(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013528635.tif 000228〔式中、置換基は明細書に定義した通りである。〕の新規誘導体；かかる誘導体の製造方法；かかる誘導体を含む医薬組成物；医薬としてのかかる誘導；１種以上のＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のためのかかる誘導体に関する。
2013528635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013528635.tif 000216
〔式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
Ａ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ａ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)であるか；または
Ｒ１は、２個の置換基Ｒ１が隣接位置にあるならば、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は(ａ)飽和または一部飽和であり、(ｂ)５〜８個の環形成原子を含み、(ｃ)０〜３固の窒素原子、０〜２固の酸素原子および０〜２個の硫黄原子を含み、そして(ｄ)非置換または置換されており、置換基はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)から成る群から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素とは異なる置換基であり、該置換基は(ａ)水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を有し、そして(ｂ)単結合を介して結合しており；または
Ｒ５は、２個の置換基Ｒ５が隣接位置にあるならば、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は(ａ)飽和または一部飽和の、(ｂ)５〜８個の環形成原子を含む、(ｃ)０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子を含む、(ｄ)非置換であるかまたは１個、２個または３個の置換基で置換されており、(ｅ)該置換基は水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を有し、(ｆ)該置換基は単結合または二重結合を介して結合しており；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)であり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式(Ｉ−１)
【化２】
2013528635.tif 000217
で表わされる、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式(Ｉ−２)
【化３】
2013528635.tif 000218
または式(Ｉ−３)
【化４】
2013528635.tif 000219
または式(Ｉ−４)
【化５】
2013528635.tif 000220
で表わされる、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式(Ｉ−５)
【化６】
2013528635.tif 000221
または式(Ｉ−６)
【化７】
2013528635.tif 000222
または式(Ｉ−７)
【化８】
2013528635.tif 000223
または式(Ｉ−８)
【化９】
2013528635.tif 000224
で表わされる、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式(Ｉ−９)
【化１０】
2013528635.tif 000225
または式(Ｉ−１０)
【化１１】
2013528635.tif 000226
で表わされる、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ５が基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで
Ｘ’が単結合または
【化１２】
2013528635.tif 000227
から成る群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５’はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−７アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−１２シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−２０アリール、場合により置換されていてよい３〜２４個の環原子を有するヘテロシクリルまたは場合により置換されていてよい５〜１４個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在する置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシ、フェニルから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルであり、置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−５アルキル)アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ５がメチル、メトキシ、アセチルアミノ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ｑが２であり、置換基Ｒ５が２位および５位に位置するかまたは
ｑが１であり、置換基Ｒ５が２位または３位に位置する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１がハロゲンであるかまたは
Ｒ１がフェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、インデニルまたはジヒドロ−インデニルであり、置換基がハロゲンから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−カルボニルで置換されていてよいＣ１−４アルキル、場合によりハロで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および抗増殖剤から選択される１種以上の治療的活性剤を含む、組合せ、特に組合せ剤。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその塩。
【請求項１６】
該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
該ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−イミン類の新規誘導体；かかる誘導体の製造方法；かかる誘導体を、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、医薬としてのかかる誘導体；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置のためのかかる誘導体(哺乳動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置方法も含む)；および増殖性疾患、例えば腫瘍の処置用医薬組成物(医薬)の製造のためのかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)シグナル伝達は、優勢因子としてのＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)と共に癌に高度に関連するとされている。ＩＧＲ−１Ｒは腫瘍への形質転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常細胞の増殖には部分的に関与するのみである。ＩＧＦ−１Ｒの標的化は、癌治療の有望な選択肢であることが示唆されている。(Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005))。
【０００３】
ＷＯ２００５／０９７８００は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種の６,６−二環式環置換ヘテロ二環式誘導体を開示する。ＷＯ２００５／０３７８３６は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種のイミダゾピラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００６／０７４９９１は、ＳＫチャネルモジュレーターとしての治療活性を有するある種の１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−イミン類を開示する。
【０００４】
ＩＧＦ−１Ｒの疾患に関係する役割が明らかになってきたため、ＩＧＦ−１Ｒ阻害に応答する疾患の処置および予防に有用であり得る化合物、特に効果、耐容性および／または選択性が改善された化合物に対する要求が継続している。それらは消化管からよく吸収され、代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を有するべきである。それらは非毒性であり、ほとんど副作用がないことが証明されていなければならない。さらに、理想的医薬候補は、安定で、非吸湿性でかつ製剤が容易である物理形態で存在する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2013528635.tif 000003
〔式中、Ｒ１−Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎおよびｑは下に定義する。〕
の１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−イミン類の新規誘導体またはその塩に関する。本発明はまたかかる誘導体の製造方法；かかる誘導体を、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物；医薬としての、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、かかる誘導体；増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置のための、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、かかる誘導体(哺乳動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置方法も含む)；および増殖性疾患、例えば腫瘍の処置用医薬組成物(医薬)の製造のためのかかる誘導体の使用にも関する。
【０００６】
発明の詳細な記載
それ故に、本発明は、第一の面において、式(Ｉ)
【化２】
2013528635.tif 000004
〔式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
Ａ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ａ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；および／または
Ｒ１は、２個の置換基Ｒ１が隣接位置にあるならば、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は(ａ)飽和または一部飽和であり、(ｂ)５〜８個の環形成原子を含み、(ｃ)０〜３固の窒素原子、０〜２固の酸素原子および０〜２個の硫黄原子を含み、そして(ｄ)非置換または置換されており、置換基はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ−カルボニル−Ｃ０−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素とは異なる置換基であり、該置換基は(ａ)水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を有し、そして(ｂ)単結合を介して結合しており；および／または
Ｒ５は、２個の置換基Ｒ５が隣接位置にあるならば、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は(ａ)飽和または一部飽和であり、(ｂ)５〜８個の環形成原子を含み、(ｃ)０〜３固の窒素原子、０〜２固の酸素原子および０〜２個の硫黄原子を含み、(ｄ)非置換であるかまたは１個、２個または３個の置換基で置換されており、(ｅ)該置換基は水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を有し、そして(ｆ)該置換基は単結合または二重結合で結合しており；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシである〕。
の化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
下記式(Ｉ)の化合物は、インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤であり、ＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖を阻害することが判明した。下記に定義する骨格の置換基の存在が、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の効果、耐容性および／または選択性およびそのＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖阻害能に重要であると考えられる。
【０００８】
本発明の化合物は、それ故、広範な障害の処置、特に増殖性疾患の処置に有用である可能性がある。式(Ｉ)の化合物は、それ故、例えば、特に、処置または予防においてＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼおよび／またはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害が有益な効果を示す疾患に対する治療法を可能にする。かかる疾患は例えば乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮および胃腸腫瘍のような腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫のような増殖性疾患を含む。本発明の化合物は、知られたＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と比較したとき、改善された効果、耐容性および／または選択性を示す。理論に縛られないが、数種の因子が効果および耐容性の改善、例えば代謝安定性増加および複数キナーゼ活性代謝物の形成の減少に寄与すると考えられる。知られた化合物はインビボモデルでＩＧＦ−１受容体活性阻害を介して所望の効果を生じることが示されているが、広範な代謝を受けることが判明している。これは、かかる誘導体の薬物動態学的プロファイルを制限するだけではなく、多数の強力なキナーゼ活性を示す代謝物も産生する。
【０００９】
本発明は、次の用語集および終末の実施例を含む下記を参照して、さらに完全に認識されるであろう。ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含み”は、ここでは、その開放的、非限定的意味で使用する。化合物群、塩類などについて複数表現が使用されているとき、これはまた１個の化合物、塩なども意味すると解釈する。
【００１０】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)の化合物およびその下位式(必要に応じて、他の付加的種類の構造も追加する)、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに本質的に形成された部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【００１１】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置のいずれもを含み、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにより特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかとして特定し得る。絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個所以上の不斉中心または軸を含み、それ故、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのかかる可能な異性体を包含することを意味する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造できまたは慣用法で分割できる。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含されることを意図する。
【００１２】
本発明の化合物のあらゆる不斉原子は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率または少なくとも９９％エナンチオマー過剰率を有する。
【００１３】
不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。特に、Ｒ３はｃｉｓ−形態、ｔｒａｎｓ−形態またはそれらの混合物で存在し得る。
【００１４】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物で存在し得る。
【００１５】
得られるあらゆる異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【００１６】
得られるあらゆる最終生成物または中間体のラセミ体は、知られた方法で、例えば、光学的に活性な酸または塩基と共に得られたそのジアステレオマー塩類を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより光学的アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学的アンチポードに分割し得る。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００１７】
ここで使用する、用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を表す。“塩”は特に“薬学的に許容可能な塩”を含む。ここで使用する用語&#34;薬学的に許容される塩類&#34;は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００１８】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００１９】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００２０】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【００２１】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のIからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００２２】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級および3級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００２３】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることによりまたは適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。さらに適切な塩の一覧は“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
【００２４】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
【００２５】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に知られたである。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemis  tr y, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００２６】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【００２７】
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適切なプロドラッグは、しばしば生理的条件下で親カルボン酸に好都合に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンズジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼにより開裂され、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【００２８】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的または意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する；したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子錯体を表す。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。塩、水和物およびその溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により多形体を形成し得る。
【００２９】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、知られた共結晶形成法により製造できる。そのような方法は研削、加熱、共昇華、共同融解または結晶化条件下で共結晶形成剤と式(Ｉ)の化合物の溶液を接触させ、そうして形成し共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００３０】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００３１】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００３２】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に知られたの慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００３３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は。結晶化の溶媒が同位体置換されているもの例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含み得る。
【００３４】
本発明の状況で(特に特許請求の範囲の状況で)使用される単数表現は、特にことわらない限り、そして文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈すべきである。
【００３５】
ここに記載する全ての方法は、特にことわらない限り、そして文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに記載する何らかのまたは全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は本発明の理解を促すことのみを意図するもので
、他に請求しない限り本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。ここに記載する何れかの式に言及するとき、特定の可変基について可能な基の一覧からの特定の基の選択は、他の箇所に存在する可変基を限定することを意図しない。換言すると、可変基が１個所以上出てくるとき、特定の一覧からの特定の基の選択は式の他の箇所の同じ可変基の基の選択と無関係である(本命細書中でで好ましいとして特徴付けられる態様における１個以上から全ての一般的表現は、それぞれより具体的な定義に置換でき、そうして本発明のより好ましい態様に到達する)。
【００３６】
ここで使用する炭素含有基、部分または分子は、１〜１２個、好ましくは１〜７個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。１個以上の炭素原子を有するあらゆる非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝鎖である。接頭辞“低級”は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むことを意味し、当該基は非分枝であるか、１個所以上の分枝により分枝している。
【００３７】
ここで使用する用語“ハロゲン”(またはハロ)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素を意味する。ハロゲン置換基および部分、例えばハロゲンで置換されたアルキル(ハロアルキル)は、モノ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化されていてよい。
【００３８】
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)、特に窒素または酸素を意味する。
【００３９】
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個までの炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分である。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。置換アルキルは、１個以上、例えば１個、２個または３個のここで定義する置換基を含むアルキル基である。
【００４０】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する、ここで定義した二価アルキル基である。それは１〜２０個の炭素原子を含む。特にことわらない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。置換アルキレンは、１個以上、例えば１個、２個または３個のここで定義する置換基を含むアルキレン基である。
【００４１】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換されたアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキルでも、ジハロアルキルでも、ペルハロアルキルを含むポリハロアルキルでもよい。モノハロアルキルは、アルキル基上に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル基上に含む。典型的にポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００４２】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は１〜１６個、１〜１０個、１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。置換アルコキシは、１個以上、例えば１個、２個または３個のここで定義する置換基；好ましくはハロを含むアルコキシ基である。
【００４３】
同様に、“アルキルアミノカルボニル”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシ−カルボニルアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルキルスルホキシル”、“アルキルアミノ”、“ハロアルキル”のような他の基の各アルキル部分は、上に定義した“アルキル”と同じ意味を有しなければならない。
【００４４】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式、三環式またはスピロ環状炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。置換シクロアルキルは、１個以上のここで定義する置換基を含むシクロアルキル基を意味する。好ましくは、置換シクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されているシクロアルキル基である。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００４５】
同様に、“シクロアルキルオキシ”、“シクロアルコキシアルキル”、“シクロアルコキシカルボニル”、“シクロアルコキシ−カルボニルアルキル”、“シクロアルキルスルホニル”、“ハロシクロアルキルのような他の基の各シクロアルキルは、上に定義した“シクロアルキル”と同じ意味を有しなければならない。
【００４６】
ここで使用する用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールであり得る。さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環でも、互いに縮合した多芳香環でもよい芳香族性置換基である。非限定的例は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含む。置換アリールは、１個以上のここで定義する置換基を含むアリール基である。好ましくは、置換アリールは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１〜５個(例えば１個または２個または３個)の置換基で置換されたアリール基を意味する。
【００４７】
同様に、“アリールオキシ”、“アリールオキシアルキル”、“アリールオキシカルボニル”、“アリールオキシ−カルボニルアルキル”のような他の基の各アリール部分は、上に定義した“アリール”と同じ意味を有しなければならない。
【００４８】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、飽和または一部飽和の、好ましくは単環式または多環式環(多環式環の場合、特に二環式、三環式またはスピロ環状環)であり、３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６環原子を有し、ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の環原子がヘテロ原子である(それ故残りの環原子は炭素である)ヘテロ環式基を意味する。結合環(すなわち分子に結合する環)は、好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはヘテロアリールを除く。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。置換ヘテロシクリルは、１個以上のここで定義する置換基を含むヘテロシクリル基である。好ましくは、置換ヘテロシクリルは、置換アルキルについて上に定義した群からおよび／または１個以上の次の置換基：アルキル、オキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−アルキルから成る群から独立して選択される１〜５個(例えば１個または２個または３個)の置換基で置換されたヘテロシクリル基である。
【００４９】
同様に、“ヘテロシクリルオキシ”、“ヘテロシクリルオキシアルキル”、“ヘテロシクリルオキシカルボニル”のような他の基の各ヘテロシクリル部分は、上に定義した“ヘテロシクリル”と同じ意味を有しなければならない。
【００５０】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。用語“ヘテロアリール”はまた、結合基または結合点がヘテロ芳香環にある、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合した基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフトリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンズオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
置換ヘテロアリールは、１個以上のここで定義する置換基を含むヘテロアリールである。好ましくは、置換ヘテロアリールは、置換アルキルについて上に定義した群からおよび／または１個以上の次の置換基：アルキル、オキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−アルキルから成る群から独立して選択される１〜５個(例えば１個または２個または３個)の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
【００５２】
同様に、“ヘテロアリールオキシ”、“ヘテロアリールオキシアルキル”、“ヘテロアリールオキシカルボニル”のような他の基の各ヘテロアリール部分は、上に定義した“ヘテロアリール”と同じ意味を有しなければならない。
【００５３】
ここで使用する用語“置換”または“水素と異なる置換基”は、１個以上、典型的に１個、２個、３個または４個の共有結合した非水素置換基により置換された基を意味する；該置換基は、水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を含む。好ましくは、非水素置換基は、次のものから成る群から各々独立して選択される：
(ａ)ハロ、ニトロ、シアノ；
(ｂ)オキソ(＝Ｏ)、カルボキシル(ＣＯＯＨ)、ホルミル(ＣＨＯ)、カルバモイル(ＣＯＮＨ２)；
(ｃ)メルカプト(ＳＨ)、スルフィニル(Ｓ(Ｏ))、スルホニル(Ｓ(Ｏ２))、スルホキシ(Ｓ(Ｏ))、スルファモイル(ＳＯ２ＮＨ２)、スルホンアミド(例えばＳＯ２Ｎ(Ｈ)Ｃ１−７アルキル)；
(ｄ)アルキル、シクロアルキル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール；
(ｅ)ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロｃｙｃｌｙオキシ、ヘテロアリールオキシ；
(ｆ)アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−；ヘテロシクリル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−；
(ｇ)シクロアルキル−アルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロアリール−アルキル；
(ｈ)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ；
(ｉ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；シクロアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−；ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−；
(ｌ)アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、アリール−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールは、ここに定義するとおり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてよく、
各アルキルは、ここに定義するとおり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてよく、
各スルホニル、スルホキシ、スルファモイル、スルホンアミドは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてよい。
【００５４】
独立して、集合的にまたは何らかの組合せまたは下位の組み合わせで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義するとおりである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５５】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。特に、本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換される、ここで定義する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。
【００５６】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝物に関する。
【００５７】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定する特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、別の態様を提供し得ることは認識されよう。
【００５８】
結果として、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ−１)
【化３】
2013528635.tif 000005
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−２)
【化４】
2013528635.tif 000006
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−３)
【化５】
2013528635.tif 000007
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−４)
【化６】
2013528635.tif 000008
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−５)
【化７】
2013528635.tif 000009
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−６)
【化８】
2013528635.tif 000010
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−７)
【化９】
2013528635.tif 000011
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−８)
【化１０】
2013528635.tif 000012
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−９)
【化１１】
2013528635.tif 000013
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−１０)
【化１２】
2013528635.tif 000014
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６８】
さらなる態様において、ｍは０、１、２または３；特に１または２である。
【００６９】
さらなる態様において、ｎは０、１または２；特に０である。
【００７０】
さらなる態様において、ｑは０、１、２、３または４；特に１または２である。
【００７１】
さらなる態様において、ｑは２、置換基Ｒ５は２位および５位に位置する。
【００７２】
さらなる態様において、ｑは１、置換基Ｒ５は２位または３位に位置する。
【００７３】
さらなる態様において、Ｒ１はハロゲン；特にフルオロまたはクロロである。
【００７４】
さらなる態様において、Ｒ１は、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、インデニル、ジヒドロ−インデニルであり、置換基はハロゲン；特にフルオロまたはクロロから成る群から選択される。
【００７５】
さらなる態様において、Ｒ１は、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、置換基はフルオロおよびクロロから成る群から選択される。
【００７６】
さらなる態様において、Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキル；特に水素である。
