(57)【要約】
2013521301.tif 000127本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その塩および結晶形の調製において有用な塩、プロセスおよびプロセス中間体に関する。化合物（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、癌ならびに血管完全性における根底にある欠陥によって特徴付けられる状態または例えば病的であり得るような脈管形成に関連する状態の処置において有用であるＳ１Ｐ１受容体修飾物質として同定されている。
2013521301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩；および
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩
からなる群から選択される塩。
【請求項２】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
２θに関し、約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項４】
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項５】
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項６】
実質的に図４に示されているＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項７】
約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項８】
約２２０℃から約２２４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項９】
約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１０】
実質的に図５に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１１】
約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１２】
実質的に図５に示されている熱重量分析プロファイルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１３】
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項１４】
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９６】
2013521301.tif 000110
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩｎ）の化合物：
【化９７】
2013521301.tif 000111
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程と；
ｂ）該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程とを含むプロセス。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９８】
2013521301.tif 000112
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程を含むプロセス。
【請求項１７】
前記接触工程の溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記接触工程の溶媒がエタノールまたはイソプロパノールを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸とＬ−リシンとのモル比が、約１．０：１．０から約１．０：１．２である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩を単離する工程をさらに含む、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩が、約９７％以上の純度および約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９９】
2013521301.tif 000113
を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１００】
2013521301.tif 000114
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程を含むプロセス。
【請求項２３】
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記加水分解工程の塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記加水分解工程の溶媒が、ジオキサン、メタノールおよび水を含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記加水分解工程が、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を単離する工程をさらに含む、請求項２２から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記単離する工程の後に、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸が約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記塩が、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸または請求項２２から２７のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された塩。
【請求項２９】
式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【化１０１】
2013521301.tif 000115
を調製するためのプロセスであって、
ａ）イソプロパノールを、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０２】
2013521301.tif 000116
に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０３】
2013521301.tif 000117
を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸：
【化１０４】
2013521301.tif 000118
またはその塩を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩＩｄ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール：
【化１０５】
2013521301.tif 000119
を形成する工程と、
ｄ）式（ＩＩＩｅ）の該（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式（ＩＩｋ）の該４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程とを含むプロセス。
【請求項３０】
前記付加工程の塩基がカリウム２−メチルプロパン−２−オレートを含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記付加工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項２９または３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記加水分解工程の水酸化物塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項２９から３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記加水分解工程の溶媒がエタノールを含む、請求項２９から３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記還元工程の剤がＢＨ３を含む、請求項２９から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記還元工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項２９から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記塩素化工程の剤が塩化チオニルを含む、請求項２９から３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記塩素化工程の溶媒がトルエンを含む、請求項２９から３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
請求項１もしくは２に記載の前記塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形を含む組成物。
【請求項３９】
前記塩または前記結晶形が、前記組成物の約９７重量％以上を構成している、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項１、２もしくは２８に記載の前記塩または請求項３からの１４いずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
【請求項４２】
個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４３】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
【請求項４４】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形または請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形または請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法、請求項４３に記載の使用、請求項４４、４５に記載の塩または請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
下式：
【化１０６】
2013521301.tif 000120
の化合物。
【請求項４８】
式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【化１０７】
2013521301.tif 000121
またはその塩。
【請求項４９】
式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【化１０８】
2013521301.tif 000122
またはその塩。
【請求項５０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
下式の化合物：
【化１０９】
2013521301.tif 000123
またはその塩。
【請求項５２】
下式の化合物：
【化１１０】
2013521301.tif 000124
またはその塩。
【請求項５３】
式（ＩＩｍ）の化合物：
【化１１１】
2013521301.tif 000125
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩。
【請求項５４】
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１１２】
2013521301.tif 000126
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩。
【請求項５６】
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはｔ−ブチルである、請求項５５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その塩および結晶形の調製において、有用な塩、プロセスおよびプロセス中間体に関する。化合物（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性状態）、癌ならびに血管完全性における根底にある欠陥によって特徴付けられる状態、または例えば病的であり得るような（例えば炎症、腫瘍発生およびアテローム硬化症で生じ得るような）脈管形成に関連する状態の処置において有用であるＳ１Ｐ１受容体修飾物質として同定されている。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、例えば、白血球輸送を調節し、リンパ球を二次リンパ組織に隔離し、かつ／または血管完全性を増強することによって、少なくとも免疫抑制、抗炎症および／または止血活性を有することが示されている。したがって、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、全身性感染に対する免疫応答の障害などの副作用のより少ない、少なくとも自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性状態）、移植片拒絶、癌ならびに／または血管完全性において根底にある欠陥を有する状態、もしくは例えば病的であり得るような（例えば炎症、腫瘍発生およびアテローム硬化症で生じ得るような）脈管形成に関連する状態のための免疫抑制薬として有用であり得る。
【０００３】
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体１〜５は、７回膜貫通ドメインを含有するＧタンパク質共役受容体の一ファミリーを構成している。Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ５と称されるこれらの受容体（以前はそれぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６および−８と名付けられていた；非特許文献１）は、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒リン酸化によって産生されるスフィンゴシン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体はＧｉを活性化しＧｑを活性化しないが、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体はＧｉおよびＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ３受容体は細胞内カルシウムの上昇とともにアゴニストに応答するが、Ｓ１Ｐ１受容体は応答しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Chunら、Pharmacological  Reviews、５４巻：２６５〜２６９頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の処置において有用なＳ１Ｐ１アゴニストに対する需要が高まっていることを考慮して、式（Ｉａ）の化合物（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【０００６】
【化１】
2013521301.tif 000003
が、重要な新たな化合物として出現した（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４８５１を参照されたい）。したがって、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、塩、中間体およびそれらに関連する結晶形へと至る新しく効率的な経路が必要とされている。本明細書に記載されているプロセスおよび化合物は、これらの必要および他の必要を適えるために役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は特に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を調製するための塩、結晶形およびプロセスを提供する。
【０００８】
本発明のプロセスおよび中間体は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製において有用である。化合物（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、乾癬および多発性硬化症などのＳ１Ｐ１受容体関連障害の処置において有用である。
【０００９】
本発明の一態様は、
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩；および
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩
からなる群から選択される塩およびその結晶形を対象とする。
【００１０】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩を対象とする。
【００１１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物を対象とする。
【００１２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物を対象とする。
【００１３】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩を対象とする。
【００１４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩を対象とする。
【００１５】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩を対象とする。
【００１６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩を対象とする。
【００１７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩を対象とする。
【００１８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩を対象とする。
【００１９】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩を対象とする。
【００２０】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩を対象とする。
【００２１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【００２２】
本発明の一態様は、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形を含む組成物を対象とする。
【００２３】
本発明の一態様は、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を対象とする。
【００２４】
本発明の一態様は、個体においてＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量の、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２５】
本発明の一態様は、個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２６】
本発明の一態様は、個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２７】
本発明の一態様は、個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２８】
本発明の一態様は、個体において微生物感染または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００２９】
本発明の一態様は、個体においてウイルス感染または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００３０】
本発明の一態様は、個体において癌を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００３１】
本発明の一態様は、個体において障害を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に治療的有効量の、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とし、ここで、上記障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３３】
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３４】
本発明の一態様は、自己免疫疾患または障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３５】
本発明の一態様は、炎症性疾患または障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３６】
本発明の一態様は、微生物感染または疾患を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３７】
本発明の一態様は、ウイルス感染または疾患を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３８】
本発明の一態様は、癌を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００３９】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【００４０】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４１】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４２】
本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４３】
本発明の一態様は、自己免疫疾患または障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４４】
本発明の一態様は、炎症性疾患または障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４５】
本発明の一態様は、微生物感染または疾患を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４６】
本発明の一態様は、ウイルス感染または疾患を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４７】
本発明の一態様は、癌を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４８】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【００４９】
本発明の一態様は、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００５０】
本発明はさらに、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスを特に提供し、
【００５１】
【化２】
2013521301.tif 000004
このプロセスは以下：
ａ）式（ＩＩａ）の化合物またはその塩：
【００５２】
【化３】
2013521301.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択される］と、
下式の化合物：
【００５３】
【化４】
2013521301.tif 000006
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルである］とを、
インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒の存在下で反応させて、式（ＩＩｃ）の化合物：
【００５４】
【化５】
2013521301.tif 000007
を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩｃ）の化合物を、式（ＩＩｄ）の化合物：
【００５５】
【化６】
2013521301.tif 000008
［式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を用いて、アルカリ金属Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド塩基および環化工程の溶媒の存在下、環化させて、式（ＩＩｅ）の化合物またはそのケト互変異性体：
【００５６】
【化７】
2013521301.tif 000009
［式中、Ｍはアルカリ金属またはＨである］を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩｅ）の化合物またはそのケト互変異性体を、ブレンステッド酸および水の存在下で脱カルボキシル化して、式（ＩＩｆ）の化合物：
【００５７】
【化８】
2013521301.tif 000010
を形成する工程と、
ｄ）式（ＩＩｆ）の化合物を、式（ＩＩｇ）の化合物：
【００５８】
【化９】
2013521301.tif 000011
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；各Ｒ７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を用いて、オレフィン化工程の塩基およびオレフィン化工程の溶媒の存在下、オレフィン化して、式（ＩＩｈ）の化合物：
【００５９】
【化１０】
2013521301.tif 000012
を形成する工程と、
ｅ）式（ＩＩｈ）の化合物を、
ｉ）キラルホスフィンリガンド；
ｉｉ）Ｃｕ触媒；
ｉｉｉ）水素化物試薬；
ｉｖ）還元工程の溶媒；および
ｖ）必要に応じて、立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコール
の存在下で還元して、式（ＩＩｉ）の化合物：
【００６０】
【化１１】
2013521301.tif 000013
を形成する工程と、
ｆ）式（ＩＩｉ）の化合物：
【００６１】
【化１２】
2013521301.tif 000014
を水素、パラジウム触媒および脱保護工程の溶媒の存在下で脱保護して、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩を形成する工程と、
ｇ）式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩を、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【００６２】
【化１３】
2013521301.tif 000015
を用いて、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、アルキル化して、式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩：
【００６３】
【化１４】
2013521301.tif 000016
を形成する工程と、
ｈ）式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩を、塩素化剤を用いて塩素化工程の溶媒の存在下、塩素化して、式（ＩＩｎ）の化合物：
【００６４】
【化１５】
2013521301.tif 000017
を形成する工程と、
ｉ）式（ＩＩｎ）の化合物を加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下、加水分解して、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程と；
ｊ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を、Ｌ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下、接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩を形成する工程とを含む。
【００６５】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その塩および／または結晶形の調製において、直接的または間接的に使用するための中間体を調製することにおいて有用な、別々か、または一緒に提供される工程ａ）からｊ）に上記されているプロセスのうちの１つ以上に関する。
【００６６】
本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、本特許開示の手続きに従ってより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０から４０．０°２θ）。
【図２】図２は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を含有する試料についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００；１０℃／分）。図２はまた、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を含有する試料についての熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図３】図３は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を含有する試料についての動的水分収着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ−ｓｏｒｐｔｉｏｎ）プロファイルを示している。
【図４】図４は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０から４０．０°２θ）。
【図５】図５は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を含有する試料についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００；１０℃／分）。図５はまた、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を含有する試料についての熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図６】図６は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を含有する試料についての動的水分収着プロファイルを示している。
【図７】図７は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０から４０．０°２θ）。
【図８】図８は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を含有する試料についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００；１０℃／分）。図８はまた、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を含有する試料についての熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図９】図９は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を含有する試料についての動的水分収着プロファイルを示している。
【図１０】図１０は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０から４０．０°２θ）。
【図１１】図１１は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を含有する試料についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００；１０℃／分）。図１１はまた、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を含有する試料についての熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図１２】図１２は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を含有する試料についての動的水分収着プロファイルを示している。
【図１３】図１３は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を含有する試料についての粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を示している（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ；５．０から４０．０°２θ）。
【図１４】図１４は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を含有する試料についての示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００；１０℃／分）。図１４はまた、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を含有する試料についての熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５０００、オープンセル中；１０℃／分）。
【図１５】図１５は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける０．３ｍｇ／ｋｇ経口投与（水中０．５％のメチルセルロース）後の末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の効果を示している。
【図１６】図１６は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける１．０ｍｇ／ｋｇ経口投与（水中０．５％のメチルセルロース）後の末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の効果を示している。
【図１７】図１７は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇを３日目から２１日目まで毎日経口投与した後の実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイにおける（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
定義
明瞭性および一貫性のために、次の定義をこの特許文書全体を通して使用することとする。
【００６９】
「アゴニスト」という用語は、Ｓ１Ｐ１受容体などの受容体と相互作用し、活性化させ、その受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を指す。例えば、受容体に結合すると、部分が細胞内応答を活性化するか、または膜に対するＧＴＰの結合を増大させる。
【００７０】
「水和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有結合の分子間力（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｏｒｃｅ）によって結合している化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を指す。
【００７１】
「処置を必要とする」という用語と、処置に言及する場合の「それを必要とする」という用語とは区別なく使用されて、ある個体または動物が処置を必要としているか、または処置によって恩恵を受けるという、介護者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物などの動物の場合には獣医師）によってなされる判断を意味する。介護者の専門知識の範囲内であるが、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として、個体または動物が病気である、または病気になるという知識を含む様々な因子に基づいて、この判断はなされる。したがって、本発明の化合物は、防御的もしくは予防的な仕方で使用することができる、または本発明の化合物を使用して、疾患、状態または障害を軽減、抑制もしくは改善することができる。
【００７２】
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を指す。
【００７３】
「調節する、または調節すること」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増大または減少を指す。
【００７４】
「薬学的組成物」という用語は、これらに限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含めた、少なくとも１種の有効成分を含む組成物を指し、それによって、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）における特定の有効な成果についての調査に適している。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、有効成分が所望の有効な成果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解し、正しく評価する。
【００７５】
「溶媒和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有結合の分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、かつ／または微量でのヒトへの投与が許容される。
【００７６】
「治療的有効量」という用語は、以下の１つ以上を含めた、研究者、獣医師、医師または他の臨床家もしくは介護者によって、または個体において求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を指す：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または総体的症状をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、状態または障害の予防、
（２）疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制（即ち、病理および／または総体的症状のさらなる進行の停止）、ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病理および／または総体的症状の逆転）。
【００７７】
「反応させること」という用語は本明細書で使用される場合、当分野および一般において公知のとおり、複数の化学的試薬を、分子レベルでそれらの相互作用が可能となるような様式で接触させて、少なくとも１種の化学的試薬の化学的または物理的変換を達成することを指す。
【００７８】
化学基、部分または基
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合している、本明細書で定義されるＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。一部の実施形態では、アルコキシという用語は、１から３個の炭素に関し；一部の実施形態は、１から３個の炭素に関し；一部の実施形態は、１または２個の炭素に関する。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００７９】
「アルキル」という用語は、直鎖または有枝鎖炭素基を指す。一部の実施形態では、「Ｃ３〜Ｃ８アルキル」という用語は、３から８個の炭素を含有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素を含有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」という用語は、１から５個の炭素を含有する基を指す。一部の実施形態では、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素を含有するアルキル基を指す。アルキルの例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００８０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【００８１】
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合している、本明細書で定義されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを指す。例として、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
【００８２】
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」という用語は、アルキルが１個のハロゲンで置換されたものから完全置換されたものまでの、本明細書で定義されるＣ１〜Ｃ４アルキル基を指し、完全に置換されているＣ１〜Ｃ４ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、ここで、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５または６であり；複数個のハロゲンが存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、好ましくはＦであり、一部の実施形態は、１から５個の炭素であり、一部の実施形態は、１から４個の炭素であり、一部の実施形態は、１から３個の炭素であり、一部の実施形態は、１または２個の炭素である。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【００８３】
「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を指す。
【００８４】
「立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコール」という用語は、Ｃ３からＣ８炭素を含有する２°アルコールまたは３°アルコールを指す。「立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコール」の例として、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、２−メチルブタン−２−オール、２，３−ジメチルブタン−２−オール、２，３，３−トリメチルブタン−２−オール、３−メチルペンタン−３−オール、３−エチルペンタン−３−オールなどが挙げられる。
【００８５】
塩および結晶形
本発明は特に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の塩およびその結晶形を対象とする。
【００８６】
本発明はさらに、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【００８７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩を対象とする。
【００８８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩を対象とする。
【００８９】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物を対象とする。
【００９０】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物を対象とする。
【００９１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩を対象とする。
【００９２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩を対象とする。
【００９３】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩を対象とする。
【００９４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩を対象とする。
【００９５】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩を対象とする。
【００９６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩を対象とする。
【００９７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩を対象とする。
【００９８】
塩および結晶形
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の塩および遊離酸の結晶形は、例えば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）および他の固体状態の方法に関してのその独特な固体状態の識別特性（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）によって同定され得る。結晶形の水または溶媒含有量に関してのさらなる特性決定は、後続の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）およびＤＳＣなどのいずれかによって測定することができる。ＤＳＣの場合、熱事象に関して観察される温度は、試料の純度に左右され、また、温度変化の速度、さらに、試料の調製技術および使用される特定の装置に左右され得ることが公知である。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関連して本明細書において報告される値は、±約５℃ほど変動し得る。ＤＳＣサーモグラムに関連して本明細書において報告される値はまた、１グラム当たり±約２０ジュールほど変動し得る。ＰＸＲＤの場合、ピークの相対強度は、試料の調製技術、試料のマウント手順および使用される特定の装置に応じて変動し得る。さらに、装置の変化および他の要因が多くの場合に、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、回折図のピークの帰属は、±約０．２°ほど変動し得る。ＴＧＡの場合、本明細書に記載されている温度特徴は、±約５℃ほど変動し得る。指定の温度範囲にわたって本明細書において報告されているＴＧＡ％重量変化は、例えば、試料の品質および試料のサイズの変化によって、±約２％の重量変化で変動し得る。さらに、結晶形の吸湿性に関する特性決定は、例えば動的水分収着（ＤＭＳ）によって測定することができる。本明細書において報告されているＤＭＳ特徴は、±約５％の相対湿度で変動し得る。本明細書において報告されているＤＭＳ特徴はまた、±約２％の重量変化で変動し得る。
【００９９】
Ａ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形に関する。（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形の物理的特性を、下記の表１にまとめる。
【０１００】
【表１】
2013521301.tif 000018
ＴＧＡデータで観察された僅かな重量損失は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形が無水の非溶媒和結晶形であることを示唆している。ＤＳＣサーモグラムによってさらに、約１７９℃で開始する吸熱が判明している。
【０１０１】
ＤＭＳデータは、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形が、２５℃で試験された％ＲＨの全範囲（１０％ＲＨから９０％ＲＨまで）にわたって約０．１％未満の重量が増加する吸着であって、非吸湿性であることを示唆している。約０．０６％の最大重量増加は、約７０％ＲＨでのＤＭＳサイクルの吸着相の間に生じた。
【０１０２】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の代表的な結晶形についての特定のＸ線粉末回折ピークを下記の表２に示す。
【０１０３】
【表２】
2013521301.tif 000019
本発明の一実施形態は、２θに関し約２４．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１０４】
本発明の一実施形態は、２θに関し約９．８°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１０５】
本発明の一実施形態は、２θに関し約９．８°および約２４．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．６°、約９．８°、約１５．１°、約１７．１°および約２４．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１０７】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．６°、約９．８°、約１５．１°、約１５．８°、約１７．１°、約１８．０°、約２１．６°、約２２．６°および約２４．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．６°、約９．８°、約１５．１°、約１５．８°、約１６．６°、約１７．１°、約１８．０°、約２１．６°、約２２．６°、約２３．１°、約２４．１°および約２５．２°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．６°、約９．８°、約１５．１°、約１５．８°、約１６．６°、約１７．１°、約１８．０°、約１９．７°、約２１．１°、約２１．６°、約２２．６°、約２３．１°、約２４．１°、約２４．３°および約２５．２°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１０】
本発明の一実施形態は、実質的に図１に示されているＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１１】
本発明の一実施形態は、約１７４℃から約１８４℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１２】
本発明の一実施形態は、約１７７℃から約１８１℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１３】
本発明の一実施形態は、約１７９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１４】
本発明の一実施形態は、実質的に図２に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１５】
本発明の一実施形態は、約１００℃までに約０．２％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１６】
一部の実施形態では、本発明は、１分当たり１０℃で走査した場合に、約１００℃までに約０．２％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１７】
本発明の一実施形態は、実質的に図２に示されている熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１８】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約９．８°および約２４．１°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１７４℃から約１８４℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１１９】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約７．６°、約９．８°、約１５．１°、約１５．８°、約１７．１°、約１８．０°、約２１．６°、約２２．６°および約２４．１°のピークを含むＸ線回折図；
２）約１７７℃から約１８１℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
３）約１００℃までに約０．２％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１２０】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約７．６°、約９．８°、約１５．１°、約１５．８°、約１６．６°、約１７．１°、約１８．０°、約１９．７°、約２１．１°、約２１．６°、約２２．６°、約２３．１°、約２４．１°、約２４．３°および約２５．２°のピークを含むＸ線回折図；
２）約１７９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
３）約１００℃までに約０．２％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を対象とする。
【０１２１】
Ｂ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩に関する。
【０１２２】
本発明の他の態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形に関する。（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の代表的な結晶形の物理的特性を下記の表３にまとめる。
【０１２３】
【表３】
2013521301.tif 000020
ＴＧＡデータにおいて観察されたわずかな重量損失は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形が無水の非溶媒和結晶形であることを示唆している。ＤＳＣサーモグラムによってさらに、約２１５℃の開始温度を有する吸熱が判明している。
【０１２４】
本発明の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の代表的な結晶形についての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表４に示す。
【０１２５】
【表４】
2013521301.tif 000021
本発明の一実施形態は、２θに関し約１１．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１２６】
本発明の一実施形態は、２θに関し約６．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１２７】
本発明の一実施形態は、２θに関し約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１２８】
本発明の一実施形態は、２θに関し約６．９°、約１１．４°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１２９】
本発明の一実施形態は、２θに関し約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３０】
本発明の一実施形態は、２θに関し約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３１】
本発明の一実施形態は、２θに関し約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３２】
本発明の一実施形態は、実質的に図４に示されているＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３３】
本発明の一実施形態は、約２１０℃から約２２０℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３４】
本発明の一実施形態は、約２１３℃から約２１７℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３５】
本発明の一実施形態は、約２１５℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３６】
本発明の一実施形態は、約２１７℃から約２２７℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３７】
本発明の一実施形態は、約２２０℃から約２２４℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３８】
本発明の一実施形態は、約２２２℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１３９】
本発明の一実施形態は、約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４０】
本発明の一実施形態は、約２１５℃の第１外挿開始温度および約２２２℃の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４１】
