(57)【要約】本発明の諸態様は、配合物の多種類の成分を別々の受容器内に収容することができるアプリケータに関する。一部の特定の実施形態では、本発明のアプリケータは、限定されないが、ハイドロゲル配合物を、硬膜、ヘルニア治療時の腹部組織、脊椎付近の組織、肺組織、腸組織、または任意の内部組織に適用するために使用され得る。本発明の一部の特定の態様は、配合物の多種類の成分を別々の受容器内に収容することができるアプリケータであって、これを用いて該成分を使用時に合わせて配合物を形成することができるアプリケータに関する。
2013521984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射器外筒であって、該注射器外筒は、側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備え；該ピストンにより該注射器外筒の該近位端が密封され、該ピストンは、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の該遠位端および該セパレータによって境界される下部区画とに区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている、注射器外筒；
アダプターであって、該アダプターは、貫通構造部を備えている取り外し可能なバイアル収容部分；該注射器外筒の該遠位端に取り付けられた注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；該下部区画を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えている、アダプター；ならびに
該上部区画内に第１成分
を備えているアプリケータ。
【請求項２】
前記第１成分が液体である、請求項１に記載のアプリケータ。
【請求項３】
前記液体がバッファーである、請求項２に記載のアプリケータ。
【請求項４】
前記セパレータが疎水性隔壁である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項５】
さらに、前記下部区画内に架橋剤を備えている、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項６】
前記架橋剤がポリアルキレンイミンである、請求項５に記載のアプリケータ。
【請求項７】
前記架橋剤がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）である、請求項５に記載のアプリケータ。
【請求項８】
さらに、前記下部区画内に溶解補助体を備えており；前記架橋剤が該溶解補助体に吸着されている、請求項５〜７のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項９】
前記溶解補助体が前記注射器外筒の前記側壁に固着されている、請求項８に記載のアプリケータ。
【請求項１０】
前記注射器外筒が前記側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部は該注射器外筒の前記遠位端に前記溶解補助体を固定させる、請求項８または９に記載のアプリケータ。
【請求項１１】
前記注射器外筒が段差のあるボアを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項１２】
さらに、前記段差のあるボアのより大きい直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている、請求項１１に記載のアプリケータ。
【請求項１３】
前記段差のあるボアのより大きい直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアのより小さい直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する、請求項１１に記載のアプリケータ。
【請求項１４】
前記溶解補助体または前記フィルターが前記係留環状部によって前記外筒の前記遠位端の所定の位置に保持されている、請求項１２または１３に記載のアプリケータ。
【請求項１５】
前記係留環状部が所定の位置に音波溶接されている、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項１６】
さらに前記注射器外筒の前記遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項１７】
前記スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている、請求項１６に記載のアプリケータ。
【請求項１８】
さらに前記スリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている、請求項１７に記載のアプリケータ。
【請求項１９】
さらにバイアル収容部分に可逆的に取り付けられたバイアルを備えており；該バイアルには第２成分が含まれており；該バイアルはセプタムによってキャッピングされ；該バイアルが該バイアル収容部分に可逆的に取り付けられると、該セプタムは貫通構造部により貫通され、それにより該バイアルが、第２流体経路を介して前記アダプターと流体連通する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項２０】
前記バイアルを前記バイアル収容部分に取り付けると、該バイアルが前記下部区画と流体連通するように前記弁が回動する、請求項１９に記載のアプリケータ。
【請求項２１】
前記バイアルと前記バイアル収容部分をアダプターから取り外すと、前記嵌合部が前記下部区画と流体連通するように前記弁が回動する、請求項１９または２０に記載のアプリケータ。
【請求項２２】
前記第２成分が固体である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項２３】
前記固体が活性化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２２に記載のアプリケータ。
【請求項２４】
さらに嵌合部に取り付けられた先端部を備えている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項２５】
前記先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである、請求項２４に記載のアプリケータ。
【請求項２６】
第１注射器外筒であって、該第１注射器外筒は、第１側壁；第１ピストン；第１近位端；および第１遠位端を備え；該第１ピストンは該第１注射器外筒の該第１近位端を密封し、かつ該第１注射器外筒内で摺動可能であり；該第１遠位端が第１アダプターに取り付けられるように構成されている第１注射器外筒；
第２注射器外筒であって、該第２注射器外筒は、第２側壁；第２ピストン；第２近位端；および第２遠位端を備え；該第２ピストンが該第２注射器外筒の該第２近位端を密封し、かつ該第２注射器外筒内で摺動可能であり；該第２遠位端が第２アダプターに取り付けられるように構成されている第２注射器外筒；
第１貫通構造部を備えている第１の取り外し可能なバイアル収容部分；該第１注射器外筒の該第１遠位端に取り付けられる第１注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された第１嵌合部；第１弁；該第１注射器外筒を該第１弁に接続させる第１流体経路；該第１バイアル収容部分を該第１弁に接続させる第２流体経路；および該第１嵌合部を該第１弁に接続させる第３流体経路を備えている第１アダプター；
第２貫通構造部を備えている第２の取り外し可能なバイアル収容部分；該第２注射器外筒の該第２遠位端に取り付けられる第２注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された第２嵌合部；第２弁；該第２注射器外筒を該第２弁に接続させる第４流体経路；該第２バイアル収容部分を該第２弁に接続させる第５流体経路；および該第２嵌合部を該第２弁に接続させる第６流体経路を備えている第２アダプター；
第１供給口、第２供給口および排出口を供えており、該第１供給口が該第１嵌合部に接続されており、該第２供給口が該第２嵌合部に接続されている先端部；
該第１上部区画内に第１成分；
該第２上部区画内に第３成分
を備えているアプリケータ。
【請求項２７】
注射器外筒であって、該注射器外筒は、側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備え；該ピストンは該注射器外筒の該近位端を密封し、かつ該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の該遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、先端部またはキャップに取り付けられるように構成された嵌合部を備えている、注射器外筒；ならびに
該上部区画内に第１成分
を備えているアプリケータ。
【請求項２８】
先端部を備えており；該先端部が平滑カニューレである、請求項２７に記載のアプリケータ。
【請求項２９】
キャップを備えており；該キャップが翼付ルアーロックキャップである、請求項２８に記載のアプリケータ。
【請求項３０】
約１０−３〜約１０−６の無菌性保証レベルを有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項３１】
さらにガスポンプを備えており、該ガスポンプにより、前記アプリケータ内での、または分注先端部からの、またはその両方における流体の移動が補助される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項３２】
前記ガスポンプにより前記分注先端部からの流体の移動が補助される、請求項３１に記載のアプリケータ。
【請求項３３】
前記分注先端部がガスアシスト噴霧先端部である、請求項３２に記載のアプリケータ。
【請求項３４】
前記ガスポンプがエアポンプである、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項３５】
前記ガスポンプが電池式である、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項３６】
レギュレータと圧縮ガスシリンダーとをさらに備えており、圧縮ガスが放出されると、前記アプリケータ内での、または前記分注先端部からの、またはその両方における流体の移動が補助される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項３７】
前記圧縮ガスにより前記分注先端部からの流体の移動が補助される、請求項３６に記載のアプリケータ。
【請求項３８】
前記分注先端部がガスアシスト噴霧先端部である、請求項３７に記載のアプリケータ。
【請求項３９】
前記圧縮ガスが空気、窒素、ハイドロフルオロアルカン、または亜酸化窒素である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項４０】
前記圧縮ガスが空気または窒素である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項４１】
前記圧縮ガスが空気である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項４２】
起泡ハイドロゲルが分注される、請求項１〜４１のいずれか１項に記載のアプリケータ。
【請求項４３】
アプリケータによって組成物を表面に適用する方法であって；該アプリケータが、
（１）注射器外筒であって、該注射器外筒は、側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備え；該ピストンにより該注射器外筒の該近位端が密封され、そして該ピストンは、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の該遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている注射器外筒；
（２）アダプターであって、貫通構造部を備えている取り外し可能なバイアル収容部分；該注射器外筒の該遠位端に取り付けられた注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；該下部区画を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えている、アダプター；ならびに
（３）該上部区画内に第１成分
を備えており；
該方法は、
先端部を該嵌合部に取り付ける工程；
バイアルを該アダプターのバイアル収容部分に取り付ける工程であって、該バイアルには第２成分が含まれており、該バイアルはセプタムによってキャッピングされ、該バイアルを該バイアル収容部分に取り付けると、該セプタムは該貫通構造部により貫通される、工程；
該ピストンを該注射器外筒の該近位端に向かって推進させる工程であって、それにより、該第１成分が、該下部チャンバ内に、該アダプターを介して、該貫通構造部を介して、そして該バイアル内に押し進められ、それにより混合物が形成される、工程；
任意選択で、該第１成分と該第２成分との混合を補助するために、該ピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程；
該ピストンを引き戻す工程であって、それにより、該混合物が該下部区画内に引き込まれる、工程；
該バイアルが取り付けられた該アダプターの該バイアル収容部分を取り外す工程；
該ピストンを推進させる工程であって、それにより、該混合物が該アダプターおよび該先端部を介して押し進められ、それにより該混合物が該表面に適用される、工程
を含む、方法。
【請求項４４】
アプリケータによって組成物を表面に適用する方法であって；該アプリケータが、
（１）注射器外筒であって、該注射器外筒は、側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備え；該ピストンにより該注射器外筒の該近位端が密封され、そして該ピストンは該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている、注射器外筒；
（２）該注射器外筒の該遠位端を覆うキャップ；
（３）該上部区画内に第１成分；ならびに
（４）該下部区画内に第３成分
を備えており；
該方法は、
任意選択で、該注射器外筒を該遠位端が上を向くように保持する工程；
該ピストンを該注射器外筒の該近位端に向かって推進させる工程であって、それにより該下部チャンバ内の該第１成分が押し進められ、それにより、該第１成分と該第３成分との第１混合物が形成される、工程；
任意選択で、該第１混合物の混合を補助するために、該ピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程；
該キャップを取り外す工程；
該注射器外筒の該遠位端にアダプターを取り付ける工程であって、ここで、該アダプターは、貫通構造部を備えている取り外し可能なバイアル収容部分；該注射器外筒の該遠位端に取り付けられた注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；該下部区画を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えている、工程；
先端部を該嵌合部に取り付ける工程；
バイアルを該アダプターの該バイアル収容部分に取り付ける工程であって；該バイアルには第２成分が含まれており；該バイアルはセプタムによってキャッピングされ；該バイアルを該バイアル収容部分に取り付けると、該セプタムは該貫通構造部により貫通される、工程；
該ピストンを該注射器外筒の該近位端に向かって推進させる工程であって、それにより、第１混合物が該下部チャンバ内に、該アダプターを介して該貫通構造部を介して該バイアル内に押し進められ、それにより第２混合物が形成される、工程；
任意選択で、該第２混合物の混合を補助するために、該ピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程；
該ピストンを引き戻し、それにより、第２混合物を該下部区画内に引き込む工程；
該バイアルが取り付けられた該アダプターのバイアル収容部分を取り外す工程；
該ピストンを推進させる工程であって、それにより、第２混合物が該アダプターおよび該先端部を介して押し進められ、それにより、第２混合物が該表面に適用される、工程
を含む、方法。
【請求項４５】
アプリケータによって組成物を表面に適用する方法であって；該アプリケータが、
（１）注射器外筒であって、該注射器外筒は、側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備え；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が該密封され、そして該ピストンは該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、先端部に取り付けられるように構成された嵌合部を備えている、注射器外筒；
（２）該上部区画内に第１成分；ならびに
（３）該嵌合部に固着された先端部
を備えており；
該方法は、
該先端部をバイアル内に挿入する工程であって；ここで、該バイアルはセプタムによってキャッピングされ、該セプタムはスリットを有し、該スリットを介して該先端部が挿入され；該バイアル内には第２成分が存在する、工程；
該ピストンを該注射器外筒の近位端に向かって推進させる工程、それにより、該第１成分が該下部チャンバ内に、該先端部を介して、そして該バイアル内に押し進められ、それにより混合物が形成される、工程；
該ピストンを引き戻す工程であって、それにより、該混合物を該下部区画内に引き込む、工程；
該先端部を該バイアルから取り外す工程；ならびに
該ピストンを推進させる工程であって、それにより該混合物が該先端部を介して押し進められ、それにより該混合物が該表面に適用される、工程
を含む、方法。
【請求項４６】
前記表面に適用される前記混合物が起泡ハイドロゲルである、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載のアプリケータを備えているキット。
【請求項４８】
さらにバイアルを備えている、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記バイアルがセプタムによってキャッピングされ、該セプタムはスリットを有し、該スリットを通して該先端部が挿入され得；該スリットが十字形状を有している、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記バイアルは、活性化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項４８または４９に記載のキット。
【請求項５１】
先端部またはキャップをさらに備えている、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５２】
前記アプリケータがボードに固着されている、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５３】
前記ボードに固着された酸素吸収材をさらに含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
約０．１ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃの嵩密度を有する起泡ハイドロゲル。
【請求項５５】
前記嵩密度が約０．２ｇ／ｃｃ〜約０．９ｇ／ｃｃである、請求項５４に記載の起泡ハイドロゲル。
【請求項５６】
前記嵩密度が約０．３ｇ／ｃｃ〜約０．８ｇ／ｃｃである、請求項５４に記載の起泡ハイドロゲル。
【請求項５７】
前記嵩密度が約０．４ｇ／ｃｃ〜約０．７ｇ／ｃｃである、請求項５４に記載の起泡ハイドロゲル。
【請求項５８】
前記嵩密度が約０．４５ｇ／ｃｃ〜約０．６８ｇ／ｃｃである、請求項５４に記載の起泡ハイドロゲル。
【請求項５９】
前記起泡ハイドロゲルがポリアルキレンイミンハイドロゲルである、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の起泡ハイドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１０年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／３１６，５１６号、および２０１１年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／４３２，８３２号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
