(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、    【化１】2013519730.tif 000082  これらの化合物、並びにそれらの組成物、中間体及び誘導体を調製するため、並びに強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない病状の治療のための方法に関する。
2013519730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013519730.tif 000079
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルであり、前記Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、又はヒドロキシルであり、前記Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ4は、ヘテロアリール、Ｃ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記Ｃ1〜4アルキルが、１〜５個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−ＯＲ5、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−ＯＲ5、ハロ、オキソ、又はＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及びＣ1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、及び−ＯＲ5から選択され、前記Ｃ1〜4アルキルが、−ＯＲ5で置換されていてもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立してＨ又はＣ1〜4アルキルである）化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくは
医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【化２】
2013519730.tif 000080
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【化３】
2013519730.tif 000081
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＲＲ−α媒介の疾患の治療、改善、又は進行の阻害のための、少なくとも１つの追加の薬品、薬物、薬剤、抗体、及び／又は阻害剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＥＲＲ−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は前記疾患、前記障害、又は前記病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、前記対象に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性的な背部損傷、痛風、骨粗鬆症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、及び反復運動損傷からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、乳癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患、前記障害、又は前記病状が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性障害、糖尿病、脂質障害、心血管障害、アテローム性動脈硬化、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、並びに（ｂ）抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤、及び降圧薬から選択される、少なくとも１つの追加の薬品の、治療的有効量を前記対象に投与することを含み、前記投与が任意の順序である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、及びリパーゼ阻害剤から選択される、抗肥満薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１模倣物質、グルコキナーゼ変調剤、グルカゴン拮抗薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、及びＧＰＲ１１９変調剤から選択される、抗糖尿病薬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
（ｂ）内の前記追加の薬品が、メトホルミン、シタグリプチン、及びピオグリタゾンから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＥＲＲ−α媒介の病状の進行の阻害を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前糖尿病の病状の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約０．１ｍｇ／投与量〜約５０００ｍｇ／投与量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約０．５ｍｇ／投与量〜約１０００ｍｇ／投与量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の前記治療的有効量が、約１ｍｇ／投与量〜約１００ｍｇ／投与量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物のうちのいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年２月１７日に出願された、米国仮出願第６１／３０５，１８１号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、特定の新規化合物と、化合物、組成物、並びにその中間体及び誘導体の調製のための方法と、癌、関節炎、炎症性気道疾患、及び代謝障害等の病状を治療するための方法とに関する。より具体的には、本発明の化合物は、ＥＲＲ−α活性によって媒介される、病態、障害、及び病状の治療、改善、又は進行の阻害に有用な、エストロゲン関連受容体α（ＥＲＲ−α）変調剤である。
【背景技術】
【０００３】
核内受容体は、転写因子のスーパーファミリーのメンバーである。このファミリーのメンバーは、構造上の類似点を共有し、様々な一連の生物学的作用を調節する（Ｏｌｅｆｓｋｙ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（４０），３６８６３〜３６８６４）。リガンドは、代謝、分化、及び再生に関わる遺伝子を制御するこれらの転写因子を活性化又は抑制する（Ｌａｕｄｅｔ，Ｖ．ａｎｄ  Ｈ．Ｇｒｏｎｍｅｙｅｒ．Ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｂｏｏｋｓ．２００２，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。現在、ヒトゲノムプロジェクトは、このファミリーに対して約４８個のメンバーを同定し、同族のリガンドは、それらのうち約２８個に対して同定されている（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９，２０（５），６８９〜７２５）。このタンパク質ファミリーは、機能喪失なしに、このファミリーのメンバーと交換され得るモジュール構造ドメインから構成される。典型的な核内受容体は、超過変Ｎ末端、保存ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域、及び保存リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む。ＤＢＤの機能は、特定のＤＮＡ配列（核ホルモン受容体（ＮＨＲ）応答要素又はＮＲＥ）に対する受容体の標的化であり、ＬＢＤの機能は、その同族リガンドの認識である。核内受容体の配列内には、転写活性化に関わる領域がある。活性化機能１（ＡＦ−１）ドメインは、Ｎ末端に位置し、転写を構成的に活性化し（Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９７，９０，９７〜１０７；Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９２，６，２１９７〜２２０９）、一方で活性化機能２（ＡＦ−２）ドメインは、ＬＢＤ内に埋め込まれ、その転写活性化は、リガンド依存性である（Ｗｕｒｔｚ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１９９６，３，８７〜９４）。核内受容体は、単量体、ホモ二量体、又はヘテロ二量体として存在し得、直接又は逆方向ヌクレオチド反復に結合する（Ｌａｕｄｅｔ  ａｎｄ  Ｇｒｏｎｍｅｙｅｒ，２００２；Ａｒａｎｄａ，Ａ．ａｎｄ  Ａ．Ｐａｓｃｕａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，８１（３），１２６９〜１３０４）。
【０００４】
このファミリーのメンバーは、活性化又は抑制のいずれかの基礎生物学的状態で存在する。遺伝子活性化の基本的機構は、共調節タンパク質のリガンド依存性交換を伴う。これらの共調節タンパク質は、共活性化因子又は共抑制因子と称される（ＭｃＫｅｎｎａ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９，２０，３２１〜３４４）。抑制状態にある核内受容体は、そのＤＮＡ応答要素に結合され、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を補充する共抑制タンパク質と関連する（Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｌ．ａｎｄ  Ｙ．Ｂ．Ｓｈｉ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３，２７４，２３７〜２６８）。作動薬の存在下において、共抑制因子の、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリング複合体内に結集する転写因子を順々に補充する共活性化因子との交換が存在する。ヒストンは、過剰にアセチル化されており、ヌクレオソームを展開させ、抑制が軽減される。ＡＦ−２ドメインは、共調節タンパク質の交換のためのリガンド依存性分子スイッチとして機能する。作動薬の存在下において、ＡＦ−２ドメインは、立体配座遷移を受け、共活性化タンパク質との相互作用のために、ＬＢＤ上に表面を提示する。作動薬の非存在下、又は拮抗薬の存在下において、ＡＦ−２ドメインは、共抑制タンパク質との相互作用を促進する表面を提示する。共活性化因子と共抑制因子の両方のためのＬＢＤ上の相互作用面は、重なり合い、転写因子のこのファミリーのメンバーによって共有される遺伝子活性化又は抑制のための保存分子機構を提供する（Ｘｕ，Ｈ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１５（６８７３），８１３〜８１７）。
【０００５】
核内受容体の生物活性を調節する天然リガンドは、既知の核内受容体のおおよそ半分に対してのみ同定されている。天然リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン受容体」と称される。オーファン受容体と相互作用するリガンド又は化合物の発見は、生理学及び疾患における核受容体の役割の理解を加速し、新たな治療的アプローチの追求を促進するであろう。エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）は、リガンドが何ら同定されていない、これらの受容体のサブクラスを構成する。
【０００６】
オーファン受容体である、ＥＲＲ−α（ＥＲＲ−１としても既知）は、オーファン核内受容体（ＥＲＲ−α、β、γ）のエストロゲン受容体関連サブファミリーの、３つの同定されたメンバーのうちの１つ目である。ＥＲＲサブファミリーは、エストロゲン受容体（ＥＲ−α及びＥＲ−β）に密接に関連する。ＥＲＲ−α及びＥＲＲ−βが、厳密性の低いハイブリダイゼーションスクリーンによって、まず単離され（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８８，３３１，９１〜９４）、後にＥＲＲγの発見が続いた（Ｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，２２６１８〜２２６２６）。ＥＲＲ及びＥＲは、それらのＤＢＤにおいて観察される最も高い相同性を有する、おおよそ６０％の配列類似性を共有し、全てが古典的ＤＮＡエストロゲン応答要素と相互作用する。近年の生化学的証明は、ＥＲＲ及びＥＲが、ｐＳ２、ラクトフェリン、アロマターゼ、及びオステオポンチンを含む、標的遺伝子を共有し、共調節タンパク質を共有することを提言した（Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００２，１３，２２０〜２２５；Ｖａｎａｃｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９，１８，４２７０〜４２７９；Ｋｒａｕｓ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７２，２４２８６〜２４８３４；Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｔｅｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２０３８７〜２０８４６）。したがって、ＥＲＲの主要な機能のうちの１つは、エストロゲン応答性遺伝子の応答を調節することである。ステロイドホルモンエストロゲンの影響は、乳房、骨、及び子宮内膜内に主に媒介される。したがって、ＥＲＲと相互作用する化合物の同定は、骨関連疾患、乳癌、及び生殖作用の治療に利益を提供するはずである。
【０００７】
ＥＲＲ−αは、正常組織と乳癌組織の両方において存在することが示される（Ａｒｉａｚｉ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２，６２，６５１０〜６５１８）。正常な乳房組織におけるＥＲＲ−αの主要な機能は、エストロゲン応答性遺伝子に対する抑制因子の機能であることが報告されている。非エストロゲン応答性（ＥＲ−α陰性）の乳癌又は細胞系において、ＥＲＲ−αは、活性化状態にあることが報告されている（Ａｒｉａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。したがって、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物は、ＥＲ−α陰性であり、古典的な抗エストロゲン性治療に非応答性である、乳癌の治療に有用な薬品であり得るか、又は抗エストロゲン応答性の乳癌のための添加剤として使用されてもよい。これらの薬品は、これらの特定の組織内でＥＲＲ−αの生物活性を減少させることによって、拮抗薬として機能し得る。
【０００８】
多数の更年期後の女性は、エストロゲン産生の減少の結果の病状である、骨粗鬆症を経験する。エストロゲンレベルの減少は、骨喪失の増加につながる（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９４，１５（３），２７５〜３００）。骨の発達における同化作用が、骨粗鬆症を有する更年期後の女性へのエストロゲンの投与について調査されてきた（Ｐａｃｉｆｉｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６，１１（８），１０４３〜１０５１）が、ＥＲ−α及びＥＲ−βのノックアウト動物は、エストロゲンの働きが典型的に媒介される場所に軽度の骨格異常を有するため、分子機構は不明である（Ｋｏｒａｃｈ，Ｋ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６６，１５２４〜１５２７；Ｗｉｎｄａｈｌ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０４（７），８９５〜９０１）。骨内でのＥＲＲ−αの発現は、エストロゲンによって調節される（Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１９９７，１１，９０５〜９１６；Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１，１５３，９７１〜９８４）。ＥＲＲ−αは、骨芽細胞分化段階を通じて維持される。骨分化の許容モデルである、ラットの頭蓋冠骨芽細胞におけるＥＲＲ−αの過剰発現は、骨結節形成の増加をもたらし、一方で、ＥＲＲ−αアンチセンスを用いてのラットの頭蓋冠骨芽細胞の治療は、骨結節形成の減少をもたらす。ＥＲＲ−αはまた、骨基質形成に関わるとみられるタンパク質である、オステオポンチン調節する。したがって、ＥＲＲ−αを、その活性を増加させることによって調節する化合物は、骨密度の再生に対する同化作用を有し得、骨喪失を予防するが同化作用を有しない現在のアプローチに勝る利益を提供する。このような化合物は、ｉ）受容体と、その活性を強化するか又は受容体の安定性を改善するタンパク質との関連性を強化すること、及びｉｉ）受容体の細胞内濃度を増加させ、その結果その活性を増加させること、の２つの可能な機構によって受容体の活性を強化することができる。逆に、異常な骨成長の結果である骨疾患に関しては、ＥＲＲ−αと相互作用して、その生物活性を減少させる化合物は、骨成長を遅らせることによって、これらの疾患の治療に利益を提供することができる。受容体と、共活性化タンパク質との関連性の拮抗作用は、受容体の活性を減少させる。
【０００９】
ＥＲＲ−αはまた、心臓、脂肪、及び筋肉組織内に存在し、ＰＧＣ−１共活性化因子ファミリー、エネルギー恒常性、ミトコンドリア発生、肝臓でのグルコース新生と関係する共活性化因子と、脂肪酸β酸化に関わる遺伝子の調節において、転写活性複合体を形成する（Ｋａｍｅｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３，１００（２１），１２３７８〜１２３８３）。ＥＲＲ−αは、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼプロモーター（ＭＣＡＤ）の発現を調節する。中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼは、脂肪酸β酸化の初期反応に関わる遺伝子である。脂肪組織において、ＥＲＲ−αは、ＭＣＡＤの調節を通じてエネルギー消費を調節するとみられている（Ｓｌａｄｅｋ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，５４００〜５４０９；Ｖｅｇａ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｅｌｌｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，３１６９３〜３１６９９）。ラットの頭蓋冠骨芽細胞におけるアンチセンス実験において、骨結節形成の阻害に加えて、Ｐ２及びＰＰＡＲ−γを含む、脂肪細胞分化マーカーに増加があった（Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，３６５８〜３６７０）。最近、ＥＲＲ−αノックアウトモデルは、野生型と比較して、体脂肪量の低下を示し、ＤＮＡチップ解析データは、脂肪生成及びエネルギー代謝に関わる遺伝子の発現レベルの変化を示したことが記載されている（Ｌｕｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，２３（２２），７９４７〜７９５６）。より最近では、ＥＲＲ−αが、内皮型一酸化窒素合成酵素、すなわち動脈硬化に対して保護機構を有する遺伝子の発現を調節することが示されている（Ｓｕｍｉ，Ｄ．ａｎｄ  Ｌ．Ｊ．Ｉｇｎａｒｒｏ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００３，１００，１４４５１〜１４４５６）。生化学的証明は、代謝恒常性におけるＥＲＲ−αの関与、及び細胞の脂肪細胞への分化を支持する。したがって、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物は、エネルギー恒常性に影響を及ぼし得、したがって、動脈硬化及び糖尿病を含む、肥満並びにメタボリックシンドローム関連の疾患の兆候に利益を提供し得る（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，１０９（３），４３３〜４３８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
新しいＥＲＲ−α変調剤に対する継続的な必要性が存在する。強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、並びにインスリン抵抗性を含むがこれらに限定されない病状の治療に有用なＥＲＲ−α変調剤に対する必要性もまた存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、その多数の実施形態において、例えばＥＲＲ−α変調剤として有用な新規化合物、このような化合物及び１つ以上のこのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びに１つ以上のこのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法及びこのような化合物又は医薬組成物を使用して、ＥＲＲ−αに関連する１つ以上の疾患の治療、改善、又は阻害の方法を提供する。
【００１２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2013519730.tif 000003
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルであり、Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、又はヒドロキシルであり、Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ4は、ヘテロアリール、Ｃ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記Ｃ1〜4アルキルが、１〜５個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−ＯＲ5、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−ＯＲ5、ハロ、オキソ、又はＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及びＣ1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、及び−ＯＲ5から選択され、前記Ｃ1〜4アルキルが、−ＯＲ5で置換されていてもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立してＨ又はＣ1〜4アルキルである）化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を特徴とする。
【００１４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
【００１５】
本発明はまた、ＥＲＲ−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は該疾患、該障害、又は該病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、該対象に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、治療方法を特徴とする。このような疾患、障害、又は病状には、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損傷、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇並びにインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日であり得る。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）による化合物のいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を更に特徴とする。
【００１７】
本発明の追加の実施形態及び利点は、下記の議論、スキーム、実施例及び請求項から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、癌、関節炎、炎症性気道疾患、骨関連疾患、代謝性障害、及びそれらの関連症状若しくは合併症を含むがこれらに限定されない、多くの病状の治療、改善、又は阻害のための、新規のＥＲＲ−α変調剤並びにその組成物に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【００２０】
【化２】
2013519730.tif 000004
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルであり、Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、又はヒドロキシルであり、Ｃ1〜4アルキルが、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、又はＣ1〜4アルキルであり、
Ｒ4は、ヘテロアリール、Ｃ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
前記Ｃ1〜4アルキルが、１〜５個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−ＯＲ5、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−ＯＲ5、ハロ、オキソ、又はＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル、及びＣ1〜4アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
前記シクロアルキルが、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、及びＣ1〜4アルキルから選択され、
前記ヘテロシクリルが、独立して、１〜３個の基で置換されていてもよく、前記基が、独立して、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、及び−ＯＲ5から選択され、前記Ｃ1〜4アルキルが、−ＯＲ5で置換されていてもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立してＨ又はＣ1〜4アルキルである）化合物、
又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、シストランス異性体、ラセミ化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩を特徴とする。
【００２１】
具体的に、本発明は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物のシストランス異性体を含み、式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、上述の通りである：
【００２２】
【化３】
2013519730.tif 000005
【００２３】
具体的に、Ｘは、ＣＨである。
【００２４】
具体的に、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、該Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよい。より具体的に、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−ＣＦ3である。
【００２５】
具体的に、Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルである。
【００２６】
具体的に、Ｒ3は、Ｈ又はハロである。
【００２７】
具体的に、Ｒ4は、
【００２８】
【化４】
2013519730.tif 000006
から選択される。
【００２９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物を特徴とし、式中、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【００３０】
【化５】
2013519730.tif 000007
から選択される。
【００３１】
具体的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【００３２】
【化６】
2013519730.tif 000008
から選択される。
【００３３】
より具体的に、本発明の実施例は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、
【００３４】
【化７】
2013519730.tif 000009
から選択される。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、
【００３６】
【化８】
2013519730.tif 000010
から選択される。
