(57)【要約】ＨＧＦ／ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法、ならびにこれらの方法を実行する際に用いるキット、および製品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＧＦ／ｃＭＥＴによって媒介される病状の治療方法であって、ｃＭＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに前記ＨＧＦ／ｃＭＥＴのシグナル経路を阻害する抗体を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記病状が、癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、肝細胞癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が、脳癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、グリア芽腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、膵臓癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、前記ｃＭＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の形態で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、前記ｃＭＥＴ受容体に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体が、ｃＭＥＴリガンドに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体が、ＨＧＦに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体が、ヒトＨＧＦに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が、キメラＬ２Ｇ７モノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体が、ヒト化Ｌ２Ｇ７モノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が、ヒトＬ２Ｇ７モノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化１】
2013532627.tif 000238
を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
Ｊは、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｋは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｍは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｌは存在しないか、あるいはＬが結合する環の間に１、２、３、４、５、または６個の原子の分離を提供するリンカーであり、前記分離を提供する前記リンカーの前記原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｕは、ＣＲ９およびＮからなる群から選択され、
Ｖは、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、
Ｗは、ＣＲ１１およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ１２およびＮからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ１３およびＮからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５およびＮＲ１６からなる群から選択され、
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１は、式
【化２】
2013532627.tif 000239
を有し、
Ｒ２は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ３は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１２は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１６は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化３】
2013532627.tif 000240
を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化４】
2013532627.tif 000241
を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化５】
2013532627.tif 000242
を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化６】
2013532627.tif 000243
であって、
式中、
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ４２であり、
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式基、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＣＯＲ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、および（Ｃ２−８）アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３１中のそれぞれの水素は、１つ以上のＲ３３基によって任意に置換され、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＰＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３２中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、
それぞれのＲ３３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＰＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３３中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、隣接原子上のＲ３３基は、組み合わされて、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または３〜１２員へテロ脂環式基を形成してもよく、
それぞれのＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同一窒素原子に結合するＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７のうちのいずれか２つが、それらが結合する窒素と一体となって、組み合わされて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式基または５〜１２員ヘテロアリール基を形成してもよいか、あるいは同一炭素原子に結合するＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７のうちのいずれか２つが、組み合わされて、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、もしくは５〜１２員へテロアリール基を形成してもよく、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、
それぞれのＲ３８は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基）、またはＯ−（ＣＨ２）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ３８中のそれぞれの水素は、Ｒ４１によって任意に置換され、
それぞれのＲ３９およびＲ４０は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３９またはＲ４０は、Ａの環原子またはＡの置換基と組み合わされて、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式基、（Ｃ６−１２）アリール、またはＡに縮合される５〜１２員へテロアリール環を形成してもよく、Ｒ３９およびＲ４０中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのＲ４１は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｌ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール、またはＣＮであり、Ｒ４１中のそれぞれの水素は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよい（Ｃ１−１２）アルキル、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいＯ−（Ｃ１−１２）アルキル、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２によって任意に置換され、
Ｒ４２は、水素、ハロゲン（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員へテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ４２中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのＲ４３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員へテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基）、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３４であり、隣接原子上のＲ４３基は、組み合わされて、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員へテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または３〜１２員へテロ脂環式基を形成してもよく、Ｒ４３中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのｌは、独立して、０、１、または２であり、
それぞれのｑは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのｐは、独立して、１または２である、式を有するか、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化７】
2013532627.tif 000244
を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｃＭＥＴ阻害剤が、式
【化８】
2013532627.tif 000245
を有し、
式中、
Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５０Ｒ５１、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３−９）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨ２Ｒ４９、ＣＯＮＨＲ５２、ＣＯＲ５３、およびＳＯ２Ｒ５４からなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル）、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）フェニル）、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−（ＣＨ２）フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基、およびペプチドからなる群から選択され、
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５２、Ｒ５３、およびＲ５４は、独立して、Ｈ、ＮＨＲ５５、（Ｃ−１−６）アルキル、（Ｃ−１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｑ３は、インドリル、置換インドリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｈ２から選択され、Ｒ４７は、Ｊ１およびＪ２の両方がＯであるとき、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）置換アルキルであり、Ｒ４８は、Ｊ１およびＪ２の両方がＨ２でないとき、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、またはＣＨ２Ｒ４９であり、
Ｊ３は、−ＣＨ２−、−ＮＲ５５−、Ｓ、Ｏ、および結合からなる群から選択され、
Ｒ５５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｊ４は、−ＣＨ２−、ＣＯ、および結合からなる群から選択され、
ｓは、０、１、または２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
１つ以上のさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記さらなる治療剤が、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記さらなる治療剤が、ＥＧＦ阻害剤を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記さらなる治療剤が、ＰＴＥＮアゴニストを含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＧＦ／ｃＭＥＴが病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法、ならびにこれらの方法を実行する際に用いるキットおよび製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＧＦ／ｃＭＥＴは、癌発生の幾つかの態様において重要な役割を果たすことが報告されている。ｃＭＥＴにおけるリガンドであるヒト肝細胞成長因子（ＨＧＦ、散乱因子としても既知である）は、間葉細胞によって産生される多機能性ヘテロ二量体ポリペプチドである。ｃＭＥＴは、受容体チロシンキナーゼであり、上皮／内皮起源の細胞上に主に発現し、パラクリン上皮−間葉細胞間のシグナル伝達を生じさせる（Ｓｔｏｋｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２７：２３９−２４２（１９８７））。ｃＭＥＴの細胞外領域へのＨＧＦの結合は、細胞内ｃＭＥＴチロシンキナーゼ活性を活性化する。
【０００３】
ｃＭＥＴは、細胞増殖、アポトーシス、運動性、および細胞間相互作用の解離、形態形成、血管形成、および上皮から間葉への変化を調節するタンパク質リン酸化反応事象に関与すると考えられる。ｃＭＥＴの誤調節は、調節されない細胞増殖および生存を引き起こし得る。ｃＭＥＴは、浸潤性増殖、癌性腫瘍形成、および転移への進行の重要な調節因子であると考えられる（Ｔｒｕｓｏｌｉｎｏ，Ｔ．ａｎｄ  Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ：２：２８９−３００（２００２））。ｃＭＥＴ遺伝子の増幅、変性、突然変異、およびオートクリンまたはパラクリン機構を介するｃＭＥＴのタンパク質過剰発現もしくは活性化が、多岐にわたる癌腫において検出されている。例えば、ヒト胃癌細胞において、ｃＭＥＴは、過剰発現および増幅されることが見出されている（Ｓｍｏｌｅｎ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０３：２３１６−２３２１，（２００６））。ヒトグリア芽腫ならびに肺、甲状腺、および胸部の癌腫において、ｃＭＥＴは、ＨＧＦレベルの増加およびオートクリンシグナル伝達の結果として活性化されることが見出されている（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：９１５−９２５，（２００３））。ヒト肺癌組織において、ｃＭＥＴシグナル伝達は、薬物耐性の機構として上方調節されることが見出されている（Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１６：１０４９−１０４３，（２００７））。一般的ではないが、ｃＭＥＴにおける突然変異の活性化は、散発性および遺伝性乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、ならびに胃および肺癌において報告されている。さらに、発現の増加、多岐にわたるヒト腫瘍（腎臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、結腸癌肝転移、口腔扁平細胞癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない）において見出される最も一般的なｃＭＥＴの変化は、予後の不良と相関する（Ｂｅｎｖｅｎｕｔｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２１３：３１６−３２５，（２００７））。
【０００４】
ＨＧＦは、血管新生、形態形成、および細胞遊走（ｍｏｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ならびに種々の細胞型の増殖および分散を刺激することが示されている（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１９：６２９，１９９２、Ｚａｒｎｅｇａｒ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｌｏｐｏｕｌｏｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２９：１  １７７，１９９５、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｂａ．Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．２１２：１９８，１９９７、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ  ａｎｄ  Ｇｈｅｒａｒｄｉ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：４０４，１９９８、Ｘｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：１  １１１，２００１）。
【０００５】
種々の正常細胞機能の調節に加えて、ＨＧＦおよびその受容体のｃ−Ｍｅｔは、腫瘍の発生、侵襲、および転移に関係することが示されている（Ｊｅｆｆｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＭｏＩ．Ｍｅｄ．７４：５０５，１９９６、Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ａｎｄ  Ｔｒｕｓｏｌｉｎｏ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：８５７，２００２）。ＨＧＦ／ｃＭｅｔは、肺、結腸、直腸、胃、腎臓、卵巣、皮膚、多発性骨髄腫、および甲状腺細胞に由来する腫瘍を含む種々のヒト固形腫瘍に同時発現し、過剰発現することが多い（Ｐｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４９：３２３，１９９１、Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２：５９３，１９８８、Ｗｅｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．８：２２９，１９９３、Ｄｅｒｋｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９：１４０５，２００２）。ＨＧＦは、オートクリン（Ｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９  １：４７３１，１９９４、Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：５３９１，１９９７）およびパラクリン成長因子（Ｗｅｉｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８：２２９，１９９３）として、ならびにこれらの腫瘍に対する抗アポトーシス調節因子（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４７２５７，２００１）として作用する。
【０００６】
ヒト疾患を治療するための新規治療剤を発見する継続的な必要性が存在する。癌および他の疾患におけるＨＧＦおよびｃＭＥＴの両方の重要な役割のために、ＨＧＦおよびｃＭＥＴは、新規治療剤の発見のための興味を引く標的である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＨＧＦ／ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法、ならびにこれらの方法を実行する際に用いるキットおよび製品に関する。特に、本発明は、ＨＧＦ／ｃＭＥＴのシグナル経路を阻害する抗体とｃＭＥＴ阻害剤の組み合わせに関する。本発明はまた、調査されていない特に興味を引く治療法である、抗ＨＧＦ抗体とｃＭＥＴ阻害剤の組み合わせに関する。さらに、本発明は、抗ｃＭＥＴ抗体とｃＭＥＴ阻害剤の組み合わせに関する。
【０００８】
その態様のうちの１つにおいて、本発明は、ＨＧＦ／ｃＭＥＴが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療するための方法に関する。一実施形態において、本方法は、ｃＭＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、およびＨＧＦ／ｃＭＥＴのシグナル経路を阻害する抗体を患者に投与することを含む。特定の一変形例において、病状は、肝細胞癌、脳癌、グリア芽腫、および膵臓癌などの癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
上記実施形態および変形例の一変形例において、抗体は、ｃＭＥＴ受容体に結合する。上記実施形態および変形例の別の変形例において、抗体は、ｃＭＥＴリガンドに結合する。上記実施形態および変形例の別の変形例において、抗体は、ＨＧＦに結合する。上記実施形態および変形例のまた別の変形例において、抗体は、ヒトＨＧＦに結合する。上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、抗体は、キメラＬ２Ｇ７モノクローナル抗体である。上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、抗体は、ヒト化Ｌ２Ｇ７モノクローナル抗体である。上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、抗体は、ヒトＬ２Ｇ７モノクローナル抗体である。上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、抗体は、Ｌ２Ｇ７抗体と結合するために競合する抗体である。
【００１０】
上記実施形態および変形例の別の変形例において、抗体は、
ＯＡ−５ｄ５、
ＡＭＧ１０２、
ＡＶ−２９９（ＳＣＨ９００７０６）、
国際公開第２００５／１０７８００号に記載されるＬ２Ｇ７および他の抗体、
国際公開第２００７／１１５０４９号に記載されるヒト化Ｌ２Ｇ７および他の抗体、
国際公開第２００５／０１７１０７号に記載される抗体、
国際公開第２００７／１４３０９０号および／または国際公開第２００７／１４３０９８号に記載される抗体、
国際公開第２００１／０３４６５０号に記載される抗体、
米国特許第２００５／０１１８６４３号に記載される抗体、
国際公開第２００５／０１７１０７号に記載される抗体、
米国特許第２００７／００９２５２０号に記載される抗体、
米国特許第７，４９４，６５０号に記載される抗体、ならびに
米国特許第７，２２０，４１０号に記載される抗体、からなる群から選択される。
【００１１】
上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００１２】
【化１】
2013532627.tif 000002
【００１３】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
Ｊは、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｋは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｍは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｌは存在しないか、あるいはＬが結合する環の間に１、２、３、４、５、または６個分の原子の分離を提供するリンカーであり、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｕは、ＣＲ９およびＮからなる群から選択され、
Ｖは、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、
Ｗは、ＣＲ１１およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ１２およびＮからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ１３およびＮからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５およびＮＲ１６からなる群から選択され、
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１は、式
【００１４】
【化２】
2013532627.tif 000003
【００１５】
を有し、
Ｒ２は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ３は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１２は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１６は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【００１６】
上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００１７】
【化３】
2013532627.tif 000004
【００１８】
を有する。
【００１９】
上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００２０】
【化４】
2013532627.tif 000005
【００２１】
を有する。
【００２２】
上記実施形態および変形例の別の変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００２３】
【化５】
2013532627.tif 000006
【００２４】
を有する。
【００２５】
上記実施形態および変形例の別の変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００２６】
【化６】
2013532627.tif 000007
【００２７】
を有し、
式中、
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ４２であり、
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式基、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＣＯＲ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、および（Ｃ２−８）アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３１中のそれぞれの水素は、１つ以上のＲ３３基によって任意に置換され、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＰＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３２中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、
それぞれのＲ３３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＰＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３３中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、隣接原子上のＲ３３基は、組み合わされて、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または３〜１２員へテロ脂環式基を形成してもよく、
それぞれのＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同一窒素原子に結合するＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７のうちのいずれか２つが、それらが結合する窒素と一体となって、組み合わされて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式基または５〜１２員ヘテロアリール基を形成してもよいか、あるいは同一炭素原子に結合するＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７のうちのいずれか２つが、組み合わされて、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、もしくは５〜１２員へテロアリール基を形成してもよく、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、
それぞれのＲ３８は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基）、またはＯ−（ＣＨ２）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ３８中のそれぞれの水素は、Ｒ４１によって任意に置換され、
それぞれのＲ３９およびＲ４０は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３９またはＲ４０は、Ａの環原子またはＡの置換基と組み合わされて、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式基、（Ｃ６−１２）アリール、またはＡに縮合される５〜１２員へテロアリール環を形成してもよく、Ｒ３９およびＲ４０中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのＲ４１は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｌ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール、またはＣＮであり、Ｒ４１中のそれぞれの水素は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよい（Ｃ１−１２）アルキル、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいＯ−（Ｃ１−１２）アルキル、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２によって任意に置換され、
Ｒ４２は、水素、ハロゲン（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員へテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ４２中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのＲ４３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員へテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基）、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３４であり、隣接原子上のＲ４３基は、組み合わされて、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員へテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または３〜１２員へテロ脂環式基を形成してもよく、Ｒ４３中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのｌは、独立して、０、１、または２であり、
それぞれのｑは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのｐは、独立して、１または２である、式を有するか、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
上記実施形態および変形例のまた別の変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００２９】
【化７】
2013532627.tif 000008
【００３０】
を有する。
【００３１】
上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【００３２】
【化８】
2013532627.tif 000009
【００３３】
を有し、
式中、
Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５０Ｒ５１、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３−９）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨ２Ｒ４９、ＣＯＮＨＲ５２、ＣＯＲ５３、およびＳＯ２Ｒ５４からなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル）、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）フェニル）、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−（ＣＨ２）フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基、およびペプチドからなる群から選択され、
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５２、Ｒ５３、およびＲ５４は、独立して、Ｈ、ＮＨＲ５５、（Ｃ−１−６）アルキル、（Ｃ−１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｑ３は、インドリル、置換インドリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｈ２から選択され、Ｒ４７は、Ｊ１およびＪ２の両方がＯであるとき、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）置換アルキルであり、Ｒ４８は、Ｊ１およびＪ２の両方がＨ２でないとき、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、またはＣＨ２Ｒ４９であり、
Ｊ３は、−ＣＨ２−、−ＮＲ５５−、Ｓ、Ｏ、および結合からなる群から選択され、
Ｒ５５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｊ４は、−ＣＨ２−、ＣＯ、および結合からなる群から選択され、
ｓは、０、１、または２である。
【００３４】
上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、ｃＭＥＴ阻害剤は、
Ｋ−２５２ａ、
ＳＵ−１１２７４、
国際公開第２００２／０９６３６１号に記載されるＰＨＡ−６６５７５２および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＡＭ７、
国際公開第２００９／０９１３７４号に記載されるＡＭＧ−２０８および他のｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０７５５６７号に記載されるＪＮＪ−３８８７７６０５および他のｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／００２２５４号および／または国際公開第２００７／００２２５８号に記載されるＭＫ−２４６１および他のｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１３２３０８号に記載されるＰＦ−０４２１７９０３および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＢＭＳ７７７６０７、
国際公開第２００５／０３０１４０号に記載されるＧＳＫ１３６０８９（ＸＬ−８８０およびフォレチニブとしても既知である）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＢＭＳ９０７３５１（ＸＬ−１８４としても既知である）、
ＥＭＤ１２１４０６３、
ＬＹ２８０１６５３、
ＡＲＱ１９７、
ＭＫ８０３３、
国際公開第２００６／０２１８８１号に記載されるＰＦ２３４１０６６および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＭＧＣＤ２６５、
Ｅ７０５０、
ＭＰ４７０、
ＳＧＸ５２３、
