(57)【要約】本発明は、心臓の電気的機能を評価する方法であって、(1)ＥＣＧの複数のリード毎に、各リードの出力から導き出され、活動電位期間に対応する値を決定するステップと、(2)ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、(3)ＥＣＧの複数のリード毎に、活動電位期間に関する決定した値と、拡張期間隔に関する決定した値との間における関係性を決定するステップと、(4)複数のリード毎に、決定した関係性相互間の差を評価するステップとを有する、方法に関する。
2013521966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓の電気的機能を評価する方法であって、
a.  ＥＣＧの複数のリード毎に、各リードの出力から導き出され、活動電位期間に対応する値を決定するステップと、
b.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出され、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
c.  ＥＣＧの複数のリード毎に、活動電位期間に関する決定した値と、拡張期間隔に関する決定した値との間における関係性を決定するステップと、
d.  複数のリード毎に、決定した関係性相互間の差を評価するステップと
を有する、方法。
【請求項２】
被験者に関する移植可能な心臓除細動器の移植の必要性又は抗不整脈薬投与の必要性を決定する方法において、
a.  被験者に導いたＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、活動電位期間に対応する、該値を決定するステップと、
b.  被験者に導いたＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、拡張期間隔に対応する、該値を決定するステップと、
c.  被験者に導いたＥＣＧの複数のリード毎に、決定した活動電位期間の値と拡張期間隔の値との関係性を決定するステップと、
d.  前記被験者に関する移植可能な心臓除細動器の移植必要性又は抗不整脈薬投与の必要性を、前記複数のリード毎の決定した関係相互間の差を評価することに基づいて評価するステップと
を有する、方法。
【請求項３】
心臓機能を評価する装置であって、ＥＣＧの複数のリードそれぞれから入力を受信するよう構成したコンピュータを備える、該装置において、
a.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、活動電位期間に対応する、該値を決定し、
b.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、拡張期間隔に対応する、該値を決定し、
c.  ＥＣＧの複数のリード毎に、決定した活動電位期間に関する値と、拡張期間隔に関する値と間における関係性を決定し、
d.  複数のリード毎に、決定した関係性の差を評価する
よう構成した前記コンピュータを備える、装置。
【請求項４】
コンピュータプログラム製品であって、コンピュータ上の実行がＥＣＧの複数のリードそれぞれから入力を受信するよう構成したコンピュータ上で実行させるとき、コンピュータに対して、以下のような動作、すなわち、
a.  ＥＣＧの複数のリード毎にそのリードの出力から導き出される値であって、活動電位期間に対応する、該値を決定し、
b.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、拡張期間隔に対応する、該値を決定し、
c.  ＥＣＧの複数のリード毎に、決定した活動電位期間に関する値と、拡張期間隔に関する値と間における関係性を決定し、
d.  複数のリード毎に決定した関係相互間の差を評価する
という動作をさせるコンピュータプログラム。
【請求項５】
請求項１又は２のいずれかに記載の方法、請求項３に記載の装置又は請求項４に記載のコンピュータプログラムにおいて、前記リードは、四肢リード、胸部リード、後壁リード、前壁リード、横壁リード、下部壁リード又はそれらのうち任意の組み合せを有する構成とした、方法、装置又はコンピュータプログラム。
【請求項６】
請求項１，２若しくは５のうちいずれか一項に記載の方法、請求項３若しくは５に記載の装置、又は請求項４又は５に記載のコンピュータプログラムにおいて、前記リードは、２個以上のリード、５個以上のリード又は１２個以上のリードを設ける、方法、装置又はコンピュータプログラム。
【請求項７】
請求項１，２，５若しくは６のうちいずれか一項に記載の方法、請求項３，５若しくは６に記載の装置、又は請求項４，５又は６記載のコンピュータプログラムにおいて、活動電位期間を、ＱＴ又はＪＴ間隔として測定する、方法、装置、又はコンピュータプログラム。
【請求項８】
請求項１，２若しくは５〜７のうちいずれか一項に記載の方法、請求項３若しくは５〜7のいずれか一項に記載の装置、又は請求項４若しくは５〜７のうちいずれか一項に記載のコンピュータプログラムにおいて、拡張期間隔を、ＴＱ間隔として測定する、方法、装置、又はコンピュータプログラム。
【請求項９】
請求項１，２若しくは５〜８のいずれか一項に記載の方法、請求項３若しくは５〜８のいずれか一項に記載の装置、又は請求項４若しくは５〜８のうちいずれか一項に記載のコンピュータプログラムにおいて、活動電位期間及び拡張期間隔は、それぞれ一貫した様式で測定する、方法、装置、又はコンピュータプログラム。
【請求項１０】
請求項１，２若しくは５〜９のうちいずれか一項に記載の方法、請求項３若しくは５〜９のうちいずれか一項に記載の装置、又は請求項４若しくは５〜９のうちいずれか一項に記載のコンピュータプログラムにおいて、ステップａ．及びｂ．を複数回繰り返す、方法、装置、又はコンピュータプログラム。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法、装置又はコンピュータプログラムにおいて、前記ステップｃ．の関係性を決定するステップは、ステップａ．及びｂの繰り返し毎に、活動電位に関する決定した値と、複数のリード毎の拡張期間隔に関する決定した値との間の関係性を確立する、方法、装置又はコンピュータプログラム。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の方法、装置又はコンピュータプログラムにおいて、ステップｄ．における差を評価するステップは、ステップａ．及びｂの繰り返し毎に、
(i) 複数のリード毎の、ステップｃ．において決定した関係性相互間の平均ポイントを確立するステップと、
(ii)リード毎に、平均ポイントからそのリードに関して決定した関係性までの残余の二乗を計算するステップと、
(iii)リード毎に、ステップａ．及びｂ．の繰り返し毎のステップ(ii)で計算した残余二乗の平均値を計算するステップと、
(iv)ステップ(iii)で計算した平均値を、心臓不整脈を発現する通常リスクにある被験者に対する評価から計算するときの同一平均値で割り算する、又は前記複数のリード毎のステップ(iii)における値の平均により割り算することによって、正規化平均値を計算するステップと。
を有する、方法、装置又はコンピュータプログラム
【請求項１３】
請求項１，２若しくは５〜１２のうちいずれか一項に記載の方法、請求項３若しくは５〜１２のうちいずれか一項に記載の装置、請求項４若しくは５〜１２のいずれか一項に記載のコンピュータプログラムにおいて、
I.  ステップａ．〜ｄ．を、心臓不整脈を発現するリスクを検査すべき被験者に適用する、ＥＣＧから導き出される出力に対して行い、
