(57)【要約】
2013528204.tif 000052  式（Ｉ）（式中、Ｒ２は（１）である）を有するピリミジニル化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を提供する。
2013528204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013528204.tif 000048
（式中、Ｒ１は、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
Ｒ２は、
【化２】
2013528204.tif 000049
であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２ＢおよびＲ２Ｄは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７および−ＮＨＣＯＲ８より選択され；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素またはメチルであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｒ８は、メチルである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し、そして環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２Ａが、水素であり；Ｒ２Ｂが、水素であり；Ｒ２Ｃが、水素であり；Ｒ２Ｄが、水素であり；Ｒ２Ｅが、水素であり；そしてＲ２Ｆが、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、３−メチルモルホリン−４−イルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
【化３】
2013528204.tif 000050
を有する化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
環Ａが、シクロプロピル環であり；
Ｒ２が、
【化４】
2013528204.tif 000051
であり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ２Ａが、水素であり；
Ｒ２Ｂが、水素であり；
Ｒ２Ｃが、水素であり；
Ｒ２Ｄが、水素であり；
Ｒ２Ｅが、水素であり；
Ｒ２Ｆが、水素であり；
Ｒ２Ｇが、−ＮＨＲ７であり；
Ｒ２Ｈが、フルオロであり；
Ｒ３が、メチル基であり；
Ｒ６が、水素であり；そして
Ｒ７が、水素またはメチルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；および
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
のいずれか一つより選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
癌の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
癌を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジニル化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療における、例えば、癌などの増殖性疾患の処置における、具体的には、ＡＴＲとして一般的に称される、血管拡張性失調症原因遺伝子（Ataxia-telangiectasia mutated）およびＲＡＤ−３関連プロテインキナーゼ阻害剤によって媒介される疾患におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＲ（ＦＲＡＰ−Related Protein １；ＦＲＰ１；ＭＥＣ１；ＳＣＫＬ；ＳＥＣＫＬ１としても知られる）プロテインキナーゼは、ゲノムの修復および維持およびその安定性に関与しているタンパク質のＰＩ３−Kinase 様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである（Cimprich K.A. and Cortez D. 2008, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627 に概説される）。これらタンパク質は、ＤＮＡ損傷、ストレスおよび細胞周期混乱への応答に協調する。実際に、そのタンパク質ファミリーの二つのメンバーであるＡＴＭおよびＡＴＲは、細胞周期およびＤＮＡ修復機構の成分と認識される多数の下流基質、例えば、Ｃｈｋ１、ＢＲＣＡ１、ｐ５３を共有している（Lakin ND et al,1999, Oncogene; Tibbets RS et al, 2000, Genes & Dev.）。ＡＴＭおよびＡＴＲの基質は、ある程度共有されているが、シグナリングカスケードを活性化するトリガーは共有されていないし、そしてＡＴＲは、主に、機能停止した複製フォークに（Nyberg K.A. et al., 2002, Ann. Rev. Genet. 36:617-656; Shechter D. et al. 2004, DNA Repair 3:901-908）、および紫外（ＵＶ）線（Wright J.A. et al, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23:7445-7450）またはＵＶ模擬物質である４−ニトロキノリン−１−オキシド、４ＮＱＯ（Ikenaga M. et al. 1975, Basic Life Sci. 5b, 763-771）によって形成されるものなどの嵩高なＤＮＡ損傷病巣に応答する。しかしながら、ＡＴＭによって検出される二本鎖切断（ＤＳＢ）は、一本鎖切断（ＳＳＢ）へとプロセシングされてＡＴＲを補充することができる；同様に、ＡＴＲによって検出されるＳＳＢは、ＤＳＢを生じてＡＴＭを活性化させることができる。したがって、ＡＴＭとＡＴＲとの間には有意の相互作用が存在する。
【０００３】
ＡＴＲタンパク質発現の完全な喪失を引き起こすＡＴＲ遺伝子の突然変異は、希であるし、概して、生存不能である。生存能力は、ヘテロ接合性またはハイポモルフの条件下においてしか得ることができない。ＡＴＲ遺伝子突然変異と疾患との間の唯一明らかな連関は、成長遅延および小頭症を特徴とするゼッケル症候群を有する少数の患者に存在する（O’Driscoll M et al, 2003 Nature Genet. Vol3, 497-501）。ＡＴＲのハイポモルフ生殖系列突然変異（ゼッケル症候群）を有する患者からの細胞は、野生型細胞と比較したところ、複製ストレスの存在における脆弱部位での染色体切断へより大きい感受性を示す（Casper 2004）。ＡＴＲ経路の破壊は、ゲノム不安定性をもたらす。ゼッケル症候群の患者は、更に、ゲノム安定性の維持においてこの疾患でのＡＴＲの役割を示唆する増加した癌発症率を示す。更に、ＡＴＲ遺伝子の重複は、横紋筋肉腫の危険因子として記載された（Smith L et al, 1998, Nature Genetics 19, 39-46）。癌遺伝子で駆動される腫瘍発生は、ＡＴＭ機能喪失に、したがって、ＡＴＲシグナリングへの増加した依存に関連していることがありうる（Gilad 2010）。複製ストレスの証拠は、結腸癌および卵巣癌などのいくつかの腫瘍タイプにおいて、そしてより最近は、グリア芽細胞腫、膀胱、前立腺および乳房においても報告された（Gorgoulis et al., 2005; Bartkova et al. 2005a; Fan et al., 2006; Tort et al., 2006; Nuciforo et al., 2007; Bartkova et al., 2007a）。Ｇ１チェックポイントの喪失も、しばしば、腫瘍発生（tumourigenesis）中に認められる。Ｇ１チェックポイントコントロールが欠乏している、具体的には、ｐ５３欠乏である腫瘍細胞は、ＡＴＲ活性の阻害に感受性であり、未成熟クロマチン縮合（ＰＣＣ）および細胞死が起こる（Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097）。
【０００４】
ＡＴＲは、複製性細胞の生存能力に不可欠であり、Ｓ期中に活性化されて、複製起点の点火を調節し且つ損傷した複製フォークを修復する（Shechter D et al, 2004, Nature cell Biology Vol 6 (7) 648-655）。複製フォークへの損傷は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）および白金などの臨床的に関係のある細胞障害性物質への細胞の暴露ゆえに生じることがありうる（O’Connell and Cimprich 2005; 118, 1-6）。ＡＴＲは、大部分の癌化学療法によって活性化される（Wilsker D et al, 2007, Mol. Cancer Ther. 6(4) 1406-1413）。広範囲の化学療法に感受性にするＡＴＲ阻害剤の能力の生物学的査定は評価された。細胞成長検定における化学療法薬への腫瘍細胞の感作は、注目されていて、そして十分に弱いＡＴＲ阻害剤（カフェイン（Caffeine）など）が腫瘍細胞系を細胞障害性物質へ感受性にする方法を査定するのに用いられた。（Wilsker D .et al,  2007, Mol Cancer Ther. 6 (4)1406-1413; Sarkaria J.N. et al, 1999, Cancer Res. 59, 4375-4382）。更に、癌細胞中においてドミナントネガティブ型のＡＴＲを用いたｓｉＲＮＡまたはＡＴＲノックインによるＡＴＲ活性の減少は、代謝拮抗物質（５−ＦＵ、Gemcitabine、Hydroxyurea、Metotrexate、Tomudex）、アルキル化薬（Cisplatin、Mitomycin Ｃ、Cyclophosphamide、ＭＭＳ）または二本鎖切断誘導物質（Doxorubicin、電離（Ionizing）放射線）などの多数の治療薬または実験薬の作用への腫瘍細胞の感作を引き起こしており（Cortez D. et al. 2001, Science, 294:1713-1716; Collis S.J. et al, 2003, Cancer Res. 63:1550-1554; Cliby W.A. et al, 1998, EMBO J. 2:159-169）、ＡＴＲ阻害剤といくつかの細胞障害性物質との組み合わせが、治療的に有益であるかもしれないということを示唆した。
【０００５】
もう一つの表現型検定は、特定のＡＴＲ阻害化合物の活性が、細胞周期プロフィールであると定義すると記載された（PJ Hurley, D Wilsker and F Bunz, Oncogene, 2007, 26, 2535-2542）。ＡＴＲが欠乏した細胞は、特に、細胞障害性細胞発作後に、欠陥のある細胞周期調節および異なる特徴的プロフィールを有することが分かった。更に、ＡＴＲ軸のモジュレーションに応答して、腫瘍と正常組織との間に異なった応答が存在すると考えられ、そしてこれは、ＡＴＲ阻害剤分子による治療的介入について更なる可能性を与える（Rodriguez-Bravo V et al, Cancer Res., 2007, 67, 11648-11656）。
【０００６】
ＡＴＲ特異的表現型の別の注目せずにはいられない有用性は、人工致死率の概念と、Ｇ１チェックポイントコントロールが欠乏している、具体的には、ｐ５３欠乏である腫瘍細胞が未成熟クロマチン縮合（ＰＣＣ）および細胞死を引き起こすＡＴＲ活性の阻害に感受性であるという知見とに整合している（Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097）。この状況において、ＤＮＡのＳ期複製は起こるが、ＡＴＲシグナリングの欠如から細胞死を引き起こす介在チェックポイントの失敗ゆえに、Ｍ期開始前に終わることはない。Ｇ２／Ｍチェックポイントは、ＡＴＲを必要とする重要な調節コントロールであり（Brown E. J. and Baltimore D., 2003, Genes Dev. 17, 615-628）、そしてそれは、このチェックポイントと、ＰＣＣを引き起こすその下流パートナーへのＡＴＲシグナリングの防止との妥協である。結果として、娘細胞のゲノムは影響され、そしてそれら細胞の生存能力は失われる（Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097）。
【０００７】
したがって、ＡＴＲの阻害は、ＡＴＭ機能または他のＳ期チェックポイントに欠陥を有する腫瘍などの適当な遺伝の場合に、将来の癌治療への効果的アプローチであると証明できると考えられた（Collins I. and Garret M.D., 2005, Curr. Opin. Pharmacol., 5:366-373; Kaelin W.G. 2005, Nature Rev. Cancer, 5:689-698）。最近まで、ＡＴＲを標的とする物質についての臨床的先例は、現在のところ存在しないが、下流シグナリング軸を標的とする物質、すなわち、Ｃｈｋ１は、現在、臨床評価を受けている（Janetka J.W. et al. Curr Opin Drug Discov Devel, 2007, 10:473-486 に概説される）。しかしながら、ＡＴＲキナーゼを標的とする阻害剤が、最近になって記載された（Reaper 2011、Charrier 2011）。
【発明の概要】
【０００８】
要約すると、ＡＴＲ阻害剤は、電離放射線またはＤＮＡ損傷誘発性化学療法薬へ腫瘍を感受性にする可能性を有し、選択的腫瘍細胞致死を誘発する、更には、ＤＮＡ損傷応答に欠陥を有する腫瘍細胞の部分集合において人工致死率を誘発する可能性を有する。
【０００９】
本発明の第一の側面にしたがって、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2013528204.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１は、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
Ｒ２は、
【００１２】
【化２】
2013528204.tif 000004
【００１３】
であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２ＢおよびＲ２Ｄは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７および−ＮＨＣＯＲ８より選択され；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素またはメチルであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｒ８は、メチルである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本発明の第一の側面にしたがって、式（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
2013528204.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１は、３−メチルモルホリン−４−イルであり；
Ｒ２は、
【００１７】
【化４】
2013528204.tif 000006
【００１８】
であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２ＢおよびＲ２Ｄは、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＨＣＯＭｅより選択され；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素またはメチルであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環であり；そして
Ｒ６は、水素である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１９】
式（Ｉ）を有する特定の化合物は、立体異性体の形で存在可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含めたそれらの混合物を全て包含するということは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の側面を形成する。溶媒和化合物およびそれらの混合物も、本発明の側面を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の適する溶媒和化合物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物またはその別の量などの水和物である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、空気中においてＥｔＯＡｃから徐々に蒸発乾固させることによって成長させ且つ単離した結晶から得られた実施例２．０２の分子構造の斜視図を示す。不斉単位は、二つの結晶学的に独特の分子を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
上に定義の式（Ｉ）を有する特定の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子または硫黄原子によって光学活性な形またはラセミ体の形で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性な形またはラセミ体の形を包含するということは理解されるはずである。本発明は、本明細書中に定義の活性を有するこのような立体異性体を全て包含する。更に、キラル化合物の名称において、（Ｒ，Ｓ）は、いずれかのスケルミック（scalemic）混合物またはラセミ混合物を示すが、（Ｒ）および（Ｓ）は、鏡像異性体を示すということは理解されるはずである。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が不存在の場合、その名称は、いずれかのスケルミック混合物またはラセミ混合物を意味し、ここにおいて、スケルミック混合物は、ＲおよびＳ鏡像異性体をいずれかの相対比率で含有し、そしてラセミ混合物は、ＲおよびＳ鏡像異性体を５０：５０の比率で含有すると理解されるはずである。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の形の分割によって行うことができる。ラセミ体は、既知の手順を用いて分離して個々の鏡像異性体にすることができる（例えば、Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107 を参照されたい）。適する手順は、ラセミ物質とキラル助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成後、それらジアステレオマーの、例えば、クロマトグラフィーによる分離、そして次に、助剤種の切断を包含する。同様に、上述の活性は、本明細書中の以下に挙げられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２２】
本発明が、一つまたはそれを超える同位体置換を含む化合物を包含するということは理解されるであろう。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めたいずれかの同位体の形であってよい；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めたいずれかの同位体の形であってよい；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めたいずれかの同位体の形であってよい；等。
【００２３】
本発明は、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、およびリン酸および硫酸で形成される塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基塩であり、そして例には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、またはリシンなどのアミノ酸が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、in vivo加水分解性エステルとして与えることもできる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のin vivo加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。このようなエステルは、試験動物に、試験中の化合物を、例えば、静脈内に投与後、試験動物の体液を調べることによって識別することができる。
【００２５】
カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ；そしてそれらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成されてよい。
【００２６】
ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（アミドリン酸環状エステルを含めた）リン酸エステルなどの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解のin vivo加水分解の結果として一つまたは複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのin vivo加水分解性エステル形成性基の選択肢には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、例えば、エトキシカルボニル；ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチルおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル；および環窒素原子からメチレン連結基によってベンゾイル環の３位または４位へ連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深いin vivo加水分解性エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−が含まれ、ここにおいて、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。このようなエステル中のフェニル基上の適する置換基には、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキルおよびモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することもできる。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【００２８】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００２９】
本明細書中において、「Ｃｐ−ｑアルキル」という包括的用語は、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し（すなわち、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、そして「tert−ブチル」などの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。
【００３０】
Ｃｐ−ｑアルキルおよび他の用語の接頭辞Ｃｐ−ｑ（ここにおいて、ｐおよびｑは、整数である）は、その基中に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルとしてのプロピル）およびＣ４アルキル（ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル）が含まれる。
【００３１】
Ｃｐ−ｑアルコキシという用語は、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含む。
【００３２】
Ｃｐ−ｑアルカノイルという用語は、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
【００３３】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００３４】
「カルボシクリル」は、３〜６個の環原子を含有する飽和、不飽和または部分飽和の単環式環系であって、環ＣＨ２基が、Ｃ＝Ｏ基で置き換えてられていてよいものである。「カルボシクリル」には、「アリール」、「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」および「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」が含まれる。
【００３５】
「アリール」は、芳香族単環式カルボシクリル環系である。
【００３６】
「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する不飽和または部分飽和の単環式カルボシクリル環系であり、そしてここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えてられていてよい。
【００３７】
「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」は、飽和単環式カルボシクリル環系であり、そしてここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えてられていてよい。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜６個の環原子を含有する飽和、不飽和または部分飽和の単環式環系であって、その環が、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素原子または硫黄原子は、酸化されていてよいし、そして環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えてられていてよいものである。「ヘテロシクリル」には、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」および「シクロヘテロアルケニル」が含まれる。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、具体的には、１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の環原子を有する芳香族単環式ヘテロシクリルであって、環窒素または硫黄が、酸化されていてよいものである。
【００４０】
「シクロヘテロアルケニル」は、具体的には、１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の環原子を有する不飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル環系であって、その環が、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は、酸化されていてよいし、そして環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えてられていてよいものである。
【００４１】
「シクロヘテロアルキル」は、具体的には、１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の環原子を有する飽和単環式複素環式環系であって、その環が、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は、酸化されていてよいし、そして環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えてられていてよいものである。
【００４２】
本明細書は、二つ以上の官能性を含む基を記載するために、複合用語を利用していることがありうる。本明細書中に特に断らない限り、このような用語は、当該技術分野において理解されるように解釈されるはずである。例えば、カルボシクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボシクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ヘテロシクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロシクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、そしてビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、同じであってよいしまたは異なっていてよい２個のＣｐ−ｑアルキル基で置換されたアミノを含む。
【００４３】
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１個またはそれを超えるハロ置換基、具体的には、１個、２個または３個のハロ置換基で置換されているＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ−ｑアルコキシなどのハロを含有する他の包括的用語は、１個またはそれを超えるハロ置換基、具体的には、１個、２個または３個のハロ置換基を含有してよい。
【００４４】
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシル置換基、具体的には、１個、２個または３個のヒドロキシ置換基で置換されているＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシなどのヒドロキシを含有する他の包括的用語は、１個またはそれを超える、具体的には、１個、２個または３個のヒドロキシ置換基を含有してよい。
【００４５】
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１個またはそれを超えるＣｐ−ｑアルコキシ置換基、具体的には、１個、２個または３個のＣｐ−ｑアルコキシ置換基で置換されているＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシなどのＣｐ−ｑアルコキシを含有する他の包括的用語は、１個またはそれを超えるＣｐ−ｑアルコキシ置換基、具体的には、１個、２個または３個のＣｐ−ｑアルコキシ置換基を含有してよい。
【００４６】
任意の置換基が、「１個または２個」、「１個、２個または３個」または「１個、２個、３個または４個」の基または置換基より選択される場合、この定義は、指定の基の一つより選択されるすべての置換基、すなわち、同じであるすべての置換基、または二つまたはそれを超える指定の基より選択される置換基、すなわち、同じではない置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００４７】
本発明の化合物は、計算機ソフトウェア（ＡＣＤ／Name バージョン１０．０６）によって命名した。
【００４８】
「一つまたは複数の増殖性疾患」には、癌などの一つまたは複数の悪性疾患、並びに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患などの一つまたは複数の非悪性疾患が含まれる。
【００４９】
いずれかの基Ｒまたはこのような基のいずれかの部分または置換基に適する意味には、次が含まれる。
【００５０】
Ｃ１−３アルキルについて：メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル；
Ｃ１−６アルキルについて：Ｃ１−３アルキル、ブチル、２−メチルプロピル、tert−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルについて：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルについて：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル；
アリールについて：フェニル；
アリールＣ１−３アルキルについて：ベンジルおよびフェネチル；
カルボシクリルについて：アリール、シクロヘキセニルおよびＣ３−６シクロアルキル；
ハロについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
Ｃ１−３アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシについて：Ｃ１−３アルコキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシ；
Ｃ１−３アルカノイルについて：アセチルおよびプロパノイル；
Ｃ１−６アルカノイルについて：アセチル、プロパノイルおよび２−メチルプロパノイル；
ヘテロアリールについて：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニルおよびピラジニル；
ヘテロアリールＣ１−３アルキルについて：ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、１，３，４−トリアゾリルプロピルおよびオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルについて：ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピリジンおよびテトラヒドロフラニル；
飽和ヘテロシクリルについて：オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。
【００５１】
説明に用いられた用語について与えられた例が制限されないということに留意すべきである。
【００５２】
環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本発明のいずれかの側面またはその一部分に関連して、および本明細書中に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様に関連して、個々に用いられてよいしまたは適所で組み合わせて用いられてよい。
【００５３】
ｎ
一つの側面において、ｎは、０である。
【００５４】
別の側面において、ｎは、１である。
【００５５】
Ｒ１
一つの側面において、Ｒ１は、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択される。
【００５６】
もう一つの側面において、Ｒ１は、３−メチルモルホリン−４−イルである。
【００５７】
もう一つの側面において、Ｒ１は、
【００５８】
【化５】
2013528204.tif 000007
【００５９】
である。
【００６０】
もう一つの側面において、Ｒ１は、
【００６１】
【化６】
2013528204.tif 000008
【００６２】
である。
【００６３】
Ｒ２
一つの側面において、Ｒ２は、
【００６４】
【化７】
2013528204.tif 000009
【００６５】
である。
【００６６】
一つの側面において、Ｒ２は、
【００６７】
【化８】
