(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫとＳＹＫを阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）［式中、可変基のＱとＲ１及びＲ２は、本明細書に記載のように定義される］の新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2013526558.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013526558.tif 000060
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ２は、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、低級シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり；
それぞれのＲ３は、独立して、ＯＨ、シクロアルキル、又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである；
又は２つのＱ３ｆは、一緒に、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し；
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、アミド、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ２は、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり；
それぞれのＲ３は、独立して、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１又は２のいずれかの化合物。
【請求項４】
Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、１以上のＱ２ａで置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、１以上のＱ２ａで置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよいフェニル又はヘテロシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、１以上のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロアリール又はシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、１以上のＲ２’で置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ４又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ４であって、Ｒ４は低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ４であって、Ｒ４は低級アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２’がＳ（＝Ｏ）２Ｒ４であって、Ｒ４は低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（トランス）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロブチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（シス）−２−シアノ−シクロペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノメチル−シクロペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド；及び
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−アミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項１７】
炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜１６のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項１８】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項１７の方法。
【請求項１９】
関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項１〜１６のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２０】
喘息を治療することを必要とする患者へ請求項１〜１６のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２１】
狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項１〜１６のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項２２の医薬組成物。
【請求項２４】
炎症又は自己免疫状態の治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物。
【請求項２５】
請求項１８、２１、又は２３に言及される状態のいずれか１つの治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物。
【請求項２６】
炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項２７】
本明細書の上記に記載のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫ阻害剤であって、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの１つを構成して、リン酸基をタンパク質へ付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する；特に、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が含まれる多様なヒト疾患において、異常なキナーゼ活性との関連が示唆されてきた。プロテインキナーゼが細胞シグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、それらは、キナーゼ活性の低分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供して、それにより良好なドラッグデザインの標的となる。キナーゼ媒介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの検討と療法上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ＪＡｎｕｓキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれる、細胞質プロテインチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫのそれぞれは、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と選好的に会合している（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化されて、それ自体は固有のキナーゼ活性を欠いているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を始動させる。このリン酸化により、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達兼転写活性化因子）として知られる他の分子の受容体上にドッキング部位が創出されて、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質へ結合する。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能して、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列へ結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888）。
【０００４】
アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶のような自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症、並びに固形悪性腫瘍と白血病及びリンパ腫のような血液悪性腫瘍といった多くの異常な免疫応答の媒介において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達との関連が示唆されてきた。
【０００５】
従って、ＪＡＫとＳＴＡＴは、多数の潜在的に相互関連するシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的化することの難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３が含まれるＪＡＫキナーゼは、急性リンパ芽球性白血病（小児癌の最も一般的な形態）の小児由来の原発性白血病細胞において豊富に発現されていて、諸研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと関連付けられてきた（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89: 4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185-193; 及び Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能、及び生存にも重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を担っている。このＪＡＫキナーゼの重要性からすれば、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、ＪＡＫ３に選択的なものを含めて、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能に関連する疾患又は状態を治療するのに有用であり得る（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302: 875-878）。ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ３）の調節が療法上有用であると考慮される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例、膵島移植拒絶）、骨髄移植適用（例、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例、糖尿病）、及び、炎症（例、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害が有益であり得る状態については、以下でより詳しく考察する。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴｙｋ２の相対的に普遍的な発現と対照的に、ＪＡＫ３は、より制限されて調節された発現を有する。数種のＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）が多様なサイトカイン受容体によって使用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ使用される。故に、ＪＡＫ３は、その受容体が共通のγ鎖を使用することが今日までに示されたサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）のサイトカインシグナル伝達においてある役割を担っている。ＪＡＫ１がとりわけサイトカインのＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。あるサイトカイン（例、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）がその受容体へ結合するとすぐに、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質テールの近傍化をもたらして、そのＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物試験により、Ｂ及びＴリンパ球の成熟化においてＪＡＫ３が不可欠な役割を担うだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持するのにもＪＡＫ３が構成的に必要とされることが示唆された。この新規機序を介した免疫活性の調節は、移植拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明される可能性がある。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、多様な生物学的プロセスに関連していることが示唆されてきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３及びγ鎖のシグナル伝達に依存することが示された（Suzuki et al., (2000), Blood 96: 2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒反応において不可欠な役割を担っていて（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーが含まれるＩ型過敏反応を予防することが示された（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶への免疫抑制をもたらすことも示された（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582）；菌状息肉腫［Ｔ細胞リンパ腫の１形態］（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10: 105-115）の早期及び後期に関与する機序にも関連することが示唆された。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病と糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血系の発現も報告されてきたが、このことの機能上の意義はまだ明確化されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤへの骨髄移植が治癒的である（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）ので、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において本質的な非重複機能を有する可能性は低いらしい。従って、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、制限されたＪＡＫ３の分布は、魅力的である。発現が免疫系に限られた分子標的に作用する薬剤は、最適の効力／毒性比をもたらすことだろう。故に、ＪＡＫ３に標的指向することは、理論上は、免疫抑制が必要とされる場所で（即ち、免疫反応に活発に参画している細胞上で）、これら細胞集団の外側では何ら効果ももたらすことなく、免疫抑制を提供するはずである。様々なＳＴＡＴ-／-系統において免疫反応の欠陥が記載されてきた（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴの普遍的な分布と、低分子阻害剤で標的指向し得る酵素活性をこれらの分子が欠いているという事実は、免疫抑制の主要な標的としてのそれらの非選択性に貢献してきた。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生において早期のブロックを示す（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した、自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＳＹＫは、ＦｃεＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。従って、ＳＹＫは、喘息が含まれるアレルギー障害に関連している可能性がある（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13: 743, 2004 に概説されている）。ＳＹＫは、ＦｃεＲＩのリン酸化されたγ鎖へそのＳＨ２ドメインを介して結合して、下流のシグナル伝達に必須である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す（Costello et al. Oncogene 13: 2595, 1996）。このことは、肥満細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、抗原誘発性の好酸球及び好中球浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96: 2506, 2000）。故に、ＳＹＫの低分子阻害剤は、喘息が含まれるアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの状態に鑑みれば、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新しい化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へ実質的な治療利益をもたらすはずであることはすぐに明らかである。本発明で提供するのは、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の標的化又はＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）の阻害が自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に療法的に有用である状態の治療に使用のための新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１５】
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの７位にあるアミドリンカーは、式Ｉ及びＩ’の化合物に対して、ＪＡＫ及びＳｙｋキナーゼの阻害において、その位置に他の部分がある５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと比較して、予想外の増加した効力を提供する。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2013526558.tif 000003
【００１８】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ２は、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、低級シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり；
それぞれのＲ３は、独立して、ＯＨ、シクロアルキル、又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである；
