(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な縮合四環式化合物誘導体およびそれの医薬として許容される塩［式中、Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｗ′、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は本明細書で定義の通りである。］に関するものである。本発明はさらに、少なくとも一つの縮合四環式化合物誘導体を含む組成物、ならびに患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するための縮合四環式化合物誘導体の使用方法に関するものである。    【化１】2013540122.tif 000213
2013540122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2013540122.tif 000199
［式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に５員もしくは６員の単環式複素環アルキルから選択され、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く；前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上で、Ｒ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の４から６員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）、Ｓ、ＯおよびＳｉ（Ｒ１６）２から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含み；
環Ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は２個以下の環炭素原子上でＲ１５で置換されていても良く；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−から選択され、それによってＧが−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である場合に、Ｂが５員のヘテロアリール基となるようになっており；
基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ＝Ｃ−および−ＳＯ２−Ｃ＝Ｃ−であり、それによってＧが−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−または−ＳＯ２−である場合に、基Ｕ−Ｖ−Ｗが−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ＝Ｃ−となるようになっており；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
ＹおよびＹ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１は、Ｒ１が結合している６員環上の０から３個の環炭素置換基を表し、前記置換基は同一または異なっていることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ４の各場合は独立に、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１および−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ６の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は適宜におよび独立に２個以下のＲ８基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している２個のＲ６基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、４から６員の複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３から６員のシクロアルキルおよび４から６員の複素環アルキルから選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；２個のＲ１２基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され、または共通のケイ素原子に結合している２個のＲ１６基が一体となって、−（ＣＨ２）４−基または−（ＣＨ２）５−基を形成しており；
ｑの各場合は独立に、０から４の範囲の整数である。］
【請求項２】
下記式を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２】
2013540122.tif 000200
［式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の単環式複素環アルキルであり、前記５員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上でＲ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状４から６員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記５員の単環式複素環アルキルは１から２個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）およびＳｉ（Ｒ１６）２から選択され；
Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−およびＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、同一炭素原子に結合している２個のＲ３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ環状３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。］
【請求項３】
下記式を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化３】
2013540122.tif 000201
［式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に５員もしくは６員の単環式複素環アルキルから選択され、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く；前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上で、Ｒ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の４から６員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）、Ｓ、ＯおよびＳｉ（Ｒ１６）２から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含み；
環Ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は２個以下の環炭素原子上でＲ１５で置換されていても良く；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−から選択され、それによってＧが−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である場合に、Ｂが５員のヘテロアリール基となるようになっており；
ＵはＮ（Ｒ２）、ＯおよびＳＯ２から選択され；
ＶおよびＶ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１５）から選択され；
ＷおよびＷ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
ＹおよびＹ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ４の各場合は独立に、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１および−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ６の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は適宜におよび独立に２個以下のＲ８基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している２個のＲ６基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、４から６員の複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３から６員のシクロアルキルおよび４から６員の複素環アルキルから選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子またはケイ素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され；
ｑの各場合は独立に、０から４の範囲の整数である。］
【請求項４】
【化４】
2013540122.tif 000202
［式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の単環式複素環アルキルであり、前記５員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上でＲ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状４から６員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記５員の単環式複素環アルキルは１から２個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）およびＳｉ（Ｒ１６）２から選択され；
Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−から選択され；
ＵはＮ（Ｒ２）およびＯから選択され；
Ｒ２はＨ、アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各場合は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。］
【請求項５】
Ｇが−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
下記の基：
【化５】
2013540122.tif 000203
が、下記の構造：
【化６】
2013540122.tif 000204
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
下記の基：
【化７】
2013540122.tif 000205
が、下記の構造：
【化８】
2013540122.tif 000206
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＡ′がそれぞれ独立に、
【化９】
2013540122.tif 000207
から選択される請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＡおよびＡ′がそれぞれ、
【化１０】
2013540122.tif 000208
であり、
Ｒ１３の各場合が独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４の各場合が独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１である請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４の各場合が下記のものである請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】
2013540122.tif 000209
【請求項１２】
下記の構造を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１２】
2013540122.tif 000210
2013540122.tif 000211
2013540122.tif 000212
【請求項１３】
有効量の請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される第３の治療剤をさらに含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
処置を必要とする患者においてＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を阻害し、またはＨＣＶによる感染を予防および／または治療するための請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
患者におけるＨＣＶによる感染を予防および／または治療する上で有効な量の（ｉ）請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物または（ｉｉ）請求項１３から１５のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与する段階を含むＨＣＶ感染した患者の治療方法。
【請求項１８】
前記患者に対してペグ化インターフェロンαおよびＨＣＶプロテアーゼを投与する段階をさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者に対してリバビリンを投与する段階をさらに含む請求項１７または１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合四環式化合物誘導体、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための縮合四環式化合物誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。このようなＨＣＶ感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは、しばしば致死性である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウィルスであり、主要な原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウィルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウィルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続的感染が慢性肝炎に関係していることは、充分立証されており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害は、肝細胞癌の予防に対する実行可能なストラテジーである。現在使用されているＨＣＶ感染の治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性的にＨＣＶに感染した患者の一部で有効であることが示されているが、有効性が不充分であり、望ましくない副作用があるという欠点を有し、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害薬の創薬に対する取り組みがなされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に対する現行の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）ならびに抱合型胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸など）の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウィルス感染の治療に潜在的に有用であることが提唱されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウィルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如によって障害されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号参照
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような治療のハードルを考慮すると、特定のウィルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗ＨＣＶ研究の主な焦点になっている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの（リガンドに結合している場合および結合していない場合の）結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。
【０００７】
最近、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害薬の確認に注目が集まっている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、４４７個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして動く（Ｔａｎｊｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ６９：  ３９８０−３９８６  （１９９５））。ＨＣＶＮＳ５Ａは複製複合体内に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウィルスの生成へのスイッチを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：  １−９  （２００７））。
【０００８】
多環式のＨＣＶＮＳ５Ａ阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号および同第２００９０２０４７８号を参照する。縮合三環式部分を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬が、国際特許公開番号ＷＯ１０／０６５６８１、ＷＯ１０／０６５６６８、およびＷＯ１０／０６５６７４に開示されている。
【０００９】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウィルス量の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩を提供する。
【００１１】
【化１】
2013540122.tif 000003
式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に５員もしくは６員の単環式複素環アルキルから選択され、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く；前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上で、Ｒ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の４から６員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）、Ｓ、ＯおよびＳｉ（Ｒ１６）２から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含み；
環Ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は２個以下の環炭素原子上でＲ１５で置換されていても良く；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−から選択され、それによってＧが−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である場合に、Ｂが５員のヘテロアリール基となるようになっており；
基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−は、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ−Ｎ−、−Ｏ−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ＝Ｃ−および−ＳＯ２−Ｃ＝Ｃ−であり、それによってＧが−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−または−ＳＯ２−である場合に、基Ｕ−Ｖ−Ｗが−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ＝Ｃ−となるようになっており；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
ＹおよびＹ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１は、Ｒ１が結合している６員環上の０から３個の環炭素置換基を表し、前記置換基は同一または異なっていることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ４の各場合は独立に、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１および−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ６の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は適宜におよび独立に２個以下のＲ８基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している２個のＲ６基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、４から６員の複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３から６員のシクロアルキルおよび４から６員の複素環アルキルから選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；２個のＲ１２基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され、または共通のケイ素原子に結合している２個のＲ１６基が一体となって、−（ＣＨ２）４−基または−（ＣＨ２）５−基を形成しており；
ｑの各場合は独立に、０から４の範囲の整数である。
【００１２】
別の態様において、本発明は下記式（ＩＩ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩を提供する。
【００１３】
【化２】
2013540122.tif 000004
式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に５員もしくは６員の単環式複素環アルキルから選択され、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く；前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上で、Ｒ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の４から６員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）、Ｓ、ＯおよびＳｉ（Ｒ１６）２から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含み；
環Ｂは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は２個以下の環炭素原子上でＲ１５で置換されていても良く；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−から選択され、それによってＧが−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である場合に、Ｂが５員のヘテロアリール基となるようになっており；
ＵはＮ（Ｒ２）、ＯおよびＳＯ２から選択され；
ＶおよびＶ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１５）から選択され；
ＷおよびＷ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
ＹおよびＹ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、−ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ４の各場合は独立に、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１および−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ６の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は適宜におよび独立に２個以下のＲ８基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している２個のＲ６基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、４から６員の複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員のヘテロアリール基は３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３から６員のシクロアルキルおよび４から６員の複素環アルキルから選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子またはケイ素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、ＣＨ２−（５員もしくは６員のヘテロアリール）およびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員のヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され；
ｑの各場合は独立に、０から４の範囲の整数である。
【００１４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（本明細書において、総称して「縮合四環式化合物誘導体」とも称される）およびその医薬として許容される塩は、例えば、ＨＣＶウィルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために有用であり得る。いずれか具体的な理論に限定されるものではないが、当該縮合四環式化合物誘導体はＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することでＨＣＶウィルス複製を阻害すると考えられる。
【００１５】
従って本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体を投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１６】
本発明の詳細を、下記の添付の詳細説明に示す。
【００１７】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、新規な縮合四環式化合物誘導体、少なくとも一つの縮合四環式化合物誘導体を含む組成物、および患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防のための縮合四環式化合物誘導体の使用方法に関する。
【００１９】
定義および略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表現されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２０】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００２１】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２２】
本明細書で用いる場合に「有効量」という用語は、ウィルス感染またはウィルス関連の障害に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、縮合四環式化合物誘導体および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることができ、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００２３】
「予防する」という用語は、ＨＣＶウィルス感染またはＨＣＶウィルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の可能性の低減をいう。
【００２４】
本明細書で用いる場合に「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１から約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１から約１２個の炭素原子を含むものである。異なる実施／形態では、アルキル基は１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１から約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。
【００２５】
本明細書で用いる場合に「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルケニル基は約２から約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約２から約６個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルケニル基は置換されていない。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。
【００２６】
本明細書で用いる場合に「アルキニル」用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキニル基は約２から約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約２から約６個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキニル基は置換されていない。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されていない。
