(57)【要約】  本発明は、電子供与性基でオルト置換された５−ハロフェノールの調製方法に関する。本発明の別の主題は、オルト置換５−ハロフェノール用の合成中間体であるオルト置換フェノールのスルホン酸エステルを調製するための方法にある。電子供与性基でオルト置換され且つスルホン酸エステルの形で保護されたフェノールを調製するための本発明の方法は、電子供与性基でオルト置換されたフェノールとスルホニル化剤とを有効量のルイス酸の存在下で反応させることを含むことを特徴とする。電子供与性基でオルト置換された５−ハロフェノールを調製するための本発明の方法は、上記の電子供与性基でオルト置換され且つスルホン酸エステルの形で保護されたフェノールを調製する第１工程；前の工程で得られた保護されたフェノール中間体を電子供与性基に対してパラ位においてハロゲン化する第２工程；及びスルホン酸エステル官能基を脱保護してヒドロキシルにする第３工程を含むことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
電子供与性基でオルト置換されたフェノールとスルホニル化剤とを有効量のルイス酸の存在下で反応させることを含むことを特徴とする、電子供与性基でオルト置換され且つスルホン酸エステルの形で保護されたフェノールの製造方法。
【請求項２】
出発物質のオルト置換されたフェノールが次式：
【化１】
2013526551.tif 000011
（式（Ｉ）中、
Ｒは電子供与性基を表し、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、
・水素原子、
・１〜２０個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、
・３〜８個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・６〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基、
・６〜２０個の炭素原子を有するアリール基、
・ハロゲン原子、又は
・電子供与性基
を表す）
に従うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
出発物質のオルト置換されたフェノールが式（Ｉ）においてＲが次の基又は官能基：
・直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子、より一層好ましくは１〜４個の炭素原子を有するもの）、
・３〜８個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基, 
・フェニル基、
・ベンジル又はフェニルエチル基
・ヒドロキシル基、
・フッ素原子、
・アルコキシ基（好ましくはアルキル部分中に１〜６個の炭素原子、より一層好ましくは１〜４個の炭素原子を有するもの）、又はフェノキシ基、
・アミノ基、好ましくは二置換アミノ基（ここで、置換基は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又はフェニル基である）、
・アルキルアミド又はアリールアミド基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する）、又はフェニル基
の内の１つを表すものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
出発物質のオルト置換されたフェノールがグアヤコール又はグアエトールであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記スルホニル化剤が次の式（II）：
【化２】
2013526551.tif 000012
｛式（II）中、
Ｒ4は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表し、
Ｚは
・ヒドロキシル基又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素原子、或は
・基−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4'（ここで、Ｒ4'はＲ4と同一であっても異なっていてもよく、Ｒ4について与えた意味を持つ）
を表す｝
に従うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記スルホニル化剤が式（II）においてＺが塩素又は臭素を表す化合物であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記スルホニル化剤が式（II）においてＲ4が
・１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、より一層好ましくはメチル又はエチル基｛これはハロゲン原子、ＣＦ3基又はアンモニウム基Ｎ(Ｒ5)4（ここで、Ｒ5はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）１個を随意に有していてよい｝、
・３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基、
・６〜１２個の炭素原子を有するアリール基、好ましくはフェニル基（これは１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、より一層好ましくはメチル若しくはエチル基、ハロゲン原子、ＣＦ3基又はＮＯ2基を随意に有していてよい）、
・基ＣＸ3（ここで、Ｘはフッ素、塩素又は臭素原子を表す）、
・ＣＦ2−ＣＦ3基、或は
・基ＣpＨaＦb（ここで、ｐは１〜１０の数を表し、ｂは３〜２１の数を表し、ａ＋ｂ＝２ｐ＋１である）
を表す化合物であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記スルホニル化剤が
・トリフル酸無水物、
・塩化メタンスルホニル、
・塩化トリフルオロメタンスルホニル、
・塩化ベンゼンスルホニル、及び
・塩化ｐ−トルエンスルホニル
から選択されることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ルイス酸がR. Pearsonによって規定される「硬質及び軟質」分類における「ボーダーライン」と考えられる電子対受容性金属又はメタロイドカチオンを含む化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法（用語「ボーダーライン」は本発明に従えば最も硬質のカチオン及び最も軟質のカチオンを除いた硬質又は軟質カチオンを包含する）。
【請求項１０】
