(57)【要約】  本願発明は、一般式（Ｉ）で示され、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が明細書および特許請求の範囲に記載されるとおりである、置換イミダゾピラジン化合物に、該化合物の製造方法に、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせに、疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造における該化合物の使用に、ならびに該化合物の調製に有用な中間体の化合物に関する。2013528610.tif 000138
2013528610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013528610.tif 000123
（Ｉ）
［式中：
Ａは
【化２】
2013528610.tif 000124
で示される基を表し；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２基であるか、または
【化３】
2013528610.tif 000125
より選択される基を表し；
ここで、＊は該基の分子の残基との結合点を示し；
Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子あるいは−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−ＯＲ６または−ＳＲ６基を表し；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ７は水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ８は水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の整数であり；および
ｎは１、２、３、４、５、６または７の整数を意味する］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはその混合物。
【請求項２】
Ａが
【化４】
2013528610.tif 000126
で示される基を表し；
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２基、または
【化５】
2013528610.tif 000127
より選択される基を表し、
ここで、＊は該基と分子の残基との結合点を示し；
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基が、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される基で、１回または複数回、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基が、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基が、１、２、３または４個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３、４、５、６または７の整数を意味する、請求項１記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物。
【請求項３】
Ａが；
【化６】
2013528610.tif 000128
で示される基を表し；
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２基あるいは
【化７】
2013528610.tif 000129
より選択される基を表し；
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基が、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表し；
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基が１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル-、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数を意味する、請求項１または２記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物。
【請求項４】
Ａが
【化８】
2013528610.tif 000130
で示される基であり；
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ２基、または
【化９】
2013528610.tif 000131
から選択される基を表し；
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基が、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、そのうちの２つが、水素原子を表すのに対して、残りの２つが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表し；
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）m−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数を意味する、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはそれらの混合物。
【請求項５】
Ａが
【化１０】
2013528610.tif 000132
で示される基を表し；
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２基または
【化１１】
2013528610.tif 000133
で示される基を表し；
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、そのうちの２つが水素原子であるのに対して、残りの２つが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表し；
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ（Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数を意味する、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。 
【請求項６】
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［８−（イソブチルアミノ）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−［８−（イソブチルアミノ）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛８−［（３−アミノプロピル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド、
４−｛６−（シクロヘキシルエチニル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（４−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛６−（５−シアノペンタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−（６−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−｛６−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−メチルプロピル）アミノ］−６−（５−フェニルペンタ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
６−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝ヘキサ−５−イノイン酸、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−メチルプロピル）アミノ］−６−（ピリジン−２−イルエチニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−メチルプロピル）アミノ］−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛６−（５−シクロヘキシルペンタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛６−［３−（カルバモイルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−メチルプロピル）アミノ］−６−（３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−イン−１−イル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
メチル−６−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝ヘキサ−５−イノエート、
９−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝ノン−８−イノイン酸、
Ｎ−シクロプロピル−４−（６−｛３−［（メチルカルバモイル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−（６−｛４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］ブタ−１−イン−１−イル｝−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−（６−｛３−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミド、
４−｛６−［（４−カルバモイルフェニル）エチニル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−（６−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］ブタ−１−イン−１−イル｝−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［５−（メチルアミノ）−５−オキソペンタ−１−イン−１−イル］−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［（２−メチルプロピル）アミノ］−６−［（４−スルファモイルフェニル）エチニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛６−（シクロペンチルエチニル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−エチニル−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
（２Ｓ）−３−（｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）プロパン−１,２−ジオール、
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−８−［（４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−８−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛８−（アリルアミノ）−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛３−［３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
４−（｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）ブタン−１−オール、
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛８−［（シクロブチルメチル）アミノ］−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−８−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−｛８−［（３−アミノプロピル）アミノ］−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール、
３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾl−５−イル）フェニル］−６−［３−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［３−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド）、
４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メトキシシクロプロピル）−２−メチルベンズアミド、
４−｛６−エチニル−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−［ｒｅｌ（１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−２−メチルベンズアミド、
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メトキシシクロプロピル）−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−［ｒｅｌ（１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド、
あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化１２】
2013528610.tif 000134
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化１３】
2013528610.tif 000135
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１ないし６のいずれか一項にて、一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される中間体としての化合物を、一般式（ＩＩａ）：
【化１４】
2013528610.tif 000136
［式中、Ｒ３は、請求項１ないし５のいずれか一項にて、一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、−Ｍは水素または一般式（ＩＩ）の化合物のＢｒを担持する炭素原子に結合するのに適する官能基を意味する］
で示されるアルキンと反応させ、かくして請求項１ないし６のいずれか一項にて定義される一般式（Ｉ）の化合物を生成する、方法。
【請求項８】
疾患の処置または予防にて使用されるための、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩あるいはそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩あるいはそれらの混合物と、医薬上許容される希釈体または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される一または複数の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩あるいはそれらの混合物と、
ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソールなどのタキサン；イキサベピロン、パツピロンまたはサガピロンなどのエポチロン；ミトキサントロン；プレジニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキサルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドなどのアンドロゲン阻害剤；ボルテゾミブ；シスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金誘導体；クロラムブシル；メトトレキセート；およびリツキシマブより選択される、一または複数の薬剤とを
含む、医薬組成物。
【請求項１１】
疾患の予防または処置のための医薬の製造における、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患が細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応の疾患であって、特にここでは、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応がＭｐｓ−１によって介在され、より具体的にはここでは、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移腫瘍である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための、一般式（ＩＩ）：
【化１５】
2013528610.tif 000137
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ５は請求項１ないし６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、本願明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）の置換イミダゾピラジン化合物に、該化合物の製造方法に、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせに、疾患の処置または予防のための該化合物の医薬組成物の製造における使用に、ならびに該化合物の調製に有用な中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明はＭｐｓ−１（Monopolar Spindle 1）キナーゼ（Tyrosine Threonine Kinaseとしても既知、ＴＴＫ）を阻害する化合物に関する。Ｍｐｓ−１は二重特異的Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体アセンブリーチェックポイントとしても知られている）の活性化にて鍵となる役割を果たし、それにより有糸分裂の間の染色体の適切な分離が確保される［Abrieu Aら、Cell, 2001, 106, 83 93]。分裂細胞はすべて、複製染色体の二つの娘細胞への均等な分離を確保する必要がある。有糸分裂が始まると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管と結合する。有糸分裂チェックポイントは、結合していない動原体がある限りは活性であって、有糸分裂細胞が後期に突入することを妨げ、それによって結合していない染色体での細胞分裂を完了する、監視機構である［Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24-31；Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379-93]。すべての動原体が、間違いなく両性の、すなわち二極性の形式にて有糸分裂紡錘体と結合すると、そのチェックポイントは充足され、該細胞は後期に入り、有糸分裂を介して進行する。有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠損、ＭＡＤ１−３）およびＢｕｂ（ベンゾイミダゾールにより阻害されない出芽、Ｂｕｂ１−３）ファミリー、運動蛋白  ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他のコンポーネントのメンバーを含む、多くの必須蛋白の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖細胞（例、癌細胞）および組織にて過剰発現される［Ｙuan Bら、Clinical Cancer Research、2006、12、405-10］。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の不可欠な役割は、Ｍｐｓ−１キナーゼのｓｈＲＮＡサイレンシング、遺伝生化学ならびに化学阻害剤により明らかにされた［Jelluma Nら、PLos ONE、2008、3、e2415；Jones MHら、Current Biology、2005、15、160-65；Dorer RKら、Current Biology、2005、15、1070-76；Schmidt Mら、EMBO Reports、2005、6、866-72］。
【０００３】
少なくて、完全ではないが、異数性と腫瘍形成との有糸分裂チェックポイント機能を関連付ける多くの証拠がある［Ｗeaver BAおよびCleveland DＷ、Cancer Research、2007、67、10103-5；King RＷ、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4-14］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は重度の染色体ミスセグリゲーションおよび腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発をもたらすと認識されている［Kops GJら、Nature Reviews Cancer、2005、5、773-85；Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159-63；Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162-81］。したがって、Ｍｐｓ−１キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他のコンポーネントの薬理学的阻害を介する有糸分裂チェックポイントの廃止は、癌および非上皮性悪性腫瘍などの充実性腫瘍ならびに白血病およびリンパ性悪性疾患あるいは細胞増殖の非制御と関連付けられる他の障害を含む増殖性障害の処置のための新たな解決方法を表す。
【０００４】
ビンカ・アルカロイド、タキサンまたはエポチロンなどの確立されている抗有糸分裂薬は、微小管動態の安定化または不安定化のいずれかによる有糸分裂の停止を含め、ＳＡＣを活性化する。この停止は、姉妹染色分体が分離し、２つの娘細胞を形成することを妨げる。有糸分裂の長期の停止は、細胞質分裂なしで有糸分裂終了に、または細胞死に至る有糸分裂の破局に細胞を強制する。
【０００５】
対照的に、Ｍｐｓ−１の阻害剤は、重度の染色体ミスセグリゲーションをもたらし、最終的に細胞死をもたらす有糸分裂を通して、細胞周期の進行を促進する、ＳＡＣの不活性化を誘発する。
【０００６】
これらの知見は、Ｍｐｓ−１阻害剤が、例えば、ヒトなどの温血動物にて、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管疾患または真菌性疾患などの細胞の増殖工程の強化および非制御と関連する増殖性障害を処置するのに治療的な価値があることを示唆する。
【０００７】
したがって、Ｍｐｓ−１の阻害剤は、単剤として、または他の薬物との併用のいずれかにて、治療選択を補足する価値のある化合物を表す。
【０００８】
Ｍｐｓ−１キナーゼに対して阻害作用を示す種々の化合物が先行文献にて開示されている。ＷＯ２０１０／１２４８２６Ａ１は置換イミダゾキノキサリン化合物をＭｐｓ−１キナーゼまたはＴＴＫの阻害剤として開示する。ＷＯ２０１１／０２６５７９Ａ１は置換アミノキノキサリンをＭｐｓ−１阻害剤として開示する。
【０００９】
置換イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン化合物を基礎とする蛋白キナーゼ阻害剤は周知であり、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＭＡＰＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ３β、ＪＮＫ、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＴＥＫ、Ａｕｒｏｒａ、ＭＫ１、ＭＫ２、ＡＫＴ、Ｐｉｍ１、ＡｂｌおよびＳｒｃキナーゼを特異的に阻害すると特許請求されている（ＵＳ２００４／０２２０１８９Ａ１、ＷＯ２００４／０２６８７７Ａ１、ＵＳ２００５／０００９８３２Ａ１、ＵＳ２００６／０１０６０２３Ａ１、ＵＳ２００７／０１０５８６４Ａ１、ＷＯ２００７／０５６４６８Ａ１、ＷＯ２００７／０５８９４２Ａ２、ＷＯ２００７／１３１９９１Ａ１、ＷＯ２００７／１４５９２１Ａ１、ＷＯ２００８／０３０７９５Ａ２、ＷＯ２００８／０７９４６０Ａ２、ＷＯ２００８／０５７５１２Ａ２、ＷＯ２００８／０８２４９０Ａ２、ＷＯ２００９／０１７７０１Ａ２、ＷＯ２００９／０９７２３３Ａ１、ＵＳ２００９／０１７５８５２Ａ１）。
【００１０】
ＷＯ２００９／０２４５８５Ａ２はＣ型肝炎ウイルスおよび他のウイルスによる感染を処置するためのイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン化合物を開示する。
【００１１】
ＷＯ２０１０／０６９６８４Ａ１は筋ジストロフィーの処置または予防のための化合物を開示する。開示されている化合物の中には、イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン化合物もある。
【００１２】
しかしながら、上記されている現状は、本願明細書に記載かつ定義され、以下に、「本願発明の化合物」として言及される、本願発明の一般式（Ｉ）の置換イミダゾピラジン化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいはそれら化合物の混合物を、またはその薬理学的活性を記載していない。
【００１３】
ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１はＭｐｓ−１阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体を開示する。開示されている縮合イミダゾール誘導体の中には、イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン化合物もある。例えば、ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１は一般式Ｃ１：
【化１】
2013528610.tif 000003
Ｃ１
【００１４】
［式中、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）は（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）であり；
Ｒ８は置換または非置換シクロアルキルであり；
Ｚは式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基、または式：−ＯＲ５で示される基であり；
Ａは置換または非置換の芳香族炭化水素環、置換または非置換の芳香族ヘテロ環式環、置換または非置換の非芳香族炭化水素環あるいは置換または非置換の非芳香族ヘテロ環式環であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は多種多様な置換基（ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１、例、請求項１を参照）を表す。とりわけ、Ｒ６は置換または非置換のアルキニルを表す］
で示される化合物を開示する。
【００１５】
しかしながら、ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１は、本願発明の式（Ｉ）の化合物を具体的に開示していない。
【００１６】
このことが本願発明の基礎を構成するものであり、本願発明の化合物が意外かつ有利な特性を有することが、この度に見出された。
【００１７】
特に、本願発明の化合物は、意外にも、Ｍｐｓ−１キナーゼを効果的に阻害し、したがって細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答を制御しない疾患、あるいは細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に付随する疾患であって、特に細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答の非制御が、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移腫瘍などのＭｐｓ−１によって介在される疾患の処置または予防に使用される。
【発明の概要】
【００１８】
本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2013528610.tif 000004
（Ｉ）
【００１９】
［式中：
Ａは
【化３】
2013528610.tif 000005
で示される基を表し；
【００２０】
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ２基であるか、または
【化４】
2013528610.tif 000006
より選択される基を表し；
ここで、＊は該基の分子の残基との結合点を示し；
【００２１】
Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子あるいは−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−ＯＲ６または−ＳＲ６基を表し；
【００２２】
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【００２４】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【００２５】
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【００２６】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【００２７】
Ｒ７は水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【００２８】
Ｒ８は水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【００２９】
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の整数であり；および
ｎは１、２、３、４、５、６または７の整数を意味する］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはその混合物に及ぶ。
【００３０】
本願発明はさらには、一般式（Ｉ）の化合物の調製法に、該化合物を含む医薬組成物および組合せ体に、疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造における該化合物の使用に、ならびに該化合物の調製にて有用な中間化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本願明細書にて言及される用語は、好ましくは、次の意義を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」なる語は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和した一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基またはその異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、該基は１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基であり、より具体的には１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソプロピル基である。
【００３３】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」なる語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」なる語が上記と同意義であり、その中の１または複数の水素原子が、同一または異なって、すなわち、一のハロゲン原子がもう一つ別のハロゲン原子から独立したものである、ハロゲン原子と置き換えられている、直鎖または分岐した飽和の一価の炭化水素基を意味するものとして理解されるべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」なる語は、好ましくは、式：−Ｏ−アルキルで示される直鎖または分岐した飽和の一価の炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、その中の「アルキル」なる語は上記と同意義であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体を包含する。
