(57)【要約】  本発明は、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項２】
結晶Ａ型体である、請求項１に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項３】
前記結晶Ａ型体が下記のピーク：６．１、９．１、１０．１、１０．６、１１．７、１３．０、１８．５、１９．８、２２．０ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ±０．２°により特徴づけられるＸＲＰＤ回折パターンを有する、請求項２に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項４】
前記ＸＲＰＤ回折パターンにさらに下記のピーク：９．８、１４．０、１５．４、１６．４、１７．５、１７．８、１９．２、２０．６、２２．７、２４．１、２５．４、２７．０、２８．０、３０．２、３１．５、３１．７、３４．６ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ±０．２°を有する、請求項３に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項５】
前記結晶Ａ型体が水和物である、請求項２〜４の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項６】
前記結晶Ａ型体の水和物が、４．０重量％以下、より好ましくは１．０〜２．５重量％の含水率を有する、請求項５に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項７】
前記結晶Ａ型体の水和物が１水和物である、請求項５又は６に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項８】
前記結晶Ａ型体が、加熱速度１０℃／分の示差熱分析においてピーク温度として測定される１３０±２℃の融点を有する、請求項２〜７の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項９】
前記結晶Ａ型体が、３４４４、３２６５、２９７１、２９４０、１７３２、１６９７、１３６７、１２４０、１１５７、１０６３、９７３、７５６、７０４ｃｍ−１±２ｃｍ−１に吸収周波数を示すＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを有する、請求項２〜８の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項１１】
請求項１〜９の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形の製造方法であって、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、アルコール性溶媒の水との混合物中で撹拌する工程を含む上記の方法。
【請求項１２】
撹拌時間が少なくとも２時間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
好ましくは非晶質状態である１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを少なくとも部分的に前記アルコール性溶媒に溶解させた後に、該アルコール性溶液を水と混合し、該アルコール性溶媒と水との混合物を撹拌する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物を０〜４５℃の温度範囲にて撹拌する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルコール性溶媒がメタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、かつ／又は前記アルコール性溶媒と水との体積比が０．３と０．６の間である、請求項１１〜１４の１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（以下、化合物（１）とする）の新規な結晶形に関する。化合物（１）は、ＵＳ２００９／０１３０１６３及びＷＯ２００９／１２６１７５に既に記載されており、細胞の増殖及び転移を阻害する作用がある。また、血管形成術後に血管の閉塞が起こりにくくすることを目的として、ステントなどの医療器具に効果的に添加することができる。化合物（１）は、抗腫瘍薬としても用いることもできる。
【０００２】
【化１】
2013540798.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
ＵＳ２００９／０１３０１６３及びＷＯ２００９／１２６１７５では、化合物（１）の用途について様々な可能性が報告されているが、その物理的な特性については何ら開示されていない。おそらく２’−Ｏ−位に可動性の高いペンチルーカルボニル部が存在するために、化合物（１）は容易には結晶化することができず、そのため通常は非晶質として製造されている。しかし、ＩＣＨによる安定性研究において、この形態には化学安定性に問題があることが示されており、これは主にバッカチン核の１０位の酸化に起因した不純物に関するものである。結晶物は、非晶質状態と比較してギブズ自由エネルギーが低いため、分解速度が遅く、安定性研究では優れた挙動を示すと予想される。以上から、化学的、熱力学的に安定な化合物（１）の結晶形の発見が望まれている。そうした形態の化合物（１）を連続的、安定的に製造する方法もまた、信頼性のある製造工程を開発するに当たっての必要条件である。
【発明の概要】
【０００４】
化合物（１）が結晶形で存在しうることが見出された。したがって、第一の側面によれば、本発明は、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの非晶質体のＴＧ／ＤＴ分析結果を示す。
