(57)【要約】  本発明は、皮膚の老化および瘢痕の治療のための、少なくとも1つの充填剤製品を含む組成物Aおよび抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む組成物Bを含む組み合わせ製品に関し、組成物AおよびBは、同時に、別個に、または経時的に順次に使用される。本発明は、同じ生理学的に許容される媒体中に、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む単一の医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
-  少なくとも1つの充填剤製品を含む組成物Aと、
-  抗菌用量未満で使用される、少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む組成物Bと
を含む、皮膚の老化および瘢痕の治療のための組み合わせ製品であって、組成物AおよびBは、同時に、別個に、または経時的に順次に使用される、組み合わせ製品。
【請求項２】
皮膚の老化の治療のための、請求項1に記載の組み合わせ製品。
【請求項３】
組成物Aが注射液の形態にあり、かつ、組成物Bが局所投与に好適であることを特徴とする、請求項1または2に記載の組み合わせ製品。
【請求項４】
組成物Aおよび組成物Bが注射液の形態にあることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ製品。
【請求項５】
組成物Aおよび組成物Bが、同じ生理学的に許容される媒体中に、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む単一の医薬組成物の形態にあることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ製品。
【請求項６】
組成物Aおよび組成物Bが、同じ生理学的に許容される媒体中の少なくとも1つの充填剤製品および少なくとも1つの化学修飾されたテトラサイクリンを含む固定された組み合わせ組成物の形態にあることを特徴とする、請求項4に記載の組み合わせ製品。
【請求項７】
充填剤製品が、コラーゲンおよびその誘導体、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、アルギネート類およびそれらの塩、合成ポリマー、エラスチンおよび生体ポリマー、ならびにそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項1から6の1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項８】
充填剤製品が、ヒト由来のコラーゲン、ブタ由来のコラーゲン、ウシ由来のコラーゲン、架橋コラーゲン、ヒアルロン酸およびその誘導体、アルギネート塩、架橋アルギネート、乳酸ポリマー、メタクリレート誘導体、リン酸カルシウム誘導体、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーン、シリカ(SiO2)ポリマー、メチルセルロースの、アガロースの、デキストランまたはキトサンのポリマー、ならびにそれらの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項1から7の1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項９】
テトラサイクリンファミリーの化合物が、天然または半合成のテトラサイクリンから選ばれることを特徴とする、請求項1から8の1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１０】
テトラサイクリンファミリーの化合物が、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、エタモサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリンおよびチゲサイクリンから選ばれることを特徴とする、請求項1から9の1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１１】
皮膚の老化を治療することにおけるその使用のための、請求項1から10の1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１２】
皮膚の老化の治療が、しわ、小じわ、繊維芽細胞の枯渇および皮膚の脱水の治療を含むことを特徴とする、請求項1から11の1項に記載の組み合わせ製品。
【請求項１３】
-  少なくとも充填剤製品を含む、第一の組成物Aと、
-  抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物を含む、前記第一のものとは異なる第二の組成物Bと
を含む、キット。
【請求項１４】
