(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、ａ）式（ＩＩ）（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種と反応させて式（Ｘ）のハロベンジンにし、そのように形成された式Ｘのハロベンジンをシクロペンタジエンと反応させて（ＩＩＩ）にする工程と、ｂ）ＩＩＩを不活性溶媒の存在下でオキシダントと反応させて（ＩＶ）にする工程と、ｃ）ＩＶをルイス酸および水素化物源の存在下で反応させて（Ｖ）にする工程と、ｄ）Ｖを酸化剤、塩基および不活性溶媒の存在下で反応させて（ＶＩ）にする工程と、ｅ）ＶＩをホスファンおよびＣＣｌ4またはＣＨＣｌ3の存在下で（ＶＩＩ）に転化する工程と、ｆ１）ＶＩＩを触媒の存在下でＮＨ3と反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物にする工程；およびｇ）ＶＩＩＩを塩基の存在下で式（ＩＸ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物にする工程；またはｆ２）式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式（ＩＸａ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物にする工程のいずれか一方とを包含する方法に関する。2013525317.tif 000056
2013525317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013525317.tif 000039
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2013525317.tif 000040
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種と反応させて式Ｘ
【化３】
2013525317.tif 000041
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された前記式Ｘのハロベンジンをシクロペンタジエンと反応させて式ＩＩＩ
【化４】
2013525317.tif 000042
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を不活性溶媒の存在下でオキシダントと反応させて式ＩＶ
【化５】
2013525317.tif 000043
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ）前記式ＩＶの化合物をルイス酸および水素化物源の存在下で反応させて式Ｖ
【化６】
2013525317.tif 000044
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｄ）前記式Ｖの化合物を酸化剤、塩基および不活性溶媒の存在下で反応させて式ＶＩ
【化７】
2013525317.tif 000045
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｅ）前記式ＶＩの化合物をホスファンおよびＣＣｌ4またはＣＨＣｌ3の存在下で式ＶＩＩ
【化８】
2013525317.tif 000046
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物に転化する工程と；
ｆ１）前記式ＶＩＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ3と反応させて式ＶＩＩＩ
【化９】
2013525317.tif 000047
の化合物にする工程、および
ｇ）前記式ＶＩＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＩＸ
【化１０】
2013525317.tif 000048
の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程；または
ｆ２）前記式ＶＩＩ
【化１１】
2013525317.tif 000049
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式ＩＸａ
【化１２】
2013525317.tif 000050
の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する、方法。
【請求項２】
ａ）Ｘがブロモである請求項１に記載の式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メタ−クロロ−過安息香酸が工程ｂ）におけるオキシダントとして使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＬｉＡｌＨ4が工程ｃ）において前記水素化物源として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式ＶＩＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ3と反応させて前記式ＶＩＩＩ
【化１３】
2013525317.tif 000051
の化合物にする工程、および前記式ＶＩＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＩＸ
【化１４】
2013525317.tif 000052
の化合物と反応させて前記式Ｉの化合物にする工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ｅ）において、前記式ＶＩの化合物が、トリフェニルホスファンおよび四塩化炭素の存在下で前記式ＶＩＩの化合物に転化される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶ
【化１５】
2013525317.tif 000053
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。
【請求項８】
式Ｖ
【化１６】
2013525317.tif 000054
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ
【化１７】
2013525317.tif 000055
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製方法、およびこの方法に有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドおよびその殺微生物特性については、例えば国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットに記載されている。
【０００３】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製は、国際公開第２００７／０４８５５６号パンフレットから知られている。前記化合物は、スキーム１および４に従い、
ａ）式Ａ
【０００４】
【化１】
2013525317.tif 000003
【０００５】
の化合物を亜硝酸アルキルの存在下で式Ｂ
【０００６】
【化２】
2013525317.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルである）の化合物と反応させて式Ｃ
【０００８】
【化３】
2013525317.tif 000005
【０００９】
の化合物にすることと、
ｂ）式Ｃの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式Ｄ
【００１０】
【化４】