【図３】１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの非晶質体のＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを示す（［ａ］：４０００から２５００ｃｍ−１スペクトル領域；［ｂ］：１９００から５５０ｃｍ−１スペクトル領域）。
【図４】１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶Ａ型体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶Ａ型体のＴＧ／ＤＴ分析結果を示す。
【図６】１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶Ａ型体のＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを示す（［ａ］：４０００から２５００ｃｍ−１スペクトル領域；［ｂ］：１９９０から５５０ｃｍ−１スペクトル領域）。
【０００６】
当業者には公知であるが、ある固体が結晶形であるかどうかを検証するには種々の方法がある。例えば、粉末Ｘ線回折などの回折法や、示差熱分析（例えば、溶融温度及び／又は結晶化温度の測定）によって、結晶性を検出することができる。
【０００７】
好ましい態様において、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形は、結晶Ａ型体である。つまり、「Ａ型体」と称する同質異像が、その製造工程と共に本発明の好ましい主題である。
【０００８】
好ましくは、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶Ａ型体は、ＸＲＰＤ回折パターンが以下のピーク：６．１、９．１、１０．１、１０．６、１１．７、１３．０、１８．５、１９．８、２２．０ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ±０．２°により特徴づけられる。より好ましくは、前記結晶Ａ型体は、前記ＸＲＰＤ回折パターンにさらに以下のピーク：９．８、１４．０、１５．４、１６．４、１７．５、１７．８、１９．２、２０．６、２２．７、２４．１、２５．４、２７．０、２８．０、３０．２、３１．５、３１．７、３４．６ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ±０．２°を有する。
【０００９】
好ましい態様において、結晶Ａ型体は水和物である。
【００１０】
好ましくは、前記結晶Ａ型体の水和物は、含水率が４．０重量％以下、より好ましくは１．０から２．５重量％である。
【００１１】
好ましい態様において、前記結晶Ａ型体の水和物は１水和物である。
【００１２】
好ましい態様において、前記結晶Ａ型体は、加熱速度１０℃／分の示差熱分析においてピーク温度として測定される融点が１３０±２℃である。
【００１３】
好ましい態様において、結晶Ａ型体は１水和物であって、約２％の水を含み、かつ／又は約１３０℃で融解する。
【００１４】
好ましい態様において、前記結晶Ａ型体は、加熱速度１０℃／分の示差熱分析により測定される７０から１２０℃の温度範囲で放出される結晶水を、約１．０から１．５重量％含有する。
【００１５】
好ましくは、前記結晶Ａ型体は、３４４４、３２６５、２９７１、２９４０、１７３２、１６９７、１３６７、１２４０、１１５７、１０６３、９７３、７５６、７０４ｃｍ−１±２ｃｍ−１に吸収周波数を示すＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを有する。より好ましくは、前記結晶Ａ型体は、ＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルにさらに以下のピーク：３０６３、２９０２、２８７５、１６４１、１６０３、１５８６、１５３８、１４９７、１４５４、１３１６、１２７７、１０２３、９４６、９１８、８８４、８４９、８０２、７７６、６４４、６０９、５７７ｃｍ−１±２ｃｍ−１を有する。
【００１６】
さらなる側面によれば、本発明は、医薬として使用するための、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの上記結晶形を提供するものである。
【００１７】
好ましくは、本結晶形、特に結晶Ａ型体は、細胞の増殖及び転移を阻害し、血管形成術後の血管の閉塞を起きにくくし、及び／又は腫瘍の治療するための医薬として使用することができる。
【００１８】
さらなる側面によれば、本発明は、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの上記結晶形の製造方法であって、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、アルコール性溶媒の水との混合物中で撹拌する工程を含む上記製造方法を提供するものである。
【００１９】
好ましくは、撹拌時間は少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも１２時間である。
【００２０】
好ましい態様において、好ましくは非晶質状態である１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを少なくとも部分的にアルコール性溶媒に溶解した後に、該アルコール性溶液を水と混合し、該アルコール性溶媒と水の混合物を撹拌する。
【００２１】
好ましくは、前記混合物を０から４５℃の温度範囲、より好ましくは室温にて撹拌する。好ましくは、前記アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール又はこれらの混合物である。
【００２２】
好ましくは、前記アルコール性溶媒の水に対する体積比は、０．３から０．６の間である。