皮膚の老化および瘢痕の治療におけるその使用のための、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容される媒体中に、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む局所および/または非経口投与用の組成物に関する。本発明は、特に皮膚の老化を治療するため、具体的にはしわ、小じわ、繊維芽細胞の枯渇、皮膚の脱水および任意の瘢痕を充填することによって治療するためのこれらの組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の老化は、老化過程の最も明白な変化の1つである。さらに、皮膚は、この生理学的過程を加速させることのできる多くの因子に曝露される。
【０００３】
皮膚の老化の2つの異なるタイプが区別される。第一に、通常は太陽に曝露されない皮膚の領域においてより容易に評価される内因性の(または生理学的な)老化、そして、第二に、環境因子、特に紫外線の相互作用によって引き起こされる外因性の老化。これらの環境因子は、太陽に曝露される体の部分、特に色白のフォトタイプ(phototype)を有する個体においてはるかに顕著な効果をもたらす。その場合、光線性の老化(actinic aging)という用語も使用される。食習慣、喫煙、過剰なアルコール消費、慢性疾患および内分泌腺機能不全などの他の因子もこの老化の一因となる。
【０００４】
内因性の皮膚老化の間、角質層は比較的変化しない。真皮への接着が弱くなって気泡形成を容易化するように、表皮は委縮性であり、真皮-表皮接合部は、平板化する。真皮の厚さは非常に減少し、血管が少なくなる。少なくなった繊維芽細胞も観察され、それらの生合成能および増殖能も低下する。弾性繊維は最初に変性し、その後消失する。
外因性の老化に関しては、不規則な、時には委縮性であり、時には肥厚性の表皮が、無秩序および異形成の兆候とともに観察される。ある領域にはより多くのメラノサイトがあり、他ではより少ない。メラノソーム移動の問題の後では、表皮中のメラニンの分布も不規則である。ランゲルハンス細胞の数は減少する。小血管は最初に拡張し、次いでより薄く、委縮性となる。
【０００５】
しわは最も明白な老化の兆候である。いくつかのタイプ、特に表面的なしわおよび深いしわが区別されることができる。深いしわは、真皮-皮下組織の変化によるとみられるが、表面的なしわは、真皮および場合により表皮の変化により説明しうる。しわは特に皮膚の弾力性の喪失による。コラーゲンは真皮断片中に存在し、この断片化は、構造完全性の喪失および繊維芽細胞の機能不全にも導く(Fisherら、Looking older、Arch Dermatol. 2008年; 144(5): 666〜672頁)。表皮下の弾性ネットワークの傷害は、老化した皮膚の表面上の弛緩およびその表面の折り畳みを引き起こす。真皮網状層中の弾性繊維の破壊は、弾力性および皮膚が伸びた後にその形状に戻る能力の喪失に関与する。しわのタイプ、強度および形状によって、好適な治療が可能であろう。
【０００６】
皮膚は、ヒトの体に含まれるすべての水の20%を含み、皮膚中の水の70%は真皮中に集中している。それは、真皮の機械的性質および皮膚の生理学的機能、特に皮膚バリアの完全性に関与することによって、基本的役割を演じる。繊維芽細胞およびケラチノサイトによって合成されるヒアルロン酸は、重要な構造的機能を有する細胞外マトリックスの主成分であって、真皮密度、したがって皮膚の堅固さの維持のための重要要素の一つとなっている。それはまた、水和の維持に必須の実際的な水のスポンジでもある。ヒアルロン酸の合成および質は、年とともに低下し、皮膚の脱水、たるみおよび堅固さの喪失を引き起こす。したがって、それは、皮膚の老化を制限するために、皮膚の水和を良好なレベルに維持するのに必須である。
【０００７】
いくつかの瘢痕は病的であり、後者の中では、くぼんだ瘢痕および隆起した瘢痕が言及されうる。くぼんだ瘢痕は、より具体的には、にきびの瘢痕のケースにおいて顔を侵すとき、見苦しいことのある思春期の瘢痕である。
【０００８】
過去数年間にわたって、老化および瘢痕に関連した見苦しい皮膚変化の治療における非常に大きな進歩があった。老化により、外傷によりまたは病気により引き起こされた皮膚変化を治療するために、比較的多数の天然または合成の物質が、真皮インプラント、すなわち、皮膚中に直接注入される物質としてすでに記載されている。
【０００９】
このような治療技術は、具体的には、不活性化されたボツリヌス毒素(Botox(登録商標))の局所注射またはレーザー技術の使用である。これらの様々な治療は、排他的なものではなく、それらを組み合わせることが推奨すらされてきた。現在、多くの真皮インプラントが使用されるが、いまだに安全で健康的な組織強化に関して理想的であると考えられたものはない(Naoum C、Dasiou-Plakida D.、Dermal filler materials and botulin toxin、Int J Dermatol. 2001年10月; 40(10): 609〜21頁)。
【００１０】
さらに、(すぐに、すなわち、製品の投与後1日または1週間以内に発生しうる)血腫、紅斑、浮腫;感染および炎症(製品の投与後1〜3週間以内に発生する、半遅発性副作用);または、製品に対する皮膚の反応としてのアレルギーもしくは色素沈着などのこれらのインプラントの多くの副作用が観察された。
