(57)【要約】  本明細書は、複合材料およびそれらを鏡像異性体の分離または精製において使用する方法について記載する。ある実施形態においては、複合材料は支持部材中に広がる複数の細孔を含む支持部材、並びに複数のマクロ細孔、および複数のペンダントキラル部分を含むマクロ多孔性架橋ゲルを含む。ある実施形態においては、複合材料はキラル小分子の分離または精製に使用され得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持部材中に広がる複数の細孔を含む支持部材、並びに複数のマクロ細孔および複数のペンダントキラル部分を含むマクロ多孔性架橋ゲルを含む複合材料であって、マクロ多孔性架橋ゲルが支持部材の細孔中に存在し、マクロ細孔の平均細孔直径は細孔の平均細孔直径未満である、前記複合材料。
【請求項２】
マクロ多孔性架橋ゲルがアクリルアミド、N-アクリルオキシスクシンイミド、ブチルアクリレートもしくはメタクリレート、N,N-ジエチルアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート、N-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、n-ドデシルアクリレート、n-ドデシルメタクリレート、フェニルアクリレートもしくはメタクリレート、ドデシルメタクリルアミド、エチルアクリレートもしくはメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレートもしくはメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレートもしくはメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレートもしくはメタクリレート、ヒドロキシメチルアクリレートもしくはメタクリレート、グリシジルアクリレートもしくはメタクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート、n-ヘプチルアクリレートもしくはメタクリレート、1-ヘキサデシルアクリレートもしくはメタクリレート、メタクリルアミド、メタクリル酸無水物、オクタデシルアクリルアミド、オクチルアクリルアミド、オクチルアクリレートもしくはメタクリレート、プロピルアクリレートもしくはメタクリレート、N-イソ-プロピルアクリルアミド、ステアリルアクリレートもしくはメタクリレート、スチレン、アルキル化スチレン誘導体、4-ビニルピリジン、ビニルスルホン酸、N-ビニル-2-ピロリジノン(VP)、アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸、アルギン酸、(3-アクリルアミドプロピル)トリメチルアンモニウムハライド、ジアリルジメチルアンモニウムハライド、4-ビニル-N-メチルピリジニウムハライド、ビニルベンジル-N-トリメチルアンモニウムハライド、メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムハライド、または2-(2-メトキシ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート由来のポリマーを含む、請求項1に記載の複合材料。
【請求項３】
ペンダントキラル部分がタンパク質または小分子である、請求項1または2に記載の複合材料。
【請求項４】
ペンダントキラル部分がα1-酸性グルコプロテイン、α-1-酸性グリコプロテイン、アルブミン、アミノ酸オキシダーゼアポ酵素、アミログルコシダーゼ、抗体、アビジン、ウシ血清アルブミン、セロビオヒドロラーゼI、セルロース、α-キモトリプシン、DNA、DNA-セルロース、DNA-キトサン、酵素、グルコプロテイン、ヒト血清アルブミン、β-ラクトグロブリン、リゾチーム、オボグリコプロテイン、オボムコイド、オボトランスフェリン、ペプシン、リボフラビン結合タンパク質、およびトリプシンからなる群より選択されるタンパク質である、請求項1または2に記載の複合材料。
【請求項５】
ペンダントキラル部分が単一の鏡像異性体である、麦角アルカロイドテルグリドのアミノプロピル誘導体、銅(II)N-デシル-ヒドロキシプロリン、シクロデキストリン、デオキシコール酸誘導体、ジ-n-ドデシルタータラート、キナ皮アルカロイドのN,N-ジメチルカルバマート、ジメチル-N-3,5-ジニトロベンゾイル-α-アミノ-2,2-ジメチル-4-ペンテニルホスホナート、4-(3,5-ジニトロベンズアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン、N-3,5-ジニトロベンゾイル-アラニン-オクチルエステル、3,5-ジニトロベンゾイル-3-アミノ-3-フェニル-2-(1,1-ジメチルエチル)プロパノアート、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-1,2-ジアミノシクロヘキサン、N-3,5-ジニトロベンゾイル-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン、3,5-ジニトロベンゾイル-β-ラクタム誘導体、3,5-ジニトロベンゾイル-ロイシンの第四級アンモニウム誘導体、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシン、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンアミド、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-(1-ナフチル)グリシンアミド、N-3,5-ジニトロベンゾイル-フェニルアラニン-オクチルエステル、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)フェニルグリシンアミド、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシンブチルアミド、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシン誘導体、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)バリンウレア、キナ皮アルカロイドのN,N-ジフェニルカルバマート、DNB-ジフェニルエタンジアミン、N-ドデシル-4-ヒドロキシプロリン、エピキニジンtert-ブチルカルバマート、エピキニーネ、N-ヘキサデシルヒドロキシプロリン、N-メチルtert-ブチルカルバモイル化キニーネ、キナ皮アルカロイドのN-メチルN-フェニルカルバマート、[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]インドリン-2-カルボン酸アミド、[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]バリンアミド、N-(1-ナフチル)ロイシンエステル、N-(1-ナフチル)ロイシンオクタデシルエステル、キナ皮アルカロイドのN-フェニルカルバマート、キニジン、キニジンカルバマート、キニーネ、キニーネカルバマート、キニーネカルバマートC9-ダイマー、N-ウンデシレニル-アミノ酸、およびN-ウンデシレニル-ペプチドからなる群より選択される小分子である、請求項1または3に記載の複合材料。
【請求項６】
ペンダントキラル部分がカリックス[n]アレーンおよびクラウンエーテルからなる群より選択される小分子である、請求項1または3に記載の複合材料。
【請求項７】
マクロ多孔性架橋ゲルが約30％〜約80％の気孔率を有しており、マクロ細孔が約10nm〜約3000nmの平均細孔直径を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の複合材料。
【請求項８】
マクロ多孔性架橋ゲルが約40％〜約70％の気孔率を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の複合材料。
【請求項９】
マクロ細孔の平均細孔直径が約25nm〜約1000nmである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の複合材料。
【請求項１０】
複合材料が膜である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の複合材料。
【請求項１１】
支持部材があるボイド容量を有しており、支持部材のボイド容量が実質的にマクロ多孔性架橋ゲルで満たされている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の複合材料。
【請求項１２】
支持部材がポリマーを含み、支持部材が約10μm〜約5000μmの厚みであり、支持部材の細孔が約0.1μm〜約25μmの平均細孔直径を有しており、支持部材が約40％〜約90％の気孔率を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合材料。
【請求項１３】
第一の流量で、第一の流体を請求項1〜12のいずれか1項に記載の複合材料と接触させ、前記第一の流体が化合物の立体異性体の第一の混合物を含み、前記第一の混合物が第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体がお互いの鏡像異性体であり、複合材料を通る第二の鏡像異性体の通過速度が複合材料を通る第一の鏡像異性体の通過速度よりも速く、それにより前記化合物の立体異性体の第二の混合物が生成する工程を含む方法。
【請求項１４】
第一の流量で、第一の流体を請求項1〜12のいずれか1項に記載の複合材料と接触させ、前記第一の流体が化合物の立体異性体の第一の混合物を含み、前記第一の混合物が第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体がお互いの鏡像異性体であり、複合材料を通る第二の鏡像異性体の通過速度が複合材料を通る第一の鏡像異性体の通過速度よりも速く、それにより前記化合物の立体異性体の第二の混合物が生成する工程、
および
前記化合物の立体異性体の第二の混合物を第二の前記複合材料と接触させ、第一の複合材料と第二の複合材料が異なり、それにより前記化合物の立体異性体の第三の混合物が生成する工程を含む方法。
【請求項１５】
第一の流量で、第一の流体を請求項1〜12のいずれか1項に記載の複合材料と接触させる工程であって、前記第一の流体が化合物の立体異性体の第一の混合物を含み、前記第一の混合物が第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体がお互いの鏡像異性体であり、第一の鏡像異性体が複合材料に吸着または吸収され、それにより第二の鏡像異性体を含む第一の透過液が生成する前記工程を含む方法。
【請求項１６】
第二の流量で、第二の流体を複合材料に吸着または吸収された第一の鏡像異性体と接触させることにより複合材料から第一の鏡像異性体を放出させ、第一の鏡像異性体を含む第二の透過液を生成させる工程を更に含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
第一の流体の流体流路が実質的に複合材料のマクロ細孔を通る、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
第一の流体の流体流路が支持部材の細孔に対して実質的に垂直である、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
第二の流体の流体流路が支持部材の細孔に対して実質的に垂直である、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
第二の流体の流体流路が実質的に複合材料のマクロ細孔を通る、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
化合物の立体異性体の第一の混合物がラセミ混合物である、請求項13〜20のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
第一の鏡像異性体が医薬品有効成分(API)または医薬品である、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
第一の鏡像異性体が単一の鏡像異性体である、N-アシル化アミノ酸、β-アドレナリンブロッカー、β-アゴニスト、β-ブロッカー、2-アミドテトラリン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、N-誘導体化アミノ酸、キラル芳香族アルコール、アリールカルボン酸、アリールオキシチオカルボン酸、アリールチオカルボン酸、バルビツレート、ベンゾジアゼピノン、ベンゾジアゼピン、安息香酸1-フェニルエチルアミド、1,1’-ビ-2-ナフトール、1,1’-ビナフチル-2,2’-ジアミン、球状カーボンクラスターバックミンスターフラーレン、カルボン酸、カルプロフェン、クロルタリドン、クレンブテロール、クマクロル、ダンシル誘導体化アミノ酸、ジニトロフェノール-誘導体化アミノ酸、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンブチルエステル、フラーレン、ヒスチジン、ヒドロキシフェニルグリシン、イブプロフェン、イブプロフェン-1-ナフチルアミド、ケトプロフェン、ラクタム、乳酸、ロイシン、メチルN-(2-ナフチル)アラニナート、ナドロール、1-(1-ナフチル)エチルフェニルウレア、N-オキシカルボニル化アミノ酸、フェニルアラニン、フェニルグリシン、ホスフィンオキシド、ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、プロプラノロール、プロプラノロールオキサゾリジン-2-オン、スルホン酸、スルホキシド、トリプトファン、N-ウンデセノイルプロリン誘導体、およびワルファリンからなる群より選択される、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
ペンダントキラル部分がヒト血清アルブミン分子であり、第一の鏡像異性体がカルボン酸またはアミノ酸を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
ペンダントキラル部分がα1-酸性グルコプロテイン分子であり、第一の鏡像異性体が第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アンモニウム、酸、エステル、スルホキシド、アミド、またはアルコールを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６】
ペンダントキラル部分が麦角アルカロイド(+)-テルグリドのアミノプロピル誘導体であり、第一の鏡像異性体がカルボン酸、またはアミノ酸のダンシル誘導体を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
ペンダントキラル部分がβ-シクロデキストリン分子であり、第一の鏡像異性体がクロルタリドン、ヒスチジン、D-4-ヒドロキシフェニルグリシン、フェニルアラニン、アテノロール、またはトリプトファンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
ペンダントキラル部分がL-ジ-n-ドデシルタータラート分子であり、第一の鏡像異性体がプロプラノロールを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
ペンダントキラル部分がN-3,5-ジニトロベンゾイル-L-アラニン-オクチルエステル分子であり、第一の鏡像異性体が乳酸を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
ペンダントキラル部分がジメチル-N-3,5-ジニトロベンゾイル-α-アミノ-2,2-ジメチル-4-ペンテニルホスホナート分子であり、第一の鏡像異性体がβ-ブロッカーを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３１】
ペンダントキラル部分が(3R,4S)-4-(3,5-ジニトロベンズアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン分子であり、第一の鏡像異性体が2-アミドテトラリン、カルプロフェン、クマクロル、またはワルファリンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
ペンダントキラル部分がN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-1,2-ジアミノシクロヘキサン分子であり、第一の鏡像異性体がフラーレンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３３】
ペンダントキラル部分が(R,R)-N-3,5-ジニトロベンゾイル-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン分子または(R,R)-DNB-ジフェニルエタンジアミン分子であり、第一の鏡像異性体が非誘導体化芳香族アルコールを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３４】
ペンダントキラル部分が3,5-ジニトロベンゾイル-β-ラクタム誘導体であり、第一の鏡像異性体がN-ウンデセノイルプロリン誘導体を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３５】
ペンダントキラル部分が3,5-ジニトロベンゾイル-ロイシンの第四級アンモニウム誘導体であり、第一の鏡像異性体が(R,S)-(±)メチルN-(2-ナフチル)アラニナートである、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３６】
ペンダントキラル部分が(R)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体がβ-アドレナリンブロッカーを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３７】
ペンダントキラル部分がN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-(1-ナフチル)グリシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体がβ-アゴニストを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
ペンダントキラル部分がN-(3,5-ジニトロベンゾイル)フェニルグリシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体がN-ウンデセノイルプロリン誘導体を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
ペンダントキラル部分がN-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシンブチルアミド分子であり、第一の鏡像異性体がホスフィンオキシド、スルホキシド、ラクタム、ベンゾジアゼピノン、またはアミノ酸誘導体を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４０】
ペンダントキラル部分が(S)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシン誘導体であり、第一の鏡像異性体がイブプロフェン-1-ナフチルアミド、安息香酸1-フェニルエチルアミド、1-(1-ナフチル)エチルフェニルウレア、スルホキシド、またはプロプラノロールオキサゾリジン-2-オンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４１】
ペンダントキラル部分がN-ドデシル-4(R)-ヒドロキシル-L-プロリン分子であり、第一の鏡像異性体がプロプラノロールを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
