(57)【要約】  本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二元阻害薬を用いる、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌、および造骨性転移の治療を対象とする。【選択図】なし
2013537918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌または前立腺癌と関連した骨癌を治療する方法。
【請求項２】
骨癌が造骨性転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項１、２に記載の方法。
【請求項４】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の方法。
【化１】
2013537918.tif 000029
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【請求項５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項１から４に記載の方法。
【請求項６】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物が、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の方法。
【化２】
2013537918.tif 000030
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２は場合によって置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【請求項７】
式ＩＩの化合物が化合物３である、請求項６に記載の方法。
【化３】
2013537918.tif 000031
【請求項８】
式Ｉ、ＩＩの化合物もしくは化合物３、またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項１から７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬品製剤を、そのような治療を必要とする患者に投与すること含む、ＣＲＰＣと関連した造骨性転移を治療する方法。
【請求項１０】
治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、付随する非体系的な骨の異常堆積、骨格の破砕の増加、脊髄圧迫および造骨性転移の激しい骨痛を寛解する方法。
【請求項１１】
（ａ）ＶＥＧＦＲの１種または複数の阻害薬；および
（ｂ）ＭＥＴの１種または複数の阻害薬
を含む組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、前立腺癌と関連した骨癌を治療する方法。
【請求項１２】
ＶＥＧＦＲの阻害薬が、アフリベルセプト、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ−１１２０、ブリバニブ、セマキシニブ、セジラニブ、フルオシノロン、ラパチニブ、ラパチニブ＋パゾパニブ、リニファニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ＯＴＳ−１０２、ＡＥ−９４１、パゾパニブ、アラシズマブペゴール、ＢＭＳ−６９０５１４、ペガプタニブ、ＥＹＥ−００ｌ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リドホロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ、ＳＵ４３１２、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、バタラニブ、ＬＹ２９４００２、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０２８２６２、ＡＶＥ−８０６２，  ＢＭＳ−３  ８７０３２，  ＣＥＰ−７０５５，  ＣＨＩＲ−２５８，  ＣＰ−５４７６３２，  ＣＰ-５６４９５９，  Ｅ−７０８０，  ＧＷ−６５４６５２、ＫＲＮ−９５１、ＰＫＣ−４１２、ＰＴＫ−７８７、ＳＵｌ１２４８、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、サリドマイド、ＺＤ−６４７４、ＺＫ−３０４７０９、ＣＤＰ７９１、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＡＹ  ５７３９５２、ＢＡＹ７３４５０６、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、ＣＥＰ  ７０１、ＳＵ０１４８１３、ＳＵ  １０９４４、ＳＵ１２６６２、ＯＳＩ−９３０、およびＢＭＳ  ５８２６６４からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。。
【請求項１３】
１種または複数の阻害薬が、ラニビズマブおよびベバシズマブから選択されるモノクローナル抗体阻害薬である、請求項１１、１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＭＥＴの１種または複数の阻害薬が、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）ＡＲＱ１９７、ＭＫ２４６１、ＭＫ８０３３、ＰＦ０４２１７９０３、ＰＦ２３４１０６６、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ７７７６０７、Ｅ７０５０、ＡＶ２９９、Ｌ２Ｇ７、ＯＡ−５ｄ５、ＡＭＧ１０２、ＰＨＡ６６５７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＵ１１２７１、ＳＵ１１６０６、ＡＲＱ１９７、ＭＰ４７０、Ｋｉｒｉｎ、ゲルダナマイシン、ＳＧＸ５２３、ＨＰＫ−５６、ＭｅｔＭＡｂ、ＡＮＧ−７９７、ＣＧＥＮ−２４１、Ｍｅｔｒｏ−Ｆ−１、ＡＢＴ−８６９、ＡＭＧ４５８、ＩＮＣＢ２８０６０、ＡＭ７、およびＫ２５２ａからなる群から選択される、請求項１１、１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ＭＥＴの１種または複数の阻害薬が、ＡＶ２９９、Ｌ２Ｇ７、ＯＡ−５ｄ５およびＡＭＧ１０２から選択される、モノクローナルＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴ抗体またはＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴモノクローナル抗体のフラグメントである、請求項１１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ＭＥＴの１種の阻害薬が、ヒトモノクローナルＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴ抗体ＡＭＧ１０２である、請求項１１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前立腺癌がＣＲＰＣである、請求項１１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
骨癌が造骨性転移である、請求項１１から１７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１０年９月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／３８６，９７１号、２０１０年９月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／３８６，９９３号、および２０１０年９月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／３８６，９８３号に対する優先権の利益を主張し、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二元阻害薬を用いる、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌および造骨性転移の治療を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、男性において癌関連の死亡の主要原因である。ＣＲＰＣのための全身的な療法における進歩にもかかわらず、生存率の改善はわずかであり、事実上すべての患者が約２年の生存期間中央値でこの疾患に屈する。ＣＲＰＣにおける罹患および死亡の主要な原因は、事例の約９０％で生じる骨への転移である。
【０００４】
骨への転移は、造骨細胞、破骨細胞および内皮細胞を含む骨微小環境の癌細胞および構成要素の間の相互作用を伴う複合プロセスである。骨転移は、正常な骨再構築の局所的な破壊を引き起こし、病変は、一般に、造骨性（骨形成）、または溶骨性（骨再吸収）性、いずれかの傾向を示す。骨転移を有するほとんどのＣＲＰＣ患者は両方のタイプの病変の特色を示すが、前立腺癌骨転移は、多くの場合造骨性であり、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を伴う非体系的な骨の異常な堆積を含む。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴは、細胞の運動性、増殖および生存において重要な役割を果たし、腫瘍の血管新生、侵入性および転移の主要因であることが示されている。ＭＥＴの顕著な発現は、リンパ節転移または原発性腫瘍と比較して骨転移でのより高レベルの発現の証拠として、原発性および転移性の前立腺癌腫で観察された。
【０００６】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）および内皮細胞のその受容体は、腫瘍血管新生のプロセスの重要なメディエーターとして広く認められている。前立腺癌において、血漿または尿のいずれかの高いＶＥＧＦは、より短い全生存率に関連している。ＶＥＧＦはまた、前立腺癌でしばしばアップレギュレートされ、コレセプター複合体においてＭＥＴを活性化するように見えるニューロピリン−１に結合することにより、腫瘍細胞のＭＥＴ経路を活性化する役割を果たし得る。ＶＥＧＦシグナル伝達経路を標的にする薬剤は、ＣＲＰＣを有する患者においてある程度の活性を示した。
【０００７】
したがって、ＣＲＰＣおよび関連する造骨性転移を含む前立腺癌を治療する方法に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
骨癌、前立腺癌または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を対象とする本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。本方法は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの両方を調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、骨癌は造骨性転移である。さらなる実施形態において、前立腺癌はＣＲＰＣである。さらなる実施形態において、骨癌はＣＲＰＣに関連した造骨性転移である。
【０００９】
一態様において、本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する治療有効量の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移、ＣＲＰＣまたはＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この態様および他の態様の一実施形態において二元的に作用するＭＥＴ／ＶＥＧＦ阻害薬は、証拠Ａにおいて提供される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
この態様および他の態様の一実施形態において、ＭＥＴ／ＶＥＧＦの二元的に作用する阻害薬は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2013537918.tif 000003
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2013537918.tif 000004
化合物１は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとして既知である。国際公開第２００５／０３０１４０号は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２、３７、３８および４８）の合成を記載し、また、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する、この分子の治療活性を開示している（アッセイ、表４、エントリー２８９）。実施例４８は、国際公開第２００５／０３０１４０号の段落［０３５３］にある。
【００１２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物２またはその薬学的に許容される塩である。
【化３】
2013537918.tif 000005
化合物２は、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとして既知である。国際公開第２００５−０３０１４０号は、化合物（Ｉ）（実施例２５、３０、３６、４２、４３および４４）の合成を記載し、また、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する、この分子の治療活性を開示している（アッセイ、表４、エントリー３１２）。化合物２は、約０．６ナノモル濃度（ｎＭ）のｃ−ＭｅｔＩＣ５０値を有すると測定されている。国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／０６４３４１は、２００８年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／１９９，０８８号に対する優先権を請求し、化合物Ｉのスケールアップした合成を記載している。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬製剤を、そのような治療を必要とする患者に投与すること含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、二元のＭＥＴ／ＶＥＧＦ阻害薬は式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化４】
2013537918.tif 000006
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２は、場合によって置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【００１５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物３またはその薬学的に許容される塩である。
【化５】
2013537918.tif 000007
化合物３は、国際公開第２００５−０３０１４０号に開示され、これは、化合物３の合成を記載し、またキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する、この分子の治療活性を開示している。化合物３は、実施例４１（２０６−２０７ページ）として国際公開第２００５−０３０１４０号の表１に具体的に開示されている。化合物１の生物学的活性は２７５ページの化合物１３７として表４に開示されている。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、
（ａ）ＶＥＧＦＲの１種または複数の阻害薬；および
（ｂ）ＭＥＴの１種または複数の阻害薬を含む組成物を、
そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を提供する。
【００１７】
特定の実施形態において、前立腺癌はＣＲＰＣである。他の実施形態において、骨癌は造骨性転移である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】患者１の骨スキャン（図１Ａ）、骨スキャン応答（図１Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図１Ｃ）を示す図である。
【図２】患者２の骨スキャン（図２Ａ）、骨スキャン応答（図２Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図２Ｃ）を示すである。
【図３】患者３の骨スキャン（図３Ａ）、骨スキャン応答（図３Ｂ）を示すである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
短縮形および定義
以下の短縮形および用語は、示した意味を全体にわたって有する。
【表１】
2013537918.tif 000008
2013537918.tif 000009
【００２０】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味する。
【００２１】
化学構造が描かれる、または記載される場合、明示的に示さなければ、炭素はすべて、４の価数に適合する水素置換を有すると見なされる。例えば、下記の模式図の左側の構造には９個の水素があることを意味する。９個の水素は、右側の構造には描かれている。時には、ある構造において特定の原子は、水素または置換（特に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−としての水素を有するとして本文の式に記載されている。前述の記述法が、そうでなければ複雑な構造の記載を手短かつ簡単にするために化学分野で一般的であることは当業者によって理解されている。
【化６】
2013537918.tif 000010
【００２２】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化７】
2013537918.tif 000011
中のように、環系上に「浮遊する」ように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環原子の１個からの置き換えが想定されている。
【００２３】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化８】
2013537918.tif 000012
中のように縮合環系上に浮遊しているように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上に存在してもよく、描かれた水素（例えば、上式の−ＮＨ−）、黙示的な水素（例えば、上式において、水素は示されていないが存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば、上式の場合には「Ｚ」は＝ＣＨ−である）の、安定な構造が形成される限り、環原子の１個からの置き換えが想定されている。描かれた例において、「Ｒ」基は、縮合環系の五員または六員環のいずれに存在してもよい。上に描かれた式において、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」は、環系の任意の２個の原子上に存在してもよく、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環上の置き換えが、重ねて想定されている。
