(57)【要約】  下記式(I)（式中、R1、R2、R3、R4及びR5はここに定義される）の化合物は、臨床的に関連する遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異を含むNS3プロテアーゼに対して良い活性を維持する。本化合物は、C型肝炎ウイルス感染の治療用のHCV NS3プロテアーゼ阻害薬として有用である。【化１】2013511562.tif 000165                                  (I)【選択図】なし
2013511562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2013511562.tif 000144
(I)
（式中、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、任意にハロ又は(C3-7)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R3は、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル又はハロであり；
R4は、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロであり；
R5は、任意に(C1-6)アルキル、-(C1-6)アルキル-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-(C1-6)アルキル-O-(C1-6)アルキル又は(C1-6)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよいHetであり；或いは
R5は-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-6)アルキルであるか、又はRAとRBが、それらが結合しているNと一緒に結び付いて4〜7員飽和環を形成し、前記環は任意に(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい）
の化合物又はそのラセミ体、ジアステレオマー、光学異性体若しくは塩。
【請求項２】
下記式(I)：
【化２】
2013511562.tif 000145
(I)
（式中、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、任意にハロ又は(C3-7)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R3は、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル又はハロであり；
R4は、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロであり；
R5は、任意に(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-(C1-6)アルキル-O-(C1-6)アルキル又は(C1-6)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよいHetであり；或いは
R5は-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-6)アルキルであるか又はRAとRBが、それらが結合しているNと結び付いて4〜7員飽和環を形成し、前記環は、任意に(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい）
の化合物
（但し、下記化合物を除く：
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-クロロ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-6-({[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-({[5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[2-(2,2-ジフルオロエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-6-({[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-5,16-ジオキソ-6-({[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-6-({[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[({1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}カルボニル)アミノ]-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-[({1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}カルボニル)アミノ]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-[({1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}カルボニル)アミノ]-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-6-({[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[8-ブロモ-7-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7,8-ジクロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-6-({[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(5-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド;及び
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド）
又はそのラセミ体、ジアステレオマー、光学異性体若しくは塩。
【請求項３】
R1がH又は(C1-3)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
R2が、任意にハロ又は(C3-4)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-3)アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
R2が下記基である、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【化３】
2013511562.tif 000146
【請求項６】
R3がCH3、-OCH3、Cl、Br又はFである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
R4が-OCH3、-OCH2CH3、-OH、F又はClである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
R5が、任意に(C1-4)アルキル、(C1-3)アルキル-C(=O)-N((C1-3)アルキル)2、-(C1-3)アルキル-O-(C1-3)アルキル又は(C1-3)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよい5員芳香族Hetであり；或いは
R5が-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-3)アルキルであるか又はRAとRBが、それらが結合しているNと一緒に結び付いて4〜5員飽和環を形成し、前記環は任意に(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
R5が、任意に(C1-4)アルキル、(C1-3)アルキル-C(=O)-N((C1-3)アルキル)2、-(C1-3)アルキル-O-(C1-3)アルキル又は(C1-3)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよい下記基：
【化４】
2013511562.tif 000147
であり；或いは
R5が-N(CH3)2、
【化５】
2013511562.tif 000148
であり、ここで、前記環は任意に(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい、
請求項8に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
下記化合物から成る群より選択される化合物又はその塩。
【化６】
2013511562.tif 000149
2013511562.tif 000150
2013511562.tif 000151
2013511562.tif 000152
2013511562.tif 000153
2013511562.tif 000154
2013511562.tif 000155
2013511562.tif 000156
2013511562.tif 000157
2013511562.tif 000158
【請求項１１】
下記化合物から成る群より選択される化合物又はその塩。
【化７】
2013511562.tif 000159
2013511562.tif 000160
2013511562.tif 000161
2013511562.tif 000162
2013511562.tif 000163
2013511562.tif 000164
【請求項１２】
薬物としての、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
抗C型肝炎ウイルス的に有効な量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体媒体又は補助薬剤との混合物で含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、2009年11月24日に出願された米国出願第61/264136号の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、大員環ペプチド類似体及びC型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、並びにHCV感染の治療のためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
世界中で少なくとも1億7千万の人がC型肝炎ウイルス(HCV)に感染していると推定されている。急性HCV感染は多くの場合に慢性感染に進行し、かつ、一部の感染個体では、慢性感染が肝硬変及び肝細胞癌などの重篤な肝疾患につながる。
HCVは非常に高レベルに複製し、HCVポリメラーゼは誤りがちであり、結果として種々多様の新しい配列変異体をもたらす(Science 1998, 282, 103-107)。いくつかの新しい配列異性体は、現在臨床試験を受けている薬物候補への耐性を与える。このような耐性突然変異の出現がHCV抗ウイルス試験における治療の失敗の1つの原因である(New England Journal of Medicine 2009, 360, 1827-1838 and New England Journal of Medicine 2009, 360, 1839-1850)。臨床上の耐性突然変異とin vitro実験による耐性突然変異の間の関係を用いて、臨床試験で観察された耐性突然変異をin vitro実験で選択することもできる(New England Journal of Medicine 2009, 360, 1827-1838)。
任意の1つの耐性突然変異体の出現が治療成績に及ぼす影響は、薬効に対する特定の耐性突然変異体の作用によるのみならず、結果として生じるウイルス変異体の適応度によっても決まる。適応度が不十分なウイルスをもたらすであろう耐性突然変異を薬物の圧力下で選択するのは、それが該薬物の効力の大きな低下をもたらす場合でさえ困難であろう。結果として、観察された全ての耐性突然変異が同等に臨床治療に関連するわではない(Antimicrobial Agents for Chemotherapy 2008, 52, 1101-1110)。
【０００３】
その標的に比較的適合した既知の耐性突然変異に対して活性がある新しい抗ウイルス薬が要望されている。さらに、以前に特定分類のHCV薬物(例えばHCVプロテアーゼ阻害薬)による治療で失敗したことがある患者は、当該同分類の別の薬物(例えば別のHCVプロテアーゼ阻害薬)によって、その2番目の薬物の活性が早期の治療時に選択された耐性突然変異によって影響を受けなければ治療が可能である。このことは、HIV抗ウイルス治療について実証されている(Journal of Medical Virology 2008, 80, 565-576)。
診療所では現在、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬は主にHCV遺伝子型1感染を標的にしている。大多数のHCV遺伝子型1感染は亜型1a又は亜型1bのいずれかの感染である(Clinics in Liver Disease 2003, 7, 45-66)。HCV-1a及びHCV-1b亜型由来のNS3プロテアーゼは非常に類似しているが同一ではない。臨床試験では現在、HCVプロテアーゼ阻害薬をそれらの化学構造に基づいて2つの分類に分割することができ、これらの分類は異なるが重複する耐性突然変異プロファイルを有する(Journal of Viral Hepatitis 2009, 16, 377-387)。阻害薬テラプレビル及びボセプレビルによって例示されるように、第1の分類は活性部位結合基としてα-ケトアミド成分を含み；これらの化合物に特徴的な突然変異はNS3プロテアーゼのアミノ酸36、41、54、155、156、及び170に置換をもたらす。α-ケトアミドの代わりにアシルスルホンアミドを含む化合物、例えばITMN-191、TMC435、及びMK-7009が第2の分類の一部であると認められる。
【０００４】
【化１】
2013511562.tif 000003
【０００５】
この第2の分類のプロテアーゼ阻害薬に対する耐性は主にアミノ酸155の置換、典型的にArg→Lys(R155K)、アミノ酸156の置換、典型的にAla→Val(A156V)又はAla→Thr(A156T)、及びアミノ酸168の置換、典型的にAsp→Val(D168V)又はAsp→Ala(D168A)に起因する。Arg-155及びAla-156置換は両分類で観察される(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53 (4) 1377-85, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2008, 52 (12) 4432-41, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, published online 19 Oct 2009 doi:10.1128/AAC.00677-09, Journal of Viral Hepatitis 2009, 16, 377-387)。R155K突然変異を含むウイルスが非常に適応し、かつ長時間持続できることが一層明らかになっている(Journal of Infectious Diseases 2009, 199:737-41)。A156V又はT突然変異を含むウイルスはそれほど適応せず、これらは診療所で観察されたとしても、それらは一過性であり、短時間で野生型に戻る。D168A突然変異を含むウイルスは相対的に不十分な適応度を有する。D168Vは、患者におけるこの変異体の持続性に関する臨床データが限られているが、中間の適応度を有するようである(Expert Opinion on Investigational Drugs 2008 17(3):303-319, Antimicrobial Agents for Chemotherapy 2008, 52, 1101-1110, Hepatology 2007, 46, 631-639, Gastroenterology, 2007, 132, 1767-1777)。
【０００６】
遺伝子型1a患者ではR155K突然変異が単一塩基突然変異によって起こるのでR155K置換が現れるが、同置換が起こるためには二塩基突然変異が必要な遺伝子型1b患者ではR155K置換はまれである。D168Vは、亜型1a又は1bのどちらでも単一塩基突然変異によって起こり得るが、今までに開示された臨床試験では、D168Vは遺伝子型1b患者で一般的に起こり(Marcellin et al., 以前にIFNに基づいた療法で失敗した遺伝子型1のC型肝炎ウイルス感染患者におけるペグインターフェロンα-2A及びリバビリンと併用したTMC435の活性及び安全性(Antiviral activity and safety of TMC435 combined with peginterferon alpha-2A and ribavirin in patients with genotype 1 hepatitis C infection who failed previous IFN-based therapy), 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 22 - 26, 2009, Copenhagen, Denmark, Lenz et al., HCV NS3/4A阻害薬TMC435350のin vitro耐性プロファイル(In vitro resistance profile of the HCV NS3/4A inhibitor TMC435350), 15th International Symposium on Hepatitis CVirus & Related Viruses, San Antonio, TX, USA, October 5-9, 2008)、おそらく遺伝子型1a患者では、代わりに、より適応したR155Kが典型的に観察されるためであろう。
従って、第2の分類のHCVプロテアーゼ阻害薬に臨床的に関連する耐性突然変異は、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168Vと考えられる。
HCVプロテアーゼ阻害薬の活性は、生理学的に関連するHCV複製複合体の阻害を直接測定できるサブゲノムレプリコンシステムを用いて最も効率的に測定される(Journal of Viral Hepatitis, 2007, 14 (Suppl. 1) 64-67)。このシステムにおける阻害は、上記全ての臨床候補について示されるように臨床的有効性に置き換えられている(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, 53(4) 1377-85, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2008, 52(12) 4432-41, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009, published online 19 Oct 2009 doi:10.1128/AAC.00677-09)。
従って、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168Vによって代表されるように臨床的に関連する耐性突然変異に対して活性な薬物候補として新規化合物を提供することが要望されている。
WO 2007/056120は、HCVを阻害するのに有用な大環状ペプチドを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の概要）
我々は、予想外に、本発明の化合物が、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異によって代表されるようにこの分類で臨床的に関連する耐性突然変異を含むNS3プロテアーゼに対して良い活性を維持することを見出した。
当業者には以下の説明及び実施例から本発明のさらなる目的が見えてくる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式(I)：
【０００９】
【化２】
2013511562.tif 000004
(I)
【００１０】
（式中、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、任意にハロ又は(C3-7)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R3は、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル又はハロであり；
R4は、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロであり；
R5は、任意に(C1-6)アルキル、-(C1-6)アルキル-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-(C1-6)アルキル-O-(C1-6)アルキル又は(C1-6)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよいHetであり；或いは
R5は-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-6)アルキルであるか、又はRAとRBが、それらが結合しているNと一緒に結び付いて4〜7員飽和環を形成し、前記環は任意に(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい）
の化合物又はそのラセミ体、ジアステレオマー、光学異性体若しくは塩を提供する。
本発明はさらに、下記式(I)：
【００１１】
【化３】
2013511562.tif 000005
(I)
【００１２】
（式中、
R1は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R2は、任意にハロ又は(C3-7)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；
R3は、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル又はハロであり；
R4は、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロであり；
R5は、任意に(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-(C1-6)アルキル-O-(C1-6)アルキル又は(C1-6)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよいHetであり；或いは
R5は-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-6)アルキルであるか又はRAとRBが、それらが結合しているNと結び付いて4〜7員飽和環を形成し、前記環は、任意に(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい）
の化合物
（但し、下記化合物を除く：
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A1);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A2);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-chloro-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A3);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A4);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-6-({[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A5);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(2-メチル-2H-1,2,3-triazol-4-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A6);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A7);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A8);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-({[5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A9);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[2-(2,2-ジフルオロエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A10); 
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-6-({[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A11);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-5,16-ジオキソ-6-({[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A12);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A13);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-6-({[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A14);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-ヒドロキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A15);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A16);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[({1-[2-(ジメチルアミノ)-2-oxoエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}カルボニル)アミノ]-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A17);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-[({1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}カルボニル)アミノ]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A18);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-6-[({1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}カルボニル)アミノ]-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A19);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A20);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A21);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A22);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-6-({[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A23);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[8-ブロモ-7-メチル-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A24);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7,8-ジクロロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A25);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-6-({[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A26);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-({[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A27);
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-フルオロ-8-メトキシ-2-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(5-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A28);及び
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-2-{[7-メトキシ-8-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノリン-4-イル]オキシ}-N-[(1-メチルシクロプロピル)スルホニル]-6-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}-5,16-ジオキソ-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a(5H)-カルボキサミド(A29)）
又はそのラセミ体、ジアステレオマー、光学異性体若しくは塩を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、表1及び表2の下記構造の化合物又はその塩を提供する。
【００１４】
表1
2013511562.tif 000006
2013511562.tif 000007
2013511562.tif 000008
2013511562.tif 000009
2013511562.tif 000010
2013511562.tif 000011
2013511562.tif 000012
2013511562.tif 000013
2013511562.tif 000014
2013511562.tif 000015
【００１５】
表2
2013511562.tif 000016
2013511562.tif 000017
2013511562.tif 000018
2013511562.tif 000019
2013511562.tif 000020
