(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2013526528.tif 000045の一連の置換されたＮ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体を開示しており、そして請求する。式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に記載された通りである。より詳しくは、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、従って、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、式（Ｉ）の置換されたＮ−ヘテロアリールテトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法及びそのための中間体を開示する。
2013526528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013526528.tif 000039
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチル又はプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；そして
Ｒ2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨＣＯ−、パラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる）
の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
ｎが０又は１であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＨＨであり；
ＲがＣＨ3であり；
Ｒ1が水素又はメチルであり；そして
Ｒ2が非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニルであり、ここにおいて置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3ＮＨＣＯ−及びピロリジニルからなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
ｎが０又は１であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＨＨであり；
ＲがＣＨ3であり；
Ｒ1が水素又はメチルであり；そして
Ｒ2が非置換の又は置換されたキノリル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基がパラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−である、
請求項１に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｎ−メチル−６−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−ピリミジン−５−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
３−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キノリン；
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２'−（トルエン−４−スルホニル）−３,４,１',２',３',４'−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２,６'］ビイソキノリニル；
２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−キノリン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；及び
Ｎ−メチル−６−［７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−ニコチンアミド：
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2013526528.tif 000040
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１に定義された通りである）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化３】
2013526528.tif 000041
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチル又はプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；そして
Ｒ2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨＣＯ−、パラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項７】
化合物が、
Ｎ−メチル−６−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−ピリミジン−５−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
３−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キノリン；
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２'−（トルエン−４−スルホニル）−３,４,１',２',３',４'−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２,６'］ビイソキノリニル；
２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−キノリン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；及び
Ｎ−メチル−６−［７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−ニコチンアミド：
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2013526528.tif 000042
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項６に定義された通りである）を有す
る請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
患者における疾患の治療方法であって、該疾患が統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に関連する認識疾患、睡眠関連障害、注意欠如多動性障害及びうつ病、並びに肥満からなる群より選ばれ、治療上有効量の式Ｉ：
【化５】
2013526528.tif 000043
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチル又はプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；そして
Ｒ2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨＣＯ−、パラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを場合により１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
睡眠障害がナルコレプシーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
疾患が統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−メチル−６−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−ピリミジン−５−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
３−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キノリン；
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２'−（トルエン−４−スルホニル）−３,４,１',２',３',４'−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２,６'］ビイソキノリニル；
２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−キノリン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；及び
Ｎ−メチル−６−［７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−ニコチンアミド：
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＩ）：
【化６】
2013526528.tif 000044
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項９に定義された通りである）を有する請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたＮ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、置換されたＮ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリンの製造方法及びそのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和様細胞及びニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理作用には、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在している。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲｓ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような典型的抗ヒスタミン剤（アンタゴニスト）の開発により薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの第１のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の治療に一般的に使用されるが、Ｈ１受容体は、種々の末梢組織及び中枢神経系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内では、Ｈ１は覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
また、Ｈ２受容体はＣＮＳで発現され、そこでは、認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、主にヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンが含まれる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に定義されていないが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性があることにさらに留意すべきである。
【０００６】
