(57)【要約】本明細書は、カンナビノイド−２作動薬、そのようなカンナビノイド−２作動薬を含む組成物、およびそのようなカンナビノイド−２作動薬（式ＩおよびＩＩＩ）を含む組成物を投与することによって、疾患に罹患する個人を治療する方法を開示する。
2013518907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2013518907.tif 000046
Ｉ
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、６員のアリール、６員の置換アリール、または式ＩＩの環状構造であり、
【化２】
2013518907.tif 000047
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、またはＮ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、もしくはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化３】
2013518907.tif 000048
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化４】
2013518907.tif 000049
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記カンナビノイド−２作動薬は、５−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルオキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルメチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、または４−クロロ−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患に罹患する個人を治療する方法であって、請求項６に記載の薬学的組成物を前記個人に投与するステップを含み、そのような投与は、前記ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患と関連付けられる症状を軽減または排除する、方法。
【請求項８】
前記ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患は、１）食欲関連の症候群、障害、または疾患、２）代謝関連の症候群、障害、または疾患、３）糖尿病関連の症候群、障害、または疾患、４）眼関連の症候群、障害、または疾患、５）社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患、６）発作関連の症候群、障害、または疾患、７）物質乱用関連の症候群、障害、または疾患、８）学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患、９）臓器関連の症候群、障害、または疾患、１０）血管関連の症候群、障害、または疾患、１１）皮膚科関連の症候群、障害、または疾患、１２）筋痙攣症候群、障害、または疾患、１３）胃腸関連の症候群、障害、または疾患、１４）呼吸関連の症候群、障害、または疾患、１５）自発活動もしくは運動の症候群、障害、または疾患、１６）神経性もしくは神経変性関連の症候群、障害、または疾患、１７）過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患、１８）免疫もしくは炎症関連の症候群、障害、または疾患、あるいは１９）疼痛関連の症候群、障害、または疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化５】
2013518907.tif 000050
ＩＩＩ
式中、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ4Ｒ5）であり、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、６員のアリール、６員の置換アリール、または式ＩＩの環状構造であり、
【化６】
2013518907.tif 000051
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化７】
2013518907.tif 000052
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化８】
2013518907.tif 000053
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
カンナビノイド−２作動薬は、１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、または２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患に罹患する個人を治療する方法であって、請求項１４に記載の薬学的組成物を前記個人に投与するステップを含み、そのような投与は、前記ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患と関連付けられる症状を軽減または排除する、方法。
【請求項１６】
前記ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患は、１）食欲関連の症候群、障害、または疾患、２）代謝関連の症候群、障害、または疾患、３）糖尿病関連の症候群、障害、または疾患、４）眼関連の症候群、障害、または疾患、５）社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患、６）発作関連の症候群、障害、または疾患、７）物質乱用関連の症候群、障害、または疾患、８）学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患、９）臓器関連の症候群、障害、または疾患、１０）血管関連の症候群、障害、または疾患、１１）皮膚科関連の症候群、障害、または疾患、１２）筋痙攣症候群、障害、または疾患、１３）胃腸関連の症候群、障害、または疾患、１４）呼吸関連の症候群、障害、または疾患、１５）自発活動もしくは運動の症候群、障害、または疾患、１６）神経性もしくは神経変性関連の症候群、障害、または疾患、１７）過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患、１８）免疫もしくは炎症関連の症候群、障害、または疾患、あるいは１９）疼痛関連の症候群、障害、または疾患である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連特許]
本出願は、２０１０年２月８日出願の米国仮特許出願第６１／３０２，３８４号の利益を主張し、その全開示は、ここで特定的に参照することにより本明細書に組み入れられる。
【０００２】
[背景技術]
カンナビノイドは、カンナビスまたは関連する化合物として体内に導入される外因性カンナビノイドから、体内で自然に発生する内因性カンナビノイド（エンドカンナビノイド）に分けることができる、脂質系化合物である。カンナビノイドの生理学的効果は、細胞膜中に存在する、少なくとも２つの高親和性カンナビノイド受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）によって媒介される。ＣＢ１およびＣＢ２は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーの分類に属し、約４４％のアミノ酸配列同一性を共有する。ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、双方とも抑制性Ｇタンパク質アルファサブユニットＧｉおよびＧ0に連結する。したがって、受容体の活性化は、アデニレートシクラーゼの阻害につながり、それによって、二次メッセンジャー分子サイクリックＡＭＰの産生、ならびにマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化につながる。加えて、特定の条件下で、特定の作動薬によって、ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、ＧsおよびＧq11に連結する。さらに、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の活性化はまた、細胞型に応じて、例えばカリウムイオンチャネル、カルシウムチャネル、プロテインキナーゼＡおよびＣ、Ｒａｆ−１、ＥＲＫ、ＪＮＫ、ｐ３８、ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ等の、他の細胞内信号伝達経路への明白な下流効果を有するように思われる。Ｄ．Ｇ．Ｄｅｍｕｔｈ  ａｎｄ  Ａ．Ｍｏｌｌｅｍａｎ、Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７８（６）：５４９−５６３（２００６）。ＣＢ１受容体はまた、Ｎ型およびＰ／Ｒ型カルシウムチャネルを阻害し、内向き整流性Ｋチャネルを刺激し、かつＡ型Ｋチャネルの活性化を高めて、イオンチャネルを調節することができる。
【０００３】
カンナビノイドの治療用途は、少なくとも４，０００年、中国の古代王朝までさかのぼり、食欲不振、嘔吐、痙攣、月経痛、痙縮からリュウマチに及ぶ、種々の疾病に対する適用を含む。カンナビノイドの薬用の長い歴史から、いくつかの現代医薬品の発生に至った。例えば、ＭＡＲＩＮＯＬ（一般名ドロナビノール）およびＣＥＳＡＭＥＴ（一般名ナビロン）というＴＨＣに基づく２つの合成カンナビノイドは、主にＡＩＤＳ患者に処方される制吐剤であり、食欲を増進するためのものである。制吐剤としてのそれらの臨床用途に加えて、非選択的カンナビノイド受容体作動薬の潜在的な治療用途としては、多発性硬化症、脊髄損傷、疼痛、炎症性疾患、緑内障、気管支喘息、進行した肝硬変を伴う血管拡張、および癌が挙げられる。例えば、Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６（７）：９５１−９６５（２００７）、Ｂ．Ｇ．Ｒａｍｉｉｒｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５（８）：１９０４−１９１３（２００５）を参照されたい。
【０００４】
しかしながら、臨床的な利益にもかかわらず、現在のカンナビノイド作動薬の治療上の使用は、例えば幻覚、習慣性、および依存性等の、それらの臨床的に望ましくない向精神性副作用によって限定されている。これらの向精神性副作用がＣＢ１受容体によって媒介されていたという発見によって、非選択的ＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド作動薬に付随する向精神性副作用のない医薬品を開発するために、ＣＢ２選択的作動薬を特定することに大きな関心が寄せられている。例えば、Ｍｅｙｙａｐｐａｎ  Ｍｕｔｈｕｐｐａｌａｎｉａｐｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｔｈｅｍ、ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、米国特許公開第２００８／０２００５０１号、Ｃｈｕｎｊｉａｎ  Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｏｌｅ  Ｉｎｄａｎｅ  Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ＣＢ２  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ、米国特許公開第２００９／００４１７２２号、Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｃ．Ｇａｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｄｉａｚｅｏｉｎｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、米国特許公開第２００９／００６２２５３号、Ｔｏｍｏｋｉ  Ｋａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｌｆｏｎｙｌ  Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、米国特許公開第２００９／０１３７５８４号、Ｌｉｏｔｔａ  Ｆｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、米国特許公開第２００９／０１９７８８６号、Ｍｉｎｇｄｅ  Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐａｉｎ、米国特許公開第２００９／０２１５８５０号、およびＤｏｒｉａ  Ｒｉｅｔｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｈｉｃｈ  Ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、米国特許公開第２００９／０２７５６１１号を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
本明細書は、ＣＢ２受容体活性によって媒介される種々の疾患を治療するために有用な、新しいＣＢ２作動薬を開示する。種々の疾患としては、炎症性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛、末梢神経障害、絞扼性神経障害、複合性局所疼痛症候群、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、眼痛、片頭痛を含む種々の病因の頭痛、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、接触性アロディニアおよび痛覚過敏等の疼痛関連障害、リウマチ様関節痛、変形性関節症性疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、筋肉痛、乳腺痛、真皮損傷に起因する疼痛、線維筋痛、神経炎、座骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、癌化学療法誘発の嘔吐等の嘔吐、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性胃腸障害、過敏性大腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人型呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、原因不明の線維化性肺胞炎、および気管支炎が挙げられる。
【０００６】
本明細書の態様は、式Ｉの化合物に関し、
【化１】
2013518907.tif 000003
Ｉ
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、アリール、置換アリール、または式ＩＩの環状構造であり、
【化２】
2013518907.tif 000004
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである。
【０００７】
他の態様において、本明細書は、式Ｉの化合物に関し、
【化３】
2013518907.tif 000005
Ｉ
式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、またはＮ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、もしくはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化４】
2013518907.tif 000006
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０００８】
さらに他の態様において、本明細書は、式Ｉの化合物に関し、
【化５】
2013518907.tif 000007
Ｉ
式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化６】
2013518907.tif 000008
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする。
【０００９】
さらなる態様において、化合物は、式Ｉのものであり、式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である。さらに他の態様において、化合物は、５−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルオキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルメチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、または４−クロロ−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンである。
【００１０】
本明細書の他の態様は、式ＩＩＩの化合物に関し、
【化７】
2013518907.tif 000009
ＩＩＩ
式中、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ4Ｒ5）であり、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化８】
2013518907.tif 000010
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである。
【００１１】
本明細書のさらに他の態様は、式ＩＩＩの化合物に関し、
【化９】
2013518907.tif 000011
ＩＩＩ
式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化１０】
2013518907.tif 000012
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００１２】
本明細書のさらに他の態様は、式ＩＩＩの化合物に関連し、
【化１１】
2013518907.tif 000013
ＩＩＩ
式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化１２】
2013518907.tif 000014
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする。
【００１３】
この化合物のさらなる態様において、化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である。この組成物のさらに他の態様において、化合物は、１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、または２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンである。
【００１４】
本明細書の他の態様は、式Ｉの化合物または式ＩＩＩの化合物を含む組成物に関する。この組成物のさらに他の態様において、組成物は、薬学的に許容される非毒性のビヒクルと混合された、式Ｉの化合物の治療上有効な量を含む、薬学的組成物である。この組成物のさらに他の態様において、組成物は、薬学的に許容される非毒性のビヒクルと混合された、式ＩＩＩの化合物の治療上有効な量を含む、薬学的組成物である。
【００１５】
本明細書のさらに他の態様は、疾患に罹患する個人を治療する方法に関し、本方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物をその個人に投与するステップを含み、そのような投与は、疾患に伴う症状を軽減または排除する。
【００１６】
本明細書のさらに他の態様は、疾患に罹患する個人を治療する方法に関し、本方法は、式ＩＩＩの化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物をその個人に投与するステップを含み、そのような投与は、疾患に伴う症状を軽減または排除する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記の式の全てにおいても、以下に提供される式においても、直線は、結合を表す。結合間の原子にいかなる記号もない場合は、適切な炭素含有ラジカルであると推定されたい。
【００１８】
前述の概要および以下の詳述はともに、例示および説明のためであるに過ぎず、特許請求される本発明を限定しないことを理解されたい。本明細書で使用される単数形の使用は、別途特定的に提示されない限り、複数形を含む。本明細書で使用される「または」とは、別途提示されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語、ならびに「含む」および「含まれている」等の他の形態の使用は限定的ではない。本明細書で使用される項の見出しは、構成目的のためのみであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
【００１９】
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機、および無機化学に関連して利用される学名、ならびにそれらの実験方法および手技は、当技術分野において既知のものである。標準の化学記号が、そのような記号で表される正式名と同義に使用される。したがって、例えば、「水素」および「Ｈ」という用語は、同一の意味を有することが理解される。標準の手技が、化学合成、化学分析、および製剤において使用され得る。
【００２０】
本明細書における任意の定義が、複合構造基を説明するために、任意の他の定義と組み合わせて使用される場合がある。慣例により、任意のそのような定義の最後に来る要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を通して親分子に付着したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通して親分子に付着したアルコキシ基を表す。
【００２１】
値の範囲が開示され、「ｎ1〜ｎ2」（ｎ1およびｎ2は数である）という表記が使用される場合、別途指定されない限り、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことを意図している。この範囲は、末端値の間の離散した整数または連続数であり得、末端値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位であるため、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含むことを意図している。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」の範囲と比較されたい。これは１μＭ、３μＭ、および任意の数の有効数字の間にある全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）を含むことが意図される。ｎが「０個の炭素原子」という文脈で０個に設定された時には、結合またはヌルを示すこと意図している。
【００２２】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「アリール」または「アリール炭化水素」という用語は、３〜１２個の炭素原子の共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。アリール基は、単環式、二環式、または多環式とすることができ、また随意に、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール等の、１〜３個の付加的な環構造を含んでもよい。「アリール」という用語は、フェニル（ベンゼニル）、チオフェニル、インドリル、ナフチル、トチル、キシリル、アントラセニル、フェナンスリル、アズレニル、ビフェニル、ナフタレニル、１−ｍメチルナフタレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、ベンゾ［ａ］アントラセニル、ベンゾ［ｃ］フェナントレニル、クリセニル、フルオランテニル、ピレニル、テトラセニル（ナフタセニル）、トリフェニレニル、アンタントレニル、ベンゾピレニル、ベンゾ［ａ］ピレニル、ベンゾ［ｅ］フルオランテニル、ベンゾ［ｇｈｉ］ペリレニル、ベンゾ［ｊ］フルオランテニル、ベンゾ［ｋ］フルオランテニル、コランニュレニル、コロネニル、ジコロニレニル、ヘリセニル、ヘプタセニル、ヘキサセニル、オバレニル、ペンタセニル、ピセニル、ペリレニル、およびテトラフェニレニルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、３〜６個の炭素原子の共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。低級アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かついかなる環式構造も有しない、直鎖または分枝鎖炭化水素を含む、官能基を指す。アルケニル基は、随意に、本明細書に定義されるように置換されてもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、１，４−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「アルキル」という用語は、専ら単結合によって連結された１〜２０個の炭素原子を含有し、かついかなる環式構造も有しない、直鎖または分枝鎖炭化水素を含む、官能基を指す。アルキル基は、随意に、本明細書に定義されるように置換されてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含有し、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ、いかなる環式構造も有しない、直鎖または分枝鎖炭化水素を含む、官能基を指す。アルキニル基は、随意に、本明細書に定義されるように置換されてもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ペンチニル、ペンチン−１−イル、ヘキシニル、ヘキシン−２−イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「シクロアルケニル」および「シクロオレフィン」という用語は、炭素環構造の中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する３〜１２個の炭素原子の非共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。シクロアルケニル基は、単環式、二環式、または多環式とすることができ、また随意に、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、１〜３個の付加的な環構造を含んでもよい。そのようなシクロアルケニル基の例としては、シクロプロペン、シクロブテン、１，３−シクロブタジエン、シクロペンテン、１，３−シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘプタジエン、１，４−シクロヘプタジエンおよび１，５−シクロヘプタジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級シクロアルケニル」という用語は、炭素環構造の中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する３〜６個の炭素原子の非共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の単環式芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。
