(57)【要約】  本発明は、ラサギリンシトレートの固体分散物、組成物、およびその製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤とラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩との固体分散物。
【請求項２】
前記少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤が、水溶性薬学的ポリマー賦形剤である請求項１に記載の固体分散物。
【請求項３】
前記ラサギリンの薬学的に許容可能な塩が、ラサギリンシトレートである請求項１または２に記載の固体分散物。
【請求項４】
前記ラサギリンシトレートが、モノラサギリンシトレートである請求項３に記載の固体分散物。
【請求項５】
前記少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである請求項１〜４の何れか１項に記載の固体分散物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤が、コポリマーである請求項１〜４の何れか１項に記載の固体分散物。
【請求項７】
前記コポリマーが、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートまたはメタクリル酸−エチルアクリレートである請求項６に記載の固体分散物。
【請求項８】
前記コポリマーが、メタクリル酸−エチルアクリレートである請求項７に記載の固体分散物。
【請求項９】
前記固体分散物のＴｇが、ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩のＴｇより少なくとも２０℃高い請求項１〜８の何れか１項に記載の固体分散物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の固体分散物を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
ａ）ラサギリン遊離塩基と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との混合物を溶媒中で混合して溶液を形成すること；
ｂ）前記溶液にクエン酸を添加すること；および
ｃ）前記溶液から前記溶媒を除去すること
を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の固体分散物を作成する方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、ジオキサンおよび水、またはこれらの少なくとも２つの混合物である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃ）が、約５５℃〜８０℃の温度でロータリーエバポレーションにより行われる請求項１１または１３に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｂ）において、前記溶媒が凍結乾燥により除去される請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との混合物を溶媒中に溶解して溶液を形成すること；および
ｂ）前記溶液から前記溶媒を除去すること
を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の固体分散物を作成する方法。
【請求項１６】
前記ラサギリンの薬学的に許容可能な塩が、ラサギリンシトレートである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ラサギリンシトレートが、モノラサギリンシトレートである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、ジオキサンおよび水、またはこれらの少なくとも２つの混合物である請求項１５〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
工程ｂ）が、約５５℃〜８０℃の温度でロータリーエバポレーションにより行われる請求項１５〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｂ）において、前記溶媒が凍結乾燥により除去される請求項１５〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）ラサギリン遊離塩基、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤、およびクエン酸の混合物を混合すること；および
ｂ）前記混合物をすりつぶすこと
を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の固体分散物を作成する方法。
【請求項２２】
工程ｂ）が、前記混合物を乾式粉砕することにより行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程ｂ）が、前記混合物を溶媒とともに湿式粉砕することにより行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒が、メタノールまたはアセトンである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程ｂ）が、−１００℃以下の温度で行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ａ）ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との固体混合物を得ること；および