【００３７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物を特徴とし、式中、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又はＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルは、ハロで置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ1〜2アルコキシ、又はヒドロキシルであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【００３８】
【化９】
2013519730.tif 000011
から選択される。
【００３９】
具体的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−Ｆ、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、
【００４０】
【化１０】
2013519730.tif 000012
から選択される。
【００４１】
より具体的に、本発明の実施例は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、
Ｘは、−ＣＨであり、
Ｒ1は、−ＣＦ3であり、
Ｒ2は、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、又は−Ｃｌであり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、
【００４２】
【化１１】
2013519730.tif 000013
から選択される。
【００４３】
本発明の実施形態により、
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
【００４４】
具体的に、本発明は、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
【００４５】
より具体的に、本発明は、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を特徴とする。具体的に、本発明の医薬組成物は、ＥＲＲα媒介疾患の進行の治療、改善、又は阻害のための、少なくとも１つの追加の薬品、薬物、薬剤、抗体、及び／又は阻害剤を更に含み得る。本発明の医薬組成物は、
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−（｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される化合物を提供する。
【００４７】
具体的に、本発明の医薬組成物は、
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン、
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を提供する。
【００４８】
より具体的には、本発明の医薬組成物は、
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸、
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸、
及び
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸から選択される少なくとも１つの化合物を提供する。
【００４９】
本発明はまた、ＥＲＲ−α活性によって媒介される、疾患、障害、又は病状を患うか、又は該疾患、該障害、又は該病状を有すると診断される対象を治療する方法であって、該対象に、少なくとも式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む、治療方法を特徴とする。
【００５０】
本発明はまた、ＥＲＲ−α媒介の病状の進行の阻害を、ＥＲＲ−α媒介の病状の進行の阻害を必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法を特徴とする。
【００５１】
本発明はまた、前糖尿病の病状の治療を、前糖尿病の病状の治療を必要とする対象において行うための方法であって、前記対象に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を特徴とする。
【００５２】
このような疾患、障害、又は病状には、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損傷、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇並びにインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の一態様によると、本開示の化合物及び組成物は、以下の、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性的な背部損傷、痛風、骨粗鬆症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、及び反復運動損傷の病状及び疾病と関連する症状の改善、それらの治療、並びにそれらの進行の阻害に有用である。
【００５４】
本発明の別の態様によると、本開示の化合物及び組成物は、以下の、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患の病状及び疾患に関連する症状の改善、それらの治療、並びにそれらの進行の阻害に有用である。
【００５５】
本発明の更なる態様によると、本開示の化合物及び組成物は、乳癌に関連する症状の改善、その治療、並びにその進行の阻害に有用である。
【００５６】
本発明の更に別の態様によると、本開示の化合物及び組成物は、以下の、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の疾患、糖尿病、脂質障害、心血管障害、アテローム性動脈硬化、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性に関連する症状の改善、それらの治療、並びにそれらの進行の阻害に有用である。
【００５７】
具体的に、本発明の方法は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と（ｂ）抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤、及び降圧薬から選択される、少なくとも１つの追加の薬品との治療的有効量を対象に投与することを含み、前記投与は任意の順序である。より具体的に、（ｂ）内の追加の薬品は、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、及びリパーゼ阻害剤から選択される、抗肥満薬である。より具体的に、（ｂ）内の追加の薬品は、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１模倣物質、グルコキナーゼ変調剤、グルカゴン拮抗薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、及びＧＰＲ１１９変調剤から選択される、抗糖尿病薬である。より具体的に、（ｂ）内の追加の薬品は、メトホルミン、シタグリプチン、及びピオグリタゾンから選択される。
【００５８】
本発明はまた、１つ以上のＥＲＲ−α媒介の病状の治療又はその進行の阻害のための方法を特徴とし、前記方法は、本発明の組成物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００５９】
本発明の更なる実施形態が、式（Ｉ）の化合物のうちのいずれかと、医薬的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
【００６０】
本発明はまた、本開示の化合物のうちの１つ以上、及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含むが、これらに限定されない医薬組成物を特徴とする。
【００６１】
本発明の更なる実施形態において、ＥＲＲ−α媒介の病状の治療又は改善を、ＲＲ−α媒介の病状の治療又は改善を必要とする対象において行う方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／投与〜約５０００ｍｇ／投与である。具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．５ｍｇ／投与〜約１０００ｍｇ／投与である。より具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約１ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与回数は、１〜３回である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６２】
本発明の更なる実施形態において、ＥＲＲ−α媒介の病状の進行の阻害を、それを必要とする対象において行うための方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／投与〜約５０００ｍｇ／投与である。具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約１ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与回数は、１〜３回である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６３】
本発明の更に別の実施形態において、前糖尿病の病状の治療を、それを必要とする対象において行うための方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を該対象に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／投与〜約５０００ｍｇ／投与である。具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約１ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与回数は、１〜３回である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６４】
本発明は、以下に更に説明される。
【００６５】
Ａ）用語
いくつかの用語は、下記に、及び本開示を通じてそれらの慣用法により定義される。
【００６６】
別段の記載がない限り、本明細書で使用する際の「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるかに関わらず、親アルカンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される、飽和、分枝鎖、又は直鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基には、メチル；エタニル等のエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル等のプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル等のブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜6アルキルであり、Ｃ1〜3が特に好ましい。「アルコキシ」ラジカルは、前述の直鎖又は分枝鎖のアルキル基から形成される、酸素エーテルである。
【００６７】
本明細書で使用する際、「ハロ」又は「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。「ハロ置換された」は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された基、好ましくは少なくとも１つのフッ素原子で置換された基を意味する。好ましい例には、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ3等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用する際、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素、及び好ましくは５〜７個の環炭素を有する、安定した、飽和若しくは部分的に飽和した一環式又は二環式の環系を指す。このような環状アルキル環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルが挙げられる。
【００６９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素ー炭素二重結合を有し、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和分枝鎖、直鎖、又は環状の一価の炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、二重結合（１つ又は複数）について、シス構造又はトランス構造のいずれかの状態であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル等のプロペニル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素ー炭素三重結合を有し、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和分枝鎖、直鎖、又は環状の、一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のプロピニル；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの水素原子の除去によって得られる、一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基は、単環系及び二環系を含み、１つ又は両方の環が、ヘテロ芳香族である。ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含み得る。例には、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書に使用される際、用語「アリール」は、炭素原子からなる、安定した、６員の単環式、又は１０員の二環式又は１４員の三環式の芳香環系を含む、芳香族基を指す。アリール基の例には、フェニル又はナフタレニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７３】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、３〜１２員の飽和又は部分的に飽和した単環系又は縮合環系である。ヘテロシクリル基は、安定構造の任意のへテロ原子又は炭素原子で結合されてもよい。ヘテロシクリル基の例には、２−イミダゾリン、イミダゾリジン；アゼチジン、モルホリン、オキサゾリン、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、ピリドン、ピリミドン、ピペラジン、ピペリジン、インドリン、テトラヒドロフラン、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、２ピラゾリン、インドリノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキナゾリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するＯ＝を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。
【００７５】
用語「シストランス異性体」は、基準面、すなわち原子が同じ側面上にあるシス異性体、及びそれらが反対の側面上にあるトランス異性体に対する原子（又は基）の位置が異なる、立体異性のオレフィン又はシクロアルカン（若しくはヘテロ類似体）を指す。
【００７６】
用語「置換された」は、１つ以上の水素原子が、同一又は異なる置換基（１つ又は複数）でそれぞれ独立して置き換えられた、ラジカルを指す。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む、置換された基は、置換基の一覧から独立して選択される、１つ以上の置換基、好ましくは、１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有し得る。
【００７７】
置換基に関して、用語「独立して」は、複数のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。
【００７８】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００７９】
本明細書で使用される際、用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００８０】
分子内のある位置における任意の置換基又は可変要素の定義は、その分子内の他の場所の定義とは無関係であることを意図する。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるであろうことが理解される。
【００８１】
代謝性の障害、疾病、又は病状には、糖尿病、肥満、及びそれらに関連する症状若しくは合併症が挙げられるが、これらに限定されない。それらは、ＩＤＤＭ（インスリン依存性の真性糖尿病）、ＮＩＤＤＭ（非インスリン依存性の真性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能異常）、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、シンドロームＸ（又はメタボリックシンドローム）、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性等の病状を含む。ＩＧＴ又はＩＦＧ等の病状は、「前糖尿病の病状」又は「前糖尿病状態」としても既知である。
【００８２】
本開示の医薬組成物又は本開示の複合薬の、治療的及び予防的目的に対する有効量を判定するための方法は、同一組成物において製剤化されるかどうかに関わらず、当該技術分野で既知である。治療的目的で、本明細書に使用される際、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、若しくは他の臨床医によって探求される、組織系、動物、又はヒトにおいて、治療される疾患又は障害の症状の緩和を含む、単独又は組み合わせで、生物学的応答又は薬効的応答を引き出す、それぞれの活性化合物あるいは医薬品の量を意味する。予防的目的（すなわち、障害の進行の阻害）について、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、若しくは他の臨床医によって探求されるような、対象において、単独又は組み合わせで、障害を治療するか、又はその進行を阻害する、それぞれの活性化合物あるいは医薬品の量を指す。したがって、本発明は、例えば、（ａ）それぞれの薬物が、独立して治療的有効量又は予防的有効量で投与される、（ｂ）組み合わせのうちの少なくとも１つの薬物が、単独で投与される場合に、治療量以下又は予防量以下の量で投与されるが、本発明による第２又は追加の薬物との組み合わせで投与される場合に、治療的又は予防的な量で投与される、あるいは（ｃ）両方（又はそれ以上）の薬物が、単独で投与される場合に、治療量以下又は予防量以下の量で投与されるが、共に投与される場合には治療的又は予防的な量で投与される、２つ以上の薬物の組み合わせを提供する。
【００８３】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、非毒性の医薬的に許容可能な塩を指す（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１）。しかしながら、当業者に周知の他の塩も、本発明による化合物又は医薬的に許容可能な塩の調製に有用であり得る。代表的な有機又は無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機又は無機塩基としては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などの塩基性又はカチオン性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
Ｂ）化合物
本発明の代表的な化合物は、以下の表Ｉに列挙される。
【００８５】
【表１−１】
2013519730.tif 000014
【００８６】
【表１−２】
2013519730.tif 000015
【００８７】
【表１−３】
2013519730.tif 000016
【００８８】
【表１−４】
2013519730.tif 000017
【００８９】
【表１−５】
2013519730.tif 000018
【００９０】
【表１−６】
2013519730.tif 000019
【００９１】
【表１−７】
2013519730.tif 000020
【００９２】
【表１−８】
2013519730.tif 000021
【００９３】
【表１−９】
2013519730.tif 000022
【００９４】
【表１−１０】
2013519730.tif 000023
【００９５】
【表１−１１】
2013519730.tif 000024
【００９６】
Ｃ）合成
本発明は、従来の有機合成方法、並びにマトリックス合成方法又は組み合わせ合成方法により、本開示の化合物の製造方法を提供する。スキーム１及び２は、推奨される合成経路を説明する。本スキーム、以下のガイドライン、及び実施例を使用して、当業者は、本発明内の所定の化合物に対して、類似体又は類似の方法を展開することができる。これらの方法は、代表的な合成スキームであるが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【００９７】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を所有する場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。本発明による化合物を作製する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。本化合物は、ラセミ体、あるいは立体特異的合成か若しくは分解かのいずれかによる個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、調製することができる。本化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩の生成、その後の遊離酸の分別結晶化及び再生成による、組になった立体異性体の形成等の、標準的な技術によって、それらの構成成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分解することができる。化合物は、立体異性エステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。そのすべての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体、及びエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００９８】
更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９９】
記載の合成経路の例は、スキーム１及び２、実施例１〜４８、並びに一般手順Ａ〜Ｇを含む。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路によって製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。
【０１００】
本明細書に有用な略語又は頭字語は、次のものを含む：
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）
Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔｅｒｔブチル）
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
Ｃｂｚ（カルバミン酸ベンジル）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｈ又はｈｒ（時間（１時間又は複数時間））
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＭＰＡ（ヘキサメチルリン酸トリアミド）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＬＣＭＳ（質量分析計を有する高圧液体クロマトグラフィー）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
Ｍｅ（メチル）
ＭｅＣＮ（アセトニトリル）
ＭｅＯＨ（メチルアルコール）
ＭＯＭ（メトキシメチル）
ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）
ＮａＯtＢｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
Ｎ，Ｎ−ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
ｒｔ又はＲＴ（室温）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【０１０１】
一般的ガイダンス
【０１０２】
【化１２】
2013519730.tif 000025
【０１０３】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、式Ｉの通りに定義される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示される一般的な合成経路によって概説されるように合成することができる。式中、Ｙが、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシラート等の好適に選択された脱離基である、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物であり、そのうちのいずれもが、市販されるか、又は市販の出発物質から作製可能であるかのいずれかである、適切な１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドＩＩ、並びに適切な置換されたベンジル又は適切な置換されたアルキルへテロアリール（Ｃ1アルキルアリール）ＩＩＩの、好ましくは２５〜１５０℃で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、及びＴＨＦ等の溶媒中において、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、及びＮａＨ等の塩基を用いての処理により、置換された１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドＩＶを得ることができる。触媒量の、ピペリジン等の塩基及び安息香酸等の酸の存在下において、アルデヒドＩＶの、式Ｖの好適な化合物とのクネーベナーゲル反応により、式ＶＩの化合物を得ることができる。クネーベナーゲル反応は、典型的に、好ましくは１００〜２００℃の温度で、トルエン等の溶媒中において行われる。アルデヒドＩＶと化合物Ｖとの間の反応は、アセトニトリル等の溶媒中、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、酢酸ナトリウム等の塩基を用いて、又は好ましくは５０〜１５０℃の温度で、酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下で、行うことができる。式ＶＩの化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式ＲaＹの化合物と（式中、Ｒaは、メチル、エチル、イソプロピル等の好適に選択されたアルキルであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシラート等の好適に選択された脱離基である）、Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の有機溶媒中において、好ましくは２５〜８０℃の温度で、反応させられて、式ＶＩＩの対応する化合物を生成する。アセトニトリル、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ等の溶媒中において、好ましくは２５〜１８０℃の温度で、適切なアミンＲ4−ＮＨ2を用いてのＶＩＩの処理により、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１０４】
式Ｒ4−ＮＨ2のアミンが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等の別の保護窒素を組み込む場合において、この窒素を、当業者に既知の適切な条件下で脱保護して、本発明の式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ−保護アミンは、ＨＣｌ、ＴＦＡ等の試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Ｃｂｚ−保護アミンは、酸性条件又は水素化分解下で脱保護することができる。
【０１０５】
【化１３】
2013519730.tif 000026
