(57)【要約】  人体の頭部における毛髪成長刺激方法を提供する。（ａ）５α還元酵素阻害剤または末梢血管拡張剤を含有する組成物の経口または経皮による投与、および（ｂ）ネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝とを、有効成分として含有する組成物の局所投与であって、（ａ）と（ｂ）の投与を同時に行う。【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体の頭部における毛髪成長刺激方法であって、
（ａ）５α還元酵素阻害剤または末梢血管拡張剤を含有する組成物の経口または経皮による投与、および
（ｂ）ネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝と、を有効成分として含有する組成物の局所投与を同時に行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記５α還元酵素阻害剤が、フィナステリドまたはデュタステリドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項３】
前記５α還元酵素阻害剤が、フィナステリドであることを特徴とする、請求項２に記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項４】
前記末梢血管拡張剤が、ミノキシジルまたはアミネキシルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項５】
前記末梢血管拡張剤が、アミネキシルであることを特徴とする、請求項４に記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項６】
前記局所投与組成物が、
ネギ属植物の水性アルコール抽出物と、
ミカン属植物の水性アルコール抽出物と、
｛ガラナ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）とカカオ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）｝または｛ヤナギ属植物の水抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）と硫酸亜鉛｝と、
を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項７】
前記局所投与組成物が、
ネギ属植物の水性アルコール抽出物を６５〜９３％と、
ミカン属植物の水性アルコール抽出物を５〜３３％と、
ガラナ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％と、
カカオ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％を、
それぞれ含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項８】
数か月の期間、毎日、５α還元酵素阻害剤または末梢血管拡張剤を投与すると共に、
ネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝と、を有効成分として含有する組成物を投与することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の毛髪成長刺激方法。
【請求項９】
前記末梢血管拡張剤を０．５〜５ｍｇの投与量で、毎日経口投与することを特徴とする、請求項８に記載の毛髪成長刺激方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、毛髪成長刺激方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５α還元酵素阻害剤または末梢血管拡張剤の投与が毛髪成長に効果をもたらすことは、文献により従来公知である。また、ネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝とを、有効成分として含有する組成物が毛髪成長を増進することも、特許出願公開ＷＯ２００８／１１３９１２（特許文献１）より従来周知である。
【０００３】
発明者は、５α還元酵素阻害剤、または末梢血管拡張剤を含有する組成物の経口または経皮による投与、およびネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝とを有効成分として含有する組成物の局所投与に関し、この２つの投与を同時に行った場合、個別に投与する治療と比較して、毛髪成長に対して、新規かつより高い効果が得られることを発見した。よって本発明は、
（ａ）５α還元酵素阻害剤、または末梢血管拡張剤を含有する組成物の経口または経皮による投与、および
（ｂ）ネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝とを有効成分として含有する組成物の局所投与を同時に行うことに関する。
【０００４】