2013511562.tif 000021
【００１６】
本発明の別の態様は、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異に対して予想外に良い細胞ベース効力を示す式(I)の化合物を提供する。
さらに、本発明は、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異に対して予想外に良い細胞ベース効力を示す化合物1001〜1037及び化合物2001〜2022を提供する。
さらに、本発明は、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異に対して予想外に良い細胞ベース効力を示す化合物1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、2001、2002、2003、2004、2005、2006、2007、2008、2009、2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017、2018、2019、2020、202、2022及びそれらの医薬的に許容できる塩形のいずれをも提供する。
本発明の別の態様は、薬物としての、本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
抗C型肝炎ウイルス的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を少なくとも1種の医薬的に許容できる担体媒体又は補助薬剤との混合物で含む医薬組成物が本発明の範囲内に含まれる。
この実施形態のさらなる態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染するリスクのあるヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療のための上記医薬組成物の使用をも提供する。
本発明の別の重要な態様は、抗C型肝炎ウイルス的に有効な量の本発明の化合物、その医薬的に許容できる塩、又は上述したとおりの組成物を、単独で或いは一緒又は別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と併用して投与することによって、ヒトのC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を含む。
ヒトのC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造のための、本明細書に記載どおりの本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用も本発明の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルス感染の治療に有効な組成物と、該組成物を用いてC型肝炎ウイルスによる感染を治療できることを示すラベルを含む包装材料とを含んでなる製品であって、前記組成物が本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む、製品に言及する。
本発明のさらに別の態様は、C型肝炎ウイルスの複製の阻害方法であって、C型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で、有効量の本発明の化合物、又はその塩に該ウイルスをさらす工程を含む方法に関する。
さらにC型肝炎ウイルスの複製を阻害するための本発明の化合物、又はその塩の使用が本発明の範囲に包含される。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物をその医薬的に許容できる塩を含め、投与することによって、ヒトにおけるHCVのNS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物をその医薬的に許容できる塩を含め、投与することによって、ヒトに感染させるC型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を減少させる方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
（定義）
本明細書で特に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用する場合、反対に指定していない限り、以下の用語は指示した意味を有し、かつ以下の慣例を順守する。以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分中、炭素原子の数を基に先行して指定する場合が多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最初に指名されたサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「-C1-3-アルキル-アリール」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基（このC1-3-アルキル基がコアに結合している）を意味する。特に指定のない限り、2つ以上のサブ基を含む基では、置換基はどちらのサブ基にも付着し得る。
次の記号表示「*」をサブ式で用いて、定義している分子の残部に連結される結合を示す。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所定の化学式又は化学名は、その医薬的に許容できる塩などの塩及び例えば水和物などのその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。例えば、本発明の化合物は、非溶媒和形のみならず、医薬的に許容できる溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形で存在し得る。一般に、本発明の目的では、溶媒和形は非溶媒和形と等価とみなされる。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所定の化学式又は化学名は、互変異性体、並びに具体的な立体化学が別に示されていないキラル中心で可能な全ての立体化学に起因する全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体)、及びそのラセミ体、並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及びエナンチオマーが存在する前記形態のいずれの混合物をも包含するものとする。
【００１８】
当業者は、本発明の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、又は所望のエナンチオマー過剰率(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)当業者に既知のエナンチオ選択的合成、又はその組合せの多くの方法の1つ以上によって達成される。これらの分割方法は一般的にキラル認識に頼り、限定するものではないが、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体形成、キラル補助剤を利用する分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割、又は自発的エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。このような方法は一般的に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、エナンチオマー過剰率又は純度の定量化の同様に周知の方法があり、限定するものではないが、GC、HPLC、CE、又はNMRが挙げられ、また、限定するものではないが、CD、ORD、X線結晶学、又はNMRといった絶対配置及び立体配座の割当方法がある。
用語ハロは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐若しくは直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。例えば、用語C3-7-シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００１９】
単独又は別の基と組み合わせた用語「Het」は、本明細書では、それぞれ独立にO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和、不飽和又若しくは芳香族ヘテロ環を意味するものとし；ここで、他に特に規定がなければ、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在し得る。Het基が置換される場合、他に特に規定がなければ、置換基は、そうでなければ水素原子を有するであろう、Het基のいずれの炭素原子又はヘテロ原子にも付着し得ると理解される。Hetの例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
【００２０】
【化４】
2013511562.tif 000022
【００２１】
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所定の化学式又は化学名は、その医薬的に許容できる塩を含め、塩を包含するものとする。用語「その塩」は、本明細書では、本発明の化合物のいずれの酸付加塩及び／又は塩基付加塩をも意味するものとし、限定するものではないが、その医薬的に許容できる塩が挙げられる。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を利用して、消息子医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使うのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を作ることによって親化合物が変更されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エタン二スルホン酸塩、エストラート、エシラート(esylate)、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸の塩)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、キシナホ酸塩(1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸の塩)、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン、TRIS(C,C,C-トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン又はTrometamol)及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成し得る(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を合成することができる。一般的に、水中又は有機希釈剤、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、上記酸以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。
【００２２】
用語「抗ウイルス薬」は、本明細書では、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのどちらかの機構を妨害する薬剤が含まれる。別の抗HCV薬、HIV阻害薬、HAV阻害薬及びHBV阻害薬から該薬剤を選択することができる。
用語「治療」は、本明細書では、C型肝炎の症状を軽減若しくは除去し、及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書では、用語「予防」は、個体のウイルスへの曝露後であるが疾患の症状の出現前、及び／又は血液中でウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を防止するために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
用語「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に投与すると、化合物が有用な疾患状態、状況、又は障害の治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、研究者又は医師が探求している組織系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、投与のために用いられる組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の持続期間、治療している疾患状態若しくは障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用又は同時使用される薬物、並びに患者の年齢、一般的健康、性別及び食事制限等の因子に応じて異なるであろう。当業者は自身の知識、技術水準、及びこの開示を考慮して、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
【００２３】
（好ましい実施形態）
以下の好ましい実施形態において、本発明の式(I)の化合物の基及び置換基を詳細に説明する。
【００２４】
【化５】
2013511562.tif 000023
(I)
【００２５】
R1
R1-A：R1がH又は(C1-6)アルキルである。
R1-B：R1がH又は(C1-3)アルキルである。
R1-C：R1がH又はCH3である。
R2
R2-A：R2が、任意にハロ又は(C3-7)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-6)アルキルである。
R2-B：R2が、任意にハロ又は(C3-4)シクロアルキルで1〜3回置換されていてもよい(C1-3)アルキルである。
R2-C：R2が下記基である。
【００２６】
【化６】
2013511562.tif 000024
【００２７】
R3
R3-A：R3が(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル又はハロである。
R3-B：R3がC1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル又はハロである。
R3-C：R3がCH3、-OCH3、Cl、Br又はFである。
R4
R4-A：R4が-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロである。
R4-B：R4が-O-(C1-3)アルキル、-OH又はハロである。
R4-C：R4が-OCH3、-OCH2CH3、-OH、F又はClである。
R5
R5-A：R5が、任意に(C1-6)アルキル、-(C1-6)アルキル-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-(C1-6)アルキル-O-(C1-6)アルキル又は(C1-6)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよいHetであり；或いは
R5が、-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-6)アルキルであるか又はRAとRBが、それらが結合しているNと一緒に結び付いて4〜7員飽和環を形成し、前記環は任意に(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい。
R5-B：R5が、任意に(C1-4)アルキル、-(C1-3)アルキル-C(=O)-N((C1-3)アルキル)2、-(C1-3)アルキル-O-(C1-3)アルキル又は(C1-3)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよい5員芳香族Hetであり；或いは
R5が-N(RA)(RB)であり、ここで、RA及びRBは(C1-3)アルキルであるか又はRAとRBが、それらが結合しているNと一緒に結び付いて4〜5員飽和環を形成し、前記環は任意に(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい。
R5-C：R5が、任意に(C1-4)アルキル、-(C1-3)アルキル-C(=O)-N((C1-3)アルキル)2、-(C1-3)アルキル-O-(C1-3)アルキル又は(C1-3)ハロアルキルで1〜3回置換されていてもよい下記基
【００２８】
【化７】
2013511562.tif 000025
【００２９】
であり；或いは
R5が、-N(CH3)2、
【００３０】
【化８】
2013511562.tif 000026
【００３１】
であり、ここで、前記環は任意に(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、-OH又はハロで1〜3回置換されていてもよい。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。ここで、各実施形態の各置換基は、上記定義に従って定義される。
【００３２】
2013511562.tif 000027
【００３３】
上記実施形態E1〜E20において、該当する場合、化合物A1〜A29は除外される。
本発明の最も好ましい化合物の例は、表1〜2に列挙した各単一化合物である。
（医薬組成物）
本発明の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明らかであろう。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲内であるべきである。
例えば、本発明の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。
代替実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、さらに少なくとも1種の他の抗HCV薬を含む。
用語「他の抗HCV薬」は、本明細書では、疾患のC型肝炎関連症状の進行を減弱又は予防するのに有効な当該薬剤を意味する。該薬剤は、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの阻害薬、HCVポリメラーゼの阻害薬又はHCV生活環の別の標的の阻害薬から選択可能である。抗HCV薬の例として、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、タリバビリン(ビラミジン(Viramidine))、ニタゾキサニド(Nitazoxannide)及びBMS-791325が挙げられる。
用語「免疫調節薬」は、本明細書では、ヒトにおける免疫系の反応を強化又は増強するのに有効な当該薬剤(化合物又は生物学的製剤)を包含する。免疫調節薬として、限定するものではないが、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン、ペグ化インターフェロン及び結合型インターフェロン、例えば限定するものではないが、他のタンパク質、例えば限定するものではないが、ヒトアルブミンと結合したインターフェロン等が挙げられる。クラスIインターフェロンは、全て受容体型Iに結合する1群のインターフェロンであり、天然及び合成的に生成された両クラスIインターフェロンが含まれ、クラスIIインターフェロンは全て受容体型IIに結合する。クラスIインターフェロンの例として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、及びτインターフェロンが挙げられ、一方クラスIIインターフェロンの例としは、限定するものではないが、γ-インターフェロンが挙げられる。
【００３４】
用語「HCV NS3プロテアーゼの阻害薬」は、本明細書では、ヒトにおけるHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼの阻害薬として、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/039970、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700、WO 2006/007708、WO 2007/009227、WO 2004/093915、WO 2004/009121(全てBoehringer Ingelheimによる)（全て参照によってここに援用する）に記載の当該化合物；並びに候補ABT-450、ACH-1625、BMS-650032、PHX1766、VX-813、VX950、AVL-181、SCH-503034、SCH-900518、ITMN-191、TMC 435350、MK7009及びBI 201335が挙げられる。
用語「HCVポリメラーゼの阻害薬」は、ヒトにおけるHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、例えば、HCV NS5B ポリメラーゼの阻害薬が含まれる。HCVポリメラーゼの阻害薬としては、例えば、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、US 6,448,281、WO 02/04425、WO 2008/019477、WO 2007/087717、WO 2006/007693、WO 2005/080388、WO 2004/099241、WO 2004/065367、WO 2004/064925(全てBoehringer Ingelheimによる)（全て参照によってここに援用する）に記載の当該化合物が挙げられる。HCVポリメラーゼの阻害薬の具体例としては、RG-7128、GS9190、IDX184、PSI-7851、MK-3281、PF868554、VCH-222、VCH-759、ANA598、ABT-333及びABT-072が挙げられる。
用語「HCV生活環の別の標的の阻害薬」は、本明細書では、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害すること以外でヒトにおけるHCVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、HCV生活環に必要な宿主又はHCVウイルスの標的のどちらかを妨害する薬剤或いはHCV細胞培養アッセイで未定義又は不完全に定義された機構を通じて特異的に阻害する薬剤が含まれる。HCV生活環の別の標的の阻害薬には、例えば、ウイルス標的、例えばCore、E1、E2、p7、NS2/3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS4A、NS5A、NS5Bポリメラーゼ、並びに配列内リボソーム進入部位(IRES)、又は宿主標的、例えばシクロフィリンB、ホスファチジルイノシトール4-キナーゼIIIα、CD81、SR-B1、クローディン1、VAP-A、VAP-Bを阻害する薬剤が含まれる。HCV生活環の別の標的の阻害薬の具体例としては、SCY-635、ITX5061、NOV-205、AZD7295、BIT-225、NA808、MK-1220、PF-4878691、MX-3253、GS 9450、BMS-790052、ISIS-14803、GS9190、NIM-811、及びDEBIO-025が挙げられる。
用語「HIV阻害薬」は、本明細書では、ヒトにおけるHIVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのどちらかの機構を妨害する薬剤が含まれる。HIV阻害薬としては、例えば、ヌクレオシド阻害薬、非ヌクレオシド阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬及びインテグラーゼ阻害薬が挙げられる。
用語「HAV阻害薬」は、本明細書では、ヒトにおけるHAVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのどちらかの機構を妨害する薬剤が含まれる。HAV阻害薬として、A型肝炎ワクチン、例えばHavrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
用語「HBV阻害薬」は、本明細書では、ヒトにおけるHBVの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、ヒトにおいてHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのどちらかの機構を妨害する薬剤が含まれる。HBV阻害薬としては、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBV阻害薬の具体例としては、ラミブジン(Epivir-HBV(登録商標))、アデホビルピボキシル、エンテカビル、FTC(Coviracil(登録商標))、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine(登録商標))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、モノバル(monoval)-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(Eli Lilly)、Racivir(RCV)、フルオロ-L及びDヌクレオシド、ロブスタフラボン(Robustaflavone)、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、イミノ糖(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及び免疫調節製品、例えばインターフェロンα2b、HE2000(Hollis-Eden)、テラジグム(Theradigm)(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、チモシンα-1(Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗B型肝炎薬(Cangene)；及びHBVワクチン製品、例えば以下：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
【００３５】
これらの薬剤のいくつかの特に好ましい例を以下に列挙する：
・抗ウイルス薬：リバビリン又はアマンタジン；
・免疫調節薬：クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン又はそのペグ化形；HCVポリメラーゼ阻害薬：ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド；
・下記：NS3ヘイカーゼ、NS2/3プロテアーゼ、配列内リボソーム進入部位(IRES)、NS4A、NS5A、NS5Bポリメラーゼ、又は宿主標的、例えばシクロフィリンA若しくはBから選択される標的を阻害する、HCV生活環の別の標的の阻害薬；
・HIV阻害薬：ヌクレオシド阻害薬、非ヌクレオシド阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬又はインテグラーゼ阻害薬；又は
・HBV阻害薬：ウイルスDNAポリメラーゼを阻害するか又はHBVワクチンである薬剤。
上述したように、本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を下記：抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの別の阻害薬、HCVポリメラーゼの阻害薬、HCV生活環の別の標的の阻害薬、HIV阻害薬、HAV阻害薬及びHBV阻害薬から選択される少なくとも1種の追加薬と共投与する併用療法が考えられる。これらの追加薬を本発明の化合物と組み合わせて単回医薬剤形を作ることができる。或いはこれらの追加薬を複数回剤形の一部として、例えば、キットを用いて患者に別々に投与してよい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に該追加薬を患者に投与してよい。
別の代替実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、HCV NS3プロテアーゼの少なくとも1種の他の阻害薬をさらに含んでよい。
別の代替実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも1種の阻害薬をさらに含んでよい。
さらに別の代替実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS5Aプロテアーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は配列内リボソーム進入部位(IRES)といった、HCV生活環の他の標的の少なくとも1種の阻害薬をさらに含んでよい。
【００３６】
1日に適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、一般的に0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜50mg/kg(体重)である。各投薬単位は、便宜上5%〜95%の活性化合物(w/w)を含み得る。好ましくは該製剤は20%〜80%の活性化合物を含む。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は当然、当業者に周知の因子、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度などによって決まるであろう。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる薬用量及び様式で薬剤の組合せを投与するであろう。
本発明の組成物が本発明の化合物と1種以上の追加の治療薬又は予防薬との組合せを含む場合、化合物と追加薬は両方とも単剤療法レジメンで一般的に投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在すべきである。
【実施例】
【００３７】
（実施例）
温度は摂氏度で与えてある。特に指定のない限り、溶液の百分率は質量対体積の関係を表し、溶液比は体積対体積の関係を表す。各化合物についての保持時間(tR)は、「実施例」に記載の標準的な分析HPLC条件を用いて測定される。当業者には周知なように、保持時間値は個別の測定条件に敏感である。従って、溶媒、流速、線形勾配などが同一の条件を使用する場合でさえ、例えば、異なるHPLC機器で測定すると、保持時間値が異なることがある。同一機器で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定すると、値が異なることがあり、或いは同一機器かつ同一の個々のカラムで測定しても、異なる機会に行った個々の測定間で値が異なることがある。
実施例で使用する略語には以下のものがある：
Ac：アセチル；ACCA：1-アミノシクロプロピル-カルボン酸；BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；DCM：ジクロロメタン；DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；equiv：当量；Et：エチル；EtOAc：酢酸エチル；HATU：[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート]；hex：ヘキサン；Het：ヘテロ環；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；M：モル/リットル；Me：メチル；MeOH：メタノール；mins：分；mmol：ミリモル；MS：質量分析(FIA MS-フローインジェクション解析質量分析)；UPLC：超高速液体クロマトグラフィー；NMP：N-メチルピロリジノン；NMR：核磁気共鳴；Ph：フェニル；prep HPLC：分取用高速液体クロマトグラフィー；RT：室温(18〜22℃)；sat：飽和した；SM：出発原料；SNAr：求核芳香族置換；tert-ブチル又はt-ブチル：1,1-ジメチルエチル；t-BME：tert-ブチルメチルエーテル；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；TEA：トリエチルアミン；TFA：トリフルオロ酢酸；及びTHF：テトラヒドロフラン。