II.  ステップａ．〜ｄ．を、心臓不整脈を発現する通常リスクがあると決定された被験者に適用する、ＥＣＧから導き出される出力に対して行い、また
III.  前記検査すべき被験者からの出力に関して評価したステップｄ．における差を、心臓不整脈を発現する通常リスクにあると決定された被験者からの出力に関して評価したステップｄ．における差と比較する
方法、装置又はコンピュータプログラム。
【請求項１４】
請求項１，２若しくは５〜１２のうちいずれか一項に記載の方法、請求項３若しくは５〜１２のいずれか一項に記載の装置、又は、請求項４若しくは５〜１２のうちいずれか一項に記載のコンピュータプログラムにおいて、
I.   ステップａ．〜ｄ．を、第１時点で、心臓不整脈を発現するリスクを検査すべき被験者に適用する、ＥＣＧから導き出される出力に対して行い、
II.  ステップａ．〜ｄ．を、前記第１時点以降における１回又はそれ以上の時点で、同一被験者に適用するＥＣＧから導き出される出力に対して行い、
III.  検査すべき被験者からの出力に対して、第１時点で評価したステップｄ．における差を、前記被験者からの出力に対して、前記前記第１時点以降における１回又はそれ以上の時点で評価したステップｄ．における差と比較する
方法、装置又はコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心機能を評価する方法、特に心電図記録法によって得られる情報を利用する方法に関する。本発明は、さらに、上述した方法を実施することができる装置にも関し、コンピュータプログラムを含んでいる。
【背景技術】
【０００２】
固有の心臓刺激伝導系は、制御の下で、洞房結節から発生する電気的インパルスが心臓組織を通って流れることを可能にする。この電気的インパルスの心臓組織における導通は、心臓組織に収縮の波をもたらす。収縮の波の後、心臓組織には電気的に見て比較的穏やかな期間が続き、それは心臓組織の弛緩に対応する。心臓のこの正常な統制された電気的活動が混乱するときに、不整脈（arrhythmia）を生ずる。世界的に見ると、年間３００万人が突然の心臓死で死亡する。ほとんどの場合兆候はなく、また心臓は突然の不整脈によって停止する。若干の人々は、心臓突然死の高いリスクを負っているが、これは移植可能な心臓除細動器によって予防されることができ、この心臓除細動器は簡単な手術で移植される。
【０００３】
英国において、被験者は、国立健康及び臨床エクセレンス（ＮＩＣＥ）学会のガイドラインに基づいて、心臓突然死リスクに関して被験者をスクリーニングした（生理的及び電気−生理的な測定と、被験者の病歴に対する知見とを総合して行ったスクリーニング）。しかし、心臓突然死で死亡する大部分の人々は、これらガイドラインによって識別されない。
【０００４】
心臓の電気的活動を測定することによる心臓の健康評価は、既知である。例えば、心臓組織に直接適用した心臓内電極を用いて、心臓の電気的活動を測定することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Malik et al.;JACC;2000;36:1749-66
【非特許文献２】"The ECG made easy", 4th edition, John R. Hampton, Churchill Livingstone, 1997
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、これは特別に侵襲性のある技術であり、被験者の日常的な評価にとっては好ましくなく、また、心機能、例えば不整脈のリスクを評価する上で何らかの臨床的関連性の立証を明らかに示すものではなかった。心電図記録法（ＥＣＧ）は、心臓の電気的活動を観察する上で非侵襲性手順として開発された。ＥＣＧでは、被験者の皮膚表面に複数の電極を配置する。心臓の電気的活動に対する知見は、複数の電極の組み合せ間における電位差（すなわちリード又は誘導）から識別し得る。従来は、ＥＣＧリードの集合的評価が、Ｐ波、ＱＲＳ複合波及びＴ波から成る古典的なＥＣＧトレース波形を提供し、またこのトレース波形は、等電位ラインから変動する電気的活動の期間を示すＥＣＧ。ＥＣＧは、ＥＣＧトレース波形におけるＱＴ期間の分散を測定することによって心臓の不整脈を識別するのに有用であることが示唆された。しかし、心臓不整脈のインジケータとしてこのＱＴ期間の変化を判断することは、それ以後も信用されてなく、心臓学コミュニティは、不整脈リスクを確証する臨床的関連方法としてＱＴ分散評価を見なすことは一向になかった（例えば、マリク氏らの論文;ＪＡＣＣ;2000;36:1749-66（非特許文献１）参照)。
【０００７】
従って、不整脈による心臓突然死のリスクを識別することができる更なる方法及び装置の必要は、依然として存在する。このような方法及び装置は、とくに、移植可能な心臓除細動器の移植又は抗不整脈性治療薬による処置から恩恵を最も受けそうな人を識別するのに役立つ。
【０００８】
驚くべきことに、ＥＣＧのリードで測定するとき、活動電位期間と心臓の拡張期との間の関係は、不整脈のない患者における同一の結果と比べると、不整脈を発現し続ける人において相当なリード間変動を示すことが分かった。
【課題を解決する手段】
【０００９】
したがって、本発明の第１態様においては、心臓の電気的機能を評価する方法を提供し、本発明方法は、次のステップ、すなわち、
a.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出され、活動電位期間に対応する 値を決定するステップと、
b.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導かれ、拡張期間隔に対応する値を決定するステップと、
c.  ＥＣＧの複数のリード毎に、活動電位期間に関する決定した値と拡張期間隔に関する決定した値との間における関係性を決定するステップと、
d.  複数のリード毎に、決定した関係性相互間の差を評価するステップと
を有する。
【００１０】
ＥＣＧは、心臓の電気的機能における皮膚心電図的な測定を提供する。当業者にとって既知なように、ＥＣＧは身体の特定外部位置に配置される複数の電極を有する。ＥＣＧのリード（又は誘導）は、これら電極のうち２本又はそれ以上の電極間における電位差である。従って、リードは、そのリードを形成する電極相互間の変動する電位差に対応する電気出力を生ずる。
【００１１】
ＥＣＧにおいて利用可能な複数のリードは、当業者には既知であろう（例えば、「ＥＣＧは、簡単になった（The ECG made easy）」、第４版、ジョン・Ｒ・ハンプトン、チャーチル・リビングストン、１９９７年（非特許文献２）参照）。例えば、リードとしては、四肢リード、胸部リード、後壁リード、前壁リード、側壁リード、下部壁リード又はそれらの任意の組み合せがある。例えば、四肢リードとしては、右腕（赤色）、左腕（黄色）、左脚（緑色）、右脚（黒色）リードを含む又はこれらの任意の組み合せから構成する。例えば、胸部リードは、Ｖ１（右胸骨端縁、第４番目肋間スペース）、Ｖ２（左胸骨端縁、第４肋間腔）、Ｖ３（Ｖ２とＶ４と間の中間）、Ｖ４（心尖拍動の位置−例えば、第5の肋間腔と鎖骨中央線との交差位置）、Ｖ５（前腋窩線）、Ｖ６（中間腋窩腺）を含む又はそれらの任意な組み合せから構成する。例えば、後壁リードは、Ｖ７（左の後腋窩線、すなわちＶ６から延びる直線ライン）、Ｖ８（左の中間肩甲骨線、Ｖ７から延びる直線ライン）及びＶ９（左傍脊椎線、すなわちＶ８から延びる直線ライン）を含む又はこれらのうち任意な組み合せから構成する。例えば、前壁リードは、Ｖ１，Ｖ２，Ｖ３，Ｖ４を含む又こられのうち任意ものものから構成する。例えば、側壁リードは、Ｖ５，Ｖ６，Ｉ，ａＶＬ又はこれらのうち任意な組み合せを含む。例えば、下部壁リードは、II，III，ａＶＦ、又はこれらのうち任意な組み合せを含む又はこれらから構成する。
