(57)【要約】  その全ての立体異性体、そのＮ−オキシド、およびその塩を含む、式１【化１】2013513615.tif 000057（式中、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは本開示において定義される通りである）の化合物が開示されている。また、式１の化合物を含有する医薬組成物、および治療的に有効な量の本発明の化合物または組成物を適用することを含む、脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性により仲介される疾患または状態の治療方法も開示されている。
2013513615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2013513615.tif 000056
［式中、
Ａは、ＯまたはＳであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｘは、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｒ１は、フェニル、ナフタレニルもしくは１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル（それぞれ場合により、Ｒ５ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）、または５員〜６員ヘテロ芳香族環であり、環は、炭素原子、ならびに最大で２個までのＯ、最大で２個までのＳおよび最大で４個までのＮ原子から独立して選択される１〜４個のへテロ原子から選択される環員を含有し、環は、場合により、炭素原子環員上のＲ５ａおよび窒素原子環員上のＲ５ｂから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルコキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル；またはベンジル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾオキサゾール−３−イルまたは２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾチアゾール−３−イル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）；または５員〜６員ヘテロ芳香族環（環は、場合により、炭素原子環員上のＲ８ａおよび窒素原子環員上のＲ８ｂから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルチオまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルであり、
Ｇは５員ヘテロ芳香族環であり、環は、炭素原子、ならびに最大で２個までのＯ、最大で２個までのＳおよび最大で３個までのＮ原子から独立して選択される１〜３個のへテロ原子から選択される環員を含有し、環は、場合により、炭素原子上のＲ７ａおよび窒素原子上のＲ７ｂから選択される最大で１個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ７ｂは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルであるか、または
一対のＲ８ａおよびＲ３はこれらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、環は、炭素原子、ならびに最大で１個までのＯ、最大で１個までのＳおよび最大で１個までのＮから独立して選択される最大で２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、最大で２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、そして硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、環は、場合により、炭素原子環員上のＲ９ａおよび窒素原子環員上のＲ９ｂから独立して選択される最大で２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ８ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるか、または
一対のＲ８ｂおよびＲ３はこれらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、環は、炭素原子、ならびに最大で１個までのＯ、最大で１個までのＳおよび最大で１個までのＮから独立して選択される最大で２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、最大で２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、そして硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、環は、場合により、炭素原子環員上のＲ９ａおよび窒素原子環員上のＲ９ｂから独立して選択される最大で２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルチオであり、
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０、１または２であり、そして
Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚは独立して、０、１または２であるが、ただし、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚの合計は０、１または２であり、
ただし、ＸがＮの場合には、Ｇは炭素原子環員を介してＸに結合される］
の化合物、そのＮ−オキシドおよびその塩から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が提示１に示されるＵ−１〜Ｕ−５１から選択され、式中、ＲＶが炭素原子環員に結合する場合には、ＲＶはそれぞれ独立してＨおよびＲ５ａから選択され、ＲＶが窒素原子環員に結合する場合には、ＲＶはＨおよびＲ５ｂから選択され、そして左側に突出する結合標は式１のＡに結合し、
ｋが、０、１、２または３であり、
Ｒ４が、ベンジル、フェニルもしくはナフタレニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリル（それぞれ場合により、炭素原子環員上のＲ８ａおよび窒素原子環員上のＲ８ｂから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｇが提示２に示されるＧ−１〜Ｇ−４８から選択され、式中、ＲＹが炭素原子環員に結合する場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ａから選択され、ＲＹが窒素原子環員に結合する場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ｂから選択され、そして左側に突出する結合標は式１のＸに結合し、右側に突出する結合標は式１のイソオキサゾール環に結合し、
ｑが、０または１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＯであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＲ２ａであり、
Ｒ１が、Ｕ−２１およびＵ−３７〜Ｕ−５１から選択され、
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ２ａがＨであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４が、ベンジルもしくはフェニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニルもしくはチエニル（それぞれ場合により、炭素原子環員上のＲ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシであり、
Ｇが、Ｇ−２５〜Ｇ−３４およびＧ−４３〜Ｇ−４８から選択され、
Ｒ８ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルチオであり、
ｎが０または１であり、そして
ｑが０である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−３７、Ｕ−３８、Ｕ−３９、Ｕ−４２、Ｕ−４４、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニル環であり、
ｎが０であり、そして
ｍが０または１である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ３が、シアノまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして
Ｇが、Ｇ−２６、Ｇ−３４、Ｇ−４３およびＧ−４７から選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＵ−５０であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ＧがＧ−２６であり、そして
ｍが０である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
フェニル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシレート、および
２−クロロフェニル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジン−カルボキシレート
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
対象における脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性を阻害するための方法であって、式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩を該対象に投与して、該対象における脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性を阻害するのに十分な血清中濃度を達成することを含み、上記式中、
Ａが、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、
Ｗが、ＯまたはＳであり、
Ｘが、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｒ１が、フェニル、ナフタレニルもしくは１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル（それぞれ場合により、Ｒ５ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）、または５員〜６員ヘテロ芳香族環であり、環が、炭素原子、ならびに最大で２個までのＯ、最大で２個までのＳおよび最大で４個までのＮ原子から独立して選択される１〜４個のへテロ原子から選択される環員を含有し、環が、場合により、炭素原子環員上のＲ５ａおよび窒素原子環員上のＲ５ｂから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルコキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル；またはベンジル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾオキサゾール−３−イルまたは２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾチアゾール−３−イル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）；または５員〜６員ヘテロ芳香族環（環は、場合により、炭素原子環員上のＲ８ａおよび窒素原子環員上のＲ８ｂから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルチオまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり、
Ｇが５員ヘテロ芳香族環であり、環は、炭素原子、ならびに最大で２個までのＯ、最大で２個までのＳおよび最大で３個までのＮ原子から独立して選択される１〜３個のへテロ原子から選択される環員を含有し、環は、場合により、炭素原子上のＲ７ａおよび窒素原子上のＲ７ｂから選択される最大で１個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７ａが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ７ｂが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルであるか、または
一対のＲ８ａおよびＲ３が、これらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成
し、環が、炭素原子、ならびに最大で１個までのＯ、最大で１個までのＳおよび最大で１個までのＮから独立して選択される最大で２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、最大で２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、そして硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、環は、場合により、炭素原子環員上のＲ９ａおよび窒素原子環員上のＲ９ｂから独立して選択される最大で２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ８ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるか、または
一対のＲ８ｂおよびＲ３が、これらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、環は、炭素原子、ならびに最大で１個までのＯ、最大で１個までのＳおよび最大で１個までのＮから独立して選択される最大で２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、最大で２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、そして硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、環は、場合により、炭素原子環員上のＲ９ａおよび窒素原子環員上のＲ９ｂから独立して選択される最大で２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ９ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルチオであり、
Ｒ９ｂが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、０、１または２であり、そして
Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚが独立して、０、１または２であるが、ただし、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚの合計は０、１または２であり、
ただし、ＸがＮの場合には、Ｇは炭素原子環員を介してＸに結合される、
上記方法。
【請求項９】
Ａが、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１が提示１に示されるＵ−１〜Ｕ−５１から選択され、式中、ＲＶが炭素原子環員に結合する場合には、ＲＶはそれぞれ独立してＨおよびＲ５ａから選択され、ＲＶが窒素原子環員に結合する場合には、ＲＶはＨおよびＲ５ｂから選択され、そして左側に突出する結合標は式１のＡに結合し、
ｋが、０、１、２または３であり、
Ｒ４が、ベンジル、フェニルもしくはナフタレニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリル（それぞれ場合により、炭素原子環員上のＲ８ａおよび窒素原子環員上のＲ８ｂから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｇが提示２に示されるＧ−１〜Ｇ−４８から選択され、式中、ＲＹが炭素原子環員に結合する場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ａから選択され、ＲＹが窒素原子環員に結合する場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ｂから選択され、そして左側に突出する結合標は式１のＸに結合し、右側に突出する結合標は式１のイソオキサゾール環に結合し、
ｑが、０または１である、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＡがＯであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＲ２ａであり、
Ｒ１が、Ｕ−２１およびＵ−３７〜Ｕ−５１から選択され、
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ２ａがＨであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４が、ベンジルもしくはフェニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニルもしくはチエニル（それぞれ場合により、炭素原子環員上のＲ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシであり、
Ｇが、Ｇ−２５〜Ｇ−３４およびＧ−４３〜Ｇ−４８から選択され、
Ｒ８ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルチオであり、
ｎが０または１であり、そして
ｑが０である、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−３７、Ｕ−３８、Ｕ−３９、Ｕ−４２、Ｕ−４４、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される最大で３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
ｎが０であり、そして
ｍが０または１である、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ３が、シアノまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして
Ｇが、Ｇ−２６、Ｇ−３４、Ｇ−４３およびＧ−４７から選択される、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＵ−５０であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ＧがＧ−２６であり、そして
ｍが０である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、
フェニル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシレートおよび
２−クロロフェニル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジン−カルボキシレート
の群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）請求項８に記載の式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１つの他の治療薬とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）請求項８に記載の式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な成分とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
対象の疼痛を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項８に記載の式１の化合物、そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量の脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のイソオキサゾリル置換ピペリジンおよびピペラジン尿素およびカルバメート化合物、そのＮ−オキシドおよびこのような化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。また本発明は、これらの化合物を含有する組成物、および脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性に関連する疾患または状態の治療におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミドは、様々な細胞効果および生理的効果を有するシグナル伝達脂質の種類を表す。脂肪酸アミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）として知られている酵素によって、その対応する脂肪酸に加水分解される。ＦＡＡＨは、神経調節化合物のアナンダミドおよびオレアミドを含む多数の第１級および第２級脂肪酸アミドの加水分解に関与する、哺乳類の膜内在性セリンヒドロラーゼである。アナンダミドはカンナビノイド様の鎮痛特性を有することが示されており、刺激を受けたニューロンによって放出される。アナンダミドの効果および内在レベルは痛み刺激と共に増大し、痛みの神経伝達の抑制および行動的鎮痛（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉａ）において役割を有することが暗示される。脳内アナンダミドレベルを上昇させる小分子ＦＡＡＨ阻害薬は、痛み、炎症、不安症およびうつ病の動物モデルにおける効力が実証されている。ＦＡＡＨ阻害薬のさらなる説明およびその活性の評価方法は、非特許文献１、２、３、および４において見出すことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ａ．Ｈ．Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１１（２），４４１−４４８
【非特許文献２】Ａ．Ｊａｙａｍａｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，１４７（３），２８１−２８８
【非特許文献３】Ｓ．Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，９（１），７６−８１
【非特許文献４】Ｄ．Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００５，１０２（５１），１８６２０−１８６２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＦＡＡＨの阻害薬であり、広範な疾患、障害および状態（痛みを含む）の治療において有用である新規の化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１の化合物（全ての立体異性体を含む）、そのＮ−オキシド、およびその塩に関する：
【化１】
2013513615.tif 000003
式中、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｘは、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｒ１は、フェニル、ナフタレニルもしくは１，２−ベンゾイソオキサゾール−３イル（それぞれ場合により、Ｒ５ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、または５員〜６員ヘテロ芳香族環であり、この環は、炭素原子、ならびに２個までのＯ、２個までのＳおよび４個までのＮ原子から独立して選択される１〜４個のへテロ原子から選択される環員を含有し、この環は、場合により、Ｒ５ａ（炭素原子環員において）およびＲ５ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
【０００６】
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルコキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、またはベンジル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾオキサゾール−３イルもしくは２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾチアゾール−３イル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、または５員〜６員ヘテロ芳香族環であり、この環は、場合により、Ｒ８ａ（炭素原子環員において）およびＲ８ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルチオまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ
１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり、
Ｇは５員ヘテロ芳香族環であり、この環は、炭素原子、ならびに２個までのＯ、２個までのＳおよび３個までのＮ原子から独立して選択される１〜３個のへテロ原子から選択される環員を含有し、この環は、場合により、Ｒ７ａ（炭素原子において）およびＲ７ｂ（窒素原子において）から選択される１個までの置換基によって置換されていてもよく、
【０００７】
Ｒ７ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ７ｂは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルであるか、あるいは
