(57)【要約】本出願では、炎症性疾患及び障害に関連する炎症を治療及び予防するのに有用な組成物及び方法が開示される。
2013532734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症を予防、阻害、又は治療する方法であって、
ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大させる化合物を有する有効量の組成物を、その必要のある哺乳動物に投与することを含み、前記化合物が、式（Ｉ）を有するか又はその薬学的に許容される塩であり、
ＡＲ１−Ｑ−ＡＲ２（Ｉ）
式中、ＡＲ１及びＡＲ２が、独立して、任意に置換されたアリール又はへテロアリールであり、アリールが、Ｃ６〜Ｃ１０炭素環式芳香族単環系又は二環系であり、へテロアリールが、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｑからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜９員芳香族単環系又は二環系であり、Ｒａが、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑ＝０、１、又は２であり、
式中、任意のアリール又はへテロアリールが、０〜３Ｊで置換されており、
Ｊが、ＯＲｂ、ハロ、アルキル、アリール、又はへテロアリールであり、
Ｑが、ＣＲａ２であり、
Ｒｂが、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
式（Ｉ）の化合物が、任意に巨大分子体との包接錯体の形態にある方法。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、冠動脈疾患、ＡＲＤＳ、急性肺傷害、風邪、インフルエンザウイルス感染、又は炎症性関節炎を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記投与が局所的である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が全身性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が静脈内である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与が注射による、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が鼻腔内投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記担体がリポソームを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記担体がナノ粒子又はマイクロ粒子を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記担体が環式オリゴ糖を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記有効量の組成物が、ＬＴＡ４のＬＴＢへの変換を阻害する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＬＴＢがＬＴＢ４である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の前記化合物が、多糖を含む巨大分子体との包接錯体の形態にある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記多糖がシクロデキストリンを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＡＲ１及びＡＲ２が、各々独立して非置換又は置換フェニルであり、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つが置換フェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つが、アルコキシ、アルキル、ハロ、又はへテロアリールで置換されたフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＲ１又はＡＲ２を置換するアルコキシがメトキシである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＲ１又はＡＲ２を置換するヘテロアリールが、ピロリル又はイミダゾリルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つが、非置換又は置換へテロアリール基である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＲ１及びＡＲ２が両方とも、独立して非置換又は置換へテロアリール基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
各へテロアリール基が、独立して、非置換又は置換ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニル基である、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2013532734.tif 000007
（式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立して選択されるＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、又はＣＲ３であり、
破線は、Ｘ１及びＸ２を含む環が芳香族である場合、各結合が単結合であってもよく又は二重結合であってもよいことを示し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して選択されるＨ、アルキル、ハロゲン、アリール、へテロアリール、又はアルコキシである）、又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2013532734.tif 000008
（式中、Ｙは、ＣＲａ、ＮＨ、又はＮ−ＣＨ３であり、
各々独立して選択されるＲは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、へテロアリール、又はハロゲンである）、又は
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2013532734.tif 000009
（式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立してＣＲａ又はＮであり、
Ｚ４は、Ｈであるか、又は非置換若しくは置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、又はピリジニルである）、
又はそれらの任意の薬学的に許容される塩のいずれかである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化４】
2013532734.tif 000010
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、シクロデキストリンを更に含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
前記担体が液体である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記担体が水性液体である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記液体が水である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記液体が生理食塩水である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
鼻腔内送達用に製剤化されている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１で定義されている式（Ｉ）の前記化合物及びシクロデキストリンを含む組成物。
【請求項３６】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化５】
2013532734.tif 000011
である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項３５又は３６に記載の組成物。
【請求項３８】
式（Ｉ）の化合物が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの分子錯体の形態にある、請求項３７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患を治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
連邦政府の委託研究又は開発に関する記載
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号Ｋ０８ＨＬ０９１１２７−０１に基づく政府支援で行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
５−リポキシゲナーゼ経路（別名ロイコトリエン）に由来する代謝物質のファミリーは、多数の疾患における炎症促進性有害分子として特徴付けられている（Ｓｈｉｍら、２００６年；Ｖａｒｇａｆｔｉｇら、２００３年；Ｓａｙｅｒｓら、２００３年；Ｐｅｔｅｒｓ−Ｇｏｌｄｅｎら、２００２年；Ａｖｉｓら、２００１年；Ｐｒｏｆｉｔａら、２０００年；Ｗｉｌｂｏｒｎら、１９９６年；Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、１９９２年）。下流の５−リポキシゲナーゼ代謝物質の主な２つの群は、システイニルロイコトリエン（ｃＬＴ）（Ｃａｐｒａら、２００６年；Ａｓａｋｕｒａら、２００４年；Ｅｓｐｉｎｏｓａら、２００３年；Ｃｈｉｂａｎａら、２００３年；Ｅｌｌｉｓら、１９９４年）及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）である。ＬＴＢ４合成の律速酵素であるＬＴＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）は、２つの触媒活性、上流の５−リポキシゲナーゼ代謝物質の経路を開き、ＬＴＢ４を合成するエポキシヒドロラーゼ（epoxyhydrolase）活性（ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性）（Ｓｔｅｎｓｏｎら、１９８４年；Ｍａｙｃｏｃｋら、１９８２年）、及び様々なペプチドのＮ末端を切断するアミノペプチダーゼ活性（ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性）を有する。ＬＴＢ４は、２つの既知受容体、ＬＴＢ４受容体１及び２を介してその生物学的効果を発揮する（Ｄｅｌ  Ｐｒｅｔｅら、２００７年；Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎら、２００５年；Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔら、２００５年；Ｓｃｏｔｔら、２００４年；Ｔａｒｌｏｗｅら、２００３年；Ｊａｃｋｓｏｎら、１９９９年；Ｈｕｌｌｏｔら、１９９７年；Ｓｈｏｗｅｌｌら、１９９５年；Ｆｒｅｔｌａｎｄら、１９９５年；Ｌａｗｒｅｎｃｅら、１９９４年；Ｆｒｅｔｌａｎｄら、１９８９年）。
【０００４】
現在まで、ＬＴＢ４は、炎症部位における好中球、単球、樹状細胞、及びリンパ球の走化性及び/又は活性化に主な役割を果たす生体分子と考えられている。したがって、ＬＴＢ４の過剰産生は、以下の疾患等の、好中球及び/又は単球の異常炎症に関連する疾患における組織損傷及び転帰不良と相関している：喘息（Ｔｕｒｎｅｒら、１９９６年；Ｒａｄｅａｕら、１９９０年；Ｗａｒｄｌａｗら、１９８９年）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｐｒｏｆｉｔａら、２００５年；Ｈｕｂｂａｒｄら、１９９１年；Ｔａｎｎｏら、１９８８年；Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌら、１９８４年）、嚢胞性線維症（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、１９９４年；Ｃａｒｐａｇｎａｎｏら、２００３年；￥Ｌａｗｒｅｎｃｅら、１９９３年；Ｌａｗｒｅｎｃｅら、１９９２年；Ｃｒｏｍｗｅｌｌら、１９８２年）、炎症性腸疾患（Ｂｏｕｃｈｅｌｏｕｃｈｅら、１９９５年；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９８７年；Ｌｏｂｏｓら、１９８７年）、冠動脈疾患（Ｌｉｎｓｅｌ−Ｎｉｔｓｃｈｋｅら、２００８年；Ｔｏｐｏｌら、２００６年）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性肺傷害（ＡＬＩ）（Ｈｉｃｋｓら、２０１０年；Ｌｏｉｃｋら、１９９４年；Ｓｕｎら、１９９０年；Ｓｐｒａｇｕｅら、１９９０年；Ｇｏｌｄｍａｎら、１９８６年）、風邪（Ｗｉｄｅｇｒｅｎら、２０１１年；Ｋｏｓｔｉｋａｓら、２００５年；Ｃａｌｌａｎら、１９８８年）、及び炎症性関節炎（Ｓｅｎｏｈら、１９９３年；Ｓｐｒａｇｕｅら、１９８９年；Ｍｅｈｔａら、１９８９年；Ｍｅｈｔａら、１９８７年）。その後、医薬戦略には、ＬＴＢ４の産生を阻害するか（ＬＴＡ４Ｈ活性の完全な阻害をもたらす作用剤を含む）又は局所組織のＬＴＢ４受容体をアンタゴナイズする試みが含まれていた。しかしながら、これら作用剤を用いた幾つかの大規模医薬研究では、ヒト被験者において矛盾するか又は有意ではないかのいずれかの結果がもたらされた（Ｄｉａｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００７年；Ｈａｗｋｅｙら、１９９７年；Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９７年；Ｓｃｈｍｉｔｔ−Ｇｒｏｈｏら、２００５年）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＡＰ活性、例えば、ＬＴＡ４ＨのＡＰ活性を標的として、炎症経路を変更し、それにより炎症性の反応、疾患、及び／又は組織リモデリングを変更する化合物及び組成物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、冠動脈疾患、風邪、急性呼吸促迫症候群／急性肺傷害、インフルエンザ関連肺炎、及び炎症性関節炎を含む炎症性疾患を予防、阻害、又は治療するための化合物及び組成物を提供する。ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性は、ＬＴＡ４を加水分解してＬＴＢ４を合成し、これは疾患を引き起こす病原性プロセスとみなされるが、ＬＴＡ４Ｈのアミノペプチダーゼ活性（ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ）は、炎症の解消を調節及び支援するとみなされている。したがって、ＡＰ活性を変更する化合物は、炎症反応（急性又は慢性）を変更し、炎症性疾患を予防、阻害、及び／又は治療するために使用することができる。
【０００６】
いかなる特定の理論に束縛されることは望まないが、ＬＴＡ４Ｈ酵素活性を標的とする今までの医薬的失敗の少なくとも幾つかは、ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性の阻害に加えて、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を無差別に阻害した結果であった可能性がある。ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を阻害すると、有害炎症の解消が阻害され、それにより炎症が促進されることになるであろう。ＬＴＡ４Ｈの２つの触媒活性を阻害した結果が競合することにより、あらゆる有益効果が低減又は除去され、逆説的に、ＬＴＡ４Ｈを阻害する試みにより有害効果が引き起こされる場合がある。
【０００７】
過大なレベルのロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）が、炎症及び組織リモデリングの部位に共存することが多い。肺気腫でない肺と比較して、有意レベルのＬＴＢ４が、肺気腫を有するヒト肺組織で検出された（９，４９７±２，８３９対４，１４２±１，１７３ｐｇ／ｍＬ、ｎ＝９対１０、Ｐ＝０．０４）。肺気腫の病因におけるＬＴＢ４の生物学的役割を更に決定するために、鼻腔内エラスターゼ又は媒体対照と接触させた野生型（ＷＴ）及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ−／−マウス（ＬＴＢ４欠損、ＬＴＡ４Ｈ−／−）の肺が比較された。鼻腔内エラスターゼ投与は、ＷＴマウスでは、エラスターゼと接触させた１４〜２８日後、肺におけるＬＴＢ４の蓄積を誘導し、肺気腫悪化の進行を引き起こしたが、ＬＴＡ４Ｈ−／−マウスでは引き起こさなかった。死亡前生理では、Ｆｌｅｘｉｖｅｎｔによる測定によると、エラスターゼと接触させたＬＴＡ４Ｈ−／−マウスと比較して、エラスターゼと接触させたＷＴマウスの肺コンプライアンスが増加したことが明らかにされた（０．０５８±０．００５対０．０４１±０．００２ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏ圧力）。死亡後の体型測定では、容積置換及び肺胞弦長（alveolar chord length）を評価することにより測定したところ、エラスターゼと接触させたＬＴＡ４Ｈ−／−マウスと比較して、エラスターゼと接触させたＷＴマウスの全肺気量及び肺胞サイズが増加したことが明らかにされた。たとえ、エラスターゼと接触させたＬＴＡ４Ｈ−／−マウスが、エラスターゼと接触させたＷＴマウスと比較して有意により軽症の肺気腫を有することが見出されたとしても、エラスターゼと接触させたＬＴＡ４Ｈ−／−マウスは、逆説的に、エラスターゼと接触させたＷＴマウスと比較して、好中球と適合するＣＤ４５（ｈｉｇｈ）ＣＤ１１ｂ（ｈｉｇｈ）Ｌｙ６Ｇ（ｈｉｇｈ）白血球の流入を有意に遅延させた（浸潤を増加させた）ことが見出された。これにより、ＬＴＡ４Ｈ−／−マウスのヌル変異が、完全に有益であるとは限らず、したがって、明らかにＬＴＡ４Ｈ−／−マウスには、好中球炎症の解消を促進する何らかの機序が存在しており、ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ−／−及びＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ＋／＋のマウスは、中間的表現型を示す、例えば、エラスターゼ誘導性肺気腫に対してそれほど感受性でない／エラスターゼ誘導性肺気腫から保護されている可能性があるという推測が導かれた。まとめると、これらの知見により、ＬＴＡ４Ｈ酵素及びＬＴＢ４が、好中球性肺炎症に関連する肺気腫の病因制御に重要な役割を果たすことが示された。したがって、下述のように、肺気腫性ＣＯＰＤの動物モデルを使用して、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の阻害又は増大がマウスの肺気腫の重症度に及ぼす効果を試験した。
