(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：【化１】2013526505.tif 000069ならびに、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、および、癌、老化に関連する疾患もしくは状態、糖尿病、および神経変性疾患の治療および／または化学的予防のためのそれらの使用に関する。
2013526505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013526505.tif 000053
〔式中、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択されるか、あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化２】
2013526505.tif 000054
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり；
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも１つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり；
また、式（Ｉ）の化合物は、３−（４−ブロモ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−ピリジンまたは２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾフランではない。〕、
またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも２つが、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも３つが、水素ではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３が、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である、前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−であり、Ｒ１およびＲ３がヒドロキシル基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、−Ｆ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ニトロ、およびシアノからなる群から選択されるものである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが窒素原子である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
直鎖または分岐アルキル鎖の各アルコキシ基が、独立して、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記からなる群：
２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
４，６−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ベンゾフラン
３−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，６−ジメトキシピリジン
４，６−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−１−ベンゾフラン
４−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾニトリル
５−ブロモ−４，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン
３，５−ジブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオール
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−ブロモ−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン
２−ヨード−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン
３−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
から選択される化合物、またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
下記からなる群：
以下の構造式：
【化３】
2013526505.tif 000055
を有する、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化４】
2013526505.tif 000056
を有する、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化５】
2013526505.tif 000057
を有する、２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化６】
2013526505.tif 000058
を有する、５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオール、
以下の構造式：
【化７】
2013526505.tif 000059
を有する、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化８】
2013526505.tif 000060
を有する、２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
一般式（Ｉａ）の化合物：
【化９】
2013526505.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１で与えられた意味を有し、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり得る。）の調製方法であって、該方法が、下記材料ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の混合物：
ａ）式（ＩＩａ）の化合物
【化１０】
2013526505.tif 000062
（式中、Ｑは、塩素、臭素、またはヨウ素原子、あるいはメシラートまたはトシラートのような脱離基であることができ、Ｚは、−（Ｃ−ＯＨ）−を除いて前記の意味を有し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル基を除いて前記の意味を有する。）；
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2013526505.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシル基を除いて前記の意味を有する。）；
ｃ）中性アルミナ；および
ｄ）溶媒
を反応させる工程を含んでなり、
さらに場合により、（ｉ）任意のアルコキシ基を脱保護して、対応するヒドロキシル化生成物を得る反応；（ｉｉ）ハロゲン化する反応；および（ｉｉｉ）アルキル化する反応からなる群から選択される１つ以上の反応を行う工程を含んでなり；
前記材料ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の混合物が、マイクロ波で処理され、および塩基を含まないことを特徴とする、方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化１２】
2013526505.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１で与えられた意味を有し、Ｗは、請求項１１で与えられた意味を有する。）
の調製方法であって、該方法が、下記材料ａ）、ｂ）、およびｃ）の混合物：
ａ）式（ＩＩｂ）の化合物
【化１３】
2013526505.tif 000065
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１で与えられた意味を有し、ＷおよびＱは、請求項１１で与えられた意味を有する。）；
ｂ）請求項１１で定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物；並びに
ｃ）塩基および有機溶媒
を反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物：
【化１４】
2013526505.tif 000066
を得る工程と、
得られた生成物（ＩＶ）を、さらにアルミナと反応させて、一般式（Ｉｂ）のベンゾフランを得る工程と；
そして場合により、（ｉ）任意のアルコキシ基を脱保護して、対応するヒドロキシル化生成物を得る反応；（ｉｉ）ハロゲン化する反応；および（ｉｉｉ）アルキル化する反応からなる群から選択される１つ以上の反応を行う工程と
を含んでなる、方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2013526505.tif 000067
〔式中；Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択されるか、あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化１６】
2013526505.tif 000068
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり：
そして、Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも１つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である。〕、
またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療に使用するための、請求項１４で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１４で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩もしくはプロドラッグの少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な調製方法によって多置換ベンゾフラン環から得られる新規化合物、ならびに、癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患の治療および／または化学的予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新たな文献によれば、老化および関連する悪性腫瘍のメカニズムは、カロリー制限療法および植物性ポリフェノールのようなカロリー制限模倣剤の両方によって、複雑にダウンレギュレートされることが示されている。これらの天然ポリフェノールの中で、最も研究されているものの一つはレスベラトロールであり、これは、ＳＩＲＴ１の活性を直接的に調節するか、または他の酵素およびタンパク質、例えば、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）（Ｄ．Ｂｅｈｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．、２００９、７４、６１９を参照）、ｐ７０リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｓ６Ｋ１）（Ｓ．Ｍ．Ａｒｍｏｕｒら、Ａｇｉｎｇ、２００９、１、５１１を参照）およびインテグリンαｖ３（Ｈ．Ｙ．Ｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００６、２０、１７４２を参照）の活性を調節することを介して、間接的に調節すると考えられている。植物性ポリフェノールの投与により、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの寿命が延びることが記載されており（Ｋ．Ｔ．Ｈｏｗｉｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２５、１９１を参照）、このことは、サーチュインの活性化に関連する可能性がある。したがって、サーチュインは、老化に関連する多くの疾患における重要な治療標的を構成する（Ｐ．Ａ．Ｃｏｌｅ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００８、４、５９０；Ｊ．Ｃ．Ｍｉｌｎｅ、Ｊ．Ｍ．Ｄｅｎｕ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００８、１２、１１を参照）。
【０００３】