2013525317.tif 000006
【００１１】
の化合物にすることと、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン化し、次に還元剤で処理して式Ｅ
【００１２】
【化５】
2013525317.tif 000007
【００１３】
の化合物にすることと、
ｄ）式Ｅの化合物をトリフェニルホスファン／四塩化炭素の存在下で反応させて式Ｆ
【００１４】
【化６】
2013525317.tif 000008
【００１５】
の２，９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｅ）式Ｆの化合物を金属触媒の存在下で水素化して式Ｇ
【００１６】
【化７】
2013525317.tif 000009
【００１７】
の２，９−ジクロロメチリデン−５−アミノ−ベンゾノルボルネンにすることと、
ｆ）式Ｇの化合物を式Ｈ
【００１８】
【化８】
2013525317.tif 000010
【００１９】
の化合物と反応させて３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドにすることと
によって調製され得る。
【００２０】
この先行技術の方法の重大な欠点は、大規模に取り扱うことが困難なオゾン分解反応である。前記欠点のために、この方法は非経済的となり、特に大量生産に不向きとなっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高収率で良質の３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを調製することを可能にする、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造のための新規方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明によれば、式Ｉ
【００２３】
【化９】
2013525317.tif 000011
【００２４】
の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
【００２５】
【化１０】
2013525317.tif 000012
【００２６】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物を不活性雰囲気中で有機金属種（例えば、Ｃ1~6アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはＣ1~6アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物）と反応させて式Ｘ
【００２７】
【化１１】
2013525317.tif 000013
【００２８】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンにし；そのように形成された式Ｘのハロベンジンをシクロペンタジエンと反応させて式ＩＩＩ
【００２９】
【化１２】
2013525317.tif 000014
【００３０】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を不活性溶媒の存在下でオキシダントと反応させて式ＩＶ
【００３１】
【化１３】
2013525317.tif 000015
【００３２】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｃ）式ＩＶの化合物をルイス酸および水素化物源の存在下で反応させて式Ｖ
【００３３】
【化１４】
2013525317.tif 000016
【００３４】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｄ）式Ｖの化合物を酸化剤、塩基および不活性溶媒の存在下で反応させて式ＶＩ
【００３５】
【化１５】
2013525317.tif 000017
【００３６】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物にする工程と；
ｅ）式ＶＩの化合物をホスファンおよびＣＣｌ4またはＣＨＣｌ3の存在下で式ＶＩＩ
【００３７】
【化１６】
2013525317.tif 000018
【００３８】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）の化合物に転化する工程と；
ｆ１）式ＶＩＩの化合物をパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒の存在下でＮＨ3と反応させて式ＶＩＩＩ
【００３９】
【化１７】
2013525317.tif 000019
【００４０】
の化合物にする工程、および
ｇ）式ＶＩＩＩの化合物を塩基の存在下で式ＩＸ
【００４１】
【化１８】
2013525317.tif 000020
【００４２】
の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程；または
ｆ２）式ＶＩＩ
【００４３】
【化１９】
2013525317.tif 000021
【００４４】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモ、好ましくはブロモである）の化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも１つの配位子の存在下で式ＩＸａ
【００４５】
【化２０】
2013525317.tif 000022
【００４６】
の化合物と反応させて式Ｉの化合物にする工程のいずれか一方と
を包含する方法が提供される。
【００４７】
先行技術の方法に対する本発明のさらなる重要な利点は、不安定なジクロロフルベンの使用が不要であることである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
反応工程ａ）：
Ｘがブロモである式ＩＩの化合物は公知であり、例えばＲｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１，３６５（１９６２）に開示されている。Ｘがクロロまたはブロモである式ＩＩの化合物は、例えば国際公開第２００８／０４９５０７号パンフレットに開示されている。１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼンは、いわゆるザンドマイヤー反応により２，３−ジクロロ−アニリンから調製され得る。そのようなザンドマイヤー反応は、臭素化剤としての臭化銅（ＩＩ）の存在下で有機溶媒（例えば、アセトニトリル）中の有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソ−ペンチル）を使用することにより（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，４２，２４２６−３１に記載のとおり）、または無機亜硝酸塩を使用して０℃〜１５℃の温度で酸性水性反応媒体中でジアゾ化し次いで反応混合物を臭化銅（Ｉ）溶液に添加することを含む二段反応によって（Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ｅｔ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ，１９３２，５１，９８−１１３および特開昭６２−１１４９２１号公報に記載のとおり）行われ得る。
【００４９】
式ＩＩＩの化合物は、式（Ｘ）
【００５０】
【化２１】
2013525317.tif 000023
【００５１】
（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）のハロベンジンを不活性有機溶媒中でシクロペンタジエンと反応させる工程を包含する処理によって調製され得る。