【００１１】
実際、これらのインプラントの投与により引き起こされる炎症は、免疫系を、特にマクロファージの活性化を介して活性化し、一定のメディエーターおよびインプラントの分解を促進するフリーラジカルの放出をもたらす。
【００１２】
慣例的に、ドキシサイクリンおよび他のテトラサイクリンが、多くの細菌感染を治療するためのそれらのスペクトルの広い抗菌特性のゆえに通常使用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Fisherら、Looking older、Arch Dermatol. 2008年; 144(5): 666〜672頁
【非特許文献２】Naoum C、Dasiou-Plakida D.、Dermal filler materials and botulin toxin、Int J Dermatol. 2001年10月; 40(10): 609〜21頁
【非特許文献３】Saari Hら、Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate、Inflammation 17、(1993年): 403〜415頁
【非特許文献４】Bergeら、66、J. Pharm. Sci. I-19(1977年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記を考慮すると、本発明が解決することを提案する1つの問題は、効果的に皮膚の老化を治療しつつ、同時に炎症反応の誘導により直接的にまたは間接的にもたらされる副作用を実質的に低減し、かつ、炎症反応に直接関連するかまたは細胞外マトリックスの分解過程に関与する酵素(特に、メテロプロテアーゼ、プロテアーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ)の活性化に関連する分解過程を低減させることによって充填剤製品の寿命を増大させることを可能とする組成物を生産することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、改善された有効性と大いに低減された副作用によって、皮膚の老化、特にしわおよび小じわを予防し治療することを可能とする。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
したがって、本発明の主題は、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物の特別な組み合わせである。かかる組み合わせは、皮膚の老化および瘢痕を、具体的には、有効かつ安全なやり方で充填することによって治療することを可能とする。
【００１７】
したがって、本発明の第一の主題は、
-  少なくとも1つの充填剤製品を含む組成物Aと、
-  抗菌用量未満で使用される、少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む組成物Bと
を含む、皮膚の老化および瘢痕の治療のための組み合わせ製品であって、組成物AおよびBは同時に、別個に、または経時的に順次に使用される。
【００１８】
用語「同時に」は、同じ時における、充填剤製品の投与および抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物の投与を意味することを目的とする。
用語「別個に」は、充填剤製品および抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物それぞれの組成物の短時間(すなわち、1時間以下)にわたる連続的投与を意味することを目的とする。
用語「経時的に順次に」は、充填剤製品および抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物それぞれの組成物のより長い時間(すなわち、充填剤製品の注射後、1時間超で場合により1か月まで)にわたる連続的投与を意味することを目的とする。
本発明によれば、組成物AおよびBは同時に使用されることが好ましく、1つの固定された組み合わせ製品におけることがより好ましい。
【００１９】
したがって、充填剤製品は、組み合わせ製品の組成物Aの場合のように、独立して患者に投与されることができる。この場合、充填剤製品は、別個の組成物(組み合わせ製品の組成物A)中に含まれ、抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物を含む組成物Bの投与と同時に、またはそうでなければ異なる時に投与されることができる。
充填剤製品を含む組成物Aは、例えば、注射によって局所的にまたは非経口的に投与されることができる。好ましくは、組成物Aは注射によって投与される。
化学的に修飾されたテトラサイクリンを含む、組み合わせ製品の組成物Bは、局所的に、非経口的にまたは経口で投与されることができる。好ましくは、組成物Bは、注射によりまたは局所的に投与される。