上述のように、これまでに記載されている最も研究されている植物性ポリフェノールの一つはレスベラトロールであり、その治療能力は、インビボ実験によって十分に実証されている（Ｊ．Ａ．Ｂａｕｒ、Ｄ．Ａ．Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６、５、４９３を参照）。したがって、さまざまな段階にある発癌を阻害するレスベラトロールの能力が記載されており（Ｍ．Ｊａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７、２７５、２１８を参照）、これらはすべて、シクロオキシゲナーゼおよびオルニチンデカルボキシラーゼの阻害（Ｋ．Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７３、２１８７５を参照）、血管形成（Ｓ．−Ｈ．Ｔｓｅｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４、１０、２１９０を参照）および転移（Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ、Ｈ．Ｏｋｕｄａ  Ｊ．Ｎｕｔｒ．２００１、１３１、１８４４を参照）の阻害、ならびに細胞周期の変化およびアポトーシスの誘導（Ｂ．Ｂ．Ａｇｇａｒｗａｌら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４、２４、２７８３を参照）による、化学的予防として記載されている。また、レスベラトロールが循環器疾患を予防すること（Ｈ．−Ｆ．Ｌｉ、Ｓ．−Ａ．Ｃｈｅｎ、Ｓ．−Ｎ．Ｗｕ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２０００、４５、１０３５；Ｓ．Ｂｒａｄａｍａｎｔｅ、Ｌ．Ｂａｒｅｎｇｈｉ、Ａ．Ｖｉｌｌａ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００４、２２、１６９を参照）、ならびに抗炎症活性（Ｄ．−Ｓ．Ｊａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５７、７０５を参照）および神経保護的活性（Ｙ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ、Ｓ．Ｂｒｉｙａｌ、Ｇ．Ｃｈａｕｄｈａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００２、７１、２４５を参照）を有することも示されている。
【０００４】
この経緯で、レスベラトロールは、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、虚血脳損傷、発作、およびてんかんから、ニューロンを保護するのに重要な役割を果たすことが観察されている（Ｔ．Ｓ．Ａｎｅｋｏｎｄａ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００６、５２、３１６を参照）。
【０００５】
手短に言えば、レスベラトロールは、ハンチントン病のマウスモデルにおいて、ポリＱ毒性からニューロンを保護することが観察された（Ｊ．Ａ．Ｐａｒｋｅｒら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００５、３７、３４９を参照）。さらに、アルツハイマー病およびパーキンソン病の研究（Ａ．Ｂｅｄａｌｏｖ、Ｊ．Ａ．Ｓｉｍｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４、３０５、９５４を参照）において、軸索切断前のレスベラトロール治療によっても、軸索変性が減少した。レスベラトロールは、軸索変性遅延の遺伝モデルであるウォーラー変性遅延型マウスにおいて、軸索切断からニューロンの変性を保護することが見いだされた（変性軸索においてＮＡＤレベルが減少し、この軸索のＮＡＤ減少を阻止することによって軸索を変性から保護する）。ＰＣ１２細胞（神経分化のモデルシステム）において、レスベラトロールは、Ａβ２５〜３５誘導毒性から細胞を保護し、アポトーシス細胞死を軽減し、ミトコンドリア膜電位の変化を減少させ、細胞内活性酸素中間体の蓄積を阻害し、そしてＮＦ−κβ活性化を軽減した（Ｊ．Ｈ．Ｊａｎｇ、Ｙ．Ｊ．Ｓｕｒｈ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３、３４、１１００を参照）。
【０００６】
同じ経緯で、ラット海馬ニューロンにおいて、レスベラトロールは、電位活性化型Ｋ＋電流を阻害したことから、虚血脳損傷を治療するのに有用であり得ることを示している（Ｚ．Ｂ．Ｇａｏ、Ｇ．Ｙ．Ｈｕ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００５、１０５６、６８を参照）。レスベラトロールはまた、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット由来の混合海馬細胞において、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）および３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）誘発ＮＯによって誘導された毒性から保護すること（Ｓ．Ｂａｓｔｉａｎｅｔｔｏ、Ｗ．Ｈ．Ｚｈｅｎｇ、Ｒ．Ｑｕｉｒｉｏｎ  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１３１、７１１を参照）、ならびにＷｉｓｔａｒラットの皮質および海馬において、カイニン酸誘発興奮毒性から保護すること（Ｍ．Ｖｉｒｇｉｌｉ、Ａ．Ｃｏｎｔｅｓｔａｂｉｌｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ、２０００、２８１、１２３を参照）も見いだされた。Ｗｉｓｔａｒラットの脳ミトコンドリアを用いた脳卒中の酸素欠乏−再酸素化モデルにおいて、レスベラトロールは、シトクロームＣ放出を阻害し、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）の生成および酸素消費量を減少させ、呼吸調節率の低下を部分的に逆転させた(Ｒ．Ｚｉｎｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００２、７１、３０９１を参照）。一般的な皮膚動脈の閉塞によって誘導された脳卒中の後、レスベラトロールは、モンゴリアンジャービルにおいて、遅延性ニューロン細胞死およびグリア細胞活性化を減少させ（Ｑ．Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２、９５８、４３９を参照）、Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、運動障害を阻止し、マロンジアルデヒド（ｍａｌｏｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）のレベルを増加させ、グルタチオンを減少させ、そして梗塞体積を減少させた（Ｋ．Ｓｉｎｈａ、Ｇ．Ｃｈａｕｄｈａｒｙ、Ｙ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００２、７１、６５５を参照）。レスベラトロールはまた、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおける血管拡張作用および抗酸化作用に対して、抗血小板凝集によってニューロンを保護した（Ｓ．Ｓ．Ｈｕａｎｇら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００１、６９、１０５７を参照）。レスベラトロールは、ａｌｂｉｎｏ  Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、カイニン酸誘発発作およびてんかん後のマロンジアルデヒド（ｍａｌｏｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）レベルの増加を軽減した（Ｙ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ、Ｓ．Ｂｒｉｙａｌ、Ｇ．Ｃｈａｕｄｈａｒｙ、前掲書中を参照）。
【０００７】
これらの知見は、レスベラトロールおよびレスベラトロール類似体、またはカロリー制限模倣剤が、様々なタイプの神経障害からの保護に有用であり得るという証拠を提供する。
【０００８】
上記特性のいくつかは、プテロスチルベン（Ｍ．Ｔｏｌｏｍｅｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００５、３７、１７０９を参照）、ピセアタンノール（Ｌ．−Ｍ．Ｈｕｎｇら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１、３０、８７７；Ｇ．Ａ．Ｐｏｔｔｅｒら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００２、８６、７７４を参照）およびイソラポンチゲニン（Ｙ．Ｌｉｕ、Ｇ．Ｌｉｕ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、６７、７７７を参照）のような、他の天然起源のトランススチルベンにおいて、ならびにピセイド、ビニフェリン、レスベラトロール−３−硫酸塩、レスベラトロール−３−Ｏ−グルクロニドおよびジヒドロレスベラトロールのような、レスベラトロールの誘導体または代謝産物においても観察されている。さらに、これらの化合物のフッ素化およびメトキシル化類似体のいくつかは、癌の新しい化学的予防法および治療法を見出すための興味深い候補であることが証明されている（Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、３５４６；Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１６０を参照）。
【０００９】
レスベラトロールおよび他の天然スチルベンの治療能力にもかかわらず、いくつかの薬物動態学的研究から得られた結果によると、循環レスベラトロールは急速に代謝され、低いバイオアベイラビリティを有することが示さている（Ｊ．Ａ．Ｂａｕｒ、Ｄ．Ａ．Ｓｉｎｃｌａｉｒ、前掲書、を参照）。
【００１０】
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル)ベンゼン−１，３−ジオール（Ｆ．Ｍｉｎｕｔｏｌｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、６７８３を参照）、（Ｅ）−２，２’−（５−（２−（ピリジン−２−イル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ)アセト酢酸（Ｇ．Ｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５、５３、１５８７を参照）、（Ｅ）−５−（３，５−ジメトキシスチリル）−２−メトキシフェノール（Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｉら、前掲書、を参照）、（Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，５−ジメトキシスチリル）ベンゼン−１，２−ジオール（Ｒ．Ａｍｏｒａｔｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、７１０１を参照）、（Ｅ）−１，２−ビス（３，５−ジメトキシフェニル）エテン（Ｓ．Ｋｉｍら、前掲書、を参照)、および（Ｚ）−５−（２−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル)ベンゼン−１，３−ジオール（Ｓ．Ｅｄｄａｒｉｒ、Ｚ．Ａｂｄｅｌｈａｄｉ、Ｃ．Ｒｏｌａｎｄｏ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、４２、９１２７を参照）のような、いくつかのレスベラトロール類似体が記載されている。レスベラトロールの類似体として、ピロールおよびインドールのような含窒素ヘテロ環の有用性も記載されている（Ｆ．Ｐ．Ｃｏｓｓｉｏら、ＷＯ／２００６／１０８８６４を参照）。ＳＲＴ１７２０のようなＳｉｒ２酵素の合成活性化剤も、糖尿病治療のための治療能力を有すると記載されている（Ｊ．Ｃ．Ｍｉｌｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００７、４５０、７１２を参照）。しかしながら、一般に、ほとんどのレスベラトロールの合成類似体は、バイオアベイラビリティおよびそれに関連する薬物動態プロファイルの問題を伴いつつ、スチルベン構造を維持しているといえる。
【００１１】
サーチュインの阻害剤については、例えば、スプリトマイシン（Ａ．Ｂｅｄａｌｏｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１、９８、１５１１３を参照）、シルチノール（Ｃ．Ｍ．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６、３８８３７を参照）、カンビノール（Ｂ．Ｈｅｌｔｗｅｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、６６、４３６８を参照）、ジヒドロクマリン（Ａ．Ｊ．Ｏｌａｈａｒｓｋｉら、ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．２００５、１、ｅ７７を参照）、いくつかのインドール誘導体（Ａ．Ｄ．Ｎａｐｐｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、８０４５を参照)、またはサレルミド（Ｅ．Ｌａｒａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００９、２８、７８１を参照）のような、合成分子も記載されている。これらの分子は、主に、癌細胞において異常に抑制されているプロアポトーシス遺伝子の誘導を介して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することによって、マイクロモル範囲のＩＣ５０値でサーチュインを阻害することができ、インビボおよびインビトロで強力な抗腫瘍活性を示している。しかしながら、これまでに記載されているこれらの阻害剤の効力は、著しく改善され得る。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013526505.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択されるか、
あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化２】
2013526505.tif 000004
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり、
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも一つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり；かつ、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、３−（４−ブロモ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−ピリジンまたは２−（６−メトキシピリジン−３−イル)ベンゾフランではない。〕、
またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグである。同様に、本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグの調製方法である。
【００１３】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患の治療に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患の治療のための医薬の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】
別の態様によれば、本発明は、癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の少なくとも一つの一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４は、互いに結合して、α−またはβ−ナフチル環を形成し得る（代表的な化合物は、実施例６および７の化合物である）。Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組が一緒になってフェニル基を形成するとき、得られる化合物はそれぞれ、ナフト［２，１−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］フラン、またはナフト［１，２−ｂ］骨格を有する化合物である。
【００１９】
一つの実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも２つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である。一つの実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも３つは水素ではない。さらなる実施形態によれば、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である。
【００２０】
特定の実施形態によれば、Ｚは窒素原子である。さらなる実施形態によれば、Ｚは窒素原子であり、Ｒ６およびＲ７は、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ基である。さらなる実施形態によれば、直鎖または分岐アルキル鎖の各アルコキシ基は、独立して、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはメトキシである。
【００２１】
特定の実施形態によれば、Ｚは−（Ｃ−Ｒ８）−であり、Ｒ１およびＲ３はヒドロキシル基である。さらなる実施形態によれば、Ｚは−（Ｃ−Ｒ８）−であり、Ｒ１およびＲ３はヒドロキシル基であり、Ｒ８およびＲ５は水素ではない。さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ８はともに、−Ｆ、ヒドロキシル、またはメトキシからなる群から選択される同一の基である。さらなる実施形態によれば、Ｚは−（Ｃ−Ｒ８）−であり、Ｒ１およびＲ３はヒドロキシル基であり、Ｒ６は、−Ｆ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、二トロおよびシアノからなる群から選択される。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、下記からなる群：
２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
４，６−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ベンゾフラン
３−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，６−ジメトキシピリジン
４，６−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−１−ベンゾフラン
４−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾニトリル
５−ブロモ−４，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン
３，５−ジブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオール
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−ブロモ−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン
２−ヨード−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン
３−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
から選択される化合物、またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグに関する。
【００２３】
さらなる実施形態によれば、Ｙは水素であり、Ｘは式（Ｖ）の基である。さらなる実施形態によれば、Ｘは式（Ｖ）の基であり、Ｙはハロゲンから選択され、好ましくは臭化物である。
【００２４】
さらなる実施形態によれば、Ｙは式（Ｖ）の基であり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭化物もしくはヨウ化物、またはメチル基である。さらなる実施形態によれば、Ｙは式（Ｖ）の基であり、Ｘは水素である。
【００２５】
さらなる実施形態によれば、Ｚは−（Ｃ−Ｒ８）−であり、ここでＲ５、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ１およびＲ３はヒドロキシル基であり、Ｒ６は、ヒドロキシル、ハロゲン、好ましくは−Ｆ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、二トロ、シアノからなる群から選択される。
【００２６】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式：
【化３】
2013526505.tif 000005
を有する、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールである。
【００２７】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式：
【化４】
2013526505.tif 000006
を有する、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールである。
【００２８】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式：
【化５】
2013526505.tif 000007
を有する、２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールである。
【００２９】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式：
【化６】
2013526505.tif 000008
を有する、５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールである。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式：
【化７】
2013526505.tif 000009
を有する、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールである。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式：
【化８】
2013526505.tif 000010
を有する、２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物、塩またはプロドラッグの形態であり、好ましくは医薬的に許容されるもの、であり得る。
【００３３】
「アルキル」との用語は、炭素原子および水素原子からなり、不飽和を含まず、それぞれの場合において、単結合によって分子の残りに結合しているものとして示される炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素鎖基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルであり得る。
【００３４】
「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００３５】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルの基を指し、この「アルキル」は、上記に定義されるとおりであり、１〜６個の炭素原子を有する。本発明の一つの実施形態において、アルコキシとは、式−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルの基を指す。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｉ−プロポキシである。
【００３６】
「医薬的に許容される種類」との用語は、ヒトまたは動物に投与される場合に、生理学的に許容され、アレルギー反応または同様の好ましくない反応、例えば、胃障害やめまいなどを一般的に生じない、組成物および分子をいう。好ましくは、「医薬的に許容される」との用語は、動物に、より詳細にはヒトに用いるために、州政府または連邦政府の規制機関によって承認されているか、あるいは米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００３７】
「プロドラッグ」との用語は、最も広義に用いられ、メトキシ基などのような、本発明の化合物にインビボで変換されるような誘導体を包含する。
【００３８】
「溶媒和物」との用語は、別の分子（例えば、水もしくはエタノールのような極性溶媒、シクロデキストリンまたはデンドリマー）が非共有結合を介して結合している、任意の形態の本発明の活性化合物を意味する。溶媒和の方法は、当該分野で公知である。
【００３９】
本発明はまた、本発明の化合物の塩を提供する。非限定的な例は、硫酸塩；ハロゲン化水素塩；リン酸塩；低級アルカンスルホン酸塩；アリールスルホン酸塩；１つ以上の二重結合、アリール核、またはヒドロキシ、アミノもしくはケトのような他の官能基を有していてもよい、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族一塩基酸、二塩基酸または三塩基酸の塩；芳香核が、ヒドロキシル、低級アルコキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホンアミドのような基で置換されていても置換されていなくてもよい、芳香族酸の塩である。ハロゲン化低級アルキルまたは低級アルキル硫酸塩を有する第３級窒素原子の第４級塩、およびＮ−オキシドのような第３級窒素原子の酸化誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。投与製剤の調製において、当業者は医薬的に許容される塩を選択するであろう。
【００４０】
溶媒和物、塩およびプロドラッグは、当該技術分野で公知の方法によって調製され得る。医薬的に許容されない溶媒和物およびプロドラッグもまた、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製に有用であり得ることから、本発明の範囲に含まれることに留意されたい。
【００４１】