【００２７】
本明細書で用いる場合に「アルキレン」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。１実施形態において、アルキレン基１から約６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、アルキレン基は線形である。１実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００２８】
本明細書で用いる場合に「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、アリール基は約６から約１０個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。１実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限り、アリール基は置換されていない。
【００２９】
本明細書で用いる場合に「アリーレン」という用語は、上記に定義したアリール基において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される２価の基を指す。アリーレン基は、約６から約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。１実施形態において、アリーレン基は約６から約１０個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。アリーレン基は２価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【００３０】
【化３】
2013540122.tif 000005
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【００３１】
【化４】
2013540122.tif 000006
の両方を表すと理解すべきである。
【００３２】
１実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。１実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形態では、アリーレン基は下記のものである。
【００３３】
【化５】
2013540122.tif 000007
別段の断りがない限り、アリーレン基は置換されていない。
【００３４】
本明細書で用いる場合に「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、シクロアルキルは約５から約１０個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約３から約７個の環原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約５から約６個の環原子を含むものである。また、「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。「３から６員シクロアルキル」という用語は３から６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【００３５】
【化６】
2013540122.tif 000008
が挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いる場合に「シクロアルケニル」という用語は、約４から約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、シクロアルケニルは約４から約７個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含むものである。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。１実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。「４から６員シクロアルケニル」という用語は、４から６個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルケニル基は置換されていない。
【００３７】
本明細書で用いる場合に「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３８】
本明細書で用いる場合に「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ハロアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で用いる場合に「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は１から６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００４０】
本明細書で用いる場合に「ヘテロアリール」という用語は、約５から約１４個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された５員から６員ヘテロアリール基を含むものである。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。
【００４１】
本明細書で用いる場合に「ヘテロアリーレン」という用語は、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。ヘテロアリーレン基は、約５から約１４個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。ヘテロアリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子を介して、または空の（ｏｐｅｎ）原子価の窒素原子によって連結されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリーレン」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（例えば、Ｎ置換ピリドニルから誘導されるもの）、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、「ヘテロアリーレン」という用語は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は２価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、当該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基が
【００４２】
【化７】
2013540122.tif 000009
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【００４３】
【化８】
2013540122.tif 000010
の両方を表すと理解すべきである。
【００４４】
１実施形態において、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環式であり、９個または１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は５員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合された５または６員単環式ヘテロアリーレン基を含むものである。別段の断りがない限り、ヘテロアリーレン基は置換されていない。
【００４５】
本明細書で用いる場合に「複素環アルキル」という用語は、３から約１１個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。複素環アルキル基は、環炭素、環シリコン原子または環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３から約７個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約４から約７個の環原子を有するものである。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約７から約１１の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５個もしくは６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および／または硫黄原子はない。複素環アルキル環内のいずれかの−ＮＨ基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、「複素環アルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。複素環アルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環アルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものなどがある。
【００４６】
【化９】
2013540122.tif 000011
複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものがある。
【００４７】
【化１０】
2013540122.tif 000012
１実施形態において、複素環アルキル基は５員単環式複素環アルキルである。別の実施形態では、複素環アルキル基は６員単環式複素環アルキルである。「３から６員単環式シクロアルキル」という用語は、３から６個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。「４から６員単環式シクロアルキル」という用語は、４から６個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルキル基は置換されていない。
【００４８】
本明細書で用いる場合に「複素環アルケニル」という用語は、上記に定義した複素環アルキル基において、４から１０個の環原子および少なくとも１つの環炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む複素環アルキル基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素を介して連結されていてもよく、環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形態において、複素環アルケニル基は４から６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は二環式である。複素環アルケニル基は、１以上の環系置換基（「環系置換基」は上記において定義）で、置換されていても良い。複素環アルケニルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。複素環アルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。１実施形態において、複素環アルケニル基は５員複素環アルケニルである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は６員複素環アルケニルである。「４から６員複素環アルケニル」という用語は、４から６個の環原子を有する複素環アルケニル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は置換されていない。
【００４９】
本明細書で用いる場合に「環系置換基」という用語は、例えば、当該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、  −ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、複素環アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【００５０】
【化１１】
2013540122.tif 000013
本明細書で用いられる場合に「シリルアルキル」という用語は、１以上のアルキル基の水素原子がＳｉ（Ｒｘ）３基（Ｒｘの各場合は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは３から６員のシクロアルキル基である。）で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。１実施形態において、シリルアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、シリルアルキル基は−Ｓｉ（ＣＨ３）３部分を含む。シリルアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３などがある。
【００５１】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる場合に「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１回もしくは複数回）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
【００５３】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【００５４】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基についてはは、当業者であれば理解するものであり、標準的な参考書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することで理解される。
【００５５】
置換基または可変要素（例えば、アルキル、Ｒ６、Ｒａなど）が、任意の構成または式（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は、他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。
【００５６】
本明細書で用いる場合に「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接に得られる製造品を包含するものである。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグについての説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換され、縮合四環式化合物誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００５８】
例えば、縮合四環式化合物誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００５９】
同様に、縮合四環式化合物誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６０】
縮合四環式化合物誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′−カルボニル−、式中、ＲおよびＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６１】
本発明の化合物の医薬として許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）１、２または３リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【００６２】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６３】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１  （２００４）には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によってによって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００６４】
縮合四環式化合物誘導体は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における縮合四環式化合物誘導体に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「塩（１種類または複数種）」という用語は、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、縮合四環式化合物誘導体が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（１種類または複数種）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は医薬として許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば、縮合四環式化合物誘導体をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００６５】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【００６７】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００６８】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の縮合四環式化合物誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００６９】
また、縮合四環式化合物誘導体が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００７０】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。縮合四環式化合物誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００７１】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００７２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。
【００７３】
縮合四環式化合物誘導体ならびに縮合四環式化合物誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。
【００７４】
次の略称を以下で用いているが、これらは次の意味を有する。Ａｃはアシルであり；ＡｃＣｌは塩化アセチルであり；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃは酢酸であり；Ａｍｐｈｏｓは（４−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノフェニル）−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィン；Ａｑは水系であり；ＢＦ３・ＯＥｔ２は三フッ化ホウ素エーテラート；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２ＯはＢｏｃ無水物であり；Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨはＢｏｃ保護プロリンであり；Ｌ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨはＢｏｃ保護Ｌ−バリンであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＣＢＺまたはＣｂｚはカルボベンゾキシであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンであり；デス−マーチン試薬は１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；Ｅｔ３ＮまたはＮＥｔ３はトリエチルアミンであり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは高分解能質量分析であり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり；ＬＲＭＳは低分解度質量分析であり；ＭｅＩはヨードメタンであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２は［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体であり；ピナコール２Ｂ２はビス（ピナコラト）ジボロンであり；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり；ＲＰＬＣは逆相液体クロマトグラフィーであり；Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆは１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス−（テトラフルオロボレート）であり；ＳＥＭ−Ｃｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏは無水トリフ酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴｏｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロライドである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の縮合四環式化合物誘導体ならびにそれの医薬として許容される塩を提供する。
【００７６】
【化１２】
2013540122.tif 000014
式中、Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【００７７】
１実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の複素環アルキル基である。
【００７８】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、６員の複素環アルキル基である。
【００７９】
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００８０】
【化１３】
2013540122.tif 000015
さらに別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００８１】
【化１４】
2013540122.tif 000016
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００８２】
【化１５】
2013540122.tif 000017
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００８３】
【化１６】
2013540122.tif 000018
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ下記のものである。
【００８４】
【化１７】
2013540122.tif 000019
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ下記のものである。
【００８５】
【化１８】
2013540122.tif 000020
式中、Ｒ１３の各場合は独立にＨ、ＣＨ３またはＦである。
【００８６】
１実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１である。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【００８８】
【化１９】
2013540122.tif 000021
式中、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【００９０】
【化２０】
2013540122.tif 000022
式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【００９３】
【化２１】
2013540122.tif 000023
１実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【００９４】
【化２２】
2013540122.tif 000024
から選択され、
Ｒ４は
【００９５】
【化２３】
2013540122.tif 000025
であり、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９６】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【００９７】
【化２４】
2013540122.tif 000026
から選択され、Ｒ４は
【００９８】
【化２５】
2013540122.tif 000027
であり、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００９９】
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１００】
【化２６】
2013540122.tif 000028
から選択され、Ｒ４は
【０１０１】
【化２７】
2013540122.tif 000029
である。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０１０３】
【化２８】
2013540122.tif 000030
であり、Ｒ４の各場合は独立にＨ、ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ４は
【０１０４】
【化２９】
2013540122.tif 000031
である。
【０１０５】
１実施形態において、Ｂはフェニルである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｂは５員のヘテロアリールである。
【０１０７】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−およびＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−である。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−または
【０１０９】
【化３０】
2013540122.tif 000032
１実施形態において、群Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ−Ｎ−である。
【０１１０】
別の実施形態において、群Ｕ−Ｖ−Ｗは−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ−Ｎ−または−Ｃ（Ｆ）＝Ｃ−Ｎ−である。
【０１１１】
１実施形態において、Ｒ１は非存在である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ１はＦである。
【０１１３】
１実施形態において、Ｒ１０の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１０の各場合はＨである。
【０１１５】
１実施形態において、下記の基：
【０１１６】
【化３１】
2013540122.tif 000033
は下記の構造：
【０１１７】
【化３２】
2013540122.tif 000034
を有し、Ｒ２はＨまたはＦであり、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−（Ｒ３）２−Ｏ−、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−およびＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−である。
【０１１８】
１実施形態において、下記の基：
【０１１９】
【化３３】
2013540122.tif 000035
は下記の構造：
【０１２０】
【化３４】
2013540122.tif 000036
を有する。
【０１２１】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物についての可変要素Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹは互いに独立に選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０１２３】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉａ）を有し、それの医薬として許容される塩である。
【０１２４】
【化３５】
2013540122.tif 000037
式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の単環式複素環アルキルであり、前記５員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上でＲ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状４から６員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記５員の単環式複素環アルキルは１から２個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）およびＳｉ（Ｒ１６）２から選択され；
Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−およびＣ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、同一炭素原子に結合している２個のＲ３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ環状３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２５】
１実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【０１２６】
【化３６】
2013540122.tif 000038
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものである。
【０１２７】
【化３７】
2013540122.tif 000039
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ下記のものである。
【０１２８】
【化３８】
2013540122.tif 000040