【００２４】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化９】
2013537918.tif 000013
［式中、この例では、「ｙ」は１を超えてもよい。］中のように、飽和炭素を含有する環系に存在するものとして描かれる場合、それぞれが環上の現に描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の置き換えが想定され、他に定義されなければ、結果として得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は同一炭素上に存在してもよい。単純な例としては、Ｒがメチル基である場合；描かれた環（「環状」炭素）の炭素にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同一の炭素上の２個のＲが、環を形成してもよく、それにより例えば、式
【化１０】
2013537918.tif 000014
のように描かれた環を有するスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を与える。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００２６】
本明細書において記載される各反応の「収率」は、理論収率の百分率として表される。
【００２７】
本発明の目的の「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、他の生命体を含む。したがって、本方法はヒトの治療および畜産の用途の両方に適用できる。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【００２８】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩が無毒であることは理解されている。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５，またはＳ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；６６：１−１９において見出すことができ、これらの両方が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２９】
薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸と共に形成されたものを含む。
【００３０】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて（通常迅速に）上式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例には、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。許容されるエステルにはまた、シクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグについての丹念な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提供されており、これらは共にあらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３１】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患の症候を寛解する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、ｃ−Ｍｅｔおよび／もしくはＶＥＧＦＲ２を調節するのに有効な、または癌を治療もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図されている。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって求めることができる。
【００３２】
疾患、障害もしくは症候群を「治療する」またはこれらの「治療」は、本明細書において使用される場合、（ｉ）疾患、障害または症候群がヒトに生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害もしくは症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害もしくは症候群の症候を未だ経験していないまたは示していない動物において、発症していない疾患、障害もしくは症候群の臨床症候を引き起こすことを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻止すること、すなわち、その発症を阻むこと；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当分野において公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および症状の重篤度の調節が必要である場合があり、日常的な経験によって確かめることができる。
【００３３】
本発明の方法は、様々な種類の対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適用し得ることが理解されるべきである。
【００３４】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
【００３５】
複数形が化合物、塩などに使用される場合、これはまた単数の化合物、塩なども意味するように見なされる。
【００３６】
用語「組み合わせ」および「併用治療」は、本明細書において交換可能に使用される。用語「組み合わせ」および「併用治療」は、本明細書において、少なくとも２種の活性な薬剤を含む単一製剤の投与、ならびに少なくとも２種の活性な薬剤またはその製剤の連続投与を指す。
【００３７】
用語「癌」および「癌性の」は、本明細書において使用される場合、通常調節されない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理的な症状を指す、または記載する。
【００３８】
癌の例は、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽体および白血病を含むがこれらに限定されない。そのような癌のさらなる具体的な例は、扁平上皮癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸直腸癌を含む結腸癌、腎細胞癌を含む腎癌、および多形膠芽腫（ＧＢＭ）を含む頭頸部癌、ＣＲＰＣを含む前立腺癌および造骨性転移を含む骨癌を含む。
【００３９】
ＶＥＧＦＲ阻害薬は、インビトロ試験で、または他の手段によって示される受容体を阻害する化合物として定義される。ＶＥＧＦ阻害薬は以下の化合物および組成物を含む。
【００４０】
アフリベルセプト（ＡＶＥ  ０００５，  ＡＶＥ  ００５，  ＡＶＥ０００５；Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓとしても知られている）；
アパチニブ（ＹＮ−９６８Ｄ１，  ＹＮ９６８Ｄ１；Ａｄｖｅｎｃｈｅｎ，  Ｉｎｃ．としても知られている）；
アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６，  ＡＧ−０１３７３６，  Ａｇｏｕｒｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒとしても知られている）；
ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ，  Ｒ  ４３５，  Ｒ４３５，  ＲＧ４３５；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られている）；
ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍとしても知られている）；
ブリバニブ（ＢＭＳ−５８２６６４，  ＢＭＳ−５４０２１５，  ＩＤＤＢＣＰｌ  ８０７２２；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）Ｃｏとしても知られている）；
セマキシニブ（ＳＵ５４１６としても知られている）；
セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ，  ＡＺＤ−２１７１；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃとしても知られている）；
フルオシノロン（ＭＥＤＩＤＵＲ；ＩＬＵＶＩＥＮ；Ａｌｉｍｅｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．としても知られている）；
リニファニブ（ＡＢＴ−８６９，  ＨＴ−１０８０，  ＲＧ−３６３５，  ＲＧ３６３５；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅとしても知られている）；
ラパチニブ＋パゾパニブ（ＴＹＫＥＲＢ  ＋  ＡＲＭＡＬＡ，  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅとしても知られている）；
ミドスタウリン（４−Ｎベンゾイルスタウロスポリン，４−Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン；ベンゾイルスタウロスポリン、ＣＧＰ  ４１２５１、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン，ＰＫＣ４１２，  ＰＫＣ４１２Ａ；Ｎｏｖａｒｔｉｓとしても知られている）；
モテサニブ（ＡＭＧ−７０６；Ａｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．としても知られている）；
ＯＴＳ−１０２（ＯｎｃｏＴｈｅｒａｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｉｎｃ．）；
ＡＥ−９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ；Ａｅｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓとしても知られている）；
パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４，  ＶＯＴＲＩＥＮＴ，  ＡＲＭＡＬＡ，  ７８６０３４，  ＧＷ−７８６０３４Ｂ；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅとしても知られている）；
アラシズマブペゴール、ＢＭＳ−６９０５１４；
ペガプタニブ（Ｍａｃｕｖｅｒｓｅ（Ｍａｃｕｇｅｎ）としても知られている）；
ＥＹＥ−ＯＯｌ（ＯｃｕＰｈｏｒ）；
（ＯＳＩ；Ｅｙｅｔｅｃｈ／ＩＯＭＥＤ）ＮＸ−１８３８）；
ラムシルマブ（ＩＭＣ−２Ｃ６，  ＩＭＣ−１１２１，  ＩＭＣ−１１２１Ｂ；ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．としても知られている）；
ラニビズマブ（Ｙ０３１７，  ＬＵＣＥＮＴＩＳ，  ＲＧ-３６４５；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｉｎｃとしても知られている）；
リドホロリムス（ＡＰ  −２３５７３，  ＡＰ−５７３，  Ａｒｉａｄ５７３，  ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ，  ＭＫ−８６６９；Ａｒｉａｄ／Ｍｅｒｃｋ  ＆ａｍｐ；Ｃｏとしても知られている）；
ソラフェニブ（ＢＡＹ−４３-９００６；ＩＤＤＢＣＰ１５０４４６，  ＮＥＸＡＶＡＲ，  ＢＡＹ−５４−９０８５，  Ｂａｙｅｒ  ＡＧ，  Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．としても知られている）；
スニチニブ（ｓｕｔｅｎｅ，  ＰＨＡ−２９０９４０ＡＤ，  ＳＵ−０１０３９８，  ＳＵ−Ｏｌ  １２４８，  ＳＵ−１１２４８Ｊ，  ＳＵ-１２６６２，  ＳＵＴＥＮＴ，  ＳＵ−１１２４８；ＳＵＧＥＮ  Ｉｎｃ．／Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．としても知られている）；
チボザニブ（ＫＲＮ−９５１，  ＡＶ−９５１，  ＡＶＥＯ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃとしても知られている）；
バンデタニブ（ＡＺＤ６４７４，  ＺＡＣＴＩＭＡ，  ＺＤ６４７４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｉｃとしても知られている）；
ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（Ｂａｙｅｒ）；
ＳＵ４３１２（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；
ＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけＡＥ−７８８およびＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８とも呼ばれる）；
ＡＧ−０２８２６２（Ｐｆｉｚｅｒ）；
ＡＶＥ−８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｃｏ．  ａｎｄ  Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）；
ＢＭＳ−３  ８７０３２（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；
ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ  ａｎｄ  Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）；
ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；
ＣＰ−５４７６３２（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｆｉｚｅｒ）；
ＣＰ-５６４９５９；
Ｅ−７０８０（Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．）；
ＧＷ−６５４６５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；
ＫＲＮ−９５  １（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  Ｃｏ．）；
ＰＫＣ−４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；
ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；
ＳＵｌ  １２４８（Ｓｕｇｅｎ  ａｎｄ  Ｐｆｉｚｅｒ）（とりわけＳＵ−１  １２４８、ＳＵ−Ｏｌ１２４８、ＳＵ−１１２４８Ｊ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、およびリンゴ酸スニチニブとも呼ばれる）；
ＳＵ−５４１６（Ｓｕｇｅｎ  ａｎｄ  Ｐｆｉｚｅｒ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）（とりわけＣＡＳ登録番号１９４４１３−５８-６、セマキサニブ、２０４００５−４６−９とも呼ばれる）；
ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  ａｎｄ  Ｔａｉｈｏ）（とりわけＣＡＳ登録番号２５２９１６−２９−３、ＳＵ−００６６６８、およびＴＳＵ−６８とも呼ばれる）；
サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（とりわけＣＡＳ登録番号５０−３５−１、Ｓｙｎｏｖｉｒ，  Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ＰｈａｒｍｉｏｎおよびＴｈａｌｏｍｉｄとも呼ばれる）；
ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（とりわけＣＡＳ登録番号４４３９１３−７３−３、ＺａｃｔｉｍａおよびＡＺＤ−６４７４とも呼ばれる）；
ＺＫ−３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）（とりわけＣＤＫ阻害薬（インジルビン誘導体）、ＺＫ−ＣＤＫ、ＭＴＧＩおよび多重標的腫瘍成長阻害薬とも呼ばれる）、ならびに国際公開第００／２３４７１７号、国際公開第０２／０７４７４２号、国際公開第０２／１００４０１号、国際公開第００／２４４１４８号、国際公開第０２／０９６８８８号、国際公開第０３／０２９２２３号、国際公開第０２／０９２０７９号、および国際公開第０２／０９４８１４号に記載されるインジルビン誘導体ＶＥＧＦ阻害薬を含む、他の密接に関連する化合物。
【００４１】
ＶＥＧＦ阻害薬はまたＣＤＰ７９１，  Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ，  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＢＩＢＦ  １１２０，  ＢＡＹ  ５７３９５２，  ＢＡＹ  ７３４５０６，  ＩＭＣ−１  １２１Ｂ，  ＣＥＰ  ７０１，  ＳＵ  ０１４８１３，  ＳＵ  １０９４４，  ＳＵ  １２６６２，  ＯＳＩ−９３０およびＢＭＳ  ５８２６６４ならびに密接に関連するＶＥＧＦ阻害薬を含む。
【００４２】
ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに直接作用する前述の阻害薬に加えて、以下の阻害薬は抗脈管原性特性を有する：ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ）（とりわけＣＡＳ登録番号２１９９２３−０５−４、Ｎ−アセチルコルチノールホスファート、ＡＮＧ−４５３、ＡＺＤ−６１２６、ＺＤ−６１２６誘導体およびＺＭ−４４５５２６）ならびにＡＮＧ−４００系列の他の阻害薬などの密接に関連するＶＥＧＦ阻害薬；イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけＣＡＳ登録番号１５２４５９−９５−５および２２０１２７−５７−１、グリベック、グリーベック、ＳＴＩ−５７１およびＣＧＰ−５７１４８）、ならびに密接に関連するＶＥＧＦ阻害薬；ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（とりわけＣＡＳ登録番号１５９３５１−６９−６、ＲＡＤ−００１、ＳＤＺ−ＲＡＤ、Ｃｅｒｔｉｃａｎ、およびエベロリムスとも呼ばれる）ならびに密接に関連するＶＥＧＦ阻害薬；ならびにＢＭＳ−３５４８２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（とりわけＣＡＳ登録番号３０２９６２−４９−８、Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害薬、およびダサチニブ）ならびに密接に関連するＶＥＧＦ阻害薬。
【００４３】
またこの点で本発明においてＣＣＩ−７７９，１７−ＡＡＧ，ＤＭＸＡＡ，ＣＩ−１０４０およびＣＩ−１０３３は有用である。
【００４４】