【００１２】
本発明による方法で使用するリードの個数は、２を上回るものでなければならず、５以上、１０以上又は１２以上とすることができる。随意に、リードの個数は、４０９６を上回らないものとする。本発明方法の複数のリードは、５，１２又は２５６個のリード構成とすることができる。
【００１３】
活動電位期間は筋細胞の電気的活動の持続期間であり、それは、最初の減極フェーズ、プラトーフェーズ及び最終再分極フェーズから成ると。拡張期間隔は活動電位相互間における間隔であり、ただし、これは筋細胞が電気的に静止しているときである。ＥＣＧの各々のリードからの出力は、当業者にとっては心臓の電気的活動に関して、活動電位期間及び心臓のための値を引き出すのに充分な情報を与える。例えば、ＥＣＧリードの出力は、ＥＣＧトレース波形に変換することができ、この波形は、例えばＰ波、ＱＲＳ複合波及びＴ波から成る。当業者は、活動電位期間及び拡張期間隔に対応するＥＣＧトレース波形の関連部分をあらかじめ選択することが困難でない。これら予め選択した部分の期間の測定によってリード出力から値を決定することができ、また、それは、活動電位期間及び拡張期間隔に対応する。
【００１４】
活動電位期間に対応する予め選択した部分は、例えば、ＱＴ間隔又はＪＴ間隔とすることができる。拡張期間隔に対応する予め選択した部分は、例えば、ＴＱ間隔とすることができる。ステップａ.における各リードの値を決定するプロセスは、一貫していなければならない。ステップｂ.における各リードの値を決定するプロセスは、一貫していなければならない。
【００１５】
どのようにしてこれら間隔（それらの持続期間を識別するため）の開始及び終了を正確に計算するかは、ＪＴ間隔、ＱＴ間隔及びＴＱ間隔の値が一貫して、本発明方法において、それぞれの間隔のために測定されるということよりも重要ではないと理解されたい。例えば、ＱＴ間隔は、ＱＲＳ複合波の開始からＴ波の終了まで、Ｒ波の始まり（オンセット）からＴ波の終了まで、ＱＲＳ複合波の開始からＴ波のピークまで、又はＲ波の始まり（オンセット）からＴ波のピークまで測定することができる。例えば、ＪＴ間隔は、ＱＲＳ複合波とＴ波の終了との間の分離ポイントから、又はＱＲＳ複合波とＴ波のピークとの間の分離ポイントから測定することができる。例えば、ＴＱ間隔は、Ｔ波の終了からＱＲＳ複合波の開始まで、Ｔ波の終了からＲ波の始まりまで、又はＴ波のピークからＱＲＳ複合波の開始まで、又はＴ波のピークからＲ波の始まりまで、測定することができる（マリク氏らの論文;ＪＡＣＣ;2000;36:1749-66（非特許文献１）参照)。
【００１６】
ステップａ．及びステップｂ．は、複数回、例えば、２〜２０００回、２〜１０００回、２〜１００回、５〜５０回、１０〜４０回、１０〜２０回繰り返し、多数の活動電位期間及び多数の拡張期間隔の持続期間に関する値を、リード毎に決定することができる。ステップｃ．で決定した関係は、したがって、動的な関係（すなわち拡張期間隔の持続期間に対する活動電位期間のグラフとしてプロットされたカーブによって記すことができる関係）とすることができる。
【００１７】
活動電位期間と拡張期間隔との関係は、当業者にとって明らかな多くの方法で決定することができる。例えば、単一の活動電位期間と単一の拡張期間隔との関係は、両者２つの比として決定することができる。多数の活動電位期間及び拡張期間隔がリード毎に決定されるとき、この関係は数値的に（すなわち公式によって）、又はグラフ図形的に（すなわち、拡張期間隔に対する活動電位期間のグラフ若しくはその逆の関係のグラフ）決定することができる。ステップｃ．における関係決定は、一貫していなければならない。
【００１８】
本発明の一実施形態では、ステップｃ．における関係決定は、ステップａ．及びｂ．の繰り返し毎に、複数個のリード毎の、活動電位期間に関する決定した値と拡張期間隔に関する決定した値との間関係を確立するステップを有する。このような関係は、拡張期間隔の持続期間に対する活動電位期間のグラフとしてプロットすることができる。
【００１９】
ステップｃ．において識別された関係の差をステップｄ．において評価するには多くの手法がある。例えば、単一の活動電位期間と単一拡張期間隔との関係を、リード毎の両者２つの比として決定し、リード毎にこれら比間における差を、数値的に評価することができる。例えば、多数の活動電位期間及び拡張期間隔をリード毎に決定するとき、決定した関係相互間の差は、拡張期間隔に対する活動電位期間の値（又はその逆の関係の値）をプロットすることによって確定した曲線の勾配相互間の差を同定又は定量化することによって評価することができる。この差は、曲線の長さにわたるリード毎の曲線の離れ具合、又は曲線の長さにわたるリード毎の曲線の離れ具合に関する変動によって視覚的に明らかになる。
【００２０】
曲線の数値解析を使用して、差を定量化することもできる。例えば、以下のプロセスを適用することができる。すなわち、（１）データセットにロジスティック回帰を適用して、多項式の方程式を導き出す、（２）線形定数が最高の適合を達成するように調整して、各々に対するこの多項式の方程式を適用して各リードに対してベストフィットする線形的（リニアな）定数を調整し、（３）ロジスティック回帰を使用して、リード毎にこの技術が生成した残余を算出する、（４）残余を合計して、関係相互間の差の測定値を生成する。（１）のステップでは、多項式の方程式の代わりにスプラインを使用することができる。（１）のステップでは、また、直線回帰を各心臓領域からのリードグループに対して個別に使用して、結果として得られた方程式をステップ（２），（３）及び（４）で説明したように、対応する領域からの各リードに適用する。他の実施形態において、以下のプロセスを適用する、すなわち、（１）全てのリードからの活動電位差の標準偏差を、各決定した拡張期間隔長のために計算する、（２）この値の平均をデータの不均一度マーカーとして取得する。
【００２１】
本発明の一実施形態では、ステップｄ．における差の評価は、ステップａ．及びｂ．の繰り返し毎に、
(i)   複数個のリード毎に、ステップｃ．で決定した関係相互間の平均ポイントを確立するステップと、
(ii)  リード毎に、そのリードで決定した関係に対する平均ポイントからの残余の平方（二乗）を計算するステップと
を有することができる。
【００２２】
ステップｄ．における佐野評価は、さらに以下のステップ、すなわち、
(iii)  各リードに関して、ステップａ．及びｂ．の繰り返し毎にステップ(ii)において計算した残余の平方の平均値を算出するステップ
を有することができる。
【００２３】
ステップｄ．における差の評価は、さらに以下のステップ、すなわち、
(iv)  ステップ(iii)で計算した平均値を、心臓不整脈を発現する通常リスクがある被験者の評価から計算したときの同様の平均値で割り算することによって、又は複数個のリード全てに関してステップ(iii)における平均値で割り算することによって、正規化した平均値を計算するステップ
を有することができる。
【００２４】
ステップｄ．における差の評価は、さらに以下のステップ、すなわち、
(v)    複数個のリードそれぞれに関して計算した正規化平均値から、ステップ（iv）で計算した最大の正規化平均値を識別するステップ
を有することができる。
【００２５】