【００２９】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「シクロアルキル」、「炭素環式アルキル」、および「炭素環アルキル」という用語は、専ら炭素−炭素単結合で連結された３〜１２個の炭素原子の非共役環式分子環構造を炭素環構造の中に伴う、置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。シクロアルキル基は、単環式、二環式、または多環式とすることができ、また随意に、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、１〜３個の付加的な環構造を含んでもよい。
【００３０】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、専ら炭素−炭素単結合で連結された３〜６個の炭素原子の非共役環式分子環構造を炭素環構造の中に伴う、置換されたまたは非置換の単環式非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。低級シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ジエン」という用語は、２個の炭素−炭素二重結合を伴う直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、かつＣnＨ２n-2の一般式を有する、官能基を指す。ジエンは、共役させないこと、共役させること、または累積的とすることができる。ジエン基の例としては、アレン（プロパン−１，２−ジエン）、１，３−ブタジエン、クロロプレン、ヘキサクロロブタジエン、イソプレン（２−メチル−１，３−ブタジエン）、イソトルエン、ミルセノール、およびピペリレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「シクロジエン」という用語は、３〜１２個の炭素原子の環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含み、かつ炭素環構造の中に２つの炭素−炭素二重結合を有する、官能基を指す。シクロジエンは、共役させないこと、共役させること、または累積的とすることができる。シクロジエン基の例としては、シクロペンタジエン、１，５−シクロオクタジエン、ヘキサクロロシクロペンタジエン、およびメチルシクロペンタジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される「官能基」という用語は、それらの分子の化学反応特性に関与する分子内の特定の原子団を指す。
【００３４】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、非金属元素である、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、アスタチン（Ａｔ）、およびウンウンセプチウム（Ｕｕｓ）を指す。
【００３５】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、専ら単結合によって連結された１〜２０個の原子を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を含む、官能基を指し、鎖の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また鎖の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。ヘテロアルキル基は、完全飽和とするか、または１〜３の不飽和度を含むことができる。非炭素原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にあることができ、例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3等のように、最高で２つの非炭素原子が連続していてもよい。加えて、非炭素原子は、随意に、酸化されてもよく、また窒素は、随意に、四級化されてもよい。
【００３６】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、３〜１２個の原子の共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の芳香族炭化水素を含む、官能基を指し、環構造の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また環構造の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式とすることができ、また随意に、例えばアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、１〜３個の付加的な環構造を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズイドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロモニル、シンノリニル、ジヒドロシンノニル、クマリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル、フリル、インドリジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、キサンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、３〜６個の原子の共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の単環式または二環式芳香族炭化水素を含む、官能基を指し、環構造の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また環構造の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００３８】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも２つの二重結合を有する３〜１２個の原子の非共役環式分子環構造を伴う、置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含む、官能基を指し、環構造の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また環構造の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。ヘテロシクロアルケニル基は、不飽和とするか、完全飽和とするか、または１〜３の不飽和度を含むことができる。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式、二環式、または多環式とすることができ、また随意に、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルケニル等の、１〜３個の付加的な環構造を含んでもよい。
【００３９】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する３〜６個の原子の非共役環式分子環状構造を伴う、置換されたまたは非置換の単環式非芳香族炭化水素を含む、官能基を指し、環構造の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また環構造の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００４０】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式アルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、専ら単結合で連結された３〜１２個の原子の非共役環式分子環構造を環構造の中に伴う、置換されたまたは非置換の非芳香族炭化水素を含む、官能基を指し、環構造の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また環構造の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。ヘテロシクロアルキル基は、不飽和とするか、完全飽和とするか、または１〜３の不飽和度を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、または多環式とすることができ、また随意に、例えばアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニル等の、１〜３個の付加的な環構造を含んでもよい。ヘテロ環基は、具体的に禁止されない限り、随意に置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アリーリジニル、アジリニル、ジアジリニル、オキシラニル、オキシレニル、ジオキシラニル、チイラニル、チイレニル、アゼチジニル、アゼチル、ジアゼチジニル、オキセタニル、オキセチル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、チエタニル、チエチル、ジチエタニル、ジチエチル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾニリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、トリアゾリル、ジチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、チオピラニル、ピペラジニル、ジアジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジチアジニル、ジオキサニル、ジオキシニル、トリアジニル、トリオキシニル、テトラジニル、アゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、オキセピニル、チエパニル、チエピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、アゾカニル、アゾシニル、オキセカニル、チオカニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、専ら単結合で連結された３〜６個の原子の非共役環式分子環構造を環構造の中に伴う、置換されたまたは非置換の単環式非芳香族炭化水素を含む、官能基を指し、環構造の中の少なくとも１つの原子は、炭素であり、また環構造の中の少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはそれらの任意の組み合わせである。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、官能基ヒドロキシル（−ＯＨ）を指す。
【００４３】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イミダート」または「イミノエーテル」という用語は、イミン（Ｃ＝Ｎ−）を含み、かつ一般式ＲＮ＝Ｃ（ＯＲ´）Ｒ´´（式中、Ｒ、Ｒ´、およびＲ´´は、有機部分または基である）を有する、分子を指す。
【００４４】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イミド」という用語は、窒素に結合した２個のカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（＝Ｏ）−］を含み、かつ一般式ＲＣＯＮＣＯＲ´（式中、ＲおよびＲ´は、有機部分または基である）を有する、官能基を指す。
【００４５】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イミン」という用語は、官能基−Ｃ＝ＮＨ−を指す。一次ケチミンは、一般式ＲＣＮＨＲ´を有し、二次ケチミンは、ＲＣＮＲ´Ｒ´´を有し、一級アルジミンは、一般式ＲＣＮＨＨを有し、二級アルジミンは、一般式ＲＣＮＲ´Ｈを有し、式中、Ｒ、Ｒ´´、およびＲ´´は、有機部分または基である。
【００４６】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イミノ」という用語は、官能基＝ＮＨ−を指す。
【００４７】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、官能基＝Ｎ（ＯＨ）およびその対応するアニオン＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「親鎖」、「親炭化水素鎖」、または「主鎖の中に」という用語は、本明細書で開示される式のいずれか１つの分子への基の付着点から始まる、炭素原子の最も長い接触または隣接する鎖を指す。
【００４９】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イソシアナート」または「イソニトリル」という用語は、官能基−ＮＣＯを指す。
【００５０】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イソチオシアナート」という用語は、官能基−ＮＣＳを指す。
【００５１】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イソシアネート」という用語は、官能基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを指す。
【００５２】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イソシアン化物」という用語は、官能基−Ｎ≡Ｃを指し、一般式ＲＣＮ（式中、Ｒは、有機部分または基である）を有する。
【００５３】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「イソチオシアネート」という用語は、官能基−Ｎ＝Ｃ＝Ｓを指す。
【００５４】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ケト」という用語は、官能基−Ｃ＝Ｏを指す。
【００５５】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ケトン」という用語は、ケト基［−Ｃ＝Ｏ］を含み、かつ一般式ＲＣＯＲ´（式中、ＲおよびＲ´は、有機部分または基である）を有する、分子を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「原子の線状鎖」という用語は、独立して、炭素、窒素、酸素、および硫黄から選択される、最も長い直鎖を指す。
【００５７】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「低級」という用語は、別途具体的に定義されない限り、１〜６個の炭素原子を含有する官能基または分子を指す。
【００５８】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ニトリル」という用語は、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）を含み、かつ一般式ＲＣＮ（式中、Ｒは、有機部分または基である）を有する、分子を指す。
【００５９】
単独または組み合わせて本明細書で使用される、「亜硝酸塩」という用語は、官能基−ＮＯ２−を指し、一般式ＲＮＯ2-（式中、Ｒは、有機部分または基である）を有する。
【００６０】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ニトロソ」という用語は、官能基−Ｎ＝Ｏを指し、一般式ＲＮＯ（式中、Ｒは、有機部分または基である）を有する。
【００６１】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、官能基−ＮＯ２を指し、一般式ＲＮＯ2（式中、Ｒは、有機部分または基である）を有する。
【００６２】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「硝酸塩」という用語は、官能基−ＮＯ３−を指し、一般式ＲＮＯ3−（式中、Ｒは、有機部分または基である）を有する。
【００６３】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「ヌル」という用語は、存在しない官能基を指す。
【００６４】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「オキソ」という用語は、官能基＝Ｏを指す。
【００６５】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、官能基−Ｏ−を指す。
【００６６】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「オキシアルキル」という用語は、オキシ基を通して親分子部分に付着したアルキル基を含む、官能基を指す。
【００６７】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「オキシム」という用語は、イミン基（Ｃ＝Ｎ）を含み、かつ一般式ＲＲ´Ｃ＝ＮＯＨ（式中、ＲおよびＲ´は、有機ラジカルである）を有する、分子を指す。ＲまたはＲ´が水素であるオキシムは、アルドキシムと呼ばれるが、ＲおよびＲ´がどちらも水素でない時には、オキシムは、ケトオキシムと呼ばれる。
【００６８】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「チオ」および「チア」という用語は、親分子部分の中の硫黄原子によって置換された酸素原子を有する、官能基を指す。チアおよびチオという用語は、スルファニル基、ならびに例えばスルフィニル基およびスルホニル基等のスルファニル基の酸化誘導体を含む。
【００６９】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオ基を通して親分子部分に付着したアルキル基を含む、官能基を指す。
【００７０】
単独または組み合わせて本明細書で使用される「非置換」という用語は、炭化水素の親鎖上のあらゆる位置に水素原子を有する、官能基または分子（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）を指す。
【００７１】
本明細書で使用される「置換される」という用語は、炭化水素の親鎖上の位置で水素原子を置換する少なくとも１つの置換基を有する、官能基を指す。置換基は、完全置換（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換したもの（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＨＦ2）であってもよい。
【００７２】
本明細書で使用される「置換基」という用語は、炭化水素の親鎖上の水素原子の代わりに置換される、原子または原子団を指す。置換基が置換に関して無条件に列挙された場合、置換形態および非置換形態の双方が包含される。置換基の例としては、アセチル、アシル、アシルアミノ、アシルハライド、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシ、アルキルオキソ、アルキルチオ、アルキニル、アミジン、アミド、アミノ、アリール、アリルアミノ、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールアルカノイル、アリールオキシ、アリールチオ、アジド 、アゾ、 ベンゾ、カルバミル、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミジン、シアネート、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジエン、シクロジエン、ジスルファニル、エノン、ハライド、ハロゲン、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドラジニル、水素、ヒドロペルオキシド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、イミド、イミン、イミノ、イミノヒドロキシ、イソシアナート、イソチオシアナート、イソシアネート、イソシアン化物、イソチオシアネート、ケト、メルカプチル、亜硝酸塩、ニトロソ、ニトロ、硝酸塩、オキソ、オキシ、オキソアルキル、オキシアルキル、オキシム、ペルハロアルコキシ、ペルハロアルキル、ペルオキシ、スルファニル、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホニル、スルフィル、スルホンアミド、チオアルキル、チオカルボニル、チオカルバミル、チオシアネート、イソチオシアネート、チオシアナート、チオケト、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメトキシ、およびその中の全ての低級形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される「随意に置換された」という用語は、置換され得るまたは非置換であり得る、官能基または分子を指す。必要に応じて、特定の部分に対する異なる一組の随意的な置換基を定義してもよい。これらの場合、随意的な置換は、しばしば、直後の「随意に、〜と置換される」という句で定義される。随意に置換された基は、非置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）、完全置換（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換したもの（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＨＦ2）であってもよい。
【００７４】
本明細書の態様は、１つには、カンナビノイド−２作動薬を開示する。本明細書で使用される、「カンナビノイド−２受容体作動薬」という用語は、「カンナビノイド−２作動薬」、「ＣＢ２受容体作動薬」、および「ＣＢ２作動薬」と同義であり、特定の受容体に結合して内因性リガンドの作用を模倣する細胞応答を引き起こす、分子を指す。作動薬は、受容体結合および活性化に従って最大応答を引き出すことができるか（完全作動薬）、または受容体結合および活性化に従って準最大応答を引き出すことができる（部分作動薬）。「カンナビノイド−２作動薬」という用語は、例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体等の幾何異性体または立体異性体のような異性体、塩、エステル、プロドラッグ、代謝物質、または本明細書で開示されるカンナビノイド−２逆作動薬を含む。式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、カンナビノイド−２作動薬である。
【００７５】
本明細書の態様は、１つには、カンナビノイド−２逆作用薬を開示する。本明細書で使用される「カンナビノイド−２受容体逆作動薬」という用語は、「カンナビノイド−２逆作動薬」、「ＣＢ２受容体逆作動薬」、および「ＣＢ２逆作動薬」と同義であり、かつ特定の受容体に結合して内因性リガンドとは逆の作用を生じる細胞反応を引き起こす（すなわち、逆作動薬は、作動薬の効果と逆の効果を生じさせる）、分子を指す。逆作動薬は、受容体結合に従って最大逆応答を引き出すことができるか（完全逆作動薬）、または受容体結合に従って準最大逆応答を引き出すことができる（部分逆作動薬）。「カンナビノイド−２逆作動薬」という用語は、例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体等の幾何異性体または立体異性体のような異性体、塩、エステル、プロドラッグ、代謝物質、または本明細書で開示されるカンナビノイド−２逆作動薬を含む。
【００７６】
本明細書で使用される「化合物」、「化合物（複数）」、「本明細書で開示される化合物」、または「本明細書で開示される化合物（複数）」という用語は、別途指示されない限り、上記に定義される式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物、多形体、プロドラッグ、および以下に定義するその異性体（光学的、幾何的、および互変異的異性体を含む）、ならびに式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の同位体標識した化合物を指す。本明細書で使用される式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物に対する全ての言及は、それらの塩および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体に対する言及を含む。
【００７７】