用いられるボーダーラインカチオンが少なくとも＋２、好ましくは＋３、＋４又は＋５の酸化状態を有することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記カチオンが元素周期表第IIｂ、IVｂ、Ｖｂ及びVIｂ族からの金属又はメタロイド元素の金属又はメタロイドカチオンであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記カチオンがＺｎ2+、Ｓｎ2+、Ｓｎ4+、Ｓｂ5+、Ｂｉ3+及びＴｅ4+から選択され、より一層好ましくはＺｎ2+であることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ルイス酸がＳＯ42-、ＣＨ3ＣＯＯ-、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯ-、ＣＨ3ＳＯ3-、ＣＦ3ＳＯ3-、ＣＦ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3-等の硬質アニオン、又はＣｌ-、Ｂｒ-、ＮＯ2-、ＳＯ32-等のボーダーラインアニオンから選択されるアニオン、より一層好ましくはＣｌ-又はＢｒ-を含む化合物であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ルイス酸が周期表の上記の族からの金属又はメタロイド元素の酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩若しくはトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機塩並びに／又は上記の族からの金属又はメタロイド元素の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、酸化物及び類似物質等の無機塩であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ルイス酸がアンチモン（Ｖ）、スズ（II）又は（IV）、亜鉛（II）、ビスマス（III）及びテルル（IV）の塩化物又は臭化物から選択され、より一層好ましくは塩化亜鉛であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
活性触媒相を有機又は無機担体上、好ましくは酸化アルミニウム、酸化ケイ素、酸化チタン及び／若しくは酸化ジルコニウム等の金属酸化物、クレー、より特定的にはカオリン、タルク若しくはモンモリロナイトから、或はカーボン（随意に硝酸による処理によって活性化されたもの）、又はアセチレンブラック、又は有機ポリマー、好ましくはポリビニルポリマー若しくはポリスチレンポリマーから選択される有機又は無機担体上に付着させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
電子供与性基でオルト置換されたフェノールから電子供与性基でオルト置換された５−ハロフェノールを製造する方法であって、次の工程：
・電子供与性基でオルト置換され且つスルホン酸エステルの形で保護されたフェノールを請求項１〜１６のいずれかに記載の方法によって調製する第１工程、
・前の工程で得られた保護されたフェノール中間体を電子供与性基に対してパラ位においてハロゲン化する第２工程、及び
・スルホン酸エステル官能基を脱保護してヒドロキシルにする第３工程
を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１８】
第２工程において、オルト置換され且つ保護されたフェノールと充分な量のハロゲン化水素酸ＨＹ（ここで、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を表す）とを酸化剤の存在下で反応させることによってベンゼン環のハロゲン化反応を実施することを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化反応をＨＹ、好ましくはＨＢｒを用いて過酸化水素の存在下で実施することを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ハロゲン化反応を臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はジブロモジメチルヒダントインを用いて実施することを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
最後の工程において、スルホン酸エステル官能基を塩基処理によって脱保護してヒドロキシルにすることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
５−ハログアヤコール、好ましくは５−ブロモグアヤコールを製造するための請求項１〜２１のいずれかに記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電子供与性基でオルト置換された５−ハロフェノールの調製方法に関する。
【０００２】
本発明は、より詳細には、５−ブロモ−２−メトキシフェノール（通常５−ブロモグアヤコールと称される）の調製に関する。
【０００３】
本発明の別の主題は、オルト置換５−ハロフェノール用の合成中間体であるオルト置換フェノールのスルホン酸エステルを調製するための方法にある。
【背景技術】
【０００４】
グアヤコールの臭素化誘導体の調製、より特定的には６−ブロモグアヤコール及び４−ブロモグアヤコールの調製は、文献に記載されている。
【０００５】
欧州特許公開第０３３８８９８号公報には、イソプロピルエーテル中のＮ，Ｎ−ジブロモ−ｔ−ブチルアミンの溶液を用いてイソプロピルエーテルのグアヤコールを臭素化することによる６−ブロモグアヤコールの調製が開示されている。得られる収率は７５％である。
【０００６】
Thomas Oberhauser（J. Org. Chem. 1997, 62, 4504-4506）によれば、アセトニトリル中のＮＢＳ／ＨＢＦを用いてグアヤコールの４位を臭素化することができる。７時間後に得られる収率は７２％である。
【０００７】
従って、オルト位又はパラ位におけるグアヤコールの臭素化誘導体の調製は、比較的容易であることが証明されている。
【０００８】
対照的に、５−ブロモグアヤコール誘導体の調製は、電子供与性ヒドロキシル及びメトキシ基の存在が６位及び４位における親電子置換を促進してｏ−及びｐ−ブロモフェノール誘導体を容易にもたらすので、はるかに困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許公開第０３３８８９８号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Thomas Oberhauser, J. Org. Chem. 1997, 62, 4504-4506
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、オルト位を電子供与性基で置換された５−ハロフェノール、より特定的には５−ブロモグアヤコールへのアクセスルートを提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、工業的規模で実施することができ、様々な環境上の制約に適合し、より特定的には産業廃棄物に関する制約に適合する方法を提供することにある。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、５位を臭素化された誘導体を工業的に利用するのに適合した選択性及び収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ここに、本発明によって、電子供与性基でオルト置換されたフェノールから電子供与性基でオルト置換された５−ハロフェノールを調製する方法が見出され、提供される。この方法は、次の工程を含むことを特徴とする：
・電子供与性基でオルト置換されたフェノールとスルホニル化剤とを有効量のルイス酸の存在下で反応させることによって、電子供与性基でオルト置換され且つスルホン酸エステルの形で保護されたフェノールを調製する、第１工程、
・前の工程で得られた保護されたフェノール中間体を、電子供与性基に対してパラ位において、ハロゲン化する、第２工程、
・スルホン酸エステル官能基を脱保護してヒドロキシルにする第３工程。
