(57)【要約】  ビシクロールを含む二層型の浸透圧ポンプ放出制御錠及びその製造方法を提供する。当該錠剤は、二層型の錠コアと不溶性半透膜とからなるものである。前記二層型の錠コアは薬物含有層及び押し出し層を含み、前記半透膜の上に一つ以上の薬物放出用オリフィスを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビシクロール及び薬学的に許容され得る助剤を含み、薬物含有層及び押し出し層を有する二層錠コアと、その錠コアに被覆され且つ薬物放出用オリフィスを一つ又は複数有する不溶性半透膜とから構成されていることを特徴とする、ビシクロールを含有する二層型の浸透圧ポンプ放出制御製剤。
【請求項２】
ビシクロールの含有量が、０．１ｍｇ〜２５０ｍｇで、好ましい範囲が２５ｍｇ〜２００ｍｇで、より好ましい範囲が５０ｍｇ〜１５０ｍｇである、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項３】
二層錠コアにおける薬物含有層に使用される主な助剤が高分子材料及び／或いは無機塩であり、好ましくはその高分子材料がポリオキシエチレン重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン１種又は複数種であり、より好ましくは、ポリオキシエチレン重合体の分子量が１０万〜３０万で、ポビドンの分子量が３００００〜７００００であり、好ましくは無機塩が塩化ナトリウムや塩化カリウムであることを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項４】
二層錠コアにおける押し出し層に使用される主な助剤が高分子材料及び／または無機塩であり、好ましくはその高分子材料がポリオキシエチレン重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンの１種又は複数種であり、より好ましくは高分子材料であるポリオキシエチレン重合体の分子量が５００万〜７５０万であり、好ましくは無機塩が塩化ナトリウムや塩化カリウムであることを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項５】
錠コア中に、主な助剤に加えて、必要に応じて薬学上周知のその他の、接着剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、充填剤、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤、吸収促進剤、界面活性剤、溶剤の１種又は複数種を含む助剤が添加されていてもよいことを特徴とする、請求項１ないし４に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項６】
コーティング液を二層錠コアにスプレーして乾燥させてなる、錠コアの外に被覆された不溶性の放出制御膜を特徴とし、前記コーティング液は主に膜形成材及び溶媒成分からなり、さらに可塑剤及び／又は孔形成剤を含み、前記膜形成材は酢酸セルロース、エチルセルロースの一種又はそれらの混合物を含み、前記可塑剤はフタル酸メチル、フタル酸エチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールの１種又は複数種或いはそれらの混合物を含み、好ましくはポリエチレングリコールの分子量が２００〜８０００で、より好ましくはポリエチングリコールの分子量が４００〜４０００であり、前記孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖類等の水溶性ポリマーの１種又は複数種或いはそれらの混合物を含み、好ましい糖類はスクロース、グルコースなどの薬学上周知の単糖、二糖又はそれらの混合物を含み、前記溶媒はアセトン、水、エタノール、ジクロロメタン、メタノール、イソプロパノールからなる群より選ばれる１種又は複数種或いはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項７】
コーティング液に、必要に応じて薬学上周知の、接着剤、滑剤、着色剤、遮光剤、界面活性剤からなる群より選ばれる１種又は複数種である他の助剤が添加されていてもよい、請求項１または６のいずれか一項に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項８】
不溶性膜上に一つ又は複数の薬物放出用オリフィスがあり、当該薬物放出用オリフィスは薬物含有層の表面に位置し、レーザーパンチング法又は別の機械的パンチング法により得られたものであり、最も好ましい方法はレーザーパンチング法であることを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項９】