医学上有用ないくつかの組成物は、最適な結果のために使用直前まで一緒に混合すべきでない２種類以上の成分を含むものである。一部の場合では、成分の少なくとも１種類が固体（多くの場合、粉末）であるが、その他の成分の少なくとも１種類は液体であり、これに固形成分を溶解させる。したがって、身体における使用のための多成分配合物を容易に送達することができるアプリケータであって、個々の成分が貯蔵時に別々に維持され、適用前に混合され得るアプリケータを有することは望ましい。
【０００３】
二成分組成物の使用は、慣用的な注射器により、まず、第１成分を注射器内に装填し、次いで、第２成分を添加し、注射器を振るか、あるいは内容物を撹拌して混合を行ない、続いて得られた混合物を通常の様式で分注することによって行なわれ得る。しかしながら、この手順は、混入および滅菌性の低下などの大きな欠点を提示する。例えば、注射器の排出口のオリフィスに接続される充填針から充填するという種類の慣用的な注射器を使用すると、第１成分を注射器内に引き入れた後、第２成分の供給物の混入を回避するため針を交換することが必要である。その場合でさえ、例えば、空気との接触が長くなることにより、注射器の排出口部分を非滅菌状態にせずに該手順を完了することは困難であり得る。使用され得る別の手法は、１種類の成分が最初から注射器内に装填されており、通常、その後に滅菌処置がなされている一般的で慣用的な構成の注射器を使用するものである。しかしながら、この場合も多くの場合で、注射器の滅菌特性を損なわずに該注射器に第２成分を装填することはかなり困難である。さらに、これらの手順ではどちらも、ユーザー操作工程は、ある程度の困難さが生じ得るのに充分複雑である。
【０００４】
この問題に対するアプローチの一例は、米国特許第５，０８０，６４９号（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。これには、針が担持されるように適合された前端、後端、および該両端間にバイパスを有する細長い管状本体を有する皮下注射用注射器であって、ピストンの前方部分は該前端とともに、物質が保持されるように適合された前方区画を画定し、ピストン後部は該ピストン前部とともに、該前方区画の物質と混和性の流体が保持されるように適合された後方区画を画定し；ピストン前部は、該区画間の流体による連通のために該バイパス内の中央の位置まで移動可能である皮下注射用注射器が記載されている。また、注射器デバイスならびに薬物の混合および投与の方法に関する特許文献１（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）も参照のこと。
【０００５】
一部の医療用シーラントは、使用直前まで一緒に混合しない２種類以上の成分を含む医学上有用な組成物の一例である。医療用のシーラントおよび接着剤は、患者が手術または外傷から回復することの補助に重要な役割を果たしている。特に、シーラントおよび接着剤は、さまざまな体内または表面の病状、例えば、裂傷、断裂、創傷、潰瘍、吻合および外科処置に苦しんでいる患者の処置に有用である。シーラントまたは接着剤は、一般的に、現在は縫合またはステープリングが使用されており、シーラントまたは接着剤によって多くの場合で縫合またはステープリングよりも良好な転帰がもたらされる任意の適応症または適用に対して使用され得る。また、シーラントまたは接着剤は、より速やかに負傷部位に適用され得、多くの場合、慣用的な縫合またはステープリングと比較して、創傷に対してより良好な密封、および最終的に治癒の改善がもたらされる。
【０００６】
少なくとも２つの医療用シーラント／接着剤製品、ＣｏＳｅａｌおよびＤｕｒａＳｅａｌが現在市販されており、これらはハイドロゲル配合物が主体である。どちらの製品も別々の容器内に収容された多種類の成分を含むものである。ＣｏＳｅａｌ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｅａｌａｎｔ（ＣｏＳｅａｌ）は、２種類の合成ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩化水素の希釈溶液およびリン酸ナトリウム／炭酸ナトリウム溶液で構成されるものである。ＤｕｒａＳｅａｌ  Ｄｕｒａｌ  Ｓｅａｌａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍは、吸収性の合成シーラントの調製のための構成要素と、標的部位へのシーラントの送達のためのアプリケータとからなり、該シーラントは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル溶液とトリリシンアミン溶液の２つの溶液で構成されるものである。しかしながら、これらの製品は、デバイスを使用時点で組み立てる必要があり、ハイドロゲル配合物が混合ノズル（分注先端部）内でゲル化することを可能にする静的混合システムが使用され、起動停止適用手法は排除されるため欠点がある。
【０００７】
また、フィブリン系グルーも、ＣｏＳｅａｌおよびＤｕｒａＳｅａｌに使用されているものと類似したパッケージングおよびアプリケータシステムにて販売されている。一例はＢａｘｔｅｒ社のＴｉｓｓｅｅｌである。Ｔｉｓｓｅｅｌ  ＶＨ［Ｆｉｂｒｉｎ  Ｓｅａｌａｎｔ］は、二成分フィブリンバイオマトリックスからなり、高度に濃縮されたヒトフィブリノゲンが供給され、組織を密封し、びまん性出血を止める。
【０００８】
また、Ｂａｘｔｅｒ社から異なる型のアプリケータ、例えば、Ｄｕｐｌｏｊｅｃｔ；Ｅａｓｙｓｐｒａｙ；およびＤｕｐｌｏＳｐｒａｙ  ＭＩＳが供給されている。Ｄｕｐｌｏｊｅｃｔは再構成用デバイスであり、無針で容易な調製をもたらす。Ｅａｓｙｓｐｒａｙは、ダブルルーメンコネクターホース、滅菌フィルター、２つの噴霧ヘッドおよびガスの活性化のためにＤｕｐｌｏｊｅｃｔプランジャーに取り付けられるクリップからなる使い捨てのセットである。ＤｕｐｌｏＳｐｒａｙ  ＭＩＳアプリケータは、ステンレス鋼シャフト、ダブルルーメン噴霧管体、滅菌フィルターおよび２つの交換可能な噴霧先端部からなる使い捨ての噴霧アプリケータである。
【０００９】
また、Ｍｉｃｒｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮの医療用デバイス製造業者）により、ＦｉｂｒｉＪｅｔと称されるバイオマテリアル用内視鏡的噴霧システムが製造されている。ＦｉｂｒｉＪｅｔにはガスアシスト噴霧システムが組み込まれている。また、フィブリン系グルーの噴霧は、特許文献にも論考されている；特許文献２；特許文献３；および特許文献４（これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる）参照。また、フィブリン系グルー製品送達用のツインバイパス型注射器が記載された特許文献５（引用により本明細書に組み込まれる）も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２７６３２２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４７４，５４０号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８７４，３６８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３６８，５６３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７３５，６１６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
概要
本発明の一部の特定の態様は、配合物の多種類の成分を別々の受容器内に収容することができるアプリケータであって、これを用いて該成分を使用時に合わせて配合物を形成することができるアプリケータに関する。
【００１２】
一部の特定の実施形態では、本発明のデバイスは、限定されないが、ハイドロゲル配合物を硬膜（ｄｕｒａ  ｍａｔｅｒ／ｄｕｒａ）、ヘルニア治療時の腹部組織、脊椎付近の組織、肺組織、腸組織、および任意の内部組織に適用するために使用され得る。一部の特定の実施形態では、本発明のデバイスは、処置対象の表面上に液状配合物の噴霧または流れが適用されるように構成されたものであり得る。一部の特定の実施形態では、本発明のデバイスは、配合物がスコープ（例えば、内視鏡または腹腔鏡）内のトロカールから送達されるように構成されたものであり得る。
【００１３】
本発明の一態様は、液体、粘性液体および固体（例えば、重合性ハイドロゲルの成分）を別々に収容されるように使用することができ、さらに、設計されたアプリケータ内部で該液体、粘性液体および／または固体を合わせることが容易に行なわれ、また、得られた混合物の表面への適用が容易に行なわれるように設計されたアプリケータシステム、およびその使用方法に関する。一部の特定の実施形態では、かかるアプリケータは、組織への組成物の送達のために使用され得る。例えば、かかるアプリケータは、硬膜または角膜への配合物の送達のために使用され得る。また、該アプリケータは、さまざまな他の適用、例えば、脈管用シーラントの調製および適用または動脈アクセスによる閉鎖などに有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
以下に本発明の一部の特定の実施形態を、以下の添付の図面を参照しながら説明する。
【図１】図１は、本発明の一態様によるアプリケータの写真を示す。
【図２】図２は、いくつかの例示的なアプリケータ先端部の写真を示す。
【図３】図３は、本発明の一態様によるアプリケータの写真を示す。
【図４】図４は、本発明の一態様によるアプリケータの開封および組み立て時の選択した工程を示す写真を示す。
【図５】図５は、本発明の一態様によるアプリケータを使用するための選択した工程を示す写真を示す。
【図６】図６は、［Ａ］本発明の一態様によるアプリケータおよびバイアル；ならびに［Ｂ］バイアル内にそのセプタム中を通って挿入されているアプリケータの先端部を示す。
【図７】図７は、本発明の一態様によるアプリケータの開封および組み立て時の選択した工程を示す写真を示す。
【図８】図８は、段差のあるボアを有する注射器外筒、溶解補助体および保持リングの分解組立図を示す。
【図９】図９は、溶解補助体と保持リングが遠位端にある状態の、段差のあるボアを有する注射器外筒を示す。
【図１０】図１０は、保持リングの２つの図を示す。
【図１１】図１１は、注射器外筒を、溶解補助体およびスリーブインサート（これを該外筒の遠位端に対して所定の位置に（ｉｎ  ｐｌａｃｅ）超音波溶接すると、段差のあるボアが作出される）とともに示す。
【図１２】図１２は、溶解補助体およびスリーブインサート（これを該外筒の遠位端に対して所定の位置に超音波溶接すると、段差のあるボアが作出される）とともに注射器外筒の分解組立図を示す。
【図１３】図１３は、注射器外筒を、溶解補助体およびスリーブインサート（これを該外筒の遠位端に対して所定の位置に超音波溶接すると、段差のあるボアが作出される）とともに示す。
【図１４】図１４は、スリーブインサートの一実施形態を示す。
【図１５】図１５は、２つの液体充填注射器、内部マイクロエアポンプおよび内部バッテリーパック、ラバーセプタムにより密封されるガラスバイアルの受容における使用のためのスパイク部を有する弁を内包する２つのバイアルアダプター、ならびにバイアルアダプターのスパイク部を密封して保護する２つのキャップを含む本発明の基本型アプリケータを示す。
【図１６】図１６は、ＰＥＩ内包またはＰＥＩ溶液内包バイアルがバイアルアダプターのＰＥＩ側のスパイク部に装着され、活性化ＰＥＧ内包バイアルがバイアルアダプターのＰＥＧ側のスパイク部に装着された、図１５の基本型アプリケータを示す。
【図１７】図１７は、滅菌野においてすぐに使える形態（例えば、両方の試薬を再構成して、そのそれぞれのバイアルを外した状態）の図１５および１６の基本型アプリケータを示す。
【図１８】図１８は、本発明の基本型アプリケータ（バイアルアダプターに円筒形の収容部を被せた状態）の上面図および側面図の模式図を示す。図１５参照。
【図１９】図１９は、本発明の基本型アプリケータ（バイアルアダプターに円筒形の収容部を被せた状態）の上面および断面の側面図の模式図を示す。図１５参照。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細説明
ディスペンサー内での固体および／または液体の完全な混合が容易に行なわれるとともに該混合物の滅菌性が維持される改善された医療用ディスペンサーを開発する必要性が存在している。また、混合対象の２種類以上の成分が使用直前まで別々に維持されることが可能な医療用ディスペンサーの必要性が存在している。さらに、ディスペンサーがアプリケータとしての機能を果たし、それにより混合物の適用を容易に行なうことができれば好都合であろう。本発明は、このようなおよび他の必要性に取り組むものである。
【００１６】
本発明の一態様は、多種類の成分（例えば、重合性ハイドロゲルの成分（固体および液体など）が収容されるように使用することができ、アプリケータ内部での成分の混合が容易に行なわれ、さらに、得られた混合物の適用が容易に行なわれるアプリケータシステムに関する。本発明の別の態様は、重合性ハイドロゲルの成分が収容されるように使用することができ、その混合が容易に行なわれ、さらに、該混合物の適用で容易に行なわれるアプリケータシステムに関する。
【００１７】
本発明は、多くの場合、本明細書において、重合性ハイドロゲル配合物の形成および患者への該配合物の有効な送達が容易に行なわれるものとして記載しているが、この特徴は、なんら本発明の範囲をかかる適用に限定することを意図するものではない。そうではなく、本発明のアプリケータおよび本発明の方法は、使用前に２種類、３種類またはそれ以上の成分（例えば、固体、液体）の混合が必要とされる任意の適用において使用され得る。このようなアプリケータは、さまざまな適用、例えば、硬膜、心血管組織、管状構造、膀胱、肺組織、肝臓、他の実質器官の処置／密封／接着、ならびに身体への網状軟部組織の接着などに有用であり得ることを理解されたい。
【００１８】
一部の特定の実施形態では、本発明のアプリケータは、ハイドロゲル配合物を調製して適用するために使用され得る。一部の特定の実施形態では、ハイドロゲル配合物は液状形態で送達され、速やかにハイドロゲルに重合されるものである。一部の特定の実施形態では、ハイドロゲル配合物は、架橋剤（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（ＰＥＩなど）；重合性物質（活性化ＰＥＧなど）；およびバッファー溶液（１種類または複数種）を含むものである。一部の特定の実施形態では、薬物（１種類もしくは複数種）および／または医薬（１種類もしくは複数種）は、配合物の一部または配合物の一部の成分（１種類もしくは複数種）として添加され得る。一部の特定の実施形態では、該種々の成分は別々に維持され、意図した貯蔵寿命の間、安定なままである。
【００１９】
本発明の一態様は、図１に示すものなどのアプリケータに関する。一部の特定の実施形態では、アプリケータは、水溶液を内包して弁アセンブリに接続される注射器外筒で構成されている。かかる弁アセンブリの一例は、米国特許第６，２３８，３７２号（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されたものである。一部の特定の実施形態では、該水溶液はバッファーである。一部の特定の実施形態では、該溶液に架橋剤が含有されている。一部の特定の実施形態では、弁アセンブリは、弁アセンブリの通路の１つによって注射器外筒が、固体が内包された混合チャンバに接続されるように構成されている。一部の特定の実施形態では、混合チャンバは血清バイアルであり、弁アセンブリには、スパイク部を有するバイアルアダプターが含まれている。かかるアプリケータでは、該弁によって、注射器外筒からの流体が、スパイク部を有するバイアルアダプターを経て混合チャンバ内へ送られることが可能である。一部の特定の実施形態では、液体と固体の均一な混合が可能となるように、次いで該流体を数回、注射器外筒内に引き戻して混合チャンバに再導入してもよい。混合が終了したら、該溶液は注射器内に引き入れられ得、該混合物の送達が可能となるように弁が切り替えられ得、該混合物が表面に送達され得る。一部の場合では、アダプターを外すと同時に弁が開き、混合物が表面に送達される。
【００２０】
一部の特定の実施形態では、本発明のアプリケータは、さらにガスポンプを備えており、前記ガスポンプにより、アプリケータ内での、または分注先端部からの、またはその両方での流体の移動が補助される。一部の特定の実施形態では、ガスポンプにより分注先端部からの流体の移動が補助される。一部の特定の実施形態では、ガスポンプにより分注先端部からの流体の移動が補助され、該分注先端部がガスアシスト噴霧先端部である。一部の特定の実施形態では、ガスポンプがエアポンプである。一部の特定の実施形態では、ガスポンプが電池式であり、前記電池（１つまたは複数）は内蔵型、または取り外し可能である。一部の特定の実施形態では、前記電池（１つまたは複数）は取り外し可能である。一部の特定の実施形態では、ガスポンプはアプリケータの内蔵型構成要素である。一部の特定の実施形態では、ガスポンプは着脱可能である。
【００２１】
一部の特定の実施形態では、本発明のアプリケータは、さらに、レギュレータと圧縮ガスシリンダーを備えており、前記圧縮ガスが放出されると、アプリケータ内での、または分注先端部からの、またはその両方での流体の移動が補助される。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスにより分注先端部からの流体の移動が補助される。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスにより分注先端部からの流体の移動が補助され、該分注先端部がガスアシスト噴霧先端部である。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスが空気、窒素、ハイドロフルオロアルカン、または亜酸化窒素である。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスが空気または窒素である。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスが空気である。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスシリンダーはアプリケータの内蔵型構成要素である。一部の特定の実施形態では、圧縮ガスシリンダーは取り外し可能である。
【００２２】
一部の特定の実施形態では、アプリケータは、さまざまな分注先端部（図２に示したものなど）を含むものであり得る。一部の場合では、該先端部は、限定されないが：ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ体、またはその任意の組合せであり得る。一部の特定の実施形態では、図３に示すように、該先端部により、多数のデバイスを接続して送達することが可能である。
【００２３】
一部の特定の実施形態では、注射器本体内に、気泡の導入を低減させるためのフィルターが存在している。一部の特定の実施形態では、該フィルターに架橋剤がコーティングされており、それにより、該フィルターは溶解補助体としての機能を果たす。一部の特定の実施形態では、該フィルターは注射器外筒を２つの区画に分けるために使用され得、該２つの区画を隔てる疎水性隔壁としての機能を果たす。一部の特定の実施形態では、注射器外筒は、該外筒内に成型され、該フィルターを固定する係留環状部を有する。
【００２４】
一部の場合では、注射器外筒は、遠位端から近位端に向かう方向に下部チャンバと上部チャンバを含む。下部チャンバは注射器外筒の遠位端と疎水性隔壁によって画定される。下部チャンバには架橋剤が保持される。一部の特定の実施形態では、架橋剤は溶解補助体（多孔性フィルターなど）に含浸される。一部の特定の実施形態では、架橋剤はポリエチレンイミンである。上部チャンバは、注射器外筒の近位端のプランジャーまたはプッシュロッドと疎水性隔壁によって画定される。上部チャンバにはバッファーが保持される。デバイスが保存されている場合は、隔壁により架橋剤とバッファー溶液が隔てられている。一部の特定の実施形態では、疎水性隔壁は、ユーザーによって作動されると流体の通過が可能となるものである。一部の特定の実施形態では、該隔壁は、種々の密度の疎水性フィルターである。他の実施形態では、該隔壁は弁である。
