(57)【要約】本発明は、Ｓｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍおよびｏが請求項１に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。2013513628.tif 000307
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体
【化１】
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［式中、それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ（ジュウテリウム）、Ａ、ＯＲ１８、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＮＲ１８Ｒ１８’を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１０およびＲ１９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１３およびＲ１９、Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１４およびＲ１９、Ｒ１５およびＲ１６、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１７およびＲ１９は一緒になって、それぞれそれらが結合している単結合およびＣ原子と共にＣ＝Ｃ二重結合を形成していてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１８’は、Ｈ、ＤまたはＡを示し；
Ｒ１９、Ｒ１９’は、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１８’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＨｅｔを示し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４は、ＣＲ１９またはＮを示し；
Ｙ１、Ｙ２は、ＣＲ１９またはＮを示し；
Ｖは、Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
Ｗは、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８、ＨまたはＤを示し；
ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒に、それぞれ１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環を表し；
Ｚは、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＡを示し；
Ａは、１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよく、かつ／または１個または２個のＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＲ１８、ＮＲ１８ＣＯ、ＣＯＮＲ１８、３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキル、ＣＨ＝ＣＨおよび／またはＣＨ≡ＣＨ基によって置き換えられていてよい１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを示すか；
または１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し；
Ａｒは、Ｈａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺによってそれぞれ一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔはそれぞれ、互いに独立に、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｎ、ｏは、０、１または２を示し
ｐは、０、１、２、３または４を示すが、但し、
（ａ）Ｖは存在せず、
（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ
である式（Ｉ）の化合物］。
【請求項２】
それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８またはＮＲ１８Ｒ１８’を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’が、Ｈ、Ａ、ＯＲ１８、Ｆを示し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ２がＮを示し、Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ４がＮを示し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ３がＮを示し、Ｍ２、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ４がＮを示し、Ｍ２、Ｍ３がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
Ｙ１、Ｙ２がＮを示すか、または
Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＣＲ１９を示すか、または
Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＮを示し；
Ｗが、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８またはＨを示し；
Ｚが、ＨｅｔまたはＡを示し；
ｍが、１または２を示し；
ｎ、ｏが、０、１または２を示し；
ｐが、０、１または２を示す、
請求項１に記載の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
下式からなる群から選択される化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体：
【化２−１】
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【化２−２】
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【化２−３】
2013513628.tif 000278
【化２−４】
2013513628.tif 000279
【化２−５】
2013513628.tif 000280
【化２−６】
2013513628.tif 000281
【化２−７】
2013513628.tif 000282
【化２−８】
2013513628.tif 000283
【化２−９】
2013513628.tif 000284
【化２−１０】
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【化２−１１】
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【化２−１２】
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【化２−１３】
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【化２−１４】
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【化２−１５】
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【化２−１６】
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【化２−１７】
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【化２−１８】
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【化２−１９】
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【化２−２０】
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【化２−２１】
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【化２−２２】
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【化２−２３】
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【化２−２４】
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【化２−２５】
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【化２−２６】
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【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物ならびに生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化３】
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｎ、ｍおよびｏは、請求項１に示されている意味を有する］を、
式（ＩＩＩ）の化合物
Ｌ−Ｗ    （ＩＩＩ）
［式中、Ｗは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性に修飾されたＯＨ基を示す］と反応させるか、または
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物
【化４】
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｍは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌ１は、Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲ）２を示し、ここで、Ｂ（ＯＲ）２は環式または直鎖ボロン酸アルキルエステルである］を
式（Ｖ）の化合物
【化５】
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［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、Ｗ、ｎおよびｏは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌ２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す］と反応させるか、または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を、その官能性誘導体（例えば、保護基を含有する）のいずれかから、酸性薬剤、塩基性薬剤、加溶媒分解性薬剤または水素化分解性薬剤での処理によって遊離させ、かつ／または
式（Ｉ）の塩基または酸を、その塩のいずれかに変換する、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が排除されない請求項１から３のいずれかに記載の１種または複数の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬。
【請求項６】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が排除されない請求項１から３のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬。
【請求項７】
治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、血管新生疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌（腫瘍疾患）、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、Ｔ細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群」からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
この種の医薬が、少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質（治療薬、医薬、成分）を含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記医薬が、少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質での治療の前および／またはその間および／またはその後に使用される、請求項５から７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１から３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
生理学的に許容される増量剤、アジュバント、添加剤、希釈剤、賦形剤および／または請求項１から３のいずれかに記載の化合物以外の追加的な医薬的活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な化合物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物および／または少なくとも１種の請求項１０から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも１種の、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキット。
【請求項１３】
下式からなる群から選択される化合物：
【化６−１】
2013513628.tif 000305
【化６−２】
2013513628.tif 000306
【請求項１４】
請求項６または７のいずれか一項に記載の疾患を治療する方法であって、１種または複数の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、スフィンゴシンキナーゼの阻害薬ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、価値のある特性、特に医薬を調製するために使用することができる特性を有する新規な化合物を発見するという目的に基づく。
【０００３】
本発明は、前記化合物、かつスフィンゴシンホスフェートレベルの上昇に関連する疾患を治療するための化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００４】
詳細には、本発明は、スフィンゴシンのリン酸化によってスフィンゴシンホスフェートレベルを調節する酵素スフィンゴシンキナーゼ１を好ましく阻害する式（Ｉ）の化合物、これらの化合物を含む組成物、かつ癌、腫瘍形成、増殖および拡散、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、心疾患、創傷治癒または移植拒絶などの疾患および愁訴を治療するためにそれらを使用する方法に関する。特に、本発明による化合物は癌疾患の療法に適している。
【０００５】
スフィンゴシンホスフェートは、スフィンゴ脂質の分子ファミリーに属し、これは、細胞膜の構造的構成ブロックとしてのその役割の他にもまた、細胞外および細胞内シグナル分子としての重要な機能を発揮する。スフィンゴシンホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、細胞においてスフィンゴミエリンから形成され、これは分解されて初めはセラミドおよびスフィンゴシンになり、後者が、スフィンゴシンキナーゼによってリン酸化される。今日までに同定されている２種のスフィンゴシンキナーゼのうち、スフィンゴシンキナーゼ１（ＳｐｈＫ１）には、血清におけるＳ１Ｐの形成において、より大きな重要性が与えられている(Ｚｅｍａｎｎら、２００６  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｏｌ １０７、１４５４頁)。セラミドおよびスフィンゴシンは、細胞死および細胞増殖阻害を誘発する一方で(Ｋｏｌｅｓｎｉｃｋ  ２００２、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｖｏｌ １１０、３頁；Ｏｇｒｅｔｍｅｎら、２００４  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖｏｌ ４、６０４頁)、スフィンゴシンホスフェートは、細胞に対して逆の効果を有し、アポトーシスに対する耐性、細胞増殖、および組織のしたがって腫瘍のパーフュージョンも促進するメッセンジャー物質の放出を高める(Ｃｕｖｉｌｉｅｒら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ ３８１、８００頁；Ｐｅｒｅｚら、１９９７、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  Ｖｏｌ ３、１２２８頁)。その結果、一方ではセラミドおよびスフィンゴシンと、他方ではＳ１Ｐとの比が、細胞増殖には決定的であり、したがって、ＳｐｈＫ１の阻害は、増殖促進性のスフィンゴシンホスフェートの形成を抑制するだけでなく、増殖阻害性の分子セラミドおよびスフィンゴシンの細胞濃度を上昇させ得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐによって引き金を引かれる細胞効果の多重性は、Ｓ１Ｐの分泌および今のところ５種の異なるＧタンパク質共役受容体（Ｓ１Ｐ１〜５として知られている）へのその結合によって促進される。次のシグナル伝播は、様々なＧタンパク質（Ｇｉ、Ｇｑ、Ｇ１２／１３）を介して生じ、このことは、癌形成および増殖において特に重要である例えばＥＲＫまたはＰＩ３Ｋなどのいくつかの異なる細胞シグナル伝達経路が活性化されることを意味する。加えて、増加しつつある刊行数が、Ｓ１Ｐが腫瘍の血管形成における重要な因子であることを示している。血管形成は、腫瘍増殖における重要なプロセスであり、それによって、血管が、既存の血管から出発して再形成されて、腫瘍への栄養の供給が保証される。この理由によって、血管形成の阻害は、癌および腫瘍療法のための重要な出発点である(Ｆｏｌｋｍａｎ、２００７、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｖｏｌ.６、２７３〜２８６頁)。Ｓ１Ｐは、内皮細胞の走化性運動を刺激し、かつ分化を誘発して多細胞構造をもたらすが、両方とも、新たな血管を形成する際の初期ステップである(Ｌｅｅら、１９９９  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｖｏｌ ２６４、３２５頁；Ａｒｇｒａｖｅｓら、２００４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ ２７９、５０５８０頁)。加えて、Ｓ１Ｐは、骨髄から始まって、血管新生開始部位へと至る内皮前駆体細胞の遊走を促進し(Ａｎｎａｂｉら、２００３  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ ３１、６４０頁)、特には腫瘍生態学における最も重要な脈管形成促進因子の１つであるＶＥＧＦの受容体をトランス活性化させる(Ｔａｎｉｍｏｔｏら、２００２  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ ２７７、４２９９７頁；Ｅｎｄｏら、２００２  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ ２７７、２３７４７頁）。腫瘍血管形成におけるＳ１Ｐの活性の直接的な証拠は、Ｓ１Ｐに特異的に結合する抗体を用いる実験によって示されている。Ｓ１Ｐ抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで内皮細胞の遊走および血管新生を阻害し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでＶＥＧＦ、ＩＬ−８およびＩＬ−６などの脈管形成促進因子のＳ１Ｐ依存性分泌をブロックし、かつマウス異種移植片実験において乳房、肺および卵巣の腫瘍モデルの増殖を有意に低減した（Ｖｉｓｅｎｔｉｎ ２００６ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ ９、２２５頁）。
【０００７】
加えて、Ｓ１Ｐはまた、例えば癌細胞のアポトーシス耐性において主要な役割を果たす転写因子ＮＦ−κＢの活性化などの細胞内機能を有する(Ｘｉａら、２００２ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ ２７７、７９９６頁)。しかしながら、Ｓ１Ｐの細胞内相互作用パートナーは、まだ同定されていない。
【０００８】
このことから、細胞外受容体の薬理学的遮断によるＳ１Ｐの癌促進作用に対する同じく考えられ得る介入とは対照的に、Ｓ１Ｐ形成を担う酵素ＳｐｈＫ１の阻害は、Ｓ１Ｐの細胞内活性も抑制することにおいて利点を有するということになる。この手法は、Ｘｉａらによる研究によって裏付けられており(２０００ Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ Ｖｏｌ １０、１５２７頁)、その研究は、非腫瘍発生性の線維芽細胞は、ＳｐｈＫ１の異所性発現によって転換され、マウスにおいて腫瘍を形成し得ることを示している。したがって、ＳｐｈＫ１は、発癌遺伝子として分類され得る。様々な発現研究において、健康な組織と比較して脳、乳房、肺、卵巣、胃、子宮、腎臓ならびに小腸および大腸の腫瘍組織におけるＳｐｈＫ１−ｍＲＮＡ濃度の上昇が観察されている(Ｆｒｅｎｃｈら、２００３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ.６３、５９６２頁；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００５ Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ Ｖｏｌ ５３、１１５９頁；Ｖａｎ Ｂｒｏｃｋｌｙｎら、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ Ｖｏｌ ６４、６９５頁)。加えて、ＳｐｈＫ１の発現の増加は、多形性神経膠芽細胞腫の患者におけるより悪い予後と関係している(Ｖａｎ Ｂｒｏｃｋｌｙｎら、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ Ｖｏｌ ６４、６９５頁）。
【０００９】
ＳｐｈＫ１は、化学療法薬によって誘発される癌細胞のアポトーシスの調節において重要な役割を有する。したがって、ＳｐｈＫ１の過剰発現は、アンスラサイクリン、ドセタキセル、カンプトテシンまたはドキソルビシンなどの化学療法薬に対する乳癌、前立腺癌および白血病細胞の耐性を高める（Ｎａｖａら、２００２ Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｖｏｌ ２８１、１１５頁；Ｐｃｈｅｊｅｔｓｋｉ ２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｖｏｌ ６５、１１６６７頁；Ｂｏｎｈｏｕｒｅ ２００６ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｏｌ ２０、９５頁）。ＳｐｈＫ１の存在の上昇は、セラミド／Ｓ１Ｐ平衡をＳ１Ｐへとシフトさせ、このことは、アポトーシス耐性を促進することが示されている。この場合に起こり得る機構は、通常、プログラム細胞死における初期事象であるＳｐｈＫ１によるミトコンドリアチトクロームＣ放出の阻害である(Ｃｕｖｉｌｉｅｒら、２００１ Ｂｌｏｏｄ Ｖｏｌ ９８、２８２８頁；Ｂｏｎｈｏｕｒｅ ２００６ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｏｌ ２０、９５頁)。
【００１０】
逆に、白血病、乳癌、神経膠芽細胞腫または前立腺癌などの様々な適応症の腫瘍細胞モデルにおいて、ｓｉＲＮＡによってＳｐｈＫ１発現を特異的に遮断することによって、アポトーシスの引き金を引くか、または化学療法薬の効果を高めることができる（Ｂｏｎｈｏｕｒｅ ２００６ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｏｌ ２０、９５頁；Ｔａｈａら、２００４ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ Ｖｏｌ ２７９、２０５４６頁；Ｔａｈａら、２００６ ＦＡＳＥＢ Ｊ Ｖｏｌ ２０、４８２頁；Ｖａｎ Ｂｒｏｃｋｌｙｎら、２００５ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ Ｖｏｌ ６４、６９５頁；Ｐｃｈｅｊｅｔｓｋｉ ２００５ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｖｏｌ ６５、１１６６７頁）。
【００１１】
マウスモデルにおいて、ＳｐｈＫ１の過剰発現は、心筋細胞および心筋線維の変性変化の引き金を引き、このことは、実験動物の年齢が上がるにつれて高まることが示されている。心疾患におけるＳ１Ｐシグナル伝達経路の機能はまた、心臓血管線維の形成は、Ｓ１Ｐ３受容体の発現が特異的に抑制されているマウスにおいて著しく阻害されるという事実によっても裏付けられている。（Ｔａｋｕｗａ ２００８ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ｉｎ ｐｒｅｓｓ）。Ｓ１Ｐはまた、筋線維芽細胞をもたらす線維芽細胞の分化において、したがって、例えば肺などの他の臓器における線維症疾患の形成および進行において役割を有する（Ｋｏｎｏら、２００７ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、３９５頁）。
【００１２】
本発明による化合物は、スフィンゴシンキナーゼ２ではなく、スフィンゴシンキナーゼ１の特異的阻害をもたらすことが判明している。本発明による化合物は好ましくは、例えば本明細書に記載の試験で検出することができる有利な生物学的活性を示す。そのような試験において、本発明による化合物は、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値によって通常は記録される阻害効果を示し、かつもたらす。
【００１３】
一般に、例えば単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、卵巣ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌などの全ての固形および非固形腫瘍を、式（Ｉ）の化合物で治療することができる。さらなる例には、前立腺、膵臓および乳房の癌腫が包含される。
【００１４】
本明細書に検討されているとおり、本発明による化合物の効果は、様々な疾患に関連している。したがって、本発明による化合物は、ＳｐｈＫ１の阻害による影響を受ける疾患を予防および／または治療する際に有用である。
【００１５】
したがって、本発明は、前記疾患を治療および／または予防する際の医薬および／または医薬活性成分としての本発明による化合物、かつ前記疾患を治療および／または予防するための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用、また１種または複数の本発明による化合物をそのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００１６】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類に属していてよく、詳細には、ヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【００１７】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養を、様々な濃度の本発明による化合物と、活性薬剤が細胞内Ｓ１Ｐ濃度を低下させ、加えて、血管形成促進物質の分泌をブロックするか、または細胞死を誘発し得るのに十分な期間、一緒にする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では、生検試料から培養された細胞またはＳｐｈＫ１が発現される確立された癌細胞系を使用することができる。
【００１８】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は典型的には、標的組織において望ましくない細胞集団をかなり低減しながら、患者の生存力を維持するのに十分な用量である。治療を通常は、細胞量(cell burden)のかなりの低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、望ましくない細胞が本質的にもはや体で検出されなくなるまで継続することができる。
【００１９】
使用
冒頭で記載したとおり、ＳｐｈＫ１、Ｓ１Ｐおよびその細胞表面受容体Ｓ１Ｐ１〜５は、多重の生理学的および病態生理学的プロセスに関与している。この理由で、本明細書に記載の物質によるＳｐｈＫ１の阻害は、様々な疾患を治療する目的のために利用することができると期待され得る。
【００２０】
ＳｐｈＫ１によるＳ１Ｐの形成および随伴するセラミド／Ｓ１Ｐ平衡のシフトは、上述のとおり、細胞をより大規模に増殖させ、アポトーシス刺激に対してより耐性にする。ＳｐｈＫ１の一般的な機能は、癌、乾癬、再狭窄および動脈硬化症などの過剰増殖性疾患において、そのことに由来し得る。本発明がベースとし、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および記載の方法はしたがって、これらの疾患を治療するために使用することができる。一般に、例えば単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、卵巣ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌などの全ての固形および非固形腫瘍は、式Ｘの化合物で治療することができる。さらなる例には、腸、前立腺、膵臓および乳房の癌が包含される。
【００２１】
細胞増殖における機能の他に、Ｓ１Ｐはまた、血管の新生（血管形成）において役割を果たす。多くの疾患プロセスにおいて、血管形成は、原因として疾患の中心にあるか、または疾患の進行に対して悪化の効果を有する。癌の事象では、例えば、血管形成は、腫瘍を拡大させ、ことによると他の臓器へと拡散させる。血管形成が重要な役割を果たしているさらなる疾患は、乾癬、関節症、動脈硬化症および糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、虹彩血管新生または血管新生緑内障などの眼疾患である。本発明がベースとし、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および記載の方法はしたがって、これらの疾患を治療するために使用することができる。
【００２２】
さらに、ＳｐｈＫ１およびＳ１Ｐは、免疫細胞の増殖、分化、遊走および分泌に影響を及ぼし（ＲｏｓｅｎおよびＧｏｅｔｚｌ  ２００５  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｖｏｌ  ５、５６０頁）、したがって、免疫系の様々な機能および炎症性プロセスに関与している。免疫系の刺激は、肥満細胞、血小板細胞および一部の単核食細胞におけるＳ１Ｐの形成および放出を増加させる（Ｓｔｕｎｆｆら、２００４  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｖｏｌ  ９２、８８２頁；  ＯｌｉｖｅｒａおよびＲｉｖｅｒａ  ２００５  ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｖｏｌ  １７４、１１５３頁）。ＳｐｈＫ１の活性は特に、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの因子およびＩｇＧ受容体の架橋によって著しく増大する（Ｓｔｕｎｆｆら、２００４  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｖｏｌ  ９２、８８２頁；  Ｄｅｌｏｎら、２００４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ  ２７９、４４７６３頁）。加えて、ＳｐｈＫ１およびＳ１Ｐは、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）および酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）などの炎症誘発性酵素のＴＮＦ依存性形成に重要であることが判明している（Ｐｅｔｔｕｓら、２００３  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  Ｖｏｌ  １７、１４１１頁；  Ｋｗｏｎら、２００１  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ  ２７６、１０６２７〜３３頁）。本発明がベースとし、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物および記載の方法はしたがって、関節症、動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、喘息および他のアレルギー性疾患などの炎症誘発疾患を治療するために使用することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はさらに、Ｓｐｈキナーゼの単離およびその活性または発現の調査のために使用することができる。加えて、これらは特に、無秩序か、または乱れたＳｐｈキナーゼ活性に関係する疾患を診断する方法において使用するのに適している。
【００２４】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで抗増殖性作用を有することが示され得る。本発明による化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば腫瘍増殖を阻害するために、リンパ滲出性疾患に関連する炎症を低減するために、移植拒絶または組織修復による神経損傷を阻害するためなどで投与する。本化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の予防と、前から存在する状態の治療との両方に関して使用される。増殖の予防は、本発明による化合物を、明白な疾患の発生前に、例えば腫瘍増殖を予防し、転位性増殖を予防し、心臓血管手術に関連する再狭窄を縮小するためなどで投与することによって達成される。別法では、化合物を、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために使用する。
【００２５】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類に属していてよく、詳細には、ヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験調査のために重要であり、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【００２６】
本発明による化合物での治療に対する特定の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養を様々な濃度の本発明による化合物と、活性薬剤が細胞死を誘発するか、または遊走を阻害するのに十分な期間、通常は約１時間から１週間、一緒にする。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料から培養された細胞を使用して実施することができる。次いで、処置の後に残った生存可能な細胞をカウントする。
【００２７】
用量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は典型的には、標的組織において望ましくない細胞集団をかなり低減しながら、患者の生存力を維持するのに十分な用量である。治療を一般には、細胞量のかなりの低減、例えば少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、望ましくない細胞が本質的にもはや体で検出されなくなるまで継続することができる。
【００２８】
シグナル伝達経路を同定し、様々なシグナル伝達経路の間での相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物のモデル（たとえばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）を開発している。シグナル伝達カスケードでのある種の段階を決定するために、相互作用性の化合物を利用して、シグナルを調節することができる（例えばスティーブンスら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ.、２０００、３５１、９５〜１０５）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べられている臨床的疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００２９】
シグナル伝達経路を同定し、様々なシグナル伝達経路の間での相互作用を検出するために、様々な科学者が、適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）を開発している。シグナル伝達カスケードでのある種の段階を決定するために、相互作用性の化合物を利用して、シグナルを調節することができる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べられている臨床的疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００３０】
キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られている技術である。基質、例えばヒストン(例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、３３３〜３３８頁)または塩基性ミエリンタンパク質を使用してキナーゼ活性を決定するための一般的な試験系は、文献(例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．、Ｊ.Ｒ.１９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁)に記載されている。
【００３１】
キナーゼ阻害薬を同定するために、様々なアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）およびフラッシュプレートアッセイでは、タンパク質、ペプチドまたは、ＳｐｈＫ１の場合には脂質の放射性リン酸化を基質として、γ−ＡＴＰを使用して測定する。阻害性化合物の存在下では、放射性シグナルの低下、または全く無くなることを検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光分極（ＦＰ）技術が、アッセイ方法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００３２】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、Ｓ１Ｐを定量化するために、Ｓ１Ｐに対する特異的抗体を使用する（Ｅｃｈｅｌｏｎ製のアッセイシステム）。
【００３３】
細胞増殖および細胞死(アポトーシス)の調節解除に関連する多くの疾患が存在する。該当する状態には、これらに限られないが、下記が包含される。本発明による化合物は、例えば、新生内膜閉塞病変の場合に、平滑筋細胞および／または炎症細胞が血管内膜で増殖および／またはそこへ移動して、血管を通る血流を制限する様々な状態を治療するために適している。該当する閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠状血管疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲(per-ianastomatic)プロテーゼ再狭窄、血管形成術またはステント装着後の再狭窄などが包含される。
【００３４】
先行技術
ＷＯ２００３／０７７９２１（特許文献１）は、アジニルアミノアゾールをプロテインキナーゼ阻害薬として記載している。
【００３５】
ＷＯ２００３／０７８４２３（特許文献２）は、プロテインキナーゼ阻害薬として適した組成物を記載している。
【００３６】
ＷＯ２００３／０７８４２６およびＷＯ２００３／０７８４２７は、アゾリルアミノアジンをプロテインキナーゼ阻害薬として記載している。
【００３７】
ＷＯ２００４／０４３９２５は、Ｃ５ａ受容体のリガンドとして働く３−置換６−アリールピリジンを記載している。
【００３８】
ＷＯ２００４／０５８１４９は、１−（アミノ）インダンおよび（１，２−ジヒドロ−３−アミノ）ベンゾフラン、ベンゾトフェン(Benzothophene)およびインドールをＡＤＧ受容体アゴニストとして記載している。
【００３９】
ＷＯ２００７／１００６１０は、ピリジン、ピリミジンおよびピラジン誘導体をＣＸＣＲ３受容体モジュレーターとして記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７７９２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０７８４２３号パンフレット
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体
【００４２】
【化１】
2013513628.tif 000003
【００４３】
［式中、それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈ、Ｄ（ジュウテリウム）、Ａ、ＯＲ１８、ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＮＲ１８Ｒ１８’を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１０およびＲ１９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１３およびＲ１９、Ｙ１＝ＣＲ１９である場合のＲ１４およびＲ１９、Ｒ１５およびＲ１６、Ｙ２＝ＣＲ１９である場合のＲ１７およびＲ１９は一緒になって、それぞれそれらが結合している単結合およびＣ原子と共にＣ＝Ｃ二重結合を形成していてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１８’は、Ｈ、ＤまたはＡを示し；
Ｒ１９、Ｒ１９’は、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１８’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＨｅｔを示し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４は、ＣＲ１９またはＮを示し；
Ｙ１、Ｙ２は、ＣＲ１９またはＮを示し；
Ｖは、Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１９を示すか、または存在せず；
Ｗは、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１９）−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８、ＨまたはＤを示し；
ここで、Ｖ、ＷおよびＹ２は一緒になって、それぞれ１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）またはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを、または３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく、ここで、Ｈｅｔは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環を表し；
Ｚは、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＡを示し；
Ａは、１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよく、
かつ／または１個または２個のＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＲ１８、ＮＲ１８ＣＯ、ＣＯＮＲ１８、３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキル、ＣＨ＝ＣＨおよび／またはＣＨ≡ＣＨ基によって置き換えられていてよい１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを示すか；
または１、２、３、４、５、６もしくは７個のＨ原子が好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび／またはＯＨ、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）もしくはＮ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）によって置き換えられていてよい３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し；
Ａｒは、Ｈａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺによってそれぞれ一置換、二置換または三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔはそれぞれ、互いに独立に、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ａ、ＯＲ１８、Ｗ、ＳＲ１８、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）、ＮＲ１８ＣＯＯＺ、ＯＣＯＮＨＺ、ＮＲ１８ＳＯ２Ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）Ｚ、Ｓ（Ｏ）ｍＺ、ＣＯＺ、ＣＨＯ、ＣＯＺ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ−）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換もしくは三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｍは、１、２または３を示し、
