(57)【要約】  心臓植込み型電気装置によって得られた局所心電図を、基礎線及び調整された条件下での表面リード心電計測定値由来の心臓電気活動モデルと比較することによって、ペーシング調節パラメータが自動的に調整される心臓再同期療法のためのシステム及び方法が提供される。調整されたペーシング調節パラメータは、拡張機能を損傷するリスクを減らしつつ心室興奮波面融合の実質的な最大な証拠を保証する。房室間隔（AVI）は、測定され、そして、患者の心臓に拡張機能障害が誘導されないように、ペーシング調節パラメータの調整を抑制するよう使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心臓に心臓再同期療法を提供するための心臓植込み型電気装置であって、
前記心臓における心臓電気活動を示す信号を受信する入力装置と、
前記心臓に電気インパルスを送って前記心臓に対し心臓再同期療法を提供するインパルス供給システムと、
表面心電図信号由来の全心電気活動モデルおよびペーシング調節パラメータを記憶するメモリと、
前記メモリと連絡するプロセッサと、を備え、
前記プロセッサは、
−前記受信された信号を受信し、
−全心電気活動のサロゲートとして前記受信された信号を特徴づける形態学的フレームワークを使用して、前記受信された信号を、前記記憶された全心電気活動モデルと比較し、
−前記受信された信号と前記記憶された全心電気活動モデルとの前記比較に基づいて、前記記憶されたペーシング調節パラメータを調整し、そして、
−前記インパルス供給システムと連絡して、１以上の前記調整されたペーシング調節パラメータに基づいて、前記心臓に心臓再同期療法を提供する
ように構成されている、心臓植込み型電気装置。
【請求項２】
前記プロセッサが、さらに前記受信された信号における１以上のＱＲＳ複合グリフを特定するように構成されている、請求項１に記載の心臓植込み型電気装置。
【請求項３】
前記プロセッサが、さらに前記特定されたＱＲＳ複合グリフを、前記記憶された全心電気活動モデルにおける相応するＱＲＳ複合グリフと比較するように構成されている、請求項２に記載の心臓植込み型電気装置。
【請求項４】
前記プロセッサが、さらに、前記受信された信号と、前記記憶された全心電気活動モデルとの比較から実質的な最大心室再同期の証拠を確認し、そして、実質的な最大心室再同期を確認する際に、前記記憶されたペーシング調節パラメータの前記調整を迂回するように構成されている、請求項１に記載の心臓植込み型電気装置。
【請求項５】
前記プロセッサが、さらに前記全心電気活動モデルおよび前記受信された信号から許容可能な範囲の房室間隔値を決定すると共に、拡張機能障害の確率が最小となるように、前記決定された許容可能な範囲の房室間隔値を用いて前記記憶されたペーシング調節パラメータを調整するように構成されている、請求項１に記載の心臓植込み型電気装置。
【請求項６】
前記コントローラが、さらに前記入力装置と連絡するように構成され、前記プロセッサが、さらに前記入力装置の心房感度を調整するように構成され、そして、前記心房感度が、拡張機能障害の確率を最小にしつつ実質的に同期する心室興奮を維持するように調整される、請求項１に記載の心臓植込み型電気装置。
【請求項７】
前記全心電気活動モデルが、患者特異的であり、そして、基礎およびペース調整条件で取得された表面リードＥＧＧ信号に由来する、請求項１に記載の心臓植込み型電気装置。
【請求項８】
心調律管理（ＣＲＭ）装置を備えた患者の心臓に心臓再同期療法を提供する方法であって、
ａ）前記ＣＲＭ装置に電気的に通じる電極を使用して、前記患者の心臓において心臓電気活動を示す信号を取得するステップと、
ｂ）前記取得された心臓電気活動信号を、表面リード心電図測定値由来の心臓電気活動モデルと比較するステップと、
ｃ）前記取得された心臓電気活動信号および前記心臓電気活動モデル間の前記比較に基づいて１以上のペーシング調節パラメータを設定するステップと、
ｄ）前記１以上のペーシング調節パラメータを使用して、前記患者の心臓に前記心臓再同期療法を提供するステップと、
を含む方法。
【請求項９】
前記ステップｂ）が、前記取得された心臓電気活動信号における１以上のＱＲＳ複合グリフを特定することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップｂ）が、前記特定されたＱＲＳ複合グリフを、前記心臓電気活動モデルにおける相応するＱＲＳ複合グリフと比較することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
実質的な最大心室再同期の証拠が確認されるまでに、前記１以上のペーシング調節パラメータを調整し続けながら、前記ステップａ）〜ｃ）を繰り返し行なう、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記実質的な最大心室再同期の証拠が、前記ステップｃ）において、前記取得された電気活動信号を前記心臓電気活動モデルと比較することで確認される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップｂ）において使用される前記心臓電気活動モデルが、心室興奮時のペース調整全心電気活動及び基礎全心電気活動に関する情報を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップｂ）において使用される前記心臓電気活動モデルが、心室興奮時間及び房室間隔を含む全心電気活動タイミング指標に関する情報をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ステップｃ）が、房室間隔、心室−心室間隔、及び、ペーシング刺激出力電圧の中で１以上を設定することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップｃ）が、許容可能な範囲の房室間隔値を決定するとともに、拡張機能障害の確率が最小となるように、前記決定された許容可能な範囲の房室間隔値を使用して前記１以上のペーシング調節パラメータを設定することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記１以上のペーシング調節パラメータが、心房感度を含み、そして、前記ステップｃ）が、拡張機能障害の確率を最小にしつつも実質的に同期する心室興奮を維持するように、前記心房感度を設定することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
ｅ）前記心臓電気活動モデル及び前記取得された信号を使用して、逆心室リモデリングの確率を計算するステップと、
ｆ）前記１以上のペーシング調節パラメータを使用して、心臓再同期療法における前記逆心室リモデリングの確率を示すレポートを生成するステップと、
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップｅ)が、少なくともＱＲＳスコア、左心室興奮時間、Ｒ波振幅値の平均変化、及び、全面軸シフトに関する情報を使用して、回帰分析を行うことを含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照] 
本発明は、２０１０年２月１２日付で提出された米国仮出願６１／３３７８１７号、２０１０年５月１７日付で提出された米国仮出願６１／３４５２５１号、２０１０年６月２３日付で提出された米国仮出願６１／３５７６１７号、２０１０年６月９日付で提出された米国仮出願６１／３６２９７２号の優先権の利益を享受する。
【０００２】
本発明は、心調律管理(cardiac rhythm management)のためのシステムおよび方法に関する。特に、本発明は、全体的な(global)心臓の電気的活動モデルのような、心臓の電気的活動モデルに関連してペーシング調節パラメータ（pacing control parameter）の調整が自動的に行われる心臓再同期療法を行うためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
左の脚ブロック（bundle branch block）による左心室伝導遅延(left ventricular conduction delay)は、収縮及びとストレッチの異質性（heterogenity）、あるいはポンプ機能を下げ、増加されたチャンバ容積のような負の左心室リモデリングを刺激する非同期（asynchrony）を引き起こす。実験モデルでは、左心室の電気的活性化、心臓の力学、およびリモデリングの間に直接的な関連性が証明された。また、非同期心不全に対する、心臓再同期療法（cardiac resynchronization therapy; CRT）または両心室ペーシング（二心室ペーシング）と呼ばれるマルチサイトペーシング（multisite pacing）の概念的基礎は、収縮非同期性を減少させ、チャンバーメカニクスを改善する心室伝導遅延（ventricular conduction delay）を最小限に抑えることである。電気活動の再同期化は、心室容積減少を特徴とする、いわゆる "逆"リモデリング（reverse remoldeling）、及び、増加された心室駆出分画（ventricular ejection fraction）を特徴とする改善されたポンプ機能を誘導する。逆リモデリングは、減少された心不全の罹患率及び死亡率に関係する。しかしながら、１/３までの患者は、CRTでも改善されない。
【０００４】
非同期心不全に対するマルチサイ・・ペーシングに応じての逆容積（体積）リモデリングの並進機構(translational mechanism)は、ペース調整（paced）12-リード表面心電図上で明らかである心室興奮波面融合（ventricular activation wavefront fusion）である。基礎基質条件(baseline substrate condition)に関係なく、心室興奮波面融合が存在すると逆リモデリングの可能性の増加が予測される一方、波面融合が存在しないと逆リモデリングの可能性の減少が予測される。
【０００５】
高い心筋瘢痕容積または少量の心室伝導遅延のような不利な基質条件は、ペーシング技術によって変更することはできない。対照的に、ペーシング戦略は、心室興奮（又は、心室活動（ventricular activation））を変更するために容易に適用することができ、このような処方は、心臓移植可能な電気装置（以下、「CIED」という。）を有する完全外来患者に自動的に実施することができる。最近の実験では、CIED患者の3分の2のみが、従来のCRTの際に、心室興奮波面融合の調整された表面ECG証拠を有することが明らかになった。これは、従来のCRTペーシングにもかかわらず、心室伝導遅延の補正失敗が、容積リモデリング非応答（volumetric remodeling non-response）の大きな原因となり得ることを意味する。
【０００６】
CRT用ペーシングコントロール（制御）システムの自動または半自動調整における既存のCIEDアプローチの限界は、それらが、任意の臨床結果測定、特に、逆容積リモデリングにおける改善とは相関していない限られた装置による測定値にのみ依存しているということである。したがって、全体的な心室興奮パターン（global ventricular activation pattern）をより正確に特徴づけ、かつ、臨床的に信頼性の高い測定値、及び、ペーシング調節パラメータへの変更をもたらす心臓再同期療法のためのシステムおよび方法を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、さまざまな表面心電計（ECG）信号由来の全心電気活動モデルのような心臓電気活動モデルを利用して、ＣＩＥＤによって取得された多数の局所及び遠視野心電図（EGM）をモデルと比較することで、心臓植込み型電気装置（ＣＩＥＤ）のペーシング調節パラメータを自動的に調整する。かかるシステム及び方法は、CIEDによって観察され全体的な心室興奮パターンの正確な特徴づけ（characterization）を提供し、それによって、実質的に最適な心室興奮（心室活動）が得られるように、適切なペーシング調節パラメータをより正確に調整することができるシステム及び方法を提供する。したがって、本発明の特徴の一つは、心臓電気活動の局所CIED系測定値を全心電気活動のサロゲートとして分析するための、形態学的フレームワークのような、フレームワークを利用する心臓再同期療法のためのシステム及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の特徴は、心調律管理（cardiac rhythm management; CRM）用のＣＩＥＤを備えた患者の心臓に心臓再同期療法（cardiac resynchronization therapy）を提供する方法およびシステムである。その療法は、基礎（baseline）およびペース調整表面心電図信号（paced surface electrocardiography signal）から導き出された全心電気活動モデル（model of global cardiac electrical activity）のような心臓電気活動モデルを用いて、連続的にかつ自動的に調整される。形態学的フレームワークを用いて、ＣＩＥＤで取得された心電図（electrogram）および心臓電気活動モデル間の直接的な比較分析を提供する。
