(57)【要約】  本発明は、表面機能化のためのアダマンチル基本構造を有する三脚型カテコール誘導体、ならびにこれらの製造および使用のための方法を説明する。残りの第４の橋頭位は、いわゆるクリック反応により、たとえば、バイオ分子、染料、放射性マーカー、ポリエチレングリコールまたは活性剤により、より容易に機能化され得る。  本発明に係る化合物は、一般式Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3を有し、ここで、Ａｄは、アダマンチル基本構造を示し、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ5は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ1−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−を示し、Ｒ1は、アルキル基を示し、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基を示し、Ｚは、カテコール誘導体を示す。  化合物の製造は、化合物Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3を、試薬Ｙ”Ｚと反応させて、対応する化合物Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3を生成し、次いで、反応生成物を精製することにより行われる。ここで、Ｙ’およびＹ”は、Ｙの前駆物質である。  本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、表面を機能化する方法に使用されてよい。本発明に係る化合物においてＸ基は、たとえば、クリックケミストリーによりエフェクターと選択的に結合されてよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物。
【化１】
2013540728.tif 000019
式中、
−ｎは、０〜１０の整数であり、
−Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ1−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ1は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分岐状または環状アルキル基を示し、
−Ｚは、下記構造から選択され、
【化２】
2013540728.tif 000020
ここで、
ｍ＝０〜１０の整数、
Ｒ2＝−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ、
Ｒ3＝−Ｈ、−ＯＨ、
Ａ＝原子なしまたは−（Ｃ＝Ｏ）−、
Ｒ4＝−Ｈまたは
【化３】
2013540728.tif 000021
そして、
−Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ5は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＮＣ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6（ここで、ヒドロキシ、チオ、アミノまたはＣ＝Ｏ基は、保護基により選択的に保護されてよい）、−Ｎ3、−ＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−ＮＨＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、４−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルケニルもしくはアルキニル基、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルもしくはアルケニル基を示すか、または、
−Ｘは、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、またはアリールもしくはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｘが、分岐状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、環状アルキルもしくはアルケニル基、アリールもしくはヘテロアリール基である場合、このＸ基における１つの炭素原子は、上記定義に従って選択的に１つのＲ5基を保有してよい。
【請求項２】
Ｙが、原子なし、−ＣＨ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−から選択され、ここで、Ｒ1は、請求項１において定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０〜３の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０〜３の整数である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、以下の基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2013540728.tif 000022
ここで、ｍ、ＡおよびＲ4は、請求項１において定義される通りである。
【請求項６】
ＹＺ基が、以下の基のうちの一つから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2013540728.tif 000023
【請求項７】
Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜３の整数であり、Ｒ5は、請求項１において定義される通りである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、Ｒ5は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ｐは、０〜３の整数であり、Ｒ6およびＲ7は、請求項１において定義される通りである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、化合物Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、試薬Ｙ”Ｚと反応して、対応する化合物Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が生成され、次いで、この反応生成物が精製され、ここで、Ａｄは、アダマンチル骨格を示し、Ｙ’は、式（Ｉ）によるＹ基の前駆物質を示し、Ｘ、Ｚおよびｎは、請求項１において定義される通りである、方法。
【請求項１０】
Ｘが水素原子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、Ｒ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ｐは０〜３の整数であり、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）において定義される通りである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ5基が、試薬Ｙ”Ｚとの反応前に、保護基Ｐｇにより保護され、これにより化合物Ｐｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が試薬Ｙ”Ｚと反応して、対応する化合物Ｐｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が生成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