ｎ、ｏは、０、１または２を示し
ｐは、０、１、２、３または４を示すが、但し、
（ａ）Ｖは存在せず、
（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ
である式（Ｉ）の化合物］
に関する。
【００４４】
本発明はさらに、それぞれ互いに独立に、
好ましい実施形態（Ａ）：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８またはＮＲ１８Ｒ１８を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
好ましい実施形態（Ｂ）：Ｒ１９、Ｒ１９’が、Ｈ、Ａ、ＯＲ１８、Ｆを示し；
好ましい実施形態（Ｃ）：Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｄ）：Ｍ１がＮを示し、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｅ）：Ｍ２がＮを示し、Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｆ）：Ｍ４がＮを示し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｇ）：Ｍ１、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｈ）：Ｍ１、Ｍ３がＮを示し、Ｍ２、Ｍ４がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｊ）：Ｍ１、Ｍ４がＮを示し、Ｍ２、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｋ）：Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｌ）：Ｙ１、Ｙ２がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｍ）：Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＣＲ１９を示し；
好ましい実施形態（Ｎ）：Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＮを示し；
好ましい実施形態（Ｏ）：Ｗが、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８またはＨを示し；
好ましい実施形態（Ｐ）：Ｚが、ＨｅｔまたはＡを示し；
好ましい実施形態（Ｑ）：ｍが、１または２を示し；
好ましい実施形態（Ｒ）：ｎ、ｏが、０、１または２を示し；
好ましい実施形態（Ｓ）：ｐが、０、１または２を示す、
式（Ｉ）の化合物ならびにそれぞれあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の好ましい個々に独立している実施形態に関する。
【００４５】
好ましい実施形態では、本発明はさらに、それぞれ互いに独立に、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７が、Ｈ、Ｄ、Ａ、ＯＲ１８またはＮＲ１８Ｒ１８’を示し；
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ＝Ｏ（カルボニル酸素）を形成していてもよく；
Ｒ９およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって、それぞれ３、４、５、６もしくは７個のＣ原子を有する環式アルキルまたは３、４、５、６もしくは７個の環原子を有するＨｅｔを形成していてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’が、Ｈ、Ａ、ＯＲ１８、Ｆを示し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１がＮを示し、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ２がＮを示し、Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ４がＮを示し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ２がＮを示し、Ｍ３、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ３がＮを示し、Ｍ２、Ｍ４がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ４がＮを示し、Ｍ２、Ｍ３がＣＲ１９を示すか、または
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４がＮを示し、Ｍ３がＣＲ１９を示し；
Ｙ１、Ｙ２がＮを示すか、または
Ｙ１がＮを示し、Ｙ２がＣＲ１９を示すか、または
Ｙ１がＣＲ１９を示し、Ｙ２がＮを示し；
Ｗが、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＮ（Ｒ１９）−Ｚ、Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ１９）（Ｒ１９’）］ｐＺ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＲ１８またはＨを示し；
Ｚが、ＨｅｔまたはＡを示し；
ｍが、１または２を示し；
ｎ、ｏが、０、１または２を示し；
ｐが、０、１または２を示す、
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態、ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する。
【００４６】
本発明はさらに、下式からなる群から選択される化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体に関する：
【００４７】
【化２−１】
2013513628.tif 000004
【００４８】
【化２−２】
2013513628.tif 000005
【００４９】
【化２−３】
2013513628.tif 000006
【００５０】
【化２−４】
2013513628.tif 000007
【００５１】
【化２−５】
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【００５２】
【化２−６】
2013513628.tif 000009
【００５３】
【化２−７】
2013513628.tif 000010
【００５４】
【化２−８】
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【００５５】
【化２−９】
2013513628.tif 000012
【００５６】
【化２−１０】
2013513628.tif 000013
【００５７】
【化２−１１】
2013513628.tif 000014
【００５８】
【化２−１２】
2013513628.tif 000015
【００５９】
【化２−１３】
2013513628.tif 000016
【００６０】
【化２−１４】
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【００６１】
【化２−１５】
2013513628.tif 000018
【００６２】
【化２−１６】
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【００６３】
【化２−１７】
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【００６４】
【化２−１８】
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【００６５】
【化２−１９】
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【００６６】
【化２−２０】
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【００６７】
【化２−２１】
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【００６８】
【化２−２２】
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【００６９】
【化２−２３】
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【００７０】
【化２−２４】
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【００７１】
【化２−２５】
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【００７２】
【化２−２６】
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【００７３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の前駆体、これらの化合物を含む医薬および式（Ｉ）の化合物に関して記載されている疾患を治療するためのその使用に関する。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するために用いられている。
【００７５】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、その相互引力により形成される不活性溶媒分子と化合物との付加物（adduction）を意味するために用いられている。溶媒和物は例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００７６】
薬学的に有用な誘導体は、例えば、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するために用いられている。
【００７７】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、アミノ酸、糖またはオリゴペプチドによって修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を形成する式（Ｉ）の化合物を意味するために用いられている。
【００７８】
これらはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.、１１５、６１〜６７頁(１９９５年)に記載されている本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【００７９】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師が求めているか、または望んでいる生物学的または医学的応答をもたらす医薬または医薬的活性成分の量を示す。
【００８０】
加えて、「治療的有効量」という表現は、その量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは除去の改善またはさらに、疾患、愁訴もしくは障害の進行の軽減を有する量を示す。
【００８１】
「治療的有効量」という用語はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
【００８２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオ異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物の使用に関する。これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。
【００８３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびに生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【００８４】
【化３】
2013513628.tif 000030
【００８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、ｎ、ｍおよびｏは、本明細書に示されている意味を有する］を、式（ＩＩＩ）の化合物
Ｌ−Ｗ    （ＩＩＩ）
［式中、Ｗは、本明細書に示されている意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離もしくは反応性官能性に修飾されたＯＨ基を示す］と反応させるか、または
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物
【００８６】
【化４】
2013513628.tif 000031
【００８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｍは、本明細書に示されている意味を有し、Ｌ１は、Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲ）２を示し、ここで、Ｂ（ＯＲ）２は、環式または直鎖ボロン酸アルキルエステルである］を、式（Ｖ）の化合物
【００８８】
【化５】
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【００８９】
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｖ、Ｗ、ｎおよびｏは、本明細書に示されている意味を有し、Ｌ２は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す］と反応させるか、または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を、その官能性誘導体（例えば、保護基を含有する）のいずれかから、酸性薬剤、塩基性薬剤、加溶媒分解性薬剤または水素化分解性薬剤での処理によって遊離させ、かつ／または
式（Ｉ）の塩基または酸を、その塩のいずれかに変換すること
を特徴とする方法に関する。
【００９０】
「カルバモイル」という表現は、「アミノカルボニル」およびその逆を意味する。
【００９１】
Ａは、アルキルを示し、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００９２】
Ａは、きわめて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００９３】
環式アルキル(シクロアルキル)は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(cyclopentyl)、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００９４】
Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニルさらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００９５】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００９６】
複素環式基はまた、一部または全部水素化していてもよい。
【００９７】
したがって、さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルさらにまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも示し得る。
【００９８】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしさらにＩ、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを示す。
【００９９】
本発明を通して、１回より多く登場する基は全て、同一であってよいか、または異なってよく、即ち、互いに独立している。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じ得る。式（Ｉ）は、これら全ての形態を包含する。
【０１０１】
したがって、本発明は詳細には、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物およびその使用に関する。
【０１０２】
加えて、自体公知の方法によって、公知であり、前記反応に適している反応条件下で正確であると文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ‐Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の手法]、Ｇｅｏｒｇ-Ｔｈｉｅｍｅ-Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作に）に記載されているとおりに、式（Ｉ）の化合物、さらに、それを調製するための出発物質を調製する。また、より詳細には本明細書に述べられていない自体公知の変法を本明細書では使用することもできる。
【０１０３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の出発化合物は、一般に公知である。しかしながら、これらが新規であるならば、自体公知の方法によって調製することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を得る反応を一般には、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実施する。
【０１０５】
アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム、の添加もまた、好ましいことがある。
【０１０６】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日間であり、反応温度は約−３０°から１４０°、通常は−１０°から９０°、特には約０°から約７０°である。
【０１０７】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。
【０１０８】
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【０１０９】
さらに、遊離アミノ基を、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０から＋３０℃の温度で、慣用の方法で酸塩化物または無水物を使用してアシル化することができるか、または非置換もしくは置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。
【０１１０】
さらに、式（Ｉ）の化合物を、加溶媒分解、詳細には加水分解によって、または水素化分解によって、その官能性誘導体（例えば保護基を含有する）から遊離させることによって、得ることができる。
【０１１１】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を持つもの、例えば、式（Ｉ）に合致するが、ＮＨ２基の代わりに、ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有するものである。
【０１１２】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ出発物質、例えば、式（Ｉ）に合致するが、ヒドロキシアルキル基の代わりにＲ''Ｏ−アルキル基（式中、Ｒ''は、ヒドロキシル保護基である）を含有するものが好ましい。
【０１１３】
また、複数の同一か、または異なる保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する複数の保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合に、選択的に分離することができる。
【０１１４】
「アミノ保護基」という用語は、一般用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なそのような基は、特に、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。所望の反応（または反応順序）の後には、アミノ保護基は除去されるので、その種類およびサイズはさらには厳密ではないが；しかしながら、１〜２０個、詳細には１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本方法に関連して最も広い意味で理解されたい。これには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび、とりわけアラルコキシカルボニル基が包含される。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１１５】
「ヒドロキシル保護基」という用語も同様に、一般用語で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するために適しているが、所望の化学反応が分子の他の所で実施された後には除去するのが容易な基に関する。典型的なそのような基は、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。この場合にも、所望の化学反応または反応順序の後に、ヒドロキシル保護基は除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは厳密ではないが；１〜２０個、詳細には１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例はとりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、この場合、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は好ましくは、そのｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ(ＯＢｕｔ)）の形態で保護されている。
【０１１６】
使用されている保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利には、ＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して、式（Ｉ）の化合物をその官能性誘導体から遊離する。追加的な不活性溶媒の存在が可能であるが、常に必要とは限らない。適切な不活性溶媒は好ましくは、有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上述の溶媒の混合物がさらに、適切である。ＴＦＡを好ましくは、さらなる溶媒を加えることなく過剰に使用し、過塩素酸を好ましくは、９：１の比での酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用する。分離するための反応温度は有利には、約０から約５０°、好ましくは、１５から３０°（室温）である。
【０１１７】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は例えば、好ましくは、ＴＦＡをジクロロメタン中で使用するか、またはジオキサン中約３から５ＮのＨＣｌを１５〜３０°で使用して分離することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中約５から５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を１５〜３０°で使用して分離することができる。
【０１１８】
水素化分解によって除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素で処理することによって分離することができる。この場合の適切な溶媒は、上記で示されたもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはＴＨＦなどのエーテルである。水素化分解を通常は、約０から１００°の温度および約１から２００バールの圧力、好ましくは、２０〜３０°および１〜１０バールで実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、５から１０％Ｐｄ／ＣでメタノールまたはＴＨＦ中で、またはギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用してＰｄ／Ｃでメタノール／ＤＭＦ中、２０〜３０°で良好に成功する。
【０１１９】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、当分野で公知の手順により様々な有機および無機の酸および塩基に由来してよいその薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩形態は大部分、慣用の方法によって調製される。式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の１種を形成することができる。そのような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式（Ｉ）の化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式（Ｉ）のある種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホンネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することによって、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩には、下記が包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは、制限を表すものではない。
【０１２０】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンも包含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【０１２１】
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸エステル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を第四級化することができる。このような塩を使用して、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。
【０１２２】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【０１２３】
塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩が特に好ましい。
【０１２４】
慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩の形成を誘発することによって、塩基性の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生させることができる。ある種の点で、遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離塩基形態に対応する。
【０１２５】
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２６】
慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩の形成を誘発することによって、本発明による酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生させることができる。ある種の点で、遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離酸形態に対応する。
【０１２７】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる基を１つより多く含有する場合、本発明はまた、複塩を包含する。典型的な複塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【０１２８】
上述のことに関して、本明細書に関連した「薬学的に許容される塩」という表現は、特に、活性成分の遊離形態または以前に使用されていた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、その塩形態が、活性成分に対して改良された薬物動態特性を付与する場合に、式（Ｉ）の化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味するために用いられていることが分かり得る。また、活性成分の薬学的に許容される塩形態は、この活性成分に初めて、当初は有さなかった望ましい薬物動態特性を与え、体内でのその治療効力に関して、この活性成分の薬物動態にプラスの影響さえ有し得る。
【０１２９】
本発明はさらに、（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物が排除されない１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物が排除されない１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬に関する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用が包含されることが意図されている。
【０１３１】
好ましい実施形態では、（ａ）Ｖが存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物が排除される１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬をさらに請求する。
【０１３２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物が排除される１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬をさらに請求する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用が包含されることが意図されている。
【０１３３】
医薬製剤を、投薬単位当たり予め決定された量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは、１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇから１００ｍｇを含み得るか、または医薬製剤を、投薬単位当たり予め決定された量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位製剤は、上記で示されたとおりの活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する一部を含むものである。さらに、医薬分野で一般に知られている方法を使用して、この種類の医薬製剤を調製することができる。
【０１３４】
医薬製剤を、例えば、経口（頬側または舌下を包含する）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含）の方法による任意の所望の適切な方法を介しての投与に適合させることができる。例えば、活性成分を賦形剤（複数可）またはアジュバント（複数可）と組み合わせることによる医薬分野で公知のあらゆる方法を使用して、このような製剤を調製することができる。
【０１３５】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡もしくは泡食品；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【０１３６】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の方法で粉砕された例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することによって、散剤を調製する。同様に、香味剤、保存剤、分散剤および染料が存在してもよい。
【０１３７】
上記のとおりに粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルに充填することによって、カプセル剤を製造する。例えば、固体形態の高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に、充填操作の前に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセルに入れた後の医薬の利用率を改良するために加えることができる。
【０１３８】
加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、上述のとおりの希釈剤または基剤と、および任意選択で、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第四級塩などの吸収促進剤および／または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性添加剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投薬単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１３９】
例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投薬単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な香味剤を伴う水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【０１４０】
経口投与用の投薬単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどによって、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基によって置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１４３】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３(６)、３１８頁(１９８６年)の一般用語に記載されているとおりのイオン泳動（iontophoresis）によって硬膏剤から送達することができる。
【０１４４】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイル剤として製剤化することができる。
【０１４５】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤化の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように製剤化することができる。
【０１４６】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させる。
【０１４７】
口内への局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ剤、香錠および口内洗浄剤が包含される。
【０１４８】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１４９】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、即ち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔通路を介しての急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。
【０１５０】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生じさせることができる。
【０１５１】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【０１５２】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管することができる。処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１５３】
言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野では通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、例えば、年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に左右され、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかしながら、新生物増殖、例えば、結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、受容者(哺乳動物)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物での１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量を、１日当たりの単一用量として、または通常、全１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量(例えば、２、３、４、５または６回など)として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【０１５５】
本発明はさらに、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１５６】
好ましい実施形態では、生理学的に許容される増量剤、アジュバント、添加剤、希釈剤、賦形剤および／または式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物以外の追加的な医薬的活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な化合物を含む本明細書に記載されている医薬組成物を請求する。
【０１５７】
本発明はまた、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物および／または少なくとも１種の、本明細書に記載されている医薬組成物と、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物以外のさらなる薬理学的活性物質とを含むキットに関する。
【０１５８】
キットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体と、有効量のさらなる医薬的活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。
【０１５９】
使用
本発明の化合物は、スフィンゴシンキナーゼ誘発疾患を治療する際に、哺乳動物、特にヒトのための医薬的活性成分として適している。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的血管新生（または血管形成）、眼血管新生（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が包含される。
【０１６０】
本発明は、癌を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。治療するのに好ましい癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、腸管癌、膵臓癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌である。
【０１６１】
同様に、血管形成が関係している疾患を治療または予防するための医薬を調製するための本発明による化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１６２】
血管形成が関係しているそのような疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性などの眼疾患である。
【０１６３】
炎症性疾患を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用も、本発明の範囲内である。そのような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、遅延型超過敏反応などが包含される。
【０１６４】
また、哺乳動物における疾患または状態を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含し、この方法では、治療的有効量の本発明による化合物を、そのような治療を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療量は、具体的な疾患に応じて変動し、過度の努力を伴わなくても、当業者であれば決定することができる。
【０１６５】
本発明はまた、網膜血管新生を治療または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を包含する。
【０１６６】
糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼疾患を治療または予防するための方法も同様に、本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型超過敏反応などの炎症性疾患を治療または予防するための、さらに、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群からの骨病理を治療または予防するための使用も同様に、本発明の範囲内である。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の他に、その前駆体もまた、前記疾患を治療するために使用することができる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物は、癌、特定すると急速増殖性腫瘍(fast-growing tumour)を治療するために患者に投与することができる。
【０１６９】
したがって本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たしている疾患を治療するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用に関する。
【０１７０】
本明細書では、Ｓｐｈキナーゼが好ましい。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物によるＳｐｈＫ１の阻害による影響を受ける疾患を治療するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用が好ましい。
【０１７２】
治療される疾患は好ましくは、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、脈管形成疾患の群から選択される。
【０１７３】
過剰増殖性疾患は好ましくは、癌（腫瘍疾患）、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬の群から選択される。
【０１７４】
腫瘍疾患は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
【０１７５】
メサンギウム細胞の増殖性疾患は好ましくは、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症の群から選択される。
【０１７６】
炎症性疾患は好ましくは、炎症性腸疾患、関節炎、アテローム硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル病（pardontal disease）、乾癬、Ｔ細胞促進免疫疾患の群から選択される。
【０１７７】
炎症性腸疾患は好ましくは、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎の群から選択される。
【０１７８】
Ｔ細胞促進免疫疾患は好ましくは、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病の群から選択される。
【０１７９】
関節炎疾患は好ましくは、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎(spondylitis ankylosans）、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎(metabolic arthritis)、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群の群から選択される。
【０１８０】
炎症性腎疾患は好ましくは、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患の群から選択される。
【０１８１】
炎症性皮膚疾患は好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡の群から選択される。
【０１８２】
脈管形成疾患は好ましくは、糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障(neuroscular glaucoma）、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群の群から選択される。
【０１８３】
本発明はさらに、治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、血管新生疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌(腫瘍疾患)、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、Ｔ細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障(neuroscular glaucoma)、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群」からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物が排除されない１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬に関する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用およびさらには、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法もまた、本明細書ではカバーされることが意図されている。
【０１８４】
