(57)【要約】  Ｎ‐非置換、Ｎ‐アルキル化、またはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロアルキル‐若しくはビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類からなる群から選ばれる化合物であって、これらのムチリン類は、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０-４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、または、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物。上記化合物は、適宜、塩および／または溶媒和物の形態を採る。また、このような化合物を含む医薬組成物。更に、上記医療組成物を適宜他の医薬活性剤と組み合わせて例えば微生物感染治療およびニキビ治療用の調合薬とする、上記医療組成物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ‐非置換、Ｎ‐アルキル化、またはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロアルキル‐およびビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類からなる群から選ばれる化合物であって、これらのムチリン類は、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、および
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物。
【請求項２】
Ｎ‐非置換、Ｎ‐アルキル化、若しくはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン、または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリンであって、二環式アルキルの一つのリングがシクロペンチルリングである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化１】
2013537878.tif 000075
【化２】
2013537878.tif 000076
化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）で表され、
式中、ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、３、または４であり、
ｏは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｒは０、１、２、３、または４であり、
Ｒはエチルまたはビニルであり、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は水素若しくは
（Ｃ３−６）シクロアルキル、
非置換（Ｃ１-６）アルキル若しくは
水酸基とメトキシ基とハロゲンと（Ｃ３−６）シクロアルキルのうち１つ若しくは複数（水酸基は好ましくは１つ若しくは２つ）で置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、または
Ｒ１とＲ２は、それぞれが結合している窒素原子とともに、５員から７員の複素環式リングを形成し、当該リングは少なくとも一つの窒素原子または一つの窒素とそれに追加して一つのヘテロ原子とを含み、当該ヘテロ原子は例えばＮまたはＯであり、あるいは、
Ｒ２は化学式
【化３】
2013537878.tif 000077
で表される基であり、
式中、Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか、
Ｒ３はＤ型またはＬ型の天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位であるか、あるいは、
Ｒ３はＤ型またはＬ型の非天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2013537878.tif 000078
【化５】
2013537878.tif 000079
化学式（ＩＩＩ）または化学式（ＩＶ）で表され、式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定めたとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【化６】
2013537878.tif 000080
【化７】
2013537878.tif 000081
【化８】
2013537878.tif 000082
【化９】
2013537878.tif 000083
化学式（Ｖ）、化学式（ＶＩ）、化学式（ＶＩＩ）または化学式（ＶＩＩＩ）で表され、式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定めたとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐（２‐アミノ‐エチル）‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマーならびに、
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
からなる群から選ばれる、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
塩および／または溶媒和物の形態である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
医薬物質として用いられる、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
微生物によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物を効果量投与する工程を含む方法。
【請求項１０】
請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも一つの医薬賦形剤とともに含む医薬化合物。
【請求項１１】
他の医薬活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物であるプレウロムチリンに関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2013537878.tif 000002
【０００３】
上記化学式で表される化合物であるプレウロムチリンは、天然に生ずる抗生物質であり、例えば、担子菌類であるプレウロタス・ムチラスやＰ・パセケリアナスによって作られる（例えば、メルク・インデックス（The Merck Index）、第１３版、項目７６１７参照）。
【０００４】
上述のプレウロムチリン以外にも、プレウロムチリンの主要なリング構造を有し、第一級ヒドロキシ基で置換されている数多くのプレウロムチリンが、例えば抗菌薬として開発されてきた。国際公開第２００７／０１４４０９号からは、プレウロムチリン誘導体、例えば１４‐Ｏ‐［（（モノ‐またはジアルキルアミノ）‐シクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、国際公開第２００８／１１３０８９号からは、例えば１４‐Ｏ‐［（アミノ‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、国際公開第２０１０／０２５４８２号からは、例えばＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類が知られている。
【発明の概要】
【０００５】
我々は、興味深い抗菌活性を持つプレウロムチリンを発見した。
【０００６】
一つの態様では、本発明が提供するのは、Ｎ‐非置換、またはＮ‐アルキル化、またはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロアルキル‐およびビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類からなる群から選ばれる化合物であって、これらのムチリン類は、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、または、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物である。
【０００７】
本明細書において、「アミノ（Ｃ０−４）アルキル」という用語は、アミノ基が１ないし４個のＣ原子を持つアルキルと結合しているか、あるいはＣ０の場合、（ビ）シクロアルキルリングに直接結合していることを意味する。
【０００８】
ある特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および／または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
【０００９】
他の特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および／または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
【００１０】
さらに特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および／または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、例えば、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類であって、二環式アルキルの１つのリングがシクロペンチルリングであるムチリン類、例えば１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類や１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレニルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
【００１１】
さらに特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、例えば、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類であって、二環式アルキルの１つのリングがシクロペンチルリングであるムチリン類、例えば１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレニルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
【００１２】
本明細書に記すアミノ（Ｃ０−４）アルキル基では、アルキルは、Ｃ０の場合は存在せず、またはＣ１アルキルであるか、またはＣ２アルキルであるか、またはＣ３アルキルであるか、またはＣ４アルキルである。
【００１３】
他の態様では、本発明が提供するのは、
【００１４】
【化２】
2013537878.tif 000003
【００１５】
【化３】
2013537878.tif 000004
【００１６】
化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）で表され、
式中、ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、３、または４であり、
ｏは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｒは０、１、２、３、または４であり、
Ｒはエチルまたはビニルであり、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は水素若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−６）アルキル若しくは水酸基とメトキシ基とハロゲンと（Ｃ３−６）シクロアルキルのうち１つ若しくは複数（水酸基は好ましくは１つ若しくは２つ）で置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、または、
Ｒ１とＲ２は、それぞれが結合している窒素原子とともに、５員から７員の複素環式リングを形成し、当該リングは少なくとも１つの窒素原子または１つの窒素とそれに追加して１つのヘテロ原子とを含み、当該ヘテロ原子は例えばＮまたはＯであり、または、
【００１７】
【化４】
2013537878.tif 000005
【００１８】
Ｒ２は上記化学式で表される基であり、式中、Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか、Ｒ３はＤ型またはＬ型の天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位であるか、あるいはＲ３はＤ型またはＬ型の非天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位である、化合物である。
【００１９】
【化５】
2013537878.tif 000006
【００２０】
【化６】
2013537878.tif 000007
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、化学式（ＩＩＩ）または化学式（ＩＶ）で表され、式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は上記で定めたとおりである、例えばｏが１、ｐが１または２である、化合物である。
【００２２】
【化７】
2013537878.tif 000008
【００２３】
【化８】
2013537878.tif 000009
【００２４】
【化９】
2013537878.tif 000010
【００２５】
【化１０】
2013537878.tif 000011
【００２６】
本発明のさらに好ましい化合物は、化学式（Ｖ）、化学式（ＶＩ）、化学式（ＶＩＩ）、または化学式（ＶＩＩＩ）で表され、式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記で定めたとおりである、化合物である。
【００２７】
他の態様では、本発明が提供するのは、下記の実施例１ないし１７の化合物、例えば化学式ＩまたはＩＩで表される化合物であり、例えば、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐（２‐アミノ‐エチル）‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、ならびに、
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
からなる群から選ばれる、化合物である。
【００２８】
本明細書中において、本発明が提供する化合物を“本発明の化合物”とも称す。本発明の化合物は、例えば遊離の形態、塩の形態、溶媒和物の形態、ならびに、塩および溶媒和物の形態などの任意の形態の化合物を含む。
【００２９】
他の様態によれば、本発明が提供するのは、塩および／または溶媒和物の形態である本発明の化合物である。
【００３０】
本発明の化合物の塩としては、医薬適合性の塩が好ましいが、医薬適合性の無い塩、例えば調製、分離、精製目的の塩も含まれる。
【００３１】
本発明の化合物の塩としては、塩基性塩または酸付加塩が挙げられる。医薬適合性の酸付加塩としては、本発明の化合物の塩に酸、例えば水素フマル酸、フマル酸、水素酒石酸、酒石酸、水素エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、水素マレイン酸、マレイン酸、水素ナフタリン‐１，５‐ジスルホン酸、水素ナフタリン‐１，５‐ジスルホン酸、酢酸、水素リンゴ酸、リンゴ酸、乳酸、水素コハク酸、コハク酸、サリチル酸、水素アゼライン酸、アゼライン酸、２‐［（２，６‐ジクロロフェニル）‐アミノ］‐ベンゼン酢酸、水素硫酸、硫酸、ジハイドロゲンリン酸、水素リン酸、リン酸、ジハイドロゲンクエン酸、水素クエン酸、クエン酸、重水素化塩酸、塩酸を、好ましくは塩酸を添加したものが挙げられる。
