(57)【要約】式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の生物学的に活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその塩と、これらの化合物を含む組成物と、種々の治療応用においてこれらの化合物を用いる方法とを提供する。2013511547.tif 000019
2013511547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）
2013511547.tif 000015
のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
2013511547.tif 000016
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）
2013511547.tif 000017
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）
2013511547.tif 000018
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一ナトリウム塩もしくは二ナトリウム塩、一カリウム塩もしくは二カリウム塩、一リチウム塩もしくは二リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の一トリフルオロ酢酸塩もしくは二トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはエタンスルホン酸塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩と、許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
対象において細胞脱顆粒を阻害する方法であって、脱顆粒を阻害するのに有効な、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１０】
対象において、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織破壊を伴う疾患、組織炎症を伴う疾患、炎症および瘢痕から選択される疾患を処置または予防する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象においてＳｙｋキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記Ｓｙｋキナーゼ活性を阻害するのに有効な、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象においてＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、前記Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記Ｆｃ受容体がＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃεＲＩから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象において自己免疫疾患および／またはそれに伴う１つもしくは複数の症状を処置または予防する方法であって、前記自己免疫疾患を処置または予防するのに有効な、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記自己免疫疾患が、単一臓器型または単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、および全身性の自己免疫障害に関与すると呼ばれることが多い自己免疫疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記自己免疫疾患が、橋本病、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変症、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象において関節リウマチを処置する方法であって、関節リウマチを患う対象に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
投与される化合物の量が、インビトロアッセイで測定して、薬物のＳｙｋ阻害のＩＣ５０以上である対応する薬物の血清中濃度を得るのに有効である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象において細胞増殖障害を処置する方法であって、関節リウマチを患う対象に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩の薬学的有効量、または請求項８に記載の医薬組成物の薬学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記細胞増殖障害が造血器腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞増殖障害が骨髄腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記増殖障害が、Ｓｙｋキナーゼ活性の調節に起因するウイルス媒介腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
細胞においてＳｙｋキナーゼを調節または阻害する方法であって、ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋキナーゼを含む細胞と、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩とを接触させることを含む方法。
【請求項２５】
細胞の脱顆粒を調節または阻害する方法であって、脱顆粒している細胞と、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩とを接触させることを含む方法。
【請求項２６】
Ｆｃ受容体シグナルカスケードを調節または阻害する方法であって、Ｆｃ受容体を発現する細胞と、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩とを接触させることを含む方法。
【請求項２７】
シグナル伝達カスケードを調節または阻害する方法であって、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞と、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩とを接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６１／２６３，１６９号の優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
開示の分野
本開示は、生物学的に活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグ、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を作製する合成方法および中間体、ならびに種々の疾患の処置または予防などの様々な状況においてこれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。
【０００３】
関連技術の説明
高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）および／または高親和性ＩｇＧ受容体（ＦｃγＲＩ）などのＦｃ受容体が架橋されることで、肥満細胞、好塩基球細胞および他の免疫細胞においてシグナルカスケードが活性化され、多数の有害事象に関与する化学メディエーターの放出がもたらされる。例えば、そのような架橋によって、ヒスタミンなどの、Ｉ型（即時型）アナフィラキシー過敏症反応の前もって形成されたメディエーターの、脱顆粒を介した顆粒内の貯蔵部位からの放出が引き起こされる。また、架橋は、炎症反応において重要な役割を果たすロイコトリエン、プロスタグランジンおよび血小板活性化因子（ＰＡＦ）を含む他のメディエーターの合成および放出を引き起こす。Ｆｃ受容体の架橋後に、合成されて放出されるさらなるメディエーターには、サイトカインおよび一酸化窒素がある。
【０００４】
ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩなどのＦｃ受容体の架橋によって活性化されるシグナルカスケードは、一連の細胞タンパク質を含む。最も重要な細胞内シグナルプロパゲータは、チロシンキナーゼである。ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩ受容体の架橋に関連するシグナル伝達経路、ならびに他のシグナル伝達カスケードに関与する重要な１つのチロシンキナーゼは、Ｓｙｋキナーゼである（総説については、Ｖａｌｅｎｔら，２００２，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７５（４）：２５７−３６２（非特許文献１）を参照されたい）。
【０００５】
ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩ受容体の架橋の結果として放出されるメディエーターは、多数の有害事象の症状の原因であり、または症状において重要な役割を果たす。近年では、ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩのシグナルカスケードを阻害し、多数の治療目的用途がある種々のクラスの２，４−ピリミジンジアミン化合物が発見されている。例えば、２００３年１月３１日に提出された米国特許出願第１０／３５５５４３号（米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号）（特許文献１）、２００３年１月３１日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）（特許文献２）、２００３年７月２９日に提出された米国特許出願第１０／６３１０２９号（米国特許第２００７／００６０６０３号）（特許文献３）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）（特許文献４）、２００４年７月３０日に提出された米国特許出願第１０／９０３２６３号（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号）（特許文献５）、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（国際公開第２００５／０１６８９３号）（特許文献６）を参照されたい。それぞれの全体が参照によって本明細書に組み入れられる。これらの化合物の多くは良好な生物学的利用能の特性を示すが、場合によっては、特定の投与経路を経るそれらの生物学的利用能が最適化されるように、それらの溶解性または他の特性を目的に合わせることが望ましいことがある。
【０００６】
２００３年１月３１日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）（特許文献７）、２００７年１１月２０日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／８５３１３号（国際公開第２００８／０６４２７４号）（特許文献８）、および２００６年１月１９日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１９４５号（国際公開第２００６／０７８８４６号）（特許文献９）（それぞれの全体が参照によって本明細書に組み入れられる）は、種々のインビトロおよびインビボでの状況において有用であり、少なくとも一部はＦｃ受容体シグナルカスケードの活性化によって媒介される疾患の処置および／または予防に含まれる、２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグの１つのクラスを開示する。これらの化合物は、種々のインビトロおよびインビボでの状況において有用であるが、向上した効果および作用の持続時間の増加を有する化合物の必要性は依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第１０／３５５５４３号（米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号）
【特許文献２】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）
【特許文献３】米国特許出願第１０／６３１０２９号（米国特許第２００７／００６０６０３号）
【特許文献４】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）
【特許文献５】米国特許出願第１０／９０３２６３号（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号）
【特許文献６】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（国際公開第２００５／０１６８９３号）
【特許文献７】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）
【特許文献８】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／８５３１３号（国際公開第２００８／０６４２７４号）
【特許文献９】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１９４５号（国際公開第２００６／０７８８４６号）
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖａｌｅｎｔら，２００２，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７５（４）：２５７−３６２
