(57)【要約】  Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩およびこの結晶形は、疾患、例えばがんの治療に有用な医薬組成物に適切な医薬成分である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩化合物。
【請求項２】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩化合物であって、結晶形がＩ型であり、粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる化合物。
【請求項３】
結晶形がＩ型であり、粉末Ｘ線回折ピークにより少なくともそれぞれの位置で特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
結晶形がＩ型であり、粉末Ｘ線回折ピークにより少なくともそれぞれの位置：７．５６、７．９６、１１．８０、１２．４２、１３．４４、１４．５９、１５．６６、１５．９５、１６．６９、２１．３８、２２．４０、２２．８２、２３．９８、２４．５０、２４．９９、２６．１２°２θ、±０．２°２θで特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
結晶形が一水和物である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を調製する方法であって、結晶形が請求項１から５のいずれかに記載のＩ型であり、
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水、アセトン、およびクエン酸を含む混合物を提供する段階；および
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩結晶Ｉ型を混合物に存在させる段階を含む、
前記方法。
【請求項８】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を単離する段階をさらに含み、結晶形がＩ型である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、疾患の被験体に、
（ａ）粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形Ｉ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩または
（ｂ）粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で少なくとも特徴付けられる固体結晶形Ｉ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を治療有効量投与する段階
を含む前記方法。
【請求項１０】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型結晶または医薬組成物が、経口、非経口、舌下腺、口腔、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑液のう内または関節内の経路により投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
がんが骨髄異形成症候群、急性骨髄白血病、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および卵巣がんである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、
粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形Ｉ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を医薬として許容される溶媒または溶媒混合物に溶解する段階、および
得られる溶液を治療有効量で疾患の被験体に投与する段階
を含む前記方法。
【請求項１３】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、
粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形Ｉ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を医薬として許容されるポリマー担体に分散する段階、および
得られる固体分散物を治療有効量で疾患の被験体に投与する段階
を含む前記方法。
【請求項１４】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩化合物。
【請求項１５】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩化合物であって、結晶形がＩＩ型であり、粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる化合物。
【請求項１６】
結晶形がＩＩ型であり、粉末Ｘ線回折ピークにより少なくともそれぞれの位置で特徴付けられる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
結晶形がＩＩ型であり、粉末Ｘ線回折ピークにより少なくともそれぞれの位置：５．７１、６．３０、７．２７、８．６５、９．８０、１３．０６、１４．３１、１５．１８、１５．９２、１６．６８、１７．７１、２０．１７、２１．９８、２３．３０、２４．４７、２６．１１、２８．０２°２θ、±０．２°２θで特徴付けられる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
結晶形が水和物である、請求項１４から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１４から１８のいずれかに記載の化合物および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を調製する方法であって、結晶形が請求項１４から１８のいずれかに記載のＩ型であり、
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水、テトラヒドロフラン、およびクエン酸を含む混合物を提供する段階；および
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩結晶ＩＩ型を混合物に存在させる段階
を含む前記方法。
【請求項２１】
固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を単離する段階をさらに含み、結晶形がＩＩ型である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、疾患の被験体に、
（ａ）粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形ＩＩ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩または
（ｂ）粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形ＩＩ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を治療有効量投与する段階
を含む前記方法。
【請求項２３】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型結晶または医薬組成物が、経口、非経口、舌下腺、口腔、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑液のう内または関節内の経路により投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
がんが骨髄異形成症候群、急性骨髄白血病、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および卵巣がんである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、
粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形ＩＩ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を医薬として許容される溶媒または溶媒混合物に溶解する段階、および
