(57)【要約】（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール及び神経変性疾患の治療におけるその使用が、本明細書中に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式Ｘ：
【化１】
2013519722.tif 000008
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
神経変性疾患又は障害を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項５】
前記神経変性疾患又は障害が、認知症、アルツハイマー病、鬱病、精神障害、統合失調症、不安症、気分障害、注意欠損／多動性障害、又は注意欠損障害である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経変性疾患又は障害が、アルツハイマー病である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記神経変性疾患が、認知症である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記治療的に有効な量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール及び医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に部分的に、哺乳動物における５−ＨＴ４仲介の疾患を治療するための方法に関する。このような疾患は、急性の神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、出産時低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発性パーキンソン病、筋肉攣縮及び振戦を含む筋肉の痙縮を伴う疾患、鬱病、癲癇、痙攣、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神障害、統合失調症、不安症、気分障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の筋肉変性、胃食道逆流症、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性胃腸障害、機能性胃腸障害、過敏性腸症候群、便秘、胃腸障害、食道炎、胃食道疾患、吐気、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意力障害／多動性障害、注意欠陥障害、注意及び／又は認知の欠損を症状として含んでなる疾患、並びに行動障害を含む。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン５−ＨＴ４受容体は、認知過程に重要である二つの脳の領域；皮質及び海馬を含む脳中に広く分布されているＧタンパク質受容体である。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに積極的に結合し、そして環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）セカンドメッセンジャー系を通して神経活動に対するその制御を発揮する。神経細胞の５−ＨＴ４受容体のアゴニスト誘導の活性化は、神経細胞カルシウム活性化及び電位感受性カリウムチャンネルを阻害することによって、神経伝達物質の放出を増加することが報告されている。これらのチャンネルの阻害は、過分極後の減少及び神経細胞の興奮性の同時増加を生じる（Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９９５；１６：３９１−３９８）。神経伝達物質のアセチルコリンは、認知及び記憶過程に関係し、そしてコリン作動性機能の減少は、アルツハイマー病に伴って見られる認知力減退の主要な原因であると信じられる（Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９；６６：１３７−４７）。恐らく細胞体上に、又はコリン作動性神経細胞の神経終末に位置する５−ＨＴ４受容体のアゴニスト活性化は、皮質及び海馬中のアセチルコリン（ＡＣｈ）放出を向上することが報告されている（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００８；２９（９）：４８２−４９２；Ｃｏｎｓｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９４；５：１２３０−１２３２；Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７；５３：５６３−５７３）。
【０００３】
５−ＨＴ４アゴニストは、更に、抗コリン作動性薬物（例えばアトロピン及びスコポラミン）による薬理学的治療によって誘導された、非臨床的行動モデルにおける認知欠損を逆転することが報告されている（Ｆｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７；３６（４／５）：６８９−６９６；Ｇａｌｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９８；２８６（３）：１１１５−２１）。海馬のシータリズムは、動物及びヒトの両方の幾つかの認知、記憶及び注意過程に強く関連している低周波数の振動電場電位である（ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；１８（５／６）：３２９−４６；ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２００６；１６（１２）：１１０２−１０；Ｋａｈａｎａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６；２６（６）：１６６９−７２）。アセチルコリンは、海馬のシータリズムの制御において主要な役割を演じると考えられ（Ｖｅｒｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７；８１（４）：８９３−９２６）、そしてドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与は、非臨床モデルにおける海馬のシータリズムを増加することを示している（Ｋｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９９；２９１（１）：９９−１０６）。５−ＨＴ４アゴニストは、脳中のアセチルコリンのレベルを増加することが示されているため、増加したシータ振動は、前臨床の動物モデルにおいて観察される認知効果に寄与することができる。
【０００４】
神経伝達物質の放出を制御することに加えて、５−ＨＴ４アゴニストは、可溶性アミロイド前駆体タンパク質アルファ（ｓＡＰＰα）のレベルを増加することができる。脳脊髄液（ＣＳＦ）中のｓＡＰＰαの減少したレベルは、年とったラットの認知欠損に伴われる（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９；９３（４）：１４０９−１４２０））。ｓＡＰＰαの減少は、更にアルツハイマーの患者から得られたＣＳＦでも報告されている（Ｌａｎｎｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  １９９５；１（８）：８２９−８３２；Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３；１８３：７４−８０）。これは、ｓＡＰＰα産生に責任のある酵素であるα−セクレターゼ活性の減少の結果であることができる（Ｔｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ  ２００２；２９９：３７３−３７６）。更にｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの研究は、５−ＨＴ４受容体の活性化が、ｓＡＰＰαのレベルを増加し（Ｃａｃｈａｒｄ−Ｃｈａｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００８；１８７：４５５−４６１；Ｃａｃｈａｒｄ−Ｃｈａｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；８８３：８８３−８９２；Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７；５３：５６３−５７３）、そして幾つかの場合、Ａβペプチドの放出を減少することを報告している（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７；２０３：２７４−２７８）。これらの結果は、５−ＨＴ４アゴニストが、プラークを形成するＡβペプチドの産生を、アミロイド形成的β−セクレターゼ経路からアミロイド非形成的α−セクレターゼ経路に迂回することによって、アミロイド前駆体タンパク質を減少することができることを示唆する。
【０００５】
優れた脳浸透性を有する化合物は、ＣＮＳ関連疾患の治療において好ましい。このような化合物は、血液／脳関門を自由に通過するものである。
５−ＨＴ４の部分的アゴニズムを有する化合物は、ＣＮＳ関連疾患を含む５−ＨＴ４仲介の疾患の治療のために好ましいものであることができ、ここで、好ましくない腸運動及び５−ＨＴ４の完全アゴニストによる治療から得ることができる他の副作用の増加を減少又は回避することが好ましい。
【０００６】
共同所有されるＰＣＴ出願公開ＷＯ０６／９０２２４は、選択的５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有するベンゾイソオキサゾール誘導体を記載している。これらの化合物は、胃食道逆流症、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性胃腸障害、機能性胃腸障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、胃腸障害、食道炎、胃食道疾患、吐気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経学的疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿病、及び無呼吸症候群の治療のために有用であるとして記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＰＣＴ出願公開ＷＯ０６／９０２２４。
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９９５；１６：３９１−３９８；
【非特許文献２】Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９；６６：１３７−４７；
【非特許文献３】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００８；２９（９）：４８２−４９２；
【非特許文献４】Ｃｏｎｓｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９４；５：１２３０−１２３２；
【非特許文献５】Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７；５３：５６３−５７３；
【非特許文献６】Ｆｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７；３６（４／５）：６８９−６９６；
【非特許文献７】Ｇａｌｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９８；２８６（３）：１１１５−２１；
【非特許文献８】ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；１８（５／６）：３２９−４６；
【非特許文献９】ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２００６；１６（１２）：１１０２−１０；
【非特許文献１０】Ｋａｈａｎａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６；２６（６）：１６６９−７２
【非特許文献１１】Ｖｅｒｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７；８１（４）：８９３−９２６；
【非特許文献１２】Ｋｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９９；２９１（１）：９９−１０６；
【非特許文献１３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９；９３（４）：１４０９−１４２０）；
