(57)【要約】認識減退および／または運動ニューロン死と関連した状態を処置、改善および／または阻止するための、１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分と栄養補助的に許容される賦形剤を含む組成物。１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分を投与することを含む、認識減退および／または運動ニューロン死と関連した状態を処置、改善および／または阻止するための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性化された脂肪酸：
ビタミンＥ、ビタミンＢ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、亜鉛、葉酸またはこれらの組合せからなる少なくとも１種の副剤；および栄養補助的に許容される担体、
賦形剤またはそれらの組合せ、
を含有する栄養補助食品。
【請求項２】
活性化された脂肪酸がオメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸およびこれらの組合せから誘導される請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項３】
活性化された脂肪酸がニトロ−脂肪酸、またはケト−脂肪酸である請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項４】
活性化された脂肪酸がニトロ−リノレイン酸、ニトロ−α−リノレイン酸、ニトロ−γ−リノレイン酸、ニトロ−オレイン酸、ニトロ−エイコサペンタエン酸、ニトロ−ドコサヘキサエン酸、共役−リノレイン酸ケト−リノレイン酸、ケト−α−リノレイン酸、ケト−γ−リノレイン酸、ケト−オレイン酸、ケト−エイコサペンタエン酸、ケト−ドコサヘキサン酸またはそれらの誘導体もしくは組合せである請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項５】
リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体の１種またはそれ以上をさらに含有する請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項６】
ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、セレン、β−カロテン、イチョウ葉、コエンザイムＱ１０、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、アセチル−Ｌ−カルニチン、シチコリン（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、フペルジン−Ａ（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ−Ａ）、レモンバーム、フォスファチジルセリン、サフロン、ツルメリック（ｔｕｍｅｒｉｃ）、ジンセン（ｇｉｎｓｅｎｇ）、パナクスジンセン、緑茶抽出物、ゴールデンシール（ｇｏｌｄｅｎｓｅａｌ）、バレリアン（ｖａｌｅｒｉａｎ）、エキナセア（ｅｃｈｉｎａｃｅａ）、グレープシード抽出物、エフェドラ（ｅｐｈｅｄｒａ）、ユッカ濃縮物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤酵母米抽出物、ステビア葉抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイル、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パルミチン酸、カフェインおよびそれらの誘導体から選ばれる１種またはそれ以上の栄養補助物をさらに含有する請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項７】
少なくとも１種の活性化された脂肪酸が１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸について富化された脂肪酸成分を含有する請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項８】
脂肪酸成分がニトロ−リノレイン酸、ケト−リノレイン酸、ニトロ−オレイン酸、およびケト−オレイン酸；リノレン酸、共役−リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの誘導体から選ばれる１種またはそれ以上の非活性化脂肪酸を有する副脂肪酸成分をさらに含有する請求項７に記載の栄養補助食品。
【請求項９】
栄養補助食品が認識減退の処置もしくは抑制のために用いられる請求項１に記載の栄養補助食品。
【請求項１０】
少なくとも１種の活性化された脂肪酸；
イチョウ葉、コエンザイムＱ１０、ビンポセチン、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、アセチル−Ｌ−カルニチン、シチコリン、フペルジン−Ａ、レモンバーム、フォスファチジルセリン、サフロン、ツルメリック、ジンセン、パナクスジンセン、緑茶抽出物またはこれらの組合せからなる少なくとも１種の副剤；および栄養補助的に許容される担体、賦形剤またはそれらの組合せ、
を含有する栄養補助食品。
【請求項１１】
活性化された脂肪酸がオメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸およびこれらの組合せから誘導される請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１２】
活性化された脂肪酸がニトロ−脂肪酸、またはケト−脂肪酸である請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１３】
活性化された脂肪酸がニトロ−リノレイン酸、ニトロ−α−リノレイン酸、ニトロ−γ−リノレイン酸、ニトロ−オレイン酸、ニトロ−エイコサペンタエン酸、ニトロ−ドコサヘキサエン酸、共役−リノレイン酸ケト−リノレイン酸、ケト−α−リノレイン酸、ケト−γ−リノレイン酸、ケト−オレイン酸、ケト−エイコサペンタエン酸、ケト−ドコサヘキサン酸またはそれらの誘導体もしくは組合せである請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１４】
リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体の１種またはそれ以上をさらに含有する請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１５】
ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＢ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、亜鉛、葉酸またはこれらの組合せ、セレン、β−カロテン、ゴールデンシール、バレリアン、エキナセア、グレープシード抽出物、エフェドラ、ユッカ濃縮物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤酵母米抽出物、ステビア葉抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイル、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアミン、パルミチン酸、カフェインおよびそれらの誘導体から選ばれる１種またはそれ以上の栄養補助物をさらに含有する請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１６】
少なくとも１種の活性化された脂肪酸が１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸について豊富化された脂肪酸成分を含有する請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１７】
脂肪酸成分がニトロ−リノレイン酸、ケト−リノレイン酸、ニトロ−オレイン酸、およびケト−オレイン酸；リノレン酸、共役−リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれらの誘導体から選ばれる１種またはそれ以上の非活性化脂肪酸を有する副脂肪酸成分をさらに含有する請求項１６に記載の栄養補助食品。
【請求項１８】
栄養補助食品が神経保護を与えるために用いられる請求項１０に記載の栄養補助食品。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の抑制もしくは処置のための方法であって、少なくとも１種の活性化された脂肪酸；および栄養補助的に許容される担体、賦形剤またはそれらの組合せ、を含有する組成物を薬学的に有効量で投与することからなり、ここで上記少なくとも１つの活性化された脂肪酸は少なくとも１種の電子吸引性基を含有する脂肪酸を含有する、上記方法。
【請求項２０】
リノレイン酸、共役−リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する少なくとも１種の副脂肪酸を投与することをさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、亜鉛、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、セレン、β−カロテン、イチョウ葉、コエンザイムＱ１０、ビンポセチン、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、アセチル−Ｌ−カルニチン、シチコリン、フペルジン−Ａ、レモンバーム、フォスファチジルセリン、サフロン、ツルメリック、ジンセン、パナクスジンセン、緑茶抽出物、ゴールデンシール、バレリアン、エキナセア、グレープシード抽出物、エフェドラ、ユッカ濃縮物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤酵母米抽出物、ステビア葉抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイル、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、パルミチン酸、カフェインおよびそれらの誘導体から選ばれる１種またはそれ以上の栄養補助物を投与することをさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
組成物を投与する手順を繰返し行うことをさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
認識減退の徴候のない人に組成物を投与することを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
認識減退の徴候のある人に組成物を投与することを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
アルツハイマー病と診断された人に組成物を投与することを含む請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２０１０年５月１３日に出願された米国仮出願第６１／３３４，４８４の利益を請求し、それによってその全体の参照によって引用される。
【背景技術】
【０００２】
記憶喪失、錯乱、損なわれた判断力、人格変化、見当識傷害、および言語能力損失の如き認識減退は、年令を重ねるにつけ、程度の差はあれ、大部分の人々に起る。認識減退の最も普通で、重篤な且つ元に戻ることのない形は、現在のところ、常に致命的であるアルツハイマー病である。
認識減退やアルツハイマー病の徴候は、脳中のニューロン（神経細胞）の退化に寄与すると考えられている、アミロイドプラークおよび神経原繊維もつれの生成に由来すると考えられている。アミロイドは体が普通に製造している蛋白断片に対する一般名である。ベータアミロイドはアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）と呼ばれる他の蛋白質から切断される蛋白断片である。健康な脳では、ベータアミロイド蛋白断片は破壊され、除去される。アルツハイマー病および認識減退の他の形態を持つ人では、その断片は蓄積して硬い、不溶性プラークを形成する。神経原繊維もつれは脳細胞の内側に見られる不溶性のねじ曲がった繊維である。神経原繊維もつれに含有されている蛋白質すなわちタウ蛋白質は、神経細胞の一部分から他の部分へ栄養素や他の重要な物質を輸送するのを助けるマイクロ管を形成している。アルツハイマー病において、タウ蛋白質は異常であり且つマイクロ管が崩壊を組立てる。
【０００３】
最近の研究はＤＨＡが記憶機能を改善しうることを示している。“アルツハイマーと痴呆”に発表されたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を用いて見られた記憶改善研究（ＭＩＤＡＳ）：アルツハイマー協会のジャーナルは、藻ＤＨＡが健康な老人の記憶機能を改善し、３才若い人の学習能力と記憶能力を持っているのとほぼ等しい思恵を与えたことを示した。ＭＩＤＡＳは、老人の脳の健康の維持および改善においてＤＨＡの思恵を明らかにする、厖大な、ランダム化された、プラセボ統制された研究であった。ＭＩＤＡＳの最終目標は、緩やかな記憶不備を持つ健康な成人における認識結果への藻ＤＨＡの効果を評価することであった。この研究はマルテック  バイオサイエンスにより資金が提供されて行われた。ＭＩＤＡＳは、６ヵ月間９００ｍｇの藻ＤＨＡカプセルを摂取した記憶不備のある健康な人は、プラセボを摂取した人に比べて学習と記憶能力を測るテストにおいて誤りの低減がほぼ２倍を示したこと、３才若い人の学習と記憶能力を持っていることとほぼ等しい思恵が得られたことを見つけた。
【０００４】
ＤＨＡは良好な耐性を有しそしてＤＨＡを摂取する主体は重要な心臓血管利点を与える比較的低い心拍数も体験した。研究対象者は年令と関係した認識減退を持つと思われた、１９ヶ所の米国地域に５５才以上の４８４人を含んでいた。年令と関係した認識減退は、人年令を与える普通の限度内にある老化過程の結果として起る認識機能の減退として定義される。例えば、個々人は人名や予約を思い出す問題を報告するかも知れないし、あるいは複雑な問題を解く難しさを経験するかも知れない。ＭＩＤＡＳ研究参加者は、６ヶ月の期間中、藻ＤＨＡまたはプラセボの１日当り９００ｍｇの経口剤を消費した。第１終点は、ＣＡＮＴＡＢペアードアソシエイツラーニング（ＰＡＬ）と呼ばれる記憶と学習の認識テストであった。ＣＡＮＴＡＢ  ＰＡＬは視覚記憶と新しい学習の予想でありそして年令と関係する記憶喪失を持つ患者を予測するための有用な手段である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、記憶減退および／または神経性ニューロン死と関連した状態を処理するための組成物と方法の選択、調合および利用に向けられている。
【０００６】
本発明の態様は、認識減退と関連した状態を処置し、改善しおよび／または阻止するための、１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸が富化された、脂肪酸成分の効果的組成物を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、認識減退と関連した状態を処置し、改善しおよび／または阻止するための、１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分を投与することからなる方法を提供する。
【０００８】
本発明のさらに他の態様は、運動ニューロン死と関連した状態を処置し、改善しおよび／または阻止するための、１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分の効果的組成物を提供する。
【０００９】
本発明のさらに他の態様は、神経性ニューロン死と関連した状態を処置し、改善しおよび／または阻止するための、１種またはそれ以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分を投与することからなる方法を提供する。
【００１０】
本発明の本質と利点のより十分な理解のために、添付の図面とともに下記詳細な説明が参照されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１Ａは試験管内で３週間生育された成熟初期ニューロン培養物についてなされたエキソサイト−シス分析からの典型的データのプロットを示し且つオレイン酸の投与から得られる細胞内小疱中のアミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）の投与依存性減少を示している。
【図２】図１Ｂは試験管内で３週間生育された成熟初期ニューロン培養物についてなされたエキソサイト−シス分析からの典型的データのプロットを示し且つニトロオレイン酸の投与から得られる小胞中のアミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）の投与依存性減少を示している。
【図３】図２はオレイン酸が投与されるときの神経性ニューロン生存率を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の組成物と方法を説明する前に、本発明は、それらは変化しうるので、記載された特別な工程、組成物および方法に限定されないことが理解されるべきである。また、この説明で用いられる用語は特別な変更または態様だけを記載するためであり、特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を限定することを意図していない。他に定義されない限り、ここで用いられる全ての技術および科学用語は当業者によって通常理解されているとおりの意味を有する。ここに記載された方法および材料と同様もしくは同等の方法および材料が本発明の態様の実施もしくは試験で用いることができるが、好ましい方法、装置および材料がここに記載されている。ここに記載された全ての刊行物はその全体の記述によって組み入れられる。本発明が先行発明によるような開示にまで塑上ることはないという認可として解釈されるべきものはここには何も存在しない。
ここでおよび特許請求の範囲で用いられているように、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は内容が明らかに他のことを指示していない限り、複数言及を包含する。すなわち、例えばセル（ａ  ｃｅｌｌ）の言及は１つまたはそれ以上のセルおよび当業者に知られているその同等物、等々の言及である。
ここで用いられているように、用語“約”は、それとともに用いられている数の数値の±１０％を意味している。それ故、約５０％とは４５％〜５５％の範囲にあることを意味している。
【００１３】
治療と結び付けて用いられるとき、“投与すること”は、目標とする組織へ治療を直接行うことあるいは患者に剤を投与することを意味している。上記剤は目標とされている組織に積極的に影響を与える。すなわち、ここで用いられているように、用語“投与すること”は、ニトロ化リピッドとともに用いられるときには、ニトロ化リピッドを主体に、例えばそれによって剤が目標とする組織に到達する静脈注射によって全身的に提供することを含むことができるが、それに限定されるべきものではない。組成物を“投与すること”は、例えば注射、経口投与、局所投与によって、あるいは他の公知の技術と組合わせたこれらの方法によって、達成することができる。その種の組合せ技術は、加熱、照射、超音波および受渡し剤（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｇｅｎｔ）の使用を包含する。
ここで用いられている用語“動物”は、人間、および野生動物、家畜および農場動物の如き非人間脊髄動物を包含する。
【００１４】
用語“改善する”は、本発明が提供され、施用されあるいは投与される組織の特性および／または物理的属性を変化させることを知らせるために用いられる。また、用語“改善する”は、病的状態と関連する徴候あるいは物理的特性が消失し、低減されあるいは除去され病的状態が“改善される”ときのように、病的状態とともに用いることもできる。