【０００９】
本発明の別の特徴によれば、ＣＲＭ用のＣＩＥＤを備えた患者の心臓に対し心臓再同期療法を行なう方法を提供する。その療法を指示するのに使われるペーシング調節およびタイミングパラメータは、基礎およびペース調整（paced）表面心電図信号から導き出される全体的な心臓電気活動モデル（model of global cardiac electrical activity）のような心臓電気活動モデルを使用して連続的かつ自動的に調整される。例示的なタイミングパラメータは、房室間隔（atrioventricular interval, AVI）、例えば、固有のＡＶＩ（内在的ＡＶＩとも呼ぶ。）（intrinsic AVI, iAVI）、ペースメーカＡＶＩ（pacemaker AVI; pAVI）、および、実行的ＡＶＩ（effective AVI, eAVI）を含む。
【００１０】
本発明の別の特徴によれば、所定の心臓再同期療法プランから逆容積心室離モデリング（reverse volumetric ventricular remodeling）の見込みないし可能性（probability）を正確に予測する方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の特徴によれば、心臓再同期療法の際に、心室興奮融合（ventricular activation fusion）の最大の証拠（maximum evidence）を自動的に測定（調整）する（titrate）方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の特徴によれば、ＣＩＥＤの心房感度を自動的に上げて、多重部位ペーシング（multisite pacing）の際に心室興奮波面融合の最大の証拠の取得失敗を克服すると共に、心室興奮波面融合の最大の証拠を毀損することなく（前記証拠に損傷を与えることなく）、拡張機能障害のような左心室充満異常（left ventricular filling abnormality）のリスクを下げる方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の上記および他の態様および利点は、以下の説明から明らかになるであろう。この説明では、本明細書の一部をなす添付図面に基づいて、本発明の好適な実施形態が示されている。このような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を表すものではない。しかし、本発明の範囲の解釈には、特許請求の範囲及び発明の詳細な説明を参考すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施形態を実施する際に採用される心調律管理（cardiac rhythm management; CRM）のための例示的な心臓植込み型電子機器（CIED）の絵画的表現である。
【図２】例示的なＱＲＳ複合グリフ（glyph）セットの絵画的表現であり、これらのグリフは、心臓電気的活動のＣＩＥＤ測定値を、心室ポンプ機能の改善（向上）を予測するとされた全体的な心臓電気的活動の表面ＥＣＧ測定値と関連づける形態学的フレームワークを形成する。
【図３】本発明を実施する際に採用される全体的な（global）心臓の電気的活動のモデルを形成するデータを取得し、生成する例示的な方法のステップを示すフローチャートである。
【図４】心臓再同期療法ペーシングコントロール（制御）パラメータを自動的に調整するための例示的な方法のステップを示すフローチャートである。
【図５】例示的な表面心電図（「ECG」）リード測定値及びCIED系心電図（「EGM」）測定値のセットの絵図である。
【図６】心房センシング待ち時間（潜在、latency）による不完全な心室興奮波面融合を克服するために、心房感度を変更した場合の効果の絵図である。
【図７】ECGおよびEGM信号の両方上の心室興奮時間の計算を示す、典型的な表面心電図（「ECG」）リード信号及びCIED系心電図（「EGM」）信号のセットの絵図である。
【図８】例示的な表面ECG信号及び対応するEGM信号の絵図である。
【図９】増加された房室伝導時間のない心室ペーシングにおける例示的な表面ECG信号および対応するEGM信号の絵図である。
【図１０】房室伝導時間が増加された心室ペーシングにおける典型的な表面ECG信号および対応するＥＧＭ信号の絵図である。
【図１１】房室間隔によって管理される心臓再同期療法を実施するための例示的な方法のステップを示すフローチャートである。
【図１２】逆心室リモデリングの確率の典型的な視覚的レポートの絵図である;
【図１３】関連表面ECGまたはCIED EGMからQRS像形文字も表示されている逆心室リモデリングの確率の典型的な視覚的レポートの絵図である。
【図１４】二心室ペーシング時間の変化によってもたらされる、逆心室リモデリングの確率の典型的な視覚的レポートの絵図である。
【図１５】異なるペーシング調節パラメータの変化によってもたらされる、逆心室リモデリングの確率の典型的な視覚的レポートの絵図である。
【図１６】逆心室リモデリングの最大確率が得られる逆心室リモデリングの確率の典型的な視覚的レポートの絵図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
移植された心調律管理（CRM）装置、例えば、ペースメーカ及びペーシング機能を備えた移植可能な除細同器（cardioverter-defibrillator; ICD）は、心臓の所定の部分と電気的に接触している心内電極を通じて患者の心臓に電気的ペーシングパルスを送ることにかかわる。そのCRM装置は、通常患者の胸部上に皮下移植される。
【００１６】
図１を参照すると、心臓再同期療法（CRT）に利用できる例示的な心臓移植可能な電気装置（CIED）１００が示されている。その例示的なCIED１００は、心臓内リードシステム（intracardiac lead system）１０４と電気的につながっている移植可能な（植込み型）パルス発生器１０２を含む。
【００１７】
心内リードシステム104の一部は、上大静脈などの上部静脈系の血管を通って患者の心臓106に挿入することができる。心内リードシステム104は、電極の位置で、空間的に分離された電極間で、または、電極及びパルス発生器１０２のさまざまな組み合わせ間で感知（検知）される心臓の電気的活動を示す心電図（EGM）信号を生成するか、または、その電極の位置にパーシング電気的パルスを送るように構成された１以上の電極を含む。必要に応じて、心内リードシステム104は、心臓チャンバ（cardiac chamber）の圧力や温度などの生理的パラメータを感知するように構成された1つ以上の電極を含んでもよい。
【００１８】
リードシステム104は、患者の心臓１０６からの電気的信号を感知するとともに、ペーシングパルスをその心臓１０６に送るために、１以上の心臓チャンバ内に、上に、または、その近傍に配置された１以上の心臓内の電極１１０〜１１４を含んでも良い。図１に示したような心臓内の電極１１０〜１１４は、左心室、右心室、左心房、及び、右心房を含む心臓の１以上のチャンバのペースのために、または、上記１以上のチャンバにおける電気的活動を感知するために用いられる。リードシステム104は、心臓に電気的除細動／除細動電気ショックを送る１以上の除細動電極（defibrillation electrode）を含んでもよい。
【００１９】
パルス発生器102は、心臓の不整脈（arrhythmia）を検出し、リードシステム104を介して心臓106に送られる電気刺激パルスやショックの形でペーシングまたは除細動治療を制御する電気回路を含む。パルス発生器102のハウジング108はまた、様々な選択可能な心臓内の電極110〜114との組み合わせで、遠方EGMを記録するための検出電極として機能する。このようなコントローラは、プログラムおよびデータ・ストレージ用メモリと電気的につながる（通信する）マイクロプロセッサで構成されている。他のコントローラの設計も、当業者によって容易に理解されるであろう。
【００２０】
コントローラは、プログラムされたモードの数でCRM装置100を操作するように構成され、それぞれのプログラムされたモードは、感知された心臓の電気的活動に応答して、または、自然（自発的な）心臓の電気的活動がないときに、パーシングパルスの出力方法を定義している。通信回路は、コントローラと、外部の通信装置、例えば、ポータブルまたはベッドサイド通信局（communication station）、患者携帯型（patient-carried）/着るタイプ（worn）の通信局、または外部プログラマーとの間の通信を容易にするために設けられる。通信回路は、1つまたは複数の移植された；外部の；皮膚または皮下の生理学的または非生理学的センサー；患者入力装置；または、情報システムとの単方向または双方向通信を容易にすることができる。
【００２１】
コントローラは、メモリに記憶されたプログラムされた命令に基づいて、CRM 100装置の動作全体を制御する。コントローラは、心臓内電極１１０〜１１４、及び、パルス発生器１０２のハウジング１０８とともに形成された遠視野（far-field）電極から感知された心電図信号を解釈し、プログラムされたペーシングモードに基づいて、電気ペーシングパルス（pacing electrical pulse）の供給を制御する。CRM装置の感知回路（sensing circuitry）は、特定のチャネルの電極によって感知された電圧から、複数の心房、心室、および遠視野の心電図信号を、単独及び様々な組み合わせで生成する。心電図は、表面ECGに類似していて、真性またはペースビート時に起こる心臓の脱分極の経時変化及び振幅を示している。
【００２２】
CIEDによって得られる電気記録図（"EGM"）と、表面誘導システムを用いる心電図（"ECG"）デバイスによって得られる心電図との、直接的比較分析を実現するために形態学的枠組みが構築される。特に、心臓電気活動モデルが、CRMデバイスによるペーシング前後に得られるECGから形成される。従って、このモデルは、異常な基礎全心電気活動（baseline global cardiac electrical activity）、CRMデバイスによって引き起こされる全心電気活動の変化、及び、所望の全心電気活動--これは、心室興奮進行波融合（又は、「心室活動進行波融合」とも呼ぶ。）を最大化し、それによって、心臓のポンプ機能改善の最大確率を補償する--に関する情報を伝える。全心活動を記録するに当たって、EGMは、ECGデバイスによって通常用いられる表面誘導システムと同じ観点を共有するわけではないが、心臓電気活動のモデルは、形態学的枠組みを通じて、CIEDによって記録されたEGMに直接当てはめられる。それ故、複数のCIED EGMは、全心電気活動の表面ECG測定値に対する形態学的代行として機能する。
【００２３】
この形態学的枠組みは、心室興奮パターン比較のための、QRSグリフ(glyph)枠と呼ばれる。手短に言うと、各表面電極におけるペーシング前後のQRS複合波は、四つの可能な波形要素：R、S、Q、及びQSに分解される。各QRS複合波の全要素のミリボルト（"mV"）で表した絶対振幅及びミリ秒（"ms"）で表した持続時間を用いて、特定の興奮パターンを特徴づけることが可能である。各表面電極における心室興奮は、9個の可能なパターン、即ち、下記の表1に記載し、図2に示すような、QRSグリフ（グリフ（glyph）は、「文字」、「象形文字」とも呼ぶ。）によって特徴づけることが可能である。
【００２４】
【表１】
2013519428.tif 000003
【００２５】
左の脚ブロック（"BBB"）の際の典型的心室興奮は、前平面では右から左、水平面では前から後ろ、表面ECGでは変動軸として記録される。表面誘導によって記録される心臓電気活動をQRSグリフ枠で特徴づける例として挙げると、この心室性伝導ブロックは、下記のような定型的グリフ符号を生ずる：表面誘導I、aVLでは優勢な陽性力（文字：R、Rs）、aVRでは陰性力（文字：QS）、II、III、AVFでは変動性の力（文字：R、Rs、rS、QS）、V1-V2では優勢陰性力（文字：QS、rS）、V3-V5では転移（文字：rSからRs、Rへ）、及び、V5-V6では優勢な陽性力（文字：R、Rs）。種々の形態の心室性伝導ブロックについても、同様に、他の特徴的QRSグリフ符号を構築することが可能である。
【００２６】
左BBBの実験モデルは、左心室内の電気的非同期が心室興奮進行波形融合によって最少とされる時、心室ポンプ機能の最大改善が見られることを証明する。マルチサイトペーシング時における進行波形対向及び逆転は、下記のように、心室興奮進行波形融合に関し予測可能なECG証拠をもたらす。先ず、前面電気軸の変化は、正常又は左軸偏向（"LADEV"）を生じ、これは右軸偏向（"RADEV"）に変わる。この偏向は、前面における活動の逆転、例えば、右から左が、左から右へ逆転することを示す。同様に、水平面の活動逆転は、優性電気力の、前方から後方が、後方から前方へ変わる変化によって示される。全心室電気活動におけるこの代表的二方向性変化は相関連するが、その出現の度合いは、基礎電気活動、ペース調節活動、ペーシング調節パラメータ、ペーシングリード（lead）位置、及びその他の考察要件の間の相互作用に応じて様々である。心室融合の証拠を特徴づけるさらに別の方法は、ペーシング前後において、活動進行波形の逆転を示す予想方向において、最大R波振幅変化の、局地的又は全心的測定値を使用することである。この方法についてはさらに精しく後述する。