【０１０６】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が式Ｉの通りに定義される、式（Ｉ）の化合物は、あるいは、スキーム２に図示される一般的な合成経路に概説されるように合成することができる。したがって、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式Ｖの好適な化合物を、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である、式ＲaＹの化合物（式中Ｒaは、メチル、エチル、及びイソプロピル等の好適に選択されたアルキルであり、ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、及びメシラート等の好適に選択された脱離基である）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、及びＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、及びＴＨＦ等の有機溶媒中において、好ましくは２５〜１００℃の温度で、反応させ、式ＶＩＩＩに相当する化合物を生成する。アセトニトリル、ＭｅＯＨ、及びＤＭＦ等の溶媒中において、好ましくは２５〜１５０℃の温度で、適切なアミンＲ4−ＮＨ2を用いてのＶＩＩＩの処理により、式ＩＸの化合物を得ることができる。触媒量の、ピペリジン等の塩基と安息香酸等の酸との存在下における、アルデヒドＩＶと、式ＩＸの好適な化合物とのクネーベナーゲル反応により、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。クネーベナーゲル反応は、典型的に、好ましくは１００〜２００℃の温度で、トルエン等の溶媒中において行われる。アルデヒドＩＶと式ＩＸの好適な化合物との間の反応はまた、アセトリニトリル等の溶媒中、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、酢酸ナトリウム等の塩基を用いて、又は好ましくは５０〜１５０℃の温度で、酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下で、行われてもよい。
【０１０７】
式Ｒ4−ＮＨ2のアミンが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等の別の保護窒素を組み込む場合において、この窒素を、当業者に既知の適切な条件下で脱保護して、本発明の式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ−保護アミンは、ＨＣｌ、ＴＦＡ等の試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Ｃｂｚ−保護アミンは、酸性条件又は水素化分解下で脱保護することができる。
【実施例】
【０１０８】
一般手順Ａ：ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の、１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（７．６ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）及び適切な置換された臭化ベンジル（６２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ2ＣＯ3（１７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、１００℃で１６時間、油浴で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配した。有機相を、水で（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の異性体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから所望の異性体を再結晶させ、純粋なアルデヒド異性体を得た。
【０１０９】
一般手順Ｂ：
２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（０．５９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び手順Ａからのアルデヒド（４．４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（０．２２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを設置し、反応物を、油浴を使用して、１３０℃で１６時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、生成物を濾過により収集し、トルエン及び水で洗浄し、所望の純粋な５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン生成物を得た。
【０１１０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６３ｍｍｏｌ）との混合物を、適切なヨードアルカン（１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌し、ＤＣＭとＨ2Ｏとに分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン生成物を得た。
【０１１１】
５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン（０．３１ｍｍｏｌ）と適切な一級アミン（０．３７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：１ｖ／ｖ、８ｍＬ）を添加した。懸濁液を、７０℃で、還流条件下で４時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣにより、所望の純粋な生成物を得た。
【０１１２】
一般手順Ｃ：
２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（０．３５ｍｍｏｌ）と手順Ａからのアルデヒド（０．３２ｍｍｏｌ）との混合物に、酢酸（２．０ｍＬ）及びＮＨ4ＯＡｃ（０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、９５℃（アルミニウム加熱ブロック）で２時間加熱した。生成物を、濾過により収集し、低温エタノールで洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、所望の純粋な５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン生成物を得た。
【０１１３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６３ｍｍｏｌ）との混合物を、適切なヨードアルカン（１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌し、ＤＣＭとＨ2Ｏとに分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン生成物を得た。
【０１１４】
５−［１−（置換−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン（０．３１ｍｍｏｌ）と適切な一級アミン（０．３７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：１ｖ／ｖ、８ｍＬ）を添加した。懸濁液を、７０℃で、還流条件下で４時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣにより、所望の純粋な生成物を得た。
【０１１５】
一般手順Ｄ：
２％の水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中の２−チオキソ−チアゾリジン４−オン（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、適切なヨードアルカン（８２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌し、ＤＣＭとＨ2Ｏとに分配した。有機相を、低温の飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン生成物を得た。
【０１１６】
２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン（２．７１ｍｍｏｌ）と適切な一級アミン（２．７１ｍｍｏｌ）との混合物に、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液を、６５℃で１６時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、所望の純粋な２−アミノ−チアゾール−４−オン生成物を得た。
【０１１７】
２−アミノ−チアゾール−４−オン（１．３３ｍｍｏｌ）及び手順Ａからのアルデヒド（１．３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（０．０７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを設置し、反応物を、油浴を使用して、１３０℃で１２時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、生成物を濾過により収集し、ヘキサンで粉砕し、所望の純粋な生成物を得た。
【０１１８】
一般手順Ｅ：
２％の水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中の２−チオキソ−チアゾリジン４−オン（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、適切なヨードアルカン（８２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌し、ＤＣＭとＨ2Ｏとに分配した。有機相を、低温の飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の純粋な２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン生成物を得た。
【０１１９】
２−アルキルスルファニル−チアゾール−４−オン（２．７１ｍｍｏｌ）と適切な一級アミン（２．７１ｍｍｏｌ）との混合物に、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液を、６５℃で１６時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）又は逆相ＨＰＬＣにより、所望の純粋な２−アミノ−チアゾール−４−オン生成物を得た。
【０１２０】
２−アミノ−チアゾール−４−オン（０．１８ｍｍｏｌ）と手順Ａからのアルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ）との混合物に、酢酸（１．０ｍＬ）及びＮＨ4ＯＡｃ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、１００℃（アルミニウム加熱ブロック）で１６時間加熱し、次いで水で希釈した。生成物を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の純粋な生成物を得た。
【０１２１】
一般手順Ｆ：
トリフルオロ酢酸を使用してのｔ−ブチルカルバミン酸ＢＯＣ（ＣＨ3）3ＣＯＣ（Ｏ）Ｎの脱保護。
ＢＯＣ中間体（１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．３：０．７ｖ／ｖ）で処理した。混合物を室温で２〜４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配した。有機相を乾燥及び蒸発させて、所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）又は逆相ＨＰＬＣにより、所望の純粋な生成物を得た。
【０１２２】
一般手順Ｇ：
ＨＣｌを使用してのｔ−ブチルカルバミン酸ＢＯＣ（ＣＨ3）3ＣＯＣ（Ｏ）の脱保護。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＢＯＣ中間体（０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４．０ＮのＨＣｌで処理し、室温で１２時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させて、所望の生成物を生成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）又は逆相ＨＰＬＣにより、所望の純粋な生成物を得た。
【０１２３】
（実施例１）
２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−５−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０１２４】
【化１４】
2013519730.tif 000027
【０１２５】
Ａ．１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って調製した。
【０１２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）。
【０１２７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ10Ｆ4Ｎ2Ｏに対する質量計算値（ｍ／ｚ）、３２２．２、実測値、３２３．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２８】
Ｂ．２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−５−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＮ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから調製した。
【０１２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜８．０３（２Ｈ）、７．５２〜７．５９（１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．１１（１Ｈ）、６．７２〜６．７８（１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３３及び３．３１（ｓ、合計６Ｈ）、１．８０〜１．９３（２Ｈ）。
【０１３０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ23Ｆ4Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５０５．１６、実測値５０６．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３１】
（実施例２）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０１３２】
【化１５】
2013519730.tif 000028
【０１３３】
Ａ．１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、１Ｈ−インダゾール５−カルバルデヒド及び１−ブロモメチル−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０１３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０８  ９ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０１３５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ10Ｆ6Ｎ2Oに対する質量計算値：３７２．０７、実測値３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３６】
Ｂ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンから調製した。
【０１３７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ20Ｈ11Ｆ6Ｎ4ＯＳ2に対する質量計算値（ｍ／ｚ）４８７．０、実測値４８８．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３８】
Ｃ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン及びヨードメタンから調製した。
【０１３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ８．４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４０】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５０２．１（Ｃ21Ｈ13Ｆ6Ｎ3ＯＳ2に対する計算値、５０１．０４）。
【０１４１】
Ｄ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン及びＮ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから調製した。
【０１４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ23Ｆ6Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５５５．１５、実測値５５６．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４４】
（実施例３）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０１４５】
【化１６】
2013519730.tif 000029
【０１４６】
Ａ．１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−ブロモメチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０１４７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ対する質量計算値（ｍ／ｚ）、３３８．７１、実測値、３３９．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４８】
Ｂ．５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＮ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから調製した。
【０１４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜７．９９（２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３５（２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３３及び２．２９（ｓ、合計６Ｈ）、１．７８〜１．９０（２Ｈ）。
【０１５０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５２１．１３、実測値５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５１】
（実施例４）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸
【０１５２】
【化１７】
2013519730.tif 000030
【０１５３】
｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酢酸を、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びグリシンから調製した。
【０１５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）。
【０１５５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓに対する質量計算値：４９４．０４、実測値４９５．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５６】
（実施例５）
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０１５７】
【化１８】
2013519730.tif 000031
【０１５８】
Ａ．１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（１．０４ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、三臭化リン（１．６４ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で１０分間、室温で１時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、原油を生成し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＤＣＭ）を介して精製し、表題化合物を油として生成した（１．３６ｇ、１００％）。
【０１５９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ9Ｈ8ＢｒＦ3Ｏに対する質量計算値（ｍ／ｚ）、２６９．０６、実測値、２７０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６０】
Ｂ．１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン及び１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドから調製した。
【０１６１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ2に対する質量計算値（ｍ／ｚ）、３３４．２、実測値、３３５．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６２】
Ｃ．５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから調製した。
【０１６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２９（２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、３．１２〜４．１０（１５Ｈ）。
【０１６４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3Ｓに対する質量計算値：５４５．１７、実測値５４６．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６５】
（実施例６）
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０１６６】
【化１９】
2013519730.tif 000032
【０１６７】
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンから調製した。
【０１６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２８（２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０３〜３．７８（８Ｈ）、１．９７〜２．２２（４Ｈ）。
【０１６９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓに対する質量計算値：５２９．１８、実測値５３０．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７０】
（実施例７）
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０１７１】
【化２０】
2013519730.tif 000033
【０１７２】
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オンから調製した。
【０１７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．７０（６Ｈ）、２．４９（ｔ、２Ｈ）、１．８５〜２．１４（４Ｈ）。
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3Ｓに対する質量計算値：５５７．１７、実測値５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７５】
（実施例８）
５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０１７６】
【化２１】
2013519730.tif 000034
【０１７７】
Ａ．１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ベンゼンから調製した。
【０１７８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏに対する質量計算値（ｍ／ｚ）、３０５．１、実測値、３０５．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７９】
Ｂ．５−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノールから調製した。
【０１８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６３〜３．９７（８Ｈ）。
【０１８１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ20Ｃl2Ｎ4Ｏ3Ｓに対する質量計算値：４９０．０６、実測値４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８２】
（実施例９）
２−（２Ｓ，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０１８３】
【化２２】
2013519730.tif 000035
【０１８４】
２−（２Ｓ，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び（Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールから調製した。
【０１８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．７３（２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．７１（２Ｈ）。
【０１８６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓに対する質量計算値：５０６．１２、実測値５０７．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８７】
（実施例１０）
２−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０１８８】
【化２３】
2013519730.tif 000036
【０１８９】
２−（２Ｒ，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び（Ｒ）−３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールから調製した。
【０１９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．７３（２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．７１（２Ｈ）。
【０１９１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓに対する質量計算値：５０６．１２、実測値５０７．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９２】
（実施例１１）
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０１９３】
【化２４】
2013519730.tif 000037
【０１９４】
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２，２−ジフルオロ−エチルアミンから調製した。
【０１９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｔ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３０（２Ｈ）。
【０１９６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ17Ｆ5Ｎ4Ｏ2Ｓに対する質量計算値：４９６．１０、実測値４９７．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９７】
（実施例１２）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０１９８】
【化２５】
2013519730.tif 000038
【０１９９】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから調製した。
【０２００】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９５（２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．８５（６Ｈ）、２．５０〜２．８３（６Ｈ）。
【０２０１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ23Ｆ6Ｎ5Ｏ2Ｓに対する質量計算値：５８３．１５、実測値５８４．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０２】