【００３８】
NMR：内部標準としての溶媒共鳴を有するテトラメチルシランからの百万分率で化学シフトを報告する。以下のようにデータを報告する：化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線、S=七重線、m=多重線及びb=ブロード)、Hzの積分定数及び結合定数。Stillのフラッシュクロマトグラフィー技術に従ってシリカゲル(SiO2)上でフラッシュクロマトグラフィーを行う(W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)。或いは、市販の順相シリカ4-120 g Redisep Rf又はSilicycleカラムを用いて、カラムサイズに応じて18〜85mL/分の流速にて0〜100%のEtOAc/ヘキサン又は0〜10%のMeOH/DCMで溶出するTeledyne ISCO Combiflash Rfシステムで254nmにて化合物及び中間体を精製することができる。
フローインジェクション解析質量分析又はサンプルオーガナイザー、PDAディテクター、カラムマネージャー、サンプルマネージャー、二成分溶媒マネージャー及びSQディテクターから成るWaters Acquity Ultraperformance LCシステムを利用して質量スペクトル分析を記録する。分析HPLCは、標準的条件下でSunFireTMC18 3.5μM逆相カラム、4.6×30mm及び溶媒として0.1%TFA/アセトニトリル及び0.1%TFA/水を利用する線形勾配(8分間にわたって2.5mL/分で0〜100%)を用いて行われる。分取クロマトグラフィー精製は、下記コンポーネント：1)サンプルマネージャーモデル2767；2)ポンプモデル2525又は2545；3)PDAディテクターモデル2996又は2998；4)システムフルイディクスオーガナイザー(System Fluidics Organizer)(SFO)又はカラムフルイディクスオーガナイザー(Column Fluidics Organizer)(CFO)（追加成分がある場合とない場合）；5)Mass Spec Model 3100から成るWaters Autopurify クロマトグラフィーシステムを利用して行われる。
【００３９】
精製カラム：
Sunfire Prep C18カラムOBD；19×50mm、5μM(特許第186002566号)、30mL/分で0.1%TFA/アセトニトリル又はギ酸アンモニウム/MeOH、pH3.8の0〜100%の勾配を利用(ギ酸アンモニウムの勾配条件につては下記参照)。
X-Bridge Prep C18カラムOBD；19×50mm、5μM(特許第186002977号)、炭酸水素アンモニウム/MeOHをpH 10で利用；(勾配条件については下記参照)。
ギ酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウム(A)/MeOH(B)の勾配プログラムは以下のとおりである。
30mL/分で；時間(分)        %A          %B          曲線
0          100-X          X          -
1.00       100-X          X          6
11.00      100-(X+20)     X+20       6
11.10      0              100        6
13.10      0              100        6
ここで、Xは各生成物に特有の得られた分析HPLC保持時間によって決まる所定値である。
【００４０】
（方法論）
（表1の化合物についての方法論）
スキーム1及び／又はスキーム2に従って表1の全ての化合物を調製する。
（一般スキーム1）
スキーム1では、Boc保護されたアミンAa-n及びBa-nを標準的な酸性条件下で脱保護してCa-n及びDa-nを与える。図1の対応するヘテロ環状酸又はナトリウム塩R2a-oとのカップリング反応及び適切な試薬が所望生成物を与える。
【００４１】
スキーム1
【化９】
2013511562.tif 000028
【００４２】
（一般スキーム2）
或いは、スキーム2では、標準的酸性条件下でのBoc-保護基の除去後に適切なヘテロ環状キャッピング(capping)基(図1のR2a-o)をまず大環状ブロシラート(E及び／又はF)上に導入してから、適切に置換されたキノリン(図2のQa-n)をSNAr経由で導入して所望生成物を与える。
【００４３】
スキーム2
【化１０】
2013511562.tif 000029
【００４４】
（中間体の定義）
キャッピング基R
【００４５】
【化１１】
2013511562.tif 000030
【００４６】
キノリンQ
【００４７】
【化１２】
2013511562.tif 000031
【００４８】
（表2の化合物についての方法論）
スキーム3、4又は5に従って表2の化合物を調製する。
スキーム3では、中間体Ca-n又はDa-nを活性化カルボニル種(カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲン)経由で対応するイソシナナートに変換し、適切なアミンR3a-iと反応させて、目標とする二置換尿素を与える。
【００４９】
スキーム3
【化１３】
2013511562.tif 000032
【００５０】
【化１４】
2013511562.tif 000033
【００５１】
或いは、スキーム4は、Ca-n又はDa-nをジメチルアミドイルクロリドと反応させて、ジメチル尿素を含む最終化合物を与え得ることを示す。
【００５２】
スキーム4
【化１５】
2013511562.tif 000034
【００５３】
スキーム5は、二置換尿素をブロシラートE又はFから直接もたらすことができ、かつ最終化合物の生成に向けた最終工程としてSNAr経由でキノリンを導入することを示す。
【００５４】
スキーム5
【化１６】
2013511562.tif 000035
【００５５】
（大環状中間体A及びB）
Aa-n及びBa-nの合成は、下記スキーム6又はスキーム7で強調される一般手順を利用して実現される。スキーム6では、共通の中間体IがSNAr条件を受けて、適切に置換されたキノリン(Qa-n)を組み入れる。これらの中間体が次に、WO 2006/000085、WO 2006/007700、WO 2006/007708、WO 2007/014922、Heterocycles 2009, 79, 985-1005, Synthesis 2009, 4, 620-626及びEuropean Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44(2), 891-900等の文書で十分に立証されている手順を通じてアザラクトンLa-nを経て対応するアシルスルホンアミドAa-n及びBa-nに変換される。
【００５６】
スキーム6
【化１７】
2013511562.tif 000036
【００５７】
或いは、スキーム7では、まずブロシラート中間体IからアザラクトンOを形成し、次にスルホンアミドM又はNと反応させて中間体E又はFを形成した後、SNAr経由で、適切に置換されたヒドロキシキノリン(Qa〜Qn)を組み入れる。
【００５８】
スキーム7
【化１８】
2013511562.tif 000037
【００５９】
（中間体の合成）
キャッピング基R2a〜R2o(図1)の合成：
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2h、R2i、R2k、R2m、R2n及びR2oは商業的供給源から入手可能であり、さらに精製せずに受け取ったまま使用する。(商業的供給源：R2a：Oakwood；R2b、R2n：Chembridge BB；R2c、R2d、R2e、R2h：Art-Chem-BB；R2i：Akos；R2k：Maybridge-Int；R2m、R2o：Aldrich)
R2f、R2gの合成：
下記スキーム８に記載のように合成を行う。
【００６０】
スキーム8
【化１９】
2013511562.tif 000038
【００６１】
1-(2-フルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(R2g)の合成：
【００６２】
【化２０】
2013511562.tif 000039
【００６３】
工程1：
DMF(6.5mL)中の1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル9a(500mg,3.57mmol)の溶液にK2CO3(542mg,3.93mmol,1.10当量)、NaI(1.07g,7.14mmol,2.00当量)及び1-ブロモ-2-フルオロエタン(928mg,7.14mmol,2.00当量)を添加する。閉じたバイアル内で100℃にて反応混合物を48時間撹拌する。反応を1N HCl(pH約5〜6)でクエンチし、水を加えて混合物をEtOAc(5×)で抽出する。有機物を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。2つの位置異性体を含む粗製混合物を分取HPLCで精製する。適切なフラクションを混ぜ合わせ、冷凍かつ凍結乾燥して9gを得る。
UPLC-MS：186.8 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.79 (dt, 2H, J = 47.3, 4.7 Hz), 4.53 (dt, 2H, J = 27.8, 4.7 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【００６４】
工程2：
1-(2-フルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(9g)(337mg,1.81mmol)をTHF/MeOH(6mL,3:1混合物)に溶かす。1M NaOH(1.99mL,1.99mmol,1.10当量)を加えて反応をRTで約12時間撹拌する。粗製混合物を蒸発乾固させ、H2O/MeCNで希釈し、冷凍かつ凍結乾燥してR2gを得る。
UPLC-MS：158.9 (M+H)+(対応する酸について)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.58 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.75 (dt, 2H, J = 47.3, 4.7 Hz), 4.41 (dt, 2H, J = 27.4, 4.7 Hz)。
【００６５】
1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(R2f)の合成：
【００６６】
【化２１】
2013511562.tif 000040
【００６７】
工程1：
1-(2-フルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(9g)の調製のために用いた手順と同様に、1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル9a(500mg,3.57mmol)と、アルキル化剤として2-ブロモメチル メチルエーテル(685μL,7.28mmol,2.00当量)を用いて化合物9fを合成する。2つの位置異性体を含む粗製混合物を分取HPLCで精製する。適切なフラクションを混ぜ合わせ、冷凍かつ凍結乾燥して9fを得る。
UPLC-MS：199.4 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.34 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.22 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【００６８】
工程2：
1-(2-フルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(R2g)の加水分解のための手順と同様に、426mg(2.15mmol)の9fを用いて化合物R2fを合成する。
UPLC-MS：171.1 (M+H)+(対応する酸について)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.52 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.21 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.21 (s, 3H)。
【００６９】
R2jの合成：
【００７０】
【化２２】
2013511562.tif 000041
【００７１】
0℃でDCM(3.6mL)中の1-カルボキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル16a(200mg,1.09mmol)の溶液にDMF(10μL,0.13mmol,0.12当量)を添加した後、DCM中2Mの塩化オキサリル(0.71mL,1.41mmol,1.3当量)を加える。反応をRTで2時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、塩化アシルをそのまま次工程で使用する。DCM(3.6mL)中の塩化アシル(220mg,1.09mmol)にTHF中2Mのジメチルアミン(0.81mL,1.63mmol,1.5当量)とトリエチルアミン(0.45mL,3.26mmol,3.00当量)を加える。反応をRTで12時間撹拌する。粗製混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して16bを得る。
UPLC-MS：212.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.76 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
【００７２】
工程2：
1-(2-フルオロ-エチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(R2g)の加水分解のために用いた手順と同様に、179mg(0.85mmol)の16bを用いて化合物R2jを作製する。
UPLC-MS：197.9 (M+H)+(対応する酸について)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
2-メチル 2H-1,2,3-トリアゾール4-カルボン酸(R2l)の合成：
【００７３】
【化２３】
2013511562.tif 000042
【００７４】
工程1：
シアノギ酸メチル(1.00g,11.7mmol)をフラスコに入れ、THF(40mL)に溶かしてからEt2O中0.6Mのジアゾメタン溶液(58.8mL,35.3mmol,3.0当量)を加える。この溶液をRTで16時間撹拌する。水(40mL)とEtOAc(40mL)を加えてから層を分ける。溶媒を蒸発させ、Combiflash(20〜100%のヘキサン)で精製を行って3,4-位置異性体及び所望の2,4-位置異性体メチルエステルを得る。
2,4-位置異性体(434mg,収率26%)：FIA M.S.(エレクトロスプレー)：142.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.05 (s, 1H), 4.28 (s, 3H)  3.96 (s, 3H)。
3,4-位置異性体(654mg,収率39%)：1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 8.14 (s, 1H), 4.35 (s, 3H)  3.95 (s, 3H)。
【００７５】
工程2：
2-メチル2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(263mg,1.86mmol)を丸底フラスコに入れ、次にTHF(15mL)、1M NaOH溶液(9.3mL,9.3mmol,5.0当量)及びMeOH(5mL)を測ってメスシリンダー内で混合してからフラスコに加える。溶液を室温で撹拌する。4時間後、1M HCl(10mL)を添加し、溶媒を蒸発させる。EtOAcを加えて層を分ける。溶媒を蒸発させる。所望生成物R2lを白色固体として得る(215mg,91%)。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.17 (s, 1H), 4.22 (s, 3H)。
【００７６】
中間体R3a〜R3iの合成：
R3a、R3e、R3g、R3h及びR3iは、商業的供給源から入手可能であり、さらに精製せずに受け取ったまま使用する(商業的供給源：R3a：Oakwood；R3e：Princeton；R2g、R2h：Aldrich；R2i：Akos)。
R3bの合成：
【００７７】
【化２４】
2013511562.tif 000043
【００７８】
工程1：
化合物12a(Oakwood, 250mg,2.28mmol)をTHF(4.0mL)に溶かし、NaHCO3(飽和)(4.0mL)及びBoc2O(THF中1M溶液,2.6mL,2.6mmol)を加える。反応混合物を一晩撹拌する。反応をH2O中に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶出液として0〜7%のMeOH/DCMを用いて精製して12bを得る。
工程2：
12b(372mg,2.15mmol)をTHF(7mL)に溶かして0℃に冷却する。NaH(128.9mg,油中60%の懸濁液,3.22mmol)を加えて混合物を30分間撹拌する。MeI(0.40mL,6.4mmol)を加えて反応混合物に蓋をかぶせ、RTに戻して一晩撹拌する。反応をH2O中に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶出液として0〜50%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製して12cを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.82 (dd, 2H, J = 10.2, 3.9 Hz), 3.28 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
工程3：
12c(339mg)を1.0N HCl/ジオキサン(10mL)に溶かし、1時間撹拌してから真空中で濃縮して化合物R3bを得、さらに精製せずにそのまま使用する。
【００７９】
R3cの合成
【００８０】
【化２５】
2013511562.tif 000044
【００８１】
保護されたアゼチジン13a(100mg,0.414mmol)をバイアルに入れる。MeOH(2mL)とEtOAc(3mL)の混合物を用いて出発原料を溶解させる。混合物を4つのフラクションに均等に分割し、H-Cube水素化システム(40バールのH2,40℃)に装填する。収集混合物を濃縮してR3cを得る。
R3d及びR3fの合成：
【００８２】
【化２６】
2013511562.tif 000045
【００８３】
工程1：
オキソアゼチジン17a(400mg,2.34mmol)をフラスコに入れて乾燥THF(5mL)で希釈する。溶液を0℃に冷却してからMeMgBr溶液(1.95mL,3.0M)を窒素下で添加する。反応をRTに戻して2時間撹拌する。反応をNH4Cl飽和溶液でクエンチする。抽出のためEtOAcを添加する。有機相を分離し、混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して17b(438mg)を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 3.85 (q, 4H, J = 9.1 Hz), 2.35 (bs, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
工程2：
ヒドロキシアゼチジン17b(100mg,0.53mmol)をフラスコに入れて乾燥THF(2mL)で希釈する。次にNaH(51.3mg,2.14mmol)を加えて2分間撹拌する。MeI(0.2mL,3.21mmol)をRTで添加し、出発原料が消費されるまで反応を撹拌する。反応を水でクエンチしてから抽出のためEtOAcを添加する。有機相を分離し、混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して17c(108mg)を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 3.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.67 (dd, 2H, J = 9.0, 0.8 Hz), 3.24 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
工程3及び4：
メトキシアゼチジン17c(108mg,0.53mmol)をフラスコに入れ、次にジオキサン中4MのHCl(3mL,12mmol)を添加する。反応を1.5時間撹拌してから濃縮してR3dを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
類似したやり方で17bと4M HCl/ジオキサンの処理によってR3fを調製する。
【００８４】
図2のキノリン(Qa-Qn)の合成：
キノリン(Qa-Qn)を下記スキーム9に従って合成する。
【００８５】
スキーム9
【化２７】
2013511562.tif 000046
【００８６】
合成キノリンQa〜Qh及びQnは以下のアニリンYa-h、Ynを必要とする。
【００８７】
【化２８】
2013511562.tif 000047
【００８８】
以下のアニリンは商業的に入手可能である：Ya、Yb、Yc、Yd、Ye、Yg、及びYn。商業的供給業者は以下のとおりである(Ya−TCI-US；Yb−TCI-JP；Yc、Yg−Aldrich；Yd−Apollo International；Ye−Chontech；Yn−Sinochem)。
アニリンYhは、WO 2007/053755の手順に従って調製される。
アニリンYfの合成：
【００８９】
【化２９】
2013511562.tif 000048
【００９０】
工程1：
DCM(60mL)とDMF(15mL)中の2-メチル-3-ニトロフェノール16a(5.00g,32.6mmol)の溶液にイミダゾール(4.45g,65.3mmol)を添加した後にtert-ブチルジメチルクロロシラン(6.40g,42.4mmol)をゆっくり加える。溶液を室温で一晩撹拌したままにする。真空下でDCMを除去する。溶液をEtOAcに取り、0.1N HCl、飽和NaHCO3及び食塩水(2×)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製物を80gカラムを備えたコンビフラッシュで1%のEtOAc/ヘキサンで開始して10%まで20分かけて精製して16bを得る。
工程2：
16b(5.3g,19.82mmol)をEtOHに溶かしてフラスコを窒素でパージする。炭素上パラジウム(400mg)を添加し、フラスコを排気して水素で埋め戻す(3×)。反応混合物をRTで16時間撹拌する。次にフラスコを排気して窒素で埋め戻す(3×)。セライトパッドを通して生成物をろ過し、EtOAcとMeOHですすぐ。溶液を蒸発乾固させて油を得、フリット漏斗上のシリカパッドを50%のEtOAc/ヘキサンで通してYfを得る。
保持時間(分)=3.51分
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.88 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.60, (bs, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。
キノリンQaの合成：
【００９１】
【化３０】
2013511562.tif 000049
【００９２】
工程1：イミダートXaの合成
無水ジエチルエーテル(1L)中のシアノ酢酸エチル(120g,1.06mol)とイソプロパノール(70.1g,1.16mol,1.1当量)の溶液を0℃に冷却する。この溶液をHClガスで45分間パージしてから反応混合物を周囲温度に温めて19.5時間撹拌する。真空中で溶媒を除去する。残留物をヘキサンと摩砕し、吸引ろ過で収集し、真空中で乾燥させてイミダート塩酸塩Xaを得る。この中間体をさらに精製せずに次の合成工程で使用する。
工程2：
2Lの丸底フラスコ内で3-メトキシ-2-メチルアニリン(53.0g,386mmol)、中間体Xa(81.0g,386mmol,1当量)及びイソプロパノール(800mL)を40℃で3.5時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残存残留物をEtOAc(1.5L)に溶かして食塩水(500mL)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してWa(128g)を得、精製せずに次工程で使用する。
工程3：環化
1Lの丸底フラスコ内でWa(128g)をジフェニルエーテル(600mL)に溶かし、この混合物を急速に(加熱マントル)230℃まで加熱する。温度を230℃〜245℃に8分間維持する。次に反応混合物をRTに冷まし、シリカゲルパッド(約1kg)を通し、ヘキサンで洗浄してジフェニルエーテルを除去する。次にカラムをヘキサン中20%〜80%のEtOAcで溶出して化合物Qaを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.07 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.44 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.34 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
キノリンQbの合成：
【００９３】
【化３１】
2013511562.tif 000050
【００９４】
Qaと同様であるが、アニリンYbで出発してキノリンQbを調製する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.24-8.07 (m, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.70 (S, 1H, J = 6.1 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.43 (d, 6H, J = 6.1 Hz)。
キノリンQcの合成：
【００９５】
【化３２】
2013511562.tif 000051
【００９６】
Qaと同様であるが、アニリンYcで出発してキノリンQcを調製する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.78-11.88 (m, 1H), 7.80 (ddd, 1H, J = 9.2, 5.5, 2.3 Hz), 7.14 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.2, 7.1 Hz), 6.22 (s, 1H), 5.47 (S, 1H, J = 6.2 Hz), 1.33 (d, 6H, J = 6.2 Hz)。
キノリンQdの合成：
【００９７】
【化３３】
2013511562.tif 000052
【００９８】
Qaと同様であるが、アニリンYdで出発してキノリンQdを調製する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.19-8.12 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.71 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 4.04 (s, 3H), 1.44 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
キノリンQeの合成：
【００９９】
【化３４】
2013511562.tif 000053
【０１００】
Qaと同様であるが、アニリンYeで出発してキノリンQeを調製する。
キノリンQfの合成：
【０１０１】
【化３５】
2013511562.tif 000054
【０１０２】
Qaと同様であるが、アニリンYfで出発してキノリンQfを調製する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.06 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.61-7.52 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.69 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.04 (s, 9H), 0.26 (s, 6H)。
キノリンQgの合成：
【０１０３】
【化３６】
2013511562.tif 000055
【０１０４】
Qaと同様であるが、アニリンYgで出発してキノリンQgを調製する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.44-11.25 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H, J = 9.3, 6.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.16 (s, 1H), 5.44 (S, 1H, J = 6.2 Hz), 2.44 (d, 3H, J = 2.2 Hz), 1.33 (d, 6H, J = 6.2 Hz)。
キノリンQhの合成：
【０１０５】
【化３７】
2013511562.tif 000056
【０１０６】
Qaと同様であるが、アニリンYhで出発してキノリンQhを調製する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.68-11.59 (m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.28 (s, 1H), 5.66 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 4.14 (s, 3H),1.53 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
キノリンQnの合成
【０１０７】
【化３８】
2013511562.tif 000057
【０１０８】
Qaと同様であるが、アニリンYnで出発してキノリンQnを調製する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.84-5.71 (m, 1H), 4.89-4.64 (m, 1H) 4.23 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.41 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
キノリンQiの合成
【０１０９】
【化３９】
2013511562.tif 000058
【０１１０】
