(57)【要約】  本発明は、高結晶形のバルサルタン、その医薬組成物、およびその調製方法を記載している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸＲＰＤパターンが２θ  約３１．０±０．２°のピークを有し、２θ  ０〜８±０．２°のＸ線回折ピークを実質的に有さないことを特徴とする、高結晶形のバルサルタン。
【請求項２】
１４０．８℃±３℃のピーク融点温度を有する高結晶形のバルサルタン。
【請求項３】
次のピーク位置によって定義される単結晶構造を有する高結晶形のバルサルタン：
【表４】
2013532707.tif 000007
【請求項４】
高結晶形のバルサルタンを調製する方法であって、
（ａ）固体バルサルタンを溶媒であるエステルと混合するステップと、
（ｂ）前記混合物を、固体バルサルタンが完全に溶解する温度よりも低い温度まで加熱するステップと、
（ｃ）前記混合物を、母液を形成する溶媒との懸濁液を形成させるのに有効な時間、撹拌するステップと、
（ｄ）懸濁液中の固体を母液から分離するステップと、
（ｅ）前記固体を乾燥させて、高結晶形のバルサルタンを得るステップと
を含む方法。
【請求項５】
薬学的に有効な量の、請求項１から３のいずれかに記載の高結晶形のバルサルタンを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項６】
患者の高血圧症または血圧上昇を治療する方法であって、薬学的に有効な量の、請求項１から３のいずれかに記載の高結晶形のバルサルタンを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
バルサルタンの多形体および／またはその塩は、中国特許出願公開第２００４１００６７４０６．８号明細書、ＷＯ２００４／０８３１９２；ＷＯ２００７／０１７８９７；米国特許出願公開第２００８／０２６１９５９号明細書；ＷＯ２００３／０８９４１７Ａ１；ＷＯ２００６／０７６５６１Ａ１；ＷＯ２００３／０６６６０６；ＷＯ２００２／０６２５３、米国特許第６，８６９，９７０号明細書に記載されている。しかし、既知の形態または多形体のバルサルタンと比較して、より大きな結晶化度を有する形態のバルサルタンを提供する必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、新規な、高結晶形のバルサルタン、その医薬組成物、およびその調製方法に関する。
【０００３】
一実施形態では、本発明は、ＸＲＰＤパターンが２θ  約３１．０±０．２°のピークを有し、２θ  ０〜８±０．２°のＸ線回折ピークを実質的に有さないことを特徴とする高結晶形のバルサルタンを対象とする。
【０００４】
別の実施形態では、本発明は、１４０．８℃±３℃のピーク融点温度を有する高結晶形のバルサルタンを対象とする。
【０００５】
別の実施形態では、本発明は、次のピーク位置によって定義される単結晶構造を有する高結晶形のバルサルタンを対象とする：
【０００６】
【表１】
2013532707.tif 000002
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、高結晶形のバルサルタンを調製する方法であって、
（ａ）固体バルサルタンを溶媒であるエステルと混合するステップと、
（ｂ）前記混合物を、固体バルサルタンが完全に溶解する温度よりも低い温度まで加熱するステップと、
（ｃ）前記混合物を、母液を形成する溶媒との懸濁液を形成させるのに有効な時間、撹拌するステップと、
（ｄ）懸濁液中の固体を母液から分離するステップと、
（ｅ）前記固体を乾燥させて、高結晶形のバルサルタンを得るステップと
を含む方法を対象とする。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に有効な量の高結晶形のバルサルタンを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を対象とする。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、患者の高血圧症または血圧上昇を治療する方法であって、薬学的に有効な量の高結晶形のバルサルタンを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１０】
本発明は、既知の形態のバルサルタンと比較して、容易に乾燥させることができる高結晶形のバルサルタンを提供するという利点を有する。
【００１１】
本発明は、既知の形態のバルサルタンと比較して、同等さらには同等以下の残留溶媒含有量を有する高結晶形のバルサルタンを提供するという利点を有する。
【００１２】
本発明は、１００％に近い、または約１００％の結晶化度を有する高結晶形のバルサルタンを提供するという利点を有する。
【００１３】
本発明は、既知の形態のバルサルタンと比較して、同等さらには同等以上の安定性を有する高結晶形のバルサルタンを提供するという利点を有する。
【００１４】