【０００８】
Ｊｉａｎｇら（２００８年）は、１−メトキシ−４−フェノキシベンゼンがＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を上方制御することを示したが、下述のように、この分子は、ｐＨ６．７の緩衝液では化学的に不安定であり、極端に毒性であり、マウス前臨床モデルでは８５％を超える死亡率を引き起こすため、ｉｎ  ｖｉｖｏでの特徴付けには不適当であることが判明した。しかしながら、下記で考察されているように、中央の酸素原子をメチレン基に置換することにより、ｐＨ６．７の緩衝液で安定的であり、酵素に基づくアッセイでＬＴＡ４Ｈのアミノペプチダーゼ活性を上方制御した分子（４−メトキシジフェニルメタン；ＭＤＭ）がもたらされた。また、本明細書に記載の結果は、このビス−アリールメタン誘導体が、例えば、落花生油と組み合わせたＭＤＭをマウスに腹腔内注射した後で、生物学的に利用可能であったことを示している。ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を選択的に阻害する作用剤で治療した動物は、媒体で治療した対照動物と同様に重度であった肺気腫を発症した。他方では、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大させる（又は別の態様で増強する）作用剤、例えばＭＤＭで治療した動物が発症した肺気腫は、対照動物ほど著しく重症ではなかった。局所肺組織の組織学的評価により、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大させる作用剤で治療した動物の炎症は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を阻害する作用剤で治療した動物又は対照動物と比較して、かなり少なかったことが示された。
【０００９】
したがって、このデータにより、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の無差別な阻害（例えば、４−ペントキシジフェニルメタン（ＰＤＭ）による）が、ＬＴＡ４Ｈ及びＬＴＢ４が顕著な役割を果たす疾患であるＣＯＰＤの動物モデルに、有害な結果をもたらしたことが示された。ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の阻害は、異常な炎症に関連する疾患に有益な効果をもたらさず、潜在的には炎症性疾患に有害効果を示す場合があるが、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を阻害する作用剤は、ヒトの炎症応答を増強するのに有用である場合がある。
【００１０】
対照的に、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の選択的な増大（例えば、ＭＤＭを含む作用剤による）は、ＬＴＡ４Ｈ機能の調節異常に関連することが見出された炎症性疾患に著しい有益効果をもたらした。したがって、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性は、炎症性疾患を診断、予後判定、予防、及び／又は治療するための標的とすることができる。
【００１１】
また、本明細書に記載のように、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大又は増強する化合物（ＭＤＭ）を有する封入化製剤を、鼻腔内投与によりマウスに投与した。その結果、ビス−アリールメタンのこの製剤が、生物学的に利用可能であったことも示された。したがって、本発明は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、リポソーム、ミセル、ポリマー封入剤、又は他のそのような作用剤を使用するものを含む、有効な医薬品特性を維持しつつＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大又は増強する作用剤の生理化学的特性を増強する組成物を提供することができる封入戦略も提供する。
【００１２】
したがって、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を標的及び増大又は刺激し、ひいてはＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性の誘導及び／又はＬＴＢ４産生の上方制御により、炎症応答の悪化に関連することが知られている疾患に有益効果を提供する化合物、組成物、及び方法を提供する。したがって、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を選択的に増大又は増強し、任意にＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性を保存又は阻害する化合物及びそのような化合物を有する組成物を提供する。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物のＡＰ活性を増強又は増大させる方法を提供する。本方法は、ＡＰ活性を増強又は増大させる化合物を有する有効量の組成物を、その必要のある哺乳動物に投与することを含む。１つの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）ＡＲ１−Ｑ−ＡＲ２を有するか又はその任意の薬学的に許容される塩であり、式中ＡＲ１及びＡＲ２は、独立して、任意に置換されたアリール又はへテロアリールであり、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０炭素環式芳香族単環系又は二環系であり、へテロアリールは、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｑからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜９員芳香族単環系又は二環系であり、Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑ＝０、１、又は２であり；任意のアリール又はへテロアリールが、０〜３Ｊで置換されており；Ｊは、ＯＲｂ、ハロ、アルキル、アリール、又はへテロアリールであり；Ｑは、ＣＲａ２であり；Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；式（Ｉ）の化合物は、任意に巨大分子体との包接錯体の形態にある。
【００１４】
したがって、本発明は、気腫性ＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、冠動脈疾患、急性呼吸促迫症候群／急性肺傷害、風邪、インフルエンザウイルス感染、炎症性関節炎、及び／又はＬＴＡ４Ｈ活性の調節異常に関連することが知られているあらゆる他の疾患等の炎症性疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、ＡＰ活性を増大させて、例えばアミノペプチダーゼＮ活性又はＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大させるのに有用であり、ひいてはヒトにおける前述の炎症性疾患を予防、阻害、又は治療するのに有用であり得る化合物及びそのような化合物を有する組成物を包含する。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、骨髄、末梢血、及び／又は局所末端器官組織を標的にすることにより、遺伝学的に及び／又は生物学的にＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大することにより、例えば、ＷＴ  ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰよりも増強されたＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を有する変異体ＬＴＡ４Ｈを含む組換えＬＴＡ４Ｈを投与することにより、上述したもの等の炎症性疾患及び障害を予防、阻害、又は治療するための組成物及びそれら組成物を使用する方法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性が、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む本明細書に記載の化合物を有する組成物、又はＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大させ、任意にＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性を阻害する化合物を有する他の組成物により増大されることによる組成物及び方法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、ＭＤＭを使用して、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大又は増強させる組成物及び方法を提供する。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤ、肺気腫、及び／又は慢性気管支炎、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、冠動脈疾患、急性呼吸促迫症候群／急性肺傷害、風邪、インフルエンザウイルス感染、炎症性関節炎、及び／又はＬＴＡ４Ｈ活性の調節異常と関連する任意の他のヒト疾患を含む炎症性疾患を有するか又は有することが疑われる哺乳類に由来する細胞又は組織を含む、骨髄、末梢血、及び／又は局所的末端器官組織を含むがこれらに限定されない細胞及び組織に由来するＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を遺伝学的又は生物学的に特徴付けるための組成物及び方法を提供する。したがって、１つの実施形態では、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を変更する化合物を、哺乳動物に由来する試料と接触させ、この化合物と接触させた前後で試料中のＬＴＡ４Ｈ活性を比較するか、又は対照（標準）試料と比較する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、骨髄、末梢血、及び／又は肺、維管束組織、関節、若しくは腸に由来する生検を含む局所末端器官組織を含む細胞及び組織並びに鼻／後咽頭部分泌物に由来するＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を遺伝学的及び生物学的に特徴付けることにより、上述のもの等の炎症性疾患を診断又は予後判定するための組成物及びこれら組成物を使用する方法を提供する。１つの実施形態では、化合物が、ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性を変更せずに、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を変更するか否かを決定する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を阻害する化合物を使用することにより、例えば、４−ペントキシジフェニルメタン（ＰＤＭ）を使用してＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を阻害することにより、炎症を増強する組成物及び方法を提供する。１つの実施形態では、本化合物、組成物、及び方法は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を選択的に阻害し、任意にＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性を保存又は阻害する化合物を使用する。
【００１９】
したがって、本発明は、任意に他の化合物と共に用いて炎症を予防、阻害、又は治療する化合物を含む、医学的療法で使用するための化合物及び組成物を提供する。また、炎症を予防、阻害、又は治療するための薬剤を製造するための化合物及び組成物の使用が提供される。
【００２０】
ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を選択的に増大又は増強し、ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性を保存する化合物を特定するためのスクリーニングアッセイを更に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】４−メトキシジフェニルメタン（ＭＤＭ）及び４−ペントキシジフェニルメタン（ＰＤＭ）の合成。ＭＤＭの合成は、ジメチルホルムアミド溶媒中の４−ベンジルフェノールを水酸化カリウムで処理し、その後ヨウ化メチルで処理することにより達成した。化合物ＰＤＭの合成は、ジメチルホルムアミド溶媒中の４−ベンジルフェノールを水酸化カリウムで処理し、その後ヨウ化ペンチルで処理することにより達成した。
【図２】ｉｎ  ｖｉｔｒｏアミノペプチダーゼ活性アッセイ。化合物のペプチダーゼ活性は、Ｊｉａｎｇ及び同僚ら（２００８年）の方法に従って決定した。ＭＤＭ（赤色）は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大させることが示された。ＰＤＭ（青）は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を減少させることが示された。酵素無し＝緩衝液。Ｅｎｚｙ＝緩衝液＋組換えＬＴＡ４Ｈ。５００μＭ、１０μＭ、５μＭ、及び１００ｎＭ＝緩衝液＋組換えＬＴＡ４Ｈ＋Ａｌａ−ｐＮＡ＋ＭＤＭ。
【図３】死亡前肺生理学的測定。生動物に麻酔をかけ、その後、挿管し、Ｓｈｉｍら（２０１０年）に記載のようにＦｌｅｘｉｖｅｎｔを用いて換気した。より重症の肺気腫を有する肺は、より抵抗が少なく、したがってより大きな肺コンプライアンスを有することになる。予想した通り、ＰＤＭで治療した肺は、媒体で治療した肺と同様の高い肺コンプライアンスを有した。ＭＤＭで治療した肺は、ＰＤＭ又は媒体で治療した肺と比較して、著しく低い肺コンプライアンスを有した。ＩＮ＝鼻腔内。ＩＮ媒体＝リン酸緩衝生理食塩水。薬物媒体＝落花生油。Ｖ／Ｖ＝媒体鼻腔内接触／媒体腹腔内注射。Ｅ＝エラスターゼ。６６＝ＭＤＭ。６７＝ＰＤＭ。
【図４】死亡後肺容量測定。肺は全て一括回収し、１％融解低融点アガロースゲルで２５ｃｍの同じ圧力にて膨張させた。全肺気量は、容積置換技術により測定した。より重症の気腫性肺は、コンプライアンスを増加させるため、肺気腫がより悪い場合、全肺気量はより大きい。ＭＤＭで治療したマウスの肺（Ｅ／６６群）の気腫性は、ＰＤＭで治療したマウス（Ｅ／６７群）又は媒体対照（Ｅ／Ｖ群）と比較して、非常に少なかった。ＩＮ＝鼻腔内。Ｖ／Ｖ＝媒体鼻腔内接触／媒体腹腔内注射。Ｅ＝エラスターゼ。
【図５】膨張した肺全体の肉眼検査。肺を一括回収し、１％融解低融点アガロースゲルで２５ｃｍの同じ圧力にて膨張させ、パラホルムアルデヒドで一晩固定し、写真を撮影した。より重症の肺気腫を有する肺は、より抵抗が少なく、したがって肉眼での外観はより大きい。ＭＤＭ（化合物６６）で治療したマウスの肺は、ＰＤＭ（化合物６７）又は媒体対照で治療したマウスの肺と比較して、非常に小さかった。ＩＮ＝鼻腔内。ＩＮ媒体＝リン酸緩衝生理食塩水。薬物媒体＝落花生油。
【図６】肺組織学的弦長。パラホルムアルデヒドで固定した肺組織を、Ｈ＆Ｅ染色した。各動物の肺全体の連続的で隣接した写真を撮影した。これらを、Ｓｈｉｍら（２００６年）及びＺｈｅｎｇら（２０００年）に記載のように、コンピュータ化画像システムで評価して、弦長を測定した。各動物の弦長の大きさは、肺胞のサイズに正比例する。より重症の肺気腫を有するマウス肺は、より大きな肺胞を有するため、より重症の肺気腫を有するマウス肺の弦長は、より大きい。予想した通り、薬物６６（落花生油中のＭＤＭ）のマウス肺（Ｅ／６６群）の弦長は、薬物６７で処理した動物（Ｅ／６７群）又は媒体（落花生油）で処理した動物（Ｅ／Ｖ群）のマウス肺と比較して、より短かった。ＩＮ＝鼻腔内。Ｖ／Ｖ＝媒体鼻腔内接触／媒体腹腔内注射。Ｅ＝エラスターゼ。
【図７】２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで封入した４−メトキシジフェニルメタン（「ＣＤＸ−ＭＤＭ」）の生物活性。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンによる封入戦略が、ＭＤＭの生物活性を変更しないことを確認するために、図２に記載のように、ヒト組換えＬＴＡ４Ｈ酵素をＣＤＸ−ＭＤＭで処理し、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を測定することにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアミノペプチダーゼ活性アッセイを実施した。このｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにより、この封入戦略が、ＭＤＭの元々の生物活性及び安定性を維持しつつ、水溶性を増加させることにより生理化学的特性を増強することができることが確認された。酵素無し＝緩衝液。０Ｍ＝緩衝液＋組換えＬＴＡ４Ｈ＋Ａｌａ−ｐＮＡ＋ＭＤＭ無し。５００μＭ、１０μＭ、５μＭ、及び１００ｎＭ＝緩衝液＋組換えＬＴＡ４Ｈ＋Ａｌａ−ｐＮＡ＋ＭＤＭ（５００μＭ、１０μＭ、５μＭ、又は１００ｎＭ）。
