(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物：2013537909.tif 000188                    （I）                        （IA）（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、本明細書において定義される通りである）および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
2013537909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013537909.tif 000149
I
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−アリール、３〜６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）５〜１１員のヘテロアリール
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ3-10炭素環、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、２．２．１ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０または２である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル、
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され、
ｎ＝２である
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により各々独立に置換されていてもよい、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３およびアミノ基から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により各々置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリルまたはピラゾリル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルである、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ3は、
【化２】
2013537909.tif 000150
から選択される、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−ＮＲ7Ｒ8である、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、
【化３】
2013537909.tif 000151
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、
【化４】
2013537909.tif 000152
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−ＮＲ7Ｒ8である、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式ＩＡの化合物：
【化５】
2013537909.tif 000153
IA
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、１〜３個のアミノ基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、１〜３個のＣ1-6アルキル基により独立に置換されていてもよい５〜１１員のヘテロアリールである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、１〜３個のアミノ基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルであり、ここで、各Ｒ5は、１〜３個のＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい、
請求項１４に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルである、
請求項１４または１５に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ3が、アミノ基により置換されているピリミジニルである、
請求項１４から１６までに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ5が、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、１〜３個のＣ1-3アルキル基により置換されていてもよい、
請求項１４から１７までに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、アミノ基により置換されているピリミジニルであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい、
請求項１４または１５に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
【化６】
2013537909.tif 000154
2013537909.tif 000155
2013537909.tif 000156
2013537909.tif 000157
2013537909.tif 000158
2013537909.tif 000159
2013537909.tif 000160
2013537909.tif 000161
2013537909.tif 000162
2013537909.tif 000163
2013537909.tif 000164
2013537909.tif 000165
2013537909.tif 000166
2013537909.tif 000167
2013537909.tif 000168
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化７】
2013537909.tif 000169
2013537909.tif 000170
2013537909.tif 000171
2013537909.tif 000172
2013537909.tif 000173
2013537909.tif 000174
2013537909.tif 000175
2013537909.tif 000176
2013537909.tif 000177
2013537909.tif 000178
2013537909.tif 000179
2013537909.tif 000180
2013537909.tif 000181
2013537909.tif 000182
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
【化８】
2013537909.tif 000183
2013537909.tif 000184
2013537909.tif 000185
2013537909.tif 000186
2013537909.tif 000187
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／または担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介障害の治療方法。
【請求項２５】
前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
治療薬として用いるための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
ロイコトリエン媒介障害の治療ための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤として有用であり、このため、喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性疼痛、急性胸部症候群、ならびに心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中を包含する）を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用であるオキサジアゾールに関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン（ＬＴ）、およびそれらの産生に至るアラキドン酸からの生合成経路は、２０年以上に渡って、創薬努力の標的である。ＬＴは、好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球およびマクロファージを包含する、いくつかの細胞型によって産生される。ＬＴの細胞内合成において関係する最初のステップは、１８ｋＤの内在性膜タンパク質である５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の存在を必要とするプロセスである、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）によるＬＴＡ４へのアラキドン酸の酸化を含む(D.K. Miller et al., Nature, 1990, 343, 278-281；R.A.F. Dixon et al., Nature, 1990, 343, 282-284)。続いて起こるＬＴＡ4の代謝により、ＬＴＢ4、およびシステイニルＬＴのＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4が生成される(B. Samelsson, Science, 1983, 220, 568-575)。システイニルＬＴは、強力な平滑筋収縮および気管支収縮作用を有し、それらは、粘液の分泌および血管漏出を刺激する。ＬＴＢ4は、白血球に対する強力な走化作用剤であり、接着、凝集および酵素放出を刺激する。
【０００３】
ＬＴ分野における初期の創薬努力の多くは、アレルギー、喘息および他の炎症状態の治療に向けられた。研究の努力は、ＬＴＢ4、ならびにシステイニルロイコトリエンのＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニスト、さらには、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）、ＬＴＡ4加水分解酵素の阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の阻害剤を包含する、前記経路における非常に多くの標的に向けられていた（R.W. Friesen and D. Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214）。上記の分野における長年の努力は、５−ＬＯ阻害剤、ジロートン、ならびにＬＴアンタゴニスト、モンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する、喘息の治療のためのいくつかの市販製品を生み出した。
より最近の研究は、ＬＴを、心筋梗塞、脳卒中およびアテローム性動脈硬化症を包含する、心臓血管疾患に関連付けている（G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378）。アテローム性動脈硬化病巣に見出される５−ＬＯおよびＬＴカスケードの構成要素の中には、ＦＬＡＰおよび５−ＬＯが存在し、アテローム形成におけるそれらの関与が示唆された（R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243）。ＦＬＡＰの薬理学的阻害は、動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化病巣の大きさを減少させると報告された。１つの研究では、２カ月齢から６カ月齢まで高脂肪飼料を与えられたアポＥ／ＬＤＬ−Ｒダブルノックアウトマウスへの、ＦＬＡＰ阻害剤ＭＫ−８８６の経口投与により、大動脈においてプラーク被覆度が５６％減少し、大動脈基部において４３％減少した（J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146）。このプラークに対する効果は、プラーク−マクロファージ含有量の減少、ならびにコラーゲンおよび平滑筋含有量の付随する増加に結びついており、これは、より安定性のあるプラーク性状への転換を示唆する。別の研究において、アポＥ-/-ｘＣＤ４ｄｎＴβＲＩＩマウス（全てのＴＧＦ−βを系から事実上除去する優性ネガティブＴＧＦ−β受容体を発現するアポＥ  ＫＯマウス）への、注入によるＭＫ−８８６の投与により、大動脈基部におけるプラーク領域が約４０％減少したことが報告された（M. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949）。これらのマウスは、プラークの成長がすでにいくらか成熟した（１２週）後で、４週間処置されただけであったので、この機構を通じてアテローム性動脈硬化症を治療処置する可能性が高まった。ヒトのアテローム性動脈硬化病巣を調べる研究において、ＦＬＡＰ、５−ＬＯ、およびＬＴＡ4加水分解酵素の発現が、健常対照者に比べて、かなり増加することが見出された（H. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166）。類似の研究は、例えばＦＬＡＰの阻害による、ＬＴ経路の阻害は、アテローム性動脈硬化症の治療に役立ち得ることを示唆する（報告書としては、M. Back Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251、およびCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照されたい）。
上に挙げられた研究に加えて、他の多くの研究は、ＬＴの生物学的作用、および疾患におけるＬＴの役割を理解することに向けられた。これらの研究は、非常に多くの疾患または状態において、役割を果たす可能性があるとして、ＬＴを関連付けた（報告書として、Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい）。上に挙げられた特定の疾患に加えて、ＬＴは、非常に多くのアレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患、さらには癌において、役割を果たす可能性があるとして、関連付けられた。ＦＬＡＰの阻害は、また、糖尿病によって引き起こされる蛋白尿のような腎臓疾患を治療するためにも有用であると報告されている（例えば、J. M. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94、およびA Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照されたい）。
【０００４】
多数のＦＬＡＰ阻害剤が、科学文献（例えば、J.F. Evans et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78を参照されたい）および米国特許に報告されている。ＭＫ−８８６、ＭＫ−５９１、およびＢＡＹ  Ｘ１００５（ＤＧ−０３１としても知られている）を包含する、いくつかは、喘息について、臨床試験で評価された。より最近、ＦＬＡＰ阻害剤ＡＭ−１０３（J.H. Hutchinson et al., J. Med. Chem. 52, 5803-5815）が、その抗炎症性に基づいて、臨床試験で評価された（D.S. Lorrain et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOI:10.1124/jpet.109.158089）。その後、それは、呼吸器疾患の治療のためのバックアップ化合物ＡＭ−８０３（ＧＳＫ−２１９０９１５）によって置き換えられた。ＤＧ−０３１は、また、心筋梗塞のリスクのためのバイオマーカーに対するその作用を評価するために、臨床試験が継続中であり、その疾患に対するいくつかのバイオマーカーの用量依存的な抑制を示した（H. Hakonarson et al., JAMA, 2005, 293, 2245-2256）。ＭＫ−５９１は、臨床試験において、ヒトの糸球体腎炎における蛋白尿を減少させることが示された（例えば、A. Guash et al., Kidney International, 1999, 56, 291-267を参照されたい）。
しかし、現在まで、市販薬としては承認されたＦＬＡＰ阻害剤はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害し、このため、アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患ならびに癌を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その第１の最も広い実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2013537909.tif 000003
I
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノ、または−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−アリール、３〜６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）５〜１１員のヘテロアリール
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ3-10炭素環、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第２の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、２．２．１ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキル；または−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０または２である、
上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００８】
第３の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００９】
第４の実施形態において、
Ｒ3が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１０】
第５の実施形態において、
Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され、
ｎ＝２である
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１１】
