(57)【要約】【課題】不活性化を最小にし、より多くの活性部分を維持した基質を生成する。【解決手段】凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御装置であって、減圧ラインに接続される凍結乾燥筐体１と、筐体に含まれるガスを分析するガス分析装置とを備えている。ガス分析装置は、ガスからプラズマを発生させることができる発生器１５に結合され、ガスと接触するプラズマ源１３を有するガスイオン化システム８と、プラズマの発生領域に近接して配置され、プラズマから放出される放射スペクトルの変化を分析する機器１８に接続される放射センサ１７を有し、イオン化されたガスを分析するガス分析システムとを備えている。また、装置は、プラズマ源１３を繰り返し駆動および停止させる手段１６を備えている。この装置は、さらに、ガスイオン化システム８と凍結乾燥筐体１との間に配置された光学ポート２５を備えている。凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御方法は、プラズマ源１３が駆動されている状態と、プラズマ源１３が停止されている状態とを選択するようになっている。【選択図】図１
2013518242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御装置であって、
−  減圧ラインに接続される凍結乾燥筐体１と、
−  前記凍結乾燥筐体１に含まれるガスを分析するガス分析装置とが組み込まれ、前記ガス分析装置は、
−  前記ガスからプラズマを発生させるのに適応される発生器１５が結合され、前記ガスと接触するプラズマ源１３を有するガスイオン化システム８と、
−  前記プラズマの発生領域に近接して配置され、前記プラズマから放出される放射スペクトルの変化を分析する機器１８に接続される放射センサ１７を有し、イオン化された前記ガスを分析するガス分析システムとを備え、
前記ガス分析装置は、前記プラズマ源１３を繰り返し駆動および停止させる手段１６を含むことを特徴とする脱水工程の制御装置。
【請求項２】
前記繰り返し駆動および停止させる手段１６は、前記発生器１５を駆動または停止させるようになっていることを特徴とする請求項１記載の脱水工程の制御装置。
【請求項３】
前記繰り返し駆動および停止させる手段１６は、前記プラズマを発生する前記ガスの流量または圧力の変更に適応していることを特徴とする請求項１記載の脱水工程の制御装置。
【請求項４】
さらに、前記ガスイオン化システム８と前記凍結乾燥筐体１との間に配置される光学ゲート２５を備えていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の脱水工程の制御装置。
【請求項５】
前記光学ゲート２５は、クイック継手２０の中に挿入された金属部品であることを特徴とする請求項４記載の脱水工程の制御装置。
【請求項６】
前記プラズマは、誘導結合により生成されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の脱水工程の制御装置。
【請求項７】
筐体１内での凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御方法において、
前記筐体１内に存在するガスが、プラズマ源１３を有するガスイオン化システムによりイオン化される間、前記プラズマ源１３が駆動されている状態と、前記プラズマ源１３が停止されている状態とを選択することを特徴とする凍結乾燥処理における脱水工程の制御方法。
【請求項８】
前記プラズマ源１３が駆動されている前記状態と、前記プラズマ源１３が停止されている前記状態とは、周期的に連続していることを特徴とする請求項７記載の脱水工程の制御方法。
【請求項９】
前記プラズマ源１３が停止されている状態の期間は、２〜４０分であることを特徴とする請求項７または８記載の脱水工程の制御方法。
【請求項１０】
前記プラズマ源１３が駆動されている状態の期間は、１〜６０秒であることを特徴とする請求項７〜９のいずれか１項に記載の脱水工程の制御方法。
【請求項１１】
前記プラズマ源１３が駆動されている状態の期間は、５〜３０秒であることを特徴とする請求項１０記載の脱水工程の制御方法。
【請求項１２】
