(57)【要約】  本発明は式(IA)、(IB)及び(IC)【化１】2013540820.tif 000084（式中、R1-R7 は本明細書に定義されたとおりである）の化合物及びこれらの医薬上許される塩に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
2013540820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IA
【化１】
2013540820.tif 000056
IA
の化合物、又はその医薬上許される塩。
［式中、
R1はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル又はジヒドロピロロピリジニル（必要によりオキソで置換されていてもよい）であり、夫々の複素環は必要により独立にRa、Rb及びRcから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、
R2はC1-C6 アルキル又はC3-6 シクロアルキル（必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R3はＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9又は5-6 員ヘテロアリール環（これは必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R4、R5、及びR6は夫々独立に
(a) -H 、
(b) -OH、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル-N(R8)(R9)、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル又は-OC3-6 シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2 複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’) 5-6 員複素環
から選ばれ、
R8及びR9は夫々独立に-H、C1-6アルキル、及び5-6 員複素環から選ばれ、
RaはＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OHから選ばれ、
Rbは-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3から選ばれ、
Rcは-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 は夫々独立に-H, C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル-5-6 員ヘテロアリール（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- アリールから選ばれ、
ｎは０、１又は２である］
【請求項２】
R1が下記の基から選ばれ、
【化２】
2013540820.tif 000057
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そのシクロアルキル基が必要によりC1-3 アルキル基で置換されていてもよく、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R5及びR6が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル-N(R8)(R9)、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6 シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- 5-6 員ヘテロアリール（必要によりフルオロで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれ、
ｎが０、１又は２である、請求項１記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
R1が
【化３】
2013540820.tif 000058
から選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル-フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれる、請求項１又は２記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、そのシクロアルキル基が必要によりメチルで置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R5及びR6 が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)2C1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2 複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる、請求項１から４のいずれか１項に記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
R1が
【化４】
2013540820.tif 000059
から選ばれ、
R2がt-ブチル又はシクロブチル（必要によりメチル基で置換されていてもよい）であり、
R3が-H、C1-3 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9 又はトリアゾリル（これは必要によりメチル基で置換されていてもよい）であり、
R4、R5及びR6が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R8及びR9 が夫々独立に-H及びC1-6アルキルから選ばれる、請求項１又は２記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
R1が
【化５】
2013540820.tif 000060
である、請求項６記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
R2がt-ブチル又はシクロブチル（必要によりメチル基で置換されていてもよい）である、請求項６記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
R1が
【化６】
2013540820.tif 000061
であり、
R2がt-ブチルであり、
R3が
【化７】
2013540820.tif 000062
から選ばれ、
R4、R5及びR6が夫々独立に-H、-CN 、Ｆ、シクロプロピル、メトキシ及びt-ブトキシから選ばれる、請求項６記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
R2が
【化８】
2013540820.tif 000063
である、請求項９記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１１】
式IB
【化９】
2013540820.tif 000064
IB
の化合物、又はその医薬上許される塩。
［式中、
R1はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル又はジヒドロピロロピリジニル（必要によりオキソで置換されていてもよい）であり、その複素環は必要により独立にRa、Rb及びRcから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、
R2はC1-C6 アルキル又はC3-6 シクロアルキル（必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R3はＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9 又は5-6 員ヘテロアリール環（これは必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R5、R6、及びR7は夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、 
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’) 5-6 員複素環
から選ばれ、
R8及びR9は夫々独立に-H、C1-6アルキル、及び5-6 員複素環から選ばれ、
RaはＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbは-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3から選ばれ、
Rcは-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 は夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- 5-6 員ヘテロアリール（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- アリールから選ばれ、
ｎは０、１又は２である］
【請求項１２】
R1が
【化１０】
2013540820.tif 000065
から選ばれ、
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そのシクロアルキル基が必要によりC1-3 アルキル基で置換されていてもよく、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R5、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれ、
ｎが０、１又は２である、請求項１１記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１３】
R1が
【化１１】
2013540820.tif 000066
から選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれる、請求項１１又は１２記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１４】
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル又はイソブチルである、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１５】
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9 、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R5、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6 シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)2C1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１６】
R1が
