(57)【要約】本発明は、ヒドロキシル供与体またはその薬学的に許容し得る塩を使用して、肺高血圧症の発病または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法に関する。本発明はさらに、ヒドロキシル供与体またはその薬学的に許容し得る塩を使用して、平均肺動脈圧を低下させる方法に関する。
2013511556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効な量のニトロキシル供与体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ニトロキシル供与体が、式Ｉ
【化１】
2013511556.tif 000030
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効な量が約１ｇ／ｋｇ／ｄ未満である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物を静脈内に投与する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
化合物を経口的に投与する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
化合物を吸入によって投与する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物がヒトである、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
肺高血圧症が左心疾患による肺高血圧症である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
左心疾患が左心不全である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
左心不全が収縮心不全である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
左心不全が拡張心不全である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
左心不全が慢性的に、または急性的に非代償である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ７の一方は、Ｈ以外であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、ハロ以外であり；
Ｒ３またはＲ７の一方がハロであり、ハロではないＲ３またはＲ７がＨであり、Ｒ４またはＲ６の一方がハロであり、ハロではないＲ４またはＲ６がＨである場合には、Ｒ５はハロまたは水素以外であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ３およびＲ７の一方がＨである場合には、ＨではないＲ３またはＲ７はニトロまたはアルキル以外であり；また
Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ３およびＲ７がアルキルである場合には、Ｒ５はアルキル以外である、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３がハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノである、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３がハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；また
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つがＨである、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；また
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨである、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３がハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３がハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり；また
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つがＨである、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３がハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり；また
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨである、
請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が、以下のもの：
２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジ−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジ−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，４，６−トリ−イソプロピル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジ−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；および
その薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
化合物がＮ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１１月２３日出願の米国仮出願第61/263,698号および２００９年１１月２４日出願の米国仮出願第61/264,129号の利益を請求し、当該出願の内容全体は、参照によって本出願中に組込まれる。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺の動脈（肺動脈）における高められた血圧によって特徴づけられる状態の群についての総称である。ＰＨを有する患者において、特徴的な変化は、肺循環内で起こる。これらの変化は、裏層の肥厚および肺小血管の閉塞を含む。これらの変化の結果、肺循環における圧力は上昇し、血管を通って流れる血液中の抵抗は増大する。この増大した抵抗は、それが血液を肺に送り込むためにより激しく作動しなければならないため、心臓の右側に対して負担をかける。この負担は、心臓を拡大させ得る。最終的には、心不全が発症し得る。
【０００３】
ＰＨの世界保健機関（ＷＨＯ）の分類１は、Dana Point, Californiaにおける2008 4th World Conferenceにおいて更新されたように、５つの群を含む。
【数１】
2013511556.tif 000003
【０００４】
ＷＨＯ１群は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を表す。ＰＡＨは、前毛細血管肺動脈の狭小化により特徴づけられるＰＨの特に進行性の形態である。これらの前毛細血管肺動脈の閉塞によって、増大した肺血管抵抗および潜在的には右心不全および時期尚早の死がもたらされる。ＰＡＨの臨床的特徴は、持続的に高められた平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）、これと組み合わせて正常な肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）および高められた肺血管抵抗（ＰＶＲ）を含む。ＰＡＨの診断は、これらの血行力学的測定を逸脱する臨床的パラメーターを含み得、それは、前毛細血管ＰＨ、肺高血圧症性動脈症（通常叢状障害を伴う）、遅い臨床的発病（数か月、数年）および進行性劣化によって特徴づけられる慢性の時間経過（数年）を含む。
【０００５】
ＷＨＯ２群は、左心疾患によるＰＨを表す。左心疾患のタイプは、収縮不全、拡張機能障害および弁膜疾患を含む。
他のＷＨＯ群は、肺疾患および／または低酸素症によるＰＨ（３群）、慢性血栓塞栓性ＰＨ（４群）および不明瞭な多因子性機構を伴うＰＨ（５群）を含む。
【０００６】
現在のＷＨＯの分類にもかかわらず、いくつかの文献は、尚「原発性の」および「続発性の」ＰＨのより古い分類体系に言及している。原発性のＰＨは、特発性のＰＨを指し、一方続発性のＰＨは、他の医学的状態から発症するＰＨを指す。例えば、より古い分類体系の下では、左心疾患によるＰＨは、左心疾患に対して続発性のＰＨとして分類された。
【０００７】
ＰＨのための現在の療法は、酸素補給、利尿薬、経口血管拡張薬、例えばカルシウムチャネル遮断薬、抗凝固薬、変力薬、プロスタノイド、エンドセリン受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼ５型阻害剤を含む。そのような療法がある成功に遭遇している一方、多くのＰＨ患者は、これらの療法に応答しない。したがって、ＰＨのための追加の安全かつ有効な処置についての必要性が残る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ラットにおける平均肺動脈圧および収縮の（ピーク）肺動脈圧（ＰＡＰ）に対するニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。
【図２】図２は、ラットにおける平均動脈圧（ＭＰＡＰ）および心拍数に対するニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。
【図３】図３は、イヌにおける、低酸素症期間の間の正常酸素圧期間に対する収縮の肺動脈圧（ＳＰＡＰ）の平均の変化に対する、クエン酸シルデナフィルと比較してのニトロキシル（ＨＮＯ）供与体の静脈内での効果を示す。
【発明の概要】
【０００９】
定義
他に明確に示さない限り、本明細書中で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
「a」、「an」などは、1つまたは２つ以上を指す。
「アラルキル」は、アリール部分が基本構造にアルキル残基を介して付着している残基を指す。例は、ベンジル（−ＣＨ２−Ｐｈ）、フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、フェニルビニル（−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ）、フェニルアリルなどを含む。
【００１０】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）置換アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環および−Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、またこれを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義した通りであるか、またはさもなければ当該分野において知られている。
【００１１】
「アシルアミノ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここで各々のＲａおよびＲｂ基は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子とともに結合して、複素環または置換複素環を形成することができる。アシルアミノ部分の１つの例は、−Ｃ（Ｏ）モルホリノである。
【００１２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素の１個〜４個がヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄によって置き換えられているシクロアルキル残基を指す。ラジカルがヘテロシクリル基である複素環の例は、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを含む。ヘテロシクリル残基の特定の例は、テトラヒドロピラン−２−イルである。
【００１３】
「置換ヘテロシクリル」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、１つ〜５つの置換基を有するヘテロシクリル基を指す。例えば、１つ〜５つの基、例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどで置換されたヘテロシクリル基は、置換アルキルである。置換ヘテロシクロアルキルの特定の例は、Ｎ−メチルピペラジノである。
【００１４】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素構造を意図する。より少数の炭素原子のアルキル基、例えば１〜４個の炭素原子を有するいわゆる「低級アルキル」基が、包含される。「アルキル」はまた、３〜２０個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子および３〜８個の炭素原子を有する分枝状または環状炭化水素構造を意図する。用語「アルキル」の任意の使用のために、他に明確に示さない限り、それは、炭素原子の数によって区画されるように、本明細書中に開示したアルキル基のすべての変形を包含することを意図し、各々の、およびすべてのアルキル基を用語の各々の使用について明示的に、かつ個別に列挙した場合と同一である。例えば、基、例えばＲ３が「アルキル」であり得る場合には、意図するのは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはより低級のアルキル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキルもしくはＣ３〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８アルキルである。同一のことが、本明細書中に列挙した他の基について当てはまり、それは、他の定義の下での基を含んでいてもよく、ここで特定の数の原子を、定義において列挙する。