ペンダントキラル部分がN-ヘキサデシル-L-ヒドロキシプロリン分子であり、第一の鏡像異性体がプロプラノロールを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４３】
ペンダントキラル部分がN-メチルtert-ブチルカルバモイル化キニーネ分子であり、第一の鏡像異性体がN-誘導体化-α-アミノ酸を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
ペンダントキラル部分が[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]インドリン-2-カルボン酸アミド分子であり、第一の鏡像異性体がβ-アゴニスト、β-ブロッカー、アミノ酸、アミノ酸誘導体、バルビツレート、またはベンゾジアゼピンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
ペンダントキラル部分がキニーネ誘導体またはキニジン誘導体であり、第一の鏡像異性体がN-誘導体化アミノ酸またはカルボン酸を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４６】
ペンダントキラル部分がキニジン分子、キニーネ分子、エピキニーネ分子、またはエピキニジンtert-ブチルカルバマート分子であり、第一の鏡像異性体がN-アシル化α-アミノ酸またはN-カルボニル化α-アミノ酸を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４７】
ペンダントキラル部分がキニジン誘導体またはキニジン分子であり、第一の鏡像異性体がイブプロフェンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４８】
ペンダントキラル部分がキニーネカルバマートC9-ダイマー分子であり、第一の鏡像異性体がアミノ酸のDNP誘導体、またはプロフェンを含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
ペンダントキラル部分がキニーネカルバマートまたはキニジンカルバマートであり、第一の鏡像異性体がアリールカルボン酸、アリールオキシカルボン酸、アリールチオカルボン酸、またはN-誘導体化アミノ酸を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５０】
ペンダントキラル部分がN-ウンデシレニル-L-アミノ酸分子またはN-ウンデシレニル-L-ペプチド分子であり、第一の鏡像異性体が(±)-1,1’-ビ-2-ナフトールまたは(±)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジアミンである、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５１】
第一の流量が約0.1〜約10mL/分である、請求項13〜50のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５２】
第一の流体が緩衝剤を含む、請求項13〜51のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５３】
第一の流体中の緩衝剤の濃度が約1mM〜約0.1Mである、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
緩衝剤が酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、ギ酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、または酒石酸ナトリウムである、請求項52または53に記載の方法。
【請求項５５】
第一の流体が有機溶媒を含む、請求項13〜54のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５６】
有機溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソ-プロパノール、n-プロパノール、エタノール、またはメタノールである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
第一の流体が添加剤を含む、請求項13〜56のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５８】
添加剤が、オクタン酸、ジメチルオクチルアミン、氷酢酸、トリエチルアミン、またはジソジウムエチレンジアミンテトラ酢酸(ジソジウムEDTA)である、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
第一の流体のpHが約4、約5、約6、約7、約8、または約9である、請求項13〜58のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2010年9月14日に提出された米国の仮特許出願第61/382,543号の優先権を主張し、同出願を参照により本明細書に引用する。
【背景技術】
【０００２】
キラル分子は、ポリマー、特殊化学品、香料および芳香剤、並びに医薬品を含む様々な産業において用途を有する。これらの産業における多くの用途は、鏡像異性体の混合物ではなく、単一の鏡像異性体の使用を必要とする。例えば、キラル医薬品における一方の鏡像異性体は、薬理活性、毒性知見またはその両方に関して別々に挙動し得る。それゆえ、このような化合物の鏡像異性的に富んだまたは鏡像異性的に純粋なサンプルを入手できることは重要である。一般的な問題として、鏡像異性体のキラル認識および選択は大部分の他の形の化学的相互作用および認識よりも厳しく要求される。鏡像異性体は広い意味で同一の物理的特性を有しており、「鏡像」対称の存在によりそれらの三次元配置のみが異なるため、鏡像異性体を分離することは困難である。このように、鏡像異性体の化学的性質の全ての側面はキラル環境(例えばキラルプローブまたはリガンドの存在下)以外同一であると思われる。
【０００３】
いくつもの製造、分析および調製の手法が、鏡像異性体の分離について開発されてきた。これらには不斉合成および生体触媒作用のような製造手法が含まれ、キラル化合物の目的とする鏡像異性体が生成する。不斉合成では、キラル出発分子のライブラリーを使用して、それらのキラル中心を保つことを試みながら目的とする新しい分子を創り出す。しばしば、「仕上げの(polishing)」キラル分割または分離工程が許容可能な鏡像異性体の純度の製品を提供するために必要とされる。生体触媒作用は鏡像異性的に純粋な化合物を製造するために生体触媒(例えば、酵素または微生物)を使用する。しかしながら、触媒と標的分子を適合することは難しいことがあり得るし、酵素の触媒活性は時間とともに減少する。
【０００４】
エナンチオ選択的な製造の代わりに、鏡像異性体の混合物、通常はラセミ混合物から目的とする鏡像異性体を単離または精製するものがある。この目的のために開発された精製技術には、結晶化、キラルクロマトグラフィー、化学的分割、および膜クロマトグラフィーがある。広く支持されている理論では、１つのキラル特異的なリガンドまたは結合相互作用のために、1分子につき3つの別個の結合または接触部位が必要とされることが示唆されている。3つの部位の相互作用はそれらの三次元構造における差異に基づいて鏡像異性体同士を区別するために役立つ。実際、最も一般的なキラルセレクター技術は、鏡像異性被検体と、例えばキラルリガンドとの間の多点相互作用に依拠している。
【０００５】
結晶化による分離のいくつかの場合には、目的とする鏡像異性体とジアステレオマー塩を選択的に形成する別のキラル化合物とラセミ体を複合化し、結果としてそれら二つの鏡像異性体間に化学的相違が生じ、それにより鏡像異性体の一方を優先的にジアステレオマー塩の形態で結晶化させることができる。その他の場合では、溶液に一方の鏡像異性体の結晶を播種して、目的とする鏡像異性体を優先的に結晶化させる。しかしながら、このアプローチは、別々のエナンチオピュア(enantiopure)な微結晶へと結晶化する既知の化合物についての約１０％にしか有効ではない。
【０００６】
分離と精製の第二の方法は、バッチ様式の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)などのキラルクロマトグラフィー、または模擬移動床(SMB)と称される連続的なクロマトグラフィーの方法を用いる。HPLC、SMBおよびそれらの超臨界流体様式で用いるキラルクロマトグラフィー材料は多くの場合同じキラル固定相である。HPLCは高度に工学設計され、低容量かつ低処理量で遅い傾向があり、選択性が低く、化学的に極めて特異的な媒体の非常に小さな粒子を用いる。SMBはより高い処理量を与えるが、それでも高度に工学設計され、高価である傾向があり、SMB装置は典型的に生産規模で分離される各医薬分子について特別に設計される。
【０００７】
しかしながら、一般に、キラルクロマトグラフィーは、広い範囲の鏡像異性体の混合物に対して効率的であることが立証されており、不斉合成において必要とされる特化された合成工程または塩形成および塩からの生産物の回収のような化学分割に関わる付加的な処理工程を必要としないため最も効率的である可能性がある。さらに、キラルクロマトグラフィーは結晶化技術およびある種のキラル膜を必要とする技術に典型である低収率により悩まされない。このキラルクロマトグラフィーの魅力により、様々なキラル固定相を用いた、液体、気体、亜臨界流体、および超臨界流体クロマトグラフィーに基づく様々なキラルクロマトグラフィーの技術が開発されてきている。キラルクロマトグラフィーによる分離には多数のキラル固定相またはキラル材料を使用し、この場合、それぞれのキラル固定相材料(またはキラルセレクター)のタイプはそれが分離し得るキラル分子のタイプにおいて極めて高い特異性およびより低い普遍性を有する。しかしながら、分離される化合物の構造に基づいてキラルセレクターを選択するための単純な規則はない。キラルセレクターの選択は、原則として、類似の分子について存在するデータに従い、経験的になされる。加えて、クロマトグラフィーの方法には大規模化が困難という課題があり、一般に一つの方法を、医薬品発見から半調製、パイロット、および生産規模へのスケールアップを通じて適用することはできない。
【０００８】
エナンチオ選択膜が、クロマトグラフィー法に対する代替アプローチとして探求されている。エナンチオ選択膜は、セルロースまたは他の多糖類(キトサン、アルギン酸ナトリウム)のようなキラルポリマーを含む膜形成性溶液をキャストすることにより作製し得る。例えば、架橋したアルギン酸ナトリウムおよびキトサンを使用するエナンチオ選択膜は、α-アミノ酸、特にトリプトファンおよびチロシンの光学分割のために、圧力駆動方法により製造されている。この種類の膜の主な欠点はその低い透過性であり、低い透過性のためこのタイプのエナンチオ選択膜の工業規模での用途が実質的に制限される。この欠点は多孔性基材上に被覆した超極薄な光活性重合高分子電解質の「多層」を使用することにより部分的に解消することができる。これらの膜は、それらの薄さのため高い透過速度を有しており、適度な選択性を示す。ポリペプチド、例えばL-およびD-ポリ(リジン)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(N-(S)-2-メチルブチル-4-ビニルピリジニウムヨージド)、またはポリ(スチレンスルホナート)は、高分子電解質として使用することができる。L-またはD-アスコルビン酸(前者はビタミンC)、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-L-/D-アラニン(DOPA)、およびキラルビオロゲン(鏡像異性体というよりもむしろ幾何異性体)はキャスト膜中のキラルプローブとして使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
要するに、光学的に純粋な化合物を得るための現存する方法の欠点には、高いエネルギー消費、高いコスト、低い効率、および断続的操作性がある。それゆえ、鏡像異性体の混合物を分離するための、効率的で、規模の拡大が可能で、安価な方法、およびそれを実現する材料に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ある実施形態において本発明は複合材料に関し、この複合材料は、支持部材(support member)中に伸延する複数の細孔を含む支持部材、並びに複数のマクロ細孔、および複数のペンダントキラル部分（又はキラル基）を含むマクロ多孔性架橋ゲルを含み、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルは支持部材の細孔中に存在し、マクロ細孔の平均細孔直径は細孔の平均細孔直径未満である。
【００１１】
ある実施形態において本発明は、第一の流量で、第一の流体を前記複合材料のいずれか一つと接触させる工程を含む方法に関し、前記第一の流体は化合物の立体異性体からなる第一の混合物を含み、前記第一の混合物は第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体はお互いの鏡像異性体であり、複合材料を通る第二の鏡像異性体の通過速度が複合材料を通る第一の鏡像異性体の通過速度よりも速く、それにより化合物の立体異性体からなる第二の混合物が生成する。
【００１２】
ある実施形態において、本発明は、
第一の流量で、第一の流体を前記複合材料のいずれか一つと接触させる工程を含み、前記第一の流体は化合物の立体異性体からなる第一の混合物を含み、前記第一の混合物は第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体はお互いの鏡像異性体であり、複合材料を通る第二の鏡像異性体の通過速度が複合材料を通る第一の鏡像異性体の通過速度よりも速く、それにより化合物の立体異性体からなる第二の混合物が生成し、また、
化合物の立体異性体からなる第二の混合物を第二の前記複合材料と接触させる工程も含み、第一の複合材料と第二の複合材料は異なり、それにより化合物の立体異性体からなる第三の混合物が生成する方法に関する。
【００１３】
ある実施形態において、本発明は、第一の流量で、第一の流体を前記複合材料のいずれか一つと接触させる工程を含み、前記第一の流体は化合物の立体異性体からなる第一の混合物を含み、前記第一の混合物は第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体はお互いの鏡像異性体であり、第一の鏡像異性体が複合材料に吸着または吸収され、それにより第二の鏡像異性体を含む第一の透過液が生成する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施形態において使用し得る様々なキラルタンパク質を表にする。
【図２】本発明の様々なキラルセレクター、およびそれぞれのキラルセレクターにより分離され得る鏡像異性体化合物の例を表にする。
【図３】本発明の様々なキラルセレクター、およびそれぞれのキラルセレクターにより分離され得る鏡像異性体化合物の例を表にする。
【図４】1ｍL/分の流量で、HSA NHS膜へのラセミ体イブプロフェンの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図５】キニジンベース膜へのラセミ体イブプロフェンの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図６】本発明の代表的なキラル膜におけるラセミ体イブプロフェンのいくつかの分離例について特定のクロマトグラフィーの特性値を表にする。
【図７】HSAベース膜へのラセミ体ケトプロフェンの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する (〜1分の鋭いピークは過剰な被検体による)。
【図８】リン酸ナトリウム緩衝液/イソプロパノールにおける、HSA膜へのラセミ体ケトプロフェンの注入から得られた溶離液の、時間の関数としてのCDスペクトルを図示する。
【図９】1ｍL/分で、HSAベース膜へのラセミ体ケトプロフェンの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図１０】1ｍL/分で、キニジンベース膜へのラセミ体イブプロフェンの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図１１】1ｍL/分で、β-CDベース膜へのラセミ体アテノロールの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図１２】1ｍL/分で、β-CDベース膜へのラセミ体アテノロールおよびS-アテノロールを別々に注入して得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図１３】1.5ｍL/分で、キニジンベース膜へのラセミ体ケトプロフェンの注入から得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【図１４】1.5ｍL/分で、キニジンベース膜へのラセミ体ケトプロフェンおよびS-ケトプロフェンを別々に注入して得られた代表的なクロマトグラムを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
概要
化学および医薬産業において重要な中間体である単一の鏡像異性体について絶えず増加する要求は、鏡像異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)を分割するための効率的な方法に対する重要な需要を喚起している。可能性のある産業用途という面において、焦点は連続方式におけるエナンチオ分離を可能とする技術である。しかしながら、この分野は、多くの技術的制限(例えば、上記背景技術に列挙したもの)に直面している。これらの制限の多くは、膜および膜による処理法を使用することにより最小にすることができる。ある実施形態においては、膜分離法は、次に挙げる魅力的な特徴を兼ね揃えているため、大規模用途に適している：低いエネルギー消費、大きな処理能力、少ない費用、高い効率、簡便さ、連続処理方式、様々な製造に関連する工程様式への容易な適応性、簡便な規模拡大性、高い流動性、および、大抵の場合、室温処理。
【００１６】
ある実施形態においては、本発明は三次元構造における差異に基づくキラル化合物の精製または分離に関する。ある実施形態においては、キラル化合物を選択的に一段階で精製し得る。ある実施形態においては、複合材料は市販のクロマトグラフィー材料または既知の鏡像異性体分離用の膜と比較して格別の性能を示す。ある実施形態においては、複合材料は市販のクロマトグラフィー材料または既知の鏡像異性体分離用の膜で達成し得るよりも高い流量で同等の性能を示す。
【００１７】
ある実施形態においては、本発明は多孔性支持部材内にマクロ多孔性ゲルを含む複合材料に関する。複合材料は小さい分子のようなキラル溶質の除去または精製に適している。ある実施形態においては、本発明は製造するのが簡単で、汎用性があり、安価である複合材料に関する。
【００１８】
ある実施形態においては、複合材料はエナンチオ選択膜であり、ここで、エナンチオ選択膜はキラルセレクターまたはキラル由来ポリマーを含む。ある実施形態においては、キラルセレクターは複合材料中に担持されるかまたは固定化される。ある実施形態においては、膜は十分に安定であり、それゆえ鏡像異性体について耐久性のある分離方法が可能である。
【００１９】
ある実施形態においては、鏡像異性体の分離のための膜処理法を吸着選択的方法として分類し得る。ある実施形態においては、吸着選択的方法は固定化したキラルセレクターを有する膜を利用する。ある実施形態においては、吸着選択的膜を利用する場合、膜に固定化したキラルセレクターと鏡像異性体の相互作用により分離が行われる。ある実施形態においては、本発明は複合材料上のペンダントキラル部分が一方の鏡像異性体との間に有する優先的な相互作用に基づき溶液から鏡像異性体を分離または精製する方法に関する。ある実施形態においては、分画・分別の条件を調整適合させることにより、選択性を得ることができる。