本発明の化合物はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も包含するものとする。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムで置換されていること、あるいは炭素が１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素、または１５Ｎ濃縮窒素で置換されていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内のものである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の合成
ベンゾフランの合成について、複数の方法が記載されている（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、第２巻、２５９〜２８７頁；Ｘ．−Ｌ．Ｈｏｕら、Ｐｒｏｇ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２００８、１９、１７６；Ｍ．Ｇ．Ｋａｄｉｅｖａ、Ｅ．Ｔ．Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１９９７、３３、１２４５；Ｌ．ｄｅ  Ｌｕｃａら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、１６、１を参照）。例えば、フェノールとビニルスルホキシドとの間の反応（Ｊ．Ｂ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ、Ｍ．Ａ．Ｗａｌｋｅｒ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、２７２９を参照）、保護化フェノールとＳｃｈｒｏｃｋ型ニッケル−カルベンとの間の反応（Ｇ．Ｊ．ＭｃＫｉｅｒｎａｎ、Ｒ．Ｃ．Ｈａｒｔｌｅｙ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、４３８９を参照）、種々の金属の存在下でのα−アルキニルフェノール（Ｍ．Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、８、２８０３；Ｖ．Ｆｉａｎｄａｎｅｓｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８、６４、５３を参照）と、α−ビニルフェノールおよび末端アルキン（Ｍ．Ｎａｇａｍｏｃｈｉ、Ｙ．−Ｑ．Ｆａｎｇ、Ｍ．Ｌａｕｔｅｎｓ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、２９５５を参照）との反応、またはα−ブロモフェノールおよびカルボニル化合物（Ｃ．Ｅｉｄａｍｓｈａｕｓ、Ｊ．Ｄ．Ｂｕｒｃｈ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０、４２１１を参照）との反応による、２−置換ベンゾフランおよび２，３−二置換ベンゾフランの形成によるものである。サリチルアルデヒドとα−ブロモケトンとの間の反応による２−アシルベンゾフランの形成も記載されている（Ｍ．Ｌ．Ｎ．Ｒａｏ、Ｄ．Ｋ．Ａｗａｓｔｈｉ、Ｄ．Ｂａｎｅｒｊｅｅ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、４３１を参照）。
【００４３】
同様に、オルト置換ベンズアルデヒドの分子内反応による（Ｇ．Ａ．Ｋｒａｕｓら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、２４０９を参照）、イオン液体中の分子内Ｈｅｃｋ反応による（Ｘ．Ｘｉｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、６２３５を参照）、三塩化ホウ素（Ｉ．Ｋｉｍ、Ｓ．−Ｈ．Ｌｅｅ、Ｓ．Ｌｅｅ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００８、４９、６５７９を参照）またはビスマストリフラート（Ｉ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｃｈｏｉ  Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９、７、２７８８を参照)の存在下での１−アリール−２−フェノキシエタノンの環化による、またはアルキン含有キノールの白金触媒ドミノジエノン−フェノール転位／分子内環化による（Ｉ．Ｋｉｍ、Ｋ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｃｈｏｉ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ２００９、７４、８４９２を参照）、２−置換および３−置換ベンゾフランの合成も記載されている。
【００４４】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物を得る手順に言及する。以下の方法ＡおよびＢでは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を含む、一般式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、塩もしくはプロドラッグを得る手順について記載する。
【００４５】
方法Ａ
Ｗａｎｇ、Ｚ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９、３９、４０７９〜４０８７は、無機塩基およびマイクロ波放射線の存在下での、対応するフェナシルブロミドおよびフェノールの反応による３−置換ベンゾフランの合成について記載している。合成される化合物としては、６−メトキシ−３−フェニル−ベンゾフランおよび４−メトキシ−３−フェニル−ベンゾフランが挙げられる。この論文では、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ生成物（すなわち、β−オキソエーテル）およびその環状付加物（すなわち、３−置換ベンゾ［ｂ］フラン）の混合物が得られる。この論文に記載されている反応条件下では、２−置換誘導体は観察されなかった。
【００４６】
しかしながら、本発明者らは、塩基の非存在下における反応により、驚くべきことに２−置換誘導体が非常に高収率で得られ、かつ副産物はごく少量であることを見出した。したがって、本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉａ）の化合物：
【化９】
2013526505.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＺは、上記の意味を有し、Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり得る。）の調製方法（方法Ａ）であって、該方法が、
ａ）一般式（ＩＩａ）の化合物
【化１０】
2013526505.tif 000012
（式中、Ｑは、塩素、臭素、またはヨウ素原子、あるいはメシラートまたはトシラートのような脱離基であることができ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、ヒドロキシル基を除いて上記の意味を有し、そしてＺは、−（Ｃ−ＯＨ）−を除いて上記の意味を有する。）と、
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2013526505.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシル基を除いて上記の意味を有する。）とを、
ｃ)中性アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）および
ｄ)溶媒、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０炭素の直鎖または分岐の脂肪族炭化水素、あるいはトルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素のような、非極性溶媒
の存在下で、かつ
塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、または炭酸マグネシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、または硫酸マグネシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、または酢酸マグネシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、または水酸化マグネシウム）、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩、一水素リン酸塩、または二水素リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、またはリン酸二水素カリウム）
の非存在下で、反応させる工程を含む、方法である。すなわち、材料ａ）、ｂ）、ｃ)およびｄ)の初期混合物は、塩基を含まない。
【００４７】
本反応は通常、反応が完了するまで、０℃〜＋１６０℃の温度範囲で起こる。
【００４８】
本発明の目的のために、相ａ）〜ｄ）の４つの化合物からなる反応混合物は、＋２５℃〜＋１６０℃の温度範囲で、これらの成分の１つを他の３つの成分で形成される混合物に添加することによって作製され得る。添加の完了後、得られた混合物を、反応が完了するまで攪拌する。
【００４９】
ヒドロキシル基を含む式（Ｉａ）の化合物を得るために、上記の手順によって得られた対応するアルコキシ（例えば、メトキシ）環状付加物は、公知の手順によって、例えば三臭化ホウ素で処理することによって脱保護され得る（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６８、２４（５）、２２８９〜２２９２を参照）。本発明の一つの実施形態において、本反応は、０℃〜＋４０℃の温度範囲での乾燥雰囲気下において、ハロゲン化溶媒中で起こる。このようにして得られたモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化生成物は、下記の公知技術によって単離および精製され得る。
【００５０】
本発明の一つの実施形態において、フッ素以外のハロゲン原子を含む式（Ｉａ）の化合物は、ハロゲン化によって得ることができる。例えば、得られた環状付加物は、反応が完了するまで、０℃〜＋４０℃の温度範囲で適切な溶媒中において、Ｎ−ハロスクシンイミド（ここで「ハロ」とは、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で処理され得る。このようにして得られたモノハロゲン化またはポリハロゲン化生成物（用いたＮ−ハロスクシンイミドの当量数による）は、下記の公知技術によって単離および精製され得る。
【００５１】
方法Ｂ
方法Ｂは、一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化１２】
2013526505.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、およびＷは、方法Ａの記載で与えられた意味を有する。）
の調製手順を示し、該手順が、
ａ）一般式（ＩＩｂ）の化合物
【化１３】
2013526505.tif 000015
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、およびＱは、方法Ａの記載で与えられた意味を有する。）と、
ｂ）一般式（ＩＩＩ)の化合物
【化１４】
2013526505.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、方法Ａの記載で与えられた意味を有する。）とを、
ｃ）塩基、例えば炭酸カリウムの懸濁物の存在下で、室温にて、アセトンまたは他の液体ケトンのような適切な溶媒中で、反応させる工程を含む、手順である。
【００５２】
代替塩基ｃ）は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、または炭酸マグネシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、または硫酸マグネシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、または酢酸マグネシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、または水酸化マグネシウム）、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩、一水素リン酸塩、または二水素リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、またはリン酸マグネシウム、またはリン酸二水素カリウム）からなる群から選択されてもよい。
【００５３】
本反応は通常、反応が完了するまで熱加熱またはマイクロ波照射のいずれかで、＋１００℃〜＋１５０℃の温度範囲で起こり、一般式（ＩＶ）のエーテル：
【化１５】
2013526505.tif 000017
（式中、Ｗは、一般式（ＩＩｂ）の化合物で与えられた意味を有する。）を得る。
【００５４】
本発明の目的のために、化合物ａ）〜ｃ）からなる反応混合物は、＋２５℃〜＋１５０℃の温度範囲で、これらの成分の１つを他の成分で形成される混合物に添加し、そして場合により、添加の完了後に反応混合物の温度を＋１００℃〜＋１５０℃の温度範囲に上昇させることによって作製され得る。この加熱は、一般式（ＩＶ）のエーテルの形成反応を完了させるのに必要な時間、熱加熱またはマイクロ波照射することによって得ることができる。