【００２５】
本発明の別の態様は、図６に示したものなどのアプリケータに関する。一部の特定の実施形態では、アプリケータは、液体充填注射器、粉末剤内包バイアル、および適切な先端部（長いカニューレなど）からなる。一部の特定の実施形態では、バイアルにはスリットセプタムが一体化されており、該セプタムは、平滑端カニューレが容易に貫通し、バイアルの内容物と流体連通されることを可能にするものである。一部の特定の実施形態では、セプタムのつばによって負荷される圧力によってスリットが閉鎖状態に維持される。
【００２６】
本発明の別の態様は、溶解補助体を所定の位置に保持する様式が改善されたアプリケータに関する。溶解補助体を所定の位置に保持する一部の従来の様式に伴う問題は、注射器の内側ボア表面上に隆起部（すなわち、注射器の側壁内に成型された隆起部）が必要であり得ることである。一部の特定の実施形態では、これは、該隆起部が、注射器の内側ボア表面を画定するコアピン表面に対するアンダーカット部であるため、通常の射出成型プロセスによる製造が非常に困難であり得る。かかるアンダーカット部は、コアピンが捕捉されるため製造が困難である。しかしながら、場合によっては、一部の注射器では小さな円形のアンダーカット部が近位端の近くに配設され（注射器のプランジャーの完全な後退に対して、ある程度の抵抗性をもたらすため）、製造の観点からは理想的でないが、これは、コアピンがまだ熱くていくぶん従順なうちに該部分を外すことにより行なわれ得る。かかるプランジャー保持アンダーカット部もまた、注射器の近位端に設置されるため可能であり、その場合、プランジャー係留環状部に非常に近接しているフランジ部に押し付けることがより容易になる。溶解補助体隆起部またはリングの場合、溶解補助体は注射器本体の最も遠位端に存在していることが非常に望ましいため、該リングをフランジ部から遠くに存在させなければならず、したがって、コアピン抜き取り時の注射器本体の壁面のバックリングの可能性が低減される。
【００２７】
図８および９は、段差のあるボア（９０）、溶解補助体（２３）および保持体（８０）を有し、コアピン内にアンダーカット部を製造しなければならないという欠点をもたない二部構成のカスタム注射器外筒を示す。注射器外筒の遠位ボアをよく見ると、ボアは、最も遠位の内部側面の内径がボアの残部よりもわずかに小さいことに気づくであろう。一部の特定の実施形態では、保持体（８０）は、溶解補助体（フィルターなど）の後方の所定の位置に超音波溶接されるように設計され、それにより、該補助体が該外筒の遠位端の所定の位置に該保持体によって保持される。図８は、かかる段差のあるボアサブアセンブリの一例の分解組立図である。図９は、保持体を段差のあるボアの段差の所定の位置に超音波溶接した後の、すべての部品が所定の位置にある状態の同じサブアセンブリを示す。一部の特定の実施形態では、保持体は、使用時に液体が溶解補助体（フィルターなど）を通って容易に流動することを可能にする中心スルーホールを有する（図１０参照）。
【００２８】
一部の特定の実施形態では、上記のようなカスタム成型段差のあるボア注射器を使用する代わりに、スリーブインサート（１００）が標準的な注射器内に、段差のあるボアが作出され、その結果、形成された段差によって溶解補助体（２３）またはフィルターの保持が補助され得るように配設され得る（図１１〜１４参照）。一部の特定の実施形態では、スリーブインサートは注射器外筒の内部側面に超音波溶接され得る。一部の特定の実施形態では、スリーブインサートは、さらに遠位端にエネルギー指向体（１０１）を含む；このようなエネルギー指向体はスリーブインサートからの突起部であり、これにより注射器外筒の内部側面へのスリーブの超音波溶接が補助される。
【００２９】
一部の特定の実施形態では、本明細書に記載のアプリケータは起泡をもたらすことができるものであり、それにより、アプリケータから分注される物質（例えば、ハイドロゲル）の密度が元の密度と比べて減少する。本明細書で用いる場合、「起泡（ｆｒｏｔｈｉｎｇ）」は、空気などのガスを物質内に組み込み、それにより密度を減少させることをいう。一部の特定の実施形態では、起泡された物質の密度は、元の密度と比べて約２５％、約５０％または約７５％低減され得る。一部の特定の実施形態では、起泡された物質の密度は、水よりも小さい嵩密度（すなわち、＜１ｇ／ｃｃ）を有するものであり得る。一部の特定の実施形態では、起泡された物質の嵩密度は約０．１ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、０．２ｇ  ｃｃ〜約０．９ｇ／ｃｃ、０．３ｇ／ｃｃ〜０．８ｇ／ｃｃ、０．４ｇ／ｃｃ〜約０．７ｇ／ｃｃまたは約０．４５ｇ／ｃｃ〜約０．６８ｇ／ｃｃである。一部の特定の実施形態では、該物質はハイドロゲルである。
【００３０】
一部の場合では、起泡が望ましかろう。例えば、起泡により、医師によって使用され得る物質および体内の埋没物の量が低減され得、質量効果が少なくなる。また、物質の使用が少なくなることによって滞留時間の低減も達成され得る。また、起泡は、加水分解による切断を増大させ、さらに、該切断を担う体液と接触する表面積を増大させることによって体内での物質の滞留時間を低減させるための一手段としても使用され得る。さらに、起泡により、創傷部位に適用された物質が、硬膜修復の場合はＣＳＦ中に進入することが低減／抑制され得る。この進入の低減は、物質の密度が減少し、その結果、該物質は浮遊する傾向になるとともに、適用された物質の粘度が増大するために体液の混和性が低減されるためであると考えられる。
【００３１】
図１５〜１９に示したものなどの一部の特定の実施形態では、アプリケータのいくつかの構成要素が収容部内に内包される。一部の特定の実施形態では、前記収容部は、第１近接端に分注先端部と、第１遠位端に、注射器外筒（１つまたは複数）が通され得る開口部（１つまたは複数）とを備えている。一部の特定の実施形態では、前記収容部はアクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリプロピレンまたはイソプレンで製作されたものである。
【００３２】
ポリアルキレンイミンハイドロゲル
一態様において、本発明は、ポリアルキレンイミンハイドロゲル用アプリケータおよびかかるアプリケータの使用方法に関する。ポリアルキレンイミンハイドロゲルは、ポリアルキレンイミン（ＰＡＩ）を活性化ポリエチレングリコールなどの架橋剤と反応させることにより調製され得る。ポリアルキレンイミンハイドロゲルは、さまざまな臨床処置（一般的な手術時に作出される切開または創傷／神経外科処置時に作出される硬膜の切開など）で修正可能なものである。ポリアルキレンイミンハイドロゲルでは、該ゲルの第二級および第三級アミノ基が第二級および第三級アンモニウムカチオンに変換され得、これにより細胞付着および細胞の内殖が促され得るという利点がもたらされる。一部の特定の場合では、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）の第二級および第三級アミンがアンモニウムカチオンに、ＰＥＩを水溶液中に入れることによって変換され得る。
【００３３】
ポリアルキレンイミン（ＰＡＩ）ハイドロゲルは卓越した接着特性を有することが知られている。その卓越した組織接着特性は２つの要素によるものであり得る。第１に、ＰＥＩのカチオン特性により、アニオン性の組織基質との相互作用、および場合によっては該基質内への浸透が促進される。Ｒｅｐ．Ｐｒｏｇ．Ｐｈｙｓ．１９９８，６１，１３２５−１３６５参照。カチオン相互作用は、ＰＥＩ主鎖の第二級および第三級アンモニウムカチオンによって、または架橋試薬と反応しなかった第一級アミノ基によって行われ得る。第２に、ＰＥＩには１分子あたりに多数の官能基が含有されており、したがって、ポリマー網目内において架橋性部位の数の増加が促進される。ポリマー網目内における架橋性部位の数の増加により、ハイドロゲルと組織表面間に緻密な相互貫入網目がもたらされる。ハイドロゲル中の遊離アミノ基の数は、活性化ＰＥＧに対するＰＥＩの比率を変更することにより制御され得る。遊離アミノ基の数を制御できることは、高率のＰＥＩを含有するハイドロゲルを用いた組織の内殖実験において、より多くの細胞の内殖が観察されたため意義がある。
【００３４】
接着の増大に加え、一部の特定の場合では、ＰＥＩの分子量を約１，３００から約２，０００ｇ／ｍｏｌに増大させるにつれて、得られるハイドロゲルの膨潤が低減されることがわかった。したがって、得られるハイドロゲルの膨潤効果を調整するためにＰＥＩの分子量を調整してもよい。
【００３５】
多くのさまざまなＰＡＩ誘導体が本発明に適している。例えば、ＰＡＩのアミノ基は脂肪酸、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基で官能化され得る。また、該アミノ基または該アミノ基の一部分は、活性薬剤、医薬用薬剤、保存料、放射性同位体イオン、磁気検出可能なイオン、抗体、医療用造影剤、着色剤、染料または他の可視化剤を含むように官能化され得る。一部の特定の場合では、ＰＥＩの第一級アミンの約１％〜約７０％が官能化される。ＰＡＩ誘導体は、官能性誘導体、活性薬剤、医薬用薬剤、保存料、放射性同位体イオン、磁気検出可能なイオン、抗体、着色剤、染料または他の可視化剤を放出し得る加水分解的および／または酵素的に分解可能な連結部を含んでいてもよい。あるいはまた、システイン、イソシステイン、チオールまたは他のかかる求核性基などの異なる求核物質をＰＥＩに添加してもよい。例えば、ＰＥＩは、すべての第一級アミンがシステインで修飾され、したがって、アミン、チオールまたはアミンとチオールの両方を用いて架橋ゲル／網目を形成することができるＰＥＩ誘導体が得られるように修飾され得る。一部の特定の場合では、ウレイド、尿素、アセトアセトキシ、ＲＧＤペプチド、ＥＤＴＡまたは糖質基をＰＥＩのアミノ基の１つ以上に結合させてもよい。代表的な糖質としては、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、スクロース、ラクトースなどが挙げられる。ウレイド基および尿素基により、一部、カチオン／アニオン相互作用によって接着がもたらされる可能性がある。アセトアセトキシ基は、組織表面上で金属錯体を作製することにより組織に接着し得る。
【００３６】
一部の特定の場合では、ＰＥＩは、第一級アミノ（−ＮＨ２）基とチオール（−ＳＨ）基の両方が求電子性基またはその組合せ（アクリレート、スクシンイミジルエステル、マレイミド、エステルまたはアルデヒドなど）と反応し得るように官能化される。求電子性基をポリ（アルキレンオキシド）（例えば、ＰＥＧ、ＰＰＧまたはＰＥＧ−ＰＰＧ）ポリマーに結合させてもよい。２つ以上の求電子性基が必要とされる。もちろん、ＰＥＩ官能化の度合は得られるゲルの所望の物性を得るために変更してもよい。一部の特定の場合では、ＰＥＩの第一級アミノ基の約１％だけが官能化される。他の場合では、ＰＥＩの第一級アミノ基の約５％〜約２５％が官能化される。他の場合では、ＰＥＩの第一級アミノ基の約２５％〜約５０％が官能化される。他の場合では、ＰＥＩの第一級アミノ基の約９９％が官能化される。一部の特定の場合では、該アミノ基の１つ以上をエポキシドまたはアシル化剤と反応させる。一部の特定の場合では、該アミノ基の１つ以上をイソシアネートと反応させる。
【００３７】
ＰＥＩの分子量は、形成されるゲルの物性が調整されるように架橋剤の添加によって調整され得る。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一部の特定の場合では、ＰＥＩは約４００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。
【００３８】
一部の特定の場合では、ポリアルキレンイミンは約６００〜約１０，０００ドルトンの重量平均分子量を有し、ポリアルキレングリコールは約５００〜約２０，０００ドルトンの重量平均分子量を有し、ポリアルキレングリコールに対するポリアルキレンイミンのモル比は、約０．０２５：１〜約０．４：１のモル範囲内である。一部の特定の場合では、ハイドロゲルは約５〜約３０時間で平衡膨潤に達する。一部の特定の場合では、ハイドロゲルは約１８時間で平衡膨潤に達する。
【００３９】
一部の特定の場合では、前述のポリアルキレンイミン／ポリアルキレングリコールハイドロゲルは、活性薬剤、医薬用薬剤、保存料、放射性同位体イオン、磁気検出可能なイオン、抗体、医療用造影剤、着色剤、染料または他の可視化剤を非共有結合的に担持またはを含有するように使用または修飾され得る。
【００４０】
これまでの多くのシーラント系は、認識可能な治癒または組織の内殖が起こる前に分解されることがあり得るため最適でない。例えば、組織の内殖は、多くの場合、シーラントの適用後１週間以内に始まり、多孔性の系へのシーラントの適用後２８日以内に組織の内殖が完了し得る。しかしながら、これまでの多くのシーラント系は、認識可能な組織の内殖が起こる前にハイドロゲルの分解が引き起こされ得る分解性連結部を含むものである。このような物質を単独で使用することは好都合でないが、このような物質はマスキング物質として使用され得る。したがって、一部の特定の場合では、ポリアルキレンイミンハイドロゲルを被覆物質として使用した場合、この被覆により機械的強度が少なくとも約７日間維持され得る。一部の特定の場合では、本発明のポリアルキレンイミンハイドロゲルシーラントにより機械的強度が少なくとも約２０日間維持される。この分解速度により、被覆物質が所定の位置に維持されたまま、マスキング物質が分解されることが可能になる。
【００４１】
荷電種により組織の増殖が促されるため、マスキング物質としてのポリアルキレンイミンは、多数の荷電種を組み込むことが可能であるため好都合である。荷電種は、生理学的条件下で未反応第一級アミンおよび内部第二級および第三級アミンがアンモニウムカチオンに変換されることにより作出される。以下の表１は、１８個の第一級アミンを有するポリマー系を主体とする種々の橋かけ剤（Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｒ）に含まれる第一級、第二級および第三級アミンの数を示す。表１に示すように、トリリシン橋かけ剤に第一級アミンと懸垂カルボキシレートしか含まれていないが、ＰＰＩ（ＤＡＢ）−Ｇ１デンドリマーには、９個の第三級アミンの付加により９単位の潜在的カチオン電荷が付加されている。ＰＥＩ８００には、ＰＰＩ（ＤＡＢ）−Ｇ１デンドリマーと比べて１４単位の潜在的荷電種（すなわち、１５５％多くの電荷）が付加されているが、ＰＥＩ２０００には、ＰＥＩ８００よりも２６％多くの潜在的荷電種が付加されている。最後に、ＰＥＩ２５０００には、第二級および第三級アミンの数の増加のため、ＰＥＩ２０００よりも２４％多くの潜在的荷電種が付加されている。第二級および第三級アミノ基の数はポリアルキレンイミンの分子量の増加に伴って増加するため、本発明のポリアルキレンイミンハイドロゲルは、組織の内殖および該ハイドロゲルの分解特性に影響を及ぼすために、種々の分子量（したがって、電荷密度）の橋かけ剤を組み込むことにより調整され得る。
【００４２】
（表１）
【００４３】
【表１】
2013521984.tif 000003
【００４４】
この場合も、マスキング物質として使用した場合、ポリアルキレンイミンハイドロゲルシーラントでは、ポリアルキレンイミン、特に誘導体化されたポリアルキレンイミンは抗菌活性および抗ウイルス活性を有するはずであるため、これまでのシーラント系と比べて利点がもたらされる。最近の報告により、ポリアルキレンイミンおよびその誘導体はともに抗菌特性を有するが、哺乳動物細胞に対する活性はないことが示されている。Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．２００５，９０，７１５−７２２；Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．２００３，８３，１６８−１７２；Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，２５，１６６１−１６６５；Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２００２，１８，１０８２−１０８６；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，１５８５−１５８６；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００６，１０３，１７６６７−１７６７１参照。したがって、ポリアルキレンイミンから調製されるハイドロゲルにより、患者の組織に適用した場合、感染の撃退、抑止、予防またはさらには感染の機会の排除が補助され得る。カチオン性基、特に第四級アミンの存在はハイドロゲルの抗菌特性に影響を及ぼすことがあり得るため、ＰＡＩは、一部の特定の場合では、１つ以上の第四級アミンで誘導体化され得る。一部の特定の場合では、ＰＡＩは４つ以上の第四級アミンで誘導体化され得る。一部の特定の場合では、ＰＡＩは１０個以上の第四級アミンで誘導体化され得る。カチオン性基および疎水性側鎖の存在は、並存している場合、より良好な抗菌特性を付与する傾向になるため、ＰＡＩは、一部の特定の場合では、１つ以上の第四級アミンと１つ以上の脂肪酸、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基とで誘導体化され得る。
【００４５】
ポリアルキレンイミンハイドロゲルでは、ポリアルキレンイミンのアミノ基が緩衝剤としての機能を果たし得るというさらなる利点をもたらす。ハイドロゲルの調製時にｐＨを調整できることは、成分の架橋には特定のｐＨが最適であるため重要である。特に、架橋成分の混合物のｐＨは、架橋反応が起こる速度に影響を及ぼすことがあり得る。一部の場合では、所望のｐＨは、緩衝剤（リン酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩など）を架橋成分が含有された溶液に添加することにより達成され得る。しかしながら、ポリアルキレンイミンを架橋性成分として使用した場合、第一級、第二級および第三級アミンが緩衝剤としての機能を果たし、広いｐＨ範囲である程度の緩衝能がもたらされる。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４，２２，３１８−３２７参照。さらに、架橋性成分が反応するにつれて、該アミンの一部が溶液から除かれ、それによりｐＨが低下する。急速硬化時間には高ｐＨが必要とされ得るため、混合後すぐにｐＨがより生理学的レベルまで低下するようにｐＨに影響を及ぼす架橋性成分を使用することは好都合である。ポリアルキレンイミンのこの緩衝性の特徴により、ハイドロゲルの調製において高ｐＨレベルを得るために時々使用される強力なバッファーの必要性が排除される。留意すべきことに、強力なバッファーはシーラント中に残留して患者の組織に対して刺激を引き起こすことがあり得るため、かかるバッファーの添加は望ましくない場合があり得る。
【００４６】
上記のように、一部の特定の実施形態では、本発明のアプリケータは、ポリアルキレンイミンまたは他のアミン含有ポリマーが架橋剤と反応してハイドロゲルが形成されるように構成されたものであり得る。多数の架橋剤が本発明に適している。一部の特定の場合では、架橋剤は活性化ポリエチレングリコールである。活性化基は好ましくは求電子性基である。例えば、一部の特定の場合では、ポリエチレングリコールは該ポリマーの各末端にＮ−ヒドロキシスクシンイミド基を含むものである。一部の特定の場合では、スクシンイミドはスルホン酸部分で官能化されている。一部の特定の場合では、ポリエチレングリコールは、該ポリエチレングリコールの各末端にアルデヒドを含むものである。一部の特定の場合では、ポリエチレングリコールは、３個以上の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである。
【００４７】
一部の特定の場合では、ポリエチレングリコール架橋剤は２種類以上の異なる求電子物質を含むものである。該異なる求電子物質は、類似した反応性を有するものであっても、相違する反応性を有するものであってもよい。該異なる求電子物質は、類似したまたは相違する分解速度を有する連結部を提供するものである。求電子物質の選択により、ハイドロゲルを形成するための架橋反応、接着特性、および形成されるハイドロゲルの分解速度に対する制御が可能になる。例えば、ポリエチレングリコールは、該ポリエチレングリコールの末端の１つがＳＰＡを含み、別の末端がＳＧを含むように誘導体化され得る。この例では両方が活性化エステルであるが、該２つの連結部の分解速度は異なる。例えば、ＰＥＧ−ＳＰＡのみを用いて調製されたハイドロゲルは、一般的に、３７℃で約４ヶ月より長く安定であるが、ＰＥＧ−ＳＧを用いて調製されたハイドロゲルは、多くの場合、安定であるのは約１週間未満である。注目すべきことに、ＰＥＩおよび６０：４０のＳＰＡ：ＳＧ比を有するＰＥＧ−ＳＰＡ／ＳＧから調製されたあるハイドロゲルは約１週間で分解された。