【００３２】
遊離形態にある本発明の化合物は、対応する塩の形態に転換することができ、その逆も同様である。遊離形態または塩の形態および溶媒和物の形態にある本発明の化合物は、遊離形態にある、または非溶媒化形態にある塩の形態にある対応する化合物に転換することができ、その逆も同様である。
【００３３】
本発明の化合物は、異性体および異性体の混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体の形態で存在してもよい。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含んでもよく、したがってエナンチオマーあるいはジアステレオ異性体およびその混合物（例えばラセミ化合物、ジアステレオマー混合物）の形態で存在してもよい。どの不斉炭素原子も、（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置、または（Ｒ、Ｓ）立体配置のいずれかで、好ましくは（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置で存在しうる。
【００３４】
例えば、化学式ＩまたはＩＩで表される化合物において、Ｓ基に結合しているシクロアルキル環の炭素原子、ＯＨ基に結合しているシクロアルキル環の炭素原子、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１Ｒ２）基が結合しているシクロアルキル環の炭素原子は、いずれも不斉炭素原子である。したがって、そのような不斉炭素原子に結合した置換基が、（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置（それらの混合を含む）とで存在しうる。例えば、もし化学式ＩまたはＩＩで表される化合物において、Ｒ２が置換アルキルであり、その置換基がそのようなアルキルの側鎖の炭素原子に結合している場合、そのような置換基が結合している炭素原子は不斉炭素原子であり、そのような置換基は（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置（それらの混合を含む）とで存在しうる。
【００３５】
ムチリンの三環の不斉炭素原子の配置は、天然プレウロムチリンと同じであることが好ましい。
【００３６】
異性体混合物は、必要に応じて、例えば従来の方法で、例えば従来の方法と同じように分離して、純粋異性体を得ればよい。本発明には、あらゆる異性体形態、および、あらゆる異性体混合物の本発明の化合物が含まれる。本発明には、互変体が存在しうる場合には、本発明の化合物の互変体も含まれる。
【００３７】
本発明に従って提供されるいかなる化合物も、必要に応じて、例えば従来の方法で、あるいは本明細書に記載した方法で、例えば従来の方法と同じように、あるいは本明細書に記載した方法と同じように得ればよい。
【００３８】
例えば、本発明の化合物は、以下のように定義する化合物ＰＬＥＵ‐Ｔｏｓを適切なアミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロブタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロペンタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロヘプタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロオクタン、またはアミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐ビシクロアルカン（アミン基は、有機溶媒内、例えばアセトニトリルのような極性有機溶媒内で、ＤＢＮのような塩基剤および／またはカップリング剤の存在下、例えばＢｏｃによって保護され、当該アミン基を、例えばＨＣｌのような酸で処理することで脱保護する）と反応させることによって得てもよい。脱保護されたアミン基は、カップリング剤の存在下、アミノ酸のようなカルボン酸と反応させることで、あるいは活性カルボン酸またはカルボン酸誘導体（例えばカルボン酸の無水物またはハロゲン化カルボン酸）と反応させることで、任意にアクリル化してもよい。上記の脱保護されたアミン基は、例えば還元アミノ化またはアルキル化剤により、任意にアルキル化してもよい。
【００３９】
アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロブタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロペンタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロヘプタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロオクタン、またはアミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐ビシクロアルカン（アミン基は保護されている）はそれぞれ、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロブテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロペンテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロヘプテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロオクテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ビシクロアルケンから、エポキシ化と硫黄提供剤（sulfur donating agent）（例えばチオ安息香酸、トリチルチオール、チオ酢酸）による、好ましくはチオ安息香酸によるエポキシドの開環と、それに続くチオールの機能の脱保護（例えばヒドラジン水和物を用いる）によって得てもよい。
【００４０】
本発明の化合物は、例えば生体外で、生体内活動で、薬理的な活性を示し、それゆえ医薬として有用である。
【００４１】
例えば、本発明の化合物は、グラム陽性菌、例えばコアグラーゼ陽性ブドウ球菌（例えば黄色ブドウ球菌）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（例えば表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス）、連鎖球菌（例えば化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌）、腸球菌（例えばエンテロコッカス・フェシウムおよびリステリア菌）や、グラム陰性菌、例えばモラクセラ属（例えばモラクセラ・カタラーリス）、ヘモフィルス属（例えばインフルエンザ菌）、レジオネラ（例えばレジオネラ・ニューモフィラ菌）、ナイゼリア属（例えば淋菌）、マイコプラズマ、クラミジアおよび純嫌気性菌（例えばバクテロイデス・フラジリス）、クロストリジウムディフィシレ、フゾバクテリウム菌種、プロピオン酸菌種に対する抗微生物活性、例えば抗菌活性を示す。
【００４２】
好気性菌に対する生体外活性は、the Clinical and Laboratory Standards Institute （ＣＬＳＩ，旧ＮＣＣＬＳ）の文献 M7‐A7 Vol.26, No. 2: "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Approved Standard; Seventh Edition (2006)"に従って、寒天希釈試験または微量希釈試験により測定され、嫌気性菌に対する試験は、the Clinical and Laboratory Standards Institute （ＣＬＳＩ，旧ＮＣＣＬＳ）の文献 M11‐A6, Vol. 24, No. 2: “Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria ‐ Approved Standard; Sixth Edition (2004)”に従って行われ、生体内活動は、黄色ブドウ球菌に対する敗血症マウスのモデルで試験された。
【００４３】
したがって、本発明の化合物は、微生物、例えば細菌によって媒介される疾患の治療および予防に適している。治療可能な疾患としては他に、ヘリコバクター属（例えばヘリコバクター・ピロリ）によって媒介される疾患や、ヒト結核菌によって媒介される疾患が挙げられる。治療可能な疾患としては他に、細菌が炎症を媒介する炎症性疾患一般（例えばニキビ）が挙げられる。
【００４４】
他の態様では、本発明が提供するのは、医薬として、好ましくは抗生物質のような抗菌薬（例えば抗嫌気性菌薬）として使用する本発明の化合物である。
【００４５】
他の態様では、本発明が提供するのは、ニキビ治療に用いられる本発明の化合物である。
【００４６】
更なる態様では、本発明が提供するのは、細菌のような微生物によって媒介される疾患およびニキビの治療のための薬剤の生成に用いる本発明の化合物である。そのような疾患の例としては、
‐例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌などから選ばれる細菌によって媒介される疾患
‐例えばモラクセラ属、ヘモフィルス属、レジオネラ菌、ナイセリア属などから選ばれる細菌によって媒介される疾患
‐ヘリコバクター属によって媒介される疾患
‐ヒト結核菌によって媒介される疾患
‐例えば、マイコプラズマ、クラミジア属、絶対嫌気性菌などによって媒介される疾患
が挙げられる。
【００４７】
更なる態様では、本発明が提供するのは、微生物によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、本発明の化合物を（例えば医薬組成物の形態で）効果量投与する工程を含む方法である。
【００４８】
更なる態様では、本発明が提供するのは、ニキビを治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、本発明の化合物を（例えば医薬組成物の形態で）効果量投与する工程を含む方法である。
【００４９】
治療には、治療と予防が含まれる。
【００５０】
抗菌およびニキビ治療のための適切な投薬量は、もちろん、例えば、用いる本発明の化合物の化学的性質と薬物動力学的データ、個々の宿主、投与の方式、治療する状態の性質と重篤度に応じて変わる。しかし、一般に、より大型の哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果を得るには、一日分の指示投薬量は、本発明の化合物約０．５ｍｇから３ｇの範囲であり、例えば１日最大４回に分けて簡易的な方法で投与される。
【００５１】
本発明の化合物は従来のどのような経路を経由して投与してもよく、例えば経腸で（例えば経鼻投与、口腔投与、直腸投与、経口投与）、非経口で（例えば静脈内投与、筋肉投与、皮下投与）、あるいは局所的に（例えば経皮投与、鼻内投与、気管内投与）、例えばコーティングしたあるいはコーティングしていない錠剤若しくはカプセル、または注射可能な溶液若しくは懸濁液の形態で、例えばアンプル剤や水薬瓶の形態で、例えばクリームや軟膏やジェルやペーストや吸入粉末や泡やチンキやリップスティックやドロップやスプレーの形態で、あるいは座薬の形態で、例えばエリスロマイシンのようなマクロライド類（例えばクラリスロマイシンやアジスロマイシン）と同様の方法で投与してもよい。
【００５２】
本発明の化合物は、医薬適合性の塩、例えば酸付加塩や塩基付加塩、例えば金属塩の形態で、あるいは遊離形態で、任意で溶媒和物の形態で、投与してもよい。塩の形態の本発明の化合物は、遊離形態、任意で溶媒和物の形態の当該化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００５３】
本発明の化合物は、本発明に従って医薬的治療に単独で用いてもよいし、１つまたは複数の他の医薬活性剤と組み合わせて用いてもよい。そのような他の医薬活性剤としては、例えば、他の抗生物質および抗炎症剤が挙げられ、本発明の化合物がニキビの治療に用いられる場合には、他の医薬活性剤としては、ニキビに対して活性を示すさらに他の活性剤が挙げられる。
【００５４】
組み合わせとしては、固定した組み合わせ（２つ以上の医薬活性剤が同一の製剤に含まれる）、キット（２つ以上の医薬活性剤が別々の製剤に入ったものが、同一のパッケージで、例えば同時投与のための使用説明書を付けて販売される）、自由な組み合わせ（医薬活性剤が別々のパッケージに包装されるが、同時投与または逐次投与のための使用説明書が付いている）が挙げられる。
【００５５】
他の態様では、本発明が提供するのは、本発明の化合物を遊離形態で、あるいは医薬適合性の塩の形態および／またはそのような溶媒和物の形態で、あるいは少なくとも１つの医薬賦形剤、例えば担体または希釈剤（例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖質および甘味料、芳香剤、保存料、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤）とともに含んでいる医薬組成物である。
【００５６】
他の態様では、本発明が提供するのは、他の医薬活性剤を更に含む、本発明に係る医薬組成物である。
【００５７】
そのような医薬組成物を、従来技術の方法、例えば混合処理、顆粒化処理、被覆処理、溶解処理または凍結乾燥処理に従って、例えば類似した方法で、製造してもよい。単位投薬量は、例えば約０．５ｍｇから約２０００ｍｇの間であり、例えば１０ｍｇから約５００ｍｇである。
【００５８】
本発明の化合物は更に、家禽や豚や子牛のような動物における微生物による疾患、例えば細菌性の疾患の予防および治療において、獣医用薬剤、例えば獣医用活性組成物として適しており、また、人工授精用の希釈液のための獣医用活性組成物、およびエッグ・ディッピング技術のための獣医用活性組成物に適している。
【００５９】
他の態様では、本発明が提供するのは、獣医用薬剤に用いられる本発明の化合物である。
【００６０】
更に他の態様では、本発明が提供するのは、獣医用薬剤として有用な獣医用組成物の調製に用いられる本発明の化合物である。
【００６１】
更に他の態様では、本発明が提供するのは、微生物、例えば細菌性の疾患の予防および治療の獣医用の方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物を効果量、例えば獣医用組成物の形態で、投与する工程を含む方法である。
【００６２】
以下に述べる実施例１ないし１７の化合物は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ４９９５１および肺炎連鎖球菌ＡＴＣＣ４９６１９に対してＭＩＣｓ≦２μｇ／ｍＬを示す。
【００６３】
ムチリンという慣用名は、ＩＵＰＡＣ系統名（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）‐３，６‐ジヒドロキシ‐２，４，７，１４‐テトラメチル‐４‐ビニル‐トリシクロ［５．４．３．０１,８］テトラデカノ‐９‐オンを指す。これらの実施例において、プレウロムチリン誘導体は、Ｈ. Ｂｅｒｎｅｒ (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807‐1811.)によって記されたムチリン番号付システムと同様にして番号付けされる。
【００６４】
【化１１】
2013537878.tif 000012
【００６５】
本明細書では、実施例を含め、以下の略語が用いられる。
℃                摂氏温度
１Ｈ ＮＭＲ        プロトン核磁気共鳴スペクトル法