一対のＲ８ａおよびＲ３はこれらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、この環は、炭素原子、ならびに１個までのＯ、１個までのＳおよび１個までのＮから独立して選択される２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、この環は、場合により、Ｒ９ａ（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ８ｂはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるか、あるいは
一対のＲ８ｂおよびＲ３はこれらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、この環は、炭素原子、ならびに１個までのＯ、１個までのＳおよび１個までのＮから独立して選択される２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、この環は、場合により、Ｒ９ａ（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ９ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルチオであり、
Ｒ９ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０、１または２であり、そして
Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚは独立して、０、１または２であるが、ただし、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚの合計は０、１または２であり、
ただし、ＸがＮの場合には、Ｇは炭素原子環員を介してＸに結合される。
【０００８】
また本発明は、治療的に有効な量の式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアと、場合によりさらなる治療薬とを含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
また本発明は、式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩を被験者に投与して、被験者の脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性を阻害するのに十分な血清中濃度を達成することを含む、脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性の阻害方法にも関する。
【００１０】
また本発明は、急性痛、慢性痛、神経障害痛、侵害受容性痛、炎症痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を含む、被験者の疾患、障害または状態の治療方法にも関し、式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量の脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬を被験者に投与することを含む。
【００１１】
また本発明は、急性痛、慢性痛、神経障害痛、侵害受容性痛、炎症痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を含む、ＦＡＡＨに仲介される疾患、障害または状態の治療において使用するための、治療的に有効な量の式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物にも関する。
【００１２】
また本発明は、急性痛、慢性痛、神経障害痛、侵害受容性痛、炎症痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を含む、ＦＡＡＨに仲介される疾患、障害または状態の治療のための薬剤の製造において使用するための、治療的に有効な量の式１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明は、ＦＡＡＨの活性を阻害するために有効な式１の化合物および薬学的に許容可能な塩に関する。ＦＡＡＨ活性の阻害は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、アナンダミド、オレアミド、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド（ｅｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）、およびＮ−オレオイルエタノールアミドなどの脂肪酸アミドのレベルの上昇を測定することによって測定することができる。また本発明は、治療的に有効な量の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物も含む。また本発明は、治療的に有効な量の式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１つまたは複数を被験者に投与することによって、急性痛、慢性痛、神経障害痛、侵害受容性痛、炎症痛、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を含む、被験者のＦＡＡＨに仲介される疾患、障害または状態を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で使用される場合、「被験者」という用語は、ヒトを含む哺乳類を指す。「治療する」という用語は、このような用語が適用される疾患、障害または状態を回復に向かわせる、軽減する、その進行を阻害する、または予防すること、あるいはこのような疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状を回復に向かわせる、軽減する、その進行を阻害する、または予防することを指す。「治療的に有効な量」という語句は被験者を治療するために使用され得る化合物の量を指し、この量は、とりわけ、被験者の体重および年齢ならびに投与経路に依存し得る。「賦形剤」または「補助剤」という用語は、医薬製剤中の活性医薬成分（ＡＰＩ）ではない任意の物質を指す。「医薬組成物」という語句は、１つまたは複数の原薬と、１つまたは複数の賦形剤との組み合わせを指す。「薬物製品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などの語句は、治療を必要としている被験者に投与される医薬組成物を指し、一般に、錠剤、カプセル、液体溶液または懸濁液、パッチ、フィルムなどの形態であり得る。
【００１５】
生理的な痛みは、外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するように設計された重要な保護メカニズムである。システムは特定の一次感覚ニューロンセットを通して作用し、末梢変換メカニズムを介した侵害性刺激によって活性化される（概説についてはＭｉｌｌａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９９，５７，１−１６４を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、特徴的に小さい直径の軸索であり、伝導速度が遅い。侵害受容器は侵害性刺激の強度、持続時間および質をコード化すると共に、その組織分布的に組織化された、脊髄への突起のおかげで刺激の位置もコード化する。侵害受容器は、Ａ−デルタ繊維（有髄）およびＣ繊維（無髄）の２つの主な種類を有する侵害受容神経繊維において見出される。侵害受容器の入力によって生じる活性は、後角における複雑な処理の後、直接または脳幹中継核を介して基底腹側視床へ、そして皮質上へ伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。
【００１６】
痛みは、一般に、急性または慢性に分類することができる。急性痛は突然始まり、短期的なものである（通常、１２週間以下）。急性痛は、通常、特定の損傷などの特定の原因に関連し、鋭く激しいことが多い。急性痛は、外科手術、歯科作業、挫傷または捻挫に起因する特定の損傷の後に生じ得る痛みの種類である。急性痛は、一般に、持続性の心理的応答を少しも生じない。対照的に、慢性痛は長期間の痛みであり、通常、３か月を超えて持続し、著しい心理的および感情的問題をもたらす。慢性痛の一般的な例は、神経障害痛（例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌の痛み、関節痛および慢性術後痛である。
【００１７】
疾患または外傷により身体組織への実質的な損傷が生じる場合、侵害受容器活性化の特性が変更され、損傷の周囲で局所的に、そして侵害受容器が終結する場所では中枢的に、末梢部に鋭敏化が存在する。これらの効果は、痛みの感覚の増大をもたらす。急性痛では、これらのメカニズムは、修復プロセスをより起こし易くし得る保護的な挙動を促進するのに有用であり得る。損傷が治癒すれば、感受性は正常に戻ることが予想される。しかしながら、多くの慢性痛状態では、過感受性は治癒プロセスよりもはるかに長く残り、これは多くの場合、神経系の損傷のためである。この損傷は、適応不全および異常活性に関連する感覚神経線維の異常をもたらすことが多い（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８８，１７６５−１７６８）。
【００１８】
臨床的な痛みは、患者の症状の中で不快で異常な感受性が重要な役割を有する場合に存在する。患者はきわめて多様である傾向にあり、種々の痛みの症状を示し得る。このような症状には、（１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であり得る自発痛、（２）侵害性刺激に対する過度の痛み反応（痛覚過敏）、ならびに（３）通常は無害な刺激によって生じる痛み（アロディニア−Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９４，１３−４４）が含まれる。種々の形態の急性痛および慢性痛を患っている患者は同様の症状を有し得るが、根底にあるメカニズムは異なり、従って、異なる治療戦略を必要とし得る。従って、痛みは、異なる病態生理に従って、侵害受容性痛、炎症痛および神経障害痛を含む多数の異なるサブタイプに分けることもできる。
【００１９】
侵害受容性痛は、組織損傷によって、あるいは損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激によって誘発される。痛みの求心性神経は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その終結レベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次にこれは、脊髄路を上って脳まで中継され、痛みはここで認知される（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９４，１３−４４）。侵害受容器の活性化は２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ繊維は迅速に伝達し、鋭痛および刺痛感覚に関与するが、無髄Ｃ繊維はより遅い速度で伝達し、鈍痛または疼痛を伝える。中程度〜重度の急性侵害受容性痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎からの痛み、術後痛（任意の種類の外科的処置の後の痛み）、外傷後の痛み、腎疝痛、癌の痛み、ならびに背痛の顕著な特徴である。癌の痛みは、腫瘍関連痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌治療に関連する痛み（例えば、化学療法後症候群、慢性の術後痛症候群または放射線照射後症候群）などの慢性痛であり得る。また癌の痛みは、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靱帯の異常が原因であり得る。背痛は自然に回復し得るが、一部の患者では、１２週間を超えて持続する場合に慢性状態となり、特に衰弱する可能性がある。
【００２０】
神経障害痛は、現在は、神経系における原発巣または機能障害によって開始または引き起こされる痛みであると定義される。神経損傷は外傷および疾患によって発生され得るので、「神経障害痛」という用語は、様々な病因を有する多数の障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連する痛みが含まれるがこれらに限定されない。神経障害痛は、保護的な役割を持たないので病理的である。最初の原因が消失してからかなり後になっても存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ  Ｌａｎｃｅｔ  １９９９，３５３，１９５９−１９６４）。神経障害痛の症状は同じ疾患を有する患者間でも異なることが多いので、治療するのが困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．１９９９，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７、Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ  Ｌａｎｃｅｔ  １９９９，３５３，１９５９−１９６４）。これらには、自発痛（連続的であり得る）、ならびに痛覚過敏（侵害性刺激に対する感受性の増大）およびアロディニア（通常は無害の刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発痛が含まれる。
【００２１】
炎症プロセスは、一連の複雑な生化学的および細胞的事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、腫脹および痛みをもたらす（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ，１９９４，４５−５６）。関節痛は最も一般的な炎症痛である。リウマチ様疾患は先進国において最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は分かっていないが、現在の仮説では、遺伝的因子および微生物学的因子の両方が重要であり得ることが示唆される（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，３９７−４０７）。ほとんど１６００万人の米国人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）または変性関節疾患を有していると推定されており、その大部分は６０歳を超えており、これは、集団の年齢が増加するにつれて４０００万人まで増大することが予想され、非常に大きな公衆衛生問題とされる（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２，３６，６７９−６８６、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ，１９９４，３８７−３９５）。変形性関節炎を有する大部分の患者は、関連する痛みのために医学的配慮を求めている。関節炎は心理社会的および身体的機能に著しい影響を与え、その後の生活における身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して起こる背痛の間欠的なエピソードから、脊椎、末梢関節およびその他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで様々である。
【００２２】
別の種類の炎症痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する痛みを含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する痛みである。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する痛みは、消化性内臓痛と、非消化性内臓痛とに分けることができる。一般に遭遇される痛みを引き起こす胃腸（ＧＩ）障害には、腸機能障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現在は中程度にしか制御されていない広範囲の病状が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、そしてＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらは全て一様に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する痛み、ならびに骨盤痛が挙げられる。
【００２３】
いくつかの種類の痛みは多数の病因を有し、従って２つ以上の領域に分類され得ることに注目すべきであり、例えば、背痛および癌の痛みは、侵害受容性および神経障害性の両方の要素を有する。他の種類の痛みとしては、筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害に起因する痛みと、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる痛みを含む、心臓および血管の痛みと、片頭痛（前兆のある片頭痛および前兆のない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭痛と、歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛とが挙げられる。
【００２４】
上記のように、本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、統合失調症および他の精神病性障害を含むＣＮＳ障害、気分障害、不安障害、睡眠障害、ならびにせん妄、認知症、および健忘障害などの認知障害を治療するために使用することができる。これらの障害の診断基準は、一般にＤＳＭマニュアルと呼ばれるＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、２０００年）において見出すことができる。
【００２５】
本開示の目的では、統合失調症および他の精神病性障害は、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、および物質誘発精神病性障害、ならびに神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性の運動障害を含む。
【００２６】
気分障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、小うつ病性障害、再発性短期抑うつ障害、統合失調症の精神病後抑うつ障害、および統合失調症を伴う大うつ病エピソードなどの抑うつ障害と、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環症、および統合失調症を伴う双極性障害などの双極性障害と、全身病状による気分障害と、物質誘発性の気分障害とを含む。
【００２７】
不安障害は、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状による不安障害、物質誘発性の不安障害、および混合性不安−抑うつ障害を含む。
【００２８】
睡眠障害は、睡眠異常（原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、睡眠遮断、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動）および睡眠時随伴症（悪夢障害、夜驚症障害、夢遊病障害、急速眼球運動、睡眠行動障害、および睡眠麻痺）などの原発性睡眠障害と、統合失調症、抑うつ障害、もしくは不安障害に関連する不眠症、または双極性障害に関連する過眠症を含む、別の精神障害に関連する睡眠障害と、全身病状による睡眠障害と、物質誘発性の睡眠障害とを含む。せん妄、認知症、ならびに健忘および他の認知障害は、全身病状によるせん妄、物質誘発性せん妄、および多数の病因によるせん妄と、アルツハイマー型の認知症、血管性認知症、全身病状による認知症、ヒト免疫不全ウイルス疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、他の全身病状による認知症、物質誘発性の持続性認知症、多数の病因による認知症と、全身病状による健忘障害、および物質誘発性の持続性健忘障害とを含む。
【００２９】
物質誘発性障害は、アルコール、アンフェタミンまたは同様に作用する交感神経作動薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジンまたは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミンと、特に、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬とを含む１つまたは複数の薬物または毒素の使用、これらの乱用、これらへの依存症、またはこれらからの離脱に起因するものを指す。
【００３０】
尿失禁は、排尿を制限または制御できないことによる不随意性または偶発的な尿もれを含む。尿失禁は、混合性尿失禁、夜尿症、溢流性尿失禁、腹圧性尿失禁、一過性尿失禁、および切迫性尿失禁を含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」という用語、またはこれらの他のあらゆる変化形は、明確に示されたあらゆる限定を条件として、非排他的な包含を網羅することが意図される。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセスまたは方法は、必ずしもこれらの要素だけに限定されるのではなく、明白に記載されていないか、あるいはこのような組成物、混合物、プロセスまたは方法に固有の他の要素も含み得る。
【００３２】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という移行句は、規定されていないあらゆる要素、工程、または成分を排除する。このような句が請求項の中にあれば、通常伴われる不純物を除いて、列挙されたもの以外の材料の包含に対してこの請求項は閉鎖されるであろう。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という語句が、序文の直後ではなく請求項の本文の一節に現れる場合、その節に示される要素が限定されるだけであって、他の要素は全体として請求項から排除されない。
【００３３】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という移行句は、文字通りに開示されたものに加えて、材料、工程、特徴、成分、または要素を含む組成物または方法を定義するために使用されるが、ただし、これらの付加的な材料、工程、特徴、成分、または要素は、特許請求された発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えないことを条件とする。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」との間の中間の立場をとる。
【００３４】
出願人が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの制約のない用語で発明またはその一部を定義した場合、（他に記載されない限り）その説明が、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語を用いてこのような発明を説明するようにも解釈されるべきであることは容易に理解されるはずである。
【００３５】
さらに、反対する明確な記載がない限り、「または（ｏｒ）」は包括的な「または」を指し、排他的な「または」を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在し）かつＢが偽である（または存在しない）、Ａが偽であり（または存在せず）かつＢが真である（または存在する）、ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【００３６】
また、本発明の要素または成分に先立つ不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または成分の例（すなわち、発生）の数に関して非限定的であることが意図される。そのため、「ａ」または「ａｎ」は１つまたは少なくとも１つを含むように読み取られるべきであり、要素または成分の単数の語形は、数が明らかに単数を意味しない限りは複数も含む。
【００３７】
上記の詳説において、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」などの複合語において使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、および種々のブチル異性体などの直鎖または分枝状アルキルを含む。「アルケニル」は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、および種々のブテニル異性体などの直鎖または分枝状アルケンを含む。また「アルケニル」は、１，２−プロパジエニルなどのポリエンも含む。「アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、および種々のブチニル異性体などの直鎖または分枝状アルキンを含む。
【００３８】
