(57)【要約】  本発明は、第四級アンモニウム塩誘導体の新規な製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2013525264.tif 000035
［式中、Ｘは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｙは、下記式（２ａ）または（２ｂ）
2013525264.tif 000036
（ここにおいて、Ｒ１は各々独立して、メチレン、または酸素原子であり、Ｒ２は各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または水酸基であり、ｍおよびｎは各々独立して、０、１、２、または３であり、ｐは、１または２である）で表される基である］で表される化合物と、１．５〜１５モル倍の式（３）：
2013525264.tif 000037
［式中、Ｚは、＝Ｎ−Ｒ３、または＝ＣＨ−Ｒ４であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルチオ基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、Ｃ５−７シクロアルケニルオキシ基、Ｃ５−７シクロアルケニルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基である］で表される化合物を反応することで得られる、式（４）：
2013525264.tif 000038
［式中、Ｘ−は、前記式（１）で表される化合物で定義されるＸの対アニオンであり、ＹおよびＺは前記式（１）及び式（３）で表される化合物の定義と同じである］で表される第四級アンモニウム塩の製造方法。
【請求項２】
式（１）で表される化合物と、式（３）で表される化合物を反応する工程において、下記工程（ｉ）および（ii）を含む、請求項１に記載の製造方法：
工程（ｉ）：式（１）で表される化合物と、式（１）で表される化合物に対して０．１〜１．０モル倍の式（３）で表される化合物を反応する工程、および
工程（ii）：工程（ｉ）で得られる反応液に、工程（ｉ）における量と合わせて式（１）で表される化合物に対して１．５〜１５モル倍になるように残余分の式（３）で表される化合物を添加し、反応する工程。
【請求項３】
式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物を反応する工程において、下記工程（ｉ）および（ii）を含む、請求項１に記載の製造方法：
工程（ｉ）：式（１）で表される化合物の総添加量に対して、まず０．１〜１．０モル倍の式（１）で表される化合物と、式（１）で表される化合物の総添加量に対して０．１〜１．０モル倍の式（３）で表される化合物とを反応する工程、および
工程（ii）：工程（ｉ）で得られる反応液に、残余分の式（１）で表される化合物と、式（１）で表される化合物の総添加量に対して総添加量が１．５〜１５モル倍になるように残余分の式（３）で表される化合物を添加し、反応する工程。
【請求項４】
式（１）で表される化合物の総添加量に対して、０．１〜１．０モル倍の無機塩の存在下反応を行う、請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
無機塩が炭酸カリウムである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
無機塩の添加量が、式（１）で表される化合物の総添加量に対して０．１〜０．３モル倍である、請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｉ）における式（３）で表される化合物の添加量が、式（１）で表される化合物の総添加量に対して０．１〜０．５モル倍である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（ii）における式（３）で表される化合物の総添加量が、式（１）で表される化合物の総添加量に対して１．８〜５モル倍である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｘが各々独立して、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｘがメタンスルホニルオキシ基である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｙが式（２ａ）で表される基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
ｍが２であり、ｎが０である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｚが＝Ｎ−Ｒ３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ３が５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ３が１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルである、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（１）で表される化合物が
2013525264.tif 000039
であり、
式（３）で表される化合物が
2013525264.tif 000040
であり、
式（４）で表される第四級アンモニウム塩が
2013525264.tif 000041
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
更に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法にて得られた式（４）の第四級アンモニウム塩と、下記式（７）：
2013525264.tif 000042
［式中、Ｂはカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは各々独立して水素原子あるいはＣ１−４アルキル基であるが、ただし、Ｒ５ａとＲ５ｂあるいはＲ５ａとＲ５ｃが一緒になって炭化水素環を、またはＲ５ａとＲ５ｃが一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよく、当該炭化水素環はＣ１−４アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよく、当該Ｃ１−４アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも一つのＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ｑは、０または１である］で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応することで得られる、式（８）：
2013525264.tif 000043
［式中、Ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ及びｑは、式（７）で表される化合物の定義と同じであり、Ｙ及びＺは、請求項１と同じである］で表される化合物の製造方法。
【請求項１８】
Ｂがカルボニル基である、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃが一緒になって炭化水素環を形成し（該環はＣ１−４アルキレンで架橋されていてもよい）、Ｒ５ｂおよびＲ５ｄが共に水素原子である、請求項１７または１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
式（７）で表される化合物が、下記式（７ｂ）
2013525264.tif 000044
で表される化合物である、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
式（８）で表される化合物が、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第四級アンモニウム塩誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後述する式（８）の化合物またはその酸付加塩に代表されるイミド誘導体またはその塩は、統合失調症、老年性精神疾患、躁うつ病、神経症等の治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。一方、下記式（Ｉ）：
2013525264.tif 000002
