(57)【要約】  腸溶性硬質カプセル用組成物、及び該組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセル。該腸溶性硬質カプセル用組成物は、少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールを含んでいてよい。該組成物を使用して調製された該腸溶性硬質カプセルの保管中に、該カプセルからの塩の析出が遅延される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５０〜約９０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、
約１０〜約５０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
約５．５〜約８．５重量部のアルカリ剤、
約２〜約１５重量部の少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールを含み、
ここで、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記アルカリ剤、及び前記ポリオールの重量部は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部を基準にするものである腸溶性硬質カプセル用組成物。
【請求項２】
前記ＨＰＭＣＰは、約２０〜約２４重量％のメトキシ基、約６〜約１０重量％のヒドロキシプロポキシ基、約２１〜約２６重量％のフタリル基を含み、約４８〜約６６ｃＳｔの動粘度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アルカリ剤は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及びそれらの少なくとも２つの混合物からなる群から選択された少なくとも１つを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールは、グリセリン、ソルビトール、トリエタノールアミン、スクロース及びグリコシドからなる群から選択された少なくとも１つを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部を基準として約０．０５〜約０．５重量部の乳化剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、 シュガーエステル（ＳＥ）、及びそれらの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも１つを含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
さらに水を含み、ここで、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総量（Ｗｍ）に対する前記水の量(Ｗｗ）の比（Ｗｗ／Ｗｍ）は、約７５〜約８５重量部／約１５〜約２５重量部である請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年１０月２１日に韓国特許庁に出願された韓国特許出願第１０−２０１０−００１０３０５３号の利益を請求し、その開示は、その全体を参照により本願に含む。
【０００２】
本発明は、腸溶性硬質カプセル用組成物、及び該組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセルに関し、さらに詳細には、少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールを含む腸溶性硬質カプセル用組成物及び該組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセルに関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬及び健康機能食品などに使用されるカプセルは、通常ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）を基剤として使用して調製される。ゼラチンカプセルは、高い産業生産性及び価格競争力を有する。水分含量が１０重量％以下である場合は、可塑性を喪失し、耐衝撃性が著しく劣化する。また、最近、ゼラチンカプセルの使用が狂牛病などの問題によって制限を受けている。これらの理由から、ゼラチンを使用しない植物性素材であるＨＰＭＣカプセルと、腸溶性機能を有するＨＰＭＣＰカプセルとに関心が向けられている。
【０００４】
しかし、従来のＨＰＭＣＰカプセルは、透明度が低く、例えば、１０重量％以下の低い水分含量条件では、壊れやすいという問題点がある。さらに、高温の苛酷条件で保管される場合、従来のＨＰＭＣＰカプセルは、過量の中和剤（例えば、アルカリ剤）を含むことから、前記カプセル内の水分が徐々に消失して硬化が進む。その後、前記硬化されたカプセルから中和剤が分離する現象である塩析出現象が比較的短期間内、主に、３０日以内に発生する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールを含む腸溶性硬質カプセル用組成物を提供するものである。
【０００６】
本発明は、前記組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセルを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一側面によれば、腸溶性硬質カプセル用組成物を提供するものであり、前記組成物は、約５０〜約９０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、約１０〜約５０重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、約５．５〜約８．５重量部のアルカリ剤と、約２〜約１５重量部の少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールを含み、ここで、前記ＨＰＭＣ、前記ＨＰＭＣ、前記アルカリ剤、及び前記ポリオールの重量部は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部を基準にするものである。