「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、および種々のブトキシ異性体を含む。「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、ならびに種々のプロピルチオおよびブチルチオ異性体などの分枝状または直鎖アルキルチオ部分を含む。「アルキルスルフィニル」は、アルキルスルフィニル基の両方のエナンチオマーを含む。「アルキルスルフィニル」の例としては、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（＝Ｏ）、および種々のブチルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（＝Ｏ）２、および種々のブチルスルホニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」は、直鎖または分枝状アルキルによって置換されたＮＨラジカルを含む。「アルキルアミノ」の例としては、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨおよび（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨが挙げられる。「ジアルキルアミノ」の例としては、（ＣＨ３）２Ｎ、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２ＮおよびＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）Ｎが挙げられる。「アルキルカルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）部分に結合された直鎖または分枝状アルキルを示す。「アルキルカルボニル」の例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）および（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）が挙げられる。
【００３９】
「アルコキシアルキル」は、アルキルにおけるアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルキル」の例としては、ＣＨ３ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）部分に結合されたアルキルオキシ置換を示す。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）、および種々のブトキシ−、ペントキシ−またはヘキソキシカルボニル異性体が挙げられる。「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子に結合および酸素原子を介して連結された直鎖または分枝状アルキルカルボニルを示す。「アルキルカルボニルオキシ」の例としては、
ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏおよび（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｏが挙げられる。
【００４０】
「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルコキシアルキルにおけるアルコキシ置換を示す。「アルコキシアルコキシアルキル」の例としては、ＣＨ３ＯＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ３ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ３ＯＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。
【００４１】
「アルキルチオアルキル」は、アルキルにおけるアルキルチオ置換を示す。「アルキルチオアルキル」の例としては、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２が挙げられ、「アルキルスルフィニルアルキル」および「アルキルスルホニルアルキル」は、それぞれ対応するスルホキシドおよびスルホンを含む。「アルキルカルボニルチオ」は、硫黄原子に結合および硫黄原子を介して連結された直鎖または分枝状アルキルカルボニルを示す。「アルキルカルボニルチオ」の例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｓおよび（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｓが挙げられる。
【００４２】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキルにおけるアルキルアミノ置換を示す。「アルキルアミノアルキル」の例としては、ＣＨ３ＮＨＣＨ２、ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」の例としては、（（ＣＨ３）２ＣＨ）２ＮＣＨ２、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＮＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。「アルキルアミノカルボニル」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）部分に結合された直鎖または分枝状アルキルアミノを示す。「アルキルアミノカルボニル」の例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）および種々のブチルアミノ−またはペンチルアミノカルボニル異性体が挙げられる。「ジアルキルアミノカルボニル」の例としては、（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＮＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＣ（＝Ｏ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＮＣ（＝Ｏ）が挙げられる。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、１つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」の例としては、ＨＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨおよびＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、単結合によって互いに連結された３〜８個の炭素原子からなる飽和炭素環式環を指す。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル部分におけるアルキル置換を示し、例えば、エチルシクロプロピル、ｉ−プロピルシクロブチル、メチルシクロペンチルおよびメチルシクロヘキシルを含む。「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル部分におけるシクロアルキル置換を示す。「シクロアルキルアルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、および直鎖または分枝状アルキル基に結合された他のシクロアルキル部分が挙げられる。「シクロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル部分におけるシクロアルコキシ置換を示す。「シクロアルコキシアルキル」の例としては、シクロプロピルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、および直鎖または分枝状アルキル基に結合された他のシクロアルコキシ部分が挙げられる。「シクロアルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル基におけるシクロアルキルアミノ置換を示す。「シクロアルキルアミノアルキル」の例としては、シクロプロピルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、および直鎖または分枝状アルキル基に結合された他のシクロアルキルアミノ部分が挙げられる。
【００４５】
「トリアルキルシリル」は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの、ケイ素原子に結合およびケイ素原子を介して連結された３つの分枝状および／または直鎖アルキルラジカルを含む。
【００４６】
単独での、または「ハロアルキル」などの複合語における、あるいは「ハロゲンによって置換されたアルキル」などの記載において使用される場合の「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの複合語において使用される場合、あるいは「ハロゲンによって置換されたアルキル」などの記載において使用される場合、前記アルキルは、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子によって部分的または完全に置換され得る。「ハロアルキル」または「ハロゲンによって置換されたアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「ハロアルキルスルフィニル」、「ハロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」などの用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、Ｃｌ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２およびＣＦ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨが挙げられる。「ハロアルキニル」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨＣｌ、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ、ＣＣｌ３Ｃ≡ＣおよびＦＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ、Ｆ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏが挙げられる。「ハロアルキルチオ」の例としては、ＣＣｌ３Ｓ、ＣＦ３Ｓ、ＣＣｌ３ＣＨ２ＳおよびＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓが挙げられる。「ハロアルキルスルフィニル」の例としては、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＣｌ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＦ３ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）およびＣＦ３ＣＦ２Ｓ（＝Ｏ）が挙げられる。「ハロアルキルスルホニル」の例としては、ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＣｌ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＦ３ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２およびＣＦ３ＣＦ２Ｓ（＝Ｏ）２が挙げられる。「ハロシクロアルキル」の例としては、クロロシクロプロピル、フルオロシクロブチルおよびクロロシクロヘキシルが挙げられる。
【００４７】
置換基内の炭素原子の総数は、接頭辞「Ｃｉ〜Ｃｊ」によって示され、ここで、ｉおよびｊは１〜１０の数である。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルは、メチルスルホニルからブチルスルホニルまでを指定し、Ｃ２アルコキシアルキルはＣＨ３ＯＣＨ２を指定し、Ｃ３アルコキシアルキルは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２を指定し、そしてＣ４アルコキシアルキルは全部で４つの炭素原子を含有するアルコキシ基によって置換されたアルキル基の種々の異性体を指定し、例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２が含まれる。
【００４８】
環などの基と関連される「非置換」という用語は、この基が式１の残りの部分へのその１つまたは複数の結合以外には置換基を有さないことを意味する。「場合により置換されていてもよい」という用語は、置換基の数がゼロであり得ることを意味する。他に記載されない限り、場合により置換されていてもよい基は、利用可能な任意の炭素または窒素原子において水素原子を非水素置換基で置き換えることによって、収容可能な数と同数の任意的な置換基によって置換され得る。一般に、任意的な置換基の数（存在する場合）は１〜３個の範囲である。本明細書で使用される場合、「場合により置換されていてもよい」という用語は、「置換または非置換される」という語句または「（非）置換される」という用語と交換可能に使用される。
【００４９】
任意的な置換基の数は、表現される制限によって限定され得る。例えば、「場合により、炭素原子環員においてＲ９ａから独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよい」という語句は、（可能性のある結合点の数が許せば）０、１または２個の置換基が存在し得ることを意味する。同様に、「場合により、炭素原子環員においてＲ５ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい」という語句は、利用可能な結合点の数が許せば０、１、２または３個の置換基が存在し得ることを意味する。置換基の数に対して明記される範囲（例えば、提示１においてｋは０〜３の整数）が、置換基が利用可能な環上の位置の数を超える場合（例えば、提示１のＵ−１２では２つの位置だけが（Ｒｖ）ｋに利用可能である）、範囲の実際の上限は、利用可能な位置の数であることが分かる。
【００５０】
置換基の数が１を超え得ることを示す下付き文字を有する置換基によって基が置換される場合、前記置換基（１つを超える場合）は、定義される置換基の群から独立して選択される（例えば、提示１における（Ｒｖ）ｋ、ｋは１、２、または３である）。場合により結合され得る置換基を示す下付き文字を有する置換基、例えば（Ｒ３）ｍ（式中、ｍはゼロであり得る）によって基が置換される場合、水素が可変基の定義で列挙されているかどうかに関係なく、水素はその位置に存在し得る。基が、水素であり得る置換基、例えばＲ２ａを含有する場合、この置換基が水素であれば、これは、前記基が置換されていないことと同等であると認識される。基における１つまたは複数の位置が「置換されていない」または「非置換である」と言われる場合、水素原子が結合されて自由原子価を取る。
【００５１】
「環員」という用語は、環または環系の骨格を形成する原子（例えば、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）または他の部分（例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）またはＳ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚ）を指す。
【００５２】
「芳香族」は、環原子のそれぞれが本質的に同一平面にあり、環平面に垂直なｐ軌道を有し、そして（４ｎ＋２）π電子（ｎは正の整数である）は環と関連してヒュッケル則に従うことを示す。芳香族環系は、環系の少なくとも１つの環が芳香族である炭素環式または複素環式環系を示す。芳香族複素環式環系は、環系の少なくとも１つの環が芳香族である複素環式環系を示す。
【００５３】
「炭素環式環」という用語は、環骨格を形成する原子が炭素からのみ選択された環を示す。他に記載されない限り、炭素環式環は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和環であり得る。完全に不飽和の炭素環式環がヒュッケル則を満たす場合、前記環は「芳香族環」とも呼ばれる。「飽和炭素環式」は、単結合によって互いに連結された炭素原子からなる骨格を有する環を指し、他で指定されない限り、残りの炭素原子価は水素原子で占められる。
【００５４】
「複素環式環」、「複素環」または「複素環式環系」という用語は、環骨格を形成する少なくとも１つの原子が炭素ではなく、例えば、窒素、酸素または硫黄である環または環系を示す。通常、複素環式環は、２個以下の窒素、２個以下の酸素および２個以下の硫黄を含有する。他に記載されない限り、複素環式環は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和環であり得る。完全に不飽和の複素環式環がヒュッケル則を満たす場合、前記環は、「ヘテロ芳香族環」または「芳香族複素環式環」とも呼ばれる。他に記載されない限り、複素環式環および環系は、利用可能な任意の炭素または窒素における水素の置換によって前記炭素または窒素を介して結合され得る。
【００５５】
「発明の概要」に記載されるように、一対のＲ８ａおよびＲ３置換基は、別個の置換基である可能性に加えて、結合されて環を形成することもできる。Ｒ８ａおよびＲ３を結び付けることによって形成される環の部分は、置換基Ｒ８ａおよびＲ３が結合された２つの炭素原子を環員として含む、５員、６員または７員を含有することができる。他の３〜５個の環員は、一緒になったＲ８ａおよびＲ３置換基の対によって提供される。これらの他の環員は、炭素原子、ならびに１個までのＯ、１個までのＳ、１個までのＮから独立して選択される２個までのへテロ原子から選択され、ここで、２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから選択され、各環は、場合により、Ｒ９（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよい。この定義において、ヘテロ原子環員の数はゼロでもよいので、へテロ原子は任意的である。式１に関連する化合物はＮ−オキシド誘導体も含むので、窒素原子環員はＮ−オキシドとして酸化されていてもよい。一緒になったＲ８ａおよびＲ３の対によって形成される環系の部分は、場合により、Ｒ９ａ（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよい。
【００５６】
「発明の概要」に記載されるように、一対のＲ８ｂおよびＲ３置換基は、別個の置換基である可能性に加えて、結合されて環を形成することもできる。Ｒ８ｂおよびＲ３を結び付けることによって形成される環の部分は、置換基Ｒ８ｂおよびＲ３が結合された炭素および窒素原子を環員として含む、５員、６員または７員を含有することができる。他の３〜５個の環員は、一緒になったＲ８ｂおよびＲ３置換基の対によって提供される。これらの他の環員は、炭素原子、ならびに１個までのＯ、１個までのＳ、１個までのＮから独立して選択される１〜２個のへテロ原子から選択され、ここで、２個までの炭素原子環員は、Ｃ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、硫黄原子環員は、（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから選択され、各環は、場合により、Ｒ９（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよい。この定義において、式１に関連する化合物はＮ−オキシド誘導体も含むので、窒素原子環員はＮ−オキシドとして酸化されていてもよい。一緒になったＲ８ｂおよびＲ３の対によって形成される環系の部分は、場合により、Ｒ９ａ（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよい。
【００５７】
芳香族および非芳香族複素環式環および環系の調製を可能にするために様々な種類の合成方法が当該技術分野において知られており、広範な概説については、全８巻のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編集長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４と、全１２巻のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編集長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６とが参照される。
【００５８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体異性体として存在することができる。種々の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が含まれる。当業者は、１つの立体異性体が他の立体異性体に対して濃縮されたとき、または他の立体異性体から分離されたときにより活性であり得る、および／または有益な効果を示し得ることを認識するであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離、濃縮、および／または選択的に調製する方法を知っている。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体として、あるいは光学的に活性な形態で存在し得る。例えば、式１は、Ｒ４が結合される炭素原子においてキラル中心を有する。２つのエナンチオマーは、アスタリスク（＊）で識別されるキラル中心を有する式１’および式１”で示される。
【００５９】
【化２】
2013513615.tif 000004
【００６０】
式１の化合物は、ラセミ混合物、例えば等量の式１’および１”のエナンチオマーを含む。さらに、式１の化合物は、式１のエナンチオマーがラセミ混合物と比べて濃縮された化合物を含む。また、式１の化合物の本質的に純粋なエナンチオマー、例えば式１’および式１”も含まれる。
【００６１】
式１の化合物は、付加的なキラル中心を含むことができる。例えば、Ｒ２およびＲ３などの置換基および他の分子構成要素はそれ自体がキラル中心を含有し得る。本発明は、これらの付加的なキラル中心において、ラセミ混合物ならびに濃縮された立体配置および本質的に純粋な立体配置を含む。
【００６２】
本明細書に描かれる分子描写は、立体化学を描写するための標準的な慣例に従う。立体配置を示すために、図の平面から上方向に観察者に向かう結合は実線のくさびで示され、くさびの幅広端部は、図の平面から観察者に向かって上方向にある原子に結合される。図の平面の下方向に観察者から離れた結合は点線のくさびで示され、くさびの幅狭端部は、観察者から離れた原子に結合される。一定幅の線は、実線または破線のくさびで示される結合に対して反対または中立の方向を有する結合を示し、また一定幅の線は分子または分子の一部の中の結合を描写し、特定の立体配置が指定されることは意図されない。
【００６３】
エナンチオマー濃縮される場合、一方のエナンチオマーは他方よりも多い量で存在し、濃縮の程度は、（２ｘ−１）・１００％で定義されるエナンチオマー過剰率（「ｅｅ」）という語句によって定義することができ、ここでｘは混合物中の主要なエナンチオマーのモル分率である（例えば、２０％のｅｅは６０：４０比のエナンチオマーに相当する）。
【００６４】
好ましくは、本発明の式１の組成物は、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、より好ましくは少なくとも７５％のエナンチオマー過剰率、さらにより好ましくは少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、そして最も好ましくは少なくとも９４％のエナンチオマー過剰率を有する、より活性な異性体を有する。特に注目すべきは、より活性な異性体のエナンチオマー的に純粋な実施形態である。
【００６５】
式１の化合物は、式１中のアミド結合（例えば、Ｃ（＝Ｗ）−Ｎ）の回りの結合が制限されているために１つまたは複数の配座異性体として存在し得る。式１の化合物は、配座異性体の混合物を含む。さらに、式１の化合物は、１つの配座異性体が他に対して濃縮された化合物を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、式１のＮ−オキシド誘導体を含む。窒素はオキシドへの酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするので、全ての窒素含有複素環がＮ−オキシドを形成できるとは限らないことを当業者は認識するであろう。当業者はＮ−オキシドを形成することができる窒素含有複素環を認識するであろう。また当業者は、第３級アミンがＮ−オキシドを形成できることも認識するであろう。複素環および第３級アミンのＮ−オキシドの調製のための合成方法は当業者には非常によく知られており、過酢酸およびｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、およびジメチルジオキシランなどのジオキシランによる複素環および第３級アミンの酸化が含まれる。Ｎ−オキシドの調製のためのこれらの方法は、文献に広く記載および概説されており、例えば、Ｔ．Ｌ．ＧｉｌｃｈｒｉｓｔのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ７４８−７５０，Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓと、Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．ＳｔａｎｏｖｎｉｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３，ｐｐ１８−２０，Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ  ａｎｄ  Ａ．ＭｃＫｉｌｌｏｐ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓと、Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ  ａｎｄ  Ｂ．Ｒ．Ｔ．ＫｅｅｎｅのＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４３，ｐｐ１４９−１６１，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓと、Ｍ．Ｔｉｓｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．ＳｔａｎｏｖｎｉｋのＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．９，ｐｐ２８５−２９１，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓと、Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｓ．Ｇ．ＷｅｒｓｔｉｕｋのＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２２，ｐｐ３９０−３９２，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓとが参照される。
【００６７】