【００３５】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐した飽和の一価の上記したＣ１−Ｃ６−アルコキシ基であって、その中の１または複数の水素原子が、同一または異なって、ハロゲン原子と置き換えられている基を意味するものとして理解されるべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐した飽和の一価の上記したアルキル基であって、その中の１または複数の水素原子が、同一または異なって、上記したＣ１−Ｃ６−アルコキシ基と置き換えられており、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基であり、その中の「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」なる語は上記と同意義であるか、またはその異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００３７】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐した飽和の一価の上記したＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であって、その中の１または複数の水素原子が、同一または異なって、ハロゲン原子によって置き換えられている基を意味すると理解されるべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３８】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐した一価の炭化水素基であって、一または複数の二重結合を含有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を、特に２または３個の炭素原子を有する基（「Ｃ２−Ｃ３−アルケニル」）を意味すると理解されるべきであり、該アルケニル基が一個より多くの二重結合を含有する場合、その場合には、該二重結合は相互に離れていても、または共役していてもよいと解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ブタ−２−エニル、（Ｅ）−ブタ−１−エニル、（Ｚ）−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１ プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチル���ンタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１（１,１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基はビニルまたはアリルである。
【００３９】
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐した一価の、一またはそれ以上の三重結合を含有する、炭化水素基であって、２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３−アルキニル」）を含有する。該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２,２−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、該アルキニル基はエチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【００４０】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」なる語は、好ましくは、飽和の一価の単環または二環式炭化水素であって、３、４、５または６個の炭素原子を含有する環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきである。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは二環式炭化水素環である。該シクロアルキル環は所望により一または複数の二重結合を含有し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基などのシクロアルケニルであり得、ここで該環と分子の残基との間の結合はその環のいずれの炭素原子に対するものであってもよく、それは飽和結合であるか、または不飽和結合である。
【００４１】
「３ないし７員のヘテロシクロアルキル」なる語は、飽和または部分不飽和の一価の単環または二環式の２、３、４、５または６個の炭素原子、およびＣ(＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される一または複数のヘテロ原子含有基を含有する炭化水素環であって、ここでＲａが水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（Ｈ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＣ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；該ヘテロシクロアルキル基がいずれか一の炭素原子、またはあるとすれば、窒素原子を介して、分子の残基に結合することが可能である、ことを意味すると理解されるべきである。
【００４２】
特に、該３ないし７員のヘテロシクロアルキルは２、３、４または５個の炭素原子と、一または複数の上記したヘテロ原子含有基（「３ないし６員のヘテロシクロアルキル」）を含有することができ、より詳細には、該ヘテロシクロアルキルは４または５個の炭素原子と、一または複数の上記したヘテロ原子含有基（「５ないし６員のヘテロシクロアルキル」）とを含有しうる。
【００４３】
特に、限定されるものではないが、該ヘテロシクロアルキルは、例えば、アゼチジニル、オキセタニルなどの４員環、またはテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなどの５員環、あるいはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはトリチアニルなどの６員環、あるいはジアゼパニル環などの７員環であり得る。所望により、該ヘテロシクロアルキルは、一または複数の二重結合を含有してもよく、例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１,３］ジオキソリル、４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、４,５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１,４］チアジニル基であり得、あるいはベンゾ縮合していてもよい。
【００４４】
該ヘテロシクリルは、限定されるものではないが、５,５−員の環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２(１Ｈ）−イル）環などの二環式環、または５,６員の二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン−２(１Ｈ）−イル環であり得る。
【００４５】
上記したように、該窒素原子含有環は、部分不飽和とすることができ、すなわち、それに限定されるものではないが、例えば、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、４,５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−［１,４］チアジニル環等の一または複数の二重結合を含有し得、あるいはそれに限定されるものではないが、例えば、ジヒドロイソキノリニル環のようにベンゾ縮合していてもよい。
【００４６】
「アリール」なる語は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を含有する、一価の、芳香族性または一部芳香族性の、単環、二環または三環式炭化水素環（「Ｃ６−Ｃ１４−アリール」基）であって、特に６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６−アリール」基）、例えばフェニル基またはビフェニル基、または９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９−アリール」基）、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０−アリール」基）、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３−アリール」基）、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４−アリール」基）、例えばアントラニル基を意味すると理解されるべきである。
【００４７】
「ヘテロアリール」なる語は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子、特に５、６、９または１０個の原子を有し、少なくとも１個の同一または異なってもよい、ヘテロ原子を含有する、一価の、芳香族性、単または二環式の芳香環系（「５ないし１４員のヘテロアリール」基）を意味すると理解され、該ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などであり、単環式、二環式または三環式とすることができ、加えて、各々の場合でベンゾ縮合されていてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリル等、および、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等などのそのベンゾ誘導体；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、および、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等などのそのベンゾ誘導体；またはアゾチニル、インドリジニル、プリニル等、およびそのベンゾ誘導体；あるいはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニル等より選択される。より具体的には、ヘテロアリールはピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルまたはフラニルより選択される。
【００４８】
一般に、特記しない限り、ヘテロアリリックまたはヘテロアリレニック基は、その可能なすべての異性体の形態、例えば、その位置異性体を包含する。かくして、説明のために用いる非限定的な例として、ピリジニルまたはピリジニレンなる語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを包含し；またはチエニルまたはチエニレンなる語はチエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを包含する。
【００４９】
「Ｃ１−Ｃ６」なる語は、本願明細書を通して使用されるように、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義に示されるように、１ないし６個の限定数の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらには、該「Ｃ１−Ｃ６」なる語は、下位の範囲として、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６を、特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６を、より具体的にはＣ１−Ｃ４をその中に含み、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合には、さらにより具体的には、Ｃ１−Ｃ２を含むと理解されるべきである。
【００５０】
同様にして、本願明細書で使用されるように、「Ｃ２−Ｃ６」なる語は、該明細書および特許請求の範囲を通して、例えば「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の定義に示されるように、２ないし６個の限定数の炭素原子、すなわち、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらには、該「Ｃ２−Ｃ６」なる語は、下位の範囲として、例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５を、特にＣ２−Ｃ３をその中に含むと理解されるべきである。
【００５１】
さらには、本願明細書で使用されるように、「Ｃ３−Ｃ６」なる語は、該明細書および特許請求の範囲を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義にて、３ないし６個の限定数の炭素原子、すなわち、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらには、該「Ｃ３−Ｃ６」なる語は、下位の範囲として、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６を、特にＣ３−Ｃ６をその中に含むと理解されるべきである。
【００５２】
「置換」なる語は、指定される原子上の１または複数の水素が表示されている群より選択される基と置き換えられることを意味する。ただし、指定される原子の現状下での正常な原子価は越えられず、該置換が安定した化合物をもたらす。置換基および／または可変基の組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、かかる組み合わせが許容される。
【００５３】
「所望により置換されていてもよい」なる語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００５４】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
【００５５】
本願明細書で使用される場合、例えば、本願発明の一般式の化合物の置換基の定義にある「一回または複数回」なる語は、「一回、二回、三回、四回または五回、特に一回、二回、三回または四回、より具体的には一回、二回または三回、さらにより具体的には一回または二回」を意味すると理解される。
【００５６】
化合物、塩、多形態、水和物、溶媒和物等なる語の複数形が本願明細書で使用される場合、これは、単数形の化合物、塩、多形態、異性体、水和物、溶媒和物等をも意味すると解される。
【００５７】
「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで単離物が残存し、効能のある治療剤に処方するのに十分に強固である化合物を意味する。
【００５８】
本願発明の化合物は、所望される種々の置換基の位置および特性に応じて、一または複数の不斉中心を有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）配置にて存在してもよく、不斉中心が単一の場合では、ラセミ混合物が得られ、不斉中心が複数の場合には、ジアステレオマー混合物が得られる。ある場合には、所定の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換芳香族環に隣接する中心結合の周りでの回転を制限するために非対称があってもよい。
【００５９】
環上の置換基はまた、シスまたはトランス形態のいずれかで存在してもよい。かかる配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）はすべて本願発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００６０】
好ましい化合物はより望ましい生物学的活性を産生する化合物である。本願発明の化合物の分離した、精製または部分精製の異性体および立体異性体またはラセミ体またはジアステレオマー混合物も本願発明の範囲内に含まれる。かかる材料の精製および分離は、当該分野にて公知の標準方法で達成され得る。
【００６１】
光学異性体は、ラセミ混合物を、通常の操作に従って、分割することにより、例えば光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオアイソマーの塩を形成するか、または共有結合ジアステレオマーを形成することにより得ることができる。適切な酸の例が、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンフルスルホン酸である。ジアステレオアイソマーの混合物は、当該分野にて既知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、その物理的および／または化学的相違に基づいて、その個々のジアステレオマーに分別され得る。次に、光学活性な塩基または酸をその分別されたジアステレオマー塩より遊離させる。光学異性体を分別する種々の方法は、最適には、エナンチオマーの分別を最大限とするように選択される、通常の誘導体化を含む、または含まない、キラルクロマトグラフィー（例、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムはDiacelにより製造され、例えば、とりわけ、Chiracel ODおよびChiracel OJであり、すべて慣用的に選択され得る。誘導体化を含む、または含まない酵素的分別も有用である。本願発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を利用するキラル合成により同様に得ることができる。
【００６２】
相互に異なる型の異性体を限定するために、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Pure Appl Chem 45、11-30、1976）を参考にする。
【００６３】
本願発明は、該発明の可能性のあるすべての立体異性体を、単一の立体異性体として、あるいは該立体異性体のある割合での混合物として包含する。本願発明の化合物の単一の立体異性体、例、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーは、クロマトグラフィー、特に例えば、キラルクロマトグラフィーなどの現状での最適な方法により達成されてもよい。
【００６４】
さらには、本願発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本願発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異性体または２Ｈ互変異性体として、またはある量での２つの互変異性体の混合物としてさえ存在し得、あるいはトリアゾール部分では、例えば、以下に示されるように、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体または４Ｈ互変異性体として、またはある量での１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の混合物としてさえ存在し得る。
【化５】
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【００６５】
本願発明は、該発明の可能性のあるすべての互変異性体を、単一の互変異性体として、あるいは該互変異性体のある割合での混合物として包含する。
【００６６】
さらには、本願発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、それは本願発明の化合物の少なくとも一の窒素が酸化されている点で定義される。本願発明はかかる可能性のあるすべてのＮ−オキシドを包含する。
【００６７】
本願発明はまた、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬上許容される塩および共沈殿物などの、本願明細書に開示されている化合物の有用な形態に関する。
【００６８】
本願発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、ここで本願発明の化合物は、該化合物の結晶格子の構造因子として、極性溶媒、例えば、特に水、メタノールまたはエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的なまたは非化学量論的な割合にて存在してもよい。化学量論的な溶媒和物、例えば水和物の場合には、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の各溶媒和物または水和物が可能である。本願発明はかかる可能性のあるすべての水和物または溶媒和物を包含する。
【００６９】
さらには、本願発明の化合物は、遊離形態、例えば遊離塩基として、または遊離酸として、あるいは双性イオンとして存在することができ、あるいは塩の形態にて存在しうる。該塩は、薬剤にて慣習的に使用されるいずれかの塩、有機または無機のいずれかの付加塩、特に医薬上許容されるいずれの有機または無機付加塩であってもよい。
【００７０】
「医薬上許容される塩」なる語は、本願発明の化合物の相対的に非毒性の、無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」 J. Pharm. Sci. 1977、66：1-19を参照のこと。
【００７１】
本願発明の化合物の適当な医薬上許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、側鎖または環にて窒素原子を担持する本願発明の化合物、の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸などの無機酸との、あるいはギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピリビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウ酸、シンナミン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パーモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などの有機酸との酸付加塩であってもよい。
【００７２】
さらには、十分に酸性である本願発明の化合物、のもう一つ別の適宜医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを付与する有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリスヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、サボク塩基（sovak-base）、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。加えて、塩基性窒素を含有する基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドなどの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチルおよびジブチルサルフェートなどのジアルキルサルフェート；およびジアミルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドなどの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのアラルキルハライド等の試薬で四級化されてもよい。
【００７３】
当業者はさらには特許請求の範囲に記載の酸付加塩が該化合物を適当な無機または有機酸と多数の既知の方法を介して反応させることにより調製され得ることを認識するであろう。また、本願発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、該発明を適当な塩基と種々の既知の方法を介して反応させることにより調製される。
【００７４】
本願発明は、該発明の可能性のあるすべての塩を、単一の塩として、あるいは該塩のある割合での混合物として包含する。
【００７５】
本願明細書で用いる場合、「インビボにて加水分解可能なエステル」なる語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本願発明の化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親化合物の酸またはアルコールを産生する医薬上許容されるエステルを意味するものとして理解される。カルボキシに関する適当な医薬上許容されるエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例１−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、本願発明の化合物に存するいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００７６】
ヒドロキシ基を含有する本願発明の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは、リン酸エステルなどの無機エステル、ならびに［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルおよび該エステルのインビボでの加水分解の結果として分解され親のヒドロキシ基を生成する関連する化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシの基を形成する、インビボで加水分解可能なエステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを付与する）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを付与する）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを包含する。本願発明はかかるあらゆるエステルに含む。
【００７７】
さらには、本願発明は、該発明の可能性のあるすべての結晶形または多形体を、単一の多形体として、あるいは一より多くの多形体のある割合での混合物として包含する。
【００７８】
第一の態様によれば、本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化６】
2013528610.tif 000008
（Ｉ）
【００７９】
［式中：
Ａは
【化７】
2013528610.tif 000009
で示される基を表し；
【００８０】
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ２基であるか、または
【化８】
2013528610.tif 000010
より選択される基を表し；
ここで、＊は該基の分子の残基との結合点を示し；
【００８１】
Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子あるいは−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−ＯＲ６または−ＳＲ６基を表し；
【００８２】
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
【００８３】
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６基を表し；該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【００８４】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【００８５】
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１、２、３または４個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【００８６】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【００８７】
Ｒ７は水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【００８８】
Ｒ８は水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【００８９】
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の整数であり；および
ｎは１、２、３、４、５、６または７の整数を意味する］
で示される化合物に及ぶ。
【００９０】
好ましい実施態様において、本願発明は、Ａが
【化９】
2013528610.tif 000011
で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、Ａが
【化１０】
2013528610.tif 000012
で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、Ｚが−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９３】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、Ｚが
【化１１】
2013528610.tif 000013
で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、Ｒ１が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９５】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、Ｒ２が置換または非置換のＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ２はシクロプロピル基を表し、ここで該シクロプロピル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよい。
【００９６】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；ここで該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、ハロ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２は置換または非置換のメチル-、エチル-、ｎ−プロピル-またはイソプロピル基を表す。より好ましくは、Ｒ２は置換または非置換のメチル-またはエチル基を表す。
【００９７】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）m−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基が、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基が、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９９】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−または−ＯＲ６基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄのうちの２つが水素原子を表し、残りの２つが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
(Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ）が（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｈ）のいずれかを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｃ１-Ｃ３−アルキル基はメチル基である。
【０１０２】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基が、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）n−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）m−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）n−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）m−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基が、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、ｍが０、１、２、３または４の整数である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、ｎが１、２、３または４の整数である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
本願発明はまた上記した好ましい実施態様のいずれの組み合わせにも関する。
組み合わせのいくつかの例を以下に示す。しかしながら、本願発明はこれらの組み合わせに限定されるものではない。
【０１０７】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、上掲の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａが
【化１２】
2013528610.tif 000014
で示される基を表し；
【０１０８】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ２基、または
【化１３】
2013528610.tif 000015
より選択される基を表し、
ここで、＊は該基と分子の残基との結合点を示し；
【０１０９】
Ｒ１が水素原子を表し；
【０１１０】
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基が、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される基で、１回または複数回、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１１１】
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基が、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１１２】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１１３】
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基が、１、２、３または４個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１１４】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【０１１５】
