(57)【要約】【課題】  集束超音波のパルス（「ＦＵＰ」）で被験者のニューロン活性を変更する方法を提供する。【解決手段】  このような方法は、脳内のニューロン回路を含む生物学的メカニズムを有する精神、神経、及び神経内分泌異常の調査、治療、及び診断に適用可能である。集束超音波のパルスの適用は通常、被験者が着用したキャップに収容された複数の超音波トランスデューサを介する。様々なトーンバースト継続時間、合計音波処理継続時間、及びパルス繰り返し周波数の設定でＦＵＰを適用すると、ニューロン活性の増大又は低下を誘発する結果となる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波システムで被験者のニューロン活性を変更する方法であって、
ａ）集束超音波のパルスを受ける前記被験者内の位置を識別するステップと、
ｂ）前記超音波システムで前記識別位置へと集束超音波のパルスを適用するステップとを含み、集束超音波の各パルスが２〜１００ミリ秒（ｍｓ）の範囲のトーンバースト継続時間（ＴＢＤ）を有して、ニューロン活性を増大させるために、約２秒未満の継続時間を有する音波処理期間中に適用され、集束超音波の各パルスが約２ｍｓ未満のＴＢＳを有して、ニューロン活性を低下させるために、約２秒を超える継続時間を有する音波処理期間中に適用される、方法。
【請求項２】
前記集束超音波のパルスは、ステップｂ）にて、ニューロン活性を更に低下させるために、１００〜１０００ヘルツ（Ｈｚ）の範囲の選択されたパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）で適用され、ニューロン活性を更に増大させるために、約１００Ｈｚ未満の選択ＰＲＦで適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
音波処理期間が約２秒を超える継続時間を有する場合に、１００〜１０００Ｈｚの範囲の選択ＰＲＦで前記集束超音波のパルスを適用すると、ニューロン活性の増大を誘発し、その後にニューロン活性抑制の期間がある、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記集束超音波のパルスは、ステップｂ）にて、１平方センチメートル当たり１０〜３５０ワット（Ｗ／ｃｍ２）の範囲の音響インテンシティで適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）が、
ａ）ｉ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）システムで、前記被験者から像データを取得し、
ａ）ｉｉ）前記取得した像データから前記被験者の像を復元し、
ａ）ｉｉｉ）前記復元した像を使用して前記被験者の前記位置を識別すること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｃ）ステップｂ）を実行している間に、撮像システムで前記被験者の像を取得し、前記取得像は、前記適用された集束超音波のパルスによって誘発された前記変更ニューロン活性を示すものであり、
ｄ）医薬品を前記被験者に投与し、
ｅ）前記適用された集束超音波のパルスによって誘発され、前記投与された医薬品に応答して変性したニューロン活性を示す像を取得するために、ステップｂ）及びｃ）を繰り返すこと
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬品の有効性を評価するために、ステップｅ）で取得した前記像をステップｃ）で取得した前記像と比較することを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記被験者内の前記識別位置は、灰白質と白質のうち少なくとも１つを含むように選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｃ）ステップｂ）を実行している間に、撮像システムで、前記適用した集束超音波のパルスによって誘発された前記変更ニューロン活性を示すものである前記取得像を取得し、
ｄ）前記被験者の前記取得像を使用して、前記適用された集束超音波のパルスのパラメータを調整し、
ｅ）前記適用された集束超音波のパルスの前記調整されたパラメータを使用して、ステップｂ）を繰り返すこと
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記集束超音波のパルスの前記調整されたパラメータは、前記ＴＢＤ、前記音波処理期間の前記継続時間、前記集束超音波のパルスが適用されるパルス繰り返し周波数、音響インテンシティ、超音波周波数、焦点深さ及び焦点直径のうち少なくとも１つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｃ）ステップｂ）を実行している間に、撮像システムで前記被験者の像を取得し、前記取得像が前記適用された集束超音波のパルスによって誘発された前記変更ニューロン活性を示すものであり、
ｄ）前記集束超音波のパルスの繰り返し適用によってニューロン回路が有意に変更されるほど十分な長さの期間にわたって、ステップａ）〜ｃ）を繰り返し実行すること、
を更に含み、
精神、神経、及び神経内分泌異常のうち少なくとも１つを治療するように、前記ニューロン回路が変更され、ステップｃ）で取得した前記像を使用して前記変更ニューロン回路が評価される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
超音波システムで被験者のニューロン活性を変更する方法であって、
ａ）集束超音波のパルスを受信するべき前記被験者内の位置を識別するステップと、
ｂ）前記超音波システムで前記識別位置へと、ニューロン活性を低下させるために１００〜１０００ヘルツ（Ｈｚ）の範囲で選択されたパルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）にて、及びニューロン活性を増大させるために約１００Ｈｚ未満で選択されたＰＲＦにて集束超音波のパルスを適用するステップと、
を含む、方法。
【請求項１３】
ステップｂ）で適用される集束超音波の各パルスの継続時間が、ニューロン活性を更に増大させるために２〜１００ミリ秒（ｍｓ）の範囲で選択されたトーンバースト継続時間（ＴＢＤ）、及びニューロン活性を更に低下させるために２ｍｓ未満で選択されたＴＢＤを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップｂ）で適用された集束超音波のパルスの前記継続時間は、ニューロン活性を更に増大させるために約２秒未満で選択された合計音波処理継続時間（ＴＳＤ）、及びニューロン活性を更に低下させるために約２秒を超える選択ＴＳＤを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
約２秒を超えるＴＳＤの場合に１００〜１０００Ｈｚの範囲の選択ＰＲＦで前記集束超音波のパルスを適用すると、ニューロン活性の増大を誘発し、その後にニューロン活性抑制の期間がある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記集束超音波のパルスは、ステップｂ）にて、１平方センチメートル当たり１０〜３５０ワット（Ｗ／ｃｍ２）の範囲の音響インテンシティで適用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）システム及び超音波システムで磁気共鳴誘導集束超音波（ＭＲｇＦＵＳ）治療計画を調整する方法であって、
ａ）前記ＭＲＩシステム内で被験者を位置決めするステップと、
ｂ）治療を受けるべき前記被験者内の位置を識別するステップと、