好ましい実施形態では、治療される疾患が、「過剰増殖性疾患、炎症性疾患、血管新生疾患、肺、腎臓、肝臓および心臓の線維性疾患、癌(腫瘍疾患)、アテローム硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頸、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶、糸球体症、炎症性腸疾患、関節炎、喘息、アレルギー、炎症性腎臓疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患、Ｔ細胞促進免疫疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存型糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎脈管炎、ＩｇＡ腎障害、特発性糸球体疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、糖尿病性網膜症、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム斑血管新生、脈管形成眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、Ｏｓｔｅｒ Ｗｅｂｂｅｒ症候群」からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物によってＳｐｈキナーゼ１の阻害による影響を受ける疾患を治療する際に使用するための、（ａ）Ｖは存在せず、（ｂ）Ｗ＝Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｈｅｔである式（Ｉ）の化合物が排除される１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する生理学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を含む医薬をさらに請求する。上述の愁訴を治療および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用、さらに、前記疾患を治療する方法であって、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されている好ましい実施形態および開示されている化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む方法も本明細書に包含されることが意図されている。
【０１８５】
好ましい実施形態では、この種の医薬は、少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質（治療薬、医薬、成分）を含む。
【０１８６】
さらに好ましい実施形態では、前記医薬を、少なくとも１種の追加的な薬理学的活性物質での治療の前および／またはその間および／またはその後に使用する。
【０１８７】
開示されている式Ｉの化合物を、抗癌剤を包含する他の公知の治療薬（薬理学的活性物質）と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、「抗癌薬」という用語は、癌を治療する目的で癌患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１８８】
本明細書で定義される抗癌治療を、単一の療法として適用してよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、１種または複数の以下の分類の抗腫瘍薬が包含され得る：
（ｉ）臨床腫瘍学において使用されるとおりの、抗増殖性／抗新生物性／ＤＮＡ損傷薬及びこれらの組み合わせ；例えば、アルキル化薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）などの抗増殖性／抗新生物性／ＤＮＡ損傷薬およびこれらの組み合わせ；代謝拮抗薬（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）ならびに細胞分化薬（例えば、全トランス型レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節薬（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)およびエキセメスタンとして）ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害薬などの細胞増殖抑制薬；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害薬、例えば、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(登録商標)］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害薬（例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害薬および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬が包含される；
（ｖ）血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）］、公開されている国際特許出願ＷＯ９７/２２５９６、ＷＯ９７/３００３５、ＷＯ９７/３２８５６およびＷＯ９８/１３３５４に開示されているものなどの化合物）ならびに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンジオスタチン）などの抗脈管形成薬；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９/０２１６６、ＷＯ００/４０５２９、ＷＯ００/４１６６９、ＷＯ０１/９２２２４、ＷＯ０２/０４４３４およびＷＯ０２/０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷薬；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなどの上記で列挙された標的を対象とするもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどの異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴなどの異常な遺伝子を置き換える手法（遺伝子を対象とする酵素プロドラッグ療法）、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させる手法、を包含する遺伝子療法手法；ならびに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ手法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインをトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクションされた腫瘍細胞株を使用する手法および抗イディオタイプ抗体を使用する手法を包含する免疫療法手法。
【０１８９】
下記の表１からの医薬を、排他的ではないが好ましくは式（Ｉ）の化合物と組み合わせる。
【０１９０】
【表１−１】
2013513628.tif 000033
【０１９１】
【表１−２】
2013513628.tif 000034
【０１９２】
【表１−３】
2013513628.tif 000035
【０１９３】
【表１−４】
2013513628.tif 000036
【０１９４】
【表１−５】
2013513628.tif 000037
【０１９５】
【表１−６】
2013513628.tif 000038
【０１９６】
【表１−７】
2013513628.tif 000039
【０１９７】
【表１−８】
2013513628.tif 000040
【０１９８】
この種の併用治療は、その治療の個別の成分を同時に、連続的に、または別々に投薬することによって達成することができる。この種の組み合わせ生成物は、本発明による化合物を用いる。
【０１９９】
本発明はさらに、下式からなる群から選択される化合物に関する：
【０２００】
【化６−１】
2013513628.tif 000041
【０２０１】
【化６−２】
2013513628.tif 000042
【０２０２】
さらなる注釈がなくとも、当業者であれば、上記を最も広い範囲で利用することができると推測される。したがって、好ましい実施形態は、単なる説明的な開示としてみなされるべきであり、全く何ら制限的なものではない。
【０２０３】
上記および下記において、温度は全て℃で示されている。下記の例では、「慣用の後処理」は：必要な場合には、溶媒を除去し、必要な場合には水を加え、必要な場合にはｐＨを、最終生成物の構造に応じて２から１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、場合によって水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび／または結晶化によって精製することを意味する。精製された化合物を場合によって凍結乾燥させる。
【０２０４】
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：
勾配：４．２分
流速：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００の水＋０．１％（体積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（体積）のＴＦＡ
０．０から０．２分までは：９９：０１
０．２から３．８分までで：９９：０１→０：１００
３．８から４．２分までは：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、
波長：２２０ｎｍ
方法Ｂ：
流速：２．７５ｍｌ／分、９０：１０〜０：１００の水＋０．０１％（体積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．０１％（体積）のＴＦＡ
０．０から３．５分までで：９０：１０→０：１００
３．５から４．３分までは：０：１００
カラム：Chromolith SpeedRod RP18e；長さ５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、
波長：２２０ｎｍ
方法Ｃ：
流速：２．４ｍｌ／分、８５：１５〜０：１００の水＋０．０５％（体積）のＡＱｃＯＨ：アセトニトリル＋０．０５％（体積）のＡｃＯＨ
０．０から２．８分までは：８５：１５→０：１００
２．８から３．３分までで：０：１００
カラム：Chromolith SpeedRod RP18e；長さ５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ、
波長：２２０ｎｍ。
【０２０６】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨは酢酸、ａｎｈ.は無水、ａｔｍは気圧、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ.は濃縮、ｄは日（複数可）、ｄｅｃｏｍｐ.は分解、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵは１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラ−ヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール(１００％)、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、ｈは時間（複数可）、ＭｅＯＨはメタノール、ｐｅｔ.エーテルは石油エーテル（沸点範囲３０〜６０℃）、ｔｅｍｐ.は温度、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＦＡはトリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル、ＲＴは室温である。
【０２０７】
挙げられている参照文献全ての内容は、その全体が参照によって、本明細書に組み込まれる。本発明を、次の例によってさらに詳細に説明するが、本明細書がそれらに制限されることはない。
【実施例】
【０２０８】
例
Ｉ．選択された本発明の化合物の合成
次の化合物を合成および特性決定した。しかしながら、他の方法でのこれらの化合物の調製および特性決定は、当業者の知識の一部である。
【０２０９】
ＦＳ１０１：
４−［６−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２１０】
【化７】
2013513628.tif 000043
【０２１１】
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸１１２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム一水和物２０２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル６ｍｌに懸濁させ、数回脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、水２０ｍｌを加える。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
オイル２２０ｍｇ、保持時間＝３．７５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
ＦＳ１０２：４−［６−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２１３】
【化８】
2013513628.tif 000044
【０２１４】
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、２−（５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン４６０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム三水和物６２０ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル１０ｍｌに懸濁させ、数回脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド８２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。反応混合物を超音波浴で１０分間処理し、続いて、マイクロ波中、１００℃で９０分間照射し、水５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを加え、混合物を濾過する。残渣を廃棄する。濾液の有機相を分離除去し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
オイル４８２ｍｇ、保持時間＝３．９３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
ＦＳ１０３：４−［２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２１６】
【化９】
2013513628.tif 000045
【０２１７】
トルエン／エタノール（４：１）２．６ｍｌおよび２Ｎの炭酸カリウム溶液３３５μｌを４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(調製はＵＳ２００５/１７６７２２と同様)１００ｍｇ(０．３３ｍｍｏｌ)および４,４,５,５−テトラメチル−２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン１４７ｍｇ(０．４７ｍｍｏｌ)に加える。反応混合物を数回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６ｍｇ(０．０１ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で加え、混合物を超音波浴中で１０分間処理し、続いて、マイクロ波中、１４０℃で１０分間照射する。水およびジクロロメタンを反応混合物に加える。有機相を分離除去し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
８１ｍｇ、白色の固体、保持時間＝３．３１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
ＦＳ１０４：４−［４−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２１９】
【化１０】
2013513628.tif 000046
【０２２０】
ＦＳ１０３と同様に、４−(４−クロロピリミジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(調製はＵＳ２００５/１７６７２２と同様)および４,４,５,５−テトラメチル−２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
１２０ｍｇ、白色の固体、保持時間＝３．７１分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４５１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２１】
ＦＳ１０５：
６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２２２】
【化１１】
2013513628.tif 000047
【０２２３】
ＦＳ１０２と同様に、６’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製はＵＳ２００５/１７６７２２と同様）および５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸から出発して、調製を実施する。
７００ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝４．０６分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４５１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２４】
ＦＳ１０６：
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２２５】
【化１２】
2013513628.tif 000048
【０２２６】
ＦＳ１０２と同様に、４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製はＵＳ２００５/５９６６８と同様）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
２１３ｍｇ、無色のオイル、保持時間＝３.８２分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４５２(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２７】
ＦＳ１０７：
４−［６−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２２８】
【化１３】
2013513628.tif 000049
【０２２９】
ＦＳ１０２と同様に、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ２００５/１７６７２２）および２−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
７４７ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝３．８８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１Ｈ），７．２７〜７．１７（ｍ，３Ｈ），３．８２〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６３〜３．５０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３０】
ＦＳ１０８：
４−［６−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２３１】
【化１４】
2013513628.tif 000050
【０２３２】
ＦＳ１０２と同様に、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ２００５/１７６７２２）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
２１９ｍｇ、無色のオイル、保持時間＝３．２７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．８２〜３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６３〜３．５７（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．７，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝１４．１，１２Ｈ）。
【０２３３】
ＦＳ１０９：
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２３４】
【化１５】
2013513628.tif 000051
【０２３５】
４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン２５６ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８７ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６ｍｌおよび水６５０μｌに溶かす。反応混合物を数回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物をマイクロ波中、１２０℃で９０分間照射し、続いて、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってＲＰシリカゲルで精製する。
オイル１９６ｍｇ、保持時間＝２．９３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
ＦＳ１１０：
４−［６−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２３７】
【化１６】
2013513628.tif 000052
【０２３８】
ＦＳ１０２と同様に、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ２００５/１７６７２２）および２−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
２６７ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝３．７７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
ＦＳ１１１：
４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２４０】
【化１７】
2013513628.tif 000053
【０２４１】
ＦＳ１０２と同様に、４−（３−ブロモ−フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００７/９７９３７）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
５５４ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝４．２４分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７０〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５１〜７．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３６．９，８Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２０．２，１２Ｈ）。
【０２４２】
ＦＳ１１２：
４−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２４３】
【化１８】
2013513628.tif 000054
【０２４４】
ＦＳ１０２と同様に、４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ２００５/５９６６８）および２−（５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
６２ｍｇ、無色のオイル、保持時間＝３．７８分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４２４(Ｍ＋Ｈ)。
【０２４５】
ＦＳ１１３：
４−［４−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２４６】
【化１９】
2013513628.tif 000055
【０２４７】
ＦＳ１０２と同様に、４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ２００５/５９６６８）および２−（８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランから出発して、調製を実施する。
５５ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝４．１３分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４２４(Ｍ＋Ｈ)。
【０２４８】
ＦＳ１１４：
１−［２−メチル−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン：
【０２４９】
【化２０】
2013513628.tif 000056
【０２５０】
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン１００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）および４,４,５,５−テトラメチル−２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン３００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍｌに溶かし、リン酸カリウム３０２ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム３ｍｇおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ(dicylcohexylphosphino)−２',４',６'−トリ−ｉ−プロピル−Ｉ,Ｉ'−ビフェニル１１ｍｇを加える。反応混合物を数回脱ガスし、１２０℃、窒素雰囲気下で４時間撹拌し、続いて、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液を使用して、ヒドロクロリドに変換する。
ベージュ色の固体６ｍｇ、保持時間＝３．３３分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３６３(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．３５〜３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．１２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３，１２Ｈ）。
【０２５１】
ＦＳ１１５：
（Ｓ）−３−メチル−１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン：
【０２５２】
【化２１】
2013513628.tif 000057
【０２５３】
ＦＳ１１４と同様に調製を実施する。
４９ｍｇ、ベージュ色の固体、保持時間＝３．２１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１４．４，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ），３．２９〜３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．７，１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３９〜１．２７（ｍ，１５Ｈ）。
【０２５４】
ＦＳ１１６：
（Ｓ）−１−［４−メトキシ−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−３−メチルピペラジン：
【０２５５】
【化２２】
2013513628.tif 000058
【０２５６】
ＦＳ１１４と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリド(hyrochloride)の形態である。
８ｍｇ、ベージュ色の固体、保持時間＝３．１４分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３９３(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ），７．２３〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．８２〜３．７２（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４，１６．２，７．７，２Ｈ），３．３９〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．０６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，１５Ｈ）。
【０２５７】
ＦＳ１１７：
｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２５８】
【化２３】
2013513628.tif 000059
【０２５９】
ＦＳ１０３と同様に調製を実施する。
収量：４５４ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝３．２１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４０〜３．２７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．４９〜１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２６０】
ＦＳ１１８：
｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２６１】
【化２４】
2013513628.tif 000060
【０２６２】
ＦＳ１０３と同様に、調製を実施する。
収量：５１６ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝３．４７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２６３】
ＦＳ１１９：
２−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３',４',５',６',３’’，４'',５'',６''−オクタヒドロ−２'Ｈ,２''Ｈ−［２,１'；４',４''］テルピリジン−１''−イル］エタノール：
【０２６４】
【化２５】
2013513628.tif 000061
【０２６５】
ステップ１：
２，６−ジブロモピリジン２２３ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、２−（４，４’−ビピペリジニル−１−イル）エタノールヒドロクロリド２３４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３６４ｍｇをＮＭＰ５ｍｌに懸濁させ、１００℃で１８時間撹拌する。続いて、混合物を濾過し、飽和炭酸ナトリウム溶液を濾液に加え、形成した沈澱物を吸引しながら濾別する。粗生成物を乾燥させ、そのままさらに反応させる。
１７６ｍｇ、黄色がかった固体、保持時間＝２．４１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：
２−（６−ブロモ−３’，４’，５’，６’，３’’，４’’，５’’，６’’−オクタヒドロ−２’Ｈ，２’’Ｈ−［２，１’；４’，４’’］テルピリジン−１''−イル）エタノール１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン８５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム２７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌおよび水３ｍｌに溶かし、脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド７ｍｇを窒素雰囲気下で加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、続いて、水２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル２×２０ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。ＨＣｌメタノール溶液を使用して、生成物をヒドロクロリドに変換した。
収量：２０ｍｇ、黄色の粘稠性オイル。保持時間＝２．６９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６３〜１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２６６】
ＦＳ１２０：
１−［２−メトキシ−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン：
【０２６７】
【化２６】
2013513628.tif 000062
【０２６８】
ステップ１：
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンヒドロクロリド５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌに溶かし、トリエチルアミン３１６μｌ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌する。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４４７μｌ（２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を続いて滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなく、さらに反応させた。
保持時間＝３．２６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
ステップ２：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの反応を、ＦＳ１１４と同様に実施する。
保持時間＝３．４７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
ステップ３：
保護基をＦＳ２０１と同様に切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２５ｍｇ、黄色の粘稠性オイル。保持時間＝３．１２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２７１】
ＦＳ１２１：
２−［６−ピペラジン−１−イル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ］エタノール：
【０２７２】
【化２７】
2013513628.tif 000063
【０２７３】
ステップ１：
６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール５００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７００ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させ、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３２５μｌ（２．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて、水を加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をそのままさらに反応させる。
収量：８４６ｍｇ。保持時間＝３．１１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
ステップ２：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとの鈴木反応を、ＦＳ１０２と同様に実施する。
収量：４６ｍｇ。保持時間＝４．１５分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４４４／４４６(Ｍ＋Ｈ)。
【０２７５】
ステップ３：
６−クロロ−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン４６ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート３９ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）と共に秤量し、トルエン１ｍｌに溶かした。反応混合物を脱ガスし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１０ｍｇ、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル７ｍｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２３ｍｇと共に加えた。反応混合物を再び脱ガスし、反応混合物を９０℃、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。冷却後に、エーテルを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。残渣をさらに精製することなく、そのままさらに反応させた。
【０２７６】
ステップ４：
保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：１９ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．６８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０〜３．６８（ｍ，６Ｈ），３．３２〜３．２２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２７７】
ＦＳ１２１：
２−｛２−［６−ピペラジン−１−イル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン
【０２７８】
【化２８】
2013513628.tif 000064
【０２７９】
ＦＳ１２０と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：７４ｍｇ。保持時間＝３．０９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
ＦＳ１２２：
５'−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,３'−ビピリジニル−４−イルアミン
【０２８１】
【化２９】
2013513628.tif 000065
【０２８２】
ステップ１：
鈴木反応を、ＳＴＩ１０２と同様に実施した。
収量：１．６ｇ。保持時間＝３．８８分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３４４／３４６(Ｍ＋Ｈ)。
ステップ２：
反応を、ＦＳ１２０のステップ３と同様に実施する。粗生成物をそのままさらに反応させる。
ステップ３：
保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：６ｍｇ。保持時間＝２．５１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２８３】
ＦＳ１２３：
１−［５−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン：
【０２８４】
【化３０】
2013513628.tif 000066
【０２８５】
ＦＳ１２２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３５ｍｇ。保持時間＝２．４８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５〜３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３８〜３．２６（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２８６】
ＦＳ１２４：
１−ピペリジン−４−イル−４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
【０２８７】
【化３１】
2013513628.tif 000067
【０２８８】
ステップ１：
還元的アミノ化を、ＦＳ５０１と同様に実施する
収量：４２０ｍｇ。保持時間＝３．３２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：３７０ｍｇ。保持時間＝２．７８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．６２（ｍ，６Ｈ），３．２３〜３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．８７（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９〜１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２８９】
ＦＳ１２５：１−［５−メトキシ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０２９０】
【化３２】
2013513628.tif 000068
【０２９１】
ＦＳ１２０と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１２ｍｇ。保持時間＝２．９９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２〜３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９２】
ＦＳ１２６：
６'−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,２'−ビピリジニル−４−オール：
【０２９３】
【化３３】
2013513628.tif 000069
【０２９４】
ＦＳ１１９と同様に調製を実施する。
収量：６ｍｇ。保持時間＝２．８７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９〜３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５８〜３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６３〜１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２９５】
ＦＳ１２７：
６'−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,２'−ビピリジニル−４−カルボン酸：
【０２９６】
【化３４】
2013513628.tif 000070
【０２９７】
ＦＳ１１９と同様に調製を実施する。エチルエステルを続いて、水酸化リチウムのＴＨＦ溶液を使用して切断して、標的化合物を得た。
収量：１１ｍｇ。保持時間＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２９８】
ＦＳ２０１：
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０２９９】
【化３５】
2013513628.tif 000071
【０３００】
４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ２．５ｍｌを加え、混合物を室温で１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、水を残渣に加え、１ＮのＮａＯＨを使用して、混合物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、メタノール中１．２５ＭのＨＣｌを残渣に加え、混合物を蒸発させる。
２６ｍｇ、白色の固体。生成物はヒドロクロリドである。
保持時間＝３．０８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２５．３，８．１，２Ｈ），３．９７（ｂ，４Ｈ），３．３５（ｂ，４Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３９〜１．１４（ｍ，１２Ｈ）。
【０３０１】
ＦＳ２０２：１−［６−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０３０２】
【化３６】
2013513628.tif 000072
【０３０３】
ＦＳ２０１と同様に、４−［６−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記の化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：３１８ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．５２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９２〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．９５〜３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３４〜３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０３０４】