【００２７】
さらに、QRSグリフ符号における変化は、優勢左方力を持つリードに右方力が出現する時に明白になる。例えば、リードI及びaVLにおいて、qR、QR、及びQS文字がR、Rs、又はRS文字に取って代わる。これらの変化は、前面における活動の逆転、例えば、右から左が、左から右へ逆転したことを示す。さらに、前方力が、優勢後方力を持つリードに現れる、例えば：リードV1におけるQS文字のrS、RS、Rs、又はR文字への変化；リードV2におけるQs又はrSのRS、Rs、又はR文字への変化；V3におけるrS又はRS文字のRs又はR文字への変化などによって特徴づけられる。これらの変化は、水平面における活動の逆転、例えば、前方から後方が、後方から前方へ逆転したことを示す。全心電気活動に関する基礎表面誘導測定値、及び、マルチサイトペーシング時におけるこれらの測定値の予想変化に関する先行情報は、QRSグリフ枠に翻訳されると、CIEDによって解釈が可能で、且つ、CIEDによって記録されるEGMに対比することが可能な心臓電気活動モデルの中に組み込まれる。
【００２８】
局所的及び地域的QRSグリフ符号における予想変化は、特定の表面ECGリード(lead)：I、aVL、V1、及びV2においてもっとも著明であることは注意すべきである。このことから、これらの電極を「枢要電極」と表示する。これらの枢要電極は、互いに垂直な前面及び水平面における全心室興奮の特性を明らかにする。リードI及びaVLは、前面の右から左方向の全体活動を示し、一方、リードV1及びV2は、水平面の前から後方向への全体活動を示す。従って、全心室興奮の分析に関する別法は、正確性を落とすことなく簡略化した表面ECGリードセットからの情報を有する心臓電気活動モデルを利用する。
【００２９】
例示の簡易リードセットは、前面の活動進行波形の逆転を評価するために1-2本のリード（例えば、I、aVLリード）、及び水平面では1-2本のリード（例えば、V1、V2リード）を含む。さらに、枢要電極I及びV1のみを含む、さらに単純な表面ECGリードセットでも、そうしようと思えば、前面及び水平面における活動進行波形の逆転を検出するのに十分な観察力を提供することが可能と考えられる。
【００３０】
本発明のいくつかの実施態様に従って実行される、心臓再同期治療実施のための本明細書に記載の方法は、大きく二つの段階にまとめられる。第1に、心臓電気活動のモデルが産出され、CRMデバイスに供給され、第2に、そのCRMデバイスによって記録されたEGMが、供給モデルとリアルタイムで比較され、その比較は、ペーシング調節パラメータが、連続的、拍毎、又はほぼ連続的に、事実上最善の全心室興奮進行波融合を実現するよう連続的に調整されるように行われる。心臓電気活動のモデルは、先ず、ペーシング前後において表面リードからECG信号を取得することによって産出される。次に、これらの信号は、全心室活性化のために分析される。QRSグリフ枠を用いて、取得されたECG信号における全心室興奮進行波融合のマーカーが、表面ECG測定値の代わりとなるCIED EGM代行に転送される。この代行値は、単一又は複数の、相補的な心臓内の、局所的及び遠隔野EGM QRSグリフから形成される。
【００３１】
ここで図3を参照すると、表面ECG測定値から、心臓電気活動のモデル、例えば、全心電気活動モデルを産出するための例示の方法の工程を記載するフローチャートが示される。CIEDの埋設後、患者特異的モデルを産出することは考慮の対象とされるが、それに代わるものとして、本法に従って産出される「標準」モデルを、個別のCRMデバイスの中にあらかじめロードすることも可能である。
【００３２】
心臓電気活動モデルを産出するために、先ず、工程302に示すように、心室ペーシングがまったく見られない状態において基礎心室興奮(baseline ventricular activation)が評価される。既にCRMデバイスを埋設させた患者から心臓電気活動モデルを産出する場合、この基礎状態は、CRMデバイスを、選択可能な一過性試験モード、例えば、ODO、OVO、又はVVIモードの内の一つに切り換えることによって実現される。自発的心室電気活動を持たない患者では、基礎心室興奮は、左脚ブロックの生理学的代行である、右心室ペーシング時に評価される。
【００３３】
次に、工程304に示すように、ペースメーカ調節(paced)一心室（単一チェンバー）活動順序が分析される。この分析には、ペースメーカ調節活動による、自然の心室興奮の完全な代行を必要とされる。ペースメーカによる完全な一心室興奮を実現するにはいくつかの手段が当業者には公知であり、その選択はオペレータの好みの問題である。例えば、右心室（"RUV"）ペーシング及び左心室（"LUV"）ペーシングは、VVIモードなどの一過性試験モードにおいて実行される。この場合、ペーシングは、優勢心室拍数を、少なくとも1分当たり10拍（"bpm"）を超える拍数、即ち、それによって、自然の反対側心室興奮との融合を排除する拍数にプログラムされる。それとは別に、単一チェンバー心室興奮の代わりに、ペース調節全体活動を、前述のVVIモードなどの単一チェンバーモードで、又は、DDDモードなどの二チェンバーモードで、自発的房室伝達時の自然AVIの少なくとも50%のペースメーカ房室間隔（"pAVI"）を選択することによって評価してもよい。
【００３４】
典型的主要治療モードである二心室同時ペーシングを、工程306に示すように、起動し、得られた信号を記録する。二心室モードでは、自然の心室興奮の、ペースメーカ調節心室興奮による完全な代行を確保するため、pAVIは十分に短いものでなければならない。単一チェンバー心室専一モードでは、比較的低い拍数が用いられるが、それも、自然活動との融合の可能性を排除するのに十分な量だけ主要自然心室拍数を超えていなければならない--例えば、主要拍数を10-20 bpm上回っていなければならない。同時的ペース調節二心室興奮は、リアルタイム表面ECGによって分析される。
【００３５】
工程308に示すように、自発的心室興奮時の表面ECGから得られるか、又は、ペースメーカ依存性患者の場合は、右心室ペース調節活動時に得られるQRSグリフのディジタル鋳型が、取得され、保存される。同様に、それぞれ、工程310及び312に示されるように、RUV及びLUVを含む単一心室ペース調節心室興奮時、及び、二心室（"BV"）ペース調節心室興奮時の、枢要電極の表面ECGグリフのディジタル鋳型が取得され、保存（記憶）される。最初に、12個全ての表面電極のグリフが取得される。これらの鋳型は、各種ペース調節条件時、比較のためにユーザーインターフェイスに表示することが可能である。別法として、二つの垂直平面における心室興奮を表す2-4個だけの枢要電極を含む簡易型表面ECG電極セットが表示される。
【００３６】
全部で12個の表面電極、又は、2-4個の枢要電極を用いる簡易型電極セットについて、ペース調節QRSグリフのディジタル鋳型が、同時BVペース調節活動時に得られる。これらのグリフは、基礎心室興奮時に得られる対応QRSグリフと並べて提示される。QRSグリフ符号におけるペーシング誘発変化に基づいて、比較が、心室興奮進行波融合の証拠を求めて行われる。いくつかの比較法が可能であり、そのようなものとして、直接的な視覚による並列比較、及び、当業者には公知の数学的技術による、半自動又は全自動的な鋳型重ね合わせ比較が挙げられる。
【００３７】
同時的二心室ペーシングが、心室興奮進行波融合の最大証拠を与えない場合、心室拍動タイミングコントロールパラメータに対し、手動によるか、半自動又は完全自動的な調整を行う。QRSグリフ鋳型の取得及び比較プロセスは、融合の最大証拠が得られるまで繰り返される。例示のコントロールパラメータ調整としては、pAVIの操作、例えば、短縮、若しくは、こちらの方がよく行われるが、順次タイム調整BVペーシングタイミング、例えば、V-Vタイミングが挙げられる。V-Vタイミングでは、電気的に遅延される心室は、早期に活性化される心室に先だって一定間隔で、又は変動間隔で刺激され、これを、融合の最大証拠が得られるまで実行する。このような調整、及び関連性質を持つ他の調整は当業者にはよく知られる。
【００３８】
QRSグリフ鋳型によってペース調節活動進行波融合の最大証拠が得られたならば、最終的ペーシング調節パラメータ設定時に、全12電極、又は2-4個の枢要電極使用の簡易型電極セットにおけるペース調節QRSグリフのディジタル鋳型が取得され、心臓電気活動モデル中に保存される。これらのグリフは、リアルタイム又はオフタイム比較のために、基礎心室興奮時、対応QRSグリフと並列的に提示することも可能である。さらに、これらの文字は、将来の操作のために使用することが可能であり、これによって、臨床での追跡検査の際、12電極ECGの継続的使用が不要になる。
【００３９】
自発的心室興奮時、又は、ペースメーカ依存性患者の場合は右心室ペース調節活動時、表面ECGから導かれるQRSグリフのディジタル鋳型が取得され、保存される。先ず、全12個の電極のグリフが取得される。工程314に表示され、下記に詳述するように、表面ECG測定値から、心房及び心室興奮時間（心室活動時間；ventricular activation time）を計算し、保存することが可能である。このQRSグリフ鋳型は、解剖学的区域ごとの心室興奮時間（"VAT"）の比較分析のためにユーザーインターフェイスに提示されてもよい。この場合、VATは、ユーザーインターフェイスディスプレイにおいて外部プログラムに従って電子キャリパーを用いて測定される。QRS複合波持続時間も、電極／解剖学的区域の注釈つきで測定され、自動的に保存される。右室VATは、解剖学的区域ごとに一つ以上の電極において、QRS開始から最初のノッチ（後述のように）まで測定される。左室VATは、連続的に、各右室VATごとに自動的に計算され、これを、全ての解剖学的区域が調査されるまで行う。次に、任意の解剖学的区域の任意の電極において、最大の左室VAT、LVATmaxを、最長左室VATと表示する。自発性心室興奮が無い場合、VATは、ペース調節右心室（単一チェンバー）活動時に測定される。右室及び左室VATの決定プロセスは、同様に構築される。
【００４０】
自然の心室興奮時、又はペース調節右心室興奮時、QRSノッチ形成が見られない場合、LVATmaxは、下記に詳述するQRS持続時間のための回帰式を用いて得られる。この場合、解剖学的区域ごとにいずれかの電極において記録された最長QRS持続時間を用いて、LVATmaxが計算される。
【００４１】
下記に詳述するように、房室間隔情報も、工程316に示すように、心臓電気活動モデルにおいて計算し、保存することが可能である。同様に、QRSスコア情報（瘢痕体積の推定に関する）も、工程318に示すように表面ECG測定値から計算される。
【００４２】
全心室興奮の分析に関する別法は、表面ECG測定を簡易型電極セットに限定するが、得られる心臓電気活動モデルの正確性が、それによって劣化することはない。この電極セットは、前面における活動進行波逆転を評価するために1-2個の枢要電極、例えば、I及びaVL電極を、水平面では1-2個の枢要電極、例えば、V1及びV2を含む。
【００４３】
心臓再同期療法の際、地域的及び全室活動に関するこれらの表面ECGマーカーは、表面ECG枢要電極における変化と同様の、主要又は成分的電気力の振幅及び方向性の変化を表示する、CIED QRS EGM枢要ソースに翻訳される。QRS EGMグリフ変化の大きさは、ペーシング調節パラメータを調節することによって、活動進行波逆転の最大証拠を与えるように自動的に定量される。これは、表面ECG活動パターンと、CRMデバイスに基づくQRS EGMグリフ代行--これは自動化のために利用することが可能である--の間の正確な相関を要求する。この分析は、正確性を確保するために心臓電気活動モデルを利用する。
【００４４】
ここで特に図4を参照すると、例示の心臓再同期療法の工程を記載するフローチャートが示されるが、この方法では、ペーシング調節パラメータは、心臓電気活動モデルに基づいて連続的に、自動的に更新される。この方法は、工程402に示すように、患者の体内に埋設された心臓律動管理（"CRM"）デバイスによって、患者の心臓から電子記録（"EGM"）を受動的に取得することからスタートする。次に、取得されたEGMは、工程404に示すように、心臓電気活動モデル、例えば、患者心臓のペーシング前後に得られた表面ECG測定値から誘導される、全心臓電気活動モデルと比較される。前述したように、この心臓電気活動モデルは、例えば、ペーシング無しの基礎心室興奮、一心室興奮、及び二心室興奮を示すQRSグリフを含む。このモデルに含まれる情報は、完全な12電極表面ECGセットアップによって取得することが可能であるが、若しくはそれとは別に、僅かに2-4個の枢要電極によって測定が行われる簡易型電極セットアップによって取得することも可能である。
【００４５】