【００２０】
ある実施形態においては、本発明は、物質の可逆的吸着の方法に関する。これらの場合、鏡像異性体の分離のための膜処理法を吸着特異的方法として分類し得る。ある実施形態においては、これらの方法は他の鏡像異性体に対する結合定数よりもかなり大きな一方の鏡像異性体に対する結合定数を有する複合材料を利用し、それゆえ、方法は「捕獲と放出」または「結合と溶離」方式で実施され得る。ある実施形態においては、これらの方法はろ過と似ている(例えば、典型的なクロマトグラフィーの方法よりも似ている)。
【００２１】
ある実施形態においては、吸着された物質は複合材料のマクロ多孔性ゲルを流れる液体を変更することにより放出し得る。ある実施形態においては、物質の取り込みと放出はマクロ多孔性架橋ゲルの組成の変化により制御し得る。
【００２２】
代表的な複合材料の様々な特性
マクロ多孔性ゲルの組成
ある実施形態においては、マクロ多孔性ゲルを1またはそれ以上の重合可能モノマーの1またはそれ以上の架橋剤による「その場」反応により形成し得る。ある実施形態においては、マクロ多孔性ゲルを1またはそれ以上の架橋性ポリマーの1またはそれ以上の架橋剤による反応により形成し得る。ある実施形態においては、適切なサイズのマクロ細孔を有する架橋ゲルを形成し得る。
【００２３】
ある実施形態においては、適切な重合可能モノマーはビニルまたはアクリル基を有するモノマーを含む。ある実施形態においては、重合可能モノマーはアクリルアミド、N-アクリルオキシスクシンイミド、ブチルアクリレートおよびメタクリレート、N,N-ジエチルアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアクリレートおよびメタクリレート、N-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、n-ドデシルアクリレート、n-ドデシルメタクリレート、フェニルアクリレートおよびメタクリレート、ドデシルメタクリルアミド、エチルアクリレートおよびメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、グリシジルアクリレートおよびメタクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート、n-ヘプチルアクリレートおよびメタクリレート、1-ヘキサデシルアクリレートおよびメタクリレート、メタクリルアミド、メタクリル酸無水物、オクタデシルアクリルアミド、オクチルアクリルアミド、オクチルメタクリレート、プロピルアクリレートおよびメタクリレート、N-イソ-プロピルアクリルアミド、ステアリルアクリレートおよびメタクリレート、スチレン、アルキル化スチレン誘導体、4-ビニルピリジン、ビニルスルホン酸、並びにN-ビニル-2-ピロリジノン(VP)からなる群より選択される。ある実施形態においては、重合可能モノマーはブチル、ヘキシル、フェニル、エーテル、またはポリ(プロピレングリコール)側鎖を含み得る。ある実施形態においては、反応性官能基を含む様々な他のビニルまたはアクリルモノマーを使用しても良く、これらの反応性モノマーは、その後キラル部分ににより官能化され得る。
【００２４】
ある実施形態においては、モノマーは反応性官能基を含み得る。ある実施形態においては、モノマーの反応性官能基は様々な特定のリガンドのいずれとも反応し得る。ある実施形態においては、モノマーの反応性官能基はキラル部分と反応し得る。ある実施形態においては、この技術によりリガンド密度(ligand density)または細孔サイズの部分的または完全な制御が可能となる。ある実施形態においては、モノマーの反応性官能基をゲル形成反応の前に官能化し得る。ある実施形態においては、モノマーの反応性官能基をゲル形成反応の後に官能化し得る。例えば、モノマーがグリシジルメタクリレートである場合、モノマーのエポキシド官能基がキラル第一級アミンのようなキラルセレクターと反応し、その結果キラル官能性をポリマー中に導入し得る。ある実施形態においては、グリシジルメタクリレート、アクリルアミドキシム、アクリル酸無水物、アゼライン酸無水物、マレイン酸無水物、ヒドラジド、アクリロイルクロライド、2-ブロモエチルメタクリレート、またはビニルメチルケトンのようなモノマーをさらに官能化し得る。
【００２５】
ある実施形態においては、架橋剤は少なくとも2つのビニルまたはアクリル基を含む化合物であり得る。ある実施形態においては、架橋剤は、ビスアクリルアミド酢酸、2,2-ビス[4-(2-アクリルオキシエトキシ)フェニル]プロパン、2,2-ビス(4-メタクリルオキシフェニル)プロパン、ブタンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,4-ブタンジオールジビニルエーテル、1,4-シクロヘキサンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,10-ドデカンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,4-ジアクリロイルピペラジン、ジアリルフタレート、2,2-ジメチルプロパンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、ジペンタエリトリトールペンタアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、N,N-ドデカメチレンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、グリセロールトリメタクリレート、グリセロールトリス(アクリルオキシプロピル)エーテル、N,N’-ヘキサメチレンビスアクリルアミド、N,N’-オクタメチレンビスアクリルアミド、1,5-ペンタンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,3-フェニレンジアクリレート、ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートおよびジメタクリレート、ポリ(プロピレン)ジアクリレートおよびジメタクリレート、トリエチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、トリエチレングリコールジビニルエーテル、トリプロピレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、ジアリルジグリコールカーボネート、ポリ(エチレングリコール)ジビニルエーテル、N,N’-ジメタクリロイルピペラジン、ジビニルグリコール、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、N,N’-メチレンビスアクリルアミド、1,1,1-トリメチロールエタントリメタクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)、ビニルアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,3-ブチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、アルコキシル化シクロヘキサンジメタノールジアクリレート、アルコキシル化ヘキサンジオールジアクリレート、アルコキシル化ネオペンチルグリコールジアクリレート、芳香族ジメタクリレート、カプロラクトン修飾ネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートジアクリレート、シクロヘキサンジメタノールジアクリレートおよびジメタクリレート、エトキシル化ビスフェノールジアクリレートおよびジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、プロポキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、プロポキシル化グリセリルトリアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、トリス(2-ヒドロキシエチル)イソシアヌレートトリアクリレート、ジ-トリメチロールプロパンテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールペンタアクリレート、エトキシル化ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタアクリレートエステル、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、カプロラクトン修飾ジペンタエリトリトールヘキサアクリレート、N,N’,-メチレンビスアクリル���ミド、ジエチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、エチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、テトラ(エチレングリコール)ジアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレート、ジビニルベンゼン並びにポリ(エチレングリコール)ジアクリレートからなる群より選択される。
【００２６】
ある実施形態においては、結果として得られるゲル中のマクロ細孔サイズは架橋剤の濃度が増加すると増大する。ある実施形態においては、架橋剤のモノマーに対するモルパーセント(mol％)は約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％、約36％、約37％、約38％、約39％、約40％、約41％、約42％、約43％、約44％、約45％、約46％、約47％、約48％、約49％、約50％、約51％、約52％、約53％、約54％、約55％、約56％、約57％、約58％、約59％、または約60％であり得る。
【００２７】
ある実施形態においては、複合材料の特性は、マクロ多孔性ゲルの平均細孔直径を調節することにより調整し得る。マクロ細孔のサイズは一般には架橋剤の性質および濃度、ゲルが形成される１以上の溶媒の性質、任意の重合開始剤または触媒の量、並びに存在するのであればポロゲン(porogen)の性質および濃度に依存する。ある実施形態においては、複合材料は狭い細孔サイズ分布をもち得る。
【００２８】
多孔性支持部材
ある実施形態においては、多孔性支持部材はポリマー材料から作成され、約0.1〜約25μmの平均サイズである細孔および約40％〜約90％の気孔率を有している。多くの多孔性基材または膜は支持部材として用いることができるが、支持体はポリマー材料でも良い。ある実施形態においては、支持体は低費用で利用可能なポリオレフィンで良い。ある実施形態においては、ポリオレフィンは、ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン)、またはポリ(ビニリデンジフルオライド)でも良い。熱誘起相分離法(TIPS)または貧溶媒誘起相分離法により作製した拡張ポリオレフィン膜が挙げられる。ある実施形態においては、支持部材は、セルロースやその誘導体のような天然ポリマーから作製しても良い。ある実施形態においては、適した支持体にはポリエーテルスルホン膜、ポリ(テトラフルオロエチレン)膜、ナイロン膜、セルロースエステル膜、またはろ紙がある。
【００２９】
ある実施形態においては、多孔性支持体は、織状または不織状の繊維状材料、例えばポリプロピレンのようなポリオレフィンから構成される。このような繊維状の織状または不織状支持部材は、TIPS支持部材よりも大きな細孔サイズを持つことができ、いくつかの例では約75μmにまで至る。支持部材内のより大きな細孔は、マクロ多孔性ゲル中により大きなマクロ細孔を有する複合材料の形成を可能とする。また、セラミックベースの支持体のようなポリマーでない支持部材も使用することができる。ある実施形態においては、支持部材は繊維ガラスである。多孔性支持部材は、様々な形およびサイズを採ることができる。
【００３０】
ある実施形態においては、支持部材は約10〜約2000μm、約10〜約1000μm、または約10〜約500μmの厚みを有する膜の形態である。他の実施形態においては、複数の多孔性支持体ユニットを、例えば積み重ね(スタック)により組み合わせることができる。ある実施形態においては、多孔性支持体膜のスタックは、例えば2〜10の膜を組み合わせることができ、その後マクロ多孔性ゲルを多孔性支持体の空隙内に形成する。別の実施形態においては、個々の支持部材ユニットを使用して複合材料膜を形成し、その後使用前に膜をスタックする。
【００３１】
マクロ多孔性ゲルと支持部材の関係
マクロ多孔性ゲルは支持部材の中に固定され得る。用語「固定」は、ゲルが支持部材の細孔の中に保持されていることを意味しているが、この用語はゲルが支持部材の細孔と化学的に結合しているという意味には必ずしも限定されない。ゲルは、実際に支持部材に化学的にグラフト結合することなく、支持部材の構造要素との絡み合いによって課される物理的な拘束力により保持され得るが、ある実施形態においては、マクロ多孔性ゲルは支持部材の細孔表面にグラフト結合し得る。
【００３２】
マクロ細孔は支持部材の細孔を占めるゲル中に存在するので、ゲルのマクロ細孔は支持部材の細孔よりも小さくなくてはならない。結局のところ、支持部材中に存在する細孔のサイズがゲルのマクロ細孔のサイズよりも大きいという条件では、複合材料の流れ特性および分離特性はマクロ多孔性ゲルの特性に依存するが、それらは多孔性支持部材の特性には大きく依存しない。複合材料の多孔性は支持部材をゲルで満たすことにより調整することができ、ゲルの多孔性は、モノマーまたはポリマー、架橋剤、反応溶媒、および使用するのであればポロゲンの性質および量により部分的または完全に決まる。支持部材の細孔が同じマクロ多孔性ゲル材料で満たされると、複合材料の特性に高度の一貫性が得られ、特定の支持部材の場合これらの特性はマクロ多孔性ゲルの特性により完全でないとしても部分的に決定される。正味の結果として、本発明は、複合材料のマクロ細孔サイズ、透過率および表面積に関する制御を提供する。
【００３３】
複合材料中のマクロ細孔の数は支持部材材料中の細孔の数によっては決まらない。マクロ細孔は支持部材中の細孔よりも小さいので、複合材料中のマクロ細孔の数は支持部材中の細孔の数よりもずっと多くなり得る。上記より、マクロ多孔性ゲルの細孔サイズに対して支持部材材料の細孔サイズの効果は一般に無視できる。例外には、支持部材が細孔サイズおよび細孔サイズ分布に大きな違いを有している場合、並びに非常に小さな細孔サイズおよび狭い範囲である細孔サイズ分布を有するマクロ多孔性ゲルが得られた場合があることが判明している。これらの場合、支持部材の細孔サイズ分布の大きな変動はマクロ多孔性ゲルの細孔サイズ分布にわずかに反映される。ある実施形態においては、やや狭い細孔サイズ範囲である支持部材をこれらの状況に使用しても良い。
【００３４】
複合材料の製造
ある実施形態においては、本発明の複合材料は一段階の方法により製造し得る。ある実施形態においては、これらの方法は反応溶媒として水または他の環境にやさしい溶媒を使用し得る。ある実施形態においては、方法が速くなり得るため、より容易な製造方法になり得る。ある実施形態においては、複合材料の製造は安価になり得る。
【００３５】
ある実施形態においては、本発明の複合材料は1またはそれ以上のモノマー、1またはそれ以上の架橋剤、1またはそれ以上の重合開始剤、および場合により1またはそれ以上のポロゲンを1またはそれ以上の適した溶媒中で混合することにより製造し得る。ある実施形態においては、結果として得られる混合物は均一になり得る。ある実施形態においては、混合物は不均一になり得る。ある実施形態においては、その後混合物は適した多孔性支持体中に導入され得、そこでゲル形成反応が起こり得る。
【００３６】
ある実施形態においては、ゲル形成反応に適した溶媒は、1,3-ブタンジオール、ジ(プロピレングリコール)プロピルエーテル、N,N-ジメチルアセトアミド、ジ(プロピレングリコール)メチルエーテルアセテート(DPMA)、水、ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、エタノール、N-メチルピロリドン(NMP)、テトラヒドロフラン(THF)、エチルアセテート、アセトニトリル、トルエン、キシレン類、ヘキサン、N-メチルアセトアミド、プロパノール、メタノール、またはそれらの混合物を含む。ある実施形態においては、高めの沸点を有する溶媒は、可燃性を減少し、製造を容易にするので、これらの溶媒を使用しても良い。ある実施形態においては、低い毒性である溶媒を使用しても良く、それらは使用後に容易に取り除くことができる。このような溶媒の例としては、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル(DPM)がある。
【００３７】
ある実施形態においては、ポロゲンを反応混合物に加えても良く、ここで、ポロゲンは細孔形成添加剤として広く説明され得る。ある実施形態においては、ポロゲンは貧溶媒および抽出可能なポリマー、例えばポリ(エチレングリコール)、界面活性剤、並びに塩からなる群より選択される。
【００３８】
ある実施形態においては、ゲル形成反応の成分は室温で自発的に反応しマクロ多孔性ゲルを形成する。他の実施形態においては、ゲル形成反応を開始しなくてはならない。ある実施形態においては、ゲル形成反応は、例えば熱活性化またはUV照射によるいずれかの既知の方法によって開始され得る。ある実施形態においては、反応は光重合開始剤の存在下においてUV照射により開始され得る。ある実施形態においては、光重合開始剤は2-ヒドロキシ-1-[4-2(ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2-メチル-1-プロパノン(Irgacure 2959)、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA)、ベンゾフェノン、ベンゾイン並びにベンゾインエチルエーテルおよびベンゾインメチルエーテルのようなベンゾインエーテル、ジアルコキシアセトフェノン、ヒドロキシアルキルフェノン、およびα-ヒドロキシメチルベンゾインスルホン酸エステルからなる群より選択される。熱活性化には熱重合開始剤の添加が必要とされ得る。ある実施形態においては、熱重合開始剤は1,1’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(登録商標VAZO触媒88)、アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN)、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、および過酸化ベンゾイルからなる群より選択される。
【００３９】
ある実施形態においては、ゲル形成反応はUV照射により開始され得る。ある実施形態においては、光重合開始剤はゲル形成反応の反応物に加えても良く、モノマー、架橋剤、および光重合開始剤の混合物を含む支持部材に数秒〜数時間、約250nm〜約400nmの波長のUVを照射し得る。ある実施形態においては、モノマー、架橋剤、および光重合開始剤の混合物を含む支持部材に数秒〜数時間、約350nmのUVを照射し得る。ある実施形態においては、モノマー、架橋剤、および光重合開始剤の混合物を含む支持部材に約10分間、約350nmのUVを照射し得る。ある実施形態においては、可視波長の光を重合の開始に使用し得る。ある実施形態においては、支持部材は使用する波長において低い吸収を示さなくてはならず、それによりエネルギーが支持部材の中を伝達され得る。
【００４０】
ある実施形態においては、重合を実施する速度は、マクロ多孔性ゲル中に得られるマクロ細孔のサイズに対して影響を及ぼし得る。ある実施形態においては、ゲル中の架橋剤の濃度が十分な濃度に上がると、ゲルの成分が凝集し始め、高いポリマー密度の部分およびポリマーがほとんどまたは全くない部分が生じ、後者の部分を本明細書において「マクロ細孔」として述べている。この機構は重合速度により影響される。ある実施形態においては、例えば光重合において弱い光強度を使用するなどして重合をゆっくり実施しても良い。この場合は、ゲル成分の凝集が起こるのにより時間がかかり、これによりゲル中にはより大きな細孔が生じる。ある実施形態においては、例えば高強度の光源を使用するなどして重合を高速で実施しても良い。この場合は、凝集に利用できる時間がより短くなり、より小さな細孔が生じる。