【非特許文献１４】Ｌａｎｎｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  １９９５；１（８）：８２９−８３２；
【非特許文献１５】Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３；１８３：７４−８０；
【非特許文献１６】Ｔｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ  ２００２；２９９：３７３−３７６
【非特許文献１７】Ｃａｃｈａｒｄ−Ｃｈａｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００８；１８７：４５５−４６１；
【非特許文献１８】Ｃａｃｈａｒｄ−Ｃｈａｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７；８８３：８８３−８９２；
【非特許文献１９】Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７；５３：５６３−５７３；
【非特許文献２０】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７；２０３：２７４−２７８。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに関し、本明細書中で以下“化合物Ｘ”と呼び、そして以下の構造式：
【００１０】
【化１】
2013519722.tif 000002
【００１１】
を有する。化合物Ｘは、５−ＨＴ４受容体の部分アゴニストであり、これは血液脳関門を自由に通過する。
本発明は、更に、化合物Ｘの医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶及び非結晶質の形態、同型、並びに多形を含む。本発明は、更に、これらの化合物の全ての互変異性体及び立体化学的異性体を含む。
【００１２】
本発明は、更に、部分的に、哺乳動物の５−ＨＴ４仲介の疾患を治療するための方法に関する。このような疾患は、心臓バイパス手術及び移植術後の脳欠陥のような急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、出産時低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢関連記憶機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼球損傷、網膜症、統合失調症及び双極性障害に伴う認知障害を含む認知障害、特発性及び薬物誘発性パーキンソン病、筋肉攣縮及び振戦を含む筋肉の痙縮を伴う疾患、癲癇、痙攣、片頭痛、片頭痛性頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、及び睡眠剤からの離脱、精神障害、軽度認知機能障害、健忘性認知機能障害、多領域認知機能障害、肥満症、統合失調症、不安症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の筋肉変性、胃食道逆流症、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性胃腸障害、機能性胃腸障害、過敏性腸症候群、便秘、胃腸障害、食道炎、胃食道疾患、吐気、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性及び慢性疼痛状態、重度疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、過眠症、注意力欠損／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、注意及び／又は認知の欠損を症状として含んでなる疾患、レビー小体認知症並びに行動障害を含む。この方法は、化合物Ｘ又は医薬的に受容可能なその塩を、哺乳動物に、症状を治療するために治療的に有効な量で投与することを含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一つの態様は、先に記載したとおりの化合物Ｘ、又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう一つの態様は、化合物Ｘ、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物である。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、神経変性疾患又は障害を治療する方法であり、この方法は、化合物Ｘ、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
本発明のもう一つの態様は、神経変性疾患又は障害を治療する方法であり、この方法は、化合物Ｘ、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなり、ここにおいて、前記神経変性疾患又は障害は、認知症、アルツハイマー病、鬱病、精神障害、認知症、不安症、気分障害、注意力欠損／多動性障害、又は注意力欠損障害である。
【００１５】
略語及び定義
本明細書中で使用する場合、用語“化合物Ｘ”は、本明細書中で以下“本発明の化合物（類）”として言及することができる。このような用語は、更に、水和物、溶媒和物、異性体、結晶及び非結晶質の形態、同型、多形、並びにこれらの代謝産物を含む化合物Ｘの全ての形態を含むと定義される。
【００１６】
以下の略語が、本明細書中で使用される：
ＣＤ３ＯＤ：  重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：  重水素化クロロホルム
ｄ：          二重腺
ｂｒｓ：      幅広単一線
ｇ：          グラム
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ｈ：          時又は時間
ＨＲＭＳ：    高分解能質量分光計
Ｊ：          カップリング定数
ｍ：          多重線
ＬＲＭＳ：    低分解能質量分光計
Ｍ：          モル
ｍｇ：        ミリグラム
ＭＨｚ：      メガヘルツ
ｍｉｎ：      分
ｍＬ：        ミリリットル
Ｎ：          規定
ＮＭＲ：      核磁気共鳴
ｐｐｍ：      パーツパーミリオン
ｑ：          四重線
ＲＴ：        室温
ｓ：          単一線
ｔ：          三重線
ＴＨＦ：      テトラヒドロフラン。
【００１７】
互変異性の形態
本発明は、化合物Ｘの互変異性の形態を含んでなる。構造的異性体が、低エネルギーの障害を経由して相互転換可能である場合、互変異性的異性（‘互変異性’）が起こることができる。これは、例えばイミノ、ケト、又はオキシム基を含有する化合物Ｘのプロトン互変異性、或いは芳香族分子を含有する化合物における、いわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。従って、一つの化合物が、一つより多い異性の形態を示すことができることになる。固体及び液体の形態中の互変異性体の各種の比は、分子上の各種の置換基、並びに化合物を単離するために使用した特定の結晶化技術に依存する。
【００１８】
塩
本発明の化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物によるが、化合物の塩は、異なった温度及び湿度中の向上した医薬的安定性、或いは水又は油中の好ましい溶解性のような一つ又はそれより多い塩の物理的特性のために好都合であることができる。幾つかの場合、化合物の塩は、更に化合物の単離、精製、及び／又は分割における援助として使用することもできる。
【００１９】
塩を患者に投与することを意図する場合（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されることと対照的に）、塩は、好ましくは医薬的に受容可能である。用語“医薬的に受容可能な塩”は、化合物Ｘを、そのアニオンが一般的にヒトの消費に適していると考えられる酸、又はそのカチオンがそうである塩基と組合せることによって調製される塩を指す。医薬的に受容可能な塩は、親化合物より大きいその水溶性のために、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬における使用のために、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬的に受容可能な塩”である。用語“医薬的に受容可能な塩”に包含される塩は、一般的に遊離塩基を適した有機又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００２０】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、及び硫酸のような無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導されるものを含む。適した有機酸は、一般的に例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、炭素環式、及び有機酸のスルホン酸群を含む。
【００２１】
適した有機酸の具体的な例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、及びウンデカン酸を含む。
【００２２】
更に、本発明の化合物が、酸性分子を保有する場合、その医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、即ち、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；並びに適した有機リガンドと形成された塩、例えば第四アンモニウム塩を含むことができる。もう一つの態様において、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、エタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含む非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００２３】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインのような第二、第三又は第四アミン塩から製造することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、硫酸ジアルキル（即ち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（即ち、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（即ち、臭化ベンジル及びフェネチル）、等のような薬剤で第四化合物化することができる。
【００２４】
一つの態様において、酸及び塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸及びヘミカルシウム塩も更に形成することができる。
同位体
本発明は、更に同位体的に標識された化合物を含み、これは、一以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、化合物Ｘと同一である。本発明の化合物に組込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の放射線標識された化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。更に、ジューテリウム、即ち２Ｈのような重い同位体による置換は、大きい代謝安定性から得られるある種の治療の利益、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏの半減期又は減少した必要投与量を得ることができ、そして従って、幾つかの状況では好ましいものであることができる。本発明の同位体的に標識された化合物は、一般的に以下の実施例中に開示される方法を、容易に入手可能な同位体的に標識された試薬で同位体的に標識されていない試薬を置換することによって行うことによって調製することができる。
【００２５】
本発明は、更に、化合物Ｘのプロドラッグに関する。それ自体が僅かな薬理学的活性を有するか、又は有しないことができる化合物Ｘのある種の誘導体は、身体中に又はその上に投与された場合、例えば加水分解的開裂によって、所望の活性を有する化合物Ｘに転換することができる。このような誘導体は、“プロドラッグ”と呼ばれる。プロドラッグの使用に対する更なる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９７５（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見出すことができる。