環境および生理学的条件下で、化合物の塩はその対応する非塩形態と平衡状態にあるので、塩が非塩形態の生物学的有用性を共有することは、当業者に認められている。本発明の混合物および組成物を形成する化合物が、酸性または塩基性部分を含有する場合、様々な種類の塩を形成することができ、そしてこれらの塩は、菌・カビ性植物病原体によって引き起こされる植物病害を防除するために本発明の混合物および組成物において有用である（すなわち、農業的に適している）。化合物がアミン官能基などの塩基性部分を含有する場合、塩は、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸または吉草酸などの無機または有機酸との酸付加塩を含む。化合物がカルボン酸またはフェノールなどの酸性部分を含有する場合、塩は、ピリジン、トリエチルアミンもしくはアンモニアなどの有機もしくは無機塩基と形成された塩、またはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはバリウムのアミド、水素化物、水酸化物、もしくは炭酸塩を含む。
【００６８】
本明細書において記載され、特に指定された化合物は、薬学的に許容可能な複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。塩は酸付加塩および塩基塩を含む。
【００６９】
薬学的に許容可能な酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族、モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩などが含まれる。このような塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、アルミタート（ａｌｍｉｔａｔｅ）、パモ酸、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【００７０】
薬学的に許容可能な塩基塩には、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンならびにアミンを含む塩基から誘導される塩が含まれる。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、およびアルミニウム（Ａｌ３＋）が挙げられる。適切なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、およびプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩および塩基塩の議論については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａＩ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９が参照され、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）も参照される。
【００７１】
本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、完全に非晶質から完全に結晶性の範囲の固体状態の連続体で存在し得る。またこれらは非溶媒和および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）とを含む分子複合体を説明する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容可能な溶媒和物は、溶媒が同位体置換され得る（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）溶媒和物を含む。
【００７２】
有機化合物の溶媒和物および水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャネル、および金属イオン配位の溶媒和物および水和物を区別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）が参照される。孤立部位溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子によって互いとの直接接触から孤立されているものである。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子に隣接している格子チャネル中にある。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は金属イオンに結合される。
【００７３】
溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水または溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。このような場合、非化学量論が標準になるであろう。
【００７４】
式１、その立体異性体、そのＮ−オキシド、およびその塩から選択される化合物は通常２つ以上の形態で存在し、従って、式１は、式１が表す化合物の全ての結晶形態および非結晶形態を含む。非結晶形態は、ワックスおよびガムなどの固体である実施形態、ならびに溶液および溶融物などの液体である実施形態を含む。結晶形態は、本質的に単一の結晶型を表す実施形態、および多形体の混合物（すなわち、種々の結晶型）を表す実施形態を含む。「多形体」という用語は、異なる結晶形態で結晶化し得る化合物の特定の結晶形態を指し、これらの形態は、結晶格子内の分子の異なる配列および／または立体構造を有する。多形体は同一の化学組成を有することができるが、これらは、共結晶化した水または他の分子の存在または不在（格子内で弱くまたは強く結合され得る）のために組成が異なることもある。多形体は、結晶形状、密度、硬度、色、化学安定性、融点、吸湿性、懸濁性、溶解速度および生物学的利用能などの化学的、物理的および生物学的特性が異なり得る。式１で表される化合物の多形体が、式１で表される同一の化合物の別の多形体または多形体の混合物と比べて、有益な効果（例えば、有用な製剤の調製への適合性、生物学的性能の改善）を示し得ることは当業者により認識されるであろう。式１で表される化合物の特定の多形体の調製および単離は、例えば、選択された溶媒および温度を用いる結晶化を含む当業者に知られている方法によって達成することができる。
【００７５】
本明細書における化合物および薬学的に許容可能なその塩は、化合物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）として存在することもできる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物−宿主包含複合体）および共結晶が含まれる。後者は、通常、非共有結合の相互作用を介して互いに結合された中性分子成分の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶は、融解結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、あるいは成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製することができる。例えば、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４  １７，１８８９−１８９６が参照される。多成分複合体の一般的な概説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５，６４，１２６９−８８が参照される。
【００７６】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグおよび代謝産物を含む。「プロドラッグ」は、体内で代謝されるときに所望の薬理活性を有する化合物への転化を受ける化合物を指す。プロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載されるように、薬理活性化合物中に存在する適切な官能性を「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」で置換することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、本明細書における化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。プロドラッグのさらなる議論については、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４（１９７５）およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）が参照される。
【００７７】
「代謝産物」は、薬理活性化合物を投与したときに体内で形成される化合物を指す。例としては、本明細書中の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第２級アミノ、第１級アミノ、フェノール、およびカルボン酸誘導体、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩（それぞれ、メチル、アルコキシ、第３級アミノ、第２級アミノ、フェニル、およびアミド基を有する）が挙げられる。
【００７８】
また本明細書において記載される化合物は、少なくとも１つの原子が、同じ原子数を有するが自然界で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換された全ての薬学的に許容可能な同位体変化形も含む。本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩に包含させるために適切な同位体としては、例えば、水素の同位体（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素の同位体（１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、窒素の同位体（１３Ｎおよび１５Ｎなど）、酸素の同位体（１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど）、硫黄の同位体（３５Ｓなど）、フッ素の同位体（１８Ｆなど）、塩素の同位体（３６Ｃｌなど）、ヨウ素の同位体（１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）が挙げられる。同位体変化形（例えば重水素、２Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性（例えば、体内半減期の増大または投薬必要量の低減）に起因する特定の治療的利点を提供し得る。さらに、開示される化合物の特定の同位体変化形は放射性同位体（例えばトリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を取り込むことができ、これは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他の場所に記載されたプロセスに類似したプロセスによって調製することができる。
【００７９】
「発明の概要」に記載される本発明の実施形態には、以下に記載されるものが含まれる。以下の実施形態において、式１はそのＮ−オキシドおよびその塩を含み、「式１の化合物」への言及は、実施形態においてさらに定義されない限り、「発明の概要」において明記される置換基の定義を含む。
【００８０】
実施形態１．  脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性により仲介される疾患、障害、または状態を患っているか、またはそれを診断された被験者を治療するための「発明の概要」に記載される方法であって、このような治療を必要としている被験者に、式１の化合物から選択される有効量の化合物を投与することを含む方法。
【００８１】
実施形態２．  ＡがＯまたはＳである、実施形態１の方法。
【００８２】
実施形態３．  ＡがＯまたはＮＲ６である、実施形態１の方法。
【００８３】
実施形態３ａ．  Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ４ハロアルキニルである、実施形態３の方法。
【００８４】
実施形態４．  Ｒ６がＨである、実施形態３ａの方法。
【００８５】
実施形態５．  ＡがＯまたはＮＨである、実施形態１〜４のいずれか１つの方法。
【００８６】
実施形態６．  ＡがＯである、実施形態５の方法。
【００８７】
実施形態７．  ＡがＮＨである、実施形態５の方法。
【００８８】
実施形態８．  ＷがＯである、実施形態１〜７のいずれか１つの方法。
【００８９】
実施形態９．  ＸがＣＲ２ａまたはＮである、実施形態１〜８のいずれか１つの方法。
【００９０】
実施形態１０．  ＸがＣＲ２ａである、実施形態９の方法。
【００９１】
実施形態１０ａ．  Ｒ２ａがＨである、実施形態９の方法。
【００９２】
実施形態１１．  ＸがＮである、実施形態９の方法。
【００９３】
実施形態１２．  Ｒ１が、提示１
【化３】
2013513615.tif 000005
【００９４】
【化４】
2013513615.tif 000006
【００９５】
【化５】
2013513615.tif 000007
【００９６】
（式中、ＲＶが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＶはそれぞれ独立してＨおよびＲ５ａから選択され、ＲＶが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＶはＨおよびＲ５ｂから選択され（例えば、Ｕ−５、Ｕ−６、Ｕ−９、Ｕ−１０、Ｕ−１１、Ｕ−１６、Ｕ−１７、Ｕ−１８、Ｕ−２６、Ｕ−２７またはＵ−３０）、そして左側に突出する結合は式１のＡに結合され、ｋは０、１、２または３である）
に示されるＵ−１〜Ｕ−５１から選択される、実施形態１〜１１のいずれか１つの方法。
【００９７】
実施形態１３．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシである、実施形態１〜１２のいずれか１つの方法。
【００９８】
実施形態１４．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである、実施形態１３の方法。
【００９９】
実施形態１５．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシである、実施形態１４の方法。
【０１００】
実施形態１６．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、実施形態１５の方法。
【０１０１】
実施形態１７．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、実施形態１６の方法。
【０１０２】
実施形態１８．  Ｒ５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルである、実施形態１〜１７のいずれか１つの方法。
【０１０３】
実施形態１９．  Ｒ５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１８の方法。
【０１０４】
実施形態２０．  Ｒ５ｂがそれぞれメチルである、実施形態２０の方法。
【０１０５】
実施形態２１．  ＲＶがＨである、実施形態１２の方法。
【０１０６】
実施形態２２．  ｋが０である、実施形態１２の方法。
【０１０７】
実施形態２３．  Ｒ１が、Ｕ−２１およびＵ−３７〜Ｕ−５１から選択される、実施形態１２〜２２のいずれか１つの方法。
【０１０８】
実施形態２４．  Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−３７、Ｕ−３８、Ｕ−３９、Ｕ−４２、Ｕ−４４、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択される、実施形態２３の方法。
【０１０９】
実施形態２５．  Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択される、実施形態２４の方法。
【０１１０】
実施形態２６．  Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである、実施形態１〜２５のいずれか１つの方法。
【０１１１】
実施形態２７．  ｎが０または１である、実施形態１〜２６のいずれか１つの方法。
【０１１２】
実施形態２８．  ｎが０である、実施形態２７の方法。
【０１１３】
実施形態２９．  各Ｒ３が、単独である（すなわち、Ｒ８ａまたはＲ８ｂと一緒にならない）場合に、独立してシアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態１〜２８のいずれか１つの方法。
【０１１４】
実施形態３０．  各Ｒ３が、単独である場合に、独立してシアノまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである、実施形態２９の方法。
【０１１５】
実施形態３１．  各Ｒ３が単独である（すなわち、Ｒ８ａまたはＲ８ｂと一緒にならない）、実施形態１〜３１のいずれか１つの方法。
【０１１６】
実施形態３２．  ｍが０または１である、実施形態１〜３１のいずれか１つの方法。
【０１１７】
実施形態３３．  ｍが０である、実施形態３２の方法。
【０１１８】
実施形態３４．  Ｒ４が、ベンジル、フェニルもしくはナフタレニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリル（それぞれ場合により、Ｒ８ａ（炭素原子環員において）およびＲ８ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）である、実施形態１〜３３のいずれか１つの方法。
【０１１９】
実施形態３５．  Ｒ４が、ベンジルもしくはフェニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニルもしくはチエニル（それぞれ場合により、炭素原子環員においてＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）である、実施形態３４の方法。
【０１２０】
実施形態３６．  Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、実施形態３５の方法。
【０１２１】
実施形態３７．  Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、実施形態３６の方法。
【０１２２】
実施形態３８．  Ｒ４がフェニルである、実施形態３７の方法。
【０１２３】
実施形態３９．  各Ｒ８ａが、単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）場合に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルチオである、実施形態１〜３７のいずれか１つの方法。
【０１２４】
実施形態４０．  各Ｒ８ａが、単独である場合に、独立して、ハロゲン、メチル、ハロメチルまたはメトキシである、実施形態４１の方法。
【０１２５】
実施形態４１．  各Ｒ８ａが単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）、実施形態１〜４０のいずれか１つの方法。
【０１２６】
実施形態４２．  各Ｒ８ｂが、単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）場合に、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態１〜３４のいずれか１つの方法。
【０１２７】
実施形態４３．  各Ｒ８ｂが、単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）場合にメチルである、実施形態４２の方法。
【０１２８】
実施形態４４．  各Ｒ８ｂが単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）、実施形態１〜４３のいずれか１つの方法。
【０１２９】
実施形態４５．  Ｇが、提示２
【化６】
2013513615.tif 000008
【０１３０】
【化７】
2013513615.tif 000009
【０１３１】
（式中、ＲＹが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ａから選択され、ＲＹが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ｂから選択され、そし
て左側に突出する結合は式１のＸに結合され、右側に突出する結合は式１のイソオキサゾール環に結合され、ｑは０または１である）
に示されるＧ−１〜Ｇ−４８から選択される、実施形態１〜４４のいずれか１つの方法。
【０１３２】
実施形態４６．  ＲＹがＨである、実施形態４５の方法。
【０１３３】
実施形態４７．  ｑが０である、実施形態４５の方法。
【０１３４】
実施形態４８．  Ｇが、Ｇ−２５〜Ｇ−３４およびＧ−４３〜Ｇ−４８から選択される、実施形態４５〜４７のいずれか１つの方法。
【０１３５】
実施形態４９．  Ｇが、Ｇ−２６、Ｇ−３４、Ｇ−４３およびＧ−４７から選択される、実施形態４８の方法。
【０１３６】
上記の実施形態１〜４９および本明細書中に記載される他の任意の実施形態を含む本発明の実施形態は任意の形で組み合わせることができ、実施形態における変数の説明は、実施形態においてさらに定義されない限り、治療方法だけでなく、式１の化合物、式１の化合物の調製に有用な出発化合物および中間化合物、ならびに式１の化合物を含む組成物にも関連する。実施形態１〜４９の組み合わせは、以下のものによって説明される：
【０１３７】
実施形態Ａ１．
脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性により仲介される疾患、障害、または状態を患っているか、またはそれを診断された被験者を治療するための「発明の概要」に記載される方法であって、このような治療を必要としている被験者に、式１
（式中、
Ａは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、提示１に示されるＵ−１〜Ｕ−５１から選択され、ここで、ＲＶが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＶはそれぞれ独立してＨおよびＲ５ａから選択され、ＲＶが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＶはＨおよびＲ５ｂから選択され、そして左側に突出する結合は式１のＡに結合され、
ｋは、０、１、２または３であり、
Ｒ４は、ベンジル、フェニルもしくはナフタレニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリル（それぞれ場合により、Ｒ８ａ（炭素原子環員において）およびＲ８ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｇは、提示２に示されるＧ−１〜Ｇ−４８から選択され、ここで、ＲＹが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ａから選択され、ＲＹが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ｂから選択され、そして左側に突出する結合は式１のＸに結合され、右側に突出する結合は式１のイソオキサゾール環に結合され、そして
ｑは、０または１である）
の化合物から選択される有効量の化合物を投与することを含む方法。
【０１３８】
実施形態Ａ２．
ＡがＯであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＲ２ａであり、
Ｒ１が、Ｕ−２１およびＵ−３７〜Ｕ−５１から選択され、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ２ａがＨであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４が、ベンジルもしくはフェニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニルもしくはチエニル（それぞれ場合により、炭素原子環員においてＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシであり、
Ｇが、Ｇ−２５〜Ｇ−３４およびＧ−４３〜Ｇ−４８から選択され、
Ｒ８ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルチオであり、
ｎが０または１であり、そして
ｑが０である、
実施形態Ａ１の方法。
【０１３９】
実施形態Ａ３．
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−３７、Ｕ−３８、Ｕ−３９、Ｕ−４２、Ｕ−４４、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
ｎが０であり、そして
ｍが０または１である、
実施形態Ａ２の方法。
【０１４０】
実施形態Ａ４．
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ３が、シアノまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして
Ｇが、Ｇ−２６、Ｇ−３４、Ｇ−４３およびＧ−４７から選択される、
実施形態Ａ３の方法。
【０１４１】
実施形態Ａ５．
Ｒ１がＵ−５０であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ＧがＧ−２６であり、そして
ｍが０である、
実施形態Ａ４の方法。
【０１４２】
特定の実施形態は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性により仲介される疾患、障害、または状態を患っているか、またはそれを診断された被験者を治療するための「発明の概要」に記載される方法であって、このような治療を必要としている被験者に、
フェニル−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシラート、および
２−クロロフェニル−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジン−カルボキシラート
