(57)【要約】  治療用ペプチド組成物は、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートのようなアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートと一緒に、インシュリンのような治療用ペプチドを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用ペプチドと、アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートと、そして生理学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項２】
前記治療用ペプチドがインシュリンであり、そして前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートが、下式
【化１】
2013528587.tif 000009
（式中、ｎは、約４〜約１８の値を有する整数であり；Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群のメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルから成る群のメンバーであり；そしてＲ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルから成る群のメンバーである）によって表される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記治療用ペプチドがインシュリンであり、そして前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記治療用ペプチドがインシュリンであり、そして前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートヒドロクロリドである請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記治療用ペプチドがモノクローナル抗体である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記モノクローナル抗体がリツキシマブである請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記モノクローナル抗体がラプティバである請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記治療用ペプチドがサイトカインであり、そして前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートである請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記治療用ペプチドがサイトカインであり、そして前記アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートヒドロクロリドである請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記サイトカインがヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記サイトカインが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）組換え体である請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療用ペプチドがグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）およびその類似体から成る群より選択され、そしてアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートである請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記アルキルＮ、Ｎ−二置換アミノアセテートがドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートヒドロクロリドである請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療用ペプチドがリラグルチドである請求項１３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、参照により、その開示が本明細書に完全に組み込まれる２０１０年３月４日出願の米国仮出願第６１／３４３，８１５号の優先権を請求する。
【０００２】
本発明は、治療用ペプチド組成物と、前記組成物を送達する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ペプチドは、生物学的機能のメディエーターである。ペプチドは、比較的高い生物学的活性および特異性を示し、そして比較的毒性が低いというユニークな固有特性により、魅力的な治療薬となる。しかしながら、少し例を挙げれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、治療用ペプチドには、安定性が比較的低く、酵素で分解され易く、癌治療において腫瘍浸透が比較的不良であるというような欠点がある。
【０００４】
治療用ペプチドは他のバイオ医薬品に対する現実的な代替であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏでのそれらの安定性および半減期に関してはなお懸念されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明に基づく治療用ペプチド組成物は、患者に投与した時に、デポー剤のような効果を提供し、それにより、投与されたペプチドによる治療期間は何倍にも延びる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の治療用ペプチド組成物は、治療用ペプチドと、アルキルＮ，Ｎ−二基置換アミノアセテートと、そして、所望ならば、生理学的に許容可能な担体とを含む。任意の特定の場合における用量および剤形は、治療される状態、その状態を治療するために使用される特定の治療用ペプチド、ならびに所望の投与経路によって決まる。
【０００７】
インシュリンとドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートヒドロクロリドとを含む組成物は、糖尿病患者の血糖値をコントロールするのに特に適している。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】生理食塩水中インシュリンおよびドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート中インシュリン投与後の時間に対する、正常マウスにおける血糖値を示しているグラフである。
【図２】生理食塩水中およびドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート中皮下投与量を受けたハムスターからのサンプルにおける、時間に対するＢｉｏｔ−Ｒｉｔｕｘａｎの血清レベルのグラフである。