式中、Ｒ１３の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０１２９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【０１３０】
【化３９】
2013540122.tif 000041
１実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ下記のものである。
【０１３１】
【化４０】
2013540122.tif 000042
式中、Ｒ１３の各場合は独立に、ＨまたはＦであり、Ｒ４は
【０１３２】
【化４１】
2013540122.tif 000043
である。
【０１３３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−または
【０１３４】
【化４２】
2013540122.tif 000044
である。
【０１３５】
１実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０１３６】
【化４３】
2013540122.tif 000045
であり、
Ｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−または
【０１３７】
【化４４】
2013540122.tif 000046
であり、
Ｒ４の各場合は
【０１３８】
【化４５】
2013540122.tif 000047
であり、
Ｒ１３の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０１３９】
１実施形態において、式（Ｉａ）についての可変要素Ａ、Ａ′、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１５は互いに独立に選択される。
【０１４０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、実質的に純粋な形態のものである。
【０１４１】
式（ＩＩ）の化合物
本発明は、下記式（ＩＩ）の縮合四環式化合物誘導体およびそれの医薬として許容される塩も提供する。
【０１４２】
【化４６】
2013540122.tif 000048
式中、Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｕ、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されている。
【０１４３】
１実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ５員の複素環アルキル基である。別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ６員の複素環アルキル基である。
【０１４４】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【０１４５】
【化４７】
2013540122.tif 000049
さらに別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【０１４６】
【化４８】
2013540122.tif 000050
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【０１４７】
【化４９】
2013540122.tif 000051
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【０１４８】
【化５０】
2013540122.tif 000052
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ下記のものである。
【０１４９】
【化５１】
2013540122.tif 000053
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ下記のものである。
【０１５０】
【化５２】
2013540122.tif 000054
式中、Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ２またはＦである。
【０１５１】
１実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１である。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【０１５３】
【化５３】
2013540122.tif 000055
式中、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【０１５５】
【化５４】
2013540122.tif 000056
式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒｂはエチルまたはイソプロピルである。
【０１５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【０１５８】
【化５５】
2013540122.tif 000057
１実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１５９】
【化５６】
2013540122.tif 000058
から選択され、
Ｒ４は
【０１６０】
【化５７】
2013540122.tif 000059
であり、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１６１】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１６２】
【化５８】
2013540122.tif 000060
から選択され、
Ｒ４は
【０１６３】
【化５９】
2013540122.tif 000061
であり、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１６４】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１６５】
【化６０】
2013540122.tif 000062
から選択され、
Ｒ４は
【０１６６】
【化６１】
2013540122.tif 000063
である。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０１６８】
【化６２】
2013540122.tif 000064
であり、Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ２またはＦであり；
Ｒ４は
【０１６９】
【化６３】
2013540122.tif 000065
である。
【０１７０】
１実施形態において、Ｂはフェニルである。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｂは５員のヘテロアリールである。
【０１７２】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−である。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−から選択される。
【０１７４】
１実施形態において、ＵはＣ（Ｒ２）である。
【０１７５】
別の実施形態において、ＵはＣＨである。
【０１７６】
別の実施形態において、ＵはＣＦである。
【０１７７】
１実施形態において、Ｒ１は非存在である。
【０１７８】
別の実施形態において、Ｒ１はＦである。
【０１７９】
１実施形態において、Ｒ１０の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ１０の各場合はＨである。
【０１８１】
１実施形態において、下記の基：
【０１８２】
【化６４】
2013540122.tif 000066
は下記の構造：
【０１８３】
【化６５】
2013540122.tif 000067
を有し、
Ｒ２はＨ、アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１８４】
別の実施形態において、下記の基：
【０１８５】
【化６６】
2013540122.tif 000068
は、下記の構造：
【０１８６】
【化６７】
2013540122.tif 000069
を有する。
【０１８７】
別の実施形態において、下記の基：
【０１８８】
【化６８】
2013540122.tif 000070
は、下記の構造：
【０１８９】
【化６９】
2013540122.tif 000071
を有する。
【０１９０】
１実施形態において、式（ＩＩ）の化合物についての可変要素Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｇ、Ｒ３、Ｕ、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は互いに独立に選択される。
【０１９１】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０１９２】
１実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は下記式（ＩＩａ）を有し、それの医薬として許容される塩である。
【０１９３】
【化７０】
2013540122.tif 000072
式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の単環式複素環アルキルであり、前記５員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上でＲ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状４から６員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記５員の単環式複素環アルキルは１から２個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）およびＳｉ（Ｒ１６）２から選択され；
Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−から選択され；
ＵはＮ（Ｒ２）およびＯから選択され；
Ｒ２はＨ、アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各場合は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９４】
１実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、下記のものから選択される。
【０１９５】
【化７１】
2013540122.tif 000073
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、下記のものである。
【０１９６】
【化７２】
2013540122.tif 000074
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０１９７】
【化７３】
2013540122.tif 000075
であり、Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである。
【０１９８】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、Ｒ４のそれぞれは独立に、下記のものである。
【０１９９】
【化７４】
2013540122.tif 000076
１実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０２００】
【化７５】
2013540122.tif 000077
であり、Ｒ１３の各場合は独立にＨ、ＣＨ３またはＦであり、Ｒ４は
【０２０１】
【化７６】
2013540122.tif 000078
である。
【０２０２】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、Ｇは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２０３】
１実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に関して、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０２０４】
【化７７】
2013540122.tif 000079
であり；
Ｇは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ４の各場合は、
【０２０５】
【化７８】
2013540122.tif 000080
であり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである。
【０２０６】
１実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物についての可変要素Ａ、Ａ′、Ｕ、ＧおよびＲ１０は互いに独立に選択される。
【０２０７】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０２０８】
本発明の他の実施形態としては、以下のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＣＶ複製の阻害、あるいはＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置および／または低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の尤度もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置および／または低減方法が挙げられる。
【０２０９】
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＣＶ複製の阻害、あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用（ｉ）、該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬としての使用（ｉｉ）、あるいは該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬の調製における使用（ｉｉｉ）のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２１０】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）から（ｋ）に示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの１つである化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、医薬として許容される塩または水和物（適宜）の形態で使用してもよい。
【０２１１】
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）から（ｋ）として示した組成物および方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
【０２１２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は本明細書において、化学構造および／または化学名によって言及することができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の構造および名称が提供され、化学構造と相当する化学名の間に不一致が存在することが認められる場合、化学構造の方が優先するものと理解される。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物７から１５ならびにそれらの医薬として許容される塩などがある。
【０２１４】
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物１から６ならびにそれの医薬として許容される塩などがある。
【０２１５】
縮合四環式化合物誘導体の製造方法
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知または容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式１から９にその概要を示す。別途合成経路および類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０２１６】
図式１には、Ｂがフェニルであり、基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ８の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２１７】
図式１
【０２１８】
【化７９】
2013540122.tif 000081
上記においてＱおよびＱ′はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、またはメトキシまたはベンジルオキシなどの保護ヒドロキシであり；Ｍ、Ｍ′、Ｍ″はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；インドール窒素への結合を形成することができる基を表す。有機合成の当業者であれば、Ｇが単原子架橋または多原子架橋である場合に、Ｋがその架橋およびインドールの窒素に対する結合を形成することができる基の全ての原子を含むはずであることは分かるであろう。窒素に対する結合を形成することができる反応性基の例は有機合成の当業者には公知であり、非限定的な例には、アルキルハライド、ビニルハライド、アルデヒド基または隣接するジハライドなどがある。Ｚは有機化学の当業者には公知である適切なアリールカップリング相手を表す。アリールカップリング相手の例には、他方の相手がアリールボロンまたはアリールスタンナン誘導体である場合には、ハライドおよびトリフレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１９】
式Ｇ８の四環式化合物は、式Ｇ６の好適に置換されたインドール誘導体から製造することができる。式Ｇ６のインドール誘導体を環化させることで、式Ｇ７の四環式化合物を得る。式Ｇ６のインドール誘導体は市販されているか、有機合成の当業者に公知の方法を用いることで製造することができる。例示的な例では、式Ｇ６の化合物は、式Ｇ１のヒドラジドの式Ｇ２のケトンとの脱水を介して式Ｇ３のヒドラゾン類を得て製造することができ、そのヒドラゾン類は次にＰＰＡなどの強酸または塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に環化させて、式Ｇ４のヒドロキシル置換されたインドール化合物を得ることができる。次に、式Ｇ４の化合物を式Ｒ３−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、Ｇが−ＣＨＲ３−Ｏ−である式Ｇ８の環化化合物を得ることができる。
【０２２０】
式Ｇ７の化合物は、例えば、式Ｇ６のカップリング相手を用いる式Ｇ５のインドールの２位のアリール化を介して製造することができる。次に、ＹおよびＫ′を反応させることで式Ｇ７の化合物を環化させて、式Ｇ８の化合物を得ることができる。必要に応じて環化の前に、式Ｇ４およびＧ７の化合物についてさらなる官能基操作を行って、式（Ｉ）の化合物の範囲を提供することが可能であることは、有機合成の当業者には自明であろう。
【０２２１】
図式２には、Ｂがフェニルであり；ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり；ＹおよびＹ′がそれぞれＮであり；基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ１２の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２２２】
図式２
【０２２３】
【化８０】
2013540122.tif 000082
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；ＰＧはＢｏｃまたは４−メトキシベンジルなどの保護基であり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）３］ｑＮ（Ｒ６）３、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２２４】
ＭおよびまたはＭ′が何であるかに応じて、式Ｇ８の化合物を式Ｇ２４のカップリング相手（式Ｇ２４の化合物の製造については、図式５で下記にて説明する。）とカップリングさせて、式Ｇ９の化合物を得ることができる。式Ｇ９の化合物の保護基を脱離させることで、式Ｇ１０のジアミノ化合物が得られ、次にそれを適切に置換されたカルボン酸と反応させることで、式Ｇ１１のジアミド化合物のＲ４基を形成することができ、それはＵが−Ｎ（Ｒ２）−であり；ＷおよびＷ′がそれぞれ−Ｃ（Ｒ１）−であり；ＶおよびＶ′がそれぞれ−Ｃ（Ｒ１５）−であり；ＸおよびＸ′がそれぞれ−ＣＨ−であり、ＹおよびＹ′がそれぞれ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当するものである。
【０２２５】
図式３には、Ｂがフェニルであり；ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり；ＹおよびＹ′がそれぞれＮであり；基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ１６の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２２６】
図式３
【０２２７】
【化８１】
2013540122.tif 000083
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；Ｘはハロであり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）３、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｋ、ＱおよびＱ′は図式１との関連で上記で定義されており；Ｇ、Ｒ２およびＲ１５は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２２８】
式Ｇ１２の２−アミノアニリン誘導体を式Ｇ１３のアシルハライドと反応させて、式Ｇ１４の２−置換されたベンズイミダゾール化合物を得ることができる。Ｇ６からＧ８への変換について図式１に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１４の化合物を環化させ、誘導体化して、式Ｇ１５の化合物を得ることができる。次に、図式２に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１５の化合物を式Ｇ１６の化合物とすることができる。
【０２２９】
図式４には、Ｂがピリジルであり；ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり；ＹおよびＹ′がそれぞれＮであり；基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ２０の化合物を製造する上で有用な方法を示す。
【０２３０】
図式４
【０２３１】
【化８２】
2013540122.tif 000084
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｇ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２３２】
Ｇ３からＧ８への変換について図式１に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１７のピリジルヒドラゾンを式Ｇ１９の四環式化合物に変換することができる。次に、図式２に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１９の化合物をＧ２０の化合物とすることができる。
【０２３３】
図式５には、ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり、ＹおよびＹ′がそれぞれＮである式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ２４の化合物を製造する上で有用な方法を示している。
【０２３４】
図式５
【０２３５】
【化８３】
2013540122.tif 000085
上記において、ＤはＣ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；Ｘはハロまたはトリフレートであり；ＰＧはＢｏｃまたは４−メトキシベンジルなどのアミノ保護基である。
【０２３６】
式Ｇ２１の適切に官能化されたアルデヒドをグリオキサールおよびアンモニアと反応させて、式Ｇ２２の置換されたイミダゾールを得ることができる。次に、式Ｇ２２の化合物を選択的にモノハロゲン化して、式Ｇ２４のモノハロゲン化イミダゾール化合物を得ることができる。あるいは、次に、式Ｇ２４の化合物をジハロゲン化して、式Ｇ２３の化合物を得ることができ、次にそれを選択的に還元して、式Ｇ２４のモノハロゲン化イミダゾール化合物を得ることができる。
【０２３７】
図式６には、Ｂがフェニルであり、Ｕが−Ｎ（Ｒ２）−であり；ＷおよびＷ′がそれぞれＣＨまたは−Ｃ（Ｒ１）−である式（ＩＩ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ３２の四環式化合物を製造する上で有用な方法を示している。
【０２３８】
図式６
【０２３９】
【化８４】
2013540122.tif 000086
上記において、ＱおよびＱ′はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、またはメトキシもしくはベンジルオキシなどの保護されたヒドロキシであり；Ｍ、Ｍ′、Ｍ″はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；
Ｍ′およびＺは炭素−炭素結合を形成するアリールカップリング相手を表す。Ｋ′およびＹは、架橋基Ｇを形成することができるカップリング相手を表す。有機合成の当業者であれば、Ｇが２原子架橋である場合、Ｋ′およびＹがそれぞれ架橋部となり得る１個の原子を含むことができること、またはＫ′またはＹのいずれかが両方の原子を含み得ることは理解するであろう。公知のカップリング相手には、ベンジルハライドとアルコキシドアニオン、ベンジルハライドとアミンアニオン、アシルクロライドアリールハライドと有機ホウ素試薬、アリールハライドと有機パラジウム試薬、アリールハライドと有機スタンナン試薬、酸塩化物とアルコキシド、アニリドもしくはカルバニオンなどのアニオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４０】
式Ｇ３２の四環式化合物は、好適に置換された式Ｇ４およびＧ３１のインドール誘導体から製造することができる。一般式Ｇ４およびＧ７のインドール誘導体は市販されているか、有機合成の当業者に公知の方法を用いることで製造することができる。例示の例では、式Ｇ４の化合物は、式Ｇ１のヒドラジドの式Ｇ２のケトンとの脱水を介して式Ｇ３のヒドラゾンを得ることで製造することができ、そのヒドラゾンは次に、ＰＰＡなどの強酸または塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に環化させて、式Ｇ４のヒドロキシル置換されたインドール化合物を得ることができる。次に、式Ｇ４の化合物を式Ｒ３−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、Ｇが−ＣＨＲ３−Ｏ−である式Ｇ８の環化化合物を得ることができる。
【０２４１】
式Ｇ７の化合物は、例えば、式Ｇ６のカップリング相手による式Ｇ５のインドールの２位のアリール化を介して製造することができる。次に、ＹおよびＹ′を反応させることで式Ｇ７の化合物を環化させて、式Ｇ８の化合物を得ることができる。式Ｇ４およびＧ７の化合物について、必要に応じて環化の前にさらなる官能基操作を行って、式（Ｉ）の化合物の範囲を得ることができることは、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０２４２】
図式７には、Ｂがフェニルであり；Ｕが−Ｎ（Ｒ２）−であり；ＷおよびＷ′がそれぞれ−Ｃ（Ｒ１）であり、ＸおよびＸ′がそれぞれ−ＣＨ−であり、ＹおよびＹ′がそれぞれ−Ｎ−である式（ＩＩ）の化合物に相当する式Ｇ３５の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２４３】
図式７
【０２４４】
【化８５】
2013540122.tif 000087
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；ＰＧはＢｏｃまたは４−メトキシベンジルなどの保護基であり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２４５】
式Ｇ３２の化合物は、図式２に記載の方法を用いて式Ｇ３５の化合物に変換することができる。
【０２４６】
図式８には、Ｂがフェニルであり、Ｕが−Ｏ−であり；ＷおよびＷ′がそれぞれＣＨまたは−Ｃ（Ｒ１）−であり；ＸおよびＸ′がそれぞれ−ＣＨ−であり、ＹおよびＹ′がそれぞれ−Ｎ−である式（ＩＩ）の化合物に相当する式Ｇ３８の化合物の製造に有用な方法を示している。
【０２４７】
図式８
【０２４８】
【化８６】
2013540122.tif 000088
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；ＱおよびＱ′はそれぞれ独立に、ハロ、メトキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｋ′、Ｑ″、ＹおよびＺは上記の図式で定義されており；Ｇ、Ｒ２およびＲ１５は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２４９】
式Ｇ３６の置換されたベンゾオキサゾールを、Ｇ４およびＧ５からのＧ６の形成についての図式１に記載の方法と同様の方法を用いて式Ｇ２９のカップリング相手により２位でアリール化して、式Ｇ３７の２−アリールベンゾオキサゾールを得ることができる。次に、図式２に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ３７の化合物をＧ３８の化合物とすることができる。
【０２５０】
図式９には、Ｂがピリジルであり、Ｕが−Ｎ（Ｒ２）−であり；ＷおよびＷ′がそれぞれＣＨまたは−Ｃ（Ｒ１）−であり；ＸおよびＸ′がそれぞれ−ＣＨ−であり、ＹおよびＹ′がそれぞれ−Ｎ−である式（ＩＩ）の化合物に相当する式Ｇ４１の化合物を製造する上で有用な方法を示している。
【０２５１】
図式９
【０２５２】
【化８７】
2013540122.tif 000089
