(57)【要約】  式I-2〜I-7：2013528624.tif 000103の化合物よりも式I-1aまたはI-1b：2013528624.tif 000104の化合物をエナンチオ選択的に製造する方法。
2013528624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I-1aまたはI-1b：
【化１】
2013528624.tif 000059
の化合物を、式I-2〜I-7：
【化２】
2013528624.tif 000060
の化合物よりもエナンチオ選択的に製造する方法であって、式II-aまたはII-b：
【化３】
2013528624.tif 000061
の化合物を、式III：
【化４】
2013528624.tif 000062
[式中、
環Ａは、Ｃ３−１２脂環式環であり；
環Ｂは、それぞれＯ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子をさらに含むＣ３−１２ヘテロ脂環式環であり、ここで、環Ｂは、所望によりそれぞれアルキル、ハロ、アルコキシ、アリールおよびヒドロキシから独立して選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ１は、Ｈまたは保護基であり；
Ｒ１ａは、保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１２脂肪族または保護基である。]
の化合物の存在下で、カルボキシル化する工程を含む方法。
【請求項２】
環ＡがＣ３−６脂環式である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
環Ａがシクロプロピルである、請求項１〜２の何れか１項に記載の方法。
【請求項４】
環Ａがシクロペンチルである、請求項１〜２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
環Ａが１,１−ジメチルシクロプロピルである、請求項１〜２の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
環Ａが、
【化５】
2013528624.tif 000063
である、請求項１〜２の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
環Ａが、
【化６】
2013528624.tif 000064
である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
環Ａが、
【化７】
2013528624.tif 000065
である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
環Ｂが５員ヘテロ環式環である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
環Ｂが、下記の式：
【化８】
2013528624.tif 000066
の所望により置換された環である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
環Ｂが、所望によりアルキル、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される０〜４個の基で置換されたアリール環で置換されている、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
アリール環がフェニルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
アリール環が、
【化９】
2013528624.tif 000067
である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
環Ｂが、下記：
【化１０】
2013528624.tif 000068
のものである、請求項９〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ１−１２脂肪族である、請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程を、式III-a：
【化１１】
2013528624.tif 000069
の化合物の存在下で行う、請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程を、式III-b：
【化１２】
2013528624.tif 000070
の化合物の存在下で行う、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程を、式III-c：
【化１３】
2013528624.tif 000071
の化合物の存在下で行う、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３がＣ３−１２脂肪族である、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３が脂環式である、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３がＣ１−６脂肪族である、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソ−ペンチルから選択される、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３がイソ−ブチルである、請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１ａがｔｅｒｔ−ブチル カルバメート(Ｂｏｃ)である、請求項１〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
カルボキシル化工程が、式IIの化合物を、非プロトン性溶媒の存在下、二酸化炭素およびリチウム塩基で処理することを含む、請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
非プロトン性溶媒が、トルエン、酢酸エチル、ベンゼンおよびメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
非プロトン性溶媒が、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルである、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
リチウム塩基が、ｓｅｃ−ブチル リチウムである、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
式I-1aおよびI-3の化合物(エキソ−異性体)、および、式I-2およびI-4の化合物(エンド−異性体)を含む混合物の合計重量パーセントが１００重量％である、請求項１〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
エキソ／エンド比が、少なくとも６０：４０である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
エキソ／エンド比が、少なくとも８０：２０である、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
エキソ／エンド比が、少なくとも９０：１０である、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
エキソ／エンド比が、少なくとも９５：５である、請求項３２記載の方法。
【請求項３７】
エキソ／エンド比が、少なくとも９７：３である、請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
式I-2および／またはI-4の化合物部分を生成物の混合物から除くことをさらに含む、請求項３２〜３７の何れか１項に記載の方法。
【請求項３９】
式I-1aまたは1-1bの化合物を結晶化することをさらに含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
式I-1aまたはI-1bの化合物を再結晶することをさらに含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が少なくとも６０：４０である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が少なくとも８０：２０である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が少なくとも９０：１０である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４４】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が少なくとも９５：５である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４５】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が少なくとも９９：１である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４６】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が少なくとも９９.６：０.４である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４７】
式I-1a：I-3の重量パーセント比が１００：０である、請求項３８〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４８】
式10：
【化１４】
2013528624.tif 000072
[式中、Ｚ２は、Ｈまたは保護基であり、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物を製造する方法であって、
i) 式II-a：
【化１５】
2013528624.tif 000073
[式中、Ｒ１ａは保護基であり、環ＡはＣ３−１２脂環式である。]
の化合物を準備し；
ii) 式II-aの２−アニオンを、式III：
【化１６】
2013528624.tif 000074
[式中、Ｒ３は、Ｃ１−１２脂肪族または保護基である。]
の化合物の存在下で形成させ；
iii) 工程ii)のアニオンを二酸化炭素で処理し、式I-1aの化合物をエナンチオ選択的に製造し；
iv) 式I-1aの化合物を、式26：
【化１７】
2013528624.tif 000075
[式中、Ｚ３は保護基である。]
の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させる
工程を含む方法。
【請求項４９】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式IIIの化合物が、式III-a：
【化１８】
2013528624.tif 000076
の化合物である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
式IIIの化合物が、式III-b：
【化１９】
2013528624.tif 000077
の化合物である、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
式IIIの化合物が、式III-c：
【化２０】
2013528624.tif 000078
の化合物である、請求項４８記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３がＣ３−１２脂肪族である、請求項５０〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ３が脂環式である、請求項５０〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ３がＣ１−６脂肪族である、請求項５０〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項５０〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはイソ−ペンチルである、請求項５０〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３がイソ−ブチルである、請求項５０〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５９】
環Ａが、
【化２１】
2013528624.tif 000079
である、請求項４８〜５８の何れか１項に記載の方法。
【請求項６０】
環Ａが、
【化２２】
2013528624.tif 000080
である、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
式26の化合物が、式26-b：
【化２３】
2013528624.tif 000081
の化合物である、請求項４８〜６０の何れか１項に記載の方法。
【請求項６２】
式10の化合物が、式10-a：
【化２４】
2013528624.tif 000082
の化合物である、請求項４８〜６１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６３】
式10の化合物が、式10-b：
【化２５】
2013528624.tif 000083
の化合物である、請求項４８〜６２の何れか１項に記載の方法。
【請求項６４】
環Ａが、
【化２６】
2013528624.tif 000084
である、請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
式26の化合物が、式26-b：
【化２７】
2013528624.tif 000085
の化合物である、請求項４８〜５９および６４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６６】
式10の化合物が、式10-c：
【化２８】
2013528624.tif 000086
の化合物である、請求項４８〜６２の何れか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｚ２がＨであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４８〜６２の何れか１項に記載の方法。
【請求項６８】
式4：
【化２９】
2013528624.tif 000087
の化合物を製造する方法であって、
