(57)【要約】【課題】本発明は、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B(5-HT1B)によって媒介される障害、例えば血管障害、癌及びCNS障害の治療に有用な式(I)の化合物に関する。【解決手段】本発明は、該障害の治療方法、並びにそれらの治療用の化合物及び組成物などをも提供する。【化１】2013519716.tif 000105                  (I)【選択図】なし
2013519716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2013519716.tif 000097
(I)
（式中、
A及びBはそれぞれ独立にCH及びNから選択され；
mは0、1又は2であり；
nは0、1又は2であり；
pは0、1又は2であり；
R1はH又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-C11ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R2及びR2'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R3及びR3'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R4はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R5はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて下記式(Ia)又は(Ib)：
【化２】
2013519716.tif 000098
（式中、
XはCH2、NH、NC1-10アルキル、NC(O)C1-10アルキル、O又はSであり；
R6はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
qは1又は2である）
の化合物中の5員又は6員環を形成しており；かつ
Yは任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロシクロアルケニル若しくはC5-14ヘテロアリールである）
の化合物、
又はその医薬的に許容できる誘導体。
【請求項２】
A及びBがそれぞれNであり；又は
AがNであり、かつBがCHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
AがCHであり、かつBがNであり；又は
A及びBがそれぞれCHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
mが1又は2である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
nが1又は2である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
pが0又は1である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R1がH又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル若しくはC3-10シクロアルキルである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R1がH又はC1-6アルキルである、
請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R1がH又はメチルである、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R2'、R3及びR3'がそれぞれH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキルから選択される、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2及びR3がそれぞれHであり、かつR2'及びR3'がそれぞれ独立にH及びC1-6アルキルから選択される、
請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R2'及びR3'がそれぞれ独立にH及びメチルから選択される、
請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R4がH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rm)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rn、C(O)Rn又はNHC(O)Rnであり；ここで、各Rmは独立にC1-4アルキル及びC(O)Rnから選択され；RnはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである、
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
R4がH、Br、Cl、F、NH2、NO2、CF3、CN、メチル、メトキシ、NHMe、アセチル、アセタート又はアセトアミドである、
請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R5がH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rs)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rw、C(O)Rw又はNHC(O)Rwであり；ここで、各Rsは独立にC1-4アルキル及びC(O)Rwから選択され；RwはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである、
請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
R5がH、Br、Cl、F、NH2、NO2、CF3、CN、メチル、メトキシ、NHMe、アセチル、アセタート又はアセトアミドである、
請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて式(Ia)又は(Ib)の化合物中の5員又は6員環を形成している、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
R5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて下記式(IIa)又は(IIb)の化合物中の5員又は6員環を形成している、
請求項17に記載の化合物。
【化３】
2013519716.tif 000099
【請求項１９】
R5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて下記式(IIIa)又は(IIIb)の化合物中の5員又は6員環を形成している、
請求項17に記載の化合物。
【化４】
2013519716.tif 000100
【請求項２０】
XがNH、NC1-10アルキル又はNC(O)C1-10アルキルである、
請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
XがO又はSである、
請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
R6がH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rd)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rv、C(O)Rv又はNHC(O)Rvであり；ここで、各Rdは独立にC1-4アルキル及びC(O)Rvから選択され；RvはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである、
請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
R6がH、Br、Cl、F、NH2、NO2、CF3、CN、メチル、メトキシ、NHMe、アセチル、アセタート又はアセトアミドである、
請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
qが1である、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式(Va)又は(Vb)の請求項24に記載の化合物。
【化５】
2013519716.tif 000101
【請求項２６】
Yが任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロシクロアルキル又はC5-14ヘテロシクロアルケニルである、
請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
Yが、任意にハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヘテロアルケニル、C3-6シクロアルケニル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ヘテロアルキニル、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル及び-Zu-C2-6アルキニルから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、2つの隣接置換基は、Y基に結合しているC原子又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成していてもよく；かつ
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である、
請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２８】
Y基の任意の置換基が、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから成る群より独立に選択される、
請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２９】
Y基の任意の置換基が、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-6アルキル及びC6-14アリールから成る群より独立に選択される、
請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３０】
Yが、任意に、少なくとも1つの=O基で置換されていてもよい、
請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】
Yが下記：
【化６】
2013519716.tif 000102
（式中、
a及びrは独立に0、1、2又は3であり；
ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であり、或いは
ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はN、NR8、O又はSであり、或いは
ZはN、NR7、O又はSであり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であり、ここで、
各R7及びR8は独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR7とR8は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成しており；
Z2はCH2、NH、O又はSであり；
VはS(O)yであり、ここで、
yは1又は2であり；
Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であり、或いは
Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はN、NR10又はOであり、或いは
Z3はN、NR9又はOであり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であり、ここで、
各R9及びR10は独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR9とR10は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成しており；かつ
Z5はCH2、NH又はOである）
から選択される、
請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３２】
a又はrが1又は2である、
請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
a又はrが1である、
請求項31又は請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
ZがCR7又はC(R7)2であり、かつZ1がCR8又はC(R8)2である、
請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３５】
ZがN、NR7、O又はSであり、かつZ1がCR8又はC(R8)2である、
請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３６】
Z2がNH又はOである、
請求項31〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３７】
各R7及び各R8が独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール又はC5-14ヘテロアリールから選択される、
請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３８】
各R7及び各R8が独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択される、
請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
各R7及び各R8が独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル及びC6-14アリールから選択される、
請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
R7及びR8は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成している、
請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４１】
Z3がCR9又はC(R9)2であり、かつZ4がCR10又はC(R10)2である、
請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４２】
Z3がN、NR9又はOであり、かつZ4がCR10又はC(R10)2である、
請求項31〜33のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４３】
Z5がNH又はOである、
請求項31〜33及び請求項41〜42のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
VがSO2である、
請求項31〜33及び請求項41〜43のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４５】
各R9及び各R10が独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール又はC5-14ヘテロアリールから選択される、
請求項31〜33及び請求項41〜44のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４６】
各R9及び各R10が独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択される、
請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
各R9及び各R10が独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル及びC6-14アリールから選択される、
請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
R9及びR10は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成している、
請求項31〜33及び請求項41〜44のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４９】
Yが下記：
【化７】
2013519716.tif 000103
から選択され、
かつa、r、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びVが、請求項31〜48のいずれか1項の定義どおりである、
請求項31〜48のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５０】
Yが、それ自体任意に置換されていてもよい基で置換されているとき、該任意の置換は、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、OH、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-OSO2C6-14アリール、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NHC6-14アリール、-NHC(=O)C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、C1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヘテロアルケニル、C3-6シクロアルケニル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ヘテロアルキニル、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル及び-Zu-C2-6アルキニルから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基による置換であり；ここで、
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である、
請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５１】
Yが、それ自体任意に置換されていてもよい基で置換されているとき、該任意の置換は、ハロゲン、CF3、メトキシ、メチル、OH、-CO2H、-SO2C1-6アルキル、-C(=O)H、-OSO2C1-6アルキル、-OSO2C6-14アリール、=O、-C(=O)NHMe、-NHC(=O)Me、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2及び-SO2NHC6-14アリールから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基による置換である、
請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
Yが下記から選択される、
請求項51に記載の化合物。
【化８】
2013519716.tif 000104
【請求項５３】
下記化合物：
1-(3-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,5-ジオン;
3-(3-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)オキサゾリジン-2-オン;
3-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
2-(4-メトキシ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
2-(3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
1-(3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン;
1-(7-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
2-(3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロフェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
2-(4-フルオロ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
2-(4-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-4-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
5-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸メチル;
3-(7-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
2-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン;
1-tert-ブチル-3-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
3-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
3-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]オキサゾリジン-2-オン;
1-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン;
及びその医薬的に許容できる誘導体
から成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５４】
下記化合物：
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン;
3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
2-メチル-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1- ベンゾフラン-6-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
2-(2-ヒドロキシプロパニル)-5-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
2-アセチル-5-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
2-メチル-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4-ジメチルイミダゾリジン-2-オン;
2-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキソチアゾリジン;
1-フェニル-3-(7-(ピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(7-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(4-メトキシフェニル)-3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-(p-トリル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-クロロフェニル)-3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
2-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド;
1-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-クロロフェニル)-3-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
2-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン 1,1-ジオキシド;
2-(4-クロロフェニル)-5-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド;
2-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド;
及びその医薬的に許容できる誘導体
から成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物を医薬的に許容できる賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項５６】
治療で使う、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は請求項55に記載の組成物。
【請求項５７】
5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、治療的に有効な量の、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は請求項55に記載の組成物を患者に投与する工程を含む方法。
【請求項５８】
5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療で使う、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は請求項55に記載の組成物。
【請求項５９】
5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療用薬物の製造における請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は請求項55に記載の組成物の使用。
【請求項６０】
5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療で使う、請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物又は請求項55に記載の組成物を含んでなるキット。
【請求項６１】
前記5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態が、血管疾患、癌及び中枢神経系障害から選択される、請求項57に記載の方法、請求項58に従って使う化合物又は組成物、請求項59に記載の使用或いは請求項60に従って使うキット。
【請求項６２】
前記5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態が、狭心症、肺高血圧症、門脈圧亢進症、レイノー症候群、膀胱癌、前立腺癌、胃腸障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項57に記載の方法、請求項58に従って使う化合物又は組成物、請求項59に記載の使用或いは請求項60に従って使うキット。
【請求項６３】
前記肺高血圧症が肺動脈高血圧症である、請求項62に記載の方法、使用、或いは請求項62に記載のように使う化合物、組成物又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体1B(5-HT1B)によって媒介される障害の治療に有用な化合物に関する。本発明は、該障害の治療方法、並びにそれらの治療用の化合物及び組成物などをも提供する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン(5-HT)は心血管及び止血の調節、血圧調節、動脈及び静脈の緊張、血液凝固、運動障害、内分泌障害、血管攣縮、性機能不全、胃腸障害及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)と関係づけられている。5-HTは、うつ病、全般性不安症、摂食障害、認知症、パニック障害及び睡眠障害を含めた多くの中枢神経系障害及び精神障害にも関係づけられている。
セロトニン受容体は少なくとも14種のサブタイプに細分されている(Barnes and Sharp, Neuropharmacology, 1999, 38, 1083-1152参照)。これらの種々のサブタイプは、多くの病態生理学的状態におけるセロトニンの作用に関与している。受容体の5-HT1ファミリーは、セロトニンに対して高い親和性を有し、5つの受容体サブタイプ、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E及び5-HT1Fを含む。
5-HT1ファミリーと相互作用する化合物は、上記障害及び疾患の治療可能性を有することが知られている。特に、5-HT1B受容体アンタゴニストである化合物は、抗うつ薬及び抗不安薬であり、かつ胃腸障害、血管攣縮、狭心症及びCOPDの治療に有用であることが知られている。
5-HT1B受容体が平滑筋内に存在することも分かっている。結果として、5-HT1B受容体アンタゴニスト活性を示す化合物は、狭心症、レイノー症候群、末梢血管疾患及び門脈圧亢進症などの血管疾患の治療に有用であると予想される(US 6,107,328)。5-HT1B受容体は、癌、特に、膀胱癌及び前立腺癌の治療に有望な標的であることも分かっている(BJU Int. 2006, 97(3), 634-9 and J Urol. 2006, 176(4 Pt 1), 1648-53参照)。
従って、5-HT1B受容体を調節する化合物が要望されている。
WO 99/05134は、5-HT1B受容体アンタゴニストとして有用なピペリジル置換又はピペラジニル置換1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン誘導体について記載している。
WO 99/14207は、5-HT1B受容体アンタゴニストとして有用なピペラジニル置換インダン誘導体について記載している。
WO 99/02502は、不安症及びうつ病の治療のための5-HT6受容体に選択的なアリールピペラジンスルホンアミド誘導体について記載している。
WO 2006/010629は、成長ホルモン分泌促進因子(GHS)受容体に選択的なアゴニスト活性を有し、胃腸障害の治療に有用なアリールピペリジンスルホンアミド誘導体について記載している。
WO 95/11243は、5-HT1D受容体アンタゴニストとして有用なピペラジン置換ベンゾ-2,3-ジヒドロフラン誘導体について記載している。
US 6,107,328は、狭心症、レイノー症候群、末梢血管疾患及び門脈圧亢進症の治療に有用な5-HT1B受容体アンタゴニストとしてテトラヒドロスピロインドリンについて記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の化合物は、限定するものではないが、上記障害を含めた障害の治療に有用な5-HT1B受容体モジュレーターである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の開示）
発明者らは、5-HT1B受容体の調節に有用な下記式(I)の化合物を見い出した。
本発明の第1態様では、下記式(I)：
【０００５】
【化１】
2013519716.tif 000003
(I)
【０００６】
（式中、
A及びBはそれぞれ独立にCH及びNから選択され；
mは0、1又は2であり；
nは0、1又は2であり；
pは0、1又は2であり；
R1はH又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-C11ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R2及びR2'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R3及びR3'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R4はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R5はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて下記式(Ia)又は(Ib)：
【０００７】
【化２】
2013519716.tif 000004
【０００８】
（式中、
XはCH2、NH、NC1-10アルキル、NC(O)C1-10アルキル、O又はSであり；
R6はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
qは1又は2である）
の化合物中の5員又は6員環を形成しており；かつ
Yは任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロシクロアルケニル若しくはC5-14ヘテロアリールである）
の化合物、
又はその医薬的に許容できる誘導体を提供する。
本発明の別の態様では、下記式(I)：
【０００９】
【化３】
2013519716.tif 000005
(I)
【００１０】
（式中、
A及びBはそれぞれ独立にCH及びNから選択され；
mは0、1又は2であり；
nは0、1又は2であり；
pは0、1又は2であり；
R1はH又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-C11ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R2及びR2'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R3及びR3'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R4はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R5はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて下記式(Ia)又は(Ib)：
【００１１】
【化４】
2013519716.tif 000006
【００１２】
（式中、
XはCH2、NH、NC1-10アルキル、NC(O)C1-10アルキル、O又はSであり；
R6はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
qは1又は2である）
の化合物中の5員又は6員環を形成しており；かつ
Yは任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル又はC5-14ヘテロアリールである）
の化合物、
又はその医薬的に許容できる誘導体を提供する。
本発明の特定の実施形態では、下記式(I)：
【００１３】
【化５】
2013519716.tif 000007
(I)
【００１４】
（式中、
A及びBはそれぞれ独立にCH及びNから選択され；
mは0、1又は2であり；
nは0、1又は2であり；
pは0、1又は2であり；
R1はH又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-C11ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R2及びR2'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R3及びR3'はそれぞれ独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択され；
R4はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
R5はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子をひとまとめにして考えて下記式(Ia)又は(Ib)：
【００１５】
【化６】
2013519716.tif 000008
【００１６】
（式中、
XはCH2、NH、NC1-10アルキル、NC(O)C1-10アルキル、O又はSであり；
R6はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；
qは1又は2である）
の化合物中の5員又は6員環を形成しており；かつ
YはC3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル又はC5-14ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヘテロアルケニル、C3-6シクロアルケニル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ヘテロアルキニル、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル及び-Zu-C2-6アルキニルから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、2つの隣接置換基はそれらが結合しているY基のC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成していてもよく；かつ
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である）
の化合物、
又はその医薬的に許容できる誘導体を提供する。
式(I)の化合物の特定実施形態では、Yは下記：
【００１７】
【化７】
2013519716.tif 000009
【００１８】
（式中、
a及びrは独立に0、1、2又は3であり；
ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であり、或いは
ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はN、NR8、O又はSであり、或いは
ZはN、NR7、O又はSであり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であり、ここで、
各R7及びR8は独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR7とR8は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成しており；
Z2はCH2、NH、O又はSであり；
VはS(O)yであり、ここで、
yは1又は2であり；
Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であり、或いは
Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はN、NR10又はOであり、或いは
Z3はN、NR9又はOであり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であり、ここで、
各R9及びR10は独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR9とR10は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成しており；かつ
Z5はCH2、NH又はOである）
から選択される。
【００１９】
式(I)の化合物の別の特定実施形態では、化合物は、式中、
AがNであり；mが1又は2であり；nが1又は2であり；pが0又は1であり；
R2及びR2'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；かつ
R3及びR3'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択される、
化合物である。
式(I)の化合物の別の特定実施形態では、化合物は、式中、
AがNであり；BがCHであり；mが1又は2であり；nが1又は2であり；pが0又は1であり；
R2及びR2'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；かつ
R3及びR3'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択される、
化合物である。
この実施形態では、式(I)の化合物が式(Ia)又は(Ib)の化合物であるとき、Xは特にO又はSであってよい。或いは、XはCH、NH、NC1-10アルキル又はNC(O)C1-10アルキルであってよい。
式(I)の化合物のさらなる実施形態では、化合物は、式中、
AがNであり；BがNであり；mが1又は2であり；nが1又は2であり；pが0又は1であり；
R2及びR2'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；かつ
R3及びR3'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択される、
化合物である。
この実施形態では、式(I)の化合物が式(Ia)又は(Ib)であるとき、Xは特にO又はSであってよい。或いは、XはCH、NH、NC1-10アルキル又はNC(O)C1-10アルキルであってよい。
式(I)の化合物の特定実施形態では、化合物は、式中、
AがNであり；mが1又は2であり；nが1又は2であり；pが0又はであり；
R2及びR2'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；
R3及びR3'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；かつ
R5がH、Br、Cl、F、NH2、NO2、CF3、CN、メチル、メトキシ、NHMe、アセチル、アセタート又はアセトアミドである、
化合物である。
式(I)の化合物のさらなる実施形態では、化合物は、式中、
AがNであり；mが1又は2であり；nが1又は2であり；pが0又は1であり；
R2及びR2'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；
R3及びR3'がそれぞれ独立にH及びC1-10アルキルから選択され；かつ
Yが下記：
【００２０】
【化８】
2013519716.tif 000010
【００２１】
（式中、a、r、Z、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は前記定義どおり）から選択される、
化合物である。
式(I)の化合物の特定実施形態では、
AはNであり；
R1はH、C1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルであり；
R2及びR2'はそれぞれ独立にH、C1-10アルキル及びC3-10シクロアルキルから選択され；
R3及びR3'はそれぞれ独立にH、C1-10アルキル及びC3-10シクロアルキルから選択され；
R4はH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rm)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rn、C(O)Rn又はNHC(O)Rnであり（ここで、各Rmは独立にC1-10アルキル(特にC1-4アルキル)及びC(O)Rnから選択され、RnはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである）；
R5はF、Cl、Br、I、NH2、N(Rs)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rw、C(O)Rw又はNHC(O)Rwであり（ここで、各Rsは独立にC1-10アルキル(特にC1-4アルキル)及びC(O)Rwから選択され；RwはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである）；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子とひとまとめにして考えて、上記定義どおりの式(Ia)又は(Ib)の化合物中の5員又は6員環を形成しており；
ここで、XはCH2、NH、O又はSであり；
R6はH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rd)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rv、C(O)Rv又はNHC(O)Rvであり（ここで、各Rdは独立にC1-10アルキル(特にC1-4アルキル)及びC(O)Rvから選択され、RvはC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ又はC1-C4アルキルアミノである）；
Yは下記：
【００２２】
【化９】
2013519716.tif 000011
【００２３】
（式中、a、r、Z、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は前記定義どおり）
から選択される。
この実施形態では、Bは特にCHであってよい。或いは、BはNであってよい。.
