tif 000002
前記化学式Ｉにおいて、
ＲａはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニル基であり；
Ｒｂは、
【化２】
2013540774.tif 000003
であり；
前記Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２のアルキル基または置換されたＣ１−Ｃ１２のアルキル基であり；Ｒ２はＨ、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルコキシ基、置換されたＣ１−Ｃ３０のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ３０のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり；
前記Ｒ１とＲ２は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができ；
前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０のアシル基、置換されたＣ１−Ｃ２０のアシル基、シアノ基またはスルホニル基であり；前記Ｒ４はＨ、置換もしくは非置換のアミノ基、Ｃ１−Ｃ２０のアシル基または置換されたＣ１−Ｃ２０のアシル基であり；
ＲｐはＨまたはプロドラッグ官能基である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の新規な化合物は、急性骨髓性白血病（Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）癌細胞の試験管内増殖を効果的に抑制し、急性骨髓性白血病のマウス動物モデルで腫瘍の成長を効果的に抑制する。また、本発明の化合物は、低いＣＹＰ３Ａ４抑制活性を示し、肝代謝における安定性に優れる。
【００１３】
本発明の化合物は、溶解度に優れ、プロドラッグ形態に対する適用がなくても薬物としての活用が可能であるという利点を有する。
【００１４】
さらに、本発明の化合物は、体内に投与する時、より少ない量と少ない投与回数でも優れた効能を示すことができるという利点も有する。
【００１５】
本発明の化合物を製造する方法を利用する場合、化学式Ｉの化合物だけでなく、類似のリバースターン構造体を産業的規模で大量生産することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明をより具体的に説明する。
【００１７】
本発明は、下記化学式Ｉで表示されるリバースターン類似体の新規な化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、これにより、急性骨髓性白血病治療剤として有用な化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。
【化３】
2013540774.tif 000004
前記化学式Ｉにおいて、
ＲａはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニル基であり；
Ｒｂは、
【化４】
2013540774.tif 000005
であり；
前記Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２のアルキル基または置換されたＣ１−Ｃ１２のアルキル基であり；
Ｒ２はＨ、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３０のアルコキシ基、置換されたＣ１−Ｃ３０のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ３０のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり；
前記Ｒ１とＲ２は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができ；
前記Ｒ３はＣ１−Ｃ２０のアシル基、置換されたＣ１−Ｃ２０のアシル基、シアノ基またはスルホニル基であり；
前記Ｒ４はＨ、置換もしくは非置換のアミノ基、Ｃ１−Ｃ２０のアシル基または置換されたＣ１−Ｃ２０のアシル基であり；
ＲｐはＨまたはプロドラッグ官能基である。
【００１８】
前記プロドラッグ官能基としては、プロドラッグで使用可能なもので従来用いられている任意の官能基が使用可能である。前記任意の官能基の例としては、ホスフェート官能基、カルボキシ官能基、Ｃ１−Ｃ６のアルキルアミノ官能基、アシルアミノ官能基などが挙げられ、具体的には、−ＰＯ３Ｈ２、−ＨＰＯ３−Ｎａ＋、−ＰＯ３２−Ｎａ２＋、−ＰＯ３２−Ｋ２＋、−ＰＯ３２−Ｍｇ２＋、−ＰＯ３２−Ｃａ２＋、
【化５】
2013540774.tif 000006
【化６】
2013540774.tif 000007
【化７】
2013540774.tif 000008
などが挙げられる。
【００１９】
ＲａはＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６のアルキル基である。
【００２０】
Ｒｂは、
【化８】
2013540774.tif 000009
であり、具体的には
【化９】
2013540774.tif 000010
のうちのいずれか１つであり得るが、これに限定されるものではない。
【００２１】
前記Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２のアルキル基または置換されたＣ１−Ｃ１２のアルキル基であり；Ｒ２はアリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１２のアルコキシ基、置換されたＣ１−Ｃ１２のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１２のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１２のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり；前記Ｒ１とＲ２は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができる。また、前記Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアシル基、Ｃ１−Ｃ２０の置換されたアシル基、置換もしくは非置換のアミノ基、シアノ基または−ＳＯ２−基であり得る。
【００２２】
本発明において、アルキル基は、線状（ｌｉｎｅａｒ）、分枝鎖状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）または環状（ｃｙｃｌｉｃ）アルキル基を意味する。
【００２３】
本発明において、アルコキシ基は、線状（ｌｉｎｅａｒ）、分枝鎖状（ｂｒａｎｃｈｅｄ）または環状（ｃｙｃｌｉｃ）アルコキシ基を意味する。
【００２４】
前記アリーレンまたはアリール基は炭素数５〜１２のアリールであることが好ましく、単一環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）または複数環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｏｒ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ）アリールを含むが、必ずしもこれに限定されない。
【００２５】
前記ヘテロアリーレンまたはヘテロアリール基は炭素数２〜１１のヘテロアリールであることが好ましく、単一環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ）または複数環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｏｒ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ）ヘテロアリールを含むが、必ずしもこれに限定されない。
【００２６】
前記ヘテロシクロアルキル基は炭素数２〜６のヘテロシクロアルキル基であることが好ましいが、必ずしもこれに限定されない。
【００２７】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が置換基で置換される場合、前記置換基の例としては、置換もしくは非置換のアルキル基、ハロゲンが置換されたアルキル基、ヒドロキシ基が置換されたアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、シアノ基または−ＳＯ２−基などが挙げられるが、これに限定されない。
【００２８】
具体的には、前記Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基であり、前記Ｃ１−Ｃ５のアルキル基は１つ以上のＲｑで置換されていてもよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、ベンジル基、
【化１０】
2013540774.tif 000011
であり得り、前記Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基およびベンジル基は１つ以上のＲｑで置換されていてもよく；
Ｒ１とＲ２がＮと共に縮合し、
【化１１】
2013540774.tif 000012
のうちのいずれか１つの環をなすことができ；
Ｒ３は
【化１２】
2013540774.tif 000013
であり得り、
Ｒ４はＨ、１つ以上のＲｑで置換されたアミノ基、
【化１３】
2013540774.tif 000014
または
【化１４】
2013540774.tif 000015
であり；
前記ＲｑはＨ、１つ以上の、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のシクロアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、置換されたアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、置換されたＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基、ハロゲン、−ＯＨ、ベンジル基、置換されたベンジル基、アシル基、置換されたアシル基、フェニル基、置換されたフェニル基、ＢＯＣ（ｂｕｔｙｌ  ｏｘｙ  ｃａｒｂｏｎｙｌ）、
【化１５】
2013540774.tif 000016
であり、
前記ＸはＨ、１つ以上のＣ１−Ｃ１０のアルキル基、置換されたＣ１−Ｃ１０のアルキル基、アシル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、Ｃ１−Ｃ１０のヘテロ芳香族環、Ｃ３−Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、アミノ基、置換されたアミノ基または−ＯＨであり得る。