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；ＱおよびＱ′はそれぞれ独立に、ハロ、メトキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｇ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２５３】
式Ｇ３９のピリジルヒドラゾンは、Ｇ３からＧ８への変換について図式１に記載の方法と同様の方法を用いて式Ｇ４０の四環式化合物に変換することができる。次に、図式２に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ４０の化合物をＧ４１の化合物とすることができる。
【０２５４】
図式１から９で想到される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の一部において、アミノ酸（プロリン、４−（Ｒ）−フルオロプロリン、４−（Ｓ）−フルオロプロリン、４，４−ジフルオロプロリン、４，４−ジメチルシリルプロリン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボン酸、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）が、構造の一部として組み込まれる。そのようなアミノ酸誘導中間体の製造については、有機化学文献ならびにバンチャード（Ｂａｎｃｈａｒｄ）のＵＳ２００９／００６８１４０（２００９年３月９日公開）に方法が記載されている。
【０２５５】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の合成において、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件と化学的に適合させるための誘導体化）が必要となり得ることは明らかであろう。これらの化合物の各種官能基についての好適な保護基ならびにその組込みおよび除去の方法は、有機化学の業界では公知である。これらの方法の多くのものが、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９９９）にまとめられている。
【０２５６】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択に応じて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の縮合四環核の合成の１経路がより望ましい可能性があることは明らかであろう。さらに、当業者には、場合により、反応の順序を本明細書に記載のものとは異なるものとして、官能基の不適合を回避し、それによって合成経路を相応に調節することが可能であることは明らかであろう。
【０２５７】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のある種の縮合四環式核の合成にアミド結合の構築が必要となることは明らかであろう。そのようなアミド結合を作る上で有用な方法には、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハライド、または高温でのエステル）の使用またはアミンと組み合わせたカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）と酸との使用などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の縮合四環式環系を製造する上で有用な多環式中間体の製造については、文献および「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ刊行およびＡ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編などの抄録に記載されている。必要な置換パターンの操作についても、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ刊行およびＤＨ  Ｒ．  Ｂａｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｄ．  Ｏｌｌｉｓ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編および「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｗｉｌｙ−ＣＶＨ刊行およびＲ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ編などの抄録にまとめられた利用可能な化学文献に記載されている。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物は１以上のケイ素原子を含むことができる。本発明において想到される化合物は、別段の注記がない限り、カルバ−類縁法を用いて製造することができる。ケイ素含有化合物の合成についての最近の総覧が、"Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  ｆｒｏｍ  Ａｔｏｍ  ｔｏ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ"，  Ｅｄ  Ｐ．  Ｊｕｔｚｉ  ＆  Ｕ．  Ｓｃｈｕｂｅｔ；  ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７−３０６４７−３にある。シリル含有アミノ酸の製造が報告されている。Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．  、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ  Ｅｄ．，  ３９：  ２２８９  （２０００）を参照する。改善された細胞の改訂版（Ｇｉｒａｌｔ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃｐ．，  １２８：  ８４７９（２００６））およびシリル含有化合物の代謝プロセシング低下についての記載がある（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，  ３８：  ７３  （２００９））。
【０２６０】
使用される原料および図式１から９に記載の方法を用いて製造される中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
【０２６１】
縮合四環式化合物誘導体の使用
縮合四環式化合物誘導体は、患者のウィルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の医療において有用である。１実施形態において、縮合四環式化合物誘導体はウィルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、縮合四環式化合物誘導体はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。従って、縮合四環式化合物誘導体は、ＨＣＶなどのウィルス感染の治療に有用である。本発明によれば、縮合四環式化合物誘導体は、ウィルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０２６２】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。
【０２６３】
フラビウィルス科ウィルスの治療または予防
縮合四環式化合物誘導体は、フラビウィルス科のウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療または予防に有用であり得る。
【０２６４】
本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウィルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０２６５】
１実施形態において、治療対象のフラビウィルス科による感染はＣ型肝炎ウィルス感染である。
【０２６６】
ＨＣＶ感染の治療または予防
縮合四環式化合物誘導体は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重度の軽減、ならびに細胞に基づいた系におけるＨＣＶウィルスの複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害に有用である。例えば、縮合四環式化合物誘導体は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などによって過去にＨＣＶに曝露されたことが疑われた後での、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【０２６７】
１実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０２６８】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を治療するための方法を提供する。特定の１実施形態では、投与される量は、患者のＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効な量である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶウィルスの複製および／またはウィルス産生を阻害するのに有効な量である。
【０２６９】
また、縮合四環式化合物誘導体は、抗ウィルス性化合物のためのスクリーニングアッセイの準備および実施にも有用である。例えば、縮合四環式化合物誘導体は、ＮＳ５Ａ内に変異を有する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞株の同定に有用であり、本細胞株はより強力な抗ウィルス性化合物に関する優れたスクリーニング手段となる。さらに、縮合四環式化合物誘導体は、ＨＣＶレプリカーゼに対する他の抗ウィルス薬の結合部位の確認または決定に有用である。
【０２７０】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染を患う患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ３０（２）：  １９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウィルス血症のレベル、生じる疾患の重度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７４（Ｐｔ１１）：  ２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法は広く使用されており、単離ウィルスは６つの主な遺伝子型１から６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７から１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、従って、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に割り当てし直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７８（Ｐｔ１）：  ４５−５１（１９９７）を参照のこと）。これらの主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５から７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、７５％から８６％（平均８０％）の類似性を有するものと規定されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７５（Ｐｔ５）：  １０５３−１０６１  （１９９４）を参照のこと）。
【０２７１】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、縮合四環式化合物誘導体でない１以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
【０２７２】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウィルス剤である。
【０２７３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。
【０２７４】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、（ｉ）少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体、またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）縮合四環式化合物誘導体以外である少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウィルス感染の治療または予防に有効である、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。
【０２７５】
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【０２７６】
１実施形態において、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体は、さらなる治療用薬剤（１種類もしくは複数種）がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与される（またはその逆）。
【０２７７】
別の実施形態では、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０２７８】
別の実施形態では、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０２７９】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０２８０】
１実施形態では、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）を同じ組成物中に存在させる。１実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【０２８１】
本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウィルス感染およびウィルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０２８２】
１実施形態において、ウィルス感染はＨＣＶ感染である。
【０２８３】
少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での１以上の薬剤の使用および／またはより少ない投与頻度での１以上の薬剤の使用が可能となり得る。１以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０２８４】
１実施形態において、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の投与により、このような薬剤に対するウィルス感染の耐性が抑止され得る。
【０２８５】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０２８６】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０２８７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウィルス複製阻害薬である。
【０２８８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ  ３プロテアーゼ阻害薬である。
【０２８９】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０２９０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０２９１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０２９２】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０２９３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０２９４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０２９５】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０２９６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。
【０２９７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０２９８】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０２９９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０３００】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０３０１】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０３０２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０３０３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０３０４】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０３０５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ合成阻害薬である。
【０３０６】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬とウィルスポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０３０７】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０３０８】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０３０９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含むものである。
【０３１０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０３１１】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０３１２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含むものである。
【０３１３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０３１４】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と、ウィルスポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０３１５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０３１６】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０３１７】
本発明の組成物および方法に有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものが挙げられる。
【０３１８】
本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０３１９】
本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託した）など）が挙げられる。
【０３２０】
本発明の組成物および方法に有用なウィルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０３２１】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１および４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０３２２】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【０３２３】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日号）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものが挙げられる。
【０３２４】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０３２５】
【化８８】
2013540122.tif 000090
2013540122.tif 000091
2013540122.tif 000092
2013540122.tif 000093
が挙げられる。
【０３２６】
本発明の組成物および方法に有用なウィルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６５：９６−１００（２０１０）参照）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０３２７】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号、米国特許出願公開第２００９００２２６８８号、ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）が挙げられる。
【０３２８】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０３２９】
本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０３３０】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−Ｉ（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０３３１】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法；患者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、縮合四環式化合物誘導体（１種類または複数種）と他の薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【０３３２】
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体（１種類または複数種）の１日用量の総量は１日あたり約１から約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。１実施形態において、用量は約１０から約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１から約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約１から約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約１から約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約５００から約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００から約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約１００から約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。
【０３３３】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の治療のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０３３４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０から１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０３３５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８から５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０３３６】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／ｌｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０３３７】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答または再発の治療では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０３３８】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、約６００から約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０３３９】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬  ビリオン生成阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３４０】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０３４１】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３４２】
さらに別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３４３】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０３４４】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３４５】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３４６】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０３４７】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３４８】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０３４９】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、当該別の治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルス複製阻害薬から選択される。
【０３５０】
さらに別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウィルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０３５１】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０３５２】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０３５３】
さらなる実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０３５４】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０３５５】
組成物および投与
その活性により、縮合四環式化合物誘導体は、獣医学用およびヒト用の医療に有用である。上記のように、縮合四環式化合物誘導体は、ＨＣＶ感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。
【０３５６】
患者に投与する場合、縮合四環式化合物誘導体は、医薬として許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５から約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
【０３５７】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０３５８】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０３５９】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０３６０】
吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末形態の固体を含むものであることができ、これらは、医薬として許容される担体（不活性な圧縮ガスなど）との組合せであり得る。
【０３６１】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０３６２】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０３６３】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために任意の１以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０３６４】
１実施形態において、１以上の縮合四環式化合物誘導体は経口投与される。
【０３６５】
別の実施形態では、１以上の縮合四環式化合物誘導体は静脈内投与される。
【０３６６】
別の実施形態では、１以上の縮合四環式化合物誘導体は経表面投与される。
【０３６７】
さらに別の実施形態では、１以上の縮合四環式化合物誘導体は舌下に投与される。
【０３６８】
１実施形態において、少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０３６９】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約０．１％から約９９％の縮合四環式化合物誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約１％から約７０％または約５％から約６０％の縮合四環式化合物誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る。