（式(I)の化合物のさらなる実施形態）
（通則）
この出願では式(I)の化合物の種々の実施形態について記載する。当業者は、これらの各実施形態で特定される特徴を他の実施形態で特定される特徴と組み合わせて本発明のさらなる実施形態を提供できることを認めるであろう。
（A及びB）
式(I)の化合物では、A及びBはそれぞれ独立にCH又はNである。
典型的に、AはNであり、かつBはCHである。しかし、AがNであり、かつBがNである実施形態もある。さらなる実施形態では、AはCHであり、かつBはNである。なおさらなる実施形態では、AはCHであり、かつBはCHである。
（m、n及びp）
式(I)の化合物では、m、n及びpはそれぞれ独立に0、1又は2である。
典型的に、mは1である。しかし、mが2である実施形態もある。さらなる実施形態では、mは0である。
典型的に、nは1である。しかし、nが2である実施形態もある。さらなる実施形態では、nは0である。
典型的に、pは0である。しかし、pが1である実施形態もある。さらなる実施形態では、pは2である。
典型的に、m+n=2である。特に、m及びnはそれぞれ1である。しかし、m+n=3の実施形態もある。特に、mは1であり、かつnは2である。さらなる実施形態では、mは2であり、かつnは1である。なおさらなる実施形態では、m+n=4である。
典型的に、m+n+p=2である。例えば、m及びnがそれぞれ1であり、かつpが0である。しかし、m+n+p=3の実施形態もある。例えば、m、n及びpがそれぞれ1であるか又はmが1であり、nが2であり、かつpが0である。さらなる実施形態では、m+n+p=4である。例えば、mが1であり、nが2であり、かつpが1である。なおさらなる実施形態では、m+n+p=0、1、5又は6である。
【００２４】
（基R1）
式(I)の化合物では、R1は、H又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-C11ヘテロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール又はC5-14ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R1は、H又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルである。特に、R1はHであってよい。他の実施形態では、R1は、任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-C11ヘテロアルキル又はC3-10ヘテロシクロアルキル、特に、C1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルである。  さらなる実施形態では、R1はC1-C11ヘテロアルキル又はC3-10ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、R1はC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリールである。なおさらなる実施形態では、R1はH又はC1-10アルキルである。特に、R1はC1-10アルキル、特にC1-4アルキル、例えば、メチルである。これらの実施形態では、R1は置換されていてもよい。
（基R2、R2'、R3及びR3'）
式(I)の化合物では、R2、R2'、R3及びR3'は、それぞれ独立にH又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルである。
典型的に、R2、R2'、R3及びR3'は、それぞれ独立にH、C1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルである。例えば、R2、R2'、R3及びR3'はそれぞれ独立にH又はC1-10アルキル、特にH又はC1-6アルキルであり得る。特定の実施形態では、R2、R2'、R3及びR3'はそれぞれ独立にH又はメチルである。例えば、R2、R2'、R3及びR3'はHであり得る。
いくつかの実施形態では、R2≠R2'である。同様に、いくつかの実施形態では、R3≠R3'である。さらなる実施形態では、R2≠R2'かつR3≠R3'である。
いくつかの実施形態では、R2はHであり、かつR2'はH、C1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルである。同様に、いくつかの実施形態では、R3はHであり、かつR3'はH、C1-10アルキル及びC3-10シクロアルキルから選択される。特定実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、かつR2'及びR3'はそれぞれ独立にH及びC1-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、一方R2'及びR3'はそれぞれC1-6アルキル、特にメチルである。
【００２５】
（基R4）
式(I)の化合物では、R4は、H、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールである。
式(I)の特定実施形態では、R4はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールである。
R4が任意に置換されていてもよいC1-10アルキルであるとき、それは特に、任意に置換されていてもよいC1-C4アルキル、特に任意に置換されていてもよいメチルであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメチルは-C(O)Rnであり、このときRnはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルアミノである。特に、Rnはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。例えば、R4はアセチルである。
R4が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、NH2、N(Rm)2、NO2又は任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ若しくはC1-10アルキルアミノであってよく、このとき各Rmは独立にC1-10アルキル及び-C(O)Rnから選択され、Rnは上記定義どおりである。
いくつかの実施形態では、R4が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ、特に任意に置換されていてもよいC1-C4アルコキシであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメトキシであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメトキシは-OC(O)Rnであり、ここでRnは上記定義どおりである。例えば、R4はアセタートである。
いくつかの実施形態では、R4が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、任意に置換されていてもよいC1-10アルキルアミノ、特に、任意に置換されていてもよいC1-C4アルキルアミノであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメチルアミノであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメチルアミノは-NHC(O)Rnであり、ここでRnは上記定義どおりである。例えば、R4はアセトアミドである。
いくつかの実施形態では、R4が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、NH2、NH(Rm)、N(Rm)2又はNO2であってよく、このとき各Rmは独立にC1-10アルキル及び-C(O)Rnから選択され、Rnは上記定義どおりである。これらの実施形態では、Rmは特にC1-4アルキル及びC(O)Rnから独立に選択され；ここで、RnはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。特に、Rnはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。
さらなる実施形態では、R4はH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rm)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rn、C(O)Rn又はNHC(O)Rnであり；ここで、各Rmは独立にC1-10アルキル(特にC1-4アルキル)及びC(O)Rnから選択され；RnはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。特に、Rnはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。特に、R4はH、Br、Cl、F、NH2、CF3、NO2、CN、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチル、アセタート又はアセトアミドである。
他の実施形態では、R4はC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール、例えば、フェニル又はピリジンである。典型的に、R4はHである。
【００２６】
（基R5）
式(I)の化合物では、R5は、H、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子とひとまとめにして考えて上記定義どおりの式(Ia)又は(Ib)の化合物中の5員又は6員環を形成しており、ここで、
XはCH2、NH、NC1-10アルキル、NC(O)C1-10アルキル、O又はSであり；
R6はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；かつ
qは1又は2である。
式(I)の特定実施形態では、R5は、H、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；或いはR5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子とひとまとめにして考えて上記定義どおりの式(Ia)又は(Ib)の化合物中の5員又は6員環を形成しており、ここで、
XはCH2、NH、NC1-10アルキル、NC(O)C1-10アルキル、O又はSであり；
R6はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールであり；かつ
qは1又は2である。
いくつかの実施形態では、R5はH、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R5はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールである。
R5が任意に置換されていてもよいC1-10アルキルであるとき、それは特に、任意に置換されていてもよいC1-C4アルキル、特に任意に置換されていてもよいメチルであり得る。例えば、任意に置換されていてもよいメチルは-C(O)Rwであってよく、ここでRwはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルアミノである。特に、Rwはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。例えば、R5はアセチルである。
R5が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、NH2、N(Rs)2、NO2又は任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ若しくはC1-10アルキルアミノであってよく、ここで各Rsは独立にC1-10アルキル及び-C(O)Rwから選択され、Rwは上記定義どおりである。
いくつかの実施形態では、R5が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ、特にC1-C4アルコキシであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメトキシであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメトキシは-OC(O)Rwであり、ここでRwは上記定義どおりである。例えば、R5はアセタートである。
いくつかの実施形態では、R5が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、任意に置換されていてもよいC1-10アルキルアミノ、特に、任意に置換されていてもよいC1-C4アルキルアミノであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメチルアミノであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメチルアミノが-NHC(O)Rwであり、ここでRwは上記定義どおりである。例えば、R5はアセトアミドである。
いくつかの実施形態では、R5が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、NH2、NH(Rs)、N(Rs)2又はNO2であってよく、ここで、各Rsは独立にC1-10アルキル及び-C(O)Rwから選択され、Rwは上記定義どおりである。これらの実施形態では、Rsは特に独立にC1-4アルキル及びC(O)Rwから選択され；ここで、RwはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。特に、Rwはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。
さらなる実施形態では、R5はH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rs)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rw、-C(O)Rw又はNHC(O)Rwであり；ここで、各Rsは独立にC1-10アルキル(特にC1-4アルキル)及び-C(O)Rwから選択され；ここで、RwはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。特に、Rwはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。特に、R5はH、Br、Cl、F、NH2、NO2、CF3、CN、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチル、アセタート又はアセトアミドである。
特定実施形態では、R5はメトキシである。
他の特定実施形態では、R5はハロ、例えばF、Cl、Br又はIである。さらなる特定実施形態では、R5はFである。
他の実施形態では、R5はC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール、例えば、フェニル又はピリジンである。
なおさらなる実施形態では、R5はCNである。
他の実施形態では、R5は、それが結合している炭素原子及び隣接炭素原子とひとまとめにして考えて式(Ia)又は(Ib)の化合物中の5員又は6員環を形成している。
これらの実施形態の一部では、式(Ia)の化合物は特に、下記式(IIa)の化合物である。
【００２７】
【化１０】
2013519716.tif 000012
(IIa)
【００２８】
他の実施形態では、式(Ib)の化合物は、特に、下記式(IIb)の化合物である。
【００２９】
【化１１】
2013519716.tif 000013
(IIb)
【００３０】
化合物が式(Ia)の化合物であるとき、それは特に、下記式(IIIa)の化合物であり得る。
【００３１】
【化１２】
2013519716.tif 000014
(IIIa)
【００３２】
化合物が式(Ib)の化合物であるとき、それは特に、下記式(IIIb)の化合物であり得る。
【００３３】
【化１３】
2013519716.tif 000015
(IIIb)
【００３４】
いくつかの実施形態では、XはCH2である。他の実施形態では、XはNH、NC1-10アルキル又はNC(O)C1-10アルキル、特に、NHである。なおさらなる実施形態では、XはO又はSである。特に、XはOである。他の実施形態では、XはSである。
典型的に、qは1である。さらなる実施形態では、qは2である。
例えば、化合物が式(IIIb)の化合物であるとき、それは特に、下記式(IVa)又は(IVb)の化合物であり得る。
【００３５】
【化１４】
2013519716.tif 000016
【００３６】
化合物が式(IVa)又は(IVb)の化合物であるとき、それは特に、下記式(Va)又は(Vb)の化合物であり得る。
【００３７】
【化１５】
2013519716.tif 000017
【００３８】
これらの各実施形態では、BがCHの場合、AはNであり得る。いくつかの実施形態では、AがNであり、かつBがNである。さらなる実施形態では、AがCHであり、かつBがNである。なおさらなる実施形態では、AがCHであり、かつBがCHである。
【００３９】
（基R6）
いくつかの実施形態では、R6は、H、NH2、NO2、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R6はH、ハロ、CN又は任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール若しくはC5-14ヘテロアリールである。
R6が任意に置換されていてもよいC1-10アルキルであるとき、それは特に、任意に置換されていてもよいC1-4アルキル、特に任意に置換されていてもよいメチルであり得る。例えば、任意に置換されていてもよいメチルは-C(O)Rvであってよく、ここでRvはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルアミノである。特に、Rvはメチル、メトキシ又はメチルアミノであり得る。例えば、R6はアセチルである。
R6が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、NH2、N(Rd)2、NO2又は任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ若しくはC1-10アルキルアミノであってよく、ここで各Rdは独立にC1-10アルキル及び-C(O)Rvから選択され、Rvは上記定義どおりである。
いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルは特に、任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ、特に任意に置換されていてもよいC1-4アルコキシであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメトキシであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメトキシは-OC(O)Rvであり、ここでRvは上記定義どおりである。例えば、R6はアセタートである。
いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルは特に、任意に置換されていてもよいC1-10アルキルアミノ、特に、任意に置換されていてもよいC1-4アルキルアミノであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメチルアミノであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメチルアミノは-NHC(O)Rvであり、ここでRvは上記定義どおりである。例えば、R6はアセトアミドである。
いくつかの実施形態では、R6が任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルであるとき、それは特に、NH2、NH(Rd)、N(Rd)2又はNO2であってよく、ここで各Rdは、独立にC1-10アルキル及び-C(O)Rvから選択され、Rvは上記定義どおりである。これらの実施形態では、Rdは特に、独立にC1-4アルキル及びC(O)Rvから選択され；ここで、RvはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。
さらなる実施形態では、R6はH、F、Cl、Br、I、NH2、N(Rd)2、CF3、NO2、CN、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-OC(O)Rv、C(O)Rv又はNHC(O)Rvであり；ここで、各Rdは独立にC1-10アルキル(特にC1-4アルキル)及びC(O)Rvから選択され；RvはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。特に、R6はH、Br、Cl、F、NH2、NO2、CF3、CN、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチル、アセタート又はアセトアミドである。
他の実施形態では、R6はC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール、例えば、フェニル又はピリジンである。
いくつかの実施形態では、R6はH、ハロ、NH2、CF3、C1-10アルキル又はC1-10アルコキシであり得る。特に、R6はH、ハロ、NH2、CF3、メトキシ又はメチル、特にHであり得る。
【００４０】
（基Y）
式(I)の化合物では、Yは、任意に置換されていてもよいC3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル又はC5-14ヘテロアリールである。
特に、Yは任意に置換されていてもよいC5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルケニル又はC5-6ヘテロアリールであり得る。さらなる実施形態では、YはC3-10ヘテロシクロアルキル又はC5-14ヘテロシクロアルケニル、例えばC3-10ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、YはC5-14ヘテロシクロアルケニルである。なおさらなる実施形態では、YはC5-14ヘテロアリールである。典型的に、少なくとも1つの任意の置換基は=Oである。いくつかの実施形態では、Yは置換されていない。
いくつかの実施形態では、YはC3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル又はC5-14ヘテロアリールであり、それぞれ任意に、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヘテロアルケニル、C3-6シクロアルケニル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ヘテロアルキニル、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル及び-Zu-C2-6アルキニルから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、2つの隣接置換基は、それらが結合しているY基のC又はN原子とひとまとめにして考えて、任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成していてもよく；かつ
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である。