i) 式II-aの化合物を、式IIIの化合物の存在下、塩基およびＣＯ２と反応させ、式I-1aの化合物を製造し；
ii) 式I-1aの化合物を、カップリング剤の存在下、式26の化合物と反応させ、式10の化合物を形成し；
iii) 式10の化合物からＺ２を除去し、式28：
【化３０】
2013528624.tif 000088
の化合物を得て；
iv) 式28の化合物を、カップリング剤の存在下、式29：
【化３１】
2013528624.tif 000089
の化合物と反応させ、式30：
【化３２】
2013528624.tif 000090
[式中、Ｚはアミン保護基である。]
の化合物を得て；
v) 式30の化合物中の保護基Ｚを除去し、式31：
【化３３】
2013528624.tif 000091
の化合物を得て；
vi) 式31の化合物を、カップリング剤の存在下、式32：
【化３４】
2013528624.tif 000092
の化合物と反応させ、式33：
【化３５】
2013528624.tif 000093
の化合物を得て；
vii) 式33の化合物のエステルを加水分解し、式34：
【化３６】
2013528624.tif 000094
の化合物を得て；
viii) 式34の化合物を、カップリング剤の存在下、式18：
【化３７】
2013528624.tif 000095
の化合物と反応させ、式35：
【化３８】
2013528624.tif 000096
の化合物を得て；
ix) 式35の化合物を酸化して、式4の化合物を得る
工程を含む方法。
【請求項６９】
大規模製造用である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の方法によって合成される、式I-1a(1)：
【化３９】
2013528624.tif 000097
[式中、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物。
【請求項７１】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の方法によって合成される、式1-1a(2)：
【化４０】
2013528624.tif 000098
の化合物。
【請求項７２】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の方法によって合成される、式I-1a(3)：
【化４１】
2013528624.tif 000099
[式中、Ｒ２はＨ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物。
【請求項７３】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の方法によって合成される、式I-1a(4)：
【化４２】
2013528624.tif 000100
の化合物。
【請求項７４】
請求項４８〜６３の何れか１項に記載の方法によって合成される、式10-a：
【化４３】
2013528624.tif 000101
の化合物。
【請求項７５】
Ｚ２がＨであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７３記載の化合物。
【請求項７６】
請求項４８〜５９および６４〜６７の何れか１項に記載の方法によって合成される、式10-c：
【化４４】
2013528624.tif 000102
の化合物。
【請求項７７】
Ｚ２がＨであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、米国仮特許出願第61/351,054号(2010年6月3日出願)および米国仮特許出願第61/486,130号(2011年5月13日出願)に基づく優先権を主張する。双方の優先権出願の内容は全て、言及することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤を製造するための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)の感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ・非Ｂ型肝炎の大部分の場合における原因物質として認識され、全世界でヒト血清有病率３％と推計されている(A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999))。米国のみで約４００万人が感染している可能性がある(M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States”, J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999))。
【０００４】
ＨＣＶに最初に曝露された際、感染個体の約２０％のみが急性臨床性肝炎を発症し、一方、残りは自然に感染が消散するように見える。しかし、約７０％の例において、ウイルスは、数十年間持続し得る慢性感染を確立する(S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C”, J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999))。長期の慢性感染は、肝炎の再発と進行性の悪化を起こし得る。これは、しばしば、より重度の疾病状態、例えば肝硬変および肝細胞癌を引き起こす(M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci., 87, pp. 6547-6549 (1990))。不幸にも、慢性ＨＣＶの進行を衰えさせるのに広く有効な処置は存在しない。
【０００５】
プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤は、国際公開第02/18369号に開示されている通り、ＨＣＶ感染の処置に有用である。国際公開第02/18369号はまた、これらの化合物を製造するための方法および中間体を開示している。これらの方法は、特定の立体炭素中心のラセミ化を起こす。例えば223〜22頁を参照のこと。その結果、これらの化合物のエナンチオ選択的な製造方法についての必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の概要
一つの局面において、本発明は、プロテアーゼ阻害剤の製造に有用である、式I-1aまたはI-1b：
【化１】
2013528624.tif 000003
の二環式誘導体を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
式I-1aおよびI-1bにおいて、
環Ａは、Ｃ３−１２脂環式環であり；
環Ｂは、それぞれＯ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子をさらに含むＣ３−１２ヘテロ脂環式環であり、ここで、環Ｂは、所望によりそれぞれアルキル、ハロ、アルコキシ、アリールおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈまたは保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。
【０００８】
一つの態様は、式I-2〜I-7：
【化２】
2013528624.tif 000004
の化合物よりも式I-1aまたはI-1bの化合物をエナンチオ選択的に製造する方法である。
【０００９】
当該方法は、式II-aまたはII-b： 
【化３】
2013528624.tif 000005
[式中、Ｒ１ａは保護基である。]
の化合物を、式III：
【化４】
2013528624.tif 000006
[式中、Ｒ３はＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物の存在下でカルボキシル化する工程を含む。
【００１０】
一つの態様において、環ＡはＣ３−６脂環式環である。
一つの態様において、環Ａはシクロプロピルである。
一つの態様において、環Ａはシクロペンチルである。
一つの態様において、環Ａは１,１−ジメチルシクロプロピルである。
【００１１】
一つの態様において、環Ａは、
【化５】
2013528624.tif 000007
である。
【００１２】
一つの態様において、環Ａは、
【化６】
2013528624.tif 000008
である。
【００１３】
一つの態様において、環Ａは、
【化７】
2013528624.tif 000009
である。
【００１４】
一つの態様において、環Ｂは５員ヘテロ環式環である。
一つの態様において、環Ｂは、下記の式：
【化８】
2013528624.tif 000010
の所望により置換された環である。
【００１５】
一つの態様において、環Ｂは、所望によりアルキル、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の基で置換されているアリール環で置換されている。
【００１６】
一つの態様において、環Ｂはアリールである。他の態様において、アリール環はフェニルである。さらに、他の態様において、アリール環は、
【化９】
2013528624.tif 000011
である。また、他の態様において、環Ｂは、
【化１０】
2013528624.tif 000012
である。
【００１７】
一つの態様において、Ｒ２はＨである。他の態様において、Ｒ２はＣ１−１２脂肪族である。また、他の態様において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
一つの態様において、式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程は、式III-a：
【化１１】
2013528624.tif 000013
の化合物の存在下で行う。
【００１９】
一つの態様において、式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程は、式III-b：
【化１２】
2013528624.tif 000014
の化合物の存在下で行う。
【００２０】
一つの態様において、式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程は、式III-c：
【化１３】
2013528624.tif 000015
の化合物の存在下で行う。
【００２１】
一つの態様において、Ｒ３はＣ１−１２脂肪族である。
より特定的には、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。
一つの態様において、Ｒ３はＣ１−６シクロアルキルである。
【００２２】
さらに、他の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソ−ペンチルからなる群から選択される。
【００２３】
より特定的には、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
他の態様において、Ｒ３はイソ−ブチルである。
一つの態様において、Ｒ１ａは、ｔｅｒｔ−ブチル カルバメート(Ｂｏｃ)である。
【００２４】
一つの態様において、カルボキシル化工程は、式II-aまたはII-bの化合物を、二酸化炭素およびリチウム塩基で、非プロトン性溶媒の存在下で処理することを含む。
【００２５】
一つの態様において、非プロトン性溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ベンゼンおよびメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル(ＭＴＢＥ)から選択される。他の態様において、非プロトン性溶媒は、ＭＴＢＥである。
一つの態様において、リチウム塩基は、ｓｅｃ−ブチル リチウムである。
【００２６】
一つの態様において、本発明の方法により、I-1a(エキソ)、I-3(エキソ)、I-2(エンド)およびI-4(エンド)を含む生成物の混合物が得られる。
【００２７】
一つの態様において、本発明の方法は、式I-1aおよびI-3の化合物(エキソ−異性体)および式I-2およびI-4の化合物(エンド−異性体)を含む混合物の合計重量パーセントが１００重量パーセントであるものを含む。
【００２８】
他の態様において、I-1aおよびI-3(エキソ−異性体)の合計重量パーセント：I-2およびI-4(エンド−異性体)の合計重量パーセントの比は、少なくとも６０：４０である。
【００２９】
一つの態様において、エキソ／エンド比は、少なくとも６０：４０である。
一つの態様において、エキソ／エンド比は、少なくとも８０：２０である。
一つの態様において、エキソ／エンド比は、少なくとも９０：１０である。
一つの態様において、エキソ／エンド比は、少なくとも９５：５である。
一つの態様において、エキソ／エンド比は、少なくとも９７：３である。
【００３０】
一つの態様において、本発明の方法は、さらに、式I-2および／またはI-4の化合物の少なくとも一部を生成物混合物から除くことを含む。
【００３１】
一つの態様において、I-2および／またはI-4を除くことは、式I-1aまたはI-1bの化合物を結晶化することを含む。
【００３２】
一つの態様において、I-2および／またはI-4を除くことは、式I-1aまたはI-1bの化合物を再結晶することを含む。
【００３３】
一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも６０：４０である。一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも８０：２０である。一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも９０：１０である。一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも９５：５である。一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも９９：１である。一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも９９.６：０.４である。一つの態様において、I-1a：I-3の重量パーセント比は、少なくとも１００：０である。
【００３４】
本発明の他の局面は、式10：
【化１４】
2013528624.tif 000016
[式中、Ｚ２はＨまたは保護基であり、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物を製造する方法であって、
i) 式II-a：
【化１５】
2013528624.tif 000017
[式中、Ｒ１ａは保護基であり、環ＡはＣ３−１２脂環式である。]