【００２６】
本発明によるプロドラッグは、例えば、化合物Ｘ中に存在する適当な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）中に記載されているような‘プロ-部分構造（プロ分子、pro-moieties）’として当業者にとって既知のある分子で置換することによって製造することができる。
【００２７】
本発明によるプロドラッグの幾つかの非制約的例は：
（ｉ）適した代謝的に不安定な基（エステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、アセタール、ケタール、等）に官能化される、化合物Ｘ上のアルコール反応部；及び
（ｉｉ）化合物Ｘ上の第一又は第二アミノ反応部、或いは適した代謝的に不安定な基、例えば加水分解可能な基（アミド、カルバミン酸塩、尿素、ホスホン酸塩、スルホン酸塩、等）に官能化されるアミド；
を含む。
【００２８】
前述の実施例による置換基の更なる例及び他のプロドラッグの種類の例は、上述の参考文献中に見出すことができる。
投与及び投与量
典型的には、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるような症状を治療するために有効な量で投与される。本発明の化合物は、いずれもの適した経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与される。医学的症状の進行を治療するために必要な化合物の治療的に有効な投与量は、医学技術に精通した当業者によって前臨床及び臨床的方法を使用して容易に確認される。
【００２９】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下することを含むことができるか、或いは化合物が口から血流に直接入る頬側又は舌下投与を使用することができる。
【００３０】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、更に血流に、筋肉中に、又は内部の器官に直接投与することもできる。非経口投与のために適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与のための適したデバイスは、針（マイクロニードルを含む）式注射器、無針式注射器及び注入技術を含む。
【００３１】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、更に皮膚又は粘膜に、即ち、皮膚に又は経皮で局所投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物は、更に鼻腔内に又は吸入によって投与することもできる。もう一つの態様において、本発明の化合物は、直腸又は膣内投与することができる。もう一つの態様において、本発明の化合物は、更に眼又は耳に直接投与することもできる。
【００３２】
化合物及び／又は化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別及び医学的症状；症状の重篤度；投与の経路；及び使用される特定の化合物の活性を含む各種の因子に基づく。従って、投与計画は、幅広く変化することができる。一日当たり体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、先に示した症状の治療において有用である。一つの態様において、本発明の化合物の合計の日量（一回で又は分割投与で投与される）は、典型的には約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。もう一つの態様において、本発明の化合物の合計の日量は、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ、そしてもう一つの態様において、約０．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一つの態様において、投与量は、０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日である。もう一つの態様において、投与量は、０．１ないし１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位の組成物は、このような量又は日量を構成するその約数を含有することができる。多くの場合、化合物の投与は、一日内に複数回繰返されるものである（典型的には四回より多くない）。
【００３３】
経口投与のために、組成物は、患者に対する投与量の症状的調節のための、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。医薬は、典型的には約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を、又はもう一つの態様において、約１ｍｇないし約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内の投与量は、一定速度の注入中、約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であることができる。
【００３４】
本発明による適した患者は、哺乳動物の患者を含む。本発明による哺乳動物は、制約されるものではないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ類、霊長類、等を含み、そして子宮内の哺乳動物を包含する。一つの態様において、ヒトは適した患者である。ヒトの患者は、どちらの性別でもあり、そして発育のいずれもの段階であることができる。
【００３５】
医薬の調製における使用
もう一つの態様において、本発明は、本明細書中に列挙した症状の治療のための医薬の調製のための一つ又はそれより多い本発明の化合物の使用を含んでなる。
【００３６】
医薬組成物
本明細書中で言及した症状の治療のために、本発明の化合物は、化合物それ自体で投与することができる。別の方法として、医薬的に受容可能な塩は、親化合物より大きなその水溶性のために、医薬的適用に適している。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明は、医薬組成物を含んでなる。このような医薬組成物は、医薬的に受容可能な担体と共に提供される本発明の化合物を含んでなる。担体は、固体、液体、又は両方であることができ、そして単位投与量組成物、例えば０．０５％ないし９５重量％の活性化合物を含有することができる錠剤として化合物と共に処方することができる。本発明の化合物は、標的設定可能な薬物担体として適したポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質も、更に存在することができる。
【００３８】
本発明の化合物は、いずれもの適した経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与することができる。活性化合物及び組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、又は局所投与することができる。
【００３９】
固体の剤形の経口投与は、例えば、それぞれが少なくとも一つの本発明の化合物の所定の量を含有する、硬質又は軟質カプセル、丸薬、カシェー、ロゼンジ、或いは錠剤のような個別の単位で提供することができる。もう一つの態様において、経口投与は、粉末又は顆粒の形態であることができる。もう一つの態様において、経口剤形は、例えばロゼンジのような舌下剤であることができる。このような固体の剤形において、化合物Ｘは、通常一つ又はそれより多いアジュバントと組合される。このようなカプセル又は錠剤は、制御放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は、更に緩衝剤を含んでなることができるか、又は腸溶性被覆を伴って調製することができる。
【００４０】
もう一つの態様において、経口投与は、液体剤形であることができる。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術において普通に使用される不活性希釈剤（即ち、水）を含有する医薬的に受容可能な乳液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。このような組成物は、更に湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、風味（例えば甘味）剤、及び／又は芳香剤のようなアジュバントを含んでなることができる。
【００４１】
もう一つの態様において、本発明は、非経口剤形を含んでなる。“非経口投与”は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、髄腔内注射、及び注入を含む。注射用製剤（即ち、滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は、既知の技術によって、適した分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して処方することができる。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、局所剤形を含んでなる。“局所投与”は、例えば、経皮貼布又はイオン泳動デバイスによるような経皮投与、眼内投与、或いは鼻腔内又は吸入投与を含む。局所投与のための組成物は、更に例えば、局所用ゲル、噴霧剤、軟膏、及びクリームを含む。局所製剤は、皮膚又は他の影響を受けた部分を通る活性成分の吸収又は透過を向上する化合物を含むことができる。本発明の化合物が、経皮デバイスによって投与される場合、投与は、貯蔵所及び多孔質膜型又は固体基質の変種のいずれかの貼布を使用して達成されるものである。この目的のための局所製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯材、泡状物、フィルム、皮膚貼布、ウエハー、植込み錠、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロ乳液を含む。リポソームも更に使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。透過向上剤を組込むことができる；例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９９，８８，９５５−９５８を参照されたい。
【００４３】
眼への局所投与のために適した製剤は、例えば、本発明の化合物が適した担体中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。眼又は耳への投与のために適した典型的な製剤は、等張のｐＨを調節された滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液又は溶液の滴下剤の形態であることができる。眼及び耳への投与のために適した他の製剤は、軟膏、生分解性（即ち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（即ち、シリコーン）植込み錠、ウエハー、レンズ及び微粒子、或いはニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）又はリポソームのような小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸のようなポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース、或いはヘテロポリサッカリドポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガムは、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共に組込むことができる。
【００４４】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾又はポンピングされるポンプ噴霧容器から、或いは適した噴射剤の使用を伴う加圧容器又は噴霧吸入器からのエアゾール噴霧提示としての溶液又は懸濁液の形態で好都合には供給される。鼻腔内投与のために適した製剤は、典型的には乾燥粉末の形態で（単独で、或いは混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物中で、又は混合された成分、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された粒子としてのいずれかで）、乾燥粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（好ましくは微細な霧を製造するために、電気流体力学を使用するアトマイザー）、或いは１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適した噴射剤の使用を伴う又は伴わない噴霧吸入器からのエアゾール噴霧として投与される。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含んでなることができる。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、直腸剤形を含んでなる。このような直腸剤形は、例えば、座薬の形態であることができる。ココアバターが慣用的な座薬基剤であるが、しかし各種の代替物を適宜使用することができる。