2013528204.tif 000010
【００６８】
である。
【００６９】
一つの側面において、Ｒ２は、
【００７０】
【化９】
2013528204.tif 000011
【００７１】
である。
【００７２】
一つの側面において、Ｒ２は、
【００７３】
【化１０】
2013528204.tif 000012
【００７４】
である。
【００７５】
Ｒ２Ａ
Ｒ２Ａは、水素である。
【００７６】
Ｒ２Ｂ
Ｒ２Ｂは、水素である。
【００７７】
Ｒ２Ｃ
Ｒ２Ｃは、水素である。
【００７８】
Ｒ２Ｄ
Ｒ２Ｄは、水素である。
【００７９】
Ｒ２Ｅ
Ｒ２Ｅは、水素である。
【００８０】
Ｒ２Ｆ
Ｒ２Ｆは、水素である。
【００８１】
Ｒ２Ｇ
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７および−ＮＨＣＯＲ８より選択される。
【００８２】
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７である。
【００８３】
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨＣＯＲ８である。
【００８４】
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＨＣＯＭｅより選択される。
【００８５】
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨ２である。
【００８６】
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨＭｅである。
【００８７】
本発明の一つの側面において、Ｒ２Ｇは、−ＮＨＣＯＭｅである。
【００８８】
Ｒ４およびＲ５
本発明の一つの側面において、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００８９】
本発明の一つの側面において、Ｒ４およびＲ５は、メチルである。
【００９０】
本発明の一つの側面において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成する。
【００９１】
環Ａ
本発明の一つの側面において、環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、または、ＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６複素環式環である。
【００９２】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環である。
【００９３】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。
【００９４】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。
【００９５】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。
【００９６】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環またはテトラヒドロピラニル環である。
【００９７】
別の側面において、環Ａは、ピペリジニル環である。
【００９８】
別の側面において、環Ａは、テトラヒドロピラニル環である。
【００９９】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環である。
【０１００】
Ｒ６
一つの側面において、Ｒ６は、水素である。
【０１０１】
Ｒ７
一つの側面において、Ｒ７は、水素またはメチルである。
【０１０２】
一つの側面において、Ｒ７は、メチルである。
【０１０３】
一つの側面において、Ｒ７は、水素である。
【０１０４】
Ｒ８
一つの側面において、Ｒ１２は、メチルである。
【０１０５】
本発明の一つの側面において、
Ｒ１が、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
ｎが、０または１であり；
Ｒ２Ａが、水素であり；
Ｒ２Ｂが、水素であり；
Ｒ２Ｃが、水素であり；
Ｒ２Ｄが、水素であり；
Ｒ２Ｅが、水素であり；
Ｒ２Ｆが、水素であり；
Ｒ２Ｇが、−ＮＨＲ７および−ＮＨＣＯＲ８より選択され；
Ｒ２Ｈが、フルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、または、ＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６複素環式環であり；
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；そして
Ｒ８が、メチルである、式（Ｉ）を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０６】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
ｎが、０または１であり；
Ｒ２Ａが、水素であり；
Ｒ２Ｂが、水素であり；
Ｒ２Ｃが、水素であり；
Ｒ２Ｄが、水素であり；
Ｒ２Ｅが、水素であり；
Ｒ２Ｆが、水素であり；
Ｒ２Ｇが、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＨＣＯＭｅより選択され；
Ｒ２Ｈが、フルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、または、ＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６複素環式環であり；
Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０７】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
ｎが、０または１であり；
Ｒ２Ａが、水素であり；
Ｒ２Ｂが、水素であり；
Ｒ２Ｃが、水素であり；
Ｒ２Ｄが、水素であり；
Ｒ２Ｅが、水素であり；
Ｒ２Ｆが、水素であり；
Ｒ２Ｇが、−ＮＨＲ７および−ＮＨＣＯＲ８より選択され；
Ｒ２Ｈが、フルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；そして
Ｒ８が、メチルである、式（Ｉ）を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０８】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、モルホリン−４−イルおよび３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
ｎが、０または１であり；
Ｒ２Ａが、水素であり；
Ｒ２Ｂが、水素であり；
Ｒ２Ｃが、水素であり；
Ｒ２Ｄが、水素であり；
Ｒ２Ｅが、水素であり；
Ｒ２Ｆが、水素であり；
Ｒ２Ｇが、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＨＣＯＭｅより選択され；
Ｒ２Ｈが、フルオロであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環であり；そして
Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０９】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）
【０１１０】
【化１１】
2013528204.tif 000013
【０１１１】
（式中、環Ａは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ２は、
【０１１２】
【化１２】
2013528204.tif 000014
【０１１３】
であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２Ａは、水素であり；
Ｒ２Ｂは、水素であり；
Ｒ２Ｃは、水素であり；
Ｒ２Ｄは、水素であり；
Ｒ２Ｅは、水素であり；
Ｒ２Ｆは、水素であり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７および−ＮＨＣＯＲ８より選択され；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；そして
Ｒ８は、メチルである）
を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１１４】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）
【０１１５】
【化１３】
2013528204.tif 000015
【０１１６】
（式中、環Ａは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ２は、
【０１１７】
【化１４】
2013528204.tif 000016
【０１１８】
であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２Ａは、水素であり；
Ｒ２Ｂは、水素であり；
Ｒ２Ｃは、水素であり；
Ｒ２Ｄは、水素であり；
Ｒ２Ｅは、水素であり；
Ｒ２Ｆは、水素であり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅおよび−ＮＨＣＯＭｅより選択され；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチル基であり；そして
Ｒ６は、水素である）
を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１１９】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）
【０１２０】
【化１５】
2013528204.tif 000017
【０１２１】
（式中、環Ａは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ２は、
【０１２２】
【化１６】
2013528204.tif 000018
【０１２３】
であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２Ａは、水素であり；
Ｒ２Ｂは、水素であり；
Ｒ２Ｃは、水素であり；
Ｒ２Ｄは、水素であり；
Ｒ２Ｅは、水素であり；
Ｒ２Ｆは、水素であり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７であり；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、水素である）
を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２４】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）
【０１２５】
【化１７】
2013528204.tif 000019
【０１２６】
（式中、環Ａは、シクロプロピル環であり；
Ｒ２は、
【０１２７】
【化１８】
2013528204.tif 000020
【０１２８】
であり；
ｎは、０であり；
Ｒ２Ａは、水素であり；
Ｒ２Ｂは、水素であり；
Ｒ２Ｃは、水素であり；
Ｒ２Ｄは、水素であり；
Ｒ２Ｅは、水素であり；
Ｒ２Ｆは、水素であり；
Ｒ２Ｇは、−ＮＨＲ７であり；
Ｒ２Ｈは、フルオロであり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ６は、水素であり；そして
Ｒ７は、メチルである）
を有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２９】
本発明の別の側面において、実施例のいずれか一つより選択される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３０】
本発明の別の側面において、
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；および
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
のいずれか一つより選択される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３１】
本発明の別の側面において、
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（Ｒ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｒ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；および
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ）−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
のいずれか一つより選択される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）［式中、Ｌ２は、脱離基（ハロまたは−ＳＭｅ等など）である］を有する化合物から、式（IIIａ）、式（IIIｂ）または式（IIIｃ）［式中、Ｘは、適する基（ボロン酸またはエステルなど）である］を有する化合物との反応により、適するＰｄ触媒およびホスフィンリガンドの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物などの適する溶媒中において、マイクロ波反応器中の加熱などの適する条件下で製造することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物は、式（II）［式中、Ｌ２は、脱離基（ハロまたは−ＳＭｅ等など）である］を有する化合物から、式（IIIｄ）の化合物との反応により、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適する溶媒中においてＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの適する塩基で；またはジオキサンなどの適する溶媒中において適するＰｄ触媒およびホスフィンリガンドの存在下で製造することができる。
【０１３３】
【化１９】
2013528204.tif 000021
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において周知の条件を用いて、式（Ｉ）の別の化合物へと変換することができるということは理解されるであろう。
【０１３５】
式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）および式（IIIｄ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。
【０１３６】
式（II）の化合物は、上に挙げられているかまたはそれ以外には参考文献で知られている酸化、アルキル化、還元的アミノ化等などの技法により、式（II）の別の化合物へと変換することができるということは理解されるであろう。
【０１３７】
Ｒ６が水素であり、そしてＲ４およびＲ５が環Ａを形成する式（II）の化合物は、式（IV）（式中、ＰＧは、トリフルオロアセトアミドなどの適する保護基である）を有する化合物と、式（Ｖ）［式中、Ａは、置換されていてよい２〜６炭素のアルキレン鎖であり、ここにおいて、１個の炭素は、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、Ｌ１は、脱離基（ハロ、トシル、メシル等など）である］を有する化合物との反応および保護基の除去により、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどの適する塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において、または水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭまたはトルエンなどの適する溶媒とテトラブチルアンモニウムブロミドなどの適する相間移動剤を用いることにより、製造することができる。
【０１３８】
【化２０】
2013528204.tif 000022
【０１３９】
Ｒ６が水素であり、そしてＲ４およびＲ５が双方ともメチルである式（II）の化合物は、式（IV）（式中、ＰＧは、トリフルオロアセトアミドなどの適する保護基である）を有する化合物と、式（Ｖａ）［式中、Ｌ１は、脱離基（ハロ、トシル、メシル等など）である］を有する化合物との反応および保護基の除去により、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの適する塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において製造することができる。
【０１４０】
【化２１】
2013528204.tif 000023
【０１４１】
ＰＧが、トリフルオロアセトアミドなどの適する保護基である式（IV）の化合物は、式（VI）の化合物と、二酢酸ヨードベンゼンおよびトリフルオロアセトアミドから現場で製造することができるイミノヨーダン（iminoiodane）（VII）との反応により、ＤＣＭなどの適する溶媒中において酸化マグネシウムなどの適する塩基および酢酸ロジウムなどの触媒の存在下で製造することができる。
【０１４２】
【化２２】
2013528204.tif 000024
【０１４３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（IV）［式中、Ｌ２は、脱離基（ハロまたは−ＳＭｅ等など）である］を有する化合物と、式（IIIａ）、式（IIIｂ）または式（IIIｃ）［式中、Ｘは、適する基（ボロン酸またはエステルなど）である］を有する化合物との、適するＰｄ触媒およびホスフィンリガンドの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物などの適する溶媒中におけるマイクロ波反応器中での加熱などの適する条件下での反応、およびトリフルオロアセトアミド保護基の除去によって製造することができる。或いは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（IV）［式中、Ｌ２は、脱離基（ハロまたは−ＳＭｅ等など）である］を有する化合物と、式（IIIｄ）の化合物との、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適する溶媒中におけるＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの適する塩基での、またはジオキサンなどの適する溶媒中における適するＰｄ触媒およびホスフィンリガンドの存在下での反応、およびトリフルオロアセトアミドの除去によって製造することができる。
【０１４４】
式（VI）の化合物は、式（VIII）の化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。
【０１４５】
【化２３】
2013528204.tif 000025
【０１４６】
式（VIII）の化合物は、式（IX）［式中、Ｌ４は、脱離基（ハロ、トシル、メシル等など）である］を有する化合物と、式（Ｘ）の化合物との反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下において製造することができる。
【０１４７】
【化２４】
2013528204.tif 000026
【０１４８】
式（IX）の化合物は、式（XI）の化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。
【０１４９】
【化２５】
2013528204.tif 000027
【０１５０】
式（XI）の化合物は、式（XII）の化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。
【０１５１】
【化２６】
2013528204.tif 000028
【０１５２】
Ｒ１が、モルホリンなどのＮ連結した複素環である式（XII）の化合物は、式（XIII）の化合物と、モルホリンなどの環状アミンとの反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、ＤＣＭなどの適する溶媒中において製造することができる。Ｒ１が、ジヒドロピランなどのＣ連結した複素環である式（XII）の化合物は、式（XIII）の化合物と、適する有機金属試薬（ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ１Ｂ（ＯＲ）２等など）との反応により、適する金属触媒（パラジウムまたは銅など）の存在下において１，４−ジオキサンなどの適する溶媒中で製造することができる。
【０１５３】
【化２７】
2013528204.tif 000029
【０１５４】
式（XIII）の化合物、環状アミン、ボロン酸｛Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２｝およびボロン酸エステル｛Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２｝は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。
【０１５５】
環Ａが、窒素原子を含有する複素環式環である場合、その窒素原子は、好適に保護されてよい（例えば、ｔ−ブトキシカルバメート基またはベンジル基）ということ、およびその保護基は、除去することができるし、そして必要ならば、追加の反応を、合成中のいずれかの段階においてその窒素に行うことができる（例えば、アルキル化、還元的アミノ化またはアミド化）ということは理解されるであろう。
【０１５６】
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のいくつかは、上述のプロセスの前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応によってまたは慣用的な官能基修飾によって、式（Ｉ）の更に別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１５７】
本明細書中に挙げられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することは必要でありうる／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および保護に適する方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい説明については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に挙げられているいくつかの反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【０１５８】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基または tert−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、tert−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【０１５９】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１６０】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、tert−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１６１】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の技法を用いて除去することができる。
【０１６２】
本明細書中に定義の中間体の多くは、新規であり、そしてこれらを、本発明のもう一つの特徴として提供する。
【０１６３】
生物学的検定
次の検定は、ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
【０１６４】
（ａ）酵素検定−ＡＴＲ
in vitro 酵素検定に用いるためのＡＴＲは、ＨｅＬａ核抽出物（ＣＩＬBiotech, Mons, Belgium）から、次の緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１０％ｖ／ｖグリセロールおよび０．０１％ｖ／ｖ Tween ２０）中に入っているＡＴＲのアミノ酸４００−４８０（Tibbetts RS et al, 1999, Genes Dev. 13:152-157）へ上昇したウサギ多クローン性抗血清での免疫沈降によって得た。ＡＴＲ−抗体複合体は、核抽出物から、プロテインＡ−Sepharoseビーズ（Sigma，＃Ｐ３４７６）と一緒に１時間インキュベート後、遠心分離によってビーズを回収することによって単離した。９６ウェルプレートのウェル中において、１０μＬのＡＴＲ含有 Sepharose ビーズを、１μｇの基質グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ｐ５３Ｎ６６（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼに融合したｐ５３のＮＨ２末端６６アミノ酸を、大腸菌（Ｅ．coli）中で発現させた）と一緒に、ＡＴＲ検定緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＴＴおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）中において阻害剤の存在下または不存在下の３７℃でインキュベートした。穏やかに振とうしながら１０分後、ＡＴＰを３μＭの最終濃度へと加え、そして反応を、３７℃で更に１時間続けた。その反応を、１００μＬのＰＢＳの添加によって止め、そして反応を、白色不透明グルタチオン被覆９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ ＃４３６０３３）に移し、４℃で一晩インキュベートした。次に、このプレートを、ＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Tween ２０で洗浄し、吸取乾燥させ、そして標準的なＥＬＩＳＡ（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay）技法により、ホスホセリン１５ｐ５３（１６Ｇ７８）抗体（Cell Signaling Technology，＃９２８６）で分析した。リン酸化したグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ｐ５３Ｎ６６基質の検出は、ヤギ抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体（Pierce，＃３１４３０）との組合せで行った。増強された化学発光溶液（ＮＥＮ，Boston，ＭＡ）を用いて、シグナルを生じ、そして化学発光検出は、TopCount（Packard，Meriden，ＣＴ）プレートリーダーによって行った。
【０１６５】
次に、得られた計算酵素活性％（Activity Base，ＩＤＢＳ）を用いて、化合物のＩＣ５０値（５０％の酵素活性が阻害される濃度としたＩＣ５０）を決定した。
【０１６６】
（ｂ）細胞検定−ＡＴＲ
ＡＴＭおよびＡＴＲは、ＤＮＡ損傷への明瞭な且つ重複した応答を有する。それらは、互いに関与すべきであり、そして応答は協調しているべきである。どちらの経路も、電離放射線によって活性化されることがありうるが、しかしながら、ＡＴＲだけは、ＵＶによって活性化される。ＵＶ処理は、高処理量細胞検定に用いるのに実用的でないので、ＵＶ模擬４ＮＱ０（Sigma）を、ＡＴＲ ＤＮＡ損傷応答経路を活性化させるのに選択した。
【０１６７】
ＡＴＲの下流プロテインキナーゼであるＣｈｋ１は、ＤＮＡ損傷チェックポイントコントロールに不可欠な役割を果たしている。Ｃｈｋ１の活性化は、（ＡＴＲによるリン酸化／活性化の選択的標的とみなされる）Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５のリン酸化を必要とする。この検定は、化合物およびＵＶ模擬４ＮＱ０で処理後のＨＴ２９結腸腺癌細胞中におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の減少を測定する。化合物用量範囲は、Labcyte Echo Acoustic 調剤計測器を用いて、１００％ＤＭＳＯ中で希釈後、検定基剤（ＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン）中に更に希釈することによって作製した。細胞を、３８４ウェル Costar プレート中において、４０μＬのＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン中に９ｘ１０４個細胞／ｍｌでプレーティングし、２４時間成長させた。化合物の添加後、それら細胞を６０分間インキュベートした。次に、３μＭの最終濃度の４ＮＱ０（１００％ＤＭＳＯ中で調製）を、Labcyte Echoを用いて加え、そして細胞を更に６０分間インキュベートした。次に、それら細胞を、４０μＬの３．７％ｖ／ｖホルムアルデヒド溶液を加えることによって２０分間固定する。固定液の除去後、細胞をＰＢＳで洗浄し、そして４０μＬの０．１％ TritonＴＭＸ−１００含有ＰＢＳ中で透過性にした。次に、細胞を洗浄し、１５μｌの一次抗体溶液（ｐＣｈｋ１ Ｓｅｒ３４５）を加え、それらプレートを４℃で一晩インキュベートする。次に、一次抗体を洗浄除去し、２０μｌの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギ Alexa Fluor ４８８，Invitrogen）および１μＭ Hoechst ３３２５８（Invitrogen）を室温で９０分間加える。それらプレートを洗浄し、４０μｌのＰＢＳ中で放置する。次に、ArrayScan Vti 計測器でプレートを読み取って、染色強度を決定し、そして用量反応を得且つ用いて、化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０１６８】
（ｃ）細胞ＳＲＢ検定
化合物の増強作用因子（ＰＦ５０）は、ＡＴＲ阻害剤との組合せで用いられた場合の化学療法薬の作用の倍増の尺度である。具体的には、これは、化学療法薬、典型的に、カルボプラチンの存在下における対照細胞成長のＩＣ５０を、この試剤および目的のＡＴＲ阻害剤の存在下における細胞成長のＩＣ５０で割った比率として計算する。この目的のために、ＨＴ２９細胞を、９６ウェルプレートの各々のウェル中において８０μｌの容量中に、指数関数的成長を検定時間の間中確実にする適当な密度（典型的に、１０００〜１５００個細胞）で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。引き続き、細胞は、ＤＭＳＯビヒクルを投与するかまたは一定濃度（典型的に、１μＭ、０．３μＭおよび０．１μＭ）の試験化合物で処理した。３７℃で１時間インキュベーション後、それら細胞を、化学療法薬の既知の感受性に基づくその１０ポイント用量反応（典型的に、カルボプラチンについて３０〜０．００１ｕｇ／ｍｌ）で更に処理した。細胞を３７℃で５日間成長させ、その時間後、細胞成長を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）検定（Skehan, P et al, 1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112.）を用いて評価した。具体的には、基剤を除去し、そして細胞を、１００μｌの氷冷１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸で固定した。次に、それらプレートを、４℃で２０分間インキュベート後、水で４回洗浄した。次に、各々のウェルを、１００μＬの１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）ＳＲＢで２０分間染色後、１％酢酸で更に４回洗浄した。次に、プレートを室温で２時間乾燥させ、そして各々のウェル中への１００μＬの Tris Base ｐＨ８．５の添加によって染料を可溶化した。プレートを振とう後、光学濃度を５６４ｎｍ（ＯＤ５６４）で測定した。ＰＦ５０を計算するために、化学療法薬の用量反応曲線について得られたＯＤ５６４値を、ビヒクル単独で処理された細胞から得られた値の百分率として表した。同様に、ＡＴＲ阻害剤の包含の対照とするために、一定のＡＴＲ阻害剤濃度との組合せで調べられた化学療法薬からの値を、ＡＴＲ阻害剤単独の該当する濃度で処理された細胞から得られた値の百分率として表した。これら内部制御曲線から、ＩＣ５０値を計算し、そしてＰＦ５０を、上記のように、これら値の比率として決定した。化合物は、ＡＴＲ阻害剤のそれらだけで最小発育阻害を示す濃度でＰＦ５０値を用いて比較する。ＩＣ５０値は、用量反応４パラメーターロジスティックモデル＃２０３を用いて、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ, Surrey UK）で計算した。上部（最大）および下部（最小）曲線適合は、フリーであったので、それぞれ、１００％〜０％へ固定されることはなかった。
【０１６９】
次の検定を用いて、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【０１７０】
酵素ｍＴＯＲキナーゼ検定（Echo）
検定は、AlphaScreen 技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いて、リコンビナントｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１７１】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断部分（ＥＭＢＬ受託番号Ｌ３４０７５）を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 によって記載のように、ＨＥＫ２９３細胞中においてＦＬＡＧ標識付き融合として安定して発現させた。ＨＥＫ２９３ＦＬＡＧ標識付きｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）安定細胞系を、常套的に、１０％熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco, Catalogue No. ２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌのGeneticin（Ｇ４１８スルフェート；Invitrogen Limited, UK Catalogue No. １０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. ４１９６６−０２９）中において３７℃、５％ＣＯ２で７０〜９０％の密集まで維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系において発現後、発現されたタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープ標識を用い、標準的な精製技法を用いて精製した。