【発明の概要】
【０００９】
開示の概要
広範な態様では、本開示は２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグを提供し、該化合物およびそのプロドラッグは、多数の生物活性を有し、したがって治療目的用途、該化合物およびプロドラッグを含む組成物、該化合物およびプロドラッグを合成するための有用な方法および中間体、ならびに少なくとも一部はＦｃ受容体シグナルカスケードの活性化によって媒介される疾患の処置および／または予防を含む種々のインビトロおよびインビボでの状況において該化合物とプロドラッグを用いる方法を有する。
【００１０】
このように、本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：
2013511547.tif 000003
【００１１】
本開示の別の一態様は、式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：
2013511547.tif 000004
【００１２】
本開示の別の一態様は、式（ＩＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：
2013511547.tif 000005
【００１３】
本開示の別の一態様は、本開示の化合物または塩、および適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。該担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、該組成物の所望の用途に依存し、獣医学での適切なまたは許容される用途から、ヒトでの適切なまたは許容される用途にまで及び得る。該組成物は、１つまたは複数の付加的な化合物を随意に含み得る。
【００１４】
本開示の別の一態様は、対象において細胞脱顆粒を阻害する方法を提供し、該方法は、脱顆粒を阻害するのに有効な本開示の化合物、塩または組成物の薬学的有効量を該対象に投与することを含む。
【００１５】
本開示のさらに別の一態様は、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織破壊を伴う疾患、組織炎症を伴う疾患、炎症および瘢痕から選択される疾患を処置または予防するための方法を提供し、該方法は、本開示の化合物、塩または組成物の薬学的有効量を対象に投与することを含む。
【００１６】
一態様では、本開示は、対象における関節リウマチを処置する方法を提供し、該方法は、関節リウマチを患っている対象に本開示の化合物、塩または組成物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００１７】
本開示の別の一態様は、対象においてＳｙｋキナーゼの活性を阻害する方法を提供し、該方法は、Ｓｙｋキナーゼ活性を阻害するのに有効な本開示の化合物、塩または組成物の薬学的有効量を該対象に投与することを含む。
【００１８】
別の一態様では、本開示は対象においてＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法を提供し、該方法は、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な本開示の化合物、塩または組成物の薬学的有効量を該対象に投与することを含む。Ｆｃ受容体は、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃεＲＩから選択される。
【００１９】
本開示の別の一態様は、対象において自己免疫疾患、および／またはそれに伴う１つもしくは複数の症状を処置または予防する方法を提供し、該方法は、該自己免疫疾患を処置または予防するのに有効な本開示の化合物、塩または組成物の薬学的有効量を該対象に投与することを含む。
【００２０】
本開示の別の一態様は、対象において細胞増殖障害を処置する方法を提供し、該方法は、本開示による化合物、塩または組成物の薬学的有効量を、細胞増殖障害を患う対象に投与することを含む。
【００２１】
本開示の別の一態様は、細胞においてＳｙｋキナーゼを調節または阻害する方法を提供し、該方法は、ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋキナーゼを含む細胞と本開示の化合物または塩とを接触させることを含む。
【００２２】
本開示の別の一態様は、Ｆｃ受容体シグナルカスケードを調節または阻害する方法を提供し、該方法は、Ｆｃ受容体を発現する細胞と本開示の化合物または塩とを接触させることを含む。
【００２３】
本開示の別の一態様は、細胞の脱顆粒を調節または阻害する方法を提供し、該方法は、脱顆粒している細胞と本開示の化合物または塩とを接触させることを含む。
【００２４】
本開示の別の一態様は、該シグナル伝達カスケードを調節または阻害する方法を提供し、該方法は、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞と本開示の化合物または塩とを接触させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
一実施形態では、本開示は、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミンおよびその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、式（Ｉ）を有する：
2013511547.tif 000006
【００２６】
別の一実施形態では、本開示は、Ｎ４−［２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミンおよびその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、式（ＩＩ）を有する：
2013511547.tif 000007
【００２７】
さらに別の一実施形態では、本開示は、Ｎ４−［２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンおよびその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、式（ＩＩＩ）を有する：
2013511547.tif 000008
【００２８】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、ピリド［３，２−ｂ］オキサジンの４位で置換されたメチル二水素ホスフェートは、使用条件下で代謝されるか、またはさもなければ転換されて、活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物をもたらすプロ基として作用することができる。ホスフェート部分は、エステラーゼ、リパーゼおよび／またはホスファターゼなどの酵素によって、インビトロで切断されうる。そのような酵素は、体中にわたり広まっており、例えば、胃および消化管に、血液および／または血清中に、ならびに実質的にすべての組織および臓器に存在している。そのようなホスフェートを含むプロ基は、基礎をなす活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物の水溶性を通常増加させ、例えば経口、頬側、静脈内、筋肉内および眼内の投与様式などの水溶性が望ましい場合に、そのようなホスフェート含有化合物を投与様式に適したものにする。
【００２９】
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関して上述した化合物への重原子の取り込み、特に重水素による水素の置換は、該化合物の薬物動態を変えることができる同位体効果を生じさせることができる。本開示の化合物の安定同位体標識は、ｐＫａおよび脂溶性などのその物理化学的特性を変えることができる。これらの変化は、体内のその経路に沿って、様々な段階で化合物の運命に影響し得る。吸収、分布、代謝または排泄は、変えることができる。重水素化化合物は、非重水素化化合物よりも低い濃度で、哺乳類への作用の効果を増大し、かつ持続時間を増大することができる。
【００３０】
重水素は、約０．０１５％の天然存在量を有する。したがって、自然界に存在するほぼ６，５００の水素原子ごとに、重水素原子が１つ存在する。１つまたは複数の位置で重水素が濃縮された化合物を本明細書で開示する。このように、本開示の重水素含有化合物は、１つまたは複数の位置（場合によっては）で０．０１５％を超える存在量で重水素を有する。
【００３１】
一実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物は、重水素を有すると指定された位置では、化合物中で重水素として指定された各原子につき少なくとも２０００（３０％の重水素取り込み）、または少なくとも３０００（４５％の重水素取り込み）の最小同位体濃縮係数を有する。
【００３２】
他の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物は、各指定された重水素原子につき少なくとも３５００（各指定された重水素原子につき５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００３３】
別の一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。通常、薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理活性のうちの１つまたは複数を実質的に保持し、かつヒトへの投与に適している塩である。薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸によって形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩を形成することに適した無機酸には、限定ではなく一例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩を形成することに適している有機酸には、限定ではなく一例として、酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が挙げられる。例えば、一実施形態では、該塩は、ジトリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはエタンスルホン酸塩である。
【００３４】
薬学的に許容される塩には、親化合物中に存在する酸性プロトンが無機イオン（例えばＮａ＋、Ｋ＋もしくはＬｉ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋もしくはＭｇ２＋などのアルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、またはアンモニウムイオン）と置換するか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リジン、コリン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等）と配位すると形成される塩も挙げられる。
【００３５】
特定の代表的な塩には、一ナトリウム塩および二ナトリウム塩、一カリウム塩および二カリウム塩、一リチウム塩および二リチウム塩、モノアルキルアミン塩およびジアルキルアミン塩、一アンモニウム塩および二アンモニウム塩、一マグネシウム塩、一カルシウム塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。化合物が遊離ホスフェート（すなわち、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）を含むとき、そのような塩は特に有用になり得る。
【００３６】
本明細書に記述する化合物、ならびにその塩は、当技術分野で周知のように、水和物、溶媒和化合物およびＮ−酸化物の形でもあり得る。
【００３７】
本明細書に記述する化合物の多く、特に式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物は、肥満細胞、好塩基球細胞、好中球細胞および／または好酸球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤であるか、または代謝されて、肥満細胞、好塩基球細胞、好中球細胞および／または好酸球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤である２，４−ピリミジンジアミン化合物をもたらす。このように、さらに別の一態様では、本開示は、そのような細胞の脱顆粒を調節する、特に阻害する方法を提供する。該方法は、細胞の脱顆粒を調節または阻害するための有効量で、本明細書に記述する適切な化合物またはその許容される塩と脱顆粒している該細胞とを接触させることを通常含む。該方法は、細胞脱顆粒によって特徴づけられる疾患、細胞脱顆粒に起因する疾患、または細胞脱顆粒に付随する疾患の処置もしくは予防に向けた治療的なアプローチとして、インビトロ状況下で、もしくはインビボ状況下で行われ得る。
【００３８】
いかなる作用理論にも制約されないが、多くの２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＩｇＥ（「ＦｃεＲＩ」）および／またはＩｇＧ（「ＦｃγＲＩ」）の高親和性Ｆｃ受容体の架橋によって開始されるシグナル伝達カスケードをブロックするまたは阻害することによって少なくとも一部においてそれらの脱顆粒阻害効果をもたらすことが生化学データから確認される（例えば、２００３年７月２９日に提出された米国特許出願第１０／６３１０２９号（米国特許出願公開第２００７／００６０６０３号）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）、２００４年７月３０日に提出された米国特許出願第１０／９０３２６３号（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号）、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号（国際公開第２００５／０１６８９３号）を参照されたい。それら開示の全体が参照によって本明細書に組み入れられる）。実際に、これらの活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩ媒介およびＦｃγＲＩ媒介による両脱顆粒に対する強力な阻害剤である。結果として、本明細書に記述する化合物を用いて、マクロファージ、肥満細胞、好塩基球細胞、好中球細胞および／または好酸球細胞を含むがこれらに限定されないそのようなＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩ受容体を発現するいかなる細胞型において、これらのＦｃ受容体シグナルカスケードを阻害することができる。