前記プラズマ源１３の駆動または停止は、前記プラズマ源１３の高周波発生器１５の監視装置により制御されることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか１項に記載の脱水工程の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真空乾燥工程の際における基質の脱水の追跡および監視に関し、より詳細には、凍結乾燥処理が施される基質に含まれている水の昇華終了の検出に関する。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥は、基質に含まれる水の大部分を、昇華させて除去する低温の工程である。食品工業、製薬工業（ワクチン、血清、薬品）およびバイオ工業（酵母）は、この工程に最も深く関連している。この工程は、室温に近い温度で保存される生成物における（生物活性および／または薬物活性を有する）活性成分を、長期間貯蔵することを可能にする。製造コストを管理するとともに、凍結乾燥された高品質な基質を得るためには、凍結乾燥の間の脱水の動態を追跡することが不可欠である。
【０００３】
凍結乾燥工程は、２つの連続する工程、すなわち、凍結および脱水の工程を含んでいる。脱水工程は、２つの性質が異なる物理現象を含んでいる。すなわち、一方は、通常「一次乾燥」と言われる、凍結の間に形成される氷晶の減圧下での速い昇華であり、他方は、通常「二次乾燥」と言われる、凍結していない水の最終的な除去である。
【０００４】
参考のためにここにあげる欧州特許第1674812号は、厳しい無菌要求に適合する条件下において、一次乾燥の工程の終了を正確に決定する装置および方法を提案している。開示されているこの装置によれば、励起された種のプラズマから放出される光の光学スペクトルにおける特性線の変化を分析することにより、凍結乾燥筐体の中に存在する種を追跡することができる。プラズマ源を駆動すると、微生物を素早く破壊することができる活性種が生成される。プラズマ源は、凍結乾燥筐体に連通する電離箱の中に配置されている。筐体に含まれるガスは、電離箱に吸い込まれる。電離箱は、脱水される基質を含む凍結乾燥筐体の内部と連絡している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許第1674812号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、凍結乾燥処理が施される基質の不活性化が見られる。この不活性化は、特に、ビタミンＣ、蔗糖、一定の酵素（グルタミン酸脱水素酵素、乳酸脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素）等のような薬剤の基質のタイプで観察される。一度脱水された基質の触媒能力の低下は、反応速度の減少を導く劣化した酵素構造につながる。この活性の喪失は、基質の効力を最小とし、末端での使用に対する基質の品質を低下させる。薬剤の基質では、活性素の濃度は非常に低く、残りは添加物である。結局、基質のこの不活性化は、患者に使用されるときの薬品の活性に大きな影響を与える。
【０００７】
本発明の目的は、従来技術の欠点を解消した凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御装置を提案することにある。特に、本発明は、脱水後に保存される基質を活性させることができる制御装置を提案するものである。
【０００８】
本発明の他の目的は、不活性化を最小にし、より多くの活性部分を維持した基質を生成する凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御方法を提案することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御装置において、
−  減圧ラインに接続される凍結乾燥筐体と、
−  前記凍結乾燥筐体に含まれるガスを分析するガス分析装置とが組み込まれ、
ガス分析装置は、
−  前記ガスからプラズマを発生させるようになっている発生器が結合され、前記ガスと接触するプラズマ源を有するガスイオン化システムと、
−  前記プラズマの発生領域に近接して配置され、前記プラズマから放出される放射スペクトルの変化を分析する機器に接続される放射センサを有し、イオン化された前記ガスを分析するガス分析システム