本発明による各方法のうち、比較的関心が高いのは、５α還元酵素阻害剤が、フィナステリド（finasteride）またはデュタステリド（dutasteride）からなる群から選択される方法である。また、本発明によるこれらの方法のうち、特に最も関心が高いのは、５α還元酵素阻害剤がフィナステリドである方法である。また、本発明による各方法のうち、特に比較的関心が高いのは、末梢血管拡張剤が、ミノキシジル（minoxidil）またはアミネキシル（aminexil）からなる群から選択される方法である。さらに、本発明によるこれらの方法のうち、特に最も関心が高いのは末梢血管拡張剤がアミネキシルである方法である。
【０００５】
本発明によると、局所投与組成物が、ネギ属植物の水性アルコール抽出物を６５〜９３％、ミカン属植物の水性アルコール抽出物を５〜３３％、ガラナ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％、カカオ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％を含有していることが好ましい。本発明で使用される組成物のうち、より好ましいのは、ネギ属植物の水性アルコール抽出物を６５〜９３％、ミカン属植物の水性アルコール抽出物を５〜３３％、ガラナ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％、カカオ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％、それぞれ含有する組成物であり、その中でも、特に、タマネギの水性アルコール抽出物を６５〜９３％、レモンの水性アルコール抽出物を５〜３３％、ガラナ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％、カカオ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％、それぞれ含有する組成物が好ましい。
【０００６】
「ネギ属植物の抽出物」あるいは「ネギ属植物の水性アルコール抽出物」という用語は、ユリ科（family Liliaceae）に属するネギ属（genus Allium）のあらゆる種の植物や、特にそのうちのタマネギ（Allium cepa：ネギ属cepa種）から得られる、水性アルコール抽出物と天然抽出物を指す。「ミカン属植物の抽出物」あるいは「ミカン属植物の水性アルコール抽出物」という用語は、ミカン科（family Rutaceae）に属するミカン属（genus Citrus）のあらゆる種の植物や、特にそのうちのレモン（Citrus lemon：ミカン属lemon種）から得られる、水性アルコール抽出物と天然抽出物を指す。「ガラナ属植物の抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）」あるいは「ガラナ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）」という用語は、ムクロジ科（family Sapindaceae）に属するガラナ属（genus Paullinia）のあらゆる種の植物や、特にそのうちのガラナ（Paullinia  cupana：ガラナ属cupana種）から得られる水性アルコール抽出物と天然抽出物を指す。「カカオ属植物の抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）」あるいは「カカオ属植物の水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）」という用語は、アオイ科（family Malvaceae）に属するカカオ属（genus Theobroma）のあらゆる種の植物や、特にそのうちのカカオ（Theobroma cacao ：カカオ属cacao種）から得られる水性アルコール抽出物と天然抽出物を指す。
【０００７】
本発明による各組成物のうち、特に最も関心が高いのは、上記の定義に従うところの、ネギ属植物の水性アルコール抽出物を６５〜９３％と、ミカン属植物の水性アルコール抽出物を５〜３３％と、ヤナギ属植物の水抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％と、硫酸亜鉛を０．１〜１％、それぞれ含有する組成物であり、その中でも特に、タマネギの水性アルコール抽出物を６５〜９３％と、レモンの水性アルコール抽出物を５〜３３％と、ヤナギ属植物の水抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を０．２５〜２．５％と、硫酸亜鉛六水和物を０．１〜１％、それぞれ含有する組成物である。「ヤナギ属植物の抽出物」あるいは「ヤナギ属植物の水抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）」という用語は、ヤナギ科（family Salicaceae）に属するヤナギ属（genus Salix）のあらゆる種の植物や、特にそのうちセイヨウシロヤナギ（Salix alba：ヤナギ属alba種）から得られる水抽出物を指す。本発明による各組成物に使用される硫酸亜鉛は、無水塩の形態でもよいし、多価水和塩（特に六水和物）の形態でもよい。