【００４８】
一部の特定の場合では、１種類より多くのポリエチレングリコール架橋剤が使用され得る。例えば、ＰＥＩ／ＰＥＧ−ＳＰＡとＰＥＩ／ＰＥＧ−ＳＧの混合物。異なる橋かけ剤により、類似したまたは相違する分解速度を有する連結部が提供され得、したがって、得られるハイドロゲルの性質が制御され得る。
【００４９】
一部の特定の場合では、ポリエチレングリコール架橋剤は疎水性部分を含むものである。一部の特定の場合では、アルキル基が、ポリエチレングリコールと架橋剤の末端求電子性基との間に結合される。一部の特定の場合では、該アルキル基は約４〜約３０個の炭素原子を含む。一部の特定の場合では、該アルキル基は約５〜約１５個の炭素原子を含む。一部の特定の場合では、該疎水性部分はアリールまたはアラルキル基である。一部の特定の場合では、該アラルキル基のアルキル部分は５〜１０個の炭素原子を含む。
【００５０】
一部の特定の場合では、ポリエチレングリコール架橋剤は下記の一般式（ｉ）で表され、式中、ｗは約５〜１０，０００の範囲の整数であり、ｎは約５〜約３０の範囲の整数である。
【００５１】
【化１】
2013521984.tif 000004
【００５２】
一部の特定の場合では、ポリエチレングリコール架橋剤は下記の一般式（ｉｉ）で表され、式中、ｗは約５〜１０，０００の範囲の整数であり、ｍは約１〜約５０の範囲の整数である。
【００５３】
【化２】
2013521984.tif 000005
【００５４】
一部の特定の場合では、該疎水性部分は発泡剤として使用され得る。ポリエチレングリコールと該疎水性部分間の連結部は、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、尿素、ウレタンなどであり得る。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態はアプリケータ、および樹状ポリマーを含む架橋ゲルを作出するための化学的ペプチドライゲーション反応のためのその使用方法である。この反応では、アルデヒド、アルデヒド−酸またはアルデヒド−エステルがシステイン官能化ポリマーと反応してゲルまたは架橋網目が形成される。一部の特定の場合では、樹状ポリマーは、求核性基（第一級アミノ基またはチオール基など）を有し、これが小分子上の求電子性基（アクリレート、スクシンイミジルエステル、マレイミド、エステルアルデヒドまたはアルデヒドなど）と反応し得る。一部の特定の場合では、樹状ポリマーは、セバシン酸の活性化ジエステルと反応し得る求核性基を有する。
【００５６】
本発明の別の態様は、上記に言及したいずれかのハイドロゲルの起泡に関する。一部の特定の実施形態では、起泡ハイドロゲルの嵩密度は約０．１ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ  ｃｃ〜約０．９ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ〜０．８ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ〜約０．７ｇ／ｃｃまたは約０．４５ｇ／ｃｃ〜約０．６８ｇ／ｃｃである。一部の特定の実施形態では、起泡ハイドロゲルの嵩密度は約０．１ｇ／ｃｃ〜約０．２ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ〜約０．３ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ〜約０．４ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ〜約０．５ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ〜約０．６ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ〜約０．７ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ〜約０．８ｇ／ｃｃ、約０．８ｇ／ｃｃ〜約０．９ｇ／ｃｃ、または約０．９ｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃである。一部の特定の実施形態では、起泡ハイドロゲルは起泡ポリアルキレンイミンハイドロゲルである。
【００５７】
選択されたアプリケータ
本発明の一態様は、
側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている注射器外筒；
貫通構造部を備えている取り外し可能なバイアル収容部分；該注射器外筒の遠位端に取り付けられた注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；下部区画を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えているアダプター；ならびに
上部区画内に第１成分
を備えているアプリケータに関する。
【００５８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに嵌合部上にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００５９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに貫通構造部上にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述のアプリケータのいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器本体の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【００６３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤；および下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００６９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内にフィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｒｉｎｇ）を有し、それにより該フィルターが固定される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【００７３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接（ｓｏｎｉｃａｌｌｙ  ｗｅｌｄ）されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、弁が三方弁であり、第１の位置で第１通液路と第２通液路が接続され、第２の位置で第１通液路と第３通液路が接続され、第３の位置で第２通液路と第３通液路が接続される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００７９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらにバイアル収容部分に可逆的に取り付けられたバイアルを備えており；該バイアルには第２成分が含まれており；該バイアルはセプタムによってキャッピングされ；該バイアルが該バイアル収容部分に可逆的に取り付けられると、該セプタムに貫通構造部が貫通し、それにより該バイアルが該アダプターと第２流体経路を介して流体連通する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルをバイアル収容部分に取り付けると、該バイアルが下部区画と流体連通するように弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルとバイアル収容部分をアダプターから取り外すと、嵌合部が下部区画と流体連通するように弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００８０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【００８１】
【化３】
2013521984.tif 000006
【００８２】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【００８３】
【化４】
2013521984.tif 000007
【００８４】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００８５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに嵌合部に取り付けられた先端部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００８６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００８７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００８８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、約１０−３〜約１０−６の無菌性保証レベルを有する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００８９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、生分解性ハイドロゲルの混合と送達が可能である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、同じ先端部（図３のアプリケータなど）に接続された２つの注射器／アダプターアセンブリを備えるように構成されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、各注射器／アダプターアセンブリで１種類の成分が配合され、次いで該先端部で合わされ得る。例えば、本発明の一態様は、
第１側壁；第１ピストン；第１近位端；および第１遠位端を備えている第１注射器外筒であって；第１ピストンが第１注射器外筒の第１近位端を密封し、第１注射器外筒内で摺動可能であり；第１遠位端が第１アダプターに取り付けられるように構成されている第１注射器外筒；
第２側壁；第２ピストン；第２近位端；および第２遠位端を備えている第２注射器外筒であって；第２ピストンが第２注射器外筒の第２近位端を密封し、第２注射器外筒内で摺動可能であり；第２遠位端が第２アダプターに取り付けられるように構成されている第２注射器外筒；
第１貫通構造部を備えている第１の取り外し可能なバイアル収容部分；第１注射器外筒の第１遠位端に取り付けられる第１注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された第１嵌合部；第１弁；第１注射器外筒を第１弁に接続させる第１流体経路；第１バイアル収容部分を第１弁に接続させる第２流体経路；および第１嵌合部を第１弁に接続させる第３流体経路を備えている第１アダプター；
第２貫通構造部を備えている第２の取り外し可能なバイアル収容部分；第２注射器外筒の第２遠位端に取り付けられる第２注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された第２嵌合部；第２弁；第２注射器外筒を第２弁に接続させる第４流体経路；第２バイアル収容部分を第２弁に接続させる第５流体経路；および第２嵌合部を第２弁に接続させる第６流体経路を備えている第２アダプター；
第１供給口、第２供給口および排出口を供えており、第１供給口が第１嵌合部に接続されており、第２供給口が第２嵌合部に接続されている先端部；
第１上部区画内に第１成分；
第２上部区画内に第３成分
を備えているアプリケータに関する。
【００９１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１嵌合部上にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第２嵌合部上にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１貫通構造部上にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第２貫通構造部上にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第３成分が液体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１注射器外筒内に第１フィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１フィルターが第１注射器外筒の第１側壁に固着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１注射器外筒が、第１側壁内に成型された第１係留環状部を有し、それにより第１フィルターが固定される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１フィルターにより気泡が崩壊される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第２注射器外筒内に第２フィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第２フィルターが第２注射器外筒の第２側壁に固着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第２注射器外筒が、第２側壁内に成型された第２係留環状部を有し、それにより第２フィルターが固定される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第２フィルターにより気泡が崩壊される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、第１および／または第２注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【００９９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０１００】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらにフィルターを備えており；該フィルターが、該係留環状部によって第１および／または第２注射器外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１および／または第２注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１および／または第２注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１および／または第２注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらに、該スリーブインサートの内部側面内にフィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１弁が三方弁であり、第１の位置で第１通液路と第２通液路が接続され、第２の位置で第１通液路と第３通液路が接続され、第３の位置で第２通液路と第３通液路が接続される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２弁が三方弁であり、第１の位置で第４通液路と第５通液路が接続され、第２の位置で第４通液路と第６通液路が接続され、第３の位置で第５通液路と第６通液路が接続される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第１バイアル収容部分に可逆的に取り付けられた第１バイアルを備えており；第１バイアルには第２成分が含まれており；第１バイアルは第１セプタムによってキャッピングされ；第１バイアルが第１バイアル収容部分に可逆的に取り付けられると第１セプタムに第１貫通構造部が貫通し、それにより、第１バイアルが第１アダプターと第２流体経路を介して流体連通される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１バイアルが第１バイアル収容部分に取り付けられると、第１バイアルが第１注射器外筒と流体連通するように弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１バイアルが第１バイアル収容部分に取り付けられると、第１バイアルが第１注射器外筒と流体連通ように第１弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第１バイアルと第１バイアル収容部分をアダプターから外すと、第１嵌合部が第１注射器外筒と流体連通するように第１弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに第２バイアル収容部分に可逆的に取り付けられた第２バイアルを備えており；第２バイアルには第４成分が含まれており；第２バイアルは第２セプタムによってキャッピングされ；第２バイアルが第２バイアル収容部分に可逆的に取り付けられると第２セプタムに第２貫通構造部が貫通し、それにより、第２バイアルが第２アダプターと第５流体経路を介して流体連通される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第２バイアルが第２バイアル収容部分に取り付けられると、第２バイアルが第２注射器外筒と流体連通するように第２弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第２バイアルが第２バイアル収容部分に取り付けられると、第２バイアルが第２注射器外筒と流体連通するように第２弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、第２バイアルと第２バイアル収容部分をアダプターから外すと、第２嵌合部が第２注射器外筒と流体連通するように第２弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１０８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０１０９】
【化５】
2013521984.tif 000008
【０１１０】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０１１１】
【化６】
2013521984.tif 000009
【０１１２】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第４成分が架橋剤である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１１９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、約１０−３〜約１０−６の無菌性保証レベルを有する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、生分解性ハイドロゲルの混合と送達が可能である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２１】
本発明の別の態様は、
側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、先端部またはキャップに取り付けられるように構成された嵌合部を備えている注射器外筒；ならびに
上部区画内に第１成分
を備えているアプリケータに関する。