【化１２】
2013540820.tif 000067
から選ばれ、
R2がt-ブチル又はジメチルプロピルであり、
R3が-H、C1-3 アルコキシ、又はトリアゾリル（これは必要によりメチル基で置換されていてもよい）であり、
R5、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9)、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) モルホリニル又はピペリジニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H及びC1-6アルキルから選ばれる、請求項１１又は１２記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１７】
R1が
【化１３】
2013540820.tif 000068
である、請求項１６記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１８】
R2がt-ブチル又はジメチルプロピルである、請求項１６記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１９】
R1が
【化１４】
2013540820.tif 000069
であり、
R2がt-ブチル又はジメチルプロピルであり、
R3が
【化１５】
2013540820.tif 000070
から選ばれ、
R5、R6及びR7が夫々独立に-H、-CN 、Ｆ、Cl、Br、メチル、モルホリニル及びメトキシから選ばれる、請求項１６記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２０】
R2がt-ブチルであり、
R3が
【化１６】
2013540820.tif 000071
から選ばれ、
R5、R6及びR7が夫々独立に-H、メチル及びBrから選ばれる、請求項１９記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２１】
式IC
【化１７】
2013540820.tif 000072
IC
の化合物、又はその医薬上許される塩。
［式中、
R1はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル又はジヒドロピロロピリジニル（必要によりオキソで置換されていてもよい）であり、夫々の複素環は必要により独立にRa、Rb及びRcから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、
R2はC1-C6 アルキル又はC3-6 シクロアルキル（必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R3はＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9又は5-6 員ヘテロアリール環（これは必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R4、R6、及びR7は夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’) 5-6 員複素環
から選ばれ、
R8及びR9は夫々独立に-H、C1-6アルキル、及び5-6 員複素環から選ばれ、
RaはＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbは-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3から選ばれ、
Rcは-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 は夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- 5-6 員 ヘテロアリール（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- アリールから選ばれ、
ｎは０、１又は２である］
【請求項２２】
R1が
【化１８】
2013540820.tif 000073
から選ばれ、
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そのシクロアルキル基が必要によりC1-3 アルキル基で置換されていてもよく、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、オキソ及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル-フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれ、
ｎが０、１又は２である、請求項２１記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２３】
R1が
【化１９】
2013540820.tif 000074
から選ばれる、請求項２１又は２２記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２４】
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル又はイソブチルである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２５】
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3 、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)2C1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる、請求項２１から２４のいずれか１項に記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２６】
R1が
【化２０】
2013540820.tif 000075
から選ばれ、
R2がt-ブチルであり、
R3が-H又はハロゲンであり、
R4、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）
から選ばれる、請求項２１又は２２記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２７】
R1が
【化２１】
2013540820.tif 000076
である、請求項２６記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２８】
R2がt-ブチルである、請求項２６記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２９】
R1が
【化２２】
2013540820.tif 000077
であり、
R2がt-ブチルであり、
R3がＦであり、
R4、R6及びR7が夫々独立に-H、Br及びメトキシから選ばれる、請求項２６記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項３０】
下記の化合物からなる群から選ばれた化合物、又はその医薬上許される塩。
【化２３】
2013540820.tif 000078
2013540820.tif 000079
2013540820.tif 000080
2013540820.tif 000081
【請求項３１】
下記の化合物からなる群から選ばれた、請求項３０記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【化２４】
2013540820.tif 000082
2013540820.tif 000083
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される賦形剤及び／又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３３】
有効量の請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許される塩を、これを要する患者に投与することを特徴とするロイコトリエン媒介疾患の治療方法。
【請求項３４】
前記ロイコトリエン媒介疾患が心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維症、腎臓疾患並びに癌から選ばれる、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記ロイコトリエン媒介疾患がアテローム硬化症である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
薬物としての使用のための請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項３７】
ロイコトリエン媒介疾患の治療のための請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項３８】
心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維症、腎臓疾患並びに癌から選ばれたロイコトリエン媒介疾患の治療のための請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のインヒビターとして有益であり、こうして喘息、アレルギー、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性痛み、急性胸部症候群及び心血管疾患（アテローム硬化症、心筋梗塞及び卒中を含む）を含むロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益であるベンゾイミダゾールに関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン(LT)及びそれらの生成をもたらすアラキドン酸からの生合成経路は20年以上にわたって薬物発見努力の標的であった。LTは好中球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージを含む幾つかの細胞型により生成される。LTの細胞内合成における最初にゆだねられる工程はLTA4への5-リポキシゲナーゼ(5-LO）によるアラキドン酸の酸化を伴い、そのプロセスは18kD内在性膜タンパク質5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の存在を必要とする (D.K. Miller ら著, Nature, 1990, 343, 278-281; R.A.F.Dixon ら著, Nature, 1990, 343, 282-284) 。LTA4のその後の代謝がLTB4、並びにシステイニルLT- LTC4、LTD4及びLTE-4 をもたらす(B. Samuelsson著, Science, 1983, 220, 568-575)。システイニルLTは強力な平滑筋収縮作用及び気管支収縮作用を有し、それらは粘液分泌及び血管漏出を刺激する。LTB4は白血球の強力な走化性物質であり、付着、凝集及び酵素放出を刺激する。