【００１５】
本明細書において、「フェノール」とは、ベンゼン環の炭素に直接結合したヒドロキシル基を少なくとも１個有する芳香族分子を意味する。
【００１６】
本発明の方法に係るオルト置換フェノールは、ヒドロキシル基に対してオルト位に電子供与性基を有し且つ電子供与性基に対してパラ位に水素原子を有するフェノールである。
【００１７】
本明細書において、「電子供与性基」とは、H.C. BrownによってJerry Marchの著書Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, 1992, chapter 9, pp. 273-292に規定された基を意味する。
【００１８】
従って、本発明は、電子供与性基でオルト置換されたフェノールのスルホン酸エステルの中間調製を経由して電子供与性基でオルト置換された５−ハロフェノールを製造する。
【００１９】
本発明の別の主題は、前記第１工程で調製されるような電子供与性基でオルト置換され且つスルホン酸エステルの形で保護されたフェノールの調製方法であって、電子供与性基でオルト置換されたフェノールとスルホニル化剤とを有効量のルイス酸の存在下で反応させることを含むことを特徴とする、前記方法にある。
【００２０】
実際、フェノールのスルホニル化はフェノールとスルホニル化剤とを塩基、例えばピリジンやトリエチルアミンの存在下で反応させることによって実施されるのが一般的（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley and Sons, 2001, p. 576）であるので、フェノールの保護された形であるオルト置換フェノールのスルホン酸エステルの前記調製方法は、全く独創的である。
【００２１】
従来の方法の主な欠点は、塩基が化学量論的量で用いられるので多量の塩が生成して存在することによって汚染性が高い廃棄物をもたらすことである。
【００２２】
従って、本発明は、この合成中間体を調製するための別の方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の方法に従えば、第１工程で出発フェノールのヒドロキシル基を保護する。
【００２４】
この出発化合物は、ヒドロキシル基に対してオルト位に少なくとも１個の電子供与性基を有し且つこの電子供与性基に対するパラ位は置換基を持たないフェノールである。
【００２５】
より特定的には、前記フェノールは、一般式（Ｉ）に従う。
【化１】
2013526551.tif 000002
（式（Ｉ）中、
Ｒは電子供与性基を表し、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、
・水素原子、
・１〜２０個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、
・３〜８個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・６〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基、
・６〜２０個の炭素原子を有するアリール基、
・ハロゲン原子、又は
・電子供与性基
を表す。）
【００２６】
この環は、所望の生成物を害するものでないことを条件として、他の任意の種類の置換基を有することができる。
【００２７】
従って、式（Ｉ）において、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はまた、電子求引性基であることもできる。
【００２８】
「電子求引性基」とは、H.C. BrownによってJerry Marchの著書Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, 1992, chapter 9, pp. 273-292に規定された基を意味する。
【００２９】
これは、カルボキシル又はエステル基（好ましくは３〜８個の炭素原子を有するもの）、ニトリル基、ニトロ基、ホルミル基、アシル基（例えばアセチル）であるのが好ましい。
【００３０】
好ましく用いられる化合物は、式（Ｉ）においてＲ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を表すものである。
【００３１】
式（Ｉ）に従う出発化合物の中でも、式（Ｉ）においてＲが次の基又は官能基の内の１つを表すものから選択するのが好ましい：
・直鎖状又は分岐鎖状アルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子、より一層好ましくは１〜４個の炭素原子を有するもの）、
・３〜８個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・フェニル基、
・ベンジル又はフェニルエチル基
・ヒドロキシル基、
・フッ素原子、
・アルコキシ基（好ましくはアルキル部分中に１〜６個の炭素原子、より一層好ましくは１〜４個の炭素原子を有するもの）、又はフェノキシ基、
・アミノ基、好ましくは二置換アミノ基（ここで、置換基は同一であっても異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又はフェニル基である）、
・アルキルアミド又はアリールアミド基（ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する）、又はフェニル基。
【００３２】
好ましく用いられる化合物は、式（Ｉ）においてＲが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチル若しくはエチル；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ；又はヒドロキシル基を表すものである。
【００３３】
好ましくは用いられる化合物は、式（Ｉ）においてＲ1、Ｒ2及びＲ3が水素原子を表すものである。
【００３４】
本発明の方法は、より特定的には、次のフェノールに適用される：
・ピロカテコール、
・ｏ−クレゾール、
・２−エチルフェノール、
・２−プロピルフェノール、
・２−ｓｅｃ−ブチルフェノール、
・２−ｔ−ブチルフェノール、
・２−メトキシフェノール、
・２−エトキシフェノール、
・２，３−ジメチルフェノール、
・２，６−ジメチルフェノール、
・バニリン、
・ピロガロール、
・２，３，６−トリメチルフェノール、
・２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール、
・２−フェノキシフェノール。
【００３５】
本発明の方法に従えば、第１工程は、ヒドロキシル官能基をスルホン酸エステルに転化させることによって保護することを含む。
【００３６】
この目的で、オルト置換フェノールをスルホニル化剤と反応させる。
【００３７】
これは、−ＳＯ2Ｒ4タイプのスルホニル基（ここで、Ｒ4は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表す）を少なくとも１個含む化合物である。
【００３８】
これはより特定的には下記の式（II）に従う。
【化２】
2013526551.tif 000003
｛式（II）中、
Ｒ4は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基を表し、
Ｚは
・ヒドロキシル基又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素原子、