用語“抑制すること”は、徴候の開始を妨げ、徴候を和らげあるいは病気、容態または疾患を除去するための、本発明の化合物の管理を包含する。
“薬学的に許容しうる”ということによって、担体、希釈剤または賦形剤が調合物の他の成分と混和性でなければならず且つその受領者に有害でない、ということが意味される。
【００１５】
ここで用いられている“栄養補助剤”とは、食事を補助するために用いられ、病気防止および健康促進を含む生理学的利益を与える、天然の、生物活性化合物のことを一般に云っている。栄養補助剤は、生物工学的方法を用いて精製あるいは濃縮されることができ、あるいは遺伝子法を通して増強されることができる。それは高められたレベルの天然物を含有する。栄養補助剤の例は単離された栄養素および薬草生産品を包含しそして一般に下記成分の少なくとも１種を含有する：ビタミン、ミネラル、ハーブや他の植物、アミノ酸、代謝産物、構成成物、抽出物、あるいはこれらの成分の組合せ。栄養補助剤の普通の例は、β−カロテン、エフェドラ、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、緑茶抽出物、およびエキナシアを包含する。ここに記載された栄養補助剤は、例えば、健康な関節、皮膚、眼および脳機能、心臓と循環系、および一般的健康を維持または支えるために有用である。
ここで使用されているとおり、用語“剤”、“活性剤”、“治療剤”または“治療薬”は、患者の望まない状態あるいは病気を処置、立ち向かい、緩和し、阻止しまたは改善するために用いられる化合物または組成物を意味している。特に、本発明の態様は炎症、肥満、肥満関連病態、代謝異常病、心臓血管および心臓関連病、脳血管および神経劣化病、認識障害、ガンまたは細胞の異常増殖等の影響を対象としている。
【００１６】
組成物の“治療学的有効量”または“有効量”は、所望の効果を達成すること、すなわち細胞の活性化、移動あるいは増殖を抑制し、ブロックしあるいは覆すことを当てにされる予め定められた量である。ここに記載された方法によって意図される活性は、適当なものとして、医学的治療および／または予防処置を包含しそして本発明の組成物は記載された状態のいずれかにおいての改善を提供するために用いられる。ここに記載された組成物が特別な障害が展開される危険があるものの、徴候を示していない健康な主体または個人に対して投与されることも意図されている。治療的および／または予防的効果を得るために本発明により投与される化合物の特定の投与量は、例えば投与される化合物、投与方法および処置される状態を含む、このケースを囲む特別な状況によって決められる。しかしながら、選ばれた投与範囲は、本発明の範囲をこのように限定することを意図したものでないことは理解されると思われる。本発明の化合物の治療学的有効量は、典型的には、それが生理学的に耐性のある賦形剤組成物で投与されるとき、それが組織中で効果的な全身濃度または局所濃度を達成するに十分であるような量である。
【００１７】
ここで用いられているとおりの用語“処置”、“処置された”あるいは“処置すること”は、治療的処置および予防または防止処置のことを云っている。ここで、その目的は望まない生理学的状態、障害または病気を防止または遅延させる（弱くする）ことあるいは有利なまたは所望の臨床結果を得ることである。本発明の目的のために、有利なまたは所望の結果は、これらに限定されないが、徴候の緩和；状態、障害もしくは病気の度合の減少；状態、障害もしくは病気の情況の安定化（すなわち悪化ではなく）；状態、障害もしくは病気の進行の遅延もしくは開始の遅延；状態、障害もしくは病気の緩和；および状態、障害もしくは病気の、検出可能もしくは検出不可能な和らぎ（全体的もしくは部分的）、増進または改善、を包含する。処置は過度の水準の副作用なしに、臨床的に重要な応答を引き出すことを包含する。また、処置は、仮に処置を受けない場合に期待される生存と比較して生存を延ばすことを包含している。
【００１８】
ここでおよび請求の範囲で用いられているとおり、用語“富化された”は、組成物または組成物の一部が組成物中に自然に生ずる特定の成分の量よりも多い濃度でその特定の成分を包含することを意味する。例えば、活性化された脂肪酸を参考にすると、活性化された脂肪酸が富化された組成物は少なくとも５０ｎＭよりも多い活性化された脂肪酸を包含することができる。それ故、活性化された脂肪酸が富化された組成物は少なくとも０．０５重量％の活性化された脂肪酸、少なくとも０．１重量％の活性化された脂肪酸、少なくとも０．１５重量％の活性化された脂肪酸、少なくとも０．２５重量％の活性化された脂肪酸、少なくとも０．５重量％の活性化された脂肪酸、少なくとも１．０重量％の活性化された脂肪酸、少なくとも２重量％の活性化された脂肪酸等々であることができる。
【００１９】
本発明により改質された改質脂肪酸は、炎症が隠れている神経系障害さらに特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置のための、中枢神経系薬物候補として提供される。炎症とＡＬＳを脂肪酸の誘導体で処置すること、抑制することおよび／または緩和することが同様に提供される。
改質脂肪酸はそれを中枢神経系障害の処置のための適切な候補とする血液脳関門を横切ることができることが示されている。
【００２０】
ＡＬＳは、求心性入力を与える、脊髄と皮質性ニューロンの腹側角に位置するニューロンの退化によって引き起こされる運動性ニューロン障害の一形態である。ＡＬＳは、速やかな進行性弱さ、筋肉萎縮および束化、疫性、構語障害、えん下障害および呼吸譲歩によって特徴づけられる。この病気は、主として２〜３年以内に肺炎を伴う呼吸不全または合併症により、最終的には命取りとなる。認識機能は一般に患者の小さな部分集合は痴呆を経験するものの、大部分の患者にとっては使われない。
ＡＬＳの明確な特徴は脳の運動性皮質、脳幹および脊髄における、上方および下方の運動性ニューロンの死滅である。それらの破壊の前に、運動性ニューロンは、これらの細胞体と軸索中に、タンパク封入体を発現する。これらの封入体はユビキチンを含有することが多くそして一般にＡＬＳ関連タンパク、スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ１）、ＴＡＲ  ＤＮＡ結合性タンパク（ＴＤＰ−４３またはＴＡＲＤＢＰ）またはＦＵＳの１つを組入れる。
【００２１】
ＡＬＳの原因は知られていない。しかしながら、その原因を決定する重要な段階は、科学者がＣｕ／Ｚｎスーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ１）酵素を産生する遺伝子の突然変異が、家族性ＡＬＳの幾つかの場合（約２０％）と関連していたことを発見した１９９３年にやって来た。この酵素は、過酸化物、ミトコンドリア中で発生した毒性遊離ラジカルが原因で起る損傷から体を保護する強力な抗酸化剤である。遊離ラジカルは通常代謝中のセルによってまた大部分はミトコンドリアによって産生される高反応性分子である。遊離ラジカルは蓄積しそしてミトコンドリアと核のＤＮＡおよび細胞内タンパクの両方の損傷の原因となる。今日まで、ＳＯＤ１中の１１０を越える異なる突然変異がこの病気と結び付けられている。神経細胞中の遊離ラジカルの高められた水準がＤＮＡと他の細胞損傷を起こすとともに細胞中に炎症状態を誘発する。
【００２２】
ニトロ脂肪酸はＳＯＤ１突然変異による患者の増加した遊離ラジカル水準によって誘発される損傷から運動性ニューロンを保護する際にある役割をなすことができる。ニトロ化リノレイン酸（ＬＮＯ２）は、一般に本来抗炎症性である、健固な細胞の証拠となる活性を演ずることが示されている。合成ＬＮＯ２はｃＡＭＰ依存性機構を介して人血小板機能を抑え且つ好中球Ｏ２−生成、カルシウム流入、エラスターゼ放出、非ｃＡＭＰ、非ｃＧＭＰ依存性機構を介するＣＤ１１ｂ発現と脱顆粒を抑える。ＬＮＯ２はまたｃＧＭＰ依存機構を介して部分的に血管弛緩を誘発する。凝集体では、合成脂肪酸から誘導されたこれらのデータは、脂肪酸のニトロ誘導体がリピッド誘導の証拠となるメディエーターの新規な一群を表わすことを暗に示している。
【００２３】
他の態様によれば、本発明は哺乳動物の神経炎、運動性ニューロン病またはＡＬＳを抑制、処置または緩和する方法からなり、この方法はＮＯ２−ＯＡの如き脂肪酸の誘導体または活性化された脂肪酸を投与することからなる。この方法によれば、運動性ニューロン病の徴候は、羅患した筋肉の束化（単収縮）、痙攣または堅さの１つまたはそれ以上；腕または脚を冒す筋肉弱化：不明瞭に発音され且つ鼻音のスピーチ（構語障害）、運動、えん下困難（失語症）、堅く堅固な筋肉（痙攣性）、過剰活動の催吐反射を含む誇大な反射運動（反射亢進）、上部運動性ニューロン障害、筋肉萎縮、筋肉痙攣および凝球状情動（ｐｓｅｕｄｏｂｕｌｂａｒ  ａｆｆｅｃｔ）を示し、制御できない笑い、泣きまたはほほ笑みからなる“情緒不安定”としても知られている、反射異常（バビンスキー徴候）である。
【００２４】
この方法の好ましい態様によれば、神経炎、運動性ニューロン病またはＡＬＳの抑制、処置または緩和は１つまたはそれ以上の炎症の軽減および／または遊離ラジカル形成および神経退化の一方または両方の抑制、処置または緩和することを含む。同様に、この方法の好ましい態様によれば、神経細胞死の抑制、処置または緩和は、神経細胞炎症、遊離ラジカル形成と影響の１つまたはそれ以上の抑制、処置または緩和を含む。
【００２５】
本発明によって改質された脂肪酸はギラン・バレー症候群、ビタミン欠乏症、ハンセン病あるいは帯状ヘルペスの如き感染病あるいは重金属の如き毒素による中毒の如き炎症状態の処置のための中枢神経系候補薬である。多くの自己免疫病理学も中枢神経系の炎症の結果である。
改質された脂肪酸は、血液脳関門を横切る能力および炎症の潜在的合図性メディエーターとしての能力によって中枢神経系の炎症状態の処置のための適当な候補化合物である。最近の研究によれば改質された脂肪酸は、中枢神経系を含む、哺乳動物の組織と細胞の炎症を抑圧制御することができることが示唆されている。改質された脂肪酸調合物による処置は、中枢神経系内の未制御炎症から起る不可逆的神経障害を防止する重要な役割を担っている。
【００２６】
本発明の好ましい態様によれば、神経炎症の抑制、処置または緩和は、炎症の減少の１つまたはそれ以上および／または遊離ラジカル生成および遊離ラジカルの一方または両方の抑制処置または緩和からなる。
認識減退と運動性神経死の処置のための改質された脂肪酸は、改質された脂肪酸薬理学を増強および補完する付加的成分と一緒に用いることができる。
好ましい態様は改質された脂肪酸と１種もしくは２種以上の下記ビタミンやミネラルの１日摂取量を含む：ビタミンＢ１２（１日２５ｍｇまで、舌下もしくは筋注投与）、ビタミンＥ（ガンマＥ  トコフェロール／トコトリエノール  食物と一緒に１日当り１つまたは２つのソフトゲルカプセル）、亜鉛（１日１５ｍｇ）、銅（１ｍｇ）。銅はＡＬＳの患者に特に有益であるという証拠がある。
【００２７】
さらなる態様は、改善された脂肪質、ビタミンおよびミネラルならびに１種またはそれ以上の下記薬草補助物の１日摂取量を含む：ジンセン（１日４００ｍｇ）およびイチョウ葉（規格化された抽出物、１日１カプセル）。
【００２８】
さらなる態様は、１日摂取量は、改質された脂肪酸、ビタミンとミネラル、薬草補助物および他の栄養補助品：例えばアミノ酸（アミノフューエル  １日当り３テーブルスプーン）、コエンザイムＱ１０（１日１２００ｍｇ）、クレアチン（微粉化されたクレアチン、食物と一緒にまたは食物なしで１日２〜４カプセル）、ＤＨＥＡ（１５ｍｇ〜７５ｍｇ）、グルタチオン（Ｌ−グルタチオン、Ｌ−システインおよびＣ  食事前に１日当り１〜３回  １カプセル）、Ｎ−アセチルシステイン（１日１〜３回  １カプセル）、アルファリポ酸（Ｒ−ジヒドロリポ酸液体カプセル  １日１〜２カプセル）、アセチル−Ｌ−カルニチン（Ｌ−カルニチン、空腹時水やジュースと一緒に１日１〜４カプセル）、メガ緑茶抽出物（食物と一緒にまたは食物なしで１日１カプセル）、レスベラトロール（１日２０ｍｇ）、セレン（１日２００ｍｅｇ）、クルクミン（９００ｍｇ）、ミトコンドリアエネルギーオプティマイザー（Ｒ−ジヒドロリポ酸とアセチル−Ｌ−アルニチン  アルギネートの特別抗酸化性ブレンド物）およびビンポセチン（１日５ｍｇ）を含む。
これらの組合せは、特定個人の特別な要求および前もって存在する健康状態に合致するようにカスタマイズ化されている。
【００２９】
要約および図面も含めて、本明細書に記載されている全ての特徴と記載された全ての方法においては全工程は、お互に排他的である少なくとも幾つかの特徴および／または工程の組合せを除いて、全ての組合せで結合することができる。要約および図面を含めて、明細書に記載されたそれぞれの特徴は、そうでないことが強調的に記述されていない限り、同じ、均等あるいは同様の目的を提供する別の特徴によって置き換えることができる。すなわち、そうでないことが強調的に記述されていない限り、記載されたそれぞれの特徴は均等ないし同様の特徴の一般的シリーズの１つの例にすぎないのである。
【００３０】
ここで用いられているように、認識減退は動物の認識機能の変化であり得る。例えば、これらに限定されないが、記憶喪失（例えば行動記憶喪失）、新しい記憶の入手し損ない、混乱、誤った判断、人格変化、見当識喪失、またはこれらの組合せを包含する。認識減退を処置するために効果的な剤は、長期神経相乗因子の回復：ニューロン変性の抑制、処置および／または緩和：一般のアミロイド症の抑制、処置および／または緩和：アミロイド産生、アミロイド集合体、アミロイド凝集体、アミロイドオリゴマー結合およびアミロイド沈着の１つまたはそれ以上の抑制、処置、緩和：神経細胞のアミロイドベータ  オリゴマーの１つまたはそれ以上の活性／効果の抑制、処置および／または緩和：およびそれらのいずれかの組合せにも効果的である。認識減退は、同様に、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、リューイ小体を持つ痴呆、ＨＩＶ痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動性ニューロン病（ＭＮＤ）、前頭側頭痴呆パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニューマンピック病、皮質基底変性、外傷性脳障害（ＴＢＩ）、拳闘家痴呆、クロイソフェルド・ヤコブ病及びプリオン病を含む、これらに限定されない痴呆：精神分裂病の認識機能不全（ＣＤＳ）：緩和認識損傷（ＭＣＩ）：年齢に伴う記憶減退（ＡＡＭＩ）：年齢に伴う認識減退（ＡＲＣＤ）または症状発現前のアルツハイマー病（ＰＣＡＤ）：認識損傷非痴呆（ＣＩＮＤ）：ニコチン中毒の如き耽溺：等を含むが、これに限定されない。
【００３１】
本発明の好ましい態様は本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することにある。データは、酸化的損傷を伴うこれらの病気が優先的に利益を受けることを示唆している。これらの病気は、これに限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動性ニューロン病（ＭＮＤ）、外傷性脳障害（ＴＢＩ）、脳虚血等を包含する。
【００３２】
ここで用いられる“活性化された脂肪酸”は、脂肪酸の飽和または不飽和脂肪鎖の炭素に共役結合している電子吸引性基を少なくとも１つ有する脂肪酸を云っている。そのような活性化された脂肪酸は炭化水素鎖の任意の数の位置で任意の数の電子吸引性基で置換されていてもよく、電子吸引性基は二重結合にシスまたはトランス立体配置のいずれで位置していてもよくまたｓｐ３カイラル／立体中心においてＲまたはＳ絶対立体化学のいずれで位置していてもよい。例えば、１つの態様において、活性化された脂肪酸は１つの電子吸引性基を有し、他の態様では、活性化された脂肪酸は炭化水素鎖に沿って複数位置で複数の電子吸引性基で置換されていてもよい。本発明の活性化された脂肪酸は、カルボキシ末端炭素から末端メチル（ω）の間の脂肪族炭化水素鎖に沿う炭素に位置する電子吸引性基を有するので、幾つかの態様では、電子吸引性基はカルボキシ末端炭素から約１つの炭素内におよび末端メチル基から約１つの炭素内に位置することができる。他の態様では、電子吸引性基はカルボキシ末端炭素および／またはメチル末端炭素のいずれかの約３つの炭素内に位置することができ、またさらに他の態様では、電子吸引性基はカルボキシ末端炭素および／またはメチル末端炭素のいずれかの５つの炭素内に位置することもできる。
【００３３】
・ＮＯ２による脂肪酸のニトロ化は幾つかの方法を通って生起する。例えば基底細胞信号伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）および組織炎症状態の両状態中で、・ＮＯ２は膜およびリポ蛋白脂質と反応することができる。試験管内および試験管外の両方において、・ＮＯ２はビスアリル性炭素から水素引抜を介してポリ不飽和脂肪酸のラジカル鎖自動酸化を開始して亜硝酸と共鳴安定化されたビスアリルラジカルを形成することが示された。ラジカル環境に依存して、脂質ラジカル種は分子酸素と反応してパーオキシラジカルを形成することができ、パーオキシラジカルはさらに反応して脂質ハイドロパーオキサイド次いで酸化された脂質を形成することができる。炎症や虚血中、酸素レベルが比較的低くなると、脂質ラジカルは、・ＮＯ２とやや多く反応して単一ニトロ化された、ニトロヒドロキシ−およびジニトロ−脂肪酸付加物を含む複数のニトロ化生成物を生成する。これらの生成物は水素引抜き、二重結合への・ＮＯ２の直接付加、またこれらの両方を介して生成され、そして幾つかの場合、この種の反応は形成される中間体とのさらなる反応によって引き継がれる。水素引抜きは二重結合の再構成を起こして共役ジエンを形成する：しかしながら、・ＮＯ２の付加はメチレン中断ジエン立体構造を維持して単一にニトロ化されたポリ不飽和脂肪酸を生成する。
【００３４】
ポリ不飽和脂肪酸の亜硝酸（ＨＮＯ２）との反応は、・ＮＯ２を用いる直接反応によって形成されたものと類似する種々の生成物の複雑な混合物を生成する。例えば、ビスアリル結合配置を維持する、単一にニトロ化された生成物の生成を包含する。ＮＯ２−の酸性化は、全てがニトロ化反応に関与するＮ２Ｏ３、・ＮＯおよび・ＮＯ２を含む、二次的生成物と平衡している、不安定種ＨＮＯ２を製造する。この経路の、脂肪酸ニトロ化のメカニズムとしての妥当性は、ＮＯ２−が低いｐＨ（例えば＜ｐＨ４．０）に曝される生理学的および病理学的状態によって例示される。これは胃室内で、続いて赤血球内質的またはファゴライソソーム的酸性化であるいは組織内では続く後虚血性再潅流で起りそうなことである。
【００３５】
ニトロ化リノレイン酸（ＬＮＯ２）は、一般に、本来抗炎症性である堅固な細胞信号伝達活性を行うことが示された。合成ＬＮＯ２はｃＡＭＰ依存性メカニズムを介してヒト血小板機能を抑止し且つ非ｃＡＭＰ、非ｃＧＭＰ依存性メカニズムを介して好中性Ｏ２−生成、カルシウム流入、エラスターゼ放出、ＣＤ１１ｂ発現および脱顆粒を抑止する。ＬＮＯ２はｃＧＭＰ依存性メカニズムを介して部分的に血管弛緩も誘発する。全体として合成脂肪酸から誘導されたこれらのデータは、脂肪酸のニトロ誘導体（ＮＯ２−ＦＡ）は脂質誘導信号伝達メディエータの新規な一群を表わしていることを暗に示している。今日まで、臨床検出とニトロ化脂肪酸の構造的特徴のギャップは、・ＮＯ２と酸素化脂質信号伝達経路を収束する生物学的関係性脂質信号伝達メディエータとして、ＮＯ２−ＦＡ誘導体を定義することに限られていた。
【００３６】
幾つかの態様において、栄養補助剤は、１種または２種以上のビタミン、１種または２種以上の未改質脂肪酸（例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ、好ましくはＤＨＡ）、１種または２種以上のミネラル、植物抽出物またはオイル、米ぬか油、酵素処理され、安定化された米ぬか、米ぬか油の安定化画分、およびそれらの誘導体、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、グレープシード抽出物、ベータカロテン、エフェドラ、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、緑茶抽出物およびエキナセアの如き、ニトロ脂肪酸と異なる１種または２種以上の栄養補助剤を包含する。活性化された脂肪酸は天然資源から単離され、または魚油や植物油の如き天然資源に由来する脂肪酸を用いて製造され、そしてオメガ−３−脂肪酸、オメガ−６−脂肪酸、オメガ−９−脂肪酸、リノレイン酸、α−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサン酸またはそれらの誘導体もしくは組合せから誘導されうる。特別な態様では、栄養補助剤はさらに非ニトロ化脂肪酸、好ましくはＤＨＡを包含することができる。ある態様ではそして食事且つ栄養補助態様のために、栄養補助剤はゲルカプセルとして、特別な態様では、香味付されゲルカプセルとして提供される。幾つかの態様では、栄養補助剤は食品への添加物でありうる。