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１１６】
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１１７】
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３、４、５、６または７の整数を意味する、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはそれらの混合物に関する。
【０１１８】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、上掲の式（Ｉ）の化合物であって、
【０１１９】
Ａが；
【化１４】
2013528610.tif 000016
で示される基を表し；
【０１２０】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ２基あるいは
【化１５】
2013528610.tif 000017
より選択される基を表し；
【０１２１】
Ｒ１が水素原子を表し；
【０１２２】
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
【０１２３】
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし７員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２または−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基が、１、２、３または４個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１２４】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表し；
【０１２５】
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基が１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１２６】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル-、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【０１２７】
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１２８】
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１２９】
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数を意味する、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはそれらの混合物に関する。
【０１３０】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、上掲の式（Ｉ）の化合物であって、
【０１３１】
Ａが
【化１６】
2013528610.tif 000018
で示される基であり；
【０１３２】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２または−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ２基、または
【化１７】
2013528610.tif 000019
から選択される基を表し；
【０１３３】
Ｒ１が水素原子を表し；
【０１３４】
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基が、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
【０１３５】
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−、ヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１３６】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、そのうちの２つが、水素原子を表すのに対して、残りの２つが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表し；
【０１３７】
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）m−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１３８】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【０１３９】
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１４０】
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１４１】
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数を意味する、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはそれらの混合物に関する。
【０１４２】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、上掲の、式（Ｉ）で示される化合物であって、
【０１４３】
Ａが
【化１８】
2013528610.tif 000020
で示される基を表し；
【０１４４】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２基または
【化１９】
2013528610.tif 000021
で示される基を表し；
【０１４５】
Ｒ１が水素原子を表し；
【０１４６】
Ｒ２が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−より選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
【０１４７】
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１４８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄが、そのうちの２つが水素原子であるのに対して、残りの２つが、相互に独立して、水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−ＯＲ６基を表し；
【０１４９】
Ｒ５が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１５０】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【０１５１】
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１５２】
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル-、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル-、３ないし７員のヘテロシクロアルキル-、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１５３】
ｍが０、１、２、３または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数を意味する、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。 
【０１５４】
もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、上掲の式（Ｉ）の化合物であって、  
【０１５５】
Ａが
【化２０】
2013528610.tif 000022
で示される基を表し；
【０１５６】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２基または
【化２１】
2013528610.tif 000023
で示される基を表し；
【０１５７】
Ｒ１が水素原子を表し；
【０１５８】
Ｒ２がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；ここで、該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、ハロ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基はハロ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される置換基で、同一または異なって、１回または複数回、所望により置換されていてもよく；
【０１５９】
Ｒ３が水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３ないし６員のヘテロシクロアルキル）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１ Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３ないし６員のヘテロシクロアルキル-、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール−またはヘテロアリール基は、１または２個のＲ７基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１６０】
（Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ）が、（Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、メチル、Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、Ｈ、メチル、Ｈ）のいずれかを表し；
【０１６１】
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、１または２個のＲ８基で、同一または異なって、所望により置換されていてもよく；
【０１６２】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、相互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
【０１６３】
Ｒ７が水素またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１６４】
Ｒ８が水素またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ）Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３ないし７員のヘテロシクロアルキル−、−Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｃ(＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｎ(Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｈ）Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ）２Ｎ(Ｒ６ａ）Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ）(＝ＮＲ６ｃ）Ｒ６基を表し；
【０１６５】
ｍが０、１、２、３,または４の整数であり；および
ｎが１、２、３または４の整数、を意味する化合物に関する。
【０１６６】
本願発明は、上掲の、一般式（Ｉ）の化合物の実施態様の範囲内にある、いずれの副結合にも関することが理解される。
【０１６７】
その上さらに具体的には、本願発明は、本願明細書の以下の実施例のセクションに開示される一般式（Ｉ）の化合物に及ぶものである。
【０１６８】
上記した態様の実施態様にて、本願発明は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩あるいはそれらの混合物の形態の、上記した実施態様のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６９】
もう一つ別の態様によれば、本願発明は、本願発明の化合物の製造方法であって、本願明細書の実験セクションに記載される工程を含む方法に及ぶ。
【０１７０】
一の実施態様にて、本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化２２】
2013528610.tif 000024
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化２３】
2013528610.tif 000025
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される中間体としての化合物を、一般式（ＩＩａ）：
【化２４】
2013528610.tif 000026
［式中、Ｒ３は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、−Ｍは水素、または−Ｂ（ＯＨ）２、または、例えば、Ｂ(Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２または４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランなどの、一般式（ＩＩ）の化合物のＢｒを担持する炭素原子に結合するのに適する官能基を意味する］
で示されるアルキンと反応させ、かくして上記される一般式（Ｉ）の化合物を生成する方法に関する。
【０１７１】
さらなる態様によれば、本願発明は、一般式（Ｉ）の本願発明の化合物の調製にて、特に本願明細書に記載の方法にて有用な中間体としての化合物に及ぶ。
【０１７２】
特に、本願発明は、一般式（ＩＩ）：
【化２５】
2013528610.tif 000027
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される化合物に及ぶ。
【０１７３】
さらにもう一つ別の態様によれば、本願発明は、一般式（ＩＩ）：
【化２６】
2013528610.tif 000028
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
で示される中間体としての化合物の、上記した一般式（Ｉ）の化合物の調製における使用に及ぶ。
【０１７４】
実験セクション
下記の表は、この段落にて、および実施例セクションにて使用される略語をリストアップするものである。
【０１７５】
【表１】
2013528610.tif 000029
【０１７６】
スキーム１および以下に記載の操作は、一般式（Ｉ）の化合物に至る一般的な合成経路を説明するものであり、限定することを意図とするものではない。スキーム１に例示されるような変換の順序が種々の方法にて修飾され得ることは当業者に自明である。したがって、スキーム１に例示される変換の順序は限定されることを意図とするものではない。加えて、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５またはＡのいずれかの相互変換は、例示される変換の前におよび／または後で達成され得る。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、交換反応、官能基の還元または酸化反応、ハロゲン化反応、メタル化反応、置換反応または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする、官能基の導入を含む。適当な保護基およびその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、Wiley 1999を参照のこと）。具体例が下記段落にて記載されている。さらには、２またはそれ以上の連続的工程を、当業者に周知であるように、その工程の間で後処理を行うことなく実施すること、例えば、「ワンポット」反応を行うことも可能である。
【０１７７】
一般式（Ｉ）の化合物の合成
【化２７】
2013528610.tif 000030
スキーム１
【０１７８】
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上掲の一般式（Ｉ）で示される意義を有し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｘは酸素原子、ジアルコキシ基またはα,ω−アルキレンジオキシ基を表し、Ｍは水素または一般式（ＩＩ）の化合物のＢｒ担持炭素原子に結合させるのに適する官能基、例えばＢ(ＯＨ）２または、ボロン酸のエステル、例えば、Ｂ(Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２または、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランなどを表す。
【０１７９】
一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１に記載の操作に従って合成され得る。スキーム１は合成の異なる段階でＲ１、Ｒ３、Ｒ５およびＡの変換を可能とする主たる経路を説明する。しかしながら、他の経路を用いても標的化合物が合成される。
【０１８０】
ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５の導入は、（ＩＶ）または（Ｖ）のようなハロまたはスルホニル先駆体化合物を求核置換反応に付すことで、すなわち、例えば、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オンなどの適当な溶媒中、室温から沸点までの温度範囲で、適当なアミンと反応させることにより達成され得る。置換基Ａの導入は、式：Ａ−Ｍ’（式中、Ａは上掲の一般式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、Ｍ’は（ＩＩＩ）または（ＶＩ）などの化合物のヨウ素担持炭素原子に結合させるのに適する官能基を表す）で示される化合物と、カップリング反応、例えば、特に金属触媒に基づくカップリング反応に付し、各々、（ＩＩ）または（Ｖ）などの化合物を形成することにより達成される。Ａ−Ｍ’の例がＡ−Ｂ(ＯＨ）２またはボロン酸のエステル、例えばＡ−Ｂ(Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２またはＡの４,４,５,５ テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランである。
【０１８１】
Ｒ３−≡−基の式（ＩＩ）への導入は、置換基Ａの導入について既に記載されるのと同様の方法にて達成される。
【０１８２】
かかるカップリング反応の例は、標題「Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions」、Armin de Meijere（Editor）、Francois Diederich（Editor）September 2004、Wiley Interscience ISBN：978-3-527-30518-6に記載されている。
【０１８３】
該カップリング反応は、例えば、パラジウムをベースとする触媒様化合物、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたは（１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒、および例えば、ホスフィン様化合物、例えばＰ（ｏＴｏｌ）３またはトリフェニルホスフィンなどの任意の適当な添加剤、ならびに、例えば炭酸カリウム、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは三塩基性カリウムホスフェートなどの適当な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で実施される。
【０１８４】
５員環でヨウ素化し、一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の取得は、ハロゲン化試薬様化合物、例えばＮ−ヨードスクシンイミドを用い、不活性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オン中で、例えば、室温から溶媒の沸点までの温度範囲で達成される。
【０１８５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の８位にある臭素原子は、アルコールなどの不活性溶媒中、メタンチオラートで置換され、一般式（ＩＸ）のメチルスルファニル化合物を得ることができる。
【０１８６】
一般式（ＩＶ）のメチルスルホンは、一般式（ＶＩＩ）のメチルスルファニル化合物と、３−クロロベンゼンカルボペロキソイック酸（chlorobenzencarboperoxoic acid）またはジメチルジオキシランなどの酸化剤を、各々、ジクロロメタンまたはアセトンなどの不活性溶媒中で酸化することにより得ることができる。
【０１８７】
一般式（ＶＩＩＩ）の出発物質は商業的に入手してもよく、または当業者に公知の手段、または例えば、Journal of Medicinal Chemistry、1984、第27巻、#2、p. 206-212に記載されるように、２,４−ジブロモピリミジン−５−アミンを一般式（Ｘ）の化合物と反応させることにより合成され得る。
【０１８８】
本願発明の方法に従って生成される化合物および中間体は精製を必要とするかもしれない。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するのにも数種の方法がある。ある場合には、化合物は結晶化により精製され得る。ある場合には、不純物は適当な溶媒を用いて攪拌することにより除去され得る。ある場合には、化合物は、例えば、Isolute（登録商標）FlashシリカゲルまたはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲルなどのSepartisからの、一例としての予備充填されたシリカゲルカートリッジを、Isoleraシステム（Biotage）などの適当なクロマトグラフィーシステムと、および例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの勾配などの溶出液と組み合わせて用い、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって精製されてもよい。ある場合には、該化合物は、例えば、ダイオードアレイ検出装置および／またはオンライン電子噴射イオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を、適当な予備充填した逆相カラム、および、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸または水性アンモニアなどの添加物と含有してもよい、水およびアセトニトリルの勾配などの溶出液と組み合わせて用いる分取性ＨＰＬＣにより精製されてもよい。
【０１８９】
化合物の名称はISIS／Draw［MDL Information Systems Inc.（Elsevier MDL）］のAutonom 2000 add-inまたはＡＣＤのＩＣＳ命名装置を用いて名付けられた。
【０１９０】
本願明細書に開示される発明は、該開示の範囲を限定すると解されるべきではない、以下の調製例および実施例により説明される。
【０１９１】
概要：
反応はすべて、特記しない限り、アルゴン雰囲気下、脱気溶媒中で行った。
【０１９２】
分析性ＨＰＬＣ  ＭＳを次のように行った：
方法Ａ：システム：ＰＤＡ検出装置とＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析装置を備えたＰＤＡ  Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ  ２.１ｘ５０ｍｍ；温度：６０℃；溶媒Ａ：Ｗａｔｅｒ＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％Ａ→１％Ａ（１.６分）→１％Ａ（０.４分）；流速：０.８ｍＬ／分；注入量：１.０μｌ（０.１ｍｇ−１ｍｇ／ｍＬの試料濃度）；検出：ＰＤＡ  スキャン範囲  ２１０−４００ｎｍ−フィックスドおよびＥＳＩ（＋）、スキャン範囲  １７０−８００ｍ／ｚ
【０１９３】
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［(３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド
【化２８】
2013528610.tif 000031
【０１９４】
中間例１ａに従って調製された、１５０ｍｇ（３４９マイクロモル）の４−｛６−ブロモ−８−［(３−ヒドロキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの、４.２ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液に、１７２μＬのピペリジン、１０３μＬのプロパ−２−イン−１−オールおよび４０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。該混合物を８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、３７.８ｍｇ（２５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.５６（２Ｈ）、０.６８（２Ｈ）、１.７４（２Ｈ）、２.８４（１Ｈ）、３.１２（１Ｈ）、３.４１−３.５３（４Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、４.５６（１Ｈ）、５.３３（１Ｈ）、７.６７−７.８１（４Ｈ）、７.９４（２Ｈ）、８.５２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０１９５】
中間例１ａ
４−｛６−ブロモ−８−［(３−ヒドロキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化２９】
2013528610.tif 000032
【０１９６】
中間例１ｂに従って調製された、５００ｍｇ（１.１５ミリモル）のＮ−シクロプロピル−４（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミドの、１５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、２６１μＬの３−アミノプロパン−１−オールを加え、該混合物を４０℃で６時間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、４５３ｍｇ（９２％）の標記化合物を得た。
【０１９７】
中間例１ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミド
【化３０】
2013528610.tif 000033
【０１９８】
中間例１ｃに従って調製された、５.０ｇ（１２.４１ミリモル）の６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン、３.３１ｇの４−（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニルボロン酸、１.０１ｇの（１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、８.７ｍＬの２Ｍ  三塩基性リン酸カリウム水溶液および８５ｍＬのテトラヒドロフランを含む混合物を、４０℃で２.５日間攪拌した。水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、２.４９ｇ（４６％）の標記化合物を得た。
【０１９９】
中間例１ｃ
６,８−ジブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン
【化３１】
2013528610.tif 000034
【０２００】
Journal of Medicinal Chemistry、1984、vol.27、#2、p.206-212に記載の操作に従って調製された、８.７ｇ（３１.４ミリモル）の６,８−ジブロモ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンの２１０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中攪拌溶液に、７.４２ｇのＮ−ヨードピロリジン−２,５−ジオンを２３℃で一度に添加した。６０℃で１８時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、９.４６ｇ（７４.８）の標記化合物を得た。
【０２０１】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−４−［８−（イソブチルアミノ）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2013528610.tif 000035
【０２０２】
中間例２ａに従って調製された、３０ｍｇ（６５マイクロモル）の４−［６−ブロモ−８（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド、２９.５ｍｇの４,４,５,５−テトラメチル−２−（フェニルエチニル）−１,３,２−ジオキサボロラン、１.０ｍＬのｎ−プロパノール、９７μＬの２Ｍ  炭酸カリウム水溶液、０.８５ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび４.５５ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの混合物を、１２０℃で２時間攪拌した。該溶液を冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、４.６ｍｇ（１４％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６３−０.７３（４Ｈ）、１.０６（６Ｈ）、２.０４（１Ｈ）、２.３４（１Ｈ）、３.５３（２Ｈ）、４.９８（１Ｈ）、６.１４（１Ｈ）、７.３２ ７.３８（３Ｈ）、７.５４−７.６０（２Ｈ）、７.６６（１Ｈ）、７.７４（２Ｈ）、７.８６（１Ｈ）、８.０８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０３】
中間例２ａ
４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2013528610.tif 000036
【０２０４】
中間例２ｂに従って調製された、２００ｍｇ（４２４マイクロモル）のＮ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを、２−メチルプロパン−１−アミンを用いて中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で１２４ｍｇ（６３％）の標記化合物を得た。
【０２０５】
中間例２ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2013528610.tif 000037
【０２０６】
中間例１ｃに従って調製された、３.０ｇ（７.４５ミリモル）の６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］ボロン酸を用いて、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、１.８５ｇ（５２％）の標記化合物を得た。
【０２０７】
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［(２−フルオロフェニル）エチニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2013528610.tif 000038
【０２０８】
中間例２ａに従って調製された、３０ｍｇ（６５マイクロモル）の４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを、ジイソプロピル［(２−フルオロフェニル）エチニル］ボロネートを用い、実施例２と同様にして変換し、後処理および精製の後で、６.４ｍｇ（１８％）び標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６４−０.７１（４Ｈ）、１.０６（６Ｈ）、２.０４（１Ｈ）、２.３４（１Ｈ）、３.５２（２Ｈ）、５.０１（１Ｈ）、６.１５（１Ｈ）、７.０９（１Ｈ）、７.１５（１Ｈ）、７.３４（１Ｈ）、７.５８−（１Ｈ）、７.６６（１Ｈ）、７.７４（２Ｈ）、７.８８（１Ｈ）、８.０８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２０９】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−４−［６（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2013528610.tif 000039
【０２１０】
中間例２ａに従って調製された、４０ｍｇ（８６マイクロモル）の４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、５.７ｍｇ（１４％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６０−０.７３（４Ｈ）、１.０３（６Ｈ）、２.０１（１Ｈ）、２.３８（１Ｈ）、３.４６（２Ｈ）、４.５０（２Ｈ）、６.１８（１Ｈ）、７.６４（１Ｈ）、７.６８（２Ｈ）、７.７６（１Ｈ）、８.０５（２Ｈ）ｐｐｍ.