Ｂｏｃ、ｂｏｃ    ｔ‐ブトキシカルボニル
ＢｎＢｕ３ＮＣｌ   ベンジルトリ‐ｎ‐ブチルアンモニウムクロリド
Ｂｕ４ＮＣｌ       テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
ＣｙＨ            シクロヘキサン
ｄ                日数
ＤＢＮ            １，５‐ジアゾビシクロ［４．３．０］ノン‐５‐エン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥ          ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ          ４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ            １，４‐ジチオ‐ＤＬ‐トレイトール
ＥＤＣ            Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ＋          陽性のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ−          陰性のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｈ                時間
ＨＣｌ            塩酸
ｈｅｐｔａｎｅ    ｎ‐ヘプタン
ＨＯＢＴ          １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ              高真空
ＬＡＨ            水素化アルミニウムリチウム
Ｍ                モル濃度
ｍＣＰＢＡ        メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＩＣ            最小阻止濃度
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析法
ＭＴＢＥ          メチル‐ｔ‐ブチルエーテル
ｍ／ｚ            質量電荷比
Ｐｈ              フェニル
Ｒｆ              保持係数、遅延係数
ｒｔ              室温
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィ
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ   トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＰＬＥＵ‐Ｔｏｓは、下記化学式で表される化合物である。
【００６６】
【化１２】
2013537878.tif 000013
【００６７】
ＰＬＥＵは、下記化学式で表される残基である。
【００６８】
【化１３】
2013537878.tif 000014
【００６９】
以下の実施例では、温度はすべて摂氏温度（℃）であり、換算されたものではない。
【実施例１】
【００７０】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．ｓｙｎ‐およびａｎｔｉ‐ｔ‐ブチル（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキシ‐３‐イル）‐カルバマート
【００７１】
【化１４】
2013537878.tif 000015
【００７２】
８０ｍＬのＤＣＭに４．７ｇのＮ‐Ｂｏｃ‐シクロペント‐３‐エンイルアミンを含む溶液に、６．６３ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃にて添加した。得られた溶液を室温にて１．５時間撹拌し、２０％チオ硫酸ナトリウムを２０ｍＬ添加した上で１０分間撹拌し、ＤＣＭを加えた。得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。得られた水層をＤＣＭで二度抽出し、得られた混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた５．２ｇの粗製物を、さらにヘプタンから二度再結晶化することで、白い針状のｓｙｎ‐エポキシドを９１７ｍｇ得た。得られた母液をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１‐７：１）に掛けた結果、白い非結晶固体状のａｎｔｉ‐エポキシドを３．５１ｇ得た。
【００７３】
ｓｙｎ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３６（ｓ，９Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１４Ｈｚ）、２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１４Ｈｚ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４。
【００７４】
ａｎｔｉ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４５。
【００７５】
Ｂ．チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル）エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【００７６】
【化１５】
2013537878.tif 000016
【００７７】
５０ｍＬのトルエンに実施例１の工程Ａで得られたａｎｔｉ‐エポキシドを２．８１ｇ含む溶液に、チオ安息香酸を９．８８ｍＬ滴下して加えた。得られた混合物にＢｕ４ＮＣｌを２４８ｍｇ添加し、結果的に得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物に、チオ安息香酸を２ｍＬおよびＢｕ４ＮＣｌを５００ｍｇ添加し、更に２２時間撹拌し続けた。得られた混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、１５分間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で４回洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２‐８：１）に掛けた結果、実施例１の工程Ｂによる白い固体状の生成物を４．６５ｇ得た。
【００７８】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６８‐４．０２（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０‐７．９２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３。
【００７９】
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【００８０】
【化１６】
2013537878.tif 000017
【００８１】
３ｍＬのＤＣＭに実施例１の工程Ｂで得られた生成物を６００ｍｇ含む溶液に、１８０μＬのヒドラジン一水和物を２回に分けて添加し、得られた溶液を室温にて２０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  ＨＣｌを４ｍＬ添加して５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、得られた層を分離した。得られた有機層を乾燥させることで溶媒を蒸発乾燥させた。さらに、得られた蒸発残留物を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。得られた混合物にＤＢＮを２１９μＬおよびプレウロムチリントシラートを７９９ｍｇ添加し、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、形成された層を分離した。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発乾燥させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１‐１：１）に掛けた結果、実施例１の工程Ｃによる白い泡状の生成物を７９７ｍｇ得た。
【００８２】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４５。
【００８３】
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ｔ‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【００８４】
【化１７】
2013537878.tif 000018
【００８５】
１０ｍＬのＤＣＭに実施例１の工程Ｃで得た生成物を７８０ｍｇ溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを８ｍＬ添加し、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物に、ジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを２ｍＬ添加し、得られた混合物を８時間撹拌した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた固体状の蒸発残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた混合物を濾過した。その結果、実施例１の工程Ｄによる生成物を白い固体状で５７９ｍｇ得た。
【００８６】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．１２‐３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．０６（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．５。
【実施例２】
【００８７】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル）エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【００８８】
【化１８】
2013537878.tif 000019
【００８９】
実施例１の工程Ａで得たｓｙｎ‐エポキシド１．０４ｇを、実施例１の工程Ｂの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２‐７：１）後に、実施例２の工程Ａによる生成物を白い固体状で１．５１ｇ得た。
【００９０】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０‐７．９０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６７５（２Ｍ＋Ｈ）、３３８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．２５。
【００９１】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【００９２】
【化１９】
2013537878.tif 000020
【００９３】
実施例２の工程Ａで得た生成物４００ｍｇを、実施例１の工程Ｃの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２：１‐１：２）後に、実施例２の工程Ｂによる生成物を白い固体状で５１０ｍｇ得た。
【００９４】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４。
【００９５】
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【００９６】
【化２０】
2013537878.tif 000021
【００９７】
実施例２の工程Ｂで得た生成物４９０ｍｇを、実施例１の工程Ｄの方法にて処理することで、実施例２の工程Ｃによる生成物を白い固体状で４０５ｍｇ得た。
【００９８】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．１０（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．５。
【実施例３】
【００９９】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．シクロペント‐３‐エンイル‐メタノール
【０１００】
【化２１】
2013537878.tif 000022
【０１０１】
１００ｍＬのＴＨＦにＬＡＨ３．６６ｇを懸濁して得られた懸濁液に、４０ｍＬのＴＨＦにシクロペント‐３‐エンカルボン酸を１０．４９ｇ溶解したものを滴下して添加した。得られた混合物を２時間還流し、室温まで冷却してから、ゆっくりと水および１０％硫酸を添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を乾燥し、冷水浴を用いて溶媒を慎重に蒸発させた。これにより、実施例３の工程Ａによる生成物（まだＴＨＦを含む）を無色の液状で１０ｇ得た。
【０１０２】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．７３（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３５。
【０１０３】
Ｂ．メタンスルホン酸シクロペント‐３‐エンイルメチルエステル
【０１０４】
【化２２】
2013537878.tif 000023
【０１０５】
２００ｍＬのＴＨＦに実施例３の工程Ａで得られたシクロペント‐３‐エンイル‐メタノールを１０．７５ｇ溶解して得られた混合物に、Ｎ‐メチルモルホリンを２１ｍＬ添加した。得られた混合物に、２５．２６ｇのメタンスルホン無水物を何回かに分けて添加し、室温にて２０時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液と１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。これにより、実施例３の工程Ｂによる生成物を僅かに黄色の油状で１８．３７ｇ得た。
【０１０６】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３７５（２Ｍ＋Ｎａ），１９９（Ｍ＋Ｎａ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５。
【０１０７】
Ｃ．ｔ‐ブチルシクロペント‐３‐エンイルメチル‐カルバマート
【０１０８】
【化２３】
2013537878.tif 000024
【０１０９】
２００ｍＬのＤＭＬに実施例３の工程Ｂにて得られた生成物を１８．３７ｇ溶解したものにアジ化ナトリウムを２７．１ｇ添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、その得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させて、冷水浴を用いて溶媒を慎重に蒸発させた。得られた粗製アジ化生成物はＤＭＦをまだ含んでおり、更なる精製をすることなく次の工程で用いた。この組成アジ化生成物を１５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬの水に１８．６ｇ溶解した。得られた混合物にトリフェニルホスフィンを２６．１７ｇ添加し、得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、氷浴を用いて４℃まで温度を下げ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１８．３ｇのＢｏｃ無水物を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９９：１‐９５：５）に掛けた。その結果、実施例３の工程Ｃによる生成物を無色の油状で１３．１６ｇ得た。