ｃ）前記識別位置にてニューロン活性を変更するために、前記超音波システムで前記識別位置に集束超音波のパルスを適用するステップと、
ｄ）前記ＭＲＩシステムで、及びステップｃ）と実質的に同時に、前記被験者から機能像データを取得するステップと、
ｅ）前記機能像データを使用して、前記変更されたニューロン活性を示すものである前記被験者の一連の機能像を復元するステップと、
ｆ）前記復元した一連の機能像を使用して、前記ＭＲｇＦＵＳ治療計画のパラメータを調整するステップと、
を含む、方法。
【請求項１８】
ステップｂ）は、
ｂ）ｉ）前記ＭＲＩシステムで、前記被験者から像データを取得し、
ｂ）ｉｉ）前記取得した像データから前記被験者の像を復元し、
ｂ）ｉｉｉ）前記復元した像を使用して前記被験者の前記位置を識別すること、を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｂ）が、
ｂ）ｉ）前記超音波システムで、前記被験者の像を取得し、
ｂ）ｉｉ）前記取得した像を使用して前記被験者の前記位置を識別すること、を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＭＲｇＦＵＳ治療計画の前記パラメータは、集束超音波を適用する音響インテンシティ、集束超音波の周波数、焦点深さ、及び焦点直径のうち少なくとも１つを含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
[0001]  本出願は、２００７年８月２７日出願の「Methods for Modifying Electrical Currents in Neuronal Circuits」と題した米国特許出願第１１／８９５，６８７号の一部継続出願であり、これは２００２年４月３０日出願の米国特許出願第１０／１３５，１３７号で現在の米国特許第７，２８３，８６１号の一部継続出願である。
【０００２】
[0002]  本発明の分野は、集束超音波（「ＦＵＳ」）のシステム及び方法である。特に、本発明は、磁気共鳴画像（「ＭＲＩ」）システムなどの撮像システムの案内で、脳内のニューロン回路の様々な点に集束超音波パルス（「ＦＵＰ」）を送達する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  人体組織などの物質が均一な磁場（分極場Ｂ０）に曝されると、組織内にある核の個々の磁気モーメントがこの分極場と整列しようとするが、それを中心にランダムな順序で特徴的なラーモア周波数にて歳差運動をする。物質、すなわち、組織が、ｘ−ｙ面にあってラーモア周波数に近い磁場（励起場Ｂ１）に曝されると、正味整列モーメントＭｚがｘ−ｙ面へと回転、すなわち、「チップ」して、正味横方向磁気モーメントＭｘｙを生成する。励起信号Ｂ１が消滅した後、励起した核又は「スピン」によって信号が送信され、この信号を受信して処理し、像を形成することができる。
【０００４】
[0004]  このような「ＭＲ」信号を使用して像を生成する場合は、磁場勾配（Ｇｘ、Ｇｙ、及びＧｚ）を使用する。通常、使用されている特定の局在化方法に従ってこれらの勾配が変動する測定サイクルのシーケンスで、撮像される領域をスキャンする。その結果となる受信ＭＲ信号のセットをデジタル化して、処理し、多くの周知の復元技術のうち１つを使用して像を復元する。
【０００５】
[0005]  各ＭＲ信号を取得するために使用する測定サイクルは、パルスシーケンサによって生成されるパルスシーケンスの指示下で実行される。臨床で使用可能なＭＲＩシステムは、多くの様々な臨床用途の要求に適合させるために規定することができるこのようなパルスシーケンスのライブラリを記憶している。研究用ＭＲＩシステムは、臨床で実績があるパルスシーケンスのライブラリを含み、新しいパルスシーケンスの開発も可能にすることができる。
【０００６】
[0006]  ＭＲＩシステムで取得されるＭＲ信号は、フーリエ空間、すなわち、当技術分野では往々にして「ｋ空間」と呼ばれる空間における被験者の信号サンプルである。各ＭＲ測定サイクル、すなわち、パルスシーケンスは通常、そのパルスシーケンスに特徴的なサンプリング軌道に沿ってｋ空間の一部をサンプリングする。大部分パルスシーケンスは、「スピンワープ」、「フーリエ」、「直線形」、又は「デカルト」スキャンと呼ばれることもあるラスタスキャン様のパターンでｋ空間をサンプリングする。スピンワープスキャン技術は、ＭＲスピンエコー信号の取得前に可変振幅位相符号化磁場勾配パルスを使用して、この勾配の方向で空間情報を位相符号化する。例えば二次元実現方法（「２ＤＦＴ」）では、１つの方向で位相符号化勾配Ｇｙを適用することによって、空間情報をその方向で符号化し、次に位相符号化方向に直角の方向で、読み出し磁場勾配Ｇｘの存在下でスピンエコー信号を取得する。スピンエコー取得中に存在する読み出し勾配は、直交方向に空間情報を符号化する。典型的な２ＤＦＴパルスシーケンスでは、像全体を復元できる元となる一組のｋ空間ＭＲデータを生成するために、位相符号化勾配パルスＧｙの大きさが、測定サイクルのシーケンス、すなわち、スキャン中に取得される「ビュー」でインクリメント（ΔＧｙ）される。
【０００７】
[0007]  像は、ｋ空間データセットを像空間データセットに変換することによって、取得したｋ空間データから復元される。このタスクを実行するには多くの様々な方法があり、使用される方法は、ｋ空間データの取得に使用する技術によって決定されることが多い。例えば２Ｄ又は３Ｄスピンワープ取得の結果であるｋ空間データのデカルトグリッドでは、使用される最も一般的な復元方法は、データセットの２つ又は３つの軸それぞれに沿った逆フーリエ変換（「２ＤＦＴ」又は「３ＤＦＴ」）である。放射状ｋ空間データセット及びその変形では、最も一般的な復元方法は、ｋ空間サンプルを「再グリッド化」してｋ空間サンプルのデカルトグリッドを生成し、次に再グリッド化したｋ空間データセットで２ＤＦＴ又は３ＤＦＴを実行することを含む。代替方法では、各半径方向投影図の１ＤＦＴを実行し、次にフィルタ補正逆投影法を実行することによってランダム空間データセットを像空間に変換することによって、半径方向ｋ空間データセットをランダム空間に変換することもできる。
【０００８】
[0008]  機能的磁気共鳴画像法（「ｆＭＲＩ」）技術は、ニューロンの活性を研究するための方法を提供する。従来のｆＭＲＩは、機能パラダイムによって誘発されたニューロン活性の増大に伴って局所的に発生する脳血液量、血流、及び酸素化の変化を検出する。ＭＲＩシステムは、ある期間にわたって脳からの信号を取得するために使用される。脳がタスクを実行する場合、これらの信号は、実行されるタスクと同時に変調され、脳のどの領域がタスクの実行に関与するかを明らかにする。ｆＭＲＩ時間経過像のシリーズは、機能パラダイムによって誘発される脳活動の変化を見るのに十分なほど速い速度で取得しなければならない。また、ニューロン活性は脳の広く分散した位置で発生することがあるので、各時間フレームで比較的大きい３Ｄ量又は多スライス量を取得しなければならない。
【０００９】