【００２９】
本発明の化合物は、溶解度に優れ、プロドラッグ形態の開発なくても薬物としての活用が可能であるという利点を有する。
【００３０】
したがって、本発明の化合物を含む組成物は、注射剤の投与に適するという利点を有する。
【００３１】
本発明はまた、前記化合物を用いて疾病の治療、特に抗癌治療、特に急性骨髓性白血病を治療するための薬剤を製造することを提供する。
【００３２】
本発明の化合物は、（１）薬物として効能が良いながらも、（２）薬物の相互作用が改善されて薬理学的により優れ、（３）化合物の溶解度に優れ、プロドラッグ形態に対する適用がなくても薬物としての活用が可能であり、（４）肝代謝安定性が増加する、などの利点を有する。
【００３３】
すなわち、本発明の化合物は、既存の化合物に比べてより低いＣＹＰ３Ａ４抑制活性（より高いＩＣ５０）を有するため、薬物の相互作用が改善される。また、本発明の化合物は、ＡＭＬ（Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）癌細胞に対し、既存の化合物に比べて強い細胞成長抑制活性（より低いＧＩ５０）を有し、急性骨髓性白血病の予防または治療に使用可能である。
【００３４】
本発明の新規な化合物は、構造的な改善を通じてこのような化合物の溶解度を大きく改善し、必ずしもプロドラッグ形態に対する適用がなくても薬物としての活用が可能であるという利点がある。
【００３５】
それだけでなく、本発明の化合物は、肝代謝安定性が増加し、体内投与時、より少ない量と少ない投与回数でも既存の化合物と同等またはより優れた効能を示すことができるという利点がある。
【００３６】
本発明において、製造された化合物の例を下記表１〜表６に記載するが、本発明の化合物は前記化合物に限定されるものではない。
【００３７】
【表１】
2013540774.tif 000017
【００３８】
【表２−１】
2013540774.tif 000018
【表２−２】
2013540774.tif 000019
【表２−３】
2013540774.tif 000020
【表２−４】
2013540774.tif 000021
【表２−５】
2013540774.tif 000022
【表２−６】
2013540774.tif 000023
【表２−７】
2013540774.tif 000024
【表２−８】
2013540774.tif 000025
【表２−９】
2013540774.tif 000026
【表２−１０】
2013540774.tif 000027
【表２−１１】
2013540774.tif 000028
【表２−１２】
2013540774.tif 000029
【表２−１３】
2013540774.tif 000030
【表２−１４】
2013540774.tif 000031
【表２−１５】
2013540774.tif 000032
【表２−１６】
2013540774.tif 000033
【表２−１７】
2013540774.tif 000034
【表２−１８】
2013540774.tif 000035
【表２−１９】
2013540774.tif 000036
【表２−２０】
2013540774.tif 000037
【表２−２１】
2013540774.tif 000038
【表２−２２】
2013540774.tif 000039
【表２−２３】
2013540774.tif 000040
【表２−２４】
2013540774.tif 000041
【００３９】
【表３−１】
2013540774.tif 000042
【表３−２】
2013540774.tif 000043
【表３−３】
2013540774.tif 000044
【表３−４】
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【表３−５】
2013540774.tif 000046
【表３−６】
2013540774.tif 000047
【表３−７】
2013540774.tif 000048
【表３−８】
2013540774.tif 000049
【表３−９】
2013540774.tif 000050
【表３−１０】
2013540774.tif 000051
【表３−１１】
2013540774.tif 000052
【表３−１２】
2013540774.tif 000053
【表３−１３】
2013540774.tif 000054
【表３−１４】
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【表３−１５】
2013540774.tif 000056
【表３−１６】
2013540774.tif 000057
【００４０】
【表４−１】
2013540774.tif 000058
【表４−２】
2013540774.tif 000059
【表４−３】
2013540774.tif 000060
【表４−４】
2013540774.tif 000061
【表４−５】
2013540774.tif 000062
【表４−６】
2013540774.tif 000063
【表４−７】
2013540774.tif 000064
【表４−８】
2013540774.tif 000065
【表４−９】
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【表４−１０】
2013540774.tif 000067
【表４−１１】
2013540774.tif 000068
【表４−１２】
2013540774.tif 000069
【表４−１３】
2013540774.tif 000070
【００４１】
【表５−１】
2013540774.tif 000071
【表５−２】
2013540774.tif 000072
【表５−３】
2013540774.tif 000073
【表５−４】
2013540774.tif 000074
【表５−５】
2013540774.tif 000075
【表５−６】
2013540774.tif 000076
【表５−７】
2013540774.tif 000077
【表５−８】
2013540774.tif 000078
【表５−９】
2013540774.tif 000079
【表５−１０】
2013540774.tif 000080
【表５−１１】
2013540774.tif 000081
【表５−１２】
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【表５−１３】
2013540774.tif 000083
【００４２】
【表６−１】
2013540774.tif 000084
【表６−２】
2013540774.tif 000085
【表６−３】
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【００４３】
特に、本発明のリバースターン類似体は、
【化１６】
2013540774.tif 000087
で表される化合物（化合物Ｅ−５）であることが好ましい。
【００４４】
本発明において、薬学的に許容される塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、並びにリン酸および酸金属塩（例：オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウム）などであり得り、列挙されたこれら塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。好ましくは、前記薬剤学的に許容可能な塩は塩酸塩または硫酸塩であり得る。
【００４５】
また、本発明のリバースターン類似体を経済的に大量生産できる製造方法を提供する。本発明に係る化合物は、下記の製造方法によって製造できるが、これに限定されない。
【００４６】
インドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）において、シアノ基（−ＣＮ）をインドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の３番目の位置に導入するステップ；
次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ；
Ｃｂｚ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＯｔＢｕと２−（１−アリル−４−ベンジルセミカルバジド）酢酸（２−（１−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を立体選択的にアミド反応を行うステップ；
ギ酸を用いて環化反応を行うステップ；および
前記ステップを経て製造された化合物において、シアノ基（−ＣＮ）をカルボキシル基に変換した後、アミド反応を行うステップを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【００４７】
あるいは、本発明に係る化合物は、下記の製造方法によって製造できるが、これに限定されない。
【００４８】
インドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）において、ヨウ素化反応（Ｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ）を通じてインドール−７−カルバルデヒド（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の３番目の位置にヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）を導入するステップ；
次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ；
Ｃｂｚ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ＯｔＢｕと２−（１−アリル−４−ベンジルセミカルバジド）酢酸（２−（１−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を立体選択的にアミド反応を行うステップ；
ギ酸を用いて環化反応を行うステップ；および
前記ステップを経て製造された化合物において、アリールホウ酸（ａｒｙｌ  ｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体とパラジウム触媒を用いたスズキ反応（Ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を行うステップを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【００４９】