好ましくは、組成物Aは注射剤の形態であり、組成物Bは注射によりまたは局所的に投与されるのに好適である。組成物AおよびBがそれぞれ、注射剤の形態にある場合、それらは同時の混注により、具体的には、ダブルシリンジを用いて、またはそうでなければ、各溶液を逐次的に注射することにより、または1つの注射用の固定された組み合わせ製品中のAおよびBの組み合わせを用いて投与されることができる。
組み合わせ製品は、皮膚の老化の治療のために優先的に使用され、しわおよび小じわの治療のためにより優先的に使用される。
【００２０】
本発明の主題は、好ましくは、単一の医薬組成物、具体的には、同じ生理学的に許容される媒体中に、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物を含む局所および/または非経口投与用の単一の医薬組成物でもある。
用語「生理学的に許容される媒体」は、皮膚、粘膜および/または皮膚付属器と適合性の媒体を意味することを目的とする。
充填剤製品は、他の活性成分、例えば、リドカインなどの麻酔剤も含みうる。
上記単一の医薬組成物は、皮膚の老化および瘢痕の治療を目的とすることが好ましい。優先的には、該医薬組成物は、しわおよび小じわの治療を目的とする。
【００２１】
用語「皮膚の老化」は、より具体的には、しわ、小じわ、繊維芽細胞の枯渇および皮膚の脱水を意味することを目的とする。
【００２２】
この単一の医薬組成物は、例えば注射によって、局所的にまたは非経口的に投与されることができる。好ましくは、この単一の医薬組成物は、注射によって投与される。好ましくは、この単一の医薬組成物は、シリンジまたは任意の他の注入装置を用いて投与される。
【００２３】
本発明の主題は、
-  少なくとも1つの充填剤製品と、
-  抗菌用量未満で使用される、少なくとも1つのサイトカインファミリーの化合物と
を含む、キットでもある。
【００２４】
本発明によるキットは、少なくとも上記充填剤製品を含む第一の組成物Aおよび抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物を含み、第一のものとは異なる第二の組成物Bを含む。得られた上記2つの組成物は、一緒にまたは別個に包装されることができる。
【００２５】
本発明の主題は、好ましくは、皮膚の老化および瘢痕の治療における使用のための、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物の固定された組み合わせでもある。
【００２６】
本発明による組み合わせ製品または単一の医薬組成物は、少なくとも1つの充填剤製品を含む。
【００２７】
用語「充填剤製品」は、具体的には、それが注射によって皮膚に投与された場合に、該皮膚を滑らかにすることを可能とする任意の製品を意味することを目的とする。したがって、上記製品の稠度は、充填されるくぼみの深さによって高かったり低かったりする。
【００２８】
上記充填剤製品は、具体的には、美容皮膚科学の当業者に周知の古典的な充填剤化合物から成る。本発明による充填剤化合物は、コラーゲンおよびその誘導体、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、アルギネート、合成ポリマー、エラスチンおよび生体ポリマー、ならびにそれらの混合物であると理解される。
【００２９】
好ましくは、充填剤製品は、ヒト由来のコラーゲン、ブタ由来のコラーゲン、ウシ由来のコラーゲン、架橋コラーゲン、ヒアルロン酸、その塩およびその誘導体、乳酸ポリマー、メタクリレート誘導体、リン酸カルシウム誘導体、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーン、シリカ(SiO2)ポリマーおよび生体ポリマー、ならびにそれらの混合物から選ばれる充填剤化合物を含む。
【００３０】
コラーゲンは、約300kDaの線維性タンパク質であり、動物界において結合組織を作り上げる。それは、ヒトまたは非ヒト由来、特にブタまたはウシ由来であることができる。コラーゲン誘導体は、中でも架橋コラーゲンを含む。コラーゲンおよびその誘導体は、場合によってリドカインなどの麻酔剤と混合されうる。
コラーゲンおよびその誘導体に基づく充填剤製品は、特に製品、
-  リドカインと混合された精製ヒトコラーゲンである、Inamed/Allergan製のCosmoderm(登録商標)およびCosmoplast(登録商標)、
-  リドカインと混合された高度に精製されたウシコラーゲンである、Inamed/Allergan製のZyderm(登録商標)およびZyplast(登録商標)、または
-  架橋ブタコラーゲンから作られた、ColBar製のEvolence(登録商標)
である。
【００３１】
充填剤製品は、アルギネートまたはその塩から選ばれる充填剤化合物も含みうる。使用可能なアルギネートの中で、アルギン酸ナトリウムまたはMerz Aesthetics製の製品、Novabel(登録商標)などの架橋アルギネートなどのアルギネート塩が言及されうる。
【００３２】