【０１７２】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、そして必要とされるように水ＤＭＳＯ中に希釈して、一定範囲の最終検定濃度を与えた。各々の化合物希釈のアリコート（１２０ｎｌ）を、Greiner ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one）のウェル中に、Labcyte Echo ５５０を用いて音響学的に分配した。リコンビナント精製済みｍＴＯＲ酵素、２μＭビオチニル化ペプチド基質（Biotin−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝溶液［Tris−ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の１２．１２μｌ混合物を、室温で１２０分間インキュベートした。
【０１７３】
最大酵素活性に該当する最大シグナルを生じた対照ウェルは、試験化合物の代わりに１００％ＤＭＳＯを用いることによって作成した。完全阻害された酵素に該当する最小シグナルを生じた対照ウェルは、ＬＹ２９４００２（１００ｕＭ）化合物を加えることによって作成した。これら検定溶液を、室温で２時間インキュベートした。
【０１７４】
各々の反応を、ｐ７０Ｓ６ Kinase（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibody（Cell Signalling Technology, Catalogue No. ９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）および Tris−ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）の５μｌ混合物の添加によって止め、AlphaScreen StreptavidinドナービーズおよびProtein Ａアクセプタービーズ（それぞれ、２００ｎｇ；Perkin Elmer, Catalogue No. ６７６０６１７）を加え、そして検定プレートを、暗所において室温で一晩放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起によって得られたシグナルを、Packard Envision 計測器を用いて読み取った。
【０１７５】
リン酸化したビオチニル化ペプチドは、ｍＴＯＲで媒介されるリン酸化の結果として現場で形成する。AlphaScreen Streptavidinドナービーズと会合しているリン酸化したビオチニル化ペプチドは、Alphascreen Protein Ａアクセプタービーズと会合しているｐ７０Ｓ６Kinase（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibodyとの複合体を形成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、そのドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、検定シグナルを生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下において、シグナル強度は減少する。一定の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表した。
【０１７６】
細胞ホスホＳｅｒ４７３Ａｋｔ検定
この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を速やかに定量するのに用いることができるプレートリーダーである Acumen Explorer技術（Acumen Bioscience Limited）を用いて評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１７７】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. ＨＴＢ−１３２）を、常套的に、１０％熱失活ＦＣＳおよび１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中において３７℃、５％ＣＯ２で７０〜９０％の密集まで維持した。
【０１７８】
検定用に、それら細胞を、標準的な組織培養法を用いた「Accutase」（Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. ＡＴ１０４）を用いて培養フラスコから離し、培地中に再懸濁させて、３．７５ｘ１０４個／ｍｌの細胞を与えた。細胞のアリコート（４０μｌ）を、黒色３８４ウェルプレート（Greiner, Catalogue No７８１０９１）の各々のウェル中に播種して、約１５０００個／ウェルの細胞密度を生じた。それら細胞を、３７℃において５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０１７９】
２日目に、それら細胞を、試験化合物で処理し、３７℃において５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製した。化合物投与は、音響学的分配システム（Labcyte Echo（登録商標）Liquid Handling Systems（Labcyte Inc. 1190 Borregas Avenue, Sunnyvale, California 94089 USA）を用いて行う。最小応答対照として、各々のプレートには、１００μＭの最終濃度のＬＹ２９４００２（Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No.４４０２０２）を有するウェルを入れた。最大応答対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに１％ＤＭＳＯを入れた。インキュベーション後、プレートの内容物を、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ１６３５）での処理によって室温で１時間固定した。
【０１８０】
引き続きの吸引・洗浄工程はすべて、Tecan プレート洗浄器（１０ｍｍ／秒の吸引速度）を用いて行った。固定用溶液を除去し、そしてプレートの内容物を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；８０μｌ；Gibco, Catalogue No. １００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳおよび０．５％ Tween−２０の混合物から成る細胞透過性化用緩衝液のアリコート（２０μｌ）で、室温において１０分間処理した。「透過性化用」緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中の５％脱脂粉乳［「Marvel」（登録商標）；Premier Beverages, Stafford, GB］から成るブロッキング用緩衝液のアリコート（２０μｌ）の室温で１時間の処理によってブロッキングした。「ブロッキング用」緩衝液を除去し、そして細胞を、「ブロッキング用」緩衝液中で１：５００に希釈されたウサギ抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（２０μｌ／ウェル；Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No ９２７７）と一緒に室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中で３回洗浄した。引き続き、細胞を、「ブロッキング用」緩衝液中で１：５００に希釈された Alexafluor４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（２０μｌ／ウェル；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. Ａ１１００８）と一緒に室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物で３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を、各々のウェルに加え、そしてプレートを、黒色プレートシーラーで密封し、蛍光シグナルを検出し且つ分析した。
【０１８１】
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の程度を、ＩＣ５０値として表した。
【０１８２】
ｍＴＯＲに対して減少した活性を示す化合物は、標的作用を完全に改善することができる。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、予想される構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、上の試験（ａ）〜（ｄ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができると考えられる。
【０１８４】
試験（ａ）：多くの化合物について、１０μＭ未満、具体的には、０．００１〜１μＭでのＡＴＲキナーゼに対するＩＣ５０。
【０１８５】
次の実施例を、酵素検定試験（ａ）において調べた。
【０１８６】
【表１】
2013528204.tif 000030
【０１８７】
次の実施例を、細胞検定試験（ｂ）において調べた。
【０１８８】
【表２】
2013528204.tif 000031
【０１８９】
次の実施例を、細胞ＳＲＢ検定試験（ｃ）において調べた。
【０１９０】
【表３】
2013528204.tif 000032
【０１９１】
注記：平均は、算術平均（arithmetric means）である。
【０１９２】
化合物は、更に別の生物学的性質または物理的性質に基づいて更に選択することができるが、それらは、当該技術分野において知られている技法によって測定することができるし、しかも治療的または予防的用途のための化合物の評価または選択において用いることができる。
【０１９３】
本発明の化合物は、それらが薬理活性を有するという点で好都合である。具体的には、本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼをモジュレーションする。式（Ｉ）の化合物の阻害性は、本明細書中および実験部分に示されている試験手順を用いて示すことができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲキナーゼによって媒介されるヒトおよび非ヒト動物の状態／疾患の（治療的または予防的）処置に用いることができる。
【０１９４】
本発明は、更に、医薬組成物であって、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１９５】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１９６】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１９７】
一つまたはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有するであろう。
【０１９８】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の齢および性別、および投与経路によって変動するであろう。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物を治療目的または予防目的のために用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。典型的に、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０２００】
本明細書中に述べられているように、ＡＴＲキナーゼは、腫瘍形成並びに多数の他の疾患において役割を有するということが知られている。本発明者は、式（Ｉ）の化合物が、ＡＴＲキナーゼの阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。
【０２０１】
したがって、本発明の化合物は、抗腫瘍薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、充実性および／または体液性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗増殖薬、アポトーシス薬および／または抗浸潤薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると期待される。更に、本発明の化合物は、ＡＴＲによって単独でまたは一部分媒介されるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると期待される。したがって、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＡＴＲ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。
【０２０２】
本明細書中に述べられているように、ＡＴＲキナーゼの阻害剤は、癌、具体的には、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患などの増殖性疾患の処置に、具体的には、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌；および胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌；および白血病［慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含めた］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。
【０２０３】
したがって、患者の癌の処置に有用である抗癌作用には、抗腫瘍作用、反応率、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の後退、腫瘍の縮小、処置停止時の腫瘍再成長への増加した時間、疾患進行の緩慢化が含まれるが、これに制限されるわけではない。抗癌作用には、予防的処置並びに既存疾患の処置が含まれる。
【０２０４】
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、白血病などの血液悪性疾患、多発性骨髄腫、ホジキン病などのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（外套細胞リンパ腫を含めた）および骨髄異形成症候群；そして更に、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮細胞癌）、子宮内膜癌などの充実性腫瘍およびそれらの転移；グリオーマ、胚形成不全神経上皮腫瘍、多発性グリア芽細胞腫、混合性グリオーマ、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍；胃癌、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸・直腸癌、小腸癌、膵臓癌などの胃腸管の癌；黒色腫（具体的には、転移性黒色腫）などの皮膚癌；甲状腺癌、頭頸部癌、および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、外陰部癌、膀胱癌、腎臓癌（腎細胞癌、明細胞および腎性膨大細胞腫を含めた）、扁平上皮細胞癌；骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫；および横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児癌が含まれるがこれに制限されるわけではない癌患者の処置にも有用でありうる。
【０２０５】
本発明の化合物、およびＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更に、急性骨髄性白血病を有する患者に処置に、特に有用であると期待される。
【０２０６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に薬剤として用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０９】
本発明のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬としてヒトなどの温血動物に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成のための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成のための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１４】
本発明のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬としてヒトなどの温血動物に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗浸潤作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に、充実性腫瘍の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌などの増殖性疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌などの増殖性疾患の予防または処置方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１９】
本発明のもう一つの側面により、ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２２２】
本発明のもう一つの側面により、ＡＴＲキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＡＴＲキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２４】
本発明のもう一つの側面により、更に、ＡＴＲキナーゼ阻害作用を与える方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２２５】
本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２６】
本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２７】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２８】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２９】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、子宮内膜、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２３０】
本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移の処置に用いるための、そして更に、急性骨髄性白血病の処置のための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２３１】
本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２３２】
本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２３３】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２３４】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２３５】
本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移の処置に用いるための、そして更に、急性骨髄性白血病の処置のための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２３６】
本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３７】
本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３８】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３９】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２４０】
本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移、および急性骨髄性白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２４１】
本明細書中に述べられているように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 作用は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって一部分与えることができる。
【０２４２】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または製剤を、同時にまたは逐次的に、または腫瘍学疾患の制御に有用な別の処置との組み合わせ製剤として投与する併用療法に関する。
【０２４３】
具体的には、本明細書中に定義の処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。したがって、本発明の化合物は、癌の処置用の既存の治療薬との組み合わせで用いることもできる。
【０２４４】
組み合わせで用いるのに適する物質には、次が含まれる。
【０２４５】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびジェムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびパクリタキセルおよびタキソテレ（taxotere）のようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane）として）；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などのもの；
（iii）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）が含まれる；このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；およびＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）；およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのもの；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、コンブレタスタチンＡ４（combretastatin Ａ４）；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、抗ｒａｓアンチセンス薬であるＩＳＩＳ２５０３などの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２４６】
本発明のもう一つの側面により、癌療法において補助薬として用いるためのまたは電離放射線または化学療法薬での処置用に腫瘍細胞を増強するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２４７】
本発明の別の側面により、癌の処置に用いるための電離放射線または化学療法薬との組み合わせでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【実施例】
【０２４８】
ここで、本発明を、次の詳しく説明する実施例に関して更に説明する。
【０２４９】
特に断らない限り、出発物質は、商業的に入手可能であった。全ての溶媒および市販試薬は、実験室グレードであり且つ入手した状態で用いた。
【０２５０】
一般的な実験法
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）操作は、室温（ＲＴ）で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に断らない限り、Ｎ２またはＡｒなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）概して、反応経過は、質量分析計（ＬＣＭＳ）に通常はカップリングした薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡した。与えられている反応時間は、必ずしも、達成可能な最小値ではない；
（iii）必要な場合、有機溶液を、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、処理手順は、伝統的な相分離技術を用いて、または（xiii）に記載のようにＳＣＸを用いることによって行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによってかまたは、Genevac ＨＴ−４／ＥＺ−２または Biotage Ｖ１０中で行った；
（iv）示されている場合の収率は、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、そしてより多い量の反応生成物が必要とされるならば、必要な時に反応を繰り返した；
（ｖ）概して、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技法によって確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得する Waters ＺＭＤまたは Waters ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＤＰＸ３００スペクトロメーターか、４００ＭＨｚで操作する Bruker ＤＲＸ４００か、５００ＭＨｚで操作する Bruker ＤＲＸ５００かまたは７００ＭＨｚで操作する Bruker ＡＶ７００を用いて、δスケールで測定した。特に断らない限り、ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシド中において４００ＭＨｚで得た。次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑｎ，五重線；
（vi）特に断らない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（vii）中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣおよび／またはＮＭＲ分析および／または質量分析によって評価した；
（viii）特に断らない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上または逆相シリカ（Fluka シリカゲル９０Ｃ１８）上または Silicycle カートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４〜３３０ｇ重量）上または Grace resolv カートリッジ（４〜１２０ｇ）上または RediSep Rf １．５ Flash カラム上または RediSep Rf 高性能 Gold Flash カラム（１５０〜４１５ｇ重量）上または RediSep Rf Gold Ｃ１８ Reversed-phase カラム（２０〜４０μｍシリカ）上において、手動でかまたは自動で、Isco Combi Flash Companion システムまたは類似のシステムを用いて行った；
（ix）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上において、例えば、Waters‘Xterra’または‘XBridge’分取逆相カラム（５μｍシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上、または Phenomenex“Gemini”または‘ＡＸＩＡ’分取逆相カラム（５μｍシリカ、１１０Ａ、２１．１ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上において、漸減極性混合物を溶離剤として、例えば、溶媒Ａとしての［０．１〜５％ギ酸または１〜５％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有］および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルまたは３：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮを用いて行った；典型的な手順は、次の通りであると考えられる。溶媒Ａおよび溶媒Ｂのそれぞれ８５：１５（または、適宜、別の比率）の混合物〜５：９５の溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物の２５ｍＬ／分で９．５分間にわたる溶媒勾配；
（ｘ）次の分析ＨＰＬＣ法を用いた；概して、逆相シリカを、約１ｍＬ／分の流速で用い、そして検出は、エレクトロスプレー質量分析および２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった。分析ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上、Phenomenex“Gemini”分取逆相カラム（５μｍシリカ、１１０Ａ、２ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）上において、漸減極性混合物を溶離剤として、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸または０．１％アンモニアを含有）および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルまたは３：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて行った。典型的な分析ＨＰＬＣ法は、次の通りであると考えられる。溶媒Ａおよび溶媒Ｂのそれぞれ９５：５の混合物〜５：９５の溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物の約１ｍＬ／分で４分間にわたる溶媒勾配；
（xi）特定の化合物を、酸付加塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得た場合、その塩の化学量論は、その化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、概して、その塩の正確な化学量論は、例えば、元素分析データによって決定しなかった；
（xii）反応が、マイクロ波の使用に言及している場合、次のマイクロ波反応器の一つを用いた。Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator またはＣＥＭExplorer；
（xii）化合物は、強陽イオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーにより、Isolute ＳＰＥフラッシュＳＣＸ−２カラムまたはＳＣＸ−３カラム（International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK）を用いて精製した；
（xiv）次の分取キラルＨＰＬＣ法を用いた；概して、１０〜３５０ｍｌ／分の流速、そして検出は、２５４ｎｍの典型的な波長でのＵＶ吸光度によった。約１〜１００ｍｇ／ｍｌの試料濃度を、イソヘキサンまたはヘプタンと混合されてよいＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉＰＡなどの適する溶媒混合物中において、０．５〜１００ｍｌの注入容量および１０〜１５０分の実験時間および２５〜３５℃の典型的なオーブン温度で用いた；
（xv）次の分析キラルＨＰＬＣ法を用いた；概して、１ｍｌ／分の流速、そして検出は、２５４ｎｍの典型的な波長でのＵＶ吸光度によった。約１ｍｇ／ｍｌの試料濃度を、ＥｔＯＨなどの適する溶媒混合物中において、約１０μｌの注入容量および１０〜６０分の実験時間および２５〜３５℃の典型的なオーブン温度で用いた；
（xvi）次の分取キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）法を用いた；概して、約７０ｍｌ／分の流速、そして検出は、２５４ｎｍの典型的な波長でのＵＶ吸光度によった。約１００ｍｇ／ｍｌの試料濃度を、ＭｅＯＨなどの適する溶媒混合物中において、約０．５ｍｌの注入容量および１０〜１５０分の実験時間および２５〜３５℃の典型的なオーブン温度で用いた；
（xvii）概して、実施例は、ＡＣＤ Name Ver １０．０６を用いて命名し、中間体化合物は、CambridgeSoft による ChemDraw Ultra １１．０．２の「Structure to Name」部分を用いて命名した；
（xviii）上述のものに加えて、次の略語を用いた。
【０２５１】
【表４】
2013528204.tif 000033
【０２５２】
実施例１．０１
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２５３】
【化２８】
2013528204.tif 000034
【０２５４】
（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（９８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、５０℃に加熱した。次に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５９ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５時間続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、２：１：１のＤＭＥ：水：ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中に溶解させた後、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）で摩砕して、標題化合物（３４．６ｍｇ，４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40 (3H, d), 3.17 (3H, s), 3.39 (1H, tt), 3.62 (1H, td), 3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.37 - 4.48 (2H, q), 4.51 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.35 (1H, t), 7.46 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.42 (1H, d), 10.16 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３８７．１９。