【０００８】
本発明で使用する組成物で最も好ましいのは、タマネギの水性アルコール抽出物を約８７％と、レモンの水性アルコール抽出物を約１２％と、ガラナの水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を約０．５％と、カカオの水性アルコール抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を約０．５％、それぞれ含有する組成物、および
タマネギの水性アルコール抽出物を約８７％と、レモンの水性アルコール抽出物を約１２％と、セイヨウシロヤナギの水抽出物（噴霧乾燥あるいはそれ以外の方法による）を約０．５％と、硫酸亜鉛六水和物を０．２％、それぞれ含有する組成物である。
【０００９】
これら各組成物は、特許出願公開ＷＯ２００８／１１３９１２に記載されている要領で調製する。これらの医薬組成物は、従来方法で調製され、この従来方法によれば、医薬的に不活性な有機または無機の賦形剤を、本発明で得られる組成物に加える。
【００１０】
本発明によると、数か月の期間、毎日、５α還元酵素阻害剤、または末梢血管拡張剤を投与すると共に、ネギ属植物の抽出物と、ミカン属植物の抽出物と、｛ガラナ属植物の抽出物とカカオ属植物の抽出物｝または｛ヤナギ属植物の抽出物と硫酸亜鉛｝とを有効成分として含有する組成物を投与する。
【００１１】
本発明では、５α還元酵素阻害剤、または末梢血管拡張剤は従来と同様に用いる。これらの薬剤は、０．５〜５ｍｇの投与量で、毎日経口投与する。例えばフィナステリドを１ｍｇの投与量で経口投与する。
【００１２】
毛髪成長に優れた効果を発揮するには、２つの組成物の投与を少なくとも３か月行う必要がある。本発明で得られる組成物を使用する際、投与量は、比較的広い範囲で変更することができるが、治療を受ける者と関連条件に応じて設定されなければならない。この医薬組成物は、通常、上記で定義した有効成分を乾燥抽出物の形態で０．２〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ含有する。
【００１３】
［治療例］
フィナステリド（５α還元酵素阻害剤）を、数週間４か月の期間、毎日、１日１ｍｇの投与量で、４人の男性のグループに（経口）投与した。加えて、この数週間４か月の期間、被検者たちの頭皮に以下を含有するローション（以下「組成物Ａ」と称する）を、毎日投与した。
タマネギ（Allium cepa）の水性アルコール抽出物・・・８７．０４％
レモン（Citrus lemon）の水性アルコール抽出物・・・１１．９６％
ガラナ（Paullinia cupana）の噴霧乾燥による水性アルコール抽出物・・・０．５０％
カカオ（Theobroma cacao）の噴霧乾燥による水性アルコール抽出物・・・０．５０％
【００１４】
このローションは、特許出願公開ＷＯ２００８／１１３９１２の実施例１に記載された要領で調製された。
【００１５】
数週間、わずか４か月の治療後、フィナステリド５α還元酵素阻害剤（フィナステリド）と組成物Ａを同時に投与された４人の男性のグループは、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド）のみ、あるいは組成物Ａのみを頭皮への偽薬とともに投与された者と比較して、毛髪成長にかなりの増進を観察した。
【００１６】
上記「人体の頭皮における毛髪成長刺激方法」に関する臨床試験を行った。
＜試験の目的＞
試験の意図は、連続した１２か月の期間、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）を投与治療中（直近３か月以内に投与を開始したか、あるいは直近３年間継続して投与を受けている）の日本人男性志願者の頭皮において、脱毛対策用局所用溶液「Cellium（登録商標）GC」（２１０mg/mL）の臨床的効能を、偽薬と対照しながら、連続した１２か月の期間計測することである。なお、以下において「登録商標」の記載を省略する。
【００１７】
第１の目的は、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）と共に、Cellium GC（２１０mg/mL）を投与した志願者について、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）と、偽薬のみを投与した志願者と比べて、毛髪の直径が増大したかどうかを判定することである。
【００１８】
第２の目的は、試験対象の日本人層に化粧料として受け入れられるかどうかを評価することである。
【００１９】
＜試験の理論的根拠＞
Cellium GC（２１０mg/mL）は、脱毛防止と毛髪成長促進の効能があることは、すでに証明されている。フォトトリコグラム法を用いて過去に実施した臨床試験において、Cellium GC（２１０mg/mL）を投与すると、成長相の毛髪の数が有意に増加し、休止相の毛髪の数が有意に減少し、その結果、わずか６週間の治療によって、「成長相」対「休止相」の毛髪数比率が正常化することが、すでに証明されている。