本発明は、既知の形態のバルサルタンと比較して、同等さらには同等以上の純度を有する高結晶形のバルサルタンを提供するという利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】分解能が１ミリメートル（ｍｍ）または１０００ミクロンもしくはマイクロメートル（μｍ）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による、本発明の高結晶性バルサルタンの形態を示す画像である。
【図２】分解能が２００ミクロンまたはマイクロメートル（μｍ）のＳＥＭによる、本発明の高結晶性バルサルタンの形態を示す画像である。
【図３】分解能が５０μｍのＳＥＭによる、本発明の高結晶性バルサルタンの形態を示す画像である。
【図４】分解能が２０μｍのＳＥＭによる、本発明の高結晶性バルサルタンの形態を示す画像である。
【図５】分解能が２０μｍのＳＥＭによる、本発明の高結晶性バルサルタンの形態を示す画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
図１〜５は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による本発明の高結晶性バルサルタンの形態を示している。高結晶性バルサルタンでは、高結晶構造と関連する検出可能なチャネルまたは水分子が極めて少ない、または存在しないので、分子は密な３次元固体状態に充填されている。高結晶性バルサルタンはまた、直径が最高で約２００μｍの、かなり個別化した疑似花様の集塊であると特徴付けられる。球状の集塊は、不均整な四面体の形状係数および約１２〜９０μｍの長さプロファイルの、融合された細長い柱状結晶からなる。結晶は、明瞭な鋭角、並んだ表面（おそらく双晶面（twining plane））、いくらかの破断面の発生、および、時に、特に結晶端の窪んだ表面を示している。球状の集塊の顕著な形成は、高結晶性バルサルタンの高い流動性を部分的に説明すると考えられる。
【００１７】
バルサルタンは、以下に示す分子構造を有する。
【００１８】
【化１】
2013532707.tif 000003
【００１９】
バルサルタンは、以下に示すラセミ体でも、２種の異性体のうちの１種であってもよい。
【００２０】
【化２】
2013532707.tif 000004
【００２１】
バルサルタンは、（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）として知られており、またＮ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンとしても知られている。本発明により使用するバルサルタンは、市販品として購入することができ、または既知の方法に従って調製することができる。例えば、バルサルタンの調製は、米国特許第５，３９９，５７８号および欧州特許出願公開第０４４３９８３号に記載されており、その開示を参照により本明細書に援用する。バルサルタンは、本発明においては、遊離酸の形、ならびに任意の適切な塩の形で使用することができる。用語「実質的に有さない」は、測定したスペクトル中に任意の主または副ピークが実質的に存在しないことを指す。
【００２２】
本発明は、高結晶形のバルサルタンを調製する方法であって、
（ａ）固体バルサルタンを溶媒であるエステルと混合する（combing）ステップと、
（ｂ）前記混合物を、固体バルサルタンが完全に溶解する温度よりも低い温度まで加熱するステップと、
（ｃ）前記混合物を、溶媒（ここでは母液となる）との懸濁液を形成させるのに有効な時間撹拌するステップと、
（ｄ）懸濁液中の固体を母液から分離するステップと；
（ｅ）前記固体を乾燥させて、高結晶形のバルサルタンを得るステップと
を含む方法を対象とする。
【００２３】
ステップ（ａ）では、バルサルタンを、第１溶媒または有機エステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルまたはそれらの混合物と組み合わせる。一実施形態では、バルサルタンを酢酸エチルと組み合わせる。別の実施形態では、バルサルタンを酢酸エチルおよび酢酸イソブチルと組み合わせる。任意選択で、バルサルタンと有機エステルとの混合物を、ケトン、アルコール、脂肪族、芳香族溶媒、またはその混合物などの第２溶媒と混合することもできる。適切なケトン溶媒としては、メチルイソブチルケトンが挙げられる。適切なアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、およびデカノールなどのＣ−１〜Ｃ−１０アルコールが挙げられる。適切な脂肪族溶媒としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、およびシクロヘプタンなどのＣ−５〜Ｃ−１０アルカンが挙げられる。適切な芳香族溶媒としては、ベンゼンおよびトルエンが挙げられる。一実施形態では、バルサルタンを酢酸エチルとトルエンとの混合物と組み合わせる。別の実施形態では、バルサルタンを酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物と組み合わせる。第１溶媒と第２溶媒の重量比は、１００〜１、好ましくは、約２０：１〜３０：１（第１溶媒：第２溶媒）の範囲とすることができる。
【００２４】