・基−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4'（ここで、Ｒ4'はＲ4と同一であっても異なっていてもよく、Ｒ4について与えた意味を持つ）
を表す。｝
【００３９】
好ましいスルホニル化剤は、式（II）においてＺが塩素又は臭素原子を表すものである。
【００４０】
式（II）において、Ｒ4はより特定的には、次のものを表す：
・１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、より一層好ましくはメチル又はエチル基｛これはハロゲン原子、ＣＦ3基又はアンモニウム基Ｎ(Ｒ5)4（ここで、Ｒ5はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を随意に有していてよい｝、
・３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル基、
・６〜１２個の炭素原子を有するアリール基、好ましくはフェニル基（これは１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、より一層好ましくはメチル若しくはエチル基、ハロゲン原子、ＣＦ3基又はＮＯ2基を随意に有していてよい）、
・基ＣＸ3（ここで、Ｘはフッ素、塩素又は臭素原子を表す）、
・ＣＦ2−ＣＦ3基、或は
・基ＣpＨaＦb（ここで、ｐは１〜１０の数を表し、ｂは３〜２１の数を表し、ａ＋ｂ＝２ｐ＋１である）。
【００４１】
好ましいスルホニル化剤は、式（II）において基−ＳＯ2−Ｒ4が次のものを表すものである：
・トシル（ｐ−トルエンスルホニル）−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3
・ベシル（ベンゼンスルホニル）−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5
・ブロシル（ｐ−ブロモベンゼンスルホニル）−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｂｒ
・ノシル（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＮＯ2
・メシル（メタンスルホニル）−ＳＯ2−ＣＨ3
・ベチル（アンモニオアルカンスルホニル）−ＳＯ2−(ＣＨ3)nＮＭｅ3+（ここで、ｎは０〜６の範囲である）
・トリフル（トリフルオロメタンスルホニル）−ＳＯ2−ＣＦ3
・ノナフリル（ノナフルオロブタンスルホニル）−ＳＯ2−Ｃ4Ｆ9
・トレシル（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−ＳＯ2−ＣＨ2−ＣＦ3。
【００４２】
用いられるスルホニル化剤の好ましい例は、より特定的には、次の化合物である：
・トリフル酸無水物、
・塩化メタンスルホニル、
・塩化トリフルオロメタンスルホニル、
・塩化ベンゼンスルホニル、
・塩化ｐ−トルエンスルホニル。
【００４３】
本発明の方法に従えば、オルト置換フェノールとスルホニル化剤とを有効量のルイス酸の存在下で反応させる。
【００４４】
本発明の方法の実施にとって好適なルイス酸は、金属又はメタロイドカチオン（「ボーダーライン」と称される）を含む化合物である。
【００４５】
用いられる金属又はメタロイドカチオンは、ボーダーライン又はそれに近いものである。
【００４６】
「ボーダーライン」とは、本発明に従えば、ボーダーラインと分類されるすべての金属又はメタロイドカチオンだけではなくて、非常に硬質のカチオン及び非常に軟質のカチオンを除き、硬質又は軟質と分類されるすべてのものも意味する。
【００４７】
硬質カチオンとは、小さい寸法又は大きい寸法で且つ強い正電荷を有する電子受容体原子であって、原子価軌道中に不対電子を含有しないものと定義される。斯かるカチオンは一般的に、小さいカチオンであって、高い酸化状態にあり、容易に分離可能な電子を持たないものである。
【００４８】
非常に硬質のカチオンの例には、Ｂ3+、Ｍｇ2+、Ａｌ3+、Ｓｉ4+、Ｔｉ4+、Ｍｎ2+、Ｆｅ3+、Ｚｒ4+及びＬａ3+がある。
【００４９】
軟質カチオンとは、大きい寸法又は小さい寸法で弱い正電荷を有する電子受容体原子であって、原子価軌道中に不対電子（ｐ又はｄ）を含有するものと定義される。斯かるカチオンは一般的に、大きいカチオンであって、低い酸化状態にあり、容易に分離可能な電子を持つものである。
【００５０】
非常に軟質のカチオンの例には、Ｃｕ+、Ａｇ+及びＨｇ+がある。
【００５１】
本発明に従って定義されるボーダーラインカチオンの選択については、文献，特にTse-Lok Hoの論文［Chemical Reviews 75; No. 1, pp. 1-20 (1975)］を参照することができる。
【００５２】
本発明の方法において用いられるボーダーラインカチオンは、少なくとも＋２の酸化状態、好ましくは＋３、＋４又は＋５の酸化状態を有する。
【００５３】
本発明にとって好適な金属又はメタロイドカチオンには、特に元素周期表第IIｂ、IVｂ、Ｖｂ及びVIｂ族からの金属又はメタロイド元素のものが包含される。
【００５４】
本明細書においては、以下において、フランス化学会誌第１号（１９６６年）に掲載された元素周期表を参照する。
【００５５】
本発明の方法にとって非常に好適なカチオンの例には、より特定的には、第IIｂ族からのもの、亜鉛；第IVｂ族からのもの、スズ；第Ｖｂ族からのもの、アンチモン及びビスマス；並びに第VIｂ族からのもの、テルルがある。
【００５６】
上記のカチオンの中では、Ｚｎ2+、Ｓｎ2+、Ｓｎ4+、Ｓｂ5+、Ｂｉ3+及びＴｅ4+を選択するのが好ましく、より一層好ましくはＺｎ2+である。
【００５７】
これらのカチオンに結合するアニオンに関しては、ＳＯ42-、ＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯ-、ＣＨ3ＳＯ3-及びＣＦ3ＳＯ3-のような硬質アニオン、又はＣｌ-、Ｂｒ-、ＮＯ2-及びＳＯ32-のようなボーダーラインアニオンを挙げることができる。
【００５８】
上記のアニオンの中では、Ｃｌ-又はＢｒ-を選択するのが好ましい。
【００５９】
ルイス酸のより一層特定的な例には、元素周期表の上記の族からの金属又はメタロイド元素の酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩のような有機塩がある。
【００６０】
無機塩に関しては、上記の族からの金属又はメタロイド元素の塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、酸化物及び類似物質を特に挙げることができる。
【００６１】
金属ハロゲン化物、より特定的にはアンチモン（Ｖ）、スズ（II）又は（IV）、亜鉛（II）、ビスマス（III）及びテルル（IV）の塩化物又は臭化物を選択するのが好ましい。
【００６２】
上記のハロゲン化物の中でも、塩化亜鉛（II）が好ましい。
【００６３】
本発明は、その場でハロゲン化物を生じさせることを排除せず、従って、ハロゲン源、例えば塩素、臭素；塩酸、臭化水素酸；塩化アセチル；塩化ケイ素ＳｉＣｌ4；及びハロシラン類、例えばＭｅ3ＳｉＣｌ、Ｍｅ2ＳｉＣｌ2及びＭｅＳｉＣｌ3と組み合わされることを条件として、上記の金属の任意の化合物を用いることを排除しない。
【００６４】
用いられるルイス酸の物理的形態に従って、触媒は均質であっても不均質であってもよい。
【００６５】
ルイス酸は一般的に固体の形で用いられる。
【００６６】