本明細書で開示される化合物は、多種多様の既知の方法を使用して、ＣＢ２受容体作動薬活性またはＣＢ２受容体逆作動薬活性について試験することができる。例えば、ＣＢ２受容体の選択性を判定するために、本明細書で開示される化合物がＣＢ１受容体および／またはＣＢ２受容体に結合できるかどうかを評価するために、結合アッセイを使用することができる。そのような結合アッセイは、例えば、Ｍｅｙｙａｐｐａｎ  Ｍｕｔｈｕｐｐａｌａｎｉａｐｐａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｎｉｎｇ  Ｔｈｅｍ，ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、米国特許公開第２００８／０２００５０１号、Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｃ．Ｇａｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｄｉａｚｅｏｉｎｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、米国特許公開第２００９／００６２２５３号、Ｔｏｍｏｋｉ  Ｋａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｌｆｏｎｙｌ  Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅｓ、米国特許公開第２００９／０１３７５８４号、Ｆｉｎａ  Ｌｉｏｔｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、米国特許公開第２００９／０１９７８８６号、Ｍｉｎｇｄｅ  Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐａｉｎ、米国特許公開第２００９／０２１５８５０号、およびＤｏｒｉａ  Ｒｉｅｔｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｈｉｃｈ  Ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、米国特許公開第２００９／０２７５６１１号で説明されており、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７８】
別の例として、化合物がＣＢ２作動薬であるか、またはＣＢ２逆作動薬であるかを判定するために、本明細書で開示される化合物が作動薬応答または逆作動薬応答を引き出すことができるかどうかを評価するために、活性アッセイを使用することができる。そのような活性アッセイは、例えば、Ａｎｄｒｅｗ  Ｊ．Ｅａｔｈｅｒｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ、米国特許公開第２００８／０２２１０９７号、Ｆｉｎａ  Ｌｉｏｔｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−Ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ、米国特許公開第２００９／０１９７８８６号、Ｍｉｎｇｄｅ  Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐａｉｎ、米国特許公開第２００９／０２１５８５０号、およびＤｏｒｉａ  Ｒｉｅｔｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｈｉｃｈ  Ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、米国特許公開第２００９／０２７５６１１号で説明されており、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書で開示される化合物は、異性体の形態で存在してもよい。本明細書で使用される「異性体」という用語は、同じ組成物および分子量を有するが、１つ以上の物理的性質および／または化学的性質が異なる、本明細書で開示される化合物を指す。そのような異性体は、同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造的な違いは、構成（幾何異性体）、偏光面を回転させる能力（立体異性体）、または水素原子もしくは陽子の位置（互変異性体）にある。本明細書で開示される化合物は、２種類以上の異性、または１種類以上の異性の混合物を形成する化合物を含むことができる。また、酸付加塩も含まれ、対イオンは、光学活性（例えば、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−リシン）またはラセミ（例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニン）である。
【００８０】
本明細書で使用される「幾何異性体」という用語は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系に対する関係において、置換基原子の配向が異なる、異性体を指す。炭素−炭素二重結合の両側部の置換基原子（Ｈ以外）は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。「Ｅ」（反対側）または「椅子」型立体配置において、置換基は、炭素−炭素二重結合に対する関係において、反対側にある。「Ｚ」（同じ側）または「舟」型立体配置において、置換基は、炭素−炭素二重結合に対する関係において、同じ側に配向される。環状炭素に付着する置換基原子（Ｈ以外）は、シスまたはトランス立体配置であり得る。「シス」立体配置において、置換基は、環の平面に対する関係において、同じ側にある。「トランス」立体配置において、置換基は、環の平面に対する関係において、反対側にある。「シス」種および「トランス」種の混合物を有する化合物は、シス／トランスと呼ばれる。架橋二環式系に付着する置換基原子（Ｈ以外）は、「エンド」または「エキソ」立体配置であり得る。「エンド」立体配置において、橋（橋頭でない）に付着する置換基は、２つの残りの橋のうちの大きい方に向かい、「エキソ」立体配置において、橋に付着する置換基は、２つの残りの橋のうちの小さい方に向かう。
【００８１】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配列が異なる、同一構成の異性体を指す。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体が、非対称的に置換された炭素原子がキラル中心としての機能を果たす、立体異性体である。本明細書で使用される「キラル」という用語は、その鏡像上で重なり合わない分子を指し、軸および面または対称中心がないことを意味する。本明細書で使用される「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像上で重なり合わない、一対の分子種の１つを指す。本明細書で使用される「ジアステレオ異性体」という用語は、鏡像として関連しない、立体異性体を指す。化合物が、例えばケト基、もしくはオキシム基、または芳香族部分を含有する時に、互変異性現象が起こる可能性がある。本明細書で使用される「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」という用語は、等モル数の２つの鏡像異性種の化合物を指し、この化合物には、光学活性がない。本明細書で使用される「光学活性」という用語は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度を指す。「Ｒ」および「Ｓ」という記号は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を表す。「Ｒ*」および「Ｓ*」という記号は、キラル炭素原子の周囲の置換基の相対的な立体配置を表す。「Ｒ」、「Ｒ*」、「Ｓ」、「Ｓ*」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」、および「エンド」という異性体の記述は、コア分子に対する原子の立体配置を示すために本明細書で説明されるように使用され、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）で定義されているように使用されることを意図している。
【００８２】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、水素原子（陽子）の配列または可逆的なアニオノトロピック転位が異なる、同一構成の異性体を指す。互変異性体は、平衡状態で存在して、相互に反応することが可能であり、したがって、標準状態下で相互変換可能であり、動的平衡状態の混合物を形成する。ケト−エノール互変異性において、カルボニル（ケト）基（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）の中の炭素原子に結合した水素原子は、酸素原子に移動し、それをエノール基（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）にする。多くのアルデヒドおよびケトンではケト型が優位であり、フェノールではエノール型が優位である。糖類（例えば、グルコース）は、開（鎖）型と閉（環）型との間で互変異性を呈する。
【００８３】
種々の置換基幾何異性体、本発明の化合物を調製するために使用される立体異性体、互変異性体、およびそれらの混合物は、商業的に購入するか、市販の出発材料から合成的に調製するか、または当業者にとって既知の手技を使用して異性体混合物として調製し、次いで分離異性体として得ることができることを理解されたい。Ｋａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｌｆｏｎｙｌ  Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖｉｔｉｖｅｓ、米国特許公開第２００９／０１３７５８４号を参照されたく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８４】
本明細書で開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で開示される化合物の、非毒性の酸／アニオン塩型または塩／カチオン塩型を指す。適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、本明細書で開示される化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸等の薬学的に許容される酸と混合することによって形成され得る、酸付加塩が挙げられる。
【００８５】
さらに、本明細書で開示される化合物が酸性部分を担持する時に、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および適切な有機リガンドとともに形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が挙げられる。したがって、代表的な薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（またはカンホルスルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、ヒドロブロミン、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、硝酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩／水素リン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシラート、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍａｕｔｈによる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００８６】
本明細書で開示される化合物は、エステルの形態で存在してもよい。本明細書で開示される化合物のいずれかのエステルは、対応するエステルおよび水を形成するように、アルコールおよび有機酸または無機酸によって形成される。
【００８７】
本明細書で開示される化合物は、プロドラッグまたは代謝物質の形態で存在してもよい。一般に、そのようなプロドラッグおよび代謝物質は、インビボで活性化合物に容易に変換可能である、本明細書で開示される化合物の官能性誘導体である。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、本明細書で開示される化合物の官能性誘導体の薬学的に許容される形態を指し、プロドラッグは、１）インビボで活性プロドラッグ成分に変換する、比較的に活性な前駆体、２）インビボで活性プロドラッグ成分に変換する、比較的に不活性な前駆体、または、３）インビボで利用可能になった後に治療的生物活性に（すなわち、代謝物質として）寄与する、比較的に活性が低い化合物の成分であってもよい。適切なプロドラッグの選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）著の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」で説明されている。本明細書で使用される「代謝物質」という用語は、本明細書で開示される化合物の代謝誘導体の薬学的に許容される形態を指し、この誘導体は、インビボで利用可能になった後に治療的生物活性に寄与する、比較的に活性が低い化合物の成分である。
【００８８】
本明細書で開示される化合物は、非溶媒和または溶媒和の形態で存在してもよい。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本明細書で説明される化合物および１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール、ＤＭＳＯ、または他の有機溶媒）を含む、分子を説明することを指す。本明細書で説明される化合物が水との溶媒和物を形成する時には、「水和物」という用語が「溶媒」の代わりに使用される場合がある。本明細書による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素的に置換され得る（例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯ）水和物および溶媒和物を含む。
【００８９】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上の多形体または非晶質結晶形態を有してもよく、よって、本発明の範囲に含めることを意図している。加えて、化合物のいくつかは、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒を形成してもよく、よって、同じく本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００９０】
一実施形態において、本明細書は、式Ｉおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、
【化１３】
2013518907.tif 000015
Ｉ
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、アリール、置換アリール、または式ＩＩの環状構造であり、
【化１４】
2013518907.tif 000016
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである。
【００９１】
この実施形態の態様において、本明細書は、式Ｉおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、
【化１５】
2013518907.tif 000017
Ｉ
式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、またはＮ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、もしくはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化１６】
2013518907.tif 000018
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００９２】
この実施形態のさらなる態様において、本明細書は、式Ｉおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、
【化１７】
2013518907.tif 000019
Ｉ
式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化１８】
2013518907.tif 000020
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする。
【００９３】
この実施形態のさらに他の態様において、本明細書は、式Ｉおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である。さらに他の態様において、化合物は、５−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルオキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルメチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、または４−クロロ−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンである。
【００９４】
この実施形態のさらなる態様において、本明細書は、式Ｉおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、以下を含むが、それらに限定されない。
【化１９】
2013518907.tif 000021
2013518907.tif 000022
【００９５】
別の実施形態では、本明細書は、式ＩＩＩおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、
【化２０】
2013518907.tif 000023
ＩＩＩ
式中、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ4Ｒ5）であり、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化２１】
2013518907.tif 000024
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである。
【００９６】
この実施形態の他の態様において、本明細書は、式ＩＩＩおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、
【化２２】
2013518907.tif 000025
ＩＩＩ
式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化２３】
2013518907.tif 000026
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００９７】
この実施形態のさらに他の態様において、本明細書は、式ＩＩＩおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、
【化２４】
2013518907.tif 000027
ＩＩＩ
式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化２５】
2013518907.tif 000028
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする。
【００９８】
この実施形態のさらに他の態様において、本明細書は、式ＩＩＩおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15はメチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である。この組成物のさらに他の態様において、化合物は、１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、または２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンである。
【００９９】
この実施形態のさらなる態様において、本明細書は、式ＩＩＩおよびその薬学的に許容される形態の化合物を開示し、以下を含むが、それらに限定されない。
【化２６】
2013518907.tif 000029
【０１００】
他の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、ＣＢ１受容体と比較して、ＣＢ２受容体に対してより大きい結合選択性を有する。この実施形態の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、ＣＢ１受容体と比較して、ＣＢ２受容体に対してより大きい、すなわち、例えば、少なくとも１０倍大きい、少なくとも１５倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも６０倍大きい、少なくとも７０倍大きい、少なくとも８０倍大きい、少なくとも９０倍大きい、少なくとも１００倍大きい、少なくとも２００倍大きい、少なくとも３００倍大きい、少なくとも４００倍大きい、少なくとも５００倍大きい、少なくとも６００倍大きい、少なくとも７００倍大きい、少なくとも８００倍大きい、少なくとも９００倍大きい、または少なくとも１，０００倍大きい結合選択性を有する。この実施形態の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、ＣＢ１受容体と比較して、ＣＢ２受容体に対してより大きい、すなわち、例えば、約１０倍から約１００倍大きい、約１０倍から約５００倍大きい、約１０倍から約１，０００倍大きい、約２０倍から約１００倍大きい、約２０倍から約５００倍大きい、約２０倍から約１，０００倍大きい、約３０倍から約１００倍大きい、約３０倍から約５００倍大きい、約３０倍から約１，０００倍大きい結合選択性を有する。
【０１０１】
本明細書の態様は、１つには、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む組成物を開示する。カンナビノイド−２作動薬を含む組成物は、概して、薬学的組成物として個人に投与される。本明細書で使用される「薬学的組成物」という用語は、例えば本明細書で説明されるカンナビノイド−２作動薬等の、治療上有効な濃度の活性化合物を指す。好ましくは、カンナビノイド−２作動薬を含む薬学的組成物は、個人に投与した時に、有害な反応、アレルギー性の反応、または他の適切でないもしくは望ましくない反応を生じない。カンナビノイド−２作動薬を含む薬学的組成物は、医学的および獣医学的応用に有用である。薬学的組成物は、単独で、または他の補助的な活性化合物、薬剤、薬物、またはホルモン類と組み合わせて個人に投与してもよい。薬学的組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥を含む、種々の過程のいずれかを使用して製造されてもよいが、これらに限定されない。薬学的組成物は、投与のために、滅菌溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物、タブレット、丸剤、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または任意の他の剤形を含む、種々の形態のいずれかを取ることができるが、これらに限定されない。
【０１０２】
カンナビノイド−２作動薬を含む薬学的組成物は、随意に、活性成分の薬学的に許容される組成物への処理を促進する、薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書で使用される「薬理学的に許容される担体」という用語は、「薬理学的担体」と同義であり、投与された時に、実質的にいかなる長期的または永続的な有害な影響もない、あらゆる担体を指し、「薬理学的に許容されるビヒクル、安定剤、希釈剤、添加剤、助剤、または賦形剤」等の用語を包含する。そのような担体は、概して、活性化合物と混合されるか、または活性化合物を希釈または封入することが可能であり、固体、半固体、または液体の薬剤とすることができる。活性成分は、可溶性とするか、または所望の担体または希釈剤の懸濁液として送達することができることを理解されたい。種々の薬学的に許容される担体のいずれかを使用することができ、担体としては、水媒体（例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸等）、固体担体（例えば、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、ラクトース、トレハロース、炭酸マグネシウム等）、溶媒、分散媒体、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、または任意の他の不活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。薬理学的に許容される担体の選択は、投与方法に依存することができる。任意の薬理学的に許容される担体が活性成分と適合しない場合を除いて、薬学的に許容される組成物でのその使用が企図される。そのような薬剤担体の特定の用途の限定的でない例は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７th  ｅｄ．１９９９）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ，２０th  ｅｄ．２０００）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０th  ｅｄ．２００１）、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４th  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）に見出すことができる。これらのプロトコルは日常的なものであり、任意の修正は、十分に当業者の範囲内であり、本明細書の教示によるものである。
【０１０３】