イミダートXbが得られるように工程1でiPrOHの代わりにEtOHを用いてQaと同様にQiを調製する。工程2及び3は、Qaの合成と同一である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.10 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.09 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
キノリンQjの合成：
【０１１１】
【化４０】
2013511562.tif 000059
【０１１２】
Qiと同様であるが、アニリンYhで出発してキノリンQjを調製する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.16 (s, 1H), 4.47 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7 Hz)。
キノリンQkの合成：
【０１１３】
【化４１】
2013511562.tif 000060
【０１１４】
イミダートXcが得られるように工程1でiPrOHの代わりにシクロブタノールを用いてQaと同様にQkを調製する。工程2及び3は、Qaの合成と同一である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.12 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.26 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13-2.02, 1.84-1.63 (m, 2H)。
キノリンQlの合成：
以前に公表された中間体10a(WO 2009/14730)を用いてSNAr反応経由でQlを調製する。
【０１１５】
【化４２】
2013511562.tif 000061
【０１１６】
工程1：
2,2,2-トリフルオロエタノール(2.182g,21.82mmol)をDMF(5mL)中の懸濁液としてNaH粉末60%(872mg,218mmol,10.0当量)に0℃で滴下して添加する。混合物をRTで1時間撹拌してから0℃に冷却する。10a(750mg,2.18mmol)をDMF(5mL)に添加する。結果として生じる混合物を60℃で一晩撹拌する。EtOAcを加えて有機相をNaHCO3(飽和)、H2O及び食塩水で洗浄し；MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をCombiflash(シリカゲル40g,2〜10%のEtOAc/ヘキサン)で精製して10bを得る。
工程2：
10b(774mg)をCH2Cl2(5mL)に溶かしてTFA(3mL)と1時間処理する。反応混合物を真空中で濃縮してQlを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.48 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.10 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 3.91 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
キノリンQmの合成：
以前に公表された中間体10a(WO 2009/14730)を用いてSNAr反応経由でQmを調製する。
【０１１７】
【化４３】
2013511562.tif 000062
【０１１８】
工程1：
20mLのマイクロ波管をクロロキノリン10a(250mg,0.727mmol)、炭酸セシウム(592mg,1.82mmol)、リガンド2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(45mg,0.095mmol)及び酢酸パラジウム(16.3mg,0.076mmol)で充填する。封管し、反応を排気してArで埋め戻す(3×)。パージしたトルエンの添加後、2-クロロエタノール(98μL,1.45mmol)を加える。管を再び排気してArで埋め戻す。マイクロ波内で管を10分間70℃で加熱する。CHCl3、MeOH及びEtOAcを加えて粗製反応混合物を真空中で濃縮して粗製11bを得、そのまま次の合成工程で使用する。
工程2：
DMF(7.5mL)中の粗製11b(280mg,0.722mmol)の溶液にTHF中1MのLiHMDS(1.4mL,1.4mmol)を添加し、結果として生じる混合物をRTで1時間撹拌する。さらにTHF中1MのLiHMDS(0.72mL,0.72mmol)を添加し、結果として生じる溶液をRTで30分間撹拌する。反応混合物を濃縮する。結果として生じる生成物をCHCl3に溶かしてからシリカゲルを加えた後に濃縮する。コンビフラッシュ(24gカラム、1%のEtOAc/ヘキサンで1.5分間で出発してから10%のEtOAc/ヘキサンで10分間及び100%のEtOAcで4分間)による精製後、適切なフラクションを濃縮して11cを得る。
UPLC-MS(エレクトロスプレー)：保持時間=2.4分, (M+H)+ 352.3
保持時間(分)=4.7分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ, 7.92-7.87 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.00 (dd, 2H, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J = 14.1, 1.4 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 6.3, 1.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
工程3：
乾燥DCM(10.5mL)中のアルケン11c(370mg,1.05mmol)に-20℃でクロロヨードメタン(461μL,6.32mmol)を添加した後、THF中1Mのジエチル亜鉛(3.16mL,3.16mmol)を緩徐に添加する。混合物を-20℃で60分間撹拌してから緩徐に-5℃に上昇させて-5℃で4時間維持する。クロロヨードメタン(231μL,3.16mmol)の添加後、ジエチル亜鉛(1.58mL,1.58mmol)を緩徐に添加する。この混合物を0℃で2時間撹拌する。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、層を分ける。水層をDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機層を相カートリッジ分離器を通して乾燥させ、濃縮後に11cと11dの混合物を得る。この混合物を再び無水THF(3mL)に溶かしてTHF中1MのBH3溶液(1.26mL,1.26mmol)を加える。溶液を15分間撹拌してからシリカゲルの添加後、濃縮する。粗製生成物をコンビフラッシュ(12gカラム、1%のEtOAc/ヘキサンで12分間で出発してから100%のEtOAcで4分間)で精製する。適切なフラクションを濃縮して11dを得る。
UPLC-MS (エレクトロスプレー)：保持時間=2.4分, (M+H)+ 366.3
保持時間(分)=3.8分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ, 7.85 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.47 (dd, 2H, J = 6.7, 2.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.98 (dd, 2H, J = 6.6, 2.1 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。
工程4：
DCM(2mL)中のp-メトキシベンジルエーテル11d(145mg,0.397mmol)の溶液にRTでトリフルオロ酢酸(0.93mL,12.07mmol)を加えて混合物を30分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮する。DCMを添加し、結果として生じる溶液を次に真空ポンプ上で1.5時間濃縮してQmを得、さらに精製せずに使用する。
UPLC-MS (エレクトロスプレー)：保持時間=1.5分, (M+H)+ 246.2, 
保持時間(分)=2.7分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.09 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.16 (tt, 1H, J = 6.1, 6.0 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.79 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)。
【０１１９】
スキーム6及び7の大環状中間体Iの合成：
スキーム10に記載のように合成を行う。
密接に関連する類似体(カルバミン酸t-ブチルの代わりにカルバミン酸シクロペンチル)の合成は、以前にいくつかの特許出願及び文献に記載されている：(例えば以下参照：WO 2007030656; Tsantrizos et al., J. Organometallic Chem. 2006, 691, 5163-5171; Yee et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 7133-7145)。特に中間体1a及び1cの合成は文献に広範に記載されている。上記文献及びその中の文献を参照されたい。
【０１２０】
スキーム10
【化４４】
2013511562.tif 000063
【０１２１】
工程1：
ジオキサン(300mL)と水(200mL)中の1c(50.0g,292mmol)の懸濁液にNaOH(12.8g,321mmol)を水(150mL)中の溶液として加える。Boc2O(76.6g,218mmol)をジオキサン(50mL)に溶かして30分間滴下して添加する。この試薬の添加により懸濁液が生じ、わずかな発熱があり、これをRTの水浴を用いて制御する。反応を一晩撹拌したままにする。移動用の水(250mL)を用いて反応混合物を2Lの丸底フラスコに移す。ジオキサンを40℃で蒸発させる。水を加えて体積を1Lにし、1M NaOH(水溶液,約50mL)を添加してpHを約12に調整する。いずれの残存固体をもろ過して捨てる。この水溶液をt-BME/ヘキサンの50/50混合物(200mL,2×)で洗浄する。有機部分を捨て、水性部分を2Lのエルマイヤーフラスコに移す。t-BME(600mL)を加えて混合物を氷/水浴で冷却する。4M HClをpHが約3になるまで緩徐に添加する。添加中、固体が生じて混合物がエマルションになる。固体をガラス繊維フィルターデイスクでろ過して捨てる。ろ液を集めて水性部分を取り出してt-BME(200mL)で抽出する。有機部分を混ぜ合わせて0.2M KHSO4(200mL,2×)、食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして1dを得る。
工程2：
中間体1a(50.2g,87.5mmol,1.00当量)をEtOAc(225mL)に懸濁させる。結果として生じるスラリーに4M HCl/ジオキサン溶液(90mL,360mmol,4.0当量)を添加漏斗から約30分にわたって激しく撹拌しながら添加する。反応はほんのわずかだけ発熱し、反応混合物の温度は20℃から25℃に上昇した(冷浴なし)。添加終了時、全ての固体が溶解している。反応混合物を3時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残存粘性液をEtOAc(500mL)で希釈し、再び濃縮する。残留物を再びEtOAc(500mL)に溶かしてからさらにEt2O(500mL)で希釈する。溶液を冷蔵庫(+5℃)で一晩保存する。生じた沈殿物を焼結ガラス漏斗を用いて収集し、EtOAc(500mL,2×)ですすいで1bを得る。
工程3：
カルバマート1d(24.5g,90.3mmol,1.00当量)とHBTU(41.1g,108mmol)をDCM(220mL)に懸濁させ、この懸濁液を迅速に撹拌する。DIPEA(15.7mL,90.4mmol,1.00当量)を周囲温度で添加すると、20分後に混濁溶液が生じる。次にDIPEA(16.36mL,93.9mmol,1.04当量)を含む無水ジクロロメタン(330mL)中の1b(47.9g,93.9mmol,1.04当量)の溶液を反応中に注ぐ。結果として生じる溶液を16時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させて得たシロップをEtOAc(1.2L)に取って0.05N HCl(2×500mL)、飽和Na2CO3(800mL)及び食塩水(500mL)で洗浄する。混ぜ合わせた抽出物をNaSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製してトリペプチド1eを得る。
工程4：
トリペプチド1e(25.0g,34.4mmol,1.00当量)をトルエン(2.1L)に溶かす。反応を80℃に加熱する。混合物を加熱しながらArを溶液全体に1時間泡立たせる。触媒(Hoveyda-Grubbs第2世代触媒,Aldrich,0.3g×4)を4等分ずつ、30分離して添加する。添加完了後、HPLCは生成物と出発原料の比が約35〜40対1であることを示す。反応を50℃に冷却し、トリヒドロキシメチルホスフィン(下記参照)の溶液を加えて混合物をこの温度で1時間撹拌する。混合物をRTに冷まし、シリカゲル(21g)を加えて混合物をさらに30分間撹拌する。固体をろ過し、EtOAcで洗浄し、ろ液と洗浄液を混ぜ合わせてから0.5M KHSO4(500mL)、飽和NaHCO3(500mL)、水(500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄する。有機部分をMgSO4、シリカゲル及び活性炭の組合せ上で30分間撹拌しながら乾燥させる。セライトとシリカのパッドを通して固体をろ過し、少量のEtOAcで洗浄する。ろ液と洗浄液を混ぜ合わせてエバポレートする。残留物をt-BME(300mL)と共にエバポレートする。t-BME(108mL)の添加後、ヘキサン(320mL)を迅速に加える。ガム状固体が生じ、これを約48時間撹拌する。懸濁液が生じる。これをさらにt-BME(40mL)で希釈し、ヘキサンで体積を800mLに調整する。懸濁液を30分間撹拌する。固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて大員環Iを得る。
【０１２２】
（トリヒドロキシメチルホスフィン調製）
13gのテトラキスヒドロキシメチルホスホニウムクロリド(80%w/w H2O)を窒素雰囲気下でi-PrOH(21.30mL)に溶解させる。次に水中(8mL)6.5gの45%w/w KOHをRTで滴下して添加する。この懸濁液を窒素下で30分間撹拌した後、混合物をろ過し、固体を脱気i-PrOH(20mL)で洗浄する。固体を捨て、ろ液と洗浄液を混ぜ合わせ、使用するまで窒素下で貯蔵する。
（大環状中間体の合成）
（スキーム6による大環状中間体Aa及びBaの合成）
【０１２３】
スキーム6
【化４５】
2013511562.tif 000064
【０１２４】
工程1：ブロシラート置換
ブロシラートI(10.0g,14.31mmol)及びヒドロキシキノリンQa(3.9g,15.75mmol)をNMP(150mL)に溶解させる。Cs2CO3(9.33g,28.6mmol)を加えて混合物を70℃に8時間加熱する。溶液をRTに冷ましてさらに8時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(3×)、NaHCO3(飽和)(2×)、1.0N NaOH(1×)、H2O(2×)及び食塩水(1×)で洗浄する。有機物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶出液として30〜40%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製する。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮してJaを得る。
工程2：加水分解
Ja(5.94g,8.38mmol)をTHF/MeOH(2/1-120mL)に溶かして1N NaOH(67mL,67mmol)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌してから濃縮乾固させる。次に残留物をEtOAc/H2Oに取る。この二相混合物を10%クエン酸で酸性にしてpHを約5にする。水相をEtOAc(3×)で洗浄し、混ぜ合わせた有機物をH2O(3×)、食塩水(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して酸Kaを得、さらに精製せずに使用する。
工程3：アザラクトン形成
酸Ka(5.9g,8.38mmol)をDCM(55mL)に溶解させる。トリエチルアミン(3.85mL,27.65mmol)を加えて溶液を氷浴内で0℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル(1.63mL,12.57mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で1時間撹拌してからゆっくりRTに戻して一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物をTHF/Et2O(1:1,100mL)に取る。混合物をセライトを通してろ過して塩を除去する。母液を濃縮乾固させてアザラクトンLaを得、精製せずにそのまま使用する。
工程4a：スルホンアミドNを用いたアシルスルホンアミド形成
スルホンアミドN(2.4g,25.1mmol)をTHF(100mL)に溶かして-20℃に冷却する。LiHMDS(THF中1.0N溶液,21.8mL,21.8mmol)を全て一度に添加する。反応を-20℃で5分間撹拌してから20分間でRTに戻す。次に混合物を再び-20℃に冷却する。アザラクトンLa(5.67g,8.38mmol)をTHF(40mL)に溶かして1時間にわたって滴下してスルホンアミドアニオン溶液に添加する。添加完了後、混合物をRTに戻して溶液を一晩撹拌する。氷HOAc(2.0mL)を加えて反応混合物を濃縮乾固させる。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶出液として25〜55%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮してAaを得る。
工程4b：Baの合成−スルホンアミドMを用いたアシルスルホンアミド形成
【０１２５】
【化４６】
2013511562.tif 000065
【０１２６】
スキーム6の工程4aでスルホンアミドNの代わりにスルホンアミドMを用いて、Aaの調製と同様に中間体Baを調製する。
Afの合成：
【０１２７】
【化４７】
2013511562.tif 000066
【０１２８】
Aaと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQfを用いて中間体Afを調製する。
Bfの合成：
【０１２９】
【化４８】
2013511562.tif 000067
【０１３０】
Baと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQfを用いて中間体Bfを調製する。
Aiの合成：
【０１３１】
【化４９】
2013511562.tif 000068
【０１３２】
Aaと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQfを用いて中間体Aiを調製する。
Biの合成：
【０１３３】
【化５０】
2013511562.tif 000069
【０１３４】
Baと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQiを用いて中間体Biを調製する。
Ajの合成：
【０１３５】
【化５１】
2013511562.tif 000070
【０１３６】
Aaと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQjを用いて中間体Aiを調製する。
Akの合成：
【０１３７】
【化５２】
2013511562.tif 000071
【０１３８】
Aaと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQkを用いて中間体Akを調製する。
Alの合成：
【０１３９】
【化５３】
2013511562.tif 000072
【０１４０】
Aaと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQlを用いて中間体Alを調製する。
Blの合成：
【０１４１】
【化５４】
2013511562.tif 000073
【０１４２】
Baと同様であるが、工程1でヒドロキシキノリンQaの代わりにQlを用いて中間体Blを調製する。
【０１４３】
（スキーム7による大環状中間体Aeの合成）
Aeの合成：
【０１４４】
【化５５】
2013511562.tif 000074
【０１４５】
実施例−スキーム7によるAeの合成
【０１４６】
スキーム7
【化５６】
2013511562.tif 000075
【０１４７】
工程1：加水分解
中間体I(3.0g,4.3mmol)をTHF/MeOH(3/1,28mL)に溶かして1.0N NaOH(12.9mL,12.9mmol)を加えて反応をRTで一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、10%クエン酸で酸性にしてpHを約6にしてEtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をH2O(3×)、食塩水(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してカルボン酸P(2.94g)を得る。
工程2：アザラクトン形成
カルボン酸P(11.5g,16.8mmol)をDCM(160mL)に溶かしてトリエチルアミン(7.73mL,55.4mmol)を加える。反応混合物を氷浴内で0℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル(3.70mL,28.6mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で1時間撹拌してからRTにゆっくり戻して一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで溶出液として35〜100%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製し、純粋フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮してアザラクトンOを得る。
工程3：アシルスルホンアミド形成
スルホンアミドN(2.96g,21.9mmol)をTHF(80mL)に溶かして-20℃に冷却する。LiHMDS(THF中1.0N,18.8mL,18.8mmol)を全て一度に添加する。反応を-20℃で5分間撹拌してから20分間でRTに戻す。次に混合物を再び-20℃に冷却する。アザラクトンQ(5.66g,8.49mmol)をTHF(40mL)に溶かし、1時間にわたって滴下してスルホンアミドアニオン溶液に添加する。添加完了後、混合物をRTに戻して溶液を一晩撹拌する。氷AcOH(2.0mL)を加えて反応混合物を濃縮乾固させる。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶出液として30〜85%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮してEを得る。
工程4：ヒドロキシキノリン(Qe)を用いたブロシラート置換
中間体E(1.34g,1.67mmol)とヒドロキシキノリンQe(400mg,1.59mmol)をNMP(10mL)に溶かし、Cs2CO3(2.08g,6.37mmol)を加えて混合物を70℃で16時間加熱する。溶液をRTに冷まし、混合物をEtOAcで希釈し、H2O(2×)、10%クエン酸(1×)及び食塩水(1×)で洗浄する。有機物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。この物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶出液として20〜60%のEtOAc/ヘキサンを用いて精製する。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮してAeを得る。
Acの合成：
【０１４８】
【化５７】
2013511562.tif 000076
【０１４９】
Aeと同様であるが、工程4でヒドロキシキノリンQeの代わりにQcを用いて中間体Acを調製する。
Adの合成：
【０１５０】
【化５８】
2013511562.tif 000077
【０１５１】
Aeと同様であるが、工程4でヒドロキシキノリンQeの代わりにQdを用いて中間体Adを調製する。
Agの合成：
【０１５２】
【化５９】
2013511562.tif 000078
【０１５３】
Aeと同様であるが、工程4でヒドロキシキノリンQeの代わりにQgを用いて中間体Agを調製する。
Amの合成：
【０１５４】
【化６０】
2013511562.tif 000079
【０１５５】
Aeと同様であるが、工程4でヒドロキシキノリンQeの代わりにQmを用いて中間体Amを調製する。
【０１５６】
（中間体Aaを用いた表1の化合物の合成）
化合物1004：
【０１５７】
【化６１】
2013511562.tif 000080
【０１５８】
Aaを4N HCl/ジオキサンに1時間溶解させた後に真空中で濃縮することによってCaを調製する。
5-メチル-2-チオフェンカルボン酸R2m(9.9mg,0.069mmol)をDMF(1mL)に溶かしてからEt3N(37μL,0.267mmol)を添加した後にTBTU(20.6mg,0.064mmol)を加える。溶液を15分間撹拌した後、DMF(1mL)中のアミン塩酸塩Ca(40mg,0.053mmol)を添加して溶液をRTで16時間撹拌する。AcOHを添加し、結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1004を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：836.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.2分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.65-5.58 (m 1H), 5.49 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 5.44 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H J = 10.5, 9.1 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 7.0, 6.7 Hz), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 7H), 1.39-1.36 (m, 9H), 1.34-1.22 (m, 4H) 0.89-0.85 (m, 2H)。
化合物1009：
【０１５９】
【化６２】
2013511562.tif 000081
【０１６０】
化合物1004の調製のために用いた手順と同様に、40mg(0.053mmol)のAaと、カップリング相手としてR2a(15mg,0.090mmol)を用いて化合物1009を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：806.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.4分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.59 (b, 1H), 5.49 (p, 1H, J = 6.1 Hz), 5.45 (m, 1H), 5.10 (b, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.92-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.58-1.23 (m, 15H), 1.39 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 0.87-0.81 (m, 2H)。
化合物1018：
【０１６１】
【化６３】
2013511562.tif 000082
【０１６２】
Boc保護された大環状アミンAa(75mg,0.092mmol)をジオキサン中4MのHCl溶液(2mL)と共にバイアルに入れる。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2h(17.9mg,0.111mmol,1.2当量)をDMF(2mL)に溶かしてTEA(51.5μL;0.396mmol,4当量)とTBTU(35.6mg;0.111mmol,1.2当量)を添加する。混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩CaをDMF(1.0mL)に溶かして酸溶液に添加する。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridge,炭酸水素アンモニウム/MeOH)で精製する。純粋フラクションをを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1018を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：854.5 (M-H)-, 856.4 (M+H)+
保持時間(分)=6.0分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (bs, 1H) , 8.91 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H, J = Hz), 8.39-8.2 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H),  5.52-5.44 (p, 1H, J =  5.9 Hz), 5.44 (s, 1H), 5.20-4.93 (m, 1H), 4.75-4.47 (m,2H), 4.46-3.15 (m, 1H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.22 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 4H), 1.48-1.33 (m, 13H), 1.32-1.07 (m, 4H),  0.87 (bs, 2H)。
化合物1019：
【０１６３】
【化６４】
2013511562.tif 000083
【０１６４】
化合物1004の調製について記載した手順と同様に、46mg(0.057mmol)のAaと、カップリング相手としてR2c(15mg,0.090mmol)を用いて化合物1019を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：834.5 (M+H)+