また、有機担体又は無機担体上に付着させることによって、担持された形で用いることもできる。この目的で、担体は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、酸化ケイ素、酸化チタン及び／又は酸化ジルコニウム、クレー、より特定的にはカオリン、タルク若しくはモンモリロナイトから、或はカーボン（随意に硝酸によるよく知られた処理によって活性化されたもの）や、アセチレンブラック又は有機ポリマー、例えばポリビニルポリマー類のＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）若しくはＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニリデン）又はポリスチレンポリマー（これはニトリル官能基で官能化されていてもよい）又はポリアクリルポリマー（及び特にポリアクリロニトリルの直接使用）から、選択することができる。
【００６７】
担体は、任意の形にあることができ、例えば粉体、ビーズ、粒体、押出物等であることができる。
【００６８】
担持された触媒は、当業者に周知の技術によって調製することができる。
【００６９】
本発明の方法の実施に当たって有用な担持触媒を調製するためには、担持された金属触媒を調製するためのそれ自体周知の慣用の技術を用いることができる。特に、様々な触媒の調製について、J.F. Lepageの著書「Catalyse de contact」（接触触媒作用：工業用触媒の設計、調製及び使用）、Technip出版（1978）を参照することができる。
【００７０】
前記触媒は、例えば次のようにして調製することができる：即ち、選択した元素（群）の少なくとも１種の適当な化合物を溶解させることによって調製した溶液中に担体を導入する；活性元素（群）は、溶媒、通常は水を蒸留することによって担体上に付着せしめられ、こうして得られた触媒塊は乾燥操作に付される。
【００７１】
別の慣用の調製方法においては、活性元素を提供する化合物（群）を周知のやり方で沈殿させることによって担体上に付着させ、こうして得られた触媒塊を乾燥させる。
【００７２】
本明細書において、用語「触媒」とは、ルイス酸から成る触媒（又は担持されたもの）を指すために用いられる。
【００７３】
活性相の量は、触媒の重量の５％〜１００％を占める。担持された触媒においては、この量は、触媒の重量の５〜５０％、好ましくは５〜２０％を占める。
【００７４】
前記触媒は、本発明の方法において様々な形態：粉体、造形物品、例えば粒体（例えば押出品若しくはビーズ）、ペレット：を取ることができ、これらは押出、型成形、圧縮又は他の任意のタイプの既知の方法によって得られる。
【００７５】
本発明の方法に従えば、オルト置換フェノールとスルホニル化剤との間の反応は、液相中で、有機溶媒の存在下又は不在下で、実施される。
【００７６】
本発明の第１の好ましい実施形態においては、前記反応を有機溶媒の不在下で実施する。
【００７７】
本発明の方法の別の態様は、有機溶媒中で前記反応を実施することを含む。
【００７８】
溶媒の選択を支配する多数の規則（imperatives）が存在する。
【００７９】
この溶媒は、本発明の条件下において不活性でなければならず、反応温度より高い沸点を有していなければならない。
【００８０】
非プロトン性であり且つ低極性である有機溶媒を用いるのが好ましい。
【００８１】
本発明にとって好適な溶媒の例には、特にハロゲン化又は非ハロゲン化脂肪族又は芳香族炭化水素がある。
【００８２】
脂肪族炭化水素の例には、より特定的にはパラフィン類、特にヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサンがあり、芳香族炭化水素の例には、特にトルエン、キシレン、クメン、メシチレン、及びアルキルベンゼンの混合物から成る石油留分がある。
【００８３】
脂肪族又は芳香族ハロゲン化炭化水素には、より特定的には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン及びテトラクロロエチレン；並びにモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びそれらの混合物がある。
【００８４】
また、有機溶媒の混合物を用いることもできる。
【００８５】
上に示したように、オルト置換フェノールとスルホニル化剤とを、随意に上で定義した反応溶媒中で且つルイス酸触媒の存在下で、反応させる。
【００８６】
スルホニル化剤のモル数とオルト置換フェノールのモル数との間の比は、０．９〜１０の範囲であることができ、１．０〜２．０の範囲であるのが好ましい。
【００８７】
本発明の方法において用いられる触媒の量は、広い範囲内で変えることができる。この量は、用いられるオルト置換フェノールに対する質量として、０．０１％〜２０％、好ましくは０．０５％〜１０％、より一層好ましくは０．１％〜２％を占めることができる。
【００８８】
有機溶媒を用いる場合、その使用量は一般的に、得られる生成物の濃度が１０％〜６０％の範囲、好ましくは２０％〜３０％の範囲となるように、選択される。
【００８９】
スルホニル化反応を実施する温度は、出発物質の反応性及びスルホニル化剤の反応性に依存する。
【００９０】
この温度は、２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは７０℃〜１２０℃の範囲にある。
【００９１】
一般的に言えば、この反応は、大気圧下で実施されるが、それより低い圧力や高い圧力も好適であり得る。反応温度が反応成分及び／又は生成物の沸点より高い場合には、自己圧が用いられる。
【００９２】
本発明の方法の１つの好ましい実施態様に従えば、本発明の方法は、制御された不活性ガス雰囲気下で実施される。窒素を用いるのがより一層経済的であるが、希ガス（好ましくはアルゴン）雰囲気を確立することもできる。
【００９３】
実用上の観点から、本方法は、不連続式で又は連続式で実施することができる。
【００９４】
第１の実施態様に従えば、スルホニル化剤及びルイス酸触媒を導入する。
【００９５】
これら反応成分を接触させた後に、この反応混合物を撹拌しながら所望の温度にする。
【００９６】
次いでオルト置換フェノールを好ましくは少しずつ加える。
【００９７】
反応成分が完全に消費するまで撹拌を続ける。この反応成分の消費は、分析的方法、例えばガスクロマトグラフィーによって、監視することができる。
【００９８】
反応の終わりに、オルト置換され且つ保護されたフェノールを含む液相が回収される。
【００９９】
続いてのハロゲン化反応は、第１工程から得られた反応媒体中で直接実施することもでき、また、オルト置換され且つ保護されたフェノールを慣用のやり方で、例えば蒸留又は結晶化によって、好ましくは蒸留によって、回収することもできる。
【０１００】
オルト置換され且つ保護されたフェノールを蒸留によって分離した後に、触媒を含む蒸留ボトム物質が得られ、この触媒は何回もリサイクルすることができる。
【０１０１】
また、反応の終わりに触媒を分離することも可能である。触媒が不溶性である場合には、固液分離技術によって、好ましくは濾過によって、触媒を分離することができる。
【０１０２】
触媒が可溶性である場合には、混合物を錯化剤、例えば酒石酸又は炭酸ナトリウムで処理することによって、触媒を取り除くことができる。
【０１０３】
グアヤコール及び塩化メシルからの５−ブロモグアヤコールの調製の場合、生成した塩酸を塩基のカラム、好ましくは水酸化ナトリウム溶液のカラム中に捕捉する。
【０１０４】