【００３９】
また、該方法は、そのようなＦｃ受容体シグナルカスケードを活性化した結果として生じる下流プロセスを、調節、特に阻害することを可能にする。そのような下流プロセスには、ＦｃεＲＩ媒介および／もしくはＦｃγＲＩ媒介による脱顆粒、サイトカイン産生ならびに／またはロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどの脂質メディエーターの産生および／もしくは放出が挙げられるが、これらに限定されるものではない。該方法は通常、上述の細胞型のうちの１つなどのＦｃ受容体を発現する細胞と、このシグナルカスケードの活性化によって生じるＦｃ受容体シグナルカスケードおよび／または下流プロセスを調節または阻害するのに有効な、本明細書に記述する化合物またはその許容される塩の一定量とを接触させることを含む。該方法は、脱顆粒後の顆粒特異的化学メディエーターの放出、サイトカインの放出および／または合成、ならびに／またはロイコトリエンとプロスタグランジンなどの脂質メディエーターの産生および／または合成により生じる疾患などの、Ｆｃ受容体シグナルカスケードによって特徴づけられる疾患、Ｆｃ受容体シグナルカスケードに起因する疾患、またはＦｃ受容体シグナルカスケードに付随する疾患の処置もしくは予防に向けた治療的なアプローチとして、インビトロ状況下で、もしくはインビボ状況下で行われ得る。
【００４０】
さらに別の一態様では、本開示は、ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩのシグナルカスケードなどのＦｃ受容体シグナルカスケードを活性化した結果としての化学メディエーターの放出によって特徴づけられる疾患、化学メディエーターの放出に起因する疾患、または化学メディエーターの放出に付随する疾患を処置および／または予防する方法を提供する。該方法は、獣医学状況下の動物において、または、ヒトにおいて行われ得る。該方法は、疾患を処置または予防するのに有効な、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物またはその許容される塩の一定量を対象動物またはヒトに投与することを含む。上述のように、特定の免疫細胞においてＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩの受容体シグナルカスケードが活性化すると、種々の疾患の薬理学的メディエーターである種々の化学物質の放出および／または合成が引き起こされる。これらの疾患のいずれも、本明細書に記述する方法によって処置または予防され得る。
【００４１】
本開示の化合物の多くは、チロシンキナーゼＳｙｋキナーゼの強力な阻害剤でもある。このように、さらに別の一態様では、本開示は、Ｓｙｋキナーゼ活性を調節する、特に阻害する方法を提供する。該方法は通常、ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋキナーゼを含む細胞と、Ｓｙｋキナーゼ活性を調節または阻害するのに有効な、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の適切な化合物またはその許容される塩の一定量とを接触させることを含む。一実施形態では、Ｓｙｋキナーゼは、単離されたまたは組換えＳｙｋキナーゼである。別の一実施形態では、Ｓｙｋキナーゼは、細胞、例えば肥満細胞または好塩基球細胞によって発現する内在性もしくは組換えのＳｙｋキナーゼである。該方法は、Ｓｙｋキナーゼ活性によって特徴づけられる疾患、Ｓｙｋキナーゼ活性に起因する疾患、またはＳｙｋキナーゼ活性に付随する疾患の処置もしくは予防に向けた治療的なアプローチとして、インビトロ状況下で、もしくはインビボ状況下で行われ得る。
【００４２】
いかなる特定の作用理論にも制約されないが、このような活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩのγ鎖ホモ二量体を介して活性化されるＳｙｋキナーゼを主に阻害することによって細胞脱顆粒および／または他の化学メディエーターの放出を阻害すると考えられる。このγ鎖ホモ二量体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩを含む他のＦｃ受容体によって共有される。これらの受容体のすべてについて、細胞内シグナル伝達は、共通のγ鎖ホモ二量体によって媒介される。それらの受容体の結合および凝集によって、Ｓｙｋキナーゼなどのチロシンキナーゼの動員および活性化がもたらされる。これらの共通するシグナリング活性化の結果、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物を用いて、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩなどのこのγ鎖ホモ二量体を有するＦｃ受容体のシグナルカスケード、ならびにこれらの受容体を介して誘発される細胞応答を調節する、特に阻害することができる。
【００４３】
Ｓｙｋキナーゼは、他のシグナルカスケードにおいて重要な役割を果たすことが知られている。例えば、Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターであり、かつ好中球中でシグナル伝達するインテグリンβ１、β２およびβ３の必須成分である。Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤である活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いて、Ｓｙｋが例えば、Ｆｃ受容体シグナルカスケード、ＢＣＲシグナルカスケードおよびインテグリンシグナルカスケードなどの役割を果たす場合には、いずれのシグナルカスケードも、ならびにこれらのシグナルカスケードを介して誘発される細胞応答も調節する、特に阻害することができる。このように、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物を用いて、そのような活性を調節することができる。当技術分野で周知のように、調節または阻害される特定の細胞応答は、特定の細胞型および受容体シグナルカスケードに一部は依存する。そのような化合物で調節または阻害され得る細胞応答の非限定例としては、呼吸性バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞遊走、食作用（例えば、マクロファージにおいて）、カルシウムイオンの流れ（例えば、肥満細胞、好塩基球細胞、好中球細胞、好酸球細胞およびＢ細胞において）、血小板凝集、および細胞成熟（例えば、Ｂ細胞において）が挙げられる。
【００４４】
このように、別の一態様では、本開示は、Ｓｙｋが役割を果たすシグナル伝達カスケードを調節する、特に阻害する方法を提供する。該方法は通常、シグナル伝達カスケードを調節または阻害するために、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞と、本明細書に記述する適応する化合物、またはその許容される塩の有効量とを接触させることを含む。また、該方法を用いて、特定のＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される下流プロセスまたは細胞応答を調節する、特に阻害することができる。該方法は、Ｓｙｋが役割を果たすことが現在知られているか、または後に発見されるいずれのシグナル伝達カスケードをも調節する目的で行われ得る。該方法は、Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって特徴づけられる疾患、Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化に起因する疾患、またはＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化に付随する疾患の処置もしくは予防に向けた治療的なアプローチとして、インビトロ状況下で、もしくはインビボ状況下で行われ得る。そのような疾患の非限定例には、上述のものが含まれる。
【００４５】
最近の研究では、コラーゲンによる血小板の活性化が、免疫受容体が用いるのと同じ経路を介して、中心的役割を果たしているＦｃＲγ上の免疫受容体チロシンキナーゼモチーフによって媒介されること、また、ＦｃＲγがマウスにおけるバルーン障害の後に新生内膜過形成の生成において、おそらく、コラーゲンによって誘発される血小板および白血球の動員の活性化を介して中心的役割を果たすことを示している。このように、本明細書に記述する化合物を用いて、コラーゲンによって誘発される血小板活性化を阻害することもでき、血管損傷の後に例えば、新生内膜過形成および再狭窄などの血小板活性化に付随する疾患、または血小板活性化に起因する疾患を処置または予防することもできる。
【００４６】
治療への応用
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の化合物は、処置を必要とする対象において、Ｓｙｋの活性化を介して媒介される、または該活性化によって増悪する疾患もしくは障害を処置するために有用である。本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の、その塩もしくは溶媒和化合物を含む化合物の有効量を投与することによって、対象における炎症状態もしくは疾患、自己免疫疾患、細胞増殖障害、および変性骨障害などの状態を処置する方法を提供する。
【００４７】
炎症状態
したがって、本開示は、その塩または溶媒和化合物を含む主題の化合物の有効量を投与することによって対象における炎症状態または疾患を処置する方法を提供する。療法を考慮される炎症状態は、Ｓｙｋ活性によって媒介されるか、または増悪する急性および慢性の炎症を含む。
【００４８】
主題の化合物を用いて、炎症反応が該状態または疾患を伴う種々の炎症状態または疾患を処置することができる。そのような疾患および状態についての診断および臨床徴候は、当業者にとって周知であろうし、ガイダンスは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  １９９９，第１７版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＩＣＤ  １０），  ２００３，  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎなどの種々の参照刊行物に提供されている。
【００４９】
本開示は、Ｓｙｋが役割を果たすシグナル伝達カスケードを調節または阻害する方法を提供する。該方法は通常、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞と、該シグナル伝達カスケードを調節または阻害するのに有効な、主題の化合物の一定量とを接触させることを含む。また、該方法を用いて、特定のＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される下流プロセスまたは細胞応答を調節または阻害することができる。該方法は、Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって特徴づけられる疾患、Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化に起因する疾患、またはＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化に付随する疾患の処置もしくは予防に向けた治療的なアプローチとして、インビトロ状況下で、もしくはインビボ状況下で行われ得る。
【００５０】
Ｓｙｋは、肥満細胞および好塩基球細胞における脱顆粒プロセスを介したアトピー反応および／またはＩ型過敏症反応の前もって形成されたメディエーター（例えば、ヒスタミン、トリプターゼなどのプロテアーゼ等）の放出に関与している。そのようなアトピー反応またはＩ型過敏症反応としては、環境および他のアレルゲン（例えば花粉、昆虫および／または動物毒、食品、薬物、コントラスト色素等）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、枯草熱、アレルギー結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんま疹、粘膜障害、組織障害、および特定の胃腸障害が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５１】
脱顆粒を介した、前もって形成されたメディエーターの即時放出は、種々の他の化学メディエーターの放出および／または合成を伴い、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジンおよびロイコトリエン（例えば、ＬＴＣ４）ならびにＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３等のサイトカインの新規の合成および放出が含まれるがこれらに限定されるものではない。これらの、「後期」メディエーターは、上に列挙したアトピー反応およびＩ型過敏症反応の慢性症状の原因であり得、および加えて以下を含むがこれらに限定されない炎症および炎症状態の化学メディエーターである：骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、直腸痙攣、軽度の瘢痕、強皮症、増大した線維症、ケロイド、術後瘢痕、肺線維症、血管攣縮、片頭痛、再灌流傷害、心筋梗塞後症候群、および合併乾燥症または乾燥症候群。これらの疾患のすべては、本明細書に記述する方法によって処置、または予防され得る。