保持時間(分)=5.9分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.80 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.64-5.56 (1H, m), 5.49 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 5.44 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H, J = 9.0, 7.7 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 16H), 1.31-1.23 (m, 4H), 0.90-0.83 (m, 2H)。
化合物1020：
【０１６５】
【化６５】
2013511562.tif 000084
【０１６６】
化合物1004の調製について記載した手順と同様に、45mg(0.055mmol)のAaと、カップリング相手としてR2e(15mg,0.087mmol)を用いて化合物1020を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：862.5 (M+H)+
保持時間(分)=6.3分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.07, 6.35 (s, 1H), 5.65-5.58 (1H, m), 5.48 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 5.45 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.95 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.59-1.10 (m, 15H), 1.38 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.2 Hz),  0.88 (m, 2H), 0.83 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz)。
化合物1021：
【０１６７】
【化６６】
2013511562.tif 000085
【０１６８】
Boc保護された大環状アミンAa(60mg,0.074mmol)をバイアルに入れ、DCM(500μL)に溶解させてからHClのジオキサン中4M溶液(2mL)を添加する。溶液をRTで2時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩CaをDMF(1.0mL)に溶かしてからジイソプロピルエチルアミン(64μL;0.369mmol)、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2d(13mg;0.084mmol)及びHATU(33.7mg;0.089mmol)を加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1021を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：846.5 (M-H)-, 848.5 (M+H)+
保持時間(分)=6.1分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.79 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H), 7.86- 7.71 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.35 (s, 1H),  5.74- 5.50 (m, 1H), 5.55- 5.45 (m, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.13- 5.02 (m, 1H), 4.65- 4.48 (m, 3H), 4.48- 4.37 (m, 1H), 4.11- 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 1.43 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 1.39 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 6.1 Hz),1.46-1.35 (m, 7H), 1.35- 1.20 (m, 5H), 0.93-0.82 (m, 2H)。
化合物1026：
【０１６９】
【化６７】
2013511562.tif 000086
【０１７０】
化合物1004の調製について記載した手順と同様に、40mg(0.053mmol)のAaと、カップリング相手としてR2k(15mg,0.085mmol)を用いて化合物1026を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：834.5 (M+H)+
保持時間(分)=5.8分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.48 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 5.44 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.44-1.23 (m, 12H), 1.39 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.91-0.85 (m, 2H)。
【０１７１】
（中間体Caを用いた表2の化合物の合成）
化合物2001：
【０１７２】
【化６８】
2013511562.tif 000087
【０１７３】
アミン塩酸塩Ca(168mg,0.23mmol)をDCM(2mL)に溶かしてからジイソプロピルエチルアミン(79μL,0.45mmol)を加える。この混合物を0℃で冷却してからトリホスゲン(33.4mg,0.12mmol)をDCM(1mL)溶液として注射器を介してゆっくり添加する。粗製Uaのこの混合物をこの温度で25分間撹拌し、次工程のためのストック溶液として取っておく。
別のバイアルに、0.2mLのDCM中のアゼチジン塩酸塩R3a(14.1mg,0.15mmol)をジイソプロピルエチルアミン(26μL,0.15mmol)と共に入れる。この混合物を0℃で冷却する。前に調製したUaのストック溶液1mL(55.4mg,0.075mmolと想定)を移し、この混合物をRTで一晩撹拌する。結果として生じる混合物を濃縮し、最小量のMeCNに溶解させ、Millexフィルターを通してろ過した後、分取HPLC(Sunfireカラム,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2001を得る。
FIA M.S. (エレクトロスプレー)：795.3 (M+H)+, 793.5 (M-H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.40 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.64-5.58 (m, 1H), 5.49 (S, 1H, J =6.2 Hz), 5.43-5.40 (m 1H), 5.05 (dd, 1H, J = 9.6, 9.4 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 10.0, 7.0 Hz), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.93 (d, 1H, J = 7.8, 3.7 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, 4H, J = 7.7 Hz), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.1 Hz), 1.51 (dd, 1H, J = 9.4, 4.9 Hz), 1.46-1.34 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.39 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.38 (d, 3, J = 6.2 Hz), 1.32-1.17 (m, 4H), 0.91-0.86 (m, 2H)。
化合物2008：
【０１７４】
【化６９】
2013511562.tif 000088
【０１７５】
Boc保護されたアミンAa(2.52g,3.10mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(40mL,160mmol)を加える。溶液をRTで2時間撹拌した後、沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させて中間体Caを得る。アミン塩酸塩Caを再びDCM(40mL)に溶かしてからEt3N(2.16mL,15.5mmol,5.0当量)を加える。ジメチルカルバミルクロリド(400mg,3.72mmol,1.20当量)をDCM(10mL)に溶かしてからアミン溶液に添加する。この溶液をRTで撹拌する。48時間後に反応が完了する。水(25mL)を加えて有機層をDCM(3×50mL)で抽出する。溶液を濃縮し、CombiFlash(50〜100%のEtOAc/ヘキサン)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2008を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：783.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.26 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.67-5.57 (m 1H), 5.49 (S, 1H, J = 6.0 Hz), 5.43-5.38 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H, J = 9.5, 9.4 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 10.1, 7.0 Hz), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.1 Hz), 1.51 (dd, 1H, J = 9.3, 5 Hz), 1.47-1.33 (m, 14H), 1.33-1.18 (m, 4H), 0.93-0.83 (m, 2H)。
化合物2009：
【０１７６】
【化７０】
2013511562.tif 000089
【０１７７】
アミン塩酸塩Ca(55mg,0.073mmol)をDCM(1mL)に溶かしてからEt3N(31μL,0.22mmol,5.0当量)の添加後、カルボニルジイミダゾール(14.3mg,0.088mmol,1.2当量)を加える。この溶液をRTで撹拌する。アゼチジン塩酸塩R3dをDCM(1mL)に溶かしてからUaの溶液に添加する。反応が16時間後に完了する。溶液を濃縮し、分取HPL(MeCN:H2O,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2009を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：839.3 (M+H)+ ; 837.4 (M-H)+
保持時間(分)=5.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.60-6.51 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.65-5.56 (m 1H), 5.48 (S, 1H, J = 6.2 Hz), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.04 (dd, 1H, J = 10.1, 8.9 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 10.1, 6.9 Hz), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.10 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.57 (dd, 1H, J = 8.2, 5.1 Hz), 1.50 (dd, 1H, J = 9.3, 5 Hz), 1.47-1.14 (m, 21H), 0.92-0.82 (m, 2H)。
化合物2003：
【０１７８】
【化７１】
2013511562.tif 000090
【０１７９】
粗製アミン-HCl大員環Ca(55mg;0.073mmol)をDCM(1mL)に溶かし、カルボニルジイミダゾール(14.3mg;0.88mmol)を加えて混合物をRTで1時間撹拌する。一方、t-ブチル-3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシラート(16.5mg;0.88mmol)をHClのジオキサン中4M溶液(3mL)とバイアルに入れる。溶液をRTで1.5時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。
この脱保護された3-メトキシアゼチジン-1-カルボキシラート.HCl R3bをDCM(1mL)に溶解させ、活性化大環状化合物に添加してRTで一晩撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、引き続きCH3CN/DMSO/HOAcの混合物に溶解させ、Millexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム;0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2003を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：823.4 (M-H)-, 825.3 (M+H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.33 (s, 1H), 5.66- 5.56 (m, 1H), 5.53- 5.44 (m, 1H), 5.47 (bs, 1H), 5.04 (dd, 1H, J = 8.8, 18.8 Hz), 4.56 (d, 1H,  J = 10.9 Hz),  4.364 (dd, 1H, J = 7, 17 Hz),), 4.23- 4.16 (m, 1H), 4.05- 3.99 (m, 1H), 3.95- 2.82 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58- 3.49 (m, 2H), 3.16 (s, 3H),  2.63- 2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.43- 2.25 (m, 2H), 1.89- 1.70 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.53 1.47 (m, 1H), 1.44- 1.15 (m, 19H), 0.93- 0.81 (m, 2H)。
化合物2004：
【０１８０】
【化７２】
2013511562.tif 000091
【０１８１】
化合物2003について記載した手順と同様に、イソシアナートUa(55.4mg,0.075mmol)の存在下で3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩R3i(21.6mg,0.15mmol)を用いて化合物2004を調製する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：845.3 (M+H)+, 843.4 (M-H)+
保持時間(分)=5.9分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.34 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.49 (S, 1H, J = 6.2 Hz), 5.43-5.41 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H, J = 9.6, 9.2 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 9.9, 6.9 Hz), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.92 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.45 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, 1H, J = 8.1, 5.2 Hz), 1.51 (dd, 1H, J = 9.4, 4.9 Hz), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.39 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.33-1.20 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H)。
化合物2013：
【０１８２】
【化７３】
2013511562.tif 000092
【０１８３】
DCM(1mL)中の脱保護された粗製大環状アミンCa(50mg,0.067mmol)にカルボニルジイミダゾール(13mg,0.08mmol)及びEt3N(37μl,0267mmol)を加える。反応混合物をRTで60分間撹拌してUaのストック溶液を得る。
DCM(1mL)中のアゼチジン塩酸塩R3f(13mg,0.08mmol)の溶液にUaのストック溶液を添加する。反応混合物をRTで16時間撹拌する。結果として生じる溶液を真空中で濃縮する。粗製固体にMeCN、DMSO、酢酸及び水の混合物を加える。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2013を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：825.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.1分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.49 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.64-5.57 (m 1H), 5.48 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 5.40 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H, J = 9.4, 9.4 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 7.0, 6.7 Hz), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.57 (dd, 1H, J = 8.2, 5.1 Hz), 1.50 (dd, 1H, J = 9.4, 5.1 Hz), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 12H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.91-0.82 (m, 2H)。
化合物2020
【０１８４】
【化７４】
2013511562.tif 000093
【０１８５】
化合物2004の合成で前述したように、塩基性条件下でCaをカルボニルジイミダゾールで処理することによってUa(89mg,0.22mmol)を調製する。Uaをバイアル中DMF(1mL)に入れてからTEA(77μL,0.55mmol)とピロリジンR3h(18μL,0.22mmol)を加える。溶液をRTで1時間撹拌してからそれを直接分取HPLC(MeOH,pH10)で精製する。適切なフラクションを混ぜ合わせ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2020を得る。
UPLC M.S.(エレクトロスプレー)：809.5 (M+H)+, 807.4 (M-H)+
保持時間(分)=5.7分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.85 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 5.48 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 5.41-5.38 (m, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 9.6, 7.2 Hz), 4.22 (bs, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 5H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 6H), 1.56 (dd, 1H, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.38-1.17 (m, 9H), 0.91-0.80 (m, 2H)。
化合物2021：
【０１８６】
【化７５】
2013511562.tif 000094
【０１８７】
アミン塩酸塩Ca(46mg,0.062mmol)をDCM(1mL)に溶かしてからTEA(26μL,0.19mmol,3.0当量)を添加した後、カルボニルジイミダゾール(12mg,0.074mmol,1.2当量)を添加する。溶液をRTで1時間撹拌する。アゼチジンR3eをDCM(1mL)に溶かしてからカルバミルイミダゾール溶液に加える。16時間後に反応が完了する。次に溶液を濃縮し、分取HPLC(MeCN:H2O,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2021を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：823.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.9分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.88-10.73 (m, 1H) , 8.95-8.81 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.43-6.34 (b, 1H), 6.32 (s, 1H),  5.65-5.55 (m, 1H), 5.49 (S, 1H, J = 6.2 Hz), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 9.7, 7.1 Hz), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 5H), 2.66-2.57 (m, 1H) , 2.47-2.39 (m, 5H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.48-1.24 (m, 18H), 1.19-1.12 (m, 10H), 0.95-0.80 (m, 2H)。
【０１８８】
（中間体Baを用いた表1の化合物の合成）
化合物1003
【０１８９】
【化７６】
2013511562.tif 000095
【０１９０】
酸R2b(8.2mg,0.065mmol,1.3当量)をDMF(0.5mL)に溶かしてからTEA(35μL,0.25mmol,5.0当量)を添加した後、TBTU(19mg,0.060mmol,1.2当量)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、DMF(0.5mL)中のアミン塩酸塩Da(37mg,0.050mmol)を添加する。この溶液をRTで16時間撹拌する。水(2mL)を加えて有機層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。次に溶媒を蒸発させ、分取HPLC(MeCN:H2O,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1003を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：806.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.03 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.37 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 5.53-5.42 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H, J = 9.5, 9.2 Hz), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 9.4, 7.0 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 11.8, 3.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 11H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.14-0.98 (m, 4H)。
化合物1002：
【０１９１】
【化７７】
2013511562.tif 000096
【０１９２】
化合物1003について記載した手順と同様に、50mg(0.063mmol)のBaと、カップリング相手としてR2j(12mg,0.075mmol)を用いて化合物1002を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：877.5 (M+H)+
保持時間(分)=5.2分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.04 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.65-5.54 (m, 1H), 5.48 (p, 1H, J = 6.0 Hz), 5.44 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 3H), 1.45-1.19 (m, 7H), 1.38 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.09-0.95 (m, 4H)。
化合物1006：
【０１９３】
【化７８】
2013511562.tif 000097
【０１９４】
化合物1003について記載した手順と同様に、粗製R2f(27.7mg,0.14mmol)の存在下で大環状アミン塩酸塩Da(52.9mg,0.072mmol)を用いて化合物1006を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：850.4 (M+H)+, 848.5 (M-H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 11.05 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.82 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.35 (bs, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 5.49 (S, 1H, J = 6.1 Hz), 5.43 (bs, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.31 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 4H), 1.39 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.30-1.19 (m, 2H), 1.12-0.98 (m, 4H)。
化合物1007：
【０１９５】
【化７９】
2013511562.tif 000098
【０１９６】
Boc保護された大環状アミンBa(100mg,0.136mmol)をバイアルにHClのジオキサン中4M溶液(3mL)と共に入れる。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。5-メチル-2-チオフェンカルボン酸R2m(23.2mg;0.163mmol,1.20当量)をDMF(2mL)に溶解させ、TEA(75.9μL;0.545mmol,4.00当量)とHATU(62.1mg;0.163mmol,1.20当量)を加えて混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩DaをDMF(2.0mL)に溶かして酸溶液に加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1007を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：820.3 (M-H)-, 822.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.1分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 3.9 Hz),  7.06 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 3.5 Hz),  6.35 (s, 1H),  5.61 (dd, 1H,  J = 8.6, 8.6 Hz), 5.49 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 5.13 (dd, 2H, J = 10.2, 8.2 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H, J = 9.98, 6.85 Hz), 3.93 (dd, 1H, J = 11.35, 3.52 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.68- 2.57 (m, 2H), 2.44 (d, 6H, J = 7.83 Hz), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H),  1.57-1.33 (m, 13H), 1.31-1.24 (m, 2H),  1.10-0.97 (m, 4H)。
化合物1013：
【０１９７】
【化８０】
2013511562.tif 000099
【０１９８】