また、以下はＶＥＧＦ阻害薬である：（ａ）米国特許出願公開第２００３／０１２５３３９号に記載されている化合物；（ｂ）米国特許出願公開第２００３／０１２５３３９号または米国特許出願公開第２００３／０２２５１０６号に記載されている置換アルキルアミン誘導体；（ｃ）置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素または国際公開第００／４２０１２号、国際公開第００／４１６９８号、米国特許出願公開第２００５／００３８０８０Ａ１号、米国特許出願公開第２００３／０１２５３５９Ａ１号、米国特許出願公開第２００２／０１６５３９４Ａｌ号、米国特許出願公開第２００１／００３４４７Ａ１号、米国特許出願公開第２００１／００１６６５９Ａ１号、および米国特許出願公開第２００２／０１３７７４Ａ１号に記載されているその誘導体；および（ｄ）アニリノフタラジンまたはプロテインキナーゼドメインとの結合およびＶＥＧＦＲｌおよびＶＥＧＦＲ２の阻害を含む、複数の受容体チロシンキナーゼの活性に結合し阻害するその誘導体。
【００４５】
ＶＥＧＦ阻害薬の特定、下記のさらなるである、（１）モテサニブ；（２）ネクサバール；（３）ＡＺＤ−２１７１；（４）ＡＧ−１３７３６；（５）アバスチン；（６）ＰＴＫ／ＺＫ；および（７）ＳＵＴＥＮＴ．
「ネクサバール（登録商標）」（とりわけＢＡＹ  ４３−９００６、ソラフェニブ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ｒａｆキナーゼ阻害薬、ソラフェニブ類似体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６としても知られている）は、置換オメガカルボキシジフェニル尿素であり、ネクサバール（登録商標）、その構造および特性、それを製造し使用する方法、および他の関連する分子に特に関係する、米国特許出願公開第２００３／０１２５３５９Ａ１号、国際公開第０３／０４７５２３Ａ２号、およびＷｉｌｈｅｌｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，８：２２５５−２２５７（２００２），に記載されているように、ＲＡＦ−Ｉ活性化を阻害し、ＭＥＫ−ＩおよびＥＲＫ−ＩのＲＡＦ−Ｉ依存性リン酸化をそれによって減少させる。様々な誘導体が製造されている。これらの中には、米国特許出願公開第２００５／００３８０８０Ａ１号および国際公開第２００５／００９９６１号に、特にこれらおよび他の薬学的に活性なジフェニル尿素化合物に関して記載された、フッ素化誘導体がある。
【００４６】
「ＰＴＫ／ＺＫ」は、腫瘍血管新生およびリンパ管新生を遮断すると言われる多重ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬であるバタラニブとしても知られている。その化学名は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミンである。それは、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ７８７，  ＰＴＫ７８７／ＺＫ，  ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４，  ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４，  ＺＫ−２２５８４，  ＶＥＧＦ−ＴＫＩ，  ＶＥＧＦ−ＲＫＩ，  ＰＴＫ−７８７Ａ，  ＤＥ−００２６８，  ＣＧＰ−７９７８７，  ＣＧＰ−７９７８７Ｄ，バタラニブおよびＺＫ−２２２５８４としても知られている。Ｔｈｏｍａｓ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２３（１８）：４１６２−４１７１（２００５）；米国特許出願公開第２００５／０１１８６００Ａ１号を参照のこと。これらは、ＰＴＫ／ＺＫおよび関連化合物の、その全体が、特に構造、合成、特性および使用に関して参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４７】
「Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）」は、化学名（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）を有する小分子の受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）は、リンゴ酸スニチニブ、ＳＵｌ１２４８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−Ｏｌ１２４８およびＳＵ−１１２４８Ｊとしても知られ、抗脈管形成および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Ｍｅｎｄｅｌ，  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９：３２７−３３７（２００３）；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，  Ｊ．，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，  １９（７）：１７（２００５）を参照のこと。  これらは、その全体が、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）および関連化合物の、特に構造、合成、特性および使用に関して参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４８】
「アバスチン（登録商標）」は、ベバシズマブとしても知られ、ＶＥＧＦに結合し阻害するＶＥＧＦに対する組み換えヒト化抗体である。
【００４９】
「モテサニブ」（ＡＭＧ  ７０６）は、Ｋｉｔ，  Ｒｅｔ，  ＰＤＧＦ、およびＶＥＧＦシグナル伝達経路と干渉する多重キナーゼ阻害薬であり、米国特許第６，９９５，１６２号において記載されている。これは、その全体が、特にモテサニブ、その構造および特性、それを製造および使用する方法、ならびに他の関連化合物に関係する部分が、参照によって本明細書に組み込まれる。その化学名は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−ｌＨ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミドである。本明細書において使用される場合、モテサニブという用語は、本明細書において他に設定されない限り、薬学的に許容される塩、特に二リン酸塩を含む。
【００５０】
ＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴ阻害薬は、インビトロ試験でまたは他の手段によって示されるように、ＨＧＦ／ＳＦとＭＥＴとの間の結合に干渉する、またはそうでなければＭＥＴのキナーゼ活性を遮断する、任意の小分子（すなわち、約１０００未満の分子量を有する化合物）または高分子（すなわち、抗体または抗原結合性フラグメントなどのタンパク質）として定義される。
【００５１】
以下は、本発明において企図される特定のＭＥＴ阻害薬である。Ａｍｇｅｎ化合物２（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２、３−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−４−カルボキサミド）は、選択的ＭＥＴ阻害薬であり、国際公開第２００６／１１６７１３号に記載されている。これは、その全体が、特に、その構造および特性、それらを製造および使用する方法、および薬学的に許容される塩を含む他の関連化合物に関連するＡｍｇｅｎ化合物２に関係する部分において、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５２】
Ａｍｇｅｎ化合物３（Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−（４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドは、国際公開第２００６／１１６７１３号、特に、Ａｍｇｅｎ化合物３、その構造および特性、製造および使用方法に関係のある部分に記載されているような選択的なＭＥＴ阻害薬である。
【００５３】
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含むＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含むＰＦ０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）；
経口投与および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害薬のための製剤を含むＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）；
経口投与および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害薬のための製剤を含むＭＫ２４６１（Ｍｅｒｃｋ）；
経口投与および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害薬のための製剤を含むＭＫ８Ｏ３３（Ｍｅｒｃｋ）；
経口投与および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害薬のための製剤を含むＡＲＱ  １９７（ＡｒＱｕｌｅ）；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含むＭＧＣＤ２６５（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ）；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含むＪＮＪ３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含むＢＭＳ  ７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含むＥ７０５０（Ｅｉｓａｉ）；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のためのＭＰ−４７０（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）を含む製剤；米国特許出願公開第２００４／０２４２６０３号にクレームされている化合物Ｘ（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−フェニルアセチルチオ尿素＊ｐｈｅｎｙｌａｃｔｙｌｔｈｉｏｕｒｅａ）。化合物Ｘは、薬学的に許容される塩、ならびに経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤；
経口投与および密接に関連するＭＥＴ阻害薬のための製剤を含む、ＯＡ−５ｄ５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（とりわけＯｎｅ  Ａｒｍｅｄ  ５ｄ５，  ５ｄ５，  ＭｅｔＭａｂ，  ＰＲＯ  １４３９６６とも呼ばれる）を含む。ＯＡ−５ｄ５は、米国特許出願公開２００７／００９２５２０に記載されているヒト化抗ＭＥＴ抗体である。
【００５４】
ＨＧＦ／ＳＦ阻害薬は、インビトロ試験でまたは他の手段によって示されるように、ＨＧＦ／ＳＦと結合し中和することによって、ＨＧＦ／ＳＦとＭＥＴとの間で結合することを妨害する小分子または高分子として定義される。
【００５５】
抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体は、ＡＭＧ１０２またはＬ２Ｇ７（Ｔａｋｅｄａ−Ｇａｌａｘｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）などのように、インビトロ試験でまたは他の手段によって示されるように、ＨＧＦ／ＳＦと結合し中和することによって、ＨＧＦ／ＳＦとＭＥＴとの間で結合することを妨害する抗体またはそのフラグメントとして定義される。
【００５６】
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ａｍｇｅｎ化合物２）、
Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（Ａｍｇｅｎ化合物３）、ＡＲＱ１９７，  ＭＫ２４６１，  ＭＫ  ８０３３，  ＰＦ０４２１７９０３，  ＰＦ２３４１０６６，  ＪＮＪ３８８７７６０５，  ＭＧＣＤ２６５，  ＢＭＳ  ７７７６０７，  ＡＭＧ  ４５８，  ＩＮＣＢ２８０６０，  ＡＭ７，  ａｎｄ  Ｅ７０５０。
【００５７】
また、ＡＶ２９９、Ｌ２Ｇ７、ＯＡ−５ｄ５、ＡＭＧ  １０２、または米国特許第５，６４６，０３６号および米国特許第５，６８６，２９２号に記載されているものなどの、モノクローナル肝細胞増殖因子／散乱係数（ＨＧＦ／ＳＦ）：ＭＥＴ抗体およびＨＧＦ／ＳＦのフラグメント：ＭＥＴモノクローナル抗体との組み合わせも含まれる。
【００５８】
また、米国特許出願公開第２００５／０１１８６４３号、国際公開第２００５／０１７１０７号、米国特許出願公開第２００７／００９２５２０号、国際公開第２００５／１０７８００号、国際公開第２００７／１１５０４９号、ならびに米国特許第７，４９４，６５０号および米国特許第７，２２０，４１０号に記載されているものなどの、ヒト化または十分なヒトＨＧＦ／ＳＦ：ｃ-Ｍｅｔ抗体との組み合わせも含まれている。
【００５９】
現在まで、いくつかの可能なＭＥＴ阻害薬が、サイレンシング、またはＭＥＴ発現の減少、もしくはＭＥＴ活性の低下のいずれかの意図を持って開発されている。例えば、ＰＨＡ６６５７５２（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．），  ＳＵＩ  １２７４（Ｓｕｇｅｎ，  Ｉｎｃ．），  ＳＵＩ  １２７１（Ｓｕｇｅｎ，  Ｉｎｃ．），  ＳＵＩ  １６０６（Ｓｕｇｅｎ，  Ｉｎｃ．），  ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅＡｒｑｕｌｅ，  Ｉｎｃ．），  ＭＰ４７０（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ，  Ｉｎｃ．），  Ｋｉｒｉｎ，  Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ，  ＳＧＸ５２３（ＳＧＸ，  Ｉｎｃ．），  ＨＰＫ−５６（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ，  Ｉｎｃ．），  ＡＭＧＩ  ０２（Ａｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．），  ＭｅｔＭＡｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．），ＡＮＧ−７９７（Ａｎｇｉｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ  Ｃｏｒｐ．），  ＣＧＥＮ−２４１（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ  ＬＴＤ．），  Ｍｅｔｒｏ−Ｆ−１（Ｄｏｍｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．），  ＡＢＴ−８６９（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびＫ２５２ａはすべて、現在製造されているＭＥＴ阻害薬である。
【００６０】
実施形態
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１１】
2013537918.tif 000015
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【００６１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１２】
2013537918.tif 000016
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【化１３】
2013537918.tif 000017
【００６３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物２である。
【００６４】
【化１４】
2013537918.tif 000018
【００６５】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１５】
2013537918.tif 000019
［式中：
ＱはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］
【００６６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１６】
2013537918.tif 000020
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］
【００６７】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は化合物３である。
【化１７】
2013537918.tif 000021
【００６８】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２、もしくは化合物３、またはその薬学的に許容される塩は、医薬品組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２、または化合物３、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬品組成物として投与される。
【００６９】
本明細書に記載される、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２、または化合物３は、記述された化合物ならびに個々の異性体と異性体の混合物を共に含む。各事例において、式（Ｉ）の化合物は、記述された化合物および任意の個々の異性体またはその異性体の混合物の薬学的に許容される塩、水和物および／または溶媒和物を含む。
【００７０】
他の実施形態において、式Ｉの化合物はリンゴ酸塩としての化合物１である。化合物１のリンゴ酸塩は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４および６１／３２５０９５に開示されている。
【００７１】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、結晶性水和物形態としての化合物２である。結晶性水和物形態は６１／３１３１９２に開示されており、その全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００７２】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は化合物である。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される実施形態のいずれかの、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移の症候を寛解する方法を対象とする。
【００７４】