一方、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃においても薬理学的に確認されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とはかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は、脳内におけるヒスタミンニューロンのシナプス前自己受容体並びに中枢及び末梢神経系の両方におけるヒスタミンを含まないニューロン（nonhistamine-containing neurons）中のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により、脳内のＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能であるということである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節し、多様な生理学的プロセスに寄与することができる。実際に、広範な前臨床エビデンスは、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギー恒常性において役割を果たしていることを示している。
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、中枢神経系障害、例えば統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、肥満及び消化管障害の治療に有用でありうる。一般に非特許文献１及び非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
特許文献１は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換されたビス−ピロリジンを含む一連の化合物を記載している。しかし、そこに記載された化合物がＨ３受容体部位で活性であることは報告さていない。
【０００９】
従って、本発明の一態様は、Ｈ３受容体調節性ＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたＮ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリンを提供することである。
【００１０】
本発明の別の態様は、本明細書に開示された置換されたＮ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリンの製造方法を提供することである。
【００１１】
別の態様及び本発明のさらなる適用性の範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第７,２２３,７８８号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13
【非特許文献２】Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
さて、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2013526528.tif 000003
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチル又はプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；そして
Ｒ2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨＣＯ−、パラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる）
の化合物が提供される。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。
【００１６】
また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。
【００１７】
発明の詳述
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００１８】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」の語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００１９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００２０】
本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる担体」の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。
【００２２】
本明細書に用いられる「薬学的に許容しうる塩」の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適した薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適した有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００２３】
「立体異性体」の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及び任意の比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００２４】
本明細書に用いられるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（レクタス）という用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（シニスター）という用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が反時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。優先順位のリスト及び議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, 編集者, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。
【００２５】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。
【００２６】
広い意味で、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容されうる置換基を含むものとする。本明細書に開示された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」という用語は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。
【００２７】
「治療上有効量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。
【００２８】
「治療」という用語は、以下のことである：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること；そして
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態を退縮させること。
【００２９】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
【化２】
2013526528.tif 000004
（式中、
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｏ又はＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチル又はプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；そして
Ｒ2は、非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソキノリニルであり、ここにおいて置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨＣＯ−、パラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−及びピロリジニルからなる群より選ばれる）
の化合物が提供される。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。上に、そして下に具体例として示すように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。また、上に、そして下に示すように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。
【００３１】
一実施態様において、
ｎが０であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＨＨであり；
ＲがＣＨ3であり；
Ｒ1がＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり；そして
Ｒ2が非置換の又は置換されたピリジニル、ピリミジニルであり、ここにおいて置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3ＮＨＣＯ−及びピロリジニルからなる群より選ばれる、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
また、本発明の別の実施態様において、
ｎが０又は１であり；
ｍ及びｐが１であり；
ＸがＨＨであり；
ＲがＣＨ3であり；
Ｒ1が水素又はメチルであり；そして
Ｒ2が非置換の又は置換されたキノリル、ベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロ−イソ
キノリニルであり、ここにおいて置換基がパラ−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ2−である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
また、上の実施態様のいずれにおいても、化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含む。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物が列挙されうるが、なんら制限されるわけではない：
Ｎ−メチル−６−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ニコチンアミド；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−ピリミジン−５−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
３−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キノリン；
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２'−（トルエン−４−スルホニル）−３,４,１',２',３',４'−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２,６'］ビイソキノリニル；
２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−キノリン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；及び
Ｎ−メチル−６−［７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−ニコチンアミド。
【００３５】
また、上の全ての化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含みうる。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013526528.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは、上に定義された通りである）を有する。
【００３７】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告された類似化合物を製造するために用いられる方法によって、そして本明細書にさらに記載されたように製造することができる。例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989を参照のこと。