ｂ）前記混合物をすりつぶすこと
を含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の固体分散物を作成する方法。
【請求項２７】
前記ラサギリンの薬学的に許容可能な塩が、ラサギリンシトレートである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ラサギリンシトレートが、モノラサギリンシトレートである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程ｂ）が、前記混合物を乾式粉砕することにより行われる請求項２６〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
工程ｂ）が、前記混合物を溶媒とともに湿式粉砕することにより行われる請求項２６〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記溶媒が、メタノールまたはアセトンである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
工程ｂ）が、−１００℃以下の温度で行われる請求項２６〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
ヒト被検体を治療するのに効果的な量の請求項１０に記載の薬学的組成物をヒト被検体に投与することを含む、パーキンソン病に罹患したヒト被検体の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本出願は、２０１０年７月２７日に出願された米国仮出願第６１／４００，３６９号の優先権を主張し、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願を通じて、種々の刊行物、公開された特許出願および特許が参照される。これらの文書の開示内容は、本発明が属する技術の水準をより十分に説明するために、その全体が参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
米国特許第５，５３２，４１５号、同５，３８７，６１２号、同５，４５３，４４６号、同５，４５７，１３３号、同５，５９９，９９１号、同５，７４４，５００号、同５，８９１，９２３号、同５，６６８，１８１号、同５，５７６，３５３号、同５，５１９，０６１号、同５，７８６，３９０号、同６，３１６，５０４号、同６，６３０，５１４号には、ラサギリンとしても知られている、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）が開示されている。米国特許第６，１２６，９６８号およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９５／１１０１６には、ラサギリンを含む薬学的組成物が開示されている。ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であると報告されており、脳におけるＭＡＯ−Ｂの阻害による、パーキンソン病および種々のその他の病状の治療において有用である。
【０００４】
ラサギリンメシレートの製剤は、単剤療法として、またはその他の治療の補助剤としてのいずれかで、パーキンソン病を治療するために承認されている。例えば、ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）、Physicians’ Desk Reference, 2009 (PRD, 63th Edition)参照のこと。
【０００５】
ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）は、初期の単剤療法として、またレボドパの補助療法として、特発性パーキンソン病の徴候および症状の治療のために適応される。ラサギリン、ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）の有効成分は、迅速に吸収され、およそ１時間でピーク血漿濃度（Ｃmax）に到達する。ラサギリンの絶対バイオアベイラビリティは、約３６％である。（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）Product Label, May 2006）。
【０００６】
これまでにラサギリンの問題として確認されていないが、適切な取り扱い特性を示す、ラサギリンと薬学的ポリマー賦形剤との固体分散物に対する需要が残っている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤とラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩との固体分散物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本明細書に記載される固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、
ａ）ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との混合物を溶媒中に溶解して溶液を形成すること；および
ｂ）溶液から溶媒を除去すること
を含む、本明細書に記載される固体分散物を作成する方法をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、
ａ）ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との固体混合物を得ること；および
ｂ）混合物をすりつぶすこと