【０３７０】
製剤の単位用量における縮合四環式化合物誘導体の量は、約１ｍｇから約２５００ｍｇで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、当該量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、１ｍｇから約５００ｍｇ、１ｍｇから約１００ｍｇ、および１ｍｇから約１００ｍｇである。
【０３７１】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０３７２】
縮合四環式化合物誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、縮合四環式化合物誘導体の総１日用量は、１日あたり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。１実施形態において、用量は約１から約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１０から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１００から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。
【０３７３】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。従って、１実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体またはその医薬として許容される塩；（ｉｉ）縮合四環式化合物誘導体でない１以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）組成物中の量が一緒になってＨＣＶ感染の治療に有効である医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。
【０３７４】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、医薬として許容される担体、および第２の治療薬を含む組成物を提供する。
【０３７６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、医薬として許容される担体、およびそれぞれ独立にＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される２種類の別の治療薬を含む組成物を提供する。
【０３７７】
キット
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、医薬として許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０３７８】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種類の縮合四環式化合物誘導体または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、当該２種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。１実施形態では、１以上の縮合四環式化合物誘導体と１以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態では、１以上の縮合四環式化合物誘導体と１以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
【実施例】
【０３７９】
一般法
市販の溶媒、試薬および中間体は、入荷した状態のまま用いた。市販されていない試薬および中間体は、下記の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかで得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側のｐｐｍとして報告しており、プロトン数、多重度およびヘルツ単位でのカップリング定数を括弧内に示している。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×内径７ｍｍ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５から７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。Ｂｉｏｔａｇｅ社からのプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのバルクシリカを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。別段の断りがない限り、カラムクロマトグラフィーは、ヘキサン／酢酸エチル、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配溶離を用いて行った。
【０３８０】
実施例１
中間体化合物Ｉｎｔ−１ａの製造
【０３８１】
【化８９】
2013540122.tif 000094
Ｌ−バリン（１０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ）中溶液に室温で固体炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃（氷浴）とし、クロルギ酸メチル（７．２０ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を冷却して０℃とし、濃塩酸（１８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ａ（１３．５ｇ、９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８２】
下記の中間体を、上記のようなＬ−バリンとそれぞれクロルギ酸イソプロピル、クロルギ酸２−メトキシエチルまたは１−メチルシクロプロピルヒドロキシコハク酸イミドとの反応によって製造することができる。
【０３８３】
【化９０】
2013540122.tif 000095
実施例２
中間体化合物Ｉｎｔ−２ａの製造
【０３８４】
【化９１】
2013540122.tif 000096
Ｄ−フェニルグリシン（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２１．２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中溶液に０℃で、クロルギ酸メチル（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濃塩酸（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を用いて酸性とした。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−２ａ（１２．６ｇ、９１％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８５】
下記の中間体を、上記の方法を用いて、それぞれグリシン、Ｌ−アラニンおよび４−Ｆフェニルグリシンとクロルギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ社）との反応によって製造することができる。
【０３８６】
【化９２】
2013540122.tif 000097
実施例３
中間体化合物Ｉｎｔ−３の製造
【０３８７】
【化９３】
2013540122.tif 000098
Ｄ−フェニルグリシン（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６６ｍＬ、８１４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／炭素（８．０ｇ、ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）混合物中溶液を水素化振盪器に乗せ、約０．２４から約０．２８ＭＰａ（３５から４０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に４時間振盪した。反応液に窒素を流し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−３ａ（２９．７ｇ、定量的）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８８】
実施例４
中間体化合物Ｉｎｔ−４ｆの製造
【０３８９】
【化９４】
2013540122.tif 000099
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの製造
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；  Ｅｎｇｌｉｓｈ，  ２０：４６６４−４６６７（２００９）に記載の方法に従って製造）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−２０℃で、テトラメチルグアニジン（４．２０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）（３．１ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機混合物を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂを白色固体として得た（６１５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、７Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０３９０】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの製造
Ｎ２で予めパージしておいたＩｎｔ−４ｂ（２．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４８７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。混合物をパール振盪装置において約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下で１８時間振盪した。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｃを白色固体として得た（１．３０ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０３９１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの製造
５０％パラジウム／炭素（１０％含水品、２００ｍｇ）の純粋エタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に窒素下にてＩｎｔ−４ｃ（１．０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、溶液を減圧下に３０秒間置き、水素ガス風船に開放して２時間経過させた。水素排気後、懸濁液をセライト層で濾過し、その層をエタノールで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｄを無色油状物として得た（５８５ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．２８（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ、６Ｈ）。
【０３９２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの製造
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（５８５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸メチル（０．２９０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｅを無色油状物として得た（６００ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０３９３】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの製造
化合物Ｉｎｔ−４ｅ（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して半量とした。水系混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで７回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｆをオフホワイト固体として得た（４８５ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０９−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０３９４】
実施例５
中間体化合物Ｉｎｔ−５ｆの製造
【０３９５】
【化９５】
2013540122.tif 000100
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの製造
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−２０℃で、テトラメチルグアニジン（６２５μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を加え、有機混合物を水（２０ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ  ４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ａを白色半固体として得た（１．１ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．４０（ｍ、７Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３９６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの製造
予めＮ２でパージしておいたＩｎｔ−５ａ（１．３０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１９７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。混合物をパール振盪装置において１８時間にわたり約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下で振盪した。水素排気後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｂを無色油状物として得た（１．００ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３９７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの製造
５０％パラジウム／炭素（１０％含水品、２５０ｍｇ）の純粋エタノール（２０ｍＬ）中溶液に窒素下にて、Ｉｎｔ−５ｂ（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を排気し、水素充填風船を用いてＨ２雰囲気下に置き、２時間撹拌した。水素を排気し、得られた懸濁液をセライト層で濾過し、その層をエタノールで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液およびエタノール洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｃを無色油状物として得た（６７０ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ、５Ｈ）。
【０３９８】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの製造
化合物Ｉｎｔ−５ｃ（６７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸メチル（０．２１０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｄをオフホワイト固体として得た（５１５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２６−５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０３９９】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｅの製造
化合物Ｉｎｔ−５ｄ（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７６０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸（０．０８６ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  １２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｅを無色油状物として得た（２４７ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Η）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０４００】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−５ｆの製造
化合物Ｉｎｔ−５ｅ（２４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、次に減圧下に濃縮してそれの最初の容量の５０％とした。得られた濃縮溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで７回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｆをオフホワイト固体として得た（１０６ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．５２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ、３Ｈ）。
【０４０１】
実施例６
中間体化合物Ｉｎｔ−６ｆの製造
【０４０２】
【化９６】
2013540122.tif 000101
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−６ｃの製造
【０４０３】
【化９７】
2013540122.tif 000102
Ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンＩｎｔ−６ａ（５０．０ｇ、０．４１２ｍｏｌ）、エチルグリオキシレート（８１．５ｍＬ、５０％トルエン中溶液、０．４１２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（６００ｍＬ）中混合物を撹拌しながらディーン−スターク装置で加熱還流し、反応液からそれ以上水（約８ｍＬ）が共沸しなくなるまで（約４時間）、還流状態を続けた。得られた混合物を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−６ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０４】
粗Ｉｎｔ−６ｂの塩化メチレン（６００ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それに１０分間の間隔で下記のもの、すなわちＴＦＡ（３１．０ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート（５１．３ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）および蒸留したばかりのシクロペンタジエン（３２．７ｇ、０．４９４ｍｏｌ）を加えた。シクロペンタジエン添加から２分未満の後、反応混合物は粘稠褐色塊を形成し、それを−７８℃で６時間撹拌した。反応混合物を自然に昇温させて室温とし、さらに１５時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約９００ｍＬ）で反応停止し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；８×１８ｃｍ、溶離液として１０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、エンドＩｎｔ−６ｃ（１０．９ｇ、９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．００−５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。エキソＩｎｔ−６ｃ（８４．３ｇ、７４％）も褐色油状物として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）。
【０４０５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−６ｄ製造の代表例
エキソ−Ｉｎｔ−６ｃ（１５．８ｇ、０．５８２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０７ｇ、５０％含水品）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：２混合液（１５０ｍＬ）中混合物を、パール水素化装置においてＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））の雰囲気下に２３時間にわたり振盪した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物（１０．８ｇ）の１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、いくつかの芳香族共鳴が存在することが示された。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を用いる水素化手順を繰り返すことで、Ｉｎｔ−６ｄ（１０．０ｇ、定量的）を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．６４−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ、４Ｈ）。
【０４０６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−６ｅの製造
Ｉｎｔ−６ｄ（３６．６ｇ、０．２３６ｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に０℃でを加えジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５９．０ｇ、０．２７０ｍｏｌ）。得られた反応を撹拌しながら６時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、室温でさらに６８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１６×１０ｃｍ）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６ｅ（４９．０ｇ、８４％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ、０．６Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２．４Ｈ）、３．８１（ｓ、０．４５Ｈ）、３．７１（ｓ、０．５５Ｈ）、２．６６（ｓ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、５Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０４０７】
段階Ｄ−化合物２．２．１二環式酸中間体Ｉｎｔ−６ｆの製造
Ｉｎｔ−６ｅ（４９．０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／水（６００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．３ｇ、０．３６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃とし、この温度で４７時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４の酸性とした。酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで４回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−６ｆ、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（４１．２ｇ、９３％）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、０．５６Ｈ）、４．０６（ｓ、０．４７Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、１．７５−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、４Ｈ）；１．３２（ｓ、５Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；旋光度：［α］Ｄ２５−１６９．０°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
【０４０８】
実施例７
中間体化合物Ｉｎｔ−７ｂの製造
【０４０９】
【化９８】
2013540122.tif 000103
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの製造
【０４１０】
【化９９】
2013540122.tif 000104
オーバーヘッド攪拌機およびＮ２導入管を取り付けた２リットル三頸丸底フラスコに、オキサリルクロライド（１３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を入れた。溶液を冷却して−７８℃とし、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール、Ｉｎｔ−７ａ（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）をその溶液に加え、フラスコを氷／水浴に移し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗（Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｉｎｔ−７ｂ（４０ｇ）を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４１１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−７ｃの製造
【０４１２】
【化１００】
2013540122.tif 000105
（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール、Ｉｎｔ−７ｂ（粗、８０ｇ、０．４ｍｏｌ）に、アンモニアのＭｅＯＨ中溶液（７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ  １５０ｍＬおよびＭｅＯＨ  ２００ｍＬから調製、１．０５ｍｏｌ、２６０ｍｏｌ％）を加えた。発熱が認められて内部温度が約３０℃まで上昇した。溶液を環境温度で０．５時間撹拌し、次にグリオキサール（７６ｇ、０．５２ｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を５分間かけて少量ずつ加えて、内部温度が上昇して約６０℃となり、１時間後に室温に戻した。反応液をさらに１５時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１リットル）で希釈し、水（０．５リットル）を加え、有機相を水（０．２５リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を温酢酸エチル（約１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）でスラリーとし、冷却し、濾過した。得られた固体を３０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、Ｉｎｔ−７ｃを得た（６６．２ｇ、７０％）。
【０４１３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−７ｄの製造
【０４１４】
【化１０１】
2013540122.tif 000106
イミダゾールＩｎｔ−７ｃ（１．０６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を冷却しながら（氷／水）、それに１５分間かけてＮ−ブロモコハク酸イミド（８３８．４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を７５分間撹拌し、減圧下に濃縮して油状物を得た。粗生成物を、シリカ−ゲルＲＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）を用いて精製して、モノブロミドをそれのジブロモ類縁体（過剰臭素化）および原料から分離した。ＲＰＬＣ溶出液を過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、揮発成分を減圧下に除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、水層を水で抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−７ｄを白色固体として得た（３７４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ；水のシグナルと重なっている）、２．２５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３９／１．１７（ｓ、３．８Ｈ＋５．２Ｈ）。
【０４１５】
段階Ｄ−Ｉｎｔ−７ｄの別途合成
【０４１６】
【化１０２】
2013540122.tif 000107