特定実施形態では、Y基の1つ以上の任意の置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、並びに任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヘテロアルケニル、C3-6シクロアルケニル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ヘテロアルキニル、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル及び-Zu-C2-6アルキニルから成る群より独立に選択され；ここで2つの隣接置換基は、それらが結合しているY基のC又はN原子とひとまとめにして考えて、任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成していてもよく；かつ、
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である。
他の特定実施形態では、Y基の1つ以上の任意の置換基は、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから成る群より独立に選択される。例えば、Y上の1つ以上の任意の置換基は、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル及びC6-14アリール(例えば任意に置換されていてもよいフェニル)から選択される。
いくつかの実施形態では、Y基の1つ以上の任意の置換基は、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから成る群より独立に選択され得る。例えば、Y上の1つ以上の任意の置換基は、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-6アルキル及びC6-14アリール(例えば任意に置換されていてもよいフェニル)から選択され得る。
特定実施形態では、Y基の1つ以上の任意の置換基は、=O、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから成る群より独立に選択され得る。例えば、Y上の1つ以上の任意の置換基は、=O並びに任意に置換されていてもよいC1-6アルキル及びC6-14アリール(例えば任意に置換されていてもよいフェニル)から選択され得る。
特定実施形態では、任意に置換されていてもよいY基は、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルケニル又はC5-6ヘテロアリールであり得る。さらなる実施形態では、任意に置換されていてもよいY基はC3-10ヘテロシクロアルキル又はC5-14ヘテロシクロアルケニル、例えばC3-10ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、任意に置換されていてもよいY基はC5-14ヘテロシクロアルケニルである。なおさらなる実施形態では、任意に置換されていてもよいY基はC5-14ヘテロアリールである。典型的に、少なくとも1つの任意の置換基は=Oである。いくつかの実施形態では、Yは置換されていない。
いくつかの実施形態では、Yは下記：
【００４１】
【化１６】
2013519716.tif 000018
【００４２】
（式中、
各a及びrは独立に0、1、2又は3であり；
ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であり、或いは
ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はN、NR8、O又はSであり、或いは
ZはN、NR7、O又はSであり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であり、ここで、
各R7及びR8は独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR7及びR8は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成しており；
Z2はCH2、NH、O又はSであり；
VはS(O)yであり、ここで、
yは1又は2であり；
Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であり、或いは
Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はN、NR10又はOであり、或いは
Z3はN、NR9又はOであり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であり、ここで、
各R9及びR10は独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR9及びR10は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて、任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成しており；かつ
Z5はCH2、NH又はOである）
から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Yが、それ自体任意に置換されていてもよい基で置換されている場合、任意の置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、OH、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-OSO2C6-14アリール、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NHC6-14アリール、-NHC(=O)C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、C1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6ヘテロアルケニル、C3-6シクロアルケニル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C2-6アルキニル、C2-6ヘテロアルキニル、C6-14アリール、C5-14ヘテロアリール、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル及び-Zu-C2-6アルキニルから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基であってよく；ここで、
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である。
ある実施形態では、Yが、それ自体任意に置換されていてもよい基で置換されている場合、任意の置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、OH、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-OSO2C6-14アリール、=O、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NHC6-14アリール、C1-10アルキル及び-Zu-C1-6アルキルから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基であってよく；ここで、
Zuは独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である。
他の実施形態では、Yが、それ自体任意に置換されていてもよい基で置換されている場合、任意の置換基は、ハロゲン、CF3、メトキシ、メチル、OH、-CO2H、-SO2C1-6アルキル、-C(=O)H、-OSO2C1-6アルキル、-OSO2C6-14アリール、=O、-C(=O)NHMe、-NHC(=O)Me、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2及び-SO2NHC6-14アリールから成る群より独立に選択される1つ以上の置換基であってよい。
【００４４】
存在する場合、aは0、1、2又は3である。いくつかの実施形態では、aは1又は2である。典型的に、aは1である。他の実施形態では、aは0である。さらなる実施形態では、aは3である。同様に、存在する場合、rは0、1、2又は3である。いくつかの実施形態では、rは1又は2である。典型的に、rは1である。他の実施形態では、rは0である。さらなる実施形態では、rは3である。
存在する場合、ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であるか、或いはZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はN、NR8、O又はSであるか、或いはZはN、NR7、O又はSであり、かつZ1はCR8又はC(R8)2である。典型的に、ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はCR8又はC(R8)2であるか、或いはZはN、NR7、O又はSであり、或いはZ1はCR8又はC(R8)2である。いくつかの実施形態では、ZはCR7又はC(R7)2であり、かつZ1はN、NR8、O又はSである。特定実施形態では、Z1がCR8又はC(R8)2であるとき、ZはCR7又はC(R7)2である。他の実施形態では、ZがCR7又はC(R7)2であるとき、Z1はN又はNR8である。さらなる実施形態では、ZがCR7又はC(R7)2であるとき、Z1はO又はS、特にOである。他の実施形態では、Z1がCR8又はC(R8)2であるとき、ZはN又はNR7である。さらなる実施形態では、Z1がCR8又はC(R8)2であるとき、ZはO又はS、特にOである。
存在する場合、Z2はCH2、NH、O又はSであり得る。いくつかの実施形態では、Z2はCH2、NH又はO、例えばCH2である。さらなる実施形態では、Z2はO又はS、特にOである。典型的に、Z2はNHである。
存在する場合、Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であるか、或いはZ3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はN、NR10、O又はSであるか、或いはZはN、NR9、O又はSであり、かつ及びZ4はCR10又はC(R10)2である。典型的に、Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はCR10又はC(R10)2であるか或いはZ3はN、NR9、O又はSであり、かつZ4はCR10又はC(R10)2である。いくつかの実施形態では、Z3はCR9又はC(R9)2であり、かつZ4はN、NR10、O又はSである。特定実施形態では、Z4がCR10又はC(R10)2であるとき、Z3はCR9又はC(R9)2である。他の実施形態では、Z3がCR9又はC(R9)2であるとき、Z4はN又はNR10である。さらなる実施形態では、Z3がCR9又はC(R9)2であるとき、Z4はO又はS、特にOである。他の実施形態では、Z4がCR10又はC(R10)2であるとき、Z3はN又はNR9である。さらなる実施形態では、Z4がCR10又はC(R10)2であるとき、Z3はO又はS、特にOである。
存在する場合、Z5はCH2、NH、O又はSであり得る。いくつかの実施形態では、Z5はCH2、NH又はO、例えばCH2である。さらなる実施形態では、Z5はO又はS、特にOである。典型的に、Z5はNHである。
存在する場合、ZとZ1をつなぐ結合及びZ3とZ4をつなぐ結合は、二重結合又は単結合であり得る。典型的に、この結合は単結合である。他の実施形態では、それは二重結合である。
【００４５】
存在する場合、VはS(O)yであり、ここで、yは1又は2である。典型的に、yは2である。さらなる実施形態では、yは1であり得る。
存在する場合、各R7及び各R8は、独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR7及びR8は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成している。特定実施形態では、各R7及び各R8は、独立にH、C1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリール、特にHから選択される。例えば、各R7及び各R8は特に、C1-10アルキル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから独立に選択される。
存在する場合、各R7及び各R8は特に、独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択され得る。他の実施形態では、各R7及び各R8は特に、独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル及びC6-14アリール、特に任意に置換されていてもよいメチル、フェニル及びベンジル、例えば、メトキシフェニルから選択され得る。任意に置換されていてもよいC1-10アルキルは特に、任意に置換されていてもよいC1-4アルキル、特に、任意に置換されていてもよいメチルであり得る。例えば、任意に置換されていてもよいメチルは-C(O)Reであってよく、ここで、ReはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。例えば、各R7及び各R8は、独立にアセチル又はメチルカルボキシラートから選択され得る。他の実施形態では、任意に置換されていてもよいC1-10アルキルはラクタートである。
他の実施形態では、各R7及び各R8は特に、独立に、任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキル、特に任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C1-10アルキルチオ又はC1-10アルキルアミノ、特に、任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシから選択され得る。例えば、C1-11ヘテロアルキルは任意に置換されていてもよいC1-4アルコキシ、特に任意に置換されていてもよいメトキシであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメトキシは-OC(O)Reであり（Reは上記定義どおり）、例えばアセタートである。他の例では、任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルは任意に置換されていてもよいC1-10アルキルアミノ、特に任意に置換されていてもよいC1-4アルキルアミノであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメチルアミノであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメチルアミノは-NHC(O)Reであり（Reは上記定義どおり）、例えばアセトアミドである。
いくつかの実施形態では、各R7及び各R8は特に、C5-14ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、各R7及び各R8は独立にC1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル及びC5-10ヘテロシクロアルケニルから選択される。なおさらなる実施形態では、各R7及び各R8は独立にH及びC1-10アルキルから選択される。例えば、各R7及び各R8はC1-6アルキルである。特定実施形態では、各R7及び各R8は独立にH、メチル、エチル、プロピル及びブチル（tert-ブチルを含め）、特にHから選択される。
存在する場合、各R9及び各R10は独立にH及び任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール又はC5-14ヘテロアリールから選択され；或いはR9及びR10は、それらが結合しているC又はN原子とひとまとめにして考えて任意に置換されていてもよいC6-14アリール又はC5-14ヘテロアリール成分を形成している。特定実施形態では、R9及びR10はそれぞれ独立にH、C1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C5-10ヘテロシクロアルケニル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリール、特にHから選択される。例えば、R9及びR10はそれぞれ独立にC1-10アルキル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから選択される。
存在する場合、各R9及び各R10は特に、H並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル、C1-11ヘテロアルキル、C6-14アリール及びC5-14ヘテロアリールから独立に選択され得る。他の実施形態では、各R9及び各R10は特に、独立にH並びに任意に置換されていてもよいC1-10アルキル及びC6-14アリール、特に任意に置換されていてもよいメチル、フェニル及びベンジル、例えば、メトキシフェニルから選択され得る。任意に置換されていてもよいC1-10アルキルは特に、任意に置換されていてもよいC1-4アルキル、特に任意に置換されていてもよいメチルであり得る。例えば、任意に置換されていてもよいメチルは-C(O)Rfであってよく、ここで、RfはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノである。例えば、各R9及び各R10は独立にアセチル又はメチルカルボキシラートから選択され得る。他の実施形態では、任意に置換されていてもよいC1-10アルキルらラクタートである。
他の実施形態では、各R9及び各R10は特に、独立に任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキル、特に任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C1-10アルキルチオ又はC1-10アルキルアミノ、特に任意に置換されていてもよいC1-10アルコキシであり得る。例えば、C1-11ヘテロアルキルは任意に置換されていてもよいC1-4アルコキシ、特に任意に置換されていてもよいメトキシであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメトキシは-OC(O)Rf（Rfは上記定義どおり）、例えばアセタートである。別の例では、任意に置換されていてもよいC1-11ヘテロアルキルは任意に置換されていてもよいC1-10アルキルアミノ、特に任意に置換されていてもよいC1-4アルキルアミノであり得る。例えば、それは任意に置換されていてもよいメチルアミノであり得る。いくつかの実施形態では、任意に置換されていてもよいメチルアミノは-NHC(O)Rf（Rfは上記定義どおり）、例えばアセトアミドである。
いくつかの実施形態では、各R9及び各R10は特に、C5-14ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、各R9及び各R10は独立にC1-11ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル及びC5-10ヘテロシクロアルケニルから選択される。なおさらなる実施形態では、各R9及び各R10は独立にH及びC1-10アルキルから選択される。例えば、各R9及び各R10はC1-6アルキルである。特定実施形態では、各R9及び各R10は独立にH、メチル、エチル、プロピル及びブチル（tert-ブチルを含め）、特にHから選択される。
いくつかの実施形態では、Yは下記基から選択される。
【００４６】
【化１７】
2013519716.tif 000019
【００４７】
他の実施形態では、Yは下記基から選択される。
【００４８】
【化１８】
2013519716.tif 000020
【００４９】
いくつかの実施形態では、Yは下記基から成る群より選択される。
【００５０】
【化１９】
2013519716.tif 000021
【００５１】
特定実施形態では、Yは下記基から成る群より選択され得る。
【００５２】
【化２０】
2013519716.tif 000022
【００５３】
例えば、Yは下記基であり得る。
【００５４】
【化２１】
2013519716.tif 000023
【００５５】
さらなる実施形態では、Yは下記基から成る群より選択され得る。
【００５６】
【化２２】
2013519716.tif 000024
【００５７】
例えば、Yは下記基であり得る。
【００５８】
【化２３】
2013519716.tif 000025
【００５９】
いくつかの実施形態では、Yは下記基から成る群より選択され得る。
【００６０】
【化２４】
2013519716.tif 000026
【００６１】
例えば、Yは下記基であり得る。
【００６２】
【化２５】
2013519716.tif 000027
【００６３】
他の実施形態では、Yは下記基から成る群より選択される。
【００６４】
【化２６】
2013519716.tif 000028
【００６５】
例えば、Yは下記基であり得る。
【００６６】
【化２７】
2013519716.tif 000029
【００６７】
いくつかの実施形態では、Yは下記基である。
【００６８】
【化２８】
2013519716.tif 000030
【００６９】
他の実施形態では、Yは下記基である。
【００７０】
【化２９】
2013519716.tif 000031
【００７１】
さらなる実施形態では、Yは下記基である。
【００７２】
【化３０】
2013519716.tif 000032
【００７３】
さらなる実施形態では、Yは下記基である。
【００７４】
【化３１】
2013519716.tif 000033
【００７５】
いくつかの実施形態では、Yは下記基である。
【００７６】
【化３２】
2013519716.tif 000034
【００７７】
他の実施形態では、Yは下記基である。
【００７８】
【化３３】
2013519716.tif 000035
【００７９】
上記実施形態では、下記基
【００８０】
【化３４】
2013519716.tif 000036
【００８１】
は、特に下記基であり得る。
【００８２】
【化３５】
2013519716.tif 000037
【００８３】
特定実施形態では、下記基
【００８４】
【化３６】
2013519716.tif 000038
【００８５】
は、下記基であり得る。
【００８６】
【化３７】
2013519716.tif 000039
【００８７】
例えば、上記実施形態において、下記基
【００８８】
【化３８】
2013519716.tif 000040
【００８９】
は、特に下記基であり得る。
【００９０】
【化３９】
2013519716.tif 000041
【００９１】
上記実施形態では、下記基
【００９２】
【化４０】
2013519716.tif 000042
【００９３】
は特に下記基であり得る。
【００９４】
【化４１】
2013519716.tif 000043
【００９５】
例えば、上記実施形態において、下記基
【００９６】
【化４２】
2013519716.tif 000044
【００９７】
は特に下記基であり得る。
【００９８】
【化４３】
2013519716.tif 000045
【００９９】
上記実施形態では、下記基
【０１００】
【化４４】
2013519716.tif 000046
【０１０１】
は特に下記基であり得る。
【０１０２】
【化４５】