【００５２】
式Ｘのハロベンジンがどのように生成されるかに応じて、この処理は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチル−エチル−ケトン、酢酸エチル、酢酸メチルまたは芳香族もしくは脂肪族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタンまたは石油エーテル）などの有機溶媒中で、−２０℃〜＋１０℃の温度で行われ、この温度は、反応を完結させるために、周囲温度またはそれより高い温度まで上げられ得る。
【００５３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、この反応混合物を水性媒体中（例えば、飽和塩化アンモニウム溶液中）で急冷し、生成物を酢酸エチルなどの溶媒中で抽出し、その溶媒抽出物を例えばブラインおよび水で洗浄し、それを乾燥させ、溶媒を蒸発除去してハロベンゾノルボルナジエン（ＩＩＩ）を得ることによって単離され得、このハロベンゾノルボルナジエン（ＩＩＩ）は、ヘキサンなどの溶媒からの結晶化によってさらに精製され得る。
【００５４】
ハロベンジン（Ｘ）は、式ＩＩの化合物を不活性溶媒の存在下で有機金属種と反応させることによって得られ得る。
【００５５】
この反応工程のための好ましい有機金属種は、Ｃ1~6アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはＣ1~6アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物である。イソプロピルマグネシウムクロリドが好ましい。
【００５６】
式ＩＩＩの化合物は、第１段階においてハロベンジン（Ｘ）が形成され、それに続くシクロペンタジエンの添加によって、またはそれに続くシクロペンタジエンへの添加によって、第２段階において式ＩＩＩの化合物が形成されるという、段階的手順で形成され得る。ハロベンゼン（ＩＩ）と有機金属種との間の第１段階の反応は、−７８℃〜０℃の温度で、典型的には−２０℃〜−１０℃で、行われる。１つ目の場合の、後続のシクロペンタジエンの添加は、−２０℃〜＋１０℃の温度で、典型的には−１０℃〜０℃で、行われる。この反応は、周囲温度まで、または好ましくは使用される溶媒の還流温度まで、混合物を温めることによって促進される。２つ目の場合の、後続のシクロペンタジエンへの添加は、２０℃〜１００℃で、典型的には７０℃〜９５℃で、行われる。この反応物は、さらに１時間攪拌されて転化を完了する。
【００５７】
好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、石油エーテル、ペンタン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが含まれ、好ましくは、トルエン、テトラヒドロフランまたはヘキサンである。５−クロロ−または５−ブロモベンゾ−ノルボルナジエンは、次いで、上記のように水性媒体中で急冷することによって単離され得る。
【００５８】
反応が行われる不活性雰囲気は、例えば、窒素雰囲気である。この種の変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，１５８９（２００４）においてＪ．ＣｏｅによりまたはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１６，４４６４（２００４）においてＰ．Ｋｎｏｃｈｅｌにより、記載されている。
【００５９】
反応工程ｂ）：
好適なオキシダントは、過ギ酸、過酢酸、または有機酸（例えば、酢酸）と組み合わせた過酸化水素である。リン酸水素二ナトリウムおよび無水酢酸の存在下での過酸化カルバミドもまた、この酸化に適した系である。好ましいオキシダントは、メタ−クロロ−過安息香酸である。反応工程ｂ）に適した溶媒は、例えば、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。ジクロロメタンが好ましい。この反応は、０℃から溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは２０〜３０℃で、行われ得る。
【００６０】
式ＩＶの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００６１】
反応工程ｃ）：
このエポキシドを開環し、その開環により形成されるカルボカチオンを転位させ、還元するために、ルイス酸と水素化物源との組み合わせ（例えば、ＢＨ3．ＤＭＳまたはＢＨ3．ＴＨＦ（ルイス酸の役割を果たす、１．２〜１．４当量）とＮａＢＨ4またはＬｉＡｌＨ4（触媒的、０．１〜０．２当量、これらは最初の段階の間に形成されるホウ素アルコキシドからインサイチューで再生され得るため））が使用され得る。別の方法は、同じくルイス酸である還元剤（例えば、ＤｉＢＡｌ−Ｈ）を使用することである。別の実行可能な手段は、単独のＬｉＡｌＨ4であり、なぜならこれは、ルイス酸性であるＡｌ（ＩＩＩ）種をインサイチューで生成するからである。
【００６２】
好ましい溶媒は、使用される試薬に応じて、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、トルエンである。温度は、−７８℃から還流温度（ｒｅｆｌｕｘ）まで可変である。好ましい方法は、還流Ｅｔ2Ｏ中のＬｉＡｌＨ4の使用である。
【００６３】
式Ｖの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００６４】
反応工程ｄ）：
第二級アルコールを酸化してケトンにする方法は、先行技術に記載されており、それらの方法の多くが、この特定の変換に適しているであろう。
【００６５】
穏やかなＳｗｅｒｎ酸化は、酸化剤（特に、ジメチルスルホキシド）の活性化のために塩化オキサリルを使用して、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、第一級または第二級アルコールをアルデヒドまたはケトンに酸化する化学反応である。これは、不活性溶媒（例えば、塩素化アルカン）中で行われ得、温度は、好ましくは−７８℃〜−５５℃の間に最後の塩基の添加まで維持されなければならない。
【００６６】
反応工程ｅ）：
式ＶＩＩの化合物は、Ｈ−Ｄ．Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，２５１４（１９８５），Ｓ．Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７９，９８３、またはＭ．Ｓｕｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２，１４２１（１９８１）により記載されている手順に従いまたはそれに類似の手順により、インサイチュー生成されるジハロメチリデンホスホランＲＰ＝Ｃ（Ｃｌ）Ｃｌ（ここでＲは、トリフェニル、トリＣ1~4アルキルまたはトリジメチルアミンである）を用いた式ＶＩの化合物のＷｉｔｔｉｇオレフィン化によって得られる。
【００６７】
適切な溶媒は、例えばアセトニトリルまたはＣＨ2Ｃｌ2であり、好ましくはアセトニトリルである。
【００６８】
温度は、周囲温度〜６０℃の間で可変であり、好ましいのは、５０〜６０℃の範囲、特に６０℃である。好ましいホスファンは、トリフェニルホスファンであり、これは、２．２〜８当量、好ましくは２．２当量の量で使用され得る。四塩化炭素は、１．５〜５当量、好ましくは１．５当量の量で使用され得る。ＣＣｌ4：ＰＰｈ3の比は、１：２から１：１．７までである。この反応はまた、四塩化炭素の代わりにクロロホルムを用いても行われ得る。四塩化炭素が好ましい。
【００６９】