【００５２】
主題の方法によって処置または予防されうるさらなる疾患は、好塩基球細胞および／または肥満細胞の病理学に関連した疾患を含む。そのような疾患の例としては、強皮症などの皮膚疾患、心筋梗塞後疾患などの心臓病、肺筋肉の変化またはリモデリングおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患、ならびに炎症性腸症候群（痙攣性直腸）などの腸の疾患が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５３】
主題の化合物を用いて処置され得る特定の炎症性疾患または障害としては、喘息、ＣＯＰＤ、肺炎症、結核などの慢性肉芽腫症、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症、腎炎、アミロイドーシス、関節リウマチ、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、強皮症、狼瘡、多発性筋炎、虫垂炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、過敏性腸症候群、眼窩の炎症性疾患、血栓性疾患、ならびにアトピー性皮膚炎と接触性皮膚炎を含む、ツタウルシ、花粉、昆虫刺傷および特定の食品などの環境刺激に対する不適切なアレルギー応答が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５４】
代表的な化合物は、肥満細胞などの免疫細胞の脱顆粒をもたらすＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲのシグナルカスケードを阻害するので、そのような化合物を用いて、アテローム性動脈硬化および付随する症状の発症と進行を阻害することができる。例えば、ＩｇＥ受容体シグナル伝達経路が活性化すると、細胞の脱顆粒および結果として生じる放出および／またはヒスタミン、プロテアーゼ（例えば、トリプターゼおよびキマーゼ）を含む化学メディエーター、ロイコトリエン（例えばＬＴＣ４）、血小板活性化因子（ＰＡＰ）およびプロスタグランジン（例えばＰＧＤ２）などの脂質メディエーター、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＬ−１３，ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ、ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−βを含む一連のサイトカインの宿主の合成をもたらす。肥満細胞からのこれらのメディエーターの放出および／または合成は、細胞外基質の分解、脈管構造における脂肪線条の沈着、ならびに既存の動脈硬化プラークの破裂をもたらし得る。したがって、本開示の化合物を用いることで肥満細胞脱顆粒を阻害して、アテローム性動脈硬化を処置することができる。
【００５５】
下述のように、主題の化合物は、独立して、または他の抗炎症性組成物との併用でのいずれかで用いることができる。
【００５６】
自己免疫疾患
本開示は、その塩または溶媒和化合物を含む主題の化合物の有効量を投与することによって対象における自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【００５７】
また、主題の化合物を用いて、自己免疫疾患および／またはそのような疾患の症状を処置または予防することができる。主題の化合物を用いて処置または予防されうる自己免疫疾患には、非アナフィラキシー過敏症反応（ＩＩ型、ＩＩＩ型および／またはＩＶ型の過敏症反応）に一般に関連する疾患ならびに／または単球細胞においてＦｃγＲシグナルカスケードの活性化によって少なくとも一部は媒介される疾患が含まれる。そのような自己免疫疾患には、単一臓器型または単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、および全身性の自己免疫障害に関与すると呼ばれることが多い自己免疫疾患がある。単一臓器型または単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い疾患の非限定例としては、以下が挙げられる：橋本病、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変症、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症。全身性の自己免疫障害に関与すると呼ばれることが多い疾患の非限定例としては、以下が挙げられる：全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡。
【００５８】
処置の特定例としては、関節リウマチは、一般的に多関節様式（多発性関節炎）で関節に影響を及ぼす自己免疫疾患であると考えられる。該疾患は、リンパ球が高密度に込み入っている状態の慢性的に炎症を起こした滑膜によって特徴づけられる。自己免疫反応に起因する慢性的な炎症状態は、関節面の浸食および破壊をもたらし、それによって関節可動域を損ない、次いで変形が起こり得る。主題の化合物を用いて、関節リウマチのこれらの症状のいずれか１つ、いくつか、もしくはすべてを処置、または回復させ得る。
【００５９】
主題の化合物は、下述のように、独立して、または他の抗炎症組成物との併用でのいずれかで用いることができる。
【００６０】
細胞増殖障害
Ｓｙｋが腫瘍抑制因子として作用し得ることを当技術は示唆しているが、本開示は、Ｓｙｋがその推測される役割に反して機能するという徴候に一部は基づいている。例えば、腫瘍細胞におけるＳｙｋキナーゼの強制発現は、腫瘍細胞の形質転換表現型を逆転させるようには見えない。反対に、Ｓｙｋは細胞増殖を促進するおよび／または維持する発癌能力において作用することが本明細書で示唆される。Ｓｙｋの役割についてのこの観点に基づいて、本開示は、その塩または溶媒和化合物を含む主題の化合物の有効量を投与することによって、対象における細胞増殖障害を処置する方法を提供する。
【００６１】
通常、本明細書に開示する主題の化合物を用いて処置可能な細胞増殖障害は、異常な細胞増殖によって特徴づけられるいずれの障害にも関する。これらは、良性または悪性の、転移性または非転移性の種々の腫瘍および癌を含む。組織侵襲性または転移性などの癌の特定の性質は、本明細書に記述する方法を用いることで標的とすることができる。細胞増殖障害には、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌および腺癌を含むがこれらに限定されない種々の癌が含まれる。
【００６２】
特定の例では、処置される細胞増殖障害は造血器腫瘍であり、これは造血系の細胞の異常な増殖である。
【００６３】
特定の例では、造血器腫瘍は、異常細胞がリンパ球系列の細胞に由来し、および／または該系列の特徴的な表現型を示す、リンパ系腫瘍である。リンパ系腫瘍は、Ｂ細胞腫瘍、Ｔ細胞腫瘍およびＮＫ細胞腫瘍、ならびにホジキンリンパ腫に細分化されうる。Ｂ細胞腫瘍は、前駆Ｂ細胞腫瘍および成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍にさらに細分化されうる。特定のＢ細胞腫瘍は、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）であるが、一方特定の成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛様細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ細胞腫瘍およびＮＫ細胞腫瘍は、前駆Ｔ細胞腫瘍および成熟（末梢）Ｔ細胞腫瘍にさらに細分化させることができる。特定の前駆Ｔ細胞腫瘍は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）であり、一方特定の成熟（末梢）Ｔ細胞腫瘍は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫，鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾γ-δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫，Ｔ／ヌル細胞，皮膚原発型、末梢Ｔ細胞リンパ腫，それ以外は特徴づけられない、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫，Ｔ／ヌル細胞，全身原発型である。リンパ系腫瘍の別のメンバーは、ホジキンリンパ腫であり、ホジキン病とも称される。このクラスの特定の診断は、とりわけ、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫と、ホジキン病の種々の古典的型とを含み、そのうちの特定のメンバーは、結節硬化型ホジキンリンパ腫（第１段階および第２段階）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。
【００６４】
特定の例では、造血器腫瘍は骨髄腫瘍である。このグループには、骨髄細胞系統の細胞の特徴的な表現型を含むか、または示す細胞増殖障害の大きいクラスが含まれる。骨髄腫瘍は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分化されうる。特定の骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症、および本態性血小板血症が挙げられる。特定の骨髄異形成／骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病が挙げられる。特定の骨髄異形成症候群としては、環状鉄芽球を伴う、および環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列の異形成を伴う不応性血球減少症（骨髄異形成症候群）、過剰芽球を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、およびｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）（ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合）を伴う骨髄異形成症候群が挙げられる。
【００６５】
特定の例では、該組成物を用いて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置することができる。ＡＭＬは、それ自体の障害の細分化を有する骨髄腫瘍の大きいクラスを表す。これらの細分化には、とりわけ、再現性のある染色体転座を伴うＡＭＬ、多系列の異形成を伴うＡＭＬ、および別に分類されてない他のＡＭＬが含まれる。再現性のある染色体転座を伴う特定のＡＭＬとしては、とりわけ、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−α）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）を伴うＡＭＬおよびバリアント、ＰＭＬ／ＲＡＲ−α）、異常骨髄中好酸球を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが挙げられる。多系列の異形成を伴う特定のＡＭＬには、以前の骨髄異形成症候群に関連する、または関連しないものがある。定義可能ないずれのグループにも分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最小限に区別されるＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
【００６６】
特定の例において、細胞増殖障害はウイルス媒介腫瘍を含む。これらは、正常な細胞を腫瘍細胞に形質転換する能力を有する腫瘍ウイルスによる細胞の感染に起因し得る。
【００６７】
特定の例では、ウイルス媒介腫瘍は、Ｓｙｋ活性を調節することができる免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）をコードするいずれのウイルスとも関連し得る。このモチーフは、非受容体チロシンキナーゼと相互作用して、活性化することによって機能する保存アミノ酸配列のモチーフを参照することができる。ＩＴＡＭモチーフは、とりわけ、Ｔ細胞受容体のεサブユニットであるＦｃεＲＩのｐ鎖とｙ鎖、およびＢ細胞受容体の免疫グロブリンβ（Ｉｇβ）とＩｇαに見出される。標準配列のモチーフは、典型的にはＹｘｘ（Ｌ／Ｉ）ｘ６−８Ｙｘｘ（Ｌ／Ｉ）であり、ここでｘは任意のアミノ酸を表す。
【００６８】
したがって、特定の例では、ウイルス媒介腫瘍は、ヘルペスウイルスと関連するカポジ肉腫（ＫＳ）、すなわちカポジ肉腫に関与するリンパ球向性ウイルスに関連し得る。ＫＳ関連ヘルペスウイルスは、免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）様配列を有する、ＫＩと称される膜貫通タンパク質をコードする。
【００６９】
特定の例では、ウイルス媒介腫瘍は、エプスタイン・バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ）ウイルス（ＥＢＶ）と関連し得る。エプスタイン・バーウイルスは、ヘルペスウイルスファミリーのメンバーであり、一次感染の後に、中咽頭の上皮細胞中で複製して、再循環Ｂリンパ球に感染する。ＥＢＶ感染は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および成人Ｔ細胞白血病を伴い得る。
【００７０】
特定の例では、ウイルス媒介腫瘍は、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１ウイルス）、ＨＩＶ−１と同じウイルスのクラスのレトロウイルスと関連し得る。
【００７１】