2013519716.tif 000047
【０１０３】
上記実施形態では、下記基
【０１０４】
【化４６】
2013519716.tif 000048
【０１０５】
は特に下記基であり得る。
【０１０６】
【化４７】
2013519716.tif 000049
【０１０７】
上記実施形態では、下記基
【０１０８】
【化４８】
2013519716.tif 000050
【０１０９】
は特に下記基
【０１１０】
【化４９】
2013519716.tif 000051
【０１１１】
、例えば、下記基であり得る。
【０１１２】
【化５０】
2013519716.tif 000052
【０１１３】
例えば、Yは特に下記基から成る群より選択され得る。
【０１１４】
【化５１】
2013519716.tif 000053
【０１１５】
例えば、Yは特に下記基から成る群より選択され得る。
【０１１６】
【化５２】
2013519716.tif 000054
【０１１７】
例えば、Yは特に下記基から成る群より選択され得る。
【０１１８】
【化５３】
2013519716.tif 000055
【０１１９】
（立体化学）
いくつかの実施形態では、R2が結合している中心の立体化学はSである。他の実施形態では、R2が結合している中心の立体化学はRである。
同様に、R3が結合している中心の立体化学はSである。他の実施形態では、R3が結合している中心の立体化学はRである。
いくつかの実施形態では、R2及びR3が結合している中心間の相対的立体化学はsynである。特に、R2及びR3がHであり；かつR2'及びR3'が独立にC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルであるとき、R2及びR3が結合している中心間の相対的立体化学はsynであり得る。例えば、R2及びR3がそれぞれHであり；かつR2'及びR3'がそれぞれメチルであるとき、R2及びR3が結合している中心間の相対的立体化学はsynであり得る。
他の実施形態では、R2及びR3が結合している中心間の相対的立体化学はantiである。例えば、R2及びR3がそれぞれHであり；かつR2'及びR3'が独立にC1-10アルキル又はC3-10シクロアルキルから選択されるとき、R2及びR3が結合している中心間の相対的立体化学はantiであり得る。
存在する場合、各R7及び各R8が結合しているキラル中心は、独立にR配置又はS配置から選択され得る。
存在する場合、各R9及び各R10が結合しているキラル中心は、独立にR配置又はS配置から選択され得る。上記実施形態の一部では、Yは下記：
【０１２０】
【化５４】
2013519716.tif 000056
【０１２１】
（式中、アスタリスクで示されるキラル中心はR又はS配置、典型的にS配置である）
である。
さらなる実施形態では、pは1であり、かつYは下記：
【０１２２】
【化５５】
2013519716.tif 000057
【０１２３】
（式中、アスタリスクで示されるキラル中心はR又はS配置、典型的にS配置である）
である。
【０１２４】
（具体的化合物）
本発明は、以下の具体的化合物を提供する。
1-(3-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2,5-ジオン;
3-(3-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)オキサゾリジン-2-オン;
3-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
2-(4-メトキシ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
2-(3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
1-(3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン;
1-(7-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
2-(3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-フルオロフェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
2-(4-フルオロ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
2-(4-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキソイソチアゾリジン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-フルオロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-2-オン;
(S)-4-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-オン;
3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
5-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2-カルボン酸メチル;
3-(7-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
2-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン;
1-tert-ブチル-3-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
及びその医薬的に許容できる誘導体。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、以下の具体的化合物を提供する。
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾフラン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン;
3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
2-メチル-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
2-(2-ヒドロキシプロパニル)-5-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
2-アセチル-5-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
2-メチル-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル]-1λ6,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4,4-ジメチルイミダゾリジン-2-オン;
2-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキソチアゾリジン;
及びその医薬的に許容できる誘導体。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、以下の具体的化合物を提供する。
3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)オキサゾリジン-2-オン;
3-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
3-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン塩酸塩;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン塩酸塩;
1-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン;
及びその医薬的に許容できる誘導体。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、以下の具体的化合物を提供する。
1-フェニル-3-(7-(ピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(7-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(4-メトキシフェニル)-3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-3-(p-トリル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-クロロフェニル)-3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
2-(7-(4-メチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド;
1-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-クロロフェニル)-3-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-フェニルイミダゾリジン-2-オン;
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
2-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド;
2-(4-クロロフェニル)-5-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド;
2-(5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド;
及びその医薬的に許容できる誘導体。
【０１２８】
（化学基）
（ハロ）
用語“ハロゲン”（又は“ハロ”)には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
（アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等）
本明細書では用語“アルキル”、“アルキレン”、“アルケニル”又は“アルキニル”を用いて直鎖と分岐鎖の両方の非環式形を表す。その環式類似形をシクロアルキル等と称する。
用語“アルキル”には一価の直鎖又は分岐鎖飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれる。一実施形態では、アルキルはC1-10アルキルであり、別の実施形態では、C1-6アルキルであり、別の実施形態では、C1-4アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル又はt-ブチル基である。
用語“シクロアルキル”には一価の飽和環式ヒドロカルビル基が含まれる。一実施形態では、シクロアルキルはC3-10シクロアルキルであり、別の実施形態では、C3-6シクロアルキル、例えばシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語“アルコキシ”はアルキル-O-を意味する。
用語“アルキルアミノ”はアルキル-NH-を意味する。
用語“アルキルチオ”はアルキル-S(O)t-を意味し、ここで、tは以下に定義される。
用語“アルケニル”には、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する一価の直鎖又は分岐鎖不飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれ、一実施形態では、炭素-炭素三重結合を持たない。一実施形態では、アルケニルはC2-10アルケニルであり、別の実施形態では、C2-6アルケニルであり、別の実施形態では、C2-4アルケニルである。
用語“シクロアルケニル”には、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する一価の部分的不飽和の環式ヒドロカルビル基が含まれ、一実施形態では、炭素-炭素三重結合を持たない。一実施形態では、シクロアルケニルはC3-10シクロアルケニルであり、別の実施形態では、C5-10シクロアルケニル、例えばシクロヘキシル又はベンゾシクロヘキシルである。
用語“アルキニル”には、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する一価の直鎖又は分岐鎖不飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれ、一実施形態では、炭素-炭素二重結合を持たない。一実施形態では、アルキニルはC2-10アルキニルであり、別の実施形態では、C2-6アルキニルであり、別の実施形態では、C2-4アルキニルである。
用語“アルキレン”には、二価の直鎖又は分岐鎖飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれる。一実施形態では、アルキレンはC1-10アルキレンであり、別の実施形態では、C1-6アルキレンであり、別の実施形態では、C1-4アルキレン、例えばメチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン又はt-ブチレン基である。
用語“アルケニレン”には、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する二価の直鎖又は分岐鎖不飽和非環式ヒドロカルビル基が含まれ、一実施形態では、炭素-炭素三重結合を持たない。一実施形態では、アルケニレンはC2-10アルケニレンであり、別の実施形態では、C2-6アルケニレンであり、別の実施形態では、C2-4アルケニレンである。
【０１２９】
（ヘテロアルキル等）
用語“ヘテロアルキル”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のアルキル炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているアルキル基が含まれる。ヘテロアルキル基は、C連結又はヘテロ連結され得る。すなわち、ヘテロアルキル基は、炭素原子を介してか又はO、S(O)t若しくはNを介して分子の残部に連結され得る。ここで、tについては以下に定義する。
用語“ヘテロシクロアルキル”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のシクロアルキル炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チエアゼパニル及び1,4-ジアゼパニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、C連結又はN連結され得る。すなわち、ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子を介してか又は窒素原子を介して分子の残部に連結され得る。
用語“ヘテロアルケニル”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のアルケニル炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているアルケニル基が含まれる。ヘテロアルケニル基は、C連結又はヘテロ連結され得る。すなわち、ヘテロアルケニル基は、炭素原子を介してか又はO、S(O)t若しくはNを介して分子の残部に連結され得る。
用語“ヘテロシクロアルケニル”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のシクロアルケニル炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているシクロアルケニル基が含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5-6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル及び1,2,5,6-テトラヒドロピリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基は、C連結又はN連結され得る。すなわち、ヘテロシクロアルキニル基は、炭素原子を介してか又は窒素原子を介して分子の残部に連結され得る。
用語“ヘテロアルキニル”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のアルキニル炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているアルキニル基が含まれる。ヘテロアルキニル基は、C連結又はヘテロ連結され得る。すなわち、ヘテロアルキニル基は、炭素原子を介してか又はO、S(O)t若しくはNを介して分子の残部に連結され得る。
用語“ヘテロアルキレン”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のアルキレン炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているアルキレン基が含まれる。
用語“ヘテロアルケニレン”には、3個までの炭素原子（一実施形態では2個までの炭素原子、別の実施形態では1個の炭素原子）が、少なくとも1個のアルケニレン炭素原子が残るという条件で、それぞれ独立にO、S(O)t又はNと置き換わっているアルケニレン基が含まれる。
【０１３０】
（アリール）
用語“アリール”には、一価の芳香族環式ヒドロカルビル基、例えばフェニル又はナフチル(例えば1-ナフチル又は2-ナフチル)が含まれる。一般に、アリール基は単環式又は多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリールはC6-C14アリールである。
アリール基の他の例は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン及びルビセンの一価誘導体である。
用語“アリールアルキル”は、アリール基で置換されているアルキル、例えばベンジルを意味する。
【０１３１】
（ヘテロアリール）
用語“ヘテロアリール”には、1個以上の炭素原子が、O、S、N及びNRNから独立に選択されるヘテロ原子と置き換わっているアリール基が含まれる。ここで、RNについては以下に定義する(一実施形態ではH又はアルキル(例えばC1-6アルキル)である)。
一般に、ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば二環式)縮合環ヘテロ芳香族基であり得る。典型的に、ヘテロアリール基は5〜14個の環員(好ましくは5〜10個の環員)を含み、ここで、1、2、3又は4個の環員は、独立にO、S、N及びNRNから選択される。一実施形態では、ヘテロアリール基は5、6、9又は10員、例えば5員単環式、6員単環式、9員縮合環二環式又は10員縮合環二環式であり得る。
単環式ヘテロ芳香族基には、5〜6個の環員（ここで、1、2、3又は4個の環員は独立にO、S、N又はNRNから選択される）を含有するヘテロ芳香族基が含まれる。
一実施形態では、5員単環式ヘテロアリール基は、-NRN基、-O原子又は-S原子である1個の環員と、任意に、=N原子である1〜3個の環員(例えば1又は2個の環員)とを含む(この場合、5個の環員の残りは炭素原子である)。
5員単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル及びテトラゾリルである。
6員単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルである。
一実施形態では、6員単環式ヘテロアリール基は、=N原子である1又は2個の環員を含む(この場合、6個の環員の残りは炭素原子である)。
二環式ヘテロ芳香族基には、9〜14個の環員（ここで、1、2、3、4個以上の環員はO、S、N又はNRNから選択される）を含有する縮合環ヘテロ芳香族基が含まれる。
一実施形態では、9員二環式ヘテロアリール基は、-NRN基、-O原子又は-S原子である1個の環員と、任意に、=N原子である1〜3個の環員(例えば1又は2個の環員)とを含む(この場合、9個の環員の残りは炭素原子である)。
9員縮合環二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,2-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル及びイミダゾ[1,2-c]ピリミジニルである。
10員二環式ヘテロアリール基は、=N原子である1〜3個の環員を含む(この場合、10個の環員の残りは炭素原子である)。
10員縮合環二環式ヘテロアリール基の例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニル及びピリミド[4,5-d]ピリミジニルである。
用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されているアルキルを意味する。
【０１３２】
（通則）
特に明示的に示さない限り、本明細書では基の組合せが一成分、例えばアリールアルキルと呼ばれる場合、最後に言及した基は、該成分が分子の残部に付着される原子を含む。
アルキル基又は他の基の、O、S(O)t又はNと置き換わっている炭素原子に言及する場合、意図されているのは、以下のことである。
【０１３３】
【化５６】
2013519716.tif 000058
【０１３４】
-CH=が-N=と置き換わっている；
≡C-Hが≡Nと置き換わっている；或いは
-CH2-が-O-、-S(O)t-又は-NRN-と置き換わっている。
明確化の目的で、上記ヘテロ原子含有基(例えばヘテロアルキル等)に関して、炭素原子数を与えている場合、例えばC3-6ヘテロアルキルの場合、意図されているのは、3〜6個の鎖炭素原子の1個以上がO、S(O)t又はNと置き換わっているC3-6アルキル基をベースとする基である。従って、例えば、C3-6ヘテロアルキルは3〜6個より少ない鎖炭素原子を含む。
上記の場合、RNはH、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)-アルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-S(O)t-アルキル、-S(O)t-アリール又は-S(O)t-ヘテロアリールである。RNは、特に、H、アルキル(例えばC1-6アルキル)又はシクロアルキル(例えばC3-6シクロアルキル)であり得る。
上記の場合、tは独立に0、1又は2、例えば2である。典型的に、tは0である。
基が、置換され得る少なくとも2つの位置を有する場合、その基は、アルキレン又はヘテロアルキレン鎖の両端で置換されて、環式成分を形成し得る。
【０１３５】
（置換基）
本発明の化合物の任意に置換されていてもよい基(例えばアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールヘテロアルキル基など)は置換されていても置換されていなくてもよく、一実施形態では置換されていない。典型的に、置換は、水素原子と置換基の概念上の交換を伴い、=Oによる置換の場合は2個の水素原子が関与する。
置換されている場合、一般的に1〜3個の置換基が存在し、ある実施形態では、1又は2個の置換基が存在し、ある実施形態では、1個の置換基が存在する。