Ｋｉｒｉｎ  Ｊ．Ｊ．Ｃｕｉ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００７；１７：１０３５−４５に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／１０３２７７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／００８３１０号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１３８４７２号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／００８５３９号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／００７３９０号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０５３７３７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０２４８２５号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０７１４５１号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１３０４６８号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０５１５４７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０５３１５７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０１７３６１号、国際公開第２００８／１４５２４２号、国際公開第２００８／１４５２４３号、国際公開第２００８／１４８４４９号、国際公開第２００９／００７０７４号、国際公開第２００９／００６９５９号、国際公開第２００９／０２４２２１号、国際公開第２００９／０３０３３３号、および／または国際公開第２００９／０８３０７６号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０９３０４９号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００８／０３９４５７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１４９４２７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０５０３０９号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０５６６９２号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０８７３０５号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１９７８６４号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１９７８６２号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１５６５９４号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／１２４８４９号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０６７１１９号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０６４７９７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０４５９９２号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０８８８８１号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０８１９７８号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０７９２９４号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０７９２９１号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０８６０１４号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０３３０８４号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０５９２０２号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１７０８９６号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０７７８７４号および／または国際公開第２００７／０２３７６８号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０４９８５５号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０２６７１７号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、ならびに
国際公開第２００８／０４６２１６号に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、からなる群から選択される。
【００３５】
上記実施形態および変形例の別の変形例において、本方法は、１つ以上のさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む。特定の一変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤を含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ＥＧＦＲアンタゴニストを含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ＰＴＥＮアゴニストを含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ヌクレオシド類似体を含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ＰＤＧＦＲアンタゴニストを含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ＶＥＧＦＲアンタゴニストを含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ｃ−ＫＩＴアンタゴニストを含む。別の特定の変形例において、１つ以上のさらなる治療剤は、ＦＬＴ３阻害剤を含む。
【００３６】
本発明はまた、ＨＧＦ／ｃＭＥＴに関連した病状を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。一実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ＨＧＦ／ｃＭＥＴのシグナル経路を阻害する抗体、および説明書を含む、キットが提供される。本キットは、任意に、１つ以上の治療剤をさらに含んでもよい。この説明書は、キットが使用される病状、保存情報、投薬情報、ならびに／またはｃＭＥＴ阻害剤、抗体、および／もしくはさらなる治療剤の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、キットの内容物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、キットの内容物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態でｃＭＥＴ阻害剤、抗体、および／またはさらなる治療剤を含み得る。
【００３７】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、ＨＧＦ／ｃＭＥＴのシグナル経路を阻害する抗体、および包装材料を含む、製品が提供される。製品は、任意に、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含み得る。包装材料は、製品の内容物を収容するための容器を含み得る。容器は、本製品が使用される病状、保存情報、投薬情報、ならびに／またはｃＭＥＴ阻害剤、抗体、および／もしくはさらなる治療剤の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。本製品は、単回または複数回投与形態で、ｃＭＥＴ阻害剤、抗体、および／またはさらなる治療剤を含み得る。
【００３８】
製剤をイオン化型または溶媒和型で投与することは、当該技術分野で周知であるため、全ての上記の実施形態に関して、本発明は、かかるイオン化型および溶媒和物が特定されているかどうかにかかわらず、その化合物のあらゆる薬学的に許容されるイオン化型（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）を包含することを意図するものであることに留意する。特に立体化学が特定されていない限り、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。さらに、特に特定されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」、「式を有する化合物」、および「式の化合物」とは、特定の請求項において特に特定されない限り、その化合物ならびにあらゆる薬学的に許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、ならびにあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００３９】
さらに、インビボで変化して本発明による化合物になるプロドラッグも、投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かにかかわらず、本発明の化合物を使用する様々な方法は、インビボで本発明による化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、ｃＭＥＴを阻害する前にインビボで変化し得、したがってそれ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。このような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、ＨＧＦ／ｃＭＥＴ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【００４０】
特許出願および刊行物を含む本明細書で参照される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４１】
Ｌ２Ｇ７ハイブリドーマは、ブダペスト条約下、ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−５１６２としてＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １５４９  Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１０８により寄託されている。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】クローン化したｃＤＮＡから翻訳されたＬ２Ｇ７重鎖（Ａ）および軽鎖（Ｂ）の成熟可変領域のアミノ酸配列である。ＨｕＬ２Ｇ７重鎖（Ａ）および軽鎖（Ｂ）の成熟可変領域のアミノ酸配列を、Ｌ２Ｇ７およびアクセプター可変領域に合わせて示している。Ｌ２Ｇ７配列中のＣＤＲには、下線が引かれており、ＨｕＬ２Ｇ７配列中のマウスＬ２Ｇ７アミノ酸によって置換されたアミノ酸には、下線が引かれており、最初のアミノ酸Ｈの１Ｅには、二重下線が引かれている。Ｋａｂａｔ付番方式が使用される。
【図２】全ＨｕＬ２Ｇ７重鎖（Ａ）および軽鎖（Ｂ）のアミノ酸配列である。成熟重鎖および軽鎖の最初のアミノ酸（即ち、シグナル配列の開裂後）は、二重下線が引かれており、１番で表示され、これらのアミノ酸はまた、成熟可変領域の最初のアミノ酸でもある。重鎖では、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域の最初のアミノ酸に下線が引かれ、軽鎖では、Ｃk領域の最初のアミノ酸に下線が引かれている。
【図３】ヒトＵ８７ＭＧグリア芽腫を移植したヌードマウスにおける、単独でおよび抗ＨＧＦ  ｍＡｂ  ＨｕＬ２Ｇ７と組み合わせた化合物３および４５のインビボ評価における平均腫瘍成長のグラフである。Ｇ１は、ビヒクル１／ビヒクル２における結果である。Ｇ２は、化合物４５（１３６．０５）／ビヒクル２における結果である。Ｇ３は、化合物３（２００）／ビヒクル２における結果である。Ｇ４は、ビヒクル１／ＨｕＬ２Ｇ７（１０）、週１回×２回静脈投与した結果である。Ｇ５は、化合物４５（１３６．０５）／ＨｕＬ２Ｇ７（１０）における結果である。Ｇ６は、化合物３（２００）／ＨｕＬ２Ｇ７（１０）における結果である。
【００４３】
（定義）
特に言及されない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものとする。
【００４４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかに特に規定されない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等を含む参考資料に見出すことができる。また、特に指示のない限り、当業者の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００４５】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか、または１つ、２つ、もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。また、脂環式部分は、任意に窒素、酸素、および硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、任意に四級化または酸化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエン等の（Ｃ３−８）環を有した部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和または、１つ、２つ、もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。
【００４７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である）を含有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニル、または（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。あるいは、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニル、または（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００４８】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００４９】
それ自体によって表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味し、任意で、１つ以上の炭素原子が、酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）、および／または窒素（「アザアルキル」を参照）で置換される。好ましくは、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルとしては、１から６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）が挙げられる。別の基とともに表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族の二価基を意味するか、あるいは原子が示されていない場合には、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が含まれる）。特定の実施形態において、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキル、または（Ｃ１−３）アルキルであり得る。あるいは、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキル、または（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００５０】
「アルキレン」は、特に指示のない限り、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族の二価基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレン、または（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。あるいは、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレン、または（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００５１】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデン、または（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。あるいは、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデン、または（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００５２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）を含有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニル、または（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。あるいは、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニル、または（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００５３】
「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−、および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、それぞれのＲおよびＲ’は独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００５４】
「アミノ」は、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子または炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意で、２つの置換基が窒素と一緒になって環を形成してもよい。特に指示のない限り、アミノ部分を含んだ本発明の化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５５】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００５６】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」を参照）。
【００５７】
「アリール」は、それぞれの環が芳香族であるか、または１つ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する、単環式または多環式環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリール、または（Ｃ５−７）アリールであり得る。あるいは、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリール、または（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００５８】
「アザアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が、置換または未置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上の窒素原子を含む鎖を指す。
【００５９】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロ、または架橋二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、または（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル、または（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００６０】
「ビシクロアリール」は、縮合、スピロ、または架橋二環式環集合を意味するが、但し、集合を構成する環の少なくとも１つが芳香族である。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、二環式環集合内、および環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール、または（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。あるいは、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール、または（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００６１】
本明細書で用いられる「架橋環（Ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」および「架橋した環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）」は、別の環に結合して二環式または多環式構造を有し、両方の環に共通した２つの環原子は互いに直接結合していない化合物を形成する環を指す。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式系の１つまたは両方の環は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００６２】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して水素またはさらなる置換基である。
【００６３】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００６４】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトン等の異なるカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００６５】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の好適な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用されるように、「ｃＭｅｔ」は、「ｃ−Ｍｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」、「肝細胞成長因子受容体」、および当業者に既知の他の表示と同義である。
【００６７】
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００６８】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル、または（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。あるいは、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００６９】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレン、または（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。あるいは、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレン、または（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００７０】
「疾患」は、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を具体的に含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随して起こり得る不健康な状態、即ち、そのような療法の「副作用」を含む。
【００７１】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環を指し、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物等であり得る。
【００７２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００７３】
「ヘテロアルキル」は、本出願中で定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。あるいは、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００７４】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、５または６個の環原子を有する環式芳香族基であって、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は任意に四級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、二環式または三環式の環も含まれるが、これらに限定されず、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される、１つまたは２つの環に縮合している。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール、および２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリール、またはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。あるいは、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリール、またはヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００７５】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００７７】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義した通りのビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。あるいは、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１つ以上の原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。あるいは、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００７９】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレンを意味するが、但し、１つ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。あるいは、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００８０】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００８１】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％の阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
【００８２】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００８３】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称され、「光学異性体」と称される場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と称される。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、式中、ｎはキラル中心の数である。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって記載される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法、および立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。
【００８４】
２つの他の部分の間に「Ｘ原子の分離を提供する部分」および「Ｘ原子の分離を提供するリンカー」とは、２つの他の部分を直接連結する原子鎖が、Ｘ原子長であることを意味する。Ｘが範囲（例えば、Ｘ１〜Ｘ２）として与えられる場合、原子鎖は少なくともＸ１原子長であり、Ｘ２原子長を超えない。原子鎖は、例えば、炭素、窒素、硫黄、および酸素原子等の原子の組み合わせから形成され得ることを理解する。さらに、それぞれの原子は、任意で原子価が許す１つ以上の置換基に結合することができる。さらに、原子鎖は、環の一部を形成することができる。したがって、一実施形態において、２つの他の部分（ＲおよびＲ’）の間にＸ原子の分離を提供する部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’で表すことができ、それぞれのＬは、独立してＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、およびＲ’’’’’のうちの任意の２つ以上が一緒になって、置換または非置換の環を形成することができる。
【００８５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００８６】
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子は酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上の酸素原子を含む鎖を指す。
【００８７】
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上のカルボニル基を含む鎖を指す。
【００８８】
「オキシ」とは、−Ｏ−または−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。したがって、オキシ基は、種々の置換基でさらに置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはカルボニルオキシ等の異なるオキシ基を形成し得ることに留意する。
【００８９】
「薬学的に許容される」とは、とは、薬学的組成物の調製に有用であることを意味し、この薬学的組成物は、一般に安全で無毒であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途のために許容されるものが含まれる。
【００９０】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される有機酸および塩基または無機酸および塩基の塩を指す。そのような塩は、当該技術分野で公知であり、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に記載されるものが含まれる。例としては、塩酸塩およびメシラート塩が挙げられる。
【００９１】
「多環式の環」には二環式および多環式の環が含まれる。多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロ、または架橋環であり得る。
【００９２】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明による阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体もまた、所与の標的タンパク質に対する活性を有していても、または有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルとしては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、琥珀酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル（ｑｕｉｎａｔｅ）、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００９３】
「保護された誘導体」とは、反応性部位が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。好適な保護基の総覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００９４】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味し、芳香族および非芳香族系が含まれる。この系は、単環式、二環式、または多環式であり得る。さらに、二環式および多環式の系について、多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロ、または架橋環であり得る。
【００９５】
「対象」および「患者」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００９６】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解が挙げられるが、これらに限定されない、酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）、およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等の、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。好適なペプチド残基には、２〜５個、場合により２〜３個の上述のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。このようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、およびＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチド残基は、Ｄ体、Ｌ体、またはそれらの組み合わせの立体化学的配置で存在し得る。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。好適な不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ酸保護基の例とし��は、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。好適な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル、およびベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；およびハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
「置換または非置換」とは、所与の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは、利用可能な原子価にわたって、所定の部分の名称によって別途特定されていない、１つ以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、およびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれはまた、任意で置換されていても、非置換であってもよい。特定の一実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、置換基自体が任意にさらなる置換基で置換されていてもよい。特定の一実施形態において、さらなる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシド等の異なるスルフィニル基を形成し得ることに留意する。
【００９９】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−および／または−ＳＯ２−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホン等の異なるスルホニル基を形成し得ることに留意する。
【０１００】
「治療有効量」および「薬学的有効量」とは、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療効果を与えるのに十分な量を意味する。
【０１０１】
「チオ」は、酸素の硫黄による置換を意味し、−ＳＲ、−Ｓ−、および＝Ｓを含有する基を含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上は硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１〜１０個の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖を指す。
【０１０３】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトン等の異なるチオカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【０１０４】
「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病態または症状をまだ経験していないか、または示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の阻害（即ち、病態および／または症状のさらなる進行の停止）、あるいは
（３）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の改善（即ち、病態および／または症状の回復）を含む。
【０１０５】