一態様において、本発明は、
（ａ）ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの少なくとも１つの１種または複数の阻害薬；および
（ｂ）ＭＥＴの１種または複数の阻害薬
を含む組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を提供する。
【００７５】
この態様の一実施形態において、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの少なくとも１つの阻害薬は、以下からなる群から選択される：アフリベルセプト、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ−１１２０、ブリバニブ、セマキシニブ、セジラニブ、フルオシノロン、ラパチニブ、ラパチニブ＋パゾパニブ、リニファニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ＯＴＳ−１０２、ＡＥ−９４１、パゾパニブ、アラシズマブペゴール、ＢＭＳ−６９０５１４、ペガプタニブ、ＥＹＥ−００ｌ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リドホロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ、ＳＵ４３１２、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、バタラニブ、ＬＹ２９４００２、ＡＥＥ−７８８、ＡＧ−０２８２６２、ＡＶＥ−８０６２，  ＢＭＳ−３  ８７０３２，  ＣＥＰ−７０５５，  ＣＨＩＲ−２５８，  ＣＰ−５４７６３２，  ＣＰ−５６４９５９，  Ｅ−７０８０，ＧＷ−６５４６５２、ＫＲＮ−９５１、ＰＫＣ−４１２、ＰＴＫ−７８７、ＳＵｌ１２４８、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、サリドマイド、ＺＤ−６４７４、ＺＫ−３０４７０９、ＣＤＰ７９１、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＡＹ  ５７３９５２、ＢＡＹ７３４５０６、ＩＭＣ−１  １２１Ｂ、ＣＥＰ  ７０１、ＳＵ０１４８１３、ＳＵ  １０９４４、ＳＵ１２６６２、ＯＳＩ−９３０、およびＢＭＳ  ５８２６６４。
【００７６】
さらなる実施形態において、阻害薬は、ラニビズマブおよびベバシズマブから選択されたモノクローナル抗体阻害薬である。
【００７７】
一実施形態において、ＭＥＴの阻害薬は、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）ＡＲＱ１９７、ＭＫ２４６１、ＭＫ８０３３、ＰＦ０４２１７９０３、ＰＦ２３４１０６６、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ７７７６０７、Ｅ７０５０、ＡＶ２９９、Ｌ２Ｇ７、ＯＡ−５ｄ５、ＡＭＧ１０２、ＰＨＡ６６５７５２、ＳＵ１１２７４、ＳＵ１１２７１、ＳＵ１１６０６、ＡＲＱ１９７、ＭＰ４７０、Ｋｉｒｉｎ、ゲルダナマイシン、ＳＧＸ５２３、ＨＰＫ−５６、ＭｅｔＭＡｂ、ＡＮＧ−７９７、ＣＧＥＮ−２４１、Ｍｅｔｒｏ−Ｆ−１、ＡＢＴ−８６９、ＡＭＧ４５８、ＩＮＣＢ２８０６０、ＡＭ７、およびＫ２５２ａからなる群から選択される。
【００７８】
さらなる実施形態において、ＭＥＴの阻害薬は、ＡＶ２９９、Ｌ２Ｇ７、ＯＡ−５ｄ５およびＡＭＧ１０２から選択される、モノクローナルＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴ抗体またはＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴモノクローナル抗体のフラグメントである。
【００７９】
なおさらなる実施形態において、ＭＥＴの阻害薬は、ヒトモノクローナルＨＧＦ／ＳＦ：ＭＥＴ抗体ＡＭＧ１０２である。
【００８０】
別の実施形態において、前立腺癌はＣＲＰＣである。
【００８１】
別の実施形態において、骨癌は造骨性転移である。
【００８２】
投与
純粋な形態、または好適な医薬品組成物の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２、もしくは化合物３、またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似した有用性を果たすための投与または薬剤の容認された様式のいずれかによって実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン投薬（カプセル剤または錠剤であってもよい）、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどであり、特に、正確な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形の形であってよい。
【００８３】
本組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、活性薬剤としての式ＩまたはＩＩの化合物を含有し、さらに、担体およびアジュバントなどを含有してよい。
【００８４】
アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
【００８５】
所望の場合、式Ｉの化合物の医薬品組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【００８６】
組成物の選択は、薬物投与様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤）、および薬剤物質の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。最近、表面積の増加、すなわち粒径の減少によって生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、医薬品製剤が、生物学的利用能に劣る薬物に対して特に開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持された１０から１０００ｎｍの範囲の大きさの粒子を有する医薬品製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで液状媒体中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す医薬品製剤を得る医薬品製剤の製造を記載している。
【００８７】
非経口的注射に適切な組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌した注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等）、適切なそれらの混合物、植物性油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００８８】
特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る好都合な日々の投与レジメンを使用する経口投与である。
【００８９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の常套的な不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。
【００９０】
上記の固体剤形は、被覆およびシェル、例えば腸溶コーティング、および当業界で周知の他のものを用いて調製することができる。これは鎮静剤を含んでよく、また、腸管の特定の部分で活性化合物（複数可）を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびロウである。活性化合物は、好適であるならば、１種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
【００９１】
経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択の医薬品アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等；可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物に溶解または分散することにより調製され、それによって溶液または分散液を形成する。
【００９２】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含んでいてもよい。
【００９３】
直腸投与のための組成物は、例えば、常温で固体であるが、体温では液状であり、それによって適切な体腔で溶融し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウと式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２または化合物３を混合することにより調製可能な坐剤である。
【００９４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２または化合物３の局所投与のための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、および必要な場合は任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液もまた本開示の範囲内に入ることが企図されている。
【００９５】
圧縮ガスを用いて式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２または化合物３をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【００９６】
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％、適切な医薬品賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例においては、本組成物は、本明細書において開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％の間であり、残りが適切な医薬品賦形剤である。
【００９７】
そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者には公知、または明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従う疾患状態の治療のために治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９８】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子に応じて変化する、治療有効量で投与される。本発明の式Ｉ、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、化合物１または化合物２は、１日当たり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば投薬量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲とされる。しかし、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、患者の必要性、治療される症状の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
【００９９】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂの化合物、化合物１、化合物２または化合物３は、他の癌治療と同時に患者に投与することができる。そのような治療は、とりわけ他の癌化学療法薬、ホルモン補充療法、放射線療法、または免疫療法を含む。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む多くの因子に依存する。
【０１００】
化合物１の調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
Ｎ−（４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用する合成経路は、スキーム１に描かれている。
スキーム１
【化１８】
2013537918.tif 000022
【０１０１】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（１０．０ｋｇ）およびアセトニトリル（６４．０Ｌ）を順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ６５℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０．０ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度をおよそ８０℃に上げた。出発物質が２パーセント未満になったら（工程内高性能液体クロマトグラフィー＊ｃｈｒｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ［ＨＰＬＣ］解析で）、反応は完了したものと見なした（およそ９．０時間）。反応混合物をおよそ１０℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２３８．０ｋｇ）、３０％のＮＨ４ＯＨ（１３５．０ｋｇ）、および氷（４４０．０ｋｇ）の冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ１４℃に暖め、相を分離した。有機相を水（４０．０ｋｇ）で洗浄し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒（およそ１９０．０ｋｇ）を除去した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０．０ｋｇ）はこのバッチに添加し、混合物はおよそ１０℃に冷却し、その間に生成物が結晶化した。固形分を遠心分離によって回収し、ｎ−ヘプタン（２０．０ｋｇ）で洗浄し、およそ４０℃で乾燥し、表題化合物（８．０ｋｇ）が得られた。
【０１０２】
６，７−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリンの調製
反応器に４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（８．０ｋｇ）、４−ニトロフェノール（７．０ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９ｋｇ）および２，６ルチジン（４０．０ｋｇ）を順次装填した。反応器の中味をおよそ１４７℃に加熱した。反応が完了したら（工程内ＨＰＬＣ分析によって判断して５パーセント未満の出発物質が残存する、およそ２０時間）、およそ２５℃に反応器の中味を冷却した。メタノール（２６．０ｋｇ）、続いて、水（５０．０ｋｇ）に溶解した炭酸カリウム（３．０ｋｇ）を添加した。反応器の中味はおよそ２時間撹拌した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水（６７．０ｋｇ）で洗浄し、およそ２５℃で１２時間乾燥し、表題化合物（４．０ｋｇ）が得られた。
【０１０３】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
ギ酸カリウム（５．０ｋｇ）、ギ酸（３．０ｋｇ）および水（１６．０ｋｇ）を含有する溶液を、６，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４．０ｋｇ）、１０パーセントの炭素上パラジウム（５０パーセント含水、０．４ｋｇ）のおよそ６０℃に加熱しておいた混合物（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０．０ｋｇ）中）に添加した。反応混合物の温度がおよそ６０℃に留まるように、添加を実行した。工程内ＨＰＬＣ分析を使用して判断して、反応が完了したと見なしたら（２パーセント未満の出発物質が残存する、通常１５時間）、反応器の中味を濾過した。濾液をおよそ３５℃で真空蒸留によってその原体積の半分に濃縮し、生成物が結果として沈澱した。生成物を濾過によって回収し、水（１２．０ｋｇ）で洗浄し、およそ５０℃で真空下に乾燥し、表題化合物（３．０ｋｇ；９７パーセントの曲線下面積（ＡＵＣ））が得られた。
【０１０４】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、トリエチルアミン（８．０ｋｇ）を、市販のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２ｌ、１０．０ｋｇ）の冷却した（およそ４℃）ＴＨＦ（６３．０ｋｇ）中溶液に添加した。その溶液はおよそ３０分間撹拌し、次いで、塩化チオニル（９．０ｋｇ）を、バッチ温度を１０未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、４−フルオロアニリン（９．０ｋｇ）のＴＨＦ（２５．０ｋｇ）中溶液を添加した。この混合物をおよそ４時間撹拌し、次に、酢酸イソプロピル（８７．０ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水性水酸化ナトリウム（水５０．０Ｌに溶解した２．０ｋｇ）、水（４０．０Ｌ）、および水性塩化ナトリウム（水４０．０Ｌに溶解した１０．０ｋｇ）で順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを添加し、その結果、固形分が沈澱した。固形分は遠心分離によって回収し、次いで、真空下でおよそ３５℃で乾燥し、表題化合物が得られた（１０．０ｋｇ）。
【０１０５】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド（１．０ｋｇ）を１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｋｇ）の溶液（ＴＨＦ（１１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０２ｋｇ）の混合物中）に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップで使用した。
【０１０６】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３．０ｋｇ）および炭酸カリウム（４．０ｋｇ）の混合物（ＴＨＦ（２７．０ｋｇ）および水（１３．０ｋｇ）中）に添加した。反応が完了したら（通常１０分で）、水（７４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１５〜３０℃でおよそ１０時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物は濾過によって回収し、ＴＨＦ（１１．０ｋｇ）および水（２４．０ｋｇ）の予め作製した溶液で洗浄し、真空下でおよそ１２時間およそ６５℃で乾燥し、表題化合物（遊離塩基、５．０ｋｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  １０．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４（ｓ，  １Ｈ），  ４．０（ｄ，  ６Ｈ），  １．５（ｓ，  ４Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２．