任意の置換基は、独立に、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO3C1-6アルキル、-OC(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)O(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=O)C1-6アルキル、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)C(=S)C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)C(=S)N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)SO2N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C1-6ヘテロアルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6ヘテロアルケニル、-C3-6シクロアルケニル、-C3-6ヘテロシクロアルケニル、-C2-6アルキニル、-C2-6ヘテロアルキニル、-Zu-C1-6アルキル、-Zu-C3-6シクロアルキル、-Zu-C2-6アルケニル、-Zu-C3-6シクロアルケニル又は-Zu-C2-6アルキニルであり、ここで、
Zuは、独立にO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である。
【０１３６】
別の実施形態では、任意の置換基は、独立にハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、-NO2、-CN、-N+(C1-6アルキル)2O-、-CO2H、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、-ZuC1-6アルキル又は-Zu-C3-6シクロアルキルであり、ここで、Zuは上記定義どおりである。
別の実施形態では、任意の置換基は、独立にハロゲン、トリハロメチル、-NO2、-CN、-CO2H、-C(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、-ZuC1-6アルキル又は-Zu-C3-6シクロアルキルであり、ここで、Zuは上記定義どおりである。
別の実施形態では、任意の置換基は、独立に、ハロゲン、-NO2、-CN、-CO2H、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル又は-C3-6ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態では、任意の置換基は、独立にハロゲン、=O、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル又は-C3-6ヘテロシクロアルキルである。
【０１３７】
（式(I)の化合物及びその誘導体）
本明細書で使用する場合、用語“本発明の化合物”及び“式(I)の化合物”等には、医薬的に許容できるその誘導体並びにその多形、異性体及び同位体標識された変形が含まれる。さらに、用語“本発明の化合物”及び“式(I)の化合物”等には、式(Ia)及び(Ib)の化合物並びに本明細書で開示したその実施形態が含まれる。
（医薬的に許容できる誘導体）
用語“医薬的に許容できる誘導体”には、式(I)の化合物のいずれの医薬的に許容できる塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグも含まれる。一実施形態では、医薬的に許容できる誘導体は、式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物である。
（医薬的に許容できる塩）
用語“医薬的に許容できる塩”には、無機又は有機酸及び塩基を含めた医薬的に許容できる無毒の酸又は塩基から調製される塩が含まれる。
塩基性基、例えばアミノ基を含む式(I)の化合物は、酸と医薬的に許容できる塩を形成することができる。一実施形態では、式(I)の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩として、限定するものではないが、ハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸)、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸の当該塩が挙げられる。一実施形態では、式(I)の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩として、限定するものではないが、脂肪族、芳香族、カルボン酸及びスルホン酸分類の有機酸等の有機酸の当該酸付加塩が挙げられる。有機酸の例としては、脂肪族モノカルボン酸、例えギ酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸又はリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばマレイン酸又はコハク酸；芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、p-クロロ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸又はトリフェニル酢酸；芳香族ヒドロキシル酸、例えばo-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸又は3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸；及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸が挙げられる。式(I)の化合物の他の医薬的に許容できる酸付加塩としては、限定するものではないが、グリコール酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アントラニル酸、サリチル酸、マンデル酸、エンボン(パモ)酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸及びガラクツロン酸の当該塩が挙げられる。式(I)の化合物が複数の塩基性基を含む場合、複数の中心がプロトン化されて複塩(multiple salt)、例えば式(I)の化合物の二塩又は三塩をもたらし得る。例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物のハロゲン化水素酸塩は、モノヒドロハライド、ジヒドロハライド又はトリヒドロハライド等であり得る。一実施形態では、塩には、限定するものではないが、上記いずれかの酸の付加の結果として生じる当該塩も含まれる。式(I)の化合物の一実施形態では、2つの塩基性基が酸付加塩を形成する。さらなる実施形態では、2つの付加塩対イオンが同一種、例えばジヒドロクロリド、ジヒドロスルフィド等である。典型的に、医薬的に許容できる塩は塩酸塩、例えば二塩酸塩である。
酸性基、例えばカルボキル基を含む式(I)の化合物は塩基と医薬的に許容できる塩を形成することができる。一実施形態では、式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩基性塩として、限定するものではないが、金属塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩)及び亜鉛又はアルミニウム塩が挙げられる。一実施形態では、式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩基性塩として、限定するものではないが、アンモニア又は医薬的に許容できる有機アミン又はヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン(例えばジエタノールアミン)、ベンジルアミン、N-メチル-グルカミン、アミノ酸(例えばリジン)若しくはピリジンと形成される塩が挙げられる。
酸及び塩基のヘミ塩(hemisalt)、例えばヘミスルファート塩も形成され得る。
式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩は、技術上周知の方法で調製可能である。
医薬的に許容できる塩の概説については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【０１３８】
（溶媒和物と水和物）
本発明の化合物は非溶媒和形でも溶媒和形でも存在し得る。用語“溶媒和物”には、本発明の化合物と、水又はC1-6アルコール、例えばエタノール等の1種以上の医薬的に許容できる溶媒分子とを含んでなる分子複合体が含まれる。用語“水和物”は、溶媒が水の場合の“溶媒和物”を意味する。
（プロドラッグ）
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、生体へ投与されると、式(I)の化合物に変換し得る式(I)の化合物の誘導体(それ自体はほとんど又は全く薬理活性を有しなくてよい)である。
例えば、式(I)の化合物中に存在する官能性を、生体内で代謝されて式(I)の化合物を形成する適切な成分と置き換えることによって、プロドラッグを製造することができる。プロドラッグの設計は、Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585及びLeinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379で論じられているように、技術上周知である。
式(I)の化合物のプロドラッグの例は、式(I)の化合物のエステル及びアミンである。例えば、式(I)の化合物がカルボン酸基(-COOH)を含む場合、カルボン酸基の水素原子を置き換えてエステルを形成することができる(例えば水素原子をC1-6アルキルと置き換えることができる)。式(I)の化合物がアルコール基(-OH)を含む場合、アルコールの水素原子を置き換えてエステルを形成することができる(例えば水素原子を-C(O)C1-6アルキルと置き換えることができる)。式(I)の化合物が一級又は二級アミノ基を含む場合、アミノ基の1個以上の水素原子を置き換えてアミドを形成することができる(例えば1個以上の水素原子を-C(O)C1-6アルキルと置き換えることができる)。
【０１３９】
（非晶形と結晶形）
本発明の化合物は、非晶形から結晶形までの固体状態で存在し得る。このような全ての固体形が本発明に包含される。
（異性形）
本発明の化合物は、1種以上の幾何異性形、光学異性形、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性形で存在し得る。これには、限定するものではないが、cis形とtrans形、E形とZ形、R形、S形及びメソ形、ケト形とエノール形が挙げられる。このような全ての異性形が本発明に包含される。異性形は異性体的に純粋又は濃縮した形、並びに異性体の混合物(例えばラセミ混合物又はジアステレオマー混合物)であり得る。
従って、本発明は、下記：
・式(I)の化合物の立体異性体混合物；
・式(I)の化合物のジアステレオマー濃縮異性体又はジアステレオマー純粋異性体；又は
・式(I)の化合物のエナンチオマー濃縮異性体又はエナンチオマー純粋異性体
を提供する。
必要に応じて、既知の方法(例えばクロマトグラフ技法、分割技法及び再結晶技法)の適用又は適応によって異性体をそれらの混合物から分離することができる。必要に応じて、既知の方法(例えば不斉合成)の適用又は適応によって異性体を調製することができる。
【０１４０】
（同位体標識）
本発明は、1個以上の原子が、同一の原子数であるが、普通に自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わている、式(I)の医薬的に許容できる同位体標識化合物を包含する。
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば2H及び3H、炭素の同位体、例えば11C、13C及び14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123I及び125I、窒素の同位体、例えば13N及び15N、酸素の同位体、例えば15O、17O及び18O、リンの同位体、例えば32P、並びにイオウの同位体、例えば35Sがある。式(I)の化合物の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた当該化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布の研究で有用である。放射性同位体3H及び14Cは、それらの組込みの容易さ及び即時の検出手段という点でこの目的に特に有用である。
ポジトロン放出同位体、例えば11C、18F、15O及び13Nは、基質の受容体占有率を調査するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究で役立ち得る。
式(I)の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に既知の通常の技法によるか又は以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて本明細書に記載の方法と同様の方法によって調製可能である。
【０１４１】
（疾患及び状態の治療）
本発明者らは、式(I)の化合物が5-HT1B受容体モジュレーター、典型的にアンタゴニストとして有用であることを見い出した。本発明は、治療で用いる式(I)の化合物を提供する。本発明は、医薬的に許容できる賦形剤と共に式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物を患者に投与する工程を含む方法をさらに提供する。本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療用薬物の製造における式(I)の化合物の使用をも提供する。本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療で使う式(I)の化合物をも提供する。
本発明は、5-HT1B受容体及び式(I)の化合物の結晶をも提供する。該結晶は、5-HT1B受容体結合のX線回折研究のため、例えばさらなる5-HT1B受容体リガンドの合理的設計を援助するための原子構造情報を提供するために使用可能である。
本発明の好ましい化合物は、後述するラット、モルモット又はヒトの5-HT1B受容体アッセイで<100μM、一実施形態では<10μM、別の実施形態では<1μM、別の実施形態では<100nM、別の実施形態では<10nMのIC50を有する。特に、本発明の化合物は、後述するラット5-HT1B受容体アッセイでは<50μM、後述するモルモット5-HT1B受容体アッセイでは<50μM又は後述するヒト5-HT1B受容体アッセイでは<1μMのIC50を有する。
【０１４２】
本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療に有用である。
5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、血管疾患、例えば心血管疾患、末梢血管疾患及び脳血管疾患を含む。
特に、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、下記から選択される血管疾患であってよい。
a)心血管疾患、例えば狭心症、冠動脈硬化症(慢性虚血性心疾患、無症候性虚血性心疾患及び動脈硬化性心血管疾患)；心不全、うっ血性心不全、無痛性虚血性心疾患、心筋虚血、心筋梗塞及び凝固カスケードが活性化している血栓状態から起こる疾患；
b)末梢血管疾患、例えば末梢動脈疾患、例えば慢性動脈閉塞（動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症及び閉塞性血栓血管炎(バージャー病)等）、大血管障害、微小血管障害、血栓性静脈炎、静脈塞栓症、レイノー病、レイノー症候群、CREST症候群、血管性跛行、末梢循環機能障害、末梢循環障害、勃起機能不全、男性インポテンス、女性性機能不全、網膜症、黄斑症、網膜動脈閉塞、網膜中心動脈閉塞、網膜静脈閉塞、新生血管黄斑症、浮腫、血管炎、凍傷(寒冷傷害)、凍瘡、壊疽、高血圧症、肺高血圧症、門脈圧亢進症、糖尿病性腎症、腎不全、血管攣縮、先端チアノーゼ、動静脈瘻、動静脈奇形、慢性静脈不全、深部静脈血栓症、紅痛症、線維筋性異形成、クリッペル・トレナウナイ(Klippel-Trenauney)症候群、リンパ浮腫、脂血症(lipedemia)、静脈瘤及び血管性母斑；及び
c)脳血管疾患、例えば、片頭痛、脳虚血、脳梗塞、脳血管攣縮及び脳血栓症。
さらに特に、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、先端チアノーゼ、狭心症、動静脈瘻、動静脈奇形、バージャー病、慢性静脈不全、深部静脈血栓症、紅痛症、線維筋性異形成、壊疽、クリッペル・トレナウナイ症候群、リンパ浮腫、脂血症(lipedemia)、心筋虚血、心筋梗塞、肺高血圧症、門脈圧亢進症、レイノー症候群、血栓症、血栓性静脈炎、静脈瘤、血管性母斑及び血管炎から選択される。
典型的に、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、狭心症、末梢血管疾患、肺高血圧症、門脈圧亢進症及びレイノー症候群から選択される血管疾患である。
特に、肺高血圧症は肺動脈性肺高血圧症であり得る。
【０１４３】
5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、癌をも含む。特に、癌は腺癌及び上皮癌など細胞癌を含めた固形腫瘍の形成と関連すると考えられる。このような癌としては、限定するものではないが、上述したように、肺癌（非小細胞肺癌及び大細胞癌型、並びに小細胞肺癌など）；結腸癌（肝臓へ転移した結腸癌及び結腸直腸癌など）；乳癌；及び卵巣癌が挙げられる。固形腫瘍と関連し得る癌としては、さらに、限定するものではないが、腎臓癌、例えば、腎細胞癌など；膀胱癌；肝臓癌、例えば、肝細胞癌など；胃腸管癌、例えば直腸癌、食道癌、膵臓癌及び胃癌など；婦人科の癌、例えば子宮頚癌、子宮癌及び子宮内膜癌など；前立腺癌又は精巣癌；鼻咽頭癌；甲状腺癌、例えば、甲状腺乳頭癌；頭、首又は脳の癌；神経系癌、例えば神経芽細胞腫；皮膚癌、例えばメラノーマ；及び肉腫(例えば、骨肉腫及びユーイング肉腫など)が挙げられる。細胞癌としては、限定するものではないが、腺癌及び上皮癌が挙げられる。本明細書では、癌が血液悪性腫瘍であることをも考える。血液悪性腫瘍には、限定するものではないが、白血病（限定するものではないが、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病又は前駆リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)及びヘアリーセル白血病が挙げられる）；リンパ腫、例えば、成熟B細胞腫瘍、成熟T細胞腫瘍及びナチュラルキラー(NK)細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、免疫不全関連リンパ増殖異常症及び組織球性腫瘍及び樹状細胞腫瘍など；及び骨髄腫、例えば多発性骨髄腫が挙げられる。5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、特に、膀胱癌又は前立腺癌、特に膀胱癌であってよい。本発明によりいずれの哺乳動物をも治療することができ、好ましくはヒトを治療することができる。
【０１４４】
5-HT1B受容体によって媒介される疾患及び状態は、例えば、不安障害を含む中枢神経系(CNS)障害をも含む。それには、不安障害、例えばパニック障害、広場恐怖症のないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び全身病状による全般性不安障害；認知障害、例えばアルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病による認知症、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病による認知症など；気分障害、例えばうつ病性障害、例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病及び／又は双極性躁病、気分循環性障害などの気分障害、全身病状による気分障害、双極性障害による躁病エピソード、及び双極性障害と関連する混合性エピソード、双極性障害（ここで、双極性うつ病及び／又は双極性躁病は双極II型、或いは躁病エピソード、うつ病エピソード又は混合性エピソードを伴うか伴わない場合の双極I型である）；摂食障害、例えば食欲不振、過食症及び肥満症；胃腸障害、運動障害；心血管調節障害、肺血管収縮障害、内分泌障害、例えば高プロラクチン血症；血管攣縮、時差ぼけ、発作、注意欠陥多動性障害(ADHD)、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジア、炭水化物渇望の遮断、黄体期後期不快性障害、禁煙関連症候群、薬物依存及び薬物中毒(例えば、ニコチン[及び／又はタバコ製品]、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存、又は中毒)、頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷(TBI)、精神病、てんかん、COPD、動物、特に哺乳動物、最も特にヒトの性機能障害がある。5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態は、特に、胃腸障害及びCOPDであり得る。
5-HT1B受容体によって媒介される特定の疾患又は状態として、狭心症、肺高血圧症、門脈圧亢進症、レイノー症候群、膀胱癌、前立腺癌、胃腸障害及びCOPDが挙げられる。
特に、肺高血圧症は肺動脈肺高血圧症であってよい。
【０１４５】
（治療の定義）
本明細書では、“治療”には、根治的治療及び予防的治療が含まれる。本明細書では、“患者”は、治療が必要な動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
投与する本発明の化合物の量は、化合物又は誘導体を疾患又は状態の治療のために使用する場合は治療的に有効な量であり、化合物又は誘導体を疾患又は状態の予防のために使用する場合は予防的に有効な量でなければならない。
本明細書で使用する用語“治療的に有効な量”は、標的疾患又は状態を治療するか又は寛解させるのに必要な化合物の量を意味する。本明細書で使用する用語“予防的に有効な量”は、標的疾患又は状態を予防するのに必要な量を意味する。正確な薬用量は一般的に投与時の患者の状態に依存するであろう。薬用量を決定するときに考慮し得る因子としては、患者の疾患状態の重症度、患者の全体的な健康、年齢、体重、性別、食事制限、時間、投与の頻度と経路、薬物併用、反応感受性並びに治療に対する患者の耐性又は反応が挙げられる。日常の実験によって正確な量を決定できるが、最終的には医師の判断にかかっている。一般に、有効な用量は、0.01mg/kg/日(患者の質量に対する薬物の質量)〜1000mg/kg/日、例えば1mg/kg/日〜100mg/kg/日であろう。組成物を患者に個々に投与してよく、或いは他の薬剤、薬物又はホルモンと併用投与してよい。
【０１４６】
（投与と製剤）
（通則）
医薬用途のためには、本発明の化合物を腸内又は非経口経路によって薬物として投与することができ、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸、腟内、尿道及び局所(頬側及び舌下など)投与が挙げられる。提案適応症の治療に最も適した剤形及び投与経路を選択するためには、溶解性及び溶液安定性(pHの全域で)、浸透性などのそれらの生物学的製剤特性について式(I)の化合物を評価すべきである。