【０１２２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器の遠位端にキャップを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の遠位端のキャップが翼付ルアーキャップである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述のアプリケータのいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器本体の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【０１２６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１２９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤；および下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内にフィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し、それにより該フィルターが固定される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０１３６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１３９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに嵌合部に取り付けられた先端部を備えている前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、約１０−３〜約１０−６の無菌性保証レベルを有する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、生分解性ハイドロゲルの混合と送達が可能である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４６】
選択されたバイアル
本発明の別の態様は、セプタムによってキャッピングされ、該セプタムはスリットを有し、該スリット内を先端部が通過することができるバイアルであって；内部に第２成分を有するバイアルに関する。
【０１４７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該スリットが十字形状を有している前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１４８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０１４９】
【化７】
2013521984.tif 000010
【０１５０】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０１５１】
【化８】
2013521984.tif 000011
【０１５２】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１５３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０１５４】
選択された方法
本発明の一態様は、組成物を表面にアプリケータによって適用する方法であって；該アプリケータが、（１）側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている注射器外筒；（２）貫通構造部；該注射器外筒の遠位端に取り付けられた注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；下部区画を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えている取り外し可能なバイアル収容部分を備えているアダプター；ならびに（３）上部区画内に第１成分
を備えており；
該先端部を該嵌合部に取り付ける工程；
該バイアルを該アダプターのバイアル収容部分に取り付ける工程；該バイアルには第２成分が含まれており；該バイアルはセプタムによってキャッピングされ；該バイアルを該バイアル収容部分に取り付けると、該セプタムに貫通構造部が貫通する；
該ピストンを該注射器外筒の近位端に向かって推進させる工程、それにより、下部チャンバ内の第１成分が、該アダプターを介して該貫通構造部を介して該バイアル内に押し進められ、それにより混合物が形成される；
任意選択で、第１成分と第２成分の混合を補助するために、該ピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程；
該ピストンを引き戻す工程、それにより、該混合物が該下部区画内に引き込まれる；
該バイアルが取り付けられた該アダプターのバイアル収容部分を外す工程；
該ピストンを推進させる工程、それにより、該混合物が該アダプターを介して該先端部から押し進められ、それにより該混合物が該表面に適用される、
を含む方法に関する。
【０１５５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該混合物が該表面上でゲル化して生分解性ハイドロゲルが形成される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１５６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、該混合物の混合を促進させるためにアプリケータをアジテーションする工程を含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１５７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分と第２成分の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１５８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分と第２成分の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させ；それにより、該混合物中に空気を導入する（すなわち、該混合物を起泡させる）前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１５９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに該嵌合部上にキャップを備えており；さらに、該先端部を取り付ける前に該嵌合部上のキャップを外すことを含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに該貫通構造部上にキャップを備えており；さらに、バイアルを取り付ける前に該貫通構造部上のキャップを外すことを含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述の方法のいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器本体の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【０１６４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁であり；該弁が開放されると上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になり、その後ピストンを推進させる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になり；さらに該セパレータを破断する工程を含み、それにより、上部区画と下部区画が流体連通され、その後、ピストンが推進される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内に架橋剤を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１６９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内に架橋剤；および下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内にフィルターを備えている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し、それにより該フィルターが固定される前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０１７４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１７９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、弁が三方弁であり、第１の位置で第１通液路と第２通液路が接続され、第２の位置で第１通液路と第３通液路が接続され、第３の位置で第２通液路と第３通液路が接続される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１８０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルをバイアル収容部分に取り付けると、該バイアルが下部区画と流体連通するように弁が回動する前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルとバイアル収容部分をアダプターから取り外すと、嵌合部が下部区画と流体連通するように弁が回動する前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１８１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０１８２】
【化９】
2013521984.tif 000012
【０１８３】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０１８４】
【化１０】
2013521984.tif 000013
【０１８５】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１８６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１８７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１８８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１８９】
本発明の別の態様は、組成物を表面にアプリケータによって適用する方法であって；該アプリケータが、（１）側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている注射器外筒；（２）該注射器外筒の遠位端を覆うキャップ；（３）上部区画内に第１成分；ならびに（４）下部区画内に第３成分
を備えており；
任意選択で、注射器外筒を遠位端が上を向くように保持する工程；
該ピストンを該注射器外筒の近位端に向かって推進させる工程、それにより下部チャンバ内の第１成分が押し進められ、それにより、第１成分と第３成分の第１混合物が形成される；
任意選択で、第１混合物の混合を補助するために、該ピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程；
該キャップを外す工程；
該注射器外筒の遠位端にアダプターを取り付ける工程、ここで、該アダプターは、貫通構造部を備えている取り外し可能なバイアル収容部分；該注射器外筒の遠位端に取り付けられた注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；下部区画を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えている；
該先端部を該嵌合部に取り付ける工程；
該バイアルを該アダプターのバイアル収容部分に取り付ける工程；該バイアルには第２成分が含まれており；該バイアルはセプタムによってキャッピングされ；該バイアルを該バイアル収容部分に取り付けると、該セプタムに貫通構造部が貫通する；
該ピストンを該注射器外筒の近位端に向かって推進させる工程、それにより、第１混合物が該下部チャンバ内に、該アダプターを介して該貫通構造部を介して該バイアル内に押し進められ、それにより第２混合物が形成される；
任意選択で、第２混合物の混合を補助するために、該ピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程；
該ピストンを引き戻す工程、それにより、第２混合物が下部区画内に引き込まれる；
該バイアルが取り付けられた該アダプターのバイアル収容部分を外す工程；
該ピストンを推進させる工程、それにより、第２混合物が該アダプターを介して該先端部から押し進められ、それにより、第２混合物が該表面に適用される、
を含む方法に関する。
【０１９０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２混合物が該表面上でゲル化して生分解性ハイドロゲルが形成される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、第１および／または第２混合物の混合を促進させるためにアプリケータをアジテーションする工程を含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１混合物の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１混合物の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させ；それにより第１混合物中に空気を導入する（すなわち、該混合物を起泡させる）前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２混合物の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２混合物の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させ；それにより第２混合物中に空気を導入する（すなわち、該混合物を起泡させる）前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに該嵌合部上にキャップを備えており；さらに、該先端部を取り付ける前に該嵌合部上のキャップを外すことを含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに該貫通構造部上にキャップを備えており；さらに、バイアルを取り付ける前に該貫通構造部上のキャップを外すことを含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述の方法のいずれか１つに関する。
【０１９９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２００】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述の方法のいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器本体の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【０２０１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁であり；該弁が開放されると上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になり、その後ピストンを推進させる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になり；さらに該セパレータを破断する工程を含み、それにより、上部区画と下部区画が流体連通され、その後、ピストンが推進される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第３成分が架橋剤である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内にフィルターを備えている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し、それにより該フィルターが固定される前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２０９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０２１１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、弁が三方弁であり、第１の位置で第１通液路と第２通液路が接続され、第２の位置で第１通液路と第３通液路が接続され、第３の位置で第２通液路と第３通液路が接続される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルをバイアル収容部分に取り付けると、該バイアルが下部区画と流体連通するように弁が回動する前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルとバイアル収容部分をアダプターから取り外すと、嵌合部が下部区画と流体連通するように弁が回動する前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２１８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０２１９】
【化１１】
2013521984.tif 000014
【０２２０】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０２２１】
【化１２】
2013521984.tif 000015
【０２２２】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２２３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２２４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２２５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２２６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、前述の双筒式アプリケータのいずれか１つ（本明細書に記載のものなど）が上記の単筒式装置の代わりに使用される前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、該表面上に置かれる前にすべての成分が該先端部で同時に合わされる限り、第１成分と第２成分および第３成分と第４成分を同時に再構成しても異なる時点で再構成してもよい。
【０２２７】
本発明の別の態様は、組成物を表面にアプリケータによって適用する方法であって；該アプリケータが、（１）側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、先端部に取り付けられるように構成された嵌合部を備えている注射器外筒；（２）上部区画内に第１成分；ならびに（３）該嵌合部に固着された先端部
を備えており；
該先端部を該バイアル内に挿入する工程；ここで、該バイアルはセプタムによってキャッピングされ、該セプタムはスリットを有し、該スリットを通して該先端部が挿入され；該バイアル内には第２成分が存在し；
該ピストンを該注射器外筒の近位端に向かって推進させる工程、それにより、下部チャンバ内の第１成分が該先端部を介してバイアル内に押し進められ、それにより混合物が形成される；
該ピストンを引き戻す工程、それにより、該混合物が該下部区画内に引き込まれる；
該先端部を該バイアルから外す工程；ならびに
該ピストンを推進させる工程、それにより該混合物が該先端部を介して押し進められ、それにより該混合物が該表面に適用される、
を含む方法に関する。
