(57)【要約】本発明は、請求項１記載の１．ａおよび／または１．ｂと、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、および高血糖症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて含む、医薬組成物に関する。さらに、本発明は、代謝異常およびこれに関連する症状を予防するか、または治療するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す構造：
【化２】
2013540801.tif 000006
を有する化合物、および／または次に示す構造：
【化３】
2013540801.tif 000007
を有する化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る塩と、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＦＧ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、アテローム性動脈硬化症、緑内障、および高血糖から選択される、１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、次に示すものからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物：
２．ａ）  ビグアニド、
２．ｂ）  スルホニル尿素、
２．ｃ）  ミチグリニド、
２．ｄ）  チアゾリジンジオン、
２．ｅ）  α−グルコシダーゼ阻害剤、
２．ｆ）  インスリンおよびインスリン類似体、
２．ｇ）  ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ ＩＶ阻害剤）、
２．ｈ）  ＳＧＬＴ２阻害剤、
２．ｉ）  ＰＰＡＲγ／αモジュレータ、
２．ｊ）  グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニスト、
２．ｋ）  β−３アゴニスト、
２．ｌ）  ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
２．ｍ）  ＰＰＡＲγモジュレータ、ならびに
２．ｎ）  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
２．ｏ）  ＰＰＡＲδモジュレータ。
【請求項３】
前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、２．ａ）、２．ｇ）および２．ｈ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、メトホルミン（２．ａ１）、フェンホルミン（２．ａ２）、ブホルミン（２．ａ３）、クロルプロパミド（２．ｂ１）、アセトヘキサミド（２．ｂ２）、トラザミド（２．ｂ３）、グリベンクラミド（２．ｂ４）、トルブタマイド（２．ｂ５）、グリメピリド（２．ｂ６）、グリピジド（２．ｂ７）、グリキドン（２．ｂ８）、グリボルヌリド（２．ｂ９）、グリブライド（２．ｂ１０）、グリクラジド（２．ｂ１１）、ナテグリニド（２．ｃ１）、レパグリニド（２．ｃ２）、ミチグリニド（２．ｃ３）、ピオグリタゾン（２．ｄ１）、ロシグリタゾン（２．ｄ２）、トログリタゾン（２．ｄ３）、シグリタゾン（２．ｄ４）、ミグリトール（２．ｅ１）、アカルボース（２．ｅ２）、ボグリボース（２．ｅ３）、インスリンリスプロ（Humalog（登録商標））（２．ｆ１）、インスリンアスパルト（insulin aspartat）（Novorapid（登録商標））（２．ｆ２）、インスリングルリジン（Apidra（登録商標））（２．ｆ３）、レギュラーインスリン（２．ｆ４）、ＮＰＨ−インスリン等の中間型インスリン、およびレンテ（２．ｆ５）、ウルトラレンテインスリン（２．ｆ６）、インスリングラルギン（Lantus（登録商標））（２．ｆ７）、インスリンデテミル（Levemir（登録商標））（２．ｆ８）等の持効型インスリン、デナグリプチン（denagliptin）（２．ｇ１）、カルメグリプチン（carmegliptin）（２．ｇ２）、メログリプチン（melogliptin）（２．ｇ３）、シタグリプチン（２．ｇ４）、ビルダグリプチン（２．ｇ５）、サキサグリプチン（２．ｇ６）、リナグリプチン（２．ｇ７）、デュトグリプチン（dutogliptin）（２．ｇ８）、ジェミグリプチン(gemigliptin)（２．ｇ９）、アログリプチン（２．ｇ１０）、６−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ１）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ２）、１−シアノ−２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メチル−ベンゼン（２．ｈ３）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ４）、２−（４−エチル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ５）、２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ６）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン（２．ｈ７）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（(Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ８）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ９）、１−メチル−２−[４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１０）、１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１１）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）（２．ｈ１２）、アチグリフロジン（atigliflozin）（２．ｈ１３）、レモグリフロジン（remogliflozin）（２．ｈ１４）、セルグリフロジン（sergliflozin）（２．ｈ１５）、カナグリフロジン（canagliflozin）（２．ｈ１６）、テサグリタザル（２．ｉ１）、ムラグリタザル（２．ｉ２）、ＫＲＰ２９７（２．ｉ３）、プラムリンチド（２．ｊ１）、アミリン（２．ｊ２）、リトベグロン（２．ｋ１）、ＹＭ１７８（２．ｋ２）、ソラベグロン（solabegron）（２．ｋ３）、タリベグロン（talibegronb）（２．ｋ４）、Ｎ−５９８４（２．ｋ５）、ＧＲＣ−１０８７（２．ｋ６）、ラファベグロン（rafabegron）（２．ｋ７）、ＦＭＰ８２５（２．ｋ８）、エキセナチド（２．ｌ１）、リラグルチド（２．ｌ２）、タスポグルチド（２．ｌ３）、メタグリダセン（２．ｍ１）、シンバスタチン（２．ｎ１）、ロバスタチン（２．ｎ２）、プラバスタチン（２．ｎ３）、ＧＷ５０１５１６（２．ｏ１）、ＧＷ０７４２（２．ｏ２）、Ｌ１６５０４１（２．ｏ３）、ＬＹ４６５６０８（２．ｏ４）、およびＬ−７９６４４９（２．ｏ５）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）、および（２．ｈ９）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、１．ａおよび／または１．ｂと、前記少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて、またはこれらを同時に、またはこれらを連続して、使用するのに適切である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１．ａおよび／または１．ｂと、前記少なくとも１つの第２の治療剤２とが、単一剤形中に存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１．ａおよび／または１．ｂと、前記少なくとも１つの第２の治療剤２とがそれぞれ、別個の剤形中に存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
−  血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
−  耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、または該進行の遅延または逆行；または、
−  白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
−  減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
−  膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
−  肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
−  インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
−  アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
化合物１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩であって、
その必要のある患者に、該化合物１．ａおよび／または１．ｂを、請求項１、２、３、４または５記載の少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、
化合物１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
−  血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
−  耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、または該進行の遅延または該進行の逆行；または、
−  白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
−  減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
−  膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
−  肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
−  インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
−  アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
請求項１、２、３、４または５記載の第２の治療剤２、またはこれらの薬学的に許容し得る塩であって、
その必要のある患者に、該第２の治療剤２を、１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩と組み合わせてか、またはこれらと交互に投与する、
第２の治療剤２、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
必要のある患者における、
−  アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  アテローム性動脈硬化症、および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
化合物１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
必要のある患者における、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
−  血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
−  耐糖能障害、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、または該進行を食い止めること；または、
−  白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
−  減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
−  膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
−  肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