前記製造方法において、２−（１−アリル−４−ベンジルセミカルバジド）酢酸は、下記のステップを含む方法で製造できる：
エチルヒドラジノアセテート（Ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）溶液にＴＥＡ（Ｔｒｉｅｈｔｙｌａｍｉｎｅ）を投入するステップ；
前記溶液にアリルブロミド（Ａｌｌｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）を滴加するステップ；および
以後、前記溶液にベンジルイソシアネート（Ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を滴加するステップ。
【００５０】
本発明の化合物中の、代表的な化合物に対する製造方法の大まかなスキームは次のとおりであるが、これに限定されない。
【００５１】
［製造スキーム１］
【化１７】
2013540774.tif 000088
【００５２】
［製造スキーム２］
【化１８】
2013540774.tif 000089
【化１９】
2013540774.tif 000090
【００５３】
［製造スキーム３］
【化２０】
2013540774.tif 000091
【化２１】
2013540774.tif 000092
【００５４】
前記製造スキーム２または３において、前記Ｓ３は、
【化２２】
2013540774.tif 000093
の構造を有する化合物である。
【００５５】
本発明の化合物は、ピラジノトリアジノン（Ｐｙｒａｚｉｎｏ−ｔｒｉａｚｉｎｏｎｅ）を基本構造として４つの部分に異なる官能基を有している。また、２個のキラル性を有しているため、立体選択的に合成しなければならない。
【００５６】
前記製造スキーム１によれば、インドール−７−アルデヒド（ｉｎｄｏｌ−７−ａｌｄｅｈｙｄｅ）を出発物質としてインドール（ｉｎｄｏｌｅ）の３番目の位置にカルボン酸が導入された化合物を中間体とし、多様な種類のアミンをカップリングする方法で本発明の化合物を製造することができる。
【００５７】
前記製造スキーム２または３によれば、インドール−７−アルデヒド（ｉｎｄｏｌ−７−ａｌｄｅｈｙｄｅ）を出発物質としてインドール（ｉｎｄｏｌｅ）の３番目の位置にヨウ素（Ｉｏｄｉｎｅ）が導入された化合物を中間体とし、スズキ反応（Ｓｕｚｕｋｉ−ｒｅａｃｔｉｏｎ）を利用してアリールカルボキシル基およびアリールアミン基を導入し、カップリング反応などを利用して本発明の化合物を製造することができる。
【００５８】
また、本発明の化合物は、次のような製造スキーム４〜８によって製造され得るが、これに限定されない。
【００５９】
［製造スキーム４］
【化２３】
2013540774.tif 000094
【００６０】
製造スキーム１の化合物１０（インドール酸）を置換されたピペラジンとカップリングし、化合物Ｅ−５を合成した。
【００６１】
［製造スキーム５］
【化２４】
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【００６２】
前記製造スキーム１のような方法で製造したインドール酸中間体化合物（１０）をアミン（ＮＨＲ１Ｒ２）とカップリングし、本発明のピラジノ−トリアジン誘導体（Ｅ１）を製造することができる。
【００６３】
［製造スキーム６］
【化２５】
2013540774.tif 000096
【００６４】
前記製造スキーム６の各ステップは次のとおりである。
【００６５】
第１ステップ：製造スキーム２のような方法で製造されたインドール中間体（Ｐ４）とスズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）するステップ；
第２ステップ：前記スズキカップリングされた化合物（Ｆ１）をアシル化合物として製造するステップ；
第３ステップ：前記アシル化合物（Ｆ２）を脱保護するステップ。
【００６６】
［製造スキーム７］
【化２６】
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【００６７】
前記製造スキーム７の各ステップは次のとおりである。
第１ステップ：製造スキーム２のような方法で製造されたインドール中間体（Ｐ４）とスズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）するステップ；
第２ステップ：前記スズキカップリングされた化合物（Ｇ１）を置換されたアミンとカップリングするステップ；
第３ステップ：前記アミド化合物（Ｇ２）を脱保護するステップ。
【００６８】
［製造スキーム８］
【化２７】
2013540774.tif 000098
【００６９】
前記製造スキーム８の各ステップは次のとおりである。
【００７０】
第１ステップ：製造スキーム２のような方法で製造されたインドール中間体（Ｐ４）とスズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）するステップ；
第２ステップ：前記スズキカップリングされた化合物（Ｈ１）を脱保護するステップ。
【００７１】
前記本発明の化学式Ｉで表示される化合物を含む薬学組成物は、抗癌治療に使用可能であり、特に急性骨髓性白血病の治療に使用可能である。
【００７２】
また、本発明の化学式Ｉで表示される化合物を含む注射剤組成物は、抗癌治療に使用可能であり、特に急性骨髓性白血病の治療に使用可能である。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
【００７４】
本発明の化合物の製造方法の具体的な例示は次のとおりである。
【００７５】
（実施例１）
＜化合物Ａの製造＞
製造スキーム１によって本発明の化合物Ａを製造した。
【００７６】
（１）化合物２（７−ｆｏｒｍｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）の合成
５０ｇの化合物１をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）１Ｌに溶かしてから５℃に冷却した後、クロロスルホニルイソシアネート（ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｆｏｎｙｌｉｓｏｃｙｎａｔｅ）３６ｍｌ（１．２ｅｑ）を滴加した。温度を常温（２５℃）に上げた後、２時間撹拌した。この反応物に過剰量のＤＭＦを入れて１時間撹拌した後、過剰量の水を入れて反応を終了させ、ＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）で層分離を行った。しかる後、ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧濃縮し、５３．５ｇ（９１．３％）の目的物（化合物２）を得た。
【００７７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ) 12.58(bs, 1H), 10.20(s, 1H), 8.31(d, J=3.1Hz, 1H), 8.03(d, J=7.94Hz, 1H), 7.97(dd, J=7.72, J=1.13Hz, 1H), 7.49(t, 7.94Hz, 1H)
【００７８】
（２）化合物３（７−ｆｏｒｍｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）の合成
５３．４ｇの化合物２を６００ｍｌのＤＭＦに溶かし、２１５ｇ（５ｅｑ）のＫ２ＣＯ３と５８ｍｌ（３ｅｑ）のＣＨ３Ｉを投入した後、常温で１５時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２ＯとＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて層分離を行った後、ＭｇＳＯ４で水分を除去し、濾過して減圧乾燥した。生成された固体をヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）で３０分間スラリー（ｓｌｕｒｒｙ）した後、濾過後乾燥し、３５．４ｇ（６１．２％）の目的物（化合物３）を得た。
【００７９】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 10.42(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.98(d, J=8.07, 1H), 7.95(dd, J=7.55, 1.12, 1H), 7.46(d, J=7.62, 1H), 4.15(S, 3H)
【００８０】
（３）化合物４（７−（（（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）の合成
４９ｇの化合物３をＣＨ３ＯＨ（１Ｌ）／ＴＨＦ（１Ｌ）混合溶媒に懸濁（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）させた後、常温で４２．４ｍｌ（１．１ｅｑ）のジエチルアミノアセタール（Ｄｉｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏａｃｅｔａｌ）と２２．８ｍｌ（１．５ｅｑ）の酢酸（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を投入した後、５０℃に加温して溶けていない化合物３を完全に溶かした後、常温で１時間撹拌した。１８．４ｇ（１．１ｅｑ）のＮａＣＮＢＨ４を常温で投入後１時間撹拌し、Ｈ２ＯとＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて層分離を行った。ＭｇＳＯ４で水分を除去し、濾過して減圧乾燥した後、粗（ｃｒｕｄｅ）目的物を得た。カラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、７０ｇ（８７．３％）の目的物（化合物４）を得た。
【００８１】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 9.37(bs, 1H), 8.28(s, 1H), 7.69(d, J=7.58, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.31(t, J=8.05, 1H), 4.90(bs, 1H), 4.63(bs, 2H), 4.15(s, 3H), 3.60(m, 4H), 3.15(bs, 2H), 1.15(t, J=6.98, 6H)
【００８２】
（４）化合物５（（Ｓ）−（９Ｈ−ｆｌｕｏｒｅｎ−９−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ（３−（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１−（（（３−ｃｙａｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成