【０２２８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該スリットが十字形状を有している前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２２９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該混合物が該表面上でゲル化して生分解性ハイドロゲルが形成される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、該混合物の混合を促進させるためにバイアルをアジテーションする工程を含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、第１成分と第２成分の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程を含む前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、第１成分と第２成分の混合を補助するためにピストンを少なくとも１回引き戻し、そして推進させる工程を含み、それにより、第１成分と第２成分の混合物中に空気を導入する（すなわち、該混合物を起泡させる）前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述の方法のいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器外筒の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【０２３６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁であり；該弁が開放されると上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になり、その後ピストンを推進させる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になり；さらに該セパレータを破断する工程を含み、それにより、上部区画と下部区画が流体連通され、その後、ピストンが推進される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２３９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内に架橋剤を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内に架橋剤；および下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがさらに下部区画内にフィルターを備えている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し、それにより該フィルターが固定される前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述の方法のいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０２４６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２４９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２５０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２５１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、弁が三方弁であり、第１の位置で第１通液路と第２通液路が接続され、第２の位置で第１通液路と第３通液路が接続され、第３の位置で第２通液路と第３通液路が接続される前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２５２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルをバイアル収容部分に取り付けると、該バイアルが下部区画と流体連通するように弁が回動する前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は前述のアプリケータのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルとバイアル収容部分をアダプターから取り外すと、嵌合部が下部区画と流体連通するように弁が回動する前述のアプリケータのいずれか１つに関する。
【０２５３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０２５４】
【化１３】
2013521984.tif 000016
【０２５５】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０２５６】
【化１４】
2013521984.tif 000017
【０２５７】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２５８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述の方法のいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２５９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２６０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２６１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータが約１０−３〜約１０−６の無菌性保証レベルを有する前述の方法のいずれか１つに関する。
【０２６２】
滅菌処置
アプリケータおよび／またはこれに内包される化学物質組成物を滅菌するためには、さまざまな手順が使用され得る。滅菌は、例えば、化学的、物理的または照射手法によって行なわれ得る。化学的方法の例としては、エチレンオキシドまたは過酸化水素の蒸気への曝露が挙げられる。物理的方法の例としては、加熱による滅菌（乾式または湿式）、レトルト缶詰法（ｒｅｔｏｒｔ  ｃａｎｎｉｎｇ）、および濾過が挙げられる。英国薬局方では、有効な滅菌のためには最低１６０℃で２時間以上、最低１７０℃で１時間以上、および最低１８０℃で３０分以上加熱することが推奨されている。加熱滅菌の例については、米国特許第６，１３６，３２６号（これは、引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。化学物質組成物を膜に通して組成物を滅菌することも使用され得る。例えば、組成物は、濾過対象の組成物に対して不活性な物質で構成された０．２２ミクロンフィルターなどの小径細孔フィルターに通して濾過される。一部の特定の場合では、濾過はクラス１００，０００またはより良好な無菌室で行なわれる。照射方法の例としては、γ照射、電子ビーム照射、マイクロ波照射、および可視光を用いた照射が挙げられる。好ましい方法の一例は、米国特許第６，７４３，８５８号；同第６，２４８，８００号；および同第６，１４３，８０５号（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に記載の電子ビーム照射である。
【０２６３】
電子ビーム照射の線源はいくつか存在している。電子ビーム加速器の２つの主な群は：（１）ダイナミトロン（これには絶縁コア変圧器が使用される）、および（２）無線周波数（ＲＦ）線形加速器（リニアック）である。ダイナミトロンは、電子にエネルギーが付与されるように設計された粒子加速器（４．５ＭｅＶ）である。ガラス絶縁ビーム管（加速管）の長さ範囲内に配列された加速器の電極の静電場によって高エネルギー電子が生成され、加速される。この電子は、「缶詰」ビームを生成させるために、長い真空ビーム管およびビームトランスポート（ドリフト管）内を通って、磁石偏向システムに供された後、ビーム窓を介して該真空密閉部から放出される。線量は、走査速度、ビーム電流およびコンベア速度の制御により調整され得る。一部の特定の場合では、使用される電子ビーム放射線は、少なくとも約２マイクロキュリー／ｃｍ２、少なくとも約５マイクロキュリー／ｃｍ２、少なくとも約８マイクロキュリー／ｃｍ２、または少なくとも約１０マイクロキュリー／ｃｍ２の初期フルエンスに維持され得る。一部の特定の場合では、使用される電子ビーム放射線は、約２〜約２５マイクロキュリー／ｃｍ２の初期フルエンスを有する。一部の特定の場合では、電子ビーム放射線量は約５〜５０キログレイ（ｋＧｙ）または約１５〜約２０ｋＧｙであり、比放射線量は、電子ビーム放射線に供される物質の密度ならびに推定されるバイオバーデン量に相対して選択される。かかる係数は充分当該技術分野の技量の範囲内である。
【０２６４】
滅菌対象のアプリケータおよび／または組成物は、少なくとも一部分が電子ビーム透過性である任意の型の容器（ガラスまたはプラスチックなど）であり得る。本発明の諸実施形態において、該容器は密封されていても開口部を有していてもよい。電子ビーム照射の進入はパッケージングの関数である。固定電子ビーム側からの充分な進入がない場合、容器は、充分な進入が得られるように反転または回転され得る。あるいはまた、電子ビーム源を固定パッケージの周りで移動させてもよい。製品装填量における線量分布および進入線量を調べるため、線量マッピングを行なってもよい。これにより、製品内における最大および最小線量ゾーンが特定される。
【０２６５】
可視光を使用する滅菌のための手順は、米国特許第６，５７９，９１６号（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。滅菌のための可視光は、滅菌が行なわれるのに充分な出力および波長幅の任意の慣用的な発生器を用いて生成され得る。発生器は、商標名ＰｕｒｅＢｒｉｇｈｔ（登録商標）のインライン滅菌システムがＰｕｒｅＰｕｌｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（４２４１  Ｐｏｎｄｅｒｏｓａ  Ａｖｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．９２１２３，ＵＳＡ）から市販されている。ＰｕｒｅＢｒｉｇｈｔ（登録商標）インライン滅菌システムでは可視光を使用し、透明な液体が表面日光消毒（ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｕｎｌｉｇｈｔ）よりもおよそ９０，０００倍大きい強度で滅菌される。ＵＶ光の進入量が懸念される場合、ＵＶ光をフィルタリング除去するために慣用的なＵＶ吸収物質を使用してもよい。
【０２６６】
好ましい実施形態において、アプリケータ内の組成物は、少なくとも約１０−３の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を有するアプリケータが得られるように滅菌される。無菌性保証レベルの測定標準は、例えば、ＩＳＯ／ＣＤ  １４９３７（その全開示は引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。一部の特定の実施形態では、無菌性保証レベルは少なくとも約１０−４、少なくとも約１０−５、または少なくとも約１０−６であり得る。
【０２６７】
上記に論考したように、本発明の一部の特定の実施形態では、該組成物、試薬、またはキットの構成要素の１種類以上が滅菌されている。滅菌は、γ放射線、ｅ−ビーム放射線、乾式加熱滅菌、エチレンオキシド滅菌、またはその任意の組合せを用いて行なわれ得る。該組成物、試薬、またはキットの構成要素は、水溶液中で滅菌しても未希釈状態で滅菌してもよい。
【０２６８】
一部の特定の実施形態では、アプリケータ内に存在させる化合物（本明細書に記載のもの）は、２〜４０ｋＧｙ；または３〜２０ｋＧｙ；または５〜１２ｋＧｙのｅ−ビーム放射線によって滅菌されている。一部の特定の実施形態では、前記滅菌は３０℃未満で行なわれる。一部の特定の実施形態では、前記滅菌は２０℃未満で行なわれる。一部の特定の実施形態では、前記滅菌は１０℃未満で行なわれる。一部の特定の実施形態では、前記滅菌は０℃未満で行なわれる。
【０２６９】
キット
本発明の別の態様において、本発明の１つ以上のアプリケータを備えているキットを提供する。「キット」は、本明細書で用いる場合、典型的には、本発明のアプリケータの１つ以上および／または他の部品（本明細書に記載のバイアルおよび先端部など）を含むパッケージまたはアセンブリと定義する。
【０２７０】
本発明の一態様は、アプリケータ；バイアル；および先端部を備えているキットに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータがボードに固着された前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、アプリケータ、バイアルおよび少なくとも１つの先端部がボードに固着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、ボードがホイルパウチ内にある前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、該ボードに固着された酸素吸収材を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該アプリケータが、（１）側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、アダプターに取り付けられるように構成されている注射器外筒；ならびに（２）上部区画内に第１成分を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、貫通構造部；注射器外筒の遠位端に取り付けられるように構成された注射器収容部分；先端部に取り付けられるように構成された嵌合部；弁；該注射器を該弁に接続させる第１流体経路；該バイアル収容部分を該弁に接続させる第２流体経路；および該嵌合部を該弁に接続させる第３流体経路を備えている取り外し可能なバイアル収容部分を備えているアダプターを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、アダプターが注射器外筒に取り付けられてパッケージングされた前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに嵌合部上にキャップを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに貫通構造部上にキャップを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、貫通構造部のキャップが、アプリケータをボードから外したとき該キャップは該ボードに固着されたままであるように該ボードに固着されており、貫通構造部から外される前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述のキットのいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器本体の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【０２７８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁である前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２７９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤；および下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内にフィルターを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し、それにより該フィルターが固定される前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０２８８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２８９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２９０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２９１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２９２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２９３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、弁が三方弁であり、第１の位置で第１通液路と第２通液路が接続され、第２の位置で第１通液路と第３通液路が接続され、第３の位置で第２通液路と第３通液路が接続される前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２９４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらにバイアル収容部分に可逆的に取り付けられたバイアルを備えており；該バイアルには第２成分が含まれており；該バイアルはセプタムによってキャッピングされ；該バイアルが該バイアル収容部分に可逆的に取り付けられると、該セプタムに貫通構造部が貫通し、それにより該バイアルが該アダプターと第２流体経路を介して流体連通する前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルをバイアル収容部分に取り付けると、該バイアルが下部区画と流体連通するように弁が回動する前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、バイアルとバイアル収容部分をアダプターから取り外すと、嵌合部が下部区画と流体連通するように弁が回動する前述のキットのいずれか１つに関する。
【０２９５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０２９６】
【化１５】
2013521984.tif 000018
【０２９７】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０２９８】
【化１６】
2013521984.tif 000019
【０２９９】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３００】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに嵌合部に取り付けられた先端部を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、前述のアプリケータのいずれか２つを備えており；該先端部が第１供給口、第２供給口および排出口を有する前述のキットのいずれか１つに関する。かかるキットは、図３に示したものなどのアプリケータを組み立てるために使用され得る。
【０３０４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該アプリケータが、（１）側壁；セパレータ；ピストン；近位端；および遠位端を備えている注射器外筒であって；該ピストンにより該注射器外筒の近位端が密封され、該注射器外筒内で摺動可能であり；該セパレータにより、該注射器外筒が、該ピストンおよび該セパレータによって境界される上部区画と、該注射器外筒の遠位端および該セパレータによって境界される下部区画に区切られ；該遠位端が、先端部に取り付けられるように構成された嵌合部を備えている注射器外筒；（２）セプタムによってキャッピングされるバイアル；ここで、該セプタムはスリットを有し、該スリット内に該先端部が通され得る；（３）上部区画内に第１成分；ならびに（４）該バイアル内に第２成分を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該スリットが十字形状を有している前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第１成分が液体である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体がバッファーである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該液体が、架橋剤を含むバッファー溶液である前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが疎水性隔壁である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁が疎水性フィルターである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３０８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、疎水性隔壁などのセパレータの代わりにアプリケータが注射器外筒内にフローティングプランジャーと通液バイパスを備えており；該フローティングプランジャーにより注射器外筒が上部区画と下部区画に分けられる前述のキットのいずれか１つに関する。用語「通液バイパス」は、本明細書で用いる場合、プランジャーヘッドなどが遠位に推進されたら、流体がある区画から別の区画に流動することを可能にする例えば注射器本体の構造的態様をいう。例えば、米国特許第４，７３５，６１６号（引用により本明細書に組み込まれる）参照。