とを備えている。
【００１０】
本発明によれば、前記ガス分析装置は、さらに、前記プラズマ源を、繰り返し駆動したり停止させたりする手段を含んでいる。
【００１１】
脱水工程の制御装置はその特徴として、次の要件の中の１つ、または、その組み合わせを備えている。
−  繰り返し駆動手段および停止させる手段は、前記発生器の駆動または停止に適応する。
−  前記繰り返し駆動したり停止させたりする手段は、前記プラズマを発生するガスの流量または圧力の変更に適応している。
−  光学ゲートは、前記ガスイオン化システムと前記凍結乾燥筐体との間に配置されている。
−  前記光学ゲートは、クイック継手の中に挿入されている金属部品である。
−  前記プラズマは、誘導結合により生成される。
【００１２】
凍結乾燥処理の間に放出され、前記プラズマ源によりイオン化された水分（水蒸気）の分子は、酸化遊離基を生成する。これらの酸化遊離基の一部は、前記凍結乾燥筐体に浸入し、脱水される基質と反応して、その構造を劣化させ、活性を低下させることがある。酸化遊離基が、長期間連続して生成されるために、酸化遊離基の前記筐体内の濃度が非常に高くなり、製剤の基質に接触しやすくなる。酸化遊離基が製剤の基質に接触すると、製剤の基質と化学反応を起こし、酸化および不活性化が引き起こされる可能性がある。
【００１３】
従って、本発明は、前記プラズマ源が駆動される期間を減少させることにより、酸化遊離基の生成を抑制するという利点を有する。さらに、前記光学ゲートの存在により、酸化遊離基が生成されたとしても、大半の酸化遊離基が、脱水されるべき製剤の基質に接触することが阻止される。
【００１４】
また、本発明は、筐体内での凍結乾燥処理の間の脱水工程の制御方法において、前記筐体内に存在するガスが、プラズマ源を有するガスイオン化システムにより分析されることを提案する。
【００１５】
さらに本発明の方法は、前記プラズマ源が駆動されている状態と、前記プラズマ源が停止されている状態とを変化させるようになっている。
【００１６】
脱水工程の制御方法の特徴として、以下の１つ、または、その組み合わせを備えている。
−  前記プラズマ源が駆動されている状態と、プラズマ源が停止されている状態とは、周期的に連続する。
−  前記プラズマ源が停止されている状態の期間は、２〜４０分である。
−  前記プラズマ源が駆動されている状態の期間は、１〜６０秒である。
−  前記駆動されている状態の期間は、５〜３０秒である。
−  前記プラズマ源は、手動により駆動および停止されられる。
−  前記プラズマ源の駆動または停止は、プラズマ源の高周波発生器の監視装置により制御される。
【００１７】
従って、本発明は、凍結乾燥筐体内の酸化遊離基の濃度を最小とし、それにより、脱水される基質の不活性化を制限するという利点を有する。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、添付の図面、および限定されない実施形態に関する以下の説明から明らかとなると思う。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明が適用される凍結乾燥による基質の処理の装置を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態における凍結乾燥筐体とガスイオン化システムとを連結するクイック継手の一例の斜視図である。
【図３】本発明の一実施形態の光学ゲートの斜視図である。
【図４】図２の継手と協動する図３の光学ゲートの斜視図である。
【図５】脱水工程の間のガス分析装置により測定された基質の水分含有量Ｈの変化を示す図であり、任意の単位（０＝水蒸気無、１＝飽和水蒸気）の水含有量Ｈを縦軸に示し、時間Ｔを横軸に示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図１に示す本発明の実施形態では、装置は、脱水される基質２が入れられた真空筐体１（５．１０-3〜３ｍｂａｒ）を備え、その中で凍結乾燥処理が実施される。筐体１は、例えば、積層板の中に組み込まれた熱源３を有し、水蒸気回収トラップ４、主真空ポンプ５および調整弁７が装着された窒素供給パイプ６が接続されている。
【００２１】