【００３７】
幾つかの態様は１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分と栄養補助的に許容される賦形剤を含む栄養補助食品を対象とする。幾つかの態様において、活性化された脂肪酸はオメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、およびそれらの組合せから誘導されうる。他の態様において、活性化された脂肪酸はニトロ脂肪酸またはケト脂肪酸であることができ、そして特別な態様では、活性化された脂肪酸はニトロ−リノレイン酸、ニトロ−α−リノレイン酸、ニトロ−γ−リノレイン酸、ニトロ−オレイン酸、ニトロ−エイコサペンタエン酸、ニトロ−ドコサヘキサエン酸、オクタデカ−９−ニトロ−９−シス−１−トランスジエノン酸の如き共役ニトロリノレイン酸、ケト−リノレイン酸、ケト−α−リノレイン酸、ケト−γ−リノレイン酸、ケト−オレイン酸、ケト−エイコサペンタエン酸、ケト−ドコサヘキサエン酸またはそれらの誘導体もしくは組合せであることができる。さらに他の態様では、栄養補助食品は１種または２種以上のリノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体も含有することができる。ＤＨＡおよび／またはニトロ化ＤＨＡは、認識減退のために好ましい。ある態様では、栄養補助食品は、さらにビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、セレン、β−カロテン、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、エキナセア、グレープシード抽出物、エフェドラ、ユッカ濃縮物、緑茶抽出物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤酵母米抽出物、ステビア葉抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイル、コエンザイムＱ１０、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、パルミチン酸およびそれらの誘導体から選ばれる１種または２種以上の栄養補助剤を含有することができる。
【００３８】
ある態様において、栄養補助食品は、ゲルカプセルであることができ、そしてある態様では１種または２種以上の活性化された脂肪酸は全ゲルカプセルの約５重量％から約９５重量％であることができる。
【００３９】
特別の態様では、栄養補助食品は、ニトロ−リノレイン酸、ケト−リノレイン酸、ニトロ−オレイン酸およびケト−オレイン酸から選ばれる、１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された第１脂肪酸成分と、リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体から選ばれる、１種または２種以上の非活性化脂肪酸を有する第２脂肪酸成分を包含し、そしてある態様では、栄養補助食品はさらにビタミンＥまたはその誘導体を含有することができる。他の態様では、栄養補助食品は、これらに限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、セレン、β−カロテン、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、エキナセア、グレープシード抽出物、エフェドラ、ユッカ濃縮物、緑茶抽出物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤酵母米抽出物、ステビア葉抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイル（ｂｏｒａｇｅ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）、コエンザイムＱ１０、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、パルミチン酸およびそれらの誘導体を包含する１種または２種以上の副剤を含有することができる。幾つかの態様では、栄養補助食品は、ポリコサノール（ｐｏｌｉｃｏｓａｎｏｌ）、ググ脂質（ｇｕｇｇｕｌｉｐｉｄｓ）、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、および赤酵母米抽出物から選ばれる、１種または２種以上の副剤を包含することができ、そしてそのような栄養補助食品は健康な心臓と循環系を促進するために調合されうる。他の態様では、栄養補助食品は、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、セレン、ゴールドシール、バレリアン、ジンセンおよびエキナセアから選ばれる１種または２種以上の副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助食品は健康な細胞増殖を促進するために調合されうる。さらに他の態様では、栄養補助食品は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびβ−カロテンから選ばれる１種または２種以上の副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助食品は、健康な眼を促進するために調合されうる。さらに他の態様では、栄養補助食品は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、エキナセア、エフェドラ、緑茶抽出物およびユッカ濃縮物から選ばれる、１種または２種以上の副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助食品は認識健康を促進するために調合されるかあるいは神経保護剤として調合される。
【００４０】
他の態様は、１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分を有するコアと、コアをカプセルに包む１種または２種以上の被覆層を含むゲルカプセルを対象とする。幾つかの態様では、ゲルカプセルはフレーバー付け
され、そして特別な態様では、フレーバー剤はベリー、ストロベリー、チョコレート、ココア、レモン、バター、アーモンド、カシュー、マカダミアナッツ、ココナツ、ブルーベリー、ブラックベリー、ラズベリー、ピーチ、レモン、ライム、ミント、オレンジ、バナナ、チリペッパー、ペッパー、シナモンおよびパイナップルから選ばれるフレーバーであることができる。幾つかの態様では、１種または２種以上の被覆層の少なくとも１つは、少なくとも１つのフレーバー剤を包含することができ、そして他の態様では、コアは少なくとも１つのフレーバー剤を含有する。さらなる態様では、１種または２種以上の被覆層の少なくとも１つは腸溶被覆であることができ、そしてさらなる態様では、コアは、溶解剤、安定剤、着色剤、可塑剤希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、界面活性剤、親油性ビークル、水溶性ビークル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、加湿剤、抗酸化剤または保存剤から選ばれる１種または２種以上の剤を含有することができる。幾つかの態様では、コア、１種または２種以上の剤を含有することができる。幾つかの態様では、コア、１種または２種以上の被覆層の少なくとも１つ、またはそれらの組合せは、さらに１種または２種以上の副剤を含有する。
【００４１】
ある態様では、そのようなゲルカプセルは、１種または２種以上の活性化された脂肪酸約１０ｍｇ〜約５００ｍｇとビタミンＣ約１０ｍｇ〜約１００ｍｇを有するコアと、コアをカプセルに包む１種または２種以上の被覆層を含有するように調合され、そしてコア、１種または２種以上の被覆層の少なくとも１つ、またはそれらの組合せは、１種または２種以上のフレーバー剤約０．２５重量％〜約３．０重量％含有することができる。他の態様では、そのようなゲルカプセルは１種または２種以上の活性化された脂肪酸約１０ｍｇ〜約５００ｍｇとビタミンＥ約２ｍｇ〜約５０ｍｇを含有するコアと、コアをカプセルに包む１種または２種以上の被覆層を包含するように調合され、そしてコア、１種または２種以上の被覆層の少なくとも１つ、またはそれらの組合せは、１種または２種以上のフレーバー剤約０．２５重量％〜約３．０重量％で含有することができる。
【００４２】
さらに他の態様は、複数のゲル見本成分を一緒にし、ゲル見本成分を溶融して液化されたゲル見本を形成し、１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分と液化されたゲル見本とを一緒にし、そして脂肪酸成分をカプセルに包んでゲルカプセルを形成する各工程を包むゲルカプセルの製造法を対象とする。幾つかの態様では、この方法はさらにゲルカプセルを乾燥し、ゲルカプセルを洗滌しそしてゲルカプセルを包装することを含む。ある態様では、ゲル見本成分は、例えばゼラチンもしくはゼラチン代替物、改質されたでんぷんもしくは他の適当なゼラチン代替物、軟化剤、グリセロール、ソルビトールもしくは他の適当なポリオール、フレーバー剤、着色剤、ケラチンおよびそれらの組合せを含有することができる。
【００４３】
さらなる態様は、１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された脂肪酸成分および栄養補助的に許容される賦形剤を含有する栄養補助食品を個人に投与することによって、個人の健康を改善する方法を対象とする。幾つかの態様において、栄養補助食品は、ニトロリノレイン酸、ケトリノレイン酸、ニトロオレイン酸およびケトオレイン酸から選ばれる１種または２種以上の活性化された脂肪酸が富化された第１脂肪酸成分と、リノレイン酸、α−リノレイン酸、γ−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体から選ばれる１種または２種以上の非活性化脂肪酸を有する第２脂肪酸成分と含有することができ、そして特別な態様では栄養補助食品はさらにビタミンＥまたはその誘導体を含むことができる。幾つかの態様では、栄養補助剤はさらにビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、セレン、β−カロテン、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、エキナセア、グレープシード抽出物、エフェドラ、ユッカ濃縮物、緑茶抽出物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤酵母米抽出物、ステビア葉抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイル、コエンザイムＱ１０、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、パルミチン酸、およびそれらの誘導体から選ばれる１種または２種以上の副剤を含有することができる。幾つかの態様において、栄養補助剤は、ポリコサノール、ググ脂質、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウおよび赤酵母米抽出物から選ばれる１種または２種以上の副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助剤は健康な心臓と循環系を促進するために調合されうる。他の態様では、栄養補助剤は、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、セレン、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、およびエキナセアから選ばれる１種または２種以上の副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助剤は健康な細胞増殖を促進するために調合される。さらに他の態様では、栄養補助剤はビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびβ−カロテンから選ばれる副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助剤は健康な眼を促進するために調合される。さらに他の態様では、栄養補助剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、エキナセア、エフェドラ、緑茶抽出物およびユッカ濃縮物から選ばれる１種または２種以上の副剤を含有することができ、そしてそのような栄養補助剤は認識健康を促進するために調合されるかあるいは神経保護剤として調合される。
【００４４】
本発明の種々の態様は１種または２種以上のニトロ脂肪酸を有するコアと、コアをカプセルに包む１種または２種以上の被覆層を包含する組成物を対象とするものでもある。そのような態様では、１種または２種以上のニトロ脂肪酸は全ゲルカプセルの約１０重量％から約９５重量％に達することができる。上記の如く、組成物は、例えば米ぬか油、酵素処理され且つ安定化された米ぬか、米ぬか油の安定化された画分、およびそれらの誘導体、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、グレープシード抽出物、ベータカロテン、エフェドラ、イチョウ葉、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、緑茶抽出物、およびエキナセアの如き１種または２種以上のさらなる副成分を包含することができる。活性化された脂肪酸はオメガ−３脂肪酸、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、リノレイン酸、α−リノレイン酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸またはそれらの誘導体もしくは組合せに由来することができ、そして非活性化脂肪酸を含有することができる。
【００４５】
そのような組成物は、ゲルカプセルであることができ、そしてそのようなゲルカプセルは、少なくとも１種のフレーバー剤を有する１種または２種の被覆層および／または少なくとも１種のフレーバー剤を有するコアを備えることによってフレーバー化されることができる。フレーバー剤は態様によって変えることができ、そしてベリー、ストロベリー、チョコレート、ココア、レモン、バター、アーモンド、カシュー、マカダミアナッツ、ココナッツ、ブルーベリー、ブラックベリー、ラズベリー、ピーチ、レモン、ライム、ミント、オレンジ、バナナ、チリペッパー、ペッパー、シナモンおよびパイナップルから選ぶことができ、そして幾つかの態様では、ゲルカプセルは腸溶被覆を有することができる。コアは、さらに溶解剤、安定剤、着色剤、可塑剤、希釈剤、フィラー、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、親油性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、加湿剤、抗酸化剤、保存剤またはそれらの組合せの如き他剤を包含することができる。
【００４６】
さらに他の態様では、コア、１種または２種以上の被覆層の少なくとも１つ、またはそれらの組合せは、さらに、例えば、抗酸化剤、スタチン、スクリレン合成阻害剤、アゼチジノン系化合物、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）異化活性剤、ペルオキシソーム増殖体活性化受容体（ＰＰＡＲ）アンタゴニストまたはアゴニスト、抗不整脈剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびそれらの栄養補助的等価物の如き、１種または２種以上の副剤を含有することができる。
【００４７】
本発明の態様は、さらに、魚油または植物油からニトロ脂肪酸を単離することによってニトロ脂肪酸を製造する方法または複数のゲル見本成分を一緒にし：ゲル見本成分を溶融して液化ゲル見本を形成し：液化ゲル見本をニトロ脂肪酸と一緒にし：ニトロ脂肪酸をカプセルに包んでゲルカプセルを形成し：ゲルカプセルを乾燥し：ゲルカプセルを洗滌し：そしてゲルカプセルを包装することによってゲルカプセルを製造する方法も包含する。
ニトロ脂肪酸を製造する他の方法は、存在する不飽和脂肪酸組成物をニトロ含有化合物と接触せしめそして、存在する不飽和脂肪酸をニトロ含有化合物と反応せしめてニトロ脂肪酸を形成する工程を包含する。ゲルカプセルを製造する方法は、複数のゲル見本成分を一緒にし、ゲル見本成分を溶融して液化ゲル見本を形成し、液化ゲル見本をニトロ脂肪酸と一緒にし、ニトロ脂肪酸をカプセルに包んでゲルカプセルを形成し、ゲルカプセルを乾燥し、ゲルカプセルを洗滌しそしてゲルカプセルを包装する各工程を包含する。
【００４８】
１種または２種以上の活性化された脂肪酸を含むゲルカプセルを製造する他の方法は、不飽和脂肪酸を水銀塩とセレン化合物と接触させ；工程１で得られる中間体を電子吸引性基供与剤と接触させ；工程２で得られる中間体を酸化剤と反応させ；複数のゲル見本成分を一緒にし；ゲル見本成分を溶融して液化ゲル見本を形成し；液化ゲル見本をニトロ脂肪酸と一緒にし；ニトロ脂肪酸をカプセルに包んでゲルカプセルを形成し；ゲルカプセルを乾燥し；ゲルカプセルを洗滌しそしてゲルカプセルを包装する、各工程を包含する。
１種または２種以上の活性化された脂肪酸を含むゲルカプセルを製造するさらに他の方法は、片末端に電子吸引性基を有する脂肪族炭化水素少なくとも含有する第１成分と、片末端にアルデヒドを有する脂肪族炭化水素鎖を少なくとも有する第２成分とを、塩基の存在下で一緒にして第１中間体を形成し；第１中間体からアルケンを発生させ：複数のゲル見本成分を一緒にし；ゲル見本成分を溶融して液化ゲル見本を形成し；液化ゲル見本とニトロ脂肪酸と一緒にし；ニトロ脂肪酸をカプセルに包んでゲルカプセルを形成し；ゲルカプセルを乾燥し；ゲルカプセルを洗滌し；そしてゲルカプセルを包装する、各工程を包含する。
ゲル化見本成分は、ゼラチンまたはゼラチン代替物、改質でんぷんまたは他の適当なゼラチン代替物、軟化剤、グリセロール、ソルビトールまたは他の適当なポリオール、フレーバー付与剤、着色剤、ケラチンおよびこれらの組合せから選ぶことができる。
【００４９】
ある態様において、電子吸引性基は“電子吸引性ビニル”基を形成する活性化された脂肪酸の二重結合に直接結合した炭素上に位置することができる。その種のビニル基の電子吸引性基は、二重結合のいずれの側にあってもよい。本発明の態様に包含される脂肪酸は脂肪族炭化水素鎖上の炭素に１つまたは２つ以上の電子吸引性ビニル基を有することができ、そして不飽和脂肪酸が１つの電子吸引性基を有する幾つかの道がある。ある態様では、６番目の炭素（Ｃ−９）と７番目の炭素（Ｃ−１０）の間に一つの二重結合を持つ、１８炭素の、ω−６脂肪酸（“１８：１”と命名される）である活性化されたオレイン酸（ｏｃｔａｄｅｃａｃ−９−ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）は、Ｃ−９とＣ−１０のどちらかに電子吸引性基を持つことができる。他の実施態様では、６番目の炭素（Ｃ−１３）と７番目の炭素（Ｃ−１２）の間と、９番目の炭素（Ｃ−１０）と１０番目の炭素（Ｃ−９）の間とに２つの二重結合を持つ、１８炭素の、ω−６脂肪酸（“１８：２”と命名される）である活性化オレイン酸（ｏｃｔａｄｅｃａ−９，１２−ｄｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）は、Ｃ−９もしくはＣ−１０、またはＣ−１２もしくはＣ−１３に電子吸引性基を持つことができる。同様に、３、４、５、６またはそれ以上の二重結合を持つ他のポリ不飽和脂肪酸は、全ての可能な位置と電子吸引性基の入れ替えを包めて、二重結合炭素のどの位置にも１つの電子吸引性基を持つことができる。