[0009]  脳撮像技術の進歩とともに、精神障害や医学的障害の病態生理学は、その根底にある個々のニューロン回路にますます関連づけられ始めている。ニューロン回路は、機能的及び解剖学的に相互に接続された特定の脳中枢である。通常、回路は、皮質に接続された皮質下ニューロン中枢を含む。これらの回路の動作方法は完全には明らかになっていないが、複数の精神医学、神経学、及び医学的状態で重要な役割を果たしていることは明らかである。例えば、強迫性障害（「ＯＣＤ」）及び衝動抑制障害などのＯＣＤスペクトル障害は、眼窩−前頭−視床−線条回路の異常に関連しているようである。同様に、パニック障害、社会不安障害、及びパニックスペクトル障害は、眼窩−前頭皮質、小脳扁桃、帯状束及び海馬を含む回路の異常機能に関連しているようである。外傷後ストレス障害は、前前頭皮質、小脳扁桃、及び海馬の異常に関連しているようである。精神異常は、前前頭皮質−視床−線条及び後頭皮質回路との関連を有しているようである。神経状態に関与する回路も識別されている。例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、及びチック症候群は、皮質−視床−線条回路に異常を有しているようである。慢性疼痛は、皮質−視床回路に関連する。不眠症は側頭皮質−辺縁系−帯状束回路との関連を有する。医療状態は、特定の神経回路との関係を有しているようである。例えば、肥満及びストレスは、側頭−視床下部回路と関連する。以上の回路に関する簡単な考察及び説明については、「The Brain and Behavior: An Introduction to Behavioral Anatomy」（１９９９年）でD.L. Clark及びN.N. Boutrosが、「Clinical Neuroimaging in Psychiatry」（Harvard Review of Psychiatry、１９９５年；２（６）：２９７〜３１２）でS.L. Rauch他が説明している研究を参照されたい。また、アルコール依存症や喫煙などの物質濫用は、中脳辺縁系のドーパミン報酬路からの活性化を調整することによって緩和することができる。
【００１０】
[0010]  機能的ＭＲＩ（「ｆＭＲＩ」）、ベクトル脳波記録法（「Ｖ−ＥＥＧ」）及び陽電子放射断層撮影法（「ＰＥＴ」）など、脳の活動の急速な変化を評価することができる神経画像処理技術が存在する。これらの技術、特にｆＭＲＩは、脳活動のリアルタイムの三次元マップを生成することができる。これらの技術は、様々な精神医学又は神経学的状態の病理学に関わるニューロン回路を研究する科学者にとって価値がある。しかし、これらの回路が確実に活性化されないことにより、研究の進行が遅れている。
【００１１】
[0011]  脳内の様々な神経回路間のうまく調整された相互作用が、正常な神経認識挙動及び認知の原因である。外傷が原因であれ、病理学的状態が原因であれ、異常な局所脳機能の結果、広範囲の神経学的及び神経精神医学的障害が生じる。従来の薬理学的アプローチは、神経伝達物質取り込み阻害因子の使用などの神経伝達状態、又は発作抑制に使用する薬物などの細胞興奮性の調整に基づいている。しかし、これらの方法には通常、解剖学的特異性がない。したがって、関心神経回路の特定の構成要素の機能状態を変更することによって、正常な神経生理学的状態を研究するために、局所脳活動の選択的調整が望ましい。局所脳機能を変更する能力は、脳機能を回復／抑制しようとする試みに前例のない機会も提供する。
【００１２】
[0012]  最近、ニューロン回路を指向する精神及び神経学的障害を治療する幾つかの新規の方法が導入されている。それらは埋め込んだ電極での深部脳刺激を含み、これはＯＣＤ、パーキンソン病、及び癲癇に使用して成功を収めてきた。更に、ＯＣＤ及び鬱病の治療に使用される脳手術も多少の成功を示している。２００１年のNew England Journal of Medicineの６５６〜６６３ページ、及びR. M. Roth他の「Current Psychiatry Report」（２００１；３（５）：３６６〜３７２）を参照されたい。これらの方法は、侵襲性であり合併症の可能性があるので、他の治療が失敗した治療抵抗性の状態のために保留されている。しかし、これらの治療の成功は、精神及び神経学的障害の病態生理学における特定の神経回路の重要性を明確にする。更に、ニューロン回路レベルにおける非侵襲的介入方法の開発の重要性も明確にする。
【００１３】
[0013]  局所脳機能を調整する手段を提供する目的で、幾つかの侵襲的技術が開発されている。例えば、癲癇及び鬱病の治療には、迷走神経の電気刺激を介して神経伝達物質の放出を調整することによって仲介されると考えられている迷走神経刺激（「ＶＮＳ」）が使用されている。同様に、深部脳刺激（「ＤＢＳ」）は、微小電極を外科的に埋め込むことによって電気刺激を標的に送達する。ＤＢＳの使用は、視床下核（「ＳＴＮ」）及び内淡蒼球（「ＧＰｉ」）を介した本態性振戦及びパーキンソン病の治療に関係している。これらの方法は、解剖学的特異性が高くなるが、電極の外科的適用に依拠しているので潜在的な危険因子を伴う。
【００１４】
[0014]  最近、経頭蓋磁気刺激（「ＴＭＳ」）を使用して、ニューロン回路を非侵襲的に評価し、調整することが提案されている。ＴＭＳ刺激後の脳からの信号は、ＭＲＩを使用して読み取ることができる。その例示的方法が、例えば、米国特許第６，１９８，９５８号に記載されており、その内容は参照により全体を本明細書に組み込むものとする。この特許で提案されている方法及び装置は現在、診断及び治療目的で精神医学及び神経学にて実現されている。M. S. George他の、「Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience」（１９９６年秋号）第８巻４号３７３〜３８２ページを参照されたい。しかし、この方法には幾つかの問題がある。例えば、ＴＭＳは、１〜２センチメートル（「ｃｍ」）を超える深さまで脳組織に浸透することができないので、深部脳中枢を刺激しない。また、ＴＭＳは１立方センチメートル以上程度の大きい焦点面積を有し、これによって特定のニューロン回路の集束活性化ができない。また、ｆＭＲＩと一緒にＴＭＳを使用することに問題がある。何故なら、ＴＭＳを使用はＭＲＩシステムによって生成される磁場と干渉する磁気信号を生成し、これがｆＭＲＩ像に悪影響を与えるからである。
【００１５】
[0015]  ニューロン組織内の電流を変更するために、集束超音波が使用されている。これは、体内のニューロン組織及び他の組織に磁場と超音波場を組み合わせて適用することによって実行されている。以前の方法は、ニューロン組織内の電流の変化が、２つの場の相互作用に由来すると提案している。例えば米国特許第４，３４３，３０１号は、頭蓋を含む身体の任意の１つの固定点内で２つの超音波ビームを交差させることによる高エネルギーの生成について記載している。このように超音波を適用しても組織の加熱又は破壊以外の何をするか証明されていないが、同時に電気刺激を受ける脳切片に収束超音波を適用すると、切片内の電流が変化することがあるという最近の証拠がある。しかし、骨密度と骨構造が複雑な結果、２つの超音波ビームが頭蓋内で集束できないので、このような２ビーム装置を脳組織内で集束することは不可能である。
【００１６】
[0016]  幾つかの企業が、複数のビームを使用する超音波装置を生産している。例えば、G.T. Clement他の、「Physics in Medicine and Biology」（２０００年１２月号）第４５巻１２号３７０７〜３７１９ページを参照されたい。コンピュータ多ビーム装置により複数の発生源によって発生した超音波ビームの振幅及び位相を調整することによって、骨内のビーム分散を調整し、脳組織内に超音波を集束させるアルゴリズムを開発することができる。これらの装置は、例えば腫瘍を破壊するための脳内超音波ナイフとして使用される。しかし、これを使用して、周囲の組織を傷つけずに脳回路内の電流及び電磁電流を変更することはできない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
[0017]  したがって、ニューロン活性を非侵襲的に変更するシステム及び方法を提供することが望ましい。特に、下にある組織を損傷せずに、局所的かつ可逆的にニューロン活性を非侵襲的に変更するシステム及び方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