また、装置は、ステンレス鋼（ＩＳＯ２８５２）のクイック継手１１を介して、弁１０および筐体１の内部に直接連通する開口端を有する、石英管９により、筐体１の上部に接続されているガスイオン化システム８を備えるガス分析装置を備えている。石英管９の閉塞端１２には、石英、光学ガラスまたはサファイアが設けられ、好ましくは、光を十分に集光することのできる非球面レンズが設けられている。凍結乾燥筐体１に直接接触しているガス分析装置の全ての要素８、９、１０、１１、１２は、ＳＩＰ（Sterilization In Place：定所滅菌）サイクルにより滅菌される。
【００２２】
ガスイオン化システム８では、石英管９の外側に巻回された誘導コイル１４、または、励起アンテナの位置に設定された領域で減圧（＜３ｍｂａｒ）された石英管９の中でプラズマが発生する。この領域は、電離箱を構成している。電離箱およびそれを囲む誘導コイル１４は、プラズマ源１３を構成している。誘導コイル１４は、プラズマ源１３を停止させ、次いで、駆動させることを繰り返すことのできる反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６が連結された４４０ＭＨｚ  ４Ｗ  ＩＣＰ  ＲＦタイプの高周波発生器１５によって励磁される。プラズマから放出された光は、光ファイバとすることができるセンサ１７により、石英管９の閉塞端１２で検出される。次いで、この光は、例えば、光ファイバにより、光学放射分光計１８に伝達され、そこで分析される。情報は、光学放射分光計１８に接続されているコンピュータ１９に記憶させて処理することができる。放出された光は、プラズマの中に存在する物質を特定し、かつ凍結乾燥筐体１の中に存在する物質を特徴付ける。この実施形態では、脱水工程の間、水素（例えば、６５６ｎｍ）および窒素（例えば、３３７ｎｍ）を特徴付ける特性線が追跡される。情報は、コンピュータ１９に記憶されて処理される。
【００２３】
水を含む基質、特に、薬剤の基質から凍結乾燥工程の間に解放される殆どの水分子は、凍結乾燥筐体１を通って主真空ポンプ５に吸引される。主真空ポンプ５の性能を低下させる水蒸気を凝結させ、かつ水蒸気が主真空ポンプ５に到達するのを阻止する表面を提供するため、凍結乾燥筐体１を、主真空ポンプ５に接続されているパイプに凝縮領域を設けることも可能である。凝縮領域の温度は、一般には、−５０℃よりも低い。
【００２４】
水分子の一部は、ガス分析装置に向かう。それらは、高周波発生器１５からのエネルギにより励起され、「プラズマ」として知られる光を放出する。下方遷移では、水分子は、光を発生し、脱水される非常に敏感な薬剤の基質２と酸化化学反応を起こしやすい酸化遊離基を生成する。
【００２５】
本発明の一実施形態では、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６は、いわゆる「不連続」モードでのプラズマの発生を可能とするようになっている。このモードは、プラズマ源１３が駆動されている間の状態と、それに引き続き、プラズマ源１３が停止されている間の状態とを意味する。この不連続動作のモードでは、プラズマ源１３は、２〜４０分毎に約５〜３０秒間駆動される。ＯＮ状態とＯＦＦ状態の間隔は、脱水される製剤の基質２の感度の関数として変更することができる。これにより、プラズマ源１３が駆動される全時間は減少させられる。また、これにより、生成される酸化遊離基の量は減少し、脱水される基質２の酸化の進行は最小となる。ある一実施形態では、プラズマ源１３を、手動により駆動および停止させることが可能である。他の実施形態では、監視装置、例えば、ソフトウエアは、プラズマ源１３のＯＮ、ＯＦＦ状態の期間を適切にすることにより、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６の制御に適応させている。さらなる実施形態では、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６は、プラズマを発生させるガスの流量または圧力の変更に適応している。例えば、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６は、ガスの流量を変更するための中性ガス注入手段を備えている。例えば、プラズマ源１３が駆動され、プラズマ源１３が停止されるまでガスを増加させるために、流量は制御される。他の例では、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６は、ガスの圧力を変更させるために、プラズマ源１３の上流の弁１０の開口を制御する手段を備えている。ガスの流量または圧力を変更させるための反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６は、実装が簡単であり、かつ比較的に安価であるという利点を有する。