【０２１１】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−４−［６（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド  
【化３７】
2013528610.tif 000040
【０２１２】
中間例５ａに従って調製された、５０ｍｇ（１１７マイクロモル）の４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、７.１ｍｇ（１４％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６８（２Ｈ）、０.９１（２Ｈ）、４.０４（６Ｈ）、２.０１（１Ｈ）、２.５８（１Ｈ）、２.９６（１Ｈ）、３.４６（２Ｈ）、４.４９（２Ｈ）、６.１３（１Ｈ）、６.４７（１Ｈ）、７.５３（２Ｈ）、７.５８（１Ｈ）、７.６８（１Ｈ）、７.８７（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１３】
中間例５ａ
４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
【化３８】
2013528610.tif 000041
【０２１４】
中間例５ｂに従って調製された、７４.２ｇ（１８８ミリモル）の（６−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル）イソブチル−アミンを、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、４５.２ｇ（５６％）の標記化合物を得た。
【０２１５】
中間例５ｂ
(６−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル）−イソブチル−アミン
【化３９】
2013528610.tif 000042
【０２１６】
中間例１ｃに従って調製された、５.０８ｇ（１２.６４ミリモル）の６−ブロモ−３−ヨード−８−メタンスルホニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンの、１００ｍＬの１−メチルピロリジン−２−オン中攪拌溶液に、３.７７ｍＬのイソブチルアミンを添加した。２３℃で２時間攪拌した後、５００ｍＬの水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を濾過し、蒸発させ、残渣をメタノール／水から再結晶化に付し、３.８７ｇ（７８％）の標記化合物を得た。
【０２１７】
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−４−［８−（イソブチルアミノ）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
【化４０】
2013528610.tif 000043
【０２１８】
中間例５ａに従って調製された、５０ｍｇ（１１７マイクロモル）の４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを、４,４,５,５−テトラメチル−２−（フェニルエチニル）−１,３,２−ジオキサボロランを用い、実施例２と同様にして変換し、後処理および精製の後で、２４.９ｍｇ（４５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６６（２Ｈ）、０.９１（２Ｈ）、１.０５（６Ｈ）、２.０３（１Ｈ）、２.９４（１Ｈ）、３.５１（２Ｈ）、６.０９（１Ｈ）、６.３５（１Ｈ）、７.３０−７.３７（３Ｈ）、７.５２−７.６５（５Ｈ）、７.８３（１Ｈ）、７.９０（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２１９】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［(２−フルオロフェニル）エチニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド
【化４１】
2013528610.tif 000044
【０２２０】
中間例５ａに従って調製された、５０ｍｇ（１１７マイクロモル）の４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを、ジイソプロピル［(２−フルオロフェニル）エチニル］ボロナートを用い、実施例２と同様にして変換し、後処理および精製の後で、２４.３ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６６（２Ｈ）、０.９１（２Ｈ）、１.０５（６Ｈ）、２.０３（１Ｈ）、２.９５（１Ｈ）、３.５１（２Ｈ）、６.１０（１Ｈ）、６.３３（１Ｈ）、７.０８（１Ｈ）、７.１４（１Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.５３−７.６５（４Ｈ）、７.８６（１Ｈ）、７.９１（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２２１】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８［(４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド
【化４２】
2013528610.tif 000045
【０２２２】
中間例８ａに従って調製された、９０ｍｇ（２０３マイクロモル）の４−｛６−ブロモ−８−［(４−ヒドロキシブチル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの、２.０ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液に、６８.１ｍｇの２−メチルブタ−３−イン−２−オール、１.０ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）および４２.８ｍｇのビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを添加した。該混合物を１３０℃で２時間マイクロ波照射に供した。水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、２.１ｍｇ（２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６７（２Ｈ）、０.９２（２Ｈ）、１.６０（６Ｈ）、１.７０（２Ｈ）、１.８６（２Ｈ）、２.９５（１Ｈ）、３.６７（２Ｈ）、３.８２（２Ｈ）、６.３１（２Ｈ）、７.５７（２Ｈ）、７.５９（１Ｈ）、７.６６（１Ｈ）、７.８９（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２２３】
中間例８ａ
４−｛６−ブロモ−８−［(４−ヒドロキシブチル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化４３】
2013528610.tif 000046
【０２２４】
中間例１ｂに従って調製された、１.０ｇ（２.２９ミリモル）のＮ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）ベンズアミドを、４−アミノブタン−１−オールを用い、中間例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、９２３ｍｇ（９１％）の標記化合物を得た。
【０２２５】
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［(４−ヒドロキシブチル）アミノ］−６−［(１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド
【化４４】
2013528610.tif 000047
【０２２６】
中間例８ａに従って調製された、９０ｍｇ（２０３マイクロモル）の４−｛６−ブロモ−８−［(４−ヒドロキシブチル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを、１−エチニルシクロペンタノールを用い、実施例８と同様にして変換し、後処理および精製の後で、４.９ｍｇ（５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６７（２Ｈ）、０.９１（２Ｈ）、１.６２−１.９４（１０Ｈ）、１.９９−２.０７（４Ｈ）、２.９５（１Ｈ）、３.６６（２Ｈ）、３.８０（２Ｈ）、６.３６（１Ｈ）、６.４５（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.５６（１Ｈ）、７.６２（１Ｈ）、７.８８（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２２７】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−｛８−［(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンズアミド
【化４５】
2013528610.tif 000048
【０２２８】
中間例１０ａに従って調製された、１００ｍｇ（２２５マイクロモル）の４−｛６−ブロモ−８−［(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、２１.４ｍｇ（２３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.５６（２Ｈ）、０.６８（２Ｈ）、１.１３（６Ｈ）、２.８４（１Ｈ）、３.４３（２Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、４.８８（１Ｈ）、５.３３（１Ｈ）、７.１１（１Ｈ）、７.７２（２Ｈ）、７.８１（１Ｈ）、８.８２（１Ｈ）、７.９４（２Ｈ）、８.５１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２２９】
中間例１０ａ
４−｛６−ブロモ−８−［(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化４６】
2013528610.tif 000049
【０２３０】
中間例１ｂに従って調製された、７００ｍｇ（１.６１ミリモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、５２７ｍｇ（７４％）の標記化合物を得た。
【０２３１】
実施例１１
４−｛８−［(３−アミノプロピル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド
【化４７】
2013528610.tif 000050
【０２３２】
中間例１１ａに従って調製された、７２ｍｇ（１５７マイクロモル）の４−｛８−［(３−アミノプロピル）アミノ］−６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミドを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、２０.３ｍｇ（２８％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０.６６（２Ｈ）、０.８３（２Ｈ）、２.０３（２Ｈ）、２.８８（１Ｈ）、３.０３（２Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、３.８８（３Ｈ）、４.３６（２Ｈ）、７.４３（１Ｈ）、７.４６（１Ｈ）、７.５２（１Ｈ）、７.５９（１Ｈ）、７.６０（１Ｈ）、８.４４（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２３３】
中間例１１ａ
４−｛８−［(３−アミノプロピル）アミノ］−６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド
【化４８】
2013528610.tif 000051
【０２３４】
中間例１１ｂに従って調製された、３７.５ｍｇ（７６マイクロモル）のＮ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミドを、プロパン−１,３−ジアミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、２６.６ｍｇ（７２％）の標記化合物を得た。
【０２３５】
中間例１１ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
【化４９】
2013528610.tif 000052
【０２３６】
中間例１ｃに従って調製された、７２.７ｍｇ（１８１マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、中間例１１ｃに従って調製された、［４−（シクロプロピルカルバモイル）２−メトキシフェニル］ボロン酸を用い、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、３７.５ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。
【０２３７】
中間例１１ｃ
［４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシフェニル］ボロン酸
【化５０】
2013528610.tif 000053
【０２３８】
３,０ｇ（１５.３ミリモル）の４−（ジヒドロキシボリル）−３−メトキシ安息香酸、８７４ｍｇのシクロプロパンアミンおよび３.５ｇのＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドの、９３ｍＬのジクロロメタン中懸濁液を２３℃で一夜攪拌した。水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、２.６０ｇ（７２％）の標記化合物を得た。
【０２３９】
実施例１２〜４８
【化５１】
2013528610.tif 000054
【０２４０】
中間例５ａに従って調製された、４−［６−ブロモ−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを、適宜置換されたエチンを用い、実施例８と同様にして変換し、後処理および精製の後で、対応する標記化合物を得た：
【０２４１】
【表２】
2013528610.tif 000055
【表３】
2013528610.tif 000056
【表４】
2013528610.tif 000057
【表５】
2013528610.tif 000058
【表６】
2013528610.tif 000059
＊は該基の分子の残基との結合点を示す。
【０２４２】
実施例４９
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(２−メチルプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化５２】
2013528610.tif 000060
【０２４３】
中間例４９ａに従って調製された、３２ｍｇ（７０マイクロモル）の４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミドを、プロパ−２−イン−１−オールを用い、実施例８と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１６.９ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。
ＵＰＬＣ  ＭＳ：ＲＴ＝１.０２分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８.５［ＭＨ＋］；測定分子量＝４１７.５
【０２４４】
中間例４９ａ
４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−ベンズアミド
【化５３】
2013528610.tif 000061
【０２４５】
中間例４９ｂに従って調製された、４１１ｍｇ（１ミリモル）の４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチル−安息香酸の、４ｍＬの１−メチルピロリジン−２−オン中溶液に、１１４.９ｍｇのシクロプロパンアミン、７６０ｍｇのビス(ジメチルアミノ）(３−オキシド−１Ｈ［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチリウムヘキサフルオロホスフェートおよび６８５μＬのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを添加し、該混合物を２３℃で一夜攪拌した。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、６５.５ｍｇ（１５％）の標記化合物を得た。
【０２４６】
中間例４９ｂ
４−（６−ブロモ−８−イソブチルアミノ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチル−安息香酸
【化５４】
2013528610.tif 000062
【０２４７】
中間例５ｂに従って調製された、３９５ｍｇ（１ミリモル）の（６−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル）イソブチル−アミンを、４−（ジヒドロキシボリル）−２−メチル安息香酸を用い、実施例１ｂと同様にして変換して標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０２４８】
実施例５０
(２Ｓ）−３−（｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）プロパン−１,２−ジオール
【化５５】
2013528610.tif 000063
【０２４９】
中間例５０ａに従って調製された、６９ｍｇ（１４７マイクロモル）の（２Ｓ）−３−（｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）プロパン−１,２−ジオールを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１０.７ｍｇ（１６％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８２−０.９２（４Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、３.３２−３.４２（３Ｈ）、３.５８（１Ｈ）、３.７１（１Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、４.６７（１Ｈ）、４.９９（１Ｈ）、５.３３（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４９ ７.８７（７Ｈ）、１１.８５+１２.２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２５０】
中間例５０ａ
（２Ｓ）−３−（｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）プロパン−１,２−ジオール
【化５６】
2013528610.tif 000064
【０２５１】
中間例５０ｂに従って調製された、１００ｍｇ（２１８マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオールを用い、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、６９ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。
【０２５２】
中間例５０ｂ
６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン
【化５７】
2013528610.tif 000065
【０２５３】
中間例１ｃに従って調製された、１.０ｇ（２.４８ミリモル）の６,８−ジブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、中間例５０ｃに従って調製された、２−シクロプロピル−５−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを用い、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、４８５ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。
【０２５４】
中間例５０ｃ
２−シクロプロピル−５−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化５８】
2013528610.tif 000066
【０２５５】
中間例５０ｄに従って調製された、４２.１ｇ（１６０ミリモル）の５−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール、６０.９ｇの４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン、３.０５ｇのジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、１.４６ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０）、２３.５ｇの酢酸カリウムおよび２６７ｍＬの１,４−ジオキサンを含む混合物を、１１０℃で４時間攪拌した。２３℃に冷却した後、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸を添加し、そのｐＨを５％水酸化ナトリウム溶液を添加することで８.０に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を結晶化により産生し、３３.５ｇ（６７％）of 標記化合物を得た。
【０２５６】
中間例５０ｄ
５−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化５９】
2013528610.tif 000067
【０２５７】
８９.０ｇ（３２０ミリモル）の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノンの２.０ＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、シクロプロパンカルボキシイミダミド塩酸塩および１３２.８ｇの炭酸カリウムを添加し、該混合物を２３℃で一夜攪拌した。溶媒を除去した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣を結晶化工程により精製し、４２.１ｇ（５０％）の標記化合物を得た。
【０２５８】
実施例５１
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−８−［(４,４,４−トリフルオロブチル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化６０】
2013528610.tif 000068
【０２５９】
中間例５１ａに従って調製された、８３ｍｇ（１４０マイクロモル）の６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、７.９ｍｇ（１１％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９７−１.０６（４Ｈ）、１.９５−２.３０（６Ｈ）、３.６６（２Ｈ）、４.４７（２Ｈ）、６.４８（１Ｈ）、７.１５（１Ｈ）、７.３６（２Ｈ）、７.４９（１Ｈ）、７.６２（１Ｈ）、７.７１（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２６０】
中間例５１ａ
６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４,４,４−トリフルオロブチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化６１】
2013528610.tif 000069
【０２６１】
中間例５０ｂに従って調製された、１００ｍｇ（２１８マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、プロパン−４,４,４−トリフルオロブタン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、８８ｍｇ（８０％）の標記化合物を得た。
【０２６２】
実施例５２
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−８−［(２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化６２】
2013528610.tif 000070
【０２６３】
中間例５２ａに従って調製された、７０ｍｇ（１５６マイクロモル）の６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１２.２ｍｇ（１８％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８２−０.９２（４Ｈ）、１.７１（３Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、３.９９（２Ｈ）、４.２４（２Ｈ）、４.７４（１Ｈ）、４.７７（１Ｈ）、５.３１（１Ｈ）、７.４９−７.８８（８Ｈ）、１１.８５＋１２.２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２６４】
中間例５２ａ
６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化６３】
2013528610.tif 000071
【０２６５】
中間例５０ｂに従って調製された、１００ｍｇ（２１８マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、７２ｍｇ（７４％）の標記化合物を得た。
【０２６６】
実施例５３
３−｛８−（アリルアミノ）−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化６４】
2013528610.tif 000072
【０２６７】
中間例５３ａに従って調製された、６８ｍｇ（１５６マイクロモル）のＮ−アリル−６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、９.９ｍｇ（１５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８２−０.９２（４Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、４.０６（２Ｈ）、４.２４（２Ｈ）、５.０４（１Ｈ）、５.１４（１Ｈ）、５.３２（１Ｈ）、５.９５（１Ｈ）、７.２４＋７.４８−７.９０（８Ｈ）、１１.８５＋１２.２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２６８】
中間例５３ａ
Ｎ−アリル−６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化６５】
2013528610.tif 000073
【０２６９】
中間例５０ｂに従って調製された、１００ｍｇ（２１８マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、プロパ−２−エン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、７１ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。
【０２７０】
実施例５４
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化６６】
2013528610.tif 000074
中間例５４ａに従って調製された、１４０ｍｇ（３１０マイクロモル）の６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−イソブチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、２９.５ｍｇ（２１％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８２−０.９２（１０Ｈ）、１.９１−２.０６（２Ｈ）、３.２５（２Ｈ）、４.２３−４.２７（３Ｈ）、５.３２（１Ｈ）、７.５１（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.６８（１Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.８４（２Ｈ）、１１.８５＋１２.２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２７１】