【０２５５】
出発物質として用いられた（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造することができる。
【０２５６】
（ａ）（Ｒ）−３−メチルモルホリン（７．１８ｇ，７１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８７ｍｌ，９２．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（１４．７０ｇ，７１．０１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、層を分離し、ＤＣＭ（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、（Ｒ）−メチル２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１４．７７ｇ，７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35 (3H, d), 3.34 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.70 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.97 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, br s), 4.37 (1H, br s), 7.15 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２７２．４３。
【０２５７】
液状物を、シリカ上で濃縮し、そしてシリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−メチル２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．６５９ｇ，９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35 (3H, d), 3.33 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.97 (3H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, br s), 4.36 (1H, br s), 7.15 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２７２．４３。
【０２５８】
（ｂ）ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム（１８ｍｌ，３６．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１６．２８ｇ，５９．９２ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で２０分間にわたって滴下した。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌後、室温に温め、更に１８時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機相を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、蒸発させて、（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１４．５４ｇ，１００％）を与え、それを、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 2.65 (1H, br s), 3.25 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.09 (2H, m), 4.32 (1H, br s), 4.59 (2H, s), 6.44 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２４４．４０。
【０２５９】
（ｃ）メタンスルホニルクロリド（４．６２ｍｌ，５９．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１４．５４ｇ，５９．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３２ｍｌ，５９．６７ｍｍｏｌ）に２５℃で５分間にわたって滴下した。得られた溶液を、２５℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（２０．１４ｇ，１０５％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 3.13 (3H, s), 3.27 - 3.34 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.03 (2H, m), 4.34 (1H, br s), 5.09 (2H, d), 6.52 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３２２．８３。
【０２６０】
或いは、この工程は、次のように行うことができる。
【０２６１】
Huber ３６０ヒーター／チラーを取り付けた３Ｌ固定反応容器中において、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．１２０Ｌ，８５８．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５容量）（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール（１６１ｇ，６６０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で（３℃の発熱が認められる）一度に加えた。その混合物を、５℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．０６２Ｌ，７９２．８１ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下して、内部温度が１５℃を超えないようにした。反応混合物を、１５℃で２時間撹拌後、窒素雰囲気下において室温で一晩（撹拌することなく）保持した。水（１．６Ｌ，１０容量）を加え、水性層を分離後、ＤＣＭ（２ｘ１．６Ｌ，２ｘ１０容量）で抽出した。有機層を一緒にし、５０％ブライン／水（１．６Ｌ，１０容量）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、約３分の２の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネートおよび３分の１の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの混合物（２１６ｇ）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２６２】
（ｄ）ヨウ化リチウム（１７．５７ｇ，１３１．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３００ｍｌ）中の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１９．２ｇ，５９．６７ｍｍｏｌ）に加え、窒素下において１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、２Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで研和して、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１３．８９ｇ，６６％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 3.28 (1H, td), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.29 (1H, br s), 6.41 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋３５４．３１。
【０２６３】
母液を十分に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、追加収量の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．４６ｇ，１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 3.28 (1H, td), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, s), 6.41 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３５４．３１。
【０２６４】
或いは、この工程は、次のように行うことができる。
【０２６５】
（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（８０ｇ，２４８．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（８３ｇ，６２１．５４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解させた後、１０７℃で１時間加熱した。反応混合物を、水（２５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏを加え、その混合物を、シリカ（４インチ）を介して通過させ、Ｅｔ２Ｏで溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（７５ｇ，８６％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３５４．２７。
【０２６６】
（ｅ）（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１７．０ｇ，４８．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させ、これに、ナトリウムメタンチオレート（３．３７ｇ，４８．０８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）でクエンチ後、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルチオメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１２．６３ｇ，９６％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，２７４．３５。
【０２６７】
或いは、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルチオメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造することができる。
【０２６８】
３Ｌ固定容器中において、ナトリウムチオメトキシド（水中２１％）（２１６ｇ，６４６．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１Ｌ）中の約３分の２の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネートおよび３分の１の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの混合物（１３０．２ｇ，４３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．７６２ｍｌ，４３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で５分間にわたって滴下した（温度は、添加中に２０℃〜１８℃に降下後、次の５分間で３０℃に上昇した）。反応混合物を１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（７５０ｍｌ）および飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルチオメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１０８ｇ，９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3H, d), 2.07 (3H, s), 3.11 - 3.26 (1H, m), 3.44 (1H, td), 3.53 (2H, s), 3.59 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 3.92 - 4.04 (1H, br s), 4.33 (1H, s), 6.77 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，２７４．３６。
【０２６９】
（ｆ）（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルチオメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１２．６３ｇ，４６．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させ、これに、ｍＣＰＢＡ（７．９６ｇ，４６．１３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。追加部分のｍＣＰＢＡ（０．１８０ｇ）を加えた。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）が入っているビーカー中に入れた１５０ｍｌ三角フラスコ中のＤＣＭ（８０ｍｌ）中に溶解させ、そのシステムを実験室用フィルムで覆った後、３日間放置した。得られた結晶を濾過し、破砕し、Ｅｔ２Ｏで音波処理した。その結晶化手順を繰り返して、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンを白色針状結晶（３．８７ｇ，２９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 2.62 (3H, s), 3.30 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.76 (2H, dd), 3.95 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.02 (1H, s), 4.32 (1H, s), 6.42 (1H, s)。
【０２７０】
最初の蒸気拡散からの残液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンを橙色ガム（５．７０ｇ，４３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 2.62 (3H, d), 3.29 (1H, td), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.73 - 3.82 (2H, m), 3.94 (1H, dd), 4.00 (2H, dd), 4.33 (1H, s), 6.42 (1H, s)。
【０２７１】
或いは、この工程は、次のように行うことができる。
【０２７２】
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６４．７ｇ，３０２．６９ｍｍｏｌ）を、水（５００ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルチオメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（８２．８７ｇ，３０２．６９ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を濾過後、部分蒸発させて、ＭｅＯＨを除去した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。水性層を、ＤＣＭ（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を一緒にし、ＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解させ、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解させた後、４個の４５０ｍｌボトル中に分けた。アルミニウム箔キャップを、各々のボトルの上部に置き、各々のキャップに数個の孔を開けた。それらボトルを、２個ずつ組にして、Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍｌ）が入っている大皿中に入れた後、別のガラス皿で覆い且つ密封し、そして１１日間放置した。得られた白色針状結晶を、濾過によって集め、真空下で乾燥させた。結晶をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解させ、４５０ｍｌボトル中に入れた。アルミニウム箔キャップを、ボトルの上部に置き、各々のキャップに数個の孔を開けた。そのボトルを、Ｅｔ２Ｏ（１５００ｍｌ）が入っている大皿中に入れた後、別のガラス皿で覆い且つ密封し、そして６日間放置した。得られた結晶を、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１６．５３ｇ，１９％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 2.61 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.76 (2H, dd), 3.95 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.02 (1H, s), 4.31 (1H, s), 6.41 (1H, s)。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ５，２０μｍ Chiralpak ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１２．１９２  ９８．２％。
【０２７３】
最初の蒸気拡散からの濾液を、真空中で濃縮して、約５：２の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンおよび（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンの混合物（５４．７ｇ，６２％）を得た。
【０２７４】
或いは、この工程は、次のように行うことができる。
【０２７５】
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．８７ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）を、水（１０．００ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０．００ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルチオメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３．６８ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈後、濾過した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．７２ｇ，７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.22 (3H, d), 2.64 (3H, d), 3.14 - 3.26 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.88 - 3.96 (2H, m), 4.00 (1H, d), 4.07 (1H, dt), 4.33 (1H, s), 6.81 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２９０．４３。
【０２７６】
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．７ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）を、Merck １００ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak ＡＤカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として５０：５０：０．１のイソヘキサン：ＥｔＯＨ：ＴＥＡの混合物で無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．３８ｇ，５１％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.29 (3H, dd), 2.56 (3H, s), 3.15 - 3.33 (1H, m), 3.46 (1H, tt), 3.55 - 3.83 (3H, m), 3.85 - 4.06 (3H, m), 4.31 (1H, s), 6.37 (1H, s)。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ６，２０μｍ Chiralpak ＡＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，７．１９７  ＞９９％。
【０２７７】
そして次に溶離する化合物として（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．２７ｇ，４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.28 (3H, d), 2.58 (3H, s), 3.26 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.62 (1H, dt), 3.77 (2H, dd), 3.88 - 4.13 (3H, m), 4.28 (1H, s), 6.37 (1H, s)。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ６，２０μｍ Chiralpak ＡＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１６．８９７  ＞９９％。
【０２７８】
（ｇ）二酢酸ヨードベンゼン（１８．９８ｇ，５８．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５８９ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１７．０８ｇ，５８．９４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３．３３ｇ，１１７．８８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（９．５０ｇ，２３５．７６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．６５１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）に空気下で加えた。得られた懸濁液を、２０℃で２４時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３．３３ｇ，１１７．８８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（９．５０ｇ，２３５．７６ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（１８．９８ｇ，５８．９４ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．６５１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を２０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過後、シリカゲル（１００ｇ）を濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、Ｎ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−（Ｒ）−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１９．３９ｇ，８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.22 (3H, d), 3.17 - 3.27 (1H, m), 3.44 (1H, td), 3.59 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 3.74 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.04 (1H, br s), 4.28 (1H, s), 5.08 (2H, q), 6.96 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４０１．１２および４０３．１３。
【０２７９】
（ｈ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（８．１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍｌ）中のＮ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−（Ｒ）−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．２７７ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。反応混合物を、９０℃で１時間撹拌し、濾過後、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、（Ｒ）−３−メチル−４−（６−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１０２ｍｇ，４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 3.21 - 3.38 (1H, m), 3.42 (3H, d), 3.45 - 3.57 (1H, m), 3.61 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 3.90 -4.15 (1H, br s), 4.30 (1H, s), 4.64 (1H, dd), 4.84 (1H, dd), 6.49 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，５４１．３５。
【０２８０】
出発物質として用いられた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、次のように製造することができる。
【０２８１】
（ａ）３Ｌ固定容器に、３−クロロベンゾペルオクソ酸（３２４ｇ，１４４４．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（７５０ｍｌ）およびヘプタン（１５００ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０ｇ，１２４４．３３ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で１時間にわたって少量ずつ加えた。得られたスラリーを、２０℃で１８時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、ＤＭＥ／ヘプタン（１／２，５容量）（７５０ｍｌ）で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド３−クロロベンゾエート（３５３ｇ，９７％）をクリーム色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.59 (1H, d), 7.07 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.65 (1H, dd), 7.70 (1H, ddd), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.13 (1H, d), 12.42 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
【０２８２】
（ｂ）２Ｍ炭酸カリウム溶液（９１０ｍｌ，１８１９．３９ｍｍｏｌ）を、水（４．２容量）（１４８１ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド３−クロロベンゾエート（３５２．６ｇ，１２１２．９３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに２０℃で１時間にわたって滴下して、ｐＨを１０に調整した。得られたスラリーに、水（２容量）（７０５ｍｌ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。そのスラリーを０℃に１時間冷却し、そしてスラリーを濾過し、固体を水（３容量１０５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中においてＰ２Ｏ５上、４０℃で一晩乾燥させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１１８ｇ，７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.58 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.13 (1H, d), 12.44 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）（ＭＨ＋ＭｅＣＮ）＋，１７６．０３。
【０２８３】
（ｃ）窒素雰囲気下の３Ｌ固定容器に、メタンスルホン酸無水物（３６３ｇ，２０４２．７１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＤＭＦ（１０容量）（１３７０ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１３７ｇ，１０２１．３６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムブロミド（２３６ｇ，１５３２．０３ｍｍｏｌ）に窒素下において３０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（２０容量，２７４０ｍｌ）でクエンチし、そして反応混合物を、５０％水酸化ナトリウム（約２００ｍｌ）でｐＨ７に調整した。水（４０容量，５４８０ｍｌ）を加え、その混合物を、１０℃に３０分間冷却した。固体を濾過し、水（２０容量，２７４０ｍｌ）で洗浄し、そして固体をＤＣＭ／メタノール（４：１，２０００ｍｌ）中に溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、淡褐色固体を得た。その固体を、熱メタノール（２０００ｍｌ）中に入れ、そして水を、溶液が濁るまで滴下し、一晩放置した。固体を濾去し且つ捨て、溶液を蒸発させ、そして固体をＭｅＣＮ（４０００ｍｌ）から再結晶させた。固体を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８．４ｇ，３４％）を桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.40 - 6.45 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.57 - 7.63 (1H, m), 8.09 (1H, t), 12.02 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１９８．９２。
【０２８４】
粗製母液を、Companion ＲＦ（逆相Ｃ１８，４１５ｇカラム）により、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物（２６％で開始して４６％までのＭｅＣＮ）を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．４ｇ，３％）を桃色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.43 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.55 - 7.66 (1H, m), 8.09 (1H, d), 12.03 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１９９．２２。
【０２８５】
（ｄ）水酸化ナトリウム（３１．４ｍｌ，１８８．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０３ｇ，５０．９１ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１９．４１ｇ，１０１．８１ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５１９ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。その反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、有機層を除去し、そして水性層を、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４．５０ｇ，８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.38 (3H, s), 6.64 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.06 (2H, d), 8.22 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３５３．２３。