第６の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により各々独立に置換されていてもよいシクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ3およびアミノ基から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により各々置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリルまたはピラゾリル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択される、
上の第１または第２の実施形態に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１２】
第７の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルである、
上の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
第８の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１４】
第９の実施形態において、
Ｒ3が、
【化２】
2013537909.tif 000004
から選択される、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第１０の実施形態において、
Ｒ5が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第１１の実施形態において、
Ｒ5が、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−ＮＲ7Ｒ8であり、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１５】
第１２の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、
【化３】
2013537909.tif 000005
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
第１３の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、
【化４】
2013537909.tif 000006
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−ＮＲ7Ｒ8であり、
上の第６の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１７】
第１の最も広い別の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物：
【化５】
2013537909.tif 000007
IA
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、１〜３個のアミノ基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、１〜３個のＣ1-6アルキル基により独立に置換されていてもよい５〜１１員のヘテロアリールである］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
第２の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、１〜３個のアミノ基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルであり、ここで、各Ｒ5は、１〜３個のＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい、
上の最も広い実施形態に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１８】
第３の実施形態において、本発明は、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルである、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
第４の実施形態において、
Ｒ3は、アミノ基により置換されているピリミジニルである、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第５の実施形態において、
Ｒ5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、１〜３個のＣ1-3アルキル基により置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第６の実施形態において、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、アミノ基により置換されているピリミジニルであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい、
上の第２の実施形態に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１９】
以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。
【００２０】
【表１】
2013537909.tif 000008
【００２１】
2013537909.tif 000009
【００２２】
2013537909.tif 000010
【００２３】
2013537909.tif 000011
【００２４】
2013537909.tif 000012
【００２５】
2013537909.tif 000013
【００２６】
2013537909.tif 000014
【００２７】
2013537909.tif 000015
【００２８】
2013537909.tif 000016
【００２９】
2013537909.tif 000017
【００３０】
2013537909.tif 000018
【００３１】
2013537909.tif 000019
【００３２】
2013537909.tif 000020
【００３３】
2013537909.tif 000021
【００３４】
2013537909.tif 000022
【００３５】
2013537909.tif 000023
【００３６】
2013537909.tif 000024
【００３７】
2013537909.tif 000025
【００３８】
2013537909.tif 000026
【００３９】
2013537909.tif 000027
【００４０】
2013537909.tif 000028
【００４１】
2013537909.tif 000029
【００４２】
2013537909.tif 000030
【００４３】
2013537909.tif 000031
【００４４】
2013537909.tif 000032
【００４５】
2013537909.tif 000033
【００４６】
2013537909.tif 000034
【００４７】
2013537909.tif 000035
【００４８】
2013537909.tif 000036
【００４９】
2013537909.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩
【００５０】
一実施形態において、本発明は、上の表１に描かれた化合物のいずれかおよび薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５１】
本発明の代表的な化合物は、表ＩＩに示されるように、生物学的特性の評価のセクションにおいて記載される、ＦＬＡＰ結合アッセイおよびヒト全血ＬＴＢ4産生阻害アッセイにおいて活性を示す。
【００５２】
【表２】
2013537909.tif 000038
【００５３】
2013537909.tif 000039
【００５４】
2013537909.tif 000040
【００５５】
2013537909.tif 000041
【００５６】
2013537909.tif 000042
【００５７】
本発明は、また、活性物質として、本発明の１種または複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含有し、通常の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、医薬製剤にも関する。
【００５８】
本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、前記活性剤の１個または複数の原子が、自然界に通常見出される、前記原子の原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する１個または複数の原子によって置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同じである。容易に購入でき、十分に確立された手法に従って本発明の組合せの活性剤に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが包含される。前記同位体および／または他の原子の他の同位体の１つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれの塩も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５９】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして現れ得る、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述のいずれの化合物の使用も包含する。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に明白に含まれる。それぞれの立体異性炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｂｏｎ）は、ＲもしくはＳ配置、またはこれらの配置の組合せとして存在し得る。
本発明の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。
【００６０】
本明細書においてここに用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られているそれらの通常の意味において理解されているものとする。例えば、「Ｃ1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状もしくは無分岐状であると理解されているものとする。他のより詳細な定義は、次の通りである。
用語「アルキル」は、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ」もしくは「アルキル」の接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、「アルキル」の上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」のような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第２の基に連結されるアルキル基を表す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に連結したアルキル基を表す。
全てのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Ｎが置換されていなければ、その場合、それはＮＨであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに４級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルラジカルは、特に断らなければ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを包含すると理解されているものとする。
【００６１】
Ｃ1-3ヒドロキシという用語は、また、Ｃ1-3アルキルヒドロキシまたはＣ1-3アルキル−ＯＨを意味する。
用語「Ｃ3-10炭素環」または「Ｃ3-10シクロアルキル」は、非芳香族の３〜１０員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の６〜１０員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。Ｃ3-10炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。３〜１０員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。６〜１０員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、およびビシクロ［４．４．０］デカニル（デカヒドロナフタレニル）を包含する。６〜１０員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。６〜１０員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル、およびスピロ［４，４］ヘプタニルを包含する。
用語「Ｃ6-10アリール」または「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。Ｃ6-10アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも１つが芳香族である二環式の環を包含する。Ｃ6-10アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。
【００６２】
用語「５〜１１員の複素環」は、安定な非芳香族の４〜８員の単環式の複素環式ラジカル、または安定な非芳香族の６〜１１員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環式ラジカルを表す。５〜１１員の複素環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される、１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよい。非芳香族の４〜８員の単環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルを包含する。非芳香族の６〜１１員の縮合二環式ラジカルの非限定的例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族の６〜１１員の架橋二環式ラジカルの非限定的例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、および３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを包含する。非芳香族の６〜１１員のスピロ環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル、および７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを包含する。
【００６３】
用語「５〜１１員のヘテロアリール」は、芳香族の５〜６員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の７〜１１員の二環式（環の少なくとも１つは芳香族である）ヘテロアリール環を意味すると理解されているものとし、ここで、ヘテロアリール環は、１〜４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ，ＯおよびＳを含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルを包含する。７〜１１員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。
【００６４】
Ｃ3-10炭素環式環、５〜１１員の複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、および二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における１〜３個の炭素の環部分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、またはイミニル部分、すなわち、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、および−Ｃ（＝ＮＲ8）−（式中、Ｒ8は、上で定義された通りである）により置き換えられていてもよいことが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、およびＳを意味すると理解されているものとする。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義「ハロゲン化（された）」、「部分的または完全にハロゲン化された」；部分的または完全にフッ素化された；「１個または複数のハロゲン原子によって置換された」は、例えば、１個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などであり得る。
【００６５】
本明細書に記載の、アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリールの各々、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されているものとする。
本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、「化学的に安定」であると考えられるものだけである。例えば、「ダングリング（ｄａｎｇｌｉｎｇ）原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。
【００６６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは患者への投与で、本発明にとって有用な化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性なその残基をもたらすことができる（直接または間接に）任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な、本発明の任意の化合物を意味すると理解されているものとする。これは、例えば、加水分解または酸化による本発明の誘導化合物を包含する。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+の塩を包含する。
さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。
式Ｉの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。
【００６７】
一般的合成法
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上で本明細書に記載の本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製され得る。