【００５０】
他の態様では、モノあるいはポリ不飽和脂肪酸は２つの電子吸引性基を有していてもよく、そして不飽和脂肪酸が２つの電子吸引性基を有する幾つかの道がある。例えば、１つの態様では、６番目の炭素（Ｃ−１３）と７番目の炭素（Ｃ−１２）との間に一つの二重結合を持つ、１８炭素の、ω−６脂肪酸（“１８：１”と命名される）である活性化オレイン酸（ｏｃｔａｄｅｃａｃ−９−ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）は、Ｃ−１３とＣ−１２に電子吸引性基を有することができる。他の実施態様では、６番目の炭素（Ｃ−１３）と７番目の炭素（Ｃ−１２）の間と９番目の炭素（Ｃ−１０）と１０番目の炭素（Ｃ−９）の間とに２つの二重結合を持つ、１８炭素の、ω−６脂肪酸（“１８：２”と命名される）である活性化リノレイン酸（ｏｃｔａｄｅａｃ−９，１２−ｄｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）は、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１２またはＣ−１３位のいずれか２つの位置に、次の可能な入れ替え、Ｃ−９とＣ−１０、Ｃ−９とＣ−１２、Ｃ−９とＣ−１３、Ｃ−１０とＣ−１２、Ｃ−１０とＣ−１３またはＣ−１２とＣ−１３に、電子吸引性基を有することができる。同様に、より短いあるいはより長い炭素鎖長と３、４、５、６あるいはそれ以上の二重結合を持つ他のポリ脂肪酸は、他の全ての可能な入れ替え位置と電子吸引性基を含めて、二重結合炭素のいずれかの上に２つの位置で２つの電子吸引性基を有することができる。
【００５１】
１つの電子吸引性基または２つの電子吸引性基を有する化合物の上記記載と同様にして、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の電子吸引性基を持つことも可能である。１つの電子吸引性基または２つの電子吸引性基を持つ化合物の前記記載における、上記と同じ論理に従って、３、４、５、６またはそれ以上の二重結合を持つ、ポリ不飽和脂肪酸は、全ての可能な入れ替え位置と電子吸引性基を含めて、二重結合のいずれか上の位置に複数の電子吸引性基（３、４、５またはそれ以上、置換可能な位置として）を有することができる。
“電子吸引性基”という用語は当該技術分野で認知されており、隣接する原子から荷電電子を引き付ける置換基の傾向である。すなわち、その置換基は隣接する原子に関して電気陰性である。電子吸引性能力のレベルの定量化はハメット（Ｈａｍｍｅｔ）シグマ（σ）定数によって与えられる（例えば、ジェイ．マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）、アドバンスド  オーガニック  ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、マックグロー  ヒルブックカンパニー、ニューヨーク（１９７７年版）２５１〜２５９頁参照）。ハメット定数値は一般に電子供与性基については負であり、電子吸引性基については正である。例えば、パラ置換ＮＨ２についてのハメット定数（σ［Ｐ］）は約−０．７であり、ニトロ基についてのσ［Ｐ］は約０．８である。
【００５２】
本発明の態様は、いかなる公知の電子吸引性基も包含する。例えば、電子吸引性基は、アルデヒド（−ＣＯＨ）、アシル（−ＣＯＲ）、カルボニル（−ＣＯ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ）、ハライド（−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒなど）、フルオロメチル（−ＣＦｎ）、シアノ（−ＣＮ）、スルホニル（−ＳＯｎ）、スルホン（−ＳＯ２Ｒ）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、１°、２°および３°アンモニウム（−ＮＲ３＋）およびニトロ（−ＮＯ２）を包含するが、これらに限定されない。幾つかの態様では、電子吸引性基は少なくとも約０．２のσを持つ、強力な電子吸引性基であってもよく、またある態様では電子吸引性基は２極（ｄｉｐｏｌｅ）を形成してもよい。例えば、特別な態様では電子吸引性基はニトロ、アンモニウムまたはスルホニルであってもよい。他の態様では、本発明の活性化された脂肪酸は、例えばアルコール（−ＯＨ）、逆エステル（−ＯＯＣＲ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、１°と２°のアミン（−ＮＲ２）、ナイトレート（−ＯＮＯ２）、ニトリト（−ＯＮＯ）などを含む非電子吸引性基または電子供与性基によってさらに置換されていてもよい。
【００５３】
幾つかの態様の脂肪酸は当該技術分野で知られた不飽和およびポリ不飽和脂肪酸であってもよい。“脂肪酸”という用語は脂肪族モノカルボン酸を記述している。種々の態様は同定された、天然産脂肪酸と同じか類似の脂肪族炭化水素鎖を持つニトロ化脂肪酸を包含する。例えば、公知天然産脂肪酸の脂肪族炭化水素鎖は一般に分岐されていずそして約４〜約２４ヶの偶数の炭素を含有する。本発明の態様は奇数ヶの炭素および／または非天然産結合基を有する脂肪酸を包含する。本発明の態様では４〜２２ヶの炭素を含有する脂肪酸を包含しそして他の態様では脂肪族炭化水素鎖に１２〜１８ヶの炭素を有する脂肪酸を包含する。さらに他の態様では、脂肪酸は脂肪族炭化水素鎖に２４ヶよりも多い炭素を有する。本発明の脂肪酸は、炭化水素鎖に沿って１つまたはそれ以上の場所で分岐していてもよく、そして種々の態様では、各枝は１〜２４ヶ、２〜２０ヶまたは４〜１８ヶの炭素の脂肪族炭化水素鎖を包含することができる。
【００５４】
種々の態様の脂肪酸の脂肪族炭化水素鎖は不飽和またはポリ不飽和であることができる。“不飽和”の用語は少なくとも１つの二重結合および／または置換基を包含する脂肪族炭化水素鎖を持つ脂肪酸のことを云う。これに対し、“飽和”炭化水素鎖は二重結合または置換基を何も有していない。すなわち、炭化水素鎖の各炭素は“飽和されており”そして最大数の水素を有する。“ポリ不飽和”は、一般に、１つを超える二重結合を有する炭化水素鎖を持つ脂肪酸のことを云う。種々の態様の不飽和またはポリ不飽和脂肪酸の二重結合は脂肪族炭化水素鎖に沿うどの位置にあってもよく且つシスまたはトランス立体配置のいずれであってもよい。“シス”という用語は二重結合に隣接する炭素同士が同じ側にある二重結合のことを云い、“トランス”という用語は二重結合に隣接する炭素同士が反対側にある二重結合のことを云う。典型的には、“シス”はＺと同じであり、トランスはＥと同じであるが、たまに、化合物を命名するためのＩＵＰＡＣ規則がこれと反対となる。これはニトロアルケンの場合に典型的となる。例えば、ニトロアルケンは２つの炭素基“シス”を有するが、化合物の命名のための優先順を取る２つの基（アルケンの１つの炭素上のニトロ基とアルケンの他の炭素上の炭素基）は反対側にあり、それでＥとなる。それ故、“シス”二重結合のニトロアルケン類縁体は実際Ｅニトロアルケンである。同様に、“トランス”二重結合のニトロアルケン類縁体は実際Ｚニトロアルケンである。理論によって束縛されることを望まないので、炭素鎖に沿うシス配置の二重結合（シス炭素鎖とＥニトロアルケン）は炭化水素鎖に屈曲を誘導する。炭素鎖に沿う“トランス”配置の二重結合（トランス炭素鎖とＺニトロアルケン）は炭化水素鎖を屈曲させない。
【００５５】
多くの不飽和とポリ不飽和脂肪酸は同定されており且つ天然産であることが知られている。その種の不飽和またはポリ不飽和天然産脂肪酸は、一般に、それらの脂肪族炭化水素鎖に偶数ヶの炭素を含有する。例えば、天然産不飽和またはポリ不飽和脂肪酸は４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２等の炭素を有しそしてオメガ（ω）−３、ω−５、ω−６、ω−７、ω−９脂肪酸等を包含することができる。そのような脂肪酸は本発明の態様において有用である。記号“ω”は脂肪族炭化水素鎖の末端メチル炭素のことを云う。ω−Ｘ脂肪酸の二重結合の配置はω−炭素からＸ番目の炭素の炭素−炭素結合である。例えば、ω−６脂肪酸はω炭素から逆の方向へ数えて６番目と７番目炭素間の二重結合を有し、ω−３脂肪酸はω−炭素から逆の方向へ数えて３番目と４番目の炭素間の二重結合を有している。本発明の種々の態様は、リノレン酸、α−リノレン酸、エイコサペンタン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサン酸およびステアリドン酸（ｓｔｅａｒｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を包含するニトロ化ω−３脂肪酸；ミリストール酸（ｍｙｒｉｓｔｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）を包含するニトロ化ω−５脂肪酸；リノール酸、γ−リノール酸、ジホモ−γ−リノール酸およびアラキドン酸を包含するニトロ化ω−６脂肪酸；パルミトル酸を包含するニトロ化ω−７脂肪酸；オレイン酸およびエルカ酸を包含するニトロ化ω−９脂肪酸を包含するが、いずれもこれらに限定されない。もちろん、本発明の脂肪酸は二重結合の配置がカルボン酸の炭素から数えることによって決定されるＩＵＰＡＣ命名法を用いて記述することもでき、そして“Ｃ−Ｘ”はカルボン酸から数える炭素の番号であるＩＵＰＡＣ命名法を用いる脂肪族炭化水素の炭素である。本発明の態様は天然産脂肪酸およびその誘導体の合成均等体も包含する。
【００５６】
特別の態様では、本発明の態様に用いられる脂肪酸はω−３脂肪酸であることができる。ここで用いられているとおり、“オメガ−３脂肪酸”または“ω−３脂肪酸”という用語は天然もしくは合成オメガ−３脂肪酸、またはそれらの薬学的に許容されるエステル、誘導体、接合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）（ここにそれらの全ての記載を合体させる、ザロガらのＵ．Ｓ公開第２００４／０２５４３５７およびホロビンらのＵＳ特許第６，２４５，８１１を参照）、前駆体もしくは塩およびそれらの混合物を包含する。ω−３脂肪酸の例はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびα−リノレイン酸の如きω−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸；モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの如き、ω−３脂肪酸とグリセリンとのエステル：脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルの如き、ω−３脂肪酸と１級、２級もしくは３級アルコールとのエステルを包含するが、これらに限定されない。ある態様では、ω−３脂肪酸オイルはＥＰＡもしくはＤＨＡ、それらのトリグリセリド、それらのエチルエステルおよびそれらの混合物の如き、長鎖脂肪酸であることができる。例えば、幾つかの態様では脂肪酸はホスホリピッド、スフィンゴリピッド（ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ）、グリコリピット等の如き、さらに複雑なグリセロリピッドにエステル化されていてもよい。ω−３脂肪酸もしくはそのエステル、誘導体、接合体、前駆体、塩およびそれらの混合物は、それらの純粋形態で用いることができ、また魚油もしくは植物油の如き油の成分、好ましくは魚油濃縮物もしくは植物油濃縮物として用いることができる。
【００５７】
種々の魚油は公知であり、ω−３、ω−６およびω−９脂肪酸のための本発明の態様において原料として用いられる。例えば、ニシン、イワシ、サバ、レイクトラウト、フラウンダー、ビンナガマグロ、オキアミおよびサケに由来する油はω−３、ω−６およびω−９脂肪酸の原料として有用である。他の態様では、本発明で用いるに適した、商業的に入手可能なω−３脂肪酸はインクロメガ（Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｆ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クロダインターナショナルＰＬＣ、ヨークシャー、イギリス）およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（プロノバ  バイオケア  エー、エス、１３２７  リサカー、ノルウェイ）を包含するが、これらに限定されない。ある態様では、ω−３、ω−６およびω−９脂肪酸は、ＥＰＡとＤＨＡω−３脂肪酸の組合せであり、ここにその全体の記載を合体させる米国特許第５，５０２，０７７、５，６５６，６６７および５，６９８，５９４に記載されている、オマコル（ＯＭＡＣＯＲ、登録商標）オメガ−３脂肪酸の如き、幾つかのω−３、ω−６およびω−９脂肪酸の混合物であってもよい。
【００５８】
本発明の他の態様は、例えば５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２０、２１などの如き奇数の炭素を有する、不飽和もしくはポリ不飽和の非天然産脂肪酸を包含する。天然産脂肪酸におけるように、非天然産脂肪酸に関する１種もしくは２種以上の二重結合は脂肪族炭化水素鎖に沿うどの位置にあってもよく、また二重結合はシスもしくはトランス配置のいずれにあってもよい。さらに他の態様では、非天然産脂肪酸は脂肪族炭化水素鎖を中断する１種または２種以上の結合基を有していてもよい。例えば、ある態様では活性化された脂肪酸は、例えばエステル、エーテル、ビニルエーテル、アミノ、イミン等の如き、１種または２種以上の非炭素−炭素結合を、脂肪族炭化水素鎖内のいずれの位置に有していてもよい。
例えば、本発明の態様は、一般式ＩとＩＩの化合物を含有する。
【００５９】
【化１】
2013526865.tif 000002
【００６０】
ここで、Ｒ１とＲ２は、−Ｈおよび−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ３−、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ３＋、−ＮＨ２Ｒ＋、−ＮＨＲ２＋、−ＮＲ３＋および−ＮＯ２＋から独立に選ばれるが、これに限定されるわけではなく、少なくとも１つのＲ１とＲ２は電子吸引性基であり、そしてｍとｎは独立に１〜２０である。幾つかの態様は一般式ＩＩＩの化合物を包含する。
【００６１】
【化２】
2013526865.tif 000003
【００６２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎの定義は上記したとおりであり、Ｒ３とＲ４は、−Ｈ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ３−、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ３＋、−ＮＨ２Ｒ＋、−ＮＨＲ２＋、−ＮＲ３＋および−ＮＯ２＋から独立に選ばれ、ｋとｐは独立に０〜５であり、ｘとｙは独立に０〜３であり、そして各二重結合はシスまたはトランス配置のいずれにあってもよい。さらに他の態様では、ｍ、ｎ、ｋまたはｐに関連する炭素原子は置換されていてもよい。
【００６３】
上に記載した活性化された脂肪酸は薬学的に許容される調合物として製造される。ここで用いられる“薬学的に許容される”という用語は、化合物が薬学的製造物中に用いるために適当であるということを意味している。例えば薬学的に許容されるカチオンは金属イオンと有機イオンを包含する。さらに好ましい金属イオンは、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを包含するが、これに限定されない。イオンの例は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛をそれらの通常の電荷において包含する。好ましい有機イオンは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを、一部分に包含する、プロトン化第３級アミンおよび４級アンモニウムカチオンを包含する。薬学的に許容される酸の例は、塩酸、沃化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパルチン酸、グルタミン酸、安息香酸等を包含するが、これに限定されない。
【００６４】
本発明の活性化された脂肪酸の異性体または互変異性体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩は本発明によって同様に包含される。薬学的に許容される塩の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グリコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパルチン酸、グルタミン酸、安息香酸、アンスラニリン酸、メシリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（（パモン（ｐａｍｏｉｃ）酸））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ベーターヒドロキシ酪酸、ガラクタル（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）酸およびガラクトロン（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃ）酸から製造される。
【００６５】
本発明の活性化された脂肪酸に関して用いられる適当な薬学的に許容される塩基付加塩は金属イオン塩および有機イオン塩を包含する。金属イオン塩の例には、適当なアルカリ金属（Ｉａ属）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ属）塩および他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、これに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造される。好ましい有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを部分に含む３級アミンと４級アンモニウム塩から製造することができる。上記塩の全ては、本発明の相当する化合物から慣用手段によって当業者により製造されうる。
上記本発明の種々の態様に記載された活性化された脂肪酸は、認識減退を伴う、多くの急性および慢性状態を処置し、緩和しおよび／または防げるために個人に対し投与される。
【００６６】
本発明の組成物の態様は、それが活性である経路により慣用の如何なる方法で投与されてもよい。投与は全身でも局所でも可能である。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、膜腔内、経皮、経口、頬側、眼内、膣内および吸入であることができるが、これらに限定されない。ある態様において、投与は非経口である。ある態様では、栄養補助剤は、延長された、全身的吸収、組織半減期および細胞内配送に好ましい安定化添加物の存在下または非存在下で製造される。すなわち、本発明の化合物（単独でまたは他の薬剤と組合せてのいずれか）の投与の形態は（短期作用性、貯留、インプラントおよび皮下または筋肉内に注射されるペレット形態を包含して）注射可能なものである。いくつかの態様では、活性化された脂肪酸を含む注射可能な製剤は、例えば関節鏡検査、血管形成、ステント設置、バイパス手術等による外科的切開箇所や炎症箇所の如き、傷や炎症の箇所に沈積される。
【００６７】