Ｉｎｔ−７ｂ（１４０ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中懸濁液にＮ−ブロモコハク酸イミド（２００ｇ、１．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度でＮ２ガス下に約１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル溶離液）を用いて精製して、所望のジブロモ化合物、Ｉｎｔ−７ｅ  ２３０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：３９６。
【０４１７】
【化１０３】
2013540122.tif 000108
Ｉｎｔ−７ｅ（２３０ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１比、３０００ｍＬ）中懸濁液にＮａ２ＳＯ３（７３３ｇ、５．８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を軽い還流下に約１５時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮して半固体を得た。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の化合物、Ｉｎｔ−７ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７。
【０４１８】
化合物Ｉｎｔ−７ｆの製造
【０４１９】
【化１０４】
2013540122.tif 000109
化合物Ｉｎｔ−７ｅ（２．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１Ｍヘキサン中溶液、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０分間撹拌した。Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（１．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を再度ゆっくり昇温させて室温とした。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル：石油エーテル、０％から２０％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ｆを得た（６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４、４６６。１９Ｆ  ＮＭＲ＝−１５１．８ｐｐｍ。
【０４２０】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−７ｇの製造
【０４２１】
【化１０５】
2013540122.tif 000110
７ｄ（２．５１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに溶かし、得られた溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で約１５時間撹拌し、反応液をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンを加え、溶液を減圧下に再度濃縮した。この段階を、過剰のＴＦＡが除去されるまで繰り返して固体を得て、それを１時間真空乾燥して、固体のＩｎｔ−７ｇ  ３．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１７／２１８．１。
【０４２２】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−７ｈの製造
【０４２３】
【化１０６】
2013540122.tif 000111
Ｉｎｔ−７ｇ（３．０１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩｎｔ−１ａ（３．２０２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．０１当量）を、撹拌バーを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。ＤＭＦを加え、フラスコを真空ラインにつないだ。フラスコを真空とＮ２の間でのサイクルで２回処理し、氷−メタノール浴で冷却して１０分間経過させた。ＨＡＴＵ（２．７５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次に水（１．５ｍＬ）で反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬで６回）およびブライン（２５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、透明油状物２．２３ｇを得た。粗生成物を、０．５％から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を移動相とする８０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カートリッジを用いるクロマトグラフィーを介して精製した。主要ピークを回収して、Ｉｎｔ−７ｈ  １．２８ｇを白色泡状物として得た。この取得物を、４５％から６５％勾配の（５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンを用いる８０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カートリッジでのｓｇｃを介してさらに精製した。トリエチルアミン１体積％をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液に加えた。分画を、ハネシアン染色を用いるＴＬＣによって分析した（ハネシアン染色に関する詳細については下記の実施例１３参照）。主要ピークを生成物として回収して、白色泡状物Ｉｎｔ−７ｈ  １．１８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３．１。
【０４２４】
実施例８
中間体化合物Ｉｎｔ−８ｈの製造
【０４２５】
【化１０７】
2013540122.tif 000112
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ｂの製造
【０４２６】
【化１０８】
2013540122.tif 000113
Ｉｎｔ−８ａ（１１．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、その冷却した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（８２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、得られた反応液を室温で６時間撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｂを得た（７．５ｇ、５０％）。
【０４２７】
化合物Ｉｎｔ−８ｃの製造
【０４２８】
【化１０９】
2013540122.tif 000114
Ｉｎｔ−８ｂ（７．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、反応液を撹拌し、２時間かけて室温とした。溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和重炭酸塩溶液と次にブラインで洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−８ｃを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４２９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−８ｄの製造
【０４３０】
【化１１０】
2013540122.tif 000115
化合物Ｉｎｔ−８ｃ（４．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（４．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）と次にトリチルクロライド（８．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｄを得た（８．７ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０。
【０４３１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−８ｅの製造
【０４３２】
【化１１１】
2013540122.tif 000116
化合物Ｉｎｔ−８ｄ（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１１．０ｍｍｏｌ）、次にＮＢＳ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に３Ｎ  ＨＣｌを混合物に加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｅを得た（１．９８ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８、４８０。
【０４３３】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−８ｆの製造
【０４３４】
【化１１２】
2013540122.tif 000117
化合物Ｉｎｔ−８ｅ（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１．０ｍｍｏｌ）と次にＮＢＳ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に３Ｎ  ＨＣｌを混合物に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｆを得た（１．９８ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８、４８０。
【０４３５】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−８ｇの製造
【０４３６】
【化１１３】
2013540122.tif 000118
化合物Ｉｎｔ−８ｆ（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にＮＢＳ（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｇを得た（２．２ｇ、４７％）。
【０４３７】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−８ｈの製造
【０４３８】
【化１１４】
2013540122.tif 000119
化合物Ｉｎｔ−８ｇ（１．２８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、次の反応で直接用いた。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、ＢＯＣ無水物（５９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｈ（６００ｍｇ、６７％）を得た。
【０４３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１。
【０４４０】
実施例９
中間体化合物Ｉｎｔ−９ｇの製造
【０４４１】
【化１１５】
2013540122.tif 000120
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ｂの製造
【０４４２】
【化１１６】
2013540122.tif 000121
化合物Ｉｎｔ−９ａ（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中溶液に、氷水浴でクロルギ酸イソプロピル（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。次に、得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｎ２（０．２２ｍｏｌ）のエーテル中溶液を、Ｎ２ガス発生が認められなくなるまでゆっくり加えた。酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−９ｂを得た（３８ｇ、７０％）。
【０４４３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−９ｃの製造
【０４４４】
【化１１７】
2013540122.tif 000122
Ｉｎｔ−９ｂ（３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ水溶液（１１．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−９ｃを得た（３０ｇ、６８％）。
【０４４５】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−９ｅの製造
【０４４６】
【化１１８】
2013540122.tif 000123
Ｉｎｔ−９ｃ（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および化合物９ｄ（８．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中にて１００℃で約１５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して化合物Ｉｎｔ−９ｅを得た（６ｇ、５９％）。
【０４４７】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−９ｆの製造
【０４４８】
【化１１９】
2013540122.tif 000124
Ｉｎｔ−９ｅ（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６．６ｇ、６０％含有量、１６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、冷却して０℃とし、ＳＥＭ−Ｃ１（２．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−９ｆを得た（２ｇ、３４％）。
【０４４９】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−９ｇの製造
【０４５０】
【化１２０】
2013540122.tif 000125
Ｉｎｔ−９ｆ（２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃（浴温）でＮ２保護下に滴下した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次に、ＮＢＳ（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、濃縮して粗残留物を得て、それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル：ＥＡ−３：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−９ｇを得た（４００ｍｇ、１６．５％）。
【０４５１】
実施例１０
中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｆの製造
【０４５２】
【化１２１】
2013540122.tif 000126
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−１０ａ、２０ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、冷却して０℃とした。ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１７１ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて加えた。溶液を徐々に昇温させて室温とし、室温で約１５時間撹拌した。発泡が生じなくなるまで、ＭｅＯＨを加えた。溶液を濃縮し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｂを得た（１５．１ｇ、８０．３％）。
【０４５３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの製造
乾燥１０００ｍＬ丸底フラスコに、オキサリルクロライド（７．５０ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（６．８０ｍＬ、９５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＩｎｔ−１０ｂ（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（３８．１ｍＬ、２７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間および０℃で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を１時間真空乾燥してＩｎｔ−１０ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４５４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｄの製造
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｃおよびＮＨ３（７Ｎ  ＭｅＯＨ中溶液、１５０ｍＬ）を加えた。グリオキサール（１５ｍＬ、４０％水溶液、１３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を室温で約１５時間撹拌した。追加のグリオキサール（５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４０ｇ、０％から５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン、０．１％ΝＨ３・Ｈ２Ｏ含有）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｄを得た（８．５ｇ、２から４８．７％）。
【０４５５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１０ｅの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｄ（８．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）を加えた。追加のＣＨ２ＣＮを加えて透明溶液を生成した。ＮＢＳ（１１．３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を１回で加え、溶液を室温で約１５時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下に除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。固体を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して約３０ｍＬとし、再度濾過した。濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｅを得た（１１．８８ｇ、８６．４％）。
【０４５６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１０ｆの製造
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｄ（１１．８８ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３、３６．０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）を加えた。溶液を還流下に約１５時間撹拌した。追加のＮａ２ＳＯ３（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下にさらに２４時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物に溶かした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４０ｇ、０％から３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｆを得た（５．１２ｇ、５３．３％）。
【０４５７】
実施例１１
中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｃの製造
【０４５８】
【化１２２】
2013540122.tif 000127
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ｂの製造
【０４５９】
【化１２３】
2013540122.tif 000128
アルデヒドＩｎｔ−１１ａを、市販のアルコールに記載の方法を用いて、実施例１０から製造した。
【０４６０】
フラスコに、アルデヒドＩｎｔ−１１ａ（８２ｇ、０．３５ｍｏｌ）を入れ、高撹拌しながら２．３３Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（６００ｍＬ、４．０当量、ＭｅＯＨ  ４００ｍＬで希釈した７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ  ２００ｍＬから調製）を加えた。反応液を加熱して３５℃とし、この温度で２時間撹拌し、その後、４０重量％グリオキサールの水溶液（８０ｍＬ、２．０当量）を約１５分間かけて滴下した。さらに２時間撹拌後、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ、２．０当量）を加え、反応液を３５℃で１時間撹拌した。追加のグリオキサール（４０ｍＬ、１．０当量）を５分間かけて滴下し、得られた反応液を３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、約１時間撹拌した。追加の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１．０当量）を加え、反応液を再加熱して３５℃とし、この温度で１時間撹拌した。追加量のグリオキサール（２０ｍＬ、０．５当量）を加え、得られた反応液を３５℃で１時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンおよび水（２リットル、１：１）で希釈した。有機層を分離し、水１リットル、次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色泡状残留物を、短いシリカゲルカラムに通過させてさらに精製して、Ｉｎｔ−１１ｂを得た（６０ｇ、６２％）。
【０４６１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１１ｃの製造
【０４６２】
【化１２４】
2013540122.tif 000129
Ｉｎｔ−１１ｂに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−１１ｃを実施例１０から製造した。
【０４６３】
中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｄ、Ｉｎｔ−１１ｅおよびＩｎｔ−１１ｆは、実施例１０および実施例１１に記載の方法を用いて製造することができる。
【０４６４】
【化１２５】
2013540122.tif 000130
実施例１２
中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｉの製造
【０４６５】
【化１２６】
2013540122.tif 000131
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１２ｂの製造
【０４６６】
【化１２７】
2013540122.tif 000132
化合物Ｉｎｔ−１２ａ（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１リットル）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにリチウムヘキサメチルジシラジド（８２ｇ、０．４９ｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたヨウ化メチル（６６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をこの温度で１５分間および２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｂを得た（１８．３ｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲδ：４．３８−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０４６７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１２ｃの製造
【０４６８】
【化１２８】
2013540122.tif 000133
化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（１８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、化合物Ｉｎｔ−１２ｃを得た（１１．２ｇ、１００％）。
【０４６９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１２ｄの製造
【０４７０】
【化１２９】
2013540122.tif 000134
ＬｉＡｌＨ４（１６．２ｇ、０．４４ｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−１２ｃ（１１．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を還流下に８時間撹拌した。水１７ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液１７ｍＬおよび水５１ｍＬをその順に添加し、濾過した後、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１２ｄを得た（６．７ｇ、９４％）。
【０４７１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１２ｅの製造
【０４７２】
【化１３０】
2013540122.tif 000135
化合物Ｉｎｔ−１２ＤをＴＨＦおよびＥｔ３Ｎに溶かし、（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｅを得た（１４ｇ、１００％）。
【０４７３】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１２ｆの製造
【０４７４】
【化１３１】
2013540122.tif 000136
化合物Ｉｎｔ−１２ｅ（１４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液にデス−マーチン試薬（４１．６ｇ、９８．１ｍｏｌ）を加えた。室温で約１５時間撹拌後、溶媒を除去し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｆを得た（７ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲδ：９．４０（ｓ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０４７５】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１２ｇの製造
【０４７６】
【化１３２】
2013540122.tif 000137
グリオキサール（４０％水溶液１．７５ｍＬ）を１１分間かけてＮＨ４ＯＨ（２６ｍＬ）および化合物Ｉｎｔ−１２ｆ（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に滴下し、環境温度で１９時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｇを得た（３ｇ、３９％）。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６６。
【０４７８】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１２ｈの製造
【０４７９】
【化１３３】
2013540122.tif 000138
化合物Ｉｎｔ−１２ｇ（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．６６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を約１５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｈを得た（２．０ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｊ０００１２０１１７Ｈ１０１７０−００３−１ＣＤＣｌ３バリアン（ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２。
【０４８０】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１２ｉの製造
【０４８１】
【化１３４】
2013540122.tif 000139
化合物Ｉｎｔ−１２ｈ（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液にＮａ２ＳＯ３（５．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｉを得た（０．７５ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲδ：６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
【０４８２】
実施例１３
中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｄおよびＩｎｔ−１３ｅの製造
【０４８３】
【化１３５】
2013540122.tif 000140
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１３ｃの製造