（式中、Ａは置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基等を表し、Ｄはカルボニル基等を表し、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表し、Ｚは置換されていてもよいイミノ基等を表す）で示されるイミド誘導体の製造方法については、いくつか報告されている。例えば、一般式（II）：
2013525264.tif 000003
（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基等を表し、Ｄは、カルボニル基等を表す）で示される化合物と一般式（III）：
2013525264.tif 000004
（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表し、Ｚは、置換されていてもよいイミノ基等を表し、Ｘ−は、対アニオンを表す）で示される第四級アンモニウム塩とを、固体無機塩基および水の存在下で反応することを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるイミド誘導体の製造方法が知られている（特許文献２）。
また、式（III）で示される化合物は、式（IV）：
2013525264.tif 000005
（式中、Ｚは置換されていてもよいイミノ基等を表す）で示される化合物と式（Ｖ）：
2013525264.tif 000006
（式中、Ｘは脱離して対アニオンを形成する基を表し、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表す）で示される化合物とを、比表面積が１．８ｍ２／ｇ未満の炭酸カリウムの存在下に反応させることを特徴とする製造方法が知られている（特許文献３）。
更に、有機溶媒中、式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを、平均粒子径（５０％Ｄ）が２００μｍ以下の炭酸カリウム存在下に反応することを特徴とする製造方法が知られている（特許文献４）。
【０００３】
しかしながら、これらの製造方法では、式（Ｉ）で示される生成物に副生成物（以下、副生成物（Ｒ））の含有が認められる、一連の反応における反応時間が不安定である等、製造工程におけるいくつかの問題点が認められていた。係る副生成物（Ｒ）については、上記式（Ｉ）で示されるイミド化合物の品質を低下させる原因となり得るため、精製処理による除去が必要となる。よって、生成物の収率向上や製造コスト低減の観点から、係る副生成物（Ｒ）の生成量をさらに抑制しつつ、反応時間を安定化することが望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２８００９５３号
【特許文献２】特開２００３−１６０５８３号公報
【特許文献３】特開２００６−１６９１５５号公報
【特許文献４】特開２００６−１６９１５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者らは、副生成物（Ｒ）の生成を抑えるべく種々検討したところ、副生成物（Ｒ）の生成の原因が化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応で塩基として用いていた炭酸カリウムであることを突きとめた。そこで、これまで当該反応工程において最適とされてきた炭酸カリウムに代わる塩基を求め、さらに種々検討したところ、下記の式（１）で示される化合物と式（３）で示される化合物との反応で、式（３）で示される化合物を過剰に用いて、炭酸カリウムに代わる塩基として作用させることにより、副生成物（Ｒ）の生成量を低く抑えることができることを見出し、さらには一連の反応時間の安定化も合わせて実現することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００７】
項１：
式（１）：
2013525264.tif 000007
［式中、Ｘは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｙは、下記式（２ａ）または（２ｂ）
2013525264.tif 000008
（ここにおいて、Ｒ１は各々独立して、メチレン、または酸素原子であり、Ｒ２は各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または水酸基であり、ｍおよびｎは各々独立して、０、１、２、または３であり、ｐは、１または２である）で表される基である］で表される化合物と、１．５〜１５モル倍の式（３）：
2013525264.tif 000009
［式中、Ｚは、＝Ｎ−Ｒ３、または＝ＣＨ−Ｒ４であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルチオ基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、Ｃ５−７シクロアルケニルオキシ基、Ｃ５−７シクロアルケニルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基である］で表される化合物を反応することで得られる、式（４）：
2013525264.tif 000010
［式中、Ｘ−は、前記式（１）で表される化合物で定義されるＸの対アニオンであり、ＹおよびＺは前記式（１）及び式（３）で表される化合物の定義と同じである］で表される第四級アンモニウム塩の製造方法。
【０００８】
項２：
式（１）で表される化合物と、式（３）で表される化合物を反応する工程において、下記工程（ｉ）および（ii）を含む、項１に記載の製造方法：
工程（ｉ）：式（１）で表される化合物と、式（１）で表される化合物に対して０．１〜１．０モル倍の式（３）で表される化合物を反応する工程、および
工程（ii）：工程（ｉ）で得られる反応液に、工程（ｉ）における量と合わせて式（１）で表される化合物に対して１．５〜１５モル倍になるように残余分の式（３）で表される化合物を添加し、反応する工程。
【０００９】
項３：
式（１）で表される化合物と式（３）で表される化合物を反応する工程において、下記工程（ｉ）および（ii）を含む、項１に記載の製造方法：
工程（ｉ）：式（１）で表される化合物の総添加量に対して、まず０．１〜１．０モル倍の式（１）で表される化合物と、式（１）で表される化合物の総添加量に対して０．１〜１．０モル倍の式（３）で表される化合物とを反応する工程、および
工程（ii）：工程（ｉ）で得られる反応液に、残余分の式（１）で表される化合物と、式（１）で表される化合物の総添加量に対して総添加量が１．５〜１５モル倍になるように残余分の式（３）で表される化合物を添加し、反応する工程。
【００１０】
項４：
式（１）で表される化合物の総添加量に対して、０．１〜１．０モル倍の無機塩の存在下反応を行う、項２または項３に記載の製造方法。
【００１１】
項５：
無機塩が炭酸カリウムである、項４に記載の製造方法。
【００１２】
項６：
無機塩の添加量が、式（１）で表される化合物の総添加量に対して０．１〜０．３モル倍である、項４または項５に記載の製造方法。
【００１３】
項７：
工程（ｉ）における式（３）で表される化合物の添加量が、式（１）で表される化合物の総添加量に対して０．１〜０．５モル倍である、項２〜項６のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１４】
項８：
工程（ii）における式（３）で表される化合物の総添加量が、式（１）で表される化合物の総添加量に対して１．８〜５モル倍である、項２〜項７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１５】
項９：
Ｘが各々独立して、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基である、項１〜項８のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１６】
項１０：
Ｘがメタンスルホニルオキシ基である、項９に記載の製造方法。
【００１７】
項１１：
Ｙが式（２ａ）で表される基である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１８】
項１２：
ｍが２であり、ｎが０である、項１１に記載の製造方法。
【００１９】
項１３：
Ｚが＝Ｎ−Ｒ３である、項１〜項１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２０】
項１４：
Ｒ３が５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である、項１３に記載の製造方法。
【００２１】
項１５：
Ｒ３が１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルである、項１４に記載の製造方法。
【００２２】
項１６：