を含む、本明細書に記載される固体分散物を作成する方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラサギリンシトレートのサイクリック示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、サンプルサイズ３．４３ｍｇ、２０℃／分。
【図２】ラサギリンシトレートの変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）サーモグラム、サンプルサイズ４．００ｍｇ、２℃／分。
【図３】ポリマー含量の変化によるガラス転移温度（Ｔg）の傾向。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
本発明は、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤とラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩との固体分散物を提供する。
【００１３】
固体分散物の一態様では、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤は、水溶性薬学的ポリマー賦形剤である。
【００１４】
固体分散物の別の態様では、ラサギリンの薬学的に許容可能な塩は、ラサギリンシトレートである。
【００１５】
固体分散物の更に別の態様では、ラサギリンシトレートは、モノラサギリンシトレートである。
【００１６】
固体分散物の更に別の態様では、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。
【００１７】
固体分散物の更に別の態様では、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤は、コポリマーである。
【００１８】
固体分散物の更に別の態様では、コポリマーは、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテートまたはメタクリル酸−エチルアクリレートである。
【００１９】
固体分散物の更に別の態様では、コポリマーは、メタクリル酸−エチルアクリレートである。
【００２０】
固体分散物の更に別の態様では、固体分散物のＴgは、ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩のＴgより少なくとも２０℃高い。
【００２１】
本発明はまた、本明細書に記載される固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、
ａ）ラサギリン遊離塩基と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との混合物を溶媒中で混合して溶液を形成すること；
ｂ）溶液にクエン酸を添加すること；および
ｃ）溶液から溶媒を除去すること
を含む、本明細書に記載されるラサギリンシトレートの固体分散物を作成する方法をさらに提供する。
【００２３】
本発明は、
ａ）ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との混合物を溶媒中に溶解して溶液を形成すること；および
ｂ）溶液から溶媒を除去すること
を含む、本明細書に記載されるラサギリンシトレートの固体分散物を作成する方法をさらに提供する。
【００２４】
本方法の一態様では、ラサギリンの薬学的に許容可能な塩は、ラサギリンシトレートである。
【００２５】
本方法の別の態様では、ラサギリンシトレートは、モノラサギリンシトレートである。
【００２６】
本方法の一態様では、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、ジオキサンおよび水、またはこれらの少なくとも２種の混合物である。
【００２７】
本方法の別の態様では、工程ｂ）は、約５５℃〜８０℃の温度でロータリーエバポレーションによって行われる。
【００２８】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）において、溶媒は、凍結乾燥により除去される。
【００２９】
本発明は、
ａ）ラサギリン遊離塩基、少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤、およびクエン酸の混合物を混合すること、ならびに
ｂ）混合物をすりつぶすこと
を含む、本明細書に記載されるラサギリンシトレートの固体分散物を作成する方法をさらに提供する。
【００３０】
本発明は、
ａ）ラサギリンまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の薬学的ポリマー賦形剤との固体混合物を得ること；および
ｂ）混合物をすりつぶすこと
を含む、本明細書に記載されるラサギリンシトレートの固体分散物を作成する方法をさらに提供する。
【００３１】
本方法の一態様では、ラサギリンの薬学的に許容可能な塩は、ラサギリンシトレートである。
【００３２】
本方法の別の態様では、ラサギリンシトレートは、モノラサギリンシトレートである。
【００３３】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、混合物を乾式粉砕することによって行われる。
【００３４】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、混合物を溶媒とともに湿式粉砕することによって行われる。
【００３５】
本方法の更に別の態様では、溶媒は、メタノールまたはアセトンである。
【００３６】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、０℃以下の温度で行われる。