機能化が浸漬および洗浄によって行われる表面機能化方法における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）による化合物の官能基Ｘがまずエフェクターと結合され、次いで、浸漬および洗浄によって表面機能化が起こる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
表面機能化が浸漬および洗浄によってまず起こり、次いで、式（Ｉ）による化合物の官能基Ｘがエフェクターに結合される、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、表面機能化のためのアダマンチル基本構造を有する三脚型カテコール誘導体、ならびにこれらの製造および使用のための方法を説明する。ここで、化合物の設計は、生物測定学的方式により行われ、表面との高い親和結合を自然に引き起こすイガイ（Ｍｕｓｃｈｅｌ）接着タンパク質を指向する。アダマンチル骨格の第４の残位は、いわゆるクリック反応により、たとえばバイオ分子、ポリエチレングリコールまたは活性剤により選択的に機能化されてよい。
〔本発明の説明および一般的分野の紹介〕
本発明は、有機化学および材料科学の分野に関するものである。
〔現在の技術〕
本分野の現在の技術は、表面機能化の数多くの方法を認識している。こうした機能化は、標的とされる方式で表面の材料特性を変形するために使用される。こうした機能化は、可能な限り耐久性がなくてはならず、表面の高度に規定された荷重を許容しなければならない。
【０００２】
医療技術分野において、機能化された表面は、特に重要な位置を占める。インプラントは、歯科産業および整形外科（関節置換物）を例に挙げると、可能な限り生体適合性でなければならない。すなわち、特に生物汚損を示す傾向があってはならず、いかなる炎症反応も起こしてはならず、病原性微生物が播種されてはならない。また、これらは、無理な機械的変形に対して永久的に耐性を有しなければならない。
【０００３】
医療用インプラントは、主に金属鉄および／またはチタンを含み、歯科用インプラントはまた、アパタイトを含有する。これまで、カテコールアミンのモノマー誘導体は、表面結合剤として使用されてきており、後に抗生物質またはＰＥＧなどの様々な機能性分子が結合される。このような共役体において、生物汚損に対する表面の耐性が増加したことを検出することができる。イガイ接着タンパク質に類似したポリマー構造が、モノマーカテコール誘導体の代わりとなる。これらは、バイオミメティック（生体模倣）接着剤として使用される。
【０００４】
モノマーカテコール誘導体の助けにより、金属表面は容易に機能化され得るが、この機能化は、残念ながら耐久性が低い。これは、歯科産業用途といった大きな材料ストレスがある場合、特に不利である。ポリマー構造は、極めて強い連結を許容するが、これらは、たとえば、インプラント用途において所望されるほどには、表面の標的化または限定された機能化には許容しない。
【０００５】
アダマンタンは、３つの縮合された６員炭素環を含む剛体分子である。アダマンタンの炭素原子１、３、５および７は、橋頭原子である。アダマンタン誘導体が知られており、医薬および材料科学において使用される。これらアダマンタン誘導体は、３つの橋頭位に同一の置換体を保有する場合、それらは三脚型配置を含む。
【０００６】
ＵＳ２００６／００６３８３４  Ａ１は、三脚配置の互いに異なるアダマンタン誘導体、それらの製造方法および医薬組成物におけるそれらの使用について説明する。しかし、表面を機能化することのできるアダマンタン誘導体は、開示されていない。
【０００７】
Ａ  Ｏｇａｎｅｓｙａｎ，  ＩＡ  Ｃｒｕｚ，  ＲＢ  Ａｍａｄｏｒ，  ＮＡ  Ｓｏｒｔｏ，  Ｊ  Ｌｏｚａｎｏ，  ＣＥ  Ｇｏｄｉｎｅｚ，  Ｊ  Ａｎｇｕｉａｎｏ，  Ｈ  Ｐａｃｅ，  Ｇ  Ｓａｂｉｈ，  ＣＧ  Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ：「ポリアミンの高収率選択的アシル化：保護基としてのプロトン」，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２００７，  ９，  ４９６７〜４９７０は、複数個の同一または類似なアミン官能基を含むポリアミンの選択的アシル化を説明する。この論文の著者らは、生体分子におけるポリアミド結合の遍在が、選択的アシル化をバイオミメティック分子の製造のための興味深いアプローチへと転換すると述べている。しかし、表面を機能化するのに用いられるアダマンタンのリガンドとして置換された３，４−ジヒドロキシベンジル基を含む化合物は、開示されていない。
【０００８】
アダマンタンに基づいて堅固な三脚型化合物を製造する方法が、Ｗ  Ｍａｉｓｏｎ，  ＪＶ  Ｆｒａｎｇｉｏｎｉ，  Ｎ  Ｐａｎｎｉｅｒ：「アダマンタンに基づく堅固な多価足場の合成」，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２００４，  ６，  ４５６７〜４５６９、Ｎ  Ｐａｎｎｉｅｒ，  Ｗ  Ｍａｉｓｏｎ：「アダマンタンに基づく堅固なＣ3対称足場」，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２００８，  １２７８〜１２８４、およびＫ  Ｎａｓｒ，  Ｎ  Ｐａｎｎｉｅｒ，  ＪＶ  Ｆｒａｎｇｉｏｎｉ，  Ｗ  Ｍａｉｓｏｎ：「アダマンタンに基づく堅固な多価足場」，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２００８，  ７３，  １０５８〜１０６０に説明される。これらには、カテコール単位を含むリガンドを有する３価アダマンタン骨格の製造については開示されていない。
【０００９】
これまでに知られているカテコールアミンのモノマー誘導体による表面機能化は、こうした機能化が十分に永久的ではないという短所を含む。
本発明は、カテコール単位を含むリガンドを有する３価アダマンタン骨格を提供することにより、現在の技術の短所を克服する。ここで、化合物の設計は、生物測定学的方式により行われ、表面との高い親和結合を自然に引き起こすイガイ接着タンパク質およびシデロフォア（親鉄剤）を指向する。本発明に係る化合物は、３つのカテコール単位が橋頭位に結合されたアダマンタンに基づく三脚型骨格を含む。残りの第４の橋頭位は、いわゆるクリック反応により、たとえば、バイオ分子、染料、放射性マーカー、ポリエチレングリコールまたは活性剤により、より容易に機能化され得る。
〔課題〕
本発明の目的は、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する化合物、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供することである。
〔本目的の達成〕
本発明によれば、上記課題、すなわち、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する化合物を提供することが、式（Ｉ）による化合物によって達成される。
【００１０】
【化１】
2013540728.tif 000002
式中、
−ｎは、０〜１０の整数であり、
−Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ1−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ1は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分岐状または環状アルキル基を示し、