からなる群から選択される有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１４３】
また本発明の実施形態は、以下に記載される実施形態Ｂ１〜Ｂ３５も含む。
【０１４４】
実施形態Ｂ１．
Ａが、ＯまたはＳであり、
Ｗが、ＯまたはＳであり、
Ｘが、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｒ１が、フェニル、ナフタレニルもしくは１，２−ベンゾイソオキサゾール−３イル（それぞれ場合により、Ｒ５ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、または５員〜６員ヘテロ芳香族環であり、この環は、炭素原子、ならびに２個までのＯ、２個までのＳおよび４個までのＮ原子から独立して選択される１〜４個のへテロ原子から選択される環員を含有し、この環は、場合により、Ｒ５ａ（炭素原子環員において）およびＲ５ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルコキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシアルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルチオアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルフィニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルアミノアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、またはベンジル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾオキサゾール−３イルもしくは２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾチアゾール−３イル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、または５員〜６員ヘテロ芳香族環であり、この環は、場合により、Ｒ８ａ（炭素原子環員において）およびＲ８ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８ジアルキルア
ミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルカルボニルチオまたはＣ３〜Ｃ６トリアルキルシリルであり、
Ｒ５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルであり、
Ｇが５員ヘテロ芳香族環であり、この環は、炭素原子、ならびに２個までのＯ、２個までのＳおよび３個までのＮ原子から独立して選択される１〜３個のへテロ原子から選択される環員を含有し、この環は、場合により、Ｒ７ａ（炭素原子において）およびＲ７ｂ（窒素原子において）から選択される１個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ７ａが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ７ｂが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ８ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルであるか、あるいは
一対のＲ８ａおよびＲ３が、これらが結合する原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、この環は、炭素原子、ならびに１個までのＯ、１個までのＳおよび１個までのＮから独立して選択される２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、硫黄原子環員はＳ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、この環は、場合により、Ｒ９ａ（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ８ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるか、あるいは
一対のＲ８ｂおよびＲ３が、これらが結合する原子と一緒になって、５員〜７員環を形成し、この環は、炭素原子、ならびに１個までのＯ、１個までのＳおよび１個までのＮから独立して選択される２個までのへテロ原子から選択される環員を含有し、ここで、２個までの炭素原子環員はＣ（＝Ｏ）およびＣ（＝Ｓ）から独立して選択され、硫黄原子環員は、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚから独立して選択され、この環は、場合により、Ｒ９ａ（炭素原子環員において）およびＲ９ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される２個までの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ９ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルチオであり、
Ｒ９ｂが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１０が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニルであり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、０、１または２であり、そして
Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚが独立して、０、１または２であるが、ただし、Ｓ（＝Ｏ）ｕ（＝ＮＲ１０）ｚの場合のｕおよびｚの合計は０、１または２であり、
ただし、ＸがＮの場合には、Ｇは炭素原子環員を介してＸに結合される、
式１の化合物。
【０１４５】
実施形態Ｂ２．  ＡがＯである、実施形態Ｂ１の化合物。
【０１４６】
実施形態Ｂ３．  ＷがＯである、実施形態Ｂ１またはＢ２の化合物。
【０１４７】
実施形態Ｂ４．  Ｘが、ＣＲ２ａまたはＮである、実施形態Ｂ１〜Ｂ３のいずれか１つの化合物。
【０１４８】
実施形態Ｂ５．  ＸがＮである、実施形態Ｂ４の化合物。
【０１４９】
実施形態Ｂ６．  ＸがＣＲ２ａである、実施形態Ｂ４の化合物。
【０１５０】
実施形態Ｂ７．  Ｒ２ａがＨである、実施形態Ｂ６の化合物。
【０１５１】
実施形態Ｂ８．  Ｒ１が、提示１
【化８】
2013513615.tif 000010
【０１５２】
【化９】
2013513615.tif 000011
【０１５３】
【化１０】
2013513615.tif 000012
【０１５４】
（式中、ＲＶが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＶはそれぞれ独立してＨおよびＲ５ａから選択され、ＲＶが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＶはＨおよびＲ５ｂから選択され（例えば、Ｕ−５、Ｕ−６、Ｕ−９、Ｕ−１０、Ｕ−１１、Ｕ−１６、Ｕ−１７、Ｕ−１８、Ｕ−２６、Ｕ−２７またはＵ−３０）、そして左側に突出する結合は式１のＡに結合され、ｋは０、１、２または３である）
に示されるＵ−１〜Ｕ−５１から選択される、実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つの化合物。
【０１５５】
実施形態Ｂ９．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシである、実施形態Ｂ１〜Ｂ８のいずれか１つの化合物。
【０１５６】
実施形態Ｂ１０．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである、実施形態Ｂ９の化合物。
【０１５７】
実施形態Ｂ１１．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、実施形態Ｂ１０の化合物。
【０１５８】
実施形態Ｂ１２．  Ｒ５ａがそれぞれ独立して、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、実施形態Ｂ１１のいずれか１つの化合物。
【０１５９】
実施形態Ｂ１３．  Ｒ５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルコキシアルキルである、実施形態Ｂ１〜Ｂ１２のいずれか１つの化合物。
【０１６０】
実施形態Ｂ１４．  Ｒ５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態Ｂ１３の化合物。
【０１６１】
実施形態Ｂ１５．  各Ｒ５ｂがメチルである、実施形態Ｂ１４の化合物。
【０１６２】
実施形態Ｂ１６．  各ＲＶがＨである、実施形態Ｂ８の化合物。
【０１６３】
実施形態Ｂ１７．  各ｋが０である、実施形態Ｂ８の化合物。
【０１６４】
実施形態Ｂ１８．  Ｒ１が、Ｕ−２１およびＵ−３７〜Ｕ−５１から選択される、実施形態Ｂ８〜Ｂ１７のいずれか１つの化合物。
【０１６５】
実施形態Ｂ１９．  Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−３７、Ｕ−３８、Ｕ−３９、Ｕ−４２、Ｕ−４４、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択される、実施形態Ｂ１８の化合物。
【０１６６】
実施形態Ｂ２０．  Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択される、実施形態Ｂ１９の化合物。
【０１６７】
実施形態Ｂ２１．  Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである、実施形態Ｂ１〜Ｂ２０のいずれか１つの化合物。
【０１６８】
実施形態Ｂ２２．  ｎが０または１である、実施形態Ｂ１〜Ｂ２１のいずれか１つの化合物。
【０１６９】
実施形態Ｂ２３．  ｎが０である、実施形態Ｂ２２の化合物。
【０１７０】
実施形態Ｂ２４．  各Ｒ３が、単独である（すなわち、Ｒ８ａまたはＲ８ｂと一緒にならない）場合に、独立してシアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態Ｂ１〜Ｂ２３のいずれか１つの化合物。
【０１７１】
実施形態Ｂ２５．  各Ｒ３が、単独である場合に、独立してシアノまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである、実施形態Ｂ２４の化合物。
【０１７２】
実施形態Ｂ２６．  各Ｒ３が単独である（すなわち、Ｒ８ａまたはＲ８ｂと一緒にならない）、実施形態Ｂ１〜Ｂ２５のいずれか１つの化合物。
【０１７３】
実施形態Ｂ２７．  ｍが０または１である、実施形態Ｂ１〜Ｂ２６のいずれか１つの化合物。
【０１７４】
実施形態Ｂ２８．  Ｒ４が、ベンジル、フェニルもしくはナフタレニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリル（それぞれ場合により、Ｒ８ａ（炭素原子環員において）およびＲ８ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）である、実施形態Ｂ１〜Ｂ２７のいずれか１つの化合物。
【０１７５】
実施形態Ｂ２９．  Ｒ４が、ベンジルもしくはフェニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニルもしくはチエニル（それぞれ場合により、炭素原子環員においてＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）である、実施形態Ｂ２８の化合物。
【０１７６】
実施形態Ｂ３０．  Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、実施形態Ｂ２９の化合物。
【０１７７】
実施形態Ｂ３１．  各Ｒ８ａが、単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）場合に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルチオである、実施形態Ｂ１〜Ｂ３０のいずれか１つの化合物。
【０１７８】
実施形態Ｂ３２．  各Ｒ８ａが、単独である場合に、独立してハロゲン、メチル、ハロメチルまたはメトキシである、実施形態Ｂ３１の化合物。
【０１７９】
実施形態Ｂ３３．  各Ｒ８ａが単独である（すなわち、Ｒ３と一緒にならない）、実施形態Ｂ１〜Ｂ３２のいずれか１つの化合物。
【０１８０】
実施形態Ｂ３４．  Ｇが、提示２
【化１１】
2013513615.tif 000013
【０１８１】
【化１２】
2013513615.tif 000014
【０１８２】
（式中、ＲＹが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ａから選択され、ＲＹが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ｂから選択され、そして左側に突出する結合は式１のＸに結合され、右側に突出する結合は式１のイソオキサゾール環に結合され、ｑは０または１である）
に示されるＧ−１〜Ｇ−４８から選択される、実施形態Ｂ１〜Ｂ３３のいずれか１つの化合物。
【０１８３】
実施形態Ｂ３５．  Ｇが、Ｇ−２５〜Ｇ−３４およびＧ−４３〜Ｇ−４８から選択される、実施形態Ｂ３４の化合物。
【０１８４】
実施形態Ｂ３６．  Ｇが、Ｇ−２６、Ｇ−３４、Ｇ−４３およびＧ−４７から選択される、実施形態Ｂ３５の化合物。
【０１８５】
実施形態Ｂ３７．  ＲＹがＨである、実施形態Ｂ３６の化合物。
【０１８６】
実施形態Ｂ３８．  ｑが０である、実施形態Ｂ３１のいずれか１つの化合物。
【０１８７】
実施形態Ｂ１〜Ｂ３８の組み合わせは、以下のものによって説明される：
【０１８８】
実施形態Ｃ１．
Ｒ１が、提示１に示されるＵ−１〜Ｕ−５１から選択され、ここで、ＲＶが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＶはそれぞれ独立してＨおよびＲ５ａから選択され、ＲＶが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＶはＨおよびＲ５ｂから選択され、そして左側に突出する結合は式１のＡに結合され、
ｋが０、１、２または３であり、
Ｒ４が、ベンジル、フェニルもしくはナフタレニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリル（それぞれ場合により、Ｒ８ａ（炭素原子環員において）およびＲ８ｂ（窒素原子環員において）から独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｇが、提示２に示されるＧ−１〜Ｇ−４８から選択され、ここで、ＲＹが炭素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ａから選択され、ＲＹが窒素原子環員に結合される場合には、ＲＹはＨおよびＲ７ｂから選択され、そして左側に突出する結合は式１のＸに結合され、右側に突出する結合は式１のイソオキサゾール環に結合され、そして
ｑが０または１である、
実施形態Ｂ１の化合物。
【０１８９】
実施形態Ｃ２．
ＡがＯであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＲ２ａであり、
Ｒ１が、Ｕ−２１およびＵ−３７〜Ｕ−５１から選択され、
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであり、
Ｒ２ａがＨであり、
Ｒ３がそれぞれ独立して、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４が、ベンジルもしくはフェニル（それぞれ場合により、Ｒ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）、またはピリジニルもしくはチエニル（それぞれ場合により、炭素原子環員においてＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシであり、
Ｇが、Ｇ−２５〜Ｇ−３４およびＧ−４３〜Ｇ−４８から選択され、
Ｒ８ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルチオであり、
ｎが０または１であり、そして
ｑが０である、
実施形態Ｃ１の化合物。
【０１９０】
実施形態Ｃ３．
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−３７、Ｕ−３８、Ｕ−３９、Ｕ−４２、Ｕ−４４、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ４が、場合によりＲ８ａから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニル環であり、
ｎが０であり、そして
ｍが０または１である、
実施形態Ｃ２の化合物。
【０１９１】
実施形態Ｃ４．
Ｒ１が、Ｕ−２１、Ｕ−５０およびＵ−５１から選択され、
Ｒ３が、シアノまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、そして
Ｇが、Ｇ−２６、Ｇ−３４、Ｇ−４３およびＧ−４７から選択される、
実施形態Ｃ３の化合物。
【０１９２】
実施形態Ｃ５．
Ｒ１がＵ−５０であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５ａがそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ＧがＧ−２６であり、そして
ｍが０である、
実施形態Ｃ４の化合物。
【０１９３】
特定の実施形態は、
フェニル−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシラート、および
２−クロロフェニル−４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジン−カルボキシラート
からなる群から選択される式１の化合物を含む。
【０１９４】
スキーム１〜１２に記載される以下の方法および変化形の１つまたは複数を用いて、式１の化合物を調製することができる。以下の式１〜２６の化合物中の（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、ｎおよびｍ）の定義は、他に言及されない限り、「発明の概要」において上記で定義された通りである。
【０１９５】
スキーム１に示されるように、式１の化合物（式中、ＡがＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６がＨ以外である）は、酸捕捉剤の存在下、式２のクロロギ酸、チオクロロギ酸、塩化カルバモイルまたはチオ塩化カルバモイルを式３のアミンとカップリングさせることによって調製することができる。典型的な酸捕捉剤には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどのアミン塩基が含まれる。他の捕捉剤としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化物、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの炭酸塩が挙げられる。特定の場合には、ポリマー結合Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびポリマー結合４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどのポリマー担持酸捕捉剤を使用することが有用である。式３のアミンの酸性塩もこの反応において使用可能であるが、ただし、少なくとも２当量の酸捕捉剤が存在することを条件とする。アミンとの塩を形成するために使用される典型的な酸としては、塩酸、シュウ酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。次のステップでは、式１（ＷはＯである）のカルバメートおよび尿素は、五硫化リンまたは２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）などの様々な標準のチオ化試薬（ｔｈｉａｔｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて式１（ＷはＳである）のチオカルバメートおよびチオ尿素に転化させることができる。式２のクロロギ酸、チオクロロギ酸、塩化カルバモイルまたはチオ塩化カルバモイルは既知であるか、あるいは当業者に知られている方法によって調製することができる。
【０１９６】
【化１３】
2013513615.tif 000015
【０１９７】
また式１の化合物は、スキーム２に示されるように、式４のアミン、チオールまたはヒドロキシル化合物と、式５のカルバモイルまたはチオ塩化カルバモイルまたはイミダゾールとの反応によって調製することもできる。Ｙが塩素である場合、反応は、通常、酸捕捉剤の存在下で実行される。典型的な酸捕捉剤には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどのアミン塩基が含まれる。他の捕捉剤としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化物、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの炭酸塩が挙げられる。式５（式中、ＹはＣｌ）のカルバモイルまたはチオ塩化カルバモイルはそれぞれ、ホスゲンもしくはチオホスゲン、またはこれらの等価物による処理によって、式３のアミンから調製することができ、式５（式中、Ｙはイミダゾール−１−イル）のカルバモイルまたはチオカルバモイルイミダゾールは、当業者に知られている一般的な方法に従って、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは１，１’−チオカルボニルジイミダゾールによる処理によって、それぞれ式３のアミンから調製することができる。またチオカルバメートは、Ｙ．Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，２５５１−２５５４により記載されるように、ジスルフィド、アミンおよび一酸化炭素のパラジウム触媒反応によって形成することもできる。式４のアミン、チオールまたはヒドロキシル化合物は既知であるか、あるいは当業者によって調製することができる。
【０１９８】
【化１４】
2013513615.tif 000016
【０１９９】
式１の化合物（式中、ＡはＮＨ）は、スキーム３に示されるように、式３のアミンと、式６のイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応によってそれぞれ調製することができる。この反応は、通常、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、周囲温度で実行される。
【０２００】
【化１５】
2013513615.tif 000017
【０２０１】
式１の特定の化合物（式中、ＸはＣＲ２であり、Ｇは、窒素原子を介してＸを含有する環に連結される）は、スキーム４に示されるように、塩基の存在下、式７のＸを含有する環上の適切な脱離基Ｙ１を式８の窒素含有複素環により置換することによって調製することができる。適切な塩基には水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムが含まれ、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中、０〜８０℃で実行される。式７の化合物の適切な脱離基は、臭化物、ヨウ化物、メシレート（ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３）、トリフレート（ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３）などを含み、式７の化合物は、当該技術分野において知られている一般的な方法を用いて、対応する化合物（式中、Ｙ１はＯＨ）から調製することができる。
【０２０２】
【化１６】
2013513615.tif 000018
【０２０３】
式１の化合物（式中、ＸはＮ）は、スキーム５に示されるように、式９の化合物と、式１０の複素環式ハロゲン化物またはトリフレート（ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３）との反応によって調製することができる。反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中、０〜８０℃において、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実行される。式１０の化合物（式中、Ｙ１はトリフレート）は、当業者に知られている方法によって、対応する化合物（Ｙ１はＯＨ）から調製することができる。
【０２０４】
【化１７】
2013513615.tif 000019
【０２０５】