又は２つのＱ３ｆは、一緒に、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し；
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、アミド、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
定義
本明細書に使用する「１つの（a 又は an）」実体という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、「化合物（a compound）」は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物に言及する。このように、「１つの（a 又は an）」、「１以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
【００２１】
「上記に定義されるような」という句は、「発明の概要」、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、それぞれの基についての最も広い定義に言及する。下記に提供される他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得て、明確には定義されない置換基は、「発明の概要」で提供される最も広い定義を保持する。
【００２２】
本明細書において使用されるように、特許請求項の移行句又は本体のいずれにあっても、「含む（comprise）」及び「含んでなる（comprising）」という用語は、無制約の意味を有すると解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義に解釈されたい。製造方法の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その方法には少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれ得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれ得ることを意味する。
【００２３】
本明細書に使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包含的な」意味で使用されて、「いずれか一方／又は」という「排他的な」意味では使用されない。
【００２４】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（variable）が同じ化合物内で同じ定義又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在に拘らず、どの事例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００２５】
本発明において利用されるか又は特許請求される化合物について図示して記載するあらゆる部分又は式において、どの可変基（例、Ｒ１、Ｒ２、又はＱ）でも１回より多く生じる場合、それぞれの出現でのその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変基の複数の組合せも、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【００２６】
結合の最後にある「＊」、又は結合を通過して引かれる「----」という記号は、ある官能基又は他の化学部分が、それが一部である分子の残りへ付加する点をいずれも意味する。従って、例えば：
【００２７】
【化２】
2013526558.tif 000004
【００２８】
（異なる頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへ付いてもよいことを示す。
本明細書に使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい（optionally substituted）」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【００２９】
本明細書に使用する「一緒になって二環式の環系を形成する」という句は、結合して二環式の環系を形成することを意味し、ここでそれぞれの環は、４〜７の炭素原子又は４〜７の炭素とヘテロ原子のいずれでも構成されてよく、飽和でも不飽和でもよい。
【００３０】
「約」という用語は、「ほぼ」、「その付近」、「概ね」、又は「およそ」を意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数的範囲と共に使用される場合、それは、示される数値の上と下の境界を広げることによってその範囲を変化させる。一般に、「約」という用語は、本明細書において、数値を上述値の上下２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【００３１】
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、等のような化学関連の組合せを形成するために付加してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、下記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−ア（ラ）ルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互交換可能な分子種として存在することができる。プロトン移動性の（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間の移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在して、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学及び物理特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、その分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるのに対し、フェノール類では、エノール型が優勢である。よくあるプロトン移動性の互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環式環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００３３】
本明細書に使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理について説明する標準的な参考文献には、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第１０版、マクグロー・ヒル・カンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するときは、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用してよい。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
【００３４】
本明細書に使用する「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書に使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、６までの炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。本明細書に使用する「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書に使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。本明細書に使用する「カルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）の基を意味する。本明細書に使用する「オキソ」という用語は、炭素原子又はヘテロ原子へ付いてよい、式：（＝Ｏ）の基を意味する。
【００３５】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、一価の炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる）、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。
【００３６】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−残基（ここでＲ’は、フェニル残基であり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「ヘテロアリール−アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよいこと以外は、同様に解釈される。
【００３７】
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３８】
本明細書に使用する「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜１０の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００３９】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような、−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体が含まれる。本明細書に使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基があるアルコキシ基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００４０】
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を示す。
【００４１】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環に３〜７の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
【００４２】
「シクロアルケニル」という用語は、他に特定されなければ、５〜７の炭素原子を含有してその環内に炭素−炭素二重結合を有する、一部不飽和の炭素環を意味する。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは、５〜６員の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。ある態様において、シクロアルケニル基は、１つの炭素−炭素二重結合をその環内に有する。他の態様において、シクロアルケニル基は、１より多い炭素−炭素二重結合をその環内に有する。しかしながら、シクロアルケニル環は、芳香族ではない。シクロアルケニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロペンテニルとシクロヘキセニルが含まれる。
【００４３】
本明細書に使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用する「アミノ」という用語には、−ＮＲ２（ここでそれぞれのＲ基は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）が含まれる。アミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルアミノ、及びＮＨ２が含まれる。
【００４４】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、単環式又は二環式（「ビアリール」とも呼ばれる）で、置換又は未置換の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、等である。
【００４５】
本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、各環に４〜８の原子を含有する少なくとも１つの芳香環を有し、１以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る環原子は炭素である、５〜１８の環原子の単環式、二環式（「ヘテロビアリール」）、又は三環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６の環原子と１〜３のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上の、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアジアゾリル、及びオキサジアキソリニルが含まれる。「ヘテロビアリール」とも呼ばれる二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。
【００４６】
本明細書に使用する「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、各環に３〜８の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環又は３つの環からなり、１以上の環炭素原子と１以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を取り込む、一価の飽和環式残基を意味し、ここで付加点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれを介してもよく、そしてそれは、他に示さなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される１以上、好ましくは１又は２又は３の置換基で独立的に置換されていてもよい。複素環式残基の例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。
【００４７】
「臓器拒絶」という句には、血管化及び／又は非血管化（例、骨髄、膵島細胞）移植の状況での急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれる。
【００４８】
ＪＡＫ及びＳｙｋの阻害剤
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
【００４９】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである。
【００５０】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル又はヘテロシクロアルキルであって、Ｑがシクロアルキル又はヘテロアリールである。
【００５１】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２がヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であって、Ｒ３は、低級アルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１がＨである。
【００５２】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は−Ｏ−Ｑ３ａであり、ここでＱ３ａは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよいフェニルである。
【００５３】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はピラゾリルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ低級アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキル又はピラゾリルである。
【００５４】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであって、Ｒ１がＨである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが１以上のＱ２ａで置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００５５】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑがシクロプロピルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが１以上のＱ２ａで置換されていてもよいシクロアルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００５６】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが１以上のＱ２ａで置換されていてもよいヘテロアリールである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが１以上のＱ２ａで置換されていてもよいヘテロアリールであって、Ｒ１がＨである。
【００５７】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑ３ｄがハロゲンであるか又は２つのＱ３ｄが、一緒に、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよいシクロアルキルを形成する。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑ３ｇがアミドである。
【００５８】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル又はヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである。
【００５９】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいフェニルであって、Ｒ１がＨである。
【００６０】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであって、Ｒ１がＨである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００６１】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、ヘテロアリール又はシクロアルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００６２】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいシクロアルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいヘテロアリールであって、Ｒ１がＨである。
【００６３】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２が１以上のＲ２’で置換されていてもよいシクロアルキルであって、Ｒ１がＨである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ２が、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、ヘテロアリール又はシクロアルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００６４】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’が、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３である。