得られる反応混合物は、２−メトキシ−１−メチルスルホニルオキシベンゼンを含む。
【０１０５】
この化合物は、例えば蒸留によって回収することができ、また、この中間体を分離することなくハロゲン化反応を実施してもよい。
【０１０６】
本発明の１つの好ましい実施形態に従えば、ハロゲン化反応は、過剰分の塩化メシルを単純な蒸留によって除去した後に、得られた反応混合物中で直接実施される。
【０１０７】
従って、本発明の方法の１つの利点は、過剰分の未反応スルホニル化剤を本方法の出発時点にリサイクルすることができることである。
【０１０８】
本発明の他の態様は、固定床中に配置された固体触媒を含む管状反応器中で反応を連続式で実施することを含む。
【０１０９】
オルト置換フェノール及びスルホニル化剤は、別々に又は混合物状で、反応器中に導入することができる。
【０１１０】
これらはまた、上記のように、溶媒中に導入することもできる。
【０１１１】
得られる液相は、上記のように処理される。
【０１１２】
生成物は、式（III）に従うオルト置換され且つ保護されたフェノールである。
【化３】
2013526551.tif 000004
（式（III）中、Ｒ〜Ｒ4は上で与えた意味を持つ。）
【０１１３】
本発明の方法に従えば、第２のハロゲン化工程は、式（III）に従うフェノールに対して実施される。
【０１１４】
本発明の１つの好ましい実施形態に従えば、ベンゼン環のハロゲン化反応は、式（III）のオルト置換され且つ保護されたフェノールと充分な量のハロゲン化水素酸ＨＹ（ここで、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を表す）とを酸化剤の存在下で反応させることによって、実施される。
【０１１５】
一般的に用いられるハロゲン化水素酸は、塩酸又は特に臭化水素酸である。このハロゲン化水素酸は、反応媒体中でそのままで用いることもでき、その場で生成させることもできる。このその場でのハロゲン化水素酸の生成は、当業者の技術の１つである。
【０１１６】
ハロゲン化水素酸は、濃厚溶液の形、水性溶液の形又は気体の形で、用いることができる。
【０１１７】
指標として、臭化水素酸の特定の場合において、４０％〜６０％の範囲の濃度、好ましくは４０％〜５０％程度の濃度の溶液が好ましいことがわかった。
【０１１８】
Ｙ-の量が少なくとも式（III）の出発フェノールの量と化学量論的に等しくなるような量のハロゲン化水素酸を用いるのが有利である。
【０１１９】
しかしながら、僅かに過剰で存在させるのが好ましい。
【０１２０】
従って、ハロゲン化水素酸のモル数対式（III）のフェノールのモル数の比は、通常は１〜１．５の範囲、好ましくは１．０５〜１．２の範囲である。
【０１２１】
前記酸化剤は、より特定的には、ペルオキシド結合を有する化合物である。有利には、該酸化剤は、ペルオキシド誘導体又は過酸誘導体、好ましくは過酸化水素である。また、Ｎ2Ｏのような酸化剤も本発明の方法にとって好適である。
【０１２２】
この酸化剤は一般的に、ハロゲン化水素酸ＨＹに対して表して等モル量で用いられる。
【０１２３】
本発明の方法において好ましく用いられる過酸化水素は、水性溶液又は有機溶液の形にあることができる。
【０１２４】
商品としてより一層容易に入手可能であるので、水性溶液を用いるのが好ましい。
【０１２５】
過酸化水素の水性溶液の濃度は、臨界的であるわけではないが、反応混合物中に導入される水ができるだけ少なくなるように、選択される。一般的に、２０〜７０質量％、好ましくは３０質量％の範囲内の濃度を有する過酸化水素水溶液が用いられる。
【０１２６】
過酸化水素の使用量は一般的に、過酸化水素／式（III）のフェノールのモル比が通常１〜１．５の範囲、好ましくは１．０５〜１．２の範囲となるような量である。
【０１２７】
本発明に従うハロゲン化反応は、有利には、非有機溶媒中、より一層好ましくは水性媒体中で実施される。
【０１２８】
実際、反応混合物は、それ自体が一般的に多少なりとも希釈された形で用いられる反応成分から成るのが一般的である。
【０１２９】
従って、５０未満、好ましくは３０未満、有利には１０〜１５の範囲の水／式（III）のフェノールのモル比で反応を実施するのが有利であることがわかった。
【０１３０】
前記の反応は一般的に周囲温度において実施されるが、０℃〜４０℃の範囲、好ましくは１０℃〜２０℃の範囲内の温度において実施することもできる。
【０１３１】
前記の反応は一般的に大気圧下で実施されるが、好ましくは不活性ガス雰囲気下、特に窒素雰囲気下で実施される。
【０１３２】
実用上の観点から、前記ハロゲン化は、一般的には次のようにして実施される。即ち、最初にハロゲン化水素酸及び保護されたオルト置換フェノールを導入する。
【０１３３】
次いで、この混合物に、酸化剤、好ましくは過酸化水素を、好ましくは少しずつ加える。
【０１３４】
適宜に、生成する過剰分のハロゲン化物を分析することによって、反応の進行を追跡することができる。
【０１３５】
反応の終わりに、過剰分のハロゲンを重亜硫酸ナトリウムを用いた慣用の処理によって中和する。
【０１３６】
本発明の方法は、工業的観点から望ましくない反応成分である臭素の使用を回避するという点で、特に有利である。
【０１３７】
さらに、臭化水素酸の使用は、臭素の使用（これは生成物１モル当たりに１モルのＨＢｒの損失を伴う）と比較して、収率に関して有利である。本発明の場合、この方法ははるかにクリーンであり、従って費用対効果がより高いことがわかった。
【０１３８】
ハロゲン化は好ましくは上記の方法によって実施されるが、本発明は他のルートを排除するものではない。
【０１３９】
従って、他のハロゲン化剤、特に他の臭素化剤、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）及びＮ−ブロモフタルイミドを用いることができる。
【０１４０】
前記の反応は、溶媒中、例えばハロゲン化又は非ハロゲン化脂肪族炭化水素、好ましくはジクロロメタン若しくは四塩化炭素、ハロゲン化芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン、又は１〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好ましくは酢酸中で、実施することができる。
【０１４１】
前記の反応は一般的に周囲温度において実施されるが、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは１０℃〜２５℃の範囲内の温度において実施することもできる。
【０１４２】
前記の反応は一般的に大気圧において実施されるが、好ましくは不活性ガス雰囲気下、特に窒素雰囲気下で実施される。
【０１４３】
反応の終わりに、ハロゲン化されて保護されたオルト置換フェノールが得られ、これを直接次の工程で用いることができ、また、慣用の方法に従って、例えばジクロロメタン、酢酸エチル又は他の任意の慣用の溶剤のような有機溶剤を用いた抽出によって、精製することもできる。
【０１４４】
生成物は、式（IV）の、２位を電子供与性基で置換され且つ５位をハロゲン化された保護フェノールである。
【化４】
2013526551.tif 000005
（この式（IV）中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、
Ｒ〜Ｒ4は上で与えた意味を持つ。）
【０１４５】
本発明の方法に従えば、最終工程において、塩基を用いてスルホニル基を解裂させてヒドロキシル基を遊離させる。
【０１４６】