以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って合成され得る。
【化６】
2013537909.tif 000043
スキーム１に例示されているように、式ＩＩの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、５〜６員の環（２〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を形成している。
代わりに、式ＩＩの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＩＩＩの化合物を提供する。式ＩＩＩの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラート（Ｒ3Ｘ）とのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｘは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って調製され得る。
【化７】
2013537909.tif 000044
スキーム２に示されるように、式ＩＶの化合物と酸クロリド（Ｒ5ＣＯＣｌ）との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。
代わりに、式ＩＶの化合物と酸（Ｒ5ＣＯＯＨ）との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらに、式ＩＶの化合物とトリクロロメチル無水物との反応は、Ｒ5がトリクロロメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。トリクロロメチル基は、当業者に知られている手順を用いることによって、別の基にさらに変換され得る。
【００７０】
式ＩＩの中間体は、スキーム３に概略が示されるように合成され得る。
【化８】
2013537909.tif 000045
スキーム３に例示されるように、式Ｖのニトリルと、ジハロゲン化物ＶＩ（アルキル鎖の炭素原子の１つは、Ｏ、ＳまたはＮにより置換されていてもよい）との反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式ＶＩＩの置換ニトリルを提供する。Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-8の炭素環式または複素環式の環を形成する。Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式ＶＩＩの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。式ＶＩＩＩの化合物と酸クロリド（Ｒ5ＣＯＣｌ）との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式ＩＩの化合物を提供する。代わりに、式ＶＩＩＩの化合物と酸（Ｒ5ＣＯＯＨ）との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式ＩＩの化合物を提供する。
式ＶＩＩＩの中間体は、また、標準的な条件下で、トリクロロメチル無水物などの試薬と反応させることによって、式ＩＸのトリクロロメチル中間体へ変換され得る。中間体ＩＸとＲ5Ｈとの反応は、Ｒ5Ｈが第１級または第２級アミノ基を含有する場合、適切な溶媒中で、式ＩＩの中間体を提供する。
【００７１】
式ＩＶの中間体は、スキーム４に従って合成され得る。
【化９】
2013537909.tif 000046
スキーム４において上に例示されるように、式ＶＩＩのニトリルと上のスキームに示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Ｘの化合物を提供する。ＲａおよびＲｂは水素であるか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している酸素原子と一緒に、２〜４個のメチル基により置換されていてもよい５〜６員の環を形成している。代わりに、式Ｘの化合物を得るために、カップリングは、また、Ｒ3−（Ｓｎ（ＣＨ3）3）2と式ＶＩＩの出発物質とを、適切な触媒の存在下に反応させることによっても実施されてもよい。式Ｘの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式ＩＶの化合物を提供する。
【００７２】
式ＸＩＩＩのニトリル中間体は、スキーム５に従って合成され得る。
【化１０】
2013537909.tif 000047
スキーム５において上で例示されるように、式ＸＩのジハロゲン化物と式ＸＩＩのニトリルとの反応は、標準的な反応条件下に、適切な塩基の存在下に、式ＸＩＩＩの中間体を提供する。式ＸＩＩＩの中間体は、スキーム３に示される一連の反応によって、式（ＩＡ）の化合物に変換され得る。
式（ＩＡ）の化合物は、適切な出発物質および試薬を用いることによって、上のスキームのいずれかを用いて合成され得る。
複素環のアルキル化など、当技術分野において知られており、下の例において例示される方法による、式（Ｉ）および（ＩＡ）の最初の生成物のさらなる修飾が、本発明のさらなる化合物を調製するために用いられ得る。
【００７３】
合成例
以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。
中間体の調製
ニトリル中間体
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．１）
の合成
【化１１】
2013537909.tif 000048
化合物Ｒ１（６５ｇ、０．４２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（オイル懸濁液中６０％、３７．５ｇ、０．９３７ｍｏｌ）を、２０分かけて分割して加える。混合物を、さらに２０分間撹拌し、Ｒ２（４４．１ｍＬ、０．４３５ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで温め、撹拌を１時間続ける。次いで、水（２００ｍＬ）の添加によって、反応物を反応停止し、真空濃縮する。残留物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配させ、相を分離する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、中間体Ｉ−１．１（６３ｇ）を得る；ｍ／ｚ１９３［Ｍ＋１］。
【００７４】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化１２】
2013537909.tif 000049
【００７５】
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．３）の合成
【化１３】
2013537909.tif 000050
Ｒ５（１．４１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、得られる混合物を、−１０℃まで冷却する。得られる混合物に、Ｒ６（ヘキサン中１．６Ｍ、６．２５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌する。次いで、混合物を、−７８℃まで冷却し、次に、Ｒ４（８１１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、−７８℃で、４５分間撹拌する。この時点で、Ｒ３（１．９０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を加え、混合物を放置して室温まで温め、一夜撹拌する。得られる混合物を濃縮し、残留物を、水と酢酸エチルの間で分配させる。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン、勾配）によって精製して、中間体Ｉ−１．３（１．１０ｇ）を得る；ｍ／ｚ２３７．２、２３９．１［Ｍ＋Ｈ、79Ｂｒおよび81Ｂｒ］。
【００７６】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化１４】
2013537909.tif 000051
【００７７】
１−［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．５）の合成
【化１５】
2013537909.tif 000052
Ｒ７（５５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）−ジシクロヘキシルフェニルホスフィンＰＥ繊維（ＦｉｂｅｒＣａｔ  １００７、１６７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で一緒にする。次いで、Ｉ−１．３（４７４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４．００ｍＬ）を加え、反応物を、マイクロ波中、１２０℃で４５分間加熱する。得られる混合物を、水および酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機相を集め、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン、勾配）によって精製して、中間体Ｉ−１．５（３００ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７８】
１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．６）の合成
【化１６】
2013537909.tif 000053
Ｉ−１．１（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＲ８（４．１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ2CＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加える。混合物を、一夜加熱還流する。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の中間体Ｉ−１．６（３．７ｇ）を得る；ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７９】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化１７】
2013537909.tif 000054
【００８０】
１−［６−（５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブタンカルボニトリル（中間体Ｉ−１．８）の合成
【化１８】
2013537909.tif 000055
Ｒ７６（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、Ｒ６４（０．９６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）で処理し、得られる混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３０７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ  ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を９５℃で２時間加熱し、この時点で、それを、Ｉ−１．１（０．６１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ  ｍｍｏｌ）で再び処理し、９５℃で一夜加熱する。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜８％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の中間体Ｉ−１．８（１．００ｇ）を得る；ｍ／ｚ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化１９】
2013537909.tif 000056
【００８１】
カルボキサミジン中間体
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキサミジン（中間体Ｉ−２．１）の合成
【化２０】
2013537909.tif 000057
Ｉ−１．１（３０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、Ｒ９（５０％水溶液、９５．４ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、エタノールを真空蒸発させ、濃縮した混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）で抽出する。合わせた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の中間体Ｉ−２．１（２９．８ｇ）を得る；ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］。
【００８２】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化２１】
2013537909.tif 000058
【００８３】
１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキサミジン（中間体Ｉ−３．１）の合成
【化２２】
2013537909.tif 000059
Ｉ−１．６（８．８５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｒ９（５０％水溶液、２０ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１８時間、還流状態で撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空蒸発させ、沈殿を濾過により捕集して、表題の中間体Ｉ−３．１（８．８０ｇ）を得る；ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化２３】
2013537909.tif 000060
【００８５】
ピリジルハロゲン化物中間体
２−クロロ−５−［１−（５−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−ピリジン（中間体Ｉ−４．１）の合成
【化２４】
2013537909.tif 000061
Ｒ１０（３５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）およびＩ−２．１（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を、出発物質がなくなるまで、１１０℃で加熱する。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去する。残留物を、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、相を分離する。水性相を、さらに２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で２回、塩水で１回洗う。有機物を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｉ−４．１（２８５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３１３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
２−クロロ−５−｛１−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン（中間体Ｉ−４．２）の合成
【化２５】
2013537909.tif 000062
Ｒ１１（１５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０．０ｍＬ）およびＲ１２（１１６μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を３０分間撹拌する。次いで、Ｉ−２．１（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で１８時間撹拌する。得られる混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去する。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配させ、相を分離する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｉ−４．２（１８７ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
２−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（中間体Ｉ−４．３）の合成
【化２６】
2013537909.tif 000063
Ｉ−４．２（ＮＭＰ中２３重量％、６９１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、Ｒ１３（８４．１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１０９ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を８０℃で１７時間加熱し、この時点で、Ｒ１３（８ｍｇ、０．０．０２６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を再び加え、反応物を８０℃で１６時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物を、水と酢酸エチルの間で分配させる。層を分離し、水性層を、酢酸エチルで再び抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗い、溶媒を真空除去して、Ｉ−４．３（１９５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８８】
（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−酢酸エチルエステル（中間体Ｉ−４．４）の合成
【化２７】
2013537909.tif 000064
Ｉ−４．４は、Ｉ−４．３に対する方法に従って、Ｒ１３の代わりにＲ１５を用い、調製されて、Ｉ−４．４（２５９ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］。
【００８９】
２−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（中間体Ｉ−４．５）の合成
【化２８】
2013537909.tif 000065