【０２８６】
（ｅ）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（３．３７ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４．５ｇ，４１．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２０．９７ｇ，８２．５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．１６ｇ，１２３．８５ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。得られた混合物を、窒素下において９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、１Ｎ水性ＮａＯＨを、水性層がｐＨ１０となるまで加えた。水性層を、ＤＣＭ（１Ｌ）で洗浄し、１Ｎ水性ＨＣｌで注意深く酸性にしてｐＨ４とした後、ＤＣＭ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を、減圧下で濃縮して、暗褐色固体を得た。その固体を、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．０５８ｇ，４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.36 (12H, s), 2.35 (3H, s), 7.01 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.03 (2H, m), 8.42 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３９９．４０。
【０２８７】
母液を、真空中で濃縮し、そして残留物を、イソヘキサン中で摩砕し、濾過し、乾燥させて、追加試料の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．１７３ｇ，１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.36 (12H, s), 2.35 (3H, s), 7.01 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.42 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３９９．４０。
【０２８８】
実施例２．０１および実施例２．０２
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、および、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２８９】
【化２９】
2013528204.tif 000035
【０２９０】
（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１．６７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（６０ｍｌ）中に溶解させ、５０℃に加熱した。次に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５８ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１８時間続けた。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ（約２ｍｌ）で酸性にしてｐＨ５とした。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル（１０ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、Merck ５０ｍｍ，２０μｍ ChiralCel ＯＪカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として（ＴＥＡで修飾された）ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）中の５０％イソヘキサンで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物：４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５３８ｇ，４４％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.51 (3H, m), 1.70 - 1.82 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.28 (1H, m, 水ピークで不鮮明),  3.48 - 3.60 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.75 - 3.87 (2H, m), 4.02 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.60 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.51 - 7.67 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.76 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１２。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／２５／２５／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，９．０１３  ＞９９％。
【０２９１】
結晶を成長させ、そして空気中で徐々に蒸発乾固させることによってＥｔＯＡｃから単離した。これら結晶を用いて、図１に示される構造をＸ線回折によって得た（下を参照されたい）。
実施例２．０２：４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解させた。シリカゲル（０．５ｇ）を加え、その混合物を真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから結晶化して、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５６ｍｇ，７９％）を白色結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.39 - 1.60 (3H, m), 1.71 - 1.81 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.21 - 3.29 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (2H, t), 4.01 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.59 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.54 - 7.62 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.75 (1H, s)。ＤＳＣ（Mettler-Toledo ＤＳＣ８２０、試料は、孔付きアルミニウムパン中において３０℃〜３５０℃へ１０℃／分の加熱速度で実験した）ピーク，２２４．１１℃。
【０２９２】
そして次に溶離する化合物として標題化合物：４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４４１ｇ，３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.40 - 1.58 (3H, m), 1.70 - 1.80 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.23 - 3.27 (1H, m), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.75 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１２。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／２５／２５／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１５．６８５  ＞９９％。
実施例２．０１：４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６．５ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／水からの結晶化によって精製して、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40 (3H, d), 1.59 (2H, s), 1.81 (2H, s), 2.41 (1H, s), 3.16 (3H, s), 3.39 (1H, td), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.43 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.41 (1H, d), 9.14 (1H, s)。
【０２９３】
最初に溶離した化合物からの結晶についてのＸ線回折（図１に示された構造）
【０２９４】
【表５】
2013528204.tif 000036
【０２９５】
出発物質として用いられた（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造することができる。
【０２９６】
（ａ）二酢酸ヨードベンゼン（６．５４ｇ，２０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６９ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（５．８８ｇ，２０．２９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．５９ｇ，４０．５８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（３．２７ｇ，８１．１６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．２２４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に空気下で加えた。得られた懸濁液を、室温で３日間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．１５ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．８１８ｇ，２０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（II）二量体（０．０５６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および二酢酸ヨードベンゼン（１．６４ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を室温で更に２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル（３ｇ）を濾液に加えた後、混合物を蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、イソヘキサン／メチル tert−ブチルエーテルで摩砕して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、Ｎ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．６４ｇ，８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 3.28 (1H, dd), 3.43 (3H, d), 3.46 - 3.59 (1H, m), 3.62 - 3.71 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.90 - 4.50 (2H, br s), 4.21 (1H, s), 4.66 (1H, dd), 4.86 (1H, dd), 6.50 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４０１．０１，４０２．９３。
【０２９７】
（ｂ）水酸化ナトリウム（Sigma-Aldrich ４１５４１３，ｄ＝１．５１５ｇ／ｍｌ，５０ｍｌの５０％溶液，９３７．５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍｌ）中のＮ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．２ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（４．４７ｍｌ，５１．９０ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．４４１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。追加の１，２−ジブロモエタン（１．００ｍｌ，１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（７５０ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させた後、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．３８３ｇ，３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.69 - 1.77 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.22 - 3.36 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.90 - 4.10 (1H, br s), 4.00 (1H, dd), 4.33 (1H, br s), 6.79 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３３１．０８，３３３．００。
【０２９８】
或いは、この工程は、次のように行うことができる。
【０２９９】
水酸化ナトリウム（Sigma-Aldrich ４１５４１３，ｄ＝１．５１５ｇ／ｍｌ，２１７ｍｌの５０％溶液，４０５９．８４ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１０００ｍｌ）中のＮ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２７．１２ｇ，６７．６６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（２３．３２ｍｌ，２７０．６６ｍｍｏｌ）およびテトラオクチルアンモニウムブロミド（３．７０ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で２４時間撹拌した。追加の１，２−ジブロモエタン（２３．３２ｍｌ，２７０．６６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を、メチルＴＨＦ（１０００ｍｌ）で希釈し、水性層を分離した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で更に希釈し、水（１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１４．８０ｇ，６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 1.39 (3H, m), 1.62 - 1.71 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.43 (1H, tt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.82 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.01 (1H, s), 4.38 (1H, s), 6.96 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３３１．４６および３３３．４３。
【０３００】
（ｄ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０７３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１００ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．３８３ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５０８ｍｌ，５．０２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６６５ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）に窒素下で一度に加えた。反応混合物を、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（３００ｍｌ）および飽和ブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル（３０ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（２．１７４ｇ，９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.37 (3H, d), 1.56 (2H, m), 1.83 (2H, q), 2.37 (4H, s), 3.16 (3H, s), 3.36 (1H, td), 3.60 (1H, td), 3.74 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.01 - 4.19 (2H, m), 4.49 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.28 (2H, d, CDCL3ピークで不鮮明), 7.44 (1H, t), 7.82 (1H, d), 8.02 - 8.11 (3H, m), 8.52 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，５６７．１１。
【０３０１】
或いは、実施例２．０１および実施例２．０２は、次のように製造することができる。
【０３０２】
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．９５ｍｌ，１９．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１００ｍｌ）／水（２５．００ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（６．４４ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、５０℃で１８時間撹拌した。追加の２ＭのＮａＯＨ水溶液（１８ｍｌ，３６．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で更に３日間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ（約２２ｍｌ）で酸性にしてｐＨ５とした。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、約５０ｍｌ容量とした。その溶液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．４４０ｇ，５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.42 (1H, dd), 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.68 - 1.80 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.24 - 3.31 (1H, m), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.83 - 3.88 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 4.20 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.53 - 7.63 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.34 (1H, t), 11.80 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．４７。
【０３０３】
別の実験において、２ＭのＮａＯＨ水溶液（７．６０ｍｌ，１５．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１００ｍｌ）／水（２５．００ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（４．９２ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌ（約５ｍＬ）で酸性にしてｐＨ５とした。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、約５０ｍｌ容量とした。得られた溶液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．１６０ｇ，６０％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.41 - 1.59 (3H, m), 1.76 (1H, dt), 3.10 (3H, d), 3.31 (1H, d), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.54 - 7.63 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.75 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１９。
【０３０４】
それら二つの４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン試料を一緒にし（４．５６ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）、そして Merck １００ｍｍ ChiralCel ＯＪカラム（１５５０ｇ）上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として（ＴＥＡで修飾された）ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）中の５０％イソヘキサンで無勾配溶離して精製した。最初に溶離する化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させ、シリカ（２０ｇ）上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７８９ｇ，３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.43 (1H, dd), 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.69 - 1.77 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.27 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.85 (1H, s), 4.01 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.54 - 7.63 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.80 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．５０。キラルＨＰＬＣ：（Kronlab プレプシステム，２０μｍ Chiralpak ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／２５／２５／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，９．６８４  ９９．４％。
【０３０５】
次に溶離する化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（２０ｇ）上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュ＜オートテキストキー＝“０ＣＡ０２１９７”ネーム＝“［ＡＰ−シリカ／アルミナ］”タイプ＝“ルックアップ”長さ＝“６”／＞クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ＜オートテキストキー＝“０ＣＡ０２１９Ｂ”ネーム＝“［ＡＰ−Solvents］”タイプ＝“ルックアップ”長さ＝“３”／＞中の０＜オートテキストキー＝“０ＣＡ０２１９８”ネーム＝“［ＡＰ−Num Purification］”タイプ＝“ルックアップ”長さ＝“１”／＞〜７＜オートテキストキー＝“０ＣＡ０２１９９”ネーム＝“［ＡＰ−Num Purification］”タイプ＝“ルックアップ”長さ＝“１”／＞％ＭｅＯＨ＜オートテキストキー＝“０ＣＡ０２１９Ａ”ネーム＝“［ＡＰ−Solvents］”タイプ＝“ルックアップ”長さ＝“４”／＞の勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８５ｇ，６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.38 - 1.46 (1H, dd), 1.51 (2H, m), 1.72 - 1.81 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.26 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.84 (1H, s), 3.94 - 4.04 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.53 - 7.63 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.80 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．５３。キラルＨＰＬＣ：（Kronlab プレプシステム，２０μｍ Chiralpak ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／２５／２５／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１８．２８７  ９９．３％。
【０３０６】
実施例２．０２は、次のように製造することもできる。
【０３０７】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２．５９ｍｇ，３．６９μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（６３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．０８９ｍｌ，０．１８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。反応混合物を、９０℃で４時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３１ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌで酸性にしてｐＨ７とした。反応混合物を濾過後、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、イソヘキサンおよびＥｔ２Ｏで摩砕して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物（４４．０ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.40 - 1.61 (3H, m), 1.70 - 1.81 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.53 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 3.77 - 3.87 (2H, m), 4.02 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.58 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.55 - 7.61 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.75 (1H, s)。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１９。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／２５／２５／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，９．０２３  ８８．０％，１５．７９６  １２．０％。
【０３０８】
出発物質として用いられた（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造することができる。
【０３０９】
水酸化ナトリウム（Sigma-Aldrich ４１５４１３，ｄ＝１．５１５ｇ／ｍｌ，１５５ｍｌの５０％溶液，２９０２．６６ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１０００ｍｌ）中のＮ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−（Ｒ）−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１９．３９ｇ，４８．３８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１６．６８ｍＬ，１９３．５１ｍｍｏｌ）およびテトラオクチルアンモニウムブロミド（２．６５ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、メチルＴＨＦ（１０００ｍｌ）で希釈し、水性層を分離した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で更に希釈後、水（１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（６．８８ｇ，４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 1.43 (2H, q), 1.72 (2H, q), 2.35 (1H, s), 3.09 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (2H, dd), 4.32 (1H, s), 6.79 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３３１．１８および３３３．１５。
【０３１０】
実施例２．０２は、次のように製造することもできる。
【０３１１】
２ＭのＮａＯＨ溶液（１４．８６ｍｌ，２９．７２ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１３４ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（８．４２ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、室温で４日間撹拌した。別の実験において、２ＭのＮａＯＨ溶液（７．０６ｍｌ，１４．１２ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（６３．５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（４ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。二つの手順からの反応混合物を一緒にした後、２ＭのＨＣｌで中和した。その混合物を、逆相シリカゲル（４０ｇ）上に蒸発させ、得られた粉末を、逆相シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１％アンモニアを含む水中の２０〜６０％ＡＣＮの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（７．０５ｇ，７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, t), 1.39 - 1.6 (3H, m), 1.7 - 1.8 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.26 (1H, d), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (2H, t), 3.97 - 4.02 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.59 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 7.53 - 7.61 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.33 (1H, d), 11.75 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．０８。
【０３１２】
出発物質として用いられた（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造することができる。
【０３１３】