７０ｇの化合物４と１０６．８ｇ（１．０ｅｑ）のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨを２ＬのＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶かした後、常温で１０６ｇ（１．２ｅｑ）のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）と９７ｍｌ（２．４ｅｑ）のＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を投入した。常温で３時間撹拌した後、Ｈ２ＯとＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて層分離を行った。ＭｇＳＯ４で水分を除去し、濾過して減圧乾燥した後、粗（ｃｒｕｄｅ）目的物を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、１４０ｇ（８１％）の目的物（化合物５）を得た。
【００８３】
1H NMR(300MHz, CDCl3, ppm, δ): 7.75(d, J=7.31, 2H), 7.70〜7.48(m, 3H), 7.47〜7.36(m, 3H), 7.30(t, J=7.75, 2H), 7.21〜7.05(m, 2H), 6.98〜6.66(m, 4H), 5.58〜5.32(m, 1H), 5.14〜4.87(m, 1H), 4.73〜4.61(m, 1H), 4.44〜4.05(m, 5H), 3.95(d, J=18.76, 2H), 3.79〜3.64(m, 1H), 3.61〜3.40(m, 3H), 3.38〜3.16(m, 2H), 3.15〜2.85(m, 3H), 1.28(m, 9H), 1.10(m, 6H)
【００８４】
（５）化合物６（（Ｓ）−２−ａｍｉｎｏ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（（３−ｃｙａｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ）の合成
７０ｇの化合物５を７００ｍｌのＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶かした後、常温で７０ｍｌのピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）を投入した。常温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏを入れて層分離を行った後、減圧下、ＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）とピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）を除去した。得られた粗（Ｃｒｕｄｅ）化合物をカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、５０ｇ（ｑｕａｎｔ．Ｙｉｅｌｄ）の目的物（化合物６）を得た。
【００８５】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 8.17(s, 1H), 7.50(d, J=7.89, 1H), 7.14(m, 2H), 6.99(d, J=8.35, 1H), 6.83(m, 3H), 5.13(m, 2H), 4.53(t, J=4.91, 0.5H), 4.33(t, J=5.34, 0.5H), 4.04(m, 4H), 3.5〜3.15(m, 10H), 1.26(s, 9H), 1.02(m, 6H)
【００８６】
（６）化合物７（（Ｓ）−２−ａｌｌｙｌ−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−２−（２−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１−（（（３−ｃｙａｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）（２，２−ｄｉｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１−ｏｘｏｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
４９ｇの化合物６、３３．９ｇ（１．２ｅｑ）のヒドラジン酸（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ａｃｉｄ）および５３．５ｇ（１．５ｅｑ）のＨＢＴＵ（Ｏ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−ｕｒｏｎｉｕｍ−ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を１ＬのＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶かした後、常温で４９．２ｍｌ（３ｅｑ）のＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を投入した。常温で１５時間撹拌した後、反応終了を確認し、Ｈ２Ｏを入れて層分離を行った。ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗（ｃｒｕｄｅ）化合物をカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、５５ｇ（７７．２％）の目的物（化合物７）を得た。
【００８７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 8.64(m, 1H), 8.16(m, 2H), 7.50(d, J=7.22, 1H), 7.35〜7.05(m, 9H), 6.86〜6.60(m, 3H), 5.84(m, 1H), 5.28〜5.03(m, 4H), 4.80〜4.10(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.61(m, 4H), 3.5〜2.8(m, 10H), 1.25(m, 9H), 1.05(m, 6H)
【００８８】
（７）化合物８（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−８−（（３−ｃｙａｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
５５ｇの化合物７を１Ｌのギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）に溶かした後、６０℃で２時間撹拌した。減圧下、ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）を除去した後、Ｈ２ＯとＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）で層分離を行った。ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗（ｃｒｕｄｅ）化合物をカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、１４．８ｇ（３３．３％）の目的物（化合物８）を得た。
【００８９】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 9.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.81(t, J=6.56, 1H), 7.53(d, J=7.67, 1H), 7.33〜7.12(m, 6H), 6.89(d, J=8.34, 2H), 6.75(d, J=6.82, 1H), 6.62(d, J=7.80, 2H), 5.81(m, 1H), 5.40(d, J=10.74, 2H), 5.11〜5.05(m, 3H), 4.90(d, J=16.09, 1H), 4.20(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.70(t, J=11.37, 1H), 3.61〜3.55(m, 3H), 3.41〜3.09(m, 3H), 3.02(dd, J=11.85, 3.48, 1H)
【００９０】
（８）化合物９（ｅｔｈｙｌ７−（（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−１−（ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎ−８（２Ｈ）−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の合成
１４．８ｇの化合物８を９００ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）に溶かしてから５℃に冷却し、２７．２３ｇ（１４．８ｍｌ）のＨ２ＳＯ４を滴加した後、９８℃で３日間撹拌した。常温に冷却した後、Ｈ２ＯとＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）で層分離を行った。ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗（ｃｒｕｄｅ）化合物をカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、７．２（４５．２％）の目的物（化合物９）を得た。
【００９１】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 9.27(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.96(d, J=7.69, 1H), 7.80(t, J=6.22, 1H), 7.30〜7.12(m, 5H), 7.10(t, J=7.66, 1H), 6.88(d, J=8.40, 2H), 6.70(d, J=7.24, 1H), 6.62(d, J=8.38, 2H), 5.79(m, 1H), 5.43〜5.37(m, 2H), 5.10〜5.02(m, 3H), 4.90(d, J=15.93, 1H), 4.27〜4.20(m, 4H), 4.07(s, 3H), 3.70(t, J=11.31, 1H), 3.63〜3.53(m, 3H), 3.19〜3.01(m, 4H), 1.32(t, J=6.88, 3H)
【００９２】