本発明の種々の態様は、同様に、活性化された脂肪酸の投与方法も対象である。具体的投与形態は適応症により変わりまた依存する。具体的投与経路と投与量規制の選択は、最適応答を得るために、公知の方法により調節されあるいは適定で決められる。投与されるべき化合物の量は治療的に有効な量である。投与される量は、処置されるべき主体の特徴、例えば処理される特別な動物、年令、体重、健康、もしあるならば併発処理の形態および処置の頻度に依存し、そして当業者により容易に決定される。当業者は、投与量は、例えばグッドマン  アンド  ゴールドマンの治療の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）９版（１９９６）、アペンディックスＩＩ、１７０７〜１７１１頁またはグッドマン  アンド  ゴールドマンの治療の薬理学的基礎１０版（２００１）アペンディックスＩＩ、４７５〜４９３頁の手引により決定することができる。これらの２つの引用文献は全体がここに合体される。慣用のプレニレーション（ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ）酵素抑制剤に関しては、例えばジェイ．イー．カープらの血液（Ｂｌｏｏｄ）９７（１１）：３３６１〜３３６９（２００１）およびエイ．エイ．アジェイらガン検査（ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６０：１８７１〜１８７７（２０００）に記載されている、業界認定の投与量から手引が得られる。これらの２つの引用文献は全体がここに合体される。
【００６８】
種々の態様において、栄養補助剤の各投与サイクル中に配達される活性化された脂肪酸の有効量は約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日である。幾つかの態様では、有効量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日〜約７００ｍｇ／ｍ２／日であり、とりわけ有効量は約３０ｍｇ／ｍ２／日〜約６００ｍｇ／ｍ２／日である。特別な態様では、有効量は約５０ｍｇ／ｍ２／日、約４００ｍｇ／ｍ２／日、約５００ｍｇ／ｍ２／日または６００ｍｇ／ｍ２／日である。さらに他の態様では、活性化された脂肪酸の有効量は処置の進展とともに変化する。例えば、投与規制は投与サイクル中の処置進行とともに増加したり減少したりするし、また１日当りの投与量は投与全体を通して増加したり減少したりする。付加的態様では、１０００ｍｇ／ｍ２／日よりも多く投与することもできる。その理由は活性化された脂肪酸のさらに高投与量が患者には、一般に、耐性があり且つ望ましくない生理学的効果を生み出さないからである。
【００６９】
幾つかの態様では、投与される活性化された脂肪酸は、少なくとも５重量％まで、少なくとも１０重量％まで、少なくとも２０重量％まで、少なくとも３０重量％まで、少なくとも４０重量％まで、少なくとも５０重量％まで、少なくとも６０重量％まで、少なくとも７０重量％まで、少なくとも８０重量％まで、少なくとも９０重量％までまたは少なくとも１００重量％で１つまたはそれ以上の活性化された脂肪酸を包含することができる。特別な態様では、単一種の活性化された脂肪酸が、投与される全活性化された脂肪酸の少なくとも１０重量％まで、少なくとも２０重量％まで、少なくとも３０重量％まで、少なくとも５０重量％まで、少なくとも６０重量％まで、少なくとも７０重量％まで、少なくとも８０重量％まで占めることができる。そして、他の態様では、単一種の活性化された脂肪酸が、投与される脂肪酸の約５重量％から約１００重量％、約２５重量％〜約７５重量％、または約４０重量％〜約５５重量％を占めることができる。特別の態様では、非活性化脂肪酸に対する活性化された脂肪酸の比は約９９：１〜約１：９９、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１または約１：２〜約２：１であることができる。
【００７０】
例えば、幾つかの態様では、活性化された脂肪酸はＥＰＡまたはＤＨＡの１つあるいはＥＰＡとＤＨＡの組合せから製造される。ＤＨＡまたは改質されたＤＨＡ（例えばニトロ改質ＤＨＡ）が式中のＥＰＡの量を越えることが好ましい。投与される組成物は約５重量％〜約１００重量％、約２５重量％〜約７５重量％または約３０重量％〜約６０重量％の活性化されたＥＰＡおよび／または活性化されたＤＨＡを含みそして残りが非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡが占める。活性化されたＥＰＡと活性化されたＤＨＡの両方を含有する組成物では、活性化されたＥＰＡおよび活性化されたＤＨＡは９９：１〜１：９９、１：４〜４：１、１：３〜３：１、１：２〜２：１または１：１の重量比で存在することができる。活性化されたＥＰＡおよび／または活性化されたＤＨＡならびに非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含む組成物では、活性されたもの：非活性化のものの重量比は９９：１〜１：９９、１：４〜４：１、１：３〜３：１または１：２〜２：１であってよい。上記した態様において、重量％は遊離酸またはエステル形態に基づくものである。しかしながら、本発明で他の態様が用いられてもω−３脂肪酸のエチルエステル形態に基づくのが好ましい。
【００７１】
さらに他の態様では、活性化された脂肪酸は、それが組合せられる非活性化脂肪酸と異なる基本脂肪酸から製造される。例えば、幾つかの態様では、活性化された脂肪酸は活性化されたリノレイン酸、活性化されたオレイン酸またはそれらの組合せであり、そしてこれらの活性化された脂肪酸が非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡと組合せられる。そのような態様では、活性化されたリノレイン酸および／または活性化されたオレイン酸対非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの比は約９９：１〜約１：９９、１：４〜４：１、１：３〜３：１、１：２〜２：１または１：１である。特別な態様では、活性化されたリノレイン酸またはオレイン酸はＥＰＡおよびＤＨＡと組合せられそしてこれらの３成分のそれぞれは約１：１：１、２：１：１、１：２：１、１：１：２、２：２：１、１：２：２、３：１：１などの比で提供される。
【００７２】
幾つかの態様では、上記した投与規制は、処置の２次的形態または副剤と一緒にされる。例えば、上記したものの如き活性化された脂肪酸は、抗酸化剤、スタチンズ（ｓｔａｔｉｎｓ）、スクワレン合成阻害剤、アゼチジノン系化合物、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）異化活性化剤、ペルオキシソーム増殖体活性化受容体（ＰＰＡＲ）拮抗薬または作動薬、抗不整脈薬、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）等およびそれらの組合せと一緒にされる。
種々の態様の抗酸化剤は、トコフェロールの如き当該技術分野で公知の抗酸化剤、大豆油および部分水素化植物油の如きオイル並びに分画ココナツオイル、レシチンおよびこれらの混合物の如き潤滑剤を含有することができる。
【００７３】
スタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）はヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することによって血液コレステロールレベルを低下させる薬である。スタチン化合物は、例えばピタバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンおよびそれらの塩である。ある態様では、スタチンは天然産源由来のものが用いられる。例えば、ポリコサノールおよびググリピッドの如き天然由来スタチンは、米ぬか抽出物、小麦麦芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウまたは赤色酵母米抽出物中に見い出される。
【００７４】
アゼチジノン系化合物は、コレステロール吸収を阻害することができ、例えばエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、エゼチミベフェノール性グルクロナイド、またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ異性的に富化された、ジアステレオ異性的に純粋な、エナンチオ異性的に富化されたもしくはエネンチオ異性的に純粋な、異性体、またはその化合物の薬学的に許容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグを包含する。本発明で用いるための他の２つのエゼチミベ関連類縁体とコレステロール吸収阻害剤は、例えば、１）ＳＣＨ５８０５３すなわち（＋）−７−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アザスピロ［３，５］ノナン−１−オン）（Ｊ．Ｒｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４３  １８６４〜１８７３（２００２）参照）および２）ＳＣＨ４８４６１すなわち（３Ｒ）−３フェニルプロピル）−１、（４Ｓ）−ビス（４−メトキシフェニル）−２−アゼチジノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１  ９７３〜９８０（１９９８）参照）として、文献に言及されている。
ＬＤＬ異化促進剤はＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体の数を増加することによって血液コレステロールレベルを下げる薬品でありそしてここにその全てが合体される日本国特許出願Ｎｏ．１１７（１９９５）−３１６１４４に記載されている化合物を包含するが、それらに限定されない。
【００７５】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は本発明の種々の調合に包含される。ある態様では、ＮＳＡＩＤは次のいずれかである：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ピロキシカム、メクロフェナメート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルドラック、ケトロラック、コリンマグネシウムトリサリシレート、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ（ｃｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコシシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブまたはメロキシカム。
【００７６】
実施態様は、さらに、上記した剤のいずれかと均等な栄養補助成分と１種または２種以上の活性化された脂肪酸とを含む栄養補助剤を包含する。すなわち、ある態様では栄養補助剤は１種もしくは２種以上の他の栄養補助化合物または１種もしくは２種以上の他の副剤と一緒に１種もしくは２種以上の活性化された脂肪酸を包含する。種々の成分の組合せを含有する栄養補助剤は当該技術分野でよく知られておりそしていかなる公知の栄養補助成分も１種もしくは２種以上の活性化された脂肪酸と一緒にされて組合せの栄養補助剤を製造する。例えば、種々の態様では、活性化された脂肪酸は、ビタミンＡ、ビタミンＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−６、Ｂ−１２を含むビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ３を含むビタミンＤ、およびビタミンＥ等ならびにそれらの誘導体、セレン等のミネラル、β−カロテン、イチョウ葉抽出物、ゴールデンシール、バレリアン、ジンセン、エキナセア、グレープシードオイル、エフェドラ、ユッカ濃縮物、緑茶抽出物、米ぬか抽出物、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤色酵母米抽出物、ステビア葉抽出物等の如き植物抽出物、亜麻仁油、ルリジシャシードオイルの如き栄養補助オイルおよびコエンザイムＱ１０、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、パントテン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、パルミチン酸等の如き他の公知の栄養補助成分と組合せることができる。このように、理論に束縛されることを望まずに、殆どいかなる栄養補助成分もここに記載された栄養補助成分を含有する活性化された脂肪酸中に導入することができる。
【００７７】
特別な態様では、１種または２種以上の付加的成分を、特別な病気あるいは症状を処置または阻止するための栄養補助剤を製造するために提供することができる。例えば、幾つかの態様では、活性化された脂肪酸は老化や癌を処置するための栄養補助剤を創造するためにビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、セレン等の如き抗酸化剤として作用することができる他の栄養補助的に活性な成分と一緒にされ得る。他の態様では、眼の病気を処置もしくは阻止するための栄養補助剤は活性化された脂肪酸を例えばビタミンＡおよび／またはβ−カロテンと一緒にすることによって製造され得る。そしてさらに他の態様では、神経保護活性を備えた、すなわち認識能力を増強する栄養補助剤は活性化された脂肪酸を例えばイチョウ葉と一緒にすることによって製造され得る。さらに他の態様では、心臓または循環系病気を処置または阻止するための栄養補助剤は活性化された脂肪酸を、ポリコサノール（ｐｏｌｙｃｏｓａｎｏｌ）、ググリピッド（ｇｕｇｇｕｌｉｐｉｄｓ）、米ぬか抽出物、酵素処理安定化米ぬか、米ぬか油の安定化された画分、小麦胚芽、小麦胚芽抽出物、蜜ロウ、赤色酵母米抽出物およびスタチン様活性を示すことが知られている他の補助栄養成分と一緒にすることによって製造され得る。さらに他の態様では、種々の活性を持つ成分が一緒にされ得る。例えば神経保護活性を持つ栄養補助剤は、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはセレンの如き１種または２種以上の抗酸化剤をイチョウ葉と一緒に含有することができる。なぜなら、抗酸化剤は効果的な神経保護成分であることが知られているからである。さらに他の態様では、ビタミンＥは活性化された脂肪酸を安定化させるために、また栄養補助成分の寿命を増加させるために、ここに記載されたいずれの栄養補助剤に対しても提供され得る。
【００７８】
脂肪酸と、１種もしくは２種以上の栄養補助的活性成分とを持つ栄養補助剤は、公知方法によって単一投与調合剤中で一緒にされ得る。例えば、幾つかの態様では親油性付加的栄養補助的活性成分は、活性化された脂肪酸と直接組合わせてもよい。他の態様において、活性化された脂肪酸は、例えば単一カプセルの中で一緒にされる分離されたコアを製造することによって、あるいは非親油性付加的栄養補助活性成分を１種もしくは２種以上の被覆層中に導入することによって、非親油性付加的栄養補助活性成分から分離される。
【００７９】
活性化された脂肪酸が副次的な処置形態と一緒にされる態様では、活性化された脂肪酸はそれぞれの処置が別々に提供されるように副剤とは別の投与単位で投与され得る。他の態様では、活性化された脂肪酸は１種または２種以上の副剤として同じ投与単位中で提供される。一般に、１種または２種以上の副剤のそれぞれは、当該技術分野の知識、連邦の推奨等に基づく適当な量で提供される。当業者は、それ故、上記した副次的活性剤の適当な量を決定することができる。幾つかの実施態様では、活性化された脂肪酸は１種または２種以上の副剤と約１：１０００〜約１０００：１、または約２００：１〜約２００：１の重量比範囲で、一緒にされ得る。他の実施態様では、活性化された脂肪酸は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在することができそして１種またはそれ以上の副剤のそれぞれは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇそして約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在することができる。ある態様では、単一投与単位は約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇまたは約１０００ｍｇの１種または２種以上の活性化されたω−３脂肪酸、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは約５ｍｇ〜約１００ｍｇのスタチン化合物、約１ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約１０〜約１００ｍｇのフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）化合物またはそれらの組合せを含有することができる。
【００８０】
種々の態様の活性化された脂肪酸は当該技術分野で知られた方法で製造できる。例えば、特別な態様では、活性化された脂肪酸は、例えば魚油から単離、精製あるいは濃縮が可能な活性化された脂肪酸特にニトロ脂肪酸およびケト脂肪酸を含有する魚油および植物油の如き天然資源から誘導することができる。他の態様では、活性化された脂肪酸は、天然に産する不飽和脂肪酸を１種または２種以上のニトロ含有化合物、ニトロ化剤および／または酸化剤と接触させることによって製造されそして活性化された脂肪酸は得られる油から単離、精製あるいは濃縮され、そして幾つかの態様では、その種の方法は１種または２種以上のコファクターおよび／または触媒の存在下で実施される。例えば、ある態様では、活性化された脂肪酸は不飽和脂肪酸をここにその全体の記載が合体される米国特許第４，５９９，４３０に記載されている酸化触媒、アンモニア、一級アミン、分子状酸素の如き１種または２種以上のニトロ化剤および／または酸化剤と一緒にすることによって製造される。
【００８１】
幾つかの態様では、活性化された脂肪酸の単離、精製または濃縮は、増加もしくは減少する極性の溶媒の勾配に付される種々の固相クロマトグラフィー法を用いることによって達成できる。ある態様では、アフィニティを基本とするまたは共有内転の方法が用いられる。例えば、幾つかの実施態様では、固定化チオール含有化合物またはクロマトグラフビードが天然のまたは処理された油から活性化された脂肪酸を濃縮するために用いられる。さらに他の態様では、天然のもしくは処理された油、または濃縮され、単離されもしくは精製された脂肪酸は、有害な副生物および酸化された脂肪酸を除去するためにさらに処理されてもよい。
【００８２】
不飽和脂肪酸は当該技術分野で知られた不飽和脂肪酸である。例えば、幾つかの態様では、不飽和脂肪酸は、例えば薬学的もしくは栄養補助的グレードのω−３脂肪酸の如き薬学的もしくは栄養補助的グレードの脂肪酸であることができる。他の態様では、不飽和脂肪酸は、不飽和脂肪酸を濃縮するための分画法魚油によって得られるかあるいは得られたことがなかった魚油に由来してもよい。さらに他の態様では、不飽和脂肪酸は当該技術分野で知られた方法によって製造された合成脂肪酸であってもよい。
電子吸引性基の源は、例えばＮａＮＯ２、ＡｇＮＯ２、ＨＳＯ２ＯＨ等の如き、活性化された脂肪酸中に導入される電子吸引性基を生成することができる当該技術分野で知られた化合物であることができる。
【００８３】