比較の際、この代表EGMは、主要電気力又は成分力の振幅及び方向性について、モデルに含まれるペース調節QRSグリフの同様変化に比例する変化の証拠があるかどうかが、リアルタイムで分析される。この比較には、基礎値を上回るか、又は下回る絶対的比率も絶対方向性も必須ではない。なぜなら、EGMは、モデルを産出するために使用される表面ECG電極の観点を必ずしもそのまま代表するものではないから。さらに、ペース調節EGMの変化に比例する振幅及び方向性の変化を示す、EGMの特異的偏位成分は重要ではなく、むしろ、この比較法は、心臓電気活動モデルに含まれる所望の変化に数学的に連結されるEGMの一定変化を求めるものである。
【００４６】
基礎から最大心室興奮融合までの、モデルQRSグリフ及び取得EGMの比例的変化は、自動的に定量され、その後の定量、及び臨界ペース調節パラメータの維持のための再現可能な数字終末点として使用される。例えば、前述の条件を満たす、EGMグリフ優勢振幅又は成分偏位の変化示数は、基礎からペーシング後までの、各EGMグリフの優勢振幅又は成分偏位の変化を基礎値の割合として計算することによって得られる。例えば、興味の偏位が基礎では存在せず、ペーシング後に存在する場合、ペーシング後の数値が使用される：興味の偏位が基礎で存在しペーシング後に存在しない場合、1の数値が使用され；両方が存在しない場合、ゼロの数値が使用される。優勢力又は成分偏位振幅変化値は、その変化が、モデルにおいて予想方向である場合は正に設定され、そうでなければ負に設定される。次に、これらの変化値は、個別の患者ごとにEGMについて平均される。次に、いくつかの異なる要約、例えば、EGMにおける区域ごとの平均変化、又は全EGMの平均を算出することが可能である。これによって、心室興奮進行波融合の最大証拠を確立するための臨界ペーシング調節パラメータの定量及び維持に必要な、一つ以上の相補的再現可能な数値的終末点が得られる。
【００４７】
ここで図5を参照すると、心臓電気活動モデルと、埋設CRMデバイスから記録されたEGMの間の比較の例が示される。漸進的進行波逆転を表し、心室興奮融合を示す、表面電極I及びV1からの例示ECG信号が図示される。同様に、四つのソースから記録される例示のQRS文字のEGM形態が図示される。EGM信号によって表されるQRS文字の間で、心室興奮融合の証拠についてリアルタイム比較が行われる。進行する融合の際、心臓電気活動モデルにおける二つの表面電極測定値は、主要振幅又は成分偏位において比例的変化を示す。後の二つのQRS文字のEGM形態、即ちソース3及び4は、進行性の活動融合が見られるにも拘わらず不十分な変化しか示さず、従って分析から排除された。逆に、最初の二つのQRS文字のEGM形態、即ちソース1及び2は、進行性の活動融合の間、優勢振幅又は成分偏位において十分な比例的変化を示すので、心臓電気活動モデルと比較する場合、心室興奮融合の正確で、信頼性の高い証拠となる。
【００４８】
再び図4を参照すると、比較後、決定ブロック406において、既存のペーシング調節パラメータに基づいて、心室興奮進行波形融合の事実上最大の証拠が存在するとの決定がなされるか、又は、工程408に示されるように既存パラメータが維持されるとの決定がなされる。一方、現時点のペーシング調節パラメータが、心室興奮進行波形融合の事実上最大の証拠をもたらさない場合は、より適切なペーシング調節パラメータを決めるために、その最大証拠の定量を実行する。
【００４９】
このようにして、工程410に示すように、現在のペーシング調節パラメータは、患者の心臓についてより適切なペーシングが実行されるよう調節される。例示のペーシング調節パラメータとしては、AVIタイミング、室間タイミング、心房感受性、及びペーシング刺激出力電圧が挙げられる。ペーシング調節パラメータの調節の次には、工程412に示すように、新しい一組のEGMがCRMデバイスから取得される。次に、これらの更新EGMは、工程414に示すように、上述のようにして心臓電気活動モデルと比較される。またしても、決定ブロック416において比較の結果が分析される。調整されたペーシング調節パラメータが、心室興奮進行波形融合の最大証拠の定量値（titration）をもたらしたならば、工程408に示すように、この更新ペーシング調節パラメータは維持される。そうでなければ、工程410において、ペーシング調節パラメータは再び調整され、工程412-414が、更新ペーシング調節パラメータの効力を評価するために繰り返される。
【００５０】
この方法を用いて、心室興奮融合の最大証拠時における全心室活性化に相当する動的特徴を示す、一つ以上の独特のEGM QRSグリフが特定され、取得され、対応する定量化ペーシング調節パラメータに連結される。近接野及び遠隔野のEGM QRSグリフの組み合わせも、そうしようと思えば、使用が考えられ、これも考慮の対象となる。複数のEGM QRSグリフの使用は、実際にやって見れば、将来の自動調節のための全心室興奮画像の再現性及び正確性を向上させると考えられる。
【００５１】
最大心室興奮進行波形融合を示すEGM QRSグリフの優勢振幅又は成分偏位の最大振幅及び方向性を維持するために、ペーシング調節パラメータは定期的に更新される。簡易型電極セットから誘導される心臓電気活動モデルを用いると、完全EGM QRSグリフのディジタル鋳型の必要は除かれる：代わりに、比較分析の際、これらのEGMの単一成分が注目される。
【００５２】
最大心室興奮融合時、基礎ペース調節EGM鋳型に対し、リアルタイムペース調節EGM QRSグリフの定期的チェックが行われる。この定期的監視の目的は、基礎心室伝導特徴において臨床関連性変化を検出することにある。このようなチェックは、選択可能時間間隔又はデフォールト時間間隔に自動的に予定されるか、若しくは、患者又はペーシング状態の変化、例えば、ペースメーカ依存性の出現によって自動的にトリガーされる。前述のように、鋳型マッチングプロセス、又は、優勢振幅又は成分偏位の数学的比較を用いて、進行するリアルタイムEGM QRS文字鋳型を、基礎EGM QRS文字ペース調節活動融合鋳型と比較する。
【００５３】
上に詳述したように、最適CIED EGM QRS文字鋳型がマッチされない時、若しくは、予測方向における優勢振幅又は成分偏位変化の分析から得られる数値が基礎値と著明に異なる場合、ペーシング調節パラメータに対する選択可能な調整又は自動調整を実行して、基礎EGM QRS文字ペース調節活動融合鋳型との、可能な最高のリアルタイムマッチを回復する。このような調整操作としては、AVIタイミング、心室間（"V-V"）タイミング、心房感受性、及びペーシング刺激出力電圧の再較正が挙げられる。
【００５４】
必要に応じて、ある種の状況が、ECG及びEGMに基づく心室興奮融合測定値の再決定を促す注意喚起条件をトリガーしてもよい。例えば、心室興奮融合の最大証拠の際に確立された基礎値と比較した場合の、定期的に定量される優勢振幅又は成分偏位シフトにおいて著明な変化、例えば、10%を超える増加又は減少は、基礎的心室興奮時間及び順序において臨床関連性変化が起こったことを示す場合がある。そうしようと思えば、このような所見は自動的に、次の臨床再検査の際、半自動的表面ECG及びCIED EGMに基づく測定を繰り返すように促す注意喚起装置をトリガーすることが可能と考えられる。
【００５５】
表面ECG枢要電極における心室興奮進行波形逆転の証拠に対応する、優勢振幅又は成分偏位における再現可能で、数的定量が可能な変化の上記条件を満たすCIED EGMグリフの決定が、後述の半自動化プロセスによる、CIEDマルチサイトペーシング治療の開始時に得られることも本発明の考慮の対象とされる。ECGに基づく活動融合証拠の再決定が普段に必要となることはごく稀である。CIEDに基づくEGMを、表面ECGの心室興奮の再現可能な変化と結びつける目的は、再診外来時の表面ECGの必要を取り除き、EGMを、表面ECGと全心室興奮変化の評価に代わる代行記録として利用し、全心室興奮を連続的に積極的に修飾するよう、EGMを用いてペーシング調節パラメータの自動的変化を指令することである。従って、この方法は、当該技術分野における従来の応用とは著明に乖離する。
【００５６】
上述の自動化法に加えてさらに、埋設CRMデバイスは、最初に、臨床家による入力によってプログラムされてもよい。この半自動化法では、標準的12電極ECGは、埋設CRMデバイスの外部プログラマーに連結され、ユーザーインターフェイスに表示される。ユーザーに対し、単純化のために、二つの垂直な観察平面において約2-4個の枢要電極を含む簡易型ECG電極セットのオプションが提供される。これらの表面ECG電極セットの内のいずれかが、心臓内及び体表面EGM QRSグリフ、及び、CRMデバイスと標準的無線測定連結を用いる無線マーカーと共にリアルタイムで表示される。簡単に言うと、水平面及び前面における心室興奮進行波形の方向性を表す2-4個の枢要電極は、視覚的及び形態学的比較のために、リアルタイムで、心臓内又は体表EGMグリフと並んで表示されてもよい。
【００５７】
心臓電気活動モデルの中に保存される、実現可能な最大心室興奮融合時に算出される、ペース調節QRSグリフのディジタル鋳型が、埋設CRMデバイスから記録された、選択可能な心臓内EGMと並べて表示される。心室興奮融合の最大証拠時の全心室興奮に対応する、一つ以上の心臓内、又は、体表EGM QRSグリフの、独特の形態鋳型が特定され、取得され、対応定量化ペーシング調節パラメータに連結される。近接野及び遠隔野のEGM QRSグリフの組み合わせも使用され、これも考慮の対象となる。複数のEGM QRSグリフの使用は、将来の自動調節のための全心室興奮画像法の再現性及び正確性を向上させる。
【００５８】
簡易型電極セットを用いる場合、枢要的にペース調節されるQRSグリフ（電極V1-V2、I、及びaVL）のディジタル鋳型が、最大心室興奮融合を実現するためのペーシング調節パラメータの操作時、リアルタイムで、CIED-プログラマーインターフェイスに表示される。このプロセス時、複数記録ソースから得られる可能な候補CIED QRS EGMのパネルも、枢要的にペース調節されるQRSグリフと並べて表示される。この候補CIED QRS EGMについて、主要電気力又は成分電気力の振幅及び方向性において、枢要的ペース調節QRSグリフにおける同様変化と比例する変化の視覚的証拠が存在するかどうかがリアルタイムで調べられる。絶対比率及び絶対方向性（例えば、基礎値を上回るか、又は下回る）はいずれも必須ではない。なぜなら、CEID EGM QRS文字は、表面ECG電極の観点を必ずしもそのまま再現するものではないから。さらに、枢要的ペース調節QRS EGM文字の変化に比例する振幅及び方向性の変化を示す、CIED QRS EGMの特異的偏位成分は重要ではなく、むしろ、ユーザーは、最大活動進行波融合の発生時、枢要表面ECG電極誘導の変化に視覚的、数学的に連結させることが可能なCIED QRS EGMの一定変化を求める。
【００５９】
EGM QRS文字鋳型は、CIEDに基づく簡易型電極セットを形成し、表面ECG QRSグリフに対し、正確で、信頼性の高い再現可能代行記録を、即ち、組み合わせられて全心室興奮を再現可能に視像化し、特徴を明らかにする代行記録を提供する。これらのEGM QRS文字鋳型は、最大活動融合を連続的に維持するよう、ペーシング調節パラメータの定期的更新のために使用され、且つ、心室刺激のタイミング指令のために使用される。複数記録ソースからのEGM QRS文字鋳型の使用は、ペーシング調節パラメータに調整を加えることによって厳密な全心室活性化順序再現の正確度を増す。
【００６０】
この上述の方法を用いて、臨床家によって一旦初期のペーシング調節パラメータが設定されると、CIEは、自動モードで動作し、上に詳述したように、心室興奮進行波融合の最大証拠を定量するために、ペーシング調節パラメータに対し必要な調整を行う。
【００６１】
心室性非同期を軽減するため、心室興奮進行波融合の最大証拠が実現されるよう、CIEのペーシング調節パラメータを自動的又は半自動的に調整するための上述の方法は、房室間隔タイミングに関する配慮に基づいてさらに強化することが可能である。この場合、下記に詳述するように、ペーシング調節パラメータはまた、適切な房室間隔（"AVI"）が維持され、適用される心臓再同期療法の結果、心拡張機能不全が導入されることがないように調節される。
【００６２】
心室力学の改善、及び、逆容積リモデリングの誘発を実現するための心室伝導遅延の補正が、心臓再同期療法の主要目的である。しかしながら、心室の電気力学的タイミングの再同期は、心収縮の働きに直接影響する。心室刺激のタイミングは、主に、ペースメーカAVI（"pAVI"）によって調節されるから、心臓再同期療法もまた、AVタイミングに直接的影響を及ぼし、AVタイミングは、心室負荷条件及び拡張機能に影響する。拡張機能不全は、収縮性心不全に普通に見られ、症状に関与する。従って、最適なAV再同期化は、拡張機能不全を緩和し、症状を改善することが可能である。拡張機能におけるAV最適化は、心室性電気力学的再同期には不要であり、且つ、心室の逆容積リモデリングにはまったく関与しないことは注目すべきである。実際、逆容積リモデリングは、AVタイミングが最適化されなくとも起こることがあり得る。それ故、心臓再同期療法によって治療される非同期心不全を抱える患者において、左心室サイズ及び収縮性に改善が見られるにも拘わらず、継続的な拡張期機能不全が見られ、これが、重要ではあるが、しばしば見過ごされる症状の原因となる。
【００６３】