【図８Ａ】急性肺傷害のマウスモデルにおけるＣＤＸ−ＭＤＭの炎症に対する生物学的効果。ＣＤＸ−ＭＤＭは水溶性が増強されているため、薬物治療の径路として鼻腔内投与が可能になる。鼻腔内接触によりマウスをリポ多糖（ＬＰＳ）と接触させて、急性肺傷害を誘導した。対照群のマウスを、リン酸緩衝生理食塩水中に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する媒体（「ＣＤＸ−媒体」）に溶解された鼻腔内ＬＰＳと接触させ、実験群のマウスを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＣＤＸ−ＭＤＭに溶解されたＬＰＳと接触させた。０日目のみマウスを鼻腔内ＬＰＳと接触させ、その後マウスをＣＤＸ−媒体又はＣＤＸ−ＭＤＭ治療のいずれかと１日１回で４日間接触させ、その後、全肺気管支肺胞（broncholaveolar）洗浄液（「ＢＡＬＦ」）中の白血球細胞の数を測定した。鼻腔内ＣＤＸ−ＭＤＭで治療したマウス肺は、鼻腔内ＣＤＸ−媒体のみで治療したマウス肺と比較して、ＬＰＳ接触後に著しく少数の炎症細胞を有していた。
【図８Ｂ】急性肺傷害のマウスモデルにおけるＣＤＸ−ＭＤＭの炎症に対する生物学的効果。ＣＤＸ−ＭＤＭは水溶性が増強されているため、薬物治療の径路として鼻腔内投与が可能になる。鼻腔内接触によりマウスをリポ多糖（ＬＰＳ）と接触させて、急性肺傷害を誘導した。対照群のマウスを、リン酸緩衝生理食塩水中に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する媒体（「ＣＤＸ−媒体」）に溶解された鼻腔内ＬＰＳと接触させ、実験群のマウスを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＣＤＸ−ＭＤＭに溶解されたＬＰＳと接触させた。０日目のみマウスを鼻腔内ＬＰＳと接触させ、その後マウスをＣＤＸ−媒体又はＣＤＸ−ＭＤＭ治療のいずれかと１日１回で４日間接触させ、その後、全肺気管支肺胞（broncholaveolar）洗浄液（「ＢＡＬＦ」）中の好中球の数を測定した。鼻腔内ＣＤＸ−ＭＤＭで治療したマウス肺は、鼻腔内ＣＤＸ−媒体のみで治療したマウス肺と比較して、ＬＰＳ接触後に著しく少数の炎症細胞を有していた。
【図８Ｃ】急性肺傷害のマウスモデルにおけるＣＤＸ−ＭＤＭの炎症に対する生物学的効果。ＣＤＸ−ＭＤＭは水溶性が増強されているため、薬物治療の径路として鼻腔内投与が可能になる。鼻腔内接触によりマウスをリポ多糖（ＬＰＳ）と接触させて、急性肺傷害を誘導した。対照群のマウスを、リン酸緩衝生理食塩水中に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する媒体（「ＣＤＸ−媒体」）に溶解された鼻腔内ＬＰＳと接触させ、実験群のマウスを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＣＤＸ−ＭＤＭに溶解されたＬＰＳと接触させた。０日目のみマウスを鼻腔内ＬＰＳと接触させ、その後マウスをＣＤＸ−媒体又はＣＤＸ−ＭＤＭ治療のいずれかと１日１回で４日間接触させ、その後、全肺気管支肺胞（broncholaveolar）洗浄液（「ＢＡＬＦ」）中の単球の数を測定した。鼻腔内ＣＤＸ−ＭＤＭで治療したマウス肺は、鼻腔内ＣＤＸ−媒体のみで治療したマウス肺と比較して、ＬＰＳ接触後に著しく少数の炎症細胞を有していた。
【図９】急性肺傷害のマウスモデルにおけるＣＤＸ−ＭＤＭの肺水腫に対する効果。鼻腔内ＬＰＳ接触に由来する損傷は、マウス肺の水蓄積（肺水腫）の量により評価することができる。炎症の緩和により、ＬＰＳ接触に由来する損傷がより少ない結果となることが予想される。鼻腔内ＬＰＳ投与後にＣＤＸ−媒体のみ又はＣＤＸ−ＭＤＭのいずれかで治療したマウスに由来する同じ肺の肺葉を評価した。肺水腫の量は、新鮮な肺組織と乾燥した肺組織との重量の違いにより反映される。予想した通り、ＣＤＸ−ＭＤＭで治療したマウス肺は、ＣＤＸ−媒体で治療したマウス肺と比較して、ＬＰＳ接触後の水蓄積がより少なかった。これにより、鼻腔内ＣＤＸ−ＭＤＭ治療は、図８に示されている結果により示されているように、恐らくは炎症の緩和により、鼻腔内ＬＰＳで誘導された急性肺傷害からマウス肺を保護することが示された。
【図１０】急性肺傷害のマウスモデルにおけるＣＤＸ−ＭＤＭの肺障害に対する効果。パラホルムアルデヒドで固定した肺組織を、Ｈ＆Ｅ染色した。中程度のサイズの気管支周囲血管の代表的な写真を撮影して、ＣＤＸ−媒体又はＣＤＸ−ＭＤＭのいずれかで治療した鼻腔内ＬＰＳ後のマウス肺への白血球浸潤の強度を明らかにした。ＢＡＬＦ中の白血球数により示されているように（図８Ａ）、ＣＤＸ−ＭＤＭで治療したマウス肺は、ＣＤＸ−媒体で治療したマウス肺と比較して、鼻腔内ＬＰＳ接触後に著しく少ない肺への白血球浸潤を示した。Ｈ＆Ｅで染色した肺組織の組織学的検査は、４０×倍率で気管支周囲血管における同様の知見を示した。Ａ）ＩＮ  ＬＰＳの１日後のＣＤＸ−媒体で治療した肺。Ｂ）ＩＮ  ＬＰＳの２日後のＣＤＸ−媒体で治療した肺。Ｃ）ＩＮ  ＬＰＳの５日後のＣＤＸ−媒体で治療した肺。Ｄ）ＩＮ  ＬＰＳの１日後のＣＤＸ−ＭＤＭで治療した肺。Ｅ）ＩＮ  ＬＰＳの２日後のＣＤＸ−ＭＤＭで治療した肺。Ｆ）ＩＮ  ＬＰＳの５日後のＣＤＸ−ＭＤＭで治療した肺。ＣＤＸ−媒体＝リン酸緩衝生理食塩水に溶解された２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。ＣＤＸ−ＭＤＭ＝リン酸緩衝生理食塩水中の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで封入されたＭＤＭ。ＩＮ＝鼻腔内。ＬＰＳ＝５０μＬ容積中５μｇ／マウス用量のリポ多糖。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
本発明を説明及び特許請求するに際して、以下の用語は、下記に示した定義に従って使用される。
【００２３】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、その冠詞の文法的目的語の１つ又は複数（つまり、少なくとも１つ）を参照するために使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つ又は複数の元素を意味する。
【００２４】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、およそ、〜の領域に、ほぼ、又はあたりを意味する。用語「約」は、数値範囲と共に使用される場合、示されている数値の上及び下の境界を拡張することにより、その範囲を変更する。例えば、１つの態様では、用語「約」は、本明細書では、記載値の上及び下に数値を２０％変動させることにより変更するために使用される。炎症の調節異常は、全てのヒト疾患の根底にあるため、本発明は、広範囲の用途並びに広範囲の疾患及び障害を包含する。
【００２５】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、数値又は範囲を参照する場合、その値又は範囲のある程度の変動、例えば、記載されている数値又は記載されている数値の限界の１０％以内又は５％以内を許容する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「個体」（治療の対象のような）は、哺乳動物及び非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿及び猿；並びに非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、並びにウサギ、マウス、ラット、及びフェレットを含むげっ歯動物が含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚及び鳥が含まれる。
【００２７】
用語「疾患」又は「障害」又は「不調」は、同義的に使用され、その疾患又は状態に関与する生化学機序に炎症が役割を果たす疾患又は状態を参照するために使用される。
表現「有効量」は、障害を罹患している個体に対する療法を記述するために使用される場合、個体の組織の炎症を予防、阻害、又は別の方法で治療するのに有効であり、アミノペプチダーゼ標的の活性の変更が、有益な治療効果をもたらすのに十分な程度に生じる本発明の化合物又は組成物の量を指す。
【００２８】
合成方法の状況における「もたらすのに好適な条件下で」又は「産出するのに十分な条件下で」等の語句は、本明細書で使用される場合、時間、温度、溶媒、及び反応物濃度等の、実験者が変更する通常の技術内にある、有用な量又は収量の反応生成物を提供する反応条件を指す。所望の反応生成物を単離することができるか又は別の方法で更に使用することができれば、所望の反応生成物が唯一の反応生成物である必要はなく、又は出発物質が完全に消費される必要はない。
【００２９】
「実質的に」は、この用語が本明細書で使用される場合、完全に又はほとんど完全にを意味しており、例えば、ある成分を「実質的に含んでいない」組成物は、その成分を全く有しないか、又はごく微量しか含有しないため、その組成物のいかなる関連する機能特性も、その微量の存在により影響を受けないか、又は「実質的に純粋」な化合物には、無視できる微量の不純物しか存在しない。
【００３０】
本願の範囲において、「治療する」又は「治療」は、障害若しくは疾患に関連する症状を緩和すること、それら症状の更なる進行若しくは悪化を阻害すること、又は疾病若しくは障害を防止若しくは予防すること、又は疾患若しくは障害を治癒することを指す。同様に、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「有効量」又は「治療上有効量」は、障害若しくは状態に関連する症状を全体的に又は部分的に緩和するか、又はそれら症状の更なる進行若しくは悪化を停止若しくは遅延させるか、又は障害若しくは状態の防止若しくは予防を提供する化合物の量を指す。特に、「治療上有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要な用量及び期間で有効な量を指す。また、治療上有効量は、治療上有益な効果が、本発明の化合物のあらゆる毒性及び有害効果を上回る量である。
【００３１】
「化学的に実現可能な」とは、一般的に了解されている有機構造の規則が破られていない結合配置又は化合物を意味する。例えば、天然には存在しないであろう五価の炭素原子をある状況で含有することになる請求項の定義内の構造は、請求項内ではないことが理解されるであろう。本明細書で開示された構造は、それらの実施形態の全てが、「化学的に実現可能な」構造のみを含むことが意図されており、例えば、変更可能な原子又は基と共に示されている構造の、化学的に実現可能ではないあらゆる列挙されている構造は、本明細書で開示又は特許請求することが意図されていない。
【００３２】
置換基が、指定の種類の原子（複数可）又は「結合」であると指定されている場合、配置は、置換基が、指定の置換基と直接隣接する基が化学的に実現可能な結合配置で互いに直接接続されている「結合」である場合を指す。
【００３３】
特定の立体化学又は異性体形態が具体的に指示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図されている。本発明で使用される化合物には、描写から明白であるように、ありとあらゆる不斉原子において、任意の濃縮の度合いで濃縮又は分離された光学異性体が含まれ得る。ラセミ及びジアステレオマー混合物の両方並びに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体又はジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように分離又は合成することができ、それらは全て、本発明の範囲内にある。
【００３４】
自然界における原子の天然同位体分布とは異なる１つ又は複数の原子の同位体形態を分子中に含むことは、その分子の「同位体標識形態」と呼ばれる。原子の特定の同位体形態が指示されていない限り、原子の全て同位体形態が、任意の分子の組成物中に選択肢として含まれる。例えば、分子中の任意の水素原子又はその組は、水素の同位体形態のいずれか、つまり、あらゆる組み合わせのプロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、又はトリチウム（３Ｈ）であり得る。同様に、分子中の任意の炭素原子又はその組は、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃ等の炭素の同位体形態のいずれか、又は分子中の任意の窒素原子又はその組は、１３Ｎ、１４Ｎ、又は１５Ｎ等の窒素の同位体形態のいずれかであり得る。分子は、その分子を形成する構成原子にあらゆる組み合わせの同位体形態、独立して選択されている分子を形成するあらゆる原子の同位体形態を含むことができる。化合物の多分子試料では、全ての個々の分子が、同じ同位体組成を有するとは限らない。例えば、化合物の試料は、トリチウム又は１４Ｃ放射性標識試料等の、種々の異なる同位体組成物を含有し、巨視的試料を形成する分子の組のある程度の割合のみが放射性原子を含む分子を含んでいてもよい。それら自体が人工的に同位体濃縮されていない多数の元素は、１４Ｎ及び１５Ｎ、３２Ｓ及び３４Ｓ等の天然同位体形態の混合物であることも理解される。本明細書に列挙されている分子は、分子中の各位置にその全ての構成元素の同位体形態を含むと定義される。当技術分野で周知のように、同位体標識化合物は、同位体標識前駆体分子で置換する以外に、通常の化学合成法により調製することができる。同位体、放射性標識体、又は安定体は、原子炉における前駆体核種の中性子吸収による、サイクロトロン反応による、又は質量分析による等の同位体分離による生成等の当技術分野で公知の任意の方法により得ることができる。同位体形態は、任意の特定の合成径路で使用するのに必要な前駆体に組み込まれる。例えば、１４Ｃ及び３Ｈは、原子炉中で生成されるニュートロンを使用して調製することができる。核変換後、１４Ｃ及び３Ｈを前駆体分子に組み込み、その後必要に応じて更に生成を行う。
【００３５】
用語「アミノ保護基」又は「Ｎ保護」は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護するためであり、後に除去してアミンを露出させることができる基を指す。一般的に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９年）に開示されている。アミノ保護基には、以下のものが含まれる：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、及び４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル等のアルコキシ−又はアリールオキシ−カルボニル基（それらは、保護アミンとウレタンを形成する）；ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル等のアラルキル基；並びにトリメチルシリル等のシリル基。また、アミン保護基には、フタロイル、及びヘテロ環にアミノ窒素が組み込まれているジチオサクシニミジル等の環式アミノ保護基が含まれる。典型的には、アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、及びＣｂｚが含まれる。目的の合成課題に適切なアミノ保護基を選択及び使用することは、十分に当業者の技術内にある。
【００３６】
用語「ヒドロキシル保護基」又は「Ｏ保護」は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からＯＨ基を保護するためであり、後に除去してアミンを露出させることができる基を指す。一般的に使用されるヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９年）に開示されている。ヒドロキシル保護基には、以下のものが含まれる：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、及び４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル等のアシルオキシ基（それらは、保護アミンとウレタンを形成する）；ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル等のアラルキル基；並びにトリメチルシリル等のシリル基。目的の合成課題に適切なアミノ保護基を選択及び使用することは、十分に当業者の技術内にある。
【００３７】
一般的に、「置換」は、そこに含まれる水素原子との１つ又は複数の結合が、これらに限定されないが、ハロゲン（つまり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸を含むカルボキシル基、カルボキシラート、及びカルボン酸エステル等の基の酸素原子；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、並びにスルホンアミド基等の基の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、及びエナミン等の基の窒素原子；並びに種々の他の基の他のヘテロ原子等の非水素原子との１つ又は複数の結合と置換されている、本明細書で定義されているような有機基を指す。置換炭素（又は他の）原子に結合することができる置換基の非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ２、アジド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、又はＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が含まれ、Ｒ’は、水素又は炭素系部分であってもよく、炭素系部分はそれ自体が、更に置換されていてもよい。
【００３８】
置換基は、例えばＦ又はＣｌ等の一価である場合、それが単結合により置換している原子に結合されている。置換基は、二価であるＯ等の一価を超えるものである場合、それが複数の結合により置換している原子に結合されていてもよく、つまり、二価置換基は、二重結合により結合されており、例えば、Ｏで置換されたＣは、カルボニル基Ｃ＝Ｏを形成し、これは「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、又は「Ｃ（＝Ｏ）」と記載することもでき、Ｃ及びＯは、二重結合で結合されている。炭素原子が、二重結合酸素（＝Ｏ）基で置換されている場合、酸素置換基は、「オキソ」基と呼ばれる。ＮＲ等の二価置換基が、炭素原子と二重結合で結合されている場合、その結果生じるＣ（＝ＮＲ）基は、「イミノ」基と呼ばれる。Ｓ等の二価置換基が、炭素原子と二重結合で結合されている場合、その結果生じるＣ（＝Ｓ）基は、「チオカルボニル」基と呼ばれる。