Ｒ１５（１６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）およびＲ１６（トルエン中２Ｍ，０．２８０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を３０分間撹拌する。次いで、Ｉ−４．４（２５９ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水を加える、層を分離し、有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｉ−４．５（２００ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］。
【００９０】
２−クロロ−５−［４−（５−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−ピリジン（中間体Ｉ−４．６）の合成
【化２９】
2013537909.tif 000066
Ｉ−２．２（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）、およびＲ１７（５２２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去する。残留物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、相を分離する。水性相を、さらに２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ3で２回、次いで塩水で洗う。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｉ−４．６（５２５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３４３［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化３０】
2013537909.tif 000067
【００９２】
２−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（中間体Ｉ−４．１０）の合成
【化３１】
2013537909.tif 000068
ステップ１：２−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｒ１９）の合成
Ｒ１９は、Ｉ−４．６に対する方法に従って、Ｒ１３の代わりにＲ１８を用い、調製される；ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：２−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（Ｉ−４．１０）の合成
Ｒ１９（８３．１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）で処理し、０℃まで冷却する。次いで、Ｒ２０（９．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、２時間撹拌し、この時点で、溶媒を真空除去する。残留物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液と酢酸エチルの間で分配させ、有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｉ−４．１０（７８ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］。
【００９３】
２−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（中間体Ｉ−４．１１）の合成
【化３２】
2013537909.tif 000069
Ｉ−４．１１は、Ｉ−４．１０に対する手順に従って、適切な試薬を用い、調製される；ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９４】
（５−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラジン−２−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン（中間体Ｉ−４．１２）の合成
【化３３】
2013537909.tif 000070
ステップ１：５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｒ２４）の合成
Ｒ２３（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、Ｒ１２（１０．０ｍＬ）で処理し、得られる混合物に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を滴下して加える。次いで、反応混合物を４時間、加熱還流する。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール（１０．０ｍＬ）およびピリジン（１．３９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を一夜撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製して、Ｒ２４（１．１２ｇ）を得る；ｍ／ｚ１７３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｒ２６）の合成
Ｒ２４（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４．００ｍＬ）およびＲ２５（１５１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を、８０℃で２時間加熱する。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液で、約ｐＨ２まで酸性にする。得られる混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗い、集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９０％酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製して、Ｒ２６（１４３ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（Ｒ２２）の合成
Ｒ２６（１４３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）、水（１．５０ｍＬ）および水酸化リチウム（２５．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を、室温で一夜撹拌する。溶媒を真空除去して、粗Ｒ２７（１３８ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：（５−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル｝−ピラジン−２−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン（中間体Ｉ−４．１２）の合成
Ｒ２７（１３８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．１０ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を、５分間撹拌し、この時点で、Ｉ−２．１（１５８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で一夜撹拌する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配させ、層を分離する。水性相を、さらに２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗い、集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製して、Ｉ−４．１２（１８１ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］。
【００９５】
２−クロロ−５−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン（中間体４．１３）の合成
【化３４】
2013537909.tif 000071
Ｉ−４．１３は、Ｉ−４．３に対する方法に従って、Ｒ１３の代わりにＲ３８を用い、調製されて、表題の化合物（５００ｍｇ）を与える。
【００９６】
１−（４−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル｝−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール（中間体Ｉ−４．１４）の合成
【化３５】
2013537909.tif 000072
Ｉ−４．１４は、Ｉ−４．３に対する方法に従って、Ｒ１３の代わりにＲ３７を用い、調製されて、表題の化合物（６００ｍｇ）を与える。
【００９７】
５−（５−｛１−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（中間体Ｉ−５．１）の合成
【化３６】
2013537909.tif 000073
Ｉ−５．１は、方法１０に従って調製されて、表題の化合物（４７０ｍｇ）を与える。
【００９８】
次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【化３７】
2013537909.tif 000074
【００９９】
方法１：
５−（５−｛１−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−アミン（例９９、表１）の合成
【化３８】
2013537909.tif 000075
Ｒ２８（５．４１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＣＤＩ（３．０９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２０分間加熱し、この時点で、Ｉ−３．１を加え、反応物を一夜還流する。反応物を室温まで冷却し、生じる沈殿を、濾過によって捕集し、アセトニトリルから再結晶して、表題の化合物（５．６８ｇ）を得る；ｍ／ｚ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法１による例は、同じ様に合成される。例３２では、溶媒としてＮＭＰを用い、第２段階で、１００℃で一夜加熱する。例５７では、溶媒としてＤＭＦを用い、１００℃で３時間加熱する。例８１および８３では、溶媒としてＮＭＰを用い、第１段階は、室温で行い、第２段階は、７０℃で３０分間である。例８８および９４では、溶媒としてＮＭＰを用い、第２段階は、８０℃で２時間行う。例１２０では、溶媒としてＮＭＰを用い、第２段階は１３０℃で２時間行う。例１３２では、溶媒としてジメチルアセトアミドを用い、１４０℃で５５分間加熱する。
【０１００】
方法２：
５−［５−（１−｛５−［６−（プロパン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例１１４、表１）の合成
【化３９】
2013537909.tif 000076
例９９（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＲ２９（０．５ｍＬ）で処理し、得られる混合物を１００℃で２時間加熱する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を水に懸濁させる。沈殿を濾過によって捕集し、アセトニトリル／メタノールから再結晶して、表題の化合物（５０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４２９．６［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２による例は、同じ様に合成される。例４３、４５、および４７〜４９は、６０℃で一夜行う；例１２５は、ＮＭＰ中、３当量のＴＥＡを加えて、１００℃で３日間行う；例２１は、ＴＨＦ中、１００℃で３日間行う；例１１１は１００℃で２４時間行う；例５０および５２は、ＮＭＰ中、１００℃で一夜行う；例３４および１１６〜１１８は、８０℃近くで２時間行う；例１１２は、１００℃近くで２日間行う；例１３は、ＮＭＰ中、３当量のＴＥＡを加えて、１００℃で６時間行う；例５１は、ＮＭＰ中、３当量のＴＥＡを加えて、１００℃で一夜行う；例２は、ＮＭＰ中、１００℃で６時間行う。
【０１０１】
方法３：
３−｛４−［５−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン酸（例５３、表１）の合成
【化４０】
2013537909.tif 000077
例４７（４００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および５ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、一夜撹拌する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を、濃ＨＣｌ水溶液で酸性にし、再び、溶媒を真空除去する。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（１６２ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０２】
方法４：
メチル（２Ｒ）−１−［５−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−カルボキシレート（例３８、表１）の合成
【化４１】
2013537909.tif 000078
例９９（１２０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、Ｒ３０（３６１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．１５０ｍＬ）で処理し、８０℃で４８時間加熱する。得られる混合物を、室温まで冷却し、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．５０ｍＬ）で処理し、１．５時間撹拌する。得られる混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカ、１０〜３０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸、２０分間）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ）（ｍ／ｚ５１４．８［Ｍ＋Ｈ］）として表題の化合物を得る。
表１に挙げられる方法４による例は、同じ様に合成される。
【０１０３】
方法５：
（２Ｓ）−４−［５−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−カルボン酸（例４１、表１）の合成
【化４２】
2013537909.tif 000079
例３９（１３５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）および５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．００ｍＬ）で処理し、得られる混合物を、７０℃で２時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、濾過して、表題の化合物（３５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ５００．７［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法５による例は、同じ様に合成される。例１６では、ＮａＯＨの代わりにナトリウムメトキシドを用い、水を補助溶媒として用いた。
【０１０４】
方法６：
メチル１−［５−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｌ−プロリネート（例３６、表１）、および１−［５−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｌ−プロリン（例３５、表１）の合成
【化４３】
2013537909.tif 000080
例９９（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、Ｒ３１（２０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）、およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）で処理し、得られる混合物を、８０℃で２時間加熱する。両方の表題生成物を含む粗混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカ、１０〜５０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸、２０分間）によって直接精製して、表題の化合物である例３５（２４ｍｇ）（ｍ／ｚ４９９．８［Ｍ＋Ｈ］）、および例３６（２４ｍｇ）（ｍ／ｚ５１２．８［Ｍ＋Ｈ］）を得る。
【０１０５】
方法７：
５−［５−（１−｛５−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例３１、表１）の合成
【化４４】
2013537909.tif 000081
Ｒ２８（１．２１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７．００ｍＬ）およびＣＤＩ（１．２５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２０分間加熱する。次いで、この混合物に、Ｉ−３．１（２．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１３０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で処理し、固体を濾過により捕集する。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（２４５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４３８．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０６】
方法８：
５−［５−（１−｛５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例６１、表１）の合成
【化４５】
2013537909.tif 000082
ステップ１：５−（５−｛１−［５−（５−イミダゾル−１−イル−ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ３３）の合成