Boc保護されたアミンBa(50mg,0.063mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(1mL,4mmol)を加える。溶液をRTで2時間撹拌した後に沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させる。酸R2l(9.6mg,0.075mmol,1.2当量)をDMF(0.3mL)に溶かしてからTEA(44μL,0.31mmol,5.0当量)を添加した後、TBTU(28mg,0.075mmol,1.2当量)を添加する。この溶液を15分間撹拌した後、DMF(0.4mL)中のアミン塩酸塩Daを加える。溶液をRTで16時間撹拌する。水(2mL)を加えて有機層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLC(MeCN:H2O,0.06%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1013を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：807.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.29 (s, 1H), 5.53-5.44 (m, 2H), 5.39-5.33 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.84 (dt, 1H, J = 7.0, 2.9 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 8.1, 6.8 Hz), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.19-4.17 (m, 1H),  3.87 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 6H), 1.68 (dd, 1H, J = 9.2, 4.1 Hz), 1.55 (dd, 1H, J = 7.8, 4.1 Hz), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.39 (dd, 6H, J = 6.3, 2.3 Hz), 1.26-1.08 (m, 3H), 0.79-0.73 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H)。
化合物1016：
【０１９９】
【化８１】
2013511562.tif 000100
【０２００】
Boc保護された大環状アミンBa(100mg,0.136mmol)をバイアルにHClのジオキサン中4M溶液(3mL)と入れる。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2a(18.3mg;0.163mmol,1.20当量)をDMF(2mL)に溶かしてTEA(75.9μL;0.545mmol,4.00当量)とHATU(62.1mg;0.163mmol,1.20当量)を加える。混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩DaをDMF(2.0mL)に溶かして酸溶液に加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10：MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1016を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：790.1 (M-H)-, 792.2 (M+H)+
保持時間(分)=5.2分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz),  7.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.71 (s, 1H),  6.37 (s, 1H),  5.61 (dd, 1H,  J = 18.4, 8.3 Hz), 5.49 (p, 1H, J = 5.8 Hz), 5.45 (bs,1H), 5.14 (dd, 2H, J = 10.2, 9 Hz), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H, J = 9.8, 7.0 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 11.3, 3.5 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.62- 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H),  1.58-1.52 (m, 3H), 1.44-1.36 (m, 10H), 1.31-1.20 (m, 2H),  1.11-0.97 (m, 4H)。
化合物1024：
【０２０１】
【化８２】
2013511562.tif 000101
【０２０２】
化合物1016の調製について記載した手順と同様に、Ba(46mg,0.058mmol)と、カップリング相手としてR2c(0.015,0.09mmol)を用いて化合物1024を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：820.5 (M+H)+
保持時間(分)=5.7分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.01 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.34 (s, 1H), 5.63-5.56 (1H, m), 5.49 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 5.43 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 3H), 1.44-1.23 (m, 16H), 1.09-0.97 (m, 4H)。
化合物1027：
【０２０３】
【化８３】
2013511562.tif 000102
【０２０４】
Boc保護された大環状アミンBa(75mg,0.094mmol)をバイアルにHClのジオキサン中4M溶液(2mL)と入れる。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2h(18.3mg;0.113mmol)をDMF(2mL)に溶かしてTEA(52.4μL;0.376mmol)とTBTU(36.2mg;0.113mmol)を加える。混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩DaをDMF(1.0mL)に溶かして酸溶液に加える。この溶液をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1027を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：840.5 (M-H)-, 842.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.9分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H), 8.40- 8.23 (m, 1H),  8.33 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.35 (s, 1H), , 5.72- 5.55 (m, 1H), 5.55- 5.37 (m, 2H), 5.25- 5.07 (m, 1H), 4.62- 4.45 (m, 2H), 4.45- 4.31 (m, 1H), 4.09- 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95- 2.86 (m, 1H), 2.64- 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42- 2.26 (m, 2H), 2.05- 1.92 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 1H), 1.64- 1.50 (m, 3H), 1.50-1.32 (m, 10H), 1.32- 1.15 (m, 3H), 1.13 0.92 (m, 4H)。
化合物1031：
【０２０５】
【化８４】
2013511562.tif 000103
【０２０６】
酸成分R2g(24.5mg;0.136mmol)をDMF(1mL)に溶かしてDIPEA(71μL;0.409mmol)及びHATU(51.8mg;0.136mmol)を加える。混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩Da(50mg;0.068mmol)をDMF(1.0mL)に溶かして酸溶液に加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウムpH3.8:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1031を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：836.4 (M-H)-, 838.3 (M+H)+
保持時間(分)=5.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J =2.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.35 (s, 1H), 5.66- 5.54 (m, 1H), 5.53- 5.45 (m, 1H),  5.45- 5.40 (m, 1H), 5.18- 5.09 (m, 1H), 4.88- 4.83 (m, 1H),  4.76- 4.72 (m, 1H), 3.65- 3.30 (m, 5H), 4.06- 3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95- 2.86 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40- 2.28 (m, 2H), 2.02- 1.87 (m, 1H), 1.87- 1.71 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.50 1.16 (m, 13H), 1.16- 0.93 (m, 4H)。
化合物1032
【０２０７】
【化８５】
2013511562.tif 000104
【０２０８】
Boc保護されたアミンBa(35mg,0.044mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(1mL,4mmol)を加える。溶液をRTで2時間撹拌した後、沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させる。酸R2o(6.5mg,0.057mmol,1.30当量)をDMF(0.5mL)に溶かしてからTEA(30μL,0.22mmol,5.0当量)の添加後、TBTU(17mg,0.53mmol,1.2当量)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、DMF(0.5mL)中のアミン塩酸塩Daを加える。この溶液をRTで16時間撹拌する。水(2mL)を加えて有機層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。溶媒を蒸発させて残留物を分取HPLC(MeCN:H2O,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1032を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：793.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.03 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.11 (d, 1H J = 2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.36 (s, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.55-5.44 (m, 2H), 5.14 (dd, 1H, J = 10.1, 8.7 Hz), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 9.9, 7.0 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 11.7, 3.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.60-1.35 (m, 13H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 4H)。
化合物1034：
【０２０９】
【化８６】
2013511562.tif 000105
【０２１０】
化合物1032の調製について記載した手順と同様に、Ba(45mg,0.056mmol)と、カップリング相手としてR2k(10mg,0.070mmol)を用いて化合物1034を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：820.5 (M+H)+
保持時間(分)=5.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.06 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.37 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.64-5.58 (m, 1H), 5.48 (p, 1H, J = 6.2 Hz), 5.43 (m, 1H), 5.16-4.11 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 3H), 1.44-1.23 (m, 7H), 1.38 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.37 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.09-1.00 (m, 4H)。
【０２１１】
（中間体Vaを用いた表2の化合物の合成）
化合物2005：
【０２１２】
【化８７】
2013511562.tif 000106
【０２１３】
アゼチジン塩酸塩R3a(10.5mg;0.112mmol)をDCM(0.4mL)に懸濁させ、DIPEA(29μL;0.169mmol)を加えて混合物をヒートガンでわずかに加熱する。混合物を2分間撹拌した後、0℃に冷却する。大環状イソシアナートVa(40.7mg;0.056mmol)を加えて反応をRTで一晩撹拌する。混合物をMeOH/DMSOに溶かし、Millexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム;0.1%TFA/CH3CN：0.1%TFA/H2O)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2005を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：779.4 (M-H)-, 781.3 (M+H)+
保持時間(分)=5.3分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.04 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H), 7.89 (d, 1H,  J = 9.2 Hz), 7.12 (d, 1H,  J = 9.2 Hz), 6.38 (d, 1H,  J = 7.4 Hz), 6.33 (s, 1H), 5.67- 5.55 (m, 1H),  5.55- 5.43 (m, 1H), 5.43- 5.36 (m, 1H, 5.13- 5.07 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 11.8 Hz),  4.37- 4.27 (m, 1H),  4.23- 4.12 (m, 1H), 3.93- 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75- 3.65 (m, 4H), 2.94- 2.85 (m, 1H),  2.70- 2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.43- 2.27 (m, 2H), 2.07- 1.98 (m, 2H), 1.89- 1.63 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.47- 0.95 (m, 18H)。
化合物2011：
【０２１４】
【化８８】
2013511562.tif 000107
【０２１５】
化合物2001について記載した手順と同様に、イソシアナートVa(45.4mg,0.063mmol)の存在下で3,3-ジメチルアゼチジン(13.4mg,0.16mmol)を用いて化合物2011を合成する。
3,3,-ジメチルアゼチジンを文献の手順に従って調製する(J. Org. Chem. 1981, 46, 4907-4911)。
FIA M.S. (エレクトロスプレー): 809.3 (M+H)+, 807.4 (M-H)+
保持時間(分)=5.9分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.04 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.39 (bs, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 5.49 (S, 1H, J = 6.2 Hz), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.43-3.337 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.39 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.25-0.98 (m, 6H), 1.14 (s, 6H)。
化合物2007：
【０２１６】
【化８９】
2013511562.tif 000108
【０２１７】
大環状アミン塩Da(184mg,0.251mmol)をバイアルに入れてDCM(0.8mL)に溶かす。ジイソプロピルエチルアミン(87μL,0.501mmol)を加えて溶液を0℃に冷却する。次にDCM(0.2mL)中のトリホスゲン(37.2mg,0.125mmol)の溶液を加える。溶液をRTで25分間撹拌してからそのまま次工程のために使用する。
別のバイアルでアゼチジンR3cをDCM(0.2mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL,0.125mmol)を添加して溶液を2分間撹拌する。アゼチジン溶液を0℃に冷却した後、Va(45.4mg,0.063mmol)を含有する溶液を反応に加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLCで精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2007を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：799.3 (M+H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.72 (br.s., 1H), 6.33 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.52 (S, 1H, J = 5.9 Hz), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.36 (ttd, 1H, 1JH-F = 56.0 Hz, J = 7.3, 7.1 Hz), 5.14 (dd, 1H, J = 8.9, 8.4 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 9.9, 7.1 Hz), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.90 (s,3H), 3.85-3.71 (m, 2H), 2.93-2.87 (m,1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.39-1.37 (m, 12H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 4H)。
【０２１８】
（中間体Acを用いた表1の化合物の合成）
化合物1008
【０２１９】
【化９０】
2013511562.tif 000109
【０２２０】
Boc保護された大環状アミンAc(65mg,0.081mmol)をバイアルにHClのジオキサン中4M溶液(3mL)と入れる。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(12.2mg;0.097mmol,1.2当量)をDMF(2mL)に溶かしてTEA(45.1μL;0.323mmol,4当量)及びTBTU(29.9mg;0.097mmol,1.2当量)を加える。混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩CcをDMF(1.0mL)に溶かして酸溶液に加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1008を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：812.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.8分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H), 7.88- 7.77 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36- 7.30 (m, 1H), 6.62 (s, 1H),  6.55 (d, 1H,  J = 2 Hz), 5.65- 5.57 (m, 1H), 5.57- 5.45 (m, 2H), 5.15- 5.03 (m, 1H), 4.64- 4.50 (m, 2H), 4.49- 4.37 (m, 1H), 4.03- 3.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.38- 2.24 (m, 2H), 2.00- 1.87 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.61- 1.47 (m, 3H), 1.47-1.17 (m, 18H), 0.95- 0.78 (m, 2H)。
【０２２１】
（中間体Adを用いた表1の化合物の合成）
化合物1010：
【０２２２】
【化９１】
2013511562.tif 000110
【０２２３】
Boc保護されたアミンAd(85mg,0.102mmol)をフラスコに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(1mL,4mmol)を加える。溶液をRTで1.5時間撹拌した後に沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させる。1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(15.4mg,0.123mmol)をDCM(1.5mL)に溶かしてからTEA(57μL,0.408mmol)を添加した後、TBTU(37.7mg,0.117mmol)を加える。溶液を15分間撹拌した後、それをDCM(0.5mL)中の溶液のアミン塩酸塩Cdに添加する。この溶液をRTで16時間撹拌してから濃縮する。残留物をDMSOに溶かす。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶かし、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1010を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：838.4, 840.4 (M-H)-
保持時間(分)=6.5分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.14 (bs, 1H) , 7.76 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.52-5.24 (m 4H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H, J = 8.3, 8.2 Hz), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H) , 2.11-1.87 (m, 3H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.56.1.54 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 15H), 1.31-1.14 (m, 5H), 0.86-0.53 (m, 2H)。
化合物1011：
【０２２４】
【化９２】
2013511562.tif 000111
【０２２５】
Boc保護されたアミンAd(85mg,0.102mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(1mL,4mmol)を加える。溶液をRTで2時間撹拌した後に沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させる。酸R2l(14.9mg,0.117mmol,1.15当量)をDCM(2mL)に溶かしてからTEA(57μL,0.408mmol,4.0当量)を添加した後、TBTU(37.7mg,0.117mmol,1.15当量)を加える。溶液を15分間撹拌した後、アミン塩酸塩をDCM(1mL)中で加えて溶液をRTで16時間撹拌する。水(2mL)を加えて有機層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。溶媒を蒸発させて残留物を分取HPLC(MeCN:H2O,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1011を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：839.4 (M-H)+
保持時間(分)=6.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.77-10.42 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 10H), 1.19-1.13 (m, 1H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.93-0.88 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 0.43-0.36 (m, 2H)。
【０２２６】
（中間体Aeを用いた合成）
化合物2002：
【０２２７】
【化９３】
2013511562.tif 000112
【０２２８】
Boc保護された大環状アミンAe(84mg,0.103mmol)をバイアルに入れ、DCM(500μL)に溶かしてからHClのジオキサン中4M溶液(3mL)を加える。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させる。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩CeをDCM(4.0mL)に溶かしてからTEA(57.4μL;0.412mmol,4当量)及びDCM(1mL)中のジメチルカルバミルクロリド(13.3mg;0.124mmol,1.2当量)を加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10：MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2002を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：785.4 (M-H)-, 787.3 (M+H)+
保持時間(分)=5.4分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J =12.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43 (s, 1H), 6.32 (bs, 1H),  5.66- 5.52 (m, 1H), 5.54- 5.42 (m, 1H), 5.39 (bs, 1H), 5.17- 5.00 (m, 1H), 4.76- 4.63 (m, 1H), 4.35- 4.27 (m, 1H), 4.20- 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88- 3.78 (m, 1H), 5.86 (s, 6H), 2.65- 2.58 (m, 2H), 2.33- 2.15 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.79- 1.60 (m, 1H), 1.58- 1.50 (m , 2H),1.50-1.31 (m, 15H), 1.31- 1.14 (m, 3H), 0.94- 0.70 (m, 2H)。
【０２２９】
（中間体Af及びBfを用いた表1及び2の化合物の合成）
化合物1033：
【０２３０】
【化９４】
2013511562.tif 000113
【０２３１】
5-メチル-2-チオフェンカルボン酸R2m(11.6mg,0.082mmol)をDCM(2mL)に溶かしてからTEA(47μL,0.340mmol)を添加した後、TBTU(25.1mg,0.078mmol)を加える。溶液を15分間撹拌した後にアミン塩酸塩Cf(50mg,0.068mmol)を加える。溶液をRTで16時間撹拌してから濃縮する。残留物を再びDMSOに溶解させ、結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶解させ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1033を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：822.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.27 (s, 1H), 5.65-5.53 (m, 1H), 5.47 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.17-5.01 (m, 1H), 4.73-4.60 (m 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H, J = 9, 7.4 Hz), 4.02-3.91 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), ), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.59-1.15 (m, 21H), 0.92-0.77 (m, 2H)。