本明細書で開示される薬学的組成物は、随意に、緩衝剤、防腐剤、張度調整剤、塩、抗酸化剤、オスモル濃度調整剤、生理学的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料、または香料等を含むが、これらに限定されない、他の薬学的に許容される成分（または薬学的成分）を含むことができるが、これに限定されない。結果として生じる調製が薬学的に許容されるのであれば、本明細書で開示される薬学的組成物を調製するために、種々の緩衝剤およびｐＨを調整するための手段を使用することができる。そのような緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、中性緩衝生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて組成物のｐＨを調整するために、酸または塩基を使用することができることを理解されたい。薬学的に許容される抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物（例えば、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）等）、ならびにキレート剤（ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド等）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物において有用な張度調整剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、またはグリセリン等の塩、および他の薬学的に許容される張度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物は、塩として提供されてもよく、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの酸とともに形成することができる。塩は、対応する自由塩基の形態よりも、水または他のプロトン性溶媒に溶けやすい傾向がある。薬理学の技術分野で知られているこれらの、および他の物質を、本発明で有用な薬学的組成物に含むことができることを理解されたい。
【０１０４】
したがって、ある実施形態において、組成物は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む。この実施形態の態様において、薬学的組成物は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬と、薬理学的担体とを含む。この実施形態の別の態様において、薬学的組成物は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬と、薬理学的成分とを含む。この実施形態のさらに別の態様において、薬学的組成物は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬と、薬理学的担体と、薬理学的成分とを含む。この実施形態の他の態様において、薬学的組成物は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬、ならびに少なくとも１つの薬理学的担体、少なくとも１つの薬学的成分、または少なくとも１つの薬理学的担体および少なくとも１つの薬学的成分を含む。この実施形態の別の態様において、薬学的組成物は、約０．００１％〜約５％（ｗ／ｖ）のカンナビノイド−２作動薬と、０％〜１０％（ｗ／ｖ）の防腐剤と、０％〜４０％（ｗ／ｖ）のビヒクルと、１％〜１０％（ｗ／ｖ）の張度調整剤と、０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）の緩衝剤と、適量のｐＨ調整剤（ｗ／ｖ）と、抗酸化剤（必要に応じて）と、界面活性剤（必要に応じて）と、精製水（１００％にするように必要に応じて）とを含む。
【０１０５】
実施例２４で説明されるアッセイによって実証することができるように、本明細書で開示される化合物は、ＣＢ２受容体機能を調節する際に有用である。この事実によって、これらの化合物は、ＣＢ２受容体機能によって媒介されるまたはＣＢ２受容体機能の調節の利益を享受する病状および状態を治療する際の、治療上の用途を有する。
【０１０６】
末梢的に、ＣＢ２受容体は、大部分が、例えばＴ細胞、Ｂ細胞、および大食細胞等の免疫系の細胞、血液生成系の細胞、ならびに胃腸系の細胞で発現して機能する。Ｒ．Ｍａｔｈｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔ  ｉｎ  Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｒａｔｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４２（８）：１２４７−１２５４（２００４）、Ｋ．Ｌ．Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ：Ａ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２６３−２７０．（２００８）。ＣＢ２受容体はまた、ケラチン生成細胞および侵害受容感覚ニューロンで発現して機能する。脳において、ＣＢ２受容体は、主に、ニューロンではなく小グリア細胞によって発現する。よって、小膠細胞におけるＣＢ２受容体の活性化は、いかなる動物の明白な行動または向精神性の効果も有しない。Ｇ．Ａ．Ｃａｂｒａｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２４０−２５１（２００８）。
【０１０７】
免疫細胞の表面上のＣＢ２受容体の場所は、免疫調節および炎症におけるこれらの受容体の役割を示唆する。Ｇ．Ｄｉ  Ｃａｒｌｏ  ａｎｄ  Ａ．Ａ．Ｉｚｚｏ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．１２（１）：３９−４９（２００３）、Ｆ．Ｃｏｒｒｅａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｏｎ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（７）：６７１−６７５（２００５）、Ｔ．Ｗ．Ｋｌｅｉｎ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５（５）：４００−４１１（２００５）、Ｆ．Ｍａｓｓａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｍｏｎｏｒｙ，Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．２９（３  Ｓｕｐｐｌ）：４７−５７（２００６）、Ｔ．Ｗ．Ｋｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｃａｂｒａｌ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１（１）：５０−６４（２００６）、Ｊ．Ｃ．，Ａｓｈｔｏｎ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．８（５）：３７３−３８４（２００７）、Ｄ．Ｂａｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５２（５）：６４９−６５４（２００７）、Ｆ．Ｃｏｒｒｅａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  １４（３−４）：１８２−１８７（２００７）、Ｄ．Ｃｅｎｔｏｎｚｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｓ  ａ  Ｍｉｒｒｏｒ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１４（２３）：２３７０−２３４２（２００８）、およびＫ．Ｌ．Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ：Ａ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２６３−２７０（２００８）。炎症は、有害刺激に対する実���の組織応答（浮腫、紅斑等）を指す。神経性炎症は、この組織応答が、末梢感覚神経終末から炎症性メディエータの放出を通して開始および／または維持されるという事実（すなわち、これらの神経における脊髄への通常の求心シグナリングと対照的な、遠心機能）を指す。ＣＢ２ノックアウトマウスの分析は、免疫系を調節する際のＣＢ２受容体の機能についての証拠を確認した。ＣＢ２ノックアウトマウスの脾臓、リンパ節、および胸腺からの細胞のＦＡＣＳアッセイによって判定した時に、ＣＢ２受容体は、免疫細胞の成長および分化に影響を及ぼすのではなく、カンナビノイドの抑制効果を媒介する。したがって、ＣＢ２受容体と選択的に相互作用する化合物は、独自の薬物療法を免疫障害および炎症性障害の治療に提供する。例えば、そのような化合物は、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、真性糖尿病Ｉ型、炎症性腸疾患または過敏性大腸症候群、乾癬が挙げられるが、これらに限定されない）、および他の免疫関連の障害（臓器移植時の組織拒絶反応、セリアック病等の吸収不良症候群、喘息等の肺疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない）に効果的であり得る。
【０１０８】
ＣＢ２受容体作動薬は、ＣＢ１受容体活性化に付随する副作用を引き起こさずに、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、および神経障害性疼痛を含む、急性および慢性疼痛の治療に効果的である。Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｋｅｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｇ．Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６８：５０９−５５４（２００５）、Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６（７）：９５１−９６５（２００７）、Ｍ．Ｄ．Ｊｈａｖｅｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉ−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３６（１）：２６−３５（２００７）、Ｇ．Ｔ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｃｕｒｒ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４（８）：９１７−９３６（２００７）、Ｊ．Ｇｕｉｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｇ．Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：３１９−３３４（２００８）、およびＭ．Ｂｅｌｔｒａｍｏ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．９（１）：１１−２５（２００９）。末梢ＣＢ２受容体の活性化は、侵害受容閾値を正常化し、かつ抗侵害受容を永続的な疼痛状態において生じさせるのに十分である。Ａ．Ｇ．Ｈｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  Ｅｖｏｋｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０８（２）：４４６−４５３（２００４）。例えば、ＣＢ２受容体選択的化合物ＡＭ１２４１は、脊髄神経結紮、急性温熱侵害受容性疼痛、カラゲナン誘発温熱性痛覚過敏、および皮内カプサイシン誘発痛覚過敏を含む、急性および慢性炎症性疼痛の複数の動物モデルで活性であったことを示した。Ｔ．Ｐ．Ｍａｌａｎ，Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，Ｐａｉｎ，９３（３）：２３９−２４５（２００１）、Ｍ．Ｍ．Ｉｂｒａｈｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ＡＭ１２４１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ；Ｐａｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｎｏｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：１０５２９−１０５３３（２００３）、Ａ．Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｂｙ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，９９（４）：９５５−９６０（２００３）、Ａ．Ｇ．Ｎａｃｋｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｆｏｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１９（３）：７４７−７５７（２００３）、Ｈｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．：３０８，４４６−５３（２００４）、Ｍ．Ｍ．Ｉｂｒａｈｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，Ｐａｉｎ  １２２（１−２）：３６−４２（２００６）、Ｊ．Ｒ．Ｉｎｅｃｋ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，４０（２）：２５１−２６０（２００６）、Ｔ．Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ１  ａｎｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５０（２）：１５３−１６３（２００７）。ＣＢ２受容体選択的部分作動薬ＧＷ４０５８３３はまた、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、および疼痛の外科的モデルにおいて有効であることも示した。Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４８：６５８−７２（２００５）。ＣＢ２受容体の活性化は、外科的切開に伴う抗侵害受容を生じさせ、選択的カンナビノイドＣＢ２受容体作動薬が、術後の疼痛の管理に有用であり得ることを示唆している。Ｃ．Ｊ．ＬａＢｕｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｉｎｄｐａｗ  Ｉｎｃｉｓｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２７（１−３）：１７２−１７４（２００５）。最近の研究は、ラクトバシラスアシドフィルスが、腸管上皮でのＣＢ２受容体の発現を誘発することを明らかにしており、これは、ＣＢ２受容体調節因��が過敏性腸症候群等の胃腸の疾患に伴う腹部疼痛の治療に有用であり得ることを示唆している。Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１３：３５−３７（２００７）。したがって、ＣＢ２受容体を選択的に標的とする化合物は、新しい疼痛治療の発展のための魅力的な手法を示す。疼痛は、体細胞起源（侵害受容性または神経障害性）、急性、および／または、慢性であり得る。
【０１０９】
ＣＢ２受容体は、骨芽細胞、骨細胞、および破骨細胞において発現し、それらのシグナリングは、骨量の保守で重要な役割を果たす。Ｉ．Ａ．Ｂａｂ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１６：４１４−４２２（２００７）、Ｉ．Ｂａｂ  ａｎｄ  Ａ．Ｚｉｍｍｅｒ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｓｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：１８２−１８８（２００８）。例えば、ＣＢ２受容体作動薬は、皮質内の骨芽細胞数および活性を高める一方で、小柱状破骨細胞形成を抑制する。別の重要な効果は、ＣＢ２受容体作動薬が、卵巣切除誘発の骨喪失を軽減する一方で、皮質厚さを増加させることである。例えば、ＣＢ２選択的作動薬ＨＵ−３０８は、マウスの卵巣切除誘発の骨喪失を軽減する。Ｏ．Ｏｆｅｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＢ２，Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｓｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３（３）：６９６−７０１（２００６）、およびＡ．Ｉ．Ｉｄｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｓｓ，Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４９（１１）：５６１９−５６２６（２００８）。この研究と一致して、ＣＢ２ノックアウトマウスは、減少した骨量を有することを示した。これらの発見は、ＣＢ２受容体機能の調節が、診断および骨粗鬆症の治療のための潜在的な分子標的を提供することを示唆している。
【０１１０】
最近の研究は、ＣＢ２調節因子が、肝線維症、虚血再潅流傷害、肝性脳症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）等の、肝疾患の治療に有益であり得ることを示している。Ａ．Ｍａｌｌａｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２１（７）：３６３−３６８（２００８）、Ｓ．Ａ．Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２８６−２８９（２００８）、Ｐａｒｆｉｅｎｉｕｋ  ａｎｄ  Ｒ．Ｆｌｉｓｉａｋ，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４（４０）：６１０９−６１１４（２００８）。肝線維症は、慢性肝損傷によってもたらされて、最終的に肝硬変の発生に至る。ＣＢ２受容体は、通常の肝臓試料からではなく、ＮＡＦＬＤであると診断された個人から誘導される肝細胞で発現する。Ｍｅｎｄｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．２７（２）：２１５−２１９（２００７）。ＣＢ２の発現はまた、硬化性ヒト肝臓から単離した筋線維芽細胞において、高度に上方制御されることを示した。Ｂ．Ｊｕｌｉｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＢ２  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２８：７４２−７５５（２００６）。肝線維症のマウスモデルにおいて、ＣＢ２受容体ノックアウト動物は、野生型の対照と比較した時に、大幅に高められた線維症表現型を示した。Ｓ．Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２８６−２８９（２００８）。興味深いことに、ＣＢ２受容体作動薬による肝臓筋線維芽細胞の治療は、細胞成長の阻害をもたらして、アポトーシスを引き起こす。Ｂ．Ｊｕｌｉｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＢ２  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２８：７４２−７５５（２００６）。したがって、ＣＢ２の活性化は、肝臓線維形成細胞の成長に干渉することによって、線維症を制限し得る。総合すると、これらのデータは、ＣＢ２受容体選択的作動薬が、肝疾患の範囲の治療法としての成長の見込みがあることを示唆している。
【０１１１】
ＣＢ２受容体作動薬は、アテローム性動脈硬化症の治療について潜在的利益がある。Ｓ．Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ａｎｄ  Ｆ．Ｍａｃｈ  Ｆ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１７（５）：５１９−５２６（２００６）、Ｆ．Ｍａｃｈ  ａｎｄ  Ｓ．Ｓｔｅｆｆｅｎｓ，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０  Ｓｕｐｐｌ  １：５３−５７（２００８）、Ｆ．Ｍａｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２９０−２９８（２００８）。カンナビノイドによるａｐｏＥノックアウトマウスの低用量処置は、アテローム性動脈硬化症の進行を軽減することを示した。さらに、これらの効果は、ＣＢ２受容体選択的拮抗薬による治療によって無効になる。Ｓ．Ｓｔｅｆｆｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｗ  Ｄｏｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，Ｎａｔｕｒｅ．４３４（７０３４）：７８２−７８６（２００５）。
【０１１２】
脳におけるＣＢ２受容体の役割は、例えばアルツハイマー病の筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン舞踏病等の、神経性および神経変性障害の治療において、可能な治療的用途を有し得る。Ｊ．Ｌ．Ｃｒｏｘｆｏｒｄ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ．１７（３）：１７９−２０２（２００３）、Ｃ．Ｂｅｎｉｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ａｒｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｉｔｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｇｌｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｂｒａｉｎｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（３５）：１１１３６−１１４１（２００３）、Ａ．Ａｌｓａｓｕａ  ｄｅｌ  Ｖａｌｌｅ  Ａ，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２６（４−６）：５７９−５９１（２００６）、Ｊ．Ｃ．Ａｓｈｔｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｇｌａｓｓ，Ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．５（２）：７３−８０（２００７）、Ｖ．Ｍｉｃａｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．５６（５）：３８２−３９２（２００７）、Ｄ．Ｂａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｐｒｙｃｅ，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．１４（２３）：２３２６−２３３６（２００８）、Ｌ．Ｇ．Ｂｉｌｓｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｌ．Ｇｒｅｅｎｓｍｉｔｈ，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．１４（２３）：２３０６−２３１６（２００８）、Ｍ．Ｒ．Ｐａｚｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１４（２３）：２３１７−２３２５（２００８）、およびＢ．Ｓ．Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｒｏｌｅ  ｆｒｏｍ  Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．９（４）：４４８−４６２（２００９）。加えて、ＣＢ２受容体活性の調節は、例えばうつ病および薬物中毒等の障害において重要であり得る。Ｊ．Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．６（３）：２１３−２２４（２００４）、およびＥ．Ｓ．Ｏｎａｉｖｉ���ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０７４：５１４−５３６（２００６）。
【０１１３】
ＣＢ２受容体作動薬はまた、神経保護効果を提供する。Ｄ．Ｌａｍｏｎｔａｇｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ：ａ  Ｎｅｗ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ，Ａｒｃｈ  Ｍａｌ  Ｃｏｅｕｒ  Ｖａｉｓｓ．９９（３）：２４２−２４６（２００６）、Ｅ．ｄｅ  Ｌａｇｏ  ａｎｄ  Ｊ．Ｆｅｒｎaｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｏｔｏｒ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６（６）：３７７−３８７（２００７）、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｏｒｇａｄｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｓｅｅｋ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２（２）：１３１−１３９（２００７）、Ｏ．Ｓａｇｒｅｄｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂａｓａｌ  Ｇａｎｇｌｉａ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３６（１）：８２−９１（２００７）、Ｊ．Ｌ．Ｃｒｏｘｆｏｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｎｏｔ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｍａｙ  ｂｅ  Ｍｏｒｅ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９３（１−２）：１２０−１２９（２００８）、Ｊ．Ｆｅｒｎaｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２８６（１−２  Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ９１−Ｓ９６）（２００８）、Ｐ．Ｐａｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｈａｓｋo  Ｇ，Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｉｓｃｈａｅｍｉａ−Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５３（２）：２５２−２６２（２００８）、Ｓ．Ｙａｚｕｌｌａ  Ｓ，Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎａ：ｆｒｏｍ  Ｍａｒｉｊｕａｎａ  ｔｏ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２７（５）：５０１−５２６（２００８）、およびＤ．Ｄｅ  Ｆｉｌｉｐｐｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｇｌｉｏｓｉｓ：Ａ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａ  Ｎｏｎｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ９：２２９−２３５（２００９）。