請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠の製造方法であって、二層錠の製造、放出制御膜のコーティング及び放出制御膜の穴あけの三つのステップを含み、ここで二層錠の製造方法は造粒後打錠法又は粉末の直接打錠法を使用し、放出制御膜に穴あけした後、必要に応じて防湿膜をコーティングしてもよいことを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝炎の治療用薬物であるビシクロールの放出制御剤型に関し、特に二層型の浸透圧ポンプ放出制御製剤及びその製造方法に関している。
【背景技術】
【０００２】
浸透圧ポンプ錠は、新規の放出制御錠剤であり、薬物及び高い浸透圧を有する浸透促進剤あるいは他の助剤を一つの固体状の錠コアに押出製造し、その外に速度制御の半透膜を被覆し、その後、レーザーで錠コアのコーティング膜に薬物放出用オリフィスを一つ以上開けたものである。経口投与された後、胃腸管中の水分が半透膜を通して錠コアに入り、薬物を溶解して飽和溶液或いは懸濁液にさせ、高い浸透圧を有する助剤の溶解が錠剤の膜内の溶液を高張液にする。膜の内外に存在する大きな浸透圧差により継続して水分を膜内に移行させるとともに、薬物溶液或いは懸濁液が薬物放出用オリフィスを通して移出されてくる。
【０００３】
現在、浸透圧ポンプ放出制御錠では、臨床応用において主に二つの形式があり、一つは多室浸透圧ポンプ放出制御錠で、他の一つは単室浸透圧ポンプ放出制御錠である。単室浸透圧ポンプ放出制御錠では、一般的に水溶性の薬物に用いられることが多く、その錠コアに一層のみの薬物及び高い浸透圧を有する浸透促進剤が含まれ、一方、コーティング膜が高分子ポリマーからなって錠コアの表面に被覆され、その上に薬物放出用オリフィスが一つ或いは二つある。多室浸透圧ポンプ放出制御錠は、水溶性薬物あるいは難溶性薬物の製造に用いられ、その錠コアが通常は二層錠であり、薬物からなる薬物含有層と、浸透促進剤および他の助剤を含み、水に接すると薬物溶液または懸濁液が形成される。押し出し層は無機塩と膨張作用を有するポリマーの組成からなり、水分が錠コアの押し出し層に入るとポリマーが吸水して膨張し、薬物含有層の薬物溶液または懸濁液の錠体からの排出を促進する。単室浸透圧ポンプ放出制御錠と比較して、二室浸透圧ポンプ放出制御錠の薬物放出はゼロ次放出に近いが、その二室放出制御錠のプロセスと処方設計が難しいので現在市販される製品はあまり多くない。
【０００４】
口服浸透圧ポンプ製剤は、通常の口服製剤における血中薬物濃度の変動が大きいという現象を避け、服薬回数と薬物の副作用を減少させ、患者の薬物服用の順応性及び安全性を向上させることができる。徐放性製剤と比較すると、口服浸透ポンプ放出制御製剤は薬物放出がより安定しており、よりゼロ次放出に近く、且つ薬物放出動作が胃腸管の変動可能な要因（例えば胃腸蠕動の頻度、ｐＨおよび胃腸排空時間）によって影響を受けないので、薬物の個体差を減少できる。
【０００５】
ビシクロールは、中国医学科学院薬物研究所が研究製造した独自の知的財産権を有する開発薬であり、慢性肝炎によるトランスアミナーゼの上昇の治療に適用されている。ビシクロールの半減期は短いので、臨床的治療の際には毎日3回の服用を要し長期投薬の必要がある慢性B型肝炎患者にとって非常に不便である。また、ビシクロールは、口服での薬物放出が速く、個体差が大きいので臨床治療作用に影響する。
【０００６】
本発明はビシクロールを浸透圧ポンプ錠に製造し、ビシクロールを徐々に定速で放出することができ、ゼロ次放出の要求を達成できる。このように血中薬物濃度におけるピーク値と谷値との比を減少でき、通常の錠剤の副作用を軽減することができる。また、ビシクロール浸透圧ポンプ放出制御錠は、薬物放出動作が環境pＨ、胃腸蠕動、食物などの要因による影響を受けないので、個体差を減少させることができる。ビシクロールは、溶解度が比較的低く、その吸収利用に影響することから、ビシクロール浸透圧ポンプ錠が徐々に定速で放出できるという特長は、ビシクロールの吸収を著しく改善させ、ビシクロールの臨床医療効果を向上させることができる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ビシクロールの浸透圧ポンプ放出制御錠を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明の他の目的は、ビシクロールの二層型の浸透圧ポンプ放出制御錠の製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明は浸透圧を主要な薬物放出動力とするビシクロール二層型の浸透圧ポンプ放出制御錠及びその製造方法を提供する。
【００１０】
本発明の技術案は以下に述べる方式で実現されるものである。即ち、ビシクロールを原料薬物として二層浸透圧ポンプ放出制御錠を製造し、錠コアは二層を含み、その一つが薬物含有層であり、活性薬物であるビシクロールと高分子ポリマー及び／または接着剤などの他の助剤とを混合してなる。他の一層は押し出し層であり、高分子ポリマー、色素及び粘着剤などの他の助剤成分からなる。二層放出制御錠の錠コアは薬物含有層及び押し出し層を打錠して得られ、その後、コーティングによって前記製造した二層錠に一層の半透膜を被覆し、レーザーあるいは他の適当な方法で薬物含有層に一つ以上の薬物放出用オリフィスを開ける。