の化合物を準備し；
ii) 式II-aの化合物の２−アニオンを、式III：
【化１６】
2013528624.tif 000018
[式中、Ｒ３は、Ｃ１−１２脂肪族または保護基である。]
の化合物の存在下で形成させ；
iii) 工程ii)のアニオンを二酸化炭素で処理し、式I-1aの化合物をエナンチオ選択的に製造し；
iv) Ｒ１がＨである式I-1aの化合物を、式26：
【化１７】
2013528624.tif 000019
[式中、Ｚ３は保護基である。]
の化合物と反応させる工程を含む方法である。
【００３５】
本発明の他の局面は、式10：
【化１８】
2013528624.tif 000020
[式中、Ｚ２はＨまたは保護基であり、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物を製造する方法であって、
i) 式II-a：
【化１９】
2013528624.tif 000021
[式中、Ｒ１ａは保護基であり、環ＡはＣ３−１２脂環式である。]
の化合物の２−アニオンを、式III：
【化２０】
2013528624.tif 000022
[式中、Ｒ３は、Ｃ１−１２脂肪族または保護基である。]
の化合物の存在下で形成させ；
ii) 工程i)のアニオンを二酸化炭素で処理し、式I-1aの化合物をエナンチオ選択的に製造し；
iii) Ｒ１がＨである式I-1aの化合物を、式26：
【化２１】
2013528624.tif 000023
[式中、Ｚ３は保護基である。]
の化合物と反応させる工程を含む方法である。
一つの態様において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３６】
一つの態様において、式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程は、式III-a：
【化２２】
2013528624.tif 000024
の化合物の存在下で行う。
【００３７】
一つの態様において、式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程は、式III-b：
【化２３】
2013528624.tif 000025
の化合物の存在下で行う。
【００３８】
一つの態様において、式II-aまたはII-bの化合物をカルボキシル化する工程は、式III-c：
【化２４】
2013528624.tif 000026
の化合物の存在下で行う。
【００３９】
一つの態様において、Ｒ３はＣ３−１２脂肪族である。他の態様において、Ｒ３は脂環式である。さらに、他の態様において、Ｒ３はＣ１−６脂肪族である。また、他の態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキルである。他の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはイソ−ペンチルである。また、他の態様において、Ｒ３はイソ−ブチルである。
【００４０】
一つの態様において、環Ａは、
【化２５】
2013528624.tif 000027
である。
【００４１】
一つの態様において、環Ａは、
【化２６】
2013528624.tif 000028
である。
【００４２】
一つの態様において、式26の化合物は、式26-a：
【化２７】
2013528624.tif 000029
の化合物である。
【００４３】
一つの態様において、環Ａは、
【化２８】
2013528624.tif 000030
である。
【００４４】
一つの態様において、式26の化合物は、式26-b：
【化２９】
2013528624.tif 000031
の化合物である。
【００４５】
一つの態様において、式10の化合物は、式10-a：
【化３０】
2013528624.tif 000032
の化合物である。
【００４６】
一つの態様において、式10の化合物は、Ｚ２がＨであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである式10-aの化合物である。
【００４７】
一つの態様において、式10の化合物は、式10-c：
【化３１】
2013528624.tif 000033
の化合物である。
【００４８】
一つの態様において、式10の化合物は、Ｚ２がＨであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである式10-bの化合物である。
【００４９】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式I-1a(1)：
【化３２】
2013528624.tif 000034
[式中、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物である。
【００５０】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式I-1a(2)：
【化３３】
2013528624.tif 000035
の化合物である。
【００５１】
本発明の他の局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式I-1a(3)：
【化３４】
2013528624.tif 000036
[式中、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物である。
【００５２】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式I-1a(4)：
【化３５】
2013528624.tif 000037
の化合物である。
【００５３】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式10-a：
【化３６】
2013528624.tif 000038
[式中、Ｚ２は、Ｈまたは保護基であり、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物である。
【００５４】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式10-b：
【化３７】
2013528624.tif 000039
の化合物である。
【００５５】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式10-c：
【化３８】
2013528624.tif 000040
[式中、Ｚ２は、Ｈまたは保護基であり、Ｒ２は、Ｈ、保護基またはＣ１−１２脂肪族である。]
の化合物である。
【００５６】
本発明の一つの局面は、本明細書で開示された方法によって合成される、式10-d：
【化３９】
2013528624.tif 000041
の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明の詳細な説明
定義
本発明の目的において、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、Thomas Sorrell in Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999)およびM.B. Smith and J. March in Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, New York (2001)(これらは共に言及することによって本明細書に組み込まれる。)に記載されている。
【００５８】
本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、所望により、上で一般的に示されたか、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書および請求の範囲で用いられるとき、単数表現は、文脈から明らかに他に特定されない限り、複数対象を含むことに留意すべきである。従って、例えば、“結合剤”との記載は、２種以上の結合剤を含み、“薬学的物質”との記載は、２種以上の薬学的物質を含むなどである。
【００６０】
本明細書で用いられるとき、用語“化合物”は、それぞれ本明細書で記載された構造式によって定義された化合物を言う。さらに、断りのない限り、用語“化合物”は、化合物の塩を含むことができる。
【００６１】
本明細書で用いられるとき、用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂環式を包含し、これらはそれぞれ所望により下に示すように置換されている。
【００６２】
本明細書で用いられるとき、“アルキル”基は、１〜８個(例えば１〜６個または１〜４個)の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基は、直鎖、環状または分枝鎖であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、脂環式(例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル)、ヘテロ脂環式(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル(例えば(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニルまたは(ヘテロ脂環式)カルボニル)、ニトロ、シアノ、アミド(例えば(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル)、アミノ(例えば脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ)、スルホニル(例えば脂肪族−ＳＯ２−)、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい(すなわち、所望により置換されていてもよい)。限定されることなく、置換アルキルの幾つかの例は、カルボキシアルキル(例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキル−ＳＯ２−アミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(脂環式)アルキルおよびハロアルキルを含む。
【００６３】
本明細書で用いられるとき、“アルケニル”基は、２〜８個(例えば２〜６個または２〜４個)の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を言う。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、脂環式(例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル)、ヘテロ脂環式(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル(例えば(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニルまたは(ヘテロ脂環式)カルボニル)、ニトロ、シアノ、アミド(例えば(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル)、アミノ(例えば脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノまたは脂肪族スルホニルアミノ)、スルホニル(例えばアルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−またはアリール−ＳＯ２−)、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。限定されることなく、置換アルケニルの幾つかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば(アルキル−ＳＯ２−アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(脂環式)アルケニルおよびハロアルケニルを含む。
【００６４】
本明細書で用いられるとき、“アルキニル”基は、２〜８個(例えば２〜６個または２〜４個)の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基を言う。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル(例えば脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル)、スルフィニル(例えば脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル)、スルホニル(例えば脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−または脂環式−ＳＯ２−)、アミド(例えばアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル)、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル(例えば(脂環式)カルボニルまたは(ヘテロ脂環式)カルボニル)、アミノ(例えば脂肪族アミノ)、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシおよび(ヘテロアリール)アルコキシなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
本明細書で用いられるとき、“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の双方を包含する。これらの用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて用いられるとき、アミド基、例えば末端に用いられるときは−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−ＲＹまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)２を言い、内部で用いられるときは、アミド基、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−を言い、ここで、ＲＸおよびＲＹは下に定義したものである。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロ脂環式)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミドおよびシクロアルキルアミドを含む。
【００６６】