【００３９】
或いは、Ｏ又はＳ等の二価置換基は、２つの単結合により２個の異なる炭素原子に結合していてもよい。例えば、二価置換基であるＯは、２個の隣接炭素原子の各々と結合してエポキシド基を提供してもよく、又はＯは、「オキシ」基と呼ばれる、隣接又は非隣接炭素原子間の架橋エーテル基、例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素を架橋して、［２．２．１］−オキサビシクロ系を形成してもよい。更に、任意の置換基が、（ＣＨ２）ｎ又は（ＣＲ’２）ｎ等のリンカーにより、炭素又は他の原子に結合されていてもよく、式中ｎは、１、２、又は３以上であり、各Ｒ’は、独立して選択される。同様に、メチレンジオキシ基は、例えばフェニル環の２個の隣接炭素原子に結合されているような場合、置換基であり得る。
【００４０】
Ｃ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２基は、炭素原子にではなく、窒素等の１個又は２個のヘテロ原子に結合していてもよい。例えば、Ｃ（Ｏ）基が、１個の炭素原子及び１個の窒素原子と結合されている場合、その結果生じる基は、「アミド」又は「カルボキサミド」と呼ばれる。Ｃ（Ｏ）基が、２個の窒素原子に結合されている場合、この官能基は、尿素と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２基が、１個の炭素原子及び１個の窒素原子に結合されている場合、その結果生じる単位は、「スルホンアミド」と呼ばれる。Ｓ（Ｏ）２群が、２個の窒素原子に結合されている場合、その結果生じる単位は、「スルファマート」と呼ばれる。
【００４１】
また、置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基、並びに他の置換基には、水素原子との１つ又は複数の結合が、炭素原子との、又はこれらに限定されないが、カルボニル基（オキソ）、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、及び尿素基の酸素；並びにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、及びニトリルの窒素等のヘテロ原子との、二重結合又は三重結合を含む１つ又は複数の結合により置換されている基が含まれる。
【００４２】
また、置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びへテロアリール基等の置換環式基には、水素原子との結合が、炭素原子との結合で置換されている環及び融合環系が含まれる。したがって、また、置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びへテロアリール基は、本明細書で定義されているようなアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基で置換されていてもよい。
【００４３】
「環系」とは、この用語が本明細書で使用される場合、１つ、２つ、又は３つ以上の環を含む部分を意味しており、それらは、非環式基又は他の環系又はその両方と置換されていてもよく、完全に飽和していてもよく、部分的に不飽和であってもよく、完全に不飽和であってもよく、又は芳香族であってもよく、環系が単環を超えるものを含んでいる場合、環は、融合環でもよく、架橋環でもよく、又はスピロ環でもよい。「スピロ環」とは、当技術分野で周知のように、２つの環が、単一の四面体炭素原子で融合されているクラスの構造を意味する。
【００４４】
１つ又は複数の置換基を含む本明細書に記載のあらゆる基に関して、そのような基は、無論、立体的に非現実的な及び／又は合成的に実現不能ないかなる置換又は置換パターンも含んでいないことが理解される。加えて、本開示の主題の化合物には、これら化合物の置換から生じる立体化学的異性体が全て含まれる。
【００４５】
本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、再帰的に存在する。この状況では、「再帰的置換基」は、置換基が、それ自体の別の出現を繰り返してもよいことを意味する。そのような置換基は、再帰的な性質を持つため、理論的には任意の所与の請求項に多数存在していてもよい。医薬品化学及び有機化学の当業者であれば、そのような置換基の総数は、目的の化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。そのような特性には、例であり、限定ではないが、分子量、可溶性、又はｌｏｇＰ等の物理的特性、目的の標的に対する活性等の応用特性、及び合成のし易さ等の実用的特性が含まれる。
【００４６】
再帰的置換基は、開示された主題の意図する態様である。医薬品化学及び有機化学の当業者であれば、そのような置換基の多用途性を理解する。開示された主題の請求項に再帰的置換基が存在する程度について、その総数は、上記のように決定されるべきである。
【００４７】
アルキル基には、１〜約２０個の炭素原子、及び典型的には１〜１２個の炭素、又は幾つかの実施形態では、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルキル基及びシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、及びｎ−オクチル基等の１〜８個の炭素原子を有するものが挙げられる。分岐アルキル基の例としては、これらに限定されないが、イソプロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙されている基、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基のいずれかで１回又は複数回置換されていてもよい。
【００４８】
シクロアルキル基は、これらに限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基等の環式アルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から約８〜１２個の環員を有していてもよいが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３から４、５、６、又は７の範囲である。シクロアルキル基には、これらに限定されないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、及びカレニル（carenyl）基等の多環式シクロアルキル基、及びこれらに限定されないが、デカリニル（decalinyl）等の融合環が更に含まれる。また、シクロアルキル基には、上記で定義されている直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換された環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、これらに限定されないが、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基で置換されていてもよい２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、又は２，６−二置換シクロヘキシル基、又は一置換、二置換、又は三置換ノルボルニル又はシクロヘプチル基等、一置換又は複数置換されていてもよい。用語「シクロアルケニル」は、単独で又は組み合わせで、環式アルケニル基を示す。
【００４９】
用語「炭素環式」、「カルボシクリル」、及び「炭素環」は、シクロアルキル基又はアリール基等の、環の原子が炭素である環構造を示す。幾つかの実施形態では、炭素環は、３〜８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、４、５、６、又は７個である。具体的にそうではないと指示されていない限り、炭素環式環は、多くともＮ−１の置換基（Ｎは、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、へテロアリール基、ヘテロシクリル基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、及びハロゲン基、又は上記に列挙されているような他の置換基を含む環炭素のサイズ）で置換されていてもよい。カルボシクリル環は、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、又はアリール環であってもよい。カルボシクリルは、単環式又は多環式であってもよく、多環式の場合、各環は、独立してシクロアルキル環、シクロアルケニル環、又はアリール環であってもよい。
【００５０】
（シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキルアルキルとも記され、上記で定義されているアルキル基であり、アルキル基の水素結合又は炭素結合が、上記で定義されているシクロアルキル基との結合で置換されている。
【００５１】
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在する以外は上記で定義されている直鎖及び分岐鎖及び環式アルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、及び典型的には２〜１２個の炭素、又は幾つかの実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。例としては、これらに限定されないが、中でも、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。
【００５２】
シクロアルケニル基には、少なくとも１つの二重結合を２個の炭素間に有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、及びシクロヘキサジエニル基が含まれる。シクロアルケニル基は、３から約８〜１２個の環員を有していてもよいが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３から５、６、又は７の範囲である。シクロアルキル基には、これらに限定されないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、及びカレニル基等の多環式シクロアルキル基、及びこれらに限定されないが、デカリニルの融合環等が更に含まれるが、ただし、それらは、少なくとも１つの二重結合を環内に含む。また、シクロアルケニル基には、上記で定義されている直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている環が含まれる。
【００５３】
（シクロアルケニル）アルキル基は、上記で定義されているアルキル基であり、アルキル基の水素結合又は炭素結合が、上記で定義されているシクロアルケニル基との結合で置換されている。
【００５４】
アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在する以外は、直鎖及び分岐鎖アルキル基が含まれる。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、及び典型的には２〜１２個の炭素、又は幾つかの実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。例としては、これらに限定されないが、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡（Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【００５５】
用語「ヘテロアルキル」は、別様の記載がない限り、単独で又は別の用語と組み合わせて、表示されている数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子で構成されており、窒素原子及び硫黄原子が、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が、任意に四級化されてもよい安定的な直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の残りの部分とそれが結合されている断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよく、ヘテロアルキル基の最遠位炭素原子に結合されてもよい。例としては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３等、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。
【００５６】
「シクロヘテロアルキル」環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル環である。シクロヘテロアルキル環は、下述のように「ヘテロシクリル」と呼ばれる場合もある。
【００５７】
用語「ヘテロアルケニル」は、別様の記載がない限り、単独で又は別の用語と組み合わせて、表示されている数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子で構成されており、窒素原子及び硫黄原子が、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が、任意に四級化されてもよい安定的な直鎖又は分岐鎖一不飽和又は二不飽和炭化水素基を意味する。最大２個のヘテロ原子が連続的に配置されていてもよい。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。
【００５８】
アリール基は、環にヘテロ原子を含まない環式芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニルエニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニルエニル基、アントラセニル基、及びナフチル基が含まれる。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に約６〜約１４個の炭素を含む。アリール基は、上記で定義されているように、非置換でもよく又は置換されていてもよい。代表的な置換アリール基は、これらに限定されないが、炭素基又は上記に列挙されているもの等の非炭素基で置換されていてもよい２−、３−、４−、５−、若しくは６−置換フェニル基又は２〜８置換ナフチル基等、一置換でもよく又は多置換でもよい。
【００５９】
アラルキル基は、上記で定義されているアルキル基であり、アルキル基の水素結合又は炭素結合が、上記で定義されているアリール基との結合で置換されている。代表的なアラルキル基には、ベンジル基及びフェニルエチル基、４−エチル−インダニル等の、融合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アラルケニル基は、上記で定義されているアルケニル基であり、アルキル基の水素結合又は炭素結合が、上記で定義されているアリール基との結合で置換されている。
【００６０】
ヘテロシクリル基又は用語「ヘテロシクリル」は、その１つ又は複数が、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳ等のヘテロ原子である３つ以上の環員を含む芳香族及び非芳香族環式化合物を含む。したがって、ヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキルであってもよく、又はへテロアリールであってもよく、又は多環式の場合はそれらの任意の組み合わせであってもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜約２０個の環員を含むが、他のそのような基は、３〜約１５個の環員を有する。Ｃ２−ヘテロシクリルと称されるヘテロシクリル基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環等であってもよい。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環等であってもよい。炭素原子数＋ヘテロ原子数は、加算すると環原子の総数と等しい。また、ヘテロシクリル環は、１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよい。へテロアリール環は、ヘテロシクリル基の具体例である。語句「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族及び非芳香族基を含むものを含む融合環式種を含む。例えば、本願の範囲において、ジオキソラニル環及びベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、両方ともヘテロシクリル基である。また、この語句は、これに限定されないが、キヌクリジル（quinuclidyl）等の、ヘテロ原子を含む多環系を含む。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよく、又は上記で考察されているように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基。代表的な置換ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、上記に列挙されているもの等の基で、２−、３−、４−、５−、若しくは６−置換されているか又は二置換されているピペリジニル又はキノリニル基等、一置換でもよく又は多置換でもよい。
【００６１】
へテロアリール基は、その１つ又は複数が、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳ等のヘテロ原子である５つ以上の環員を含む芳香族環式化合物である。例えば、へテロアリール環は、５から約８〜１２個の環員を有していてもよい。へテロアリール基は、芳香族の電子構造を有する様々なヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロアリールと称されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子及び４個のヘテロ原子を有する６員環等であってもよい。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環等であってもよい。炭素原子数＋ヘテロ原子数は、加算すると環原子の総数と等しい。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基。ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、又は上記で考察されているような基で置換されていてもよい。代表的な置換へテロアリールは、上記に列挙されているもの等の基で１回又は複数回置換されていていもよい。