ステップ（ｂ）では、バルサルタンと有機溶媒との混合物を、固体バルサルタンが完全に溶解する温度よりも低い温度まで加熱することができる。すなわち、この温度は、固体バルサルタンが完全に溶解するのを避ける、または最小限にする温度である。こうした温度は、摂氏約３０〜６０度（℃）、またはより優先的には約４８〜５０℃の範囲とすることができる。
【００２５】
ステップ（ｃ）では、加熱した混合物を、ステップ（ｂ）に記載したのと同様の温度で、第１溶媒および任意選択の第２溶媒などの溶媒（ここでは母液となる）との懸濁液を形成させるのに有効な時間撹拌または揺動する。こうした撹拌または揺動は、撹拌機、音波処理、タンブル混合などを含む任意の既知手段によって実施することができる。
【００２６】
ステップ（ｄ）では、懸濁液中の固体を、ろ過、デカンテーション、遠心分離などの任意の既知手段によって母液から分離する。母液からの分離中に、好ましくは、固体を、上記のステップ（ｂ）に記載した温度に近いまたは同様の温度に維持する。
【００２７】
ステップ（ｅ）では、固体を、加熱、真空乾燥、空気乾燥、乾燥剤などによる任意の既知手段によって乾燥させて、高結晶形のバルサルタンを得ることができる。こうした温度は、約５０℃〜バルサルタンの融点より低温の範囲とすることができる。
【００２８】
調製した高結晶形のバルサタン（valsatan）は、少なくとも９８％の結晶化度を有する。少なくとも９９％、さらには約１００％などのさらに高い結晶化度（cystallinity）の形態を調製することができる。こうした高結晶形のバルサルタンは、溶媒または他の吸蔵材料を実質的に含まない。
【００２９】
こうした高結晶形のバルサルタンは、１４０．８℃±３℃のピーク融点温度を有する。こうしたピーク温度（temperarture）を測定する方法は、測定用の適切なルツボまたはカプセル、例えば、ＡＬ−ＣＲＵＣＩＢＬＥＳ４０ｍｌ；ＭＥ−２６７６３などを用いて、１０℃／分の加熱速度を使用することができる。
【００３０】
高結晶形のバルサルタンはさらに、ケトン、エステル、およびＣ１〜Ｃ６アルコールなどの他の有機溶媒において結晶化させることができる。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に有効な量の高結晶形のバルサルタンを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を対象とする。こうした担体は、前に記載されている。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、患者の高血圧症または血圧上昇を治療する方法であって、薬学的に有効な量の高結晶形のバルサルタンを薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を対象とする。
【００３３】
以下の実施例は、例示のために示したものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１ａ
高結晶性バルサルタンの調製
反応器ウォータージャケットおよび４枚刃アンカー撹拌機を装備したガラス丸底フラスコ（０．９リットル、ＳＶ０１−反応器）に、バルサルタン９６ｇ、酢酸エチル４８６ｇ、およびトルエン１８ｇを室温で添加した。反応器ジャケット温度を摂氏４８〜５０度（℃）に加熱または上昇させ、撹拌機を１００毎分回転数（ｒｐｍ）に設定し、フラスコ中の成分を少なくとも２４時間撹拌して、懸濁液を形成した。加熱した懸濁液を、温度５０℃に加熱したガラス真空濾過器に通し、固体を母液から分離させた。固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、高結晶形のバルサルタンを得た。
【００３５】
実施例１ｂ
高結晶性バルサルタンのＸ線粉末回折分析
実施例１の高結晶性バルサルタンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による分析から、次の結晶学的データが明らかになった。主ピークは、太字で表している。
【００３６】
【表２】
2013532707.tif 000005
【００３７】
実施例１ｃ
高結晶性バルサルタンの三次元結晶学
実施例１の高結晶性バルサルタンに関する追加の結晶学的情報を単結晶測定から得た。これはより大きな結晶形態の結晶構造を明確にするものである。
【００３８】
【表３】
2013532707.tif 000006
【００３９】
実施例１ｄ
高結晶形の形態
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、図１〜５に示すように高結晶形のバルサルタンの形状または形態を示す。
【図１】
2013532707.tif 000008
【図２】
2013532707.tif 000009
【図３】
2013532707.tif 000010
【図４】
2013532707.tif 000011
【図５】
2013532707.tif 000012
【国際調査報告】
2013532707.tif 000013
2013532707.tif 000014
2013532707.tif 000015