【００１１】
本発明で得られたビシクロール二層型の浸透圧ポンプ放出制御錠のそれぞれの各成分の重量百分率は以下のとおりである。
ビシクロール                                    １−４０％
錠コアの薬物含有層中の放出制御作用を奏する助剤  ２０−７０％
錠コアの押し出し層中の放出制御作用を奏する助剤  ２０−７０％
その他の助剤                                      残量
本発明に記載の放出制御錠の錠コアは薬物含有層と押し出し層を含み、ここで薬物含有層中の放出制御作用を奏する助剤は高分子材料であり、薬物放出のニーズに応じて、一種以上の無機塩および他の助剤、又はそれらの混合物を添加することができる。高分子材料としては、ポリオキシエチレン重合体、ヒドロキシプロピールメチルセルロース、ポビドンが好ましい。実験によれば、ポリオキシエチレン重合体の分子量が１０万〜３０万、ポビドンの分子量が３００００〜７００００の場合に、製剤の品質により優れる。無機塩としては塩化ナトリウムが好ましい。
【００１２】
押し出し層中の放出制御作用を奏する助剤は、ポリオキシエチレン重合体、ヒドロキシプロピールメチルセルロース、塩化ナトリウム、ポビドンから選択される一種以上、又はそれらの混合物である。実験によれば、ポリオキシエチレン重合体の好ましい分子量は５００万〜７５０万である。
【００１３】
材料の圧縮可能性を向上させ、錠剤の外観を改善し、適当な性能指標を達成するために、錠コアには、主な助剤に加えて、薬学上周知の他の助剤も添加することができ、接着剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、充填剤、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤、吸収促進剤、界面活性剤、溶剤の１種以上を含む。
【００１４】
ビシクロール浸透圧ポンプ放出制御錠の放出制御膜は、コーティング液を二層錠コアにスプレーして乾燥させてなり、コーティング液は主に膜形成材及び溶剤成分からなり、さらに必要に応じて可塑剤及び／または孔形成剤を添加することできる。
【００１５】
適当なコーティング材料は、酢酸セルロース、エチルセルロースの一種又はそれらの混合物を含む。
【００１６】
可塑剤は、フタル酸メチル、フタル酸エチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールの１種以上、又はそれらの混合物を含む。好ましいポリエチレングリコールの分子量は２００〜８０００で、より好ましくはポリエチレングリコールの分子量は４００〜４０００である。
【００１７】
孔形成剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖類の１種以上、又はそれらの混合物を含む。ここで糖類はスクロース、グルコース等の薬学上周知の単糖、二糖又はそれらの混合物を使用することができる。
【００１８】
コーティング液は適当な溶剤を使用して調製することができ、溶剤としては、アセトン、水、エタノール、ジクロロメタン、メタノール、イソプロパノールの１種以上、又はそれらの混合物を使用することができる。
【００１９】
適当なコーティングの色を得るため、又はコーティング液の付着性などの品質指標を改善させるために、コーティング液の中に必要に応じて薬学上周知の他の助剤を添加することができ、接着剤、潤滑剤、着色剤、遮光剤、界面活性剤の１種以上を含む。
【００２０】
本発明で得られるビシクロール浸透圧ポンプ放出制御錠は、その薬物放出が主に不溶性の膜における薬物放出用オリフィスを介して行われ、薬物放出用オリフィスが薬物含有層の表面に位置し、薬物放出の速度要求に応じて、薬物放出用オリフィスは一つ又はいくつかであってもよい。薬物放出用オリフィスはレーザーパンチング法や他の機械的パンチング法にて得られ、その中でレーザーパンチング法は、工業化を実現する連続生産の成熟した実用的方法である。
【００２１】
本発明のビシクロール二層型の浸透圧ポンプ放出制御錠の製造方法は次のステップのとおりである。
【００２２】
Ａ．二層錠の製造；Ｂ．放出制御膜のコーティング；Ｃ．放出制御膜の穴あけ。その中で二層錠の製造については、造粒した後打錠してもよく、粉末を直接打錠してもよい。実験によれば、二種の方式はいずれも美観と品質の合格した放出制御錠剤を得ることができることが示された。
【００２３】
錠剤の美観及び防湿のために、放出制御膜に穴あけした後、さらに防湿膜をコーティングすることができる。これにより、最終的に、美観及び品質の合格した商業化製品を得ることができる。
【００２４】