−Ｚは、下記構造から選択され、
【００１１】
【化２】
2013540728.tif 000003
ここで、
ｍ＝０〜１０の整数、
Ｒ2＝−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ、
Ｒ3＝−Ｈ、−ＯＨ、
Ａ＝原子なしまたは−（Ｃ＝Ｏ）−、
Ｒ4＝−Ｈまたは
【００１２】
【化３】
2013540728.tif 000004
そして、
−Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ5は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6（ここで、ヒドロキシ、チオ、アミノまたはＣ＝Ｏ基は、保護基により選択的に保護されてよい）、−Ｎ3、−ＯＲ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−ＮＨＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、４−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルケニルもしくはアルキニル基、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルもしくはアルケニル基を示すか、または、
−Ｘは、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、またはアリールもしくはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｘが、分岐状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、環状アルキルもしくはアルケニル基、アリールもしくはヘテロアリール基である場合、このＸ基における１つの炭素原子は、上記定義に従って選択的に１つのＲ5基を保有してよい。
【００１３】
本発明に係る化合物、これらの製造方法およびこれら化合物の使用方法について、以下に説明する。
本発明は、以下に説明される具体例の一つに制限されず、複数の異なる方式により変形されてよい。
【００１４】
請求項、明細書および図面から由来するあらゆる特徴および利点（構成上の詳細内容、空間的配置および処理段階）は、それら自身をもって、そして、多様な組合せの大部分において、本発明に本質的なものであってよい。
【００１５】
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する。機能化され、かつ荷重が負荷されるのに適した表面は、金属、金属酸化物、アパタイト、ガラスおよびこれらの混合物を含む。ここで、用語「アパタイト」は、一般式Ｃａ5（ＰＯ4）3（Ｆ，Ｃｌ，ＯＨ）（ここで、フッ素、塩素およびヒドロキシルイオンの濃度は、自由に交換されてよい）に基づく化合物と、単一の鉱物としてフルオロアパタイト、クロロアパタイトおよびヒドロキシルアパタイトをすべて含む。
【００１６】
「高度に規定された荷重」は、表面の荷重が単層形態で材料のギャップフリーコーティングを許容するということと理解される。「単層」は、単一分子の高さで表面上に形成された本発明に係る分子の層を意味するものと理解される。「機能化」は、化学的合成方法を通じて材料の表面に官能基を付加することである。したがって、本発明に係る化合物による表面コーティングは、これら表面の機能化である。エフェクター分子が選択的にＸ基と結合されてよい。これは、また別の機能化である。エフェクターは、物理的、化学的、生化学的または生物学的過程を引き起こし、またはこうした効果を制御、活性化または不活化する分子または分子成分である。エフェクターの例としては、染料、放射性活性分子、たとえば、アミノ酸、糖、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなどのバイオ分子、ポリマー（たとえば、エチレングリコールおよびこれらの誘導体）と活性剤が挙げられる。生物体内において、低用量でも特定の効果や反応を引き起こす物質であれば、それらは活性剤と呼ばれる。
【００１７】
式（Ｉ）による化合物の多価結合により、この機能化は、表面上における分子交換過程（たとえば、水性媒体中におけるカップリングの加水分解）および機械的変形に比べて耐久性を有する。
【００１８】
本発明の文脈において、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、およびヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルのすべての異性体から選択される。アルケニルおよびアルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含む。これらは、エテニルおよびエチニル基とプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル基のすべての異性体から選択される。分岐状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、この最小限の炭素原子数で上記言及された同族体から、本発明に応じて選択される。
【００１９】
環状アルキルおよびアルケニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含まなければならないということが当業者に知られている。本発明の文脈において、「環状（ｒｉｎｇｆｏｒｍｉｇｅｎ）」基は、すべての炭素原子が環形成に関連した基を意味するものと理解される。また、「環状（Ｃｙｃｌｉｓｃｈｅ）」基は、非環式炭素原子を含んでもよい。本発明の文脈において、環状（Ｒｉｎｇｆｏｒｍｉｇｅ）アルキルおよびアルケニル基は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル環である。Ｘ、Ｒ6および／またはＲ7基が環状（ｃｙｃｌｉｓｃｈｅ）アルキルまたはアルケニル基である場合、これらは追加の置換体を有していない上記の環状アルキルおよびアルケニル基から、そして１個または複数個の非環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基と結合された上記の環状（ｒｉｎｇｆｏｒｍｉｇｅｎ）アルキルおよびアルケニル基から選択される。後者の場合、環状アルキルまたはアルケニル基とアダマンタン骨格のＣ１原子（ただし、Ｘが環状基である）またはＲ5基の各原子（ただし、Ｒ6またはＲ7が環状基である）との結合が環状アルキルまたはアルキレン基の環式または非環式炭素原子を通じて引き起こされてよい。用語「アルキル基」に対する上記定義によれば、環状アルキル基はまた、最大で合計１０個の炭素原子を含む。
【００２０】
本発明によれば、Ｘ基は、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基である。Ｒ5が、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6である場合、これらの基は、保護基により選択的に保護されてよい。ヒドロキシ、チオール、アミノ、カルボニルおよびカルボキシル基のための保護基は、当業者に知られている。当業者は、これら保護基を使用してよい。すなわち、特許請求の範囲の保護範囲を外れることなく、保護基を導入し、必要であればさらに除去してよい。
【００２１】
非網羅的な例として、以下の保護基が例示され得る：
−ＯＨ基の場合：メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、シリルエーテル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ，Ｂｎｌ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（ｐｉｖ）、メチルエーテル、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）