[0018]  本発明は、集束超音波（「ＦＵＳ」）のパルスでニューロン回路を局所的、可逆的かつ非侵襲的に変更する方法を提供することによって、上述の欠点を克服する。
【００１９】
[0019]  被験者の生体ニューロン回路内の電流を変更する方法を提供することが、本発明の１つの態様である。変更は、磁気共鳴画像（「ＭＲＩ」）システム、ベクトル脳波記録（「Ｖ−ＥＥＧ」）システム、又は陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ」）システムなどの撮像システムの案内で、ＦＵＳパルス（「ＦＵＰ」）を適用することによって遂行される。ＦＵＳパルスの適用は通常、患者が着用するキャップに収容された複数の超音波トランスデューサを介する。これは脳撮像システムの使用と同時である。脳回路に様々な周波数及び位相のＦＵＳパルスを適用すると、撮像装置によって捕捉される信号を発生する。その時に、回路の変化が評価される。これによってＦＵＰの焦点及び位置を調整するか、又は複数の焦点を使用してニューロン回路の最大の変更を達成することができる。回路の変化は、調査、診断及び治療に有用である。
【００２０】
[0020]  本発明の別の態様は、ＦＵＳパルスの適用により、被験者の精神、神経、及び神経内分泌異常を治療する方法を提供することである。治療は、被験者の所望の位置にＦＵＰを適用することによって遂行され、適用されたＦＵＰは周波数の変動を使用して、組織機能を破壊又は活性化する。ＦＵＰパルスの適用中に、撮像システムにより監視する。
【００２１】
[0021]  本発明の更に別の態様は、特定の精神、神経、及び神経内分泌異常を診断して治療する方法を提供することである。このような状態の例は、強迫性障害とそのスペクトル、外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、社会不安障害、精神障害、パニック障害、チック、慢性疼痛症候群、不眠症、慢性疲労症候群、不眠症、ストレス及び肥満、及び当業者に明白な他の状態を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
[0022]  本発明の更に別の態様は、哺乳動物を治療する方法を提供することであり、該方法は、医薬品を哺乳動物に投与するステップと、医薬品がいつ哺乳動物の標的位置に分布又は到達したかを決定するために、撮像システムで哺乳動物内の医薬品を評価するステップと、標的位置にて医薬品を変性させるために、哺乳動物の標的位置に集束超音波パルス（ＦＵＰ）を適用するステップと、ＦＵＰの適用中に撮像システムからの像で、標的位置から医薬品への反応を評価するステップとを含む。この変性は、例えば化学的活性、組成及び粘度などの医薬品の特性の変化を引き起こすことがある。ある実施形態では、変性は、医薬品を活性型に変化させる。更に、哺乳動物への医薬品の投与及び標的位置における医薬品の変性と組み合わせて、哺乳動物の組織にＦＵＰを適用して治療し、その間を通して撮像システムで組織の活性及び／又は応答を評価すると、本明細書で想定する幾つかの障害を治療する新規の方法が提供される。
【００２３】
[0023]  本発明の更に別の態様は、磁気共鳴誘導集束超音波（「ＭＲｇＦＵＳ」）治療計画を調整する方法を提供することである。例示により、パルス状集束超音波でニューロン活性が変更されている間に機能的ＭＲ像が取得される。これらの像を使用して、除去すべき腫瘍を含む領域などの被験者の治療領域への超音波トランスデューサの焦点を評価する。この方法で、標的領域の除去に使用されるＦＵＳビームの適用前に、ＭＲｇＦＵＳ治療計画の焦点及び他のパラメータを調整することができる。
【００２４】
[0024]  本発明の上記及び他の態様及び利点は、以下の説明から明らかになる。説明では添付図面を参照するが、それは本明細書の一部を形成し、本発明の好ましい実施形態の例示により示されている。しかし、このような実施形態は必ずしも本発明の全範囲を表すものではなく、したがって本発明の範囲を解釈するには、特許請求の範囲及び本明細書を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】[0025]ＭＲ誘導集束超音波（「ＭＲｇＦＵＳ」）を実践するために使用される例示的な磁気共鳴画像（「ＭＲＩ」）システムのブロック図である。
【図２】[0026]本発明を実践する場合に使用される例示的な超音波システムのブロック図である。
【図３】[0027]超音波駆動信号及び２つの対応する集束超音波パルス（「ＦＵＰ」）駆動信号のグラフ表示である。
【図４】[0028]図３の駆動信号によって生成されるようなＦＵＰの時系列のグラフ表示である。
【図５】[0029]撮像システムとの組み合わせでＦＵＰ装置を使用し、被験者に投与された医薬品を変性させる例示的システムを示す。
【図６Ａ】[0030]医薬品を投与する前に本発明による集束超音波を適用することによって誘発され、例示的な脳波計（「ＥＥＧ」）システムで記録された例示的ニューロン活性応答を示す。
【図６Ｂ】[0031]ＥＥＧシステムで記録され、本発明による集束超音波の適用によって誘発された、被験者のニューロン活性を変性するのに無効である医薬品の投与後の例示的ニューロン活性応答を示す。
【図６Ｃ】[0032]ＥＥＧシステムで記録され、本発明による集束超音波の適用によって誘発された、被験者のニューロン活性を変性するのに有効である医薬品の投与後の例示的ニューロン活性応答を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
[0033]  特に図１を参照すると、磁気共鳴画像（「ＭＲＩ」）システムに本発明の好ましい実施形態が使用されている。ＭＲＩシステムは、ディスプレイ１１２及びキーボード１１４を有するワークステーション１１０を含む。ワークステーション１１０は、市販のオペレーティングシステムを実行する市販のプログラム可能な機械である処理装置１１６を含む。ワークステーション１１０は、スキャン指示をＭＲＩシステムに入力できるようにするオペレータインタフェースを提供する。ワークステーション１１０は４つのサーバ、すなわち、パルスシーケンスサーバ１１８、データ取得サーバ１２０、データ処理サーバ１２２、及びデータ記憶サーバ１２３に結合される。ワークステーション１１０及び各サーバ１１８、１２０、１２２及び１２３は相互に通信するように接続される。
【００２７】
[0034]  パルスシーケンスサーバ１１８は、ワークステーション１１０からダウンロードされた命令に応答して機能し、勾配システム１２４及び無線周波数（「ＲＦ」）システム１２６を操作する。指示されたスキャンを実行するために必要な勾配波形が生成されて、勾配システム１２４に適用され、これがアセンブリ１２８内の勾配コイルを励起して、位置符号化ＭＲ信号に使用される磁場勾配Ｇｘ、Ｇｙ、及びＧｚを生成する。勾配コイルアセンブリ１２８は、分極磁石１３２及び全身ＲＦコイル１３４を含む磁気アセンブリ１３０の部分を形成する。
【００２８】
[0035]  ＲＦ励起波形がＲＦシステム１２６によってＲＦコイル１３４に適用されて、指示された磁気共鳴パルスシーケンスを実行する。ＲＦコイル１３４又は別個の局所コイル（図１には図示せず）によって検出された応答性ＭＲ信号をＲＦシステム１２６が受信し、パルスシーケンスサーバ１１８が生成した指令の指示下で増幅、復調、フィルタリング、及びデジタル化する。ＲＦシステム１２６は、ＭＲパルスシーケンスに使用される多種多様なＲＦパルスを生成するＲＦ送信器を含む。ＲＦ送信器は、パルスシーケンスサーバ１１８からのスキャン指示及び用法に応答して、所望の周波数、位相及びパルス振幅波形のＲＦパルスを生成する。発生したＲＦパルスは、全身ＲＦコイル１３４に、又は１つ又は複数の局所コイル又はコイルアレイ（図１には図示せず）に適用される。