得られる溶液を治療有効量で疾患の被験体に投与する段階
を含む前記方法。
【請求項２６】
哺乳動物のがんを治療する方法であって、
粉末Ｘ線回折ピークにより少なくとも下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる固体結晶形ＩＩ型のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を医薬として許容されるポリマー担体に分散する段階、および
得られる固体分散物を治療有効量で疾患の被験体に投与する段階
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩の結晶形、該結晶形の調製法、この医薬製剤、およびがんの治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂は、重複ゲノムの完全なコピーが微小管紡錘体装置により２つの娘細胞へと分離する過程である。オーロラ−キナーゼは、ゲノム安定性に必要な重要分裂調節因子であり、ヒト腫瘍で過剰発現することが見出されている。従って、治療技術において、オーロラ−キナーゼを阻害する化合物、該阻害剤を含む組成物およびオーロラ−キナーゼが調節されないまたは過剰発現する疾病の治療技術のニーズがある。
【０００３】
タンパク質の可逆的リン酸化は真核細胞のシグナル伝達を媒介する主要な生化学的機序の１つである。この反応は、標的タンパク質でＡＴＰのｇ−リン酸基をヒドロキシル基に転移するタンパク質キナーゼにより触媒される。このような５１８の酵素はヒトゲノムに存在し、この内から９０はチロシンヒドロキシル基のリン酸化を選択的に触媒する。細胞質チロシンキナーゼは細胞内に存在する一方、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は細胞外および細胞内の両ドメインを保有し、膜貫通細胞表面受容体として機能する。このように、ＲＴＫは環境シグナルに対する細胞応答を媒介し、増殖、移動および生存を含む広範囲の細胞過程を促進する。
【０００４】
ＲＴＫシグナル伝達経路は通常高度に調節されているが、これらの過剰活性化はがん細胞の増殖、生存および転移を促進することが示されている。調節異常のＲＴＫシグナル伝達は、遺伝子過剰発現または突然変異を通して発生し、様々なヒトのがんの進行と相関している。
【０００５】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーは、３つのＲＴＫ、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメインを含む受容体；ＶＥＧＦＲ２）、ＦＬＴ１（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ；ＶＥＧＦＲ１）、およびＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）から成る。これらの受容体は、種々の親和性をもつＶＥＧＦ受容体と結合するホモ二量体糖タンパク質のファミリーである血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅおよび胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ））の生物学的機能を媒介する。
【０００６】
ＫＤＲは、ＶＥＧＦ−Ａの細胞分裂促進、血管形成および透過性亢進効果の主要なメディエーターであり、以下ＶＥＧＦと呼ぶ。多数の異なる細胞型がＶＥＧＦを産生できるが、この生物活性は、ＫＤＲの内皮細胞選択的発現により大部分が血管系に限定される。当然ながら、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ軸は血管新生の主要メディエーターであり、新しい血管が既存血管から形成される手段である。
【０００７】
ＦＬＴ１は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂおよび胎盤増殖因子と結合する。ＦＬＴ１は、内皮細胞に加えて、平滑筋細胞、単球および造血幹細胞の表面に発現する。ＦＬＴ１シグナル伝達の活性化は、骨髄由来の内皮前駆細胞の動員をもたらし、該細胞は腫瘍に補充され、新血管の形成に寄与する。
【０００８】
ＦＬＴ４はＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄのシグナル伝達を媒介し、これらは腫瘍関連リンパ管の形成（リンパ管形成）を媒介する。リンパ管は、がん細胞が転移中に固形腫瘍から広がる経路の１つである。
【０００９】
ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーは、５つのＲＴＫ’ｓ、ＰＤＧＦＲ−ａおよび−ｂ、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴならびにＦＬＴ３から成る。
【００１０】
ＣＳＦ−１Ｒは、レトロウイルスがん遺伝子ｖ−ｆｍｓの細胞相同体によりコードされ、マクロファージ発生の主要な調節遺伝子である。マクロファージは、腫瘍間質の頻出要素であり、腫瘍の増殖および転移に都合の良い様式で細胞外基質を変えることが示された。
【００１１】
ＫＩＴは造血前駆細胞、肥満細胞、生殖細胞により、および腸のペースメーカー細胞（カハール介在細胞）により発現する。これは、２つの一般的機構により、即ちこのリガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）による自己分泌刺激、およびリガンド非依存性キナーゼ活性をもたらす突然変異を通して、腫瘍進行に寄与する。
【００１２】
ＦＬＴ３は通常造血幹細胞に発現し、このＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）との相互作用は幹細胞の生存、増殖および分化を刺激する。様々な白血病細胞での過剰発現に加えて、ＦＬＴ３は高い頻度で血液悪性腫瘍で変異し、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）患者の約３分の１は活性化突然変異を抱える。
【００１３】
従って、異常なまたは不適切な細胞増殖、分化、または代謝を調節および調整するため、チロシンキナーゼの活性を調節することによるシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物の同定が望ましい。特に、浮腫、腹水、浸出、滲出、および高分子滲出および基質沈着ならびに関連疾患を引き起こす血管新生過程または血管透過性増大の形成に必須なチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の同定が有益であろう。
【００１４】
タンパク質キナーゼ、例えばオーロラ−キナーゼおよびキナーゼのＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーを阻害する化合物が同定され、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含む。これらの化合物、および該化合物を製造する方法は、参照により本明細書に全体として組み込まれる米国特許出願第１２／６３２１８３号（以下「該１８３出願」）に開示されている。
【００１５】
現在、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩が結晶形に変換できることが見出されており、これはがん治療の活性な医薬成分として有利に使用できる。このため、これらの結晶形は医薬製剤に変換される。
【００１６】
結晶形は、互いに関連する分子の位置が三次元格子構造に従って構築される形態である。多形体は同一化合物の異なる結晶形であり、固体状態での該分子の異なる配置に起因する。多形体はこれらの物理特性において互いに異なるが、化学組成はそうではない。
【００１７】
多形は適切な医薬剤形の開発において特に関心が集まっている。特定の多形体は、優れた安定性および保存性を示し、医薬製品の有効期間を向上させる。その上、特定の多形体は、より容易に高純度で大量製造される。
【００１８】