化合物1036：
【０２３２】
【化９５】
2013511562.tif 000114
【０２３３】
5-メチル-2-チオフェンカルボン酸R2m(11.8mg,0.083mmol)をDCM(2mL)に溶かしてからTEA(48μL,0.347mmol)を添加した後、TBTU(25.6mg,0.080mmol)を加える。溶液を15分間撹拌した後にアミン塩酸塩Df(50mg,0.069mmol)を加える。溶液をRTで16時間撹拌し、濃縮してから残留物をDMSOに溶解させる。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶解させ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1036を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：808.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.4分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.08 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.74-8.63 (m, 1H), 8.58 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.65-5.52 (m, 1H), 5.48 (S, 1H, J = 6.3 Hz), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 1H), 4.73-4.60 (m 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H, J = 8.6, 7.8 Hz), 4.01-3.88 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), ), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.02-1.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.50-1.41 (m, 4H), 1.37 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 1.31-1.15 (m, 2H), 1.11-0.96 (m, 4H)。
化合物1037：
【０２３４】
【化９６】
2013511562.tif 000115
【０２３５】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(10.9mg,0.087mmol)をDCM(2mL)に溶かしてからTEA(48μL,0.347mmol)を添加した後、TBTU(25.6mg,0.080mmol)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、アミン塩酸塩Df(50mg,0.069mmol)を加えて溶液をRTで16時間撹拌する。反応混合物を濃縮してから残留物を再びDMSOに溶解させる。結果として生じる溶液をMillexを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶解させ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1037を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：792.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.0分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.05 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H) , 8.78 (bs, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H) 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.28 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H) 5.47 (S, 1H, J = 5.9 Hz), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.62-4.54 (m 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), ), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 3H), 1.59-1.53 (m, 3H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.37 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.36 (d, 3H, J = 5.8 Hz)1.31-1.15 (m, 2H), 1.11-0.96 (m, 4H)。
化合物2022：
【０２３６】
【化９７】
2013511562.tif 000116
【０２３７】
Afをジオキサン中4NのHClで2時間処理した後、真空中で濃縮してアミン塩酸塩Cfを得る。アミン塩酸塩Cf(45mg,0.061mmol)をDCM(1mL)に溶かしてからTEA(25μL,0.184mmol)を添加する。ジメチルカルバミルクロリド(6.7μL,0.074mmol)をDCM(1mL)に溶かしてアミン溶液に加える。この溶液をRTで撹拌し、真空中で濃縮し、再びDMSOに溶解させる。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶解させ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2022を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：767.5 (M-H)-
保持時間(分)=5.0分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.84 (bs, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.37-6.29 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 5.47 (S, 1H, J = 6.1 Hz), 5.37-5.33 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H, J = 9.2 Hz), 4.66 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.91-1.64 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 3H), 1.43-1.12 (m, 18H), 0.90-0.83 (m, 2H)。
【０２３８】
（中間体Agを用いた表2の化合物の合成）
化合物2018：
【０２３９】
【化９８】
2013511562.tif 000117
【０２４０】
Boc保護された大環状アミンAg(74mg,0.093mmol)をバイアルに入れ、HClのジオキサン中4M溶液(3mL)を加える。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させてCgを得る。このBoc脱保護された大環状アミン塩酸塩CgをDCM(4.0mL)に溶かしてからTEA(51.6μL;0.370mmol,4.00当量)及びDCM(1mL)中のジメチルカルバミルクロリド(11.9mg;0.111mmol,1.20当量)を加える。反応をRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(X-Bridgeカラム,炭酸水素アンモニウムpH10:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2018を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：769.5 (M-H)-, 771.4 (M+H)+
保持時間(分)=6.7分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H, J = 8.6, 7.1 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 9.4, 9.4 Hz), 6.49 (s, 1H),  6.31 (bs 1H), 5.6 (bs, 1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 5.43 (bs, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.35-4.31 (dd, 1H, J = 7.4, 7 Hz), 4.14 (bs, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.57- 1.53 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 15H), 1.28 1.22 (m, 3H); 0.85 (bs, 2H)。
【０２４１】
（中間体Aiを用いた表1及び2の化合物の合成）
【０２４２】
【化９９】
2013511562.tif 000118
【０２４３】
化合物2015：
【０２４４】
【化１００】
2013511562.tif 000119
【０２４５】
Aiをジオキサン中4NのHClで2時間処理した後、真空中で濃縮してCiを調製する。DCM(1mL)中の脱保護された粗製大環状アミンCi(50mg,0.067mmol)にカルボニルジイミダゾール(13mg,0.082mmol)及びTEA(37μl,0.267mmol)を加える。反応混合物をRTで60分間撹拌する。DCM(1mL)中の溶液でアゼチジン塩酸塩(12.7mg,0.136mmol)を活性化大環状アミンUiに添加する。反応混合物をRTで16時間撹拌する。反応が不完全なので、アゼチジン塩酸塩R3a(12.7mg,0.136mmol)及びTEA(28μl,0.276mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTで40時間撹拌し、濃縮する。この固体にDMSOと数滴の酢酸を添加する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2015を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：781.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.3分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (bs, 1H) , 8.89 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.37 (s, 2H), 5.65-5.55 (m 1H), 5.41 (bs, 1H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.47 (q, 2H, J = 6.8), 4.37 (dd, 1H, J = 7.4,  7.4 Hz), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (dd, 4H, J = 7.6, 7.4 Hz), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 16H), 0.92-0.80 (m, 2H)。
化合物2014：
【０２４６】
【化１０１】
2013511562.tif 000120
【０２４７】
DCM(1mL)中の脱保護された粗製大環状アミンCi(60mg,0.082mmol)にカルボニルジイミダゾール(16mg,0.098mmol)及びTEA(68μl,0.488mmol)を加える。反応混合物をRTで60分間撹拌する。アゼチジン塩酸塩R3c(13.6mg,0.123mmol)をDCM(1mL)中の溶液で活性化大環状アミンUiの溶液に加える。反応混合物をRTで16時間撹拌する。反応が不完全なのでアゼチジンR3c(13.6mg,0.123mmol)を添加する。結果として生じる溶液をRTで24時間撹拌してから濃縮する。この固体にDMSOを添加する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2014を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：799.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.4分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.85 (bs, 1H) , 8.88 (bs, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.76 (bs, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.63-5.53 (m 1H), 5.41 (m, 1H), 5.25 (ttd, 1H, 1JH-F = 59.6 Hz, J = 6.0, 3.0 Hz), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.47 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 7.4, 7.1 Hz), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 13H), 1.30-1.14 (m, 4H), 0.91-0.78 (m, 2H)。
化合物2006：
【０２４８】
【化１０２】
2013511562.tif 000121
【０２４９】
化合物2014について記載した手順と同様に、大環状中間体Ci(50mg,0.068mmol)と、アミン求核試薬としてTHF中の溶液として過剰のジメチルアミンR3gから出発して化合物2006を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：769.4 (M+H)+,767.5 (M-H)-
保持時間(分)=5.3分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.84 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.38 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.61 (q, 1H, J = 8.9 Hz), 5.41 (bs, 1H), 5.03 (t, 1H, J = 9.4), 4.68 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.47 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 10.0, 6.9 Hz), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.57 (dd, 1H, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.49 (dd, 1H, J = 9.4, 5.1 Hz), 1.45-1.33 (m, 5H), 1.38 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 3H), 0.91-0.82 (m, 2H)。
化合物1030：
【０２５０】
【化１０３】
2013511562.tif 000122
【０２５１】
Boc保護されたアミンAi(40mg,0.050mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(2mL,8mmol)を加える。溶液をRTで2時間撹拌した後に沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させてCiを得る。酸R2b(7.6mg,0.060mmol,1.2当量)をDMF(2mL)に溶かしてからTEA(35μL,0.25mmol,5.0当量)を添加した後、TBTU(22.9mg,0.060mmol,1.2当量)を加える。溶液を15分間撹拌した後、DMF(1mL)中のアミン塩酸塩Ciを添加する。この溶液をRTで16時間撹拌する。水(2mL)を加えて有機層をEtOAc(3×5mL)で抽出する。溶媒を蒸発させて残留物を分取HPLC(MeCN:H2O,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1030を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：806.2 (M+H)+; 804.3 (M-H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.84 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.41 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H, J = 9.5, 9.2 Hz), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 5H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 11H), 1.32-1.18 (m, 4H), 0.93-0.84 (m, 2H)。
化合物1014：
【０２５２】
【化１０４】
2013511562.tif 000123
【０２５３】
化合物1030について記載した手順と同様に、大環状中間体Bi(50mg,0.069mmol)から出発し、カップリング相手としてR2n(0.016g,0.090mmol)を用いて化合物1014を合成する。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：838.3 (M+H)+
保持時間(分)：5.6分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 11.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 3.7 Hz),  7.08 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.62 (q, 1H, J = 9.8 Hz),  5.44 (bs, 1H), 5.11 (dd, 1H, J = 9.3, 8.8 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.52-4.45 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz),  3.94 (dd, 1H, J = 11.3, 3.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H) 2.06-1.95 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.57 (dd, 1H, J = 8.2, 4.9 Hz), 1.51 (dd, 1H, J = 9.3, 4.6 Hz), 1.50-1.35 (m, 5H), 1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz),  1.32-1.20 (m, 2H), 1,11-0.97 (m, 4H)。
化合物1029：
【０２５４】
【化１０５】
2013511562.tif 000124
【０２５５】
出発原料Ai(45mg,0.056mmol)を4N HCl/ジオキサンに溶解させて反応混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して粗製Ciを得る。酸R2iをDMF(2.0mL)に溶解させ、DIPEA(0.059mL,0.338mmol)及びTBTU(21.7mg,0.068mmol)を添加する。反応混合物を15分間撹拌する。粗製Ciを加えて反応混合物をRTで16時間撹拌する。反応混合物を分取HPLCで精製して化合物1029を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：874.4 (M+H)+
保持時間(分)=6.0分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H), 7.95 (b, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.40 (s, 1H), 5.60 (b, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.23 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 5.09 (b, 1H), 4.63 (b, 1H), 4.47 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.43 (b, 2H), 4.04 (b, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 3H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 3H), 1.44-1.23 (m, 11H), 1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (b, 2H)。
【０２５６】
（中間体Aj及びBjを用いた表1及び2の化合物の合成）
化合物1017：
【０２５７】
【化１０６】
2013511562.tif 000125
【０２５８】
Boc保護された大環状アミンBj(40mg,0.047mmole)をHClのジオキサン中4M溶液(3mL)とバイアルに入れる。溶液をRTで1時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させて粗製Djを得る。1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(7.1mg;0.057mmol)をDMF(1.5mL)に溶かし、DIPEA(49μL; 0.283mmol)とHATU(21.5mg;0.057mmol)を加えて混合物を15分間撹拌する。Boc脱保護された大環状アミン塩酸塩DjをDMF(1.5mL)に溶かして反応混合物に添加し、引き続きRTで一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム;0.1%TFA/CH3CN:0.1%TFA/H2O)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1017を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：854/856.3 (M-H)-, 856/858.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.05 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz),  7.18 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.52 (s, 1H), 5.66- 5.57 (m, 1H), 5.48 (bs, 1H),  5.16- 5.10 (m, 1H), 4.60- 4.48 (m, 4H), 4.40- 4.34 (m, 1H),  4.02- 3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.94- 2.88 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H),  2.39- 2.26 (m, 3H), 2.00- 1.87 (m, 1H), 1.87- 1.73 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.48- 1.32 (m, 4H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1, 14.1 Hz), 1.30- 1.19 (m, 2H), 1.12- 0.95 (m, 4H)。
化合物1025：
【０２５９】
【化１０７】
2013511562.tif 000126
【０２６０】
出発原料Bj(40mg,0.047mmol)を4N HCl/ジオキサンに溶かして反応混合物をRTで1時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して粗製Ciを得る。酸R2m(15mg,0.060mmol)をDMF(2.0mL)に溶かしてDIPEA(0.059mL,0.338mmol)とTBTU(21.7mg,0.068mmol)を加える。反応混合物を15分間撹拌する。粗製Ciを加えて反応混合物をRTで16時間撹拌する。反応混合物を分取HPLCで精製して化合物1025を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：872.3 (M+H)+, 874.3 (M+2H)+
保持時間(分)=6.8分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.07 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.51 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.12 (dd, 1H, J = 10.2, 8.6 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H, J = 10.2, 6.7 Hz), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.58-1.35 (m, 7H), 1.40 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.11-0.97 (m, 4H)。
【０２６１】
（中間体Akを用いた表1及び2の化合物の合成）
化合物1023：
【０２６２】
【化１０８】
2013511562.tif 000127
【０２６３】
Akから4N HCl/ジオキサンで1時間処理した後、真空中で濃縮して中間体Ckを調製する。酸R2i(12.2mg,0.063mmol)をDMF(1mL)に溶かしてからTEA(29μL,0.210mmol)を添加した後にTBTU(19.4mg,0.060mmol)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、DMF(1mL)中のアミン塩酸塩Ck(40mg,0.053mmol)を加える。溶液をRTで16時間撹拌する。AcOHを添加し、結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1023を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：900.4 (M+H)+
保持時間(分)=6.4分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.40 (s, 1H), 5.65-5.58 (m 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 5.32 (qn, 1H J = 7.8 Hz), 5.22 (q, 2H, J = 9 Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 9.8, 9.4 Hz), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 11.8), 4.41 (dd, 1H, J = 7.4, 7.0 Hz), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.59-1.23 (m, 15H), 0.90-0.86 (m, 2H)。
化合物1022：
【０２６４】
【化１０９】
2013511562.tif 000128
【０２６５】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(5.9mg,0.047mmol)をDMF(1mL)に溶かしてからTEA(27μL,0.197mmol)を添加した後、TBTU(14.6mg,0.045mmol)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、DMF(0.5mL)中のアミン塩酸塩Ck(30mg,0.039mmol)を加える。溶液をRTで16時間撹拌する。AcOHを添加し、結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶かし、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1022を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：832.4 (M+H)+
保持時間(分)=6.0分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H) , 8.94 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.65-5.58 (m 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 5.32 (qn, 1H J = 8.0 Hz), 5.06 (dd, 1H, J = 9.8, 9.4 Hz), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.51 (d, 1H, J = 11.8), 4.41 (dd, 1H, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 5H), 1.59-1.18 (m, 16H), 0.92-0.83 (m, 2H)。
【０２６６】
（中間体Al及びBlを用いた表1及び2の化合物の合成）
化合物1015：
【０２６７】
【化１１０】
2013511562.tif 000129
【０２６８】
Boc保護されたアミン大員環Bl(45mg,0.054mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(2mL,8mmol)を加える。溶液をRTで1時間撹拌した後、沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させてDlを得る。1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(8.1mg,0.064mmol,1.2当量)をDMF(3mL)に溶かしてからTEA(30μL,0.215mmol)の添加後、HATU(24.5mg,0.064mmol,1.2当量)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、DMF(1mL)中のアミン塩酸塩Dlを加えて溶液をRTで16時間撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1015を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：846.1 (M+H)+