−ＳＨ基の場合：ｔｅｒｔ−ブチル、２−テトラヒドロピラニル、アセチル、２−ニトロピラニル、フェナシル、（クマリン−４−イル）メチル
−ＮＨ2基の場合：１−（１−アダマンチル）−１−メトキシカルボニル（ＡＤＰＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚと略記される）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ，ＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ，Ｂｎｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（ｔｓ）、スルホンアミド類
−（アルデヒドおよびケトン中の）カルボニル基の場合：ジオールとアセタールまたはケタールとの反応
−ＣＯＯＨ基の場合：メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステル、オキサゾリン類
本発明によれば、アリール基は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル基を意味するものと理解される。
【００２２】
ヘテロアリール基は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１つのオキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１つのトリアジニル、１つのテトラジニル、１，４−ジオキシニル、１つのチアジニル、１つのオキサジニル、１つのアゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、アクリジニル、キナゾリニルおよびシンノリニルから選択される。
【００２３】
Ｙが、「−アリール−」または「−ヘテロアリール−」である場合、このアリールまたはヘテロアリール基の２個の炭素原子は、式（Ｉ）とＺの定義に従って、アルキレン基である−（ＣＨ2）nまたは−（ＣＨ2）mと連結される。
【００２４】
有利な具体例において、Ｙは、原子なし、−ＣＨ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−から選択され、ここで、Ｒ1は、上記において定義された通りである。
【００２５】
他の有利な具体例において、ｎは、０〜３の整数である。
他の有利な具体例において、ｍは、０〜３の整数である。
特に有利には、ｎとｍは、互いに独立して０〜３の整数を示す。
【００２６】
他の有利な具体例において、Ｚは、下記の基である。
【００２７】
【化４】
2013540728.tif 000005
ここで、ｍ、ＡおよびＲ4は、上記と同様に定義される。有利には、ここで、ｍは、０〜３の整数である。
【００２８】
特に有利な具体例において、ＹＺ基は、下記構造から選択され、
【００２９】
【化５】
2013540728.tif 000006
特に有利なＹＺ基は、次のカテコール誘導体から誘導される：
【００３０】
【化６】
2013540728.tif 000007
本発明の文脈において、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンならびに３，４−ジヒドロキシ安息香酸化合物等が、「カテコール誘導体」として言及される。
【００３１】
他の有利な具体例において、Ｘは、（−ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ5は、請求項１と同様に定義される。
他の有利な具体例において、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基を示し、ここで、Ｒ5は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ6およびＲ7は、上記において定義された通りである。
【００３２】
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、化合物Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3を、試薬Ｙ”Ｚと反応させて対応する化合物Ｘ−Ａｄ｛（ＣＨ2）n−ＹＺ｝3を生成し、次いで、反応生成物を精製することにより生成され、ここで、Ａｄは、アダマンタン骨格を示し、Ｙ’は、式（Ｉ）によるＹ基の前駆物質を示し、Ｘ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００３３】
ここで、前駆物質は、前駆物質として作用する他の官能基または前駆物質として作用する追加の試薬との反応を通じて、式（Ｉ）による官能基に転換される官能基をいうものと理解される。
【００３４】
式Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3の化合物は、公知となっている。当業者は、これらを商業的に購入して、または公知の合成過程に基づいて、特別な知識の助けを受けて、これらを独立的に製造してよい。
【００３５】
有利な具体例において、Ｘは、水素原子である。
他の有利な具体例において、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基であり、ここで、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）と同様に定義される。既に示したように、これらの基は、保護基（Ｐｇ）を通じて選択的に保護されてよい。これらの基が保護される場合、これは、試薬Ｙ”Ｚとの反応前に起こり、これにより、この場合、Ｐｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が試薬Ｙ”Ｚと反応して、対応する化合物Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）nＹＺ］3が生成される。
【００３６】
適合した保護基は上述したとおりである。保護基を導入し、これらをさらに削除する方法は、当業者に知られている。当業者は、特許請求の範囲の保護範囲から外れることなく、この知識を適用してよい。
【００３７】
反応生成物の精製は、たとえば、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび希釈された鉱酸、たとえば、希釈された塩酸などの極性非プロトン溶媒を含む混合物に加え、飽和ＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥させることにより行われる。
【００３８】
有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。この場合、Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が、活性化試薬およびカップリング添加剤の存在下に、カテコールアミンと反応される。ここで、Ｙ’は、カルボン酸残基またはその誘導体である。適した活性化試薬は、たとえば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＰｙＣｌｏｐ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＳｕ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢｏｐＣｌおよび３−Ｃｌ−１−ピリジニウムヨウ化物である。当業者にとって公知となっている物質であるＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＮＢおよびＮＨＳが、たとえば、カップリング添加剤として利用されてよい。これらの反応がＤＩＰＥＡなどの塩基を添加して適切に行われるということが、当業者に知られている。また、当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