また式１の化合物は、スキーム６に示されるように、適切に官能基化された式１１の化合物と、適切に官能基化された式１２の化合物との反応によって調製することもできる。官能基Ｙ２およびＹ３は、アルデヒド、ケトン、エステル、酸、アミド、チオアミド、ニトリル、アミン、アルコール、チオール、ヒドラジン、オキシム、アミジン、アミドキシム（ａｍｉｄｅｏｘｉｍｅ）、オレフィン、アセチレン、ハロゲン化物、ハロゲン化アルキル、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ボロン酸、ボロネートなどの部分から選択されるが、これらに限定されず、これらは、適切な反応条件下で、種々の複素環式環Ｇの構成を可能にするであろう。一例として、式１１の化合物（式中、Ｙ２はチオアミド基である）と、式１２の化合物（式中、Ｙ３はブロモアセチル基である）との反応は式１の化合物（式中、Ｇはチアゾール環である）を生じるであろう。合成文献には、５員ヘテロ芳香族環（例えば、提示２のＧ−１〜Ｇ−４８）を形成するための多数の一般的方法が記載されており、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４−６，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｖｏｌ．２−４，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６、およびｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ編，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋが参照される。式１１の中間体（式中、Ｘは炭素原子であり、Ｙ２はＢｒ、Ｉ、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである）を使用して、芳香環とのクロスカップリング反応において使用するための有機亜鉛試薬を調製することが記載されており、例えば、Ｓ．Ｂｅｌｌｏｔｔｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８，３７９−３８０、およびＭ．Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５，１７９４−１７９８が参照される。当業者には、所望の複素環式環Ｇを構成するための適切な官能基の選択方法が分かる。
【０２０６】
【化１８】
2013513615.tif 000020
【０２０７】
式１の化合物（式中、Ｇは窒素原子を介してイソオキサゾリン環に連結される）は、スキーム７に記載されるように、塩基の存在下、式１４のイソオキサゾリン上のハロゲン脱離基Ｙ４を式１３の化合物により置換することによって調製することができる。適切な塩基には水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムが含まれ、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中、約０〜８０℃の間の温度で実行される。式１４の化合物は既知であるか、あるいは当該技術分野において知られているようにジハロホルムアルドキシムと適切なビニル化合物とを反応させることによって調製することができる。
【０２０８】
【化１９】
2013513615.tif 000021
【０２０９】
また式１の化合物は、スキーム８に示されるように、塩基の存在下、式１５のクロロオキシムと、式１６のオレフィンとの反応によって調製することもできる。反応は、中間体ニトリルオキシドを介して進行する。オレフィンによるニトリルオキシドの付加環化のための一般的な手順は、化学文献において十分に立証されている。関連の参考文献については、Ｌｅｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２，６，５０８−５０９およびＫａｎｅｍａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，１０５７−１０６４、ならびにそこで引用された参考文献が参照される。式１５のクロロオキシムは、当業者に知られているように、対応するアルデヒドをヒドロキシルアミンで処理した後、Ｎ−クロロスクシンアミドなどの適切な塩素化剤による塩素化によって調製することができる。式１６の化合物は既知であるか、あるいは当該技術分野において知られている一般的な方法によって調製することができる。
【０２１０】
【化２０】
2013513615.tif 000022
【０２１１】
式３のアミンは、スキーム９に示されるように、脱保護反応によって式１７の化合物（式中、Ｙ５はアミン保護基である）から調製することができる。スキーム９の方法のために多彩なアミン保護基が適しており（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１が参照される）、適切な保護基の選択は、化学合成分野において当業者に明らかであろう。脱保護の後、式３のアミンは、当該技術分野において知られている一般的な方法によって、その酸性塩または遊離アミンとして単離することができる。
【０２１２】
【化２１】
2013513615.tif 000023
【０２１３】
式１７の多数の化合物が、上記のスキーム４〜８に記載された方法と類似の方法によって調製可能である（式中、基Ｒ１Ａ（Ｃ＝Ｗ）−は、Ｙ５によって置換される）ことは、当業者により認められるであろう。従って、式７、９、１１、１３および１５に相当する化合物（式中、基Ｒ１Ａ（Ｃ＝Ｗ）−はＹ５によって置換される）は、式１の化合物を調製するために有用な中間体である。
【０２１４】
式１８のチオアミドは、式１および１７の化合物を調製するために特に有用な中間体である。式１８のチオアミドは、スキーム１０に示されるように、式１９の対応するニトリル（式中、Ｘは炭素原子であり、Ｙ７はニトリル部分であり）に硫化水素を添加することによって調製することができる。スキーム１０の方法は、ピリジン、ジエチルアミンまたはジエタノールアミンなどのアミンの存在下、式１９の化合物を硫化水素と接触させることによって実行することができる。あるいは、硫化水素は、そのアルカリ金属またはアンモニアとの二硫化塩の形態で使用することができる。この種類の反応は、文献において十分に立証されており、例えば、欧州特許第６９６５８１号明細書が参照される。
【０２１５】
【化２２】
2013513615.tif 000024
【０２１６】
スキーム１０に同様に示されるように、式１８のチオアミドは、Ｊ．Ｌ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０３７−５０５４により記載されるように、式１９の化合物（式中、Ｘは窒素原子であり、Ｙ７はＨである）およびチオカルボニルジイミダゾールの反応の後、アンモニアで処理することによって調製することができる。
【０２１７】
式２４のハロメチルイソオキサゾリンケトンも式１の特定のキラル化合物を調製するために特に有用な中間体である。式２４のハロメチルイソオキサゾリンケトンは、スキーム１１に示される多段階反応シーケンスによって調製することができる。
【０２１８】
スキーム１１は分割剤の使用がなくても実行可能であり、式２１の化合物が式２０ａのラセミ類似体に直接転化され、これが次に、式２３および２４のラセミ類似体ならびに式１の特定のラセミ化合物を調製するために使用可能であることは、当業者により認められるであろう。
【０２１９】
【化２３】
2013513615.tif 000025
【０２２０】
式２１のラセミカルボン酸の調製は、好ましくは、わずかに過剰の水酸化ナトリウムを用いて、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの水混和性の共溶媒中、約２５〜４５℃において、対応する式２０の化合物の周知の塩基性または酸性加水分解方法に従って達成することができる。生成物は、反応混合物のｐＨを約１〜３に調整してからろ過または抽出することによって、場合により蒸発による有機溶媒の除去後に単離することができる。式２１のラセミカルボン酸は、シンコニン、ジヒドロシンコニンまたはこれらの混合物などの適切なキラルアミン塩基のジアステレオマー塩の古典的な分別結晶によって分割することができる。約８５：１５比のシンコニン−ジヒドロシンコニン混合物は、例えば、式２２の（Ｒ）−配置カルボン酸（式中、Ｒ４はフェニル基で置換されている）を溶解性の低い塩として提供するので、特に有用である。さらに、これらのキラルアミン塩基は、商業的な規模で容易に入手可能である。式２４のハロメチルケトンは、まず、テトラヒドロフランおよびトルエンなどの適切な溶媒または溶媒混合物中、約０〜２０℃において、純粋なエナンチオマー（すなわち、式２０ａ）としての、またはエナンチオマー濃縮またはラセミ混合物における式２０の対応するアミドを、１モル当量のハロゲン化メチルマグネシウム（グリニャール試薬）と反応させることによって調製することができ、式２３の粗ケトン生成物は、酸水溶液による反応停止、抽出、および濃縮によって単離することができる。次に、式２３の粗ケトンは、塩化スルフリルなどの試薬によりハロゲン化されて、式２４のクロロメチルケトン（式中、Ｙ１はＣｌである）を生じるか、あるいは分子臭素によりハロゲン化されて、式２４の対応するブロモメチルケトン（式中、Ｙ１はＢｒである）を生じる。式２４のハロメチルケトンは、ヘキサンまたはメタノールなどの溶媒からの結晶化によって精製することもできるし、あるいはさらに精製することなく式１８のチオアミドとの縮合反応において使用されて、式１の化合物（Ｇはチアゾール環である）を形成することもできる。
【０２２１】
式２０のイソオキサゾリンカルボキサミドは、スキーム１２に示されるように、式２５の対応する塩化ヒドロキサモイルと、式２６のオレフィン誘導体との付加環化によって調製することができる。
【０２２２】
【化２４】
2013513615.tif 000026
【０２２３】
この方法では、３つの反応成分（式２５および２６の化合物、ならびに塩基）は全て、式２５の塩化ヒドロキサモイルの加水分解または二量体化を最小限にするように接触される。１つの典型的な手順では、トリエチルアミンなどの第３級アミン塩基、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくはリン酸塩などの無機塩基のいずれかであり得る塩基は式２６のオレフィン誘導体と混合され、付加環化が比較的速い速度で進行する温度、通常は５〜２５℃の間の温度で式２５の塩化ヒドロキサモイルが徐々に添加される。あるいは、塩基は他の２つの成分（式２５および２６の化合物）に徐々に添加することもできる。この代替手順は、式２５の塩化ヒドロキサモイルが反応媒体中に実質的に不溶性である場合に好ましい。反応媒体中の溶媒は、水またはトルエン、ヘキサンまたはさらにオレフィン誘導体（過剰に使用される）などの不活性有機溶媒であり得る。生成物は、ろ過または水による洗浄の後、溶媒を蒸発させることによって、塩副産物から分離することができる。粗生成物は結晶化によって精製することもできるし、あるいは粗生成物はスキーム１１の方法で直接使用することもできる。式２０の化合物は、対応する式２３のメチルケトンおよび式２４のハロメチルケトンに対する有用な前駆体であり、スキーム１１に示されるように、加水分解、分割、メチルケトン合成およびハロゲン化によって、式２３および２４の化合物の分割されたエナンチオマーを調製するためにも有用である。
【０２２４】
式１の化合物を調製するための上記のいくつかの試薬および反応条件は、中間体に存在する特定の官能性に適合しないかもしれないことが認識される。これらの場合には、保護／脱保護シーケンスまたは官能基の相互転換を合成に取り込むことが、所望の生成物を得るのに役立つであろう。保護基の使用および選択は、化学合成の当業者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１が参照される）。当業者は、いくつかの場合には、任意の個々のスキームに示されるように所与の試薬を導入した後に、式１の化合物の合成を完了するために詳細に説明されていない追加の所定の合成ステップを実施する必要があるかもしれないことを認識するであろう。当業者は、式１の化合物を調製するために提供された特定のシーケンスにより暗示される以外の順序で上記スキームに示されるステップの組み合わせを実施する必要があるかもしれないことも認識するであろう。
【０２２５】
当業者は、式１の化合物および本明細書に記載される中間体が、置換基を付加するためまたは現存する置換基もしくは環内の酸化状態を変更するために、種々の求電子、求核、ラジカル、有機金属、酸化、および還元反応にさらされ得ることも認識するであろう。
【０２２６】
さらなる詳細がなくても、前述の説明を用いる当業者は本発明をその最大限まで利用できると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例に過ぎず、何にせよ決して本開示を限定しないと解釈されるべきである。以下の実施例におけるステップは、合成変換全体における各ステップのための手順を示し、各ステップのための出発材料は、必ずしも特定の調製作業によって調製されていなくてもよく、その手順は他の実施例またはステップにおいて記載される。クロマトグラフィ溶媒混合物または他で示された場合を除いて、百分率は重量による。クロマトグラフィ溶媒混合物についての割合および百分率は、他に記載されない限り体積による。１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍで報告され、「ｓ」は１重項を意味し、「ｄ」は２重項を意味し、「ｔ」は３重項を意味し、「ｑ」は４重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は２重項の２重項を意味し、「ｄｔ」は２重項の３重項を意味し、「ｂｒｓ」は広い１重項を意味する。
【実施例】
【０２２７】
実施例１
フェニル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物１１）の調製
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
エタノール（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−（４−ホルミル−２−チアゾリル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドロキシルアミンの水溶液（５０重量％、０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、その間に、反応混合物は均一になった。得られた反応溶液を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈した。スチレン（０．５７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した後、Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）（次亜塩素酸ナトリウム水溶液）（１０．５ｍＬ）を３時間にわたって何回かに分けて添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌してからろ過した。ろ過により集めた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄してから風乾して、表題化合物を白色粉末（６１０ｍｇ）として得た。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、より多くの表題化合物を黄色の油（８５０ｍｇ）として得た。油をジエチルエーテル（４ｍＬ）で希釈し、静置すると、表題化合物が白色固体（２３３ｍｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）４．２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０２２８】
ステップＢ：４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］ピペリジンの調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシレート（すなわち、ステップＡの生成物）（０．８１５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌して、ゴム状の沈殿物を得た。メタノールを添加して沈殿物を溶解させ、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水との間で分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を透明油（０．３１ｇ）として得た。これは、静置すると凝固した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
ステップＣ：フェニル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
−５℃に冷却したジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］ピペリジン（すなわち、ステップＢの生成物）（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって液滴で添加した。反応混合物を−５℃で３０分間攪拌してから、室温まで温めさせた。２時間後に、混合物を１Ｎの塩酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮して、表題化合物を白色フォーム（４．３ｇ）として得た。１ｇのサンプルをエタノール（２０ｍＬ）から結晶化させて、１２３〜１２５℃で融解する白色粉末（０．８１ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例２
４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンカルボキサミド（化合物１）の調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］ピペリジン（すなわち、実施例１、ステップＢの生成物）（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を添加し、溶液を３日間静置させた。得られた固体をろ過し、熱いメタノール中に溶解させ、室温まで冷却させて、無色の結晶（０．３０ｇ）を得た。この材料を３５℃でエタノール（５ｍＬ）から結晶化させて、表題化合物を、１４０〜１４５℃で融解する白色粉末（０．１８ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ，９Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
実施例３
４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−１−ピペリジンカルボチオアミド（化合物７５）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］ピペリジン（すなわち、実施例１、ステップＢの生成物）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，５−ジメチルフェニルイソチオシアネート（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、濃縮し、酢酸メチル（４ｍＬ）中に溶解させ、０℃で一晩維持し、ろ過して、表題化合物を、１２０〜１２３℃で融解する白色粉末（１．３５ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
実施例４
４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリ
ル］−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（化合物７０）の調製
ステップＡ：１，１−ジメチルエチル４−（アミノチオキソメチル）−１−ピペラジン−カルボキシレートの調製
室温のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のチオカルボニルジイミダゾール（２．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌してから、さらに２時間５５℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約２０ｍＬのテトラヒドロフランが残るまで減圧下で濃縮した。次に、２Ｍのアンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ）により残渣を処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）により粉砕して、白色沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、乾燥させて、１．５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２３３】
ステップＢ：３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソプロパンイミドイル塩化物の調製
１５℃における２Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液（４００ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（１００ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（５５ｇ、０．５３ｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。１ＨＮＭＲにより反応の進行をモニターして、約８５％の転化が得られ、ビスニトロソ化副生成物は３％以下であった。反応混合物を減圧下で濃縮して半固体が残り、次にこれをｎ−ＢｕＣｌで十分にすすいだ。得られた固体をろ過により集めて、７７ｇの表題化合物を白色固体として得た。ろ液をさらに減圧下で濃縮して、半固体残渣が得られ、これを追加のｎ−ＢｕＣｌですすいだ。得られた固体をろ過により集めて、さらに１５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９６（ｓ，２Ｈ）、１３．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３４】
ステップＣ：２−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）エタノンの調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のスチレン（６．７９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３２．１ｇ、粉末）の混合物に、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソプロパンイミドイル塩化物（すなわち、ステップＢの生成物）（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を１０回に分けて２０分間にわたって添加した。次に、反応混合物をさらに１時間攪拌し、ろ過した。ろ過した固体をアセトニトリルですすぎ、合わせたろ液を減圧下で濃縮して油が残り、これを、まずヘキサン、そして次に１−クロロブタンにより粉砕して、１３．６ｇの表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０２３５】
ステップＤ：１，１−ジメチルエチル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジンアセテートの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）エタノン（すなわち、ステップＣの生成物）（０．４５０ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル４−（アミノ−チオキソメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（すなわち、ステップＡの生成物）（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０４ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中２０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィによって粗残渣を精製して、７００ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２３６】
ステップＥ：１−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−ピペラジン塩酸塩の調製
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジンアセテート（すなわち、ステップＤの生成物）（０．７ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２Ｍの塩化水素のメタノール溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。得られた白色沈殿物をろ過し、乾燥させて、５００ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４１-７．２９（ｍ，６Ｈ）、９．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２３７】
ステップＦ：４−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミドの調製
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジメチルアニリン（０．０６１６ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリホスゲン（０．０３０８ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を０℃で３時間攪拌した。１−［４−（４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル）−２−チアゾリル］ピペラジン塩酸塩（すなわち、ステップＥの生成物）（０．１６ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を０℃において液滴で添加してから、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により粗生成物を精製して、表題化合物が白色固体（０．１７ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，８Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ）、５．７４−５．６９（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０２３８】
実施例５
１−［４−［４−［（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル］−２−チアゾリル］−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２，５−ジメチルフェニル］カルボキサミド（化合物１７）の調製
