(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013537180.tif 000230〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕の新規誘導体；そのような誘導体の製造方法；そのような誘導体を含む医薬組成物；医薬としてのそのような誘導体；慢性疼痛の処置のためのそのような誘導体に関する。
2013537180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013537180.tif 000227
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−カルボニル−；
−Ｓ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−アリール；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−アリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロアリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ４’Ｒ４；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロシクリル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４または−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は場合によりアリール、アリール−オキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}。
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル；インダンから選択され；またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜９員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびインダンは場合によりＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
この単環式および二環式ヘテロ環式環は非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヒドロキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンおよび６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外される。
【請求項２】
式(Ｉ)
【化２】
2013537180.tif 000228
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である。〕
請求項１に記載の化合物：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
(請求項２)
Ｒ１が：
水素−
クロロ−
フルオロ−
メチル−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が：
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５が水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６が水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これが、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５がＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され；
Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択され；
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択され、
ｍが０であり；
ｎが０〜１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
実施例１〜５１７から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
次のものから選択される、請求項８に記載の化合物：
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｒ)−１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルフィニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；および
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、式(Ｉ)
【化３】
2013537180.tif 000229
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ(ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−カルボニル−；
−Ｓ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−アリール；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−アリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロアリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ４’Ｒ４；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロシクリル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４または−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は場合によりアリール、アリール−オキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル；インダンから選択され；またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜９員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびインダンは場合によりＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−およびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
この単環式および二環式ヘテロ環式環は非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ヒドロキシ−および
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、特に疼痛軽減剤を含む、組み合わせ物、特に組み合わせ剤。
【請求項１３】
慢性疼痛の処置用医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１４】
１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置のための、請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１６】
慢性疼痛の処置のための、請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
対象に治療有効量の請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、慢性疼痛の処置方法。
【請求項１９】
障害または疾患が慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象に治療有効量の請求項１〜９のいずれかまたは請求項１０に記載の式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、対象におけるＮａｖ１.７活性を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規トリアジン−オキサジアゾール類；該トリアジン−オキサジアゾール類の製造方法；該トリアジン−オキサジアゾール類を場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物；医薬としての、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた該トリアジン−オキサジアゾール類；慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛の処置のための、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた該トリアジン−オキサジアゾール類(また哺乳動物、特にヒトにおけるこのような疾患の処置方法も含む)；および慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失の処置用医薬組成(医薬)の製造のための該トリアジン−オキサジアゾール類の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明の化合物はナトリウムチャネルブロッカー、特に疼痛に関与する電位依存ナトリウムチャネル１.７(Ｎａｖ１.７)の選択的阻害剤である。他のナトリウムチャネルサブタイプは異なる重要な生理学的過程、例えば心臓活動(Ｎａｖ１.５)、筋肉収縮(Ｎａｖ１.４)およびＣＮＳ神経伝達(Ｎａｖ１.１、１.２および１.６)に関与するため、Ｎａｖ１.７への選択性は副作用の潜在的除去に関与すると考えられる。
【０００３】
数種のＮａｖ１.７ブロッカーが発表されている：タランチュラ毒液ペプチドＰｒｏ−ＴＸ−IIはＮａｖ１.７の強力な阻害剤である(Schmalhofer et al, Molecular Pharmacology 2008, 74, 1476-1484)。一連のベンズアゼピノンＮａｖ１.７ブロッカーが、疼痛の前臨床薬理試験モデルで活性を示すことが発表されている(Williams et al, Biochemistry, 2007, 46(50), 14693-14703;McGowan et al., Anesth Analg, 2009, 109, 951-958)。アミノ−チアゾール類およびアミノ−ピリジン類がＮａｖ１.７阻害剤として公開されており(ＷＯ２００７１０９３２４)、イソキサゾール類がＮａｖ１.７阻害剤として公開されている(ＷＯ２００９０１０７８４)。
【０００４】
Ｎａｖ１.７をコードする遺伝子であるＳＣＮ９Ａのナンセンス変異が先天性無痛症(ＣＩＰ)と関連するようである(Cox et al, Nature, 2006, 444(7121), 894-898)。ＣＩＰ患者は本質的にほとんどの個体で疼痛を起こすであろう感覚、例えば骨折、熱傷、歯の膿瘍、虫垂炎および分娩に完全に不感である。同時に、他の種々の感覚、例えば熱(熱い／冷たい)および触覚(鋭い／鈍い)刺激は完全に区別できる(Goldberg et al, Clinical Genetics, 2007, 71(4), 311-319)。
【０００５】
最近の臨床報告は、ヒトＮａｖ１.７の機能獲得型変異は典型的に重篤な病態と関連することを示す。原発性肢端紅痛症はＮａｖ１.７の変異Ｔ２５７３ＡおよびＴ２５４３Ｃと関連する(Yang et al, Journal of Medical Genetics, 2004, 41(3), 171-4)。発作性の激しい疼痛の障害は、Ｎａｖ１.７の不活性化ゲート領域に位置する変異Ｍ１６２７Ｋ、Ｔ１４６４ＩおよびＩ１４６１Ｔと関連すると記載されている(Fertleman et al, Neuron, 2006, 52(5), 767-774)。
それ故に、Ｎａｖ１.７チャネルの選択的阻害は、包括的な鎮痛を提供し得る。
【０００６】
従って、Ｎａｖ１.７阻害に応答する障害または疾患の処置および予防に有用であり得る化合物、特に有効性、耐容性および／または選択性が改善された化合物に対する要求は続いている。
【０００７】
関連はするが、構造が異なるトリアジン類が、例えばキナーゼ阻害剤としてJanssen(ＷＯ２００４００９５６２)により；インテグリン阻害剤としてBiochem Pharma(ＷＯ２００００７５１２９)により報告されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の詳細な記載
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2013537180.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
【０００９】
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−カルボニル−；
−Ｓ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−アリール；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−アリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロアリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ４’Ｒ４；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロシクリル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４または−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は場合によりアリール、アリール−オキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}、
【００１０】
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル；インダンから選択され；またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜９員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびインダンは場合によりＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６｛ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
この単環式および二環式ヘテロ環式環は非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヒドロキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ＯＨで置換されていてよい。〕
のトリアジン−オキサジアゾール類および／またはその薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物に関する：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンおよび６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外される。
【００１１】
６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(CAS-899373-19-4)および６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(CAS-899373-21-8)は化合物ライブラリー由来の化合物である。
【００１２】
さらなる面において、本発明は式(Ｉ)
【化２】
2013537180.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５｛ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６｛ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択される}
から選択され、
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２である。〕
のトリアジン−オキサジアゾール類および／またはその薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物に関連する：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【００１３】
６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(CAS-899373-19-4)は化合物ライブラリー由来の化合物である。
【００１４】
第二の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化３】
2013537180.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である。〕
のトリアジン−オキサジアゾール類および／またはその薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物の使用に関する：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【００１５】
１個または複数の式(Ｉ)の化合物が記載されているとき、これはそのような化合物のＮ−オキシド類、その互変異性体および／または(好ましくは薬学的に許容される)その塩も含むことを意図する。
【００１６】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適当である限り、単数表現で使用する用語はまた複数も含み、その逆も当てはまる。
【００１７】
用語“ハロゲン”は、特記しない限り、フルオロ(フッ素)、クロロ(塩素)、ブロモ(臭素)またはヨード(ヨウ素)から選択される基を記載するためにここで使用する。
【００１８】
ここで使用する用語“アルキル”は、２０個までの炭素原子を有する完全に飽和の１カ所または複数箇所分枝を含む分枝のまたは非分枝の炭化水素基を意味する。特に断らない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルキル基は１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素を有する。
【００１９】
ここで使用する用語“ハロ−アルキル”は、ここで定義した１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義したアルキルを意味する。ハロ−アルキルはモノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルまたはペル−ハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであり得る。モノ−ハロ−アルキルは１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に含み得る。ジ−ハロ−アルキル基およびポリ−ハロ−アルキル基は２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをアルキル内に含み得る。典型的にポリ−ハロ−アルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロ−アルキルの非限定的例はフルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルを含む。ペル−ハロ−アルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００２０】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特に断らない限り、シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はオクタヒドロインジル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルを含む。ここで使用する用語“シクロアルキル”は好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００２１】
ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ７−アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。このような基の例はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびペンテニルを含む。特定の構造を明記しない限り、用語ブテニルおよびペンテニルなどは全ての可能なＥおよびＺ異性体を含む。
【００２２】
ここで使用する用語“アリール”は、６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香環系を意味する。“アリール”の例はフェニルおよびナフチルである。
ここで使用する用語“アリール”は好ましくはフェニルを意味する。
【００２３】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、環に可能な最大数の共役二重結合を担持し、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式不飽和環または環系を意味する。‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。‘ヘテロアリール’は縮合または架橋環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロアリールの例はピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル−、例えば１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル,１,３,４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル−、例えば１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル,１,３,４−チアジアゾリル、トリアゾリル−、例えば１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、トリアジニル−、例えば１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルおよび１,３,５−トリアジニル、テトラゾリルを含む。ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、好ましくはフラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリルを意味する。
【００２４】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい４員、５員、６員、７または８員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式飽和または一部不飽和の環または環系を意味する。‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。‘ヘテロシクリル’は縮合または架橋環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロシクリルの例はジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニルならびに“ヘテロアリール”のジ−、テトラ−、ヘキサ−、オクタ−またはデカ−ヒドロ誘導体を含む。ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、好ましくはモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルを意味する。Ｙの文脈においてここで使用する用語“ヘテロシクリル”は好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルを意味する。
【００２５】
Ｒ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となってまたはＲ５およびＲ５’がそれらが結合している窒素原子と一体となってまたはＲ６およびＲ６’がそれらが結合している窒素原子と一体となって形成されるヘテロ環式環の文脈でここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、好ましくはモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを意味する。
【００２６】
ここで使用する用語“スピロシクリル”は、第二の３〜６員飽和環に１個の原子を介して縮合し、該第二の環が０個、１個または２個の酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含む、上に定義した“４〜７員単環式ヘテロシクリル”を意味する。
【００２７】
ここで使用する用語“オキシ”は−Ｏ−架橋基を意味する。
ここで使用する用語“オキソ”は二価酸素置換基、すなわち＝Ｏを意味する。
【００２８】
ここで使用する全ての置換基は、それらを構成する官能基(複数もある)の順番を示す方法で記載している。官能基は上に定義する。それらの結合点は適宜ハイフン(−)または等号(＝)で示す。
【００２９】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化４】
2013537180.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
【００３０】
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である。〕
の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【００３１】
６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(CAS-899373-19-4)は化合物ライブラリー由来の化合物である。
【００３２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３３】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が：
水素−
クロロ−
フルオロ−
メチル−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３４】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が：
水素−
メチル−
エチル−
イソプロピル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
Ｎ,Ｎ−ジ−メチル−アミノ−エチル−
ヒドロキシ−エチル−
メトキシ−エチル−
シクロプロピル−メチル−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が：
水素−
メチル−
エチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３９】
他の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が：
水素−
クロロ−
フルオロ−
メチル−；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４１】
他の態様において、本発明は、Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４２】
他の態様において、本発明は、Ｒが：
クロロ−
フルオロ−
メチル−
トリフルオロメチル−
メトキシ−
シアノ−
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４４】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
−Ｙ{ここで、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている}
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４５】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４６】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
クロロ−
ブロモ−
フルオロ−
メチル−
トリフルオロメチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
メトキシ−
シクロペンチル−オキシ−
トリフルオロメチル−オキシ−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
メトキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、メチルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４７】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４８】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
−ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００４９】
他の態様において、本発明は、Ｒ３が：
−ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、
ｍが０である、
式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００５１】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され；
Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択され；
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択され、
ｍが０であり；
ｎが０〜１である、
式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００５２】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され；
Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択され；
Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であるか；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されており、
ｍが０であり；
ｎが０〜１である、
式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００５３】
他の態様において、本発明は次のものから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メチルフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(３−クロロフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−クロロフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピリジン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−チオフェン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−シクロペントキシ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−クロロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−エチル−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
４−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミン；
６−[５−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
【００５４】
６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ｏ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ｍ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ｐ−トリル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２,３−ジフルオロフェニル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−６−(５−チアゾール−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−フェニル−６−(ピリジン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−フェニル−６−[５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−ブロモピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−(５−モルホリン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピペリジン−１−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
【００５５】
６−[５−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４,５−ジメチル−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−アミノ−ピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−アミノ−ピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−チアゾール−５−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−アミノ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−[５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−[５−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−[５−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−[５−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−ベンゾフラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−イミダゾール−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−[５−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
２−{[４−アミノ−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−フェニル−アミノ}−エタノール；
【００５６】
３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
６−[５−(３−メトキシ−チオフェン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミド；
６−[５−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−２−カルボニトリル；
(５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−イル)−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ベンゾニトリル；
６−[５−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−６−[５−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−６−[５−(２−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−６−(５−チオフェン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
【００５７】
６−[５−(２−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−ｍ−トリル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−(５−チオフェン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−ｍ−トリル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−エチル−６−[５−(３−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−エチル−６−[５−(２−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−６−(５−チオフェン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−エチル−６−[５−(５−メチル−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−６−[５−(２−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−フルオロ−フェニル)−Ｎ−メチル−６−(５−チオフェン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−６−[５−(２−メトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−６−(５−チオフェン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−フラン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−３−メチル−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−３−メチル−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２−フルオロ−３−メチル−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピリジン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
４−(３,４−ジヒドロキノリン−１−イル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２−アミン；
【００５８】
Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(５−メトキシ−ピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピリミジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−チアゾール−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(３−メチル−チオフェン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−(５−オキサゾール−５−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−(５−オキサゾール−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−フェニル−６−(５−チアゾール−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピロリジン−１−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−メトキシ−２−ピリジル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{[３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン−１−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００５９】
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(オキソラン−３−イルオキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{６−[(２−メトキシエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−(５−{６−[(オキソラン−３−イルオキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(１Ｒ,５Ｓ)−８−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]ｏｃｔａｎ−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−エチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−エトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(プロパン−２−イルオキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−４−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(３−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(５−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４,６−ジメチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６０】
２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン；
６−[５−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]−２−メチルプロパン−１−オン；
１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]エタン−１−オン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]−３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オン；
６−{５−[４−(メトキシメチル)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[４−(フェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−１−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピペリジン−４−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(エタンスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(ベンゼンスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６１】
６−[５−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(フェニルスルファニル)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(プロパン−２−イルスルファニル)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(４−{[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]メチル}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{４−[(ベンゼンスルホニル)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(プロパン−２−スルフィニル)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(プロパン−２−スルホニル)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
メチル３−[(４−アミノ−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]ベンゾエート；
６−[５−(２−エトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２,４−ジメトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−メタンスルホニルフェニル)−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−エチル−６−[５−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６２】
２−Ｎ−エチル−６−[５−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−エチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−エチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−６−{５−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−クロロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−エトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−エチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−エチル−６−[５−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−エチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[(２−メトキシフェニル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−１−スルホニル)ピロリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピロリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピロリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピロリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(４,４,４−トリフルオロｂｕｔａｎ−２−イル)ピロリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)オキシ]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{６−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[１−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)オキシ]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６３】
６−(５−{６−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[１−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロブトキシメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[４−(シクロブトキシメチル)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[４−(シクロブトキシメチル)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−シクロペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−シクロペンチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(ピロリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−{５−[(ピロリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
６−{５−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６４】
６−[５−(シクロペンチルアミノ)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−{５−[(モルホリン−４−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−[(３Ｒ)−オキソラン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
６−[５−(シクロペンチルアミノ)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−メトキシピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−メトキシピリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−６−[５−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(シクロヘキシルアミノ)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−メチルピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(４−メチルピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{２−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(２−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(５−アミノピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−(オキセタン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
６−[５−(４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６５】
２−Ｎ−メチル−６−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−{[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]メチル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(３−フェノキシシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
２−Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−６−[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−クロロフェニル)−６−[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−シクロヘキシル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(２−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−[５−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６６】