攪拌機、温度プローブ、滴下漏斗およびＮ２導入管を取り付けた５リットル三頸丸底フラスコにショールコップキラル補助物質−（Ｉｎｔ−１３ａ、２００ｇ、１．０９ｍｏｌ、１．０当量）、ビス（クロロメチル）ジメチルシラン（Ｉｎｔ−１３ｂ、２５６ｇ、１．６３ｍｏｌ、１．５当量）およびＴＨＦ（２リットル、Ａｌｄｒｉｃｈ無水）を入れた。フラスコを、内部温度が−７５℃に達するまでドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。内部反応温度を−６７℃から−７６℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ２．５Ｍヘキサン中溶液、４７８ｍＬ、１．１９ｍｏｌ、１．０９当量）を滴下漏斗によって１時間かけて加えた。得られた橙赤色−赤色溶液を約１５時間にわたり徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を再度冷却して０℃とし、水５００ｍＬで反応停止した。ジエチルエーテル（２リットル）を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテル１リットルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、橙赤色油状物４８０ｇを得た。この取得物を減圧下に約１５時間放置して、油状物４２０ｇを得た。粗生成物を二つのバッチに分け、１．６ｋｇフラッシュカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。カラムを０％から４％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンの勾配で溶離した。生成物分画を４０℃以下の浴温で減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１３ｃ  １９０ｇ（６０％）を得た。
【０４８４】
段階Ｂ−Ｉｎｔ−１３ｄの製造化合物
攪拌機、滴下漏斗、温度プローブ、外部水浴およびＮ２導入管を取り付けた５リットル三頸丸底フラスコに、化合物Ｉｎｔ−１３ｃ（１９６ｇ、０．６４３ｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１．５リットル）を入れた。ＨＣｌ水溶液（１０体積％の５００ｍＬ）を室温で３０分間かけて加えたところ、緩やかな発熱が認められた。温度は３７℃まで上昇してから下がった。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮して油状物を得た。追加のメタノール（２００ｍＬで３回）を加え、反応混合物を再度減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を実験室真空で約１５時間乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１２５０ｍＬ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（９６．４ｇ、０．６４３ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。撹拌しながらゆっくり２５分間かけてジイソプロピルエチルアミン（３３６ｍＬ、１．９２９ｍｏｌ、３．０当量）を加え、それによって温度は３５℃まで上昇し、それから下がって再度室温となった。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、少量サンプルのＭＳで原料の消費が示された。反応混合物をさらに２時間撹拌し、Ｂｏｃ−無水物（２８１ｇ、１．２８６ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２リットル）および水（１リットル）で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物（３８０ｇ）を得た。簡便のため、粗生成物を１８０ｇずつの部分二つに分け、各部分を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。粗生成物の１８０ｇ部分についてのカラム条件は次の通りである。粗生成物の１８０ｇサンプルを１９１ｇ  ＳｉＯ２カートリッジに乗せ、１．５ｋｇ  ＳｉＯ２カラムで精製した。カラムを、移動相として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶離して、純粋なＩｎｔ−１３ｄ  ５２ｇと少量のＢｏｃ−バリン不純物を含むＩｎｔ−１３ｄの別の分画を得た。二本のカラムからの不純物を含む分画を再度合わせ、再精製した。クロマトグラフィー後、化合物Ｉｎｔ−１３ｄを油状物として得て、それは静置していると固化して白色固体となった（１２８ｇ、３段階で収率６５％）。
【０４８５】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１３ｅの製造
【０４８６】
【化１３６】
2013540122.tif 000141
Ｉｎｔ−１３ｄ（８．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および１．０Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中溶液を室温で約１５時間撹拌した。反応液を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液４８ｍＬで中和してｐＨ約５とし、減圧下に部分濃縮した。水層をジクロロメタンで２回抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機溶液を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１３ｅをゲルとして得た（７．７４ｇ、９６％）。
【０４８７】
注：ＵＶ吸収が小さいため、上記の反応はハネシアン染色を用いるＴＬＣによってモニタリングした。肉眼観察染色の準備を行うためには、Ｈ２Ｏ  ４５０ｍＬ、モリブデン酸アンモニウム２５ｇ、硫酸セリウム５ｇおよび濃ＨＣｌまたは濃Ｈ２ＳＯ４  ５０ｍＬを合わせる。
【０４８８】
実施例１４
中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｄの製造
【０４８９】
【化１３７】
2013540122.tif 000142
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１４ａの製造
カルボン酸Ｉｎｔ−１３ｅ（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中混合物に０℃で、滴下漏斗によって１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（０．１７リットル）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。発泡が停止するまでＭｅＯＨ（約７５ｍＬ）を加えることで反応を注意深く停止した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、そこで得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１４ｄ（１８ｇ、９９％）を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋：２６８。
【０４９０】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１４ｂの製造
撹拌バーを取り付けた乾燥二頸フラスコに、オキサリルクロライド（８．２ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とし、そこでＤＭＳＯ（７．４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。段階ＡからのアルコールＩｎｔ−１４ａ（１８ｇ、７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗によって３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、そこでＥｔ３Ｎ（４２ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて０℃とし、さらに１．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１４ｂ  １８ｇ（９９％）を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４９１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１４ｃの製造
段階ＢからのアルデヒドＩｎｔ−１４ｂ（１８ｇ、７４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そこでグリオキサール溶液（１４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９７．５％ＣＨ２Ｃｌ２／２．５％ＭｅＯＨの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｃ、９．９ｇ（４８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２。
【０４９２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１４ｄの製造
段階ＣからのイミダゾールＩｎｔ−１４ｃ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって滴下した。得られた混合物を０℃で９０分間撹拌し、そこで混合物を減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗残留物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水で洗浄し（３ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１００％ヘキサンから６５％ヘキサン／３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｄ（０．３５ｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０／３６２。
【０４９３】
実施例１５
中間体化合物Ｉｎｔ−１５ｃの製造
【０４９４】
【化１３８】
2013540122.tif 000143
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１５ａの製造
【０４９５】
【化１３９】
2013540122.tif 000144
ジクロロジルコノセン（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２）（４．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中溶液、１８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１時間撹拌し、ＴＨＦ  １７ｍＬ中のジフェニルジアリルシラン（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で１時間および２５℃で１８時間撹拌した。ＴＨＦ  ２０ｍＬ中のヨウ素（９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を１時間撹拌した。反応液を１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で反応停止し、有機相をエーテルによって抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＩＳＣＯ  １２０ｇカラム（ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ａ、２．７５ｇ（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．１（ｓ、６Ｈ）。
【０４９６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１５ｂの製造
【０４９７】
【化１４０】
2013540122.tif 000145
（２Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（０．６１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。０．３時間撹拌した後、ＴＨＦ  ２ｍＬ中の化合物Ｉｎｔ−１５ａ（２．７５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をその温度で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯ  ４０ｇカラム（０％から２．５％エーテル／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｂ、７８３ｍｇ（４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝２，８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．４９（ｄｄ、７＝１１．０、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．１６（ｓ、６Ｈ）。
【０４９８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１５ｃの製造
化合物Ｉｎｔ−１５ｂ（７８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液に１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を減圧下にＭｅＯＨと２回共濃縮した。得られた白色泡状物をエーテル（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９２２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２日間撹拌した。混合物を冷水に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。次に、得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃から２５℃まで撹拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とし、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１５ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４９９】
実施例１６
中間体化合物Ｉｎｔ−１６ｅの製造
【０５００】
【化１６１】
2013540122.tif 000146
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１６ｂの製造
１０００ｍＬ火炎乾燥フラスコに、１，１−ジクロロシロキサン（Ｉｎｔ−１６ａ、２８．０９ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（２３．５ｍＬ、３６２．２ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７０℃とし、次にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１４５ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけてゆっくり加えた。得られた反応を−７０から−６０℃で２０分間撹拌し、次に１時間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２４０ｇ、ヘキサンで溶離）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｂを得た（１７．２ｇ、５１．９％）。
【０５０１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１６ｃの製造
５００ｍＬ火炎乾燥フラスコに、（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、２４．０ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、化合物Ｉｎｔ−１６ｂ（脱水ＴＨＦ  ５ｍＬ中）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、それを昇温させて２時間以内に室温とした。水（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｇ、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン：０％から３％で溶離）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｃを得た（１０．４３ｇ、５８．０％）。
【０５０２】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１６ｄの製造
５００ｍＬフラスコに、化合物Ｉｎｔ−１６ｃ（１１．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ  ２０ｍＬに溶かし、再度濃縮して水およびＨＣｌを除去した。このプロセスを３回繰り返した。得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１５．４ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５．２ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約１５時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．９ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２２０ｇ、ヘキサンＥｔＯＡｃ：０％から２０％）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｄを得た（７．９ｇ、７５．９％）。
【０５０３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１６ｅの製造
化合物Ｉｎｔ−１６ｄ（７．９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＫＯＨ（１Ｍ水溶液、３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２時間、次に室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）を加え、追加のＨＣｌをゆっくり加えて、溶液をｐＨ４に調節した。酸性とした溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を減圧下に４８時間脱水して、化合物Ｉｎｔ−１６ｅ（７．４５ｇ、９９％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５０４】
実施例１７
中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｉの製造
【０５０５】
【化１４２】
2013540122.tif 000147
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１７ｂの製造
【０５０６】
【化１４３】
2013540122.tif 000148
５００ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−１７ａ（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、脱水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２５．３７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、アセチルクロライド（１．２７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、脱水ジクロロメタン３０ｍＬ中）を滴下した。得られた反応液を０℃で１時間、次に室温で約１５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１７ｂを得た（２２．５８ｇ、７４．５％）。
【０５０７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１７ｃの製造
【０５０８】
【化１４４】
2013540122.tif 000149
５００ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−１７ｂ（２１．４５ｇ、９２．０５ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。それを冷却して０℃とし、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３、３６．８２ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した後、それを減圧下に濃縮した。得られた半固体残留物を１４０℃で３時間加熱した。それを冷却して８０℃とした後、水（１０ｍＬ）を滴下した。それを冷却して０℃とし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。固体が全て溶解するまで懸濁液を０℃で撹拌した。追加のＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、０％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１７ｃを得た（１８．７６ｇ、８７％）。
【０５０９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１７ｈの製造
【０５１０】
【化１４５】
2013540122.tif 000150
Ｉｎｔ−１７ｄ（化合物Ｉｎｔ−１７ｃの合成についての上記の方法を用いて製造、４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよびＥｔＯＨ（１：１０、１００ｍＬ）中混合物を６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去して固体のＩｎｔ−１７ｈを得て、それをそれ以上精製せずに用いた（粗取得物９．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３。
【０５１１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１７ｉの製造
【０５１２】
【化１４６】
2013540122.tif 000151
Ｉｎｔ−１７ｈ（９．２ｇ）のＰＰＡ中混合物を加熱して８０℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を氷水に投入した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー、を用いて精製して、Ｉｎｔ−１７ｉを得た（４．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８。
【０５１３】
実施例１８
化合物２の製造
【０５１４】
【化１４７】
2013540122.tif 000152
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１８ｂの合成
【０５１５】
【化１４８】
2013540122.tif 000153
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１３．５０ｇ／６０．４ｍｍｏｌ／１．０５当量）および５−ブロモ−１−インダノン（Ｉｎｔ−１８ａ、１２．１５ｇ／５．７６ｍｍｏｌ／１．０当量）を純粋エタノール（３３０ｍＬ）および氷酢酸（２０ｍＬ）に懸濁させた。フラスコに撹拌バーおよび冷却管を取り付け、加熱して５０℃とした。５０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を放冷して室温として、固体取得物を沈殿させた。反応混合物を減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。水（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、吸引濾過した。フィルターケーキをヘキサン５０ｍＬで３回で洗った。黄褐色固体が得られ、それを週末にかけて真空乾燥機に入れておいて、Ｉｎｔ−１８ｂ  １８．４７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８１．０。
【０５１６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１８ｃの合成
【０５１７】
【化１４９】
2013540122.tif 000154
大型の撹拌バーを取り付けた５００ｍＬ三角フラスコにポリリン酸（１７５ｇ）を加えた。フラスコを加熱して８０℃としておいたオイル浴に入れた。浴を昇温させて１１０℃とし、Ｉｎｔ−１８ｂ（１２．２５ｇ／３２．２ｍｍｏｌ／１．０当量）を少量ずつ撹拌しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し、氷および水の入った大きいビーカーに注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾液を減圧下に部分濃縮し、粗生成物をシリカゲル層で濾過した。シリカを追加のＥｔＯＡｃ２００ｍＬで３回洗った。合わせたＥｔＯＡｃ濾液溶液を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１８ｃ  ９．０７ｇを褐色固体として得た。粗生成物を、４６０ｇシリカゲルカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。カラムを１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて充填し、１５％から３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン勾配移動相で溶離した。主要ピークを生成物として回収して、Ｉｎｔ−１８ｃ  ２．９７ｇを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６１．９、３６３．９、３６５．９。
【０５１８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１８ｄの合成
【０５１９】
【化１５０】
2013540122.tif 000155
Ｉｎｔ−１８ｃ（０．１２７ｇ／０．３５ｍｍｏｌ／１．０当量）、トルエン（１．４ｍＬ）、５０％硫酸テトラブチルアンモニウム水溶液（４０μＬ）および固体ＫＯＨ（９６ｍｇ）を、撹拌バーを取り付けたシンチレーションバイアルに加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した、ヨウ化エチル（６０μＬ）を加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。ＴＬＣ（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で、原料が残留していないことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮した。褐色油状物が生成物として得られた（０．１７ｇ）。粗生成物を、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を移動相として用いるＩＳＣＯ  ４０ｇ  ＳｉＯ２カートリッジでのｓｇｃを介して精製した。主要ピークを生成物として回収して、Ｉｎｔ−１８ｄ  ０．２ｇを灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９．９／３９１．９。
【０５２０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１８ｅの合成
【０５２１】
【化１５１】
2013540122.tif 000156
ピナコラトジボロン（１２９ｍｇ）、酢酸カリウム（６８ｍｇ）、および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（ＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体）（１７ｍｇ）を撹拌バーを取り付けた１０ｍＬシュレンク管に加えた。管にセプタムでキャップを施し、真空ラインに接続し、真空と窒素のサイクルを５回行った。ジオキサン（２ｍＬ）に溶かしたＩｎｔ−１８ｄ（８０ｍｇ）の溶液を注射器によって加えた。管について、真空と窒素のサイクルを３回行い、予熱してとしておいた油浴８０℃に入れた。反応混合物を８０℃でＮ２下に１．５時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物を、５％から２０％／ヘキサン勾配を移動相として用いる４０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カートリッジを用いるｓｇｃを介して精製して、Ｉｎｔ−１８ｅ  ４８ｍｇを透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８５．２／４８６．２／４８７．３。
【０５２２】
段階Ｅ−化合物２の合成
【０５２３】
【化１５２】
2013540122.tif 000157
撹拌バーを取り付けた２０ｍＬシュレンク管に炭酸カリウム（７７ｍｇ）、Ａｍｐｈｏｓ（１４ｍｇ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ）を加えた。管を真空ラインに接続し、セプタムでキャップを施し、真空とＮ２のサイクルを５回行った。中間体Ｉｎｔ−１８ｅ（４６ｍｇ）およびＩｎｔ−７ｈ（８６ｍｇ）を別のフラスコに加え、７：１（体積比）ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ溶液０．６ｍＬに溶かした。得られたホウ酸エステル／ブロミド溶液をシュレンク管に注射器によって加えた。ただちに、その管について真空とＮ２のサイクルを３回行い、８５℃油浴に入れた。反応混合物をＮ２下に８５℃で１５時間撹拌させ、放冷して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、再度濾過し、減圧下に濃縮した。黄色油状物が得られた（０．０６ｇ）。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを介して精製した。１０％から９５％ＣＨ２ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を移動相として用いた。移動相の各成分にはＴＦＡ（０．１体積％）を加えた。生成物を黄色固体（３７ｍｇ）として単離した。生成物を。０．５％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を移動相として用いる２４ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄカートリッジでのｓｇｃを介して再精製した。次に、カラムを２％から７％ΜｅＯΗ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配移動相で流した。化合物２（１６ｍｇ）が、メタノール性アンモニアを流している間にカラムから溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８１８．５／８１９．５／８２０．６。