【００６５】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であって、Ｒ３は低級アルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３であって、Ｒ３は低級アルキルである。
【００６６】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’がＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であって、Ｒ３は低級アルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００６７】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキルであって、Ｒ１がＨである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２’がＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００６８】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００６９】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ２’がＣ（＝Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００７０】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、Ｒ２’がＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は低級アルキルであって、Ｒ１がＨである。
【００７１】
本出願は、式Ｉ’：
【００７２】
【化３】
2013526558.tif 000005
【００７３】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ２は、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＲ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり；
それぞれのＲ３は、独立して、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００７４】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【００７５】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００７６】
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【００７７】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【００７８】
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００７９】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【００８０】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【００８１】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００８２】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【００８３】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００８４】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００８５】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００８６】
本出願は、式Ｉ又はＩ’の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の式Ｉ又はＩ’の医薬組成物を提供する。
【００８７】
本出願は、上記に記載の化合物を炎症又は自己免疫状態の治療における使用に提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれもの治療における使用に提供する。
【００８８】
本出願は、式Ｉ又はＩ’の化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉ又はＩ’の化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００８９】
本出願は、本明細書に記載のような化合物又は方法を提供する。
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【００９０】
概して、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００９１】
表Ｉは、式Ｉに従う例示の化合物を図示する。
表Ｉ．
【００９２】
【表１−１】
2013526558.tif 000006
【００９３】
【表１−２】
2013526558.tif 000007
【００９４】
【表１−３】
2013526558.tif 000008
【００９５】
【表１−４】
2013526558.tif 000009
【００９６】
【表１−５】
2013526558.tif 000010
【００９７】
【表１−６】
2013526558.tif 000011
【００９８】
【表１−７】
2013526558.tif 000012
【００９９】
【表１−８】
2013526558.tif 000013
【０１００】
【表１−９】
2013526558.tif 000014
【０１０１】
以下の「スキーム」、「製法」、及び「実施例」は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの製法及び実施例を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０１０２】
合成
ピロロピラジン上に様々な部分を取り込むことは、そのそれぞれが参照により本明細書に明確に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，８３７（２００９年２月２０日出願）、１２／３７８，８６９（２００９年２月２０日出願）、１２／３７８，９７１（２００９年２月２０日出願）、１２／３７８，９７７（２００９年２月２０日出願）、及び１２／３７８，９７８（２００９年２月２０日出願）に開示されている。
【０１０３】
特に、上述の出願における合成の開示、並びに「スキーム１」に提示されるそれと、下記に提示する「手順」及び「実施例」のそれは、以下の一般構造式Ｉ：
【０１０４】
【化４】
2013526558.tif 000015
【０１０５】
に含まれる多様な部分のＱの位置での取込みを可能にする合成の詳細について記載する。
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，８３７は、Ｑが、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲン；又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり得るピロロピラジン化合物を開示する。
【０１０６】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，８６９は、Ｑが、一緒になって複素環式又はヘテロアリール環系（それぞれ置換されていてもよい）を形成する２つの置換基で置換されたフェニルであり得るピロロピラジン化合物を開示する。
【０１０７】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，９７１は、Ｑが、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２｛ここでｍは、０、１、又は２であり、それぞれのＱ３ａは、独立して、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであるか又はＨである｝であり得るピロロピラジン化合物を開示する。
【０１０８】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，９７７は、Ｑが、それぞれ置換されていてもよい、フェニル又はインドリルであり得る、ピロロピラジン化合物を開示する。
【０１０９】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，９７８は、Ｑが、それぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得る、ピロロピラジン化合物を開示する。
【０１１０】
スキーム１の合成の詳細は、下記に提示する「手順」及び「実施例」のそれと同様に、上記の一般構造に含まれる部分のＲ１及びＲ２の位置での取込みを可能にする合成の製法について記載する。
【０１１１】
本発明の化合物の代表的な製造法を下記のスキーム１に概括する：
【０１１２】
【化５】
2013526558.tif 000016
【０１１３】
上記のスキーム１において、Ｒ１は、Ｈ又はＯＨであり得て；Ｒ２は、それぞれ１以上のＲ２’で置換されていてもよい、フェニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり得て；それぞれのＲ２’は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり得て；それぞれのＲ３は、独立して、ＯＨ又は低級アルキルであり得て；Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり得て；Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり得て；Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり得て；Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得て；Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであり得る；又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されていてもよい二環式環系を形成し；Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり得て；それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり得て；それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり得て；Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり得て；Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；そしてＱ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得て；Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり得て；それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり得て；ｍは、０、１、又は２であり得て；Ｑ３ｂは、Ｈであり得て；Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；そして、それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり得て；Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり得て；Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；そして、それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得て；Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり得て；Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり得て；Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり得て；Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり得て；それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり得て；それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、そしてそれぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノであり得る。
【０１１４】
以下の「製法」は、本発明の中間化合物の製造の方法を開示して可能にする。以下に続く「製法」を提供するのは、当業者が本発明をより明瞭に理解して実施することを可能にするためである。
【０１１５】
製法１．
【０１１６】
【化６】
2013526558.tif 000017
【０１１７】
方法Ａ
工程１
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ，２５．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の部分懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ，５０．０ミリモル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１９ｍＬ，２５２ミリモル）を加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、２．６ｇの橙色の固形物を得た。静置させると、濃褐色の沈殿が水層に生成した。この沈殿を濾過によって採取して、乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに３．０５ｇの橙色の固形物を得た。全体収量は、５．６５ｇ（８７％）の（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノールであった。
【０１１８】
工程２
（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノール（５．６５ｇ，２１．９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３３ｍＬ，６６ミリモル）を加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４とした。生じる沈殿を濾過により採取してＨ２Ｏで濯いで、３．６８ｇの黄色の固形物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに０．９２ｇの黄色の固形物を得た。全体収量は、４．６０ｇ（９２％）の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノールであった。
【０１１９】
工程３
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ注意深く加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ（Jones）試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノール（４．６ｇ，２０．１ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中の部分懸濁液へジョーンズ試薬（９ｍＬ，２４．０ミリモル）をゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を１５分間撹拌してから、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させて、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、４．７６ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，１．２ｇ，３０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び０℃へ冷やして、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．３ｍＬ，２４．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）と塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３．８２ｇ（５３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。
【０１２０】
方法Ｂ
工程１
乾燥した丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ，２５．２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を０℃へ冷やして、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．２２ｇ，３０．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温へ温めて、１５分間撹拌してから、再び０℃へ冷やして、ＳＥＭ−Ｃｌ（５．４ｍＬ，３０．４ミリモル）をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの水で反応停止させて、１５０ｍＬのジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬの水で２回、そして３０ｍＬの塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約２０ｇのＳｉＯ２に吸着させて、２００ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、６．６１ｇ（８０％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、徐々に固化する薄黄色のオイルとして得た。
【０１２１】
工程２
丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．５８ｇ，２０．０ミリモル）をクロロホルム（ペンテン安定化、１２０ｍＬ）に溶かして、塩化クロロメチレンジメチルイミニウム（１０．３ｇ，８０．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を、一定流の窒素ガスをこの反応混合物に泡立てて通しながら、還流で８時間撹拌した。この濃褐色の溶液を室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を約１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く（注意：発熱性）反応停止させてから、２００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約２０ｇのＳｉＯ２に吸着させて、２００ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、５．９２ｇ（８３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド及び２−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドのほぼ３：１の混合物を黄色の固形物として得た。