【００２３】
化合物（１）の結晶形、好ましくは結晶Ａ型体の重要性は、第一に、化合物（１）の化学安定性にある。この新規な形態は、バッカチン核の１０位における酸化を防ぐ。ろ過又は遠心分離による単離が容易であることも、Ａ型体の別の利点である。前述したように、本発明の好ましい態様によれば、Ａ型体の製造は、（例えば、非晶質状態の）原料化合物（１）を適量のアルコール性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールに溶解させ、この溶液を適量の水に加えることにより行うことができる。得られた混合物を任意の温度、好ましくは０から４５℃、最も好ましくは室温で少なくとも１２時間スラリー化することで、Ａ型体が得られる。アルコール性溶媒と水の体積比は、典型的には０．３から０．６である。
【００２４】
定性分析
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、熱重量及び示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）及びフーリエ変換赤外線スペクトル法（ＦＴＩＲ）により、非晶状態の化合物（１）からＡ型体を識別することができる。
【００２５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ１８００回折計により得た。Ｘ線発生器は、ＣｕＫα線を放射線源として４５ｋＶ、３５ｍＡで作動させた。試料は適当なスリットに装填し、照射波長は１０ｍｍとした。データは、２と６５ｄｅｇ  ２ｔｈｅｔａの間を０．０２ｄｅｇ  ２ｔｈｅｔａステップで得た。
【００２６】
熱重量及び示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
分析は、開放型のアルミニウムパン（４０μｌ容）を用い、セイコーＴＧ／ＤＴＡ６２００同時測定装置により行った。ＴＧ／ＤＴシグナルは、２００ｍｌ／分の窒素流下において、線形の加熱速度（１０℃／分）で３０から３００℃まで記録した。各測定には、約１０ｍｇの粉末を用いた。
【００２７】
フーリエ変換赤外線スペクトル法（ＦＴＩＲ）
赤外線スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＳｐｅｃｔｒｕｍＯｎｅフーリエ変換スペクトル測定装置を用い、ＡＴＲ法により記録した。スペクトルは、４０００から５５０ｃｍ−１のスペクトル領域を４ｃｍ−１の解像度で１６回スキャンし積算したものを変換して得られた結果である。
【００２８】
非晶質体
非晶質体の粉末Ｘ線回折パターン（図１、２≦２θ≦４０°の角度範囲）には、回折ピークが存在せず、非晶質試料に典型的な広範なノイズが見られる。
【００２９】
非晶質体のＴＧ／ＤＴ分析（図２）では、約１２３℃でのガラス転移により特徴づけられるＤＴプロファイルが見られる。該ＴＧプロファイルでは、３０から１２０℃における残余水分の放出による約１．０％の重量損失に続いて、２００℃で分解反応による大きな重量損失が起こっている。
【００３０】
非晶質体のＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを図３［ａ］（４０００から２５００ｃｍ−１スペクトル領域）及び図３［ｂ］（１９００から５５０ｃｍ−１スペクトル領域）に示す。吸収周波数は、３４４３、２９５９、２９３５、１７０７、１４９６、１４５３、１３６７、１２４２、１１５９、１０６８、１０２４、９８２、７７６、７０８ｃｍ−１±２ｃｍ−１に見られる。
【００３１】
Ａ型体
以下、図４から図６［ｂ］に示すＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴ及びＦＴＩＲ−ＡＴＲの測定結果を参照しながら結晶Ａ型体の好ましい態様について論ずる。
【００３２】
Ａ型体の粉末Ｘ線回折パターン（図４、２≦２θ≦４０°の角度範囲）では、ほぼ６．１、９．１、９．８、１０．１、１０．６、１１．７、１３．０、１４．０、１５．４、１６．４、１７．５、１７．８、１８．５、１９．２、１９．８、２０．６、２２．０、２２．７、２４．１、２５．４、２７．０、２８．０、３０．２、３１．５、３１．７、３４．６°２θに弁別可能な有効な回折を持つ結晶構造がみられる。
【００３３】
好ましい態様において、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンが図４と実質的に一致する。
【００３４】
Ａ型体のＴＧ／ＤＴ分析（図５）では、７０℃未満に約２．５％の重量損失（ＴＧプロファイルによる）を伴った残余水分の放出に起因する弱い吸熱シグナルと；７０から１２０℃に約１．２％の重量損失（ＴＧプロファイルによる）を伴った結晶水の放出に起因する約８２℃を極大とする吸熱ピーク（水和物の特徴に整合する）と；約１２３℃から始まり約１３０℃で極大となる溶融ピークとが見られる。ＴＧプロファイルでは、最初の漸進的な重量損失に続いて、分解反応に起因する大きな損失が１８０℃で起こっている。
【００３５】
好ましい態様において、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形は、示差熱分析プロファイルが図５と実質的に一致する。
【００３６】
Ａ型体のＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを図６［ａ］（４０００から２５００ｃｍ−１スペクトル領域）及び図６［ｂ］（１９９０から５５０ｃｍ−１スペクトル領域）に示す。吸収周波数は、３４４４、３２６５、３０６３、２９７１、２９４０、２９０２、２８７５、１７３２、１６９７、１６４１、１６０３、１５８６、１５３８、１４９７、１４５４、１３６７、１３１６、１２７７、１２４０、１１５７、１０６３、１０２３、９７３、９４６、９１８、８８４、８４９、８０２、７７６、７５６、７０４、６４４、６０９、５７７ｃｍ−１に見られる。
【００３７】