LT領域における早期の薬物発見努力の多くはアレルギー、喘息及びその他の炎症性症状の治療に向けられていた。研究努力はLTB4並びにシステイニルロイコトリエンLTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストだけでなく、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) のインヒビター、LTA4ヒドロラーゼ及び5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のインヒビターを含むその経路における多くの標的に向けられていた(R.W. Friesen 及びD. Riendeau 著, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann. Rep. Med. Chem., 2005, 40, 199-214) 。上記領域における努力の年数が5-LOインヒビター、ジロイトン、並びにLTアンタゴニスト、モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカストを含む喘息の治療のための二三の市販製品を生じていた。
【０００３】
更に最近の研究は心筋梗塞、卒中及びアテローム硬化症を含む、心血管疾患におけるLTにかかわっていた (G. Riccioni ら著, J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378)。FLAP及び5-LOがアテローム硬化症の病変に見られる5-LO及びLTカスケードの成分の中にあり、アテローム発生におけるそれらのかかわりを示唆した (R. Spanbroekら著, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243)。FLAPの薬理学的抑制がアテローム硬化症の病変サイズを動物モデルで減少することが報告されていた。一つの研究では、生後２ヶ月から６ヶ月まで高脂肪食を給餌されたapoE/LDL-RダブルノックアウトマウスへのFLAPインヒビターMK-886の経口投薬が大動脈中のプラーク被度の56％減少及び大動脈根中の43％減少をもたらした (J. Jawien ら著, Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146) 。このプラーク作用がプラーク-マクロファージ含量の減少並びにコラーゲン及び平滑筋含量の同時の増加と対にされ、これが一層安定なプラーク表現型への変換を示唆する。別の研究では、ApoE-/-xCD4dnT βRIIマウス (全てのTGF-ベータをその系から有効に除去する優性-陰性TGF-ベータ受容体を発現するapoE KO マウス) へのMK-886の注入による投与が大動脈根中のプラーク領域の約40％の減少をもたらすことが報告されていた (M. Back ら著, Circ. Res., 2007, 100, 946-949) 。そのマウスはプラーク成長が既に若干成熟した（12週）後の４週にわたって治療されたにすぎず、こうしてこのメカニズムによるアテローム硬化症を治療措置する可能性を高めた。ヒトアテローム硬化症病変を調べる研究では、FLAP、5-LO及びLTA4 ヒドロラーゼの発現が健康な対照に較べてかなり増大されることがわかった (H. Qiu ら著, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166)。同様の研究は、例えば、FLAPの抑制による、LT経路の抑制がアテローム硬化症の治療に有益であろうと示唆する（総説について、M. Back 著Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251 及びCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照のこと）。
【０００４】
先に引用された研究に加えて、多くのその他の研究がLTの生物学的作用及び疾患におけるLTの役割を理解することに向けられていた。これらの研究はLTが多くの疾患又は症状に可能な役割を有すると示していた（総説について、M. Peters-Golden及びW.R. Henderson, Jr., M.D. ら著, N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照のこと）。上記特別な疾患に加えて、LTが多くのアレルギー疾患、肺疾患、繊維症、炎症性疾患及び心血管疾患だけでなく、癌に可能な役割を有すると示されていた。FLAPの抑制はまた腎臓疾患、例えば、糖尿病誘発タンパク尿を治療するのに有益であると報告されている（例えば、J. M. Valdiviesoら著, Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94及びA Montero ら著, Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照のこと）。
幾つかのFLAPインヒビターが科学文献（例えば、J.F. Evansら著, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 72-78 を参照のこと）及び米国特許に報告されていた。幾つか（MK-886、MK-591、及びBAY X1005（またDG-031として知られている）を含む）が喘息についての臨床試験で評価されていた。更に最近、FLAPインヒビターAM-103 (J.H. Hutchinson ら著, J. Med. Chem. 52, 5803-5815)がその坑炎症性に基づく、臨床試験で評価されていた (D.S. Lorrainら著, J. Pharm. Exp. Ther., 2009, DOI:10.1124/jpet.109.158089)。続いて、それが呼吸疾患の治療についてバックアップ化合物AM-803 (GSK-2190915)により置換された。DG-031はまた臨床試験で心筋梗塞リスクについてのバイオマーカーについてその効果を評価され、その疾患についての幾つかのバイオマーカーの用量依存性抑制を示した (H. Hakonarson ら著, JAMA, 2005, 293, 2245-2256) 。MK-591は臨床試験でヒト糸球体腎炎でタンパク尿を減少すると示された（例えば、A. Guashら著, Kidney International, 1999, 56, 291-267 を参照のこと）。
しかしながら、現在まで、FLAPインヒビターは市販薬物として認可されていなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)を抑制し、こうしてアレルギー疾患、肺疾患、繊維症、炎症性疾患及び心血管疾患並びに癌を含む、ロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
その第一の最も広い実施態様において、本発明は式IAの化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
【０００６】
【化１】
2013540820.tif 000003
IA
【０００７】
式中、
R1はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル又はジヒドロピロロピリジニル（必要によりオキソで置換されていてもよい）であり、夫々の複素環は必要により独立にRa、Rb及びRcから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、
R2はC1-C6 アルキル又はC3-6 シクロアルキル（必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R3はＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9又は5-6 員ヘテロアリール環（これは必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R4、R5、及びR6は夫々独立に
(a) -H 、
(b) -OH、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル-N(R8)(R9)、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル又は-OC3-6 シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2 複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’) 5-6 員複素環
から選ばれ、
R8及びR9は夫々独立に-H、C1-6アルキル、及び5-6 員複素環から選ばれ、
RaはＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OHから選ばれ、
Rbは-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3から選ばれ、
Rcは-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 は夫々独立に-H, C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル-5-6 員ヘテロアリール（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- アリールから選ばれ、
ｎは０、１又は２である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第二の実施態様において、本発明は
R1が下記の基から選ばれ、
【化２】
2013540820.tif 000004
【０００９】
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そのシクロアルキル基が必要によりC1-3 アルキル基で置換されていてもよく、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R5及びR6が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル-N(R8)(R9)、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6 シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
【００１０】
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- 5-6 員ヘテロアリール（必要によりフルオロで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれ、
ｎが０、１又は２である、先の最も広い実施態様に記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
第三の実施態様において、本発明は
R1が下記の基から選ばれ、
【００１１】
【化３】
2013540820.tif 000005
【００１２】
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル-フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
第四の実施態様において、