【０１２２】
製法２
【０１２３】
【化７】
2013526558.tif 000018
【０１２４】
フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（３．１１ｇ，８．７４ミリモル）をジオキサン（１２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かして、この混合物を０℃で冷やした。スファム酸（Sufamic acid）（５．０９ｇ，５２．４ミリモル）を加えて、亜塩素酸ナトリウム（１．２８ｇ，１１．４ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１４．３ｇ，１０４．９ミリモル）のＨ２Ｏ（７５ｍＬ）溶液の滴下漏斗による１５分にわたる滴下を続けた。この混合物をそのまま室温へ２時間にわたり温めた。生じる黄色の固形物を濾過して取り、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄して、乾燥させた。次いで、濾液をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、追加の生成物を得た。全部で３．７１ｇの２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を黄色の固形物として入手した。
【０１２５】
製法３
【０１２６】
【化８】
2013526558.tif 000019
【０１２７】
工程１
４ｍＬのトルエンと０．５ｍＬの水中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．３３ｇ，０．９３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ，１．３９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２６ｇ，０．０９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ，０．０４６ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．６３ｇ，２．９７ミリモル）の混合物をアルゴンに５分間満たしてから、１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。
【０１２８】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．２４ｇ，０．７５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液へ０℃でスルファミン酸（０．４４ｇ，４．５４ミリモル）を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム（０．０９ｇ，０．９８ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１．２２ｇ，９．０ミリモル）の６ｍＬの水溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を室温へ温めて２時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、０．２２ｇ（８７％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。
【０１２９】
医薬組成物と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続した（静脈内点滴）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な１日投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０１３０】
本発明の単数又は複数の化合物は、それらの医薬的に使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよく、単位剤形は、利用するように企図される１日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方が含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織と所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。
【０１３１】
本明細書に使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路と標準の薬務（pharmaceutical practice）に関連して選択される１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【０１３２】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容されることが含まれる。
【０１３３】
有効成分の「医薬的に許容される塩」の形態には、非塩型には非存在であった、望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあって、体内における有効成分のその治療活性に関する薬力学に正の影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の望まれる薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩、又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換えられるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに形成される塩が含まれる。
【０１３４】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分との混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０１３５】
液体製剤も経口投与に適していて、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体製剤が含まれる。これらには、液体形態の調製物へ使用の直前に変換されることが企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は持続点滴による）用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール液中の溶液剤）をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体（例、無菌の発熱物質除去水）で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。
【０１３７】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に（例えば、撹拌することによって）分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。
【０１３９】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。
【０１４０】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。
【０１４１】
本発明の化合物は、エアゾール投与（特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる）用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御し得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、（例えば、ゼラチンの）カプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。
【０１４２】
所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜（例、シリコンゴム）又は生分解性ポリマー（例、ポリ乳酸）に被包化する。
【０１４３】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」1995, E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（第19版）、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で本製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることもその治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができる。
【０１４４】
本発明の化合物を水や他の媒体により溶けやすくさせるための修飾は、例えば、当該技術分野の通常の技量内に十分にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。また、患者における最大の有益効果のために本化合物の薬物動態を制御するために特別な化合物の投与経路と薬物投与法（dosage regimen）を修飾することも、当該技術分野の通常の技量内に十分にある。
【０１４５】
本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例において、個々の必要条件に応じて調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状況、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形式、並びに、関与する医療従事者の選好性及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動し得る。経口投与では、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が単独療法において、及び／又は複合療法において適正であるべきである。好ましい１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、より好ましいのは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、そして最も好ましいのは、１日につき１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にある。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単一投与量として、又は分割投与量で、典型的には１日につき１回〜５回の投与量で投与することができる。一般的には、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで、投与量をわずかな増分だけ増やしてゆく。当業者は、本明細書に記載の疾患を治療するにあたって、過度の実験なしに、そして自身の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１４６】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０１４７】
適応症と治療法
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＳＹＫを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。この５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの７位にあるアミドリンカーは、式Ｉ及びＩ’の化合物に対して、ＪＡＫ及びＳｙｋキナーゼの阻害において、その位置に他の部分がある５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと比べて、予想外の増加した効力をもたらす。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【０１４８】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０１４９】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０１５０】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【０１５１】
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１５２】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０１５３】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０１５４】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１５５】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【０１５６】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１５７】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１５８】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１５９】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【実施例】
【０１６０】
略語
よく使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ又はＭＰ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭語：ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びｎｅｏ（ネオ）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」IUPAC (1979) ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０１６１】
実施例１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−アミド
【０１６２】
【化９】
2013526558.tif 000020
【０１６３】
工程１
１５０ｍＬの丸底フラスコ中で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸（１．００ｇ，４．３６ミリモル）をアセトン（３０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．５１ｇ，１０．９ミリモル）に続いてヨードメタン（０．４１ｍＬ，６．５４ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱してから室温へ冷やして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をジエチルエーテルとＨ２Ｏの間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、１．１ｇ（９９％）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。
【０１６４】
工程２
５０ｍＬの３つ首丸底フラスコ中で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（０．６０ｇ，２．４７ミリモル）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、３．０ｍＬ，９．０ミリモル）を１０分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩ゆっくり温めた。この反応混合物を０℃へ冷やして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する２４ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．３１ｇ（５１％）の［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０１６５】
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ，１．２７ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（８．２ｍＬ，８．２ミリモル）に溶かした。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから室温へ冷やして減圧下に濃縮して、０．２３ｇ（９６％）の２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩を灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１６６】
工程４
丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル）、２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩（１１５ｍｇ，０．６４ミリモル）、ＥＤＣ（９５ｍｇ，０．５０ミリモル）、及びＨＯＢｔ（６７ｍｇ，０．５０ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ，１．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する１２ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２０９ｍｇ（９６％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−アミドを薄黄色のオイルとして得た。
【０１６７】
工程５
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−アミド（２０７ｍｇ，０．４５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜９０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する１２ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、７９ｍｇ（５３％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロペンチル］−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 329; mp = 232.0-234.0。
【０１６８】
実施例２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロブチル］−アミド
【０１６９】
【化１０】
2013526558.tif 000021
【０１７０】
工程１
１−アミノ−１−シクロブタン−カルボン酸エチル塩酸塩（１．２０ｇ，６．６７ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ，７．３５ミリモル）を加えた。トリエチルアミン（１．１２ｍＬ，８．０４ミリモル）を滴下して、この反応混合物を室温で３．５時間撹拌してから、水とジエチルエーテルを加えた。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１．５８ｇ（９７％）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを灰白色の固形物として得た。