【００１５】
アルキル基が環状の場合において、それをまた、シクロアルキル基と称し、例えば１〜２０個の環の炭素原子、１〜１２個の環の炭素原子および１〜８個の環の炭素原子を有してもよい。特定の数の炭素を有するアルキル残基を称する場合には、当該数の炭素を有するすべての幾何異性体を包含することを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ノルボルニルなどを含む。１種または２種以上の不飽和度が、アルキル基において存在し得る。したがって、アルキル基はまた、アルケニルおよびアルキニル残基を包含する。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つ、いくつかの場合において１つ〜２つのアルケニル不飽和の部位を有する、２個または３個以上の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子および２〜６個の炭素原子の基を指す。アルケニル基の例は、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。「アルキニル」は、少なくとも１つ、いくつかの場合において１つ〜２つのアルキニル不飽和の部位、例えば部分−Ｃ≡ＣＨを有する、２個または３個以上の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子および３〜６個の炭素原子の基を指す。アルキルをまた、本明細書中でより大きい官能基の一部としてのアルキル残基を示すために使用し、そのように使用する場合には、他の原子と一緒になって他の官能基を形成する。例えば、「−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル」は、エステル官能基を指し、ここで当該部分のアルキル部は、任意のアルキル基であり得る；非限定的例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２などを含む。より大きい構造の一部としてのアルキル基の他の例は、残基−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨを含み、それは、例えば、アルキルが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合にはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得る。
【００１７】
「置換アルキル」は、１つ〜５つの置換基を有するアルキル基を指す。例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどのような基で置換されたアルキル基は、置換アルキルである。同様に、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、１つ〜５つの置換基を有するアルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００１８】
「置換された」は、化合物または基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリル）上の水素ラジカルが、化合物の安定性に実質的に悪影響を及ぼさない基（「置換基」）で置き換えられていることを意味する。いくつかの態様において、置換基は、化合物の活性に悪影響を及ぼさないものである。
【００１９】
「置換された」の用語は、各々水素原子を置き換える１つまたは２つ以上の置換基（それは同一であっても異なっていてもよい）を指す。置換基の例は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、カルボニル、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらには限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、随意にアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはイミノ（＝Ｎアルキル）で置換されている。
【００２０】
いくつかの態様において、任意の基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリル）上の置換基は、当該基の任意の原子において（例えば置換されたアルキル基の主要な炭素鎖の炭素原子上、または置換されたアルキル基上に既に存在する置換基上）であり、ここで置換され得るあらゆる基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリル）を、各々水素原子を置き換える１つまたは２つ以上の置換基（それは同一であっても異なっていてもよい）で随意に置換することができる。
【００２１】
置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ、カルボニル、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニルまたはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリールまたはメルカプトアルコキシを含むが、それらには限定されない。
【００２２】
置換基の追加の例は、限定されずにハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ１１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ＯＳｉ（Ｒ１１）３、Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ１１、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３およびＳ（Ｏ）２Ｒ１３を含む。
【００２３】
各々のＲ１１は、独立して水素、随意にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。各々のＲ１２は、独立して水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各々のＲ１３は、独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各々のＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３における各々のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、随意にハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノで置換され得る。置換基はまた、「電子求引基」であり得る。
【００２４】
「電子求引基」は、それが付着した部分の電子密度を（置換基を有しない部分の密度に対して）低下させる基を指す。例は、限定されずにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、−ＮＨ３などを含む。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００２５】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２置換アルキルから選択された基を指し、それは、残基−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２置換シクロアルキル、−ＳＯ２アルケニル、−ＳＯ２置換アルケニル、−ＳＯ２アルキニルおよび−ＳＯ２置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
【００２６】
「Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯＨを指し、ここでＲはＨまたはアルキルである。
「パーハロアルキル」は、炭化水素の各々のＨがＦで置き換えられているアルキル基を指す。パーハロ基の例は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【００２７】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香環ラジカルを指す。いくつかの態様において、アリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された０〜３個の環のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香環もしくは芳香族複素環；Ｏ、ＮおよびＳから選択された０〜３個の環のヘテロ原子を含む二環式の９員環もしくは１０員環の芳香環もしくは芳香族複素環系（環系が９個もしくは１０個の環の原子を有することを意味する）；またはＯ、ＮもしくはＳから選択された０〜３個の環のヘテロ原子を含む三環式の１３員環もしくは１４員環の芳香環もしくは芳香族複素環系（環系が１３個もしくは１４個の環の原子を有することを意味する）である。アリールラジカルの例は、例えばフェニル、ナフタレニル、インダニル、テトラリニル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チオフェニル、ベンゾピラノニル、チアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルを含む。
【００２８】
「置換アリール」は、１つ〜３つの置換基を有する基を指す。例えば、１つ〜３つの基、例えばハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどで置換されたアリール基は、置換アリールである。
【００２９】
「アルコキシ」は、基本構造に酸素原子によって結合しているアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。シクロアルキル基が基本構造に酸素原子によって結合している場合には、当該基をまた、シクロアルコキシ基と称してもよい。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「パーハロアルコキシ」は、基本構造に酸素によって結合しているパーハロアルキル基、例えば残基−Ｏ−ＣＦ３を意図する。
【００３０】
「アリールオキシ」は、基本構造に酸素原子によって結合しているアリール基（−Ｏ−アリール）を指し、それは、例によって残基フェノキシ、ナフトキシなどを含む。「置換アリールオキシ」は、基本構造に酸素原子によって結合している置換アリール基（−Ｏ−置換アリール）を指す。
【００３１】
「アルキルスルファニル」は、基本構造に硫黄原子によって結合しているアルキル基（−Ｓ−アルキル）を指し、また基−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−置換アルキルを指し、それは、残基−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−置換シクロアルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−置換アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。シクロアルキル基が基本構造に硫黄原子によって結合している場合には、当該基をまた、シクロアルキルスルファニル基と称してもよい。例によって、アルキルスルファニルは、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３などを含む。
【００３２】
「アルキルスルフィニル」は、基本構造にＳ（Ｏ）部分によって結合しているアルキル基を指し、また基−Ｓ（Ｏ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）置換アルキルを指し、それは、残基−Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルキニルを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは、本明細書中で定義した通りである。例によって、アルキルスルフィニルは、残基−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）シクロペンタンなどを含む。
【００３３】
「アリールスルフィニル」は、基本構造にＳ（Ｏ）部分によって結合しているアリール基を指し、それは、例によって残基−Ｓ（Ｏ）Ｐｈを含む。
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ２を指し、ここで各々のＲは、アルキル基である。ジアルキルアミノ基の例は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２およびＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含む。
【００３４】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環から選択された基を指す。
【００３５】
「スルホニルアミノ」は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、または−ＳＯ２ＮＲ２（ここで２つのＲ基は一緒になり、それらが付着した窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成する）から選択された基を指す。
【００３６】
「カルボニルアミノ」は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ−アルキル、−ＣＯＮＲ−置換アルキル、−ＣＯＮＲ−アルケニル、−ＣＯＮＲ−置換アルケニル、−ＣＯＮＲ−アルキニル、−ＣＯＮＲ−置換アルキニル、−ＣＯＮＲ−アリール、−ＣＯＮＲ−置換アリール、−ＣＯＮＲ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ−複素環および−ＣＯＮＲ−置換複素環（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、または−ＣＯＮＲ２（ここで２つのＲ基は一緒になり、それらが付着した窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成する）から選択された基を指す。