重要なことには、活性な医薬成分の多形体は異なる水溶解度および溶出速度を有し、これが同一化合物の多形体間で生体利用率の潜在的な差異による治療結果をもたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許出願第１２／６３２１８３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、１つ以上の下記特徴：医薬剤形に製剤できること、医薬剤形の適切な有効期間、および／または医薬剤形で効果的に投与できることにおいて有利な特性を有するＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−ｙｌ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩の結晶形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を提供する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を提供する。
【００２３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化され二水素クエン酸塩Ｉ型と指定されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩の結晶多形体を提供する。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明は一水和物形を含めて、二水素クエン酸塩Ｉ型の水和物形を提供する。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化され水素クエン酸塩ＩＩ型と指定されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩の結晶多形体を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は一水和物形を含めて、水素クエン酸塩ＩＩ型の水和物形を提供する。
【００２７】
さらにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
さらにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２９】
さらに、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型の調製方法であって、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水、アセトン、およびクエン酸を含む混合物を提供する段階、ならびにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型を該混合物に存在させる段階を含む方法を提供する。
【００３０】
さらに、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型の調製方法であって、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水、テトラヒドロフラン、およびクエン酸を含む混合物を提供する段階、ならびにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型を該混合物に存在させる段階を含む方法を提供する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物のがんを治療する方法であって、治療有効量のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩を固体結晶形で該疾患の被験体に投与する段階を含む方法を提供し、該結晶形はＩ型もしくはＩＩ型であり、または（ｂ）固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩を含む医薬組成物であり、該結晶形は、Ｉ型またはＩＩ型であり、１つ以上の医薬として許容される賦形剤が含まれる。このようながんの例には、骨髄異形成症候群、急性骨髄白血病、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および卵巣がんが含まれる。
【００３２】
さらに、哺乳動物のがんを治療する方法であって、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩（結晶形はＩ型である。）を医薬として許容される溶媒または溶媒混合物に溶解する段階、および得られる溶液を治療有効量で該疾患被験体に投与する段階を含む方法が提供される。
【００３３】
さらに、哺乳動物のがんを治療する方法であって、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩（結晶形はＩ型である。）を医薬として許容される溶媒または溶媒混合物に溶解する段階、および得られる溶液を治療有効量で該疾患被験体に投与する段階を含む方法が提供される。
【００３４】
さらに、哺乳動物のがんを治療する方法であって、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩（結晶形はＩＩ型である。）を医薬として許容されるポリマー担体に分散する段階、および得られる固体分散物を治療有効量で該疾患被験体に投与する段階を含む方法が提供される。
【００３５】
さらに、哺乳動物のがんを治療する方法であって、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩（結晶形はＩＩ型である。）を医薬として許容される溶媒または溶媒混合物に溶解する段階、および得られる溶液を治療有効量で該疾患被験体に投与する段階を含む方法が提供される。
【００３６】
上記で提供される実施形態の、より詳細な態様を含む本発明のさらなる実施形態は、以下の詳細な説明で見出され、または該説明から明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】結晶多形体Ｉ型Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩のＰＸＲＤスキャンである。
【図２】結晶多形体ＩＩ型Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩のＰＸＲＤスキャンである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩の結晶形を包含する。Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基は、実例として、上掲米国特許出願第１２／６３２１８３号の実施例１に記載されるように調製され、この全開示が参照により本明細書に組み込まれる。「遊離塩基」という用語は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素親化合物をこの任意の塩とは異なるものとして言及するために便宜上本明細書で用いられる。
【００３９】
当業者は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素に言及する場合に、「一水和物」という用語がＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素１分子につき１水分子存在することを意味することも理解するであろう。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を包含する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けられ、本明細書でＩ型として定義されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩の結晶形を包含する。
【００４２】
本発明の他の態様は、少なくとも下記位置：１１．８０、１４．５９、１５．９５、２１．３８、２６．１２°２θ、±０．２°２θのそれぞれで粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けられるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型の結晶形を包含する。
【００４３】
本発明の他の態様は、少なくとも下記位置：７．５６、７．９６、１１．８０、１２．４２、１３．４４、１４．５９、１５．６６、１５．９５、１６．６９、２１．３８、２２．４０、２２．８２、２３．９８、２４．５０、２４．９９、２６．１２°２θ、±０．２°２θのそれぞれで粉末Ｘ線回折ピークにより特徴付けられるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型の結晶形を包含する。