ステップ（v）で計算した値は、局部的再分極不安定度インンデックス（指標）と称されてきた。この方法は、個別に、前壁リード、下部壁リード及び／又は、側壁リードに適用することができる。ａＶＲは省略することができる。
【００２６】
リード毎に識別した関係相互間の差が大きければ大きいほど（比較的大きいＲ２１２によって立証できる）、評価している心臓が心臓不整脈を発現するリスクが増大する。このように、被験者に適用されるＥＣＧで導かれる出力に適用するとき、本発明方法は、不整脈を発現している被験者のリスクを評価する予後診断方法として使用することができる。したがって、基本的に、リード毎に決定した関係（比較的大きいＲ２１２によって立証できる）相互間における不均一度の増加したレベルが、心臓不整脈の増大したリスクを示す結果となる。
【００２７】
心臓磁気共鳴スキャンのような解剖学的画像診断モダリティから導き出した心臓不整脈発現リスクの評価は、本発明方法と組み合わせることができる。
【００２８】
従って、本発明の一実施形態（ステップａ．〜ｄ．）において、心臓不整脈を発現するリスクを検査すべき被験者に適用するＥＣＧにから導き出した出力に対して実行することができる。本発明方法は、さらに、心臓不整脈を発現する通常リスクがあると決定された被験者に適用したＥＣＧからの出力に対して、ステップａ．〜ｄ．を行い、また検査すべき被験者からの出力に対して、ステップｄ．での差を、心臓不整脈を発現する通常リスクがあると決定された被験者からの出力に対して評価したステップｄ．における差（又は不整脈を発現する通常リスクがあると決定した被験者からの出力に対して評価した差に他のする所定値）と比較する。検査すべき被験者に関して、差が、通常リスクがあると決定された被験者の差（又は所定値）よりも大きいとき、検査すべき被験者は、不整脈を発現するリスクが高い（増大している、通常リスクよりも高く、又はその逆になっている）と判断される。
【００２９】
所定値は、心臓不整脈を発現する通常のリスク（すなわち一群の健常被験者グループの平均値）があると決定すべき被験者の評価から導き出す。健常被験者は、したがって、対照（コントロール）グループを表す。個々の被験者が心臓不整脈リスクに関して正常か否かを決定することは、十分当業者の能力範囲内にある臨床的課題である。しかし、説明を分かり易くするため、ただしそれ以上限定することを望まないが、このようなグループにおける個人は、心エコー検査法によって決定され、また動悸、失神又は他の心疾患の病歴ないとき、構造的に正常な心臓によって特徴付けされる。随意に、健常者は、心臓死の家族歴を有しないものとする。
【００３０】
本発明の他の実施形態において、心臓不整脈を発現する通常リスク（又は関連した所定値）があると決定された被験者から導きだされた出力に対してステップａ．〜ｄ．を実行する更なるステップの代わりに、心臓不整脈を発現する増大したリスク（又は関連した所定値、例えば、心臓不整脈を有したことが既知である被験者から得た値）にあると決定された被験者から導き出された出力に対して、ステップａ．〜ｄ．を実行するという更なるステップを行う。増大したリスク（又は関連した所定値）があると決定された被験者に対して、検査すべき被験者の差が等しい又はそれよりきいと決定されたとき、調べられる被験者は心臓不整脈を発現する増大したリスクがあるものとする。
【００３１】
本発明のさらに他の実施形態において、ステップａ．〜ｄ．は、進む。第1時点で心臓不整脈を発現するリスクに関して被験者に適用したＥＣＧから導きだされた出力に対して実行することができる。本発明方法は、第１時点以降の１つ又はそれ以上の時点で同一被験者に適用したＥＣＧから導き出された出力に対して、ステップａ．〜ｄ．を実行するステップと、第１時点で被験者からの出力に対して評価したステップｄ．における差を、第１時点以降の１つ又はそれ以上の時点で被験者からの出力に対して評価したステップｄ．における差を比較するステップと、をする。このような方法は、心臓不整脈を有する心疾患患者の進行をモニタリング（監視）するのに用いることができる。第１時点後であり、第１時点以降の一回又はそれ以上の時点の前に、治療薬を被験者に投与することができる。このような方法は、治療薬が心臓不整脈を処置する効能を有するか否かについて決定することができる。治療薬は、任意の抗不整脈薬とする、又は抗不整脈薬（ieアミオダロン）を提案し得るものとする。
【００３２】
本発明の一実施形態では、本発明方法は、方向性を持って、心臓の鼓動の電気的活動から導き出される出力に対して行う。随意に、心臓のペースは、訓練によって本発明方法の実施中若しくは実施前に、エクササイズ（運動）によって、又は心拍数を制御できる治療薬の投与によって制御することができる。
【００３３】
代替的な実施形態では、出力は、外部電気的刺激によって誘発された心臓の電気的活動から導き出される。このような実施形態においてペーシング・スパイク（例えば心室ペーシング・スパイク）が外部電気的刺激に対応するＥＣＧトレース波形上で識別することができる。このような複数個のペーシング・スパイク（集合的に、駆動列と称される）は、出力から活動電位期間及び拡張期間隔の値を決定する前に繰り返すことができる。駆動列は、１〜１００，１〜２０，１〜１５，１〜１０，１〜８，８〜１０又は８〜１０個のペーシング・スパイクとすることができる。ステップａ．及びｂ．を繰り返す実施形態において、駆動列は、各繰り返しの前に含ませることができる。
【００３４】
ペーシング・スパイクを用いる本発明方法において、ＱＴ間隔は、ペーシング・スパイクからＴ波の終了まで、又はペーシング・スパイクからTのピークまでとして、測定することができる。ＴＱ間隔は、Ｔ波の終了からペーシング・スパイクのまで、又はＴ波のピークからペーシング・スパイクの開始までとして、測定することができる。ペーシング・スパイクは、繰り返し加えることができる。刺激誘発の繰り返されるサイクルから得られる結果は、必要な間隔長の分析のために複合することができる。例えば、Ｔ波の複合イメージは生成され、また、この複合イメージから識別されたＴ波軸を識別できる。つぎに、このＴ波軸を使用して、Ｔ波のピークを決定する。このことから、Ｔ波の終了時は、２本のラインの切片として決定され、第１のラインはＴ波ピークと最も急峻なＴ波勾配に基づき、第２のラインはベースラインに基づく。
【００３５】
本発明の一実施形態において、Ｔ波の予め選択さした個数は、本発明方法の一部分として測定することができ、例えば、Ｔ波の測定を行う前に電気的刺激を８〜１０回繰り返す。Ｔ波の終了までの測定は、同じようにして行うことができる。
【００３６】
複数回の外部電気的刺激によって刺激された心臓の電気的活動から出力が導き出されたとき、外部電気的刺激の回数に対応する複数回数だけ、ステップａ．及びｂ．を繰り返し、各外部電気的刺激に続いて、各リードにおける多数の活動電位持続期間の値及び多数の拡張期間隔持続期間の値を決定する。若干の実施形態において、活動電位期間及び拡張期間隔を測定するのは、所定回数の誘発刺激（例えば、８〜１０回の刺激）後に行う。いくつかの実施形態では、外部電気的刺激相互間の期間は、一定に維持する又は時間とともに減少させる。誘発刺激を一定に維持する場合、ＱＴ間隔及び他の間隔は次第に変化することを観察することができる。この概念はＱＴ適合と称され、不整脈リスクを考慮するとき、添付図面のグラフにおけるデータで分析することができる。（本発明の一部として、増大した変化は、心臓不整脈が発現するリスクの増大に対応する）。
【００３７】
外部電気的刺激は、心臓組織に対する電気的刺激の直接印加によって（例えば、電気生理的カテーテルによる印加）、又は被験者の皮膚に電気的刺激を加えることによって行うことができる。