（実施例１３）
１−｛５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
【０２０３】
【化２６】
2013519730.tif 000039
【０２０４】
１−｛５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸を、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０２０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５９〜１．６７（２Ｈ）、１．２５〜１．３６（２Ｈ）。
【０２０６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓに対する質量計算値：５１６．１１、実測値５１７．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０７】
（実施例１４）
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
【０２０８】
【化２７】
2013519730.tif 000040
【０２０９】
１−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸を、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アミノシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０２１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．６９（２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、１．６５〜２．１２（２Ｈ）、１．２２〜１．５３（２Ｈ）。
【０２１１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ16Ｆ6Ｎ4Ｏ3Ｓに対する質量計算値：５５４．０８、実測値５５５．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１２】
（実施例１５）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０２１３】
【化２８】
2013519730.tif 000041
【０２１４】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＣ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチルアミンから調製した。
【０２１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １０．３３（ｂｒ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
【０２１６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ14Ｆ6Ｎ8ＯＳに対する質量計算値：５５２．０９、実測値５５３．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１７】
（実施例１６）
４−（２−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン
【０２１８】
【化２９】
2013519730.tif 000042
【０２１９】
４−（２−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−２−オンから調製した。
【０２２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、１Ｈ）、３．２０〜３．４８（３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．７１〜２．７９（４Ｈ）。
【０２２１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ22Ｆ6Ｎ6Ｏ2Ｓに対する質量計算値：５９６．１４、実測値５９７．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２２】
（実施例１７）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０２２３】
【化３０】
2013519730.tif 000043
【０２２４】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチルアミンから調製した。
【０２２５】
主な互変異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜８．００（３Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、１Ｈ）。
【０２２６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ7ＯＳに対する質量計算値：５６５．１１、実測値５６６．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２７】
（実施例１８）
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０２２８】
【化３１】
2013519730.tif 000044
【０２２９】
５−［１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチルアミンから調製した。
【０２３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９６〜７．９７（２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2Ｓに対する質量計算値：５２７．１４、実測値５２８．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３２】
（実施例１９）
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オン
【０２３３】
【化３２】
2013519730.tif 000045
【０２３４】
４−（２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−２−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−２−オンから調製した。
【０２３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５８〜３．８１（４Ｈ），３．０９〜３．１４（４Ｈ）。
【０２３６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2Ｓに対する質量計算値：５６２．１２、実測値５６３．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３７】
（実施例２０）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０２３８】
【化３３】
2013519730.tif 000046
【０２３９】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びピリジン−３−イルアミンから調製した。
【０２４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６５〜８．６９（２Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５９（３Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０２４１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５１３．０６、実測値５１４．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４２】
（実施例２１）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０２４３】
【化３４】
2013519730.tif 000047
【０２４４】
Ａ．３−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０２４５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓに対する質量計算値：６０５．１５、実測値６０６．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４６】
Ｂ．５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｆに従って、３−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０２４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．９３（１Ｈ）、７．６９〜７．７３（１Ｈ）、７．４８〜７．５８（１Ｈ）、７．２８〜７．３７（２Ｈ）、６．５９〜６．７１（１Ｈ）、５．７９及び５．７５（ｓ、合計２Ｈ）、４．１８（ｂｒ、１Ｈ）、２．９０〜３．４８（４Ｈ）、２．００〜２．４１（２Ｈ）。
【０２４８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５０５．１５、実測値５０６．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４９】
（実施例２２）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０２５０】
【化３５】
2013519730.tif 000048
【０２５１】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−４−オンエステルを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノールから調製した。
【０２５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２５３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2Ｓに対する質量計算値：５６３．１４、実測値５６４．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５４】
（実施例２３）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０２５５】
【化３６】
2013519730.tif 000049
【０２５６】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンエステルを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミンから調製した。
【０２５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）。
【０２５８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５２７．０８、実測値５２８．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５９】
（実施例２４）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−イミダゾール−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０２６０】
【化３７】
2013519730.tif 000050
【０２６１】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−イミダゾール−１−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−イミダゾール−１−イル−エチルアミンから調製した。
【０２６２】
主な互変異性体の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ24Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6ＯＳに対する質量計算値：５３０．０９、実測値５３１．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６４】
（実施例２５）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０２６５】
【化３８】
2013519730.tif 000051
【０２６６】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから調製した。
【０２６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜８．００（２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５６（１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２３及び３．４４（ｍ、合計１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（３Ｈ）、１．９２〜２．１９（４Ｈ）、１．５２〜１．７３（２Ｈ）。
【０２６８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５３３．１３、実測値５３４．４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６９】
（実施例２６）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０２７０】
【化３９】
2013519730.tif 000052
【０２７１】
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミンから調製した。
【０２７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．３８〜４．９０（４Ｈ）、２．７１〜３．００（４Ｈ）、１．５６〜２．１７（４Ｈ）。
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23Ｆ6Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５７９．１５、実測値５８０．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７４】
（実施例２７）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｓ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０２７５】
【化４０】
2013519730.tif 000053
【０２７６】
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｓ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｓ）−イルアミンから調製した。
【０２７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１５〜４．９０（８Ｈ）、１．９６〜２．５０（４Ｈ）。
【０２７８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５４５．１３、実測値５４６．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７９】
（実施例２８）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０２８０】
【化４１】
2013519730.tif 000054
【０２８１】
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミノ）−５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イルアミンから調製した。
【０２８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．３４〜４．８０（４Ｈ）、２．６８〜２．９３（４Ｈ）、１．５３〜２．１１（４Ｈ）。
【０２８３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５４５．１３、実測値５４６．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８４】
（実施例２９）
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｓ）−イルアミノ）−５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０２８５】
【化４２】
2013519730.tif 000055
【０２８６】
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｓ）−イルアミノ）−５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｓ）−イルアミンから調製した。
【０２８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、３．４４〜４．８０（４Ｈ）、２．７４〜２．９９（４Ｈ）、１．５８〜２．１６（４Ｈ）。
【０２８８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23Ｆ6Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５７９．１５、実測値５８０．５［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８９】
（実施例３０）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０２９０】
【化４３】
2013519730.tif 000056
【０２９１】
Ａ．１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、１Ｈ−インダゾール５−カルバルデヒド及び１−ブロモメチル−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０２９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０２９３】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+３７３．２（Ｃ17Ｈ10Ｆ6Ｎ2Ｏに対する計算値、３７２．０７）。
【０２９４】
Ｂ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンから調製した。
【０２９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １０．０８  ９ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０２９６】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+４８８．１（Ｃ20Ｈ11Ｆ6Ｎ4ＯＳ2に対する計算値、４８７．０）。
【０２９７】
Ｃ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン及びヨードメタンから調製した。
【０２９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ８．４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）
【０２９９】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５０２．１（Ｃ21Ｈ13Ｆ6Ｎ3ＯＳ2に対する計算値、５０１．０４）。
【０３００】
Ｄ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン及びＣ−ピリミジン−５−イル−メチルアミンから調製した。
【０３０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．１２（ｂｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８６〜８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）
【０３０２】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５６３．２（Ｃ25Ｈ16Ｆ6Ｎ6ＯＳに対する計算値、５６２．１）。
【０３０３】
（実施例３１）
２−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタンスルホン酸アミド
【０３０４】
【化４４】
2013519730.tif 000057
【０３０５】
２−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタンスルホン酸アミドを、一般手順Ｂに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−アミノ−エタンスルホン酸アミドから調製した。
【０３０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．８２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８３〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）
【０３０７】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５７８．２（Ｃ22Ｈ17SＦ6Ｎ5ＯＳ2に対するＯ計算値、５７７．０７３）。
【０３０８】
（実施例３２）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０３０９】
【化４５】
2013519730.tif 000058
【０３１０】
Ａ．１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−ブロモメチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０３１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）。
【０３１２】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+３３９．１（Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓ2に対する計算値、３３８．７１）。
【０３１３】
Ｂ．５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドから調製し、１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンから調製した。
【０３１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）。
【０３１５】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+４５４．０（Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3Ｓ2に対する計算値、４５３．８９）。
【０３１６】
Ｃ．５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−メチルスルファニル−チアゾリジン−４−オンを、一般手順Ｂに従って、５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン及びヨードメタンから調製した。
【０３１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０３１８】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+４６８．３（Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ3ＯＳ2に対する計算値、４６９．９３）。
【０３１９】
Ｄ．５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−メチルスルファニル−チアゾリジン−４−オン及びＣ−ピリミジン−５−イル−メチルアミンから調製した。
【０３２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．１２（ｂｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８６〜８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）
【０３２１】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５２９．２（Ｃ24Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ6ＯＳに対する計算値、５２８．０７）。
【０３２２】
（実施例３３）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０３２３】
【化４６】
2013519730.tif 000059
【０３２４】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミンから調製した。
【０３２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．６２（ｂｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８６〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ．５Ｈ）、１．２０〜１．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０３２６】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５８３．２（Ｃ27Ｈ24Ｆ6Ｎ4Ｏ2Ｓに対する計算値、５８２．１５）。
【０３２７】
（実施例３４）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０３２８】
【化４７】
2013519730.tif 000060
【０３２９】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−オンから調製した。
【０３３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．７０〜９．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ．２Ｈ）、１．９２〜１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０３３１】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５８２．２（Ｃ26Ｈ21Ｆ6Ｎ5Ｏ2Ｓに対する計算値、５８１．１３）。
【０３３２】
（実施例３５）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０３３３】
【化４８】
2013519730.tif 000061
【０３３４】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＣ−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メチルアミンから調製した。
【０３３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．１１〜１０．０９（ｍ、１Ｈ）、８．３５〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８０〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７１〜４．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３３６】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５３２．１（Ｃ23Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ7ＯＳに対する計算値、５３１．０９）。
【０３３７】
（実施例３６）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０３３８】
【化４９】
2013519730.tif 000062
【０３３９】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＣ−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メチルアミンから調製した。