【００２６】
図２は、２方向のステンレス鋼のクイック継手２０、例えば、ＩＳＯ−ＫＦ２５タイプのクイック継手、または、「クオリティコントロール（QUALITY CONTROLS）」社により「トリクランプ（TRICLAMP）」（登録商標）の名で販売されているクイック継手の一例を示す。このクイック継手２０は、凍結乾燥筐体１に連結するように設計され、かつフッ素処理された弾性シール２２を有する入口２１と、ガスイオン化システム８につながる石英管９の開口端に接続しうるようになっている出口２３とを備えている。固定部材２４は、クイック継手２０を凍結乾燥筐体１に締結しうるようになっている。
【００２７】
本発明によれば、光学ゲート２５は、例えば、図３に示すように、３つの固定突起２６によりクイック継手２０に装着されている。一方、光学ゲート２５は、酸化遊離基が凍結乾燥筐体１に浸入のことを防止するため、酸化遊離基を阻止することができる。他方、光学ゲート２５は、凍結乾燥筐体１の内部で酸化遊離基を発生しやすいプラズマからの光の放射を阻止することができる。光学ゲート２５は、クイック継手２０の入口２１の形状に適応する形状の例えば金属の部品である。
【００２８】
本発明によれば、光学ゲート２５は、図４に示すように、凍結乾燥筐体１に接続されるクイック継手２０の入口２１に配置されている。光学ゲート２５は、クイック継手２０と凍結乾燥筐体１との間のシール２２によるシール接続に干渉しないように、クイック継手２０の入口２１に挿入されている。光学ゲート２５の開口部は、光学ゲート２５の外周縁部と、クイック継手２０の入口２１の内径部との間の空間２７によって形成されている。光学ゲート２５の開口は、水含有量の測定値の精度と酸化反応との関係によって変化する。
【００２９】
基質の凍結乾燥は、基質を凍結する工程から開始される。次いで、基質に含まれる水は、固体と液体の相が共存できる最も低い温度である三重点よりも低い温度まで冷却される。凝固点は、−５０℃〜−８０℃である。凍結工程が正しく実行されない場合、基質の品質が低下する可能性があるため、凍結工程は、極めて重要である。凍結乾燥筐体１の外部または内部のいずれかで凍結工程が一旦完了すると、基質２には、図５に概略的に示す脱水工程を実施する。基質２に含まれる水の昇華は、熱源３の手段による誘導または放射の熱の入力により実施される。融解は、筐体１の温度を三重点よりも低く維持することにより、防止される。次いで、発生した水蒸気を、トラップ４により回収する。
【００３０】
脱水工程が開始されると、主真空ポンプ５は起動し、凍結乾燥筐体１の内部の圧力は低下する。主真空ポンプ５による凍結乾燥筐体１の内部に含まれるガスの吸引は、最初は、筐体１の内部の全圧力を減少させることを目的とする。その後、吸引は、脱水工程の間、筐体１の内部の圧力を昇華に必要な条件に適合する低い値に維持することを目的として行われる。
【００３１】
一次乾燥ステップ５０の間、圧力は、（数ｍｂａｒ程度の量で）減少し、十分な熱が基質２に供給され、それに含まれる水の約９５％が昇華される。必要な熱量は、水分子の昇華潜熱を使用して計算することが可能である。もしも、過剰な熱を素早く加えると、基質の構造が変化する可能性があるため、一次乾燥ステップ５０は、例えば、工業規模の処理の場合、数日をかけてゆっくりと行う。このステップの間、凍結乾燥筐体１の圧力を部分的に減圧して制御する。凍結乾燥筐体１の低い圧力は、凍結乾燥筐体１に接続されている窒素供給パイプ６の調整弁７により安定化される。昇華速度が低下することにより、圧力が低下すると（期間５１）、凍結乾燥筐体１の中にさらに窒素を注入するため、調整弁７を開けられる。水が大量に昇華する期間５２の間は、窒素は殆ど注入されない。脱水工程は、一般に、０．００５ｍｂａｒ〜０．５ｍｂａｒの減圧で推進される。従って、誘導結合によって発生するコールドプラズマ（Inductive Coupled Plasma ：ＩＣＰ）のプラズマ源は、その動作圧力の範囲が０．００５ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒであるため、非常に適している。氷の状態で存在する全ての水が除去されると（点５３）、一次乾燥ステップ５０は終了する。