本発明において、ビシクロールを浸透圧ポンプ錠に形成した後、ビシクロール放出制御錠が体内に入ると、放出制御錠が胃腸管内で吸水することにより、薬物含有層の高重合体が水分の吸収に起因して流体状に変化し、活性薬物との懸濁液の形態になるとともに、押し出し層の高重合体が吸水に起因して体積が増加し続け、薬物含有層の薬物の薬物放出用オリフィスからの均一放出を促進する。ビシクロール放出制御錠の有効成分がゆっくりと定速で放出されて、ゼロ次放出を得ることができる。薬物放出動作は環境のpＨ、胃腸蠕動及び食物などの要因に影響を受けず、体内外の関連性がよい。ビシクロール浸透圧ポンプ錠は、薬物のピーク値と谷値による血中薬物濃度差を減少させ、通常の錠剤の副作用を減少させ、難溶性薬物であるビシクロールの吸収を増強させ、個体差を減少させ、ビシクロールの臨床治療効果を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１はビーグル犬にビシクロールの普通錠と実施例２で製造された放出制御錠を一回口服させた血中薬物濃度−時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明のビシクロール二層型の浸透圧ポンプ放出制御錠およびその製造方法の進歩性を説明するために、以下に具体的な実施の形態を組み合わせて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の保護請求の範囲は実施例に記載された内容だけには限られない。
【実施例】
【００２７】
〔実施例１〕
薬物含有層
ビシクロール                      ７５ｍｇ
ポリオキシエチレン              １３４ｍｇ
ＰＶＰ  Ｋ３０                    ２４ｍｇ
塩化ナトリウム                      ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ
薬物含有層の総重量              ２４０ｍｇ
押し出し層
ポリオキシエチレン                  ６４ｍｇ
ＰＶＰ  Ｋ３０                      １０ｍｇ
塩化ナトリウム                      ３５ｍｇ
酸化第二鉄                        ０．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．４ｍｇ
押し出し層の総重量                １１０ｍｇ
半透膜コーティング                              
酢酸セルロース                      ３．９ｇ
ＰＥＧ４０００                      ０．２ｇ
９５％アセトン／水              １０００ｍｌ
製造方法：
１）薬物含有層の製造：処方量のビシクロールをステアリン酸マグネシウムを除くその他の助剤と均一に混合して、適量のエタノールを加えて造粒する。室温又は乾燥装置中で乾燥を行う。
【００２８】
２）乾燥した主薬層を篩にかけ、その後、処方量のステアリン酸マグネシウムと十分に混合する。
【００２９】
３）押し出し層の製造：処方量のポリオキシエチレンをステアリン酸マグネシウムを除くその他の助剤と均一に混合し、適量のエタノールを加えて造粒する。室温又は乾燥装置中で乾燥を行う。
【００３０】
４）乾燥した押し出し層を篩にかけ、その後、処方量のステアリン酸マグネシウムと十分に混合する。
【００３１】
５）二層打錠機にて、錠剤重量の要求に応じて製造された薬物含有層と押し出し層を打錠する。
【００３２】
６）製造された二層錠をコーティング装置中で適当な重量増加までコーティングする。
【００３３】
７）コーティングした二層錠を乾燥させて、残りの溶剤を除去する。
【００３４】
８）穴あけ：コーティングした錠の薬物含有層の表面にレーザーで穴あけする。
【００３５】
９）遮蔽膜のコーティング：製造したコーティング二層錠に赤褐色の防湿フィルムをコーティングする。
【００３６】
〔実施例２〕
薬物含有層
ビシクロール                            ７５ｍｇ
ポリオキシエチレン                    １３９ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２ｍｇ
薬物含有層の総重量                    ２４０ｍｇ
押し出し層
ポリオキシエチレン                      ６４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      １０ｍｇ
塩化ナトリウム                          ３５ｍｇ
酸化第二鉄                            ０．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．４ｍｇ