【００４１】
ある実施形態においては、一度複合材料を製造したら、それらを様々な溶媒で洗浄し、支持体中に固定されなかった未反応成分およびポリマーまたはオリゴマーを除去しても良い。ある実施形態においては、複合材料を洗浄するために適した溶媒は、水、アセトン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、ピリジン、およびDMFを含む。
【００４２】
代表的な複合材料
ある実施形態においては、本発明は複合材料に関するものであり、この複合材料は、支持部材中に広がる複数の細孔を含む支持部材、並びに複数のマクロ細孔、および複数のペンダントキラル部分を含むマクロ多孔性架橋ゲルを含み、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルは支持部材の細孔中に存在し、マクロ細孔の平均細孔直径は細孔の平均細孔直径未満である。
【００４３】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルはアクリルアミド、N-アクリルオキシスクシンイミド、ブチルアクリレートもしくはメタクリレート、N,N-ジエチルアクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート、N-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、n-ドデシルアクリレート、n-ドデシルメタクリレート、フェニルアクリレートもしくはメタクリレート、ドデシルメタクリルアミド、エチルアクリレートもしくはメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレートもしくはメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレートもしくはメタクリレート、グリシジルアクリレートもしくはメタクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート、n-ヘプチルアクリレートもしくはメタクリレート、1-ヘキサデシルアクリレートもしくはメタクリレート、メタクリルアミド、メタクリル酸無水物、オクタデシルアクリルアミド、オクチルアクリルアミド、オクチルアクリレートもしくはメタクリレート、プロピルアクリレートもしくはメタクリレート、N-イソ-プロピルアクリルアミド、ステアリルアクリレートもしくはメタクリレート、スチレン、アルキル化スチレン誘導体、4-ビニルピリジン、ビニルスルホン酸、N-ビニル-2-ピロリジノン(VP)、アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸、アルギン酸、(3-アクリルアミドプロピル)トリメチルアンモニウムハライド、ジアリルジメチルアンモニウムハライド、4-ビニル-N-メチルピリジニウムハライド、ビニルベンジル-N-トリメチルアンモニウムハライド、メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムハライド、または2-(2-メトキシ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート由来のポリマーを含む。ある実施形態においては、ハライドはクロライド、ブロマイド、またはヨージドである。
【００４４】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルはアクリルアミド、ブチルアクリレートもしくはメタクリレート、エチルアクリレートもしくはメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレートもしくはメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレートもしくはメタクリレート、ヒドロキシメチルアクリレートもしくはメタクリレート、グリシジルアクリレートもしくはメタクリレート、プロピルアクリレートもしくはメタクリレート、またはN-ビニル-2-ピロリジノン(VP)由来のポリマーを含む。
【００４５】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はタンパク質または小分子である。
【００４６】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は、α1-酸性グルコプロテイン、α-1-酸性グリコプロテイン、アルブミン、アミノ酸オキシダーゼアポ酵素、アミログルコシダーゼ、抗体、アビジン、ウシ血清アルブミン、セロビオヒドロラーゼI、セルロース、α-キモトリプシン、DNA、DNA-セルロース、DNA-キトサン、酵素、グルコプロテイン、ヒト血清アルブミン、β-ラクトグロブリン、リゾチーム、オボグリコプロテイン、オボムコイド、オボトランスフェリン、ペプシン、リボフラビン結合タンパク質、およびトリプシンからなる群より選択されるタンパク質である。
【００４７】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はヒト血清アルブミン分子である。
【００４８】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は単一の鏡像異性体である、麦角アルカロイドテルグリドのアミノプロピル誘導体、銅(II)N-デシル-ヒドロキシプロリン、シクロデキストリン、デオキシコール酸誘導体、ジ-n-ドデシルタータラート、キナ皮アルカロイドのN,N-ジメチルカルバマート、ジメチル-N-3,5-ジニトロベンゾイル-α-アミノ-2,2-ジメチル-4-ペンテニルホスホナート、4-(3,5-ジニトロベンズアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン、N-3,5-ジニトロベンゾイル-アラニン-オクチルエステル、3,5-ジニトロベンゾイル-3-アミノ-3-フェニル-2-(1,1-ジメチルエチル)プロパノアート、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-1,2-ジアミノシクロヘキサン、N-3,5-ジニトロベンゾイル-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン、3,5-ジニトロベンゾイル-β-ラクタム誘導体、3,5-ジニトロベンゾイル-ロイシンの第四級アンモニウム誘導体、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシン、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンアミド、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)-(1-ナフチル)グリシンアミド、N-3,5-ジニトロベンゾイル-フェニルアラニン-オクチルエステル、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)フェニルグリシンアミド、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシンブチルアミド、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシン誘導体、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)バリンウレア、キナ皮アルカロイドのN,N-ジフェニルカルバマート、DNB-ジフェニルエタンジアミン、N-ドデシル-4-ヒドロキシプロリン、エピキニジンtert-ブチルカルバマート、エピキニーネ、N-ヘキサデシルヒドロキシプロリン、N-メチルtert-ブチルカルバモイル化キニーネ、キナ皮アルカロイドのN-メチルN-フェニルカルバマート、[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]インドリン-2-カルボン酸アミド、[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]バリンアミド、N-(1-ナフチル)ロイシンエステル、N-(1-ナフチル)ロイシンオクタデシルエステル、キナ皮アルカロイドのN-フェニルカルバマート、キニジン、キニジンカルバマート、キニーネ、キニーネカルバマート、キニーネカルバマートC9-ダイマー、N-ウンデシレニル-アミノ酸、およびN-ウンデシレニル-ペプチドからなる群より選択される小分子である。
【００４９】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はカリックス[n]アレーンおよびクラウンエーテルからなる群より選択される小分子である。
【００５０】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はα1-酸性グルコプロテイン分子である。
【００５１】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は麦角アルカロイド(+)-テルグリドのアミノプロピル誘導体である。
【００５２】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はβ-シクロデキストリン分子である。
【００５３】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はL-ジ-n-ドデシルタータラート分子である。
【００５４】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-3,5-ジニトロベンゾイル-L-アラニン-オクチルエステル分子である。
【００５５】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はジメチル-N-3,5-ジニトロベンゾイル-α-アミノ-2,2-ジメチル-4-ペンテニルホスホナート分子である。
【００５６】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(3R,4S)-4-(3,5-ジニトロベンズアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン分子である。
【００５７】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-1,2-ジアミノシクロヘキサン分子である。
【００５８】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(R,R)-N-3,5-ジニトロベンゾイル-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン分子または(R,R)-DNB-ジフェニルエタンジアミン分子である。
【００５９】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は3,5-ジニトロベンゾイル-β-ラクタム誘導体である。
【００６０】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は3,5-ジニトロベンゾイル-ロイシンの第四級アンモニウム誘導体である。
【００６１】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(R)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンアミド分子である。
【００６２】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-(1-ナフチル)グリシンアミド分子である。
【００６３】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)フェニルグリシンアミド分子である。
【００６４】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシンブチルアミド分子である。
【００６５】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(S)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシン誘導体である。
【００６６】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-ドデシル-4(R)-ヒドロキシル-L-プロリン分子である。
【００６７】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-ヘキサデシル-L-ヒドロキシプロリン分子である。
【００６８】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-メチルtert-ブチルカルバモイル化キニーネ分子である。
【００６９】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]インドリン-2-カルボン酸アミド分子である。
【００７０】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネ誘導体またはキニジン誘導体である。
【００７１】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニジン分子、キニーネ分子、エピキニーネ分子、またはエピキニジンtert-ブチルカルバマート分子である。
【００７２】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニジン誘導体またはキニジン分子である。
【００７３】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネカルバマートC9-ダイマー分子である。
【００７４】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネカルバマートまたはキニジンカルバマートである。
【００７５】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-ウンデシレニル-L-アミノ酸分子またはN-ウンデシレニル-L-ペプチド分子である。
【００７６】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルは約30％〜約80％の気孔率を有しており、マクロ細孔は約10nm〜約3000nmの平均細孔直径を有する。
【００７７】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルは約40％〜約70％の気孔率を有する。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性架橋ゲルは約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、または約70％の気孔率を有する。
【００７８】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ細孔の平均細孔直径は約25nm〜約1000nmである。
【００７９】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ細孔の平均細孔直径は約50nm〜約500nmである。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ細孔の平均細孔直径は約50nm、約100nm、約150nm、約200nm、約250nm、約300nm、約350nm、約400nm、約450nm、または約500nmである。
【００８０】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ細孔の平均細孔直径は約200nm〜約300nmである。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ細孔の平均細孔直径は約75nm〜約150nmである。
【００８１】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、複合材料は膜である。
【００８２】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材はボイド容量を有しており、支持部材のボイド容量は実質的にマクロ多孔性架橋ゲルで満たされている。
【００８３】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材はポリマーを含み、支持部材は約10μm〜約5000μmの厚みであり、支持部材の細孔は約0.1μm〜約25μmの平均細孔直径を有しており、支持部材は約40％〜約90％の気孔率を有する。
【００８４】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は約10μm〜約500μmの厚みである。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は約30μm〜約300μmの厚みである。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は約30μm、約50μm、約100μm、約150μm、約200μm、約250μm、または約300μmの厚みである。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、約10μm〜約500μmの厚みである複数の支持部材はスタックすることにより約5000μmの厚みまでの支持部材を形成し得る。
【００８５】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材の細孔は約0.1μm〜約25μmの平均細孔直径を有する。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材の細孔は約0.5μm〜約15μmの平均細孔直径を有する。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材の細孔は約0.5μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約7μm、約8μm、約9μm、約10μm、約11μm、約12μm、約13μm、約14μm、または約15μmの平均細孔直径を有する。
【００８６】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は約40％〜約90％の気孔率を有する。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は約50％〜約80％の気孔率を有する。ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は約50％、約60％、約70％、または約80％の気孔率を有している。
【００８７】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材はポリオレフィンを含む。
【００８８】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材はポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンオキサイド、ポリカーボネート、ポリエステル、セルロースおよびセルロース誘導体からなる群より選択されるポリマー材料を含む。
【００８９】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は不織状の繊維ガラスを含む。