好ましい態様において、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形は、ＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルが図６［ａ］及び図６［ｂ］と実質的に一致する。
【実施例】
【００３８】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは特許請求の効力範囲を限定するものではない。
【００３９】
実施例１
結晶Ａ型体の製造
非晶質の化合物（１）（１０ｇ）（ＷＯ２００９／１２６１７５の実施例２の記載に従い製造したもの）を室温でエタノール（７０ｍＬ）に溶解させた。その溶液を精製水（１４０ｍＬ）に１時間かけて加え、得られたスラリーを室温で１６時間撹拌した。白色の固体をろ別し、３３％エタノール水溶液で洗浄し、４０℃で１６時間真空乾燥した結果、図４、５及び６にそれぞれ示すＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ及びＩＲ特性を有する化合物（１）が得られた。
【００４０】
実施例２
化合物（１）の非晶質体及びＡ型体の、２５±２℃及び相対湿度６０±５％における安定性のデータ。包装は、どちらの固体形態とも同じとした（アンバーガラスバイアル＋ポリエチレンバッグ＋真空密封ＰＥＴ／アルミニウム／ＰＥ多層バッグ）。
【００４１】
【表１】
2013540798.tif 000003
【００４２】
【表２】
2013540798.tif 000004
【図１】
2013540798.tif 000005
【図２】
2013540798.tif 000006
【図３】
2013540798.tif 000007
【図４】
2013540798.tif 000008
【図５】
2013540798.tif 000009
【図６】
2013540798.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月29日(2012.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のピーク：６．１、９．１、１０．１、１０．６、１１．７、１３．０、１８．５、１９．８、２２．０ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ±０．２°により特徴づけられるＸＲＰＤ回折パターンを有する結晶Ａ型体である、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項２】
前記ＸＲＰＤ回折パターンにさらに下記のピーク：９．８、１４．０、１５．４、１６．４、１７．５、１７．８、１９．２、２０．６、２２．７、２４．１、２５．４、２７．０、２８．０、３０．２、３１．５、３１．７、３４．６ｄｅｇ  ２−ｔｈｅｔａ±０．２°を有する、請求項１に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項３】
前記結晶Ａ型体が水和物である、請求項１〜２の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項４】
前記結晶Ａ型体の水和物が、４．０重量％以下、より好ましくは１．０〜２．５重量％の含水率を有する、請求項３に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項５】
前記結晶Ａ型体の水和物が１水和物である、請求項４又は５に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項６】
前記結晶Ａ型体が、加熱速度１０℃／分の示差熱分析においてピーク温度として測定される１３０±２℃の融点を有する、請求項１〜５の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項７】
前記結晶Ａ型体が、３４４４、３２６５、２９７１、２９４０、１７３２、１６９７、１３６７、１２４０、１１５７、１０６３、９７３、７５６、７０４ｃｍ−１±２ｃｍ−１に吸収周波数を示すＦＴＩＲ−ＡＴＲスペクトルを有する、請求項１〜６の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形。
【請求項９】
請求項１〜８の１項に記載の１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの結晶形の製造方法であって、１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを、アルコール性溶媒の水との混合物中で撹拌する工程を含み、該撹拌時間が少なくとも２時間である上記の方法。
【請求項１０】
好ましくは非晶質状態である１３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’−Ｏ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリニル］−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを少なくとも部分的に前記アルコール性溶媒に溶解させた後に、該アルコール性溶液を水と混合し、該アルコール性溶媒と水との混合物を撹拌する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記混合物を０〜４５℃の温度範囲にて撹拌する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコール性溶媒がメタノール、エタノール又はこれらの混合物であり、かつ／又は前記アルコール性溶媒と水との体積比が０．３と０．６の間である、請求項９〜１１の１項に記載の方法。
【国際調査報告】
2013540798.tif 000011
2013540798.tif 000012