−  インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
−  アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  アテローム性動脈硬化症、および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
患者が、過体重、肥満、内臓肥満、および腹部肥満からなら群より選択される１または複数の症状であると診断された人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１４】
患者が、次の１または２以上の症状を示す人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物：
（ａ）  １１０mg/dLを超える、特に、１２５mg/dLを超える、空腹時血糖または血清グルコース濃度；
（ｂ）  １４０mg/dL以上の食後血漿グルコース；
（ｃ）  ６．５％以上、特に、８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
【請求項１５】
患者が、次に示す症状のうちの１、２または３以上が存在する、人である請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物：
（ａ）  肥満、内臓肥満、および／または腹部肥満、
（ｂ）  １５０mg/dL以上のトリグリセリド血中濃度、
（ｃ）  女性患者で４０mg/dL未満、男性患者で５０mg/dL未満のＨＤＬ−コレステロール血中濃度、
（ｄ）  １３０mmHg以上の収縮期血圧、および８５mmHg以上の拡張期血圧、
（ｅ）  １１０mg/dL以上の空腹時血糖値、
（ｆ）  １３０mg/dL以上のＬＤＬ−コレステロール血中濃度。
【請求項１６】
患者が、メトホルミンによる単独療法が禁忌である人であり、および／または、治療用量で、メトホルミンに対して不耐性を有する人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１７】
患者が、請求項２〜５記載のａ）〜ｎ）の群より選択される１または複数の糖尿病治療薬による治療にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）、および（２．ｈ９）である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、１つの活性成分として、式１．ａまたは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤と、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、高脂質血症／高脂血症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの付加的な活性成分２と、を組み合わせて含む、組合せ医薬（pharmaceutical combination）に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、
−  代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、もしくはこれを治療するための方法；
−  血糖コントロールを改善する、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ1ｃを低減させるための方法；
−  耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防するか、該進行を遅らせるか、該進行を遅延させるかまたは該進行を逆行させるための方法；
−  糖尿病の合併症からなる群より選択される症状もしくは障害を予防するか、該症状もしくは疾患の進行を遅らせるか、該症状もしくは疾患を遅延させるか、または治療するための方法；
−  減量させるか、体重増加を予防するか、もしくは減量を促進するための方法；
−  膵臓β細胞の変性を予防もしくは治療するための方法、および／または膵臓β細胞の機能性を改善するおよび／または回復させるための方法、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性を回復させるための方法；
−  肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状を予防するか、遅らせるか、遅延させるか、または治療するための方法；
−  インスリン感受性を維持するおよび／または改善するための方法、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療するかもしくは予防するための方法；または、
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；
−  緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；
−食事制限および運動に付加して、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法であって、
その必要のある患者に、以下に定義する、式１．ａもしくは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤を、以下に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与することを特徴とする、方法に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；または、
−緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；または、
−高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法であって、
その必要のある患者に、以下に定義する、式１．ａもしくは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤を投与することを特徴とする、方法に関する。
【０００４】
また、本発明は、上記および下記の方法に使用される薬剤の製造のための、以下に定義する、式１．ａまたは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤の使用に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、上記および下記の方法に使用される薬剤の製造のための、以下に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２の使用に関する。
【０００６】
また、本発明は、上記および下記の方法に使用するための、本発明による医薬組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００７】
発明の背景
化合物（Ｓ）−６−（２-ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４-（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物１．ａ）、および３−｛（Ｓ）−１−［４−(１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（化合物１．ｂ）、溶媒和物、水和物、および薬学的に許容し得る塩は、国際公開公報第０９／１３４４００号および同１０／０１１３１４号に開示されており、次に示す構造を有する。
【化１】
2013540801.tif 000002
【０００８】
化合物１．ａおよび１．ｂは、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の有効な阻害剤であり、このため、コルチゾール値の低減が病状を治療するのに有効である、障害または疾患を改善するか、または治療するための有望な治療剤である。
【０００９】
２型糖尿病は、ますますまん延してきている疾患であり、高頻度の合併症により、平均寿命を顕著に減少させる。糖尿病に関連する微小血管合併症により、２型糖尿病は、一般に、先進国における成人の視力喪失の発症、腎不全および切断の最も頻度の高い原因である。さらに、２型糖尿病の存在は、心血管疾患リスクの２倍〜５倍の増加と関連する。
【００１０】
長期の疾患後、ほとんどの２型糖尿病患者は、最終的に、経口治療をすることができず、毎日の注射および毎日複数回のグルコース測定を必要とする、インスリン依存性になる。
【００１１】
ＵＫＰＤＳ（英国糖尿病予測研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study））は、メトホルミン、スルホニル尿素、またはインスリンによる集中治療が、血糖コントロールの限られた改善（〜０．９％のＨｂＡ１ｃの相違）を生じるにすぎないことを示した。さらに、集中治療群中の患者であっても、血糖コントロールは、経時的に顕著に低下し、これは、β−細胞機能の悪化に起因した。重要なことに、集中治療は、大血管合併症（すなわち、心血管系疾患）の顕著な減少に関係していなかった。
【００１２】
したがって、改良された安全性プロファイルを同時に示す一方で、血糖コントロール、疾患改善性、ならびに心血管罹患率および死亡率の低減に関して、十分な効果を有する、方法、薬剤、および医薬組成物のまだ対処されていない医療の必要性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の目的
本発明の目的は、代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するための、医薬組成物および方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、必要のある患者の血糖コントロールを改善するための、医薬組成物および方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防するか、該進行を遅らせるか、または該進行を遅延させるための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、糖尿病の合併症からなる群の症状もしくは障害を予防するか、該症状もしくは障害の進行を遅らせるか、該症状もしくは障害を遅延させるか、または、該症状もしくは障害を治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更なる目的は、必要のある患者の体重を低減させるか、または、該患者の体重増加を予防するための、医薬組成物および方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、代謝異常（特に、糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症）の治療に対して高い効果を有し、非常に良好な薬理学的特性、および／または薬物動態特性、および／また物理化学的特性を有する、新規の医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の更なる目的は、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
【００２０】
本発明の更なる目的は、緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
【００２１】
本発明の更なる目的は、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
【００２２】
本発明の更なる目的は、上記および下記の説明、ならびに実施例によって、当業者に明らかになる。
【００２３】
発明の概要
本発明の範囲内で、驚くことに、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、その溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物を、代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するために（特に、患者の血糖コントロールの改善において）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および高血糖症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用できることが見出された。これは、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病の合併症、および隣接する病状の治療および予防における新しい治療の可能性を広げる。