【０３４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．１５〜１０．１１（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１３〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８３〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．７２〜４．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３４１】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５６６．１（Ｃ24Ｈ17Ｆ6Ｎ7ＯＳに対する計算値、５６５．１１）。
【０３４２】
（実施例３７）
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸
【０３４３】
【化５０】
2013519730.tif 000063
【０３４４】
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−酪酸を、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び４−アミノ−酪酸から調製した。
【０３４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２及び８．０５（２ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．７５及び６．７２（２ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０３４６】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５２３．１（Ｃ23Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓに対する計算値、５２２．０７）。
【０３４７】
（実施例３８）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−チアゾール−４−オン
【０３４８】
【化５１】
2013519730.tif 000064
【０３４９】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールから調製した。
【０３５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１２及び８．０５（２ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．７５及び６．７３（２ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．９４（２、２Ｈ）、４．１３〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０３５１】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５１１．２（Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓに対する計算値、５１０．０７）。
【０３５２】
（実施例３９）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０３５３】
【化５２】
2013519730.tif 000065
【０３５４】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミンから調製した。
【０３５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．１９〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９８〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７９及び３．５２（２ｔ、２Ｈ）、２．７４及び２．６６（２ｔ、２Ｈ）、２．５６及び２．４７（２ｂｓ、８Ｈ）、２．３１及び２．２９（２ｓ、３Ｈ）。
【０３５６】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５６３．２（Ｃ26Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6ＯＳに対する計算値、５６２．１５）。
【０３５７】
（実施例４０）
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オン
【０３５８】
【化５３】
2013519730.tif 000066
【０３５９】
Ａ．３−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０３６０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ25Ｆ6Ｎ5Ｏ3Ｓに対する質量計算値：６２５．１６、実測値５２６．１［Ｍ＋Ｈ］+
【０３６１】
Ｂ．２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｆに従って、３−｛５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０３６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．３６（ｍ、４Ｈ）。
【０３６３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ17Ｆ6Ｎ5ＯＳに対する質量計算値：５２５．１１、実測値５２６．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０３６４】
（実施例４１）
２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０３６５】
【化５４】
2013519730.tif 000067
【０３６６】
２−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−アミノ−Ｎ−メチル−アセトアミドから調製した。
【０３６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．９２（ｔ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１１〜８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１７及び４．１６（２ｓ、２Ｈ）、２．６４及び２．６３（２ｓ、３Ｈ）。
【０３６８】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５０８．０（Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2Ｓに対する計算値、５０７．０７）。
【０３６９】
（実施例４２）
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０３７０】
【化５５】
2013519730.tif 000068
【０３７１】
５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＣ−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチルアミンから調製した。
【０３７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．０８（ｔ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７９〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．８３及び４．８２（２ｓ、２Ｈ）。
【０３７３】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５１８．１（Ｃ22Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ7ＯＳに対する計算値、５１７．０７）。
【０３７４】
（実施例４３）
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン
【０３７５】
【化５６】
2013519730.tif 000069
【０３７６】
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及びＣ−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチルアミンから調製した。
【０３７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．０９（ｔ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８２〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．８３及び４．８２（２ｓ、２Ｈ）。
【０３７８】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５５２．１（Ｃ23Ｈ15Ｆ6Ｎ7ＯＳに対する計算値、５５１．１）。
【０３７９】
（実施例４４）
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【０３８０】
【化５７】
2013519730.tif 000070
【０３８１】
（Ｓ，Ｓ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸を、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０３８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．５６（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１４〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．７７及び６．７２（２ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｓ、１Ｈ）、１．９２〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。
【０３８３】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５６３．１（Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓに対する計算値、５６２．１１）。
【０３８４】
（実施例４５）
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
【０３８５】
【化５８】
2013519730.tif 000071
【０３８６】
１−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸を、一般手順Ｂに従って、１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０３８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３７及び８．３５（２ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、１．６２〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｂｓ、１Ｈ）、１．２８〜１．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３８８】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５２１．０（Ｃ23Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3Ｓに対する計算値、５２０．０６）。
【０３８９】
（実施例４６）
４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸
【０３９０】
【化５９】
2013519730.tif 000072
【０３９１】
Ａ．５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−プロピルスルファニル−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｂに従って、５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン及びヨードプロパンから調製した。
【０３９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０３９３】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+４９６．１（Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ3ＯＳ2に対する計算値、４９５．９７）。
【０３９４】
Ｂ．４−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−３−ヒドロキシ−酪酸を、一般手順Ｂに従って、５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−プロピルスルファニル−チアゾール−４−オン及び４−アミノ−３−ヒドロキシ−酪酸から調製した。
【０３９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．７５（ｔ、１Ｈ）、８．３４〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１２及び８．０６（２ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１２〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３９６】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５３９．１（Ｃ23Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓに対する計算値、５３８．０７）。
【０３９７】
（実施例４７）
ＪＮＪ−４２２５９７８９
（５Ｚ）−５−（｛１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オン
【０３９８】
【化６０】
2013519730.tif 000073
【０３９９】
Ａ．３−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って、５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−エチルスルファニル−チアゾール−４−オン及び３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０４００】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+６２２．５（Ｃ28Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4Ｓに対する計算値、６２１．１４）。
【０４０１】
Ｂ．（５Ｚ）−５−（｛１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチリデン）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４（５Ｈ）−オンを、一般手順Ｆに従って、３−｛５−［１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０４０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．１８及び８．１３（ｓ、１Ｈ、回転異性体）、７．９８及び７．８９（ｓ、１Ｈ、回転異性体）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７５及び７．７３（ｍ、１Ｈ、回転異性体）、７．３８〜７．５７（３Ｈ）、６．６２及び６．５６（ｄ、１Ｈ、回転異性体）、５．７８及び５．７６（ｓ、２Ｈ、回転異性体）、４．５２〜４．６１（１Ｈ）、４．３５及び４．０４（ｍ、１Ｈ、回転異性体）、３．８６及び３．７７（ｄｄ、１Ｈ、回転異性体）、３．５４〜３．６８（２Ｈ）、３．３７〜３．４３（１Ｈ）。
【０４０３】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+５２２．５（Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2Ｓに対する計算値、５２１．９５）。
【０４０４】
（実施例４８）
ＪＮＪ−４２３４７６９５
５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オン
【０４０５】
【化６１】
2013519730.tif 000074
【０４０６】
Ａ．２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｅに従って、２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン及び２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミンから調製した。
【０４０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ３．９８及び３．９２（２ｓ、２Ｈ、回転異性体）、３．６８（ｔ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ、７Ｈ）、２．３１〜２．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０４０８】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+２４３．２（Ｃ10Ｈ18Ｎ4ＯＳに対する計算値、２４２．１２）。
【０４０９】
Ｂ．１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを、一般手順Ａに従って、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び１−ブロモメチル−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。
【０４１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）。
【０４１１】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+４９７．９（Ｃ17Ｈ9Ｆ6ＩＮ2Ｏに対する計算値、４９７．９７）。
【０４１２】
Ｃ．５−［１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン］−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンを、一般手順Ｅに従って、１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド及び２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミノ］−チアゾール−４−オンから調製した。
【０４１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ、６Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．７７（ｍ、４Ｈ）。
【０４１４】
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］+７２２．９（Ｃ27Ｈ25Ｆ6ＩＮ6ＯＳに対する計算値、７２２．０８）。
【０４１５】
Ｄ）一般的な投与、製剤、及び投与
本化合物は、ＥＲＲ−α変調剤であり、したがって、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎等）、骨関連疾患（骨形成に関連するものを含む）、乳癌（抗エストロゲン治療に非応答性のものを含む）、心血管障害、軟骨関連疾患（軟骨損傷／損失、軟骨変性、及び軟骨形成に関連するもの等）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性的な背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の疾患、痛風、偽痛風、脂質障害、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復運動損傷、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性、並びにそれらに関連する他の傷害、疾患、若しくは病状を含むが、これらに限定されない、ＥＲＲ−α媒介の病状の治療、改善、又は進行の阻害に有用である。
【０４１６】
本発明は、ＥＲＲ−α媒介疾患を有する対象を治療する方法を特徴とし、該方法は、対象に、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。特に、本発明はまた、対象において、乳癌、関節炎、炎症性気道疾患、又は代謝性障害、及びその関連症状若しくは合併症を治療するか、又はその進行を阻害するための方法を提供し、その方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を、対象に投与することを含む。
【０４１７】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、具体的に開示される化合物を用いた、又は具体的に開示されなくてもよいが、対象への投与後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた、記載される様々な障害の治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来手順については、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０４１８】
化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在し得、それらも本発明内に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物は本発明の範囲に包含されることを意図する。
【０４１９】
本発明による化合物を作製する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。本化合物は、ラセミ体、あるいは立体特異的合成か若しくは分解かのいずれかによる個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、調製することができる。本化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩の生成、その後の遊離酸の分別結晶化及び再生成による、組になった立体異性体の形成等の、標準的な技術によって、それらの構成成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分解することができる。化合物は、立体異性エステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。そのすべての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、シス‐トランス異性体、及びエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【０４２０】
Ｅ）使用
１．投与量
ＥＲＲ−αによって媒介される障害、疾患、又は病状の治療の分野における当業者は、以下に提示される試験結果及び他の情報から、効果的な一日量を決定することができる。投与の厳密な投与量及び頻度は、当業者には周知のように、使用される本発明の特定の化合物、治療される特定の病状、治療される病状の重症度、特定の患者の年齢、体重、及び全身的な健康状態、並びに患者が服用中の他の薬による。更に、前記効果的な一日量が、治療される患者の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の判断に応じて、減少又は増加されてもよいことは明白である。本明細書に記載される効果的な一日量の範囲は、したがって、本発明の実践における、単なるガイドラインである。
【０４２１】
好ましくは、本発明に記載の、本明細書に定義される化合物のいずれかを使用して、ＥＲＲ−α障害を治療するための方法は、剤形は、約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、具体的には約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本化合物を含有する医薬的に許容可能な担体を含有し、選択される投与方法に好適な任意の形態で構成することができる。しかしながら、投与量は対象の要求量、治療される病状の重症度、及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０４２２】
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注入、座薬、茶さじ等の投与量単位当たり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（具体的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を含有し、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日（具体的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、更により具体的には約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量で与えられてもよい。
【０４２３】
好ましくは、これらの組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、再構成又は吸入用の乾燥粉末、下流、トローチ剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、あるいは経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、非経口、直腸、膣内、ドライパウダー吸入器、又は他の吸入若しくは吸送手段による投与のための自動注入装置又は坐剤等からの単位投与形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合されてもよい。
【０４２４】
錠剤等の固形の医薬組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬的担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、及び滑剤等の従来の錠剤化成分と混合される。好適な希釈剤には、デンプン（すなわち、加水分解されてもよいトウモロコシ、小麦、又はジャガイモ）、乳糖（顆粒、噴霧乾燥、又は無水）、ショ糖、ショ糖系希釈剤（粉砂糖；ショ糖に加えて７〜１０重量パーセントの添加糖；ショ糖に加えて３重量％の修飾デキストリン；ショ糖に加えて転化糖、約４重量％の転化糖、約０．１〜０．２重量％のコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウム）、ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（すなわち、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶セルロース）、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤及び粘着剤には、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、グルコース、デンプン、及びセルロース系（すなわち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース等）、水溶性又は分散性結合剤（すなわち、アルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖類酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、及びアルファ化デンプン）等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤には、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ等）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム及び微結晶セルロース）、アルギン酸塩、アルファ化デンプン（すなわち、コーンスターチ等）、ガム（すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントガム）、並びに架橋されたポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な潤滑剤及び粘着防止剤には、ステアレート（マグネシウム、カルシウム、及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（stearowet）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤には、タルク、コーンスターチ、及びシリカ（すなわち、Ｃａｂｏｔから入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカ、及びＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ）等が挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤及び風味剤が、経口剤形の美味性を改善するために、チュアブルの固形剤形に添加されてもよい。更に、着色剤及びコーティングが、薬物の識別を容易にするため又は美的��的で、固形剤形に添加又は適用されてもよい。これらの担体は、医薬的活性物質と共に製剤化され、医薬的活性物質の正確で適切な投与量に治療的放出特性を提供する。