特定の例では、ウイルス媒介腫瘍は、乳癌ウイルス（ＭＴＶ）と関連し得る。ＩＴＡＭ配列は、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）のＥｎｖ遺伝子内で見出されることがあり、すなわちマウスにおける乳癌の病原体として同定されたＢ型レトロウイルスである。マウス乳癌ウイルス様配列は、乳癌およびＴ細胞リンパ腫などのヒト癌に存在し得る。
【００７２】
ウイルス媒介腫瘍を処置するための主題の組成物の使用は、上で特定されたウイルスに関連した腫瘍に限定されないことを理解すべきである。記述したように、ＩＴＡＭ配列を含むか、含まないかにかかわらず、Ｓｙｋがその発癌機構の一部として活性化される発癌ウイルスに関連する腫瘍は、主題の化合物を用いて標的とすることができる。
【００７３】
特定の例では、主題の化合物は、腫瘍転移の処置のために使用することができる。転移は、悪性腫瘍細胞の特徴であり、それによって腫瘍細胞は、その出現部位から離れ、次いで拡散して他の部位でコロニーを作る。これらの続発性腫瘍は、腫瘍細胞が生じる細胞とは無関連の組織中で形成され得る。
【００７４】
転移し得る種々の腫瘍型は、主題の化合物で処置することができる。そのような腫瘍には、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌が含まれるがこれらに限定されるものではない。確立した腫瘍の転移を減弱させる治療上の処置は、転移の診断後に続くことができる。転移の診断がなされなかった場合、主題の化合物を予防的に投与して、転移の確率を低下させることができる。
【００７５】
当技術分野で認識されるように、主題の化合物は、独立して、または他の化学療法組成物との併用でのいずれかで用いることができる。
【００７６】
変性骨障害
本開示は、その塩または溶媒和化合物を含む主題の化合物の有効量を投与することによって対象における変性骨障害を処置する方法を提供する。
【００７７】
主題の化合物は、変性骨障害を処置するために、ならびに骨折のリスクの増加をもたらし得る骨量減少を防止するための予防的アプローチで使用することができる。これらの処置は、破骨細胞形成および破骨細胞活性を減弱させるか、または阻害するためにＳｙｋ阻害剤の使用に基づき、それによって破骨細胞の異常な活性と関連した過剰な骨量減少を低下させるか、または阻害する。加えて、不適当なリモデリングによって骨完全性は損なわれるが、著しい骨量減少をもたらすことはない変性骨障害において、骨吸収を抑制することで骨量が増加すると、骨の強度が十分に増加し、骨折リスクを低下させることができる。処置ならびに予防のために、主題の化合物は、独立して、または骨リモデリングの他の修飾薬（すなわち、再吸収抑制剤および骨同化剤）との併用で用いることができる。
【００７８】
特定の障害の診断は、該障害を診断するために当業者が用いる典型的な臨床症状に基づいて行うことができる。本明細書でさらに考察されるように、疾患の生化学マーカーおよび分子マーカーの存在などの他の診断基準は、独立して、または臨床症状の検査への補足として使用することができる。標準的診断基準は、種々の参考文献で見出されうるものであり、限定ではなく一例として、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ'ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１０改訂（ｌＣＤ−ｉ０）；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｄ．，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４編，Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（２００２）；およびＡＡＣＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：２００１年版、２００３年選定最新版が挙げられる。
【００７９】
特定の例では、主題の化合物を用いて、他のいかなる根底にある疾患または疾病にも関係のない骨量の損失である、原発性骨粗鬆症を処置することができる。原発性骨粗鬆症には一般型がある。高代謝回転または閉経後骨粗鬆症とも呼ばれるＩ型は、閉経後期間に卵巣によって分泌されるホルモンレベルの減少と相関している。低代謝回転または老人性骨粗鬆症とも呼ばれるＩＩ型は、骨吸収および骨形成のプロセスが調整されず、その結果骨吸収の正味過剰量が骨形成を超えるときに起こり得る。
【００８０】
原発性骨粗鬆症の他の型は、特発性骨粗鬆症があり、骨量減少の特定できる原因がない骨粗鬆症の状態である。特発性骨粗鬆症は、小児および成人が発症し得る。若年性骨粗鬆症は、約８歳から約１４歳の年齢の小児に起こる骨粗鬆症である。
【００８１】
特定の例では、主題の化合物を用いて、損なわれた腎機能に起因する骨の変性である、骨形成異常症を処置することができる。骨形成異常症の臨床症状は、骨粗鬆症、骨軟化症、線維性骨炎、骨硬化症、骨軟化症および続発性副甲状腺機能亢進症の形であり得る。
【００８２】
特定の例では、主題の化合物を用いて、ページェット病（別名変形性骨炎）を処置することができる。
【００８３】
特定の例では、主題の化合物を用いて、歯周疾患を処置することができる。
【００８４】
特定の例では、主題の化合物を用いて、骨変性が根底にある病状または疾患の結果である、続発性状態に起因する変性骨障害を処置することができる。このように、主題の化合物を続発性状態の患者に投与し、該続発性状態と関連する変性骨障害を処置または予防することができる。
【００８５】
特定の続発性状態は内分泌疾患であり、これは異常なホルモン分泌によって特徴づけられる状態である。異常なホルモン分泌は、ホルモンレベルの増加か減少のいずれかであり得る。種々のホルモンは、骨代謝に影響を及ぼすことがあり、エストロゲン、テストステロン、成長ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、グルココルチコイド、およびカルシトリオールを含むがこれらに限定されない。内分泌障害の種々の型は、骨量の低下および対応する骨変性と関連する。特定の例では、主題の化合物を用いて、副腎皮質ホルモン過剰症または副腎によるグルココルチコイド産生の異常な増加（例えば、クッシング症候群）に起因する骨変性を処置することができる。特定の例では、主題の化合物を用いて、性腺機能低下症に起因する骨変性を処置することができる。特定の例では、主題の化合物を用いて処置可能な骨変性は、手術（すなわち、卵巣切除または卵巣摘出）などによる性腺の一方または両方の破壊と関連した骨量減少であり得る。特定の例では、主題の化合物を用いて、副甲状腺機能亢進症に起因する骨変性を処置することができる。
【００８６】
特定の例では、該方法は、遺伝性の遺伝子疾患と関連する骨変性を処置するために、主題の化合物の使用に関し得る。このように、主題の化合物を遺伝性の遺伝子疾患の対象に投与することで、該遺伝性遺伝子疾患に関連する変性骨障害を処置または予防することができる。遺伝性の遺伝子疾患は、とりわけ、単一遺伝子継承、多因子継承または多遺伝子継承、染色体異常、および親ゲノムインプリンティング異常に起因し得る。骨代謝に影響を及ぼす種々の遺伝型遺伝子異常は、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、性腺形成不全、および低ホスファターゼ血症を含み特定されている。
【００８７】
Ｓｙｋ阻害剤の使用は、本明細書に記述する変性骨障害に限定されることなく、骨吸収の正味過剰量が骨形成を超えることによって特徴づけられる変性骨障害に適用され得ることを理解すべきである。この状態は、破骨細胞形成の増加、破骨細胞活性化の増加、骨芽細胞形成の減少、骨芽細胞活性の減少、または破骨細胞形成の増加と骨芽細胞形成の減少との組み合わせに起因し得る。このように、本明細書の種々の方法は、骨形成を超える骨吸収の不均衡による変性骨障害の処置を広く包含する。
【００８８】
当技術分野で認識されるように、主題の化合物は、独立して、または他の骨修飾薬との併用のいずれかで用いることができる。変性骨障害の処置に加えて、主題の化合物を予防として、独立して、または骨修飾薬との併用のいずれかで用いて、骨量減少のリスクおよび高い骨折リスクがある対象において骨量減少を予防することができる。
【００８９】
併用療法
主題の化合物は、抗炎症薬に加えて、個々に、または適合する組み合わせとして投与され得る。異なる組み合わせでの主題の化合物を用いて、特定の炎症状態のための生物学的利用能、作用の持続、および有効性を調整することができる。本明細書での目的のための適切な組み合わせを同定することは、当業者の技術の範囲内である。
【００９０】
ステロイド系抗炎症薬
炎症性疾患を処置するために、主題の化合物は、抗炎症薬などの付加的な化学療法薬との併用で投与することができる。特定の例では、本開示された化合物との併用での使用の抗炎症薬は、ステロイド系抗炎症薬である。本明細書で用いる場合、「ステロイド系抗炎症薬」または「抗炎症ステロイド」とは、ステロイド核を含む構造に基づいた化合物または組成物であり、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで抗炎症活性を有する。ビタミンＤ化合物を除いて、ステロイド化合物は、ステランまたはゴナンとも呼ばれる、飽和四環系の炭化水素、１，２−シクロペンタノペルヒドロフェナントレンに基づくステロイド核に由来する。ステロイド化合物には、天然に存在するステロイド化合物および合成的に生成されたステロイド化合物の両方が含まれる。ステロイド化合物の異なるグループには、とりわけ、副腎皮質ステロイド、エストロゲン／プロゲスチン、およびアンドロゲンがある。
【００９１】
特定の例では、ステロイド系抗炎症薬は、副腎皮質から放出されるステロイド化合物と呼ばれる副腎皮質ステロイドである。これらのステロイド化合物には、グルココルチコステロイドおよびミネラロコルチコステロイドのグループが含まれる。本明細書で用いる場合、副腎皮質ステロイドも天然に存在するステロイドによって示される生物学的特性を示す種々の合成類似体を含む。特定の構造的特徴は、すべてトランスステロイド骨格、Δ４−３−ケトの存在、１１β−ＯＨ、１７β−ＯＨ、および９α−、６α−、１６α−位での置換などのステロイドの抗炎症活性を、Ｆ＞Ｃｌ＞Ｂｒ＞Ｉで増強し得る。
【００９２】
特定の例では、抗炎症ステロイド薬は、グルココルチコステロイド（同意語として「グルココルチコイド」）である。種々の抗炎症グルココルチコイドを使用することができる。限定ではなく一例として、これらには、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コーチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルランドレノロンアセトニド、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオナート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン１７−バレラート、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドノン、メドリゾン、メプレドニゾン（mepredinsone）、メチルプレドニゾロン、モメタソンフロアート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ジメチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドなどの天然ならびに合成のステロイド化合物が挙げられる。他のグルココルチコステロイドは、当業者にとって明らかであろう。
【００９３】
特定の例では、抗炎症ステロイドは、ミネラロコルチコステロイド（同意語として、「ミネラロコルチコイド」）である。種々のミネラロコルチコイドには、とりわけ、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、デオキシコルチコステロンアセテート、およびフルドロコルチゾンが含まれる。しかしながら、グルココルチコステロイドまたはミネラロコルチコステロイドの特徴づけは、説明目的のために使われ、かつ排他的であり得ないことを理解すべきである。グルココルチコイドは、一部のミネラロコルチコステロイド活性を示すが、一方一部のミネラロコルチコイドは一部のグルココルチコイド活性を示す。本明細書での目的で、抗炎症特性を有するミネラロコルチコイドが使用され得る。通常、一部のグルココルチコステロイド活性を有するミネラロコルチコステロイドは、抗炎症効果を有するようにみえる。特定の抗炎症性ミネラロコルチコイドは、フルドロコルチゾンである。
【００９４】
特定の例では、抗炎症ステロイド薬は異なる生物学的作用半減期を有し、短時間作用型、中間時間作用型、または長時間作用型のステロイド化合物に分類することができる。特定の短時間作用型ステロイド化合物には、限定ではなく一例として、コルチゾールおよびコルチゾンが含まれる。特定の中間時間作用型ステロイド化合物には、限定ではなく一例として、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、およびメチルプレドニゾロンが含まれる。特定の長時間作用型ステロイド化合物には、限定ではなく一例として、デキサメサゾン、ベタメタゾン、およびブデソニドが含まれる。
【００９５】
特定の例では、抗炎症ステロイドはニトロステロイド化合物である。本明細書で用いる「ニトロステロイド」化合物は、ＮＯ放出活性（ニトロステロール）を有するステロイドであり、プレドニゾロン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾンのＮＯ放出形状が含まれる。
【００９６】
特定の例では、ステロイド系抗炎症薬は吸入されるステロイド薬であり得、経鼻投与および／または肺を介する吸収にとって有用である。これらの形状は、喘息および吸入アレルゲンに対する反応を処置するための効果的な薬剤である。吸入剤として調剤された種々の形状のステロイド系抗炎症化合物には、とりわけ、ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメサゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、および上記のアンテドラッグが含まれる。