本明細書で用いられるとき、“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹを言い、ここで、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ、水素、脂肪族、脂環式、(脂環式)脂肪族、アリール、芳香族脂肪族(araliphatic)、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香族脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニルおよび(ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニルから独立して選択され、これらはそれぞれ本明細書で定義されるものであって、所望により置換されている。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアリールアミノを含む。用語“アミノ”は、末端基(例えばアルキルカルボニルアミノ)でないとき、それは、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上に定義した意味と同じ意味を有する。
【００６７】
本明細書で用いられるとき、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”または“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として用いられる“アリール”基は、単環式(例えばフェニル)、二環式(例えばインデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)および三環式(例えばフルオレニル、テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)の環系を言い、ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系中の少なくとも１個の環が芳香族性である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合した２個〜３個の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族(例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香族脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香族脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環上にある)、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシル(例えば脂肪族カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香族脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニル)、スルホニル(例えば脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−)、スルフィニル(例えば脂肪族−Ｓ(Ｏ)−または脂環式−Ｓ(Ｏ)−)、スルファニル(例えば脂肪族−Ｓ−)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミドおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されている。あるいは、アリールは非置換であってもよい。
【００６８】
置換アリールの非限定的な例は、ハロアリール(例えばモノ−、ジ−(例えばｐ,ｍ−ジハロアリール)または(トリハロ)アリール)、(カルボキシ)アリール(例えば(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリールまたは(アルコキシカルボニル)アリール)、(アミド)アリール(例えば(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリールまたは(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール)、アミノアリール(例えば((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール)、(シアノアルキル)アリール、(アルコキシ)アリール、(スルファモイル)アリール(例えば(アミノスルホニル)アリール)、(アルキルスルホニル)アリール、(シアノ)アリール、(ヒドロキシアルキル)アリール、((アルコキシ)アルキル)アリール、(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール、(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール、(ニトロアルキル)アリール、(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール、((ヘテロ脂環式)カルボニル)アリール、((アルキルスルホニル)アルキル)アリール、(シアノアルキル)アリール、(ヒドロキシアルキル)アリール、(アルキルカルボニル)アリール、アルキルアリール、(トリハロアルキル)アリール、ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール、ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリールおよび(ｍ−(ヘテロ脂環式)−ｏ−(アルキル))アリールを含む。
【００６９】
本明細書で用いられるとき、“芳香族脂肪族”基、例えば“アラルキル”は、アリール基で置換された脂肪族基(例えばＣ１−４アルキル基)を言う。脂肪族、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義される。芳香族脂肪族、例えばアラルキル基の例は、ベンジルである。
【００７０】
本明細書で用いられるとき、“アラルキル”基は、アリール基で置換されたアルキル基(例えばＣ１−４アルキル基)を言う。アルキルおよびアリールの双方が上に定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族(例えばカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む、置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式(例えば置換または非置換シクロアルキルまたはシクロアルケニル)、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド(例えばアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されている。
【００７１】
本明細書で用いられるとき、“二環式環系”は、２個の環を形成する８〜１２員(例えば９員、１０員または１１員)構造を含み、ここで、２個の環は、共通する原子を少なくとも１個(例えば共通する原子を２個)有する。二環式環系は、ビシクロ脂肪族(例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。
【００７２】
本明細書で用いられるとき、“脂環式”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を包含し、これらはそれぞれ所望により下に示した通りに置換されている。
【００７３】
本明細書で用いられるとき、“シクロアルキル”基は、３〜１０個(例えば５〜１０個)の炭素原子の飽和単環式または二環式(縮合または架橋)炭素環式環を言う。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル(cubyl)、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキルおよび((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルを含む。“シクロアルケニル”基は、本明細書で用いられるとき、１個以上の二重結合を有する３〜１０個(例えば４〜８個)の炭素原子の非芳香族性炭素環式環を言う。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ-ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニルおよびビシクロ[３.３.１]ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族(例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香族脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香族脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド(例えば(脂肪族)カルボニルアミノ、(脂環式)カルボニルアミノ、((脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香族脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ脂環式)カルボニルアミノ、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノまたは((ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニルアミノ)、ニトロ、カルボキシ(例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ)、アシル(例えば(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香族脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニル)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル(例えばアルキル−ＳＯ２−またはアリール−ＳＯ２−)、スルフィニル(例えばアルキル−Ｓ(Ｏ)−)、スルファニル(例えばアルキル−Ｓ−)、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
本明細書で用いられるとき、“環状部分”は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含み、これらはそれぞれ、先に定義されている。
【００７５】
本明細書で用いられるとき、用語“ヘテロ脂環式”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらはそれぞれ所望により下に示す通りに置換されている。
【００７６】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えばＮ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ)である、３〜１０員の単環式または二環式(縮合または架橋)(例えば５〜１０員の単環式または二環式)飽和環構造を言う。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル(pyrindinyl)、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチルおよび２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３,７]ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してもよく、例えばテトラヒドロイソキノリンである。“ヘテロシクロアルケニル”基は、本明細書で用いられるとき、１個以上の二重結合を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えばＮ、ＯまたはＳ)である単環式または二環式(例えば５〜１０員の単環式または二環式)非芳香環構造を言う。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００７７】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により脂肪族(例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香族脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香族脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド(例えば(脂肪族)カルボニルアミノ、(脂環式)カルボニルアミノ、(脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香族脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ脂環式)カルボニルアミノ、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノまたは(ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニルアミノ)、ニトロ、カルボキシ(例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ)、アシル(例えば(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香族脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニル)、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル(例えばアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル)、スルフィニル(例えばアルキルスルフィニル)、スルファニル(例えばアルキルスルファニル)、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロアリール”基は、４〜１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えばＮ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ)である、単環式、二環式または三環式環系を言い、ここで、単環式環系は芳香族性であるか、または、二環式または三環式環系中の少なくとも１個の環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４〜８員ヘテロ脂環式部分と縮合したベンゾ(例えばインドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル)を含む。ヘテロアリールの幾つかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリルおよび１,８−ナフチリジルである。