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、そのシクロアルキル基が必要によりメチルで置換されていてもよい、先の実施態様のいずれかに記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【００１３】
第五の実施態様において、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R5及びR6 が夫々独立に
(a) -H、 
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)2C1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2 複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第六の実施態様において、
R1が下記の基から選ばれ、
【００１４】
【化４】
2013540820.tif 000006
【００１５】
R2がt-ブチル又はシクロブチル（必要によりメチル基で置換されていてもよい）であり、
R3が-H、C1-3 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9 又はトリアゾリル（これは必要によりメチル基で置換されていてもよい）であり、
R4、R5及びR6が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R8及びR9 が夫々独立に-H及びC1-6アルキルから選ばれる、先の第一又は第二の実施態様に記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第七の実施態様において、R1が下記の基である、第六の実施態様に記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【００１６】
【化５】
2013540820.tif 000007
【００１７】
第八の実施態様において、
R2がt-ブチル又はシクロブチル（必要によりメチル基で置換されていてもよい）である、第六の実施態様に記載された式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第九の実施態様において、
R1が下記の基であり、
【化６】
2013540820.tif 000008
【００１８】
R2がt-ブチルであり、
R3が下記の基から選ばれ、
【化７】
2013540820.tif 000009
【００１９】
R4、R5及びR6が夫々独立に-H、-CN 、Ｆ、シクロプロピル、メトキシ及びt-ブトキシから選ばれる、実施態様６記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第十の実施態様において、R2が下記の基である、上記実施態様９記載の式(IA)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【化８】
2013540820.tif 000010
【００２０】
別の第一の最も広い実施態様において、本発明は式IBの化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
【化９】
2013540820.tif 000011
IB
【００２１】
式中、
R1はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル又はジヒドロピロロピリジニル（必要によりオキソで置換されていてもよい）であり、その複素環は必要により独立にRa、Rb及びRcから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、
R2はC1-C6 アルキル又はC3-6 シクロアルキル（必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R3はＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9 又は5-6 員ヘテロアリール環（これは必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
【００２２】
R5、R6、及びR7は夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、 
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’) 5-6 員複素環
から選ばれ、
R8及びR9は夫々独立に-H、C1-6アルキル、及び5-6 員複素環から選ばれ、
RaはＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbは-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3から選ばれ、
Rcは-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 は夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- 5-6 員ヘテロアリール（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- アリールから選ばれ、
ｎは０、１又は２である。
第二の実施態様において、本発明は
R1が下記の基から選ばれ、
【００２３】
【化１０】
2013540820.tif 000012
【００２４】
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そのシクロアルキル基が必要によりC1-3 アルキル基で置換されていてもよく、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R5、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
【００２５】
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれ、
ｎが０、１又は２である、先の最も広い実施態様に記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
第三の実施態様において、本発明は
R1が下記の基から選ばれ、
【００２６】
【化１１】
2013540820.tif 000013
【００２７】
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
第四の実施態様において、
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル又はイソブチルである、先の実施態様のいずれかに記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【００２８】
第五の実施態様において、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9 、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R5、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6 シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)2C1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第六の実施態様において、
R1が下記の基から選ばれ、
【００２９】
【化１２】
2013540820.tif 000014
【００３０】
R2がt-ブチル又はジメチルプロピルであり、
R3が-H、C1-3 アルコキシ、又はトリアゾリル（これは必要によりメチル基で置換されていてもよい）であり、
R5、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9)、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) モルホリニル又はピペリジニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H及びC1-6アルキルから選ばれる、先の第一又は第二の実施態様に記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第七の実施態様において、R1が下記の基である、先の第六の実施態様に記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【００３１】
【化１３】
2013540820.tif 000015
【００３２】
第八の実施態様において、
R2がt-ブチル又はジメチルプロピルである、第六の実施態様に記載された式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第九の実施態様において、
R1が下記の基であり、
【化１４】
2013540820.tif 000016
【００３３】
R2がt-ブチル又はジメチルプロピルであり、
R3が下記の基から選ばれ、
【化１５】
2013540820.tif 000017
【００３４】
R5、R6及びR7が夫々独立に-H、-CN 、Ｆ、Cl、Br、メチル、モルホリニル及びメトキシから選ばれる、実施態様６記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第十の実施態様において、
R2がt-ブチルであり、
R3が下記の基から選ばれ、
【化１６】
2013540820.tif 000018
【００３５】
R5、R6及びR7が夫々独立に-H、メチル及びBrから選ばれる、先の実施態様９記載の式(IB)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
別の第一の最も広い実施態様において、本発明は式ICの化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
【化１７】
2013540820.tif 000019
IC
【００３６】
式中、
R1はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル又はジヒドロピロロピリジニル（必要によりオキソで置換されていてもよい）であり、夫々の複素環は必要により独立にRa、Rb及びRcから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、
R2はC1-C6 アルキル又はC3-6 シクロアルキル（必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
R3はＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9又は5-6 員ヘテロアリール環（これは必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよい）であり、
【００３７】
R4、R6、及びR7は夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’) 5-6 員複素環
から選ばれ、