【００２４】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、その溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００２５】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００２６】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００２７】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００２８】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、緑内障を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するために、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００２９】
さらにまた、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００３０】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するために、下記および上記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００３１】
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、食事制限および運動に付加して、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する、下記および上記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
【００３２】
したがって、第１の態様において、本発明は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩と、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、および高脂質血症／高脂血症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、緑内障、高脂質血症／高脂血症からなる群より選択される、代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００３４】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、血糖コントロールを改善する、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させるための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、必要のある２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の食事制限および運動に付加して、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、その必要のある患者に投与する、方法を提供する。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、緑内障および緑内障の合併症の進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、その必要のある患者に投与する、方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための方法を提供する。
【００３９】
また、本発明による医薬組成物は、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、緑内障、高脂質血症／高脂血症、および／またはメタボリックシンドロームに関連する疾患または症状に対して、有益な疾患改善性も有し得る。
【００４０】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防するか、該進行を遅らせるか、該進行を遅延させるか、または該進行を逆行させるための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００４１】
本発明による医薬組成物の使用によって、必要のある患者の血糖コントロールの改善が得られ、また、血糖値の上昇に関連するか、またはこれによって生ずる症状および／または疾患も、治療することができる。
【００４２】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、緑内障、白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害を予防するか、該症状もしくは障害の進行を遅らせるか、該症状もしくは障害を遅延させるか、または、該症状もしくは障害を治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。「組織虚血」という用語は、特に、糖尿病性大血管障害、糖尿病性細小血管症、創傷治癒障害、および糖尿病性潰瘍を含む。
【００４３】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の体重を低減させるか、または、該患者の体重増加を予防するための、または、該患者の減量を促進するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防するか、これらを遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法、および／または、膵臓β細胞の機能性を改善するおよび／または回復させるための方法、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性を回復させるための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００４５】
本発明による組合せまたは医薬組成物の投与によって、肝臓で脂肪の異常蓄積を低減させるか、または抑制することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、必要のある患者の肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状を予防するか、遅らせるか、遅延させるか、治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患または症状は、特に、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、または中毒性脂肪肝からなる群より選択される。
【００４６】
その結果として、本発明の別の態様は、必要のある患者の、インスリン感受性を維持するおよび／または改善するための方法、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療するか、またはこれを予防するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
−  血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
−  耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、該進行を遅延させることまたは該進行を逆行させること；または、
−  白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
−  減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
−  膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
−  肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
−  インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
−  アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善に使用するための、
化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩であって、
該化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
−  血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
−  耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、該進行を遅延させることまたは該進行を逆行させること；または、
−  白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
−  減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
−  膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能の回復；または、
−  肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
−  インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
−アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
−  緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
−  食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
−  ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善に使用するための、
上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２であって、
該少なくとも１つの第２の治療剤２を、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩と組み合わせてか、またはこれらと交互に投与することを特徴とする、少なくとも１つの第２の治療剤２を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様によれば、上記および下記の治療方法および予防方法に使用するための本発明による医薬組成物を提供する。
【００５０】
定義
本発明による医薬組成物の「活性成分」という用語は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩、および／または第２の治療成分２を意味する。
【００５１】
ヒト患者の「体格指数」または「ＢＭＩ」という用語は、メートルで表した身長の２乗でキログラムで表した体重を割ったものと定義され、ＢＭＩは、kg/m2の単位を有する。
【００５２】
「過体重」という用語は、人のＢＭＩが２５kg/m2よりも大きく、３０kg/m2未満である症状と定義される。「過体重」および「前肥満(pre-obese)」という用語は、区別なく使用される。
【００５３】
「肥満」という用語は、人のＢＭＩが３０kg/m2以上である症状と定義される。ＷＨＯの定義によれば、肥満という用語は、次に示すように分類することができる。「Ｉ類肥満」という用語は、ＢＭＩが３０kg/m2以上で、３５kg/m2未満である症状である。「ＩＩ類肥満」という用語は、ＢＭＩが３５kg/m2以上で、４０kg/m2未満である症状である。「ＩＩＩ類肥満」という用語は、ＢＭＩが４０kg/m2以上である症状である。
【００５４】
「内臓肥満」という用語は、ウエスト−ヒップ比が、男性で１．０以上、女性で０．８以上と測定される症状と定義される。これは、インスリン抵抗性および糖尿病前症の進行のリスクを定義する。
【００５５】
「腹部肥満」という用語は、ウエスト周囲が、男性で４０インチまたは１０２cmよりも大きく、女性で３５インチまたは９４cmよりも大きい症状として、通常定義される。日本民族または日本人の患者に関して、腹部肥満は、ウエスト周囲が、男性で８５cm以上、女性で９０cm以上と定義することができる（例えば、日本のメタボリックシンドローム診断調査委員会（investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome）を参照）。
【００５６】
「正常血糖」という用語は、対象が、７０mg/dL（３．８９mmol/L）を超え、１１０mg/dL（６．１１mmoI/L）未満の正常範囲内の空腹時血糖濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
【００５７】