【００３７】
「随意の」または「随意に」は、後に記載した事象または状況が生じる場合があるかまたは生じない場合があり、記載が、当該事象または状況が生じる例およびそれが生じない例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換された」アルキルは、非置換であるアルキルおよび置換されたアルキルを共に包含する。
【００３８】
「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載した化合物の薬学的に許容し得る塩、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物または他のニトロキシル供与体、当該塩は、当該分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され得、例によってナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む；分子が塩基性の官能性を含む場合には、有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など、を指す。
【００３９】
例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むが、それらには限定されない。
【００４０】
したがって、塩を、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する本明細書中に開示した式のいずれか１つで表される化合物、および薬学的に許容し得る無機または有機塩基から製造してもよい。
【００４１】
好適な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、例えば非置換の、またはヒドロキシ置換されたモノ、ジまたはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを含むが、それらには限定されない。
【００４２】
塩をまた、塩基性官能基、例えばアミノ官能基を有する本明細書中に開示した式のいずれか１つで表される化合物、および薬学的に許容し得る無機または有機酸から製造してもよい。好適な酸は、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸塩、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００４３】
「薬学的に許容し得る」とは、薬理学的および／もしくは毒物学的観点から患者に、ならびに／または組成物、処方物、安定性、患者の許容、生物学的利用能および他の成分との適合性に関する物理的および／もしくは化学的観点から製造製薬化学者に許容し得る当該特性および／または物質を指す。
【００４４】
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、それ自体治療薬ではなく、担体、希釈剤、アジュバント、結合剤および／もしくはビヒクルとして、治療薬の患者への送達のために使用するか、または医薬組成物に加えて、その取り扱いもしくは保存特性を改善するか、または化合物もしくは組成物の、投与のための単位剤形への生成を可能にするかもしくは促進する、任意の物質を指す。薬学的に許容し得る賦形剤は、薬学的分野において周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa（例えば第２０版、2000）ならびにHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.,（例えば第１版、第２版および第３版、それぞれ1986, 1994および2000）に記載されている。
【００４５】
当業者に知られているように、薬学的に許容し得る賦形剤は、様々な機能を提供し得、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤および甘味剤として記載され得る。
【００４６】
薬学的に許容し得る賦形剤の例は、限定されずに：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ろう；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに（２２）医薬処方物において使用する他の無毒性の適合性物質を含む。
【００４７】
「単位剤形」は、ヒトまたは他の動物患者のための単一の投薬として好適な物理的に別個の単位を指す。各々の単位剤形は、所望の効果を生じるように計算された活性物質（例えばＨＮＯ供与体）の所定量を含んでいてもよい。
【００４８】
他に明確に示さない限り、「個体」または「患者」は、動物、例えば哺乳動物を指し、それはヒトを含むがそれらには限定されない。したがって、本明細書中に記載した方法は、ヒト療法および獣医学的適用において有用であり得る。いくつかの態様において、個体または患者は哺乳動物である。いくつかの態様において、個体または患者はヒトである。
【００４９】
「有効な量」は、有効性および毒性のそのパラメーターと組み合わせて、ならびに開業の専門家の知識に基づいて、所与の治療的形態において有効であるべき量の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を指す。当該分野において理解されるように、有効な量は、１または２以上の用量においてであり得る。
【００５０】
「処置」または「処置する」とは、臨床的結果を含む有益な、または所望される結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益であるかまたは所望される結果は、疾患もしくは状態の発病および／もしくは発症を阻害および／もしくは抑制するか、またはそのような疾患もしくは状態の重篤度を低下させること、例えば疾患または状態と関連する症状の数および／または重篤度を低減すること、疾患または状態を有する患者の生活の質を向上させること、疾患または状態を処置するために必要である他の薬物療法の用量を低減すること、個体が疾患または状態のために採用している他の薬物療法の効果を増強すること、ならびに疾患または状態を有する個体の延長された生存を含むが、それらには限定されない。
【００５１】
「防止」は、障害または状態を有しないが発症する危険にある個体における障害または状態を発症する可能性を低減することを指す。「危険にある」個体は、検出可能な疾患または状態を有する場合があるかまたは有しない場合があり、検出可能な疾患または状態を本明細書中に記載した処置方法の前に示す場合があるかまたは示さない場合がある。「危険にある」は、個体が１つまたは２つ以上のいわゆる危険因子を有することを示し、それは、疾患または状態の発生と相関し、当該分野において知られている測定可能なパラメーターである。これらの危険因子の１つまたは２つ以上を有する個体は、これらの危険因子（単数または複数）を有しない個体よりも、疾患または状態を発症するより高い可能性を有する。
「ニトロキシル」は、種ＨＮＯを指す。
【００５２】
「ニトロキシル供与体」または「ＨＮＯ供与体」は、生理学的条件下でニトロキシルを供与する化合物を指す。本明細書中で使用するニトロキシル供与体は、代替的に「化合物」または「当該化合物」と称され得る。いくつかの態様において、ニトロキシル供与体は、in vivoで有効な量のニトロキシルを供与することができ、治療的効果を達成するのに必要な量において個体によって化合物が耐容されることを示す安全性プロフィールを有する。通常の当業者は、対象が生存するための特定の化合物および投与量を投与する安全性を決定することができる。当業者はまた、それが生理学的条件下でＨＮＯを放出するか否かを評価することにより、化合物がニトロキシル供与体であるか否かを決定することができる。
【００５３】
化合物は、ニトロキシル供与について常習的な実験を使用して容易に試験される。ニトロキシルが供与されるか否かを直接測定することは非実用的であるが、いくつかの試験が、化合物がニトロキシルを供与するか否かを決定するために受け入れられる。例えば、関連する化合物を、溶液中に、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に、またはリン酸緩衝溶液中に、約７．４のｐＨで、密閉した容器中に配置することができる。解離のための十分な時間、例えば数分〜数時間が経過した後、ヘッドスペースガスを引き出し、分析して、その組成を例えばガスクロマトグラフィーおよび／または質量分析によって決定する。
【００５４】
ガスＮ２Ｏが生成する場合には（それはＨＮＯ二量化によって起こる）、試験はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシル供与体である。ニトロキシル供与能力のレベルを、化合物の理論的最大値の百分率として表現してもよい。「有意水準のニトロキシル」を供与する化合物は、ニトロキシルのその理論的最大量の４０％もしくはそれ以上または５０％もしくはそれ以上を供与する化合物を意図する。
【００５５】
いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の６０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の７０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の８０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の９０％またはそれ以上を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約７０％〜約９０％を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約８５％〜約９５％を供与する。いくつかの態様において、本明細書中での使用のための化合物は、ニトロキシルの理論的最大量の約９０％〜約９５％を供与する。
【００５６】
ニトロキシルのそれらの理論的量の４０％未満または５０％未満を供与する化合物は、尚ニトロキシル供与体であり、本明細書中に開示した発明において使用してもよい。ニトロキシルの理論的量の５０％未満を供与する化合物を、記載した方法において使用してもよく、有意水準のニトロキシルを供与する化合物と比較して高い投薬レベルを必要とし得る。ニトロキシル供与をまた、試験化合物をメトミオグロビン（Ｍｂ３＋）に曝露することにより検出することができる。ニトロキシルは、Ｍｂ３＋と反応して、Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体を生成し、それを、紫外線／可視スペクトルの変化によって、または電磁常磁性共鳴（ＥＰＲ）によって検出することができる。Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体は、約２のｇ値の周囲に集中するＥＰＲ信号を有する。一酸化窒素は他方で、Ｍｂ３＋と反応して、ＥＰＲサイレントであるＭｂ３＋−ＮＯ複合体を生成する。
【００５７】
したがって、候補化合物がＭｂ３＋と反応して、一般的な方法、例えば紫外線／可視またはＥＰＲによって検出可能な複合体を生成する場合には、当該試験は、ニトロキシル供与について陽性である。ニトロキシル供与についての試験を、生理学的に関連のあるｐＨで行ってもよい。ニトロキシル供与体の例は、限定されずにナトリウムジオキソトリニトレート(sodium dioxotrinitrate)（「Angeliの塩」または「ＡＳ」）、Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（「Piloty’sの酸」または「ＰＡ」）、ならびに米国特許第6,936,639号、米国特許公開第2004/0038947号、2007/0299107号および2009/0163487号、ならびにＰＣＴ公開番号WO/2007/002444、WO/2005/074598およびWO/2009/137717に開示されている化合物を含み、当該特許明細書および刊行物の開示全体は、参照によって本出願中に組込まれる。
【００５８】
「肺高血圧症」または「ＰＨ」は、肺動脈圧が上昇する状態を指す。ＰＨの現在の血行力学的定義は、２５ｍｍＨｇより高いかまたはこれに等しい安静時平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）である２。ＰＨの例は、ＰＨの更新された分類中に列挙された状態を含むが、それらには限定されない（表１）３。
【数２】
2013511556.tif 000004
【００５９】
【表１−１】
2013511556.tif 000005
【００６０】
【表１−２】
2013511556.tif 000006
【００６１】
肺高血圧症を処置する方法
本発明のいくつかの態様は、肺高血圧症の発病または発症を処置し、防止し、または遅延させる方法であって、それを必要としている個体にＨＮＯ供与体、その薬学的に許容し得る塩、またはＨＮＯ供与体もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６２】
個体が肺高血圧症を有するか、有することが疑われるか、または有するか、もしくは発症する危険にある場合には、個体は「それを必要としている」。そのような処置を必要としている個体を識別することを、医師、臨床的スタッフ、救急救命士または他の健康管理専門家の判断においてとすることができ、主観的（例えば所見）または客観的（例えば試験もしくは診断方法によって測定可能である）であり得る。いくつかの態様において、個体は哺乳動物である。いくつかの態様において、個体はヒトである。
【００６３】
いくつかの態様において、肺高血圧症は、表１において上記で列挙した疾患および症状から選択される。いくつかの態様において、肺高血圧症は肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である。いくつかの態様において、肺高血圧症は左心疾患による肺高血圧症である。いくつかの態様において、左心疾患は左心不全である。いくつかの態様において、左心不全は収縮心不全である。いくつかの態様において、左心不全は心拡張心不全である。いくつかの態様において、左心不全は慢性的に、または急性的に非代償である。いくつかの態様において、肺高血圧症は慢性血栓塞栓性肺高血圧症である。
【００６４】
平均肺動脈圧を低下させる方法