式ＶＩＩの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。
【００７０】
反応工程ｆ１）：
工程ｆ１）〜工程ｇ）および工程ｆ２）の２つの処理変形形態（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｖａｒｉａｎｔ）の工程からは、変形工程ｆ１）〜ｇ）が好ましい。この処理で使用されるパラジウムと少なくとも１つの配位子とを含む触媒は、概して、パラジウム前駆体および少なくとも１つの適切な配位子から形成される。この処理が溶媒中で行われる場合、錯体は通常、溶媒に可溶である。この処理の文脈において、パラジウム錯体は、環状有機パラジウム化合物（「パラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）」）および第二級ホスファン配位子からなるものを、明示的に包含する。
【００７１】
パラジウム錯体は、ロバストな予備形成種として使用されても、インサイチューで形成されてもよい。典型的に、パラジウム錯体は、パラジウム前駆体を少なくとも１つの適切な配位子と反応させることによって作製される。不完全な変換の場合には、残りの量のパラジウム前駆体または配位子は、反応混合物に溶解せずに存在し得る。
【００７２】
有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、パラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3もしくはパラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスファン）、パラジウム／炭素、パラジウムジクロロ−ビス（ベンゾニトリル）、パラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）2またはパラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（トリス−ｔ−ブチルホスファン）2との混合物から選択され得る。
【００７３】
有用な配位子は、例えば、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｃ  ａｃｉｄ）配位子である。第三級ホスファン配位子には、一般的に、単座配位子および二座配位子の二種類がある。単座配位子は１つのパラジウム配位部位を占有し得るが、二座配位子は２つの配位部位を占有するものであり、したがってパラジウム種をキレート化することができる。
【００７４】
以下は、第三級ホスファン配位子、Ｎ−複素環式カルベン配位子およびホスファン酸配位子の例、ならびに第二級ホスファン配位子を有するパラダサイクルの例である。
【００７５】
（Ａ）単座ホスファン配位子：
トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（「Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4」）、トリス−オルト−トリルホスファン（「Ｐ（ｏＴｏｌ）3」）、トリス−シクロヘキシルホスファン（「Ｐ（Ｃｙ）3」）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジ−シクロヘキシル−ホスファノ−１，１’−ビスフェニル（「Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ」）、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビスフェニル（「ｘ−Ｐｈｏｓ」）、およびｔｅｒｔ−ブチル−ジ−１−アダマンチル−ホスファン（「Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2」）。
【００７６】
単座ホスファン配位子についてのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００４／０１７１８３３号明細書に見出され得る。
【００７７】
（Ｂ）二座第三級ホスファン配位子：
（Ｂ１）ビホスファン配位子：
（Ｂ１．１）フェロセニル−ビホスファン配位子（「Ｊｏｓｉｐｈｏｓ」配位子）：
１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−フリルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｓ）−（＋）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニル）ホスファノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン
【００７８】
【化２２】
2013525317.tif 000024
【００７９】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン
【００８０】
【化２３】
2013525317.tif 000025
【００８１】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジエチルホスファノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン
【００８２】
【化２４】
2013525317.tif 000026
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン
【００８３】
【化２５】
2013525317.tif 000027
【００８４】
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（Ｐ−メチル−Ｐ−フェニル−ホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン
【００８５】
【化２６】
2013525317.tif 000028
【００８６】
およびこれらのラセミ混合物、特に１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｏ−トリルホスファン、１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよび１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファンのラセミ混合物。
【００８７】
（Ｂ１．２）ビナフチル−ビスホスファン配位子：
２，２’ビス（ジフェニルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）、ラセミ２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファノ）−１，１’−ビナフチル（「ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ」）。
【００８８】
（Ｂ１．３）９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスファノ）−キサンテン（「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」）。
【００８９】
（Ｂ２）アミノホスファン２配位子：
（Ｂ２．１）ビフェニル配位子：
２−ジシクロヘキシルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル（「Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ」）。
【００９０】
（Ｃ）Ｎ−複素環式カルベン配位子：