【００７７】
さらなる態様において、Ｒ３は水素、場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−カルボニルで置換されていてよいＣ１−４アルキル、場合によりハロで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；特に水素、メチル、エチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロ−エチル、メトキシカルボニル−メチル；特に好ましくは水素である。
【００７８】
さらなる態様において、Ｒ４はハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；特にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシである。
【００７９】
さらなる態様において、Ｒ５は基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで
Ｘ’は単結合または
【化１３】
2013528635.tif 000015
からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５’はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ(−ＣＯ２Ｈ)、アミノカルボニル(−ＣＯＮＨ２)、アミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−７アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−１２シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−２０アリール、場合により置換されていてよい３〜２４個の環原子を有するヘテロシクリル、場合により置換されていてよい５〜１４個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在してよい置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニルから成る群から選択される。
【００８０】
さらなる態様において、Ｒ５は基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで、
Ｘ’は
【化１４】
2013528635.tif 000016
から成る群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５’は場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてよいＣ５−６シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてよい４〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル、場合により置換されていてよい５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在してよい置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−５アルキル)アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルから成る群から選択される。
【００８１】
さらなる態様において、Ｒ５は基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで、
Ｘ’は単結合であり
Ｒ５’はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル(ＣＯＮＨ２)、アミノ、Ｃ１−７アルキルまたは置換Ｃ１−７アルキルであり、置換基はヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ１−７アルキルオキシから成る群から選択される。
【００８２】
さらなる態様において、Ｒ５はメチル、メトキシ、アセチルアミノ(アセトアミド)、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、特にアセトアミドである。
【００８３】
さらなる態様において、Ｒ５は、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、インデニル、ジヒドロ−インデニルであり、置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、フェニル；特にフルオロまたはクロロから成る群から選択される。
【００８４】
さらなる態様において、Ｒ５は、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルであり、置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−５アルキル)アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルから成る群から選択される。
【００８５】
さらなる態様において、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキル；特に水素またはメチルである。
【００８６】
さらなる態様において、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキル；特に水素またはメチルである。
【００８７】
さらなる態様において、Ａ１はＮ、ＣＨまたはＣＣＨ３；特にＣＨである。
【００８８】
さらなる態様において、Ａ２はＮ、ＣＨまたはＣＣＨ３；特にＣＨである。
【００８９】
極めて有利な態様において、本発明は、下の実施例に記載する式(Ｉ)の化合物またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
【００９０】
本発明は、第二の面において、式(Ｉ)の化合物の製造に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩類はそれ自体知られているが(上に引用した文献参照)、式(Ｉ)の化合物の製造については以前に記載されていない方法により製造する。
【００９１】
一般的反応工程：
(方法ａ１、ａ２)一つの態様において、本発明はＲ３が水素である、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)
【化１５】
2013528635.tif 000017
〔式中、置換基は上で定義した通りであり、Ｌｇ１は適当な脱離基、例えばハロゲン(例えばブロモまたはクロロ)である。〕
の化合物と式(III)
【化１６】
2013528635.tif 000018
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により、１種以上の反応助剤、例えば無機塩基(例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４)およびＰｄ触媒(例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２)の存在下、場合により、１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばジメトキシエタン、水)または非極性溶媒(例えばトルエン)の存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【００９２】
このタイプの反応は鈴木反応としても知られており、典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。特に、式(III)の化合物は、ボロン酸(上に示す)またはボロン酸エステルとして存在し得る。
【００９３】
(方法ｂ１)さらなる態様において、本発明は、Ｒ３が水素である式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(IX)
【化１７】
2013528635.tif 000019
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物と式(Ｖ)
【化１８】
2013528635.tif 000020
〔式中、置換基は上で定義した通りであり、Ｌｇ２は適当な脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード)である。〕
の化合物を、場合により、１種以上の反応助剤、例えば塩基(例えばＮａ２ＣＯ３)または無機塩(例えばＫＩ)の存在下、場合により、１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばＭｅＣＮ、水)の存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【００９４】
このタイプの反応はまたアルキル化反応としても知られており、典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。
【００９５】
(方法ｃ１)さらなる態様において、本発明は、Ｒ３がここで定義した水素以外の置換基である式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(XIII)
【化１９】
2013528635.tif 000021
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
の化合物と式(XII)
【化２０】
2013528635.tif 000022
〔式中、Ｒ３’は、水素以外のＲ３で置換した置換基であり、Ｌｇ５は適当な脱離基、例えばハロゲン(例えばクロロ、フルオロ、ブロモ)である。〕
の化合物を、場合により、１種以上の反応助剤、例えば有機または無機塩基(例えばＮＥｔ３、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３)の存在下、場合により、１種以上の希釈剤、特に１種以上の極性溶媒(例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ)の存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【００９６】
このタイプの反応はまたアシル化(Ｒ３がアルキル−カルボニルであるとき)またはアルキル化(Ｒ３がアルキルであるとき)としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。
【００９７】
出発物質
新規出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に本発明の対象である。好ましい態様において、好ましい本発明の化合物が得られるように、出発物質を使用し、反応条件を選択する。
【００９８】
その結果、一つの態様において、本発明は、式(II)
【化２１】
2013528635.tif 000023
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物の製造方法であって、式(IV)
【化２２】
2013528635.tif 000024
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物と式(Ｖ)
【化２３】
2013528635.tif 000025
〔式中、置換基は上で定義した通りであり、Ｌｇ２は適当な脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ、ヨード)である。〕
の化合物を、場合により、１種以上の反応助剤、例えば塩基(例えばＮａ２ＣＯ３)または無機塩(例えばＫＩ)の存在下、場合により、１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばＭｅＣＮ、水)の存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【００９９】
このタイプの反応はまたアルキル化反応としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。
【０１００】
式(Ｖ)の出発物は知られているかまたは知られた方法により得られる；式(IV)の出発物質はここに記載する方法により得られる。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は式(IV)
【化２４】
2013528635.tif 000026
の化合物の製造方法であって、式(VI)
【化２５】
2013528635.tif 000027
〔式中、置換基は上で定義した通りであり、Ｌｇ３は適当な脱離基、特にハロ(例えばフルオロ)である。〕
の化合物と、式(VII)
【化２６】
2013528635.tif 000028
〔式中、置換基は上で定義した通りである。〕
の化合物を反応させ、得られた中間体と還元剤、例えば水素ガスを、パラジウム(０)触媒または有機金属塩、例えばＳｎＣｌ２の存在下で反応させ、
得られた中間体と式(VIII)
【化２７】
2013528635.tif 000029
〔式中、Ｌｇ４は適当な脱離基、例えばハロゲン(例えばブロモ)である。〕
の化合物を、場合により、１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばＭｅＣＮ)で反応させる工程を含む、方法に関する。
【０１０２】
上記第一工程は芳香族性求核性置換として知られ、上記第二工程はニトロからアミノ基への還元として知られ、上記第三工程は環化反応として知られる；全ての工程についての典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。
【０１０３】
出発物質は知られているかまたは知られた方法により得られる；ある種の出発物質は新規であり、ここに記載する方法により得られ、また本発明の主題である。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は式(IX)
【化２８】
2013528635.tif 000030
の化合物の製造方法であって、式(IV)
【化２９】
2013528635.tif 000031
〔式中、置換基は上で定義したとおりであり、Ｌｇ１は適当な脱離基、特にハロ(例えばブロモ、クロロ、ヨード)である。〕
の化合物と、式(III)
【化３０】
2013528635.tif 000032
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により、１種以上の反応助剤、例えば無機塩基(例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４)およびＰｄ触媒(例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２)の存在下、場合により、１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばジメトキシエタン、水)または非極性溶媒(例えばトルエン)の存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【０１０５】
このタイプの反応はまた鈴木反応としても知られ；典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。特に、式(III)の化合物はボロン酸またはボロン酸エステルとして存在し得る。
【０１０６】
式(VIII)の出発物質は知られているかまたは知られた方法により得られる。式(IV)の出発物質はここに記載する方法により得られる。
【０１０７】
一つの態様において、本発明は式(IX)
【化３１】
2013528635.tif 000033
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｒ３は水素である。〕
の化合物の製造方法であって、式(Ｘ)
【化３２】
2013528635.tif 000034
〔式中、置換基は上で定義したとおりであり、Ｐｇ３は適当な保護基、特にＢＯＣである。〕
の化合物と式(XI)
【化３３】
2013528635.tif 000035
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により、１種以上の反応助剤、例えば無機塩基(例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４)およびＰｄ触媒(例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２)の存在下、場合により、１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばジメトキシエタン、水)または非極性溶媒(例えばトルエン)の存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【０１０８】
このタイプの反応はまた鈴木反応としても知られる；典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。特に、式(III)の化合物は、ボロン酸(上に示す)またはボロン酸エステルとして存在し得る。式(XI)および(Ｘ)の出発物質は知られているかまたは容易に得られる。
【０１０９】
上記方法で使用するさらなる出発物質は知られているか、知られた方法により製造できるかまたは市販されている；特に、それらは実施例に記載する方法により得られる。出発物質の製造において、反応に参加しない存在する官能基を保護してよい。好ましい保護基、その導入およびその除去は、上にまたは実施例に記載する。各出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩での反応が可能である限り、その塩類も本反応に使用し得る。前記および後記で用語出発物質を使用しているとき、合理的でありかつ可能である限り、その塩類を常に含む。
【０１１０】
保護基：
上記方法において、出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要であれば保護された形態で存在し、また存在する保護基を開裂し、それにより該出発化合物は塩形成基を有することになり、塩形態での反応が可能であるならば、塩類の形態でも反応に使用し得る。必要に応じて実施される他の工程において、反応に参加すべきではない出発物質上の官能基は保護されていない形態で存在してよくまたは例えば１個以上の保護基で置換されていてよい。その後、保護基を既知方法の一つに従い完全にまたは一部除去する。保護基およびその導入および除去方法は、例えば、“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley &#38; Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特性は、容易に、すなわち望ましくない二次反応を伴わずに、例えば加溶媒分解、還元、光分解によりまたは生理学的条件下で、除去できることである。特に、あらゆるアミノ基(−ＮＨ２または−ＮＨ)は、反応が塩基性条件下で行われるならば(例えば鈴木タイプ反応)、ＢＯＣ基で保護することができ、このようなＢＯＣ基は強酸を使用して除去できる。さらに、あらゆるアミノ基は、反応が酸性条件下で行われるならば、ＦＭＯＣで保護することができ、このようなＦＭＯＣ基は強酸を使用して除去できる。
【０１１１】
さらなる付加的工程：
ここに記載する方法において、(ａ)得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換してもよく、(ｂ)遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換してもよく、(ｃ)式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換してもよくおよび／または(ｄ)式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割してもよい。特に、Ｒ５から別のＲ５への変換(例えば還元、置換および／または酸化による)が、上記(ａ)の変換について考慮される。さらに、Ｒ３＝水素から他の置換基Ｒ３への変換がかかる(ａ)の変換について考慮される。
【０１１２】
一般的方法条件：
ここに記載の全ての方法工程は知られた反応条件下に、好ましくは具体的に記載した条件下に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に不活性であり、それらを溶解するものの非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、典型的にカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／また反応材によって、低温、常温または高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃の範囲で、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、ＲＴ、−２０〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、常圧または密閉容器中、必要であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行う。
【０１１３】
本発明は、任意の段階で中間体として得られる化合物から出発して残りの工程を行うまたは任意の段階で工程を中断するまたは本反応条件下に出発物質を形成するまたは該出発物質を反応性誘導体または塩の形で使用するまたは本発明の方法により本発明の化合物を得て、さらに該化合物をその場で処理する方法の態様にも関する。好ましい態様において、上記で好ましいとして記載した化合物に至る出発物質を使用する。
【０１１４】
式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド類)は、その塩類を含み、水和物の形態で得られまたはその結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。
【０１１５】
好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物は、実施例に定義した方法および工程により製造する。
【０１１６】
本発明は、第三の面において医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式(Ｉ)の化合物は、前記および後記のとおり、価値ある薬理学的特性を有する。
【０１１７】
本発明は、故に次のものを提供する：
・  薬剤としての／薬剤として使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  医薬としての／医薬として使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための／処置に使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のための／処置に使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための／処置用医薬製造のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  急性肺傷害および肺線維症から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性の調節方法であって、対象にここに定義した式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与する過程を含む、方法；
・  ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、対象にここに定義した式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与する過程を含む、方法；
・  細胞におけるＩＧＦ−１Ｒの阻害方法であって、該細胞とここに定義した式(Ｉ)の化合物の有効量を接触させることを含む、方法。
【０１１８】
ここで使用する本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患の予防などを誘発する式(Ｉ)の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＩＧＦ−１Ｒが仲介するまたは(ii)ＩＧＦ−１Ｒ活性と関連するまたは(iii)ＩＧＦ−１Ｒの活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止、予防および／または改善する；または(２)ＩＧＦ−１Ｒの活性を低下または阻害する；または(３)ＩＧＦ−１Ｒの発現を低下または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または培地に投与したとき、ＩＧＦ−１Ｒ活性を少なくとも一部減少または阻害する；またはＩＧＦ−１Ｒの発現を少なくとも一部減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。上記態様でＩＧＦ−１Ｒについて説明した用語“治療有効量”の意味は、他のタンパク質／ペプチド／酵素にも同じ意味で適用される。“有効量”は経験的または慣習的方法で、記載の目的に関して決定できる。癌の場合、治療有効量の薬物は癌細胞数を減らす；腫瘍サイズを縮小させる；末端臓器への癌細胞浸潤を阻止する(すなわち、ある程度遅延および好ましくは停止させる)；腫瘍転移を阻止する(すなわち、ある程度遅延および好ましくは停止させる)；腫瘍増殖をある程度阻止する；および／または癌と関連する症状の１種以上をある程度改善することができる。薬物が存在する癌細胞の増殖を防止するおよび／または殺滅するならば、それは細胞増殖抑制および／または細胞毒性材であり得る。
【０１１９】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、男性および女性のヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【０１２０】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害する”または“阻害し”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を意味する。
【０１２１】
ここで使用する何らかの疾患または障害の“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の軽減(すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも一つの進行の遅延、停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、患者により認識できないものを含む身体的パラメートの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、疾患または障害の、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメータの安定化)または両方の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または障害の発症または発生または進行の阻止または遅延を意味する。
【０１２２】
ここで使用する対象は、かかる対象が処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、かかる処置を“必要とする”。
【０１２３】
ここで使用する対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、式(Ｉ)の化合物およびそのプロドラッグを処置を必要とする対象に提供する手段を意味する。１種以上のさらなる治療剤“と組み合わせた”投与は同時(一緒)のおよび任意の順番での、任意の投与経路での逐次的投与を含む。
【０１２４】
用語“癌”は、制御されない細胞増殖／増殖により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を意味する。癌の例は癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のさらなる具体例は、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞(ＮＳＣＬＣ)を含む肺、乳房、卵巣、頚部、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、腸カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓(肝細胞)、肝芽腫、食道、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、髄芽腫およびデスモイドを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
ここで使用する用語“ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患”は、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍から選択される固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
式(Ｉ)の化合物がまた急性肺傷害および肺線維症の処置に有効であることも判明した。
【０１２７】
本発明は、さらなる態様において、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する状態を有する哺乳動物における該状態を処置、改善または予防する方法であって、哺乳動物に治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物を、場合により第二治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫性疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害を有する哺乳動物に投与し得る。具体例において、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置のために単独でまたは化学療法剤と組合せて使用してよい。
【０１２８】
さらなる態様において、本発明は、上記病的状態の一つ、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に対応する新生物疾患の処置のための過程または方法に関する。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩をそのまままたは医薬組成物の形で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、該化合物は、特に医薬組成物の形で使用する。約７０kgの体重の個体の場合、投与する１日量は本発明の化合物約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇである。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいとされる式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、それ自体または少なくとも１種の薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態での、上記疾患の１つ以上、好ましくはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、特に該疾患がＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する場合の治療的およびまた予防的管理のための使用に関する。
【０１３０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に特に好ましいとされる式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、上記疾患、特に新生物疾患、特に該疾患がＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する場合の治療的およびまた予防的管理のための医薬組成物の製造のための使用に関する。
【０１３１】
本発明は、第四の面において、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本発明は、故に次のものを提供する：
・  ここに定義した式(Ｉ)の化合物および１種以上の担体／添加物を含む(すなわち包含するまたはそれらから成る)医薬組成物；
・  治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物。
【０１３３】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療的または医薬組成物におけるその使用は意図される。生理的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばホスフェート、サイトレートおよび他の有機酸類；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン類；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン；グルコース、マンノースまたはデキストリン類を含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびPLURONICS(登録商標)を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
適切な添加物／担体は、一般的に当業者が利用可能なあらゆる固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、ガス状添加物であり得る。固体医薬添加物は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノグリセリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。液体および半固体添加物は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油から選択してよい。特に注射溶液のための好ましい液体担体は、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。エアロゾル形態の式(Ｉ)の化合物の分散のために、圧縮ガスを使用し得る。この目的に適する不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬添加物およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
【０１３５】
活性成分の投与量は、処置する疾患および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与方法による。製剤中の化合物の量は、当業者が用いる全範囲内で代わり得る。典型的に、製剤は、重量パーセント(ｗｔ％)ベースで、全製剤に基づき約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式(Ｉ)の化合物を含み、残りは１種以上の適切な医薬添加物である。好ましくは、本化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。単位投与量形態は、例えば、被覆および非被覆錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐薬またはカプセル剤である。例は、約０.０５ｇ〜約１.０ｇの活性物質を含むカプセル剤である。
【０１３６】
温血動物、特にヒトへの経腸投与、例えば経鼻、バッカル、直腸または特に、経口投与および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与のための組成物が特に好ましい。本組成物は、式(Ｉ)の化合物を単独で、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１３７】
ここに定義した式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体(例えば添加物および／または希釈剤)と共に含む医薬組成物は慣用法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造し得る。
【０１３８】
さらなる態様において、本発明は、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物に投与するための医薬組成物に関する。
【０１３９】
さらなる態様において、本発明は、新生物および他の増殖性疾患の処置を必要とする、特にかかる疾患を有する、温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の予防または特に治療的管理のための医薬組成物であって、該疾患に対する予防的または特に治療的活性な量で成分として新規式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むものも、同様に好ましい。
【０１４０】
本発明は、第五の面において、式(Ｉ)の化合物および１種以上の付加的活性成分を含む組合せに関する。
【０１４１】
本発明は、故に次のものを提供する：
・  治療有効量の式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、特に抗増殖剤を含む組合せ、特に組合せ剤(pharmaceutical combination)；
・  治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物；治療有効量の１種以上の組合せ相手、特に抗増殖剤；１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、同時または逐次投与に適する組合せ医薬組成物；
・  (ｉ)医薬としての、(ii)ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患の処置に使用するための、(iii)ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患の処置方法におけるここに定義した組合せ医薬組成物。
【０１４２】
ここで使用する用語“組合せ”は、式(Ｉ)の化合物および組合せパートナー(例えば、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ下に説明する他の薬物)を、同時にまたは別々にある間隔で、特に組合せ相手が協調、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔で投与してよい、組合せ投与のための一つの投与単位形態またはキット・オブ・パーツを意味する。ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数組合せパートナーの、それを必要とする一対象(例えば患者)への投与を包含し、複数薬剤の必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せて得られる製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤が、両方とも、一患者に同時に一体製剤または投与量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも一患者に別個の製剤として、同時に、一体としてまたは特定の時間的制約なく逐次的に投与することを意味し、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【０１４３】
用語“抗増殖剤”は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、脂質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＩ３キナーゼ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばｍＴＯＲ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびさらなる血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド類、ビスホスホネート類およびトラスツマブ、放射線療法を含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、極めて具体的にはレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINTMの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONTMの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMATMの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXTMの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラＴＭまたはFEMARTMの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENＴＭの下に市販されている形態で投与できる。