本発明のいくつかの態様は、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）を低下させる方法であって、それを必要としている個体にＨＮＯ供与体、その薬学的に許容し得る塩、またはＨＮＯ供与体もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約５０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約２５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは２０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは１５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは１０％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは５％まで低減される。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約１２〜１６ｍｍＨｇに低下する。いくつかの態様において、ＭＰＡＰは約１５ｍｍＨｇに低下する。
【００６５】
ニトロキシル（ＨＮＯ）供与体
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、Angeliの塩、Pilotyの酸および米国特許第6,936,639号、米国特許公開第2004/0038947号、2007/0299107号および2009/0163487号、ならびにＰＣＴ公開番号WO/2007/002444、WO/2005/074598およびWO/2009/137717に開示されている化合物から選択される。
【００６６】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）
【化１】
2013511556.tif 000007
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは、独立して０〜２の整数であり；
ｘおよびｂは、独立して０〜４の整数であり；
ｙは、０〜３の整数であり；
Ｔは、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｚは、電子求引基であり；また
【００６７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択される。
【００６８】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり：
（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、ハロ以外であり；
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである場合には、Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ以外であり；
（４）Ｒ３またはＲ７の一方がハロであり、ハロではないＲ３またはＲ７がＨであり、Ｒ４またはＲ６の一方がハロであり、ハロではないＲ４またはＲ６がＨである場合には、Ｒ５はハロ以外であり；
【００６９】
（５）Ｒ３、Ｒ７およびＲ５がＨであり、Ｒ４およびＲ６の一方がＨである場合には、ＨではないＲ４またはＲ６は、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、パーハロアルキルまたはニトロ以外であり；（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ３およびＲ７の一方がＨである場合には、ＨではないＲ３またはＲ７は、ニトロまたはアルキル以外であり；
（７）Ｒ３およびＲ７がＨである場合には、Ｒ５はニトロであり、Ｒ４およびＲ６の一方はＨであり、ＨではないＲ４またはＲ６は、ハロ以外であり；
（８）Ｒ４およびＲ６がニトロであり、Ｒ３およびＲ７がＨである場合には、Ｒ５はジアルキルアミノ以外であり；
（９）Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ３およびＲ７がアルキルである場合には、Ｒ５はアルキル以外であり；また
（１０）Ｒ３およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ６がニトロである場合には、Ｒ５はジアルキルアミノ以外である。
【００７０】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択される。
【００７１】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択され、ただし：
【００７２】
（１）Ｒ３およびＲ７の一方は、Ｈ以外であり；
（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、ハロ以外であり；
（３）Ｒ３またはＲ７の一方がハロであり、ハロではないＲ３またはＲ７がＨであり、Ｒ４またはＲ６の一方がハロであり、ハロではないＲ４またはＲ６がＨである場合には、Ｒ５はハロまたは水素以外であり；
（４）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ３およびＲ７の一方がＨである場合には、ＨではないＲ３またはＲ７はニトロまたはアルキル以外であり；
（５）Ｒ４およびＲ６がＨであり、Ｒ３およびＲ７がアルキルである場合には、Ｒ５はアルキル以外である。
【００７３】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり、Ｒ３は、ハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ３は、ハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；またＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つはＨである。
【００７４】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ３は、ハロ、アルキルスルホニル、パーハロアルキル、低級アルキル、ニトロまたはシアノであり；またＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり、Ｒ３は、ハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノである。
【００７５】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ３は、ハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり、また
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも３つはＨである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉ）で表される化合物であり；Ｒ３は、ハロ、メチルスルホニル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、イソプロピル、ニトロまたはシアノであり、またＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。
【００７６】
式（Ｉ）で表される代表的な化合物は、表２に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表２−１】
2013511556.tif 000008
【００７７】
【表２−２】
2013511556.tif 000009
【００７８】
【表２−３】
2013511556.tif 000010
【００７９】
【表２−４】
2013511556.tif 000011
【００８０】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、以下から選択される：
２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジ−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
【００８１】
２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジ−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２，４，６−トリ−イソプロピル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
【００８２】
２，４−ジ−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルベンゼンスルホンアミド；および
その薬学的に許容し得る塩。
【００８３】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−ヨード−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、Ｎ−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
【００８４】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドである。
【００８５】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩ）
【化２】
2013511556.tif 000012
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは、独立して０〜１の整数であり；
ｘは、０〜４の整数であり；ｙは、０〜３の整数であり；
【００８６】
Ａは、環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ａを形成し；Ｂは、環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ｂを形成し；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳから選択される。
【００８７】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩ）で表される化合物であり；Ｒ８およびＲ９は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルおよびフェニルスルフィニルから選択され、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルであり、ただし環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合には、ｘは１〜３の整数であるかまたはｙは２〜４の整数である。
【００８８】
上記に記載した式（ＩＩ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。いくつかの態様において、Ｒ１はＨであり；またＲ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、Ｎ−アルキルベンゾイミダゾール（例えばＮ−メチルベンゾイミダゾール）、Ｎ−アシルベンゾイミダゾール（例えばＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ベンゾイミダゾール）、ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾフランを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾフランを形成し；またｘおよびｙは０である。
【００８９】
いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾチオフェンを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢはベンゾチオフェンを形成し；ｙは０であり；またｘは１である。いくつかの態様において、ＡおよびＢはナフチルを形成し；ｘは０であり；ｙは１であり；またＲ８はハロである。いくつかの態様において、例えば環ＡおよびＢがキノリンを形成し、また環Ｂが窒素含有環である場合には、環Ａはフェニルであり；また環Ｂはヘテロアリール基である。いくつかの態様において、ｙは０であり；ｘは１であり；またＲ９はハロ、アルキルまたはパーハロアルキルである。いくつかの態様において、ｙは０であり；またｘは２である。
【００９０】
式（ＩＩ）で表される代表的な化合物は、表３に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表３】
2013511556.tif 000013
【００９１】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2013511556.tif 000014
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜１の整数であり；
ｂは、０〜４の整数であり；
Ｃは、独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳから選択された環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含む芳香族複素環であり、ただしＱ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
【００９２】
各々のＲ８は、独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルから選択され；また
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【００９３】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；また、各々のＲ２はＨである。
【００９４】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；また各々のＲ８は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルおよびフェニルスルフィニルから選択される。
【００９５】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；また各々のＲ８は、独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、フェニル、メチル、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、モルホリノ、ピペリジノおよび４−メチル−ピペラジノから選択される。
【００９６】
上記に記載した式（ＩＩＩ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物であり；Ｒ１はＨであり；また、Ｒ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ｎは０であり；また、Ｃはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。
【００９７】
いくつかの態様において、ｎは０であり；またＣはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールであり；また、（１）ｂは１であり、Ｒ８は、ハロ（例えばＣｌもしくはＢｒ）、ニトロ、アルキル（例えばメチル）、シアノのいずれかであるかまたは（２）ｂは２であり、各々のＲ８は独立してハロである。いくつかの態様において、ｎは１であり；またＣはピリミジン、ピラジンまたはピリジンである。
【００９８】
いくつかの態様において、ｎは１であり；Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり；ｂは０または１のいずれかであり；またｂが１である場合には、Ｒ８はハロまたはヘテロシクリルである。いくつかの態様において、ｎは１であり；またＣはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり；ｂは１であり；またＲ８はクロロ、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルピペリジノである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり；またｂは１である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり；ｂは１であり；またＲ８はハロである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは０である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり；ｂは１であり；Ｒ８はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、フェニル、メチル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＯＨ、モルホリノ、ピペリジノおよび４−メチル−ピペラジノである。
【００９９】
式（ＩＩＩ）で表される代表的な化合物は、表４に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表４−１】
2013511556.tif 000015
【０１００】
【表４−２】
2013511556.tif 000016
【０１０１】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＶ）
【化４】
2013511556.tif 000017
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、アルキルまたは置換アルキルであり（それはシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを含む）；また
Ｚは電子求引基である。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６分枝状アルキル、例えばイソプロピル、ｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである。いくつかの態様において、Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６分枝状アルキル、例えばイソプロピル、ｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルであり；またＺは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨまたは−ＮＨ３である。
【０１０３】
上記に記載した式（ＩＶ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の態様である。いくつかの態様において、Ｒ１はＨであり；またＲ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。
【０１０４】
式（ＩＶ）で表される代表的な化合物は、表５に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表５】
2013511556.tif 000018
【０１０５】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）：
【化５】
2013511556.tif 000019
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただしＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである。
【０１０６】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノであり；
Ｒ３およびＲ７の少なくとも一方は、電子求引基またはスルホニル部分を立体的に妨げる基であり；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである。
【０１０７】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ３およびＲ７の少なくとも一方は電子求引基である。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ３およびＲ７は共に電子求引基である。
【０１０８】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ３およびＲ７の少なくとも一方は、化合物（Ｉａ）のスルホニル部分を立体的に妨げる基である。
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ３およびＲ７の少なくとも一方は、分枝状アルキル基、例えばｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである。
【０１０９】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中Ｒ３およびＲ７は共にアルキル基であり、ただしアルキル基の少なくとも１つは分枝状アルキル基であり、例えば両方の基がイソプロピルである場合、または一方の基がエチルであり、他方がｓｅｃ−ブチルである場合である。
【０１１０】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中：
Ｒ３およびＲ７の一方は電子求引基であり；また
電子求引基ではないＲ３またはＲ７はアルキル基であり、それは、分枝状アルキル基、例えばイソプロピルであり得る。
【０１１１】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、式中：
Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただしＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノまたはスルホニルアミノである。
【０１１２】
上記に記載した式（Ｉａ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。
【０１１３】
いくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つはハロであり、例えば式（Ｉ）で表され、式中Ｒ５がハロ（例えばＦもしくはＢｒ）であり、Ｒ３およびＲ７の一方がハロ（例えばＢｒもしくはＣｌ）であるか、または式中Ｒ３およびＲ７の両方もしくはＲ３およびＲ４の両方がハロであり（例えば両方がＣｌであるか、もしくは両方がＦであるか、もしくは一方がＣｌであり、一方がＦである場合）、残余の置換基が上記の態様に記載した通りである化合物である。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、例えばＲ３またはＲ７が−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である場合である。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つはパーハロアルキルであり、例えばＲ３がＣＦ３である場合またはＲ３およびＲ５がＣＦ３である場合である。いくつかの態様において、Ｒ５はＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ７の少なくとも１つはＨ以外であり、例えばＲ５がＣＦ３であり、Ｒ３がＮＯ２またはＣｌである場合である。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはアリールであり、例えばＲ３およびＲ７の少なくとも１つがアリール、例えばフェニルである場合である。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、例えばＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、Ｎ−メチルピペリジノおよびピペリジノである場合である。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはシクロアルコキシまたはシクロアルキルスルファニルであり、例えばＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがシクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルスルファニルまたはシクロペンチルスルファニルである場合である。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはアリールスルファニルまたはアリールスルフィニルであり、例えばＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがフェニルスルファニルまたはフェニルスルフィニルである場合である。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つはカルボキシルである。いくつかの態様において、Ｒ４はカルボキシルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はＨまたはハロである。いくつかの態様において、Ｒ４はカルボキシルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はＨまたはハロであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−ＣＯＯ−アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ３は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。
【０１１７】
いくつかの態様において、Ｒ３は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ４は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７の一方は−ＳＲ１１、アリール、−ＯＲ１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、ＳＲ１１、アリール、−ＯＲ１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないＲ６またはＲ７は水素である。
【０１１８】
いくつかの態様において、Ｒ４は−ＣＯＯ−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７の一方は−ＳＲ１１、アリール、−ＯＲ１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、−ＳＲ１１、アリール、−ＯＲ１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、スルホンアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないＲ６またはＲ７は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素である。