【０１１０】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｂｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３９５（２Ｍ＋Ｈ），１４２（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１、Ｒｆ＝０．５。
【０１１１】
Ｄ．ｓｙｎ‐およびａｎｔｉ‐ｔ‐ブチル（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキシ‐３‐イルメチル）カルバマート
【０１１２】
【化２４】
2013537878.tif 000025
【０１１３】
１３０ｍＬのＤＣＭに実施例３の工程Ｃで得た生成物を１４．６１ｇ含む溶液に１９．１７ｇのｍＣＰＢＡを０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、２０％チオ硫酸ナトリウムに加え、これを１０分間撹拌した。この得られた混合物にＤＣＭを加え、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。得られた水層をＤＣＭで抽出し、得られた混合有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝９５：５‐８：１）に掛け、得られた留分をＥｔＯＡｃ／混合ヘプタンから再結晶し、再度クロマトグラフィに掛けた（シリカ，ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝９：１‐６：１）。その結果、実施例３の工程Ｄによる生成物のａｎｔｉ‐エポキシドおよびｓｙｎ‐エポキシドを白い固体状でそれぞれ４．２１ｇおよび１０．０３ｇ得た。
【０１１４】
ａｎｔｉ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび８Ｈｚ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４２７（２Ｍ＋Ｈ），２１４（Ｍ＋Ｈ），１５８（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝８：１、Ｒｆ＝０．５５。
【０１１５】
ｓｙｎ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４４９（２Ｍ＋Ｎａ），２１４（Ｍ＋Ｈ），１５８（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝８：１、Ｒｆ＝０．４５。
【０１１６】
Ｅ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【０１１７】
【化２５】
2013537878.tif 000026
【０１１８】
４６１ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを含む１１０ｍＬトルエンに実施例３の工程Ｄで得たａｎｔｉ‐エポキシドを４．１８ｇ加えた溶液に、チオ安息香酸を１８．２ｍＬ滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、その１０分後にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で二度洗浄して乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９７：３‐９：１‐７：１）に掛けた結果、実施例３の工程Ｅによる生成物を無色の油状で５．７９ｇ得た。
【０１１９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４５‐７．９２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）、２９６（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３５。
【０１２０】
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【０１２１】
【化２６】
2013537878.tif 000027
【０１２２】
８０ｍＬのアセトニトリルに実施例３の工程Ｅで得た生成物を５．５３ｇ含む溶液に、ヒドラジン一水和物を１．５６ｍＬ添加し、得られた溶液を室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  ＨＣｌを２５ｍＬ添加し、これを５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈して得られた層を分離した。得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。得られた混合物に、ＤＢＮおよびプレウロムチリントシラートをそれぞれ２．０６ｍＬおよび７．５３ｇ添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２を用いたシリカ）に掛けた。その結果、実施例３の工程Ｆによる生成物を白い泡状で７．１６ｇ得た。
【０１２３】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３５。
【０１２４】
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【０１２５】
【化２７】
2013537878.tif 000028
【０１２６】
２０ｍＬのＤＣＭに実施例３の工程Ｆで得た生成物を１ｇ溶解し、そこにジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを５ｍＬ添加した。得られた混合物を室温にて１６時間放置して溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００：８：０．８）に掛けた。これにより、実施例３の工程Ｇによる遊離塩基生成物を白い泡状で１５５ｍｇ得た。
【０１２７】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３０‐３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．１５。
【０１２８】
Ｈ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
【０１２９】
【化２８】
2013537878.tif 000029
【０１３０】
５ｍＬのＤＣＭに実施例３の工程Ｇで得た遊離塩基を１５０ｍｇ溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを１ｍＬ添加し、１０分後に溶媒を蒸発させた。これにより、白い固体状の実施例３の工程Ｈによる生成物の塩酸塩を定量的収率で得た。
【０１３１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３０‐３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．８７（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．１５。
【実施例４】
【０１３２】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【０１３３】
【化２９】
2013537878.tif 000030
【０１３４】
実施例３の工程Ｄで得たｓｙｎ‐エポキシド５ｇを、実施例３の工程Ｅの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１‐７：１）後に、白い非結晶固体状の実施例４の工程Ａによる生成物を７．１１ｇ得た。
【０１３５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：７５２（２Ｍ＋Ｎａ），７０３（２Ｍ＋Ｈ），３５２（Ｍ＋Ｈ），２９６（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４。
【０１３６】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【０１３７】
【化３０】
2013537878.tif 000031
【０１３８】
実施例４の工程Ａで得た生成物７ｇを、実施例３の工程Ｆの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２）後に、実施例４の工程Ｂによる白い泡状の生成物を９．４１ｇ得た。
【０１３９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２５‐３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３５。
【０１４０】
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【０１４１】
【化３１】
2013537878.tif 000032
【０１４２】
実施例４の工程Ｂで得た生成物２ｇを、実施例３の工程Ｇの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１００：８：０．８）後に、実施例４の工程Ｃによる生成物の遊離塩基を９０６ｍｇ得た。
【０１４３】
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．１５。
【０１４４】
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【０１４５】
【化３２】
2013537878.tif 000033
【０１４６】
５ｍＬのＤＣＭに実施例４の工程Ｃで得た生成物を２００ｍｇ溶解し、これにジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを１ｍＬ添加した。１０分後、得られた混合物から溶媒を蒸発乾燥させた。これにより、実施例４の工程Ｄによる生成物の塩酸塩を白い非晶質固体状で１６６ｍｇ得た。
【０１４７】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０６（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．８７（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．１５。
【実施例５】
【０１４８】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【０１４９】
【化３３】
2013537878.tif 000034
【０１５０】
分子篩を含有する１５ｍＬの乾燥ＤＣＭに、実施例４の工程Ｄで得た生成物を３００ｍｇ溶解した。得られた混合物にピバルアルデヒドを室温で４２ｍｇ添加し、１時間後、反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを１３６ｍｇ添加し、これを更に２３時間撹拌し続けた。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これをＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５‐９：１）に掛けた。その結果、実施例５の遊離塩基生成物を白色の泡状で６８ｇ得て、３ｍＬのＤＣＭに溶解させた。得られた混合物に対して、ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを３００μＬ添加した。得られた混合物を撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。これにより、塩酸塩状の実施例５の表題化合物を白色の固形物状で５２ｍｇ得た。
【０１５１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３０‐３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．３９（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ＝０．２５。
【実施例６】
【０１５２】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
【０１５３】
【化３４】
2013537878.tif 000035
【０１５４】
実施例４の工程Ｂで得た生成物を２０ｍＬのＤＣＭ中に２ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）溶解させ、２ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた混合物を室温で７時間撹拌し、これにＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２を用いたＤＣＭ）に掛けた。その結果、白色の泡状の実施例６の表題化合物を７０ｍｇ得た。
【０１５５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、９．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ＝０．６５。
【実施例７】
【０１５６】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．２‐シクロペント‐２‐エニル‐エタノール
【０１５７】
【化３５】
2013537878.tif 000036
【０１５８】
１００ｍＬのＴＨＦ中にＬＡＨを３．１ｇ懸濁させ、得られた混合物に対して、４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた９．５５ｇのシクロペント‐２‐エニル‐酢酸を滴下して添加した。得られた混合物を１．５時間還流し続け、室温まで冷却し、水および１０％硫酸を徐々に添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を乾燥し、冷水浴を利用して溶媒を慎重に蒸発させた。これにより、実施例７の工程Ａによる生成物（まだＴＨＦを含んでいる）を無色の液体状で１１ｇ得た。
【０１５９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．７０（ｍ，２Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４。
【０１６０】
Ｂ．メタンスルホン酸２‐シクロペント‐２‐エニル‐エチルエステル
【０１６１】
【化３６】
2013537878.tif 000037
【０１６２】
実施例７の工程Ａに従って得られた粗製シクロペント‐３‐エニル‐エタノールを２００ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、得られた混合物に対して、Ｎ‐メチルモルホリンを１４．６７ｍＬ添加した。得られた混合物に１７．７７ｇのメタンスルホン無水物を何回かに分けて添加し、得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物に１．５ｍＬのＮ‐メチルモルホリンと１．８ｇのメタンスルホン無水物を添加し、更に６時間後にＥｔＯＡｃを添加した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液および１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。得られた有機層を乾燥させて溶媒を蒸発乾燥させた。実施例７の工程Ｂによる生成物を僅かに黄ばんだ油状で１３．８９ｇ得た。