【０１７１】
工程２
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを代用して、実施例１、工程２〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロブチル］−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 315; mp = 264.0-266.0。
【０１７２】
実施例３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
【０１７３】
【化１１】
2013526558.tif 000022
【０１７４】
工程１
丸底フラスコ中で、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ，７．０ミリモル）をジクロロメタン（２６ｍＬ）とＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に懸濁させた。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，６．０ｍＬ，１２．０ミリモル）を滴下すると、この反応混合物は、それを室温で一晩撹拌するうちに、徐々に均質になった。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１．１５ｇの１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
【０１７５】
工程２
１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１５ｇ，７．０ミリモル、工程１からの粗生成物）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．７７ｇ，８．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１．０Ｍ  ＨＣｌと水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、２．０７ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７６】
工程３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを代用して、実施例１、工程２〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 343; mp = 228.0-230.0。
【０１７７】
実施例４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド塩酸塩
【０１７８】
【化１２】
2013526558.tif 000023
【０１７９】
工程１
丸底フラスコ中で、３−アミノピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．８７ミリモル）をジクロロメタン（３．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）に溶かした。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，０．７５ｍＬ，１．５ミリモル）を滴下して、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、０．２１８ｇの３−アミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
【０１８０】
工程２
丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．５４ミリモル）、３−アミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２１４ｍｇ，０．８７ミリモル）、ＥＤＣ（１１４ｍｇ，０．５９ミリモル）、及びＨＯＢｔ（８０ｍｇ，０．５９ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１４ｍＬ，０．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで反応停止させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２ｘ）と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する２４ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２７６ｍｇ（９１％）の３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを灰白色のフォームとして得た。
【０１８１】
工程３
丸底フラスコ中で、３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．２７ｇ，０．４８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、０．６ｍＬ，１．８ミリモル）を１０分にわたり滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩ゆっくり温めた。この反応混合物を０℃へ冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する２４ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．１２２ｇ（４５％）の３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
【０１８２】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ，０．２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）に取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕して、３７ｍｇ（４８％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを黄色の固形物として得た。
【０１８３】
工程５
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド（３７ｍｇ，０．１１ミリモル）のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）溶液へ０℃でＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．０Ｍ，０．１７ｍＬ，０．１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌してから濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、３４ｍｇ（９２％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド塩酸塩を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 330; mp = 200.0-203.0。
【０１８４】
実施例５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−アミド
【０１８５】
【化１３】
2013526558.tif 000024
【０１８６】
３−アミノピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３−アミノテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を代用して、実施例４、工程１〜４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 331; mp = 213.0-215.0。
【０１８７】
実施例６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミド
【０１８８】
【化１４】
2013526558.tif 000025
【０１８９】
工程１
１５ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．５０ｇ，２．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２２ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃へ冷やした。塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ，３．２２ミリモル）を滴下して、この反応混合物をそのまま室温へゆっくり温めて一晩撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈して、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出してから、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、０．９０ｇの（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９０】
工程２
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ，０．６８ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ塩酸溶液（３．２ｍＬ，３．２ミリモル）に溶かした。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、１３７ｍｇの１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９１】
工程３
丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．３９ミリモル）、１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ，０．６６ミリモル）、ＥＤＣ（８２ｍｇ，０．４３ミリモル）、及びＨＯＢｔ（５８ｍｇ，０．４３ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１７ｍＬ，１．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで反応停止させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２ｘ）と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜９０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する１２ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１７９ｍｇ（９６％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミドを無色のオイルとして得た。
【０１９２】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミド（１７７ｍｇ，０．３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に取り、濃縮してから、高真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＭｅＯＨで希釈して、固体の沈殿を濾過によって採取した。この固体残渣を熱水とＥｔＯＡｃで濯いでから高真空下に乾燥させて、５６ｍｇ（４３％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 350; mp > 300。
【０１９３】
実施例７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド
【０１９４】
【化１５】
2013526558.tif 000026
【０１９５】
工程１において塩化メタンスルホニルに塩化アセチルを代用して、実施例６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 314; mp 242.0-245.0。
実施例８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【０１９６】
【化１６】
2013526558.tif 000027
【０１９７】
工程１において３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを代用して、実施例６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 364; mp 278.0-280.0。
【０１９８】
実施例９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【０１９９】
【化１７】
2013526558.tif 000028
【０２００】
工程１において３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを、そして塩化メタンスルホニルに塩化アセチルを代用して、実施例６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 328; mp 273.0-275.0。
【０２０１】
実施例１０
【０２０２】
【化１８】
2013526558.tif 000029
【０２０３】
工程１
１０ｍＬの丸底フラスコに２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９０ミリモル）、１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（２５２ｍｇ，１．２５ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３４ｍｇ，１．０ミリモル）、及びＥＤＣ（１９０ｍｇ，１．０ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（４ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．３５ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で２日間撹拌してからＨ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで２回、そして塩水で１回洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する２４ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４３８ｍｇ（９４％）の３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。
【０２０４】
工程２
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３５ｇ，０．８４ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、塩化アセチル（１．２ｍＬ，１６．８ミリモル）を１０分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて残渣を高真空下に乾燥させて、４０２ｍｇの２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０５】
工程３
１５ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ピペリジン−３−イルアミド塩酸塩（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８８ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（０．０４ｍＬ，０．４８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌してから３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を用いた１２ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１７４ｍｇ（８９％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミドを白色のフォームとして得た。
【０２０６】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド（１７３ｍｇ，０．３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）に取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（１．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。生じる懸濁液を濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで濯いで高真空下に乾燥させて、１０３ｍｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 364; mp = 284.0-287.0。
【０２０７】
実施例１１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２０８】
【化１９】
2013526558.tif 000030
【０２０９】
工程３において塩化メタンスルホニルに塩化アセチルを代用して、実施例１０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 328; mp 215.0-218.0。
実施例１２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２１０】
【化２０】
2013526558.tif 000031
【０２１１】
工程３において塩化メタンスルホニルに塩化エタンスルホニルを代用して、実施例１０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 378; mp 266.0-269.0。
実施例１３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【０２１２】
【化２１】
2013526558.tif 000032
【０２１３】
工程３において塩化メタンスルホニルに塩化１−プロパンスルホニルを代用して、実施例１０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 392; mp 228.0-230.0。
実施例１４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミド
【０２１４】
【化２２】
2013526558.tif 000033
【０２１５】
工程３において塩化メタンスルホニルに塩化２−プロパンスルホニルを代用して、実施例１０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 392; mp 255.0-258.0。
実施例１５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２１６】
【化２３】
2013526558.tif 000034
【０２１７】