中間例５４ａ
４−（６−ブロモ−８−メタンスルホニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
【化６７】
2013528610.tif 000075
【０２７２】
中間例５０ｂに従って調製された、３８４ｍｇ（８３６マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、２−メチルプロパン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、２９８ｍｇ（７９％）の標記化合物を得た。
【０２７３】
実施例５５
３−｛３−［３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−８−（イソブチルアミノ）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化６８】
2013528610.tif 000076
【０２７４】
中間例５５ａに従って調製された、１７０ｍｇ（３７７マイクロモル）の６−ブロモ−３−［３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−イソブチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１５.２ｍｇ（９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.８８−０.９５（４Ｈ）、０.９８（６Ｈ）、１.９４（２Ｈ）、３.３０（１Ｈ）、３.３５（２Ｈ）、３.５４−３.８２（２Ｈ）、４.３３（２Ｈ）、７.１０（１Ｈ）、７.２７（１Ｈ）、７.４３（１Ｈ）、７.４９（１Ｈ）、７.６４（１Ｈ）、７.７０（１Ｈ）、７.７７（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２７５】
中間例５５ａ
６−ブロモ−３−［３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−イソブチルイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化６９】
2013528610.tif 000077
【０２７６】
中間例５５ｂに従って調製された、３１６ｍｇ（６８８マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、２−メチルプロパン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、２９３ｍｇ（９４％）の標記化合物を得た。
【０２７７】
中間例５５ｂ
６,８−ジブロモ−３−［３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン
【化７０】
2013528610.tif 000078
【０２７８】
中間例１ｃに従って調製された、６８９ｍｇ（１.７１ミリモル）の６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、中間例５５ｃに従って調製された、２−シクロプロピル−４−［３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾールを用い、中間例５０ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、３７９ｍｇ（４８％）の標記化合物を得た。
【０２７９】
中間例５５ｃ
２−シクロプロピル−４−［３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化７１】
2013528610.tif 000079
【０２８０】
中間例５５ｄに従って調製された、８.４１ｇ（３２.０ミリモル）の４−（３−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを、中間例５０ｃと同様にして変換し、後処理および精製の後で、６９０ｍｇ（７％）の標記化合物を得た。
【０２８１】
中間例５５ｄ
４−（３−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化７２】
2013528610.tif 000080
【０２８２】
２５.６ｇ（９２ミリモル）の２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノンを、中間例５０ｄと同様にして変換し、後処理および精製の後で、８.４ｇ（３５％）の標記化合物を得た。
【０２８３】
実施例５６
４−（｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）ブタン−１−オール
【化７３】
2013528610.tif 000081
【０２８４】
中間例５６ａに従って調製された、１０１ｍｇ（２１６マイクロモル）の４−（｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）ブタン−１−オールを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、６.５ｍｇ（６％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０.８６−０.９３（４Ｈ）、１.５９（２Ｈ）、１.７１（２Ｈ）、１.９２（１Ｈ）、３.５１（２Ｈ）、３.６３（２Ｈ）、４.３０（２Ｈ）、７.０８（１Ｈ）、７.３２（２Ｈ）、７.３９（１Ｈ）、７.６０（１Ｈ）、７.６４（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２８５】
中間例５６ａ
４−（｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）ブタン−１−オール
【化７４】
2013528610.tif 000082
【０２８６】
中間例５０ｂに従って調製された、２００ｍｇ（４３６マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、４−アミノブタン−１−オールを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、１６６ｍｇ（８２％）の標記化合物を得た。
【０２８７】
実施例５７
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化７５】
2013528610.tif 000083
【０２８８】
中間例５７ａに従って調製された、１６６ｍｇ（３３８マイクロモル）の６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、３１.２ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８１ ０.９３（４Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、５.３２（１Ｈ）、７.２４＋７.５１（１Ｈ）、７.５５＋７.６２（２Ｈ）、７.７０−７.９２（５Ｈ）、１１.８５＋１２.２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２８９】
中間例５７ａ
６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化７６】
2013528610.tif 000084
【０２９０】
中間例５０ｂに従って調製された、２４０ｍｇ（５２３マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理に付した後、３４０ｍｇの標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０２９１】
実施例５８
３−｛８−［(シクロブチルメチル）アミノ］−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化７７】
2013528610.tif 000085
【０２９２】
中間例５８ａに従って調製された、９０ｍｇ（１９４マイクロモル）の６−ブロモ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１１.９ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９５−１.０６（４Ｈ）、１.７３−２.１７（７Ｈ）、２.６５（１Ｈ）、３.５９（２Ｈ）、４.４８（２Ｈ）、６.２３（１Ｈ）、７.１５（１Ｈ）、７.３２（２Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、７.５８（１Ｈ）、７.６７（２Ｈ）ｐｐｍ
【０２９３】
中間例５８ａ
６−ブロモ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化７８】
2013528610.tif 000086
【０２９４】
中間例５０ｂに従って調製された、２２９ｍｇ（４９９マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、１−シクロブチルメタナミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、１３０ｍｇ（５６％）の標記化合物を得た。
【０２９５】
実施例５９
３−｛３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−８−［(３−ヒドロキシプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化７９】
2013528610.tif 000087
【０２９６】
中間例５９ａに従って調製された、１３５ｍｇ（２９８マイクロモル）の３−（｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オールを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、２５.９ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８１−０.９３（４Ｈ）、１.７４（２Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、３.４３−３.５３（４Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、４.５６（１Ｈ）、５.３２（１Ｈ）、７.４８−７.８７（８Ｈ）、１１.８５＋１２.２１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０２９７】
中間例５９ａ
３−（｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）プロパン−１ ol 
【化８０】
2013528610.tif 000088
【０２９８】
中間例５０ｂに従って調製された、２００ｍｇ（４３６マイクロモル）の６,８−ジブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、３−アミノプロパン−１−オールを用い、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１４１ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。
【０２９９】
実施例６０
３−｛８−［(３−アミノプロピル）アミノ］−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−６−イル｝プロパ−２−イン−１−オール
【化８１】
2013528610.tif 000089
【０３００】
中間例６０ａに従って調製された、１７０ｍｇ（３７６マイクロモル）のＮ−｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝プロパン−１,３−ジアミンを、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、８ｍｇ（５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８１−０.９１（４Ｈ）、１.６４（２Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、２.５８（２Ｈ）、３.４７（２Ｈ）、４.２３（２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.６５＋７.６８（１Ｈ）、７.７１＋７.７４（１Ｈ）、７.８１（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３０１】
中間例６０ａ
Ｎ−｛６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル｝プロパン−１,３−ジアミン
【化８２】
2013528610.tif 000090
【０３０２】
中間例６０ｂに従って調製された７２０ｍｇ（１.８１ミリモル）を、［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸を用い、中間例１ｎと同様にして変換し、後処理および精製の後で、４２０ｍｇ（５１％）の標記化合物を得た。
【０３０３】
中間例６０ｂ
Ｎ−（６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−イル）プロパン−１,３−ジアミン
【化８３】
2013528610.tif 000091
【０３０４】
１.２６ｍＬのプロパン−１,３−ジアミンの８ｍＬの２.０ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、中間例６０ｃに従って調製された（４.９８ミリモル）の６−ブロモ−３−ヨード−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンの２０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、４０℃で１.５時間にわたって添加した。該混合物を４０℃でさらに１.５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、１.５２ｇ（７７％）の標記化合物を得た。
【０３０５】
中間例６０ｃ
６−ブロモ−３−ヨード−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン
【化８４】
2013528610.tif 000092
【０３０６】
中間例６０ｄに従って調製された、１００ｇ（２７０.３ミリモル）の６−ブロモ−３−ヨード−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンの、２Ｌのジクロロメタン中撹拌溶液に、１１６.６ｇの３−クロロベンゼンカルボペロキソイック酸を０℃で数回に分けて添加した。２３℃で１時間撹拌した後、付加的に４６.６ｇの３−クロロベンゼンカルボペロキソイック酸を添加し、該混合物を一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて１９７ｇの橙色固体を得た。該固体をエタノールにて還流し、濾過し、乾燥させ１０４.５ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
【０３０７】
中間例６０ｄ
６−ブロモ−３−ヨード−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン
【化８５】
2013528610.tif 000093
【０３０８】
中間例６０ｅに従って調製された、２１０ｇ（８６０ミリモル）の６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、中間例１ｃと同様にして変換し、後処理および精製の後で、２５５ｇ（８０％）の標記化合物を得た。
【０３０９】
中間例６０ｅ
６−ブロモ−８−メチルスルファニル−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン
【化８６】
2013528610.tif 000094
【０３１０】
Journal of Medicinal Chemistry、1984、vol.27、#2、p.206-212に記載の操作に従って調製された、４８９ｇ（１７６６ミリモル）の６,８−ジブロモ−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンの、２.９Ｌのメタノール中撹拌懸濁液に、−２０℃で、２２５ｇのナトリウムメタンチオレートの８００ｍＬの水中溶液を滴下した。一夜撹拌した後、該透明溶液を３０Ｌの水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、３０１ｇ（７０％）の標記化合物を得た。
【０３１１】
実施例６１
３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−［３−（１,１−ジオキシドチオモルホリン− ４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミン
【化８７】
2013528610.tif 000095
【０３１２】
中間例５７ａに従って調製された、２００ｍｇ（４０７マイクロモル）の６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−８−アミンを、４−（プロパ−２−イン−１−イル）チオモルホリン−１,１−ジオキシドを用い、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、４８.６ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.９５−１.０６（４Ｈ）、２.０１（１Ｈ）、２.５５（２Ｈ）、３.０９−３.１９（８Ｈ）、３.４６（１Ｈ）、３.６４（２Ｈ）、３.８８（２Ｈ）、６.４８（１Ｈ）、７.２３（１Ｈ）、７.４８（２Ｈ）、７.５５（１Ｈ）、７.７９（１Ｈ）、７.８２（２Ｈ）ｐｐｍ
【０３１３】
実施例６２
Ｎ−シクロプロピル−４−｛６−［３−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化８８】
2013528610.tif 000096
【０３１４】
中間例６２ａに従って調製された、１５０ｍｇ（３１１マイクロモル）の４−｛６−ブロモ−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを、４−（プロパ−２−イン−１−イル）チオモルホリン１,１−ジオキシドを用い、実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、７４.７ｍｇ（４０％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６４（２Ｈ）、０.９１（２Ｈ）、２.４７−２.６６（２Ｈ）、２.５３（３Ｈ）、２.９４（１Ｈ）、３.０８−３.２０（８Ｈ）、３.６７（２Ｈ）、３.９２（２Ｈ）、５.９７（１Ｈ）、６.２５（１Ｈ）、７.３４（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４９（１Ｈ）、７.５６（１Ｈ）、７.７２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３１５】
中間例６２ａ
４−｛６−ブロモ−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化８９】
2013528610.tif 000097
【０３１６】
中間例６２ｂに従って調製された、４８０ｍｇ（１.０７ミリモル）のＮ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルベンズアミドを、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用い、中間例１ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、４６４ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０３１７】
中間例６２ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−（６,８−ジブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルベンズアミド
【化９０】
2013528610.tif 000098
【０３１８】
中間例１ｃに従って調製された、１.８ｇ（４.４７ミリモル）の６,８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用い、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、９６８ｍｇ（４８％）の標記化合物を得た。
【０３１９】
実施例６３
４-｛６-エチニル-８-［(３,３,３-トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン-３−イル｝-Ｎ,２-ジメチルベンズアミド
【化９１】
2013528610.tif 000099
【０３２０】
中間例６３ａに従って調製された１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸、２６μＬのメタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）、１９.８ｍｇのＮ−［(ジメチルアミノ）(３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェ−ト、６.３７ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンおよび０.８３ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合物を、２３℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、１１.８ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２.５４（３Ｈ）、２.５７（２Ｈ）、３.０５（３Ｈ）、３.０８（１Ｈ）、３.９３（２Ｈ）、５.８１（１Ｈ）、６.２４（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.３８（１Ｈ）、７.５２（１Ｈ）、７.５８（１Ｈ）、７.８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３２１】
実施例６３ａ
４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸
【化９２】
2013528610.tif 000100
【０３２２】
中間例６３ｂに従って調製された２８２ｍｇ（７００マイクロモル）のメチル４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエート、３.１ｍＬの水性水酸化リチウム（５％）、１３.３ｍＬのテトラヒドロフランおよび３.６ｍＬのメタノ−ルを含む混合物を２３℃で５.５時間撹拌した。該混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層の溶媒を除去し、残渣をエ−テルで洗浄し、２７２ｍｇ（１００％）の標記化合物を得た。
【０３２３】
実施例６３ｂ
メチル４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエート
【化９３】
2013528610.tif 000101
【０３２４】
中間例６３ｃに従って調製された４１０ｍｇ（８６４マイクロモル）のメチル２−メチル−４−｛８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］−６−［(トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンゾエート、８４２μＬのテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）および４.０ｍＬのテトラヒドロフランを含む混合物を２３℃で１５分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィ−に付して精製し、３０６ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０３２５】
実施例６３ｃ
メチル２−メチル−４−｛８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］−６−［(トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝ベンゾエート 
【化９４】
2013528610.tif 000102
【０３２６】
中間例６３ｄに従って調製された３９６ｍｇ（８６６マイクロモル）のメチル４−｛６−ブロモ−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエート、６０.８ｍｇのジクロロパラジウム−トリフェニルホスフィン（１：２）、１６.５ｍｇの銅（１＋）ヨーダイド、７.９ｍＬのＮ−イソプロピルプロパン−２−アミン、７.９ｍＬの１,４−ジオキサンおよび３４０ｍｇのエチニル(トリメチル）シランを含む混合物をマイクロ波照射の下で７０℃に５分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、４１１ｍｇ（９５％）の標記化合物を得た。
【０３２７】
実施例６３ｄ
メチル４−｛６−ブロモ−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエート
【化９５】
2013528610.tif 000103
【０３２８】
中間例６３ｅに従って調製された、１.０６ｇ（２.５０ミリモル）のメチル４−［６−ブロモ−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゾエートを、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用い、中間例６０ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、８９４ｍｇ（７４％）の標記化合物を得た。
【０３２９】
実施例６３ｅ
メチル４−［６−ブロモ−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゾエート
【化９６】
2013528610.tif 000104
【０３３０】
中間例６３ｆに従って調製された、１.３４ｇ（３.４２ミリモル）のメチル４−［６−ブロモ−８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゾエートを、中間例６０ｃと同様にして変換し、後処理および精製の後で、１.１２ｇ（７７％）の標記化合物を得た。
【０３３１】
実施例６３ｆ
メチル４−［６−ブロモ−８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゾエート
【化９７】
2013528610.tif 000105
【０３３２】
中間例６０ｄに従って調製された、４.００ｇ（１０.８ミリモル）の６−ブロモ−３−ヨ−ド−８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、［４−（メトキシカルボニル）−３−メチルフェニル］ボロン酸を用い、中間例１ｂと同様にして変換し、後処理および精製の後で、１.４８ｇ（３１％）の標記化合物を得た。
【０３３３】
実施例６４
Ｎ−エチル−４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化９８】
2013528610.tif 000106
【０３３４】
中間例６３ａに従って調製された、１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、エタンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１４ｍｇ（１００％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１.２８（３Ｈ）、２.５４（３Ｈ）、２.５７（２Ｈ）、３.０８（１Ｈ）、３.５３（２Ｈ）、３.９３（２Ｈ）、５.７７（１Ｈ）、６.２４（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.３８（１Ｈ）、７.５２（１Ｈ）、７.５８（１Ｈ）、７.８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３３５】