【００３７】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、−１０℃以下の温度で行われる。
【００３８】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、−２５℃以下の温度で行われる。
【００３９】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、−５０℃以下の温度で行われる。
【００４０】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、−１００℃以下の温度で行われる。
【００４１】
本方法の更に別の態様では、工程ｂ）は、−１５０℃以下の温度で行われる。
【００４２】
本発明は、ヒト被検体を治療するのに効果的な量の請求項８に記載の薬学的組成物をヒト被検体に投与することを含む、パーキンソン病に罹患したヒト被検体の治療方法をさらに提供する。
【００４３】
本明細書に開示される任意の範囲により、この範囲内の１００分の１、１０分の１および整数のあらゆる単位量が、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味する。したがって、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として含まれることを意味する。
【００４４】
クエン酸は、弱有機酸であり、三プロトン酸である。したがって、本明細書に記載されるラサギリンシトレートは、モノ−、ジ−もしくはトリ−ラサギリンシトレート形、またはそれらの混合物で存在し得る。
【００４５】
本明細書において使用されるとおり、ラサギリンの即時放出製剤の一例は、ラサギリンメシレートを含有するＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）錠である。
【００４６】
本明細書において使用されるとおり、ポリマーは、共有化学結合によって典型的に連結される繰返し構造単位から構成される大きな分子である。
【００４７】
本明細書において使用されるとおり、「薬学的に許容可能な」担体または賦形剤は、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合って、過度の有害な副作用（たとえば毒性、刺激作用およびアレルギー反応など）を伴わず、ヒトおよび／または動物での使用に適したものである。
【００４８】
本明細書において使用されるとおり、ラサギリンの「薬学的に許容可能な塩」として、シトレート、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシレート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製のために、遊離塩基を、従来法によって、適切な溶媒の存在下で所望の酸と反応させることができる。
【００４９】
ラサギリンはまた、その遊離塩基形で使用することができる。ラサギリン遊離塩基の製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７６３４８に記載され、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
本明細書において使用されるとおり、「単離された」化合物は、単離という積極的行為によって、その化合物が形成された粗反応混合物から分離された化合物である。単離という行為は、粗反応混合物の他の既知成分から当該化合物を分離することを必ず伴うが、粗反応混合物の幾らかの不純物、未知の副生成物および残存量の他の既知成分が残ることは許容される。精製は、単離という積極的行為の一例である。
【００５１】
本明細書において使用されるとおり、化学的実体（entity）を「含まない」組成物は、組成物が、化学的実体と組成物を分離することを意図した積極的行為の後に、仮にあるとしても、回避できない量の化学的構成体を含有することを意味する。
【００５２】
本明細書において使用されるとおり、固体の「ガラス転移温度（Ｔg）」は、固体が、硬質な状態から柔軟な状態へ移行する温度である。Ｔgにおいて、ポリマーは、硬いガラス様状態から、柔軟なゴム様状態への相転移を受ける。本明細書に列挙されるＴg温度の値は、ＤＳＣデータに見られる段階変化または「Ｓ」型曲線の半分の高さに基づいて決定された。
【００５３】
本明細書において使用されるとおり、ポリマーは、共有化学結合によって典型的に連結される繰返し構造単位から構成される大きな分子である。
【００５４】
本明細書において使用されるとおり、「固体分散物」は、薬剤が、ポリマー、コポリマーまたはこれらの混合物などの薬学的賦形剤中に分散している、薬剤を含有する薬学的バルク物質である。
【００５５】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用してもよい薬学的に許容可能な担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、２０００年１０月３日に発行されたＰｅｓｋｉｎらの米国特許第６，１２６，９６８号に記載されている。本発明において有用な剤形を作成するための技術および組成物は、例えば、以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sci
ences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。
【００５６】