【００３８】
また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991を参照のこと。例えば、適したアミン保護基としては、なんら制限されるわけではなく、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適したアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２,６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は酸接触加水分解によって、例えばＴＦＡを用いて除去することができる２,６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれる。
【００３９】
より具体的には、本明細書に開示された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム１〜３の以下の方法に従って合成することができ、ここにおいて、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2、は、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。
【００４０】
スキーム１は、式（５）（式中、Ｒは本明細書に定義された通りである）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジンのエナンチオマー的に純粋な異性体の製造を説明する。
【００４１】
スキーム１、工程１では、式（１）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジンアルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して式（２）の中間体を形成する。この反応は、例えば適した有機溶媒中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適した塩基の存在下で反応を実施するような、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。適した溶媒には、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が含まれる。一般に、反応は、周囲より低い（sub-ambient）又は周囲温度条件で実施されるが、しかし、特定の状況では周囲より高い（super-ambient）温度条件を用いてもよい。
【００４２】
スキーム１
【化４】
2013526528.tif 000006
【００４３】
スキーム１、工程２では、式（２）の中間体を式（３）の所望のピロリジンと縮合させる。また、式（４）の中間体を得るために、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリル又はブタノンのような溶媒の存在下、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で周囲温度から周囲より高い温度条件で実施される。しかし、この反応工程では、なんらかの他の塩基又は場合により酸又はこのような縮合反応をもたらす別の試薬を用いることもできることに留意すべきである。
【００４４】
スキーム１、工程３では、次いで、式（４）の中間体をジオキサンのような適した溶媒中で塩酸のような酸と反応させて式（５）の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。ここで、式（５）の中間体は、高エナンチオマー純度で本発明の方法に従って容易に形成できることが見出され、その具体的な詳細は、さまざまな例として下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣによって測定することができる。
【００４５】
スキーム２は、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するための式（１０）のさらなる中間体の製造方法を説明する。
【００４６】
スキーム２
【化５】
2013526528.tif 000007
【００４７】
スキーム２、工程１では、式（６）の置換されたハロ−フェネチルアミン又はトリフラートのような適した誘導体を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）で処理することによってｐ−トルエンスルホニル（トルエンスルホニル基）によって適切に保護して式（７）の中間体を形成する。この反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。
【００４８】
スキーム２、工程２において、環化は、希硫酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトルエン中で中間体（７）をジメトキシメタンと共に加熱することによって達成される。ここで、トシラートによるアミン基の保護は、少なくとも２つの利点が得られることがわかった。まず第１に、ｐ−トリルスルホニル化によってアミノ基を保護することによって式（６）の化合物が任意の自己重合から防止されることがわかった。第２に、トルエンスルホニル基は、位置選択性（regio-selectivity）を制御することもわかった。すなわち、スキーム２に示した反応は、所望の位置異性体のみを形成する。特に、他の可能な位置異性体、オルト位の異性体は、ＬＣＭＳ及びＮＭＲによって検出されない。従って、スキーム２に説明したプロセス条件によれば、高収率で位置特異的環化を実施して式（８）の化合物を得ることができる。
【００４９】
スキーム２、工程３では、式（８）の中間体を式（５）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジンとカップリングさせて式（９）の中間体を得る。例えば：D. W. Old, J.P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722-9723; J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, and S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174及びその中の引用文献を参照のこと。トシル基のような保護基は、この段階で存在する場合、当分野で知られた方法のいずれかによって除去される。例えば、スキーム２、工程４に示した通り。すなわち、スキーム２に示されたトシラートは、周囲より高い温度でRed-Alのような還元剤によって除去されて式（１０）の中間体を形成する。
【００５０】
スキーム３は、以下の実施例においてより詳細に記載されるように、カップリング反応を経て所望の生成物を得る本発明の式（Ｉ）の化合物の製造における最終工程を説明している。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、適したカップリング反応を経て式（１０）の中間体及び式（１１）の化合物の反応によって形成される。また、このようなカップリング反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、スキーム２、工程３に上記されたようなカップリング反応条件を用いることができる。
【００５１】
スキーム３
【化６】
2013526528.tif 000008
【００５２】
すでに上に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に変換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ；そして実際には、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際に中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形態の供給源として有用である。
【００５３】
この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び／又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下：睡眠関連障害（具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、過眠症及び薬物副作用に起因する傾眠症、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経障害（列挙されうる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない）が含まれるが、なんら制限されるわけではない。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知障害に関連する認識疾患が含まれる。
【００５４】
具体例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体と結合し、そしてＨ３機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドにより改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力（functional output）、ヒスタミン状態（histamine tone）及び又は組織状況（tissue context）に応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。
【００５５】
従って、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって、前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。
【００５６】
本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用されうることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与されうる。
【００５７】
本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによって、Ｈ３の活性のために生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。
【００５８】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーは、Ｈ３受容体の効果を阻害及び／又は調節し、それによってＨ３の活性のために生じる効果及び／又は疾患及び／又は状態の緩和に用いることができる薬剤及び／又は薬学的組成物の製造に用いることができる。特定の疾患及び／又は状態は、本明細書に具体的に列挙されたものである。従って、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から製造された薬剤は、Ｈ３受容体の上記の効果のために生じたと考えられる疾患のいずれかにかかっている患者を治療するのに用いることができる。さらにより具体的には、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、本明細書に列挙されたさまざまな疾患状態を治療するために用いることができる。
【００６０】
また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示された一般構造を有する。
【００６１】
本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、従って、患者においてＨ３の効果のために生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。
【００６２】
好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態であってもよい；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分０.１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。風味付けされた単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬成分及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００６３】