【００７９】
限定されることなく、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジルおよび１,３,５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００８０】
限定されることなく、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジルおよびプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００８１】
ヘテロアリールは、所望により脂肪族(例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ脂環式、(ヘテロ脂環式)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ脂環式)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香族脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香族脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ(二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環またはヘテロ環式環上にある)、カルボキシ、アミド、アシル(例えば脂肪族カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香族脂肪族)カルボニル、(ヘテロ脂環式)カルボニル、((ヘテロ脂環式)脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロ芳香族脂肪族)カルボニル)、スルホニル(例えば脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル)、スルフィニル(例えば脂肪族スルフィニル)、スルファニル(例えば脂肪族スルファニル)、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミドおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されている。あるいは、ヘテロアリールは非置換であってもよい。
【００８２】
置換ヘテロアリールの非限定的な例は、(ハロ)ヘテロアリール(例えばモノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール)、(カルボキシ)ヘテロアリール(例えば(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール)、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール(例えば((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール)、(アミド)ヘテロアリール(例えばアミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロ脂環式)カルボニル)ヘテロアリールまたは((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール)、(シアノアルキル)ヘテロアリール、(アルコキシ)ヘテロアリール、(スルファモイル)ヘテロアリール(例えば(アミノスルホニル)ヘテロアリール)、(スルホニル)ヘテロアリール((例えば(アルキルスルホニル)ヘテロアリール)、(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール、(アルコキシアルキル)ヘテロアリール、(ヒドロキシ)ヘテロアリール、((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール、(((ジアルキル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロ脂環式)ヘテロアリール、(脂環式)ヘテロアリール、(ニトロアルキル)ヘテロアリール、(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール、((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール、(シアノアルキル)ヘテロアリール、(アシル)ヘテロアリール(例えば(アルキルカルボニル)ヘテロアリール)、(アルキル)ヘテロアリールおよび(ハロアルキル)ヘテロアリール(例えばトリハロアルキルヘテロアリール)を含む。
【００８３】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロ芳香族脂肪族”(例えばヘテロアラルキル基)は、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基(例えばＣ１−４アルキル基)を言う。脂肪族、アルキルおよびヘテロアリールは、上に定義したものである。
【００８４】
本明細書で用いられるとき、“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えばＣ１−４アルキル基)を言う。“アルキル”および“ヘテロアリール”の双方は、上に定義したものである。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されている。
【００８５】
本明細書で用いられるとき、“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ(Ｏ)−(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−、“アルキルカルボニル”とも言う)を言い、ここで、ＲＸおよびアルキルは、前に定義したものである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００８６】
本明細書で用いられるとき、“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を言う。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、所望により、前で定義された通りに置換されている。
【００８７】
本明細書で用いられるとき、“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を言い、ここで、アルキルは、前で定義されたものである。
【００８８】
本明細書で用いられるとき、“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を言い、ここで、ＲＸおよびＲＹは上に定義したものであり、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族脂肪族であってもよい。
【００８９】
本明細書で用いられるとき、“カルボキシ”基は、末端で用いられるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ(Ｏ)Ｈまたは−ＯＣ(Ｏ)ＲＸを言い、内部で用いられるとき−ＯＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を言う。
【００９０】
本明細書で用いられるとき、“ハロ脂肪族”基は、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基を言う。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【００９１】
本明細書で用いられるとき、“メルカプト”基は、−ＳＨを言う。
本明細書で用いられるとき、“スルホ”基は、末端で用いられるとき、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを言い、内部で用いられるとき−Ｓ(Ｏ)３−を言う。
【００９２】
本明細書で用いられるとき、“スルファミド”基は、末端で用いられるとき、構造−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹＲＺを言い、内部で用いられるとき、−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹ−を言い、ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上に定義したものである。
【００９３】
本明細書で用いられるとき、“スルホンアミド”基は、末端で用いられるとき、構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを言い、内部で用いられるとき、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−を言い、ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上に定義したものである。
【００９４】
本明細書で用いられるとき、“スルファニル”基は、末端で用いられるとき、−Ｓ−ＲＸを言い、内部で用いられるとき、−Ｓ−を言い、ここで、ＲＸは上に定義したものである。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−およびアリール−Ｓ−などを含む。
【００９５】
本明細書で用いられるとき、“スルフィニル”基は、末端で用いられるとき、−Ｓ(Ｏ)−ＲＸを言い、内部で用いられるとき、−Ｓ(Ｏ)−を言い、ここで、ＲＸは、上に定義したものである。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、アリール−Ｓ(Ｏ)−、(脂環式(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロ脂環式−Ｓ(Ｏ)−およびヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)−などを含む。
【００９６】
本明細書で用いられるとき、“スルホニル”基は、末端で用いられるとき、−Ｓ(Ｏ)２−ＲＸを言い、内部で用いられるとき、−Ｓ(Ｏ)２−を言い、ここで、ＲＸは上に定義したものである。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−、((脂環式(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)２−、脂環式−Ｓ(Ｏ)２−、ヘテロ脂環式−Ｓ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−および(脂環式(アミド(脂肪族)))−Ｓ(Ｏ)２−などを含む。
【００９７】
本明細書で用いられるとき、“スルホキシ”基は、末端で用いられるとき、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを言い、内部で用いられるとき、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−を言い、ここで、ＲＸは、上に定義したものである。
【００９８】
本明細書で用いられるとき、“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言う。
【００９９】
本明細書で用いられるとき、単独または他の基と組み合わせて用いられる“カルボキシ”に包含される“アルコキシカルボニル”基は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−などの基を言う。
【０１００】
本明細書で用いられるとき、“アルコキシアルキル”基は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を言い、ここで、アルキルは上に定義したものである。
【０１０１】
本明細書で用いられるとき、“カルボニル”基は、−Ｃ(Ｏ)−を言う。
本明細書で用いられるとき、“オキソ”基は、＝Ｏを言う。
本明細書で用いられるとき、“アミノアルキル”基は、構造(ＲＸ)２Ｎ−アルキル−を言う。
本明細書で用いられるとき、“シアノアルキル”基は構造(ＮＣ)−アルキル−を言う。
【０１０２】
本明細書で用いられるとき、“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを言い、“チオウレア”基は、末端で用いられるとき、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを言い、内部で用いられるとき、−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を言い、ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上に定義したものである。
【０１０３】
本明細書で用いられるとき、“グアニジン”基は、構造Ｎ＝Ｃ(Ｎ(ＲＸＲＹ))Ｎ(ＲＸＲＹ)または−ＮＲＸ−Ｃ(＝ＮＲＸ)ＮＲＸＲＹを言い、ここで、ＲＸおよびＲＹは、上に定義したものである。
本明細書で用いられるとき、“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝(ＮＲＸ)Ｎ(ＲＸＲＹ)を言い、ここで、ＲＸおよびＲＹは、上に定義したものである。
【０１０４】
本明細書で用いられるとき、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接する炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を言う。
本明細書で用いられるとき、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を言う。
【０１０５】