【０００８】
前記ＨＰＭＣＰは、約２０〜約２４重量％のメトキシ基、約６〜約１０重量％のヒドロキシプロポキシ基、及び約２１〜約２６重量％のフタリル基を含んでいてよく、約４８〜約６６ｃＳｔの動粘度を有していてよい。
【０００９】
前記アルカリ剤は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及びそれらの少なくとも２つの混合物からなる群から選択された少なくとも１つを含んでもよい。
【００１０】
前記少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオールは、グリセリン、ソルビトール、トリエタノールアミン、スクロース及びグリコシドからなる群から選択された少なくとも１つを含んでもよい。
【００１１】
前記組成物は、さらに、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部を基準として約０．０５〜約０．５重量部の乳化剤を含んでもよい。
【００１２】
前記乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、シュガーエステル（ＳＥ）、及びそれらの少なくとも２つの混合物からなる群から選択された少なくとも１つを含んでもよい。
【００１３】
前記組成物は、さらに水を含んでいてよく、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総量（Ｗｍ）に対する前記水の量(Ｗｗ）の比（Ｗｗ／Ｗｍ）は、約７５〜約８５重量部／約１５〜約２５重量部であってもよい。
【００１４】
本発明の他の側面によれば、前記組成物のいずれか１つを使用して調製された腸溶性硬質カプセルを提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の一以上の実施形態によれば、前記組成物を使用して調製されたものであり、機械的強度及び透明度が高く、保管時に塩析出現象の発生が遅延された腸溶性硬質カプセルが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に、腸溶性硬質カプセル用組成物について、本発明の実施形態に従って詳細に説明する。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、腸溶性硬質カプセル用組成物は、約５０〜約９０重量部（例えば、約６０〜約８０重量部）のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、約１０〜約５０重量部（例えば、約２０〜約４０重量部）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、約５．５〜約８．５重量部（例えば、約６．０〜約７．０重量部）のアルカリ剤、及び約２〜約１５重量部（例えば、約５〜約１０重量部）の少なくとも３個のヒドロキシル基を有するポリオール（以下、「ポリオール」と略称する）を含み、前記ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、アルカリ剤及びポリオールの含量は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部を基準にしたものである。
【００１８】
前記ＨＰＭＣＰは、胃液のｐＨ条件（ｐＨ１．２近傍）では、約２〜約４時間崩壊せず、小腸液のｐＨ条件（ｐＨ６．８近傍）では、１０分以内の早い時間内に崩壊する特性を有する。前記ＨＰＭＣＰは、、例えば、約２０〜約２４重量％のメトキシ基、約６〜約１０重量％のヒドロキシプロポキシ基、約２１〜約２６重量％フタリル基(phthalyl group)を含んでいても良い。ここで、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、及びフタリル基の量は、それぞれ、前記ＨＰＭＣＰの総重量を基準とした重量の比率を意味する。ＨＰＭＣＰは、４８〜６６ｃＳｔの動粘度（kinematic viscosity）を有してよい。本明細書を通して、用語「動粘度」及び「粘度」は、Anton-Paar MCR 301（ここで、加熱速度２℃／分、Spindle No.CC27 8009、RPM（ずり速度）１／秒、Anton Paarから利用可能）を使用して測定できる粘度を意味し、特に用語「ＨＰＭＣＰの動粘度」は上述の通り測定したＨＰＭＣＰの２０重量部の水溶液の粘度を意味する。前記のような物性を有するＨＰＭＣＰを含む組成物を使用して腸溶性硬質カプセルを調製した場合には、前記組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセルは、優れたフィルム強度、優れた透明度及び優れた弾性を有することできる。また、前記ＨＰＭＣＰを含む組成物を腸溶性硬質カプセルの調製のために使用すると、アルカリ剤の使用量を減らしてよい。これは、前記腸溶性カプセルの保管の間に、カプセル皮膜からアルカリ剤成分（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋）を含む塩の析出の発生を遅延させることができる。しかしながら、本発明はこれに限定されるものではない。前記ＨＰＭＣＰは、前述の物性と異なる物性を有することができる。前記ＨＰＭＣＰの含量が、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣの総重量の１００部に基づき、約５０〜約９０重量部の範囲以内であるとき、前記水性組成物は、適当な厚さを有するカプセルを形成するのに適当な粘度を有するものであり、前記水性組成物から調製されたカプセルは、優れた腸溶性機能を有することができる。