式（１）で表される化合物が
2013525264.tif 000011
であり、
式（３）で表される化合物が
2013525264.tif 000012
であり、
式（４）で表される第四級アンモニウム塩が
2013525264.tif 000013
である、項１〜項８のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２３】
項１７：
更に、項１〜項１６のいずれか一項に記載の製造方法にて得られた式（４）の第四級アンモニウム塩と、下記式（７）：
2013525264.tif 000014
［式中、Ｂはカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは各々独立して水素原子あるいはＣ１−４アルキル基であるが、ただし、Ｒ５ａとＲ５ｂあるいはＲ５ａとＲ５ｃが一緒になって炭化水素環を、またはＲ５ａとＲ５ｃが一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよく、当該炭化水素環はＣ１−４アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよく、当該Ｃ１−４アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも一つのＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ｑは、０または１である］で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応することで得られる、式（８）：
2013525264.tif 000015
［式中、Ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ及びｑは、式（７）で表される化合物の定義と同じであり、Ｙ及びＺは、前記項１と同じである］で表される化合物の製造方法。
【００２４】
項１８：
Ｂがカルボニル基である、項１７に記載の製造方法。
【００２５】
項１９：
Ｒ５ａおよびＲ５ｃが一緒になって炭化水素環を形成し（該環はＣ１−４アルキレンで架橋されていてもよい）、Ｒ５ｂおよびＲ５ｄが共に水素原子である、項１７または項１８に記載の製造方法。
【００２６】
項２０：
式（７）で表される化合物が、下記式（７ｂ）
2013525264.tif 000016
で表される化合物である、項１９に記載の製造方法。
【００２７】
項２１：
式（８）で表される化合物が、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンである、項１７〜項２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、上記式（４）で表される第四級アンモニウム塩（以下、第四級アンモニウム塩（４）と略記する）の製造工程において、副生成物（Ｒ）を抑制しつつ反応時間を再現性良く安定化させることができる。更に本発明によれば、統合失調症等の治療剤として知られる式（８）の化合物またはその酸付加塩を、例えば、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（別名称：２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）を、高純度でかつ高効率的に製造することが可能となる。
なお本発明においては、以下のようなメカニズムにより、副生成物（Ｒ）の生成を抑え、かつ反応時間を安定化することが可能となっているものと考えられる。すなわち、式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）と略記する）は、その分子内アミノ基によって塩基として機能しつつ、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と略記する）と反応して第四級アンモニウム塩（４）を生成すると同時に、化合物（１）由来のＸと残余の化合物（３）が塩を形成し、式（５）
2013525264.tif 000017
（式中、Ｘ−は上記Ｘの対アニオンを表し、Ｚは上記と同一の意味を表す）で表される化合物（以下、化合物（５）と略記する）となって反応に関与しなくなる。このために、反応系内の化合物（３）が不足し、反応時間が不安定なものとなる。本発明においては化合物（３）を過剰に使用することとしたため、化合物（５）が生成しても、化合物（３）は不足せず、安定して反応が進行する（すなわち反応時間の短縮及び転化率の向上を達成する）。また本発明においては、化合物（５）を化合物（３）に戻すための塩基として用いていた炭酸カリウムの使用を削除またはその使用量を削減できる。このため、副生成物（Ｒ）の生成を抑制することができ、高品質（高純度）の第四級アンモニウム塩（４）を安定に製造することができ、工業的に特に有利となる。特に工業的スケールでの生産において、反応時間の短縮及び転化率の向上を達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００３０】
「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３１】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である。
【００３２】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、炭素数３〜７個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」はＣ１−６アルキルオキシ基を意味し、当該「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」は「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」と同義であり、当該「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義であり、「Ｃ６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体例としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、好ましくは「Ｃ１−４アルキルチオ基」である。「Ｃ１−６アルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ３−７シクロアルキルチオ基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−７シクロアルキルチオ基」の具体例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールチオ基」の具体例としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、好ましくは「Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の具体例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールスルホニルオキシ基」の具体例としては、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシまたは２−ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から独立して（同じまたは異なって）選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。「多環式のヘテロアリール基」は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
2013525264.tif 000018
【００４４】
本明細書において、前記式のように環の結合を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能ないかなる位置でも結合しうることを意味する。例えば、下記式：
2013525264.tif 000019
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
【００４５】
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式：
2013525264.tif 000020
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式：
2013525264.tif 000021