【００４６】
医薬技術において既知の他の担体物質及び投与の様式も、更に使用することができる。本発明の医薬組成物は、効率的な処方及び投与方法のようないずれもの薬学の公知の技術によって調製することができる。効率的な処方及び投与方法に関する上記の考慮は、当技術において公知であり、そして標準的な教科書に記載されている。薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＫｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ  Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９中で考察されている。
【００４７】
併用投与
本発明の化合物は、単独で、又は他の治療剤との組合せで、各種の症状又は疾病状態の治療において使用することができる。本発明の化合物（単数又は複数）及び他の治療剤（単数又は複数）は、同時に（同一剤形中で又は別個の剤形中でのいずれかで）又は連続して投与することができる。一つの態様において、他の治療剤は、ジメボン（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチル）−１Ｈ−ピリド（４，３ｂ）インドール）である。もう一つの例示的な治療剤は、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、又はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであることができる。
【００４８】
化合物Ｘと併用投与するために適したＮＭＤＡアンタゴニストの例は、制約されるものではないが、２−アミノ−４−［３’−ヒドロキシフェニル］−４−ヒドロキシブタン酸、アカンプロセート、ＡＭ−１０１（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００８６０８０８を参照されたい）、ＡＺＤ−６７６５  （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００４９１６８６を参照されたい）、ブジピン、ＣＮＳ−５１６１（３−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）（メチル）（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）、ＣＲ−２２４９（Ｇａｒｏｆａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，４８：１２９０−１２９７を参照されたい）、ＣＲ−３３９４（Ｓａｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００８，５８４：２９７−３０５を参照されたい）、ＣＲ−３９９１  （Ｇａｒｏｆａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２００１，２７：Ａｂｓ  ５６４．８を参照されたい）、ジミラセタム、ＥＶＴ−１０１（５−（４−フルオロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリダジン）、ＥＶＴ−１０３（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｖｏｔｅｃ．ｃｏｍ／ｄｉｓｐｌａｙ／ａｒｔｉｃｌｅＣａｔｅｇｏｒｉｚｅｄＤｅｔａｉｌ／ｃｍｓ＿ａｒｔｉｃｌｅ＿ｉｄ／１１／ｗｅｂｓｉｔｅ＿ｐａｒｔ＿ｉｄ／４／ｓｅｌｅｃｔｅｄ＿ｃａｔｅｇｏｒｙ＿ｉｄ／６を参照されたい）、フルピルチン、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、ヒューペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ、インダンタドール（ｉｎｄａｎｔａｄｏｌ）、メマンチン、ミモペジル（ｍｉｍｏｐｅｚｉｌ）、ＮＡ−１（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００７２８１８２を参照されたい）、ネボグラミン、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、ビス−（７）−タクリン、Ｎｅｕ−１２０（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６０７４５１を参照されたい）、Ｎｅｕ−２０００（５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸）、ＮＴ−１３３１７（ジヒドロ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン）、ＮＶＡ−０１１（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｑｕｅ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉeｔe  ｄｅｓ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００７），２３（Ａｂｓ  Ｄ．２２）を参照されたい）、ペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）及びそのプロドラッグ、ラジプロジル（ｒａｄｉｐｒｏｄｉｌ）、ラルフィナミド（ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）、ＴＩＫ−１０１（ｄ−シクロセリン）、トピラメート、又はＹＴ−１００６（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙａｕｐｏｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍｌを参照されたい）、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００４９】
化合物Ｘとの併用投与のために適したＮＭＤＡアンタゴニストの他の例は、制約されるものではないが、米国特許出願公開ＵＳ２００７／１９７５９４又は２００９／１２４６００中に、或いはＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／７２５４２、ＷＯ０２／８０９２８、ＷＯ０３／１０１５９、ＷＯ０４／１０８７０５、ＷＯ０６／１０９６４、ＷＯ０６／１０９６５、ＷＯ０６／１０９６６、ＷＯ０６／１０９６７、ＷＯ０６／１０９６９、ＷＯ０７／１６３５７、ＷＯ０８／１３７４７４、ＷＯ０８／１３８２００、ＷＯ０８／９１９０１、ＷＯ０９／０６４３７、ＷＯ０９／１２９１８１、ＷＯ０９／１３７８４３、ＷＯ０９／９２３２４、ＷＯ９２／１５５６５、ＷＯ９７／１２８７０、又はＷＯ９８／１４４２７中に開示されるＮＭＤＡアンタゴニスト、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００５０】
化合物Ｘとの併用投与のために適したＡＣｈＥ阻害剤の例は、制約されるものではないが、（−）−フェンセリン、アコチアミド、ビス−（７）−タクリン、ＢＺＹＸ（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，６１３：１−９を参照されたい）、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ドネペジル、ＥＮ−１０１（Ａｒｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７，６９：６９９−７００を参照されたい）、ガランタミン、ヒューペルジンＡ、フプリン（ｈｕｐｒｉｎｅｓ）、ＩＮＭ−１７６（“Ｄｒｕｇｓ  ｕｎｄｅｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ２００５，”Ｐｈａｒｍａ  Ｋｏｒｅａｎａ，２００５，１５：８２−８９を参照されたい）、イトプリド、マラチオン、メモガイン（ｍｅｍｏｇａｉｎ）（Ｐｏｐａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，３０：２２７−２３２を参照されたい）、メモキン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、フッ化メタンスルホニル、メトルホネート、ミモペジル（ｍｉｍｏｐｅｚｉｌ）、ＮＰ−６１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｏｓｃｉｒａ．ｃｏｍ／ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎ．ｃｆｍ？ｍＳ＝２２８＆ｍＳＳ＝２５２を参照されたい）、フィゾスチグミン、リバスチグミン、ＳＰ−００４（ジメチルカルバミン酸２，３−ビス−ジメチルカルバモイルオキシ−６−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルエステル）、ＴＡ２−ＰＺ５（Ｍａｎｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４，１２６：１２８０９−１２８１８を参照されたい）、ＴＡ２−ＰＺ６（Ｍａｎｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａを参照されたい）、タクリン、ＴＺ２−ＰＡ５（Ｍａｎｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａを参照されたい）、ＴＺ２−ＰＡ６（Ｂｏｕｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００４，１０１：１４４９−１４５４を参照されたい）、又はＵＲ−１８２７（Ａｎｐｅｉｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，７９：Ｓｕｐｐｌ  Ｉを参照されたい)、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００５１】
化合物Ｘとの併用投与のために適したＡＣｈＥ阻害剤の他の例は、制約されるものではないが、中国特許出願公開ＣＮ１０１４４００６１、欧州特許出願公開ＥＰ１８９１９５４米国特許出願公開ＵＳ２００９／１４９４４４、又はＰＣＴ出願公開ＷＯ０５／０５４１３、ＷＯ０６／３９７６７、ＷＯ０７／１０７８４６、ＷＯ０７／１２２２７４、ＷＯ０８／７４８１６、ＷＯ０９／１０４９９０、ＷＯ０９／３６２３５、ＷＯ９６／２６１９６、ＷＯ９７／３７９９２、ＷＯ９７／３８９９３、ＷＯ９８／００４１２、ＷＯ９８／０５２９２、又はＷＯ９８／０６６９７中に開示されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００５２】
化合物Ｘとの併用投与のために適したＰＤＥ９阻害剤の例は、制約されるものではないが、ＰＦ−４４４７９４３（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００９３００５９を参照されたい）、又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００５３】