【００３２】
二次乾燥ステップ５４は、凍結していない水分子を除去することを目的としている。氷の状態で存在する水分子は、一次乾燥ステップ５１の間に除去されている。凍結乾燥の工程であるこのステップは、基質２の吸収等温線により管理される。この二次乾燥ステップ５４では、水分子と凍結した基質２との間のいかなる物理化学的相互作用も無いため、一次乾燥ステップ５０よりも温度が高く、０℃を超えていてもよい。また、圧力は、除去を促進するため、通常、この段階でさらに低くされる（典型的には、μｂａｒの範囲、または１パスカルの数分の１）。なお、圧力を増加させることが有利である基質もある。
【００３３】
凍結乾燥工程が終了すると、基質２の残留水の最後の濃度は非常に低く、その重量の約１％〜から約４％となる。凍結乾燥工程が終了した後、通常、基質２が密閉包装される前に、窒素のような不活性ガスを用いて減圧が解放される。
【００３４】
凍結乾燥が行われる製剤の基質２の酸化に関して、本発明の利点を評価するための試験を実施した。
【００３５】
この実施形態では、酵素の活性を、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６の有る場合と、無い場合とで実行した凍結乾燥処理の後に測定した。この試験では、プラズマ源１３を、１０分毎に３０秒間駆動した。活性は、凍結乾燥前の酵素の初期活性のパーセンテージとして示した。初期活性および最終活性の比較ができるように、結果は、特定の活性、すなわち、基質２のｍｇ当たりの活性について行った。得られた結果は、分光光度計を使用する活性の測定の実施に必要な全ての希釈度を考慮している。さらに、凍結乾燥後の活性を測定するために、凍結乾燥処理される前と同じ容量を得るために、凍結乾燥された酵素が再水和させた。
【００３６】
基質２の活性の測定の第１シリーズを、制御装置を使用しない基質２の凍結乾燥処理の前後で実施した。測定は、筐体１の上部、中間部および底部におけるプレート上に配置された基質２に対して実施した。このシリーズは、測定値Ａのシリーズを構成している。
【００３７】
基質２の活性の測定の第２シリーズは、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６、および光学ゲート２５を含まない制御装置を使用した基質２の凍結乾燥処理の前後で実施した。このシリーズは、測定値Ｂのシリーズを構成している。
【００３８】
基質２の活性の測定の第３シリーズは、プラズマ源１３を繰り返しＯＮ、ＯＦＦすることによりプラズマ源１３の不連続工程を行うことのできる手段１６を含む制御装置を使用した基質２の凍結乾燥処理の前後で実施した。このシリーズは、測定値Ｃの系列を構成している。
【００３９】
基質２の活性の測定の第４シリーズは、プラズマ源１３を繰り返しＯＮ、ＯＦＦする手段１６と光学ゲート２５を含む制御装置を使用した基質２の凍結乾燥処理の前後で実施した。このシリーズは、測定値Ｄのシリーズを構成している。
【００４０】
試験の第１の部分は、凍結乾燥処理が遂行された後の製剤の基質２にまだ存在している生物活性に関するものであった。ａ％として示されている基質２の残余の活性は、測定値の各系列に対して、次の式から計算した。
（凍結乾燥後の活性／凍結乾燥前の活性）×１００
【００４１】
表１に示す結果は、上記で規定された測定値ＡおよびＢの系列に対する残余の活性の比較である。
【００４２】
【表１】
2013518242.tif 000003
【００４３】
表１の分析の結果は、凍結乾燥処理後の基質２の残余の活性は、凍結乾燥処理が、反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６および光学ゲート２５を含まない制御装置により実行された場合、非常に低かったことを示す（系列Ｂ）。このことは、制御装置が、凍結乾燥処理が施される基質２の特性に影響を与える酸化遊離基を生成するものと解釈することができる。
【００４４】