R8及びR9は夫々独立に-H、C1-6アルキル、及び5-6 員複素環から選ばれ、
RaはＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbは-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3から選ばれ、
Rcは-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 は夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル- 5-6 員 ヘテロアリール（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）及びC1-6アルキル- アリールから選ばれ、
ｎは０、１又は２である。
第二の実施態様において、本発明は
R1が下記の基から選ばれ、
【００３８】
【化１８】
2013540820.tif 000020
【００３９】
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そのシクロアルキル基が必要によりC1-3 アルキル基で置換されていてもよく、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
【００４０】
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
RaがＨ、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-NR10R11、-NH-C(O)C1-C6アルキル、NR11-C(O)C1-C6アルキル、-O(C1-C8)アルキル、-O(C3-C6)シクロアルキル、-S-(C1-C6)アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2- C1-C6アルキル、オキソ及び-CH2-OH から選ばれ、
Rbが-H、-(C1-C6)アルキル、-O-(C1-C6)アルキル、-NH2、-CH2-OH 、-C≡N、-CH2NH2及び-C(O)OCH3 から選ばれ、
Rcが-H、-CH3及び-OH から選ばれ、
R10 及びR11 が夫々独立に-H、C1-6アルキル、C1-6アルキル- 5-6 員複素環、C1-6アルキル-フルオロピリジン及びC1-6アルキル- フェニルから選ばれ、
ｎが０、１又は２である、先の最も広い実施態様に記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
第三の実施態様において、本発明は
R1が下記の基から選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩に関する。
【００４１】
【化１９】
2013540820.tif 000021
【００４２】
第四の実施態様において、
R2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ブチル、t-ブチル又はイソブチルである、先の実施態様のいずれかに記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第五の実施態様において、
R3がＨ、-OH 、ハロゲン、-CN 、C1-6 アルコキシ、-COOR8、-C(O)NR8R9、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、そのヘテロアリール環が必要によりC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
R4、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3 、
(f) C1-6アルキル（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、C1-6アルコキシル -  N(R8)(R9) 、又は-C(O)N(R8)(R9)で置換されていてもよい）、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）、
(i) -S(O)2C1-6アルキル、
(j) -S(O)2アリール、
(k) -S(O)2複素環、
(l) -CO2R8、
(m) -SCF3 、
(n’)ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニル
から選ばれ、
R8及びR9が夫々独立に-H、C1-6アルキル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第六の実施態様において、
R1が下記の基から選ばれ、
【００４３】
【化２０】
2013540820.tif 000022
【００４４】
R2がt-ブチルであり、
R3が-H又はハロゲンであり、
R4、R6及びR7が夫々独立に
(a) -H、
(b) -OH 、
(c) ハロゲン、
(d) -CN 、
(e) -CF3、
(f) C1-6アルキル、
(g) C3-6 シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ（必要により１〜３個の-OH 、フッ素、-OC1-6アルキル、又は-OC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい）
から選ばれる、先の第一又は第二の実施態様に記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第七の実施態様において、
R1が下記の基である、先の第六の実施態様に記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
【００４５】
【化２１】
2013540820.tif 000023
【００４６】
第八の実施態様において、
R2がt-ブチルである、第六の実施態様に記載された式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
第九の実施態様において、
R1が下記の基であり、
【化２２】
2013540820.tif 000024
【００４７】
R2がt-ブチルであり、
R3がＦであり、
R4、R6及びR7が夫々独立に-H、Br及びメトキシから選ばれる、実施態様６記載の式(IC)の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。
下記の化合物が一般合成スキーム、実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。
表１
【００４８】
【表１】
2013540820.tif 000025
【００４９】
2013540820.tif 000026
【００５０】
2013540820.tif 000027
【００５１】
2013540820.tif 000028
【００５２】
2013540820.tif 000029
【００５３】
2013540820.tif 000030
【００５４】
一実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物及びこれらの医薬上許される塩のいずれかに関する。
本発明の代表的な化合物は表２に示されるように、生物学的性質の節の評価に記載された、FLAP結合アッセイ及びヒト全血LTB4生成抑制アッセイで活性を示す。
表２
【００５５】
【表２】
2013540820.tif 000031
【００５６】
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わされて、本発明の一種以上の化合物、又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が天然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、及び36Clが夫々挙げられる。１個以上の上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又は医薬上許される塩が本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のいずれかの化合物の使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素がＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかが一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語が、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-6 アルコキシ”は末端酸素を有するC1-6 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は構造上可能である場合に、また特に明記されない限り分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
【００５７】
“アルキル”という用語は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk”又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語が“アルキル”の上記定義に従って類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基 (C=O)に結合されたアルキル基を表す。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ又はＮにより置換し得る。Ｎが置換されない場合には、それはNHであることが理解されるべきである。また、ヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換し得ることが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されないが）の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むことが理解されるべきである。
“C3-10 炭素環”又は“シクロアルキル”という用語は非芳香族3-10員（好ましくは3-6 員）単環式炭素環基又は非芳香族6-10員縮合二環式炭素環基、橋かけされた二環式炭素環基、もしくはスピロ環式炭素環基を表す。C3-10 炭素環は飽和又は部分不飽和であってもよく、その炭素環は安定な構造の形成をもたらすその環のあらゆる原子により結合されてもよい。3-10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6-10員縮合二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル（デカヒドロナフタレニル）が挙げられる。6-10員の橋かけされた二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ [2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6-10員スピロ環式炭素環基の非限定例として、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