薬学的剤形は、経口的に、非経口的に、直腸に、または経皮的に投与される医薬として調製してもよい。経口投与に適切な形態として、錠剤、圧縮丸剤またはコーティング丸剤、糖衣錠、サシェ剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、舌下錠、シロップおよび懸濁液剤が挙げられる。非経口投与には、本発明は、水性または非水性溶液またはエマルジョンを含むアンプルまたはバイアルを提供する。直腸投与には、本発明は、親水性または疎水性媒体を有する坐剤を提供する。局所適用には、軟膏剤を提供する。経皮送達には、本発明は、当該技術分野で公知の適切な送達システムを提供する。
【００５７】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤（flow-inducing agents）、溶融剤、安定剤、可溶化剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、増量剤および可塑剤を含有していてもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の単位剤形での経口投与には、活性薬剤成分を、経口用で非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、例えば、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロースなどと混合することができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばコーンスターチ、天然および合成ゴム、たとえばアラビアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。抗酸化剤として、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、ならびにその塩およびエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸（editic acid）が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤として、制限するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。適切な可塑剤として、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００５８】
本発明の経口剤形の一つのタイプは、遅延放出製剤に関する。このような製剤は、剤形またはその一部が、胃の酸性環境と接触することを防ぐ酸耐性賦形剤から構成されていてもよい。酸耐性賦形剤は、腸溶性コーティング錠剤、カプセル剤またはゼラチンカプセル剤の形態でラサギリンをコーティングしてもよい。本発明の文脈において、腸溶コーティングは、胃における有効成分の溶解を防ぐコーティングである。このような遅延放出製剤を製剤化するために使用してもよい薬学的に許容可能な担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、国際出願公開番号ＷＯ０６／０１４９７３に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５９】
本発明の経口剤形の別のタイプは、胃に到達する前に身体へのラサギリンを吸収することにより、胃でのラサギリンの吸収を回避して錠剤を飲み込む必要性を排除するための手段を提供する高速崩壊性製剤に関する。ラサギリンのこのような吸収は、頬、舌下、咽頭および／または食道粘膜との接触によって達成することができる。これを達成するために、高速崩壊性製剤は、口内に急速に分散してラサギリンの頬、舌下、咽頭および／または食道粘膜との最大接触を可能にするよう設計された。このような高速崩壊性製剤を製剤化するために使用してもよい薬学的に許容可能な担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、国際出願公開番号ＷＯ０３／０５１３３８に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６０】
本発明の他の薬学的組成物として、経皮パッチが挙げられる。経皮パッチは、皮膚から血流へ医薬の持続放出性用量を送達するように皮膚の上に配置される薬用接着パッチである。さまざまな医薬品が、経皮パッチを通して送達され得る。いくつかの医薬品は、皮膚を浸透する能力を増大するために、他の物質、例えばアルコールと混合されなくてはならない。経皮パッチは、保存の間にパッチを保護するためのライナー、薬剤、接着剤、（貯留部からの薬剤の放出を制御するための）膜、およびパッチを外環境から保護するための裏当てを含む、いくつかの重要な構成要素を有する。２つの最もよくあるタイプの経皮パッチは、マトリックスタイプと貯留タイプである。（Wikipedia; およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000）。
【００６１】
貯留タイプのパッチでは、薬剤は、不揮発性の不活性液体、例えば鉱油と混合されるのに対し、マトリックスタイプのパッチでは、薬剤は、親油性または親水性ポリマーマトリックス、例えばアクリルまたはビニルポリマー中に分散される。ポリイソブチレンなどの接着性ポリマーは、パッチを皮膚上の適所に保持するために使用される。（Stanley Scheindlin, (2004) “Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE,” Molecular Interventions, 4:308-312）。
【００６２】