【００５５】
これらの化合物が得られたら、これらは適切な脂肪族または芳香族炭化水素（好ましくはキシレンの混合物）中に懸濁されている、あるいは溶媒の非存在下で、中性アルミナに分散され、環化反応を完了させるのに必要な時間、＋１００℃〜＋１５０℃の温度範囲に加熱される。
【００５６】
ヒドロキシル基を含む式（Ｉｂ）の化合物を得るために、アルコキシ基、例えばメトキシ基を含む上記によって得られた環状付加物は、三臭化ホウ素で処理され得る（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６８、２４（５）、２２８９〜２２９２を参照）。本発明の一つの実施形態において、本反応は、０℃〜＋４０℃の温度範囲で、乾燥雰囲気下において、ハロゲン化溶媒中で起こる。このようにして得られたモノヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化生成物は、下記の公知技術によって単離および精製され得る。
【００５７】
本発明の一つの実施形態において、フッ素以外のハロゲン原子を含む式（Ｉｂ）の化合物は、ハロゲン化によって得られ得る。例えば、得られた環状付加物は、反応が完了するまで０℃〜＋４０℃の温度範囲で適切な溶媒中において、Ｎ−ハロスクシンイミド（ここで「ハロ」とは、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で処理され得る。このようにして得られたモノハロゲン化またはポリハロゲン化生成物（用いたＮ−ハロスクシンイミドの当量数による）は、下記の公知技術によって単離および精製され得る。
【００５８】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物（式中、ＷはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）は、本発明の一つの実施形態において、Ｓｕｚｕｋｉ、ＮｅｇｉｓｈｉまたはＨｅｃｋ反応のような公知の手順によって、対応するハロゲン化化合物をアルキル化することによって得ることができる。例えば、４，６−ジメトキシ−２−メチル−３−フェニル−１−ベンゾフランは、前記反応のいずれかによって、４，６−ジメトキシ−２−ブロモ−３−フェニル−１−ベンゾフランから得ることができる。このような変換の例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３、１１３１〜１１３４、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００２、４３、９１２５〜９１２７に見出され得る。
【００５９】
マイクロ波は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器のような公知の装置を用いて発生させ得る。さらに多くの装置が市販されており、当業者は最も適切な装置を選択し得る。本発明の一つの実施形態において、本反応は、５０Ｗと１２００Ｗの間、好ましくは１００Ｗと４００Ｗの間、好ましくは１００Ｗを含む出力で、マイクロ波で混合物を照射することによって起こる。圧力は、通常、１０ＰＳＩと５００ＰＳＩの間、好ましくは３０ＰＳＩと２００ＰＳＩの間、より好ましくは６０ＰＳＩと１００ＰＳＩの間に含まれる。
【００６０】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００６１】
初期化合物および出発材料、例えば、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されている以下の手順によって得ることができる。例えば、Ｃｈｅｎ  Ｌ．、Ｄｉｎｇ  Ｑ．、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ  Ｐ．、Ｋｉｍ  Ｋ．、Ｌｏｖｅｙ  Ａ．Ｊ．、ＭｃＣｏｍａｓ  Ｗ．Ｗ．、Ｍｕｌｌｉｎ  Ｊ．Ｇ．およびＰｅｒｒｏｔａ  Ａ．、（２００２)  ＰＣＴ  ＷＯ２００２０５７２６１号（例えば、実施例７〜１３、４６〜５０頁；または実施例１４Ｈ〜１４Ｏ、５７〜６０頁）；Ｋｉｎｇ  Ｌ．Ｃ．、Ｏｓｔｒｕｍ  Ｇ．Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４、２９、３４５９〜３４６１；Ｄｉｗｕ  Ｚ．、Ｂｅａｃｈｄｅｌ  Ｃ．、Ｋｌａｕｂｅｒｔ  Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、４９８７〜４９９０；Ｂａｋｋｅ  Ｂ．Ａ．、ＭｃＩｎｔｏｓｈ  Ｍ．Ｃ．、Ｔｕｒｎｂｕｌｌ  Ｋ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０（１）、４３３８〜４３４５）を参照のこと。
【００６２】
本発明の化合物の使用
特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、腫瘍の増殖および転移を制限することにより、あるいはアポトーシス誘導のメカニズムまたは原発性もしくは転移性腫瘍の進行を止める他のプロセスを活性化することにより、種々のタイプの癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患の治療に有用である。
【００６３】
従って、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１６】
2013526505.tif 000018
〔式中、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびヒドロキシルからなる群から選択されるか、あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化１７】
2013526505.tif 000019
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり：
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である。〕、
または医薬として使用するための、その医薬的に許容される溶媒和物、塩もしくはプロドラッグに関する。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明は、癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患からなる群から選択される疾患または病状の治療に使用するための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物、塩もしくはプロドラッグに関する。
【００６５】
本発明の一つの実施形態によれば、神経変性疾患は、アルツハイマー病またはハンチントン病である。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシル基またはメトキシ基である。
【００６７】
医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、本明細書中先に定義されている通りである。
【００６８】
医薬組成物
本発明の化合物は、併用療法を提供するために、少なくとも別の薬物と共に使用され得る。この、他の１つまたは複数の薬物は、同一組成物の一部であってもよいし、または別個の組成物として提供されてもよく、同時または異なる時間に投与され得る。
【００６９】
本明細書に関して、「治療」または「治療する」との用語は、疾患またはこの疾患に関連する１つ以上の症状を予防、改善、または排除するために、本発明による化合物または製剤を投与することを意味する。「治療」は、疾患の生理学的続発症を予防、改善、または排除することをも包含する。
【００７０】
「賦形剤」との用語は、活性成分とともに投与される、ビヒクル、希釈剤、またはアジュバントを意味する。このような医薬賦形剤は、例えば、水および油のような滅菌液であることができ、これらとしては、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油などのような、石油、動物、野菜、または合成起源のものが挙げられる。水または生理食塩水、水性デキストロース、およびグリセリン溶液は、特に注射溶液について、ビヒクルとして好ましく使用される。適切な医薬ビヒクルは、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２１版、２００５、または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」Ｒｏｗｅ  Ｃ．Ｒ．；Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓ．；Ｍａｒｉａｎ  Ｅ．Ｑ．、第６版に記載されている。
【００７１】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与、または非経口投与のための、任意の固体組成物（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）、または液体組成物（液剤、懸濁剤、または乳剤）が挙げられる。
【００７２】
好ましい実施形態において、医薬組成物は経口送達形態である。経口投与に適した医薬形態は、錠剤およびカプセル剤であってもよく、結合剤のような当該技術分野において公知の従来の賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン；錠剤の調製のための潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または微結晶性セルロース；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬的に許容される湿潤剤を含んでいてもよい。
【００７３】
固体経口組成物は、混合、充填、または錠剤調製の従来の方法で調製され得る。反復混合操作を用いて、大量の充填剤を使用する組成物すべてに活性成分を分布させてもよい。このような操作は、当該技術分野において慣用のものである。錠剤は、例えば乾式または湿式造粒によって調製されてよく、場合により、通常の薬務において周知の方法によって、特に腸溶性コーティングを使用してコーティングされていてもよい。
【００７４】
医薬組成物は、適切な単位投薬形態で、滅菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥物のような非経口投与に適合させることもできる。充填剤、緩衝剤、または界面活性剤のような適切な賦形剤を使用することができる。
【００７５】
記載される製剤は、スペインおよび米国薬局方ならびに同様の参考テキストに記載または引用されているような標準的な方法を用いて調製されるであろう。
【００７６】
一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的効能、治療を行う疾患の重篤度、および患者の体重によって変化するだろう。しかしながら、活性化合物は、通常１日１回以上、例えば、１日に１、２、３、または４回投与され、典型的な一日総投与量は、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。
【００７７】
上記思想の理解を促すために、本発明の実験手順および実施形態のいくつかの例を以下に記載する。これらの例は、単なる例示にすぎない。
【実施例】
【００７８】
一般的合成方法
方法Ａの実験手順
Ａ．１）マイクロ波照射下での２−置換ベンゾ［ｂ］フランの合成
【化１８】
2013526505.tif 000020
フェノール１（０．５ｍｍｏｌ）、α−ハロケトン２（０．７ｍｍｏｌ）および中性酸化アルミニウム（２．４５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）のキシレン（１．５ｍｌ）中の混合物を、ｆｏｒｃｕｓｅｄ  ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器内で１５０℃、１００Ｗで１０分間（圧力６０〜１００ＰＳＩ）、マイクロ波照射した。得られた混合物を、セライトパッドを通してろ過し、エバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物３を得た。
【００７９】
Ａ．２）従来の加熱下での２−置換ベンゾ［ｂ］フランの合成
【化１９】
2013526505.tif 000021
フェノール１（３．０ｍｍｏｌ）、α−ハロケトン２（４．２ｍｍｏｌ）および中性酸化アルミニウム（２１ｍｍｏｌ、２．１４ｇ）の混合物を、１４５℃で１６時間、キシレン（１２ｍｌ）中で還流した。得られた混合物を、セライトパッドを通してろ過し、エバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物３を得た。
【００８０】
Ａ．３）２−置換ベンゾ［ｂ］フランのモノハロゲン化
【化２０】
2013526505.tif 000022
ベンゾフラン３（１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中の溶液を、Ｎ−ハロスクシンイミド（１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中の溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでエバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物４を得た。
【００８１】