【図３】ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネートが存在している臨床製剤中および存在していない臨床製剤中皮下投与量を受けたマウスからのサンプルにおける、時間に対するリラグルチドの血清レベルのグラフである。
【図４】０．９％生理食塩水中２．５ＩＵ／ｋｇのインシュリン、および水中２０％ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ（ｐＨ８．５）中２．５ＩＵ／ｋｇのインシュリンを、８時間にわたって皮下に受けたマウスの血糖値を示しているグラフである。
【図５】０．９％生理食塩水中２．５ＩＵ／ｋｇのインシュリン、および水中２０％ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ（ｐＨ８．５）中２．５ＩＵ／ｋｇのインシュリンを、２６時間にわたって皮下に受けたマウスと、注射８時間後に給餌されたマウスの血糖値を示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましい実施態様の説明
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される用語「ペプチド」は、１つのアミノ酸残基のカルボキシル基と、隣接しているアミノ酸残基のアミノ基とから形成されるアミド結合によって結合された２つまたはそれを超えるアミノ酸残基を含む任意の化合物を指している。アミノ酸残基は、Ｌ型ならびにＤ型を有することができ、天然または合成の線状ならびに環状であることができる。また、Ｃ末端がＮ末端に対して結合されたペプチドであり得る（タンデムリピート）またはＣ末端がＣ末端に対して結合されたペプチドであり得る（パラレルリピート）ポリペプチドおよびペプチドダイマーも、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「ペプチド」内に包含される。
【００１０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される用語「「治療用ペプチド」とは、治療有用性を有する生理活性ペプチドを意味している。本発明を実行するのに適する治療用ペプチドの例示的カテゴリは、ホルモン、モノクローナル抗体、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）ペプチド、酵素、サイトカインなどである。
【００１１】
生理学的に許容可能な担体：本明細書で使用されるように、用語「生理学的に許容可能な担体」とは、それと一緒に治療用ペプチドが投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または同様なビヒクルを指している。かかる担体は、水およびオイルのような無菌液体であることができ、例えば石油、動物油、植物油、または合成起源油、例えばピーナツ油、大豆油、鉱物油、胡麻油、トコフェロールなど、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒が挙げられる。治療用ペプチドを静脈内に投与する場合、水は好ましい担体である。生理食塩水溶液および水性のデキストロースおよびグリセロールの溶液も、液体担体として、特に注射可能な溶液のための液体担体として使用できる。適当な賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、またはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （第四版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）などのハンドブックにおいて見出されるあらゆる化合物などが挙げられる。半量未満の湿潤剤またはき乳化剤、またはｐＨ緩衝剤、例えばアセテート、シトレート、またはホスフェートも存在し得る。また、抗菌物質、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；および、張性を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースも、存在し得る。
【００１２】
治療有効量：本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、被験体の疾患または状態の性質および重症度を考慮して特定の被験体に投与するときに、所望の治療効果を有する量、例えば、所望のターゲットの疾患または状態を、治療し、防止し、阻害し、または少なくとも部分的に抑制し、または部分的に防止する量を意味している。
【００１３】
例示的なホルモンとしては、インシュリン、例えばヒトインスリン、ウシインシュリン、ブタインシュリン、生合成ヒトインスリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標））など、ソマトスタチン、バソプレッシン、カルシトニン、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）およびその類似体、例えばリラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））がある。
【００１４】
モノクローナル抗体は、様々なタイプ、例えばマウスモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはヒトモノクローナル抗体であり得る。例示的なキメラ型モノクローナル抗体としては、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））がある。例示的なヒト化モノクローナル抗体としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））、エファリズマブ（ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標））などがある。例示的なヒトモノクローナル抗体としては、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））などがある。
【００１５】
例示的なＥＣＭペプチドとしては、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンなどがある。
【００１６】
例示的な酵素としては、グルコセレブロシダーゼ、ｒｈＤＮａｓｅ、ヒアルロニダーゼ、ウロキナーゼ、αガラクトシダーゼ、βガラクトシダーゼなどがある。
【００１７】
例示的なサイトカインとしては、α、β、およびγインターフェロン、リンホカイン、例えばインターロイキン−２、インターロイキン−６など、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、例えばフィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、組換え体、例えばモルグラモスチム、サルグラモスチム（ＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）などがある。
【００１８】
本発明の目的に適するアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートは、下式
【化１】
2013528587.tif 000002