【０１１９】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−ＣＯＯ−置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は−ＣＯＯ−置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ４は−ＣＯＯ−置換アルキルであり、Ｒ７はハロであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【０１２０】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａは水素であり、Ｒｂはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａは水素であり、Ｒｂは低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａは水素であり、Ｒｂは低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。いくつかの態様において、ＲｂはＣ２〜Ｃ４アルキル、例えばエチル、プロピルまたはブチルである。いくつかの態様において、Ｒｂは分枝状低級アルキル、例えばイソプロピルまたはイソブチルである。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Ｒｂは置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Ｒｂは置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａはアルキル、置換アルキルまたは水素であり、Ｒｂは置換アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａは低級アルキル、置換低級アルキルまたは水素であり、Ｒｂは置換低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロである。いくつかの態様において、Ｒｂが置換低級アルキル基である場合には、それは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１２２】
例えば、本発明は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａが水素、メチル、エチルまたはヒドロキシルもしくはアルコキシで置換された低級アルキルであり、Ｒｂがヒドロキシル、カルボキシル、アミノまたはアルコキシで置換された低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＨであり、Ｒ７がハロであり；他の態様においてＲ１およびＲ２がＨである化合物を包含する。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは独立してアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは独立してアルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロである。
【０１２３】
いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは独立してアルキルであり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７の一方は−ＳＲ１１、アリール、−ＯＲ１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、スルホンアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノであり、−ＳＲ１１、アリール、−ＯＲ１１、ニトロ、シアノ、アシル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、スルホンアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、低級アルキルまたはアミノではないＲ６またはＲ７は、水素である。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは独立してアルキルであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【０１２４】
ＲａおよびＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、例えばＲａおよびＲｂは共にメチルもしくはエチルであってもよく、または一方はメチルであり、他方はエチルである。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。
【０１２５】
いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロである。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はＨであり、Ｒ７はハロであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。
【０１２６】
いくつかの態様において、ＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって複素環、例えばモルホリノを形成する。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択された複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択された１つまたは２つの部分で置換された複素環を形成する。
【０１２７】
例えば、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである態様において、ＲａおよびＲｂは、それらが付着した窒素と一緒になって、２，６−ジメチルピペラザ−４−イル、１−イソプロピルピペラザ−４−イル、１−（ピペラジン−４−イル）エタノン、ｔｅｒｔ−ブチルピペラザ−４−イル−１−カルボキシレート、４−フルオロピペリジル、４，４−ジフルオロピペリジル、４−アミノピペリジル、４−ヒドロキシピペリジル、４−オキソピペリジニル、４−メトキシピペリジル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジル、２−（ピペリド−４−イル）−エトキシエタノール、３−ヒドロキシ−アゼチジニル、２−オキソ−ピペラジン−４−イルおよび１−メチル−２−オキソ−ピペラジン−４−イルから選択された置換複素環を形成する。
【０１２８】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１２９】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲは水素である。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は−ＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素である。例えば、いくつかの態様において、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（低級アルキル）２であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり、ここで低級アルキル置換基は同一であっても異なっていてもよく、例えばＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）（Ｍｅ）であってもよい。
【０１３０】
いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。
【０１３１】
いくつかの態様において、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであり、Ｒ１およびＲ２はＨである。いくつかの態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、それらが付着した窒素と一緒になって複素環、例えばモルホリノ環を形成する。
【０１３２】
式（Ｉａ）で表される代表的な化合物は、表６に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表６−１】
2013511556.tif 000020
【０１３３】
【表６−２】
2013511556.tif 000021
【０１３４】
【表６−３】
2013511556.tif 000022
【０１３５】
【表６−４】
2013511556.tif 000023
【０１３６】
【表６−５】
2013511556.tif 000024
【０１３７】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩａ）：
【化６】
2013511556.tif 000025
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍおよびｎは、独立して０〜１の整数であり；
ｘは、０〜４の整数であり、ｙは、０〜３の整数であり、ただしｘおよびｙの少なくとも一方は、０より大きく；
Ａは、環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ａを形成し；
【０１３８】
Ｂは、環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環または芳香族複素環であり、それは、位置ａおよびａ’における炭素と一緒になって環Ｂを形成し；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳから選択され；
【０１３９】
各々のＲ８およびＲ９は、独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり；また
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【０１４０】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、（ＩＩａ）で表される化合物であり、式中：
各々のＲ８およびＲ９は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり；また
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルであり、ただし環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合には、ｘは１〜３の整数であるか、またはｙは２〜４の整数である。
【０１４１】
上記に記載した式（ＩＩａ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下に記載する追加の態様である。
【０１４２】
いくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、Ｎ−アルキルベンゾイミダゾール（例えばＮ−メチルベンゾイミダゾール）、Ｎ−アシルベンゾイミダゾール（例えばＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ベンゾイミダゾール）、ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ナフチルまたはキノリン以外である。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ナフチルまたはキノリンである。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフランを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾフランを形成する。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾチオフェンを形成する。
【０１４３】
いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ベンゾチオフェンを形成し、ｙは０であり、ｘは１である。いくつかの態様において、ＡおよびＢは、ナフチルを形成し、ｘは０であり、ｙは１である。いくつかの態様において、環Ａはフェニルであり、環Ｂはヘテロアリールであり、例えば環ＡおよびＢがキノリンを形成し、環Ｂが窒素含有環である場合である。本発明はまた、ｙが０であり、ｘが１であり、Ｒ９がハロ、アルキルまたはパーハロアルキルである、式（ＩＩａ）の態様のいずれかによる化合物を包含する。本発明はまた、ｘが２であり、ｙが０である、式（ＩＩａ）の態様のいずれかによる化合物を包含する。
【０１４４】
いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＣＯＮＨ−アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ９は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ９は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立して低級アルキルであり、ここで各々の低級アルキルは同一であるか（例えば−ＣＯＮ（Ｍｅ）２）または異なり得る。
【０１４５】
いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＮＲａＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲａおよびＲは独立して水素またはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＨ２である。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１４６】
いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲは水素またはアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ９は−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共に複素環を形成する。いくつかの態様において、ｙは０であり、ｘは１であり、Ｒ９は−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共にモルホリノ基を形成する。
【０１４７】
式（ＩＩａ）で表される代表的な化合物は、表７に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表７】
2013511556.tif 000026
【０１４８】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩａ）
【化７】
2013511556.tif 000027
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｎは、０〜１の整数であり；
ｂは、１〜４の整数であり；