【００３８】
他の実施形態では、ＱＴ間隔の分散についての誤った印象が、リードの不適切な測定、例えば、活動電位期間が短くて十分区別できないＴ波を有する又はＴ波におけるディスプレイ表示変化が不十分なリードの測定によって与えられ得ることが見られる。このようなＴ波を検閲する基準（すなわち、このようなＴ波を分析から除外すること）は、本発明の一部と見なされる。
【００３９】
本発明の第２の態様においては、被験者に関する移植可能な心臓除細動器の移植必要性又は抗不整脈薬投与の必要性を決定する方法を提供し、この方法は、以下のステップ、すなわち、
a.  被験者に導いたＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、活動電位期間に対応する、該値を決定するステップと、
b.  前記被験者に導いたＥＣＧの複数のリード毎に、リードの出力から導き出される値であって、拡張期間隔に対応する、該値を決定するステップと、
c.  前記被験者に導いたＥＣＧの複数のリード毎に、決定した活動電位期間の値と拡張期間隔の値との関係性を決定するステップと、
d.  前記被験者に関する移植可能な心臓除細動器の移植必要性又は抗不整脈薬投与の必要性を、前記複数のリード毎の決定した関係性相互間の差を評価することに基づいて評価するステップと
を有する。
【００４０】
このような方法は、心臓不整脈を有する被験者を処置する方法に用いることができ、さらに、被験者をステップｄ．によってこのような処置が必要であると評価した場合、１種又はそれ以上の抗不整脈薬の有効量を被験者に投与するステップを有する。
【００４１】
臨床的に関連する任意の抗不整脈薬、例えば、アミオダロンを使用することができる。
【００４２】
本発明の第１態様における全ての随意的特徴を本発明の第２態様に盛り込むことができる。懸念払拭のため、本発明方法が、被験者は心臓不整脈を発現することの、より増大したリスクにあると識別するとき、被験者に移植可能な心臓除細動器を移植する増大した必要性又は抗不整脈薬を被験者に投与するより増大した必要性があると理解すべきである（例えば、心臓不整脈を発現する通常リスクを有する個人と比較して）。
【００４３】
本発明の第３態様において、心臓機能を評価する装置であって、ＥＣＧの複数のリードそれぞれから入力を受信するよう構成したコンピュータを備える、該装置において、
a.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、活動電位期間に対応する、該値を決定し、
b.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、拡張期間隔に対応する、該値を決定し、
c.  ＥＣＧの複数のリード毎に、活動電位期間に関する決定した値と、拡張期間隔に関する決定した値との間における関係性を決定し、
d.  複数のリード毎に、決定した関係性相互間の差を評価する
よう構成したコンピュータを備える。
【００４４】
本発明の第３態様による装置は、本発明の上述した態様による方法を実施するよう構成する。したがって、本発明の第１及び第２の態様における全て特徴を、本発明の第３態様に含むことができる。例えば、以下のように構成することができる。
【００４５】
本発明装置は、ＥＣＧ装置を有することができる。ＥＣＧ装置は、本発明の第１態様で説明したリードの任意な組み合せを得るよう構成した複数の電極を有することができる。
【００４６】
ＥＣＧの各リードからの出力は、コンピュータに対して心臓の電気的活動に関する、充分な情報を提供し、この情報から活動電位期間及び拡張期間隔双方に関する値を導き出すことができる。例えば、コンピュータは、ＥＣＧリードの出力をＥＣＧトレース波形に変換するよう構成することができ、このＥＣＧトレース波形は、例えばＰ波、ＱＲＳ複合波及びＴ波を有する。コンピュータは、活動電位期間、及び拡張期間隔に対応するＥＣＧトレース波形の関連部分を予め選択するよう構成することができる。適切な予選択基準は、本発明の第１態様につき上述した通りである。
【００４７】
ステップａ．及びｂ．は複数回繰り返し、リード毎に、多数の活動電位期間の値、及び多数の拡張期間隔の値を決定することができる。
【００４８】
コンピュータは、多数のやり方で、活動電位期間と拡張期間隔との関係を決定することができるよう構成し、例えば、本発明の第１態様につき説明した決定を行うようにする。
【００４９】
コンピュータは、ステップｃ．で識別した関係相互間の差を評価するよう構成でき、例えば、本発明の第１態様で説明したように評価する。
【００５０】
本発明装置は、被験者に適用したＥＣＧから導き出される出力に適用されるとき、心臓不整脈を発現している被験者のリスクの予後診断方法に用いることができる。
【００５１】
本発明装置は、さらに、心臓組織に電気的刺激を与えることができる電気生理的カテーテルを備えることができる。
【００５２】
本発明装置は、さらに、コンピュータ上で実行させるとき、コンピュータに上述したように動作させるよう構成した、コンピュータプログラム製品を備える。
【００５３】
本発明の第４態様において、コンピュータプログラム製品を提供し、この製品は、ＥＣＧの複数のリードそれぞれから入力を受信するよう構成したコンピュータ上で実行させるとき、コンピュータに対して、以下のような動作、すなわち、
a.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力から導き出される値であって、活動電位期間に対応する、該値を決定し、
b.  ＥＣＧの複数のリード毎に、そのリードの出力導き出される値であって、拡張期間隔に対応する、該値を決定し、
c.  ＥＣＧの複数のリード毎に、活動電位期間に関する決定した値と、拡張期間隔に関する決定した値との間における関係性を決定し、
d.  複数のリード毎に決定した関係性相互間の差を評価する
という動作をさせる。
【００５４】
本発明の第４態様によるコンピュータプログラムは、本発明の第３態様の装置に含ませることができる。したがって、本発明の上述した態様におけるすべての特徴を、本発明の第４態様に含ませることができる。
【００５５】
本発明のさらに他の態様において、上述した、また以下に図面につき説明する方法を提供する。
【００５６】
本発明のさらに他の態様において、上述した、また以下に図面につき説明する装置を提供する。
【００５７】
本発明のさらに他の態様において、上述した、また以下に図面につき説明するコンピュータプログラムを提供する。
【００５８】
本発明を、例示として、添付図面につき説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１Ａ】不整脈を患っている被験者からの、皮膚に関するＡＰＤ復元グラフを示す。
【図１Ｂ】不整脈を患っていない被験者からの、皮膚に関するＡＰＤ復元グラフを示す。
【図２Ａ】不整脈を患っている被験者からの、連続的な皮膚に関するＡＰＤ復元グラフを示す。
【図２Ｂ】不整脈を患っていない被験者からの、皮膚に関するＡＰＤ復元グラフを示す。
【図３】ＥＣＧからのアナログデータをから１２ビット分解能、１０００Ｈｚでデジタル化して記録した出力図を示す（図４に示された部分から拡大してある）。
【図４】デジタル化されて、ＥＣＧからのアナログデータを１２ビット分解能、１０００Ｈｚでデジタル化して記録した出力図を示す。
【図５】ＴｐＱ及びＱＴｐ測定を行う技術を示す。Ｓ２がＴ波ピークに後に達するとき、ＴｐＱ及びＱＴｐは、グラフの左側に示されるように測定される。しかし、Ｓ２がＴ波ピーク手前で生ずる場合、ＴｐＱは事実上負である。この場合、ＱＴｐ１間隔（駆動サイクルビートに対するＱＴｐ）をＱＴｐ２から減算することで測定され、この実施例では、これは、ＴｐＱをゼロに近づける。