本明細書で用いられるとき、用語“末端で”および“内部で”は、置換基内の基の位置を言う。基が置換基の末尾に存在し、さらに化学構造の残りに結合していない場合、該基は末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ(Ｏ)Ｃ−アルキルは、末端で用いられているカルボキシ基の例である。基が末端でない場合、該基は内部である。アルキルカルボキシ(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−またはアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール−)は、内部で用いられているカルボキシ基の例である。
【０１０６】
本明細書で用いられるとき、“環状”基は、単環式、二環式および三環式の環系、例えば脂環式、ヘテロ脂環式、アリールおよびヘテロアリールを含み、それぞれは上に定義したものである。
【０１０７】
本明細書で用いられるとき、“架橋二環式環系”は、環が架橋している二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を言う。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.２.３]ノニル、２−オキサビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチルおよび２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３,７]ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望により、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
本明細書で用いられるとき、“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖の脂肪族基(例えばアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基)を言う。直鎖の脂肪族鎖は構造−(ＣＨ２)ｖ−を有し、ここで、ｖは１〜６である。分枝鎖の脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換された直鎖の脂肪族鎖である。分枝鎖の脂肪族鎖は、構造−(ＣＨＱ)ｖ−を有し、ここで、ｖは１〜６であり、Ｑは水素または脂肪族基であるが、Ｑは少なくとも１個が脂肪族基でなければならない。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上に定義したものである。
【０１０９】
本明細書で用いられるとき、フレーズ“所望により置換されている”は、フレーズ“置換されているか、または非置換である”と交換可能に用いられる。本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、所望により、例えば上で一般的に記載されたものまたは特定のクラス、サブクラスおよび本発明の化学種によって例示されたものなどの１個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で記載されるとき、変数Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ならびに他の変数は、具体的な基、例えばアルキルおよびアリールを包含する。断りのないかぎり、変数Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ならびに他の変数についての具体的な基はそれぞれ、所望により、本明細書で記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。具体的な基の置換基はそれぞれ、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個でさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてもよく、アルキルスルファニルは、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で置換されていてもよい。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で置換されていてもよい。２個のアルコキシ基は、同じ原子に結合しているかまたは隣接する原子に結合しているとき、当該２個のアルコキシ基は、それらが結合している原子と一体となって、環を形成することができる。
【０１１０】
本明細書で用いられるとき、用語“置換された”は、用語所望によりが先行するかどうかにかかわらず、示された構造中の水素ラジカルの特定された置換基のラジカルでの置換を言う。具体的な置換基は、定義において上に記載されたものであり、そして化合物およびその例の記載において下に記載されるものである。断りのないかぎり、所望により置換された基は、基の置換可能な位置でそれぞれ置換基を有していてもよく、示された構造中で１個以上の位置が特定された基から選択される１個以上の置換基で置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同一であっても異なっていてもよい。環の置換基、例えばヘテロシクロアルキルは、他の環、例えばシクロアルキルと結合して、スピロ−二環式環系を形成し、すなわち双方の環が１個の共通する原子を有していてもよい。本発明で記載された置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組み合わせである。
【０１１１】
本明細書で用いられるとき、フレーズ“安定なまたは化学的に可能な”は、その製造、検出、および、好ましくはその回収、精製および本明細書で開示された１つ以上の目的のための使用において、実質的に変化しない化合物を言う。幾つかの態様において、安定なまたは化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保つとき、実質的に変化しないものである。
【０１１２】
本明細書で用いられるとき、フレーズ“エナンチオ選択的に製造する”は、エナンチオマーとして多い化合物の不斉合成法を言う。これは、さらに、高いエナンチオマー過剰率(すなわち６０％以上)で望ましい化合物を製造する１つ以上の方法の使用として定義される。包含される方法は、キラルな出発物質の使用(例えばキラルプール合成)、キラルな補助剤およびキラルな触媒の使用、および不斉誘発の適用を含んでもよい。
【０１１３】
本明細書で用いられるとき、“エナンチオマー過剰率”または“ｅ.ｅ.”は、化合物の光学純度を言う。
本明細書で用いられるとき、“エンド：エキソ”は、エンド異性体：エキソ異性体の比を言う。
本明細書で用いられるとき、“エナンチオマー比”または“ｅ.ｒ.”は、混合物中の一方のエナンチオマーの他方に対する比のパーセントである。
【０１１４】
本明細書で用いられるとき、“保護基”は、分子中に存在する官能基を、それが次の化学反応中に反応するのを防ぎ、従って化学選択性を獲得するよう修飾するために、分子に導入される基として定義される。それは、合成のより後の工程で分子から除去される。例えば、カルボベンジルオキシ(Ｃｂｚ)基は、アミン上の水素を置き換えて、それが求電子物質と反応するのを防ぐことができ、Ｃｂｚ基は、より後の工程で加水分解によって除去できる。
【０１１５】
酸およびアミン保護基は、本明細書で用いられるとき、当技術分野で既知のものである(例えば、T.W. Greene & P.G.M Wutz, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)を参照のこと。)。酸に適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシおよびメトキシメトキシを含む。アミンに適当な保護基の例は、９−フルオレニルメチル カルバメート、ｔｅｒｔ−ブチル カルバメート、ベンジル カルバメート、トリフルオロアセトアミドおよびｐ−トルエンスルホンアミドを含む。
【０１１６】
本明細書で用いられるとき、“有効量”は、処置される患者に治療効果をもたらすのに必要とされる量として定義され、典型的に、患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトについての投与量の相互関係(身体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載されている。身体表面積は、患者の身長および体重から適切に決定され得る。Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)を参照のこと。本明細書で用いられるとき、“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を言う。
【０１１７】
断りのない限り、本明細書で記載された構造はまた、構造の全ての異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体(またはコンホメーション異性体))の形態を含むことを意味し；例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)の二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)コンホメーション異性体である。従って、本発明の化合物の１個の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何異性体(またはコンホメーション異性体)混合物は、本発明の範囲内である。断りのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は本発明の範囲内である。
【０１１８】
さらに、断りのない限り、本明細書で記載された構造はまた、１種以上の同位体富化原子の存在のみで異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムに置き換えた以外、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素に置き換えた以外、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて、分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１１９】
本明細書で用いられるとき、“ＥＤＣ”は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドであり、“ＨＯＢｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランであり、“Ｃｂｚ”はベンジルオキシカルボニルであり、“ＤＣＭ”はジクロロメタンであり、“Ｂｏｃ”はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１２０】
本明細書で用いられるとき、“１Ｈ  ＮＭＲ”はプロトン核磁気共鳴を表し、“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーを表す。
【０１２１】
方法および中間体
一つの態様において、本発明は、スキームＩで略記された、式I-1aの化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
スキームＩ
【化４０】
2013528624.tif 000042
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３および環Ａは、前に定義したものである。
【０１２２】
式II-aの化合物のカルボキシル化は、まず初めに、リガンド、すなわち式IIIの化合物の存在下で式II-aの２−アニオンを形成することによって達成される。同様のアニオンの形成については、例えば、Daniel. J. Pippel, et. al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(25), 8148-8154; および Peter Beak et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(8), 3231-3239を参照のこと。式II-aの２−アニオン(スキームＩに示さず)は、錯形成剤(例えばテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミンまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン)の存在下、適当な非プロトン性溶媒(例えばｔｅｒｔ−ブチルメチル エーテル、ジエチルエーテルまたはトルエン)中で、式II-aの化合物を強リチウム塩基(例えばｓｅｃ−ブチルリチウムまたはイソプロピルリチウム)で処理することによって製造される。
【０１２３】
式IIIの光学活性な錯形成剤は、エナンチオ選択的カルボキシル化を誘発し、約１０％〜約９５％のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する生成物を得ることができる(例えば、Beak et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154を参照のこと。)。式IIIの存在下、式II-aの化合物を、二酸化炭素で処理し、エキソ／エンド比が６０：４０、８０：２０、９０：１０、９５：５であるかまたは９８：２より大きい式I-1aの化合物のエキソ／エンド化合物混合物を得ることができる。
【０１２４】
スキームＩに記載した通り、Ｒ１ａが例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)である式II-aの化合物は、既知の方法を用いて製造される。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. (1999)を参照のこと。
【０１２５】
一つの態様において、本発明は、スキームII-A、II-BおよびII-Cで示した、式IIIのリガンドを製造するための方法および中間体を提供する。スキームII-Aにおいて、Ｒは、Ｃ１−４非分枝脂肪族である。スキームII-Bにおいて、ＲはＨである。スキームII-Cにおいて、Ｒは、α−分枝脂肪族(例えばイソ−プロピル)である。
【０１２６】
スキームII-A
【化４１】
2013528624.tif 000043
【０１２７】
スキームII-B
【化４２】
2013528624.tif 000044
【０１２８】
スキームII-C
【化４３】
2013528624.tif 000045
【０１２９】