【００６２】
アリール基及びへテロアリール基の追加の例には、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１―イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）等。
【００６３】
ヘテロシクリルアルキル基は、上記で定義されているアルキル基であり、アルキル基の水素結合又は炭素結合が、上記で定義されているヘテロシクリル基との結合で置換されている。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、及びインドール−２−イルプロピルが含まれる。
【００６４】
ヘテロアリールアルキル基は、上記で定義されているアルキル基であり、アルキル基の水素結合又は炭素結合が、上記で定義されているへテロアリール基との結合で置換されている。
【００６５】
用語「アルコキシ」は、上記に定義されているように、シクロアルキル基を含むアルキル基に接続されている酸素原子を指す。直鎖アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシ等が挙げられる。分岐アルコキシの例としては、これらに限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、及びイソヘキシルオキシ等が挙げられる。環式アルコキシの例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルコキシ基は、酸素原子に結合された１から約１２〜２０個の炭素原子を含んでいてもよく、二重結合又は三重結合を更に含んでいてもよく、またヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、本願の範囲において、アリルオキシ基はアルコキシ基である。また、メトキシエトキシ基は、構造の２個の隣接原子がそれで置換されている状況のメチレンジオキシ基のように、本願の範囲においてアルコキシ基である。
【００６６】
それら自体又は別の置換基の一部として、用語「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、別様の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子、例えば、フッ素、塩素、又は臭素を意味する。
【００６７】
「ハロアルキル」基には、モノ−ハロアルキル基、ハロ原子が全て同一であってもよく又は異なっていてもよいポリ−ハロアルキル基、及び水素原子が全てフルオロ等のハロゲン原子により置換されているペル−ハロアルキル基が含まれる。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、及びペルフルオロブチル等が挙げられる。
【００６８】
「ハロアルコキシ」基には、モノ−ハロアルコキシ基、ハロ原子が全て同一であってもよく又は異なっていてもよいポリ−ハロアルコキシ基、及び水素原子が全てフルオロ等のハロゲン原子により置換されているペル−ハロアルコキシ基が含まれる。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロポキシ、及びペルフルオロブトキシ等が挙げられる。
【００６９】
用語「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」（ｘ＜ｙ）は、最低ｘ個の炭素原子及び最大ｙ個の炭素原子を有し、水素原子が全てフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。１つの実施形態では（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキルは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルである。１つの実施形態では、（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキルは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルである。１つの実施形態では、（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキルは、−ＣＦ３である。
【００７０】
用語「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」（ｘ＜ｙ）は、最低ｘ個の炭素原子及び最大ｙ個の炭素原子を有し、水素原子が全てフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。１つの実施形態では、（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレンは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレンである。１つの実施形態では、（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレンは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキレンである。１つの実施形態では、（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレンは、−ＣＦ２−である。
【００７１】
用語「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合されたアリール基、及びアルキル部分で酸素原子に結合されたアラルキル基を指す。例としては、これらに限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられる。
【００７２】
「アシル」基は、この用語が本明細書で使用される場合、カルボニル部分を含み、カルボニル炭素原子を介して結合されている基を指す。また、カルボニル炭素原子は、アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロアリール、及びヘテロアリールアルキル基等の一部であってもよい別の炭素原子に結合されている。カルボニル炭素原子が水素に結合されている特別の場合には、この基は、「ホルミル」基、その用語が本明細書で定義されているようなアシル基である。アシル基は、カルボニル基に結合されている０から約１２〜２０個の追加の炭素原子を含んでいてもよい。本願の範囲において、アシル基は二重結合又は三重結合を含んでいてもよい。アクリロイル基は、アシル基の一例である。また、本願の範囲において、アシル基はヘテロ原子を含んでいてもよい。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル）基は、本願の範囲におけるアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、及びアクリロイル基等が挙げられる。カルボニル炭素原子に結合されている炭素原子を含む基がハロゲンを含む場合、その基は、「ハロアシル」基と呼ばれる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【００７３】
用語「アミン」は、例えば、式Ｎ（基）３を有する第一級、第二級、及び第三級アミンを含み、式中、各基は、独立してＨ、又はアルキル及びアリール等の非Ｈであってもよい。アミンには、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：Ｒ−ＮＨ２、例えばアルキルアミン、アリ−ルアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びヘテロシクリルアミン等の、各Ｒが独立して選択されるＲ２ＮＨ；及びトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、及びトリアリールアミン等の、各Ｒが独立して選択されるＲ３Ｎ。また、用語「アミン」は、本明細書で使用される場合、アンモニウムイオンを含む。
【００７４】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態の置換基であり、式中、各Ｒは、独立して選択され、プロトン化することができない−ＮＲ３＋を除いて、各々のプロトン化された形態にある。したがって、アミノ基で置換されているあらゆる化合物は、アミンとして見ることができる。本願の範囲において、「アミノ基」は、第一級、第二級、第三級、又は第四級アミノ基であってもよい。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びトリアルキルアミノ基を含む。
【００７５】
「アンモニウム」イオンは、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋を含むが、別様の指示がない限り、それは、あらゆるプロトン化又は四級化形態のアミンも含む。したがって、本願の範囲において、トリメチルアンモニウム塩酸塩及び塩化テトラメチルアンモニウムは両方ともアンモニウムイオン及びアミンである。
【００７６】
用語「アミド（amide）」（又は「アミド（amido）」）は、Ｃ−アミド基及びＮ−アミド基、つまり、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２及び−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。したがって、アミド基には、これらに限定されないが、第一級カルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の基であり、式中Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール等であってもよい。
【００７７】
用語「アジド」は、Ｎ３基を指す。「アジド」は、有機アジドであってもよく、又はアジド（Ｎ３−）陰イオンの塩であってもよい。用語「ニトロ」は、有機部分に結合されているＮＯ２基を指す。用語「ニトロソ」は、有機部分に結合されているＮＯ基を指す。用語ニトラートは、有機部分に結合されているＯＮＯ２基、又はニトラート（ＮＯ３−）陰イオンの塩を指す。-
用語「ウレタン」（「カルバモイル」又は「カルバミル」）は、Ｎ−ウレタン基及びＯ−ウレタン基、つまりそれぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基を含む。
【００７８】
用語「スルホンアミド（sulfonamide）」（又は「スルホンアミド（sulfonamido）」）は、Ｓ−スルホンアミド基及びＮ−スルホンアミド基、つまりそれぞれ−ＳＯ２ＮＲ２及び−ＮＲＳＯ２Ｒ基を含む。したがって、スルホンアミド基には、これらに限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−により表わされる有機硫黄構造は、酸素原子及び窒素原子が両方とも、硫黄原子に結合されており、硫黄原子が、２個の炭素原子にも結合されているスルホキシミンを指すと理解される。
【００７９】
用語、「アミジン」又は「アミジノ」は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的には、アミジノ基は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
用語「グアニジン」又は「グアニジノ」は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基を含む。典型的には、グアニジノ基は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８０】
当技術分野で周知であるように「塩」は、イオン形態の、カウンターイオンと組み合わされたカルボン酸、スルホン酸、又はアミン等の有機化合物を含む。例えば、陰イオン形態の酸は、金属陽イオン、例えばナトリウム及びカリウム等の陽イオンと共に、ＮＨ４＋等のアンモニウム塩又はテトラメチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩等を含む、種々のアミンの陽イオンと共に、又はトリメチルスルホンイウム等の他の陽イオンと共に、塩を形成することができる。「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」塩は、塩化物塩又はナトリウム塩等の、ヒト消費が承認されており、一般的に無毒であるイオンで形成されている塩である。「双性イオン」は、少なくとも２つのイオン化可能基を有する分子に形成され得るもの等の分子内塩であり、一方は陰イオンを形成し、他方は陽イオンを形成し、それらは互いにバランスを保つ役目を果たす。例えば、グリシン等のアミノ酸は、双性イオンの形態で存在することができる。「双性イオン」は本願の範囲における塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとっていてもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸又は遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であってもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、毒性特性が、医薬品応用に有用性をもたらすことができる範囲内である塩を指す。にもかかわらず、薬学的に許容できない塩は、例えば、本発明の化合物の合成、精製、又は製剤化のプロセスに有用性がある等、本発明の実施に有用性を有する高い結晶化度等の特性を有する場合がある。
【００８１】
好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、以下のものから選択することができる：脂肪族系酸、脂環式酸、芳香族系酸、アラリファティック（araliphatic）酸、ヘテロ環式酸、カルボン酸、及びスルホン酸クラスの有機酸、それらの例には、以下のものが含まれる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸。薬学的に許容できない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩及びテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【００８２】
化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、並びに例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩等の遷移金属塩を含む金属塩が含まれる。また、薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカイン等の塩基性アミンで作られた有機塩が含まれる。薬学的に許容できない塩基付加塩の例としては、リチウム塩及びシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容できない塩は、一般的に薬剤として有用ではないが、そのような塩は、化合物の合成における中間体として、例えば再結晶化によるそれらの精製に有用であり得る。これら塩は全て、例えば、適切な酸又は塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から従来手段により調製することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無毒性の無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を指す。例えば、Ｌｉｔら、Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９８６年）、Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、３３巻、２０１〜２１７頁を参照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８３】
「水和物」は、水分子と共に組成物中に存在する化合物である。組成物は、一水和物又は二水和物等、化学量論的な量の水を含んでいてもよく、又は無作為の量の水を含んでいてもよい。本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は水和されている場合があるが、本明細書で使用される用語としての水和物ではない。
【００８４】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水を置換していることを除いて、同様の組成物である。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコラート」を形成していてもよく、それは、化学量論的であってもよく、又は化学量論的でなくともよい。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は固体形態を指す。すなわち、溶液の溶媒中の化合物は溶媒和されている場合があるが、本明細書で使用される用語としての溶媒和物ではない。
【００８５】
当技術分野で周知であるように「プロドラッグ」は、患者に投与することができ、酵素等の患者体内の生化学物質の作用によりｉｎ  ｖｉｖｏで活性医薬品成分に変換される物質である。プロドラッグの例としては、ヒト及び他の哺乳動物の血流中に見出されるような内因性エステラーゼにより加水分解され得る、カルボン酸基のエステルが挙げられる。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００８６】