【００９０】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材はポリマーを含む繊維状の織状または不織状の布を含み、支持部材は約10μm〜約2000μmの厚みであり、支持部材の細孔は約0.1μm〜約25μmの平均細孔直径を有しており、支持部材は約40％〜約90％の気孔率を有する。
【００９１】
ある実施形態においては、本発明は前記複合材料のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材は繊維ガラスを含む不織状材料を含み、持体は約10μm〜約5000μmの厚みであり、支持部材の細孔は約0.1μm〜約50μmの平均細孔直径を有しており、支持部材は約40％〜約90％の気孔率を有する。
【００９２】
代表的な方法
ある実施形態においては、本発明は方法に関するものであり、この方法は、第一の流量で、第一の流体を前記複合材料のいずれか一つと接触させる工程を含み、前記第一の流体はある化合物の立体異性体からなる第一の混合物を含み、前記第一の混合物は第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体はお互いの鏡像異性体であり、複合材料中の第二の鏡像異性体の通過速度が複合材料中の第一の鏡像異性体の通過速度よりも速く、それにより化合物の立体異性体からなる第二の混合物が生成する。
【００９３】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体の流体流路は実質的に複合材料のマクロ細孔を通る。
【００９４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体の流体流路は実質的に支持部材の細孔に対して垂直である。
【００９５】
ある実施形態においては、本発明は方法に関するものであり、この方法は、第一の流量で、第一の流体を前記複合材料のいずれか一つと接触させる工程を含み、前記第一の流体は化合物の立体異性体からなる第一の混合物を含み、前記第一の混合物は第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体はお互いの鏡像異性体であり、複合材料中の第二の鏡像異性体の通過速度が複合材料中の第一の鏡像異性体の通過速度よりも速く、それにより化合物の立体異性体からなる第二の混合物が生成し、かつ
化合物の立体異性体からなる第二の混合物を第二の前記複合材料と接触させる工程を含み、第一の複合材料と第二の複合材料は異なり、それにより化合物の立体異性体からなる第三の混合物が生成する。
【００９６】
ある実施形態においては、本発明は方法に関するものであり、この方法は、第一の流量で、第一の流体を前記複合材料のいずれか一つと接触させる工程を含み、前記第一の流体は化合物の立体異性体からなる第一の混合物を含み、前記第一の混合物は第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体からなり、第一の鏡像異性体および第二の鏡像異性体はお互いの鏡像異性体であり、第一の鏡像異性体が複合材料に吸着または吸収され、それにより第二の鏡像異性体を含む第一の透過液が生成する。
【００９７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、この方法は更に、第二の流量で、第二の流体を複合材料に吸着または吸収された第一の鏡像異性体と接触させ、これにより複合材料から第一の鏡像異性体が放出され、第一の鏡像異性体を含む第二の透過液が生成する工程を含む。
【００９８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第二の流体の流体流路は実質的に支持部材の細孔に対して垂直である。
【００９９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第二の流体の流体流路は実質的に複合材料のマクロ細孔を通る。
【０１００】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性ゲルは第一の鏡像異性体に対して選択的な相互作用を示す。
【０１０１】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ多孔性ゲルは第一の鏡像異性体に対して特異的な相互作用を示す。
【０１０２】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、化合物の立体異性体からなる第一の混合物がラセミ混合物である。
【０１０３】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の鏡像異性体または第二の鏡像異性体は医薬品有効成分(API)または医薬品である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の鏡像異性体は医薬品有効成分(API)または医薬品である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第二の鏡像異性体は医薬品有効成分(API)または医薬品である。
【０１０４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の鏡像異性体は医薬品有効成分(API)または医薬品である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の鏡像異性体は単一の鏡像異性体である、N-アシル化アミノ酸、β-アドレナリンブロッカー、β-アゴニスト、β-ブロッカー、2-アミドテトラリン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、N-誘導体化アミノ酸、キラル芳香族アルコール、アリールカルボン酸、アリールオキシチオカルボン酸、アリールチオカルボン酸、バルビツレート、ベンゾジアゼピノン、ベンゾジアゼピン、安息香酸1-フェニルエチルアミド、1,1’-ビ-2-ナフトール、1,1’-ビナフチル-2,2’-ジアミン、球状カーボンクラスターバックミンスターフラーレン、カルボン酸、カルプロフェン、クロルタリドン、クレンブテロール、クマクロル、ダンシル誘導体化アミノ酸、ジニトロフェノール-誘導体化アミノ酸、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンブチルエステル、フラーレン、ヒスチジン、ヒドロキシフェニルグリシン、イブプロフェン、イブプロフェン-1-ナフチルアミド、ケトプロフェン、ラクタム、乳酸、ロイシン、メチルN-(2-ナフチル)アラニナート、ナドロール、1-(1-ナフチル)エチルフェニルウレア、N-オキシカルボニル化アミノ酸、フェニルアラニン、フェニルグリシン、ホスフィンオキシド、ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、プロプラノロール、プロプラノロールオキサゾリジン-2-オン、スルホン酸、スルホキシド、トリプトファン、N-ウンデセノイルプロリン誘導体、およびワルファリンからなる群より選択される。
【０１０５】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第二の鏡像異性体は医薬品有効成分(API)または医薬品である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第二の鏡像異性体は単一の鏡像異性体である、N-アシル化アミノ酸、β-アドレナリンブロッカー、β-アゴニスト、β-ブロッカー、2-アミドテトラリン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、N-誘導体化アミノ酸、キラル芳香族アルコール、アリールカルボン酸、アリールオキシチオカルボン酸、アリールチオカルボン酸、バルビツレート、ベンゾジアゼピノン、ベンゾジアゼピン、安息香酸1-フェニルエチルアミド、1,1’-ビ-2-ナフトール、1,1’-ビナフチル-2,2’-ジアミン、球状カーボンクラスターバックミンスターフラーレン、カルボン酸、カルプロフェン、クロルタリドン、クレンブテロール、クマクロル、ダンシル誘導体化アミノ酸、ジニトロフェノール-誘導体化アミノ酸、N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンブチルエステル、フラーレン、ヒスチジン、ヒドロキシフェニルグリシン、イブプロフェン、イブプロフェン-1-ナフチルアミド、ケトプロフェン、ラクタム、乳酸、ロイシン、メチルN-(2-ナフチル)アラニナート、ナドロール、1-(1-ナフチル)エチルフェニルウレア、N-オキシカルボニル化アミノ酸、フェニルアラニン、フェニルグリシン、ホスフィンオキシド、ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、プロプラノロール、プロプラノロールオキサゾリジン-2-オン、スルホン酸、スルホキシド、トリプトファン、N-ウンデセノイルプロリン誘導体、およびワルファリンからなる群より選択される。
【０１０６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はヒト血清アルブミン分子であり、第一の鏡像異性体はカルボン酸またはアミノ酸を含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はヒト血清アルブミンであり、第一の鏡像異性体は非誘導体化カルボン酸または非誘導体化アミノ酸を含む。
【０１０７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はヒト血清アルブミン分子であり、第一の鏡像異性体はイブプロフェンまたはケトプロフェンを含む。
【０１０８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はα1-酸性グルコプロテイン分子であり、第一の鏡像異性体は第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アンモニウム、酸、エステル、スルホキシド、アミド、またはアルコールを含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はα1-酸性グルコプロテイン分子であり、方法は、逆相である。
【０１０９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は麦角アルカロイド(+)-テルグリドのアミノプロピル誘導体であり、第一の鏡像異性体はカルボン酸、またはアミノ酸のダンシル誘導体を含む。
【０１１０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はβ-シクロデキストリン分子であり、第一の鏡像異性体はクロルタリドン、ヒスチジン、D-4-ヒドロキシフェニルグリシン、フェニルアラニン、アテノロール、またはトリプトファンを含む。
【０１１１】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はL-ジ-n-ドデシルタータラート分子であり、第一の鏡像異性体はプロプラノロールを含む。
【０１１２】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-3,5-ジニトロベンゾイル-L-アラニン-オクチルエステル分子であり、第一の鏡像異性体は乳酸を含む。
【０１１３】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はジメチル-N-3,5-ジニトロベンゾイル-α-アミノ-2,2-ジメチル-4-ペンテニルホスホナート分子であり、第一の鏡像異性体はβ-ブロッカーを含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はジメチル-N-3,5-ジニトロベンゾイル-α-アミノ-2,2-ジメチル-4-ペンテニルホスホナート分子であり、第一の鏡像異性体は非誘導体化β-ブロッカーを含む。
【０１１４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(3R,4S)-4-(3,5-ジニトロベンズアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン分子であり、第一の鏡像異性体は2-アミドテトラリン、カルプロフェン、クマクロル、またはワルファリンを含む。
【０１１５】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-1,2-ジアミノシクロヘキサン分子であり、第一の鏡像異性体はフラーレンを含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-1,2-ジアミノシクロヘキサン分子であり、第一の鏡像異性体は球状カーボンクラスターバックミンスターフラーレンを含む。
【０１１６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(R,R)-N-3,5-ジニトロベンゾイル-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン分子または(R,R)-DNB-ジフェニルエタンジアミン分子であり、第一の鏡像異性体は非誘導体化芳香族アルコールを含む。
【０１１７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は3,5-ジニトロベンゾイル-β-ラクタム誘導体であり、第一の鏡像異性体はN-ウンデセノイルプロリン誘導体を含む。
【０１１８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は3,5-ジニトロベンゾイル-ロイシンの第四級アンモニウム誘導体であり、第一の鏡像異性体は(R,S)-(±)メチルN-(2-ナフチル)アラニナートである。
【０１１９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(R)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体はβ-アドレナリンブロッカーを含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(R)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)ロイシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体はナドロールを含む。
【０１２０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-(1-ナフチル)グリシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体はβ-アゴニストを含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)-(1-ナフチル)グリシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体はクレンブテロールを含む。
【０１２１】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)フェニルグリシンアミド分子であり、第一の鏡像異性体はN-ウンデセノイルプロリン誘導体を含む。
【０１２２】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシンブチルアミド分子であり、第一の鏡像異性体はホスフィンオキシド、スルホキシド、ラクタム、ベンゾジアゼピノン、またはアミノ酸誘導体を含む。
【０１２３】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は(S)-N-(3,5-ジニトロベンゾイル)チロシン誘導体であり、第一の鏡像異性体はイブプロフェン-1-ナフチルアミド、安息香酸1-フェニルエチルアミド、1-(1-ナフチル)エチルフェニルウレア、スルホキシド、またはプロプラノロールオキサゾリジン-2-オンを含む。
【０１２４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-ドデシル-4(R)-ヒドロキシル-L-プロリン分子であり、第一の鏡像異性体はプロプラノロールを含む。
【０１２５】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-ヘキサデシル-L-ヒドロキシプロリン分子であり、第一の鏡像異性体はプロプラノロールを含む。
【０１２６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-メチルtert-ブチルカルバモイル化キニーネ分子であり、第一の鏡像異性体はN-誘導体化-α-アミノ酸を含む。
【０１２７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分は[N-1-[(1-ナフチル)エチル]アミド]インドリン-2-カルボン酸アミド分子であり、第一の鏡像異性体はβ-アゴニスト、β-ブロッカー、アミノ酸、アミノ酸誘導体、バルビツレート、またはベンゾジアゼピンを含む。
【０１２８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネ誘導体またはキニジン誘導体であり、第一の鏡像異性体はN-誘導体化アミノ酸またはカルボン酸を含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネ誘導体またはキニジン誘導体であり、第一の鏡像異性体はスプロフェン、イブプロフェン、またはナプロキセンを含む。
【０１２９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニジン分子、キニーネ分子、エピキニーネ分子、またはエピキニジンtert-ブチルカルバマート分子であり、第一の鏡像異性体はN-アシル化α-アミノ酸またはN-カルボニル化α-アミノ酸を含む。
【０１３０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニジン誘導体またはキニジン分子であり、第一の鏡像異性体はイブプロフェンを含む。
【０１３１】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネカルバマートC9-ダイマー分子であり、第一の鏡像異性体はアミノ酸のDNP誘導体、またはプロフェンを含む。
【０１３２】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はキニーネカルバマートまたはキニジンカルバマートであり、第一の鏡像異性体はアリールカルボン酸、アリールオキシカルボン酸、アリールチオカルボン酸、またはN-誘導体化アミノ酸を含む。
【０１３３】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、ペンダントキラル部分はN-ウンデシレニル-L-アミノ酸分子またはN-ウンデシレニル-L-ペプチド分子であり、第一の鏡像異性体は(±)-1,1’-ビ-2-ナフトールまたは(±)-1,1’-ビナフチル-2,2’-ジアミンである。
【０１３４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流量は約0.1〜約10mL/分である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第二の流量は約0.1〜約10mL/分である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流量または第二の流量は約0.1mL/分、約0.2mL/分、約0.3mL/分、約0.4mL/分、約0.5mL/分、約0.6mL/分、約0.7mL/分、約0.8mL/分、約0.9mL/分、約1.0mL/分、約1.1mL/分、約1.2mL/分、約1.3mL/分、約1.4mL/分、約1.5mL/分、約1.6mL/分、約1.7mL/分、約1.8mL/分、約1.9mL/分、約2.0mL/分、約2.5mL/分、約3.0mL/分、約4.0mL/分、約4.5mL/分、約5.0mL/分、約5.5mL/分、約6.0mL/分、約6.5mL/分、約7.0mL/分、約7.5mL/分、約8.0mL/分、約8.5mL/分、約9.0mL/分、約9.5mL/分、または約10mL/分である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流量または第二の流量は約0.5mL/分〜約5.0mL/分である。