本発明の化合物を結晶性製品又は非晶質製品として投与することができる。本発明の化合物を単独又は本発明の1種以上の他の化合物と組み合わせて、或いは1種以上の他の薬物と組み合わせて(又はそのいずれかの組合せとして)投与することができる。一般に、1種以上の医薬的に許容できる賦形剤を伴う製剤として本発明の化合物を投与するであろう。用語“賦形剤”には、製剤に機能的特性(例えば薬物放出速度制御)を与え、及び／又は非機能的特性を与え得る(例えば加工助剤又は希釈剤)、本発明の化合物以外のいずれの成分も含まれる。賦形剤の選択は、大体において、個々の投与様式、溶解性及び安定性に及ぼす賦形剤の効果並びに剤形の性質などの因子によって決まるであろう。
典型的な医薬的に許容できる賦形剤としては以下のものが挙げられる。
・希釈剤、例えばラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
・潤沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又は
・吸収剤、着色剤、香料及び／又は甘味料。
医薬的に許容できる賦形剤の徹底的な議論は、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472)で入手可能である。
従って、一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及び医薬的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１４７】
（経口投与）
本発明の化合物を経口投与することができる。経口投与は嚥下を伴い、その結果、化合物は胃腸管に入り、及び／又は頬側、舌、若しくは舌下投与では、化合物が口から直接血流に入る。
経口投与に適した製剤には、固体プラグ、固体微粒子、半固体及び液体(多相又は分散系を含めて)が挙げられ、例えば錠剤；マルチ粒子又はナノ粒子を含む軟又は硬ゼラチンカプセル剤、液剤(例えば水溶液)、エマルション又は散剤；ローレンジ剤(液体充填したものを含めて)；チューズ；ゲル；高速分散剤形；フィルム；胚珠(ovule)；スプレー；及び頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
経口投与に適した製剤を即時放出様式又は速度持続様式で式(I)の化合物を送達するように設計することもでき、この場合、前記化合物の治療効力を最適にするように、放出プロファイルを遅延させ、脈動させ、制御し、持続させ、又は遅延かつ持続させ、又は改変することができる。速度持続様式で化合物を送達する手段は技術上周知であり、前記化合物と配合して化合物の放出を制御できる遅速放出ポリマーが挙げられる。
速度持続ポリマーの例には、拡散によって又は拡散とポリマーの浸食の組合せによって前記化合物を放出するために使用可能な崩壊性及び非崩壊性ポリマーがある。速度持続ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリラート、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールが挙げられる。
液体(多相及び分散系を含めて)製剤としては、エマルション、懸濁液、溶液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。該製剤は、軟又は硬カプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)中の充填剤として提示されることもあり、典型的に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油及び1種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。固体の再構成によって、例えば、サシェ剤から液体製剤を調製することもできる。
本発明の化合物を高速溶解、高速芳香剤形、例えば、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986に記載されている当該剤形で使用することもできる。
錠剤の処方については、H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)で論じられている。
【０１４８】
（非経口投与）
本発明の化合物を非経口投与することができる。
本発明の化合物を血流中、皮下組織中、筋肉中、又は内臓中に直接投与してよい。適切な投与手段としては、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下投与が挙げられる。投与に適したデバイスには、針(マイクロニードルを含めて)注射器、無針注射器及び吸入技法がある。
非経口製剤は典型的に水性又は油性溶液である。溶液が水性の場合、糖(限定するものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる)、塩、炭水化物及び緩衝剤などの賦形剤を用いるが、用途によっては、さらに適切には、無菌の非水性溶液として又は発熱物質なしの無菌の水(WFI)等の適切なビヒクルと共に使用すべき乾燥形として非経口製剤を調製することができる。
非経口製剤として、分解性ポリマー、例えばポリエステル(すなわちポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド-共-グリコリド、ポリカプロラクロン、ポリヒドロキシブチラート等)、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物から誘導されるインプラントが挙げられる。皮下組織、筋肉組織の外科的切開によって、或いは直接特定臓器にこれらの製剤を投与することができる。
非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的製薬方法を利用して、無菌条件下、例えば、凍結乾燥によってを容易に達成可能である。
非経口溶液の調製で用いる式(I)の化合物の溶解性は、共溶媒及び／又は溶解性向上剤、例えば界面活性剤、ミセル構造及びシクロデキストリン等の組込みのような適切な製剤化技法を用いて高められる。
【０１４９】
（吸入及び鼻腔内投与）
本発明の化合物は、典型的に、乾燥散剤吸入器から乾燥散剤の形(単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、或いは例えば、ホスファチジルコリン等のリン脂質と混合した混合成分粒子として)で、或いは1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン等の噴霧剤を用いる場合と用いない場合の加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは電気流体力学を利用して微細ミストを作り出す噴霧器)、或いはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、或いは点鼻薬として、鼻腔内投与又は吸入によって投与可能である。鼻腔内用途では、散剤は生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性物の分断、可溶化、又は延長放出用の適切な代替薬、溶媒としての噴霧剤及び任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレアート、オレイン酸又はオリゴ乳酸などを含んでなる、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
乾燥散剤又は懸濁製剤中で使用する前に、薬物製品を吸入による送達に適したサイズ(典型的に5μm未満)に微粒子化する。これは、ナノ粒子を形成するためのスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体加工、高圧均質化又は噴霧乾燥などのいずれの適切な粉砕方法によっても達成可能である。
吸入器又は吹き入れ器で使うカプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスター及びカートリッジを調製して、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤及びl-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウム等の性能向上剤を含有することができる。ラクトースは無水物又は一水和物の形のいずれかでよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが挙げられる。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時放出及び／又は例えば、ポリ(乳酸-共-グリコール酸)(PGLA)を用いて放出調節するように処方することができる。放出調節処方には、遅延放出、持続放出、脈動放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出がある。
【０１５０】
（経皮投与）
経皮投与に適した製剤は、治療的に有効な量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を補助するための吸収性の薬理学的に許容できる溶媒が挙げられる。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材と、必要に応じて担体と共に化合物を含むリザーバーと、必要に応じて、延長した時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアと、皮膚にデバイスを固定するための手段とを含む包帯の形である。
【０１５１】
（併用療法）
式(I)の化合物を単独投与又は別の治療薬(すなわち式(I)の化合物とは異なる薬剤)と併用投与することができる。好ましくは、本発明の化合物と他の治療薬を治療的に有効な量で投与する。
本発明の化合物を他の治療薬と同時、又はその前若しくは後に投与してよい。本発明の化合物を同一又は異なる投与経路によって別々に、或いは同一の医薬組成物で一緒に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と別の治療薬を治療で同時、個別又は逐次使用のための併用製剤として提供する。一実施形態では、本療法は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療である。併用製剤として提供される製品には、同一医薬組成物に式(I)の化合物と他の治療薬を一緒に含む組成物、又は別々の形で、例えばキットの形で式(I)の化合物と他の治療薬を含む製品がある。
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と別の治療薬とを含む医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は“投与と製剤”で上述したように、医薬的に許容できる賦形剤を含んでよい。
一実施形態では、本発明は、2種以上の別々の医薬組成物（そのうちの少なくとも1種は式(I)の化合物を含む）を含んでなるキットを提供する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル又は分割ホイルパケットを含む。該キットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装で典型的に使用されているように、ブリスターパックである。
異なる剤形、例えば、経口及び非経口剤形を投与するため、又は異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、又は別々の組成物を互いに用量設定するために本発明のキットを使用することができる。コンプライアンスを補助するため、本発明のキットは典型的に投与の指図書を含む。
【０１５２】
本発明の併用療法では、本発明の化合物と他の治療薬は、同一又は異なる製造業者によって製造及び／又は処方されてよい。さらに、(i)医師への併用製品のリリース前(例えば本発明の化合物と他の治療薬を一緒に含んでなるキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身によって(又は医師の指導下で)；(iii)患者自身で、例えば本発明の化合物と他の治療薬の逐次投与中、本発明の化合物と他の治療薬を一緒に併用療法にしてよい。
従って、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療用薬物であって、別の治療薬と共に併用するために調製される薬物の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療用薬物であって、式(I)の化合物と共に投与するために調製される薬物の製造における別の治療薬の使用をも提供する。
本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療方法で使う式(I)の化合物であって、別の治療薬と共に投与するために調製される式(I)の化合物をも提供する。本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療方法で使う別の治療薬であって、式(I)の化合物と共に投与するために調製される別の治療薬をも提供する。本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療方法で使う式(I)の化合物であって、別の治療薬と共に投与される式(I)の化合物をも提供する。本発明は、5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療方法で使う別の治療薬であって、式(I)の化合物と共に投与される別の治療薬をも提供する。
本発明は、患者が以前に(例えば24時間以内に)別の治療薬で治療されたことがある場合の5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療用薬物の製造における式(I)の化合物の使用をも提供する。本発明は、患者が以前に(例えば24時間以内に)式(I)の化合物で治療されたことがある場合の5-HT1B受容体によって媒介される疾患又は状態の治療用薬物の製造における別の治療薬の使用をも提供する。
【０１５３】
一実施形態では、別の治療薬は下記から選択される。
(i)血圧低下治療薬、例えば以下を含む：a)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリラ、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル；b)アンジオテンシン受容体遮断薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン；c)カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン及びベラパミル；d)利尿薬、例えばベンドロフルメチアジド(ベンドロフルアジド)、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド インダプアミド、メトラゾン及びトルセミド；e)β遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロール；f)メチルドパ又はα遮断薬；g)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、ダルセンタン、エンラセンタン、テゾセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン；h)平滑筋弛緩薬、例えばPDE5阻害薬(間接作用)、ミノキシジル及びジアゾキシド(間接作用)；i)α受容体遮断薬、例えばドキサゾシン、テルアゾシン、アルフゾシン、タムスロシン；及びj)中枢性αアゴニスト、例えばクロニジン。
【０１５４】
(ii)レイノー症候群治療薬、例えば、以下を含む：上記血圧降下薬及びa)αアドレナリン受容体遮断薬、例えばプラゾシン及びモキシシリト；b)末梢血管拡張薬、例えばシロスタゾール、シンナリジン、ニコチン酸イノシトール及びシュウ酸ナフチドロフリル；c)血管拡張薬、例えばペントキシフィリン(オキスペントキシフィリン)、シルデナフィル並びにコロ-ニトロ、グリトリン、ニトロミン、ミニトラム、ペルクトール、ニトロリングアール、ニトロ-Dur、デポニット、トランスイデルムニトロ、ススタク、ニトロコンチン及びススカルドで見られる三硝酸グリセリル(GTN)；d)プロスタグランジン、例えばベラプロスト、アルプロスタジル、エポプロステノール及びイロプロスト；及びe)選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えばフルオキセチン；
(iii)狭心症治療薬、例えば、以下を含む：上記血管拡張薬及びa)アンギタク、ソルビド、イソケト、ソルビトラート、ソルビケウ、イソルジル及びセドカルドで見られる二硝酸イソソルビド(ISDN)；及びb)イソトラート、ケミズル、イムズル、イシブ、イソタルド、MCR、モジサール、モノマキス、モノソルブ、イマジン、エランタン、イスモ、モニット及びモノ-セドカルドで見られる一硝酸イソソルビド(ISMN)；
(iv)コレステロール降下薬、例えば、以下を含む：a)スタチン系薬剤、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシムバスタチン；b)アニオン交換樹脂、例えばコレスチラミン(colestyramine(cholestyramine))及びコレスチポール；c)フィブラート系薬剤、例えばベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びゲンフィブロジル；d)コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬、例えばトルセトラピブ；及びd)その他、例えばニコチン酸、エゼチミブ、コレステロール吸収阻害薬及び魚油；及び
(v)末梢血管疾患治療薬、例えば、以下を含む：a)血管拡張作用並びに抗血小板作用を有するシロスタゾール(商品名：Pletaal)及びプロスタグランジン(PG)製剤(商品名：Dorner、Opalmon等)；b)主に抗血小板作用を有するチクロピジン(商品名：Panaldine)；c)サルポグレラート(商品名：Anplag)及びイコサペント酸エチル(商品名：Epadel)；d)注射用製剤、例えばプロスタグランジンEl製剤及び抗トロンビン製剤(商品名：Argatroban)。
【０１５５】
別の実施形態では、他の治療薬は、化学療法薬、例えば下記から選択される。
(i)アルキル化薬、例えば、以下を含む：ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスフアミド、ダカルバジン(DTIC)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン及びテモゾロミド；
(ii)ニトロソ尿素、例えば、以下を含む：カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU)；
(iii)代謝拮抗薬、例えば、以下を含む：5-フルオロウラシル、カペシタビン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン(ara-C)、フルダラビン及びペメトレキセド；
(iv)アントラサイクリン系薬剤及び関連薬、例えば、以下を含む：ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、イダルビシン及びミトキサントロン；
(v)トポイソメラーゼII阻害薬、例えば、以下を含む：トポテカン、イリノテカン、エトポシド(VP-16)及びテニポシド；
(vi)有糸分裂阻害薬、例えば、以下を含む：タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)及びビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン)；及び
(vii)副腎皮質ホルモン、例えば、以下を含む：プレドニゾン及びデキサメタゾン。
【０１５６】
化学療法薬を他の既知の化学療法薬、例えばL-アスパラギナーゼ、ダクチノマイシン、サリドマイド、トレチノイン、イマチニブ(Gleevec)、ゲフィチニブ(Iressa)、エルロチニブ(Tarceva)、リツキシマブ(Rituxan)、ベバシズマブ(Avastin)、抗エストロゲン薬(タモキシフェン、フルベストラント)、アロマターゼ阻害薬(アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール)、プロゲスチン(酢酸メゲストロール)、抗アンドロゲン薬(ビカルトアミド、フルトアミド)及びLHRHアゴニスト(ロイプロリド、ゴセレリン)から選択してもよい。
特に化学療法薬が例えば、微小管毒、DNAアルキル化薬などであることも考えられる。適切な微小管毒としては、限定するものではないが、パクリタキセルが挙げられる。適切なDNAアルキル化薬には、例えば、カルボプラチン等がある。
【０１５７】
別の実施形態では、他の治療薬は下記から選択される。
(i)抗うつ薬、例えば、以下を含む：アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン ズロキセチン、エルザソナン、エシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン及びベンラファキシン；
(ii)非定型抗精神病薬、例えば、以下を含む：クェチアピン及びリチウム；
(iii)抗精神病薬、例えば、以下を含む：アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル、ビフェプルノキス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエキス、ズロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン及びジプラシドン；
(iv)抗不安薬、例えば、以下を含む：アルンスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビタール系薬剤、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにその均等物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物；
(v)抗痙攣薬、例えば、以下を含む：カルバマゼピン、トピラマート、バルプロアート、ラモトリギン及びガバペンチン；
(vi)アルツハイマー病治療薬、例えば、以下を含む：ドネペジル、メマンチン及びタクリン；
(vii)パーキンソン病治療薬、例えば、以下を含む：デプレニル、L-ドーパ、レキップ、ミラペキス、MAOB阻害薬、例えばセレギン及びラサギリン、comP阻害薬、例えばタスマル、A-2阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害薬；
(viii)片頭痛治療薬、例えば、以下を含む：アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エルトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン及びゾミトリプタン；
(ix)脳卒中治療薬、例えば、以下を含む：アブシキシマブ、アクチバーゼ、(NXY-059)、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン及びトラキソプロジル；
(x)尿失禁治療薬、例えば、以下を含む：ダリフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トリピウム及びトルテロジン；
(xi)神経因性疼痛治療薬、例えば、以下を含む：ガバペンチン、リドデルム及びプレガブリン；
(xii)侵害受容性疼痛治療薬、例えば、以下を含む：セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン及びパルアセタモール；及び