２−Ｎ−メチル−６−[５−(６−メチルピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−クロロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
Ｎ−[１−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−４−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
６−[５−(２−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(ピロリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(ピペリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピリミジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
メチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
６−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３,５−ジメトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(６−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボキシレート；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロブチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
プロパン−２−イル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート；
シクロペンチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート；
【００６７】
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[１−(ピロリジン−１−イル)エチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール；
１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エタン−１−オン；
メチル５−{３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピリジン−２−カルボキシレート；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(モルホリン−４−イルメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{６−[(シクロブチルアミノ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{２−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{３−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]エタン−１−オン；
６−[５−(４−エテニルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−１−スルホニル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６８】
６−{５−[１−(エタンスルホニル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]アゼチジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
メチル５−(３−{４−アミノ−６−[(２−メトキシエチル)(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート；
２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(ベンゼンスルホニル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルフィニル]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルフィニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{[４−(３,３,３−トリフルオロプロピリデン)ピペリジン−１−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００６９】
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(３,３,３−トリフルオロプロピリデン)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)−６−[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[５−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−(５−{６−[(オキソラン−３−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−{[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}アセトニトリル；
６−[５−(６−シクロブトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(プロパン−２−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{６−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(４−フェノキシピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{[(１ｒ,４ｒ)−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)シクロヘキシル]アミノ}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[４−(ベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７０】
２−Ｎ−メチル−６−[５−(４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(５−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２,５−ジフルオロフェニル)−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]フェニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(４−フェニルピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(ピリジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−４−フェニルピペリジン−４−オール；
６−{５−[６−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)オキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７１】
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(ｏｘａｎ−４−イルオキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−(５−{６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(プロパン−２−イルスルファニル)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(プロパン−２−スルフィニル)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロブチルピリジン−３−カルボキサミド；
６−{５−[６−(２,２−ジフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−カルボキサミド；
３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロブチルピリジン−２−カルボキサミド；
【００７２】
３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−カルボキサミド；
シクロプロピルメチル２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート；
シクロペンチル２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボキシレート；
シクロペンチル３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート；
２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)アゼチジン−１−カルボキシレート；
６−[５−(１−ベンジルアゼチジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−[３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)アゼチジン−１−イル]エタン−１−オン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−３−ベンジル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,４−ジオン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピペラジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(フェノキシメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７３】
６−{５−[６−(フェノキシメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−[(プロパン−２−イルオキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(プロパン−２−イルオキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−[(シクロペンチルオキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−[(シクロペンチルオキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{[−６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{[−６−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{[−６−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{[−６−[(シクロペンチルオキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−(５−{[−６−(フェノキシメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７４】
２−Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−(３−メチルフェニル)−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−エトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−メタンスルホニルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(４−アミノシクロヘキシル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]カルバメート；
４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサン−１−オール；
Ｎ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]−２−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]−３,３,３−トリフルオロプロパンアミド；
【００７５】
Ｎ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(４−フェノキシシクロヘキシル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−クロロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[(３Ｓ)−３−フェノキシピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[(３Ｒ)−３−フェノキシピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−[５−(３−フェノキシアゼチジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−フルオロ−６−メトキシフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｒ)−ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド；
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｓ)−１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｒ)−１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(３Ｒ)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７６】
６−{５−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(３Ｓ)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[(２Ｒ)−１−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｒ)−１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
１−[(２Ｒ)−２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピロリジン−１−イル]−２−シクロプロピルエタン−１−オン；
１−[(２Ｓ)−２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピロリジン−１−イル]−２−シクロプロピルエタン−１−オン；
１−[(２Ｓ)−２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピロリジン−１−イル]−３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オン；
６−(５−{６−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルファニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルホニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルフィニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[６−(シクロプロピルメタン)スルフィニルピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−(５−{[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[(４−エトキシピペリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−({４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−({４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７７】
２−Ｎ−フェニル−６−[５−({４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{[４−(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−({４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−({４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−({４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−[５−({４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(２−メチルピリミジン−５−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピラジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピリダジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(２−メトキシピリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(４−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(２−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
【００７８】
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピリダジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−エトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[３−(シクロプロピルアミノ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[３−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(プロパン−２−イルオキシ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−メトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{３−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[３−(シクロブチルアミノ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−[５−(３−フェノキシアゼチジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[３−(モルホリン−４−イル)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−シクロブトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(プロパン−２−イルオキシ)アゼチジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−メトキシアゼチジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)アゼチジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[３−(フェノキシメチル)アゼチジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{３−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]アゼチジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]フラン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
【００７９】
６−{５−[３−(シクロプロピルメトキシ)アゼチジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(ピリジン−２−イルオキシ)アゼチジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−(５−{８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]ｏｃｔａｎ−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−[５−(３−フェノキシアゼチジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(プロパン−２−スルホニル)ピペラジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
６−{５−[１−(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−(５−{１−[(２−メチルプロパン)スルホニル]ピペリジン−４−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(ブタン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(シクロペンタンスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−６−{５−[１−(２−メチルプロピル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−{３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボキシレート；
６−{５−[１−(シクロプロパンスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(ブタン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−{５−[１−(シクロペンタンスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；および
４−{３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００８０】
式(Ｉ)の化合物は異なる異性形態を有し得る。ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。したがって、その発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、回転異性体、アトロプ異性体あるいはラセミ化合物を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムにより指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよくまたは慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。化合物がキラリティーの軸を含むとき、アトロプ異性体の形態で存在でき、それは、単結合の周りの回転が制限されている立体配座異性体である。アトロプ異性体は(Ｒａ)−または(Ｓａ)−エナンチオマーと特定し得る。全ての回転異性体形態もまた包含することを意図する。全互変異性形態もまた包含することを意図する。
【００８１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００８２】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８３】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００８４】
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【００８５】
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表の１〜１２列の金属を含む。ある態様においては、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００８６】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００８７】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる好適な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００８８】
単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用も適する。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが使用される。
【００８９】
遊離形の新規式(Ｉ)の化合物と、例えば、新規化合物の精製または同定において、中間体として使用する塩類を含む塩類の密接な関係から、上でおよび下で式(Ｉ)の化合物なる記載は、適当であり、好都合であるならば、遊離形の化合物および／または１種以上のその塩類、ならびに１種以上の溶媒和物、例えば水和物も意味すると理解すべきである。
【００９０】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義した化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃまたは非放射活性同位体、例えば１３Ｃが存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００９１】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２．５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７．５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２．５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３．３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６．７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３．３(９９．５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００９２】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体標識されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含み得る。
【００９３】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。このような方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中で、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成材を、結晶化条件下に接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成材はＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００９４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００９５】
“組み合わせ”により、一投与量単位形態の固定された組み合わせまたは式(Ｉ)の化合物と組み合わせパートナーを独立して同時にまたは別々に特に組み合わせパートナー同士が協調的、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔で投与してよい、組み合わせ投与用パーツキットを意味する。
【００９６】
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状改善、状態軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、態様、用語“治療的有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択されるまたは(ii)Ｎａｖ１.７の異常調節により仲介されるまたは(iii)Ｎａｖ１.７の異常調節と関連するまたは(iv)Ｎａｖ１.７の異常調節により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的軽減、阻止、予防および／または状態改善に有効である；または(２)Ｎａｖ１.７活性の減少または阻害に有効である本発明の化合物の量を意味する。
【００９７】
他の非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または媒体に投与したとき、Ｎａｖ１.７を少なくとも一部低下または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００９８】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００９９】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１００】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１０１】
ここで使用する対象は、かかる処置から生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【０１０２】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【０１０３】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【０１０４】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１０５】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【０１０６】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。See The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).  一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【０１０７】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１個以上の改善に使用し得る：親油性増加、薬理学的有効性の期間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または薬物製剤改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【０１０８】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する)。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばオメガ−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、アルファ−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【０１０９】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１１０】
本発明は、第三の面において、上記式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
【０１１１】
式(Ｉ)の化合物またはその塩類はそれ自体周知の方法に従い製造され、例えば４,６−二置換２−(５−アルキル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン類の合成および構造は報告されているが(Russian Chemical Bulletin, 2005, 54(8), 1900-1906)、式(Ｉ)の化合物の製造については以前には記載されていない。
【０１１２】
式(Ｉ)の化合物はスキーム１〜４に従い製造し得る。
【化５】
2013537180.tif 000007
【０１１３】
【化６】
2013537180.tif 000008
【０１１４】
【化７】
2013537180.tif 000009
【０１１５】
【化８】
2013537180.tif 000010
【０１１６】
一般的反応工程：
一つの態様において(方法Ｉ)、本発明は、式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、工程ａ)の式(IV)
【化９】
2013537180.tif 000011
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物と、式(III)
【化１０】
2013537180.tif 000012
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
のアシル化剤を、塩基、例えばピリジンの存在下、好適には１種以上の希釈剤、特に溶媒、例えばトルエンの存在下で反応させ；典型的に加熱により誘発する脱水により、環化させることを含む、方法に関する。アシル化および脱水の典型的反応条件は当分野で知られており、本工程に適用し得る。多くの式(III、Ｘ＝Ｃｌ)の化合物は市販されているか、あるいは対応する式(III、Ｘ＝ＯＨ)のカルボン酸類から、例えば、塩化オキサリル、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルを、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中で、場合により触媒的ＤＭＦの存在下、室温から環流の範囲の温度で使用して製造できる。
【０１１７】
式(IV)の化合物は、工程ｂ)の式(Ｖ)
【化１１】
2013537180.tif 000013
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物とヒドロキシルアミンを、適当な溶媒、例えばエタノールおよび水の存在下、場合により塩基、例えば炭酸水素ナトリウムを使用して、必要であれば、例えば環流まで加熱して反応させることを含む方法により得る。この反応の典型的反応条件は当分野で知られており、本反応工程に適用し得る。
【０１１８】
式(Ｖ)の化合物は、工程ｃ)の式(VI)
【化１２】
2013537180.tif 000014
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物と、カリウムシアニドまたはナトリウムシアニドのような反応材を、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、場合により、例えば１２０℃まで加熱しながら反応させるか；あるいは溶媒、例えばアセトニトリル中のテトラブチルアンモニウムシアニドのような反応材を５０℃のような温度で、場合により共反応材、例えばジアザビシクロオクタンと共に使用し得ることを含む反応により得る。この反応の典型的反応条件は当分野で知られており、本反応工程に適用し得る。
【０１１９】
Ｒ２＝アルキルである式(Ｖ)の化合物は、Ｒ２＝Ｈである式(Ｖ)の化合物から、アルキル化剤、例えばヨードメタンと塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させることにより製造できる。
【０１２０】
式(VI)の化合物は、工程ｄ)の式(VII)
【化１３】
2013537180.tif 000015
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物を、最初に、塩化シアヌール(VIII)と、０℃〜室温で反応させ、アンモニア水溶液で、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で処理することを含む方法により得る。典型的反応条件は当分野で知られており、本反応工程に適用し得る。式(VII)のアミン類は市販されているかまたは当業者に知られた標準法に従い製造してよい。
【０１２１】
他の態様において(方法II)、本発明は、工程ａ)およびｂ)を含む式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
式(Ｖ)の化合物を、工程ｃ’)の式(VII)
【化１４】
2013537180.tif 000016
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物とクロロトリアジン(IX)を、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、適当な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、場合により、例えば９０℃まで加熱して反応させることを含む方法により得るものである、方法に関する。典型的反応条件は当分野で知られており、本反応工程に適用し得る。
【０１２２】
クロロトリアジン(IX)を、工程ｄ’)の６−アミノ−４,５−ジヒドロ−４−オキソ−１,３,５−トリアジン−２−カルボニトリル(Ｘ)(J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1261-2)を、塩素化剤、例えばホスホリルクロライドと還流で反応させることにより得ることを含む方法により得る。典型的塩素化条件は当分野で知られており、本反応工程に適用し得る。
【０１２３】
他の態様において(方法２)、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、工程ａ)の式(IX)
【化１５】
2013537180.tif 000017
のエステルと式(Ｘ)のアミンまたは式(XI)のアルコール
【化１６】
2013537180.tif 000018
を、場合によりトリメチルアルミニウムジアザビシクロ−オクタン複合体(アミン(Ｘ)について)または酸または塩基の存在下で反応させることを含む、方法に関する。
【０１２４】
典型的アミドまたはエステル交換反応条件は当分野で知られており、本反応工程に適用し得る。式(Ｘ)および(XI)のアミン類およびアルコール類は市販されているかまたは当業者に知られた標準法に従い製造してよい。
【０１２５】
式(IX)のエステルは、工程ｂ)の、式(IV)
【化１７】
2013537180.tif 000019
の化合物をエチルオキサリルクロライドと反応させることにより製造する。
【０１２６】
他の態様において(方法３)、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、工程ａ)の式(XII)
【化１８】
2013537180.tif 000020
の化合物と、式(XIII)
【化１９】
2013537180.tif 000021
のアミンを、適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で、場合により加熱しながら反応させることを含む、方法に関する。式(XIII)のアミン類は市販されているかまたは当業者に知られた標準法に従い製造してよい。
【０１２７】
式(XIII)の化合物は、工程ｂ)の式(IV)
【化２０】
2013537180.tif 000022
の化合物とトリクロロ酢酸無水物の反応を含む方法により製造する。
【０１２８】
本発明は、さらに、任意の工程で得られる中間体を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは、出発物質をインサイチュで本反応条件下に形成させるかまたは、反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形態で使用する、本方法のあらゆる変形を含む。
【０１２９】
本発明の化合物および中間体を、当業者に一般的に知られた方法で互いにも変換できる。
【０１３０】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１３１】
次のことは一般的に上におよび下に記載する全ての方法に適用する。
【０１３２】
上記の全ての方法工程は具体的に記載のものを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の、カチオン交換体の非存在下または存在下、使用する反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に実施できる。
【０１３３】
反応の全工程で、形成された異性体混合物を個々の異性体に、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体混合物に、例えばここに記載する方法に準じて分割できる。
【０１３４】
何らかの特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のものまたは、例えば、方法の記載において特記しない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含むものから選択し得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用し得る。
【０１３５】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態で得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。
【０１３６】
本発明は、また、任意の製造工程で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質を本反応条件下に形成させるかまたは誘導体の形態で、例えば、保護された形態でまたは塩の形態で使用するかまたは、本発明の方法により得られる化合物を本方補得条件下に製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。
【０１３７】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販のものであるかまたは当業者に知られた有機合成法により製造できる。
【０１３８】
上記方法において、出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要であれば保護された形態で存在し、存在する保護基を開裂し、ここで、該出発化合物はまた塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるならば、塩類の形態でも存在し得る。所望により行う付加的工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は非保護形態で存在してもまたは例えば１個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基を、完全にまたは一部、既知方法の一つに従い除去する。保護基およびそれらの導入および除去方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973および“Methoden der Organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびin Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。容易に、すなわち、望まない二次的反応が起こらずに、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条下に除去できるのが保護基の特徴である。
【０１３９】
本発明は、第四の面において、医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式(Ｉ)の化合物は、上におよび下に記載するとおり、価値ある薬理学的特性を有する。本発明は、故に次のものを提供する：
・薬物としての／薬物として使用するための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・医薬としての／医薬として使用するための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・慢性疼痛の処置のための／処置に使用するための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置のための／処置に使用するための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置のための／処置に使用するための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物、；
・慢性疼痛の処置用医薬の製造のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置用医薬の製造のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・慢性疼痛の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・Ｎａｖ１.７阻害のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・慢性疼痛の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法；
・対象におけるＮａｖ１.７活性の調節方法であって、対象に治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法；
・Ｎａｖ１.７仲介障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法；
・細胞におけるＮａｖ１.７の阻害方法であって、該細胞と有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を接触させることを含む、方法。
【０１４０】
本発明は、第五の面において、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に成形できる。医薬組成物は慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１４１】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１４２】
錠剤は、当分野で周知の方法に従いフィルムコーティングしても腸溶性コーティングしてもよい。
【０１４３】
経口投与に適する組成物は、有効量の本発明の化合物を錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られたあらゆる方法で製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含み得る。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含み得る。錠剤はコーティングされていないかまたは、消化管での分解および吸収を遅延し、それにより、長期間にわたる持続した作用を提供するための基地技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用い得る。経口使用用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供し得る。
【０１４４】
注射用組成物は、等張水溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従って製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含む。
【０１４５】
経皮適用に適する組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を場合により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１４６】
例えば、皮膚および眼への局所投与に適する組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達システムは、特に、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、予防使用において、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどに適する。それらは、故に、当分野で知られた、化粧用を含む局所製剤に使用するのに特に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１４７】
ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用も含み得る。それらは、好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは、例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーにより、適当な噴射剤を使用を伴いまたは伴わずに送達され得る。
【０１４８】
本発明は、さらに、水がある化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を活性成分として含む、無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１４９】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造し、貯蔵し得る。従って、無水組成物を、適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが知られた物質を使用して包装する。適当な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位投与容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる、１種以上の医薬組成物および投与形態を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここで“安定化剤”と呼ぶが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤、などを含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
￥
本発明は、故に、
・ここに定義する式(Ｉ)の化合物および１種以上の担体／添加物を包含する(すなわち含むまたはから成る)医薬組成物；
・治療的有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物
を提供する。
【０１５２】
本発明は、第六の面において、式(Ｉ)の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む組み合わせ物に関する。本発明は、故に、
・治療有効量の式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、特に疼痛軽減剤を含む、組み合わせ物、特に組み合わせ剤(pharmaceutical combination)；
・治療的有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物；治療的有効量の１種以上の組み合わせパートナー、特に疼痛軽減剤；１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、同時のまたは逐次的投与に適した組み合わせ医薬組成物；
・(ｉ)医薬としての、(ii)Ｎａｖ１.７仲介疾患の処置に使用するための、(iii)Ｎａｖ１.７仲介疾患の処置方法における、ここで定義した組み合わせ医薬組成物
を提供する。
【０１５３】
ここで定義する疼痛処置剤はまた唯一の治療剤として投与してよくまたは、本発明の化合物に加えて、他の鎮痛剤またはアジュバント治療剤の投与が含み得る。このような治療剤は、例えば本発明の化合物と組み合わせて、１種以上の次のカテゴリーの疼痛軽減成分を含み得る：
ａ)オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ケトベミドンまたはフェンタニル；ｂ)  ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−１／２クラスの鎮痛剤、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブまたはアセチルサリチル酸および一酸化窒素供与基を含むそれらのアナログ；ｃ)鎮痛剤アジュバント、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチンまたはメキシレチン；ｄ)ＮＭＤＡアンタゴニスト例えばケタミンまたは右旋性メトルファン；ｅ)ナトリウムチャネル遮断剤、例えばリドカイン；ｆ)抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、トピラメートまたはラモトリジン；ｇ)抗痙攣性／鎮痛性アミノ酸、例えばギャバペンチンまたはプレガバリン；ｈ)カンナビノイド類。