工程１において１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンに（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを代用して、実施例１０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 364; mp 277.0-280.0。
【０２１８】
実施例１６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２１９】
【化２４】
2013526558.tif 000035
【０２２０】
工程１において１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンに（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを代用して、実施例１０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 364; mp 278.0-281.0。
【０２２１】
実施例１７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０２２２】
【化２５】
2013526558.tif 000036
【０２２３】
工程１
２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液へ１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で４５分間撹拌してから、室温へ冷やした。シクロヘキシルアミン（０．２７ｍＬ，２．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加えて、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）を用いた８ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１０６ｍｇの２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。
【０２２４】
工程２
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド（９４ｍｇ，０．２３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）に取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（０．９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。生じる懸濁液を濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで濯いで高真空下に乾燥させて、５５ｍｇ（８５％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 285; mp >300.0。
【０２２５】
実施例１８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０２２６】
【化２６】
2013526558.tif 000037
【０２２７】
工程１においてシクロヘキシルアミンにシクロペンチルアミンを代用して、実施例１７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 271; mp >300.0。
実施例１９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（シス）−２−シアノ−シクロペンチル）−アミド
【０２２８】
【化２７】
2013526558.tif 000038
【０２２９】
工程１
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．５４ｇ，３８．６ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液へ室温でアジポニトリル（４．０ｍＬ，３５．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕して、３．９ｇの２−アミノ−シクロペント−１−エンカルボニトリルを橙色の固形物として得た。
【０２３０】
工程２
丸底フラスコに酢酸（１６ｍＬ）を入れて、０℃へ冷やした。ホウ水素化ナトリウム（０．５７ｇ，１５ミリモル）を注意深く加えて、この反応物をガス発生が止むまで撹拌した。次いで、２−アミノ−シクロペント−１−エンカルボニトリル（０．５４ｇ，５．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出して、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、３０９ｍｇ（５６％）の２−アミノ−シクロペンタンカルボニトリルを黄色のオイルとして得た。ＮＭＲ分析は、シス及びトランス異性体の約５：１の混合物を明らかにした。この材料をさらに精製せずに使用した。
【０２３１】
工程３
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に２−アミノ−シクロペンタンカルボニトリルを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（シス）−２−シアノ−シクロペンチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 296; mp >300.0。
【０２３２】
実施例２０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノメチル−シクロペンチル）−アミド
【０２３３】
【化２８】
2013526558.tif 000039
【０２３４】
工程１
J. Org. Chem. 1990, 55, 4381 に見出される手順に従って、シクロペンチリデンアセトニトリルを製造した。
【０２３５】
工程２
２９％アンモニア水（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロペンチリデンアセトニトリル（１．４ｇ，１３．０ミリモル）の溶液を密封圧力管において１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（勾配：０〜１０％  ＭｅＯＨ）を用いる６０ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．８８ｇ（５４％）の（１−アミノ−シクロペンチル）−アセトニトリルを黄色のオイルとして得た。
【０２３６】
工程３
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に（１−アミノ−シクロペンチル）−アセトニトリルを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノメチル−シクロペンチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 310; mp = 280.0-281.0。
【０２３７】
実施例２１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−アミド
【０２３８】
【化２９】
2013526558.tif 000040
【０２３９】
工程１
５０ｍＬのフラスコ中で、２，２−ジメチルシクロヘキサノン（０．５０ｇ，４．０ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン（１．０４ｇ，１５．０ミリモル）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、及び２０％  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を加えて、この反応混合物を還流で２日間加熱してから、室温へ一晩冷やした。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＨ２Ｏに取り、濾過して、２０３ｍｇ（３６％）の（Ｅ／Ｚ）−２，２−ジメチルシクロヘキサノンオキシムを白色の固形物として得た。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、さらに３４ｍｇ（６％）の生成物を白色の固形物として得た。
【０２４０】
工程２
乾燥した５０ｍＬの３つ首丸底フラスコ中で、２，２−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（０．２３５ｇ，１．６６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．０ｍＬ，４．０ミリモル）を室温で１５分にわたり滴下した。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌してから室温へ冷やして、１０ｍＬの飽和ロッシェル塩水溶液で注意深く反応停止させた。この二相性の混合物を室温で一晩撹拌してから、２ｘ５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、１５１ｍｇ（７１％）の２，２−ジメチルシクロヘキシルアミンを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４１】
工程３
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に２，２−ジメチルシクロヘキシルアミンを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 313; mp = 295.0-297.0。
【０２４２】
実施例２２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−アミド
【０２４３】
【化３０】
2013526558.tif 000041
【０２４４】
工程１において２，２−ジメチルシクロヘキサノンに２，２−ジメチルシクロペンタノンを代用して、実施例２１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 299; mp >300.0。
【０２４５】
実施例２３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２４６】
【化３１】
2013526558.tif 000042
【０２４７】
工程１
４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（２．０ｇ，１４．２ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（３．９２ｇ，２８．３ミリモル）に続いて（ブロモメチル）ベンゼン（１．８５ｍＬ，１５．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で４時間加熱してから室温へ冷やして、一晩撹拌した。存在する濃厚な白色の沈殿を濾過により取り出し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３．０ｇ（９２％）の１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンを白色の固形物として得た。
【０２４８】
工程２
１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（１．００ｇ，４．３２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．８ｍＬ，４．８ミリモル）をゆっくり加えた。生じる濃厚な白色のスラリーを−７８℃で２０分間撹拌してから、亜硝酸イソペンチル（０．７０ｍＬ，５．２０ミリモル）を滴下すると、明るい橙色が出現することを引き起こした。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、１時間にわたり室温へ徐々に温めて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。この二相性の混合物を５分間激しく撹拌してからＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、初めに３４０ｍｇ（３０％）の（Ｚ）−１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，３，６−トリオン３−オキシムを白色の固形物として、続いて２８０ｍｇ（２５％）の（Ｅ）−１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，３，６−トリオン３−オキシムを白色の固形物として得た。
【０２４９】
工程３
（Ｚ）−１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−２，３，６−トリオン３−オキシム（４９０ｍｇ，１．８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，９．４ｍＬ，９．４ミリモル）をゆっくり加えた。この添加の後で、この反応混合物を室温へ温めて２時間撹拌してから、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、ガス発生が止むまで、固体のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを少量ずつ加えることによって、注意深く反応停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、室温で１時間激しく撹拌してから濾過し、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％  ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、２１０ｍｇ（５１％）の１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−アミンを赤色のオイルとして得た。
【０２５０】
工程４
２５ｍＬのフラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル）、１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（１４７ｍｇ，０．６８ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１８８ｍｇ，０．５０ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ１．３５ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１９７ｍｇ（８２％）のＮ−（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを白色のフォームとして得た。
【０２５１】
工程５
Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジメチルピペリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（１９７ｍｇ，０．３７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（４０ｍｇ，０．０６ミリモル）を加えた。この反応混合物をＨ２（１気圧）の雰囲気下に５時間撹拌してからＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して灰白色のフォームを得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かして０℃へ冷やしてから、トリエチルアミン（７７μＬ，０．５５ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（３２μＬ，０．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２．５時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をクロマトグラフィー（５０％〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１９３ｍｇ（７４％）の２−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを白色のフォームとして単離した。
【０２５２】
工程６
２−シクロプロピル−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を３時間撹拌してから濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再び溶かして、エチレンジアミン（０．５ｍＬ，７．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌してから濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６６ｍｇ（６２％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−ピペリジン−３−イル）−アミドを白色の固形物として単離した。MS: (M+H)+ = 392。
【０２５３】
実施例２４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【０２５４】
【化３２】
2013526558.tif 000043
【０２５５】
工程１
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９３ｇ，８．３５ミリモル）を７０ｍＬの四塩化炭素に溶かした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ，９．１９ミリモル）を加えて、この反応物を還流させた。２時間後、このフラスコを０℃へ冷やし、濾過して蒸発させてほぼ２．７ｇの粗製のブロモ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにして、これを次の工程に直接使用した。
【０２５６】
工程２
ブロモ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，４．８ミリモル）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶かしてから、ドライアイス／アセトン浴に冷やした。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（１．９ｍＬ，９．６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えて、続いて塩化チタン（ＩＶ）（０．５７ｍＬ，５．２８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えてから、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ，５．２８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を１６時間にわたり撹拌しながら室温へ温めた。クエン酸の水溶液（約１１ｇ／１００ｍＬ）を加えて、この反応混合物を少しの間撹拌した。層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせたジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２０６ｍｇ（１３％）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを得た。
【０２５７】