【００１９】
前記ＨＰＭＣは、壊れやすい腸溶性カプセル皮膜の弾性及び前記腸溶性カプセルの成形性を向上させ、前記水性組成物のゲル化開始温度を、商業的生産に適用可能な温度範囲、例えば、約２０〜約７０℃に調節することができる。前記ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロポキシ基を約４〜約１２重量％、例えば、約４〜約７．５重量％、メトキシ基を約１９〜約３０重量％、例えば、約２７〜約３０重量％含んでいてもよい。ここで、ヒドロキシプロポキシ基及びメトキシ基の重量％の量は、それぞれ前記ＨＰＭＣの総重量を基準としている。前記ＨＰＭＣの２重量％水溶液の粘度は、約３〜約５０ｃｐｓ（センチポイズ）、例えば、約３〜約１５ｃｐｓであってもよい。前記ＨＰＭＣの含量が、前記ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣの１００重量部を基準として総重量部約１０〜約５０重量部の範囲内であるとき、カプセルの成形性は優れており、その結果得られたカプセルは、優れた弾性及び優れた腸溶性機能を有することができる。
【００２０】
前記アルカリ剤は、前記ＨＰＭＣＰを可溶化させるためのものであり、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、またはそれらのうち２つ以上の混合物のようなアルカリ物質であってもよい。また、アルカリ剤は、ゲル化開始温度に影響を与えることができる。本明細書で、用語「ゲル化開始温度」とは、前記水性組成物を加熱しながら、その粘度を測定するとき、前記温度が上がることによって下降した粘度が、再び上昇し始める時点の温度を意味する。前記アルカリ剤の含量が、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部に対して、約５．５〜約８．５重量部の範囲にあるとき、前記ＨＰＭＣＰが容易に可溶化されるだけではなく、前記アルカリ剤を含む水性組成物が、適当なｐＨを有することができる。その結果得られる優れた腸溶性機能を有し、前記カプセルの保管時のカプセルフィルムからの塩析が遅延される。
【００２１】
前記ポリオールは、カプセルのフィルム強度を向上させることができ、カプセルの保湿性を高め、カプセルの硬化を防止し、そしてこのようにして、前記アルカリ剤等の塩が前記カプセルから析出することを遅延させる。すなわち、前記ポリオールは、カプセルからの塩析出の遅延機能を有する可塑剤としての役割を果たす。ポリオールは、グリセリン、ソルビトール、トリエタノールアミン、スクロース及びグリコシドからなる群から選択された少なくとも１つを含んでもよい。前記ポリオールの含量が、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部に対して、約２〜約１５重量部であるとき、結果として得られるカプセルは、保湿性を有する、適当な可塑性、軟性のフィルムを有し、優れた透明度及び強度を有することができる。さらに、長期間、保管の間、塩が析出することがないといってよい。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部に対して、約０．０５〜約０．５重量部（例えば、約０．１〜約０．２重量部）の乳化剤を更に含んでもよい。前記乳化剤は、カプセル成形性を向上させることができる。前記乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、 シュガーエステル（ＳＥ）、またはそれらの混合物を含んでもよい。特に、ＳＬＳは、カプセル成形能を大きく向上させることができる。前記乳化剤の含量が、前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総重量の１００重量部に対して、約０．０５〜約０．５重量部の範囲内であるとき、組成物は優れたカプセル成形性を有し、結果として得られるカプセルは優れた品質と、服用時の胃腸障害の面での優れた安全性を有することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、前記腸溶性硬質カプセル用組成物は、さらに水を含んでもよい。その場合、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記アルカリ剤、前記ポリオール及び前記乳化剤のうち少なくとも一つが、組成物の水に溶解された状態で存在する。前記ＨＰＭＣＰ及び前記ＨＰＭＣの総量（Ｗｍ）に対する前記水の量(Ｗｗ）の比（Ｗｗ／Ｗｍ）は、約７５〜約８５重量部／約１５〜約２５重量部であってもよい。
【００２４】
本発明の別の側面によれば、上述の前記組成物を使用して調製された腸溶性硬質カプセルを提供するものである。
【００２５】
以下、前記組成物を使用して、本発明の一実施の形態による腸溶性硬質カプセルを調製する方法について詳細に説明する。前記本発明の調製方法は、下記段階を含む、
第一の段階は、常温（例えば、２０〜３０℃）で、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記アルカリ剤及び前記ポリオールなどを水に添加することにより、腸溶性硬質カプセル用組成物を調製するものである。本明細書で、用語「組成物」とは、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記アルカリ剤及び前記ポリオールの少なくとも１つが少なくとも部分的に水に溶解されるか、あるいは少なくとも部分的にゲル化された状態である組成物を意味する。上述の通り調製された組成物は、室温で、約４．５〜６．５のｐＨを有し、約１、０００〜３、０００ｃｐｓ（例えば、１、５００〜２、５００ｃｐｓ）の粘度を有するものであってよい。前記組成物のゲル化開始温度は、前記ＨＰＭＣＰ、前記ＨＰＭＣ、前記アルカリ剤及び前記ポリオールの混合の比率によって変わる。例えば、前記組成物のゲル化開始温度は、約４０〜約６０℃であってよい。