【０１５４】
コード番号、一般名または商品名で同定した活性剤の構造は、標準概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１５５】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に、例えば、上記文献に記載のとおり製造し、投与できる。
【０１５６】
一つのさらなる態様において、さらなる活性成分はホルモン剤である。
【実施例】
【０１５７】
実験
実施例：
次の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために供する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０１５８】
次の方法において、各出発物質の後に、銘柄についての記載を典型的に提供する。これは単に化学者の参考に供するものである。出発物質は必ずしも記載したバッチから製造する必要はない。
【０１５９】
ＮＭＲ方法
ＮＭＲ分光学は、Bruker DPX 250 MHz NMRまたはBruker DRX 500 MHz NMRのいずれかを使用して測定した。値はシフト(ppm)として報告し、０は内部標準としてのテトラメチルシランに対応する。化学シフトはppm([デルタ])で記載する。分裂パターンはｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、幅広として指定する。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。１個を超える配座異性体が検出されたとき、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。
【０１６０】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法Ａ
カラム：Waters Atlantis dC18(２.１×１００mm、３μmカラム)
流速：０.６ml／分
溶媒Ａ：０.１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μl
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離剤：０分〜５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；５分〜５.４分、１００％溶媒Ｂ；５.４分〜５.４２分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；５.４２分〜７.００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
【０１６１】
方法Ｂ
カラム：Waters Atlantis dC18(２.１×５０mm、３μm)
溶媒Ａ＝ギ酸(水性)０.１％
溶媒Ｂ＝ギ酸(アセトニトリル)０.１％
流速：１ml／分
注入量：３μl
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離剤：０〜２.５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；２.５分間〜２.７分間、１００％溶媒Ｂ；２.７１〜３.０分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０１６２】
方法Ｃ
カラム：Waters Atlantis dC18(２.１×３０mm、３μmカラム)
流速：１ml／分
溶媒Ａ：０.１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：３μl
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離剤：０分〜１.５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；１.５分〜１.６分、１００％溶媒Ｂ；１.６０分〜１.６１分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；１.６１分〜２.００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０１６３】
方法Ｄ
カラム：Waters Atlantis dC18(３.０×５０mm、３μm)
流速：１.２ml／分
溶媒Ａ＝ギ酸(水性)０.１％
溶媒Ｂ＝ギ酸(アセトニトリル)０.１％
注入量：５μl
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離剤：０〜３.５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；３.５分間〜３.８分間、１００％溶媒Ｂ；３.９〜４.５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０１６４】
方法Ｅ
カラム：Waters Atlantis dC18(２.１×５０mm、５μm)
流速：１.０ml／分
溶媒Ａ＝ギ酸(水性)０.１％
溶媒Ｂ＝ギ酸(アセトニトリル)０.１％
注入量：１５μl
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離剤：０〜２.５分間、一定勾配  ｆｒｏｍ  ９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂ；２.５分間〜２.７分間、１００％溶媒Ｂ；２.７１〜３.５分間、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０１６５】
ＭＳ検出はWaters LCTまたはLCT PremierまたはＺＱまたはＺＭＤを使用。
ＵＶ検出はWaters 2996フォトダイオードアレイまたはWaters 2787 UVまたはWaters 2788 UVを使用
【０１６６】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法Ａ
カラム：Waters SunFire Prep C18 OBD(５μm  １９×１００mm)
流速：２６ｍｌ／分
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル
注入量：１０００μl
カラム温度：室温
検出：質量指示
溶離剤：０分〜１分間、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ；１分間〜７.５分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；７.５分〜９分、１００％溶媒Ｂ；９分〜９.１分、１００％溶媒Ｂ〜９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂの一定勾配；９.１分〜１０分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ。
Waters Micromass Platform LCZ単四重極質量分光計
Waters 600溶媒送達モジュール
Waters 515補助ポンプ
Waters 2487 UVディテクター
Gilson 215オートサンプラーおよびフラクションコレクター
【０１６７】
方法Ｂ
カラム：Waters XBridge Prep C18 OBD(５μm  １９×１００mm)
溶媒Ａ：０.２％水酸化アンモニウム／水
溶媒Ｂ：０.２％水酸化アンモニウム／アセトニトリル
注入量：１０００μl
カラム温度：室温
検出：ＵＶ指示
溶離剤：０分〜２.５分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ；２.５分〜１４.５分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；１４.５分〜１６.５分、１００％溶媒Ｂ；１６.５分〜１６.１分、１００％溶媒Ｂ〜９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ；１６.１分〜１７分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ。
Gilson 119 UV/VISディテクター
Gilson 306ポンプ
Gilson 215オートサンプラーおよびフラクションコレクター
【０１６８】
方法Ｃ
カラム：Waters Sunfire Prep C18 OBD(５μm  １９×１００mm)
溶媒Ａ：水  １００％(ミリ−Ｑグレード、１８.２メガオーム)
溶媒Ｂ：アセトニトリル１００％ＨＰＬＣグレード
注入量：最大１５００μl
カラム温度：室温
検出：ＵＶ指示
溶離剤：０分〜２.０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ；２.０〜２.５分  ９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ；２.５分〜１４.５分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの勾配；１４.５分〜１６.５分、１００％溶媒Ｂ勾配維持；１６.５分〜１６.７分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ；１６.１分〜１７.２分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Gilson 119 UV/VISディテクター
Gilson 306ポンプ
Gilson 215オートサンプラーおよびフラクションコレクター
【０１６９】
方法Ｄ
カラム：Waters SunFire Prep C18 OBD(５μm  １９×１００mm)
流速：２６ｍｌ／分
溶媒Ａ：０.１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０.１％ギ酸／アセトニトリル
注入量：１０００μl
カラム温度：室温
検出：質量指示
溶離剤：０分〜１分間、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ；１分間〜７.５分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；７.５分〜９分、１００％溶媒Ｂ；９分〜９.１分、１００％溶媒Ｂ〜９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂの一定勾配；９.１分〜１０分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ。
Waters Micromass Platform LCZ単四重極質量分光計
Waters 600溶媒送達モジュール
Waters 515補助ポンプ
Waters 2487 UVディテクター
Gilson 215オートサンプラーおよびフラクションコレクター
【０１７０】
化合物命名
全化合物は、ACD Labs 10.0命名ソフトウェアおよびChemAxon Marvin sketch 5.5.1.0命名ツール(ＩＵＰＡＣ命名法に従う)のいずれかによりまたは実務者に周知の慣用命名法に準じて命名する。いくつかの化合物はＴＦＡ塩として単離するが、その化学名には反映されていない。本発明の意義の範囲内で、化学名は化合物をその中性形態ならびに適用可能であるならばそのＴＦＡ塩または何らかの他の塩、特に薬学的に許容される塩を表す。
【０１７１】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをシリカゲル２３０−４００メッシュまたは予充填シリカカートリッジで行った。
【０１７２】
略語
【表１】
2013537180.tif 000023
【０１７３】
全ての使用した酸クロライド類は、市販されているかまたは次の一般的方法に従い製造した：
４−クロロ安息香酸(６７mg、４２５μmol)、ＤＣＭ(２ml)およびＤＭＦ(１滴)を、ＲＢＦに窒素下に仕込んだ。混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら塩化オキサリル(７０μL、８１１μmol)で処理した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、さらに精製せずに使用した。
【０１７４】
実施例１：６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミンは市販されている((CAS-899373-19-4)、例えばAmbinter, Aurora Fine Chemicals, Tim Tec Inc., Interchim)。あるいは、次の方法に従い製造してよい(方法１)：
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン(中間体１、９５mg、０.３７mmol)の無水トルエン(３mL)および無水ピリジン(１mL)中の懸濁液に、２−フロイルクロライド(５３mg、０.４１mmol)の無水トルエン(３mL)溶液を、０℃で封管中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後混合物を１１５℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、水(５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮後、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、実施例１の化合物を得た(６２mg、５０％)。
【０１７５】
実施例３９：Ｎ−フェニル−６−(ピリジン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法２)
ピコリン酸(９０mg、０.７３mmol)およびカルボニルジ−イミダゾール(０.１２ｇ、０.７３mmol)のピリジン(１ml)中の混合物を２時間撹拌した。Ｎ−フェニル−６−(５−チアゾール−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体４に準じる方法で製造、１００mg、０.４１mmol)を添加し、得られた混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。別の容器で、ピコリン酸(９０mg、０.７３mmol)およびカルボニルジ−イミダゾール(０.１２ｇ、０.７３mmol)のピリジン(１ml)中の別の混合物を９０分間撹拌し、最初の混合物に添加し、それをさらに２４時間、１００℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁した。固体を濾別し、水、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(７３mg、５４％)。
【０１７６】
実施例４２：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[３−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法３)
２−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−３−オール(中間体５８に準じる方法で製造、８５mg、０.２３mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液に水酸化カリウム(７７mg、１３８μmol)および１,１,１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン(１５９mg、７６０μmol)を添加した。得られた溶液を１２０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(１０mL)で希釈し、塩水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物をクリーム色固体として得た(５８mg、５７％)。
【０１７７】
実施例４６：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−ピペリジン−１−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法４)
ピペリジン(５１μL、５１８μmol)を、予め窒素下ＲＢＦに仕込んだＮ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−トリクロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０、１００mg、２５９μmol)の無水ＤＭＦ(１mL)に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を３５mL  ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(３×６ml)、塩水(６mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で遊離塩基化した後、表題化合物を得た(１７mg、１９％)。
【０１７８】
実施例６７：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
封管中、窒素下、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−３−メチルフェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン(中間体１、１００mg、３８０μmol)を仕込んだ。５mL  無水ピリジン、６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ニコチノイルクロライド(中間体５７に準じる方法で製造、９１mg、３８０μmol)を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。この時間の後混合物を１１５℃で１８時間加熱し、冷却し、真空で濃縮した。粗製の残渣を最少量のＤＣＭ中で２ｇ  isoluteシリカカラムに負荷し、酢酸エチル−ヘプタン２０〜５０％で溶出して、表題化合物を得た(５４mg、３２％)。
【０１７９】
実施例７０：２−{[４−アミノ−６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−フェニル−アミノ}−エタノール(方法５)
６−(５−フラン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(実施例２に準じる方法で製造、１００mg、３１０μmol)および炭酸カリウム(８６mg、６２０μmol)を、封管中で、ＤＭＦ(５ml)中で撹拌した。２−ブロモエタノール(２６μL、３１０μmol)を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。炭酸カリウム(４３mg、３１０μmol)および２−ブロモエタノール(２６μL、３１０μmol)を添加し、反応物を１１０℃でさらに１８時間撹拌した。冷却および溶媒を蒸発後、粗製の残渣を水(３０mL)に溶解し、ＤＣＭ(３０mL)で２回抽出した。併せた有機抽出物を塩水(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ)を使用して精製して、所望の表題化合物を得た(１４mg、１２％)。
【０１８０】
実施例７１：３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド(方法６)
３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(実施例７３に準じる方法で製造、実施例７３、８０mg、２３０μmol)、ベンジルアミン(５０μL、２３０μmol)およびエタノール(４mL)を、４時間加熱環流した。溶媒を蒸発後、粗製の残渣を最少量のＤＣＭ中で５ｇ  isolute充填済シリカカラムに負荷し、１０〜３０％酢酸エチル−ヘプタンで溶出して、表題化合物を得た(７９mg、８５％)。
【０１８１】
実施例７５：５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミド
５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸(中間体６２、３１６mg、０.８０mmol)の無水ＤＭＦ(４mL)溶液に、ＣＤＩ(１９０mg、１.１７mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌し、５０℃で３時間加熱した。この時間の後さらにＣＤＩ(１９０mg、１.１７mmol)を添加し、混合物を６５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、３.５mL、７mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、２０mL)、飽和塩水(２０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により橙色ガム状物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)およびシリカクロマトグラフィーで４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出して精製して、表題化合物を得た(２７mg、８％)。
【０１８２】
実施例７６：６−[５−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
３−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−２−オール(中間体６３、０.３１mmol)に、ＤＭＦ(２mL)、炭酸カリウム(８５mg、０.５２mmol)およびメチルアイオダイド(１９μL、０.３１mmol)を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、その後さらにメチルアイオダイド(４０μL、０.６２mmol)を添加した。反応物をさらに１.５時間撹拌し、その後さらにメチルアイオダイド(６０μL、０.９３mmol)を添加した。この工程をさらに２回繰り返し、その後出発物質は消費されていた。粗製の混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、水(５mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮後、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで２％〜６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出し、熱メタノール(２mL)で摩砕して精製して、表題化合物を得た(４４mg、３８％)。
【０１８３】
実施例７９：(５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−イル)−モルホリン−４−イル−メタノン
５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸(中間体６２に準じる方法で製造、２４mg、６１μmol)の無水ＤＭＦ(０.５mL)溶液に、(３−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド(１７mg、７３μmol)、ＨＯＡｔ(４.１mg、３１μmol)およびモルホリン(１０μL、９２μmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、さらにモルホリン(１０μL、９２μmol)および(３−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド(９mg、３９μmol)を添加した。混合物をさらに２時間撹拌し、酢酸エチル(５mL)で希釈し、クエン酸水溶液(１Ｍ、５mL)、１Ｍ  ＮａＯＨ(５mL)、飽和塩水(５mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によりガム状物を得て、それをシリカを使用し、酢酸エチル−１０％ヘプタンで溶出して精製し、表題化合物を得た(２０mg、７１％)。
【０１８４】
実施例１３７：{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−[３−(４−フルオロ−フェニル)−アゼチジン−１−イル]−メタノン
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−トリクロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０に準じる方法で製造、６３mg、０.１６mmol)に、３−(４−フルオロ−フェニル)−アゼチジンヒドロクロライド(中間体１２２、３９mg、０.１９mmol)を添加した。ジイソプロピルエチルアミン(４２μL)およびジオキサン(１mL)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を１Ｍ  クエン酸で希釈して、沈殿を得て、それを濾過した。パッドを１Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液(２mL)、水(２mL)で洗浄し、固体をＭｅＯＨ(２mL)でスラリー化して、表題化合物を得た(４８mg、６５％)。
【０１８５】
実施例１４３：６−{５−[６−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法７)
乾燥ＴＨＦ(２mL)に、窒素雰囲気下、２−メトキシエタノール(２０mg、０.２６mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１０mg、０.２６mmol)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メチルメタンスルホネート(中間体１２８、７８mg、０.１７mmol)を添加した。混合物は黒色に変わり、室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(５mL)で希釈し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)、飽和塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によりガム状物を得て、それをＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(６.８mg、８％)。
【０１８６】
実施例１４４：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
酢酸ロジウム(３mg、０.００７mmol)、トリエチルアミン(１５μL、０.１１mmol)の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン(０.１５mL)溶液に、６−[５−(６−Ｎ−トルエンスルホニル−ヒドラゾノメチル−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１００、３０mg、０.５５mmol)を添加した。混合物を９０℃で２.５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ(２mL)で希釈し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液(２mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により赤色ガム状物を得て、それをＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を得た(２.３mg、９.４％)。
【０１８７】
実施例１４５：ラセミＮ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−８−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法８)
ラセミ６−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−５−(８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１０１、３０mg、０.０８mmol)に、ＤＣＥ(１mL)、氷酢酸(１４mg)、ナトリウムシアノボロハイドライド(８mg、０.１２mmol)および３,３,３−トリフルオロプロパナール(１３mg、０.１mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌し、さらにナトリウムシアノボロハイドライド(８mg、０.１２mmol)および３,３,３−トリフルオロプロパナール(１３mg、０.１mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらにナトリウムシアノボロハイドライド(１６mg、０.２４mmol)および３,３,３−トリフルオロプロパナール(２６mg、０.２mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ(３mL)で希釈し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により薄黄色固体を得て、それをＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(２０mg、５３％)。
【０１８８】
実施例１５６：２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例４１に準じる方法で製造、０.１００ｇ、０.２３２mmol)を炭酸セシウム(０.１５１ｇ、０.４６５mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に室温で添加し、１−ブロモ−２−メトキシエタン(２２μL、０.２３２mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、褐色固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(２.８mg、２.５％)。
【０１８９】
実施例１５７：２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンを、２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例４１に準じる方法で製造、０.１００ｇ、０.２３２mmol)から、実施例１５６に記載の方法に従い製造した。粗製の化合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(１.６mg、１.４％)。
【０１９０】
実施例１５９：１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン(方法９)
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド(中間体１０５、０.０５０ｇ、０.１２９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、トリエチルアミン(４４.８μL、０.３２１mmol)を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物(２４μL、０.２５７mmol)を添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物をヘプタンでの摩砕により精製し、沈殿を真空下の濾過により回収して、表題化合物を得た(２.４mg、４.２％)。
【０１９１】
実施例１６１：１−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−イル]−２−メチルプロパン−１−オン
２−メチルプロパン酸(２７.０μL、０.２９９mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１０９μL、０.６２４mmol)を室温で添加し、混合物を５分間撹拌した。(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)[トリス(ジメチルアミノ)]ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１２１ｇ、０.２７４mmol)を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド(中間体１０５、０.１００ｇ、０.２４９mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物をＦＣＣ(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０)で精製して、表題化合物を得た(９６mg、８８％)。
【０１９２】
実施例１６７：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０に準じる方法で製造、０.１１０ｇ、０.２８５mmol)を、炭酸カリウム(０.０７１ｇ、０.５１８mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に室温で添加し、混合物を５分間撹拌した。４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジンヒドロクロライド(中間体１７９、０.０６０ｇ、０.２５９mmol)を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１)および分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(２２.１mg、１８％)。
【０１９３】
実施例１７３：６−[５−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド(中間体１０５、０.１００ｇ、０.２５７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０１２ｇ、０.３０９mmol)を０℃で添加し、５分間撹拌した。臭化ベンジル(３０.６μL、０.２５７mmol)を添加し、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を４５℃で１８時間加熱し、臭化ベンジル(３０.６μL、０.２５７mmol)で再処理した。混合物を５０℃で１８時間加熱し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(２.２mg、１.９％)。
【０１９４】
実施例１７４：２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−フェニル−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１３４、０.１００ｇ、０.２６８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(９３.６μL、０.５３７mmol)を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジンヒドロクロライド(中間体１７９、０.０６３ｇ、０.２６８mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５０℃で１８時間、７０℃で３６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を得た(１０.８mg、８.９％)。
【０１９５】
実施例１７８：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(４−{[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]メチル}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１０)
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例１７５のバッチ１、３６.８mg、０.０７７mmol)のＤＣＭ(２mL)に、３−クロロペルオキシ安息香酸(１３.２２mg、０.０７７mmol)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を３−クロロペルオキシ安息香酸(１３.２２mg、０.０７７mmol)で再処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)で精製して、表題化合物を得た(６.２mg、１６％)。
【０１９６】
実施例２１６：６−(５−{４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
炭酸カリウム(０.１０７ｇ、０.７７６mmol)および２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０に準じる方法で製造、０.１５０ｇ、０.３８８mmol)を、４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩(中間体１９８、０.１６０ｇ、０.７７６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空下で蒸発させて、ＤＭＦを除去した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ(５mL)に溶解し、水(３×３mL)で洗浄した。水性洗浄液を併せ、ＥｔＯＡｃ(２×３mL)で再抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の褐色残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(２８mg、１６％)。
【０１９７】
実施例２２１：２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１１)
ピペリジン(０.４８３mL、４.９０２mmol)を、２−Ｎ−フェニル−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１３４に準じる方法で製造、０.９１３ｇ、２.４５１mmol)のジオキサン(４mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ３：２)で精製して、表題化合物を得た(１００mg、２６％)。
【０１９８】
実施例２５６：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１２)
メチル１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(中間体２０４、０.３１２ｇ、１.５mmol)をＴＨＦ(２mL)、ＭｅＯＨ(２mL)および水(１mL)の混合物に溶解した。水酸化リチウム(０.１８８ｇ、４.５mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(１mL)に溶解し、混合物を中和した。これをＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗製の物質をペンタン(２×１０mL)で洗浄して、１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.２００ｇ、６９％)を得た。２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンを１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.１５９ｇ、０.８２０mmol)および４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、０.１２５ｇ、０.４８３mmol)から、実施例２５１に記載する方法に従い製造して、表題化合物を得た(０.１１０ｇ、５５％)。
【０１９９】
実施例２５８：３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド(方法１３)
エチル３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート(実施例７３に準じる方法で製造、０.２ｇ、０.５８mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、０℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中２Ｍ、０.８８mL、１.７mmol)を５分間かけて添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。６−メトキシピリジン−３−アミン(０.２１ｇ、１.７mmol)を添加し、混合物を６０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、有機層を真空下濃縮した。残渣をアセトニトリル中で３０分間スラリー化し、得られた沈殿を濾別して、表題化合物を得た(０.１００ｇ、４３％)。
【０２００】
実施例２６１：２−Ｎ−メチル−６−[５−(３−フェノキシシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
トリエチルアミン(２mL、１４.０４mmol)および臭化ベンジル(１.２mL、１０.０mmol)  を、３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸(１.０ｇ、８.７７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、混合物を水、１Ｍ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をＦＣＣで、０〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製して、ベンジル３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート(０.９３８ｇ、５３％)を得た。ベンジル３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート(０.８００ｇ、３.９２mmol)の一部をＴＨＦ(２.５mL)および水(２.５mL)の混合物に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(０.０５１ｇ、１.９６mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加した。これを水および塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣで、０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製して、ベンジル３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレート(０.７１５ｇ、８８％)を得た。ベンジル３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシレート(０.４００ｇ、１.９４mmol)の一部をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、フェノール(０.５４７ｇ、５.８３mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.６６２ｇ、２.５２mmol)を添加した。アゾジカルボン酸ジエチル(０.４mL、２.５２mmol)を徐々に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、真空下濃縮した。残渣をＦＣＣで、０〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製して、ベンジル３−フェノキシシクロブタン−１−カルボキシレート(０.４５０ｇ、８２％)を得た。ベンジル３−フェノキシシクロブタン−１−カルボキシレート(０.４００ｇ、１.４２mmol)の一部をＥｔＯＨ(１０mL)に溶解し、１０％パラジウム炭素(０.０１０ｇ)を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＦＣＣで、０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製して、３−フェノキシシクロブタン−１−カルボン酸(０.２４５ｇ、９５％)を得た。２−Ｎ−メチル−６−[５−(３−フェノキシシクロブチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンを、３−フェノキシシクロブタン−１−カルボン酸(０.１９０ｇ、０.９８５mmol)および４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、０.１５０ｇ、０.５７９mmol)から、実施例２０９に記載の方法に従い製造した。残渣をＦＣＣで、１０％ＭｅＯＨのヘキサン溶液で溶出して精製して、表題化合物を異性体混合物として得た(０.０９５ｇ、４２％)。
【０２０１】
実施例２６４：２−Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)−６−[５−(ピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１４)
トリエチルアミン(１.１０mL、７.５８mmol)および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール(０.７７ｇ、５.０５mmol)を、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.９７ｇ、５.０５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に得添加し、混合物を２０分間、室温で撹拌した。ピコリン酸(０.６２ｇ、５.０５mmol)を添加し、混合物を３０分間、室温で撹拌した。４−アミノ−６−[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ’−ヒドロキシ−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体７３に準じる方法で製造、１.５０ｇ、５.０５mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、８５℃で約２４時間加熱した。粗製の化合物をAmbersep樹脂で精製したが、不純物が残った。残渣をＥｔＯＡｃ、アセトンおよびＭｅＯＨおよび最後に熱ＭｅＯＨで連続的に洗浄して、表題化合物を得た(３３０mg、１７％)。
【０２０２】
実施例２７９：(メチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート)
塩化オキサリル(９１μL、１０７８μmol)を、ピリジン−２,５−ジカルボン酸２−メチルエステル(９１mg、５０１μmol)のＤＣＭ(３mL)およびＤＭＦ(０.３mL)溶液に、不活性雰囲気下添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた固体を無水ピリジン(１０mL)に懸濁し、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン(中間体１に準じる方法で製造、１００mg、３８５μmol)を添加した。得られた溶液を室温で１６時間、窒素下に撹拌した。ＬＣＭＳで検出してエステル中間体が形成されたら、反応混合物を１００℃でさらに４時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣を熱ＭｅＯＨの再結晶によりさらに精製して、表題化合物を明褐色固体として得た(５９mg、３８％)。方法Ａ  HPLC-MS: MH+ 計算値 m/z = 405; 実測値: m/z = 405.1, Rt = 3.72 min (96%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.42 (4H, m), 7.28 (2H, d), 3.94 (3H, s)および3.48 (3H, s)。
【０２０３】
実施例２８０：(５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−２−カルボキサミド)
２,２,２−トリフルオロ−エチルアミン(３９mg、３９５μmol)の無水トルエン(３mL)懸濁液に、ビス(トリメチルアルミニウム)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]−オクタン(ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３)(１０１mg、３９５μmol)を添加した。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した。メチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート(実施例２７９に準じる方法で製造、８０mg、１９７μmol)を溶液に添加し、反応混合物をさらに１６時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(１mL)で反応停止させ、蒸発乾固し、ＤＣＭに再溶解した。有機溶液を水(３×２５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー(５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(４０mg、４３％)。
【０２０４】
実施例２８２：６−[５−(３,５−ジメトキシピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
６−[５−(３,５−ジフルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンを、２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピリミジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例２８１、２０mg、５２.３μmol)および炭酸セシウム(２０mg、６１.３μmol)をＭｅＯＨ(１mL)に溶解することにより製造した。得られた混合物を蒸発乾固し、温水に懸濁し、濾過した。回収した白色固体をさらに蒸留水で洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１３mg、６２％)。
【０２０５】
実施例２８４：５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキサミド(方法１５)
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボン酸(中間体１２４、５０mg、１２８μmol)のＤＣＥ(１０mL)およびＤＭＦ(１００μL)溶液に、塩化オキサリル(２２μL、２５６μmol)を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固し、アンモニアのジオキサン溶液(７Ｎ、１０mL)に再懸濁した。反応混合物を一夜、室温で撹拌し、水(５０mL)に注いだ。混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出し、併せた有機物を乾燥させ、真空下濃縮して、粗製の黄色固体を得た。粗製の物質をＭｅＯＨに懸濁し、濾過し、さらにＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体をジオキサンおよび水で再結晶して、表題化合物を白色固体として得た(１５mg、３０％)。
【０２０６】
実施例２９１：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール(実施例２９５、３０mg、７９μmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２−トリフルオロ−エチルエステル(５６mg、２３９μmol)を添加した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、７mg、１５９μmol)を不活性雰囲気下に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸２,２,２−トリフルオロ−エチルエステル(５６mg、２３９μmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、７mg、１５９μmol)で再処理し、さらに４８時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(２０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の生成物シリカクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)で再精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(５.６mg、１５％)。
【０２０７】
実施例２９３：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１６)
[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール(中間体１２５、５０mg、１３２μmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(１１μL、１３９μmol)およびトリエチルアミン(２０μL、１４５μmol)を添加した。反応混合物を９０分間、室温で不活性雰囲気下に撹拌し、蒸発乾固した。得られた固体をＤＣＭ(１０mL)、ピロリジン(２４μL、３３３μmol)およびトリエチルアミン(４６μL、３３３μmol)に溶解し、さらに３時間、室温で撹拌した。反応が不完全であることが観察されたため、反応物を３５℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を水(３×２５mL)で洗浄し、併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た(２５mg、４５％)。