マルチサイトペーシング治療時の最適AV再同期を定量する従来法としては、左心室流入速度パターンの心エコー分析、侵襲性血液動態監視から得られるCIED EGMタイミング分析、及び、pAVI操作時のリアルタイム血液動態監視が挙げられる。これらの方法の共通の目的は、左室前負荷及び最大拡張充満時間において最大の改善をもたらす単一pAVIを特定することである。この目的を果たすためには、左室収縮に対する左心房収縮のタイミングが最適化されていなければならない。左室収縮に対し、左心房収縮が早く起こりすぎると、心エコー検査ではA波として特定される、遅い拡張の能動的充満は、心エコー検査ではE波として特定される早期拡張の受動的充満と融合し、左室の前負荷を下げる。この形式の拡張機能不全は、度数1のAVブロック（"AVB"）時に自発的に起こり、左脚ブロック（"LBBB"）にしばしば付随するが、心室融合活動の最大証拠を実現するのに必要な短いpAVIによって補正される。
【００６４】
不十分なほど短いpAVIは、特に、長いPR間隔を有する、度数1の著明なAVBの存在下では、この形式の拡張機能不全をもたらす場合がある。この状況は、一般に、固有の（内在的）AVI（"iAVI"）に対して「長すぎる」pAVIと呼ばれる。左心房収縮が、左心室収縮と同時か、又は直後に起きると、異なる形式の拡張機能不全が誘発される。心エコー検査ではA波と特定される遅い拡張期充満は、僧帽弁閉鎖によって中途断絶され、もっとも極端な形式では、心房輸送ブロックをもたらす。この機能不全は、左室前負荷を下げ、左心房圧の上昇及び肺静脈流の逆流を引き起こし、拘束型拡張機能不全のパターンをもたらし、反生理的神経ホルモン反射をトリガーする可能性がある。このような乱れは自発的にはめったに起こらないが、これらのタイミング異常は、iAVIに対して「短すぎる」pAVIによって思いがけず誘発される可能性がある。早期の受動的充満は先行する心室収縮と連結し、遅い能動的充満は洞の拍とは独立にタイミングを刻まれるのであるから、pAVIが、A波と心室収縮の間のタイミング関係を制御する。
【００６５】
下記に詳述するように、心臓再同期療法時、房室間隔を管理するための、その後のシステム及び方法は、従来法の欠点を克服する。例えば、最適pAVIを、PR間隔（右のiAVI）の一定パーセントとして計算する従来の戦略は、心室興奮融合の最大証拠を実現するのに十分な左室活動の前進に対し逆に偏向する。その理由は、PR間隔（右iAVI）は、左室活動時間に与らないからである。従って、PR間隔の一定パーセントとして指定の停止点に達する二心室pAVIは、左室活動を、少なくともRVAT--不完全な左室先行興奮の最少量--に等しい数値だけ前進させることができない。
【００６６】
同様に、局所的左室EGMのタイミングに基づいて最適pAVIを計算する従来の戦略は、心房の中途断絶の方に偏向する。その理由は、左室EGMは、LVAT内で極めて遅く記録されることがよくあるからである。それ故、左室EGMの前進に基づいて指定の停止点に達する二心室pAVIは、左室活動を、右室活動オフセット及び左室EGMによって定められる範囲内の数値まで過度に前進させる可能性がある。これによって生じる可能性のある結果は、左室活動が、左心房活動オフセットと衝突するか、又は該オフセットに先行する事態である。
【００６７】
変動性の関連起源は、左室EGMのタイミングが左室刺激部位に依存することである。LVAT内では比較的速い左室EGMは、心房の中途断絶の危険性を緩和する可能性があるが、一方、比較的遅い左室EGM部位は、前述の理由によってその危険性を増す。
【００６８】
これらの注意点は、重大な臨床的関心事を構成し、且つ、AVI管理に関するCRMデバイスプログラミングにとっては克服すべき課題となる。心室興奮融合の最大証拠の産生は、二心室ペース調節活動が自然の心室興奮に取って代わることを要求するから、iAVIよりも実質的に短いpAVI、一般的には、継時的室間タイミング、例えば、先ず左室刺激などのタイミングのpAVIが適用される。この配置の結果、心臓再同期療法の間、pAVIが「長くなりすぎる」ことははるかに稀にしか起こらなくなる。むしろ、心室興奮融合の最大証拠を発生するほど十分短いpAVIが、pAVIが「短すぎる」場合に見られるように、遅れた活動充満の中途断絶又は阻止を思いがけず誘発する可能性の方がはるかに大きくなる。この作用は、基礎のPR間隔、即ちiAVIが短い場合には、特に注目すべき注意点となる。
【００６９】
主要ペーシング調節パラメータにおいて許容性を可能とするため、例えば、心室間ペーシング時、pAVIの延長、及び、左室先行興奮タイミングの短縮--これらは、心室興奮進行波融合の最大証拠を冒すことなく、拡張機能不全などの左室充満異常の危険度を緩和する--を実現するため、心房知覚潜時の認識及び補正のための方法が後述される。
【００７０】
AV最適化のための、既存のCIEDによる戦略の限界は、左室刺激のタイミングは既知であるが、左心房電気力学的活性化のタイミングは未知であることである。結果、既存のCIED使用システムは、心室興奮進行波融合の最大証拠を実現するのに必要な主要ペーシング調節パラメータが、左室充満異常をもたらさないという証拠、特に、拡張遅延活動左室充満の中途断絶、即ち、A波中途断絶及び心房輸送ブロックに留意しながら、前記証拠を提出することができない。多数の新規ペーシング電極は、最終的には、LA電気力学的活動に関するタイミング情報を提供すると考えられるが、現在のところそのような情報はまだ無い。
【００７１】
ある種の条件下では、心室興奮進行波融合の最大証拠が、通常の臨界ペーシング調節パラメータ、例えば、ただしこれらに限定されないが、pAVIタイミング、心室間（"V-V"）タイミング、及び、ペーシング刺激出力電圧などのパラメータの再較正に対し適切な自動的又は選択可能調整を行っているにも拘わらず、得られないことが従来から知られる。
【００７２】
この条件は、下記の特質によって認識される。表面ECG QRSグリフ分析によって確認されたことであるが、左室刺激は、心室興奮を逆転することが可能な部位から実行される；しかしながら、全室活動融合の予想パターンは、通常の臨界ペーシング調節パラメータの操作にも拘わらず、抑えられるか、存在しない。この例では、図6に示すように、約100ミリ秒（"ms"）の短いpAVI、左室刺激の漸次的前進、それに伴う経時的二心室ペーシングが起こっているにも拘わらず、不完全な心室興奮融合のQRSグリフパターンが持続する。図6の左側に示す、枢要電極V1からの4個のECG信号によって示されるように、左室の漸次的早期の活性化は、全室活動パターンに何の変化ももたらさないが（持続的Rs文字）、拡張機能不全の危険度を増す、即ち、pAVIが「短くなりすぎる」可能性がある。一方、図6の右側に示す、枢要電極V1からの2個のECG信号によって示されるように、心房感度の上昇は、心室興奮融合の証拠の増進をもたらす（単相のR文字）。これは、同時的BV活性化（例えば、V-Vペーシングが無く、そのため、pAVIが「短くなりすぎる」という危険度が軽減される）にも拘わらずそうである。
【００７３】
左室活動の前進及び心室興奮融合の最大証拠の獲得、これらを実現できないという、この逆説的不能の補正可能な原因は、心房の機能的感受性低下である。その場合、心房知覚動作時、局所的心房電気活動の開始における遅れた認識、即ち、知覚潜時が起こる。この振る舞いの結果、pAVIは、内在AVI（"iAVI"）よりも遅くスタートする。LBBB時、右室はそのまま内在伝導によって活性化されるが、一方、左室に対する活性化は、遅い心筋伝導によって遅れる。二室ペーシング時、右室及び左室は、プログラムされたAVIにおける心房知覚に従うペーシング刺激によって制御される。プログラム指令AVIは、自然のPR間隔よりも常に短く、そのため、右室・左室とも、自然伝導時に起こると予想される場合よりも早期に活性化される。このようにして、二室ペーシングは、右室・左室活性化を制御し、LBBによる左室伝導遅延を補正し、心室興奮進行波融合を実現する。
【００７４】
二室ペーシング刺激はpAVIの終了時に発射されるので、生理的AVI、心房電気活動から二室ペーシング刺激までの時間、及び、心房知覚潜時存在下のpAVIの間にはミスマッチがある。結果、二室ペーシング刺激の発射は、心房電気活動の真の開始点に対して遅れる。これは、左室活性化を遅らせる結果をもたらすが、このことは、pAVIの漸進的短縮にも拘わらず、活動融合の証拠増大が得られないことで明らかにされる。
【００７５】
心房知覚潜時が無いと、pAVIは、P波によって特定される心房活動の開始と共にスタートする。心房知覚潜時があると、pAVIのスタートは、心房活動の開始に対して遅れるので、二室ペーシングが、自然の心室興奮に先行する時間が短縮されるという結果を招く。これらのタイミング関係の結果として、LBBBによる左室伝導遅延は部分的にしか補正されず、これは、ECG上で不完全な心室興奮融合として明らかになる。プログラム指令心房感受性の増大は、心房知覚潜時を排除するので、pAVIは心房活動の開始と同時にスタートするようになる。本明細書で用いる場合、「心房感受性」とは、左心房又は右心房のいずれかと電気的に交通する心臓内電極における感受性を指す。心房知覚潜時を排除する結果として、二室ペーシングが自然の心室伝導に先行する時間がさらに前へ進められることになる。転じて、これは、左室伝導遅延の完全な補正--これは、QRS文字における予想変化、又は活動逆転の全心測定によって裏付けられる--をもたらす。
【００７６】
例として、再び図6を参照すると、0.35から0.18 mVへの心房感度の増加は、pAVIを含む他のペーシング調節パラメータを一定に保持した場合、枢要電極誘導V1のR波の振幅の増大によって示されるように、心室興奮融合の最大証拠をもたらす。この心房感受性の増加は、心房電気記録知覚をP波の開始と同期させる。この同期化の結果として、pAVIは、実効的AVI（"eAVI"、下記参照）と等しくなり、二室ペース調節表面ECGにおいて測定されるPR間隔は、pAVIの開始がより早まるので、短縮される。より短いPR間隔は、P波の開始に対し、二室刺激の発信がより早められたためであり、その結果として、左室活性化はより前に進められ、心室興奮融合の最大証拠が実現される。
【００７７】
心房感度がより低いと、最大活動融合のパターンは不完全となるが、一方、心房感度がより高いと、例えば、約0.18 mVであると、活動融合のパターンは最大とされる。これは、最大心室興奮融合の実現に際し、左室活動を完全に前進させることができない場合の心房知覚潜時の役割を裏付ける。
【００７８】
心房知覚潜時は、心室興奮進行波融合最大証拠の実現不能の、しばしば見過ごされる原因である。心房知覚潜時による左室活動の前進不能は、比較的短いPR間隔を持つ患者の間でより頻繁に起こるようである。これは臨床的に重要な所見である。なぜなら、心室興奮融合の最大証拠を実現するのに十分なほど短いpAVIは、基礎PRが短いと、左室充満の中途断絶を招きやすいからである。この状況は、右室刺激に先行する左室刺激など、経時的心室間ペーシングの同時適用によって悪化する可能性がある。この状況における心房知覚潜時の補正は、より長いpAVIにおいて心室興奮融合の最大証拠の実現に十分な左室刺激の前進を可能とし、しかもそれを、経時的心室間（"V-V"）ペーシングを要することなく、従って、拡張機能を悪化させる危険度を軽減しながら実現する。
【００７９】
心房感受性の調整は、心室興奮進行波融合の最大証拠を定量するための前述のシステム及び方法、例えば、図4に関連して上述した方法の中に組み込むことが可能である。心房感度調整は、心室興奮融合の最大証拠の実現不能が、pAVI及び心室間タイミングなどの主要ペーシング調節パラメータの操作後にも記録される時、若しくは、短いiAVI（例えば、200 ms未満のPR間隔）などのある種の要注意条件が存在する時に、着手することが考えられ、これも本発明の考慮の対象とされる。
【００８０】
心房感受性に変化がもたらされると、(1)心室興奮進行波融合の証拠、及び(2)遠隔野R波の過剰知覚の出現、に関して再評価が実行される。遠隔野R波過剰知覚の危険性を最少とするため、心室興奮融合の最大証拠を実現する、心房感受性の最低増加が選ばれる。ある状況では、心室興奮融合のための最適心房感度は、排除できない遠隔野R波過剰知覚をもたらす。この場合は、心室興奮融合を悪化させるよりは、遠隔野R波過剰知覚の頻度及び臨床結果を抑えるよう、ペーシング調節パラメータ対向処置、例えば、心室後心房ブランキング、心房ブランキング、及びモード切り換え調節パラメータの調整を導入する。
【００８１】
他のペーシング調節パラメータと同様、心房感度の上昇は、ある種の臨床条件によって自動的又は半自動的にトリガーしてもよく、若しくは、心室興奮融合の最大証拠を実現するのに必要な主要ペーシング調節パラメータの、プログラムによる組み合わせによってトリガーしてもよい。例えば、そうしようと思えば、注意喚起は、短いPR間隔（又は、iAVIなどのCIED測定タイミング代行）によってトリガーさせることも可能である。なぜなら、心房知覚潜時による左室活動の前進不能は、短いPR間隔即ちiAVI、例えば、200 ms未満のものを有する患者に比較的頻繁に起こると考えられるからである。さらに、短いPR間隔及びiAVIは、心室興奮融合の最大証拠を実現するために、pAVI及び心室間（V-V）タイミングなどの主要ペーシング調節パラメータのプログラムの極端な調整が必要とされる蓋然性を増す。この状況下では、室間（V-V）タイミング（先ず左室）を伴うきわめて短いpAVIは、左室充満などの拡張機能の悪化を生ずる可能性を高める。