【００３９】
カテコールアミンＹ”Ｚがアドレナリンまたはノルアドレナリンである場合、これらの脂肪族ヒドロキシ基は、保護基を使用してカップリングから選択的に保護される。ジヒドロキシフェニルアラニンのカルボキシル基は、それがＹ”Ｚであるならば、カップリングから同じように保護され得る。
【００４０】
保護基であるＰｇが導入された、かつ／または保護されたアドレナリン、ノルアドレナリンまたはジヒドロキシフェニルアラニンが使用された場合、これらの保護基は最後に除去され、脱保護された生成物が精製される。
【００４１】
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、３，４−ジヒドロキシ安息香酸または３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸などの類似の誘導体である。この場合、Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−ＹＺ］3が、活性化試薬およびカップリング添加剤の存在下に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸と反応される。ここで、Ｙ’は、有利にはアルコールまたはアミン機能を有する。
【００４２】
適した活性化試薬は、たとえば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＰｙＣｌｏｐ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＳｕ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢｏｐＣｌおよび３−Ｃｌ−１−ピリジニウムヨウ化物である。当業者にとって公知となっている物質であるＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＮＢおよびＮＨＳが、たとえば、カップリング添加剤として使用されてよい。これらの反応がＤＩＰＥＡなどの塩基を添加して適切に行われるということが、当業者に知られている。また、当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００４３】
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、還元手段の存在下に、カテコールアミンと反応される。ここで、Ｙ’は、アルデヒドまたはケトンである。適した還元手段は、たとえば、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3だけでなく、Ｈ2と金属触媒である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
【００４４】
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。適した脱離基Ｙ’を有するＸ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、カテコールアミンと反応される。適した脱離基は、たとえば、−ＯＴｓ、ＯＭｓ、−ＯＴｆおよびハロゲン化物である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、脱離基と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
【００４５】
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ジヒドロキシドーパミン、ジヒドロキシフェニルアラニン、１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールおよびジヒドロキシテトライソキノリンから選択されたカテコールアミンである。Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、カテコールアミンと反応する。ここで、Ｙ’は、イソチオシアネートまたはイソシアネートである。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
【００４６】
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドである。Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドと反応する。ここで、Ｙ’は、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたは対応するヒドロハロゲン化物である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
【００４７】
他の有利な具体例において、Ｙ”Ｚは、３，４−ジヒドロキシ安息香酸または３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸などの類似の誘導体である。Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3またはＰｇ−Ｘ−Ａｄ［（ＣＨ2）n−Ｙ’］3が、ＤＣＣもしくはＥＤＣなどの活性化試薬またはＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4もしくはｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸の存在下に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸または３，４−ジヒドロキシ桂皮酸または没食子酸などの類似の誘導体と反応する。ここで、Ｙ’は、有利にはアルコール機能を発揮する。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に作り出してよい。
【００４８】
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、表面を機能化するための方法に使用されてよい。ここで、機能化は、機能化される表面を本発明に係る化合物の溶液に浸漬させることにより、浸漬および洗浄を通じて行われる。
【００４９】
本発明に係る化合物は、有利には、生理学的塩濃度（０．９ｗｔ．−％のＮａＣｌ）よりも相当に高い塩濃度を含む水性緩衝剤溶液中に溶解される。ＭＯＰＳ（３（Ｎ−モルホリン）−プロパンスルホン酸）が、たとえば適した緩衝剤である。ＮａＣｌとＫ2ＳＯ4、およびこれらの混合物が適した塩である。塩濃度は、有利には１０〜２０ｗｔ．−％に達し、緩衝剤濃度は、０．０５〜０．２ｍｍｏｌに達する。
【００５０】
本発明に係る化合物において、Ｘ基は、選択的に、エフェクターに結合されてよい。ここで、Ｘとエフェクターの結合は、溶液中において、すなわち、表面の機能化前に行われてもよいし、表面上において、すなわち、表面の機能化後に行われてもよい。エフェクターは、たとえば、エーテル基、エステル基、ヘテロ芳香族化合物、染料、金属錯体、ポリマー（たとえば、ポリエチレングリコール）、製薬学的活性剤（たとえば、抗生物質、ビスホスホネート）、バイオ分子（たとえば、アミノ酸）、ペプチド、炭水化物およびテルペンである。エフェクターがポリマーである場合とエフェクターがポリエチレングリコールである場合、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）q−Ｒ5基または−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q−Ｒ5基が有利であり、ここで、ｑは、１〜１０の数であり、Ｒ5は、式（Ｉ）において説明されたところと同様に定義される。