【０５２４】
段階Ａで適切なジブロモトルエン誘導体に代えた以外は、実施例１８に記載の方法を用いて、化合物１、３、４を製造した。
【０５２５】
【表１】
2013540122.tif 000158
実施例１９
化合物５の製造
【０５２６】
【化１５３】
2013540122.tif 000159
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１９ｃの合成
【０５２７】
【化１５４】
2013540122.tif 000160
化合物Ｉｎｔ−１９ａ（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＩｎｔ−１９ｂ（３８ｇ、０．１９ｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を加え、混合物を約１５時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶かした。得られた溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−１９ｃを得た（３５ｇ、９２％）。
【０５２８】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１９ｄの合成
【０５２９】
【化１５５】
2013540122.tif 000161
Ｉｎｔ−１９ｃ（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液を−５℃とし、それにＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．７ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温で約１５時間撹拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。水層を（２Ｎ）ＨＣｌでｐＨ２から３に調節し、酢酸エチルで抽出し。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１９ｄを得た（３２ｍｇ、８６％）。
【０５３０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−Ｉ９ｅの合成
【０５３１】
【化１５６】
2013540122.tif 000162
ＰＰＡのクロロ−ベンゼン中溶液に、化合物Ｉｎｔ−１９ｄ（２２ｇ、０．１ｍｏｌ）を８０℃で加え、混合物を８０℃で約１５時間撹拌した。溶液を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液）と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−１９ｅを得た（１４ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０５３２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１９ｆの合成
【０５３３】
【化１５７】
2013540122.tif 000163
Ｉｎｔ−１９ｅ（７．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）をエチルエーテルに溶かし、Ｂｒ２（６．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液をさらに２時間撹拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄することで後処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−１９ｆを得た（８．３ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０５３４】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１９ｇの合成
【０５３５】
【化１５８】
2013540122.tif 000164
Ｉｎｔ−１９ｆ（８．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（８．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、ＴＨＦ中の無水酢酸（９．４ｇ、９２ｍｍｏｌ）を急速に添加することで処理した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄することで後処理した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、濾過し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１９ｇを得た（９．４ｇ、９８％）。
【０５３６】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１９ｈの合成
【０５３７】
【化１５９】
2013540122.tif 000165
化合物Ｉｎｔ−１９ｇ（９．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（６．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｋ３）４（１．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を約１５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液をブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得てそれを、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｈを得た（４．７ｇ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．６４−６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０５３８】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１９ｉの合成
【０５３９】
【化１６０】
2013540122.tif 000166
Ｉｎｔ−１９ｈ（４．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を５０％ＮａＯＨ溶液（水溶液、３０ｍＬ）で処理し、ＴＬＣでエノールアセテートの加水分解を完了したことが示されるまで室温で撹拌した。得られた塩基性溶液をＨＣｌ（２Ｎ）で中和し、溶媒を減圧下に除去した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−１９ｉを得た（４．０ｇ、９５％）。
【０５４０】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１９ｊの合成
【０５４１】
【化１６１】
2013540122.tif 000167
Ｐｙｒ−ＨＣｌ（９．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）中のＩｎｔ−１９ｉ（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２００℃で１時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配することで後処理した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｊを得た（２．０ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０５４２】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−１９ｋの合成
【０５４３】
【化１６２】
2013540122.tif 000168
Ｉｎｔ−１９ｊ（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を−１０℃として、それにトリフ酸無水物（４．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１時間撹拌してから、水で反応停止し、抽出した。有機抽出液を１０％クエン酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−１９ｋを得た（２．６ｇ、７２％）。
【０５４４】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−１９ｌの合成
【０５４５】
【化１６３】
2013540122.tif 000169
Ｉｎｔ−１９ｋ（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に脱気し、密閉した。脱水ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を窒素でさらにパージした。得られた反応液を加熱して８０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル１００ｍＬで希釈した。得られた溶液を水（２回）と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｌを得た（１．５ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０５４６】
段階Ｋ−化合物Ｉｎｔ−１９ｍの合成
【０５４７】
【化１６４】
2013540122.tif 000170
実施例１８段階Ｃに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−１９ｌから化合物Ｉｎｔ−１９ｍを製造した（１ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０７。
【０５４８】
段階Ｌ−化合物Ｉｎｔ−１９ｎの合成
【０５４９】
【化１６５】
2013540122.tif 000171
化合物Ｉｎｔ−１９ｍ（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４Ｎ、２０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１９ｎ（０．７２ｇ、７８％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０７。
【０５５０】
段階Ｍ−化合物５の合成
【０５５１】
【化１６６】
2013540122.tif 000172
実施例１８段階Ｅに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−１９ｎから化合物５を製造した（０．２１ｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．１８（ｍ、２Ｈ）５４．１５−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、３．３１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．０６（ｍ、８Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：８２１。
【０５５２】
実施例２０
化合物６の製造
【０５５３】
【化１６７】
2013540122.tif 000173
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２０ｃの合成
【０５５４】
【化１６８】
2013540122.tif 000174
Ｉｎｔ−２０ａ（１６．２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２０ｂ（３．６４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をで洗浄しブライン、で脱水しＮａ２ＳＯ４、濾過し、減圧下に濃縮し、および得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｃを得た（４．５ｇ、７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０５５５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２０ｄの合成
【０５５６】
【化１６９】
2013540122.tif 000175
化合物Ｉｎｔ−２０ｃ（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、Ｈ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下とした。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサンで洗浄して、化合物Ｉｎｔ−２０ｄを得た（４．３ｇ、９５％）。
【０５５７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２０ｅの合成
【０５５８】
【化１７０】
2013540122.tif 000176
Ｉｎｔ−２０ｄ（４ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｇ）を−５℃で加えた。次に、得られた混合物を室温で約１５時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。水層を（２Ｎ）ＨＣｌでｐＨ２から３に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２０ｅを得た（４．０ｇ、１００％）。
【０５５９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２０ｆの合成
【０５６０】
【化１７１】
2013540122.tif 000177
ＰＰＡのクロロベンゼン中溶液に８０℃でＩｎｔ−２０ｅ（４ｇ）を加え、混合物を８０℃で約１５時間撹拌した。溶液を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液）で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ｆを得た（３．８ｇ、１００％）。
【０５６１】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２０ｇの合成
【０５６２】
【化１７２】
2013540122.tif 000178
Ｉｎｔ−２０ｆ（３．８ｇ）をエチルエーテルに溶かし、Ｂｒ２（３．２ｇ）を滴下した。溶液をさらに２時間撹拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄することで後処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ｇを得た（４．０ｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．９２−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０５６３】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２０ｈの合成
【０５６４】
【化１７３】
2013540122.tif 000179
Ｉｎｔ−２０ｇ（４ｇ）のＴＨＦ中溶液を冷却して−７８℃とし、その冷却した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４ｇ）のＴＨＦ中溶液をゆっくり加えた。反応液を−７８℃で１５分間さらに撹拌し、無水酢酸（４．６ｇ）のＴＨＦ中溶液を急速に加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、エチルエーテルで希釈した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ｈを得て（４．０ｇ、８７％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５６５】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２０ｉの合成
【０５６６】
【化１７４】
2013540122.tif 000180
化合物Ｉｎｔ−２０ｈ（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．９ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を約１５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液をブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｉを得た（５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、５Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）。
【０５６７】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−２０ｊの合成
【０５６８】
【化１７５】
2013540122.tif 000181
化合物Ｉｎｔ−２０ｉ（２．５ｇ）のメタノール中溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加え、得られた反応液をＴＬＣで反応完了が示されるま室温で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で中和し、溶媒を減圧下に除去した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ｊを得た（２．１ｇ、９５％）。
【０５６９】
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−２０ｋの合成
【０５７０】
【化１７６】
2013540122.tif 000182
化合物Ｉｎｔ−２０ｊ（２．１ｇ）のＰｙｒ−ＨＣｌ（５．８ｇ）中溶液を加熱して２００℃とし、この温度で１時間撹拌した。反応液を放冷して室温とし、酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｋを得た（１．６６ｇ、９７％）。
【０５７１】
段階Ｊ−化合物Ｉｎｔ−２０ｌの合成
【０５７２】
【化１７７】
2013540122.tif 000183
化合物Ｉｎｔ−２０ｋ（１．６６ｇ）のジクロロメタン中溶液に−２０℃から１０℃でＥｔ３Ｎ（１．８ｇ）と次にＴｆ２Ｏ（４．１ｇ）をゆっくり滴下した。１時間撹拌後、溶液をＨＣｌ（１Ｎ）酸で洗浄し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２０ｌを得た（２．５ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、３Ｈ）、３．０１−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０５７３】
段階Ｋ−化合物Ｉｎｔ−２０ｍの合成
【０５７４】
【化１７８】
2013540122.tif 000184
実施例１８段階Ｂに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２０ｌから化合物Ｉｎｔ−２０ｍを製造した（２．１ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２４Ｈ）。
【０５７５】
段階Ｌ−化合物Ｉｎｔ−２０ｎの合成
【０５７６】
【化１７９】
2013540122.tif 000185
実施例１８段階Ｃに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２０ｍから化合物Ｉｎｔ−２０ｎを製造した。（１．０ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０５。
【０５７７】
段階Ｍ−化合物Ｉｎｔ−２０ｏの合成
【０５７８】
【化１８０】
2013540122.tif 000186
実施例１８段階Ｄに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２０ｎから化合物Ｉｎｔ−２０ｏを製造した（１．０ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５。
【０５７９】
段階Ｎ−化合物６の合成
【０５８０】
【化１８１】
2013540122.tif 000187
実施例１段階Ｅに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２０ｎから化合物６を製造した（０．１７ｇ、５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、４Ｈ）、５．２６−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．０２（ｍ、１０Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：８１９。
【０５８１】
実施例２０に記載の方法を用い、適切な試薬および／または反応物に代えて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５８２】
【表２】
2013540122.tif 000188
2013540122.tif 000189
実施例２１
化合物１４の製造
【０５８３】
【化１８２】
2013540122.tif 000190
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２１ａの合成
【０５８４】
【化１８３】
2013540122.tif 000191
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにＭｅＬｉ（１３．３ｍＬ、３Ｍ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を−７８℃で１時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−２１ａを得た（７００ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１４。
【０５８５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２１ｂの合成
【０５８６】
【化１８４】
2013540122.tif 000192
化合物Ｉｎｔ−２１ａ（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および４−ブロモヒドラジン（１．０３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨのＥｔＯＨ（１８ｍＬ、１０％）中溶液に取り、得られた反応液を加熱還流し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２１ｂを固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８４。
【０５８７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２１ｃの合成
【０５８８】
【化１８５】
2013540122.tif 000193
Ｉｎｔ−２１ｂ（１．５ｇ、粗）のＰＰＡ（２５ｍＬ）中溶液を加熱して１２０℃とし、この温度で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−２１ｃを得た（７００ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７。
【０５８９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２１ｄの合成
【０５９０】
【化１８６】
2013540122.tif 000194
Ｉｎｔ−２１ｃ（１．２５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２４６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を０℃とし、それに２−ブロモプロパノイルブロミド（８８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で約１５時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−２１ｄを固体として得た（０．８５ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．４６（ｓ、４Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１。
【０５９１】
段階Ｅ−Ｉｎｔ−２１ｅの合成
【０５９２】
【化１８７】
2013540122.tif 000195
Ｉｎｔ−２１ｄ（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を０℃とし、それに氷水浴にてＮａＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）を加え、室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２１ｅを固体として得た（１３０ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１。
【０５９３】
段階Ｆ−化合物１４の合成
【０５９４】
【化１８８】
2013540122.tif 000196
実施例１８段階ＤおよびＥに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２１ｅから化合物１４を製造した。（７０ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９７−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ、２Ｈ）５７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）５５．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｂｓ、２Ｈ）、３．８６（ｂｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、２．５４−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ、８Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８−０．９３（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８４７。
【０５９５】
本発明の化合物１５を、実施例２１において前述の方法と同様の方法で製造した。
【０５９６】
【表３】
2013540122.tif 000197
実施例２２
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、Ｉ型コラーゲンをコーティングした９６ウェルＮｕｎｃプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物（典型的には、１０連続２倍希釈物）をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は２５０μＭから１μＭの範囲とした。アッセイ培地中、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とし、ウシ胎仔血清は５％とした。３日目に、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって細胞を収集した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは５Ｂに存在させた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）とし；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）とした。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応液中で、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）よって推奨されたプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて、以下のプログラム：４８℃で３０分、９５℃で１０分、４０サイクルの９５℃で１５秒、６０℃で１分を用いて実施した。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０を、推定基底線を超えたΔＣＴ＝１が達成されるのに必要な阻害薬の濃度；ＥＣ９０を、その基底線を超えたΔＣＴ＝３．２が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されたものである。
【０５９７】
この方法を用いたときの、選択した本発明の化合物に関してＨＣＶレプリコンアッセイデータを計算し、以下の表に示す。選択された本発明の化合物についてのレプリコンＥＣ５０データを下記の表に示す。
【０５９８】
【表４】
2013540122.tif 000198
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０５９９】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2013540122000001.app
【国際調査報告】
2013540122.tif 000214
2013540122.tif 000215