アロマターゼ阻害剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１４５】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン類の作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXTMの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTATMの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に開示のとおりに製剤できまたは例えば、商品名FASLODEXTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１４６】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体PNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMの下に市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１４７】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSTMの下に市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLTMの下に市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMの下に市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINTMの下に市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMの下に市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１４８】
用語“脂質キナーゼ阻害剤”はＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ４キナーゼ阻害剤、Ｖｐｓ３４阻害剤に関する。具体例はNVP-BEZ235、NVP-BGT226、NVP-BKM120、AS-604850、AS-041164、AS-252424、AS-605240、GDC0941、PI-103、TGX221、YM201636、ZSTK474、ＷＯ２００９／０８０７０５およびＵＳ２００９／１６３４６９に記載の実施例化合物を含む。
【０１４９】
用語“微小管活性化剤”は微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されない。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールＴＭの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.TMの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINTMの下に市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおりに得ることができる。
【０１５０】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINTMの下に市販されている形態で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１５１】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”はヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物を意味する。
【０１５２】
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”はファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物を意味する。
【０１５３】
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))に関する。
【０１５４】
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【０１５５】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１５６】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびかかる化合物の塩類およびさらにZD 1694(ラルチトレキセドＴＭ), LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)およびOGT719を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
ここで使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATTMの下に市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１５８】
ここで使用する用語“タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる血管形成化合物”は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)およびｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物およびタンパク質キナーゼ活性以外の作用機序を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特にＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９８／３５９５８(記載された式(Ｉ)の化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的にまたは具体的に開示された化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218,F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996, Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により開示されたもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されたもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載されたアンジオスタチン；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により開示されたエンドスタチン；ソラフェニブ(Nexavar)、Sutent(スニチニブ)、BAY 43-9006である。
【０１６０】
ＥＧＦ活性を低下させる化合物は、特にＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式(I)Vの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に開示された化合物である。ＥＧＦ受容体阻害剤の具体例は、Tarceva(エルロチニブ)、Iressa(ゲフィチニブ)、Tywerb(ラパチニブ)、Erbitux(セツキシマブ)、Avastin(ベバシズマブ)、Herceptin(トラスツズマブ)、リツキサン(リツキシマブ)、Bexxar(トシツモマブ)、パニツムマブを含むが、これらに限定されない。
【０１６１】
ｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物は、下に定義するｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物ＳＨ２挿入阻害剤、例えばＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に開示のものを含むが、これらに限定されない；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン類の構造群に属する化合物、特にピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、特にピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に開示する化合物に関する；
【０１６２】
Ｒａｆキナーゼ群の活性を低下させる化合物は、Raf265、ソラフェニブ(sorefanib)、BAY 43-9006を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
Ｒａｆキナーゼ群の下流エフェクターを阻害する化合物、例えばＭＥＫ。ＭＥＫ阻害剤の例は、PD 98059、AZD6244(ARRY-886)、Cl-1040、PD 0325901、u0126を含む。
【０１６４】
タンパク質キナーゼ活性以外の作用機序を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMIDTM)、SU5416およびセレコキシブ(CelebrexTM)を含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１６６】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に開示のとおりに製剤できるビカルタミド(CASODEXTM)を含むが、これに限定されない。
【０１６７】
用語“ベンガミド類”は、抗増殖特性を有するベンガミド類およびその誘導体に関し、ＷＯ００／２９３８２に一般的におよび具体的に開示の化合物、好ましくはＷＯ００／２９３８２の実施例１の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名ＢＯＮＥＦＯＳＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名ＳＫＥＬＩＤＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名ＦＯＳＡＭＡＸＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ＡＣＴＯＮＥＬＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ＺＯＭＥＴＡＴＭの下に市販されている形態で投与できる。
【０１６９】
“トラスツマブ”は、例えば、商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭの下に市販されている形態で投与できる。
【０１７０】
コード番号、一般名または商品名により特定している活性剤の構造は標準概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１７１】
式(Ｉ)の化合物と組合せで使用できる上記化合物は、文献、例えば上に引用した文献に記載された方法で製造および投与できる。
【０１７２】
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。使用する略語は当分野で慣用のものであるか、以下のとおりである：
【表１】
2013528635.tif 000036
【実施例】
【０１７３】
Ｉ  分析法
温度は摂氏度で測定する。
核磁気共鳴スペクトルは、Bruker分光計で４００mHzおよび室温で記録した。
以下のＨＰＬＣ、ＭＳおよびＨＰＬＣ／ＭＳ法を、中間体および実施例化合物の製造に使用する：
【０１７４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ａ
装置：Waters Acquity Ul  tr a Performance LCシステム、Waters 2996フォトダイオードアレイＵＶディテクター、Water SQ MSディテクター(範囲：１３０−７５０amu；コーン：＋１０Ｖおよび−３０Ｖ)、カラムオーブン温度＋４０℃。
カラム：Acquity UPLC BRH C18 1.7um, 2.1×50mm
流速：０.７mL／分
溶離剤：Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
勾配：
【表２】
2013528635.tif 000037
【０１７５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ
装置：Waters Acquity Ul  tr a Performance LCシステム、Waters 2996フォトダイオードアレイＵＶディテクター、Water SQ MSディテクター(範囲：１３０−７５０amu；コーン：＋１０Ｖおよび−３０Ｖ)、カラムオーブン温度＋４０℃。
カラム：Acquity UPLC BRH C18 1.7um, 2.1×50mm
流速：０.７mL／分
溶離剤：Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
勾配：
【表３】
2013528635.tif 000038
【０１７６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｄ
装置：Waters Acquity Ul  tr a Performance LCシステム、Waters 2996フォトダイオードアレイＵＶディテクター、Water SQ MSディテクター(範囲：１３０−７５０amu；コーン：＋１０Ｖおよび−３０Ｖ)、カラムオーブン温度＋４０℃。
カラム：Acquity UPLC BRH C18 1.7um, 2.1×50mm
流速：０.７mL／分
溶離剤：Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
勾配：
【表４】
2013528635.tif 000039
【０１７７】
ＨＰＬＣ  方法Ｅ
装置：Waters HPLCシステム、Water 2545二元勾配モジュール、Waters 2996フォトダイオードアレイＵＶディテクター、Waters 2767オートサンプラー／フラクションコレクター。
カラム：sunfire Prep C18 OBD 5um, 30×100 mm。
流速：３０mL／分
包括的溶出溶離剤：Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
Ａ中０％ＢからＡ中１００％Ｂまで２０分間にわたる一般的勾配。
個々の中間体／実施例の実験部分で特に指定しない限り、この一般的条件を使用した。
【０１７８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｆ
装置：Agilent 1100 LCクロマトグラフィーシステムとMicromass ZMD MS検出(範囲：１００−９００amu；コーン：＋２５Ｖ)、カラムオーブン温度＋５０℃。
カラム：Ascentis Express C18 2.1mm x 30mm 2.7u粒子
溶離剤：Ａ：(水＋０.１％ＴＦＡ)／(アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ)：９５／５；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
勾配：
【表５】
2013528635.tif 000040
【０１７９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法Ｇ
装置：Agilent 1100 LCクロマトグラフィーシステムとMicromass ZMD MS検出(範囲：１００−９００amu；コーン：＋２５Ｖ)、カラムオーブン温度＋５０℃。
カラム：Waters XTerra C-18カラム(3 x 30 mm；2.5 um粒子径)
流速：０.７mL／分
溶離剤：Ａ：(水＋０.１％ＴＦＡ)／(アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ)：９５／５；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
勾配：
【表６】
2013528635.tif 000041
【０１８０】
II  化学合成  −  中間体
中間体Ａ：１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化３４】
2013528635.tif 000042
Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ａ.１、２９００mg、１１.０２mmol)および臭化シアン(２３３５mg、２２.０４mmol)をアセトニトリル(５１mL)および水(３.５mL)に溶解した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、残存紫色油状物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(５０mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈した。混合物を激しく振盪し、高周波音波処理して、全固体を溶解させた。相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の赤色固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＤＣＭ／ヘプタン：１／４)中の溶離剤Ｂ(ＭＴＢＥ＋５％[７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液])の１０％〜１００％勾配を使用して精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させて、表題化合物を赤色固体、２８８８mg(９１％)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 4.98 (s, 2H) 6.96 (d, 1H) 7.03 (m, 1H) 7.16 (m, 1H) 7.36 (m, 2H) 7.44 (d, 1H) 7.72 (m, 2H)。
【０１８１】
工程Ａ.１：Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化３５】
2013528635.tif 000043
(４−ブロモ−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ａ.２、１４６５mg、５.００mmol)および塩化スズ(II)二水和物(５６３９mg、２４.９９mmol)のＥｔＯＨ(１７mL)中の混合物を７０℃で１７０分間加熱した。媒体を蒸発乾固した。得られた粗製の油状物をＥｔＯＡｃ(３０ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ(４０ml)で処理した。二相系を２０分間激しく撹拌して、スズ塩を完全に沈殿させた(水相ｐＨ：９)。媒体を焼結漏斗で珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。二相濾液を傾捨し、有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発物の蒸発により粗製の油状物を得て、それを静置により結晶化した。表題生成物、１２７９mg(９７％)をさらに精製する必要なく得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.46分, M+H 263-265。
【０１８２】
工程Ａ.２：(４−ブロモ−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化３６】
2013528635.tif 000044
２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(７４９μl、７.０９mmol)、ｐ−ブロモアニリン(１２１９mg、７.０９mmol)およびＴＥＡ(９８８μl、７.０９mmol)の混合物を、１５０℃で２４０分間、マイクロ波照射下に加熱した。得られた赤色固体を、３０ml  １Ｍ  ＨＣｌおよび２０ml  水中、３０分間摩砕した。得られた懸濁液を濾過して、表題化合物、１４６５mg(７０％)を輝赤色固体として得て、それはさらなる精製を必要としなかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.78分, M+H 293-295。
【０１８３】
中間体Ｂ：１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化３７】
2013528635.tif 000045
Ｎ−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ｂ.１、４.７ｇ、２１.４０mmol)および臭化シアン(４.６ｇ、４２.６mmol)をアセトニトリル(１０７mL)および水(７mL)に溶解した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、残存紫色油状物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(１００mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈した。混合物を激しく振盪し、高周波音波処理して、全固体を溶解させた。相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の赤色固体を得た。固体を、２連続シリカゲルクトマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＡｃＯＥｔ＋１％７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物を灰色固体、４.２ｇ(８０％)として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.72分, M+H 245. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 6.46 (s, 2 H) 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 7.03 (ddd, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H)。
【０１８４】
工程Ｂ.１：Ｎ−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化３８】
2013528635.tif 000046
(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ｂ.２、６.５ｇ、２６mmol)および塩化スズ(II)二水和物(３０ｇ、１３０mmol)のＥｔＯＨ(８７mL)中の混合物を７０℃で１２０分間加熱した。媒体を蒸発乾固した。得られた粗製の油状物をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ(１００ml)で処理した。二相系を２０分間激しく撹拌して、スズ塩類を完全に沈殿させた。媒体を焼結漏斗で珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。二相濾液を傾捨し、有機層を塩水(３００ml)で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発物の蒸発により表題生成物、４.７ｇ(８２％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.08分, M+H 220。
【０１８５】
工程Ｂ.２：(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化３９】
2013528635.tif 000047
２−クロロ−５−ヨードピリジン(１２.０ｇ、４８.６mmol)、２−ニトロアニリン(６.７ｇ、４８.６mmol)、炭酸セシウム(７９.２ｇ、２４３.１mmol)、二酢酸パラジウム(３２７mg、１.５mmol)、トリエチルアミン(６.８mL、４８.６mmol)およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(９３６mg、１.５mmol)のトルエン(２４３mL)中の混合物を、アルゴン下、４８時間加熱還流した。反応混合物を３００mLのＡｃＯＥｔで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して、濃赤色固体を得た。赤色固体を３０mLのヘプタン／エーテル(２／１)で摩砕し、沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を赤色固体、４.２ｇとして得た。摩砕濾液を濃縮して、赤色油状物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＡｃＯＥｔ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の５％〜１００％勾配を使用して精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させて、さらに２.３ｇの表題化合物を得て、それを摩砕からの固体と合わせて、表題化合物、６.５ｇ(５３％)を赤色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.41分, M+H 249.9-251.9。
【０１８６】
中間体Ｃ：１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化４０】
2013528635.tif 000048
Ｎ＊２＊−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ｃ.１、２７.７ｇ、１１７mmol)のアセトニトリル(２１７ml)および水(１６.３２ml)溶液に、臭化シアン(１２.３５ｇ、１１７mmol)を０℃で添加した。１０分間後、混合物をｒｔに温め、反応混合物を１６時間撹拌した。さらに臭化シアン(２.４６９ｇ、２３.３１mmol)を混合物に添加した。さらに１時間ｒｔで撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、暗色油状物を得た。この粗物質をＡｃＯＥｔ(５００mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ(２×２００mL)で洗浄した。水層をＡｃＯＥｔ(２×４００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色固体を得た。粗製の固体を、２連続シリカゲルクトマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ)の５％〜７５％勾配を使用して精製して、表題化合物、１５.５ｇ(５１％)を褐色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.78分, M+H 263-265。
【０１８７】
工程Ｃ.１：Ｎ＊２＊−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−４−フルオロ−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化４１】
2013528635.tif 000049
(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ｃ.２、３５.５ｇ、１３３mmol)のＥｔＯＨ(４４２ml)懸濁液に、塩化スズ(II)二水和物(９０ｇ、３９８mmol)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固して、暗色残留物を得て、それを２Ｎ  ＮａＯＨ(１９９ml、３９８mmol)およびＡｃＯＥｔ(２００mL)の存在下、３０分間摩砕した。スズ塩類を濾過により除去し、濾液の相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ(１００ml)で２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色固体、２７.７ｇ(８８％)を得た。表題化合物は、プロトンＮＭＲ分光学では僅かに不純であることが示されたが、次工程にそのまま使用した。HPLC/MS (方法A) tR 1.13分, M+H 238-240 (98%)。
【０１８８】
工程Ｃ.２：(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化４２】
2013528635.tif 000050
水素化ナトリウム(鉱油中６０％、７.７８ｇ、１９４mmol)を、不活性アルゴン雰囲気下５００mLフラスコに入れた。ＴＨＦ(５３ml)、２−クロロ−５−アミノピリジン(５ｇ、３８.９mmol)のＴＨＦ(３３ml)溶液を添加し、透明赤色懸濁液とした。反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌し、２,４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(８.５３ml、７８mmol)のＴＨＦ(６５ml)溶液をゆっくり添加した。得られた赤色媒体を３０分間、ＲＴで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール(１８.６０ml、１９４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液で反応停止し、ｒｔに温め、４０分間激しく撹拌した。混合物を濃縮乾固して、褐色懸濁液を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)およびＡｃＯＥｔ(５００mL)で処理し、濃い沈殿を出現させた。沈殿を濾過し、エーテル(３×１００mL)で洗浄して、表題化合物、７.３ｇ(７０％)を褐色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.45分, M+H 268-270。
【０１８９】
中間体Ｄ：１−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化４３】
2013528635.tif 000051
Ｎ−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ｄ.１、６８６mg、２.４８mmol)および臭化シアン(５３５mg、４.９５mmol)のアセトニトリル(１２.４mL)および水(０.８５mL)中の混合物を、ｒｔで２２時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、固体の最大溶解を確実にするために高周波音波を使用しながらＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１０mL)に溶解した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１０mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、７３４mg(９８％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tr 1.11分, M+H 301-303. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.97 (s, 3H) 6.33 (bs, 2H) 6.58 (d, 1H) 6.84 (t, 1H) 7.00 (t, 1H) 7.22 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.75 (s, 1H)。
【０１９０】
工程Ｄ.１：Ｎ−(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化４４】
2013528635.tif 000052
(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ｄ.２、８５０mg、２.７７mmol)および塩化スズ(II)二水和物(３１９０mg、１３.８mmol)のエタノール(２８mL)中の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下約１０mLまで濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で処理し、珪藻土で濾過した。有機相を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、６８６mg(８９％)を灰色固体として得た。さらなる精製は行わなかった。HPLC/MS (方法A) tr 1.02分, M+H 276-278. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.22 (s, 3H) 4.74 (s, 2H) 6.29 (d, 1H) 6.50-6.57 (m, 2H) 6.74 (d, 1H) 6.80-6.95 (m, 2H) 7.09 (d, 1H) 7.23 (s, 1H)。
【０１９１】
工程Ｄ.２：(４−ブロモ−２−メチル−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化４５】
2013528635.tif 000053
２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(５００μL、４.７３mmol)、４−ブロモ−２−メチルアニリン(８９８mg、４.７３mmol)およびトリエチルアミン(６６２μL、４.７３mmol)を封管中で混合し、１８０℃で１８時間撹拌した。粗物質を１Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ(２×５０mL)、０.１Ｍ  ＮａＯＨ(５０mL)および塩水(５０mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーで、１０カラム容積にわたるヘプタン中のＣＨ２Ｃｌ２の０％〜５０％勾配、続いて５カラム容積にわたるヘプタン中５０％ＣＨ２Ｃｌ２の定組成プラトーを使用して精製して、表題化合物、４４３mg(３０％)を橙色固体として得た。HPLC/MS (方法C) tr 1.02分;1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.18 (s, 3H) 6.69 (d, 1H) 6.84 (t, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.46 (t, 2H) 7.61 (s, 1H) 8.12 (d, 1H) 9.24 (s, 1H)。
【０１９２】
中間体Ｅ：１−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化４６】
2013528635.tif 000054
Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ｅ.１、７２３mg、２.６１mmol)および臭化シアン(５６４mg、５.２２mmol)のアセトニトリル(１２.４mL)および水(０.８５mL)の混合物を、ｒｔで２２時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、固体の最大溶解を確実にするために高周波音波を使用しながらＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１０mL)に溶解した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１０mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗製の固体を得た。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１０ml)で摩砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物、２８７mgを桃色固体として得た。濾液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで、１５カラム容積にわたる溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  １／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の２０％〜１００％勾配、続いて５カラム容積にわたる１００％溶離剤Ｂの定組成プラトーを使用して精製して、さらなる表題化合物バッチ、１６８mgを固体として得て、組み合わせて４５５mg(５７％)の収量であった。HPLC/MS (方法A) tr 1.16分, M+H 302-304 ;1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.43 (s, 3H) 6.30 (bs, 2H) 6.88 (d, 2H) 7.01 (m, 1H) 7.21 (d, 1H) 7.26 (dd, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.80 (d, 1H)。
【０１９３】
工程Ｅ.１：Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化４７】
2013528635.tif 000055
(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ｅ.２、９７３mg、３.１７mmol)および塩化スズ(II)二水和物(３６５０mg、１５.８mmol)のエタノール(３２mL)の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下約１０mLまで濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で処理し、珪藻土で濾過した。有機相を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５０mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、６８６mg(８９％)を灰色固体として得た。さらなる精製は行わなかった。HPLC/MS (方法A) tr 1.68分, M+H 277-279. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.21 (s, 3H) 4.74 (s, 2H) 6.45 (d, 1H) 6.55 (t, 1H) 6.64 (s, 1H) 6.75 (d, 1H) 6.85 (t, 1H) 6.96 (d, 1H) 7.24 (t, 1H)。
【０１９４】
工程Ｅ.２：(４−ブロモ−３−メチル−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化４８】
2013528635.tif 000056
２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(５００μL、４.７３mmol)、４−ブロモ−３−メチルアニリン(８９８mg、４.７３mmol)およびトリエチルアミン(６６２μL、４.７３mmol)を封管中で混合し、１８０℃で２時間、マイクロ波照射下に撹拌した。得られた固体を１Ｍ  ＨＣｌ(１５mL)および水(１５mL)の存在下、高周波音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して、表題化合物、９７３mg(６７％)を橙色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tr 2.00分, M+H 307-309. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.34 (s, 3H) 6.92 (t, 1H) 7.10 (dd, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.50-7.60 (m, 2H) 8.11 (d, 1H) 9.27 (s, 1H)。
【０１９５】