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシ基」における「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。「ヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、ピリジルオキシ等が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリールチオ基」における「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。「ヘテロアリールチオ基」の具体例としては、ピリジルチオ等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ５−７シクロアルケニル基」としては、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の炭素数５〜７のシクロアルケニル基が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ５−７シクロアルケニルオキシ基」としては、例えばシクロペンテニルオキシ基等の前記シクロアルケニル基と酸素原子とから構成される基が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ５−７シクロアルケニルチオ基」としては、例えばシクロヘキシルチオ基等の前記シクロアルケニルオキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった基が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−４アルキレン」としては、炭素数１〜４のものが挙げられ、具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレンなどが挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−３アルキレン」としては、炭素数１〜３のものが挙げられ、具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレンなどが挙げられる。
【００５３】
「炭化水素環」としては、炭素数３〜７個の環状アルカン（例えば、Ｃ３−７シクロアルカン）または炭素数５〜７個の環状アルケン（例えば、Ｃ５−７シクロアルケン）である。炭素数３〜７個の環状アルカンの具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数５〜７個の環状アルケンの具体例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。
【００５４】
「芳香族炭化水素環」としては、上記「Ｃ６−１０アリール」部分を含む環と同義である。
【００５５】
「対アニオン」としては、例えば、ハロゲン化イオン（塩素イオンなど）、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、Ｃ１−６アルキルスルホン酸イオン（メタンスルホン酸イオンなど）、Ｃ６−１０アリールスルホン酸イオン（ｐ−トルエンスルホン酸イオンなど）、水酸化物イオン等が挙げられる。
【００５６】
「分子内に炭酸骨格を有する、炭酸カリウムとの反応由来の副生成物」（副生成物（Ｒ））としては、分子内に少なくとも１以上の炭酸骨格（炭酸の基本構造部）を有する副生成物の総称である。本発明では、これらの副生成物を副生成物（Ｒ）として表し、後記実施例等において、副生成物（Ｒ）の生成率を本発明により達成された効果の評価基準として用いる。
【００５７】
化合物（１）としては、例えば１，４−ジブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン、１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン、２−ヒドロキシ−１，３−ジブロモプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジクロロプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジメタンスルホニルオキシプロパン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロペンタン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロペンタン、２，３−ビス（ブロモメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４，５−ビス（ブロモメチル）−１−シクロヘキセン、４，５−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−１−シクロヘキセン、２，３−ビス（ブロモメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン等が挙げられる。
【００５８】
化合物（１）としては、通常市販されているものを用いてもよい。また、化合物（１）は、その分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体が存在するものがあるが、本発明においては、単一の光学異性体のみを用いても、ラセミ体を用いてもよく、または光学異性体を任意の割合で混合したものを用いてもよい。
【００５９】
化合物（１）としては、下記：
2013525264.tif 000022
（式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を表す）で表される化合物が好ましい。
【００６０】
化合物（３）において、「Ｒ３」におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、および５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、「Ｒ４」におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルチオ基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、Ｃ５−７シクロアルケニルオキシ基、Ｃ５−７シクロアルケニルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、及び５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基は、更に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びハロゲン原子からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で更に置換されていてもよい。
【００６１】
化合物（３）としては、例えば４−フェニルピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−（２−ピリジニル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、４−（２−キノリル）ピペラジン、４−（４−キノリル）ピペラジン、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン、４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−（５−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（１−ナフチルピペラジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（３−イソキノリル）ピペラジン、４−（８−キノリル）ピペラジン、４−（７−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン等が挙げられる。好ましくは、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジンである。
【００６２】
化合物（３）は、例えば特開昭６３−８３０８５号公報、J. Med. Chem., 28761 (1985)、J. Med. Chem., 32, 1024 (1989)等に記載の方法に準じて製造することができる。また、化合物（３）は、例えば塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩であってもよい。
【００６３】