脱保護条件に従って、本発明は電子供与性基及び５位のハロゲン原子を有するフェノールを製造する。
【０１４７】
この操作は、水性媒体中で実施することができる。
【０１４８】
この目的のためには、塩基性溶液、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムの水溶液が用いられる。
【０１４９】
塩基性出発溶液の濃度は臨界的ではない。用いられる溶液は、一般的に２５〜５０質量％の範囲の濃度を有するものである。
【０１５０】
塩基の量は、塩基のモル数と保護されたハロゲン化フェノールのモル数との間の比として表して、一般的に少なくとも１、好ましくは２〜４の範囲である。
【０１５１】
ハロゲン化された保護フェノール化合物の濃度は、２〜５モル／リットルの範囲であるのが有利である。
【０１５２】
加熱は、一般的に還流下で、例えば４〜２４時間行われる。
【０１５３】
この操作はまた、有機溶媒中で実施することもできる。
【０１５４】
アルコール、好ましくは脂肪族アルコール、より特定的にはメタノール、エタノール及びイソプロパノールが、一般的に選択される溶媒である。
【０１５５】
塩基処理は、反応の終わりに溶媒を蒸留によって除去することを除いて、上記のように実施される。
【０１５６】
得られた生成物（これは塩の形にある）を次いで、無機酸の溶液と反応させる。
【０１５７】
特に次の強酸を用いることができる：塩酸、過塩素酸、硫酸、臭化水素酸。
【０１５８】
酸の量は、Ｈ+イオンのモル数と保護されたハロゲン化フェノールのモル数との間の比で表して、一般的に５〜１０の範囲である。
【０１５９】
酸溶液の濃度は臨界的ではなく、希酸溶液も濃厚酸溶液も等しく用いることが可能である。
【０１６０】
加熱は上記のように実施されるが、還流温度で実施するのが好ましい。
【０１６１】
２位に電子供与性基を有し且つ５位にハロゲン原子を有すフェノールが回収され、これは式（Ｖ）で表すことができる。
【化５】
2013526551.tif 000006
（この式（Ｖ）中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素原子を表し、
Ｒ〜Ｒ3は上で与えた意味を持つ。）
【０１６２】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、限定的な性格を持つものではない。
【０１６３】
実施例において、略語は以下に与える意味を持つ。
ＧＣ＝グアヤコール
ＧＣ−ＭＳ：グアヤコールメシラート
【実施例】
【０１６４】
各実施例において再現される操作プロトコルを与える。
【０１６５】
２５０ミリリットル（又は５００ミリリットル）の反応器に塩化メシル及び塩化亜鉛を装填し、次いで不活性窒素雰囲気下に置く。
【０１６６】
この混合物を１２０℃に加熱し、次いでグアヤコールをゆっくり加える。
【０１６７】
この添加の後に、グアヤコールがすべて消費されるまで温度を維持する。
【０１６８】
次いでこの混合物を８０℃まで冷まし、過剰分の塩化メシルをこの温度において減圧下（３０ｍｍＨｇ）で留去させる。
【０１６９】
こうして得られた未精製生成物を、蒸留するか、又はさらに精製することなく次の工程において直接用いる。
【０１７０】
例１〜３
【０１７１】
グアヤコールの保護
【０１７２】
この一連の例では、グアヤコールを、亜鉛塩である様々なルイス酸の存在下で塩化メシルと反応させることによって、保護する。
【０１７３】
表（Ｉ）に、様々な亜鉛塩について、１２．４ｇ（０．１モル）のグアヤコール、２３ｇ（０．２モル）の塩化メシル及び１．５質量％の触媒を用いて得られた結果をまとめる。
【０１７４】
すべての場合において、反応温度は１２０℃であり、グアヤコール添加時間は１時間である。
【０１７５】
反応混合物を、質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって分析して、グアヤコール（ＧＣ）及びグアヤコールメシラート（ＧＣ−ＭＳ）の面積百分率を測定する。
【０１７６】
【表１】
2013526551.tif 000007
塩化亜鉛を用いた時に最良の結果が得られたことがわかる。
【０１７７】
比較例４〜１０
【０１７８】
この一連の例では、グアヤコールを、本発明に従って選択されるものではない様々なルイス酸の存在下で塩化メシルと反応させることによって、保護する。
【０１７９】
表（II）に、前と同じ条件下で、しかし亜鉛触媒以外の触媒であって以下の金属カチオン：Ｆｅ3+、Ｔｉ4+、Ａｌ3+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｍｏ3+、Ｆｅ3+：を含むものを用いて得られた結果をまとめる。
【０１８０】
【表２】
2013526551.tif 000008
【０１８１】
この表の調査から、グアヤコールメシラートの生成がなかったので、試験した触媒はヒドロキシル基を保護するのに好適ではないことがわかる。
【０１８２】
例１１及び１２
【０１８３】
これら２つの例では、塩化メシルの使用量を例１〜３の２倍にし、異なる量の触媒を用いる。
【０１８４】
両方の場合において、グアヤコールを４時間かけて加える。
【０１８５】
得られた結果を下記の表（III）にまとめる。
【０１８６】
【表３】
2013526551.tif 000009
【０１８７】
例１３
【０１８８】
この例では、塩化メシルを反応混合物に加えるので、一般的な手順とは異なる順序で反応成分を導入する。
【０１８９】
この場合、触媒の量を５質量％にし、添加時間を４時間にしたことを除いて、標準的な操作条件を用いる。
【０１９０】
塩化メシルを加え終えた２時間後に、０のＧＣ（％）及び６９．７４のＧＣ−ＭＳ（％）が得られた。
【０１９１】
例１４〜１８
【０１９２】
この一連の例では、用いる塩化亜鉛の濃度を変化させる。
【０１９３】
表（IV）に、標準的な条件下で異なる量の塩化亜鉛について得られた結果を示す。
【０１９４】
【表４】
2013526551.tif 000010
【０１９５】
例１９
【０１９６】
この例では、中間体を分離することなく同じ反応器中で５−ブロモグアヤコールを調製する。
【０１９７】
１．グアヤコールメシラートの形でのグアヤコールの保護
【０１９８】
塩化メシル（４６ｇ、０．４０モル）及び塩化亜鉛（０．３７ｇ）を導入し、次いで不活性窒素雰囲気下に置く。
【０１９９】
この混合物を１２０℃に加熱し、次いでグアヤコール（２４．８ｇ、０．２０モル）をゆっくり加える。
【０２００】
この添加の後に、温度を１時間維持する。
【０２０１】
この段階において、反応混合物はグアヤコールメシラート９８．６２％、グアヤコール０．６９％及び不純物０．４５％を含有していた（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）。
【０２０２】
次いでこの混合物を８０℃まで冷まし、過剰分の塩化メシルをこの温度において減圧下（３０ｍｍＨｇ）で留去させる。
【０２０３】
これらの条件下で、（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって測定して）純度９９．９５％の塩化メシル１９ｇが回収された。
【０２０４】
こうして得られた未精製生成物を、さらに精製することなく次の工程において直接用いる。
【０２０５】
この例において、反応混合物はグアヤコールメシラート９６．７０％、グアヤコール０．２３％、不純物０．１２％及び塩化メシル２．７５％を含有していた（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）。