【０１１４】
一般的な神経保護効果の他に、ＣＢ２受容体作動薬は、そのような疾患に対するより特定の病態生理学的応答を治療することもできる。したがって、例えば、エンドカンナビノイド系による痙縮の強直性制御の証拠は、免疫細胞によって発現されるＣＢ２受容体への作用を通しての免疫調節による疾患の可能な緩和に加えて、ＣＢ２受容体作動薬が、多発性硬化症における筋痙攣および筋肉振戦の治療に役立ち得ることを示唆している。Ｄ．Ｂａｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔｒｅｍｏｒ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４（６７７３）８４−８７（２０００）、Ｐ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，３（６）：８５９−８６４（２００２）、Ｄ．Ｂａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｇ．Ｐｒｙｃｅ，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１４（２３）：２３２６−２３３６（２００８）、およびＪ．Ｆｅｒｎaｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｔｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５６（７）：１０２９−１０４０（２００９）。
【０１１５】
特定の腫瘍（特に神経膠腫）は、ＣＢ２受容体を発現し、２つの非選択的カンナビノイド作動薬は、ラットおよびマウスにおける悪性脳腫瘍の退行または根絶を誘発する。加えて、免疫系の細胞は、正常なまたは形質転換された免疫細胞のアポトーシスの誘発に関与する、高レベルのＣＢ２受容体を発現する。同様に、研究は、ＣＢ２受容体が、全てではないが、いくつかの造血系統の成長の刺激に非常に重要な役割を果たすことを示した。Ｐ．Ｖａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ，Ａ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ，Ｂｌｏｏｄ，９０（４）：１４４８−１４５７（１９９７）、Ｐ．Ｊ．Ｖａｌｋ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄｅｌｗｅｌ，Ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＢ２，ｉｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｌｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ．３２（１−２）：２９−４３（１９９８）、Ｊ．Ｍ．Ｄｅｒｏｃｑ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＢ２  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  Ｃｅｌｌｓ  ＨＬ−６０．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２１）：１５６２１−１５６２８（２０００）。ネズミおよびヒト双方の白血病株およびリンパ腫株、ならびに一次急性リンパ性白血病を使用することによって、ＣＢ２受容体のライゲーションが、広範囲にわたる免疫細胞起源の癌のアポトーシスを誘発できることを示した。Ｌ．Ｃ．Ｎａｇａｒｋａｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，米国特許公開第２００４／０２５９９３６号（参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、ＴＥＣは、アポトーシスを誘発することによってインビボでネズミのリンパ腫細胞の成長を抑えることができ、かつ試験実験において、その腫瘍を持つマウスの約２５％を完全に治すことができる。このデータは、ＣＢ２受容体作動薬が、悪性の免疫系および造血系を治療するための新しく効果的なモダリティを構成することを示唆している。
【０１１６】
最近の研究は、興味深いことに、皮膚における機能性エンドカンナビノイド信号伝達系の存在を示唆し、そのことが、例えば増殖、成長、分化、アポトーシス等の種々の生物学的過程、皮膚ならびに毛嚢および皮脂腺等の付属肢の種々の細胞型のサイトカイン、メディエータ、またはホルモン産生に関係していることを示している。皮膚エンドカンナビノイドのシグナリングの主な生理学的機能は、皮膚細胞の適切な増殖、分化、および生存、ならびに免疫能力および／または免疫寛容を構成的に制御することである。この微妙なバランスの乱れは、例えば座瘡、脂漏症、アレルギー性皮膚炎、痒みおよび疼痛、乾癬、毛髪成長障害、全身性硬化症、ならびに癌等の、皮膚の複数の病態および疾患の発生を促進する場合がある。Ｔ．Ｂｉｒo，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｎｏｖｅｌ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．３０（８）：４１１−４２０（２００９）。
【０１１７】
本明細書で使用される「ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患」という用語は、ＣＢ２受容体によって媒介され、よって、生物の不快感または減少した平均寿命がある、生物学的応答と関連付けられる、あらゆる症候群、障害、または疾患を指す。ＣＢ２受容体媒介の疾患は、動物およびヒトで起こり得、１）食欲関連の症候群、障害、または疾患、２）代謝関連の症候群、障害、または疾患、３）糖尿病関連の症候群、障害、または疾患、４）眼関連の症候群、障害、または疾患、５）社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患、６）発作関連の症候群、障害、または疾患、７）物質乱用関連の症候群、障害、または疾患、８）学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患、９）臓器関連の症候群、障害、または疾患、１０）血管関連の症候群、障害、または疾患、１１）皮膚科関連の症候群、障害、または疾患、１２）筋痙攣症候群、障害、または疾患、１３）胃腸関連の症候群、障害、または疾患、１４）呼吸関連の症候群、障害、または疾患、１５）自発活動または運動の症候群、障害、または疾患、１６）神経性または神経変性関連の症候群、障害、または疾患、１７）過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患、１８）免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患、あるいは１９）疼痛関連の症候群、障害、または疾患を含む。
【０１１８】
本明細書の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、食欲関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような食欲関連の症候群、障害、または疾患としては、肥満、過体重状態、食欲不振症、過食症、悪液質、無調節な食欲等が挙げられるが、これらに限定されない。肥満関連の症候群、障害、または疾患は、遺伝的性質、食習慣、食糧摂取量、代謝症候群、障害、または疾患、視床下部障害または疾患、年齢、活性低下、異常な脂肪量分布、異常な脂肪区画分布等の結果としての肥満を含む。
【０１１９】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、代謝関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような代謝関連の症候群、障害、または疾患としては、代謝症候群、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性または抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常なアラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、糖尿病関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような糖尿病関連の症候群、障害、または疾患としては、グルコース調節不全、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、脂質異常症、高血圧、肥満等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、眼関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような眼関連の症候群、障害、または疾患としては、異常な眼圧、アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎または虹彩炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障、および交感神経性眼炎等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患としては、うつ病、不安障害、精神異常、社会情動障害、または認知障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、物質乱用関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような物質乱用関連の症候群、障害、または疾患としては、薬物乱用、薬物禁断症状、アルコール中毒、アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、コカイン乱用、コカイン禁断症状、ヘロイン乱用、ヘロイン禁断症状等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患としては、年齢、疾患、薬物療法（有害事象）の副作用等の結果としての、記憶の喪失または障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、臓器関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような臓器関連の症候群、障害、または疾患としては、例えばネフローゼ症候群等の腎症候群、障害、または疾患、全ての種類の腎炎（例えば、糸球体腎炎）、膵炎、肝症候群、障害、または疾患（例えば、急性肝細胞崩壊等）、種々の起源の急性肝炎（例えばウイルス性、中毒、薬剤誘発性）、慢性的に侵襲的なおよび／もしくは慢性的に間欠的な肝炎、内分泌性症候群、障害、または疾患（例えば内分泌性眼症、内分泌性オルビトパチア、甲状腺中毒発症、甲状腺炎デケルヴァン、橋本甲状腺炎、バセドウ病、肉芽腫甲状腺炎、リンパ腫性甲状腺腫、グレーブス病、Ｉ型糖尿病（インシュリン依存性糖尿病）等）、臓器および組織移植、ならびに移植片対宿主疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、血管関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような血管関連の症候群、障害、または疾患としては、結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、結節性紅斑等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、皮膚関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような皮膚用の関連の症候群、障害、または疾患としては、皮膚炎、乾癬、日焼け、火傷、湿疹等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、筋痙攣関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような筋痙攣関連の症候群、障害、または疾患としては、多発性硬化症、脳性麻痺等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、胃腸関連の症候群、障害、または疾患であることを提供する。そのような胃腸関連の症候群、障害、または疾患としては、腸運動不全に関連付けられる障害（疼痛、下痢、もしくは便秘を伴うか、または何も伴わない）、過敏性大腸症候群、および他の形態の腸運動不全、炎症性腸疾患、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎、胃炎、アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、逆流性食道炎等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、呼吸関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような呼吸関連の症候群、障害、または疾患としては、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）ならびに運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性の悪化、他の非アレルギー性喘息、および「喘鳴幼児症候群」を含む）、塵肺（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症、綿肺症を含む）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が自発活動および運動関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような自発活動および運動関連の症候群、障害、または疾患としては、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、神経性または神経変性関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような神経性または神経変性関連の症候群、障害、または疾患としては、脳浮腫および炎症（特に腫瘍関連の脳浮腫）、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、髄膜炎、急性脊髄損傷、心的外傷、外傷性頭部または脳損傷に対する虚血または二次的な生化学的損傷の側枝、癲癇、認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病、ピック病、モータニューロン疾患を含む）、血管認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変と関連付けられる認知症、感染および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）、ギランバレー症候群、重症筋無力症、脳卒中、種々の形態の発作（例えば、点頭痙攣）、神経保護（例えば、脳卒中に伴う神経変性の治療時）、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患としては、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＬＬ）を含む）、リンパ腫（ジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（低悪性度、中悪性度、高悪性度）を含む）、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、腺腫様ポリープ（例えば、家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）等）、ならびに脳、頭部および首部、乳房、肺、生殖管、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、結腸直腸、および皮膚（黒色腫を含む）の固形腫瘍および悪性腫瘍等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。そのような免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患としては、アレルギー性関連の症候群、障害、または疾患、および慢性神経性炎症関連の症候群、障害、または疾患が挙げられるが、これらに限定されない。アレルギー性関連の症候群、障害、または疾患としては、例えば全ての形態のアレルギー反応（例えば、血管神経性浮腫、花粉症、昆虫刺傷、薬に対するアレルギー反応、血液製剤、造影剤等）、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫、および接触皮膚炎が挙げられる。
【０１３５】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患が、慢性神経性炎症関連の症候群、障害、または疾患である場合を提供する。本明細書で使用される「慢性神経性炎症関連の症候群、障害、または疾患」という用語は、治療されている根底にある症状のうちの少なくとも１つがＣＢ２受容体機能病因に起因する病態生理学的効果を有する、炎症応答を意味する。慢性神経性炎症は、一次神経性炎症と、二次神経性炎症とを含む。本明細書で使用される、「一次」神経性炎症という用語は、一次感覚神経終末（例えばＣおよびＡ−デルタ線維等）からの物質の放出によって開始される、またはそれに起因する、組織炎症（炎症性症状）を指す。本明細書で使用される「二次」神経性炎症という用語は、感覚神経終末を刺激して神経から炎症性メディエータの放出を引き起こす、ペプチドまたはサイトカイン等の炎症性メディエータの非神経性源（例えば、血管床からの管外遊出、または肥満細胞または免疫細胞から等の、組織間質由来）によって開始される、組織炎症を指す。これらの神経由来の炎症性メディエータは、次いで、感覚神経を刺激して非神経性の標的（例えば、肥満細胞）に作用する可能性がある。神経性炎症の両形態（一次および二次）の正味効果は、末梢感覚神経線維の感作によって維持される、炎症性の状態を有することである。結果として生じる神経性炎症の生理学的影響は、当該の組織に依存し、例えば、皮膚疼痛（異痛症、痛覚過敏）、関節炎、内臓痛および機能不全、肺機能不全（喘息、ＣＯＰＤ）、ならびに膀胱機能不全（疼痛、過敏性膀胱）等を生じる。
【０１３６】
慢性神経性炎症の症状としては、浮腫、充血、紅斑、挫傷、圧痛、こわばり、膨れ、発熱、悪寒、鼻詰まり、頭重、呼吸障害、体液うっ滞、凝血、食欲不振、心拍数増加、肉芽腫の形成、線維素性、膿、非粘性漿液、または潰瘍、および疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。慢性神経性炎症に付随する実際の症状はよく知られており、神経性炎症の場所、神経性炎症の原因、神経性炎症の重篤性、影響を受けた組織または臓器、および関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない、因子を考慮することによって、当業者が判定することができる。
【０１３７】
慢性神経性炎症の症状は、種々のヒトの疾患の根底にある、大きい無関係な群と関連付けることができる。症状として慢性神経性炎症を呈する障害の限定的でない例としては、座瘡、酸逆流／胸やけ、アルツハイマー病、虫垂炎、動脈炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性疾患、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、癌、心臓炎、セリアック病、蜂巣炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、一般的な風邪、涙腺炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、気腫、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心疾患、肝炎、化膿性汗腺炎、高血圧、回腸炎、炎症性神経障害、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、虹彩炎、虚血性心疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎、代謝症候群（エックス症候群）、片頭痛、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、肥満、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤内炎症性疾患、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、歯髄炎、腎盂腎炎、門脈炎、リウマチ熱、鼻炎、卵管炎、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙攣性結腸、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、慢性腱炎、腱滑膜炎、血栓静脈炎、扁桃炎、三角炎、腫瘍、尿道炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、および外陰炎が挙げられるが、これらに限定されない。また、Ｅｒｉｃ．Ｒ．Ｆｉｒｓｔ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｔｏｘｉｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，米国特許第６，０６３，７６８号も参照されたい（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１３８】
慢性神経性炎症の症状を呈する障害の１つの種類は、関節炎である。関節炎は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性突発性関節炎、強直性脊椎炎のような脊椎関節症、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患と関連付けられる腸疾患性関節炎、ウィップル病およびベーチェット病、敗血症性関節炎、痛風（痛風性関節炎、結晶性滑膜炎、代謝性関節炎としても知られる）、偽性痛風（ピロリン酸カルシウム結晶沈着症）、ならびにスティル病が挙げられるが、これらに限定されない、関節滑膜の炎症による体の関節への損傷を伴う、状態群を含む。関節炎は、単一の関節（単関節炎）、２〜４個の関節（少関節炎）、または５個以上の関節（多発関節炎）に影響を及ぼす可能性があり、自己免疫性疾患または非自己免疫性疾患であり得る。
【０１３９】
慢性神経性炎症の症状を呈する障害の別の種類は、自己免疫性疾患である。自己免疫性疾患は、概して、各疾患の主な臨床病理学的な特徴に応じて、全身性および臓器特異的の自己免疫性疾患に分けることができる。全身性自己免疫性疾患としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、硬皮症、関節リウマチ、および多発性筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。局所的自己免疫性疾患は、内分泌学的（真性糖尿病Ｉ型、橋本甲状腺炎、アジソン病等）であるか、皮膚病学的（尋常性天疱瘡）であるか、血液学的（自己免疫性溶血性貧血）であるか、神経性（多発性硬化症）であるか、または実質的に生体組織の任意の限局性の塊を伴う可能性がある。自己免疫性疾患の種類としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、アレルギーまたは感受性、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、関節炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、真性糖尿病Ｉ型（ＩＤＤＭ）、子宮内膜症、線維筋痛、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、狼瘡（円板状エリテマトーデス、薬剤誘発性狼瘡エリテマトーデス、狼瘡腎炎、新生児狼瘡、亜急性皮膚狼瘡エリテマトーデス、および全身性紅斑性狼瘡を含む）、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、筋疾患、ナルコレプシー、神経ミオトニー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、一次胆汁肝硬変、再発性散在性脳脊髄炎（多相性散在性脳脊髄炎）、リウマチ熱、精神分裂症、硬皮症、シェーグレン症候群、腱滑膜炎、血管炎、および白斑が挙げられるが、これらに限定されない。Ｐａｍｅｌａ  Ｄ．Ｖａｎ  Ｓｃｈａａｃｋ  ＆  Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｌ．Ｔｏｎｇ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，米国特許公開第２００６／１３８０５９号を参照されたい（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１４０】