１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ｐｒ」）、１，２−ビス（１−アダマンチル）−イミダゾリウムクロリド（「Ｉ−Ａｄ」）および１，３−ビス−（２，６−メチルフェニル）−イミダゾリウムクロリド（Ｉ−Ｍｅ」）。
【００９１】
（Ｄ）ホスファン酸配位子：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファンオキシド。
【００９２】
（Ｅ）第二級ホスファン配位子を含有するパラダサイクル：
式（Ａ−１）
【００９３】
【化２７】
2013525317.tif 000029
（式中、「ｎｏｒｂ」はノルボルニルである）の錯体、および式（Ａ−２）
【００９４】
【化２８】
2013525317.tif 000030
の錯体。
【００９５】
パラジウム錯体（Ａ−１）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２５４９−２５５２（２００４）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ」で記載されている。錯体（Ａ−２）は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．（同書）に、コード名「ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ」で記載されている。
【００９６】
ホスファン酸配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６，８６７７−８６８１に、コード名「ＰＯＰｄ」、「ＰＯＰｄ２」および「ＰＯＰＤ１」で記載されている。
【００９７】
Ｎ−複素環式カルベン配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、ナフトキノン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（［「Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］2」）、ジビニル−テトラメチルシロキサン−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウム（「Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジクロリド（「Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムジアセテート（「Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒ」）、アリル−１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−パラジウムクロリド（「Ｐｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒ」）および式（Ａ−３）：
【００９８】
【化２９】
2013525317.tif 000031
【００９９】
（式中、Ｒ5は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）の化合物である。［Ｐｄ−ＮＱ−ＩＰｒ］2、Ｐｄ−ＶＴＳ−ＩＰｒ、Ｐｄ−Ｃｌ−ＩＰｒ、Ｐｄ−ＯＡｃ−ＩＰｒおよびＰｄ−Ａｌ−Ｃｌ−ＩＰｒについてのさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，２２２９−２２３１（２００２）およびＳｙｎｌｅｔｔ．，２７５−２７８（２００５）に見出され得る。式（Ａ−３）の化合物についてのさらなる情報は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５，１４７９−１４８２（２００３）に見出され得る。
【０１００】
単一のパラジウム錯体または異なるパラジウム錯体の混合物が、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための方法において使用され得る。
【０１０１】
パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、パラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3、パラジウム−（ジベンジリデンアセトン）2、塩化パラジウム溶液、またはパラジウム2−（ジベンジリデンアセトン）3とパラジウム−（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン）2との混合物から選択される、パラジウム前駆体である。酢酸パラジウムは特に有用であり、塩化パラジウムも同様である。
【０１０２】
少なくとも１つの配位子が、パラジウム錯体の形成に使用される。通常、このパラジウム錯体は、単座第三級ホスファン配位子、二座第三級ホスファン配位子およびＮ−複素環式カルベン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有し、典型的には、フェロセニル−ビホスファン配位子、ビナフチル−ビスホスファン配位子およびアミノホスファン配位子から選択される少なくとも１つの配位子を有する。
【０１０３】
特に好適であるのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｏＴｏｌ）3、Ｐ（Ｃｙ）3、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔＢｕ）（Ａｄａｍ）2、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファノ）−フェロセン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、ラセミ１−［２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ラセミＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｐ（ｔＢｕ）2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、Ｉ−ＡｄおよびＩ−Ｍｅから選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体、ならびに式（Ａ−３）（式中、Ｒ5は、２，６−ジイソプロピルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニルである）のパラジウム錯体である。
【０１０４】
好ましいのは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、ラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ラセミ１−［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｏ−トリルホスファン、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒから選択される少なくとも１つの配位子を有するパラジウム錯体である。
【０１０５】
特に興味深いのは、以下の群から選択される少なくとも１つの配位子を含有するパラジウム錯体である。
（ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、Ｐ（ｔＢｕ）2ＢｉＰｈ、Ｐ（Ｃｙ）2ＢｉＰｈ、ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）、Ｐ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈおよびＩ−Ｐｒ；
（ｉｉｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスピン（ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）およびＰ（ｔＢｕ）3ＨＢＦ4；ならびに
（ｉｖ）（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンおよびラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファン。
【０１０６】
好ましいのは、ＰＣｙ2ＮＭｅ2ＢｉＰｈ、Ｉ−Ｐｒ、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンまたはラセミ１−［２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンを配位子として含有するパラジウム錯体である。
【０１０７】
好ましい錯体は、前駆体が塩化パラジウムであり、配位子が（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファンである、錯体である。
【０１０８】
パラジウム錯体は、触媒量で、通常は、式（ＩＶ）の化合物に対して１：１０〜１：１００００のモル比で、典型的には、１：１００〜１：１０００、例えば１：５００〜１：７００または約１：６００の比で、式（ＩＩ）の化合物の調製において使用される。錯体は、予備形成されていても、前駆体および配位子を一緒に混合することによってインサイチューで形成されてもよく、その前駆体および配位子は、概しておよそ等モル量で使用される。
【０１０９】
反応工程ｆ）のための特に好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり（好ましい添加量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４ｍｏｌ％である）、配位子は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、ＤａｖｅＰｈｏｓ（例えば、２−ジシクロヘキシルホスファノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）型またはＸａｎｔｐｈｏｓ４，５−ビス（ジフェニルホスファノ）−９，９−ジメチルキサンテン）型から選択され、好ましいのは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ型、特に（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセンであるＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１である（好ましい量は、３〜５ｍｏｌ％、特に４．４ｍｏｌ％である）。
【０１１０】
ＮＨ3は、有利には０．９〜１．１ＭＰａ、好ましくは１〜１．０５ＭＰａの圧力下で添加される。
【０１１１】
好ましくは、この反応工程は、１．４〜２．６ＭＰａ、好ましくは１．５〜２．２ＭＰａの圧力、特に２．２ＭＰａで、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１２０℃の温度で行われる。好ましい溶媒は、ジメチルエーテルなどのエーテルである。
【０１１２】
反応工程ｇ）：
式ＩＸの化合物は公知であり、例えば米国特許第５，０９３，３４７号明細書に、開示されている。反応工程ｇ）のための好ましい塩基は、トリエチルアミンなどのアミン、または炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはＮａＯＨであり、好ましくはトリエチルアミンまたはＮａＯＨである。
【０１１３】
好ましい溶媒は、キシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである。好ましくは、この反応は、−１０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃の温度で行われる。
【０１１４】
反応工程ｆ２）：
式ＩＸａの化合物は、例えば国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７２８６号明細書に記載されている。
【０１１５】
反応工程ｆ２）は、１００〜１８０℃の温度で、好ましくは１３０℃で行われ得る。加熱は、密封バイアル、開放フラスコ中で、還流下またはマイクロ波照射下で可能であり、好ましくは密封バイアル中である。
【０１１６】
溶媒としては、アミド（ＤＭＦ、ＮＭＰ）、アルコール（シクロヘキサノール）、エーテル（ジグリム、ジオキサン）、スルホキシド（ＤＭＳＯ）、炭化水素（メシチレン、トルエン）、ニトリル（ブチロニトリル）およびそれらの混合物（トルエン／メタノール、トルエン／シクロヘキサノール、ジオキサン／メタノール、ジオキサン／水）、好ましくはトルエンおよびジオキサンが使用され得る。
【０１１７】
銅源としては、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）塩が使用され得る。例は、Ｃｕ（０）粉末、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）、チオフェンカルボン酸Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）フタロシアニン、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、酸化Ｃｕ（ＩＩ）、塩化Ｃｕ（ＩＩ）、臭化Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸Ｃｕ（ＩＩ）五水和物およびそれらの混合物であり、好ましくは酸化Ｃｕ（ＩＩ）および塩化Ｃｕ（ＩＩ）である。
【０１１８】
銅触媒は、２〜３３０ｍｏｌ％の間の量で、好ましくは８〜１２ｍｏｌ％、特に１０ｍｏｌ％で使用され得る。Ｃｕ（０）が使用される場合、この量は、好ましくは＞１００モル％である。
【０１１９】
配位子は、概して、有効な触媒作用のために必要とされる。例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−ビスジメチルアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−フェニレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、トリス（２−アミノエチル）アミンである。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンが使用される。炭酸塩、例えば、炭酸セシウムおよび好ましくは炭酸カリウムが、塩基として使用され得る。この転化は、概して５〜２４時間後に完了する。
【実施例】
【０１２０】
調製実施例：
工程ａ）：式ＩＩＩａの５−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：
【０１２１】
【化３０】
2013525317.tif 000032
【０１２２】