【００２９】
[0036]  ＲＦシステム１２６は、１つ又は複数のＲＦ受信器チャネルも含む。各ＲＦ受信器チャネルは、自身が接続されたコイルが受信したＭＲ信号を増幅するＲＦ増幅器、及び受信したＭＲ信号のＩ及びＱ直交成分を検出してデジタル化する検出器を含む。したがって、受信したＭＲ信号の大きさは、任意のサンプリングした点にて、下式のようにＩ成分とＱ成分の２乗の合計の平方根によって決定することができる。
[0037]
【数１】
2013519495.tif 000003
[0038]受信したＭＲ信号の位相も下式で決定することができる。
[0039]
【数２】
2013519495.tif 000004
【００３０】
[0040]  パルスシーケンスサーバ１１８は任意選択で、生理学的取得制御装置１３６からの患者データの受信も実行する。制御装置１３６は、電極からのＥＣＧ信号又はベローからの呼吸信号などの患者に接続された幾つかの様々なセンサからの信号を受信する。このような信号は通常、パルスシーケンスサーバ１１８が使用して、スキャンの実行を患者の呼吸又は心拍と同期させる、すなわち、「ゲート制御」する。
【００３１】
[0041]  パルスシーケンスサーバ１１８は、患者及び磁気システムの状態に関連する様々なセンサからの信号を受信するスキャンルームインタフェース回路１３８にも接続される。患者位置決めシステム１４０が、スキャン中に患者を所望の位置に移動する指令を受信するのも、スキャンルームインタフェース回路１３８を通る。
【００３２】
[0042]  ＲＦシステム１２６が生成してデジタル化されたＭＲ信号サンプルをデータ取得サーバ１２０が受信する。データ取得サーバ１２０は、ワークステーション１１０からダウンロードした命令に応答して動作し、リアルタイムＭＲデータを受信して、バッファ記憶を提供し、したがってデータのオーバランによって失われるデータはない。スキャンによっては、データ取得サーバ１２０が、取得したＭＲデータをデータ処理装置サーバ１２２に渡す以上のことを少々実行することがある。しかし、スキャンのさらなる実行を制御するために、取得したＭＲデータから導出された情報を必要とするスキャンでは、データ取得サーバ１２０は、このような情報を生成して、それをパルスシーケンスサーバ１１８に伝達するようにプログラムされる。例えば、プリスキャン中にＭＲデータを取得し、パルスシーケンスサーバ１１８が実行するパルスシーケンスの較正に使用する。また、ナビゲータ信号をスキャン中に取得して、ＲＦ又は勾配システム操作パラメータを調整するか、又はｋ空間をサンプリングするビューの順序を制御するために使用することができる。更に、データ取得サーバ１２０を使用して、磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）スキャンで造影剤の到着を検出するために使用するＭＲ信号を処理することができる。以上のすべての例で、データ取得サーバ１０２はＭＲデータを取得し、これをリアルタイムで処理して、スキャンの制御に使用される情報を生成する。
【００３３】
[0043]  データ処理サーバ１２２は、データ取得サーバ１２０からＭＲデータを受信し、ワークステーション１１０からダウンロードした命令に従ってこれを処理する。このような処理には、例えば二次元又は三次元の像を生成するための生ｋ空間ＭＲデータのフーリエ変換、復元した像へのフィルタの適用、取得したＭＲデータの逆投影法像復元の実行、機能的ＭＲ像の計算、動作又はフロー像の計算などを含めることができる。
【００３４】
[0044]  データ処理サーバ１２２が復元した像はワークステーション１１０へと戻され、そこに記憶される。リアルタイムの像はデータベースメモリキャッシュ（図示せず）に記憶し、そこからオペレータディスプレイ１１２又はディスプレイ１４２に出力することができ、これは主治医が使用するために磁気アセンブリ１３０の近傍に位置特定される。バッチモードの像又は選択されたリアルタイムの像は、ディスク記憶装置１４４のホストデータベースに記憶される。このような像を復元し、記憶装置へと転送すると、データ処理サーバ１２２がワークステーション１１０のデータ記憶サーバ１２３に通知する。ワークステーション１１０は、オペレータが使用して、像を保管する、フィルムを生成する、又はネットワークを介して他の施設に像を送信することができる。
【００３５】
[0045]  超音波トランスデューサ１６０は、例えばキャップに収容され、複数の超音波トランスデューサエレメント、例えば３００〜１０００個の変換器エレメントを含む。変換器１６０は、例えばＦＵＳ制御システム１６２を介して制御し、ＭＲＩシステムと協調させた多ビーム超音波装置である。変換器１６０の焦点ゾーンの焦点距離は、例えば米国特許第６，６１３，００４号に説明されているように、変換器１６０に提供される駆動信号の位相及び／又は振幅を変化させることによって、電子制御される。これらの駆動信号は、超音波トランスデューサ１６０と通信する駆動回路を含むＦＵＳ制御システム１６２によって、超音波トランスデューサ１６０に提供される。ＦＵＳ制御システムは、例えば音響インテンシティ、トーンバーストの継続時間、音波処理の合計継続時間、パルス繰り返し周波数、適用された超音波の周波数、及び変換器１６０をパルスモードで操作するか、又はビームモードで操作するかなどのパラメータを画定することによって、指示された方法で超音波トランスデューサ１６０を駆動するようにも構成される。
【００３６】
[0046]  図２は、本発明を実践する場合に使用する例示的な独立型集束超音波（「ＦＵＳ」）システムを示す。図１のＭＲＩシステムと統合された超音波システムと同様に、独立型システムは超音波トランスデューサ２００を含み、これは例えばキャップに収容されて、複数の超音波トランスデューサエレメント、例えば３００〜１０００個の変換器エレメントを含む。変換器２００は、例えばＦＵＳ制御システム２０２によって制御される多ビーム超音波装置である。また、ＦＵＳ制御システムは、超音波トランスデューサ２００を上述したようなＭＲＩシステム、ベクトル脳波記録（「Ｖ−ＥＥＧ」）システム又は陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ」）システムなどの撮像システム２０４と協調するように動作可能である。例示的な多ビーム超音波装置は、いわゆる「超音波ナイフ」である。
【００３７】
[0047]  変換器２００の焦点ゾーンの焦点距離は、例えば米国特許第６，６１３，００４号に説明されているように、変換器２００に提供される駆動信号の位相及び／又は振幅を変化させることによって、電子制御される。これらの駆動信号は、超音波トランスデューサ２００と通信する駆動回路を含むＦＵＳ制御システム２０２によって、超音波トランスデューサ２００に提供される。ＦＵＳ制御システムは、例えば音響インテンシティ、トーンバーストの継続時間、音波処理の合計継続時間、パルス繰り返し周波数、適用された超音波の周波数、及び変換器２００をパルスモードで操作するか、又はビームモードで操作するかなどのパラメータを画定することによって、指示された方法で超音波トランスデューサ２００を駆動するようにも構成される。
【００３８】
[0048]  変換器２００は、超音波を特異点２０６に集束することができるＦＵＳ制御システム２０２により調節される。キャップ及び変換器は、非強磁性材料、すなわち、銅のように非常に低い透過率及び残留磁気及びヒステリシスを有する材料で作成することが好ましい。非強磁性材料を使用することで、ＭＲＩシステムで取得される像の歪みをもたらす磁場の歪みが減少し、それによりＭＲＩシステムの使用と実質的に同時にＦＵＳパルスを適用することができる。実質的に同時とは、被験者を撮像するためにＭＲＩシステムを使用する前、又はその後の約１ミリ秒から１０秒以内にＦＵＳパルスを適用するという意味である。