本明細書中で与えられる定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、制約がないものとして解釈されるべきであることに留意する。したがって、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。したがって、（Ｃ１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、ならびに、−ＣＲＲ’Ｒ’’を含み得、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、または炭素に結合した原子がヘテロ原子であるさらなる置換基、またはシアノであってもよい。したがって、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【０１０６】
破線の結合で表される式を有する化合物は、以下に例示して示されるように、０、１、またはそれ以上の二重結合を任意で有する式を含むことを意図する。
【０１０７】
【化９】
2013532627.tif 000010
【０１０８】
加えて、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体を含むことを意図する。本明細書で用いられる同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、制限するものではなく、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
本発明は、ＨＧＦ／ｃＭＥＴが介在している状態の治療方法に関する。本発明はまた、そのような化合物を含むキットおよび製品にも関する。
【０１１０】
ｃＭＥＴは、ある基質から別の基質にリン含有基を転移する酵素のホスホリルトランスフェラーゼのファミリーに属する。国際生化学分子生物学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ））の命名法委員会（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって定義された既定によると、この型式の酵素は、２．７．−．−で始まる酵素番号（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＥＣ）番号）を有している（Ｂａｉｒｏｃｈ  Ａ．，Ｔｈｅ  ＥＮＺＹＭＥ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００）を参照）。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒に機能する酵素の一種である。タンパク質キナーゼは、構造的に関連したホスホリルトランスフェラーゼの最も大きなサブファミリーの１つを構成し、細胞内における幅広い種類のシグナル伝達プロセスの調節に関与している。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照）。
【０１１１】
ｃＭＥＴの調節不全は、例えば、癌（癌腫（例えば、膀胱癌、乳癌、頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および甲状腺癌）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、および横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、およびカポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病）；ならびに他の腫瘍（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、およびウィルムス腫瘍）を含む）；ならびに増殖性疾患（例えば、骨髄増殖症候群、アテローム性動脈硬化症、および肺線維症）等の疾患に関与している。
【０１１２】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼファミリーの他のメンバーに対する阻害活性も保持し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。特に、本発明の薬学的組成物は、Ｍｅｔサブファミリー（例えば、ＲｏｎおよびＳｅａ）の他のタンパク質の活性を調節するために使用され得る。
【０１１３】
（ｃＭＥＴ阻害剤）
一実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３９１３号に記載される式を有し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、ｃＭｅｔ阻害剤は、式
【０１１４】
【化１０】
2013532627.tif 000011
【０１１５】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
Ｊは、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、
Ｋは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され、
Ｍは、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｌは存在しないか、あるいはＬが結合する環の間に１、２、３、４、５、または６個の原子の分離を提供するリンカーであり、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
Ｔは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｕは、ＣＲ９およびＮからなる群から選択され、
Ｖは、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、
Ｗは、ＣＲ１１およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＲ１２およびＮからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲ１３およびＮからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＲ１４Ｒ１５およびＮＲ１６からなる群から選択され、
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１は、式
【０１１６】
【化１１】
2013532627.tif 000012
【０１１７】
を有し、
Ｒ２は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ３は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、カルボニル（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１２は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１５は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１６は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、
Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１１８】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１１９】
【化１２】
2013532627.tif 000013
【０１２０】
を有する。
【０１２１】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１２２】
【化１３】
2013532627.tif 000014
【０１２３】
を有する。
【０１２４】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１２５】
【化１４】
2013532627.tif 000015
【０１２６】
を有する。
【０１２７】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１２８】
【化１５】
2013532627.tif 000016
【０１２９】
を有する。
【０１３０】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１３１】
【化１６】
2013532627.tif 000017
【０１３２】
を有する。
【０１３３】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１３４】
【化１７】
2013532627.tif 000018
【０１３５】
を有する。
【０１３６】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１３７】
【化１８】
2013532627.tif 000019
【０１３８】
を有する。
【０１３９】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１４０】
【化１９】
2013532627.tif 000020
【０１４１】
を有する。
【０１４２】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１４３】
【化２０】
2013532627.tif 000021
【０１４４】
を有する。
【０１４５】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１４６】
【化２１】
2013532627.tif 000022
【０１４７】
を有する。
【０１４８】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１４９】
【化２２】
2013532627.tif 000023
【０１５０】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１５１】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１５２】
【化２３】
2013532627.tif 000024
【０１５３】
を有する。
【０１５４】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１５５】
【化２４】
2013532627.tif 000025
【０１５６】
を有する。
【０１５７】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１５８】
【化２５】
2013532627.tif 000026
【０１５９】
を有し、
式中、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６０】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１６１】
【化２６】
2013532627.tif 000027
【０１６２】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６３】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１６４】
【化２７】
2013532627.tif 000028
【０１６５】
を有する。
【０１６６】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１６７】
【化２８】
2013532627.tif 000029
【０１６８】
を有する。
【０１６９】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１７０】
【化２９】
2013532627.tif 000030
【０１７１】
を有する。
【０１７２】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【化３０】
2013532627.tif 000031
【０１７３】
を有する。
【０１７４】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１７５】
【化３１】
2013532627.tif 000032
【０１７６】
を有する。
【０１７７】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１７８】
【化３２】
2013532627.tif 000033
【０１７９】
を有する。
【０１８０】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１８１】
【化３３】
2013532627.tif 000034
【０１８２】
を有する。
【０１８３】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１８４】
【化３４】
2013532627.tif 000035
【０１８５】
を有する。
【０１８６】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【化３５】
2013532627.tif 000036
【０１８７】
を有する。
【０１８８】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【化３６】
2013532627.tif 000037
を有する。
【０１８９】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１９０】
【化３７】
2013532627.tif 000038
【０１９１】
を有する。
【０１９２】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１９３】
【化３８】
2013532627.tif 000039
【０１９４】
を有する。
【０１９５】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１９６】
【化３９】
2013532627.tif 000040
【０１９７】
を有する。
【０１９８】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０１９９】
【化４０】
2013532627.tif 000041
【０２００】
を有する。
【０２０１】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２０２】
【化４１】
2013532627.tif 000042
【０２０３】
を有する。
【０２０４】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２０５】
【化４２】
2013532627.tif 000043
【０２０６】
を有する。
【０２０７】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２０８】
【化４３】
2013532627.tif 000044
【０２０９】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１０】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２１１】
【化４４】
2013532627.tif 000045
【０２１２】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１３】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２１４】
【化４５】
2013532627.tif 000046
【０２１５】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１６】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２１７】
【化４６】
2013532627.tif 000047
【０２１８】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１９】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２２０】
【化４７】
2013532627.tif 000048
【０２２１】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２２】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２２３】
【化４８】
2013532627.tif 000049
【０２２４】
を有する。
【０２２５】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２２６】
【化４９】
2013532627.tif 000050
【０２２７】
を有する。
【０２２８】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２２９】
【化５０】
2013532627.tif 000051
【０２３０】
を有し、
式中、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３１】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０２３２】
【化５１】
2013532627.tif 000052
【０２３３】
を有する。
【０２３４】
上記実施形態のそれぞれの一変形例において、ＧはＣＲ４である。上記実施形態のそれぞれの別の変形例において、ＧはＮである。
【０２３５】
上記実施形態のそれぞれの別の変形例において、ＪはＣＲ５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＪはＮである。
【０２３６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＫはＣＲ６である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＫはＮである。
【０２３７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＭはＣＲ７である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＭはＮである。
【０２３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
Ｌは、−（ＣＲ２７Ｒ２８）ｒ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（＝ＮＲ２９）−、−ＮＲ３０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、
ｒは、１、２、および３からなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３０は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＨ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＣＦ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−Ｓ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＳＯ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｌは−ＳＯ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＯ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−Ｏ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＨ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＣＯ−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＮＨ−ＣＯ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−ＳＯ２−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＮＨ−ＳＯ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌは−ＮＨ−ＮＨ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｌは−ＣＯ−Ｏ−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌは−Ｏ−ＣＯ−である。
【０２４０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＣＲ８である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＮである。
【０２４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＵはＣＲ９である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＵはＮである。
【０２４２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＶはＣＲ１０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＶはＮである。
【０２４３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＷはＣＲ１１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＷはＮである。
【０２４４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＸはＣＲ１２である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＸはＮである。
【０２４５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＹはＣＲ１３である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＹはＮである。
【０２４６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＺはＣＲ１４Ｒ１５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＺはＮＲ１６である。
【０２４７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｔ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＧはＣＲ４であり、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＭはＣＲ７であり、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＸはＣＲ１２であり、ＹはＣＲ１３である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＧはＣＲ４であり、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＭはＣＲ７であり、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＹはＣＲ１３である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＸはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｇ、Ｘ、およびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＹはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ＸおよびＺはそれぞれ、Ｎである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＹはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＸはＣＲ１２であり、ＹはＮであり、ＺはＣＲ１４Ｒ１５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＷはＣＲ１１であり、ＸはＮであり、ＹはＣＲ１３であり、ＺはＮＲ１６である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＧはＮであり、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＭはＣＲ７である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＪはＣＲ５であり、ＫはＣＲ６であり、ＴはＣＲ８であり、ＵはＣＲ９であり、ＶはＣＲ１０であり、ＺはＮＲ１６である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧおよびＷのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮであり、ＷはＣＲ１１である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＧはＣＲ４であり、ＷはＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＷおよびＺのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ＷおよびＸのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｗ、Ｘ、およびＺのうちの１つおよび１つのみがＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮであり、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷはそれぞれ、ＣＨである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮ、Ｊであり、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、およびＷはそれぞれ、ＣＨであり、ＶはＣＲ１０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＧはＮ、Ｊであり、Ｋ、Ｍ、Ｔ、Ｕ、およびＷはそれぞれ、ＣＨであり、ＶはＣＲ１０であり、式中、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−１０）アリールである。
【０２４８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８、およびＣＲ９はそれぞれ、水素である。
【０２４９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１は、式
【０２５１】
【化５２】
2013532627.tif 000053
【０２５２】
を有し、
式中、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２はメチルである。
【０２５４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３はメチルである。
【０２５５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ４はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ４は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ４はメチルである。
【０２５６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ５はメチルである。
【０２５７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ６はメチルである。
【０２５８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ７はメチルである。
【０２５９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８はメチルである。
【０２６０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式−（（Ｃ１−３）アルキル）−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式−ＣＨ２−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式−ＮＨＲ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ａを有し、式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は−ＣＦ３である。
【０２６６】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２６７】
【化５３】
2013532627.tif 000054
【０２６８】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２７０】
【化５４】
2013532627.tif 000055
【０２７１】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２７３】
【化５５】
2013532627.tif 000056
【０２７４】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２７６】
【化５６】
2013532627.tif 000057
【０２７７】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２７９】
【化５７】
2013532627.tif 000058
【０２８０】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２８２】
【化５８】
2013532627.tif 000059
【０２８３】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２８５】
【化５９】
2013532627.tif 000060
【０２８６】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０２８８】
【化６０】
2013532627.tif 000061
【０２８９】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２９１】
【化６１】
2013532627.tif 000062
【０２９２】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２９４】
【化６２】
2013532627.tif 000063
【０２９５】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０２９７】
【化６３】
2013532627.tif 000064
【０２９８】
を有する。
【０２９９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０３００】
【化６４】
2013532627.tif 000065
【０３０１】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９は、式
【０３０３】
【化６５】
2013532627.tif 000066
【０３０４】
を有し、
式中、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ９は、式
【０３０６】
【化６６】
2013532627.tif 000067
【０３０７】
を有し、
式中、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、式
【０３０９】
【化６７】
2013532627.tif 000068
【０３１０】
を有し、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、
【０３１２】
【化６８】
2013532627.tif 000069
【０３１３】
からなる群から選択される式を有する。
【０３１４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は、
【０３１５】
【化６９】
2013532627.tif 000070
【０３１６】
からなる群から選択される式を有し、
式中、Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１０は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式−（（Ｃ１−３）アルキル）−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式−ＣＨ２−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式−ＮＨＲ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂを有し、式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は−ＣＦ３である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０はシアノである。
【０３２３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３２４】
【化７０】
2013532627.tif 000071
【０３２５】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２６】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３２７】
【化７１】
2013532627.tif 000072
【０３２８】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３３０】
【化７２】
2013532627.tif 000073
【０３３１】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３３３】
【化７３】
2013532627.tif 000074
【０３３４】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３３６】
【化７４】
2013532627.tif 000075
【０３３７】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３３９】
【化７５】
2013532627.tif 000076
【０３４０】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−１０）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−５）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキルである。
【０３４２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の５員ヘテロアリール基であり、式中、ヘテロアリール環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロアリール基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の５員ヘテロシクロアルキル基であり、式中、ヘテロシクロアルキル環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の６員ヘテロアリール基であり、式中、ヘテロアリール環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロアリール基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、１〜３個のヘテロ原子を有する、置換の６員ヘテロシクロアルキル基であり、式中、ヘテロシクロアルキル環は、環中に少なくとも１つのオキソ基、または少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の窒素原子を有する。
【０３４６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３４７】
【化７６】
2013532627.tif 000077
【０３４８】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３４９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５０】
【化７７】
2013532627.tif 000078
【０３５１】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５３】
【化７８】
2013532627.tif 000079
【０３５４】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５６】
【化７９】
2013532627.tif 000080
【０３５７】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３５９】
【化８０】
2013532627.tif 000081
【０３６０】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３６１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３６２】
【化８１】
2013532627.tif 000082
【０３６３】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３６４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３６５】
【化８２】
2013532627.tif 000083
を有する。
【０３６６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３６７】
【化８３】
2013532627.tif 000084
【０３６８】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３６９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３７０】
【化８４】