【０１０７】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
バッチ温度をおよそ２５℃に維持しながら、Ｌ−リンゴ酸（２．０ｋｇ）の水（２．０ｋｇ）中溶液を、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの遊離塩基（１  ５、５．０ｋｇ）のエタノール中溶液に添加した。次いで炭素（０．５ｋｇ）およびチオールシリカ（０．１ｋｇ）を添加し、結果として得られた混合物はおよそ７８℃に加熱し、この時点で水（６．０ｋｇ）を添加した。次いで、反応混合物を濾過し、続いてイソプロパノール（３８．０ｋｇ）を添加し、およそ２５℃に冷却した。生成物は濾過によって回収し、イソプロパノール（２０．０ｋｇ）で洗浄し、およそ６５℃で乾燥して、表題化合物（５．０ｋｇ）が得られた。
【０１０８】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の代替調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用することができる、代替合成経路は、スキーム２に描かれている。
スキーム２
【化１９】
2013537918.tif 000023
【０１０９】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度をおよそ７７℃に上げた。出発物質が３％未満になったら（工程内高性能液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］解析）、その反応は完了と見なした（およそ１３時間）。反応混合物をおよそ２〜７℃に冷却し、次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６パーセントのＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）の冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ２０〜２５℃に暖め、相を分離した。有機相をＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ  ＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）床に通して濾過し、濾床はＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を塩水（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、有機相は真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した（およそ９５Ｌの残量）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を、有機相を含有する反応器に装填し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した（およそ９０Ｌの残量）。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を装填し、混合物の温度を−２０から−２５℃に調整し、２．５時間保持し、その結果、固形沈殿物が生じ、次いで、これを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素下でおよそ２５℃でフィルター上で乾燥して、表題化合物が得られた（３５．６ｋｇ）。
【０１１０】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含む反応器に２０〜２５℃で装填した。次いで、この混合物を１００〜１０５℃におよそ１３時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析（２パーセント未満の出発物質が残存）を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を１５〜２０℃で冷却し、水（前もって冷却した、２〜７℃、５８７Ｌ）を、温度を１５〜３０℃に維持する速度で装填した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）およびＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物、ならびに最終的に水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで、フィルターケーキをおよそ２５℃でフィルター上で乾燥し、粗の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（５９．４ｋｇ（含湿）、ＬＯＤに基づいて計算して４１．６ｋｇ（乾燥））が得られた。粗の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中でおよそ１時間還流し（およそ７５℃）、次いで、０〜５℃に冷却し、およそ１時間熟成し、その後、固形分は濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で真空下におよそ２５℃で乾燥し、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）が得られた。
【０１１１】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの代替調製
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）および４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．８当量）（８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量パーセント）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を反応器に装填した。次いで、この混合物は１０５〜１１５℃におよそ９時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析（２パーセント未満の出発物質が残存）を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を１５〜２５℃で冷却し、水（３１５ｋｇ）を２０〜３０℃の間の温度を維持しながら２時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。粗生成物を濾過によって収集し、８８ｋｇの水および８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物、続いて１７５ｋｇの水で洗浄した。生成物はフィルター乾燥器上で５３時間乾燥した。ＬＯＤは１パーセントｗ／ｗ未満を示した。
【０１１２】
代替手順において、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドを使用し、反応温度は１１０〜１２０℃から上げた。さらに、低下した温度を３５〜４０℃に上げ、水添加の初めの温度は３５〜４０℃に調整したが、発熱のために４５℃になった。
【０１１３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
バッチ温度が５℃を超えないような速度で、トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）をシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）の冷却した（およそ５℃）ＴＨＦ（８９．６ｋｇ）中溶液に添加した。その溶液をおよそ１．３時間撹拌し、次いで、塩化チオニル（２３．１ｋｇ）を、バッチ温度を１０未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、溶液を１０℃未満の温度に保ちながらおよそ４時間撹拌した。次いで、４−フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）のＴＨＦ（３３．１ｋｇ）中溶液を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。混合物をおよそ１０時間撹拌し、その後、反応は完了したと見なした。次いで、反応混合物は酢酸イソプロピル（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液は、水性水酸化ナトリウム（１０．４ｋｇ、１１９Ｌの水に溶解した５０パーセント）で順次洗浄し、水（４１５Ｌ）で、次いで水（１００Ｌ）で、最終的に水性塩化ナトリウム（１００Ｌの水に溶解した２０．０ｋｇ）でさらに希釈した。有機溶液は真空蒸留によって４０℃未満で濃縮し（１００Ｌの残量）、続いてｎ−ヘプタン（１７１．４ｋｇ）を添加し、結果として固形の沈澱が生じた。固形分は濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄し、湿った、粗の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルン酸（２９．０ｋｇ）が結果として得られた。粗の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸をおよそ２５℃でメタノール（１３９．７ｋｇ）に溶解し、続いて水（３２０Ｌ）を添加し、スラリーが得られた。これは濾過によって回収し、水（２０Ｌ）およびｎ−ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で順次洗浄し、次いで、窒素下でおよそ２５℃でフィルター上で乾燥し、表題化合物（２５．４ｋｇ）が得られた。
【０１１４】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
バッチ温度が２５℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド（１２．６ｋｇ）を１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）の溶液（ＴＨＦ（９６．１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合物中）に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
【０１１５】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製
反応器に１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、３４４ｇのＤＭＦ、および１７５ｋｇのＴＨＦを装填した。反応混合物は１２〜１７℃に調整し、次いで、反応混合物に１時間にわたり１９．９ｋｇのオキサリルクロリドを装填した。反応混合物を１２〜１７℃で３から８時間撹拌した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
【０１１６】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を、化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物（ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）中）に添加した。反応が完了したら（およそ２０分で）、水（６５３Ｌ）を添加した。混合物を２０〜２５℃でおよそ１０時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物を濾過によって回収し、ＴＨＦ（６８．６ｋｇ）および水（２５６Ｌ）の予め作製した溶液で洗浄し、まずフィルター上でおよそ２５℃で窒素下で、次いで真空下でおよそ４５℃で乾燥し、表題化合物（４１．０ｋｇ、ＬＯＤに基づいて算定して３８．１ｋｇ）が得られた。
【０１１７】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの代替調製
反応器に４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）、続いて４１２．９ｋｇのＴＨＦを装填した。反応混合物に４８．３Ｋ２ＣＯ３の水１６９ｋｇ中溶液を装填した。２０〜３０℃の間の温度を最低限２時間にわたって維持しながら、上記１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製に記載した酸クロリド溶液を４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃で最低限３時間撹拌した。次いで、反応温度は３０〜２５℃に調整し、混合物を揺動した。揺動を停止し、混合物の相を分離させた。下の水相は除去し廃棄した。残った上の有機相に８０４ｋｇの水を添加した。この反応物は１５〜２５℃で最低限１６時間撹拌した。
【０１１８】
生成物が沈殿した。生成物を濾過し、１７９ｋｇの水および１５７．９ｋｇのＴＨＦの混合物で２分割して洗浄した。粗生成物は真空下に少なくとも２時間乾燥した。次いで、乾燥した生成物を２８５．１ｋｇのＴＨＦに投入した。結果として得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解した）溶液になるまで揺動し、それにはおよそ３０分間の３０〜３５℃への加熱を要した。次いで、４５６ｋｇの水、ならびに２０ｋｇのＳＤＡＧ−１エタノール（メタノール変性したエタノール）を２時間にわたり溶液に添加した。この混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間揺動した。生成物を濾過し、１４３ｋｇの水および１２６．７のＴＨＦの混合物で２分割して洗浄した。生成物は４０℃の最高温度設定点で乾燥した。
【０１１９】
代替手順において、酸クロリド形成中の反応温度を１０〜１５℃に調整した。再結晶温度は１時間の間に１５〜２５℃から４５〜５０℃まで変化させ、次いで、２時間にわたり１５〜２５℃に冷却した。
【０１２０】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、リンゴ酸塩の調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１−５；１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）および水（３７．３ｋｇ）を反応器に装填し、この混合物を加熱およそ２時間還流（およそ７４℃）した。反応器温度は５０から５５℃に低下させ、反応器の中味を濾過した。上記のこれらの連続ステップは、類似した量の出発物質（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）および水（３７．２ｋｇ）から出発し、さらに２回反復した。合わせた濾液をＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（およその残量７１１Ｌ；ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を使用して、大気圧でおよそ７４℃で共沸で乾燥した。反応器の中味の温度は２０から２５℃に低下させ、およそ４時間保持し、結果として固形分が沈殿し、これは濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥し、表題化合物（４５．５ｋｇ）が得られた。
【０１２１】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２）、６５８．２ｋｇのメチルエチルケトン、および１２９．１ｋｇの水（３７．３ｋｇ）を反応器に装填し、混合物は５０〜５５℃でおよそ１〜３時間、次いで、５５〜６０℃でさらに４〜５時間加熱した。この混合物は１μｍカートリッジに通して濾過することによって透明になった。反応温度を２０〜２５℃に調整し、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空で５５℃の最高ジャケット温度で５５８〜７３１Ｌの体積範囲に真空蒸留した。
【０１２２】
真空蒸留は、それぞれ３８０ｋｇおよび３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンを装填してさらに２回実施した。３回目の蒸留の後、バッチの体積は、１５９．９ｋｇのメチルエチルケトンに装填することによって１８ｖ／ｗのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドに調整し、全体積で８８０Ｌが得られた。追加の真空蒸留を２４５．７のメチルエチルケトンの調整により実行した。反応混合物は２０〜２５℃で少なくとも２４時間穏やかに揺動した。生成物を濾過し、４１５．１ｋｇのメチルエチルケトンで３分割して洗浄した。生成物は４５℃のジャケット温度設定点で真空下に乾燥した。
【０１２３】
代替手順において、１２９．９ｋｇの水に溶解した１７．７ｋｇのＬ−リンゴ酸の溶液をメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に添加するように、添加の順序を変更した。
【０１２４】
化合物２の調製
化合物２は、スキーム３および添付の実験例において提供されるように調製した。
スキーム３
【化２０】
2013537918.tif 000024
【０１２５】
スキーム１において、ＸｂはＢｒまたはＣｌである。下記スキーム１の記載内に記載されている中間体の名称に関して、Ｘｂはハロと呼ばれ、これらの中間体のこのハロ基は、ＢｒまたはＣｌのいずれかを意味するよう意図される。
【０１２６】
１−［５メトキシ−４（３−ハロプロポキシ）−２ニトロ−フェニル］−エタノンの調製
水（７０Ｌ）を１−［４−（３−ハロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］エタノン（ブロモおよびクロロ化合物の両方が市販されている）の溶液に装填した。この溶液はおよそ４℃に冷却した。バッチ温度がおよそ１８℃を超えないような速度で、濃硫酸（１２９．５ｋｇ）を添加した。結果として得られた溶液をおよそ５℃に冷却し、バッチ温度がおよそ１０℃を超えないような速度で、７０パーセントの硝酸（７５．８ｋｇ）を添加した。ジクロロメタン、水および氷を別個の反応器に装填した。次いで、酸性反応混合物をこの混合物に添加した。塩化メチレン層を分離し、水層は塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩化メチレン層を重炭酸カリウム水溶液で洗浄し、真空蒸留によって濃縮した。１−ブタノールを添加し、混合物を真空蒸留によって再び濃縮した。結果として得られた溶液をおよそ２０℃で撹拌し、その間に生成物が結晶した。固形分を濾過によって収集し、１−ブタノールで洗浄し、表題化合物が得られた。これは含溶媒ケーキとして単離し、次のステップに直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｓ，  １Ｈ）；４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｔ）−３．６５（ｔ）（２Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．０８（ｍ，  ２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ（Ｃｌ）＋Ｈ］＋計算値２８８．１、実測値２８８．０；［Ｍ（Ｂｒ）＋Ｈ］＋計算値３３２．０、３３４．０、実測値３３１．９、３３４．０。