Ｒ３２（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）およびＣＤＩ（３０６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）により処理し、５０℃で２０分間撹拌する。この混合物に、Ｉ−３．１（４８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１１０℃で２時間加熱する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配させる。相を分離し、水性相に生じる沈殿を、濾過によって捕集する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。水性層から捕集した固体および有機物からの残留物を合わせて、Ｒ３３（３８４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：５−［５−（１−｛５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例６１）の合成
Ｒ３３（２８４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（５３．７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびＲ３４（６４．７μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で１時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液の添加によって塩基性（ｐＨ＞９）にする。得られる混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（９０．８ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０７】
方法９：
５−［５−（１−｛５−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン例１１９、表１）の合成
【化４６】
2013537909.tif 000083
例９９（５０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）およびR３５（１４８ｍｇ）で処理し、得られる混合物を８０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を、逆相ＨＰＬＣ（１５〜６５％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題の化合物（２３．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０８】
方法１０：
５−（５−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例１０２、表１）の合成
【化４７】
2013537909.tif 000084
Ｒ３６（５３．２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌する。この混合物に、Ｉ−３．１（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１００℃で４時間加熱する。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜３５％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって直接精製して、表題の化合物（４６．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法１０による例は、同じ様に合成される。例１では、１３０℃で６時間加熱する。例４、１２３〜１２４、および１２７では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、１００℃で１６時間加熱する。例５〜７、１１、１７、１９、９３、９６〜９８、１０１、および１２９〜１３０では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、８０℃で一夜加熱する。例１４では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、１００℃で１時間加熱する。例２０では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、１００℃で２時間加熱する。例２３〜２６では、ＤＭＦ中、代わりにＴＥＡを用い、１１０℃で２時間加熱する。例２７では、ＤＭＦ中、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、８０℃で一夜加熱する。例２８では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、１１０℃で一夜加熱する。例７４では、塩基を用いず、８０℃で２時間加熱する。例８６では、ＤＭＦ中、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、１２０℃で１時間加熱する。例９１および９２は、ＤＭＦ中、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、８０℃で２時間加熱する。例１００および１０９では、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、８０℃で２時間加熱する。例１０４では、１３０℃で２時間加熱する。例７５、７７〜８０、および１３１では、ＤＭＦ中、ＤＩＥＡの代わりにＴＥＡを用い、室温で一夜撹拌し、その後、１１０℃で４時間加熱する。例１３３では、溶媒としてジメチルアセトアミドを用い、１１０℃で１．５時間加熱する。例１３４では、溶媒としてジオキサンを用い、９０℃で１６時間、次いで、１００℃で８時間加熱する。例１３５では、溶媒としてジメチルアセトアミドを用い、最初、１００℃で１．５時間、次いで、４５℃で１６時間、次に、９０℃で５時間加熱する。
【０１０９】
方法１１：
１−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（例５４、表１）の合成
【化４８】
2013537909.tif 000085
例９０（５．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、Ｒ３７（４．００ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を、８０℃で６０時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗う。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％メタノール（２ＭのＮＨ3を含む）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（２．５８ｇ）を得る；ｍ／ｚ４３３．４［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法１１による例は、同じ様に合成される。例６３〜６４、６７〜６８、および１７１では、室温で１８時間撹拌する。例６９では、最初、室温で１８時間、次いで、６５℃で１８時間撹拌する。例７０では、室温で４時間撹拌する。例１７０および１７３では、室温で１８時間撹拌する。例１７２では、７５℃で１８時間撹拌する。
【０１１０】
方法１２：
５−［５−（１−｛５−［１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例５５、表１）の合成
【化４９】
2013537909.tif 000086
例９０（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、Ｒ３８（５１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）で処理し、得られる混合物を、５０℃で１８時間加熱する。次いで、Ｒ３８（５１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の２回目の投入量を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗う。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜５％メタノール（２ＭのＮＨ3を含む）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、表題の化合物（２６５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４１７．４［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法１２による例は、同じ様に合成される。例１７６では、８０℃で１８時間、１回だけの処理を用いる。
【０１１１】
方法１３：
５−（５−｛１−［５−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例３７、表１）の合成
【化５０】
2013537909.tif 000087
例１２０（１４７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、Ｋ2ＣＯ3（８４．３ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、およびＭｅＩ（６９．３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を３０分間撹拌する。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜３５％アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））によって直接精製して、表題の化合物（２８．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７６．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１２】
方法１４：
５−｛５−［１−（５−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロブチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（例７１、表１）の合成
【化５１】
2013537909.tif 000088
ステップ１：５−（５−｛１−［５−（１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ４０）の合成
Ｒ４０は、方法１１に従って、室温で、１６時間で、合成される。
ステップ２：５−｛５−［１−（５−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロブチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（例７１）の合成
粗Ｒ４０（１２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）およびメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１５５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌する。得られる混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、相を分離する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））によって精製する。得られる残留物を、ＮａＨＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配させ、相を分離する。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、表題の化合物（６．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４５３．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
方法１５：
５−［５−（１−｛５−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例６６、表１）の合成
【化５２】
2013537909.tif 000089
例９０（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、Ｒ４１（７２．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６７６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を、６０℃で２４時間撹拌する。得られる混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離する。有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜８％メタノール（２ＭのＮＨ3を含む）／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（４２ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１４】
方法１６：
２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパン酸（例６５、表１）の合成
【化５３】
2013537909.tif 000090
ステップ１：２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｒ４３）の合成
Ｒ４３は、方法１１に従って、室温で７２時間撹拌して合成される（８１９ｍｇ）；ｍ／ｚ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパン酸（例６５）の合成
Ｒ４３（２００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）、および２ＭのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を５０℃で１６時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。水性相を濃縮し、得られる固体をメタノールで抽出し、抽出物を、有機相残留物と一緒にする。合わせた粗残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する（１５３ｍｇ）；ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
方法１７：
２−［５−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（例８２、表１）の合成
【化５４】
2013537909.tif 000091
例８１（５９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＲ４４（トルエン：ＴＨＦ（３：１）中１．４Ｍ、０．４９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を２時間撹拌する。次いで、混合物を、水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配させ、相を分離する。有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。得られる混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（２５〜７５％アセトニトリル／水（０．１％のＴＦＡを含む））によって直接精製して、表題の化合物（６．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
方法１８：
５−（５−｛１−［５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例１０、表１）の合成
【化５５】
2013537909.tif 000092
ステップ１：５−（５−｛１−［５−（５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ４６）の合成
Ｒ４６は、方法１０に対する手順に従って、１時間加熱して合成される（１８０ｍｇ）；ｍ／ｚ４０６．６［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：５−（５−｛１−［５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例１０）の合成
Ｒ４６（１８０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（２８０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、パラジウム担持炭素（１０重量％のパラジウム、５０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、メタノール（８．０ｍＬ）で処理し、得られる混合物を６５℃で３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、真空濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製する。得られる残留物をアセトニトリルで処理し、７０℃で２時間加熱し、次いで、濾過して、表題の化合物（１０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７６．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１７】
方法１９：
５−［５−（１−｛５−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例３、表１）の合成
【化５６】
2013537909.tif 000093
例１（１１５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌで処理し、６時間撹拌する。得られる固体を、濾過によって捕集し、乾燥して、表題の化合物を塩酸塩（５５．０ｍｇ）（ｍ／ｚ４５６．７［Ｍ＋Ｈ］）として得る。
表１に挙げられる方法１９による例は、同じ様に合成される。
【０１１８】
方法２０：
５−［５−（１−｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例６０、表１）の合成
【化５７】
2013537909.tif 000094
ステップ１：２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４，５’−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５’−メチルエステル（Ｒ４９）の合成