慢性神経性炎症の症状を呈する障害の別の種類は、炎症性筋疾患である。炎症性筋疾患は、筋肉の免疫系攻撃成分に関する問題によって引き起こされ、皮膚筋炎、封入体筋炎、および多発性筋炎が挙げられるが、これらに限定されない、筋肉の炎症性筋疾患における炎症の徴候につながる。
【０１４１】
慢性神経性炎症の症状を呈する障害の別の種類は、血管炎である。血管炎は、白血球遊走および結果として生じる損傷による、リンパ管、ならびに静脈（静脈炎）、動脈（動脈炎）、および毛細管のような血管を含む、血管壁の炎症を特徴とする多様な障害群である。この炎症は、体内のどこでも、あらゆるサイズの血管に影響を及ぼし得る。この炎症は、動脈および／または静脈に影響を及ぼし得る。この炎症は、血管内の単一の場所に影響を及ぼすことを意味する、焦点性であり得、または炎症の領域が特定の臓器または組織の全体を通して散乱した状態に広がる場合があり、あるいは体内の２つ以上の臓器系に影響を及ぼすこともある。血管炎としては、バージャー病（閉塞性血栓性血管炎）、脳血管炎（中央神経系血管炎）、チャーグ−ストラウス症候群、クリオグロブリン血症、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、巨細胞（側頭）動脈炎、ゴルファー血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎（アレルギー性血管炎）、川崎病、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、リウマチ様血管炎、高安動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、再発性多発軟骨炎、ベーチェット病、または他の結合組織障害のような、結合組織の障害に続く血管炎、ウイルス感染に続く血管炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
慢性神経性炎症の症状を呈する障害の別の種類は、皮膚障害である。皮膚障害としては、アトピー性湿疹、接触湿疹、乾燥した湿疹、脂漏性皮膚炎、発汗障害、円板状湿疹、静脈湿疹、ヘルペス状皮膚炎、神経皮膚炎、および自家感作性皮膚炎のような湿疹、ならびにうっ滞性皮膚炎、化膿性汗腺炎、乾癬（プラーク乾癬、爪乾癬、滴状乾癬、頭皮乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を含む）、酒さ、ならびに硬皮症（限局性強皮症を含む）を含む、皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
慢性神経性炎症の症状を呈する障害の別の種類は、胃腸障害である。胃腸障害としては、過敏性腸疾患、クローン病（炎症性腸疾患を含む）、ならびに潰瘍性直腸炎、左側大腸炎、全大腸炎、および劇症大腸炎のような潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明の態様は、１つには、ＣＢ２受容体媒介の疾患が疼痛である場合を提供する。疼痛は、一般的に、継続期間（急性対慢性）、強度（軽度、中度、および重度）、および種類（侵害受容性対神経障害性）によって分けられる。侵害受容性疼痛は、最も知られている疼痛の種類であり、損傷部位で侵害受容器によって検出される組織損傷によって引き起こされる。受傷後、その場所は、継続的な疼痛および圧痛の源になる。この疼痛および圧痛は、「急性」侵害受容性疼痛とみなされる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行するにつれて徐々に減弱し、治癒が完了した時に消滅する。急性侵害受容性疼痛の例としては、手術手技（術後疼痛）および骨折が挙げられる。永続的な神経損傷が全くない場合があるが、疼痛が６ヵ月を超えて継続する時に、「慢性」侵害受容性疼痛は、いくつかの状態に起因する。慢性侵害受容性疼痛の例としては、変形性関節症、関節リウマチ、および筋骨格の状態（例えば、背痛）、癌性疼痛等が挙げられる。
【０１４５】
神経障害性疼痛は、神経系の中の一次病巣または機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義される。神経障害性疼痛は、侵害受容刺激と関連付けられないが、最終的に脳によって疼痛として認識された神経インパルスの通路は、侵害受容性および神経障害性疼痛の双方において同じである。神経障害性疼痛という用語は、多様な病因の広範囲にわたる疼痛症候群を包含する。神経障害性の性質のうちの３つの最も一般的に診断される疼痛の種類は、糖尿病性神経障害、癌性神経障害、およびＨＩＶ疼痛である。加えて、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、帯状疱疹後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢を含む広範囲にわたる他の障害、ならびに不明確なまたは未知の起源の数多くの他の障害を伴う患者において診断される。
【０１４６】
本明細書で開示される化合物は、反射性の交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性癌性疼痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼性神経障害（手根管症候群）等の、神経障害または炎症性疼痛を伴う患者を治療するのに有用である。この化合物はまた、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）と関連付けられる疼痛、および眼痛等の関連する疼痛症候群の治療にも有用である。この化合物はさらに、外科的無痛覚等の疼痛の治療における鎮痛剤として、または発熱の治療のための解熱剤として有用である。疼痛の徴候としては、心臓手術後を含む種々の手術手技に対する術後の疼痛、歯痛／抜歯、腱膜瘤切除、癌に起因する疼痛、筋肉痛、乳腺痛、真皮損傷に起因する疼痛、腰痛、種々の病因の頭痛（偏頭痛を含む）等が挙げられるが、これらに限定されない。この化合物はまた、接触性アロディニアおよび痛覚過敏等の疼痛関連の障害の治療にも有用である。この化合物はまた、緑内障の治療にも有用である。疼痛は、体細胞起源（侵害受容性または神経障害性）、急性、および／または慢性的であり得る。
【０１４７】
さらに、本明細書で開示される化合物は、遅延性の麻酔性鎮痛剤を必要とする患者の麻酔耐性、およびベンゾジアゼピンを服用する患者のベンゾジアゼピン耐性、ならびに他の常習行為（例えば、ニコチン中毒、アルコール中毒、および摂食障害）の治療または予防に使用することができる。その上、本明細書で開示される化合物および方法は、薬物離脱症状の治療または予防、例えば、麻酔剤、アルコール、およびタバコ離脱症状の治療または予防に有用である。
【０１４８】
本明細書で開示される化合物によって好都合に治療することができる他の障害または状態としては、炎症が挙げられる。本明細書で開示される化合物は、有害な副作用が極めてより少ないという付加的な利益を伴う、抗炎症薬として有用である。この化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎が挙げられるが、これらに限定されない、関節炎を治療するのに有用である。この化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨疾患を治療する際にも有用である。
【０１４９】
これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、および潰瘍性大腸炎等の、胃腸の状態を治療するために使用することができる。この化合物はまた、ウイルス感染および嚢胞性線維症と関連付けられるもの等の、肺炎症の治療に使用されてもよい。加えて、本明細書で開示される化合物はまた、単独で、または従来の免疫調節物質と組み合わせて、臓器移植患者にも有用である。さらに、本明細書で開示される化合物は、掻痒症および白斑の治療に有用である。加えて、この化合物はまた、インスリン抵抗性、および一般的に肥大炎症性シグナリングと関連付けられるアテローム性動脈硬化症等の他の代謝障害を治療するために使用することができる。
【０１５０】
本明細書で開示される化合物は、虚血、眼疾患の網膜炎（緑内障、網膜神経節退化、眼性刺激、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症等）、ならびに眼組織への急性損傷と関連付けられる炎症および疼痛を伴う患者を治療するのに有用である。具体的には、この化合物は、緑内障の網膜症および／または糖尿病性網膜症を治療するために使用することができる。この化合物は、白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術以降の術後炎症または疼痛を治療するために使用することができる。
【０１５１】
本明細書で開示される化合物によって好都合に治療されるさらに他の障害または状態は、過剰増殖性疾患（特に、癌）の予防または治療を含む。治療または予防され得る血液学的および非血液学的な悪性腫瘍としては、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＬＬ）を含む）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（軽度、中度、および重度）を含む）、ならびに脳、頭部および首部、乳房、肺、生殖管、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、および結腸直腸の固形腫瘍および悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。この化合物はまた、放射線療法によって起こるもの等の線維症を治療するために使用することができる。本化合物はまた、家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）を伴う人々を含む、腺腫様ポリープを有する対象を治療するために使用することができる。加えて、本化合物は、ＦＡＰの危険がある患者にポリープが形成されるのを予防するために使用することができる。この化合物はまた、黒色腫が挙げられるが、これに限定されない、皮膚の悪性腫瘍を治療するために使用されてもよい。
【０１５２】
本明細書で開示される化合物はまた、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、真性糖尿病Ｉ型、炎症性腸疾患、または過敏性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない）、乾癬、ならびに他の免疫関連の障害（臓器移植における組織拒絶反応、セリアック病等の吸収不良症候群、喘息等の肺疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に使用されてもよい。
【０１５３】
本発明の化合物および薬学的組成物はまた、掻痒症の治療および予防にも有用である。掻痒症は、アトピー性皮膚炎、湿疹、または昆虫刺傷に起因し得る。本発明の化合物および薬学的組成物によって治療可能または予防可能な掻痒症の他の形態としては、眼性および／または耳性掻痒症、腎臓透析誘発掻痒症、ならびにオピオイド誘発掻痒症が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物および薬学的組成物はまた、皮膚障害（例えば、日焼け、皮膚炎、掻痒症）、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、咳、喘息、気管支炎）、眼科障害（例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎）、胃腸障害（例えば、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、セリアック病、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、臓器移植、嘔気、嘔吐）、心血管障害（例えば、脳卒中、心停止、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血）、神経変性、神経炎症性、または精神性の障害（例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、血管認知症、筋萎縮性側索硬化症、神経炎症、耳鳴り）、膀胱障害（例えば、膀胱反射亢進、膀胱炎）、および癌（例えば、リンパ芽球性白血病およびリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、神経膠腫、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、腎臓癌、肺癌、膵癌等）の治療および予防にも有用である。
【０１５５】
加えて、本発明の化合物および薬学的組成物は、強直性脊椎炎、痛風、痛風に関連付けられる関節炎、変形性関節症、および骨粗鬆症が挙げられるが、これらに限定されない、特定の状態を治療するように骨の形成および／または吸収を調節するために使用することができる。
【０１５６】
ヒトの治療に有用であることの他に、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、コンパニオンアニマル、外来の動物、および家畜（哺乳類、齧歯類、ウサギ等）の獣医学的治療にも有用であり得る。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０１５７】
本明細書の態様は、１つには、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む組成物を個人に投与することを開示する。カンナビノイド−２作動薬を含む組成物は、任意の許容される形態での経口投与（例えば、タブレット、液体、カプセル、粉末等）、任意の許容される形態での局所投与（例えば、滴下、スプレー、クリーム、ゲル、または軟膏等）、任意の許容される形態での血管内投与（例えば、静脈内ボーラス注射、静脈内点滴、動脈内ボーラス注射、動脈内注入、血管系へのカテーテル注入等）、任意の許容される形態での組織周囲および組織内投与（例えば、腹腔内注射、筋肉注射、皮下注射、皮下注入、眼内注射、網膜注射、もしくは網膜下注射、または硬膜外注射等）、および配置デバイスによるもの（例えば、インプラント、パッチ、ペレット、カテーテル、浸透圧ポンプ、坐薬、生体内分解性送達系、非生体内分解性送達系、または別の埋め込み型の持続系または徐放系等）が挙げられるが、これらに限定されない、様々な経腸的または腸管外的な手法を使用して個人に投与することができる。生分解性ポリマーの例示的なリストおよび使用方法は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｂｒａｈａｍ  Ｊ．Ｄｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９７）で説明されている。カンナビノイド−２作動薬を含む組成物を個人に投与するための送達機構は、例えば、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，米国特許第６，３９５，７１３号（２００２年５月２８日）、Ｖｅｒｎｏｎ  Ｇ．Ｗｏｎｇ  ＆  Ｍａｅ  Ｗ．Ｌ．Ｈｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｍａｄｉａｔｅｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ，米国特許第６，７２６，９１８号、Ｄａｖｉｄ  Ａ．Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ，米国特許公開第ＵＳ２００４／００５４３７４号、Ｔｈｉｅｒｒｙ  Ｎｉｖａｇｇｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｌａｎｔ，米国特許公開第ＵＳ２００４／０１３７０５９号、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｍ．Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，米国特許出願第１１／３６４，６８７号、およびＰａｔｒｉｃｋ  Ｍ．Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，米国特許公開第２００６／０１８２７８３号で説明されており、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
カンナビノイド−２作動薬を含む組成物を個人に投与するために使用される実際の送達機構は、疾患の種類、疾患の場所、疾患の原因、疾患の重篤性、所望される軽減の程度、所望される軽減の継続期間、使用される特定のカンナビノイド−２作動薬、使用されるカンナビノイド−２作動薬の排泄速度、使用されるカンナビノイド−２作動薬の薬力学、組成物に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、特定の特性、患者の履歴および危険因子（例えば、年齢、体重、全体的な健康等）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、因子を考慮することによって、当業者によって決定することができる。
【０１５９】
本明細書の態様はまた、以下のように説明することができる。
項１．  式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化２７】
2013518907.tif 000030
Ｉ
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、６員のアリール、６員の置換アリール、または式ＩＩの環状構造であり、
【化２８】
2013518907.tif 000031
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
項２．  Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、またはＮ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、もしくはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化２９】
2013518907.tif 000032
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである、項１に記載の化合物。
項３．  Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化３０】
2013518907.tif 000033
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする、項１に記載の化合物。
項４．  Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である、項３に記載の化合物。
項５．  カンナビノイド−２作動薬は、５−ヒドロキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、５−プロピルオキシ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−ブロモ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチルメチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン、または４−クロロ−５−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンである、項１に記載の化合物。
項６．  項１の化合物を含む、薬学的組成物。
項７．  ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患に罹患する個人を治療する方法であって、項６に記載の薬学的組成物を該個人に投与するステップを含み、そのような投与は、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患と関連付けられる症状を軽減または排除する、方法。
項８．  ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患は、１）食欲関連の症候群、障害、または疾患、２）代謝関連の症候群、障害、または疾患、３）糖尿病関連の症候群、障害、または疾患、４）眼関連の症候群、障害、または疾患、５）社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患、６）発作関連の症候群、障害、または疾患、７）物質乱用関連の症候群、障害、または疾患、８）学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患、９）臓器関連の症候群、障害、または疾患、１０）血管関連の症候群、障害、または疾患、１１）皮膚科関連の症候群、障害、または疾患、１２）筋痙攣症候群、障害、または疾患、１３）胃腸関連の症候群、障害、または疾患、１４）呼吸関連の症候群、障害、または疾患、１５）自発活動または運動の症候群、障害、または疾患、１６）神経性または神経変性関連の症候群、障害、または疾患、１７）過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患、１８）免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患、あるいは１９）疼痛関連の症候群、障害、または疾患である、項７に記載の方法。
項９．  式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３１】
2013518907.tif 000034
ＩＩＩ
式中、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ4Ｒ5）であり、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、６員のアリール、６員の置換アリール、または式ＩＩの環状構造であり、
【化３２】
2013518907.tif 000035
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
項１０．  Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＣ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、非置換のもしくは随意に置換されたアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたアルケニル、非置換のもしくは随意に置換されたアルキニル、非置換のもしくは随意に置換されたオキシアルキル、非置換のもしくは随意に置換されたチオアルキル、６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、６員のアリール、または６員のヘテロアリールであり、
Ｑは、フェニル、置換フェニル、または式ＩＩの環状構造であり、
【化３３】
2013518907.tif 000036
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、ケト、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはＯＣ1−Ｃ6アルキルである、項９に記載の化合物。
項１１．  Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＯＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｎ（Ｒ4Ｒ5）によって置換されたＣ2−Ｃ6アルキル、またはＯＨによって置換されたＣ2−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリン、またはピペリジンであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
Ｑは、式ＩＩの環状構造であり、
【化３４】
2013518907.tif 000037
ＩＩ
式中、Ｙは、Ｏ、またはＣ（Ｒ6Ｒ7）であり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであるが、但し、少なくとも２つが水素ではないことを条件とする、項９に記載の化合物。
項１２．  Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、およびＲ15は、メチルであり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、水素であり、Ｙは、ＣＨ2である、項１１に記載の化合物。
項１３．  カンナビノイド−２作動薬は、１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン、または２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンである、項９に記載の化合物。
項１４．  項９に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
項１５．  ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患に罹患する個人を治療する方法であって、項１４に記載の薬学的組成物を該個人に投与するステップを含み、そのような投与は、ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患と関連付けられる症状を軽減または排除する、方法。