【図６】１２個のリードに関するＱＴｐ間隔とＴｐＱ間隔との動的関係示すグラフであり、４個の側壁リード、３個の下部壁リード、４個の前壁リード及び１個のａＶＲリードを示すマーク付けした。全ての被験者の母平均値に関する結果をグラフに示す。
【図７】１２個リードに対して単独患者のＲ２１２の評価用に準備した、ＱＴｐ間隔とＴｐＱ間隔との間の動的関係性を示すグラフである。
【図８】Ｒ２Ｉ２の評価用に準備した、図7のグラフの前壁リードだけを選択した図である。
【図９】図８のグラフに示されるボックス部分を拡大した図である。この図面は、さらに、各前壁リードに関してこの繰り返しで決定した関係相互間の平均ポイントをどのようにして確立するか、したがって、平均ポイントからリード毎に決定した関係までの残余の二乗（例えば平均からの変分の二乗）をどのようにして計算するかを示す。
【図１０】下側に示した図とともに、グラフで示す繰り返し毎の平均ポイントを有する図８のグラフを示す。
【図１１】Ｒ２Ｉ２計算を説明するものであり、Ａは、心室性不整脈（ventricular arrhythmia:ＶＡ）の終点／死に達した患者前壁リード、下部壁リード、側壁リードのグラフ。Ｂは、前壁リードで見た各領域を個別に分析し、ポイントＳ１，Ｓ２を生じてＳ１Ｓ２連結間隔によってグループ分けしたもので、また、リード毎にＳ１Ｓ２連結間隔で最良適合ポイント（黒点）からの残余の平方（細い黒線）を計算する。リード毎にこれら残余の平均をとる。リードの隔たりにおける差、特に、側壁リードは前壁リード及び下部壁リードよりも広く離れて位置する傾向があった。したがって、比率をとった。各リード値を、そのリードの母平均値で割り算した。このとき、Ｒ２Ｉ２は、最大の前壁リード値、下部壁リード値、側壁リード値の平均としてとる。Ｃは、この患者のＬＧＥ ＣＭＲスキャン画像であり、広範囲の前壁中隔及び根尖状心筋梗塞であって、前壁に関して１６％の周辺梗塞ゾーン（ＰＩＺ）下部壁に関して１３％の周辺梗塞ゾーン及び側壁に関して４％の周辺梗塞ゾーンがある状態を示し、これは、Ｒ２Ｉ２構成要素としては、前壁３．６、下部壁１．３、及び側壁０．２５の割合である。
【図１２】心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）スキャン画像であり、Ａ）には心内膜境界線及び心外膜境界線を描いており、この場合「正常心筋」の大きい代表的な領域及び「尖状瘢痕」の小さい領域を選択している。Ｂ）は、ソフトウェア分析により、「正常心筋」の平均強度よりも２大きい（＞２）標準偏差（ＳＤ）の信号強度を有する全てのボクセルを識別し、また、「尖状瘢痕」の５０％よりも大きい（＞５０％）の信号強度を有するボクセルを「正常心筋」の平均強度から引き算してＰＩＺを得ている。梗塞領域にないと識別されたボクセルを廃棄している。Ｂにおける例は、図１１Ｃの例と比較して、比較的小さいＰＩＺを有する梗塞を示す。
【図１３】Ｒ２Ｉ２＞中央値（メジアン）にある「高リスク」グループ及びＲ２Ｉ２＜中央値（メジアン）にある「低リスク」グループが心室性不整脈（ＶＡ）／死から免れる生存確率のカプラン・マイアー曲線を示す。ＶＡ／死の差は有意であった（ログランク検定で、有意確立ｐ＝０．０１７）。
【図１４】対データが利用できた２２人の患者それぞれにおける、ＰＩＺに対するＲ２Ｉ２のプロットを示す。直線は、両パラメータのための中央値（メジアン）で描いた。最小二乗法回帰直線は、ある程度の相関関係（ｒ＝０．４１，ｐ＝０．０５７）を示す。
【図１５】リードＶ２及びIIIに対する４００，３８０，３６０及び３４０ｍｓにおける、駆動列及びＳ１Ｓ２連結間隔の最終鼓動のグラフを示す。再分極の局部的異質性の実証：Ｖ２にはほとんど変化は見られず、またＱＴｐは安定しているとともに、リードIIIは２つのピーク及び可変ＱＴｐを有するセグメントが見られる。この大きな変化は、追跡調査中に、ＶＡを発現した患者の２／４に見られた。
【図１６】Ｒ２Ｉ２ｍａｘＲ＞中央値を持つ「高リスク」グループ、及びＲ２Ｉ２ｍａｘＲ＜中央値を持つ「低リスク」グループのＶＡ／死から免れる生存確率のカプラン・マイアー曲線を示す。ＶＡ／死の差は、有意であった（ログランクで、ｐ＝０．０５１）。ここで、Ｒ２Ｉ２ｍａｘＲは、ＴｐＱの代わりにＴｐＳを、またＱＴｐの代わりにＪＴｅを使用して計算した。さらに、局部的正規化平均最大値よりも最大正規化平均値をとった。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
1.   実施例１：試験対象患者
・心不全及び確認された左室機能不全のＮＹＨＡクラスII〜III症状を有する、新規ＩＣＤ移植を考慮中の患者。
【００６１】
2.   実施例２：試験除外基準
・経皮的又は外科的介入を必要としそうな、不安定な冠動脈性心疾患の場合
・一定の心臓ペーシング（高悪性度ＡＶブロックのような又は心臓再同期のための）が必要とされる場合
・直近に（３カ月以内に）冠状動脈バイパス移植手術を行った場合
・直近に（３カ月以内に）心臓弁手術を行った場合
・直近に（３カ月以内に）心筋梗塞（適正なＥＣＧ及び生化学的分析で確認されたような）があった場合
2.1  一次成果測定：心室性不整脈のＩＣＤ治療又は２年の経過観察期間内における死亡
【００６２】
3.   実施例３：実施例１及び２からの分析後、試験対象に含まれた患者に対して行った調査
A)  術後吸収熱状態にある被験者を、２つのグループ（第１グループは、心臓不整脈のリスクが高いと決定された患者グループ;第２グループは、心臓不整脈のリスクが低いと決定されたグループ）に分けた。
B)  全体的に使用した適切な無菌技術。
C)  皮膚ＥＣＧリードを、標準位置に適用し、また適切な電気生理的レコーダに接続した。（標準的な１２リードＥＣＧポジション調査のためバードシステム（Bard system）を使用した。）
D)  適切な経静脈法によるルートを選択し、またセルディンガー技術を用いて、６Ｆ静脈シースを挿入した。
E)  適切な電気生理的カテーテル（例えば６Ｆジョセフソン四極子カテーテルをシースにした。
F)  蛍光透視像による案内を使用し、カテーテルを右室心尖部に操作進入させ、ここで、安定したポジションが得られた。
G)  心室刺激閾値を、好適には、拡張期アプローチで取得した。
H)  適切なペーシング・プロトコルを、拡張期閾値の３倍好適な値で信頼性が高い刺激を達成するため、心室刺激閾値よりも十分大きい、２ｍｓ持続期間セットの矩形パルスで送給した。使用したペーシング・プロトコルは、調査下の各患者に対して同一とした。
I)  アナログデータを、図３及び図４で示すように、１２ビット分解能、１０００Ｈｚでデジタル化して、記録した。ローパスフィルタを５０Ｈｚに、またハイパスフィルタを０．０１Ｈｚにセットした。
J)  データ分析は、ＭＡＴＬＡＢ２００９ａ言語のカスタム記述された分析プログラムによって行った。
K)   一貫性を得るため、ＱＴ測定はペーシング・スパイクの開始からＴ波のピークまで、またＴＱ測定はＴ波のピークからペーシング・スパイクの開始まで測定した。
L)  ＱＴ／ＴＱ復元グラフは、先行するＴＱの関数としてＱＴをプロットし、また、Ｓ２連結間隔の関数としてＱＴをプロットすることによって決定した。（図１Ａ、１Ｂ，２Ａ，２Ｂ参照。）
【００６３】
4.   実施例４：心筋不均一性並びに心室性不整脈及び死亡予測に関連する局部的再分極不安定インデックス（指標）を探求するパイロット調査
4.1  方法
4.1.1.