実施例６５
Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド  
【化９９】
2013528610.tif 000107
【０３３６】
中間例６３ａに従って調製された、１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、２,２−ジフルオロエタンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１１.４ｍｇ（７３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２.５５（３Ｈ）、２.５５（２Ｈ）、３.０８（１Ｈ）、３.８７（２Ｈ）、３.９４（２Ｈ）、６.０２（１Ｈ）、６.０６（１Ｈ）、６.２４（１Ｈ）、７.４０（１Ｈ）、７.４１（１Ｈ）、７.５６（１Ｈ）、７.５９（１Ｈ）、７.８２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３３７】
実施例６６
４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド
【化１００】
2013528610.tif 000108
【０３３８】
中間例６３ａに従って調製された、１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、１−メチルシクロプロパンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１３.６ｍｇ（８９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.５７（２Ｈ）、０.７０（２Ｈ）、１.３７（３Ｈ）、２.３５（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.１０（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.４２−７.５０（２Ｈ）、７.７４（１Ｈ）、７.８５（１Ｈ）、７.９１（１Ｈ）、８.４５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３３９】
実施例６７
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化１０１】
2013528610.tif 000109
【０３４０】
中間例６３ａに従って調製された、１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、１−アミノシクロプロパンカルボニトリルを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、９.６ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２５（２Ｈ）、１.５３（２Ｈ）、２.３９（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.１１（１Ｈ）、７.４５−７.５６（３Ｈ）、７.７７（１Ｈ）、７.８８（１Ｈ）、７.９２（１Ｈ）、９.２１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４１】
実施例６８
４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メトキシシクロプロピル）−２−メチルベンズアミド
【化１０２】
2013528610.tif 000110
【０３４２】
中間例６３ａに従って調製された、１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、１−メトキシシクロプロパンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、７.７ｍｇ（４８％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８７（２Ｈ）、１.００（２Ｈ）、２.３８（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.２７（３Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.１１（１Ｈ）、７.４２−７.５３（３Ｈ）、７.７６（１Ｈ）、７.８７（１Ｈ）、７.９１（１Ｈ）、９.１５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４３】
実施例６９
４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−［ｒｅｌ（１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−２−メチルベンズアミド
【化１０３】
2013528610.tif 000111
【０３４４】
中間例６３ａに従って調製された、１３.５ｍｇ（３５マイクロモル）の４−｛６−エチニル−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、ｒｅｌ(１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で，１２.３ｍｇ（７９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９６−１.１９（２Ｈ）、２.３８（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、２.８１（１Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.１０（１Ｈ）、４.７２（１Ｈ）、７.４１−７.５３（３Ｈ）、７.７６（１Ｈ）、７.８７（１Ｈ）、７.９１（１Ｈ）、８.４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４５】
実施例７０
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１０４】
2013528610.tif 000112
【０３４６】
中間例７０ａに従って調製された、１２.８ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、６.４ｍｇ（４９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.３８（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、２.７４（３Ｈ）、３.６７（２Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、５.３３（１Ｈ）、７.４２−７.５２（３Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.８０（１Ｈ）、７.９１（１Ｈ）、８.２２（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３４７】
実施例７０ａ
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸  
【化１０５】
2013528610.tif 000113
【０３４８】
中間例７０ｂに従って調製された、１１５ｍｇ（２７４マイクロモル）のメチル４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエートを用い、中間例６３ａと同様にして変換し、後処理および精製の後で、１０７ｍｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【０３４９】
実施例７０ｂ
メチル４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエート
【化１０６】
2013528610.tif 000114
【０３５０】
中間例６３ｄに従って調製された、３９６ｍｇ（８６６マイクロモル）のメチル４−｛６−ブロモ−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゾエートを実施例１と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１５２ｍｇ（４１％）の標記化合物を得た。
【０３５１】
実施例７１
Ｎ−エチル−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド  
【化１０７】
2013528610.tif 000115
【０３５２】
中間例７０ａに従って調製された、１２.８ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、エタンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、６.７ｍｇ（４９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０９（３Ｈ）、２.３８（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.２４（２Ｈ）、３.６７（２Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、５.３３（１Ｈ）、７.４１−７.５２（３Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.７９（１Ｈ）、７.９１（１Ｈ）、８.２８（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５３】
実施例７２
Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化１０８】
2013528610.tif 000116
【０３５４】
中間例７０ａに従って調製された、１２.８ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、２,２−ジフルオロエタナミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、９.３ｍｇ（６３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.３９（３Ｈ）、２.６３（２Ｈ）、３.５５−３.７４（４Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、５.３３（１Ｈ）、６.１１（１Ｈ）、７.４５−７.５６（３Ｈ）、７.７７（１Ｈ）、７.８２（１Ｈ）、７.９２（１Ｈ）、８.７１（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５５】
実施例７３
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド
【化１０９】
2013528610.tif 000117
【０３５６】
中間例７０ａに従って調製された、１２.６ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、１−メチルシクロプロパンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１２.７ｍｇ（８９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.５７（２Ｈ）、０.７０（２Ｈ）、１.３７（３Ｈ）、２.３５（３Ｈ）、２.６３（２Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、５.３１（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.４２−７.５１（２Ｈ）、７.７３（１Ｈ）、７.７７（１Ｈ）、７.８８（１Ｈ）、８.４５（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５７】
実施例７４
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化１１０】
2013528610.tif 000118
【０３５８】
中間例７０ａに従って調製された、１２.６ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、１−アミノシクロプロパンカルボニトリルを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、５.３ｍｇ（３６％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２５（２Ｈ）、１.５３（２Ｈ）、２.３９（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、５.３１（１Ｈ）、７.４５−７.５６（３Ｈ）、７.７７（１Ｈ）、７.８１（１Ｈ）、７.８９（１Ｈ）、９.２０（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３５９】
実施例７５
４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メトキシシクロプロピル）−２−メチルベンズアミド
【化１１１】
2013528610.tif 000119
【０３６０】
中間例７０ａに従って調製された、１２.６ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、１−メトキシシクロプロパンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、７.４ｍｇ（５０％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.８７（２Ｈ）、１.００（２Ｈ）、２.３８（３Ｈ）、２.６４（２Ｈ）、３.２７（３Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、５.３１（１Ｈ）、７.４１−７.５４（３Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.７９（１Ｈ）、７.８９（１Ｈ）、９.１４（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３６１】
実施例７６
Ｎ−［ｒｅｌ（１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化１１２】
2013528610.tif 000120
【０３６２】
中間例７０ａに従って調製された、１２.６ｍｇ（３０マイクロモル）の４−｛６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−８−［(３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸を、ｒｅｌ(１Ｓ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンアミンを用い、実施例６３と同様にして変換し、後処理および精製の後で、１２.１ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９５−１.１５（２Ｈ）、２.３８（３Ｈ）、２.６３（２Ｈ）、２.８１（１Ｈ）、３.６８（２Ｈ）、４.２５（２Ｈ）、４.７３（１Ｈ）、５.３０（１Ｈ）、７.４１−７.５３（３Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.７９（１Ｈ）、７.８９（１Ｈ）、８.４６（１Ｈ）ｐｐｍ
【０３６３】
さらには、本願発明の式（I）の化合物を、当業者に既知の方法により、本願明細書に記載のいずれの塩にも変換することができる。同様に、本願発明の式（I）の化合物のいずれの塩も、当業者に既知の方法により、遊離した化合物に変換することもできる。
【０３６４】
本願発明の化合物の医薬組成物
本願発明はまた、一または複数の本願発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者に投与されることで所望の薬理学的作用を達成するのに利用され得る。本願発明の目的とする患者は、特定の症状または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む、哺乳動物である。したがって、本願発明は、医薬上許容される担体、および医薬的に有効な量の本願発明の化合物またはその塩を含む、医薬組成物を包含する。医薬上許容される担体は、好ましくは、該担体に起因する副作用が活性成分の有益な作用を損なわないように、該活性成分の効果的な活性と調和する濃度で、患者に対して相対的に非毒性で、無害である担体である。化合物の医薬的に有効な量は、好ましくは、処置される特定の症状に対して結果をもたらすか、または影響を与える量である。本願発明の化合物は、即時、遅延および持続放出製剤を含む、効果的な従来の単位剤形を用い、当該分野にて周知の医薬上許容される担体と一緒に、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、経眼的、光学的、舌下的、経直腸的、経膣的等にて投与され得る。
【０３６５】
経口投与の場合、該化合物は、カプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト、散剤、液剤、懸濁剤またはエマルジョンなどの固体または液体製剤に処方され得、医薬組成物の製造の分野に公知の方法にしたがって調製されてもよい。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、およびラクトース、シュークロース、リン酸カルシウムおよびコーン澱粉などの不活性充填剤を含有する、通常のハードまたはソフト殻ゼラチン型とすることのできるカプセルでありうる。
【０３６６】
もう一つ別の実施態様にて、本願発明の化合物は、ラクトース、シュークロースおよびコーン澱粉などの通常の錠剤基剤と、アカシア、コーン澱粉またはゼラチンなどの結合剤、イモ澱粉、アルギン酸、コーン澱粉およびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなどの投与後に錠剤の崩壊および溶解を助けることを意図とする崩壊剤、錠剤の造粒化の流れを改善し、錠剤の原料が錠剤のダイおよびパンチの表面に吸着することを妨げることを意図とする滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸あるいはステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、錠剤の審美性の強化を意図とする、染料、着色剤、およびペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーなどのフレーバー剤とを組み合わせて造粒され、患者に対してより許容されるようにしてもよい。経口用液体剤形に使用される適当な賦形剤として、リン酸二カルシウムおよび水およびアルコール、例えば、エタノ−ル、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなどの希釈剤が挙げられ、医薬上許容される界面活性剤、沈殿防止剤または乳化剤を添加しても、しなくてもいずれであってもよい。コーティング剤として、あるいは単位剤型の物理的形態を修飾するのに、種々の他の材料が配合されてもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていてもよい。
【０３６７】
分散性散剤および顆粒は、水性懸濁液の調製に適する。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および一または複数の防腐剤と混合して提供される。適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は上記した剤が例示となる。付加的な賦形剤、例えば上記した甘味剤、フレーバー剤および着色剤が配合されていてもよい。
【０３６８】
本願発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、流動パラフィンなどの植物油または植物油の混合液であってもよい。適当な乳化剤は、（１）アカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然に存するガム、（２）大豆およびレシチンなどの天然に存するリン脂質、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールより誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）該部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。該エマルジョンはまた甘味剤およびフレーバー剤を含有してもよい。
【０３６９】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココヤシ油などの植物油に、または流動パラフィンのあどの鉱油に、活性成分を懸濁させることにより処方されてもよい。油性懸濁液は、例えば、蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。懸濁液はまた、一または複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；一または複数の着色剤；一または複数のフレーバー剤；および一または複数のシュークロースまたはサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。
【０３７０】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビトールまたはシュークロースなどの甘味剤を用いて処方されてもよい。かかる処方は、鎮痛剤および保存剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン、ならびにフレーバーおよび着色剤を含有してもよい。
【０３７１】
本願発明の化合物はまた、好ましくは水、セイライン、水性デキストロースおよび関連する糖溶液などの滅菌液体または液体の混合液、エタノ−ル、イソプロパノ−ルまたはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコ−ルまたはポリエチレングリコ−ルなどのグリコール、２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノ−ルなどのグリセロ−ルケタール、ポリ（エチレングリコ−ル）４００などのエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドとすることのできる医薬担体を含む、生理学的に許容される希釈液中に、ソープまたはデタージェントなどの医薬上許容される界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの沈殿防止剤、または乳化剤および他の補助薬を添加または添加することなく、非経口的に、すなわち、皮下的、静脈内的、眼内的、滑液嚢内的、筋肉内的または腹腔内的に、該化合物の注射可能な用量として投与されてもよい。
【０３７２】
本願発明の非経口用製剤に用いることのできる油の例として、石油、動物、植物または合成起源の油を挙げることができ、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当なソープは、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩であり、適当なデタージェントはカチオン酸デタージェント、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性デタージェント、例えばアルキル、アリ−ルおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エ−テル、およびモノグリセリドサルフェートおよびスルホスクシネート；非イオン性デタージェント、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および両性デタージェント、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびにその混合物を包含する。
【０３７３】
本願発明の非経口用組成物は、典型的には、約０.５重量％ないし約２５重量％の活性成分を溶液中に含有する。保存剤および緩衝剤の使用が有利であるかもしれない。注射部位での刺激を最小限に、または除外するのに、かかる組成物は、好ましくは約１２ないし約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有してもよい。界面活性剤のかかる製剤中の配合量は、好ましくは、約５重量％ないし約１５重量％の範囲にある。界面活性剤は上記したＨＬＢを有する単一成分とすることができ、または所望のＨＬＢを有する２種またはそれ以上の成分とすることができる。
【０３７４】
非経口用製剤に使用される界面活性剤の例として、一連のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤との高分子量アダクツが挙げられる。
【０３７５】
医薬組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形態であってもよい。かかる懸濁液は、適当な分散または湿潤剤、および沈殿防止剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム等；天然に存するリン脂質であってもよい分散または湿潤剤、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシタールより誘導される部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを用いる既知の方法に従って処方されてもよい。
【０３７６】
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈体または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用してもよい希釈体および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、塩化ナトリウム等張液およびグルコース等張液である。加えて、滅菌固定油が、一般に、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、いずれの無菌性の固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射製剤の調製に使用され得る。
【０３７７】
本願発明の組成物はまた、薬物の経直腸投与用坐剤の形態にて投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体である、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製され、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう。かかる材料は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコ−ルである。
【０３７８】
本願発明の方法にて使用されるもう一つ別の製剤は、経皮デリバリー装置（「パッチ」）を利用する。かかる経皮パッチは、本願発明の化合物の持続的または非持続的注入を制御された量で提供するのに使用されてもよい。医薬剤をデリバリーするための経皮用パッチの構成および使用は当該分野にて周知である（例えば、１９９１年６月１１日付け発行の、出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許第５,０２３,２５２号を参照のこと）。かかるパッチは、持続的、パルス的、または求めに応じて、薬剤をデリバリーするために構築されてもよい。
【０３７９】
非経口投与用制御放出製剤は、当該分野にて公知の、リポソームのポリマーマイクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を包含する。
【０３８０】
医薬組成物を機械デリバリー装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要であるかもしれない。薬剤をデリバリーするための機械デリバリー装置の構成および使用は当該分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接的技法は、通常、薬物デリバリー用カテーテルを患者の心室系に配置し、血液脳関門を迂回することを含む。薬物の体内の特異的解剖領域への輸送に使用される、一のかかる移植可能なデリバリーシステムが、１９９１年４月３０日付け発行の米国特許第５,０１１,４７２号に記載されている。