【０２０６】
２．グアヤコールメシラートの臭素化工程
【０２０７】
前の工程で得られた反応混合物に、４０％臭化水素酸水溶液（４４．５ｇ、０．２２モル）を加える。
【０２０８】
得られた混合物を不活性窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、温度を２５℃以下に保ちながら、３０％過酸化水素水溶液（２５ｇ、０．２２モル）をゆっくり加える。
【０２０９】
この添加の後に、混合物を１０℃において８時間撹拌する。
【０２１０】
この段階において、反応混合物はグアヤコール５−ブロモメシラート９４．３％を含有していた（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）。
【０２１１】
２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液ＮａＨＳＯ3（１０ミリリットル）を加え、酸化剤がもはや存在しないことを確認するために反応をヨウ素デンプン紙で検査する。
【０２１２】
３．グアヤコール５−ブロモメシラートの５−ブロモグアヤコールへの脱保護
【０２１３】
最後の工程については、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｇ）を加え、次いでこの混合物を４時間又は中間体がなくなるまで加熱還流する。
【０２１４】
次いでこの反応混合物をカーボンブラックによる処理によって脱色する。
【０２１５】
次いで３５質量％濃塩酸溶液でｐＨを１に調節する。
【０２１６】
茶色の固体が観察される。
【０２１７】
この固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、純度９８％（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）の茶色の固体（３０．５ｇ、７５．１％）が得られた。
【０２１８】
こうして得られた生成物の純度は、再結晶によって向上させることができる。
【０２１９】
例えば、未精製生成物３０．５ｇをヘプタン２００ミリリットルから再結晶すると、純度９８．７％超の白色固体（１８ｇ）が得られる。
【０２２０】
例２０
【０２２１】
この例では、生成するグアヤコールメシラート中間体を分離精製して５−ブロモグアヤコールを調製する。
【０２２２】
１．グアヤコールメシラートの形でのグアヤコールの保護
【０２２３】
塩化メシル（４６ｇ、０．４０モル）及び塩化亜鉛（０．３７ｇ）を導入し、次いで不活性窒素雰囲気下に置く。
【０２２４】
この混合物を１２０℃に加熱し、次いでグアヤコール（２４．８ｇ、０．２０モル）をゆっくり加える。
【０２２５】
この添加の後に、温度を１時間維持する。
【０２２６】
この段階において、反応混合物はグアヤコールメシラート９８．４２％を含有していた（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）。 
【０２２７】
次いでこの混合物を８０℃まで冷まし、過剰分の塩化メシルをこの温度において減圧下（５０Ｐａ）で留去させる。
【０２２８】
これらの条件下で、純度９９．２７％（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）の塩化メシル２０ｇが回収された。
【０２２９】
次いで温度を２１０℃に上昇させる。
【０２３０】
１６８〜１７０℃の範囲において回収された留分は、少なくとも９８．５％の純度のグアヤコールメシラート（２８ｇ）を含む。
【０２３１】
２．グアヤコールメシラートの臭素化工程
【０２３２】
蒸留後に得られたグアヤコールメシラート（２８ｇ、０．１４モル）に、４０％臭化水素酸水溶液（３１ｇ、０．１５モル）を加える。
【０２３３】
得られた混合物を不活性窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、温度を２５℃以下に保ちながら、３０％過酸化水素水溶液（１７ｇ、０．１５モル）をゆっくり加える。
【０２３４】
この添加の後に、混合物を１０℃において８時間撹拌する。
【０２３５】
この段階において、反応混合物はグアヤコール５−ブロモメシラート９６．９５％を含有していた（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）。
【０２３６】
２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液ＮａＨＳＯ3（１０ミリリットル）を加え、酸化剤がもはや存在しないことを確認するために反応をヨウ素デンプン紙で検査する。
【０２３７】
３．グアヤコール５−ブロモメシラートの５−ブロモグアヤコールへの脱保護
【０２３８】
最後の工程については、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｇ）を加え、次いでこの混合物を４時間又は中間体がなくなるまで加熱還流する。
【０２３９】
次いでこの反応混合物をカーボンブラックによる処理によって脱色する。
【０２４０】
次いで３５質量％濃塩酸溶液でｐＨを１に調節する。
【０２４１】
茶色の固体が観察される。
【０２４２】
この固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、純度９８．７４％（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）の茶色の固体（２３．５ｇ、８３．６％）が得られた。
【０２４３】
例２１
【０２４４】
この例は、例２０からの蒸留ボトム生成物中に存在する塩化亜鉛をリサイクルすることができることを示す。
【０２４５】
前の例の蒸留工程において得られた蒸留残渣に不活性窒素雰囲気下で塩化メシル（４６ｇ、０．４０モル）を導入する。
【０２４６】
この混合物を１２０℃に加熱し、次いでグアヤコール（２４．８ｇ、０．２０モル）をゆっくり加える。
【０２４７】
この添加の後に、温度を１時間維持する。
【０２４８】
この段階において、反応混合物はグアヤコールメシラート７９．３１％、グアヤコール１９．３３％及び不純物１．１２％を含有していた（質量分析と組み合わされたガスクロマトグラフィーによって得られた面積％によって計算された百分率）。
【０２４９】
例２２
【０２５０】
この例においては、ジブロモジメチルヒダントインを用いてグアヤコールメシラートを臭素化する。
【０２５１】
グアヤコールメシラート（１６１．４８ｇ、７４ミリモル、純度９８％超）を不活性窒素雰囲気下で酢酸（８００ミリリットル）と混合し、次いで１５℃に冷却する。
【０２５２】
次いでジブロモジメチルヒダントイン（１２６．０５ｇ、０．４４モル）を少しずつ加え、その間、温度を維持する。
【０２５３】
この混合物を次いでさらに３時間撹拌する。
【０２５４】
この反応混合物を加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。
【０２５５】
有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ且つ濾過した後に、揮発分を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で除去して、黄色の固体を定量的収量（２２３ｇ）で且つ９９％超の純度で得た。
【国際調査報告】
2013526551.tif 000013
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