【００８２】
従って、心房知覚潜時の認識及び排除は、pAVIの増加、及び、室間（V-V)ペーシング時の左室前興奮タイミングの短縮などの主要ペーシング調節パラメータの許容性を可能とし、これは、心室興奮進行波融合の最大証拠を冒すことなくLV充満異常の危険を下げる。
【００８３】
現時点では、左心房の電気力学的活動のタイミングを直接決めることはできないが、それに代わる方法として、真の固有の、又は基礎的左心房-左心室（"LA-LV"）電気結合時間の推定がある。この推定値は、左室活動前進の際のpAVIの外部限界として使用される。この外部限界と、拡張遅延活動LV充満の中途断絶の恐れを抱かせる最少pAVI、例えば、50 ms未満、又は臨床的に選択可能なpAVIとの間の時間差は、pAVI操作の安全範囲、及び、心室興奮進行波融合の最大証拠を実現しながら、他方では、拘束パターン拡張機能不全の危険を抑える室間（V-V）タイミングを定める。このようにして、広範囲のpAVIにおいて「最適」AV再同期を実現するのではなく--これは、前述の限界に対しては非現実的である--A波中途断絶の危険度が抑えられる。このようにして、「短すぎる」pAVIによるA波中途断絶の危険度が抑えられる一方で、心室興奮融合の最大証拠の定量が優先される。
【００８４】
心房及び心室電気活動のタイミングは、複数のCIED EGMタイミングマーカーと統合させた、表面ECG測定値から得られる全心電気活動モデルの分析によって推定することが可能である。この推定を実行すると、左心房活動の終点、及び、左心室興奮の開始点が確立される。この間隔は、左心房活動終止点及び左心室興奮開始点の間の時間として測定される、真の、自然のLA-LV結合時間を記述する。
【００８５】
上述の心臓電気活動モデルはさらに、心房及び心室興奮タイミングに関する情報を含む。P波の持続時間は、心房の全活動時間（"AAT"）を表し、いずれのリードにおいても、P波のもっとも初期の偏位は、右心房活動の開始を示す。いずれのリードにおいても、P波の最後の終末点は、左心房電気活動の終止を表す。心房電気活動の持続時間は、表面ECG上の区域観点によって異なるから、いずれの解剖学的区域のいずれのP波においても、その最後の終末点は、左心房活動の終止を示すと考えられる。それ故、心房活動時間は、全ての表面ECG電極を通じて、P波のもっとも早い開始点と、P波のもっとも遅い終止点の間の時間持続として測定される。
【００８６】
脚ブロックなどの心室間伝導遅延は、経時的心室電気活性化をもたらす。これは、典型的には、表面ECGにおいて、「スプリット型」又は「ノッチ型」QRS複合波として記録される。最初のノッチは、経時的単一心室電気活動の間の転移点を示す。ノッチの前に現れるQRS複合波部分は、活性化される第1チェンバーによって構成され、一方、ノッチ後に現れるQRS複合波部分は、活性化される第2、活性遅延チェンバーによって構成される。
【００８７】
いずれのECG電極においても、左脚ブロックQRS複合波の、もっとも初期の第1上向き偏位は、右心室活性化伝導の開始を示す。いずれのECG電極においても、QRS複合波のもっとも初期の第1ノッチは、右室活動の終止と、左脚ブロックによる左室活動の開始の間の転移点を示す。いずれのECG電極においても、QRS複合波の、基礎への最終復帰は、左脚ブロックによる遅延左室活動の終止を示す。
【００８８】
上述の心臓電気活動モデルはさらに、固有の房室間隔（"iAVI"）及びLA-LV結合時間に関する情報を含む。
【００８９】
いずれの電極であれ、P波のもっとも初期の偏位（右心房活動の開始）から、いずれの電極であれ、QRS複合波のもっとも初期の上向き偏位（右脚伝導による右心室興奮の開始）までの時間は、最少の右iAVIを示す。いずれの電極であれ、P波のもっとも初期の偏位から、いずれのECG電極であれ、QRS複合波のもっとも初期のノッチまでの時間は、最大の右iAVIを示す。最小及び最大右iAVIの間の差は、RVATである。いずれの電極であれ、P波の最後の終止から、いずれの電極であれ、QRS複合波のもっとも初期のノッチ（左室活動開始）までの時間は、最少の左iAVIを示す。いずれの電極であれ、P波の最後の終止（左心房活動のオフセット）から、いずれの電極であれ、QRS複合波の最後の復帰（左室活動オフセット）までの時間は、最大の左iAVIを示す。最小及び最大左iAVIの間の差は、LVATである。
【００９０】
それ故、最後の終止P波の終点から、最長のLVATmaxを生ずる、QRS複合波における第1ノッチの変曲点（ナディア）までの時間は、LA-LV結合時間である。これは、心室興奮進行波融合の最大証拠定量のためのpAVI及び室間タイミングの操作における外部境界を定める。
【００９１】
マルチサイトペーシング治療において標的とされる典型的左BBB伝導では、右室が先ず活性化され、2番目に左室が活性化される。左BBBではQRS複合波の複数ノッチが、心筋瘢痕によって生じることがあるので、第1ノッチは、右心室及び左心室脱分極間の移行と仮定される。QRSのノッチ形成に対しては心筋瘢痕による紛らわしい作用が起こるためいくつかの例外は免れない。電極V1又はV2におけるS波の最初の40 msは排除される。なぜなら、これは、QRSスコアにおける瘢痕を示すからである。
【００９２】
右室活動時間（"RVAT"）は、QRS開始と、解剖学的区域ごとに二つ以上の隣接ECG電極のいずれかの第1ノッチとの間の時間として測定される。これらの区域は、解剖学的に、頂上（電極I、V5、V6）、前-上（電極I、aVL）、前-中隔及び後・外側（電極V1-V2）、前（電極V3-V4）、及び下（電極II、III、aVF）と表示される。
【００９３】
左室活動時間（"LVAT"）は下記のように計算される。
【数１】
2013519428.tif 000004
【００９４】
上式において、QRSdは、ミリ秒で表したQRS複合波の持続時間である。最長又は最大のLVAT、LVATmaxは、下記に詳述するように、マルチサイトペーシング治療時の、逆容積左室容積リモデリングの確率の独立予測因子である。従って、LVATmaxの増加は、心室伝導遅延が十分に補正され、瘢痕体積が攪乱的ではないと仮定されるならば、逆容積モデリングの確率がより高いと予測する。LVATは、解剖学的区域ごとに変動し、最長LVAT（LVATmax）は、下部表面電極から記録されることがもっとも多い。それ故、真のLVATmaxを決めるには、心室興奮時間の定量を、全ての解剖学的区域について実行しなければならない。時に、著明な心室伝導遅延があるにも拘わらず、QRSノッチ形成が見られないことがある。QRSノッチ形成が見られない場合、QRS持続時間とLVATmaxの間の数的関係から導かれる、LVATmaxを推定するための回帰式を適用することが可能である。この数的関係は下記を特定する、即ち、
【数２】
2013519428.tif 000005
【００９５】
CIED使用の簡易電極セットを表す、種々のEGM QRSグリフ鋳型が集められている。これらは、表面ECG QRSグリフに代わる、正確で、高信頼度の再現可能複合代行物を提供し、全心室興奮に関する様々な観点を代表する。複数の記録ソースからのEGM QRS鋳型の使用は、CIEDによるVAT測定値の正確度を高める。そうしようと思えば、近接の及び遠隔のEGM QRSグリフ鋳型の組み合わせの使用も考えられ、これも本発明の考慮の対象とされる。複数EGM QRSグリフ鋳型の使用は、将来の自動調節のための全心活動画像法の再現性及び正確性を高める。
【００９６】
ここで図7を参照すると、LVATmaxは解剖学的区域ごとに変動するので、複数CIED EGMグリフ鋳型を選別審査し、心臓電気活動モデルに含まれる表面ECG電極測定値と相関させる。EGM QRSグリフについて、経時的心室電気活動を示すノッチ形成があるかどうかを調べる。表面ECG信号について上述したものと同様の方法で得られたEGMから、QRS持続時間、RVAT、及びLVATが測定される。例えば、リアルタイム、ペーシング抑制（又は右心室単一ペース調節）二室EGMにおける開始（いずれの方向を問わず、基礎線からの最初の偏位）から第1ノッチ又はピークまでの時間は、RVATを示すと仮定される。図7では、この時間はT1と示される。さらに、LVATは下記のように計算される、即ち、
【数３】
2013519428.tif 000006
【００９７】
上式において、QRSd,EGM は、ミリ秒で表したEGM QRSグリフの持続時間である。この時間は、図7ではT2と示される。
【００９８】
このEGMから得られるLVATmax値は、表面ECGに記録され、心臓電気活動モデルに含まれるLVATmaxにもっとも近似するEGM LVATと表示される。これは必ずしも最長のEGM LVATmaxではない。なぜなら、EGM QRSグリフとECG QRSグリフの持続時間には差があるからである。一つ以上のECG LVATmax値が、心臓電気活動モデルのLVATmax値を超える状況では、該モデルにおけるLVATmaxにもっとも近似するEGM LVATmax値が選ばれる。
【００９９】
自然の心室興奮又はペース調節右心室単一活動時、EGM文字QRSノッチ形成が見られない場合、LVATmaxは、上の方程式(2)に記載したQRSの回帰式を用いて導かれる。例えば、ソース1からのQRS文字がQRSノッチ形成を欠き、従って、VAT計算が拒絶される場合、方程式(2)の回帰式が用いられる。この状況では、LVATmaxを計算するためには、任意のソースから記録される最長EGM文字QRS持続時間、又はソース間で平均化されたものが使用される。それとは別に、より正確な、LVATmaxの全心測定値を実現するために、EGM文字の複合体を使用してもよい。この状況では、全心室興奮に関するより完全な評価を実現するために、RVAT、LVAT、及びQRS持続時間が、複数のソースEGM文字に亘って記録される。これらの数値は、VATのよりバランスの取れた測定値を実現するため平均化される。
【０１００】
EGM文字QRS LVATmaxの決定が、CIEDマルチサイトペーシング療法の初期に実行されることも本発明の考慮の対象とされる。ECGに基づくVATの再決定が定例として必要とされるとは考えられない。しかしながら、ペーシング抑制リアルタイムECG QRS文字LVATmax鋳型の定期的チェックは実行されると予想される。この定期検査の目的は、基礎心室伝導特徴における臨床的関連変化を検出することにある。このようなチェックは、選択可能又はデフォールト時間間隔において自動的に予定実行することが可能であるし、若しくは、ペースメーカ依存性の出現など、患者の状態又はペーシング状態の変化によって自動的にトリガーさせることも可能である。そうしようと思えば、ある種の状況で、ECG及びEGMに基づくVATの再決定が望まれる、注意喚起条件をトリガーさせることが可能である。例えば、定期的に決定されるEGM文字QRS LVATmax値における10%を超える著明な変化は、基礎心室興奮時間及び順序における臨床的関連変化を示唆することが考えられる。このような所見は、そうしようと思えば、次の追跡調査において、半自動的ECG及びEGM依存性測定を繰り返すよう、注意喚起装置を自動的にトリガーさせることが可能である。
【０１０１】
次いで、EGM文字QRS LVATmaxを用いて、診断情報、例えば、後述するように、マルチサイトペーシング時の、逆容積リモデリングの確率に関する予測モデル、及びタイミング指令を提供する。
【０１０２】
表面ECGから得られる、洞リズム（心房ペーシング抑制）時の、心房及び二心室電気活動時間は、CIED使用EGM代行によって特徴づけられてもよい。いずれの電極であれ、洞リズム（心房ペーシング抑制）時の、P波のもっとも初期の偏位から、局所的右心房EGMの時間までの時間は、右心房知覚潜時時間である。いずれの電極であれ、QRS複合波のもっとも初期の偏位の時間から、局所的右心室EGMの時間までの時間は、右心室知覚潜時である。局所的右心房EGMから局所的右心室EGMまでの時間は、右側pAVIであり、これは、最少右側内在性iAVIのCIED代行である。それ故、CIED実効右側pAVI（"eAVI"）は、下記のように決定される。即ち、
【数４】
2013519428.tif 000007
【０１０３】
上式において、SLRAは右心房知覚潜時であり、SLRVは右心室知覚潜時である。全室間活動時間のCIED代行は、局所右室EGMから局所左室EGMまでの時間である。これは、右心室知覚潜時、左心室知覚潜時、及び、左室電極位置によって決定される、QRSオフセットに対する左室EGMの変動タイミングのために不正確ではあるが、真の室間活動時間を推定する。
【０１０４】
同様にして、洞リズム（心房ペーシング抑制）時の、LA-LV電気結合時間及びCIED-EGM代行を計算することが可能である。pAVIは、心房知覚から、予定される二室ペース調節事象までの時間から測定される。CIED実効pAVIは、右心房開始から、予定される二心室事象まで測定される。それ故、知覚潜時が存在すると、実効pAVIはpAVIを超える。それ故、CIED実効左側洞リズムは下記のように計算される。即ち、
【数５】
2013519428.tif 000008
【０１０５】
上式において、(RVEGM ( LVon)は、右室EGMから左室開始までの時間であり、(RAEGM − LAoff)は、右心房EGMから左心房オフセットまでの時間である。