押し出し層の総重量                    １１０ｍｇ
半透膜コーティング                               
酢酸セルロース                                ９５ｇ
ＰＥＧ  ３３５０                               ５ｇ
ジクロロメタン／メタノール（２：１０）  ２０００ｍｌ
製造方法：
１）薬物含有層の製造：処方量のビシクロールをステアリン酸マグネシウムを除くその他の助剤と均一に混合して、適量のエタノールを加えて造粒する。室温又は乾燥装置中で乾燥を行う。
【００３７】
２）乾燥した主薬層を篩にかけて、その後、処方量のステアリン酸マグネシウムと十分に混合する。
【００３８】
３）押し出し層の製造：処方量のポリオキシエチレンをステアリン酸マグネシウムを除くその他の助剤と均一に混合し、適量のエタノールを加えて造粒する。室温又は乾燥装置中で乾燥を行う。
【００３９】
４）乾燥した押し出し層を篩にかけ、その後、処方量のステアリン酸マグネシウムと十分に混合する。
【００４０】
５）二層打錠機にて、錠剤重量の要求に応じて製造された薬物含有層と押し出し層を打錠する。
【００４１】
６）製造された二層錠をコーティング装置中で適当な重量増加までコーティングする。
【００４２】
７）コーティングした二層錠を乾燥させて、残りの溶剤を除去する。
【００４３】
８）穴あけ：コーティングした錠の薬物含有層の表面にレーザーで穴あけする。
【００４４】
９）遮蔽膜のコーティング：製造したコーティング二層錠に赤褐色の防湿フィルムをコーティングする。
【００４５】
〔実施例３〕
薬物含有層
ビシクロール                      １６５ｍｇ
ポリオキシエチレン                ３９３ｍｇ
ＨＰＭＣ                            ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ７ｍｇ
薬物含有層の総重量                ６３５ｍｇ
押し出し層
ポリオキシエチレン                １４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２０ｍｇ
塩化ナトリウム                      ７１ｍｇ
赤色第二鉄                        １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２．５ｍｇ
押し出し層の総重量                ２３５ｍｇ
半透膜コーティング                              
酢酸セルロース                             ９５ｇ
ＰＥＧ                                       ５ｇ
ジクロロメタン／メタノール（２：１０）２０００ｍl
製造方法
実施例２と同じように、まず薬物含有層と押し出し層を製造し、次に二層錠を打錠し、最後に半透膜のコーティング、レーザー穴あけ、及び防湿フィルムのコーティングである。
【００４６】
〔実施例４〕
薬物含有層
ビシクロール                      ２５ｍｇ
ポリオキシエチレン                ４５ｍｇ
ＰＶＰ  Ｋ３０                    ８ｍｇ
塩化ナトリウム                    １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １ｍｇ
薬物含有層の総重量              ８０ｍｇ
押し出し層
ポリオキシエチレン              ３０ｍｇ
ＰＶＰ  Ｋ３０                    ３ｍｇ
塩化ナトリウム                  １２ｍｇ
赤色第二鉄                    ０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ０．１ｍｇ
押し出し層の合計重量        ４５．３ｍｇ
半透膜コーティング                                
酢酸セルロース                  ３．９ｇ
ＰＥＧ                          ０．２ｇ
９５％アセトン／水          １０００ｍｌ
製造方法
実施例２と同じように、まず薬物含有層と押し出し層を製造し、次に二層錠の打錠で、最後に半透膜のコーティング、レーザー穴あけ、及び防湿フィルムのコーティングである。
【００４７】
〔実施例５〕
薬物含有層
ビシクロール                    ７５ｍｇ
ポリオキシエチレン            １４４ｍｇ