2013532627.tif 000085
【０３７１】
を有し、
式中、
ｍは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３７２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１０は、式
【０３７３】
【化８５】
2013532627.tif 000086
【０３７４】
を有し、
式中、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３７５】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、式
【０３７６】
【化８６】
2013532627.tif 000087
【０３７７】
を有し、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３７８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は、
【０３７９】
【化８７】
2013532627.tif 000088
【０３８０】
からなる群から選択される式を有する。
【０３８１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１０は、
【０３８２】
【化８８】
2013532627.tif 000089
【０３８３】
からなる群から選択される式を有し、
式中、Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３８４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１１はメチルである。
【０３８５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１２はメチルである。
【０３８６】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３はメチルである。
【０３８７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１４はメチルである。
【０３８８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１５はメチルである。
【０３８９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１６はメチルである。
【０３９０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１７はフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１７はメチルである。Ｒ１７を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ１７は、非置換である。
【０３９１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１８はフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１８はメチルである。Ｒ１８を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ１８は、非置換である。
【０３９２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３９３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１９はトリフルオロメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９はブチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ３−６）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９はシクロプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９はシクロペンチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ４−１２）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである。
【０３９４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１９は、式
【０３９５】
【化８９】
2013532627.tif 000090
【０３９６】
を有し、
式中、Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３９７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は、式
【０３９８】
【化９０】
2013532627.tif 000091
【０３９９】
を有し、
式中、Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４００】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は、式
【０４０１】
【化９１】
2013532627.tif 000092
【０４０２】
を有し、
式中、Ｒ２４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４０３】
Ｒ１９を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ１９は、非置換である。
【０４０４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４０５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａはメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ａはエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａはプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のシクロヘキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａはヒドロキシエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ａはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａはフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ａは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルである。
【０４０６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ａは、式
【０４０７】
【化９２】
2013532627.tif 000093
【０４０８】
を有し、
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４０９】
Ｒ２０ａを含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２０ａは、非置換である。
【０４１０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）カルボニル、アリール（Ｃ１−１０）カルボニル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）カルボニル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４１１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂはメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ｂはエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂはプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のシクロヘキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１０）アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂはヒドロキシエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０ｂはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂはフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルである。
【０４１２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０ｂは、式
【０４１３】
【化９３】
2013532627.tif 000094
【０４１４】
を有し、
式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０４１５】
Ｒ２０ｂを含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２０ｂは、非置換である。
【０４１６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１は、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１はＣＨ３ＮＨ−である。Ｒ２１を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２１は、非置換である。
【０４１７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２２はメチルである。Ｒ２２を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２２は、非置換である。
【０４１８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２３はメチルである。Ｒ２３を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２３は、非置換である。
【０４１９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４はｔｅｒｔ−ブチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換の（Ｃ３−６）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４はシクロプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２４はシクロペンチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のピロリジニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換のピペリジニルである。Ｒ２４を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２４は、非置換である。
【０４２０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２５はメチルである。Ｒ２５を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２５は、非置換である。
【０４２１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２６はメチルである。Ｒ２６を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、Ｒ２６は、非置換である。
【０４２２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２５】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３０は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ３０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０４２６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｎは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｎは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ｒは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ｒは２である。
【０４２７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｍは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ｍは２である。
【０４２８】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０４２９】
【化９４】
2013532627.tif 000095
【０４３０】
を有する。
【０４３１】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０４３２】
【化９５】
2013532627.tif 000096
【０４３３】
を有する。
【０４３４】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０４３５】
【化９６】
2013532627.tif 000097
【０４３６】
を有する。
【０４３７】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、国際公開第２００６／０２１８８４号に記載される通りであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、ｃＭｅｔ阻害剤は、式
【０４３８】
【化９７】
2013532627.tif 000098
【０４３９】
を有し、
式中、
Ｑ２は、ＮまたはＣＲ４２であり、
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式基、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＣＯＲ３４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、および（Ｃ２−８）アルキニルからなる群から選択され、Ｒ３１中のそれぞれの水素は、１つ以上のＲ３３基によって任意に置換され、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＰＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３２中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、
それぞれのＲ３３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＰＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３３中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、隣接原子上のＲ３３基は、組み合わされて、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または３〜１２員へテロ脂環式基を形成してもよく、
それぞれのＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同一窒素原子に結合するＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７のうちのいずれか２つが、それらが結合する窒素と一体となって、組み合わされて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式基または５〜１２員ヘテロアリール基を形成してもよいか、あるいは同一炭素原子に結合するＲ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７のうちのいずれか２つが、組み合わされて、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、もしくは５〜１２員へテロアリール基を形成してもよく、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、およびＲ３７中のそれぞれの水素は、Ｒ３８によって任意に置換され、
それぞれのＲ３８は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基）、またはＯ−（ＣＨ２）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ３８中のそれぞれの水素は、Ｒ４１によって任意に置換され、
それぞれのＲ３９およびＲ４０は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ３９またはＲ４０は、Ａの環原子またはＡの置換基と組み合わされて、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式基、（Ｃ６−１２）アリール、またはＡに縮合される５〜１２員へテロアリール環を形成してもよく、Ｒ３９およびＲ４０中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのＲ４１は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ１−１２）アルコキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｌ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基、Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール、またはＣＮであり、Ｒ４１中のそれぞれの水素は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよい（Ｃ１−１２）アルキル、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいＯ−（Ｃ１−１２）アルキル、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２によって任意に置換され、
Ｒ４２は、水素、ハロゲン（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員へテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５であり、Ｒ４２中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのＲ４３は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ２−１２）アルケニル、（Ｃ２−１２）アルキニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、３〜１２員へテロ脂環式基、５〜１２員へテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｌＲ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３４、ＮＯ２、ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、Ｏ−（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＲ３４、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＯＲ３４、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＮＣＲ３４Ｒ３５、Ｃ（＝ＮＲ３６）ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ｐＲ３５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（３〜１２員へテロ脂環式基）、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（Ｃ６−１２）アリール、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑ（５〜１２員ヘテロアリール、（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または（ＣＲ３６Ｒ３７）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３４であり、隣接原子上のＲ４３基は、組み合わされて、（Ｃ６−１２）アリール、５〜１２員へテロアリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または３〜１２員へテロ脂環式基を形成してもよく、Ｒ４３中のそれぞれの水素は、Ｒ３３によって任意に置換され、
それぞれのｌは、独立して、０、１、または２であり、
それぞれのｑは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのｐは、独立して、１または２である、式を有するか、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０４４０】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０４４１】
【化９８】
2013532627.tif 000099
【０４４２】
を有する。
【０４４３】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、国際公開第２００９／００２８０６号に記載される通りであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、ｃＭｅｔ阻害剤は、式
【０４４４】
【化９９】
2013532627.tif 000100
【０４４５】
を有し、
式中、
Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ５０Ｒ５１、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３−９）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４７は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、および（Ｃ１−４）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４８は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨ２Ｒ４９、ＣＯＮＨＲ５２、ＣＯＲ５３、およびＳＯ２Ｒ５４からなる群から選択され、
Ｒ４９は、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル）、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル）２、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）フェニル）、Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−（ＣＨ２）フェニル）２、カルボン酸基、アミノカルボン酸基、およびペプチドからなる群から選択され、
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５２、Ｒ５３、およびＲ５４は、独立して、Ｈ、ＮＨＲ５５、（Ｃ−１−６）アルキル、（Ｃ−１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｑ３は、インドリル、置換インドリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、
Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｈ２から選択され、Ｒ４７は、Ｊ１およびＪ２の両方がＯであるとき、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）置換アルキルであり、Ｒ４８は、Ｊ１およびＪ２の両方がＨ２でないとき、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、またはＣＨ２Ｒ４９であり、
Ｊ３は、−ＣＨ２−、−ＮＲ５５−、Ｓ、Ｏ、および結合からなる群から選択され、
Ｒ５５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）置換アルキル、（Ｃ３−９）シクロアルキル、（Ｃ３−９）置換シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）置換アルキルからなる群から選択され、
Ｊ４は、−ＣＨ２−、ＣＯ、および結合からなる群から選択され、
ｓは、０、１、または２である。
【０４４６】
別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、式
【０４４７】
【化１００】
2013532627.tif 000101
【０４４８】
を有する。
【０４４９】
また別の実施形態において、ｃＭＥＴ阻害剤は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０）２０（２）、１５９−１７７に記載されるｃＭｅｔ阻害剤からなる群から選択される。特に、ｃＭｅｔ阻害剤は、
Ｋ−２５２ａ（Ｓｃｈｉｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃ−Ｍｅｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｌｋａｌｏｉｄ  Ｋ−２５２ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３；１００：１２６５４−９９）、
ＳＵ−１１２７４（Ｓａｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｍｅｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＴＰＲ−ＭＥＴ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３；６３：５４６２−６９）、
国際公開第２００２／０９６３６１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＰＨＡ−６６５７５２（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃ−Ｍｅｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃ−Ｍｅｔ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；６３：７３４５−５５）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＡＭ７（Ｂｅｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｃ−Ｍｅｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅ  ｓｈｏｗ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８；２８３：２６７５−８３）、
国際公開第２００９／０９１３７４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＡＭＧ−２０８（Ａｍｇｅｎ）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０７５５６７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／００２２５４および／または国際公開第２００７／００２２５８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＭＫ−２４６１（Ｍｅｒｃｋ）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１３２３０８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＢＭＳ７７７６０７（ＢＭＳ）、
国際公開第２００５／０３０１４０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＧＳＫ１３６０８９（ＸＬ−８８０およびフォレチニブとしても既知である）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＢＭＳ９０７３５１（ＸＬ−１８４としても既知である）、
ＥＭＤ１２１４０６３、
ＬＹ２８０１６５３、
ＡＲＱ１９７（Ａｒｑｕｌｅ）、
ＭＫ８０３３（Ｍｅｒｃｋ）、
国際公開第２００６／０２１８８１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＰＦ２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）および他のｃＭｅｔ阻害剤、
ＭＧＣＤ２６５（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、
Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、
ＭＰ４７０（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、
ＳＧＸ５２３（Ｌｉｌｌｙ）、
Ｋｉｒｉｎ  Ｊ．Ｊ．Ｃｕｉ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００７；１７：１０３５−４５に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／１０３２７７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／００８３１０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１３８４７２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／００８５３９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／００７３９０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０５３７３７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０２４８２５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０７１４５１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１３０４６８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０５１５４７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０５３１５７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０１７３６１号、国際公開第２００８／１４５２４２号、国際公開第２００８／１４５２４３号、国際公開第２００８／１４８４４９号、国際公開第２００９／００７０７４号、国際公開第２００９／００６９５９号、国際公開第２００９／０２４２２１号、国際公開第２００９／０３０３３３号、および／または国際公開第２００９／０８３０７６号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０９３０４９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００８／０３９４５７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／１４９４２７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０５０３０９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０５６６９２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０８７３０５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１９７８６４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１９７８６２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１５６５９４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／１２４８４９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０６７１１９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０６４７９７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０４５９９２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０８８８８１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０８１９７８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０７９２９４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０７９２９１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０８６０１４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０３３０８４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００７／０５９２０２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
米国特許第２００９／１７０８９６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０７７８７４号および／または国際公開第２００７／０２３７６８号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００８／０４９８５５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、
国際公開第２００９／０２６７１７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、ならびに
国際公開第２００８／０４６２１６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるｃＭｅｔ阻害剤、からなる群から選択される。
【０４５０】
（ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル経路を阻害する抗体）
抗体は、非常に大きな複合分子（約１５０，０００の分子量または約１３２０個のアミノ酸）であって、複雑な内部構造を有する。天然の抗体分子は、２つの同一のポリペプチド鎖対（それぞれの対は、１つの軽鎖および１つの重鎖を有するもの）を含み、それゆえに、抗体の基本構造単位は、四量体である。同様に、それぞれの軽鎖および重鎖は、２つの領域：標的抗原との結合に関与する可変（「Ｖ」）領域および免疫系の他の要素と相互作用する定常（「Ｃ」）領域からなる。軽鎖および重鎖の可変領域は、３次元空間的に一緒に折り畳まれ、抗原（例えば、細胞表面の受容体）に結合する可変領域を形成する。それぞれの軽鎖または重鎖の可変領域の中には、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）と呼ばれる３つの短い断片（平均１０アミノ酸の長さ）が存在する。抗体の可変ドメインにおける６つのＣＤＲ（軽鎖由来の３つと重鎖由来の３つ）は、３次元空間的に一緒に折り畳まれ、標的抗原に固定する実際の抗体結合部位を形成する。ＣＤＲの位置および長さは、正確に定義されている。Ｋａｂａｔ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８３，１９８７を参照されたく、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ＣＤＲに含まれない可変領域の部分は、フレームワークと呼ばれ、ＣＤＲのための環境を形成する。それぞれの鎖では、３つのＣＤＲが、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序で４つのフレームワーク領域で散在される。
【０４５１】
免疫グロブリンの成熟した重鎖および軽鎖の可変領域からのアミノ酸は、それぞれ、ＨｘおよびＬｘとして表され、ここで、ｘは、Ｋａｂａｔらのスキームによるアミノ酸の位置を表す番号である。Ｋａｂａｔらは、それぞれのサブグループの抗体について多くのアミノ酸配列を列挙し、コンセンサス配列を形成する、そのサブグループ内のそれぞれの残基の位置について最も一般的に存在しているアミノ酸を列挙している。Ｋａｂａｔらは、列挙した配列中のそれぞれのアミノ酸に残基番号を割り当てる方法を用い、残基番号を割り当てるこの方法は、当該技術分野では標準的なものとなった。保存されたアミノ酸を参照することにより、問題の抗体をＫａｂａｔらのコンセンサス配列の１つと整合させることによって、Ｋａｂａｔのスキームは、彼の概論に含まれない他の抗体にも拡張可能である。Ｋａｂａｔ付番方式の使用により、異なる抗体中で同じ位置にあるアミノ酸が容易に同定される。例えば、ヒト抗体のＬ５０の位置にあるアミノ酸は、マウス抗体のアミノ酸の位置Ｌ５０と同じ位置を占める。さらに、Ｋａｂａｔ付番方式を使用して、１つの抗体配列中のそれぞれのアミノ酸を、同じＫａｂａｔ番号を有する他の配列中のアミノ酸と整合させることによって、任意の２つの抗体配列を特異的に整合させ、例えば、パーセント同一性等を確認することができる。整合後、対象の抗体領域（例えば重鎖または軽鎖の全体的成熟可変領域）を参照抗体の同じ領域と比較する場合、対象抗体領域と参照抗体領域との間の配列同一性のパーセントは、ギャップを数えずに、対象および参照抗体領域両方の同じアミノ酸によって占有される位置の数を、２つの領域の整合した位置の総数で割って、１００を掛けてパーセンテージに変換して得られる。