“C6-10 アリール”という用語は６個から10個までの炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C6-10 アリールという用語はその環の少なくとも一つが芳香族である単環式環及び二環式環を含む。C6-10 アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
“5-11員複素環”という用語は安定な非芳香族4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族6-11員縮合二環式複素環基、橋かけされた二環式複素環基もしくはスピロ環式複素環基を表す。5-11員複素環は炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は飽和又は部分不飽和であってもよい。非芳香族4-8 員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6-11員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6-11員の橋かけされた二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6-11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。
“5-11員ヘテロアリール”という用語は芳香族5-6 員単環式ヘテロアリール又は芳香族7-11員ヘテロアリール二環式環を意味すると理解されるべきであり、この場合、その環の少なくとも一つが芳香族であり、そのヘテロアリール環が1-4 個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む。5-6 員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7-11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００５９】
C3-10 炭素環式環、5-11員複素環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の夫々中の１個から３個までの炭素環部分は独立に夫々カルボニル部分、チオカルボニル部分、又はイミニル部分、即ち、-C(=O)- 、-C(=S)- 及び-C(=NR8)- （式中、R8 は先に定義されたとおりである）で置換し得ることが理解されるであろう。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳを意味すると理解されるべきである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子による置換”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2 、-CF3等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されてもよいことが理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であることが意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００６０】
本発明は式IA、IB又はICの化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与え得るあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如き、その他の酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4 アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物を含む。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合に、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的作用を与え得る。
式IA、IB又はICの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【００６１】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製されてもよい。以下のスキームの夫々において、基R1〜R7は特にことわらない限り一般式IA、IB及びICについて先に定義されたとおりである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が合成実施例の節に提示される。典型的には、反応進行が所望により薄層クロマトグラフィー (TLC)又はHPLC-MS により監視されてもよい。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶、HPLC及び／又は逆相HPLCにより精製されてもよい。
出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献及び下記の合成実施例の節に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。
式IAの化合物はスキーム１に示されるように調製し得る。
【００６２】
【化２３】
2013540820.tif 000032
スキーム1
【００６３】
スキーム１に示されるように、R1及びR2で置換された1,2-ジアミノベンゼン誘導体をR3-R7で置換されたピリジンアルデヒド誘導体と反応させて式IAの所望の化合物を得てもよい。その反応は酢酸もしくは水性DMF 中でオキソンの存在下で、又はメタノールの如き好適な溶媒中で好適な触媒、例えば、L-プロリンもしくはp-トルエンスルホン酸の存在下で行なわれてもよい。
式IB及びICの化合物は相当する３又は４ピリジンアルデヒドを使用することにより、スキーム１に従って調製し得る。
ジアミノ中間体IIはスキーム２に示されるように調製し得る。
【００６４】
【化２４】
2013540820.tif 000033
【００６５】
スキーム２
スキーム２では、式IVの二置換ニトロベンゼンを好適な溶媒中で、炭酸カリウムの如き好適な塩基の存在下で、式Ｖのアミンと反応させて、式VIの中間体を得る。ＸはCl又はBrである。式VIの中間体を好適な溶媒中で、好適な触媒の存在下で、式VII のボロン酸エステルと反応させて、式VIIIのカップリングされた生成物を得る。Ra及びRbは水素であり、又はRa及びRbはそれらが結合されている酸素原子と一緒に5-6 員環（必要により2-4 個のメチル基で置換されていてもよい）を生成する。ニトロ化合物VIIIを還元して式IIの中間体を得る。
窒素によりピリジン環に連結された窒素含有ヘテロアリールであるR3を有する中間体 IIIは下記のスキーム３に示されるように調製し得る。
【００６６】
【化２５】
2013540820.tif 000034
【００６７】
スキーム３
スキーム３では、式IXの置換ピリジンアルデヒドを、好適な溶媒中で、触媒の存在下で、R6を有する式Ｘのボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式XIの中間体を得る。式XIの化合物を、炭酸カリウムの如き好適な塩基の存在下でDMSOの如き好適な溶媒中で、環中にNHを有するヘテロアリール基、例えば、トリアゾール XIIと反応させて式III (R3 = トリアゾール) の所望の中間体を得る。
中間体 IIIはまたスキーム４に従って調製し得る。
【００６８】
【化２６】
2013540820.tif 000035
【００６９】
スキーム４
スキーム４に示されたように、式XIIIの置換ピリジンを、好適な溶媒中で、NBS 及び過酸化ベンゾイルの如き試薬で臭素化して、式XIV のブロモ化合物を得る。化合物 XIVを、好適な溶媒中で、N-メチルモルホリン-N-オキサイドと更に反応させて、式III の化合物を得る。
式IB及びICの化合物はスキーム1-4 に概説された方法により中間体 IIIに相当する適当なピリジンアルデヒドを使用することによりつくられてもよい。
上記方法により調製された式IA、IB、ICの化合物だけでなく、夫々の中間体は当業界で知られており、また下記の合成実施例の節に例示される方法により付加的な中間体又は式IA、IB及びICの化合物に更に変換されてもよい。
【実施例】
【００７０】
合成実施例
中間体の合成
4-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-N1-tert-ブチル-ベンゼン-1,2-ジアミン
【化２７】
2013540820.tif 000036
【００７１】
THF (100 mL) 中のR-1 (25 g, 0.1 モル) の溶液にR-2 (18 mL, 0.17 モル) を添加する。その溶液を60℃で16時間加熱する。その溶媒を真空で除去する。残渣をメタノール (20 mL)中で懸濁させる。沈澱を濾過により集め、メタノールで洗浄してR-3 を得る。
DMF (100 mL)及びH2O (10 mL) 中のR-3 (7.2 g, 0.026 モル) の溶液に室温で5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イルアミン (8.7 g, 0.04 モル) 、Pd(PPh3)4 (3 g, 0.003 モル) 及びK2CO3 (7.3 g, 0.053モル) を添加する。その溶液を２時間にわたって100 ℃に加熱する。その溶液を冷却し、H2O (100 mL)で洗浄し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中で再結晶してR-4 を得る。
丸底フラスコにEtOH (100 mL) 中のR-4 (6.3 g, 0.02モル) 及びギ酸アンモニウム (6.9 g, 0.1モル) を添加し、続いて亜鉛ダスト (4.3g, 0.066 モル) を添加する。その反応混合物を50℃で２時間撹拌する。その反応混合物をケイソウ土の短いパッドにより濾過する。そのフィルターパッドをMeOH (50 mL)ですすぎ、合わせた濾液を濃縮する。残渣をH2O (50 mL) 及びEtOAc (3 x 50 mL) で抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過する。濾液を濃縮して標題中間体I-1 (4.5 g)を得る。
下記の中間体を適当な試薬から同様の様式で合成した。
【００７２】
【化２８】
2013540820.tif 000037
【００７３】
6-シクロプロピル-3-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリジン-2-カルボアルデヒド
【化２９】
2013540820.tif 000038
【００７４】