ＨＰＭＣ                        １９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
薬物含有層の総重量            ２４０ｍｇ
押し出し層
ポリオキシエチレン              ６８ｍｇ
ＨＰＭＣ                        １０ｍｇ
塩化ナトリウム                  ３１ｍｇ
酸化第二鉄                    ０．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ０．４ｍｇ
押し出し層の総重量            １１０ｍｇ
半透膜コーティング                                
酢酸セルロース                   ３．９ｇ
ＰＥＧ４０００                   ０．２ｇ
９５％アセトン／水            １０００ｍｌ
製造方法
１）薬物含有層の製造：処方量のビシクロールをステアリン酸マグネシウムを除くその他の助剤と均一に混合し、処方量のステアリン酸マグネシウムと十分に混合する。
【００４８】
２）押し出し層の製造：処方量のポリオキシエチレンをステアリン酸マグネシウムを除くその他の助剤と均一に混合し、処方量のステアリン酸マグネシウムと十分に混合する。
【００４９】
３）二層打錠機にて、錠剤重量の要求に応じて製造された薬物含有層と押し出し層を打錠する。
【００５０】
４）製造された二層錠をコーティング装置で適当な重量増加までコーティングする。
【００５１】
５）コーティングした二層錠を乾燥させ、残りの溶剤を除去する。
【００５２】
６）穴あけ：コーティング錠の薬物含有層の表面にレーザーで穴あけする。
【００５３】
７）遮蔽膜のコーティング：製造されたコーティング二層錠に赤褐色の防湿フィルムをコーティングする。
【００５４】
〔実施例６〕
動物の薬物代謝動態力学の実験
ビシクロール浸透圧ポンプ放出制御錠の動物の体内での放出制御特性を検証するために、実施例２で製造して得られたビシクロール浸透圧ポンプ放出制御錠について、ビーグル犬を用いて一回及び複数回の口服による薬物代謝動態学の研究を行った。ビーグル犬の薬物代謝動態学の研究は、本特許発明の放出制御錠が長時間の放出制御の特徴を有することを証明している。
【００５５】
試験動物  雌雄のビーグル犬各３匹、体重５．８〜６．６ｋｇ。
【００５６】
試験方法  ランダム方式で二つのグループに分け、各グループ３匹とし、交差投薬し、二回の口服投与の間に１週間洗浄し、また、投与の前に、血漿対照を測定した。ビシクロールの普通錠の剤量を７５ｍｇ／回／匹とし、放出制御錠を７５ｍｇ／回／匹とした。投与後、それぞれ異なる時点で血液をサンプリングして測定し、血中薬物濃度のデータに基づき薬物代謝動態学のパラメーターを計算した。
【００５７】
【表１】
2013511564.tif 000002
【００５８】
図１はビーグル犬にビシクロールの普通錠と実施例２で製造された放出制御錠を一回口服させた血中薬物濃度−時間曲線である。
【図１】
2013511564.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月23日(2012.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビシクロール及び薬学的に許容され得る助剤を含み、薬物含有層及び押し出し層を有する二層錠コアと、その錠コアに被覆され且つ薬物放出用オリフィスを一つ又は複数有する不溶性半透膜とから構成されていることを特徴とする、ビシクロールを含有する二層型の浸透圧ポンプ放出制御製剤。
【請求項２】
ビシクロールの含有量が０．１ｍｇ〜２５０ｍｇである、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項３】
ビシクロールの含有量が２５ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項４】
ビシクロールの含有量が５０ｍｇ〜１５０ｍｇである、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項５】
二層錠コアにおける薬物含有層に使用される主な助剤が高分子材料及び/或いは無機塩であることを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項６】
前記高分子材料がポリオキシエチレン重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン１種又は複数種であり、前記無機塩が塩化ナトリウムや塩化カリウムであることを特徴とする、請求項５に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項７】