【００９７】
特定の例では、ステロイド系抗炎症薬には、エストロゲンまたは合成エストロゲン類似体がある。使用され得る種々のエストロゲンおよびエストロゲン類似体には、限定ではなく一例として、エストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロゲンコンジュゲート、メドロキシプロゲステロン、２−メトキシエストラジオール（エストロゲン代謝物）、ジエチルスチルベストロール、レスベラトロール、フィトエストロゲン（例えばゲニステイン）、およびタモキシフェンが挙げられる。
【００９８】
特定の例では、ステロイド系抗炎症化合物は、ビタミンＤまたはその類似体である。この群の種々の抗炎症薬は、限定ではなく一例として、７−デヒドロコレステロール、コレカルシフェロール、エルゴステロール、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、および２２−エン−２５−オキサ−ビタミンＤが挙げられる。他のビタミンＤ類似体は、米国特許第６９２４４００号；同第６８５８５９５号；同第６６８９９２２号：および同第６５７３２５６号に記述される。
【００９９】
非ステロイド系抗炎症薬
特定の例では、抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。このクラスの薬剤は、異なる構造を有するが、共通の治療標的を介して作用する化合物の混成群を含む。ＮＳＡＩＤは、それらの化学構造および生物活性に基づいて分類される。特定の例では、主題の化合物に有用なＮＳＡＩＤは、非選択的ＣＯＸ−２阻害剤であり、これらはＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両イソ型の活性を阻害する。特定の非選択的ＣＯＸ阻害剤は、サリチル酸とその誘導体である。このクラスの特定の化合物には、限定ではなく一例として、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、およびメサラミンが挙げられる。
【０１００】
特定の例では、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、インドールおよびインデン酢酸である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラックを含む。
【０１０１】
特定の例では、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、ヘテロアリール酢酸である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクが含まれる。
【０１０２】
特定の例では、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、アリールプロピオン酸またはプロピオン酸誘導体（プロフェン）である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェンが挙げられる。
【０１０３】
特定の例では、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、アントラニル酸（フェナム酸）である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸が挙げられる。
【０１０４】
特定の例では、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、エノール酸（例えばオキシカム）である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、ピロキシカムおよびメロキシカム、イソオキシカム、およびスドキシカムおよびテノキシカムが含まれる。
【０１０５】
特定の例では、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、フェニルピラゾロンである。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、フェニルブタゾン、アパゾン、ベンズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンが含まれる。
【０１０６】
特定の例において、非選択的ＣＯＸ阻害剤の１つのクラスは、ビフェニルカルボン酸誘導体である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、ジフルニサルおよびフルフェニサルが含まれる。
【０１０７】
特定の例において、ＮＳＡＩＤは選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。本明細書で用いる場合、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１アイソザイムの阻害と比較すると、好ましくはＣＯＸ−２アイソザイムの活性を阻害する。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、約１０の、約２０の、約５０の、約１００の、約２００の、約５００の、および約１０００以上の選択性（すなわち、ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の阻害）を有することができる。選択性は、ＣＯＸ活性を測定するのに典型的に用いられるアッセイに基づく。
【０１０８】
特定の例では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の１つのクラスは、ジアリール置換フラノンである。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、商品名Ｖｉｏｘｘ（商標）のもとで入手可能なロフェコキシブ（refocoxib）が含まれる。
【０１０９】
特定の例では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の１つのクラスは、ジアリール置換ピラゾールである。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、商品名Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）のもとで入手可能なセレコキシブが含まれる。
【０１１０】
特定の例では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の１つのクラスは、インドール酢酸である。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、商品名Ｌｏｄｉｎｅ（商標）のもとで入手可能なエトドラクが含まれる。
【０１１１】
特定の例では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の１つのクラスは、スルホンアニリドである。このクラスの特定の化合物には、とりわけ、ニメスリドが含まれる。
【０１１２】
リポキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト
特定の例では、主題の化合物と共に使用され得る非ステロイド系抗炎症薬は、リポキシゲナーゼ、または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストである。
【０１１３】
特定の例では、リポキシゲナーゼの種々のアンタゴニストを用いて、ロイコトリエンによって媒介される炎症反応を寛解させ得る。リポキシゲナーゼ阻害剤のクラスには、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体、レドックス阻害剤、および非レドックス阻害剤が含まれる。特定のＮ−ヒドロキシウレア由来阻害剤には、限定ではなく一例として、１−（１−ベンゾチオフェン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ−ウレア（ロイトロール），１−［４−［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フリル］ブト−３−イン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ウレア；１−［（２Ｒ）−４−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］チオフェン−２−イル］ブト−３−イン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ウレア（アトレロイトン）；３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ−ウレアが含まれる。特定のレドックス阻害剤には、限定ではなく一例として、２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（ドセベノン）が含まれる。特定の非レドックス阻害剤には、限定ではなく一例として、６−［［３−フルオロ−５−（４−メトキシオキサン−４−イル）フェノキシ］メチル］−１−メチル−キノリン−２−オン（すなわち、ＺＤ２１３８）が含まれる。
【０１１４】
特定の例では、ＦＬＡＰアンタゴニストは、抗炎症薬として使用され得る。ＦＬＡＰアンタゴニストには、とりわけ、インドール誘導体およびキノリン誘導体が含まれる。ＦＬＡＰ阻害活性を有する特定のインドール誘導体には、限定ではなく一例として、３−［３−ブチルスルファニル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イル−インドール−２−イル］−２−，２−ジメチル−プロパン酸（すなわち、ＭＫ−８６６）および３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファン−イル−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（すなわち、ＭＫ０５９１またはキフラポン）が含まれる。特定のキノリン誘導体には、限定ではなく一例として、（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸（すなわち、ＢＡＹ−Ｘ１００５およびベリフラポン）を含む。
【０１１５】
抗ヒスタミン薬
特定の例では、主題の化合物は、通常Ｈ１受容体アンタゴニストである抗ヒスタミン剤と併用で使用され得る。特定のＨ１受容体アンタゴニストには、とりわけ、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジメンヒドリネート、ピリラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、プロメタジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、セチリジン、アゼラスチン、レボカバスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ならびにその種々の塩、水和物、Ｎ−酸化物およびプロドラッグが含まれる。
【０１１６】
β−アゴニスト
特定の例では、主題の化合物は、β−アドレナリン受容体アゴニスト（同意語として、「β−アゴニスト」またはβ−アドレナリンアゴニスト」）と併用で用いられ、これらは、非選択的β−アドレナリンアゴニストならびにβ２−選択的アドレナリンアゴニストを含む。通常、短時間作用型β−アゴニストおよび長時間作用型β−アドレナリンアゴニストの２種類のβ−アゴニストがある。
【０１１７】
特定の短時間作用型β−アドレナリンアゴニストには、限定ではなく一例として、アルブテロール（サルブタモール）、イソエタリン（isotharine）、フェノテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール（オルシプレナリン）、プロカテロール、テルブタリン、およびピルブテロールが含まれる。特定の長時間作用型β−アドレナリンアゴニストには、限定ではなく一例として、キシナホ酸サルメテロール、ホルモテロール、およびビトルテロールが含まれる。特定の非選択的β−アゴニストには、限定ではなく一例として、イソプロテレノールおよびドブタミンが含まれる。
【０１１８】
代謝拮抗薬抗炎症薬
特定の例では、抗炎症薬は、炎症に関与する細胞の活性化および／または増殖を減弱または阻害する代謝拮抗薬である。代謝拮抗薬は細胞静止効果または細胞毒性効果を有することもあり、したがって通常、免疫抑制特徴を示し得る。
【０１１９】
種々の抗炎症性代謝拮抗薬は主題の化合物と併用で使用され得る。特定の例では、抗増殖剤はメトトレキセートである。
【０１２０】
特定の例では、抗増殖性代謝拮抗薬には、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、イノシン由来のグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）の合成のためにサルベージ経路で作用する酵素が含まれる。抗炎症薬として有用なＩＭＰＤＨ阻害剤には、とりわけ、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、チアゾフリン、セレナゾフリン、ベンズアミドアデニンジヌクレオチド、およびベンズアミドリボシドが含まれる。
【０１２１】
他の代謝拮抗薬には、アザチオプリン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、レフルノミド、およびマロノニトリルアミドが含まれる。
【０１２２】
別の代謝拮抗薬は、メトトレキセート（アメトプテリンまたは（２Ｓ）−２−［（４−｛［２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］（メチル）アミノ｝フェニル）ホルムアミド］ペンタン二酸）である。
【０１２３】
抗ＴＮＦ−α薬