【００４４】
他の実施形態において、本発明はＩ型を一水和物の形態で包含する。
【００４５】
他の実施形態において、本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を固体結晶形で調製する方法を提供し、該結晶形はＩ型である。該方法は、ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水、アセトン、およびクエン酸を含む混合物を提供する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩結晶Ｉ型を該混合物に存在させる段階を含む。該方法は、さらに固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩を単離する段階を含むことができ、該結晶形はＩ型である。
【００４６】
本発明はさらにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を包含する。
【００４８】
他の実施形態において、本発明は、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩化合物を包含し、該結晶形は、ＩＩ型であり、少なくとも粉末Ｘ線回折ピークにより下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θの任意の１つ以上で特徴付けられる。
【００４９】
本発明の他の態様は、少なくとも粉末Ｘ線回折ピークにより下記位置：８．６５、１５．１８、２４．４７、２８．０２°２θ、±０．２°２θのそれぞれで特徴付けられるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶形を包含する。
【００５０】
本発明の他の態様は、少なくとも粉末Ｘ線回折ピークにより下記位置：５．７１、６．３０、７．２７、８．６５、９．８０、１３．０６、１４．３１、１５．１８、１５．９２、１６．６８、１７．７１、２０．１７、２１．９８、２３．３０、２４．４７、２６．１１、２８．０２°２θ、±０．２°２θのそれぞれで特徴付けられるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶形を包含する。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を調製する方法を提供し、該結晶形はＩＩ型である。該方法は、ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水、テトラヒドロフラン、およびクエン酸を含む混合物を提供する段階、ならびにｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩Ｉ型結晶を該混合物に存在させる段階を含む。該方法はさらに固体結晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩を単離する段階を含むことができ、該結晶形はＩＩ型である。
【００５２】
本発明はさらにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型および１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００５３】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩の結晶形、例えばＩ型またはＩＩ型は、これを必要とする被験体への任意の投与経路（経口を含む。）に適する医薬組成物調製用のＡＰＩとして有用であり得る。他の投与経路は、非経口、舌下腺、口腔、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑液のう内および関節内の経路を含むがこれらに限定されない。
【００５４】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩、例えばＩ型またはＩＩ型を溶液形態で、例えば経口または非経口投与用の液剤で提供することが望ましい場合、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩は、無論、該製剤に結晶形で存在せず、実際に、結晶の存在は該製剤において一般に望ましくない。しかしながら、本発明のまたはＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩または水素クエン酸塩結晶は、それでもなお、該製剤の調製方法においてＡＰＩとして重要であり得る。
【００５５】
望ましい製剤が、非晶形のまたはＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩または水素クエン酸塩を含むもの、例えば固体分散製剤である場合でも、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩または水素クエン酸塩結晶は該製剤の調製法においてＡＰＩとして依然有用であり得る。
【００５６】
ＡＰＩとして、またはＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素またはクエン酸水素の結晶形、例えばＩ型またはＩＩ型は、非晶形に勝る利点を有する。例えば、大半の規制当局により要求されるＡＰＩの高純度の精製はより効果的であり、従ってＡＰＩが結晶である場合、非晶形とは対照的に費用がかからない。物理的および化学的安定性、ひいてはＡＰＩ固体の有効期間も通常非晶形より結晶が優れている。取扱いの容易さは、油性または粘着性の傾向がある非晶形より改良されている。乾燥は、結晶物質の場合、より直接的であり、より容易に制御され、該結晶物質は非晶物質の場合より明確に定義された乾燥または脱溶媒和温度を有し、該非晶物質は有機溶媒に高い親和性を有し、明確に定義された乾燥温度を有さない。結晶ＡＰＩを使用する下流処理により、プロセス制御を強化できる。これらの利点は事例であり、限定されない。
【００５７】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、本発明の医薬組成物において、該組成物がこれを必要とする被験体に適切な投薬計画に従って投与される場合に治療効果のあり得る量で存在する。典型的には、単位用量（単回で投与される量）は、適切な頻度で、例えば１日２回から週１回で投与でき、当の化合物に応じて、約１０から約１，０００ｍｇである。投与頻度が１日１回（毎日）である場合、単位用量および日用量は同じである。実例として、単位用量は典型的には約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。
【００５８】
賦形剤は、例えば封入材料および添加剤、例えば吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、被覆剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存剤、推進剤、放出剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などを含むがこれらに限定されない。
【００５９】
固体剤形で経口投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶を含む製剤または該結晶を用いて製造される製剤を調製するための賦形剤は、例えば寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、ココアバター、コポビドン、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、エチルラウレート、エチルオレエート、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、マグネシウムステアレート、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ポビドン、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー溶液、サフラワー油、ごま油、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマレート、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカンカ、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、ビタミンＥおよびこの誘導体、これらの混合物などを含む。