充填剤製品は、合成ポリマーから選ばれる充填剤化合物も含みうる。用語「合成ポリマー」は、モノマー分子の重合化によって調製され、合成由来の多数の同一または異なるモノマー単位の共有結合により生じる、化学的性質が同一の高分子の一群により形成される系を意味することを目的とする。好ましくは、上記合成ポリマーは、ポリ-L-乳酸などの乳酸ポリマー、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、エチルメタクリレート(EMA)、またはポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)などのメタクリレート誘導体、リン酸カルシウム誘導体(ヒドロキシルアパタイトまたはリン酸三カルシウム)、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリアルキルイミドゲル、ポリビニルミクロスフェア、シリコーンおよびシリカ(SiO2)ポリマー、ならびにそれらの混合物から選ばれる。
合成ポリマーに基づく充填剤製品は、具体的には、製品、
-  乳酸の合成ポリマーである、Dermik製のSculptra(登録商標)、
-  PMMAおよびウシコラーゲンおよびリドカインの混合物である、Artes Medical製のArtefill(登録商標)またはArtecoll(登録商標)、
-  カルシウムヒドロキシアパタイトである、BioForm製のRadiesse(登録商標)、
-  リン酸三カルシウムである、Stiefel製のBeta-Altean(登録商標)、
-  ポリアルキルイミドゲルである、SkinRx Distribution Inc.製のBio-Alcamid(登録商標)、
-  ポリビニルミクロスフェアである、Procytech SA製のEvolution(登録商標)または
-  ポリアクリルアミドゲルである、Ferrosan A/S/Contura製のAquamid(登録商標)
である。
【００３３】
充填剤製品は、生体ポリマーから選ばれる充填剤化合物も含みうる。用語「生体ポリマー」は、天然由来または(天然ポリマーの化学的修飾により得られた)人工由来の多数の同一または異なるモノマー単位の共有結合により得られた、化学的性質が同一の高分子の一群により形成される系を意味することを目的とする。好ましくは、上記生体ポリマーは、メチルセルロースの、アガロースの、デキストランの、またはキトサンのポリマーから選ばれる。
生体ポリマーに基づく充填剤製品は、具体的には、製品、
-  デキストランポリマーである、Rofil Medical International製のReviderm Intra(登録商標)
である。
【００３４】
より優先的には、充填剤製品は、ヒアルロン酸、医薬として許容されるその塩または誘導体、具体的には、ナトリウムまたはカリウム塩から選ばれる充填剤化合物を含む。
ヒアルロン酸は、様々な形態:塩、エステルもしくはアミドなどの誘導体、または線状もしくは架橋形態で使用可能である。具体的には、分子量は慣例的に500kDaから5000kDaの間であり、架橋度は、用途および投与部位、特にしわの領域に依存する。
ヒアルロン酸は、最も単純な細菌からヒトに至るまで同一の形態で存在する、普遍的な天然のポリサッカライドである。それは、一つおきのベータ-1,4およびベータ-1,3グリコシド結合によって相互に連結された、D-グルクロン酸およびN-アセチルグルコサミンから交互になるポリサッカライドである。Saari Hら(Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate、Inflammation 17、(1993年: 403〜415頁)によれば、この繰り返し単位のポリマーは、インビボでは102から104kDaの間のサイズであることができ、臍帯から採取されたヒアルロン酸は2500kDaの重量を有する。
ヒアルロン酸は、真皮の天然成分を代表し、皮膚の水和および弾力性において重要な役割を果たす。しかしながら、それは年齢とともに量および質が低下し、皮膚の乾燥をもたらし、しわとなる。それは、高度に水溶性であり、水中で粘度の高い溶液を形成する。ヒアルロン酸の寛容性は非常に優れており、この物質に関連する免疫原性はない。
ヒアルロン酸は、ヒトまたは非ヒト由来、例えば、鳥類もしくは細菌由来であることができる。
【００３５】
用語「医薬として許容される塩」は、非制限的な例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、糖酸塩(saccharate)、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレンビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩またはジエタノールアミン塩などの塩基性または酸性塩を意味することを目的とする。本発明によるある化合物は、様々なアミノ酸と医薬として許容される塩を形成することができる(Bergeら、66、J. Pharm. Sci. I-19(1977年))。
【００３６】
ヒアルロン酸は、そのインビボでの分解を遅くするために、充填剤製品中で少なくとも1つのデキストランと組み合わせられることもできる。