本発明は、化合物（１）と化合物（３）の反応において、化合物（３）を化合物（１）に対して過剰量存在下に反応させるものであり、化合物（３）の使用量は、化合物（１）に対して、好ましくは、１．５モル倍〜１５モル倍、より好ましくは、１．８モル倍〜５モル倍である。通常２モル倍が用いられる。化合物（３）の使用量の上限は、限定されるわけではないが、該使用量があまり多くなりすぎると式（６）：
2013525264.tif 000023
（式中、ＹおよびＺは、前記項１と同じである）
で示される副生成物（以下、副生成物（６）と略記する）の生成量が増加する傾向がある。このため、化合物（３）の使用量は、実用的には（より好ましくは）、５モル倍以下となる。例えば、化合物（３）を化合物（１）に対して２モル倍用いることで、炭酸カリウムを使用しなくても安定して反応は進行するため、副生成物（Ｒ）の生成を抑え、安定した高品質の式（４）：
2013525264.tif 000024
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、前記項１と同じである）
で表される第四級アンモニウム塩（４）を製造することができる。
【００６４】
本発明は、化合物（１）及び化合物（３）を二段階で（二工程に分けて添加して）反応させてもよい。すなわち、まず化合物（１）と化合物（３）各々の一部を反応した後に、更に残余の化合物（１）及び残余の化合物（３）を添加して反応する製造法が好ましい。より具体的には、化合物（１）の総添加量に対して０．１〜１．０モル倍の化合物（１）と、化合物（１）の総添加量に対して０．１〜１．０モル倍の化合物（３）を反応し（工程ｉ）、引き続いて、残余分の化合物（１）と、化合物（１）の総添加量に対して化合物（３）の総添加量が１．８〜５．０モル倍になるように残余分の化合物（３）をともに添加して反応する（工程ii）製造法が、より好ましい。
【００６５】
化合物（１）と化合物（３）を反応させる本製造法において、固体無機塩基を共存して用いてもよい。固体無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、中でもアルカリ金属炭酸塩が好ましく、特に炭酸カリウムが好ましい。かかる固体無機塩基は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また固体無機塩基は無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
【００６６】
固体無機塩基の使用量は、その上限が限定されるわけではないが、該使用量が多くなりすぎると副生成物が増加する。このため固体無機塩基の使用量は、添加する化合物（１）の総量に対して、通常０．１〜０．３モル倍が好ましい。なお、化合物（３）として、その酸付加塩を用いる場合には、該酸付加塩を中和するに足る量の塩基を別途用いることが好ましい。
反応中、式（５）：
2013525264.tif 000025
（式中、Ｘ−は対アニオンを表し、Ｚは前記項１と同じである）
で示される化合物（５）が、期待されるような結晶としては析出せず、オイル状に析出してしまって、反応液の性状が良くない場合は、別途調製した化合物（５）の結晶を種晶として添加することで、化合物（５）の結晶化を促し、反応液の性状を改善することもできる。あるいは（前記のごとく二段階で）、前処理として少量の反応で化合物（５）の種晶調製を行ってから、化合物（１）と化合物（３）の本番となる反応を実施しても、同様の効果が得られる。但し、化合物（５）の性質によっては結晶化しない場合もありうる。
【００６７】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭素系溶媒等の単独または二種以上の混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に限定されない。
反応温度は、通常６０〜１８０℃、好ましくは９０〜１５０℃である。
反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、濾過処理することにより、第四級アンモニウム塩（４）を化合物（５）との混合物として取り出すこともできる。また、第四級アンモニウム塩（４）と化合物（５）を含む反応液は、該反応液から第四級アンモニウム塩（４）を取り出すことなく、後述する反応に用いてもよい。
【００６８】
かくして得られる第四級アンモニウム塩（４）としては、例えば
７−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−７−アザ−４−アゾニアスピロ［３．５］ノナン、
８−フェニル−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−メトキシフェニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピリジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（４−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−［（４−フルオロフェニル）チオ］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（２−ピリミジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソオキサゾ−ル−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（２−ピリジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（３−クロロフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（５−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１−ナフチル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（３−イソキノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（８−キノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル−２（１Ｈ），１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（７−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］等の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００６９】
前記の製造法によって得られた第四級アンモニウム塩（４）と式（７）：
2013525264.tif 000026
（式中の記号は、前記項１７と同じである）（以下、化合物（７）と略記する）で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応させることにより、式（８）：
2013525264.tif 000027
（式中の記号は、前記項１７と同じである）で示されるイミド化合物（以下、イミド化合物（８）と略記する）を製造することができる。
【００７０】
化合物（７）としては、下記式（７ａ）：
2013525264.tif 000028
（式中、−Ｌ−は単結合または二重結合を表し、ＥはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ１−３アルキレンまたは酸素原子を表し、Ｒ５ｅは水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｂは前記式（７）に記載の意味を表す）で表される化合物が挙げられる。
【００７１】
化合物（７）としては、例えばスクシンイミド、２，６−ピペリジンジオン、４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、ペルヒドロアゼピン−２，７−ジオン、マレイミド、フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、シス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、３，６−エポキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン等が挙げられる。
【００７２】
化合物（７）としては、下記式（７ｂ）：
2013525264.tif 000029
で表される化合物が好ましい。
【００７３】
化合物（７ｂ）の中には、光学的な異性体が存在しうるが、本発明においては、それらのうち、いずれか一つの該異性体を用いてもよいし、該異性体の混合物を用いてもよい。本発明で通常用いられる化合物（７）としては、下記式：