（９）化合物１０（７−（（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−１−（ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎ−８（２Ｈ）−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）の合成
７．１８ｇの化合物９を５４０ｍｌのジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）に溶かしてから５℃に冷却した後、１Ｍ−ＬｉＯＨ５４０ｍｌ（５０ｅｑ）を滴加した。常温で１５時間撹拌した後、減圧下、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）を除去した。エーテル（Ｅｔｈｅｒ）を入れて層分離を行った後、水溶液層を５℃に冷却し、ｃ−ＨＣｌでｐＨを２にした。ＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を入れて層分離してから、ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。その後、６．４ｇ（７８．５％）の目的物（化合物１０）を得た。
【００９３】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm, δ): 11.96(bs, 1H), 9.28(bs, 1H), 7.98〜7.96(m, 2H), 7.80(t, J=6.56, 1H), 7.31〜7.17(m, 5H), 7.07(t, J=7.64, 1H), 7.89(d, J=8.23, 2H), 6.70(d, J=7.77, 1H), 6.62(d, J=7.85, 2H), 5.79(m, 1H), 5.45〜5.37(m, 2H), 5.09〜5.02(m, 3H), 4.95(d, J=16.03, 1H), 4.20〜4.01(m, 5H), 3.59(t, J=11.13, 1H), 3.62〜3.51(m, 4H), 3.27〜2.96(m, 3H)
【００９４】
（１０）化合物Ａ（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−（（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（（６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
３０ｍｇの化合物１０をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１０ｍｌに溶かした後、０．０２ｍｌ（２．４ｅｑ）のＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）と２１ｍｇ（１．２ｅｑ）のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を投入して３０分間撹拌した。６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ａｍｉｎｅ）を９．１ｍｇ（１．２ｅｑ）入れ、常温で１２時間撹拌した。反応終了を確認した後、Ｈ２Ｏを入れて層分離を行った。Ｎａ２ＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗（ｃｒｕｄｅ）化合物をカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製し、１０ｍｇ（２７％）の目的物（化合物Ａ）を得た。
【００９５】
1H NMR(300MHz, CDCl3-d, ppm, δ): 8.10〜8.06(m, 3H), 8.03〜7.99(m, 1H), 7.38(d, J=0.6Hz,, 1H), 7.31〜7.22(m, 2H), 7.15(d, J=6.9Hz, 2H), 7.07(t, J=7.8Hz, 1H), 6.98(d, J=4.8Hz, 2H), 6.86(d, J=7.2Hz, 1H), 6.75〜6.68(m, 4H), 5.61〜5.52(m, 1H), 5.31〜5.27(m, 2H), 5.07(d, J=10.2Hz, 2H), 4.96〜4.83(m, 1H), 4.37〜4.17(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.49〜3.22(m, 12H), 3.17〜3.12(m, 1H)
【００９６】
（実施例２）
＜化合物Ｂの製造＞
製造スキーム２によって本発明の化合物Ｂを製造した。
【００９７】
（１）Ｓ３（２−（１−ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）の合成
製造スキーム２におけるＳ３の製造方法は下記のとおりである。
【化２８】
2013540774.tif 000099
【００９８】
６７ｇのエチルヒドラジノアセテート（Ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）を６７３ｍＬのＴＨＦ（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）に溶かした後、１２１ｍｌのＴＥＡ（Ｔｒｉｅｈｔｙｌａｍｉｎｅ）を投入した。反応溶液に４１ｍＬのアリルブロミド（Ａｌｌｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）を２０分間滴加した。この溶液を５時間撹拌し、反応液を濾過した。濾過した溶液に５３ｍＬのベンジルイソシアネート（Ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）を１５分間滴加し、３０分間常温で撹拌した。撹拌完了後、４８ｇのＫＯＨ（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を精製水６７３ｍＬに溶かして滴加した後、３０分間撹拌した。撹拌完了後、４０３ｍＬのＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）と２６９ｍＬのヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を投入して撹拌してから層分離を行い、水層を２０１ｍＬのＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いてもう１回さらに洗浄した。水層に濃塩酸１００ｍＬを用いてｐＨを３に調整し、この溶液を３０分間撹拌した後、１００９ｍＬのＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）を用いて抽出した。抽出したＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）層を２６９ｇのＮａ２ＳＯ４を用いて脱水処理し、濾過後減圧濃縮した。減圧濃縮した残渣に１３４ｍＬのＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）と２６９ｍＬのヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）を用いて結晶化して濾過した。濾過した固体を１３４ｍＬのＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いてスラリー（ｓｌｕｒｒｙ）し、０℃で濾過し、真空乾燥機を用いて真空乾燥し、白色固体（ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ）のＳ３を４０ｇ（収率３５％）得た。
【００９９】
1H NMR (500MHz, CDCl3) d 10.84 (bs, 1H), d 7.90 (s, 1H), d 7.4-7.3 (m, 5H), d 6.42 (t, J=5.0 Hz, 1H), d 5.85-5.72 (m, 1H), d 5.28 (dd, J=28.5, 2.0 Hz, 1H), d 5.19 (d, J=17 Hz, 1H), d 4.47-4.42 (m, 2H), d 3.70 (dd, J=40.0, 2.5Hz, 1H)
【０１００】
（２）Ｐ１０（３−Ｉｏｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の合成
出発物質（Ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）にＩ２２４ｇをＤＭＦ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）１２５ｍｌに入れて撹拌しながら、ＫＯＨ５．３ｇを投入した後反応させた。反応終了は薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認が可能であり、反応完了後は、ＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）３５４ｍｌと精製水３５４ｍｌを用いて層分離を行った。有機層を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（Ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥して濾過した後、４０℃で濃縮し、Ｐ１０を濃縮残渣として得た。
【０１０１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ10.3 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.37 (t, 1H, J=7.2 Hz); m/z 272.14 [M+1]+
【０１０２】
（３）Ｐ９（３−Ｉｏｄｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−７−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）の合成
１７ｇのＰ１０をＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）１００ｍｌに溶かして撹拌した。１０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）１８ｇを投入し、ＣＨ３Ｉ（Ｍｅｔｈｙｌｉｏｄｉｄｅ）６ｍｌを滴加投入した。常温に昇温させて５時間撹拌した後、出発物質が消えたことを確認した後、Ｋ２ＣＯ３を濾過してヘキサンで結晶化し、Ｐ９を得た。
【０１０３】