【０４５２】
モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、抗体の単一分子種であり、それゆえ、動物（げっ歯類、ウサギ、またはヤギ等）に抗原を注入し、動物から血清を抽出することによって産生されたポリクローナル抗体を包含しない。ヒト化抗体は、遺伝的に操作された（モノクローナル）抗体であり、この抗体において、「ドナー抗体」（例えばマウス、ラット、ハムスター、または他の同様の種からの抗体）由来のＣＤＲが、ヒト抗体（「アクセプター抗体」）上に移植されている。ヒト化抗体はまた、マウス抗体由来の完全とは言えないＣＤＲで作製され得る（例えば、Ｐａｓｃａｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：３０７６，２００２を参照）。最も一般的には、ドナー抗体由来の、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７，１９８７によって定義される、最初の重鎖の超可変ループＨ１も、ヒト化抗体に移入される。それゆえに、ヒト化抗体は、ドナー抗体由来のＣＤＲと、ヒト抗体由来の可変領域フレームワークおよび定常領域とを有する抗体である。軽鎖および重鎖のアクセプターフレームワークは、同じまたは異なるヒト抗体からのものでよく、それぞれ、２つ以上のヒト抗体フレームワークの複合体でもよい；または一組のヒトフレームワークのコンセンサス配列（例えばＫａｂａｔらによって定義される、ヒト抗体のサブグループ）、即ち、その組においてそれぞれの位置に最も一般的に存在しているアミノ酸を有する配列でよい。さらに、高い結合親和性を保持するために、２つの付加的構造要素のうちの少なくとも１つを用いることができる。Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５．５３０，１０１号および第５，５８５，０８９号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４５３】
第１の構造要素において、ヒト化抗体の重鎖可変領域のフレームワークは、多くの既知のヒト抗体からのアクセプター抗体を適切に選択することによって、ドナー抗体の重鎖可変領域のフレームワークを有する高い配列同一性（少なくとも６５％）を有するように選択される。第２の構造要素において、ヒト化抗体の構築の際に、ヒトアクセプター抗体のフレームワークの中（ＣＤＲの外側）において選択されたアミノ酸は、所定の規則に従って、ドナー抗体由来の対応するアミノ酸で置換される。具体的には、フレームワークの中で置換されるアミノ酸は、ＣＤＲと相互作用するこれらの能力に基づいて選択される。例えば、置換されるアミノ酸は、ドナー抗体配列中のＣＤＲに隣接可能であるか、３次元空間において測定される、ヒト化抗体中のＣＤＲにおける４〜６オングストローム以内に隣接可能である。
【０４５４】
一方、ヒト化ｍＡｂが非ヒトドナーｍＡｂで始まらなくてはならないため、ヒト化ｍＡｂは、可変領域をコードする核酸をヒトから単離し、それらを、ファージディスプレー法を用いて選択することによって（例えば、Ｄｏｗｅｒらの国際公開第９１／１７２７１号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらの国際公開第９２／００１０４７号、Ｗｉｎｔｅｒの国際公開第９２／２０７９１号、およびＷｉｎｔｅｒ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２３．９２，１９９８を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、またはトランスジェニックマウスを使用することによって（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９３／１２２２７号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉの国際公開第９１／１０７４１号、およびＢｕｒｇｅｓｓらの国際公開第２００５／０２７１０７号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）作製されるヒトｍＡｂを実質的に包含しない。
【０４５５】
ｍＡｂのエピトープは、ｍＡｂが結合する抗原の領域である。一方が抗原へ結合することをそれぞれが、競合的に阻害する（即ち、遮断する）場合、２つの抗体は、同じまたは重複するエピトープに結合する。即ち、一方の抗体が、１×、５×、１０×、２０×、または１００×過剰である場合、他方の結合を、競合結合アッセイにおいて測定されるように、少なくとも５０％、しかし好ましくは７５％、９０％、またはさらに９９％阻害する（例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：１４９５，１９９０を参照）。あるいは、一方の抗体の結合を低減または排除する、抗原中における実質的に全てのアミノ酸変異が、他方の結合を低減または排除する場合は、２つの抗体は、同じエピトープを有する。一方の抗体の結合を低減または排除する幾つかのアミノ酸変異が他方の結合を低減または排除する場合は、２つの抗体は重複するエピトープを有する。
【０４５６】
一実施形態において、ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル経路を阻害する抗体は、ＨＧＦと結合する。一変形例において、抗体は、好ましくは、ヒトＨＧＦ（ＲｅｆＳｅｑ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ＿０００６０１、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に結合する。
【０４５７】
ＨＧＦ（即ち、抗ＨＧＦ  ｍＡｂ）と結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、結合することがＨＧＦの１つ以上の生物学的活性を部分的にまたは完全に阻害する場合（即ち、ｍＡｂが単一の薬剤として使用されるとき）、ＨＧＦを中和する、または中性であると言える。中和抗体が阻害し得るＨＧＦの生物学的活性の中でもとりわけ、ＨＧＦのｃＭｅｔレセプターに結合する能力、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞等のある種の細胞株の分散を引き起こすＨＧＦの能力；肝細胞、４ＭＢｒ−５サル上皮細胞、および種々のヒト腫瘍細胞等のある種の細胞の増殖を刺激する（即ち、細胞分裂）ＨＧＦの能力；または例えば、ニワトリ胚絨毛尿膜（ＣＡＭ）に適用されるときの、ヒト血管内皮細胞（ＨＷＥＣ）増殖もしくは管形成の刺激または血管の誘導による刺激により測定された場合の、血管新生を刺激するＨＧＦの能力、である。本発明の抗体は、好ましくは、ヒトＨＧＦ、即ち、受入番号ＮＭ＿０００６０１を有するＲｅｆＳｅｑ配列によってコードされるタンパク質（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に結合する。
【０４５８】
例えば、０．０１、０．１、０．５、１、２、５、１０、２０、または５０ｇ／ｍＬの濃度における本発明の中和ｍＡｂは、ＨＧＦの生物学的機能（例えば、増殖または分散の刺激）を、米国特許第２００４／０２０８８７６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される方法、または当該技術分野において公知の方法によってアッセイされる場合に、少なくとも約５０％であるが、好ましくは７５％、より好ましくは９０％もしくは９５％もしくは９９％までも、そして最も好ましくは約１００％（本質的には完全に）阻害する。阻害は、活性のレベルがＨＧＦを欠く陰性対照に対して誤差の範囲内である場合、完全であると見なされる。一般的に、阻害の範囲は、使用されるＨＧＦの量が、生物学的活性を完全に刺激するのにちょうど十分である、または０．０５、０．１、０．５、１、３、または１０ｇ／ｍＬであるときに、測定される。
【０４５９】
好ましくは、抗体対ＨＧＦのモル比が、０．５×、１×、２×、３×、５×、または１０×であるとき、少なくとも５０％、７５％、９０％、または９５％、または本質的に完全な阻害が達成する。好ましくは、ｍＡｂは、単一の薬剤として使用されるとき、中和する、即ち、生物学的活性を阻害するが、場合により、阻害を得るために２つのｍＡｂが、ともに必要とされる。より好ましくは、ｍＡｂが、上に列挙した生物学的活性の１つだけではなく、幾つかを中和し、本明細書中では、単一の薬剤として使用される抗ＨＧＦ  ｍＡｂが、ＨＧＦの全ての生物学的活性を中和することを「完全に中和する」と称され、そのようなｍＡｂが最も好ましい。本発明のＭＡｂは、ＨＧＦに特異的である、つまり、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）等のＨＧＦに関連するタンパク質には結合しない、またははるかに低い程度（例えば、Ｋａの少なくとも１０倍未満）にしか結合しないことが好ましい。好ましい抗体は、ＨＧＦに対してアゴニスト活性を欠く。つまり、抗体は、ＨＧＦを有する細胞を直接刺激することなく、ＨＧＦとｃＭｅｔとの相互作用を妨害する。本発明のＭＡｂは、一般的には、ＨＧＦに対して少なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性（Ｋａ）を有し、好ましくは、１０８Ｍ−１以上、最も好ましくは、１０９Ｍ−１以上、またはさらに１０１０Ｍ−１以上の結合親和性を有する。
【０４６０】
本発明のＭＡｂとしては、それらの天然の四量体形態（２本の軽鎖および２本の重鎖）の抗ＨＧＦ抗体が含まれ、公知のアイソタイプＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥおよびそれらのサブタイプ、即ち、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにマウスＩｇＧｌ、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３のいずれかとすることができる。本発明のｍＡｂはまた、Ｆｖ、Ｆａｂ、およびＦ（ａｂ’）２等の抗体のフラグメント；二価性ハイブリッド抗体（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｈｎｍｕｎｏｌ．１７：１０５，１９８７）、単鎖抗体（Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９，１９８８、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３，１９８８）、および変化した定常領域を有する抗体（例えば、米国特許第５，６２４，８２１号）を含むことが意味される。ｍＡｂは、動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、またはニワトリ）由来のものであっても、遺伝子的に操作されたものであってもよい。げっ歯類ｍＡｂは、当該技術分野で公知の標準的方法によって作製され、本方法には、例えば、米国特許第２００４／０２０８８７６号（参照により組み込まれる）に記載される、適切なアジュバントに加えたＨＧＦで腹腔内、静脈注射、または足蹠に多数回免疫し、その後脾臓またはリンパ節細胞を抽出し、適切な不死化細胞株と融合させ、その後ＨＧＦに結合する抗体を産生するハイブリドーマを選択する等の方法が含まれる。上に言及した技術分野で公知の方法によって作製されたキメラおよびヒト化ｍＡｂは、本発明の好ましい実施形態である。例えば、ファージディスプレー法またはトランスジェニックマウスによって作製されたヒト抗体もまた、好ましい（例えば、Ｄｏｗｅｒら、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｗｉｎｔｅｒ、Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉの上記参照）。より一般的には、本明細書で定義される、ヒト様、低減された免疫原性、および遺伝子的に操作された抗体は全て、好ましい。
【０４６１】
中和する抗ＨＧＦ  ｍＡｂのＬ１Ｈ４、Ｌ２Ｃ７、およびＬ２Ｇ７  ｍＡｂは、本発明の例であるが、Ｌ２Ｇ７が好ましい例である。これらのｍＡｂのうちのいずれか、例えば、Ｌ２Ｇ７と同じまたは重複するエピトープを有する中和ｍＡｂは、他の例を提供する。Ｌ２Ｇ７のキメラまたはヒト化形態は、特に好ましい実施形態である。本明細書に記載される少なくとも１つ、および好ましくは全てのインビトロまたはインビボアッセイにおいて、ＨＧＦへの結合についてＬ２Ｇ７と競合し、ＨＧＦを中和するｍＡｂ（キメラ、ヒト化、およびヒト抗体等）もまた、好ましい。アミノ酸配列において（少なくともＣＤＲにおいて）、Ｌ２Ｇ７に９０％、９５％、９９％、または１００％同一（Ｋａｂａｔの慣習に従う抗体配列の整合によって決定される）であるＭＡｂが、本発明に含まれる。好ましくは、そのような抗体は、少数の機能的に重要でないアミノ酸置換（例えば、保存的置換）、欠失、または挿入により、Ｌ２Ｇ７とは異なる。好ましくは、そのような抗体は、Ｌ２Ｇ７の機能的性質を維持する、即ち、そのような抗体は、本明細書に記載される少なくとも１つ、および好ましくは全てのインビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて、ＨＧＦを中和する。アミノ酸置換を保存的または非保存的として分類する目的のために、アミノ酸は、以下のようにグループ化され得る：グループＩ（疎水性側鎖）：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；グループＩＩ（中性親水性側鎖）：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；グループＩＩＩ（酸性側鎖）：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；グループＩＶ（塩基性側鎖）：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；グループＶ（鎖配向に影響する残基）：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；およびグループＶＩ（芳香族側鎖）：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。保存的置換は、同一のクラス内のアミノ酸間の置換を包含する。非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーと、別のメンバーとを交換することからなる。
【０４６２】
本発明において有用なヒト化ｍＡｂには、マウスＬ２Ｇ７  ｍＡｂのヒト化形態が含まれる。マウスＬ２Ｇ７  ｍＡｂの成熟重鎖および軽鎖可変領域の配列を、それぞれ、図１Ａおよび１Ｂに示す。したがって、Ｌ２Ｇ７  ｍＡｂのヒト化形態は、これらの配列からのＣＤＲアミノ酸のほとんどまたは全てをヒト可変領域フレームワーク（単一、複合、またはコンセンサス配列ヒトフレームワーク等）内に包含する。例えば、あるヒト化抗体は、Ｌ２Ｇ７重鎖からの３つの無傷ＣＤＲおよび軽鎖からの３つの無傷ＣＤＲを含む。他のヒト化抗体は、Ｌ２Ｇ７重鎖からの少なくとも１つの無傷ＣＤＲおよびＬ２Ｇ７軽鎖からの少なくとも１つの無傷ＣＤＲを含む。あるヒト化抗体は、幾つかの残基がＬ２Ｇ７の対応するＣＤＲからのものであり、他の残基がヒト抗体のＣＤＲからのもの、好ましくはＣＤＲを含有する可変領域フレームワークを供給する同じヒト抗体からのものである、少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【０４６３】
本発明において有用なあるヒト化抗体において、Ｈ２９、Ｈ３０、Ｈ４８、Ｈ６６、Ｈ６７、Ｈ７１、Ｈ９４、Ｌ３、およびＬ６０の群から選択される少なくとも１、３、５、または全ての位置は、マウスＬ２Ｇ７抗体におけるＫａｂａｔ付番による対応する位置に存在するアミノ酸によって占められる。米国特許第２００８／００１９９７４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるＨｕＬ２Ｇ７の形成に使用されるヒトアクセプター可変領域フレームワークにおいて、これらの位置の全ては、マウスＬ２Ｇ７抗体における対応する位置に存在するアミノ酸とは異なるヒト残基によって占められる。したがって、この群から選択される全てまたはほとんどの位置を置換することが好ましい。他のヒト可変領域フレームワークが使用される場合、これらの位置の幾つかは、ヒト可変領域フレームワークおよびマウスＬ２Ｇ７抗体において同一であるアミノ酸によって占められることも可能である。したがって、置換は、そのような位置では行われないが、Ｑｕｅｅｎの米国特許第５，５３０，１０１号および米国特許第５，５８５，０８９号の法則に従って、ヒト可変領域フレームワークとマウスＬ２Ｇ７抗体との間で異なる他の位置で行うことができる。ヒト可変領域フレームワークの選択に関係なく、上記の群に特定されたもの以外に、他のアミノ酸の置換も以下に論じられるように可能である。
【０４６４】
しかしながら、ヒト化抗体の重鎖可変領域フレームワークも軽鎖可変領域フレームワークも、ヒトアクセプター可変領域フレームワーク（ヒトコンセンサス可変領域フレームワークおよび複合ヒト可変領域フレームワーク等）に存在しない残基をもたらす１０または１２より多い置換を含まないのが一般的である。
【０４６５】
本発明において有用なヒト化抗体に存在する定常領域はいずれも、天然ヒト定常領域と比較して１０以下、好ましくは２以下の置換基を有するヒトまたは本質的にそのような定常領域である。幾つかの置換は、抗体の半減期および／またはＦｃγＲｎに対するその親和性の増大に有益である。他の置換、一般には保存的置換は、以下に論じられるように事実上影響を与えない。
【０４６６】
Ｌ２Ｇ７の典型的ヒト化形態は、それぞれ、図１Ａおよび１Ｂに示される配列を有する成熟重鎖および軽鎖可変領域を含む。ヒト化Ｌ２Ｇ７の他の好ましい形態は、これらの配列と少なくとも９０％、９５％、９８％、または９９％同一である配列を有する成熟重鎖および軽鎖可変領域を含み（Ｋａｂａｔ付番によって整合される場合、上記参照）、ならびに／または少数の（一般的には５または１０個以下のアミノ酸を含む）機能的に重要でない置換、欠失、および／または挿入によってそれらとは異なる。例えば、重鎖の最初のアミノ酸は、ＧｌｕまたはＧｌｎのどちらでもよい。置換は、一般には保存的である。図１Ａおよび１Ｂならびに米国特許第２００８／００１９９７４号（参照により組み込まれる）に記載されるＨｕＬ２Ｇ７の可変領域に関する置換は、ＣＤＲとのこれらの位置の相互作用によりマウスＬ２Ｇ７からのアミノ酸が含まれたＨ２９、Ｈ３０、Ｈ４８、Ｈ６６、Ｈ６７、Ｈ７１、Ｈ９４、Ｌ３、およびＬ６０の位置では避けるのが好ましい。置換は、可変領域フレームワークの位置に生じるのが好ましいが、ＣＤＲ領域に生じさせることもできる。ＣＤＲ領域が置換される場合、ヒト抗体、好ましくはアクセプター可変領域フレームワークを供給する同じヒト抗体の対応する位置（Ｋａｂａｔ付番）からのアミノ酸でマウスアミノ酸を置換するのが好ましい。
【０４６７】
通常、ヒト化Ｌ２Ｇ７  ｍＡｂは、カッパ軽鎖を有するＩｇＧ１、ｌｇＧ２、ｌｇＧ３、またはｌｇＧ４アイソタイプである。完全ヒトガンマ−１およびカッパ定常領域とそれぞれ組み合わされる図１Ａおよび１Ｂの可変領域を有するＩｇＧ１  ｍＡｂは、ＨｕＬ２Ｇ７と表される。ＨｕＬ２Ｇ７の完全重鎖および軽鎖を、それぞれ、図２Ａおよび２Ｂに示す。１番によって示される位置で始まるこれらの配列の成熟部分だけが、実際にＨｕＬ２Ｇ７を構成する。それより前に示されているシグナルペプチドは、抗体の分泌前または分泌中に切断されるからである。
【０４６８】
ＨｕＬ２Ｇ７に対して同様な結合特性を保持するＨｕＬ２Ｇ７の変異体は、突然変異の後、上記のファージディスプレー法を用いた質量選択によって得ることができる。変異体は、初めに、ＨＧＦに対する特異的結合に対して選択され、任意に、ＨｕＬ２Ｇ７またはマウスＬ２Ｇ７と競合させて選択される。次いで、典型的抗体と同じかまたは同様な結合特性を有する変異体は、機能的試験を行うことができる。
【０４６９】
好ましいヒト化Ｌ２Ｇ７  ｍＡｂは、上に定義されるように、ＨＧＦを中和、または完全に中和する。好ましくは、測定されたＨＧＦの幾つかの、ほとんど、または全ての生物学的性質（例えば、Ｍｅｔへの結合、Ｍｖ１ＬｕまたはＨＵＶＥＣ細胞の増殖促進）に関して、ヒト化ｍＡｂの中和活性は、Ｌ２Ｇ７そのものの中和活性の３倍以内、より好ましくは、２倍または１．５倍以内、区別不可能（即ち、実験的誤差範囲内）であることが最も好ましい。即ち、生物学的性質の阻害の同じ程度を得る（例えば、ＩＣ５０によって測定）ためには、Ｌ２Ｇ７と比較して、せいぜい３倍、２倍、１．５倍、または同量のヒト化ｍＡｂが必要である。ヒト化ｍＡｂのＨＧＦに対する親和性も、Ｌ２Ｇ７の親和性の３倍以内、２倍以内、または本質的に区別不可能であることが好ましい。同様に、異種移植マウスモデル（例えば、Ｕ８７等のヒトグリオーマ細胞株を用いる）において、ヒト化ｍＡｂは、マウスＬ２Ｇ７ｍＡｂの３倍以内、２倍以内、またはマウスＬ２Ｇ７ｍＡｂと本質的に区別不可能である腫瘍増殖を阻害するのが好ましい。実際、好ましいことに、ヒト化ｍＡｂをわずか４０、２０、または１０μｇの用量で週２回投与するだけで、Ｕ８７腫瘍異種移植片の増殖を完全に阻害する。
【０４７０】
本発明の天然ｍＡｂは、それらのハイブリドーマから産生され得る。遺伝子的に操作されたｍＡｂ、例えば、キメラまたはヒト化ｍＡｂは、種々の当該技術分野で公知の方法によって発現され得る。例えば、軽鎖および重鎖可変領域をコードする遺伝子は、重複オリゴヌクレオチドから合成されても、必要な調節領域、例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリＡ部位等を提供する発現ベクター（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）に、利用可能な定常領域と一緒に挿入されてもよい。ＣＭＶプロモーター−エンハンサーの使用が好ましい。次いで、発現ベクターは、リポフェクションまたはエレクトロポレーション等の種々の公知の方法を使用して、ＣＨＯ等の種々の哺乳動物細胞株またはＳｐ２／０およびＮＳ０等の非産生メラノーマ、ならびに適切な抗生物質選択によって選択される抗体を発現する細胞にトランスフェクトされてもよい。例えば、米国特許第５，５３０，１０１号を参照のこと。市販のバイオリアクター中で細胞を増殖させることによって、より多量の抗体が産生され得る。
【０４７１】
一旦発現されると、本発明のｍＡｂまたは他の抗体は、精密濾過、限外濾過、プロテインＡもしくはプロテインＧ親和性クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、アニオン交換クロマトグラフィ、カチオン交換クロマトグラフィ、および／または有機染色等に基づく他の形態の親和性クロマトグラフィ等の当該技術分野の標準手順に従って、精製され得る。薬学的な用途のためには、少なくとも約９０または９５％の均一性の実質的に純粋な抗体が好ましく、９８％または９９％またはそれ以上の均一性が最も好ましい。
【０４７２】
特に、抗体は、
ＯＡ−５ｄ５、
ＡＭＧ１０２（Ａｍｇｅｎ）、
ＡＶ２９９（ＳＣＨ９００７０６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、
国際公開第２００５／１０７８００号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＬ２Ｇ７および他の抗体、
国際公開第２００７／１１５０４９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるヒト化Ｌ２Ｇ７（ＨｕＬ２Ｇ７）および他の抗体、
国際公開第２００５／０１７１０７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、
国際公開第２００７／１４３０９０号および／または国際公開第２００７／１４３０９８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、
国際公開第２００１／０３４６５０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、
米国特許第２００５／０１１８６４３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、
国際公開第２００５／０１７１０７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、
米国特許第２００７／００９２５２０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、
米国特許第７，４９４，６５０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、ならびに
米国特許第７，２２０，４１０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、からなる群から選択することができる。
【０４７３】
別の実施形態において、ＨＧＦ／ＳＦ−ＭＥＴシグナル経路を阻害する抗体は、ｃＭＥＴと結合する。特に、そのような抗体は、
ＬＡ４８０、
国際公開第２００５／００７１９３号、米国特許第５，６４６，０３６号、米国特許第５，６８６，２９２号、米国特許第６，２０７，１５２号、米国特許第６，２１４，３４４号、米国特許第６，０９９，８４１、および／または国際公開第１９９２／０２０７９２号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、ならびに
国際公開第２００９／００７４２７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される抗体、からなる群から選択することができる。
【０４７４】
（１つ以上のさらなる治療剤）
多岐にわたる治療剤が、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。ｃＭＥＴ阻害剤、本発明で用いるのに有用な抗体、および１つ以上の任意の他の治療剤を含む併用療法は、例えば、１）本発明の方法および／または１つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、２）本発明の方法および／または１つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに／あるいは３）ｃＭＥＴ阻害剤、および／または本発明で用いるのに有用な抗体、および／または１つ以上の任意の他の治療剤の有効な用量を軽減するために、使用され得る。例えば、そのような治療剤は、ｃＭＥＴ阻害剤および／または本発明で用いるのに有用な抗体と、相加または相乗的に混合され、望ましくない良性症状または腫瘍増殖を生じる不適切な細胞増殖等の望ましくない細胞増殖を阻害し得る。
【０４７５】
本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗増殖剤、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７６】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルキルアルカンスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物は、イオン化し、正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して、細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。本発明の阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０４７７】
抗生剤は、天然産物の改変物として抗生剤と同様の様式において産生された一群の薬物である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素に標的を定めることで細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性ＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、それはＤＮＡストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは、鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いで、それはＤＮＡ中の塩基に結合して、ストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。本発明の阻害剤および抗生剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０４７８】
抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞構成物の連続的合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。幾つかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成を妨げ、および／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することで、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０４７９】
ホルモン剤は、それらの標的臓器の増殖、または発達を調節する一群の薬物である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン等の性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。そのようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロン、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロール、およびミフェプリストーンである。本発明の阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０４８０】
植物由来薬剤は、植物に由来するか、あるいは薬剤の分子構造に基づいて改変される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えばパクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡストランド切断をもたらすことにより、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。本発明の阻害剤および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。
【０４８１】
生物剤は、単独で、または化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌／腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、腫瘍発生シグナルに対する患者の免疫応答を増強し、この化学療法剤に関連する潜在的な副作用を軽減し得る。
【０４８２】
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン等の幾つかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマに罹患する患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞で媒介される免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞が媒介する免疫応答の結果であると考えられている。本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得るインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８３】
インターフェロンは、重複する活性のある２３を超える関連サブタイプを含み、全てのＩＦＮサブタイプは、本発明の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感応性であると考えられる。
【０４８４】
本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得る他のサイトカインには、造血および免疫機能における著しい効果を発揮するこれらのサイトカインが含まれる。そのようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインを本発明の阻害剤と組み合わせて用いて、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させてもよい。
【０４８５】
また、サイトカイン以外の他の免疫調節剤を本発明の阻害剤と組み合わせて用いて、異常細胞増殖を阻害してもよい。そのような免疫調節剤の例としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８６】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異性抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌等の一部の乳癌において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対するものである。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患および不良な予後に関連している。ヘルセプチン（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌に罹患する患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。本発明の阻害剤およびヘルセプチン（登録商標）を含む併用療法は、癌、特に、転移性癌における治療上の相乗効果を有し得る。
【０４８７】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例として、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対するものであるリツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）があり、それは、正常および悪性ＣＤ２０＋プレＢおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。リツキサン（登録商標）は、再発または難治性低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に罹患する患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。本発明の阻害剤およびリツキサン（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態もしくは種類における治療上の相乗効果を有し得る。
【０４８８】
腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８９】
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に加わっている。ＮＦ−１は、Ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードしている。ＮＦ−１は、神経線維腫および神経系の褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関与している。ＮＦ−２は、髄膜腫、シュワン腫、および神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードしている。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌、および乳癌に関与している。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導できるｐ５３タンパク質をコードしている。ｐ５３の突然変異および／または不活性化は、広範な癌において見られる。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与している。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与しており、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与している。腫瘍サプレッサー遺伝子は、腫瘍細胞に転移することができ、そこで、その腫瘍抑制機能を発揮する。本発明の阻害剤および腫瘍サプレッサーを含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者における治療上の相乗効果を有し得る。
【０４９０】
癌ワクチンとは、腫瘍に対する身体の特定の免疫応答を誘発する薬剤の群である。研究および開発および臨床試験中の多くの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、または減少している構造物（即ち、タンパク質、酵素、または炭水化物）である。腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、ＴＡＡは、それらの破壊を認識し、引き起こすための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌ならびに例えば乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌等の他の腺癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９１】
アジュバントを使用して、ＴＡＡに対する免疫応答を増大させ得る。アジュバントの例としては、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ならびに化学療法作用薬ｃｙｔｏｘａｎが挙げられるが、これらに限定されず、これは、低用量で所与される場合、腫瘍に誘発されるサプレッションを軽減すると考えられている。
【０４９２】
別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤と組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤は、国際公開第２００９／１２６８４０号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＨｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤からなる群から選択される。
【０４９３】
別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ＥＧＦ阻害剤と組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、ＥＧＦ阻害剤は、国際公開第２００９／１２６８３４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＥＧＦ阻害剤からなる群から選択される。
【０４９４】
また別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ＰＴＥＮアゴニストと組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、ＰＴＥＮアゴニストは、国際公開第２００９／１２６８４２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＰＴＥＮアゴニストからなる群から選択される。
【０４９５】
また別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ヌクレオシド類似体、ＰＤＧＦＲアンタゴニスト、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、ｃ−ＫＩＴアンタゴニスト、またはＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用される。
【０４９６】
さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、国際公開第０８／０７９８１４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるＭＥＫ阻害剤からなる群から選択される。別の特定の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、式
【０４９７】
【化１０１】
2013532627.tif 000102
【０４９８】
を有する。
【０４９９】
さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ＳＹＫ阻害剤と組み合わせて使用される。さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用される。さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される。別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なｃＭｅｔ阻害剤および抗体は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０５００】
（薬学的組成物）
ｃＭＥＴ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤は、賦形剤の比率および種類が、組成物を含む治療剤の性質、選択された投与経路、および標準的な薬務によって決定される、薬学的に許容される賦形剤と一緒に、ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、およびさらなる医薬品のうちの１つ以上を含む１つ以上の薬学的組成物の一部として任意に配合される。
【０５０１】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬学的組成物を調製するために一般的に使用されるものを指し、使用される量で薬学的に純粋かつ無毒性であるべきである。それらは、概して、その活性成分のためにビヒクルまたは媒体として機能し得る、固体、半固体、または液体の材料である。薬学的に許容される賦形剤の幾つかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香料、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定剤、保存剤、溶媒、懸濁剤、緩衝液、乳化剤、染料、推進剤、コーティング剤等が含まれる。
【０５０２】
（投与）
ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤は、同時におよび／または順次投与され得る。例えば、ｃＭｅｔ阻害剤は、単独で、あるいは１つ以上のさらなる治療剤と一緒に、抗体の投与前、投与中、または投与後、投与され得る。
【０５０３】
さらに、ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および１つ以上のさらなる治療剤における投薬計画は、別々に選択され得る。例えば、ｃＭｅｔ阻害剤は、単独で、あるいは１つ以上のさらなる治療剤と一緒に、毎日投与され得、一方、抗体は、週１回投与され得る。ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤の投与は、同延的（ｃｏｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）に投与してもよい、即ち、重複する期間中に生じるものであり得る。
【０５０４】
そのような治療を必要とする患者の治療効果を与える際に、ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤の投与は、活性成分が体内に吸収され利用される、多種多様な経路のいずれかを用いて達成され得る。例えば、ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤は、経口および非経口投与、より具体的には、吸入経由、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内、局所、舌下、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、腹腔内、静脈内、関節内、経皮、脂肪内、くも膜下腔内、および例えばカテーテルまたはステントによる局所送達経由によって、投与され得る。例えば、ｃＭｅｔ阻害剤は、単独で、あるいは１つ以上のさらなる治療剤と一緒に、経口投与され得、一方、抗体は、静脈内投与され得る。
【０５０５】
当業者は、選択された活性成分の特定の特徴、治療されるべき障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連の状況に応じて、適切な投与形態および投与経路を容易に選択することができる。ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物は、例えば、液剤（経口または非経口投与に適している溶液および懸濁液等）、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙、トローチ剤、ウエハース、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアゾール剤、吸入薬、坐薬、および再構成された凍結乾燥粉末の形態で、患者に投与され得る。
【０５０６】
ｍＡｂを含む薬学的組成物は、任意の適した経路、特に、静脈内注入もしくはボーラス注射、筋肉内または皮下注射によって、患者に投与され得る。静脈内注入は、わずか１５分間、より頻繁には３０分間、または１時間、２時間、もしくは３時間でさえ、与えられ得る。ｍＡｂはまた、疾患（例えば、腫瘍）の部位に直接的に注射されてもよいし、リポソーム等の運搬因子内に被膜化されてもよい。与えられる用量は、治療される状態を軽減するのに十分（「治療有効量」）であり、体重１ｋｇ当たり０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、例えば１、２、３、または４ｍｇ／ｋｇであることが多いが、１０ｍｇ／ｋｇもの量であっても、１５もしくは２０ｍｇ／ｋｇでさえあってもよい。例えば、５０、１００、２００、５００、または１０００ｍｇ等の一定の単位用量がまた与えられてもよいし、用量は、例えば、１００ｍｇ／ｍ２等の患者の表面積に基づいて投与されてもよい。通常、１〜８（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）用量の間が、癌を治療するために投与されるが、１０用量、２０用量、またはそれより多い用量が投与されてもよい。ｍＡｂは、例えば、１週間、２週間、４週間、８週間、３〜６ヶ月またはそれより長いｍＡｂの半減期に依存して、毎日、週２回、毎週、隔週、毎月、または何らかの他の間隔で投与され得る。長期投与等の、反復過程の治療もまた、可能である。
【０５０７】
ｃＭｅｔ阻害剤および／または１つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物は、単位投与形態に配合されることが好ましく、それぞれの投与量は、一般には、ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤のそれぞれを、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する。「単位投与形態」という用語は、単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所定量の活性成分を含有し、所望の治療効果を生じるように投与計画を通して、１つ以上が使用される。
【０５０８】
ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物は、制約分野において公知の様式で調製され得る。ｃＭｅｔ阻害剤、抗体、および／または１つ以上のさらなる治療剤の量は、その特定の形態に依存して異なってもよく、簡便に、１重量％〜約７０重量％の単位投与形態であってもよい。  
【実施例】
【０５０９】
（選択されたｃＭＥＴ阻害剤の調製）
様々な方法は、本発明において有用な選択されたｃＭＥＴ阻害剤を合成するために使用することができる。これらの化合物を合成するための代表的な方法は、実施例中で提供される。しかしながら、これらの化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。
【０５１０】
本発明において有用なあるｃＭＥＴ阻害剤は、化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。化合物の合成は、異なった立体異性体（即ち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の産生をもたらし得ることが認識される。特に立体化学が特定されていない限り、ある化合物を言及することにより、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０５１１】
異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィによって、または溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０５１２】
また、本発明において有用なｃＭＥＴ阻害剤は、遊離塩基の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸とを反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として調製することも可能である。あるいは、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。あるいは、本化合物の塩の形態は、出発物質または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０５１３】
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０５１４】
化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０５１５】
酸化されていない形態にある化合物は、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化、三臭化リン等）を用いて処理することにより、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０５１６】
本化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５）。例えば、適切なプロドラッグは、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。
【０５１７】
本化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の構築およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０５１８】
本発明において有用なｃＭＥＴ阻害剤は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０５１９】
また、本発明において有用なｃＭＥＴ阻害剤は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、かつこれらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用し得る技術についてのより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０５２０】
本明細書で用いられる、これらの工程、スキーム、および実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字の略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは特に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、さらなる精製なく用いた。
【０５２１】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対するあらゆる言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に指示のない限り、全ての温度を、℃（摂氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施される。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０５２３】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）システムで得た。薄層クロマトグラフィは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【０５２４】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等の商業的な供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９等の標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
【０５２５】
本出願を通じて引用される全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５２６】
（選択されたｃＭＥＴ阻害剤の合成スキーム）
本発明において有用なｃＭＥＴ阻害剤は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、種々の異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。
【０５２７】
後述の反応において、最終生成物において所望される場合、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、その反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な慣例に従って、従来の保護基を使用することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。
【０５２８】
（スキームＡ）
【０５２９】
【化１０２】
2013532627.tif 000103
【０５３０】
化合物Ａ２は、米国特許第６，３５８、９７１号に説明したものと類似の方法に従って、３つのステップにおいて、化合物Ａ１から出発し、調製することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。エステルの還元は、ＴＨＦまたはジオキサン中のＬＡＨまたはＮａＢＨ４等の還元剤の存在下、０〜８０℃で、１〜８時間で達成され、アルコール（Ａ３）を得ることができる。トリフェニルホスフィン、およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ等のアゾジカルボキシレートの存在下、０〜８０℃で、１〜２４時間、Ａ３およびＡ４の標準的なミツノブカップリングを用いて、化合物Ａ５およびＡ６を得ることができる。化合物Ａ５およびＡ６は、例えば、分取ＬＣＭＳ等の、当該技術分野において既知の種々の技術のいずれかを用いて分離することができる。
【０５３１】
（スキームＢ）
【０５３２】
【化１０３】
2013532627.tif 000104
【０５３３】
化合物Ｂ１を、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で、ＤＭＥ中の化合物Ｂ２（例えば、フェニルイソチオシアネートまたはｐ−ニトロフェニルイソチオシアネート）で処理し、チオール（Ｂ３）を得る。１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および４，５−ビス（フェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを用いたＤＭＥ中の化合物Ｂ３およびＢ４のパラジウム媒介カップリングを用いて、化合物Ｂ５を得ることができる。
【０５３４】
（スキームＣ）
【０５３５】
【化１０４】
2013532627.tif 000105
【０５３６】
アニリン（Ｃ１）を、ＨＩ中で、１００℃で１８時間加熱し、化合物Ｃ２を得る。アニリン（Ｃ２）を、極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中のアセトアミド（Ｃ３）およびリン酸水素ナトリウム等の塩基で処理し、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で加熱し、環化生成物Ｃ４を得る。ＤＭＥ中、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および４，５−ビス（フェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを用いて、Ｃ４およびＣ５のパラジウム媒介カップリングが達成され、化合物Ｃ６を得ることができる。Ｃ６からのＲｃ基の除去は、ＴＨＦもしくはジオキサン等の溶媒、またはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、もしくはｉＰｒＯＨ等のアルコール中で、ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸の存在下、０〜１００℃で１〜２４時間で達成され、化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ｃ７を、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン）の存在下、０〜８０℃で１〜２４時間、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＣＨＣｌ３）中にて適切なアシルクロリドで処理し、化合物Ｃ９を得る。
【０５３７】
（スキームＤ）
【０５３８】
【化１０５】
2013532627.tif 000106
【０５３９】
ＣＣｌ４中の過酸化物、ＡＩＢＮ、または２００〜４００ｗの光の存在下、還流で、化合物Ｄ１は、ＮＢＳ等の標準条件下で臭素化される（例えば、１〜８時間）。０〜８０℃で１〜２４時間のアルコール溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはｉ−ＰｒＯＨ）中のアンモニアによる臭化物（Ｄ２）との置換により、化合物Ｄ３を得る。化合物Ｄ３およびＤ４の置換反応は、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＥｔＯＨ）中で、０〜８０℃で１〜２４時間で達成され、アリールニトロＤ５を得る。アリールニトロ（Ｄ５）の還元は、１０％Ｐｄ／Ｃ等のパラジウム触媒または酸性媒質中の金属（例えば、ＦｅまたはＺｎ）を用いて、標準条件下、達成される。得られるアニリンのその後のトリアゾールへの閉環は、ＮａＮＯ２水溶液の存在下で達成され、化合物Ｄ６を得る。１００〜１５０℃で１〜４日間、アンモニアで飽和された溶媒（例えば、密封容器中のＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ）中の化合物Ｄ６の処理により、アニリンＤ７を得る。アニリン（Ｄ７）を、極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中のアセトアミド（Ｄ８）およびリン酸水素ナトリウム等の塩基で処理し、１００〜１２０℃で１〜８時間、マイクロ波で加熱し、環化生成物Ｄ９を得る。酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）による化合物Ｄ９の処理により、化合物Ｄ１０を得る。
【０５４０】
（スキームＥ）
【０５４１】
【化１０６】
2013532627.tif 000107
【０５４２】
化合物Ｅ３ａおよびＥ３ｂは、−７８〜０℃で、ＴＨＦまたはジオキサン等の溶媒中のＮａＨ等の塩基で化合物Ｅ２を処理し、次いで、化合物Ｅ１で処理することにより、化合物Ｅ１およびＥ２から出発して調製することができる。
さらに使用する前に、化合物Ｅ３ａおよびＥ３ｂを任意に分離する。−２０〜７５℃で１〜８時間、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ等の塩基で、化合物Ｅ３ａおよび／またはＥ３ｂを処理することにより、それぞれ、リチウムまたはナトリウム塩として化合物Ｅ４ａおよび／またはＥ４ｂを得る。ＥＤＣまたはＤＣＣの存在下、１〜２４時間、化合物Ｅ５で化合物Ｅ４ａおよび／またはＥ４ｂを処理することにより、化合物Ｅ６ａおよび／またはＥ６ｂを得る。８０〜１６０℃で、ＰＯＣｌ３で化合物Ｅ６ａおよび／またはＥ６ｂを処理することにより、化合物Ｅ７ａおよび／またはＥ７ｂを得る。あるいは、化合物Ｅ７ａおよび／またはＥ７ｂは、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｅ６ａおよび／またはＥ６ｂを処理することにより調製することができる。化合物Ｅ８と化合物Ｅ７ａおよび／またはＥ７ｂとのカップリングは、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜１００℃で２〜２４時間、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中で達成される。化合物Ｅ９ａおよび／またはＥ９ｂからのジメトキシベンジル基の除去は、２５〜７５℃で２〜２４時間、ＴＦＡ等の酸で化合物Ｅ９ａおよび／またはＥ９ｂを処理することにより達成され、化合物Ｅ１０ａおよび／またはＥ１０ｂを得る。ＤＭＡ等の溶媒中のＮａ２ＨＰＯ４等の塩基の存在下、１２０℃で、化合物Ｅ１１で化合物Ｅ１０ａおよび／またはＥ１０ｂを処理することにより、化合物Ｅ１２ａおよび／またはＥ１２ｂを得る。ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で化合物Ｅ１２ａおよび／またはＥ１２ｂを処理することにより、化合物Ｅ１３ａおよび／またはＥ１３ｂを得る。ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ等の溶媒中のＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜７５℃で、酸ハロゲン化物で化合物Ｅ１３ａおよび／またはＥ１３ｂを処理することにより、化合物Ｅ１４ａおよび／またはＥ１４ｂを得る。
【０５４３】
（スキームＦ）
【０５４４】
【化１０７】
2013532627.tif 000108
【０５４５】
化合物Ｆ３ａおよびＦ３ｂは、−７８〜０℃で、ＴＨＦまたはジオキサン等の溶媒中のＮａＨ等の塩基で、化合物Ｆ１を処理し、次いで、化合物Ｆ２で処理することにより、化合物Ｆ１およびＦ２から出発して調製することができる。さらに使用する前に、化合物Ｆ３ａおよびＦ３ｂを任意に分離する。ＮａＨ等の塩基およびフッ化物イオン源で化合物Ｆ３ａおよび／またはＦ３ｂを処理することにより、化合物Ｆ４ａおよび／またはＦ４ｂを得る。その後、０〜７５℃で１〜８時間、ＴＨＦ、ＤＣＭ、またはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で化合物Ｆ４ａおよび／またはＦ４ｂを処理することにより、化合物Ｆ５ａおよび／またはＦ５ｂを得る。ＮａＨ等の塩基およびフッ化物イオン源で化合物Ｆ５ａおよび／またはＦ５ｂを処理することにより、化合物Ｆ６ａおよび／またはＦ６ｂを得る。ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ等の溶媒中のＴＥＡまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下、１〜２４時間、化合物Ｆ７で化合物Ｆ６ａおよび／またはＦ６ｂを処理することにより、化合物Ｆ８ａおよび／またはＦ８ｂを得る。８０〜１６０℃で、ＰＯＣｌ３で化合物Ｆ８ａおよび／またはＦ８ｂを処理することにより、化合物Ｆ９ａおよび／またはＦ９ｂを得る。あるいは、化合物Ｆ９ａおよび／またはＦ９ｂは、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｆ８ａおよび／またはＦ８ｂを処理することにより調製することができる。化合物Ｆ１０と化合物Ｆ９ａおよび／またはＦ９ｂとのカップリングは、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜１００℃で２〜２４時間、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中で達成される。化合物Ｆ１１ａおよび／またはＦ１１ｂからのジメトキシベンジル基の除去は、２５〜７５℃で２〜２４時間、ＴＦＡ等の酸で化合物Ｆ１１ａおよび／またはＦ１１ｂを処理することにより達成され、化合物Ｆ１２ａおよび／またはＦ１２ｂを得る。ＤＭＡ等の溶媒中のＮａ２ＨＰＯ４等の塩基の存在下、１２０℃で、化合物Ｆ１３で化合物Ｆ１２ａおよび／またはＦ１２ｂを処理することにより、化合物Ｆ１４ａおよび／またはＦ１４ｂを得る。ＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で化合物Ｆ１４ａおよび／またはＦ１４ｂを処理することにより、化合物Ｆ１５ａおよび／またはＦ１５ｂを得る。ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中のＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ等の共役塩基の存在下、２５〜７５℃で、酸ハロゲン化物で化合物Ｆ１５ａおよび／またはＦ１５ｂを処理することにより、化合物Ｆ１６ａおよび／またはＦ１６ｂを得る。
【０５４６】
（スキームＧ）
【０５４７】
【化１０８】
2013532627.tif 000109
【０５４８】
５０〜１００℃で２〜２４時間、ＨＯＡｃ中の化合物Ｇ１およびＧ２を加熱することにより、化合物Ｇ３を得る。ＤＭＡ等の溶媒中のＮａ２ＨＰＯ４等の塩基の存在下、１２０℃で、化合物Ｇ４で化合物Ｇ３を処理することにより、化合物Ｇ５を得る。
【０５４９】
（スキームＨ）
【０５５０】
【化１０９】
2013532627.tif 000110
【０５５１】
イソプロパノールまたはＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＨ１（５ｍｍｏｌ、式中、ＲＨはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ１１である）およびヒドラジン（３０ｍｍｏｌ）の溶液を、基質に依存して６０〜１６０℃で２〜５時間、マイクロ波条件下で加熱する。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。混合物を濃縮し、それをＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎで共蒸発させることにより、過剰なヒドラジンを、任意に除去することができる。この生成物は、エーテルに懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥させる（例えば、一晩）。
【０５５２】
（スキームＩ）
【０５５３】
【化１１０】
2013532627.tif 000111
【０５５４】
化合物Ｉ１を、ジオキサンまたはＴＨＦ等の溶媒中でＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、または三塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、メチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアートで処理し、５０〜１００℃で１〜１８時間加熱し、構造Ｉ２の化合物を得る。化合物Ｉ２を、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌しながら、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒、またはアルコール水混合物中のＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ等の塩基で鹸化し、構造Ｉ３の化合物を得る。化合物Ｉ３を、ＤＭＡまたはＤＭＦ等の無水溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン等の塩基の存在下、アジ化ナトリウムおよびＰｙＢＯＢで処理し、大気温度で１〜１８時間撹拌し、化合物Ｉ４を得ることができる。化合物Ｉ４を、２５〜１２０℃で１〜１８時間、ｔ−ブタノール中で撹拌し、化合物Ｉ５を得る。化合物Ｉ５を、ＤＣＭまたはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で処理し、２５〜１００℃で１〜１８時間、撹拌する。次いで、この脱保護した生成物を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン等の塩基の存在下で（ビスアシル化生成物を生じさせる）、あるいは塩基を用いずに（モノアシル化生成物を生じさせる）、アシルクロリドで、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ等の溶媒中にて処理し、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌し、構造Ｉ６の化合物を得る。
【０５５５】
（スキームＪ）
【０５５６】
【化１１１】
2013532627.tif 000112
【０５５７】
ジオキサンまたはＴＨＦ等の溶媒中のＮａＨまたはカリウムｔ−ブトキシド等の塩基の混合物に、−７８〜０℃でジエチル２−メチルマロネートを添加する。この混合物を、１〜４時間にわたり、大気温度まで温める。これに、Ｊ１を少量ずつ添加し、次いで、反応物を、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌し、構造Ｊ２の化合物を得る。化合物Ｊ２を、２５〜１００℃で１〜１８時間撹拌しながら、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒、またはアルコール水混合物中、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ等の塩基で鹸化し、適切な塩として構造Ｊ３の化合物を得る。ＥＤＣＩおよびＨｏＢＴ等のカップリング試薬またはＤＭＦまたはＤＭＡ等の溶媒中、ＰｙＢＯＢの存在下、化合物Ｊ３およびＡ５を、２５〜１００℃で１〜８時間撹拌し、構造Ｊ４の化合物を得る。化合物Ｊ４を、８０〜１６０℃で１〜１８時間、オキシ塩化リン中で加熱し、構造Ｊ５の化合物を得る。あるいは、化合物Ｊ５を、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｊ４を処理することにより調製することができる。化合物Ｊ５を、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、または三塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、およびＩＰＡ等の溶媒中の２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理し、７５〜１５０℃のマイクロ波で１〜２４時間加熱し、構造Ｊ６の化合物を得る。化合物Ｊ６を、２５〜１００℃で１〜１８時間、ＤＣＭまたはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で処理し、構造Ｊ７の化合物を得る。化合物Ｊ７を、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、または三塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、および１００℃で１〜１８時間、密閉管中、ＩＰＡ等の溶媒中で、ブロモアセトニトリルで処理し、構造Ｊ８の化合物を得る。化合物Ｊ８を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはピリジン等の塩基の存在下、またはＤＣＭ、ＴＨＦ、またはジオキサン等の溶媒中の塩基の不在下、大気温度で１〜８時間、シクロプロパンカルボニルクロリドで処理し、構造Ｊ９の化合物を得る。
【０５５８】
（スキームＫ）
【０５５９】
【化１１２】
2013532627.tif 000113
【０５６０】
化合物Ｋ１を、８０〜１６０℃で１〜１８時間、オキシ塩化リン中で加熱し、構造Ｋ２の化合物を得る。あるいは、大気温度〜１００℃で３０分〜８時間、ＴｓＣｌ／Ｎ−メチルモルホリンで化合物Ｋ１を処理することにより化合物Ｋ２を調製することができる。化合物Ｋ２を、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸ナトリウム（一塩基性、二塩基性、または三塩基性）、またはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、およびＩＰＡ等の溶媒中で、２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理し、７５〜１５０℃のマイクロ波で１〜２４時間加熱し、構造Ｋ３の化合物を得る。化合物Ｋ３を、２５〜１００℃で１〜１８時間、ＤＣＭまたはジオキサン等の溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌ等の酸で処理し、構造Ｋ４の化合物を得る。構造Ｋ４の化合物を、５０〜１２０℃で１〜２４時間、ＫＩおよびリン酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、およびＤＭＡまたはＤＭＥ等の溶媒中で、構造Ｋ５の化合物と共に加熱し、構造Ｋ６の化合物を得る。化合物Ｋ６を、５０〜１２０℃で１５分〜８時間、ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＥ等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒、およびＣｓ２ＣＯ３（水性）またはＫ２ＣＯ３（水性）等の塩基の存在下、適切なボロン酸またはボロン酸エステルで処理し、構造Ｋ７の化合物を得る。
【０５６１】
（スキームＬ）
【０５６２】
【化１１３】
2013532627.tif 000114
【０５６３】
化合物Ｌ１を、化合物Ｌ２および極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中の塩基（例えば、Ｋ２ＨＰＯ４）で処理し、６５〜８５℃で加熱し、化合物Ｌ３を得る。化合物Ｌ３を、１３０〜１６０℃で、大気圧〜１２５ｐｓｉ  Ｎ２で、極性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）中、化合物Ｌ４および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と反応させ、化合物Ｌ５を得る。
【０５６４】
キラル成分は、当業者に既知の任意の種々の技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。特定の一変形例において、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ１１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ２０００オーブン、ならびにＡｌｃｏｔｔ７１８自動サンプラーからなるＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエア、バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイスおよび１スキャン当たり０．５秒の２００〜８００Ｄａのスキャン範囲を有する、陽性モードで操作されるＷａｔｒｅｒｓ  ＺＱ２０００検出器を用いて達成され得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、または用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０〜４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）により行うことができる。任意の種々の流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を１００バールにセットした、１．５または３．５ｍＬ／分が挙げられる。さらに、種々の試料注入条件を用いることができ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５または１０μＬのいずれかの試料注入が挙げられる。
【０５６５】
別の変形例において、分取キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）に装填することができる。特定の変形例では、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は最大２ｍＬまで、および注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。反復注入（ｓｔａｃｋｅｄ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を適用して効率を向上させることができる。
【０５６６】
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で他に教示した様々な置換基の中から選択し得る。
【０５６７】