他の態様では、活性化された脂肪酸は、ヘンリー反応（Ｈｅｎｒｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の如き改良アルドール縮合を用いて製造することができる。ヘンリー反応およびヘンリー法に関係のある方法のレビューは、例えば、ここにその全体の記載が合体される、フレデリュック  エイ．ルッヅィオ、エフ．エイ、“ヘンリー反応：最近の例（Ｈｅｎｒｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ  ｅｘａｍｐｌｅｓ）”テトラヘドロン２００１、５７、９１５〜９４５に見られる。ヘンリー反応の知られている変法も同様に活性化された脂肪酸の製造に有用であり、そのような全ての方法はここに具体化される。例えば、幾つかの態様ではヘンリー反応の変法は、ヘンリー反応のウィティッヒ様変法、ヘンリー反応のホーナー−ワッヅワース−エモンズ変法およびヘンリー反応のペターソン−オレフィン化変法を包含するが、これらに限定されない。そのような方法では、二重結合は、反応剤中一時的に包含されるが生成物中には包含されない、基の助力を用いて形成される。例えば、ウィテッヒ反応はカルボニル類との縮合反応でおよびアルケンを形成する脱水反応で助けるためにリンイリドを用いる。ホーナー−ワッヅワース−エモンズ反応はホスホン酸エステルを用い、ペターソン−オレフィン化反応は縮合と脱水工程のためにシリコン試薬を用いる。ウィテッヒ反応、ホーナー−ウィテッヒ反応、ホーナー−ワッヅワース−エモンズ反応を含む、官能化された試薬とカルボニル化合物との反応による主なアルケン形成ネームリアクションのレビューは、例えばペターソン、ジョンソンおよびジュリア  リアクションズ、ブレークモア、ピー．アール．“改良ジュリアオレフィン化：金属化ヘテロアリールアルキルスルホンのカルボニル化合物との縮合を経るアルケン合成（ａｌｋｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００２，２５６３〜２５８５に見られる。この文献はここにその全体の記載が合体される。
【００８４】
ヘンリー“ニトロ−アルドール”反応は、ニトロアルカンと、アルデヒドもしくはケトンカルボニル含有化合物のいずれとの縮合であり、新たに生成されたベーターヒドロキシニトロアルキル基を持つニトロ−アルドール生成物を生成する。ニトロ−アルドール生成物からの脱水（水の除去）がニトロアルケンの生成をもたらす。ニトロ−アルドールを作るためのニトロアルカン−カルボニル縮合反応を行う多くの方法がありまたニトロアルケンを形成するための脱水反応も数多くある。そのような方法の例は、例えば、ウッドコック、エス．アール：マルビッツ．エイ．ジェイ．ブイ．ブルノ、ピー：ブランチャウド．ビー．ピー．“ニトロリピッドの合成。ニトロオレイン酸の４種の可能なジアステレオマー；（Ｅ）−と（Ｚ）−、９−と１０−ニトロ−オクタデク−９−エノン酸（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏｌｉｐｉｄｓ．  Ａｌｌ  Ｆｏｕｒ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏｏｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ：（Ｅ）−ａｎｄ（Ｚ）−、９−  ａｎｄ  １０−Ｎｉｔｒｏｏｃｔａｄｅｃ−９−ｅｎｏｉｃ  Ａｃｉｄｓ）”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６、８、３９３１〜３９３４に見られる。これは１つの立体異性体と通常は２つの可能なアルケン  シス／トランスもしくはＺ／Ｅジアステレオマーの一方とを、高純度で且つ通常は高化学収率で与える。これはこの全体の記載がここに合体される。
【００８５】
鏡像異性選択的ヘンリー反応も可能でありそして１種もしくは２種以上の反応触媒の使用を必要とする。本発明の態様はニトロアルケンの立体特異性異性体を製造するためにそのような方法を用いることを包含している。例えば、ボルワ、ジェイ；ゴゴイ、エヌ．：サイキア、ピー．ピー．：およびバルア．エヌ．シー．“触媒的アシンメトリックヘンリー反応（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｈｅｎｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００６、１７、３３１５〜３３２６。これはニトロアルケンの立体特異性異性体を製造するための方法を記載しており、ここにその全体の記載が合切される。
【００８６】
さらに他の態様では、アルケン（オレフィン）は、カルボニル化合物への縮合によって、金属で仲介されたクロスカップリング反応（２つの分子を結合して１つの新しい分子を作る）によって製造される。このような方法はニトロアルケンの生成、すなわち電子吸引性置換基を持つ他のアルケンの生成に適用されたことがないが、そのような方法は電子吸引性置換基を持つアルケンの合成に適用することができる。例えば、ヘック、スズキおよびスティレカップリングの如きネームクロスカップリング反応は、他のものと一緒に、活性化された脂肪酸を製造するために使用することができる。そのような方法は当該技術分野でよく知られている。その種の反応のレビューは、例えば、メイジェレ、アルミン／ディードリッヒ、フランコイスの金属触媒化クロスカップリング反応、ウィリー−ブイシ−エイチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、ウエインハイム  ２００４、ＸＸＩＩ、ＩＳＢＮ−１０；３−５２７−３０５１８−１およびＩＳＢＮ−１３：９７８−３−５２７−３０５１８−６に見られる。これは、ここにその全体の記載が合体される。
【００８７】
例えば、幾つかの態様では、安定剤は“α−、β−、γ−、δ−、ζ１−、ζ２−およびε−トコフェロール、それらのｄＩ形、ｄ形およびＩ形並びにトコトリエノールの如きその構造類縁体の如きビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体；有機酸を用いて製造される相当する誘導体、エステル；およびそれらの混合物であることができる。特別な態様では、ビタミンＥ誘導体安定剤は、トコフェロール、トコトリエノールおよび、酢酸、プロピオン酸、担汁酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ポリエチレングリコールコハク酸エステルおよびサリチル酸の如き有機酸とのトコフェロール誘導体を包含することができる。
【００８８】
他の態様では、例えばエタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、脂肪族アルコール、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールもしくはシクロアルキルアルコール、または例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、炭素数６〜２２の脂肪族酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸の如き有機酸のモノハイドリックアルコールエステルを含むモノハイドリックアルコールが溶解剤として用いられる。ある態様では、この群の溶解剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルおよびそれらの混合物の如きクエン酸トリアルキル；オレイン酸エチル、リノレイン酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびそれらの混合物の如き低級脂肪族アルコール脂肪酸エステル並びにε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、それらの異性体および混合物の如きラクトンを包含することができる。
【００８９】
さらに他の態様では、溶解剤は、例えば、アセトエトリル、ジメチルホルホムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタムおよびそれらの混合物、ここでアルキルはＣ１〜１２の分岐鎖状または直鎖状アルキルであることができる、の如き含窒素溶媒であってもよい。特別な態様では、含窒素溶媒は、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ−エチル２−ピロリドンまたはそれらの混合物を包含することができる。または、含窒素溶媒はポリビニルピロリドンの如きポリマーの形態で存在してもよい。
【００９０】
さらに他の態様では、溶解剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール化ホスフォリピッド／リゾホスフォリピッド、レシチン／リゾレシチンおよびこれらの混合物の如きホスホリピッドを包含することができる。
【００９１】
さらに他の態様では、グリセロール酢酸およびアセチル化グリセロール脂肪酸エステルおよびグリセロール脂肪酸エステルが溶解剤として用いられる。そのような態様では、グリセロール酢酸は、アセチン、ジアセチン、トリアセチンおよびそれらの混合物を包含してもよい。アセチル化グリセロール脂肪酸エステルは、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびそれらの混合物、ここで脂肪酸成分は約６〜約２２の炭素原子数である、を包含することができる。グリセロール脂肪酸エステルは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、約６〜１２の炭素原子数の脂肪酸との中鎖モノグリセリド、約６〜１２の炭素原子数の脂肪酸との中鎖ジグリセリド、約６〜１２の炭素原子数の脂肪酸との中鎖トリグリセリドおよびそれらの混合物であることができる。
【００９２】
さらなる態様はプロピレングリコールエステルまたはエチレングリコールエステルである溶解剤を包含する。そのような態様では、プロピレングリコールエステルは、例えばプロピレンカーボネート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を包含することができる。または、プロピレングリコール脂肪酸エステルはプロピレングリコール脂肪酸モノエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステルまたはそれらの混合物であることができる。ある態様では、プロピレングリコールエステルはプロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートおよびそれらの混合物であってもよい。エチレングリコールエステルはモノエチレングリコールモノアセテート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、エチレングリコールモノアセテート、エチレングリコールジアセテート、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルおよびそれらの混合物を包含することができる。そのような態様では、脂肪酸は約６〜約２２ヶの炭素原子を持つことができる。
【００９３】
溶解剤としても用いられうる親水性溶媒は、例えば、アルコール類、例えばエタノールもしくはグリセロールの如き水混和性アルコール；１，２−プロピレングリコールの如きグリコール；ポリアルキレングリコール例えばポリエチレングリコールの如きポリオールを包含する。また、親水性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンの如きＮ−アルキルピロリドン、トリエチルクエン酸エステル、ジメチルイソソルバイド、カプリル酸またはプロピレンカーボネートを包含することができる。
【００９４】
活性化された脂肪酸を含有するコアは１種または２種以上の被覆層でコートされてもよい。例えば、幾つかの態様では、ゲルカプセルは被覆層と活性化された脂肪酸コアとの間に水溶性ゲル層を有していてもよい。他の態様では、ゲルカプセルは、例えば即時放出性被覆、保護被覆、腸溶もしくは徐放性被覆、持続放出被覆、バリヤー被覆およびそれらの組合せの如き複数の付加的被覆をカプセル上に有していてもよい。幾つかの態様では、１種または２種以上の副剤または非活性化脂肪酸は活性化された脂肪酸と混合されてもよくおよび／または被覆層、水溶性ゲル層または付加的被覆層のいずれかの中に存在してもよい。また種々の態様では、活性化された脂肪酸および／または１種もしくは２種以上の本発明の副剤は、これらに限定されないが、溶解剤、抗酸化剤、キレート化剤、緩衝剤、乳化剤、増粘剤、分散剤および保存剤を含む１種または２種以上の付加的な、非薬学的活性成分と一緒に調合される。幾つかの態様では、活性化された脂肪酸はここにその記載が全て合体される米国特許第６，５３１，１５０に記載されたとおり、ゼラチンから作られた被覆中にカプセル化されてもよい。このゼラチン層は１種または２種以上の他の非ゼラチン蛋白および／または、例えばアルブミン、ペクチン、グアランガム（ｇｕａｒａｎ  ｇｕｍ）、カラギーナン、アガー等の如き１種または２種以上のポリサッカライド、および／または例えば腸溶物質、可塑剤、保存剤等の如き１種または２種以上の添加剤をさらに包含することができる。
【００９５】
本発明の態様で用いられる腸溶物質は、ゲルカプセルが経口投与されるとき胃の中では溶解しない物質でありそしてこれらに限定されないが、ペクチン、アルギコン酸、カルボキシメチルセルローズ、セルローズアセテートフタレート等の如きセルローズ、エードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、アクリル酸共重合体を包含する。理論に束縛されることを望まないが、腸溶被覆の付加は、活性化された脂肪酸の胃への放出を制限することによって活性化された脂肪酸の臭いを遮断する手段を与える。可塑剤は、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール等の如き多価アルコールを包含する。上記した態様では、それぞれの被覆は、約０．００１〜約５．００ｍｍまたは０．０１〜１．００ｍｍ厚であることができる。
【００９６】
種々の態様の被覆は、１種または２種以上のフィルム形成性物質および／またはバインダーおよび／または潤滑剤、フィラー、抗接触剤、抗酸化剤、緩衝剤、溶解剤、染料、ケレート化剤、崩壊剤、および／または吸収強化剤の如き慣用の添加剤をさらに含有していてもよい。界面活性剤は溶解剤および吸収強化剤の両方の働きをすることができる。さらに、被覆は当業界で公知の方法に従って即時放出、遅延または腸内放出、または保持放出のために調合されうる。慣用の被覆技術は、例えばここに合体される、レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）１８版（１９９０）に記載されている。本発明に従って採用されるさらなる被覆は、これらに限定されないが、例えば１種または２種以上の即時放出性被覆、保護被覆、腸溶もしくは遅延放出性被覆、保持放出性被覆、バリヤー被覆およびそれらの組合せを包含することができる。幾つかの態様では、即時放出性被覆は製品品位を改善するために、さらに、湿気遮断、および味と臭のマスキングのために用いることもできる。胃液中でフィルムが速やかに破壊されることは、効果的な崩壊と溶解をもたらし、重要なことである。
【００９７】
カプセル材料（すなわち、活性化された脂肪酸含有コアおよび／または１種もしくは２種以上の被覆層）は、１種または２種以上の保存剤、着色および不透明化剤、フレーバーおよび甘味剤、糖、胃耐性物質またはそれらの組合せをさらに包含することができる。適当な保存剤と着色剤は当該技術分野で知られておりそして例えば安息香酸、パラオキシベンゾエート、カラメル着色剤、クチナシ着色剤、カロテン着色剤、タール着色剤等を包含する。特別な態様では、１種または２種以上のフレーバー剤はゼラチンカプセルのコアの内容物中にまたはカプセルの１種または２種以上の被覆層中にまたはそれらの組合せに包含されることができる。例えば、活性化された脂肪酸ゲルカプセルに快いフレーバーを与えることは、水溶性フレーバーを持つフレーバー付け被覆層を与えることによって達成されうる。そのような態様では、該被覆層の約０．２５重量％〜約１．５０重量％が水溶性フレーバー付与剤であることができる。当該技術分野で知られている好適なフレーバーが被覆層に提供されうる。例えば、ベリー、イチゴ、チョコレート、ココア、バニラ、レモン、ナッツ、アーモンド、カシュー、マカダミアナッツ、ココナツ、ブルーベリー、ブラックベリー、ラズベリー、桃、レモン、ライム、ミント、ペパミント、オレンジ、バナナ、チリペッパー、ペッパー、シナモンおよびパイナップルである。幾つかの態様では、油溶性フレーバー付与剤がカプセル内にカプセル化される、活性化された脂肪酸コアと混合される。そのような態様では、該コアの約０．２５重量％から約１．５０重量％が油溶性フレーバー付与剤であることができる。そのような油溶性フレーバー付与剤はカプセルのフレーバーの味と同じ、例えばイチゴとイチゴであってもよく、また油溶性フレーバー付与剤の味はカプセルのフレーバー付与剤と相補的、例えばバナナとイチゴであってもよい。そのようなフレーバー付与剤と、脂肪酸含有カプセルにフレーバーを付与する方法は、ここにそれらの記載の全てが合体される米国特許第６，３４６，２３１および６，６５２，８７９に見つけることができる。
【００９８】
幾つかの態様では、態様のゲルカプセルは１種もしくは２種以上の副剤を含有する少なくとも１種の被覆層を包含することができる。そのような態様では、１種または２種以上の副剤を含む層は、１種または２種以上の副剤の酸化劣化を防止するために十分な厚みを有することができる。例えば、幾つかの態様では、この層の厚みは約５〜約４００ミクロン、約１０〜約２００ミクロン、約２０〜約１００ミクロンあるいはある態様では約４０〜約８０ミクロンであることができる。他の態様では、そのような層の厚みはカプセルの全重量に基づく重量％で表わされる。例えば、１種または２種以上の副剤を含有する層は、約０．０５〜約２０重量％、約０．１〜約１０重量％、約０．１〜約５重量％、そして特別な態様では約０．２５〜約１重量％となる。ある態様では、１種または２種以上の副剤を含有する被覆層は酸化劣化を防止するため少なくとも１種の化合物をさらに含有することができる。例えば、幾つかの態様では、それらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、ヒドロキシプロピル  メチルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、エチルセルローズ水分散液およびこれらの組合せ、好ましくはヒドロキシプロピルセルローズ、エチルセルローズおよびそれらの組合せの如きセルローズ誘導体の如き少なくとも１種のポリマーが、ポリマー対副剤の比が重量で約１：２０〜約２０：１または約１：５〜約１０：１で被覆層に添加されてもよい。特に、副剤の量が約１５ｍｇより少ない場合、ポリマーの量は約１：２〜約５：１または約１：１〜約４：１であることができ、そして副剤の量が約１５ｍｇまたはそれを超える態様では、ポリマーの量は約１：４〜約４：１または約１：３〜約２：１であってもよい。
【００９９】
１種または２種以上の副剤が被覆層に適用される態様では、副剤は薬学的に許容される溶媒中の均一被覆溶液または不均一懸濁液として提供されうる。そのような薬学的許容される溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、アセトンまたはこれらの混合物の如き水性のすなわち有機溶媒であることができる。他の態様では、薬学的に許容される溶媒は、これらに限定されないが、プロピレングリコール；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール例えばポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００等：ほぼ室温で液体の薬学的に許容されるアルコール例えばプロピレングリコール、エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００等；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油）またはＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油）等；飽和ポリグリコール化グリセリド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル例えばセトマクロゴール１０００等；ポリオキシエチレンステアレート例えばＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−８ステアレート、ポリオキシル４０ステアレートＮＦ、ポリオキシエチル５０ステアレートＮＦ、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−１５０ジステアレート等；エチルオレエート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート等；ジメチルイソソルバイド；Ｎ−メチルピロリドン；パラフィン；コレステロール；レシチン；座薬ベース；薬学的に許容されるワックス例えばカルナウバワックス、黄色ワックス、白色ワックス、微結晶ワックス、乳化用ワックス等；薬学的に許容されるシリコン流体；ソルビタン（ｓｏｒｉｂｉｔａｎ）脂肪酸エステル例えばソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート等；薬学的に許容される飽和脂肪または薬学的に許容される飽和油例えば水素化ヒマシ油（グリセリル−トリス−１２−ヒドロキシステアレート）、セチルエステルワックス（融点幅約４３〜４７℃を持つＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸の１級Ｃ１４−Ｃ１８飽和エステル）、グリセリルモノステアレート等であることができる。