本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル（vehicle）が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００６４】
本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。
【００６５】
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適した投薬レベルは、１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００６６】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。
【００６７】
実施例（全般）
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Ｒｆ」は、保持係数のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ.ｐ.」は、融点のことであり、「ｄｅｃ」は、分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「ｍｍＨｇ」は、水ｚ銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ.」は、無水のことであり、「ｃｏｎｃ.」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１,１'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ2」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ2」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ2Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＣＡＳ ｘｘｘ−ｘｘ−ｘ」は、Chemical Abstract Service登録番号のことであり；「ＢＩＮＡＰ」は、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルのことであり；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドのことであり；「ＤＡＢＣＯ」は、１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタンのことであり；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3」は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことであり；「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり；「ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのことであり；「ＤＩＥＡ」は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことであり；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンのことであり；「ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．」は、当量のことであり；「Ｅｔ3Ｎ」は、トリエチルアミンのことであり；「ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ」は、���−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり；「ＥＤＣ」は、エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドのことであり；「ＴＰＴＵ」は、［ジメチルアミノ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキシ）−メチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートのことであり；「ＨＡＴＵ」は、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムのことであり；「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルホスホルアミドのことであり；「ＨＯＡｃ」は、酢酸のことであり；「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのことであり；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことであり；「ＳＭ」は、出発物質のことであり；「ＴＢＡＦ」は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのことであり；「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「Ｈ2Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「μＭ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、正常のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィーのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ.＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、約「〜」＝約。
【００６８】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ５ｍｍプローブを備えたGemini 300又はVarian Mercury 300分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、通常、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（ ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。
【００６９】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した；使用した補助検出器は、以下の通りである：Hewlett Packard 1100 SeriesＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器 温度＝４６℃、Ｎ2圧＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ，１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２，１ｍｌ／分
勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ，（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２ １ｍｌ／分，（ＡｃＮ＋０.０８％ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３.０分）
【００７０】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用した方法を記載する。
【００７１】
中間体
中間体（ｉ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７】
2013526528.tif 000009
機械的撹拌ロッド及び２５０ｍＬ滴下ロートを備えた２Ｌ丸底フラスコにｐ−トシルクロリド（５８ｇ，３０５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び無水ＤＣＭ６００ｍＬを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２．６５ｇ）を加えた。ＤＣＭ２００ｍＬ中の（３Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃヒドロキシピロリジン（３８ｇ，２０３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜を撹拌するにまかせた。ＴＬＣは反応完了を示した。生成物は、ＤＣＭ中でＲf値０．３を有した。反応物を氷水浴によって冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてＤＣＭ３００〜４００ｍｌですすいだ。有機溶液をＨ3ＰＯ4（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥した。濃縮した後、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して淡褐色油として表題化合物５２ｇ（収率７５％）を得た。ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ+）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．３
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００７２】
中間体（ｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８】
2013526528.tif 000010
中間体（ｉ）に記載された方法に従って製造された（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｇ，０．１５ｍｏｌ，１．０当量）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５．２ｇ，０．３ｍｏｌ，２．０当量）、無水ＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）、及び乾燥Ｋ2ＣＯ3粉末（５０ｇ，３６ｍｍｏｌ，２．４当量）を機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。生成した懸濁液を７５℃で２０時間撹拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３で微量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水２００ｍＬとＤＣＭ４００ｍＬとの間で分配した。水層をＤＣＭ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥した。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。生成物は、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍでなお弱いＵＶ吸収を有した。淡黄色油を得た、収量：２４．５ｇ（６４％）。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．２７分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【００７３】
中間体（ｉｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化９】
2013526528.tif 000011