1H- NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.2 (s, 1H), 7.76 (td, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.31(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.12 (s, 1H), 4.14 (s, 3H)
【０１０４】
（４）Ｐ８の合成
１８ｇのＰ９をＣＨ３ＯＨ（ｍｅｔｈａｎｏｌ）６００ｍｌに溶かし、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）０．４ｍｌを投入した。常温でアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（ａｍｉｎｏａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ）１４ｍｌを投入して４時間撹拌した。１０℃に冷却し、還元剤であるＮａＣＮＢＨ３（Ｓｏｄｉｕｍｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）３．３ｇを徐々に投入した（水素気体が発生し、発熱が生じるので、気をつけて投入する）。常温で１時間撹拌した後、反応終了を確認し、ＥＡ（Ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）３５４ｍｌと精製水３５４ｍｌを用いて層分離を行った。有機層をＮａ２ＳＯ４（Ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）１４１ｇを用いて脱水した後、ヘキサンで結晶化し、Ｐ８を得た。
【０１０５】
（５）Ｐ７の合成
Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）２７ｇをＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）２００ｍｌに溶かして撹拌した。常温でＨＡＴＵ（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）２３ｇ、ＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）２０ｍｌを滴加投入した。２時間撹拌してから１５．８ｇのＰ９を投入した後、３時間撹拌した。反応終了後、精製水を投入して層分離を行った。有機層を５％のクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）水溶液８９８ｍｌ、５％のＮａＨＣＯ３水溶液８９８ｍｌを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（Ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）で脱水して濃縮し、Ｐ７を濃縮残渣として得た。
【０１０６】
（６）Ｐ６の合成
３４ｇのＰ７をＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）４００ｍｌに溶かした後、ピペリジン（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）２０ｍｌを投入し、反応完了後濃縮した。ＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）４００ｍｌと精製水８００ｍｌを用いて層分離を行った後、有機層を５％のクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）水溶液８５０ｍｌと５％のＮａＨＣＯ３水溶液８５０ｍｌを用いて洗浄して濃縮し、Ｐ６を得た。
【０１０７】
（７）Ｐ５の合成
前記（１）で製造されたＳ３の１３ｇをＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）４００ｍｌに溶かした後、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ））１９ｇとＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）１６ｍｌを常温で滴加投入した。３時間撹拌後、１８ｇのＰ６をＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）２００ｍｌに溶かして滴加投入した後、常温で２時間撹拌した。反応終了を確認した後、ＭＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）３００ｍｌと精製水２００ｍｌを用いて層分離を行った。有機層は、５％のクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）水溶液２００ｍｌと５％のＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（Ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）３４０ｇで脱水して濃縮し、Ｐ５を濃縮残渣として得た。
【０１０８】
（８）Ｐ４の合成
Ｐ５をトルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）１００ｍｌに溶かした後、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ２８９ｍｇを投入し、８０℃まで昇温させた。３０分間同温度で撹拌した後、常温に冷却して濃縮した。ＥＡ（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）２００ｍｌと精製水２００ｍｌを用いて層分離を行った。有機層は、５％のクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）水溶液２００ｍｌと５％のＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（Ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）３４０ｇで脱水して濃縮し、Ｐ４を濃縮残渣として得た。
【０１０９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.43〜7.27 (m, 3H), 7.23〜7.21 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.59 (t, 1H, J=6.0 Hz), 5.62 (dd, 1H, J=10.2, 4.8 Hz), 5.53〜5.39 (m, 3H), 5.37 (t, 1H, J=6.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J=10.2 Hz), 4.93 (d, 1H, J=16.5 Hz), 4.77 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.44 (dd, 1H, J=15.0, 6.3 Hz), 4.32 (dd, 1H, J=15.0, 6.0 Hz),  3.97 (s, 3H), 3.49〜3.19 (m, 8H), 1.33 (s, 9H)
【０１１０】
（９）化合物１２（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−８−（（３−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
前記製造された化合物Ｐ４の１．０ｇを１，４−ｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（２／１）の２０ｍＬに溶かした後、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｉｎａｃｏｌ  ｅｓｔｅｒ）４６５ｍｇ（１．５ｅｑ）とＫ３ＰＯ４８７２ｍｇ（３．０ｅｑ）を加えた後、温度を徐々に上げて８０℃となった時、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４３１２ｍｇ（０．２ｅｑ）を直ちに加えた後、２時間還流した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２ＯとＥＡ（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて層分離を行い、Ｎａ２ＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝４０／１）を用いて精製し、目的物４００ｍｇ（３９％）を得た。
【０１１１】
（１０）化合物Ｂ（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−（（３−（４−（３−（６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
前記化合物１２の３０ｍｇを１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ）５ｍＬに溶かした後、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）１３ｍｇ（１．５ｅｑ）を入れ、６５℃で２時間撹拌した。３−アミノ−６−メトキシピリジン（３−ａｍｉｎｏ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）６．１ｍｇ（１．２ｅｑ）とＤＩＰＥＡ１０ｍｇ（２．０ｅｑ）を加えた後、温度を９０℃に上げて１８時間撹拌した。反応終了を確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝９／１）を用いて精製し、目的物を得た。得られた目的化合物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ４ｍｇ（５．０ｅｑ）を加えて５時間撹拌した後、反応が終了したことを確認し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝９／１）を用いて精製し、目的物６．８ｍｇ（２０％）を得た。
【０１１２】
(CDCl3, 300MHz) δ 11.66 (bs, 1H), 8.43(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J=7.8 HZ), 7.38 (m, 2H), 7.24〜7.19 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.90 (d, 2H, J=7.2 Hz), 6.75 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.70 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.57 (m, 1H), 5.42〜5.34 (m, 3H), 5.29 (d, 1H, J=15.0 Hz), 5.18 (d, 1H, J=15.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J=10.2 Hz), 4.90 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.44 (dd, 1H, J=15.0, 8.3 Hz), 4.32 (dd, 1H, J=15.0, 6.0 Hz),  3.98 (s, 3H), 3.54〜3.22 (m, 9H)