本発明の一実施形態は、実質的に図５に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４２】
本発明の一実施形態は、２５℃での９０％ＲＨ保持で約２．２％未満の重量増加を含む動的水分吸着（ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ−ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４３】
本発明の一実施形態は、約９０％ＲＨまでの吸着動的水分収着サイクルおよび約１０％ＲＨに戻す脱着サイクルを行った後に約０．２５％未満の重量増加を含む動的水分吸着プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４４】
本発明の一実施形態は、実質的に図６に示されている動的水分収着プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４５】
本発明の一実施形態は、約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４６】
本発明の一実施形態は、実質的に図５に示されている熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４７】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約２１０℃から約２２０℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４８】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線回折図；および／または
２）約２１０℃から約２２０℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１４９】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１５０】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１５１】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間に第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間に第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１５２】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間に第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間に第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形を対象とする。
【０１５３】
Ｃ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物に関する。
【０１５４】
本発明の他の態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形に関する。（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の代表的な結晶形の物理的特性を、下記の表５にまとめる。
【０１５５】
【表５】
2013521301.tif 000022
ＴＧＡデータで観察された有意な重量損失は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形が、低温での重量損失によって示されているとおり、チャネル水和物であることを示している。この特殊なチャネル水和物は、湿度３０％〜５０％および２５℃で水として約６．６％の重量を保持する。ＤＳＣサーモグラムによってさらに、１分当たり１０℃で走査した場合に、７５℃の開始温度を有する脱水吸熱が判明している。
【０１５６】
本発明の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形についての特定のＸ線粉末回折ピークを下記の表６に示す。
【０１５７】
【表６】
2013521301.tif 000023
本発明の一実施形態は、２θに関し約１２．６°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１５８】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１７．６°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１５９】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１２．６°および約１７．６°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６０】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１２．６°、約１７．６°および約２２．７°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６１】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．６°、約１２．６°、約１７．６°および約２２．７°および約２３．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６２】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．６°、約１０．１°、約１２．６°、約１７．６°、約１９．５°、約２２．７°および約２３．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６３】
本発明の一実施形態は、実質的に図７に示されているＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６４】
本発明の一実施形態は、約６５℃から約８５℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６５】
本発明の一実施形態は、約７０℃から約８０℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６６】
本発明の一実施形態は、約７５℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６７】
本発明の一実施形態は、約８５℃から約９５℃の間にピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６８】
本発明の一実施形態は、約９０℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１６９】
本発明の一実施形態は、１グラム当たり約１５０ジュールの関連熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７０】
本発明の一実施形態は、実質的に図８に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７１】
本発明の一実施形態は、約８５％から約９２％ＲＨで水和の基準水（ｎｏｍｉｎａｌ  ｗａｔｅｒ）を超える約２．０％から約３．０％の重量の重量増加を含む動的水分収着プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７２】
本発明の一実施形態は、約８９％から約９１％ＲＨで水和の基準水を超える約２．４％から約２．６％の重量の重量増加を含む動的水分収着プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７３】
本発明の一実施形態は、実質的に図９に示されている動的水分収着プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７４】
本発明の一実施形態は、約１３０℃までに約６．６％の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７５】
本発明の一実施形態は、実質的に図８に示されている熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７６】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約１２．６°および約１７．６°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１３０℃までに約６．６％の重量損失を含む熱重量分析プロファイル
を有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７７】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約７．６°、約１２．６°、約１７．６°および約２２．７°および約２３．１°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１３０℃までに約６．６％の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７８】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約７．６°、約１０．１°、約１２．６°、約１７．６°、約１９．５°、約２２．７°および約２３．１°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１３０℃までに約６．６％の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１７９】
Ｄ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物に関する。
【０１８０】
本発明の他の態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形に関する。（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の代表的な結晶形の物理的特性を、下記の表７にまとめる。
【表７】
2013521301.tif 000024
重量損失が、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形についてのＴＧＡデータで観察された。ＴＧＡデータは、低温での重量損失によって示されているとおり、チャネル水和物を示している。この特殊なチャネル水和物は、水として約２．２％の重量を保持する。
【０１８１】
ＤＳＣサーモグラムによってさらに、１５２℃の開始温度を有する吸熱が判明している。
【０１８２】
本発明の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の代表的な結晶形についての特定のＸ線粉末回折ピークを下記の表８に示す。
【０１８３】
【表８】
2013521301.tif 000025
本発明の一実施形態は、２θに関し約１２．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１８４】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１０．０°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１８５】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１０．０°および約１２．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１８６】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１０．０°、約１２．４°および約１７．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１８７】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１０．０°、約１２．４°、約１６．５°および約１７．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１８８】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１０．０°、約１２．４°、約１６．５°、約１７．４°、約１９．１°および約２２．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１８９】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．５°、約１０．０°、約１２．４°、約１６．５°、約１７．４°、約１９．１°、約２０．８°、約２１．１°、約２１．４°および約２２．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９０】
本発明の一実施形態は、実質的に図１０に示されているＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９１】
本発明の一実施形態は、約１４７℃から約１５７℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９２】
本発明の一実施形態は、約１５０℃から約１５４℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９３】
本発明の一実施形態は、約１５２℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９４】
本発明の一実施形態は、実質的に図１１に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９５】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とし、ここで、上記化合物は、約９０％ＲＨまでに動的水分吸着サイクルを行い、そして約９０％ＲＨに保持した後に約３．２％未満の重量が増加する。
【０１９６】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とし、ここで、上記化合物は、約１％ＲＨから約９０％ＲＨまで動的水分収着サイクルを行い、そして約１０％ＲＨへの戻しを行った後に、約１．５％未満の重量が増加する。
【０１９７】
本発明の一実施形態は、実質的に図１２に示されている動的水分収着プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９８】
本発明の一実施形態は、約１２０℃までに約２．２％の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０１９９】
本発明の一実施形態は、実質的に図１１に示されている熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０２００】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約１０．０°および約１２．４°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１４７℃から約１５７℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０２０１】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約１０．０°、約１２．４°、約１６．５°、約１７．４°、約１９．１°および約２２．４°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１５０℃から約１５４℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０２０２】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約７．５°、約１０．０°、約１２．４°、約１６．５°、約１７．４°、約１９．１°、約２０．８°、約２１．１°、約２１．４°および約２２．４°のピークを含むＸ線回折図；
２）約１５２℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
３）約１２０℃までに約２．２％の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。
【０２０３】
Ｅ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩に関する。ＴＲＩＳは、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールを指すと理解される。
【０２０４】
本発明の他の態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形に関する。（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の代表的な結晶形の物理的特性を下記の表９にまとめる。
【０２０５】
【表９】
2013521301.tif 000026
ＴＧＡデータで観察されるわずかな重量損失は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形が無水の非溶媒和結晶形であることを示唆している。ＤＳＣサーモグラムによってさらに、１４０℃での開始温度を有する融解吸熱が判明している。
【０２０６】
本発明の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形についての特定のＸ線粉末回折ピークを下記の表１０に示す。
【０２０７】
【表１０−１】
2013521301.tif 000027
本発明の一実施形態は、２θに関し約１１．５°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２０８】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１３．８°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２０９】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１１．５°および約１３．８°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１０】
本発明の一実施形態は、２θに関し約１１．５°、約１３．８°および約１８．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１１】
本発明の一実施形態は、２θに関し約９．３°、約１１．５°、約１３．８°、約１８．４°および約２３．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１２】
本発明の一実施形態は、２θに関し約７．０°、約９．３°、約１１．５°、約１３．８°、約１８．４°および約２３．１°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１３】
本発明の一実施形態は、実質的に図１３に示されているＸ線粉末回折図を有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１４】
本発明の一実施形態は、約１３５℃から約１４５℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１５】
本発明の一実施形態は、約１３８℃から約１４２℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１６】
本発明の一実施形態は、約１４０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１７】
本発明の一実施形態は、約１４０℃から約１４４℃の間にピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１８】
本発明の一実施形態は、約１４２℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２１９】
本発明の一実施形態は、１グラム当たり約９７ジュールの関連熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２０】
本発明の一実施形態は、実質的に図１４に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２１】
本発明の一実施形態は、約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２２】
本発明の一実施形態は、実質的に図１４に示されている熱重量分析プロファイルを有する（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２３】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約１１．５°および約１３．８°のピークを含むＸ線回折図；および
２）約１３５℃から約１４５℃の間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２４】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約１１．５°、約１３．８°および約１８．４°のピークを含むＸ線回折図；
２）約１３８℃から約１４２℃の間に外挿開始温度および約１４０℃から約１４４℃の間にピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
２）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２５】
本発明の一実施形態は、
１）２θに関し表して約７．０°、約９．３°、約１１．５°、約１３．８°、約１８．４°および約２３．１°のピークを含むＸ線回折図；
２）約１４０℃の外挿開始温度を有する吸熱および約１４２℃のピーク温度を含む示差走査熱分析サーモグラム；および
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の結晶形を対象とする。
【０２２６】
Ｆ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩に関する。
【０２２７】
Ｇ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩に関する。
【０２２８】
Ｈ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩に関する。
【０２２９】
Ｉ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩に関する。
【０２３０】
Ｊ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩に関する。
【０２３１】
Ｋ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩に関する。
【０２３２】
Ｋ）（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩に関する。
【０２３３】
適応症ならびに予防および／または処置方法
本出願は、全身性感染に対する免疫応答の障害などの副作用がより僅かであり、少なくとも自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性炎症性状態）、移植片拒絶、癌ならびに／または血管完全性において根底にある欠陥を有する状態、もしくは例えば病的であり得るような（例えば炎症、腫瘍発生およびアテローム硬化症で生じ得るような）脈管形成に関連する状態に対して治療効力を有し、例えば経口で利用可能であり得る免疫抑制薬に対する満たされていない必要性に対処することに、一部焦点を当てている。
【０２３４】
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体のファミリーを構成している。Ｓ１Ｐ１からＳ１Ｐ５と称されるこれらの受容体（以前はそれぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６および−８と名付けられていた；Chunら、Pharmacological  Reviews、５４巻：２６５〜２６９頁、２００２年）は、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒リン酸化によって産生されるスフィンゴシン−１−ホスフェートによる結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体は、ＧｑではなくＧｉを活性化する一方で、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３受容体は、ＧｉおよびＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ１受容体ではなく、Ｓ１Ｐ３受容体が、細胞内カルシウムの上昇とともにアゴニストに応答する。
【０２３５】
Ｓ１Ｐ１受容体においてアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストは、リンパ球減少（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）とも称される；Haleら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、１４巻：３３５１〜３３５５頁、２００４年）を迅速かつ可逆的に誘発することが示されている。このことは、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）にＴ細胞およびＢ細胞を隔離して、炎症および臓器移植の部位から分離することによって臨床的に有用な免疫抑制を伴う（Rosenら、Immunol.  Rev.、１９５巻：１６０〜１７７頁、２００３年；Schwabら、Nature  Immunol.、８巻：１２９５〜１３０１頁、２００７年）。例えばリンパ節におけるこのリンパ球隔離は、Ｔ細胞でのＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト駆動機能拮抗作用（それによって、リンパ節からのＴ細胞脱出を起動する（ｍｏｂｉｌｉｚｅ）Ｓ１Ｐの能力が低下する）と、リンパ節内皮でのＳ１Ｐ１受容体の持続性のアゴニズム（リンパ球の遊出に対立するバリア機能が増大するなど）とが同時に起こる結果であると考えられる（Matloubianら、Nature、４２７巻：３５５〜３６０頁、２００４年；Baumrukerら、Expert  Opin.  Investig.  Drugs、１６巻：２８３〜２８９頁、２００７年）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムのみで、リンパ球隔離を達成するために十分であり（Sannaら、J  Biol  Chem.、２７９巻：１３８３９〜１３８４８頁、２００４年）、このことは、全身性感染に対する免疫応答の障害を伴わずに起こる（Brinkmannら、Transplantation、７２巻：７６４〜７６９頁、２００１年；Brinkmannら、Transplant  Proc.、３３巻：５３０〜５３１頁、２００１年）ことが報告されている。
【０２３６】
内皮Ｓ１Ｐ１受容体のそのアゴニズムは、血管完全性を促進することにおいて幅広い役割を有し、これは、マウスの皮膚および肺における毛細血管完全性にＳ１Ｐ１受容体を関係させる研究によって裏付けられている（Sannaら、Nat  Chem  Biol.、２巻：４３４〜４４１頁、２００６年）。血管完全性は、例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し、それにより急性肺損傷または呼吸急迫症候群をもたらし得るような炎症プロセスによって損なわれ得る（Johan  Groeneveld、Vascul.  Pharmacol.、３９巻：２４７〜２５６頁、２００３年）。
【０２３７】
Ｓ１Ｐ１受容体に対してアゴニスト活性を有する例示的なＳ１Ｐ受容体アゴニストは、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）という現在臨床試験中の免疫抑制薬である（Martiniら、Expert  Opin.  Investig.  Drugs、１６巻：５０５〜５１８頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、ｉｎ  ｖｉｖｏでリン酸化されるプロドラッグとして働く；リン酸化誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体に対するアゴニストである（ただしＳ１Ｐ２受容体に対してはそうではない）（Chiba、Pharmacology  &  Therapeutics、１０８巻：３０８〜３１９頁、２００５年）。ＦＴＹ７２０は、リンパ球減少（末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）とも称される）を迅速かつ可逆的に誘発することが示されている（Haleら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、１４巻：３３５１〜３３５５頁、２００４年）。このことは、二次リンパ組織（リンパ節およびパイエル板）にＴ細胞およびＢ細胞を隔離して、炎症および臓器移植の部位から分離することによって臨床的に有用な免疫抑制を伴う（Rosenら、Immunol.  Rev.、１９５巻：１６０〜１７７頁、２００３年；Schwabら、Nature  Immunol.、８巻：１２９５〜１３０１頁、２００７年）。
【０２３８】
臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ３受容体のそのアゴニズムによって、有害事象（即ち、一過性無症候性徐脈）を誘発した（Buddeら、J.  Am.  Soc.  Nephrol.、１３巻：１０７３〜１０８３頁、２００２年；Sannaら、J.  Biol.  Chem.、２７９巻：１３８３９〜１３８４８頁、２００４年；Ogawaら、BBRC、３６１巻：６２１〜６２８頁、２００７年）。
【０２３９】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも、自己免疫心筋炎のためのラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のためのマウスモデル（Kiyabayashiら、J.  Cardiovasc.  Pharmacol.、３５巻：４１０〜４１６頁、２０００年；Miyamotoら、J.  Am.  Coll.  Cardiol.、３７巻：１７１３〜１７１８頁、２００１年）；大腸炎などの炎症性腸疾患のためのマウスモデル（Mizushimaら、Inflamm.  Bowel  Dis.、１０巻：１８２〜１９２頁、２００４年；Deguchiら、Oncology  Reports、１６巻：６９９〜７０３頁、２００６年；Fujiiら、Am.  J.  Physiol.  Gastrointest.  Liver  Physiol.、２９１巻：Ｇ２６７〜Ｇ２７４頁、２００６年；Danielら、J.  Immunol.、１７８巻：２４５８〜２４６８頁、２００７年）；進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のためのラットモデル（Martiniら、Am.  J.  Physiol.  Renal  Physiol.、２９２巻：Ｆ１７６１〜Ｆ１７７０頁、２００７年）；Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を使用する研究を基にＳ１Ｐ１受容体を主に介することが示唆されている喘息のためのマウスモデル（Idzkoら、J.  Clin.  Invest.、１１６巻：２９３５〜２９４４頁、２００６年）；気道炎症および気管支過応答性の誘発のためのマウスモデル（Sawickaら、J.  Immunol.、１７１巻；６２０６〜６２１４頁、２００３年）；アトピー性皮膚炎のためのマウスモデル（Kohnoら、Biol.  Pharm.  Bull.、２７巻：１３９２〜１３９６頁、２００４年）；虚血−再灌流傷害のためのマウスモデル（Kaudelら、Transplant.  Proc、３９巻：４９９〜５０２頁、２００７年）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のためのマウスモデル（Okazakiら、J.  Rheumatol.、２９巻：７０７〜７１６頁、２００２年；Herzingerら、Am.  J.  Clin.  Dermatol.、８巻：３２９〜３３６頁、２００７年）；関節リウマチのためのラットモデル（Matsuuraら、Int.  J.  Immunopharmacol.、２２巻：３２３〜３３１頁、２０００年；Matsuuraら、Inflamm.  Res.、４９巻：４０４〜４１０頁、２０００年）；自己免疫ブドウ膜炎のためのラットモデル（Kuroseら、Exp.  Eye  Res.、７０巻：７〜１５頁、２０００年）；Ｉ型糖尿病のためのマウスモデル（Fuら、Transplantation、７３巻：１４２５〜１４３０頁、２００２年；Makiら、Transplantation、７４巻：１６８４〜１６８６頁、２００２年；Yangら、Clinical  Immunology、１０７巻：３０〜３５頁、２００３年；Makiら、Transplantation、７９巻：１０５１〜１０５５頁、２００５年）；アテローム硬化症のためのマウスモデル（Noferら、Circulation、１１５巻：５０１〜５０８頁、２００７年；Keulら、Arterioscler.  Thromb.  Vasc.  Biol.、２７巻：６０７〜６１３頁、２００７年）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳の炎症反応のためのラットモデル（Zhangら、J.  Cell.  Mol.  Med.、１１巻：３０７〜３１４頁、２００７年）；および移植冠状動脈疾患および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のためのマウスモデル（Hwangら、Circulation、１００巻：１３２２〜１３２９頁、１９９９年；Taylorら、Blood、１１０巻：３４８０〜３４８８頁、２００７年）において治療効力を有することが報告されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結果は、ＦＴＹ７２０は、アルツハイマー病などのβ−アミロイド関連炎症性疾患に対して治療効力を有し得ることを示唆している（Kaneiderら、FASEB  J.、１８巻：３０９〜３１１頁、２００４年）。ＫＲＰ−２０３という、Ｓ１Ｐ１受容体に対してアゴニスト活性を有するＳ���Ｐ受容体アゴニストは、自己免疫心筋炎のためのラットモデルにおいて治療効力を有すると報告されている（Ogawaら、BBRC、３６１巻：６２１〜６２８頁、２００７年）。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストであるＳＥＷ２８７１を使用して、内皮Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、Ｉ型糖尿病性血管内皮における炎症促進性単球／内皮相互作用を予防し（Whetzelら、Circ.  Res.、９９巻：７３１〜７３９頁、２００６年）、ＴＮＦα媒介単球／内皮相互作用に対して血管系を保護する（Bolickら、Arterioscler.  Thromb.  Vasc.  Biol.、２５巻：９７６〜９８１頁、２００５年）ことが示されている。
【０２４０】
加えて、ＦＴＹ７２０は、ヒト多発性硬化症のためのモデルであるラットおよびマウスでの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）に治療効力を有することが報告されている（Brinkmannら、J.  Biol.  Chem.、２７７巻：２１４５３〜２１４５７頁、２００２年；Fujinoら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.、３０５巻：７０〜７７頁、２００３年；Webbら、J.  Neuroimmunol.、１５３巻：１０８〜１２１頁、２００４年；Rauschら、J.  Magn.  Reson.  Imaging、２０巻：１６〜２４頁、２００４年；Kataokaら、Cellular  &  Molecular  Immunology、２巻：４３９〜４４８頁、２００５年；Brinkmannら、Pharmacology  &  Therapeutics、１１５巻：８４〜１０５頁、２００７年；Baumrukerら、Expert  Opin.  Investig.  Drugs、１６巻：２８３〜２８９頁、２００７年；Balatoniら、Brain  Research  Bulletin、７４巻：３０７〜３１６頁、２００７年）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に治療効力を有することが見出されている。再発寛解型多発性硬化症についてのフェーズＩＩ臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症患者における磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）によって検出される病変の数および臨床的疾患活性を低下させることが見出された（Kapposら、N.  Engl.  J.  Med.、３５５巻：１１２４〜１１４０頁、２００６年；Martiniら、Expert  Opin.  Investig.  Drugs、１６巻：５０５〜５１８頁、２００７年；Zhangら、Mini-Reviews  in  Medicinal  Chemistry、７巻：８４５〜８５０頁、２００７年；Brinkmann、Pharmacology  &  Therapeutics、１１５巻：８４〜１０５頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は現在、再発寛解型多発性硬化症のフェーズＩＩＩ研究中である（Brinkmann、Pharmacology  &  Therapeutics、１１５巻：８４〜１０５頁、２００７年；Baumrukerら、Expert.  Opin.  Investig.  Drugs、１６巻：２８３〜２８９頁、２００７年；Devら、Pharmacology  &  Therapeutics、１１７巻：７７〜９３頁、２００８年）。
【０２４１】
最近では、ＦＴＹ７２０は、抗ウイルス活性を有すると報告されている。具体的なデータは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルで示されており、ここでは、マウスをＬＣＭＶのＡｒｍｓｔｒｏｎｇ株またはｃｌｏｎｅ１３株のいずれかに感染させた（Premenko-Lanierら、Nature、４５４巻、８９４頁、２００８年）。
【０２４２】
ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞の縦隔リンパ節への遊走を損ね、それによって、その細菌コロニー形成を低減することが報告されている。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染および腸チフス様疾患に関連している（E.  Bar-Haimら、PLoS  Pathogens、４巻（１１号）：ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／journal.  ppat.１０００２１１、２００８年）。
【０２４３】
また最近では、短期高用量のＦＴＹ７２０は実験的自己免疫ブドウ膜網膜炎において眼浸潤巣を急速に縮小させることが報告されている。眼炎症の初期段階に投与すると、ＦＴＹ７２０は、網膜損傷を急速に予防する。標的臓器の浸潤を予防するだけでなく、既存の浸潤も縮小させることが報告された（Raveneyら、Arch.  Ophthalmol.、１２６巻（１０号）、１３９０頁、２００８年）。
【０２４４】
ＦＴＹ７２０での処置が、骨表面に付着している成熟破骨細胞の数を減らすことによって、マウスにおける卵巣摘出誘発骨粗鬆症を軽減することが報告されている。データは、Ｓ１Ｐが骨ミネラルホメオスターシスを動的に調節して、破骨細胞前駆体の移動行動を制御する証拠を示した（Ishiiら、Nature、４５８巻（７２３７号）、５２４〜５２８頁、２００９年）。
【０２４５】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存の増強に関与している。オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存は、再有髄化プロセスの必要成分である。多発性硬化症病変の再有髄化は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Mironら、Ann.  Neurol.、６３巻：６１〜７１頁、２００８年；Coelhoら、J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.、３２３巻：６２６〜６３５頁、２００７年；Devら、Pharmacology  and  Therapeutics、１１７巻：７７〜９３頁、２００８年）。Ｓ１Ｐ１受容体が、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）が誘発するオリゴデンドロサイト前駆細胞の有糸分裂誘発において役割を果たすこともまた示されている（Jungら、Glia、５５巻：１６５６〜１６６７頁、２００７年）。
【０２４６】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムはまた、脊髄損傷のラットモデルなどにおける中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷領域への神経幹細胞の遊走を媒介することが報告されている（Kimuraら、Stem  Cells、２５巻：１１５〜１２４頁、２００７年）。
【０２４７】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しており（Sauerら、J.  Biol.  Chem.、２７９巻：３８４７１〜３８４７９頁、２００４年）、これは、Ｓ１Ｐがケラチノサイト増殖を阻害するという報告と一致している（Kimら、Cell  Signal、１６巻：８９〜９５頁、２００４年）。後で詰まって、関連炎症となり得る毛嚢への入口部でのケラチノサイトの過剰増殖は、ざ瘡の重要な病原性因子である（Koreckら、Dermatology、２０６巻：９６〜１０５頁、２００３年；Webster、Cutis、７６巻：４〜７頁、２００５年）。
【０２４８】
ＦＴＹ７２０は、腫瘍発生の際に生じ得るような病的脈管形成を阻害することにおいて治療効力を有すると報告されている。ＦＴＹ７２０による脈管形成の阻害は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムを必要とすると考えられる（Ｏｏら、J.  Biol.  Chem.、２８２巻；９０８２〜９０８９頁、２００７年；Schmidら、J.  Cell  Biochem.、１０１巻：２５９〜２７０頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害するのに治療効力を有すると報告されている（LaMontagneら、Cancer  Res.、６６巻：２２１〜２３１頁、２００６年）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌腫のためのマウスモデルにおいて治療効力を有することが報告されている（Leeら、Clin.  Cancer  Res.、１１巻：８４５８８４６６、２００５年）。
【０２４９】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与は、脈管形成、炎症ならびに敗血症、低酸素症および充実性腫瘍増殖などの病的状態に関連した重要なプロセスであるＶＥＧＦ誘発血管透過性を有効にブロックしたことが報告されている（T  Sanchezら、J.  Biol.  Chem.、２７８巻（４７号）、４７２８１〜４７２９０頁、２００３年）。
【０２５０】
シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６（カルシニューリン阻害剤）は、移植臓器の拒絶を予防するために使用される薬物である。これらは、移植片拒絶を遅延または抑制するのに有効であるが、シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６などの従来の免疫抑制薬は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性および胃腸の不快感など、いくつかの望ましくない副作用をもたらすことが公知である。これらの副作用を伴わず、単剤治療として、または従来の免疫抑制薬と組み合わせて、例えば、同種抗原反応性Ｔ細胞が移植組織へと遊走することを阻害し、それによって、移植片の生存を延ばすのに有効な免疫抑制薬に対する満たされてない必要性が、臓器移植において存在する。
【０２５１】
ＦＴＹ７２０は、移植片拒絶において、単剤治療としてならびにシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤ（ｍＴＯＲ阻害剤）などの従来の免疫抑制薬との相乗的組み合わせにおいての両方で、治療効力を有することが示されている。従来の免疫抑制薬であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびＲＡＤとは異なり、ＦＴＹ７２０は全身的な免疫抑制を引き起こすことなく、移植片の生存を延ばす効力を有し、薬物作用におけるこの差異は、組み合わせで観察される相乗作用に関係すると考えられることが示されている（Brinkmannら、Transplant  Proc.、３３巻：５３０〜５３１頁、２００１年；Brinkmannら、Transplantation、７２巻：７６４〜７６９頁、２００１年）。
【０２５２】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種移植モデルにおいて同種移植片の生存を延ばす治療効力を有すると報告されている（Limaら、Transplant  Proc.、３６巻：１０１５〜１０１７頁、２００４年；Yanら、Bioorg.  &  Med.  Chem.  Lett.、１６巻：３６７９〜３６８３頁、２００６年）。ＦＴＹ７２０は、ラットの心臓同種移植モデルにおいて同種移植片の生存を延ばす治療効力を有すると報告されている（Suzukiら、Transpl.  Immunol.、４巻：２５２〜２５５頁、１９９６年）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に働いて、ラットの皮膚同種移植片の生存を延ばし（Yanagawaら、J.  Immunol.、１６０巻：５４９３〜５４９９頁、１９９８年）、シクロスポリンＡと、かつＦＫ５０６と相乗的に働いて、ラットの心臓同種移植片の生存を延ばし、シクロスポリンＡと相乗的に働いて、イヌの腎臓同種移植片の生存およびサルの腎臓同種移植片の生存を延ばす（Chibaら、Cell  Mol.  Biol.、３巻：１１〜１９頁、２００６年）と報告されている。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、ラット皮膚同種移植モデルにおいて、かつラットの心臓同種移植モデルにおいて単剤治療およびシクロスポリンＡとの相乗的組み合わせの両方で同種移植片の生存を延ばす治療効力を有すると報告されている（Shimizuら、Circulation、１１１巻：２２２〜２２９頁、２００５年）。ＫＲＰ−２０３はまた、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；活性代謝産物がミコフェノール酸であるプロドラッグ、プリン生合成の阻害剤）との組み合わせで、ラットの腎臓同種移植モデルおよびラットの心臓同種移植モデルの両方において同種移植片の生存を延ばす治療効力を有することが報告されている（Suzukiら、J.  Heart  Lung  Transplant、２５巻：３０２〜２０９頁、２００６年；Fujishiroら、J.  Heart  Lung  Transplant、２５巻：８２５〜８３３頁、２００６年）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであるＡＵＹ９５４は、治療量以下の用量のＲＡＤ００１（サーティカン／エベロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤）との組み合わせで、ラットの心臓同種移植片の生存を伸ばし得ることが報告されている（Panら、Chemistry  &  Biology、１３巻：１２２７〜１２３４頁、２００６年）。ラット小腸同種移植モデルにおいてＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に働いて、小腸同種移植片の生存を延ばすと報告されている（Sakagawaら、Transpl.  Immunol.、１３巻：１６１〜１６８頁、２００４年）。ＦＴＹ７２０は、マウスの島移植モデルにおいて治療効力を有し（Fuら、Transplantation、７３巻：１４２５〜１４３０頁、２００２年；Liuら、Microsurgery、２７巻：３００〜３０４頁；２００７年）、ヒト島細胞を使用する研究において、ヒト島機能に対する有害な作用がないことを証明することが報告されている（Truongら、American  Journal  of  Transplantation、７巻：２０３１〜２０３８頁、２００７年）。
【０２５３】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害性疼痛のための神経部分損傷モデル（ｓｐａｒｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ）において侵害受容性行動を減少させると報告されている（O.  Costuら、Journal  of  Cellular  and  Molecular  Medicine、１２巻（３号）、９９５〜１００４頁、２００８年）。
【０２５４】
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の開始を減じることが報告されている。増感相の間にＦＴＹ７２０で処置されたマウスからの免疫されたリンパ節細胞の養子移入は、レシピエントにおけるＣＨＳ応答を実際に誘発できなかった（D.  Nakashimaら、J.  Investigative  Dermatology（１２８巻（１２号）、２８３３〜２８４１頁、２００８年）。
【０２５５】
ＦＴＹ７２０の予防的経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、１週間に３回）は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発生を完全に防いだことが報告されている（T.  Kohonoら、Biological  &  Pharmaceutical  Bulletin、２８巻（４号）、７３６〜７３９頁、２００５年）。
【０２５６】
一実施形態では、本発明は、Ｓ１Ｐ３受容体を超えた選択性を有するＳ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含する。Ｓ１Ｐ１受容体でなく、Ｓ１Ｐ３受容体は、徐脈に直接的に関与している（Sannaら、J.  Biol.  Chem.、２７９巻：１３８３９〜１３８４８頁、２００４年）。少なくともＳ１Ｐ３受容体を超えた選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、治療ウィンドウの拡大によって現行の療法を上回る利点を有し、より良好な耐容性をより高い量の投薬で可能にし、したがって療法としての効力を改善する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであり、徐脈の活性を示さないか、または実質的に示さない化合物を包含する。
【０２５７】
一実施形態では、本発明の化合物は、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈または頻拍性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞もしくは心臓手術による合併症の処置に、または心臓エネルギー効率もしくは心拍出量を改善するために使用することができる。
【０２５８】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有する状態、または例えば病的であり得るような脈管形成に関する状態など、免疫系の抑制またはＳ１Ｐ１受容体のアゴニズムが正常な状態を処置または予防するために有用である。
【０２５９】
一実施形態では、本発明は、良好な総合的物理的特性および生物学的活性を有し、実質的に少なくともＳ１Ｐ１受容体に活性を有する先行化合物の有効性である有効性を有する、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含する。
【０２６０】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６１】
本発明の一態様は、個体における乾癬を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６２】
本発明の一態様は、個体における関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６３】
本発明の一態様は、個体におけるクローン病を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６４】
本発明の一態様は、個体における移植片拒絶を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６５】
本発明の一態様は、個体における多発性硬化症を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６６】
本発明の一態様は、個体における全身性エリテマトーデスを処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６７】
本発明の一態様は、個体における潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６８】
本発明の一態様は、個体におけるＩ型糖尿病を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２６９】
本発明の一態様は、個体におけるざ瘡を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７０】
本発明の一態様は、個体における心筋虚血−再灌流傷害を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７１】
本発明の一態様は、個体における高血圧性腎症を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７２】
本発明の一態様は、個体における糸球体硬化症を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７３】
本発明の一態様は、個体における胃炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７４】
本発明の一態様は、個体における多発性筋炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７５】
本発明の一態様は、個体における甲状腺炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７６】
本発明の一態様は、個体における白斑を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７７】
本発明の一態様は、個体における肝炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７８】
本発明の一態様は、個体における胆汁性肝硬変を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
【０２７９】
本発明の一態様は、乾癬を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８０】
本発明の一態様は、関節リウマチを処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８１】
本発明の一態様は、クローン病を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８２】
本発明の一態様は、移植片拒絶を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８３】
本発明の一態様は、多発性硬化症を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８４】
本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスを処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８５】