【０１３５】
キラル性の度合いは、典型的に鏡像異性体過剰率をパーセント(％ee)の形で定量化し、この値は鏡像異性体混合物の測定した比旋光度をキラル的に純粋な鏡像異性体の比旋光度で割り、100をかけることにより決定する。このように、キラル性の度合いは、ラセミ混合物である0％eeからキラル的に純粋な物質である100％eeの範囲である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、立体異性体の第二の混合物、立体異性体の第三の混合物、第一の透過液、または第二の透過液は1％〜100％eeである。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、立体異性体の第二の混合物、立体異性体の第三の混合物、第一の透過液、または第二の透過液は約10〜約90％ee、約20〜約90％ee、または約30〜約90％eeである。ある実施形態において、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、立体異性体の第二の混合物、立体異性体の第三の混合物、第一の透過液、または第二の透過液は約60％eeより大きく、約70％eeより大きく、約80％eeより大きく、または約90％eeより大きい。ある実施形態において、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、立体異性体の第二の混合物、立体異性体の第三の混合物、第一の透過液、または第二の透過液は約92％eeより大きく、約94％eeより大きく、約96％eeより大きく、または約98％eeより大きい。
【０１３６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体は水を含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体は水である。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体は緩衝剤を含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体中の緩衝剤の濃度は約1mM〜約0.1Mである。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体中の緩衝剤の濃度は約1mM、約2mM、約3mM、約4mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM、約45mM、約50mM、約55mM、約60mM、約65mM、約70mM、約75mM、約80mM、約85mM、約90mM、約95mM、または約0.1Mである。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、緩衝剤は酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、ギ酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、または酒石酸ナトリウムである。
【０１３７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体は有機溶媒を含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、有機溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソ-プロパノール、n-プロパノール、エタノール、もしくはメタノール、またはこれらのいずれかの混合物である。
【０１３８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体は有機溶媒および水を含む。
【０１３９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体は添加剤を含む。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、添加剤は、酢酸、トリエチルアミン、オクタン酸、ジメチルオクチルアミン、またはジソジウムエチレンジアミンテトラ酢酸(ジソジウムEDTA)である。
【０１４０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、第一の流体のpHは約4、約5、約6、約7、約8、または約9である。
【０１４１】
ある実施形態においては、本発明は複合材料を製造する方法に関するものであり、この方法は、
モノマー、光重合開始剤、架橋剤、および溶媒を混ぜ合わせ、それによりモノマー混合物を形成する工程、
支持部材をモノマー混合物と接触させ、それにより修飾支持部材を形成する工程であって、支持部材は支持部材中に広がる複数の細孔を含み、細孔の平均細孔直径は約0.1〜約25μmである工程、
修飾支持部材をポリマーシートで被覆し、それにより被覆支持部材を形成する工程、および
被覆支持部材に一定時間光を照射し、それにより複合材料を形成する工程を含む。
【０１４２】
ある実施形態においては、本発明は複合材料を製造する方法に関するものであり、この方法は、
モノマー、光重合開始剤、架橋剤、および溶媒を混ぜ合わせ、それによりモノマー混合物を形成する工程、
複数の支持部材をスタックし、それにより支持部材スタックを形成する工程、
支持部材スタックをモノマー混合物と接触し、それにより支持部材の修飾スタックを形成する工程であって、支持部材は支持部材中に広がる複数の細孔を含み、細孔の平均細孔直径は約0.1〜約25μmである工程、
支持部材の修飾スタックをポリマーシートで被覆し、それにより被覆支持部材スタックを形成する工程、および
被覆支持部材スタックに一定時間光を照射し、それにより複合材料を形成する工程を含む。
【０１４３】
ある実施形態においては、本発明は複合材料を製造する方法に関するものであり、この方法は、
モノマー、光重合開始剤、架橋剤、および溶媒を混ぜ合わせ、それによりモノマー混合物を形成する工程、
支持部材をモノマー混合物と接触させ、それにより修飾支持部材を形成する工程であって、支持部材は支持部材中に広がる複数の細孔を含み、細孔の平均細孔直径は約0.1〜約25μmである工程、
複数の修飾支持部材をスタックし、それにより修飾支持部材のスタックを形成する工程、
修飾支持部材のスタックをポリマーシートで被覆し、それにより被覆支持部材スタックを形成する工程、および
被覆支持部材スタックに一定時間光を照射し、それにより複合材料を形成する工程を含む。
【０１４４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材をスタックする工程によってより厚い複合材料を得ることが可能となる。ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、支持部材をスタックする工程により約5000μmまでの厚みを有する複合材料を得ることが可能となる。
【０１４５】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、第二の溶媒で複合材料を洗浄する工程をさらに含む。
【０１４６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、モノマーは、アクリルアミド、N-アクリルオキシスクシンイミド、ブチルアクリレートもしくはメタクリレート、N,N-ジエチルアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアクリレートもしくはメタクリレート、N-[3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、n-ドデシルアクリレート、n-ドデシルメタクリレート、フェニルアクリレートもしくはメタクリレート、ドデシルメタクリルアミド、エチルアクリレートもしくはメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、グリシジルアクリレートもしくはメタクリレート、エチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート、n-ヘプチルアクリレートもしくはメタクリレート、1-ヘキサデシルアクリレートもしくはメタクリレート、メタクリルアミド、メタクリル酸無水物、オクタデシルアクリルアミド、オクチルアクリルアミド、オクチルアクリレートもしくはメタクリレート、プロピルアクリレートもしくはメタクリレート、N-イソ-プロピルアクリルアミド、ステアリルアクリレートもしくはメタクリレート、スチレン、アルキル化スチレン誘導体、4-ビニルピリジン、ビニルスルホン酸、N-ビニル-2-ピロリジノン(VP)、アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸、アルギン酸、(3-アクリルアミドプロピル)トリメチルアンモニウムハライド、ジアリルジメチルアンモニウムハライド、4-ビニル-N-メチルピリジニウムハライド、ビニルベンジル-N-トリメチルアンモニウムハライド、メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムハライド、または2-(2-メトキシ)エチルアクリレートもしくはメタクリレートを含む。
【０１４７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、光重合開始剤はモノマー混合物中にモノマー全重量に対して約0.4％(w/w)〜約2.5％(w/w)の量が存在する。
【０１４８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、光重合開始剤はモノマー混合物中にモノマー全量に対して約0.6％、約0.8％、約1.0％、約1.2％、または約1.4％(w/w)存在する。
【０１４９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、光重合開始剤は1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾインおよびベンゾインエーテル、ジアルコキシアセトフェノン、ヒドロキシアルキルフェノン、およびα-ヒドロキシメチルベンゾインスルホン酸エステルからなる群より選択される。
【０１５０】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、溶媒は1,3-ブタンジオール、ジ(プロピレングリコール)プロピルエーテル、N,N-ジメチルアセトアミド、ジ(プロピレングリコール)メチルエーテルアセテート(DPMA)、水、ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、エタノール、N-メチルピロリドン(NMP)、テトラヒドロフラン(THF)、エチルアセテート、アセトニトリル、トルエン、キシレン類、ヘキサン、N-メチルアセトアミド、プロパノール、またはメタノールである。
【０１５１】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、モノマーおよび架橋剤は溶媒中に約10％〜約45％(w/w)存在する。
【０１５２】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、モノマーおよび架橋剤は溶媒中に約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％、約36％、約37％、約38％、約39％、または約40％(w/w)の量が存在する。
【０１５３】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、架橋剤はビスアクリルアミド酢酸、2,2-ビス[4-(2-アクリルオキシエトキシ)フェニル]プロパン、2,2-ビス(4-メタクリルオキシフェニル)プロパン、ブタンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,4-ブタンジオールジビニルエーテル、1,4-シクロヘキサンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,10-ドデカンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,4-ジアクリロイルピペラジン、ジアリルフタレート、2,2-ジメチルプロパンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、ジペンタエリトリトールペンタアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、N,N-ドデカメチレンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、グリセロールトリメタクリレート、グリセロールトリス(アクリルオキシプロピル)エーテル、N,N’-ヘキサメチレンビスアクリルアミド、N,N’-オクタメチレンビスアクリルアミド、1,5-ペンタンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,3-フェニレンジアクリレート、ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートおよびジメタクリレート、ポリ(プロピレン)ジアクリレートおよびジメタクリレート、トリエチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、トリエチレングリコールジビニルエーテル、トリプロピレングリコールジアクリレートまたはジメタクリレート、ジアリルジグリコールカーボネート、ポリ(エチレングリコール)ジビニルエーテル、N,N’-ジメタクリロイルピペラジン、ジビニルグリコール、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、N,N’-メチレンビスアクリルアミド、1,1,1-トリメチロールエタントリメタクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)、ビニルアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレートおよびジメタクリレート、1,3-ブチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、アルコキシル化シクロヘキサンジメタノールジアクリレート、アルコキシル化ヘキサンジオールジアクリレート、アルコキシル化ネオペンチルグリコールジアクリレート、芳香族ジメタクリレート、カプロラクトン修飾ネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートジアクリレート、シクロヘキサンジメタノールジアクリレートおよびジメタクリレート、エトキシル化ビスフェノールジアクリレートおよびジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、プロポキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、プロポキシル化グリセリルトリアクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、トリス(2-ヒドロキシエチル)イソシアヌレートトリアクリレート、ジ-トリメチロールプロパンテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールペンタアクリレート、エトキシル化ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタアクリレートエステル、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、カプロラクトン修飾ジペンタエリトリトールヘキサアクリレート、N,N’,-メチレンビスアクリルアミド、ジエチレングリコールジアクリ��ートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、エチレングリコールジアクリレートおよびジメタクリレート、テトラ(エチレングリコール)ジアクリレート、1,6-ヘキサンジオールジアクリレート、ジビニルベンゼンおよびポリ(エチレングリコール)ジアクリレートからなる群より選択される。
【０１５４】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、モノマーに対する架橋剤のモルパーセントは約10％、約11％、約12％、約13％、約14％、約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％、約36％、約37％、約38％、約39％、約40％、約41％、約42％、約43％、約44％、約45％、約46％、約47％、約48％、約49％、約50％、約51％、約52％、約53％、約54％、約55％、約56％、約57％、約58％、約59％、または約60％である。
【０１５５】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、被覆支持部材には約350nmの光を照射する。
【０１５６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、一定時間は、約1分、約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、または約1時間である。
【０１５７】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、複合材料はマクロ細孔を含む。
【０１５８】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、ここで、マクロ細孔の平均細孔直径は細孔の平均細孔直径未満である。
【０１５９】
ある実施形態においては、本発明は前記方法のいずれか一つに関するものであり、マクロ多孔性ゲルをキラル部分で修飾する工程をさらに含む。ある実施形態においては、キラル部分はマクロ多孔性ゲルに共有結合する。ある実施形態においては、キラル部分はリンカーに共有結合し、リンカー自体はマクロ多孔性ゲルに共有結合する。
【０１６０】
工程検討
膜を通過する鏡像異性体の輸送プロセスの効率は様々な証拠により測定することができる。
【０１６１】
吸着係数は膜中の濃度(Cm)の溶液中の濃度(C0)に対する比率として定義される熱力学的に決定される特性値であり、下記に示す。
【数１】
2013537316.tif 000002
【０１６２】
分離係数αは上流側の濃度と下流側の濃度から計算し、次の式で定義される。
【数２】
2013537316.tif 000003
【０１６３】
または
【数３】
2013537316.tif 000004
【０１６４】
式中、Cf(R)およびCf(S)はそれぞれ、供給液(上流側の溶液)中のR-鏡像異性体およびS-鏡像異性体の濃度である。Cp(R)およびCp(S)はそれぞれ、透過液(下流側の溶液)中のR-鏡像異性体およびS-鏡像異性体の濃度である。上流側の濃度、Cf(S)およびCf(R)は、場合によっては等しくなる。この場合は、αは下記の式となる。
【数４】
2013537316.tif 000005
【０１６５】
膜中移動のエナンチオ選択性は二つの要因、溶解選択性および拡散選択性に分けることができる。
【数５】
2013537316.tif 000006
【０１６６】
または
【数６】
2013537316.tif 000007
【０１６７】