被験者は、ＩＨＤ（虚血性心疾患）病歴のある患者であって、２００５年１月１日〜２００９年７月３１日の期間にＩＣＤ（埋め込み型除細動器）のための臨床リスク層別化の一部としてのプログラム制御電気刺激（programmed electrical stimulation:ＰＥＳ）を受けた、また、ＰＥＳを６カ月続けた中で、ＣＭＲスキャンを受けた、患者を部門審査データベースからスクリーニングすることによって識別した。このことにより、４３人の患者を識別した。ＰＥＳの記録は、９人の患者に対しては利用できず、また、更に４人の患者が除外された。この理由は、単に６リードのＥＣＧで記録したためであった。ＰＥＳデータが利用できた３０人の患者のうち１名は、駆動サイクル長さ（drive cycle length:ＤＣＬ）がプロトコルにわたり、半分変化したため、分析できなかった。これら３０人の患者に対して、ＣＭＲデータをソートした。ＬＧＥ画像は、(1)ゲーティング及び(2)息こらえ（ブレス・ホールディング）に困難があったため、３人の患者に関して取得せず、また４人の患者に関して、取得ソフトウェアと周辺梗塞ゾーン分析ソフトウェアとの不適合性に起因して分析しなかった。ＬＧＥ ＣＭＲ画像は、２３／３０の患者に関して利用可能であった。
【００６４】
4.2  電気生理的調査
4.2.1.
調査は、調査期間中に、変化しなかった標準部門プロトコルに従って行った。絶食被験者に対して、最小鎮静剤投与、及び手順実行前の半減期４〜５にわたる抗不整脈薬中断で調査した。６Ｆジョセフソン四極子カテーテルを、まず経静脈的に右室心尖部（ＲＶＡ）に、そして右室流出路（ＲＶＯＴ）に前進させた。心電図は、５０Ｈｚにセットしたローパスフィルタ及び０．０１Ｈｚにセットしたハイパスフィルタを有するＬａｂＳｙｓｔｅｍ Ｐｒｏ（ＢＡＲＤ，Ｌｏｗｅｌｌ社）を使用し、１ｋＨｚのサンプリングレートで記録した。心室刺激試験は変更したウェレンス（Wellens）プロトコルに基づいて、ＲＶＡに対してドライブ・サイクル長さ（ＤＣＬ）６００ｍｓ及び４００ｍｓの２種類の８拍動（ビート）駆動列を加え、また、ＲＶＯＴに対してＤＣＬ４００ｍｓの１種類の駆動列を加えて刺激した。ブレークスルーな拍動が駆動列に見られた場合、ＤＣＬを減少した。最高３つまでの追加刺激を各駆動列に用いた。追加刺激は、典型的には５００／３６０ｍｓでスタートさせ、２０ｍｓのステップで減少させた。陽性の様に、３０秒より長い又は血行動態低下と関連する単源性心室頻拍は陽性として記録した。そうでない場合、試験は陰性と記録した。Ｓ１Ｓ２連結間隔は、駆動列における最後の拍動と最初の追加刺激との間における期間であり、ＰＥＳのこの部分を使用して、Ｒ２Ｉ２を導き出した。
【００６５】
4.3  Ｒ２Ｉ２の分析
4.3.1.
心電図は、分析のため、１６ビット・デジタル分解能でＭａｔＬａｂ（Mathworks社、ナティック言語）で記述された特注ソフトウェアにエクスポートした。ＱＲＳ開始（ＱＲＳｏ）及びＴ波ピーク（Ｔｐ）のタイミングは自動的に分析し、また、全てのデータポイントは手動で検証した。そして、上級電気生理学研究員は、ＣＭＲデータ、ＰＥＳ結果及び終点データに対して目をつぶった。Ｔｐは、Ｔ波の終了（Ｔｅ）を優先して選択したが、これはＴｅ測定における困難性が既知であるからである。
【００６６】
オペレータ自身内（イントラ・オペレータ）及びオペレータ相互間（インター・オペレータ）での再現性（８人の心臓学専門家は、平均１０．１年の心臓学訓練を積んでいる）は、データセットからペース調整したＥＣＧにおける４８個のポイントを代表的試料として評価した。ＱＲＳｏ及びＴｐの測定に関して平均イントラ・オペレータ変動性が６．３ｍｓ（ＳＤ１６．３ｍｓ）であり、これに対してインター・オペレータは６．４ｍｓ（ＳＤ１６．７ｍｓ）であった。
【００６７】
4.3.2.
データポイントを、以下の所定ルールに従って検閲した。すなわち、
１．駆動列の６番目の拍動（ビート６）後に生ずるブレークスルー拍動（３１６個の駆動列のうち５１ポイントを検閲した）。
２．人為的影響、ベースライン変動又は不明な形態に起因する不確定ポイント（３０８９個のポイントのうち２５６ポイントを検閲した）。Ｓ１Ｓ２間隔毎に、ＤＩを、ＤＣＬのうち最終ビートにおけるＴｐからＳ２ＱＲＳｏまでの、図に詳細に示すような、ＴｐＱ間隔と称される期間として取得したが、このように測定したＴｐＱは負の可能性がある。ＡＰＤに対する皮膚代用を、Ｓ２ＱＲＳｏからＳ２Ｔｐまでの期間（ＱＴp）として取得した。ＴｐＱ間隔及びＱＴpは、ＲＶＡで実行した各Ｓ２で測定した。この場合、ＤＣＬが６００ｍｓの駆動列を使用したが、ブレークスルー拍動に起因して、存在しない又は使用に適さない場合には、他のＤＣＬを選択することができる。
【００６８】
4.3.3.
図６は、多数のリードタイプに対するＴＱ間隔とＱＴ間隔との動的関係をプロットした代表的なグラフを示す。調査の焦点は、局部的な電気的異質性にあり、また、このように、ＥＣＧリードを前壁リード（Ｖ１〜４）、下部壁リード（II, III, ａＶＦ）、側壁リード（l, ａＶＬ, Ｖ５,Ｖ６に基づく領域に分割した。リード毎に、ＱＴpをＴｐＱの関数としてプロットし、つぎに、各ポイントをＥＣＧ領域及びＳ１Ｓ２連結間隔によってグループ分けし、また、リード毎に、最も適合するポイントからの二乗残余の平均を記録した（図１１参照）。つぎに、この数値は、リード分布の差を考慮するよう、全ての患者にわたるリード毎の平均値比率として表した。最大局部値の平均を、Ｒ２Ｉ２として取得し、またＶＡ又は死亡のマーカーとして吟味した。図７〜１０は、さらに、どのようにしてこの分析を計算したかを示し、表３は、図７〜１０に示す調査の最終分析を提供し、この場合、結果を正規化した値が計算されている。
【００６９】
4.4.  遅延造影心臓磁気共鳴撮像プロトコル（Gadolinium Enhanced Cardiac Magnetic Resonance Imaging Protocol）
4.4.1.
患者は、患者を選択するのに使用した遡及的な基準に従って、患者のＰＥＳ調査における６３±６３日の日数以内の部門プロトコルに従ってＬＧＥ ＣＭＲを受けた（ＰＥＳ調査の前に、１人以外の全ての患者に対して、ＣＭＲを行った）。総合的なＣＭＲ撮像（イメージング）は、ＥＣＧトリガリング及び６チャネルを位相配列した心臓用コイルを有する、１．５Ｔ（テスラ）型スキャナ（シーメンス社製MAGNETOM/Avanto）を使用して行った。偵察結像後、安定状態でのフリー歳差運動（TrueFISP）の映写用（シネ）画像を、４，３，２個のチャンバビューとして取得し、また、一連の短軸スライスを、心底部から心尖部に至るまで１０ｍｍ毎のスライスでＬＶをカバーするＳＳＦＰ（シネ）撮像を使用して取得した。多量の遅延造影（ＬＧＥ）画像が、反転回復法（セグメント化した勾配エコー・シーケンス）を用いてほぼ１０分後に得られたとき、ガドリニウムを主成分とする造影剤（０．１〜０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ）を静脈内に投与した。
【００７０】
4.5.  ＣＭＲ分析
4.5.1.