（ａ）ＤＭＥ（２１２ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１．１５ｇ，５３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、４：１のＤＭＥ：水（５５ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１２．５５ｇ，３７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２２．７６ｍｌ，４５．５２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．６６６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、窒素下において９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして一部分を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（８．４２ｇ，３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.36 (3H, d), 1.52 (2H, dd), 1.80 (2H, dd), 2.24 - 2.46 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.36 (1H, td), 3.60 (1H, td), 3.74 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.99 - 4.18 (2H, m), 4.47 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.23 - 7.3 (3H, m, CDCl3で不鮮明), 7.45 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.08 (3H, dd), 8.51 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，５６７．４。
【０３１４】
その物質の残部を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解させ、シリカ（１００ｇ）上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（４．００ｇ，１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 - 1.31 (3H, m), 1.37 - 1.58 (3H, m), 1.75 (1H, ddd), 2.34 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.2 - 3.27 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.82 (1H, s), 3.99 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.54 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.54 (1H, d), 8.01 (3H, dd), 8.10 (1H, d), 8.49 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，５６７．００。
【０３１５】
実施例２．０２は、次のように製造することもできる。
【０３１６】
２ＭのＮａＯＨ溶液（０．２ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（４ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−メチル−４−（６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１０７ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、５０℃で１８時間撹拌後、追加の２ＭのＮａＯＨ溶液（０．２ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、そして残留物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた後、水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Waters SunFire カラム，５μシリカ，１９ｍｍ直径，１００ｍｍ長さ）により、溶離剤として水（０．１％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、標題化合物（０．０２６ｇ，３０％）をギ酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.38 - 1.47 (1H, m), 1.47 - 1.57 (2H, m), 1.75 (1H, dd), 3.11 (1H, s), 3.28 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.98 - 4.04 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.58 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.41 (3H, s), 11.83 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１１。
【０３１７】
実施例２．０２は、次のように製造することもできる。
【０３１８】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０６１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．１５ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６．９５ｍｌ，１３．９０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸（１．８７７ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を、８５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（２００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、シリカゲル（１０ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物（０．６６０ｇ，４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.39 (3H, d), 1.53 - 1.61 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.43 (1H, s), 3.16 (3H, s), 3.39 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.77 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.07 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.41 - 7.47 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.43 (1H, d), 9.60 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１２。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／２５／２５／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，８．１１３  ９８．９％。
【０３１９】
出発物質として用いられた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸は、次のように製造することができる。
【０３２０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９４４ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．２４０ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で滴下した。得られた混合物を、２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、−７８℃に冷却し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．３９６ｍＬ，５．９９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下し、−７８℃で１０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３．３２ｍＬ，１４．３７ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって滴下し、反応混合物を、室温に１．５時間にわたって温めた。反応混合物を、水（１０ｍｌ）でクエンチし、Ｃ１８シリカゲルを加え（１０ｇ）、その混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を、逆相フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、水中の５〜４０％アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸（０．５９０ｇ，７６％）を得た。
ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１６２．８８。
【０３２１】
実施例２．０２は、次のように製造することもできる。
【０３２２】
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（約１０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）中に懸濁させ、還流しながら２時間撹拌した。その懸濁液を、徐々に冷却させ、室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物（７．１２ｇ）を白色結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.44 (1H, dd), 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.76 (1H, dt), 3.11 (3H, s), 3.26 (1H, dd), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.85 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.59 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 7.57 - 7.62 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.34 (1H, d), 11.81 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１２。Ｍｐｔ．（Buchi Melting Point Ｂ−５４５）２２２℃。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ７，５μｍ Chiralcel ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘプタン／（５０／５０のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，９．８３６  ９９．８％。
【０３２３】
実施例２．０３および実施例２．０４
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３２４】
【化３０】
2013528204.tif 000037
【０３２５】
炭酸セシウム（９４２ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３１９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２８４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で４５時間撹拌した。追加部分のＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２８４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９４２ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（９８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、８０℃で７０時間撹拌した。反応混合物を濾過後、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、そして逐次的に、水（２５０ｍｌ）および飽和ブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル（５ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、Merck ５０ｍｍ、２０μｍ Chiralpak ＡＳカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで修飾された）ＩＰＡ中の７０％イソヘキサンで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発させて、標題化合物：Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１６６ｍｇ，３９％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.47 (2H, dq), 1.55 - 1.66 (1H, m), 1.69 - 1.89 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.30 - 3.39 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.01 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.08 (1H, t), 7.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.67 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４４２．０９。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを７０／３０／０．１のイソヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１２．２１９  ＞９９％。
【０３２６】
そして次に溶離する化合物として標題化合物：Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１２３ｍｇ，２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, t), 1.45 - 1.61 (2H, m), 1.61 - 1.68 (1H, m), 1.80 - 1.89 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.09 (3H, d), 3.39 (1H, dd), 3.58 (1H, td), 3.72 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.01 (1H, s), 4.06 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.31 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.73 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４４２．０９。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを７０／３０／０．１のイソヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，２５．０９３  ＞９９％。
【０３２７】
実施例２．０３は、次のように製造することもできる。
【０３２８】
（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１７９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１５９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍｌ）中に懸濁させ、そしてマイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において８０℃に９０分間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を濾過後、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、固体（５５．０ｍｇ）を得た。追加の手順において、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（８９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（７９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍｌ）中に懸濁させ、そしてマイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において８０℃に５時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、前の手順からの固体と一緒にした後、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（０．１％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、再度、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物（３８．４ｍｇ，３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.52 (3H, m), 1.72 - 1.86 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.26 - 3.33 (1H, m), 3.52 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 4.01 (2H, m), 4.12 (1H, s, メタノールピークで不鮮明), 4.51 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.98 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.71 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４４２．１６。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを７０／３０／０．１のイソヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１１．９８４  ９７．９％。
【０３２９】
出発物質として用いられたＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは、次のように製造することができる。
【０３３０】
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０ｇ，１３１．０８ｍｍｏｌ）を、高圧オートクレーブＰＶ１０８３２（Hastelloy ４５０ｍｌ）に、メチルアミン（２６０ｍＬ，１３１．０８ｍｍｏｌ）と一緒に入れ、そのトロリー上で密封し、得られた溶液を、高圧ブラストセル６０中において１６０℃に１６時間加熱した。オートクレーブ中の圧力は、１１バールに達した。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を与えた。ＥｔＯＨを加え、再度、溶媒を除去して褐色泡状物を得た。その泡状物を、最小量の熱アセトン中に溶解させた。次に、これを冷却させた。得られた固体を濾過して、Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（９．９１ｇ，５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.83 (3H, s), 6.87 - 7.00 (2H, m), 7.05 - 7.25 (2H, m), 7.49 (1H, s)。
【０３３１】
実施例２．０５および実施例２．０６
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、および、４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３３２】
【化３１】
2013528204.tif 000038
【０３３３】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（８．４９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（８．５７５ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７２５ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（２３４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）に一度に加え、その混合物を、マイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、２０μｍ Chiralpak ＩＡ（５０ｍｍｘ２５０ｍｍ）カラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として５０：５０：０．１のヘキサン：ＥｔＯＨ：ＴＥＡの混合物で無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物：４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール（４３．８ｍｇ，２４％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, d), 1.49 (1H, dd), 1.52 - 1.63 (2H, m), 1.75 - 1.84 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.53 - 3.62 (1H, m), 3.72 (1H, dd), 3.79 - 3.89 (2H, m), 4.06 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.65 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25 (1H, t), 7.37 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.09 - 8.13 (1H, m), 11.27 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１２．２４。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，８．６９０  ＞９９％。
【０３３４】
そして次に溶離する化合物として標題化合物：４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール（９３．５ｍｇ，５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.41 - 1.46 (1H, m), 1.50 (2H, td), 1.75 (1H, dd), 3.11 (3H, s), 3.52 (1H, dd), 3.64 - 3.70 (1H, m), 3.73 - 3.83 (2H, m), 4.01 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.04 - 8.08 (1H, m), 11.22 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１２．２４。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，３６．９８０  ＞９９％。
【０３３５】
実施例２．０６は、次のように製造することもできる。
【０３３６】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．９９４ｍｇ，２．８４μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（２．０１５ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．０９４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１７０ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（０．０５５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）に一度に加え、マイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却した。冷却した反応混合物を、ＰＳ−Thiol カートリッジを介して通過させた後、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、残留物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶離し、そして純粋な画分を蒸発させて、標題化合物（０．０７５ｇ，６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.39 - 1.56 (3H, m), 1.69 - 1.78 (1H, m), 3.10 (3H, d), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.83 (2H, m), 4.00 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.18 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.53 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 11.21 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ−，４１２．５５。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralpak ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，４．５１１  ＞９９％。
【０３３７】
出発物質として用いられた（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造することができる。
【０３３８】
（ａ）二酢酸ヨードベンゼン（７８ｇ，２４３．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４３３ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（７０．５ｇ，２４３．２９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５５．０ｇ，４８６．５７ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（３９．２ｇ，９７３．１５ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（２．６９ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）に空気下で加えた。得られた懸濁液を、２０℃で２４時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３．７５ｇ，１２１．６４ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（９．８１ｇ，２４３．２９ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（１９．５９ｇ，６０．８２ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．６７２ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、２０℃で１日間撹拌した。反応混合物を濾過後、シリカゲル（２００ｇ）を濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を濃縮し、得られた沈澱を濾過によって集めて、Ｎ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを、７：１のＳ：Ｒ異性体の混合物（２６．１４ｇ，２７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 3.28 (1H, dd), 3.42 (3H, d), 3.46 - 3.57 (1H, m), 3.61 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.65 (1H, d), 4.85 (1H, dd), 6.49 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４００．９４および４０２．８５。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralpak ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＨで溶離する）Ｒｆ，４．３６７  １２．５％，６．０５３  ８７．５％。
【０３３９】
母液を、真空中で濃縮して、無色ガムを生じた。そのガムを、イソヘキサンで研和して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、Ｎ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを、２．８：１のＲ：Ｓ異性体の混合物（４７．１ｇ，４８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 3.31 (1H, t), 3.42 (3H, d), 3.47 - 3.57 (1H, m), 3.62 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 4.86 (1H, dd), 6.49 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４００．９４および４０２．８６。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralpak ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＨで溶離する）Ｒｆ，４．３６５  ７３．５％，６．０６７  ２６．４％。
【０３４０】
（ｂ）水酸化セシウム水和物（０．３９０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（２ｍｌ）中の、７：１のＳ：Ｒ異性体混合物のＮ−［（｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．２０９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．２３６ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）およびテトラオクチルアンモニウムブロミド（０．０３７ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。追加の１，２−ジブロモエタン（０．２３６ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２０℃で２４時間撹拌した。第二部分の水酸化セシウム水和物（０．３９０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、週末にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル（５ｇ）を濾液に加えた。その混合物を、真空中で濃縮後、得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．０９９ｇ，４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (3H, t), 1.43 (2H, h), 1.67 - 1.75 (2H, m), 2.33 (1H, s), 3.09 (3H, s), 3.29 (1H, td), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 4.00 (2H, dd + broad s), 4.33 (1H, s), 6.78 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３３１．０４および３３２．９９。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，５μｍ Chiralpak ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを７０／３０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，５．９４８  ８９．５％。
【０３４１】
実施例２．０７および実施例２．０８
１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３４２】