【０２０８】
実施例２９４：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[１−(ピロリジン−１−イル)エチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エタン−１−オン(実施例２９６に準じる方法で製造、１００mg、２５７μmol)およびピロリジン(５３μL、６４３μmol)の無水ＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃で、窒素下にチタニウムイソプロポキシド(１８３mg、６４３μmmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(２９mg、７７１μmmol)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水(１０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た(１３mg、１２％)。
【０２０９】
実施例２９５：[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール
メチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート(実施例２７９に準じる方法で製造、５００mg、１.２３mmol)の無水ＴＨＦ(５０mL)溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(９５mg、２.４６mmol)を窒素下に少しずつ添加した。得られた溶液を短く音波処理し、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を水(２５mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗製の生成物を黄色固体として得た。固体をＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、さらにジエチルエーテル(１００mL)で洗浄して、表題化合物を鮭色固体として得た(３０５mg、６７％)。
【０２１０】
実施例３０４：１−[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]エタン−１−オン
メチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート(実施例２７９に準じる方法で製造、１.００ｇ、２.４７mmol)の無水ＴＨＦ(３０mL)溶液に、−７８℃で、メチルマグネシウムブロマイド(エーテル中３Ｍ溶液、９０７μL、２.７２mmol)を不活性雰囲気下に滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、そして撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を再び冷却し、アセトン(１mL)および１０％クエン酸水溶液(５mL)で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、得られた有機物を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。５０ミリグラムの得られた粗製の物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(２１mg)。
【０２１１】
実施例３１２：２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１７)
[５−(３−{４−アミノ−６−[(２−メトキシ−エチル)−フェニル−アミノ]−[１,３,５]トリアジン−２−イル}−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−メタノール(中間体１３０、１８５mg、０.４４mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(４８μL、０.６１mmol)、トリエチルアミン(９２μL、０.６６mmol)を滴下した。得られた溶液を３時間、不活性雰囲気下に撹拌した。反応が不完全であることが観察されたため、さらにメタンスルホニルクロライド(９μL、０.１０mmol)およびトリエチルアミン(１６μL、０.１１mmol)を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水(２×５０mL)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、メタンスルホン酸５−(３−{４−アミノ−６−[(２−メトキシ−エチル)−フェニル−アミノ]−[１,３,５]トリアジン−２−イル}−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル中間体を得た。別のフラスコで、２,２,２−トリフルオロ−エタノール(１９０μL、２.６４mmol)を水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、９７mg、２.４２mmol)の無水ＴＨＦ(３０mL)懸濁液に、０℃で窒素下に滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、カニューレでメタンスルホン酸５−(３−{４−アミノ−６−[(２−メトキシ−エチル)−フェニル−アミノ]−[１,３,５]トリアジン−２−イル}−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イルメチルエステル中間体(２２０mg、０.４４mmol)の無水ＴＨＦ(３０mL)溶液に０℃で滴下しながら移した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(５mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機物を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)およびさらに分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(２１mg、１０％)。
【０２１２】
実施例３１４：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)アゼチジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１６mg、０.４１mmol)の無水ＤＭＦ(２０mL)溶液に、０℃で、６−[５−(アゼチジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド(中間体１２９、５０mg、０.１３８mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸２,２,２−トリフルオロ−エチルエステル(１６０mg、０.６９mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)で反応停止させ、蒸発乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、水(２×２５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)およびさらに分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(５mg、９％)。
【０２１３】
実施例３１７：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルフィニル]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１８)
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(６−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例３１６、７５mg、０.１５８mmol)のＴＨＦ(２.５mL)およびアセトン(２.５mL)溶液に、オキソン(２０２mg、０.３２８mmol)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で４時間、３０℃で１６時間撹拌した。さらにオキソン(９７mg、０.１５８mmol)を反応混合物に添加し、撹拌をさらに１２時間、３５℃で続けた。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２×２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１６mg、２１％)。
【０２１４】
実施例３２３：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン塩酸塩(３８mg、０.２３１mmol)の無水ＴＨＦ(３mL)溶液に、ＤＡＢＡＬ−Ｍｅ３(ビス(トリメチルアルミニウム)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]−オクタン)(５７mg、０.２３１mmol)を室温で添加した。溶液を窒素下で４０℃で３時間加熱し、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−トリクロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０、６０mg、０.１５５mmol)を添加した。得られた反応混合物を８０℃で５時間加熱し、水(２mL)の滴下により反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出し、併せた有機物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(５mg、８％)。
【０２１５】
実施例３２４：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[４−(３,３,３−トリフルオロプロピリデン)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
トリフェニル−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−ホスホニウムアイオダイド(１４６mg、０.３０mmol)の無水ジオキサン(１０mL)溶液に、０℃で、窒素下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３４mg、０.３mmol)を少しずつ添加した。懸濁液を１０分間、０℃で撹拌し、１−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピペリジン−４−オン(中間体１３１、５５mg、０.１５０mmol)の無水ジオキサン(１０mL)溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた固体をＤＣＭ(２５mL)に溶解し、水(２５mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(８mg、１２％)。
【０２１６】
実施例３２７：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法１９)
DavePhos(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル、０.０２３ｇ、０.０５８mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０２４ｇ、０.０２６mmol)を、６−[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１３５、０.１００ｇ、０.２６３mmol)および２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン(０.０８４mL、１.０５０mmol)のＴＨＦ(１mL)中の混合物に、窒素下、室温で添加した。反応混合物を窒素通気により脱気し、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(２.１０mL、２.１０mmol)を室温で滴下した。反応混合物をマイクロ波条件下(２００Ｗ、Ｔ＝１２０℃)、４０分間(２０分間昇温、２０分間、１２０℃)、撹拌しながら加熱した。室温で反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。回収した固体をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、大量のＭｅＯＨで洗浄し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(７mg、６％)。
【０２１７】
実施例３３０：２−{[５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}アセトニトリル
５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−オール(中間体１３６、０.１５０ｇ、０.４１４mmol)、２−ヨードアセトニトリル(０.０３６mL、０.４９７mmol)、炭酸セシウム(０.２７０ｇ、０.８２７mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を、９０℃で、圧力チューブ中、１８時間撹拌した。さらに０.６当量の２−ヨードアセトニトリルを添加し、混合物を一夜、９０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(３mg、２％)。
【０２１８】
実施例３３２：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(プロパン−２−イル)アミノ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法２０)
６−[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１３５、０.１００ｇ、０.２６３mmol)、イソプロピルアミン(０.０８７mL、１.０５２mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９１mL、０.５２５mmol)のＥｔＯＨ(１mL)中の混合物を、３回、マイクロ波条件下(最初の処理：１００Ｗ、１３０℃、４０分間；２回目の処理：１００Ｗ、１３０℃、４５分間；３回目の処理：１００Ｗ、１３０℃、４５分間)加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮した。得られた暗色油状物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２９mg、２７％)。
【０２１９】
実施例３４６：６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(１.７５ｇ、１２.３８mmol)をピリジン(１５mL)に溶解し、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(２.７４ｇ、１４.２８mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体４に準じる方法で製造、２.３３ｇ、９.５２mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは変換が不完全であることを示したため、さらにＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１.３０ｇ、６.８mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、６０℃で、窒素下、１６時間加熱した。ピリジンを真空下で除去し、水(１００mL)を残渣に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出し、塩水(１００mL)を添加して、エマルジョンの分離を助けた。水相をＤＣＭ(１００mL)で抽出し、これもエマルジョンを形成した。分離後水相を濾過して、不溶性ガム状物を除去した。水相をさらにＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。併せたＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、薄橙色固体を得た。これをＦＣＣで、０〜８％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配を使用して精製した。粗製の生成物をさらにＤＣＭで摩砕して精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.４２５ｇ、１３％)。
【０２２０】
実施例３５８：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{５−[１−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エチル２,２,２−トリクロロエタンカルボキシイミデート(中間体１３９、０.４９７ｇ、０.９３mmol)をＤＣＥ(８mL)に懸濁した。２,２,２−トリフルオロエタノール(０.６６９mL、９.２９mmol)およびテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体(０.０２５mL、０.１９mmol)を添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。ＬＣＭＳは変換が不完全であることを示したため、さらにテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体(０.１２５mL、０.９３mmol)を添加し、混合物を室温で２１時間撹拌した。ＤＣＭ(１００mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)を添加した。有機層を分離し、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、褐色固体を得て、それをＦＣＣで、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配を使用して精製した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)で精製して、灰白色固体を得た。これをさらにＦＣＣで、０〜３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(０.０２２ｇ、５％)。
【０２２１】
実施例３６６：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−カルボン酸(中間体２４２、０.１３３ｇ、０.５０mmol)および１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.０８１ｇ、０.５０mmol)をピリジン(３mL)中で併せ、室温で３時間撹拌した。４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、０.１００ｇ、０.３９mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色固体を得た。これをＦＣＣで、３０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１１６ｇ、６１％)。方法Ａ  HPLC-MS: MH+ 計算値m/z = 489 実測値: m/z = 489, Rt = 4.58分間(100%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.06 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.47 (2H, m), 7.34 (3H, m), 6.96 (1H, d), 5.34 (2H, br s), 4.64 (2H, t), 4.04 (2H, t), 3.97 (2H, q)および3.65 (3H, s)。
【０２２２】
実施例３８４：１−[３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)アゼチジン−１−イル]エタン−１−オン
６−[５−(アゼチジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１４９、８５mg、０.２６mmol)、３,３,３−トリフルオロプロパナール(３２μL、０.２８mmol)および酢酸(４５μL、０.７８mmol)をＤＣＥ(５mL)中で併せ、３時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８３mg、０.３９mmol)を添加し、混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(２５mg、２６％)。
【０２２３】
実施例３８６：(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−３−ベンジル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,４−ジオン)
エチル(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート(中間体２５４、０.３００ｇ、１.０９８mmol)をＴＨＦ(９mL)および水(３mL)に溶解し、水酸化リチウム(３２mg、１.３１mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。さらに１当量の水酸化リチウムを添加し、混合物を室温で２時間撹拌して、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸を得た。この酸の一部(０.０９０ｇ、０.３６７mmol)をピリジン(２mL)に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.０８９ｇ、０.５５１mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、０.０９５ｇ、０.３６７mmol)を添加し、混合物を９０℃で一夜加熱した。さらに０.５当量の１,１’−カルボニルジイミダゾールで活性化した酸を添加し、混合物を９０℃で約１時間撹拌した。さらに０.５当量の１,１’−カルボニルジイミダゾールで活性化した酸を添加し、混合物を１００℃で約３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨで摩砕した。粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(０.０８５ｇ、４９％)。
【０２２４】
実施例４０１：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−イル)カルボニル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法２１)
ビス(トリメチルアルミニウム)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン付加物(２２５mg、０.８８mmol)を４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジンヒドロクロライド(中間体２６７、２１９mg、０.８８mmol)の乾燥ＴＨＦ(６mL)溶液に、封管中、室温で添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。エチル３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート(実施例７３に準じる方法で製造、２００mg、０.５８mmol)を４０℃で添加した。反応物を８０℃で２時間加熱し、真空下濃縮した。残渣をＤＭＳＯ(６mL)に溶解し、無機残渣を濾別した。濾液を分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、２バッチの表題化合物を得た(バッチ１：３３mg、１１％)。不純生成物を分取ＨＰＬＣから回収し、この物質を濃縮し、水(５０mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し(ｐＨ４に)、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を得た(バッチ２：８３mg、２８％)。
【０２２５】
実施例４１４：２−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
２−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例４１３、０.０４９ｇ、０.１０１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、炭酸カリウム(０.０２８ｇ、０.０２８mmol)およびヨードメタン(０.０２１ｇ、０.１５２mmol)を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後さらにヨードメタン(０.０４２ｇ、０.３０４mmol)を添加し、混合物を室温で５６時間撹拌した。ＬＣＭＳで変換が不完全であることが示されたため、さらにヨードメタン(０.０１４ｇ、０.１０５mmol)を添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱した。この時間の後炭酸セシウム(０.０３２ｇ、０.１０５mmol)を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。さらにヨードメタン(０.０２１ｇ、０.１５２mmol)および炭酸セシウム(０.０６４ｇ、０.２０１mmol)を添加し、混合物を５０℃で１４時間加熱した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.００４ｇ、０.１０５mmol)およびさらにヨードメタン(０.０４２ｇ、０.３０４mmol)を添加し、混合物を１時間、５０℃で撹拌した。混合物を水／アンモニア／ＭｅＯＨ(１mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。固体をＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.００６ｇ、０.１５２mmol)およびヨードメタン(０.０４２ｇ、０.３０４mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水／アンモニア／ＭｅＯＨ(１mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製して、表題化合物を得た(０.００４ｇ、８％)。
【０２２６】
実施例４２２：６−[５−(４−アミノシクロヘキシル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法２３)
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]カルバメート(実施例４２３、２.３４９ｇ、５.０３５mmol)に、塩化水素溶液(１,４−ジオキサン中４Ｍ、１０mL、４０mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下濃縮し、水を添加し、水性物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ７に中和した。得られた沈殿を濾過により回収して、表題化合物を白色固体として得た(０.８７７ｇ、４８％)。
【０２２７】
実施例４２５：Ｎ−[４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキシル]−２−メチルプロパンアミド(方法２２)
２−メチルプロパン酸(０.０３ｇ、０.３２７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１２２mL、０.６８２mmol)、(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)[トリス(ジメチルアミノ)]ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１３ｇ、０.３mmol)を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、６−[５−(４−アミノシクロヘキシル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(実施例４２２からのバッチ１、０.１ｇ、０.２７３mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣで、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を得た(０.０２５５ｇ、２１％)。
【０２２８】
実施例４２９：２−Ｎ−メチル−６−[５−(４−フェノキシシクロヘキシル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)シクロヘキサン−１−オール(実施例４２４、０.１ｇ、０.２７２mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、フェノール(０.０３ｇ、０.２７２mmol)、トリフェニルホスフィン(０.０９ｇ、０.３２７mmol)およびＮ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]イミノ}(ｔｅｒｔ−ブトキシ)ホルムアミド(０.０８ｇ、０.３２７mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)で精製して、表題化合物を得た(０.０１０ｇ、８％)。
【０２２９】
実施例４３２：２−Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−２−Ｎ−メチル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−カルボン酸(中間体２０６に準じる方法で製造、０.２１６ｇ、０.０５１mmol)を、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.０４９ｇ、０.２５２mmol)のピリジン(１mL)溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.０２５５ｇ、０.１mmol)を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。４−アミノ−６−[(６−フルオロピリジン−３−イル)(メチル)アミノ]−Ｎ’−ヒドロキシ−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１５６、０.０５ｇ、０.１８mmol)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.０１６３ｇ、０.０９mmol)を添加し、混合物を５０℃で１６時間、６０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｂ)で精製して、表題化合物を得た(０.００２ｇ、３％)。
【０２３０】
実施例４３６：２−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−[５−(３−フェノキシアゼチジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
トリクロロ酢酸無水物(０.１８１mL、０.９８９mmol)を、４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−[(２−メトキシエチル)(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１６０、０.２５０ｇ、０.８２４mmol)のトルエン(１０mL)溶液に添加し、室温で５分間撹拌した。ピリジン(３mL)を添加し、混合物を８５℃で１時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。これを水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＭＦ(２mL)に溶解し、３−フェノキシアゼチジンヒドロクロライド(０.１３ｇ、０.６８５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４９９mL、１.３７０mmol)を添加した。混合物を室温で１３時間撹拌し、真空下濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をＦＣＣで、０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製した。粗製の物質をさらにＦＣＣで、５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液、次いで０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製して、表題化合物を得た(０.０９１ｇ、２９％)。
【０２３１】
実施例４４１：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｓ)−１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(方法２４)
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド(実施例４３８、０.２ｇ、０.５３５mmol)のＤＣＥ(５mL)溶液に、酢酸ナトリウム(０.０７ｇ、０.８mmol)および３,３,３−トリフルオロプロパナール(０.１２ｇ、１.０７０mmol)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１７ｇ、０.８mmol)を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、室温。ＤＣＭを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をＦＣＣで、２０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出して精製して、表題化合物を得た(０.０４５ｇ、１９％)。
【０２３２】
実施例４４５：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(３Ｓ)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピロリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(２.９６ｇ、１２.８３mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(２.００ｇ、１０.７０mmol)、２,２,２−トリフルオロエタノール(１０.７０ｇ、１０６.９５mmol)およびトリフェニルホスフィン(３.３７ｇ、１２.８３mmol)のＴＨＦ(２４mL)中の氷冷混合物に添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＦＣＣで、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート(０.３９３ｇ、１４％)。これを塩化水素溶液(１,４−ジオキサン中４Ｍ、３mL、１２mmol)に溶解し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮して、(３Ｓ)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピロリジンヒドロクロライド(０.２０３ｇ、６８％収率)を得た。これを２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０に準じる方法で製造、０.１ｇ、０.２５９mmol)および炭酸カリウム(０.１３ｇ、０.９５２mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液と併せ、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)で精製して、表題化合物を得た(０.００６ｇ、６％)。
【０２３３】
実施例４６４：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−({４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}カルボニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２９１、０.２５６ｇ、０.８２mmol)を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、２回トルエンと共沸蒸留した。得られた残渣([(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジンヒドロクロライド)(９７mg、０.３９mmol)およびエチル３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート(実施例７３に準じる方法で製造、９０mg、０.２６mmol)の一部を実施例４６３に記載する方法に従い使用して、表題化合物を得た。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を得た(３６mg、２７％)。
【０２３４】
実施例４７８：５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
ジメチルアミン(２４８μL、０.４９５mmol)およびビス(トリメチルアルミニウム)−１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]−オクタン(１２８mg、０.４９５mmol)を、無水トルエン(２mLと、４０℃で窒素下、１時間撹拌した。５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例２７９に準じる方法で製造、８０mg、０.１９８mmol)を添加し、反応物を８０℃で約１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌ(２×６mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×６mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、得られた物質をさらにフラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、表題化合物を得た(１０mg、１２％)。
【０２３５】
実施例４８１：６−{５−[３−(シクロプロピルアミノ)ピリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
１,１’−カルボニルジイミダゾール(６２mg、０.３８０mmol)を、３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(５０mg、０.３５４mmol)の無水ピリジン(１mL)溶液に、封管中、室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−３−メチルフェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン(中間体１に準じる方法で製造、６６mg、０.２５３mmol)を添加し、混合物を室温で６０分間、９０℃で約１８時間撹拌した。混合物をシクロプロパンアミン(３００μL、４.３２mmol)で処理し、８０℃で７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３５mL)で希釈し、水(１０mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(２×６mL)および２Ｍ塩酸(３×５mL)で洗浄した。併せた塩酸抽出物をＤＣＭ(２×６mL)で洗浄し、２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にした。得られた溶液をＤＣＭ(４×７mL)で抽出し、併せた有機抽出物を塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得た(１７mg、１７％)。
【０２３６】
実施例４８２：６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法２６)
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(６３３mg、３.３mmol)を、３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(４００mg、２.８３mmol)の無水ピリジン(６mL)溶液に、封管中、室温で窒素下に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−３−メチルフェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン(中間体１に準じる方法で製造、６１１mg、２.３６mmol)を添加し、混合物を室温で約１８時間撹拌した。Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(３１５mg、１.１５mmol)の無水ピリジン(１mL)溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した。さらにＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(１００mg、０.５２mmol)および３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(７０mg、０.５mmol)を添加し、混合物を室温で１時間、６０℃で約１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(４×１５mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１５mL)および塩水(１５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得た(２２０mg)。２０mgのこの物質を熱ＤＭＳＯ(０.３mL)に溶解し、ＭｅＯＨ(０.５mL)および１：１  ＭｅＣＮ：水(１mL)を添加した。得られた沈殿を濾過し、固体を水(２×１mL)で洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１４mg、２％)。
【０２３７】
実施例４８７：６−{５−[３−(シクロプロピルメチルアミノ)−ピリジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法２５)
６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(実施例４８２に準じる方法で製造、５０mg、０.１３７mmol)、１−シクロプロピルメタンアミン(２４μL、０.２７４mmol)および炭酸カリウム(５７mg、０.４１１mmol)を、無水ＤＭＦ(２mL)に、封管中、室温で窒素下に懸濁した。反応混合物を９０℃で３時間、１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(３×５mL)および塩水(５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１％(７Ｍ  アンモニアのＭｅＯＨ溶液)のＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得た(２５mg、４４％)。
【０２３８】
実施例４９２：６−[５−(３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法２７)
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、９mg、０.２２mmol)を、１−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−アゼチジン−３−オール(中間体１６６、５０mg、０.１４７mol)の無水ＤＭＦ(０.５mL)溶液に０℃で窒素下に添加し、混合物を１０分間撹拌した。プロパン−２−イルメタンスルホネート(２６.７μL、０.２２１mmol)の無水ＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、９mg、０.２２mmol)およびプロパン−２−イルメタンスルホネート(２６.７μL、０.２２１mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(４×５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２％(７Ｍ  アンモニアのＭｅＯＨ溶液)のＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を明黄色ガラス状物として得た(２２mg、３９％)。
【０２３９】
実施例４９５：Ｎ−メチル−６−[５−(３−フェノキシメチルアゼチジン−１−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(方法２８)
３−フェノキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１６６、５０mg、０.１８９mmol)を、ＤＣＭ(１mL)およびトリフルオロ酢酸(０.２５mL)の混合物中、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣を無水ＤＭＦ(０.５mL)に溶解した。ＤＩＰＥＡ(１６５μL、０.９４５mmol)、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−トリクロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体６０に準じる方法で製造、３７mg、０.０９５mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を添加した。反応物を室温で約４２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(３×５mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(３×５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)およびさらに分取ＨＰＬＣ(方法Ｄ)で精製して、表題化合物を得た(６mg、７％)。
【０２４０】
実施例化合物の表
次の表中の実施例化合物は、三列目に記載した方法(Ｍ)に従い製造した。
方法４を使用したとき、実施例によって、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム)の存在は場合によるものであった。
ａ. IonWork Quattroデータ、ｂ＝マニュアルパッチクランプデータ、ｃ＝自動化パッチクランプデータ
Ｍ＝方法
【０２４１】
【表２】
2013537180.tif 000024
【表３】
2013537180.tif 000025
【０２４２】
【表４】
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【表５】
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【０２４３】
【表６】
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【表７】
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【０２４４】
【表８】
2013537180.tif 000030
【表９】
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【０２４５】
【表１０】
2013537180.tif 000032
【表１１】
2013537180.tif 000033
【０２４６】
【表１２】
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【表１３】
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【０２４７】
【表１４】
2013537180.tif 000036
【表１５】
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【０２４８】
【表１６】
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【表１７】
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【０２４９】
【表１８】
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【表１９】
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【０２５０】
【表２０】
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【表２１】
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【０２５１】
【表２２】
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【表２３】
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【０２５２】
【表２４】
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【表２５】
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【０２５３】
【表２６】
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【表２７】
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【０２５４】
【表２８】
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【表２９】
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【０２５５】
【表３０】
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【表３１】
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【０２５６】
【表３２】
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【表３３】
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【０２５７】
【表３４】
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【表３５】
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【０２５８】
【表３６】
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【表３７】
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【０２５９】
【表３８】
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【表３９】
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【０２６０】
【表４０】
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【表４１】
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【０２６１】
【表４２】
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【表４３】
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【０２６２】
【表４４】
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【表４５】
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【０２６３】
【表４６】
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【表４７】
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【０２６４】
【表４８】
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【表４９】
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【０２６５】
【表５０】
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【表５１】
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【０２６６】
【表５２】
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【表５３】
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【０２６７】