項１６．  ＣＢ２受容体媒介の症候群、障害、または疾患は、１）食欲関連の症候群、障害、または疾患、２）代謝関連の症候群、障害、または疾患、３）糖尿病関連の症候群、障害、または疾患、４）眼関連の症候群、障害、または疾患、５）社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患、６）発作関連の症候群、障害、または疾患、７）物質乱用関連の症候群、障害、または疾患、８）学習、認知、または記憶関連の症候群、障害、または疾患、９）臓器関連の症候群、障害、または疾患、１０）血管関連の症候群、障害、または疾患、１１）皮膚科関連の症候群、障害、または疾患、１２）筋痙攣症候群、障害、または疾患、１３）胃腸関連の症候群、障害、または疾患、１４）呼吸関連の症候群、障害、または疾患、１５）自発活動または運動の症候群、障害、または疾患、１６）神経性または神経変性関連の症候群、障害、または疾患、１７）過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患、１８）免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患、あるいは１９）疼痛関連の症候群、障害、または疾患である、項１５に記載の方法。
項１７．  項１または項９の化合物を含む、薬剤の製造方法。
【実施例】
【０１６０】
実施例１
一般的なスキーム
【０１６１】
ジメチルホルムアミド等の溶媒中でｔ−ブチルカルバゼートを環式ケトンと縮合させることによって保護ヒドラジンを調製して、保護ヒドラゾンを形成してもよい。反応は、室温で行ってもよい。保護ヒドラゾンは、エタノール等の溶媒中での１０％木炭上パラジウム等のパラジウム触媒を通じた水素化によって、保護ヒドラジンに還元される。また、ホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウム等の他の還元剤を使用してもよい。
【化３５】
2013518907.tif 000038
【０１６２】
ヒドラゾンは、室温で、エタノール等のアルコール中で形成される。環化は、以下のスキームに示されるように、１２０℃で、酢酸中で行われる。
【化３６】
2013518907.tif 000039
【０１６３】
本明細書で開示される化合物は、以下のスキームに示されるように、適切なアミンによるハロゲンの置換によって調製されてもよい。
【化３７】
2013518907.tif 000040
【０１６４】
反応は、室温〜１３０℃（好ましくは１００℃）の温度で、ＤＭＳＯ等の溶媒中で行われる。出発材料は、以下のスキームに示されるように、６Ｍの塩酸等の溶媒中で、保護または非保護ヒドラジンをムコクロル酸またはムコブロム酸と縮合させることによって調製されてもよい。ムコクロル酸およびムコブロム酸は、文献でよく知られており、既知の方法によって容易に調製される。
【化３８】
2013518907.tif 000041
【０１６５】
保護基は、塩酸塩とするか、またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）等の保護基とすることができる。反応はまた、米国特許第２，６２８，１８１号および米国特許第３，０４５，０１４号（参照により本明細書に組み込まれる）で説明されるように、ヒドラジンによる２段階の手順として行うこともできる。
実施例２
ｔ−ブチルＮ´−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシレートの合成
【０１６６】
ｔ−ブチルＮ´（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）ヒドラジンカルボキシレート（１０．０ｇ、０．０３７３モル）をエタノール（６００ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）中の５％炭素上白金（０．４ｇ）を加えた。水素雰囲気（バルーン）中で一晩撹拌した。ＨｙＦｌｏを通して濾過して触媒を取り除き、溶媒を蒸発させて灰色の個体を得た。水で粉砕して、灰色の固体を濾過した。乾燥器中で乾燥して、灰色の固体（８．４ｇ、８３％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯｄ６）  ８．１  （ｂｒｍ，１Ｈ），  ４．１  （ｂｒｍ，１Ｈ），  ２．９５  （ｍ，１Ｈ），  １．４５  （ｍ，２Ｈ），  １．３５  （ｓ，９Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  ０．９５  （ｍ，１Ｈ），  ０．９５  （ｓ，６Ｈ），  ０．９  （ｓ，６Ｈ）．
実施例３
ｔ−ブチルＮ´−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシリデン）ヒドラジンカルボキシレートの合成
【０１６７】
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン（７．７ｇ、０．０５モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ｔ−ブチルカルバゼート（６．６ｇ、０．０５モル）を加えて、透明な溶液を得た。週末にかけて放置した。水の中に注いで、酢酸エチル中で抽出した。水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させて、白色の固体を得た。エーテルで粉砕し、乾燥器中で乾燥して、白色の固体（１０．４ｇ、７８％）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯｄ６）  異性体の混合物  ９．５、および  ７．９５  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ２．９５  （ｓ，１Ｈ），  ２．７５  （ｓ，１Ｈ）  ，  ２．１  （ｓ，２Ｈ），  １．９５  （ｓ，２Ｈ），  １．４  （ｓ，９Ｈ），  ０．９  （２ｓ，１２Ｈ）．
実施例４
４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１６８】
ｔ−ブチルＮ´−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシレート（５．０ｇ、０．０１９４モル）を６Ｍの塩酸（３７５ｍＬ）中に懸濁し、ムコクロル酸（３．２８ｇ、０．０１９４モル）を加えた。加熱し、一晩撹拌しながら還流させて、冷却した。水で希釈して、灰色の固体として、生成物を濾過した。乾燥器において、五酸化リン上で乾燥した（４．８９ｇ、８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．８  （ｓ，１Ｈ），  ５．２５  （ｍ，１Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例５
４−ブロモ−５−ｎ−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１６９】
４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンと同じような様式で、４，５−ジブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯｄ６）  ８．１５  （ｍ，１Ｈ），  ５．１（ｍ，１Ｈ），  １．５（ｍ，４Ｈ），  １．３（ｍ，１Ｈ），  １．１  （ｍ，１Ｈ），  １．０５  （ｓ，６Ｈ），  ０．９５  （ｓ，６Ｈ）．
実施例６
４−クロロ−５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７０】
４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン（０．３ｇ、１．４７５ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解して、メチルアミン（０．６ｍＬ、１．７ミリモル）の４０％水溶液を撹拌しながら加えた。１００℃で一晩加熱した。冷却し、次いで、水の中に注いだ。固体を沈殿させて、濾過した。酢酸エチル：イソヘキサン（３：７）で溶出したシリカカートリッジを使用して精製して、クリーム色の固体（１５０ｍｇ）として生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．６５  （ｓ，１Ｈ），  ５．３５  （ｍ，１Ｈ），  ４．７  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ３．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ５Ｈｚ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例７
４−クロロ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７１】
４−クロロ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン（または４−クロロ−５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン）を、２Ｍのメタノール中のジメチルアミン溶液（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  ７．６４  （ｓ，１Ｈ），  ５．３  （ｍ，１Ｈ），  ３．１  （ｓ，６Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例８
４−クロロ−５−ｎ−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７２】
４−クロロ−５−ｎ−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、ｎ−プロピルアミン（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．６  （ｓ，１Ｈ），  ５．３  （ｍ，１Ｈ），  ４．６５  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ３．５  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７Ｈｚ），  １．７２  （ｑ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７Ｈｚ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  １．０４  （ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７Ｈｚ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例９
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７３】
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、２−ジメチルアミノエチルアミン（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．６０  （ｓ，１Ｈ），  ５．４４  （ｍ，１Ｈ），  ５．３３  （ｍ，１Ｈ），  ３．３３  （ｍ，２Ｈ），  ２．５９  （ｍ，２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，６Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７４】
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、２−ジメチルアミノエチルメチルアミン（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．６８  （ｓ，１Ｈ），  ５．２８  （ｍ，１Ｈ），  ３．５４  （ｍ，２Ｈ），  ３．１  （ｓ，３Ｈ），  ２．５６  （ｍ，２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，６Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７５】
４−クロロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、２−ジメチルアミノエチルメチルアミン（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジクロロ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．６８  （ｓ，１Ｈ），  ５．２８  （ｍ，１Ｈ），  ３．５４  （ｍ，２Ｈ），  ３．１  （ｓ，３Ｈ），  ２．５６  （ｍ，２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，６Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２
４−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７６】
４−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、２−ジメチルアミノエチルアミン（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．５１  （ｓ，１Ｈ），  ５．５３（ｍ，１Ｈ），  ５．３３  （ｍ，１Ｈ），  ３．３４  （ｍ，２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，２Ｈ），  ２．３  （ｓ，６Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３
４−ブロモ−５−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７７】
４−ブロモ−５−（２−モルホリノエチル）アミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、２−モルホリノエチルアミン（４当量）を使用して、同じような様式で、４，５−ジブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．５１  （ｓ，１Ｈ），  ５．６７（ｍ，１Ｈ），  ５．３３  （ｍ，１Ｈ），  ３．７８  （ｍ，４Ｈ），  ３．３８  （ｍ，２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，２Ｈ），  ２．５２  （ｍ，４Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）
実施例１４
４−ブロモ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成
【０１７８】
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ、２：１）中の４，５−ジブロモ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０５９ｇ、２．７０ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＨ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミンの溶液（５．６Ｍ、２ｍＬ、１０．８０５ミリモル）で処理した。室温で２０時間撹拌した後に、真空中で揮発性物質を取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色の固体として４−ブロモ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９６２ｇ、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，  ａｐｐ  ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １２．１  Ｈｚ），  ３．１１  （６Ｈ，  ｓ），  １．６４−１．４５  （４Ｈ，  ｍ），  １．３５−１．２８  （２Ｈ，  ｍ），  １．１４  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９６  （６Ｈ，  ｓ）．
実施例１５
５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１７９】
４−クロロ−５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オン（０．１５ｇ、０．５ミリモル）を、エタノール（２０ｍＬ）中に溶解して、１Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。１０％木炭上パラジウム（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を、水素バルーンの下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、低体積にまで蒸発させた。水と酢酸エチルとの間で分配し、分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させて、淡黄色の固体として、必要とされる生成物を得た（０．１２５ｇ、９４％）。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３Ｈｚ），  ５．７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３Ｈｚ），  ５．３  （ｍ，１Ｈ），  ４．２  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ２．８５  （ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ５Ｈｚ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６
５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１８０】
５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンと同じような様式で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３Ｈｚ），  ５．７１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３Ｈｚ），  ５．３  （ｍ，１Ｈ），  ４．１５  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ２．８５  （ｓ，３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，３Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１７
５−ｎ−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンの合成
【０１８１】
５−ｎ−プロピルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンを、５−メチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−オンと同じような様式で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  ７．４５  （ｍ，１Ｈ），  ５．９  （ｍ，１Ｈ），  ５．３  （ｍ，１Ｈ），  ５．２５  （ｂｒｓ，１Ｈ），  ３．１  （ｍ，２Ｈ），  １．７  （ｍ，２Ｈ），  １．５５  （ｍ，４Ｈ），  １．３  （ｍ，１Ｈ），  １．１５  （ｍ，１Ｈ），  １．１５（ｓ，６Ｈ），  １．０５  （ｍ，３Ｈ），  ０．９５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１８
５−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−３−オンの合成
【０１８２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９６２ｇ、２．７０ミリモル）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理した。真空下で雰囲気から酸素を除去して、Ｈ２と置換した。室温で２０時間撹拌した後に、混合物をセライト上で濾過し、真空中で蒸発させて、５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７４９ｍｇ）を得、さらなる精製なしに直接使用した。
【０１８３】
ＰＯＣｌ3（０．９ｍＬ、９．７５ミリモル）を、予冷（０℃）した無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に緩やかに加えた。室温で３０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ジメチルアミノ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７４９ｍｇ、２．７０ミリモル）の溶液を加えて、混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3／氷上に注入した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で蒸発させて、白色の固体として５−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルバルデヒド（１．１９ｇ、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  １０．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （１Ｈ，  ａｐｐ  ｔｔ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １１．７  Ｈｚ），  ３．１３  （６Ｈ，  ｓ），  １．６３−１．４４  （４Ｈ，  ｍ），  １．３０  （２Ｈ，  ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  １．１６  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９８  （６Ｈ，  ｓ）．
実施例１９
５−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンの合成
【０１８４】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルバルデヒド（１．１９ｇ、３．９０３ミリモル）の溶液を、Ｈ2ＮＮＨ2・Ｈ2Ｏ（１．２ｍＬ、３９．０３ミリモル）で処理した。２０時間還流で撹拌した後、揮発性物質を真空中で取り除き、固体残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。揮発性物質の蒸発後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳｉＯ2カートリッジ、連続勾配１００％  ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、白色の固体として５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（４９５．３ｍｇ、４６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  δ８．３６  （１Ｈ，ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，ｓ），  ５．４５  （１Ｈ，ａｐｐ  ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  １．７１−１．５７  （４Ｈ，ｍ），  １．４０−１．２２  （２Ｈ、ｍ），  １．１９  （６Ｈ、ｓ），  １．００  （６Ｈ、ｓ）．
実施例２０
１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンの合成
【０１８５】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（８５ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（６４．２ｍｇ、０．４６５ミリモル）の溶液を、ｎ−プロピルブロミド（９２μＬ、０．４６４ミリモル）で処理した。室温で２０時間撹拌した後、混合物を水でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発性物質を真空中で取り除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ  ＳｉＯ2カートリッジ、連続勾配１００％  ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、白色の固体として位置異性体２−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（４７．２、４８％）とともに、白色の固体として１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（２６．２ｍｇ、２７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）  δ８．１９  （１Ｈ，ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，ｓ），  ５．５３−５．３６  （１Ｈ，ｍ），  ４．３１  （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．９８  （２Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．６４−１．５６  （４Ｈ、ｍ），  １．３１  （２Ｈ，ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），  １．２３−１．２  （１Ｈ，ｍ），  １．１８  （６Ｈ，ｓ），  ０．９８  （６Ｈ，ｓ）、  ０．９４  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例２１