「高血糖症」という用語は、対象が、１１０mg/dL（６．１１mmoI/L）を超える、正常範囲を上回る空腹時血糖濃度を有する症状と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
【００５８】
「低血糖症」という用語は、対象が、低血糖によって生じることが知られている徴候（すなわち、症状が生じる時点の低い血糖濃度、血糖濃度が正常に回復する場合の徴候または問題の逆行または改善）を有する症状として一般に定義される。一般に、７０mg/dl（３．９mmol/L）未満（特に、６０mg/dl（３．３mmoI/L）未満）の血漿グルコース値は、低血糖であると考えられる。
【００５９】
「食後性高血糖症」という用語は、被験者の食後２時間の血糖または血清グルコース濃度が、２００mg/dL（１１．１１mmol/L）を超える症状と定義される。
【００６０】
「空腹時血糖異常」または「ＩＦＧ」という用語は、被験者の空腹時血糖濃度、または空腹時血清グルコース濃度が、１１０mg/dLを超え、１２６mg/dl（７．００mmol/L）未満である症状と定義される。
【００６１】
「耐糖能障害」または「ＩＧＴ」という用語は、被験者の食後２時間の血糖または血清グルコース濃度が、１４０mg/dl（７．７８mmol/L）を超え、２００mg/dL（１１．１１mmol/L）未満である症状と定義される。耐糖能異常、すなわち、食後２時間の血糖または血清グルコース濃度は、絶食後、７５ｇグルコース摂取２時間後の血漿のdL当たりのグルコースのmgの血糖値として、測定することができる。
【００６２】
「高インスリン血症」という用語は、インスリン抵抗性を有し、正常血糖を有するか、または有しない被験者の状態であって、空腹時または食後の血清または血漿インスリン濃度が、１．０未満（男性）または０．８未満（女性）のウエスト−ヒップ比を有する、正常な細身のインスリン抵抗性のない人のインスリン濃度よりも高い症状と定義される。
【００６３】
「インスリン感受性がある」、「インスリン抵抗性を改善する」、または「インスリン抵抗性を低下させる」という用語は、同意語であり、区別なく使用される。
【００６４】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖状態を維持するために、グルコース負荷に対する正常な反応よりも多いインスリン量を循環させることが要求される、症状と定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖−高インスリンクランプ試験である。インスリンとグルコースの割合は、インスリン−グルコースの組合せ注入法の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査された背景集団の２５パーセンタイルよりも低い場合、インスリン抵抗性があることが分かる（ＷＨＯの定義）。クランプ試験ほど困難でないものは、いわゆる最小モデルと呼ばれ、静脈内ブドウ糖負荷試験時に、血液中のインスリンおよびグルコースの濃度が、一定時間隔で測定され、また、これらから、インスリン抵抗性が算出される。この方法では、肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性とを識別することができない。
【００６５】
さらに、インスリン抵抗性、治療に対するインスリン抵抗性を有する患者の反応、インスリン感受性、および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「インスリン抵抗性に対するホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」のスコアを評価することによって、定量することができる（Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5）。さらに、インスリン感受性についてのＨＯＭＡ指標の測定方法について（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、無処理のプロインシュリンとインスリンの割合の測定方法について（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、および正常血糖クランプ試験について、言及されている。さらにまた、血漿アディポネクチン値を、インスリン感受性の潜在的な代替値としてモニターすることができる。ホメオスタシス評価モデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲスコアによるインスリン抵抗性の推定は、次式によって算出される（Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8）：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μU/mL）］×［空腹時血漿グルコース（mmol/L）／２２．５］。
【００６６】
一般に、他のパラメーターは、インスリン抵抗性を評価するために、日常の臨床実務で使用される。好ましくは、患者のトリグリセリド濃度は、例えば、トリグリセリド値の上昇が、インスリン抵抗性の存在と有意に関係するので、使用される。
【００６７】
ＩＧＴ、またはＩＦＧまたは２型糖尿病の発症の素因を有する患者は、正常血糖を有する高インスリン血症患者であり、定義上は、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通常、過体重または肥満である。インスリン抵抗性を検出することができる場合、これは、特に、糖尿病前症の存在を強く示す。したがって、グルコースホメオスタシスを維持するために、人は、任意の直接的な病理学的意義を有するインスリン抵抗性のない他の人の２倍〜３倍のインスリンを必要とし得る。
【００６８】
膵臓β細胞の機能を調査する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関する上述の方法と類似する。β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、無処理のプロインシュリンとインスリンの割合（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、経口ブドウ糖負荷試験、もしくは食事耐性試験後のインスリン／Ｃ−ペプチド分泌についてのＨＯＭＡ指標の決定によって、または、頻繁にサンプリングされた静脈内ブドウ糖負荷試験後の高血糖クランプ試験および／または最小モデリング（Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81）を用いることによって、測定することができる。
【００６９】
「糖尿病前症」という用語は、人が、２型糖尿病の発症傾向を有する症状である。糖尿病前症は、１００mg/dL以上の高い正常範囲内の空腹時血糖および空腹時高インスリン血症（血漿インスリン濃度上昇）を有する人を含めて、耐糖能障害の定義を拡大する。深刻な健康脅威として糖尿病前症を特定する、科学的根拠および医学的根拠は、米国糖尿病協会（American Diabetes Association）、および国立糖尿病消化器疾患腎疾患研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）により共同で公表された、「２型糖尿病の予防または遅延（The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes）」という標題の意見表明報告書（Diabetes Care 2002; 25:742-749）に説明されている。
【００７０】
インスリン抵抗性を有すると考えられる人は、次に示す属性のうちの２以上を有する人である：１）過体重または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）１人以上の一等親血縁者が、ＩＧＴ、ＩＦＧまたは２型糖尿病であると診断された人。インスリン抵抗性は、ＨＯＭＡ−ＩＲスコアの算出によって、これらの人で確認することができる。本発明の目的において、インスリン抵抗性は、人のＨＯＭＡ−ＩＲスコアが、４．０より大きいか、または、グルコースおよびインスリン分析を行う実験室で定義される、正常の上限を超えるＨＯＭＡ−ＩＲスコアである、臨床症状と定義される。
【００７１】
「２型糖尿病」という用語は、被験者の空腹時血糖、または血清グルコース濃度が、１２５mg/dL（６．９４mmol/L）を超える症状と定義される。血糖値の測定は、ルーチン的な医療分析における標準手順である。ブドウ糖負荷試験を実施する場合、糖尿病患者の血糖値は、７５ｇのグルコースを空腹時に摂取した２時間後の血漿１dL当たり、２００mgのグルコースよりも多い。ブドウ糖負荷試験において、７５ｇのグルコースは、絶食の１０〜１２時間後に試験される患者に経口投与され、そして、血糖値は、グルコース摂取直前と、グルコース摂取１時間後および２時間後に、記録される。健全な被験者では、グルコース摂取前の血糖値は、血漿１dL当たり６０mg〜１１０mgであり、グルコース摂取１時間後に１dL当たり２００mg未満であり、２時間後に１dL当たり１４０mg未満である。２時間後、値が１４０mg〜２００mgである場合、これは、耐糖能異常と考えられる。
【００７２】
「後期２型糖尿病」という用語には、２次的な薬剤の失敗、インスリン療法の適応、ならびに微小血管合併症および大血管合併症（例えば、糖尿病性腎症、冠性心疾患（ＣＨＤ））への進行を有する、患者が含まれる。
【００７３】
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素グリケーション（糖化）の生成物を指す。この測定は、当業者に周知である。糖尿病の治療をモニターする際に、ＨｂＡ１ｃ値は、非常に重要である。その生産が、血糖値および赤血球の寿命に本質的に依存するので、「血糖量メモリー」という意味のＨｂＡ１ｃは、先行する４〜６週間の平均血糖値を反映する。糖尿病の集中治療によって、ＨｂＡ１ｃ値が常に十分に調整される（すなわち、試料中、総ヘモグロビンの６．５％未満）糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症から非常によく保護される。例えば、メトホルミンはそれ自体で、約１．０〜１．５％の糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃ値の平均的改善を達成する。ＨｂＡ1Ｃ値のこの低減は、糖尿病患者において、６．５％未満、好ましくは６％未満のＨｂＡ１ｃの所望の目標範囲を達成するのに十分ではない。
【００７４】
（代謝異常の文脈で使用される場合）「症候群Ｘ」とも呼ばれ、さらに「代謝異常症候群」とも呼ばれる、「メタボリックシンドローム」は、基本的特徴がインスリン抵抗性である、複合症候群である（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ＡＴＰ ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（成人の高い血中コレステロール値の検出、評価、および治療に関する、全米コレステロール教育プログラム（National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）専門家パネルの第３回報告書（成人治療パネルＩＩＩ）の要旨：JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497）によれば、次に示す危険因子のうちの３つ以上が存在する場合、メタボリックシンドロームの診断がなされる。
１．  ウエスト周囲が、男性で４０インチもしくは１０２cmよりも大きく、女性で３５インチもしくは９４cmよりも大きいか、または、日本民族または日本人の患者に関して、ウエスト周囲が、男性で８５cm以上、女性で９０cm以上と定義される、腹部肥満
２．  １５０mg/dL以上のトリグリセリド
３．  男性で４０mg/dL未満のＨＤＬ−コレステロール
４．  １３０／８５mmHg以上（ＳＢＰ １３０以上、またはＤＢＰ ８５以上）の血圧
５．  １１０mg/dL以上の空腹時血糖
ＮＣＥＰ定義は有効であった（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血液中のトリグリセリドおよびＨＤＬ−コレステロールもまた、医療分析での標準方法によって決定することができ、例えば、Thomas L の文献（編者）に記載されている（"Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000）。
【００７５】
一般に用いられる定義に従って、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０mmHgの値を超え、拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０mmHgの値を超える場合、高血圧症と診断される。患者が顕性糖尿病にかかている場合、収縮期血圧を１３０mmHg未満のレベルまで低下させ、拡張期血圧を８０mmHg未満まで低下させることが一般に推奨される。