【０１００】
当該技術分野で知られたゲルカプセルの製造法はいずれも本発明の種々の態様で用いられる。例えば、ある態様では、カプセルは、外側被覆層のシートと１種または２種以上の他層用シートを製造し、これらのシートを積層し、積層されたシートを乾燥して乾燥シートを得、そして乾燥シート内に、１種または２種以上の活性化された脂肪酸または１種または２種以上の活性化された脂肪酸と１種または２種以上の副剤とを回転充填機でカプセル化してとじ合せたカプセルを形成する各工程を含む方法によって製造される。他の態様では、とじ合せのないカプセルは同心に配置された２種または３種以上のノズルを備えた装置を用いて製造される。他の態様では、ゼラチンカプセルは、例えば、ツーピースの、シールされた、あるいは未シールのハードゼラチンカプセルとして製造され得る。
【０１０１】
他の態様では、ニトロ脂肪酸を含むゼラチンカプセルはゼラチンカプセル中に１種または２種以上のニトロ脂肪酸の一投与量をカプセル化することにより形成されうる。そのような態様では、ゼラチンカプセルは、例えば、ゼラチン、グリセロール、水、フレーバー付与剤、着色剤およびそれらの組合せで製造されうる。また、ニトロ脂肪酸の一投与量は、例えば１８０ｍｇのニトロ化ＤＨＡおよび６０ｍｇのニトロ化ＥＰＡであってよい。そのような態様の製造方法は複数のゲル見本成分を組合せ、液化されたゲル見本を溶融且つ形成し、液化されたゲル見本とニトロ脂肪酸とをカプセル機に配送し、一投与量のニトロ脂肪酸をカプセル化し、カプセル化された投与物を乾燥し、カプセル化された投与量を洗滌しそして出荷のためにニトロ脂肪酸カプセルを包装する各工程を包含する。ゲル見本成分は、ここに記載された如何なる成分をも包含しそして例えばゼラチンまたは改質でんぷんや当該技術分野で知られた他の適当なゼラチン代替物の如きゼラチン代替物、グリセロール、ソルビトール、他の適当なポリオール、もしくは当該技術分野で知られた他のゼラチン軟化剤の如き軟化剤、イチゴフレーバー  Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ＃５２３１１Ａもしくは当該技術分野で知られた他の適当なゼラチンカプセルフレーバー付与剤、および場合により、ケラチンもしくは当該技術分野で知られた他の適当なゼラチンカプセル着色剤の如き着色剤、の如きゼラチンカプセル製造に有用なものである。
【０１０２】
特別な態様では、ゲルカプセルは、約４５重量部のゼラチン、約２０重量部のグリセロール、約３５重量部の水および約０．５もしくはそれを越える重量部のフレーバー付与剤のゲル見本混合物から形成されうる。ゲル見本成分は約６０℃〜７０℃に加熱されそして一緒に混合されて液化されたゲル見本を形成する。液化されたゲル見本とニトロ脂肪酸は、次いで、カプセル機中に注入される。カプセル機は、ニトロ脂肪酸一投与量をゼラチンカプセル中に包むことによってニトロ脂肪酸カプセルを形成する。
【０１０３】
カプセルは、次いで、例えば約２０℃の温度で乾燥することができる。カプセルの水分含量は乾燥工程中の蒸発により減少される。カプセルは、次いで、洗滌され包装用に準備され、販売されあるいは出荷される。幾つかの態様では、甘味剤もしくはフレーバー付与剤は浸漬法中にカプセルに付加されてもよい。浸漬法では、ゼラチンカプセルは甘味剤および／またはフレーバー付与物溶液に浸漬され、次いで乾燥され甘味剤がカプセルの外側周囲の被覆を形成するようにされる。幾つかの態様では、甘味剤またはフレーバー付与剤は腸溶性被覆工程中にカプセルに付加されてもよい。そして他の態様では、液化された甘味剤またはフレーバー付与剤は、ゼラチンカプセルの外側に噴霧され、乾燥されてもよい。ゼラチンカプセルを製造する他の方法は当該技術分野で知られており且つ考慮される。
【０１０４】
種々の態様では、カプセルの１種または２種以上の被覆は、これらに限定されないが、パンコーティング、流動床コーティングもしくは噴霧コーティングを包含する、当該技術分野で知られた技術によって適用されうる。１種または２種以上の被覆は、例えば、溶液、懸濁液、スプレー、粉体もしくは粉末として適用することもできる。例えば、幾つかの態様では、ポリマー被覆はある態様では、１種または２種以上の副剤を含有する水性溶液、有機系溶液もしくは懸濁液として適用されてもよい。そのような態様では、ポリマー含有液滴は空気または不活性ガスで霧状にされそして活性化された脂肪酸を含むコア上に噴霧され、そしていくつかの態様では、加熱された空気もしくは不活性ガスが溶媒の蒸発とフィルム形成を早めるために添加されてもよい。ソフトゼラチンカプセルの場合、噴霧速度と床温度の加工パラメーターは溶解とカプセル凝集を制限すべく制御される。さらに、高い床温度はカプセル殻から残余水の蒸発を招き、カプセルを硬くする。さらに、被覆されたカプセル面の質量変化および被覆された、活性化された脂肪酸の内容量の変化ならびに埋積の正確性を含む被覆均一性が評価されねばならない。
【０１０５】
本発明の種々の態様のゲルカプセルは、これらに限定されないが、例えば球、楕円、管状、長方形、ツウィストオフ（ｔｗｉｓｔ  ｏｆｆ）または非標準形（例えば動物、木、星、ハートなど）の如き如何なる形であってもよく、そしてカプセルの大きさはその中に含有されることが意図される充填組成物の容積によって変化する。例えば、幾つかの態様では、ハードもしくはソフトゼラチンカプセルは、標準カプセル形状からなる単一体単位として慣用の方法を用いて製造される。単一体ソフトゼラチンカプセルは、異型的には、例えば３〜２２ミニム（１ミニム＝０．０６１６ｍｌ）の大きさおよび楕円、長方形もしくは他の形状で、提供される。同様に、ハードカプセルは、標準型で且つ、最も大きい数が最も小さい大きさに相当する、（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）の命名されたものの如き種々の標準大きさで、慣用方法を用いて製造される。非標準形状も同様に用いられる。
【０１０６】
本発明の化合物と適当なキャリアとを含有する他の薬学的調合物は、これらに限定されないが、固体、溶液、粉末、液体エマルジョン、液体懸濁物、半固体および乾燥粉末を包含する、本発明の活性化脂肪酸の有効量を含有する種々の形態であることができる。活性化成分は、薬学的に許容される希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、界面活性剤、親油性担体、水溶性担体、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、与湿剤、溶解剤、抗酸化剤、保存剤等と一緒にそのような調合物中に含有される。投与手段と方法は当該技術分野においても知られており、当業者は案内のため種々の薬学的参考文献を挙げることができる。例えば、モダーン  ファーマシューティクス（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、バンカー  アンド  ローデス、マーセルディッカー社（１９７９）；およびグッドマンとギルマンのザ  ファーマシューティカル  ベーシス  オブ  セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）６版、マクミラン  パブリッシング社、ニューヨーク（１９８０）、これらの文献はいずれもその記載が全てここに合体され、考慮される。
【０１０７】
本発明の他の態様は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を包含する経口投与の固体投与形態として調合され、上記の如くして製造された活性化された脂肪酸を包含する。そのような態様では、活性化合物は、スクロース、ラクトースもしくはスターチの如き１種または２種以上の不活性稀釈剤と混合される。そのような投与形態は、通常の実施におけるように、不活性稀釈剤と異なる付加的物質例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含有することもできる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝剤も含有することができ、またさらに腸溶性被覆を付けて製造することもできる。
【０１０８】
固体投与形態の活性化された脂肪酸の調製は変化する。例えば、１つの態様では、活性化された脂肪酸の液体もしくはゲル化調合物は、活性化された脂肪酸を、上記した如き１種または２種以上の脂肪酸稀釈剤と一緒にし、そして液体混合物に増粘剤を添加してゲルを形成することによって製造される。ゲルは次いで投与量単位にカプセル化されてカプセルを形成する。他の実施態様では、上記の如くして製造された活性化された脂肪酸の油性調合物は、１種または２種以上の薬学的に許容される賦形剤、担体または稀釈剤と混合されて錠剤を形成する固体に凍結乾燥され、そして他の態様では、油性調合物の活性化された脂肪酸は、薬学的に許容される賦形剤、担体または稀釈剤と一緒にされて錠剤を形成する固体を形成するため結晶化される。
【０１０９】
活性化された脂肪酸の経口投与に有用なさらなる態様は、液体投与形態を包含する。そのような態様では、液体投与剤は、当該技術分野で普通に用いられる不活性稀釈剤、例えば水を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含することができる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー付与剤および香気付与剤の如き補助剤を含有することもできる。すなわち、例えばそれらの化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容できる油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または僅かに溶解する誘導体例えば僅かに溶解する塩として、を用いて調合することができる。他の適当な稀釈剤は、これらに限定されないが、下記のものを包含する：
【０１１０】
植物油：ここで用いられているとおり、用語“植物油”はポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖が植物油に共有結合している、植物油のエトキシル化で形成される、化合物または化合物混合物を云う。いくつかの態様では、脂肪酸は約１２〜１８の炭素を有している。幾つかの態様では、エトキシル化の量は、約２〜約２００、約５〜１００、約１０〜約８０、約２０〜約６０または約１２〜約１８のエチレングリコール繰返し単位で変わる。植物油は水素化されていても水素化されていなくてもよい。適当な植物油は、これらに限定されないが、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ゴマ油、コーンオイル、ピーナッツ油、オリーブオイル、ヒマワリ油、サフラワーオイル、大豆油、ベンジルベンゾエート、ゴマ油、綿実油およびパームオイルを包含する。他の適当な植物油は、これらに限定されないが、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標））８１０と８１２（スウェーデン、ダイナマイトノーベルケミカルから入手可）、ネオビー（Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標））Ｍ５（ドリュー化学社から入手可）、アロフィン（Ａｌｏｆｉｎｅ（登録商標））（ジャーケム工業から入手可）、ザ  ルブリタブ（Ｔｈｅ  Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））シリーズ（ＪＲＳファーマから入手可）、ザ  ステロテックス（Ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））（アビテック社から入手可）、ソフティサン（Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標））１５４（サソールから入手可）、クロデュレット（Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（登録商標））（クローダから入手可）、ファンコル（Ｆａｎｃｏｌ（登録商標））（ファニング社から入手可）、クチナ（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標））ＨＲ（コグニスから入手可）、シムルソル（Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標））（ＣＪペトローから入手可）、エムコン（ＥｍＣｏｎ（登録商標））ＣＯ（アミソル社から入手可）、リプボル（Ｌｉｐｖｏｌ（登録商標））ＣＯ、ＳＥＳおよびＨＳ−Ｋ（リポから入手可）およびステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））ＨＭ（アビテック社から入手可）の如き商品として入手可能な合成オイルを包含する。ゴマ、ヒマシ、コーンおよび綿実油を含む他の適当な植物油は、ここにその記載が全て合体される、アール．シー．ローウェ（Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ）とピー．ジェイ．シェスキイ（Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ）“ハンドブック  オブ  ファーマシューティカル  エクスシーピエンツ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、（２００６）、５版に挙げられているものを包含する。適当なポリエトキシル化植物油は、これらに限定されないが、クレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標））ＥＬまたはＲＨシリーズ（ＢＡＳＦから入手可）、エマルフォー（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））ＥＬ−７１９（ステファンプロダクツから入手可）およびエマルフォ（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））ＥＬ−６２０Ｐ（ＧＡＦから入手可）を包含する。
【０１１１】
鉱物油：ここで用いられているとおり、用語“鉱物油”は、未精製および精製（軽）鉱物油の両方を云う。適当な鉱物油は、これらに限定されないが、アバテック（Ａｖａｔｅｃｈ（登録商標））グレード（アバター社から入手可）、ドラケオール（Ｄｒａｋｅｏｌ（登録商標））グレード、（ペンレコから入手可）、シリウス（Ｓｉｒｉｕｓ（登録商標））グレード（シェルから入手可）およびサイテェイション（Ｃｉｔａｔｉｏｎ（登録商標））グレード（アバター社から入手可）を包含する。
【０１１２】
ヒマシ油：ここで用いられているとおり、用語“ヒマシ油”は、ポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖がヒマシ油に共有結合している、ヒマシ油のエトキシル化で形成された化合物のことを云う。ヒマシ油は水素化されていても、水素化されていなくてもよい。ポリエトキシル化ヒマシ油と同義語は、これに限定されないが、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、マクロゴールグリセロリ  リシノレアス（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｉ  ｒｉｃｉｎｏｌｅａｓ）、マクロゴールグリセロリ  ヒドロキシステアラス（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｓ）、ポリオキシル３５ヒマシ油およびポリオキシル４０水素化ヒマシ油を包含する。適当なポリエトキシル化ヒマシ油は、これらに限定されないが、ニッコール（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＨＣＯシリーズ（ニッコウ化学（株）社から入手可）例えばニッコールＨＣＯ−３０、ＨＣ−４０、ＨＣ−５０およびＨＣ−６０（ポリエチレングリコール−３０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水素化ヒマシ油およびポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油、エマルフォー（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（登録商標））ＥＬ−７１９（ヒマシ油４０モルエトキシル化、ステファンプロダクツから入手可）、クレモフォーＲＨ４０、ＲＨ６０およびＥＬ３５（それぞれ、ポリエチレングリコール−４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水素化ヒマシ油およびポリエチレングリコール−３５水素化ヒマシ油）を包含する、ザ  クレモファー（Ｔｈｅ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（登録商標））シリーズ（ＢＡＳＦから入手可）、ならびにエマルギン（Ｅｍｕｌｇｉｎ（登録商標））ＲＯおよびＨＲＥシリーズ（コグニスファーマラインから入手可）を包含する。他の適当なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６）５版に挙げられているものを包含する。この文献はその記載の全てがここに合体される。
【０１１３】
ステロール：ここで用いられているとおり、用語“ステロール”は、ステロール分子のエトキシル化で誘導される化合物または化合物混合物のことを云う。適当なポリエトキシル化ステロールは、これらに限定されないが、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、ソルラン（Ｓｏｌｕｌａｎ（登録商標））Ｃ−２４（アメルコルから入手可）、ＰＥＧ−３０コレスタノール、ニッコル（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＤＨＣ（ニッコーから入手可）：フィトステロール、ジェネロール（ＧＥＮＥＲＯＬ（登録商標））シリーズ（ヘンケルから入手可）；ＰＥＧ−２５フィトステロール、ニッコル（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＢＰＳＨ−２５（ニッコーから入手可）；ＰＥＧ−５ソヤステロール、ニッコル（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＢＰＳ−５（ニッコーから入手可）；ＰＥＧ−１０ソヤステロール、ニッコル（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＢＰＳ−１０（ニッコーから入手可）；ＰＥＧ−２０ソヤステロール、ニッコル（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＢＰＳ−２０（ニッコーから入手可）；およびＰＥＧ−３０ソヤステロール、ニッコル（Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標））ＢＰＳ−３０（ニッコーから入手可）を包含する。ここで用いられているとおり、用語“ＰＥＧ”はポリエチレングリコールのことである。
【０１１４】