化合物Ｘとの併用投与のために適したＨ３受容体アンタゴニストの例は、制約されるものではないが、ＡＰＤ−９１６（Ｃｏｖｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００９，５２：５６０３−５６１１を参照されたい）、ＣＥＰ−２６４０１（Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００８，３８：Ａｂｓ  ８２４．１３を参照されたい）、シクロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、１１Ｃ−ＭＫ−８２７８（Ｓａｎａｂｒｉａ−Ｂｏｈｏｒｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓ  Ｓｏｃ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ  Ａｎｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００９，Ａｂｓ  １２１２を参照されたい）、ＡＢＴ−２８８（Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｎｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００９，Ａｂｓ  ７１５．２３／Ｃ１３を参照されたい）、ＨＰＰ−４０４（（７−クロロ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）キノリン−５−イル）（シクロプロピル）メタノン）、ＳＡＲ−１１０８９４（Ｇｕｉｌｌｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｎｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００８，３８ｔｈ：（Ａｂｓ  １６０．２１を参照されたい）、ＧＳＫ−８３５７２６（Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２００９，６４：Ｓｕｐｐｌ  ９０（６９）を参照されたい）、ＧＳＫ−１００４７２３（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２００９，６４：Ｓｕｐｐｌ  ９０（１２９）を参照されたい、ＧＳＫ−２３９５１２（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ０１００９２５５を参照されたい）、ＪＮＪ−１７２１６４９８（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００４２４９３１を参照されたい）、ＰＦ−３６５４７４６（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ０１００６１２２を参照されたい）、又はピトリサント（ｐｉｔｏｌｉｓａｎｔ）、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００５４】
“組合せにおける”二つ又はそれ以上の化合物の投与は、二つの化合物が、一つの存在が他の生物学的効果を変化するために十分に接近した時間で投与されることを意味する。二つ又はそれより多い化合物は、同時点に、同時的に又は連続的に投与することができる。更に、併用投与は、化合物を投与前に混合することによって、又は化合物を同じ時点でしかし異なった解剖学的部位に、或いは投与の異なった経路を使用して投与することによって行うことができる。
【００５５】
語句“同時的投与（concurrent administration）”、“併用投与(co-administration)”、“同時点投与(simultaneous administration)”、及び“同時に投与される(administered simultaneously)”は、化合物が組合せで投与されることを意味する。
【００５６】
キット
本発明は、更に先に記載した治療の方法を行うことにおいて使用するために適したキットを含んでなる。一つの態様において、キットは、本発明の方法を行うために十分な量の一つ又はそれより多い本発明の化合物を含んでなる第一の投与形態、及び投与のための容器を含有する。
【００５７】
もう一つの態様において、本発明のキットは、本発明の一つ又はそれより多い化合物を含んでなる。
中間体
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を調製するために有用な新規な中間体に関する。
【００５８】
実験方法及び作業例
化合物Ｘは、有機化学の技術において既知の合成方法、或いは当業者が精通している改変及び誘導体化と共に、以下に記載する方法によって調製することができる。本明細書中で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は当技術において既知の日常的方法（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＸＩＩ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ)のような標準的な参考書中に開示されている方法のような）によって調製することができる。好ましい方法は、制約されるものではないが、以下に記載されるものを含む。
【００５９】
いずれもの以下の合成シーケンス中で、関係するいずれもの分子上の感受性の又は反応性の基を保護することが必要及び／又は好ましいものであることができる。これは、本明細書中に参考文献として援用される、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載されているもののような慣用的な保護基によって達成することができる。
【００６０】
スキーム、方法及び実施例中で使用される各種の記号、上付き文字及び下付き文字が、提示の便宜さ及び／又はこれらがスキームに導入される順序を反映するのために使用され、そして付属する特許請求の範囲中の記号、上付き文字又は下付き文字と対応することを必ずしも意図していないことは当業者によって理解されるものである。スキームは、本発明の化合物の合成において有用である方法の提示である。これらは、本発明の範囲をいかなる方法ででも束縛するものではない。
【００６１】
以下は、本発明の各種の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の更なる化合物は、これらの実施例中に例示される方法を、単独で、又は当技術において一般的に知られた技術と組合せてのいずれかで使用して調製することができる。
【００６２】
実験は、一般的に、特に酸素又は水分に感受性な試薬或いは中間体が使用される場合、不活性雰囲気下（窒素又はアルゴン）で行われた。商業的な溶媒及び試薬は、適宜に無水の溶媒を含み、他に示さない限り、一般的に更なる精製無しに使用した（一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−ＳｅａｌＴＭ製品）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データに対する化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照するパーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【００６３】
他の実施例中の合成参考方法のために、反応条件（反応の長さ及び温度）は変化することができる。一般的に、反応は、薄層クロマトグラフィー又は質量分光法によって追跡され、そして適用な場合、仕上げにかけられた。精製は、実験間で変わることができ：一般的に溶出剤／勾配のために使用される溶媒及び溶媒比は、適当なＲｆ又は保持時間を得るように選択された。
【実施例】
【００６４】
実施例１：（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【００６５】
【化２】
2013519722.tif 000003
【００６６】
２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（２）：
２０Ｌのジャケット加熱された反応器に、２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸（Ｏａｋｗｏｏｄ製品；０．９７２ｋｇ、６．３１ｍｏｌ）、メタノール（７．６０Ｌ）及び硫酸（０．７１０ｋｇ、７．２４ｍｏｌ、１．１５当量）を入れた。ジャケット温度を６０℃に加熱し、そして反応混合物を４５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして概略７．５Ｌのメタノール留出物を収集した。得られた薄い油状物を２０℃に冷却した。水（７．６０Ｌ）及び酢酸エチル（７．６０Ｌ）を反応器に入れ、そして生成物を有機層に抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を重炭酸ナトリウム（１．５２Ｋｇ）の水（６．９２Ｌ）中の溶液で、続いて塩化ナトリウム（１．７４ｋｇ）の水（４．０８Ｌ）中のブライン溶液で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を乾燥状態まで濃縮した。明るいオレンジ色の油状物を単離した；油状物は静置によりゆっくりと結晶化して、表題化合物（２）（０．９５２Ｋｇ、５．６０ｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９７（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．２，１．２，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．１，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．３，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５２．６５，１０２．５６（ｄ，Ｊ＝１３），１０６．９０（ｄ，Ｊ＝２３），１１３．３１（ｄ，Ｊ＝３．１），１３５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．５），１６１．０２，１６３．３１（ｄ，Ｊ＝６２．２），１６９．８７（ｄ，３．８）；ＭＳ  １７１．０４５（ｍ＋１）。
【００６７】
２−フルオロ−Ｎ，６−ジヒドロキシベンズアミド（３）：
５０Ｌの反応器に、水（４．４７Ｌ）及び硫酸ヒドロキシルアミン（６．４３０ｋｇ、３９．１７ｍｏｌ）を入れ、混合物を２５℃で撹拌した。炭酸カリウム（３．８７Ｋｇ、２７．９８ｍｏｌ）の水（５．０５Ｌ）中の溶液を反応混合物にゆっくり加えて、濃厚な白色の混合物を形成し、これを２０℃で撹拌した。２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（２）（０．９５２Ｋｇ、５．６０ｍｏｌ）のメタノール（９．５２Ｌ）中の溶液を、反応器にゆっくりと加え、穏やかなガスの発生を得た。次いで反応混合物を３５℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷却し、そして１時間撹拌した。混合物を濾過して、無機物質を除去した。反応器をメタノール（２．８６Ｌ）で洗浄し、そしてタンク洗液を無機ケーキの洗浄に使用した。
【００６８】
ケーキの分析は、これが生成物を含有することを示した。２０Ｌの反応器にメタノール（１０Ｌ）及び無機ケーキを入れ、そして混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、そしてケーキをメタノール（３Ｌ）で洗浄した。
【００６９】
混合した濾液を反応器に戻し、そして真空下でジャケット温度を４０℃に設定し、概略１０Ｌが残るまで濃縮した。混合物を２５℃に保ち、そして濃ＨＣｌ（５．５１Ｌ）を加えた。反応物を１５℃に冷却し、そして２時間撹拌した。白色のスラリーを濾過し、そして得られた生成物のケーキを水（４．７６Ｌ）で洗浄し、窒素でブローして乾燥し、そして次いで４０℃の真空オーブン中で１２時間乾燥した。所望の生成物（３）（７４７ｇ、４．３６ｍｏｌ）を７８％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．９１（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．５，０．８，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．８，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．６，１Ｈ）；ＭＳ  １７２．０４０（ｍ＋１）。
【００７０】
４−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（４）：