中間体Ｆ：１−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化４９】
2013528635.tif 000057
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ｆ.１、３.０ｇ、１１.４mmol)および臭化シアン(２.４ｇ、２２.８mmol)のアセトニトリル(２８.４mL)および水(１.９mL)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、ＡｃＯＥｔ(２００mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ(１００mL)に溶解した。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔ(２×２００mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、２.９ｇ(８８％)を固体として得て、それはさらに精製しなかった。HPLC/MS (方法A) tr 0.88分, M+H 289-291 (95%)。
【０１９６】
工程Ｆ.１：Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化５０】
2013528635.tif 000058
(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ｆ.２、３.９ｇ、１３.０mmol)および塩化スズ(II)二水和物(１４.１ｇ、６１.２mmol)のエタノール(４１mL)中の混合物を、７０℃で２時間過撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた粗物質を激しい撹拌下に１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(５０mL)およびＡｃＯＥｔ(１００mL)で処理した。スズ塩沈殿を珪藻土で濾別した。有機相を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰色固体として得た、３.０ｇ(８７％)。さらなる精製は行わなかった。HPLC/MS (方法A) tr 1.00分, M+H 264-266。
【０１９７】
工程Ｆ.２：(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化５１】
2013528635.tif 000059
５−ブロモ−２−ヨードピリジン(５.０ｇ、１７.３mmol)、２−ニトロアニリン(２.４ｇ、１７.２mmol)、炭酸セシウム(２８.１ｇ、８６.２mmol)、二酢酸パラジウム(１１６mg、０.５１mmol)、トリエチルアミン(２.４０mL、１７.２mmol)およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(３３２mg、０.５１mmol)のトルエン(５８mL)中の混合物を、アルゴン下２４時間加熱還流した。反応混合物を１００mLのＡｃＯＥｔで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して、濃赤色固体を得た。赤色固体をＥｔＯＡｃ(４００mL)および水(２００mL)に溶解した。相を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＭＴＢＥ＋５％７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、３.９ｇ(７７％)を橙色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.72分, M+H 294-296。
【０１９８】
中間体Ｇ：１−(４−ブロモ−フェニル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化５２】
2013528635.tif 000060
表題化合物１−(４−ブロモ−フェニル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを、中間体Ｂの合成に使用した方法に準じる３工程で、第１合成工程で１−ブロモ−４−ヨードベンゼンを２−クロロ−５−ヨードピリジンの代わりに使用し、２−メチル−６−ニトロアニリンを２−ニトロアニリンの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.72分, M+H 302-304, 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.78 (s, 3 H) 6.04 (br. s., 2 H) 6.61 (d, 1 H) 6.88 (t, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.42 (d, 2 H) 7.75 (d, 2 H)。
【０１９９】
中間体Ｈ：１−(４−ブロモ−フェニル)−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化５３】
2013528635.tif 000061
表題化合物１−(４−ブロモ−フェニル)−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを、中間体Ａの合成に使用した方法に準じる３工程で、第１合成工程で２,４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.96分, M+H 306-308。
【０２００】
中間体Ｉ：１−(４−ブロモ−フェニル)−５,６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化５４】
2013528635.tif 000062
表題化合物１−(４−ブロモ−フェニル)−５,６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを、中間体Ａの合成に使用した方法に準じる３工程で、第１合成工程で２,４,５−トリフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.30分, M+H 324-326。
【０２０１】
中間体Ｊ：１−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化５５】
2013528635.tif 000063
表題化合物を、中間体Ａの合成に使用した方法に準じて、Ｎ＊２＊−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−３−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ｊ.１)をＮ−(４−ブロモ−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ａ.１)の代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.79分, M+H 260 (90%), 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.77 (s, 3H) 6.39 (s, 2H) 6.68 (d, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.11 (d, 1H) 8.11 (d, 1H) 8.22 (d, 1H)。
【０２０２】
工程Ｊ.１：Ｎ＊２＊−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−３−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化５６】
2013528635.tif 000064
表題化合物を、Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程Ａ.１)の合成に使用した方法に準じて(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−(２−メチル−６−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ｊ.２)を(４−ブロモ−フェニル)−(２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程Ａ.２)の代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.91分, M+H 235。
【０２０３】
工程Ｊ.２：(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−(２−メチル−６−ニトロ−フェニル)−アミン
【化５７】
2013528635.tif 000065
水素化ナトリウム(６０％油中分散、５９３mg、１４.８３mmol)をＤＭＦ(１６.１mL)に懸濁させた。３−アミノ−６−クロロピリダジン(１９２１mg、１４.８３mmol)を少しずつ添加し、黄色の発色と強いガス発生を生じさせた。得られたスラリーを１０分間、ｒｔで撹拌し、２−フルオロ−３−ニトロトルエン(０.７８５mL、６.４５mmol)を非希釈(neat)液として添加し、深赤色への劇的シフトを生じさせた。得られた反応混合物をｒｔで５０分間撹拌した。媒体を３０mL  ＭｅＯＨおよび１０mL  水で注意深く反応停止させた。媒体を蒸発させて、濃い油状物とした。粗物質をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、数分間高周波音波処理した。固体物質を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５０mL)、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５０mL)および塩水(５０mL)で連続的に洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を、結晶性黄色固体、ｍ＝１.６３ｇ(９６％)として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.20分, M+H 265。
【０２０４】
中間体Ｋ：１−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化５８】
2013528635.tif 000066
２−アミノベンゾイミダゾール(２ｇ、１５.０２mmol)のＤＭＦ(１７.６７ml)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％、０.３６０ｇ、１５.０２mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。３,６−ジクロロピリダジン(２.２３８ｇ、１５.０２mmol)のＤＭＦ(１２.３７ml)溶液を滴下し、反応混合物を２０時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水(１００mL)およびＡｃＯＥｔ(２０mL)で処理した。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔ(２×１０mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)およびＭｅＯＨ(５mL)で希釈し、黄色沈殿を生じさせた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物１.０ｇ(２７％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.68分, M+H 246, 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 6.80 (br. s., 2 H) 6.96 (t, 1 H) 7.11 (t, 1 H) 7.28 (t, 2 H) 8.10 - 8.26 (m, 2 H)。
【０２０５】
中間体Ｌ：Ｎ−[４’−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化５９】
2013528635.tif 000067
中間体Ａ(３５５mg、１.２３mmol)、２−アセトアミドフェニルボロン酸(２４９mg、１.３５mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(７２mg、６１μmol)をＤＭＥ(６.２mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３.１mL、６.１mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(６mL)で希釈し、珪藻土パットで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(３０mL)に溶解し、沈殿を析出させた。固体を濾別し、真空下で乾燥させて、表題化合物、２８０mg(６３％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.91分, M+H 343.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.97 (s, 3H) 6.27 (bs, 2H) 6.90-7.70 (m, 12H) 9.26 (s, 1H)。
【０２０６】
中間体Ｍ：１−(４−ブロモ−フェニル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化６０】
2013528635.tif 000068
中間体Ａ(６.２６ｇ、２１.６mmol)のＭｅＣＮ(２１６mL)懸濁液に、ヨウ化カリウム(３.６６ｇ、２１.６mmol)および臭化２−クロロベンジル(２.８２mL、２１.６mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を水(２５０mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、４.４３ｇ(５０％)を濃褐色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.24分, M+H 412-414. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 5.21 (s, 2H) 6.90 (m, 4H) 7.08 (d, 1H) 7.31 (m, 2H) 7.56 (m, 3H) 7.82 (d, 2H)。
【０２０７】
中間体Ｎ：４−ブロモメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2013528635.tif 000069
４−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程Ｎ.１、１７.０ｇ、６８.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２２９ml)溶液に、テトラブロモメタン(２５.１ｇ、７６mmol)を添加し、黄色透明溶液を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(２７.０ｇ、１０３mmol)を１０分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水(１５０mL)で処理し、媒体を１時間、ｒｔで激しく撹拌した。２相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明褐色油状物を得た。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物、１６.２ｇ(７６％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.88分, M-Br 230. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.64 (s, 9 H) 5.00 (s, 2 H) 6.92 (d, 1 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H) 7.77 (d, 1 H) 8.04 (d, 1 H)。
【０２０８】
工程Ｎ.１：４−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2013528635.tif 000070
インドール−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル(工程Ｎ.２、２０.０ｇ、７２.６mmol)のＴＨＦ(３６３ml)溶液に、−７８℃でＡｒ下、シクロヘキサン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１４５.０ml、１４５mmol)を滴下した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、ゆっくりｒｔにし、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をを０℃に冷却し、ロッシェル塩溶液(２００mL)を注意深く添加した(強い発熱)。得られた混合物を２時間撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮して、溶媒を最大限除去した。得られた溶液をＡｃＯＥｔ(４００mL)で希釈し、有機相をロッシェル塩溶液(２×２００mL)、水(１×２００mL)および塩水(１×２００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、透明褐色油状物、１８.１ｇ(９６％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.38分. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.63 (s, 9 H) 4.75 (d, 2 H) 5.24 (t, 1 H) 6.81 (d, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H)。
【０２０９】
工程Ｎ.２：インドール−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【化６３】
2013528635.tif 000071
インドール−４−カルボン酸メチル(５ｇ、２８.５mmol)のＭｅＣＮ(４０.８ml)溶液にＤＭＡＰ(０.１７４ｇ、１.４２７mmol)、Ｂｏｃ２Ｏ(７.９５ml、３４.２mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗物質をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、１０％クエン酸水溶液(３×１００mL)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×１００mL)および飽和水性ＮａＣｌ溶液(１×１００mL)で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物、７.８６ｇ(１００％)を透明油状物として得て、さらに精製はしなかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.41分, M+H 276. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.64 (s, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 7.20 (d, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 8.36 (d, 1 H)。
【０２１０】
中間体Ｏ：４−[３−(４−ブロモ−フェニル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2013528635.tif 000072
中間体Ａ(５００mg、１.７３mmol)のＭｅＣＮ(１７mL)懸濁液に、ヨウ化カリウム(２８８mg、１.７３mmol)および中間体Ｎ(５３８mg、１.７３mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で３０分間加熱した。媒体を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で洗浄し、濾液蒸発乾固した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の１５％〜７０％勾配を使用して精製して、表題化合物、６１５mg(６８％)を褐色泡状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.46分, M+H 517-519. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.63 (s, 9 H) 5.44 (s, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 3 H) 7.07 (d, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.30 (t, 1 H) 7.56 (d, 2 H) 7.73 (d, 1 H) 7.82 (d, 2 H) 8.01 (d, 1 H)。
【０２１１】
中間体Ｐ：[１−(４−ブロモ−フェニル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−(２Ｅ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2013528635.tif 000073
中間体Ｍ(１０００mg、２.４２mmol)のＤＣＥ(１２ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.５１mL、２.９１mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(６８６mg、３.１５mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で４４時間撹拌した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得て、それをヘプタンおよびＥｔＯＡｃの９０／１０混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物、１.０ｇ(８１％％)を固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.87分, M+H 511.9. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.24 (s, 9H) 5.46 (s, 2H) 7.03 (m, 2H) 7.10-7.30 (m, 5H) 7.43 (m, 3H) 7.71 (d, 2H)。
【０２１２】
中間体Ｑ：[１−(２’−アミノ−ビフェニル−４−イル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−(２Ｅ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2013528635.tif 000074
中間体Ｐ(１００８mg、１.９６mmol)、２−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(４８１mg、２.１５mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１１５mg、９８μmol)をＤＭＥ(１０mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４.９mL、９.８mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１５０分間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(２０mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)に溶解した。相を分離し、有機部分を１０％炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物を褐色残留物として得て、それはさらに精製しなかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.80分, M+H 525.0 (M+2H)/2 263.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.08 (s, 9H) 4.85 (s, 2H) 5.38 (s, 2H) 6.67 (t, 1H) 6.79 (d, 1H) 6.95-7.10 (m, 3H) 7.15-7.25 (m, 4H) 7.30-7.40 (m, 2H) 7.59 (m, 5H)。
【０２１３】
中間体Ｒ：ｒａｃ−Ｎ−[２−ブロモ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アセトアミド
【化６７】
2013528635.tif 000075
３−ブロモ−４−アセトアミドベンゾフェノン(５００mg、１.９５２mmol)をＭｅＯＨ(３９０５μl)に懸濁し、ＮａＢＨ４(１４８mg、３.９０mmol)で処理した。得られた反応混合物をｒｔで２５分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(３×１０mL)および塩水(１０mL)で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、３００mg(５９％)を赤色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 0.83分, M+H 257.9. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.30 (d, 3H) 2.06 (s, 3H) 4.70 (m, 1H) 5.28(d, 1H) 7.29 (d, 1H) 7.47 (d, 1H) 7.59 (s, 1H) 9.44 (s, 1H)。
【０２１４】
中間体Ｓ：４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニルボロン酸
【化６８】
2013528635.tif 000076
中間体Ｍ(１５０mg、０.３６３mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１８５mg、０.７２７mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２９.７mg、０.０３６mmol)および酢酸カリウム(１０７mg、１.０９０mmol)のＤＭＦ中の混合物を、Ａｒ下、１時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(１０mL)で摩砕し、得られた褐色懸濁液をセライトパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×５mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の油状物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％((ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ  １／３)＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間の勾配)。生成物含有フラクションを集め、凍結乾燥して、表題化合物、１１３mg(６３％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.14分, M+H 378.1。
【０２１５】
中間体Ｔ：４−{３−(４−ブロモ−フェニル)−２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2013528635.tif 000077
中間体Ｏ(５００mg、０,９６６mmol)のＤＣＥ(４.８０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.２０mL、１.０６３mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(２３２mg、１.０６３mmol)を添加した。得られた溶液を７０℃で４０時間撹拌した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)で希釈し、１０％クエン酸水溶液(２×２０mL)、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で蒸発乾固して、粗製の油状物を得た。粗製の生成物を(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)／ＥｔＯＡｃの９／１混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物、６００mg(定量的)を固体として得た。HPLC/MS (方法C) tR 1.18分, M+H 617.0-619.0。
【０２１６】
中間体Ｕ：４−アセチルアミノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル
【化７０】
2013528635.tif 000078
４−アセチルアミノ−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル(１００mg、０.３６８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１２.９０mg、０.０１８mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１１２mg、０.４４１mmol)およびＫＯＡｃ(１０８mg、１.１０３mmol)を、Ｎ２下密閉バイアルに入れた。ジオキサン(３.７mL)を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黒色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 0.48分、陽イオン化モードでフラグメントイオン２２０.０amu(１００％)。
【０２１７】
中間体Ｖ：４−[３−(４−ジヒドロキシボロニル−フェニル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2013528635.tif 000079
４−[３−(４−ブロモ−フェニル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｏ、１３５mg、０.２６１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２１.３１mg、０.０２６mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１３３mg、０.５２２mmol)およびＫＯＡｃ(７７mg、０.７８３mmol)を、Ｎ２下密閉バイアルに入れた。ＤＭＦ(１.３mL)を添加し、得られた反応混合物を８０℃で０.５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、４０％((ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ：１／３)＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７０％まで１４分間にわたる勾配)で精製して、表題化合物、１２２mg(９７％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.29分, M+H 483.2。
【０２１８】
中間体Ｗ：１−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化７２】
2013528635.tif 000080
中間体Ｆ(２.９０ｇ、１０.０mmol)のＭｅＣＮ(１１.４mL)懸濁液に、ヨウ化カリウム(１.６８ｇ、１０.０mmol)および臭化２−クロロベンジル(１.３０mL、１０.０mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を水(１００mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％(７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液))の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、１.９０ｇ(５１％)を黄色油状物で得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.20分, M+H 412.9-414.9。
【０２１９】
中間体Ｘ：Ｎ−[４−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アセトアミド
【化７３】
2013528635.tif 000081
４−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニルアミン(２.０ｇ、８.５８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２８.６ml)溶液に、塩化アセチル(１.２１９ml、１７.１６mmol)およびピリジン(１.３８８ml、１７.１６mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)で希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(１００mL)で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題生成物、１.６ｇ(６８％)を得て、それを精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 0.47分、陽イオンモードで１７６.０amuでイオン検出(１００％)。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.17 (s, 12 H) 2.20 - 2.31 (m, 6 H) 6.91 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H)。
【０２２０】
中間体Ｙ：Ｎ−[４’−(２−アミノ−７−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−メチル−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化７４】
2013528635.tif 000082
中間体Ｇ(５００mg、１.６５５mmol)、中間体Ｘ(５０１mg、１.８２０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(５８.１mg、０.０８３mmol)のＤＭＥ(８.３mL)中の懸濁液および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４.１４mL、８.２７mmol)を、１５０℃で１６分間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、５２２mg(８５％)を灰色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.02分, M+H 371.0。
【０２２１】
中間体Ｚ：３−(４−ブロモ−フェニル)−１−(２−クロロ−ベンジル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化７５】
2013528635.tif 000083
表題化合物を、中間体Ｗの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｇを中間体Ｆの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.27分, M+H 427。
【０２２２】
中間体ＡＡ：４−[３−(４−ブロモ−フェニル)−２−イミノ−４−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
2013528635.tif 000084
表題化合物を、中間体Ｏの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｇを中間体Ａの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.48分, M+H 533。
【０２２３】
中間体ＡＢ：Ｎ−[４’−(２−アミノ−５,６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化７７】
2013528635.tif 000085
表題化合物を、中間体Ｙの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｉを中間体Ａの代わりに使用し、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルを中間体Ｘの代わりに使用して、合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.86分, M+H 413。
【０２２４】
中間体ＡＣ：１−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化７８】
2013528635.tif 000086
表題化合物を、中間体Ｗの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｋを中間体Ｆの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.99分, M+H 369.9-372.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 5.27 (s, 2 H) 6.73 - 7.15 (m, 5 H) 7.22 - 7.41 (m, 2 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.83 (br. s., 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.86 (br. s., 1 H)。
【０２２５】
中間体ＡＤ：４−[３−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2013528635.tif 000087
表題化合物を、中間体Ｏの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｋを中間体Ａの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.31分, M+H 475.0-477.0。
【０２２６】
中間体ＡＥ：１−(２−クロロ−ベンジル)−３−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−４−メチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化８０】
2013528635.tif 000088
表題化合物を、中間体Ｗの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｊを中間体Ｆの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.12分, M+H 384.0-386.0。
【０２２７】
中間体ＡＦ：４−[３−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−２−イミノ−４−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
2013528635.tif 000089
表題化合物を、中間体Ｏの合成に使用した方法に準じて、中間体Ｊを中間体Ａの代わりに使用して合成した。ＨPLC/MS (方法A) tR 1.36分, M+H 489.0-491.0。
【０２２８】
中間体ＡＧ：４−ブロモメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2013528635.tif 000090