Ｒ４７（６４６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、Ｒ４８（５９８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８０μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１０．０ｍＬ）で処理し、混合物を６０℃で３０分間加熱する。反応物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、得られる固体を濾過によって捕集して、Ｒ４９（１．０３ｇ）を得る；ｍ／ｚ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４，５’−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ５０）の合成
Ｒ４９（８９０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（２．７６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を数分間撹拌し、この時点で、水（約１０ｍＬ）を加え、反応物を２４時間撹拌する。得られる混合物を、水で希釈し、酢酸で酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｒ５０（６９０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３０９．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：５’−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ５１）の合成
Ｒ５０（６９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）およびＣＤＩ（３７０．７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３０分間撹拌する。この混合物に、Ｉ−３．１（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を、８０℃で３時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、酢酸（１．８ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱する。得られる混合物を、室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、相を分離する。水性相を、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を、水およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液でそれぞれ２回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｒ５１（９７０ｍｇ）を得る。
ステップ４：５−［５−（１−｛５−［５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例６０）の合成
メタノール（１０．０ｍＬ）を、−５℃まで冷却し、アセチルクロリド（１．００ｍＬ）で処理する。この混合物に、Ｒ５１（０．５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１６時間撹拌する。得られる混合物を、ｐＨ紙によって塩基性になるまで、メタノール中７Ｎのアンモニアで処理し、真空濃縮する。得られる固体をアセトニトリルで処理し、水で希釈する。混合物を濾過し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）で処理し、固体を濾過によって捕集して、表題の化合物（９０．００ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
方法２１：
５−（５−｛１−［５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例８４、表１）の合成
【化５８】
2013537909.tif 000095
Ｉ−３．１（２８０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）およびＲ５２（１８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を１２０℃で１時間撹拌する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（２０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２１による例は、同じ様に合成される。
【０１２０】
方法２２：
５−（５−｛１−［５−（２−アミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例１０５、表１）の合成
【化５９】
2013537909.tif 000096
例８４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）で処理し、混合物を、−４０℃まで冷却する。この溶液を通して、アンモニアガスを５分間バブリングし、得られる混合物を、密封した容器内で、１００℃で２４時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物を水（２．０ｍＬ）で処理し、生じる沈殿を濾過によって捕集し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（２０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ  ３８７．６［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２２による例は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【０１２１】
方法２３：
５−［５−（１−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル｝シクロブチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン（例１２２、表１）の合成
【化６０】
2013537909.tif 000097
例８４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（２．０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、密封した容器内で、１００℃で２時間加熱する。得られる混合物を水（２．０ｍＬ）で希釈し、生じる沈殿を濾過によって捕集し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する（５０ｍｇ）；ｍ／ｚ４０１．７［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２２による例は、同じ様に合成される。
【０１２２】
例２４：
３−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（例９５、表１）の合成
【化６１】
2013537909.tif 000098
例８４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水酸化リチウム（水中１０％、３滴）で処理し、混合物を７０℃で２４時間加熱する。得られる混合物を水（２．０ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過によって捕集し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製する（３０ｍｇ）；ｍ／ｚ３８８．５［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２４による例は、適切な試薬から同じ様に合成される。
【０１２３】
方法２５：
５−（５−｛１−［５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例７６、表１）の合成
【化６２】
2013537909.tif 000099
ステップ１：５−｛５−［１−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（Ｒ５５）の合成
Ｉ−３．１（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０．０ｍＬ）およびＲ５４（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１１０℃で２時間撹拌する。得られる混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させる。相を分離し、有機相を、水およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗う。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、Ｒ５５（３５４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：５−（５−｛１−［５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例７６）の合成
Ｒ５６（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＲ５５（３５４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を３０分間撹拌する。反応物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離する。有機相を、さらに２回水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題の化合物（７６．９ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
方法２６：
５−（５−｛１−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］シクロブチル｝ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（例１５、表１）の合成
【化６３】
2013537909.tif 000100
Ｒ５７（７５．０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２８４ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（５．００ｍＬ）で処理し、混合物を５分間撹拌する。次いで、Ｉ−３．１（１５３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、表題の化合物（１６１ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
方法２７：
２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（例５９、表１）の合成
【化６４】
2013537909.tif 000101
Ｉ−４．５（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、Ｒ７（３４２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．５２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を８０℃で一夜加熱する。反応物を、ＰＴＦＥフィルターに通し、溶媒を真空除去し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分配させる。相を分離し、有機相を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（４０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２７による例は、適切な中間体Ｉ−４から同じ様に合成される。例１５２、１５３、１６６、および１７５では、触媒として、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いる。
【０１２６】
方法２８：
５−｛５−［１−（５−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−ピリジン−２−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン（例７３、表１）の合成
【化６５】
2013537909.tif 000102
Ｉ−４．１（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノールの混合物（１：４、３．０ｍＬ）、Ｒ７（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．４０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を９０℃で３時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、粗残留物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（３４ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２８による例は、適切な中間体Ｉ−４から同じ様に合成される。
【０１２７】
方法２９：
５−｛５−［１−（５−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロブチル］ピリジン−２−イル｝ピリミジン−２−アミン（例１４０）の合成
【化６６】
2013537909.tif 000103
例９０（７５．０ｍｇ、０．２０８ｍｇ）を、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１５３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびＲ５８（７７．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を、６０℃で１時間撹拌する。この時点で、Ｒ５８（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間加熱する。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって直接精製して、表題の化合物（１８．０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法２９による例は、同じ様に合成される。例１３９では、７０℃で１時間加熱し、試薬の２回目の添加は必要でない。例１４１では、６０℃で１時間加熱し、次いで、１．５当量のハロゲン化物および２．２５当量の塩基を加え、さらに１時間加熱を続けた。例１４２では、７０℃で１時間、次いで、室温で週末に渡って加熱した。
【０１２８】
方法３０：
２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアセトアミド（例１４３）の合成
【化６７】
2013537909.tif 000104
ステップ１：［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−酢酸エチルエステル（Ｒ６０）の合成
Ｒ６０は、例６５のステップ１に対する手順に従って、Ｒ５９を用い、調製される；ｍ／ｚ４４７．４。
ステップ２：［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−酢酸（Ｒ６１）の合成
Ｒ６１は、例６５のステップ２に対する手順に従って、Ｒ６０を用い、調製される。
ステップ３：２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アセトアミド（例１４３）の合成
Ｒ６１（１３．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、反応バイアルに入れる。ＨＡＴＵ（１．７１ｇ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）保存溶液を調製し、加え（０．８００ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）、その後、Ｒ６１（５０２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６２７ｍＬ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（９．０ｍＬ）保存溶液（０．９６５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌのＲ６０、０．３６ｍｍｏｌのＤＩＥＡ）を加える。得られる混合物を、室温で一夜振盪し、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）によって精製して、表題の化合物（２３．１ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４８８．４［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法３０による例は、同じ様に合成される。
【０１２９】
方法３１
５−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（例１４５）の合成
【化６８】
2013537909.tif 000105
ステップ１：１−［６−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブタンカルボニトリル（Ｒ６５）の合成
２０ｍｌのマイクロ波反応容器において、トルエン（８ｍＬ）中、Ｒ６３（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＲ６４（５２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を一緒にする。この混合物を、アルゴンを用いて脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、もう一度脱気し、蓋をし、１１５℃で１時間温める。周囲温度まで冷却して、Ｉ−１．１を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と共に導入する。容器に蓋をし、１１５℃で一夜温める。この時間の後、反応物を冷却し、濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁させ、シリカゲルで処理し、濃縮する。得られる固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｒ６５（２２０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：１−［６−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキサミジン（Ｒ６６）の合成