１−（２−モルホリノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンの合成
【０１８６】
１−（２−モルホリノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンを、１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと同じような様式で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４９−５．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．６２  （４Ｈ，  ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  ＨＺ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ２．４５  （４Ｈ，  ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  １．６３−１．５６  （２Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．１６  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９７  （６Ｈ，  ｓ）．
実施例２２
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンの合成
【０１８７】
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンを、１−プロピル−５−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと同じような様式で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５２−５．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ２．２８  （６Ｈ，  ｓ），  １．６４−１．５６  （４Ｈ，  ｍ），  １．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ），  １．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９８  （６Ｈ，  ｓ）．
実施例２３
ＣＢ２活性のアッセイ
Ａ．  放射性リガンド結合アッセイ
【０１８８】
ヒトのＣＢ１またはＣＢ２カンナビノイド受容体（３．７または３．３ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質、受容体濃度；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を形質移入したＨＥＫ２９３ＥＢＮＡから調製した原形質膜を、放射性リガンド結合研究に使用した。ＣＢ１アッセイのためのインキュベーション緩衝剤の組成物は、５０ｍＭのトリス塩基、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、および０．５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸を含まないＢＳＡとし、ＣＢ２アッセイについては、５０ｍＭのトリス塩基、２．５ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、および１ｍｇ／ｍｌの脂肪酸を含まないＢＳＡとし、１Ｎ  ＨＣＩを加えることによってｐＨを７．４に調整した。原形質膜をインキュベーション緩衝剤で希釈して、ポリスチレン製ノンバインディングサーフェス９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で、ウェルあたり２．４μｇ（ＣＢ１）または８μｇ（ＣＢ２）の最終タンパク質濃度を得た。化合物溶液を、シリル化処理したガラス管の中で調製して、ＳＵＰＥＲＳＬＩＫ（商標）面を伴うピペットチップを使用して分配した。試験化合物に対して、０．７２ｎＭ［3Ｈ］−ＣＰ５５，９４０（１００〜１８０Ｃｉ／ミリモル、比活性；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の最終濃度を使用して、競合研究を行った。１０μＭの非標識ＣＰ５５，９４０を使用して、非特異的結合を判定した。室温で、９０分間（ＣＢ１）または６０分間（ＣＢ２）、２００μｌの最終容量で、９６ウェルアッセイプレートにおいてインキュベーションを行った。結合反応は、氷冷したインキュベーション緩衝剤の添加、およびセルハーベスター（Ｉｎｏｔｅｃｈ）を使用してガラス繊維フィルタを通しての急速濾過によって終了させた。この後に、さらなる洗浄を８回行った。ガラス繊維フィルタ（厚さ０．２６ｍｍ、１〜１．５μｍ保持；Ｉｎｏｔｅｃｈ）を、０．０５％のポリエチレンイミンを含有する低温インキュベーション緩衝剤に予浸した。このフィルタを、５０℃で６０分間オーブン乾燥し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ６５００  Ｍｕｌｔｉ−Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、計数を行った。結合は、少なくとも４つの別々の実験について繰り返して判定した。
Ｂ．  マウスの摘出輸精管（ＭＶＤ）のバイオアッセイ
【０１８９】
単離した組織の平滑筋張力を、力置換トランスデューサ（Ｇｒａｓｓ  ＦＴ−０３）で等尺的に測定し、低レベルＤＣ増幅器（Ｇｒａｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  ７Ｐ１２２）でポリグラフ（Ｇｒａｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  ７Ｊ）上に記録した。ジャケット付き５ｍｌのガラス臓器槽は、３１〜３３℃に維持した、改質したＫｒｅｂｓ溶液を含有し、９５％のＯ2および５％のＣＯ2でガス処理して、７．４のｐＨを得た。修飾Ｍｇ2+を含まないＫｒｅｂｓ溶液を、実験当日に新たに調製し、以下の組成物（ｍＭ）を有した。ＮａＣｌ：１１８．２、ＫＣｌ：４．７５、ＫＨ2ＰＯ4：１．１９、ＣａＣｌ2：２．５４、ＮａＨＣＯ3：２５．０、グルコース：１１．０。試験化合物を、１０μＭのストック濃度でエタノール中に溶解し、生理食塩水中の８０％のＤＭＳＯで希釈した。試験化合物は、臓器槽中で０．１％のエタノールの最終ビヒクル濃度およびの０．３７％のＤＭＳＯを有した。化合物溶液を、光から保護するために箔で覆った、熱−シリル化ガラスバイアルの中で調製した。輸精管を、バイオアッセイで使用するために、最少年齢が６週のオスのスイスウェブスターマウスから採集した。それぞれ長さが約２ｃｍの２つの組織を、１個体の動物から得た。この輸精管を、４−０の絹製縫合糸を使用して、精巣上体の端部を上部位置にして縦方向に吊設し、電気刺激を伴わずに、０．４〜０．５ｇの張力下で４５〜６０分間平衡させた。電流は、Ｇｒａｓｓ  Ｓ８８Ｘ刺激器によって発生させ、組織に対して平行な配向で臓器槽の中に延在する修飾タングステンワイヤ電極を使用して、個々の臓器槽に分配した。２つの電極を、各槽の中で組織の両側に配置した。一連の電気パルスの印加によって、組織収縮を引き起こした。電気刺激条件は、以下の通りとした。トレイン速度  ０．１トレイン／秒（ＴＰＳ）、トレイン継続期間  ５００ｍｓ、刺激速度  ５パルス／秒（ＰＰＳ）、パルス遅延  ０．０１ミリ秒、パルス持続期間  ０．５ミリ秒、パルスサイズ  １０〜１４Ｖ。各組織を、２分間電気的に刺激し、その後に緩衝剤洗浄を行い、次いで、２〜３分間静置した。１０〜１４Ｖの間の電圧を印加して、最適な設定を判定した。組織収縮が一定の振幅を呈するまで、このサイクルを３〜４回繰り返した。２つの電気的に刺激された収縮を、基準読み取り値.のために取得し、次いで、組織を洗浄せずに、試験化合物溶液またはビヒクルを加えた。組織を、２〜３分間作動薬またはビヒクルでインキュベートし、次いで、２分間電気的に刺激した。被験化合物またはビヒクルを累積様式で評価し、組織は、投与が完了するまで洗浄しなかった。各組織について１つの濃度反応曲線を取得した。電気的に刺激された収縮の高さを測定することによって、応答を計算した。データは、各刺激の最後の１．５分の平均高さとして表した。
2013518907.tif 000042
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2013518907.tif 000044
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実施例２４
食欲関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９０】
５７歳の女性は、運動能の不足、息切れ、動悸、および気力の欠如に罹患していると訴える。医師は、この患者が肥満であると診断する。この女性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日２回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約４週間後に、この女性が、治療前のように空腹ではないことを示す。身体検査は、彼女の体重が減少したこと、および彼女の体脂肪率が減少したことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、依然として、食欲が抑えられていること、体重がさらに減少していること、より容易に呼吸できること、およびより多くの活力があることを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の食欲関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例２５
代謝関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９１】
６３歳の男性は、息切れおよび活力の欠如に罹患していると訴える。医師は、この患者が高血圧であると診断する。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日１回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約２週間後に、この男性が、より容易に呼吸できること、およびより多くの活力があることを示す。身体検査は、彼の血圧が下がったことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、依然として、より容易に呼吸できること、およびより多くの活力があることを示し、また検査は、彼の血圧が同年代の男性の正常な範囲内にあることを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の代謝関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例２６
糖尿病関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９２】
４９歳の男性は、眩暈に罹患していると訴える。医師は、この患者が糖尿病であると診断する。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む注射用薬物を１日１回投与することによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約１週間後に、この男性の眩暈が治療前のように頻繁に起こらないことを示す。身体検査は、彼のグルコースレベルが下がったことを示す。１ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、依然として、眩暈が以前よりも少ないことを示し、また検査は、彼のグルコースレベルが、同年代の男性の正常な範囲内にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の糖尿病関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例２７
眼関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９３】
５８歳の女性は、視界がかすむことを訴える。医師は、この患者が緑内障である診断する。この女性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含むインプラントの注射によって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約４週間後に、この女性の視界が改善したことを示す。身体検査は、彼女の眼圧が下がったことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、依然として、視界が改善したことを示し、また検査は、彼女の眼圧が、同年代の女性の正常な範囲内にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の眼関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例２８
社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９４】
３５歳の女性は、活力が全くなく、ほとんど常に悲しいことを訴える。医師は、この患者がうつ病であると診断する。この女性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日２回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約４週間後に、この女性により多くの活力があり、悲しみが少ないことを示す。身体検査は、彼女のうつ病が減少したことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、依然として、より多くの活力があり、悲しみが少ないことを示し、また検査は、彼女の気分が同年代の女性の正常な範囲内にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の社会性または気分関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例２９
物質乱用関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９５】
２８歳の男性は、常に震えがあること、および時々失神すると訴える。医師は、この患者がアルコール中毒であると診断する。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日１回服用させることによって治療する。また、彼をアルコール中毒プログラムにも登録する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約２週間後に、この男性が頻繁に震えないこと、失神しないこと、およびそれほど飲酒を望まないことを示す。身体検査は、彼の血中アルコール濃度が下がったことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、依然として、治療開始以来、頻繁に震えないこと、失神しないこと、およびそれほど飲酒を望まないことを示す。検査は、彼の血中アルコール濃度が同年代の男性の正常な範囲内にあることを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の物質乱用関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３０
臓器関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９６】
７０歳の女性は、食物の消化に問題があること、および上腹部に疼痛があると訴える。医師は、この患者が膵炎であると診断する。この女性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日３回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約３週間後に、この女性がより良好に消化できること、および腹部の疼痛が少なくなったことを示す。身体検査は、彼女の体内の膵臓酵素のレベルが下がったことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、依然として、より良好に食べることができ、疼痛がないことを示す。検査は、彼女の体内の膵臓酵素のレベルが、同年代の女性の正常な範囲内にあることを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の臓器関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３１
皮膚科関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９７】
４２歳の女性は、腕および脚の皮膚が鱗状であり、痒みがあると訴える。医師は、この患者が乾癬であると診断する。この女性は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含むクリームを擦り込ませることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約２週間後に、この女性の鱗状の皮膚が消滅していること、および痒みがそれほど激しくないことを示す。身体検査は、乾癬が消滅していること、および皮膚が治癒していることを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、皮膚がより良好な状態であり、鱗状の皮膚がなくなり、痒みが消えたことを示す。検査は、この女性の皮膚が治癒して、同年代の女性の正常な範囲内にあることを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の皮膚関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３２
筋痙攣関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９８】
３８歳の男性は、以前に多発性硬化症と診断され、筋痙攣を訴える。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日２回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約２週間後に、この男性が、しばしば、または激しく筋痙攣を有することを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、筋痙攣が全くないことを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の筋痙攣関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３３
胃腸関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０１９９】
４９歳の男性は、腹部疼痛および体重減少に苦しんでいると訴える。医師は、この患者が過敏性腸症候群であると診断する。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日３回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約４週間後に、この男性の疼痛の頻度および激しさが軽減したこと、および体重がいくらか増えたことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、疼痛が消えたこと、および体重がさらに増え続けていることを示す。検査は、彼の体重が、同年代の男性の正常な範囲内にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の胃腸関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３４
呼吸関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０２００】
５５歳の女性は、呼吸困難があると訴える。医師は、この患者が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であると診断する。この女性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む薬物を１日４回吸入させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約２週間後に、この女性の呼吸が改善したことを示す。身体検査は、彼女の気管支および細気管支の炎症が減少したことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、呼吸が良好であることを示し、また検査は、彼女の気管支および細気管支の直径が、同年代の女性の正常な範囲内にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の呼吸関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３５
自発活動および運動関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０２０１】
４４歳の男性は、以前にパーキンソン病と診断され、彼の状態によって引き起こされる震えにより、服を着ること、食べ物を食べること、書くこと、および歩くことが困難であると訴える。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日２回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約２週間後に、この男性の、服を着る、食べ物を食べる、書く、および歩く能力が改善したことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、全く震えがないこと、および正常な自発活動に従事できることを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の自発活動および運動関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３６
神経性もしくは神経変性関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０２０２】
６５歳の女性は、記憶に問題があると訴える。医師は、この患者がアルツハイマー病であると診断する。この女性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日１回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約４週間後に、この女性の記憶が改善したことを示す。身体検査は、疾患の進行が停止したことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この女性は、彼女の記憶が良好であることを示し、また検査は、認識能力が正常な同年代の女性の範囲内にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の神経性または神経変性関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３７
過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０２０３】
１２歳の少年は、疲れを訴える。医師は、この患者が急性リンパ性白血病であると診断する。少年は、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む薬物で静脈内治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約４週間後に、この少年は、彼の活力が戻っていることを示す。身体検査は、疾患の進行が停止したことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この少年は、彼がもう疲れなくなったことを示し、また検査は、白血病が寛解期にあることを示す。この症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の過剰増殖性関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３８
免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０２０４】
２３歳の男性は、くしゃみ、鼻詰まり、および鼻水を訴える。医師はこの患者がアレルギーであると診断する。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日２回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約１週間後に、この男性は、彼がくしゃみをしていないこと、鼻詰まりが減少していること、および鼻水が止まったことを示す。２ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、くしゃみをしていないこと、鼻詰まりおよび鼻水がなくなったことを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の免疫または炎症関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
実施例３９
疼痛関連の症候群、障害、または疾患の治療
【０２０５】
３３歳の男性は、自動車事故による背痛を訴える。この男性を、本明細書で開示されるカンナビノイド−２作動薬を含む錠剤を１日３回服用させることによって治療する。患者の状態は、１週間単位で監視し、治療の開始から約１週間後に、この男性は、疼痛が少なくなったことを示す。１ヶ月目および３ヶ月目の検診において、この男性は、疼痛がないことを示す。これらの症状の軽減は、本明細書で開示したカンナビノイド−２作動薬を含む組成物による成功的な治療を示す。類似する治療を、別の種類の疼痛関連の症候群、障害、または疾患に罹患する患者に用いることができる。
【国際調査報告】
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