式中、D(R)およびD(S)はそれぞれ、R-鏡像異性体およびS-鏡像異性体の拡散係数である。S(R)およびS(S)はそれぞれ、R-鏡像異性体およびS-鏡像異性体の溶解係数である。
【０１６８】
また、膜輸送のキラル選択性は透過液の鏡像異性体過剰率(ee)でも評価される。ee値は透過液中の両方の鏡像異性体の濃度差の全濃度に対する比率として定義される。
【数７】
2013537316.tif 000008
【０１６９】
または
【数８】
2013537316.tif 000009
【０１７０】
供給側濃度のCf(S)およびCf(R)が等しい場合、分離係数はeeから次の式を使用して計算することができる。
【数９】
2013537316.tif 000010
【０１７１】
ある実施形態においては、本発明は第二の鏡像異性体に対するよりも第一の鏡像異性体に対する方がより高い結合定数を示す方法に関する。ある実施形態においては、結合定数の比率(第一の鏡像異性体の結合定数(mM-1)/ 第二の鏡像異性体の結合定数(mM-1))は約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、またはそれ以上である。
【０１７２】
ある実施形態においては、本発明は約0.04mM-1、約0.05mM-1、約0.06mM-1、約0.07mM-1、約0.08mM-1、約0.09mM-1、約0.1mM-1、約0.2mM-1、約0.3mM-1、約0.4mM-1、約0.5mM-1、約0.6mM-1、約0.7mM-1、約0.8mM-1、約0.9mM-1、約1.0mM-1、またはそれ以上の第一の鏡像異性体に対する結合定数を示す方法に関する。
【０１７３】
ある実施形態においては、本発明は高いエナンチオ選択性を示す方法に関する。ある実施形態においては、エナンチオ選択性は約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、またはそれ以上である。
【０１７４】
ある実施形態においては、本発明は約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、約4.0、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約6.0、約7.0、約8.0、約9.0、約10.0、約11.0、約12.0、約13.0、約14.0、約15.0、約16.0、約17.0、約18.0、約19.0、約20.0、またはそれ以上の分離係数を示す方法に関する。
【０１７５】
ある実施形態においては、本発明は約3.0、約3.2、約3.4、約3.6、約3.8、約4.0、約4.2、約4.4、約4.6、約4.8、約5.0、またはそれ以上の選択係数を示す方法に関する。
【０１７６】
ある実施形態においては、本発明は高い結合能力を示す方法に関する。ある実施形態においては、本発明は10％ブレイクスルーで、約10μg/mL膜、約15μg/mL膜、約20μg/mL膜、約25μg/mL膜、約30μg/mL膜、約35μg/mL膜、約40μg/mL膜、約45μg/mL膜、または約50μg/mL膜の結合能力を示す方法に関する。
【実施例】
【０１７７】
以下の実施例は本発明を説明するために提供される。しかしながら、それぞれの実施例において示された具体的な詳細は説明の目的として選択されており、発明の範囲を制限するものとして解釈するべきではないと理解されたい。概して、実験は特記しない限り同様の条件下で行った。
【実施例１】
【０１７８】
一般的手順
複合材料の製造
複合材料は下記のモノマー溶液および支持部材TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)から次に示す一般的な手順により光重合を使用して製造した。秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シート上に置き、モノマーまたはポリマー溶液をサンプルに塗布した。続いて、サンプルを別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。サンプル中におけるその場ゲル形成を一定時間(例えば約10分〜約30分)、例えば350nmの波長の光を照射することにより開始した重合によって行った。膜を水中に24時間貯蔵し、その後、室温で乾燥した。支持体中に形成したゲルの量を決定するために、サンプルを50℃の乾燥機中で恒量になるまで乾燥した。ゲルの取り込みによる質量増加は乾燥ゲルの増加した質量の多孔性支持体の初めの質量に対する比率として計算した。
【０１７９】
複合材料の流動性分析
複合材料を通る水の流動性測定はサンプルを水で洗浄してから実施した。基準となる工程としては、直径7.8cmの円盤状のサンプルを3-5mmの厚みの焼結網に固定し、制御した圧力で圧縮窒素を供給するセルに組み込んだ。セルを脱イオン水で満たし、100kPaの圧力をかけた。規定時間中に複合材料を通過した水をあらかじめ秤量した容器に集め、秤量した。すべての実験は透過液出口において室温、大気圧で実施した。それぞれの測定は±5％の再現性を達成するために3またはそれ以上の回数を繰り返し行った。
【実施例２】
【０１８０】
本実施例では、タンパク質ベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。樹脂支持体上のキラルセレクターとして固定したHSAの使用は、ラセミ体分離への立証されているアプローチである。
【０１８１】
グリシジルメタクリレート(GMA)モノマー、ブチルメタクリレート(BuMe)コ-モノマーおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)架橋剤を1：0.3：0.25のモル比で、22.4wt-％の1,3-ブタンジオール、54.1wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび23.4wt-％のN,N’-ジメチルアセトアミドを含む溶媒混合物中に溶解することにより25wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure 2959をモノマーの質量に対して1wt-％の量加えた。
【０１８２】
複合材料は溶液および支持体TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)から次に示す一般的な手順により光重合を使用して製造した。秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シート上に置き、モノマー溶液をサンプルに塗布した。続いて、サンプルを別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。サンプル中におけるその場ゲル形成を10分間、350nmの波長の光を照射することにより開始した重合によって行った。結果として得られた複合材料をROで十分に洗浄し、その後室温で乾燥した。その後、膜を42wt-％水および58wt-％イソ-プロパノールを含む溶媒混合物の10wt-％の6-アミノカプロン酸溶液中に17時間室温で置いた。その後、膜をRO水で洗浄し50℃の乾燥機中で2時間乾燥した。NHS-エステルベースの膜は二段階で製造した。第一の段階はカルボキシルを含む膜のN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)による反応を含む。すなわち、膜をイソ-プロパノールの3.3wt-％DDC溶液に17時間室温で置き、その後、膜をイソ-プロパノールで洗浄し過剰なDDCを除去した。NHSエステル官能基を生成するために、膜をイソ-プロパノールの2wt-％N-ヒドロキシスクシンイミド溶液中に17時間室温で置いた。膜をイソ-プロパノールで洗浄し、イソ-プロパノール中に4℃で貯蔵した。
【０１８３】
ヒト血清アルブミン(HSA)固定化工程ではHSA上のアミン基をマクロ多孔性ゲル-膜上のNHS-基と反応させた。この段階は、それぞれの1mLの膜につき5mLのpH8.3、0.2M炭酸塩緩衝液/0.5M NaCl中に15mgのHSAを含む溶液を調製することにより実施した。すなわち、膜をミネラル除去し酢酸でpHを3に酸性化した冷水により洗浄し、その後NHS-カップリング緩衝液(0.5M NaClを含む0.2M炭酸塩緩衝液、pH8.3)により洗浄した。洗浄した膜をHSA溶液中にいれ、一晩中4℃の状態で置いた。マクロ多孔性ゲルマトリクスの未反応基はpH=8.0の0.1M TRIS緩衝液により、膜をTRIS溶液中に1時間室温で置くことでブロックした。その後、結合した膜をpH8-9の0.1M TRIS-HCl緩衝液およびpH4-5の0.5M NaClを含む0.1M酢酸塩緩衝液のような低および高pH緩衝液を交互に使用して洗浄した。
【０１８４】
ビシンコニン酸タンパク質アッセイを使用してHSA結合効率を決定した。562nmにおける吸光光度測定をHSA修飾の前後に行った。試験により80％のHSA結合効率または12mgHSA/mL膜が示された。
【０１８５】
膜の質量増加、水流動性およびラセミ体イブプロフェンのキラル分離の特性を決定した。
【０１８６】
質量増加：支持体中に形成したゲルの量を決定するために、サンプルを50℃の乾燥機中で恒量になるまで乾燥した。ゲルの取り込みによる質量増加は乾燥ゲルの増加した質量の多孔性支持体の初めの質量に対する比率として計算した。上記のものと同様のいくつかのサンプルを調製し、平均化して、複合材料の質量増加を評価した。基材はこの処理により初期質量の180％に増加した。
【０１８７】
流動性：複合材料を通る水の流動性測定は、さらなる膜修飾が膜透過性を変えないと仮定して、6-アミノカプロン酸による膜修飾後に実施した。基準となる工程としては、直径7.8cmの円盤状のサンプルを3-5mmの厚みの焼結網に固定し、制御した圧力で圧縮窒素が供給されるセルに組み込んだ。セルを脱イオン水で満たし、100kPaの圧力をかけた。規定時間中に複合材料を通過した水をあらかじめ秤量した容器に集め、秤量した。すべての実験は透過液出口において室温および大気圧で実施した。それぞれの測定は±5％の再現性を達成するために3またはそれ以上の回数を繰り返し行った。本方法により製造した複合材料は100kPaで1,200.0-1,400.0kg/m2時間の範囲の水流動性を有していた。
【０１８８】
分離試験：膜を典型的なHPLC装置に取り付けたステンレス鋼ディスクホルダーに挿入した単層を使用して試験した。イブプロフェンのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相として6wt-％イソプロパノールおよび5mMオクタン酸を含む0.067Mリン酸カリウム緩衝液を使用して実施した。この移動相は使用前に真空下で少なくとも30分間脱気した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０１８９】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを0.03mg/mLイブプロフェン溶液を注入するために使用した。Pall膜ホルダーから流れる溶離液の(225nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1mL/分であった。HSA固定化膜へのラセミ体イブプロフェンの注入により得られる代表的なクロマトグラムを図4に示す。
【実施例３】
【０１９０】
本実施例では、キニジンベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０１９１】
グリシジルメタクリレート(GMA)モノマー、キニジン(QD)コ-モノマーおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)架橋剤を1：0.07：0.2のモル比で、22.6wt-％の1,3-ブタンジオール、55.2wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび22.2wt-％のN,N’-ジメチルアセトアミドを含む溶媒混合物中に溶解することにより35wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure(R)2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。複合材料は溶液および支持体TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)から上記(実施例2)の一般的な手順により光重合を使用して製造した。使用した照射時間は350nmで10分間であった。複合材料をポリエチレンシートの間から取り外し、RO水で洗浄し、0.2M水性エタノールアミン溶液中に2時間置いてエポキシ基と反応させた。その後、膜をRO水で、それから0.1M塩酸を用いて洗浄し膜中に存在するアンモニウム基をプロトン化した。その後膜をpH6.0の10mMリン酸ナトリウム緩衝液で平衡化して保存した。
【０１９２】
膜は実施例2に記載したように質量増加、水流動性およびラセミ体イブプロフェンのキラル分離の点で評価した。
【０１９３】
質量増加および流動性：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により初期質量の170％に増加した。本方法により製造した複合材料は100kPaで3,200-3,400kg/m2時間の範囲の水流動性を有していた。
【０１９４】
分離試験：膜を使用前にpH5.5の10mM酢酸ナトリウム緩衝液中で30分間前処理した。膜を典型的なHPLC装置に付属しているステンレス鋼ディスクホルダーに挿入した単層を使用して試験した。イブプロフェンのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相として20wt-％アセトニトリルおよび1mMオクタン酸を含む10mMリン酸ナトリウム緩衝液を使用して実施した。この移動相は使用前に真空下で少なくとも30分間脱気した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０１９５】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを0.03mg/mLイブプロフェン溶液を注入するために使用した。膜ホルダーから流れ出る溶離液の(225nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1mL/分であった。
【実施例４】
【０１９６】
本実施例では、タンパク質ベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０１９７】
グリシジルメタクリレート(GMA)モノマー、ブチルメタクリレート(BuMe)コ-モノマーおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)架橋剤をそれぞれ1：0.3：0.24のモル比で、26.4wt-％の1,3-ブタンジオール、52.5wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび21.0wt-％のN,N’-ジメチルアセトアミドを含む溶媒混合物中に溶解することにより25.7wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。
【０１９８】
複合材料は溶液および支持体TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)から次に示す手順により光重合を使用して製造した。2層の秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シートに置き、モノマーまたはポリマー溶液をサンプルに塗布した。続いて、サンプルを別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。サンプル中におけるその場ゲル形成を15分間、350nmの波長の光を照射することにより開始した重合によって行った。結果として得られた複合材料をN,N’-ジメチルアセトアミド中に溶解したアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの1M溶液中に置き、2時間置くことで、エポキシ基をアセタール-官能基へと変換した。その後、2重層の膜をROで十分に洗浄し0.1MHCl中に2時間置くことでアルデヒド基を生成した。その後、膜をROおよびDI水で洗浄し、後の実験のために湿った状態で保管した。ヒト血清アルブミン(HSA)固定化工程にはHSA上のアミン基をマクロ多孔性ゲル膜上のアルデヒド基と反応させることを必要とした。この段階は、2.85mg/mLのHSA およびpH7.2の0.6Mリン酸カリウム緩衝液中に溶解した0.012mg/mLシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む溶液を調製することにより行った。膜を上記のように調製したHSA溶液中に置き、17時間室温で振動させた。その後、膜を0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)で3回、毎回30分間洗浄した。マクロ多孔性ゲルマトリクスの未反応基はpH7.2の1MTRIS/HCl緩衝液により、膜を0.01mg/mLシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む1MTRIS溶液中に2時間室温で置くことでブロックした。最終段階では、膜をpH6.0の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液で平衡化し、DI水の5％イソ-プロパノール溶液中に保存した。
【０１９９】
ビシンコニン酸タンパク質アッセイはHSA結合効率を決定するために使用した。562nmにおける吸光光度測定をHSA修飾の前後に行った。追加試験はHSA修飾の前後に280nmにおける吸光度を10倍希釈HSA溶液で測定することにより行った。両試験により50％のHSA結合効率または12.5mgHSA/mL膜が示された。
【０２００】
膜は質量増加、水流動性およびラセミ体ケトプロフェンのキラル分離の点で評価した。
【０２０１】
質量増加および流動性：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により初期質量の180％に増加した。本方法により製造した複合材料は100kPaで2,000-2,100kg/m2時間の範囲の水流動性を有していた。
【０２０２】
分離試験：膜を典型的なHPLC装置に付属しているステンレス鋼ディスクホルダーに挿入した2層膜からなる単層を使用して試験した。ケトプロフェンのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相としてpH5.7の8wt-％イソ-プロパノールおよび5mMオクタン酸を含む100mMリン酸ナトリウム緩衝液を使用して実施した。この移動相は使用前に真空下で少なくとも30分間脱気した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０２０３】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを100μLの0.025mg/mLケトプロフェン溶液を注入するために使用した。膜ホルダーから流れる溶離液の(225nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1.5mL/分であった。Waters 600E HPLCシステムには円二色性検出器Jacso CD-1595を装備した。CD検出は右と左の円偏光の吸収の差に基づいている。この型の検出は温度および溶媒の変化に本質的に安定であり、グラジエントにも適合する。CDデータは260nmでモニターした。
【実施例５】
【０２０４】
本実施例では、タンパク質ベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０２０５】