【００７６】
本発明の意味の範囲内において、緑内障は、視神経が損傷し、視力の進行性不可逆的喪失をもたらす疾患である。しかし、多くの場合、常にではないが、緑内障は、眼内の流体の圧力増加に関連する。神経損傷は、特有のパターンの網膜神経節細胞の損失を含む。多くの種々のサブタイプの緑内障があるが、これらはすべて、一種の視神経症と考えることができる。眼内圧の上昇は、緑内障が発症する重要な危険因子である（２１mmHgまたは２．８kPaを上回る）。比較的低圧で神経損傷が発症する人もいるが、何年も高い眼圧を有するが、損傷を発症しない人もいる。未処置の緑内障は、視神経および結果として生じる視野欠損の恒久的な損傷をもたらし、盲目まで進行することもある。
【００７７】
本発明の意味の範囲内において、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患、またはＡＳＶＤとしても知られている）は、コレステロール等の脂肪質の蓄積の結果、動脈壁が厚くなる症状である。アテローム性動脈硬化症は、動脈血管に影響を与える症候群であって、マクロファージ白血球の蓄積に大部分が起因し、かつ機能性高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）によってマクロファージから脂肪およびコレステロールが十分に除去されずに、低密度リポタンパク質（コレステロールおよびトリグリセリドを運搬する血漿タンパク質）によって促進される、動脈壁における慢性炎症反応である。
【００７８】
「高脂質血症／高脂血症」という用語は、リポタンパク質の生産過剰または欠損を含む、リポタンパク質代謝の異常と定義される。高脂質血症は、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、およびトリグリセリド濃度の上昇、ならびに、血液中の「十分な」高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の減少によって、表すことができる。本発明の意味の範囲内において、高脂質血症/高脂血症は、成人のＬＤＬ−コレステロール値が、１００mg/dL（２．６０mmol/L）を超え、ＨＤＬ−コレステロール値が、４０mg/dL（１．０２mmol/L）以下であり、また、トリグリセリド値が、１５０mg/dL（１．７mmol/L）を超える場合、表れる。
【００７９】
「予防的に処置する」および「予防する」という用語は、区別なく使用される。
【００８０】
詳細な説明
本発明による態様、特に、医薬組成物、方法および使用は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩に関する。
【００８１】
本発明による態様、特に、医薬組成物、方法および使用は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常(ＩＦＧ)、アテローム性動脈硬化症、緑内障、高脂質血症／高脂血症、および高血糖から選択される１または複数の症状の治療および予防に適切な、少なくとも１つの治療剤２に関する。
【００８２】
好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、次に示すものからなる２．ａ）から２．ｍ）の群より選択される。
２．ａ）  ビグアニド、
２．ｂ）  スルホニル尿素、
２．ｃ）  ミチグリニド（metiglinide）、
２．ｄ）  チアゾリジンジオン（thiazolidindione）、
２．ｅ）  α−グルコシダーゼ阻害剤、
２．ｆ）  インスリンおよびインスリン類似体、
２．ｇ）  ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ ＩＶ阻害剤）、
２．ｈ）  ＳＧＬＴ２阻害剤、
２．ｉ）  ＰＰＡＲγ／αモジュレータ、
２．ｊ）  グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニスト、
２．ｋ）  β−３アゴニスト、
２．ｌ）  ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
２．ｍ）  ＰＰＡＲγモジュレータ、ならびに
２．ｎ）  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
２．ｏ）  ＰＰＡＲδモジュレータ。
【００８３】
より好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、上記および下記の２．ａ）、２．ｇ）および２．ｈ）の群から選択される。
【００８４】
ビグアニドの例は、メトホルミン（２．ａ１）、フェンホルミン（２．ａ２）、およびブホルミン（２．ａ３）である。ビグアニド（例えば、メトホルミン）と組み合わせて、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩は、血糖コントロールを改善することができ、ビグアニドと相乗的に作用して、例えば、減量させることができ、全体的に、２型糖尿病に一般に関係する、メタボリックシンドロームに対して有益な効果がある。
【００８５】
スルホニル尿素の例は、クロルプロパミド（２．ｂ１）、アセトヘキサミド（２．ｂ２）、トラザミド（２．ｂ３）、グリベンクラミド（２．ｂ４）、トルブタマイド（２．ｂ５）、グリメピリド（２．ｂ６）、グリピジド（２．ｂ７）、グリキドン（２．ｂ８）、グリボルヌリド（２．ｂ９）、グリブライド（２．ｂ１０）、およびグリクラジド（２．ｂ１１）である。スルホニル尿素の効能が治療の間に減少するので、スルホニル尿素と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、より良好な血糖コントロールの面から、患者に付加的な利益を提供することができる。また、この組合せは、スルホニル尿素の用量の低減も可能にし、スルホニル尿素の望ましくない副作用である、低血糖症をより少ないものにすることができる。
【００８６】
メグリチニドの例は、ナテグリニド（２．ｃ１）、レパグリニド（２．ｃ２）、およびミチグリニド（２．ｃ３）である。メグリチニドの効能が治療の間に減少するので、メグリチニドと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、より良好な血糖コントロールの面から、患者に付加的な利益を提供することができる。また、この組合せは、メグリチニドの用量の低減も可能にし、メグリチニドの望ましくない副作用である、低血糖症をより少ないものにすることができる。
【００８７】
チアゾリジンジオンの例は、ピオグリタゾン（２．ｄ１）、ロシグリタゾン（２．ｄ２）、トログリタゾン（２．ｄ３）、およびシグリタゾン（２．ｄ４）である。チアゾリジンジオンと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せの付加的な利益は、血糖の相乗的な低減、血糖コントロールの改善、チアゾリジンジオンによって生ずる体液鬱滞の改善、および、チアゾリジンジオンの使用に関係する体重増加の減少または回避に関係し得る。
【００８８】
α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、ミグリトール（２．ｅ１）、アカルボース（２．ｅ２）、およびボグリボース（２．ｅ３）である。α−グルコシダーゼ阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖低下効果を増加させ、一般に不快な胃腸の副作用に関係する、α−グルコシダーゼ阻害剤の用量を低減させ、これによってより耐えられるものになり、治療に対する患者コンプライアンスを改善することができる。
【００８９】
インスリンおよびインスリン類似体の例は、インスリンリスプロ（Humalog（登録商標））（２．ｆ１）、インスリンアスパルト（insulin aspartat）（Novorapid（登録商標））（２．ｆ２）、インスリングルリジン（Apidra（登録商標））（２．ｆ３）、レギュラーインスリン（２．ｆ４）等の速効型インスリン、ＮＰＨ−インスリン等の中間型インスリン、およびレンテ（２．ｆ５）、ウルトラレンテインスリン（２．ｆ６）、インスリングラルギン（Lantus（登録商標））（２．ｆ７）、インスリンデテミル（Levemir（登録商標））（２．ｆ８）等の持効型インスリンである。インスリンという用語には、組換えインスリンが含まれる。インスリンの使用は、体液鬱滞と同様に、インスリンの同化作用の結果としての体重増加に一般に関係する。インスリンまたはインスリン類似体と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、低用量のインスリンによって良好な血糖コントロールを達成する。
【００９０】
ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の例は、デナグリプチン（denagliptin）（２．ｇ１）、カルメグリプチン（carmegliptin）（２．ｇ２）、メログリプチン（melogliptin）（２．ｇ３）、シタグリプチン（２．ｇ４）、ビルダグリプチン（２．ｇ５）、サキサグリプチン（２．ｇ６）、リナグリプチン（２．ｇ７）、デュトグリプチン（dutogliptin）（２．ｇ８）、ジェミグリプチン（gemigliptin）（２．ｇ９）、およびアログリプチン（２．ｇ１０）である。ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９１】
ＳＧＬＴ ２阻害剤の例は、６−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ１）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ２）、１−シアノ−２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メチル−ベンゼン（２．ｈ３）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ４）、２−（４−エチル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ５）、２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ６）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン（２．ｈ７）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（(Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ８）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ９）、１−メチル−２−[４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１０）、１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１１）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）（２．ｈ１２）、アチグリフロジン（atigliflozin）（２．ｈ１３）、レモグリフロジン（remogliflozin）（２．ｈ１４）、セルグリフロジン（sergliflozin）（２．ｈ１５）、およびカナグリフロジン（canagliflozin）（２．ｈ１６）である。ＳＧＬＴ ２阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９２】
化合物（２．ｈ１）から（２．ｈ１１）、およびこれらの合成方法は、例えば、次に示す特許出願に記載されている：国際公開公報第２００５／０９２８７７号、同２００６／１１７３６０号、同２００６／１１７３５９号、同２００６／１２０２０８号、同２００６／０６４０３３号、同２００７／０３１５４８号、同２００７／０９３６１０号、同２００８／０２００１１号、同２００８／０５５８７０号。
【００９３】
ＰＰＡＲγ／αモジュレータの例は、テサグリタザル（２．ｉ１）、ムラグリタザル（２．ｉ２）、およびＫＲＰ２９７（２．ｉ３）である。ＰＰＡＲγ／αモジュレータと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９４】
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニストの例は、プラムリンチド（２．ｊ１）およびアミリン（２．ｊ２）である。かかる第２の治療剤２との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９５】