２０Ｌのジャケット加熱された反応器に、テトラヒドロフラン（２．２３Ｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９１０Ｋｇ、５．６４ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を２０℃で撹拌した。次いで２−フルオロ−Ｎ，６−ジヒドロキシベンズアミド（３）（７４４ｇ、４．３４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．４５Ｌ）中の溶液を、温度を３０℃より低く維持しながら反応器にゆっくりと入れ、そして２５℃で３０分間撹拌し、この間、ある程度のガスの発生が観察された。反応混合物を３０分かけて６０℃に加熱し、そして６時間撹拌した。反応器を２０℃に冷却し、続いて１Ｎの塩酸水溶液（７．４８Ｌ）を１５分かけて加えて、ｐＨを１に調節した。ジャケット温度を３５℃に設定し、そして反応混合物を真空下で濃縮して、概略６．６８ＬのＴＨＦを除去した。反応器を１５℃に冷却し、そして１時間撹拌した。得られた白色のスラリーを濾過し、ケーキを水（３．７１Ｌ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン中で１２時間乾燥した。所望の生成物（４）（５９７ｇ、３．９０ｍｏｌ）を、９０％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．９３（ｂ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．６，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  １５４．０２９（ｍ＋１）。
【００７１】
４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５）：
２０Ｌのジャケット加熱された反応器に、ジクロロメタン（８Ｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．９８２Ｋｇ、４．５６ｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．９７０Ｋｇ、５．０９ｍｏｌ）を入れ、そして得られた混合物を２０℃で５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．９４Ｋｇ、９．２９ｍｏｌ）を滴下ロートにより反応器に加え、そして得られた深紅の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．９６Ｋｇ、９．０６ｍｏｌ）の水（７．０４Ｌ）中の溶液を反応混合物に入れ、そして１時間２０℃で撹拌した。相を分離し、そして有機層をブライン（６Ｌ）で洗浄し、そして４０℃で低い撹拌体積まで濃縮した。ジメチルアセトアミド（２Ｌ）を反応器に入れ、そして濃縮を最大限の真空下で４０℃で１時間続けた。４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５）のジメチルアセトアミド中の溶液を、更なる加工のため保持した。収率は、概略９０％の濃度を伴う１００％と仮定した。純度分析のために試料を取り、そして乾燥状態まで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），３．９５−４．２０（ｂ，２Ｈ），７．３３（ｄ，８．６，２Ｈ），７．７６（ｄ，８．２，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２１．６４，２８．１５，２８．３９，３５．７４，７３．９７，７９．５０，１２６．９９，１２７．８４，１２９．８６，１３２．８４，１４４．８４，１５４．６３；ＬＲＭＳ  ７３９．３２９（２ｍ＋１）。
【００７２】
４−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）：
２０Ｌのジャケット加熱された反応器に、ジメチルアセトアミド（４．２８Ｌ）、４−（トシルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５）（１．６８Ｋｇ、４．５６ｍｏｌ）、４−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（４）（５４０ｇ、３．５１ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９６０ｇ、６．９８ｍｏｌ）を入れ、濃厚なベージュ色のスラリーを得た。反応混合物を５０℃に加熱し、そして２０時間撹拌し、そして次いで２０℃に冷却し、続いて水（７．５Ｌ）及び酢酸エチル（５．３７Ｌ）を加えた。１５分間混合した後、相を静置し、そして分離した。有機層を水（５．３７Ｌ）で洗浄し、水性洗液を廃棄物に送った。有機混合物を、概略５Ｌが反応器中に残るまで４０℃の最高ジャケット温度で真空下で蒸留した。メタノール（２．６８Ｌ）を加え、そして得られた溶液を真空下で約３Ｌの黄色の油状物まで濃縮した。メタノール（２．６８Ｌ）を反応器に入れ、そして得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。水（０．５４Ｌ）を１５分かけて加え、白色のスラリーを得た。混合物を１５℃に冷却し、１時間撹拌し、そして次いで濾過した。濾過ケーキをメタノール（２．１４Ｌ）中の水（０．５４Ｌ）の溶液で洗浄し、次いで３０分間空気乾燥し、真空オーブンに移し、そして４０℃で１２時間乾燥した。所望の生成物（６）（７４６ｇ、２．１３ｍｏｌ）を、６１％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，６．６，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），（ｔｄ，８．６，４．９）；ＬＲＭＳ  ３５１．１７１（ｍ＋１）。
【００７３】
（Ｒ）−４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）：
２０℃に設定したジャケットを持つ２０Ｌのガラス反応器に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（７）（２９７ｇ、３．３７ｍｏｌ）及びジメチルアセトアミド（５．１Ｌ）を入れた。ＴＨＦ（１．３７Ｌ、２．７４ｍｏｌ）中の２．０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、ポットの温度を３０℃より低く維持しながら滴下漏斗によりゆっくりと加えた。得られたオレンジ／赤の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次いで４−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）（６４０．１５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を入れ、そして反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、そして水（６．４Ｌ）を、ポット温度を３５℃より低く維持しながら４５分かけてゆっくりと加えた。酢酸エチル（６Ｌ）を加え、そして二相性の混合物を１５分間撹拌し、そして次いで分離した。水層を更なる酢酸エチル（４Ｌ）で逆抽出した。次いで混合した有機物を水（５Ｌ）及び２０％ブライン溶液（５Ｌ）で洗浄した。有機混合物を、４０℃に設定したジャケット温度で真空下で概略３Ｌまで濃縮し、そして更なる加工のために保持した。酢酸エチル中の所望の生成物（８）（０．７６Ｋｇ、１．８２ｍｏｌ）の定量的収率を仮定した。純度分析のために、試料を取り、そして乾燥状態まで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｂ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．２１（ｍ，６Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ４１９．２１６（ｍ＋１）。
【００７４】
（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルホン酸 ３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（９）：
２０Ｌのジャケット加熱された反応器に、酢酸エチル（６．１Ｌ）、（Ｒ）−４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）（０．７６ｋｇ、１．８２ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４１３ｋｇ、２．１７ｍｏｌ）を入れ、そして２０℃で３０分間撹拌した。反応器のジャケットを２０から６５℃に１時間かけて加熱し、そして次いで６５℃で１６時間保った。反応器を１時間かけて１５℃に冷却し、そして２時間造粒した。得られたスラリーを濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で洗浄し、そして次いでフィルター上で３０分間空気乾燥した。ケーキを真空オーブンに移し、そして４０℃で１２時間乾燥した。所望の生成物（９）（８５４ｇ、１．７４ｍｏｌ）を、９６％の収率（二工程）で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．１９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ３１９．１６５（ｍ＋１）。
【００７５】
（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１１）：
２０Ｌのジャケット加熱された反応器に、水（７．５Ｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９８ｋｇ）を入れた；混合物を全ての固体が溶解するまで２０℃で撹拌した。次いで（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルホン酸３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（９）（７５０ｇ、１．５３ｍｏｌ）及び酢酸エチル（６．０Ｌ）を反応器に加え、そして２０℃で３０分間撹拌した。相を分離し、そして下部の水層を酢酸エチルで（６．０Ｌで、そして次いで３．７５Ｌで）二回抽出した。有機層を２０Ｌの反応器中で混合し、そしてブライン（３．０Ｌ）で二回洗浄した。酢酸エチル溶液を４５℃の真空下で低撹拌体積まで濃縮した。イソプロピルアルコール（３．７５Ｌ）を加え、そして濃縮を反応器中に２Ｌが残るまで続けた。更なるイソプロピルアルコール（２．７５Ｌ）を加え、そして混合物を２５℃に冷却した。反応器に１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１０）（２６０ｇ、２．２９ｍｏｌ）を入れ、そして得られた溶液を５０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、そして水（１５Ｌ）を６０分かけて加えた。生成物は溶液から結晶化し、そして得られたスラリーを１５℃に１時間かけて冷却し、そして次いで４時間造粒した。生成物を濾過し、そして水（３．７５Ｌ）で洗浄した。ケーキを窒素で３０分間ブロー乾燥し、そして次いで真空オーブンに移し、そして４０℃で１２時間乾燥した。所望の生成物（１１）（５８８ｇ、１．３６ｍｏｌ）を、８９％の収率で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．３，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２９．１１，３３．１０，３５．２０，３６．９２，３６．９６，５６．１５，６３．９３，６７．１４，６７．４６，６８．２７，７２．９４，７４．０６，７８．３７，１０３．１７，１０５．１５，１３１．７１，１５２．７１，１６６．０２，１６６．２８；ＬＲＭＳ  ４３３．２３２（ｍ＋１）。
【００７６】
実施例２：（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
【００７７】
【化３】
2013519722.tif 000004
【００７８】
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン：
塩化チオニル（８３．８ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、２，６−ジヒドロキシ−安息香酸（７７ｇ、０．５ｍｏｌ）、アセトン（３７．７ｇ、０．６５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のジメトキシエタン（３７５ｍｌ）中の溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。減圧下の濃縮後に得た残渣を、酢酸エチル中に溶解し、そして水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、７９ｇの所望の生成物を、赤色の固体（８１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，６Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８，０．８，１Ｈ）  ６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，０．８，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００７９】