【００５１】
有利な具体例において、Ｘのカップリングは、クリックケミストリーによって行われる。「クリック反応」は、特異的に進行して単一生成物が生じるエネルギー的に有利な反応であると当業者に理解される。これらは、非常に簡単に行われ得る効果的な反応である。クリック反応は、分子生物学、活性剤開発、バイオテクノロジー、高分子化学および材料科学において使用される。
【００５２】
クリック反応の概念は、Ｋ．Ｂａｒｒｙ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによって確立され、次の反応を説明する。
−モジュール方式により構造化される反応
−広範囲な用途を含む反応
−高収率で行われ得る反応
−立体特異的に起こる反応
−簡単な反応条件が可能な反応（水や酸素に対して可能な限り敏感でない）、
−環境に優しい溶媒および／または容易に除去し得る溶媒（たとえば、水）で起こる、または溶媒を使用しない方式で起こる反応
−単純な精製（抽出、相分離、蒸留または結晶化）を要する、または精製がまったく必要でない反応
「クリック反応」は、一般的に、熱力学的に非常に有利な反応である。これは、主に８４ｋＪ／ｍｏｌを超過し、その結果、単一生成物に対する選択性が高い、速やかな反応が起こる。これらは、主に炭素−ヘテロ原子結合を形成する。
【００５３】
これらの基準を満たす化学反応は、以下のとおりである。
−  「非アルドールタイプ」のカルボニル化学、たとえば、ウレア、チオウレア、オキシム、イミン、芳香族複素環およびヒドラゾンの形成、ならびにカルバミドおよびアミドの形成
−  不飽和Ｃ−Ｃ結合への付加環化、特に、Ｈｕｉｓｇｅｎ付加環化といった１，３−双極子付加環化、およびディールス−アルダー反応
−  求核置換、特に、アジリジンおよびエポキシドなどの伸張した（ｇｅｓｐａｎｎｔｅｎ）求電子性複素環の開環
−  Ｃ−Ｃ多重結合における付加反応、主に酸化方式の付加反応は、たとえば、エポキシ化、アジリジン化またはジヒドロキシ化だけでなく、Ｎｕ−Ｈのマイケル付加といった反応。ここで、Ｎｕは、求核剤である。
【００５４】
他の有利な具体例において、エフェクターとＸ基のカップリングは、前記言及されたクリック反応条件に属さない従来の置換または付加反応を通じて起こる。これら従来の反応は、たとえば、エーテルの形成、カルボン酸のエステル化またはアミドの形成を含む。
【００５５】
とりわけ有利には、機能化される表面は、鉄および／またはチタンを含む金属表面またはアパタイトを含む表面である。脊椎動物の骨が、約５０％のアパタイト、約７０％の象牙質および９５％以上の歯のエナメル質を含むということが当業者に知られている。歯科充填物およびインプラントといった現代の歯科補綴物（義歯）は、多くの場合アパタイトおよび／または鉄および／またはチタンを含む装置を含む。また、たとえば、臀部および膝の関節用体内補綴物の表面も、鉄および／またはチタンを含むということが知られている。したがって、式（Ｉ）による本発明に係る化合物だけでなく、これらから得られ得る、エフェクターと結合された化合物も、歯科および関節の体内補綴物の表面機能化に適する。
〔実施具体例〕
【００５６】
【化７】
2013540728.tif 000008
【００５７】
【化８】
2013540728.tif 000009
実施具体例１
１−（Ｎ−Ｃｂｚ）−１，３，５−トリス−（２−カルボキシエチル）−アダマンタンの製造
【００５８】
【化９】
2013540728.tif 000010
０．３ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3を３０ｍＬの蒸留水に溶解して、３０ｍＬのジオキサン中の０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の１，３，５−アダマンタントリカルボン酸溶液に加えた。約９のｐＨ値を得るために、必要に応じて、２Ｍ  ＮａＯＨを加えた。０℃において、０．２４ｍＬ（１．７４ｍｍｏｌ）ＣＢＺ−Ｃｌを徐々に滴下し、１２〜１６ｈの間攪拌した（ニンヒドリン試験）。水性塩基性相をＣＨ2Ｃｌ2で３回、酢酸エチルで３回洗浄した。続いて、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ値１まで酸性化した後、酢酸エチルでさらに６回振出し、有機酢酸エチル相を、回転蒸発器（ロータリーエバポレータ）を使用して濃縮させた。無色の固体（２）０．５２４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）が得られた。これは、８４％の収率に該当する。
Ｓｍｐ．：２２１℃；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０（ｂｒｓ，３Ｈ，７−Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ，ａｒｙｌ．−Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ，１０−Ｈ），２．１３（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，６−Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ，２−Ｈ），１．３７（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，５−Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４ａ−Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４ｂ−Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１７５．０（Ｃ７），１５４．２（Ｃ９），１３７．３（Ｃ１１），１２８．４（Ｃ１３），１２７．７（Ｃ１４），１２７．７（Ｃ１２），６４．６（Ｃ１０），５２．０（Ｃ１），４４．５（Ｃ４），４４．５（Ｃ２），３７．５（Ｃ５），３４．３（Ｃ３），２７．９（Ｃ６）
実施具体例２：
合成プラン１による化合物７の製造
【００５９】
【化１０】
2013540728.tif 000011