ＦＳ２０３：４−ピペラジン−１−イル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン：
【０３０５】
【化３７】
2013513628.tif 000073
【０３０６】
ＦＳ２０１と同様に、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：３６ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．４８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３９．４，４Ｈ），３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２１．６，１２Ｈ）。
【０３０７】
ＦＳ２０４：２−ピペラジン−１−イル−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン：
【０３０８】
【化３８】
2013513628.tif 000074
【０３０９】
ＦＳ２０１と同様に、４−［４−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：５０ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．９７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１，２Ｈ），４．１８〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．３７〜３．２８（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１６．２，１２Ｈ）。
【０３１０】
ＦＳ２０５：６'−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,２'−ビピラジニル：
【０３１１】
【化３９】
2013513628.tif 000075
【０３１２】
ＦＳ２０１と同様に、６'−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２,３,５,６−テトラヒドロ−１,２'−ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：６０２ｍｇ、黄色の固体。保持時間＝２．８５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．０２〜３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３６〜３．２１（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２１．７，１２Ｈ）。
【０３１３】
ＦＳ２０６：
２−ピペラジン−１−イル−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン：
【０３１４】
【化４０】
2013513628.tif 000076
【０３１５】
ＦＳ２０１と同様に、４−［４−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１,３,５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：１１５ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．７８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３７．１，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１，１２Ｈ）。
【０３１６】
ＦＳ２０７：
１−［６−（８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０３１７】
【化４１】
2013513628.tif 000077
【０３１８】
ＦＳ２０１と同様に、４−［６−（８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。
収量：４７０ｍｇ、オイル。保持時間＝２．５３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８８〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），３．９６〜３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３６〜３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），１．８４〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０３１９】
ＦＳ２０８：
１−［６−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０３２０】
【化４２】
2013513628.tif 000078
【０３２１】
ＦＳ２０１と同様に、４−［６−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。
収量：１６９ｍｇ、オイル。保持時間＝２．７３分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：３３６(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．００〜３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３８〜３．３２（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝９．２，１２Ｈ）。
【０３２２】
ＦＳ２０９：
１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペラジン：
【０３２３】
【化４３】
2013513628.tif 000079
【０３２４】
ＦＳ２０１と同様に、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。
収量：８６ｍｇ、粘稠性オイル。保持時間＝１．９７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２，１Ｈ），４．０４〜３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３７〜３．２３（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９，１２Ｈ）。
【０３２５】
ＦＳ２１０：
１−［６−（１,１−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０３２６】
【化４４】
2013513628.tif 000080
【０３２７】
ＦＳ２０１と同様に、４−［６−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。
収量：１９２ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝１．７２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，１Ｈ），７．６７〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．９３〜３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３１〜３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．２１（ｓ，７Ｈ）。
【０３２８】
ＦＳ２１１：
１−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン：
【０３２９】
【化４５】
2013513628.tif 000081
【０３３０】
ＦＳ２０１と同様に、４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。
収量：４２３ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．８１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），３．５３〜３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３６〜３．３０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１５．２，１２Ｈ）。
【０３３１】
ＦＳ２１２：
２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３，５−トリアジン
【０３３２】
【化４６】
2013513628.tif 000082
【０３３３】
ＦＳ２０１と同様に、４−［４−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：２５０ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．７８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４９．０，４Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），１．８７〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０３３４】
ＦＳ２１３：
２−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３，５−トリアジン
【０３３５】
【化４７】
2013513628.tif 000083
【０３３６】
ＦＳ２０１と同様に、４−［４−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：７ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．６１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝３９．９，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），１．８７〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０３３７】
ＦＳ２１４：
１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イルアミン：
【０３３８】
【化４８】
2013513628.tif 000084
【０３３９】
ＦＳ２０１と同様に、（１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：７ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．２６分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７７〜３．０８（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｂ，２Ｈ），２．１８〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝９．６，１２Ｈ）。
【０３４０】
ＦＳ２１５：
１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミン：
【０３４１】
【化４９】
2013513628.tif 000085
【０３４２】
ＦＳ２０１と同様に、｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：３９１ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．４３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｂ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．６０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３４３】
ＦＳ２１６：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イルアミン：
【０３４４】
【化５０】
2013513628.tif 000086
【０３４５】
ＦＳ２０１と同様に、｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記化合物を調製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：４３７ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．７２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂ，２Ｈ），３．４２〜３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１〜１．５８（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３４６】
ＦＳ２１７：（Ｓ）−１−［２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イルアミン：
【０３４７】
【化５１】
2013513628.tif 000087
【０３４８】
ＦＳ２０３と同様に、上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：３３３ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．３８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９〜３．７５（ｍ，５Ｈ），２．５４〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．４２〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０３４９】
ＦＳ２１８：（Ｒ）−１−［４−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イルアミン：
【０３５０】
【化５２】
2013513628.tif 000088
【０３５１】
ＦＳ２０３と同様に上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
収量：２０７ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７〜３．５８（ｍ，５Ｈ），２．４９〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３５２】
ＦＳ２１９：（Ｒ）−１−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリミジン−４−イル]ピロリジン−３−イルアミン：
【０３５３】
【化５３】
2013513628.tif 000089
【０３５４】
ＦＳ２０３と同様に上記化合物を調製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：３４７ｍｇ、固体。保持時間＝２．３８分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３５１(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜３．７２（ｍ，５Ｈ），２．５１〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３５〜１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
【０３５５】
ＦＳ２２０：
ピペリジン−４−イル−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミン：
【０３５６】
【化５４】
2013513628.tif 000090
【０３５７】
ＦＳ２０３と同様に上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３６０ｍｇ、固体。保持時間＝２．５４分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３６４(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１２〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３５８】
ＦＳ３０１：
３−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール
【０３５９】
【化５５】
2013513628.tif 000091
【０３６０】
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン８８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、３−クロロプロパン−１−オール４２μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）と共にエタノール２ｍｌおよびトリエチルアミン７０μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）中で、マイクロ波中、１４０℃で２時間照射する。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：５３ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．６１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．３２〜３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．１７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．８，２Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１６．６，１２Ｈ）。
【０３６１】
ＦＳ３０２：
３−｛４−［６−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール：
【０３６２】
【化５６】
2013513628.tif 000092
【０３６３】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。
収量：３７ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．６３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９３〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．４７〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），１．９７〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０３６４】
ＦＳ３０３：
３−｛４−［２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール：
【０３６５】
【化５７】
2013513628.tif 000093
【０３６６】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。
収量：１３ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．４７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
ＦＳ３０４：
３−｛４−［４−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール：
【０３６８】
【化５８】
2013513628.tif 000094
【０３６９】
ＦＳ３０１と同様に上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：４７ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．９３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
ＦＳ３０５：
２−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール：
【０３７１】
【化５９】
2013513628.tif 000095
【０３７２】
ＦＳ３０１と同様に上記化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３６ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
ＦＳ３０６：
４−{４−[４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}ブタン−１−オール：
【０３７４】
【化６０】
2013513628.tif 000096
【０３７５】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：４２ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．９６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５〜３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１０．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．５７〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３７６】
ＦＳ３０７：
７−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘプタン−１−オール：
【０３７７】
【化６１】
2013513628.tif 000097
【０３７８】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２５ｍｇ、白色の固体。保持時間＝３．１７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．０７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６〜３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０〜２．９９（ｍ，４Ｈ），１．７２〜１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４４〜１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．１５（ｍ，１８Ｈ）。
【０３７９】
ＦＳ３０８：
６−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサン−１−オール：
【０３８０】
【化６２】
2013513628.tif 000098
【０３８１】
ＦＳ３０１と同様に、（６−ブロモヘキシルオキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを使用して、調製を実施し、続いて、ＦＳ５２０と同様に、ＴＢＤＭＳから切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：５９ｍｇ、白色の固体。保持時間＝３．０９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０〜３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１８〜３．０８（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．５３〜１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３８２】
ＦＳ３０９：
５−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン酸：
【０３８３】
【化６３】
2013513628.tif 000099
【０３８４】
ステップ１：
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸エチルエステル１０４ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム４６６ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ２ｍｌに懸濁させ、１１０℃で１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチルで数回抽出し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
無色のオイル。保持時間＝３．２５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
ステップ２：
上記で調製されたエステル８７ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌおよび水０．５ｍｌに懸濁させ、水酸化リチウム２１ｍｇ（０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。溶液を中和し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物は、トリフルオロアセテートの形態である。
収量：３５ｍｇ、白色の固体。保持時間＝３．０５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８９〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５〜３．０９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．６３〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３８６】
ＦＳ３１０：
４−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酪酸：
【０３８７】
【化６４】
2013513628.tif 000100
【０３８８】
ＦＳ３０９と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：２８ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝３．０２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．０８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３８９】
ＦＳ３１１：
２−{４−[６−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}ペンタン−１,５−ジオール：
【０３９０】
【化６５】
2013513628.tif 000101
【０３９１】
ステップ１：
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。ＤＭＦを、エタノールの代わりに溶媒として使用し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
収量：５７６ｍｇ、固体。保持時間＝３．４０分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：５３６(Ｍ＋Ｈ)。
ステップ２：
ステップ１で調製された化合物２２５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、水素化アルミニウムリチウム３７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水３ｍｌを０℃で加え、混合物を吸引しながらセライトで濾別し、酢酸エチルでリンスした。濾液を乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：６１ｍｇ、固体。保持時間＝２．９５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ：δ  ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０〜３．７０（ｍ，１０Ｈ），１．９１〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６４〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３９２】
ＦＳ３１２：
４−{４−[６−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}ブタン−１,３−ジオール：
【０３９３】
【化６６】
2013513628.tif 000102
【０３９４】
ステップ１：
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。ジクロロメタンを、エタノールの代わりに溶媒として使用し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
収量：８２ｍｇ、固体。保持時間＝３．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
ＦＳ３１１のステップ２と同様に、１．５当量の水素化アルミニウムリチウムを使用して、調製を実施する。
収量：１３ｍｇ、固体。保持時間＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ：δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２８．４，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５〜３．３６（ｍ，６Ｈ），３．３６〜３．０２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３９５】
ＦＳ３１３：
２−（２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ブタン−１，４−ジオール：
【０３９６】
【化６７】
2013513628.tif 000103
【０３９７】
ステップ１：
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。ＮＭＰを、エタノールの代わりに溶媒として使用し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。
収量：３０６ｍｇ、固体。保持時間＝３．０７分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４６２(Ｍ＋Ｈ)
ステップ２：
ＦＳ３１２のステップ２と同様に調製を実施する。
収量：１４４ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ：δ  ７．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１〜３．０８（ｍ，１０Ｈ），１．８２〜１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５３〜１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０３９８】
ＦＳ３１４：
４−｛（３−メトキシプロピル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０３９９】
【化６８】
2013513628.tif 000104
【０４００】
４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ブタン−１−オール１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール３ｍｌに、３−クロロプロピルメチルエーテル２５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）と共に溶かし、ヨウ化カリウム３８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム７３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。水を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＨＣｌメタノール溶液を使用してヒドロクロリドに変換した。
収量：２７ｍｇ。保持時間＝２．８５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ：δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８〜３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４〜３．１６（ｍ，７Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２〜１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．５６〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４０１】
ＦＳ３１５：
４−｛（３−メトキシプロピル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０４０２】
【化６９】
2013513628.tif 000105
【０４０３】
ＦＳ３１４と同様に調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：３３ｍｇ。保持時間＝２．８２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ：δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．３６〜３．０４（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６〜１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．５５〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４０４】
ＦＳ３１６：
［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］酢酸：
【０４０５】
【化７０】
2013513628.tif 000106
【０４０６】
ステップ１：
６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミンヒドロクロリド１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ３ｍｌにブロモ酢酸メチルエステル７５μｌ（０．８１ｍｍｏｌ）と共に溶かし、炭酸セシウム６６１ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム６１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。ブロモ酢酸メチルエステル３８μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌した。水を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、乾燥するまでストリッピングした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４０７】
ステップ２：
ステップ１からの生成物をＴＨＦ／水（１０：１）３ｍｌに溶かし、ＬｉＯＨ５３ｍｇを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、１ＮのＨＣｌを使用してやや酸性にし、分取ＨＰＬＣによって精製した。
収量：３ｍｇ。保持時間＝２．８１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ：δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７〜４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６〜２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４０８】
ＦＳ３１７：
３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］プロピオン酸：
【０４０９】
【化７１】
2013513628.tif 000107
【０４１０】
ＦＳ３１６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：２８ｍｇ。保持時間＝２．６１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０〜３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４１１】
ＦＳ３１８：
４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］酪酸：
【０４１２】
【化７２】
2013513628.tif 000108
【０４１３】
ＦＳ３１６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：３７ｍｇ。保持時間＝２．６４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９３〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４１４】
ＦＳ３１９：
４−{(４−ヒドロキシブチル)−[６'−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,２'−ビピリジニル−４−イル]アミノ}酪酸：
【０４１５】
【化７３】
2013513628.tif 000109
【０４１６】
ＦＳ３１６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：１０６ｍｇ。保持時間＝２．６６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３〜３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１７〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０３〜１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５７〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４１７】
ＦＳ３２０：
５−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ペンタン酸：
【０４１８】
【化７４】
2013513628.tif 000110
【０４１９】
ＦＳ３１６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：２６ｍｇ。保持時間＝２．６４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．５６（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４２０】
ＦＳ３２１：
３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピオン酸：
【０４２１】
【化７５】
2013513628.tif 000111
【０４２２】
ＦＳ３１６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：７８ｍｇ。保持時間＝２．９１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．１３（ｍ，８Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４２３】
ＦＳ３２２：
｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸：
【０４２４】
【化７６】
2013513628.tif 000112
【０４２５】
ＦＳ３１６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：３７ｍｇ。保持時間＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，８Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４２６】
ＦＳ３２３：
１−（４−メトキシブチル）−４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０４２７】
【化７７】
2013513628.tif 000113
【０４２８】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：５０ｍｇ。保持時間＝３．０６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３７〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．１１（ｍ，７Ｈ），１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６０〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４２９】
ＦＳ３２４：
２−（３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）プロパン−１，３−ジオール
【０４３０】
【化７８】
2013513628.tif 000114
【０４３１】
ＦＳ３１１と同様に調製を実施する。
収量：２０ｍｇ。保持時間＝２．８４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９２〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４８．１，９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２〜３．３４（ｍ，６Ｈ），３．２４〜３．０７（ｍ，４Ｈ），１．８６〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．２２（ｍ，１４Ｈ）。
【０４３２】
ＦＳ３２５：
３，３−ジメチル−５−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１，４−ジオール
【０４３３】
【化７９】
2013513628.tif 000115
【０４３４】
ＦＳ３２４と同様に調製を実施する。
収量：３１ｍｇ。保持時間＝２．９９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９３〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３５．２，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８〜３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３４〜３．１０（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７〜１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４３５】
ＦＳ３２６：
２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１，５−ジオール
【０４３６】
【化８０】
2013513628.tif 000116
【０４３７】
ＦＳ３２４と同様に調製を実施する。
収量：８ｍｇ。保持時間＝２．６５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．４９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９〜３．２３（ｍ，１０Ｈ），１．８９〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６５〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４３８】
ＦＳ３２７：
２−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ペンタン−１，５−ジオール
【０４３９】
【化８１】
2013513628.tif 000117
【０４４０】
ＦＳ３２４と同様に調製を実施する。
収量：１１ｍｇ。保持時間＝２．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３〜３．２１（ｍ，３Ｈ），２．２５〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．６６（ｍ，８Ｈ），１．６５〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４４１】
ＦＳ３２８
３−（２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４４２】
【化８２】
2013513628.tif 000118
【０４４３】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。
収量：７５ｍｇ。保持時間＝２．９３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４〜４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０〜３．１０（ｂ，８Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４４４】