【０１０６】
心房ペーシング時、心房捕捉潜時について調整が行われる。心房捕捉潜時とは、いずれの電極であれ、心房ペーシング刺激の発射からP波のもっとも初期の偏位までの時間である。心房活動時間は、心房ペーシング時、心房内及び心房間伝導遅延のために延長することに注意されたい。心房ペース調節pAVIは、心房ペーシング刺激が発射された時間から、予定の二心室ペース調節事象まで測定される。実効pAVIは、右心房活動開始から、予定の二室ペース調節事象まで測定される。それ故、心房ペース調節pAVIは、捕捉潜時が存在すると、実効pAVIを超える。CIED実効左心房ペース調節pAVIは、
【数６】
2013519428.tif 000009
【０１０７】
上式において、pAVIright,pace は、右心房ペース調節pAVIであり、(RVEGM ( LVon)は、右室EGMから左室開始までの時間であり、(AP ( LAoff)は、心房ペーシング刺激から左心房オフセットまでの時間である。
【０１０８】
心房及び二室活動時間の表面ECG分析の、CIED EGMタイミング測定値との連結は統合されて、遅延拡張LV充満低下のリスクを抑えながら、最大心室興奮進行波融合を定量するためのpAVIの許容可能範囲に関する推定値を与える。
【０１０９】
ここで図8-10を参照すると、表2に記述される通りの、EGM信号に対応する例示のECG信号、関連タイミングパラメータ及び測定項が示される。表2に掲げる注記は下記のように定義される。例として挙げると、A-Cは、図8-10における時点Aと時点Cの間の持続時間を特定する。ここでは、持続時間A-Cは、固有の右側房室間隔（"iAVI"）、又は、房室伝導時間（"AVCT"）を特定する。図8-10のそれぞれにおいて、破線ボックスは、忌避すべき拡張機能不全を誘発することなく、所望の心室興奮融合を維持するのに許容できるpAVI値の範囲を示す。
【０１１０】
【表２】
2013519428.tif 000010
【０１１１】
特に図8を参照すると、300 msの、例示の実効左洞リズムpAVI--これは、表面ECGのLA-LV電気結合時間のCIED EGM誘導代行である--が示される。これは、最少実効二室pAVIを定める。なぜなら、左室刺激は自然の左室活動開始と同時に起こるので、左室活動は前に進められないからである。許容可能な最少LA-LV電気結合時間が50 msであり（心房中途断絶を阻止するため）、且つ、P波持続時間（心房活動時間）が80 msであると仮定すると、許容可能な最少二室pAVIは130 msである。それ故、実効左洞リズム二室pAVI動作範囲は130-300 msを定め、これによって許容可能なpAVI範囲802を定める。二室pAVIが300 msから130 msに短縮されるにつれて、左室活動は前へ進められ、これによって、心室興奮進行波融合が定量される。心室興奮進行波融合の最大証拠は、前述の方法によって獲得される。二室の左pAVI外部境界（例えば、300 ms）は、最少実効pAVIと定義され、一方、内部境界（例えば、130 ms）は、内在性LA-LV結合時間及び二室ペーシング時の受容可能な最少LA-LV結合時間によって定められる、動作拘束内の最大実効pAVIと定義される。
【０１１２】
右室及び左室活動タイミングにおいて、受容可能な最少LA-LV結合時間（例えば、50 ms）を侵害しない最大実効二室pAVI（例えば、130 ms）を適用すると、その作用は、基礎の左室伝導遅延のため、左室活動を右室活動よりも前へ進める。この例では、右室活動開始は200 ms前へ進められ、左室EGMにおける活動は300 ms前進し、左室活動オフセットは350 ms前進する。
【０１１３】
この例は拡張されて、図9において、心房ペーシングの、房室タイミング間隔測定に対する、予想される作用のいくつかを含む。心房ペーシングは、心房内及び心房間伝導遅延によって、心房捕捉潜時（心房ペーシング刺激と右心房電気活動の間の時間）、及び、心房活動時間（P波持続時間）の延長をもたらす。AV伝導時間の延長が無い場合でも、心房活動時間延長の作用は、左心房活動のオフセットを遅らせ、これは、pAVIの許容可能範囲を狭める。許容可能な最少LA-LV電気結合時間を50 ms（心房の中途断絶を阻止するため）、心房ペーシング刺激から心房活性化までの遅延時間を50 ms、及び、心房活動時間（P波持続時間）を130 msと仮定すると、許容可能な最少二室pAVIは230 msである。それ故、実効左洞リズム二室pAVIの動作範囲は230-300 msである。この例では、許容可能なpAVI範囲は100 msだけ短縮される。
【０１１４】
二室pAVIが300から230 msに短縮されると、左室活動は前に進められ、心室興奮進行波融合が定量される。心室興奮進行波融合の最大証拠は、前述の方法によって得られる。二室pAVI外部境界（例えば、300 ms）は、最少実効pAVIと定義され、一方、内部境界（例えば、230 ms）は、内在LA-LV電気結合時間、及び、二室ペーシング時の、受容可能最少LA-LV電気結合時間によって定められる動作制限内の最大実効pAVIと定義される。
【０１１５】
右室及び左室活動タイミングにおいて、受容可能な最少LA-LV結合時間（例えば、50 ms）を侵害しない最大実効二室pAVI（例えば、130 ms）を適用すると、その作用は、基礎の左室伝導遅延のため、左室活動を、右室活動よりも前へ進める。この例では、左室活動開始は100 ms前へ進められ、左室EGMにおける活動は200 ms前進し、左室活動オフセットは250 ms前進する。
【０１１６】
この例はさらに拡張されて、心房ペーシング時のAV伝導時間（"AVCT"）の延長、又は他の手段による心拍数の増加が、図10の房室タイミング間隔測定に及ぼす健康的作用を含む。心房ペーシングは、心房内及び心房間伝導遅延によって、心房捕捉潜時、及び心房活動時間の延長、及び、欠陥性AV伝導によるAVCTの延長をもたらす。心房活動時間延長の作用は、左心房活動のオフセットを遅らせることであり--これはpAVIの許容範囲を狭める、他方、AVCT延長の作用は、左室活動開始を遅らせる--これはpAVI許容範囲を広げる。
【０１１７】
許容可能な最少LA-LV電気結合時間を50 ms（心房の中途断絶を阻止するため）、心房ペーシング刺激から心房活性化までの遅延時間を50 ms、及び、心房活動時間（P波持続時間）を130 msと仮定すると、許容可能な最少二室pAVIは230 msである。それ故、実効洞リズムBV pAVIの動作範囲は230-410 msである。pAVIの許容可能範囲は、延長AVCTの、拡張充満時の持続時間に対する対向バランス作用により80 ms延長される。二室pAVIは410から230 msに短縮されるから、左室活動は前へ進められ、心室興奮進行波融合が定量される。心室興奮進行波融合の最大証拠は、前述の方法によって得られる。二室pAVI外部境界（例えば、410 ms）は、最少実効pAVIと定義され、一方、内部境界（例えば、230 ms）は、内在LA-LV電気結合時間、及び、二室ペーシング時の、受容可能最少LA-LV電気結合時間によって定められる動作制限内の最大実効pAVIと定義される。
【０１１８】
右室及び左室活動タイミングにおいて、受容可能な最少LA-LV結合時間（例えば、50 ms）を侵害しない最大実効二室pAVI（例えば、130 ms）を適用すると、その作用は、基礎の左室伝導遅延のため、左室活動を、右室活動よりも前へ進める。この例では、左室活性化は100 ms前へ進められ、左室活動開始は180 ms進められ、左室EGMの活動は280 ms進められ、左室活動オフセットは330 ms進められる。
【０１１９】
AVI管理のための前述の方法は、心室興奮進行波融合の最大証拠を定量するための、上述のシステム及び方法、即ち、心室興奮融合の最大証拠の実現が不能と記録された場合に、心房感度調節を含むシステム及び方法の中に組み込むことが可能である。
【０１２０】
基礎で実行される、大多数の統合タイミング測定値、例えば、RVAT、LVAT、室間伝導時間、洞リズム心房活動時間は固定的である。心房及び心室知覚及び捕捉潜時、及び心房間／心房内ペース調節心房活動時間は、活性化部位の安定を仮定すると、一般に、心拍数を通じて一定である。洞リズム又は心房ペーシング時のiAVIの延長は、典型的には、覚醒状態では心拍数の増加時に起こり、睡眠状態では心拍数の減少時に起こるが、そのようなiAVIの延長は、そうしようと思えば、当業者に公知のいくつかの方法の内のいずれか、例えば、pAVIの漸進的延長、単一スケジュール二室ペース調節刺激の抑止、非追跡モードへの一過性切り換えなどを含む方法によって定期的に再評価することが可能と考えられる。
【０１２１】
タイミング測定値の定期的再計算は、iAVIにおいて自発的に記録される変化、例えば、AVBの出現による短縮、延長、又は消失によってトリガーさせることが可能である。タイミング測定値の再計算はさらに、下記の状態において自動的にトリガーさせてもよい：プログラマーインターフェイス段階で、ある種の調節パラメータが変えられる時、例えば、異なる心房リズム状態における心房又は心室ペーシング率、心房活動、ｐAVIの変化、心室間間隔の変化などが起こる時、若しくは、臨床家によって、臨界ペーシング調節パラメータ変化を予期して選ばれる時、若しくは、臨床状態の既知の変化に対する応答として選ばれる時。
【０１２２】
AVI管理に関して本明細書に記載されるシステム及び方法は、心室興奮進行波融合の自動的獲得、心室興奮進行波融合の最大証拠の定量、及び、心室興奮時間の決定のための前述のシステム及び方法と完全に統合される。特に、AVI管理、及び、心房感度を自動的に高めるための方法は、心室興奮融合の最大証拠の実現不能を協力して克服するために作動し、心室興奮融合の最大証拠を損なうことなく左室拡張期充満異常のリスクを軽減する。この方法は、比較的短いPR間隔（iAVI）を持つ患者にとっては特に有用である。なぜなら、心室興奮融合の最大証拠を提示するほど十分に短いpAVIは、基礎PRが短いと、左室充満の中途断絶（心房輸送ブロック）を引き起こす可能性が高いからである。同様に、この組み合わせ法は、心房活動時間延長条件下においても、左室充満異常のリスクを軽減すると考えられる。
【０１２３】
ここで図11を参照すると、房室間隔管理による心臓再同期療法を実行するための例示の方法の工程を記述するフローチャートが図示される。本法は、工程1102に示すように、患者の体内に埋め込まれた心臓リズム管理（"CRM"）デバイスによって患者の心臓から電子記録（"EGM"）を受動的に取得することから始まる。次に、左側AVI、例えば、内在性AVI、ペースメーカAVI、及び実効AVIが、上に詳述し、工程1104に示すように推定される。さらに、左側LA-LV電気結合時間が、上述し、工程1106に示すように推定される。
【０１２４】
これらの推定されたAVI及びLA-LV結合時間を用いて、工程1108に示すように、許容可能なpAVIの数値範囲が決められる。許容可能なpAVIの数値範囲は、所望の心室興奮融合を依然として維持する、許容可能な最少及び最大pAVI値を計算することによって決定される。次に、工程1110に示すように、許容可能な最少LA-LV結合時間が選ばれる。
【０１２５】
上に決定されたタイミング測定事項を用いて、工程1112に示すように、CRMデバイスのペーシング調節パラメータが、所望の心室興奮融合の維持が確保されるように調整される。例えば、pAVIは、図4に関連して上に詳述した方法を用いて決定される心室興奮融合の最大証拠を生ずるpAVI値の許容可能な範囲内で、調整されてもよい。心室興奮融合の最大証拠が観察されるかどうかの決定は、決定ブロック1114において為される。無しであれば、心房感度は、工程1116に示すように反復的に高められ、最終的に、心室興奮融合の最大証拠が獲得される。
【０１２６】
次に、決定ブロック1118に示すように、拡張機能不全を告知する注意喚起があるかどうかの決定が為される。例示の注意喚起条件としては、短いPR間隔、iAVI、pAVI、心室間タイミング、又はそれらの組み合わせが挙げられる。注意喚起条件が存在する場合、工程1120に示すように、一つ以上のペーシング調節パラメータの許容度を上げる。例えば、高い心房感受性を維持し、心室興奮融合を監視しながら、pAVI又は室間タイミングの許容度を上げてもよい。
【０１２７】
前述の方法は、埋設CRMデバイスによって連続的に操作することが可能であり、それによって、ペーシング調節パラメータは、適切な同期心室興奮をリアルタイムで維持するよう、自動的、定常的に調整される。
【０１２８】
左室瘢痕体積のECG定量は、左脚ブロックのQRSスコアを用いて計算される。瘢痕の、左脚ブロック表面記録に対する作用は、特異的QRSグリフ符号に翻訳される。例えば、その作用は、下記の表3に示すように、梗塞区域ごとに抵抗されない右方電気力として現れる。
【０１２９】
【表３】
2013519428.tif 000011
【０１３０】
V1-V2におけるS波上行肢のノッチ形成は、後外側の梗塞を示す。QRSスコア--各スコア点は、3%の左室瘢痕体積を示す--は、最近、他の基礎及びマルチサイトペーシング後のリモデリング予測因子を説明する調整モデルにおいて、逆容積心室リモデリングの確率と逆比例関係を有することが示されている。
【０１３１】