【００２０】
さらに、内皮細胞に対する生体外（インビトロ）試験において、Cellium GCが、毛細血管の増補に対して効果を有することも、すでに証明されている。
【００２１】
これらの背景により、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による（アンドロゲンに働きかける）治療と、Cellium GCによる治療を組み合わせると、相乗効果（特に毛髪の直径に関して）が期待できる。
【００２２】
＜試験方法および実施要項＞
試験は、前向き・二重盲検・単一中心・無作為・偽薬対照・二並行群間試験である。
【００２３】
治験は、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による治療を直近３か月以内に開始したか、あるいは直近３年間継続して受けている男性志願者に対して、１２か月間連続して、毛髪の直径計測による評価と写真による記録収集を何度か行う。
【００２４】
被験者の自己採点による効果、印象、全体的な満足度に関して、アンケートをとる。
【００２５】
＜志願者の人数＞
この試験には、以下の４つのグループを使用した。
・Ａ１グループ：５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による治療を直近３か月以内に開始した男性志願者４０人に偽薬を投与。
・Ｂ１グループ：５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による治療を直近３か月以内に開始した男性志願者４０人にCellium GCを投与。
・Ａ２グループ：５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による治療を３年以上受けている男性志願者４０人に偽薬を投与。
・Ｂ２グループ：５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による治療を３年以上受けている男性志願者４０人にCellium GCを投与。
【００２６】
各グループとも、少なくとも２５人の志願者の分析を見込んでいる。
【００２７】
＜選択基準＞
・男性
・年齢２０〜５９歳
・予備審査結果が正常であること
・肌のプロトタイプ：日本人の肌
・ハミルトン・ノーウッド（Hamilton-Norwood's）分類法で、III〜IV型に分類されるアンドロゲン性脱毛症
・５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）による治療を直近の３か月に開始したか、または３年以上受けている者
・毛髪を切り取られることを承諾した志願者
・総じて健康である志願者
・頭皮に皮膚病変を持たない志願者
・化粧料に対するアレルギー体質でない志願者
・２４時間（±６時間）以内にシャンプーをしてから試験に来られること
・現在脱毛治療を受けておらず、また直近１２か月以内に脱毛治療をやめた者でもないこと（いずれの場合も５α還元酵素阻害剤（フィナステリド）による治療を除く）
・試験期間中、食習慣や毛細血管に関わる習慣を変えないことを約束できる志願者
・インフォームド・コンセント（告知同意）を実施できる志願者
・制限事項の必要性と期間について通達を受け、それに協力できる志願者
・試験期間が終了するまでその実施規則に従うことのできる志願者
・インフォームド・コンセント（告知同意）の書類に署名がある者
【００２８】
＜除外基準＞
・使用する調合物の原料（植物抽出物内に存在するカフェインやテオブロミンを含む）に対するアレルギーがあることがわかっている者
・毛髪周期に影響を与える治療を現在受けている者
・未成年者、高齢者、法的無能力者、先天的脱毛症の志願者、医原性または外傷性脱毛症の志願者、化学療法を受けている志願者、その他潜在的な条件や治療が原因の二次的脱毛症を患っている志願者
・植毛手術を受けた志願者
・脱毛対策製品を併用している者（５α還元酵素阻害剤（フィナステリド）による治療を除く）
・食事障害あるいは貧血症状のある志願者
・深刻な疾患や進行中の疾患（内分泌疾患を含む）にかかっている者
・脂漏性皮膚炎、乾癬、その他の頭皮皮膚炎にかかっている者
・直近のシャンプー後、ヘアスプレーや整髪用ジェルを使用した者
・定期的に毛髪にパーマ（ストレートパーマや通常のパーマ）をかけている、あるいは試験に来る前の直近３か月以内にかけた者
・ダイエット（食餌制限）中であるか、あるいは直近４か月以内にダイエットをやめた者
・直近１２か月以内に脱毛対策製品を使用した者（治療としてすでに確定された５α還元酵素阻害剤（フィナステリド）による治療を含む）
・試験の実施規則を守らない者
・すでに他の治験に参加している者
・他のテストを現在受けているか、または受ける計画のある志願者
・インフォームドコンセント（告知同意）の書類に署名がない者
【００２９】
＜中止基準＞
・５α還元酵素阻害剤（フィナステリド）による治療以外の脱毛対策治療を受けていて、この試験期間中に他のテスト製品が導入された場合