【０１６３】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．６３および５．７７（２ｘｍ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４０３（２Ｍ＋Ｎａ）、２１３（Ｍ＋Ｎａ）、２０８（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６５。
【０１６４】
Ｃ．ｔ‐ブチル（２‐シクロペント‐２‐エニル‐エチル）‐カルバメート
【０１６５】
【化３７】
2013537878.tif 000038
【０１６６】
実施例７の工程Ｂで得られたメタンスルホン酸シクロペント‐３‐エニル‐エチルエステルを１５０ｍＬのＤＭＦ中に１３．８９ｇ溶解したものに対して、アジ化ナトリウムを１８．９ｇ添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、それにより得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させて、冷水浴を用いて溶媒を慎重に蒸発させた。得られた粗製アジ化生成物はＤＭＦをまだ含んでおり、更なる精製をすることなく次の工程で用いた。
【０１６７】
上記粗製アジ化生成物を１３０ｍＬのＴＨＦ中に１４．１４ｇ溶解させ、得られた混合物に５ｍＬの水を添加した。得られた混合物にトリフェニルホスフィンを２２．９８ｇ添加し、得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、氷浴を用いて４℃まで温度を下げ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１７．５ｇのＢｏｃ無水物を添加した。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９９：１‐９５：５）に掛けた。その結果、実施例７の工程Ｃによる無色の油状の生成物を２．０５ｇ得た。
【０１６８】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２５‐１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、５．５４‐５．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４２３（２Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１、Ｒｆ＝０．６５。
【０１６９】
Ｄ．ｓｙｎ‐［２‐（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］へキス‐２‐イル）‐エチル］‐カルバミン酸ｔ‐ブチルエステル
【０１７０】
【化３８】
2013537878.tif 000039
【０１７１】
３０ｍＬのＤＣＭにて実施例７の工程Ｃで得た生成物を１．９５ｇ含む溶液に、２．３９ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温にて１．５時間撹拌し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。これにＤＣＭを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。得られた水層をＤＣＭで抽出し、得られた混合有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝９５：５‐９：１）に掛けた。その結果、実施例７の工程Ｄによる無色の油状生成物を１．８ｇ得た。
【０１７２】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２５‐１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３５および３．４２（２ｘｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４７７（２Ｍ＋Ｎａ）、２２８（Ｍ＋Ｈ）、１７２（Ｍ‐ｔＢｕ）、１５４（Ｍ‐ＯｔＢｕ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔｏＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６５。
【０１７３】
Ｅ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、ならびに、チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
【０１７４】
【化３９】
2013537878.tif 000040
【０１７５】
１８７ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを含む４０ｍＬの乾燥トルエンに実施例７の工程Ｄで得られたｓｙｎ‐エポキシドを１．８ｇ含む溶液に対して、チオ安息香酸を９．０８ｍＬ滴下して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、１０分後に、反応混合物にＥｔＯＡｃを添加した。得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で４回洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５‐８：１）に掛けた。その結果、チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（後期溶出化合物）を僅かに黄色のオイル状で１．２８ｇ得るとともに、チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー（初期溶出化合物）を無色の油状で８７５ｇ得た。
【０１７６】
後期溶出生成物：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３０‐１．９５（ｍ，７Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０‐７．９８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．５。
【０１７７】
早期溶出生成物：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２０‐１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．２０‐２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｂｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４５‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．５５。
【０１７８】
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
【０１７９】
【化４０】
2013537878.tif 000041
【０１８０】
１０ｍＬのアセトニトリルに実施例７の工程Ｅで得たチオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを７８０ｍｇ含む溶液に対して、ヒドラジン一水和物を２１０μＬ添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  ＨＣｌを２５ｍＬ添加し、これを５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、層を分離した。得られた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。得られた混合物にＤＢＮを２７９μＬおよびプレウロムチリントシラートを１．１３ｇ添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これを塩水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）に掛けた。その結果、実施例７の工程Ｆによる白色の泡状の生成物を５４６ｍｇ得た。
【０１８１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．５。
【０１８２】
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
【０１８３】
【化４１】
2013537878.tif 000042
【０１８４】
実施例７の工程Ｆで得た生成物を５ｍＬのＤＣＭ中に５３０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）溶解し、得られた混合物にＴＦＡを２６０μＬ添加した。得られた混合物を室温で２時間静置し、これにＤＣＭを添加した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で抽出した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１‐４：１：０．１）に掛けた。その結果、出発原料を含む３８４ｍｇの混合物留分と併せて、実施例７の工程Ｇによる白色の泡状の生成物を７５ｍｇ得た。
【０１８５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、９．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６３５（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４５。
【実施例８】
【０１８６】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
【０１８７】
【化４２】
2013537878.tif 000043
【０１８８】
実施例７の工程Ｆで得た生成物を３ｍＬのＭｅＯＨ中に３２０ｍｇ含む溶液に対して、２８％ＮＨ４ＯＨを室温で１ｍＬ添加し、２４時間後に２８％ＮＨ４ＯＨを更に１ｍＬ添加し、得られた混合物を更に２４時間撹拌した。上記混合物から溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をＤＣＭに溶解させ、得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１‐ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝７：１：０．１）に掛けた。その結果、実施例８の工程Ａによる生成物の遊離塩基を白色の泡状で８８ｍｇ得た。
【０１８９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３０。
【０１９０】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
【０１９１】
【化４３】
2013537878.tif 000044
【０１９２】
実施例８の工程Ａで得た遊離塩基をＤＣＭ中に７５ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中のＨＣｌを添加した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、実施例８の表題化合物のヒドロクロリドを定量的収率で得た。
【０１９３】
ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋Ｃｌ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３０。
【実施例９】
【０１９４】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、ならびに、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
【０１９５】
【化４４】
2013537878.tif 000045
【０１９６】
実施例７の工程Ｅで得たチオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを２０ｍＬのアセトニトリル中に１．１７ｇ含む溶液に対してヒドラジン一水和物を３１６μＬ添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  ＨＣｌを２５ｍＬ添加し、これを撹拌し、ＤＣＭで希釈し、得られた層を分離した。得られた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物を２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた。得られた混合物に４２０μＬのＤＢＮおよび１．５３ｇのプレウロムチリントシラートを添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これを塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２‐９５：５）に掛けた。その結果、実施例９の工程Ａによる白色の泡状の生成物を１．２１ｇ得た。
【０１９７】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、２．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４５。
【０１９８】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、ならびに、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
【０１９９】
【化４５】
2013537878.tif 000046
【０２００】
実施例９の工程Ａで得た上述の生成物を１０ｍＬのＤＣＭに１．１６ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）含む溶液に対してＴＦＡを２８５μＬ添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、これに３００μＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。これにＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和溶液とを添加し、得られた層を分離した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２‐ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１‐ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝４：１：０．１）に掛けた。その結果、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを白色の泡状で５０ｍｇ得るとともに、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを白色の泡状で１４２ｍｇ得た。
【０２０１】
アセトアミド：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、９．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６６２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６３５（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４。
【０２０２】