４−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＧ１、３３０mg、１.３２９mmol)のＥｔ２Ｏ(５ml)溶液に、０℃でＡｒ下ＰＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)(１.４６２ml、１.４６２mmol)を滴下し、濃い沈殿を生じさせた。５分間、０℃の後、媒体をｒｔにした。１時間、ｒｔの後、ＰＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)(０.１３３ml、０.１３３mmol)を撹拌下に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)を添加した。さらに１時間、ｒｔの後、媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く反応停止し(２０ml、強いＣＯ２発生)、ＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、透明油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／２／２)の０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、１５３mg(３７％)を無色油状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.70分, M+H 310.9-312.9. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.69 (s, 9 H) 4.95 (s, 2 H) 7.38 (m, 2 H) 7.94 (d, 1 H) 8.49 (s, 1 H)。
【０２２９】
工程ＡＧ１：４−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
2013528635.tif 000091
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−メタノール(工程ＡＧ２、６００mg、４.０５mmol)のＭｅＣＮ(３２mL)および水(８mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(６８０mg、８.１０mmol)、ＢＯＣ２Ｏ(１.０８１mL、４.６６mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで４時間撹拌し、注意深く蒸発乾固した。粗物質をＡｃＯＥｔ(２００mL)に溶解し、１０％クエン酸水溶液(３×１００mL)、水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状白色固体(８５５mg、８５％)を得た。精製は必要なかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.16分, M+H 249.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.66 (s, 9 H) 4.93 (d, 2 H) 5.26 (t, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.82 (dd, 1 H) 8.61 (s, 1 H)。
【０２３０】
工程ＡＧ２：(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−メタノール
【化８４】
2013528635.tif 000092
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(工程ＡＧ３、１.０ｇ、５.６８mmol)のＴＨＦ(５６.８mL)溶液に、アルゴン下ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ)(６.２４mL、６.２４mmol)を滴下し、黄色の着色と僅かなガス発生を生じさせた。反応混合物をｒｔで７５分間撹拌した。媒体を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(５０mL)の添加により注意深く反応停止させた。アルミニウム塩類のスラリーを１時間、ｒｔで撹拌した。有機上清を傾捨し、不溶性アルミニウム塩類懸濁液をＡｃＯＥｔ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、無色油状物を得た(６００mg、７１％)。HPLC/MS (方法A) tR 0.64分, M+H 149.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 4.85 (br. s., 2 H) 5.19 (br. s., 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 2 H) 7.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 12.35 - 12.64 (m, 1 H)。
【０２３１】
工程ＡＧ３：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
2013528635.tif 000093
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸(１ｇ、６.１７mmol)のＭｅＯＨ(２０.５６mL)溶液に、０℃でＤＭＡＰ(０.１５１ｇ、１.２３３mmol)、ＤＩＣ(１.０５７mL、６.７８mmol)を添加した。得られた反応混合物をｒｔに温め、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮乾固した。粗物質をＡｃＯＥｔ(２００mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、透明油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１)の５％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、５５０mg(５１％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.70分, M+H 177.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 3.95 (s, 3 H) 7.32 (t, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 12.57 (br. s., 1 H)。
【０２３２】
中間体ＡＨ：４−ブロモメチル−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2013528635.tif 000094
４−ヒドロキシメチル−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＨ１、１.５８ｇ、６.３４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２４mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２.４９４ｇ、９.５１mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＣＢｒ４(３.１５ｇ、９.５１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２４.００mL)溶液を滴下し、撹拌を０℃で１.５時間維持した。反応混合物を蒸発させて、粗製の残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(シクロヘキサン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の３％〜１５％勾配を使用して精製して、表題生成物、１.５９ｇ(８０％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.83分, M+H 312.314. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.71 (s, 9 H) 5.18 (s, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.75 (t, 1 H) 7.99 (d, 1 H)。
【０２３３】
工程ＡＨ１：４−ヒドロキシメチル−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2013528635.tif 000095
よく撹拌中の(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル)−メタノール(１.９ｇ、１２.７４mmol、Hurt, Clarence Ray; Pennell, Andrew. K.; Wright, John Jessen; Wang, Qiang; Leleti, Manmohan; Reddy; Thomas, William D.; Li, Yandong; Dragoli, Dean R. Substituted dihydropyridines as C5a receptor modulators and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases. ＷＯ２００７０５１０６２に記載のとおり合成)および重炭酸ナトリウム(２.１４０ｇ、２５.５mmol)のＭｅＣＮ(１８mL)および水(１２mL)の懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ(３.４０mL、１４.６５mmol)のＭｅＣＮ(１８mL)溶液を添加した。撹拌をＲＴで２時間続けた。反応混合物を３０mlの水性０.５Ｍ  クエン酸溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(シクロヘキサン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の１０％〜４０％勾配を使用して精製して、表題生成物、２.９７ｇ(９４％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.81分, M+H 250.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.71 (s, 9 H) 5.10 (d, 2 H) 5.54 (t, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.89 (d, 1 H)。
【０２３４】
中間体ＡＫ：１−(４−ブロモ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化８８】
2013528635.tif 000096
Ｎ＊１＊−(４−ブロモ−フェニル)−４−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程ＡＫ１、４９４mg、１.７８mmol)および臭化シアン(１９１mg、１.７８mmol)をアセトニトリル(９mL)および水(０.６mL)に溶解した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、残存紫色油状物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＡｃＯＥｔ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、４７５mg(８８％)を灰色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.02分, M+H 301.9-303.9。
【０２３５】
工程ＡＫ１：Ｎ＊１＊−(４−ブロモ−フェニル)−４−メチル−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化８９】
2013528635.tif 000097
(４−ブロモ−フェニル)−(４−メチル−２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程ＡＫ２、１.１ｇ、３.５mmol)および塩化スズ(II)二水和物(４.０ｇ、１７.５mmol)のＥｔＯＨ(１１.７mL)の混合物を７０℃で１２０分間加熱した。媒体を蒸発乾固した。得られた粗製の油状物をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ(５０mL)で処理した。二相系を２０分間激しく撹拌して、スズ塩類を完全に沈殿させた。媒体を焼結漏斗で珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。二相濾液を傾捨し、水層をＥｔＯＡｃ(１００mL)で洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発物の蒸発により表題生成物、４９４mg(５１％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.69分, M+H 276.9-278.9。
【０２３６】
工程ＡＫ２：(４−ブロモ−フェニル)−(４−メチル−２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化９０】
2013528635.tif 000098
１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン(１.００ｇ、３.４３mmol)、４−アミノ−３−ニトロトルエン(５２０mg、３.４３mmol)、炭酸セシウム(５.５９ｇ、１７.２０mmol)、二酢酸パラジウム(２３mg、０.１０mmol)、トリエチルアミン(０.４８mL、３.４３mmol)およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(６４mg、０.１０mmol)のトルエン(７mL)中の混合物を、アルゴン下、７２時間加熱還流した。反応混合物を２０mLのＡｃＯＥｔで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して、暗色固体を得た。赤色固体をＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(５０mL)に溶解した。相を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＭＴＢＥ＋５％(７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液))の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、１.１９ｇ(８９％)を褐色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.72分 (85%UVダイオードアレイ純度), M+H 306.9-308.9。
【０２３７】
中間体ＡＬ：１−(４−ブロモ−フェニル)−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化９１】
2013528635.tif 000099
Ｎ＊２＊−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程ＡＬ１、２００mg、０.６３８mmol)をＭｅＣＮ(３.２mL)に溶解し、ＢｒＣＮ(１３５mg、１.２７７mmol)を添加した。得られた反応混合物を４時間、ｒｔで振盪し、さらにＢｒＣＮ(１３５mg、１.２７７mmol)を添加した。温度を５０℃に上げ、混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２０mL)で処理した。得られた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。粗製の残渣をアミノ誘導体化シリカゲル(Biotageカートリッジ  ２５＋Ｓ−ＫＰ−ＮＨ)クロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物を固体として得た、１２０mg(５８％)。HPLC/MS (方法A) tR 1.10分, M+H 321.9-323.9. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 6.34 (bs, 2H) 6.84 (d, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.18 (d, 1H) 7.41 (d, 2H) 7.74 (d, 2H)。
【０２３８】
工程ＡＬ１：Ｎ＊２＊−(４−ブロモ−フェニル)−３−クロロ−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化９２】
2013528635.tif 000100
(４−ブロモ−フェニル)−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン(工程ＡＬ２、２４１mg、０.６６２mmol)をＥｔＯＨ(３.３mL)に溶解し、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ(３７４mg、１.６５５mmol)を添加した。得られた反応混合物を１６時間、８０℃で撹拌し、その後ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ(３７４mg、１.６５５mmol)を添加した。反応物をさらに２時間、８０℃で撹拌し、その後反応物をｒｔに冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で反応停止させ、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で洗浄した。層を分離し、有機部分をさらに水(２×１０mL)および塩水(１０mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、２００mg(９６％)を固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.62分, M+H 296.9-298.9. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 5.13 (bs, 2H) 6.42 (d, 2H) 6.70 (dd, 2H) 6.97 (t, 1H) 7.23 (d, 1H) 7.40 (s, 1H)。
【０２３９】
工程ＡＬ２：(４−ブロモ−フェニル)−(２−クロロ−６−ニトロ−フェニル)−アミン
【化９３】
2013528635.tif 000101
３−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(１００μl、０.８５１mmol)、４−ブロモアニリン(１４６mg、０.８５１mmol)およびＮＥｔ３(１１９μl、０.８５１mmol)を混合した。容器を密閉し、反応物を１時間、１８０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１０mL)で反応停止させた。この水性懸濁液をＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出した。得られた有機部分を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２×１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、２４１mg(９０％ＵＶダイオードアレイ純度、７８％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.73分 (90%UVダイオードアレイ純度), M+H 325.0-326.9。
【０２４０】
中間体ＡＭ：１−(４−ブロモ−フェニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化９４】
2013528635.tif 000102
Ｎ＊２＊−(４−ブロモ−フェニル)−４−メトキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程ＡＭ１、２.３ｇ、９.２１mmol)のアセトニトリル(１７.１３mL)および水(１.２９０mL)溶液に、臭化シアン(０.９７６ｇ、９.２１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を１６時間、ｒｔで撹拌し、減圧下濃縮して、濃油状物を得た。この残渣をＡｃＯＥｔ(２００mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８９／１０／１)の０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、１.８３ｇ(７２％)を深赤色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.79分, M+H 275.0-277.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 3.67 (s, 3 H) 6.26 (s, 2 H) 6.48 (d, 1 H) 6.65 (dd, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.76 (d, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 8.57 (d, 1 H)。
【０２４１】
工程ＡＭ１：Ｎ＊２＊−(４−ブロモ−フェニル)−４−メトキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化９５】
2013528635.tif 000103
(４−ブロモ−フェニル)−(５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−アミン(工程ＡＭ２、３５.５ｇ、１３３mmol)のＥｔＯＨ(５９.６ml)懸濁液に、塩化スズ(II)二水和物(１２.１０ｇ、５３.６mmol)を添加し、混合物を３時間、７０℃で撹拌した。媒体をｒｔに冷却した。反応混合物を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(１４３mL、１４３mmol)で処理し、珪藻土で濾過した。固体ケーキをＭｅＯＨ(２×１００mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、実質的に褐色の水性懸濁液を得て、それをＡｃＯＥｔ(３００mL)で希釈した。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔ(２×２００mL)で逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題生成物、２.３ｇ(５２％)を褐色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.85分, M+H 250.0-252.0。
【０２４２】
工程ＡＭ２：(４−ブロモ−フェニル)−(５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)−アミン
【化９６】
2013528635.tif 000104
鉱油中６０％ＮａＨ(４６.７ｇ、１１６７mmol)をＴＨＦ(１９４mL)に懸濁し、白色懸濁液をアルゴン下、０℃で撹拌した。この混合物に２−クロロ−５−アミノピリジン(３０.０ｇ、２３３mmol)のＴＨＦ(１９４mL)溶液を添加し、透明赤色懸濁液とした。添加終了時、反応混合物をｒｔに温め、３０分間撹拌した。混合物をを０℃に冷却し、２,４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(５１.２mL、４６７mmol)のＴＨＦ(３８９mL)溶液を０℃でゆっくり添加した。懸濁液を１時間にわたり、撹拌下にｒｔに温めた。反応物を再び０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(２００mL)を撹拌下に滴下し(強い発熱)、水(１５０mL)を添加した。混合物を真空下濃縮し、残存懸濁液をジエチルエーテル(１０００mL)および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(５００mL)に分配した。二相媒体をｒｔで１０分間撹拌し、その後ジエチルエーテル(５００mL)および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(５００mL)を添加し、沈殿を析出させた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題生成物、５４.６ｇ(８４％)を濃黄色粉末として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.44分, M+H 280.0-282.0. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 3.85 (s, 3 H) 6.56 (dd, 1 H) 6.66 (d, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 9.62 (br. s., 1 H)。
【０２４３】
III  化学合成  −  本発明の化合物
実施例１：Ｎ−{５−クロロ−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化９７】
2013528635.tif 000105
中間体Ｍ(７０mg、０.１７０mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル(５５.１mg、０.１８７mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(９.８０mg、８.４８μmol)をＤＭＥ(８４８μL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４２４μL、０.８４８mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×３mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解し、StratoSphere PL-カーボネートカートリッジ(Polymer laboratories, Varian inc.)を通して残存トリフルオロ酢酸を除去した。得られた濾液を蒸発させて、表題化合物、２６mg(３０％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.32分, M+H 500.8. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 1.95 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 6.79 - 7.02 (m, 3 H) 7.03 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 - 7.40 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.75 (m, 8 H) 9.43 (s, 1 H)
【０２４４】
実施例２：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化９８】
2013528635.tif 000106
中間体Ｍ(２００.０mg、０.４８５mmol)、２−アセトアミドフェニルボロン酸(９５.０mg、０.５３３mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２８.０mg、０.０２４mmol)をＤＭＥ(２４００μL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１２００μl、２.４２３mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(３mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。粗製の媒体をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、水性０.１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(２×２５mL)および塩水(２５mL)で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で再び乾燥させ、最後に蒸発乾固して、表題生成物、８２mg(３６％)を灰色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.19分, M+H 467.0. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 1.94 (s, 3H) 5.22 (s, 2H) 6.78-7.00 (m, 4H) 7.03-7.19 (m, 1H) 7.26-7.36 (m, 3H) 7.37-7.47 (m, 2H) 7.49-7.74 (m, 7H) 9.37 (br. s., 1H)。
【０２４５】
実施例３：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−４−イル}−アセトアミド
【化９９】
2013528635.tif 000107
中間体Ｍ(５０mg、０.１２１mmol)、４−アセトアミドフェニルボロン酸(２３.７mg、０.１３３mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(７.１mg、６.０μmol)をＤＭＥ(６０５μL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３００μL、０.６００mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、５％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液から１００％まで１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、１９mg(２７％)をＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.22分, M+H 466.9. 1H-NMR (dmso-d6) Ppm 2.09 (s, 3H) 5.58 (s, 2H) 7.07-7.21 (m, 2H) 7.27-7.37 (m, 3H) 7.38-7.49 (m, 2H) 7.62 (d, 1H) 7.72-7.86 (m, 6H) 8.03 (d, 2H) 8.92 (s, 2H) 10.12 (s, 1H)。
【０２４６】
次の実施例３.１〜３.２５は、実施例３の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｍおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。
【表７】
2013528635.tif 000108
【表８】
2013528635.tif 000109
【表９】
2013528635.tif 000110
【表１０】
2013528635.tif 000111
【表１１】
2013528635.tif 000112
【表１２】
2013528635.tif 000113
【表１３】
2013528635.tif 000114
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏ
【０２４７】
実施例４：４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イルアミン
【化１００】
2013528635.tif 000115
中間体Ｍ(１８５０mg、４.４６mmol)、２−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(１１００mg、４.９１mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２６３mg、２２３μmol)をＤＭＥ(２２mL)に懸濁し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１１mL、２２.０mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(４０mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物シリカゲルクロマトグラフィーで、、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の２０％〜８０％勾配を使用して精製して、表題化合物、１２８０mg(６８％)を橙色ガム状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.27分, M+H 425.0. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 4.91 (bs, 2H) 5.23 (s, 2H) 6.68 (t, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.08 (m, 4H) 7.10 (m, 3H) 7.32 (m, 2H) 7.54 (d, 1H) 7.64 (m, 5H)。
【０２４８】
実施例５：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−３−シアノ−ベンズアミド
【化１０１】
2013528635.tif 000116
４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イルアミン(実施例４、４０.０mg、０.０９４mmol)およびピリジン(１３.４μL、０.１８７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３１３μL)溶液に塩化３−シアノベンゾイル(１６.６mg、０.０９８mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に減圧下蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、１６mg(２６％)をＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.33分, M+H 554.0. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 5.57(s, 2H) 6.77(d, 1H) 7.14(d, 1H) 7.25-7.40(m, 5H) 7.50-7.65(m, 5H) 7.71-7.81 (m, 5H) 8.06 (d, 1H) 8.15 (d, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.95 (s, 2H) 10.27 (s, 1H)。
【０２４９】
次の実施例５.１〜５.２０を、実施例５の合成に使用した方法に準じて、実施例４および種々のアリールアシルクロライド類から合成した。
【表１４】
2013528635.tif 000117
【表１５】
2013528635.tif 000118
【表１６】
2013528635.tif 000119
【表１７】
2013528635.tif 000120
【表１８】
2013528635.tif 000121
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏ
【０２５０】
実施例６：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−４−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１０２】
2013528635.tif 000122
４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−４−メチル−ビフェニル−２−イルアミン(工程１、３３.０mg、０.０５９mmol)およびピリジン(１０.６μL、０.１４８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５００μL)溶液に塩化アセチル(５.３μL、０.０７４mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に減圧下蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、４.０mg(６％)をＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.31分, M+H 481.0。
【０２５１】
工程１：４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−４−メチル−ビフェニル−２−イルアミン
【化１０３】
2013528635.tif 000123
中間体Ｍ(１００mg、０.２４１mmol)、２−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular BM367)(６３.１mg、０.２６５mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１４.２mg、１２.１μmol)をＤＭＥ(１.２mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.６mL、１.２０mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×４mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、３３mg(２５％)をＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.40分, M+H 339。
【０２５２】
実施例７：２−アミノ−Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１０４】
2013528635.tif 000124
４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イルアミン(実施例４、３０.０mg、０.０５７mmol)を、予め製造したｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(１１.２mg、０.０６３mmol)、ＨＡＴＵ(２４.３mg、０.０６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１４.９μL、０.０８５mmol)のＮＭＰ(５７０μL)溶液で５時間、６０℃で処理した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２×５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、最後に減圧下蒸発乾固した。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２の２０％ＴＦＡ溶液(１.０ml)で７時間、ｒｔで処理した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)に分配した。有機相を蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、１１.０mg(３２％)をＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.97分間, [(M+2H)/2] 241.5. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 3.66 (bd, 2H) 5.60 (s, 2H) 7.17 (m, 2H) 7.35 (m, 3H) 7.47 (m, 5H) 7.63 (m, 2H) 7.76 (d, 2H) 7.83 (m, 2H) 8.07 (bs, 3H) 8.92 (bs, 2H) 9.85 (s, 1H)。
【０２５３】
次の実施例７.１〜７.６を、実施例７の合成に使用した方法に準じて、実施例４および種々の適当に保護されたアミノ酸類から合成した。
【表１９】
2013528635.tif 000125
【表２０】
2013528635.tif 000126
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏ
【０２５４】
実施例８：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１０５】
2013528635.tif 000127