工程３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−コハク酸ジメチルエステル（０．４７ｇ，１．５３ミリモル）の混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍジクロロメタン溶液の３．４ｍＬ，３．４ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を１６時間にわたり撹拌しながら室温へ温めた。追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（全部で１Ｍ溶液の６．８ｍＬ，６．８ミリモル）を次の２４時間にわたり少量ずつ加えると、薄層クロマトグラフィーは、出発材料が消費されていることを示した。この反応物へ塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１０４ｍｇ（２９％）の（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２５８】
工程４
（３−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ，０．４４ミリモル）をジクロロメタン（２．２ｍＬ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ，０．４４ミリモル）に続いてアゾジエチルカルボキシレート（０．１６ｍＬ，０．８８ミリモル）を加えた。３０分後、追加のトリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ，０．４４ミリモル）及びアゾジエチルカルボキシレート（０．１６ｍＬ，０．８８ミリモル）を加えて、この反応混合物を７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７０ｍｇ（７４％）の（４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２５９】
工程５
（４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．３２ミリモル）を３ｍＬの冷たい４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶かして、撹拌しながら室温へ徐々に温めた。出発材料が消費されたことを薄層クロマトグラフィーによって判定した後で、この反応混合物を濃縮して、４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６０】
工程６
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミン塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４，４−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 301; mp > 300; 元素分析：計算値 C 63.98, H 6.71, N 18.65, 実測値 C 63.68, H 6.57, N 18.30。
【０２６１】
実施例２５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（トランス）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル）−アミド
【０２６２】
【化３３】
2013526558.tif 000044
【０２６３】
工程１
マイクロ波バイアルに、メチル−１，２−シクロペンテンオキシド（０．５０ｇ，５．１ミリモル）、４−メトキシベンジルアミン（１．５ｍＬ，１１．５ミリモル）、及び水（１．５ｍＬ）を入れた。このバイアルを密封して、この二相性の混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱した。この反応物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０％〜８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％  ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、０．６９ｇ（５７％）のトランス−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−シクロペンタノールを白色の固形物として得た。
【０２６４】
工程２
トランス−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−シクロペンタノール（０．３２ｇ，１．３６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（４０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（バルーン）の雰囲気下に１６時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して、トランス−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノールを灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６５】
工程３
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩にトランス−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノールを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（トランス）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 301; mp = 260.0-262.0。
【０２６６】
実施例２６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド
【０２６７】
【化３４】
2013526558.tif 000045
【０２６８】
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩にテトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 287; mp >300.0。
【０２６９】
実施例２７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド
【０２７０】
【化３５】
2013526558.tif 000046
【０２７１】
工程１
２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．９ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１０６ｍｇ，０．３３ミリモル）、及び３−アミノベンゾニトリル（３５ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう一度抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１１３ｍｇ（８５％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミドを得た。
【０２７２】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド（１１３ｍｇ，０．２６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌してから、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶かして、ＮａＯＡｃ（０．７ｇ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌してから室温へ冷やして、水とＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２２ｍｇ（２８％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 304; mp = 272.0-274.0。
【０２７３】
実施例２８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０２７４】
【化３６】
2013526558.tif 000047
【０２７５】
工程１において３−アミノベンゾニトリルに３−アミノベンゾトリフルオリドを代用して、実施例２７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 347; mp = 271.1-272.9。
【０２７６】
実施例２９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−アミド
【０２７７】
【化３７】
2013526558.tif 000048
【０２７８】
工程１において３−アミノベンゾニトリルに３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリルを代用して、実施例２７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 318; mp = 280.0-284.0。
【０２７９】
実施例３０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【０２８０】
【化３８】
2013526558.tif 000049
【０２８１】
工程１
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ，０．５９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＥＤＣ（０．１４ｇ，０．７２ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８８ｇ，０．７２ミリモル）、及び（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノール（０．０９４ｇ，０．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１５ｇ（５７％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドをオイルとして得た。
【０２８２】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（０．１５ｇ，０．３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、９６ｍｇ（９２％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 317; mp = 294.0-296.0。
【０２８３】
実施例３１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【０２８４】
【化３９】
2013526558.tif 000050
【０２８５】
工程１において（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノールに４−アミノテトラヒドロピランを代用して、実施例３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 287; mp >300.0。
【０２８６】
実施例３２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド
【０２８７】
【化４０】
2013526558.tif 000051
【０２８８】
工程１において（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノールに１−アミノ−１−シクロペンタン−メタノールを代用して、実施例３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 317; mp = 272.0-274.0。
【０２８９】
実施例３３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【０２９０】
【化４１】
2013526558.tif 000052
【０２９１】
工程１において（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノールに１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリルを代用して、実施例３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 268; mp >300.0。
【０２９２】
実施例３４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル）−アミド
【０２９３】
【化４２】
2013526558.tif 000053
【０２９４】
工程１
（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２．１ｇ，１０．４ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液へ０℃で臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，１４．５ｍＬ，４３．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で注意深く反応停止させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、１．６５ｇ（６８％）の２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９５】
工程２
２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９８ｍｇ，２．１３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）溶液へ０℃で塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ，２．５８ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。この反応物を３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水、及び塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、６２７ｍｇのメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチルエステルを薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９６】
工程３
メタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチルエステル（６２７ｍｇ，２．０ミリモル、工程２からの粗生成物）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液へシアン化ナトリウム（０．９８ｇ，２０ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で一晩加熱してから室温へ冷やして、水とジエチルエーテルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２６８ｍｇ（６２％）の（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０２９７】
工程４
（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６ｍｇ，１．１０ミリモル）をＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（ＭｅＯＨ（８ｍＬ）と塩化アセチル（２ｍＬ）より予め産生した）に溶かして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、１９３ｍｇの２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩を吸湿性の白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９８】
工程５
工程１において（４−アミノテトラヒドロピラン−４−イル）−メタノールに２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩を代用して、実施例３０に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 301; mp >300.0。
【０２９９】
実施例３５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【０３００】
【化４３】
2013526558.tif 000054
【０３０１】
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303。
【０３０２】
実施例３６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル）−アミド
【０３０３】
【化４４】
2013526558.tif 000055
【０３０４】
工程１
３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル（２．０ｇ，１４ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．４１ｇ，３５ミリモル）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌してから、１，４−ジブロモブタン（１．８５ｍＬ，１５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を２．５時間撹拌してから水で注意深く反応停止させて、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ）と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。６０ｇ  ＳｉＯ２（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．６３ｇ（２３％）の１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを無色のオイルとして得た。
【０３０５】
工程２
１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（０．６２ｇ，３．１ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ，１２．６ミリモル）と水（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２へ酸性化してから、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた第二の有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、０．３６ｇ（６４％）の１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸を薄黄色のオイルとして得た。
【０３０６】
工程３