ＦＳ３２９
２−（２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）エタノール
【０４４５】
【化８３】
2013513628.tif 000119
【０４４６】
ＦＳ３０１と同様に調製を実施する。
収量：５１ｍｇ。保持時間＝２．８８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂ，２Ｈ），３．８３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．４５（ｍ，８Ｈ），３．４５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０４４７】
ＦＳ４０１：
酢酸４−｛４−［６−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４４８】
【化８４】
2013513628.tif 000120
【０４４９】
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶かし、炭酸カリウム４７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加える。続いて、酢酸４−ブロモブチル４２μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌する。続いて、さらなる酢酸４−ブロモブチル１１μｌ（０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに４８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、水を残渣に加え、１ＮのＮａＯＨを使用して、混合物を塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
１３３ｍｇ、オイル。保持時間＝２．８８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
ＦＳ４０２：
４−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４５１】
【化８５】
2013513628.tif 000121
【０４５２】
酢酸３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピルエステル１３３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶かし、１ＮのＮａＯＨ４３０μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。続いて、１ＮのＨＣｌ４３０μｌを使用して、混合物を中和し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってＲＰシリカゲルで精製する。
７８ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．６９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．２３〜３．０９（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１８．４，１２Ｈ）。
【０４５３】
ＦＳ４０３：
酢酸４−｛４−［６−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４５４】
【化８６】
2013513628.tif 000122
【０４５５】
ＦＳ４０１と同様に、２当量の炭酸カリウムを使用して、調製を実施する。
収量：８９ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．８３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
ＦＳ４０４：
４−｛４−［６−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４５７】
【化８７】
2013513628.tif 000123
【０４５８】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：４８ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．６４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ），３．２５〜３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），１．８４〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７２〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０４５９】
ＦＳ４０５：酢酸４−{４−[６−(８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}ブチルエステル：
【０４６０】
【化８８】
2013513628.tif 000124
【０４６１】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：８１ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．７０分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
ＦＳ４０６：
４−｛４−［６−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４６３】
【化８９】
2013513628.tif 000125
【０４６４】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：４９ｍｇ、粘稠性オイル。保持時間＝２．６３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ），３．２５〜３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），１．８３〜１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７０〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０４６５】
ＦＳ４０７：
酢酸４−｛４−［６−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４６６】
【化９０】
2013513628.tif 000126
【０４６７】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：５０ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．９３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
ＦＳ４０８：
４−｛４−［６−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４６９】
【化９１】
2013513628.tif 000127
【０４７０】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：４４ｍｇ、粘稠性オイル。保持時間＝２．７１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ７．９７〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．５３〜３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２６〜３．１３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８８〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０，１２Ｈ）。
【０４７１】
ＦＳ４０９：
酢酸４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ブチルエステル：
【０４７２】
【化９２】
2013513628.tif 000128
【０４７３】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：６０ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．９０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
ＦＳ４１０：
４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ブタン−１−オール：
【０４７５】
【化９３】
2013513628.tif 000129
【０４７６】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２５ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７６分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，５．０，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ），３．５４〜３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３３〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０７〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２０．１，８Ｈ），１．６０〜１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９，１２Ｈ）。
【０４７７】
ＦＳ４１１：
酢酸４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４７８】
【化９４】
2013513628.tif 000130
【０４７９】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：６５ｍｇ、油性残渣。保持時間＝２．９７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
ＦＳ４１２：
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４８１】
【化９５】
2013513628.tif 000131
【０４８２】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３０ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．８３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６７．８，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．２５〜３．０７（ｍ，４Ｈ），１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．５５〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４，１２Ｈ）。
【０４８３】
ＦＳ４１３：
酢酸４−｛４−［２−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４８４】
【化９６】
2013513628.tif 000132
【０４８５】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：５６ｍｇ、油性残渣。保持時間＝２．３１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
ＦＳ４１４：
４−｛４−［２−(５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４８７】
【化９７】
2013513628.tif 000133
【０４８８】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：５０ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝１．９７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．７，１Ｈ），４．６４〜４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．２３〜３．１６（ｍ，４Ｈ），１．８１〜１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５５〜１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝１５．２，１２Ｈ）。
【０４８９】
ＦＳ４１５：
酢酸４−｛４−［４−(５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４９０】
【化９８】
2013513628.tif 000134
【０４９１】
ＦＳ４０１と同様に、調製を実施する。
収量：１０８ｍｇ、油性残渣。保持時間＝２．５３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
ＦＳ４１６：
４−{４−[４−(５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}ブタン−１−オール：
【０４９３】
【化９９】
2013513628.tif 000135
【０４９４】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：８２ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．４３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５０．２，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ），１．８５〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．５０（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，６．７，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１９．５，１２Ｈ）。
【０４９５】
ＦＳ４１７：
酢酸４−｛４−［６−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０４９６】
【化１００】
2013513628.tif 000136
【０４９７】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：７７ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝１．８５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
ＦＳ４１８：
４−｛４−［６−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０４９９】
【化１０１】
2013513628.tif 000137
【０５００】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：６９ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝１．６６分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８５〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ），３．２４〜３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６，２Ｈ），１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，７Ｈ）。
【０５０１】
ＦＳ４１９：
酢酸４−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０５０２】
【化１０２】
2013513628.tif 000138
【０５０３】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：１０８ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝３．０３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ），３．２４〜２．９９（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８２〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝１２．９，１２Ｈ）。
【０５０４】
ＦＳ４２０：
４−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール：
【０５０５】
【化１０３】
2013513628.tif 000139
【０５０６】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。
収量：７９ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．９１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１５（ｂ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．２０〜３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．７，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．５２〜１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１５．２，１２Ｈ）。
【０５０７】
ＦＳ４２１：
酢酸４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０５０８】
【化１０４】
2013513628.tif 000140
【０５０９】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：６５ｍｇ、オイル。保持時間＝２．９７分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：４６６(Ｍ＋Ｈ)。
【０５１０】
ＦＳ４２２：
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール
【０５１１】
【化１０５】
2013513628.tif 000141
【０５１２】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３０ｍｇ、黄色の固体。保持時間＝２．８３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６７．８，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７１．３，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），３．２２〜３．０９（ｍ，４Ｈ），１．８２〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．５２〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４，１２Ｈ）。
【０５１３】
ＦＳ４２３：
酢酸４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブチルエステル：
【０５１４】
【化１０６】
2013513628.tif 000142
【０５１５】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：１６ｍｇ、無色のオイル、保持時間＝２．６９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
ＦＳ４２４：
４−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オール：
【０５１７】
【化１０７】
2013513628.tif 000143
【０５１８】
ＦＳ４０２と同様に、調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：２２ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝１３．１，２Ｈ），２．９９〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．５９（ｍ，８Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１８．６，１２Ｈ）。
【０５１９】
ＦＳ４２５：
酢酸４−{４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−イル}ブチルエステル：
【０５２０】
【化１０８】
2013513628.tif 000144
【０５２１】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。生成物をそのままさらに反応させた。
保持時間＝２．５４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
ＦＳ４２６：
４−{４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−イル}ブタン−１−オール：
【０５２３】
【化１０９】
2013513628.tif 000145
【０５２４】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３４ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂ，１Ｈ），４．５９（ｂ，１Ｈ），３．５５〜３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５〜３．１８（ｍ，４Ｈ），１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．６１〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５２５】
ＦＳ４２７：
酢酸４−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブチルエステル：
【０５２６】
【化１１０】
2013513628.tif 000146
【０５２７】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：３８ｍｇ、保持時間＝２．５６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
ＦＳ４２８：
４−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オール
【０５２９】
【化１１１】
2013513628.tif 000147
【０５３０】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１２ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３〜３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７〜１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５５〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５３１】
ＦＳ４２９：
酢酸４−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブチルエステル：
【０５３２】
【化１１２】
2013513628.tif 000148
【０５３３】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。
収量：３７ｍｇ、保持時間＝２．８９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
ＦＳ４３０：
４−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オール
【０５３５】
【化１１３】
2013513628.tif 000149
【０５３６】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：８ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂ，２Ｈ），３．５２〜３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜１．６４（ｍ，８Ｈ），１．５６〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５３７】
ＦＳ４３１：
酢酸４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０５３８】
【化１１４】
2013513628.tif 000150
【０５３９】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。粗生成物を、アクチル（actyl）の切断においてそのまま使用する。
保持時間＝３．１０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
ＦＳ４３２：
４−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール
【０５４１】
【化１１５】
2013513628.tif 000151
【０５４２】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：４２ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．９６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５〜３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２６〜３．０６（ｍ，４Ｈ），１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．５８〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５４３】
ＦＳ４３３：
酢酸４−｛４−［４−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル：
【０５４４】
【化１１６】
2013513628.tif 000152
【０５４５】
ＦＳ４０１と同様に調製を実施する。粗生成物を、アクチルの切断においてそのまま使用する。
保持時間＝３．１５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
ＦＳ４３４：
４−｛４−［５−メトキシ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール酸
【０５４７】
【化１１７】
2013513628.tif 000153
【０５４８】
ＦＳ４０２と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：１４ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．９８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．０８（ｍ，４Ｈ），１．８１〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０５４９】
ＦＳ５０１：
５−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オールの調製：
【０５５０】
【化１１８】
2013513628.tif 000154
【０５５１】
ＴＨＦ５ｍｌおよび氷酢酸２００μｌを、１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に加え、５−ヒドロキシペンタナール５８ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌する。続いて、ナトリウムトリスアセトキシボロヒドリド１２８ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて濾過する。母液を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製する。
収量：６４ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．６９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ），３．２４〜３．１４（ｍ，４Ｈ），１．７９〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．５８〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１３．５，１２Ｈ）。
【０５５２】
ＦＳ５０１と同様に、次の化合物を調製した。ヒドロクロリドを出発物質として使用した場合、出発物質をＴＨＦ中に２当量のＤＩＰＥＡと共に懸濁させ、３０分間撹拌し、続いて、氷酢酸、アルデヒドおよび還元剤を加えた。
【０５５３】
ＦＳ５０２：５−｛４−［６−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５５４】
【化１１９】
2013513628.tif 000155
【０５５５】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。
収量：９２ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．６５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９７〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２，３Ｈ），３．３８〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），１．８７〜１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５９〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．９，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０５５６】
ＦＳ５０３：
５−｛４−［６−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５５７】
【化１２０】
2013513628.tif 000156
【０５５８】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。
収量：９９ｍｇ、黄色のオイル．、保持時間＝２．５９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．１，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．３４〜３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），１．８３〜１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５３〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．９，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０５５９】
ＦＳ５０４：
５−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ペンタン−１−オール：
【０５６０】
【化１２１】
2013513628.tif 000157
【０５６１】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。
収量：２４ｍｇ、淡黄色の固体。保持時間＝２．７７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．６０〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ），３．５１〜３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），３．０３〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），１．７８〜１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５５〜１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０，１２Ｈ）。
【０５６２】
ＦＳ５０５：
５−｛４−［６−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５６３】
【化１２２】
2013513628.tif 000158
【０５６４】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。
収量：９８ｍｇ、オイル。保持時間＝２．７２分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：４２２(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８８〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．９，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．２５〜３．１２（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．９，２Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．８，２Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，１４Ｈ）。
【０５６５】
ＦＳ５０６：
５−｛４−［６−（１，１−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５６６】
【化１２３】
2013513628.tif 000159
【０５６７】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。
収量：１０５ｍｇ、粘稠性オイル。保持時間＝１．７１分（方法Ｃ）、ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８１〜７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．７，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．４，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．４６〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９〜３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．８，２Ｈ），１．５８〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０５６８】
ＦＳ５０７：
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール：
【０５６９】
【化１２４】
2013513628.tif 000160
【０５７０】
ステップａ：
Ｆ５０１と同様に反応を実施する
収量：２２０ｍｇ、オイル。保持時間＝３．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂ：
保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する：
収量：５１ｍｇ、黄色の固体。保持時間＝２．７８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９１〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．０２（ｂ，３Ｈ），３．９０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．６，４．９，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．６，６Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６，１Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６，１２Ｈ）。
【０５７１】
ＦＳ５０８：
５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５７２】
【化１２５】
2013513628.tif 000161
【０５７３】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。
収量：１６５ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．８８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．２９〜３．０７（ｍ，６Ｈ），１．８４〜１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５９〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１５．１，１２Ｈ）。
【０５７４】
ＦＳ５０９：
５−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５７５】
【化１２６】
2013513628.tif 000162
【０５７６】
Ｆ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３６ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝３．１５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，８．３，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ），４．２５〜４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．１５（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２４．６，６Ｈ），１．５７〜１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２１．０，１２Ｈ）。
【０５７７】
ＦＳ５１０：
５−｛４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５７８】
【化１２７】
2013513628.tif 000163
【０５７９】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：７７ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂ，１Ｈ），３．６〜４．１（重なり、６Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５〜３．０５（ｍ，４Ｈ），１．８４〜１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５３〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．１９（ｍ，１４Ｈ）。
【０５８０】
ＦＳ５１１：
５−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ペンタン−１−オール：
【０５８１】
【化１２８】
2013513628.tif 000164
【０５８２】
ＦＳ５０１と同様に、１当量の５−ヒドロキシペンタナールを使用して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２３ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．８０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂ，２Ｈ），３．５４〜３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．６１（ｍ，８Ｈ），１．５５〜１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５８３】
ＦＳ５１２：
５−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝ペンタン−１−オール：
【０５８４】
【化１２９】
2013513628.tif 000165
【０５８５】
ＦＳ５１１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３０ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０〜３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．８０〜１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５７〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５８６】
ＦＳ５１３：
５−｛４−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５８７】
【化１３０】
2013513628.tif 000166
【０５８８】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。
収量：６３ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６〜３．０７（ｍ，６Ｈ），１．７８〜１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５３〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５８９】
ＦＳ５１４：
２−｛２−［６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン：
【０５９０】
【化１３１】
2013513628.tif 000167
【０５９１】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。
収量：７４ｍｇ。保持時間＝３．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
ＦＳ５１５：
５−｛４−［５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５９３】
【化１３２】
2013513628.tif 000168
【０５９４】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２９ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．５１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．４７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，１２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．６４〜１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０５９５】
ＦＳ５１６：
５−｛４−［５−メトキシ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０５９６】
【化１３３】
2013513628.tif 000169
【０５９７】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：７０ｍｇ、粘稠性オイル。保持時間＝３．０５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
ＦＳ５１７：
（Ｓ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール：
【０５９９】
【化１３４】
2013513628.tif 000170
【０６００】
ＦＳ５１１と同様に調製を実施する。中間体を、アセタール切断のためにメタノールに溶かし、ＨＣｌメタノール溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液を使用して、ヒドロクロリドに変換した。
収量：１６ｍｇ、粘稠性オイル。保持時間＝２．７０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂ，２Ｈ），３．９２〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９〜３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５〜２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．６９（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６０１】
ＦＳ５１８：