ステップＡ：４，５−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボキサミドの調製
トルエン（１５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソエタンイミドイル塩化物（Ｅ．Ｒａｌｅｉｇｈの米国特許第３，５５７，０８９号明細書の手順に従って調製）（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびスチレン（６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を７〜１０℃の間に維持しながら１時間にわたって、水（２５ｍＬ）中の炭酸水素カリウム（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１０ｍＬのトルエンで希釈し、さらに１０分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。スチレンが全く残らなくなるまで有機層を減圧下で濃縮して、８．７ｇの表題化合物を薄黄色の油として得た。この化合物は、次の反応において使用するのに十分な純度を有していた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２３９】
ステップＢ：４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボン酸の調製
メタノール（３００ｍＬ）中の４，５−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボキサミド（すなわち、実施例５、ステップＡの生成物）（６０．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応混合物の温度を４５℃に維持しながら、水酸化ナトリウム水溶液（４４ｇの、５０ｍＬの水中５０重量％ＮａＯＨ水）を３０分間にわたって液滴で添加した。反応混合物を室温まで冷却させ、一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの水で処理した。濃塩酸を用いて反応混合物のｐＨを約１．０に調整した。粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出した。酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンにより粉砕した。得られた沈殿物をろ過し、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４６．５ｇの表題化合物を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
ステップＣ：（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾール−カルボン酸のシンコニン塩の調製
メタノール（７０ｍＬ）中のラセミ体４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボン酸（すなわち、実施例５、ステップＢの生成物）（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃に加熱し、反応混合物の温度を５３〜５７℃の間に維持しながら２０分間にわたって、シンコニン（約１５％のジヒドロシンコニンを含有、１４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０分間にわたって室温まで冷却させてから、水（３５ｍＬ）を３０分間にわたって液滴で添加した。得られたスラリーを１０℃に冷却し、ろ過した。フィルターケーキを１０ｍＬの２５％メタノール水で２回洗浄し、風乾して、８．５２ｇの表題化合物を固体として得た。生成物のジアステレオマー比は、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ  ＨＰＬＣカラムにおけるキラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析を用いて、約９９：１であると決定された。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
ステップＤ：（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−３−イソオキサゾール−カルボキサミドの調製
（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボン酸のシンコニン塩（すなわち、実施例５、ステップＣの生成物）（９８％ジアステレオマー過剰率、１６．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸（９０ｍＬ）、シクロヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の混合物中でスラリーにした。固体がすべて溶解したら、相を分離し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、５．６ｇの白色固体を得た。得られた遊離酸（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の溶液に、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した後、塩化チオニル（４．２５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を３時間加熱還流させた。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗酸クロリドを含有する残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの予冷（５℃）混合物（２９ｍＬ、２．０Ｍ溶液）に、混合物の温度を５〜１０℃に維持しながら数回に分けて添加した。添加が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、一晩吸引乾燥させて、４．１ｇの表題化合物を、５９〜６１℃で融解する淡褐色の固体として得た。この化合物は、次の反応において使用するのに十分な純度を有していた。
【０２４２】
ステップＥ：２−ブロモ−１−［（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル］エタノンの調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物中の（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボキサミド（すなわち、実施例５、ステップＤの生成物）（３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍの溶液、８．８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を−１５℃で１時間にわたって添加した。次に、反応混合物を、２０ｇの濃塩酸および８０ｇの氷の混合物上に注ぎ、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して３．２ｇの１−［（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾイル］エタノンを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２４３】
１−［（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾイル］エタノン（３．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物の温度を約３０℃に維持しながら、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の臭素（２．１３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって添加した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン中３５％のジクロロメタンを用いる中圧液体クロマトグラフィによって精製して、２．６ｇの表題化合物を、３１〜３３℃で融解する白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２４４】
ステップＦ：４−シアノ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）ピペリジンカルボキサミドの調製
ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）中の４−シアノピペリジン（１１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴で０℃に冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２，５−ジメチルフェニルイソシアネート（１４．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物中に３０分間にわたって添加して、濃厚な沈殿物を得た。反応混合物を室温まで温め、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて、２５．３ｇの表題化合物を、１８７〜１９０℃で融解する白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４５】
ステップＧ：Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−チオカルバモイルピペリジン−カルボキサミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−シアノ−Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）ピペリジンカルボキサミド（すなわち、ステップＦの生成物）（１２．７５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムヒドロスルフィド水和物（１１．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン塩酸塩（１０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。得られた濃緑色の懸濁液を氷水（６００ｍＬ）中に液滴で添加した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、風乾させて、１２．５ｇの表題化合物を、１５５〜１５６℃で分解する褐色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
ステップＨ：１−［４−［４−［（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル］−２−チアゾリル］−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２，５−ジメチルフェニル］カルボキサミドの調製
アセトン（１０ｍＬ）中のＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−チオカルバモイルピペリジンカルボキサミド（すなわち、ステップＢの生成物）（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−［（５Ｒ）−４，５−ジヒドロ−５−フェニル−３−イソオキサゾリル］エタノン（すなわち、実施例５、ステップＥの生成物）（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間ボルテックスし（ＶＷＲ  Ｍｉｎｉ−Ｖｏｒｔｅｘｅｒ）てから、４５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、固体重炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題生成物を薄黄色のフォームとして得た。サンプルを酢酸メチル（２ｍＬ）中に溶解させ、室温そして次に０℃で攪拌させて、１２０〜１２５℃で融解する２２０ｍｇの無色の結晶を得た。第２の調製物をメタノールから結晶化させて、１２１〜１２４℃で融解する大きなプリズムを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
当該技術分野において既知の方法と共に本明細書中に記載される手順によって、以下の表１Ａ〜４Ｃの化合物を調製することができる。以下の表において次の略語が使用される：ｉはイソを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、Ｐｈはフェニルを意味し、ＯＭｅはメトキシを意味し、−ＣＮはシアノを意味し、そしてＳ（Ｏ）２Ｍｅはメチルスルホニルを意味する。
【０２４８】
【表１】
2013513615.tif 000027
【０２４９】
【表２】
2013513615.tif 000028
【０２５０】
【表３】
2013513615.tif 000029
【０２５１】
【表４】
2013513615.tif 000030
【０２５２】
【表５】
2013513615.tif 000031
【０２５３】
【表６】
2013513615.tif 000032
【０２５４】
【表７】
2013513615.tif 000033
【０２５５】
【表８】
2013513615.tif 000034
【０２５６】
表１Ｂ
表１Ｂは、ＸがＮであることを除いて、表１Ａと同じに構成される。
【０２５７】
表２Ａ
【化２５】
2013513615.tif 000035
（Ｒ３）ｍ列中のダッシュ「−」はＲ３置換基が存在しないことを意味する。
【０２５８】
【表９】
2013513615.tif 000036
【０２５９】
【表１０】
2013513615.tif 000037
【０２６０】
表２Ｂ
表２Ｂは、ＡがＮＨであり、ＸがＣＨであることを除いて、表２Ａと同じに構成される。
【０２６１】
表２Ｃ
表２Ｃは、ＡがＳであり、ＸがＣＨであることを除いて、表２Ａと同じに構成される。
【０２６２】
表２Ｄ
表２Ｄは、ＡがＯであり、ＸがＮであることを除いて、表２Ａと同じに構成される。
【０２６３】
表２Ｅ
表２Ｅは、ＡがＮＨであり、ＸがＮであることを除いて、表２Ａと同じに構成される。
【０２６４】
表２Ｆ
表２Ｆは、ＡがＳであり、ＸがＮであることを除いて、表２Ａと同じに構成される。
【０２６５】
【表１１】
2013513615.tif 000038
【０２６６】
【表１２】
2013513615.tif 000039
【０２６７】
【表１３】
2013513615.tif 000040
【０２６８】
【表１４】
2013513615.tif 000041
【０２６９】
表３Ｂ
表３Ｂは、ＡがＮＨであり、ＸがＣＨであることを除いて、表３Ａと同じに構成される。
【０２７０】
表３Ｃ
表３Ｃは、ＡがＳであり、ＸがＣＨであることを除いて、表３Ａと同じに構成される。
【０２７１】
表３Ｄ
表３Ｄは、ＡがＯであり、ＸがＮであることを除いて、表３Ａと同じに構成される。
【０２７２】
表３Ｅ
表３Ｅは、ＡがＮＨであり、ＸがＮであることを除いて、表３Ａと同じに構成される。
【０２７３】
表３Ｆ
表３Ｆは、ＡがＳであり、ＸがＮであることを除いて、表３Ａと同じに構成される。
【０２７４】
【表１５】
2013513615.tif 000042
【０２７５】
【表１６】
2013513615.tif 000043
【０２７６】
【表１７】
2013513615.tif 000044
【０２７７】
【表１８】
2013513615.tif 000045
【０２７８】
（Ｒ２）ｎ列中のダッシュ「−」は、Ｘ以外の環員においてＲ２置換基が存在しないことを意味する。Ｇおよび（ＲＹ）ｑの見出しの付いた列中の項目は、提示２において定義される基を指す。（ＲＹ）ｑ列中のダッシュ「−」は、ＲＹ置換基が存在しないことを意味する。
【０２７９】
表４Ｂ
表４Ｂは、ＡがＮＨであることを除いて、表４Ａと同じに構成される。
【０２８０】
表４Ｃ
表４Ｃは、ＡがＳであることを除いて、表４Ａと同じに構成される。
【０２８１】
製剤／有用性
薬学的に許容可能な塩を含む本明細書における化合物は、その結晶または非晶質形態、そのプロドラッグ、その代謝産物、その水和物、その溶媒和物、その複合体、およびその互変異性体として、ならびにその全ての同位体標識された化合物として投与することができる。これらは、単独で、あるいは互いに組み合わせて、あるいは本明細書に記載されるかまたは特に指定された化合物とは異なる１つまたは複数の薬理活性化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与されてもよい。通常、１つまたは複数のこれらの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を伴った医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、特に、特定の投与経路、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質に依存する。有用な医薬組成物およびその調製方法は、例えば、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，２０００）において見出すことができる。
【０２８２】
また本明細書には、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は経口投与することができる。経口投与は嚥下を含むことができ、この場合、化合物は胃腸管を介して血流に入る。代替的または付加的に、経口投与は粘膜投与（例えば、頬側、舌下、舌上投与）を含むことができ、化合物は口腔粘膜を介して血流に入る。経口投与に適した製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系と、多粒子またはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟質または硬質カプセルと、液体充填され得るロゼンジと、チューズと、ゲルと、高速分散剤形と、フィルムと、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）と、スプレーと、頬または粘膜付着性パッチとが含まれる。
【０２８３】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）中の充填剤として使用することもでき、通常、キャリア（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油）と、１つまたは複数の乳化剤、懸濁化剤またはその両方とを含む。また液体製剤は、固体（例えば、サシェから）の再構成によって調製することもできる。
【０２８４】
また本明細書の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００１，１１，９８１−９８６に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊剤形において使用することもできる。
【０２８５】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１〜約８０重量％、より一般的には剤形の約５〜約６０重量％を構成し得る。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つまたは複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動化剤、潤滑剤、抗酸化剤、着色剤、風味剤、防腐剤、および矯味剤を含むことができる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。通常、崩壊剤は、剤形の約１〜約２５重量％または約５〜約２０重量％を構成するであろう。
【０２８６】
結合剤は、通常、錠剤製剤に粘着性を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。また錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動化剤を含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２〜約５重量％を構成し、流動化剤は、錠剤の約０．２〜約１重量％を構成し得る。また錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有してもよい。潤滑剤は、錠剤の約０．２５〜約１０重量％または約０．５〜約３重量％を構成し得る。錠剤ブレンドは直接またはローラー圧縮により圧縮されて、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、錠剤化する前に、湿式、乾式、もしくは溶融顆粒化、溶融凝結、または押出成形されてもよい。所望される場合、ブレンドする前に、成分のうちの１つまたは複数は、スクリーニングもしくは粉砕、またはその両方によってサイジングされてもよい。最終剤形は１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされてもコーティングされなくてもよいし、カプセル化されていてもよい。例示的な錠剤は、約８０重量％までのＡＰＩ、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５〜約１０重量％の潤滑剤を含有することができる。ブレンド、顆粒化、粉砕、スクリーニング、錠剤化、コーティングの議論、および薬物製品を調製するための別の技術の記載については、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，２０００）、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（編），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ．１−３（第２版，１９９０）、およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ  ＆Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８１（１９９７）が参照される。
【０２８７】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な経口フィルムは柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、あるいは粘膜付着性であり得る。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１つまたは複数の皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤、および溶媒を含む。他のフィルム成分としては、抗酸化剤、着色剤、風味剤および風味増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。製剤のいくつかの成分は、２つ以上の機能を果たすこともある。投与要件に加えて、フィルム中のＡＰＩの量はその溶解性に依存し得る。水溶性であれば、ＡＰＩは、通常、フィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１〜約８０重量％、またはフィルム中の溶質の約２０〜約５０重量％を構成し得る。溶解性の低いＡＰＩは、組成物のより大きい割合、通常、フィルム中の非溶媒成分の約８８重量％までを構成し得る。
【０２８８】
皮膜形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、フィルムの約０．０１〜約９９重量％または約３０〜約８０重量％を構成する。フィルム剤形は，通常、剥離性バッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製され、これは、乾燥オーブンもしくはトンネル（例えば、組み合わされたコーティング−乾燥装置）、凍結乾燥装置、または真空オーブンにおいて実行することができる。
【０２８９】
経口投与のために有用な固体製剤は、即時放出製剤および改変放出製剤を含むことができる。改変放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。適切な改変放出製剤の一般的な説明については、米国特許第６，１０６，８６４号明細書が参照される。高エネルギー分散系ならびに浸透性およびコーティングされた粒子などの他の有用な放出技術の詳細については、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ  ２００１  ２５，１−１４が参照される。また本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、被験者の血流、筋肉、または内部器官に直接投与されてもよい。非経口投与に適した技術としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下投与が挙げられる。非経口投与のための適切なデバイスには、マイクロニードル注射器を含む針注射器、ニードルレス注射器、および点滴デバイスが含まれる。
【０２９０】
非経口製剤は、通常、塩、炭水化物および緩衝剤（例えば、約３〜約９のｐＨ）などの賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながら、いくつかの用途では、本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は無菌非水溶液として、あるいは発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用すべき乾燥形態として、より適切に処方することもできる。無菌条件下（例えば、凍結乾燥による）での非経口製剤の調製は、標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【０２９１】