１１５ｇの１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼンを、４７０ｇのトルエンに溶解させ、この溶液を−１０℃まで冷却した。次いで、イソプロピルマグネシウムクロリドの２０％ＴＨＦ溶液（３０９ｇ）を３０分かけて添加し、この反応混合物を−１０℃で１時間攪拌した。新たに蒸留したシクロペンタジエン（４４．５ｇ、１．３当量）を、１０分かけて添加した。周囲温度での１時間の攪拌後、この混合物を加熱して還流させた。転化が完了すると、反応混合物を濾別し、トルエンで２回洗浄した。母液を蒸発させ、１０６ｇの褐色の粗油を得た（収率：９１．５％。この物質は、蒸留によって、またはＣＣ（シリカゲル、溶離剤：ヘプタン／ＴＢＭＥ  １９／１）によって、精製され得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．０８−６．９７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ，ビニル−Ｈ）；４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．０８（ｍ，１Ｈ）；２．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２３】
工程ｂ）：式ＩＶａの化合物の調製：
【０１２４】
【化３１】
2013525317.tif 000033
【０１２５】
１０．６ｇの５−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、０℃まで冷却した。１６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中で希釈した１５ｇのメタ−クロロ−過安息香酸を１０分かけて添加し、この反応混合物を、出発物質の完全な転化まで周囲温度で攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、有機相を分離した。この有機相を、ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶媒蒸発後、１２ｇの粘性の黄色の粗生成物を得た（収率：定量的）。精製（ＣＣ、シリカゲル、溶離剤：１９／１  ヘプタン／ＥＡ）後に、当該化合物を白色固体の形態で得ることができた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；３．６２−３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２６】
工程ｃ）：式Ｖａの５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オールの調製：
【０１２７】
【化３２】
2013525317.tif 000034
【０１２８】
ＬｉＡｌＨ4を用いた実施例：
乾燥バイアル中、周囲温度で、２８ｍｇのＬｉＡｌＨ4（０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＥｔ2Ｏ中で攪拌した。この混合物に、４ｍＬのＥｔ2Ｏ中の式ＩＶａの化合物（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を加熱して１６時間還流させ、次いでこれを周囲温度まで冷却させた。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液を、注意深く添加した。次いで、２つの相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、クロマトグラフィーカラムでシリカゲルにより精製し、ヘプタン／酢酸エチル  ４／１で溶出した。１０５ｍｇの式Ｖａの化合物を得た（７０％収率）。
【０１２９】
ジイソブチル−アルミニウムハイドライドを用いた実施例：
０．６ｇの式ＩＶａの化合物をアルゴン雰囲気下で５ｇのトルエンに溶解させた。この混合物を０℃まで冷却し、２．５ｇのジイソブチル−アルミニウムハイドライド（１当量）を０℃で１時間かけて添加した。この反応混合物を、一定量の生成物が形成するまで攪拌した。この反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで冷酸性水、水およびブラインで抽出した。得られた粗油を、クロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／１）で精製した。収率：５０％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．１３−７．０５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）；３．８７ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）；３．４１ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）；３．１９ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）；２．１５ｐｐｍ，（２Ｈ，ｍ）；１．７９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．３２−１．１５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）．
【０１３０】
工程ｄ）：式ＶＩａの５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オンの調製：
【０１３１】
【化３３】
2013525317.tif 000035
【０１３２】
１．８ｇの塩化オキサリル（６．１当量）を３５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、−６０℃まで冷却した。この溶液に、次の試薬を順々に添加した：１／  １０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた２．２ｇのＤＭＳＯ（１２．２当量）を５分かけて添加；２／  １０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた４６０ｍｇの式Ｖａの化合物を５分かけて添加し、混合物を１５分攪拌した；３／  １０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中で希釈した６．６５ｇのトリエチルアミン（２７．８当量）を添加し、混合物を５分攪拌した。添加の完了後、混合物を周囲温度まで自己加熱した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸留して、０．７ｇの粗粘性油を得た。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製した。０．４ｇの純粋な物質を得た≧収率：８８％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；３．６１−３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．４１−３．４０（ｍ，１Ｈ）；２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
工程ｅ）：式ＶＩＩａの５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンの調製：
【０１３４】
【化３４】
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【０１３５】
５０ｇの５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−９−オンおよび５２０ｍＬのアセトニトリルの溶液に、１５７ｇ（２．２当量）のＰＰｈ3を、周囲温度で少しずつ（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。次いで、６０ｇのＣＣｌ4（１．５当量）を４０分かけて供給した。反応混合物を６０℃で加熱し、完全な転化まで攪拌した。この反応混合物を蒸留して、２５９ｇの粗油を得た。
【０１３６】