R-5 (2.20 g, 10.78 ミリモル) をR-8 (1.20 g, 14.02 ミリモル) 、三塩基性リン酸カリウム (8.01 g, 37.75 ミリモル) 及びトリシクロヘキシルホスフィン (0.30 g, 1.08 ミリモル) と合わせ、トルエン (40 ml)及び水 (2 ml) で希釈する。酢酸パラジウムを添加し (0.24 g, 1.08 ミリモル) 、その混合物を５分間にわたって音波処理し、次いで窒素で脱気する。その反応液を22時間にわたって100 ℃に温め、周囲温度に冷却し、水に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中5-40% 酢酸エチルを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-9 を得る。
DMSO (10 ml)中のR-9 (250 mg, 1.51 ミリモル) を1,2,4-トリアゾール (125 mg, 1.82ミリモル) 及び炭酸カリウム (420 mg, 3.03 ミリモル) で処理する。得られる混合物をマイクロウェーブ反応器中で５分間にわたって80℃に温める。その反応液を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中5-100%酢酸エチルを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題中間体 I-4 (175 mg) を得る。
6-シアノ-2-ホルミル-ニコチン酸メチルエステル
【００７５】
【化３０】
2013540820.tif 000039
【００７６】
CH2Cl2 (10 ml)中のR-10 (300 mg, 1.98 ミリモル) の溶液にmCPBA (890 mg, 3.97 ミリモル) を室温で添加する。その溶液を同温度で24時間撹拌する。その溶液を濾過し、濾液を濃縮する。CH2Cl2中10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-11を白色の固体として得る。
CH2Cl2 (10 ml)中のR-11 (527 mg, 3.13 ミリモル) の溶液にトリメチルシリルシアニド (622 mg, 6.27 ミリモル) 及びジメチルカルバミルクロリド (0.59 ml, 6.27 ミリモル) を室温で添加する。その溶液を同温度で48時間撹拌する。その溶液を濃縮し、ヘプタン中10% EtOAc を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-12を無色の油として得る。
CCl4 (10 ml)中のR-12 (316 mg, 1.79 ミリモル) の溶液にN-ブロモスクシンイミド (639 mg, 3.59 ミリモル) 及び過酸化ベンゾイル (869 mg, 3.59 ミリモル) を室温で添加する。その混合物を６時間にわたって100 ℃で加熱する。その溶液を冷却し、CH2Cl2 及びH2O で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、ヘプタン中10% EtOAc を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-13を淡褐色のフォームとして得る。
CH3CN (10 ml) 中のR-13 (700 mg, 2.74 ミリモル) の溶液にN-メチルモルホリン-N-オキサイド (649 mg, 5.49 ミリモル) を室温で添加する。その溶液を同温度で12時間撹拌する。その溶液を濃縮し、ヘプタン中10% EtOAcを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してI-5 (500 mg) を無色の油として得る。
2-ホルミル-ニコチン酸メチルエステル
【００７７】
【化３１】
2013540820.tif 000040
【００７８】
CCl4 (10 ml) 中のR-10 (300 mg, 1.98 ミリモル) の溶液にN-ブロモスクシンイミド (706 mg, 3.97 ミリモル) 及び過酸化ベンゾイル (720 mg, 2.98 ミリモル) を室温で添加する。その混合物を６時間にわたって100 ℃で加熱する。その溶液を冷却し、CH2Cl2及びH2O で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、ヘプタン中10% EtOAc を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-14を淡褐色のフォームとして得る。
CH3CN (8 ml)中のR-14 (214 mg, 0.93 ミリモル) の溶液にN-メチルモルホリン-N-オキサイド (220 mg, 1.86 ミリモル) を室温で添加する。その溶液を同温度で12時間撹拌する。その溶液を濃縮し、ヘプタン中10% EtOAcを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してI-6 (140 mg) を無色の油として得る。
2-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボアルデヒド
【００７９】
【化３２】
2013540820.tif 000041
【００８０】
R-15 (200 mg, 1.41 ミリモル) 及び1,2,4-トリアゾール (127 mg, 1.84 ミリモル) をDMF (5ml) 中で合わせ、16時間にわたって70℃に温める。その反応液を室温に冷却し、水に注ぐ。生成物をEtOAc で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮してI-7 (160 mg)を得る。
下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。
【００８１】
【化３３】
2013540820.tif 000042
【００８２】
6-メチル-2-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリジン-3-カルボアルデヒド
【化３４】
2013540820.tif 000043
【００８３】
R-16 (1.00 g, 6.43 ミリモル) 及び1,2,4-トリアゾール (0.89 g, 12.86 ミリモル) をHOAc (15 ml)中で合わせ、118 ℃に温める。３時間後、その反応液を室温に冷却し、濃縮する。CH2Cl2中0-4% MeOH を溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してI-13を得る。
最終化合物の合成
方法 1
6-[5-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-1-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-5-(3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル (実施例２、表1)の合成
【００８４】
【化３５】
2013540820.tif 000044
【００８５】
DMF (20 mL) 中のI-1 (500 mg, 1.94 ミリモル) の溶液にR-5 (396 mg, 1.94 ミリモル) 続いて水(6 ml) 中のオキソン (1.19 g, 1.94 ミリモル) の溶液を室温で添加する。その溶液を30分間撹拌し、水 (75 ml) 及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (75 ml) に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-6 を得る。
R-6 (480 mg, 1.09 ミリモル) をDMF (10 ml) に溶解し、シアン化亜鉛 (130 mg, 1.09ミリモル) 及びテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (50 mg, 0.043 ミリモル) で処理する。窒素を使用してその反応液を脱気し、マイクロウェーブ反応器中で３分間にわたって175 ℃で加熱し、水に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してR-7 を得る。
【００８６】
DMSO (5 ml) 中のR-7 (300 mg, 0.77 ミリモル) を3-メチル-1H-(1,2,4)-トリアゾール(77 mg, 0.93 ミリモル) 及び炭酸カリウム (210 mg, 1.55 ミリモル) で処理する。得られる混合物を２時間にわたって75℃に温め、周囲温度に冷却する。その反応液を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中0-10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーそして水(0.1% TFA)中22% アセトニトリル (0.1% TFA) を用いて逆相HPLCにより連続して精製して2 (90 mg) を得る。
下記の化合物を同様の様式で適当な中間体から合成した。
実施例１、表１
実施例３、表１
実施例５、表１
実施例６、表１
方法 2
5-[1-tert-ブチル-2-(6-シクロプロピル-3-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イルアミン (実施例４、表１)の合成
【００８７】
【化３６】
2013540820.tif 000045
【００８８】
DMF (10 mL) 中のI-1 (210 mg, 0.82 ミリモル) の溶液にI-4 (175 mg, 0.82 ミリモル) 続いて水(2 ml)中のオキソン (500 mg, 0.82 ミリモル) の溶液を室温で添加する。その溶液を30分間撹拌し、水 (40 ml) 及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (25 ml)に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中0-10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4 (175 mg)を得る。
下記の化合物を同様の様式で適当な中間体から合成した。
実施例７、表１
実施例９、表１
実施例11-19 、表１
実施例23、表１
実施例29-33 、表１
方法 3
2-[5-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-1-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-6-シアノ-N-メチル-ニコチンアミド (実施例10、表１)の合成
【００８９】
【化３７】
2013540820.tif 000046
【００９０】
乾燥トルエン (10 ml) 中のメチルアミン塩酸塩 (35 mg, 0.51 ミリモル) の溶液にAlMe3 (0.35 ml, 0.70 ミリモル) を室温で添加する。その溶液を同温度で15分間撹拌する。トルエン中の9 (100 mg, 0.23 ミリモル) をその溶液に添加し、それを３時間にわたって90℃で加熱する。その混合物を室温に冷却し、水を添加する。その混合物をEtOAc で抽出し、合わせた有機層をMgSO4 により乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、CH2Cl2中10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して10 (10 mg)を白色のフォームとして得る。