Ｃは、独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳから選択された環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含む芳香族複素環であり、ただしＱ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４の少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
【０１４９】
各々のＲ８は、独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、パーハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノであり；また
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【０１５０】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩａ）で表される化合物であり、各々のＲ８は、独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルホリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノである。
【０１５１】
いくつかの態様において、ＨＮＯ供与体は、式（ＩＩＩａ）で表される化合物であり、各々のＲ８は、独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、フェニル、メチル、ＳＯ２ＮＨＯＨ、モルホリノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペラジノ、カルボニルアミノおよびスルホニルアミノから選択され、ただし少なくとも１つのＲ８は、カルボニルアミノまたはスルホニルアミノである。
【０１５２】
上記に記載した式（ＩＩＩａ）の態様のいずれかに含まれるのは、以下の追加の態様である。
【０１５３】
いくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである。いくつかの態様において、ｎは０であり、Ｃはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。いくつかの態様において、Ｃはチエニル以外である。いくつかの態様において、ｎは０であり、Ｃはチオフェン、イソキサゾール、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チアゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。
【０１５４】
いくつかの態様において、ｎは１であり、Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンである。いくつかの態様において、ｎは１であり、Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり、ｂは１である。いくつかの態様において、ｎは１であり、Ｃはピリミジン、ピラジンまたはピリジンであり、ｂは１であり、少なくとも１つのＲ８はクロロ、モルホリノ、ピペリジノまたはＮ−メチルピペリジノである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは１である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは１であり、少なくとも１つのＲ８はハロである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンである。
【０１５５】
いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＨ２である。いくつかの態様において、Ｃは、−ＣＯＮＨ２で置換され、随意に追加のＲ８、例えばアミノで置換されたチオフェンである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＨ−アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ８は−ＣＯＮＨ−低級アルキル（例えばイソプロピル）である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＨ−置換アルキルである。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＨ−置換アルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ−アルキルであり、ここでＲはアルキルである。
【０１５６】
いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立してアルキル、例えば−ＣＯＮ（Ｍｅ）２である。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、ｂは２であり、Ｒ８の１つは−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立してアルキル（例えば−ＣＯＮ（Ｍｅ）２）であり、他方のＲ８は−Ｓ（Ｏ）２アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−Ｓ−アルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立して置換アルキル、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。
【０１５７】
いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって複素環または置換複素環、例えばモルホリノを形成する。いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、ｂは１または２であり、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になってピペリジニルおよびモルホリニルから選択された複素環を形成し、またｂが２である場合には、−ＣＯＮＲ２以外であるＲ８は、ハロ、ニトロおよび−ＯＲ１１、例えば−Ｏアルキル（例えばメトキシ）から選択される。
【０１５８】
いくつかの態様において、Ｃはチオフェンであり、Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、ｂは１または２であり、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって、低級アルキル、カルボキシルエステル、アシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、置換低級アルキル、オキソおよびアルコキシから選択された１つまたは２つの部分で置換された複素環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは、それが付着した窒素と一緒になって、１−メチル−ピペラザ−４−イル、４−フルオロピペリジルおよび４−ヒドロキシピペリジルから選択された置換複素環を形成する。いくつかの態様において、ＣがＲ８で置換されたチオフェンであり、Ｒが−ＣＯＮＲ２である場合には、Ｃはまた、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択された部分で置換されていてもよい。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＣＯＮＲ２であり、ここで各々のＲは独立してアルキルである。
【０１５９】
いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＮＲａＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲａおよびＲは、独立して水素またはアルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＳＯ２ＮＨ２である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＳＯ２ＮＨ２である。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＳＯ２ＮＲ−アルキルであり、ここでＲは水素またはアルキルである。いくつかの態様において、少なくとも１つのＲ８は−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで２つのＲ基は、一緒になって、およびそれらが付着した窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する。
【０１６０】
式（ＩＩＩａ）で表される代表的な化合物は、表８に列挙した化合物を含むが、それらには限定されない。
【表８−１】
2013511556.tif 000028
【０１６１】
【表８−２】
2013511556.tif 000029
【０１６２】
本明細書中に記載した方法において有用である医薬組成物は、有効な量の１種または２種以上のニトロキシル供与体またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含んでもよい。
【０１６３】
医薬組成物を、固体または液体形態における投与のために処方してもよく、それは、以下のために適合させたものを含む：（１）経口投与、例えば水薬（例えば水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば頬側、舌下および全身的吸収を標的としたもの）、カプレット、巨丸剤、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、硬質ゼラチンカプセル、柔軟なゼラチンカプセル、口腔スプレー、トローチ、薬用キャンディー、小丸薬、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、液体、エマルジョンおよびマイクロエマルジョン；（２）例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、例えば無菌溶液または懸濁液；（３）局所的適用、例えば皮膚に適用するクリーム、軟膏、パッチ、パッドまたはスプレー；（４）膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームまたは泡状物質；（５）舌下；（６）点眼的(ocularly)；（７）経皮的；または（８）経鼻的。
【０１６４】
医薬組成物を、即放性、徐放またはコントロールドリリースのために処方してもよい。いくつかの態様において、医薬組成物を、即放性のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、徐放のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、コントロールドリリースのために処方する、いくつかの態様において、医薬組成物を、経口投与のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、静脈内投与のために処方する。いくつかの態様において、医薬組成物を、吸入による投与のために処方する。
【０１６５】
ＨＮＯ供与体化合物、その薬学的に許容し得る塩、またはＨＮＯ供与体化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物の投与は、当業者に既知の任意の許容された様式を介して、例えば経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、眼内に、肺内に、または移植したリザーバーを介してであってもよい。「非経口的に」の用語は、限定せずに皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内(intrasternally)、頭蓋内、骨内注射によるものおよび注入手法によるものを含む。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、静脈内に投与する。いくつかの態様において、化合物または医薬組成物を、経口的に投与する。
【０１６６】
薬物送達のタイミングおよび順序を調節するための当業者に周知のあらゆる投与計画を、本明細書中に開示した方法における処置を行うのに必要な際に使用し、繰り返すことができる。例えば、ＨＮＯ供与体化合物または組成物を、単一用量、複数の別個の用量または連続的注入によって、毎日１、２、３または４回投与してもよい。
【０１６７】
投与計画は、少なくとも１種の追加の治療薬での前処理および／または同時投与を含んでいてもよい。そのような場合において、化合物または組成物および少なくとも１種の追加の治療薬を、同時に、別個に、または連続的に投与してもよい。
【０１６８】
投与計画の例は、限定せずに以下のものを含む：
各化合物、組成物および治療薬の連続的な方式での投与；ならびに
各化合物、組成物および治療薬の、実質的に同時の方式における（例えば単一の単位剤形におけるように）、または各化合物、組成物および／もしくは治療薬についての複数の別個の単位剤形における同時投与。
【０１６９】
「有効な量」または「用量レベル」が様々な要因、例えば特定の投与様式、投与計画、化合物および選択された組成物、ならびに処置されている特定の疾患および患者に依存することは、当業者によって理解される。例えば、適切な用量レベルは、使用する特定の化合物または組成物の活性、排出の速度および可能な毒性；処置されている患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与の頻度；同時投与されている他の治療薬（単数または複数）；ならびに疾患のタイプおよび重篤度に依存して変化し得る。
【０１７０】
本明細書中に開示した化合物および医薬組成物を、約０．００１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄの程度の用量レベルを含む任意の適切な用量レベルにて投与してもよい。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／ｄである。いくつかの態様において、用量レベルは約１ｇ／ｋｇ／ｄより低い。
【０１７１】