【００３９】
[0049]  以上で検討したように、ＦＵＳ制御システム２０２は、焦点、周波数、位相、及び振幅など、超音波トランスデューサ２００によって生成されるＦＵＳのパラメータを制御する。使用者と制御システム２０２との相互作用を通して、変換器２００は被験者内の特定位置２０６で集束超音波パルスを生成することができる。ＦＵＳパルス（「ＦＵＰ」）の例示的パラメータは、深さが２センチメートル以上で直径が０．５〜１０００ｍｍである焦点を含む。例えば、変換器２００の焦点は、焦点２０６が深さ約２〜１２ｃｍ、直径が０．５〜２ｍｍであるように、制御システム２０２によって設定することができる。位置２０６は、例えば撮像システム２０４を使用して識別される。上述したように、制御システム２０２は、集束超音波の厳密な位置決め及び協調を提供するために撮像システム２０４と協調する。
【００４０】
[0050]  ＦＵＳ制御システム２０２は、適用される超音波エネルギーの周波数、位相、及び振幅も制御する。次に図３を参照すると、適用されるＦＵＳパルスの駆動パラメータを、２つの異なるパルス輪郭を使用してパルスに形成することができる。例えば、６９０キロヘルツ（「ｋＨｚ」）などの所与の超音波エネルギー周波数を有する入力駆動信号３００を使用すると、方形波パルス包絡線又は１／２正弦波パルス包絡線を使用して、入力信号３００を変調することができる。例示的な代替超音波エネルギー周波数は、１ＭＨｚ未満の周波数を含む。３００Ｈｚ未満などの比較的低い周波数は、ニューロン中枢内のニューロンのファイアリングを減少させ、それによりニューロン活性を阻止又は破壊してしまう。逆に、５００Ｈｚから５ＭＨｚなどの比較的高い周波数は、ニューロン中枢内のニューロンのファイアリングを増加させ、それによりニューロン活性の増加につながる。いずれの場合も、ＦＵＳパルスは回路内の生理学的特性を変更する。このことは、ＦＵＳパルスが灰白質内のニューロン中枢に、及び白質に適用された場合の両方で生じる。上記入力駆動信号３００の変調は、方形波パルス３０２及び１／２正弦波パルス３０４をもたらす。これらのパルスの継続時間は、トーンバースト継続時間（「ＴＢＤ」）、すなわち、ＦＵＳ制御システム２０２によって設定された量によって画定される。ＴＢＤの例示的な設定は、ニューロン活性を増加させる２〜１００ｍｓ、及びニューロン活性を減少させる０．１〜２ｍｓを含む。
【００４１】
[0051]  次に図４を参照すると、例示的方形パルス３０２及び１／２正弦波パルス３０４の時系列が図示されている。各時系列は、本発明による被験者の所与の音波処理に対応する。したがって、合計音波処理継続時間（「ＴＳＤ」）と呼ばれる各音波処理の継続時間が、各時系列を画定し、それによりＦＵＳ制御システムによって選択される。ＴＳＤの例示的設定は、ニューロン活性の増加を誘発する０．１〜２ｓ、及びニューロン活性の低下を誘発する２ｓより大きい値を含む。実際には、ニューロン活性の増加を誘発するように他のパラメータが構成されている場合でも、２ｓより非常に大きいＴＳＤを設定すると、ニューロン組織の遷移過活性を誘発するか、興奮性が低下した後にニューロンが活性化する不応期に組織を導くことができる。更に、ニューロン活性の低下を誘発した場合、２ｓより非常に大きいＴＳＤを設定すると、適用された音波処理の継続時間を超えて、５秒より長いなど、長期間にわたったニューロン活性の抑制を誘発する。
【００４２】
[0052]  １／２正弦波パルス３０４のＴＢＤは、図３に示すように、パルス３０４の半値全幅（「ＦＷＨＭ」）と等しくすることができる。パルス繰り返し期間（「ＰＲＰ」）と呼ばれる、所与の時系列内に各パルス間で経過する継続時間は、ＦＵＳ制御システム２０２によって設定されるパルス繰り返し周波数（「ＰＲＦ」）によって画定される。ＰＲＦは、下式のようにＰＲＰに関係づけられる。
[0053]
【数３】
2013519495.tif 000005
【００４３】
[0054]  ＰＲＦの例示的な設定は、ニューロン活性化を低下させる１００〜１０００Ｈｚ、及びニューロン活性化を増加させる１００Ｈｚ未満を含む。各パルスは、対応する音響インテンシティ（「ＡＩ」）によっても画定され、これはＦＵＳ制御システム２０２によって設定される更に別のパラメータである。各パルスのＡＩは、超音波トランスデューサ２００に供給した電力増幅器に適用される伝達を変調することによって調整される。ＡＩは、音波処理により組織が経験する最大ピーク音圧を決定し、したがって過度の圧力は望ましくない組織の損傷をもたらすことに留意することが重要である。したがって、他の音波処理パラメータを調整する間、ＡＩはほぼ最低レベルに維持される。ＡＩの例示的な設定は、１平方センチメートル当たり１０〜３５０ワット（「Ｗ／ｃｍ２」）を含む。
【００４４】
[0055]  例示により、選択された皮質領域でニューロン活性化の減少を誘発するために、焦点深さ８ｃｍで６９０ＫＨｚの超音波エネルギー周波数を選択する。ＦＵＳパルスは、９ｓのＴＳＤの場合、０．５ｍｓのＴＢＤ、１００ＨｚのＰＲＦに対応する１０ｍｓのＰＲＰ、及び５０Ｗ／ｃｍ２のＡＩで適用される。このような一組の例示的設定の結果、選択された皮質領域に頑強な活性化が生じ、その後に１０分を超える相対的応答期間中に上述した一時的非活性化が生じる。
【００４５】
[0056]  別の例により、感覚運動皮質の励起は、１０〜５０Ｗ／ｃｍ２の範囲の様々な音響インテンシティにて１０ＨｚのＰＲＦで適用される５０〜１００ｍｓのＴＢＤを有するＦＵＳパルスを使用して誘発される。特に、２０Ｗ／ｃｍ２の音響インテンシティにて１秒間のＴＳＤにわたって与えられる７４ｍｓのＴＢＤ及び１０ＨｚのＰＲＦ間隔のパルスは、ｆＭＲＩ像内の測定可能なＢＯＬＤ信号の頑強で再現可能な増加を誘発する。
【００４６】
[0057]  負の最大音圧の推定量であるメカニカルインデックス（「ＭＩ」）は、組織への機械的損傷の量を決定する重要な基準である。５０Ｗ／ｃｍ２の音響インテンシティは、焦点にて約１．３４メガパスカル（「ＭＰａ」）の圧力を生成した。これは、１．１５というＭＩ値に対応し、これは１．９という軟部組織超音波撮像の現在のＦＤＡの限界より低い。したがって、以上の例で使用されて加えられた音波処理電力はＦＤＡの限界内であり、血液脳関門の破壊又は空洞形成を引き起こすＭＩよりもはるかに低い。
【００４７】
[0058]  ニューロン回路のＦＵＰを繰り返し加えると、回路が長期間にわたって、又は永久的に変化する。ＦＵＰを使用した回路の変更は、精神、神経及び神経内分泌異常の治療に使用することができる。このような疾患の例は、強迫性障害（及びそのスペクトル）、外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、社会不安障害、精神障害、パニック障害、チック、慢性疼痛症候群、不眠症、慢性疲労症候群、不眠症、ストレス、肥満、及び当業者に明白な他の状態を含むが、これらに限定されない。これは、ｆＭＲＩ、Ｖ−ＥＥＧ、又はＰＥＴなどの特定の脳撮像技術の案内下で、ニューロンの流れ又は場の活性の変化を繰り返し評価して変更することによって実行される。
【００４８】
[0059]  ニューロン回路内の活性の変化は、ＦＵＰを加える前、及びＦＵＰを加える間、及びその後に、ｆＭＲＩによって生成された脳の像の変化を監視することによって求められる。これらの変化を使用して、脳内のＦＵＰ焦点の正確な位置、及び焦点とその周囲の脳中枢との間の機能的接続を決定する。特異点は、コンピュータ断層撮影（「ＣＴ」）スキャンの追加を使用して確認することができ、これは頭蓋及び脳の骨密度及び構造に関する情報を提供する。次に、ＦＵＰの焦点を変更して、これを脳の様々な点に配向することができる。