中間体（ｉｉ）で得た（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン３０ｍｌ中に溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ，ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、そして室温で撹拌するにまかせた。約２０分後、茶色のゴムが現れた。４時間後、反応は完了した。撹拌しながらＮ2をフラスコに１時間通過させた。排出口をＫＯＨ水溶液に通過させてＨＣｌを吸収した。溶媒を真空で除去して吸湿性の淡褐色ゴム２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝０．３７分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【００７４】
中間体（ｉｖ）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０】
2013526528.tif 000012
ＴｓＣｌ（１１ｇ，５７．５ｍｍｏｌ，１．１５当量）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液にＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェネチルアミン（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＥｔ3Ｎ（１８ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一夜撹拌すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。ＬＣＭＳ：ｔ＝４．１５８，ＭＳ ３５４／３５６。ポリマー担持されたアミン３ｇを加え、そして室温で１時間撹拌した、セライトパッドを通して溶液を濾過し、ＤＣＭですすぎ、そして溶媒を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に再溶解した。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を１Ｎ Ｈ3ＰＯ4（２×２０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、そしてブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ（ＴＬＣ：ＤＣＭ）で溶離し、放置してオフホワイトの固形物として表題化合物１７．８９ｇ（１００％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ）：０．７Ｒｆ
ＬＣＭＳ：ＲT＝３．７２分，ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
中間体（ｖ）
６−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン
【化１１】
2013526528.tif 000013
室温でトルエン３２ｍＬ中の硫酸（６０％ｗ／ｗ，２０ｇ）の撹拌溶液にＮ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド７．６０ｇ、続いてジメトキシメタン３２ｍＬを加えた。窒素下で撹拌しながら外部から５０℃に設定された油浴上で反応混合物を１５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝４．５４９分，ＭＳ ３６６／３６８。ＴＬＣ（ＤＣＭ）：ＳＭ Ｒｆ＝０．３５，生成物Ｒｆ＝０．６５。ＴＬＣによって判断したところ、反応は完了した。反応混合物を室温に冷却し、そしてエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、そして水層をエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル性溶液を水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、エーテル性溶液を顆粒状無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物である放置後の固形物を、エーテル（７５ｍＬ）及びペンタン（１００ｍＬ）から再結晶させた。吸引濾過によって物質を集め、そして真空下で乾燥して白色結晶性固形物として表題化合物６．６ｇ（９０％）を得た：
ＭＳ：３６６／３６８；
1H NMR (300 MHz) (CDCl3): 7.69 (d, 8.4Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 8.4Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.35 (t, 6.6Hz, 2H), 3.23 (t, 6.9Hz, 2H), 2.76 (t, 6.9Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
【００７６】
中間体（ｖｉ）
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１２】
2013526528.tif 000014
６−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（４．３２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，１当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．６４ｇ，１７．１１ｍｍｏｌ，１．４５当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０１当量）及びＢＩＮＡＰ（２２１ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，０．０３当量）を丸底フラスコ中で合わせ、そして窒素でパージした。乾燥トルエン３０ｍＬを加えると、溶液は赤色のスラリーになった。これに乾燥トルエン３０ｍＬ中の（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル（２ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、そして一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水５０ｍＬでクエンチした。これをブライン１００ｍＬと共に分液ロートに移した。有機物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ここでそれらを合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇカラ
ム；５０ｍＬ／分；ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、これにより橙色固形物として表題化合物４．０２ｇ（７８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．４９分；ＭＳ：４４０
7.73 (d, 8.7Hz, 2H), 7.32 (d, 8.7Hz, 2H), 6.89 (d, 8.7Hz, 1H), 6.40 (dd, 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.22 (d, 2.4Hz, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73-2.89 (m, 10H), 2.44-1.89 (m, 7H), 1.54 (d, 3H)
【００７７】
中間体（ｖｉｉ）
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１３】
2013526528.tif 000015
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（４．０２ｇ，９．１６ｍｍｏｌ，１当量）を乾燥トルエン（４０．２ｍＬ）中に溶解し、窒素で脱気し、そして６０℃に加熱した。Red-Al（１１．３ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ，４当量）をゆっくり加え、そして反応混合物を８５℃に加熱し、そして一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして酢酸エチル４９ｍＬ、続いて１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１９０ｍｍｏｌ，ＮａＯＨ７．６ｇ）１９．１ｍＬ及び水１９ｍＬをゆっくり加えた。次いで、反応混合物を分液ロートに移し、ブラインで希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇカラム；５０ｍＬ／分；ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の５％７Ｎ ＮＨ3：９０％ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、これにより薄黄色の粘稠な油として表題化合物１．８１ｇ（６９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．０８分；ＭＳ：２８６
【００７８】
中間体（ｖｉｉｉ）
７−ブロモ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2013526528.tif 000016
クロロギ酸メチル（４４４ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１９ｍＬ中の７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９５０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１５ｍｇ，９．０４ｍｍｏｌ）の０℃混合物に加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。水を加え、層を分離し、そして水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると油１．０７ｇが残った。この物質を前の実験からの５２ｍｇと合わせ、そして酢酸エチル／ヘプタン１：１で３０ｍＬ／分で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４ｇＳｉＯ2，Analogixカラム）によって精製した。生成物７６３ｍｇを得た。
【００７９】
中間体（ｉｘ）
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５】
2013526528.tif 000017
この中間体は、中間体（ｖｉ）、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと実質的に同じやり方で、７−ブロモ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステルと（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニルとの縮合によって合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．３分，ＭＳ：３５８
NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 6.97 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.36 (dt, 1H), 3.30-3.17 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 5H), 2.52 (q, 1H), 2.17-1.67 (m, 6H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
【００８０】
実施例１
Ｎ−メチル−６−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ニコチンアミド
【化１６】
2013526528.tif 000018