2013525264.tif 000030
で表される化合物、またはその塩が好ましい。
【００７４】
化合物（７）は、例えば対応するカルボン酸無水物とアンモニアを反応させることにより製造することができる（例えば特開平１−１９９９６７号公報等）。
【００７５】
化合物（８）を製造する本反応における固体無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、中でもアルカリ金属炭酸塩が好ましく、特に炭酸カリウムが好ましい。かかる固体無機塩基は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また固体無機塩基は無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
【００７６】
本反応における固体無機塩基の使用量は、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．７モル倍以上、好ましくは０．９モル倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると経済的に不利になる。そのため固体無機塩基の使用量は、実用的には、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、３モル倍以下となり、好ましくは２．７モル倍以下である。
【００７７】
化合物（７）の使用量は、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．７モル倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると経済的に不利になる。そのため化合物（７）の使用量は、実用的には、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、２．５モル倍以下となる。
【００７８】
本反応は、通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常３重量倍以上、好ましくは５重量倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると容積効率が悪くなる。そのため溶媒の使用量は、実用的には、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、２０重量倍以下となる。
【００７９】
本反応は、水の共存下に行うことが好ましく、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．０５〜３モル倍、好ましくは０．１〜１．５モル倍の水が反応系内に存在するよう、かかる量の水を反応系内に加え、反応を実施することが好ましい。なお、固体無機塩基として、その水和物を用いた場合には、該水和物中の水を考慮して、水の使用量を決めればよい。かかる水は、反応の開始時に反応系内に存在していてもよいし、反応の途中で、所定量の水を反応系に加えてもよい。また、予め化合物（７）および／または第四級アンモニウム塩（４）に水を加えておいてもよい。
また、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒の共存下、本反応を実施してもよく、相間移動触媒を使用する場合のその使用量は、化合物（１）の総添加量または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。
【００８０】
反応温度は、通常８０〜１８０℃、好ましくは９５〜１５０℃である。
【００８１】
第四級アンモニウム塩（４）と化合物（７）との反応は、通常第四級アンモニウム塩（４）と化合物（７）と固体無機塩基とを接触、混合させることにより実施され、これらを加える順序は特に限定されない。固体無機塩基は分割して加えてもよいし、一括で加えてもよく、一括で加えることが好ましい。
【００８２】
反応終了後、イミド化合物（８）を含む反応液が得られる。続いて、例えば該反応液に、水を加え攪拌、静置後、分液処理し、得られる有機層を必要に応じて活性炭処理した後、該有機層を濃縮処理することにより、イミド化合物（８）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくはある程度まで濃縮した後、例えば、該有機層を冷却する方法、あるいは、イミド化合物（８）が比較的溶けにくい有機溶媒を該有機層に加える方法、等により、イミド化合物（８）を結晶として取り出すこともできる。イミド化合物（８）が比較的溶けにくい有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
【００８３】
また、得られたイミド化合物（８）を含む反応液から、必要に応じて不溶性の沈殿成分を濾別した後、濃縮処理することにより、イミド化合物（８）を取り出すこともできる。さらに該反応液をそのままもしくはある程度まで濃縮処理した後、例えば、該有機層を冷却する方法、あるいは、イミド化合物（８）が比較的溶けにくい有機溶媒を該有機層に加える方法、等により、イミド化合物（８）を結晶として取り出すこともできる。
【００８４】
取り出したイミド化合物（８）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また、イミド化合物（８）は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、または、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との酸付加塩として得ることもできる。
【００８５】
かくして得られるイミド化合物（８）としては、例えば
２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（別名称：２−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン）、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
８−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン、
１−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
１’−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［６−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［６−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン等が挙げられる。
【００８６】
光学活性な化合物（７）および／または光学活性な第四級アンモニウム塩（４）を用いた場合には、光学活性なイミド化合物（８）が得られる。
【００８７】
また、本発明には、下記：
2013525264.tif 000031
（式中の記号は、前記項１および項１７と同じである）で示される製造方法も包含される。
【００８８】
（実施例）
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、以下の例における分析は高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法、あるいは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法により行った。
【００８９】
実施例１：
４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン［化合物（Ａ）］（２０．０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン［化合物（Ｂ）］（１３．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１４０ｇ）の混合液を、還流条件下で３時間、攪拌して、反応を行い、４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩［化合物（Ｃ）］を含む反応液を得た。また、副生成物（Ｒ）の生成率（下記式（ａ）に従い算出）は、０．０２５％であった。
2013525264.tif 000032
【００９０】
実施例２：