QRSスコアは、固定化される心室瘢痕体積の測定値であるから、瘢痕体積推定は、定期的反復方式で実行する必要はない。QRSスコアは、前述のように、スクリーンキャリパーと、CIEDユーザーインターフェイスに連結される表面ECGとを用いて手動的又は自動的に5分以内に決定することが可能である。このプロセスは、プログラム指令表面ECGを用い、解剖学的区域ごとに、一連の質問をQRSスコアのためのインプット変数と結びつけることによって自動化してもよい。QRSスコアはさらに、ECG分析専用ソフトウェアによって自動的に産生されてもよい。一旦構成されたならば、QRSスコアは、ユーザーによって取り消されない限り追跡検査の間もそのままの状態を保持するが、これも本発明の考慮の対象とされる。
【０１３２】
逆容積心室リモデリングの確率について正確な推定を提供し、連続的に更新することが望ましい。この推定は、臨床家に対して報告することも可能である。この推定によって、臨床家が、臨界CIED動作パラメータに対する変更がリモデリングの確率に及ぼす作用を理解することが可能になる。さらにこれらの推定値によって、臨床家は、逆心室リモデリングの確率を最大化するための最適調節パラメータを特定することが可能になる。
【０１３３】
逆容積心室リモデリングの確率の決定は、下記の一般的段階を含む。第1に、心室瘢痕体積のマーカーが決定され、上述のように心室興奮時間が計算され、全心基礎心室興奮順序が上述のように決定される。第2に、決定された心室瘢痕体積のQRSスコアが特定され、計算された心室興奮時間と共に、CIEDに供給される。次に、心室興奮時間及び全心活動進行波融合のECGマーカーが、心臓電気活動モデルからCIEDに基づく表面ECG代行に、複数の、相補的心臓内、遠隔野（恐らく体表面を含む）EGM QRS文字の形で転送される。CIED使用EGM QRS文字を用いて、ペーシング調節パラメータが、連続的（例えば、各拍ごと）、又は、ほぼ連続的に、最適全心活動進行波融合を確保するよう調整される。次に、基礎予測因子、例えば、心室瘢痕体積のQRSスコア、及び、ペーシング後予測因子、例えば、心室興奮融合証拠が、逆心室リモデリングの確率のために編集される。これらの成分は、逆容積リモデリングの確率を予測するために、有効性実証済みの回帰モデルに渡され、リモデリングの確率は、CIEDの専属診断として出力される。この確率モデルの自動的更新は、基質及びペーシング後条件が変わる時に実行されてもよい。
【０１３４】
四つの成分変数（QRSスコア、最大左室活動時間LVATmax、及び、2形のペーシング後融合証拠）の値が回帰直線に代入され、これが、逆リモデリング確率の推定値を産む。回帰方程式は下記に詳述される。左室収縮末期容積（"LVESV"）における10%以上の低下の確率は下式で与えられる、即ち、
【数７】
2013519428.tif 000012
【０１３５】
上式において
α = -1.311 -0.7428.β -0.0985.γ + 0.0207.δ
【数８】
2013519428.tif 000013
【数９】
2013519428.tif 000014
【数１０】
2013519428.tif 000015
【０１３６】
QRSは、QRSスコアポイントであり、
【数１１】
2013519428.tif 000016
【０１３７】
εは4.5、ただし、電極V1及びV2で測定したR波振幅の平均変化が、基礎の比率として4.5未満である場合；εは、基礎の比率として電極V1及びV2で測定したR波振幅の平均変化、ただし、その変化が4.5よりも大きい場合；ζは1、ただし、患者が前面軸シフトを有する場合で、それ以外はゼロ。
【０１３８】
この予測モデルにおける二つの基礎成分変数（QRSスコアポイント及びLVATmax）は、心筋基質レベルでは固定されており、従って、例えば、埋設時又はデバイス初期化時に一度だけ測定すればよい。本予測モデルにおける二つのペーシング後成分変数は、動的であり、ペーシング条件の変化に応答する。繰り返すが、これらのペーシング後成分は、基礎の比率として表した電極V1及びV2におけるR波振幅の平均変化、及び、左軸偏向（"LADEV"）対右軸偏向（"RADEV"）前面軸シフトである。従って、全室活動の測定値変化として翻訳されるペーシング条件変化は、逆リモデリングの確率に正又は負の影響を及ぼす。これは、ペーシングタイミング指令における自動的な、又は臨床家の選択によってもたらされる変化に応じて、逆リモデリングの確率を再計算する機会を提供し、且つ、その更新情報を専属診断として提供する。現時点では、そのようなシステムはマルチサイトペーシングシステムには存在しない。
【０１３９】
方程式(7)-(8)の回帰式は、逆心室リモデリングの確率--LVESVにおける10%以上の低下と定義される--を自動的に計算するのに用いられる。例えば、QRSスコアポイントが12の値を持ち、LVATmaxが87.0の値、基礎の比率として、電極V1及びV2におけるR波振幅の平均変化が6.375の値を持ち、LADEV対RADEVが1に設定される場合、リモデリングの予想確率は70.2パーセントである。二室刺激タイミングにおける自動的又は臨床家選択による調整は、上に詳述したように、全室活動に予測可能で、既知の変化をもたらす。そのような変化は、表面ECG文字に記録され、CIED EGM文字に翻訳される。
【０１４０】
R波振幅は、基礎において自動的又は半自動的に測定される。同時的二室ペーシングが起動される。ペース調節心室興奮は、表面ECG電極によって分析される。基礎心室興奮の間、ペース調節心室興奮のディジタル鋳型が、対応電極と並べて提示される。各個別の電極ごとに、予測方向におけるR波振幅の最大変化の証拠を求めて、手動、半自動、又は完全自動的数字比較が実行される。次に、心室ペースタイミング調節パラメータに対する手動、半自動、又は完全自動調整が実行され、QRS鋳型の取得及び比較プロセスが繰り返される。例示の調節パラメータ調整としては、pAVIの操作（例えば、短縮による）、又は、順次に時間的にずらされる心室（V-V）ペーシングタイミングが挙げられる。
【０１４１】
後者の状況では、電気的に遅延される心室は、早期に活性化される心室に先だって、固定又は変動間隔において刺激され、これによって最終的に、各電極で、期待の方向においてR波振幅の最大変化が記録される。これは、ペース調節活動進行波融合の最大証拠を表し、これは、逆心室リモデリングの確率を予告する。
【０１４２】
チェンバータイミングパラメータにおけるこの変化は、電極V1-V2においてより大きなR波振幅を発生させ、前面軸シフト（LADEV対RADEV）を増すことが期待される。電極V1及びV2におけるR波振幅の平均変化が、ペーシングタイミング指令の変化によって6から12に増した例示の患者を想起されたい。残余の三つの変数を、上述の例示の数値レベルに維持すると、逆リモデリングの予測確率は98.4パーセントに上昇する。
【０１４３】
逆リモデリングの数値確率の獲得とは別に、又はそれに加えてさらに、活動進行波方向性変化の全心測定方式を用いて逆リモデリングの確率を推定することが可能である。上に詳述したように、予測方向ごと、枢要電極ごとに、QRS文字形態の変化を定量するための、新規で特異な方法が提供される。これによって、ペーシング前後の活動進行波逆転を示す、予測方向における最大R波振幅の変化の地域的又は全心測定値によって心室融合の証拠を特徴づける別法が得られる。
【０１４４】
逆リモデリングは、比較的長い生存率（死亡率の低下）、及び、心不全の兆候及び症状における改善を予告するから、逆リモデリングの確率状態に関する診断報告は、臨床家にとって重要である場合がある。このようなツールによって、活動進行波融合の最大証拠を与える臨界ペーシング調節パラメータの、自動的又は手動的に選ばれた変化について、リモデリング確率に及ぼすその作用の視覚的証拠が得られる。逆リモデリングの確率を報知する一つの方法は、単純な数値出力である。リモデリング回帰方程式の四つの成分変数が提示される。二つの基礎変数（QRSスコア、LVATmax）は、基礎で記録され、固定される。二つのペーシング後変数（電極V1及びV2におけるR波振幅の変化、又はそのCIED EGM代行、QRS前面軸シフト、又はCIED EGM代行軸シフト）は、臨界ペーシング調節パラメータにおける自動的又は手動的指令変化に応じて更新される。
【０１４５】
式(7)-(8)の回帰式は、表示される四つの変数に基づいて自動的にリモデリング確率を算出する。この推定値は、パラメータ変数が変わる度に、リポートに表示され、リアルタイムで自動的に更新される。この数値出力には、視覚的傾向表示出力を補充してもよい。この配置、例えば、図12に示す例示プロットでは、リモデリングの推定確率が垂直軸に、時間（月又は年で表した、埋設から追跡調査までの）が水平軸に表示される。破線は、リモデリング確率の経時的傾向である。マーカー注釈が、臨界ペーシング調節パラメータに対する自動的又は手動的調整が行われた時点で挿入される。
【０１４６】
逆リモデリング確率に関する視覚的報告配置に対しては種々の強調法が可能である。例えば、傾向表示プロットは、そうしようと思えば、図13に示すように、枢要QRS文字又はCIED EGM文字代行で補強することも可能である。この配置は、そうしようと思えば、臨界ペーシング調節パラメータのリアルタイム変化を反映するように利用することも可能である。例えば、図14では、同様の傾向表示プロットが、同時二室ペーシングから経時二室ペーシング（左室刺激が、右室刺激に20、40、及び60 ms先行する）への移行の間の「用量-反応」関係を表示するのに用いられる。この例では、ペースメーカAVI、心房感度、及び心室出力などの他の関連ペーシング調節パラメータは一定に保持される。
【０１４７】
さらに複雑なプロットが、そうしようと思えば図15に示すように、臨界ペーシング調節パラメータと用量-反応関係との間の相互作用を、逆リモデリング確率と共に、表示するのに使用することが可能である。曲線A 1502は、ペースメーカAVIを一定に、例えば、100 msに保持し、次に、二室刺激タイミングを、左室刺激を漸次早めて、例えば、60、40、及び20 msの左室ペーシング遅延によって変動させた時のリモデリング確率の上昇を示す。曲線B 1504は、二室刺激タイミングを一定に、例えば、同時であれ継時であれ二室ペーシングを任意の値に保持し、ペースメーカAVIを漸次短縮した時の--これは、二室において心室刺激を前に進め、伝導遅延を短縮する--リモデリングの確率の上昇を示す。曲線C 1506は、ペースメーカAVI及び二室タイミングパラメータの両方を同時に調整した時のリモデリング確率の上昇を示す。曲線D 1508は、左室ペーシング出力が、「仮想電極」効果によって、又は、心房感度の上昇など、他の臨界ペーシング調節パラメータの変化によって増加する時のリモデリング確率の上昇を示す。
【０１４８】
このような視覚表示はさらに、図16に示すように、逆リモデリングの最大確率を実現する最適ペーシング調節パラメータ設定を特定するために使用されてもよい。この例では、逆リモデリングの実現可能な最大確率は、40 msの左室ペーシング遅延、100 msのpAVIを持つ経時的二室ペーシング時に起こる。平坦領域1602に特徴づけられるように、二室タイミング及びAVIをそれ以上調整してもリモデリング確率の上昇は得られない。このような表示は、臨床家にとっても有用であることは判然している。なぜなら、不案内の下での、これ以上の左室刺激の前進又はペースメーカAVIの短縮は、左側AVタイミング関係を悪化させ、例えば、心房中途断絶及び心室充満不足を招き、拡張前負荷の低下、収縮性の低下をもたらすからである。
【０１４９】
以上によって、CIED EGM分析を、表面ECGから得られる複数チェンバー電気活動タイミングと統合させるためのシステム及び方法が提供されたことになる。これらは、心室興奮進行波融合の最大証拠を確保しながら拡張機能を冒すリスクを下げるよう、左側心房-心室タイミング関係について正確な推定を実現し、ペーシング調節パラメータ同士を協調させるものである。
【０１５０】
AVI管理のために本明細書に記載されるシステム及び方法はさらに、心室興奮進行波融合を自動的に産出し、心室興奮進行波融合の最大証拠を定量し、心室興奮時間を決定し、心室性逆リモデリングの確率を予測・報知するための、前述のシステム及び方法と完全に統合が可能である。特に、AVI管理のための方法、及び、心房感度を自動的に高める方法は、心室興奮融合の最大証拠の実現不能を克服し、左室拡張期充満異常のリスクを軽減するために協調して働く。この方法は、比較的短いPR間隔（iAVI）を有する患者には特に有用となる筈である。なぜなら、基礎PRが短いと、心室興奮融合の最大証拠を発生するのに十分短いpAVIは、左室充満の中途断絶（心房輸送ブロック）を引き起こす可能性が比較的高いからである。同様に、この組み合わせ法は、心房ペーシングなどの心房活動時間の延長条件下では、左室充満異常のリスクを軽減する筈である。
【０１５１】
以上、本発明は、一つ以上の好ましい実施態様の観点から説明されてきたが、ここに明言されたものの外にも、多くの等価物、代替物、変異形、及び改変体が可能であり、本発明の範囲内に含まれることを了解しなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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