２，２−ジメチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン：
アゾジカルボン酸ジエチル（１３０．５ｇ、０．７５ｍｏｌ）を、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９６．５ｇ、０．７５ｍｏｌ）、及び（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（４４ｇ、０．５ｍｏｌ）の６００ｍＬの無水のＴＨＦ中の混合物に滴下様式で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をシリカゲルのフラッシュカラムで、石油エーテル／酢酸エチル（１５：１→３：１）で溶出して精製した。８６ｇ（６５％収率）の生成物を、無色の油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ）  ４．９７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）  ６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）。
【００８０】
２−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−安息香酸メチルエステル：
炭酸カリウム（１３４．８ｇ、０．９８ｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（８６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の１Ｌのメタノール中の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、７２ｇの生成物を、黄色の固体（９２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｍ，４Ｈ）．４．９４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）。
【００８１】
２，Ｎ−ジヒドロキシ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンズアミド：
炭酸カリウム（１２１ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を、硫酸ヒドロキシルアミン（１２０ｇ、０．７３２ｍｏｌ）の３６０ｍＬの水中の０℃の溶液に滴下により加えた。３０分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム（３．７４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−安息香酸メチルエステル（３５ｇ、０．１４６ｍｏｌ）の３６０ｍＬのメタノール中の溶液を加え、そして混合物を５０℃で３０時間撹拌した。冷却した反応混合物からメタノールを減圧下で除去し、そして得られた水層を２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、２５ｇ（７６％収率）の生成物を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ），１０．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（ｍ＋１）。
【００８２】
４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール：
２，Ｎ−ジヒドロキシ−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンズアミド（２５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の２５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、５０℃に加熱した。カルボニルジイミダゾールを分割して加え、そして得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、１００ｍＬの２ＮのＨＣｌを加え、そして水層を酢酸エチルで抽出した。次いで混合した有機層を１０％の炭酸カリウム水溶液で三回抽出した。炭酸カリウムの水性抽出物を酢酸エチルで抽出し、そして次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。酸性化した水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、２０ｇの生成物を、黄色の固体（４３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）．６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（ｍ＋１）。
【００８３】
４−｛４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
アゾジカルボン酸ジエチル（１５．６ｇ、０．０９ｍｏｌ）を、４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．６ｇ、０．０５４ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）の３００ｍＬのＴＨＦ中の混合物に加えた。添加が完了した後、混合物を還流で１８時間加熱した。真空中で濃縮後、粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、石油エーテル／酢酸エチル（１５：１→５：１）で溶出して精製して、２２ｇの生成物を、油状物（５１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）．２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｔ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ）．４．１３（ｍ，２Ｈ）．４．３４（ｄ  Ｊ＝６．４，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８，１Ｈ）。
【００８４】
３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール：
４−｛４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５００ｍＬのエーテル中の０℃の溶液を、２００ｍＬのエーテル中のＨＣｌ（ガス）の飽和溶液で処理した。添加が完了した後、混合物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。白色の固体を酢酸エチルで、続いてエーテルで洗浄し、そして乾燥して、１５ｇ（８１％収率）の所望の生成物を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．５１−１．６９（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１９（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．８５−４．０２（ｍ，４Ｈ）４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｔｄ，Ｊ＝３．７１，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（ｍ＋１）。
【００８５】
４−（４−｛４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシメチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール：
１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；９．７ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．６ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を、３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の２００ｍＬのメタノール中の溶液に加えた。得られた溶液を還流で１８時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、そして残渣に酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、１７ｇの粗製生物を黄色の油状物として得た。粗製物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、１０ｇの所望の生成物を、白色の固体として得た。（５０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．３，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２９．１１，３３．１０，３５．２０，３６．９２，３６．９６，５６．１５，６３．９３，６７．１４，６７．４６，６８．２７，７２．９４，７４．０６，７８．３７，１０３．１７，１０５．１５，１３１．７１，１５２．７１，１６６．０２，１６６．２８。
【００８６】
実施例３：分析
脳への浸透、クリアランス、一般的な細胞の健康状態への影響、及び５−ＨＴ４受容体における固有のアゴニスト活性を、いくつかの化合物に対して以下に記載するように測定した。分析した化合物は、化合物Ｘ及び５−ＨＴ４アゴニストとして最低の固有活性を示す国際特許出願公開ＷＯ０６／９０２２４に開示されている９個の化合物を含んでいた：
【００８７】
【表１】
2013519722.tif 000005
【００８８】
化合物Ｘが有する一つ又はそれより多い特性は、化合物Ｘを、ＷＯ０６／９０２２４中に例示されている化合物より優れているものにする。低い固有活性を有する５−ＨＴ４部分アゴニストは、５−ＴＨ４完全アゴニストに固有であることができる、消化器系の影響を減少する潜在的利益を伴うＣＮＳ−関連疾患の治療に対する機会を提供することができる。更に、優れた脳への浸透は、ＣＮＳ−関連疾患の治療のために重要である。このような徴候に対する最適の化学物質は、血液脳関門を自由に通過するものである。当業者は、カルボン酸分子を含有する薬剤が認識できる脳への浸透を示すことは予想しない；化合物Ａ、Ｂ及びＣに対して表１に示したデータは、この予想を確認する。良好なクリアランス及び受容可能な予想総合安全特性も、更にＣＮＳ薬物の重要な特質である。化合物Ｘは、ＷＯ０６／９０２２４に例示される化合物より低い固有活性を示し、そして更に脳への透過、クリアランス、又は予想総合安全特性のような少なくとも一つの特性に基づき差別化する。実施例の化合物の特性は、既知の方法を使用して、又は表１を参照して認識することができる。表１は、化合物ＸとＷＯ０６／９０２２４中に開示され、そしてＷＯ０６／９０２２４中に示されるように低い固有活性（Ｅｍａｘ＜４０％）を有する化合物Ａ−Ｊを比較している（３３ページの“Ａｇｏｎｉｓｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃＡＭＰ  Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ５−ＨＴ４”を参照されたい）。化合物Ｘ及び化合物Ａ−Ｊは、以下の式：
【００８９】
【化４】
2013519722.tif 000006
【００９０】
の同じコア構造を共有し、Ｒ１及びＲ２基は、以下の表１に示すとおりである。
脳浸透アッセイ：
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３／時点）に、５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＪを、皮下投与により投与した。血液試料を、投与の０．５、１、２、及び４時間後ＣＯ２で安楽死させた後、心穿刺により収集した。試料をＥＤＴＡ試験管に入れ、そして氷上で保った。全脳を断頭によって収集した。脳試料を直ちにドライアイス中で保存した。血液試料を遠心して、血漿を収集した。血漿及び脳試料を分析まで−２０℃で保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを、血漿及び脳の薬物レベルを測定するために使用した。結果を表１に示す。
【００９１】
９６ウェル形式によるヒト５−ＨＴ４ｄで形質移入されたＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘導のｃＡＭＰの上昇：