Ｒ６５（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に撹拌した懸濁液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１ｍｌ）を加える。得られる混合物を、８０℃で一夜撹拌し、室温まで冷却する。反応物を濃縮し、残っている残留物を水で希釈する。沈殿した黄色の固体を、濾過により捕集し、水で洗って、Ｒ６６（１１５ｍｇ）を得る。
ステップ３：５−（５−｛１−［５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−ピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン（Ｒ６７）の合成
Ｒ１１（６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、室温で、ＣＤＩ（９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、その後、Ｒ６６（１１５ｍｇ、０，４０ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸（ＡｃＯＨ）（８ｍｌ）で処理する。反応物を８０℃まで温め、一夜撹拌する。室温まで冷却して、反応物を濃縮し、水で希釈する。生成物を、ＤＣＭ（２×）に抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｒ６７（５０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：５−｛１−［５−（１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル］−シクロブチル｝−［２，３’］ビピリジニル−６’−イルアミン（例１４５）の合成
Ｒ６７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｒ３８（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、８０℃で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃに注ぐ。層を分離し、水性相を、さらに２回ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（３５ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］。
表１に挙げられる方法３１による例は、同じ様に合成される。
【０１３０】
方法３２
１−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン−４−オール（例１５４）の合成
【化６９】
2013537909.tif 000106
ステップ１：３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オール（Ｒ６８）の合成
Ｉ−２．１（２ｇ、８．８６２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、圧力フラスコ内で、ＣＤＩ（３．５９３ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７５℃で１８時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を、１ＮのＨＣｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、くすんだ白色の固体として表題の化合物（２．１３ｇ）を得る；ｍ／ｚ２５２．４［Ｍ＋１］。
ステップ２：２−クロロ−５−［１−（５−クロロ−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−シクロブチル］−ピリジン（Ｒ６９）の合成
Ｒ６８（３００ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、圧力フラスコ内で、ＰＯＣｌ3（０．１７５ｍＬ、１．９１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８１ｍＬ、５．９６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱する。この時間の後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物（９８ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ２７０．２［Ｍ］。
ステップ３：１−｛３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル｝−ピペリジン−４−オール（Ｒ７１）の合成
Ｒ６８（９８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｒ７０（４４．１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色のオイルとして表題の化合物（１２１ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３３５．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：１−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピペリジン−４−オール（例１５４）の合成
Ｒ７（９６．４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のマイクロ波バイアル中の混合物に、Ｒ７１（１２１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液、および２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．７２６ｍＬ）を加える。反応混合物を、アルゴンでパージングし、次いで、マイクロ波中、１１０℃で４５分間加熱する。この時間の後、反応混合物を、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１．２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として表題の化合物（２２ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ３９４．２［Ｍ＋１］。
【０１３１】
方法３３
３−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（例１４７）の合成
【化７０】
2013537909.tif 000107
ステップ１：３−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｒ７３）の合成
例９０（３００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｒ７２（３４３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１００℃で４時間撹拌する。この時点で、別の投入分のＲ７２（２７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で一夜加熱する。得られる混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。次いで、相を分離し、有機相を、水および塩水で洗い、集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、０〜１０％メタノール／ＤＣＭを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１７０ｍｇ）を得る；ｍ／ｚ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：３−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ７４）の合成
Ｒ７３（１７０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．６０ｍＬ）、水（０．８０ｍＬ）、メタノール（０．４０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（４３．９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を４５℃で１時間撹拌する。反応物を、１ＮのＨＣｌ（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で反応停止し、混合物を真空濃縮して、表題の化合物（１６０ｍｇ）を得る。
ステップ３：３−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（例１４７）の合成
Ｒ７４（１６０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）で処理する。次いで、この混合物を通して、アンモニアガスによる２分間のバブリングを、５分間の間を置いて２回行い、容器に蓋をして、１時間撹拌する。次に、得られる混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜８０％アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））によって直接精製して、表題の化合物（１２２ｍｇ）を得る。
表１に挙げられる方法３３による例は、同じ様に合成される。
【０１３２】
方法３４
３−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（例１４８）の合成
【化７１】
2013537909.tif 000108
ＴＦＡＡ（７３μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）およびピリジン（４２．２μＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却する。この混合物に、例１４７（４８．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を室温まで温め、１時間撹拌する。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ3の添加によって、反応停止し、３０分間撹拌する。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈し、相を分離する。水性相を、ＣＨ2Ｃｌ2で再び抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで、粗残留物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を４０℃で３０分間加熱する。次に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3および酢酸エチルで希釈し、層を分離する。次いで、水性相を、酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物を、アセトニトリル中で摩砕して、表題の化合物（１２．０ｍｇ）を得る。
表１に挙げられる方法３４による例は、同じ様に合成される。
【０１３３】
方法３５
５−［５−（１−｛５−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（例１５０）の合成
【化７２】
2013537909.tif 000109
ステップ１：｛２−［４−（３−｛１−［６−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピラゾル−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ７５）の合成
Ｒ７４（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７０．３μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）、およびジフェニルホスホリルアジド（６９．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を８５℃で一夜撹拌する。次いで、追加の投入分のｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）を加え、加熱を再び一夜続ける。得られる混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、次に、飽和ＮａＨＣＯ3で洗う。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られる残留物を、０〜１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（３３．０ｍｇ）を得る。
ステップ２：５−［５−（１−｛５−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル｝−シクロブチル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（例１５０）の合成
Ｒ７５（３３．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理し、得られる混合物を１．５時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、表題の化合物（２１．０ｍｇ）を得る。
【０１３４】
【表３】
2013537909.tif 000110
【０１３５】
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【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４２】
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【０１４３】
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【０１４４】
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【０１４５】
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【０１４６】
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【０１４７】
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【０１４８】
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【０１４９】
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【０１５０】
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【０１５１】
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【０１５２】
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【０１５３】
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【０１５４】
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【０１５５】
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【０１５６】
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【０１５７】
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【０１５８】
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【０１５９】
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【０１６０】
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【０１６１】
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【０１６２】
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【０１６３】
分析方法
【表４】
2013537909.tif 000139
【０１６４】
【表５】
2013537909.tif 000140
【０１６５】
【表６】
2013537909.tif 000141
【０１６６】
【表７】
2013537909.tif 000142
【０１６７】
【表８】
2013537909.tif 000143
【０１６８】
【表９】
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【０１６９】
【表１０】
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【０１７０】
【表１１】
2013537909.tif 000146
【０１７１】
【表１２】
2013537909.tif 000147
【０１７２】
【表１３】
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【０１７３】
生物学的特性の評価
１．結合アッセイ
化合物は、シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）方式（S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879を適用）により、ヨウ化（125Ｉ）ＦＬＡＰ阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、ＦＬＡＰへの結合能力について評価される。