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８６】
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８７】
本発明の一態様は、ざ瘡を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８８】
本発明の一態様は、心筋虚血−再灌流傷害を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２８９】
本発明の一態様は、高血圧性腎症を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９０】
本発明の一態様は、糸球体硬化症を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９１】
本発明の一態様は、胃炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９２】
本発明の一態様は、多発性筋炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９３】
本発明の一態様は、甲状腺炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９４】
本発明の一態様は、白斑を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９５】
本発明の一態様は、肝炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９６】
本発明の一態様は、胆汁性肝硬変を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。
【０２９７】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０２９８】
本発明の一態様は、乾癬を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０２９９】
本発明の一態様は、関節リウマチを処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３００】
本発明の一態様は、クローン病を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０１】
本発明の一態様は、移植片拒絶を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０２】
本発明の一態様は、多発性硬化症を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０３】
本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスを処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０４】
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０５】
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０６】
本発明の一態様は、ざ瘡を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０７】
本発明の一態様は、心筋虚血−再灌流傷害を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０８】
本発明の一態様は、高血圧性腎症を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３０９】
本発明の一態様は、糸球体硬化症を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１０】
本発明の一態様は、胃炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１１】
本発明の一態様は、多発性筋炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１２】
本発明の一態様は、甲状腺炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１３】
本発明の一態様は、白斑を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１４】
本発明の一態様は、肝炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１５】
本発明の一態様は、胆汁性肝硬変を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。
【０３１６】
薬学的組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されている１種以上の化合物と１種以上の薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０３１７】
本発明の実施形態は、本明細書中に開示されている任意の化合物実施形態による少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０３１８】
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）と液体もしくは微細固体キャリアまたはその両方とを、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生じた混合物を所望の形状に成形することによって、調製することができる。
【０３１９】
結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤成形滑沢剤、および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調剤は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調剤は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油など）、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調剤に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当分野で周知である多数の適切な方法のうちのほんの数例である。
【０３２０】
本発明の化合物は、当分野で周知の技術を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書に記載のもの以外の適切な薬学的に許容されるキャリアも当分野で公知である。例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２０版、２０００年、Lippincott  Williams  &  Wilkins（Gennaroら編）を参照されたい。
【０３２１】
予防または処置に使用するために、本発明の化合物を、代替的使用において、粗（ｒａｗ）、または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として上記化合物または有効成分を提供することが好ましい。
【０３２２】
本発明はしたがってさらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、１種以上の薬学的に許容されるそのキャリアおよび／または予防成分と共に含む薬学的製剤を提供する。キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに過度に有害ではないという意味において、「許容され」なければならない。本明細書に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり；例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるK.J.  Guillory、「Generation  of  Polymorphs,  Hydrates,  Solvates,  and  Amorphous  Solids」の２０２〜２０９頁:  Polymorphism  in  Pharmaceutical  Solids、Harry  G.  Brittan編、９５巻、Marcel  Dekker,  Inc.、New  York、１９９９年を参照されたい。
【０３２３】
薬学的製剤として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下など）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内など）投与に適した製剤、または吸入、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）によるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が挙げられる。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的な仕方で吸収されるように薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性支持層、単一の圧感接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて、所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認める。
【０３２４】
したがって、本発明の化合物は、慣用のアジュバント、キャリアまたは賦形剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投薬量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として全て経口使用向けに使用することができるか、直腸投与のための坐剤の剤形で使用することができるか、または非経口（皮下など）用の滅菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分（principles）と一緒に、またはそれらなしで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の毎日の投薬量範囲に相応した任意の適切な有効量の有効成分を含有してよい。
【０３２５】
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。薬学的組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含有する投薬量単位の形態で製造される。そのような投薬量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプンなどの慣用の添加物を含み；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。有効成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。
【０３２６】
本発明の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的機能性誘導体は、薬学的組成物中の有効成分として、特にＳ１Ｐ１受容体修飾物質として使用することができる。「有効成分」という用語は、「薬学的組成物」に関連して定義され、主要な薬理学的効果をもたらす薬学的組成物の構成要素を指し、薬学的利点をもたらさないと一般に認識されるであろう「不活性成分（ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」とは対照的である。
【０３２７】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、幅広い限度内で変動させることができ、通例であり、医師には公知であるとおり、個々の症例における個体の状態に合わせるべきである。用量は例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性病態が処置されるのか、または予防が行われるのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから１００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇから約２５ｍｇが挙げられる。日中、特に比較的多量が必要であると考えられる場合には、複数の用量を、例えば２、３または４用量を投与することができる。個体に応じて、患者の医師または介護者が適切であると考える場合には、本明細書に記載の用量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。
【０３２８】
処置で使用する必要がある有効成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態に伴って変動し、最終的には主治医または臨床医の裁量による。一般に、当業者であれば、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたｉｎ  ｖｉｖｏデータをヒトなどの他の系に外挿する方法を理解している。一部の状況では、これらの外挿は、哺乳動物などの他の動物、好ましくはヒトと比較した動物モデルの体重に基づくにすぎない場合もあるが、これらの外挿が単に体重に基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む場合の方が多い。代表的な因子には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒性プロファイルなどの薬理学的に考慮すべき事項、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性病態が処置されているのか、または予防が行われるのか、あるいはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて薬物併用の一部として投与されるのかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与計画は、上記で挙げた様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与計画は幅広く変動させることができ、そのため、好ましい投与計画から逸脱することもあり、当業者であれば、これらの典型的範囲外の投薬量および投与計画を試験することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用することができることを認める。
【０３２９】
所望の用量を好都合には、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、４回以上の下位用量として投与される分割用量として提供することができる。下位用量自体も例えば、いくつかの別個の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割することができる。特に比較的多量が適切と考えられて投与される場合には、１日用量を、いくつか、例えば、２、３または４部（ｐａｒｔ）の投与に分割することができる。適切ならば、個々の挙動に応じて、規定されている１日量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。
【０３３０】
本発明の化合物は、幅広い様々な経口および非経口剤形で投与することができる。次の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含んでよいことは、当業者には明らかである。
【０３３１】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容されるキャリアの選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物であってよい。固体形態の調剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として働くこともある１種以上の物質であってよい。
【０３３２】
散剤では、キャリアは、微細の活性成分と混合されている微細固体である。
【０３３３】
錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物に対して０．５から約９０パーセントを含有してよいが、しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、カプセル剤を提供するキャリアとしてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を含むこととし、その場合、活性成分が、キャリアと一緒に、またはキャリアなしで、キャリアによって囲まれるので、キャリアは活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０３３４】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに融解させ、撹拌することによって活性成分を均一にその中に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
【０３３５】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当分野で公知のキャリアを含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。
【０３３６】
液体形態の調剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。例えば、非経口注射液体調剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調剤はまた、無毒の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、使用することができるのは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドなどの任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製で使用される。
【０３３７】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量形態で、または保存剤が添加された多回用量容器で、提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液または懸濁物などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有してよい。別法では、有効成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の滅菌水を用いて使用前に構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
【０３３８】
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。
【０３３９】
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微細の活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
【０３４０】
使用直前に経口投与用の液体形態の調剤に変換され得る固体形態の調剤も含まれる。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
【０３４１】
表皮への局所投与では、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として、製剤化することができる。
【０３４２】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
【０３４３】
口内への局所投与に適した製剤には、香味をつけた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含むロゼンジ剤；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０３４４】
液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回または複数回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された容量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
【０３４５】
呼吸器官への投与も、有効成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に提供されているエアゾール製剤によって達成することができる。本発明の化合物またはそれを含む薬学的組成物をエアゾール、例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器械、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物をエアゾールとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知の方法によって調製することができる。その調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩溶液中の本発明の化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤には、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのＣＦＣなどが挙げられる。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを備えつけることによって制御することができる。
【０３４６】
鼻腔内製剤など、呼吸器官に投与するための製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微細化によって得ることができる。所望の場合には、有効成分を徐放するように適合された製剤を使用することができる。
【０３４７】
別法では、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、例えばゼラチン製のカプセルもしくはカートリッジで、または散剤を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。
【０３４８】
薬学的調剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調剤を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調剤、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調剤をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよい、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。
【０３４９】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。
【０３５０】
本発明は、下記の群から選択される１種以上の塩または結晶形のあらゆる組み合わせを含む薬学的組成物を対象とする：
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩；および
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形。
【０３５１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０３５２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０３５３】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０３５４】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別法では、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させることができ、その塩は、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成していてもよい。
【０３５５】
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当分野で公知の特定の化学基で改変されていて、個体に投与されると、これらの基が生体変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を受けて親化合物をもたらす化合物を指す。したがって、プロドラッグは、過渡的に使用されて化合物のある特性を変化させる、または排除する１個以上の特定の非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、経口吸収を容易にするために「プロドラッグ」手法を利用する。徹底した考察は、両方とも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるT.  HiguchiおよびV.  Stella、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.  Symposium  Seriesの１４巻；およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design、Edward  B.  Roche編、American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press、１９８７年に示されている。
【０３５６】
本発明の実施形態は、本明細書に開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に許容されるキャリアと混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０３５７】
Ｓ１Ｐ１受容体修飾物質が薬学的組成物中の有効成分として利用される場合、これらは、ヒトにおいてだけでなく、他の非ヒト哺乳動物においても使用されることが意図されていることに留意されたい。実際に、動物の健康管理の領域における最近の進歩によって、コンパニオン動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、サカナなど）におけるＳ１Ｐ関連疾患または障害を処置するために、Ｓ１Ｐ１受容体修飾物質などの活性薬剤を使用するようにみなすことが要求されている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を容易に理解するはずである。
【０３５８】
水和物および溶媒和物
本明細書に記載されている化合物に言及する際に、「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物」という語句が使用されている場合、これには、化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、さらに、化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物が包含（embrace）されると理解される。また、「薬学的に許容される溶媒和物（複数）および水和物（複数）」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物（単数）または水和物（単数）」という語句が本明細書に記載されている塩に言及する際に使用されている場合、これには、そのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物が包含（embrace）されると理解される。
【０３５９】
当業者には、本明細書に記載されている剤形は、活性成分として、明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは水和物として含んでよいことは明らかである。さらに、本明細書に記載されている化合物およびその塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての使用が見出される。本明細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり；例えば、K.J.  Guillory、「Generation  of  Polymorphs,  Hydrates,  Solvates,  and  Amorphous  Solids」の２０２〜２０９頁:  Polymorphism  in  Pharmaceutical  Solids、Harry  G.  Britain編、９５巻、Marcel  Dekker,  Inc.、New  York、１９９９年を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などのような当分野で公知の方法によって単離および特性決定することができる、本明細書に記載されている化合物および／またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を常套的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。
【０３６０】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物を含む。
【０３６１】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物を含む組成物を対象とする。
【０３６２】
塩および結晶形を含有する組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含む組成物を対象とする。
【０３６３】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩を含む組成物を対象とする。
【０３６４】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩を含む組成物を対象とする。
【０３６５】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物を含む組成物を対象とする。
【０３６６】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物を含む組成物を対象とする。
【０３６７】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩を含む組成物を対象とする。
【０３６８】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩を含む組成物を対象とする。
【０３６９】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩を含む組成物を対象とする。
【０３７０】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩を含む組成物を対象とする。
【０３７１】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩を含む組成物を対象とする。
【０３７２】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩を含む組成物を対象とする。
【０３７３】
本発明の一実施形態は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩を含む組成物を対象とする。
【０３７４】
本発明の一実施形態は、結晶形の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸である、本明細書に記載されている結晶形を含む組成物を対象とする。
【０３７５】
本発明の一態様は、本明細書に記載されている塩または結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。例えば、一部の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩と薬学的に許容されるキャリアとを含む。一部の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載されている（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む。
【０３７６】
本発明はさらに、本明細書に記載されている塩または結晶形を含む組成物であって、ここで、その塩または結晶形が、組成物の約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％以上を構成している、組成物を提供する。
【０３７７】
本発明はさらに、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩を含む組成物であって、ここで、その塩が、組成物の約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％以上を構成している、組成物を提供する。
【０３７８】
本発明はさらに、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶形を含む組成物であって、ここで、その結晶形が、組成物の約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％以上を構成している、組成物を提供する。
【０３７９】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約５０重量％以上を構成している。
【０３８０】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約７５重量％以上を構成している。
【０３８１】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約８５重量％以上を構成している。
【０３８２】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約９５重量％以上を構成している。
【０３８３】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約９７重量％以上を構成している。
【０３８４】
一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約９９重量％以上を構成している。
【０３８５】
本発明のプロセス
本発明はさらに、特に（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その塩および結晶形を調製するためのプロセスおよび中間体を対象とする。
【０３８６】
本明細書に記載されているプロセスは、当分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）もしくは質量分析法などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって監視することができる。
【０３８７】
一部の実施形態では、化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreeneおよびWuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第３版、Wiley  &  Sons、１９９９年に見出すことができる。
【０３８８】
本明細書に記載されているプロセスの反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であってよい温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応を、１種の溶媒中または１種超の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。一部の実施形態では、反応は、少なくとも１種の試薬が液体またはガスである場合などでは、溶媒なしで実施することができる。
【０３８９】
適切な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタン（1,2-dichlorotetrafluorethane）およびヘキサフルオロエタンなどのハロゲン化溶媒を挙げることができる。
【０３９０】
適切なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジイソプロピルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
【０３９１】
適切なプロトン性溶媒には、例として限定ではないが、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−もしくは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。
【０３９２】
適切な非プロトン性溶媒には、例として限定ではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。
【０３９３】
適切な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｏ、ｍ−もしくはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。
【０３９４】
超臨界二酸化炭素も、溶媒として使用することができる。
【０３９５】
本明細書に記載されているプロセスの反応は、当業者であれば容易に決定することができる適切な温度で実施することができる。反応温度は例えば、存在する場合には試薬および溶媒の融点および沸点；反応の熱力学（例えば、激しく発熱する反応は、低温で実施する必要がある場合がある）；および反応の動力学（例えば、高活性化エネルギーバリアは高温を必要とし得る）に依存する。
【０３９６】
本明細書に記載されているプロセスの反応は、空気中または不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含有する反応は、当業者には周知である空気感知性の合成技術を使用して実施することができる。
【０３９７】
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用または酸付加塩などの塩形態の形成をもたらすために、酸または塩基の添加を要することがある。
【０３９８】
酸の例は、無機酸または有機酸であってよい。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【０３９９】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。強塩基の一部の例には、これらに限定されないが、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられ、ここで；アルコキシドには、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ；金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ；金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ；金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロパノール、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
【０４００】
本明細書に記載されている化合物は、不斉であってよい（例えば、１個以上の立体中心を有する）。別段に示されていない限り、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などの全ての立体異性体が意図されている。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体に単離することができる。光学的に活性な出発材料から光学的に活性な形態を調製する方法は、当分野で公知であり、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによる。
【０４０１】
本明細書に記載されているプロセスは、１種の立体異性体で富化された１種以上のキラル試薬で出発する任意の所定の反応が、同様に１つの立体異性体で富化された生成物を形成するように、立体選択的であってよい。反応は、反応の生成物が出発材料中に存在する１個以上のキラル中心を実質的に保持しているように行うことができる。反応はまた、反応の生成物が、出発材料中に存在する対応するキラル中心に対して実質的に逆のキラル中心を含有するように行うこともできる。
【０４０２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当分野で公知の多数の方法のうちのいずれかによって実施することができる。方法の例には、光学的に活性な塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別再結晶化（例えば、ジアステレオマー塩の分割）が挙げられる。分別再結晶化方法に適した分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ形およびＬ形などの光学的に活性な酸またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学的に活性なカンファースルホン酸である。分別結晶化方法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態のβ−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ形およびＲ形またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０４０３】
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填されたカラムでの溶離によって実施することができる。適切な溶離溶媒組成物は、当業者であれば決定することができる。
【０４０４】
本明細書に記載されているプロセスに従って化合物の調製を実施する際に、例えば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、再結晶化を介しての鏡像異性体濃縮、クロマトグラフィーなどの通常の単離および精製操作を使用して、所望の生成物を単離することができる。
【０４０５】
本発明のプロセスおよび特定の中間体の例を、下記のスキームＩからＸに示すが、ここで、示されている化合物の置換基はそれぞれ、本明細書において定義されている。
【０４０６】
代表的なインドール形成工程ならびに本発明の、式（ＩＩａ）の中間体またはその塩、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）またはその塩を下記のスキームＩに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４０７】
【化１６】
2013521301.tif 000028
本発明の代表的な環化工程ならびに式（ＩＩｃ）の中間体またはその塩、（ＩＩｄ）、および（ＩＩｅ）またはそのケト互変異性体を下記のスキームＩＩに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４０８】
【化１７】
2013521301.tif 000029
本発明の代表的な脱カルボキシル化工程ならびに式（ＩＩｅ）の中間体またはそのケト互変異性体および（ＩＩｆ）またはその塩を下記のスキームＩＩＩに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４０９】
【化１８】
2013521301.tif 000030
本発明の代表的なオレフィン化工程ならびに式（ＩＩｆ）の中間体またはその塩、（ＩＩｇ）、および（ＩＩｈ）またはその塩を下記のスキームＩＶに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４１０】
【化１９】
2013521301.tif 000031
本発明の代表的な還元工程ならびに式（ＩＩｈ）の中間体またはその塩、および（ＩＩｉ）またはその塩を下記のスキームＶに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４１１】
【化２０】
2013521301.tif 000032
本発明の代表的な脱保護工程ならびに式（ＩＩｉ）の中間体またはその塩および（ＩＩｊ）またはその塩を下記のスキームＶＩに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４１２】
【化２１】
2013521301.tif 000033
代表的なアルキル化工程ならびに式（ＩＩｊ）の中間体またはその塩、（ＩＩｋ）、および（ＩＩｍ）またはその塩を、下記のスキームＶＩＩに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４１３】
【化２２】
2013521301.tif 000034
代表的な塩素化工程ならびに式（ＩＩｍ）の中間体またはその塩、および（ＩＩｎ）またはその塩を、下記のスキームＶＩＩＩに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４１４】
【化２３】
2013521301.tif 000035
代表的な加水分解工程ならびに式（ＩＩｎ）の中間体またはその塩および（Ｉａ）を、下記のスキームＩＸに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。
【０４１５】
【化２４】
2013521301.tif 000036
式（Ｉａ）の化合物から式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩への代表的な塩形成工程を下記のスキームＸに示す。
【０４１６】
【化２５】
2013521301.tif 000037
本発明の一態様は、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ（前出）によって例示されるプロセスならびに式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｍ）、および（ＩＩｎ）の化合物のような、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ならびにその塩および結晶形の調製で使用される１つ以上のプロセス工程およびそれに関連する中間体のあらゆる組み合わせを含む。
【０４１７】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩および結晶形、例えば、式（Ｉａ）の化合物のＬ−リシン塩を調製することにおいて有用な、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ（前出）において例示される中間体、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｍ）、および（ＩＩｎ）の化合物に関する。
【０４１８】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｍ）、および（ＩＩｎ）の化合物を含むスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ（前出）において例示されている中間体に関し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｍはアルカリ金属またはＨである。
【０４１９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０４２０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０４２１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【０４２２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０４２３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【０４２４】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０４２５】
一部の実施形態では、Ｒ２はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０４２６】
一部の実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。
【０４２７】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０４２８】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４２９】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。
【０４３０】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４３１】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４３２】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４３３】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。
【０４３４】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４３５】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４３６】
一部の実施形態では、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。
【０４３７】
一部の実施形態では、Ｍはナトリウムである。
【０４３８】
一部の実施形態では、Ｍはカリウムである。
【０４３９】
一部の実施形態では、ＭはＨである。
【０４４０】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０４４１】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４４２】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３である。
【０４４３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４４４】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４４５】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０４４６】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４４７】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣＨ３である。
【０４４８】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４４９】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４５０】
分かりやすいように、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を別々に、または任意の適切な下位組合せ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することもできる。本明細書に記載されている例えば（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、および（ＩＩＩｅ）などの一般化学式中に含有される、変数記号（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭ）によって表される化学基の下位組み合わせは全て、そのような組合せが安定な化合物（即ち、単離され、特性決定され得る化合物）をもたらす化合物を包含する限り、各々および全ての組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。なおさらに、本明細書に記載されているプロセス工程に関係する実施形態の下位組合せは全て、それぞれのプロセス工程および全ての組み合わせが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基の全ての下位組合せ、さらに本明細書に記載の使用および医療適応の全ての下位組合せも、各々および全ての、化学基の下位組合せならびに使用および医療適応の下位組合せが個々に明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、明確に本明細書において例示されている塩、溶媒和物、水和物および結晶形の下位組合せの全て、さらに、各々および全ての、本明細書に記載されているその使用およびそれらに関連する医療適応の全ての下位組合せもまた明確に、本明細書において明確に例示されている塩、溶媒和物、水和物および結晶形の下位組み合わせならびにその使用およびそれらに関連する医療適応の下位組合せが個々に明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。
【０４５１】
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態を含み得る。互変異性形態は、平衡状態であってよい、または適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されていてよい。様々な互変異性形態が本発明の化合物の範囲内にあると理解される。
【０４５２】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物で生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体には、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが挙げられる。
【０４５３】
本発明は、本明細書に開示されている各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびその混合物を、それらが各不斉炭素に対して特定の立体化学的名称でそれぞれ個々に開示されているかのように包含すると理解される。個々の異性体の分離（ジアステレオ異性体混合物などのキラルＨＰＬＣ、再結晶などによって）または個々の異性体の選択的合成（例えば、鏡像異性選択的合成などによって）は、当業者に周知の様々な方法を適用することによって達成される。
【０４５４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その結晶形および塩の調製に関し、ここで、本明細書に記載されている「脱保護工程」および「アルキル化工程」は任意選択である。式（ＩＩｉ）の化合物が下式：
【０４５５】
【化２６】
2013521301.tif 000038
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］である場合、
本明細書に記載されている「脱保護工程」（スキームＶＩを参照されたい）および後続の、本明細書に記載されている「アルキル化工程」（スキームＶＩＩを参照されたい）は任意選択であることが理解される。なぜなら、これは、所望のベンジルオキシ基（即ち、４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基）が存在し、このことに関連して、脱保護およびアルキル化工程が必要ないためである。したがって、本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その結晶形および塩の調製に関し、この調製は、インドール形成工程（スキームＩ）、環化工程（スキームＩＩ）、脱カルボキシル化工程（スキームＩＩＩ）、オレフィン化工程（スキームＩＶ）、還元工程（スキームＶ）、塩素化工程（スキームＶＩＩＩ）、加水分解工程（スキームＩＸ）および塩形成工程（スキームＸ）を含み、ここで、各工程の詳細は、本明細書に記載されているとおりである。一部の実施形態では、Ｒ６はエチルである。
【０４５６】
Ｉ．インドール形成工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｃ）の化合物：
【０４５７】
【化２７】
2013521301.tif 000039
を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、
式（ＩＩａ）の化合物：
【０４５８】
【化２８】
2013521301.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択される］またはその塩を、下式の化合物：
【０４５９】
【化２９】
2013521301.tif 000041
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルである］と、
インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒の存在下で反応させて、式（ＩＩｃ）の化合物を形成する工程を含む。