【００２６】
前記組成物は、二酸化チタン及びミネラル系色素、天然色素、タール色素のような他の色素の少なくとも１つをさらに含んでもよい。
【００２７】
第二の段階は、前記組成物をそのゲル化開始温度より高い第１温度（すなわち、ゲル化温度）まで加熱する段階である。前記第１温度は、前記組成物のゲル化開始温度より約１〜約２０℃、例えば、約５〜約１０℃ほど高くてよい。
【００２８】
第三の段階は、前記加熱された組成物を、前記組成物のゲル化開始温度より低い第２温度（すなわち、浸漬可能温度）まで冷却させる段階である。前記第２温度は、前記組成物のゲル化開始温度より約１５〜４０℃、例えば、約２０〜約３５℃ほど低くてよい。
【００２９】
第四の段階は、前記ゲル化開始温度より高い第３温度で加熱したモールドピンを、前記組成物内に浸漬させる段階である。前記第３温度は、前記組成物のゲル化開始温度より約１０〜約４０℃高くてよい。
【００３０】
第五の段階は、前記モールドピンを前記組成物から回収し、前記モールドピン上に形成されたフィルムを得る段階である。
【００３１】
第六の段階は、前記フィルムを前記ゲル化開始温度以上の温度である第４温度で、第１時限の間維持し、前記モールドピン上に固着させる段階である。前記第４温度は約６０〜約８０℃であり、前記第１時限は、約１〜約１５分、例えば、約８分であってよい。
【００３２】
第七の段階は、前記固着させたフィルムを、第５温度で第２時限の間乾燥させ、カプセルシェル（shell）を得る段階である。前記第５温度は、約２０〜約４０℃であり、前記第２時限は、約３０〜約６０分であってよい。
【００３３】
以下、一以上の実施形態を、実施例を挙げてさらに詳細に説明する。これらの実施例は例示的目的のために過ぎず、本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【００３４】
実施例１〜９及び比較例１〜７
（組成物の調製）
ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、ＮａＯＨ、可塑剤、乳化剤、及び水を、下記表１の比率で混合して腸溶性硬質カプセル用組成物を調製した。前記組成物の温度を２０℃に維持させた。
【００３５】
【表１】
2013540149.tif 000002
【００３６】
（腸溶性カプセルの調製）
前記で調製された組成物を使用して、下記表２に示された条件で下記腸溶性カプセルの調製方法に従って、腸溶性カプセルを製造した。
【００３７】
まず、前記で調製された組成物のそれぞれをゲル化温度に加熱した。その後、組成物を前記組成物のゲル化開始温度より低い温度（浸漬温度）に冷却させた。その後、前記組成物のゲル化開始温度より高い温度（モールドピンの温度）に予熱されたモールドピン（Technophar & Service 社製、pin、＃０）を、前記組成物（ここでは、、ゲル化される前の組成物）に浸漬し、前記モールドピンに前記組成物を被覆した。この段階の間に、モールドピン上に被覆された前記組成物を少なくとも部分的にゲル化させた。次に、前記組成物で被覆されたモールドピンを７０℃の温度で約５分間維持させた後、３０℃で約４５分間乾燥させた。
【００３８】
【表２】
2013540149.tif 000003
【００３９】
〔評価例１〕
前記実施例１〜９及び比較例１〜７に従って調製されたカプセルの性能を、下記のように評価した。その結果を下記表３に示した。
【００４０】
＜衝撃試験＞
各例からの２０個のカプセルに、７０ｇの錘を１０ｃｍの高さから自由落下により衝撃を加えた。その後、２０個の試験したカプセルのうち壊れたカプセルの個数を算出した。試験したカプセルは、約８±０．５重量％の水分含量を有した。
【００４１】
＜塩析出試験＞
それぞれ例からのカプセル５個を、それぞれバイアルに入れた後、前記バイアルに栓をしない状態で、約４０℃の温度及び７５％の相対湿度条件でLife Tester（JEIO TECH製、ＴＨ−Ｇ−１８０Ｌ）中に置いた。その後、カプセルの性状を４ヵ月にわたって１日１回ずつ観察した。試験開始日後、塩がカプセルから析出し始めた日までの日数を記録した。
【００４２】
＜透明度＞
乾燥完了したカプセルを蛍光灯に照らしたとき、カプセルの濁度を肉眼観察して、下記のように３等級のうちの１つに評価した。
◎：澄んでいる
?：若干、澄んでいない（カプセル面が少し粗く見えるか、若しくは溶解されない不純物が認められるとき）
△：かすんでいる
【００４３】
〔評価例２〕
崩壊試験を、大韓民国薬典ＩＸ（第９改正）に従って行った。前記実施例１〜９及び比較例１〜７に従って調製されたカプセルを、胃液のｐＨに類似したｐＨ１．２の試験液、及び小腸液のｐＨに類似したｐＨ６．８の試験液中に浸漬し、崩壊時間を測定した。その結果を下記表３に示した。
【００４４】
【表３】
2013540149.tif 000004
【００４５】
表３を参照すれば、実施例１〜９のカプセルは、比較例１〜７のカプセルに比べ、塩析出がさらに遅延している。衝撃強度及び透明度の項目においては、実施例１〜９のカプセルは、比較例１〜７のカプセルに類似しているか、あるいは優れている。実施例１〜９及び比較例１〜７に従って調製されたカプセルは、胃液条件では少なくとも２時間崩壊しないが、小腸液条件では、４分以内に崩壊する。これは、実施例１〜９及び比較例１〜７のカプセルのいずれもが、腸溶性機能を有するということを示している。
【００４６】
以上、実施形態を参照して本発明を部分的に開示及び記述したが、当技術分野における当業者であるならば、特許請求の範囲によって定義される本願発明の範囲から逸脱することなく、形式及び詳細における多様な変形が可能であるという点を理解することができるであろう。
【国際調査報告】
2013540149.tif 000005
2013540149.tif 000006