保持時間(分)=6.8分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.06 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz),  5.66-5.58 (m 1H), 5.51 (m, 1H), 5.23-5.07 (m, 3H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H, J = 9.7, 7.1 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.25 (m, 2H)1.11-0.97 (m, 4H)。
化合物1035：
【０２６９】
【化１１１】
2013511562.tif 000130
【０２７０】
Boc保護されたアミン大員環Bl(40mg,0.048mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(3mL,12mmol)を加える。溶液をRTで1時間撹拌する。溶液を蒸発乾固させてDlを得る。
5-メチル-2-チオフェンカルボン酸R2m(8.145mg,0.057mmol,1.2当量)をDMF(3mL)に溶かしてからTEA(27μL,0.191mmol,4当量)の添加後、HATU(21.8mg,0.057mmol,1.2当量)を添加する。反応混合物を15分間撹拌した後、DMF(1mL)中のアミン塩酸塩Dlを加える。溶液をRTで16時間撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,0.1%TFA)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1035を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：860.3 (M-H)-, 862.2 (M+H)+
保持時間(分)=7.1分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.07 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.61 (s, 1H),  5.65-5.58 (m 1H), 5.50 (m, 1H), 5.24-5.06 (m, 3H), 4.74-4.71 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 3H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.58-1.38 (m, 7H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.10-0.97 (m, 4H)。
化合物2017：
【０２７１】
【化１１２】
2013511562.tif 000131
【０２７２】
Boc保護された大員環Al(65mg,0.076mmol)を4N HCl/ジオキサン(3.0mL)に溶かし、反応をRTで1時間撹拌してアミン塩酸塩Clを得る。DCM(1.9mL)中の脱保護された粗製大環状アミンCl(64mg,0.76mmol)にカルボニルジイミダゾール(15mg,0.092mmol)及びTEA(0.032mL,0.23mmol)を添加する。反応混合物をRTで一晩撹拌する。粗製反応混合物を真空中で濃縮する。上記から濃縮した生成物にDMF(3mL)中の溶液でアゼチジン塩酸塩R3a(11mg,0.114mmol)を加える。反応混合物をRTで4時間撹拌してから70℃で一晩撹拌する。結果として生じる溶液を分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2017を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：835.4 (M+H)+
保持時間(分)= 6.8分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.85 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.59 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.20-2.09 (m, 3H), 5.04 (dd, 1H, J = 9.7, 9.0 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 10.2, 7.0 Hz), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.57 (dd, 1H, J = 8.2, 5.1 Hz), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.42-1.19 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 2H)。
【０２７３】
（中間体Am及びBmを用いた表1及び2の化合物の合成）
化合物1012：
【０２７４】
【化１１３】
2013511562.tif 000132
【０２７５】
Amを4N HCl/ジオキサンに溶かし、1時間撹拌し、真空中で濃縮することによって中間体Cmを調製する。
5-メチル-2-チオフェンカルボン酸R2m(11.4mg,0.080mmol)をDCM(2mL)に溶かしてからTEA(47μL,0.335mmol)の添加後、TBTU(24.7mg,0.077mmol)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、アミン塩酸塩Cm(50mg,0.067mmol)を加える。溶液をRTで16時間撹拌し、濃縮してから残留物をDMSOに溶かす。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶かし、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1012を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：834.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.0分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.79 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H), 8.57-8.50 (m, 1 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 3.7, 3.5 Hz), 6.37 (s, 1H), 5.66-5.52 (m, 1H), 5.45-4.40 (m, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H, J = 7.4, 7.2 Hz), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 1H), 1.58-1.19 (m, 15H), 0.85-0.79 (m, 4H), 0.75-0.68 (m, 2H)。
化合物1028：
【０２７６】
【化１１４】
2013511562.tif 000133
【０２７７】
C2-OシクロプロピルBoc保護されたアミン大員環Am(75mg,0.093mmol)をバイアルに入れてからHClのジオキサン中4M溶液(1mL,4mmol)を加える。溶液をRTで1.5時間撹拌した後に沈殿が生じる。溶液を蒸発乾固させる。1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2b(14.0mg,0.111mmol)をDCM(2mL)に溶かしてからTEA(51.6μL,0.370mmol)の添加後、TBTU(35.7mg,0.111mmol)を添加する。溶液を15分間撹拌した後、それをDCM(1mL)中の溶液のアミン塩酸塩に添加する。溶液をRTで16時間撹拌する。反応が完了しないのでさらに1-メチル-1Hピラゾール-3-カルボン酸R2b(3.5mg,0.028mmol)、TEA(13.0μL,0.092mmol)を添加した後、TBTU(8.9mg,0.028mmol)を加える。溶液をRTで5時間撹拌し、濃縮してから残留物をDMSOに溶かす。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、再びMeCNと水に溶かし、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1028を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：818.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.80 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.74-7.70 (m, 1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.68-5.54 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.68-4.56 (m 1H), 4.50 (qn, 1H, J = 3.2 Hz) 4.47-4.38 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.01-1.74 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 3H), 1.48-1.13 (m, 12H), 0.93-0.79 (m, 4H), 0.76-0.69 (m, 2H)。
化合物2012：
【０２７８】
【化１１５】
2013511562.tif 000134
【０２７９】
DCM(2mL)中の脱保護された粗製大環状アミンCm(60mg,0.080mmol)にTEA(0.045mL,0.322mmol)を添加した後、ジメチルカルバミルクロリド(14.8μL,0.161mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTで16時間撹拌し、濃縮してから残留物をDMSOに溶かす。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、残留物を再びMeCNと水に溶かし、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2012を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：781.3 (M+H)+
保持時間(分)=5.3分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.81 (bs, 1H) , 8.85 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J = 11.5),4.50 (tt, 1H, J = 6.2, 6.2 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 7.0, 7.0 Hz), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 188-1.68 (m, 2H), 1.59.1.56 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 9H), 1.30-1.17 (m, 3H), 0.89-0.79 (m, 4H), 0.74-0.69 (m, 2H)。
化合物2010：
【０２８０】
【化１１６】
2013511562.tif 000135
【０２８１】
DMF(1mL)中の脱保護された粗製大環状アミンCm(70mg,0.094mmol)にカルボニルジイミダゾール(18.2mg,0.113mmol)及びTEA(105μl,0.750mmol)を加える。反応混合物をRTで60分間撹拌する。アゼチジン塩酸塩(43.7mg,0.469mmol)をDMF(1mL)中の溶液で加える。反応混合物をRTで16時間撹拌する。反応が不完全なのでアゼチジン塩酸塩(14.5mg,0.156mmol)及びTEA(26μl,0.187mmol)を加える。結果として生じる溶液をRTで24時間撹拌してから濃縮する。この固体にDMSO及び数滴の酢酸を添加する。結果として生じる溶液をMillexを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,ギ酸アンモニウム及びMeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2010を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：793.4 (M+H)+
保持時間(分)=5.3分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.99 (bs, 1H) , 8.73 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.33-6.28 (m 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.42-5.47 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.50 (tt, 1H, J = 6.3, 6.2 Hz), 4.47-4.43 (m,1H), 4.39 (dd, 1H, J = 7.4, 7.0 Hz), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.02 (qn, 2H, J = 7.6 Hz), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.45-1.13 (m, 13H), 0.95-0.76 (m, 4H), 0.745-0.69 (m, 2H)。
【０２８２】
（スキーム2を用いた表1の化合物の合成）
スキーム2による化合物1005：
【０２８３】
【化１１７】
2013511562.tif 000136
【０２８４】
工程1：中間体Eの脱保護及びR2aとのカップリング
大環状ブロシラートE(1.01g,1.26mmol)を4N HCl/ジオキサン(5mL)に溶かし、45分間撹拌してから真空中で濃縮する。残留物をDCM(10mL)に再び溶かし、TEA(0.90mL,6.5mmol)、TBTU(485mg,1.51mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R2a(206.5mg,1.64mmol)を加えて反応をRTで4時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として生じる物質をフラッシュクロマトグラフィーでDCM/MeOH(0〜10%)を用いて精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮して中間体Gaを得る。
工程2：ヒドロキシキノリンQbによるブロシラート置換
中間体Ga(64mg,0.079mmol)及びヒドロキシキノリンQb(23mg,0.087mmol)をNMP(2mL)に溶かす。Cs2CO3(77mg,0.237mmol)を加えて混合物を80℃に16時間加熱する。この物質を分取HPLC(ギ酸アンモニウム/MeOH)で精製する。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮し、再びMeCN/H2Oに溶かし、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1005を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：836.5 (M+H)+
保持時間(分)=5.2分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.0 (br.s, 1H), 8.61 (br.s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.30 (s,1H), 5.45 (S, 1H, J = 5.9 Hz) 5.34-5.38 (m, 1H), 5.15 (br.s, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 3H), 1.32-1.29 (m, 14H), 1.23-1.12 (m, 6H), 0.75-0.57 (m, 2H)。
化合物1001：
【０２８５】
【化１１８】
2013511562.tif 000137
【０２８６】
ブロシラート化大員環成分Ga(75mg;0.093mmol)をNMP(2mL)に溶かし、キノリンQn(28.7mg;0.102mmol)と炭酸セシウム(90.5mg;0.278mmol)を加えて混合物を80℃で一晩加熱する。混合物をMeOHに溶かし、Millexフィルターを通してろ過し、分取HPLC(Sunfireカラム,10mMギ酸アンモニウムpH3.8:MeOH)で精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物1001を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：852.4 (M-H)-, 854.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.82 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.91 (d, 1H,  J = 9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.76 (d, 1H,  J = 2.3 Hz), 7.18 (d, 1H,  J = 9.0 Hz), 6.57 ( d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.66- 5.49 (m, 2H),  5.47 (bs, 1H), 5.17- 5.02 (m, 1H), 4.65- 4.47 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.26- 4.18 (m, 2H),  4.11- 3.97 (m, 1H),  3.88 (s, 3H), 2.66- 2.56 (m, 1H), 2.41- 2.23 (m, 2H),  2.00- 1.89 (m, 1H), 1.86- 1.74 (m, 1H), 1.61- 1.51 (m, 3H), 1.51- 1.16 (m, 21H), 0.93-0.79 (m, 2H)。
【０２８７】
（スキーム5を用いた化合物2016及び2019の合成）
【０２８８】
【化１１９】
2013511562.tif 000138
【０２８９】
工程1：中間体Eの脱保護
中間体E(700mg,0.873mmol)を4N HCl/ジオキサン(4mL)に溶かし、RTで1時間撹拌してから真空中で濃縮して粗製アミン塩酸塩8aを得、そのまま使用する。
工程2：8bの形成
DCM(2.0mL)中のアミン塩酸塩8a(183mg,0.25mmol)にカルボニルジイミダゾール(60.6mg,0.375mmol)及びDIPEA(0.043mL,0.249mmol)を加える。反応混合物をRTで1時間撹拌する。ジメチルアミン(THF中2.0M溶液,0.374mL,0.747mmol)を加え、反応に蓋をかぶせてRTで一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製8b(185mg,100%)をそのまま後続反応で使用する。
化合物2016：
【０２９０】
【化１２０】
2013511562.tif 000139
【０２９１】
NMP(2mL)中の粗製大環状ブロシラート8b(96.3mg,0.125mmol)にキノリンQh(66.1mg,0.212mmol)と炭酸セシウム(81.2mg,0.249mmol)を加える。溶液を80℃で一晩加熱する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLCで精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2016を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：847.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.6分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.77 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.38 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 5.57-5.51 (m, 1H), 5.49 (S, 1H, J = 5.9 Hz), 5.39-5.35 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H, J = 12.0, 8.1 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 10.1, 7.1 Hz), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.78 (m. 1H), 2.65 (s, 6H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 14H), 1.24-1.15 (m, 4H), 0.84-0.76 (m, 2H)。
化合物2019：
【０２９２】
【化１２１】
2013511562.tif 000140
【０２９３】
NMP(2mL)中の粗製大環状ブロシラート8b(96.3mg,0.125mmol)にキノリンQj(40.9mg,0.137mmol)と炭酸セシウム(81.2mg,0.249mmol)を加える。溶液を80℃で一晩撹拌する。結果として生じる溶液をMillexフィルターを通してろ過し、分取HPLCで精製する。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、冷凍かつ凍結乾燥して化合物2019を得る。
FIA M.S.(エレクトロスプレー)：833.3 (M+H)+
保持時間(分)=6.5分
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.79 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.25-6.16 (m, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.47 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 9.2, 7.2 Hz), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.76 (m. 1H), 2.63 (s, 6H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 13H), 1.21-1.08 (m, 4H), 0.84-0.71 (m, 2H)。
【０２９４】
（HCVレプリコンRNA複製アッセイ(NS3プロテアーゼ変異体)）
HCVレプリコン：
HCVPV1a及びHCVPV1bはサブゲノムレプリコンである。HCVPV1aは遺伝子型1a(H77株)であり；HCVPV1bは遺伝子型b(Con-1)である。Science 1999, 285: 110-113を参照されたい。両サブゲノムレプリコンは、ハイブリッドHCV-ポリオウイルス(PV)5'UTRと、ルシフェラーゼ-FMDV2A-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子融合として発現される修飾ルシフェラーゼレポーター遺伝子と、その3'UTRを有するNS2-NS5Bサブゲノム断片とを含む。両HCV NS2-NS5Bサブゲノムレプリコンの複製は、後述するように、遺伝子型1aレプリコンではNS3及びNS4Bコード領域内における細胞培養適応突然変異によって増強され、遺伝子型1bではNS3、NS4A及びNS5Aコード領域内における細胞培養適応突然変異によって増強される。例えば、Science 1999, 285: 110-113に記載されているように、安定なレプリコン細胞系が確立されている。選択細胞によって発現されるルシフェラーゼの量は、リアルタイムPCRで測定したところ、HCV複製のレベルと直接相関している。
【０２９５】
SEQ ID NO:1は、HCV遺伝子型1aサブゲノム断片NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5Bを表すヌクレオチド配列である。SEQ ID NO:1は、6609個の塩基であり、SEQ ID NO:1のヌクレオチド塩基1〜651がNS2をコードし、ヌクレオチド塩基652〜2544がNS3をコードし、ヌクレオチド塩基2545〜2706がNS4Aをコードし、ヌクレオチド塩基2707〜3489がNS4Bをコードし、ヌクレオチド塩基3490〜4833がNS5Aをコードし、ヌクレオチド塩基4834〜6606がNS5Bをコードする。NS3耐性突然変異R155Kは、SEQ ID NO:1の塩基1114〜1116のコドンによってコードされる。SEQ ID NO：2は対応ポリペプチドである。SEQ ID NO:2は、NS3及びNS4Bコード領域内の参照配列(GenBank受入番号AF009606、残基811〜3011、残基811はSEQ ID NO:2の残基2に対応する)にわたって、すなわちSEQ ID NO:2の残基471、549、622、1000及び1030に適応突然変異を含む。SEQ ID NO:2はさらにNS3耐性突然変異R155Kを含み、これは残基372である。
【０２９６】
SEQ ID NO:3は、HCV遺伝子型1bサブゲノム断片NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5Bを表すヌクレオチド配列である。SEQ ID NO:3は、6615個の塩基であり、SEQ ID NO:3のヌクレオチド塩基1〜651がNS2をコードし、ヌクレオチド塩基652〜2544がNS3をコードし、ヌクレオチド塩基2545〜2706がNS4Aをコードし、ヌクレオチド塩基2707〜3489がNS4Bをコードし、ヌクレオチド塩基3490〜4839がNS5Aをコードし、ヌクレオチド塩基4840〜6612がNS5Bをコードする。NS3耐性突然変異D168Vは、SEQ ID NO:3の塩基1153〜1155のコドンによってコードされる。SEQ ID NO:4は対応ポリペプチドである。SEQ ID NO:4は、NS3、NS4A及びNS5Aコード領域内の参照配列CON-1(GenBank受入番号AJ238799、残基811〜3010)にわたって、すなわちSEQ ID NO:4の残基326、751、882、1184、1233、1346及び1357に適応突然変異を含む。SEQ ID NO:4はさらにNS3耐性突然変異D168Vを含み、これはSEQ ID NO:4の残基385である。
Quick change(Stratagene, La Jolla, CA)を利用する部位特異的突然変異誘発によって、製造業者の説明書に従って全てのアミノ酸置換を引き起こした。
【０２９７】
HCVレプリコンRNA複製アッセイ：NS3置換を含むレプリコンを有する細胞系を生成するため、Huh-7細胞を1〜10μgの精製in vitro転写物で電気穿孔処理し、G418(0.25mg/ml)の存在下で安定な細胞系を選択する。
安定なHCVレプリコン細胞を、10%のFBS及び0.25mg/mlのG418(標準培地)で補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)内で維持する。アッセイ中、0.5%のDMSOを含み、かつネオマイシンを欠いている、10%のFBSで補充したDMEMをアッセイ培地として使用する。
このアッセイでは、細胞ストックをトリプシン処理し、アッセイ培地で希釈して70μl(8,000ells)を黒色96ウェルプレートに分配する。そして化合物添加までプレートを37℃でインキュベートする。100%DMSO中の試験化合物をまずアッセイ培地で0.5%の最終DMSO濃度まで希釈する。アッセイ培地で段階希釈物を調製して9つの濃度用量反応曲線を作成する。化合物希釈プレートの各ウェルから固定体積を細胞培養プレートの対応ウェルに移す。細胞培養プレートを37℃と5%CO2で72時間インキュベートする。72時間のインキュベーション後、96ウェルアッセイプレートから培地を吸引し、各ウェルに体積50μlの1×Glo Lysis Buffer(Promega)を添加する。Bright-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を用いて製造業者の説明書に従ってルシフェラーゼ活性を決定し、Packard Topcount機器で発光を検出する。培養プレートの各ウェルの発光(CPS)は、種々濃度の阻害薬の存在下でのHCV RNA複製量の尺度である。各阻害薬濃度について阻害%を計算し、これを用いて、HCV複製の50%阻害をもたらす濃度(EC50)を決定する。
表3は、遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異について(それぞれSEQ ID NO:1及び3を用いて)HCVレプリコンRNA複製アッセイで試験した場合の本発明の化合物のEC50(nM)を示す。
【０２９８】
表3
2013511562.tif 000141
2013511562.tif 000142
【０２９９】
表4は、各遺伝子型1a R155K及び遺伝子型1b D168V耐性突然変異における活性についてそれぞれSEQ ID NO:1及び3を用いて上記HCVレプリコンRNA複製アッセイで試験した場合の、現在臨床試験中の第2分類に属する3種の化合物、すなわち、MK-7009、ITMN-191及びTMC435のEC50(nM)を示す。
【０３００】
表4
2013511562.tif 000143
【０３０１】
本出願で引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物などの各参考文献は、あたかもそれらをそれぞれ個々に援用するかのように、参照によってその全体をここに援用する。さらに、当然のことながら、本発明の上記教示において、当業者は、本発明に特定の変更又は修正を加えることができるであろうし、これらの均等物は、本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあるものとする。
【配列表】
2013511562000001.app
【国際調査報告】
2013511562.tif 000166
2013511562.tif 000167
2013511562.tif 000168