【０３８１】
本願発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望により、担体または希釈体と一般に称される、他の従来の医薬上許容される化合物の成分を含有しうる。かかる組成物を適当な剤形にて調製するための従来の技法が利用され得る。
【０３８２】
かかる成分および操作は、以下の文献に記載されるものを包含し、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする：Powell,M.F.ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998、52（5）、238-311；Strickley,Ｒ.G 「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States（1999）Part 1」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999、53（6）、324-349；およびNema,S.ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997、51（4）、166-171。
【０３８３】
組成物を意図する投与経路用に処方するのに適宜使用され得る一般に使用される医薬成分は次のものを包含する：
酸性化剤（例示として、限定されないが、 酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げらる）；
アルキル化剤（例示として、限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノ−ルアミン、モノエタノ−ルアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノ−ルアミン、トロールアミンが挙げられる）；
吸着剤（例示として、限定されないが、粉末セルロースおよび活性化チャコールが挙げられる）；
アエロゾル噴射剤（例示として、限定されないが、二酸化炭素、ＣＣl２Ｆ２、Ｆ２ＣlＣ−ＣＣlＦ２およびＣＣlＦ３が挙げられる）；
空気置換剤（例示として、限定されないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌性保存剤（例示として、限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムベンゾエートが挙げられる）；
抗菌性保存剤（例示として、限定されないが、ベンゾアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノ−ル、フェノ−ル、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀ニトレートおよびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例示として、限定されないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジ亜リン酸、モノチオグリセロ−ル、プロピルガレート、ナトリウムアスコルベート、ナトリウムビサルファイト、ナトリウムホルムアルデヒド スルホキシレート、ナトリウムメタビサルファイトが挙げられる）；
結合材料（例示として、限定されないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレンブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝剤（例示として、限定されないが、カリウムメタホスフェ−ト、ジカリウムホスフェ−ト、ナトリウムアセテート、無水ナトリウムシトレートおよびナトリウムシトレートジ水和物が挙げられる）；
担体（例示として、限定されないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーンシロップ、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート化剤（例示として、限定されないが、エデテートジナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例示として、限定されないが、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue Ｎo. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよびフェリックオキシドレッドが挙げられる）；
清澄剤（例示として、限定されないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例示として、限定されないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０・モノステアレートが挙げられる）；
カプセル化剤（例示として、限定されないが、ゼラインおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられる）；
フレーバー剤（例示として、限定されないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例示として、限定されないが、グリセロ−ル、プロピレングリコ−ルおよびソルビトールが挙げられる）；
ゲル化剤（例示として、限定されないが、鉱油およびグリセリン）；
油（例示として、限定されないが、アラキス油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例示として、限定されないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコ−ル軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮デリバリー）（例示として、限定されないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、単または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エ−テル、ケトンおよびウレアが挙げられる）；
可塑剤（例示として、限定されないが、ジエチルフタレートおよびグリセロ−ルが挙げられる）；
溶媒（例示として、限定されないが、エタノ−ル、コーン油、綿実油、グリセロ−ル、イソプロパノ−ル、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例示として、限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられる）；
座薬用基剤（例示として、限定されないが、カカオ脂およびポリエチレングリコ−ル（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例示として、限定されないが、ベンズアルコニウムクロリド、ノンオキシノール１０、オキトオキシノール９、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルサルフェートおよびソルビタンモノパルミテート）；
沈殿防止剤（例示として、限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例示として、限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロ−ル、マンニトール、プロピレングリコ−ル、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびシュークロースが挙げられる）；
錠剤用抗粘着剤（例示として、限定されないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤用結合剤（例示として、限定されないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化澱粉が挙げられる）；
錠剤およびカプセル用希釈剤（例示として、限定されないが、二塩基性カルシウムホスフェ−ト、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が挙げられる）；
錠剤用コーティング剤（例示として、限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤用直接圧縮成分（例示として、限定されないが、二塩基性カルシウムホスフェ−トが挙げられる）；
錠剤用崩壊剤（例示として、限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムアルギネート、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉が挙げられる）；
錠剤用流動促進剤（例示として、限定されないが、コロイド状シリカ、コーン澱粉およびタルクが挙げられる）；
錠剤用滑沢剤（例示として、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル用不透明化剤（opaquant）（例示として、限定されないが、二酸化チタン）；
錠剤用研磨剤（例示として、限定されないが、カルナバロウおよび白色ワックスが挙げられる）；
増粘剤（例示として、限定されないが、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例示として、限定されないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる）；
粘度増加剤（例示として、限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；および
湿潤剤（例示として、限定されないが、ヘプタデカエチレン・オキシセタノール、レシチン、ソルビトール・モノオレエート、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）。
【０３８４】
本願発明の医薬組成物は以下のように説明され得る：
【０３８５】
滅菌ＩＶ液剤：本願発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を、滅菌注射用水を用いて製造し、要すれば、ｐＨを調節する。該溶液を投与のために滅菌５％デキストロースで１−２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間にわたってIＶ注入として投与する。
【０３８６】
ＩＶ投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（i）凍結乾燥粉末としての１００−１０００ｍｇの本願発明の所望の化合物、（ii）３２−３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（iii）３００−３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製され得る。該製剤は、滅菌注射用セイラインまたは５％デキストロースを用いて１０−２０ｍｇ／ｍＬの濃度に復元され、さらにセイラインまたは５％デキストロースを用いて０.２−０.４ｍｇ／ｍＬに希釈され、IＶボーラスまたはIＶ注入により１５−６０分間にわたって投与される。
【０３８７】
筋肉内懸濁液：筋肉内注射用に、以下の液剤または懸濁液が調製され得る：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本願発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０３８８】
ハード殻カプセル：２ピースの標準的ハードゼラチンカプセルの各々に１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することで多数の単位カプセルを調製する。
【０３８９】
ソフトゼラチンカプセル：活性成分の、大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中混合物を調製し、それを容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成させる。該カプセルを洗浄して乾燥させる。活性成分はポリエチレングリコ−ル、グリセリンおよびソルビトールの混合液に溶かされ、水混和性薬物混合体を調製する。
【０３９０】
錠剤：多数の錠剤が、剤形が１００ｍｇの活性成分、０.２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇの澱粉および９８.８ｍｇのラクトースからなるように、通常の操作により調製される。適当な水性または非水性コーティング剤を塗布して、風味をよくし、外観および安定性を改善するか、または吸収を遅らせてもよい。
【０３９１】
即時放出用錠剤／カプセル：これらは、従来の、または新規な方法により製造される固体経口用剤形である。これらの単位は、即時溶解用の、薬物のデリバリー用の水なしで服用される。活性成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技法により固体の錠剤またはカプレットに固化する。薬物の化合物は粘弾性で熱可塑性の糖およびポリマーと、または起沸性成分と一緒に圧縮され、水を必要とすることなく、即時放出を意図とする多孔性マトリックスを生成する。
【０３９２】
併用療法
本願発明の化合物は、単一の治療剤として、または一または複数の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、ここで該組み合わせは許容できない副作用を惹起しない。本願発明はまた、かかる組み合わせにも関する。例えば、本願発明の化合物は、既知の抗過増殖性剤または他の適用剤等と、ならびにその混合物および組み合わせと併用することができる。他の適用剤は、限定されるものではないが、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、ＤＮＡ挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾剤または抗ホルモン剤を包含する。
【０３９３】
付加的な治療剤は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンツメット、アラネスプ、アルグラビン、アルセニック・トリオキシド、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンスタチン、ベタメタゾン・アセテート、ベタメタゾン・ナトリウムホスフェ−ト、ベキサロテン、ベレマイシン・サルフェート、ブロクリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロン・ホスフェ−ト、デレストロゲン、デニロイシン・ジフチトックス、デポ-メドロール、デスロレリン、デキセラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキシルビシン、ドロナビノール、ＤＷ１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エピエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストラース、エストラジオール、エストラムスチン・ホスフェ−ト・ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェ−ト、５−フルオロウラシル（５-ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラン、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリーベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン・ＨＣl、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-２、インターフェロンアルファ-２Ａ、インターフェロンアルファ-２Ｂ、インターフェロンアルファ-ｎ１、インターフェロンアルファ-ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-１ａ、インターロイキン-２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、レンチナン・サルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリド・アセテート、レバミゾール、レボフォリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン・アセテート、メゲストロール・アセテート、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミノシクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス��ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン・ＨＣl、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカプリン・ＨＣl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラガン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン・プロピオネート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トパテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセテート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン-ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン・二塩酸塩、ヒストレリン・ヒドロゲル・インプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン・ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ロソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソーマルＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロネート・ジナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シスレチノン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン・アルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。
【０３９４】
組成物に添加することのできる任意の抗過増殖性剤は、限定されるものではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、トモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどの、出典明示により本願明細書の一部とする、メルクインデックス、第１１版（１９９６）における癌化学薬物療法に列挙されている化合物を包含する。
【０３９５】
本願発明の組成物の使用に適する他の抗過増殖性剤は、限定されるものではないが、アミノグルテチイミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’,２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリストヒドロキシノニル・アデニン、エチニル・エストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェ−ト、フルダラビン・ホスフェ−ト、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロン・カプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロン・アセテート、メゲストロール・アセテート、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロン・プロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンなどの、出典明示により本願明細書の一部とする、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（Ninth Edition）、編集者  Molinoffら、McGraw Hill出版、１２２５−１２８７頁（１９９６）における腫瘍性疾患の治療に用いられ得ると認識されているそれらの化合物を包含する。
【０３９６】
本願発明の組成物での使用に適する他の抗過増殖性剤は、限定されるものではないが、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンを包含する。
【０３９７】
本願発明の化合物はまた、蛋白治療薬と併用して投与されてもよい。癌または他の血管形成障害の治療に適するかかる蛋白治療薬は、限定されるものではないが、インターフェロン（例、インターフェロン−アルファ、−ベータまたは−ガンマ）、モノクローナル抗体、ツエビンゲン、ＴＲ−１蛋白ワクチン、コロストリニン、抗−ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキン・ジフチトックス、リツキシマブ、チモシン・アルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミン・リンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射性免疫療法、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ(ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈer−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１.３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レキサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合蛋白、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位元素連結リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブ・セルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−メラノーマ、ＮＹ−ＥＳＩ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブまたは１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂを包含する。蛋白治療薬として有用なモノクローナル抗体は、限定されるものではないが、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ-ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブを包含する。
【０３９８】
本願発明の化合物はまた、抗生物質（例、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ヘルセプチン）または組換え蛋白などの生物治療薬と併用されてもよい。
【０３９９】
本願発明の化合物はまた、例えばアバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの抗血管形成剤と併用されてもよい。プロテアソームの阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤、あるいは抗ホルモン剤またはステロイド代謝酵素阻害剤との併用も可能である。
【０４００】
一般に、細胞傷害剤および／または細胞増殖抑制剤の、本願発明の化合物または組成物との併用における使用は：
（１）いずれかの薬剤単独での投与と比べて、腫瘍の増殖を軽減するのに、あるいは腫瘍を排除するのにさえ、より優れた効能を惹起すること、
（２）投与される化学治療剤の量をより少なくする投与を提供すること、
（３）単剤化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者が十分に耐えうる化学療法的処置を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにて、広域の異なる癌型を治療する方法を提供すること、
（５）処置される患者の間でより高い応答率を提供すること、
（６）標準的な化学療法的処置と比べて、処置される患者の間でより長期の生存期間を提供すること、
（７）より長期にわたる腫瘍の進行を提供すること、および／または
（８）他の癌治療剤の併用が拮抗作用をもたらす既知の場合と比べて、単独で使用した薬剤の効能および耐性と少なくとも同等の効能および耐性をもたらすこと
に役立つであろう。
【０４０１】
放射線に対して細胞を感受性とする方法
本願発明の別の実施態様にて、本願発明の化合物は放射線療法に対して細胞を敏感とするのに使用されてもよい。すなわち、細胞を放射線処置に付す前に、細胞を本願発明の化合物で処理し、該細胞が本願発明の化合物での処理がない場合よりも、該細胞をＤＮＡ損傷および細胞死に対してより敏感にする。一の態様にて、細胞を本願発明の少なくとも一の化合物で処理する。
【０４０２】
かくして、本願発明は、細胞を殺す方法であって、一または複数の本願発明の化合物を通常の放射線療法と組み合わせて細胞に投与される、方法を提供する。
【０４０３】
本願発明はまた、細胞を細胞死に対して感受性とする方法であって、細胞を処理する前に、本願発明の一または複数の化合物で細胞を処理し、細胞死を惹起または誘発する方法を提供する。一の態様にて、細胞を一または複数の本願発明の化合物で処理した後、正常な細胞の機能を阻害する、または該細胞を殺すことを目的として、ＤＮＡ損傷を惹起するために、細胞を少なくとも一の化合物、または少なくとも一の方法、あるいはその併用で処理する。
【０４０４】
一の実施態様にて、少なくとも一のＤＮＡ傷害剤で細胞を処理することで細胞は殺される。すなわち、一または複数の本願発明の化合物で処置し、該細胞を細胞死に対して感受性とした後に、該細胞を少なくとも一のＤＮＡ傷害剤で処理し、該細胞を殺す。本願発明にて有用なＤＮＡ傷害剤は、限定されるものではないが、化学療法剤（例、シスプラチン）、イオン化照射（Ｘ−線、紫外線照射）、発がん性物質および変異誘発性物質を包含する。
【０４０５】
もう一つ別の実施態様にて、少なくとも一の方法で細胞を処理し、ＤＮＡ損傷を惹起または誘発することで細胞を殺す。かかる方法は、限定されるものではないが、シグナル伝達経路が活性化されると、ＤＮＡ損傷がもたらされる細胞の該経路の活性化、シグナル伝達経路が阻害されると、ＤＮＡ損傷がもたらされる細胞の該経路の阻害化、および生化学的変化がＤＮＡ損傷をもたらす、細胞での該変化の誘発を包含する。限定されるものではないが、一例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害され、それによりＤＮＡ損傷の修復が妨げられ、細胞にてＤＮＡ損傷の異常な蓄積がもたらされる。
【０４０６】
本願発明の一の実施態様にて、本願発明の化合物は、細胞における照射またはＤＮＡ損傷の他の誘発の前に、細胞に投与される。本願発明のもう一つ別の態様にて、本願発明の化合物は、細胞における照射またはＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に、細胞に投与される。本願発明のさらにもう一つ別の態様にて、本願発明の化合物は、細胞における照射またはＤＮＡ損傷の他の誘発の直後に、細胞に投与される。
【０４０７】
もう一つ別の態様にて、細胞はインビトロにある。もう一つ別の態様にて、細胞はインビボにある。
【０４０８】