・毛髪周期に影響を与える新しい治療を開始した場合
・植毛手術を受けた場合
・食事障害あるいは貧血症状の出た志願者
・深刻な疾患や進行中の疾患（内分泌疾患を含む）にかかっていることが試験期間中に発覚した場合
・脂漏性皮膚炎、乾癬、その他の頭皮皮膚炎がある場合
・３か月目の試験、６か月目の試験、１２か月目の試験において、２４時間（±６時間）以内にシャンプーをしてから、試験に来なかった場合
・３か月目の試験、６か月目の試験、１２か月目の試験に来る際、直近のシャンプー後、ヘアスプレーや整髪用ジェルを使用した場合
・定期的に毛髪にパーマ（ストレートパーマや通常のパーマ）をかけているか、あるいは試験に来る前の直近３か月以内にかけた場合
・通常の毛細血管に関わる習慣を変えた場合
・試験期間開始後、食習慣を変えた場合
・他の臨床試験に参加した場合
・各種化粧料に対するアレルギー反応が出た場合
【００３０】
＜試験対象製品、投与量、投与方法＞
局所用溶液「Cellium GC」（２１０mg/mL）
頭皮全体（濡れた状態・乾燥状態を問わない）に１０〜１５回スプレーする。その後軽くマッサージする。これを毎晩、就寝前に行う。１２か月継続して行う。
治療期間：１２か月
対照参考治療：偽薬
評価基準：
効能について：
第１次基準
毛髪を切り取って直径を計測することによる製品効能の評価
第２次基準
写真による記録収集（質的な記録収集のみに使用）
被験者の自己採点による製品の効果、印象、全体的な満足度に関するアンケート
【００３１】
安全性：有害事象
統計的方法：
統計的分析については、対応のある標本を使用したＴ検定、一元配置分散分析法、クルスカル・ウォリス（Kruskal-Wallis）検定、テューキー（Tukey）検定、ダネット（Dunnett）法のいずれかを使用して、「SigmaStat」と呼ばれるソフトウェア（米国カリフォルニア州Jandel社製）を用いて、病理組織学的・免疫組織化学的分析を行う。
統計上Ｐ値がP<0.05を満たす場合に有意なデータが得られたとみなす。
【００３２】
＜Ｉ．試験の目的＞
試験の意図は、連続した１２か月の期間、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）を投与治療中（直近１週間以内に投与を開始した）あるいは直近の３年間以上継続して投与を受けている日本人男性志願者の頭皮において、脱毛対策用局所用溶液「Cellium GC」（２１０mg/mL）の臨床的効能を、偽薬と対照しながら、連続した１２か月の期間計測することである。
【００３３】
第１の目的は、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）と共にCellium GC（２１０mg/mL）を投与した志願者について、５α還元酵素阻害剤（フィナステリド１ｍｇ）と偽薬のみを投与した志願者と比べて、毛髪の直径が増大したかどうかを判定することである。
【００３４】
第２の目的は、試験対象の日本人層に化粧料として受け入れられるかどうかを評価することである。
【００３５】
＜Ａ．試験に使用する製品＞
１．Cellium GC（２１０mg/mL）は以下の原料を含有する。
○有効成分  Cellium GC (21%) (上記組成物Ａ)
・タマネギ（Allium cepa）の球根部の抽出物
・レモン（Citrus Medica Limonum）の果実の抽出物
・ガラナ（Paullinia cupana）の種子の抽出物
・ココア（Theobroma cacao）の種子の抽出物、
および
○以下の賦形剤
・水
・アルコール
（水とアルコールについては、エタノールの濃度が16.50（±10）質量パーセントとなるよう適量を使用）
・ベタイン
・グリセリン
・ポリソルベート２０
・マルトデキストリン
・シリカ
・芳香剤・香料
２．「Cellium GC（２１０mg/mL）の偽薬」は以下の原料を含有する。
・水
・アルコール
（水とアルコールについては、エタノールの濃度が16.50（±10）質量パーセントとなるよう適量を使用）
・ベタイン
・グリセリン
・ポリソルベート２０
・マルトデキストリン
・シリカ
・芳香剤・香料
臨床的観察を以下の表に記す。
【００３６】
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表中の「5ARI」は５α還元酵素阻害剤治療を指す。
【００３７】
上記の結果によると、５α還元酵素阻害剤を含有する組成物と共に、タマネギ（Allium cepa）の球根部の抽出物、レモン（Citrus Medica Limonum）の果実の抽出物、ガラナ（Paullinia cupana）の種子の抽出物、ココア（Theobroma cacao）の種子の抽出物を含有する組成物を同時投与することにより、毛髪成長を刺激すること、特に毛髪の直径の増大に関して、有意に有利な効果を得られることがわかった。
【国際調査報告】
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2013532720.tif 000004
2013532720.tif 000005