Ａ．４）２−置換ベンゾ［ｂ］フランのジハロゲン化
【化２１】
2013526505.tif 000023
ベンゾフラン３（０．５２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を、Ｎ−ハロスクシンイミド（１．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に滴下した。混合物を室温で８時間攪拌し、次いでエバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物５を得た。
【００８２】
Ａ．５)メチル基の脱保護
【化２２】
2013526505.tif 000024
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、脱保護されるメチル基当たり２当量）を、対応するベンゾフラン３（０．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでメタノール（用いた三臭化ホウ素溶液１ｍｌ当たり約１ｍｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物６を得た。
【００８３】
方法Ｂの実験手順
Ｂ．１）マイクロ波照射下でのα−フェノキシケトンの合成
【化２３】
2013526505.tif 000025
フェノール１（２ｍｍｏｌ）、α−ハロケトン２（２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）のアセトン（２ｍｌ）中の混合物を、ｆｏｒｃｕｓｅｄ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器内で１３０℃、１００〜４００Ｗで１０分間（圧力５〜１０ｂａｒ）、マイクロ波照射した。得られた混合物を、セライトパッドを通してろ過し、エバポレートした。残渣を、ジエチルエーテル中での沈殿によって、または酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物７を得た。
【００８４】
Ｂ．２）従来の加熱下でのα−フェノキシケトンの合成
【化２４】
2013526505.tif 000026
フェノール１（７．８０ｍｍｏｌ）、α−ハロケトン２（７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．６ｍｍｏｌ、２．１６ｇ）のアセトン（６ｍｌ）中の混合物を、油浴中で１３０℃（内部温度を光ファイバープローブでモニターした）で３時間加熱した。得られた混合物をろ過し、エバポレートした。残渣を、ジエチルエーテル中での沈殿によって、または酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物７を得た。
【００８５】
Ｂ．３)α−フェノキシケトンの環化：３−置換ベンゾ［ｂ］フランの合成
【化２５】
2013526505.tif 000027
α−フェノキシケトン７（２．０ｍｍｏｌ）および中性酸化アルミニウム（３４ｍｍｏｌ、３．４７ｇ）の混合物を、油浴中で１４５℃（内部温度を光ファイバープローブでモニターした）で３時間加熱した。得られた混合物を、セライトパッドを通してろ過し、エバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物８を得た。
【００８６】
Ｂ．４)３−置換ベンゾ［ｂ］フランのハロゲン化
【化２６】
2013526505.tif 000028
ベンゾフラン８（０．１７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４５ｍｌ）中の溶液を、Ｎ−ハロスクシンイミド（０．１７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４５ｍｌ）中の溶液に滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでエバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物９を得た。
【００８７】
Ｂ．５)メトキシ基の脱保護の実験手順
【化２７】
2013526505.tif 000029
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、脱保護されるメトキシ基当たり２当量）を、対応するベンゾフラン８（０．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでメタノール（用いた三臭化ホウ素溶液１ｍｌ当たり約１ｍｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離剤として用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する生成物１０を得た。
【００８８】
本発明の化合物の合成
実施例１：以下の構造式を有する、２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフランの調製
【化２８】
2013526505.tif 000030
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２による収率４９％；融点１４２〜１４３℃；ＩＲ２９１４，１６１４，１４９６，１２２０，１１４５，１１１６，１０４３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６２．６（ｄ，Ｊ＝２４７．７Ｈｚ），１５９．５，１５６．８，１５３．７，１５３．０，１２７．４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２６．２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１１５．９（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１３．５，９８．７，９４．６，８８．５，５５．９，５５．８．
【００８９】
実施例２：以下の構造式を有する、４，６−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ベンゾフランの調製
【化２９】
2013526505.tif 000031
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２による収率７５％；融点１３１〜１３２℃；ＩＲ２９６０，１６１９，１４９７，１２２７，１２０３，１１３４，１１１０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．０４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１５９．４，１５６．７，１５３．８，１５３．７，１５３．６，１３８．４，１２６．６，１１３．５，１０１．９，９８．７，９４．６，８８．５，６１．２，５６．４，５６．０，５５．８．
【００９０】
実施例３：以下の構造式を有する、３−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，６−ジメトキシピリジンの調製
【化３０】
2013526505.tif 000032
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エタノンから調製した：手順Ａ．２による収率５３％；融点１５５〜１５６℃；ＩＲ２９３７，２９６１，１６０５，１５０４，１４７５，１４６０，１２７２，１１０７，１０１１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６１．９，１５９．１，１５８．７，１５５．９，１５３．７，１４９．７，１３７．４，１１３．９，１０６．７，１０１．７，１０１．５，９４．３，８８．４，５５．９，５５．８，５３．８，５３．７．
【００９１】
実施例４：以下の構造式を有する、４，６−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−１−ベンゾフランの調製
【化３１】
2013526505.tif 000033
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２による収率４４％；融点１９２〜１９３℃；ＩＲ２９４３，２９１４，１５９４，１５０４，１３１９，１１４５，１１０４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６０．３，１５６．７，１５３．６，１５０．６，１４６．１，１３５．９，１２４．５，１２４．３，１１２．４，１０３．９，９４．９，８８．５，５５．８，５５．７．
【００９２】
実施例５：以下の構造式を有する、４−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【化３２】
2013526505.tif 000034
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリルから調製した：手順Ａ．２による収率２４％；融点２２０〜２２１℃；ＩＲ３０４２，２９５５，２２２３，１６００，１５０７，１２１７，１１４５，１１０４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６０．５，１５７．４，１５４．２，１５１．６，１３４．９，１３２．８，１２４．５，１１９．１，１１３．４，１１０．８，１０２．４，９４．９，８８．４，５６．１，５５．９．
【００９３】
実施例６：以下の構造式を有する、５−ブロモ−４，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフランの調製
【化３３】
2013526505.tif 000035
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．３による収率８１％；融点１０７〜１０９℃；ＩＲ２９４９，２８２７，１６００，１５０８，１２５２，１２１４，１１２５，１０４０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６３．７，１６０．５，１５７．２，１５６．４，１５０．９，１２６．０，１２５．８，１２５．７，１１５．８，１１５．５，９８．８，９８．４，９２．３，９０．２，５７．４，５５．９，５５．３．
【００９４】
実施例７：以下の構造式を有する、３，５−ジブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフランの調製
【化３４】
2013526505.tif 000036
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．４による収率６６％；融点１８６〜１８７℃；ＩＲ２２９５，２８３９，１６１７，１５０４，１３６０，１２０９，１１３０，１１６２，１１０１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６３．０４（ｄ，Ｊ＝２４９．８Ｈｚ）１５５．６，１５３．７，１５２．４，１４８．８，１２８．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２５．９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），１１３．１，９２．９，９１．２，８５．３，５７．５，５６．３．
【００９５】
実施例８：以下の構造式を有する、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化３５】
2013526505.tif 000037
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．５による収率７４％；融点２４４℃（分解）；ＩＲ３３４９，２９２０，１６１０，１４４２，１２５２，１１３４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．１９−６．１５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１６０．０，１５８．６，１５７．９，１５４．５，１５２．４，１３４．１，１１２．９，１０３．９，１０３．４，９９．８，９８．８，９０．８．
【００９６】
実施例９：以下の構造式を有する、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化３６】
2013526505.tif 000038
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４-メトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．５による収率９３％；融点２１６〜２１７℃；ＩＲ３３０９，１６１３，１５１０，１４３９，１２４１，１１３４，１０６４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１５８．７，１５８．４，１５７．３，１５４．８，１５２．１，１２６．８，１２４．３，１１６．７，１１３．１，９８．８，９７．４，９０．９．
【００９７】
実施例１０：以下の構造式を有する、２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化３７】
2013526505.tif 000039