(xiii)不眠症治療薬、例えば、以下を含む：アロバルビタール、アロンイミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポホール、ロレトアミド、トリクロホース3セコバルビタール、ザレプロン及びゾルピデム。
【０１５８】
（通則）
用語“含む(comprising)”は、“含める(including)”のみならず“成る(consisting)”を包含する。例えばXを“含む(comprising)”組成物は、排他的にXから成り、或いは何らかの追加を含め得る（例えばX+Y）。
“実質的に”という語は、“完全に”を除外しない。例えばYを“実質的に含まない”組成物は、Ｙを完全に含まないこともある。必要な場合、“実質的に”という語を本発明の定義から省略してよい。
数値xに関する用語“約”は任意であり、例えば、x±10%を意味する。
【０１５９】
（一般的調製方法）
一般的に、反応スキーム1〜14(図1〜10)に従って式(I)の化合物を調製することができる。適切な反応条件について後述する。
（ゴールドバーグ(Goldberg)反応の一般手順）
このプロトコルはOrg. Lett. 2003, 5 (7), 963で開示された条件に従って行なった。
ジオキサン(15ml)中のヨウ化銅(I)(0.354g,1.86mmol)、炭酸カリウム(7.35g,53.2mmol)及び(±)-trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.328ml,2.67mmol)の懸濁液に9(5g,26.7mmol)及び10b(2.352g,27.01mmol)を加えて反応混合物を100℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルパッドを通してEtOAc(150ml)の助けを借りてろ過した。ろ液を真空中で11bが4.7g(91%)になるまで濃縮した。
上記手順に従い、適切なカップリング相手を利用してスキームに従って類似のカップリング反応を行なって下記収率を得た：11a(81%)、11c(40%)、11d(55%)、24a(74%)、24b(64%)。
*上記反応はマイクロ波条件下でも正常に動作して110℃にて4時間で11を与える(50〜90%)。
（ゴールドバーグ反応の具体的手順）
P. B. Kapadnis, PhD Thesis, University of Cambridge, 2009の方法に従って調製した。
臭化アリール(1当量)、環状カップリング相手(1.1当量)、再結晶したてのヨウ化銅(I)(10mol%)、K2CO3(2当量)及び(1R,2R)-(-)-ジアミノシクロヘキサン(1当量)を無水1,4-ジオキサン中で混ぜ合わせて21〜24時間還流させた。次に反応混合物を室温に戻し、真空中で濃縮してから残渣を精製して所望のカップリング生成物を得た。
79は、76(207mg,0.70mmol)、77(125mg,0.77mmol)、再結晶したてのヨウ化銅(I)(14mg,0.07mmol)、K2CO3(192mg,1.39mmol)、(1R,2R)-(-)-ジアミノシクロヘキサン(80mg,0.70mmol)及びジオキサン(7.5mL)を用いて21時間で調製した。粗製化合物を少量のMeOHに懸濁させ、BiotageIsolute(登録商標)SCX-2カラムに適用した。次にこれをMeOH(約2カラム体積)、次いでMeOH中2MのNH3(約2カラム体積)で溶出した。MeOH中のNH3溶出によって生じるフラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮し、沸騰EtOAcにさらなる固体が溶解しなくなるまで懸濁させた。この熱懸濁液を次にろ過し、固体を捨て、上澄みを真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中10%のMeOH)で精製して黄色の非晶質固体として79を得た(250mg,0.66mmol,94%)。
80は、76(83mg,0.28mmol)、78(50mg,0.31mmol)、再結晶したてのヨウ化銅(I)(5mg,0.03mmol)、K2CO3(77mg,0.56mmol)、(1R,2R)-(-)-ジアミノシクロヘキサン(32mg,0.28mmol)及びジオキサン(3mL)を用いて24時間で調製した。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中10%のMeOH)で部分的に精製した。これを次に沸騰EtOAcにさらなる固体が溶解しなくなるまで懸濁させてから沸騰懸濁液をろ過した。上澄みを真空中で濃縮して黄色の非晶質固体として80を得た(72mg,0.19mmol,68%)。
【０１６０】
（アリール臭素化の一般手順）
酢酸(30ml)中の11a(3g,15.69mmol)の溶液に、臭素(0.970ml,18.83mmol)を室温で滴加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。沈殿化合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて12a、2.9g(69%)を得た。収率：12b(81%)、25a(93%)、25b(82%)、37(92%)。
（ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)カップリングの一般手順）
オーブン乾燥した20mLの丸底フラスコに乾燥トルエン(3ml)中の2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(ラセミ)(0.07g,0.112mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.02g,0.089mmol)をN2雰囲気下で添加した後、(2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン(0.101g,0.888mmol)、12a(0.2g,0.740mmol)及び炭酸セシウム(0.338g,1.037mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。16時間後に反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムを備えたカラムクロマトグラフィーでCHCl3中15%のMeOHを用いて精製して純粋生成物13a、0.1g(45%)を得た。
上記手順に従い、適切なピペラジン／ピペリジン及び臭化物カップリング相手を用いてスキームに従って類似のカップリング反応を行って下記収率を得た：13b(28%)、13c(22%)、13d(37%)、13e(24%)、13f(28%)、15a(44%)、15b(40%)、22(71%)、26a(69%)、26b(87%)、26c(38%)、30(97%)、33a(77%)、33b(87%)、33c(36%)、39(64%)、45(67%)、47a(84%)、47b(83%)。
【０１６１】
（NO2還元の一般手順）
MeOH(10mL)中の化合物3a(0.8g,3.18mmol)の溶液に炭素上10%パラジウム(0.339g)を加えて反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下で1時間撹拌した。結果として生じた混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して4a、0.4g(57%)を得た。
収率：16a(50%)、16b(57%)。
（DDQ芳香族化の一般手順）
ジオキサン(10mL)中の25(0.1g,0.354mmol)の撹拌溶液にDDQ(0.121g,0.532mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を16時間還流させ、冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーでシリカゲルカラム(ヘキサン中40%のEtOAc)を用いて精製して44、0.082g(83%)を得た。
収率：46(81%)
（スルタム誘導体を調製するための一般手順）
CH2Cl2(2mL)中の16a(0.1g,0.423mmol)にトリエチルアミン(0.18mL,1.28mmol)及び3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(57μL,0.467mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、1N HClで洗浄し、蒸発乾固させた。結果として生じた粗製化合物17aを1mLのDMFに溶かし、DBU(65μL,0.423mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌してから水に加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、CHCl3中30%のMeOHで18aを溶出した(35mg,全体収率24%)。
収率：18b(32%)、32(97%)。
【０１６２】
（1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン誘導体を調製するための一般手順）
マイクロ波管内で化合物48a(0.25g,0.907,1当量)を乾燥THF(5mL)に取った後、バージェス(Burgess)試薬(2.2当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下80℃で17分間加熱した。反応混合物を冷却し、水に加えてEtOAcで抽出し；有機層を乾燥させ、エバポレートして分析的に純粋な49a(70%)を得た。
（塩酸塩の合成の一般手順）
DCM中のアミン(1当量)の撹拌溶液に窒素下でEt2O中のHCl(2M,10当量)を加えた。さらにDCMを添加し、結果として生じた沈殿物を収集し、少量のEt2Oで洗浄し、乾燥させて所望の塩酸塩を得た。
81は、79(50mg,0.13mmol)、DCM(2mL)及びEt2O中のHCl(0.65mL,1.30mmol)を用いて調製し、黄色の非晶質固体(31mg)として81を得た。
82は、80(20mg,0.053mmol)、DCM(1mL)及びEt2O中のHCl(0.27mL,0.53mmol)を用いて調製し、黄色の非晶質固体(10mg)として82を得た。
【０１６３】
（2の調製）
J. Org. Chem. 1993, 58 (19), 5101に開示された条件に従ってこのプロトコルを行なった。
50mLの丸底フラスコ内でn-メチルピペラジン(0.926g,9.25mmol,1当量)をTHF(14ml)に取った。0℃でn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン(0.940ml,10.17mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。反応混合物にベラトロール(1.1当量)を加えて反応混合物を16時間還流させた。反応混合物を冷却し、冷2N HCl溶液中に注ぎ、次にEtOAcで抽出した。水層を収集し、塩基性にしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して油状生成物2a、0.5g(29%)を得た。
収率：2b(45%)。
（3の調製）
10mLの丸底フラスコ内で化合物2(0.1g,0.485mmol)を5N H2SO4溶液(0.1mL)に取り、その結果物を真空中で濃縮乾固させた。硫酸(0.67ml,12.57mmol)を加えて混合物を10分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながらKNO3(0.11g,1.035mmol)を少しずつ加えた。次に反応混合物を室温に戻してから室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、Na2CO3を添加して中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して3a、97mg(80%)を得た。
収率：3b(81%)。
（5の調製）
Tetrahedron 2001, 57 (47), 9635に開示された条件に従ってこのプロトコルを行なった。
クロロホルム(4ml)中のリン酸二ナトリウム(0.257g,1.808mmol)の懸濁液に化合物4a(0.2g,0.904mmol)を加えて撹拌した後、4-ブロモブタノイルクロリド(0.105ml,0.904mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、セライトプラグを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、次工程で直接使用した。粗生成物をMeOH(2ml)中のナトリウムメトキシド(0.090ml,2.166mmol)の溶液に加え、結果として生じた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、CHCl3中15%のMeOHで溶出して純粋生成物5a、0.11g(42.1%)を得た。
【０１６４】
（6の調製）
Synthesis 2002, 2, 221に開示された条件に従ってこのプロトコルを行なった。
ジオキサン(1ml)とトルエン(2ml)中の化合物4a(0.1g,0.452mmol)の溶液に、Et2O中の無水コハク酸(0.045g,0.452mmol)を室温で20分かけて滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次にブフナー漏斗を通して沈殿固体をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥させて生成物6、0.11g(76%)を得た。
（7の調製）
無水酢酸(0.25ml)中の化合物6(0.1g,0.311mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.01g,0.122mmol)を加えた。結果として生じた溶液を60℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水中に注いだ。沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて7、50mg(53%)を得た。
（20の調製）
トルエン中のピロリジン-2-オン(1g,11.75mmol)の溶液に、16wt.%の水を含むK2CO3(3.25g,23.5mmol)、TBAB(0.38g,1.17mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(1.84g,11.75mmol)を加えた。反応混合物を80℃で撹拌した。24時間後に反応混合物を冷却し、ろ過かつエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、ヘキサン中30%のEtOAcで溶出して20(1g,42%)を得た。
（35の調製）
0℃でTHF(337mL)中のBoc-Tyr34(0.5g,101mmol)を1M BH3.THF複合体(4.3mL)で30分間処理した。氷浴を除去し、溶液を室温で3時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、食塩水をゆっくり滴加してクエンチした。層を分け、水層をEtOAcで2回抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して35(82%)を得た。
（36の調製）
THF(20mL)中の水素化ナトリウム(1.45g,36.4mmol)の懸濁液に、THF(10mL)中の35(0.4g,1.42mmol)の溶液を10分かけて加えた。次に反応混合物を3時間還流させ、冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でゆっくりクエンチした後、EtOAcで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートして36(0.292g,99%)を得た。
（48aの調製）
マイクロ波管内で化合物47a(0.5g,1.659mmol)を10% NaOH水溶液に取った。反応混合物をマイクロ波照射下100℃で20分間加熱した(注意！必要な加熱を制御されたい)。反応混合物を冷却し、EtOAcで抽出し；有機層を乾燥させ、エバポレートした。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲルカラム(CH2Cl2中20%のMeOH)を用いて精製して48a、0.3g(66%)を得た。
（50aの調製）
Chem. Eur. J. 2004, 10(22), 5581に開示された条件に従ってこのプロトコルを行なった。
10% NaOH水溶液(0.5mL)をMeOH/H2O(2:1,6mL)中の49a(0.15g,0.38mmol,1.0当量)の溶液に室温で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(10mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を次に乾燥させ(MgSO4)、濃縮して50a(86%)を得た。
（52の調製）
不安定状態の57%HI(1.3mL)中の51(0.1g,0.43mmol)の懸濁液を90℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(5mL)で希釈し、Na2S2O3飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して52(0.07g,80%)を得た。
（53の調製）
CH2Cl2(3mL)中の52(0.08g,0.395mmol)の溶液に、ピリジン(74μL)及び3-(クロロスルホニル)プロパン酸メチル(0.1g,0.544mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌してから10%HCl溶液に注いだ後、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、エバポレートして53(52mg,34%)を得た。
【０１６５】
（54の調製）
水(1mL)中の53(50mg,0.142mmol)の懸濁液に水(1mL)中のKOH(25mg,0.426mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌してから希HClで酸性にした。沈殿生成物をろ過し、乾燥させて54(25mg,52%)を得た。
（55の調製）
化合物54(25mg,0.074mmol)をSOCl2(0.2mL,2.74mmol)に加え、結果として生じた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、エバポレートして55(15mg,63%)を得た。
（59の調製）
アセトニトリル(2mL)中の58(0.09g,0.342mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、メクロレタミン塩酸塩を加えた。反応混合物を16時間還流させ、冷却し、水中に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、エバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲルカラム(CH2Cl2中10%のMeOH)を用いて精製して59、0.065g(55%)を得た。
（71の調製）
Wishkaら, WO 2002/100857の方法に従って調製した。
臭素(21.6mL,421mmol)を0℃で水中(800mL)の水素化ナトリウム(39.2g,976mmol)の撹拌溶液に滴加した。結果として生じた臭素酸塩溶液を次に0℃で水(50mL)中の3-ヒドロキシピリジン(20.0g,210mmol)と水素化ナトリウム(8.4g,34.3mmol)の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌し、12M HCl溶液を添加して酸性にしてpHを2とし、結果として生じた沈殿物を収集し、水で洗浄し、フィルター上で乾燥させた。固体をEtOAc(170mL)に溶かし、溶液をヘプタン(620mL)で希釈し、3日間で結晶化させた。固体を収集して2-ブロモピリジン-3-オールを得、母液を真空中で濃縮して淡黄色固体を得た。粗製固体をEtOH/水から再結晶させ、真空中で濃縮して淡黄色結晶性固体として71を得た(10.8g,42.7mmol,20%)。
（72の調製）
Wishkaら, WO 2002/100857の方法から適応させた。
71(10.0g,39.5mmol)、炭酸水素ナトリウム(12.0g,142.8mmol)及びヨウ素(12.4g,48.9mmol)を水(200mL)中で混ぜ合わせて室温で5日間撹拌した。次にチオ硫酸ナトリウム(12.0g)を添加して過剰のヨウ素をクエンチし、濃HClを添加してpHを2に調整した。結果として生じた沈殿物を収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,100%のpet.エーテル→100%のEtOAcの勾配溶出)で2回精製し、粉砕して微粉とし、真空中で濃縮して淡いピンク色の非晶質固体として72を得た([1H NMR分光法で98%の純度、残存不純物は71だった。さらに精製せずに使用した。]14.0g,36.6mmol,92%)。
（73の調製）
Walkerら, WO 2003/029252の方法に従って調製した。
72(98%純度,10.0g,26.04mmol)、PdCl2(PPh3)2(555mg,0.79mmol,3.0mol%)、ヨウ化銅(I)(75mg,0.39mmol,1.5mol%)及びトリメチルシリルアセチレン(2.64mL,37.84mmol)をCHCl3(43mL)とTHF(23mL)に窒素下で溶かした。トリエチルアミン(11.2mL,80.22mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌してからCHCl3(100mL)で希釈した。次にこれを5%HCl溶液(2×100mL)で洗浄し、混ぜ合わせた洗浄水溶液を次にCHCl3(2×35mL)で抽出した。全ての混ぜ合わせた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、Celite(登録商標)のパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を次にフラッシュカラムクロマトグラフィーで4回[SiO2,a)pet.エーテル中35%のEtOAc、b)100%のpet.エーテル→pet.エーテル中35%のEtOAcの勾配溶出、c)pet.エーテル中20%のEtOAc、d)100%のpet.エーテル→100%のEtOAcの勾配溶出]精製して淡黄色の非晶質固体として73を得た(3.8g,10.88mmol,42%)。
【０１６６】
（74及び75の調製）
WalkerらのWO 2003/029252の方法に従って調製した。
73(0.44g,1.26mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg,0.06mmol,4.8mol%)及びトリエチルアミン(2.5mL,17.94mmol)をエタノール(2.5mL)中で混ぜ合わせて70℃に3.5時間加熱した。次に反応混合物を室温に戻し、真空中で濃縮して5%HCl溶液(10mL)とDCM(5mL)に分配した。次に水層をさらにDCM(3×5mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣を次にフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,pet.エーテル中25%のEtOAc)で精製して淡褐色の非晶質固体として74(29mg,0.10mmol,8%)を得、淡褐色の非晶質固体として75(209 mg,0.60mmol,46%)を得た。