【０４２５】
一般的に、これらの担体は、医薬的活性物質と混合されて、本発明の医薬的活性体、又は医薬的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する、固形の予備配合組成物を形成する。一般的に、予備配合は、（ａ）湿式造粒、（ｂ）乾式造粒、及び（ｃ）乾式混合の、３つの一般的な方法のうちの１つによって形成される。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述の種類の単位剤形に細分される。新規組成物を含有する錠剤又は丸剤はまた、多層の錠剤又は丸剤に製剤化されて、持続性放出製品又は二重放出製品を提供してもよい。例えば、二重放出の錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含んでもよい、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させ、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。様々な材料が、このような腸溶性の層又はコーティングに使用され得、このような材料には、例えば、セラック、酢酸セルロース（すなわち、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリレート、及びエチルアクリレートコポリマー、メタクリレート及びメチルメタクリレートコポリマー等、多数のポリマー材料が挙げられる。持続放出性錠剤はまた、溶液中のわずかに可溶性若しくは不溶性の物質（湿式造粒に対して結合剤として機能する）、又は溶融形態の低融固体を使用してのフィルムコーティング又は湿式造粒によって、作製されてもよい。これらの材料は、天然及び合成ポリマーワックス、硬化油、脂肪酸及びアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、及びセチルステアリルアルコール等）、脂肪酸のエステルの金属石鹸、並びに、長期又は持続放出性の製品を達成するために活性成分を粒状にする、コーティングする、封入するため、あるいはそうでなければ活性成分の溶解度を制限するために使用され得る、他の許容可能な材料を含む。
【０４２６】
投与経口又は注入投与用に本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬的賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液のための好適な懸濁化剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸（すなわち、アルギン酸プロピレン（propylene alginate）、アルギン酸ナトリウム等）、グアー、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカント、及びキサンタンガム等の合成及び天然ガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせ等のセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボマー（すなわち、カルボキシポリメチレン）等の合成ポリマー、及びポリエチレングリコール；ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト、又は海泡石等の粘土；並びにレシチン又はゼラチン等の他の医薬的に許容可能な懸濁化剤が挙げられる。好適な界面活性剤には、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルビン酸、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルビン酸２０、ポリソルビン酸４０、ポリソルビン酸６０、ポリソルビン酸８０、ポリオキサマー（polyoxamer）１８８、ポリオキサマー２３５、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好適な解膠剤又は分散剤は、医薬的等級のレシチンを含む。好適な凝集剤には、単純な中性電解液（すなわち、塩化ナトリウム、カリウム、及び塩化物等）、高電荷の不溶性ポリマー及び高分子電解質種、水溶性二価又は三価イオン（すなわち、カルシウム塩、ミョウバン又は硫酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩（ｐＨ衝液及び凝集剤としての製剤において連帯して使用されてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤には、パラベン（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、及びフェニルエタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。液体の医薬的剤形において使用されてもよい多数の液体賦形剤が存在するが、しかしながら、特定の剤形において使用される液体賦形剤は、懸濁化剤（１つ又は複数）と、相溶性がなければならない。例えば、脂肪酸エステル等の無極性の液体賦形剤及び油性の液体賦形剤は、低ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）の界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、不水溶性樹脂、並びにポリマーを形成する不水溶性フィルム等の、懸濁化剤と共に使用するのが最適である。逆に、水、アルコール、ポリオール、グリコール等の極性液体は、例えば、高ＨＬＢの界面活性剤、粘土、ケイ酸塩、ガム、水溶性セルロース、及び水溶性ポリマー等の懸濁化剤と共に使用するのが最適である。非経口投与のためには、無菌縣濁液及び溶液が望まれる。非経口投与用に有用な液体形態としては、滅菌液剤、エマルション及び縣濁液が挙げられる。静脈内投与が所望される場合��適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０４２７】
更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知である、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用を介して、又は経皮的皮膚用パッチを介しての、鼻腔内剤形で投与され得る。経皮送達システム形態で投与するために、治療的投与量の投与は、勿論、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
【０４２８】
本発明の化合物は、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、及びホスファチジルコリン等の、様々なリン脂質から形成されてもよい。
【０４２９】
本発明の医薬組成物の一日の投与量は、約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇの広い範囲にわたって変化してもよく、好ましくは、投与量は、平均的ヒトに対して１日当たり、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。経口投与用に、組成物は、処置されるべき対象に対する用量の、症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、又は５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。有利なことに、本発明の化合物は、一日用量を１回に投与してもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。
【０４３０】
本発明の活性化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な用量が、所望の効果によって変化することは、当業者にも明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。更に、対象の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な対象に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
【０４３１】
本発明の化合物は、ＥＲＲ−α変調剤としての本発明の化合物の使用が、ＥＲＲ−α変調剤としての本発明の化合物を必要とする対象に求められる場合にいつでも、前述の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、あるいは当該技術分野において確立される組成物及び投与レジメンの手段によって、投与することができる。
【０４３２】
２．配合
本発明の医薬的組成物を調整するために、活性成分としての１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬的担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。医薬的に許容可能な好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容可能な担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「医薬的賦形剤便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」に見出すことができる。
【０４３３】
本発明の化合物は、投与目的で、様々な医薬的形態で製剤化されてもよい。医薬組成物を配合する方法は、例えば、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker，Inc）出版の、リーベルマン（Lieberman）らにより編集された「医薬的剤形：錠剤」、第二版、改訂及び拡張済、第１〜３巻（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3）、エービス（Avis）らにより編集された「医薬的剤形：非経口医薬」、第１〜２巻（Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2）、及びリーベルマンらにより編集された「医薬的剤形：分散システム」、第１〜２巻（Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2）などの多数の出版物に記載されている。
【０４３４】
３．併用療法
本発明の化合物は、１つ以上の医薬的活性剤との併用で使用されてもよい。これらは、抗糖尿病薬、抗肥満薬、他の脂質低下薬、直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、並びにスタチン系の薬物及びフィブラート系薬等の脂質低下薬を含む。
【０４３５】
本発明の併用治療に有用な他の薬品は、
【０４３６】
【化６２】
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を含む、グルコキナーゼ変調剤を含む。
【０４３７】
抗糖尿病薬は、
（１）ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして既知であり、ＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても既知の、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸）、
（２）９−シス−レチノイン酸、
（３）ＡＧＮ−４３２６（ＡＬＲＴ−４２０４、ＡＧＮ−４２０４、ＡＬＲＴ−３２６、ＡＬＲＴ−３２４、又はＬＧＤ１３２４）、
（４）ＬＧＤ  １３２４（ＡＬＲＴ  ３２４）、
（５）ＬＧ  １００７５４、
（６）ＬＹ−５１０９２９、
（７）ＬＧＤ  １２６８（ＡＬＲＴ  ２６８又はＬＧ  １００２６８として既知の、６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロパ−１−イル）ニコチン酸）、及び
（８）ＬＧ  １００２６４等の、ＲＸＲ変調剤を含む。
【０４３８】
抗糖尿病薬はまた、標的器官及び組織で、インスリンの効果を強化することによって、末梢インスリン抵抗性を減少させる、チアゾリジンジオン及び非チアゾリジンジオンのインスリン増感剤を含む。
【０４３９】
以下の薬品は、特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる、核内受容体のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）を結合し、活性化させるとして既知である。ＰＰＡＲ−γ作動薬の例には、
（１）ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡとして既知であり、ＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２、若しくはマレイン酸ロシグリタゾンとしても既知の、２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−、（Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）、又は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン））、
（２）ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳ、若しくはＧＬＵＳＴＩＮとして既知であり、ＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても既知の、２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−、一塩酸塩、（＋−）−又は５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン）、
（３）トログリタゾン（ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮ、若しくはＰＲＥＬＡＹとして既知であり、ＣＩ  ９９１、ＣＳ  ０４５、ＧＲ  ９２１３２、ＧＲ  ９２１３２Ｘとしても既知の、５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン）、
（４）イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５若しくはネオグリタゾンとしても既知の、（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、及び
（５）５−ＢＴＺＤ等の、チアゾリジンジオンが挙げられる。
【０４４０】
更に、インスリン増感剤として機能する非チアゾリジンジオンには、
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６、若しくはＰＮＵ  １８２７１６である、イソキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）、
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド又は５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）、及び
（３）ファルグリタザル（Ｌ−チロシン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−又はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、又はＧＷ２５７０若しくはＧＩ−２６２５７０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４１】
他の抗糖尿病薬もまた、ＰＰＡＲγ、ＳＰＰＡＲγ、及び／又はＰＰＡＲδ／γ作動薬活性等の、ＰＰＡＲ変調剤活性を有することを示している。例は以下に列挙される：
（１）ＡＤ  ５０７５、
（２）Ｒ  １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２、４−ジオン塩酸塩、又はＣＩ  １０３７若しくはＣＳ  ０１１）、
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α作動薬／ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ作動薬）、
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲδ／γ作動薬）、
（５）Ｔｕｌａｒｉｋ（ＰＰＡＲγ作動薬）
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγ作動薬）、
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲ作動薬）、
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲ作動薬）、
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲ作動薬）、
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲ作動薬）、
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲ作動薬）、
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲ作動薬）、
（１３）Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ（ＣＴ−１１２）、
（１４）ＹＭ  ４４０（ＰＰＡＲ作動薬）、
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲ作動薬）、
（１６）ＧＷ  ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）、
（１７）ＧＷ  ４０９５４４（ＧＷ−５４４又はＧＷ−４０９５４４）、
（１８）ＮＮ  ２３４４（ＤＲＦ  ２５９３）、
（１９）ＮＮ  ６２２（ＤＲＦ  ２７２５）、
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）、
（２１）ＧＷ  ９８２０（フィブラート）、
（２２）ＧＷ  １９２９（ＧＷ  ２３３１、ＰＰＡＲα／γ作動薬として既知の、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジンイルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン）、
（２３）ＳＢ  ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸、又は３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸若しくはベンゼンプロパン酸、４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−、（αＳ）−、ＰＰＡＲα／γ作動薬）、
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲα／γ作動薬）、
（２５）フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲα作動薬として既知の、プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−、１−メチルエチルエステル）、
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲα作動薬）、
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲα／γ作動薬）、
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγ作動薬）、
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγ作動薬）、
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγ作動薬）、
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）、
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）、
（３３）ＬＧ  １００７５４（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬）、
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬）、
（３５）ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして既知であり、ＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても既知の、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸）、及び
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲα／γ作動薬）。
【０４４２】
他のインスリン増感剤には、
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−ｃｈｉｒｏイノシトール又はＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）、
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（３）グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤
（４）β３アドレナリン受容体作動薬、例えば、ＺＤ  ２０７９（ＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても既知の、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）塩化アンモニウム）、又はＡＺ  ４０１４０、
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル（オキシ硫酸バナジウム）、
（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）、
（９）ポリニコチン酸クロム（chromic polynicotinate）、
（１０）カリウムチャネル作動薬ＮＮ  ４１４、
（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）、
（１２）ＴＳ  ９７１、
（１３）Ｔ  １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾキサゾール）、
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７α−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）−オン）、
（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）、
（１６）ＡＺＭ  １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）、
（１７）ＡＲＩＡＤ、
（１８）Ｒ  １０２３８０、
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、
（２２）ＭＸＣ  ３２５５、
（２３）ＭＢＸ  １０２、
（２４）ＡＬＴ  ４０３７、
（２５）ＡＭ  ４５４、
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）、
（２７）Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ（（Ｒ）−αリポ酸又は（Ｒ）−チオクト酸としても既知の、５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸）、
（２８）ＢＭ  １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）、
（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、
（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、
（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬ  １６３３６）、
（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）、
（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８、
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ、
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００、又はＣＬＸ  ０９０１、
（３７）ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ  Ｂ）阻害剤、
（３８）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激剤、
（３９）ホスファチジル−イノシチド三リン酸塩、
（４０）インスリン再生受容体阻害剤、
（４１）グルコース輸送体４変調剤、
（４２）ＴＮＦ−α拮抗薬、
（４３）血漿細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬、
（４４）脂肪細胞脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤、
（４５）ホスホグリカン、
（４６）Ｇａｌｐａｒａｎ、
（４７）Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ、
（４８）膵島細胞成熟因子、
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ又はインスリン増強因子−１）、
（５０）結合タンパク質と結合したソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても既知）、
（５１）Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．又はＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌによって製造された、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｖ−４１１として既知）又はＧｌｕｃａｎｉｎ
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤、
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質、
（５４）糖質コルチコイド受容体拮抗薬、及び
（５５）グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）変調剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４３】
抗糖尿病薬は、肝臓グルコース産生を減少させ、グルコースの取り込みを増加させるビグアニドを更に含む。ビグアニドの例には、
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えば、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−ＤｅｐｏＭｅｄ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、又はＭＥＴＦＯＲＭＩＮ  ＧＲ（メトホルミン胃保持ポリマー））、及び
（２）ＬＡ  ６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ、又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲとしても既知の、メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸塩）等のメトホルミンが挙げられる。
【０４４４】
更に、抗糖尿病薬は、α−グルコシダーゼを阻害する、α−グルコシダーゼ阻害剤を含む。α−グルコシダーゼは、フルクトースをグルコースに転換し、それによって炭水化物の消化を遅延させる。未消化の炭水化物は、その後腸で分解されて、食後のグルコースのピークを減少させる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例には、