【０４６０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０４６１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０４６２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０４６３】
一部の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジン：
【０４６４】
【化３０】
2013521301.tif 000042
またはそのＨＣｌ塩である。
【０４６５】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４６６】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４６７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、エチル２−オキソプロパノエート（即ち、エチルピルベートとも称される）：
【０４６８】
【化３１】
2013521301.tif 000043
である。
【０４６９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈであり；Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４７０】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、ブレンステッド酸を含む。
【０４７１】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ギ酸またはＨＣｌを含む。
【０４７２】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４またはメタンスルホン酸を含む。
【０４７３】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、Ｈ２ＳＯ４を含む。
【０４７４】
一部の実施形態では、インドール形成工程の溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコール溶媒を含む。
【０４７５】
一部の実施形態では、インドール形成工程の溶媒は、メタノールまたはエタノールを含む。
【０４７６】
一部の実施形態では、インドール形成工程の溶媒は、エタノールを含む。
【０４７７】
一部の実施形態では、反応させる工程は、インドール形成工程の溶媒中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式（ＩＩａ）の化合物の懸濁物に加えて、反応混合物を形成する工程をさらに含む。
【０４７８】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式（ＩＩａ）の化合物の懸濁物は、約−１５℃から約２５℃の温度である。
【０４７９】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式（ＩＩａ）の化合物の懸濁物は、約−１０℃から約１０℃の温度である。
【０４８０】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式（ＩＩａ）の化合物の懸濁物は、約０℃の温度である。
【０４８１】
一部の実施形態では、反応混合物は、約３０℃から約６０℃の温度である。
【０４８２】
一部の実施形態では、反応混合物は、約４０℃から約５０℃の温度である。
【０４８３】
一部の実施形態では、反応混合物は、約４５℃の温度である。
【０４８４】
一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式（ＩＩａ）の化合物の懸濁物は、約０℃の温度であり；反応混合物は、約４５℃の温度である。
【０４８５】
一部の実施形態では、反応させる工程は、反応混合物を約１０℃から約２５℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【０４８６】
一部の実施形態では、反応させる工程は、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を単離する工程をさらに含む。
【０４８７】
一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。
【０４８８】
ＩＩ．環化工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｅ）の化合物：
【０４８９】
【化３２】
2013521301.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｍはアルカリ金属またはＨである］
またはそのケト互変異性体を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、式（ＩＩｃ）の化合物：
【０４９０】
【化３３】
2013521301.tif 000045
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルである］を、
式（ＩＩｄ）の化合物：
【０４９１】
【化３４】
2013521301.tif 000046
で、アルカリ金属Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド塩基および環化工程の溶媒の存在下、環化させて式（ＩＩｅ）の化合物またはそのケト互変異性体を形成する工程を含む。
【０４９２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０４９３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０４９４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０４９５】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４９６】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４９７】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０４９８】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３である。
【０４９９】
一部の実施形態では、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。
【０５００】
一部の実施形態では、Ｍはカリウムである。
【０５０１】
一部の実施形態では、ＭはＨである。
【０５０２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｅ）の化合物は、
【０５０３】
【化３５】
2013521301.tif 000047
である。
【０５０４】
一部の実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、
【０５０５】
【化３６】
2013521301.tif 000048
である。
【０５０６】
一部の実施形態では、式（ＩＩｄ）の化合物は、エチルアクリレート：
【０５０７】
【化３７】
2013521301.tif 000049
である。
【０５０８】
一部の実施形態では、アルカリ金属Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド塩基は、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムイソプロポキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含む。
【０５０９】
一部の実施形態では、アルカリ金属Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含む。
【０５１０】
一部の実施形態では、アルカリ金属Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド塩基は、カリウムｔ−ブトキシドを含む。
【０５１１】
一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０５１２】
一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはジオキサンを含む。
【０５１３】
一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む。
【０５１４】
一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、テトラヒドロフランを含む。
【０５１５】
一部の実施形態では、環化工程を、実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０５１６】
一部の実施形態では、環化工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０５１７】
一部の実施形態では、環化工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０５１８】
一部の実施形態では、環化工程は、
アルカリ金属Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド塩基および環化工程の溶媒を含む混合物を、式（ＩＩｃ）の化合物および環化工程の溶媒を含む混合物に加えて、環化工程の第１混合物を形成する工程をさらに含む。
【０５１９】
一部の実施形態では、環化工程は、
式（ＩＩｄ）の化合物を、環化工程の第１混合物に加えて、環化工程の第２混合物を形成する工程をさらに含む。
【０５２０】
一部の実施形態では、環化工程の第１混合物は、約１０℃から約４０℃の温度である。
【０５２１】
一部の実施形態では、環化工程の第１混合物は、約１５℃から約３５℃の温度である。
【０５２２】
一部の実施形態では、環化工程の第１混合物は、約２０℃から約３０℃の温度である。
【０５２３】
一部の実施形態では、環化工程は、式（ＩＩｄ）の上記化合物を上記環化工程の第１混合物に加えた後に、環化工程の第２混合物を約５０℃から約７５℃の温度に加熱する工程をさらに含む。
【０５２４】
一部の実施形態では、環化工程は式（ＩＩｄ）の上記化合物を上記環化工程の第１混合物に加えた後に、上記環化工程の第２混合物を約５５℃から約７０℃の温度に加熱する工程をさらに含む。
【０５２５】
一部の実施形態では、環化工程は式（ＩＩｄ）の上記化合物を上記環化工程の第１混合物に加えた後に、上記環化工程の第２混合物を約６０℃から約６５℃の温度に加熱する工程をさらに含む。
【０５２６】
一部の実施形態では、環化工程は、環化工程の第２混合物を約０℃から約３０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【０５２７】
一部の実施形態では、環化工程は、環化工程の第２混合物を約１０℃から約３０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【０５２８】
一部の実施形態では、環化工程は、環化工程の第２混合物を約２０℃から約３０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【０５２９】
一部の実施形態では、環化工程は、式（ＩＩｅ）の化合物を沈殿させる工程をさらに含む。
【０５３０】
一部の実施形態では、環化工程は、式（ＩＩｅ）の化合物を単離する工程をさらに含む。
【０５３１】
一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。
【０５３２】
ＩＩＩ．脱カルボキシル化工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｆ）の化合物：
【０５３３】
【化３８】
2013521301.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択される］、
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、
式（ＩＩｅ）の化合物またはそのケト互変異性体を、
【０５３４】
【化３９】
2013521301.tif 000051
［式中、Ｍはアルカリ金属またはＨである］；
ブレンステッド酸および水の存在下で脱カルボキシル化して、式（ＩＩｆ）の化合物を形成する工程を含む。
【０５３５】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０５３６】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０５３７】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０５３８】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０５３９】
一部の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【０５４０】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０５４１】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３である。
【０５４２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は下式：
【０５４３】
【化４０】
2013521301.tif 000052
である。
【０５４４】
一部の実施形態では、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。
【０５４５】
一部の実施形態では、Ｍはカリウムである。
【０５４６】
一部の実施形態では、式（ＩＩｅ）の化合物は、
【０５４７】
【化４１】
2013521301.tif 000053
である。
【０５４８】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸またはギ酸を含む。
【０５４９】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む。
【０５５０】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、酢酸を含む。
【０５５１】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸と水との体積比は、約１．０：１．０から約１０．０：１．０である。
【０５５２】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸と水との体積比は、約１．５：１．０から約５．０：１．０である。
【０５５３】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸と水との体積比は、約２．０：１．０である。
【０５５４】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、式（ＩＩｆ）の化合物を、ブレンステッド酸および水を含む混合物に加えて、脱カルボキシル化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０５５５】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、脱カルボキシル化工程の混合物を約７５℃から約１２０℃の温度まで加熱する工程をさらに含む。
【０５５６】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、脱カルボキシル化工程の混合物を約８５℃から約１２０℃の温度まで加熱する工程をさらに含む。
【０５５７】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、脱カルボキシル化工程の混合物を約９５℃から約１２０℃の温度まで加熱する工程をさらに含む。
【０５５８】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、上記脱カルボキシル化工程の混合物を加熱した後に、上記脱カルボキシル化工程の混合物を約０℃から約３０℃の温度まで冷却する工程をさらに含む。
【０５５９】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、上記脱カルボキシル化工程の混合物を加熱した後に、上記脱カルボキシル化工程の混合物を約１０℃から約２５℃の温度まで冷却する工程をさらに含む。
【０５６０】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、上記脱カルボキシル化工程の混合物を加熱した後に、上記脱カルボキシル化工程の混合物を約２０℃から約３０℃の温度まで冷却する工程をさらに含む。
【０５６１】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、式（ＩＩｆ）の化合物を沈殿させる工程をさらに含む。
【０５６２】
一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、式（ＩＩｆ）の化合物を単離する工程をさらに含む。
【０５６３】
一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。
【０５６４】
ＩＶ．オレフィン化工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｈ）の化合物：
【０５６５】
【化４２】
2013521301.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、
式（ＩＩｆ）の化合物：
【０５６６】
【化４３】
2013521301.tif 000055
を、式（ＩＩｇ）の化合物：
【０５６７】
【化４４】
2013521301.tif 000056
［式中、各Ｒ７は独立にＣ１〜Ｃ４アルキルである］
で、オレフィン化工程の塩基およびオレフィン化工程の溶媒の存在下、オレフィン化して、式（ＩＩｈ）の化合物を形成する工程を含む。
【０５６８】
式（ＩＩｈ）の化合物は、Ｅ異性体およびＺ異性体を包含し、オレフィン化プロセスは、実質的に純粋なＥ異性体、実質的に純粋なＺ異性体ならびにＥ異性体およびＺ異性体の全ての混合物を使用するプロセスを包含すると理解される。
【０５６９】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、Ｅ異性体を含み、式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【０５７０】
【化４５】
2013521301.tif 000057
に由来する。
【０５７１】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、Ｚ異性体を含み、式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【０５７２】
【化４６】
2013521301.tif 000058
に由来する。
【０５７３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０５７４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０５７５】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０５７６】
一部の実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は下式：
【０５７７】
【化４７】
2013521301.tif 000059
である。
【０５７８】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０５７９】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０５８０】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０５８１】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０５８２】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０５８３】
一部の実施形態では、Ｒ７はＣＨ２ＣＨ３である。
【０５８４】
一部の実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は下式：
【０５８５】
【化４８】
2013521301.tif 000060
である。
【０５８６】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の塩基は、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムイソプロポキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含む。
【０５８７】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の塩基は、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含む。
【０５８８】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の塩基は、カリウムｔ−ブトキシドを含む。
【０５８９】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０５９０】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）またはジオキサンを含む。
【０５９１】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む。
【０５９２】
一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、テトラヒドロフランを含む。
【０５９３】
一部の実施形態では、オレフィン化工程を、実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０５９４】
一部の実施形態では、オレフィン化工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０５９５】
一部の実施形態では、オレフィン化工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０５９６】
一部の実施形態では、オレフィン化工程は、
オレフィン化工程の塩基およびオレフィン化工程の溶媒を含む混合物を、式（ＩＩｇ）の化合物およびオレフィン化工程の溶媒を含む混合物に加えて、式（ＩＩｇ）の化合物のイリド（ｙｌｉｄｅ）を含む第１オレフィン化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０５９７】
一部の実施形態では、プロセスは、式（ＩＩｆ）の化合物を、式（ＩＩｇ）の化合物のイリドを含む第１オレフィン化工程の混合物に加えて、第２オレフィン化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０５９８】
一部の実施形態では、上記式（ＩＩｆ）の化合物を、上記式（ＩＩｇ）の化合物のイリドを含む上記第１オレフィン化工程の混合物に加えた後に、第２オレフィン化工程の混合物を、約１０℃から約５０℃の温度に維持する。
【０５９９】
一部の実施形態では、上記式（ＩＩｆ）の化合物を、上記式（ＩＩｇ）の化合物のイリドを含む上記第１オレフィン化工程の混合物に加えた後に、第２オレフィン化工程の混合物を、約１５℃から約３５℃の温度に維持する。
【０６００】
一部の実施形態では、上記式（ＩＩｆ）の化合物を、上記式（ＩＩｇ）の化合物のイリドを含む上記第１オレフィン化工程の混合物に加えた後に、第２オレフィン化工程の混合物を、約２０℃から約３０℃の温度に維持する。
【０６０１】
一部の実施形態では、プロセスは、上記第２オレフィン化工程の混合物を濃縮して、上記式（ＩＩｈ）の化合物を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。
【０６０２】
一部の実施形態では、プロセスは、上記式（ＩＩｈ）の化合物を含む上記濃縮物に、イソプロパノールを含む混合物を加えて、上記式（ＩＩｈ）の化合物を含む沈殿物を形成する工程をさらに含む。
【０６０３】
一部の実施形態では、プロセスは、式（ＩＩｈ）の化合物の沈殿物を、イソプロパノールを含む混合物から単離する工程をさらに含む。
【０６０４】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過を含む。
【０６０５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物の沈殿物は，
【０６０６】
【化４９】
2013521301.tif 000061
を含む。
【０６０７】
Ｖ．還元工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０６０８】
【化５０】
2013521301.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、
式（ＩＩｈ）の化合物：
【０６０９】
【化５１】
2013521301.tif 000063
を、
ｉ）キラルホスフィンリガンド；
ｉｉ）Ｃｕ触媒；
ｉｉｉ）水素化物試薬；
ｉｖ）還元工程の溶媒；および
ｖ）必要に応じて、立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコール、
の存在下で還元して、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程を含む。
【０６１０】
式（ＩＩｈ）の化合物は、Ｅ異性体およびＺ異性体を包含し、オレフィン化プロセスは、実質的に純粋なＥ異性体、実質的に純粋なＺ異性体ならびにＥ異性体およびＺ異性体の全ての混合物を使用するプロセスを包含すると理解される。
【０６１１】
一部の実施形態では、立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコールが存在する。立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコールという用語は、Ｃ３からＣ８炭素を含有する２°または３°アルコールを指す。
【０６１２】
一部の実施形態では、立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコールは、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、２−メチルブタン−２−オール、２，３−ジメチルブタン−２−オール、２，３，３−トリメチルブタン−２−オール、３−メチルペンタン−３−オールまたは３−エチルペンタン−３−オールを含む。
【０６１３】
一部の実施形態では、立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコールは、ｔ−ブチルアルコールを含む。
【０６１４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０６１５】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０６１６】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０６１７】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０６１８】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０６１９】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０６２０】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０６２１】
一部の実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は下式：
【０６２２】
【化５２】
2013521301.tif 000064
である。
【０６２３】
任意の適切なキラルホスフィンリガンド、Ｃｕ触媒および水素化物試薬を、還元工程（即ち、式（ＩＩｈ）の化合物から式（ＩＩｉ）の化合物への還元）において使用することができる。
【０６２４】
キラルホスフィンリガンド、Ｃｕ触媒および水素化物試薬の代表的な例を下記に示す。
【０６２５】
キラルホスフィンリガンドの代表的な例
キラルホスフィンリガンドを選択するための唯一の要件は、キラルホスフィンリガンドが還元工程のプロセスにおいて使用される場合に、生成物が、正確なＲ立体化学（即ち、式（ＩＩｉ）で示されるような）を有することである。正確なＲ鏡像異性体は、式（ＩＩｈ）の化合物のＥ異性体またはＺ異性体のいずれかを利用して調製することができる。式（ＩＩｈ）の化合物のＥ異性体が存在する場合、任意の適切なキラルホスフィンリガンドを使用することができるが、ただし、正確なＲ立体化学が式（ＩＩｉ）の化合物に関して得られることを条件とする。この点を説明するために、式（ＩＩｈ）の化合物のＥ異性体を利用すると、この工程のための有用なキラルホスフィンリガンドの１種は、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。このキラルホスフィンリガンド、さらに追加的なリガンドを使用する具体的な詳細は、実施例１．５、工程Ｅに記載する。別法では、式（ＩＩｈ）の化合物のＺ異性体を使用する場合、有用なキラルホスフィンリガンドの１種は、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰである。このキラルホスフィンリガンドを使用する具体的な詳細は、実施例１．７、工程Ｂに記載する。したがって、式（ＩＩｈ）のＥ異性体またはＺ異性体のいずれかを、式（ＩＩｉ）の化合物を調製するために利用することができる。
【０６２６】
キラルリガンドのＪｏｓｉｐｈｏｓファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＪｏｓｉｐｈｏｓキラルリガンドの例には、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−｛（Ｓ）−２−［ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン；などが挙げられる。
【０６２７】
キラルリガンドのＭａｎｄｙｐｈｏｓ（商標）ファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＭａｎｄｙｐｈｏｓ（商標）キラルリガンドの例には、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス［（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン；（Ｓ，Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−１，１’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセン；（Ｓ，Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン；（Ｓ，Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；などが挙げられる。
【０６２８】
キラルリガンドのＭｅＯ−ｂｉＰｈｅｐファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＭｅＯ−ｂｉＰｈｅｐキラルリガンドの例には、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）；（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−イソプロパノールホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル；（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル；（Ｒ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−ジ−イソプロパノール−４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル；などが挙げられる。
【０６２９】
キラルリガンドのＤｕｐｈｏｓファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＭｅＯ−ｂｉＰｈｅｐキラルリガンドの例には、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）エタン（（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＢＰＥ）；（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジ−イソプロパノールホスホラノ）ベンゼン（（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤＵＰＨＯＳ）；（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジフェニルホスホラノ）エタン（（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ）；（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ）；などが挙げられる。
【０６３０】
キラルリガンドのＢＩＮＡＰファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＢＩＮＡＰキラルリガンドの例には、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１（１’−ビナフチル（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）；（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）；（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（（Ｒ）−３，５−キシリル−ＢＩＮＡＰ）；などが挙げられる。
【０６３１】
キラルリガンドのＮｏｒＰｈｏｓファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＮｏｒＰｈｏｓキラルリガンドの例には、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン（（Ｒ，Ｒ）−ＮＯＲＰＨＯＳ）などが挙げられる。
【０６３２】
キラルリガンドのＰ−Ｐｈｏｓファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＰ−Ｐｈｏｓキラルリガンドの例には、（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（ＴＨ−（Ｒ）−Ｐ−Ｐｈｏｓ）；（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（ＣＴＨ−（Ｒ）−キシリル−Ｐ−Ｐｈｏｓ）；などが挙げられる。
【０６３３】
キラルリガンドのＰｈａｎｅｐｈｏｓファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＰｈａｎｅｐｈｏｓキラルリガンドの例には、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン（（Ｒ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）；（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン、ｍｉｎ（ＣＴＨ−（Ｒ）−３，５−キシリル−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ）；などが挙げられる。
【０６３４】
キラルリガンドのＳｅｇＰｈｏｓファミリー
本発明の還元工程で使用するためのＳｅｇＰｈｏｓキラルリガンドの例には、（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（（Ｒ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）；（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）；（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）；などが挙げられる。
【０６３５】
他のキラルリガンド
本発明の還元工程で使用するための他のキラルリガンドの例には、（−）−２，３−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラニル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン［ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）ＭＮＸｙｌＦ（Ｒ）］；（−）−２，３−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラニル］マレイン酸無水物［ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）Ｍ（Ｒ）］；（３Ｒ，４Ｒ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−ベンジルピロリジン［ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）Ｄ（Ｒ）］；（＋）−｛４−［（１Ｒ，４Ｓ）−３−（ジフェニルホスフィノ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル］−２，５−ジメチル−３−チエン−３−イル｝ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン［ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）Ｔ３］；および［Ｒ，Ｓ，−ＴａｎＩＡｐｈｏｓ］が挙げられる。
【０６３６】
Ｃｕ触媒の代表的な例
本発明の還元工程で使用するための銅触媒の例には、［（ＰＰｈ３Ｐ）ＣｕＨ］６（Ｓｔｒｙｋｅｒ試薬）；Ｐｈ３ＰＣｕＨ；ＣｕＣｌ；（Ｐｈ３Ｐ）ＣｕＦ・（ＥｔＯＨ）２；Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ；ＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ；［（３，５−キシリル）３Ｐ］２ＣｕＮＯ３；ＣｕＯｔ−Ｂｕ；ＣｕＦ２；ＣｕＨ  Ｎ−複素環式カルベン錯体などが挙げられる。ＣｕＨ  Ｎ−複素環式カルベン（ＮＨＣ）錯体を含む銅触媒は、当分野で記載されており、例えば、Herrrmann,  W.  A.、Angew.  Chem.,  Int.  Ed.２００２年、４１巻、１２９０〜１３０９頁を参照されたい。
【０６３７】
水素化物試薬の代表的な例
本発明の還元工程で使用するための水素化物試薬の例には、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）；テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ、ＴＭＤＳ）；Ｈ２；Ｅｔ３ＳＨ；ＰｈＳｉＨ３；ＰｈＭｅ２ＳｉＨ；Ｂｕ３ＳｎＨ；Ｐｈ２Ｓｉ２Ｈ；などが挙げられる。
【０６３８】
一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、Ｊｏｓｉｐｈｏｓキラルリガンド、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（商標）キラルリガンド、ＭｅＯ−ｂｉＰｈｅｐキラルリガンド、ＭｅＯ−ｂｉＰｈｅｐキラルリガンド、ＢＩＮＡＰキラルリガンド、ＮｏｒＰｈｏｓキラルリガンド、Ｐ−Ｐｈｏｓキラルリガンド、ＰｈａｎｅｐｈｏｓキラルリガンドまたはＳｅｇＰｈｏｓキラルリガンドを含む。
【０６３９】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｈ）の化合物のＥ異性体を使用する式（ＩＩｉ）の化合物の調製に関する。Ｅ異性体と共に使用することができる適切なキラルホスフィンリガンドには、例えば、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル；（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどが挙げられる。
【０６４０】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【０６４１】
【化５３】
2013521301.tif 000065
に由来する。
【０６４２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、
【０６４３】
【化５４】
2013521301.tif 000066
である。
【０６４４】
一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル；
（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール；または
（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含む。
【０６４５】
一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどを含む。
【０６４６】
本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩｈ）の化合物のＺ異性体を使用する式（ＩＩｉ）の化合物の調製に関する。Ｚ異性体と共に使用することができる適切なキラルホスフィンリガンドには例えば、（Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられる。
【０６４７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【０６４８】
【化５５】
2013521301.tif 000067
に由来する。
【０６４９】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、
【０６５０】
【化５６】
2013521301.tif 000068
である。
【０６５１】
一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、（Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを含む。
【０６５２】
一部の実施形態では、Ｃｕ触媒は、［（ＰＰｈ３Ｐ）ＣｕＨ］６、Ｐｈ３ＰＣｕＨ、ＣｕＣｌ、（Ｐｈ３Ｐ）ＣｕＦ・（ＥｔＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ、［（３，５−キシリル）３Ｐ］２ＣｕＮＯ３、ＣｕＯｔ−ＢｕまたはＣｕＦ２を含む。
【０６５３】
一部の実施形態では、Ｃｕ触媒は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏを含む。
【０６５４】
一部の実施形態では、水素化物試薬は、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、Ｈ２、Ｅｔ３ＳＨ、ＰｈＳｉＨ３、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｂｕ３ＳｎＨまたはＰｈ２Ｓｉ２Ｈを含む。
【０６５５】
一部の実施形態では、水素化物試薬は、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）を含む。
【０６５６】
一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０６５７】
一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。
【０６５８】
一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【０６５９】
一部の実施形態では、還元工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０６６０】
一部の実施形態では、還元工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０６６１】
一部の実施形態では、還元工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０６６２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物とキラルホスフィンリガンドとのモル比は、約１５０．０：１．０から約２５０．０：１．０である。
【０６６３】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物とキラルホスフィンリガンドとのモル比は、約２００．０：１．０である。
【０６６４】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物とＣｕ触媒とのモル比は、約１５０．０：１．０から約２５０．０：１．０である。
【０６６５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物とＣｕ触媒とのモル比は、約２００．０：１．０である。
【０６６６】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物と、キラルホスフィンリガンドと、Ｃｕ触媒とのモル比は、約２００．０：１．０：１．０である。
【０６６７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物と水素化物試薬との重量比は、約１．０：０．１から約１．０：３．０である。
【０６６８】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物と水素化物試薬との重量比は、約１．０：０．３から約１．０：１．５である。
【０６６９】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物と水素化物試薬とのモル比は、約１．０：０．５である。
【０６７０】
一部の実施形態では、還元工程は、
キラルホスフィンリガンド、Ｃｕ触媒および還元工程の溶媒を含む第１混合物を、式（ＩＩｈ）の化合物および還元工程の溶媒を含む第２混合物に加えて、第１還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０６７１】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物および還元工程の溶媒を含む第２混合物は、約−１０℃から約２５℃の温度である。
【０６７２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物および還元工程の溶媒を含む第２混合物は、約−５℃から約１５℃の温度である。
【０６７３】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物および還元工程の溶媒を含む第２混合物は、約５℃の温度である。
【０６７４】
一部の実施形態では、還元工程は、立体障害型Ｃ３〜Ｃ８アルキルアルコールを第１還元工程の混合物に加えて、第２還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０６７５】
一部の実施形態では、プロセスは、第２還元工程の混合物を、塩化アンモニウムを含む水性混合物で処理して、２相性還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０６７６】
一部の実施形態では、プロセスは、２相性還元工程の混合物を、塩化アンモニウムと第３還元工程の混合物を含む水性相に分離する工程をさらに含む。
【０６７７】
一部の実施形態では、プロセスは、第３還元工程の混合物を濃縮して、式（ＩＩｉ）の化合物を単離する工程をさらに含む。
【０６７８】
ＶＩ．脱保護工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｊ）の化合物：
【０６７９】
【化５７】
2013521301.tif 000069
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０６８０】
【化５８】
2013521301.tif 000070
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、水素、パラジウム触媒および脱保護工程の溶媒の存在下で脱保護して、式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を含む。
【０６８１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０６８２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０６８３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０６８４】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０６８５】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０６８６】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０６８７】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０６８８】
一部の実施形態では、式（ＩＩｉ）の化合物は下式：
【０６８９】
【化５９】
2013521301.tif 000071
である。
【０６９０】
一部の実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は下式：
【０６９１】
【化６０】
2013521301.tif 000072
である。
【０６９２】
一部の実施形態では、パラジウム触媒は、パラジウム炭素を含む。
【０６９３】
一部の実施形態では、パラジウム触媒は、約２％のパラジウム炭素から約１０％のパラジウム炭素を含む。
【０６９４】
一部の実施形態では、パラジウム触媒は、約１０％のパラジウム炭素を含む。
【０６９５】
一部の実施形態では、脱保護工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。
【０６９６】
一部の実施形態では、脱保護工程の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルを含む。
【０６９７】
一部の実施形態では、脱保護工程の溶媒は、酢酸エチルを含む。
【０６９８】
一部の実施形態では、酢酸エチルは、溶存酸素を実質的に含まない。
【０６９９】
一部の実施形態では、脱保護工程は、
パラジウム触媒を、式（ＩＩｉ）の化合物および脱保護工程の溶媒を含む混合物に加えて、第１脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７００】
一部の実施形態では、プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物および脱保護工程の溶媒を含む混合物をＨＣｌで処理し、その後、パラジウム触媒を加える工程をさらに含む。
【０７０１】
一部の実施形態では、プロセスは、
第１脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に曝露して、第２脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７０２】
一部の実施形態では、プロセスは、
第１脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に約１０ｐｓｉから約７０ｐｓｉの圧力で曝露して、第２脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７０３】
一部の実施形態では、プロセスは、
第１脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に約３０ｐｓｉから約６０ｐｓｉの圧力で曝露して、第２脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７０４】
一部の実施形態では、プロセスは、
第１脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に約５０ｐｓｉの圧力で曝露して、第２脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７０５】
一部の実施形態では、プロセスは、第２脱保護工程の混合物を濾過して、第３脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７０６】
一部の実施形態では、第３脱保護工程の混合物は、パラジウム触媒を実質的に含まない。
【０７０７】
一部の実施形態では、プロセスは、第３脱保護工程の混合物を濃縮して、式（ＩＩｊ）の化合物を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。
【０７０８】
一部の実施形態では、プロセスは、上記式（ＩＩｊ）の化合物を含む上記濃縮物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびヘキサンを含む混合物を加えて、上記式（ＩＩｊ）の化合物を含む沈殿物を形成する工程をさらに含む。
【０７０９】
一部の実施形態では、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とヘキサンとの体積比は、約１．０：２．０である。
【０７１０】
一部の実施形態では、プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物の沈殿物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびヘキサンを含む混合物から単離する工程をさらに含む。
【０７１１】
一部の実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過を含む。
【０７１２】
ＶＩＩ．アルキル化工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｍ）の化合物：
【０７１３】
【化６１】
2013521301.tif 000073
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【０７１４】
【化６２】
2013521301.tif 000074
またはその塩を、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【０７１５】
【化６３】
2013521301.tif 000075
で、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、アルキル化して、式（ＩＩｍ）の化合物を形成する工程を含む。
【０７１６】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０７１７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０７１８】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０７１９】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０７２０】
一部の実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、下式：
【０７２１】
【化６４】
2013521301.tif 000076
またはその塩である。
【０７２２】
一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、無機塩基を含む。
【０７２３】
一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、カーボネート塩基を含む。
【０７２４】
一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを含む。
【０７２５】
一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む。
【０７２６】
一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０７２７】
一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニトリルを含む。
【０７２８】
一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０７２９】
一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。
【０７３０】
一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、水を実質的に含まない。