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）で形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を、研究室で確立した。細胞を、１０％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ中で、３７℃及び５％ＣＯ２で増殖した。細胞を６０−８０％密集まで増殖した。化合物による治療の前の前日に、透析されたＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）で正常なものを置換え、そして細胞を一晩インキュベートした。化合物を９６ウェルプレート中に調製した（１２．５μＬ／ウェル）。細胞をＰＢＳ／１ｍＭのＥＤＴＡで回収し、遠心し、そしてＰＢＳで洗浄した。分析の開始時に、細胞のペレットを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μＭのパージリン（Ｓｉｇｍａ）及び１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）で補充されたＤＭＥＭ中に、１．６×１０５細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、そして１５分間室温又は３７℃で放置した。反応をプレートへの細胞の添加によって開始した（１２．５μＬ／ウェル）。１５分間の室温又は３７℃におけるインキュベーション後、１％のトリトンＸ−１００を加えて（２５μＬ／ウェル）、反応を停止し、そしてプレートを３０分間室温で放置した。均一な時間分解型蛍光ベースのｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を、製造業者の説明書によって行った。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を、ＨＴＲＦを測定するために使用した（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μ秒、猶予時間４００μ秒）。データを６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおけるそれぞれのウェルの蛍光強度の比に基づいて分析し、続いてｃＡＭＰ標準曲線を使用するｃＡＭＰ定量を行った。それぞれの化合物によって励起されたｃＡＭＰ産生の向上は、１，０００ｎＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によって産生されるｃＡＭＰの量に対して正規化された。固有活性は、以下の表１にアゴニスト効果の％として報告されている。
【００９２】
３８４ウェル形式によるヒト５−ＨＴ４ｄで形質移入されたＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘導のｃＡＭＰの上昇：
ヒト５−ＨＴ４ｄで形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を、１０％のＦＢＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）及び２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）で補充されたＤＭＥＭ（ピルビン酸ナトリウムを含まず）中で３７℃及び５％のＣＯ２で増殖した。細胞を６０−８０％密集まで増殖した。実験の２４時間前、増殖培地をＯｐｔｉｍｅｍ血清使用量低減培地（Ｇｉｂｃｏ）と置換え、そして細胞を一晩インキュベートした。実験の一日目、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物を、ＰＢＳ、５ｕＭのＨｅｐｅｓ、及び５００ｕＭのＩＢＭＸ（最終濃度）を含有するアッセイ緩衝液で希釈した。細胞を、細胞溶解緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）で回収し、遠心し、そしてＰＢＳで洗浄した。次いで細胞ペレットをＰＢＳ中に再懸濁し、そして細胞を数え、そして適当に希釈した。反応を、化合物を含有する３８４ウェルプレートへの細胞の添加によって開始した；アッセイに使用した細胞の最終数は、ウェル当たり５０００細胞であった。３７℃における３０分間のインキュベーション後、ＣｉｓｂｉｏのｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｏｃ  ２スクリーニングキット試薬（カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＢ）をプレートに加えて、反応を停止した。均一な時間分解型蛍光ベースのｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を、製造業者の説明書によって決定した。ＨＴＲＦを測定するために、Ｗａｌｌａｃ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用した（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μ秒、猶予時間４００μ秒）。データを、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおけるそれぞれのウェルの蛍光強度の比に基づいて分析し、続いてｃＡＭＰ標準曲線を使用するｃＡＭＰ定量を行った。それぞれの化合物によって励起されたｃＡＭＰ産生の向上は、１ｕＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によって産生されるｃＡＭＰの量に対して正規化された。固有活性は、以下の表１にアゴニスト効果の％として報告されている。
【００９３】
ヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ：
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を、代謝安定性アッセイに使用して、薬物のＮＡＤＰＨ−依存性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ見掛け固有代謝クリアランス（ＣＬｉｎｔ，ａｐｐ）を決定する（主としてＰ４５０代謝によって仲介される）。ＨＬＭアッセイにおいて、試験化合物を、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中のＨＬＭ及びＮＡＤＰＨ再生系と共にインキュベートする。このアッセイに使用したＨＬＭは、多くの個々の提供者からのプールとして調製される。ＨＬＭ及び試験化合物の濃度は、それぞれ０．７１ｍｇタンパク質／ｍｌ及び１ｕＭである。反応を、化合物へのミクロソーム及び緩衝液の添加によって開始する。０、５、１０、２０、３０、及び６０分に、試料をＡＣＮ／ＩＳ（インキュベーション体積の３倍）と共に砕き、４℃及び３５００ｒｐｍで１０分間遠心する。基質及びＮＡＤＰＨを伴わない６０分の試料も更に６０分間インキュベートして、負及び正の対照としての役目を果たす。基質試料は、緩衝液、ミクロソーム及びＮＡＤＰＨを含有する（化合物無し）；一方、ＮＡＤＰＨを伴わない６０分の試料は、緩衝液、ミクロソーム、及び化合物を含有する（ＮＡＤＰＨ無し）。遠心後、上清を試料から除去し、等量の水と混合し、そして分析まで冷蔵庫で保存する。薬物レベルを質量分光法によって定量する。クリアランスは、しばしば抽出比（Ｅｒ）として表示され、これは、肝臓のクリアランス／肝臓の血流（０−１の範囲）として計算される。データを表１に示す。
【００９４】
ＴＨＬＥアッセイ：
ＴＨＬＥアッセイは、一般的な細胞の健康性を予測し、そして肝臓由来のヒト細胞系中の細胞の枯渇を測定する。ＴＨＬＥ−２（形質移入されたヒト肝臓上皮）細胞を、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−２７０６又はＣＲＬ−１０１４９）から得て、そしてＡＴＣＣの推奨によって培養した。培地は、１０％の胎児ウシ血清（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｆ４１３５）及び２．５ｎｇ／ＬのｈＥＦＧ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号３５６０５２）並びに７００ｎｇ／Ｌのホスホエタノールアミン（Ｓｉｇｍａカタログ番号ｐ−０５０３）で補充された基本培地（ＢＥＧＭ  Ｂｕｌｌｅｔ  Ｋｉｔ，Ｌｏｎｚａカタログ番号ＣＣ−３１７０）からなっていた。細胞を、Ｔ１７５ヒトフィブロネクチン／コラーゲン／ウシ血清アルブミンで被覆されたフラスコ中で培養した。それぞれの実験に対して、細胞を３８４ウェルプレート（特注、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号３５９２９８）に、２．５×１０３／ウェルの細胞密度で２５μＬ／ウェルの全培地体積中に入れた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベーとした。
【００９５】
化合物試験プレートを、３００−０．０５８μＭの最終アッセイ濃度範囲を伴う１０種の投与量で２．０倍希釈スキームを使用して調製した。最初に全ての化合物を１００％のＤＭＳＯ中に可溶化した。この投与スキームは、プレート当たり３２種の化合物を含有していた。原液プレートを、１μＬの１００×化合物／ウェルにアリコート化することによって調製した（３０−０．０５８ｍＭ）。プレートを、９９μＬの細胞培養培地を加え、そして混合することにより投与するために調製した。試験化合物を、一晩の培養培地を吸引し、そして試験化合物を含有する２５μＬ／ウェルの培地で置換えることによって、以下に概略記載するようなレイアウトを使用して細胞培養プレートに加えた。それぞれのウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、１．０％であった。
【００９６】
試験化合物への暴露の７２時間後、それぞれのウェルの細胞生存率を、Ｌｏｎｚａ  ＶｉａｌｉｇｈｔＴＭ  Ｐｌｕｓ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ／Ｃｙｔｏｘｉｃｉｔｙキット（Ｌｏｎｚａカタログ：ＬＴ０７−１２１）を製造業者のプロトコルによって使用して細胞のＡＴＰの濃度を測定することによって決定した。ＡＴＰ濃度を、Ｗａｌｌａｃ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を使用して冷光を読み取ることによって決定した。薬物治療されない対照に対する生存細胞のパーセントをそれぞれのウェルに対して決定した。最後のデータアウトプットは、７２時間の暴露後に細胞の５０％を殺すために与えられた投与量を説明する、計算されたＩＣ５０値である。
【００９７】
【表２】
2013519722.tif 000007
【００９８】
本発明の、又はその例示的態様（類）の要素を導入する場合、冠詞“一つの”、“一つ”、“その”及び“前記”は、一つ又はそれより多い要素が存在することを意味することを意図している。用語、“含んでなる”、“含む”及び“有する”は、包括的であることを意味し、そして記載された要素以外の更なる要素が存在することを意味する。本発明は、具体的な態様に関して記載されてきたが、これらの態様の詳細は、その範囲が付属する特許請求の範囲によって定義される本発明に対する制約と解釈されるべきではない。
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月17日(2012.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式Ｘ：
【化１】
2013519722.tif 000009
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分とする、神経変性疾患又は障害の治療薬。
【請求項５】
前記神経変性疾患又は障害が、認知症、アルツハイマー病、鬱病、精神障害、統合失調症、不安症、気分障害、注意欠損／多動性障害、又は注意欠損障害である、請求項４に記載の治療薬。
【請求項６】
前記神経変性疾患又は障害が、アルツハイマー病である、請求項５に記載の治療薬。
【請求項７】
前記神経変性疾患が、認知症である、請求項５に記載の治療薬。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が投与されるように用いられる、請求項４から７のいずれかに記載の治療薬であって、前記治療的に有効な量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、前記治療薬。
【国際調査報告】
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