（Ｓ）−３−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール：
【０６０２】
【化１３５】
2013513628.tif 000171
【０６０３】
ＦＳ５１７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２２ｍｇ、固体。保持時間＝２．４２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４３〜１．２８（ｍ，１２Ｈ）。
【０６０４】
ＦＳ５１９：
５−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０６０５】
【化１３６】
2013513628.tif 000172
【０６０６】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：５８ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．９８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８〜３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１４〜３．０３（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６０７】
ＦＳ５２０：
３−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オール：
【０６０８】
【化１３７】
2013513628.tif 000173
【０６０９】
ＦＳ５１１と同様に調製を実施する。ＴＨＦ中のＴＭＡＦで室温で処理することによって、保護基を切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１８ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．４６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８〜３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６〜３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４，１２Ｈ）。
【０６１０】
ＦＳ５２１：
（Ｓ）−３−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール：
【０６１１】
【化１３８】
2013513628.tif 000174
【０６１２】
ＦＳ５１７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１７ｍｇ、固体。保持時間＝２．６８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３〜３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８９〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６１３】
ＦＳ５２２：
５−｛４−［２−メトキシ−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０６１４】
【化１３９】
2013513628.tif 000175
【０６１５】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１３ｍｇ、白色の固体。保持時間＝３．１３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３４．９，１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１〜３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．０３（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６１６】
ＦＳ５２３：
２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イルメチル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：
【０６１７】
【化１４０】
2013513628.tif 000176
【０６１８】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。
収量：１０７ｍｇ、白色の固体。保持時間＝３．２５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
ＦＳ５２４：
２−｛２−［６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン：
【０６２０】
【化１４１】
2013513628.tif 000177
【０６２１】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。
収量：７４ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝３．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
ＦＳ５２５：
２−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］エタノール
【０６２３】
【化１４２】
2013513628.tif 000178
【０６２４】
ＦＳ５２０と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１３ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２〜３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６２５】
ＦＳ５２６：
３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］プロパン−１−オール
【０６２６】
【化１４３】
2013513628.tif 000179
【０６２７】
ＦＳ５２０と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：６ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１８〜３．０２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６２８】
ＦＳ５２７：
（Ｒ）−２−アミノ−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］プロパン−１−オール：
【０６２９】
【化１４４】
2013513628.tif 000180
【０６３０】
ＦＳ５１７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：９ｍｇ、固体。保持時間＝２．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５〜３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．１９（ｍ，４Ｈ），２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６３１】
ＦＳ５２８：
（Ｓ）−２−アミノ−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］プロパン−１−オール：
【０６３２】
【化１４５】
2013513628.tif 000181
【０６３３】
ＦＳ５２７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：８ｍｇ、固体。保持時間＝２．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４〜３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．１９（ｍ，４Ｈ），２．２６〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６３４】
ＦＳ５２９：
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール
【０６３５】
【化１４６】
2013513628.tif 000182
【０６３６】
ＦＳ５２７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：８６ｍｇ、固体。保持時間＝２．７５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８８〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２〜３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６〜３．４６（ｍ，６Ｈ），３．４４〜３．３３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６３７】
ＦＳ５３０：
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オール
【０６３８】
【化１４７】
2013513628.tif 000183
【０６３９】
ＦＳ５２７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：５２ｍｇ、固体。保持時間＝２．７７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．４２（ｍ，１０Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６４０】
ＦＳ５３１：
（Ｓ）−３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
【０６４１】
【化１４８】
2013513628.tif 000184
【０６４２】
ＦＳ５１７と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３７ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．８９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．１０（ｍ，１０Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６４３】
ＦＳ５３２：
２−｛４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
【０６４４】
【化１４９】
2013513628.tif 000185
【０６４５】
ＦＳ５０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１５ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．６５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０〜３．３５（ｍ，１１Ｈ），３．３０〜３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８３〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６４６】
ＦＳ５３３：
５−｛４−［５−メトキシ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０６４７】
【化１５０】
2013513628.tif 000186
【０６４８】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：７０ｍｇ。保持時間＝３．０５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．８９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０〜３．７３（ｍ，５Ｈ），３．６９〜３．３５（ｍ，６Ｈ），３．２７〜２．９６（ｍ，４Ｈ），１．８６〜１．５４（ｍ，８Ｈ），１．５０〜１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）。
【０６４９】
ＦＳ５３４：
（２−｛［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］メチル｝シクロプロピル）メタノール：
【０６５０】
【化１５１】
2013513628.tif 000187
【０６５１】
ステップ１：
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。
収量：１５１ｍｇ。保持時間＝２．９５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
ＴＨＦ中で、５当量のＤＩＢＡＨを加えて、還元を実施する。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。後処理をＦＳ３１１ステップ２と同様に実施する。
収量：２３ｍｇ。保持時間＝２．７１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０２〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７〜３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１５〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．６３（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．１９〜０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６６〜０．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０６５２】
ＦＳ５３５：
４−｛（２−アミノエチル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０６５３】
【化１５２】
2013513628.tif 000188
【０６５４】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。Ｂｏｃ保護基を、ジオキサン中のＨＣｌを使用して切断した。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１４ｍｇ。保持時間＝２．５８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４〜３．０４（ｍ，１０Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６５５】
ＦＳ５３６：
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール
【０６５６】
【化１５３】
2013513628.tif 000189
【０６５７】
ＦＳ５０１と同様に調製を実施する。アセタールを、ＨＣｌのメタノール溶液を使用して切断した。生成物は、トリフルオロアセテートの形態である。
収量：４４ｍｇ。保持時間＝２．４０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９９〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３〜６．７５（ｍ，１Ｈ），４．２２〜３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８８〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２〜２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．３５〜１．２１（ｍ，１２Ｈ）。
【０６５８】
ＦＳ５３７：
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール
【０６５９】
【化１５４】
2013513628.tif 000190
【０６６０】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：３５ｍｇ。保持時間＝２．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６３．８，５４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０６〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６６１】
ＦＳ５３８：
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール
【０６６２】
【化１５５】
2013513628.tif 000191
【０６６３】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：１５ｍｇ。保持時間＝２．３８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３〜７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２６〜３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９５〜３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５７〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６６４】
ＦＳ５３９：
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール
【０６６５】
【化１５６】
2013513628.tif 000192
【０６６６】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：３８ｍｇ。保持時間＝２．５７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂ，２Ｈ），３．６８（ｂ，１Ｈ），３．５６〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６６７】
ＦＳ５４０：
（Ｒ）−３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
【０６６８】
【化１５７】
2013513628.tif 000193
【０６６９】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：５８ｍｇ。保持時間＝２．８２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５２〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０３〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６〜３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５２〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０〜３．０９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６７０】
ＦＳ５４１：
（Ｒ）−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］プロパン−１，２−ジオール
【０６７１】
【化１５８】
2013513628.tif 000194
【０６７２】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３６ｍｇ。保持時間＝２．５５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１〜３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝３０．６，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６７３】
ＦＳ５４２：
（Ｒ）−３−｛１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール
【０６７４】
【化１５９】
2013513628.tif 000195
【０６７５】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２６ｍｇ。保持時間＝２．３２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８３〜１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６７６】
ＦＳ５４３：
（Ｒ）−３−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イルアミノ｝プロパン−１，２−ジオール
【０６７７】
【化１６０】
2013513628.tif 000196
【０６７８】
ＦＳ５３６と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：４１ｍｇ。保持時間＝２．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂ，２Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０〜３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２〜１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０６７９】
ＦＳ６０１：
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２，４’−ビピリジニルおよび６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジニルの調製：
【０６８０】
【化１６１】
2013513628.tif 000197
【０６８１】
ステップａ：
２−ブロモ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン：
２，６−ジブロモピリジン２００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン２６５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を２Ｍの炭酸ナトリウム溶液６ｍｌおよびジメトキシエタン２．５ｍｌに溶かす。反応混合物を数回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌し、続いて、マイクロ波中で３０分間照射する。反応混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。この混合物を酢酸エチルで３回およびジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
２１０ｍｇオイル、保持時間＝４．２５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
ステップｂ：
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−２，４’−ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−ブロモ−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を２Ｍの炭酸ナトリウム溶液２ｍｌおよびジメトキシエタン２ｍｌに溶かす。反応混合物を数回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物をマイクロ波中で３０分間照射し、続いて、蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムを加える。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
６７ｍｇオイル、保持時間＝４．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
ステップｃ：
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−２，４’−ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−２，４’−ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶かし、Ｐｄ／Ｃカートリッジ（１０％、３０×４ｍｍ）をＨ  Ｃｕｂｅ（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中で使用して、水素化する。続いて、溶媒を留去する。
白色の固体４２ｍｇ、保持時間＝４．１７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
ステップｄ：
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジニル：
例ＦＳ２０１に対応する方法で保護基を切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
８ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝３．０１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２１．１，１２Ｈ）。
【０６８５】
ステップｅ：
６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２，４’−ビピリジニル：
例ＦＳ２０１に対応する方法で、保護基を切断する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
１４ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．６６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４４（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．６，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．３，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ），２．０４（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，３．８，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１６．２，１２Ｈ）。
【０６８６】
ＦＳ６０２：
１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０６８７】
【化１６２】
2013513628.tif 000198
【０６８８】
ステップａ：
４−ブロモ−２−クロロピリジン１７３μｌ（１．５６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン７３５ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム三水和物６８７ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌおよび水５００μｌに懸濁させる。反応混合物を数回脱ガスし、マイクロ波中、１００℃、窒素雰囲気下で９０分間照射し、水３０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
４１７ｍｇ、粘稠性オイル、保持時間＝３．９５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１９．４，１２Ｈ）。
【０６８９】
ステップｂ：
トルエン２ｍｌを２−クロロ−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン１４５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびピペラジン３３３ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）に加え、混合物をマイクロ波中、１８０℃で８時間照射する。水を残渣に加え、混合物を、ＮａＯＨを使用してやや塩基性にし、続いて、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってＲＰシリカゲルで精製する。
１２５ｍｇ、粘稠性オイル、保持時間＝２．３３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．４，１Ｈ），４．０９〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４５〜３．３６（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１９．３，１２Ｈ）。
【０６９０】
ＦＳ６０３：
１’−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジニル−３−オール：
【０６９１】
【化１６３】
2013513628.tif 000199
【０６９２】
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン２００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン１７６μｌおよび１，４’−ビピペリジニル−３−オール２２３ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で２時間、続いて、室温で４８時間撹拌する。続いて、飽和ＮａＣｌ溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を１ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
２４５ｍｇ、粘稠性オイル、保持時間＝２．２７分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
ＦＳ６０４：
１’−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］−１，４’−ビピペリジニル−３−オール
【０６９４】
【化１６４】
2013513628.tif 000200
【０６９５】
炭酸ナトリウム４５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール／水（３．２／３．２／１）３．２ｍｌ中の１’−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジニル−３−オール５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１３９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を数回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１９ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を超音波浴中で１０分間処理し、続いて、９０℃で５時間加熱する。水を反応混合物に加え、次いでこれを、酢酸エチル／エーテルで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
１４ｍｇ、白色の固体、保持時間＝２．６１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
ＦＳ６０５：
｛１−［１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０６９７】
【化１６５】
2013513628.tif 000201
【０６９８】
ＦＳ６０３と同様に調製を実施する。
６５０ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝２．７１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
ＦＳ６０６：
（１−｛１−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０７００】
【化１６６】
2013513628.tif 000202
【０７０１】
炭酸ナトリウム２３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＤＭＥ／メタノール／水（１／１／０．９／０．３）１．５ｍｌ中の｛１−［１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を数回脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド８ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を超音波浴中で１０分間処理し、続いて、マイクロ波中１００℃で２０分間照射する。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
２４ｍｇ、白色の固体、保持時間＝２．９５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
ＦＳ６０７：
（２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イルメチル｝シクロプロピル）メタノール
【０７０３】
【化１６７】
2013513628.tif 000203
【０７０４】
２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イルメチル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステル１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウム１．０５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加える。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で１８時間撹拌する。水を反応混合物に加え、次いでこれを短時間撹拌し、酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過する。フィルターケーキを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、母液を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：５０ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝３．０７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４〜３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３〜３．１６（ｍ，６Ｈ），３．０７〜２．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１２Ｈ），１．１６〜１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０７〜０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６７〜０．６０（ｍ，１Ｈ），０．６０〜０．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０７０５】
ＦＳ６０８：
４−｛（４−ヒドロキシブチル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０７０６】
【化１６８】
2013513628.tif 000204
【０７０７】
ＦＳ３１１ステップ２と同様に調製を実施する。
収量：２７ｍｇ。保持時間＝２．６６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５５〜３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３４〜３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１５〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４〜１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．５９〜１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３７〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
【０７０８】
ＦＳ６０９：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］メチル｝ピロリジン−３−オール
【０７０９】
【化１６９】
2013513628.tif 000205
【０７１０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸［６'−(５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２'−ビピリジニル−４−イル］アミド１８４ｍｇ(０．３９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ  ５ｍｌに溶かし、ＴＨＦ中２Ｍのボランジメチルスルフィド(sufide)溶液５７９μｌを７０℃、窒素雰囲気下で加え、続いて、混合物を７０℃で２時間撹拌した。ボラン／ジメチルスルフィド溶液５７９μｌを再び加え、混合物を加熱ブロック中、７０℃でさらに４時間加熱した。過剰のボランを分解するために、ＭｅＯＨ１ｍｌを滴加した。反応混合物を蒸発させ、水１ｍｌおよび濃ＨＣｌ１ｍｌを油性残渣に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、２モルのＮａＯＨを使用してアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：５１ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．５１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５〜４．１７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２〜３．１６（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，１８．１，９．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．３，１９．０，８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７１１】
ＦＳ６１０：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イルメチル｝ピロリジン−３−オール
【０７１２】
【化１７０】
2013513628.tif 000206
【０７１３】
ＦＳ６０９と同様に調製を実施する。
収量：７９ｍｇ。保持時間＝２．６７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡδ  ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝３９．３Ｈｚ，６Ｈ），３．６５〜３．３３（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｑ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７１４】
ＦＳ６１１：
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−４−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−２−オール
【０７１５】
【化１７１】
2013513628.tif 000207
【０７１６】
ＦＳ６０９と同様に調製を実施する。
収量：３７ｍｇ。保持時間＝２．６７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．８９〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７〜３．３３（ｍ，１２Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７１７】
ＦＳ６１２：
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ブタン−２−オール
【０７１８】
【化１７２】
2013513628.tif 000208
【０７１９】
ＦＳ６０９と同様に調製を実施する。
収量：３０ｍｇ。保持時間＝２．５０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ  δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝２１．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．１５（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７２０】
ＦＳ７０１：
６’−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,２'−ビピリジニル−４−イルアミン：
【０７２１】
【化１７３】
2013513628.tif 000209
【０７２２】
ＦＳ１０２と同様に、（６’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製はＷＯ２００５／２６１４９と同様）および５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸から出発して、調製を実施する。続いて、保護基を、ＦＳ２０１に対応する方法で切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
５５ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝２．６８分(方法Ａ)、ＬＣＭＳ：３６４(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．８，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６，２Ｈ），３．４６〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），２．１０〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１２．４，３．９，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１３．７，１２Ｈ）。
【０７２３】
ＦＳ７０２：
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オン
【０７２４】
【化１７４】
2013513628.tif 000210
【０７２５】
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン１３８ｍｇ（０．６２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１０５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１３２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ２９１μｌ（１．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、室温で１８時間撹拌する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジオキサンに溶かし、過剰のジオキサン中４ＮのＨＣｌを加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する。ＨＣｌメタノール溶液を使用して、生成物をヒドロクロリドに変換する。
収量：９５ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．６４（ｍ，８Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．３２〜１．２１（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７２６】
ＦＳ７０３：
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン：
【０７２７】
【化１７５】
2013513628.tif 000211
【０７２８】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：１０５ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．７０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂ，１Ｈ），７．５０（ｂ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜３．６５（ｍ，１０Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７２９】
ＦＳ７０４：
モルホリン−２−カルボン酸［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミド：
【０７３０】
【化１７６】
2013513628.tif 000212
【０７３１】
ステップ１：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびジオキサン中２Ｍの炭酸ナトリウム溶液を用いて、鈴木反応を実施した。反応混合物を１８時間還流させた。他の鈴木反応の場合において記載されたとおりに後処理する。