作業例において以外に、または他に示した場合には、明細書および特許請求の範囲において使用する成分の量、反応条件などを表すすべての数を、「約」の用語によって修飾されるものと理解するべきである。したがって、反対に示さない限り、そのような数は、本発明によって得ることを求めている所望の特性に依存して変化し得る近似である。最低限でも、および特許請求の範囲に対する等価なものの信条の適用を限定する試行としてではなく、各々の数的パラメーターを、有効数字および通常の丸め手法の数の観点において解釈するべきである。
【０１７２】
本発明の広い範囲を述べる数的範囲およびパラメーターが近似である一方、作業例において述べた数値を、可能な限り正確に報告する。しかし、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定において見出された標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【０１７３】
例
以下の例を、例示的目的のために提示し、本発明の範囲を限定する役割を果たすべきでない。
【０１７４】
例１：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
【０１７５】
ラット（２００〜２５０ｇ）を、ケタミン／キシラジン（８０／１０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって麻酔する。半用量（４０ｍｇ／ｋｇのケタミン／５ｍｇ／ｋｇのキシラジン）を、随時補足的麻酔として施与する。動物を、加温パッドセット上に配置して、体温を約３７℃に維持する。体温を、実験の全体を通じてモニタリングする。意識を喪失した後に、圧力トランスデューサーを大腿動脈中に挿入して、動脈血圧を測定する。流体で満たしたカテーテルを、右頸静脈を通して肺動脈中に挿入して、肺動脈圧を圧力トランスデューサーによって測定する。カニューレを、投薬のために左頸静脈中に配置する。
【０１７６】
モノクロタリンを、最終的な手順の約３週間前に単一の皮下注射（６０ｍｇ／ｋｇ）を介して投与する。＞３０ｍｍＨｇの基準値肺動脈圧が、本明細書中に記載した化合物の研究を開始するのに必要である。ＨＮＯ供与体を、用量漸増方式で２０分間隔において１０〜３００μｇ／ｋｇ／分の用量から静脈内に投与する。ＭＡＰ（平均動脈圧）、ＳＡＰ（収縮動脈圧）、ＤＡＰ（拡張動脈圧）、ＨＰ（心拍数）、ＭＰＡＰ（平均肺動脈圧）、ＳＰＡＰ（収縮肺動脈圧）、ＤＰＡＰ（拡張肺動脈圧）を含む血行力学的指数を、測定する。結果を、図１、図２および図３に例示する。
【０１７７】
最終的な手順のために、外科的な器具使用および約１０分間の投薬前平衡期間の後、ＨＮＯ供与体溶液を、頸静脈カテーテルを介して注入する。実験の終了時に、ラットを、ペントバルビタール過剰投与によって麻酔下で安楽死させる。
【０１７８】
例２：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入または吸入投与）
この例は、低酸素症誘発ＰＨを有するイヌにおける肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
【０１７９】
健康なイヌ（１０〜１５ｋｇ）を、ペントバルビタール（２０〜４０ｍｇ／ｋｇ  静脈内）で麻酔し、麻酔を、５〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度におけるペントバルビタールの連続的注入によって維持する。イヌを、気管切開術によって挿管し、人為的に呼吸させる（一方吸入された酸素および吐き出されたＣＯ２をモニタリングする）。左大腿静脈および動脈に、用量投与および動脈血圧記録のためにカニューレを挿入する。右頸静脈に肺動脈圧力カテーテル（Swan Ganzカテーテル）をカニューレ挿入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）の両方を測定する。このカテーテルをまた、低温の５ｍＬ生理食塩水の迅速な注射に続く温度希釈手法によって心拍出量の測定のために使用する。心電図を、実験の全体を通じてモニタリングする。
【０１８０】
基準値および対照測定の間に、吸入された酸素を４０％に維持する。低酸素症を、窒素を呼吸ガスに、呼吸される酸素を１０％に低減させる（ＦｉＯ２＝１０％）のに十分な割合で加えることにより誘発させる。各々の低酸素条件を、１５〜３０分間維持し、次に正常酸素圧の（ＦｉＯ２＝４０％）対照条件に戻す。ＨＮＯ供与体の各々の用量を、３０分の低酸素条件の間に静脈内投与する；次の用量を施与するまでは、その後の正常酸素圧の間に、薬物を注入しない。ＨＮＯ供与体を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内で静脈内に施与し、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、ＨＮＯ供与体を、各々の低酸素症期間の間に５〜１０の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。
【０１８１】
例３：in vivo動物研究（慢性治療、連続的静脈内注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
【０１８２】
ラット（２００〜２５０ｇ）に、圧力トランスデューサーを装備したテレメトリ送信機を外科的に埋め込む。送信機アセンブリを、内部に固定する；流体で満たしたカテーテルを頸静脈中に配置し、圧力トランスデューサーの先端を、右室圧（ＲＶＰ）データの採集のために右室中に配置する。さらに、偽の群を例外としてすべての動物に、投薬の目的のために大腿静脈カニューレを埋め込む。
【０１８３】
モノクロタリン（ＭＣＴ）を、ビヒクル対照動物に皮下注射によって投与する。ＭＣＴ注射の１週間後に、ビヒクル対照動物に、生理食塩水または低い、もしくは高い用量のＨＮＯ供与体を、連続的静脈内注入によって２週間投与する。試験およびビヒクル対照項目を、外部ポンプによって投与する。毎週の臨床的観察を、動物に関して行う。
【０１８４】
心血管の評価について、ＲＶＰデータを、ホームかご中での自由な移動を可能にされた動物について採集する。動物を、ＭＣＴ投与の前に少なくとも２４時間モニタリングする。ＲＶＰをまた、２週間の注入の終了の後２４時間にてモニタリングし、少なくとも２４時間存在する。すべての動物を、研究の終了時に剖検する。肺および肺動脈、心臓および各々の個々の房の重量を、評価する。心臓、ＬＶ、ＲＶの重量および体重に対する比率を、報告する。各々の動物からの肺小動脈を、平均の厚さ、新生内膜および平滑筋肥大について評価する。
【０１８５】
例４：in vivo動物研究（慢性治療、経口投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
この実験のための一般的方法は、上記の例３の方法に類似している。１つの差異は、投与の経路が経口であり、０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにおける毎日１回〜４回の投薬計画を伴うことである。
【０１８６】
例５：in vivo動物研究（慢性治療、連続的静脈注入）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
【０１８７】
この研究において、ラット（２００〜２５０ｇ）に、圧力トランスデューサーを装備したテレメトリ送信機を外科的に埋め込む。送信機アセンブリを、内部に固定する；流体で満たしたカテーテルを頸静脈中に配置し、圧力トランスデューサーの先端を、右室圧（ＲＶＰ）データの採集のために右室中に配置する。さらに、偽の群を例外としてすべての動物に、投薬の目的のために大腿静脈カニューレを埋め込む。
【０１８８】
ビヒクルおよび対照項目、すなわちモノクロタリン（ＭＣＴ）を、皮下注射によって投与する。ＭＣＴ注射の３週間後に、動物に、生理食塩水または低い、もしくは高い用量のＨＮＯ供与体を、連続的静脈内注入によって３週間投与する。ＨＮＯ供与体およびビヒクル対照項目を、外部ポンプによって投与する。毎週の臨床的観察を、動物に関して行う。
【０１８９】
心血管の評価について、ＲＶＰデータを、ホームかご中での自由な移動を可能にされた動物について採集する。動物を、ＭＣＴ投与の前に少なくとも２４時間モニタリングする。ＲＶＰをまた、２週間の注入の終了の後少なくとも２４時間モニタリングする。すべての動物を、研究の終了時に剖検する。肺および肺動脈、心臓および各々の個々の房の重量を、評価する。心臓、ＬＶ、ＲＶの重量および体重に対する比率を、報告する。各々の動物からの肺小動脈を、平均の厚さ、新生内膜および平滑筋肥大について評価する。
【０１９０】
例６：in vivo動物研究（慢性治療、経口投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
一般的な方法論は、例５の方法論に類似しており、例外は、投与の経路が経口であり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。
【０１９１】
例７：in vivo動物研究（慢性治療、吸入投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を遅延させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
一般的な方法論は、上記の例３の方法論に類似しており、例外は、投与の経路が吸入を介してであり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。
【０１９２】
例８：in vivo動物研究（慢性治療、吸入投与）
この例は、モノクロタリン誘発ＰＨを有するラットにおける疾患の進行を逆戻りさせるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
一般的な方法論は、例３の方法論に類似しており、例外は、投与の経路が吸入を介してであり、投薬計画が０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて毎日１〜４回であることである。
【０１９３】
例９：in vivo動物研究（急性治療、静脈内注入および吸入投与）
この例は、トロンボキサン誘発ＰＨを有するイヌにおける肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
【０１９４】
実験的ＰＨを、トロンボキサンＡ２受容体アゴニスト類似体（例えばＵ４６６１９、Tocris Bioscience）の連続的注入によって誘発させる。トロンボキサンＡ２受容体アゴニスト類似体注入速度（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／分）を調整して、収縮肺動脈圧（ＰＡＰ）を、麻酔し、機械的に人工呼吸させたイヌにおいて４０ｍｍＨｇにて維持する。左大腿静脈および動脈に、用量投与および動脈血圧記録のためにカニューレを挿入する。右頸静脈に、肺動脈圧カテーテル（Swan Ganzカテーテル）でカニューレ挿入して、肺動脈圧（ＰＡＰ）および肺動脈楔入圧（ＰＷＰ）の両方を測定する。このカテーテルをまた、低温の５ｍＬ生理食塩水の迅速な注射に続く温度希釈手法によって心拍出量の測定のために使用する。心電図を、実験の全体を通じてモニタリングする。
【０１９５】
血行力学における安定な定常状態が達成された後、様々な用量のＨＮＯ供与体を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内の用量速度にて静脈内に施与し、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、ＨＮＯ供与体を、５〜１０分の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。
【０１９６】
例１０：in vivoヒト研究（急性治療、静脈内注入および吸入投与）
この例は、肺高血圧症の様々な原因を有するヒト対象における肺動脈圧を低下させるＨＮＯ供与体の有効性を例証する。
【０１９７】
肺高血圧症の様々な原因を有する患者（いずれかの性別）を、この研究のために選択する。患者の基準値の血行力学的特性を、右心カテーテル挿入を利用した、採集した様々な血行力学的指数（例えば右動脈圧、平均肺動脈圧、心指数）および血液ガスプロファイリングによって評価する。心調律を、連続的心電図検査を使用してモニタリングし、動脈圧を、圧力カフを使用してモニタリングする。患者を、吸入による一酸化窒素（ＮＯ）を使用して肺高血圧症の可逆性について、試験する。血行力学的指数を、次に再評価する。
【０１９８】
すべての指数がＮＯ送達の停止の際に基準値に戻り、基準値が確立された後に、様々な用量のＨＮＯ供与体を、１〜１００μｇ／ｋｇ／分の範囲内の用量速度で静脈内に施与し（連続的用量または用量漸増方式のいずれか）、様々な血行力学的指数を記録する。あるいはまた、この実験において、ＨＮＯ供与体を、５〜１０分の時間周期において０．１〜１ｇ／ｋｇの用量レベルにて吸入噴霧器を使用して投与する。血行力学的指数を、注入期間の間に様々な時点にて評価する。数人の患者に、偽薬をＨＮＯ供与体の代わりに二重盲検ランダム化方式で施与する。試行の様々な期間の間に採集されたデータから、肺および全身血管抵抗を計算する。
【０１９９】
本発明の特定の態様が、上記で、および下記で示した態様の１つ、いくつかまたはすべてにあらゆる組み合わせにおいて向けられ得ることは、当業者に明らかである。
【０２００】
本発明を、理解の明瞭さの目的のために例示および例によってある程度詳細に記載したが、本発明の真実の精神および範囲から逸脱せずに様々な変更がなされ得、等価なものが置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。したがって、記載および例を、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
【０２０１】
本明細書中に開示したすべての参考文献、刊行物、特許明細書および特許出願明細書は、それらの全体において参照によって本出願中に組込まれる。
【図１】
2013511556.tif 000031
【図２】
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【図３】
2013511556.tif 000033
【国際調査報告】
2013511556.tif 000034
2013511556.tif 000035
2013511556.tif 000036