【化３２】
2013528204.tif 000039
【０３４３】
炭酸セシウム（１．７７３ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（９．０７ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．３ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．１２１ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させた後、混合物を、逐次的に、水（４００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にした後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、２０μｍ Chiralpak ＩＡ（５０ｍｍｘ２５０ｍｍ）カラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として５０：５０：０．２：０．１のヘキサン：ＩＰＡ：ＡｃＯＨ：ＴＥＡの混合物で無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、最初に溶離した標題化合物（０．０４５ｇ，２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.50 - 1.58 (1H, m), 1.71 - 1.84 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.01 (1H, d), 4.09 (1H, s), 4.48 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.65 (2H, s), 8.08 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４２８．１０。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ３，２０μｍ Chiralpak ＩＡ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．２／０．１のヘキサン／ＩＰＡ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，５．６５３  ９３．８％。
【０３４４】
そして次に溶離した標題化合物（０．０３０ｇ，１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.44 (2H, s), 1.50 - 1.58 (1H, m), 1.72 - 1.82 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.47 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.94 (1H, s), 3.97 - 4.05 (1H, m), 4.04 - 4.13 (1H, m), 4.43 - 4.55 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.66 (2H, s), 8.07 (1H, d)。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４２８．１０。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＩＡ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．２／０．１のヘキサン／ＩＰＡ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，７．０３１  ９６．９％。
【０３４５】
実施例２．０９および実施例２．１０
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３４６】
【化３３】
2013528204.tif 000040
【０３４７】
炭酸セシウム（１．８９１ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０．１５ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．６４ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．６３９ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で４５時間撹拌した。追加部分の７−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．６３９ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８９１ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（０．１９７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、８０℃で更に７０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈後、逐次的に、水（２５０ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、シリカ（５ｇ）上に直接的に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、２０μｍ Chiralpak ＩＡ（５０ｍｍｘ２５０ｍｍ）カラム上の分取キラルＨＰＬＣにより、溶離剤として５０：５０：０．２：０．１のヘキサン：ＩＰＡ：ＡｃＯＨ：ＴＥＡの混合物で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、最初に溶離する標題化合物（０．１３８ｇ，１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.50 (2H, dd), 1.60 (1H, d), 1.80 (1H, s), 3.01 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.33 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.99 (1H, s), 4.02 (1H, s), 4.08 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 8.79 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６０．０８。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを７０／３０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１０．６９７  ＞９９％。
【０３４８】
そして次に溶離する標題化合物（０．１８３ｇ，２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.50 (2H, d), 1.59 (1H, d), 1.79 (1H, s), 3.02 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.33 (1H, d), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.98 (1H, s), 4.01 (1H, d), 4.08 (1H, s), 4.50 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 8.79 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６０．０８。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを７０／３０／０．１のヘプタン／ＩＰＡ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１８．４２７  ９９．８％。
【０３４９】
出発物質として用いられた７−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは、次のように製造した。
【０３５０】
（ａ）３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．６００ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４．８２ｍｌ）中に溶解させ、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８４８ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、５０℃で２４時間加熱した。その混合物を、室温に冷却し、そしてＭｅＯＨ中のアンモニア（１．５ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。その混合物を、水（４０ｍｌ）で希釈し、得られた褐色固体を、濾過によって集め、水で洗浄後、真空中で乾燥させて、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．７００ｇ，９７％）を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.81 (2H, ddd), 6.88 - 6.95 (1H, m), 10.82 (1H, s), 11.08 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ−）Ｍ−Ｈ−，１５１．１９。
【０３５１】
（ｂ）オキシ塩化リン（１４．１１ｍｌ，１５１．３９ｍｍｏｌ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．７ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のオキシ塩化リンを真空中で蒸発させた。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で徐々に中和し（注意：発熱）、そして次に、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．７４０ｇ，９４％）を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.01 - 7.11 (1H, m), 7.23 (1H, td), 7.32 (1H, s), 13.59 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１７１．２０。
【０３５２】
（ｃ）２−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．７ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）を、高圧オートクレーブＰＶ１０８３２（Parr １６０ｍｌ）に、メチルアミン（４０％ＥｔＯＨ溶液，５０ｍｌ，９．９７ｍｍｏｌ）と一緒に入れ、そのトロリー上で密封し、得られた溶液を、高圧ブラストセル６０中において１６０℃に１６時間加熱した。オートクレーブ中の圧力は、１３バールに達した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ中に溶解させた後、ＳＣＸカラムに加えた。そのカラムを、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニアで溶離し、そして生成物を含有する画分を蒸発させて、褐色油状物を残した。その油状物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、７−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１．２３０ｇ，７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.88 (3H, d), 6.54 (1H, bs), 6.67 - 6.73 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.95 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１６６．００。
【０３５３】
実施例２．１１
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３５４】
【化３４】
2013528204.tif 000041
【０３５５】
４−（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．２２３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５．００ｍｌ）に加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、Ｅｔ２Ｏで摩砕して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．０８６ｇ，４８％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.40 - 1.60 (3H, m), 1.76 (1H, d), 3.11 (3H, s), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.53 (1H, t), 3.68 (1H, d), 3.80 (2H, d), 4.01 (1H, d), 4.20 (1H, s), 4.58 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.08 (1H, s), 11.75 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４１３．１６。
【０３５６】
出発物質として用いられた４−（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルは、次のように製造した。
【０３５７】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（０．９０６ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．２４ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８７ｇ，２９．２１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（４．７３ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた溶液を、還流しながら３日間撹拌して、約２：１のｂｏｃ生成物対脱ｂｏｃ生成物の混合物を与えた。この混合物に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０１７ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．３１８ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５７７ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈後、逐次的に、水（３００ｍｌ）および飽和ブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、シリカ（３０ｇ）上に直接的に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（４−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．２２７ｇ，４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.40 - 1.61 (3H, m), 1.68 (9H, s), 1.76 (1H, dd), 3.09 (3H, d), 3.24 (1H, m), 3.52 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (2H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, s), 4.56 (1H, s), 7.00 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.00 (1H, d), 9.25 (1H, s), 9.37 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，５１３．１９。
【０３５８】
実施例３．０１および実施例３．０２
Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３５９】
【化３５】
2013528204.tif 000042
【０３６０】
炭酸セシウム（３．１９ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍｌ）中のＮ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．３６０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させ、そして残留物を、Merck ５０ｍｍ，２０μｍ ChiralCel ＯＪカラム上の分取キラルＨＰＬＣにより、溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで修飾された）イソヘキサン中の２０％ＥｔＯＨで無勾配溶離して精製した。最初に溶離する化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させた後、シリカ（１ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物：Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（６６．３ｍｇ，３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, d), 3.03 (3H, d), 3.33 - 3.41 (1H, m), 3.47 - 3.58 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.89 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.08 (1H, t), 7.24 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.69 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４４４．１８。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ５，２０μｍ Chiralcel ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを８０／２０／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，２１．８８６  ＞９９％。
【０３６１】
次に溶離する化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させた後、シリカゲル（１ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物：Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（６２．４ｍｇ，３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, d), 3.03 (3H, d), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, s), 4.02 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.92 - 7.01 (1H, m), 7.08 (1H, td), 7.24 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.69 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４４４．１５。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ５，２０μｍ Chiralcel ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを８０／２０／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，３４．３５３  ９９．４％。
【０３６２】
出発物質として用いられたＮ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、次のように製造した。
【０３６３】
（ａ）（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．７５ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３４．６ｍｌ）中に溶解させ、これに、ＮａＨ（０．６０４ｇ，１５．１０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を、室温で５分間撹拌した。その混合物に、速やかに、ヨウ化メチル（０．９４４ｍｌ，１５．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、相分離用カラムを介して通過させた後、蒸発させて、黄色ガムを得た。そのガムに水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（２−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．６９３ｇ，８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (3H, d), 1.49 (6H, dd), 2.17 (3H, t), 3.19 (1H, dd), 3.37 - 3.48 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.03 (1H, s), 4.41 (1H, s), 6.70 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３１８．０９および３２０．０４。
【０３６４】
（ｂ）二酢酸ヨードベンゼン（１．７１６ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（２−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．６９３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．８５９ｇ，２１．３１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．２０４ｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．０５９ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過後、シリカ（１５ｇ）上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、Ｎ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７００ｇ，３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3H, dd), 1.83 (6H, d), 3.20 (1H, dd), 3.41 (1H, dddd), 3.56 (1H, d), 3.59 (3H, d), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.07 (1H, s), 4.45 (1H, s), 6.93 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４２９．４および４３１．５。
【０３６５】
実施例４．０１および４．０２
Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３６６】
【化３６】
2013528204.tif 000043
【０３６７】
炭酸セシウム（２．０７６ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中のＮ−［（４−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．００ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．２１７ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．３１３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過後、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、そして逐次的に、水（１００ｍＬ）で、次に飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ChiralCel ＯＤカラム上の分取キラルＨＰＬＣにより、溶離剤として（Ｅｔ３Ｎで修飾された）ＥｔＯＨ中の５０％ヘキサンで無勾配溶離して精製した。最初に溶離した異性体１を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた後、シリカ（０．５ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、異性体１（５８．０ｍｇ，３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 2.19 - 2.35 (2H, m), 2.65 - 2.75 (5H, m), 3.02 (2H, d), 3.24 (2H, dd), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.87 - 3.97 (2H, m), 4.03 (1H, dd), 4.06 (1H, s), 4.16 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.99 (1H, td), 7.09 (1H, td), 7.26 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.39 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４８６．５３。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，８．８７４  ＞９９％。
【０３６８】
次に溶離した異性体２を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた後、シリカゲル（０．５ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、異性体２（７１．８ｍｇ，４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 2.19 - 2.36 (2H, m), 2.61 - 2.76 (5H, m), 3.02 (3H, d), 3.18 - 3.27 (2H, m), 3.36 (1H, dd), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 (2H, dd), 4.00 - 4.08 (2H, m), 4.17 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, td), 7.09 (1H, td), 7.26 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.39 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４８６．５７。キラルＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４，２０μｍ Chiralpak ＯＪ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを５０／５０／０．１のヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１２．７４２  ＞９９％。
【０３６９】
出発物質として用いられたＮ−［（４−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、次のように製造することができる。
【０３７０】
（ａ）水酸化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ）（２０．０４ｍｌ，３７９．６０ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（２０．０５ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．２ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．７９ｍｌ，３０．３７ｍｍｏｌ）およびテトラオクチルアンモニウムブロミド（０．４１５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（５０ｍｌ）および飽和ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、シリカ（３０ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．３６０ｇ，５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.84 - 1.96 (1H, m), 2.02 (1H, td), 2.09 (3H, d), 2.27 - 2.45 (2H, m), 3.14 (1H, d), 3.10 - 3.26 (3H, m), 3.24 (1H, d), 3.33 - 3.41 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.78 - 3.87 (1H, m), 3.87 - 3.97 (2H, m), 4.07 (1H, d), 4.32 - 4.48 (1H, m), 6.76 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３６０．１１および３６２．０６。
【０３７１】
（ｂ）二酢酸ヨードベンゼン（０．７８８ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．８８ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．３９４ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５５３ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．０２７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過後、シリカ（５０ｇ）上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、Ｎ−［（４−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０１８ｇ，８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.34 (3H, dd), 2.49 (1H, td), 2.63 (2H, ddd), 2.75 - 2.82 (1H, m), 3.26 (3H, d), 3.29 - 3.41 (3H, m), 3.49 (1H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.98 - 4.11 (4H, m), 6.68 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ−）Ｍ−Ｈ−，４６９．０４および４７１．０３。
【０３７２】
実施例４．０３
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３７３】
【化３７】
2013528204.tif 000044
【０３７４】
脱気したＤＭＥ：水（４：１）（２．５ｍＬ）中のＮ−［（４−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）オキシド−λ６−（Ｓ）−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１７．０９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−tert−ブチルビフェニル（５．６６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（Ａ−Phos）（７．５２ｍｇ，１０．６２μｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌後、５５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過後、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物（２０．８０ｍｇ，４３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 2.19 - 2.36 (2H, m), 2.72 (3H, d), 2.84 (2H, t), 3.18 (1H, t), 3.20 - 3.29 (2H, m), 3.56 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (2H, d), 3.95 (2H, t), 4.03 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.27 (1H, t), 7.41 - 7.49 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 8.11 (1H, dd), 11.24 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４５６．５４。