【００４９】
[0060]  単一のＦＵＰを単一の生体ニューロン回路に適用することができる。複数のＦＵＰを同じ生体ニューロン回路に適用することができる。また、単一のＦＵＰを複数の生体ニューロン回路に適用することができ、複数のＦＵＰを複数の生体ニューロン回路に適用することができる。
【００５０】
[0061]  １つの実施形態では、被験者の組織に集束超音波パルス（ＦＵＰ）を適用し、適用されたＦＵＰが周波数の変動を使用して、組織機能を破壊するか活性化し、更にＦＵＰの適用中に撮像システムからの組織像を通して組織を監視することによって、被験者の精神、神経、及び神経内分泌異常を治療する方法が提供される。組織は、身体の脳又は他の部分のものでよい。特定の実施形態では、組織は、視床下部又は延髄などの脳領域のものである。ＦＵＰの適用及び調整は、撮像システムからの脳の像を通して監視することができる。ＦＵＰの適用は、同時に脳領域内の少なくとも１つの他の生体ニューロン回路にも当てはめることができる。
【００５１】
[0062]  ＦＵＰを視床下部、特に視床下部核に適用すると、天然ホルモンの放出を変更させ、視床下部ホルモンの放出の増加又は減少を引き起こすことができる。視床下部ホルモンとは、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）、ドーパミン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、メラトニン、オキシトシン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、バソプレシン、及びその混合物のいずれかであってよい。視床下部核は、前核、隆起核又は後核からとすることができる。天然ホルモンの放出の変更は、性的障害、月経異常、糖尿病、成長異常、血圧異常、甲状腺障害、皮膚障害、及び覚醒睡眠サイクル障害などの幾つかの障害の治療に役立つことができる。例えば生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、男性及び女性のテストステロン及びエストロゲンの増加を引き起こすことができ、これはひいては性欲を増大させ、体重減少を引き起こし、エネルギーを増大させ、不安や鬱病を減少させることができる。エストロゲンの増加は、骨粗鬆症を防止し、月経機能不全に伴う生理的及び心理的症状を改善することもできる。成長ホルモンの増加は、ヒトの活力及び背丈の増加及び改善、更に加齢を遅らせるのに役立つことができる。抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）及びオキシトシンの変化は、血圧及び電解質平衡異常を変更することができる。甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）は甲状腺ホルモンの放出を調整し、ＴＲＨレベルの変更は、高血圧及び甲状腺機能低下の症状の治療に役立つことができる。
【００５２】
[0063]  神経内分泌と免疫の相互作用は、全体的ストレス応答の活性化を通して間接的に、及び末梢免疫機能に作用する炎症誘発性を通して直接的に、ＣＲＨによって調整される。神経免疫学的データは、脳と免疫機能の間のリンクを仲介するには、交感神経系のＣＲＨによる活性化が必須であると実証している。ＣＲＨは脳及び脊髄、副腎髄質、精巣、卵巣、胃腸管、膵臓、子宮筋層、子宮内膜、胎盤、及び様々な炎症部位に分布する。従来、視床下部ＣＲＨは、抗炎症的に間接的に作用すると見なされてきた。何故なら、視床下部−下垂体−副腎系の最終生成物がコルチゾール、すなわち、周知の抗炎症化合物だからである。したがって、ＣＲＨの活性化は免疫に影響し、体外又は合成ホルモン療法の負の副作用を生ぜずに、免疫異常を治療することができる。ホルモンを増加させるという副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの放出の変更は、幾つかの免疫異常の治療に使用することができる。しかし、ＣＲＨの減少が他の異常の治療に役立つことがあることも想定される。例えば副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの放出が減少した場合、これは日和見炎症及び真菌感染の治療に役立てることができ、更に数種類の癌に有益な影響を与えることができる。
【００５３】
[0064]  延髄にＦＵＰを適用すると、交感神経系又は副交感神経系への影響を調整することができる。この実施形態を使用して、腸障害、潰瘍、炎症性腸症候群異常、過敏性腸症候群、不整脈、及び高血圧などの末梢ニューロン障害を治療することができる。
【００５４】
[0065]  視床上核は松果体に入り、皮膚の色素沈着及び睡眠覚醒サイクルを調節するホルモンであるメラトニンのレベルを変更することができる。ＦＵＰを視床上核に適用することによる松果体の変更は、睡眠と覚醒のサイクルを正常化し、過剰な色素沈着のような何らかの皮膚障害を治療することができる。
【００５５】
[0066]  図５は、ＦＵＰ装置５２０を撮像システム５２２と組み合わせて使用して、投与された医薬品５２４を変性させ、変性した医薬品から身体反応を評価する本発明の実施形態によるシステムを示す。この実施形態では、医薬品５２４を例えば摂取又は注射により哺乳動物５２６に投与する治療方法が提供される。医薬品５２４は、哺乳動物５２６の標的位置５２８、例えば脳内の焦点に分配することができる。標的位置は、哺乳動物の脳又は哺乳動物の任意の他の体組織でよい。
【００５６】
[0067]  医薬品５２４が標的位置５２８に分配されたことが判断されると、ＦＵＰ５３０を哺乳動物５２６の標的位置５２８に適用し、医薬品５２４を変性させる。ＦＵＰ５３０の適用中及び適用後の医薬品の変性は、撮像システム５２２からの像で評価することができる。撮像システムは、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）システム、ベクトル脳波記録法（Ｖ−ＥＥＧ）、及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）で構成されたグループから選択することができる。例えば１つの実施形態では、非毒性又は非活性形態で医薬品を被験者に投与する。医薬品を分配することができ、標的位置に到達すると、ＦＵＰを焦点に適用して、医薬品を変性させる。実施形態では、撮像技術を使用し、医薬品が標的位置又は特定の焦点に到達すると、それが脳又は別の体組織内にある場合、それを監視及び／又は案内することができる。１つ又は複数のＦＵＰを必要に応じて適用することができ、撮像システムにより医薬品の変性を評価することができる。ＦＵＰの周波数及び位相も変化させ、その後に標的位置に適用されるいかなるＦＵＰも、その焦点を変化させることができる。ＦＵＰを標的位置に適用した後の医薬品に対する身体の反応は、撮像システムからの像で評価される。
【００５７】
[0068]  例示により、特に図６Ａを参照すると、本発明による集束超音波の適用により誘発され、被験者に医薬品を投与する前に、例示的な脳波計（「ＥＥＧ」）システムで記録された例示的ニューロン活性反応が図示されている。医薬品を被験者に投与した後、上述したように被験者のニューロン活性を示すその後の像を取得する。医薬品が被験者のニューロン活性を変性するのに無効である場合は、図６Ｂに示すように、ニューロン活性には実質的に変化が生じない。他方で、医薬品が被験者のニューロン活性を変性するのに有効である場合、この変性は、医薬品の投与後に取得された像に明白になる。この性質の例示的な変性が図６Ｃに図示されている。したがって、本発明の方法は、評価対象が使用する特定の医薬品か、投与される用量かにかかわらず、特定の医薬品の有効性を判断することが望ましい状況に適用することができる。