上記のもの以外の抗炎症薬は、主題の化合物と併用で使用され得ることを理解すべきである。これらには、炎症反応を促進することに関与すると考えられる細胞因子に向けられる種々の薬剤が含まれる。特定の例では、抗炎症薬は、炎症疾患に関与する主要なサイトカインであるＴＮＦ−αの作用をブロックする薬剤である。特定の例では、抗ＴＮＦは、ＴＮＦ−αの作用をブロックする抗体である。特定の抗ＴＮＦ抗体は、商品名Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）のもとで入手可能なインフリキシマブである。
【０１２４】
特定の例では、抗ＴＮＦ−α薬は、ＴＮＦ−αに結合して、細胞上に存在するＴＮＦ受容体とのその相互作用を阻止する受容体構築物である。ＴＮＦ−α受容体に基づく特定の抗炎症薬は、商品名Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）で入手可能なエタネルセプトである。
【０１２５】
スタチン
特定の例では、主題の化合物は、スタチンと併用で使用される。スタチンは、コレステロールを低下させ、かつＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として作用することができる薬物のクラスである。スタチンの例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられる。特定のスタチンは、商品名Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）のもとで入手可能なアトルバスタチンである。別のスタチンは、商品名Ｚｏｃｏｒ（登録商標）のもとで入手可能なシンバスタチンである。
【０１２６】
また、Ｓｙｋ阻害性２，４−ピリミジンジアミン化合物および降圧剤を、炎症障害を有する患者に投与すること、それによって該炎症障害を処置することを含む方法が提供される。この方法では、降圧剤は、利尿薬、アドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、および中性エンドペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択されてもよい。利尿薬は、水およびナトリウムの減少を引き起こすか、またはナトリウム輸送をブロックして、血圧の低下をもたらす。アドレナリン遮断薬には、血圧を上げることによってストレスに対応する交感神経系の作用を遮断するα−遮断薬、β−遮断薬、およびα／β遮断薬ラベタロールが含まれる。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンジオテンシン−レニン−アルドステロン系の作用を遮断することによって動脈を拡張することで血圧を下げる。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アンジオテンシンＩＩ受容体をブロックすることによって、血圧を下げる。カルシウムチャネル遮断薬および直接血管拡張薬は、血管拡張を引き起こすことによって、血圧を下げる。中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、血管を拡大する心房性ナトリウム利尿ペプチドをより高い濃度で産生させる。代表的な降圧剤は、米国特許出願公開第２００６／０１６０８３４号および同第２００７／００９２８８８号に記述されており、以下でより詳細に考察する。
【０１２７】
一実施形態では、降圧剤は、ＡＣＥ阻害剤であり得る。ＡＣＥ阻害剤は、アンジオテンシンの環化をブロックすることで、ならびにブラジキニンを分解することで血管を弛緩させるのを助ける。これら双方とも血管収縮を引き起こす。ＡＣＥ阻害薬には様々なクラスがある。非ペプチド阻害剤の特定の例は、酵素活性に必要とされる亜鉛および重金属イオンをキレート化し、それによって触媒的に不完全な酵素をつくる。阻害剤の第２のクラスは、内在性基質と同様にＡＣＥと相互作用するペプチドおよびペプチド模倣薬を含む。ＡＣＥ阻害剤の例としては、当業者にとって既知の適切な投与量のベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル（losinopril）、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル（perindropril）、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル（tenocapril）、トランドラプリル、およびゾフェノプリル、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステルが挙げられる。
【０１２８】
別の一実施形態では、降圧剤はアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであり得る。そのような薬剤は、遊離アンジオテンシンＩＩに結合して、血管収縮を含む多くの下流の生理学的作用を導く生化学的シグナル経路を開始するアンジオテンシンＩＩ受容体（ＧＰＣＲの一種）をブロックすることによって血管を弛緩させるのを助ける。カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン（２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノール）、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、およびＲＮＨ６２７０、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステルは、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例である。
【０１２９】
別の一実施形態では、降圧剤はカルシウムチャネル遮断薬であり得る。Ｃａ２＋は、細胞内のメッセンジャーとして作用する。Ｃａ２＋結合タンパク質は、Ｃａ２＋濃度の上昇を感知して、筋収縮などの細胞プロセスを誘発する。カルシウムチャネル遮断薬は、ＣａＶ１チャネル、特に心臓および平滑筋内で高度に発現されるＣａＶ１．２チャネルを標的にし得る。３つの最も広く用いられるカルシウムチャネル遮断薬のクラスは、フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ；例えば、ベラパミル）、ベンゾチアゼピン（例えば、ジルチアゼム）、およびジヒドロピリジン（ＤＨＰ；例えば、ニフェジピンまたはアムロジピン）である。各薬物クラスは、遮断を媒介するα１サブユニット上の異なる部位に結合する。カルシウムチャネル遮断薬の例には、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、およびベラパミル、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステルが含まれる。
【０１３０】
別の実施例では、降圧剤はβ遮断薬である。心臓交感神経活性が増加した場合に、該薬剤は心臓上で交感神経作用を遮断して、心拍出量を減らし、動脈圧を下げる際に通常効果的である。加えて、これらの薬剤は、アドレナリン作動性神経が媒介する腎傍糸球体細胞からのレニンの放出をブロックする。薬物のこの群の例として、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール（carteoiol）、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロール、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステルなどの化学物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ナドロール、チモロール、およびラベタロールを含む非選択的β−受容体遮断薬は、各々β１およびβ２の両アドレナリン受容体を拮抗する。メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロールを含む選択的アンタゴニストの場合、各々はβ１アドレナリン受容体に対して極めて高い結合親和性を有する。選択的β受容体遮断薬は、通常、β２−受容体拮抗作用が有害作用のリスク増加を伴う可能性のある患者の治療に適応される。かかる患者には、喘息もしくは糖尿病の患者、または末梢血管疾患もしくはレイノー病の患者が含まれる。
【０１３１】
別の実施形態では、降圧剤は、利尿薬、すなわち、患者においてナトリウム利尿および体液量減少に影響を及ぼす薬剤である。利尿降圧薬には、チアジド（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、およびクロルタリドン）、メトラゾン、ループ利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、およびトルセミド）、ならびに抗アルドステロン薬（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライド）が含まれる。
【０１３２】
本開示の化合物との併用使用に適している他の降圧剤としては、レニン阻害剤（例えば、レニンの産生を遅くするアリスキレンおよびテクターナ）、α−遮断薬（例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、およびグアナベンズなどのα２ａアゴニスト、ならびにテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、およびＸＥＮ０１０などのα１遮断薬、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステル）、α−β遮断薬（例えば、ニプラジロール、アロチノロール、およびアモスラロール、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステル）、中心作用薬（心拍数を上げ、血管を狭くするように脳が神経系にシグナル伝達するのを防ぐ）、血管拡張、例えば、ヒドララジン（アプレゾリン）、クロニジン（カタプレス）、ミノキシジル（ロニテン）、およびニコチニルアルコール（ロニアコール）、およびその薬学的に許容される塩またはエステル、ならびにエンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９、ならびにその薬学的に許容される塩またはエステル）が挙げられる。
【０１３３】
特に、本開示の化合物を用いて細胞増殖障害を処置する場合、該化合物は、１つまたは複数の治療的にもしくは予防的に有効な化学療法薬と併用で投与され得る。本開示の化合物との併用使用に適した化学療法薬には、一例として、血管新生阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、配位化合物、白金複合体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害剤、プロテインキナーゼ阻害薬と通常記述されるものが挙げられ、チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害薬、酵素、増殖因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤またはモノクローナル抗体が含まれる。
【０１３４】
したがって、それを必要とする対象において癌の予防、処置または管理する方法の一実施形態は、本開示の化合物の治療的にまたは予防的に有効な量と、１または複数の化学療法薬の治療的もしくは予防的に有効な量とを併用で該対象に投与することを含む。ここで、１または複数の化学療法薬は、メクロレタミン（mechlorothamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アキシチニブ、ボスチニブ、カーフィルゾミブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキシニブ、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン２、ＧＭ−ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ−４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ソラフェニブ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウセキタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗ＴＲＡＩＬデス受容体抗体からなる群から独立に選択される。
【０１３５】
医薬組成物
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかに関する上述の１つまたは複数の化合物または塩、および適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。該担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、該組成物の所望の用途に依存し、獣医学での適切なまたは許容される用途から、ヒトでの適切なまたは許容される用途にまで及び得る。該組成物は、１つまたは複数のさらなる化合物を随意に含んでもよい。
【０１３６】
そのような疾患を処置または予防するのに用いられるとき、本明細書に記述する化合物は、単独で、１もしくは複数の化合物の混合物として、またはそのような疾患および／またはそのような疾患に付随する症状を処置するのに有用な他の薬剤との混合もしくは併用で投与され得る。少し例を挙げるならば、該化合物は、他の障害または疾患を処置するのに有用な薬剤、例えばステロイド、膜安定化薬、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチングまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチングまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ薬物、リツキサン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤との混合または併用で投与されてもよい。該化合物は、化合物それ自体の形状で、または、化合物を含む医薬組成物として投与され得る。