【００３７】
ヒアルロン酸およびその誘導体に基づく充填剤製品は、具体的には、製品、
-  局所麻酔剤リドカインとともに利用可能でもある、科学的に高度かつ臨床的に証明された9種のヒアルロン酸真皮充填剤の全種類である、EMERVEL(登録商標)、
-  連鎖球菌属（Streptococcus）細菌のヒアルロン酸である、Q-Med/Galderma製のRestylane(登録商標)およびPerlane(登録商標)またはAllergan/Corneal製のJuvederm(登録商標)またはGenzyme製のPrevelle Silk(登録商標)、
-  化学修飾された鳥類由来のヒアルロン酸である、Genzyme/Allergan製のHylaform(登録商標)、Hylaform Plus(登録商標)またはCaptique(登録商標)、
-  リドカインと混合された連鎖球菌属細菌のヒアルロン酸から成る、Anika製のElevess(登録商標)、または
-  デキストランビーズ(DEAE Sephadex)と結合されたヒアルロン酸から成るゲルである、TBMC Aesthetics製のMatridex(登録商標)
である。
【００３８】
本発明による組み合わせ製品または単一の医薬組成物は、抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物も含む。
【００３９】
本発明によるテトラサイクリンは、抗菌用量未満で使用される、テトラサイクリンから得られる天然または半合成のテトラサイクリン化合物である。
用語「抗菌用量未満」は、抗生物質活性を有することを可能とする用量よりも少ない用量を意味することを目的とする。
テトラサイクリンは、以下の式:
【００４０】
【化１】
2013540147.tif 000002
【００４１】
を有する抗生物質である。
【００４２】
テトラサイクリン核上の炭素は、以下のように番号付けされる。
【００４３】
【化２】
2013540147.tif 000003
【００４４】
用語「テトラサイクリンファミリーの化合物」は、より具体的には、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、エタモサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリンおよびチゲサイクリンなどの、天然または半合成のテトラサイクリンを意味することを目的とする。
【００４５】
本記述においては、特別の定めのない限り、用語「本発明による組成物」は、組成物AおよびB、または該単一の医薬組成物、または充填剤製品および抗菌用量未満で使用されるテトラサイクリンファミリーの化合物を両方含む固定された組み合わせ組成物を意味することを目的とすることが理解される。
【００４６】
本発明による組成物中で、充填剤製品中に存在する充填剤化合物は、組成物の総重量に対して0.001重量%から10重量%、優先的には、充填剤製品の0.1%から5%、より好ましくは、組成物の総重量に対して1.5重量%から2.5重量%に及びうる割合で存在する。
本発明による組成物中で、化学修飾されたテトラサイクリンは、組成物の総重量に対して0.01重量%から5重量%、より好ましくは、組成物の総重量に対して0.02重量%から0.03重量%の割合で存在する。
好ましい一実施態様において、本発明による組成物は、注射用の固定された組み合わせ組成物である。好ましくは、該組成物は、生理学的ビヒクル中に、組成物の総重量に対して1重量%から3重量%、優先的には、1.5重量%から2.5重量%、より好ましくは、2から2.5重量%に及びうる割合のヒアルロン酸から成る充填剤、および組成物の総重量に対して0.01重量%から5重量%、好ましくは、0.02から0.03重量%に及ぶ化学修飾されたテトラサイクリンを含む。該ビヒクルは、好ましくは、水、食塩水、リン酸バッファーから選ばれる生理学的バッファーである。本発明によれば、生理学的バッファーは、pH6からpH8まで、より好ましくはpH7まで及びうる、組成物の生理学的pHをもたらす。
【００４７】
注射用の固定された組み合わせ組成物の好ましいケースにおいて、ヒアルロン酸の範囲は、組成物の総体積に対する重量で表されもする。好ましくは、組成物は、生理学的ビヒクル中の、総組成物のmlあたり15から30mg、優先的には、15から25mg/ml、より好ましくは20から25mg/mlに及びうる割合のヒアルロン酸から成る充填剤、および組成物の総体積の1から5mg/ml、好ましくは2から3mg/mlの化学修飾されたテトラサイクリンを含む。
注射用の固定された組み合わせ組成物の好ましいケースにおいて、組成物は、0.8から5mlの間、好ましくは、1または2mlからなる総体積を有する組成物である。
【００４８】
本記述においては、特別の定めのない限り、濃度範囲が示された場合、それらは該範囲の上限および下限を含むと理解される。
【００４９】
知られたやり方で、本発明による組成物は、当業者に周知の通常のアジュバントも含むことができる。
【００５０】