前記実施例１で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．６２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン［化合物（Ｄ）］（１１．３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）および水（０．４ｇ）を加え、還流条件下で３時間、反応を行った。その後、反応液を室温まで冷却し、水（２００ｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を２．３重量％食塩水（１７５ｇ）で洗浄処理した。さらに得られたトルエン溶液に活性炭（０．９ｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別することで、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（別名称：２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）［化合物（Ｅ）］を含むトルエン溶液（２６６．５ｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、９４．３％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、７．９重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、０．１２％であった。
【００９１】
実施例３：
化合物（Ａ）（６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（９．９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（８４ｇ）の混合液に炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えて、脱水還流下４時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、トルエン（１９６ｇ）、化合物（Ａ）（３４．０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｂ）（１７．５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに脱水還流下９時間、反応を実施することで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。該反応液の上澄みトルエン液中における化合物（Ｂ）の残存量は、２．４％（ＧＣ絶対検量線法により算出）であった（転化率：９７．６％）。また、該反応液をＬＣ分析したところ、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、０．３１％であった。
【００９２】
実施例４：
前記実施例３で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（４４．０ｇ）、化合物（Ｄ）（１６．６ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５．２ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（４４ｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（０．８ｇ）を加え、還流条件下で３時間、反応を行った。この時、副生成物（６）の生成率（下記式（ｂ）に従い算出）は、０．１０％であった。
2013525264.tif 000033
【００９３】
反応液を冷却し、水（４００．０ｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、０．８％塩酸（４００ｇ）、２．３重量％食塩水（３５０ｇ）で順次洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（１．８ｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し、濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（３８５．１ｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、９３．４％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１０．９重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、１．２１％であった。
【００９４】
実施例５：
化合物（Ａ）（６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（９．９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（８４ｇ）の混合液に炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えて、脱水還流下４時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、トルエン（１９６ｇ）、化合物（Ａ）（９４．０ｇ、４２８．６ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｂ）（１７．５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに脱水還流下４時間、反応を実施することで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。該反応液の上澄みトルエン液中における化合物（Ｂ）の残存量は、ＧＣで検出限界以下であった（転化率：１００％）。また、該反応液をＬＣ分析したところ、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、０．０９％であった。
【００９５】
実施例６：
前記実施例５で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（４４．０ｇ）、化合物（Ｄ）（１６．６ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５．２ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（４４ｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（０．８ｇ）を加え、還流条件下で２時間、反応を行った。この時、反応由来の副生成物（６）の生成率（上記式（ｂ）に従い算出）は、０．１０％であった。反応液を冷却し、水（４００．０ｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、１．６％塩酸（８００ｇ）、２．３重量％食塩水（３５０ｇ）で順次洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（１．８ｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（３８５．１ｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、９１．５％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１０．４重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、１．８５％であった。
【００９６】
実施例７：
化合物（Ａ）（６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（９．９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（９７ｇ）の混合液に炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えて、加熱してトルエン（１３．４ｇ）を留去した後、脱水還流下４時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、トルエン（２２７ｇ）、化合物（Ａ）（３０．０ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）及び化合物（Ｂ）（１７．５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を加えて、トルエン（３０．６ｇ）を留去した後、さらに脱水還流下２０時間、反応を実施することで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。該反応液の上澄みトルエン液中における化合物（Ｂ）の残存量は、１．４％であった（転化率：９８．６％）。また、該反応液をＬＣ分析したところ、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、１．２８％であった。