【００６０】
液体剤形で眼または経口で投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型を含む組成物またはこれを用いて製造される組成物を調製するための賦形剤は、例えば１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ごま油、水、これらの混合物などを含む。
【００６１】
浸透投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型を含む組成物またはこれを用いて製造される組成物を調製するための賦形剤は、例えばクロロフルオロハイドロカーボン、エタノール、水、これらの混合物などを含む。
【００６２】
非経口投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型を含む組成物またはこれを用いて製造される組成物を調製するための賦形剤は、例えば１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンガー溶液、サフラワー油、ごま油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、または等張塩化ナトリウム溶液、水、これらの混合物などを含む。
【００６３】
経直腸的または経膣的に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型を含む組成物またはこれを用いて製造される組成物を調製するための賦形剤は、ココアバター、ポリエチレングリコール、ワックス、これらの混合物などを含むがこれらに限定されない。
【００６４】
該組成物は通常薬物の治療効果のある日用量を提供する量で投与される。「日用量」という用語は本明細書で、投与頻度にかかわらず、１日当たりに投与される薬物の量を意味する。例えば、被験体が１５０ｍｇの単位用量を１日２回受ける場合、日用量は３００ｍｇである。「日用量」という用語の使用は、特定の投薬量が必ず１日１回投与されることを意味しないと解釈される。しかしながら、投薬頻度が１日１回（毎日）である特定の実施形態において、日用量および単位用量はこの実施形態では同一である。
【００６５】
治療効果のある用量を構成するものは、個々の化合物、被験体（被験体の種および体重を含む。）、治療される疾患（例えば、特定の種類のがん）、疾患の段階および／または重症度、化合物が単剤療法で投与されるかまたは１もしくはこれ以上の他の薬物（例えば、がん治療用の他の化学治療剤）と併用投与されるかにかかわらず、個々の被験体の化合物耐性、および他の因子により決まる。従って、日用量は広い限度で変化し、例えば約１０から約１，０００ｍｇである。特定の状況ではより多いまたは少ない日用量が適切であり得る。本明細書で「治療効果のある」用量の記載は必ずしも該用量が単回投与される場合のみに薬物が治療効果のあることを要しないと解釈され、典型的には治療効力は、適切な投与の頻度および持続時間を含む投薬計画に従って反復投与される組成物により決まる。選択される日用量は、がん治療の観点から効果をもたらすのに十分である一方、許容できないまたは耐え難い程度に有害な副作用を引き起こすのに十分であるべきではないことが断然好ましい。適切な治療効果のある用量は、過度の実験なしに、本明細書の開示および本明細書で引用される技術に基づいて、例えば上記の因子を考慮して、通常の医師により選択できる。医師は、有害な副作用の危険性を減らすために、例えばがん患者を比較的低い日用量の治療過程で開始し、日または週の期間にわたって該用量を増量してもよい。
【００６６】
実例として、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の適切な用量は一般に約１０から約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日であり、３から１０日、または約４から８日、または約７日の平均投与間隔で投与される。
【００６７】
本発明のＮ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶を含む組成物（またはＡＰＩとして用いて調製される。）は、単剤療法または併用療法（例えば他の化学療法もしくは電離放射線と）での使用に適している。
【００６８】
Ｎ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶を含む組成物（またはＡＰＩとして用いて調製される。）は、１つ以上の治療剤との併用治療において投与でき、該治療剤はアルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラ−キナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えばＢｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、死受容体経路の活性剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体−薬物複合体、生物学的応答修飾因子、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナ−ゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重（ｄｕａｌ）可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン治療剤、免疫剤、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物性アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などを含むがこれらに限定されない。
【００６９】
ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞およびがん細胞を同時に結合することによりＴ細胞にがん細胞を攻撃するよう指示する二重特異性抗体である。Ｔ細胞は次いで標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などを含むがこれらに限定されない。理論に制約されることなく、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを引き起こす機構の１つは、細胞傷害性顆粒成分のエキソサイトーシスによるものであり、該成分はパーフォリンおよびグランザイムＢを含む。この点で、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によりアポトーシスの誘導を弱めることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、がん細胞を標的にする場合、Ｔ細胞により引き起こされる細胞傷害効果を増強し得ることを示唆する（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０）。
【００７０】
ＳｉＲＮＡは内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。該修飾は細胞活性を消滅させるのではなく、むしろ安定性を増大させおよび／または細胞能力を増大させる。化学修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどが挙げられる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、切れ目／ギャップ、ミスマッチ）を有し、活性な遺伝子サイレンシングをもたらすように細胞でプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各鎖に同数のヌクレオチド（平滑末端）または非対称末端（突出）を有し得る。１−２ヌクレオチドの突出は、センスおよび／またはアンチセンス鎖に存在し、ならびに所定鎖の５’−および／または３’−末端に存在し得る。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、様々な腫瘍細胞株でＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増強することが示されている（Ｔｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８およびこの参照文献）。