2-ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)モノマー、グリシジルメタクリレート(GMA)コ-モノマー、およびエチレングリコールジメタクリレート(EGDA)架橋剤をそれぞれ1：0.55：0.80のモル比で、50.3wt-％の1,3-ブタンジオール、41.5wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび8.2wt-％のDI水を含む溶媒混合物中に溶解することにより19.25wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。
【０２０６】
複合材料は溶液および支持体CRANEGLASS 330(52-56wt-％SiO2)(Crane 不織状)から次に示す手順により光重合を使用して製造した。秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シートに置き、モノマーまたはポリマー溶液を塗布した。続いて、支持部材および溶液を別のPEシートで覆い、その後ゴムローラーをその「サンドイッチ」にかけて過剰の溶液を取り除いた。支持部材中におけるその場ゲル形成をサンプルに350nmの波長の光を30分間照射することにより行った。結果として得られた複合材料をN,N’-ジメチルアセトアミド中に溶解したアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの1M溶液中に置き、2時間置くことで、エポキシ基をアセタール-官能基へと変換した。その後、膜をROで十分に洗浄し0.1MHCl中に2時間置くことでアルデヒド基を生成した。それから、膜をROおよびDI水で洗浄し、後の実験のために湿った状態で保管した。
【０２０７】
膜上へのヒト血清アルブミン(HSA)の固定化はHSA上のアミン基をマクロ多孔性ゲル膜上のアルデヒド基と反応させることを必要とした。この段階は、3mg/mLのHSA およびpH7.2の0.6Mリン酸カリウム緩衝液中に溶解した0.012mg/mLシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む溶液を調製することにより行った。膜を上記のように調製したHSA溶液中に置き、17時間室温で振動させた。その後、膜を0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)で3回、毎回30分間洗浄した。マクロ多孔性ゲルマトリクスの未反応基はpH7.2の1MTRIS/HCl緩衝液により、膜を0.01mg/mLシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む1MTRIS溶液中に2時間室温で置くことでブロックした。最終段階では、膜をpH6.0の0.01Mリン酸カリウム緩衝液で平衡化し、DI水の5％イソ-プロパノール溶液中に保存した。
【０２０８】
ビシンコニン酸タンパク質アッセイはHSA結合効率を決定するために使用した。562nmにおける吸光光度測定をHSA修飾の前後に行った。追加試験をHSA修飾の前後に280nmにおける吸光度を10倍希釈HSA溶液で測定することにより行った。両試験により40％のHSA結合効率または9mgHSA/mL膜が示された。
【０２０９】
膜は質量増加、厚みおよびラセミ体ケトプロフェンのキラル分離の点で評価した。
【０２１０】
質量増加および厚み：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により初期質量の173.4％に増加した。膜厚をミツトヨマイクロメータを使用して測定した。膜厚は800μmから1150μmに増加した。
【０２１１】
分離試験：膜を典型的なHPLC装置に付属しているセミ-分取ガードカラムホルダー中の10-mm×1-cmのセミ-分取カートリッジに充填した9-層膜を使用して試験した。ケトプロフェンのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相としてpH5.9の10wt-％イソ-プロパノールおよび5mMオクタン酸を含む10mMリン酸カリウム緩衝液を使用して実施した。この移動相は使用前に真空下で少なくとも30分間脱気した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０２１２】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを100μLの0.05mg/mLケトプロフェン溶液を注入するために使用した。膜ホルダーから流れる溶離液の(225nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1.0mL/分であった。背圧を1.0mL/分の流量で圧力計を使用して測定した。システムは25psiの背圧を示した。図9に1mL/分でHSAカラムへのラセミ体ケトプロフェンの注入に対する代表的なクロマトグラムを示す。
【実施例６】
【０２１３】
本実施例では、本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０２１４】
グリシジルメタクリレート(GMA)モノマー、ブチルメタクリレート(BuMe)コ-モノマーおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)架橋剤をそれぞれ1：0.3：0.24のモル比で、26.4wt-％の1,3-ブタンジオール、52.5wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび21.0wt-％のN,N’-ジメチルアセトアミドを含む溶媒混合物中に溶解することにより25.7wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。
【０２１５】
複合材料は溶液および支持体TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)から次の手順により光重合を使用して製造した。単層または多層として秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シートに置き、モノマー溶液をサンプルに塗布した。多層支持部材とは、2、3、またはそれ以上の支持部材をマルチスタック支持部材を形成しているお互いの上に置くことができることを意味する。モノマー溶液は、マルチスタック支持部材の最上層に載せると、重力により、全ての層中に拡散し、支持部材全体を充填するが、モノマー溶液のいくらかは層間に残ったままとなり、これは、重合後に層同士をお互いに「接着」する。その後、サンプルを別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。サンプル中におけるその場ゲル形成を単層支持部材では10分間、2層支持部材では15分間、または3層支持部材では20分間、350nmの波長の光を照射することにより行った。照射はUVシステムの上下に8つの22インチ-長のランプを約3インチの間隔で含み、約1.3-1.4mW/cm2の出力エネルギーで350nmの光を放出するシステムを使用し実施した。照射したサンプルはランプから約10インチに離して配置した。結果として得られた複合材料を水で十分に洗浄し、質量増加および水流動性の点で評価した。
【０２１６】
質量増加および流動性：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により、単層膜の場合初期質量の180％、2層膜の場合190％、および3層支持部材の場合200％に増加した。本方法により製造した複合材料は単層膜の場合4,100kg/m2時間-4,200kg/m2時間、2層膜の場合2,000kg/m2時間-2,100kg/m2時間、3層支持部材の場合1,100kg/m2時間-1000kg/m2時間の範囲の水流動性を有していた。水流動性の測定は100kPaで行った。
【実施例７】
【０２１７】
本実施例では、キニジンベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０２１８】
グリシジルメタクリレート(GMA)モノマー、キニジン(QN)コ-モノマーおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)架橋剤をそれぞれ1：0.09：0.28のモル比で、23.3wt-％の1,3-ブタンジオール、53.2wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび23.4wt-％のN,N’-ジメチルアセトアミドを含む溶媒混合物中に溶解することにより25.0wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。
【０２１９】
複合材料は溶液および支持体CRANEGLASS 330(52-56wt-％SiO2)(Crane 不織状)から次に示す手順により光重合を使用して製造した。秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シートに置き、モノマー溶液を塗布した。続いて、支持部材を別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。その場ゲル形成を30分間、350nmの波長の光を照射することにより行った。結果として得られた複合材料をN,N’-ジメチルアセトアミド中に溶解した3,4,5-トリメトキシアニリンの0.5M溶液中に入れ、5時間放置して、エポキシ基と反応させ、それにより芳香族アミノ基をゲル構造中に導入した。芳香族アミノ基は被検体とのπ-π相互作用を増大する。その後、膜をN,N’-ジメチルアセトアミドで十分に洗浄し未反応の3,4,5-トリメトキシアニリンを除去し、RO水で洗浄し、その後pH6の10mM酢酸アンモニウム緩衝液中に入れた。
【０２２０】
膜は質量増加、厚みおよびラセミ体イブプロフェンのキラル分離の点で評価した。
【０２２１】
質量増加および厚み：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により初期質量の185％に増加した。膜厚をミツトヨマイクロメータを使用して測定した。膜厚は800μmから1120μmに増加した。
【０２２２】
分離試験：膜を典型的なHPLC装置に付属しているセミ-分取ガードカラムホルダー中の10-mm×1-cmのセミ-分取カートリッジに充填した9-層膜を使用して試験した。イブプロフェンのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相としてpH5.5の50wt-％アセトニトリルを含む10mM酢酸アンモニウム緩衝液を使用して実施した。この移動相は使用前に真空下で少なくとも30分間脱気した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０２２３】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを100μLの0.3mg/mLイブプロフェン溶液を注入するために使用した。膜ホルダーから流れる溶離液の(254nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1.0mL/分であった。背圧を1.0mL/分の流量で圧力計を使用して測定した。システムは45psiの背圧を示した。図10に1mL/分でキニジン固定相のカラムへのラセミ体イブプロフェンの注入に対する代表的なクロマトグラムを示す。また、加えて、鏡像異性体の溶離順序を確かめるためにS-イブプロフェンをカラムに通した。第二のピークがS-イブプロフェンと同じ溶離時間を示した。
【実施例８】
【０２２４】
本実施例では、β-シクロデキストリン(β-CD)ベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０２２５】
2-ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)モノマー、グリシジルメタクリレート(GMA)コ-モノマーおよびエチレングリコールジメタクリレート(EGDA)架橋剤をそれぞれ1：0.55：0.80のモル比で、50.3wt-％の1,3-ブタンジオール、41.5wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび8.2wt-％のDI水を含む溶媒混合物中に溶解することにより19.25wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。
【０２２６】
複合材料は溶液および支持体CRANEGLASS 330(52-56wt-％SiO2)(Crane 不織状)から次に示す手順により光重合を使用して製造した。秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シートに置き、モノマー溶液をサンプルに塗布した。続いて、サンプルを別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。サンプル中におけるその場ゲル形成を30分間、350nmの波長の光を照射することにより行った。結果として得られた複合材料をN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解したヘキサメチレンジアミンの1M溶液中に入れ、5時間置くことで、エポキシ基をアンモニウムを含む官能基へと変換した。その後、膜をN,N’-ジメチルアセトアミドで十分に洗浄し過剰のヘキサメチレンジアミンを除去し、その後N,N-ジメチルアセトアミドは膜をピリジンで洗浄することにより交換した。β-CD固定相は膜ゲルの-NH2-基の活性化β-CDの溶液との反応により調製した。6gのβ-CDを一定にかき混ぜながら40mLの乾燥ピリジン中に溶解した。この溶液に1.8gの1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)を20mLのピリジン中に溶解して加え、90分間室温で撹拌し、β-CDを活性化した。その後、膜(膜容積10mL)を活性化溶液中に置き、室温で17時間穏やかに振とうした。未反応のβ-CDを除去するために、膜をピリジンで洗浄し、その後ピリジンは膜をメタノールで洗浄することにより交換した。
【０２２７】
膜は質量増加、厚みおよびラセミ体アテノロールのキラル分離の点で評価した。
【０２２８】
質量増加および厚み：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により初期質量の180％に増加した。膜厚をミツトヨマイクロメータを使用して測定した。膜厚は800μmから1170μmに増加した。
【０２２９】
分離試験：膜を典型的なHPLC装置に付属しているセミ-分取ガードカラムホルダー中の10-mm×1-cmのセミ-分取カートリッジに充填した9-層膜を使用して試験した。アテノロールのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相として95：5：0.03：0.03(容積比)のアセトニトリル/メタノール/酢酸/トリエチルアミンを使用して実施した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０２３０】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを100μLの0.2mg/mLアテノロール溶液を注入するために使用した。膜ホルダーから流れる溶離液の(254nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1.0mL/分であった。背圧を1.0mL/分の流量で圧力計を使用して測定した。システムは35psiの背圧を示した。図11に1mL/分でβ-CDカラムへのラセミ体アテノロールの注入に対する代表的なクロマトグラムを示す。また、加えて、鏡像異性体の溶離順序を確かめるためにS-アテノロールをカラムに通した。第二のピークがS-アテノロールと同じ溶離時間を示した(図12)。
【実施例９】
【０２３１】
本実施例では、キニジンベースのキラル固定相を有する本発明の複合材料を製造する方法について説明する。
【０２３２】
グリシジルメタクリレート(GMA)モノマー、キニジン(QN)コ-モノマーおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート(TRIM-M)架橋剤をそれぞれ1：0.09：0.28のモル比で、23.3wt-％の1,3-ブタンジオール、53.2wt-％のジ(プロピレングリコール)プロピルエーテルおよび23.4wt-％のN,N’-ジメチルアセトアミドを含む溶媒混合物中に溶解することにより25.0wt-％溶液を調製した。光重合開始剤Irgacure2959をモノマーの質量に対して1wt-％量加えた。
【０２３３】
複合材料は溶液および支持体CRANEGLASS 330(52-56wt-％SiO2)(Crane 不織状)から次に示す手順により光重合を使用して製造した。秤量した支持部材をポリ(エチレン)(PE)シートに置き、モノマー溶液を塗布した。続いて、支持部材を別のPEシートで覆い、ゴムローラーをそのサンドイッチにかけて過剰の溶液を取り除いた。その場ゲル形成を30分間、350nmの波長の光を照射することにより行った。結果として得られた複合材料をN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解した2-アミノフルオレンの0.5M溶液中に入れ、5時間置くことで、エポキシ基と反応させ、芳香族アミノ基をゲル構造中に導入した。芳香族アミノ基は被検体とのπ-π相互作用を増大させる。その後、膜をN,N’-ジメチルアセトアミドで十分に洗浄し未反応の2-アミノフルオレンを除去し、RO水で洗浄し、その後pH6の10mM酢酸アンモニウム緩衝液中に入れた。
【０２３４】
膜は質量増加、厚みおよびラセミ体ケトプロフェンのキラル分離の点で評価した。
【０２３５】
質量増加および厚み：上記のものと同様の様々なサンプルを調製し、複合材料の質量増加を評価して平均化した。基材はこの処理により初期質量の190％に増加した。膜厚をミツトヨマイクロメータを使用して測定した。膜厚は800μmから1190μmに増加した。
【０２３６】
分離試験：膜を典型的なHPLC装置に付属しているセミ-分取ガードカラムホルダー中の10-mm×1-cmのセミ-分取カートリッジに充填した9-層膜を使用して試験した。ケトプロフェンのラセミ体分離に関するクロマトグラフィーの研究は移動相としてpH5.0の30wt-％アセトニトリルを含む10mM酢酸アンモニウム緩衝液を使用して実施した。この移動相は使用前に真空下で少なくとも30分間脱気した。全てのクロマトグラフィーの研究は25℃で行った。
【０２３７】
Waters 600E HPLCシステムを膜クロマトグラフィーの研究を実施するために使用した。100μLのサンプルループを100μLの0.02mg/mLケトプロフェン溶液を注入するために使用した。膜ホルダーから流れる溶離液の(254nmにおける)UV吸光度およびシステム圧力を連続して記録した。流量は1.5mL/分であった。背圧を1.5mL/分の流量で圧力計を使用して測定した。システムは90psiの背圧を示した。図13に1.5mL/分でキニジン固定相のカラムへのラセミ体ケトプロフェンの注入に対する代表的なクロマトグラムを示す。また、加えて、鏡像異性体の溶離順序を確かめるためにS-ケトプロフェンをカラムに通した。S-鏡像異性体はR-鏡像異性体よりも長く保持された。第二のピークがS-ケトプロフェンと同じ溶離時間を示した(図14)。
【０２３８】
参照による組み込み
本明細書に記載の全てのU.S.特許およびU.S.特許出願公開は本明細書中に参照により組み込まれる。
【０２３９】
均等物について
当業者は、わずかな通例の実験を行うことで、本明細書に記載している発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、または確かめることができる。このような均等物は特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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