下記の化合物を同様の様式で適当な中間体から合成した。
実施例８、表１
方法 4
5-[1-tert-ブチル-2-(5-クロロ-2-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イルアミン (実施例22、表1)の合成
【００９１】
【化３８】
2013540820.tif 000047
【００９２】
I-1 (210 mg, 0.81 ミリモル) 及びI-9 (170 mg, 0.81 ミリモル) をメタノール (5ml)中で合わせ、65℃に温める。２時間後、その反応液をL-プロリン (20 mg, 0.20 ミリモル) で処理し、40時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、固体を濾過により除去する。その固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。CH2Cl2中2-10% MeOHを溶離剤として用いて残っている残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して22 (70 mg)を得る。
下記の化合物を同様の様式で適当な中間体から合成した。
実施例20、表１
実施例21、表１
実施例24、表１
実施例25、表１
実施例27、表１
実施例28、表１
方法 5
5-[5-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-1-tert-ブチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-6-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ニコチノニトリル (実施例26, 表1)の合成
【００９３】
【化３９】
2013540820.tif 000048
【００９４】
マイクロウェーブ反応器中で、23 (370 mg, 0.75 ミリモル) をDMF (5ml) に溶解する。シアン化亜鉛 (89 mg, 0.75 ミリモル) 、続いてテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg, 0.030 ミリモル) を添加する。その反応液を窒素で脱気し、マイクロウェーブ中で３分間にわたって175 ℃に加熱する。その反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中2-10% MeOHを溶離剤として用いて残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して26 (60 mg)を得る。
最終化合物の表３
【００９５】
【表３】
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【００９６】
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【００９７】
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【００９８】
2013540820.tif 000052
【００９９】
2013540820.tif 000053
【０１００】
2013540820.tif 000054
【０１０１】
2013540820.tif 000055
【０１０２】
生物学的性質の評価
1. 結合アッセイ
化合物をシンチレーション近接アッセイフォーマット(S. Charleson ら著, Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879から適用) によりヨウ素化(125I) FLAPインヒビターの化合物特異性置換を測定する結合アッセイでFLAPに結合するその能力について評価する。
組換えヒトFLAPタンパク質を発現するsf9 昆虫細胞から生成された細胞ペレットを緩衝液A [15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM PMSF] 中で再懸濁させる。細胞をダウンスホモジナイザーで溶解し、物質を10,000 x gで10分間にわたって遠心分離する。次いで上澄みを集め、100,000 x g で60分間にわたって遠心分離する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100,000 x g ペレットのアリコートを緩衝液Ａ1 ml中で再懸濁させ、ダウンスで均質にし、最後にポリトロン混合(30 秒) にかける。膜タンパク質 (25μl, 5μg)をWGA SPA ビーズ(Amersham)と混合し、１時間撹拌する。アッセイプレート (パーキン・エルマーFlexiPlate) に結合緩衝液 [100 mM Tris (pH 7.5), 140 mM NaCl, 5% グリセロール, 2 mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 0.05% トゥイーン20] 中で調製された試験化合物25μl 、 [125I]L-691,831 (MK-591のヨウ素化類似体, Charleson ら著. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992) 25μl そして最後にビーズ／タンパク質混合物 (最終濃度: ビーズ, 200 μg/ウェル; タンパク質, 5 μg/ウェル; [125I] プローブ, 0 08 nM/ウェル (17 nCi/ウェル) 50μl を添加する。プレートを２時間振とうし、その後にマイクロベータ・プレート・リーダーで読み取る。非特異性結合を10 μM cold L-691,831 化合物の添加により測定する。
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1 nM〜10 μMであり、更に好ましい効力範囲は0.1 nM〜1 μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1 nM 〜100 nMである。
【０１０３】
2.全血アッセイ
化合物を更にヒト全血アッセイで試験して細胞系中でLTB4 の合成を抑制するそれらの能力を測定する。化合物をヘパリン処理ヒト全血と合わせ、37℃で15分間インキュベートする。次いでカルシマイシン (最終20μM 、食塩加リン酸緩衝液中で調製、pH 7.4) を添加し、その混合物を37℃で更に30分間インキュベートする。サンプルを低速 (1500 x g) で５分間にわたって遠心分離し、血漿層を除去する。次いで抗体をベースとする均一時間分解蛍光方法(CisBio, Bedford, MA) を使用して血漿LTB4濃度を測定する。
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は10 nM 〜10 μMであり、更に好ましい効力範囲は10 nM 〜1 μMである。
【０１０４】
使用の方法
本発明の化合物は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の有効なインヒビターであり、こうしてロイコトリエン生成を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び繊維症、腎臓疾患及び癌を治療する方法が提供される。
理論により束縛されたくないが、FLAPの活性を抑制することにより、本発明の化合物は5-LOによるアラキドン酸の酸化及びその後の代謝から生じるLTの生成をブロックする。こうして、FLAP活性の抑制はLTにより媒介される種々の疾患を予防し、また治療するのに魅力的な手段である。これらとして、下記の疾患が挙げられる：
アテローム硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状細胞発症、虚血-再潅流障害、肺動脈高血圧及び敗血症を含む心血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹を含むアレルギー性疾患；
喘息における気道改造、特発性肺線維症、硬皮症、石綿症を含む線維症；
成人呼吸困難症候群、ウイルス性気管支炎、閉塞性睡眠無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵のう胞性繊維症及び気管支肺形成異常を含む肺症候群；
慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植体拒絶、多発性硬化症、炎症性痛み、炎症性の眼の疾患及びアレルギー性の眼の疾患を含む炎症性疾患；
充実性腫瘍、白血病及びリンパ腫を含む癌；並びに
糸球体腎炎の如き腎臓疾患。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に投薬当り体重１kg当り本発明の化合物約0.01mgから約100 mgまで、好ましくは投薬当り体重１kg当り約0.1 mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は投薬当り本発明の化合物約0.7 mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0 mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１回から６回まで投与されてもよい。
【０１０５】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療有効量又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層低い量で投与されてもよい。
【０１０６】
純粋な形態の、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の認められている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で、経口、頬内（例えば、舌下）、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬剤、医薬薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、種々の様式又は投与のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術の状態が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro (編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (編集), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger, 1990 （これらの夫々がその技術の状態を一層良く記載するための参考として本明細書にそのまま含まれる）により証明されている。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理特性（例えば、水溶解性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
【国際調査報告】
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