【０７３１】
一部の実施形態では、アルキル化工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０７３２】
一部の実施形態では、アルキル化工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０７３３】
一部の実施形態では、アルキル化工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０７３４】
一部の実施形態では、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｋ））と、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約１．０：１．０：０．５から約２．０：１．０：３．０である。
【０７３５】
一部の実施形態では、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｋ））と、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約１．０：１．０：１．０から約１．５：１．０：２．０である。
【０７３６】
一部の実施形態では、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｋ））と、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約１．０：１．０：１．０から約１．２：１．０：１．５である。
【０７３７】
一部の実施形態では、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｋ））と、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約１．０：１．０：１．３である。
【０７３８】
一部の実施形態では、アルキル化工程を約２０℃から約８０℃の温度で行う。
【０７３９】
一部の実施形態では、アルキル化工程を約５５℃から約７５℃の温度で行う。
【０７４０】
一部の実施形態では、アルキル化工程を約６０℃から約７０℃の温度で行う。
【０７４１】
一部の実施形態では、アルキル化工程を約６５℃の温度で行う。
【０７４２】
一部の実施形態では、アルキル化工程は、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｋ））を、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物に加えて、アルキル化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７４３】
一部の実施形態では、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｋ））の、式（ＩＩｊ）の化合物またはその塩、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物への添加を、約２０℃から約３５℃の温度で行う。
【０７４４】
一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約２５℃から約８０℃の温度で維持する。
【０７４５】
一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約５５℃から約７５℃の温度で維持する。
【０７４６】
一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約６０℃から約７０℃の温度で維持する。
【０７４７】
一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約６５℃の温度で維持する。
【０７４８】
一部の実施形態では、プロセスは、式（ＩＩｍ）の化合物をアルキル化工程の混合物から単離して、式（ＩＩｍ）の化合物を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。
【０７４９】
一部の実施形態では、プロセスは、上記式（ＩＩｍ）の化合物を含む上記濃縮物に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびヘキサンを含む混合物を加えて、沈殿物を形成する工程をさらに含む。
【０７５０】
一部の実施形態では、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とヘキサンとの体積比は、約１．０：１．０である。
【０７５１】
一部の実施形態では、プロセスは、式（ＩＩｍ）の化合物の沈殿物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびヘキサンを含む混合物から単離する工程をさらに含む。
【０７５２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過を含む。
【０７５３】
ＶＩＩＩ．塩素化工程
本発明の一態様は、式（ＩＩｎ）の化合物：
【０７５４】
【化６５】
2013521301.tif 000077
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、式（ＩＩｍ）の化合物：
【０７５５】
【化６６】
2013521301.tif 000078
またはその塩を、塩素化剤で、塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式（ＩＩｎ）の化合物を形成する工程を含む。
【０７５６】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０７５７】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０７５８】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０７５９】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０７６０】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物は、下式：
【０７６１】
【化６７】
2013521301.tif 000079
またはその塩である。
【０７６２】
一部の実施形態では、塩素化剤は、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩素（即ち、Ｃｌ２）、Ｎ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）またはトリクロロシアヌル酸（ＴＣＣＡ）を含む。
【０７６３】
一部の実施形態では、塩素化剤は、Ｎ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）を含む。
【０７６４】
一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニトリルを含む。
【０７６５】
一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、塩化メチレンを含む。
【０７６６】
一部の実施形態では、塩素化工程は、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の混合物を、式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物に加えて、塩素化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７６７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物は、約−２０℃から約３０℃の温度である。
【０７６８】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物は、約−１５℃から約１５℃の温度である。
【０７６９】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物は、約−１０℃から約１０℃の温度である。
【０７７０】
一部の実施形態では、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の混合物を、式（ＩＩｍ）の化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物に加えた後に、塩素化工程の混合物は、約−１０℃から約３０℃の温度である。
【０７７１】
一部の実施形態では、プロセスは、塩素化工程の混合物を、チオ硫酸ナトリウムの水性混合物で処理して、塩素化工程の２相性混合物を形成する工程をさらに含む。
【０７７２】
一部の実施形態では、プロセスは、塩素化工程の２相性混合物を、チオ硫酸ナトリウムを含む水性相と第２塩素化工程の混合物とに分離する工程をさらに含む。
【０７７３】
一部の実施形態では、プロセスは、第２塩素化工程の混合物を濃縮して、式（ＩＩｎ）の化合物を単離する工程をさらに含む。
【０７７４】
ＩＸ．加水分解工程
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【０７７５】
【化６８】
2013521301.tif 000080
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、式（ＩＩｎ）の化合物：
【０７７６】
【化６９】
2013521301.tif 000081
［式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（式（Ｉａ））を形成する工程を含む。
【０７７７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０７７８】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０７７９】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０７８０】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０７８１】
一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、アルカリ金属水酸化物である。
【０７８２】
一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される。
【０７８３】
一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、水酸化ナトリウムを含む。
【０７８４】
一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、水酸化カリウムを含む。
【０７８５】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランを含む。
【０７８６】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒はジオキサンを含む。
【０７８７】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒はメタノールを含む。
【０７８８】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、ジオキサン、メタノールおよび水を含む。
【０７８９】
一部の実施形態では、加水分解工程を水の存在下で行う。
【０７９０】
一部の実施形態では、加水分解工程を約１０℃から約４０℃の温度で行う。
【０７９１】
一部の実施形態では、加水分解工程を約１５℃から約３５℃の温度で行う。
【０７９２】
一部の実施形態では、加水分解工程を約２０℃から約３０℃の温度で行う。
【０７９３】
一部の実施形態では、加水分解工程を約２５℃の温度で行う。
【０７９４】
一部の実施形態では、加水分解工程は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を単離する工程をさらに含む。
【０７９５】
一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。
【０７９６】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、約９５％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０７９７】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、約９７％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０７９８】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、約９８％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０７９９】
Ｘ．接触工程
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【０８００】
【化７０】
2013521301.tif 000082
のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩を形成する工程を含む。
【０８０１】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。
【０８０２】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０８０３】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む。
【０８０４】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。
【０８０５】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、プロトン性溶媒を含む。
【０８０６】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルコールを含む。
【０８０７】
一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、エタノールまたはイソプロパノールを含む。
【０８０８】
一部の実施形態では、接触工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０８０９】
一部の実施形態では、接触工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０８１０】
一部の実施形態では、接触工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０８１１】
一部の実施形態では、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸とＬ−リシンとのモル比は、約１．０：１．０から約１．０：１．２である。
【０８１２】
一部の実施形態では、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸とＬ−リシンとのモル比は、約１．０：１．０である。
【０８１３】
一部の実施形態では、接触工程は、Ｌ−リシンの水溶液を、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸および接触溶媒（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を含む第１接触混合物に加えて、第２接触混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８１４】
一部の実施形態では、第１接触混合物は、約５０℃から約８０℃の温度である。
【０８１５】
一部の実施形態では、第１接触混合物は、約６０℃から約７５℃の温度である。
【０８１６】
一部の実施形態では、第１接触混合物は、約６５℃から約７５℃の温度である。
【０８１７】
一部の実施形態では、第１接触混合物は、約７０℃の温度である。
【０８１８】
一部の実施形態では、プロセスは、第２接触混合物を冷却し、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩を結晶化させる工程をさらに含む。
【０８１９】
一部の実施形態では、プロセスは、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩を単離する工程をさらに含む。
【０８２０】
一部の実施形態では、単離する工程は、濾過を含む。
【０８２１】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩は、約９５％以上の純度を有する。
【０８２２】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩は、約９７％以上の純度を有する。
【０８２３】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩は、約９９％以上の純度を有する。
【０８２４】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩は、約９５％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０８２５】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩は、約９７％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０８２６】
一部の実施形態では、単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩は、約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【０８２７】
ＸＩ．式（ＩＩｋ）の中間体４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンに関連するプロセス
本発明の一態様は、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【０８２８】
【化７１】
2013521301.tif 000083
を調製するためのプロセスに関し、
このプロセスは，
ａ）イソプロパノールを、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０８２９】
【化７２】
2013521301.tif 000084
に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【０８３０】
【化７３】
2013521301.tif 000085
を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸：
【０８３１】
【化７４】
2013521301.tif 000086
またはその塩を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール：
【０８３２】
【化７５】
2013521301.tif 000087
を形成する工程と、
ｄ）式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程とを含む。
【０８３３】
一部の実施形態では、付加工程の塩基は、アルカリ金属Ｃ３〜Ｃ８アルキルオキシドを含む。
【０８３４】
一部の実施形態では、付加工程の塩基は、アルカリ金属プロパン−２−オレート、アルカリ金属２−メチルプロパン−２−オレート、アルカリ金属２−メチルブタン−２−オレート、アルカリ金属２，３−ジメチルブタン−２−オレート、アルカリ金属２，３，３−トリメチルブタン−２−オレート、アルカリ金属３−メチルペンタン−３−オレートまたはアルカリ金属３−エチルペンタン−３−オレートを含む。一部の実施形態では、アルカリ金属はリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。
【０８３５】
一部の実施形態では、付加工程の塩基は、カリウムプロパン−２−オレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌａｔｅ）、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート、カリウム２−メチルブタン−２−オレート、カリウム２，３−ジメチルブタン−２−オレート、カリウム２，３，３−トリメチルブタン−２−オレート、カリウム３−メチルペンタン−３−オレートまたはカリウム３−エチルペンタン−３−オレートを含む。
【０８３６】
一部の実施形態では、付加工程の塩基はカリウム２−メチルプロパン−２−オレートを含む。
【０８３７】
一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。
【０８３８】
一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。
【０８３９】
一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【０８４０】
一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、水を実質的に含まない。
【０８４１】
一部の実施形態では、付加工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０８４２】
一部の実施形態では、付加工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。
【０８４３】
一部の実施形態では、付加工程を、実質的に窒素を含む雰囲気下で行う。
【０８４４】
一部の実施形態では、付加工程は、
付加工程の塩基および付加工程の溶媒を含む混合物を、イソプロパノール、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび付加工程の溶媒を含む混合物に加えて、付加工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８４５】
一部の実施形態では、イソプロパノール、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび付加工程の溶媒を含む混合物は、約−１０℃から約１０℃の温度である。
【０８４６】
一部の実施形態では、付加工程の混合物は、約−１０℃から約３５℃の温度である。
【０８４７】
一部の実施形態では、付加工程の混合物は、約０℃から約３５℃の温度である。
【０８４８】
一部の実施形態では、付加工程の混合物は、約１５℃から約３５℃の温度である。
【０８４９】
一部の実施形態では、付加工程は、
付加工程の混合物を水でクエンチして、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを含む２相性混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８５０】
一部の実施形態では、付加工程は、
式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを含む２相性混合物を水性相と、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを含む有機相とに分離する工程をさらに含む。
【０８５１】
一部の実施形態では、付加工程は、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを含む有機相から単離する工程をさらに含む。
【０８５２】
一部の実施形態では、加水分解工程の水酸化物塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む。
【０８５３】
一部の実施形態では、加水分解工程の水酸化物塩基は、水酸化ナトリウムを含む。
【０８５４】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコールを含む。
【０８５５】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールを含む。
【０８５６】
一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒はエタノールを含む。
【０８５７】
一部の実施形態では、加水分解工程は、
加水分解工程の水酸化物塩基の水性混合物を、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび加水分解工程の溶媒を含む混合物に加えて、加水分解工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８５８】
一部の実施形態では、加水分解工程の混合物は、約２０℃から約９０℃の温度である。
【０８５９】
一部の実施形態では、加水分解工程の混合物は、約４０℃から約８５℃の温度である。
【０８６０】
一部の実施形態では、加水分解工程の混合物は、約６０℃から約８０℃の温度である。
【０８６１】
一部の実施形態では、加水分解工程は、
加水分解工程の混合物を濃縮して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。
【０８６２】
一部の実施形態では、加水分解工程は、
式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を含む濃縮物を、ブレンステッド酸で処理して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を含む懸濁物を形成する工程をさらに含む。
【０８６３】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、ＨＣｌ水溶液を含む。
【０８６４】
一部の実施形態では、加水分解工程は、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を含む懸濁物から単離する工程をさらに含む。
【０８６５】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を単離する工程を、濾過によって行う。
【０８６６】
一部の実施形態では、還元工程の剤は、ＢＨ３または水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を含む。
【０８６７】
一部の実施形態では、還元工程の剤はＢＨ３を含む。
【０８６８】
一部の実施形態では、還元工程の剤はＢＨ３・ＴＨＦまたはＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２を含む。
【０８６９】
一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。
【０８７０】
一部の実施形態では、還元工程の溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。
【０８７１】
一部の実施形態では、還元工程は、
還元工程の剤および還元工程の溶媒を含む混合物を、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩および還元工程の溶媒を含む混合物に加えて、第１還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８７２】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および還元工程の溶媒を含む混合物は、約−１５℃から約１５℃の温度である。
【０８７３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および還元工程の溶媒を含む混合物は、約−５℃から約５℃の温度である。
【０８７４】
一部の実施形態では、還元工程は、第１還元工程の混合物を約２０℃から約３５℃の温度に加温する工程をさらに含む。
【０８７５】
一部の実施形態では、還元工程は、第１還元工程の混合物を約２０℃から約３０℃の温度に加温する工程をさらに含む。
【０８７６】
一部の実施形態では、還元工程は、第１還元工程の混合物を約２５℃の温度に加温する工程をさらに含む。
【０８７７】
一部の実施形態では、還元工程は、
第１還元工程の混合物を、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコールまたはブレンステッド酸またはそれら両方でクエンチして、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを含む第２還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８７８】
一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールを含む。
【０８７９】
一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアルコールはメタノールを含む。
【０８８０】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸はＨＣｌを含む。
【０８８１】
一部の実施形態では、ブレンステッド酸はＨＣｌ水溶液を含む。
【０８８２】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを第２還元工程の混合物から単離する工程。
【０８８３】
一部の実施形態では、塩素化工程の剤は、塩化チオニル、トリクロロシアヌル酸（ＴＣＣＡ）、塩化オキサリル、塩化オキサリル／ＤＭＦ、ＰＰｈ３／Ｃｌ３ＣＣ（Ｏ）ＣＣｌ３またはＰＰｈ３／Ｃｌ３ＣＮを含む。
【０８８４】
一部の実施形態では、塩素化工程の剤は、塩化チオニルを含む。
【０８８５】
一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。
【０８８６】
一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、トルエンを含む。
【０８８７】
一部の実施形態では、塩素化工程は、
塩素化工程の剤を、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび塩素化工程の溶媒を含む混合物に加えて、第１塩素化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８８８】
一部の実施形態では、第１塩素化工程の混合物は、約１０℃から約５５℃の温度である。
【０８８９】
一部の実施形態では、第１塩素化工程の混合物は、約１５℃から約４５℃の温度である。
【０８９０】
一部の実施形態では、第１塩素化工程の混合物は、約２０℃から約３５℃の温度である。
【０８９１】
一部の実施形態では、塩素化工程は、
第１塩素化工程の混合物を濃縮して、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを含む第２塩素化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。
【０８９２】
一部の実施形態では、塩素化工程は、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを含む第２塩素化工程の混合物を、塩素化工程の塩基で処理する工程をさらに含む。
【０８９３】
一部の実施形態では、塩素化工程は、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを単離する工程をさらに含む。
【０８９４】
一部の実施形態では、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを単離する工程は、蒸留を含む。
【０８９５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを単離する工程は蒸留を含み、ここで、式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを約８０℃から約９０℃の温度で、約０．１ｍＴｏｒｒの真空下で蒸留する。
【０８９６】
使用および中間体
本発明の一態様は特に、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製される中間体を提供する。
【０８９７】
本発明はさらに、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製される化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０８９８】
本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物またはその塩と、薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む薬学的組成物を調製するプロセスを提供し、ここで、式（Ｉａ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製されている。
【０８９９】
本発明はさらに、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスで使用するための、本明細書に記載されている中間体を提供する。
【０９００】
本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスでの、本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。
【０９０１】
本発明の一態様は、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。
【０９０２】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスで使用するための、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。
【０９０３】
本発明の一態様は、本明細書に記載されているプロセスのいずれかに従って調製される、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。
【０９０４】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されているプロセスのいずれかに従って調製される、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。
【０９０５】
本発明はさらに、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その塩および結晶形の調製において有用な中間体を提供する。
【０９０６】
１）式（ＩＩｅ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩｅ）の化合物：
【０９０７】
【化７６】
2013521301.tif 000088
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｍはカリウムである］
に関する。
【０９０８】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０９０９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０９１０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【０９１１】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０９１２】
一部の実施形態では、Ｒ２はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０９１３】
一部の実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。
【０９１４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０９１５】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０９１６】
一部の実施形態では、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３である。
【０９１７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｅ）の化合物は下式：
【０９１８】
【化７７】
2013521301.tif 000089
である。
【０９１９】
２）式（ＩＩｈ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩｈ）の化合物：
【０９２０】
【化７８】
2013521301.tif 000090
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩に関する。
【０９２１】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【０９２２】
【化７９】
2013521301.tif 000091
に由来する。
【０９２３】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【０９２４】
【化８０】
2013521301.tif 000092
に由来する。
【０９２５】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０９２６】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０９２７】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０９２８】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０９２９】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０９３０】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０９３１】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０９３２】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下式：
【０９３３】
【化８１】
2013521301.tif 000093
またはその塩である。
【０９３４】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下式：
【０９３５】
【化８２】
2013521301.tif 000094
またはその塩である。
【０９３６】
３）式（ＩＩｉ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩｉ）の化合物：
【０９３７】
【化８３】
2013521301.tif 000095
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され；Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである］
に関する。
【０９３８】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立に選択される。
【０９３９】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０９４０】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【０９４１】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０９４２】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０９４３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０９４４】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０９４５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下式：
【０９４６】
【化８４】
2013521301.tif 000096
またはその塩である。
【０９４７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下式：
【０９４８】
【化８５】
2013521301.tif 000097
またはその塩である。
【０９４９】
３）式（ＩＩｊ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩｊ）の化合物：
【０９５０】
【化８６】
2013521301.tif 000098
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩に関する。
【０９５１】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０９５２】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０９５３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０９５４】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０９５５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、下式：
【０９５６】
【化８７】
2013521301.tif 000099
またはその塩である。
【０９５７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｊ）の化合物は、下式：
【０９５８】
【化８８】
2013521301.tif 000100
またはその塩である。
【０９５９】
４）式（ＩＩｍ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩｍ）の化合物：
【０９６０】
【化８９】
2013521301.tif 000101
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩に関する。
【０９６１】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０９６２】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０９６３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０９６４】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０９６５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物は、下式：
【０９６６】
【化９０】
2013521301.tif 000102
またはその塩である。
【０９６７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｍ）の化合物は、下式：
【０９６８】
【化９１】
2013521301.tif 000103
またはその塩である。
【０９６９】
５）式（ＩＩｎ）の化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩｎ）の化合物：
【０９７０】
【化９２】
2013521301.tif 000104
［式中、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
またはその塩に関する。
【０９７１】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３またはｔ−ブチルである。
【０９７２】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【０９７３】
一部の実施形態では、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３である。
【０９７４】
一部の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０９７５】
一部の実施形態では、式（ＩＩｎ）の化合物は、下式：
【０９７６】
【化９３】
2013521301.tif 000105
またはその塩である。
【０９７７】
一部の実施形態では、式（ＩＩｎ）の化合物は、下式：
【０９７８】
【化９４】
2013521301.tif 000106
またはその塩である。
【０９７９】
他の有用性
本発明の他の目的は、ヒトを含む組織試料におけるＳ１Ｐ１受容体の位置確認を行い（ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ）、定量するための、かつ放射性標識化合物の阻害結合によってＳ１Ｐ１受容体リガンドを同定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏとの両方で、放射性イメージングにおいてだけでなく、アッセイにおいても有用であろう放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識された化合物を含む新規なＳ１Ｐ１受容体アッセイを開発することである。
【０９８０】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体標識または放射性標識された化合物は、１個以上の原子が、天然で最も一般的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されているという事実以外は、本明細書に開示されている化合物と同一のものである。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素のＤとしても記述される）、３Ｈ（トリチウムのＴとしても記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓ１Ｐ１受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓが組み込まれている化合物が一般的に最も有用である。放射性イメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用である。
【０９８１】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれている式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物であると理解され；一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０９８２】
特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体がこれらの試験において有用である。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、または必要投薬量の減少）が得られることがあり、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は一般に、本明細書中のスキームおよび実施例に開示されている手順に類似した手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。有用な他の合成方法を下記で考察する。さらに、本発明の化合物中に示されている原子は全て、そのような原子の最も一般的に存在する同位体またはよりまれな放射性同位体もしくは非放射性同位体であってよいと理解すべきである。
【０９８３】
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、それは、当分野で周知である。これらの合成方法、例えば活性レベルのトリチウムを標的分子に組み入れる方法は、次のとおりである：
Ａ．トリチウムガスを用いる接触還元：この手順は普通、高い比活性の生成物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０９８４】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順はやや安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０９８５】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］を用いる還元：この手順は、ほぼ理論的な比活性で生成物をもたらす。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０９８６】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識化：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露することを伴う。
【０９８７】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を高い比活性のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法は一般に、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性を可能にする。
【０９８８】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込む合成方法には、以下が含まれる：
Ａ．サンドマイヤー反応および同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムなどのジアゾニウム塩に変換し、続いてＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な手順は、Zhu,  G-D.および共同研究者によってJ  .Org.  Chem.、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁に報告された。
【０９８９】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：  Collier,  T.  L.および共同研究者によってJ.  Labelled  Compd.  Radiopharm.、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁に報告されているとおり、この手順は、フェノールのオルト位での１２５Ｉの組み込みを可能にする。
【０９９０】
Ｃ．１２５Ｉとのアリールおよびヘテロアリールブロミド交換：この方法は一般に、２段階方法である。第一段階は、例えば、トリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下、Ｐｄ触媒反応［即ち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、またはアリールまたはヘテロアリールリチウムを介する、アリールまたはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Le  Bas,  M.-D.および共同研究者によってJ.  Labelled  Compd.  Radiopharm.、２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁に報告された。
【０９９１】
放射性標識された式（Ｉａ）のＳ１Ｐ１受容体化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定／評価することができる。一般論として、新規に合成または同定された化合物（即ち、試験化合物）は、Ｓ１Ｐ１受容体に対する「放射性標識された式（Ｉａ）の化合物」の結合を低減するその能力について評価することができる。したがって、Ｓ１Ｐ１受容体との結合について「放射性標識された式（Ｉａ）の化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。
【０９９２】
標識された本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に結合する。一実施形態では、標識された化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態では、標識された化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおさらに他の実施形態では、標識された阻害剤は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０９９３】
開示されている受容体および方法の他の使用は、特に本開示を見直しすれば当業者に明らかになる。
【０９９４】
当然のことながら、本発明の方法の工程を、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、下記の実施例を検討することによって当業者には明らかになるが、下記の実施例は説明を意図したものであって、限定的なものではない。
【実施例】
【０９９５】
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本発明の化合物およびその合成を下記の実施例によってさらに説明する。下記の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されているが、ただし、本発明をこれらの実施例の詳細事項に限定するものではない。本明細書に記載されている上記および下記の化合物は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７．に従って命名されている。特定の例では一般名を使用し、これらの一般名は当業者によって認められることになると理解される。
【０９９６】
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルを基準として使用して百万分率（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲ略語を下記のとおりに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅広の一重線、ｂｔ＝幅広の三重線、ｓｅｐ＝七重線。マイクロ波照射をＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行い、分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で行い（preformed）、カラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラム上で実施した。蒸発をＢｕｅｃｈｉ回転蒸発器で、減圧下で実行した。
【０９９７】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステム制御装置：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ターボイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ１．２。
【０９９８】
（実施例１．１）
４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
工程Ａ：４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５４ｇ、８１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中の溶液に、イソプロパノール（７３．４ｇ、１．２２ｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをＮ２でパージし、氷浴（１．５℃の内部温度）で冷却した。ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８４７ｍＬ、８４７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１０分かけて徐々に加え（３１℃までの僅かな発熱が観察された）、その温度で３０分間撹拌した（この時間の間に温度は１８℃に低下した）。氷浴を外し、ＬＣ／ＭＳによって観察して出発材料が消費されるまで（約２０分）室温で撹拌した。生じた混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層を濃縮し、水性層をＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（７５０ｍＬ）およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１８３ｇ、７９８ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得た。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯの正確な質量計算値:２２９．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.41  (d,  J  =  6.1  Hz,  6  H),  4.73  (七重線,  J  =  6.1  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  7.75  (dd,  J1  =  8.7,  J2  =  2.1  Hz,  1  H),  7.85  (d,  J  =  1.9  Hz,  1  H).