表題化合物Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミドを、実施例６で使用した合成方法に準じて、中間体Ｍから２工程で、第１合成工程で２−アミノ−３−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを２−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.30分, M+H 481.0. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 1.93(s, 3H) 2.38(s, 3H) 5.59(s, 2H) 7.10(d, 1H) 7.17(d 1H) 7.25 (d, 2H) 7.30-7.45 (m, 6H) 7.62 (d, 1H) 7.73(d, 2H) 7.81 (d, 2H) 8.93(bs, 2H) 9.26 (s, 1H)。
【０２５５】
実施例９：シクロヘキサンカルボン酸{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−メチル−ビフェニル−２−イル}−アミド
【化１０６】
2013528635.tif 000128
表題化合物シクロヘキサンカルボン酸{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−メチル−ビフェニル−２−イル}−アミド、ＴＦＡ塩、を、実施例６で使用した合成方法に準じて、中間体Ｍから２工程で、第１合成工程で２−アミノ−３−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを２−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用し、第二工程で塩化シクロヘキシルカルボニルを塩化アセチルの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.50分, M+H 549.1. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 1.22 (m, 6H) 1.64 (m, 4H) 2.21 (t, 1H) 2.38 (s, 3H) 5.58 (s, 2H) 6.97 (s, 1H) 7.15-7.35 (m, 7H) 7.43 (m, 2H) 7.62 (d, 1H) 7.68 (d, 2H) 7.79 (d, 2H) 8.93 (bs, 2H) 9.20 (s, 1H)。
【０２５６】
実施例１０：４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルアミン
【化１０７】
2013528635.tif 000129
中間体Ｍ(１５０mg、０.３６２mmol)、２−アミノ−５−フルオロフェニルボロン酸(６３mg、０.３９８mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２１mg、１８μmol)をＤＭＥ(１.８mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.９mL、１.８mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(４０mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)および０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２５mL)に溶解した。相を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で蒸発乾固して、表題化合物を灰色固体として得た。さらなる精製は行わなかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.36分, M+H 443.0, (M+2H)/2 222.0. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 4.85 (bs, 2H) 5.21 (s, 2H) 6.75-7.00 (m, 8H) 7.10 (bs, 1H) 7.32 (m, 2H) 7.50-7.75 (m, 8H)。
【０２５７】
実施例１１：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１０８】
2013528635.tif 000130
表題化合物Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド、ＴＦＡ塩を、実施例５で使用した方法に準じる１工程で実施例１０の化合物から、塩化アセチルを塩化３−シアノベンゾイルの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.19分, M+H 485.0. 1H NMR (dmso-d6) ppm 1.94 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 7.11 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 725-7.45 (m, 7H) 7.55 (m, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.78 (d,2H) 7.84 (d, 2H) 8.94 (bs, 2H) 9.37 (s, 1H)。
【０２５８】
実施例１２：１−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−３−メチル−ウレア
【化１０９】
2013528635.tif 000131
中間体Ｑ(５０mg、０.０９５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ピリジン(２７.６μL、０.３４２mmol)およびイソシアン酸メチル(８０.３μL、１.３６mmol)を添加し、得られた溶液を、２４時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×５mL)および塩水(５mL)で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの３／７混合物(１mL)で１時間、ｒｔで処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×５mL)および塩水(５mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ)で精製して、表題化合物、１１mg(１９％)をＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.18分, M+H 482.1. 1H NMR (dmso-d6) ppm 2.65 (d, 3H) 5.59 (s, 2H) 6.35 (q, 1H) 7.10-7.95 (m, 17H) 8.91 (bs, 2H)。
【０２５９】
実施例１３：１−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−３−エチル−ウレア
【化１１０】
2013528635.tif 000132
表題化合物１−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−３−エチル−ウレア、ＴＦＡ塩を、実施例１２で使用した合成方法に準じて、中間体Ｑから１工程でイソシアン酸エチルをイソシアン酸メチルの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.23分, M+H 496.1;. 1H NMR (dmso-d6) ppm 1.02 (t, 3H) 3.08 (q, 2H) 5.59 (s, 2H) 6.45 (t, 1H) 7.15-7.95 (m, 17H) 8.94 (bs, 2H)。
【０２６０】
実施例１４：５−クロロ−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−カルボン酸メチルアミド
【化１１１】
2013528635.tif 000133
４’−[２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−(２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸(工程１、１２０mg、０.２０４mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(８５mg、０.２２４mmol)およびＤＩＰＥＡ(５３.４μL、０.３０６mmol)を添加した。得られた黄色溶液を５分間、ｒｔで撹拌し、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液(５１０μL、１.０２０mmol)を添加した。混合物をさらに６０℃で１時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液(１５mL)の添加により反応停止させた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液(３×１０mL)および１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(２×１０mL)で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１.４mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.６mL)で１時間、ｒｔで処理した。混合物を再び蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で濃縮乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ)。生成物含有フラクションを凍結乾燥し、生成物塩をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配することにより脱塩して、最後に表題化合物、４０mg(３９％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.31分, M+H 501.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 2.62 (d, 3H) 5.23 (s, 2H) 6.80-7.70 (m, 15H) 8.21 (m, 1H)。
【０２６１】
工程１：４’−[２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−(２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸
【化１１２】
2013528635.tif 000134
表題化合物４’−[２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−(２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸を、中間体Ｐおよび２−カルボキシ−５−クロロフェニルボロン酸から、中間体Ｑで使用した合成方法に準じて、２６時間、９０℃で加熱して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.75分, M+H 588.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.08 (s, 9H) 5.39 (s, 2H) 7.01-7.82 (m, 15H)。
【０２６２】
実施例１５：Ｎ−{５−アセチル−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１１３】
2013528635.tif 000135
ジオキサン(７.２７mL)中の懸濁液としてのＮ−(４−アセチル−２−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(１８６mg、０.７２７mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(２４０mg、０.９４５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２５.５mg、０.０３６mmol)および酢酸カリウム(２１４mg、２.１８１mmol)を、シュレンク管中、アルゴン下で８０℃で１５０分間撹拌した。反応物を冷却し、セライトパッドで濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ(３×５mL)で洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をＤＭＥ(２.４ml)に溶解し、中間体Ｍ(２００mg、０.４８５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２８.０mg、０.０２４mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１.２１２ml、２.４２３mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体をセライトパットで再び濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の０％〜１００％勾配で溶出するアミン官能化シリカ(BiotageＴＭ 25+S KP-NHカラム)でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させて、表題化合物、８２mg(３０％)を褐色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.14分, M+H 509.1。
【０２６３】
実施例１６：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１１４】
2013528635.tif 000136
表題化合物Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル}−アセトアミドを、中間体ＭおよびＮ−(２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミドから、実施例１５に使用した合成方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.53分, M+H 551.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.95 (s, 3H), 5.3 (s, 2H) 6.95-7.80 (m, 15H) 9.5 (s, 1H)。
【０２６４】
実施例１７：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１１５】
2013528635.tif 000137
表題化合物Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミドを、中間体ＭおよびＮ−(２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドから、実施例１５に使用した合成方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.55分, M+H 535.0. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 2.01 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 7.17 (m, 2H) 7.39 (m, 5H) 7.62 (m, 2H) 7.84 (m, 5H) 7.98 (d, 1H) 8.90 (s, 2H) 9.49 (s, 1H)。
【０２６５】
実施例１８：Ｎ−{５−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１１６】
2013528635.tif 000138
表題化合物Ｎ−{５−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミドを、中間体ＭおよびＮ−(２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−アセトアミドから、実施例１５に使用した合成方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.40分, M+H 523.1。
【０２６６】
実施例１９：Ｎ−[４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１１７】
2013528635.tif 000139
表題化合物Ｎ−[４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イル]−アセトアミドを、中間体ＭおよびＮ−[２−ブロモ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アセトアミド(中間体Ｒ)から、実施例１５に使用した合成方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.99分, M+H 511.0。
【０２６７】
実施例２０：Ｎ−[４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１１８】
2013528635.tif 000140
Ｎ−{５−アセチル−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド(実施例１５、８２mg、０.１４５mmol)のＴＨＦ(１４５０μL)溶液に、Ａｒ下、ＭｅＭｇＢｒ(トルエン／ＴＨＦ  ３／１中１.４Ｍ溶液、３１１μL、０.４３５mmol)を滴下した。得られた反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、おおよそ３０％ＨＰＬＣ  ＵＶ変換を生じた。水(２mL)で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、濃残渣。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し(方法Ｅ、１０％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７０％までの１４分間にわたる勾配)で精製して、生成物含有フラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物、８mg(８％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.93分, M+H 524.8. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.64 (s, 6H) 2.03 (s, 3H) 5.70 (s, 2H) 7.10-7.90 (m, 15H) 8.73 (s, 1H) 8.94 (bs, 2H)。
【０２６８】
実施例２１：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−６−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１１９】
2013528635.tif 000141
表題化合物Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−６−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミドを、中間体ＭおよびＮ−(２−ブロモ−３−メチル−フェニル)−アセトアミドから、実施例１５に使用した合成方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.18分, M+H 480.8. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm1.90 (s, 3H) 2.16 (s, 3H) 5.77 (s,2H) 7.13-7.90 (m, 17H) 9.36 (bs, 2H)。
【０２６９】
実施例２２：Ｎ−(５−クロロ−３−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル}−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
【化１２０】
2013528635.tif 000142
中間体Ｓ(３５mg、０.０７０mmol)、Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(自明の市販の３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンの、ピリジン存在下、塩化アセチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液によるアセチル化により得た、２５.４mg、０.１０２mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(５.４mg、４.６μmol)をＤＭＥ(４６３μL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２３２μL、０.４６３mmol)に懸濁した。得られた反応混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、３５％((ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ  １／３)＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から６５％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル＋１％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取シリカ薄層クロマトグラフィー(Analtechからの２０×２０cmプレート、５００μm厚)でさらに精製して、表題化合物、７.３mg(２１％)を固体として得た。HPLC/MS (方法F) tR 2.02分, M+H 502.7。
【０２７０】
実施例２３：Ｎ−(６−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル}−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
【化１２１】
2013528635.tif 000143
表題化合物Ｎ−(６−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル}−ピリジン−３−イル)−アセトアミドを、中間体ＳおよびＮ−(２−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(自明の市販の２−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン、ピリジン存在下、塩化アセチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液によるアセチル化により得た)から、逆相分取ＨＰＬＣ精製工程後の薄層クロマトグラフィーを必要としない以外、実施例２２で使用した方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.08分, M+H 502.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.03 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 6.86 - 7.02 (m, 4 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H) 7.54 (d, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.88 (m, 2 H) 8.07 (d, 1 H) 9.81 (s, 1 H)。
【０２７１】
実施例２４：Ｎ−{４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１２２】
2013528635.tif 000144
４−[３−(４−ブロモ−フェニル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｏ、２００mg、０.３８７mmol)、２−アセトアミドフェニルボロン酸(７６mg、０.４２５mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２２mg、１９μmol)のＤＭＥ(２.０mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.９６mL、１.９３３mmol)中の混合物を、密閉加圧バイアル中、１８時間、９０℃で撹拌した。温度を１５０℃まで挙げて、Ｂｏｃ保護基を熱的除去した。反応混合物をＭｅＯＨ(３mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で蒸発乾固して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残存ＴＦＡ塩をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、４７mg(２６％)を遊離塩基として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.15分, M+H 472.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.94 (s., 3 H) 5.38 (s., 2 H) 6.84 (m., 5 H) 7.02 (m., 3 H) 7.38 (m., 5 H) 7.60 (m., 5 H) 9.39 (s., 1H) 11.19 (s., 1H)。
【０２７２】
実施例２５：Ｎ−{５−クロロ−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１２３】
2013528635.tif 000145
４−[３−(４−ブロモ−フェニル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｏ、２００mg、０.３８７mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸(９１mg、０.４２５mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２２mg、１９μmol)のＤＭＥ(２.０mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.９６mL、１.９３３mmol)中の混合物を、密閉加圧バイアル中、１８時間、９０℃で撹拌した。この後、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸(４５mg、０.２１３mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２２mg、１９μmol)を添加し、温度を１５０℃に上げて、出発物質から生成物への完全な変換とＢｏｃ保護基の熱的除去を行った。反応混合物をＭｅＯＨ(３mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で蒸発乾固して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残存ＴＦＡ塩をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、４１mg(２１％)を遊離塩基として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.26分, M+H 506.1. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 1.94 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.91 (m, 5H) 7.11 (m, 2H) 7.40 (m, 4H) 7.73 (m, 4H) 8.05 (d, 1H) 8.70 (s, 1H) 10.40 (s, 1H)。
【０２７３】
次の実施例２５.１から２５.６は、実施例２５の方法に準じて、中間体Ｏおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。
【表２１】
2013528635.tif 000146
【表２２】
2013528635.tif 000147
【表２３】
2013528635.tif 000148
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏ；Ａ  ４−アセチルアミノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(中間体Ｕ)を使用して合成。Ｂ  Ｎ−(２−ブロモ−４−シアノ−フェニル)−アセトアミドから中間体Ｕの合成に使用した方法に準じて得たＮ−[４−シアノ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アセトアミドを使用して合成。
【０２７４】
実施例２６：５−クロロ−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−カルボン酸メチルアミド
【化１２４】
2013528635.tif 000149
４−[２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−(２’−カルボキシ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１、２４８mg、０.３５８mmol)溶液に、ＨＡＴＵ(１５０mg、０.３９４mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９４mL、０.５３７mmol)を添加した。この混合物を５分間、ｒｔで撹拌し、ＴＨＦ中２Ｍ  メチルアミン溶液(０.８９５mL、１.７９０mmol)を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。媒体をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×１０mL)、１０％クエン酸水溶液(２×１０mL)および塩水(１０mL)で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.７mL)で９０分間、ｒｔで処理した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で洗浄した。有機相を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残存ＴＦＡ塩をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、２８mg(１５％)を遊離塩基として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.33分, M+H 506.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.65 (s, 3H) 5.40 (s, 2H) 6.75-7.70 (m, 17H) 8.20 (bd, 1H) 11.19 (s, 1H)。
【０２７５】
工程１：４−[２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−(２’−カルボキシ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２５】
2013528635.tif 000150
４−{３−(４−ブロモ−フェニル)−２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｔ、６６４mg、１.０７５mmol)、２−カルボキシ−５−クロロフェニルボロン酸(２３７mg、１.１８３mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(６２.１mg、５４μmol)のＤＭＥ(５.３mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(２.６８mL、５.３８mmol)中の混合物を、密閉加圧バイアル中、１８時間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(５mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で蒸発乾固して、粗製の固体を得た。得られた粗製の表題化合物、４９５mg(６７％)を精製せずに次工程に使用した。HPLC/MS (方法C) tR 1.07分, M+H 693.1。
【０２７６】
実施例２７：ｒａｃ−Ｎ−{５−(１−ヒドロキシ−エチル)−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１２６】
2013528635.tif 000151
Ｎ−{５−アセチル−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド(実施例２５.１、５０.２mg、０.０８２mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(５.６mg、０.１４７mmol)を添加し、得られた混合物を１０分間、ｒｔで撹拌した。媒体を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)および１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(５mL)に分配した。相を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた青色固体は表題化合物、４８mg(９５％)であることが示され、それはさらに精製しなかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.01分, M+H 516.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.40 (d, 3H) 1.93 (s, 3H) 4.78 (m, 1H) 5.20 (d, 1H) 5.40 (s, 2H) 6.8 -7.61 (m, 16H) 9.35 (s, 1H) 11.20 (s, 1H)。
【０２７７】
実施例２８：６−アセチルアミノ−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチルアミド
【化１２７】
2013528635.tif 000152
４−[３−(４−ブロモ−フェニル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｏ、６０mg、０.１１６mmol)、４−アセチルアミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド(４−アセチルアミノ−３−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから中間体Ｕの合成に使用した方法に準じて得た、５８mg、０.１７４mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(６.７mg、５.８μmol)のＤＭＥ(１.１mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.２９mL、０.５８mmol)中の混合物を、密閉加圧バイアル中、１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(３×３mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＥｔＯＡｃ＋５％(７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液))中０％溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／(３０％水性ＮＨ４ＯＨ)：８９／１０／１)から溶離剤Ａ中１００％溶離剤Ｂの勾配溶出を使用して精製した。生成物含有フラクションを集め、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(０.７mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.３mL)で、１時間、ｒｔで処理した。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×５mL)および塩水(５mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物、４８mg(７６％)を灰色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.99分, M+H 543.1. 1H NMR (dmso -d6) Ppm 1.98(s, 3H) 3.01(s, 6H) 5.42(s, 2H) 6.75-7.66(m, 16H) 9.45(s, 1H) 11.21(s, 1H)。
【０２７８】
実施例２９：６−アセチルアミノ−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
【化１２８】
2013528635.tif 000153
表題化合物を、実施例２８の合成に使用した方法に準じて、４−アセチルアミノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミド(４−アセチルアミノ−３−ブロモ−ベンズアミドから中間体Ｕの合成に使用した方法に準じて得た)を４−アセチルアミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンズアミドの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.95分, M+H 515.1. 1H NMR (dmso -d6) Ppm 1.98(s, 3H) 5.54(s, 2H) 6.7-8.05(m, 18H) 9.45 (s, 1H) 11.25(s, 1H)。
【０２７９】
実施例３０：Ｎ−(６−クロロ−２−{４−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル}−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
【化１２９】
2013528635.tif 000154
中間体Ｖ(４０mg、０.０８３mmol)、Ｎ−(２−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(自明の市販の２−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンのアセチル化により得た、２２.７mg、０.０９１mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４,８mg、４.１μmol)のＤＭＥ(０.４１mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.２０mL、０.４１５mmol)中の混合物を、密閉加圧バイアル中、１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、４５％((ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ：１／３)＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７５％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＴＦＡ(１mL)で５分間、ｒｔで処理し、媒体を水(１mL)およびＭｅＯＨ(１mL)の添加により反応停止させた。溶液を蒸発乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、１４mg(３３％)を遊離塩基として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.12分, M+H 507.2-509.2. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 2.04 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.72 - 6.96 (m, 7 H) 7.06 (t, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.70 (br. s., 2 H) 7.87 (br. s., 2 H) 8.08 (d, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 11.20 (br. s., 1 H)。