β−３アゴニストの例は、リトベグロン（２．ｋ１）、ＹＭ１７８（２．ｋ２）、ソラベグロン（solabegron）（２．ｋ３）、タリベグロン（talibegronb）（２．ｋ４）、Ｎ−５９８４（２．ｋ５）、ＧＲＣ−１０８７（２．ｋ６）、ラファベグロン（rafabegron）（２．ｋ７）、およびＦＭＰ８２５（２．ｋ８）である。β−３アゴニストと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９６】
ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体の例は、エキセナチド（２．ｌ１）、リラグルチド（２．ｌ２）、およびタスポグルチド（２．ｌ３）である。ＧＬＰ１類似体と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善し、ＧＬＰ１類似体に減量効果を加えることが予想される。
【００９７】
ＰＰＡＲγモジュレータの例は、メタグリダセン（２．ｍ１）である。ＰＰＡＲγモジュレータと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例は、シンバスタチン（２．ｎ１）、ロバスタチン（２．ｎ２）、およびプラバスタチン（provastatin）（２．ｎ３）である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
【００９９】
ＰＰＡＲδモジュレータの例は、ＧＷ５０１５１６（２．ｏ１）、ＧＷ０７４２（２．ｏ２）、Ｌ１６５０４１（２．ｏ３）、ＬＹ４６５６０８（２．ｏ４）、およびＬ−７９６４４９（２．ｏ５）である。
【０１００】
さらにより好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、(２．ｇ７）および（２．ｈ９）からなる群より選択される。
【０１０１】
最も好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、（２．ａ１）、(２．ｇ７）、（２．ｈ９）からなる群より選択される。
【０１０２】
さらに、治療剤２もまた、ＧＰＲ１１９アゴニストから選択することができる。
【０１０３】
本発明によれば、先にリストされた第２の治療剤２の定義が、これらの薬学的に許容し得る塩、ならびに、これらの水和物、溶媒和物、および多形も含むことが理解される。
【０１０４】
したがって、本発明による医薬組成物、方法および使用は、表１から選択される組合せに関する。
【表１】
2013540801.tif 000003
2013540801.tif 000004
2013540801.tif 000005
【０１０５】
本発明が治療または予防を必要とする患者に関する場合、本発明は、主として、ヒトの治療および予防に関するが、医薬組成物は、哺乳動物の獣医学に従って使用してもよい。
【０１０６】
特に、本明細書の化合物１．ａおよび１．ｂの活性を考慮した、本発明による医薬組成物の投与によって、上述するように、細胞内コルチゾール値が低減し、インスリン感受性およびグルコース調節の改善が生ずる。したがって、本発明による治療または予防は、過体重、Ｉ類肥満、ＩＩ類肥満、ＩＩＩ類肥満、内臓肥満、および腹部肥満からなる群より選択される１または複数の症状であると診断された、治療もしくは予防を必要とする患者、または体重増加が禁忌である人に、有利に適切である。
【０１０７】
本発明による医薬組成物、特に、本明細書における化合物１．ａおよび１．ｂは、血糖コントロールに関して、特に、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ1ｃ）の低減を考慮して、非常に良い効能を示す。
【０１０８】
さらに、本発明による方法および／または使用は、次の症状のうちの１または２以上を示す患者に、有利に適用可能である。
（ａ）  １１０mg/dLを超える、特に、１２５mg/dLを超える、空腹時血糖または血清グルコース濃度；
（ｂ）  １４０mg/dL以上の食後血漿グルコース；
（ｃ）  ６．５％以上、特に、８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
【０１０９】
本発明は、２型糖尿病に罹患するか、または糖尿病前症の最初の徴候を示す、患者の血糖コントロールを改善するための医薬組成物の使用も開示する。このため、本発明には、糖尿病予防も含まれる。したがって、糖尿病前症の前述の徴候のうちの１つが存在してすぐに、本発明による医薬組成物を使用して、血糖コントロールを改善した場合、顕性２型糖尿病の発症を遅延させるか、または予防することができる。
【０１１０】
さらに、本発明による医薬組成物は、インスリン依存性患者、すなわち、インスリン、インスリンの誘導体、インスリンの代替物、または、インスリンもしくはその誘導体もしくは代替物を含む、製剤によって治療されているか、これらによって治療される、これらによる治療の必要がある患者の治療に、特に適切である。これらの患者には、２型糖尿病患者と１型糖尿病患者とが含まれる。
【０１１１】
本発明による医薬組成物を使用することによって、特に、糖尿病治療薬による治療にもかかわらず（例えば、メトホルミンまたはスルホニル尿素の分類の糖尿病治療薬のいずれかによる経口単独療法の最大許容用量にもかかわらず）、血糖コントロールが不十分な患者であっても、血糖コントロールの改善を達成できることが分かる。メトホルミンに関する最大許容用量は、例えば、１日３回、８５０mgであるか、またはその同等のものである。本発明の範囲において、「不十分な血糖コントロール」という用語は、患者が６．５％を超える（特に、８％を超える）ＨｂＡ１ｃ値を示す症状を意味する。
【０１１２】
耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および／または２型もしくは１型糖尿病であると診断された必要のある患者の、血糖コントロールを改善するための方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させるための方法であって、上記に定義する、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
【０１１３】
さらに、本発明による医薬組成物は、次に示す１または複数の症状を有すると診断された患者の治療に、特に適切である。
（ａ）  肥満（Ｉ類肥満、ＩＩ類肥満、および／またはＩＩＩ類肥満を含む）、内臓肥満、および／または腹部肥満、
（ｂ）  １５０mg/dL以上のトリグリセリド血中濃度、
（ｃ）  女性患者で４０mg/dL未満、男性患者で５０mg/dL未満のＨＤＬ−コレステロール血中濃度、
（ｄ）  １３０mmHg以上の収縮期血圧、および８５mmHg以上の拡張期血圧、
（ｅ）  １１０mg/dL以上の空腹時血糖値、
（ｆ）  １３０mg/dL以上のＬＤＬ−コレステロール血中濃度。
【０１１４】
耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームであると診断された患者が、例えば、心筋梗塞、冠動脈心疾患、心不全、血栓塞栓症の事象等の心血管疾患の発症のリスクの増加があると想定されている。本発明による血糖コントロールは、心血管のリスクを低減させ得る。
【０１１５】
本発明による医薬組成物によって、本発明による治療または予防は、例えば、メトホルミン等の他の糖尿病治療薬による単独療法は、禁忌であり、および／または、治療用量で、かかる薬剤に対して不耐性を有する、患者に有利であり得る。特に、本発明による治療もしくは予防は、次に示す１または複数の障害を示すか、または、これらのリスクの増加のある患者に有利であり得る：腎不全もしくは腎疾患、心臓病、心不全、肝疾患、肺疾患、異化状態（catabolytic state）、および／または乳酸アシドーシスの危険性、または、妊娠しているか、もしくは授乳中の女性患者。
【０１１６】
さらに、本発明による医薬組成物の投与が、低血糖症のリスクをなくすか、またはこのリスクを少なくさせることが分かる。したがって、本発明による治療または予防はまた、低血糖症を示すか、またはこのリスクの増加がある患者にも、有利であり得る。
【０１１７】
本発明による医薬組成物は、上記および下記の疾患および／または症状の、特に、２型糖尿病患者の長期血糖コントロールにおける長期治療または予防に、特に適切である。
【０１１８】
上記および下記に使用する「長期」という用語は、１２週よりも長い、好ましくは２５週よりも長い、より好ましくは１年よりも長い期間内における患者の治療または投与を示す。
【０１１９】
したがって、本発明の特に好ましい実施態様は、２型糖尿病患者（特に、後期２型糖尿病患者（特に、過体重、肥満（Ｉ類肥満、ＩＩ類肥満、および／またはＩＩＩ類肥満を含む）、内臓肥満、および／または腹部肥満であるとさらに診断された患者））における血糖コントロールの改善（特に、長期改善）のための、治療方法（好ましくは経口治療）を提供する。
【０１２０】
少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせた、本発明による化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩の投与は、相加効果もしくは過剰相加効果を有し、通常法で単独療法において使用される、個々の化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、または第２の治療剤２単独と比較して、用量減少、副作用の低減、および／または間隔の拡大を提供することができる。上述の効果は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂと、第２の治療剤２と、を組み合わせて（例えば、同時に）投与する場合、および、これらを交互に（例えば、別個の製剤で連続的に）投与する場合に、共に、みられる。注射可能で、特に、生物学的製剤である、第２の治療剤の場合には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂとの組合せの他の利益、例えば、間隔および／または用量減少によるコスト削減を理解することができる。
【０１２１】
患者に投与される、および本発明による治療または予防における使用に必要な、本発明による医薬組成物の量は、投与経路、治療または予防が必要な症状の性質および重症度、患者の年齢、体重、および症状、併用薬剤によって変動し、最終的に主治医の判断にあることが認識される。しかしながら、一般に、本発明による化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、ならびに少なくとも１つの第２の治療剤２は、これらを組み合わせて、または交互に投与することによって、治療される患者の血糖コントロールを改善するのに十分な量で、医薬組成物または剤形に含まれている。
【０１２２】
以下に、本発明による医薬組成物、方法および使用に利用される、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、ならびに第２の治療剤２の好ましい量の範囲を説明する。これらの範囲は、成人患者に対して１日当たり投与される量に関し、したがって、１日２、３または４回以上の投与、他の投与経路、および患者の年齢に関して適応することができる。
【０１２３】
本発明の範囲内で、医薬組成物（インスリンおよびＧＬＰ−１アゴニスト以外）は、経口投与されることが好ましい。投与の他の形態が考えられ、これを以下に説明する。好ましくは、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂを含む剤形は、経口投与される。第２の治療剤の投与経路は通常周知である。
【０１２４】
一般に、本発明による医薬組成物および方法における化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂの量は、前記化合物を使用する単独療法に通常推奨される量の１／１０〜１／１の範囲にあることが好ましい。有利に、本発明による併用療法は、個々の化合物１．ａおよび化合物１．ｂ、または、単独療法に使用されるか、従来の治療に使用される、個々の第２の治療剤２のより低用量を利用し、これによって、これらの薬剤が単独療法に使用される場合、生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
【０１２５】
化合物１．ａおよび化合物１．ｂの量は、１日当たり０．１mg〜１０００mg、または０．１mg〜１００mgの範囲が好ましく、さらに好ましくは、１mg〜５０mg、または２mg〜５０mgの範囲にある。経口投与が好まれる。したがって、医薬組成物は、１日１回投与で上述の量を含み、１日２回投与で、０．０５mg〜５００mg、さらに好ましくは、０．０５mg〜５０mg、または０．５mg〜２５mgを含み得る。
【０１２６】
一般に、本発明による医薬組成物および方法における第２の治療剤２の量は、前記第２の治療剤を使用する単独療法に通常推奨される量の１／５〜１／１の範囲にあることが好ましい。
【０１２７】