１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンタンカルボン酸（０．３６ｇ，２．０ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．４ミリモル）に続いてジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｍＬ，２．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で６時間撹拌してから室温へ冷やして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。２４ｇ  ＳｉＯ２（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、６３ｍｇ（１３％）の（１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０３０７】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、（１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ，０．２４ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ，１．５ミリモル）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮して、４５ｍｇ（９８％）の（１−アミノ−シクロペンチル）−シクロプロピル−メタノン塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０３０８】
工程５
工程４において２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に（１−アミノ−シクロペンチル）−シクロプロピル−メタノン塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロパンカルボニル−シクロペンチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 339; mp = 296.0-299.0。
【０３０９】
実施例３７．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０３１０】
【化４５】
2013526558.tif 000056
【０３１１】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（３．２９ｇ，９．２３ミリモル）、フェノール（１．０４ｇ，１１．０８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３．９２ｇ，１８．４６ミリモル）、［２’−（ジｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン（０．１５７ｇ，０．４６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０３ｇ，０．４６ミリモル）、及び脱気トルエン（５０ｍＬ）の混合物を密封管中で窒素下に１５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．０９ｇ（６１％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。
【０３１２】
工程２
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ注意深く加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ（Jones）試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（２．３５ｇ，６．３７ミリモル）のアセトン（７５ｍＬ）溶液へ０℃でジョーンズ試薬（５ｍＬ，１３．４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を冷水（３ｘ）と塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．５９ｇ（６５％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０３１３】
工程３
２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．１１５ｇ，０．３０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ，０．３９ミリモル）、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド（０．０７５ｇ，０．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液へシクロヘキシルアミン（０．０３９ｇ，０．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１４】
工程４
工程３からの２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミドのジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）とともに２時間撹拌してから濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してからＥｔ２Ｏで摩砕して、０．０２２ｇ（２２％，２工程）の２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 337; mp = 255.0-257.0。
【０３１５】
実施例３８．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０３１６】
【化４６】
2013526558.tif 000057
【０３１７】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、実施例３７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 373; mp = 245.0-247.0。
実施例３９．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−アミド
【０３１８】
【化４７】
2013526558.tif 000058
【０３１９】
工程１
２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（１．３３ｇ，３．７３ミリモル）及び１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９５ｍｇ，４．４８ミリモル）の１，２−ＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２ｇ，０．１９ミリモル）と２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．６ｍｌ，１１．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を、Ｎ２を１５分間泡立てることによって脱気してから、１００℃で一晩加熱した。生じる栗色の反応混合物を冷やして、Ｈ２Ｏで希釈してからＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．１２ｇ（８１％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを淡橙色〜茶褐色の固形物として得た。
【０３２０】
工程２
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（１．１２ｇ，３．０１ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でスルファミン酸（１．７６ｇ，１８．１ミリモル）を加えた。次いで、ＮａＣｌＯ２（０．４４ｇ，３．９２ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（４．９２ｇ，３６．２ミリモル）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を滴下漏斗より１５分にわたり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、油状で黄色の固形物へ濃縮して、これを５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、１．０５ｇ（９０％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０３２１】
工程３
工程４において２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、そして２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オール塩酸塩に２，２−ジメチルシクロヘキシルアミン［実施例２１、工程１〜２］を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 367。
【０３２２】
ＪＡＫアッセイ情報
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogen（カタログ番号：ＰＶ４７７４）より。
【０３２３】
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６２９）より、又は調製する。
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６４０）より。
【０３２４】
基質：ＪＡＫ１の活性化ループより導かれるＮ末端ビオチニル化１４マーペプチド、このペプチド基質の配列：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ。
使用するアッセイ条件について下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液において行う。
【０３２５】
アッセイフォーマット：放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて、全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を測定する。本アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行う。
【０３２６】
実験法：
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する：
化合物は、１００％  ＤＭＳＯで、典型的には１ｍＭの出発濃度から１０倍で連続的に希釈する。反応物中でのＤＭＳＯの最終濃度は、１０％である。化合物を酵素（０．５ｎＭ  ＪＡＫ３（市販品を利用可能）、０．２ｎＭ  ＪＡＫ３（調製）、１ｎＭ  ＪＡＫ２、５ｎＭ  ＪＡＫ１）とともに１０分間プレインキュベートする。２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液において予め混合したＡＴＰ及びペプチド）のカクテルの添加によって反応を開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰとそのペプチドをそれぞれ１．５μＭと５０μＭの濃度で使用する。ＪＡＫ１アッセイは、１０μＭのＡＴＰ濃度と５０μＭのペプチド濃度で行う。
【０３２７】
ＪＡＫ２とＪＡＫ３のアッセイ時間は、２０分である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間行う。３種の酵素のいずれでも、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの１００ｍＭの最終濃度への添加によって反応を終結させる。
【０３２８】
終結反応物の２５μｌを、９６ウェル、１．２μｍ MultiScreen-BV フィルタープレートに５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する、ＭｇＣｌ２（−）及びＣａＣｌ２（−）１ｘリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーの１５０μｌへ移す。
【０３２９】
３０分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄する：
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌで３〜４回の洗浄。
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸で３〜４回の洗浄。
【０３３０】
水で１回の洗浄。
洗浄したプレートを６０℃オーブンにおいて１〜２時間乾燥させる。
フィルタープレートの各ウェルへ７０μｌの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも３０分のインキュベーションの後で、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定する。
【０３３１】
代表的なＩＣ５０結果は、以下の表ＩＩにある：
表ＩＩ
【０３３２】
【表２】
2013526558.tif 000059
【０３３３】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルフォーマットにおいて、１０の半対数希釈液と４０μＬの反応容量を表す８つの試料でのＩＣ５０決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、Ｎ末端ビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａ  ＤＹ＊Ｅ）への放射標識３３Ｐ−γＡＴＰの取込みを測定する。ＥＤＴＡでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加によりリン酸化産物を検出した。代表的な結果は、上記の表ＩＩにある。
【０３３４】
アッセイプレート：９６ウェルMultiScreen ０．６５μｍフィルタープレート（Millipore カタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）。
ストレプタビジンコート化ビーズ：ストレプタビジン Sepharose TM，５０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈液（１：１００）中の懸濁液（５．０ｍＬ）（アマーシャム、カタログ番号：１７−５１１３−０１）。
【０３３５】
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％  ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μＭの化合物。
酵素：ＳＹＫ  ＲＰＡ精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、ａａ３６０〜６３５、ストック溶液：１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
【０３３６】
ペプチド１：ビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）は、天然に存在するホスホアアクセプタコンセンサス配列に由来する［ＱＣＢからの特注品］。ストック溶液：２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ。
【０３３７】
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸、２０ｍＭ（ロシュ、カタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（シグマ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）。
【０３３８】
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、第Ｖ画分、脂肪酸フリー（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度へ希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液、５００ｍＭ（ギブコ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ。
【０３３９】
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ。
ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ：メルク、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ。
【０３４０】
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１％  ＢＳＡ（ｐＨ７．５）。
【０３４１】
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ  ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
実験法：
４０μＬ容量において、２６μＬのＡＤＢ希釈、精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］を１０Ｘ濃度の試験化合物（通常、１０％  ＤＭＳＯ中１００μＭ〜０．００３μＭ）の４μＬと混合して、この混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０３４２】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］、及び３３Ｐ−γＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する１０μＬの４ｘ基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。３０℃で１５分間のインキュベーションの後で、２００μＬの５ｍＭ  ＥＤＴＡと２０％ストレプタビジンコート化ビーズをＰＢＳに含有する９６ウェル０．６５μｍ Millipore ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートへ２５μＬの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。
【０３４３】
非結合の放射性核種を真空下に３ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１ｘ２５０μＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜／プレートをアダプタープレートへ移し、６０℃で１５分間加熱乾燥させて、各ウェルへ５０μＬのシンチレーションカクテルを加えて、４時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。
【０３４４】
非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した：
阻害（％）＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
ＸＬｆｉｔソフトウェア（ID Business Solution 社、サリー州ギルフォード、イギリス）での非線形曲線適合を使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０３４５】
本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと企図されると理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【０３４６】
本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2013526558.tif 000062
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