（１）アカルボース（ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡ、若しくはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても既知の、Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１α，４α，５α，６α））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１〜４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１〜４）−）、
（２）ミグリトール（ＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ１０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても既知の、３，４，５−ピペリジントリオール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｒ（２α，３β，４α，５β））−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール）、
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−α−ｂ−グルコピラノシル−（１〜４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１〜４）−Ｄ−グルコピラノース）、
（４）エミグリテート（ＢＡＹ  ｏ  １２４８若しくはＭＫＣ  ５４２としても既知の、４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル）、
（５）ＭＯＲ  １４（Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン若しくはＮ−メチルモラノリンとしても既知の、３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−、（２Ｒ−（２α，３β，４α，５β））−）、及び
（６）ボグリボース（Ａ  ７１１００、ＡＯ  １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても既知の、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、又はＤ−エピ−イノシトール、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４５】
抗糖尿病薬はまた、通常又は短時間作用型、中間作用型、及び長時間作用型インスリン等のインスリン、注入不可能又は吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−ｃｈｉｒｏイノシトール）、天然のアミノ酸配列内にわずかな相違を有するインスリン分子等のインスリン類似体及びインスリンの小分子模倣体（インスリン模倣物質）、並びにエンドソーム変調剤を含む。例には、
（１）Ｂｉｏｔａ、
（２）ＬＰ  １００、
（３）（ＳＰ−５〜２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（インスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸ、若しくはＮＯＶＯＬＯＧとしても既知の、ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）又はＢ２８−Ａｓｐ−インスリン）、
（５）インスリンデテミール（ヒト２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリン又はＮＮ  ３０４）、
（６）インスリンリスプロ（ｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５、若しくはＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ５０／５０としても既知の、“２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン、又はＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体）、
（７）インスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても既知の、ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリンＨＯＥ  ９０１）、
（８）ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｕ若しくはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても既知の、インスリン亜鉛懸濁液、拡張型（ウルトラレンテ）、
（９）ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｌ、若しくはＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌとしても既知の、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ）、７０％結晶性及び３０％非晶質のインスリン懸濁液、
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０（５０％イソフェンインスリン、及び５０％インスリン注入）、
（１１）ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても既知の、ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０（７０％イソフェンインスリンＮＰＨ、及び３０％インスリン注入）、
（１２）ＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ等の、インスリンイソフェン懸濁液、
（１３）ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｒ、又はＲｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００（濃縮）等の通常のインスリン注入、
（１４）ＡＲＩＡＤ、
（１５）ＬＹ  １９７５３５、
（１６）Ｌ−７８３２８１、及び
（１７）ＴＥ−１７４１１、が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４４６】
抗糖尿病薬はまた、
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその模倣物質、
（２）グルコース−インスリン分泌性タンパク質（ＧＩＰ）及びその模倣物質、
（３）エキセンジン及びその模倣物質、
（４）ジペプチジルプロテアーゼ（ＤＰＰ又はＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば、
（４ａ）ＤＰＰ−７２８又はＬＡＦ  ２３７（ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７として既知の、２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル））、
（４ｂ）Ｊａｎｕｖｉａとしても既知のＳｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ、
（４ｃ）Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、
（４ｄ）Ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ、
（４ｅ）Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、
（４ｆ）ＫＲＰ−１０４、
（４ｇ）ＡＭＧ−２２２、
（４ｈ）Ｐ  ３２９８又はＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）、
（４ｉ）ＴＳＬ  ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、
（４ｊ）バリンピロリジド（ｖａｌｐｙｒ）、
（４ｋ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレート及びその類似体、
（４ｌ）ＳＤＺ  ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）、
（４ｍ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ、又はＴＭＣ−２Ｃ、
（４ｎ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）、
（４ｏ）ＣＤ２６阻害剤、及び
（４ｐ）ＳＤＺ  ２７４−４４４等、
（５）ＧＰＲ１１９変調剤、
（６）ＡＹ−２７９９５５等のグルカゴン拮抗薬、並びに
（７）プラムリンチド（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセタート）を含むが、これに限定されないアミリン作動薬等の、インスリン分泌性変調剤を含んでもよい。
【０４４７】
他の抗糖尿病薬はまた、ナトリウムグルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）阻害活性を有することが示されている。例は以下に列挙される：
（１）Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、
（２）Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、
（３）ＴＡ−７２８４、
（４）ＬＸ−４２１１、
（５）ＢＩ−４４８４７、
（６）ＢＩ−１０７７３、
（７）ＡＳＰ−１９４１、及び
（８）ＩＳＩＳ  ３８８６２６。
【０４４８】
周知の抗糖尿病薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩの（α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、Ｇｌｙｓｅｔ）、ＰＰＡＲα作動薬、及びＰＰＡＲγ作動薬、並びに二重ＰＰＡＲα／γ作動薬が挙げられる。
【０４４９】
抗肥満薬は、作用機構に応じて、複数の部類に分類され得る。これらの薬品には、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン作動薬、セロトニン及びノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、β３−アドレナリン受容体作動薬、ＮＰＹ拮抗薬、メラノコルチン受容体作動薬、レプチン標的化剤、ＣＢ１拮抗薬（例えば、Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、並びにリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられる。
【０４５０】
デクスフェンフルラミン及びフェンフルラミン等のセロトニン作動薬は、フェンテルミンと併用して規定投与量で使用される場合に、心臓弁異常を引き起こすことが報告された。選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、一般的に、うつ病の治療に使用される。これらの薬品には、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン、フルボキサミン、及びセルトラリンが挙げられる。
【０４５１】
代表的なセロトニン変調剤は、以下に列挙される：
（Ａ）選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）
１．シタロプラム（シタロプラム臭化水素酸塩（ＵＳＡＮ）、ニタロプラム（nitalopram）、ニタラプラム（nitalapram）、ＺＤ  ２１１、ＬＵ  １０１７１、Ｌｕ１０−１７１、ＬＵ  １０１７１−Ｂ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ、ＳＥＲＯＰＲＡＭ、ＣＩＰＲＡＭ、ＥＬＯＰＲＡＭ、ＬＵＰＲＡＭ、ＳＥＰＲＡＭ、ＰＲＩＳＤＡＬ、若しくはＣＥＬＥＸＡとしても既知の、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル）、
２．フルオキセチン（ＬＹ  １１０１４０、ＲＥＮＥＵＲＯＮ、ＳＡＲＡＦＥＭ、若しくはＰＲＯＺＡＣとしても既知の、ベンゼンプロパンアミン、Ｎ−メチル−γ−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−、（±）塩酸塩）、
３．フルボキサミン（フルボキサミンマレエート（ＵＳＡＮ）、ＤＵ  ２３０００、ＭＫ  ２６４、ＳＭＥ  ３１１０、ＦＥＶＡＲＩＮ、ＦＬＯＸＹＦＲＡＬ、ＬＵＶＯＸ、ＤＵＭＹＲＯＸ、ＤＵＭＩＲＯＸ、ＦＬＡＶＯＸＹＬ、ＦＡＶＥＲＩＮ、若しくはＤＥＰＲＯＭＥＬとしても既知の、５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ペンタノン（Ｅ）−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム）、
４．インデロキサジン（インデロキサジン、ＹＭ  ０８０５４、ＣＩ  ８７４、ＥＬＥＮ、若しくはＮＯＩＮとしても既知の、（＋，−）−２−（（インデル−７−イルオキシ）メチル）モルホリン）、
５．パロキセチン塩酸塩（ＦＲ  ７０５１、ＦＧ−７０５１、ＢＲＬ  ２９０６０、ＢＲＬ  ２９０６０Ａ、ＮＮＣ  ２０７０５１、ＳＩ  ２１１１０３、ＣＡＳＢＯＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ、ＡＲＯＰＡＸ、ＰＡＸＩＬ、ＴＡＧＯＮＩＳ、ＦＲＯＳＩＮＯＲ、ＤＥＲＯＸＡＴ、ＳＥＲＥＵＰＩＮ、ＭＯＴＩＶＡＮ、若しくはＰＡＸＩＬ  ＣＲとしても既知の、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩、又はピペリジン、３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−、（３Ｓ−トランス）−）、
６．セルトラリン（ＣＰ  ５１９７４、ＣＰ  ５１９７４  ０１、ＡＲＥＭＩＳ、ＢＥＳＩＴＲＡＮ、ＧＬＡＤＥＭ、ＬＵＳＴＲＡＬ、ＳＥＲＡＤ、ＳＥＲＬＡＩＮ、ＳＥＲＬＩＦＴ、ＴＡＴＩＧ、若しくはＺＯＬＯＦＴとしても既知の、１−ナフタレンアミン、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−、（１Ｓ−シス）−又は１−ナフタレンアミン、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ、−Ｎ−メチル−、（１Ｓ−シス））、
７．チアネプチン（Ｓ  １５７４若しくはＳＴＡＢＬＯＮとしても既知の、７−（（３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチルジベンゾ（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−１１−イル）アミノ）ヘプタン酸Ｓ，Ｓ−二酸化物）、
８．セントプロパジン（１−（ｐ−プロピオニルフェノキシ）−３−（Ｎｓｕｐ（４）−フェニルピペラジニル）−プロパン−２−オル）、
９．パロキセチン（ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ薬物送達システム）（パロキセチン、ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ、ＰＡＸＩＬ  ＣＲとしても既知の、ピペリジン、３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−、（３Ｓ−トランス）−）、
１０．エスシタロプラム（エスシタロプラム、キサレート（ｘａｌａｔｅ）（ＵＳＡＮ）、シタロプラム、（Ｓ）（＋）−シタロプラム、ＬＵ  ２６０４２、ＬＵ  ２６０５４、Ｌｕ２６−０５４、若しくはＣＩＰＲＡＬＥＸとしても既知の、（１Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、又は５−イソベンゾフランカルボニトリル、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−、（Ｓ）−）、
１１．リトキセチン（ＳＬ  ８１０３８５としても既知の、４−［（２−ナフタレニル）メトキシ］ピペリジン）、
１２．（Ｓ）−フルオキセチン（（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼンプロパンアミン）、
１３．セリクラミン（ＪＯ  １０１７（＋，−）、ＪＯ  １２３９（−）、若しくはＪＯ  １２４０（＋）としても既知の、（＋，−）−３，４−ジクロロ−β−（ジメチルアミノ）−β−メチルベンゼンプロパノール）、
１４．ダポキセチン（ＬＹ−２１０４４８若しくはＬＹ−２４３９１７としても既知の、（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−（１−ナフチル−オキシ）エチル）ベンジルアミンＨＣｌ）、
１５．６−ニトロキパジン誘導体、
１６．置換６−ニトロキパジン系列（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．３３９１）、
１７．ＡＡＬ  １３（２−（４−（３−クロロプロピル）−１−ピペラジニル）キノリン）、
１８．うつ病治療（Ｓｐａｉｎ、Ｖｉｔａ  Ｉｎｖｅｓｔより）、
１９．ＤＵＰ  ６３１（Ｃ13Ｈ23ＮＯ2Ｓ）、
２０．ＦＩ  ４５０３（Ｓｐａｉｎ、Ｆｅｒｒｅｒより）、
２１．インドリルシクロヘキシルアミン（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６４４３、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、
２２．ＬＹ  ２８０２５３（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−（メチルチオ）フェノキシ）−３−フェニルプロピル］アミン）、
２３．ＬＹ  ２８５９７４（Ｌｉｌｌｙより）、
２４．オミロキセチン（ＦＩ−４５００、ＦＩ−４５０１、ＦＩ−４５０３としても既知の、エタノン、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−、ｒｅｌ−）、及び
２５．ＷＦ  ３１（８−メチル−２β−プロパノイル−３β−（４−（１−メチルエチル）−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］）。
（Ｂ）セロトニン作動薬及び部分的作動薬
１．デクスフェンフルラミン、及び
２．フェンフルラミン、
（Ｃ）セロトニン作動薬活性を有するセロトニン再取り込み阻害剤
１．ＥＭＤ−６８８４３（ＳＢ−６５９７４６−Ａとしても既知の、２−ベンゾフランカルボキサミド、５−（４−（４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）−１−ピペラジニル）−）、
２．ＯＰＣ−１４５２３（２（１Ｈ）−キノリノン、１−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ）、
３．ビラゾドン（ＥＭＤ  ６８８４３若しくはＳＢ  ６５９７４６Ａとしても既知の、５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−ブチル］−１−ピペラジニル｝−ベンゾフラン−２−カルボキサミド）、
４．縮合チアゾール系列（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール一臭化水素酸塩二水和物、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５２７４、Ａｂｂｏｔｔ）、及び
５．ＶＮ−２２２２（ＶＮ−８５２２、ＳｐａｉｎのＶｉｔａ  Ｉｎｖｅｓｔより）。
【０４５２】
セロトニン変調剤の好ましい例は、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インデロキサジン、パロキセチン塩酸塩、セルトラリン、チアネプチン、セントプロパジン、パロキセチン、エスシタロプラム、及びリトキセチン等の、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤を含む。
【０４５３】
以下もまた、本発明の併用療法で有用な抗肥満薬である。
（Ａ）アミリン及びアミリン類似体
１．プラムリンチド（プラムリンチドアセタート、ＡＣ  １３７、ＡＣＯ  １３７、ＡＣ  ０１３７、ＳＹＭＬＩＮ、トリプロ−アミリン、若しくはＮＯＲＭＹＬＩＮとしても既知の、ｌ−リシル−ｌ−システイニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−トレオニル−ｌ−アラニル−ｌ−トレオニル−ｌ−システイニル−ｌ−アラニル−ｌ−トレオニル−ｌ−グルタミニル−ｌ−アルギニル−ｌ−ロイシル−ｌ−アラニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−フェニルアラニル−ｌ−ロイシル−ｌ−バリル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−セリル−ｌ−セリル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−フェニルアラニルグリシル−ｌ−プロリル−ｌ−イソロイシル−ｌ−ロイシル−ｌ−プロリル−ｌ−プロリル−ｌ−トレオニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−バリルグリシル−ｌ−セリル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−トレオニル−ｌ−チロシンアミド環状（２〜７）−ジスルフィド）、
２．アミリン作動薬、
３．ＡＣＯ  ２５３（ＡＣ  ２５３、ＧＧ  ７４７、ＧＲ  １１５０７４７Ａ、又はＡＮＴＡＭ）、
（Ｂ）毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）
１．ＡＸＯＫＩＮＥ、
２．ＰＥＧ−ＡＸＯＫＩＮＥ、
３．毛様体神経栄養因子のペプチド模倣体（ＭＹＥＬＯＳとしても既知のＣＮＴＦ模倣体）、
４．毛様体神経栄養因子（ＩｔａｌｙのＦｉｄｉａによるＣＮＴＦ）、
（Ｃ）グルカゴン様ペプチド−１
１．ＡＣ−２９９３（Ａｍｙｌｉｎのエキセンジン−４、ＡＣ−２９９３  ＬＡＲ、Ｍｅｄｉｓｏｒｄ  Ｅｘｅｎｄｉｎ、ＡＣ−２９９３、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ、若しくはエキステンジン−４としても既知）、
２．エキセンジン４（ＭｅｄｉｓｏｒｂのＡＣ  ２９９３、ＡＣ  ２９９３  ＬＡＲ、Ｍｅｄｉｓｏｒｄ  Ｅｘｅｎｄｉｎ、若しくはＡＣ−２９９３としても既知の、Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖ−ａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド）、
３．ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１７−３６アミド）、
４．グルカゴン様ペプチド−１経口経粘膜製剤、
５．エキセンジン３（Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖ−ａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド）、
（Ｄ）レプチン＆レプチン模倣物質
１．レプチン（第２世代）、
２．レプチン作動薬、
３．レプチン発現変調剤、
４．レプチンシグナル経路変調剤、
５．レプチン変調剤、
６．レプチン（ＵＫのＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓより）、
７．レプチン受容体、モノクローナル抗体、
８．組み換えネイティブレプチン、
９．ＬＹ−３５５１０１、
１０．Ａｍｙｌｉｎのレプチン
（Ｅ）メラノコルチン受容体作動薬（ＭＣ４）
１．ＨＰ−２２８（グリシンアミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−トリプトフィル−）、
２．メラノコルチン−４受容体作動薬（ＵＳＡのＰａｌａｔｉｎより）、
３．メラノコルチン４作動薬（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｈｅより）、
４．ＭＣ−４作動薬（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ、Ｃｈｉｒｏｎより）、
５．メラノコルチン−４作動薬（ＳｗｅｄｅｎのＭｅｌａｃｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓより）、
６．メラノコルチン受容体変調剤（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５２２４、Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳ）、
７．Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５９６７、Ｔｒｅｇａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、
（Ｆ）ＮＰＹ拮抗薬
１．ＡＸＣ  ０２１６、
２．ＡＸＣ  １８２９、
３．ＳＡ−０２０４（神経ペプチドＹ拮抗薬、アポトーシス刺激体、脂質代謝変調剤）、
４．α−トリノシトール（ＰＰ−５６としても既知の、Ｄ−ｍｙｏ−イノシトール、１，２，６−トリス（ニ水素リン酸塩））、
５．Ｈ  ４０９２２（Ｈ  ４０９／２２）、
６．ＢＭＳ−１９２５４８（１，１１（４Ｈ，５Ｈ）−ナフタセンジオン、２−アセチル−４ａ，１２ａ−ジヒドロ−３，４ａ，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−８−メトキシ−、ＴＡＮ  １６１２異性体）、
７．Ａｌａｎｅｘ（１，４−ビス｛（４−アミノ−６−メトキシフェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェノキシメチル｝ベンゼン、神経ペプチドＹ誘導体）、
８．ＰＤ−１６０１７０（６−（２−イソプロピル−ベンゼンスルフォニル）−５−ニトロ−キノリン−８−イルアミンン）、
９．２，４−ジアミノピリジン誘導体（６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−（３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ）ピリジン、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６１８、Ｂａｎｙｕ／Ｍｅｒｃｋ）、
１０．アルプロミジン類似体
１１．神経ペプチドＹ拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４９９０、Ｐｆｉｚｅｒ）、
１２．４メチル置換ベンズイミダゾール（ＮＰＹ−１拮抗薬、ＮＰＹ−２拮抗薬）、
１３．ＬＹ−３６６３３７（神経ペプチドＹ１拮抗薬）、
１４．Ｓ−２５０１、Ｓ−２５５７９、Ｓ−２５５８４、Ｓ−２５５８５、Ｓ−１９５２８、Ｓ−３４３５４（全て神経ペプチドＹ１／５拮抗薬）、
１５．神経ペプチドＹ拮抗薬（亜型１及び５）並びにガラニン受容体拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４８９７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、
１６．ベンジルアミン誘導体（１−アリールピペラジニル−１−アルキルオキシフェニル−４−アルキルシクロアルカン）、
１７．Ｊ−１０４８７０（神経ペプチドＹ１拮抗薬、食欲抑制薬）、
１８．ＬＹ−３５７８９７（神経ペプチドＹ１拮抗薬）、
１９．神経ペプチドＹ１拮抗薬（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、
２０．ＳＲ−１２０１０７Ａ（神経ペプチドＹ１拮抗薬）、
２１．ＢＩＢＯ−３３０４（（Ｒ）−Ｎ−（（４−（アミノカルボニルアミノメチル）−フェニル）メチル）−Ｎ２−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミドトリフルオロアセタート）、
２２．ＢＩＢＰ  ３２２６（（Ｒ）−Ｎ−（４−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−（（（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）カルボニル）ブチル）−α−フェニルベンゼンアセトアミド、又はベンゼンアセトアミド、Ｎ−（（１Ｒ）−４−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−（（（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）カルボニル）ブチル）−α−フェニル−）、
２３．ＳＲ  １２０８１９Ａ（ベンゼンプロパンアミド、Ｎ−（１−（（４−（（（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イミノメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−α−（（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ）−、（αＲ−（Ｎ（Ｒ*（シス））、αＲ*））−）、
２４．ＮＧＤ−９５−１（ＣＰ−４２２９３５、ＮＧＤ  ９５１）、
２５．ベンザゼピン細胞核を有する化合物（神経ペプチドＹ１拮抗薬）、