上記されるように、本願発明の化合物は、意外にも、Ｍｐｓ−１を効果的に阻害することが見いだされ、したがって、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応の疾患、あるいは細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応に付随する疾患の処置または予防にて、特にここでは、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応は、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍、例、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移腫瘍などのＭｐｓ−１によって介在される疾患の処置または予防に使用されてもよい。
【０４０９】
したがって、もう一つ別の態様によれば、本願発明は、本願明細書にて記載かつ定義される、上記した疾患の処置または予防に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはその混合物に及ぶ。
【０４１０】
従って、もう一つ別の本願発明の特定の態様は、上記した一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩の、特にその医薬上許容される塩またはその混合物の、疾患の予防または処置のための使用である。
【０４１１】
従って、もう一つ別の特定の態様は、疾患の予防または処置のための医薬組成物の製造における、上記した一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０４１２】
上記した段落に言及されている疾患は、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応の疾患、あるいは細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応に付随する疾患、特にここでは、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応が、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍およびまたはその転移腫瘍、例、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移腫瘍などのＭｐｓ−１によって介在される疾患である。
【０４１３】
本願発明の脈路の中で、特に本願明細書にて使用される「不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応」の脈路の中での「不適切な」なる語は、好ましくは、正常状態よりも小さな、または大きな反応であって、該疾患の病理に付随する、関与する、または該病理をもたらす、反応を意味するものと解釈されるべきである。
【０４１４】
好ましくは、該使用は疾患の処置または予防における使用であって、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０４１５】
過増殖性障害の治療方法
本願発明は、本願発明の化合物およびその組成物を用いて、哺乳動物の過増殖性障害を処置する方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、遮断、減少、軽減等し、および／またはアポトーシスを生成するために利用され得る。この方法は、その必要とするヒトを含む哺乳動物に、該障害を処置するのに効果的である、一定量の本願発明の化合物またはその医薬上許容される塩、異性体、多形態、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルを投与することを含む。過増殖性障害は、限定されるものではないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に感染する他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿道、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびその遠隔にある転移腫瘍などの固形腫瘍を包含する。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫および白血病を包含する。
【０４１６】
乳房癌の例は、限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管内癌および小葉内癌を包含する。
【０４１７】
気道の癌の例は、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含する。
【０４１８】
脳癌の例は、限定されるものではないが 脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含する。
【０４１９】
男性生殖器官の腫瘍は、限定されるものではないが 前立腺および精巣癌を包含する。女性生殖器官の腫瘍は、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫を包含する。
【０４２０】
消化管の腫瘍は、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌を包含する。
【０４２１】
尿道の腫瘍は、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭腎臓癌を包含する。
【０４２２】
眼癌は、限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽腫を包含する。
【０４２３】
肝臓癌の例は、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板変種を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管腺癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管腺癌を包含する。
【０４２４】
皮膚癌は、限定されるものではないが、鱗状細胞癌、カポシ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫性皮膚癌を包含する。
【０４２５】
頭頸部癌は、限定されるものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および鱗状細胞を包含する。リンパ腫は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ−関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を包含する。
【０４２６】
肉腫は、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を包含する。
【０４２７】
白血病は、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛性細胞性白血病を包含する。
【０４２８】
これらの障害はヒトにて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物でも同様の病因のものが存在し、本願発明の医薬組成物を投与することが処置され得る。
【０４２９】
本願明細書を通して用いられる「処置する」または「処置」なる語は、通常、例えば、癌などの疾患または障害の症状を根絶、緩和、軽減、和らげること、改善等することの目的のために、対象を管理または治癒するのに使用される。
【０４３０】
キナーゼ障害の処置方法
本願発明はまた、限定されるものではないが、発作、心不全、肝腫張、心肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の徴候、敗血性ショックまたは喘息を包含する、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に伴う障害の治療方法を提供する。
【０４３１】
効果的な量の本願発明の化合物を用いて、上記した背景技術のセクションに記載される疾患（例、癌）を含め、かかる障害を処置することができる。該キナーゼと該障害の間の作用機序および／または結びつきに関係なく、それにもかかわらず、かかる癌および他の疾患は本願発明の化合物で処置され得る。
【０４３２】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」なる語は、該キナーゼをコードする遺伝子、または該遺伝子がコードするポリペプチドの異常発現または活性を包含する。かかる異常活性の例として、限定されるものではないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構造的に活動的または過剰に活動的なキナーゼ活性を引き起こす変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０４３３】
本発明はまた、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法であって、効果的な量の本願発明の化合物を、その塩、多形体、代謝産物、水和物、プロドラッグ（例、エステル）およびそのジアステレオマー形態を含めて、投与することからなる。キナーゼ活性は細胞にて（例、インビトロにて）または処置を必要とする哺乳動物の対象、特にヒト患者にて阻害され得る。
【０４３４】
血管形成障害の処置方法
本願発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管形成に付随する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０４３５】
血管形成の不適切かつ異所性の発現は生物に有害であり得る。多数の病的状態は外来の血管の成長と関連つけられる。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞および未熟児網膜症［Aielloら、New Engl. J. Med. 1994、331、1480；Peerら、Lab. Invest. 1995、72、638］、加齢性黄斑変性症［AMD ； Lopezら、Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996、37、855］、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後部線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄等を包含する。加えて、癌性および腫瘍性組織と関連する血液供給量の増加は成長を助成し、腫瘍の迅速な拡張および転移をもたらす。その上、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の増殖は、反乱細胞の逃げ道を提供し、転移し、その結果、癌の拡散を促進する。かくして、本願発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または軽減することにより；内皮細胞または血管形成に関与する他の型の細胞の増殖を阻害し、遮断し、軽減し、弱めることにより；ならびにかかる細胞型の細胞死またはアポトーシスを惹起することにより、上記した血管形成の障害を処置および／または防止するのに使用され得る。
【０４３６】
用量および用法
過増殖性障害および血管形成障害の処置に有用な化合物を評価するのに公知の標準的な実験技法に基づいて、標準的な毒性試験を行い、哺乳動物の上記した症状の処置を測定するための標準的な薬理試験を行い、そしてこれらの結果を、これらの症状を処置するのに用いられる既知の医薬の結果と比較することにより、本願発明の化合物の効果的な投与量は、所望の各適応症の処置について容易に決定され得る。これらの症状の一の症状を処置するのに投与される活性成分の量は、利用される特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置される患者の年齢および性別、および処置される症状の特性および重篤度を考慮して大きく変動しうる。
【０４３７】
投与される活性成分の全体量は、一般に、約０.００１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。臨床的に有用な投与計画は、一日に１ないし３回の投与から、四週間に１回の投与までの範囲であろう。加えて、患者が特定の期間に薬物を服用しないという「休薬期間」は、薬理作用と認容性の間の全体バランスに有益であるかもしれない。単位剤形は約０.５ｍｇないし約１５００ｍｇの活性成分を含有してもよく、一日当たり１回または複数回あるいは一日に１回未満投与され得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および点滴技法の使用を含む、注射による投与の一日の平均の投与量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。一日の平均の直腸用投薬用量は、好ましくは、０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。一日の平均の膣用投薬用量は、好ましくは、０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。一日の平均の局所投薬用量は、好ましくは、０.１〜２００ｍｇであり、一日に１ないし４回投与されるであろう。経皮濃度は、好ましくは、０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇの一日の用量を維持するのに必要とされる濃度であろう。一日の平均の吸入用投薬用量は、好ましくは、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であろう。
【０４３８】
もちろん、患者各々の具体的な初期および連続的な投薬量は、顧問診断医によって決定される症状の特性および重篤度、使用される特定の化合物の活量、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬物の排泄率、薬物の併用等に従って変動するであろう。本願発明の化合物あるいはその医薬上許容される塩もしくはエステルまたは組成物の所望の処置方法および投与回数は、通常の処置試験法を用いて当業者により解明され得る。
【０４３９】
好ましくは、該方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移腫瘍である。
【０４４０】
本願発明の化合物は、特に、治療および予防にて、すなわち腫瘍の増殖および転移、特に腫瘍の増殖を前治療した、またはしていない、あらゆる徴候および段階の固形腫瘍の予防に使用され得る。
【０４４１】
特定の薬理学的または薬剤学的特性の試験方法は当業者に周知である。
【０４４２】
本願明細書に記載の試験する実験例を用いて本願発明を説明する。該発明は所定の実験例に限定されるものではない。
【０４４３】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養された腫瘍細胞（ＭＣＦ７、ホルモン依存性ヒト乳腺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ２２；ＮＣｌ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１７７；ＤＵ  １４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ ＭａＴｕ、ヒト頸部癌細胞、ＥＰＯ ＧｍＢＨ、Berlin；ＨｅＬａ ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多薬剤耐性ヒト頸部癌細胞、ＥＰＯ ＧｍｂＨ、Berlin；ＨｅＬａヒト頸部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２；Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ ＣＲＬ６４７５）を、９６−ウェルのマルチタイタープレートの、１０％ウシ胎仔血清を補足したその個々の２００μＬの成長培地中、５０００細胞／ウェル（ＭＣＦ７、ＤＵ１４５、ＨｅＬａ ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ ＭａＴｕ、ＨｅＬａ）または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度でプレートした。２４時間後、一のプレート（ゼロポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、その一方で他のプレートの培地を新たな培地（２００μｌ）と置き換え、それに試験物質を種々の濃度（０μＭ、ならびに０.０１−３０μＭの範囲；ジメチルスルホキシド溶媒の最終濃度は０.５％であった）で添加した。細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を該細胞をクリスタルバイオレットで染色することで測定し：測定ポイントで２０μｌの１１％グルタルアルデヒドを室温で１５分間添加することで細胞を固定した。該固定細胞を水で３回の洗浄循環に付した後、該プレートを室温で乾燥させた。測定ポイントで１００μｌの０.１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３.０）を添加することにより細胞を染色した。該染色した細胞を水での３回の洗浄循環に供した後、該プレートを室温で乾燥させた。測定ポイントで１００μｌの１０％酢酸溶液を添加することで染料を溶かした。５９５ｎｍの波長で測光することで消光を測定した。細胞数のパーセントでの変化を、該測定値をゼロポイントの消光値（＝０％）および未処理（０μｍ）細胞の消光値（＝１００％）に対して正規化することで、算定した。自社のソフトウェアを用いる、４パラメーターフィットにより、ＩＣ５０値を測定した。
【０４４４】
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼのＭｐｓ−１は、ビオチニル化された基質のペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、ドナーとしてユウロピウム標識の抗−
ホスホ−セリン／トレオニン抗体からの、アクセプターとして架橋アロフィコシアニンで標識されたストレプトアビジン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成される。化合物をキナーゼ活性のその阻害について試験する。
【０４４５】
Ｎ−末端にＧＳＴをタグしたヒト全長組換えＭｐｓ−１キナーゼ（Invitrogen、Karslruhe、Germanyより購入、カタログ番号ＰＶ４０７１）を用いた。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列：PＷDPDDADITEILGのビオチニル化されたペプチド（アミド形のＣ−末端、Biosynthan GmbH、Berlinより購入）を用いた。
【０４４６】
アッセイについて、５０ｎＬの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃度溶液を、黒色低容量の３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Greiner Bio One、Frickenhausen、Germany）にピペットで取り、２μｌのＭｐｓ−１のアッセイバッファー中溶液［０.１ｍＭ  ナトリウムオルトバナデート、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ ７.７、０.０５％ ＢＳＡ、０.００１％プルロニックＦ１２７］を加え、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物をＭｐｓ−１に予め結合させた。ついで、３μｌの１６.７アデノシン−トリ−ホスフェ−ト（ＡＴＰ、１６.７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容量の最終濃度は１０μＭである）およびペプチド基質（１.６７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容量の最終濃度は１μＭである）のアッセイバッファー中溶液を添加することでキナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で６０分間の反応時間の間インキュベートした。Ｍｐｓ−１の該アッセイにおける濃度を酵素ロットの活性に調整し、該アッセイが直線の範囲にあるように適宜選択した。典型的な酵素濃度は約１ｎＭ（５μｌのアッセイ容量における最終濃度）の範囲にあった。３μｌのＨＴＲＦ検出試薬（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ、４０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４０ｎＭ  ストレプトアビジンＸＬｅｎｔ［＃６１GSTＸLB、Fa. Cis Biointernational、Marcoule、France］、１.５ｎＭ  抗−ホスホ（Ser／Thr）−ユウロピウム−抗体［＃ＡＤ０１８０、PerkinElmer LAS、Ｒodgau Jugesheim、Germany］）の溶液を添加して反応を停止させた。
【０４４７】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ペプチドを抗−ホスホ（Ser／Thr）−ユウロピウム−抗体と結合させた。その後で、ユウロピウム標識の抗−ホスホ（Ser／Thr）抗体からの、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの、共鳴エネルギー移動を測定することでリン酸化基質の量を評価した。したがって、３５０ｎｍで励起した後の、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をViewlux  ＴＲ−ＦＲＥＴ読取り装置（PerkinElmer LAS、Rodgau Jugesheim、Germany）にて測定した。リン酸化基質の量を基準として、「ブランク訂正正規化割合」（６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の伝統的割合に類似する、Viewlux特異的リードアウト、ここでは、該割合を計算する前に、６６５ｎｍのシグナルからブランクおよびＥｕ−ドナーのクロストークを減算する）を用いる。データを正規化する（阻害剤を含まない酵素反応を０％阻害とし、酵素を含まないが、他のすべてのアッセイ成分を含む反応を１００％阻害とする）。試験化合物を同じマイクロタイタープレート上で２０μＭから１ｎＭの範囲にある１０種の異なる濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、希釈シリーズは、アッセイの前に、１００倍濃度のレベルのストック溶液で連続的に１：３で希釈して調製された）で、各濃度について重複して試験し、自社のソフトウェアを用いる、４パラメーターフィットにより、ＩＣ５０値を計算した。
【０４４８】
【表７】
2013528610.tif 000121
【表８】
2013528610.tif 000122
【０４４９】
紡錘体アセンブリーチェックポイントアッセイ
紡錘体アセンブリーチェックポイントは、有糸分裂の間の染色体の適切な分別を保証する。有糸分裂に入ると、染色体は凝縮を始め、それはセリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化に付随して起こる。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化は有糸分裂の後期に、および最初の終期の最後に始まる。従って、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化は有糸分裂における細胞のマーカーとして利用され得る。ノコダゾールは微小管の不安定化物質である。かくして、ノコダゾールは微小管のダイナミクスに干渉して、紡錘体アセンブリーチェックポイントを動員する。細胞はＧ２／Ｍでの有糸分裂を停止させ、セリン１０上のヒストン３のリン酸化を示す。紡錘体アセンブリーチェックポイントのＭｐｓ−１阻害剤による阻害は、ノコダゾールの存在下での有糸分裂遮断に優先し、細胞は時期尚早に有糸分裂を終える。この変化はセリン１０上のヒストンＨ３でリン酸化されている細胞の減少により検出される。この減少は、本願発明の化合物の有糸分裂のブレイクスルーの誘発能を決定するためのマーカーとして使用される。
【０４５０】
ヒト小脳腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を２５００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェルのマイクロタイタープレート中、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清を補足した、２０μｌのダルベコ培地（ｗ／ｏフェノールレッド、ｗ／ｏピリビン酸ナトリウム、ｗ  １０００ｍｇ／ｍｌ  グルコース、ｗ  ピリドキシン）にプレートした。３７℃で一夜インキュベートした後、１０μｌ／ウェルのノコダゾールを０.１μｇ／ｍＬの最終濃度で細胞に加えた。２４時間インキュベートした後、細胞周期の進行のＧ２／Ｍ期で細胞を停止させた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化された試験化合物を種々の濃度（０μＭ、ならびに０.００５μＭ−１０μＭの範囲；ＤＭＳＯ溶媒の最終濃度は０.５％（ｖ／ｖ）であった）で添加した。試験化合物の存在下、３７℃で４時間、細胞をインキュベートした。その後で、細胞をリン酸緩衝セイライン（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドにて４℃で一夜固定し、ついでＰＢＳ中０.１％（ｖ／ｖ）トリトンＸ（登録商標）１００に室温で２０分間透過させ、ＰＢＳ中０.５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に室温で１５分間遮断させた。ＰＢＳで洗浄した後、２０μｌ／ウェルの抗体溶液（抗−ホスホ−ヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；アップステート、カタログ番号１６−２２２；１：２００希釈）を細胞に添加し、それを室温で２時間インキュベートした。その後で、細胞をＰＢＳで洗浄し、２０μｌ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ  ３３３４２染料溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を暗所にて室温で１２分間インキュベートした。ＰＢＳで２回洗浄し、ついでＰＢＳでカバーし、分析するまで４℃で貯蔵した。Perkin Elmer OPERA（登録商標）High Content Analysisリーダーで画像を獲得した。セル・サイクル・アプリケーション・モジュールを利用するMolucular装置からの画像分析ソフトウェアMetaXpress（登録商標）を用いて画像を分析した。このアッセイにて、両方の標識であるＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２標識ＤＮＡを用いて細胞数を係数する。セリン１０上のリン酸化されたヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。Ｍｐｓ−１の阻害は、ノコダゾールの存在下での有糸分裂細胞の数を減少させ、不適切な有糸分裂の進行を示す。アッセイ原データを４パラメータロジスティック回帰分析により解析し、各試験化合物のＩＣ５０値を測定した。
【０４５１】
他のＭＰＳキナーゼについてのアッセイが適切な試薬を用いて同様に実施され得ることは当業者に明らかであろう。
【０４５２】
かくして、本願発明の化合物は、効果的に、一または複数のＭｐｓ−１キナーゼを阻害し、したがって、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応の疾患の処置または予防に適しており、特にここでは、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応はＭｐｓ−１により介在され、さらに具体的にはここでは、細胞の制御できない成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫反応、または不適切な細胞炎症反応の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍およびまたはその転移腫瘍、例、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移腫瘍を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移腫瘍である。
【国際調査報告】
2013528610.tif 000139
2013528610.tif 000140