【０１２７】
１−［５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ニトロ−フェニル］−エタノンの調製
先のステップで単離した含溶媒ケーキをトルエンに溶解した。ヨウ化ナトリウム（６７．９ｋｇ）および炭酸カリウム（８３．４ｋｇ）の溶液、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド（９．９２ｋｇ）およびモルホリン（８３．４ｋｇ）を、この溶液に添加した。結果として得られた二相混合物をおよそ８５℃に約９時間加熱した。次いで、この混合物を常温に冷却した。有機層を除去した。水層はトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン層を２分割した飽和水性チオ硫酸ナトリウムで、続いて２分割した水で、順次洗浄した。結果として得られた表題化合物の溶液は、さらなる加工をせず次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．１５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｔ，  ４Ｈ），  ２．５２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３０（ｍ，  ６Ｈ），  １．９０（ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３９．２、実測値３３９．２。
【０１２８】
１−［２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−エタノンの調製
先のステップからの溶液を原体積のおよそ半分に減圧下で濃縮した。エタノールおよび１０パーセントのＰｄ−Ｃ（５０パーセント含水、５．０２ｋｇ）を添加した。結果として得られたスラリーをおよそ４８℃に加熱し、ギ酸（２２．０ｋｇ）およびギ酸カリウム（３７．０ｋｇ）の水溶液を添加した。添加が完了して、反応が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって完了したと見なされたら、水を添加し、副生成物塩を溶解した。この混合物を濾過し不溶性触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンを添加した。この混合物を水性炭酸カリウムの添加によって塩基性（ｐＨ約１０）にした。トルエン層を分離し、水層はトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、結果として得られた溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），，  ７．０１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ３．９７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３０（ｍ，  ６Ｈ），  １．９１（ｑｕｉｎ，  ２Ｈ  ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０９．２、実測値３０９．１。
【０１２９】
６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−オール、ナトリウム塩の調製
ナトリウムエトキシド（８５．０ｋｇ）の溶液（エタノールおよびギ酸エチル（７０．０ｋｇ）中）を先のステップからの溶液に添加した。この混合物をおよそ４４℃に約３時間暖めた。反応混合物をおよそ２５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加し、その結果、生成物が沈殿した。生成物を濾過によって収集し、ケーキはＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で常温で乾燥した。乾燥した生成物をメッシュスクリーンに通して粉砕し、６０．２ｋｇの表題化合物が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  ２  Ｈ），  ３．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｄ，  ２Ｈ），  ３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１９．２、実測値３１９．１。
【０１３０】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル）−キノリンの調製
オキシ塩化リン（２６．３２ｋｇ）を、５０〜５５℃に加熱した、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−オール（５．００ｋｇ）のアセトニトリル中溶液に添加した。添加が完了したら、混合物は加熱還流（およそ８２℃）し、およそ１８時間撹拌しながらその温度で保持し、その時に工程内ＨＰＬＣ分析用に試料採取した。多くとも５パーセントの出発物質が残存した時、この反応物は完了と考えられた。次いで、反応混合物は２０〜２５℃に冷却し、濾過し固形分を除去した。次いで、濾液を濃縮し残分が得られた。アセトニトリル＊Ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅを添加し、結果として得られた溶液を濃縮し残分が得られた。ジクロロメタンを残分に添加し、結果として得られた溶液を塩化メチレンおよび水性水酸化アンモニウムの混合物でクエンチした。結果として得られた二相混合物を分離し、水層は塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し固形分に濃縮した。固形分を３０〜４０℃で減圧下で乾燥し、表題化合物（１．４８０ｋｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２  Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３０（ｍ，  ６Ｈ），  １．９７（ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５８．２、実測値４５８．０。
【０１３１】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリンの調製
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３モルホリン−４−イル）−キノリン（２．００５ｋｇ、５．９５ｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．１６９ｋｇ、７．４４ｍｏｌ）の２，６−ルチジン中溶液を撹拌しながらおよそ２時間、１４０〜１４５℃に加熱し、その時に工程内ＨＰＬＣ分析用に試料採取した。５パーセント未満の出発物質が残存した時、この反応は完了と考えられた。次いで、反応混合物をおよそ７５℃に冷却し、水を添加した。炭酸カリウムを混合物に添加し、次いで、常温で終夜撹拌した。沈殿した固形分を濾過によって収集し、水性炭酸カリウムで洗浄し、５５〜６０℃で減圧下で乾燥し、表題化合物（１．７ｋｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｓ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４４（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｍ，  ４Ｈ），  １．９６（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３７．１、３３９．１、実測値３３７．０、３３９．０。
【０１３２】
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミンの調製
濃塩酸（１．５Ｌ）を含有するエタノールと水の混合物中に４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン（２．５ｋｇ）および１０パーセントのパラジウム炭素（５０パーセント含水、２５０ｇ）を含む反応器を、水素ガス（およそ４０ｐｓｉ）で加圧した。この混合物を常温で撹拌した。反応が工程内ＨＰＬＣ分析によって明示されるように完了したら（通常２時間）、水素を放出し、アルゴンで反応器を不活性化した。反応混合物をセライト（登録商標）の床に通して濾過し、触媒を除去した。溶液のｐＨがおよそ１０になるまで、炭酸カリウムを濾液に添加した。結果として得られた懸濁液を２０〜２５℃でおよそ１時間撹拌した。固形分を濾過によって収集し、水で洗浄し、５０〜６０℃で減圧下で乾燥し、表題化合物（１．１６４ｋｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｔ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５１（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｍ，  ４Ｈ），  １．９８（ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．２、実測値４２８．１。
【０１３３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
トリエチルアミン（７．７８ｋｇ）を、市販のシクロプロパン１，１−ジカルボン酸（９．９５ｋｇ）の冷却した（およそ４℃）ＴＨＦ中溶液にバッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。溶液をおよそ３０分間撹拌し、次いで、バッチ温度を１０℃未満に保ちながら、塩化チオニル（９．１４ｋｇ）を添加した。添加が完了したら、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で４−フルオロアニリン（９．４ｋｇ）のＴＨＦ中溶液を添加した。この混合物はおよそ４時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピルで希釈した。希釈液を水性水酸化ナトリウム、水、および水性塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮した。ヘプタンを濃縮物に添加した。結果として得られたスラリーを遠心分離によって濾過し、固形分は真空下でおよそ３５℃で乾燥し、表題化合物（１０．２ｋｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．０６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４１（ｓ，  ４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２４．１、実測値２２４．０。
【０１３４】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
オキサリルクロリド（２９１ｍＬ）を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の冷却した（およそ５℃）ＴＨＦ中溶液に徐々に添加した。添加が完了したら、バッチを常温に暖め、撹拌しながらおよそ２時間保持した。この時工程内ＨＰＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
【０１３５】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝−アミド−（４フルオロフェニル）−アミドの調製
先のステップからの溶液を、バッチ温度がおよそ１５〜２１℃を維持するような速度で、３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（１１６０ｋｇ）および炭酸カリウム（４１２．２５ｇ）の混合物（ＴＨＦおよび水中）に添加した。添加が完了したら、バッチは常温に暖め、撹拌しながらおよそ１時間保持し、この時、工程内ＨＰＬＣ分析は反応が完了していることを示した。炭酸カリウム水溶液および酢酸イソプロピルをバッチに添加した。結果として得られた二相混合物を撹拌し、次いで、相を分離した。水相を酢酸イソプロピルで逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を、水、続いて水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムおよび活性炭の混合物と共にスラリー化した。スラリーはセライト（登録商標）上で濾過し、濾液を真空下でおよそ３０℃に油状物に濃縮し、表題化合物が得られた。これはさらなる加工をせず次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４１（ｓ，  １Ｈ），  １０．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｔ，  ２Ｈ），  ６．４１（ｄ，  １Ｈ），  ４．２０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｍ，  ４Ｈ），  １．９８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４７（ｍ，  ４Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６３３．２、実測値６３３．１。
【０１３６】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドのビスリン酸塩の調製
先のステップからのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝−アミド−（４フルオロフェニル）−アミドを、アセトンおよび水に溶解した。バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、リン酸（８５％、３７２．４８ｇ）を添加した。バッチは撹拌しながらおよそ１時間１５〜３０℃に維持し、その間に生成物が沈殿した。固形分を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、真空下でおよそ６０℃で乾燥し、表題化合物（１．５３３ｋｇ）が得られた。表題化合物は、５０ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０値を有している。ビスリン酸塩はスキーム１中には示していない。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：（二リン酸塩）δ  １０．４１（ｓ，  １Ｈ），  １０．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８（ｄ，  １Ｈ），  ５．６（ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ４．２４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９（ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．７３（ｂｓ，  ６Ｈ），  ２．０９（ｔ，  ２Ｈ），  １．４８（ｄ，  ４Ｈ）．
【０１３７】
直接カップリングの手順
【化２１】
2013537918.tif 000025
【０１３８】
固体ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）、続いて固体２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリンをクロロキノリン（３．３７ｇ；１０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３５のｍＬ）中懸濁液に添加した。暗緑色の反応混合物を９５〜１００℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析では、およそ１８パーセントの出発物質が残り、およそ７９パーセントの生成物を示した。反応混合物を５０℃未満に冷却し、追加のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ；３．１２５ｍｍｏｌ）およびアニリン（３００ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、９５〜１００℃の温度に戻した。１８時間後のＨＰＬＣ分析は、３％未満の出発物質の残存を示した。反応物は３０℃未満に冷却し、３０℃未満に温度を維持しながら氷水（５０のｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、生成物を濾過によって収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過漏斗上で真空下に乾燥し、黄褐色の固体としてカップリング生成物４．１１ｇが得られた（９６％の収率；含水量補正後８９％）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：生成物と一致；ＬＣＡＰ９７．８％；ＫＦによると水分はおよそ７重量パーセント。
【０１３９】
化合物２水和形の調製
化合物１の水和物は、４．９６１４ｇの化合物１およびｎ−プロパノール５０ｍＬを２５０ｍＬビーカーに添加することにより調製した。この懸濁液は磁性撹拌棒によって２００ｒｐｍで撹拌しながら９０℃に加熱した。２時間後、固形分は完全に溶解し、黄褐色の溶液が得られた。１時間および２時間の時点で、蒸発の影響を考慮し溶液の体積を５０ｍＬに戻すためにｎ−プロパノール１０ｍＬを添加した。次いで、この溶液を１．６μｍガラス繊維フィルターに通して熱時濾過した。次いで、溶液をビーカー中で終夜乾燥して粉末にし、次いで、アセトンと水の１：１混合物１５０ｍＬに再溶解し、終夜（１６時間）スラリー化し、箔で蓋をして蒸発を防いだ。次いで、スラリー化した固形分は、真空濾過によって収集した。回収した最終重量は３．７３２４ｇ（７５％の収率）であった。このバッチを分析前に数日間周囲条件で保存した。
【０１４０】
カールフィッシャー含水量測定を標準的手順を使用して実施した。含水量は、７０３Ｔｉ撹拌機を装備をしたＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ＫＦ１Ｖ４Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７５６クーロメーターで、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ試薬を使用して測定した。試料を固体として容器に導入した。およそ３０〜３５ｍｇの試料を１回の滴定当たり使用した。実施例１．１．２において調製した結晶性化合物（Ｉ）の試料を二重反復試験で測定し、平均含水量が２．５％ｗ／ｗであり、各繰り返しは０．１％以内に一致することが分かった。
【０１４１】