保護されたアダマンタンカルボン酸（６）５０ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、続いて、０．２２ｍＬ（０１．２７７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えて１０分間攪拌した。続いて、６３ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）のＥＤＣ*ＨＣｌ（−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−塩酸塩）と４４ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ（ヒドロキシルベンゾトリアゾール）を連続して添加し、予備活性化のために２０分間攪拌した。その後、アミン（ドーパミン塩酸塩）６２ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間攪拌した。続いて、真空で溶媒を除去し、３０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌに吸収させた後、同量の水性飽和ＫＨＳＯ4溶液で３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を蒸留させた。凍結乾燥によってベージュ色の固体が得られ、これを水槽内で、３０℃で、１００ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ６回攪拌し、ピペットで除去した。これにより、ベージュ色の固体４３ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）が得られた。これは、４８％の収率に該当する。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ［ｐｐｍ］＝７．１７（ｍ，５Ｈ，１２−１４−Ｈ），６．５４（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝８Ｈｚ，２０−Ｈ），６．５（ｍ，３Ｈ，２３−Ｈ），６．３８（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝８．０Ｈｚ，１９−Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ，１０−Ｈ），３．１８（ｍ，６Ｈ，１７−Ｈ），２．４９（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ  ６Ｈ，１６−Ｈ），１．９７（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ  ６Ｈ，６−Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ，２−Ｈ），１．２８（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ  ６Ｈ，５−Ｈ），０．９７（ｄ，2Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ，４ａ−Ｈ），０．８８（ｄ，2Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ，４ｂ−Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］＝１７６．８（Ｃ７），１５６．７（Ｃ９），１４６．２（Ｃ２１），１４４．７（Ｃ２２），１３８．４（Ｃ１１），１３１．９（Ｃ１８），１２８．７，１２８．８，１２９．４（Ｃ１２−Ｃ１４），１２１．０（Ｃ１９），１１６．９（Ｃ２３），１１６．３（Ｃ２０），６６．８（Ｃ１０），５３．７（Ｃ１），４６．３（Ｃ４），４５．８（Ｃ２），４２．２（Ｃ１６），４０．０（Ｃ５），３６．０（Ｃ３），３５．８（Ｃ１７），３１．１（Ｃ６）；
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％）：（ＭＮａ+）＝９２９．６，（ＭＨ+）９０７．５．
実施具体例３：
合成プラン１による化合物８の製造
【００６０】
【化１１】
2013540728.tif 000012
実施例２からの脱保護または水素化された反応生成物４３ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を蒸留されたメタノールにＮ2雰囲気下で溶解し、触媒量のＰＤ／ｃ（スパチュラ先端量）を加えた。この懸濁液を脱気した後、室温で３日間、Ｈ2雰囲気下で反応が完了するまで攪拌した。続いて、反応溶液を折り曲げたフィルタ上で濾過し、蒸留されたメタノールで数回洗った後、溶媒を真空で除去した。薄黄色のオイル３０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）が得られた。これは、８２％の収率に該当する。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ［ｐｐｍ］＝６．６４（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝８．０Ｈｚ，１５−Ｈ），６．６０（ｍ，３Ｈ，１８−Ｈ），６．４８（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝８．０Ｈｚ，１４−Ｈ），２．５９（ｔ，3Ｊ＝７．０Ｈｚ  ６Ｈ，１２−Ｈ），２．０８（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ，１１−Ｈ），１．９７（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ  ６Ｈ，６−Ｈ），１．４２（ｍ，１２Ｈ，２−Ｈ及び５−Ｈ），１．０８（ｍ，６Ｈ，４−Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］＝１７６．４２（Ｃ７），１４６．２１（Ｃ１６），１４４．７９（Ｃ１７），１３８．４８（Ｃ１１），１３２．０２（Ｃ１３），１２１．１２（Ｃ１４），１１７．０５（Ｃ１８），１１６．４２（Ｃ１５），５４．８８（Ｃ１），４５．３３（Ｃ４），４４．９５（Ｃ２），４２．２４（Ｃ１１），４９．５７（Ｃ５），３６．３９（Ｃ３），３５．８０（Ｃ１２），３１．０５（Ｃ６）；
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％）：（Ｍ+）＝７７２．４，（Ｍ−Ｈ+）＝７７１．５，（２*Ｍ+）＝１５４５．３．
実施具体例４：
合成プラン２による化合物９の製造
【００６１】
【化１２】
2013540728.tif 000013
トリカルボン酸（４）５００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの蒸留されたＤＭＦに溶解し、２．５４ｍＬの蒸留されたＥｔ3Ｎを加えた。５分後、９００ｍｇ（４．６９ｍｍｏｌ）のＥＤＣ*ＨＣＬと９．３８ｍＬ（４．６９ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴを０℃で添加し、３０分間予備活性化させた。その後、８９０ｍｇ（４．６９ｍｍｏｌ）のドーパミン*ＨＣＬを添加し、室温で３日間攪拌した。乾燥状態になるまで溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＫＨＳＯ4溶液で３回洗浄した後、さらに濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌した。若干ベージュ色の固体６８７ｇ（０．９０６ｍｍｏｌ）が得られた。これは、６４％の収率に該当する。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ［ｐｐｍ］＝６．６５（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝８．０Ｈｚ，１３−Ｈ），６．５１（ｍ，３Ｈ，１６−Ｈ），６．２８（ｄ，３Ｈ，2Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２−Ｈ），３．３０（ｍ，６Ｈ，１０−Ｈ），２．５５（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝８．０，９−Ｈ），２．１０（ｔ，６Ｈ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，６−Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ），１．３５（ｍ，１２Ｈ，２，５−Ｈ），１．１０（ｍ６Ｈ，４−Ｈ），