（式中、ｎは、約４〜約１８の値を有する整数であり；Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群のメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルから成る群のメンバーであり；そしてＲ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルから成る群のメンバーである）によって表される。
【００１９】
好ましいアルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテートは、Ｃ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテートおよびＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）―プロピオネート、ならびに薬学的に許容可能な塩およびそれらの誘導体である。例示的な特定のアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテートとしては、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）：
【化２】
2013528587.tif 000003
および、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）：
【化３】
2013528587.tif 000004
が挙げられる。
【００２０】
アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテートは公知である。例えば、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）は、二Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（イリノイ州シカゴ）から市販されている。さらに、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、Ｗｏｎｇらに付与された米国特許第４，９８０，３７８号に記載されているより容易に利用できる化合物から合成できる。前記特許は、矛盾が生じない程度まで、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書記載のように、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテートは、二段階合成を経て容易に調製される。第一工程では、典型的にはクロロホルムのような適当な溶媒中において、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、対応する長鎖アルカノールをクロロメチルクロロホルメートなどと反応させることによって、長鎖アルキルクロロアセテートを調製する。その反応は、以下のように表すことができる：
【化４】
2013528587.tif 000005
式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したものである。反応温度は、約１０℃〜約２００℃または還流から選択することができ、好ましくは室温である。溶媒の使用は、任意である。溶媒を使用する場合、多種多様な有機溶媒を選択できる。塩基の選択は、同様に重要ではない。好ましい塩基としては、第三アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。反応時間は、一般的に、約１時間から３日まで延びる。
【００２１】
第二工程では、長鎖アルキルクロロアセテートを、以下のスキームに  よって適当なアミンと縮合させる：
【化５】
2013528587.tif 000006
式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したものである。過剰なアミン反応物は、典型的には、塩基として使用され、反応は、エーテルのような適当な溶媒中で都合よく行われる。過剰なアミン反応物は、典型的には、塩基として使用され、反応は、エーテルのような適当な溶媒中で都合よく行われる。この第二工程は、室温で、好ましく行われるが、温度は変化させることができる。反応時間は、通常は、約１時間から数日まで変化させる。従来の精製技術を適用して、得られたエステルを、医薬化合物で使用できるようにする。
【００２２】
治療用ペプチド組成物に存在するＤＤＡＩＰのようなアルキルＮ，Ｎ−二置換アミノアセテートの量は、変化させることができ、投与される特定のペプチドならびに投与経路にしたがってある程度決定される。
【００２３】
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。
【００２４】
実施例１：ＤＤＡＩＰ中Ｉｎｓｕｌｉｎの送達
濃度３．２ＩＵ／ｍｌのインシュリン（ウシインシュリン、Ｓｉｇｍａ）を、ＤＤＡＩＰ（遊離塩基）（ｎ＝３）で、またリン酸緩衝食塩水（ｎ＝２）で、正常マウスに皮下投与した（単回用量、０．４ＩＵ／マウス）。注射後の血糖レベルを、投与前、そしてその後の様々な時間間隔でモニターした。結果は、図１に示してあり、皮下に送達された、インシュリンのような治療用ペプチドに関して、ＤＤＡＩＰは、デポーのような放出効果を有することを示している。
【００２５】
実施例２：ＤＤＡＩＰ中モノクローナル抗体の送達
ｐＨ５．５または７．４の０．１Ｍリン酸緩衝液中、ビオチン化リツキシマブ（Ｂｉｏｔ−ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））（９．４ｍｇ／ｍＬ）と、ＤＤＡＩＰ遊離塩基（４．９または３６９％ｗ／ｖ）と、そしてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）（５％ｗ／ｖ）との製剤を、調製し、３匹のハムスターの群に、単回用量として皮下に（ＳＣ）投与した。投与用量は、皮下に１０ｍｇ／ｋｇであった。３匹のハムスターから成る別の群は、生理食塩水中１０ｍｇ／ｋｇのＢｉｏｔ−ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）を皮下に受けた。
【００２６】
血液のサンプル（１００ｍｌ）をハムスターから集め、氷中に保持された血清管の中に入れた。集めたサンプルを、約１０分間、約３，０００回転／分で、遠心法によって処理した。得られた上澄み血清を、ポリプロピレン管に移し、ドライアイス中に置いて凍結させ、分析するまで、−８０℃で貯蔵した。遠心分離によって得られた細胞分画を廃棄した。
【００２７】
得られたデータは、図２に示してある。ｐＨ約７．４の製剤では、生理食塩水中Ｂｉｏｔ−ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）に比べて、約４．９重量％のＤＤＡＩＰを含む組成物では約２１％、そして３６．９重量％のＤＤＡＩＰを含む組成物では約４６％の曲線下面積（ＡＵＣ）の増加が認められた。
【００２８】
実施例３：ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ中グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の送達
雄のＩＣＲ（ＣＤ−１）マウスは、米国のＨａｒｌａｎから入手した。マウスは、約７週齢であり、平均体重は約３６グラムであり、そして餌と水を不断給餌した。実験でのグループ分けは以下の表Ｉに示してある。
【００２９】
リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））を、５％ｗ／ｖ  ＤＤＡＩＰ塩酸塩（ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ）と組み合わせ、その得られた臨床製剤を、調製後直ちに、２１匹のマウス群に、単回用量として皮下（ＳＣ）に投与した。投与量は、皮下に、１００マイクロリットル（μｌ）中マウス１匹あたり６００マイクログラム（μｇ）であった。２１匹の別のマウス群は、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌを有していないリラグルチドの臨床製剤を皮下に受けた。３匹のマウス群は、処理をせず、ベースライン対照として使用した。
【表１】
2013528587.tif 000007
【００３０】
血液採取：
表Ｉに示してある各時点において、２５ゲージの針で末端心臓採血を実行する前に、マウスの群（データポイント当たりのｎ＝３）を、イソフルランで麻酔した。血液サンプルは、Ｋ２ＥＤＴＡ管に集め、１０，０００回転／分および４℃の温度で、１０分間、遠心分離した。血漿サンプルを集め、ＬＣＭＳ−ＭＳで分析するまで、マイナス８０℃で貯蔵した。
【００３１】
結果および結論：
図３は、群１および群２におけるリラグルチドによる皮下処置後の薬物動態プロフィールを示している。以下の表ＩＩは、ＰＫ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２．０  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，コロラド州モントローズ）によって計算された薬物動態パラメータを詳述している。臨床製剤中リラグルチドだけによる処置と比較して、５％ｗ／ｖ  ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌを添加すると、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ値がより低下した。対照的に、５％ｗ／ｖ  ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌと一緒に投与すると、ｔ１／２、Ｖｄ値およびＭＲＴ値がより高くなった。結論として、本研究は、リラグルチドの治療的に重要な全身レベルは、５％ｗ／ｖ  ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌと一緒に投与するときに達成できることを示している。更に、そのようなレベルは、臨床製剤（ｔ１／２、ＭＲＴ）による場合に比べて、より長い期間維持でき、また組織への分配（Ｖｄ）も良い。而して、ＤＤＡＩＰ含有製剤は、臨床的利点を提供する。
【表２】
2013528587.tif 000008
【００３２】
実施例４：血糖レベルに関するＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ中インシュリンの効果
インシュリン（２．５ＩＵ／ｋｇ）を、０．９％生理食塩水と水中２０％ｗ／ｖＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ（ｐＨ８．５）と組み合わせ、雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝６、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ．、平均体重３３．４ｇ）に皮下投与した（ＳＣ投与量、５ｍｌ／ｋｇ）。比較のために、ＤＤＡＩＰ−ＨＣｌの無い０．９％生理食塩水中インシュリン（２．５ＩＵ／ｋｇ）も、マウス（ｎ＝６）に皮下投与した。マウスには最初に給餌状態でインシュリンを投与し、ＳＣ投与後に餌を取り出し、注射８時間後にマウスに餌を与えた。水は、常に自由に摂取できた。
【００３３】
血糖レベルを、投与前に測定し、注射後に、血糖計（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標），Ａｖｉｖａ）様々な時間間隔でモニターした。血液サンプルは、最初に尾静脈から採取し（Ｔ０）、そして投与後、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、および２６時間の時点で採取した。
【００３４】
図４には、給餌する前に、６時間間にわたって、皮下に２．５ＩＵ／ｋｇのインシュリンを受けているマウスに関する血糖レベルの変化が示してあり、そして図５には、２６時間全体にわたってマウスの血糖レベルの変化が示してある。
【００３５】
図４に示されている得られたデータは、０〜６時間にわたって生理食塩水中インシュリンによって達成されたＡＵＣ値が７７８の±５３であり、そして２０％ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌを有する生理食塩水中インシュリンによって達成されたＡＵＣ値が６２１±２９（両側ｔ検定によりＰ＝０．０２５６の信頼度で）であることを示している。図５に示されている得られたデータは、０〜２６時間にわたって、生理食塩水中インシュリンによって達成されたＡＵＣ値が３，４５３±１７０であり、そして２０％ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌを有する生理食塩水中インシュリンによって達成されたＡＵＣ値が２，５６７±８０（両側ｔ検定によりＰ＝０．０００８の信頼度で）であることを示している。
【００３６】
その結果は、０〜６時間および０〜２４時間におけるＡＵＣ値が、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌが存在していない生理食塩水中インシュリンを注射されたマウスに比べて、２０％ｗ／ｖ  ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ（ｐＨ８．５）を有する生理食塩水中インシュリンを注射されたマウスでは、著しく低下したことを示している。ＳＣ投与されたインシュリンの効果を増加させる２０％ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌの能力は、各時点での血糖レベルのより大きな減少によって、また、研究期間全体を通じての低いＡＵＣ値によって、示された。
【００３７】
本発明の組成物に関しては、非経口送達が好ましい。デポー効果を最大にする皮下送達が特に好ましい。
【００３８】
本発明の組成物は、特定の治療用ペプチドおよび所望の投与経路に応じて、溶液、凍結乾燥粉末、カプセル、錠剤、リポソームなどの剤形で処方できる。
【００３９】
治療用ペプチド組成物に好適な剤形としては、非経口の溶液、カプセル、錠剤、坐薬、ゲル、クリームなどが挙げられる。
【００４０】
上記の説明および実施例は、例示であることを意図しているが、限定と考えるべきではない。本発明の趣旨および範囲内においてさらに他のバリエーションが可能であり、それらは当業者には容易に理解される。
【図１】
2013528587.tif 000010
【図２】
2013528587.tif 000011
【図３】
2013528587.tif 000012
【図４】
2013528587.tif 000013
【図５】
2013528587.tif 000014
【国際調査報告】
2013528587.tif 000015