【表５４】
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【表５５】
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【０２６８】
【表５６】
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【表５７】
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【０２６９】
【表５８】
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【表５９】
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【０２７０】
【表６０】
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【表６１】
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【０２７１】
【表６２】
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【表６３】
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【０２７２】
【表６４】
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【表６５】
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【０２７３】
【表６６】
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【表６７】
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【０２７４】
【表６８】
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【表６９】
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【０２７５】
【表７０】
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【表７１】
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【０２７６】
【表７２】
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【表７３】
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【０２７７】
【表７４】
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【表７５】
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【０２７８】
【表７６】
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【表７７】
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【０２７９】
【表７８】
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【表７９】
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【０２８０】
【表８０】
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【表８１】
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【０２８１】
【表８２】
2013537180.tif 000104
【表８３】
2013537180.tif 000105
【０２８２】
【表８４】
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【表８５】
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【０２８３】
【表８６】
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【表８７】
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【０２８４】
【表８８】
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【表８９】
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【０２８５】
【表９０】
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【表９１】
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【０２８６】
【表９２】
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【表９３】
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【０２８７】
【表９４】
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【表９５】
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【０２８８】
【表９６】
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【表９７】
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【０２８９】
【表９８】
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【表９９】
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【０２９０】
【表１００】
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【表１０１】
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【０２９１】
【表１０２】
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【表１０３】
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【０２９２】
【表１０４】
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【表１０５】
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【０２９３】
【表１０６】
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【表１０７】
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【０２９４】
【表１０８】
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【表１０９】
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【０２９５】
【表１１０】
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【表１１１】
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【０２９６】
【表１１２】
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【表１１３】
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【０２９７】
【表１１４】
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【表１１５】
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【０２９８】
【表１１６】
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【表１１７】
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【０２９９】
【表１１８】
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【表１１９】
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【０３００】
【表１２０】
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【表１２１】
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【０３０１】
【表１２２】
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【表１２３】
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【０３０２】
【表１２４】
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【表１２５】
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【０３０３】
【表１２６】
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【表１２７】
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【０３０４】
【表１２８】
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【表１２９】
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【０３０５】
【表１３０】
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【表１３１】
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【０３０６】
【表１３２】
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【表１３３】
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【０３０７】
【表１３４】
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【表１３５】
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【０３０８】
【表１３６】
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【表１３７】
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【０３０９】
【表１３８】
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【表１３９】
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【０３１０】
【表１４０】
2013537180.tif 000162
【表１４１】
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【０３１１】
【表１４２】
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【表１４３】
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【０３１２】
【表１４４】
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【表１４５】
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【０３１３】
【表１４６】
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【表１４７】
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【０３１４】
【表１４８】
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【表１４９】
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【０３１５】
【表１５０】
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【表１５１】
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【０３１６】
【表１５２】
2013537180.tif 000174
【表１５３】
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【０３１７】
【表１５４】
2013537180.tif 000176
【表１５５】
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【０３１８】
【表１５６】
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【表１５７】
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【０３１９】
【表１５８】
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【表１５９】
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【０３２０】
【表１６０】
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【表１６１】
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【０３２１】
【表１６２】
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【表１６３】
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【０３２２】
【表１６４】
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【表１６５】
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【０３２３】
【表１６６】
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【表１６７】
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【０３２４】
【表１６８】
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【表１６９】
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【０３２５】
【表１７０】
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【表１７１】
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【０３２６】
実施例２６９、実施例２９８、実施例４３５、実施例４８５および実施例５１１は存在しない。
【０３２７】
中間体１：４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン
４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル(中間体２、１３８mg、０.６mmol)のＥｔＯＨ(４mL)溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(５１mg、０.７mmol)および炭酸水素ナトリウム(６１mg、０.７３mmol)の水(２mL)溶液に添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗製の固体残渣を水(４mL)でスラリー化して、減圧下で濾過して、中間体１(９５mg、６０％)を得た。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 260; 実測値: m/z = 260, Rt = 0.88 min (98%)。
【０３２８】
次のＮ−ヒドロキシ−カルボキサミジン中間体を中間体１に準じる方法で製造した。
【表１７２】
2013537180.tif 000194
【表１７３】
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【表１７４】
2013537180.tif 000196
【０３２９】
中間体２：４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル
２−アミノ−４−クロロ−６−シアノ−[１,３,５]トリアジン(中間体３、２４３mg、１.６mmol)に無水ＤＭＦ(５mL)、ジイソプロピルエチルアミン(０.５４mL、３.１mmol)およびＮ−メチル−アニリン(１８４mg、１.７mmol)を添加した。混合物を９０℃で圧力チューブ中、１８時間加熱して、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく直接使用した(１３８mg、３９％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 227; 実測値: m/z = 227, Rt = 1.20 min (93%)。
【０３３０】
次のカルボニトリル類を、中間体２に準じる方法で製造した。
【表１７５】
2013537180.tif 000197
【０３３１】
あるいは、４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリルを次の方法に従い製造した：
撹拌中の６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体４１、３６０mg、２.６７mmol)のＤＭＦ(２５ml)溶液に、カリウムシアニド(４３５mg、６.６８mmol)を添加した。反応物を１２０℃で、窒素下、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８０ml)で希釈し、溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２×２０mL)、および飽和塩水(２×５mL)で抽出した。溶媒を蒸発後、粗製の残渣をシリカゲルＦＣＣで、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜８：２〜６：４で溶出して精製して、所望の生成物を得た(３８０mg、６３％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 227; 実測値: m/z = 227, Rt = 1.24 min (95%)。
【０３３２】
次のカルボニトリル類を、中間体２に準じる方法で製造した。
【表１７６】
2013537180.tif 000198
【０３３３】
中間体３：２−アミノ−４−クロロ−６−シアノ−[１,３,５]トリアジン
２−アミノ−４−シアノ−６−オキソ−１,３,５−トリアジン(J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1261-2、２.３０ｇ、１６.８mmol)に、三塩化ホスホリル(５０mL、５４７mmol)を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(２５０mL)に注ぎ、固体炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。混合物をＤＣＭ(３×２５０mL)で抽出し、併せた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の化合物を得て、それをさらに精製することなく粗製で使用した(３４３mg、１３％)。方法C HPLC-MS: 2MH+計算値 m/z = 311; 実測値: m/z = 311, Rt = 0.74 min (100%)。
【０３３４】
中間体７：４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルフェニル−[１,３,５]トリアジン−２,６−ジアミン
２−アミノ−４−クロロ−６−シアノ−[１,３,５]トリアジン(中間体３に準じる方法で製造、４６mg、２９６μmol)に１mL  無水ＤＭＳＯ、ジイソプロピルエチルアミン(７７μL、４４４μmol)およびＮ−メチル−ｍ−トルイジン(４０mg、３２６μmol)を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱し、冷却し、１０mL  酢酸エチルで希釈した。混合物を水(１０mL)、０.５Ｍ  ＨＣｌ(３×１０mL)、水(１０mL)および飽和塩水(１０mL)で抽出した。有機層をさらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得て、それをさらに精製または特徴付けせずに直接使用した(４２mg、５９％)。
【０３３５】
次のカルボニトリル類を、中間体７に準じる方法で製造した。
【表１７７】
2013537180.tif 000199
【０３３６】
中間体１８：ピリジン−２−カルボニルクロライド
市販。
【０３３７】
中間体１９：５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロライド
市販。
【０３３８】
中間体２０：６−シクロペントキシニコチノイルクロライド
６−シクロペントキシニコチン酸(中間体２１、７４mg、３５８μmol)に２mL  ＤＣＥおよび塩化オキサリル(６３μL、７１６μmol)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却後、蒸発させて、透明油状物(８１mg、１００％)を得た。方法B HPLC-MS(ＭｅＯＨ中、メチルエステルを同定)：MH+計算値 m/z = 222; 実測値: m/z = 222, Rt = 2.19 min (94%)。
【０３３９】
次の酸クロライド類を中間体２０に準じる方法で製造した。
【表１７８】
2013537180.tif 000200
【０３４０】
中間体２１：６−シクロペントキシニコチン酸
市販。
【０３４１】
中間体３３：４−アミノ−６−(ベンジル−メチル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体３４、３５０mg、１.４０mmol)に、テトラｎ−ブチルアンモニウムシアニド(１.１５ｇ、４.２８mmol)および無水アセトニトリル(１５mL)を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく直接使用した(３２７mg、９７％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 241; 実測値: m/z = 241, Rt = 1.29 min (86%)。
【０３４２】
次のカルボニトリル類を中間体３３に準じる方法で製造した。
【表１７９】
2013537180.tif 000201
【０３４３】
中間体３４：Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−メチル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
塩化シアヌール(２５０mg、１.４mmol)に無水ＴＨＦ(１０mL)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３６mL、２.０mmol)およびＮ−メチルベンジルアミン(１６４mg、１.４mmol)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌し、さらに１.５時間撹拌して室温に温めた。反応混合物を濃アンモニア(ｄ＝０.８８、０.４mL、６.２mmol)で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５mL)および飽和塩化ナトリウム(５mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく直接使用した(３５０mg、１０３％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 250; 実測値: m/z = 250, Rt = 1.25 min (95%)。
【０３４４】
次のトリアジン−ジアミン類を中間体３４に準じる方法で製造した。
【表１８０】
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【表１８１】
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【０３４５】
中間体３６：４−アミノ−６−(エチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン(中間体３７、４００mg、１.６０mmol)を無水ＤＭＳＯ(５mL)に溶解し、カリウムシアニド(２００mg、３.０７mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で、圧力チューブ中、２時間加熱し、室温に冷却した。生成物混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(５mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。所望の生成物を得て、さらに精製することなく直接使用した(３００mg、７８％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 241; 実測値: m/z = 241, Rt = 1.27 min (89%)。
【０３４６】
次のニトリル類を中間体３６に準じる方法で製造した。
【表１８２】
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【０３４７】
中間体３９：４−アミノ−６−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル
４−クロロ−６−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−[１,３,５]トリアジン−２−イルアミン(中間体４０、６８０mg、２.４８mmol)、カリウムシアニド(３２３mg、４.９６mmol)および１８−クラウン−６(３２８mg、１.２４mmol)を丸底フラスコに仕込み、ＤＭＦ(１２mL)に溶解した。得られた混合物を１１０℃に予熱した加熱ブロックに沈め、窒素下で２時間、室温で５６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(６０ml)で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液(２×１０ml)、塩水(１０ml)で抽出し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発後、粗製の残渣をシリカゲルＦＣＣで、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：０〜８：２〜１：１〜０：１で容易し、カラムをＴＨＦで流して、表題化合物を得た(１５５mg、２６％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 239; 実測値: m/z = 239, Rt = 1.36 min (75%)。
【０３４８】
中間体４１：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
撹拌中の(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イル)−メチル−フェニル−アミン(中間体４２、２.７ｇ、１０.５８mmol)のＴＨＦ(４５ml)溶液に、濃アンモニア水溶液(３ml、５２.９１mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、反応物をＴＨＦ(５０ml)で希釈し、濃アンモニア水溶液(１ml、１７.６４mmol)で処理し、１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ溶液(１５０ml)に溶解し、溶液を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×５０mL)、および飽和塩水(２０mL)で抽出し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を蒸発乾固して、生成物を灰白色固体として得た(２.７４３ｇ、１１０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 236; 実測値: m/z = 236, Rt = 1.76 min (88%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09-7.44 (5H, m), 5.21-5.65 (2H, m), 3.40 (3H, s)。
【０３４９】
中間体４２：(４,６−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン−２−イル)−メチル−フェニル−アミン
撹拌中の塩化シアヌール(２ｇ、１０.８４mmol)のＤＣＭ(４０ml)溶液に、０〜５℃で、Ｎ−メチルアニリン(１.１６ml、１０.８４mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０８ml、１２.２６mmol)のＤＣＭ(３０ml)溶液を滴下した。得られた混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(４０ml)で希釈し、溶液を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×４０mL)および飽和塩水(３０mL)で抽出し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た(２.７２６ｇ、９９％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 255; 実測値: m/z = 255, Rt = 1.48 min (100%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.42 (2H, m), 7.29 (1H, d), 7.15-7.21 (3H, m), 3.48 (3H, s)。
【０３５０】
中間体５３：２−アミノ−４−シアノ−６−(２,３−ジフルオロフェニル−Ｎ−メチルアミノ)−[１,３,５]トリアジン
２−アミノ−４シアノ−６−(２,３−ジフルオロフェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン(中間体５４、３３２mg、１.３４mmol)に、炭酸カリウム(２０３mg、１.４６mmol)、メチルアイオダイド(８３μL、１.３４mmol)および無水ＤＭＦ(３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｍ  クエン酸水溶液(１０mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(２×１０mL)で抽出し、併せた抽出物を水(４×１０mL)、飽和塩水(１０mL)で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によりガム状物を得て、それをシリカカラムに負荷し、ヘプタン〜３０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を得た(３２０mg、９１％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 262; 実測値: m/z = 262, Rt = 1.76 min (98%)。
【０３５１】
中間体５４：２−アミノ−４シアノ−６−(２,３−ジフルオロフェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン
２−アミノ−４−クロロ−６−(２,３−ジフルオロフェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン(中間体５５、１.０ｇ、３.８９mmol)に、ＤＡＢＣＯ(５４０mg、４.６７mmol)、テトラｎ−ブチルアンモニウムシアニド(１.１５ｇ、４.２８mmol)および無水アセトニトリル(１５mL)を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、５０mL  酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  クエン酸水溶液(２×５０mL)、水(２×５０mL)、飽和塩水(５０mL)で抽出し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により赤色ガム状物を得て、それをカラムシリカクロマトグラフィーで、ＤＣＭ−２％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を得た(４２９mg、６９％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 249; 実測値: m/z = 249, Rt = 1.64 min (91%)。
【０３５２】
次のニトリル類を中間体５４に準じる方法で製造した。
【表１８３】
2013537180.tif 000205
【０３５３】
次のオキサジアゾール類を方法２に従い製造した。
【表１８４】
2013537180.tif 000206
【０３５４】
中間体５７：６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチノイルクロライド
６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ニコチン酸(１００mg、０.４５mmol)に、ＤＣＥ(５mL)および塩化オキサリル(６０μl、０.６８mmol)を窒素雰囲気下に添加した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、８０℃で２時間加熱し、室温に冷却後、蒸発させて、表題化合物を薄黄色油状物として得た(１１０mg、１００％)。方法C HPLC-MS(ＭｅＯＨ中、メチルエステルを同定)：MH+計算値 m/z = 236; 実測値: m/z = 236, Rt = 1.41 min (95%)。
【０３５５】
中間体６０：Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−(５−トリクロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−(メチル−３−メチルフェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボキサミジン(中間体１の方法に準じて製造、１ｇ、３.８６mmol)の無水トルエン(２.５mL)溶液に、窒素下、トリクロロ酢酸無水物(８４５μL、４.６３mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で無水ピリジン(２.５mL)を添加し、混合物を４５分間撹拌した。無水ピリジン(１０mL)、およびトリクロロ酢酸無水物(３００μL、１.６４mmol)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、８５℃で３５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３×５０ml)、塩水(５０mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を褐色固体として得た(１.２２ｇ、８２％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 386; 実測値: m/z = 386, Rt = 2.20 min (77%)。
【０３５６】
中間体６１：６−メトキシ−ニコチン酸
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３２３mg、２.８８mmol)およびメタノール(６４μL、１.５８mmol)を無水ＴＨＦ(６mL)にＲＢＦ中で窒素下に溶解し、混合物を１０分間撹拌し、その時点で６−クロロピリジン−３−カルボニトリル(２００mg、１.４４mmol)の無水ＴＨＦ(２mL)溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をメタノール(６μL、０.１４８mmol)で処理し、２時間撹拌し、メタノール(２０μL、０.４９４mmol)で処理し、２時間撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５０mg、０.４４６mmol)で処理し、１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ(５×１０mL)で抽出した。併せた抽出物を塩水(１０mL)で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(８０mg、３６％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (1 H, s), 8.22 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.03 (3 H, s)。
【０３５７】
中間体６２：５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル][１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸
撹拌中の５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(実施例８２、１.０２ｇ、２.４５mmol)のメタノール(５mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ、５mL)を添加した。混合物を１８時間撹拌し、塩酸(１Ｍ、１０mL)で酸性化した。形成した沈殿を濾別し、真空で、５０℃で２時間乾燥させて、表題化合物を得た(４５０mg、４６％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 396; 実測値: m/z = 396, Rt = 1.84 min (68%)。
【０３５８】
中間体９０：４−アミノ−６−[(２−メトキシ−エチル)−フェニル−アミノ]−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−フェニルアミノ−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル(中間体５に準じる方法で製造、１００mg、４７０μmol)、１−ブロモ−２−メトキシエタン(５０μｌ、０.５２mmol)および炭酸カリウム１３０mg、０.９４mmol)のＤＭＦ(５ml)中の混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した(４００mg、＞１００％、ＤＭＦ含有)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 271; 実測値: m/z = 271, Rt = 1.23 min (52%)。
【０３５９】
中間体９２：４−アミノ−６−(シクロプロピルメチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル
４−アミノ−６−フェニルアミノ−[１,３,５]トリアジン−２−カルボニトリル(中間体５に準じる方法で製造、１６０mg、０.７５mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、炭酸カリウム(２０７mg、１５０μmol)、ブロモメチル−シクロプロパン(１１１mg、８３０μmol)を添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(１０mL)で抽出し、水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した(３００mg、＞１００％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 267; 実測値: m/z = 267, Rt = 1.38 min (43%)。
【０３６０】
中間体９３：３−メトキシピリジン−２−カルボニルクロライド
撹拌中のナトリウム３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(中間体９４、〜３.３mmol)のジクロロメタン(１０ml)およびピリジン(５ml)中の懸濁液に、０℃(氷浴)で、塩化オキサリル(０.５８ml、６.６mmol)を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、ＤＭＦ(１滴)を添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、真空下濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０ml)に溶解し、脱脂綿栓で濾過した。濾液を真空下濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得て(０.１６ｇ)、それをさらに精製または特徴付けせずに使用した。
【０３６１】
中間体９４：ナトリウム３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート
撹拌中のメチル３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(中間体９５、０.５５ｇ、３.３mmol)のメタノール(１０ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、４ml、４mmol)を滴下した。混合物を一夜静置した。混合物を真空下濃縮して、白色固体を得て、それをさらに精製または特徴付けせずに使用した。
【０３６２】
中間体９５：メチル３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート
メチル３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート(中間体９６、１.２ｇ、７.８mmol)、炭酸カリウム(１.２ｇ、８.７mmol)、ヨードメタン(０.６３ml、１.０mmol)およびＤＭＦ(１０ml)の混合物を一夜撹拌した。混合物を水(２０ml)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、真空下濃縮した。残渣(０.８２ｇ)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５ｇシリカ；ヘプタン−酢酸エチル、１：０〜５：１〜２：１)で精製して、表題化合物を透明油状物として得た(０.５８ｇ、４５％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 168; 実測値: m/z = 168, Rt = 0.76 min (100%)。
【０３６３】
中間体９６：メチル３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸(２.０ｇ、１４.４mmol)、濃硫酸(０.５ml)およびメタノール(１００ml)の混合物を還流まで加熱し、４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、６０時間撹拌し、真空下濃縮した。残渣を水(２０ml)に溶解し、固体炭酸ナトリウムを使用してｐＨ８まで塩基性化し(注：ガス発生！)、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、真空下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(１.２２ｇ、５５％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 154; 実測値: m/z = 154, Rt = 0.78 min (100%)。
【０３６４】
中間体１００：６−[５−(６−Ｎ−トルエンスルホニル−ヒドラゾノメチル−ピリジン−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
(５−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−２−イル)−メタノール(実施例２９７に準じる方法で製造、１５０mg、０.４０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(１８５mg、０.４４mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製の残渣にｐ−トルエンスルホニルヒドラジド(７４mg、０.４０mmol)および氷酢酸(４mL)を添加した。混合物を５０℃で２時加熱し間、蒸発させた。残渣をＤＣＭ溶液(５mL)に溶解し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、２６８mgの粗製の固体を得た。固体をＥｔＯＨ(４×３mL)で摩砕して、表題化合物を得た(１０４mg、５３５)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 543; 実測値: m/z = 543, Rt = 1.99 min (64%)。
【０３６５】
中間体１０１：ラセミ６−[(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−５−(８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン
３−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２ｙｌ]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０２、１２５mg、０.３７mmol)に、ＤＣＭ(３mL)およびトリフルオロ酢酸(３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ溶液(５mL)に溶解し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム溶液(５mL)、飽和塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得て、それを次工程に直接用いた(７４mg、５３％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 379; 実測値: m/z = 379, Rt = 1.37 min (95%)。
【０３６６】
中間体１０３：８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−シアノ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体１０４、１９０mg、０.８１mmol)に、水酸化カリウム(２７０mg、４.８３mmol)、ＥｔＯＨ(３mL)および水(１mL)を添加した。混合物を９５℃で４時間加熱し、冷却し、１Ｍ  クエン酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５mL)で抽出し、併せた抽出物を飽和塩水(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく直接使用した(１９０mg、９４％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 255; 実測値: m/z = 200 (MH-tBu), Rt = 1.68 min (76%)。
【０３６７】
中間体１０４：３−シアノ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−オキソ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、１.３３mmol)に、ＤＭＥ(９mL)およびＥｔＯＨ(０.２mL)を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＯＳＭＩＣ(５３０mg、２.６５mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６０９mg、５.２mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌し、５０℃で１８時間加熱した。この時間の後、反応物を蒸発させ、シリカカラムに負荷し、ヘプタン−１０％〜３０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た(２１６mg、６９％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 237; 実測値: m/z = 237, Rt = 1.35 min (86%)。
【０３６８】
中間体１０５：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピペリジン−４−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１０６、９３４mg、２.０６mmol)および４Ｍ  塩化水素の１,４−ジオキサン(５mL)溶液を、ＤＣＭ(５mL)と０℃で併せた。反応物をＲＴに温め、１８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(８３２mg)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 352 実測値: m/z = 353, Rt = 1.23 min (100%)。
【０３６９】
中間体１０９：メチル３−[(４−アミノ−６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ]ベンゾエート
メチル３−アミノベンゾエート(０.６９ｇ、４.５５mmol)および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(０.９１mL、０.９１mmol)を、４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−アミン(０.７５ｇ、４.５５mmol)の１：１  ＭｅＣＮ／水混合物(４０mL)に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、室温で３日間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、得られた白色固体の水溶液を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(１.１ｇ、８７％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 280/282 実測値: m/z = 280/282, Rt = 1.69 min (95%)。
【０３７０】
中間体１１３：２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−[５−(ピロリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン塩酸塩
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(７mL、２８.２mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(中間体１１４、１.２４ｇ、２.８２mmol)のジオキサン(１５mL)溶液に、室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(１.０５ｇ、１００％)。方法B HPLC-MS: MH+(free-塩基d) 計算値 m/z = 339 実測値: m/z = 339, Rt = 1.20 min (96%)。
【０３７１】
中間体１１５：エチル３−{４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
エチルクロロオキソアセテート(０.１２ｇ、０.８４mmol)を、(４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体９７に準じる方法で製造、０.２０ｇ、０.７６mmol)のピリジン(０.１２mL)およびトルエン(４mL)注の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ(２０mL)および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５０mL)を添加した。相を分離し、水相をＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をジエチルエーテルで洗浄した。有機濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(４５mg、１７％)。方法D HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 346 実測値: m/z = 346, Rt = 2.70 min (40%)。