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．５による収率８０％；融点１８９〜１９０℃；ＩＲ３３３２，１６１４，１５００，１２４３，１１２５，１０７２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１６３．８５（ｄ，Ｊ＝２４６．０Ｈｚ），１５８．８，１５８．０，１５３．３，１５２．５，１２９．０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２７．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），１１２．９，９９．７，９８．９，９０．９．
【００９８】
実施例１１：以下の構造式を有する、５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオールの調製
【化３８】
2013526505.tif 000040
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．５による収率６２％；融点２６０℃（分解）；ＩＲ３４４２，３３２６，１６００，１５３９，１４７０，１３１３，１１９７，１０７２，１０３７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１５８．３，１５７．３，１５５．０，１５１．９，１４７．４，１３４．８，１２３．８，１１３．１，１０４．８，９８．７，９７．７，９０．８．
【００９９】
実施例１２：以下の構造式を有する、２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化３９】
2013526505.tif 000041
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．５による収率４７％；融点９７℃（分解）；ＩＲ３４３４，２９５８，１５８７，１４７１，１３１９，１２６５，１０８４，１０２０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７７（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１６３．３，１５９．７，１５７．８，１５７．５，１５２．３，１４９．５，１３８．２，１１３．３，１０７．８，１０２．８，１０２．６，９８．７，９０．７，５４．１，５４．１．
【０１００】
実施例１３：以下の構造式を有する、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化４０】
2013526505.tif 000042
本化合物は、方法Ａを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ａ．２およびＡ．５による収率６０％；融点２０８〜２０９℃；ＩＲ３３５３，３０９２，１６１５，１７８０，１４３２，１３４９，１１２５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６５．１（ｄｄ，Ｊ＝２４６．３Ｈｚ，１３．３Ｈｚ），１５８．９，１５８．９，１５２．９，１５１．６５，１３５．７（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１１２．７，１０７．７（ｄｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），１０３．３（ｔ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ），１０２．６，９９．２，９０．８．
【０１０１】
実施例１４：以下の構造式を有する、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフランの調製
【化４１】
2013526505.tif 000043
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２およびＢ．３による収率６８％；融点１０２〜１０３℃；ＩＲ２９３７，１５９１，１５０１，１４４４，１３５４，１２１７，１１１３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６２．８（ｄｄ，Ｊ＝２４６．５Ｈｚ，１３．３Ｈｚ），１５９．７，１５８．２，１５４．６，１４０．７，１３５．８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１２１．５，１１２．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１７．４Ｈｚ），１０９．２，１０２．４（ｔ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ），９５．０，８８．６，５５．９，５５．５．
【０１０２】
実施例１５：以下の構造式を有する、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化４２】
2013526505.tif 000044
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２、Ｂ．３およびＢ．５による収率３８％；融点２２０℃（分解）；ＩＲ３４６０，３３７３，２９１４，１６３５，１５１８，１２２９，１１３３，１０５５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１６０．２，１５７．７，１５７．５，１５３．６，１３９．７，１３１．４，１２５．４，１２４．１，１１５．９，１０９．６，９９．０，９０．９．
【０１０３】
実施例１６：以下の構造式を有する、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化４３】
2013526505.tif 000045
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２、Ｂ．３およびＢ．５による収率５０％；融点１４９〜１５１℃；ＩＲ３３７３，１６２９，１５０７，１３５９，１２５５，１１５７，１１２３，１０３１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１６４．３（ｄｄ，Ｊ＝２４４．８Ｈｚ，１３．４Ｈｚ），１６０．４，１５８．１，１５３．５，１４１．７，１３７．８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１２２．６，１１２．８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１７．６Ｈｚ），１０８．４，１０２．６（ｔ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ），９９．４，９１．０．
【０１０４】
実施例１７：以下の構造式を有する、２−ブロモ−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフランの調製
【化４４】
2013526505.tif 000046
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２、Ｂ．３およびＢ．４による収率８３％；融点１２５〜１２６℃；ＩＲ２９５３，１６２９，１５７０，１５０５，１２４５，１１５０，１０９９，１０３４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１５９．２，１５９．２，１５７．３，１５３．９，１３１．７，１２３．８，１２２．９，１２０．４，１１３．３，１１１．６，９５．１，８８．３，５５．９，５５．６，５５．４．
【０１０５】
実施例１８：以下の構造式を有する、２−ヨード−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフランの調製
【化４５】
2013526505.tif 000047
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２、Ｂ．３およびＢ．４による収率８１％；１Ｈ−ＮＭＲ  （２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０１０６】
実施例１９：以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化４６】
2013526505.tif 000048
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２、Ｂ．３およびＢ．５による収率２７％；融点１２５℃（分解）；ＩＲ３５０８，１６１２，１５０８，１４５５，１２４０，１１２１，１０９０，１０４８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）１６３．７（ｄ，Ｊ＝２４３．９Ｈｚ），１６０．２，１５７．７，１５３．６，１４０．４，１３２．０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１３０．４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２３．３，１１５．６（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１０９．２，９９．１，９１．０．
【０１０７】
実施例２０：以下の構造式を有する、２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオールの調製
【化４７】
2013526505.tif 000049
本化合物は、方法Ｂを用いて、３，５−ジメトキシフェノールおよび２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノンから調製した：手順Ｂ．２、Ｂ．３およびＢ．５による収率１４％；融点１２１〜１２２℃；ＩＲ３３７９，１６２０，１５９１，１４２９，１１２１，１０６９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６３．４（ｄｄ，Ｊ＝２４６．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ），１５７．５，１５６．７，１５４．７，１５３．２，１３９．３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１１５．８，１１４．９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１７．０Ｈｚ），１１２．０，１０２．８（ｔ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），９８．９，９０．４．
【０１０８】
生物学的アッセイ
本発明による化合物は、サーチュインの調節剤である。本発明の化合物のいくつかは、酵素ＳＩＲＴ１の阻害剤である。阻害活性は、酵素活性を５０％低下させるのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）として測定される。
【０１０９】
本発明のいくつかの他の化合物は、酵素ＳＩＲＴ１の活性化剤である。本アッセイにおける活性化は、酵素活性を５０％上昇させるのに必要な化合物の濃度（ＥＣ１．５）として、ならびに達成される最大活性化率（Ｍａｘ％）による両方で測定される。
【表１】
2013526505.tif 000050
【０１１０】
実施例２１：インビトロでの生物活性
アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２に、希釈のため１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを追加、ＢｉｏＭｏｌ  カタログ番号ＫＩ−１４３）および１％の最終濃度のＤＭＳＯ中の、５０μＭの基質ペプチド（ｐ５３残基３７９〜３８２由来のアセチル化ＡＭＣ標識ペプチド、ＲＨＫＫＡｃ、ＢｉｏＭｏｌ  カタログ番号ＫＩ−１７７）、９１ｎＭのヒトＳＩＲＴ１（Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させた全長ヒトサーチュイン１、ＢｉｏＭｏｌ  カタログ番号ＳＥ−２３９）、および５００μＭのＮＡＤ＋を、試験化合物の濃度勾配の存在下で（３倍段階希釈で１０回分）、３０℃で２時間インキュベートした。５０μｌの反応容量で、蛍光光度法のための９６ウェルマイクロプレート中で、反応を行った。脱アセチル化反応後、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  ＩＩ（ＢｉｏＭｏｌ  カタログ番号ＫＩ−１７６）を各ウェルに添加して、脱アセチル化された基質を消化し、これによって蛍光シグナルを生じさせた。５％ＣＯ２下、３０℃で４５分間、反応を起こさせ；次いで、蛍光シグナルを、蛍光マイクロプレートリーディング分光光度計（ＧｅｍｉｎｉＸＳ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）中で、励起波長３６０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで測定した。脱アセチル化スタンダード（Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＫＩ−１４２；１００μＭから１：２希釈、１０回分で作製、６μｌ）の曲線により、蛍光シグナルを脱アセチル化生成物のマイクロモルに換算した。全ての実験を３度行った。ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用し；スラミンナトリウム（Ｂｉｏｍｏｌ  カタログ番号Ｇ−４３０）を阻害ポジティブコントロールとして使用し、そしてレスベラトロール（Ｂｉｏｍｏｌ  カタログ番号ＦＲ−１０４）を活性化ポジティブコントロールとして使用した。