上記反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成についての記述を本明細書で記す。
【０５６８】
（ｃＭＥＴ阻害剤の例）
本発明は、本発明において有用な特定のｃＭＥＴ阻害剤の合成を記載する以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されない。
化合物１および２：Ｎ−（６−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよびＮ−（６−（（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０５６９】
【化１１４】
2013532627.tif 000115
【０５７０】
メチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ）：化合物１Ｂは、米国特許第６，３５８，９７１号に記載されるものと類似の方法に従って、３つのステップにおいて、化合物１Ａから出発して調製することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、ピリジン（４０ｍＬ）中のメチル６−アミノニコチネート（１Ａ、３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）とトシルクロリド（４．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ピリジンを真空内で除去した。得られた残渣物を、水で希釈し、１０分間撹拌させた。得られる固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ニコチネートを得、これを、さらに精製せずに使用した。無水ＤＭＦ中のメチル６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ニコチネート（５．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．３１ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモアセトアミド（２．６３ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を、大気温度で２４時間撹拌し、次いで、水に注いだ。得られる固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得、これを、さらに精製せずに使用した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、大気温度でＴＦＡＡ（８．０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、２時間還流させ、大気温度まで冷却し、次いで、真空内で濃縮した。得られた残渣物を、飽和した重炭酸ナトリウムで懸濁し、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ）を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０５７１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１Ｃ）：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１Ｂ（４７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１５５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を０．１６ｍＬの水、次いで、０．１６ｍＬの１５％  ＮａＯＨ、および０．４８ｍＬの水で反応停止した。異種反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。残渣物をＴＨＦで洗浄した。濾液および洗浄物を濃縮し、粗残渣物をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１Ｃ（２２０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
Ｎ−（６−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよびＮ−（６−（（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１および２）：無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１Ｃ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１Ｄ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、それにジイソプロピル−アゾジカルボキシレート（０．０５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、０℃でさらに０．５時間、次いで、室温で１２時間継続して撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣物を分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として化合物１および２を得た。両方の化合物に対するＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３：Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド
【０５７３】
（方法Ａ）
【０５７４】
【化１１５】
2013532627.tif 000116
【０５７５】
６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩（３Ｂ）：化合物３Ｂは、国際特許公開第２００８／０６１９２号（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載されるものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（３Ａ、５．９ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、大気温度で４時間撹拌した。エーテル（１４０ｍＬ）を反応物に添加し、茶色の沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、定量的収率で６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩を得た。この物質を、精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３Ｃ）：化合物３Ｃは、国際特許公開第２００８／０６１９２号（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載されるものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩（４．４５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３５ｍＬ、１８．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８５ｍＬ）に溶解し、大気温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、茶色の沈殿物の形成を生じた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．２ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３）：Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（０．２３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５３１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５．２ｍＬ）中に溶解し、１２０℃で３０分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯに再構成し、分取ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩としてＮ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点１９３〜１９５℃。
【０５７８】
（方法Ｂ）
【０５７９】
【化１１６】
2013532627.tif 000117
【０５８０】
６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−ピリダジン−３−イルアミン：酢酸（１００ｍＬ）中の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（８．４９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−アミン（６．８２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、得られた物質をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中で懸濁した。この懸濁液に、ｐＨ１０に達するまで固体Ｎａ２ＣＯ３を少量ずつ添加し、次いで、混合物を超音波処理した。得られた固体を、濾過によって収集し、水、次いで、エチルエーテルで徹底的にすすいだ。固体を真空中Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、白色粉末として、表題化合物の６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルスルファニル）−ピリダジン−３−イルアミン（１１．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，６．６９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．０９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．０１，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）ピリダジン−３−アミン（２．４４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、リン酸水素カリウム（５．２３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．８３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。追加の量のＮ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびリン酸水素カリウム（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を１２０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１４０℃で３時間、再度撹拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、ＤＭＡですすいだ。濾液を１００ｍＬまで濃縮し、次いで、水（３００ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で徹底的にすすいだ。固体物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再懸濁させ、超音波処理し、３０分間還流させ、室温まで冷却した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液はシリカプラグを通して濾過し、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）ですすいだ。上記有機溶液に、活性炭（０．５ｇ）を添加し、溶液を３０分間還流させ、次いで、室温で一晩撹拌した。炭を、セライトを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で３０分間還流させ、室温まで冷却した。得られたオフホワイトの固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させ、表題化合物のＮ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，６．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点１９３〜１９５℃。
【０５８２】
（方法Ｃ）
【０５８３】
【化１１７】
2013532627.tif 000118
【０５８４】
６−クロロピリダジン−３−アミン、Ｎ−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキサミド、およびリン酸水素カリウムを、７５℃で、ＤＭＡ中で混合し、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、１４５℃で、１００ｐｓｉ  Ｎ２で、ＤＭＡ中の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオールおよびＫ２ＣＯ３と反応させ、Ｎ−（６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロ−プロパンカルボキサミドを得た。
【０５８５】
化合物４：Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５８６】
【化１１８】
2013532627.tif 000119
【０５８７】
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（４Ａ）：１，４−ジクロロベンゼンおよびＮＭＰ（５：１、１０ｍＬ）の混合物の５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、イソチオシアナト−３−メチルベンゼン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間、７０℃で１５分間、撹拌し、次いで、２００℃で１．５時間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をエーテル（２０ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、表題生成物を得た。
【０５８８】
Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４）：Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物４Ａ、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３％／ｍｏｌ）、キサントホス（５％／ｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）で充填された密閉管に、ＤＭＥ（２ｍＬ）を添加した。真空下で脱気した後、混合物を、１２５℃で３０分間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ８．５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
化合物５：Ｎ−（６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５９０】
【化１１９】
2013532627.tif 000120
【０５９１】
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（２０：１、１．５ｍＬ）中の化合物４（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（即ち、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４）（１％／ｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３０分間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
化合物６：Ｎ−（６−（６−シアノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５９３】
【化１２０】
2013532627.tif 000121
【０５９４】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−クロロニコチノニトリル（７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の懸濁混合物に、ＮＨ２ＮＨ２（１０ｇ、３１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間、次いで、６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、６−ヒドラジニルニコチノニトリル（３．５ｇ）を得た。化合物４の合成の手順に従って、６−ヒドラジニルニコチノニトリルから化合物６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．０４および９．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．１２および９．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５２および９．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７：ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート
【０５９５】
【化１２１】
2013532627.tif 000122
【０５９６】
６−ヨードピリダジン−３−アミン（７Ａ）：化合物７Ａは、国際特許公開第ＷＯ２００７／３０３６６号（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載されるものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、６−クロロピリダジン−３−アミン（１０．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸（７８ｍＬ、水性５７％）と混合し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを多量の酢酸エチルで洗浄した。次いで、粗物質を高真空下で乾燥させ、鮮黄色の固体として、６−ヨードピリダジン−３−アミン（７Ａ、２４ｇ、８９％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
Ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（７Ｂ）：化合物７Ａ（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセチルカルバメート（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、リン酸水素ナトリウム（３．２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２３ｍＬ）を含有する混合物を、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、４００ｍＬの水を含有するフラスコに注ぎ、超音波処理した。固体を濾過し、水ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させた。次いで、固体を６００ｍＬの酢酸エチルに溶かし、シリカゲルの短プラグ上で濾過した。濾液を凝縮し、濃緑色固体として、化合物７Ｂ（１．６ｇ、３９％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
Ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート（７）：化合物７Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４８ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（１．４ｍＬ）を混和し、１２０℃で３０分間、高吸収度で、マイクロ波ユニットで加熱した。得られた粗物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルで精製した。最も清浄な画分を濃縮し、化合物７（０．０６ｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，９Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
化合物８：６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
【０６００】
【化１２２】
2013532627.tif 000123
【０６０１】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物７（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌを混和し、室温で２時間撹拌し、化合物８を得た。粗反応混合物を濃縮し、精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
化合物９：Ｎ−（６−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６０３】
【化１２３】
2013532627.tif 000124
【０６０４】
化合物８（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１１２ｕＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（２ｍＬ）を混和し、２時間撹拌し、化合物９を得た。反応混合物を濃縮し、分取ＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
化合物１０：６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミン塩酸塩
【０６０６】
【化１２４】
2013532627.tif 000125
【０６０７】
３−ブロモメチル−６−クロロ−ピリダジン（１０Ｂ）：ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中の３−クロロ−６−メチル−ピリダジン１０Ａ（５．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、光（２００ｗ）下で、４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体残渣物をＣｌ４Ｃで徹底的に洗浄し、濾過した。濾液を混和し、少量まで濃縮し、シリカゲルカラムに装填した。カラムを５０％  ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、２．２ｇの所望の生成物（１０Ｂ）を得、これを真空内で乾燥させ、次のステップで直ちに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
Ｃ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチルアミン臭化水素酸塩（１０Ｃ）：メタノール（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｂ（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で事前飽和されたアンモニア／メタノール溶液（２００ｍＬ）に添加した。反応溶液を密閉し、室温で一晩撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、真空内で乾燥させ、臭化水素酸塩として、２．２ｇの粗生成物（１０Ｃ）を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチル）−アミン（１０Ｅ）：ＤＩＥＡ（１．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｃ（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１０Ｄ）（０．９７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、固体沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中Ｐ２Ｏ５で一晩乾燥させ、１．５ｇの所望の生成物（１０Ｅ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
６−ブロモ−１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１０Ｆ）：ＨＯＡｃ／ＨＣｌ（５０／５ｍＬ）中の化合物１０Ｅ（１．４０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で上記酸溶液に滴加した。反応溶液を１時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３溶液中で超音波処理し、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで徹底的にすすいだ。有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．２ｇの所望の生成物（１０Ｆ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−ピリダジン−３−イルアミン（１０Ｇ）：ステンレス製の圧力管中でイソプロパノール（１５ｍＬ）の化合物１０Ｆ（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、アンモニアガスを−７８℃で５分間吹き込んだ。圧力管を密閉し、１４０℃で３日間、油浴中で加熱した。次いで、反応溶液を再冷却し、丸瓶に移し、濃縮し、真空内で乾燥させ、１．３ｇの粗生成物（１０Ｇ）を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
［６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０Ｈ）：ＤＭＡ（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｇ（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−アセチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＨＰＯ４（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣物を酢酸エチル／水中で超音波処理し、沈殿物を濾過した。酢酸エチル溶液を分離し、濃縮し、シリカゲル上に装填した。シリカゲルをヘキサン／酢酸エチル（１／２）で溶出し、０．４５ｇの所望の生成物（１０Ｈ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミン塩酸塩（１０）：４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１０Ｈ（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０分間撹拌し、濃縮し、真空内で乾燥させ、塩酸塩として、０．３ｇの生成物（１０）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
化合物１１：シクロプロパンカルボン酸［６−（６−ブロモ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−アミド
【０６１５】
【化１２５】
2013532627.tif 000126
【０６１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物１０（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で６０分間撹拌し、濃縮した。残渣物をメタノール（１０ｍＬ）中に再溶解し、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を３０分間撹拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル中に溶解し、５％  クエン酸、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０．２５ｇの所望の生成物（１１）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
化合物１２：Ｎ−（６−（（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６１８】
【化１２６】
2013532627.tif 000127
【０６１９】
化合物１２Ｅは、２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを化合物１０Ｄの代わりに使用することを除いて、化合物１０に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。次いで、化合物１１に関して説明した方法を用いて、化合物１２は、化合物１２Ｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０６２０】
化合物１３：シクロプロパンカルボン酸｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル｝−アミド
【０６２１】
【化１２７】
2013532627.tif 000128
【０６２２】
飽和ＮａＨＣＯ３ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２／１）溶液（０．５ｍＬ）中の化合物１１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の混合物を、１２０℃で３０分間、マイクロ波を用いて加熱した。分取ＬＣＭＳ精製後、１１ｍｇの所望の生成物を、ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
化合物１３と類似の方法において、化合物１４〜２４を合成し、化合物１１、対応するボロン酸またはエステルから精製した。
【表Ａ−１】
2013532627.tif 000129
【表Ａ−２】
2013532627.tif 000130
【表Ａ−３】
2013532627.tif 000131
【表Ａ−４】
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【０６２４】
化合物１３：Ｎ−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６２５】
【化１２８】
2013532627.tif 000133
【０６２６】
エチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート：ジオキサン中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）ピリダジン−３−アミン１０Ｇ（４．８ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（４．６０ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４．０ｇ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。さらに、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（１．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、６０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンですすいだ。４−メチルベンゼンスルホン酸（２．７１ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、反応物を７５℃で２時間加熱した。反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、ＭＰＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物のエチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート１３Ａ（４．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸：１０％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート１３Ａ（５ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５９７ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気温度で１８時間撹拌し、次いで、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、濃ＨＣｌを用いて、ｐＨを４まで調節した。得られた固体を濾過によって収集し、水、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸１３Ｂ（３．６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機物を混和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、さらに０．６ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．２４（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド：無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸１３Ｂ（３．６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．４８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（６．２７ｇ、９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（６．０２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり、大気温度で少量ずつ添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００／３００ｍＬ）の混合物に注ぎ、十分に振盪した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中Ｐ２Ｏ５で１８時間乾燥させ、表題化合物の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド１３Ｃ（２．１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＥｔＯＡｃ溶液を５％  クエン酸（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、さらに粗生成物（１．６ｇの８０％  純物質）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．２８（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート：２−メチルプロパン−２−オール（５０ｍＬ、７５３ｍｍｏｌ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルアジド１３Ｃ（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で３時間、マイクロ波で加熱した。反応をもう一度繰り返した。反応物を混和し、回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた残渣物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ、次いで、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート１３Ｄ（１．７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）６．１８（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
Ｎ−（６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド：４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバメート１３Ｄ（１．７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を大気温度で２時間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物を、真空内で１８時間乾燥させ、ＨＣｌ塩として、６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンを得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンＨＣｌ（１．８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．７０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．６４０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を５％  クエン酸溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をＭＰＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物のＮ−（６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド１３Ｅ（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８６（ｍ，８Ｈ）１．９３（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１−８．１０（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