さらに、扱われた酵素の生物活性の喪失は、凍結乾燥筐体１の内部における基質２の位置に依存しないことが分かる。換言すると、筐体１における基質２の位置に対する制御装置の位置は、製剤の基質２の酸化の強度に影響しない。
【００４５】
表１の測定値ＡおよびＢの系列の比較結果は、筐体１における基質２の位置が残余の活性に重大な影響を与えないことを示しており、従って、測定値ＣおよびＤの他の系列では、筐体１の中間部に配置された基質２においてのみ実施した。
【００４６】
表２に示す結果は、上記で規定された測定値ＡおよびＣの系列に対する残余の活性の比較である。
【００４７】
【表２】
2013518242.tif 000004
【００４８】
表２の分析の結果は、系列Ｃに対する残余の活性は、系列Ｂに対するものよりも大きいと考えられることを示す。従って、凍結乾燥処理された製剤の基質２の生物活性は、プラズマ源１３の不連続工程を行うことのできる反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６を含む制御装置が使用される状況において、より良好に保存される。
【００４９】
結果として、プラズマ源１３を繰り返しＯＮ、ＯＦＦする手段１６を含む制御装置を使用して処理を実施したとき（系列Ｃ）の凍結乾燥処理後の基質２に存在する活性は、処理が制御装置を使用しないで処理が実施されたとき（系列Ａ）の凍結乾燥処理後の残余の活性に非常に近い。
【００５０】
表３に示す結果は、上記で規定された測定値ＡおよびＤの系列に対する残余の活性の比較である。
【００５１】
【表３】
2013518242.tif 000005
【００５２】
表３の分析の結果は、系列Ｄに対する残余の活性は、光学ゲート２５の存在により改善されることを示す。従って、この状況では、光学ゲート２５が、酸化遊離基が凍結乾燥筐体１に浸入することを阻止するシールドの機能を果たした。
【００５３】
結果として、凍結乾燥処理後の基質２に存在する活性は、プラズマ源１３を繰り返しＯＮ、ＯＦＦする手段１６と光学ゲート２５とを含む制御装置を使用して処理を実施したとき（系列Ｄ）、初期の活性から殆ど低下しない。さらに、この状況における残余の活性は、処理が制御装置を使用しないで実施されたとき（系列Ａ）の残余の活性と同程度であることが分かる。
【００５４】
検討の第２の部分は、凍結乾燥処理後の製剤の基質２で測定された酸化のレベルに関するものであった。
【００５５】
表４は、上記で規定された測定値Ａ〜Ｄの系列に対してａ％として表される酸化率を示す。
【００５６】
【表４】
2013518242.tif 000006
【００５７】
表４の分析の結果は、試験の第１の部分から導出された結論を追認する。
【００５８】
表４の分析の結果は、製剤の基質２の酸化率は、凍結乾燥処理が、プラズマ源１３の不連続工程を行うことのできる反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６を含む制御装置の存在において実行されたときに、より低くなると考えることができ（測定値Ｃの系列）、制御装置がない状態で観察される酸化率に近い（測定値Ａの系列）ことを示す。
【００５９】
凍結乾燥処理が、酸化遊離基が凍結乾燥筐体１に接近することを阻止できる反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段１６、および光学ゲート２５を含む制御装置の存在のもとで実行された測定値Ｄの系列の場合、酸化率は、むしろ低く、如何なる制御装置も存在しない場合に観察される酸化率と同程度である（測定値Ａの系列）。
【符号の説明】
【００６０】
１  筐体
２  基質
３  熱源
４  水蒸気回収トラップ
５  主真空ポンプ
６  窒素供給パイプ
７  調整弁
８  ガスイオン化システム
９  石英管
１０  弁
１１、２０  クイック継手
１２  閉塞端
１３  プラズマ源
１４  誘導コイル
１５  高周波発生器
１６  反復ＯＮ／ＯＦＦ切換手段
１７  センサ
１８  光学放射分光計
１９  コンピュータ
２１  入口
２２  弾性シール
２３  出口
２４  固定部材
２５  光学ゲート
２６  固定突起
２７  空間
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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