全ての分析は、市販のソフトウェアを使用して、患者の詳細は無視してオフラインで行った。容量分析は、心内膜輪郭及び心外膜輪郭の手動追跡（トレーシイング）によって行い、ＬＶ拡張末期体積（LV end-diastolic volume:ＬＶＥＤＶ）、収縮末期体積（LV end-systolic volume:ＬＶＥＳＶ）、ストローク容積（stroke volume:ＳＶ）、ＬＶ駆出分量（LV ejection fraction:ＬＶＥＦ）及びＬＶ拡張末期質量（LV end-diastolic mass:ＬＶＭ）を、計算した。ＬＧＥ画像は、シュミット氏らの技術を変更したものを利用して、瘢痕及びＰＩＺ質量を分析した。尖状梗塞核の５０％より大きい強さの信号を有する全てのボクセルを、瘢痕として記録した。ＰＩＺは、ＭＩにおける、信号の強さを有する正常な心筋領域の平均強度以上、及びピーク強度（図１２参照）の５０％以下にある、２より大きい（＞２）標準偏差（ＳＤ）の信号強度を有する領域における全てのピクセルとして定義した。ＣＭＲの体積及び質量は、度合いに応じて指標（インデックス）付けした。瘢痕サイズは、グラム単位の質量としてのＬＶ質量のパーセント（％）、またＰＩＺは、グラム単位の質量としてのＬＶ質量のパーセント（％）及び梗塞サイズのパーセント（％）として示す。
【００７１】
4.6.  統計解析
4.6.1.
一次終点（エンドポイント）は、ＶＡ又は死亡の時間であった。パラメータのデータは、平均±標準偏差（ＳＤ）として表し、またスチューデントｔ検定を使用して分析する。非パラメータのデータは、中央値[四分位間領域]（ＩＱＲ）としてマン-ホウィットニーＵ検定を用いて分析し、割合は、片側フィッシャー確度検定を使用して分析した。母集団Ｒ２Ｉ２の中央値を使用して、Ｒ２Ｉ２における「高リスク」結果及び「低リスク」結果を分類し、また、カプラン・マイアー生存曲線を、（Ｒ２Ｉ２＞中央値）ｖｓ（Ｒ２Ｉ２≦中央値）として生成し、この場合、対数変換に基づいて累積的なＶＡ／死亡と比較して生成した。ピアソン順位相関を使用して、Ｒ２Ｉ２とＰＩＺとの間の相互関係を探し出した。単一のコックス比例危険モデルを使用して、（Ｒ２Ｉ２＞中央値）とは無関係に、ＰＥＳ結果、ＬＶＥＦ及びＱＲＳ期間（ＱＲＳＤ）を探し出した。０．０５より小さいｐ値（＜０．０５）は、統計学的に有意であるとみなした。全ての分析は、ＳＴＡＴＡ（StataCorp LP, College Station）を使用して行った。
【００７２】
4.7.  結果
4.7.1.
３０人の患者における臨床的特徴、Ｒ２Ｉ２及びＰＩＺデータは、表１に要約する。Ｒ２Ｉ２データ及びＣＭＲ容量分析は、患者のうち２９人に利用でき、また、ＬＧＥ ＣＭＲデータは２３人に利用でき、双方に関する分析及びデータは、２２人の患者に利用できた。患者毎のＲ２Ｉ２max３データ及びＲ２Ｉ２maxＲデータは、表２で見ることができる。Ｒ２Ｉ２max３は、ＴｐＱ及びＱＴｐの分析に基づく測定値であり、局部的な最大正規化平均値の平均として計算した。Ｒ２Ｉ２maxＲは、ＴｐＳ及びＪＴｅの分析に基づく測定値であり、最大正規化平均値として計算した。１４人の患者は、そのうち１３人がＩＣＤを移植した陽性ＰＥＳであり、事後経過観察期間中に負のＰＥＳでＩＤＣ移植を行った患者はいなかった。事後経過観察期間の中央値（メジアン）は、７２５日（ＩＱＲ５５３日）であった。７人の患者は、事後経過観察期間中にＶＡ／死亡の一次エンドポイントに達し、４人のＶＡ症例、及び４人の死亡例があった（１人の患者には、ＶＡに対してＩＣＤ治療が成功したが、その後死亡した）。生存は、一次エンドポイント／事後経過観察期間の終了まで記録した。
【００７３】
4.7.2.
データは、母集団のＲ２Ｉ２max３中央値を使用して分析したとき、（Ｒ２Ｉ２＞中央値）の患者は、（Ｒ２Ｉ２≦中央値）の患者よりも有意に高いＶＡ／死亡率を示す（6/14対1/15でｐ＝０．０３１）。２グループに関するカプラン・マイアー生存曲線を、図１３に示し、この場合、有意に拡散する母集団である（ログランク検定でｐ＝０．０１７）。予想された通り、年齢及びＰＥＳ結果は、成果に対して有意に近似相関したが、Ｒ２Ｉ２には相関していなかった。ＰＩＺの範囲は、図１４に示すように、ＶＡ／死亡との関連性を示す傾向を示し（１３．５９，ＩＱＲ８．５１対７．５１，ＩＱＲ８．３５であり、ｐ＝０．０９３）、またＲ２Ｉ２に対して適度な相関関係を示した（ｒ＝０．４１，ｐ＝０．０５７）。Ｒ２Ｉ２中央値、ＰＥＳ結果、ＬＶＥＦ及びＱＲＳＤのコックス多変量解析は、Ｒ２Ｉ２中央値がＶＡ／死亡の独立予測因子であることを示した（ｐ＝０．０３２）。Ｒ２Ｉ２maxＲとして分析された同一グループに関するカプラン・マイアー生存曲線を、図１６に示す。
【００７４】
【表１】
2013521966.tif 000003
【００７５】
【表２】
2013521966.tif 000004
【００７６】
【表３】
2013521966.tif 000005
【００７７】
4.8.  考察
4.8.1.
このパイロット調査によれば、Ｒ２Ｉ２がＳＣＤのリスクがあるＩＨＤ患者に対する有用な予後マーカー階層子となり得ることを示唆する。ＶＡ又は死亡に至る虚血性心筋症患者は、症状のない患者より高いＲ２Ｉ２を示した。リスクに関するＲ２Ｉ２の電気的測定は、不整脈基質（ＰＩＺの範囲）の解剖的測定に対して適度に強い相互関係を示す。
【００７８】
概念的には、Ｒ２Ｉ２はＱＴｐ分散に対して表面的な類似点があるが、両方ともＱＴｐ間隔の持続期間におけるリード相互間の差を測定する。Ｒ２Ｉ２は、ＱＴｐ分散の脆弱さによって開発された。第１に、それは動的測定である。Ｓ１Ｓ２連結間隔が短くなると、復元及び解剖学的要因の複雑な相互作用がＱＲＳ及びＴループに影響し、これから生ずるＥＣＧは、変動するＱＲＳ及びＴループの突起部に部分的に反映するが、この効果は再分極異質性に起因する変化とは区別されそうである。図１５は、Ｓ１Ｓ２連結間隔が、ＶＡを発現することになった患者において短くなるものとして、発現する再分極の１２個の局部的な差の例を示す。第２に、Ｒ２Ｉ２は、局部的なＱＴｐ変動に基づくものであり、基線（ベースライン）ＱＴｐ分散による影響が最小になるよう設計する。第３に、Ｒ２Ｉ２測定は、ペース設定されたＥＣＧから行い、また、Ｔ波ピークは最適な再現性を得るために使用した。
【００７９】
略語の説明
【表４】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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