【０３７５】
出発物質として用いられたＮ−［（４−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）オキシド−λ６−（Ｓ）−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、次のように製造することができる。
【０３７６】
（ａ）１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．３２３ｍｌ，１８．６３ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１２．３４ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｓ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．８ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１６．４０ｍｌ，３１０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラオクチルアンモニウムブロミド（０．３４０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ（５ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．４６１ｇ，６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.34 (3H, d), 1.84 - 1.94 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.24 - 2.37 (2H, m), 2.44 (1H, ddd), 3.30 (1H, td), 3.41 (1H, ddd), 3.51 - 3.64 (2H, m), 3.65 - 3.73 (1H, m), 3.75 - 3.82 (1H, m), 3.90 - 4.08 (4H, m), 4.36 (1H, s), 6.46 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３６０．１５および３６２．１１。
【０３７７】
（ｂ）二酢酸ヨードベンゼン（１．４３７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０．２９ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（（Ｓ）−メチルスルフィニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．４６ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４５９ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（II）二量体（０．０４５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（０．６５４ｇ，１６．２３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、室温で４８時間撹拌した。追加の２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４５９ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．６５４ｇ，１６．２３ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（１．４３７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．０４５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、室温で更に２４時間撹拌した。反応混合物を濾過後、シリカ（５ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、Ｎ−［（４−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）オキシド−λ６−（Ｓ）−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．４２１ｇ，７４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  1.20 (3H, d), 2.19 - 2.31 (2H, m), 2.72 - 2.84 (2H, m), 3.11 - 3.28 (3H, m), 3.40 - 3.45 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.53 - 3.61 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.94 (3H, d), 4.12 (1H, s), 4.47 (1H, s), 7.05 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４７１．０４および４７３．００。
【０３７８】
実施例５．０１および実施例５．０２
４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３７９】
【化３８】
2013528204.tif 000045
【０３８０】
炭酸セシウム（２．７４ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８ｍｌ）中の、約４．３：１のＲ：Ｓ異性体混合物のＮ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．６００ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１４３ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．３４７ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、Merck ５０ｍｍ，２０μｍ Chiracel ＯＪカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として７５／２５／０．１のヘプタン／（５０／５０のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＴＥＡで無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物：４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（２７８ｍｇ，４３％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.79 (3H, s), 3.05 (3H, d), 3.35 (1H, dd), 3.47 - 3.59 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.03 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.90 - 7.01 (2H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.81 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６２．５３。キラルＨＰＬＣ：（Gilson プレプ，５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを７５／２５／０．１のヘプタン／（５０／５０のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１０．１６３  ＞９９％。
【０３８１】
そして次に溶離する化合物として４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（９６ｍｇ，１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.33 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.83 (3H, s), 3.09 (3H, d), 3.38 (1H, dd), 3.59 (1H, td), 3.73 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 3.97 (1H, s), 4.06 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 - 7.05 (2H, m), 7.94 - 8.02 (1H, m), 8.86 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６２．５３。キラルＨＰＬＣ：（Gilson プレプ，５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを７５／２５／０．１のヘプタン／（５０／５０のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＴＥＡで溶離する）Ｒｆ，１４．２３９  ＞９９％。
【０３８２】
出発物質として用いられたＮ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドは、次のように製造した。
【０３８３】
（ａ）ヨウ化メチル（４．７０ｍｌ，７５．０９ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（（Ｒ）−メチルスルフィニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（５．４４ｇ，１８．７７ｍｍｏｌ）、テトラオクチルアンモニウムブロミド（１．０２６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４９．６ｍｌ，９３８．６４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル（１０ｇ）上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３．１０ｇ，５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, t), 1.59 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.23 (3H, d), 3.22 - 3.36 (1H, m), 3.48 - 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 4.05 (1H, d), 4.31 (1H, s), 6.45 (1H, d)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３１８．０２および３１９．９８。
【０３８４】
（ｂ）二酢酸ヨードベンゼン（２．７７ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７２ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（２−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．０３ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（２−（（Ｒ）−メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．７ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１．３８５ｇ，３４．３６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．９４２ｇ，１７．１８ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．０９５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた懸濁液を、室温で７０時間撹拌した。追加の酸化マグネシウム（０．６９ｇ，１７．１８ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（１．３８ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．９７ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）二量体（０．０４８ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、約４．３：１のＲ：Ｓ混合物のＮ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．７０５ｇ，４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.18 (3H, d), 1.83 (6H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.36 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.65 (4H, m), 3.68 - 3.79 (1H, m), 3.94 (1H, dd), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.43 - 4.47 (1H, m), 6.94 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ−）Ｍ−Ｈ−，４２７．２６。
【０３８５】
実施例５．０３、実施例５．０４、実施例５．０５および実施例５．０６
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３８６】
【化３９】
2013528204.tif 000046
【０３８７】
炭酸セシウム（５．０１ｇ，１５．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１６ｍｌ）中の、約４．３：１のＲ：Ｓ異性体混合物のＮ−［（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝プロパン−２−イル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．１０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．２６２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．７２０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、５μｍ Chiracel ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ（２５０ｍｍｘ１０ｍｍ）カラム上の分取キラルＳＦＣにより、溶離剤として９０／１０の、ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．５Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物：６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１９８ｍｇ，１７％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.32 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.02 (3H, d), 3.33 - 3.40 (1H, m), 3.55 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.92 (1H, s), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.53 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 8.66 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６２．５１。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，５．５６  ９８．９％。
【０３８８】
そして４番目に溶離する化合物として標題化合物：５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（６１ｍｇ，５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.77 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.32 -3.36 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.68 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.91 (1H, s), 3.97 - 4.15 (2H, m), 4.53 (1H, d), 6.72 - 6.84 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 8.86 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６２．５３。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，１０．２９  ９６．３％。
【０３８９】
２番目および３番目に溶離する化合物を含有する画分を、５μｍ Chiralcel ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム上の分取キラルＳＦＣにより、溶離剤として８５／１５／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物：５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１０６ｍｇ，９％）を２番目に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.30 (3H, d), 1.76 (6H, d), 2.78 (3H, s), 3.03 (3H, d), 3.31 - 3.39 (1H, m), 3.54 (1H, td), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.92 (1H, s), 3.97 - 4.18 (2H, m), 4.52 (1H, d), 6.73 - 6.84 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.86 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６２．５３。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを８５／１５／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，１０．９４  ９８．９％。
【０３９０】
最初に溶離する化合物を含有する画分を、５μｍ Chiralcel ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム上の分取キラルＳＦＣにより、溶離剤として８５／１５／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離して再精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物：６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［１−メチル−１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１２ｍｇ，１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.14 (3H, d), 1.58 (6H, d), 2.60 (3H, s), 2.83 (3H, d), 3.16 - 3.25 (1H, m), 3.35 (1H, td), 3.50 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 3.72 (1H, s), 3.79 - 3.98 (2H, m), 4.34 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.69 - 6.77 (1H, m), 7.03 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 8.48 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６２．５３。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを８５／１５／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，７．４７  ８８．４％。
【０３９１】
出発物質として用いられた６−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは、次のように製造することができる。
【０３９２】
（ａ）４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２ｇ，１５．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４９．４ｍｌ）中に溶解させ、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．８３ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これに、濃アンモニア溶液（１．５ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌後、水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた固体を、濾過によって集め、水で、次にＥｔ２Ｏで洗浄後、真空中で乾燥させて、５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．２５０ｇ，５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.66 - 6.79 (2H, m), 6.81 - 6.94 (1H, m), 10.64 (1H, s), 10.76 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１５１．１９。
【０３９３】
（ｂ）オキシ塩化リン（２５．２ｍｌ，２７０．３４ｍｍｏｌ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．２５ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を真空中で蒸発させた。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．１４６ｇ，８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.09 (1H, ddd), 7.36 (1H, dd), 7.53 (1H, dd)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１７１．３４。
【０３９４】
（ｃ）２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．１４６ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を、高圧オートクレーブＰＶ１０８３２（Parr １６０ｍｌ）に、メチルアミンの４０％ＥｔＯＨ溶液（５０ｍｌ，６．７２ｍｍｏｌ）と一緒に入れ、そのトロリー上で密封し、得られた溶液を、高圧ブラストセル６０中において１６０℃に１６時間加熱した。オートクレーブ中の圧力は、１３バールに達した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸカラムに加えた。所望の生成物を、７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、６−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．７０７ｇ，６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.27 (3H, d), 6.38 - 6.44 (2H, m), 6.67 (1H, dd), 6.79 - 6.84 (1H, m)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，１６６．３１。
【０３９５】
実施例５．０７、実施例５．０８、実施例５．０９および実施例５．１０
６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、および、６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
【０３９６】
【化４０】
2013528204.tif 000047
【０３９７】
炭酸セシウム（９．２８ｇ，２８．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２３ｍｌ）中の、約４：１のＲ：Ｓ異性体混合物の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．５７ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．４８４ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１．３３２ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして逐次的に、水（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させた後、残留物を、５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２０ｍｍｘ２５０ｍｍ）カラム上の分取キラルＳＦＣにより、溶離剤として９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，Ｎ ＤＭＥＡを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物：６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（２２５ｍｇ，１０％）を最初に溶離する化合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 1.4 - 1.54 (2H, m), 1.57 - 1.64 (1H, m), 1.77 - 1.82 (1H, m), 3.00 - 3.04 (6H, m), 3.33- 3.37 (1H, m), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 - 4.13 (3H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, ddd), 7.22 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.64 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６０．５０。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，７．７０  ９９．９％。
【０３９８】
そして次に溶離する化合物として標題化合物：５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｒ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１４２ｍｇ，７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.50 (3H, d), 1.61 - 1.77 (2H, m), 1.76 - 1.89 (1H, m), 1.94 - 2.06 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.27 (3H, d), 3.52 - 3.56 (1H, m), 3.75 (1H, td), 3.89 (1H, dd), 4.03 (1H, d), 4.15 - 4.37 (3H, m), 4.70 - 4.74 (1H, m), 6.94 - 7.06 (2H, m), 7.27 (1H, dd), 8.28 (1H, dd), 9.07 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６０．５０。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，１０．５９  ９９．８％。
【０３９９】
そして３番目に溶離する化合物として標題化合物：６−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（３６．５ｍｇ，２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.31 (3H, d), 1.44 - 1.54 (2H, m), 1.57 - 1.64 (1H, m), 1.77 - 1.82 (1H, m), 3.00 - 3.04 (6H, m), 3.33 - 3.37 (1H, m), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.93 - 4.13 (3H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, ddd), 7.22 (1H, dd), 7.87 (1H, dd), 8.64 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６０．５０。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，１２．７２  ９７．４％。
【０４００】
そして４番目に溶離する化合物として標題化合物：５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（（Ｓ）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（８０ｍｇ，４％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.55 - 1.63 (1H, m), 1.72 - 1.83 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.06 (3H, d), 3.28 - 3.37 (1H, m), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.93 - 4.14 (3H, m), 4.46 - 4.49 (1H, m), 6.72 - 6.82 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.84 (1H, q)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，４６０．５０。キラルＳＦＣ：（Berger Minigram，５μｍ Chiralcel ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラムを９０／１０／０．５のＣＯ２／ＭｅＯＨ／Ｎ，ＮＤＭＥＡで溶離する）Ｒｆ，２５．０３  ９９．５％。
【０４０１】
出発物質として用いられた４：１のＲ：Ｓ異性体混合物の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０４０２】
水酸化ナトリウム（５０％，８０ｍｌ，１４９６．９９ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（５００ｍｌ）中の、約４：１のＲ：Ｓ異性体混合物の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１０ｇ，２４．９５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８．６０ｍｌ，９９．８０ｍｍｏｌ）およびテトラオクチルアンモニウムブロミド（１．３６４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、メチルＴＨＦ（５００ｍｌ）で希釈し、水性層を分離した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で更に希釈し、水（１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、約４：１のＲ：Ｓ異性体混合物の（３Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．５７０ｇ，１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.18 (3H, d), 1.25 - 1.50 (3H, m), 1.59 - 1.71 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.19 (1H, t), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.52 - 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.86 (1H, s), 3.93 (1H, dd), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.95 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３３１．３９。
【図１】
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【国際調査報告】
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