経皮薬剤送達の主要な制限は、皮膚の固有のバリア特性である。皮膚表面を破壊し、より急速な薬剤送達を引き起こすために、浸透促進剤が経皮薬剤製剤にしばしば添加される。典型的な浸透促進剤として、高沸点アルコール、ジオール、脂肪酸エステル、オレイン酸およびグリセリドベースの溶媒が挙げられ、１〜２０パーセント（ｗ／ｗ）の濃度で通常添加される（Melinda Hopp, “Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products,” Drug Delivery）。
【００６３】
本発明は、その側面のすべてにおいて、パーキンソン病（ＰＤ）、脳虚血、卒中、頭部外傷性傷害、脊髄外傷性傷害、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、認知症、アルツハイマー型認知症、老年性認知症、うつ病、記憶障害、多動症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、情動性疾病、筋萎縮性側索硬化症、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、難聴、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、グルコーマ、修飾性パーキンソン病、および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）からなる群から選択される状態を治療するのに有用である薬学的剤形を提供するが、公知の経口剤形でのラサギリン投与に典型的に付随する末梢ＭＡＯ阻害のリスクを低減する。
【００６４】
固体分散物の製造のための従来法は、薬剤物質および薬学的ポリマー賦形剤を高温で一緒に融解し、その後、融解物を冷却して凝固することにより特徴づけられる融合プロセスに関する。固体分散物の製造のための別の従来法は、薬剤物質および薬学的ポリマー賦形剤を適当な溶媒に溶解し、その後、溶媒を除去することにより特徴づけられる溶媒プロセスに関する。固体分散物の製造のためのさらなる方法は、薬剤物質および薬学的ポリマー賦形剤を粉砕によって混合することに関する。
【００６５】
一般に、相分離した分散物は、２つのＴg値を示すのに対し、分子分散物は、単一のＴgを示す。
【００６６】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物に存在する原子のすべての同位元素を含むことを意図している。同位元素は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般例として、これに制限するものではないが、水素の同位元素として、トリチウムおよび重水素が挙げられる。炭素の同位元素として、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００６７】
本出願を通じて、構造中の炭素の任意の表記は、さらなる表記を伴わずに使用される場合、12Ｃ、13Ｃまたは14Ｃなどの炭素のすべての同位元素を表すことを意図するということに留意されたい。さらに、13Ｃまたは14Ｃを含有するいかなる化合物も、本明細書に開示される化合物のいずれかの構造を具体的に有し得る。
【００６８】
本出願を通じて、構造中の水素の任意の表記は、さらなる表記を伴わずに使用される場合、1Ｈ、2Ｈまたは3Ｈなどの水素のすべての同位元素を表すことを意図するということにも留意されたい。さらに、2Ｈまたは3Ｈを含有するいかなる化合物も、本明細書に開示される化合物のいずれかの構造を具体的に有し得る。
【００６９】
同位体標識された化合物は、一般に、使用される標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に開示された例に記載されたものと類似のプロセスによって調製され得る。
【００７０】
本発明は、以下の実験の詳細から、よりよく理解されるでしょう。しかし、当業者ならば、論じられる特定の方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲で更に完全に説明される本発明の例示にすぎないということを容易に認識するでしょう。
【００７１】
実験の詳細
ラサギリンシトレートおよびポリマーの薬学的賦形剤を使用して、固体分散物スクリーニングを実施した。分散物は、溶液からのロータリーエバポレーション、乾燥成分の低温粉砕（cryogrinding）および凍結乾燥を含めたいくつかの技術を使用して調製した。サンプルを変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって分析して、ガラス転移温度（Ｔg）を決定した。ほとんどの分散物において、わずかに過剰のクエン酸を使用した。すなわち、０．７：１ｍｏｌのラサギリン：クエン酸。
【００７２】
以下の例において使用したポリマーの薬学的賦形剤を、以下の表中に列挙する：
【表Ａ】
2013537530.tif 000002
【００７３】
ポリマーのこれらの薬学的賦形剤は、各々、以下の表中に列挙されるような特徴を示す。
【表Ｂ】
2013537530.tif 000003
【００７４】
例１−モノラサギリンシトレート塩の調製
以下の実験では、ラサギリン塩基をクエン酸と混合し（１：１  ｍｏｌ：ｍｏｌ）、次いで、混合物にメタノールを添加した。撹拌し、固体を完全に溶解した後、溶液を浴温度６０℃のロータリーエバポレーター中、真空下で蒸発させた。得られた泡沫状物質を真空下で乾燥させて、モノラサギリンシトレートを得た。
【表１】
2013537530.tif 000004
【００７５】
例２−ロータリーエバポレーションによって調製されたラサギリンシトレートの固体分散物
この例において実施した実験が、表２において以下に列挙されている。各実験において、ラサギリン遊離塩基、賦形剤およびクエン酸を、対応する溶媒中で混和し、混合した。固体分散物は、以下の表２に列挙される条件での溶媒のロータリーエバポレーションによって混合物から調製した。