遊離塩基：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、ＡＢ‐システム（υＡ＝３．４４、υＢ＝３．２９、Ｊ＝２８Ｈｚ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｎ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３５。
【実施例１０】
【０２０３】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
【０２０４】
【化４６】
2013537878.tif 000047
【０２０５】
実施例９の工程Ｂで得た遊離塩基をＤＣＭ中に１００ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、実施例１０の表題化合物のヒドロクロリドを定量収率的に得た。
【０２０６】
ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋Ｃｌ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３５。
【実施例１１】
【０２０７】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
【０２０８】
【化４７】
2013537878.tif 000048
【０２０９】
実施例９の工程Ｂで得た１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを２ｍＬのＤＣＭ中に１０４ｍｇ溶解させた。得られた混合物に２２μｌのピバルアルデヒドを室温で添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。これにトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを５５ｍｇ添加し、１８時間撹拌した。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２‐９５：５‐９：１）に掛けた。その結果、実施例１１の工程Ａによる生成物を白色の泡状で５８ｍｇ得た。
【０２１０】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．３０‐３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．４５。
【０２１１】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
実施例１１の工程Ａで得た遊離塩基をＤＣＭ中に４７ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物を撹拌し、溶媒を蒸発させた。これにより、実施例１１の表題化合物を白色の固体状で４８ｍｇ得た。
【０２１２】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．４５。
【実施例１２】
【０２１３】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．ｔ‐ブチルシクロヘプト‐４‐エンイル‐カルバメート
【０２１４】
【化４８】
2013537878.tif 000049
【０２１５】
１８０ｍＬのＴＨＦに３．５ｇのＬＡＨを含む溶液を熱して還流させ、得られた混合物に対し、２０ｍＬのＴＨＦに９０．６ｍｍｏｌのシクロヘプト‐４‐エノン（Louie, J. et al, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11312‐11313）を含んだ溶液を、４５分間かけて添加した。更に４時間還流させた後、得られた混合物を室温まで冷却し、室温にて一晩撹拌し、希ＨＣｌおよび１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた濃縮残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２．５／１）に掛けた。その結果、茶色い油状のシクロヘプト‐４‐エノールを３７０ｍｇ得た。
【０２１６】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：１３０（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４。
【０２１７】
１０ｍＬのＴＨＦに３６０ｍｇのシクロヘプト‐４‐エノールを含む溶液に対し、０．８８ｍＬのＮ‐メチルモルホリンおよび１０６２ｍｇのメタンスルホン無水物を何回かに分けて添加した。反応完了後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和水溶性ＮａＨＣＯ３の間に分散させ、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた濾過液を濃縮乾燥させて、黄色い油状の、対応するメシラートを定量的収率で得た。
【０２１８】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋ＮＨ４）、３９８（２Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５。
【０２１９】
３．２ｍｍｏｌの上記メシラートを、１０ｍＬのＤＭＦに８４０ｍｇのアジ化ナトリウムを含む溶液で、一晩かけて６０℃まで熱した。得られた反応混合物に水を添加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。こうして得られた、粗アジドを含む混合有機層を濃縮し、次の工程で使用した。
【０２２０】
ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ‐Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．９。
【０２２１】
１０ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬの水中の、上記粗アジドに対し、１ｇのトリフェニルホスフィンを添加した。得られた反応混合物を、８０℃にて４時間撹拌し、室温まで冷却してから、３ｍＬのＴＨＦ中の０．８ｍＬのＢｏｃ無水物を添加した。反応完了後、１Ｍ  ＨＣｌを添加し、得られた反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。得られた混合有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾過液から、溶媒を蒸発乾燥させた。その結果、実施例１２の工程Ａによる黄色い油状の生成物を得た。
【０２２２】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ、Ｒｆ＝０．５。
【０２２３】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
【０２２４】
【化４９】
2013537878.tif 000050
【０２２５】
２０ｍＬのＤＣＭ中に実施例１２の工程Ａによる生成物を３．２ｍｍｏｌ含む溶液に対し、９８０ｍｇのｍＣＰＢＡ（７０％）および３５０ｍｇのＮａＨＣＯ３を０℃にて添加した。得られた懸濁液を室温にて一晩撹拌してから、２０％チオ硫酸ナトリウムを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた濾過液を濃縮してから乾燥させて、黄色い固体状の粗エポキシドを定量的収率で得た。
【０２２６】
ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．７。
【０２２７】
５４０ｍｇの上記で得られたエポキシドを、１０ｍＬのトルエンに溶解し、０．６ｍＬのチオ安息香酸および６０ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応完了後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和水溶性ＮａＨＣＯ３との間に分散させ、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾過液を濃縮乾燥させた。その結果、チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチル）エステルのジアステレオマー混合物および（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーを茶色い油状で得た。
【０２２８】
ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．７。
【０２２９】
１０ｍＬのＤＣＭに上記得られたチオ安息香酸エステルの混合物を含む溶液に、６０ｍｇのＤＴＴおよび０．２ｍＬのヒドラジン一水和物を添加し、得られた混合物を室温にて６時間撹拌した。反応完了後、１Ｍリン酸を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を１％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、直ちに次の反応に使用した。
【０２３０】
上記で得られた粗チオールに、６ｍＬのＭＴＢＥ中の１．２ｇのプレウロムチリントシラートと、７５ｍｇの塩化ベンジルトリブチルアンモニウムと、２．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨとを添加し、得られた二層混合物を室温で週末の間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた濃縮物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）に掛けた。その結果、実施例１２の工程Ｂによる生成物の混合物を無色の泡状で６１０ｍｇ得た。
【０２３１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１７Ｈｚ）、７．６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６６７（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。
【０２３２】
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
【０２３３】
【化５０】
2013537878.tif 000051
【０２３４】
１０ｍＬのＤＣＭに実施例１２の工程Ｂによる生成物を６００ｍｇ含む溶液を、１ｍＬのＴＦＡで室温にて７時間処理した。得られた混合物に１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、こうして得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。得られた混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた濾過液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝７５／１５／１）に掛けた。その結果、実施例１２の工程Ｃによる生成物の混合物を無色の泡状で４４ｍｇ得た。
【０２３５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ‐Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３。
【０２３６】
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
【０２３７】
【化５１】
2013537878.tif 000052
【０２３８】
１ｍＬのジオキサンに実施例１２の工程Ｃの生成物を４０ｍｇ含む溶液に、０．１２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。その結果、実施例１２の工程Ｄの無色の泡状の生成物を定量的収率で得た。
【０２３９】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３。
【実施例１３】
【０２４０】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐イル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミンおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２４１】
【化５２】
2013537878.tif 000053
【０２４２】
１００ｍＬの乾燥ＤＣＭに１０ｇのシスビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐オンを含む溶液に、１８５ｍｍｏｌの２，４‐ジメトキシベンジルアミン、８ｍＬの酢酸、および２７ｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを室温にて添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、こうして得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）に掛けた。その結果、実施例１３の工程Ａによる黄色い油状の生成物を２１．６４ｇ得た。
【０２４３】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１０‐２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７３、３．７６（２ｓ，６Ｈ）、５．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４０‐７．２０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１、Ｒｆ＝０．５。
【０２４４】
Ｂ．ｔ‐ブチル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐イル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐カルバマートおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２４５】
【化５３】
2013537878.tif 000054
【０２４６】
１５０ｍＬのＤＣＭに実施例１３の工程Ａによる生成物を２３．５４ｇ含む溶液に、２２ｍＬのＢｏｃ無水物および２５．３ｍＬのＴＥＡを添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物にＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させることで溶媒を蒸発乾燥させた。その結果、実施例１３の工程Ｂによる黄色い固体状の生成物を３０．４６ｇ得た。
【０２４７】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２０‐２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２、３．７５（２ｓ，６Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、６．４０‐６．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６５。
【０２４８】
Ｃ．ｔ‐ブチル（Ｒ）‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）‐３‐オキサ‐トリシクロ［４．２．０＊２，４＊］オクト‐７‐イル‐カルバマートおよびその（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマー
【０２４９】
【化５４】
2013537878.tif 000055
【０２５０】
１００ｍｌのＤＣＭに実施例１３の工程Ｂによる生成物を１５．２ｇ含む溶液に、１０．４ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃にて添加した。得られた混合物に５．３ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を室温にて２日間撹拌した。得られた混合物に２０％チオ硫酸ナトリウムを添加し、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥することによって溶媒を蒸発させた。得られた粗蒸発残留物を高真空下で乾燥した。その結果、実施例１３の工程Ｃによる茶色い油状の生成物を１６．９ｇ得た。
【０２５１】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５。
【０２５２】
Ｄ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐［ｔ‐ブトキシカルボニル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２５３】
【化５５】
2013537878.tif 000056
【０２５４】
１ｇのＢｕ４ＮＣｌを含む１００ｍの乾燥トルエンに実施例１３の工程Ｃによるエポキシドを１６．９ｇ加えた溶液に、１０．５ｍＬのチオ安息香酸を滴下して添加した。得られた反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、５５℃にて２０時間撹拌した。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２０分後に反応混合物にＥｔＯＡｃを加えた。得られた層を分離し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に掛けた。その結果、実施例１３の工程Ｄによる油状の生成物を６．４９ｇ得た。
【０２５５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．７２、３．７７（２ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．４０‐６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５０‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５。
【０２５６】
Ｅ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐［ｔ‐ブトキシカルボニル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２５７】
【化５６】
2013537878.tif 000057
【０２５８】
２０ｍＬのＤＣＭに上記工程Ｄによる生成物を６．４９ｇ含む溶液に、６４９ｍｇのＤＴＴおよび０．９ｍＬのヒドラジン一水和物を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４を添加した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、得られた層を分離した。得られた有機層を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で３回、１％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させることで溶媒を蒸発乾燥させた。
【０２５９】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ‐Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４。
【０２６０】
得られた蒸発残留物を５０ｍＬの乾燥アセトニトリルおよび１．７ｍＬのＤＢＮに溶解させ、６．０６ｇのプレウロムチリントシラートを添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させることにより溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に掛けた。その結果、実施例１３の工程Ｅによる白い泡状の生成物を４．９８ｇ得た。
【０２６１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４５‐６．９０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：７７０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５５。
【０２６２】
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２６３】
【化５７】
2013537878.tif 000058
【０２６４】
２０ｍＬのＤＣＭに上記実施例１３の工程Ｅによる生成物を４．９８ｇ含む溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡ、０．３ｍＬのチオアニソール、および０．１３ｍＬのメタンスルホン酸を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた反応混合物を、撹拌しながら滴下して冷ＤＩＰＥに添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＡｃに加え、５Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを１２に調整し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させることによって溶媒を蒸発乾燥させた。その結果、実施例１３の工程Ｆによる無色の泡状の遊離塩基生成物を１．９８ｇ得た。
【０２６５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．４。
【０２６６】
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２６７】
【化５８】
2013537878.tif 000059
【０２６８】
１ｍＬのジオキサンに実施例１３の工程Ｆによる遊離塩基を３００ｍｇ含む溶液に、０．９ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて１５分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。その結果、無色の泡状の実施例１３の標題化合物を３０１ｍｇ得た。
【０２６９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９２（ｂｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｂｄ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ＋Ｃｌ−）、５６４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０２７０】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２７１】
【化５９】
2013537878.tif 000060
【０２７２】
ＤＣＭに０．１ｍＬの酢酸ギ酸無水物を含む溶液に、７１ｍｇのＤＭＡＰと、３００ｍｇの実施例１３の工程Ｆで得た遊離塩基とを添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、得られた溶液にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を塩水で洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１０‐ＥｔＯＡｃ）に掛けた。その結果、無色の固体状の実施例１４の標題化合物を１００ｍｇ得た。
【０２７３】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８０‐３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０７（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１０、Ｒｆ＝０．２。
【実施例１５】
【０２７４】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２７５】
【化６０】
2013537878.tif 000061
【０２７６】
乾燥ＤＣＭに１０２ｍｇのＢｏｃグリシンを含む溶液に、７８ｍｇのＨＯＢＴと、７１ｍｇのＤＭＡＰと、１１１ｍｇのＥＤＣを添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物に、実施例１３の工程Ｆで得られた遊離塩基を３００ｍｇ添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、得られた溶液にＥｔＯＡｃを添加し、得られた各層を分離し、得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：２０‐ＥｔＯＡｃ）に掛けた。実施例１５の工程Ａの生産物を無色の泡状で１９６ｍｇ得た。
【０２７７】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０７（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび１７Ｈｚ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：７２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６７７（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１０、Ｒｆ＝０．２５。
【０２７８】
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２７９】
【化６１】
2013537878.tif 000062
【０２８０】
３ｍＬのＤＣＭに上記の実施例１５の工程Ａの生産物１９６ｍｇを含む溶液に、０．３ｍＬのＴＦＡを添加し、得られた混合物を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物に、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとを添加し、得られた各層を分離し得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を水と塩水とで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：３：１）に掛けた。実施例１５の工程Ｂの生産物の遊離塩基を無色の泡状で６８ｍｇ得た。
【０２８１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０６（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．２。
【０２８２】
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン塩酸塩およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２８３】
【化６２】
2013537878.tif 000063
【０２８４】
ジオキサンに工程Ｂの生産物の遊離塩基を６８ｍｇ含む溶液に、１Ｍ  ＨＣｌを０．３６ｍＬ添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。実施例１５の表題化合物を無色の泡状で６４ｍｇ得た。
【０２８５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．１０（ｍ，３Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｃｌ−）、６２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０２８６】
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン塩酸塩およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐イル‐シクロプロピル‐アミンおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２８７】
【化６３】
2013537878.tif 000064
【０２８８】
５０ｍＬの乾燥ＤＣＭに５ｇのシスビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐オンを含む溶液に、３．２２ｍＬのシクロプロピルアミンと、２．６５ｍＬの酢酸と、１３．７ｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムとを室温にて添加し、１８時間後、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、得られた水溶層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた結合有機層を水と塩水とで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）に掛けた。実施例１６の工程Ａの生産物を無色の油状で４．０２ｇ得た。
【０２８９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．０５‐０．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１０‐２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．３５。
【０２９０】
Ｂ．ｔ‐ブチル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐イル‐シクロプロピル‐カルバマートおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２９１】
【化６４】
2013537878.tif 000065
【０２９２】
１００ｍＬのＤＣＭに実施例１６の工程Ａの生産物４．０２ｍｇを含む溶液に、６．２ｇのＢＯＣ無水物と７．５ｍＬのＴＥＡとを添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、得られた蒸発残留物質にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。得られた各層を分離し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥させた。実施例１６の工程Ｂの生産物を無色の固体状で７．１４ｇ得た。
【０２９３】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．３０‐０．８０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．００‐２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．８０（ｍ，２Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．７５。
【０２９４】