非経口溶液を調製において使用される化合物の溶解性は、溶解性増強剤の取り込みなどの適切な製剤技術により増大され得る。非経口投与のための製剤は、即時または改変放出であるように処方することができる。改変放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。従って、本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、活性化合物の改変放出を提供する移植デポーとして投与するための懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液として処方されてもよい。このような製剤の例としては、薬物コーティングされたステント、ならびに薬物添加されたポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０２９２】
また本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、局所的、皮内、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯剤およびマイクロエマルションが含まれる。またリポソームも使用することができる。典型的なキャリアは、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含むことができる。また局所製剤は、浸透増強剤も含むことができる。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９，８８，９５５−９５８が参照される。局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、およびマイクロニードルまたはニードルレス注射による送達が含まれる。局所投与のための製剤は、上記のように、即時または改変放出であるように処方することもできる。
【０２９３】
また本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、通常は乾燥粉末、エアロゾルスプレーまたは点鼻薬の形態で、鼻腔内または吸入により投与されてもよい。吸入器を使用して、ＡＰＩのみを含む乾燥粉末、ＡＰＩおよび希釈剤（ラクトースなど）の粉末ブレンド、またはＡＰＩおよびリン脂質（ホスファチジルコリンなど）を含む混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与することができる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザを使用して、ＡＰＩと、ＡＰＩを分散、可溶化、またはその放出を延長するための１つまたは複数の薬剤（例えば、水を含むまたは含まないＥｔＯＨ）と、噴射剤の役割を果たす１つまたは複数の溶媒（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）と、場合によりトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤とを含む溶液または懸濁液から、エアロゾルスプレーを発生させることができる。電気流体力学を使用する噴霧器は、微細な霧を生じさせるために使用することができる。
【０２９４】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物製品は、通常、吸入による送達に適した粒径まで粉砕される（通常、粒子の９０％（体積ベース）が５ミクロン未満の最大寸法を有する）。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な小粒径化方法によって達成することができる。
【０２９５】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）は、活性化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と、Ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように処方することができる。ラクトースは無水または一水和され得る。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０２９６】
微細な霧を発生させるために電気流体力学を使用する噴霧器で使用するために適切な溶液製剤は、１回の作動につき約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含有することができ、その作動容積は、約１μＬから約１００μＬまで様々であり得る。典型的な製剤は、本明細書における化合物またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１つまたは複数、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、およびＮａＣｌを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２９７】
吸入投与、鼻腔内投与、またはその両方のための製剤は、例えばＰＧＬＡを用いて、即時または改変放出であるように処方することができる。メントールおよびレボメントールなどの適切な風味料、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味料は、吸入／鼻腔内投与が意図される製剤に添加することができる。
【０２９８】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブを用いて決定される。単位は、通常、約１０μｇ〜約１０００μｇのＡＰＩを含有する計測用量または「パフ」を投与するように準備される。１日全体の用量は、通常、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり、これは、単回用量で投与することもできるし、あるいはより普通には、１日を通して分割した用量で投与することもできる。
【０２９９】
活性化合物は、例えば坐薬、ペッサリー、または浣腸剤の形態で、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。ココアバターは伝統的な坐薬基剤であるが、必要に応じて種々の代替物が使用されてもよい。経直腸または経膣投与のための製剤は、上記のように、即時または改変放出であるように処方することもできる。
【０３００】
本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、通常は、ｐＨ調製された等張性無菌生理食塩水中の微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で眼または耳に直接投与されてもよい。眼および耳の投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウェハ、レンズ、および微粒子または小胞系（例えば、ニオソームまたはリポソームなど）が含まれる。製剤は、１つまたは複数のポリマーおよび防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含んでいてもよい。典型的なポリマーには、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、およびヘテロ多糖類ポリマー（例えば、ゲランガム）が含まれる。またこのような製剤は、イオン泳動によって送達されてもよい。眼または耳投与のための製剤は、上記のように、即時または改変放出であるように処方することもできる。
【０３０１】
上記のように、本明細書における化合物およびその薬学的に許容可能な塩、ならびにその薬学的に活性な複合体、溶媒和物および水和物は、種々の疾患、状態および障害を治療するために、互いに、あるいは１つまたは複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせられてもよい。このような場合、活性化合物は、上記のように単一剤形において組み合わせられてもよいし、あるいは組成物の同時投与に適したキットの形態で提供されてもよい。キットは、（１）そのうち少なくとも１つは式１の化合物を含有する、２つ以上の異なる医薬組成物と、（２）分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、２つの医薬組成物を別々に保持するためのデバイスとを含む。このようなキットの一例は、錠剤またはカプセルを包装するために使用される、よく知られているブリスターパックである。キットは、異なるタイプの剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、または異なる医薬組成物を別々の投与間隔で投与するために、または異なる医薬組成物を相互に対して用量設定するために適している。患者の服薬遵守を援助するために、キットは通常投与説明書を含み、記憶の援助手段と共に提供されてもよい。
【０３０２】
ヒト患者への投与の場合、通常、請求および開示される化合物の１日全体の用量は、投与経路に応じて、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇである１日全体の用量を必要とし得るが、静脈投与は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇである１日全体の用量しか必要としないこともある。１日全体の用量は単回用量または分割用量で投与されてもよく、医師の裁量で、上記で示された典型的な範囲の範囲外であってもよい。これらの用量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者を基準としているが、医師は、この体重範囲外の体重を有する患者（例えば、乳児）に対する適切な用量を決定することができるであろう。
【０３０３】
請求および開示される化合物は、１つまたは複数の関連の障害を治療するために１つまたは複数の他の薬理活性化合物と組み合わせることができ、薬理活性化合物は、（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、フェンタニル、コデインなど、（２）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、ナプロキセンなど、（３）バルビツレート鎮静薬、例えばペントバルビタール、（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパムなど、（５）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、（６）グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬、（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、（９）アルファ−アドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）、（１０）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、（１１）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート、（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジンなど、（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブなど、（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、（１６）ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、またはＭｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）などの神経遮断薬、（１７）バニロイド受容体（ＶＲ１、一過性器電位チャネル、ＴＲＰＶ１としても知られている）アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）、（１８）プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）、（１９）メキシレチンなどの局所麻酔薬、（２０）デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、（２１）５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、（２２）Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、（２３）イスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）もしくはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、またはバレニクリンなどのニコチン部分アゴニスト、（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、（２５）ＰＤＥＶ阻害薬、（２６）ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチンなどのアルファ−２−デルタリガンド、（２７）リモナバンなどのカンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２）リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれか、（２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト、（２９）セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害薬、（３０）ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオンなどのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン（特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）などの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、（３１）ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、（３２）誘発性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、（３３）ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、（３６）ジロートンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害薬、（３７）リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬、（３８）オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト、または（３９）抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体、から選択することができる。上記で言及したばかりの薬剤が当該技術分野において知られている方法および投薬量で投与され得ることは理解される。
【０３０４】
本明細書において記載される方法によって調製される本発明の化合物は索引表Ａに示されている。質量スペクトルデータ（ＡＰ＋（Ｍ＋１））について、報告される数値は、分子へのＨ＋（１の分子量）の付加によって形成されて、大気圧化学イオン化（ＡＰ＋）を用る質量分析によって観察されるＭ＋１ピークを生じる親分子イオン（Ｍ）の分子量である。多数のハロゲンを含有する化合物と共に生じる代替の分子イオンピーク（例えば、Ｍ＋２またはＭ＋４）は報告されていない。
【０３０５】
以下に示されるフラグメントＪ１〜Ｊ−１７は、索引表Ａで参照される。アスタリスク＊は、分子の残りの部分に対するフラグメントの結合点を示す。
【０３０６】
【化２６】
2013513615.tif 000046
【０３０７】
【化２７】
2013513615.tif 000047
【０３０８】
【表１９】
2013513615.tif 000048
【０３０９】
【表２０】
2013513615.tif 000049
【０３１０】
【表２１】
2013513615.tif 000050
【０３１１】
本発明の生物学的実施例
索引表Ａに記載される本発明の化合物は、以下のプロトコールに従って試験した。
【０３１２】
ＦＡＡＨ阻害のＩｎ  Ｖｉｔｒｏ（生体外）評価
ＦＡＡＨの発現および精製  −  組換えヒトＦＡＡＨを切断型で発現させた。ここで、酵素の膜貫通（ＴＭ）部分をＮ末端から除去し（アミノ酸１〜３３）、次に、Ｌａｂａｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ２００８，３４，１２７−１３３により記載される手順と同様に大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）においてＭＢＰ（マルトース結合タンパク質）融合タンパク質として異種発現させた（ＭＢＰ−ΔＴＭ−ＦＡＡＨ）。ＥｃｏＲ１およびＳａｌ１制限部位を用いて、アミノ酸３４〜５７９に相当する遺伝子の領域をｐＭＡＬ−Ｃ４ｘ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｎｃ．）中にクローン化した。０．２％のグルコースを含むＬｅｎｎｏｘ  Ｂｒｏｔｈにおいて室温で一晩、ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）（１００μＭ）による誘発でタンパク質を発現させるために、ＦＡＡＨ構築物を含有する大腸菌Ｔ７発現細胞を使用した。回収後、２００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）を含有する２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中に、細胞を再懸濁させた。細胞懸濁液を超音波処理により溶解し、細胞片を遠心分離により除去した。可溶性抽出物を２．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質に調整し、ＦＡＡＨ融合タンパク質（約１０５ｋＤａ）をアミロース親和性樹脂の５ｍＬカラム上に添加した。製造業者（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ，Ｉｎｃ．）の使用説明書通りに、１５ｍＭのマルトースを用いて酵素を溶出させた。ＦＡＡＨを含有する画分を濃縮し、ＳｅｐｈａｃｒｙｌＴＭＳ１００（ＨＩＰｒｅｐＴＭ２６／６０、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．）クロマトグラフィを用いてさらに精製した。ＦＡＡＨが豊富な画分をプールし、濃縮し、グリセロール中１０％にし、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。全てのカラムクロマトグラフィステップは、上記のＨｅｐｅｓ緩衝液を使用した。
【０３１３】
ＦＡＡＨアッセイ  −  Ｋａｇｅ，Ｋ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００７，１６１，４７−５４により記載されるように、蛍光発生基質のデカノイル７−アミノ−４−メチルクマリン（Ｄ−ＡＭＣ）を用いて酵素活性を測定した。簡単に言うと、アッセイ緩衝液は、１２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＣＬ、１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．１％のＢＳＡ（ｐＨ８．０）から構成された。全てのアッセイで、Ｄ−ＡＭＣは５μＭの最終濃度で使用した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＧｅｍｉｎｉＴＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）蛍光プレートリーダーを用いる黒色９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｉｎｃ）において、ウェルあたり２００μＬの反応容積で、反応を３７℃で実行した。３５１ｎｍの励起波長を用いて、３０〜４０分にわたって、反応速度を４３０ｎｍの発光波長でモニターした。初めに、実験化合物を２μＭの単一濃度で評価した。次に、反応を９０％以上阻害する化合物を再試験して、ＩＣ５０値を決定した。アッセイにおいて試験した化合物の代表的な結果は表Ａに記載される。
【０３１４】
【表２２】
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【０３１５】
ＦＡＡＨ阻害薬の選択性の評価
選択された化合物について、ブタ肝臓エステラーゼおよびブタ膵臓エラスターゼなどの他の機構的に類似した酵素に対するＦＡＡＨ阻害の特異性も調査した。酵素および基質は両方とも商業的な供給源から入手し、マイクロプレート形式でアッセイした。Ｎ−スクシニル−ａｌａ−ａｌａ−ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを膵臓エラスターゼに対する基質として使用し、４−ニトロフェニルブチラートを、肝臓エステラーゼ活性を測定するための基質として使用した。簡単に言うと、酵素活性は、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＴＭＰｌｕｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）プレートリーダーを用いて、それぞれの色素生産性基質からの４００ｎｍにおけるＰ−ニトロアニリンおよびｐ−ニトロフェノールの放出を追跡することによって測定した。アッセイ反応混合物は、２００μＬの全容積中に酵素、１００ｕＭの基質、０．１２５ＭのＴｒｉｓＣｌ、および０．２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０を含有した。基質の添加により反応を開始させた。対照反応は少なくとも５分間にわたって線形反応速度（２０〜５０ｍＯＤ／分）を与えた。表Ｂには、一連の選択化合物についてのＩＣ５０結果が記載されている。試験した全ての化合物は、試験した最高濃度（１０μＭ）において、最大でもほんのわずかの膵臓エラスターゼの阻害を示した。いくつかの化合物は、あるレベルの肝臓エステラーゼの阻害を示したが、ＩＣ５０値は、ＦＡＡＨ阻害と比較して桁違いに低かった。これらの結果により、これらの化合物によるＦＡＡＨ阻害の高度の特異性が示された。
【０３１６】
【表２３】
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【０３１７】
マウスにおける尾浸漬（Ｔａｉｌ  Ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ）アッセイによるＦＡＡＨ阻害薬の鎮痛能力の評価
化合物１、１１、６１および４９の鎮痛能力は、尾浸漬アッセイによって決定した。負の対照としてアナンダミド（自然の鎮痛応答に関与する脳脂質）を使用し、ＯＬ−１３５単独（アナンダミドを代謝する脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬）、ならびにＯＬ−１３５およびアナンダミドの組み合わせを正の対照として使用した。２つの媒体対照（２：２：１６のＤＭＳＯ：Ａｌｋａｍｕｌｓ：生理食塩水、および１：１：１８のＥｔＯＨ：Ａｌｋａｍｕｌｓ：生理食塩水）も評価した。これまでの研究では、アナンダミド単独の投与は低体温または鎮痛を生じる効果はほとんどないことが示される。しかしながら、アナンダミドがＯＬ−１３５と共に投与されると、鎮痛効果が著しく上昇した（Ａ．Ｈ．Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００４，３１１，４４１−４４８）。化合物１、１１、６１および４９は生体外でＦＡＡＨを阻害することが示されたので、このスクリーニング研究においてこれらをアナンダミドと併用して投与することによって、これらの化合物の潜在的な鎮痛効果を査定した。雌Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウスに試験物質を腹腔内（ｉ．ｐ．）経路により１回注射した。尾浸漬アッセイは、化合物の投与の前に実行してベースライン値を確立し、化合物の投与に再度実行した。
【０３１８】
５２＋／−１℃に維持した水中に最高１０秒（ｓｅｃ）の間それぞれの尾を約３．５ｃｍ浸漬することによって、雌マウスにおいて鎮痛を評価した。動物がその尾を水から出すか、著しいく尾を動かすまでの時間の長さを測定した。応答時間が５秒未満であれば、２回目の試行を行った。試験データは表Ｃに示される。
【０３１９】
予備研究を行って、ＯＬ−１３５または試験物質の投与と、アナンダミドの投与との間の最適な時間間隔を決定し、アナンダミドによる処置と、尾浸漬アッセイの実行との間の時間間隔を決定した。予備研究の結果に基づいて、試験物質およびアナンダミドの投与の間隔は４０分に設定した。さらに、アナンダミドの投与と、尾浸漬アッセイの実行との間の間隔は４０分に設定した。
【０３２０】
製剤は投薬する日に作製し、腹腔内経路により１回投与した。アナンダミド、ＯＬ−１３５、化合物６１および化合物４９は媒体２中で処方し、化合物１および化合物１１は媒体１中で処方した。
【０３２１】
２つの媒体対照、負の対照、および全てのグループのベースライン評価の最大平均応答時間は７．５秒であったので、７．５秒以下の平均応答時間を示す処置は鎮痛効果が全くないと考えた。化合物１および４９による平均応答時間は７．５秒よりも短く、従って、これらの化合物は、試験した割合では鎮痛効果を全く示さないと考えられた。化合物１１および６１は７．５秒よりも長い平均応答時間をもたらし、処置した動物のそれぞれ１００％および９０％が１０秒の最大測定応答時間を示した。従って、化合物１１および６１は、試験した割合で鎮痛効果を示すと考えられた。
【０３２２】
【表２４】
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【０３２３】
【表２５】
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【０３２４】
【化２８】
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【国際調査報告】
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