加えて、本発明の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者であれば、それにより本発明が、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーの亜群の観点でも記載されていることを認識するであろう。例えば、Ｘ群が、臭素、塩素、及びヨウ素からなる群から選択されると記載されている場合、Ｘが臭素である請求項、並びにＸが臭素及び塩素である請求項が、十分に記載されている。更に、本発明の特徴又は態様がマーカッシュ群の立場から記載されている場合、当業者であれば、それにより本発明が、マーカッシュ群の個々のメンバー又はメンバーの亜群の組み合わせの観点でも記載されていることを認識するであろう。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、及びヨウ素からなる群から選択され、Ｙが，メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択されると記載されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルである請求項が、十分に記載されている。
【００８７】
必ず整数である変数の値、例えば、アルキル基にある炭素原子の数又は環にある置換基の数が、範囲として、例えば、０〜４と記載されている場合、それが意味するのは、その値が、包括的に０〜４の間の任意の整数、つまり、０、１、２、３、又は４であるということである。
【００８８】
種々の実施形態では、本発明の方法で使用されるもの等の化合物又は化合物の組は、上記に列挙されている実施形態の組み合わせ及び／又はサブ組み合わせのいずれか１つであってもよい。
【００８９】
種々の実施形態では、実施例のいずれか又は例示的な化合物に示されている化合物が提供される。
開示された分類又は実施形態のいずれかに、ただし書きの条件を適用し、他の上記で開示された実施形態又は種のいずれか１つ又は複数をそのような分類又は実施形態から除外してもよい。
【００９０】
例示的な実施形態
本発明は、炎症悪化に由来する病理学的疾患に、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）活性並びにそのエポキシヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ）活性及びアミノペプチダーゼ（ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ）活性が関与することに関する。ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼのヒドロラーゼ活性の産物は、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）である。ＬＴＢ４は、５−リポキシゲナーゼ経路で産生されるアラキドン酸代謝物であり、マスト細胞、好中球、単球、マクロファージ、及びリンパ球等を含む種々の細胞で生合成され、炎症の重要なメディエータとしての役割を果たす。ＬＴＢ４は、白血球の走化性、凝集、及び脱顆粒、白血球の蓄積を誘導し、血管透過性、浮腫形成、並びに組織破壊及び瘢痕化を加速する。特に高レベルのＬＴＢ４が、喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、冠動脈疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び急性肺傷害（ＡＬＩ）、風邪、及び炎症性関節炎等の炎症性疾患の病変部位に検出されている。ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性は、有害炎症の解消に重要な役割を果たすことができ（Ｂｒａｂｅｒら、２０１１年；  Ｇａｇｇａｒら、２０１０年；Ｈａｒｄｉｓｏｎら、２００９年；Ｊａｃｋｓｏｎら、２０１１年；Ｓｎｅｌｇｒｏｖｅら、２０１０年；Ｘｕら、２０１１年）、任意にＬＴＡ４Ｈ  ＥＨ活性を阻害すると共にＡＰ活性を増強する作用剤は、特に、異常な又は正常ではない炎症等の炎症に関連する状態又は疾患を予防、阻害、又は治療するのに有用である場合がある。
【００９１】
１つの実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤ又は肺気腫を有するか又は有すると疑われる哺乳動物の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性等のＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、肺又は鼻道に、例えば吸入により投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９２】
１つの実施形態では、本発明は、冠動脈疾患を有するか又は有すると疑われる哺乳動物の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、冠状動脈、例えば、介入手順等により疾患性又は傷害性である冠状動脈への炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明は、関節リウマチを有するか又は有すると疑われる哺乳動物の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、例えば、注射により静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、関節に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、関節の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物の炎症性腸疾患の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、腸組織に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、腸組織の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９５】
１つの実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症を有する哺乳動物の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、肺又は鼻道に、例えば吸入により投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物のＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）及びＡＬＩ（急性肺傷害）の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、肺又は鼻道に、例えば吸入により投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９７】
１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物の喘息又は風邪の炎症に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、肺又は鼻道に、例えば吸入により、例えば鼻腔スプレーを使用して投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。１つの実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。１つの実施形態では、投与される量は、ＬＴＡ４Ｈに関連する炎症を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物のインフルエンザウイルス感染に関連する１つ又は複数の症状を予防、阻害、又は治療する方法を提供する。１つの実施形態では、ＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を、又は生体適合性担体及びＡＰ活性、例えばＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物を有する組成物を、経口で又は吸入により哺乳動物に投与する。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織に対する炎症性細胞浸潤を減少又は除去するのに有効である。１つの実施形態では、投与される量は、肺組織の浮腫を減少又は除去するのに有効である。
【００９９】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物等の、本発明の単離された化合物を更に包含する。表現「単離された化合物」は、本発明の化合物の調製物又は本発明の化合物の混合物を指し、単離された化合物は、化合物の合成において使用された試薬及び／又は形成された副産物から分離されている。「単離された」は、調製物が技術的に純粋（均質）であることを意味しないが、治療に使用することができる形態の化合物としては十分に純粋である。「単離された化合物」は、総重量の少なくとも１０重量パーセントの量の本発明の指定の化合物又は化合物の混合物を含有する、本発明の化合物の調製物又は本発明の化合物の混合物を指す場合がある。調製物は、総重量の少なくとも５０重量パーセント、総重量の少なくとも８０重量パーセント、及び１つの実施形態では、調製物の総重量の少なくとも９０パーセント、少なくとも９５パーセント、又は少なくとも９８重量パーセントの量の指定の化合物又は化合物の混合物を含有しうる。本発明の化合物及び中間体は、それらの反応混合物から単離され、ろ過、液液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶化、又はフラッシュカラムクロマトグラフィ若しくはＨＰＬＣを含むクロマトグラフィ等の標準的技術により精製されてもよい。
【０１００】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＲ1−Ｑ−ＡＲ２又はその任意の薬学的に許容される塩であり、式中ＡＲ１及びＡＲ２は、独立して、任意に置換されたアリール又はへテロアリールであり、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０炭素環式芳香族単環系又は二環系であり、へテロアリールは、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｑからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜９員芳香族単環系又は二環系であり、Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑ＝０、１、又は２であり；任意のアリール又はへテロアリールが、０〜３Ｊで置換されており；Ｊは、ＯＲｂ、ハロ、アルキル、アリール、又はへテロアリールであり；Ｑは、ＣＲａ２であり；Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；式（Ｉ）の化合物は、任意に巨大分子体との包接錯体の形態にある。
【０１０１】
上記の式（Ｉ）の種々の実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２は、各々独立して非置換又は置換フェニルであり、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つは、置換フェニルである。１つの実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つは、アルコキシ、アルキル、ハロ、又はへテロアリールで置換されたフェニルである。１つの実施形態では、ＡＲ１又はＡＲ２を置換するアルコキシは、メトキシである。１つの実施形態では、ＡＲ１又はＡＲ２を置換するへテロアリールは、ピロリル又はイミダゾリルである。
【０１０２】
上記の式（Ｉ）の種々の実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つは、非置換又は置換へテロアリール基である。1つの実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２は両方とも、独立して非置換又は置換へテロアリール基である。１つの実施形態では、各へテロアリール基は、独立してピロリル基、Ｎ−メチルピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、又はピリミジニル基である。
【０１０３】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＡＲ１−Ｑ−ＡＲ２又はその任意の薬学的に許容される塩であり、式中ＡＲ１及びＡＲ２は、独立して、任意に置換されたアリール又はへテロアリールであり、アリールは、Ｃ６〜Ｃ１０炭素環式芳香族単環系又は二環系であり、へテロアリールは、Ｎ、ＮＲａ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｑからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜９員芳香族単環系又は二環系であり、Ｒａは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑ＝０、１、又は２であり；任意のアリール又はへテロアリールが、０〜３Ｊで置換されており；Ｊは、ＯＲｂ、ハロ、アルキル、アリール、又はへテロアリールであり；Ｑは、ＣＲａ２であり；Ｒｂは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；式（Ｉａ）の化合物は、任意に巨大分子体との包接錯体の形態にある。
【０１０４】
上記の式（Ｉａ）の種々の実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２は、各々独立して非置換又は置換フェニルであり、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つは、置換フェニルである。１つの実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つは、アルコキシ、アルキル、ハロ、又はへテロアリールで置換されたフェニルである。１つの実施形態では、ＡＲ１又はＡＲ２を置換するアルコキシは、メトキシである。１つの実施形態では、ＡＲ１又はＡＲ２を置換するへテロアリールは、ピロリル又はイミダゾリルである。
【０１０５】
上記の式（Ｉａ）の種々の実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２の少なくとも１つは、非置換又は置換へテロアリール基である。1つの実施形態では、ＡＲ１及びＡＲ２は両方とも、独立して非置換又は置換へテロアリール基である。１つの実施形態では、各へテロアリール基は、独立してピロリル基、Ｎ−メチルピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、又はピリミジニル基である。
【０１０６】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物を有する組成物、及び式（ＩＩ）の化合物を使用する方法を提供する。式（ＩＩ）の化合物は、
【０１０７】
【化１】
2013532734.tif 000003
であり、
式中、Ｘ１及びＸ２は、各々独立して選択されるＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、又はＣＲ３であり、
破線は、Ｘ１及びＸ２を含む環が芳香族である場合、各結合が単結合であってもよく又は二重結合であってもよいことを示し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して選択されるＨ、アルキル、ハロゲン、アリール、へテロアリール、又はアルコキシである。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１０９】
【化２】
2013532734.tif 000004
を提供し、
式中、Ｙは、ＣＲａ、ＮＨ、又はＮ−ＣＨ３であり、
各々独立して選択されるＲは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、へテロアリール、又はハロゲンである。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明は、化学式（ＩＶ）の化合物：
【０１１１】
【化３】
2013532734.tif 000005
又はその任意の薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立してＣＲａ又はＮであり、
Ｚ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、非置換又は置換フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、又はピリジニルである。
【０１１２】
本発明の組成物に有用な他の化合物には、これらに限定されないが、以下の文献に開示されているものが含まれる：米国特許出願公開第２００５／００４３３７８号；第２００５／００４３３７９号；第２００５／００８５４８７号；第２００７／０００４６９５号；第２００８／０２３４２３７号；第２００９／０１１１７９４号；第２００９／０２５８８５４号；第２０１０／０２９２２０８号、及び第２０１１／０１５９５６３号、並びにＰＣＴ／ＵＳ２０１０／３４５９７号、国際公開第２００９／１２６８０６号（米国特許出願公開第２００９／０４００７０号）；国際公開第２００９／０５８３４７号（米国特許出願公開第２００８／０１２３３９号）、又は国際公開第２００８／１００５６４号（米国特許出願公開第２００８／００１９４９号）。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を変更するのに有用な化合物は、他のアミノペプチダーゼ、例えばアミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）の活性を変更することにも有用である場合がある。
医薬組成物
１つの実施形態では、本発明は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増強又は増大する化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、化合物を単独で又は別の薬剤と組み合わせて提供することができる。本明細書に示されているように、化合物には、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、及び混合物が含まれる。化合物を含有する組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、１９９５年に記載されている従来技術により調製することができ、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、局所塗布剤の形態であってもよい。