【００７１】
多価結合タンパク質は２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は３つ以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に天然に存在する抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連するまたは関連しない標的と結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、４価または２つ以上の抗原結合部位を含む多価の結合タンパク質である。このようなＤＶＤは単一特異的（即ち、１つの抗原に結合できる。）または多特異的（即ち、２つ以上の抗原に結合できる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇ’ｓと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、１抗原結合部位につき抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲをもつ。
【００７２】
アルキル化剤は、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどを含む。
【００７３】
血管新生阻害剤は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などを含む。
【００７４】
代謝拮抗剤は、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４，ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと併用して、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどを含む。
【００７５】
抗ウイルス剤は、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどを含む。
【００７６】
オーロラキナーゼ阻害剤は、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤、パン−オーロラ−キナーゼ阻害剤などを含む。
【００７７】
ＡＢＴ−２６３または本明細書式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤は、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などを含む。
【００７８】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）などを含む。
【００７９】
ＣＤＫ阻害剤は、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などを含む。
【００８０】
ＣＯＸ−２阻害剤は、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ））、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）などを含む。
【００８１】
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）などを含む。
【００８２】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファミブ（ｉｏｎａｆａｍｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などを含む。
【００８３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、サブエロイルアミリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などを含む。
【００８４】
ＨＳＰ−９０阻害剤は、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９などを含む。
【００８５】
アポトーシスタンパク質の阻害剤は、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などを含む。
【００８６】
抗体−薬物複合体は、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などを含む。
【００８７】
死受容体経路の活性化因子は、ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬまたは死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体または他の剤、例えばアポマブ（ａｐｏｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなどを含む。
【００８８】
キネシン阻害剤は、Ｅｇ５阻害剤、例えばＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０、ＣＥＮＰＥ阻害剤、例えばＧＳＫ−９２３２９５Ａなどを含む。
【００８９】
ＪＡＫ２阻害剤は、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などを含む。
【００９０】
ＭＥＫ阻害剤は、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などを含む。
【００９１】
ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびトリン（Ｔｏｒｉｎ）１を含むＡＴＰ−競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤などを含む。
【００９２】
非ステロイド抗炎症薬は、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサレート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ））、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ））、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、Ａｌｅｖｅ（商標）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナク）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）などを含む。
【００９３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤は、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６などを含む。
【００９４】
白金化学療法薬は、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン（ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチンなどを含む。
【００９５】
ポロ様キナーゼ阻害剤はＢＩ−２５３６などを含む。
【００９６】
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤は、ウォルトマンニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などを含む。
【００９７】
トロンボスポンジン類似体は、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などを含む。
【００９８】
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などを含む。
【００９９】
抗生物質は、挿入抗生物質、例えばアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）およびＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン（ｇｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどを含む。
【０１００】
トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナファイド、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）（デクスラゾキサン）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサン、オラセシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどを含む。
【０１０１】
抗体は、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０に特異的な抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ−に特異的な抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などを含む。
【０１０２】
ホルモン治療剤は、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリックス）、デガレリクス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（セベラマーカーボネート）、ラソフォキシフェン、ロイプロリドアセテート、Ｍｅｇａｃｓｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）を含むタモキシフェン、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ））を含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標）（ヒストレリンインプラント）、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）を含むヒストレリンなどを含む。
【０１０３】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソームトレチノイン）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０を含むトレチノインなどを含む。
【０１０４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などを含む。
【０１０５】
植物アルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどを含む。
【０１０６】
プロテアソーム阻害薬は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などを含む。
【０１０７】
免疫剤の例にはインターフェロンおよび他の免疫強化剤を含む。インターフェロンにはインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、インターフェロンγ−ｎ１、これらの組み合わせなどを含む。他の剤は、αフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗−ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧ即ちカルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫治療剤、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチンまたはＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（サイマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）などを含む。
【０１０８】
生物学的応答修飾物質は、生存生物の防御機構または生物学的応答、例えば組織細胞の生存、増殖もしくは分化などを改変し、これらが抗腫瘍活性を有するように指示する剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどを含む。
【０１０９】
ピリミジン類似体は、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）などを含む。
【０１１０】
プリン類似体は、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）およびＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）などを含む。
【０１１１】
抗有糸分裂剤は、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１、またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などを含む。
【０１１２】
ユビキチンリガーゼ阻害剤は、ＭＤＭ２阻害剤、例えばヌトリン（ｎｕｔｌｉｎ）、ＮＥＤＤ８阻害剤、例えばＭＬＮ４９２４などを含む。
【０１１３】
Ｎ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶形を含む組成物（またはＡＰＩとして使用して調製される。）は、放射線治療の効能を増強する放射線増感剤としても使用できる。放射線治療の例には、外照射放射線治療（ＸＢＲＴ）、遠隔療法、近接照射療法、密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
加えてまたは代わりに、Ｎ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶形を含む組成物（またはＡＰＩとして使用して調製される。）は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲネラデノヴェック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ））、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エクシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（メラノーマワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（がんワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（ヒスタミン・二塩酸塩）を含むヒスタミン、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４アジュバント吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子と融合したジフテリア毒素の触媒および転位ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシラート）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（乳酸スクワラミン）を含むスクワラミン、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシド共役ワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）またはＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標）（グルクロン酸トリメトレキセート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナーゼ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン、メラノーマワクチン治療剤）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体系細胞薬）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル・アルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（治験薬がんワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンα（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオ−ル、プロカルバジン、レビマスタット、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンホスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＴＬＫ−２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テトランドリン、サリドマイド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（ノラトレキシド二塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡ担体）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテクサフィン・ガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される１つ以上の抗腫瘍剤または化学治療剤との併用療法で投与できる。