下に記載したリガンドを、スキームII-AからII-Cに従って合成した。
ｎ−プロピルアナログ
【化４４】
2013528624.tif 000046
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 10.5, 4.3, 2.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.14 (m, 12H)。
【０１３０】
メチルアナログ
【化４５】
2013528624.tif 000047
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.99 (d, J = xx Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.24 (d, J =  xx Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (d, J =  xx Hz, 1H), 1.91 (d, J =  xx Hz, 1H), 1.81 (br. s, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.43 (m, 5H), 1.36 - 1.21 (m, 2H)。
【０１３１】
ｎ−ペンチルアナログ
【化４６】
2013528624.tif 000048
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.10 - 2.92 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s, 1H), 2.38 (br. s, 1H), 2.29 (br. s, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.41 (m, 9H), 1.40 - 1.18 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 9H)。
【０１３２】
イソ−プロピルアナログ
【化４７】
2013528624.tif 000049
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.01 - 2.54 (m, 6H), 2.32 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.33 (m, 6H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 3H)。
【０１３３】
式IIIのリガンドを、式1-1aの化合物を製造するために用いた。結果を表１に要約する。
表１
【表１】
2013528624.tif 000050
* 反応停止させる前に５.５時間撹拌
【０１３４】
スキーム３は、式28の化合物を形成するための、式26の化合物と式I-1aの化合物との反応を記載している。
スキームIII
【化４８】
2013528624.tif 000051
【０１３５】
スキームIIIの記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ２、Ｚ３および環Ａは、前に定義した通りであり、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである式I-1aの二環式アミノエステルは、式26の保護アミノ酸(ここで、Ｚ３は、アミン保護基であって、Ｒ２保護基を脱保護するために用いられるものと異なる酸性条件、塩基性条件または水素化条件下で脱保護できるものである。)と、カップリング剤の存在下で反応させ、式IIのアミド−エステルを得る。保護基Ｚ２を、式10のアミド-エステルから脱保護し、式28のアミン−エステル化合物を得る。
【０１３６】
他の局面において、式10の化合物は、スキームIVによるプロテアーゼ阻害剤の合成における中間体である。
スキームIV
【化４９】
2013528624.tif 000052
【０１３７】
スキームIVは、米国特許第7,776,887号に開示されており、その全ての内容は、言及されることによって本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
スキームIVにおいて、本明細書に記載される通りに製造できるＲ２がｔｅｒｔ−ブチルである式I-1aの二環式アミノエステルを、式26の保護アミノ酸(ここで、Ｚ３は、アミン保護基であって、Ｒ２保護基を脱保護するために用いられるものと異なる酸性条件、塩基性条件または水素化条件下で脱保護できるものである。)と、カップリング剤の存在下で反応させ、式10のアミド−エステルを得る。保護基Ｚ２を式10の化合物から脱保護し、式28のアミン−エステル化合物を得る。式28のアミノ含有化合物を、保護アミノ酸29と、カップリング剤の存在下で反応させ、式30のトリペプチドを得る。式30のトリペプチド中の保護基Ｚを脱保護し、式31の遊離アミノ−トリペプチドを得る。式31のアミノ−トリペプチド、式32のピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式33のアミド−トリペプチドエステルを得る。式33のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解して、式34のアミド−トリペプチド酸を得る。式34のアミド−トリペプチド酸を、式18のアミノ−ヒドロキシアミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式35のヒドロキシ−ペプチドを得る。最終工程において、式35の化合物のヒドロキシ基を酸化させ、式4の化合物を得る。
【０１３９】
他の態様において、スキームIIIの方法は、製造プラントなどにおける大規模製造のスケールであってもよい。大規模製造、例えば、１０００キロより多いスケールであってもよい。
【０１４０】
スキームＩ〜IVの一部において、幾つかの化合物について、１個の異性体のみが記載されているが、本発明は、化合物の全ての立体異性体を含むことが意図される。
【０１４１】
下記の非限定的な実施例は、本発明をより完全に理解するために示されるものである。これらの実施例は、例示の目的のみであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１４２】
実施例１：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン(６)
【化５０】
2013528624.tif 000053
【０１４３】
方法１
窒素下、３−アザビシクロ[３.３.０]ノナン塩酸塩(１００ｇ, ０.６７７mol)、炭酸カリウム(１８７ｇ, １.３５mol)、ＭＴＢＥ(２２０ml)および水(１６０ml)を、撹拌しながら、メカニカルスターラー、５００mlの滴下漏斗および温度計を備えた２Ｌの３ツ首丸底フラスコに入れた。混合物を１４から１６℃まで冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ(ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート)(１４５ｇ, ０.６４４mol)およびＭＴＢＥ(１９０ml)を、５００mlのエルレンマイヤーフラスコに入れた。完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。溶液を滴下漏斗に注ぎ、反応温度を２５℃未満に保ちながら、反応混合物に加えた。水(２９０ml)を加えて、固体を溶解させ、混合物を１０から１５分間撹拌した。水相を除いた後、有機相を、５％  ＮａＨＳＯ４水溶液(２回, それぞれ１４５ml)で、次いで水(１４５ml)で洗浄した。有機相を濃縮し、ＭＴＢＥ(１.３Ｌ)を加え、ＭＴＢＥ中の表題化合物の溶液を得た。例えば、R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959)を参照のこと。
【０１４４】
方法２
水(１６０ml)中の炭酸カリウム(１８７ｇ, １.３５mol)の溶液を、３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン塩酸塩(１００ｇ, ０.６７７mol)およびＭＴＢＥ(２２０ml)の混合物に加え、得られた混合物を１４〜１６℃まで冷却した。温度を３５℃未満に維持しながら、ＭＴＢＥ(１９０ml)中のＢｏｃ２Ｏ(１４５ｇ, ０.６４４mol)の溶液を加えた。添加後、混合物を１時間撹拌し、濾過した。固体をＭＴＢＥ(５０ml)で洗浄した。相を分離し、有機相を５％  ＮａＨＳＯ４水溶液(２回, それぞれ１４５ml)で、そして水(１４５ml)で洗浄した。それを、真空下、３００mlまで濃縮した。ＭＴＢＥ(３００ml)を加え、水の濃度を５５０ppm未満まで低下させるために、混合物を濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ(４００ml)で希釈し、ＭＴＢＥ中の表題化合物の溶液を得た。
【０１４５】
実施例２：  リガンド合成(化合物III)
【化５１】
2013528624.tif 000054
【０１４６】
出発物質である化合物２９(１３.６８ｇ, ５２.５５mmol)に、ＭｅＯＨ(２７３.６ml)を、次いでＰｔＯ２(５９６.８mg, ２.６２８mmol)を加えた。反応容器を排気し、Ｈ２(３回)を通気した。混合物を２０〜２２℃で１６時間撹拌し、その時、ＧＣ分析により、反応が９０％完了したことが示された。Ｈ２を再度充填し、混合物を４時間撹拌し、ＧＣ分析により、反応が９９％完了したことが示された。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、Celite(登録商標)をＭｅＯＨで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、１１.００ｇの粗生成物を濃厚な褐色の油状物として得た。生成物である化合物３０を、精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 4.82 (d, 1H); 4.59 (d, 1H); 3.99 (d, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.27 (d, 1H); 2.70 (m, 2H); 2.59 (d, 1H); 2.18-1.41 (m, 10H); 0.90 (d, 3H); 0.85 (d, 3H)。
13C-NMR (d6-DMSO, 125 MHz): δ 174.27, 167.95, 58.62, 49.71, 41.48, 40.02, 32.70, 32.53, 32.34, 29.07, 27.69, 27.32, 19.53, 19.38, 19.16。
【０１４７】
【化５２】
2013528624.tif 000055
【０１４８】
出発物質である化合物３０(１１.００ｇ, ４１.６１mmol)に、ＴＨＦ(１９８.０ml)を、続いてＬｉＡｌＨ４(９.４７７ｇ, １０.３３ml, ２４９.７mmol)を加えた。混合物を２１時間還流し、その時、ＧＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。混合物を５〜１０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ(１００ml)を加えた。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で注意深く反応停止させた。反応停止させる間に反応温度を４４〜４５℃まで上昇させた。スラリーをCelite(登録商標)のパッドで濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの９：１混合物(１Ｌ)で濯いだ。溶液を減圧で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で懸濁した。混合物を再度Celite(登録商標)で濾過し、濾液を減圧で濃縮し、明褐色の油状物を得た。粗生成物を、クーゲルロール蒸留(１４０〜１８０℃)によって精製し、７.５６ｇの生成物である化合物III-dを得た(収率７７％)。
1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz): δ 2.92 (d, 1H); 2.78 (m, 3H); 2.31 (br. d, 1H); 2.20 (br. d, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.76 (m, 4H); 1.62-1.40 (m. 6H); 1.26 (m, 2H); 0.90 (d, 3H); 0.85 (d, 3H)。
13C-NMR (d6-DMSO, 125 MHz): δ 67.37, 65.90, 61.02, 58.93, 57.13, 53.55, 35.17, 34.05, 30.75, 30.63, 26.14, 25.62, 25.37, 21.05, 20.62。
【０１４９】
実施例３：  (Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−アミニウム (１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸(９ａ)
【化５３】
2013528624.tif 000056
【０１５０】
方法１
リガンド(例えば化合物III-d(５.６８ｇ, ２４.０３mmol))に、ＭＴＢＥ(３９.０５ml)および化合物８(３.９０５ｇ, １８.４８mmol)を加えた。溶液を−７５℃から−７０℃まで冷却した。ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(１５.２５ｇ, ２０.３３mlの１.０Ｍ, ２０.３３mmol)を加え、反応温度を−６５℃未満に保った。混合物を−７５℃から−７０℃で５.５時間撹拌した。反応温度を−６５℃未満に保ちながら、ＣＯ２ガスを反応混合物に通気した。溶液を２２〜２５℃まで温め、飽和ＮａＨＳＯ４で反応停止させた。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＳＯ４で洗浄した。水相をＭＴＢＥ(１回, ４０ml)で抽出した。
【０１５１】