【０３７２】
中間体１１６：２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
トリクロロ酢酸無水物(２.６１mL、１４.３mmol)を、モレキュラー・シーブ(３匙)を含む４−アミノ−６−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体９７に準じる方法で製造、３.１３ｇ、１１.９mmol)のジオキサン(６０mL)溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で３.５時間、１００℃で３０分間および１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物を得て(４.２ｇ、９１％)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３７３】
次のアミノ−オキサジアゾール類を方法４に従い製造した。
【表１８５】
2013537180.tif 000207
【０３７４】
中間体１２２：３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジンヒドロクロライド
撹拌中の１−(ジフェニルメチル)−３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン(中間体１２３、３.２ｇ、９.６mmol)のＤＣＥ(２０ml)溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート(１.６ml、１.５当量)を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、６時間加熱還流した。さらに１−クロロエチルクロロホルメート(１.６ml)を添加し、３時間加熱を続けた。混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、一夜静置した。混合物を環流下に加熱し、１時間撹拌し、室温に冷却し、真空下濃縮した。残渣をジエチルエーテル下に結晶化させ、固体をスパチュラで壊し、濾別し  −  ジエチルエーテルで洗浄  −  真空下に乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た(１.７８ｇ、９１％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 168 実測値: m/z = 168, Rt = 0.69 min (92%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (2H, br s), 7.15 (2H, t), 6.89 (2H, dd), 5.03 (1H, m), 4.39 (2H, m), および3.93 (2H, m)。
【０３７５】
中間体１２３：１−(ジフェニルメチル)−３−(４−フルオロフェノキシ)アゼチジン
撹拌中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.８０ｇ、２０mmol)の無水ＤＭＦ(１０ml)懸濁液に、窒素下、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール(３.５ｇ、１５mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を滴下した  −  注：水素ガス発生！  混合物をガス発生が止んだ後３０分間撹拌し、１,４−ジフルオロベンゼン(１.８mL、１８mmol)を滴下した。混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で２回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(２５ｇシリカゲル；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ：１：０−９：１)で精製した。生成物含有フラクションを併せ、真空下濃縮し、ヘプタンで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(３.２５６ｇ、６７％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 334 実測値: m/z = 334, Rt = 1.69 min (89%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48-7.39 (4H, m), 7.39-7.12 (6H, m), 6.94 (2H, t), 6.71 (2H, dd), 4.75 (1H, m), 4.46 (1H, s), 3.78-3.65 (2H, m), および3.20-3.07 (2H, m)。
【０３７６】
中間体１２４；５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボン酸
(メチル５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート)(実施例２７９に準じる方法で製造、５００mg、１.２３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.８５mL、１.８５mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し、蒸発乾固した。得られた固体を水(２０mL)に溶解し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、所望の生成物をベージュ色固体として得た(４１８mg、８７％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 391; 実測値: m/z = 390.9, Rt = 1.16 min (95%)。
【０３７７】
中間体１２６：[２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]メチルメタンスルホネート[３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メチルメタンスルホネートおよび[２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]メチルメタンスルホネート[３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メチルメタンスルホネート(位置異性体の混合物)
[２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]メタノールおよび[３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール；(中間体１２７−位置異性体の混合物、３００mg、０.７９７mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、窒素下、メタンスルホニルクロライド(９３μL、１.１９mmol)およびトリエチルアミン(１７７μL、１.２７mmol)を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水(３×２５ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した(３１２mg、８６％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 455; 実測値: m/z = 455, Rt = 1.25 min (70%)。
【０３７８】
次のメシレート類を、中間体１２６に記載の方法に従い製造した。
【表１８６】
2013537180.tif 000208
【０３７９】
中間体１２７：[２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]メタノールおよび[３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール(位置異性体の混合物)
３−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−{３−[４−アミノ−６−(メチル−フェニル−アミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル}−ニコチン酸メチルエステル(中間体１４７−位置異性体の混合物、８００mg、１.９８mmol)の無水ＴＨＦ(７５mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１８７mg,４.９５mmol)を、窒素下、０℃で少しずつ添加した。溶液を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、ジエチルエーテルで摩砕した。単離した明黄色固体を真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(５４０mg、７３％)。方法A HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 377; 実測値: m/z = 377, Rt = 3.40 min (64%)。
【０３８０】
中間体１３０：[５−(３−{４−アミノ−６−[(２−メトキシエチル)(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]メタノール
メチル５−(３−{４−アミノ−６−[(２−メトキシエチル)(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート(実施例３１１、２１２mg、０.４７２mmol)の無水ＴＨＦ(５０mL)溶液に、０℃で、窒素下、水素化ホウ素ナトリウム(４５mg、１.１８mmol)を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)で反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出し、併せた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を黄色固体として得た(１８６mg、９４％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 421; 実測値: m/z = 421, Rt = 1.19 min (73%)。
【０３８１】
中間体１３１：１−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−４−オン
１−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−４−オール(中間体１３２、１２０mg、０.３２５mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で、Dess-Martinペルヨージナン(１３８mg、０.３２５mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、さらにDess-Martinペルヨージナン(１３８mg、０.３２５mmol)を添加した。反応混合物をさらに１６時間、室温で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で反応停止させた。得られた二層物を分離し、有機物をさらに１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１０mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、シリカクロマトグラフィー(０〜３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(Dess-Martinペルヨージナン不純物(１７％)も存在)(１７９mg、１５０％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 367; 実測値: m/z = 367, Rt = 1.14 min (74%)。
【０３８２】
中間体１３３：エチル３−[４−アミノ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
エチルオキサリルクロライド(０.３９６mL、３.５５mmol)を、(Ｚ)−４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体４に準じる方法で製造、０.７９２ｇ、３.２３mmol)の１：１  トルエンおよびピリジン混合物(４０mL)の溶液に０℃で添加した。混合物を室温に温め、５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、真空下に乾燥させて、さらに精製することなく表題化合物を黄色固体として得た(０.９２３ｇ)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 328; 実測値: m/z = 328, Rt = 1.77 min (42%)。
【０３８３】
中間体１３４：２−Ｎ−フェニル−６−[５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
トリクロロアセチル２,２,２−トリクロロアセテート(０.８７５mL、４.９０mmol)を、(Ｚ)−４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−(フェニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体４に準じる方法で製造、１.００ｇ、４.０８mmol)のトルエン(２０mL)懸濁液に０℃でゆっくり添加した。ピリジン(０.６２mL)を０℃で添加し、混合物を室温で４５分間撹拌し、６５℃で４５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらに０.６当量のトリクロロアセチル２,２,２−トリクロロアセテートを添加した。反応混合物を室温で１０分間、６５℃で４０分間撹拌した。混合物を真空下濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(６０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、表題化合物を明褐色固体として得た(１.４４５ｇ、９５％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 372/374; 実測値: m/z = 372/374, Rt = 1.41 min (72%)。
【０３８４】
中間体１３５：６−[５−(６−クロロピリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
６−クロロピリジン−３−カルボン酸(１ｇ、６.３５mmol)および塩化チオニル(１０mL、１３８mmol)を２時間加熱環流した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共沸蒸留し、蒸発させた。この酸クロライドの一部(０.７５ｇ、４.２６mmol)を４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、０.９２０ｇ、３.５５mmol)のピリジン(１２mL)溶液に添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、７０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下濃縮した。水を添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、さらに水で洗浄した。固体をトルエンと共沸蒸留し、真空下に乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 381 実測値: m/z = 381, Rt = 1.99 min (35%)。
【０３８５】
中間体１３６：５−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−オール
中間体１３５について上記の方法に従い、６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸(０.５５６ｇ、４mmol、塩化チオニル(１.２mL、１６mmol)および４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、０.５２ｇ、２mmol)から製造した。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 363 実測値: m/z = 363, Rt = 1.52 min (87%)。
【０３８６】
中間体１３９：１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エチル２,２,２−トリクロロエタンカルボキシミデート
１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エタン−１−オール(中間体１４０、０.４００ｇ、１.０２mmol)をＤＣＭ溶液に懸濁した。トリクロロアセトニトリル(０.１２３mL、１.２２mmol)および１,８−ジアザビシクロウンデク−７−エン(数滴)を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。ＤＣＭ(３０mL)および水(３０mL)を添加し、有機層を分離し、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を金色−褐色固体として得て(０.４９７ｇ、９１％)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 534 実測値: m/z = 534, Rt = 1.55 min (57%)。
【０３８７】
中間体１４０：１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エタン−１−オール
１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エタン−１−オール
１−[６−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル]エタン−１−オン(中間体１４１、０.９３４ｇ、２.４０mmol)をＴＨＦ(６０mL)に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(０.２２７ｇ、６.０１mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(１００mL)を添加し、有機層を分離した。水層を１Ｍ  塩酸水溶液を使用して中和し、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得て(１.０ｇ)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 391 実測値: m/z = 391, Rt = 1.18 min (84%)。
【０３８８】
中間体１４２２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボン酸および３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボン酸の：１：１混合物
４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−カルボキシミドアミド(中間体１に準じる方法で製造、５００mg、１.９３mmol)および２,３−ピリジンジカルボン酸無水物(２９０mg、１.９２mmol)を、ピリジン(１０mL)中、８０℃で１８時間撹拌し、さらに１当量の２,３−ピリジンジカルボン酸無水物を添加し、混合物をさらに８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、１：１  混合物の表題化合物を得た(１３５mg、１８％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 392; 実測値: m/z = 392, Rt = 1.52および1.58 min (45および53%)。
【０３８９】
中間体１４３：２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボン酸
中間体１４７の製造由来の水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製の酸異性体混合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を得た(１２０mg、３％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 391; 実測値: m/z = 391, Rt = 1.62 (100%)。
【０３９０】
中間体１４４：３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボン酸
３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボン酸を、中間体１４３に記載のものと同じ混合物から製造し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題化合物を得た(１６０mg、４％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 391; 実測値: m/z = 391 1.55 (100%)。
【０３９１】
中間体１４５：(３：１)混合物の３−(メトキシカルボニル)ピリジン−２−カルボン酸および２−(メトキシカルボニル)ピリジン−３−カルボン酸
２,３−ピリジンジカルボン酸無水物(５ｇ、３３.１１mmol)をＭｅＯＨ(２５mL)に溶解し、混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、表題混合物を白色固体として得た(６ｇ、定量的)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 182; 実測値: m/z = 182, Rt = 0.75 min (94%)。
【０３９２】
中間体１４６：(１：１.２５)混合物の２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボン酸および３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボン酸
３：１  混合物のメチル２−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−３−カルボキシレートおよびメチル３−(３−{４−アミノ−６−[メチル(フェニル)アミノ]−１,３,５−トリアジン−２−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピリジン−２−カルボキシレート(中間体１４７、１.４ｇ、３.４６mmol)を１：１  混合物のＭｅＯＨ：ＴＨＦ(４０mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１４mL)を添加し、混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し(ｐＨ１−２)、ＥｔＯＡｃ(４×５０mL)で抽出した。併せた有機層を水(５０mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｃ)で精製して、表題混合物を得た(１３５mg)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 391; 実測値: m/z = 391, Rt = 1.51および1.56 min (59および41%)。
【０３９３】
中間体１５８：６−クロロ−２−Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−２−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
６−クロロ−２−Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(中間体１５９、０.５２ｇ、２.１７mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、０℃で、窒素下、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０８６９ｇ、２.１７mmol)を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、ヨードメタン(０.３ｇ、２.１７mmol)を添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣで、１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出して精製して、表題化合物を得た(０.０８９ｇ、１６％収率)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 255 実測値: m/z = 255, Rt = 1.52 min (74%)。
【０３９４】
中間体１６３：Ｎ−(２−メトキシエチル)アニリン
フェニルボロン酸(５ｇ、４１.０mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、酢酸銅(II)(０.７８ｇ、４.１mmol)を添加し、混合物を５分間、室温で撹拌した。２−メトキシエタナミン(３.０８ｇ、４１.０mmol)を添加し、混合物を４０℃で１９時間撹拌した。混合物をシリカプラグを通し、ＦＣＣで、１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出して精製して、表題化合物を得た(１.０６５ｇ、１７％収率)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 152 実測値: m/z = 152, Rt = 1.08 min (87%)。
【０３９５】
中間体１６８：メチル５−アミノピリジン−２−カルボキシレート
５−アミノピリジン−２−カルボン酸(１.６０ｇ、１１.６mmol)をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、濃硫酸(１.７mL、１２.８mmol)を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮し、１Ｍ  重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た(１.８１３ｇ、定量的)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 153 実測値: m/z = 153, Rt = 0.35 min (MSで)。
【０３９６】
中間体１６９：５−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−２−カルボニルクロライド
５：１  ＭｅＯＨ：水混合物(３mL)中のメチル５−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−２−カルボキシレート(０.３１３ｇ、１.４１mmol)、水酸化カリウム(０.０７６ｇ、１.３５mmol)の混合物を室温で１時間撹拌した。さらに水酸化カリウム(０.０１５ｇ、０.２６７mmol)の水(０.２mL)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、２回トルエンと共沸蒸留して、カリウム５−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−２−カルボキシレート中間体(４０４mg  １００％)を得た。この中間体のフラクション(０.１７３ｇ、０.７０６mmol)を塩化オキサリル(４mL)に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固し、さらに精製することなく次工程に使用した。
【０３９７】
中間体１７１：６−(テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ)−ニコチン酸
６−クロロ−ニコチン酸(４１５mg、２.５９mmol)に、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン(４６８mg、５.１６mmol)、水酸化カリウム(５７９mg、１０.３mmol)およびＤＭＳＯ(５mL)を添加した。混合物を１２０℃で２４時間加熱した。さらに水酸化カリウム(５７９mg)および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン(４６８mg)を添加し、混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１３mL)でｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。併せた抽出物を水(５×２０mL)、飽和塩水(２×２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により表題化合物を橙色固体として得て、それを高真空下で乾燥させて、痕跡量の溶媒を除去した(２０９mg、３９％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 210; 実測値: m/z = 210, Rt = 1.32min (100%)。
【０３９８】
中間体１７３：６−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロピリジン−３−カルボン酸(１.００ｇ、６.３４７mmol)、シクロプロピルメタノール(０.７５９mL、９.５２０mmol)および水酸化カリウム(１.４２４ｇ、２５.３９mmol)をＤＭＳＯ(２５mL)に溶解し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、１Ｍ塩酸でｐＨ４〜５に酸性化した。得られた沈殿を真空下に濾別して、表題化合物を得た(１.０７９ｇ、８８％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 193 実測値: m/z = 194, Rt = 1.95 min (96%)。
【０３９９】
中間体１７４：６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−カルボン酸
６−クロロピリジン−２−カルボン酸(１.００ｇ、６.３４７mmol)、２,２,２−トリフルオロエタン−１−オール(０.６８３mL、９.５２０mmol)および水酸化カリウム(１.４２４ｇ、２５.３８７mmol)をＤＭＳＯ(２５mL)に溶解し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を水酸化カリウム(０.３５６ｇ、６.３４７mmol)で再処理し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を２,２,２−トリフルオロエタン−１−オール(１.３６７mL、１９.０４０mmol)および水酸化カリウム(０.３５６ｇ、６.３４７mmol)で再処理し、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をさらに水酸化カリウム(０.３５６ｇ、６.３４７mmol)および２,２,２−トリフルオロエタン−１−オール(０.６８３mL、９.５２０mmol)で再処理し、混合物を室温で７２時間撹拌した。水(１０mL)を添加し、１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した。水性物をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出し、有機層を塩水(１５mL)で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、褐色ガム状物を得た。粗製の物質をＦＣＣ(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：１０)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１.２６ｇ、９０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 222 実測値: m/z = 222, Rt = 1.71 min (79%)。
【０４００】
中間体１７５：４−(メトキシメチル)ピペリジンヒドロクロライド
４Ｍ  塩化水素の１,４−ジオキサン溶液(８０７μL、３.２３mmol)をｔｅｒｔ−ブチル４−(メトキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１７６、７４mg、０.３２３mmol)に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固して、表題化合物を得た(４７.７mg、８９％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 130 実測値: m/z = 130, Rt = 0.24 min。
【０４０１】
次の中間体を中間体１７５に記載の方法に従い製造した。
【表１８７】
2013537180.tif 000209
【表１８８】
2013537180.tif 000210
【表１８９】
2013537180.tif 000211
【０４０２】
中間体１７６：ｔｅｒｔ−ブチル４−(メトキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.３００ｇ、１.３９５mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０６７ｇ、１.６７４mmol)の無水ＤＭＦ(２.５mL)の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ヨードメタン(８６μL、１.３９５mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０６７ｇ、１.６７４mmol)およびヨードメタン(８６μL、１.３９５mmol)で再処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、ＤＣＭ溶液に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１)で精製して、表題化合物を得た(０.０７４ｇ、２３％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 229 実測値: m/z = 174 (MH+- tBu) Rt = 1.98 min (99%)。
【０４０３】
次のエーテル類を中間体１７６に準じる方法で製造した。
【表１９０】
2013537180.tif 000212
【０４０４】
中間体１７８：ｔｅｒｔ−ブチル４−(フェノキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.３００ｇ、１.３９３mmol)、フェノール(０.１２２mL、１.３９３mmol)、トリフェニルホスフィン(０.４４０ｇ、１.６７２mmol)およびＮ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]イミノ}(ｔｅｒｔ−ブトキシ)ホルムアミド(０.３９０ｇ、１.６７２mmol)をＴＨＦ(４mL)中で併せ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１)で精製して、白色固体を得た。これをさらにジエチルエーテルでの摩砕により精製して、表題化合物を得た(０.２８９ｇ、７１％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 292 実測値: m/z = 235 (MH+- tBu), Rt = 2.44 min (71%)。
【０４０５】
中間体１７９：４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジンヒドロクロライド
４Ｍ  塩化水素の１,４−ジオキサン溶液(２.４８mL、９.９３mmol)をｔｅｒｔ−ブチル４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１８０、０.２８９ｇ、０.９９３mmol)に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固して、表題化合物を得た(０.１３６ｇ、５９％)。方法B HPLC-MS: MH+(HCl塩) 計算値 m/z = 198 実測値: m/z = 198, Rt = 0.72分間。
【０４０６】
中間体１８０：ｔｅｒｔ−ブチル４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.３００ｇ、１.３９３mmol)、２,２,２−トリフルオロエタン−１−オール(１.００mL、１３.９３５mmol)、トリフェニルホスフィン(０.４４０ｇ、１.６７２mmol)およびＮ−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]イミノ}(ｔｅｒｔ−ブトキシ)ホルムアミド(０.３９０ｇ、１.６７２mmol)をＴＨＦ(１０mL)中で併せ、室温で３６時間撹拌し、７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１)で精製して、表題化合物を得た(０.１９２ｇ、５０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 297 実測値: m/z = 242 (MH+- tBu), Rt = 2.25 min (100%)。
【０４０７】
次のトリフルオロエトキシーテル類を中間体１８０に準じる方法で製造した。
【表１９１】
2013537180.tif 000213
【０４０８】
中間体１８３：ｔｅｒｔ−ブチル４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
２,２,２−トリフルオロエタン−１−チオール(０.１５１mL、１.６３６mmol)を水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０６５ｇ、１.６３６mmol)の無水ＤＭＦ(３mL)懸濁液に０℃で滴下した。ｔｅｒｔ−ブチル４−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１８１、０.３２０ｇ、１.０９１mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗製の物質をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、２０：８０)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.２８８ｇ、８２％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 313 実測値: m/z = 257 (Mマイナスtert−ブチル), Rt = 2.28 min (97%)。
【０４０９】
中間体１８５：ｔｅｒｔ−ブチル４−[(フェニルスルファニル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(フェニルスルファニル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１８１、０.３２０ｇ、１.０９１mmol)およびチオフェノール(０.１１７mL、１.１４５mmol)から、中間体１８３に記載の方法に従い製造して、表題化合物を得た(０.４８３ｇ)。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (5H, m), 4.10 (2H, m), 2.83 (2H d), 2.64 (2H, t), 1.84 (2H, d), 1.63 (1H, m), 1.44 (9H, s)および1.17 (2H, m)。
【０４１０】
中間体１８７：ｔｅｒｔ−ブチル４−[(プロパン−２−イルスルファニル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(プロパン−２−イルスルファニル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１８１、０.３２０ｇ、１.０９１mmol)およびナトリウムプロパンチオーレート(０.１６１ｇ、１.６３６mmol)から、中間体１８３に記載の方法に従い製造して、表題化合物を得た(０.１８０ｇ、６０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 274 実測値: m/z = 218 (M - tert-Bu), Rt = 2.51 min。
【０４１１】
中間体１８８：６−{[(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)オキシ]メチル}ピリジン−３−カルボン酸
１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(０.４０６mL、４.４８３mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(０.２３９ｇ、５.９７７mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)懸濁液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。メチル６−(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピリジン−３−カルボキシレート(中間体１８９、０.７３３ｇ、２.９８９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間および室温で３日間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１５mL)で抽出した。水性抽出物を併せ、ＥｔＯＡｃ(１×１０mL)で洗浄した。有機相を廃棄し、水相を２Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色粗製の残渣を。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２)で精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た(０.３４５ｇ、４６％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 250 実測値: m/z = 250, Rt = 1.61 min (89%)。
【０４１２】
次のエーテル類を中間体１８８に準じる方法で、適宜８０℃まで加熱して製造した。
【表１９２】
2013537180.tif 000214
【０４１３】
中間体１９０：メチル６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−カルボキシレート
塩化カルシウム(２２.７ｇ、２０４.９mmol)を、ジメチルピリジン−２,５−ジカルボキシレート(１０.０ｇ、５１.２mmol)の１：２  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(３００mL)混合物中の懸濁液に添加した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(４.８５ｇ、１２８.１mmol)を少しずつ添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、１８時間撹拌した。さらに２.５当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらにＴＨＦ(１００mL)およびＭｅＯＨ(１００mL)を添加し、混合物を〜１５時間撹拌した。さらに２.５当量の水素化ホウ素ナトリウム(新しいバッチ)を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を氷水にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ(〜２００mL)で希釈した。白色固体を濾過し、廃棄した。濾液からの相を分離し、有機相を水(３×１００mL)で洗浄した。水性洗浄液を併せ、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で再抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(５.８ｇ、７３％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 168 実測値: m/z = 168, Rt = 0.91 min (100%)。
【０４１４】
中間体１９４：メチル６−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−カルボキシレート
メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ)(３.０３mL、３.０３mmol)溶液を、メチル６−ホルミルピリジン−３−カルボキシレート(中間体１９５、０.５０ｇ、３.０３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、水(２０mL)を添加した。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(０.４０７ｇ、７４％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 182 実測値: m/z = 182, Rt = 1.11 min (98%)。
【０４１５】
中間体１９５：メチル６−ホルミルピリジン−３−カルボキシレート
Dess-Martinペルヨージナン(２.５４ｇ、５.９８mmol)を、メチル６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−カルボキシレート(中間体１９０、１.００ｇ、５.９８mmol)のＤＣＭ(７５mL)溶液に室温で添加いｓた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＤＣＭ(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウムの１：１混合物(３×７５mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発させて、表題化合物を得た(１.０２ｇ、１０５％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 166 実測値: m/z = 166, Rt = 1.44 min (62%)。
【０４１６】
中間体１９８：４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL、２０.０mmol)をｔｅｒｔ−ブチル４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１９９、０.７５ｇ、２.７７mmol)のジオキサン(３mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発乾固して、表題化合物を薄桃色粘性固体として得た(０.７ｇ、１２５％)。方法B HPLC-MS: MH+(遊離塩基化) 計算値 m/z = 170 実測値: m/z = 170, Rt = 0.87 min。
【０４１７】
中間体１９９：ｔｅｒｔ−ブチル４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール(０.５００ｇ、２.３２２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(０.１８６ｇ、４.６４５mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５mL)懸濁液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間、室温で１０分間撹拌し、再び冷却し、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.２２７mL、２.３２２mmol)を滴下した。反応混合物を０℃で１０分間、室温で１時間、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(６０ml)で希釈し、水(３×２０mL)で洗浄した。水性洗浄液を併せ、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で再抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た(０.６１４ｇ、９８％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 270 実測値: m/z = 214 (MH+- tBu), Rt = 2.33 min (83%)。
【０４１８】
中間体２０２：４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピペリジン
トリフルオロ酢酸(１.１５mL)をｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２０３に準じる方法で製造、１.１４ｇ、４.０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下濃縮し、粗製の残渣を水に溶解し、生成物をジエチルエーテル(２回)で抽出した。水相を固体炭酸カリウムを使用してｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭ(４回)で抽出した。有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を得た(６１０mg、８３％)。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 3.84 (2H, q), 3.53 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.61 (2H, m), 1.76 (2H, m)および1.54 (2H, s)。
【０４１９】
中間体２０４：メチル１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(１.０ｇ、７.９４mmol)をＤＭＦ(２５mL)に溶解し、炭酸セシウム(１２.９ｇ、３９.７mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、２,２,２−トリフルオロエチルメタンスルホネート(２.４mL、１９.８mmol)を徐々に添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(３×１０mL)で洗浄し、真空下濃縮した。残渣をＦＣＣで、ヘキサン続いて０.５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(０.３１２ｇ、１９％)。方法D HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 209 実測値: m/z = 209, Rt = 2.08 min (98%)。
【０４２０】
中間体２０５：メチル１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを、中間体２０４に記載のものと同じ混合物から製造して、表題化合物を黄色油状物として得た(０.０６３ｇ、４％)。方法D HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 209 実測値: m/z = 209, Rt = 1.26 min (96%)。
【０４２１】
中間体２０６：６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロピリジン−３−カルボン酸(６.０ｇ、３８.１mmol)、２,２,２−トリフルオロエタノール(８.２mL、１１４.２mmol)および水酸化カリウム(１０.７ｇ、１９０.４mmol)のＤＭＳＯ(５０mL)中の混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、室温で２日間静置した。さらに２当量の水酸化カリウムおよび１.５当量の２,２,２−トリフルオロエタノールを添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。混合物をクリーム色沈殿が出現するまで濃ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿を濾過により回収し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３回および塩水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して、表題化合物をクリーム色固体として得た(６.９ｇ、８２％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 222 実測値: m/z = 222, Rt = 1.24 min (98%)。
【０４２２】
中間体２０７：６−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピリジン−３−カルボン酸