２６．神経ペプチドＹ１拮抗薬（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌより）、
２７．ＧＩ−２６４８７９Ａ（神経ペプチドＹ１拮抗薬）、
２８．ＧＷ−１２２９（１２２９Ｕ９１、ＭＮ−２４、ＧＲ−２３１１１８としても既知の、Ｄｐｒが、ジアミノプロピオン酸である、Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｄｐｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＣＯＮＨ２の［２’，４］，［２，４’］ホモ二量体）、
２９．ＢＩＩＥ−０２４６（シクロペンタンアセトアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−［［［２−（３，５−ジオキソ−１，２−ジフェニル−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−１−［２−［４−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−）、
３０．神経ペプチドＹ２拮抗薬（ＵＳＡのＮｅｕｒｏｇｅｎより）、
３１．アミド誘導体（神経ペプチドＹ５拮抗薬）、
３２．神経ペプチドＹ作動薬及び拮抗薬−亜型１及び５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、
３３．Ｎ−（スルホンアミド）アルキル−［３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−イル］アミン（ＲＷＪＰＲＩ）、
３４．神経ペプチドＹ５拮抗薬（Ｎｏｖａｒｔｉｓより）、
３５．神経ペプチドＹ５拮抗薬（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｕｒｏｇｅｎより）、
３６．ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン系の神経ペプチドＹ５拮抗薬、
３７．ＣＧＰ−７１６８３（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６５１、ＣＧＰ−７１６８３Ａ）、
３８．神経ペプチドＹ５作動薬／拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６６４、Ｂａｙｅｒ）、
（Ｇ）ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬
１．ＧＴ−２３３１（ＰＥＲＣＥＰＴＩＮとしても既知の、３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５−ジメチル−１−ヘキシニル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール）
２．シプロキシファン（ＢＰ  ２３５９若しくは化合物３５９としても既知の、シクロプロピル−（４−（３−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルオキシ）フェニル）メタノン）、
３．化合物４２１（イミダゾリルプロパノール誘導体、ＩＮＳＥＲＭ（Ｆｒａｎｃｅ）／Ｂｉｏｐｒｏｊｅｔ）、
４．ＦＵＢ  １８１（３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルエーテル）、
５．ＧＲ  １７５７３７（３−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−１，２−オキサジアゾール）、
６．ＧＴ  ２２２７（４−（６−シクロヘキシル−３（Ｚ）−ヘキセニル）イミダゾールマレエート）、
７．ＧＴ  ２３９４（（１Ｒ，２Ｒ）−（トランス−２−イミダゾール−４−イルシクロプロピル）−（シクロヘキシルメトキシ）カルボキサミド）、
８．ＧＴ−２０１６（ピペリジン、１−（５−シクロヘキシル−１−オキソペンチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−）、
９．イモプロキシファン（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロポキシ）フェニル）エタン−１−オンオキシム）、
１０．イムペンタミン（Ｂｅｒｌｉｎ  Ｆｒｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙより）、
１１．注意欠陥他動性障害（ＡＤＨＤ）のためのＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＨ３拮抗薬、
１２．摂食障害のためのＧｌｉａｔｅｃｈ（ＵＳＡ）のＨ３拮抗薬
１３．Ｎ−アルキル鎖を有する３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノールの誘導体としての新規カルバミン酸塩系列、
１４．４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゼンにつながる中性リンカーを有する類似体系列、
１５．尿素、Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）フェニルメチル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−、一塩酸塩、
１６．Ｓｃｈ−５０９７１（１Ｈ−イミダゾール、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−ピロリジニル］−）、
１７．チオペラミド（ＭＲ  １２８４２としても既知の、Ｎ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド）、
１８．ＵＣＬ−１２８３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎより）、
１９．ＵＣＬ−１３９０（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル）、
２０．ＵＣＬ−１４０９（（フェノキシアルキル）イミダゾール）、
２１．ＵＣＬ−１９７２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎより）、
２２．ベロンガミン（ベンゼンプロパンアミド、３−ブロモ−α−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−４−メトキシ−、（Ｅ）−）、
２３．ＶＵＦ−９１５３（クロベンプロピットとしても既知の、カルバムイミドチオ酸、［（４−クロロフェニル）メチル］−、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルエステル）、
（Ｈ）膵リパーゼ阻害剤
１．オルリスタット（オルリパスタット、ＲＯ  １８０６４７、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、ＸＥＮＩＣＡＬ、若しくはＺＥＮＩＣＡＬとしても既知の、Ｌ−ロイシン、Ｎ−ホルミル−、１−（（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル）ドデシルエステル、（２Ｓ−（２α（Ｒ*），３β））−、又はＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（２Ｓ−（２α（Ｒ*），３β））−１−（（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル）ドデシルエステル）、
２．ＡＴＬ  ９６２（ＡＺＭ  １１９又はＡｌｉｚｙｍｅとしても既知）、
３．ＧｅｌＴｅｘ（抗肥満治療法）
４．ＡＺＭ−１３１（Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｃｈｕｏ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ／Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈより）、
５．ＲＥＤ  １０３００４（ＸｉＭｅｄ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）／ＢｉｏＣｌｉｎ）、
（Ｉ）αメラニン細胞刺激ホルモン類似体
１．Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ（ＭＴ  ＩＩとしても既知の、アセチル−ノルロイシル−アスパルチル−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−アルギニル−トリプトフィル−リシンアミドＣ−４．２−Ｎ−６．７−ラクタム）、
２．ＭＢＵ−２３、ＭＢＵ−２３、ＭＢＵ−２４、ＭＢＵ−２７、ＭＢＵ−２８、及びＭＢＵ−２９（全て国際公開第ＷＯ  ００９８２７１１３号に記載される）、
３．ＭＳＨ融合毒素（ＤＡＢ３８９ＭＳＨ、抗メラノーマ、キメラとしても既知）、
４．ＳＨＵ−９１１９（ＭＢＸ  ３６としても既知の、Ｌ−リシンアミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−．α．−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトフィル−、（２．ｆｗｄａｒｗ．７）−ラクタム）、
５．ＳＨＵ−９００５（α−ＭＳＨの置換誘導体）、
６．ＺＹＣ−２００（α−ＭＳＨ、ＢＩＯＴＯＰＥ発現カセットシステムを有するＳｃｈｅｐｅｎｓ／ＺＹＣＯＳ）、
（Ｊ）セロトニン又はαアドレナリン拮抗薬活性との混合セロトニン再取り込み阻害剤
１．ネファゾドン（ＭＪ  １３７５４、ＭＳ  １３７５４、ＢＭＹ  １３７５４、ＢＭＹ  １３７５４１、ＳＥＲＺＯＮＥ、ＤＵＴＯＮＩＮ、ＲＥＳＥＲＩＬ、ＮＥＦＡＤＡＲ、ＮＩＦＥＲＥＬ、ＭＥＮＦＡＺＯＮＡ、ＲＵＬＩＶＡＮ、ＤＥＰＲＥＦＡＸ、若しくはＳＥＲＺＯＮＩＬとしても既知の、２−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）、
２．ＹＭ  ９９２（ＹＭ  ３５９９２としても既知の、（Ｓ）−２−（（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩、又は（Ｓ）−２−（（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩）、
３．Ａ  ８０４２６（（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−ナフタレニル）メチル）−６−ベンゾフランエタンアミン）、
４．５−ＨＴ１Ａ拮抗薬（ＳｐａｉｎのＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔより）、
５．ネファゾドン代謝産物（ＵＳＡのＳｅｐｒａｃｏｒより）、
６．セロトニン再取り込み阻害剤／セロトニン１Ａ拮抗薬（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、
（Ｋ）アドレナリン作用機構を通じて機能する食欲抑制薬
１．ベンズフェタミン、
２．フェンメトラジン、
３．フェンテルミン、
４．ジエチルプロピオン、
５．マジンドール、
６．シブトラミン、
７．フェニルプロパノールアミン、
８．エフェドリン、
（Ｌ）混合型セロトニン＆ドーパミン再取り込み阻害剤
１．ＢＬ−１８３４（１−プロパンアミン、３−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル）、
２．ＮＳ−２３８９又はＮＳ−２３４７（ＧＷ−６５０２５０Ａ、ＧＷ  ６５０２５０）、
３．（Ｒ）−シブトラミン
４．ＮＳ−２３５９（ＤｅｎｍａｒｋのＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈより）、
５．ＲＴＩ−１１２又はＲＴＩ−１１３又はＲＴＩ−１７７（８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−２−カルボン酸、３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−８−メチル−、メチルエステル、塩酸塩（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ））、
６．ＢＳＦ−７４６８１（Ａｂｂｏｔｔ）、
７．ハイパーフォリントリメトキシベンゾエート（ＩＤＮ−５４９１）、
（Ｍ）混合型セロトニン再取り込み阻害剤及びドーパミン拮抗薬
１．ＳＬＶ−３１０（Ｓｏｌｖａｙ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、
２．ＥＭＤ  ８６００６（３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル）、
３．ＳＬＶ  ３０１（Ｓｏｌｖａｙより）
（Ｎ）ノルエピネフィリン＆セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）
１．ミルナシプラン（Ｆ−２２０７、Ｆ−２６４１、ＴＮ−９１２、ＤＡＬＣＩＰＲＡＮ、ＩＸＥＬ、ＭＩＤＡＣＩＰＲＡＮ、ＭＩＤＡＬＣＩＰＲＡＮ、ＭＩＬＮＡＣＩＰＲＡＮ  ＳＲ、ＴＯＬＥＤＯＭＩＮとしても既知の、シクロプロパンカルボキサミド、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニル−、シス−（＋／−）−、又は（±）−シス−２−（アミノメチル）−Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩）、
２．Ｐｕｒｄｕｅのトラマドール（ＴＲＡＭＡＤＯＬ、Ｔｒａｍａｄｏｌ、ＣＲ、若しくはＴｏｒａｙとしても既知の、シクロヘキサノール、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−、シス−（＋／−））、
３．ミルナシプラン（薬物送達システム、持続放出性）
４．デュロキセチン（ＬＹ  ２４８６８６、デュロキセチンオキザラート、ＬＹ−２２３３３２、ＬＹ−２２３７４３、ＬＹ−２２３９９４、ＬＹ−２２７７５０、ＬＹ−２２７９４２、ＬＹ−２２８９９３、ＬＹ−２４８６８６、ＬＹ−２６４４５２、ＬＹ−２６４４５３、ＬＹ−２６７８２６としても既知の、（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフタレニルオキシ）−２−チオフェンプロパンアミン、又は（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフチルオキシ）−２−チオフェン−プロピルアミン塩酸塩、
５．ナルトレキソン＋トラマドール（ＰＴＩ−６０１、トラマドール＋ナルトレキソン、Ｐａｉｎ  Ｔとしても既知の、モルフィナン−６−オン、１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−、（５α）−、シクロヘキサノールとの混合、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−、シス−（＋／−）−）；
６．（Ｓ）シブトラミン（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン）
７．Ｌａｂｏｐｈａｒｍのトラマドール（トラマドール、Ｃｏｎｔｒａｍｉｄとしても既知のシクロヘキサノール、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−、シス−（＋／−））、
８．Ｆ  ９８２１４ＴＡ（ＳｐａｉｎのＦＡＥＳより）
９．Ｓ  ３３００５（（−）−１−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イル）シクロペンタノール）
１０．タクリン類似体、ＳＩＤＲ、
（Ｏ）セロトニン、ノルエピネフィリン、及びドーパミン再取り込み阻害剤
１．シブトラミン（シブトラミン塩酸塩一水和物、ＢＴＳ−５４３５４、ＢＴＳ−５４５０５、ＢＴＳ−５４５２４、ＫＥＳ−５２４、ＭＥＲＩＤＩＡ、ＲＥＤＵＣＴＩＬ、ＲＡＤＵＣＴＩＬ、ＲＥＤＵＣＴＡＳＥ、ＰＬＥＮＴＹ、ＥＣＴＩＶＡとしても既知のシクロブタンメタンアミン、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）−、又は１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン塩酸塩一水和物）、
２．ベンラファクシン（ＷＹ  ４５０３０、ＷＹ  ４５６５１、ＷＹ  ４５６５５、ＤＯＢＵＰＡＬ、ＥＦＥＣＴＩＮ、ＥＦＥＸＯＲ、ＥＦＦＥＸＯＲ、ＥＬＡＦＡＸ、ＶＡＮＤＲＡＬ、ＴＲＥＶＩＬＯＲとしても既知の、シクロヘキサノール、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］）
３．ベンラファクシンＸＲ（ＥＦＦＥＸＯＲ  ＸＲ、ｌ  ＥＦＦＥＸＯＲ  ＥＲ、ＥＦＦＥＸＯＲ  ＸＬ、ＥＦＦＥＸＯＲ  ＬＰ、ＤＯＢＵＰＡＬ  ＲＥＴＡＲＤ、ＶＡＮＤＲＡＬ  ＲＥＴＡＲＤ、ＥＦＦＥＸＯＲ−ＥＸＥＬ  ７５、ＥＦＥＸＯＲ  ＸＲ、ＥＦＥＸＯＲ  ＤＥＰＯＴ、ＥＬＡＦＡＸ  ＸＲとしても既知の、シクロヘキサノール、１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−、塩酸塩）、
４．ベンラファクシン（ベンラファクシン、ＯＲＯＳ、又はＥＦＥＸＯＲ  ＸＲとしても既知の、薬物送達システム、ＯＲＯＳ経口制御放出）、
５．（＋）−デスメチルシブトラミン（ＤＤＭＳ、ジデスメチルシブトラミン−Ｓｅｐｒａｃｏｒとしても既知）、
６．ＢＴＳ−７４３９８（１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）エタノン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６２４７）
７．デスメチルベンラファクシン（Ｓｅｐｒａｃｏｒより）、
（Ｐ）ドーパミン機構を通じて機能する食欲抑制剤
１．アポモルヒネ、
（Ｑ）選択的ノルエピネフィリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤
１．レボキセチン（レボキセチンメシラート（ＵＳＡＮ）、ＦＣＥ  ２０１２４、ＦＣＥ  ２１６８４、ＰＮＵ  １５５９５０Ｅ、ＥＤＲＯＮＡＸ、ＰＲＯＬＩＦＴ、ＶＥＳＴＲＡ、ＩＲＥＮＯＮ、ＮＯＲＥＢＯＸとしても既知の、（２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−（２−エトキシフェノキシ）フェニルメチル）モルホリン、又はモルホリン、２−［（２−エトキシフェノキシ）フェニルメチル］−、（Ｒ，Ｓ）−、メタンスルホネート）、
２．トモキセチン（ＬＹ  １３９６０３、ＬＹ  １３５２５２、ＬＹ  １３９６０２としても既知の、（γ．Ｒ）−Ｎ−メチル−γ−（２−メチルフェノキシ）ベンゼンプロパンアミン、又は（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）−プロピルアミン塩酸塩）、
３．ヒドロキシノルトリプチリン（（Ｅ）−１０−１１−ジヒドロ−５−（３−（メチルアミノ）プロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ，ｄ）シクロヘプタン−１０−オル）、
４．ＬＹ  ３６８９７５（（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［２−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−フェニル−プロピルアミン塩酸塩）、
（Ｒ）複合型ノルエピネフィリン及びドーパミン再取り込み阻害剤
１．ブプロピオン（ブプロピオン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、ブプロピン、アンフェブタモン、ＢＷ  ３２３Ｕ、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ、ＱＵＯＭＥＭ、若しくはＺＹＢＡＮとしても既知の、１−（３−クロロフェニル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−プロパノン）、
２．ＧＷ  ３２０６５９（１５５５、１５５５Ｕ８８、ＢＷ  １５５５Ｕ８８としても既知の、（２Ｓ−（２α，３α，５α））−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノール塩酸塩）、
３．ヒドロキシブプロピオン（ブプロピオン、Ｒ−、又はＲ−ブプロピオンとしても既知）、
４．（−）ジデスメチルシブトラミン（（Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン、デスメチルシブトラミン、（−）−ＤＤＭＳ、又はＭＥＲＩＤＩＡ（泌尿生殖器）としても既知）、
（Ｓ）混合型ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤及び他の神経伝達物質拮抗薬
１．ゾテピン（ＬＯＤＯＰＩＮ、ＮＩＰＯＬＥＰＴ、ＺＯＬＥＰＴＩＬ、ＺＯＰＩＴＥ、ＳＥＴＯＵＳ、ＭＡＪＯＲＰＩＮとしても既知の、２−（（８−クロロジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−１０−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン）、
２．ＭＣＩ  ２２５（４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−３ａ，７ａ−ジヒドロチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン、又は４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピペラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩水和物）、
３．Ａ  ７５２００（（Ｒ*，Ｒ*）−（＋，−）−３−フェニル−１−（（６，７，８，９−テトラヒドロナフト（１，２−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−イル）メチル）ピロリジン）、
（Ｔ）複合型セロトニン再取り込み阻害剤及びシグマ受容体拮抗薬
１．Ｅ−５２９６（ＳｐａｉｎのＥｓｔｅｖｅより）、
２．Ｅ−６２７６（ＳｐａｉｎのＥｓｔｅｖｅより）、
３．Ｅ−５８４２（ピリジン、４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））、
４．Ｅ  ５８２６（Ｅ−５８４２のクエン酸塩）、
（Ｕ）セロトニン又はノルエピネフィリン再取り込み阻害剤活性を有する他の神経伝達物質変調剤
１．ピルリンドール（ＣＡＳ−１２５、Ｐｙｒａｚｉｄｏｌ、ピラジドール、ＬＩＦＲＩＬ、ＩＭＰＬＥＭＥＮＴＯＲとしても既知の、１Ｈ−ピラジノ（３，２，１−ｊｋ）カルバゾール、２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−メチル−）、
２．ＮＳ−２３３０（ＤｅｎｍａｒｋのＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈより）、
３．ＶＡＮ−Ｈ３６（ＳｐａｉｎのＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔより）、
４．ＵＲ  １８２７（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン）、
（Ｖ）Ｃ−７５（脂肪酸シンターゼ阻害剤）
（Ｗ）Ｓ  １５２６１（Ｌ−４−（２−（２−（９−フルオレニル）アセトアミド）エチル）安息香酸２−（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）エチルエステル）
（Ｘ）Ｓ  １００Ｂ（神経栄養因子）
（Ｙ）タンパク質機能を非結合させる刺激剤
（Ｚ）コレシストキニン作動薬
（ＡＡ）アンドロゲン
１．デヒドロエピアンドロステロン、
２．デヒドロエピアンドロステロン誘導体（エチオコランジオン等）、
（ＢＢ）テストステロン
（ＣＣ）アナボリックステロイド（例えば、オキサンドロロン）
（ＤＤ）ステロイド性ホルモン
（ＥＥ）アミラーゼ阻害剤
（ＦＦ）エンテロスタチン作動薬／模倣物質
（ＧＧ）オレキシン／ヒポクレチン拮抗薬
（ＨＨ）ウロコルチン拮抗薬
（ＩＩ）ボンベシン作動薬
（ＪＪ）プロテインキナーゼＡの変調剤
（ＫＫ）副腎皮質刺激ホルモン−放出因子模倣物質
（ＬＬ）コカイン−及びアンフェタミン調節された転写模倣物質
（ＭＭ）カルシトニン−遺伝子関連ペプチド模倣物質
（ＮＮ）ニザチジン（Ａｘｉｄ）
【０４５４】
脂質低下薬の例には、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、及びＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が挙げられる。特定の例には、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、ＺＯＣＯＲ（登録商標）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）等のスタチン、並びに、ピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ、Ｓａｎｋｙｏ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＤＸ−１５９（持続放出性ロバスタチン）並びにＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、Ｌｏｐｉｄ、及びＴｒｉｃｏｒ等のその持続放出性形態が挙げられる。
【０４５５】
降圧薬の例には、血圧降下薬、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、Ｖａｓｏｔｅｃ、及びＺｅｓｔｒｉｌ）、アドレナリン遮断薬（Ｃａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ、及びＭｉｎｉｚｉｄｅ）α／βアドレナリン遮断薬（Ｃｏｒｅｇ、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、及びＴｒａｎｄａｔｅ等）、カルシウムチャネル遮断薬（Ａｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、Ｖａｓｃｏｒ、及びＶｅｒｅｌａｎ等）、利尿薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、Ｃｏｚａａｒ、及びＤｉｏｖａｎ等）、βアドレナリン遮断薬（Ｂｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ、及びＺｅｂｅｔａ等）、血管拡張薬（Ｄｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ、Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ、及びＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ等）、並びにそれらの組み合わせ（Ｌｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ等）が挙げられる。
【０４５６】
Ｆ）生物学的実施例
ＴＲ−ＦＲＥＴ検定
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）実験を行い、ＥＲＲ１（ＥＲＲ−α又はＥＲＲ−１としても既知）リガンドの機能的応答を検査した。本明細書に記載のＴＲ−ＦＲＥＴ検定は、共活性化ペプチドに結合するために、ＥＲＲ１の立体配座に依存する、すなわち、試験化合物が、ＥＲＲ１に結合し、その立体配座を変化させる際、共活性化ペプチドの結合を分裂させることができる。この均質の二次検定の構成要素は、6Ｈｉｓ−タグ−ＥＲＲ１  ＬＢＤ、ＧＳＴ−標識−ｈＳＲＣ２共活性化ポリペプチド、及びα−ＧＳＴユーロピウムクリプテート（Ｅｕ）標識及びα6Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（アロフィコシアニン）蛍光色素分子の両方を使用するＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｈｔｒｆ／ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）からの蛍光ドナー／アクセプタ対が含まれた。
【０４５７】
ＴＲ−ＦＲＥＴ測定については、反応物を、２５ｍＭのｐＨ  ８のトリス、２．５ｍＭのヘペス、２０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（−脂質）中で緩衝した。試薬の最終濃縮は、６ｎＭのＥＲＲ１  ＬＢＤ、６ｎＭのＧＳＴ−ＳＲＣ−２ペプチド、３０ｎＭのＥｕクリプテート、及び７．５ｎＭのＸＬ６６５であった。反応物を、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）からのＡｎａｌｙｓｔでデータを収集する前に、２５℃で４〜１８時間かけて均衡した。時間分解法として、試料を、３４０ｎＭで励起し、放出を６１５及び６６５ｎｍの両方において、それぞれ４００及び７５μｓの遅延で、１ミリ秒間収集した。用量反応曲線を、双曲型方程式を使用して適合させ、報告されたデータは、３つの独立した実験の平均である。
【０４５８】
以下の表ＩＩに列挙される化合物は、上述の検定で試験し、それらは全てＥＲＲ１の活性変調剤である。
【０４５９】
【表２−１】
2013519730.tif 000076
【０４６０】
【表２−２】
2013519730.tif 000077
【０４６１】
【表２−３】
2013519730.tif 000078
【０４６２】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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2013519730.tif 000084