【０１１３】
（実施例３）
製造スキーム３によって本発明の化合物Ｃを製造した。
【０１１４】
（１）Ｓ３（２−（１−ａｌｌｙｌ−４−ｂｅｎｚｙｌｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｏ）ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）の合成
前記実施例２のとおりである。
【０１１５】
（２）Ｐ１０ないしＰ４の合成
前記実施例２のとおりである。
【０１１６】
（３）化合物１４（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−８−（（３−（６−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）ｂｅｎｚｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
前記製造された化合物Ｐ４の１．１ｇを１，４−ｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（２／１）２８ｍＬに溶かした後、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−５−ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｉｎａｃｏｌ  ｅｓｔｅｒ）５１６ｍｇ（１．５ｅｑ）とＫ３ＰＯ４９６１ｍｇ（３．０ｅｑ）を加えた後、温度を徐々に上げた。８０℃となった時、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４３４９ｍｇ（０．２ｅｑ）を直ちに加えた後、２時間還流した。反応が終了したことを確認した後、Ｈ２ＯとＥＡ（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を用いて層分離を行い、Ｎａ２ＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）を用いて精製し、目的物２５０ｍｇ（２３％）を得た。
【０１１７】
（４）化合物Ｃ（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−８−（（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（６−（３−ｐｈｅｎｙｌｕｒｅｉｄｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成
前記製造された化合物１４の２５ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶かした後、フェニルイソシアネート（ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）６．１ｍｇ（１．５ｅｑ）とＥｔ３Ｎ６．９ｍｇ（２．０ｅｑ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１５／１）を用いて精製し、目的物を得た。得られた目的化合物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ５ｍｇ（５．０ｅｑ）を加えて５時間撹拌した後、反応が終了したことを確認し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１５／１）を用いて精製し、目的物７．５ｍｇ（２７％）を得た。
【０１１８】
(CDCl3, 300MHz) δ 8.01〜7.87(m, 3H), 7.75 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.39〜7.18 (m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.08〜6.99 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.95 (d, 2H, J=10.5 Hz), 6.83〜6.71 (m, 3H) 6.76 (s, 1H), 6.73 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.61〜5.47 (m, 3H), 5.44 (t, 1H, J=4.8 Hz), 5.39〜5.25 (m, 3H), 5.03〜4.97 (m, 3H), , 4.83 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.43 (dd, 1H, J=14.7, 6.3 Hz), 4.32 (dd, 1H, J=15.6, 5.7 Hz),  3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56〜3.18 (m, 9H)
【０１１９】
（実施例４）
化合物Ｅ−５（（６Ｓ，９ａＳ）−２−ａｌｌｙｌ−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−８−（（３−（４−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−７−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−６−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−４，７−ｄｉｏｘｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｉｎｏ［２，１−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
前記実施例１で合成された化合物１０（１５．６ｇ）をジクロロメタン１６０ｍＬに溶かした後、１０．２ｍＬ（２．４ｅｑ）のＤＩＰＥＡ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）と１１．１ｇ（１．２ｅｑ）のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を投入し、３０分間撹拌した。Ｎ−ｅｔｈｙｌ  ｐｅｐｅｒａｚｉｎｅを２．９ｍＬ（０．９５ｅｑ）入れ、常温で１２時間撹拌した。反応終了を確認した後、Ｈ２Ｏを入れて層分離を行った。Ｎａ２ＳＯ４で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗（ｃｒｕｄｅ）化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１０．７ｇ（５９％）の目的物（化合物Ｅ−５）を得た。
【０１２０】
（実施例５）
前記製造スキーム４〜８によって、それぞれ表２〜６に記載された化合物をそれぞれ合成した。
【０１２１】
（実験例）
前記実施例１〜３で製造された化合物Ａ〜Ｃ、および実施例４、５で製造された（表２〜表６に記載された）化合物のＧＩ５０、ＩＣ５０、ＴＤＩ、代謝安定性およびＰＫａを測定し、その測定結果を下記表７〜１０に示した。
【０１２２】
（１）ＭＶ−４−１１のＧＩ５０の測定
本発明の化合物のＡＭＬ（Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）癌細胞に対する細胞成長抑制活性（細胞成長抑制分析）に関する測定のためのものである。ＭＶ−４−１１のＧＩ５０は、ＡＭＬ癌細胞に対して細胞成長抑制活性を示す。ＧＩ５０値が低いほど、より高い抑制活性を意味する。
【０１２３】
細胞成長抑制分析は、本発明の化合物による細胞増殖抑制率を調べるために行われた。ＭＶ−４−１１（ヒト、急性骨髓性白血病細胞株）細胞を１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１ｘペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン、０．８５％ＮａＣｌ中の１０，０００ｇ／ｍｌストレプトマイシン）を含むＩＭＤＭ（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）培地で培養した。ＩＭＤＭ培地でＭＶ−４−１１細胞を収穫し、５ｘ１０４細胞／ウェルを９６ウェルの培養プレート（Ｎｕｎｃ、＃１６７００８）それぞれのウェルに移した。
【０１２４】
前記実施例１〜５で製造された本発明の化合物を系列希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ）処理し、それぞれの濃度で複製した。前記系列希釈のために、前記本発明の化合物を同じ体積の培地を用いて９６−ウェルアッセイブロック（ｃｏｓｔａｒ、＃３９５６）で繰り返し希釈させた。前記希釈後に、それぞれの化合物をそれぞれのウェルに添加した。
【０１２５】
また、バックグラウンド吸光度（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）は、前記テスト化合物の処理中に、陰性対照群プレートにテスト化合物の代わりにＩＭＤＭ培地を添加することによって測定された。前記プレートは、３７℃、５％のＣＯ２を含有する湿式インキュベータ（ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）内で３日（７２時間）間培養された。最後の日に、２０Ｌのセルタイター（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ）９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ３５８１）をそれぞれのウェル内の培養物に添加し、前記プレートを、３７℃、５％のＣＯ２を含有する湿式インキュベータ内で数時間培養した。前記培養後、それぞれの細胞の吸光度をＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を用いて４９０ｎｍで測定した。
【０１２６】
ＧＩ５０値をＰｒｉｓｍ３．０プログラムを用いて計算した。その結果を表９および表１０に示しており、前記結果は、前記本発明の化合物が前記細胞増殖に影響を与え、ＡＭＬ癌細胞の成長を抑制させることを示した。