メトホルミンの好ましい用量範囲は、１日当たり、１００mg〜４０００mg、特に２００mg〜３５００mgであり、最も好ましくは５００mg〜３０００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１００mg〜３０００mg、５０mg〜１５００mg、および３５mg〜１０００mgである。例は、１日１回、２回もしくは３回で５００mgもしくは８５０mg、１日１回もしくは２回で１０００mg、または１日１回で２０００mgである。
【０１２８】
ピオグリタゾンの好ましい用量範囲は、１日当たり５mg〜５０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、５mg〜５０mg、２mg〜２５mg、および２mg〜２０mgである。例は、１日１回で、１５mg、３０mgまたは４５mgである。
【０１２９】
ロシグリタゾンの好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜１０mgである。１日１回または２回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、４mg〜８mgおよび４mgである。
【０１３０】
チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンまたは上記のロシグリタゾン以外）の好ましい用量範囲は、１日当たり２mg〜１００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、２mgから１００mg、１mg〜５０mg、および１mg〜３３mgである。
【０１３１】
ミグリトールの好ましい用量範囲は、１日当たり１０m〜３００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１０mg〜３００mg、５mg〜１５０mg、および３mg〜１００mgである。例は、１日１回、２回または３回で５０mgまたは１００mgである。
【０１３２】
グリベンクラミドの好ましい用量範囲は、１日当たり１mgから２０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１mg〜２０mg、０．５mg〜１０mg、および０．５mg〜７mgである。
【０１３３】
トルブタマイドの好ましい用量範囲は、１日当たり１００mg〜３０００mgであり、好ましくは５００mg〜３０００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１００mg〜３０００mg、５０mg〜１５００mg、および３５mg〜１０００mgである。
【０１３４】
グリメピリドの好ましい用量範囲は、１日当たり０．５mg〜１０mgであり、特に、１mg〜６mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．５mg〜１０mg、０．２５mg〜５mg、および０．２mg〜３mgである。
【０１３５】
グリピジドの好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜５０mgであり、特に、２．５mg〜４０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１mg〜５０mg、０．５mg〜２５mg、および０．３mg〜１７mgである。
【０１３６】
グリキドンの好ましい用量範囲は、１日当たり１０mg〜１５０mgであり、特に、３０mg〜１２０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１０mg〜１５０mg、５mgから７５mg、および３mg〜５０mgである。
【０１３７】
グリボルヌリドの好ましい用量範囲は、１日当たり５mg〜７５mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、５mg〜７５mg、３mg〜４０mg、および２mg〜２５mgである。
【０１３８】
グリクラジドの好ましい用量範囲は、１日当たり２５mg〜３２０mgであり、特に、８０mg〜１６０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、２５mg〜３２０mg、１２mg〜１６０mg、および１０mg〜８０mgである。
【０１３９】
ナテグリニドの好ましい用量範囲は、１日当たり１５mg〜５４０mgであり、特に、６０mg〜３６０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１５mg〜３６０mg、７mg〜１８０mg、および５mg〜１２０mgである。
【０１４０】
レパグリニドの好ましい用量範囲は、１日当たり０．１mg〜１６mgであり、特に、０．５mg〜１２mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．１mg〜１６mg、０．０５mg〜８mg、および０．０３mg〜５mgである。
【０１４１】
メタグリダセンの好ましい用量範囲は、１日当たり４０mg〜６００mgであり、特に、２００mg〜６００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、４０mg〜６００mg、２０mg〜３００mg、および１５mg〜２００mgである。
【０１４２】
ＰＰＡＲγ／αモジュレータの好ましい用量範囲は、１日当たり０．５mg〜１０mgであり、特に、２．５mg〜５mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．５mg〜１０mg、０．２mg〜５mg、および０．１mg〜３mgである。
【０１４３】
プラムリンチドの好ましい用量範囲は、１日当たり１５μg〜１２０μgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１５μg〜１２０μg、８μg〜６０μg、および５μg〜４０μgである。
【０１４４】
αグルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量範囲は、１日当たり０．１mg〜５００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．１mg〜５００mg、０．０５mg〜２５０mg、および０．０３mg〜１３３mgである。
【０１４５】
ボグリボースの好ましい用量範囲は、１日当たり０．１mg〜２．０mgであり、特に、１日当たり０．２mg〜１．０mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．１mg〜０．５mg、および０．１mg〜０．３mgである。
【０１４６】
アカルボースの好ましい用量範囲は、１日当たり５０mg〜３００mgであり、特に、１日当たり１５０mg〜３００mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１００mg〜１５０mg、および５０mg〜１００mgである。例は、１日２回または３回で、５０mgまたは１００mgである。
【０１４７】
インスリンの好ましい用量範囲は、１日当たり１IUから２５０IUである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１IU〜２５０IU、０．５IU〜１２５IU、および０．３IU〜９０IUである。「IU」という用語は、国際単位を意味する。
【０１４８】
リナグリプチン（linagliptine）の好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜１０mgであり、特に、１日当たり３mg〜６mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１mg〜５mg、および２mg〜３mgである。
【０１４９】
群２．ｈ）の化合物の好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜１００mg、特に、１日当たり５mg〜５０mgであり、より好ましくは１０mg〜２５mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、５mg〜５０mg、および１０mg〜２５mgである。
【０１５０】
本発明による医薬組成物中の１．ａおよび／または１．ｂの量、ならびに第２の治療剤２の量は、上記に提供する、それぞれの用量範囲に対応する。例えば、医薬組成物は、２．５mg〜１００mgの量の１．ａおよび／または１．ｂ、ならびに５０mg〜１５００mgの量のメトホルミンを含む。
【０１５１】
本発明による方法および使用において、１．ａおよび／または１．ｂ、ならびに少なくとも１つの第２の治療成分２は、組み合わせて、または交互に投与される。「組み合わせて投与」という用語は、両方の活性成分が一緒に（すなわち、同時にまたは本質的に一緒に）投与されることを意味する。「交互に投与」という用語は、最初に第１の活性成分が投与され、一定の時間後、第２の活性成分が投与されること、すなわち、両方の活性成分が連続して投与されることを意味する。該一定の時間は、３０分〜１２時間の範囲にあり得る。組合せ投与または交互の投与は、１日１回、２回、３回、または４回であり得る。
【０１５２】
少なくとも１つの第２の治療成分２と組み合わせた１．ａおよび／または１．ｂの投与に関して、活性成分はすべて、例えば、錠剤もしくはカプセルの単一剤形中に存在し得るか、または、各活性成分は、例えば、２つの異なるか、もしくは同一の剤形の別個の剤形中に存在し得る。
【０１５３】
交互の投与に関して、各活性成分は、例えば、２つの異なるか、または同一の剤形の別個の剤形中に存在する。
【０１５４】
したがって、本発明による医薬組成物は、１．ａおよび／または１．ｂと、少なくとも１つの治療成分２を共に含む、単一剤形、ならびに、一方の剤形が１．ａおよび／または１．ｂを含み、他方の剤形が少なくとも１つの治療成分２を含む、別個の剤形として存在し得る。
【０１５５】
一方の活性成分を、例えば、１日１回投与する必要がある、他方の活性成分よりも頻繁に（例えば、１日２回）投与する必要がある場合が発生することがある。したがって、「組み合わせてか、または交互に投与」という用語には、第一の両方の活性成分を、組み合わせてか、または交互に投与し、一定の時間後、一方の活性成分のみを再度投与するか、あるいはその逆の、投与スキームも含まれる。
【０１５６】
したがって、本発明はまた、一方の剤形が、１．ａおよび／または１．ｂと、第２の治療剤２とを含み、他方の剤形が、１．ａおよび／または１．ｂ、または少なくとも１つの第２の治療剤２のいずれかを含む、別個の剤形で存在する、医薬組成物も含まれる。
【０１５７】
別個または複数の剤形、好ましくは部品キットとして存在する、医薬組成物は、併用療法において有用であり、患者の個々の治療必要性に柔軟に適合する。
【０１５８】
好ましい部品キットは、
（ａ）  １．ａおよび／または１．ｂと、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体と、を含んだ剤形を収容する、第１の容器と、
（ｂ）  少なくとも１つの第２の治療剤２と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体と、を含んだ剤形を収容する、第２の容器と、を含む。
【０１５９】
本発明の更なる態様は、本発明による別個の剤形として存在する、医薬組成物と、別個の剤形を組み合わせてか、または交互に投与するという説明書を含んだ、ラベルまたは添付文書と、を含む製造である。
【０１６０】
また、本発明の更なる態様は、本発明による１．ａおよび／または１．ｂを含む薬剤と、該薬剤を、本発明による少なくとも１つの第２の治療剤２を含む薬剤と組み合わせてか、もしくはこれと交互に投与することができるか、または投与するという説明書を含んだ、ラベルまたは添付文書と、を含む製造である。
【０１６１】
本発明の別の更なる態様は、本発明による少なくとも１つの第２の治療剤２を含む、薬剤と、該薬剤を、本発明による１．ａおよび／または１．ｂを含む薬剤と組み合わせてか、もしくは交互に投与することができるか、または投与するという説明書を含んだ、ラベルまたは添付文書と、を含む製造である。
【０１６２】
本発明による医薬組成物の所望の用量は、１日１回、または、適切な間隔（例えば、１日２回、３回以上）で投与される分割量として、都合よく提供され得る。
【０１６３】
医薬組成物は、液体もしくは固体の形態、または、吸入もしくは注入による投与に適切な形態で、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔内投与、および舌下投与を含む）、経皮投与、膣内投与、または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む）のために製剤化することができる。経口投与が好まれる。該製剤は、必要に応じて、個別の用量単位で都合よく提供され、薬学分野において周知の方法のいずれかによって、調製することができる。すべての方法には、活性成分と、液状担体もしくは微細固体担体、またはこれらの両方等の１または複数の薬学的に許容し得る担体との結合をもたらす工程が含まれ、その後必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形する工程も含まれる。