Ｃ．ｔ‐ブチル（Ｒ）‐シクロプロピル‐（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）‐３‐オキサ‐トリシクロ［４．２．０＊２，４＊］オクタ‐７‐イル‐カルバマートおよびその（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマー
【０２９５】
【化６５】
2013537878.tif 000066
【０２９６】
１００ｍｌのＤＣＭに実施例１６の工程Ｂの生産物７．１４ｇを含む溶液に、７．０５ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃で添加した。得られた混合物に、３．６ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。得られた混合物に２０％のチオ硫酸ナトリウムを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた結合有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた粗蒸発残留物質をＨＶ下で乾燥させた。実施例１６の工程Ｃの生産物５．７３ｇが、無色の固体状で得られた。
【０２９７】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４５。
【０２９８】
Ｄ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（ｔ‐ブトキシカルボニル‐シクロプロピル‐アミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０２９９】
【化６６】
2013537878.tif 000067
【０３００】
４７８ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを含む５０ｍＬの乾燥トルエンに実施例１６の工程Ｃで得られたエポキシド５．７３ｇを含む溶液に、２０．１ｍＬのチオ安息香酸を滴下で添加した。得られた反応混合物を室温にて３日間撹拌した。得られた混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、１５分後、得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた各層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で３回洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）に掛けた。実施例１６の工程Ｄの生産物を５．２０ｇ得た。
【０３０１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２５‐２．５０（ｍ，５Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５０‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋ＨＣＯＯ―）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２５。
【０３０２】
Ｅ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐［ｔ‐ブトキシカルボニル‐シクロプロピル‐アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０３０３】
【化６７】
2013537878.tif 000068
【０３０４】
５０ｍＬのＤＣＭに実施例１６の工程Ｄの生産物５．２０ｇを含む溶液に、５２０ｍｇのＤＴＴおよび０．９４ｍＬのヒドラジン一水和物を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４を添加し、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、得られた各層を分離した。得られた有機層を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で３回、１％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。
【０３０５】
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２。
【０３０６】
得られた蒸発残留物質を、５０ｍＬの乾燥アセトニトリルおよび１．７ｍＬのＤＢＮに溶解し、６．２０ｇのプレウロムチリントシラートを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃを加え、塩水で洗浄した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた結合有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。得られた蒸発残留物質を、クロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）に掛けた。実施例１６の工程Ｅの生産物を白い泡状で４．６０ｇ得た。
【０３０７】
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．５６‐０．７２（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７０‐３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９９（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：７０４（Ｍ＋ＨＣＯＯ―）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５。
【０３０８】
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０３０９】
【化６８】
2013537878.tif 000069
【０３１０】
３０ｍＬのＤＣＭに実施例１６の工程Ｅの生産物４．６０ｇを含む溶液に、６．９ｍＬのＴＦＡを０℃にて添加した。得られた混合物を、室温にて６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた結合有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１００：５：１）に掛けた。実施例１６の工程Ｆの生産物３．００ｇが、無色の泡状で得られた。
【０３１１】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．１０‐０．３５（ｍ，４Ｈ）、０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０４（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．６。
【０３１２】
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン塩酸塩およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
【０３１３】
【化６９】
2013537878.tif 000070
【０３１４】
１０ｍＬのジオキサンに実施例１６の工程Ｆの生産物の遊離塩基３．０１ｇを含む溶液に、８．０６ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。実施例１６のタイトルの化合物が、無色の泡状で、定量的収率で得られた。
【０３１５】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．６４（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１０（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｃｌ−）、６０４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０３１６】
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
Ａ．Ｎ‐（４‐ヨード‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミド
【０３１７】
【化７０】
2013537878.tif 000071
【０３１８】
２００ｍＬのアセトニトリルに１０．３３ｇのヨウ素を含む溶液に、１０ｍＬのシス，シス‐１，５‐シクロオクタジエンを０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて一晩撹拌した（Uemura, S. et al, J. Org. Chem. 1983, 48, 270‐273）。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物質をＥｔＯＡｃに加えた。得られた溶液を２０％チオ硫酸塩溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ＝５：１）に掛け、実施例１７の工程Ａの生産物２．４ｇが、黄色い固体状で得られた。
【０３１９】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．２０‐２．２０（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６０‐４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．２５。
【０３２０】
Ｂ．Ｎ‐（（１，２，３，５，６，６ａ）‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミドおよびＮ‐（（１，２，３，３ａ，６，６ａ）‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミド
【０３２１】
【化７１】
2013537878.tif 000072
【０３２２】
５０ｍｌのＴＨＦに実施例１７の工程Ａの生産物５．６ｇを含む溶液に、２．１４ｇのカリウム‐ｔ‐ブトキシドを添加し、得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを加え、塩水および水で洗浄した。得られた各層を分離し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾燥させた。実施例１７の工程Ｂの粗生産物４．３ｇが、黄色い油状で得られた。
【０３２３】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．００‐２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５０，７．９０（２ｄ，１Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．３。
【０３２４】
Ｃ．チオ安息香酸Ｓ‐（アセチルアミノ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレニル）エステル
【０３２５】
【化７２】
2013537878.tif 000073
【０３２６】
５０ｍｌのＤＣＭに実施例１７の工程Ｂの生産物２ｇを含む溶液に、２．９８ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物を２０％チオ硫酸ナトリウム溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。蒸発残留物質の中に粗エポキシドが得られた。得られた蒸発残留物質を乾燥トルエンに加え、得られた混合物に２．８５ｍＬのチオ安息香酸および１０７ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応完了後、得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて３０分間撹拌し、各層を分離し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた結合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾過液を濃縮し、得られた濃縮物をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ＝２０：１）に掛けた。実施例１７の工程Ｃの初期溶離生産物３７２ｍｇおよび後期溶離生産物４００ｍｇが、固体状で得られた。
【０３２７】
初期溶離：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．２０‐２．００（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４０‐８．１０（ｍ，６Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：５、Ｒｆ＝０．３。
【０３２８】
後期溶離：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．２０‐２．１０（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５０‐４．００（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４０‐８．０５（ｍ，６Ｈ）。ＴＬＣ：ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：５、Ｒｆ＝０．２。
【０３２９】
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
【０３３０】
【化７３】
2013537878.tif 000074
【０３３１】
３ｍＬの乾燥ＤＣＭに実施例１７の工程Ｃの後期溶離生産物４００ｍｇを含む溶液に、２０ｍｇのＤＴＴおよび８８μＬのヒドラジン一水和物を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。得られた混合物に２０ｍｇのＤＴＴおよび８８μＬのヒドラジン一水和物を更に添加し、得られた混合物を５時間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、得られた各層を分離した。得られた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質に、３ｍＬのＭＴＢＥ、１．５ｍＬの１ＭのＮａＯＨ、１５ｍｇのＢｎＢｕ３ＮＣｌ、および４５０ｍｇのプレウロムチリントシラートを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨ、０．１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１‐ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５００：２５：１）に掛けた。実施例１７の表題化合物３５ｍｇが、白い固体状で得られた。
【０３３２】
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８５‐５．１７（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．６５，７．９０（ｂｄ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋Ｎａ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４５。
【国際調査報告】
2013537878.tif 000084
2013537878.tif 000085