【０１２７】
（２）ＣＹＰ（Ｐ４５０ＣＹＰ３Ａ４のＩＣ５０）の測定
本発明の化合物がより低いＰ４５０ＣＹＰ３Ａ４抑制活性（より高いＩＣ５０）を有することを測定するためのものである。より低いＣＹＰ３Ａ４抑制活性は、本発明の化合物が副作用の観点から薬理学的により良いことを意味する。
【０１２８】
分析は、ｃＤＮＡ−発現ヒト肝（ｈｅｐａｔｉｃ）のＣＹＰ３Ａ４（ｓｕｐｅｒｓｏｍｅ、ＢＤ  ＧｅｎｔｅｓｔＴＭ＃４５６２０２）を用いて９６−ウェルのマイクロタイター（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）プレートで２００Ｌの体積で行われた。ＣＹＰ３Ａ４に対する基質として、７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（ＢＦＣ）を使用した。実施例１〜５で製造された本発明の化合物および基質ＢＦＣを１００％のアセトニトリルに溶解した。前記培養混合物において、アセトニトリルの最終体積は１％（ｖｏｌｕｍｅ／ｖｏｌｕｍｅ）未満であった。リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４、最終濃度０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ２（最終濃度８．３ｍＭ）、ＥＤＴＡ（最終濃度１．６７ｍＭ）、本発明の化合物貯蔵溶液、ＣＹＰ３Ａ４  ｓｕｐｅｒｓｏｍｅおよびＮＡＤＰＨ（最終濃度０．２５ｍＭ）をそれぞれのウェルに添加した。前記反応を３７℃で基質（ＢＦＣ、最終濃度３０Ｍ）を添加して開始し、２０分培養後、７５μＬのアセトニトリル：０．５Ｍ  ｔｒｉｓ−ｂａｓｅ＝４：１（体積／体積）の添加によって終了させた。
【０１２９】
その後、蛍光光度計（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて蛍光信号を測定した。ＢＦＣ代謝物質、７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンは、４０９ｎｍの励起波長と５３０ｎｍの放出波長を用いて測定された。その結果を表９および表１０に示した。
【０１３０】
（３）ＴＤＩ（Ｔｉｍｅ  ｄｅｐｅｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ；時間依存的阻害作用）
前記（２）のＩＣ５０測定と同様の方法の試験において、化合物Ａ、Ｂ、Ｃを対象として、前記反応を３７℃で１０分予備培養後、基質（ＢＦＣ、最終濃度３０Ｍ）の添加によって開始した。３７℃で２０分培養後、前記反応を７５μＬのアセトニトリル：０．５Ｍ  ｔｒｉｓ−ｂａｓｅ＝４：１（体積／体積）の添加によって終了させた。その後に、蛍光光度計（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて蛍光信号を測定した。ＢＦＣ代謝物質、７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンは、４０９ｎｍの励起波長と５３０ｎｍの放出波長を用いて測定された。その結果を表９に示した。
【０１３１】
（４）ＭＬＭ（肝代謝安定性）の測定
新薬探索研究において、薬効の維持および副作用を予防するためには、肝代謝における安定性程度が極めて重要である。肝代謝安定性は通常ミクロソーム（ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ）やＳ９を用いるが、本試験では、身体の代謝において最も多い役割を果たすＣＹＰ４５０が主成分であるミクロソーム（ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ）を代謝安定性の評価に用いた。
【０１３２】
分析は、活性測定を完了したマウス肝（ｈｅｐａｔｉｃ）の代謝酵素（ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ）を用い、１３ｍｌ−反応ガラスチューブ（ｇｌａｓｓ  ｔｕｂｅ）で２００Ｌの体積で行われた。
【０１３３】
実施例１〜５で製造された本発明の化合物を、まず、ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶かして２５ｍＭの貯蔵溶液を製造し、５０％のアセトニトリルで希釈して試験を行った。リン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４、最終濃度０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ２（最終濃度０．１Ｍ）、本発明の化合物貯蔵溶液希釈液（最終濃度１ｍＭ）、マウス代謝酵素（最終濃度５ｍｇ／ｍｌ）を反応ガラスチューブに添加した。前記反応を３７℃で３分予備培養後、反応補助因子（ｃｏｆａｃｔｏｒ）であるＮＡＤＰＨ（最終濃度１２．５ｍＭ）の添加によって開始した。３７℃で１０分、３０分反応後、前記反応を１０００ｕｌのアセトニトリルを添加して反応を終了させ、残る本発明の化合物を抽出した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離後、上層液を乾燥させ、５０％のアセトニトリル１５０ｕｌに再溶解し、ＨＰＬＣ分析による定量を実施した。反応時間０分、３０分後、本発明の化合物の量を比較して代謝安定性程度を評価した。その結果を表９および表１０に示した。
【０１３４】
（５）溶解度
１）化合物Ａ、Ｂ、Ｃの溶解度の評価
本発明の化合物の生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）溶液で溶解度を測定するためのものである。溶解度が高いほど、投与および吸収において薬物動態学的に利点を有していることを意味する。
【０１３５】
分析のために、本発明の化合物を約０．５ｍｇとなるように重量を計った後、１．５ｍｌのエッペンドルフチューブ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ｔｕｂｅ）に１ｍｇ／ｍｌの濃度となるようにｓａｌｉｎｅを添加した。３７℃で１０分間超音波分解（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）後、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。このうち２００μＬを取って濾過チューブ（ｆｉｌｔｅｒ  ｕｌａｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｆｉｌｔｅｒ  ｕｎｉｔのｆｉｌｔｅｒ  ｔｕｂｅ）に移し、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して濾過した。濾過液１００μＬに１００μＬの１００％のアセトニトリルを添加してＨＰＬＣ分析による定量を実施し、溶解度を評価した。
【０１３６】
２）化合物Ｅ−５の溶解度の評価
化合物Ｅ−５、化合物Ｅ−５・ＨＣｌ化合物Ｅ−５・Ｈ２ＳＯ４をそれぞれ１０ｍｇずつ定量し、０．２５ｍＬの生理食塩水を添加した後、ｖｏｒｔｅｘ  ｍｉｘｉｎｇした。その後、上層に取って０．２２μｍのｆｉｌｔｅｒで濾過した後、ＨＰＬＣで定量した。その結果を下記表７に示した。
【０１３７】
【表７】
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【０１３８】
（６）化合物Ｅ−５投与時、血中薬物濃度の定量
ＳＤ  ｒａｔに化合物Ｅ−５が１２．５ｍｇ／ｋｇとなるように静脈注射した後、投与後、５、１５、３０、３０、１２０、２４０、１１４０分に血液を取って、分析機器ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて血液中の薬物濃度を定量した。実験の結果を下記表８に示した。
【０１３９】
【表８】
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【０１４０】
【表９】
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【０１４１】
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
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【表１０−６】
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【表１０−７】
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【表１０−８】
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【表１０−９】
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【表１０−１０】
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【表１０−１１】
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【表１０−１２】
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【表１０−１３】
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【０１４２】
前記表９および表１０をみると、本発明の化合物は、ｎＭ水準のＧＩ５０を示し、これは、本発明の化合物がＡＭＬ癌細胞に対して強い抑制活性を有することを意味する。
【０１４３】
また、前記表９および表１０をみると、本発明の化合物は、低いＣＹＰ３Ａ４抑制活性（より高いＩＣ５０）を有することが分かる。より低いＣＹＰ３Ａ４抑制活性は、本発明の化合物が副作用の観点から薬理学的により良いことを意味する。
【０１４４】
それだけでなく、本発明の化合物は、既存のリバースターン類似体構造化合物より肝代謝安定性が増加し、体内投与時、より少ない量と少ない投与回数でも同等または優れた効能を示すことができるという利点がある。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明の新規な化合物は、急性骨髓性白血病（Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）癌細胞の試験管内増殖を効果的に抑制し、急性骨髓性白血病のマウス動物モデルで腫瘍の成長を効果的に抑制する。また、本発明の化合物は、低いＣＹＰ３Ａ４抑制活性を示し、肝代謝における安定性に優れる。
【国際調査報告】
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