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ［ｐｐｍ］＝１７７．１（Ｃ７），１４６．２（Ｃ１４），１４４．７（Ｃ１５），１３１．９（Ｃ９），１２９．５（Ｃ１１），１２１．０（Ｃ１６），１１６．９（Ｃ１６），１１６．３（Ｃ１３），５４．８８（Ｃ１），４７．３（Ｃ４），４２．２（Ｃ２），４１．９（Ｃ１９），３８．００（Ｃ５），３５．８（Ｃ３），３４．５（Ｃ１２），３１．１（Ｃ６）；
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％）＝７５７．３［Ｍ］+（３８），７５８．３［ＭＨ］+（４５），７８０．３［ＭＮａ］+（３２）
実施具体例５：
合成プラン２による化合物１０の製造
【００６２】
【化１３】
2013540728.tif 000014
トリカルボン酸（４）１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの蒸留されたＤＭＦに溶解し、０．５１ｍＬの蒸留されたＥｔ3Ｎを加えた。５分後、１８０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＥＤＣ*ＨＣＬと１２６ｍｇ（４．６９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを添加し、５分間予備活性化させた。その後、１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−イソキノリンジオール*臭化水素酸塩２３１ｍｇ（９３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５日間攪拌した。乾燥状態になるまで溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＫＨＳＯ4溶液で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、さらに濃縮してジエチルエーテル中で撹拌した。濾過および溶媒除去後、標的化合物（１０）１３３ｍｇ（６０％）が残った。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％）＝７９４．４［ＭＨ+］（７５％）
実施具体例６：
合成プラン２による化合物１２の製造
【００６３】
【化１４】
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トリアミン（１１）２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの蒸留されたＤＭＦに溶解し、０．８５ｍＬの蒸留されたＥｔ3Ｎを加えた。５分後、３０３ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＥＤＣ*ＨＣＬと２１４ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを添加し、１５分間予備活性化させた。その後、３，４−ジヒドロキシ安息香酸２５１ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５日間攪拌した。乾燥状態になるまで溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＫＨＳＯ4溶液で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、さらに濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌した。濾過および溶媒除去後、標的化合物（１０）２３７ｍｇ（６９％）が残った。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％）＝７１６．４［ＭＨ+］（１００％）
実施具体例７：
合成プラン２による化合物１３の製造
【００６４】
【化１５】
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化合物（８）２１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの蒸留されたＤＭＳＯに溶解し、０．１５ｍＬの蒸留されたＥｔ3Ｎと１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）フルオレセインイソチオシアネートを添加して、室温で３．５時間攪拌した。乾燥状態になるまで溶媒を除去し、粗生成物を、追加精製なしに、表面機能化に使用した。
【００６５】
実施具体例８：
表面改質
表面改質のために、Ｓｉウェハ上のＴｉＯ2表面を使用する。この目的のために、ＴｉＣｌ4、水およびエタノールの溶液を製造し、Ｓｉウェハをそこに浸漬させて、１ｍｍ／ｓｅｃの速度で抽出した。オーブンで表面を最終形態に「燃焼」させた。この目的のために、Ｓｉウェハを６時間にわたって８０℃まで加熱した後、６時間にわたって３００℃まで加熱し、その後、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で５５０℃まで加熱した。
【００６６】
本発明に係る化合物（各５ｍｇ）を、５ｍＬ  ＭｅＯＨと１５ｍＬの純粋なＨＰＬＣ水に溶解する。
ディップコーティング方法の場合、１００ｍＬバッファストック溶液（０．１ｍｏｌ／Ｍｏｐｓ）を、３．５ｇのＮａＣｌ、１０．４５ｇのＫ2ＳＯ4および２．３１ｇのＭｏｐｓ（＝３−モルフォリノプロパン−１−スルホン酸）から製造する。この目的にも、純粋なＨＰＬＣ水を使用する。
【００６７】
本発明に係る各化合物の溶媒５ｍＬと１０ｍＬバッファストック溶液を混合し、１３時間のディップコーティングによってＴｉＯ2表面をコーティングする。
この反応時間の後、表面を蒸留されたＭｅＯＨと蒸留水で洗浄し、空気の圧力によって乾燥させ、接触角測定とＳＩＭＳ−Ｔｏｆにより測定する。
【００６８】
実施具体例９：
接触角測定
次の物質が測定された。
【００６９】
【化１６】
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各測定の前に、測定されるＴｉＯ2表面において、空気の圧力によって埃や水滴を除去する。
【００７０】
測定には、接触角測定装置（Ｋｒｕｓｓ  Ｄｒｏｐｓｈａｐｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒ，ＤＡＳ  １０−ＭＫ  ２）を使用し、測定チャンバーの温度は２３℃で一定にした。４μｌの水滴（ＨＰＬＣクラスの水）を作る針をゆっくりと表面に持って行き、表面上に水滴を作った。
【００７１】
その後、カメラで連続１，０００枚の写真を撮り、これらをＹｏｕｎｇ−Ｌａｐｌａｃｅ法（Ｓｅｓｓｅｌ  Ｄｒｏｐ  Ｆｉｔｔｉｎｇ）を使用する特殊コンピュータソフトウェア（Ｋｒｕｓｓ、ＤＳＡ＝Ｄｒｏｐ  Ｓｈａｐｅ  Ａｎａｌｙｓｅ）の助けを借りて、最後に手作業で分析した。
【００７２】
各ＴｉＯ2表面を３〜４回測定し、結果から平均値を決定した。
コーティングのない純粋な精製されたＴｉＯ2シート（表１において、２番目の列）とＭｏｐｓバッファによりコーティングされたＴｉＯ2シート（表１において、３番目の列）をそれぞれ対照群として測定した。
【００７３】
４番目の列は、ＭＯＰＳバッファに溶解した３〜７（「分子」）の物質によりコーティングされたＴｉＯ2シートの接触角の測定結果を示す。
【００７４】
【表１】
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【国際調査報告】
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