５００ｇの氷水および５００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加した。相分離後、水相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合せた有機相をブラインで洗浄し、有機相を蒸留した。
【０１３７】
粗油を精製するために、４００ｍＬのアセトンを添加し、その油を５０℃で溶解させた。５００ｍＬのヘキサンを添加することによって、生成物を析出させた。この生成物を濾別し、１５０ｍＬのヘキサンで洗浄した。母液を蒸発させ、先に記載したように再び結晶させた；この操作を２回繰り返した。合計で６６．１ｇの褐色の油を得た。この得られた油をシリカ（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：１／９）で精製して、６２．８ｇの式ＶＩＩａの化合物を得た。収率：９３．２％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１３−７．０３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．１８−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．９７−３．９６（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
工程ｆ１）：５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンから出発する式ＶＩＩＩの９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミンの調製：
【０１３９】
【化３５】
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【０１４０】
触媒調製：８．９８ｍｇの酢酸パラジウム（０．０４０ｍｍｏｌ）および２２ｍｇのＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスファノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスファノ）フェロセン（Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ）、０．０４０ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化（ｉｎｅｒｔｉｚｅ）した。２．５ｍＬのジメチルエーテルを添加し、この触媒を１５分にわたり攪拌状態にしておいた。
【０１４１】
出発物質溶液：６０８ｍｇの５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２ｍｍｏｌ）を５ｍＬシュレンク管に入れ、アルゴン／真空で不活性化した。次いで、この出発物質に、２．５ｍＬの脱ガスしたジメチルエーテルを添加した。
【０１４２】
反応：３８４ｇのＮａＯｔＢｕ（４ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼の５０ｍＬオートクレーブに入れた。このオートクレーブの蓋を締め（ｓｃｒｅｗｅｄ  ｏｎ）、アルゴン下に置いた。アルゴンの絶え間ない流れの下で、出発物質溶液をオートクレーブに移し入れ、続いて触媒溶液を移し入れた。ＮＨ3を、圧力が１．０５ＭＰａに達するまで添加した。オートクレーブを１０５℃まで加熱し、圧力を１．６ＭＰａまで上昇させた。３２時間の反応後、反応を停止させた。７９％の生成物を、ＨＰＬＣにより同定した。
【０１４３】
式ＶＩＩＩの化合物は、５−クロロ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として用いて同様に調製され得る。
【０１４４】
工程ｇ）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：
【０１４５】
【化３６】
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【０１４６】
９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イルアミン（１６６ｇ、３５％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびキシレン（１３ｇ）を反応器中に投入し、混合物を８０℃まで加熱した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（１８２ｇ、２６％キシレン溶液、０．２５ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。転化後、生成物を抽出し、濃縮し、キシレン／メチシクロヘキサン（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）の混合物中で結晶させた。８３ｇの純粋な生成物を単離した。（純度：９７％、収率：８２％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）；７．８３−７．８０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．１９−７．１５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０２−６．７６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＦ2）；４．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；３．９５−４．０（ｂｓ，４Ｈ，ＣＨ  ＆  ＣＨ3）；２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；１．５５−１．３（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）．
【０１４７】
工程ｆ２）：式Ｉの３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製：
【０１４８】
２０ｍＬねじ蓋バイアルに、次の固体を充填した：ＣｕＯ（０．０５ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）、無水ＣｕＣｌ2（０．０５ｍｍｏｌ，６．７ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．１ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）および５−ブロモ−９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．０ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）。磁気攪拌棒を加え、開けたままのバイアルをＮ2で静かにフラッシした。ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４５ｍｍｏｌ、４８μＬ）を添加した。このバイアルを密封し、余熱した１３０℃の遮蔽ブロック（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）の中に入れた。転化は２４時間後に完了した。式Ｉの化合物の収率（ＨＰＬＣ分析）は、７０％であった。
【０１４９】
この反応は、５，９，９−トリクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを出発物質として使用して同様に行われ得る。
【国際調査報告】
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