用語「局所的に」は、皮膚または粘膜への外部投与を意味することを目的とする。局所的に、上記組成物は、局所投与のために通常使用される任意の生薬形態であることができる。局所用組成物の非制限的な例として、液体、軟膏または固体形態、より具体的には、サルベ、水性、水性-アルコール性または油性の溶液、場合により2つの相を有するローションタイプの形態の分散液、美容液、水性、無水または脂溶性のゲル、粉末、含侵パッド、合成洗剤、ふき取り繊維、スプレー、フォーム、スティック、圧定布、洗浄基剤、水性相中の脂肪相(O/W)またはその逆(W/O)の分散により得られたミルクタイプの液体もしくは半液体の稠度のエマルジョン、柔らかい、クリームもしくは軟膏タイプの半液体もしくは固体の稠度のミクロエマルジョン、懸濁液もしくはエマルジョン、ミクロスフェアもしくはナノスフィアもしくは脂質もしくはポリマーベシクルの懸濁液、またはミクロカプセル、ミクロ粒子、もしくはナノ粒子または制御放出のためのポリマーもしくはゲルパッチの形態の組成物が言及されうる。
【００５１】
用語「非経口的に」は、皮下または皮内投与を意味することを目的とする。非経口組成物の非制限的な例として、輸注または注射のための溶液または懸濁液の形態の組成物が言及されうる。組成物は慣用のシリンジまたは(漏れ止め膜によって2つの組成物が互いに分離され、そして、組成物がシリンジを出るときに混合がおこる)ダブルシリンジを用いて、非経口的に投与されうる。
【００５２】
本発明による充填剤製品およびテトラサイクリンファミリーの化合物の組み合わせ投与の状況において、投与頻度は、同一または異なってよい。有利には、本発明の状況において、注射剤の形態で注射される組成物Aの投与の頻度は、4から24ヶ月まで、優先的には、4から16ヶ月まで及ぶことができるが、例えば、クリームの形態で局所的に投与される本発明による組成物Bのそれは、1から30日、優先的には、1から7日に及ぶことができる。
【００５３】
より好ましくは、本発明は、皮膚の老化および瘢痕の治療を目的とする医薬組成物の生産のための、固定された組み合わせ製品における少なくとも1つの充填剤製品および少なくとも1つの化学修飾されたテトラサイクリンの使用に関する。
【００５４】
本発明による組成物は、しわのあるおよび/または老化した皮膚の治療に好適であり、特に、その影響を予防および/または低下させることを目的とする。しわ、小じわ、繊維芽細胞の枯渇、皮膚の脱水および任意の瘢痕の治療は、具体的には、充填することによって実施される。本発明による組成物は、顔および体の皮膚に適用されることができる。具体的には、本発明による組成物は、表情じわまたは瘢痕、中でもにきびによる瘢痕を特徴とする顔の領域または額に適用されることができる。
【００５５】
本発明は、再建手術において使用されることを目的とする医薬組成物の生産のための、少なくとも1つの充填剤製品および抗菌用量未満で使用される少なくとも1つのテトラサイクリンファミリーの化合物、好ましくは、上記の単一の医薬組成物または組み合わせ製品の使用にも関する。
【００５６】
ここに、本発明は、以下の例によって例解されるであろう。
【実施例１】
【００５７】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００５８】
【表１】
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【実施例２】
【００５９】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００６０】
【表２】
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【実施例３】
【００６１】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００６２】
【表３】
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【実施例４】
【００６３】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００６４】
【表４】
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【実施例５】
【００６５】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００６６】
【表５】
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【実施例６】
【００６７】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００６８】
【表６】
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【実施例７】
【００６９】
本発明による固定された組み合わせ組成物
【００７０】
【表７】
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【国際調査報告】
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