【００５８】
[0069]  変性により、医薬品の特性、すなわち、例えば化学的活性、組成及び粘度で構成されたグループから選択された特性が変化する。特定の実施形態では、変性により医薬品が活性化する。体内の特定の焦点に到達すると、ＦＵＰで医薬品を活性化することにより、他の方法では有害な効果を及ぼさずに焦点にアクセスすることができない特定の投薬をより安全な方法で実行することができる。例えば、非活性かつ無毒な形態で、抗ガン剤を注射又は経口摂取することができる。その後、脳腫瘍の位置へと正確に送達されると、薬剤を活性化することができる。次に、ＦＵＰを適用して薬剤を活性形態へと変性させ、したがって身体の他の部分で薬剤が毒性になるのを回避する。薬剤の送達及び効果は、画像で観察することができる。同様に、パーキンソン病患者には、活性形態でドーパミン活性化ペプチドなどの薬品を投与し、その後にＦＵＰを使用して基底神経節回路付近で活性化させ、その位置でのみ効果を引き起こすことができる。この送達方法により、ドーパミン作動薬の通常の副作用を起こさずに症状を緩和することができる。別の例では、血液脳関門を越えて薬品を送達するためにこの方法を使用することができる。多くの物質は血液脳関門を迂回することができない。しかし、リポソームタンパク質などの特定のタンパク質は血液脳関門を迂回することができ、したがって医薬品をタンパク質で覆うことにより薬品が関門を通過することができる。薬品が関門を通過すると、適用されたＦＵＰを使用してリポソームタンパク質を破壊することができる。更にこの方法は、脳内又は身体の任意の他の組織内に薬物を送達又は活性化させるために使用することができる。
【００５９】
[0070]  ３００Ｈｚ以上の周波数で生成される機械力は、ＦＵＰの焦点内にある化学物質の特性を変化させることができる。これらの特性には、例えば化学的活性、組成又は粘度の変化が含まれる。特に、この周波数範囲のＦＵＰを適用すると、タンパク質、ＲＮＡ、ＤＮＡ又はペプチドなどの化学的構造を分割することによって、化学的構造を変化させ、活性又は非活性形態にすることができる。化学的特性又は活性の変化は、標的位置で実現させることができ、画像を通して評価することができる。ＦＵＰによって活性化した化学物質に対する組織、ニューロン中枢又はニューロン回路の反応も、画像上で観察される。
【００６０】
[0071]  ＦＵＰをｆＭＲＩ又は他の撮像装置と組み合わせて使用することにより、様々な診断、研究及び治療の利点を提供することができる。本発明を使用して、ニューロン回路の変更に応答する脳の機能マップを生成することができる。正常な被験者の脳内、更に以上で識別されたような様々な神経学的症状を患っている被験者の脳内で、機能的結合性を観察可能にすることもできる。本発明の実施形態は、これらの症状の治療に使用することもでき、一般的に処方されている薬剤と同時に使用してもよい。例えば、哺乳動物への医薬品の投与と組み合わせて哺乳動物の組織にＦＵＰを適用し、標的位置で医薬品を変性させる治療をし、その間を通して撮像システムにより組織の活性及び／又は応答を評価すると、本明細書で想定する幾つかの障害を治療する新規の方法が提供される。
【００６１】
[0072]  脳機能マップを開発すると、正常な被験者及び様々な疾病状態の脳の動作に関する理解を大幅に改善することができる。約１から２ｃｍという深さの脳組織しか読み取ることができない経頭蓋磁気シミュレーション（ＴＭＳ）とは異なり、ＦＵＰは例えば脳内２センチメートル以上、約２ｃｍから約１２ｃｍと、はるかに深くまで脳組織に到達することができる。更に、ＦＵＰは、ＴＭＳを使用によって達成可能な約２〜３ｃｍとは対照的に、直径約０．５ｍｍから約２ｍｍしかないエネルギー焦点を生成することもできる。
【００６２】
[0073]  本発明の実施形態は、様々な治療の成果の評価に使用することができる。例えば、ＦＵＰの適用後に脳の様々な区域の機能をマッピングするなどの脳の機能マップは、特定の治療前後にｆＭＲＩを使用して構築することができる。治療後に、特定のニューロン回路の機能反応性が正常な対照のそれと同様である場合、それは治療の有効性の指標とすることができる。同じように、本発明の実施形態を使用して、特定のニューロン区域の活性が特定のレベルにいつ到達したかを判断することができる。ＦＵＰを繰り返し適用することで、機能性が正常な対照と同じになるような方法で回路を変更することができる。ｆＭＲＩで連続的に監視しながら繰り返し適用すると、ニューロン構造及びニューロン回路の機能の正常化を達成する最も効率的、確実かつ迅速な方法を判断するのに役立てることができる。したがって、本発明の実施形態は、パルスの最善の位相、インテンシティ及び周波数、更に上述した症状の診断及び治療のための焦点又は複数の焦点の最善の位置を判断することによって、ＦＵＰを更に効率的なものにすることができる。
【００６３】
[0074]  例えば、患者に医薬品を投与する前、投与中、及び投与後にｆＭＲＩを使用して、脳の機能マップを生成することができる。医薬品の投与後に、特定のニューロン回路の機能反応性が正常な対照のそれと同様であれば、それは薬剤の有効性の指標とすることができる。
【００６４】
[0075]  上述したように、ＦＵＳシステムは、特定のニューロン中枢又は回路を活性化又は非活性化させるＦＵＳパルス（「ＦＵＰ」）を生成する。ｆＭＲＩ信号は特定の位置で変更される。この変更を捕捉して、超音波トランスデューサの調整に使用し、以上で詳細に検討した超音波パラメータを変更することにより、焦点の向上、様々な位置、又はニューロン回路への様々な影響を達成する。
【００６５】
[0076]  提案されたＦＵＳが仲介する機能調整は、脳腫瘍の画像支援ＦＵＳ切除と組み合わせて使用することができる。例えば、脳腫瘍（切除の標的）に非常に近い表情豊かな機能区域を、提案の方法で体系的に調節することができ、その後にその機能表現を（リアルタイムのｆＭＲＩ又は認識タスクによって）監視することができる。調整硬化は一時的に過ぎず、したがってＦＵＳ音波処理に影響された重要な機能区域の位置を特定し、したがってその後のＦＵＳが仲介する切除処置中に回避することができる。同時に、処置の安全性も大幅に向上させることができる。
【００６６】
[0077]  例えば、図１にあるようなＭＲＩシステムを使用して、超音波ビームの「粗い」案内を実行する。ＭＲＩシステムで焦点位置が識別された後、本発明によりＦＵＳシステムを動作させ、その領域のニューロン回路を調整する。これは、焦点の影響を受けるこれらの領域を解明するためにｆＭＲＩを実行しながら行われる。次に、ビーム位置の更に微細調整を実行して、ＦＵＳ切除処置中に切除される健康な組織が実質的にないことを保証することができる。
【００６７】
[0078]  本明細書では、バッチ状のパルスで与えられるＦＵＳが神経組織の興奮性を増大させ、減少させることができると説明してきた。所望の効果を与えながら、広範囲の音波処理超音波エネルギーの周波数を利用することができるが、経頭蓋吸収及び反射の効果を考慮すると、音波処理周波数は通常、１ＭＨｚ未満である。本発明の抑制効果は灰白質組織と白質組織の両方に適用可能であり、神経回路内の白質の結合性を選択的かつ可逆的に破壊することを示唆している。
【００６８】
[0079]  本発明を１つ又は複数の好ましい実施形態に関して説明してきたが、明示されたもの以外に多くの同等物、代替物、変形、及び変更が可能であり、本発明の範囲に入ることを認識されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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