74と75の混合物(それぞれ、1:4.4モル比、2.70g、1.48mmolの74：6.55mmolの75)をTHF(60mL)に窒素下で溶かした。TBAF(7.9mL,THF中1M)を一度に加えて反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次に反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、1M HCl溶液(2×250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして褐色固体を得た。この固体を沸騰EtOAcにさらなる固体が溶解しなくなるまで懸濁させ、この熱懸濁液をろ過し、不溶固体を捨て、上澄みを真空中で濃縮して74を淡褐色の非晶質固体として得た(1.99g,7.17mmol,87%[混合物中に最初に存在する74を考慮して、反応の第2工程について収率を計算した])。
（76の調製）
Tran et al. J. Med. Chem., 2007, 50, 6356-6366から適応させた方法。
74(1.00g,3.61mmol)、1-メチルピペラジン(0.36mL,3.25mmol)、DIPEA(0.57mL,3.27mmol)及びDMF(50mL)を混ぜ合わせて窒素下で5時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に戻し、NaHCO3飽和溶液(50mL)中に注ぎ、EtOAc(4×50mL)、次いでCHCl3(2×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。次に残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,DCM中3%のMeOH)で精製して76を黄色油として得た(0.64g,2.16mmol,60%)。
（77の調製）
2-アミノ-1-フェニルエタノール(2.74g,20.0mmol)及びCDI(3.31g,20.4mmol)をDCM(25mL)中で混ぜ合わせて窒素下で室温にて2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)中に注ぎ、水(2×50mL)で洗浄した。放置すると有機層内に生じた沈殿物をろ別して捨てた。次に母液を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc中2%のMeOH→EtOA中5%のMeOH勾配溶出)で精製して白色の非晶質固体として77を得た(1.52g,9.32mmol,47%)。
（78の調製）
Samuel及びSantiniのWO 2007/070433の方法に従って調製した。
無水DMF(3mL)中の2-クロロエチルアミン塩酸塩(270mg,2.33mmol)の撹拌溶液にイソシアン酸フェニル(254μL,2.33mmol)、次いでCs2CO3(758mg,2.33mmol)を加えた。次に容器に窒素を流し、混合物を窒素下で6時間撹拌した。次にカリウムtert-ブトキシド(261mg,2.33mmol)を加え、容器に窒素を流し、混合物を窒素下で一晩撹拌した。水を加え、結果として生じた沈殿物を集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中2.5%のMeOH)で部分的に精製した。混合物をDCM(5mL)に懸濁させ、不溶固体をろ別し、少量のDCMで洗浄して捨て、上澄みを真空中で濃縮した。この懸濁-ろ過-濃縮プロセスをさらに2回繰り返して淡黄色の非晶質固体として78を得た([1H NMR分光法により86%の純度。さらに精製せずに次反応で使用した]67mg,0.35mmol,15%)。
（83の調製）
無水ジオキサン(3mL)中の76(92mg,0.311mmol)、2-ピロリジノン(0.03mL,0.342mmol)、ヨウ化銅(I)(0.04g)、(1R,2R)-(-)-ジアミノシクロヘキサン(50mg)及びK2CO3(0.09g,0.622mmol)の懸濁液を窒素下で115℃にて24時間加熱した。余分の2-ピロリジノン(0.02mL)を加えて混合物を130℃でさらに19時間加熱した。TLC分析は出発原料の完全消費を示した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)のパッドを通してEtOAc、次いでCHCl3:MeOH(1:1体積/体積混合物)で洗浄しながらろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物材料をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中4%のMeOH→CHCl3中8%のMeOHの勾配溶出)で精製してオフホワイトの固体を得た。分光分析はこれが83と未反応2-ピロリジノンの混合物であることを示した。粗製化合物を少量のMeOHに懸濁させ、BiotageIsolute(登録商標)SCX-2カラムに適用した。次にこれをMeOH(約2カラム体積)で溶出してからMeOH中2MのNH3(約2カラム体積)で溶出した。MeOH中のNH3溶出から生じたフラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮してオフホワイトの固体として83を得た(79mg,0.28mmol,89%)。
（84の調製）
無水ジオキサン(7mL)中の76(113mg,0.382mmol)、2-オキサゾリドン(0.068g,0.342mmol)、ヨウ化銅(I)(0.05g)、(1R,2R)-(-)-ジアミノシクロヘキサン(50mg)及びK2CO3(0.11g,0.76mmol)の懸濁液を窒素下で100℃にて21時間加熱した。余分の2-オキサゾリドン(0.02g)及びヨウ化銅(I)(0.05g)を加えて混合物を115℃でさらに24時間加熱した。追加の2-オキサゾリドン(0.07g)、ヨウ化銅(I)(0.05g)、炭酸カリウム(0/11g)及び(1R,2R)-(-)-ジアミノシクロヘキサン(50mg)を加えて反応を125℃でさらに24時間加熱した。TLC分析は出発原料の完全な消費を示した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)のパッドを通してCHCl3:MeOH(1:1体積/体積混合物)で洗浄しながらろ過し、真空中で濃縮した。粗製化合物を少量のMeOHに懸濁させ、BiotageIsolute(登録商標)SCX-2カラムに適用した。次にこれをMeOH(約2カラム体積)で溶出してからMeOH中2MのNH3(約2カラム体積)で溶出した。MeOH中のNH3溶出から生じたフラクションを混ぜ合わせ、真空中で濃縮して褐色フィルムを得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中3%のMeOH→CHCl3中6%のMeOHの勾配溶出)で精製してオフホワイトの固体として84を得た(79mg,0.262mmol,68%)。
表1は、上記方法に従って調製した中間体の特徴づけデータを提供する。
【０１６７】
2013519716.tif 000059
2013519716.tif 000060
2013519716.tif 000061
2013519716.tif 000062
2013519716.tif 000063
2013519716.tif 000064
2013519716.tif 000065
2013519716.tif 000066
2013519716.tif 000067
2013519716.tif 000068
2013519716.tif 000069
2013519716.tif 000070
2013519716.tif 000071
2013519716.tif 000072
2013519716.tif 000073
2013519716.tif 000074
表1
【０１６８】
式(I)の他の化合物から周知の方法によって式(I)の化合物を調製することもできる。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】5aの合成を示すスキーム1を含む。
【図２】それぞれ、7及び13a〜13eの合成を示すスキーム2及びスキーム3を含む。
【図３】それぞれ、13f及び18a〜18bの合成を示すスキーム4及びスキーム5を含む。
【図４】22の合成を示すスキーム6を含む。
【図５】26a〜26cの合成を示すスキーム7を含む。
【図６】30及び33a〜33cの合成を示すスキーム8を含む。
【図７】40の合成を示すスキーム9を含む。
【図８】それぞれ、45並びに47a〜47b、49a及び50aの合成を示すスキーム10並びにスキーム11を含む。
【図９】それぞれ、55及び59の合成を示すスキーム12及びスキーム13を含む。
【図１０】それぞれ、79、80、81、82、83及び84の合成を示すスキーム14を含む。
【図１１】13aについて代表的なモルモット機能アッセイデータを示す。
【図１２】単結晶X線回折によって得られた47a及び49aの結晶構造を示す。
【図１３】右心室収縮期圧(sRVP)の慢性低酸素誘導上昇に及ぼす82(GMH029)(15mg/kg/日)の効果を示す代表的な機能アッセイデータを示す。
【図１４】慢性低酸素誘導右心室肥大(RVH)に及ぼす82(GMH029)(15mg/kg/日)の効果を示す代表的な機能アッセイデータを示す。
【図１５】平均全身動脈圧(mSAP)に及ぼす82(GMH029)(15mg/kg/日)の効果を示す代表的な機能アッセイデータを示す。
【図１６】心拍数(HR)に及ぼす82(GMH029)(15mg/kg/日)の効果を示す代表的な機能アッセイデータを示す。
【図１７】5-HTへの血管反応性の慢性低酸素誘導上昇に及ぼす82(GMH029)(15mg/kg/日)の効果を示す代表的な機能アッセイデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７０】
下記実施例は本発明を説明することを意図しており、これらの実施例に限定するものと解釈すべきでない。特に指定のない限り、全てのエバポレーションは約50mmHg〜100mmHgの減圧下で行われる。最終生成物、中間体及び出発原料の構造は標準的な分析方法、例えば微量分析、融点(m.p.)及び分光学的特徴、例えばMS、IR及びNMRによって確認される。使用する略語は、当該技術分野で通常のものである。
表2は、上記合成方法によって調製された比較化合物を提供する。
【０１７１】
2013519716.tif 000075
表2
【０１７２】
表3は、上記合成方法で調製された式(I)の化合物のリストを提供する。
【０１７３】
2013519716.tif 000076
2013519716.tif 000077
2013519716.tif 000078
2013519716.tif 000079
2013519716.tif 000080
2013519716.tif 000081
2013519716.tif 000082
2013519716.tif 000083
2013519716.tif 000084
2013519716.tif 000085
2013519716.tif 000086
2013519716.tif 000087
2013519716.tif 000088
2013519716.tif 000089
表3
【０１７４】
（式(I)のさらなる化合物−実施例a〜k）
以下に列挙する式(I)の化合物は、上記合成手順と同様の合成手順に従って調製可能である。
【０１７５】
2013519716.tif 000090
2013519716.tif 000091
2013519716.tif 000092
2013519716.tif 000093
2013519716.tif 000094
表4
【０１７６】
（生物学的アッセイ）
本発明の化合物の活性を下記アッセイで評価することができる。
（ヒトh5-HT1B受容体(HBA)の結合親和性決定のための結合プロトコル）
ヒトh5-HT1B受容体を発現する膜標本(1サンプル当たり100μlの体積中5μg)を、27℃で10μMのSB214461(N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-2'-メチル-4'-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド, Eur. J. Pharmacol. 1997, 331, 169-174)(非特異性結合を決定するため)を含む場合と含まない場合の緩衝液(50mM Tris HCl,10mM MgCl2及び1mM EDTA;pH 7.4)中でプレインキュベートした。3.5nMの[N-メチル-3H]GR125743(GE Life Science Products)との27℃での90分間のインキュベーションによって受容体結合性を決定した。3%のポリエチレンイミンに予浸したGF/Bガラス繊維フィルターによる急速真空ろ過によってインキュベーションを終了させた。サンプルを1.5mlの氷冷緩衝液(50mM Tris-HCl,pH 7.4)で3回洗浄し、液体シンチレーション分析計で5分計数する前に少なくとも4時間シンチレーション流体(4mlのQuicksafe‘A’, Zinsser, Maidenhead, UK)と接触させたままにした後、結合した放射能を液体シンチレーション計数により決定した。
特異的結合をB-BNS/(BTot-BNS)として決定した。式中、Bは、所定の競合リガンドの存在下の結合であり、BNSは、放射性リガンドの非特異的結合(すなわち10μMのSB214461の存在下の結合)であり、BTotは、競合リガンドの非存在下の放射性リガンドの結合量である。競合リガンド濃度の関数として特異的結合データを単一部位モデルに適合させてIC50値を得た。チェン・プルソフ(Cheng & Prusoff)方程式でIC50からKd値を導いた(Cheng Y, Prusoff WH (1973). Biochem Pharmacol 22, 3099-3108)。
（ラットr5-HT1B受容体(RBA)の親和性決定のための結合プロトコル）
この結合親和性プロトコルは、Eur. J. Pharmacol. 1985, 118, 1-12に開示された標準条件に従って行なわれた。
（モルモット腸骨動脈(GPI)内のgp5-HT1B受容体での効力決定のプロトコル）
Dunkin-Harleyモルモット(250g〜500g)から得たモルモット総腸骨動脈セグメント(1.0〜1.5mmの長さ)を規準化張力下で、酸素添加(95%O2;5%CO2)したクレブス‐ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)液(NaCl,118mM;KCl,4.7mM;MgSO4,1.2mM;KH2PO4,1.2mM;NaHCO3,25mM;CaCl2,2.5mM;D-グルコース,11mM;及びインドメタシン,10μM)にマウントした。30分の平衡化後、血管を5-HT(10μM)で前収縮させ、カルバコール(10μM)の投与によって内皮の完全性について試験し、実験には内皮が無傷の血管(カルバコールに対して弛緩≧90%)を使用した。25mMのKClクレブス‐ヘンゼライト液(NaClの当モル置換によってKCl濃度を25mMに上昇させた標準クレブス‐ヘンゼライト液)中で5-ノニルオキシトリプタミン(5-NOT;5-HT1B受容体選択的アゴニスト)の累積的添加に対する濃度／収縮曲線を作成した。血管を推定上のアンタゴニストと30分間インキュベートした後、5-NOTについての濃度／収縮曲線を作成した。標準クレブス‐ヘンゼライト液中で等価量のNaClのKClとの置換後に90mMのKClを含むクレブス‐ヘンゼライト液で誘導された緊張度の百分率として収縮反応を表した。ロジスティック方程式：E=(Rmax.[A]nH)/(EC50nH+[A]nH)に適合させることによる非線形手順を用いてデータを分析した。式中、Eは誘導された収縮であり、[A]はアゴニストの濃度であり、Rmaxは誘導された張力の最大上昇であり、nHは勾配関数であり、EC50は最大収縮緊張度の半分を引き起こす濃度である。Gaddum方程式：Ka=(濃度比-1)/[A]（式中、[A]は推定上のアンタゴニストの濃度であり、Kaはその5-HT1B受容体との親和性定数である）を用いて効力を評価した。化合物は、10μMの用量濃度でアンタゴニズム又はアゴニズムを有するか又は効果がないとして分類される。
【０１７７】
（モルモット前頭皮質膜(GPF)内のgp5-HT1Bの親和性決定のための結合プロトコル）
モルモット前頭皮質膜を緩衝液(50mM Tris-HCl,4mM MgCl,2.5mM CaCl2,1mM EDTA及び120mM NaCl pH 7.4)に再懸濁させて5〜6μgのタンパク質μl-1の最終濃度にした。膜を添加して受容体結合を惹起し、0.5mlの体積で27℃にて行なった。10μMのSB214461(N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシフェニル)-2'-メチル-4'-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド, Eur. J. Pharmacol. 1997, 331, 169-174)との15分間のプレインキュベーションによって非特異的結合を決定した。0.6nMの[N-メチル-3H]GR125743(GE Life Science Products)と27℃で60分間のインキュベーションによって競合リガンドの存在下又は非存在下の結合量を決定した。3%のポリエチレンイミンに予浸したGF/Bガラス繊維フィルターによる急速真空ろ過によってインキュベーションを終わらせた。サンプルを1.5mlの氷冷緩衝液(50mM Tris-HCl,pH 7.4)で3回洗浄し、液体シンチレーション分析計で5分計数する前に少なくとも4時間シンチレーション流体と接触させたままにした後、結合した放射能を液体シンチレーション計数により決定した。
特異的結合をB-BNS/(BTot-BNS)として決定した。式中、Bは、所定の競合リガンドの存在下の結合であり、BNSは、放射性リガンドの非特異的結合(すなわち10μMのSB214461の存在下の結合)であり、BTotは、競合リガンドの非存在下の放射性リガンドの結合量である。競合リガンド濃度の関数として特異的結合データを単一部位モデルに適合させてIC50値を得た。チェン・プルソフ方程式によってIC50からKd値を導いた(Cheng Y, Prusoff WH (1973). Biochem Pharmacol 22, 3099-3108)。
【０１７８】
（低酸素誘導性肺高血圧症の発達に及ぼす効果決定のためのプロトコル）
MacLean, M.R. et al. Circulation 2008, 117, 2928-2937及びMacLean, M.R. et al. Circulation 2004,109, 2150-2155に記載されているように、マウス(C57B/6J,雄性,2カ月)を14日の低圧低酸素(10%のO2に等価)又は酸素正常状態にさらした。14日間マウスにビヒクル(dH2O)又は82(15mg/kg/日)を投与した。血行力学測定：MacLean, M.R. et al. Circulation 2008, 117, 2928-2937及びMacLean, M.R. et al. Circulation 2004,109, 2150-2155に記載されているように、心拍数、右心室圧及び全身動脈圧を測定かつ分析した。手短に言えば、経横隔膜的右心カテーテル法によって右心室圧を測定し、左総頸動脈のカニューレ処置によって全身動脈圧は測定した。肺組織学的検査：MacLean, M.R. et al. Circulation 2008, 117, 2928-2937及びMacLean, M.R. et al. Circulation 2004,109, 2150-2155に記載されているように、肺の矢状切片をエラスチカ・ワンギーソン(elastica-Van Gieson)染色し、盲検様式で肺動脈の筋肉化(muscularisation)(<80μmの外径)について顕微鏡で評価した。二重弾性板の存在によって、再構築された動脈を確認した。各群の5匹のマウスの肺切片を研究した。各肺切片の約150の動脈(各群では全部で約750の動脈)を評価した。右心室肥大：右室自由壁(RV)及び左心室＋隔壁(LV+S)の重量測定によって右心室肥大(RVH)を評価した。表した比はRV/LV+Sである。各群について6〜8匹のマウスのRVH測定を評価した。ミオグラフィー：MacLean M.R. et al. J Pharmacol Exp Ther. 2005, 313, 539-548に記載されているように、約350μmの内径(i.d.)の小肺動脈(PA)をワイヤミオグラフ上にセットした。手短に言えば、正常酸素圧マウスのPAは、それらの平均インビボ右心室圧(RVP)(12〜15mmHg)に相当する張力でセットし、一方、低酸素マウスのPAは、低酸素への曝露後に観察される上昇したインビボ平均圧(25〜30mmHg)に相当する張力でセットした。45分の平衡化時間後、50mM KClに対する反応を測定した。アンタゴニストの存在下及び非存在下で累積反応曲線を作成した。なお、曲線を作成する前にアンタゴニストに45分の平衡化時間を与えた。
肺動脈高血圧症(PAH)の慢性低酸素マウスモデルに及ぼす82の効果を評価した。4つのn=3又は4の小群を使用した。結果を図13〜17に示す(上記図面の説明をも参照されたい)。要約すると、14日間の15mg/kg/日の82(GMH029)は、右心室収縮期圧及び右心室肥大の低酸素誘導増加を有意に弱めた。
15mg/kg/日の82(GMH029)は、平均全身動脈圧又は心拍数については有意な効果を及ぼさなかった。さらに、82は、低酸素マウスの肺葉内動脈で観察される5HTに対する収縮性の増加に効果を及ぼさなかった。
下表5は、上記アッセイプロトコルに準拠するラット、モルモット及びヒトの5-HT1B受容体に対する代表化合物の活性を示す。データは、各化合物の一塩酸塩に対応する。
【０１７９】
2013519716.tif 000095
2013519716.tif 000096
表5
【０１８０】
（結論）
本発明の化合物は5-HT1B受容体のモジュレーターとして有用であり、その結果、5-HT1B受容体によって媒介される疾患及び状態、例えば本明細書で開示した障害などの治療に有用であることが分かる。
当然のことながら、本発明を例としてのみ記載したので、本発明の範囲及び精神内にとどまりながら修正を加えることができる。
【図１】
2013519716.tif 000106
【図２】
2013519716.tif 000107
【図３】
2013519716.tif 000108
【図４】
2013519716.tif 000109
【図５】
2013519716.tif 000110
【図６】
2013519716.tif 000111
【図７】
2013519716.tif 000112
【図８】
2013519716.tif 000113
【図９】
2013519716.tif 000114
【図１０】
2013519716.tif 000115
【図１１】
2013519716.tif 000116
【図１２】
2013519716.tif 000117
【図１３】
2013519716.tif 000118
【図１４】
2013519716.tif 000119
【図１５】
2013519716.tif 000120
【図１６】
2013519716.tif 000121
【図１７】
2013519716.tif 000122
【国際調査報告】
2013519716.tif 000123
2013519716.tif 000124
2013519716.tif 000125