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．８１ｇ，６．３５ｍｍｏｌ，１当量）を乾燥トルエン７７ｍＬ中に溶解し、そして窒素でパージした。４−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１．４９ｇ，６．９９ｍｍｏｌ，１．１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８５ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．４５当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，０．０１当量）及びＢＩＮＡＰ（１１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．０３当量）を順に加え、続いてさらに窒素で脱気した。反応混合物を８５℃に加熱し、そして一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、分液ロートに移し、水及びブラインで希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇカラム；５０ｍＬ／分；ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。これにより薄橙色の固形物として表題化合物１．８ｇ（６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．６９分，ＭＳ：４２０
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.57 (d, 2.4Hz, 1H), 7.93 (dd, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, 9.0Hz, 1H), 6.63 (d, 9.0Hz, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.92 (bs, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 6H), 2.77 (m, 1H), 2.53 (q, 8.7Hz, 1H), 2.20-1.68 (m, 5H), 1.49 (, 1H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
【００８１】
実施例２
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１７】
2013526528.tif 000019
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．９１分，ＭＳ：４３１
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.42 (s, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.86 (dt, 2H), 3.54-3.22 (m, 5H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 1H), 1.27 (d, 3H).
【００８２】
実施例３
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１８】
2013526528.tif 000020
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと３−ブロモ−２−クロロ−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．４４分，ＭＳ：３９７
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.03 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.52-3.23 (m, 8H), 3.08-3.02
(m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.15-2.12 (m,
1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.15 (d, 3H)
【００８３】
実施例４
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１９】
2013526528.tif 000021
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−
６−メチルピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．６５分，ＭＳ：３７７
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.37 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.45-6.43 (d, 3H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 4H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.78 (dd, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.14-1.73 (m, 5H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
【００８４】
実施例５
２−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２０】
2013526528.tif 000022
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２,５−ジブロモ−ピリミジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．２２分，ＭＳ：４４２
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.32 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.39-3.18 (m, 4H), 3.02 (dt, 1H), 2.87 (dd, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.14-1.73 (m, 5H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
【００８５】
実施例６
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−ピリミジン−５−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２１】
2013526528.tif 000023
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと５−ブロモ−ピリミジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０５分，ＭＳ：３６４
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.39-3.21 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).
【００８６】
実施例７
３−［６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キノリン
【化２２】
2013526528.tif 000024
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと３−ブロモ−キノリンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．２２分，ＭＳ：４１３
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.86(d, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H),
7.46-7.43 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
【００８７】
実施例８
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２３】
2013526528.tif 000025
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−ベンゾオキサゾールとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．８０分，ＭＳ：４０３
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.48-2.70 (m, 7H), 2.46 (s, 1H), 2.17-1.81 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 3H), 1.18 (d, 3H).
【００８８】
実施例９
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２'−（トルエン−４−スルホニル）−３,４,１',２',３',４'−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２,６'］ビイソキノリニル
【化２４】
2013526528.tif 000026
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと６−ブロモ−
２−（トルエン−４−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．４０分，ＭＳ：５７１
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.65 (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.15 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.41-2.47 (m, 13H), 2.39 (s, 3H), 2.01-1.37 (m, 9H), 1.10 (d, 3H).
【００８９】
実施例１０
２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２５】
2013526528.tif 000027
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６９分、ＭＳ：３９３
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.99 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (t,
1H), 6.44 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.02 (dt, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.78 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.17-1.75 (m, 6H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
【００９０】
実施例１１
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２６】
2013526528.tif 000028
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６９分，ＭＳ：３９３
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.07 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.81 (q, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-1.50 (m, 5H), 1.16 (d, 3H).