６−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピリジン−３−カルボニトリル(中間体２０８、１８９mg、０.９４５mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、水酸化カリウム(２６５mg、４.７２mmol)を添加した。溶液を１００℃で６時間加熱し、さらに水酸化カリウム(５３mg、０.９４mmol)を添加した。さらに３時間、１０５℃で撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、水(２０mL)に再溶解した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を明褐色固体として得た(１８３mg、８９％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 220; 実測値: m/z = 220, Rt = 1.12 min (91%)。
【０４２３】
中間体２０８：６−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピリジン−３−カルボニトリル
６−メチル−ニコチノニトリル(１１８mg、１.０mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃で、窒素下リチウムジイソプロピルアミン(ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、５５０μL、１.１mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で５分間温め、−７８℃に再冷却した。１,１,１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン(５２４mg、２.５mmol)を溶液に滴下し、反応混合物を室温に温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水で反応停止させ、得られた溶液をＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(１９１mg、９５％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 201; 実測値: m/z = 201, Rt = 1.22 min (86%)。
【０４２４】
中間体２０９：６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピリジン−３−カルボン酸
メチル６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピリジン−３−カルボキシレート(中間体２１０、３４５mg、１.３７mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.３７mL、２.７４mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固した。残った残渣を水(２０mL)に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４.５に酸性化し、ＤＣＭ(３×２５mL)で抽出した。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(３００mg、９３％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 238; 実測値: m/z = 238, Rt = 1.35 min (98%)。
【０４２５】
中間体２１０：メチル６−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピリジン−３−カルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、９０mg、２.２５mmol)の無水ＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃で、２,２,２−トリフルオロ−エタンチオール(２００μL、２.２５mmol)を窒素下に滴下した。得られた溶液を１５分間撹拌し、６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル(２５７mg、１.５mmol)の無水ＴＨＦ(４０mL)溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、撹拌をさらに３時間続けた。溶液を水で０℃で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機物を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、シリカクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た(３７０mg、９８％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 252; 実測値: m/z = 252, Rt = 1.41 min (94%)。
【０４２６】
中間体２１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−(３,３,３−トリフルオロプロピリデン)ピペリジン−１−カルボキシレート
トリフェニル(３,３,３−トリフルオロプロピル)ホスファニウムブロマイド(中間体２１３、９７２mg、２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で、窒素下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２３５mg、２.１mmol)を添加した。得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９８mg、２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加した。溶液をさらに１時間、０℃で撹拌し、蒸発乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(２５mL)に溶解し、水(２×２５mL)で洗浄した。併せた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の固体をジエチルエーテル(５０mL)に溶解し、濾過して不溶性不純物を除去した。濾液を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(３,３,３−トリフルオロプロピリデン)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２１２、０.９９ｇ、トリフェニルホスフィンが不純物として検出)を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０４２７】
中間体２１３：トリフェニル(３,３,３−トリフルオロプロピル)ホスファニウムブロマイド
１,１,１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパン(３ｇ、０.０１３３mol)のトルエン(２０mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(３.５１ｇ、０.０１３３mol)を添加した。得られた懸濁液を９０℃で２８時間加熱し、ｒｔに冷却した。反応混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテル(１００mL)中で５分間音波処理した。得られた白色沈殿を濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体として得た(３.８９ｇ、６０％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 359 (遊離塩); 実測値: m/z = 359, Rt = 1.06 min (100%)。
【０４２８】
中間体２１４：５−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−カルボン酸
５−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(中間体２１５、０.１２ｇ、０.６２２mmol)をＥｔＯＨ(２mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(３５％ｗ／ｗ)(２mL)を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温で２日間静置した。ＥｔＯＨを真空下に除去した。得られた白色沈殿を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、トルエンと共沸蒸留し、高真空下で６時間乾燥させて、表題化合物を得た(１２０mg、９０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 193; 実測値: m/z = 193, Rt = 1.21 min (98%)。
【０４２９】
中間体２１５：５−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−２−カルボニトリル
シクロプロピルメタノール(０.１２０mL、１.５０４mmol)を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(０.０７２ｇ、１.８０５mmol)のＤＭＦ(４mL)懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、４−クロロベンゾニトリル(０.１３９ｇ、１.００２mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(３回)。有機抽出物を併せ、水(２回)、塩水(２回)で洗浄し、乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜８５：１５)で精製して、表題化合物を得た(０.１２０ｇ、６９％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 175; 実測値: m/z = 175, Rt = 1.73 min (100%)。
【０４３０】
中間体２１６：６−エトキシピリジン−３−カルボン酸
水酸化カリウム粉末(０.３７３ｇ、１２.００５mmol)およびＥｔＯＨ(０.３mL、６.００２mmol)を６−クロロピリジン−３−カルボン酸(０.４７３ｇ、３.００１mmol)のＤＭＳＯ(１２mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で２１時間加熱し、室温に冷却した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を得た(３５６mg、７１％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 168; 実測値: m/z = 168, Rt = 1.50 min (95%)。
【０４３１】
次のアルコキシピリジン類を中間体２１６に準じる方法で製造した。
【表１９３】
2013537180.tif 000215
【０４３２】
中間体２２２：５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−カルボン酸
メチル５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−カルボキシレート(中間体２２３、０.６５０ｇ、２.７７mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(３.４６mL、６.９３mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水性懸濁液を２Ｍ  塩酸水溶液(３.５mL)の添加により中和した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.１７９mg、２９％)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.41 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.59 (1H, dd)および4.77 (2H, q)。
【０４３３】
中間体２２３：メチル５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート(中間体２２４、０.６１０ｇ、３.５９mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、炭酸セシウム(１.４０ｇ、４.３１mmol)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(１.０ｇ、４.３１mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物ＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(１５mL)に分配し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗製の物質をＦＣＣで、０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.６５２ｇ、７７％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 4.41 (2H, q)および3.93 (3H, s)。
【０４３４】
中間体２２４：メチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート
６−ヒドロキシピコリン酸(０.５００ｇ、３.５９mmol)をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、、０℃で窒素下に冷却した。塩化チオニル(０.６５１mL、８.９８mmol)を滴下し、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ＴＬＣで反応が示されなかったため、さらに塩化チオニル(０.７８１mL、１０.７７mmol)を添加し、混合物を７５℃で８時間加熱した。混合物を真空下濃縮して、表題化合物を白色固体として得て(０.６８５ｇ)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。ＮＭＲは約２５％未反応５−ヒドロキシピコリン酸を示した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.44 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.02 (1H, dd)および4.09 (3H, s)。
【０４３５】
中間体２２５：５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−２−カルボン酸
粉末化水酸化カリウム(０.３３１ｇ、５.９０mmol)をＥｔＯＨ(２mL)に溶解し、５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−２−カルボニトリル(中間体２２６、０.２５５ｇ、１.１８mmol)に添加した。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。冷却の後、残渣を水(３mL)に溶解し、１０％塩酸水溶液添加によりｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色ガム状物として得て(０.２５２ｇ、９１％)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 236 実測値: m/z = 236, Rt = 0.83 min (82%)。
【０４３６】
中間体２２６：５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン(中間体２２７、０.５３７ｇ、２.３８mmol)をＤＭＦ(６mL)に溶解し、亜鉛シアニド(０.２７９ｇ、２.３８mmol)を添加した。混合物を窒素流下、１０分間撹拌することにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２７５ｇ、０.２４mmol)およびさらにＤＭＦ(２mL)を添加し、混合物を１００℃で封管中６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)に分配し、有機層をさらに水(２×５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た。これをＦＣＣで、０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.２５５ｇ、５０％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 4.72 (2H, s)および3.89 (2H, q)。
【０４３７】
中間体２２７：２−クロロ−５−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピリジン
(６−クロロピリジン−３−イル)メタノール(１.０ｇ、６.９７mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.８６０ｇ、７.６６mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(１.７８ｇ、７.６６mmol)を氷冷しながら滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(５０mL)を添加し、有機層を分離し、水層をｐＨ６に中和した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。これをＦＣＣで、０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.５３７ｇ、３４％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 4.61 (2H, s)および3.82 (2H, q)。
【０４３８】
中間体２２８：６−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロニコチン酸(０.５００ｇ、３.１７mmol)、粉末化水酸化カリウム(０.７１２ｇ、１２.６９mmol)およびシクロヘキサノール(０.６３６ｇ、６.３５mmol)をＤＭＳＯ(１２mL)中で併せ、封管中、１００℃で１８時間、１２０℃で２１時間加熱した。混合物を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。混合物を室温で一夜静置し、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た(０.３８９ｇ、５５％)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.76 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 5.11 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.47 (2H, m)および1.38 (1H, m)。
【０４３９】
中間体２２９：６−[(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロニコチン酸(０.５００ｇ、３.１７mmol)、粉末化水酸化カリウム(０.７１２ｇ、１２.６９mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(０.７２４ｇ、６.３５mmol)をＤＭＳＯ(１２mL)中で併せ、封管中、１００℃で１８時間加熱した。混合物を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。混合物を室温で一夜静置し、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た(０.５２７ｇ、７１％)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.82 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 5.96 (1H, m)および1.52 (3H, d)。
【０４４０】
中間体２３０：６−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−３−カルボン酸
メチル６−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(中間体２３１、０.２４０ｇ、０.９１mmol)をＥｔＯＨ(７.５mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.３７mL、２.７４mmol)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を最少量まで濃縮し、２Ｍ塩酸の添加により酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、真空下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(０.１０２ｇ、４８％)。１H NMR (250 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.76 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.61 (2H, t)および2.71 (2H, m)。
【０４４１】
中間体２３１：エチル６−(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
３,３,３−トリフルオロプロパノール(０.３３８ｇ、２.９６mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、０℃で窒素下に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３３２ｇ、２.９６mmol)を添加し、混合物を５分間撹拌した。エチル６−クロロニコチネート(０.５００ｇ、２.６９mmol)を添加し、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。塩水(１０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。これをＦＣＣで、０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得て(０.２４０ｇ、３４％)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。ＮＭＲは約１５％未反応エチル６−クロロニコチネートを示した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.75 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 4.55 (2H, t), 4.31 (2H, q), 2.57 (2H, m)および1.33 (3H, t)。
【０４４２】
中間体２３４：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン(１.０ｇ、５.６４mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.３５ｇ、６.２１mmol)をＤＣＭ(３０mL)中で併せ、室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×３０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得て(１.７５９ｇ)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.50 (2H, d), 7.40 (2H, t), 7.31 (1H, t), 4.06 (2H, br s), 3.27 (2H, br s), 2.03 (2H, br s), 1.73 (2H, d)および1.51 (9H, s)。
【０４４３】
中間体２３５：６−(オキサン−４−イルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸
エチル６−(オキサン−４−イルオキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(中間体２３６、０.２３９ｇ、０.９５mmol)をＥｔＯＨ(５mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.４３mL、２.８５mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｍ  塩酸水溶液の添加によりｐＨ６に酸性化した。混合物をＤＣＭ、クロロホルム／イソプロパノールで抽出した。有機層を疎水性フリットを使用して分離し、真空下濃縮して、表題化合物を白色固体として得て(０.１６２ｇ、４７％)、それを次工程にさらに精製することなく直接使用した。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 224 実測値: m/z = 224, Rt = 1.06 min (91%)。
【０４４４】
中間体２３６：エチル６−(オキサン−４−イルオキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
オキサン−４−オール(０.３０２ｇ、２.９６mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、０℃に、窒素下冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３３２ｇ、２.９６mmol)を添加し、混合物を５分間撹拌した。エチル６−クロロニコチネート(０.５００ｇ、２.６９mmol)を添加し、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。水(５mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をＦＣＣで、５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.２３９ｇ、３５％)。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (1H, dd), 8.14 (1H, m), 6.73 (1H, dd), 5.25 (1H, m), 4.39 (2H, dq), 3.96 (2H, m), 3.60 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.81 (2H, m)および1.40 (3H, dt)。
【０４４５】
中間体２３８：ｔｅｒｔ−ブチル４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]ピペリジン−１−カルボキシレート
２,２,２−トリフルオロエタノール(０.１３３mL、１.４９mmol)をＤＭＦに溶解し、０℃に、窒素下冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０６０ｇ、１.４９mmol)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２３９、０.３２０ｇ、１.１５mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、水(１０mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、薄黄色油状物を得た。これをＦＣＣで、０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.１９７ｇ、５７％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 (2H, br s), 3.14 (2H, q), 2.98 (3H, m), 1.97 (2H, d), 1.52 (2H, m)および1.48 (9H, s)。
【０４４６】
中間体２４０：６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボン酸
エチル６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボキシレート(中間体２４１、０.０８９ｇ、０.３６mmol)をＥｔＯＨ(２mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(０.５３mL、１.０７mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ６に酸性化した。混合物を濃縮し、真空下に乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得て(０.１３６ｇ)、それを次工程にさらに精製することなく直接使用した。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 223 実測値: m/z = 223, Rt = 0.38 min (ELSで17%)。
【０４４７】
中間体２４１：エチル６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボキシレート
エチル６−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボキシレートを１−メチルピロリジン−３−オール(０.１６１ｇ、１.５９mmol)およびエチル６−クロロニコチネート(０.２６９ｇ、１.４５mmol)から中間体２３６に記載の方法に従い製造した。粗製の物質をＦＣＣで、０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.０８９ｇ、２５％)。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (1H, m), 8.13 (1H, dt), 6.74 (1H, m), 5.43 (1H, m), 4.39 (2H, dq), 2.82 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.04 (1H, m)および1.40 (3H, dt)。
【０４４８】
中間体２４２：６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−カルボン酸
メチル６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−カルボキシレート(中間体２４３、０.４５３ｇ、１.６２mmol)をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１.６２mL、３.２４mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾別し、真空下に乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(０.２４５ｇ、５７％)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.79 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 4.55 (2H, dd), 4.03 (2H, q)および4.01 (2H, dd)。
【０４４９】
中間体２４３：メチル６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−カルボキシレート
２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エタノール(０.４６２ｇ、３.２１mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３６０ｇ、３.２１mmol)を添加し、混合物を５分間撹拌し、メチル６−クロロニコチネート(０.５００ｇ、２.９１mmol)を添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。塩水(１０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得て、それをＦＣＣで精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.４５３ｇ、５６％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 4.50 (2H, t), 3.93 (2H, t), 3.87 (2H, q)および3.84 (3H, s)。
【０４５０】
中間体２４５：ｔｅｒｔ−ブチル４−(プロパン−２−イルスルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２３９、０.３２０ｇ、１.１５mmol)およびナトリウム２−プロパンチオーレート(０.１４７ｇ、１.５０mmol)をＤＭＦ(３mL)中で併せ、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。これをＦＣＣで、０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.１７９ｇ、６０％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (2H, br s), 2.94 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.77 (1H, m), 1.83 (2H, d), 1.42 (2H, m), 1.38 (9H, s)および1.20 (6H, d)。
【０４５１】
中間体２４７：ｔｅｒｔ−ブチル４−(プロパン−２−スルフィニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(プロパン−２−イルスルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体２４５に準じる方法で製造、０.１６０ｇ、０.６２mmol)をＤＣＭ溶液(３mL)に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−クロロペル安息香酸(０.１３８ｇ、０.６２mmol)を添加し、混合物を室温に温め、１７時間撹拌した。さらにｍ−クロロペル安息香酸(０.０４０ｇ、０.１８mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、ＦＣＣで、５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配、１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出して精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.１２４ｇ、７３％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 276 実測値: m/z = 298 (M+Na), Rt = 1.14 min (100%)。
【０４５２】
中間体２４８：４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]安息香酸
メチル４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ベンゾエート(中間体２４９、１.０５ｇ、４.２３mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(６.４mL、１２.６９mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦ(２mL)を添加し、混合物を室温で週末の間撹拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣を２Ｍ塩酸の添加により酸性化した。混合物を少量の水で希釈し、ＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(０.９７４ｇ、９８％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (2H, d), 7.49 (2H, d), 4.79 (2H, s)および3.91 (2H, q)。
【０４５３】
中間体２４９：メチル４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ベンゾエート
２,２,２−トリフルオロエタノール(０.３５mL、４.８０mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、０℃に、窒素下冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.１９２ｇ、４.８０mmol)を滴下し、混合物を１０分間撹拌した。メチル４−(ブロモメチル)ベンゾエートのＴＨＦ(３mL)溶液を添加し、混合物を室温に温め、５０℃で３時間加熱した。混合物を水(１５mL)およびＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を１Ｍ塩酸で中和した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮して、表題化合物を無色油性残渣として得た(１.０５ｇ、９７％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (2H, d), 7.33 (2H, d), 4.64 (2H, s), 3.83 (3H, s)および3.77 (2H, q)。
【０４５４】
中間体２５０：６−(２,２−ジフルオロエトキシ)ピリジン−３−カルボン酸
粉末化水酸化カリウム(７１２mg、１２.７mmol)を６−クロロニコチン酸(５００mg、３.１７mmol)および２,２−ジフルオロエタノール(５２０mg、６.３５mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)中の混合物に添加し、混合物を１２０℃で１４時間撹拌した。さらに２当量の２,２−ジフルオロエタノールおよび水酸化カリウムを添加し、混合物を２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し(ｐＨ１に)、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機層を水(２×２５mL)、塩水(５０mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た(６２０mg、９６％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 204; 実測値: m/z = 204, Rt = 1.54 min (90%)。
【０４５５】
中間体２５１：(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン
(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン(中間体２５２、３６０mg、１.２６mmol)および水酸化パラジウム炭素(２０ｗｔ.％、１０８mg、０.１５mmol)をＥｔＯＨ(９５mL)中で併せ、混合物を５０℃で４バール水素雰囲気下、１８時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、新鮮な触媒を濾液に添加し、混合物を６０℃で４バールの水素雰囲気下、１４時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を油状物として得た(２０３mg、８２％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 196; 実測値: m/z = 196, Rt = 0.23 min (MSで)。
【０４５６】
次の中間体を中間体２５１に準じる方法で製造した。
【表１９４】
2013537180.tif 000216
【０４５７】
中間体２５２：(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−６−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン
メタンスルホニルクロライド(３２０μL、４.１３mmol)を[(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]メタノール(中間体２５３、６００mg、２.９５mmol)およびトリエチルアミン(６２０μL、４.４３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(２０mL)を添加した。混合物をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層を水(２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、所望のメシレート中間体を得た。２,２,２−トリフルオロエタノール(２５５μL、３.５４mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１４１mg、３.５４mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を０℃で３０分間撹拌し、メシレート中間体のＤＭＦ(５mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(４×５０mL)で抽出した。併せた有機層を水(３×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得た(３６０mg、４２％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 286; 実測値: m/z = 286, Rt = 1.24 min (73%)。
【０４５８】
中間体２５３：[(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]メタノール
リチウムアルミニウムハイドライド(５.６ｇ、１４７.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)溶液、エチル(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート(中間体２５４、１０ｇ、３６.６mmol)に０℃で滴下し、混合物を室温に温め、７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(５mL)、水(１mL)で反応停止させ、１時間撹拌した。残渣を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(７.７ｇ、定量的)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 204; 実測値: m/z = 204, Rt = 0.67 min (60%)。
【０４５９】
中間体２５４：エチル(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
エチル５−ベンジル−４,６−ジオキソ−１Ｈ,３ａＨ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,６ａＨ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレート(中間体２５５、４０ｇ、１３２.９mmol)を、５００mLフラスコ中、１９０℃で加熱した。窒素放出後、さらにエチル５−ベンジル−４,６−ジオキソ−１Ｈ,３ａＨ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,６ａＨ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレート(３×１０ｇ)を滴下し、混合物を３０分間、ガス発生が止むまで加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色固体として得た(２６.１ｇ、４０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 274; 実測値: m/z = 274, Rt = 1.96 min (82%)。
【０４６０】
中間体２５５：エチル５−ベンジル−４,６−ジオキソ−１Ｈ,３ａＨ,４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,６ａＨ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレート
エチルジアゾアセテート(３０.３mL、２８８.５mmol)を３０分間かけて、Ｎ−ベンジルマレイミド(４９.５ｇ、２６４.７mmol)のジエチルエーテル(３００mL)溶液に滴下し、混合物を４日間、室温で撹拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテル(１００mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(７２ｇ、９０％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 302; 実測値: m/z = 302, Rt = 1.74 min (83%)。
【０４６１】
中間体２６８：ｔｅｒｔ−ブチル４−{[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
２,２,２−トリフルオロエタン−１−チオール(４７１μL、３.４１mmol)を水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.０６５ｇ、１.６３６mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)懸濁液に０℃で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(中間体１８１に準じる方法で製造、１ｇ、３.４１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得た(１.１３ｇ、定量的)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 314 実測値: m/z = 258 (MH+- tBu), Rt = 2.39 min (98%)。
【０４６２】
中間体２７０：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−フェノキシピロリジン−１−カルボキシレート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(１.１９ｇ、５.８７mmol)をｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(１ｇ、５.３４mmol)、フェノール(０.５ｇ、５.３４mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.５ｇ、５.８mmol)のＴＨＦ(１４mL)中の氷冷混合物に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで２回摩砕した。得られた固体を濾別し、廃棄した。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣで、１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出して精製して、表題化合物を得た(０.８９３ｇ、６３％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 208 実測値: m/z = 208, Rt = 2.20 min (91%)。
【０４６３】
中間体２７２：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−フェノキシピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−フェノキシピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(０.４３ｇ、２.２８６mmol)から、中間体２７０に記載の方法に従い製造して、表題化合物を得た(０.３１２ｇ、５１％収率)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 208 実測値: m/z = 208, Rt = 2.20 min (100%)。
【０４６４】
中間体２７４：ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピロリジン−１−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(２.９６ｇ、１２.８３mmol)をｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート(２ｇ、１０.７０mmol)、２,２,２−トリフルオロエタノール(１０.７０ｇ、１０６.９５mmol)およびトリフェニルホスフィン(３.３７ｇ、１２.８３mmol)のＴＨＦ(２４mL)中の氷冷混合物に添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＦＣＣで、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で溶出して精製した。回収した白色固体をヘプタンで洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を得て(１.２６３ｇ、４４％)、それをさらに精製することなく使用した。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 270 実測値: m/z = 214 (Mマイナスｔｅｒｔ−ブチル), Rt = 2.02 min (82%)。
【０４６５】
中間体２７５：６−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−３−カルボン酸
６−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]ピリジン−３−カルボン酸を、６−スルファニルピリジン−３−カルボン酸(０.５ｇ、３.２２mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(０.４４ｇ、３.２２mmol)から、中間体２７６に記載の方法に従い製造して、表題化合物を得た(０.５２１ｇ、６１％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 210 実測値: m/z = 210, Rt = 1.77 min (79%)。
【０４６６】
中間体２７６：６−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルファニル]ピリジン−３−カルボン酸
撹拌中の６−スルファニルピリジン−３−カルボン酸(０.５ｇ、３.２２mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)溶液に、０℃で、酢酸ナトリウム(０.２６ｇ、３.２２mmol)および１,１,１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン(０.７２ｇ、３.２２mmol)を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を真空下濃縮し、水を添加し、混合物を酢酸を使用してｐＨ４に酸性化した。得られた黄色沈殿を濾過により回収し、ＦＣＣで、２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製して、表題化合物を得た(０.４５９ｇ、５７％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 252実測値: m/z = 252, Rt = 1.84 min (91%)。
【０４６７】
中間体２７９：５−(２,２,２−トリフルオロエチルアミノ)−ピリジン−２−カルボン酸
５−(２,２,２−トリフルオロエチルアミノ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体２８０、７５mg、０.３２０mmol)をＴＨＦ(０.７５mL)および水(０.２５mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物(２７mg、０.６４０mmol)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し(５mL)、１Ｍ  ＨＣｌの添加により約ｐＨ４とし、ＤＣＭ(４×９mL)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(５１mg、７２％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 221; 実測値: m/z = 221, Rt = 1.30 min (100%)。
【０４６８】
中間体２８０：５−(２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メチル５−アミノピリジン−２−カルボキシレート(中間体１６８、２００mg、１.３１mmol)および炭酸セシウム(６４２mg、１.９７mmol)を無水ＤＭＦ(２mL)に溶解し、窒素下、１０分間撹拌した。２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(２４６μL、１.７０mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに炭酸セシウム(６４２mg、１.９７mmol)および２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(２４６μL、１.７０mmol)を添加し、混合物を８５℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(３×２０mL)、塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(７５mg、２４％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 235; 実測値: m/z = 235, Rt = 1.76 min (84%)。