Ｎ−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６ｍＬ）／ジオキサン（１２ｍＬ）中のＮ−（６−（（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド１３Ｅ（０．７ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３０３ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５分間、マイクロ波で加熱した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。この反応を２回繰り返した。有機溶液を混和し、５％  クエン酸、次いで、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃ溶液に添加し、５％  ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）を得、得られた溶液をショートシリカカラムを通して濾過し、５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで徹底的にすすいだ。活性炭（１ｇ）を溶離液に添加し、大気温度で１時間撹拌した。溶液を、セライトを通して濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、表題化合物のＮ−（６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１３（８２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。濾液を濃縮し、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに再構成され、ショートシリカカラム上に装填し、１０％  ＭｅＯＨ／ＥＡで溶出し、さらに生成物（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）６．１５（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点２５０．２〜２５１．６℃。
【０６３２】
化合物２５：Ｎ−（６−（６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６３３】
【化１２９】
2013532627.tif 000134
【０６３４】
ＤＭＥ（１．０ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３Ｍ、０．１１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４．０ｍｇ、０．０００５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に再構成し、２５〜５０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）２．０８（ｍ，３Ｈ）１．８９（ｍ，１Ｈ）１．０６（ｍ，２Ｈ）０．９０（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
化合物２６：Ｎ−（６−（６−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６３６】
【化１３０】
2013532627.tif 000135
【０６３７】
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−（プロパ−１−エン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（４．３５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１０ｐｓｉのＨ２下で、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濾液を濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に再構成し、２５〜５０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３．９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．８７（ｍ，４Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．７９−１．９８（ｍ，１Ｈ）３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７１，６．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
化合物２７：１−（６−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素
【０６３９】
【化１３１】
2013532627.tif 000136
【０６４０】
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）尿素：ＤＣＭ（容量：５．０ｍＬ）中の６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２７ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、メチル４−（シクロカルボニルオキシ）安息香酸塩（１９９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、濃緑色の異種混合物を得、これを濾過した。固体をＤＣＭ（容量：５．０ｍＬ）に再懸濁させ、室温でエタノールアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、０．８４３ｍＬ、１．６８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、さらに１時間撹拌した。次いで、反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物をＥｔＯＡｃ（容量：１０．０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を濾過し、得られた黒色固体を高真空下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０６４１】
１−（６−（６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素：ＤＭＥ（容量：２．０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）尿素（１２５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール（８８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．７９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．００ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３０分間、高吸収度で、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、２０〜４５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、水：ＡＣＮ（１：１０、５．０ｍＬ）で再構成した。２滴の［ＨＣｌ］を添加し、得られた溶液を凍結乾燥し、茶色固体として、表題化合物のＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１１．９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１４（ｑ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ），３４１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．９６，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．６９−８．９３（ｍ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
化合物２８：２−クロロ−４−（３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６４３】
【化１３２】
2013532627.tif 000137
【０６４４】
ＤＭＥ（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３４９ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、２０〜４５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３．３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．８５（ｍ，４Ｈ）１．８１−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
化合物２９：Ｎ−（６−（６−（１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６４６】
【化１３３】
2013532627.tif 000138
【０６４７】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．５９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。初期加熱した後、さらに１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．５９ｍＬ）および炭酸セシウム（２ｇ）を添加した。加熱をさらに１時間繰り返した。次いで、粗反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。表題化合物を、溶離液として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
ジオキサン（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２８ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１５〜４０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６．８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．７８（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｍ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ）５．４５（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ）１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
化合物３０：Ｎ−（６−（６−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５０】
【化１３４】
2013532627.tif 000139
【０６５１】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。次いで、粗反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。生成物を、溶離液として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１．３ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
ジオキサン（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３２４ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１５〜４０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（４．８ｍｇ、９．５５μｍｏｌ、収率４．１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）１．９０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ，３Ｈ）８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
化合物３１：Ｎ−（６−（６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５４】
【化１３５】
2013532627.tif 000140
【０６５５】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。初期加熱した後、さらに１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４１ｍＬ）を反応物に添加した。加熱をさらに１時間繰り返した。次いで、粗反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。生成物を、溶離液として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／１．５／０．５）を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ジオキサン（容量：１．０ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１０ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、ｐｄｃｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１５〜４０％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のＴＦＡ塩（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５．４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｍ，３Ｈ）３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｍ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
化合物３２：Ｎ−（６−（６−（１−（２−ヒドロキシオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５８】
【化１３６】
2013532627.tif 000141
【０６５９】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールは、国際特許公開第２００８／４４０２２号の手順に従って合成し、その全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン−２−オン（２．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（ペレット、１．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間加熱還流させた。反応物が大気温度まで冷却した後、活性炭を添加し、反応物を１時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。次いで、濾過ケーキをＤＭＦ（１２０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮し、黄色油として、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（６ｇ）を得た。得られた物質は、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
ＤＭＥ（５ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｍＬ、３Ｍ溶液）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＳＯ（容量：１．０ｍＬ）に再構成し、１０〜３５％  ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（水性）の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用ＬＣＭＳを介して精製した。収集した画分を混和し、ＡＣＮを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、水：ＡＣＮ（１：１０、５．０ｍＬ）で再構成した。２滴の濃ＨＣｌを添加し、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ）７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ）４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）０．７４−０．８４（ｍ，４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点１８２〜１８４℃。
【０６６１】
化合物３３：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【０６６２】
【化１３７】
2013532627.tif 000142
【０６６３】
３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸（１．６ｇ）を、１４０℃で２時間、ＮＨ２ＮＨ２（２ｇ）で処理した。−２０℃まで冷却した後、固体を濾過し、５６０ｍｇの化合物３３Ｂを得た。化合物３３Ｂを、１００℃で１０分間、次いで、１８０℃で１時間、１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）中のイソチオシアナトベンゼン（１４１ｍｇ）で処理した。生成物をＬＣＭＳで精製し、３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸：化合物３３は、化合物４の合成について説明した手順に従って３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ９．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
化合物３４：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−Ｎ−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６６６】
【化１３８】
2013532627.tif 000143
【０６６７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物３３（１０ｍｇ）、シクロプロパンアミン（３０ｍｇ）、およびＤＩＥＰＡ（１００ｕＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で０．５時間および６０℃で５時間撹拌した。表題化合物を、分取ＬＣＭＳによって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ  １０：１）δｐｐｍ８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）。０．８９（ｍ，２Ｈ）。０．８０（ｍ，２Ｈ）。０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
化合物３５：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−Ｎ−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０６６９】
【化１３９】
2013532627.tif 000144
【０６７０】
化合物３５は、化合物３４の合成について説明した手順に従って、２−メチルプロパン−１−アミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
化合物３６：Ｎ−（６−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７２】
【化１４０】
2013532627.tif 000145
【０６７３】
化合物３６は、化合物５の合成について説明したものと類似の手順に従って、Ｎ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンン−１−カルボキシレートから調製した。粗生成物を、８０℃で１時間、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンで処理した。ＬＣＭＳによる混合物の精製により、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．９２−８．０（ｍ，２Ｈ），７．８（ｂｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．５７，（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．０８，（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
化合物３７：Ｎ−（６−（６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７５】
【化１４１】
2013532627.tif 000146
【０６７６】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４３ｍｇ）、プロパ−２−イン−１−オール（１０ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（１．１ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（即ち、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４）（４ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＣｕＩ（１ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる混合物の精製により、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３および０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４および１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
化合物３８：Ｎ−（６−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６７８】
【化１４２】
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【０６７９】
６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−チオール：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３、およびＮＨ４Ｃｌの混合物を、マイクロ波条件下で、１４０℃で１０時間加熱した。生成物を、ＬＣＭＳで精製し、化合物３８Ｂ（３２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ）−Ｎ−イソブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド：化合物３８は、化合物４の合成について説明した手順に従って、化合物３８Ｂから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６および０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｂｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
化合物３９：Ｎ−（６−（６−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６８２】
【化１４３】
2013532627.tif 000148
【０６８３】
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（３９０ｍｇ、２  ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（水中５０重量％、４２０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波条件下で、１２０℃で１０時間加熱した。生成物を、ＬＣＭＳで精製し、化合物３９Ａおよびその互変異性体（１２８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
（Ｚ）−Ｎ−（６−（６−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：化合物３９Ｂおよびその互変異性体は、化合物４の合成について説明した手順に従って、化合物３９Ａおよびその互変異性体から調製された。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
Ｎ−（６−（６−（５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＴＨＦ−ＤＭＥ（１−１、１．５ｍＬ）中の化合物３９Ｂ（３０ｍｇ）およびＤＩＥＰＡ（２００ｍＬ）の冷却（−１０℃）混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−メトキシアセチルクロリド（１１ｍｇ）の溶液を添加した。混合物をこの温度で５分間、次いで、室温で１時間撹拌した。混合物を、マイクロ波条件下で、１４０℃で３０分間加熱し、ＬＣＭＳで精製し、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
化合物４０：Ｎ−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６８７】
【化１４４】
2013532627.tif 000149
【０６８８】
２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：ＴＨＦ（容量：２５ｍＬ）中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（２．０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メチルリチウム（１６．０７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、室温まで温めた。得られた深紅の溶液を水（容量：５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発した。得られた物質を、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）を介して精製し、深紅の固体として、２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（．９８５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，５Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
２−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール：２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（９７５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５５１２μＬ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１０時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷却し、このヒドラジンを、回転蒸発を介して除去した。得られた黄色残渣物をさらに精密に検査することなく使用した。
【０６９０】
２−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）プロパン−２−オール：ＡＣＮ（容量：２．０ｍＬ）中の２−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（２５０ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアナト−４−ニトロベンゼン（２６９ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（容量：５．０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過した。最小の生成物が固体中に存在した。１時間放置すると、濾液は沈殿物を形成した。これを濾過し、橙色固体として、２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ヒドラジンカルボ菣ꪂ苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯궼볯袼껥辇볯銼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣ꪂ苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩膀ꯩ뢐迥ꚺ臣麃苣꾂菣ꊳ臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂胣麛믨뢒駧銂믤鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ매ꖇ臣讂臣ꞁ迦ꎕ臣膀볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯馼볯骼볯覼苣ꢔ臣ꚁ볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ賥袐觧銂닧붣臣膀볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮂ菣袃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪂ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣骼볯궼볯袼껥辇볯醼볯閼뷯겼볯궸臣꺼裢袼볯銈菣벃菣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯銼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣궂苣뎃菣鮃苣袼볯鎼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮂ菣袃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩膀ꯩ뢐迥ꚺ臣麃苣꾂菣ꊳ臣ꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣麛믨뢒駧銂믤鞁臣뺹蟧馁苣뺁臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁닧ꦉ돨銂胣꒼볯뎼볯袼껥辇볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ蛥讧裦鞁胣銼볯鲀볯閼볯₅ꆼ볯꺼볯邼볯邼볯薼†볯ꚼ볯袼냦Ꞁ볯꺁该超뫦ꊛ苣ꢔ臣ꚁ胣麃苣袃菣겂菣蚈迥ꢔ볯ꎼ볯뎼苣讻臣ꚁ닧붣臣龁胣躏鯩鞁臣뮔裥銂럦貒臣膀볯ꎼ볯銂胣麛믨뢒駧銂믤鞁臣꒙軥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂蟥邵매ꖇ臣膀賨늉鯥鎽臣鞁臣膀ꇨ財賥袐觧꺁볯ꚼ볯ꦡ볯鎼볯鎼뷯螽胣颼볯邼볯캖趽뷯貽胣躏軧钼볯銼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎뷯邽뷯邼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯躼볯鎼볯鎽볯钼볯覼볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯馼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯隼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯躼볯鞼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽†볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧钼볯骼볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪂ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㘲㜲琮晩㸢〲㌱㌵㘲㜲琮晩ꃂ〰㄰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣隌郥ꦉ볯ꮁ雩鞁臣겪飦鞁臣节臣ꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉鶼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯馼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꖼ볯ꦼ裢궼볯骼뷯込뷯ₚ钼볯邼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯銼볯꺼裢袼볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膃苣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㈳㈶⸷楴≦㈾㄰㔳㈳㈶⸷楴쉦゠〰㔱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀賥袐觧隼臣ꊖ臣ꚁꫨ躘臣龁苣꺁臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯醼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯馼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯邼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽†볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧钼볯骼볯銈볯隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪂ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㘲㜲琮晩㸢〲㌱㌵㘲㜲琮晩ꃂ〰㄰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣隌郥ꦉ볯ꮁ雩鞁臣겪飦鞁臣节臣ꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉鶼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯馼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯鞼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꖼ볯ꦼ裢궼볯骼뷯込뷯ₚ鎼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯钼볯꺼裢袼볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪂ볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㘲㜲琮晩㸢〲㌱㌵㘲㜲琮晩ꃂ〰㄰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣隌郥ꦉ볯ꮁ雩鞁臣겪飦鞁臣节臣ꢁꇩ벼臣讉ꃩ銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉鶼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯邼볯馼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯馼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯钽볯ꪼ볯銼볯醼볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯醼볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽뷯覽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ꖼ볯ꦼ裢궼볯骼뷯込뷯ₚ钼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯閼볯꺼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃볯隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢芽볯钃菣肃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼雦閳볯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㈳㈶⸷楴≦㈾㄰㔳㈳㈶⸷楴쉦゠〰㔱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣벃菣骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣膃菣麃菣趃菣袃볯钼볯躼볯趽볯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼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