組換え体ヒトＦＬＡＰタンパク質を発現するｓｆ９昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液Ａ［１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ］に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を１０，０００×ｇで１０分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、１００，０００×ｇで６０分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、１００，０００×ｇペレットのアリコートを、１ｍｌの緩衝液Ａに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う（３０秒）。膜タンパク質（２５μｌ、５μｇ）を、ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合し、１時間撹拌する。アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦｌｅｘｉＰｌａｔｅ）に、結合緩衝液［１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％  グリセロール、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０］に調製した２５μｌの試験化合物、２５μｌの［125Ｉ］Ｌ−６９１，８３１（ＭＫ−５９１のヨウ化類似体、Charleson et al. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992）、および最後に、５０μｌのビーズ／タンパク質混合体を加える（最終濃度：ビーズ、２００μｇ／ウェル；タンパク質、５μｇ／ウェル；［125Ｉ］プローブ、０．０８ｎＭ／ウェル（１７ｎＣｉ／ウェル）。プレートを２時間振盪し、その後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、１０μＭの冷Ｌ−６９１，８３１化合物の添加によって求める。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は、０．１ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は、０．１ｎＭ〜１００ｎＭである。
【０１７４】
２．全血アッセイ
化合物は、細胞系におけるＬTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン（最終２０μＭ、リン酸緩衝生理食塩水に調製、ｐＨ７．４）を加え、混合物を、３７℃でさらに３０分間インキュベートする。試料を低速（１５００ｇ）で５分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマＬTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法（ＣｉｓＢｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、マサチューセッツ州）を用い測定する。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲（ＩＣ50）は、１０ｎＭ〜１０μＭであり、より好ましい効力範囲は、１０ｎＭ〜１μＭであり、最も好ましい効力範囲は、１０ｎＭ〜１００ｎＭである。
【０１７５】
使用方法
本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。
【０１７６】
理論によって拘束されようとは思わないが、ＦＬＡＰの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、５−ＬＯによるアラキドン酸の酸化、およびそれに続く代謝により生じるＬＴの産生を阻む。こうして、ＦＬＡＰの活性の阻害は、ＬＴによって媒介される様々な疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患；
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群；
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、炎症性疼痛、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患；
固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌；ならびに
糸球体腎炎などの、腎疾患
が包含される。
上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／（１ｋｇの体重）、好ましくは、投薬当たり、約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／（１ｋｇの体重）の範囲にあり得る。例えば、７０ｋｇの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、１日当たり１〜６回投与され得る。
【０１７７】
全身投与および医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。
【０１７８】
純粋な状態での、または適当な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の、一般に認められている方式のいずれかを用いて実施できる。したがって、投与は、例えば、経口、口内（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経腟、または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の状態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、ソフトで弾性のあるゼラチンおよびハードゼラチンのカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどとして、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に適する単位剤形としてであり得る。医薬組成物は、通常、従来の医薬担体または賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物とを包含し、さらに、他の薬効作用剤、医薬作用剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、もしくはこれらの組合せを包含し得る。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、さらには様々な方式もしくは投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。技術の現状は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000；Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass’n, 2000；H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990に明白に示されている；これらの各々は、技術の現状をより良く説明するために、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
当業者が予想し得るように、特定の医薬製剤に用いられ、その製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特徴（例えば、水への溶解性）を有する、本発明の化合物の形態（例えば、塩）が、選択され得る。
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月22日(2013.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013537909.tif 000189
I
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキルまたはニトリルであり；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環、５〜１１員の複素環、アリール、５〜１１員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6または−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ3-8複素環、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、アリール、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−アリール、３〜６員の複素環、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい３〜１０員の複素環式基、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）５〜１１員のヘテロアリール
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10炭素環および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ3-10炭素環、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、２．２．１ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノまたは−ＮＨ−５〜６員の複素環であり、各々は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ｎは、０または２である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-3アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−ＣＮ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびＣ1-3ジアルキルアミノから選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、ヒドロキシまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノまたはＣ1-3ジアルキルアミノであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素、Ｃ1-5アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル、
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）nＣ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択され、
ｎ＝２である
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、メチルおよびフルオロから選択される１〜２個の基により各々独立に置換されていてもよい、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ３およびアミノ基から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルまたは−ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ3、
（ｆ）１〜３個の−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−３〜６員の複素環、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ12、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、
（ｊ）−ＣＯ2Ｒ12、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）、
（ｍ）−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）および−ＣＯ2Ｒ12から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、
（ｎ’）オキソ、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキル、
（ｐ）ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の基により各々置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
（ｑ）−ＯＲ12、
（ｒ）イミダゾリル、ピロリルまたはピラゾリル
から独立に選択され；
Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および３〜６員の複素環式基から選択され、これらの各々は、１〜３個の−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＯ2Ｒ14、ＣＦ3、３〜６員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜３個の−ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ14およびＲ15は、各々独立に、−Ｈおよび−Ｃ1-6アルキルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルである、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ3は、
【化２】
2013537909.tif 000190
から選択される、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−ＮＲ7Ｒ8である、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、
【化３】
2013537909.tif 000191
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、
【化４】
2013537909.tif 000192
から選択され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、−ＮＲ7Ｒ8である、
請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式ＩＡの化合物：
【化５】
2013537909.tif 000193
IA
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ3-10炭素環式環または５〜１１員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１１員のヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ3は、１〜３個のアミノ基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、１〜３個のＣ1-6アルキル基により独立に置換されていてもよい５〜１１員のヘテロアリールである］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される１〜２個の基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、ここで、各Ｒ3は、１〜３個のアミノ基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルであり、ここで、各Ｒ5は、１〜３個のＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい、
請求項１４に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルである、
請求項１４または１５に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ3が、アミノ基により置換されているピリミジニルである、
請求項１４から１６までに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ5が、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、１〜３個のＣ1-3アルキル基により置換されていてもよい、
請求項１４から１７までに記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ3は、アミノ基により置換されているピリミジニルであり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、１〜３個のメチル基により置換されていてもよい、
請求項１４または１５に記載の式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
【化６】
2013537909.tif 000194
2013537909.tif 000195
2013537909.tif 000196
2013537909.tif 000197
2013537909.tif 000198
2013537909.tif 000199
2013537909.tif 000200
2013537909.tif 000201
2013537909.tif 000202
2013537909.tif 000203
2013537909.tif 000204
2013537909.tif 000205
2013537909.tif 000206
2013537909.tif 000207
2013537909.tif 000208
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
【化７】
2013537909.tif 000209
2013537909.tif 000210
2013537909.tif 000211
2013537909.tif 000212
2013537909.tif 000213
2013537909.tif 000214
2013537909.tif 000215
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からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
【化８】
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からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２５】
前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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