【０２８０】
実施例３１：Ｎ−(５−クロロ−３−{４−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル}−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
【化１３０】
2013528635.tif 000155
中間体Ｖ(４０mg、０.０８３mmol)、Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(自明の市販の３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンのアセチル化により得た、２２.７mg、０.０９１mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４,８mg、４.１μmol)のＤＭＥ(０.４１mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(０.２０mL、０.４１５mmol)の中の混合物を、密閉加圧バイアル中、１時間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２mL)で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、４５％((ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ：１／３)＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７５％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＴＦＡ(１mL)で５分間、ｒｔで処理し、媒体を水(１mL)およびＭｅＯＨ(１mL)の添加により反応停止させた。溶液を蒸発乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、６mg(１４％)を遊離塩基として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.12分, M+H 507.2-509.2。
【０２８１】
実施例３２：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−３’−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１３１】
2013528635.tif 000156
Ｎ−[４’−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３’−メチル−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド(工程１、５０mg、０.１４０mmol)のＭｅＣＮ(２mL)懸濁液にヨウ化カリウム(２３mg、０.１４mmol)および臭化２−クロロベンジル(１８μL、０.１４mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に加熱した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(６mL)に溶解し、０.１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(３×５mL)および塩水(５mL)で洗浄した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物、１８mg(２１％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.24分, M+H 481.0-483.0;1H NMR (dmso-d6) Ppm 1.95(s, 3H) 2.19 (s, 3H) 5.62(s, 2H) 6.98(d, 1H) 7.15(d, 1H) 7.39(m, 9H) 7.55(d, 1H) 7.62(m, 3H) 7.73(d, 1H) 8.94(s, 2H) 9.20(s, 1H)。
【０２８２】
工程１：Ｎ−[４’−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３’−メチル−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１３２】
2013528635.tif 000157
中間体Ｄ(２００mg、０.６６２mmol)、２−アセトアミドフェニルボロン酸(１３０mg、０.７２８mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３８.２mg、３３μmol)のＤＭＥ(３.３mL)および２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(１.６５mL、３.３１mmol)の混合物を、密閉加圧バイアル中、２時間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、珪藻土パットで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)に溶解し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(３×２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物２３６mg(９５％)を得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 0.96分, M+H 357.1。
【０２８３】
実施例３３：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−２’−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１３３】
2013528635.tif 000158
表題化合物Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−２’−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミドを、実施例３２の合成に使用した方法に準じて、第一工程で中間体Ｅを中間体Ｄの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.24分, M+H 481.0-483.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.89 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 7.15 (m, 2H) 7.25-7.50 (m, 9H) 7.60-7.75 (m, 4H) 8.89 (bs, 2H)。
【０２８４】
実施例３４：Ｎ−(２−{６−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１３４】
2013528635.tif 000159
表題化合物Ｎ−(２−{６−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−アセトアミドを、実施例２の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｗを中間体Ｍの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.13分, M+H 468。
【０２８５】
実施例３５：Ｎ−(２−{６−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３５】
2013528635.tif 000160
表題化合物Ｎ−(２−{６−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−３−イル}−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミドを、実施例２の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｗを中間体Ｍの代わりに使用し、Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アセトアミド(ｒｔで、炭酸カリウムのＤＭＦ溶液存在下、ヨウ化メチルによるＮ−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−アセトアミドのメチル化により得た)を２−アセトアミドフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.13分, M+H 482。
【０２８６】
実施例３６：Ｎ−{５−クロロ−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１３６】
2013528635.tif 000161
表題化合物を、実施例１の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｚを中間体Ｍの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.40分, M+H 515-517。
【０２８７】
実施例３７：Ｎ−{４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−メチル−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１３７】
2013528635.tif 000162
表題化合物を、実施例１の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｚを中間体Ｍの代わりに使用し、中間体Ｘを２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.330分, M+H 495-497。
【０２８８】
実施例３８：Ｎ−[４’−(３−ベンジル−２−イミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−メチル−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１３８】
2013528635.tif 000163
中間体Ｙ(５０.０mg、０.１３５mmol)、臭化ベンジル(１６.０μL、０.１３５mmol)およびＫＩ(２２.４mg、０.１３５mmol)のアセトニトリル(６７５μl)懸濁液を１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空下濃縮乾固した。粗物質をＥｔＯＡｃ(５mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×５mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物、２５mg(３２％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.31分, M+H 461.0。
【０２８９】
実施例４０：Ｎ−{５−クロロ−４’−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１３９】
2013528635.tif 000164
中間体ＡＡ(５０mg、０.０９４mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(２７.８mg、０.０９４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３.３０mg、４.７０μmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(２３５μl、０.４７０mmol)のＤＭＥ(４７０μl)中の混合物を、１５０℃で１６分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をＥｔＯＡｃ(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２ml)で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で濃縮乾固した。残渣を５分間ＴＦＡ(４mL)で処理し、水(１０mL)で反応停止させた。媒体をＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)および水(２５mL)で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を使用して塩基性化した。相を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２(３×２５mL)で洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＡｃＯＥｔ(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)で分配してＴＦＡ塩を除去し、有機部分を乾燥して、表題化合物、１６mg(３３％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.24分, M+H 520.0-522.0. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 1.85 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 5.46 (s, 2 H) 6.55 - 6.68 (m, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 2 H) 6.91 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.28 - 7.50 (m, 4 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 - 7.79 (m, 2 H) 7.87 - 8.09 (m, 1 H) 8.60 (br. s., 1 H) 10.36 (br. s., 1 H)。
【０２９０】
次の実施例４０.１から４０.２を、実施例４０の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＡおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。
【表２４】
2013528635.tif 000165
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定した)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏ
【０２９１】
実施例４１：Ｎ−{５−クロロ−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−５,６−ジフルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１４０】
2013528635.tif 000166
表題化合物を、実施例３２の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＢをＮ−[４’−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−３’−メチル−ビフェニル−２−イル]−アセトアミドの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.38分, M+H 537.0-539.0。
【０２９２】
実施例４２：Ｎ−{５−クロロ−４’−[５,６−ジフルオロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１４１】
2013528635.tif 000167
表題化合物を、実施例３８の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＢを中間体Ｙの代わりに使用し、中間体Ｎを臭化ベンジルの代わりに使用して合成し、Ｂｏｃ保護基を実施例４０に記載の合成方法に従い除去した(ＴＦＡで４分間処理し、水で反応停止させた)。HPLC/MS (方法A) tR 1.23分, M+H 542.0-544.0。
【０２９３】
実施例４３：Ｎ−(４−クロロ−２−{６−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリダジン−３−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１４２】
2013528635.tif 000168
表題化合物を、実施例１の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＣを中間体Ｍの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.11分, M+H 502.9-504.9. 1H NMR (TFA塩)(ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.03 (s, 3 H) 5.63 (s, 2 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.36 (td, 1H) 7.39 - 7.52 (m, 5H) 7.62 - 7.71 (m, 2H) 7.85 (d, 1H) 7.96 (d, 1H) 8.40 (d, 1H) 8.51 (d, 1H) 9.42 (br. s., 2H) 10.35 (br. s., 1H)。
【０２９４】
次の実施例４３.１から４３.３を、実施例４３の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＣおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。
【表２５】
2013528635.tif 000169
【０２９５】
実施例４４：Ｎ−(２−{６−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリダジン−３−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１４３】
2013528635.tif 000170
表題化合物を、実施例２４の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＤを中間体Ｏの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 1.53分, M+H 473.9. 1H NMR (TFA塩)(アセトン-d6) 1H NMR (400 MHz, アセトン) Ppm 2.11 (s, 3 H) 6.03 (s, 2 H) 6.64 - 6.80 (m, 1 H) 6.97 (d, 1 H) 7.12 (t, 1 H) 7.35 (td, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 4 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 8.39 (d, 1 H) 8.47 - 8.62 (m, 2 H) 9.61 (br. s., 1 H) 10.65 (br. s., 1 H) 10.89 (br. s., 1 H)。
【０２９６】
次の実施例４４.１から４４.２を、実施例４４の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＤおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。
【表２６】
2013528635.tif 000171
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−アセトン
【０２９７】
実施例４５：Ｎ−(４−アセチル−２−{６−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリダジン−３−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１４４】
2013528635.tif 000172
表題化合物を、実施例１５の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＥを中間体Ｍの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.03分, M+H 524.8-526.8. 1H NMR (TFA塩)(dmso-d6) Ppm 1.91 (s, 3H) 2.00 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 5.61 (s, 2H) 7.17 (m, 2H) 7.26-7.46 (m, 4H) 7.64 (d, 1H) 8.01 (d, 1H) 8.20 (d, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.49 (d, 1H) 8.55 (d, 1H) 9.06 (bs, 2H) 10.72 (s, 1H)。
【０２９８】
次の実施例４５.１から４５.２を、実施例４５の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＥおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類(実施例１５の合成方法に記載のとおり、対応するアリールブロマイド類から得た)から合成した。
【表２７】
2013528635.tif 000173
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏまたは特定した溶媒  
【０２９９】
実施例４６：Ｎ−(４−クロロ−２−{６−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−７−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリダジン−３−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１４５】
2013528635.tif 000174
表題化合物を、実施例２５の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＦを中間体Ｏの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.12分, M+H 522.0-524.0;1H NMR (アセトン-d6) ppm 1.96 (s, 3H) 2.10 (s, 3H) 5.45 (s, 2H) 6.77 (d, 2H) 6.85 (d, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.03 (d, 1H) 7.09 (m, 1H) 7.39 (m, 2H) 7.55 (dd, 1H) 7.94 (d, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.45 (d, 1H) 8.51 (d, 1H) 10.46 (s, 1H) 11.36 (s, 1H)。
【０３００】
次の実施例４６.１から４６.５を、実施例４６の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＦおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類(実施例１５の合成方法に記載のとおり、対応するアリールブロマイド類から得た)から合成した。
【表２８】
2013528635.tif 000175
【表２９】
2013528635.tif 000176
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−ｄｍｓｏまたは特定した溶媒
【０３０１】
実施例４７：Ｎ−(４−クロロ−２−{５−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−２−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１４６】
2013528635.tif 000177
１−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程１、６０mg、０.１６２mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル(４８.０mg、０.１６２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(５.７０mg、８.１２μmol)および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(４０６μl、０.８１２mmol)のＤＭＥ(８１２μl)中の混合物を１５０℃で１６分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をＥｔＯＡｃ(５ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５ml)で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(２ml)で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で濃縮乾固した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１)の２５％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、８２mg(７７％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.21分, M+H 502.0-504.0. 1H NMR (Aceton-d6) Ppm 2.14(s, 3H) 5.28(s, 2H) 5.73(br. s., 1H) 6.83-7.09(m, 4H) 7.14-7.38(m, 3H) 7.39-7.52(m, 2H) 7.91(d, 1H) 8.16-8.27(m, 1H) 8.28-8.42(m, 1H) 8.60(d, 1H) 9.07(d, 1H) 11.98(br. s., 1H)。
【０３０２】
工程１：１−(６−ブロモ−ピリジン−３−イル)−３−(２−クロロ−ベンジル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化１４７】
2013528635.tif 000178
中間体Ｂ(３.０２ｇ、１２.３mmol)のＭｅＣＮ(２４.６mL)懸濁液に、ヨウ化カリウム(２.０７ｇ、１２.３mmol)および臭化２−クロロベンジル(１.６０mL、１２.３mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を水(１００mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００mL)で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％[７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液])の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題化合物、２.６０ｇ(５７％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.05分, M+H 368.9-370.9. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 5.20 (s, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 6.63 - 7.18 (m, 5 H) 7.21 - 7.40 (m, 2 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H)。
【０３０３】
次の実施例４７.１から４７.９を、実施例４７の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｂおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類(実施例１５の合成方法に記載のとおり、対応するアリールブロマイド類から得た)から合成した。
【表３０】
2013528635.tif 000179
【表３１】
2013528635.tif 000180
【表３２】
2013528635.tif 000181
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：他に指定しない限りd6-dmso[ppm]
【０３０４】
実施例４８：Ｎ−(４−クロロ−２−{５−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−２−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１４８】
2013528635.tif 000182
７８％純度Ｎ−{２−[５−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−４−クロロ−フェニル}−アセトアミド(工程１、２００.０mg、推定０.４１mmol)のＭｅＣＮ(２.６４mL)懸濁液に、ヨウ化カリウム(８８.０mg、０.５３mmol)および中間体Ｎ(１６４.０mg、０.５３mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２(０.３２mL)およびＴＦＡ(０.１６mL)に溶解し、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ、１０％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７０％までの１４分間にわたる勾配)で精製して、生成物含有フラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。塩をＥｔＯＡｃ(５mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で洗浄したおよび有機部分を最後にＮａ２ＳＯ４で蒸発乾固して、表題化合物、２９mg(１４％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.45分, M+H 507.0-509.0. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 2.17 (s, 3 H) 5.52 (s, 2 H) 6.81 (d, 1 H) 6.90 - 7.17 (m, 7 H) 7.31 - 7.52 (m, 3 H) 7.91 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 8.60 (d, 1 H) 9.10 (d, 1 H) 10.46 (br. s., 1 H) 11.91 (br. s., 1 H)。
【０３０５】
工程１：Ｎ−{２−[５−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−４−クロロ−フェニル}−アセトアミド
【化１４９】
2013528635.tif 000183
１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン(中間体Ｂ、５００.０mg、２.０４mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル(６０３.０mg、２.０４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１５.６mg、１３.５μmol)および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１１００μl、２.２０mmol)のＤＭＥ(１０.２mL)中の混合物を１５０℃で１７分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をＭｅＯＨ(２０ml)で希釈し、珪藻土で濾過し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(２００mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。相を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物、６２５mg、７８％ＵＶダイオードアレイ純度を濃油状物として得た。粗物質をさらに精製せずに次工程で使用した。HPLC/MS (方法A) tR 1.05分 (78%), M+H 378.0-380.0。
【０３０６】
次の実施例４８.１から４８.２を、実施例４８の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｂおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類(実施例１５の合成方法に記載のとおり、対応するアリールブロマイド類から得た)から合成した。
【表３３】
2013528635.tif 000184
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：ｄ６−アセトン
【０３０７】
実施例４９：Ｎ−(２−{５−[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−２−イル}−４−クロロ−フェニル)−アセトアミド
【化１５０】
2013528635.tif 000185
表題化合物を、実施例４８の合成に使用した方法に準じて、中間体ＡＧを中間体Ｎの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.21分, M+H 508. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 2.10 (s, 3 H) 5.48 (s, 2 H) 6.86 - 7.09 (m, 3 H) 7.12 - 7.34 (m, 3 H) 7.48 - 7.58 (m, 3 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.89 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.19 - 8.28 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.00 (d, 1 H) 11.29 (br. s., 1 H)。
【０３０８】
実施例５０：Ｎ−(４−クロロ−２−{５−[６−フルオロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−２−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１５１】
2013528635.tif 000186
Ｎ−{２−[５−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−４−クロロ−フェニル}−アセトアミド(工程１、１００mg、０.２５３mmol)のアセトニトリル(５０５μL)溶液に、中間体Ｎ(７８mg、０.２５３mmol)およびＫＩ(４２mg、０.２５３mmol)を添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、ＡｃＯＥｔ(１０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×５mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をＴＦＡ(５mL)で５分間、ｒｔで処理し、水(１０mL)で反応停止させた。媒体をＡｃＯＥｔ(５０mL)および水(２０mL)で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を使用して塩基性化した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ(２×５０mL)で洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＡｃＯＥｔ(１０mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)に分配してＴＦＡ塩を除去し、有機部分で乾燥させて、表題化合物、２０mg(１５％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.08分, M+H 525.0-527.0. 1H NMR (アセトン-d6) Ppm 2.17 (s, 3 H) 5.46 (s, 2 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 6.77 - 6.93 (m, 3 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.34 - 7.52 (m, 3 H) 7.93 (d, 1 H) 8.16 - 8.29 (m, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 8.62 (d, 1 H) 9.10 (d, 1 H) 10.43 (br. s., 1 H) 11.98 (br. s., 1 H)。
【０３０９】
工程１：Ｎ−{２−[５−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−４−クロロ−フェニル}−アセトアミド
【化１５２】
2013528635.tif 000187
１−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン(中間体Ｃ、１.６０ｇ、６.０９mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル(１.８０ｇ、６.０９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.２１ｇ、０.３０５mmol)および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１５.２mL、３０.５mmol)のＤＭＥ(３０.５mL)中の混合物を１５０℃で１６分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、FlorisilＴＭで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１００mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を濃油状物として得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＥｔＯＡｃ)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１)の０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、１.０３ｇ(４３％)を褐色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.01分, M+H 396.0-398.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 2.11 (s, 3 H) 6.51 (s, 2 H) 6.78 - 6.95 (m, 2 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.16 (d, 2 H) 8.28 (d, 1 H) 8.90 (t, 1 H) 11.35 (br. s., 1 H)。
【０３１０】
次の実施例５０.１から５０.２を、実施例５０の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｃおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類(実施例１５の合成方法に記載のとおり、対応するアリールブロマイド類から得た)から合成した。実施例５０.３から５０.６を、実施例５０の合成に使用した方法に準じて、Ｎ−{２−[５−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−２−イル]−４−クロロ−フェニル}−アセトアミド(実施例５０、工程１)および脚注に特定した種々のアルキルブロマイドから合成した。
【表３４】