有機相を２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(２回, ４０ml)で抽出した。合わせた水相のｐＨを約２〜３に調節し、水相をＭＴＢＥ(２回, ４０ml)で抽出した。ＭＴＢＥ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣油状物(３.６３ｇ)を１１mlのＭＴＢＥ(３vol)に溶解し、１１mlのヘプタンを加え、溶液を１時間撹拌し、白色のスラリーを得た。混合物を５〜１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。ヘプタン(１１ml)を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をヘプタンで濯いだ。白色の固体を乾燥させ、１.１９ｇの精製した生成物である化合物９ａを得た(収率２５％)。
ＨＰＬＣ結果：  エキソ異性体のｅ.ｒ.＝１００：０；エキソ：エンドのｄ.ｒ.＝９７.６：２.４。
【０１５２】
実施例４：  (１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−((Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(２７)
【化５４】
2013528624.tif 000057
【０１５３】
方法１
オーバーヘッドスターラー、コンデンサー、熱電対および窒素出口を備えた３Ｌの３ツ首丸底フラスコに、窒素を数分間パージした。分離フラスコ中で、硫酸(４６.２ml, ０.８６７mol)を４４２mlの水で希釈した。溶液を僅かに冷ました。Ｃｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン ジシクロヘキシルアミン塩(３３０.０ｇ, ０.７３９mol)を反応フラスコに入れた。ＭＴＢＥ(１６２０ml)を反応容器に加え、混合物を撹拌して塩を懸濁した。温度を２０±５℃に保ちながら、上で調製した硫酸溶液を約１０分かけて反応容器に加えた。混合物を室温で約１時間撹拌し、水(４５５ml)でゆっくりと希釈した。撹拌を止め、層を静置した。水相を回収し、１１００mlのｐＨ  １の無色溶液を得た。フラスコ内に残った有機相に、さらに水(２００ml)を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌した。撹拌を止め、層を静置した。水相を回収し、５００mlのｐＨ  ２の無色溶液を得た。有機相を約３５℃に加熱し、ＤＭＦ(３００ml)で希釈し、減圧で濃縮した。この時点で、かなりゆっくりと蒸留を行い、約５００mlの濃縮物が残った。濃縮物を、濯ぐことなく１Ｌのショット瓶に移した。濃縮物である透明な無色の溶液は、５１１.６ｇであった。溶液アッセイ分析および溶液重量に基づくと、溶液は、１８７.２ｇ(０.７０６mol)のカルボキシベンジル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン(Ｃｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン)を含んでいる。
【０１５４】
オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗および窒素注入口を備えた５Ｌの４ツ首丸底フラスコに、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ(１０３.７３ｇ, ０.６７８mol, １.２０モル当量)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１２９.４８ｇ, ０.６７５mol, １.２０モル当量)およびＤＭＦ(４８０ml)を入れた。スラリーを０〜５℃に冷却した。ＤＭＦ中３６.６重量％のＣｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの酸の溶液(４９１.３ｇ, ０.７４５mol, １.３２モル当量)を、温度を０〜５℃に保ちながら、反応混合物に４７分かけて加えた。反応混合物を１時間２７分間撹拌した。酢酸イソプロピル中の３−アザビシクロ(３.３.０)オクタン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液(２８.８重量％, ４１４.３ｇ, ０.５６４mol)を、反応温度を０〜５.１℃に保ちながら、５３分かけて加えた。反応混合物を２０±５℃まで約１時間かけて温めた。４−メチルモルホリン(３４.２９ｇ, ０.３３９mol, ０.６０モル当量)を５分かけて加えた。反応混合物を１６時間激しく撹拌し、酢酸イソプロピル(９８０ml)を反応溶液に加えた。水(５３.０２ｇ)中のヒスタミン・２ＨＣｌ(４１.５８ｇ, ０.２２６mol, ０.４０モル当量)の溶液を、反応混合物に４分以内で加え、続いて４−メチルモルホリン(４５.６９ｇ, ０.４５mol, ０.８０モル当量)を加えた。３.５時間後、反応混合物をサンプリングした。水(７５８ml)を加え、混合物を約２０分間撹拌し、１１分間放置した。相を分離した。水相を酢酸イソプロピル(７１６ml)で抽出し、有機相を合わせた。３７重量％の塩酸(１２８.３ml)を水(１４３５ml)に添加することによって、１Ｎ  塩酸水溶液を調製した。有機相を１Ｎ  塩酸で約２０分間洗浄した。炭酸カリウム(１７１ｇ, １.２３mol, ２.１９モル当量)を水(１５４０ml)に溶解することによって、１０重量％の炭酸カリウム水溶液を調製した。有機相を、１０重量％の炭酸カリウム水溶液で約２０分間洗浄した。最終的な透明な薄黄色の有機溶液(１８６２.１ｇ)をサンプリングして溶液アッセイを行った。溶液アッセイおよび溶液重量に基づくと、溶液は、２３８.３ｇ(０.５２０mol)の生成物である表題化合物を含んでいる。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.37 ppm (5 H, s), 7.25-7.33 ppm (1 H, m), 5.03 ppm (2 H, s), 4.17 ppm (1 H, d), 3.98 ppm (1 H, d), 3.67-3.75 ppm (2 H, m), 2.62-2.74 ppm (1 H, m), 2.48-2.56 ppm (1 H, m), 1.72-1.89 ppm (2 H, m), 1.60-1.69 ppm (1 H, m), 1.45-1.58 ppm (2 H, m), 1.38 ppm (9 H, s), 1.36-1.42 ppm (1 H, m), 0.97 ppm (9 H, s)。
【０１５５】
方法２
水(２２０ml)中の炭酸カリウム(７３.３ｇ)の溶液を、温度を約２０℃に維持しながら、酢酸イソプロピル(４００ml)中の(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボキシリック−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−オキサレート(８０.０ｇ)の懸濁液に加えた。混合物を０.５時間撹拌し、相を分離し、有機相を２５重量％の炭酸カリウム水溶液(８０ml)で洗浄し、遊離塩基の溶液を得た。分離フラスコ中で、硫酸水溶液(４００ml, ０.８６３Ｍ)を、温度を約２０℃に保ちながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチル エーテル(６４０ml)中のＣｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシン ジシクロヘキシルアミン塩(１１８.４ｇ)の懸濁液に加えた。混合物を０.５時間撹拌し、相を分離し、有機相を水(２００ml)で洗浄した。相を分離し、Ｎ−メチルモルホリン(８０ml)を有機相に加え、これを減圧で４０℃で８０mlまで濃縮し、Ｎ−メチルモルホリンの溶液として遊離酸を得た。この溶液を、Ｎ−メチルモルホリン(２８０ml)中のＥＤＣ・ＨＣｌ(５０.８ｇ)およびＨＯＢｔ水和物(４０.６ｇ)の混合物に、０〜１０℃で加えた。混合物を約５℃で１時間撹拌した。上記から得た３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボキシリック, ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を０〜２０℃で加え、続いてＮ−メチルモルホリン(３２ml)を加えた。混合物を６時間撹拌し、酢酸イソプロピル(６００ml)で、続いて１Ｎ  塩酸(４００ml)で希釈した。０.５時間撹拌した後、相を分離し、有機相を２５重量％の炭酸カリウム水溶液(４００ml)で、そして水(８０ml)で洗浄した。混合物を約１時間撹拌し、相を分離し、酢酸イソプロピル中の表題化合物の溶液を得た。
【０１５６】
方法３
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボキシリック−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−オキサレート(１.０当量)を、酢酸イソプロピル(６vol.)に懸濁し、水(３.５vol.)中の炭酸カリウム(３.０当量)の溶液を、２０〜２５℃で加えた。混合物を３時間撹拌し、相を分離した。有機相を水(２vol.)で洗浄した。
【０１５７】
Ｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシン ジシクロヘキシルアミン塩(１.０５当量)を、酢酸イソプロピル(６vol.)に懸濁し、水(５vol.)中の硫酸(１.３当量)を２０〜２５℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、相を分離し、有機相を水(２回, ２.５vol.)で洗浄した。
【０１５８】
上記から得た２種の溶液を合わせ、０〜５℃に冷却した。ＨＯＢｔ水和物(１.１当量)およびＥＤＣ(１.１当量)を混合物に懸濁し、混合物を６時間撹拌した。混合物を水(５vol.)で洗浄し、得られた有機相を、Ｌ−リジン(１当量)およびＮ−メチルモルホリン(２当量)で、２０〜２５℃で処理し、過剰の活性化エステルを破壊した。混合物を、５％  炭酸カリウム(５vol.)で、１Ｎ  塩酸(５vol.)で、５％  炭酸カリウム(５vol.)で、そして水(２回, ５vol.)で洗浄し、酢酸イソプロピル中の表題化合物の溶液を得た。
【０１５９】
実施例５：  (１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−((Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(２８)
【化５５】
2013528624.tif 000058
【０１６０】
方法１
１ＬのBuchi社水素化装置を、窒素で３回パージした。３０７.８ｇの酢酸イソプロピル中１２.８重量％の(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−((Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレートの溶液(実施例４の方法１の方法によって製造)(３９.３９ｇ, ０.０８６mol)を、反応容器に入れた。酢酸イソプロピル(１００ml)を反応容器に加えた。酢酸イソプロピル(１６８ml)中の５０％の水および湿った２０％  Ｐｄ(ＯＨ)２／炭素(３.９７ｇ)のスラリーを調製し、反応容器に入れ、激しく撹拌し始めた。反応容器を窒素ガスで３０psigまで加圧し、排気して大気圧とした。これを２回繰り返した。次いで、反応容器を水素で３０psigまで加圧し、排気して大気圧とした。これを２回繰り返した。反応容器を水素で３０psigまで加圧し、環境温度で１時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を用いてWhatman ＃１濾紙で濾過し、触媒を除いた。フィルターケーキを酢酸イソプロピル(８０ml)で洗浄した。６１７ｇおよび２９０.６ｇの１２.８重量％の出発化合物の溶液を用いて、手順を２回以上繰り返した。３つの水素化から得た物質を合わせ、減圧(２８torr)で蒸留した。得られた溶液(４６８.６８ｇ)を、表題化合物についてアッセイした。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.96 ppm (1 H, d), 3.67 ppm (1 H, dd), 3.53 ppm (1 H, dd), 3.19 ppm (1 H, s), 2.66-2.75 ppm (1 H, m), 2.49-2.53 ppm (1 H, m), 1.75-1.92 ppm (2 H, m), 1.66-1.74 ppm (1 H, m), 1.48-1.60 ppm (4 H, m), 1.38 ppm (9 H, s), 1.36-1.42 ppm (1 H, m), 0.91 ppm (9 H, s)。
【０１６１】
方法２
実施例４の方法２から得たＣｂｚ誘導体27の溶液を、２０％  Ｐｄ(ＯＨ)２／水(５０％, １２.２ｇ)に、水素化装置中で加えた。装置を水素で３０psiまで加圧し、約２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、フィルターケーキを酢酸イソプロピル(１６０ml)で洗浄した。合わせた濾液を、約４vol.のヘプタンと共に、４０℃で、２〜３回蒸留し、酢酸イソプロピルを除いた。得られたスラリーを０℃まで冷却し、濾過し、生成物を減圧で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１６２】
方法３
実施例４の方法３から得た酢酸イソプロピル中の(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル ２−((Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル)−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレートの溶液を、２０％  Ｐｄ(ＯＨ)２(２重量％負荷, 水分５０％)に加え、混合物を、２barで、２０〜２５℃で、２時間水素化した。触媒を濾過によって除き、酢酸イソプロピル(２vol.)で洗浄した。濾液を、減圧で、４０℃で、１０vol.まで濃縮し、酢酸イソプロピル中の表題化合物の溶液を得た。
【０１６３】
我々は、幾つかの本発明の態様を示したが、本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供するために、我々の基本的な構成を変化させることができることは明らかである。従って、本発明の方法は、例として示された具体的な態様によるよりむしろ、請求の範囲によって定義されるべきであると認識されるであろう。
【国際調査報告】
2013528624.tif 000105
2013528624.tif 000106
2013528624.tif 000107
2013528624.tif 000108
2013528624.tif 000109
2013528624.tif 000110