【０３０９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが二方弁である前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが貫通可能な隔壁であり；ピストンが貫通部を備えており、該貫通部は該セパレータを貫通することができ、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒を強く握るとセパレータが破断可能であり、それにより上部区画と下部区画間の流体による連通が可能になる前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーからなる群より選択される１種類以上のポリマーを含むものである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、セパレータが金属含有積層体を含むものである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がポリアルキレンイミンである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、架橋剤がＰＥＩである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内に架橋剤；および下部区画内に溶解補助体を備えており；該溶解補助体に架橋剤が吸着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が多孔性固体である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体がフィルターである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、溶解補助体が注射器外筒の側壁に固着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し；該係留環状部に該溶解補助体が固定される前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに下部区画内にフィルターを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターが注射器外筒の側壁に固着されている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒が側壁内に成型された係留環状部を有し、それにより該フィルターが固定される前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該フィルターにより気泡が崩壊される前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器の側壁が下部区画内に段差を有し（すなわち、注射器外筒が、段差のあるボアを有する）、そのため遠位端の直径が近位端の直径よりも小さい前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を有する係留環状部を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３１８】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに、段差のあるボアの大きい方の直径とほぼ等しい直径を近位端に、および該段差のあるボアの小さい方の直径とほぼ等しい直径を遠位端に有する係留環状部を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。換言すると、係留環状部は、段差のあるボアの段差に嵌合され得る。
【０３１９】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに溶解補助体またはフィルターを備えており；該溶解補助体またはフィルターが該係留環状部によって該外筒の遠位端の所定の位置に保持されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２０】
一部の特定の実施形態では、本発明は、係留環状部が所定の位置に音波溶接されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２１】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；該スリーブインサートが所定の位置に超音波溶接されている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに注射器外筒の遠位端にスリーブインサートを備えており、それにより段差のあるボアが作出されており；さらにスリーブインサートの内部側面内に溶解補助体またはフィルターを備えている前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２４】
一部の特定の実施形態では、本発明は、さらに嵌合部に取り付けられた先端部を備えている前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が、ブラシ付き先端部、噴霧先端部、ガスアシスト噴霧先端部、カニューレ、針、可撓性チューブ、屈曲カニューレ、形状適合チューブ、またはその組合せである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該嵌合部がルアーロックアダプターである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２５】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の長さが約０．５インチ〜約９インチ；または約１．５インチ〜約４インチ；または約２インチ〜約３インチである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２６】
一部の特定の実施形態では、本発明は、注射器外筒の直径が約０．２インチ〜約２インチ；または約０．３インチ〜約０．７５インチ；または約０．４インチ〜約０．６インチである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３２７】
一部の特定の実施形態では、本発明は、第２成分が固体である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が活性化ＰＥＧである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、活性化ＰＥＧが、３〜２０個未満の活性化基を有する星形、樹状または分岐型のポリマーである前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０３２８】
【化１７】
2013521984.tif 000020
【０３２９】
（式中、ｎは１０〜２００（両端を含む）であり；Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のキットのいずれか１つに関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、該固体が
【０３３０】
【化１８】
2013521984.tif 000021
【０３３１】
（式中、ｎは８０〜１２０（両端を含む）であり；Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）である）
である前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３３２】
一部の特定の実施形態では、本発明は、該先端部が平滑端カニューレである前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３３３】
一部の特定の実施形態では、本発明は、約１０−３〜約１０−６の無菌性保証レベルを有する前述のキットのいずれか１つに関する。
【０３３４】
また、一部の特定の実施形態では、かかるキットは、医療処置を行なうために使用される関連デバイスを含むものであってもよい。キットの組成物は各々、液状形態で（例えば、溶液で）提供してもよく、固形形態（例えば、乾燥粉末）で提供してもよい。一部の特定の場合では、一部の組成物は、例えば、適当な溶媒または他の種（これは、キットとともに提供しても提供しなくてもよい）の添加によって構成可能あるいは加工処理可能な（例えば、活性な形態に）ものであってもよい。本発明と関連する他の組成物または成分の例としては、限定されないが、例えば、組成物の成分を特定の用途のために使用、修飾、組織化、貯蔵、パッケージング、調製、混合、希釈および／または保存するための溶媒、界面活性剤、希釈剤、塩、バッファー、乳化剤、キレート剤、充填剤、酸化防止剤、結合剤、増量剤、保存料、乾燥剤、抗菌剤、針、注射器、パッケージング物質、試験管、ビン、フラスコ、ビーカー、皿、フリット、フィルター、リング、クランプ、ラップ、パッチ、容器などが挙げられる。一部の特定の実施形態では、アプリケータの種々のパーツを別々に（例えば、Ｍｙｌａｒパウチ内に）パッケージングしてもよい。
【０３３５】
本発明のキットには、当業者によって本発明の組成物と関連していると認識され得るような様式で本発明のアプリケータに関して提供される任意の形態の使用説明を含めてもよい。例えば、使用説明は、アプリケータおよび／またはキットと関連する他の組成物の使用、修飾、混合、希釈、保存、組織化、貯蔵、パッケージングおよび／または調製に関するものであり得る。一部の場合では、使用説明に、アプリケータの使用のための使用説明も含めてもよい。使用説明は、かかる使用説明を含めるのに適当な媒体であるとユーザーが認識可能な任意の形態；例えば、任意の様式で提供される書面もしくは発行物、口頭、可聴（例えば、電話による）、デジタル、光学的、可視的（例えば、ビデオテープ、ＤＶＤなど）または電子通信（例えば、インターネットもしくはウェブベースの通信）で提供され得る。
【０３３６】
定義
定義はすべて、本明細書で用いる場合、辞書の定義、引用により組み込まれた文献での定義および／または定義した用語の通常の意味よりも優先される（ｃｏｎｔｒｏｌ）と理解されたい。
【０３３７】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、ここで本明細書および特許請求の範囲において用いる場合、そうでないことを明示していない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されたい。
【０３３８】
語句「および／または」は、ここで本明細書および特許請求の範囲において用いる場合、等位要素の「いずれか、または両方」、すなわち、一部の場合では接続的に存在する要素、他の場合では離接的に存在する要素を意味すると理解されたい。「および／または」とともに列挙されている多数の要素も同様に、すなわち、等位要素の「１つ、またはそれ以上」と解釈されたい。「および／または」節で具体的に特定された要素以外の他の要素（具体的に特定された該要素に関係するものであれ、無関係のものであれ）が任意選択で存在してもよい。したがって、非限定的な一例として、「Ａおよび／またはＢ」に対する言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンドの文言とともに用いている場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択で、Ａ以外の要素を含む）；また別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択で、他の要素を含む）などに対する言及であり得る。
【０３３９】
ここで本明細書および特許請求の範囲において用いる場合、「または」は、上記に定義した「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、列挙された対象物同士の間に記載されている場合、「または」あるいは「および／または」は包含的である、すなわち、いくつかの要素または列挙された要素の少なくとも１つを含むだけでなく、１つより多くも含み、任意選択で、列挙していないさらなる対象物も含むと解釈されたい。「〜のうちの１つだけ」または「〜のうちの厳密に１つ」、あるいは特許請求の範囲で用いている場合、「〜からなる」などの、そうでないことを明示する用語のみ、いくつかの要素または列挙された要素のうちの厳密に１つの要素を含むことを示す。一般に、用語「または」は、本明細書で用いる場合、「いずれか」、「〜のうちの１つ」、「〜のうちの１つだけ」または「〜のうちの厳密に１つ」などの排他性を示す用語が前にあるときのみ、排他的選択肢（すなわち、「一方または他方であるが両方ではない」）を示していると解釈されたい。「本質的に〜からなる」は、特許請求の範囲で用いている場合、特許法の領域で使用されている通常の意味を有するものとする。
【０３４０】
ここで本明細書および特許請求の範囲において用いる場合、列挙された１つ以上の要素に関する語句「少なくとも１つ」は、該要素の列挙内の要素の任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしも、該要素の列挙において具体的に列挙された１つ１つの要素の少なくとも１つを含むものでなくてよく、該要素の列挙内の要素の任意の組合せを排除しないことを理解されたい。また、この定義は、語句「少なくとも１つ」によって言及される要素の列挙において具体的に特定された要素以外の要素（具体的に特定された該要素に関係するものであれ、無関係のものであれ）が任意選択で存在してもよいことを許容する。したがって、非限定的な一例として、「ＡとＢの少なくとも一方」（あるいは、同等の「ＡまたはＢの少なくとも一方」あるいは同等の「Ａおよび／またはＢの少なくとも一方」）は、一実施形態では、Ｂは存在せず、少なくとも１つ（任意選択で１つより多くを含む）のＡ（および任意選択でＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ａは存在せず、少なくとも１つ（任意選択で１つより多くを含む）のＢ（および任意選択でＡ以外の要素を含む）；また別の実施形態では、少なくとも１つ（任意選択で１つより多くを含む）のＡと少なくとも１つ（任意選択で１つより多くを含む）のＢ（および任意選択で他の要素を含む）などに対する言及であり得る。
【０３４１】
そうでないことを明示していない限り、１つより多くの工程または動作、を含む本明細書における請求項に記載の任意の方法において、方法の工程または動作の順序は、必ずしも、該方法の工程または動作が記載された順序に限定されないことを理解されたい。
【０３４２】
特許請求の範囲ならびに上記の本明細書において、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う」、「保有する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成されている」などの移行句はすべてオープンエンドである、すなわち、限定されないが〜を含むを意味すると理解されたい。移行句「〜からなる」および「本質的に〜からなる」のみが、それぞれ、米国特許庁の審査手続便覧，セクション２１１１．０３に示されたクローズドまたはセミクローズドの移行句であるものとする。
【０３４３】
「トロカール」は、鋭く尖った末端（多くの場合、三角）を有する中空シリンダーであり、カニューレまたは他の同様の器具を血管または体腔内に導入するために使用されるものである。また、トロカールは、腹腔内視鏡下手術においてポートとしても使用される。トロカールは、多くの場合、カニューレ内部に通され、その後に他のデバイス（胸部ドレーンまたは静脈内カニューレなど）を留置するためのポータルとしての機能を果たす。本明細書に記載の一部の特定の実施形態では、該装置のノズル（分注先端部）は、内視鏡または腹腔鏡のトロカールポートまたは同等物内を通るように設計される。
【０３４４】
用語「ブラシ付き」または「ブラシ付きカニューレ」は、本明細書で用いる場合、当業者に知られているものである。この名称はブラシ機能を表す：これは、適用のために液体がブラシの毛束中を流動することが可能なように構成されている。ブラシは、液体を分注する広くさまざまな媒体に取り付けられ得、多くの型の剛毛物質および構造物から作製され得る。本明細書における一部の特定の実施形態では、ブラシ付きカニューレはアプリケータ本体に接続される。また、ブラシ付きカニューレはフロースルー（“ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ”または“ｆｌｏｗ−ｔｈｒｕ”）ブラシとしても知られている；これらの用語は本明細書において互換的に用いている。
【０３４５】
用語「活性化ＰＥＧ」は、本明細書で用いる場合、当業者に知られているものであり、他の分子とのコンジュゲーションのためにいずれかの少なくとも一方の末端が活性化されたポリ（エチレン）グリコール（線状および分枝状の両方）をいう。以下に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、モノメチル化ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、活性化ｍＰＥＧおよびビス−活性化ＰＥＧの化学構造を示す。
【０３４６】
【化１９】
2013521984.tif 000022
【０３４７】
上記に示した構造において、ｎは正の整数である。ある群の活性化ＰＥＧでは、異なる個々の分子は異なるｎの値を有する（すなわち、混合物は多分散系である）；このような混合物は、多くの場合、ｎの平均値に変換され得る平均分子量によって特性評価される。本明細書における一部の特定の実施形態では、ｎの平均は約１０〜約２００である。他の実施形態では、ｎの平均は約８０〜約１２０である。また他の実施形態では、ｎの平均は約１００である。上記に示した構造において、Ｘは、さまざまな化学部分、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−マレイミド、ニトロ、アルデヒド、アミン、チオール、ケタール、アセタール、またはカーボネートなどを含むものであり得る。一部の特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）［「ＰＥＧ−ＳＰＡ」］、−（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）［「ＰＥＧ−ＳＧ」］、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）［「ＰＥＧ−アジペート」］、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）７Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）［「ＰＥＧ−セバケート」］、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）９Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ｐ−ニトロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−マレイミジル）、および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（ｐ−ニトロフェニル）からなる群より選択される。
【０３４８】