【０１１１】
【表２】
2013526505.tif 000051
【０１１２】
【表３】
2013526505.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月18日(2013.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013526505.tif 000070
〔式中、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択されるか、あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化２】
2013526505.tif 000071
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり；
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも２つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり；
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも３つが、水素ではない。〕、
またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３が、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−であり、Ｒ１およびＲ３がヒドロキシル基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、−Ｆ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ニトロ、およびシアノからなる群から選択されるものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが窒素原子である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
直鎖または分岐アルキル鎖の各アルコキシ基が、独立して、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記からなる群：
２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
４，６−ジメトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ベンゾフラン
３−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−２，６−ジメトキシピリジン
４，６−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−１−ベンゾフラン
４−（４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゾニトリル
５−ブロモ−４，６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン
３，５−ジブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオール
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジメトキシ−１−ベンゾフラン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−ブロモ−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン
２−ヨード−４，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン
３−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−４，６−ジオール
から選択される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
下記からなる群：
以下の構造式：
【化３】
2013526505.tif 000072
を有する、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化４】
2013526505.tif 000073
を有する、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化５】
2013526505.tif 000074
を有する、２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化６】
2013526505.tif 000075
を有する、５−（４，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリオール、
以下の構造式：
【化７】
2013526505.tif 000076
を有する、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール、
以下の構造式：
【化８】
2013526505.tif 000077
を有する、２−ブロモ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−４，６−ジオール
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉａ）の化合物：
【化９】
2013526505.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１で与えられた意味を有し、
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも２つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり；
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも３つが、水素ではなく、
Ｗは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり得る。）
の調製方法であって、該方法が、下記材料ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の混合物：
ａ）式（ＩＩａ）の化合物
【化１０】
2013526505.tif 000079
（式中、Ｑは、塩素、臭素、またはヨウ素原子、あるいはメシラートまたはトシラートのような脱離基であることができ、Ｚは、−（Ｃ−ＯＨ）−を除いて前記の意味を有し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は、ヒドロキシル基を除いて前記の意味を有する。）；
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2013526505.tif 000080
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシル基を除いて前記の意味を有する。）；
ｃ）中性アルミナ；および
ｄ）溶媒
を反応させる工程を含んでなり、
さらに場合により、（ｉ）任意のアルコキシ基を脱保護して、対応するヒドロキシル化生成物を得る反応；（ｉｉ）ハロゲン化する反応；および（ｉｉｉ）アルキル化する反応からなる群から選択される１つ以上の反応を行う工程を含んでなり；
前記材料ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の混合物が、マイクロ波で処理され、および塩基を含まないことを特徴とする、方法。
【請求項１１】
一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化１２】
2013526505.tif 000081
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１で与えられた意味を有し、
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも２つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり；
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも３つが、水素ではなく、
Ｗは、請求項１０で与えられた意味を有する。）
の調製方法であって、該方法が、下記材料ａ）、ｂ）、およびｃ）の混合物：
ａ）式（ＩＩｂ）の化合物
【化１３】
2013526505.tif 000082
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１で与えられた意味を有し、ＷおよびＱは、請求項１０で与えられた意味を有する。）；
ｂ）請求項１０で定義される一般式（ＩＩＩ）の化合物；並びに
ｃ）塩基および有機溶媒
を反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物：
【化１４】
2013526505.tif 000083
を得る工程と、
得られた生成物（ＩＶ）を、さらにアルミナと反応させて、一般式（Ｉｂ）のベンゾフランを得る工程と；
そして場合により、（ｉ）任意のアルコキシ基を脱保護して、対応するヒドロキシル化生成物を得る反応；（ｉｉ）ハロゲン化する反応；および（ｉｉｉ）アルキル化する反応からなる群から選択される１つ以上の反応を行う工程と
を含んでなる、方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2013526505.tif 000084
〔式中；Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択されるか、あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化１６】
2013526505.tif 000085
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり：
そして、Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも２つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり、
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも３つが、水素ではない。〕、
またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌、糖尿病、老化に関連する疾患もしくは状態、または神経変性疾患からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物
【化１７】
2013526505.tif 000086
〔式中、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、ヒドロキシル、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は、互いに独立して、直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシ、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびヒドロキシルからなる群から選択されるか、あるいはここで、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、またはＲ３Ｒ４のいずれかの組は、一緒になってフェニル基を形成し；
ＸおよびＹの１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；そして他の１つは、式（Ｖ）の基：
【化１８】
2013526505.tif 000087
（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択され、
Ｚは、窒素原子または−（Ｃ−Ｒ８）−基を表し、ここでＲ８は水素、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、および直鎖または分岐アルキル鎖のアルコキシからなる群から選択される。）であり；
Ｚが−（Ｃ−Ｒ８）−である場合、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシルまたはアルコキシル基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも２つは、ヒドロキシルまたは直鎖もしくは分岐アルキル鎖のアルコキシ基であり；
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも３つが、水素ではない。〕、
またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の使用。
【国際調査報告】
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