重量測定による蒸気収着（ＧＶＳ）試験を標準的手順を使用して実施した。試料は、ＤＶＳＣＦＲソフトウェアを実行する動的蒸気収着分析計（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で実施した。試料の大きさは通常１０ｍｇであった。以下に略述するように、水分吸着脱着等温線を実施した。２５℃で実施した標準等温実験は、２サイクルの運転であり、４０％ＲＨから始めて湿度を９０％ＲＨに上げ、湿度をＲＨ０％に下げ、湿度を９０％ＲＨに再び上げ、最終的に１０％ＲＨの間隔で０％ＲＨに湿度を下げた。実施例１．１．１において調製した結晶性化合物２は、２５℃湿度９０％で２．５％の重量増加を示した。ＧＶＳ収着および脱着曲線は、水和物が同形の脱溶媒和物として振舞うという証拠を示した（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，  Ｇ．  Ａ．；Ｇｒｏｌｅａｕ，  Ｅ．  Ｇ．；Ｋｌｅｅｍａｎ，  Ｒ．  Ｌ．；Ｘｕ，  Ｗ．；Ｒｉｇｓｂｅｅ，  Ｄ．  Ｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９８，  ８７，  ５３６−４２）。
【０１４２】
上で調製した化合物２の結晶性水和物のＸ線粉末回折パターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ回折計を使用して得られた。バックグラウンドがゼロのシリコンインサート試料ホルダー上に試料を穏やかに平坦化した。２°から５０°への連続２θ走査範囲をＣｕＫα放射線源および４０ｋＶ４５ｍＡの発生装置出力で使用した。４０．７秒のステップ時間で０．０１７度／ステップの２θステップサイズを使用した。試料は３０ｒｐｍで回転させた。実験は室温および周囲湿度で実施した。図１−Ｂは、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド結晶性の水和物についてのＸＲＰＤパターンを示す。ＸＲＰＤパターンにおいて、°２θ＋０．１°２θの実験で次のピークが同定された：６．６，９．０，１０．２，１２．０，１２．２，１３．１，１３．３，１４．６，１５．６，１６．２，１７．０，１７．１，１７．４，１８．２，１８．４，１８．７，２０．０，２０．３，２０．８，２１．７，２２．１，２３．１，２３．４，２３．８，２４．２，２４．５，２５．０．結晶性医薬品形態の同定に一般に好ましいので、２５°２θ未満のピークのみを採用する。ピークのリスト全体またはその一部は、化合物２の水和物を特性評価するのに十分であり得る。
【０１４３】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計を用いて、ＤＳＣサーモグラムが得られた。化合物２結晶性水和物の２．１５００ｍｇの試料質量を直接アルミニウムＤＳＣパンに秤量した。手で圧をかけて、パンの各部を一緒に押し付けることによって、このパンを密封した（緩い蓋構造としても知られる）。１０℃／分で２５℃から２２５℃に温度を上昇させた。１３７．４℃のピーク融解温度及び４４．２Ｊ／ｇの熱流量を融解吸熱について測定した。溶融事象の後、再結晶化が起きて無水形になり、次いで、これは１９４．１℃で溶融する。
【０１４４】
ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ５００熱重量分析計を用いて、ＴＧＡサーモグラムが得られた。試料パンの風袋重量を測定し、化合物（Ｉ）の結晶性水和物９．９７６０ミリグラムをこのパンに入れた。１０℃／分で２５℃から３００℃に温度を上げた。１６０℃までは２．９７％の重量損失が観察され、２００℃を超えて分解によるさらなる重量損失が観察された。
【０１４５】
異なる水和状態を有する化合物２の結晶性水和物の調製。
５つの１５０ｍｇアリコートを上記で調製した結晶性水和物バッチから取り、１０ｍＬねじ蓋バイアルに装入した。バイアルの蓋を取り除き、これらのアリコートをそれぞれ、乾燥剤のＤｒｉ−Ｒｉｔｅ（登録商標）、ケイ酸三カルシウム、ＲＨ２−３％、飽和臭化リチウム（６％ＲＨ）、飽和塩化リチウム（１１％ＲＨ）、飽和塩化マグネシウム（３３％ＲＨ）、および飽和塩化ナトリウム（７５％ＲＨ）を含む室に保存した。試料は２週間後に取り出し、直ちに分析のために蓋で密封し、特性評価した。
【０１４６】
化合物３の調製
化合物３は、国際公開第２００５−０３０１４０号に実施例４１、ページ２０６−２０７として開示されているように、また、以下のスキームおよび実施例に開示されているように調製した。
スキーム４
【化２２】
2013537918.tif 000026
【０１４７】
１−［５メトキシ−４（３−ハロプロポキシ）−２ニトロ−フェニル］−エタノンの調製
およそ５℃に冷却した水（８０Ｌ）および９６％の濃硫酸（８８Ｌ）の前もって混合した溶液を、バッチ温度がおよそ１８℃を超えないような速度で、１−［４−（３−ハロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］エタノン（両方とも市販されている）の溶液を含有する反応器に装填した。結果として得られた溶液をおよそ５℃に冷却し、バッチ温度がおよそ１０℃を超えないような速度で６５％硝酸（６８Ｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は反応がいつ完了するか判定するために使用した。冷水（１８００Ｌ；４５０ｋｇの氷を水１５００に溶解することによる）を含有する別個の反応器に、ジクロロメタン（１７５Ｌ）を装填した。次いで、酸性反応混合物をこの混合物に添加した。塩化メチレン層を分離し、水層は塩化メチレン（７８Ｌ）で逆抽出した。合わせた塩化メチレン層を２分割した重炭酸ナトリウムの水溶液で、続いて水（５０Ｌ）で洗浄し、次いで、真空蒸留によって濃縮した。１−ブタノール（５９０Ｌ）を添加し、混合物は真空蒸留によって再び濃縮した。結果として得られた溶液をおよそ２０℃で撹拌し、その間に生成物は結晶した。固形分を濾過によって回収し、ヘプタン（１００Ｌ）で洗浄し、表題化合物（８９．８ｋｇ、含湿）が得られた。母液を濃縮し、結果として得られた固形分を濾過し、ｎ−ヘプタン（４５Ｌ）で洗浄し、再度、表題化合物（２５ｋｇ、含湿）が得られた。両方の産物を合わせ、３５℃の回転乾燥機で乾燥し、生成物が得られた（９９．７ｋｇ、２５．６％ＬＯＤ）。これはそれ以上乾燥せずに、次のステップで直接使用した。３回分のバッチの製造を行った。．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．  ７．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｓ，  １Ｈ）；４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｔ）−３．６５（ｔ）（２Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．０８（ｍ，  ２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ（Ｃｌ）＋Ｈ］＋計算値２８８．１、実測値２８８．０；［Ｍ（Ｂｒ）＋Ｈ］＋計算値３３２．０、３３４．０、実測値３３１．９、３３４．０。
【０１４８】
１−［５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２−ニトロ−フェニル］−エタノンの調製
先のステップで単離した（８２．８ｋｇ、含溶媒；７４．２ｋｇ、計算乾燥重量）含溶媒ケーキを、トルエン（３９０Ｌ）に溶解した。この溶液に、水（１７０Ｌ）に溶解したヨウ化ナトリウム（２９．９ｋｇ）および炭酸カリウム（５３．４．０ｋｇ）の溶液を、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド（８．３ｋｇ）およびモルホリン（６７Ｌ）を添加した。結果として得られた二相混合物を、およそ８５℃に約１０時間加熱した（反応の完了は工程内ＨＰＬＣによって検査した）。次いで、この混合物を常温に冷却した。有機層を分離した。水層はトルエン（１０３Ｌ）で逆抽出した。合わせたトルエン層を、２分割した５％のチオ硫酸ナトリウム（各２５９Ｌ）［チオ硫酸ナトリウム（２６．８ｋｇ）は水（５５０Ｌ）に溶解した］で、続いて２分割した水性ＮａＣｌ（２５６Ｌ；ＮａＣ;ｌ１５ｋｇを水３００Ｌに溶解した）で順次洗浄した。結果として得られた溶液を真空下に濃縮し、次いでｎ−ヘプタン（３４０Ｌ）を装填した。結果として得られたスラリーを濾過し、ｎ−ヘプタン（７５Ｌ）で洗浄し、表題化合物が得られた（９２％のＡＵＣ、ＨＰＬＣ８２．８含湿；６７．２計算乾燥重量）。これは乾燥せずに次のステップに使用した。４回分の製造バッチがこのステップのために実行された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．  ７．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．１５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｔ，  ４Ｈ），  ２．５２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３０（ｍ，  ６Ｈ），  １．９０（ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３９．２、実測値３３９．２。
【０１４９】
１−［２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−エタノンの調製
先のステップからの生成物（３０．３ｋｇ）、続いてエタノール（２２Ｌ）および１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ；５０％含水、２．７５ｋｇ）を反応器に装填した。結果として得られたスラリーをおよそ４８℃に加熱し、ギ酸（１２Ｌ）、ギ酸カリウム（２２．６ｋｇ）、および水（３０．８Ｌ）の溶液を添加した。添加が完了し、反応がＨＰＬＣによって完了と見なされたら、水（１３０Ｌ）を添加し、副生物塩を溶解した。この混合物を濾過し、不溶性触媒を除去した。Ｐｄ−Ｃケーキを新鮮な水（２５Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（１０５Ｌ）を添加した。混合物は、水性炭酸カリウム（７０Ｌ；水１１５Ｌに溶解したＫ２ＣＯ３  ２８．９ｋｇ）の添加によって塩基性に（ｐＨ＝１０）した。次いで、ジクロロメタン（２０Ｌ）を装填した。有機層を分離し、塩化ナトリウム（２６．３ｋｇ）を水層に装填し、これをトルエン（１２５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム（上記水性炭酸カリウム溶液からの４５Ｌ）および水（１３５Ｌ）で洗浄し、相を分離した。有機相をトルエン（１１０Ｌ）と組み合わせて真空下に濃縮し、続いてトルエン（１１０Ｌ）をまた別に装填し、真空下に再び濃縮した。乾燥の程度は工程内試験（カールフィッシャー）によって裏付けられた。表題化合物を含有する結果として得られた溶液は、さらなる加工をせず次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），，  ７．０１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ３．９７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３０（ｍ，  ６Ｈ），  １．９１（ｑｕｉｎ，  ２Ｈ  ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０９．２、実測値３０９．１。
【０１５０】
６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−オール二塩化水素化物二水和物＊ｄｅｈｙｄｒａｔｅの調製
ナトリウムエトキシド（９８Ｌ、エタノール中２１％溶液）およびギ酸エチル（３７Ｌ）を、先のステップからの溶液に添加した。この溶液をおよそ４６℃でおよそ３時間加熱した。反応がＨＰＬＣによって完了と見なされた後、混合物に水（１００Ｌ）を装填し、濃塩酸（３７％、５０Ｌ）を添加して溶液を酸性にした（ｐＨ＝１）。水相にアセトン（３３５Ｌ）を装填し、混合物をおよそ１０℃に冷却し、５時間攪拌してスラリーが得られた。濾過により生成物を回収し、生成物をアセトン（６０Ｌ）で洗浄し、およそ４０℃で減圧下で乾燥した。乾燥した表題化合物（３３．８ｋｇ）は、ＨＰＬＣにより純度９８％であることが確認された（ＨＰＬＣによる曲線下面積［ＡＵＣ］）。上記の手順に従って、６ロットの表題化合物が製造された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．  １１．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  ２  Ｈ），  ３．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｄ，  ２Ｈ），  ３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１９．２、実測値３１９．１。
【０１５１】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３モルホリン−４−イル）−キノリンの調製
５０〜５５℃に加熱したアセトニトリル（２３５Ｌ）に溶解した先のステップからの化合物（４０．０ｋｇ）の溶液に、オキシ塩化リン（５９．５ｋｇ）を添加した。添加が完了したら、混合物を加熱還流し（およそ８２℃）、攪拌しながらおよそ１０時間その温度に保った後、工程内ＨＰＬＣ分析のために試料採取した。出発物質の残量が５％以下になった時点で、反応は完了と見なされた。次いで、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、塩化メチレン（１００Ｌ）を装填した。次いで、得られた混合物を事前に混合した塩化メチレン（１５５Ｌ）、水酸化アンモニウム（２３０Ｌ）、氷（１７５ｋｇ）中で、温度を３０℃未満に維持しつつクエンチした。得られた二相混合物を分離し、水層を塩化メチレン（１１０Ｌ）で逆抽出した。合わせた塩化メチレン相を水（１８５Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した（残留体積が４０Ｌになるまで）。これはさらなる加工をせず次のステップに使用した。    １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．  ８．６１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２  Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３０（ｍ，  ６Ｈ），  １．９７（ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５８．２、実測値４５８．０。
【０１５２】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリンの調製
生成物（先のステップからの）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１６．８ｋｇ）の２，６−ルチジン（５５Ｌ）中溶液をおよそ１６０℃で約３時間攪拌し、工程内ＨＰＬＣ分析のために試料採取を行った。先のステップからの化合物の変換で、反応は完了と考えられた（＞  ８３  ％、ＨＰＬＣ）。次いで、反応混合物をおよそ７５℃に冷却し、水（３１５Ｌ）を添加した。水（９０Ｌ）に溶解した炭酸カリウム（４７．５ｋｇ）を混合物に添加し、常温で終夜撹拌した。沈殿した固形分を濾過により回収し、次いで、水（８２Ｌ）で洗浄した。含湿固形分を塩化メチレン（１８０Ｌ）に溶解し、水性炭酸カリウム（６５Ｌ、５重量％）を装填し、０．４時間攪拌し、相を分離した。この操作を４回繰り返し、得られた溶液を３５℃で真空下に濃縮した（残留体積４０Ｌ）。次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（８５Ｌ）を装填し、３５℃で真空下に蒸留を継続した（残留体積５０Ｌ）。この操作を３回繰り返した。次いで、含湿固形分をＭＴＢＥ（７０Ｌ）中でおよそ５２℃に０．３時間加熱した。固形分を濾過し、ＭＴＢＥ（２８Ｌ）で洗浄した。この操作を２回繰り返した。含湿固形分を３５〜４５℃で減圧下で乾燥し、表題化合物である４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キノリンが得られた（２０．２ｋｇ、ＡＵＣ９９％）。バッチ２回分の表題化合物が製造された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｓ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４４（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｍ，  ４Ｈ），  １．９６（ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３７．１、３３９．１、実測値３３７．０、３３９．０。
【０１５３】
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミンの調製
濃塩酸（１２．５Ｌ）を含むエタノール（１００Ｌ）と水（８７Ｌ）の混合液中に、先のステップからの生成物（２０．４ｋｇ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水、４．３ｋｇ）を含む反応器を水素ガスで加圧した（およそ５バール）。反応混合物の温度を４６℃以下に抑えた。工程内ＨＰＬＣ分析で反応の完了を確認したら（通常２時間）、水素を排気し、窒素で不活性化した。反応混合物をセライト（商標）床に通して濾過し、触媒を除去した。ｐＨを調節（およそ１０）するために、水性炭酸カリウム（６５Ｌ、５％）を装填した。スラリーを濾過し、水（６３Ｌ）で洗浄した。含湿固形分をアセトニトリル（５５Ｌ）と水（５５Ｌ）に懸濁し、次いで反応混合物をおよそ０．３時間攪拌した。固形分を濾過し、水（３５Ｌ）、アセトニトリル（３５Ｌ）およびトルエン（３５Ｌ）で順次洗浄した。固形分をトルエン（１００Ｌ）に懸濁し、共沸蒸留により乾燥した。共沸蒸留を３回繰り返した。最後に、トルエン懸濁液を冷却し、固形分を濾過し、トルエン（１５Ｌ）で洗浄し、減圧下で４０〜４５℃で乾燥し、表題化合物が得られた（１３．９ｋｇ、ＡＵＣ１００％）。バッチ２回分の表題化合物が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｔ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４６（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３９（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５１（ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９（ｔ，  ４Ｈ），  ２．４７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｍ，  ４Ｈ），  １．９８（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．２、実測値４２８．１。
【０１５４】
直接カップリングの手順
2013537918.tif 000027
【０１５５】