工程Ｂ：４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１８３ｇ、７９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（５５９ｍＬ、２．８０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、混合物が酸性になるまで、３ＮのＨＣｌを加えた。沈殿物が形成し、これを真空濾過によって集めた。固体を水およびヘキサンで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１９１ｇ、７７０ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ３の正確な質量計算値：２４８．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.41  (d,  J  =  6.0  Hz,  6  H),  4.76  (七重線,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  7.05  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  8.22  (dd,  J1  =  8.8,  J2  =  2.2  Hz,  1  H),  8.33  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H).
工程Ｃ：（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
５Ｌ丸底フラスコ中の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１９１ｇ、７７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）中の溶液に０℃、Ｎ２下で、ＢＨ３  ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１．０８Ｌ、１．０８ｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点で、氷浴を外し、反応物を室温に加温した。反応物をＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）で、続いてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）でクエンチした（３６℃までの僅かな発熱が観察された）。揮発性有機物を真空中で除去し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（７５０ｍＬ）およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１８１ｇ、７６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を透明なオイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.37  (d,  J  =  6.1  Hz,  6  H),  1.66  (s,  1H)  4.59-4.69  (m,  3  H),  6.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.46  (dd,  J1  =  8.5,  J2  =  2.2  Hz,  1  H),  7.56  (d,  J  =  1.9  Hz,  1  H).
工程Ｄ：４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１８１ｇ、７７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（３３８ｍＬ、４６３７ｍｍｏｌ）を加え（ＳＯＣｌ２の添加の後に、３５℃までの僅かな発熱）、２Ｌ丸底フラスコ中で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ヘキサン（１Ｌ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９４ｇ、７６８ｍｍｏｌ、収率９９％）をオレンジ色のオイルとして得た。必要に応じて、生成物を、蒸留によってさらに精製して（０．１ｍＴｏｒｒでｂｐ＝８５℃）、透明なオイルを得ることができる。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.37  (d,  J  =  6.1  Hz,  6  H),  4.56  (s,  2H)  4.65  (七重線,  J  =  6.1  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  7.48  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  7.57  (d,  J  =  2.2  Hz,  1  H).
（実施例１．２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トリイソカルプロピルシリルオキシ）フェニルカルバメートの調製
工程Ａ：２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）アニリンの調製
４−アミノ−３−メチルフェノール（７５．０ｇ、６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中の溶液に、イミダゾール（８３ｇ、１．２２ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、トリイソプロピルシリルクロリド（１２３ｍＬ、５７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１．０Ｌ）で洗浄した。水性相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、０．５ＮのＮａＯＨ（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮して、２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）アニリン（１３５ｇ、４８２ｍｍｏｌ、収率８３％）を赤色のオイルとして得た。Ｃ１６Ｈ２９ＮＯＳｉの正確な質量計算値：２７９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．５、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.09  (d,  J  =  7.0  Hz,  18  H),  1.21  (m,  3  H),  2.12  (s,  3  H),  3.31  (bs,  2  H),  6.53  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.57  (dd,  J1  =  8.4,  J2  =  2.7  Hz,  1  H),  6.62  (d,  J  =  2.7  Hz,  1  H).
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバメートの調製
２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）アニリン（１３０ｇ、４６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を全体積のほぼ半分まで真空濃縮し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈した。生じた混合物を１ＮのＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮し、シリカゲルプラグ濾過（ヘキサン）で精製し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバメート（１００ｇ、２６３ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を赤色のオイルとして純度約９０％（１Ｈ  ＮＭＲ）で得た。Ｃ２１Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉの正確な質量計算値：３７９．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０．４、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.09  (d,  J  =  7.0  Hz,  18  H),  1.23  (m,  3  H),  1.50  (s,  9  H),  2.18  (s,  3  H),  6.05  (bs,  1  H),  6.69  (m,  2  H),  7.44  (m,  1  H).
（実施例１．３）
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）スクシネートの調製
工程Ａ：（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸の調製
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）ブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１７０ｇ、４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５３０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）を１０分かけてカニューレを介して加えた。−７８℃で１時間撹拌した後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２．０ｍＬ、５５４ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して４５分かけて徐々に加えた。混合物を室温まで一晩かけて徐々に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、さらにＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を単離し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（５ｍＬ）で処理し、２分間振盪して、過剰のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを除去した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２×７５０ｍＬ）およびブライン（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−（ベンジルオキシ）ペンタノエート２６２ｇを得た。
【０９９９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−（ベンジルオキシ）ペンタノエートのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、３．０Ｌ）中の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２３０ｍＬ）を０℃で２０分かけて加えた。混合物に、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３１．０ｇ、７３８ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（３５０ｍＬ）に懸濁させた亜硫酸ナトリウム（２６４ｇ、２．１０ｍｏｌ）を少量ずつ２０分かけて加えた（発熱に注意）。混合物を１．０時間撹拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、体積を減らした。生じた混合物をＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈し、有機相を分離し、水性相をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸およびキラルオキサゾリジノン副次物（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）の混合物を得た。
【１０００】
粗製のオイルをＭＴＢＥ（約１Ｌ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（１．０Ｌ）を加えて、酸性生成物を水性相にカルボキシレートアニオンとして移動させた。有機層を１ＮのＮａＯＨ（７５０ｍＬ）で逆抽出した。塩基性水性相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄した。水性相をＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈し、６ＮのＨＣｌを用いて、水性相をｐＨ２まで酸性化して、カルボキシレート基を完全にプロトン化し、化合物を有機相に分配した。相を分離し、有機相をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製オイルは、最大２５％のキラル副次物をまだ含有しており、上記の後続サイクルを下記のとおり繰り返した。
【１００１】
有機相をＭＴＢＥ（１．０Ｌ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（１．０Ｌ）で洗浄した。相を分離し、水性層をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄した。水性相をＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈し、６ＮのＨＣｌを用いて、水性相をｐＨ約２まで酸性化して、有機相へと再び酸を移動させた。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（１３７ｇ、３７８ｍｍｏｌ、収率７８％、９１％ｅｅ）を淡黄色のオイルとして得た；１Ｈ  ＮＭＲによる純度約８５％。Ｃ１７Ｈ２４Ｏ５の正確な質量計算値：３０８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０９．６、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.42  (s,  9  H),  1.83  (m,  1  H),  2.03  (m,  1  H),  2.45  (dd,  J1  =  16.5,  J2  =  5.4  Hz,  1  H),  2.64  (dd,  J1  =  16.5,  J2  =  8.6  Hz,  1  H),  2.98  (m,  1  H),  3.57  (t,  J  =  6.2  Hz,  2  H),  4.50  (s,  2  H),  7.32  (m,  5  H).
鏡像体過剰率を、酸を対応する（Ｓ）−Ｐｈｇ−ＯＭｅアミドおよび（Ｒ）−Ｐｈｇ−ＯＭｅアミドに別々に変換することによって決定した。各アミド誘導体からの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、対応するジアステレオ異性体４．５％を含有した（９１％ｄｅ）。
【１００２】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）スクシネートの調製
（Ｒ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（１２０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（６５．２ｇ、７７６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（３６．４ｍＬ、５８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。追加のＮａＨＣＯ３（１３０ｇ、１．５５ｍｏｌ）およびＭｅＩ（７２．８ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２０時間続けた。混合物を濾過し、濾液をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１．５Ｌ）とに分配した。水性相を分離し、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×１．５Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）スクシネート（１４０ｇ、３７９ｍｍｏｌ、収率９８％）を含有する淡黄色のオイルを得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｏ５の正確な質量計算値：３２２．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.43  (s,  9  H),  1.82  (m,  1  H),  1.97  (m,  1  H),  2.42  (dd,  J1  =  16.3,  J2  =  5.3  Hz,  1  H),  2.63  (dd,  J1  =  16.5,  J2  =  9.0  Hz,  1  H),  2.96  (m,  1  H),  3.50  (t,  J  =  6.2  Hz,  2  H),  3.65  (s,  3  H),  4.48  (s,  2  H),  7.32  (m,  5  H).
（実施例１．４）
（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
工程Ａ：（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタン酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバメート（１８１ｇ、４７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、Ｎ２下、−４０℃（ＡＣＮ／ドライアイス浴）で、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、７９７ｍＬ、１．１２ｍｏｌ）をカニューレ／目移し針を介して約１５分かけて加えた。撹拌を１時間続け、この時点で、ジルチエート（dilthiate）をカニューレ／目移し針を介して、−７８℃に冷却された（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）スクシネート（９８．５ｇ、３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液にＮ２下で加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、さらに冷却しながら１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。約０℃に加温し、追加の１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。相を分離し、有機相を１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【１００３】
濃縮物をＤＣＭ（１Ｌ）に溶かし、氷浴（内部温度１５℃）中で０℃に冷却した。ＴＭＳ−Ｉ（３０６ｇ、１．５３ｍｏｌ）を１５分かけて加えた（おそらく残りのＥｔＯＡｃからのＣＯ２の遊離によって、発泡が生じたが、温度上昇はなかった）。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。追加のＴＭＳＩ（１００ｇ、０．５００ｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却されているＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ溶液（１：１：１、９００ｍＬ）に徐々に加えた。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２×８００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【１００４】
濃縮物をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）に溶かした。シクロヘキシルアミン（５８．１ｇ、５８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてヘキサン（７５ｍＬ）を加え、２〜３分間穏やかに加熱した。生じた混合物を室温に冷却すると、白色の沈殿物が形成した。０．５時間後に、混合物を濾過した。固体をＭＴＢＥ（１Ｌ）に再懸濁させ、穏やかに加熱した。懸濁物を濾過して、所望の生成物をシクロヘキシルアミン塩として得た。全ての濾液を合わせ、後の使用のために濃縮した（下記を参照されたい）。
【１００５】
固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に懸濁させ、２ＮのＨＣｌ水溶液（１．０Ｌ、シクロヘキシルアミンを除去するため）で処理した。相を分離し、有機相を２ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ）およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタン酸５４ｇを薄茶色のオイル（１０重量％ＥｔＯＡｃ）として得た。Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ４Ｓｉの正確な質量計算値：４９５．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.12  (d,  J  =  7.2  Hz,  18  H),  1.27  (m,  3  H),  2.03  (m,  2  H),  2.79  (m,  2  H),  3.51  (m,  3  H),  4.46  (d,  J  =  11.7  Hz,  1  H),  4.53  (d,  J  =  11.7  Hz,  1  H),  6.09  (d,  J  =  1.7  Hz,  1  H),  6.71  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.4  Hz,  1  H),  6.98  (m,  2  H),  7.34  (m,  5  H),  8.36  (bs,  1  H).
最初の濾液を追加のシクロヘキシルアミン（１０ｍＬ）で処理し、シリカゲルカラムに負荷した。０．１％のトリエチルアミンを含有する５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて約３カラム体積で溶離した。溶離液を廃棄した。カラムをヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ（トリエチルアミン含有せず）を用いて、約２カラム体積でフラッシュし、溶離液を廃棄した。ＥｔＯＡｃ中０．５％のＡｃＯＨを含有する溶媒系をカラムに通過させて、所望の酸を溶出した。フラクションを真空濃縮して、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１、５００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄して、追加の（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタン酸を含有する茶色のオイル２５ｇを得た。
【１００６】
工程Ｂ：（Ｒ）−メチル５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタノエートの調製
（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタン酸（５４ｇ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８．８ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（４１．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。生じた混合物に、追加量のＮａＨＣＯ３（１５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２５．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間撹拌した。この混合物に、さらなるＮａＨＣＯ３（２５ｇ、２９７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３５．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（２×５００ｍＬ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を含有するオレンジ色のオイル５９．６ｇを得た。
【１００７】
上記の実施例１．４、工程Ａからカラムクロマトグラフィーを介して単離された物質（混合物２５ｇ）をＤＭＡ（６０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（１４．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（５４．７ｇ、３８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。生じた混合物に、追加量のＮａＨＣＯ３（４．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（７．００ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃからヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製して、所望のエステル４．４３ｇを茶色のオイル（約７５重量％）として、より高い分子量の不純物と共に得た。
【１００８】
全部で、（Ｒ）−メチル５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタノエート（５２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率３３．７％）が、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）スクシネート（９８．５ｇ、３０６ｍｍｏｌ）から得られた。Ｃ３０Ｈ４３ＮＯ４Ｓｉの正確な質量計算値：５０９．３、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１０．４、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.12  (d,  J  =  7.2  Hz,  18  H),  1.27  (m,  3  H),  2.03  (m,  2  H),  2.74  (m,  2  H),  3.52  (m,  3  H),  3.66  (s,  3  H),  4.46  (d,  J  =  11.7  Hz,  1  H),  4.52  (d,  J  =  11.7  Hz,  1  H),  6.08  (d,  J  =  1.7  Hz,  1  H),  6.71  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  6.97  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  7.34  (m,  5  H),  8.48  (bs,  1  H).
工程Ｃ：（Ｒ）−メチル５−ヒドロキシ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタノエートの調製
（Ｒ）−メチル５−（ベンジルオキシ）−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタノエート（５２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１５ｇ）を加え、Ｐａｒｒシェーカー中、水素４５ｐｓｉ下に２．５時間置いた（２．５時間の間に１０ｐｓｉ低下）。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、（Ｒ）−メチル５−ヒドロキシ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタノエート（４７．６ｇ、９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を粘稠性の黄色のオイルとして得た。Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉの正確な質量計算値：４１９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.11  (d,  J  =  7.2  Hz,  18  H),  1.27  (m,  3  H),  1.97  (m,  2  H),  2.75  (m,  2  H),  3.49  (m,  1  H),  3.69  (m,  5  H),  6.13  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  6.73  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  6.99  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  8.58  (bs,  1  H).
工程Ｄ：（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
（Ｒ）−メチル５−ヒドロキシ−３−（５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）ペンタノエート（３９．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に０℃で、ＭｓＣｌ（８．３３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（３４．１ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間かけて室温に加温しながら撹拌した。生じた混合物を濃縮して、ＤＣＭを除去し、ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体のメシレートを得た。Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ６ＳＳｉについて算出された正確な質量：４９７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８．３、［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１００９】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした生じたメシレートの溶液に０℃で、ＮａＩ（２．７９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＨ（２．０当量、鉱油中６０％の分散物）を２分かけて加えた。生じた混合物を２．０時間撹拌し、氷水を加えることによってクエンチした。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【１０１０】
濃縮物をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、（１３９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後に、生じた混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質は、ＬＣ／ＭＳによって決定すると有意な量の遊離酸を含有していた。続いて、粗製物質をＰｈＭｅ：ＭｅＯＨ（２：１、４５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。生じた混合物に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、６７．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を１０分かけて徐々に加え、１５分間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、溶液を真空濃縮した。
【１０１１】
生じた濃縮物を、ＭＴＢＥ：ヘキサン（３：１、１００ｍＬ）で処理し、穏やかに加熱した。冷却したら、懸濁物を濾過して、（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートを薄ピンク色の固体（バッチ１：１２．２ｇ、純度９０％、９８％ｅｅ）で得た。濾液を濃縮し、上記沈殿プロセスを繰り返して、追加の（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート１．００ｇを黄色の固体（純度９０％、８０％ｅｅ）として得た。
【１０１２】
残りの濾液を全て濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃからヘキサン中８５％のＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ＭＴＢＥ／ヘキサンでの処理によって沈殿させて、（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートを濾過の後に白色の固体（１．９９ｇ、４５％ｅｅ）として得た。
【１０１３】
全部で、（Ｒ）−メチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（１５．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、収率６１．２％）が得られた。Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３の正確な質量計算値：２４５．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．１、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  ppm  2.20  (m,  1  H),  2.66  (dd,  J1  =  16.1,  J2  =  7.8  Hz,  1  H),  2.75  (m,  2  H),  3.58  (m,  1  H),  3.66  (s,  3  H),  3.92  (m,  1  H),  4.05  (m,  1  H),  5.88  (s,  1  H),  6.54  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  6.77  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  8.55  (s,  1  H).
鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ分析［２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム、０．０５％のＴＦＡを含有するヘキサン中２０％のＩＰＡ、１ｍＬ／分。第１ピーク（Ｓ）−鏡像異性体、ｔｒ＝１５．２分；第２ピーク（Ｒ）−鏡像異性体、ｔｒ＝１６．８分］によって決定した。
【１０１４】
（実施例１．５）
（Ｒ）−エチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
工程Ａ：エチル５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
エタノール（４５０ｍＬ）に溶かした硫酸（８０．０ｍＬ、１．５０ｍｏｌ）の混合物に０℃で、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリド（９０．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁物を形成した。懸濁物に、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のエチル２−オキソプロパノエート（４３．９ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を加え、機械撹拌機を使用して２時間機械的に撹拌した。混合物を４５℃に加熱し、１６時間維持した。混合物を室温に冷却し、冷ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。混合物をコースフリット（course  frit）で濾過した。集めた固体を冷ＥｔＯＨ、ヘキサンおよび水で順次洗浄した。固体を真空炉（４５℃、２Ｔｏｒｒ）で乾燥させて、エチル５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７３．１ｇ、２４７ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３の正確な質量計算値：２９５．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.41  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  4.40  (q,  J  =  7.1  Hz,  2  H),  5.10  (s,  2  H),  7.08  (dd,  J1  =  8.9,  J2  =  2.4  Hz,  1  H),  7.14  (d,  J  =  1.6  Hz,  1  H),  7.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.32  (m,  2  H),  7.39  (m,  2  H),  7.47  (m,  2  H),  8.75  (bs,  1  H).
工程Ｂ：カリウム７−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オレートの調製
機械撹拌機、温度プローブ、窒素入口および加熱マントルを備えた５０００ｍＬ３つ口丸底フラスコに、エチル５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５０ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水ＴＨＦ（２０００ｍＬ）を加えた。生じた混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７６２ｍＬ、７６２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１５分かけて加えた（添加時間にわたって、温度が２０℃から２６℃へ上昇）。混合物を１時間撹拌し、アクリル酸エチル（１６６ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１５分かけて加えた（温度が３４℃に上昇）。添加漏斗を還流凝縮器に代え、混合物を加熱還流し、１８時間撹拌した（０．５時間だけ加熱した後に、生成物が白色の沈殿物として現れ始めた）。フラスコを室温に冷却した。生じた沈殿物を真空濾過によって集めた。濾液を約７５０ｍＬまで濃縮し、ＭＴＢＥ（約５００ｍＬ）で希釈した。追加の生成物が沈殿し、この物質を濾過し、元のフィルターケーキに加えた。合わせた固体を冷ＴＨＦ：ＭＴＢＥ（１：１）で洗浄し、真空炉乾燥させて（４５℃、２Ｔｏｒｒ）、カリウム７−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オレートをオフホワイト色の固体（１２０ｇ、収率６１％）として得た。Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ４の正確な質量計算値（プロトン化ケト−エノール型）：３４９．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  ppm  1.18  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  3.99  (q,  J  =  7.1  Hz,  2  H),  4.59  (s,  2  H),  5.09  (s,  2  H),  6.14  (s,  1  H),  6.80  (dd,  J1  =  8.8,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  7.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.30  (m,  2  H),  7.38  (m,  2  H),  7.46  (m,  2  H).
工程Ｃ：７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンの調製；この反応を、下記のとおり並行する４つの別々のバッチとして行った。
【１０１５】
機械撹拌機、温度プローブおよび還流凝縮器を備えた３つ口５Ｌ丸底フラスコに、カリウム７−（ベンジルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オレート（２０６ｇ、５３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１、ｖ／ｖ、２．６５Ｌ）を加えた。混合物を４０時間加熱還流し、室温に冷却した。冷却すると、薄茶色の沈殿物が形成した。４つのバッチ全てからの混合物を合わせ、濾過した。固体をＨ２Ｏおよびヘキサンで洗浄した。濾液を水（１Ｌ）でさらに希釈すると、追加の固体が沈殿した。第２の収穫物を濾過し、固体を水およびヘキサンで洗浄した。両方の収穫物を合わせ、真空炉（５０℃、２Ｔｏｒｒ）中で乾燥させて、７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（４つのバッチ全てから４９３ｇ、１．７２ｍｏｌ、収率８１％）が茶色の固体として得られた。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ２の正確な質量計算値：２７７．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.20  (t,  J  =  6.4  Hz,  2  H),  4.40  (t,  J  =  6.4  Hz,  2  H),  5.11  (s,  2  H),  6.91  (s,  1  H),  7.13  (dd,  J1  =  9.0,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  7.20  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.33  (m,  2  H),  7.39  (m,  2  H),  7.47  (m,  2  H).