【０１６４】
医薬組成物は、錠剤、顆粒、細粒剤、粉剤、カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、内服液、シロップ剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ、懸濁剤、速溶錠、内服型急速分散錠剤（oral fast-dispersing tablet）等の形態で製剤化することができる。
【０１６５】
医薬組成物および剤形は、製剤の他の原料と相溶性があり、そのレシピエントに有害でないという意味において、「許容し得る」、１または複数の薬学的に許容し得る担体を含むことが好ましい。
【０１６６】
経口投与に適切な医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含んだ、軟質ゼラチンカプセル、カシェ剤、または錠剤を含む、カプセル；粉末または顆粒；溶液、懸濁液、またはエマルション（例えば、シロップ、エリキシル剤、もしくは自己乳化デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ））等の個別単位として都合よく提供され得る。また、活性成分は、大型丸薬、舐剤、またはペーストとして提供されてもよい。経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤等の従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、当技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。例えば、経口液状調製物は、水性または油状の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前の、水もしくは他の適切なビヒクルとの構成のために、乾燥品として提供されてもよい。かかる液状調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、または保存剤等の従来の添加剤を含み得る。
【０１６７】
また、本発明による医薬組成物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、急速静注もしくは持続静注））のために製剤化することもでき、アンプル、前充填した注射器、少量注入の単位剤形、または添加保存剤を備えた複数回投与用容器に提供され得る。該組成物は、油状または水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液またはエマルション等の形態をしてよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤用作用物質を含み得る。または、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル（例えば、無菌で、発熱物質を含まない水）との構成のために、無菌固形物の無菌単離によってか、または凍結乾燥によって溶液から得られた粉末形態であってもよい。
【０１６８】
担体が固形物である、直腸投与に適切な医薬組成物は、単位用量の坐剤として提供されることが最も好ましい。適切な担体には、カカオバター、および当技術分野において一般に使用される他の材料が含まれ、また、坐剤は、活性化合物と、軟化した担体または溶解した担体との混合、および、続く冷却と型での成形によって、都合よく形成されてもよい。
【０１６９】
本発明による医薬組成物および方法は、両方の活性成分のうちの１つのみを含む、医薬組成物および方法と比較して、上述する疾患および症状の治療および予防に有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効能、有効性成分含量、投与頻度、薬力学特性、薬物動態特性、有害作用等に関して理解することができる。
【０１７０】
本発明の範囲内の上述する組合せのいずれかは、当技術分野において公知の動物モデルによって試験することができる。次に示すインビボ試験は、本発明による医薬組成物および方法の薬理学的に関連する特性を評価するのに適切である。
【０１７１】
本発明による医薬組成物および方法は、高インスリン血症または糖尿病のヒト以外の霊長類に試験することができる。
【０１７２】
本発明による組合せの血糖コントロールに対する影響は、上述する動物モデルにおいて、１．ａおよび／または１．ｂ、および第２の治療剤２の単独、ならびにこれらの組合せの単一または複数回投与後に、平均空腹時血漿グルコースを追跡することによって試験することができる。本発明による組合せは、各単独療法と比較して、平均空腹時グルコースを顕著に低減させる。さらに、上述する動物モデルにおける、１．ａおよび／または１．ｂ、および第２の治療剤２の単独、ならびにこれらの組合せの複数回投与後に、血糖コントロールに対する影響は、血液中のＨｂＡ１ｃまたはフルクトサミンの値を測定することによって、決定することができる。本発明による組合せは、各単独療法と比較して、ＨｂＡ１ｃまたはフルクトサミンを顕著に低減させる。
【０１７３】
１．ａおよび／または１．ｂ、もしくは第２の治療剤２、またはこれらの両方の活性成分のいずれかの可能性のある用量減少は、上述する動物モデルにおいて、低用量の組合せおよび単独療法の血糖コントロールに対する影響によって、試験することができる。低用量の本発明による組合せは、プラセボ処置と比較して、血糖コントロールを顕著に改善するが、低用量の単独療法は、これを改善しない。
【０１７４】
薬学的に許容し得る担体の例は、当業者に公知である。
【０１７５】
本発明による１．ａおよび／または１．ｂの製造方法は、当業者に公知である。本発明による化合物は、文献、特に、国際公開公報第０９／１３４４００号および同１０／０１１３１４号に記載された、合成法を用いて調製することができる。
【０１７６】
第２の治療剤２の合成方法は、科学技術文献および／または公開された特許文献に記載されている。
【０１７７】
１．ａおよび／または１．ｂ、および／または第２の治療剤２は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。薬学的に許容し得る塩には、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびグルタミン酸等の有機カルボン酸の塩、ならびに、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸の塩等が含まれる。該塩は、溶媒および分解剤中、適切な量および割合の化合物と酸とを混合することによって、形成することができる。また、該塩は、陽イオン交換または陰イオン交換によって、他の塩の形態から得ることもできる。
【０１７８】
１．ａおよび／または１．ｂ、および／または第２の治療剤２、またはこれらの薬学的に許容し得る塩は、水和物またはアルコール付加物等の溶媒和物の形態で存在し得る。
【０１７９】
例えば、国際公開公報第０９／１３４４００号および同１０／０１１３１４号に記載されるように、１．ａおよび／または１．ｂの生物特性を調査することができる。
【０１８０】
製剤の実施例
当技術分野に公知の方法に類似する方法で得ることができる、次に示す製剤の実施例は、これらの実施例の内容に本発明を限定することなく、本発明をより完全に示すのに有用である。「活性物質」という用語は、本発明による１または複数の化合物を意味し、すなわち、本発明による１．ａおよび／または１．ｂ、もしくは本発明による第２の治療剤２、または、１．ａおよび／または１．ｂと、例えば、表１にリストされる１ａ〜７ｈの組合せから選択される第２の治療剤２との組み合わせを意味する。第２の治療剤２に適切な付加的な製剤は、市販されている製剤、または、例えば、「Rote Liste（登録商標）」（Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany）、もしくは「Physician's Desk Reference」の近年の刊行物に開示されるような、文献に記載された製剤であってもよい。
【０１８１】
実施例１：  １０ml当たり７５mgの活性物質を含有した、乾燥アンプル
組成：
活性物質                      ７５．０mg
マンニトール                  ５０．０mg
注射用水                加えて１０．０mlとなる量
調製：
活性物質およびマンニトールを水中に溶解する。充填後、溶液を凍結乾燥する。使用可能な状態の溶液を生成するために、生成物を注射用水中に溶解する。
【０１８２】
実施例２：２ml当たり３５mgの活性物質を含有した、乾燥アンプル
組成：
活性物質                      ３５．０mg
マンニトール                １００．０mg
注射用水                  加えて２．０mlとなる量
調製：
活性物質およびマンニトールを水中に溶解する。充填後、溶液を凍結乾燥する。使用可能な状態の溶液を生成するために、生成物を注射用水中に溶解する。
【０１８３】
実施例３：５０mgの活性物質を含む錠剤
組成：
（１）活性物質                      ５０．０mg
（２）ラクトース                    ９８．０mg
（３）トウモロコシ澱粉              ５０．０mg
（４）ポリビニルピロリドン          １５．０mg
（５）ステアリン酸マグネシウム        ２．０mg
２１５．０mg
調製：
（１）、（２）および（３）を共に混合し、（４）の水溶液によって粒状にする。（５）を乾燥した粒状材料に加える。この混合物から、錠剤を圧縮し、２平面の両側にファセット、一方に分割切込みを形成する。
錠剤の径：９mm。
【０１８４】
実施例４：３５０mgの活性物質を含む錠剤
調製：
（１）活性物質                    ３５０．０mg
（２）ラクトース                  １３６．０mg
（３）トウモロコシ澱粉              ８０．０mg
（４）ポリビニルピロリドン          ３０．０mg
（５）ステアリン酸マグネシウム        ４．０mg
６００．０mg
（１）、（２）および（３）を共に混合し、（４）の水溶液によって粒状にする。（５）を乾燥した粒状材料に加える。この混合物から、錠剤を圧縮し、２平面の両側にファセット、一方に分割切込みを形成する。
錠剤の径：１２mm。
【０１８５】
実施例５：５０mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質                      ５０．０mg
（２）乾燥トウモロコシ澱粉          ５８．０mg
（３）粉末ラクトース                ５０．０mg
（４）ステアリン酸マグネシウム        ２．０mg
１６０．０mg
調製：
（１）を（３）によって粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら、（２）と（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機で、サイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８６】
実施例６：３５０mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質                    ３５０．０mg
（２）乾燥トウモロコシ澱料          ４６．０mg
（３）粉末ラクトース                ３０．０mg
（４）ステアリン酸マグネシウム        ４．０mg
４３０．０mg
調製：
（１）を（３）によって粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら、（２）と（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機で、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８７】
実施例７：１００mgの活性物質を含む坐剤
組成：
活性物質                                          １００．０mg
ポリエチレングリコール（分子量１５００）          ６００．０mg
ポリエチレングリコール（分子量６０００）          ４６０．０mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート            ８４０．０mg
２，０００．０mg
【国際調査報告】
2013540801.tif 000008
2013540801.tif 000009
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