【０４６９】
中間体２８１：２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−４−カルボン酸
２−クロロピリジン−４−カルボン酸(２００mg、１.２７mmol)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３８１mg、３.８１mmol)および２,２,２−トリフルオロエタノール(２.６mL)を封管に窒素下で仕込み、１７０℃で３時間撹拌した。２,２,２−トリフルオロエタノール(１mL)を添加し、反応物を１７０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣を水(５mL)に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌを添加して、溶液をｐＨ５とし、混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。２Ｍ  ＨＣｌを水層に添加して、溶液をｐＨ３とし、混合物をＤＣＭ(４×６mL)で抽出した。併せた有機抽出物を塩水(５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(２１０mg、７５％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 222; 実測値: m/z = 222, Rt = 1.26 min (95%)。
【０４７０】
中間体２８２：２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
２−フルオロピリジン−３−カルボン酸(２００mg、１.４２mmol)を２,２,２−トリフルオロエタノール(２mL)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４７７mg、４.２５mmol)を添加した。混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を水(４mL)で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌを添加して、溶液をｐＨ４とし、混合物をＤＣＭ(３×４mL)で抽出した。２Ｍ  ＨＣｌを水層に添加して、溶液をｐＨ３とし、混合物をＤＣＭ(４×５mL)で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて、表題化合物を得た(１００mg、３２％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 222; 実測値: m/z = 222, Rt = 1.17 min (100%)。
【０４７１】
中間体２８３：３−(２−メトキシエトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(１５０mg、１.０６mol)、２−メトキシエタノール(１.５mL)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３５６mg、３.１８mmol)を封管中に、窒素下で仕込み、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を水(３mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを添加して、溶液をｐＨ５とし、混合物をＤＣＭ(２×５mL)で抽出した。１Ｍ  ＨＣｌを水層に添加して、溶液をｐＨ３とし、混合物をＤＣＭ(２×５mL)で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて、表題化合物を褐色ガム状物として得た(５４mg、２６％)。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 198; 実測値: m/z = 198, Rt = 0.29 min。
【０４７２】
中間体２８５：３−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(９５４mg、８.５１mmol)を、封管中に２,２,２−トリフルオロエタノール(４mL)および３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(４００mg、２.８４mmol)と仕込み、混合物を１３０℃で２６時間、１５０℃で４時間、および１２０℃で約１８時間加熱した。混合物を水(６mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×４mL)で洗浄し、それを廃棄した。１Ｍ  ＨＣｌを添加して溶液をｐＨ７とし、水性物をＤＣＭ(２×４mL)で抽出した。抽出工程を、上記のとおりｐＨ５、４および３で繰り返した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(３０５mg、４９％)。方法B HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 222; 実測値: m/z = 222, Rt = 0.73 min (100%)。
【０４７３】
中間体２８６：３−シクロブトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３５８mg、３.１９mmol)をシクロブタノール(０.５mL)に懸濁し、３−フルオロピリジン−２−カルボン酸(１５０mg、１.０６mmol)を添加し、反応物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下に蒸発させて、表題化合物を得て(１００％変換を想定)、それをさらに精製することなく次工程に使用した。方法C HPLC-MS: MH+計算値 m/z = 194; 実測値: m/z = 194, Rt = 0.83 min (100%)。
【０４７４】
中間体２９０：５−(２,２,２−トリフルオロエトキシメチル)−フラン−２−カルボン酸
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、６０mg、１.５０mmol)を２,２,２−トリフルオロエタノール(９９μL、１.３８mmol)の無水ＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を窒素下、２０分間撹拌した。５−クロロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル(２００mg、１.１５mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間、６０℃で３時間、１００℃で３時間撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３０mg、０.７５mmol)を窒素下に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３０mg、０.７５mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４×６mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(２×６mL)および塩水(６mL)で洗浄した。水性抽出物を併せ、２Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１とし、ＤＣＭ(５mL)で抽出した。併せた有機抽出物を水(３×６mL)、塩水(６mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させて、表題化合物を得て(１２３mg、４８％)、それをさらに精製することなく使用した。方法C HPLC-MS: (MH+) 計算値 m/z = 225; 実測値: m/z = 252, Rt = 1.15 min (97%)。
【０４７５】
中間体１２５、中間体１４８、中間体１６５および中間体２８４は存在しない。
【０４７６】
生物学的データ
全細胞電位固定電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学は、イオンチャネル機能および薬理学の試験のゴールドスタンダード方法と考えられる。この方法を使用して、ナトリウムチャネル電流を、安定に(または一過性に)目的のナトリウムチャネルサブタイプを発現する細胞で測定できる。この試験中の化合物の適用は、目的のイオンチャネルに影響する化合物の活性および有効性の機能的指標である。
【０４７７】
電気生理学的実験を、自動化または手動パッチクランプ方法で行う。この研究に適する自動化パッチクランプ装置はIon Works HT(MDS)、Ion Works Quattro(MDS)、PatchLiner(Nanion technologies)、Port-A-Patch(Nanion technologies)、QPatch(Sophion)またはあらゆる他の適当なプラットフォームを含む。
【０４７８】
自動化パッチクランプ装置で記録するために、目的の電位依存ナトリウムチャネルサブタイプを発現する細胞を、製造者により提供されるとおり、適当なチップに分配する(各々全細胞パッチを産生するための１個以上の開口部を含む記録チャンバーを１個を超えて含むプレート)。典型的に、全細胞穿孔パッチ配置を、ナトリウムチャネル上の自動化パッチクランプ電気生理学で化合物の薬理学をプローブするために使用する。各実験用の細胞外および細胞内緩衝剤は文献に従いまたは装置の製造者に従い製造する。試験化合物を含む試験溶液を、目的のナトリウムチャネルを発現する細胞に、典型的にロボットに組み込まれたピペッティングシステムを使用して適用する。
【０４７９】
電気生理学的試験はまた文献に記載の標準手動パッチクランプ方法の全細胞配置を使用しても実施できる(例えばPflugers Arch., 1981, 391(2), 85-100)。このアッセイにおいて、目的の電位依存ナトリウムチャネルタンパク質を発現する細胞を、慣用の微小潅流システムまたは自作潅流システムにより薬物に曝す。適当な電圧刺激プロトコールを使用して、電位依存ナトリウムチャネルを活性化する。
【０４８０】
適当な電圧刺激プロトコールを使用して、目的の電位依存ナトリウムチャネルタンパク質を活性化する。典型的刺激プロトコールは保持電位(すなわち−６５mV)から始まり、より陽性の脱分極試験パルス電位(すなわち−１０mV)および最後により陰性の過分極電位(すなわち−１００mV)までの連続電圧パルスを捜査する。目的の電位依存イオンチャネルの生物物理学およびチャネル配置の興味に従い、適用するパルスの電圧および期間ならびに捜査の全体的周波数は変わる。従って、刺激プロトコールを、主に不活性化状態でＮａｖ１.７チャネルを遮断する電位により化合物を評価するために割り当てた。他の電位依存ナトリウムチャネルメンバーを超える選択性を、チャネルの負の機能(すなわち心拍数またはニューロン発火)を反映するプロトコールにより評価した。
【０４８１】
電気生理学的試験はまた文献に記載の標準手動パッチクランプ方法の全細胞配置を使用しても実施できる(例えばPflugers Arch., 1981, 391(2), 85-100)。このアッセイにおいて、目的のヒト電位依存ナトリウムチャネルタンパク質を発現する細胞を慣用の微小潅流システムまたは自作潅流システムに曝す。適当な電圧刺激プロトコールを使用して電位依存ナトリウムチャネルを活性化させる。適当な電圧刺激プロトコールは、各々最初に細胞を過分極させる維持電位からの連続電圧パルスからなり得て、次いで短期間チャネルを脱分極する。特に適当な保持電位は、チャネルフラクションを不活性化状態に維持する、例えば−６０mVの電圧である。適当な過分極電位および期間は−１２０mVで１００msであり得て、脱分極転移および期間は−２０mVで２５msであり得て、適当なパルス周波数は０.１Hzであるが、他のパラメータも有し得る。従って、刺激プロトコールを、主に不活性化状態でＮａｖ１.７チャネルを遮断する電位により化合物を評価するために割り当てた。他の電位依存ナトリウムチャネルメンバーを超える選択性を、チャネルの負の機能(すなわち心拍数またはニューロン発火)を反映するプロトコールにより評価した。
【０４８２】
ＱＰａｔｃｈを使用して測定した式(Ｉ)の化合物によるＮａｖ１.５の阻害
【表１９５】
2013537180.tif 000217
【０４８３】
手動パッチクランプを使用して測定した式(Ｉ)の化合物によるＮａｖ１.５の阻害
【表１９６】
2013537180.tif 000218
【０４８４】
薬理学的モデル
式(Ｉ)の化合物は、フロインド完全アジュバントの足底内注射により誘発した炎症性疼痛のモデルである、ラットにおけるＦＣＡ(フロインド完全アジュバント)試験で鎮痛剤活性を示す(Stein et al. Pharmac. Biochem. Behav., 1988, 31, 445-451)。本モデルでの鎮痛効果は、神経繊維の伝導遮断を起こす組織濃度を生じない投与量で得られ得る。それ故に、局所鎮痛効果は本化合物の鎮痛特性をマスクしない(Scott et al., British Journal of Anaesthesia, 1988, 61, 165-8)。実施例１２５および１３０の化合物は、１mg／kg(ｐ.ｏ.)の投与量で有効であることが示され、実施例６７の化合物は３mg／kg(ｐ.ｏ.)の投与量で有効であることが示された。全化合物をＦＣＡ注射７２時間後に試験した。
【０４８５】
態様：
態様１：式(Ｉ)
【化２１】
2013537180.tif 000219
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−カルボニル−；
−Ｓ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−アリール；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−アリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロアリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ４’Ｒ４；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロシクリル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４または−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は場合によりアリール、アリール−オキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル；インダンから選択され；またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜９員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびインダンは場合によりＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
この単環式および二環式ヘテロ環式環は非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヒドロキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩類：ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンおよび６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外される。
【０４８６】
態様２：
【化２２】
2013537180.tif 000220
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２である。〕
である、態様１の化合物；
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【０４８７】
態様３：
【化２３】
2013537180.tif 000221
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成しする}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である。〕
である、態様１または２の化合物；
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【０４８８】
態様４：
【化２４】
2013537180.tif 000222
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｒはから選択され：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である。〕
である、態様１〜３のいずれかの化合物；
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【０４８９】
態様５：Ｒ１が：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される、態様１〜３のいずれかの化合物。
【０４９０】
態様６：Ｒ１が水素−、クロロ−、フルオロ−およびメチル−から選択される、
態様１〜５のいずれかの化合物。
【０４９１】
態様７：Ｒ１が水素−およびフルオロ−から選択される、
態様１〜６のいずれかの化合物。
【０４９２】
態様８：Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される、態様１〜７のいずれかの化合物。
【０４９３】
態様９：Ｒ２が：
水素−
メチル−
エチル−
イソプロピル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
Ｎ,Ｎ−ジ−メチル−アミノ−エチル−
ヒドロキシ−エチル−
メトキシ−エチル−
シクロプロピル−メチル−
から選択される、態様１〜８のいずれかの化合物。。
【０４９４】
態様１０：Ｒ２が：
水素−
メチル−
エチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
から選択される、態様１〜９のいずれかの化合物。
【０４９５】
態様１１：Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
から選択される、態様１〜４のいずれかの化合物。
【０４９６】
態様１２：Ｒ１およびＲ２が一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される、態様１１の化合物。
【０４９７】
態様１３：Ｒ１が：
水素−
クロロ−
フルオロ−
メチル−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される、態様１〜４のいずれかの化合物。
【０４９８】
態様１４：Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択される、態様１〜１３のいずれかの化合物。
【０４９９】
態様１５：Ｒが：
クロロ−
フルオロ−
メチル−
トリフルオロメチル−
メトキシ−
シアノ−
から選択される、態様１〜１４の化合物。
【０５００】
態様１６：Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている｝
から選択される、態様１〜１５のいずれかの化合物。
【０５０１】
態様１７：Ｒ３が：
−Ｙ{ここで、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている}
から選択される、態様１〜１６のいずれかの化合物。
【０５０２】
態様１８：Ｒ３が：
−Ｙ{ここで、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている}
から選択される、態様１〜１７のいずれかの化合物。
【０５０３】
態様１９：Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
態様１〜１７のいずれかの化合物。
【０５０４】
態様２０：Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
クロロ−
ブロモ−
フルオロ−
メチル−
トリフルオロメチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−オキシ−メチル−
シクロプロピル−メトキシ−メチル−
−Ｓ(＝Ｏ)２−２,２,２−トリフルオロ−エチル−；
−Ｓ(＝Ｏ)２−プロピル；
−Ｓ(＝Ｏ)−３,３,３−トリフルオロ−プロピル；
３,３,３−トリフルオロ−プロピル−オキシ−メチル−；
メトキシ−
シクロペンチル−オキシ−
トリフルオロメチル−オキシ−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
メトキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、メチルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
態様１〜１８のいずれかの化合物。
【０５０５】
態様２１：Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
クロロ−
ブロモ−
フルオロ−
メチル−
トリフルオロメチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
シクロプロピル−メトキシ−メチル−
メトキシ−
シクロペンチル−オキシ−
トリフルオロメチル−オキシ−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
メトキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、メチルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
態様１〜１８のいずれかの化合物。
【０５０６】
態様２２：Ｒ３が：
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５が水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}
から選択される、態様１〜２１のいずれかの化合物。
【０５０７】
態様２３：Ｒ３が：
−ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６が水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これが、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、態様１〜２２のいずれかの化合物。
【０５０８】
態様２４：Ｒ３が：
−ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５がＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択される、態様１〜２３のいずれかの化合物。
【０５０９】
態様２５：ｍが０である、
態様１〜２４のいずれかの化合物。
【０５１０】
態様２６：ｎが０または１、特に０である、
態様１〜２５のいずれかの化合物。
【０５１１】
態様２７：Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され；
Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択され；
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択され、
ｍが０であり；
ｎが０〜１である、
態様１の化合物。
【０５１２】
態様２８：Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され；
Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択され；
Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されており、
ｍが０であり；
ｎが０〜１である、
態様１の化合物。
【０５１３】
態様２９：医薬として使用するための、式(Ｉ)
【化２５】
2013537180.tif 000223
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−カルボニル−；
−Ｓ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−アリール；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−アリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロアリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ４’Ｒ４；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロシクリル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４または−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は場合によりアリール、アリール−オキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル；インダンから選択され；またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜９員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびインダンは場合によりＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−およびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
この単環式および二環式ヘテロ環式環は非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ヒドロキシ−および
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物または薬学的に許容される塩。
【０５１４】
態様３０：
【化２６】
2013537180.tif 000224
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは、非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択される}
から選択され、
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２である、
態様２９の化合物。
【０５１５】
態様３１：
【化２７】
2013537180.tif 000225
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｒはから選択され：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である、
態様２９または３０の化合物。
【０５１６】
態様３２：
【化２８】
2013537180.tif 000226
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である、
態様２９〜３１のいずれかの化合物。
【０５１７】
態様３３：治療有効量の態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む、医薬組成物。
【０５１８】
態様３４：治療有効量の態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、特に疼痛軽減剤を含む組み合わせ物、特に組み合わせ剤。
【０５１９】
態様３５：慢性疼痛の処置用医薬の製造のための態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用。
【０５２０】
態様３６：１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置用医薬の製造のための態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用。
【０５２１】
態様３７：１種以上のＮａｖ１.７仲介障害または疾患の処置のための、態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用。
【０５２２】
態様３８：慢性疼痛の処置のための、態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物の使用。
【０５２３】
態様３９：慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される障害または疾患の処置のための、態様３７の使用。
【０５２４】
態様４０：治療有効量の態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物を対象に投与する過程を含む、慢性疼痛の処置方法。
【０５２５】
態様４１：障害または疾患が慢性疼痛、例えば慢性疼痛の陽性症状、例えば知覚異常、異常感覚、痛覚過敏、異痛症および自然疼痛ならびに陰性症状、例えば感覚消失から選択される、態様４０の方法。
【０５２６】
態様４２：対象に治療有効量の態様１〜２８のいずれかの式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、対象におけるＮａｖ１.７活性の調節方法。
【０５２７】
態様４３：実施例１〜５１７またはその薬学的に許容される塩から選択される、態様１の化合物。
【０５２８】
態様４４：次のものから選択される、態様４３の化合物：
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｒ)−１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルフィニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；および
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月9日(2013.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013537180.tif 000231
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ{ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−カルボニル−；
−Ｓ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ−アリール；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−アリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロアリール；−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲ４’Ｒ４；−Ｓ(＝Ｏ)２−ヘテロシクリル；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４または−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は場合によりアリール、アリール−オキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよく、そして該アリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}。
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５およびＲ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル；インダンから選択され；またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜９員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し；
ここで、該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびインダンは場合によりＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
この単環式および二環式ヘテロ環式環は非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヒドロキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンおよび６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外される。
【請求項２】
式(Ｉ’)
【化２】
2013537180.tif 000232
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐは０、１、２または３から選択され、
Ｙはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’は水素であり；
またはＲ４およびＲ４’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}；
または
(ｂ)  −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５’Ｒ５または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５{ここで、
Ｒ５は水素、ベンジル、インダニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキシラニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
またはＲ５およびＲ５’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または二環式ヘテロ環式環を形成する}；
または
(ｃ)  −ＮＲ６’Ｒ６{ここで、
Ｒ６は水素、ベンジル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ６’水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル−から選択され、
またはＲ６およびＲ６’はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式または７〜１２員の飽和または一部飽和の二環式ヘテロ環式環を形成し；
これは、非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
または
(ｄ)  −ＮＲ５’−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５{ここで、
Ｒ５はＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され；
Ｒ５’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される}
から選択され；
ｍは０〜１であり；
ｎは０〜１である。〕
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
ただし、６−[５−(２−フラニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−Ｎ２−メチル−Ｎ２−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンは除外する。
【請求項３】
Ｒ１が：
水素−
クロロ−
フルオロ−
メチル−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
−Ｓ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素から選択され、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
ヒドロキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素から選択され、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｍが０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が：
水素−
フルオロ−
から選択され；
Ｒ２が：
水素−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２が一体となって：
−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され；
Ｒが：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
シアノ−
から選択され；
Ｒ３が：
−(ＣＨ２)ｐ−Ｙ{ここで、
ｐが０、１、２または３から選択され、
Ｙがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらが非置換であるかまたは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
ヒドロキシ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
Ｒ４’が水素から選択され、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員の飽和または一部飽和の単環式ヘテロ環式環を形成する)
から選択される１〜３個の置換基で置換されている}
から選択され、
ｍが０であり；
ｎが０〜１である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が：
フェニル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリミジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニルから選択され、これが、非置換であるかまたは：
クロロ−
ブロモ−
フルオロ−
メチル−
トリフルオロメチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−オキシ−メチル−
シクロプロピル−メトキシ−メチル−
−Ｓ(＝Ｏ)２−２,２,２−トリフルオロ−エチル−；
−Ｓ(＝Ｏ)２−プロピル；
−Ｓ(＝Ｏ)−３,３,３−トリフルオロ−プロピル；
３,３,３−トリフルオロ−プロピル−オキシ−メチル−；
メトキシ−
シクロペンチル−オキシ−
トリフルオロメチル−オキシ−
２,２,２−トリフルオロ−エチル−オキシ−
アミノ−
シアノ−
メトキシ−カルボニル−
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ４’Ｒ４(ここで、
Ｒ４が水素、メチルから選択され；
Ｒ４’が水素であり、
またはＲ４およびＲ４’がそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルを形成する)
から選択される１〜２個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
実施例１〜５１７から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(２,２,２−トリフルオロエトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−(５−{４−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−６−[５−(３−フルオロピリジン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[(２Ｒ)−１−[(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニル]ピロリジン−２−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{６−[(３,３,３−トリフルオロプロパン)スルフィニル]ピリジン−３−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−(５−{４−[(３,３,３−トリフルオロプロポキシ)メチル]ピペリジン−１−イル}−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−フェニル−６−{５−[１−(プロパン−２−スルホニル)ピペリジン−４−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；および
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−６−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−３−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル}−[１,３,５]トリアジン−２,４−ジアミン；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、式(Ｉ)
【化３】
2013537180.tif 000233
〔式中、
Ｒ１は：
水素−
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
Ｒ２は：
水素−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル−
から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員の飽和または一部飽和のヘテロ環式環を形成し、それは非置換であるかまたは：
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒは：
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
シアノ−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ニトロ；
−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ’(ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリルから選択される)；
−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は：
(ａ)  −Ｌ−Ｙ(ここで、
−Ｌ−は直接結合、−(ＣＨ２)ｐ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ７−から選択され、
ここで、ｐは１、２または３から選択され、
Ｒ７は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、スピロシクリルから選択され、これらは非置換であるかまたは：
ハロゲン−；
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；ＮＣ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−ＮＲ７’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−(ここで、Ｒ７’は水素およびＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される)；
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；ハロ−Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；
ヒドロキシ−；
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ−；
アミノ−；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
Ｎ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；Ｎ,Ｎ−ジ−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−；
Ｎ,Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−アミノ−（ここで、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは場合によりハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されていてよい)；
シアノ−；オキソ；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−；
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
アリール；アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ；
ヘテロシクリル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロシクリル−オキシ−；
ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；アリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；ヘテロアリール−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−；
ヒドロキシ−苣ꮃ菣讃菣銈볯㲛牢ਾ裢뎼裢较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯銈苣ꪃ菣ꮃ볯㲛牢ਾ菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯㲛牢ਾ裢뎼鶼볯⦯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣鮼裢뎼鶼볯⦯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈苣ꪃ菣ꮃ볯銈볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣鮼裢뎼鶼볯⦯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵馀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵鮼裢뎼鶼볯⦯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢颃菣궃苣꾂菣ꮃ볯㲛牢ਾ菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯㲛牢ਾ裢뎼鶼볯⦯裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣鮼裢뎼鶼볯⦯裢较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯⢳볯꾼銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣궂苣鮼裢뎼鶼볯⦯裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈苣꾂菣ꊂ菣궂菣鮼戼㹲銈볯⢣볯⦯裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣鮼裢ꎼ꾼銈菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣鮼裢ꎼ꾼銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣궂苣鮼裢ꎼ꾼銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣鮼戼㹲銈볯⢣볯⦯볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯⢣볯⦯볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯⢣볯⦯볯銈菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣鮼裢ꎼ꾼꾼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂볯㲛牢ਾ裢ꎼ꾼銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣龁臣銈볯ꢼ볯⢣볯⦯裢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰鎁臣ꞁ胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵馀臣뒰듧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ臣龁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胢꾁臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸뷤ꢁ臣ꎁ臣膀ꃥ袐臣袂苣꺼胣꾼臣龁臣뎼臣覂臩麊臣貂苣閁苣ꪁ苣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣ꞁ苣蒁볯鲀볯ꆓ臣붣鋥뺁臣꾁룤ꢃꏩ貒臣颍鋧込菣蚃菣낒볥낒苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ胣늩菣蚃菣낒볥낒臣뒠郥ꮁ苣誂苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣銈苣궂苣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣袂臣膀臣鞁臣늩苣ꪃ菣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂菣궃苣뎃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣뺁臣꾁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣袂臣⦄戼㹲讁苣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣讂㱽牢ਾ臣龁臣㲯牢ਾ芽 銈볯⢣볯⦯裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵馀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵뺁臣꾁裢ꎼ꾼銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵笾臣鎁臣膀戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰胢꾁냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂볯较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ볯ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢鮼苣ꪃ菣ꮃ볯颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢鮼菣蚃菣랂苣ꪃ菣鮼苣뎃菣뎃臣覂臩麊臣貂볯뺁臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵馀臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤鎽臣ꪁ臣ꚁ胣뒠郥ꮁ苣誂볯膀볯뺁臣꾁볯讁苣뢁諦閁苣讂臣覂臣讂菣蚃菣龎귥銂郥鎂臣袂臣钼胣馼鏥꺁ꏩ貒臣龁臣肸菩붣鋥꺁跥낒볥뺁臣꾁뫤낒볥颃菣궃鋧込鋧銂뷥邈臣鮼戼㹲鎁臣ꞁ胣늩볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣誁苣뎁苣뎃菣뎃臣뒠郥ꮁ苣誂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂胣较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢ꪂ苣랂裢誁苣뎁菣覃菣궂苣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣袂臣綄볯㲛牢ਾ臣龁臣㲯牢ਾ莽 銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胢늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰鎁臣ꞁ胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵꾁냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胢꾁냦ꂴ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵銈苣꾂菣ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲뺁臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖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