工程Ｄ：（Ｅ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートの調製、この反応は、下記に記載されているとおり並行する４つの別々のバッチとして行った。
【１０１６】
エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１１４ｍＬ、５７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０Ｌ）溶液を含有する、機械撹拌機、添加漏斗および温度プローブを備えた５０００ｍＬ３つ口丸底フラスコに室温、Ｎ２下で、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５５４ｍＬ、５５４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１０分かけて加えた（温度は２２℃から２９℃に上昇）。反応混合物を２時間撹拌し、７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（１２３ｇ、４４４ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。追加量のＴＨＦ（７５０ｍＬ）を加えて、ケトンをさらに溶かした。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳを使用する反応混合物からのアリコートの分析によって、表題化合物への約７５〜８５％の変換率が判明した。
【１０１７】
イリド（全部で０．４当量、７１０ｍｍｏｌ）の別々の溶液を下記のとおり調製した。
【１０１８】
エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１６７ｇ、７４５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５Ｌ）中の溶液を含有する、機械撹拌機および窒素入口を備えた５０００ｍＬフラスコに室温、Ｎ２下で、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、７１０ｍＬ、７１０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１０分かけて加えた。１．５時間撹拌した後に、この溶液５００ｍＬを、４つの反応混合物それぞれに添加漏斗を介して加え、混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。
【１０１９】
生じた反応混合物をセライト（約５ｃｍ×１５ｃｍ）上のサンドパッド（約３ｃｍ×１５ｃｍ）を介して３０００ｍＬコースフリット（ｃｏｕｒｓｅ  ｆｒｉｔｔｅｄ）ブフナー漏斗へと別々に濾過して、不溶性のリン酸塩を除去した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄し、有機相を各濾液についてほぼ半分の体積まで濃縮した。合わせた濾液を全て、２０Ｌ厚肉ＳＣＨＯＴＴ／Ｄｕｒａｎフィルターフラスコ（全体積９Ｌ）中で合わせた。混合物を氷浴中に置き、機械撹拌機で撹拌し、その際、ＩＰＡ（２倍体積に十分、８Ｌ）を加えて、生成物を沈殿させた。混合物に、少量バッチの種結晶を加え、生じた混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過して、ベージュ色の固体を残し、これを、真空炉乾燥させて（４５℃、２Ｔｏｒｒ）、（Ｅ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテート２４９ｇを得た。
【１０２０】
濾液を半分の体積（８Ｌ）まで濃縮し、一晩放置した。濾過によって、暗茶色固体の第２の収穫物（１９０ｇ）が得られたが、これは、ＬＣ／ＭＳ分析によって決定すると、純度約７５％であった。第２の収穫物をＩＰＡ：ＡＣＮ（２：１、ｖ／ｖ、４５０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃に３時間加熱した。４０℃に冷却し、中程度のフリットフィルター（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｉｌｔｅｒ）で濾過した。フィルターケーキを温ＩＰＡ：ＡＣＮ（２：１）、冷ＩＰＡおよびヘキサンで順次洗浄して、追加の（Ｅ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートを薄茶色の固体（９０．５ｇ）として得た。
【１０２１】
全部で（Ｅ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテート（３３９ｇ、９７４ｍｍｏｌ、収率５８％）が薄茶色の固体として得られた。Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ３の正確な質量計算値：３４７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  3.79  (td,  J1  =  6.6,  J2  =  2.4  Hz,  2  H),  4.23  (m,  4  H),  5.11  (s,  2  H),  6.30  (t,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  6.62  (s,  1  H),  6.99  (dd,  J1  =  8.9,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  7.13  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.22  (d,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  7.33  (m,  1  H),  7.39  (m,  2  H),  7.48  (m,  2  H).
工程Ｅ：（Ｒ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
５００ｍＬ丸底フラスコにＮ２下で、酢酸銅（ＩＩ）水和物（２５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（７１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を加え、混合物を３０分間撹拌した。生じた混合物に、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ＰＭＨＳ）（４９．０ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。混合物を、カニューレを介して、５℃に冷却（外部氷−塩浴、内部温度）された（Ｅ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテート（９０．０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を含有する３０００ｍＬフラスコに移した。生じた混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ（７４．３ｍＬ、７７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下で機械的に撹拌し、その間、１６時間かけて１０℃に徐々に加温した。混合物をＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をメタノールから再結晶化させ、生じた固体（収穫物１）をヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、上記のプロセスを繰り返して、生成物の２つの追加収穫物を得た。
【１０２２】
全部で、（Ｒ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（８１．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄褐色の結晶質固体として得た。Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ３の正確な質量計算値：３４９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.30  (t,  J  =  7.2  Hz,  3  H),  2.38  (m,  1  H),  2.57  (dd,  J1  =  16.0,  J2  =  8.6  Hz,  1  H),  2.83  (dd,  J1  =  16.0,  J2  =  6.3  Hz,  1  H),  2.88  (m,  1  H),  3.75  (m,  1  H),  3.99  (dt,  J1  =  9.8,  J2  =  7.4  Hz,  1  H),  4.11  (ddd,  J1  =  9.8,  J2  =  8.7  Hz,  J3=4.3  Hz  1  H),  4.21  (q,  J  =  7.2  Hz,  2  H),  5.10  (s,  2  H),  6.08  (s,  1  H),  6.88  (dd,  J1  =  8.7,  J2  =  2.4  Hz,  1  H),  7.12  (m,  2  H),  7.30  (m,  1  H),  7.38  (m,  2  H),  7.47  (m,  2  H).
次の表に示されている条件を利用して、いくつかの他のキラルホスフィンリガンドを使用して、６９％以上のｅｅ％を少なくとも有するＲ鏡像異性体を得た。
ホスフィンリガンド、条件および％ｅｅの表
【１０２３】
【表１０−２】
2013521301.tif 000107
(R)-BINAPは(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルであり;
(R)-キシリル-BINAPは(R)-(+)-2,2'-ビス[ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ]-1,1'-ビナフチルであり;
(R)-DTBM-SEGPHOSは(R)-(-)-5,5'-ビス[ジ(3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソールであり;
(R,S)-PPF-P(t-Bu)2は(R)-(-)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィンである。
【１０２４】
工程Ｆ：（Ｒ）−エチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
（Ｒ）−エチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（８１．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）に溶かし、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２×３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ほぼ６００ｍＬの全体積まで濃縮した。溶液をＰａｒｒボトルに移し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｇ）を加えた。混合物をＰａｒｒシェーカーに水素５０ｐｓｉ下で３．５時間置いた。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。粗製物質をヘキサン：ＭＴＢＥ（１：１、ｖ／ｖ、５００ｍＬ）で処理し、濃縮して、白色のペーストを得た。生じたペーストをヘキサン：ＭＴＢＥ（２：１、ｖ／ｖ、３５０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、濾過した。フィルターケーキをヘキサン（２回）で洗浄して、（Ｒ）−エチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの第１の収穫物を白色の固体（約７０ｇ、湿潤）として得た。放置すると、合わせた濾液は、追加の沈殿生成物を含有し、これを濾過し、ヘキサン（２回）で洗浄して、（Ｒ）−エチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの第２の収穫物（約７ｇ、湿潤）を得た。残りの濾液を全て濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃから、ヘキサン中８５％のＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製した。生成物を含有するフラクションの濃縮によって、白色の固体が得られ、これを濾過し、ヘキサンで洗浄して、追加の所望の生成物６．７３ｇを得た。
【１０２５】
全ての固体を合わせ、真空炉（４５℃、２Ｔｏｒｒ）中で乾燥させて、（Ｒ）−エチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５３．８６ｇ、２０４ｍｍｏｌ、収率８８％、＞９８％ｅｅ）を白色の固体として得た。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３の正確な質量計算値：２５９．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  ppm  1.21  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  2.20  (m,  1  H),  2.63  (dd,  J1  =  16.0,  J2  =  7.7  Hz,  1  H),  2.75  (m,  2  H),  3.58  (m,  1  H),  3.92  (dt,  J1  =  9.9,  J2  =  7.4  Hz,  1  H),  4.05  (ddd,  J1  =  9.9,  J2  =  8.5  Hz,  J3=4.4  Hz  1  H),  4.13  (qd,  J1  =  7.1,  J2  =  1.3  Hz,  1  H),  5.87  (s,  1  H),  6.54  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  6.77  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  8.54  (s,  1  H).
鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ分析［２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン中７％のＩＰＡ、１ｍＬ／分。第１ピーク−少量鏡像異性体（Ｓ）、ｔｒ＝４５．３分；第２ピーク−大量鏡像異性体（Ｒ）、ｔｒ＝５０．２分］によって決定した。
【１０２６】
（実施例１．６）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
工程Ａ：（Ｒ）−エチル２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
（Ｒ）−エチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（３５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後に、４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３４．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃（油浴温度）、Ｎ２下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、回転蒸発器（５Ｔｏｒｒ、４５℃水浴温度）を介して真空濃縮して、ほぼ乾燥させた。濃縮物をＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥ（３：１、ｖ／ｖ、１．５Ｌが相分離を生じせしめるためには必要であった）とＨ２Ｏ（１Ｌ）とに分配した。相を分離し、水性相を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ、３００ｍＬ）で処理して、生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、固体をヘキサン（２回）で洗浄して、生成物の第１収穫物（４０ｇ）を得た。合わせた濾液は、追加の沈殿生成物を含有しており、これを濾過し、ヘキサン（２回）で洗浄して、生成物の第２収穫物（１．５ｇ）を得た。
【１０２７】
全ての濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃからヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮してほぼ乾燥させて、白色の固体を得、これを、濾過し、ヘキサンで洗浄した。
【１０２８】
全ての固体を合わせ、真空炉（４５℃、２Ｔｏｒｒ、１時間）中で乾燥させて、（Ｒ）−エチル２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５２．８１ｇ、１１１ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４の正確な質量計算値：４７５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  1.37  (d,  J  =  6.1  Hz,  6  H),  2.28  (m,  1  H),  2.58  (dd,  J1  =  16.0,  J2  =  8.5  Hz,  1  H),  2.82  (dd,  J1  =  16.0,  J2  =  6.3  Hz,  1  H),  2.88  (m,  1  H),  3.75  (m,  1  H),  4.00  (dt,  J1  =  9.9,  J2  =  7.5  Hz,  1  H),  4.11  (ddd,  J1  =  9.9,  J2  =  8.5  Hz,  J3=4.2  Hz  1  H),  4.21  (qd,  J1  =  7.1,  J2  =  0.8  Hz,  2  H),  4.64  (七重線,  J  =  6.1  Hz,  1  H),  5.02  (s,  2  H),  6.08  (s,  1  H),  6.85  (dd,  J1  =  8.7,  J2  =  2.4  Hz,  1  H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.13  (d,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  7.55  (dd,  J1  =  8.5,  J2  =  2.0  Hz,  1  H),  7.66  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H).
工程Ｂ：（Ｒ）−エチル２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
（Ｒ）−エチル２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５２．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の溶液に−５℃（氷−塩浴）で、ＮＣＳ（１４．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の溶液を、添加漏斗を介して２０分かけて徐々に加えた。０．５時間撹拌した後に、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を約３００ｍＬに濃縮し、硫酸ナトリウム（頂部層）、サンド（中間層）およびシリカゲル（底部）を含有するカラム（６０ｃｍ×８０ｃｍ）を使用し、溶離液としてＤＣＭを使用して濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−エチル２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５４．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色／やや黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３ＮＯ４の正確な質量計算値：５０９．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１０．３、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.28  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  1.37  (d,  J  =  6.1  Hz,  6  H),  2.34  (m,  1  H),  2.52  (dd,  J1  =  16.3,  J2  =  10.2  Hz,  1  H),  2.93  (m,  1  H),  3.22  (dd,  J1  =  16.3,  J2  =  4.0  Hz,  1  H),  3.81  (m,  1  H),  4.00  (m,  1  H),  4.12  (m,  1  H),  4.20  (qd,  J1  =  7.1,  J2  =  1.7  Hz,  2  H),  4.65  (七重線,  J  =  6.1  Hz,  1  H),  5.04  (s,  2  H),  6.89  (dd,  J1  =  8.8,  J2  =  2.4  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  7.12  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.56  (dd,  J1  =  8.5,  J2  =  1.9  Hz,  1  H),  7.67  (d,  J  =  1.9  Hz,  1  H).
工程Ｃ：（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
（Ｒ）−エチル２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（５４．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（３Ｎ水溶液、８９．０ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し、約１５０ｍＬまで真空濃縮し、３ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で酸性化した。生じたスラリーを振盪し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２回）、ヘキサンで洗浄し、真空炉（５０℃、２Ｔｏｒｒ、１５時間）中で乾燥させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（５１．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率９４％、＞９８％ｅｅ）を白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ４の正確な質量計算値：４８１．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  ppm  1.33  (d,  J  =  6.0  Hz,  6  H),  2.34  (m,  1  H),  2.58  (dd,  J1  =  16.5,  J2  =  9.7  Hz,  1  H),  2.86  (m,  1  H),  3.06  (dd,  J1  =  16.5,  J2  =  4.2  Hz,  1  H),  3.73  (m,  1  H),  4.01  (m,  1  H),  4.14  (ddd,  J1  =  9.9,  J2  =  8.5  Hz,  J3=4.9  Hz  1  H),  4.75  (七重線,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  5.08  (s,  2  H),  6.87  (dd,  J1  =  8.8,  J2  =  2.4  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  7.18  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  7.21  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.63  (dd,  J1  =  8.6,  J2  =  2.1  Hz,  1  H),  7.68  (d,  J  =  2.1  Hz,  1  H),  9.10  (bs,  1  H).
鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ分析［２５０ｍｍ×１０ｍｍ  ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム、０．１％のＴＦＡを含有するヘキサン中３５％のＭＴＢＥ、８ｍＬ／分。第１ピーク−少量鏡像異性体（Ｓ）、ｔｒ＝２７．９分；第２ピーク−大量鏡像異性体（Ｒ）、ｔｒ＝２９．０分］によって決定した。
【１０２９】
（実施例１．７）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
工程Ａ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートの調製
【１０３０】
【化９５】
2013521301.tif 000108
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（２０．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１３６ｇ、３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の混合物を４日間加熱還流した。追加のｔｅｒｔ−ブチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２７．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加え、還流での撹拌をさらに２４時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。温ＩＰＡからの再結晶化によって、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートを白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３の正確な質量計算値：３７５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．２、（Ｍ＋Ｈ＋）；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.53  (s,  9  H),  3.75  (td,  J1  =  6.4,  J2  =  2.4  Hz,  2  H),  4.20  (t,  J  =  6.4  Hz,  2  H),  5.11  (s,  2  H),  6.23  (t,  J  =  2.4  Hz,  1  H),  6.58  (s,  1  H),  6.98  (dd,  J1  =  8.9,  J2  =  2.3  Hz,  1  H),  7.13  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.21  (d,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  7.33  (m,  1  H),  7.39  (m,  2  H),  7.48  (m,  2  H).
純粋な（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートの単離を、次のとおり達成した。上記再結晶化からの濾液を減圧下で濃縮し、エーテルに懸濁させ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを白色の固体として沈殿させ、これを真空濾過によって除去した。固体を廃棄し、濾液をヘキサンで処理して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させて、これを濾過によって除去した。残りの溶媒を減圧下で除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％のＥｔＯＡｃからヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃへの勾配、シリカ）を介して精製して、純粋な（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートを得た。Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３の正確な質量計算値：３７５．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.56  (s,  9  H),  3.40  (m,  2  H),  4.13  (t,  J  =  6.6  Hz,  2  H),  5.11  (s,  2  H),  5.80  (s,  1  H),  7.00  (dd,  J1  =  9.0,  J2  =  2.2  Hz,  1  H),  7.18  (m,  2  H),  7.33  (m,  1  H),  7.39  (m,  2  H),  7.48  (m,  2  H),  7.55  (s,  1  H).
工程Ｂ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテートおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰからの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
酢酸銅（ＩＩ）水和物（１３．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４１．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２ｍＬ）中、室温、窒素下で３０分間撹拌した。この混合物に、ポリメチルヒドロシロキサン（０．３３０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）アセテート（０．３３２ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を加え、続いてｔ−ＢｕＯＨ（０．５０９ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をバイアル中、窒素下で密閉し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％のＥｔＯＡｃからヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃへの勾配）を介して精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートを白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３の正確な質量計算値：３７７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．４、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.50  (s,  9  H),  2.27  (m,  1  H),  2.49  (dd,  J1  =  15.8,  J2  =  8.5  Hz,  1  H),  2.73  (dd,  J1  =  15.8,  J2  =  6.4  Hz,  1  H),  2.86  (m,  1  H),  3.71  (m,  1  H),  3.99  (m,  1  H),  4.10  (ddd,  J1  =  9.8,  J2  =  8.6  Hz,  J3  =  4.2  Hz  1  H),  5.10  (s,  2  H),  6.08  (s,  1  H),  6.87  (dd,  J1  =  8.7,  J2  =  2.5  Hz,  1  H),  7.12  (m,  2  H),  7.30  (m,  1  H),  7.38  (m,  2  H),  7.47  (m,  2  H).
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．３２０ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．２１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を一晩還流下で加熱した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、次いで、合わせた有機層を、相分離カートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート（０．２４０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率９９％、＞７０％ｅｅ）を無色のオイルとして得た。Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３の正確な質量計算値：２８７．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．２、［Ｍ＋Ｈ＋］；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.56  (s,  9  H),  3.40  (m,  2  H),  4.13  (t,  J  =  6.6  Hz,  2  H),  5.11  (s,  2  H),  5.80  (s,  1  H),  7.00  (dd,  J1  =  9.0,  J2  =  2.2  Hz,  1  H),  7.18  (m,  2  H),  7.33  (m,  1  H),  7.39  (m,  2  H),  7.48  (m,  2  H),  7.55  (s,  1  H)  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  ppm  1.44  (s,  9  H),  2.18  (m,  1  H),  2.52  (dd,  J1  =  15.9,  J2  =  7.7  Hz,  1  H),  2.62  (dd,  J1  =  15.9,  J2  =  7.1  Hz,  1  H),  2.74  (m,  1  H),  3.54  (m,  1  H),  3.91  (m,  1  H),  4.05  (ddd,  J1  =  9.8,  J2  =  8.5  Hz,  J3  =  4.3  Hz  1  H),  5.88  (s,  1  H),  6.54  (m,  1  H),  6.76  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.6  Hz,  1  H),  8.54  (s,  1  H).
鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ分析［２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、ヘキサン中１５％のＩＰＡ、１ｍＬ／分。第１ピーク−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート、ｔｒ＝１３．８分；第２ピーク−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセテート、ｔｒ＝１５．０分］によって決定できる。
【１０３１】
（実施例１．８）
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定されたＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）放射線およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計（PANalytical,  Inc.）で集めた。試料を試料ホルダーに加え、スパチュラおよび計量紙で平らにならした。試料を回転させて、Ｘ線ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）を２θ範囲５〜４０°の２θにわたる１２分の走査によって得た。回折データをＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒソフトウェア、バージョン１．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア、バージョン１．０ｂを用いて検査して、分析した。
【１０３２】
（実施例１．９）
示差走査熱分析
示差走査熱分析（ＤＳＣ）研究を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００を使用して加熱速度１０℃／分で行った。装置を、インジウム標準品の融点および融解のエンタルピーを使用して温度およびエネルギーについて較正した。熱事象（脱溶媒和、融解など）を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ、Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６を使用して評価した。
【１０３３】
（実施例１．１０）
熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００またはＱ５０００を使用して加熱速度１０℃／分で行った。装置を、秤用の基準分銅ならびに炉用のＡｌｕｍｅｌおよびＮｉｃｋｅｌ標準品（キュリー点測定）を使用して較正した。重量損失などの熱事象を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ、Ｂｕｉｌｄ  ４．１．０．１６を使用して算出する。
【１０３４】
（実施例１．１１）
動的水分収着（ＤＭＳ）
化合物約５ｍｇから約２０ｍｇを、ＶＴＩ秤上のタール試料ホルダーに置くことによって、試料を動的水分収着分析のために調製した。装置は、動的水分収着分析機、ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＳＧＡ−１００である。乾燥工程を４０℃および約１％ＲＨで１時間行う。等温は２５℃である。どちらが初めに起こるとしても、ｄｍ／ｄｔ＝０．０１０の１０分にわたる％重量変化（５回の重量読み取り）または２時間が、次の工程に続く前に必要である。上記のとおり平衡化された試料の含水量を、３０％ＲＨから９０％ＲＨへ、次いで１０％ＲＨへと戻して決定した。
【１０３５】
（実施例１．１２）
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の結晶質形態（From）の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１０２ｍｇ）をＩＰＡ（０．５ｍＬ）中で１６時間スラリー化し、真空濾過によって集めて、表題化合物８８ｍｇを固体として得た。表題化合物のＰＸＲＤ図を図１に示す；ＤＳＣおよびＴＧＡを図２に示し、ＤＭＳを図３に示す。
【１０３６】
（実施例１．１３）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩を、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、アセトン、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨなどの様々な異なる溶媒を使用して調製することに成功した。これらの異なる溶媒を利用する各調製が、ＰＸＲＤによって決定すると同じ結晶形をもたらした。２つの代表的な方法を下記に記載する。
【１０３７】
方法１：
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（２．７２６５ｇ、５．６５７９ｍｍｏｌ）をアセトン（９０ｍＬ）に溶かし、外部油浴を使用して４５℃に加熱した。Ｌ−リシン水溶液（２．８２９ｍＬ、２．０Ｍ）を加えて、白色の沈殿物を形成させた。油浴をオフにして、溶液を室温に徐々に冷却した。冷却後に、撹拌を全部で１８時間継続した。固体を濾過によって集めて、Ｌ−リシン塩の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２．５８ｇを得た。表題化合物のＰＸＲＤ図を図４に示し；ＤＳＣおよびＴＧＡを図５に示す。
【１０３８】
方法２：
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（２．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６６ｍＬ）に加熱（７０℃、油浴）しながら溶かし、２．０ＭのＬ−リシン水溶液（２．０７５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後に、油浴をオフにして、反応物を室温に徐々に冷却し、１６時間撹拌した。白色の固体を真空濾過によって集め、所望の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩２．３６５グラム（収率９１％）を得た。
【１０３９】
（実施例１．１４）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（２０ｍｇ）をＩＰＡ（０．５ｍＬ）に加熱しながら溶かし、２．０ＭのＮａＯＨ（２１μＬ）を加えた。溶液を室温に冷却し、２４時間撹拌した。ＩＰＡをデカンテーションによって除去した後に、その結果形成した固体を集めた。
【１０４０】
表題化合物のＰＸＲＤ図を図７に示し；ＤＳＣおよびＴＧＡを図８に示す。ＴＧＡサーモグラムは、約６．６％の重量損失を示し、これは、塩が二水和物であることを示している。
【１０４１】
（実施例１．１５）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、エチレンジアミン水溶液（１６μＬ、２．２７Ｍ）を加えた。均一な溶液を室温で２日間撹拌した。次いで、ＡＣＮ（３００μＬ）を加え、反応物をもう１日室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ０．５ｍＬを加えた。室温で２４時間撹拌した後に、固体が形成し、これを濾過によって集めた。表題化合物のＰＸＲＤ図を図１０に示し；ＤＳＣおよびＴＧＡを図１１に示す。
【１０４２】
（実施例１．１６）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶かし、６０℃に加温した。２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール水溶液（ＴＲＩＳ、８．０μＬ、４．０Ｍ）を加えた。反応混合物を２４時間かけて室温に冷却し、固体を濾過によって集めた。表題化合物のＰＸＲＤ図を図１３に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡを図１４に示す。
【１０４３】
（実施例１．１７）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶かし、６０℃に加熱した。Ｌ−アルギニン水溶液（１４μＬ、２．２２Ｍ）を加え、反応混合物を３５℃に冷却した。次いで、水（１４μＬ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えて、白色の固体を得、これを濾過によって集めた。
【１０４４】
（実施例１．１８）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸［１５ｍｇ］をＴＨＦ［０．５ｍＬ］に溶かし、６０℃に加熱した。Ｚｎ（ＯＡｃ）２水溶液［８．０μＬ、１．９５Ｍ］を加え、反応混合物を２４時間かけて３５℃に冷却した。水［８μＬ］を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えて白色の固体を得、これを濾過によって集めた。
【１０４５】
（実施例１．１９）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ）をアセトンに溶かし、１０分間６０℃に加熱した。Ｃａ（ＯＡｃ）２水溶液（１５μＬ、１．０４Ｍ）を加えた。反応混合物を２４時間かけて３５℃に冷却し、固体を濾過によって集めた。
【１０４６】
（実施例１．２０）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶かし、５０℃に加温した。Ｎ−メチルグルカミン水溶液（１４μＬ、２．２７Ｍ）を加え、混合物を２４時間かけて３０℃に徐々に冷却した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加えて固体を得、これを濾過によって集めた。
【１０４７】
（実施例１．２１）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を適切な溶媒（ＴＨＦまたはアセトン、０．５ｍＬ）に溶かし、６０℃に加熱した。２．０８ＭのＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃に冷却し、２４時間撹拌した。固体生成物は得られなかった。
【１０４８】
（実施例１．２２）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩の調製
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を適切な溶媒（ＴＨＦまたはアセトン、０．５ｍＬ）に溶かし、６０℃に加熱した。１．０４ＭのＭｇ（ＯＡｃ）２水溶液（１５ｍＬ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃に冷却し、２４時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させた。固体生成物は得られなかった。
【１０４９】
（実施例２）
ダイレクトｃＡＭＰ測定のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
ダイレクトｃＡＭＰ測定（Gabrielら、ASSAY  and  Drug  Development  Technologies、１巻：２９１〜３０３頁、２００３年）のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイおよびＳ１Ｐ１を安定導入された組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用して、化合物をＳ１Ｐ１受容体（例えば、ヒトＳ１Ｐ１受容体）のアゴニストについてスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ＃  ＣＣＬ−６１）から得た。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを、ダイレクトｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイにおいてｃＡＭＰ濃度を低下させる化合物として検出した。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイをまた、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストについてのＥＣ５０値を決定するためにも使用した。
【１０５０】
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットはＣｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ；カタログ＃  ６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。キットによってサポートされるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞によって産生される内生ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたトレーサーｃＡＭＰとの間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体によって可視化される。特異的シグナル（即ち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準品または試料中の非標識ｃＡＭＰの濃度に対して反比例する。
【１０５１】
標準曲線：キット製造者の指示に従って、アッセイに含まれる標準品（０．１７から７１２ｎＭのｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を算出し、ｃＡＭＰ標準曲線を作成するために使用した。試料（試験化合物または化合物バッファー）の蛍光比を算出し、ｃＡＭＰ標準曲線を参照して、個々のｃＡＭＰ濃度を推定するために使用した。
【１０５２】
アッセイのセットアップ：２工程プロトコルを使用し、本質的にキット製造者の指示に従って、３８４ウェルプレートフォーマット（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃  ６００８２８０）において、１ウェル当たり２０μＬの全容量で、ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイを実施した。各実験ウェルに、ＩＢＭＸ（２５０μＭ）およびロリプラム（２０μＭ）（ホスホジエステラーゼ阻害剤；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；それぞれカタログ＃Ｉ５８７９およびカタログ＃Ｒ６５２０）を補足されている塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝食塩水５μＬ（ＰＢＳ＋；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃１４０４０）中の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞１５００個を、続いて、化合物バッファー５μＬ（ＮＫＨ４７７  １０μＬ（水溶性フォルスコリン誘導体；ＳｉｇｎａＧｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ；カタログ＃ＰＫＩ−ＮＫＨ４７７−０１０）を補足されているＰＢＳ＋）中の試験化合物または化合物バッファー５μＬを移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、キット製造者の指示に従って、溶解バッファー中のｃＡＭＰ−ｄ２コンジュゲート５μＬおよび溶解バッファー中のＣｒｙｐｔａｔｅコンジュゲート５μＬを各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温で１時間さらにインキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。
【１０５３】
アッセイの読み出し：ＨＴＲＦ（登録商標）の読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して達成した。
【１０５４】
ＨＴＲＦアッセイにおける（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物（Ｉａ））についての対応する活性を表１１に示す。
【１０５５】
【表１１】
2013521301.tif 000109
（実施例３）
Ｓ１Ｐ３受容体におけるアゴニスト活性についての細胞／機能性Ｃａ２＋アッセイ
Ｓ１Ｐ３（優勢）、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ５受容体を内因生発現するが、Ｓ１Ｐ１やＳ１Ｐ４受容体は内因生発現しないヒト神経芽細胞腫細胞系をアッセイで使用することによって、ｍＲＮＡ分析をベースとして、本発明の化合物がＳ１Ｐ３受容体に対してアゴニスト活性を有さない、または実質的に有さないことを示すことができる（Villullasら、J.  Neurosci.  Res.、７３巻：２１５〜２２６頁、２００３年）。これらのうち、Ｓ１Ｐ３およびＳ１Ｐ２受容体は、Ｓ１Ｐなどのアゴニストに対して、細胞内カルシウムの上昇を伴って応答する。試験化合物に応答して細胞内カルシウムが上昇しない、または実質的に上昇しないことは、試験化合物が、Ｓ１Ｐ３受容体に対してアゴニスト活性を示さない、または実質的に示さないことを表している。そのようなアッセイは、例えばＣａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）によって商業的に行われ得る。
【１０５６】
アッセイ：ヒト神経芽細胞腫細胞を洗浄し、生理学的バッファーに再懸濁させる。次いで、細胞に、細胞内カルシウムを測定する色素を負荷する。Ｓ１Ｐを、参照アゴニストとして使用する。Ｓ１Ｐまたは試験化合物を加えた後に、蛍光を４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光で２秒毎に少なくとも６０秒間測定する。次いで、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、内部陽性対照として加える。
【１０５７】
（実施例４）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の、雄のＢＡＬＢ／ｃマウスでの末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける効果
マウスＰＬＬアッセイ
動物：雄のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、ケージ１つ当たり４匹収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持した。試験前に、マウスを動物施設に（約）１週間順応させた。
【１０５８】
ＰＬＬアッセイ：マウスに、０．３００ｍｇ／ｋｇの経口用量の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩または投与用ビヒクル（水中０．５％のメチルセルロース）を１０ｍＬ／ｋｇの全容量で与えた。末梢血試料を投与後５時間目に採取した。マウスにイソフルランで麻酔をかけ、血液を、心臓穿刺を介して採取した。リンパ球数を含めた全血球数（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ）（ＣＢＣ）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）機器を使用して得た。結果を図１５に示すが、ここで、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数は、５時間群について示されている。ビヒクルと比較しての試験化合物によるＰＢＬ数の低下は、試験化合物が末梢リンパ球減少に活性を示すか、それを誘導することを表している。図１５の精査から、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩は、マウスでのＰＢＬ減少（リンパ球減少）の誘導について活性を示したことが明らかである。
【１０５９】
（実施例５）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでの末梢リンパ球減少（ＰＬＬ）アッセイにおける効果
ラットＰＬＬアッセイ
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）を収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持した。試験前に、ラットを動物施設に（約）１週間順応させた。
【１０６０】
ＰＬＬアッセイ：ラットに、１．０ｍｇ／ｋｇの経口用量の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸または投与用ビヒクル（水中０．５％のメチルセルロース）を１ｍＬ／ｋｇの全容量で与えた。末梢血試料を投与後５時間目に採取した。血液を、留置カテーテルを介して採取した。リンパ球数を含めた全血球数（ＣＢＣ）を、ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）機器を使用して得た。結果を図１６に示すが、ここで、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数は、５時間群について示されている。ビヒクルと比較しての試験化合物によるＰＢＬ数の低下は、試験化合物が末梢リンパ球減少に活性を示すか、それを誘導することを表している。図１６の精査から、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、ラットでのＰＢＬ減少（リンパ球減少）の誘導について活性を示したことが明らかである。
【１０６１】
（実施例６）
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩の、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する効果
実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）という多発性硬化症のための動物モデルにおいて本発明の化合物が治療効力を有することを示すことによって、本発明の化合物が多発性硬化症において治療効力を有することを示すことができる。特定の例示的な十分に確立されたモデルにおいて、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドを注射するか、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を注射するか、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドを注射することによって、ＥＡＥをげっ歯類において誘発する。
【１０６２】
Ａ．マウスにおけるＭＯＧ誘発ＥＡＥ
動物：雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（研究開始のとき８から１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、ケージ１つ当たり４匹収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持した。試験前に、マウスを動物施設に１週間順応させた。
【１０６３】
ＥＡＥの誘発：４ｍｇ／ｍＬの加熱殺菌したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含有する完全フロイントアジュバントと１：１で乳化された全部で１００μｇのＭＯＧ３５〜５５ペプチドを用いて、マウスの後側腹部に５０μＬを皮下免疫した。マウスはまた、免疫の日およびその４８時間後に、腹腔内に百日咳毒素２００ｎｇを与えられる。
【１０６４】
臨床的スコアリング：疾患症状の重症度を次のとおりスコアリングした（順に重症度は高くなる）：０＝正常；１＝弱々しい尾または後肢の衰弱；２＝弱々しい尾および肢の衰弱／２本以上の肢の衰弱；３＝重度の肢の衰弱または肢１本が麻痺；４＝２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【１０６５】
薬物処置：マウスに、ビヒクルまたは（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩を１日１回、３日目から２１日目まで経口投与した。投与容量は５ｍＬ／ｋｇであった。化合物（Ｉａ）を例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇで投与した。マウスを毎日体重測定した。マウスを疾患症状について７日目以降は毎日監視した。２１日目の最後の投与の後、疾患の進行を毎日さらに２週間監視した。ビヒクルと比較しての（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩による疾患症状の重症度の軽減が図１７に示されており、これは、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩がＥＡＥにおいて治療効力を示すことを明らかに示している。
【１０６６】
Ｂ．マウスにおけるＰＬＰ誘発ＥＡＥ
動物：雌のＳＪＬ／Ｊマウス（研究開始のとき８から１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、ケージ１つ当たり４匹収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、マウスを動物施設に１週間順応させる。
【１０６７】
ＥＡＥの誘発：４ｍｇ／ｍＬの加熱殺菌したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含有する完全フロイントアジュバントと１：１で乳化された１００μｇのＰＬＰ１３９−１５１ペプチドを用いて、マウスを皮下免疫する。マウスはまた、免疫の日に腹腔内に百日咳毒素２００ｎｇおよび４８時間後に第２の２００ｎｇ用量を与えられる。
【１０６８】
臨床的スコアリング：疾患症状の重症度を次のとおりスコアリングする（順に重症度は高くなる）：０＝正常；１＝弱々しい尾または後肢の衰弱；２＝弱々しい尾および肢の衰弱／２本以上の肢の衰弱；３＝重度の肢の衰弱または肢１本が麻痺；４＝２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【１０６９】
薬物処置：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を１日１回、３日目から２１日目まで経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスを毎日体重測定する。マウスを疾患症状について７日目以降は毎日監視する。２１日目の最後の投与の後、疾患の進行を毎日さらに２週間監視する。
【１０７０】
Ｃ．ラットにおけるＭＢＰ−誘発ＥＡＥ
動物：雄のＬｅｗｉｓラット（研究開始のとき３２５〜３７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、ケージ１つ当たり２匹収容し、湿度制御（３０〜７０％）および温度制御（２０〜２２℃）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、ラットを動物施設に１週間順応させる。研究の間、臨床的スコアリングの前に毎日午前１１時に、ラットを体重測定する。
【１０７１】
ＥＡＥの誘発：ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ；モルモット）を無菌食塩水に、１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かし、次いで、完全フロイントアジュバント（１ｍｇ／ｍｌ）と１：１で乳化する。この乳剤５０μＬを、足底内（ｉｐｌ）注射によって各ラットの両方の後肢（ｈｉｎｄ  ｐａｗ）に、ラット１匹当たり１００μＬの全注射容量およびラット１匹当たりＭＢＰ５０μｇの全用量で投与する。
【１０７２】
臨床的スコアリング：体重測定の後、薬物投与の前に毎日、疾患症状の重症度をスコアリングする。疾患症状の重症度を次のとおりスコアリングする（順に重症度は高くなる）：０＝正常；１＝尾または肢の衰弱；２＝尾および肢の衰弱；３＝重度の後肢（ｈｉｎｄ  ｌｉｍｂ）の衰弱または肢１本が麻痺；４＝尾の緊張喪失および２本以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【１０７３】
薬物処置：ラットに、０日目のＭＢＰ注射の１時間前およびその後は臨床的スコアリングの後に毎日、研究期間にわたってビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。ビヒクルと比較しての試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、試験化合物がＥＡＥにおいて治療効力を表すことを示している。
【１０７４】
（実施例７）
Ｉ型糖尿病に対する化合物の効果
マウスでのシクロフォスファミド誘発Ｉ型糖尿病などのＩ型糖尿病のための動物モデルを使用して、本発明の化合物がＩ型糖尿病において治療効力を有することを示すことができる。
【１０７５】
動物：ベースラインの血液グルコース測定値を、９〜１０週齢の雌のＮＯＤ／Ｌｔｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から得、実験の開始前に、それらが血糖正常である（血液グルコースが８０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）ことを保証する。ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）メーターおよび検査用ストリップ（ＬｉｆｅＳｃａｎ、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ）を使用して、血液グルコースを尾の出血から測定する。
【１０７６】
Ｉ型糖尿病のシクロフォスファミド誘発：０日目および１４日目に、血糖正常ＮＯＤマウスに、０．９％食塩水に溶かしたシクロフォスファミド一水和物４ｍｇ（２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。マウスが糖尿病性（血液グルコースが＞２５０ｍｇ／ｄＬ）であれば、それらには、１４日目のシクロフォスファミドのブースター用量を与えない。
【１０７７】
薬物処置：マウスに１日１回、０日目から２５日目まで、ビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。均一な懸濁物を保証するために音波発生装置を使用して、化合物を０．５％メチルセルロースビヒクルに懸濁させる。マウスを週に２回体重測定し、体重に応じて投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。血液グルコースを週に２回測定する。２５日目に投与を完了した後、マウスの監視を続け、血液グルコース測定を週に１回、３週間行う。ビヒクルと比較しての試験化合物による血糖正常の促進は、試験化合物がＩ型糖尿病において治療効力を表すことを示している。
【１０７８】
（実施例８）
同種移植片の生存
例えば、動物モデルでの皮膚同種移植片の生存を延ばすことにおいて本発明の化合物が治療効力を有することを示すことによって、本発明の化合物が、同種移植片の生存を延ばすことにおいて治療効力を有することを示すことができる。
【１０７９】
動物：雌のＢａｌｂ／ｃマウス（研究開始のとき６から７週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、ケージ１つ当たり４匹収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持する。雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（研究開始のとき８から１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）も同様に収容し、維持する。試験前に、マウスを動物施設に１週間順応させる。
【１０８０】
皮膚同種移植片：Ｂａｌｂ／ｃおよびＣ５７ＢＬ／６マウスを皮膚同種移植のモデルにおいて、それぞれドナーおよびレシピエントとして使用する。ドナーＢａｌｂｃ／Ｊマウスに麻酔をかけ、腹部皮膚の０．５ｃｍ直径の全層面（ｆｕｌｌ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ａｒｅａ）を外科的に切除する。Ｂａｌｂ／ｃマウスから得られた皮膚移植片を、麻酔をかけられたレシピエントＣ５７ＢＬ／６マウスの背部に縫合する。縫合された同種移植片をワセリンガーゼおよびＢｏｌｓｔｅｒ包帯で７日間覆う。同種移植されたマウスをそれぞれマウス８匹からなる８群に分ける。
【１０８１】
臨床的スコアリング：移植片の８０％超が壊死した初日として定義される拒絶まで、毎日、皮膚同種移植片を検査し、デジタル画像で記録する。拒絶された移植片の組織学的分析を、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色された切片で実施する。任意選択の関連研究では、移植後５日目に、末梢リンパ節および脾臓から単離されたリンパ球をカウントし、フローサイトメトリーによって、活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）について特徴付ける。また５日目には、移植片を移植されたレシピエントから除去し、小さな断片に切り、コラゲナーゼで消化し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で沈降させて、移植片浸潤リンパ球を単離し、これをカウントし、フローサイトメトリーによって活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）について特徴付ける。５日目の移植片の組織学的分析は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色された切片で実施することができる。
【１０８２】
薬物処置：マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を１日１回、移植の日から研究が終了するまで、例えば１４、２１または２８日目まで経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。ビヒクルと比較しての試験化合物による皮膚同種移植片の拒絶時間の遅延は、試験化合物が皮膚同種移植片の生存を延ばすことにおいて治療効力を表すことを示している。
【１０８３】
（実施例９）
大腸炎に対する化合物の効果
大腸炎のための動物モデルを使用して、本発明の化合物が大腸炎に治療効力を有することを示すことができる。適切な動物モデルは、当分野で公知である（Boismenuら、J.Leukoc.  Biol.、６７巻：２６７〜２７８頁、２０００年）。大腸炎のための第１の例示的な動物モデルは、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発大腸炎であり、これは、クローン病の場合のものと似ている臨床的および組織病理学的所見を表す（Neurathら、J.  Exp.Med.、１８２巻：１２８１〜１２９０頁、１９９５年；Boismenuら、J.Leukoc.  Biol.、６７巻：２６７〜２７８頁、２０００年）。大腸炎のための第２の例示的な動物モデルは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎であり、これは、潰瘍性大腸炎の場合のものと似ている臨床的および組織病理学的所見を表す（Okayasuら、Gastroenterology、９８巻：６９４〜７０２頁、１９９０年；Boismenuら、J.Leukoc.  Biol.、６７巻：２６７〜２７８頁、２０００年）。化合物は、少なくともＤＳＳ誘発大腸炎およびＴＮＢＳ誘発大腸炎での効力について、例えばＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）によって商業的に試験され得る。
【１０８４】
Ａ．大腸炎のためのマウスモデル
動物：雄のＢＡＬＢ／ｃマウス（研究開始のとき６週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、ケージ１つ当たり４匹収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、マウスを動物施設に１週間順応させる。
【１０８５】
大腸炎のＴＮＢＳ誘発：マウスをベースラインの体重について体重測定し、消灯直前の午後６：１５に開始して、以降その日は絶食させる（０日目）。翌朝（１日目）のほぼ午前７：３０に、体重を再び測定する。マウスにイソフルランで麻酔をかけ、その後、大腸炎を誘発する。マウスを、尾をもって（ｂｙ  ｔｈｅ  ｔａｉｌ）垂直位に保持して、肛門に完全に挿入した挿管針（２２ｇ、１．５ｉｎ）を使用して、５０％エタノール中のＴＮＢＳ約１５０ｍｇ／ｋｇ（容量で１５０μＬ）を結腸内注射することによって、大腸炎をマウスにおいて誘発させる。マウスをさらに３０秒間垂直に保持して、完全に吸収させ、かつ漏れを最小限にし、その後、マウスをそのケージに戻す。次いで、先行する約１４時間の絶食の後に、マウスに食餌をとらせる。その後は毎朝、マウスの体重を測定する。対照実験では、同じプロトコルを使用して、マウスに５０％エタノールのみを与える。
【１０８６】
薬物処置：薬物処置を２日目に開始する。１日１回、２日目から実験の終結まで、例えば７、１４または２１日目に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【１０８７】
臨床的スコアリング：実験が終了したら、結腸を摘出し、測定する。ＣＯ２でマウスを安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。切除された結腸を全長、肛門から炎症領域の末端までの長さおよび炎症（罹患）領域の長さについて測定する。測定の後に、食塩水でフラッシュすることによって、結腸から排泄物を除去し、次いで、より完全にクリアーになるように切り開く。次いで、結腸を秤量し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン、ｐＨ６．７〜７．０）中に保存する。結腸組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片のために処理する。疾患症状の重症度を次のとおり、染色切片から組織学的にスコアリングする：０＝炎症の証拠なし；１＝高倍率視野の＜１０％で見られる浸潤を伴う低レベルの白血球浸潤、構造変化はなし；２＝高倍率視野の１０％から２５％で見られる浸潤を伴う中程度の白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超えて広がってはいない腸壁肥厚、潰瘍形成はなし；３＝高倍率視野の２５％から５０％で見られる高レベルの白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超える浸潤および腸壁肥厚および表在性の潰瘍形成；４＝高倍率視野の＞５０％で見られる顕著な程度の経壁白血球浸潤および長く伸びた破壊された陰窩および腸壁肥厚および広範な潰瘍形成。ビヒクルと比較しての試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、試験化合物が大腸炎に治療効力を表すことを示している。
【１０８８】
Ｂ．大腸炎のためのラットモデル
動物：雄のＷｉｓｔａｒラット（研究開始のとき１７５〜２００ｇ）（Charles  River  Laboratories、Wilmington、ＭＡ）を、ケージ１つ当たり２匹収容し、湿度制御（４０〜６０％）および温度制御（６８〜７２°Ｆ）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、ラットを動物施設に１週間順応させる。
【１０８９】
大腸炎のＴＮＢＳ誘発：ラットをベースラインの体重について体重測定し、消灯直前の午後６：１５に開始して、以降その日は絶食させる（０日目）。翌朝（１日目）のほぼ午前７：３０に、体重を再び測定する。ラットにイソフルランで麻酔をかけ、その後、大腸炎を誘発する。ラットを、尾をもって垂直位に保持して、肛門に８ｃｍ挿入した加工挿管針（７．５Ｆｒ臍帯カテーテル（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）および１４ｇハブ）を使用して、５０％エタノール中のＴＮＢＳ約６０ｍｇ／ｋｇ（容量で５００μＬ）を結腸内注射することによって、大腸炎をラットにおいて誘発させる。ラットをさらに３０秒間垂直に保持して、完全に吸収させ、かつ漏れを最小限にし、その後、ラットをそのケージに戻す。次いで、先行した約１４時間の絶食の後に、ラットに食餌をとらせる。その後は毎朝、ラットの体重を測定する。対照実験では、同じプロトコルを使用して、ラットに５０％エタノールのみを与える。
【１０９０】
薬物処置：薬物処置を２日目に開始する。１日１回、２日目から実験の終結まで、例えば７、１４または２１日目に、ラットにビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。投与容量は５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物を例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【１０９１】
臨床的スコアリング：実験が終了したら、結腸を摘出し、測定する。ＣＯ２でラットを安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。切除された結腸を全長、肛門から炎症領域の末端までの長さおよび炎症（罹患）領域の長さについて測定する。測定の後に、食塩水でフラッシュすることによって、結腸から排泄物を除去し、次いで、より完全にクリアーになるように切り開く。次いで、結腸を秤量し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン、ｐＨ６．７〜７．０）中に保存する。結腸組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片のために処理する。疾患症状の重症度を次のとおり、染色切片から組織学的にスコアリングする：０＝炎症の証拠なし；１＝高倍率視野の＜１０％で見られる浸潤を伴う低レベルの白血球浸潤、構造変化はなし；２＝高倍率視野の１０％から２５％で見られる浸潤を伴う中程度の白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超えて広がってはいない腸壁肥厚、潰瘍形成はなし；３＝高倍率視野の２５％から５０％で見られる高レベルの白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超える浸潤および腸壁肥厚および表在性の潰瘍形成；４＝高倍率視野の＞５０％で見られる顕著な程度の経壁白血球浸潤および長く伸びた破壊された陰窩および腸壁肥厚および広範な潰瘍形成。ビヒクルと比較しての試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、試験化合物が大腸炎に治療効力を表すことを示している。
【１０９２】
（実施例１０）
ラットにおける心臓遠隔測定に対する化合物の効果
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）によって、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（手術開始のとき２５０〜３００ｇ）に、心臓送信デバイス（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  Ｃ５０−ＰＸＴ）が腹膜空間に、下行大動脈に挿入された感圧カテーテルと共に移植される。ラットを少なくとも１週間回復させる。ラットを個々のケージ内に収容し、湿度制御（３０〜７０％）および温度制御（２０〜２２℃）施設内、１２時間：１２時間の明／暗サイクル（午前７：００に点灯）で、食物（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、ラットを動物施設に１週間順応させる。
【１０９３】
心臓血管パラメーターの測定：移植された送信デバイスは、自由行動している意識のある動物における血圧（収縮期、拡張期、平均動脈、脈拍）、心拍数、体温および運動活動の連続測定を送信する。これらのデータは無線周波を介してコンピュータに送信され、コンピュータは、ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅソフトウェアを使用して、データを１分平均（１  ｍｉｎ  ａｖａｒａｇｅ）にビン処理する。遠隔測定記録を正午に開始して、翌日の午前９：００まで続け、２１時間にわたって行う。同時に最大８匹のラットを試験し、同じ８匹のラットを、主題内設計（ｗｉｔｈｉｎ−ｓｕｂｊｅｃｔ  ｄｅｓｉｇｎ）における全ての処置群のために利用する。
【１０９４】
薬物処置：午後１：００に、ラットにビヒクルまたは化合物を経口注入する。全ての研究（ビヒクル＋３用量）は、４つの別々の試験セッションを必要とし、これらを、月曜日−火曜日および木曜日−金曜日に行う。各試験セッションの間、８匹のラットを４つの処置群に分けて、各群がいずれの所定のセッションに対してＮ＝２を含むようにする。ラットを後続の試験セッションにおいて交差設計で再試験して、４つのセッションの終了までに、全ての動物が全ての処置を擬無作為の順序で受け、各群がＮ＝８を含むようにする。
【１０９５】
例示的な徐脈アッセイ：ラットを使用して、本発明の化合物が徐脈に関して活性を有さないか、または実質的に有さないことを示し得ることが明らかに企図されている。例としてであって限定ではないが、ラットにビヒクルまたは試験化合物を投与し、次いで、心拍数を１２０分間にわたって測定する。ビヒクルと比較すると、試験化合物に応答しての心拍数の低下がないか、または実質的にないことは、試験化合物が、徐脈に関して活性を表さないか、または実質的に表さないことを示している。
【１０９６】
当業者であれば、本発明の意図から逸脱することなく、本明細書に記載されている例示的な実施例に様々な変更、追加、置換および変形を加えることができ、したがってそれらは、本発明の範囲内とみなされることを認める。これらに限定されないが、刊行物および仮特許出願および通常特許出願を含めた上記で参照された文献は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【１０９７】
本出願を通してどの参照文献の引用も、そのような参照文献が本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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