【０１１５】
Ｎ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶形（またはＡＰＩとして使用して調製される。）を含む組成物は、がんを治療するために、治療有効量を必要とする被験体に投与される。
【０１１６】
例としては、哺乳動物の聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単核細胞および前骨髄球）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、気管支がん、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）変化（異形成および化生）、胎児性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン不応前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性疾患、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、欠突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（がんおよび肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症、精巣がん、子宮がんおよびウィルムス腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
より具体的な実施形態において、Ｎ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型の結晶を含む組成物（またはＡＰＩとして用いて調製される。）は、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および卵巣がんを治療するために、治療有効量を必要とする被験体に投与される。
【０１１８】
本発明のさらなる実施形態において、哺乳動物のがんを治療する方法であって、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型を医薬として許容される溶媒または溶媒混合物に溶解する段階、および得られる溶液の治療有効量を該疾患を患う被験体に投与する段階を含む方法を提供する。
【０１１９】
本発明のさらなる実施形態において、哺乳動物のがんを治療する方法であって、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の二水素クエン酸塩Ｉ型または水素クエン酸塩ＩＩ型を医薬として許容されるポリマー担体に分散させる段階、および得られる固体分散物の治療有効量を該疾患を患う被験体に投与する段階を含む方法を提供する。
【実施例】
【０１２０】
下記の実施例は、単に事例であり、決してこの開示を限定するものではない。
【０１２１】
ＰＸＲＤデータは湾曲位置検知検出器（ｃｕｒｖｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）および平行ビーム光学を備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ、フランス）を用いて収集した。該回折計は銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を用いて４０ｋＶおよび３０ｍＡで操作した。入射ビームゲルマニウムモノクロメーターは単色照射を提供した。該回折計は、減衰直接ビームを用いて１度の間隔（ｏｎｅ−ｄｅｇｒｅｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）で調整した。調整はケイ素粉末線位置参照基準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を用いて確認した。機器はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ、フランス）を用いてコンピュータ制御し、データはＪａｄｅソフトウェアを用いて分析した（６．５版、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）。試料はアルミニウム試料ホルダー上に載せ、スライドガラスで水平にした。
【０１２２】
［実施例１］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型の調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基固体（３９９．８７ｍｇ）は、２０ｍＬのアセトン：水混合物（７５：２５  ｖ：ｖ）に添加し、７０℃で３０分攪拌加熱した。試料は依然懸濁液であった。クエン酸（１．２ｍＬ、１Ｍ）水溶液を７０℃で攪拌を継続しながら添加した。約１時間後に、試料はほぼ完全に溶解した。試料は徐々に周辺温度まで一晩冷却した。懸濁液は０．２２ミクロンＰＴＦＥシリンジフィルターを通して濾過した。濾液は真空にすることにより蒸発冷却した。非晶質物質は乳白色の懸濁液を形成しながら沈殿し、数分後に「ゴム状」物質（粘着性塊）に変化した。試料は約３０分間超音波処理し、この際に結晶化が生じた。結晶固体は真空濾過により回収した。
【０１２３】
［実施例２］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素クエン酸塩Ｉ型の調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基固体（３９８．０６ｍｇ）は、２０ｍＬのアセトン：水混合物（７５：２５  ｖ：ｖ）に添加し、７０℃で３０分攪拌加熱した。試料は依然懸濁液であった。クエン酸（１．２ｍＬ、１Ｍ）水溶液を７０℃で攪拌を継続しながら添加した。クエン酸溶液の添加後、わずかに多い固体が溶解するのが観察された。クエン酸の添加１２分以内に懸濁液が形成した。該懸濁液は７０℃で約１時間攪拌した。固体は真空濾過により単離した。
【０１２４】
【表１】
2013528221.tif 000002
【０１２５】
［実施例３］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素水素クエン酸塩ＩＩ型の調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基固体（１０２．６５ｍｇ）は、５ｍＬのＴＨＦ／水混合物（８０／２０  ｖ／ｖ）に７０℃で溶解した。クエン酸（２１．９４ｍｇ）は該溶液に添加し、続いてヘプタン（７．５ｍＬ）を徐々に添加した。ヘプタン層に形成された少量の沈殿物の出現が認められた。沈殿物は、ＴＨＦ／水層内入れたとき溶解した。溶液は周辺温度まで冷却した。結晶固体は数日後に周辺温度で形成した。固体は真空濾過により回収した。
【０１２６】
【表２】
2013528221.tif 000003
【０１２７】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年６月９日に出願した、米国仮出願第６１／３５３０３８号の優先権を主張し、その内容は参照により全体として本願に組み込まれる。
【図１】
2013528221.tif 000004
【図２】
2013528221.tif 000005
【国際調査報告】
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2013528221.tif 000007