前記ポリオキシエチレン重合体の分子量が１０万〜３０万で、ポビドンの分子量が３００００〜７００００であることを特徴とする、請求項６に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項８】
二層錠コアにおける押し出し層に使用される主な助剤が高分子材料及び/または無機塩であることを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項９】
前記高分子材料がポリオキシエチレン重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンの１種又は複数種であり、前記無機塩が塩化ナトリウムや塩化カリウムであることを特徴とする、請求項８に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１０】
前記ポリオキシエチレン重合体の分子量が５００万〜７５０万であることを特徴とする、請求項９に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１１】
錠コア中に、主な助剤に加えて、必要に応じて薬学上周知のその他の、接着剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、充填剤、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤、吸収促進剤、界面活性剤、溶剤の１種又は複数種を含む助剤が添加されていてもよいことを特徴とする、請求項１ないし１０に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１２】
コーティング液を二層錠コアにスプレーして乾燥させてなる、錠コアの外に被覆された不溶性の放出制御膜を特徴とし、前記コーティング液は主に膜形成材及び溶媒成分からなり、さらに可塑剤及び/又は孔形成剤を含み、前記膜形成材は酢酸セルロース、エチルセルロースの一種又はそれらの混合物を含み、前記可塑剤はフタル酸メチル、フタル酸エチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールの１種又は複数種或いはそれらの混合物を含み、前記孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖類等の水溶性ポリマーの１種又は複数種或いはそれらの混合物を含み、前記溶媒はアセトン、水、エタノール、ジクロロメタン、メタノール、イソプロパノールからなる群より選ばれる１種又は複数種或いはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコールの分子量が２００〜８０００であることを特徴とする、請求項１２に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１４】
前記ポリエチングリコールの分子量が４００〜４０００であることを特徴とする、請求項１２に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１５】
前記糖類はスクロース、グルコースなどの薬学上周知の単糖、二糖又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１２に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１６】
コーティング液に、必要に応じて薬学上周知の、接着剤、滑剤、着色剤、遮光剤、界面活性剤からなる群より選ばれる１種又は複数種である他の助剤が添加されていてもよい、請求項１または１２のいずれか一項に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１７】
不溶性膜上に一つ又は複数の薬物放出用オリフィスがあり、当該薬物放出用オリフィスは薬物含有層の表面に位置し、レーザーパンチング法又は別の機械的パンチング法により得られたものであることを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１８】
前記オリフィスはレーザーパンチング法により得られるものであることを特徴とする、請求項１７に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠。
【請求項１９】
請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠の製造方法であって、二層錠の製造、放出制御膜のコーティング及び放出制御膜の穴あけの三つのステップを含み、ここで二層錠の製造方法は造粒後打錠法又は粉末の直接打錠法を使用し、放出制御膜に穴あけした後、必要に応じて防湿膜をコーティングしてもよいことを特徴とする、請求項１に記載のビシクロールを含有する浸透圧ポンプ放出制御錠の製造方法。
【国際調査報告】
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