【００９７】
実施例８：
前記実施例７で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（４４．０ｇ）、化合物（Ｄ）（１６．６ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．７ｇ、１６４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（４４ｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（０．８ｇ）を加え、還流条件下で４．５時間、反応を行った。反応液を冷却し、水（４００．０ｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、３．６％塩酸（３１３ｇ）、２．３重量％食塩水（３５０ｇ）で順次洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（１．８ｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（４１３．３ｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、８５．６％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、９．３重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、１．４４％であった。
【００９８】
比較例１：
化合物（Ａ）（１４０．１ｋｇ、６３８．８ｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（２３０．３ｋｇ、７６６．７ｍｏｌ）及びトルエン（２２７２ｋｇ）の混合液に炭酸カリウム（５３．０ｋｇ、３８３．５ｍｏｌ）を加えて、加熱してトルエン（３１２ｋｇ）を留去した後、還流条件下５時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、炭酸カリウム（２６．５ｋｇ、１９１．７ｍｏｌ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８．７ｋｇ、２５．６ｍｏｌ）を加えて、さらに還流条件下１０時間、反応を行うことで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。
【００９９】
比較例２：
前記比較例１で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（３０９．６ｋｇ）、化合物（Ｄ）（１５８．３ｋｇ、９５８．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０５．９ｋｇ、７６６．２ｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（３０８ｋｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（５．７ｋｇ）を加え、還流条件下で４時間、反応を行った。反応液を冷却し、水（２８１９ｋｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、２．３重量％食塩水（２４６６ｋｇ）で洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（１２．５ｋｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し、濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（２５６２ｋｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、８７．７％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１０．８重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、９．８３％であった。
【０１００】
比較例３：
化合物（Ａ）（９０．０ｋｇ、４１０．４ｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（１４７．９ｋｇ、４９２．４ｍｏｌ）及びトルエン（１４６０ｋｇ）の混合液に炭酸カリウム（３４．０ｋｇ、２４６．０ｍｏｌ）及び水（６３６ｇ）を加えて、加熱してトルエン（２９８ｋｇ）を留去した後、脱水還流下３４時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、炭酸カリウム（１７．０ｋｇ、１２３．０ｍｏｌ）と硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５．６ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）を加えて、さらに脱水還流下１２時間、反応を行うことで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。この時、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、３．０２％であった。
【０１０１】
比較例４：
前記比較例３で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（１９８ｋｇ）、化合物（Ｄ）（１０１．７ｋｇ、６１５．７ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８．１ｋｇ、４９２．７ｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（１９８ｋｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（３．７ｋｇ）を加え、還流条件下で３時間、反応を行った。反応液を冷却し、水（１８０３ｋｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、２．３重量％食塩水（１５７８ｋｇ）で洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（８．０ｋｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し、濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（１６２５ｋｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、９０．１％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１１．２重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、３．０８％であった。
【０１０２】
上記実施例及び比較例における反応時間、目的物（化合物（Ｅ））の反応収率、副生成物の生成率を下記一覧表に示す。
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【０１０３】
実施例１、３、５及び７の結果から、本発明に係る製造方法により、第四級アンモニウム塩（４）を製造するための反応時間を（いずれの実施例においても２４時間以内に確実に短縮されており）、確実に短縮（すなわち安定化）することができるといえる。また本発明に係る製造方法により、該反応における化合物（１）の転化率を向上することができるといえる。特に実施例３、５及び７の製造方法における転化率は、ほぼ１００％に近く、工業的に非常に有利であることが理解できる。その利点の結果、該第四級アンモニウム塩（４）を経由してイミド化合物（８）を製造する２つの工程を通しても高収率を得ることができると示された。更に、本発明に係る製造方法により、副生成物（Ｒ）の生成を顕著に抑制することができると示された。以上により、本発明に係る製造方法は、実用的生産に適した工業的に有利な製造方法である。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明は、安定化した反応時間で、高品質の第四級アンモニウム塩（４）を安定に製造することができる製造方法であるため、工業的に特に有利である。
【国際調査報告】
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