【０１１４】
典型的な組成物は、化合物、及び担体又は希釈剤であってもよい薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか又は担体により希釈されるか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってもよい担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、又は担体が希釈剤としての役目を果たす場合、それは、活性化合物の媒体、賦形剤、又は媒介物として作用する固体、半固体、又は液体材料であってもよい。活性化合物は、例えば、サシェに含有されている顆粒固体担体に吸着されていてもよい。好適な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土（terra alba）、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド、及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独で又はワックスと混合して含んでいてもよい。
【０１１５】
製剤は、活性化合物と有害反応を起こさない助剤と混合することができる。そのような添加剤には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、及び／又は着色物質  保存剤、甘味剤、又は香味剤が含まれ得る。組成物は、必要に応じて殺菌することもできる。
【０１１６】
投与経路は、経口、経鼻、肺性、頬側、皮下、皮内、経皮、又は非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科用液剤又は軟膏等の、適切な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる径路であり得る。
【０１１７】
固体担体が経口投与に使用される場合、調製物は、錠剤化されていてもよく、粉末又はペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに配置されていてもよく、又はトローチ若しくはロゼンジの形態であってもよい。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性液体懸濁液若しくは溶液等の無菌注射用液体の形態であってもよい。
【０１１８】
注射可能な剤形には、一般的に、水性懸濁液又は油状懸濁液が含まれ、それらは、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して調製することができる。注射可能な形態は、溶媒又は希釈剤を用いて調製される溶液相又は懸濁液の形態であってもよい。許容される溶媒又は媒体には、滅菌水、リンゲル液、又は等張性生理食塩水溶液が含まれる。或いは、無菌油を、溶媒又は懸濁化剤として使用することができる。１つの実施形態では、油又は脂肪酸は不揮発性であり、それらには天然又は合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドが含まれる。
【０１１９】
また、注射の場合、製剤は、上述のような適切な溶液を用いて再構成するのに好適な粉末であってもよい。これらの例には、これらに限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥、又は噴霧乾燥された粉末、非晶質粉末、果粒、沈殿物、又は微粒子が挙げられる。注射の場合、製剤は、任意に、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、及びこれらの組み合わせを含有していてもよい。化合物は、ボーラス注入又は持続点滴等による注入により非経口投与するために製剤化することができる。注射用の単位剤形は、アンプル又は多用量（multi-dose）容器中にあってもよい。
【０１２０】
本発明の製剤は、当技術分野で周知の手順を使用することにより患者に投与した後、活性成分の迅速送達、保持送達、又は遅延送達を提供するように設計することができる。したがって、製剤は、制御放出又は遅延放出用に製剤化することもできる。
【０１２１】
本発明により企図される組成物は、例えば、ミセル又はリポソーム、又はナノ粒子を含む集団等の幾つかの他の封入形態を含んでいてもよく、又は生分解性ポリマーで形成されている持続放出形態で投与して長期の保存及び／又は送達効果を提供することができる。ナノ粒子は、平均直径が約１ｎｍ〜約２５０ｎｍ、平均直径が約１ｎｍ〜約２００ｎｍ、平均直径が約１ｎｍ〜約１００ｎｍ、又は平均直径が約１ｎｍ〜約２０ｎｍの範囲のサイズである。方法で使用されるナノ粒子のサイズは、それらの特定の使用又は応用の必要に応じて様々である。
【０１２２】
製剤は、ペレット又は円筒に圧縮されて、デポー注入として筋肉内又は皮下に移植することができる。そのような移植片には、シリコーン及び生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸−ポリグリコリド等の公知の不活性材料を使用することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。
【０１２３】
経鼻投与の場合、調製物は、エアゾール用の水性担体等の液体担体に溶解又は懸濁された本発明の化合物を含有することができる。担体は、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン等の吸収促進剤、又はパラベン等の保存剤等の添加剤を含有することができる。
【０１２４】
非経口応用の場合、特に好適なのは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解された活性化合物を有する水溶液等の注射用溶液又は懸濁液である。
タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖剤、又はカプセル剤は、経口応用に特に好適である。１つの実施形態では、錠剤、糖剤、又はカプセル剤用の担体には、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はジャガイモデンプンが含まれる。シロップ又はエリキシルは、加糖媒体を使用することができる場合に使用することができる。
【０１２５】
医薬品使用
種々の実施形態では、本発明は、哺乳動物を、有効量又は有効濃度の本発明の化合物又は組成物と接触させることを含む炎症調節法を提供する。
【０１２６】
より詳しくは、この接触は、ヒト患者のｉｎ  ｖｉｖｏであってもよい。種々の実施形態では、化合物又は組成物の量又は濃度は、ＡＰ活性を選択的に調節するのに有効であり得る。他の実施形態では、ヒト患者の体内における有効量又は有効濃度の本発明の化合物は、炎症を効果的に予防、阻害、又は治療することができる。
【０１２７】
種々の実施形態では、本発明は、炎症の調節が医学的に必要な患者の状態を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物又は本発明の組成物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な用量、頻度、及び継続期間で患者に投与すること含む方法を提供する。より詳しくは、状態には、喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、冠動脈疾患、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性肺傷害（ＡＬＩ）、風邪、インフルエンザウイルス感染、及び炎症性関節炎が含まれ得る。
【０１２８】
本発明の化合物又は組成物は、状態のそのような治療、予防、除去、緩和、又は回復を必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することができる。また、そのような哺乳動物には、家畜動物、例えば家庭ペット、農場動物、及び野生生物等の非家畜動物の両方の動物が含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物は、幅広い用量範囲にわたって効果的である。例えば、成人ヒトの治療では、１日当たり約０．０５〜約５０００ｍｇ、約１〜約２０００ｍｇ、又は約２〜約２０００ｍｇの用量を使用することができる。典型的な用量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。患者の投薬計画を選択する際には、より高い用量で始める必要があり、状態が制御できるようになったら、用量を減らす場合が多い。正確な用量は、化合物の活性、投与方法、所望の療法、投与される形態、治療される対象及び治療される対象の体重、並びに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存することになる。
【０１３０】
一般的に、本発明の化合物は、１単位用量当たり約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を薬学的に許容される担体と一緒に含む単位用量に調剤される。
通常、経口投与、経鼻投与、肺性投与、又は経皮投与に好適な剤形には、約１２５□ｇ〜約１２５０ｍｇ、約２５０□ｇ〜約５００ｍｇ、又は約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合された化合物を含む。
【０１３１】
剤形は、１日１回、又は１日２回若しくは３回等の１日複数回投与してもよい。或いは、処方する医師が望ましいと判断すれば、剤形は、１日おき又は週１回等の、１日１回よりも少ない頻度で投与してもよい。
【０１３２】
以下の非限定的な例により本発明を更に説明する。
実施例１
ヒト疾患の病因にＬＴＡ４Ｈが果たす役割を調査するために、エラスターゼ誘導性肺気腫（実施例１）及びＬＰＳ誘導性急性肺傷害（実施例３）のマウスモデルを試験した。マウス肺気腫のエラスターゼ用量依存的重症度を確立するために、漸増用量のブタエラスターゼを、鼻腔内経路で１２９Ｊバックグラウンドのマウス肺に浸潤させた。エラスターゼを浸潤させた４週間後、マウス肺を一括回収し、１％低融点アガロースゲル（ＬＭＰＡ：low melting point agarose gel）を用いて、２５ｃｍの融解１％ＬＭＰＡ圧力にて膨張させた。その後、肺をホルムアルデヒドで一晩固定した。これら肺は、Ｈ＆Ｅ切片の目視検査及び組織学的検査により、漸増用量の鼻腔内エラスターゼに対応した全肺気量の増加を示した。これにより、鼻腔内エラスターゼ投与が、用量依存的な様式で肺気腫を誘導することができることが確認された。
【０１３３】
ＬＴＢ４及びＬＴＡ４Ｈを研究するために、エラスターゼ誘導性マウス肺気腫モデルを使用することの妥当性は、これら肺におけるＬＴＢ４産生の上方制御を評価することにより確認された。ＬＴＡ４Ｈは、ＬＴＢ４生合成の律速酵素とみなされており、ＬＴＢ４産生は、鼻腔内エラスターゼ接触後に上方制御された。予想した通り、エラスターゼの鼻腔内接触は、全肺気管支肺胞洗浄液中のＬＴＢ４の検出可能な量を著しく増加させた。
【０１３４】
Ｊｉａｎｇら（２００８年）は、１−メトキシ−４−フェノキシベンゼンが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を上方制御することを示した。この分子を更に特徴付けたところ、本発明者らは、この分子は、ｐＨ６．７緩衝液中で化学的に不安定であり、極端に毒性で、マウス前臨床モデルに８５％を超える死亡率を引き起こすため、ｉｎ  ｖｉｖｏでの特徴付けには不適当であることを見出した。その後、他のビス−アリールを合成し、下記で考察されているように、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の調節に関して試験した。
【０１３５】
肺気腫の病因におけるＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の生物学的な役割を確立するために、野生型マウスを、鼻腔内径路でブタエラスターゼに接触させ、その後１つのＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性促進因子（化合物６６、ＭＤＭ）、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性阻害剤（化合物６７、ＰＤＭ）、又は媒体（落花生油）で処理した。ＭＤＭの合成は、ジメチルホルムアミド溶媒中の４−ベンジルフェノールを水酸化カリウムで処理し、その後ヨウ化メチルで処理することにより達成した（図１）。化合物ＰＤＭの合成は、ジメチルホルムアミド溶媒中の４−ベンジルフェノールを水酸化カリウムで処理し、その後ヨウ化ブチルで処理することにより達成した（図１）。化合物のペプチダーゼ活性は、Ｊｉａｎｇ及び同僚ら（２００８年）の方法に従って決定した。ＭＤＭ（赤色）は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を増大させることが示され、ＰＤＭ（青）は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を減少させることが示された（図２）。Ｊｉａｎｇら（２００８年）は、１−メトキシ−４−フェノキシベンゼンが、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性を上方制御することを示した。しかしながら、この分子を更に特徴付けたところ、下述のように、この分子は、ｐＨ６．７緩衝液中で化学的に不安定であり、極端に毒性で、マウス前臨床モデルに８５％を超える死亡率を引き起こすため、ｉｎ  ｖｉｖｏでの特徴付けには不適当であることが判明した。
【０１３６】
エラスターゼ（マウス体重１ｇｍ当たり０．７５μｇのエラスターゼ）を、鼻腔内径路で浸潤させた。４週間後、マウスに麻酔をかけ、挿管し、Ｓｉｒｅｑ社製Ｆｌｅｘｉｖｅｎｔで換気して、死亡前に肺コンプライアンスを測定した。より重症の肺気腫を有する肺は、より多くの弾性を失うことになり、したがって、小型動物換気装置で測定した際に、それらの肺コンプライアンスは、より大きくなるであろうということが理解された（図３）。肺コンプライアンスを測定した後で、マウスを安楽死させた。外部被覆を損傷させずに、肺を一括回収した。回収したら、１％低融点アガロースゲル（ＬＭＰＡ）を用いて、２５ｃｍの融解１％ＬＭＰＡゲル圧力にて肺を膨張させた。膨張させた後、全肺気量を容積置換技術により測定した（図４）。より重症の肺気腫を有する肺は、より多くの弾力を失うことになり、したがって、一定の圧力で膨張させると、それらの肺容量はより大きくなるであろうということが理解された。全肺気量を測定した後、肺をパラホルムアルデヒドで一晩固定した。翌日、肺全体を撮影した（図５）。より重症の肺気腫を有する肺は、より多くの弾性を失うことになり、したがって、パラホルムアルデヒドで固定すると、それら肺はより大きくなるであろうと考えられた。その後、肺をパラフィン包埋し、パラフィン切片をＨ＆Ｅ染色した（図６Ａ）。体型測定は、ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＰｒｏソフトウェア及び特別に書かれた一連のマクロを使用することにより実施した（Ｓｈｉｍら、２００６年；Ｓｈｉｍら、２０１０年；Ｚｈｅｎｇら、２０００年；Ｚｕら、１９９９年）。各群の少なくとも８匹の動物から肺胞切片を算出及び平均して各群の弦長を得た（図６Ｂ）。より重症の肺気腫を有する肺に由来する肺胞は、より多くの弾性を失った後、より大きくなり、したがって、それらの肺胞の弦長はより長くなるであろうということが理解された。
【０１３７】
これらの結果を組み合わせると、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の増大が、マウス肺の気腫性破壊を著しく改善する一方で、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の阻害は、マウス肺の気腫性破壊に効果を及ばさなかったことが確認された。
【０１３８】
実施例２
上記に示されているように、ＭＤＭ化合物は、抗炎症療法用の優れた化合物であるが、その水溶性により、その幅広い適用可能性が制限される場合がある。幾つかの異なる手法及び例えばα、β（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）又はγシクロデキストリン等のシクロデキストリン（Ｍｅｒｋｕｓら、１９９９年）、リポソーム（例えば、ホスファチジルコリン、ジオレオリルホスファチジルコリン（dioleolylphosphatidylcholine）及び又は界面活性剤様分子の混合物等のリン脂質で形成されるもの、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベータ−カゼイン−ジオレオイルホスファチジルコリン／ジデカノイルフォスファチジルグリセロール（ＤＯＰＣ／ＤＰＰＧ）を有するリポソーム、及び多糖系ポリマー性ミセル等のポリマー性封入剤、例えば、デキストラン−ｇ−ポリエチレン酸化物セチルエーテル（Ｄｅｘ−ｇ−ＰＥＯ−Ｃ１６）又はヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリエチレン酸化物セチルエーテル（Ｆｒａｎｃｉｓら、２００５年ａ；Ｆｒａｎｃｉｓら、２００５年ｂ）等の作用剤のうち、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＣＤＸ」）によるＭＤＭの封入化を選択した。ＣＤＸとＭＤＭとの比率がより高いと、疎水性ＭＤＭが親水性環境から遮蔽される可能性がより高いため、水溶性の増強が促進されやすい可能性が高い。ＣＤＸとＭＤＭと比率が低いと、ＭＤＭの生物活性が保存されやすい可能性が高い。
【０１３９】
ａ．封入方法及び水中での平衡溶解性試験。
５．３ｍｇ（１．０当量）のＭＤＭに、１６０．０ｍｇ（４．０当量）のＣＤＸを添加し、その後４．８ｍＬの水を添加した。懸濁液を１２時間にわたって撹拌して清澄溶液を得て、それを０．２２マイクロメートルのナイロンフィルター（Ｒｅｓｔｅｋ社、カタログ番号２６１４８、ロット番号１９７８３、２５ｍｍ）でろ過した。溶液の均質性をＨＰＬＣで分析した。