ポリエチレングリコール：ここで用いられているとおり、用語“ポリエチレングリコール”または“ＰＥＧ”は、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーのことである。適当なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有するか、あるいは低級アルキル例えばメチル基で１つまたは２つ以上のヒドロキシル基がエーテル化されたものである。エステル化可能なカルボキシル基を持つポリエチレングリコールの誘導体も適当である。本発明で有用なポリエチレングリコールは鎖長または分子量がいかなるポリマーであってもよくまた分岐していてもよい。幾つかの態様では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約９０００である。幾つかの態様では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約５０００である。幾つかの態様では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約９００である。幾つかの態様ではポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である。適当なポリエチレングルコールは、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００およびポリエチレングリコール−９００を包含する。名前中のダッシュの次の数字はポリマーの平均分子量のことである。幾つかの態様では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール−４００である。適当なポリエチレングリコールは、これらに限定されないが、カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標））およびカーボワックス（Ｃａｂｏｗａｘ（登録商標））セントリーシリーズ（ダウから入手可）、リポキソル（Ｌｉｐｏｘｏｌ（登録商標））シリーズ（ブレンターグから入手可）、ザ  ルトロール（Ｔｈｅ  Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標））シリーズ（ＢＡＳＦから入手可）およびプルリオール（Ｐｌｕｒｉｏｌ（登録商標））シリーズ（ＢＡＳＦから入手可）を包含する。
【０１１５】
プロピレングリコール脂肪酸エステル；ここで用いられているとおり、用語“プロピレングリコール脂肪酸エステル”は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成される、モノエーテルまたはジエスエル、またはそれらの混合物のことを云う。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルを誘導するために有用な脂肪酸は、それらに限定されないが、ここに定義されたもののことである。幾つかの態様では、モノエステルまたはジエステルはプロピレングリコールから誘導される。幾つかの態様では、モノエステルまたはジエステルは約１〜約２００のオキシプロピレン単位を有する。幾つかの態様では、分子のポリプロピレングリコール部分は約２〜約１００のオキシプロピレン単位を有する。幾つかの態様では、モノエステルまたはジエステルは約４〜約５０のオキシプロピレン単位を有する。幾つかの態様では、モノエステルまたはジエステルは約４〜約３０のオキシプロピレン単位を有する。適当なプロピレングリコール脂肪酸エステルは、これらに限定されないが、プロピレングリコールラウレート；ラウログリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））ＦＣＣと９０（ガッテフォセから入手可）；プロピレングリコールカプリレート：カプリオール（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））ＰＧＭＣと９４（ガッテフォセから入手可）；およびプロピレングリコールジカプリロカプレート：ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標））ＰＧ（ガッテフォセから入手可）を包含する。
【０１１６】
ステアロイル  マクロゴール  グリセリド：ステアリル  マクロゴール  グリセリドは、主にステアリン酸または主にステアリン酸に由来する化合物から合成されたポリグリコール化グリセリドのことである。しかしながら、他の脂肪酸もしくは他の脂肪酸に由来する化合物も合成に用いることはできる。適当なステアロイル  マクロゴール  グリセリドは、これに限定されないが、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））５０／１３（ガッテフォッセから入手可）を包含する。
【０１１７】
幾つかの態様では、希釈成分はマンニトール、ラクトーズ、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末化セルローズ、微結晶セルローズ、カルボキシメチルセルローズ、カルボキシエチルセルローズ、メチルセルローズ、エチルセルローズ、ヒドロキシエチルセルローズ、メチルヒドロキシエチルセルローズ、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、前ゼラチン化スターチ、リン酸カルシウム、炭酸金属塩、金属酸酸化物、または金属酸アルミノシリケート１種または２種以上を含有する。
【０１１８】
ソルビトール：適当なソルビトールは、これらに限定されないが、ファームソルビデックス（ＰｈａｒｍＳｏｒｂｉｄｅｘ）Ｅ４２０（カーギルから入手可）、リポニック（Ｌｉｐｏｎｉｃ）７０−ＮＣと７６−ＮＣ（リポケミカルから入手可）、ネオソルブ（Ｎｅｏｓｏｒｂ）（ロケットから入手可）、パーテック（Ｐａｒｔｅｃｈ）ＳＩ（メルクから入手可）およびソルボゲム（Ｓｏｒｂｏｇｅｍ）（ＳＰＩポリオールから入手可）を包含する。
スターチ、ナトリウムスターチグリコレートおよび前ゼラチン化スターチは、これらに限定されないが、その記載の全てがここに合体される、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（２００６）、５版に記載されたものを包含する。
【０１１９】
崩壊剤：崩壊剤は、クロスカルメローズナトリウム、カルメローズカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸と炭酸アルカリ成分を基本とする発泡システム、クレー、タルク、スターチ、前ゼラチン化スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、セルローズくず、カルボキシメチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、ケイ酸カルシウム、金属カーボネート、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムの１種または２種以上を包含することができる。
【０１２０】
本発明のさらに他の態様は、例えば補助剤、プロテアーゼ阻止剤、または他の相溶性薬物もしくは化合物の如き他の活性成分と組合わせて投与される活性化された脂肪酸を包含する。この場合、そのような組合せは、ここに記載した方法の望ましい効果を達成するときに望ましいかあるいは有益であると見られる。
【実施例】
【０１２１】
本発明はその幾つかの好ましい態様を参照してかなり詳しく記載したけれども、他の変形も可能である。後記請求項の精神と範囲は、本明細書に含まれる記載と好ましい変形に限定されるべきではない。本発明の種々の特徴は下記非限定的実施例を参照して説明されるであろう。
【０１２２】
実施例１〜９
典型的ゲルカプセルは表１に記載された成分を含み、上記したように製造される。
【０１２３】
【表１】
2013526865.tif 000004
【０１２４】
実施例１０〜２０
典型的ゲルカプセルが表２に記載された成分を含み、上記したようにして製造される。
【０１２５】
【表２】
2013526865.tif 000005
【０１２６】
実施例２１
ゲルカプセル栄養補助剤が１５０ｍｇのルシジシャ油、３０ｍｇのニトロ化ガンマリノレン酸、１０００ｍｇ魚体オイル、１８０ｍｇのニトロ化ＤＨＡ、１２０ｍｇのＥＰＡ、５ｍｇのローズマリー抽出物、２０ｍｇのレモンフレーバー、５ＩＵのビタミンＥおよび５ｍｅｇコエンザイムＱ−１０を含有して製造される。
【０１２７】
実施例２２
ゲルカプセル栄養補助剤が１５０ｍｇのルシジシャ油、３０ｍｇのニトロ化ガンマリノレン酸、７５ｍｇのオレイン酸、７５ｍｇのオリーブオイル、２５ｍｇの液体大豆レシチン、１３３ｍｇのフィトステロールエステル、４００ｍｇの魚体オイル、７２ｍｇのニトロ化ＥＰＡ、４８ｍｇのニトロ化ＤＨＡ、１２ｍｇのＤＨＡ、３３ＩＵのビタミンＥ、０．５ｍｇのパームオイル、０．５ｍｇのラズベリーオイル、０．５ｍｇのクラムベリーオイル、８．５ｍｇの米ぬか油、１．７ｍｇのトコトリエノール、２０ｍｇのコエンザイムＱ−１０および１０ｍｇの天然レモンフレーバーを含有して製造される。
【０１２８】
実施例２３
ゲルカプセル栄養補助剤が、１５０ｍｇのルシジシャオイル、３０ｍｇのニトロ化ガンマリノレン酸、７５ｍｇのオレイン酸、７５ｍｇのオリーブオイル、２５ｍｇの液体大豆レシチン、１３３ｍｇのフィトステロールエステル、４００ｍｇの魚体オイル、７２ｍｇのニトロ化ＥＰＡ、４８ｍｇのニトロ化ＤＨＡ、１２ｍｇのＤＨＡ、３３ＩＵのビタミンＥ、４００ｍｇのイチョウ葉、８．５ｍｇの緑茶抽出物、０．５ｍｇのパームオイル、０．５ｍｇのラズベリーオイル、０．５ｍｇのクラムベリーオイル、１．７ｍｇのトコトリエノール、２０ｍｇのコエンザイムＱ−１０および１０ｍｇの天然レモンフレーバーを含有して製造される。
【０１２９】
実施例２４
ゲルカプセル栄養補助剤が１５０ｍｇのルシジシャオイル、３０ｍｇのニトロ化ガンマリノレン酸、７５ｍｇのオレイン酸、７５ｍｇのオリーブオイル、２５ｍｇの液体大豆レシチン、１３３ｍｇのフィトステロールエステル、４００ｍｇの魚体オイル、７５ｍｇのニトロ化ＥＰＡ、４８ｍｇのニトロ化ＤＨＡ、１２ｍｇのＤＨＡ、３３ＩＵのビタミンＥ、４００ｍｇのイチョウ葉、２０ｍｇのビタミンＢ１２、０．８ｍｇの葉酸、０．５ｍｇのパームオイル、０．５ｍｇのラズベリーオイル、０．５ｍｇのクラムベリーオイル、８．５ｍｇの米ぬか油、１．７ｍｇのトコトリエノール、２０ｍｇのコエンザイムＱ−１０および１０ｍｇの天然レモンフレーバーを含有して製造される。
【０１３０】
実施例２５
アミロイドベータ  オリゴマー製造：ヒト  アミロイド  プペチド１−４２が種々の市販品から品質制御分析によりセット選択して得られた。発行された方法により作られるかあるいはヒト脳組織から単離されたアミロイドベータ１−４２は、実在のコントロールとして用いられた。毒性は、ＤＮＡ結合性染料ＤＡＰＩで可視化された核組織の数量化を介する各イメージ検査でチェックされた。ばらばらにされた核は遅い段階でアポプトーシスにあると考えられる。通常でないプペチドサイズ範囲あるいは標準濃度でニューロンに重大な毒性を生み出すペプチドロットは排除された。
【０１３１】
イメージ加工：イメージはセロミックス（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）ＶＴＩ自動化顕微鏡プラットフォームを用いて捕捉され且つ分析される。統計的分析のため、非均等分散を伴うターキ−クラマー（Ｔｕｒｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ）の対様比較が用いられる。
【０１３２】
小さい分子アミロイドベータオリゴマーブロッカーを検出するための初期神経系機能性スクリーニング分析：試験管内で少なくとも３週間成長させられた初期ラットニューロンがこのスクリーニング分析のための基本として選択された。これらのニューロンは、成熟した脳のニューロンのシナプシス蛋白質の特徴の完璧な補完物を表現し且つ活性依存性電気シグナルの複雑なネットワークを示す。そのような培養物中のニューロンとグリアは、インタクト脳回路性を持つ優れた記録を示す分子シグナルネットワークを持っており、そしてこの理由のために、学習と記憶のためのモデルシステムとして２０年以上用いられている。急性または器官特有の脳スライスの如きさらに複雑なシステムは非常に有用であるが、高処理量スクリーニングには耐えられない。死亡していずあるいは形質転換された神経細胞系は高処理量スクリーニングに耐えることができるが、初期ニューロン培養物の電子生理学的状態依存性シグナルを再生せず、死亡状態の最初の出現中にオリゴマーによって起こされる、このシグナル化におけるかすかな変化を適切にモデル化しそうではない。この理由のために初期ニューロン培養物が、高処理量スクリーンと生体内で起る正確性で用いられるべきそれらの能力の故に選択された。
【０１３３】
シナプスおよび記憶の欠損は、広範囲に亘る細胞死ではなく、アルツハイマー病の初期段階で顕著なので、これらの変化を測定する分析がオリゴマー活性の小さな分子阻止剤を見つけるために用いられる。ＭＴＴ分析は培養物中の毒性の測定法として用いられる。
膜通行によって仲介された神経表面受容体表現のアミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）オリゴマー仲介還元は、シナプス塑性（ＬＴＰ）および学習と記憶の電気生理学的測定のオリゴマー阻止の基本であることを示唆する証拠がある。ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）形態的シフトを経てオリゴマーによって誘発された膜通行速度変化の測定はアミロイドベータオリゴマーブロッキング剤を見つけるためのセルラインに用いられてきた。
黄色テトラゾリウム塩は細胞によって細胞内に取り込まれそして赤血球内質経路において不溶性紫色のホルマザンに還元される。紫色ホルマザンの量は培養物中の活性代謝細胞の数を反映しておりそしてホルマザンの量の減少は培養物中の細胞死あるいは代謝毒性の基準として、さらに膜通行の指標としてとらえられた。
【０１３４】
エキソサイト−シス分析は、試験管内で３週間成長させた成熟した初期神経培養物を使用するために適合された。アミロイドベータオリゴマーは、セロミクス（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）ＶＴＩ自動顕微鏡使用システムを用いる像加工を介して測定されたとおり、還元された紫色ホルマザンで満たされた細胞内小胞（点）の量の投与依存性現象を起こした（図１Ａおよび図１Ｂ、丸印）。糖アルコール  シロイノシトール（ｓｃｙｌｌｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ）（ＡＺＤ−１０３）、ｎＡＣｈＲアンタゴニスト  ヘキサメトニウムブロミドおよびＮＭＤＡＲ  アンタゴニスト  ＭＫ−８０１を包む、アミロイドベータオリゴマーの効果を遮蔽することが報告されている幾つかの化合物が試験されたが、活性なものは無かった。
化合物が膜通行においてアミロイドベータが仲介する変化を有意に遮蔽するのであれば、その化合物は活性であると考えられたが、それ自体で投与されたとき膜通行に有意に影響はしない。例が図１Ｂに示されている：オレイン酸（コンプレキサＯＡ（Ｃｏｍｐｌｅｘａ  ＯＡ））は、２．０８５μＭのＥＣ５０を用いると膜通行へのオリゴマー効果を抑制する。ニトロオレイン酸（ＢＡＦ０４）はこの特別な検査に対し比較的効果が小さいようであり且つ膜通行に対する効果が統計的に殆ど無かった。
【０１３５】
本発明で改質された改質脂肪酸は、認識障害の処置のための中枢神経系薬候補でありそして特にアルツハイマー病が提供される。認識障害およびアルツハイマーの脂肪酸の誘導体を用いる処置、抑制および／または緩和の方法が提供される。記憶喪失、錯乱、不十分な判断、人格変化、見当識および言語機能喪失の如き認識障害が年令を重ねるにつれて、色々な度合いで多くの人々に起ってくる。認識障害の最も普通の、重篤且つ回復しない形は、現在、常に致命的であるアルツハイマー病である。
ここに記載した、改質された脂肪酸の試験管内および生体内試験法に変わるものとして、本発明の化合物および組成物が特に年令依存性態様で記憶改善に活性を示すことが予想されている。本発明の改質された脂肪酸、特に改質されたＤＨＡ（例えばＮ０−ＤＨＡ、ニトロオレイン酸またはニトロリノレイン酸はこの目的に好ましい）は記憶改善に活性を示す。本発明の組成物がそのような試験でＤＨＡと同様のあるいはＤＨＡよりも大きな活性を示すことを期待している。この点で、ニトロリノレイン酸とニトロオレイン酸が好ましく、ニトロオレイン酸が最も好ましい。
【０１３６】
本発明の１つの態様によれば、魚油好ましくはオメガ３ｓから誘導される化合物が提供される。これらの化合物はベータセクレターゼ（ｂｅｔａ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）試験で活性が期待されそして認識障害とアルツハイマー病の抑制、処置および緩和に有用である可能性がある。ここに記載した化合物と方法は、記憶喪失、錯乱、不十分な判断、人格変化、見当識および言語機能喪失の如き認識障害および／またはアルツハイマー病の１つもしくは２つ以上の症状を処置するために用いられる。さらに、ここに記載した化合物と方法は、長期増強作用を回復することによって認識障害および／またはアルツハイマー病を抑制、処置および／または緩和するのに有用であり、および／または神経変性と一般のアミロイド症の一方または両方の抑制、処置または緩和、特に具体的に、アミロイド生産、アミロイド集合、アミロイド凝集、アミロイドオリゴマー結合およびアミロイド堆積の１つまたは２つ以上の抑制、処置または緩和するのに有用である。
【０１３７】
他の態様では、本発明は本発明の態様により化合物を投与することからなる、認識障害および／またはアルツハイマー病を抑制、処置または緩和する方法からなる。
本発明は、活性化された脂肪酸（例えばＮＯ２−ＤＨＡまたはＮＯ２−ＯＡ）を哺乳動物に投与することからなる、認識障害を抑制、処置または緩和する方法を提供する。本発明の化合物は、記憶喪失、錯乱、不十分な判断、人格変化、見当識あるいは言語機能の喪失のごとき認識障害の症状を、例えばアミロイド産生、アミロイド凝集およびアミロイド堆積の１つまたは２つ以上の抑制、処置または緩和によって、処置するための治療薬として有用である可能性である。さらに、本発明の化合物は神経変性と一般のアミロイド症の抑制、処置または緩和のために用いられ且つ長期増強作用を回復することによるような認識障害の処置および／または緩和のために用いられる。
【０１３８】
実施例２７
最近の研究は、ニトロアラキドン酸がＡＬＳの生体内モデルにおいて天然アラキドン酸と比較される保護効果を持つことを示している。このモデルは、ＣｕＺｎＳＯＤ（ＳＯＤ１）中の突然変異によって誘発された星状細胞で誘発された運動ニューロン毒性に基づくものである。
簡単に言えば、運動性ニューロン星状細胞培養物が製造された。野性型運動性ニューロン培養物が野性型あるいは突然変異された星状細胞のいずれかと培養された。ニトロアラキドン酸は野性型運動性ニューロンと２４時間培養された。ニトロ脂肪酸はＳＯＤ１（ＳＯＤ  Ｇ９３Ａ）中の突然変異を含む突然変異マウスから誘導された星状細胞と一緒の共培養によって惹き起される運動性ニューロン死を制限した。
図２はこれらの実験の結果を図示したものである。天然アラキドン酸（ＡＡ）は、３μＭおよび５μＭでは、コントロールと比較して、運動性ニューロン生存に与える効果がない。３μＭと５μＭのニトロアラキドン酸（ＮＡ）は突然変異星形細胞誘発の運動性ニューロン死を抑制した。これらの結果は、ニトロ脂肪酸はＡＬＳにおける運動性ニューロン死の進行を抑制あるいは遅延することが可能であることを示唆している。
【０１３９】
本発明は、その好ましい態様を参照しつつかなり詳細に記載されたが、他の態様も可能である。それ故、本発明の精神と範囲はここに記載された好ましい態様の記載に制限されるべきではない。
この記述で引用された全ての文献は、それらが裏付けるかあるいはさもなくば本発明を高める範囲でここにその全てが合体される。
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2013526865.tif 000008
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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