2013528635.tif 000188
【表３５】
2013528635.tif 000189
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊：他に特定しない限りｄ６−ｄｍｓｏ[ppm]；ａ  １−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを使用して合成。ｂ  中間体ＡＧを使用して合成。ｃ  市販の４−クロロメチル−１Ｈ−インダゾール(Anichem H11106, CAS 944898-78-6)を使用して合成。ｄ  中間体ＡＨを使用して合成。
【０３１１】
実施例５１：Ｎ−(４’−{３−(２−クロロ−ベンジル)−２−[(Ｅ,Ｚ)−メチルイミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−ビフェニル−２−イル)−アセトアミド
【化１５３】
2013528635.tif 000190
中間体Ｍ(７９mg、０.１９１mmol)のＭｅＣＮ溶液にヨウ化メチル(７１.８μL、１.１４９mmol)を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。媒体を冷却し、蒸発乾固した。媒体をＨ２Ｃｌ２(５mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)で洗浄した。水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２(２×２ml)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の油状物を得た。油状物をＤＭＥ(１.５mL)に溶解し、２−アセチルアミノフェニルボロン酸(４１.２mg、０.２３０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１.０９mg、９.６０μmol)および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.４８０ml、０.９６０mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を１５０℃で１５分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈し、FlorisilＴＭおよびＮａ２ＳＯ４の連続プラグで濾過した。プラグをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２)の２０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、１４mg(１５％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.21分, M+H 481.0-483.1. 1H NMR (DMSO -d6) Ppm 1.86 (s, 3 H) 2.60 (br. s., 3 H) 5.14 (br. s., 2 H) 6.64 (d, 1H) 6.81 (d, 1H) 6.87 (t, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.08(d, 1 H) 7.29-7.37 (m, 3H) 7.40 (t, 1H) 7.42-7.45 (m, 2H) 7.52-7.57 (m, 3H) 7.61 (br. S., 2 H) 9.41 (s, 1H)。
【０３１２】
次の実施例５１.１から５１.３を、実施例５１の合成に使用した方法に準じて、中間体Ｍおよび種々の市販のアルキルアイオダイド類またはブロマイド類から合成した。
【表３６】
2013528635.tif 000191
＊：ｔＲ[分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；
ａ  中間体Ｘを２−アセチルアミノフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。
【０３１３】
実施例５２：Ｎ  Ｎ−{５−クロロ−４’−[２−シクロプロピルイミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１５４】
2013528635.tif 000192
Ｎ−[５−クロロ−４’−(２−シクロプロピルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド(工程１、３９mg、０.０９４mmol)のＭｅＣＮ溶液に中間体Ｎ(２９.０mg、０.０９４mmol)、ＫＩ(１５.５３mg、０.０９４mmol)を添加した。得られた透明溶液を１１０℃で１０分間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、得られたガラス状物をＴＦＡ(１０００μL、１２.９８mmol)で１０分間処理した。その後、媒体を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物をそのＴＦＡ塩として得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配することによりその塩から遊離し、最後に遊離の表題化合物、９mg(１８％)を得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.30分, M+H 546.0。
【０３１４】
工程１：Ｎ−[５−クロロ−４’−(２−シクロプロピルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１５５】
2013528635.tif 000193
[１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−シクロプロピル−アミン(工程２、５０mg、０.１５２mmol)、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(４５.０mg、０.１５２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(５.３５mg、７.６２μmol)および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３８１μL、０.７６２mmol)のＤＭＥ(７６２μL)中の混合物を１５０℃で１６分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をＥｔＯＡｃ(５mL)でろ過し、FlorisilＴＭおよびＮａ２ＳＯ４の連続プラグで濾過した。プラグをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＥｔＯＡｃ)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：８／２)０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、３９mg(６１％)を無色樹脂として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.08分, M+H 417.1-419.1。
【０３１５】
工程２：[１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−シクロプロピル−アミン
【化１５６】
2013528635.tif 000194
１−(４−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(工程３、１５０mg、０.４８８mmol)のｉＰｒＯＨ中１.２５Ｍ  ＨＣｌ(２.５ml)に、シクロプロパンアミン(３３８μL、４.８８mmol)を添加した。得られた透明溶液を１５０℃で１２０分間、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体を蒸発させて、粗製の油状物を得た。粗物質をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×１５mL)で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の５％〜５０％勾配を使用して精製して、表題生成物、１５７mg(９８％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.07分, M+H 327.9-329.9。
【０３１６】
工程３：１−(４−ブロモ−フェニル)−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１５７】
2013528635.tif 000195
１−(４−ブロモ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(工程４、７００mg、２.４２１mmol)のＰＯＣｌ３(８mL)溶液を、還流で３時間撹拌した。媒体をｒｔに冷却した。混合物をよく撹拌している飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００mL)に極めてゆっくり添加し、さらに固体ＮａＨＣＯ３を添加して塩基性ｐＨを維持した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ(３×４０mL)で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の０％〜１０％勾配を使用して精製して、表題生成物、５７１mg(７６％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.60分, M+H 306.9-308.9. 1H NMR (CDCl3) Ppm 7.13 (d, 1 H) 7.30 (m, 4 H) 7.74 (m, 3 H)
【０３１７】
工程４：１−(４−ブロモ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１５８】
2013528635.tif 000196
Ｎ１−(４−ブロモフェニル)ベンゼン−１,２−ジアミン(中間体Ａ、工程Ａ１、７０２mg、２.６７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８.９mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(４６４mg、２.８６mmol)を添加した。得られた褐色溶液を還流で６０分間撹拌した。媒体を蒸発乾固した。粗物質をＥｔＯＡｃ(７５mL)に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(３×２０mL)で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体、７３９mg、９１％、９５％ＵＶ純度を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.39分, M+H 289-291。
【０３１８】
実施例５３：Ｎ−{５−クロロ−４’−[３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２−イソプロピルイミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１５９】
2013528635.tif 000197
表題化合物を、実施例５２の合成に使用した方法に準じて、工程２でイソプロピルアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.38分, M+H 548.1-550.1。
【０３１９】
実施例６８：Ｎ−{４’−[３−(２−フルオロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１６０】
2013528635.tif 000198
中間体Ｌ(４２.４mg、０.１２４mmol)のＭｅＣＮ(１.２mL)懸濁液にヨウ化カリウム(２１.０mg、０.１２４mmol)および臭化２−フルオロベンジル(１５.０μL、０.１２４mmol)を添加した。得られたスラリーを１１０℃で８分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を水(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液の勾配溶出)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、２０.３mg(２９％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.13分, M+H 451.0。
【０３２０】
次の実施例６８.１から６８.３を、実施例６８の合成に使用した方法に準じて、市販の臭化ベンジル類または中間体ＡＧから合成した。
【表３７】
2013528635.tif 000199
【０３２１】
実施例６９：Ｎ−{５−クロロ−４’−[６−フルオロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１６１】
2013528635.tif 000200
粗製の４−[３−(２’−アセチルアミノ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−５−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１、７０mg、０.１１２mmol)およびＴＦＡ(２７７μL、３.５９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１１２２μL)溶液を、３０分間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を水(５mL)で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×５mL)で抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色残渣。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８９／９／１)の５％〜１００％勾配を使用する２連続シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、２０mg(３３％)を固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.44分, M+H 524.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.96 (br. s., 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.58 - 6.78 (m, 3 H) 6.84 (ddd, 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.71 (m, 6 H) 7.81 (d, 1 H) 9.39 (br. s., 1 H) 11.21 (br. s., 1 H)
【０３２２】
工程１：４−[３−(２’−アセチルアミノ−５’−クロロ−ビフェニル−４−イル)−５−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６２】
2013528635.tif 000201
Ｎ−[４’−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド(工程２、計算目的で仮定して９０.０mg、０.２２８mmol)、中間体Ｎ(７１.０mg、０.２２８mmol)およびＫＩ(３７.８mg、０.２２８mmol)のアセトニトリル(４５６μl)懸濁液を１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をＡｃＯＥｔ(１０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の表題生成物、７０mgを褐色油状物として得て、それを次工程に直接使用した。
【０３２３】
工程２：Ｎ−[４’−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１６３】
2013528635.tif 000202
中間体Ｈ(５００mg、１.６３mmol)のＤＭＥ(５.４mL)およびＮａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ水溶液)(２.７２mL)懸濁液に２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(５３１mg、１.７９mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５７mg、０.０４９mmol)を添加した。得られた混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物ＡＣＯＥｔ(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２０mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題生成物を褐色固体(７５０mg、７１％純度)として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 1.08分 (71%UVダイオードアレイ純度), M+H 395.0-397.0。
【０３２４】
実施例７０：Ｎ−{４’−[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−クロロ−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１６４】
2013528635.tif 000203
Ｎ−[４’−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド(実施例６９  工程２、計算目的で仮定して４０.０mg、０.１０１mmol)、中間体ＡＧ(３１.５mg、０.１０１mmol)およびＫＩ(１６.８mg、０.１０１mmol)のアセトニトリル(５０７μL)懸濁液を１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をＡｃＯＥｔ(５０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２０mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をＴＦＡ(２mL)で５分間、ｒｔで処理した。水(１０mL)、ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)を添加した。媒体を重炭酸ナトリウムをゆっくり添加して、注意深く塩基性化し、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０mL)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：５０／４７.５／２.５)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、１３.６mg(２６％)を固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.95分, M+H 525.0-527.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.96 (s, 3 H) 5.53 (s, 2 H) 6.73 (dd, 1 H) 6.84 - 7.00 (m, 1 H) 7.20 (t, 1 H) 7.31 (br. s., 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 (d, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 5 H) 8.33 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H)。
【０３２５】
実施例７１：Ｎ−{５−クロロ−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１６５】
2013528635.tif 000204
３−(４−ブロモ−フェニル)−１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程１、２０.０mg、０.０４６mmol)のＤＭＥ(１５５μL)およびＮａ２ＣＯ３溶液(２Ｍ水溶液)(７７μL)懸濁液に２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(１５.１mg、０.０５１mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.６mg、１.４μmol)を添加した。得られた混合物を１７分間、１５０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をＡＣＯＥｔ(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液の０％〜１００％の勾配溶出)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、７.０mg(２２％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.34分, M+H 518.9-521.0。
【０３２６】
工程１：３−(４−ブロモ−フェニル)−１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化１６６】
2013528635.tif 000205
中間体Ｈ(４７２mg、１.５４mmol)、臭化２−クロロベンジル(２００μL、１.５４mmol)およびＫＩ(２５８mg、１.５４mmol)のアセトニトリル(３.０mL)懸濁液を１１０℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)および水(５０mL)に分配し、相を分離し、水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液：９９／１)の１０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、３３９mg(５１％)を固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.25分, M+H 431。
【０３２７】
実施例７２：Ｎ−{５−クロロ−４’−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−５−メチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１６７】
2013528635.tif 000206
表題化合物を、実施例７１の合成に使用した方法に準じて、工程１で中間体ＡＫを中間体Ｈの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.40分, M+H 515.0-517.0。
【０３２８】
実施例７３：Ｎ−{５−クロロ−４’−[７−クロロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１６８】
2013528635.tif 000207
Ｎ−[４’−(２−アミノ−７−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド(工程１、７８mg、０.１９０mmol)をＭｅＣＮ(２０００μl)に溶解し、中間体Ｎ(５８.８mg、０.１９０mmol)、ＫＩ(３１.５mg、０.１９０mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間、１１０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３×５mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の３０％〜１００％勾配を使用して精製して、Ｂｏｃ保護された表題生成物、２６mgを固体として得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２(７００μl)に溶解し、ＴＦＡ(３００μl)を添加して、Ｂｏｃ脱保護を行った。得られた反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌して、蒸発乾固した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の７０％〜１００％勾配を使用して精製して、最後に表題生成物、１４mg(１４％)を固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.06分, M+H 539.8-541.8. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.88 (s, 3H) 5.42 (s, 2H) 6.70-7.60 (m, 16H) 6.40 (s, 1H) 11.23 (s, 1H)。
【０３２９】
工程１：Ｎ−[４’−(２−アミノ−７−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１６９】
2013528635.tif 000208
中間体ＡＬ(１２０mg、０.３７２mmol)のＤＭＥ(１.９mL)溶液に２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル(１２１mg、０.４０９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２１.５mg、０.０１９mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の水溶液(０.９３mL、１.８６０mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５０℃で１７分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過して、それをＥｔＯＡｃ(３×４mL)で洗浄した。合わせた有機相を蒸発乾固した。残渣をアミノ誘導体化シリカゲル(Biotageカートリッジ  ２５＋Ｓ  ＫＰ−ＮＨ)クロマトグラフィーで、溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の０％〜１００％勾配を使用して精製して、表題生成物、１６５mg(９７％)を固体として得た。ＨPLC/MS (方法A) tR 1.06分, M+H 411.0-413.0。
【０３３０】
実施例７４：Ｎ−(４−クロロ−２−{５−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−２−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１７０】
2013528635.tif 000209
表題化合物を、実施例７３の合成に使用した方法に準じて、工程１において中間体ＡＭを中間体ＡＬの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.13分, M+H 537.1-539.2. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.11 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 5.45 (br. s., 2 H) 6.60 (br. s., 2 H) 6.69 (br. s., 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.06 (t, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.21 - 8.33 (m, 2 H) 9.03 (d, 1 H) 11.12 - 11.39 (m, 2 H)。
【０３３１】
実施例７５：Ｎ−(４−クロロ−２−{５−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピリジン−２−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化１７１】
2013528635.tif 000210
表題化合物を、実施例７３の合成に使用した方法に準じて、工程１において中間体ＡＭを中間体ＡＬの代わりに使用し、臭化２−クロロベンジルを中間体Ｎの代わりに使用して合成した。Ｂｏｃ−脱保護工程は省略した。HPLC/MS (方法D) tR 2.25分, M+H 532.1-534.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 2.11 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.56 (s, 2 H) 6.79 (d, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.43 (td, 1 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 7.94 (d, 1 H) 8.16 - 8.34 (m, 2 H) 8.41 (dd, 1 H) 8.97 (s, 2 H) 9.11 (d, 1 H) 11.22 (br. s., 1 H)。
【０３３２】
実施例７６：Ｎ−{４’−[３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イルメチル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−５−クロロ−ビフェニル−２−イル}−アセトアミド
【化１７２】
2013528635.tif 000211
Ｎ−[４’−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド(工程１、６０mg、０.１５９mmol)をＭｅＣＮ(１.６mL)に溶解した。中間体ＡＨ(４９.７mg、０.１５９mmol)、ＫＩ(２６.４mg、０.１５９mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間、１１０℃で、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体をｒｔに冷却した。固体を濾過により除去し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２(２×２mL)およびＭｅＯＨ(２×２mL)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、３５％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から６５％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、ＭＰ−カーボネート樹脂カートリッジ(Polymer Labs)で脱塩した。最終の蒸発および乾燥により、純粋表題化合物、８mg(１０％)を固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.03分, M+H 508.0-510.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.96 (s, 3 H) 5.58 (s, 2 H) 6.90 (d, 1 H) 7.05 (dt, 2 H) 7.27 (t, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.47 (dd, 2 H) 7.59 - 7.71 (m, 6 H) 7.81 (d, 1 H) 9.39 (s, 1 H)。
【０３３３】
工程１：Ｎ−[４’−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−５−クロロ−ビフェニル−２−イル]−アセトアミド
【化１７３】
2013528635.tif 000212
中間体Ａ(５５７mg、１.９３３mmol)をＤＭＥ(１０mL)に溶解し、２−アセトアミド−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル(６２８mg、２.１２６mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１１２mg、０.０９７mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の水溶液(４８３３μl、９.６７mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５０℃で１７分間、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体をＭｅＯＨ(３mL)で希釈し、珪藻土のパッドを通し、それをＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で洗浄した。合わせた有機相を蒸発乾固して、粗製の表題化合物、８８０mg(８０％純度)を得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 1.20分, M+H 377.1-379.1。
【０３３４】
IV  生物学
ＩＧＦ１−ＲおよびＩｎｓＲチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式ｘの化合物の効果を次のとおり証明できる：
ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＩＧＦ１−ＲおよびＢａＦ３−ＩｎｓＲは、それぞれヒトＴＥＬ(ａａ１−４５２)とＩＧＦ−１Ｒのキナーゼドメイン(ａａ９７６−１３６７)の間のＳｅｒ−Ａｒｇ−リンカーにより連結されたキナーゼ活性化融合体(Boulay et al, Cancer Res 68, 3743-3751, 2008)およびヒトＴＥＬ(ａａ１−３３７)とインスリン受容体のキナーゼドメイン(ａａ１０１５−１３８２)の融合体(Melnick JS et al, Proc Natl Acad Sci USA103, 3153-3158, 2006)で安定にトランダクションすることによりＩＬ−３となっているＢａＦ３マウスプロＢ細胞リンパ腫細胞誘導体[ＢａＦ３細胞株(Ｂａ／Ｆ３とも呼ぶ)はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから入手可能である]である。細胞を、２％Ｌ−グルタミン(Animed # 5-10K50-H)および１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ、Animed # 2-01F16-I)を添加したＲＰＭＩ−１６４０(Animed # 1-14F01-I)で培養する。野生型、非トランスフェクトＢａＦ３細胞を上記媒体＋１０Ｕ／ml  ＩＬ−３(マウスインターロイキン−３、Roche # 1380745またはInvi  tr ogen # PMC0035)に維持し、非選択的、一般的増殖阻害化合物の同定に使用する。細胞(１.５×１０４細胞／ウェル)を、９６ウェルプレートの１９０μl新鮮培地に播種する。１０μl  ２０ｘ化合物溶液を添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２を慣習的に使用する。ＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で処理した対照細胞を増殖参照として使用する(１００％増殖と設定)。加えて、プレートブランク値を１００μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。ＩＣ５０決定を、試験化合物の、１０μMから始まる８個の３倍連続希釈に基づき行う。細胞を４８時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、細胞生存能に対する阻害剤の効果を、基本的に先に(O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267:5421-5426, 2000)に記載のとおり、レサズリンナトリウム塩色素還元アッセイ(AlamarBlueアッセイとして商業的に既知)で行う。簡単に言うと、２０μl色素溶液をウェルあたりに添加し、プレートを６時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。その後、蛍光をSaphireII 96ウェルプレートリーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)を以下の励起５４４nmおよび発光５９０nmの設定で使用して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。特定試験化合物濃度の細胞増殖および生存能に対するアッセイを１００％と設定した培地のみで処理した細胞から得たブランク補正読み取り値のパーセンテージとして表す。ＩＣ５０値はXLfit(V4.2)で、標準４パラメータロジスティックモデル#205(IDBS, Guilford, UK)または他の一般的カーブ適合ソフトウェアを適用して測定する。
【０３３５】
高スループットを達成するために、細胞生存能アッセイを３８４ウェル形式で行うこともできる。簡単に言うと、４,５００の新たに希釈した細胞を５４μl／ウェルで３８４ウェルプレートに液体ディスペンサーを使用して分配する。６μl  １０ｘ化合物溶液を細胞プレートに添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２を慣習的に添加する。ＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で処理した対照細胞を増殖参照として使用する(１００％増殖と設定)。加えて、プレートブランク値を６０μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。用量応答効果を、１０μMから出発する３倍連続化合物希釈により決定する。細胞を４８時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、化合物の細胞増殖／生存能に対する高架を６μl  レサズリンナトリウム塩色素溶液／ウェルで評価する。さらに６時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、蛍光をInfiniti M1000マイクロプレートリーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)で、それぞれ５４４nmおよび５９０nmに励起および発光を設定して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。ＩＣ５０値は上記のとおり４パラ−メータロジスティック適合モデルで決定できる。
【０３３６】
【表３８】
2013528635.tif 000213
【表３９】
2013528635.tif 000214
【表４０】
2013528635.tif 000215
＊：９６ウェルプレートフォーマット；＊＊：３８４ウェルプレートフォーマット
【０３３７】
Ｖ  医薬製剤
錠剤
実施例に記載した式(Ｉ)の化合物５０mgを含み、以下の組成を有する錠剤を慣用法で製造する：
組成物：活性成分５０mg；小麦デンプン１５０mg；ラクトース１２５mg；コロイド状ケイ酸１２.５mg；タルク２２.５mg；ステアリン酸マグネシウム２.５mg；計：３６２.５mg。
製造：活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩過させる。小麦デンプンの別の一部を、水浴中、５倍量の水でペースト状にし、粉末混合物をわずかに可塑性の塊が得られるまでペーストと練る。可塑性物質を約３mmメッシュサイズを篩過させ、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩過させる。残った小麦デンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、１４５mg重量で、割線を有する錠剤を形成。
【０３３８】
軟カプセル
各５０mgの活性成分、例えば実施例１〜８８のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物を含む５０００軟ゼラチンカプセルを慣用法で製造する：
組成物：活性成分２５０ｇ；Lauroglykol２リットル
製造：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で粉砕し、約１〜３μmの粒子径とする。混合物の０.４１９ｇずつをカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
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