収量：４．４ｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．３９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。生成物はトリフルオロアセテートの形態である。
収量：２３ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．６３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３２】
ＦＳ７０５：
モルホリン−２−カルボン酸［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミド：
【０７３３】
【化１７７】
2013513628.tif 000213
【０７３４】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：２４４ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．５８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９〜４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０７〜３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．６３（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７３５】
ＦＳ７０６：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミド：
【０７３６】
【化１７８】
2013513628.tif 000214
【０７３７】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。
収量：１８４ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．５４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５１〜３．２９（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７３８】
ＦＳ７０７：
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メタノン：
【０７３９】
【化１７９】
2013513628.tif 000215
【０７４０】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。
収量：１５５ｍｇ、結晶質の固体。保持時間＝２．７２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５４〜４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９８〜３．７１（ｍ，８Ｈ），３．５７〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．３６（ｍ，１Ｈ），２．０４〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７４１】
ＦＳ７０８：
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］プロピオンアミド：
【０７４２】
【化１８０】
2013513628.tif 000216
【０７４３】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。
収量：１８７ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．５０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０７〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．６７〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７４４】
ＦＳ７０９：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］ブチルアミド：
【０７４５】
【化１８１】
2013513628.tif 000217
【０７４６】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。
収量：２７４ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．５４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５〜３．４３（ｍ，２Ｈ），２．０８〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．７２〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７４７】
ＦＳ７１０：
２−｛メチル−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルメチル］アミノ｝エタノール：
【０７４８】
【化１８２】
2013513628.tif 000218
【０７４９】
ステップ１：
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。
収量：１１０ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．８０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
ＦＳ３１１と同様に調製を実施する。
収量：６ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．５６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ８．０６〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝２７．７，９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．３５〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝３９．５，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．５０〜１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７５０】
ＦＳ７１１：
２−｛［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルメチル］アミノ｝エタノール：
【０７５１】
【化１８３】
2013513628.tif 000219
【０７５２】
ＦＳ７０２と同様に調製を実施する。
収量：２７ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝２．５２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）：δ  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３〜３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．４５〜１．１６（ｍ，１４Ｈ）。
【０７５３】
ＦＳ８０１：
２−（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
【０７５４】
【化１８４】
2013513628.tif 000220
【０７５５】
６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）（調製は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、Ｖｏｌ.４１、１４７６〜１４９６を参照されたい）を、ＴＨＦ１６ｍｌに溶かし、ビス（ピナコラト）ジボロン２．８５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム２．４６ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を数回脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２３４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を７０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を濾過し、酢酸エチル２００ｍｌですすぐ。濾液を水５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
オイル１．５３ｇ、保持時間＝４．０１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
ＦＳ８０２：
２−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
【０７５７】
【化１８５】
2013513628.tif 000221
【０７５８】
ＦＳ８０１と同様に、７−ブロモ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（調製は、ＷＯ２００５/６６１１５を参照されたい）から出発して、調製を実施する。
８４４ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝３．９１分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：２８７(Ｍ＋Ｈ)。
【０７５９】
ＦＳ８０３：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，１，３，３−テトラメチルインダン−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン：
【０７６０】
【化１８６】
2013513628.tif 000222
【０７６１】
ステップａ：
１，１，３，３−テトラメチルインダン（ＵＳ２００５/１４８５９０を参照されたい）の臭素化を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌ.３、１３８頁）の手順と同様に実施する。
７３２ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝３．９７分（方法Ｂ）。
ステップｂ：
ＦＳ８０１と同様に、５−ブロモ−１，１，３，３−テトラメチルインダンから出発して、調製を実施する。
３６５ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝４．０７分（方法Ｂ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０７６２】
ＦＳ８０４
４−｛（２−ヒドロキシエチル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０７６３】
【化１８７】
2013513628.tif 000223
【０７６４】
ステップ１：
４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、酢酸４−ブロモブチル１．４２ｍｌ（９．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．１３ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン１５０ｍｌに溶かし、水で洗浄し、水性相をジクロロメタンで再び抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をそのままさらに反応させる。
ＬＣＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
ステップ２：
ステップ１からの粗生成物をジオキサンに溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを加える。反応混合物を室温で３時間撹拌すると、油性の沈澱物が形成した。上澄みをデカンテーションで除去し、残渣を真空乾燥させる。
ＬＣＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
ステップ３：
２，６−ジブロモピリジン１１７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、酢酸４−［（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］ブチルエステルヒドロクロリド１４６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１９８１ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ４ｍｌに懸濁させ、１００℃で４８時間撹拌する。反応混合物を水に撹拌導入し、濾過し、濾液を酢酸エチルで数回抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤はジクロロメタン／メタノール）。
３８ｍｇ、保持時間＝２．１０分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
ステップ４：
反応を、ＦＳ１０２と同様に実施する。
収量：１０ｍｇ。保持時間＝２．７６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
ＦＳ９０１：
１−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］ピロリジン−３−イルアミンの調製：
【０７６９】
【化１８８】
2013513628.tif 000224
【０７７０】
ステップａ：
２，６−ジブロモアニリン８７９ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）、（１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．６５ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌに懸濁させ、１２０℃で１５時間撹拌する。水を反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなくさらに反応させる。
２．０７ｇ、茶色のオイル、保持時間＝２．５２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂおよびｃ：
さらなる反応を、ＦＳ１０２およびＦＳ２０１と同様に実施する。
生成物：
４０ｍｇ、黄色の固体、保持時間＝２．６４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．５４〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ），４．０９〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ），２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９，１２Ｈ）。
【０７７１】
ＦＳ９０２：
６''−（５，５，８，８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６,３',４',５',６'−オクタヒドロ−２Ｈ,２'Ｈ−［１,４'；１',２''］テルピリジン−３−オール：
【０７７２】
【化１８９】
2013513628.tif 000225
【０７７３】
ＦＳ９０１（ステップａおよびｂ）と同様に、調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
４５ｍｇ、黄色の固体、保持時間＝２．８１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ），７．６４〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．６２〜４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０７〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１９〜１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７６〜１．５３（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１７．３，１２Ｈ）。
【０７７４】
ＦＳ９０３：
７−｛６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン：
【０７７５】
【化１９０】
2013513628.tif 000226
【０７７６】
ステップ１：
７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５９７ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン６８５ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム６１１ｍｇ（６．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁させ、脱ガスし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：５７０ｍｇ、黄色の固体。保持時間＝３．４６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７７】
ステップ２：
反応を、ＦＳ５０１と同様に実施する。
収量：２．１ｇ、淡黄色のオイル。保持時間＝１．９８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
ステップ３：
反応をＦＳ１０２と同様に実施する。
収量：４７ｍｇ、淡黄色のオイル。保持時間＝２．５５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８〜３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２２〜３．０４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８３〜１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５３〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．２８（ｍ，９Ｈ）。
【０７７９】
ＦＳ９０４：
２−（４−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノール
【０７８０】
【化１９１】
2013513628.tif 000227
【０７８１】
ステップ１：
還元的アミノ化を、ＦＳ５０１と同様に実施する
収量：４２０ｍｇ、無色のオイル。保持時間＝３．３２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：
Ｂｏｃ保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する
収量：３５０ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．７８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
ステップ３：
反応を、ＦＳ５２０と同様に実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：５８ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．７６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８８〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．２５（ｍ，１３Ｈ），３．２５〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０７８３】
ＦＳ９０５：
７−｛６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７８４】
【化１９２】
2013513628.tif 000228
【０７８５】
７−｛６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍｌおよびメタノール１ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム４．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、続いて、ＨＣｌメタノール溶液を使用してヒドロクロリドに変換する。
収量：３９ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．４５分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２０〜３．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５２〜１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７８６】
ＦＳ９０６：
７−｛６−［４−(５−ヒドロキシペンチル)ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−１,４,４−トリメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【０７８７】
【化１９３】
2013513628.tif 000229
【０７８８】
７−｛６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、ジエチルエーテル中のメチルリチウム２２４μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）（５％）を加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、温めて室温にする。水を反応混合物に加え、炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：９ｍｇ。保持時間＝２．５３分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５〜３．０６（ｍ，４Ｈ），２．１２〜１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５５〜１．３４（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７８９】
ＦＳ９０７：
５−｛４−［６−（８−ジメチルアミノ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール
【０７９０】
【化１９４】
2013513628.tif 000230
【０７９１】
７−｛６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン２ｍｌに溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇおよびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド３８ｍｇを加え、混合物を圧力容器中、８０℃で撹拌する。水を反応混合物に加え、炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：５ｍｇ。保持時間＝２．１４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１８〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７９２】
ＦＳ１００１：
アミノ酢酸５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ペンチルエステル
【０７９３】
【化１９５】
2013513628.tif 000231
【０７９４】
ステップａ：
５−｛４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌおよびＤＣＭ１ｍｌに溶かし、ＤＣＣ３８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１．２ｍｇを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、乾燥するまで蒸発させる。粗製の混合物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
ステップｂ：
保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
５２ｍｇ、黄色の固体、保持時間＝２．９４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
ＦＳ１００２：
２−（２−｛４−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチルアミノ）エタノール
【０７９６】
【化１９６】
2013513628.tif 000232
【０７９７】
１ＮのＮａＯＨ４５０μｌを、メタノール２ｍｌ中の３−（２−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）オキサゾリジン−２−オン７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を３日間還流させた。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
収量：５０ｍｇ。保持時間＝２．６８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８７〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３８（ｍ，４Ｈ），４．３〜３．８（ｂ，６Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５〜３．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３６〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）。
【０７９８】
ＦＳ１００３
５−｛４−［５−（２−アミノエトキシ）−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール：
【０７９９】
【化１９７】
2013513628.tif 000233
【０８００】
２−｛２−［６−［４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン７４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶かし、ヒドラジン水和物９μｌを加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。沈澱物が形成し、これを、吸引しながら濾別し、エタノールで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を、ＨＣｌメタノール溶液を使用してヒドロクロリドに変換する。
収量：２１ｍｇ、ベージュ色の固体。保持時間＝２．３８分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８〜３．０５（ｍ，６Ｈ），１．７７〜１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５０〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０８０１】
ＦＳ１００４：
４−｛（４−アミノブチル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０８０２】
【化１９８】
2013513628.tif 000234
【０８０３】
ステップ１：
反応を、ＦＳ３１４と同様に実施する。
収量：４８ｍｇ。保持時間＝３．０４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：６３７（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：
反応を、ＦＳ１００２と同様に実施する。
収量：１３ｍｇ。保持時間＝２．４９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３〜３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１２〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９６〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４〜１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．６８〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０８０４】
ＦＳ１００５
アミノ酢酸５−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンチルエステル：
【０８０５】
【化１９９】
2013513628.tif 000235
【０８０６】
ステップ１：
５−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール３０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ保護されているグリシン４８ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１ｍｇをＴＨＦ２ｍｌおよびジクロロメタン０．５ｍｌに溶かし、ＤＣＣ２８ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１ＮのＨＣｌで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。生成物をさらに精製することなく、そのままさらに反応させる。
ステップ２：
保護基を、ＦＳ２０１と同様に切断する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：３４ｍｇ。保持時間＝２．８６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３４．９，１１．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１〜３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．０３（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．５４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０８０７】
ＦＳ１００６
６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン
【０８０８】
【化２００】
2013513628.tif 000236
【０８０９】
ステップａ：
６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン
２，６−ジブロモピリジン５ｇ（２１．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−オン２．０９ｇ（２１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７．２９ｇ（５２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３０ｍｌに懸濁させ、１２０℃で一晩撹拌する。次いで、水を混合物に加え、次いでこれをＥＡで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。形成した残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
２．５８ｇ、黄色のオイル、保持時間＝２．６４分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂ：
６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン
ＦＳ１０２と同様に、ステップａからの生成物（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
１．０４ｇ、黄色のオイル、保持時間＝３．２２分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
ＦＳ１００７
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール
【０８１１】
【化２０１】
2013513628.tif 000237
【０８１２】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール３１ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３．５ｍｌおよびＤＭＦ２ｍｌに溶かし、ＤＩＰＥＡ３３．８μｌを加える。６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン８０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷酢酸２３μｌ（０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌する。続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム８９ｍｇ（０．３９８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をＥＡで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
４６ｍｇ、白色の固体、保持時間＝２．５４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０９〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．５，１Ｈ），４．４４〜４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７〜１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．６，１２Ｈ）。
【０８１３】
ＦＳ１００８
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール
【０８１４】
【化２０２】
2013513628.tif 000238
【０８１５】
ＦＳ１００７と同様に、ＤＩＰＥＡを添加せずに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール２３ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）および６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン８０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：４６ｍｇ、白色の固体、保持時間＝２．４９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．７，２Ｈ），４．０１〜３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，１３．３，２Ｈ），２．２２〜２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９５〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６５〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１７．３，１２Ｈ）。
【０８１６】
ＦＳ１００９
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール
【０８１７】
【化２０３】
2013513628.tif 000239
【０８１８】
ＦＳ１００７と同様に、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール３１ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）および６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン８０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：５２ｍｇ、白色の固体、保持時間＝２．５４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ），４．０９〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．０，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，１１．２，２Ｈ），２．０６〜１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２，１２Ｈ）。
【０８１９】
ＦＳ１０１０
（Ｒ）−４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ブタン−１，２−ジオール
【０８２０】
【化２０４】
2013513628.tif 000240
【０８２１】
ＦＳ１００８と同様に、（Ｒ）−４−アミノブタン−１，２−ジオール２１ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）および６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン８０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：２９ｍｇ、樹脂、保持時間＝２．４３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ），３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４１〜３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２２〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），１．９７〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．６６（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４，１２Ｈ）。
【０８２２】
ＦＳ１０１１
（Ｓ）−４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］ブタン−１，２−ジオールの調製
【０８２３】
【化２０５】
2013513628.tif 000241
【０８２４】
ＦＳ１００８と同様に、（Ｓ）−４−アミノブタン−１，２−ジオール２１ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）および６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン８０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
収量：４０ｍｇ、樹脂、保持時間＝２．４２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．６０〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．４３〜４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９〜３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４〜３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），１．９８〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝９．３，１２Ｈ）。
【０８２５】
ＦＳ１０１２
（（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミン
【０８２６】
【化２０６】
2013513628.tif 000242
【０８２７】
ＦＳ１００８と同様に、ＴＨＦ中で、（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イルアミン３４ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）および６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン８０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。
収量：９１ｍｇ、黄色の樹脂、保持時間＝３．０９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
ＦＳ１０１３
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］シクロヘキサン−１，２−ジオール
【０８２９】
【化２０７】
2013513628.tif 000243
【０８３０】
メタノール中１．２５ＮのＨＣｌ１０ｍｌを、（（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミン９１ｍｇに加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：１０６ｍｇ、淡色の固体、保持時間＝２．６１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．４，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），３．７３〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．２５（ｍ，３Ｈ），２．２６〜２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０５〜１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６〜１．６４（ｍ，７Ｈ），１．５６〜１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１３．０，１２Ｈ）。
【０８３１】
ＦＳ１０１４
（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミン
【０８３２】
【化２０８】
2013513628.tif 000244
【０８３３】
ＦＳ１００８と同様に、ＴＨＦ中で、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イルアミン６２ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ）および６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピリジニル−４−オン１４５ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって実施する。
収量：１６８ｍｇ、無色の樹脂、保持時間＝３．５８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
ＦＳ１０１５
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イルアミノ］シクロヘキサン−１，２−ジオール
【０８３５】
【化２０９】
2013513628.tif 000245
【０８３６】
メタノール中１．２５ＮのＨＣｌ１０ｍｌを、（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソール−４−イル）−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］アミン１６８ｍｇに加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
収量：１７１ｍｇ、淡色の固体、保持時間＝２．７３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），７．５９〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），３．７３〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．２８（ｍ，３Ｈ），２．２７〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０７〜１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．６６（ｍ，７Ｈ），１．５８〜１．２９（ｍ，１５Ｈ）。
【０８３７】
ＦＳ１０１６
４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］ブタン−１−オールの調製
【０８３８】
【化２１０】
2013513628.tif 000246
【０８３９】
ステップａ：
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼパン−４−オンヒドロクロリド１．０４ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム１．６３ｇ（１５．３５ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ溶液に加える。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．６８ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を、激しく撹拌しながら徐々に滴加する。続いて、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌し、蒸発させて、水性残渣を得、ＥＡで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。