【表２】
2013537530.tif 000005
【００７６】
例３−すりつぶすことによって調製されたラサギリンシトレートの固体分散物
この例で実施した実験が、表３において以下に列挙されている。各実験では、ラサギリン遊離塩基、賦形剤およびクエン酸を混和し、混合した。固体分散物は、以下の表３に列挙される条件で、混合物を乾式粉砕すること、湿式粉砕すること、または低温粉砕することによって混合物から調製した。
【表３】
2013537530.tif 000006
【００７７】
例４−凍結乾燥によって調製されたラサギリンシトレートの固体分散物
この例で実施した実験が、表４において以下に列挙されている。各実験では、ラサギリン遊離塩基、賦形剤およびクエン酸を、対応する溶媒中で混和し、混合した。固体分散物は、以下の表４に列挙される条件での凍結乾燥によって混合物から調製した。
【表４】
2013537530.tif 000007
【００７８】
例５−ラサギリンシトレートの分散物の分析
例２〜４で得られたラサギリンシトレートの分散物のサンプルを分析し、結果が以下の表５にまとめられている。
【表５】
2013537530.tif 000008
【００７９】
例６−ラサギリンシトレートの分散物のストレス負荷
例２〜４で得られたラサギリンシトレートの分散物の安定性を、以下の表６に列挙される条件で調査した。結果もまた、以下の表６にまとめられている。
【表６】
2013537530.tif 000009
【００８０】
例７−ラサギリンシトレートの固体分散物のさらなる調製
例２〜４では、ラサギリンシトレートの固体分散物の調製において、ラサギリン遊離塩基、賦形剤およびクエン酸を混合することによってラサギリンシトレートをその場で形成した。あるいは、ラサギリンシトレートの固体分散物は、まず、ラサギリンシトレート塩を得ることによって調製できる。ラサギリンシトレートは、従来法、例えば、例１に記載されるプロセスによって、適切な溶媒の存在下でラサギリン遊離塩基をクエン酸と反応させることによって得ることができる。
【００８１】
その後、得られたラサギリンシトレートを、表２に列挙される賦形剤と混合して、例２に記載されるようにロータリーエバポレーションによってラサギリンシトレートの固体分散物を調製することができる。また、得られたラサギリンシトレートを、表３に列挙される賦形剤と混合して、例３に記載されるように、乾式粉砕、湿式粉砕、または低温粉砕することによってラサギリンシトレートの固体分散物を調製することもできる。更に、得られたラサギリンシトレートは、表４に列挙される賦形剤と混合して、例４に記載されるように凍結乾燥によってラサギリンシトレートの固体分散物を調製することもできる。
【００８２】
例１〜６の考察
水の可塑化効果ならびにラサギリンシトレートの低いＴgは、一般的に、低いＴg値を有する分散物をもたらした。モノラサギリンシトレートのＴgは、ＤＳＣによって〜１７℃であった。
【００８３】
調製されたラサギリンシトレートの固体分散物のほとんどは、ＭＤＳＣによって相分離して見えた。さらに、調製されたラサギリンシトレートの固体分散物の一部のＴgは、高温でのラサギリンの分解のために観察されなかった。
【００８４】
ＰＶＰ  Ｋ９０およびＰＶＰ−ＶＡを含有する分散物は、高いポリマー添加量でＴgの最大の増大を示したが、高い相対湿度下で１日ストレスをかけると両方とも潮解した。
【００８５】
例２〜４に記載される方法を使用して調製されたラサギリンシトレートのすべての固体分散物は、取り扱い可能な白色粉末をもたらした。
【００８６】
Ｔgは、分散物を生成するために使用された技術によって影響を受け得るので、分散物を種々の方法によって調製した。ほとんどのポリマーについて、種々の調製方法を用いてＴgの相違はほとんど認められなかった。しかし、ＨＰＭＣ−Ｐについては、凍結乾燥サンプルについて、ロータリーエバポレーションによって調製されたサンプルと比較して、〜２０℃のＴgの増大が観察された。
【００８７】
ＨＰＭＣを伴う固体分散物の調製は、ほとんどの溶媒におけるＨＰＭＣの低い溶解度のために困難であった。分散物は、低温粉砕することによって調製したが、ラサギリン塩基のものほど高いＴgを示さなかった。
【００８８】
調製されたラサギリンシトレートの固体分散物に、７５％相対湿度で、２４時間にわたってストレス負荷し、ラサギリンシトレート単独と比較した。ＰＶＰ  Ｋ−２９／３２およびＰＶＰ−ＶＡを除くすべての固体分散物は、最初の６時間は目視検査によって水分蓄積を示さなかった。６時間後にいくつかのサンプルにおいて水分の貯留が観察され、２４時間後に、いくつかのサンプルにおいて潮解が観察された。オイドラギットＬ−１００およびＨＰＭＣ−ＡＳを含有する分散物は、２４時間後に何ら変化を示さなかった。すべての分散物は、ラサギリンシトレート単独よりも大きい安定性を示し、これは、４時間後に完全に潮解した。
【００８９】
種々のポリマー添加量のＴgも調査した。図３に示されるように、３種の分散物が、ポリマー添加量の増大につれてＴgの大幅な増大を示した：ＰＶＰ  Ｋ−２９／３２、ＰＶＰ−ＶＡ、およびＰＶＰ−Ｋ９０を含有する分散物。
【００９０】
高い相対湿度下での分散物の安定性も調査した。結果は、オイドラギットＬ−１００を含有する分散物が最も安定であり、ＰＶＰ  Ｋ−２９／３２を含有する分散物が最も安定でないことを示した。安定性の相対ランキングは以下のとおりである：オイドラギットＬ−１００＞ＨＰＭＣ−ＡＳ＞ＰＶＰ  Ｋ−９０＞ＨＰＭＣＰ＞ＰＶＰ−ＶＡ＞ＰＶＰ  Ｋ−２９／３２。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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