【００９１】
実施例１２
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２７】
2013526528.tif 000029
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１４分，ＭＳ：３８１
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.07 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.81 (q, 1H), 2.56 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-1.50 (m, 5H), 1.16 (d, 3H).
【００９２】
実施例１３
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２８】
2013526528.tif 000030
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−４−メチル−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝１．６４分，ＭＳ：３７７
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.07 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.47-6.42 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (dt, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.78 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23-1.72 (m, 5H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
【００９３】
実施例１４
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２９】
2013526528.tif 000031
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝３．３０分，ＭＳ：３６５
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.37 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.39-3.21 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.80 (q, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.15-1.73 (m, 5H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.16 (3H).
【００９４】
実施例１５
６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３０】
2013526528.tif 000032
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１９分，ＭＳ：４３２
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 7.31-7.23 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.44 (t, 4H), 3.39-3.21 (m, 6H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (q, 1H), 2.51(q, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.95 (t, 4H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.48-1.47 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
【００９５】
実施例１６
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３１】
2013526528.tif 000033
実施例１と実質的に同じやり方で、６−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリンと２−ブロモ−５−クロロ−ピリジンとの縮合によって表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．５２分，ＭＳ：３９７
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.12 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.51 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 4H), 3.02 (dt, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.77 (q, 1H), 2.52 (q, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.14 (d, 3H).
【００９６】
実施例１７
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
【化３２】
2013526528.tif 000034
酢酸中の臭化水素酸（３３質量％で２８．４ｍＬ）を７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると油５８４ｍｇが残った。この物質を、以下のように：ジクロロメタン（２％トリエチルアミンを含む）５分間、そして１０分間かけて直線勾配でジクロロメタン（２％トリエチルアミンを含む）／メタノール８５／１５に進めて３０ｍＬ／分で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２４ｇＳｉＯ2，Analogixカラム）によって精製して油として表題化合物４７３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．８５分，ＭＳ：３００
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): d (CDCl3) : 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.30 - 6.35 (m, 2H), 3.51 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.19 - 3.41(m, 4H), 2.72 - 3.14 (m, 11H), 2.53 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
【００９７】
実施例１８
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−キノリン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化３３】
2013526528.tif 000035
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍＬ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（６．８８ｍｇ，０．００７）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（２２．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモキノリン（１１５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして混合物を脱気した（真空，３×）。反応混合物を８５℃で１７時間加熱し、次いで、それを酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると固形物２０５ｍｇが残った。酢酸エチルで摩砕して固形物４３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．１３分，ＭＳ：４２７
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ):d (CDCl3) : 8.84 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30 - 6.38 (m, 2H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 3.49 - 3.54(m, 1H), 3.17 - 3.42 (m, 4H), 2.94 - 3.06 (m, 5H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
【００９８】
実施例１９
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化３４】
2013526528.tif 000036
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍＬ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（６．８８ｍｇ，０．００７）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（２２．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチルピリジン（１２５  ０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして混合物を脱気した（真空，３×）。反応混合物を８５℃で１７時間加熱し、次いで、それを酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると油２１７が残った。２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを用いて１６ｍＬ／分で溶離するカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ２，Biotageカラム）によって精製して表題化合物４４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．９３分，ＭＳ：４４５
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ): 8.42 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 9.2), 6.31 - 6.35 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 4H), 3.51(t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.17 - 3.42 (m, 4H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
【００９９】
実施例２０
Ｎ−メチル−６−［７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−ニコチンアミド
【化３５】
2013526528.tif 000037