１．６２ｇ、茶色のオイル、保持時間＝１．９４分（方法Ｂ）。
【０８４０】
ステップｂ：
４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップａからの生成物（１．０９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに懸濁させ、４−アミノ−１−ブタノール８６４μｌ（９．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷酢酸５３２μｌ（９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌する。続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、水を加え、混合物をＥＡで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
１．３９ｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４１】
ステップｃ：
４−（アゼパン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール
ステップｂからの生成物（１．３２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン８ｍｌに溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ１６ｍｌを加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
１．０９ｇ、黄色のオイル、ＬＣＭＳ：１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
ステップｄ：
４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］ブタン−１−オール
２，６−ジブロモピリジン５４５ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）、ステップｃからの生成物（４２８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９５４ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌ中に懸濁させ、１２０℃で一晩撹拌する。次いで、水を混合物に加え、次いで、これをＥＡで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。形成した残渣をＲＰフラッシュクロマトグラフィーによってＣ１８シリカゲルで精製する。
３００ｍｇ、無色のオイル、保持時間＝１．６３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
ＦＳ１０１７
４−｛１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝ブタン−１−オールの調製
【０８４４】
【化２１１】
2013513628.tif 000247
【０８４５】
ＦＳ１０２と同様に、４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］ブタン−１−オール１０６ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１１６ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。粗生成物を、ＲＰフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｃ１８シリカゲルで精製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
６８ｍｇ、淡色の固体、保持時間＝２．４９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９４（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｑ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），３．９８〜３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１４．１，２Ｈ），１．９３〜１．４３（ｍ，１１Ｈ），１．３３〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
【０８４６】
ＦＳ１０１８
３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］プロパン−１−オールの調製
【０８４７】
【化２１２】
2013513628.tif 000248
【０８４８】
４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］ブタン−１−オールと同様に、３−アミノ−１−プロパノール１２７μｌ（１．６９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
５２４ｍｇ、黄色のオイル、保持時間＝１．５９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
ＦＳ１０１９
３−｛１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝プロパン−１−オールの調製
【０８５０】
【化２１３】
2013513628.tif 000249
【０８５１】
ＦＳ１０２と同様に、３−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］プロパン−１−オール１０７ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１２３ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。粗生成物を、ＲＰフラッシュクロマトグラフィーによってＣ１８シリカゲルで精製する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
８４ｍｇ、淡色の固体、保持時間＝２．５３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．０８〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．４１〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１１〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．８，１Ｈ），２．２３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．６３（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３，１２Ｈ）。
【０８５２】
ＦＳ１０２０
２−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］エタノールの調製
【０８５３】
【化２１４】
2013513628.tif 000250
【０８５４】
４−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］ブタン−１−オールと同様に、エタノールアミン９９μｌ（１．６５ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
８５ｍｇ、無色のオイル、保持時間＝１．５５分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：３１５(Ｍ＋Ｈ)。
【０８５５】
ＦＳ１０２１
２−｛１−［６−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］アゼパン−４−イルアミノ｝エタノールの調製
【０８５６】
【化２１５】
2013513628.tif 000251
【０８５７】
ＦＳ１０２と同様に、２−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）アゼパン−４−イルアミノ］エタノール７９ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン９６ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣｌメタノール溶液を使用して、ヒドロクロリドに変換する。
４９ｍｇ、淡色の固体、保持時間＝２．４８分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．５９〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４３〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２４〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０１〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３９〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０８５８】
ＦＳ１０２２
１−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンの調製
【０８５９】
【化２１６】
2013513628.tif 000252
【０８６０】
ステップａ：
６−ブロモ−１，１−ジメチルインダン
塩化チタン（ＩＶ）５．７５ｍｌ（５２．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５０ｍｌにアルゴン下で溶かし、−７８℃に冷却する。ＴＨＦ中２Ｍのジメチル亜鉛溶液（３７．２２ｍｌ、７４．４３ｍｍｏｌ）をこの温度で滴加する。混合物をさらに３０分間撹拌する。６−ブロモ−１−インダノン５．２４ｇ（２４．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍｌ溶液を−７５℃で滴加する。反応混合物をさらに４５分間撹拌し、次いで、徐々に室温にし、続いて、室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨを使用してクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＲＰフラッシュクロマトグラフィーによってＣ１８シリカゲルで精製し、続いて、減圧下で留去する。
３．１４ｇ、無色のオイル、保持時間＝３．６４分（方法Ｂ）。
【０８６１】
ステップｂ：
２−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＦＳ８０１と同様に、ステップａからの生成物（１．９９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
１．３４ｇ、黄色の固体、保持時間＝３．８１分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：２７３(Ｍ＋Ｈ)。
【０８６２】
ステップｃ：
４−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＦＳ１０２と同様に、６’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２’−ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）およびステップｂからの生成物４５８ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
４２４ｍｇ、白色の固体、保持時間＝３．７５分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：４０８(Ｍ＋Ｈ)。
【０８６３】
ステップｄ：
１−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
ＦＳ２０１と同様に、ステップｃからの生成物（４２４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発して、化合物を調製する。生成物はヒドロクロリドである。
３１８ｍｇ、白色の固体。保持時間＝２．５２分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：３０８(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，１Ｈ），７．６９〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２，２Ｈ），４．０５〜３．９７（ｍ，４Ｈ），３．４２〜３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０８６４】
ＦＳ１０２３
５−｛４−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタン−１−オール
【０８６５】
【化２１７】
2013513628.tif 000253
【０８６６】
ＦＳ５０１と同様に、１−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１４４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシペンタナール９６ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドである。
９２ｍｇ、淡色の固体。保持時間＝２．５６分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６，１Ｈ），７．７４〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．９，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．３，３Ｈ），３．２５〜３．１８（ｍ，７Ｈ），３．００〜２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．８３〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０８６７】
ＦＳ１０２４
酢酸４−｛４−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル
【０８６８】
【化２１８】
2013513628.tif 000254
【０８６９】
ＦＳ４０１と同様に、１−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１４２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸ブロモブチル９０μｌから出発し、２当量の炭酸カリウムを使用して、調製を実施する。
１０４ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．６５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７０】
ＦＳ１０２５
４−｛４−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブタン−１−オール
【０８７１】
【化２１９】
2013513628.tif 000255
【０８７２】
ＦＳ４０２と同様に、酢酸４−｛４−［６−（３，３−ジメチルインダン−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチルエステル１０４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドである。
５１ｍｇ、淡色の固体。保持時間＝２．４９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６，１Ｈ），７．７９〜７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝２５．２，９．２，４Ｈ），３．２９〜３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．８８〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０８７３】
ＦＳ１０２６
６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミンの調製
【０８７４】
【化２２０】
2013513628.tif 000256
【０８７５】
ステップａ：
（６’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様に、２，６−ジブロモピリジン１ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８４５ｍｇ（４．２２ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
１．２８ｇ、茶色のオイル、保持時間＝３．１６分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７６】
ステップｂ：
［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＦＳ１０２と同様に、ステップａからの生成物１．２８ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．４６ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
１．０７ｇ、無色のオイル、保持時間＝３．６１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
ステップｃ：
６'−（５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−１,２'−ビピリジニル−３−イルアミン
ＦＳ２０１と同様に、ステップｂからの生成物から出発して、化合物を調製する。
８２８ｍｇ、黄色の固体。保持時間＝２．６６分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：３６４(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６０〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３，１Ｈ），４．０３〜３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１〜３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８〜１．７１（ｍ，６Ｈ），１．３９〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０８７８】
ＦＳ１０２７
酢酸４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミノ］ブチルエステル
【０８７９】
【化２２１】
2013513628.tif 000257
【０８８０】
ＦＳ４０１と同様に、６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミン９４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸ブロモブチル４５μｌから出発し、２当量の炭酸カリウムを使用して、調製を実施する。
４９ｍｇ、黄色のオイル。保持時間＝２．８７分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：４７８(Ｍ＋Ｈ)。
【０８８１】
ＦＳ１０２８
４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミノ］ブタン−１−オール
【０８８２】
【化２２２】
2013513628.tif 000258
【０８８３】
ＦＳ４０２と同様に、酢酸４−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミノ］ブチルエステル４９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドである。
４３ｍｇ、淡色の固体。保持時間＝２．７０分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９８〜７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．４２〜４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７，１Ｈ），３．４９〜３．２４（ｍ，５Ｈ），３．１０〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１９〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６０（ｍ，８Ｈ），１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１１．７，１２Ｈ）。
【０８８４】
ＦＳ１０２９
３−［６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミノ］プロパン−１−オール
【０８８５】
【化２２３】
2013513628.tif 000259
【０８８６】
ＦＳ３０１と同様に、６’−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−３−イルアミン７３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパノール３３μｌから出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドである。
７５ｍｇ、淡色の固体。保持時間＝３．４４分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．９，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１．８，１Ｈ），７．６８〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８，１Ｈ），７．２７〜７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１００．２，１１．２，１Ｈ），４．１０〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．５５〜３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２４〜３．１５（ｍ，４Ｈ），２．２４〜２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６〜１．６８（ｍ，８Ｈ），１．３７〜１．２９（ｍ，１２Ｈ）。
【０８８７】
ＦＳ１０３０
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパンの調製
【０８８８】
【化２２４】
2013513628.tif 000260
【０８８９】
ステップａ：
４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様に、２，６−ジブロモピリジン１．０２ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）およびアゼパン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８５６ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
１．１７ｇ、茶色のオイル、保持時間＝３．１９分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
ステップｂ：
４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＦＳ１０２と同様に、ステップａからの生成物１．１３ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．４６ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。
１．０１ｇ、無色のオイル、保持時間＝３．９１分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９１】
ステップｃ：
１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
ＦＳ２０１と同様に、ステップｂからの生成物から出発して、化合物を調製する。
６２７ｍｇ、白色の結晶。保持時間＝２．７１分(方法Ｂ)、ＬＣＭＳ：３６４(Ｍ＋Ｈ)。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３５．０，８．２，２Ｈ），４．１５〜４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．５０〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝９．７，１２Ｈ）。
【０８９２】
ＦＳ１０３１
酢酸４−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ブチルエステル
【０８９３】
【化２２５】
2013513628.tif 000261
【０８９４】
ＦＳ４０１と同様に、１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン６８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸ブロモブチル３４μｌから出発し、２当量の炭酸カリウムを使用して、調製を実施する。
【０８９５】
ＦＳ１０３２
４−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ブタン−１−オール
【０８９６】
【化２２６】
2013513628.tif 000262
【０８９７】
ＦＳ４０２と同様に、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドである。
４０ｍｇ、淡色の固体。保持時間＝２．７３分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９７〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．０３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．２４〜４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７〜３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．３９〜３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．５０〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝２２．４，１２Ｈ）。
【０８９８】
ＦＳ１０３３
３−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝プロパン−１−オール
【０８９９】
【化２２７】
2013513628.tif 000263
【０９００】
ＦＳ３０１と同様に、１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン６６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−プロパノール１８μｌから出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドである。
７６ｍｇ、淡色の固体。保持時間＝２．７５分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．６３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３６〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５９〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．２６（ｍ，４Ｈ），２．４３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．３９〜１．２９（ｍ，１２Ｈ）。
【０９０１】
ＦＳ１０３４
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０９０２】
【化２２８】
2013513628.tif 000264
【０９０３】
ステップａ：
４−（１−ヒドロキシペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３３ｍｌに溶かし、アルゴン下に置き、−７８℃に冷却する。ＴＨＦ中０．５Ｍの臭化３−ブテニルマグネシウム溶液４３．６２ｍｌ（２１．８１ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を室温で一晩さらに撹拌する。ＴＬＣをチェックした後に、冷却しながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液約９０ｍｌを混合物に加え、混合物をさらに一晩撹拌し、水約５０ｍｌで希釈する。相を分離し、水性相をＥＡでさらに２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。油性の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛ける。
４．８９ｇ、無色のオイル。
【０９０４】
ステップｂ：
２，２−ジメチル−４−（１−トリエチルシラニルオキシペンタ−４−エニル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップａからの生成物４．８９ｇ（１７．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２００ｍｌに溶かし、窒素下に置き、０℃に冷却する。クロロトリエチルシラン２．５８ｇ（１７．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン２０９ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を０℃でさらに１５分間撹拌する。続いて、トリエチルアミン４．７５ｍｌ（３４．２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に戻し、さらに一晩撹拌する。ＴＬＣをチェックした後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液約２００ｍｌを反応混合物に加える。相を分離し、水性相をＥＡでさらに２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに掛ける。
透明無色のオイル、５．０２ｇ。
【０９０５】
ステップｃ：
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｓ）−４−オキソ−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップｂからの生成物５．０２ｇ（１２．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１４０ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却する。炭酸水素ナトリウム２．１１ｇ（２５．１２ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、溶液が青色の着色を示すまで、撹拌しながらオゾンを混合物に２．５時間通過させる。ＴＬＣをチェックした後に、次いで、完全に脱色するまで、酸素を混合物に１．５時間通過させる。トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を続いて加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾別する。濾液を回転蒸発器中で乾燥するまで蒸発させる。２種の異性体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。
異性体ｃ１：透明無色のオイル、１．２１ｇ
異性体ｃ２：透明無色のオイル、１．８３ｇ。
【０９０６】
ＦＳ１０３５
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−６−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
【０９０７】
【化２２９】
2013513628.tif 000265
【０９０８】
ステップａ：
（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｒ）−４−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−トリエチルシラニルオキシブチル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ４．３ｍｌおよび氷酢酸１７５μｌを、１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に加え、異性体ｃ１  １３８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌する。続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１２１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、ＥＡ１５ｍｌで懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液それぞれ５ｍｌで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させる。
３４２ｍｇ、透明なオイル、保持時間＝４．００分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：７３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
ステップｂ：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−６−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオール
メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ溶液３ｍｌを、ステップａからの中間体に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによってＣ１８シリカゲルで分離する。生成物は、ヒドロクロリドの形態である。
【０９１０】
白色の固体３１ｍｇ、保持時間＝２．３２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６３〜４．４３（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６６〜３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２９〜３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０７〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．６９〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１２．１，１２Ｈ）。
【０９１１】
ＦＳ１０３６
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−６−｛４−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ヘキサン−１，３−ジオールの調製
【０９１２】
【化２３０】
2013513628.tif 000266
【０９１３】
同様に、１−［６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および異性体ｃ２  １３８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、調製を実施する。生成物はヒドロクロリドの形態である。
白色４４ｍｇ、保持時間＝２．３２分（方法Ｂ）、ＬＣＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ＝７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６６〜４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８４〜３．６４（ｍ，５Ｈ），３．６０〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１９〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），１．６４〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８，１２Ｈ）。
【０９１４】
ＦＳ１１０１：
１−［３−（２−メトキシエトキシ）−６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン：
【０９１５】
【化２３１】
2013513628.tif 000267
【０９１６】
ステップａ：
２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オール５００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、エチレングリコールモノメチルエーテル１７１μｌ（２．１５ｍｍｏｌ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン９８０ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）（３ｍｍｏｌ／ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６８９ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩振盪する。反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
１．６ｇ、オイル、保持時間＝２．８６分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
ステップｂ：
ステップａからの生成物およびＢｏｃ−ピペラジン４２０ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム７７１ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌し、続いて、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。生成物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
１．３ｇ、オイル、保持時間＝３．５９分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
ステップｃ：
ＦＳ１０２と同様に反応を実施する。
４４８ｍｇ、保持時間＝４．０７分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１９】
ステップｄ：
ＦＳ２０１と同様に、反応を実施する。
３１０ｍｇ、保持時間＝３．１１分（方法Ａ）、ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／重水素化ＴＦＡ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１Ｈ），７．４８〜７．３７（ｍ，３Ｈ），４．２４〜４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７〜３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５８〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１２〜３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１９．９，１２Ｈ）。
【０９２０】
上記の化合物と同様に、文献から知られている構造ブロックから出発して、次の化合物を調製することができる：
【０９２１】
【表２−１】
2013513628.tif 000268
【０９２２】
【表２−２】
2013513628.tif 000269
【０９２３】
【表２−３】
2013513628.tif 000270
【０９２４】
【表２−４】
2013513628.tif 000271
【０９２５】
ＩＩ．生物学的アッセイ
例中に記載されている式（Ｉ）の化合物を、下記のアッセイによってキナーゼ阻害活性について試験することができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者であれば容易に行うことができる（例えばＤｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；  Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９を参照されたい）。
【０９２６】
ＳｐｈＫ１活性の阻害に関する試験
試験の説明
生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施する。５ｎＭの改変ＳｐｈＫ１、８００ｎＭのオメガ−ビオチニル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンおよび１μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの全体積（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０１％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ(脂肪酸不含)、ｐＨ７．４）において、試験物質なしで、または試験物質(５〜１０種の濃度)と共に、３０℃で１２０分間インキュベーションする。反応を、２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液２５μｌを使用して終了させ、３０分後に室温で吸引しながら濾別し、キャビティを、０．９％のＮａＣｌ溶液１００μｌで３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異的割合(ブランク)を、０．５ｍＭのＮａＣｌを使用して決定する。放射活性を、トップカウント(topcount)において測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。
【０９２７】
精製ＳｐｈＫ１酵素についての物質の活性をチェックする他に、次のステップで、その物質がまた、その生理学的環境において、即ち細胞の細胞質中でＳｐｈＫ１を阻害するかどうかを調査することが必要である。
【０９２８】
この目的のために、改変ＳｐｈＫ１−ｃＤＮＡの導入によって酵素を過剰生産しているＵ２ＯＳ骨肉腫細胞中でのＳ１Ｐの生成を、２種の異なる方法を使用して測定する：
１．細胞を、物質と共に１時間、その後、トリチウムで標識されたスフィンゴシンと共に１５分間、インキュベーションする。放射活性的に標識されたスフィンゴシンは、この時点において細胞に取り込まれ、ＳｐｈＫ１によってＳ１Ｐに変換される。次いで、細胞を、アンモニア溶液を使用して洗浄し、溶解する。Ｓ１Ｐを未反応のスフィンゴシンから分離するために、クロロホルム／メタノール混合物を加えることによって、抽出を実施する。大部分のスフィンゴシンが有機相に移動する一方で、Ｓ１Ｐは水相中に蓄積し、それをシンチレーションカウンターを用いて定量する。
【０９２９】
２．細胞を、物質と共に１時間、その後、スフィンゴシンと共に１５分間、インキュベーションする。スフィンゴシンは、この時点において細胞によって取り込まれ、ＳｐｈＫ１によってＳ１Ｐに変換される。次いで、細胞を、メタノールを使用して洗浄し、溶解する。次いで、メタノール溶液を蒸発させ、Ｓ１Ｐを、脂質を含まない血清に入れる。Ｓ１Ｐの定量を、競合型ＥＬＩＳＡアッセイによって、Ｓ１Ｐに特異的な抗体を使用して行う。ビオチンに結合したＳ１Ｐ抗体を、試料溶液と共にインキュベーションし、この混合物を、底がＳ１Ｐでコーティングされたウェルに移す。試料溶液からのどのＳ１Ｐにも未だ結合していない抗体のみが、プレート上に固定されたＳ１Ｐに結合し、洗浄ステップの後にホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンを加えることによって定量することができる。このために、基質を、ペルオキシダーゼによる変換の後に４５０ｎｍの波長を吸収するＴＭＢに加えて、測定することができる。したがって、高いシグナルは、試料溶液中の低いＳ１Ｐ濃度に相当し、低いシグナルは、対応して高いＳ１Ｐ濃度に対応する。
【０９３０】
薬理学的データ
ＳｐｈＫ１阻害
(ＩＣ５０範囲：Ａ：＜１００ｎＭ、Ｂ：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、Ｃ：＞１０００ｎＭ)
【０９３１】
【表３−１】
2013513628.tif 000272
【０９３２】
【表３−２】
2013513628.tif 000273
【０９３３】
【表３−３】
2013513628.tif 000274
【国際調査報告】
2013513628.tif 000308
2013513628.tif 000309
2013513628.tif 000310
2013513628.tif 000311
2013513628.tif 000312
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