用語「ＰＥＧ（ＮＨＳ）２」は、ポリマー鎖の両端に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（（Ｎ−スクシンイミジル）を有する線状ポリエチレングリコールをいう。ＰＥＧ（ＮＨＳ）２は、さまざまな様式で、例えば、以下のいずれかの方法を使用することにより調製され得る。方法１では、ポリエチレングリコールを、２つの末端を対応するカルボン酸［ＨＯ２ＣＣＨ２Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ］に酸化させるために酸化条件に供した後、ビス（ＮＨＳエステル）に変換させる。方法２では、ＰＥＧ（ＮＨＳ）２は、ポリエチレングリコールの２つの末端をアクリロニトリルでアルキル化してＮＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮを得た後、ビス（酸）［ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ］に加水分解し、次いで、ビス（ＮＨＳエステル）に変換させることによって調製される。
【０３４９】
本明細書で用いる場合、「ＰＥＧ−ＳＰＡ」は、下記の構造：
【０３５０】
【化２０】
2013521984.tif 000023
【０３５１】
（式中、Ｘは、−（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）であり；ｎは整数（例えば、１０〜２００）である）
をいう。
【０３５２】
本明細書で用いる場合、「ＰＥＧ−ＳＧ」は、下記の構造：
【０３５３】
【化２１】
2013521984.tif 000024
【０３５４】
（式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）であり；ｎは整数（例えば、１０〜２００）である）
をいう。
【０３５５】
本明細書で用いる場合、「ＰＥＧ−アジペート」は、下記の構造：
【０３５６】
【化２２】
2013521984.tif 000025
【０３５７】
（式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）であり；ｎは整数（例えば、１０〜２００）である）
をいう。
【０３５８】
本明細書で用いる場合、「ＰＥＧ−セバケート」は、下記の構造：
【０３５９】
【化２３】
2013521984.tif 000026
【０３６０】
（式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）８Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｎ−スクシンイミジル）であり；ｎは整数（例えば、１０〜２００）である）
をいう。
【０３６１】
本明細書で用いる場合、「プラスチック」は、ポリアクリル系、シリコーン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミン、またはそのコポリマーをいう。
【０３６２】
本明細書で用いる場合、「シリコーン」（重合シロキサンまたはポリシロキサン）は、化学式［Ｒ２ＳｉＯ］ｎ（式中、Ｒは、メチル、エチルおよびフェニルなどの有機基であり得る）を有する混合型の無機−有機ポリマーである。このような物質は、無機系のケイ素−酸素主鎖とこのケイ素原子に結合している有機系の側鎖基とからなり、４配位である。一部の場合では、有機系の側鎖基は、このような主鎖を２つ以上一緒に連結するために使用され得る。−Ｓｉ−Ｏ−鎖長、側鎖基および架橋を変えることにより、広くさまざまな特性および組成を有するシリコーンが合成され得る。
【０３６３】
本明細書で用いる場合、用語「患者」は、困窮している任意の動物、例えば霊長類、特にヒト、ならびに他の哺乳動物（ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；ならびに家禽およびペット一般など）をいう。
【０３６４】
本明細書で用いる場合、用語「再構成」は、１種類より多くの成分を混合し、一定期間、少なくとも準安定性である配合物または配合物の一部にすることを意味する。また、これは溶解（すなわち、ある物質が別の物質に溶解されるプロセス）を包含する。一部の特定の実施形態では、個々の成分は、「再構成」された状態で安定でなくてもよく、滅菌処置に対する抵抗性（これは、該デバイスの保管期間の大部分において該成分を別々にしておくことが必要である）などの他の問題があってもよいが、適用前に配合物または配合物の一部に「再構成」されることが可能なものである。
【０３６５】
本明細書で用いる場合、「吸着」は、気体、液体または固体の分子が表面に接着することである。
【０３６６】
本明細書で用いる場合、「ピストン」は、中空シリンダー内部に嵌合され、圧力下で移動するソリッドディスクまたはシリンダーである。
【０３６７】
本明細書で用いる場合、「ボード」は、独立した成分をキット内で組織化させる保持体である。「ボード」は、板紙、固体漂白硫酸塩（Ｓｏｌｉｄ  Ｂｌｅａｃｈｅｄ  Ｓｕｌｆａｔｅ）（ＳＢＳ）またはプラスチックなどの比較的剛性の任意の物質で作製されたものであり得る。さらに、「ボード」は、平坦な２次元のダイカット保持体であってもよく、熱成形ブリスターまたはクラムシェルなどの３次元の保持体であってもよい（これらはすべて当業者によく知られている）。
【実施例】
【０３６８】
実施例
次に本発明を一般的に説明するが、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。実施例は、本発明の一部の特定の態様および実施形態の例示の目的で含めているにすぎず、本発明の限定を意図するものでない。
【０３６９】
実施例１
図１は、本発明のアプリケータの一実施形態を示す。図に示すアプリケータは、注射器外筒内で推進させることができるピストン（１２）に取り付けられたプランジャー（１１）を備えている。注射器外筒は、セパレータ（２２）（図示したものは疎水性隔壁である）によって上側区画（２１）と下側区画（２４）に分けられている。上側区画内には液体が入れられ、これは、ピストンを疎水性隔壁に向かって推進させると下側区画内に押し進められ得る。下側区画には溶解補助体（２３）が内包されており、これに配合物成分が吸収され得る。アプリケータは、さらに、注射器外筒をバイアル収容部（３３）によってバイアル（３２）に接続するアダプター（３１）を備えている。また、アダプターは先端部（４１）にも接続されていてもよい。
【０３７０】
図３は、先端部が分岐しており、２つのアダプターによって２つの注射器外筒を取り付けることが可能な本発明のアプリケータを示す。注射器外筒内の物質は同じであっても異なっていてもよく、バイアル内の物質も同じであっても異なっていてよい。
【０３７１】
実施例２
図１のアプリケータは、完全に合成の吸収性ハイドロゲルシーラントの調製および送達のために使用され得る。この滅菌アプリケータは、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）とバッファー溶液が内包された注射器アセンブリ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル粉末が内包されたバイアル、および２つの異なる長さの角度を有するアプリケータ先端部の３つの部分で供給される。バイアルを注射器アセンブリのバイアルアダプターに取り付け、角度を有するアプリケータ先端部の一方を注射器アセンブリに取り付けると、デバイスは使用準備ができた状態になる。
【０３７２】
緩衝ＰＥＩ溶液がデバイス内部のＰＥＧ粉末と混合されると、ＰＥＧ粉末が溶解され、前駆体が架橋され始める。完全に再構成し、バイアルアダプターアセンブリを外した後、注射器のプランジャーを押圧して混合液を送達すると、該液は、角度を有するアプリケータの方に押し進められ、先端部から押し出される。送達された物質はおよそ３０秒間以内に架橋し、ハイドロゲルシーラントが形成される。
【０３７３】
得られたハイドロゲルシーラントは、およそ８０日間（治癒が可能であるのに充分な期間）にわたって吸収される。
【０３７４】
実施例３
図１に示すアプリケータの組み立て方法の一例は以下のとおりである。アプリケータの部品が内包されたホイルパウチ（５１）を開封し、上面にアプリケータの部品が固着されたリテイナーカードをプルタブ（５２）を用いて取り出す（図４，Ａ−２）。次いで、アダプターに（３６に）接続された注射器外筒を取り出し、適切な大きさのカニューレ（４１）を１つ選択してリテイナーカードから取り出す。次いで、カニューレを注射器にアダプターによって（３８に）取り付ける（図４，Ａ−３）。次いで、シリコーンキャップをバイアル収容アセンブリの貫通（ｐｉｅｃｉｎｇ）構造部（３４）から外す（図４，Ａ−４）。次いで、バイアル（３２）をホイルパウチから取り出す。バイアルのセプタム（３９）を、バイアルがバイアル収容アセンブリ（３３）に完全に捕捉されるまでバイアル収容アセンブリの貫通構造部に押し付ける（図４，Ａ−５）。すると、デバイスは使用準備ができた状態になる（図４，Ａ−６）。組み立てられたデバイスは、この時点で、なんら任意の有害効果なく数時間保持され得る。
【０３７５】
図１に示すアプリケータの別の組み立て方法は以下のとおりである。アプリケータの部品が内包されたホイルパウチ（５１）を開封し、上面にアプリケータの部品が固着されたリテイナーカードをプルタブ（５２）を用いて取り出す（図７，Ａ−１）。翼付ルアーキャップ（７０）に接続された注射器外筒をリテイナーカードから取り出す。翼付ルアーキャップ（７０）が注射器アセンブリにしっかり締め付けられていることを確実にした後（図７，Ａ−２）、注射器を上向きに保持し、バッファー溶液が２つのフィルター：セパレータと溶解補助体を通過することが可能なようにプランジャーをゆっくり押圧する（図７，Ａ−３）。次いで、プランジャーを解放し、該液体が該フィルター中を通過して戻るようにする。これを少なくとも３回繰り返し、内容物の充分な溶解を確実にする。次いで、アダプターを該カードから取り出し、シリコーンキャップをバイアル収容アセンブリの貫通構造部から外す（図７，Ａ−４）。注射器を上向きに保持しながら、翼付ルアーキャップを注意深く外し、アダプターを所定の位置に取り付ける。次いで、適切な大きさのカニューレをリテイナーカードから取り出し、アダプターによって注射器に取り付けられる。次いで、バイアル（３２）をホイルパウチから取り出す。バイアルのセプタム（３９）を、バイアルがバイアル収容アセンブリ（３３）に完全に捕捉されるまでバイアル収容アセンブリの貫通構造部に押し付ける（図７，Ａ−５）。すると、デバイスは使用準備ができた状態になる（図７，Ａ−６）。組み立てられたデバイスは、この時点で、なんら任意の有害効果なく数時間保持され得る。
【０３７６】
実施例４
ハイドロゲルは硬膜に、図１のアプリケータで以下に概要を示すようにして適用され得る。バイアル（３２）を上向きにしたまま、注射器のプランジャー（１１）を押圧してすべての液体をバイアル内に圧出（ｅｘｐｒｅｓｓ）し、プランジャーを解放してデバイスを振る（図５，Ｂ−１ａ）。振りながらプランジャーを２〜３秒間反動（ｒｅｃｏｉｌ）させる（図５，Ｂ−１ｂ）。これをもう２回繰り返し、粉末を溶解させて混合する。最後（３回め）の混合サイクル時、プランジャーを引き、できるだけ多くの液を注射器内に引き戻す（図５，Ｂ−２）。アダプターのバイアル収容部分（３３）を回して外し、廃棄する（図５，Ｂ−３）。これにより通液路が開放され、該液体がカニューレ（４１）を介して分注されることが可能になる。プランジャーを静かに押圧することにより充分な３滴がゲージに圧出される。ここで、カニューレに該液体が準備され、送達の微調整が可能である。アプリケータ先端部を硬膜上に向け、該液体が手術部位上に圧出される（図５，Ｂ−５）。外科用シーラント（ハイドロゲル）は、薄い塗膜（およそ１〜２ｍｍ）が形成されるまで適用する。送達を停止するためには、プランジャーに対する圧力を解放する。最初に圧力を負荷し過ぎた場合は、プランジャーを積極的に引くことが必要となり得る。該液体は重合して硬化する。硬膜の縁からはみ出た過剰のハイドロゲルは、Ｐｅｎｆｉｅｌｄプローブ、ハサミまたは機械的破砕により除去され得る。
【０３７７】
実施例５
図６は、本発明の一実施形態を示す。図に示すアプリケータは、注射器外筒内で推進させることができるピストン（６２）に取り付けられたプランジャー（６１）を備えている。注射器外筒は、セパレータ（６４）（図示したものは疎水性隔壁である）によって上側区画（６３）と下側区画（６６）に分けられている。上側区画内には液体が入れられ、これは、ピストンを疎水性隔壁に向かって推進させると下側区画内に押し進められ得る。下側区画には溶解補助体（６５）が内包されており、これに配合物成分が吸収され得る。アプリケータは、さらに先端部（６７）を備えており、これは平滑端カニューレであってもよい。また、図６には、セプタム（６８）でキャッピングされるバイアル（６９）も示している。セプタムには十字形のスリットが使用されており、これにより、過度の力を伴うことなく平滑端カニューレをセプタムを通して挿入することが可能である。図６ｂは、セプタムを通してバイアル内への先端部の挿入を示す。
【０３７８】
実施例６
実施例５に記載の図６に示したアプリケータの使用方法の一例の概要を以下に示す。
【０３７９】
ユーザーは、注射器のキャップを外し、平滑端カニューレ（または他の適切な先端部）に置き換えることにより着手し得る。次いで、ユーザーは、カニューレをスリットを通してバイアル内に挿入し、液体をバイアル内に排出させ、振って混合する。得られた混合配合物を注射器内に引き入れ戻した後、平滑端カニューレを上向きにした状態で、ユーザーは、空気と混合配合物の最初の一部分を排出させ、注射器のヘッドスペースの量を小さくしてカニューレの準備をし得る。次いで、ユーザーは、注射器のピストンを手で押圧することにより混合配合物を表面に適用し得る。
【０３８０】
実施例７
基本型アプリケータキットの使用（図１５〜１９参照）
取扱説明書（ＩＦＵ）；図１５に示す基本型アプリケータ（これは、２つのバッファー充填注射器、弁を有する２つの貫通バイアルアダプター、ノズル式噴霧先端部（分注先端部）、電池式マイクロエアポンプ、および２つの単４電池を含む）；活性化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を内包している第１バイアル；ならびにポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を内包している第２バイアルを含む基本型アプリケータキットを製作した。アプリケータは、利便性と保護のためポリマートレイ内に供給され得る。後述するように、基本型アプリケータをキットから組み立て、次いで試験した。
【０３８１】
活性化ＰＥＧおよびＰＥＩを内包しているバイアルをそれぞれのバイアルアダプターに配設し、次いで、２つの注射器のプランジャーを前方に進め（ｉｎｄｅｘ）、この２つの再構成用バッファーをバイアル内に押し出した。このアセンブリを、２つの活性成分が充分に再構成されるまで振った（およそ１分間が経過した）。２つの注射器内の再構成混合物を再捕捉するために２つの注射器のプランジャーを引き戻し、２つのバイアルアダプターハブとバイアルを弁から外し、傍らに置いた。マイクロエアポンプに通電し、作業者が親指を用いて圧力を負荷することにより手で２つの注射器のプランジャーを前方に進めた。これにより、ノズル（分注先端部）アセンブリ内への液体の前方の移動が引き起こされ、該アセンブリで２つの液体が混合され、次いで空気圧によって噴霧化され、アプリケータから表面上に排出された。ゲル剤の適用は、なんら検出可能なノズル（分注先端部）の目詰まりなく、数回開始され停止された。
【０３８２】
いくつかのゲル試験品を上記のプロトコルに従い、加圧空気流への液体の低速（緩徐な）導入または加圧空気流への液体の高速（急速な）導入のいずれかを用いて作製した。どちらの状況下でも、得られたゲルはおよそ１秒以内に固化した。次いで、ゲル試料をｐＨ７．４の平衡生理食塩水溶液中に入れ、３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベートしたゲルは、２８．５〜３８．９％の重量増加割合（「膨潤」）を示した。
【０３８３】
実施例８
基本型アプリケータキットに含める例示的な「取扱説明書」（実施例７；および図１５〜１９参照）
使用時、エンドユーザーまたは補助者は、以下の手順を行なってアプリケータを組み立て、使用されたい：
１．アプリケータおよび２つの活性成分含有ガラスバイアルを、それぞれの滅菌バリアパッケージから取り出す。
【０３８４】
２．バイアルアダプターのスパイク部に設置された２つのキャップを外す。
【０３８５】
３．活性化ＰＥＧ内包バイアルをバイアルアダプターのＰＥＧ側のスパイク部に配設し、スパイク部が完全に貫通してバイアルに捕捉されるまで押す。
【０３８６】
４．ＰＥＩまたはＰＥＩ溶液内包バイアルをバイアルアダプターのＰＥＩ側のスパイク部に配設し、スパイク部が完全に貫通してバイアルに捕捉されるまで押す。これで、デバイスは図１６のようになっているはずである。
【０３８７】
５．２つの再構成液体が２つのバイアル内に送られるように手でダブルプランジャーを前方に進める。
【０３８８】
６．活性成分の良好な再構成が確実になるようにアプリケータを振る；またはダブルプランジャーを後方に引き、再度、ダブルプランジャーを前方に押すことを数回行ない、活性成分の良好な再構成を確実にする。
【０３８９】
７．活性成分が充分に再構成されたら、ダブルプランジャーを後方に引き、液体をそれぞれのバイアルから引き出す。バイアルアダプターハブを捩ることによりバイアルとバイアルアダプターを弁アセンブリから外す。この２つのバイアル／バイアルアダプターハブアセンブリを廃棄する。図１７は、この段階のデバイスを示す。
【０３９０】
８．準備したデバイスを、使用準備になるまで滅菌野で傍らに置いておく。デバイスは、この構成で少なくとも２時間安定である。
【０３９１】
９．シーラントを適用するため、まず、デバイスの裏側に設置された押しボタン式電気スイッチを押すことによりマイクロエアポンプをオンにする。次いで、慣用的な注射器を握るようにしてデバイスを握る（すなわち、本体のフランジ部を人差し指と中指の間に入れ、親指をダブルプランジャー上に置く）。
【０３９２】
１０．デバイスの遠位端を患者の所望の表面に向け、親指圧でダブルプランジャーを前方に押すことによりシーラントの適用を開始する。親指圧を解除することによってダブルプランジャーの進行を停止させることにより、シーラントの適用を一時的に中断または中止してもよい。
【０３９３】
１１．ユーザーは、患者の所望の表面上へのシーラントの適用が完了するのに必要なだけ多くの回数、デバイスを起動させ停止させてよい。ほとんどの場合、ユーザーは、耐久性の密封を得るために１〜２ｍｍの厚みを有するシーラント層を適用するのがよい。
【０３９４】
１２．シーラントの適用が完了したら、デバイスから電池を取り出し、適切な廃棄物処理の流れにて廃棄する。デバイスの残部は、標準的な医療廃棄物処理の流れにて廃棄され得る。
【０３９５】
引用による組み込み
本明細書において挙げた米国特許および米国特許出願公開公報はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【０３９６】
均等物
当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載した本発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識され、あるいは確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６（Ａ）】
2013521984.tif 000032
【図６（Ｂ）】
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【図７】
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【図８】
2013521984.tif 000035
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2013521984.tif 000039
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2013521984.tif 000044
【図１８】
2013521984.tif 000045
【図１９】
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【国際調査報告】
2013521984.tif 000047
2013521984.tif 000048
2013521984.tif 000049