クロロキノリン（３．３７ｇ、１０  ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）中懸濁液に固体のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、続いて固体の２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリンを添加した。この暗緑色の反応混合物を９５〜１００℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質の約１８％が残っており、約７９％が生成物であることを示した。反応混合物を５０℃未満に冷却し、さらに固体のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）およびアニリン（３００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、９５〜１００℃の温度に戻した。１８時間後に行ったＨＰＬＣ分析は、出発物質の＜３％が残っていることを示した。反応物を３０℃未満に冷却し、温度を３０℃未満に維持しながら、氷水（５０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、濾過により生成物を回収し、水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、真空下に濾過漏斗上で乾燥し、黄褐色の固体のカップリング生成物４．１１ｇが得られた（収率９６％、含水量補正後８９％）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：生成物と一致；ＬＣＡＰ９７．８％；ＫＦで水分は〜７重量％。
【０１５６】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミドの調製
先のステップからの化合物（１３．７ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（７０Ｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｋｇ）を反応器に装填した。反応器の中味をおよそ５℃に冷却し、反応温度を２５℃未満に維持するように、クロロオキソ酢酸エチル（５．２ｋｇ）を添加した。反応完了後（通常２〜４時間。ＨＰＬＣにより、先のステップからの化合物の残留分のＡＵＣが＜２％のとき）、反応温度を３０℃に維持しながら、２−フェニルエチルアミン（１０．０ｋｇ）のテトラヒドロフラン（４０Ｌ）中溶液を反応器に装填した。ＨＰＬＣによって、エチルエステルの残留分のＡＵＣが＜２％になった時点で、反応は完了と見なされた（通常、２〜４時間で完了）。反応器の中味を２０〜２５℃に冷却し、温度が２０℃未満を維持する速度で、氷（４４ｋｇ）、水（９８Ｌ）およびエタノール（１４４Ｌ）の混合物に装填した。これに続いて、反応器の中味を２０〜２５℃で少なくとも５時間攪拌した。結果として得られたスラリーを５０℃で真空下に濃縮した。次いで、水を装填し、それによって得られた固形沈殿物を濾過により回収し、エタノール（１００Ｌ）と水（１００Ｌ）の混合液で洗浄し、６０〜６５℃で真空下で乾燥し、表題化合物が得られた（１６．９ｋｇ、ＨＰＬＣで９８．７％）。これは次のステップで使用した。
【０１５７】
このステップで２回目のバッチを、同様の方法を用いて製造されたが、得られた表題化合物の量は前回よりも少なかった。次の方式を使い、これを再結晶化させた。
【０１５８】
表題化合物（１７．２ｋｇ）をＴＨＦ（１７２Ｌ）中で懸濁し、６０℃に加熱し、水を完全溶解が達成されるまで装填した。次いで、エタノール（２５８Ｌ）を添加し、混合物を約２５℃に冷却し、少なくとも８時間攪拌した。結果として得られたスラリーを濾過し、固形分をエタノール／水の混合液（１：１、１６８Ｌ）で洗浄した。生成物をおよそ５０℃で真空下で乾燥し、表題化合物が得られた（１０．１ｋｇ、ＨＰＬＣで９８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７（ｔ，  １Ｈ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．３９（ｄ，  １Ｈ），  ４．２７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５（ｑ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｔ，  ２Ｈ），  ２．５６（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．１３（ｍ，  ２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１６０．１，  １６０．０，  １５９．５，  １５５．２，  １５２．７，  １５２．６，  １５０．２，  １４９．５，  １４７．１，  １３９．７，  １３７．３，  １３７．１，  １２９．３，  １２９．１，  １２６．９，  １２４．８，  １１７．９，  １１５．１，  １０９．２，  １０２．７，  ９９．６，  ６７．４，  ６６．９，  ５６．５，  ５５．５，  ５４．１，  ４１．３，  ３５．２，  ２６．４；ＩＲ（ｃｍ−１）：１６５５，  １５０６，  １４８３，  １４３１，  １３５０，  １３０２，  １２４８，  １２２１，  １１７６，  １１１９，  ８６４，  ８４３，  ８０４，  ７４１，  ７００；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）計算値：６０３．６６、実測値６０３．
【０１５９】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−フェネチル−オキサルアミドビスホスファートの調製
先のステップからの化合物（１６．８ｋｇ）を反応器に装填し、エタノール（１７０Ｌ）を添加した。バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、リン酸（１０％、７２．６ｋｇ）を添加した。次いで、このバッチを撹拌しながらおよそ６０℃に３時間加熱し、全体の溶解を確認した。次いで、バッチを２０〜２５℃に冷却し、およそ６時間撹拌し、その間に生成物が沈殿した。固形分を濾過によって収集し、エタノール（１５２Ｌ）で２回洗浄し、真空下で５５〜６０℃で乾燥し、表題化合物（１８．０ｋｇ）が得られた。類似した方式を使用して２回目のバッチの表題化合物（９．９ｋｇ）が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０４（ｓ，  １Ｈ），  ９．１４（ｔ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８４（ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｔ，  １Ｈ），  ７．４６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．４８（ｄ，  １Ｈ），  ４．２４（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．４８（ｑ，  ２Ｈ），  ２．８５（ｍ，  ８Ｈ），  ２．１４（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．
【０１６０】
事例検討
ＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞機能において重要な役割を果たすように思われる。ＭＥＴの強い免疫組織化学的染色性は、発症する骨の両方の細胞タイプで観察されている。ＨＧＦおよびＭＥＴは、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動およびＡＬＰの発現などの細胞の応答を媒介する。造骨細胞によるＨＧＦの分泌は、造骨細胞／破骨細胞の結合、およびＭＥＴを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主要因として提案された。造骨細胞および破骨細胞はまた、ＶＥＧＦおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるＶＥＧＦシグナル伝達は、細胞移動、分化および生存を調節する潜在的なオートクリンおよび／またはパラクリンフィードバックメカニズムに関与する。
【０１６１】
骨転移は、著しい病的状態および死亡を引き起こす去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する患者の９０％に存在する。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化は、ＣＲＰＣにおいて骨転移の発症に関与する。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲの阻害薬である化合物１で治療した転移性ＣＲＰＣの３人の患者には、骨病変のほぼ完全な解消、骨痛および全血清アルカリ性ホスファターゼ（ｔＡＬＰ）レベルの著しい低下および計測可能な疾患における低下を含む劇的な応答があった。これらの結果は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の二元的調節がＣＲＰＣを治療するのに有用な治療手法であることを示す。
【０１６２】
化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲに対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物１はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。第１相の臨床検討において、化合物１は、最も共通して観察される有害事象である、疲労、下痢、食欲不振、発疹、および掌や足底の赤感覚異常に対する忍容性が用量１００ｍｇで一般に良好であった。
【０１６３】
化合物２は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲに対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物２は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物２はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。臨床検討において、化合物２は最大２４０ｍｇの用量で投与された。
【０１６４】
臨床検討における標的の論理的根拠および観察される抗腫瘍活性に基づいて、適応型第２相治験は、ＣＲＰＣ（（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ００９４０２２５）を含む複数で示すように企てられ、化合物１は１００ｍｇの用量として患者に投与された。この調査に登録された骨スキャンに対する骨転移の証拠を有する最初の３人のＣＲＰＣ患者の所見は、以下の事例検討に記載されている。
【０１６５】
患者１〜３の基準線の特性は表１に要約されている。
【表２】
2013537918.tif 000028
【０１６６】
患者１は、１９９３年に局部的前立腺癌と診断され、前立腺全摘除術（グリーソンスコアは利用不可；ＰＳＡ、０．９９ｎｇ／ｍＬ）で治療された。２０００年、再発した局所的な疾患が放射線療法で治療された。２００１年、ロイプロリドおよびビカルタミドを用いる完全アンドロゲン遮断療法（ＣＡＢ）が、増加するＰＳＡ（３．５のｎｇ／ｍＬ）に対して開始された。２００６年、ジエチルスチルベストロール＊ｄｉｅｔｈｙｓｔｉｌｌｂｅｓｔｒｏｌ（ＤＥＳ）が短期間投与された。２００７年、６サイクルのドセタキセルが新たな肺転移に対して投与された。ＰＳＡの上昇は、抗アンドロゲンの中止に無応答であった。アンドロゲン除去治療が臨床的進行まで継続された。２００９年１０月、脊髄上の侵害に関連した脊椎への骨転移および背部痛が放射線療法（３７．５Ｇｙ）で治療された。２０１０年２月、骨スキャンが骨痛の増加により実施され、軸骨格および体肢骨格において放射性トレーサーの広がった取り込みを示した。ＣＴスキャンは、新たな肺性転移および縦隔リンパ節転移を示した。ＰＳＡは４３０．４ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６７】
患者２は、病的破砕を示した後、２００９年４月に診断された（グリーソンスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、４５．３４ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンは、腸骨左翼、左仙腸関節、大腿骨骨頭、および恥骨結合に放射性トレーサーの取り込みを示した。左恥骨枝の生検は、混合細胞溶解および芽細胞の病変を有する転移性腺癌を裏付けた。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いるＣＡＢ、および左恥骨枝および寛骨臼への放射線療法（８Ｇｙ）は、骨痛解消およびＰＳＡ正常化をもたらした。２００９年１１月のＰＳＡの増加（１６ｎｇ／ｍＬ）は、抗アンドロゲンの中止に対して無応答であった。２０１０年２月、骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたって複数の焦点を示した。ＣＴスキャンは、後腹膜リンパ節腫脹および肝転移を明らかにした（ＰＳＡ、２８．１ｎｇ／ｍＬ）。再発性骨痛、新たな肺および肝転移によって、疾患のさらなる進行が著しくなった。
【０１６８】
患者３は、右股関節部疼痛を示した後、２００９年４月に診断された（グリーソンスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、２．６ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたる複数の部位で放射性トレーサーの取り込みを示した。ＣＴスキャンは、後腹膜、総腸骨、および鎖骨上リンパ節の腺症を示した。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いるＣＡＢが開始された。患者は、２００９年１２月まで６サイクルのドセタキセルを受けた。治療の後、骨スキャンは変化を示さなかった。ＣＴスキャンは、後腹膜および総腸骨の腺症のほぼ解消を示した。２０１０年３月、ＰＳＡは上昇を始め、骨痛は悪化した。繰り返した骨スキャンは、新たな焦点を示し、ＣＴスキャンは、後腹膜、傍大動脈、および両側総腸骨の腺症の増加を示した。２０１０年４月のＰＳＡの上昇（２．８ｎｇ／ｍＬ）および増加する骨痛は、抗アンドロゲンの中止に無応答であった。
結果
患者にはすべて、調査スクリーニングの前に告知に基づく同意を提供した。
【０１６９】
患者１は、２０１０年２月１２日に化合物１を開始した。４週間後、骨痛の有意な減少が報告された。第６週に、骨スキャンは、骨転移による放射性トレーサーの取り込みが劇的に減少したことを示した（図１Ａ）。ＣＴスキャンは、計測可能な標的病変において３３％減少の部分応答（ＰＲ）を示した（図１Ｃ）。第１２週に、骨病変のほぼ完全な解消、および標的病変において４４％の減少が観察され、第１８週まで安定であった。骨スキャン応答に対応して、最初の上昇の後、血清ｔＡＬＰレベルは、基準線の６８９Ｕ／Ｌから第１８週の１５９Ｕ／Ｌまで減少した（図１Ｂおよび表１）。さらに、基準線（表１）と比較して、第２週に１．４ｇ／ｄＬのヘモグロビンの増加が見られた。ＰＳＡは、基準線の４３０ｎｇ／ｍＬから第１８週の９３．５ｎｇ／ｍＬまで低下した（図１Ｂおよび表１）。患者は、第１８週まで非盲検治療し、第３等級の下痢を発症した後、中止した。
【０１７０】
患者２は、２０１０年３月３１日に化合物１を開始した。第４週に、骨痛の減少が報告された。第６週に、骨スキャンは、骨病変（図２Ａ）による放射性トレーサーの取り込みのわずかな兆し（ｆｌａｉｒ）を示した。ＣＴスキャンは、標的病変（図２Ｃ）において１３％の減少を示した。第１２週に、放射性トレーサーの取り込み（図２Ａ）の大幅な低下および計測可能な疾患の２０％の減少が観察された（表１）。第１２週に偽薬へ無作為化した後、患者は激しい骨痛および仙骨神経根侵害を発症した。脊椎へ放射線を投与し、患者は第１５週に非盲検化合物１の治療に乗り換えた。血清ｔＡＬＰレベルは、正常範囲（１０１〜１４４Ｕ／Ｌ）内にあった（図２Ｂ）。基準線（表１）と比較して、ヘモグロビンは第１２週に１．８ｇ／ｄＬ増加した。ＰＳＡは、第１６週までに基準線の６倍近くまで登りつめたが、次には、偽薬から化合物１に乗り換えた後、第１８週までに基準線の２倍に減少した（図２Ｂおよび表１）。この患者は、２０１０年９月時点で化合物１の治療を継続している。
【０１７１】
患者３は、２０１０年４月２６日、化合物１を開始した。３週間後に、疼痛の完全な解消が報告された。第６週に、骨スキャンは、放射性トレーサーの取り込みにおいて劇的な減少を示し（図３Ａ）、ＣＴスキャンは、計測可能な標的病変において４３％の減少のＰＲを示した。第１２週に、骨スキャンについての骨病変の完全な解消（図３Ａ）、および計測可能な疾患の５１％の減少が観察された（表１および図３Ｂ）。最初の上昇の後、血清ｔＡＬＰレベルは、基準線の８６９Ｕ／Ｌおよび第１８週の１９７Ｕ／Ｌと、着実に減少した（図３Ｂおよび表１）。基準線（表１）と比較して、ヘモグロビンは、第２週で２．２ｇ／ｄＬ増加した。ＰＳＡは、スクリーニングの２．４ｎｇ／ｍＬから第１８週の１．２ｎｇ／ｍＬに減少した（図３Ｂおよび表１）。患者は、２０１０年９月時点で化合物１の治療を継続している。
【０１７２】
考察
３人の患者はすべて、化合物１を用いる治療で、骨スキャンでの放射性トレーサーの取り込みにおいて著しい減少を経験した。これらの所見には、化合物１での治療の間、骨痛の大幅な減少、および軟質組織の病変における応答または安定化の証拠が付随した。効果の開始は、患者の２人で非常に速やかであり、骨スキャンが相当改善またはほぼ解消し、最初の６週間に生じる疼痛が改善した。第３の患者において、骨スキャンの明白な発光が第６週で観察され、第１２週までに改善した。本発明者らが知る限りでは、骨性および軟質組織の疾患へのそのような包括的で迅速な影響は、この患者集団において観察されたことがない。
【０１７３】
骨の放射性トレーサーの取り込みは、局部の血流量および造骨活性の両方に依存し、その両方が、骨病変に関連した腫瘍細胞によって病理学的に調整され得る。したがって、取り込みの解消は、局部血流量の中断、造骨活性の直接的調整、骨中の腫瘍細胞への直接効果、またはこれらのプロセスの組み合わせのいずれかに起因し得る。しかしながら、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲを標的にする治療でＣＲＰＣを患う男性の骨スキャンでの取り込みの低下は、そのような薬剤を用いる多数の治験にもかかわらず、めったに注目されてこなかった。同様に、ＣＲＰＣ患者の骨スキャンでの取り込みの低下の観察は、癌細胞を直接標的にするアビラテロンおよび癌細胞および破骨細胞の両方を標的にするダサチニブについてのみまれに報告されている。したがって、血管新生単独での標的化、または腫瘍細胞および／または破骨細胞の選択的な標的化は、化合物１で治療された患者に観察されたものと類似の効果を結果としてもたらしていない。
【０１７４】
本明細書において報告された結果は、ＣＲＰＣの進行におけるＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路の重要な潜在的役割、およびこれらの経路の同時標的化がこの患者集団における病的状態および死亡率の低下において有し得る将来性への時点を示す。
【０１７５】
他の実施形態
前述の開示は、明瞭および理解の目的で、例証および例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、上の記載が例示であって限定的ではないと意図されることは、理解されるべきである。
【０１７６】
したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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