７−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１,３'−ビピロリジニル−１'−イル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン６ｍＬ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（６．８８ｍｇ，０．００７）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（２２．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１１８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして混合物を脱気した（真空，３×）。反応混合物を８５℃で１７時間加熱し、次いで、それを酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮すると油２００ｍｇが残った。２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを用いて１６ｍＬ／分で溶離するカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル，Biotageカラム）によって精製して泡状物質４４ｍｇを得た。ヘプタン／２％トリエチルアミンを含む酢酸エチル１：１、続いて２％トリエチルアミンを含む酢酸エチル、次いで２％トリエチルアミンを含む５％メタノール／９５％酢酸エチルを用いて１６ｍＬ／分で溶離する第２のカラム（４ｇＳｉＯ2，Biotageカラム）から表題化合物２５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝２．０７分，ＭＳ：４３４
1H NMR (300 MHz) (CDCl3, δ (ppm): 8.56 ( d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 2.6, 9.0 Hz), 7.0 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.32 - 6.34 (m,
2H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.48 -3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.42 (m, 4H), 3.0 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.94 (m, 4H), 2.70 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (見掛けのq, 1H , J = 8.4), 1.67 - 2.19 (m, 5H), 1.41 - 1.55 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.3 Hz)
【０１００】
生物学的実施例
実施例２１
本実施例は、Ｈ３受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Macacca Mulatta）Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、本発明の化合物は、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルＨ３介在ＧＴＰｇＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルＨ３ ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を
基礎レベルよりも０〜４０％ほど低下させる。
【０１０１】
アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル（Macacca Mulatta）４４５アミノ酸Ｈ３受容体（Genbank #AY231164）を含むpcDNA5/FRT/TO（Invitrogen）で安定にトランスフェクションされたFlp-In T-REx 293細胞株（Invitrogen）から調製した。安定にトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅（amplify）し、そして５００ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Cellgro）に２４時間暴露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発した。誘発後、Cell Stripper（Cellgro）を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋ×ｇ、５分間）、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ2で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋ×ｇ、３０分間）した。細胞膜沈殿物を１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。アカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した後、［３Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイに使用した。
【０１０２】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［３Ｈ］−メチルヒスタミン（Perkin Elmer）及びWGA SPAビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Amersham）を用いて実施した。アッセイは、９６ウェルOpti-Plates（Packard）で実施した。各反応は、アカゲザルＨ３膜（総タンパク質２０〜３０ｍｇ）５０μｌ、WGA SPAビーズ（０.１μｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ並びに試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液からの結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSeal（Perkin Elmer）で密閉し、そして振盪機上で混合した（２５℃、１時間）。TopCountシンチレーションカウンター（Packard）上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてCheng-Prusoff式によってＫｉ値を決定した。類似の方法を用いてラットの結合データを測定した。本発明の代表的な化合物のいくつかについて観察された結合データを表１にまとめた。
【０１０３】
【表１】
2013526528.tif 000038
【０１０４】
実施例２２
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
【０１０５】
体重２５０±１０ｇの雄Sprague Dawleyラット（Charles River, France）をZOLETILR 50（６０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０.９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１.５ｍｍ）、視覚による皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１.５ｍｍ）上、そして小脳（参照電極）上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Winchester，７リード線）に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
【０１０６】
手術後回復３週間後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、そして午前７時から午後７時まで明かりをつけた。連続した３日：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）薬物及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。記録の１５分前に、ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を投与した。
【０１０７】
小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。３つの段階に区別された：
・低電位の速い皮質電気（ＥＣｏＧ）活性を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・皮質電気活性における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の過同期化（hypersynchronization）を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。
【０１０８】
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステム（Deltamedのソフトウェア「Coherence」）によって自動的に実施した。
【０１０９】
本発明の化合物は０.６％ＭＴＣトゥイーン中に溶解し、そして経口経路（ｐｏ）によって投与することができる。注射体積は、通常、約０.５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０１１０】
２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化することができる。
【０１１１】
結果は、分（１時間周期分析）で又は対照値（１００％）のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値（paired values）についてのスチューデントｔ検定を用いてデータの統計分析を実施することができる。
【０１１２】
実施例２３
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験（Stress-induced ultrasonic vocalizations test）
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用することができる。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ（MED Associates, Inc., St. Albans, VT）中にラットを入れた。４回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をUltravoxシステム（Noldus, Wageningen, The Netherlands）により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Mini-3 batモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより１０ミリ秒よりも長く持続したＵＶの各発作（bout）を記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を送り、続いてUltravoxシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与した。
【０１１３】
実施例２４
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法をさらに説明する。
使用することができる方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ３０ｃｍまで水（２１℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行った（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験６分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。６分の試験中に無動持続時間（duration of immobility）を測定した。本発明の化合物を２回経口投与することができる（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０１１４】
本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。
【国際調査報告】
2013526528.tif 000046
2013526528.tif 000047