【０１４０】
可溶性測定。装置：島津製作所製ＬＣ２０ＡＤポンプ（２×）、ＤＧＵ−２Ａ３脱気装置、ＳＩＬ−ＨＴＡオートサンプラー、ＳＰＤ−２Ａ  ＵＶ―Ｖｉｓ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ社製Ｃ１８  ５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）カラム（シリアル番号０２１４３７０２３１３６１７）。方法：定組成８０：２０のアセトニトリル−水、１．０ｍＬ／分、インジェクション容積＝５μＬ、λ＝２５０ｎｍをモニター。
【０１４１】
結果。封入化ＭＤＭは、９６時間にわたって、１，４３２，５２１．５±４．４％のピーク面積で６．６９９分の滞留時間を示し、溶液が均質であったことを示唆した。したがって、化合物は、溶液中にて平衡状態で可溶性であるとみなした。
【０１４２】
ｂ．封入方法及びＰＢＳ中での平衡溶解性試験。
この方法は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ａｍｐｒｅｓｃｏ社、２０×濃縮液、ｐＨ７．５；５００μＬのＰＢＳ濃縮液を９５００μＬの水に添加した）を用いて実施した。６．０ｍｇ（１．０当量）のＭＤＭに、１８０．０ｍｇ（４．０当量）のＣＤＸを添加し、その後５．８ｍＬの水を添加した。懸濁液を１２時間にわたって撹拌して清澄溶液を得て、それを０．２２マイクロメートルのナイロンフィルター（Ｒｅｓｔｅｋ社、カタログ番号２６１４８、ロット番号１９７８３、２５ｍｍ）でろ過した。溶液の均質性をＨＰＬＣで分析した。
【０１４３】
可溶性測定。上記と同じ。
結果。封入化ＭＤＭは、４８時間にわたって、１，５５１，５１３．８±０．９％のピーク面積で６．６７８分の滞留時間を示し、溶液が均質であったことを示唆した。したがって、化合物は、溶液中にて平衡状態で可溶性であるとみなした。
【０１４４】
ｃ．封入方法及び低濃度のシクロデキストリンを有するＰＢＳ中の平衡溶解性試験。
この方法を上記のように実施した。２．４ｍｇ（１．０当量）のＭＤＭに、０．０３５ｇ（２．０当量）のＣＤＸを添加し、その後２．４ｍＬのＰＢＳ溶液を添加した。懸濁液を１２時間にわたって撹拌して清澄溶液を得て、それを０．２２マイクロメートルのナイロンフィルター（Ｒｅｓｔｅｋ社カタログ番号２６１４８、ロット番号１９７８３、２５ｍｍ）でろ過した。溶液の均質性をＨＰＬＣで分析した。５．０４ｍＭ。
【０１４５】
可溶性測定。上記と同じ。
結果。この配合物は、６．７４５分の滞留時間及び９４９，２６９のピーク面積を示した。溶液は５．０４ｍＭの濃度を示すと算出された。標準曲線は、２．９５ｍＭの濃度を示し、ＭＤＭ：ＣＤＸが１：２の比率であるこの平衡溶液は、均質溶液中に５９％のＭＤＭを含むことが示唆された。したがって、２当量のＣＤＸを有する化合物の可溶性は、ＰＢＳ溶液中で０．５９ｍｇ／ｍＬであると推定した。
【０１４６】
したがって、１つの実施形態では、これに基づくと、ＣＤＸとＭＤＭとの比率は、およそ２ＣＤＸ：１ＭＤＭ〜４ＣＤＸ：１ＭＤＭである。両比率は、水中で均質なＣＤＸ封入化ＭＤＭ（ＣＤＸ−ＭＤＭ）をもたらした。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアミノペプチダーゼ活性アッセイを実施して、この組成物がＡＰ活性を維持したことを確認した（図７）。
【０１４７】
実施例３
ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の増大が、ＬＴＡ４Ｈの調節異常活性により引き起こされることが見出されている他の疾患を治療するのに効果的であり得ることを示すために、ＣＤＸ−ＭＤＭの治療有益性を、肺気腫以外に前臨床マウス疾患モデルで試験した。この目的のために、ＬＰＳ誘導性急性呼吸促迫症候群／急性肺傷害の前臨床モデルを選択し、ＬＴＡ４Ｈがこれら疾患に果たす重要な生物学的役割に基づき、ＣＤＸ−ＭＤＭを試験した（Ｈｉｃｋｓら、２０１０年；Ｌｏｉｃｋら、１９９４年；Ｓｕｎら、１９９０年；Ｓｐｒａｇｕｅら、１９９０年；Ｇｏｌｄｍａｎら、１９８６年）。
【０１４８】
研究は、急性呼吸促迫／急性肺傷害を誘導するために、マウスを鼻腔内ＬＰＳに接触させることにより実施した。０μｇ／マウス〜１０μｇ／マウスの範囲のＬＰＳ用量（１マウス当たり０、１、２．５、５、又は１０μｇ／５０μＬ容積）を考慮し、ＬＰＳ用量５μｇ／マウスを選択した。マウス肺は、鼻腔内ＬＰＳ後、ほとんど好中球及び単球からなる著しい白血球浸潤を発症した。以前の報告により、ＢＡＬＦ中のＬＴＢ４レベルにより測定したＬＴＡ４Ｈ酵素活性が大きく上方制御されたことが示されている。
【０１４９】
鼻腔内ＬＰＳ接触により急性肺傷害を誘導した後、ＣＤＸ−ＭＤＭを鼻腔内径路でマウス肺に浸潤させた。ＣＤＸ−ＭＤＭは、リン酸緩衝水（ＰＢＳ）中で２部のＣＤＸを１部のＭＤＭと混合することにより調製した。動物の１群（ｎ＝５〜８）を、鼻腔内ＬＰＳ接触後にＰＢＳ中のＣＤＸ−媒体で１日１回治療し、第２の群を、鼻腔内ＬＰＳ後、鼻腔内ＣＤＸ−ＭＤＭで１日１回治療した。ＣＸＤ−ＭＤＭで治療したマウスの経験した炎症は、全肺ＢＡＬＦ中の白血球、単球、及び好中球数の総数、及び組織学的観察により評価したところ、非常に少なかった（図８及び１０）。ＣＤＸ−ＭＤＭの有益効果は、治療を開始した５日後に最も顕著であった（図８及び１０）。肺水腫は、ＣＤＸ−媒体で治療したマウス肺と比較して、ＣＤＸ−ＭＤＭで治療したマウス肺で著しくより少なかったことも示された（図９）。これにより、ＣＤＸ−ＭＤＭ治療が、炎症細胞及び肺水腫の浸潤を緩和することにより、鼻腔内ＬＰＳに由来する急性肺傷害の重症度を緩和することができることが示された。
【０１５０】
上述の知見に基づくと、ビス−アリールメタン及び関連類似体は、ＬＴＡ４Ｈ  ＡＰ活性の生物学的に利用可能な上方制御物質であり得る。したがって、基本骨格アリール−ＣＨ２−アリール’を有する化合物は、ＬＴＡ４Ｈアミノペプチダーゼの生物学的に利用可能な促進因子であり得る。例えば、アリールは、特に必ずしもアリール’と同じである必要はなく、アリールは、任意のモノ芳香族環系、ジ芳香族環系、若しくはトリ芳香族環系、置換芳香族環、又は融合芳香族環系、又は芳香族基のバイオアイソスター（bioisostere）を指してもよい。分子の代表的な例を下記に示す：
【０１５１】
【化４】
2013532734.tif 000006
参考文献
Asakura et al., J Allergy Clin Immunol, 2004. 114(2): p. 310-5.
Avis et al., Faseb J, 2001. 15(11): p. 2007-9.
Bouchelouche et al., Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995. 7(4): p. 349-56.
Braber, S., et al., Lung Cellular and Molecular Physiology, 2011. 300(2): p. L255-65.
Callow, K.A., et al., Clinical allergy, 1988. 18(2): p. 119-29.
Capra et al., Curr Med Chem, 2006. 13(26): p. 3213-26.
Carpagnano et al., Am J Respir Crit Care Med, 2003. 167(8): p. 1109-12.
Chibana et al., J Immunol, 2003. 170(8): p. 4290-5.
Cromwell et al., Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res, 1982. 9: p. 251-7.
Del Prete et al., Blood, 2007. 109(2): p. 626-31.
Diaz-Gonzalez, F., et al., Ann Rheum Dis, 2007. 66(5): p. 628-32.
Ellis et al., Am J Respir Crit Care Med, 1994. 149(1): p. 118-22.
Espinosa et al., J Allergy Clin Immunol, 2003. 111(5): p. 1032-40.
Francis, M.F., et al., Pharmaceutical research, 2005b. 22(2): p. 209-19.
Francis, M.F., M. Cristea, and F.M. Winnik, Biomacromolecules, 2005a. 6(5): p. 2462-7.
Fretland et al., Inflammation, 1995. 19(2): p. 193-205.
Fretland et al., Inflammation, 1989. 13(5): p. 601-5.
Gaggar, A., et al., The open respiratory medicine journal, 2010. 4: p. 32-8.
Gaudreault et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2005. 75(1-4): p. 25-34.
Goldman, D.W., et al., J Immunol, 1986. 137(6): p. 1971-6.
Hardison, M.T., et al., J Immunol, 2009. 182(7): p. 4423-31.
Hawkey, C.J., et al.,Gastroenterology, 1997. 112(3): p. 718-24.
Hicks, A., et al., Prostaglandins & other lipid mediators, 2010. 92(1-4): p. 33-43.
Hubbard et al., J Clin Invest, 1991. 88(3): p. 891-7.
Hullot et al., Arzneimittelforschung, 1997. 47(1): p. 51-8.
Jackson et al., J Pharmacol Exp Ther, 1999. 288(1): p. 286-94.
Jackson, P.L., et al., European journal of pharmacology, 2011.
Jiang et al., Bioorg Med Chem Lett, 2008. 18(24): p. 6549-52.
Kostikas, K., et al., Chest, 2005. 127(5): p. 1553-9.
Lawrence et al., Clin Exp Immunol, 1992. 89(2): p. 321-4.
Lawrence et al., Lancet, 1993. 342(8869): p. 465-9.
Lawrence et al., Clin Exp Immunol, 1994. 98(1): p. 12-6.
Linsel-Nitschke et al., Clin Sci (Lond), 2008. 115(10): p. 309-15.
Lobos et al., Dig Dis Sci, 1987. 32(12): p. 1380-8.
Loick, H.M. and J.L. Theissen, Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie : AINS, 1994. 29(1): p. 3-9.
Maycock et al., J Biol Chem, 1982. 257(23): p. 13911-4.
Mehta et al., Circulation, 1989. 79(3): p. 549-56.
Mehta, J.L., et al., Prostaglandins Leukot Med, 1987. 29(2-3): p. 259-67.
Merkus, F.W., et al., Adv Drug Deliv Rev, 1999. 36(1): p. 41-57.
Nielsen et al., Scand J Clin Lab Invest, 1987. 47(6): p. 605-11.
O'Driscoll et al., Clin Exp Immunol, 1984. 55(2): p. 397-404.
Peters-Golden et al., Am J Respir Crit Care Med, 2002. 165(2): p. 229-35.
Pettersson et al., J Leukoc Biol, 2005. 77(6): p. 1018-25.
Profita et al., Am J Physiol Cell Physiol, 2000. 279(4): p. C1249-58.
Profita et al., Allergy, 2005. 60(11): p. 1361-9.
Radeau et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1990.41(2): p.131-8.
Roberts, W.G., et al., Gastroenterology, 1997. 112(3): p. 725-32.
Sayers et al., Clin Exp Allergy, 2003. 33(8): p. 1103-10.
Schmitt-Grohe, S. and S. Zielen, Paediatric drugs, 2005. 7(6): p. 353-63.
Scott et al., Clin Diagn Lab Immunol, 2004. 11(5): p. 936-41.
Senoh et al., Cardiovasc Res, 1993. 27(12): p. 2194-9.
Shim et al., J Immunol, 2006. 177(3): p. 1918-24.
Shim, Y.M., et al., American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology, 2010. 299(6): p. L749-59.
Showell et al.,. J Pharmacol Exp Ther, 1995. 273(1): p. 176-84.
Snelgrove, R.J., et al., Science, 2010. 330(6000): p. 90-4.
Sperling et al., Arthritis Rheum, 1992. 35(4): p. 376-84.
Sprague, R.S., et al., Prostaglandins, 1990. 39(4): p. 439-50.
Sprague, R.S., et al., Critical care clinics, 1989. 5(2): p. 315-29.
Stenson et al., J Biol Chem, 1984. 259(19): p. 11784-9.
Sun, R.Z., et al., Chin Med J (Engl), 1990. 103(7): p. 595-8.
Tanno et al., Am J Chin Med, 1988. 16(3-4): p. 145-54.
Tarlowe et al., J Immunol, 2003. 171(4): p. 2066-73.
Topol et al., Hum Mol Genet, 2006. 15 Spec No 2: p. R117-23.
Turner et al., J Clin Invest, 1996. 97(2): p. 381-7.
Vargaftig et al., Am J Respir Cell Mol Biol, 2003. 28(4): p. 410-9.
Wardlaw et al., J Allergy Clin Immunol, 1989. 84(1): p. 19-26.
Widegren, H., et al., Respiratory medicine, 2011. 105(7): p. 997-1006.
Wilborn et al., J Clin Invest, 1996. 97(8): p. 1827-36.
Xu, X., et al., PLoS One, 2011. 6(1): p. e15781.
Zheng, T., et al., J Clin Invest, 2000. 106(9): p. 1081-93.
Zhu et al., J Immunol, 2002. 168(6): p. 2953-62.
Zhu et al., J Clin Invest, 1999. 103(6): p. 779-88.
Zhu, Z., et al., J Immunol, 2002. 168(6): p. 2953-62.
Zhu, Z., et al.,J Clin Invest, 1999. 103(6): p. 779-88.
出版物、特許、及び特許出願は全て、参照により本明細書に組み込まれる。先述の明細書において、本発明は、そのある好ましい実施形態に関して説明されており、多くの詳細が例示の目的で示されているが、本発明には追加の実施形態の余地があり、本明細書に記載の詳細のあるものは、本発明の基本原理から逸脱せずに、相当程度に変更することができることは、当業者であれば明らかであろう。
【図１０Ａ】
2013532734.tif 000012
【図１０Ｂ】
2013532734.tif 000013
【図１０Ｃ】
2013532734.tif 000014
【図１０Ｄ】
2013532734.tif 000015
【図１０Ｅ】
2013532734.tif 000016
【図１０Ｆ】
2013532734.tif 000017
【図１】
2013532734.tif 000018
【図２】
2013532734.tif 000019
【図３】
2013532734.tif 000020
【図４】
2013532734.tif 000021
【図５】
2013532734.tif 000022
【図６】
2013532734.tif 000023
【図７】
2013532734.tif 000024
【図８Ａ】
2013532734.tif 000025
【図８Ｂ】
2013532734.tif 000026
【図８Ｃ】
2013532734.tif 000027
【図９】
2013532734.tif 000028
【国際調査報告】
2013532734.tif 000029
2013532734.tif 000030
2013532734.tif 000031