【０１３７】
該化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥加工の方法で製造され得る。該組成物は、薬学的に使用されうる製剤への該化合物の加工を容易にする１つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤もしくは佐剤を用いる従来の方法で製剤化され得る。
【０１３８】
前述のように、該化合物は、医薬組成物それ自体で、または水和物、溶媒和化合物、Ｎ−酸化物もしくは薬学的に許容される塩の形状で製剤化され得る。典型的には、そのような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液に溶解するが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成することができる。
【０１３９】
医薬組成物は、例えば、局所、経眼、経口、頬側、全身、経鼻、注射、経皮、経直腸、経膣などのいずれの投与様式に実質的に適した形状、または吸入もしくはガス注入による投与に適した形状をとり得る。
【０１４０】
局所投与用の場合、当技術分野で周知のように、化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁剤等として製剤化され得る。全身製剤には、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内の注入の注射による投与用にデザインされたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺内の投与用にデザインされたものが含まれる。
【０１４１】
有用な注射用製剤には、水性ビヒクルまたは油性ビヒクル中の、活性化合物の無菌の懸濁液剤、溶液剤または乳剤が含まれる。組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。また、注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで、または多回投与用容器で提供されてもよく、かつ付加的な保存剤を含み得る。あるいは、注射用製剤は、使用の前に、発熱物質を含まない無菌の蒸留水、緩衝液、ブドウ糖溶液等を含むがこれらに限定されない適切なビヒクルでの再構成のために粉体形状で提供され得る。この目的を達成するために、該活性化合物は、凍結乾燥などの当分野の任意の技法によって乾燥されて、使用の前に再構成され得る。
【０１４２】
経粘膜投与用の場合、浸透されるバリアに適した浸透剤が製剤で用いられる。そのような浸透剤は、当技術分野で知られている。
【０１４３】
経口投与用の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば硫酸ラウリルナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の方法によって調製されたトローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形状をとってもよい。錠剤は、例えば、糖、薄膜または腸溶コーティングを用いる、当技術分野で周知の方法によって被覆され得る。
【０１４４】
経口投与のための液状製剤は、例えば、エリキシル剤、溶剤、シロップ剤または懸濁剤の形状をとってもよく、または該液状製剤は使用前に水もしくは他の適切なビヒクルによる構成用の乾燥製品として提供され得る。そのような液状製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水溶媒（例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標） または精留植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物を用いる従来の方法によって調製され得る。製剤は、必要に応じて緩衝塩、保存剤、香味料、着色料および甘味剤を含み得る。
【０１４５】
経口投与用の製剤は、周知のように、化合物の徐放を与えるために、適切に製剤化され得る。
【０１４６】
頬側投与用の場合、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形状をとってもよい。
【０１４７】
直腸および膣の投与経路の場合、化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する液剤（保持浣腸用）、坐薬または軟膏として製剤化され得る。
【０１４８】
経鼻投与または吸入もしくはガス注入による投与用の場合、化合物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレーの形状で適宜に送達することができる。加圧されたエアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器また空気吸入器に使用するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物の粉体混合と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉体基剤とを含み製剤化され得る。
【０１４９】
眼内投与用の場合、化合物は、眼への投与に適した液剤、乳剤、懸濁液剤等として製剤化され得る。眼への化合物の投与に適した種々のビヒクルは、当技術分野で既知である。
【０１５０】
長期間の送達の場合、化合物は、埋め込みまたは筋肉内注射による投与用のデポー製剤として製剤化することができる。化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として製剤化され得る。あるいは、経皮吸収のために化合物をゆっくりと放出する粘着盤またはパッチとして製造される経皮性の送達系が使用され得る。この目的を達成するために、浸透増強剤を用いて、化合物の経皮浸透を容易にし得る。
【０１５１】
あるいは、他の薬剤送達系を用いてもよい。リポソームおよび乳剤は、化合物を送達するために用いられ得る送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も使用することができるが、通常、毒性が高いという代償を伴うことになる。
【０１５２】
医薬組成物は、必要に応じて、化合物を含有する１または複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサ装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与用の使用説明書が付随することもある。
【０１５３】
本明細書に記述する化合物またはその組成物は、通常、意図される結果を得るための有効量で、例えば処置される特定の疾患を処置または予防するための有効量で用いられることになる。化合物は、治療効果を得る目的で治療的に、または予防効果を得る目的で予防的に投与され得る。治療効果とは、根底にある障害に依然として苦しめられることもあろうが、感覚もしくは状態における改善を該患者が報告するように、処置されるべき根底にある障害の根絶もしくは寛解、および／または該根底にある障害に関連する１つまたは複数の症状の根絶もしくは寛解を意味する。例えば、アレルギー患者に化合物を投与することで、根底にあるアレルギー応答が根絶されるか、もしくは寛解される場合だけでなく、アレルゲンへの曝露の後に該アレルギーに関連する重症度もしくは症状の持続時間が減少したことを患者が報告する場合も治療効果を示す。別の例として、喘息の状況における治療効果は、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息性発症の頻度もしくは重症度の減少が含まれる。前述のように、関節リウマチの状況における治療効果も、ＡＣＲ２０、またはＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０が含まれる。また、治療効果は通常、改善が認められるかどうかに関係なく、疾患の進行を食い止める、または遅らせることを含む。
【０１５４】
予防的投与の場合、該化合物は、前述した疾患のうちの１つを発症するリスクに曝されている患者に投与され得る。例えば、患者が特定の薬物に対するアレルギー体質であるかどうかが不明の場合、該薬物の投与の前に該化合物を投与して、該薬物に対するアレルギー応答を避けるかまたは寛解させ得る。あるいは、根底にある障害があると診断された患者において症状の発症を避ける目的で予防的投与が適用され得る。例えば、アレルゲンへの予想される曝露の前に、該化合物はアレルギー患者に投与され得る。障害の発症を予防するために、上記疾患のうちの１つとして知られている薬剤に繰り返し曝される健常な個人に、該化合物は予防的に投与され得る。例えば、個人がアレルギーを発症するのを防ぐ努力において、ラテックスなどのアレルギーを誘発することが知られているアレルゲンに繰り返し曝される健常な個人に該化合物は投与され得る。あるいは、喘息発作を誘発する活動に参加する前に喘息を患っている患者に該化合物を投与して、喘息発作の重症度を軽減する、または完全に回避することができる。
【０１５５】
投与される化合物の量は、種々の因子に依存する。該因子には、例えば、処置される特定の徴候、投与様式、所望の効果が予防目的または治療目的であるかどうか、処置される徴候の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の化合物の生物学的利用能、選択された投与経路下での実薬化合物への変換速度および効率、等が含まれる。
【０１５６】
特定の使用および投与様式のための化合物の有効投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。有効投与量は、最初に、インビトロ活性および代謝アッセイから推定され得る。例えば、動物における使用のための化合物の初期量は、インビトロアッセイで測定される特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝活性化合物の循環血液中濃度または血清中濃度を得るために、製剤化され得る。所望の投与経路を介する特定の化合物の生物学的利用能を考慮に入れてそのような循環血液中濃度または血清中濃度を得るための算出投与量は、当業者の能力の範囲内である。化合物の初期量は、動物モデルなどのインビボデータから推定することもできる。上記の種々の疾患を処置または予防するための活性代謝物の有効性をテストすることに役立つ動物モデルは、当技術分野で周知である。生物学的利用能および／または化合物の活性代謝物への代謝作用のテストに適した動物モデルも、周知である。通常、当業者は人間の投与にふさわしい特定の化合物の投与量を決定するために、そのような情報を通常適応させることができる。
【０１５７】
投与総量は、典型的には、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であるが、いくつかある因子のなかで、活性代謝化合物の活性化、該化合物の生物学的利用能、その代謝動態と他の薬物動態特性、投与様式および上述の種々の他の因子に応じてより多くもしくはより少なくなり得る。例えば、治療的に有効な投与量は、約１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日、例えば約２０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日、特に約７５ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日であり得る。特定の投与レジメンでは、対象は、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇを１日１回もしくは２回投与される。投与総量および投与間隔は、個々に調整され、治療効果または予防効果を維持するのに十分である該化合物および／または活性代謝化合物の血漿中濃度をもたらし得る。例えば、該化合物は、とりわけ、投与様式、処置される特定の徴候、および処方する医師の判断に応じて週１回、週数回（例えば一日おきに）、１日１回もしくは１日数回投与され得る。局所局部投与などの局所投与または選択的摂取の場合には、化合物および／または活性代謝化合物の有効な局所濃度は、血漿中濃度に関連がなくてもよい。当業者は、過度の実験なしで有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１５８】
定義
本明細書で用いるように、以下の用語は、以下の意味を持つように意図される。
【０１５９】
本明細書で用いる場合、用語「同位体濃縮係数」とは、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比率を意味する。天然の同位体存在量の一部のバリエーションが、合成で使用される化学材料が原因して合成化合物に起こることを認識されるであろう。このように、いずれの化合物の調製も、重水素化アイソトポローグを少量本質的に含む。このバリエーションにも関わらず、天然に豊富な安定の水素同位体の濃度は、本開示の化合物の安定な同位体置換の程度と比較すると、少なく軽微である。本開示の化合物において、特定の位置が重水素を有すると指定されている場合、その位置の重水素の存在量は、約０．０１５％（モル／モルベースで）である天然の重水素の存在量よりもかなり多いものであると理解される。重水素を有すると指定される位置は、該化合物中で重水素として指定された各原子につき少なくとも３０００（４５％の重水素取り込み）の最小同位体濃縮係数を有することが多い。
【０１６０】
本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されてないいずれの原子でも、その原子の任意の安定同位体を表すことを意図する。特に明記しない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」として指定されている場合、その位置はほぼその天然存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。
【０１６１】
用語「アイソトポローグ」とは、１つまたは複数の位置（例えばＨ対Ｄ）で同位体組成を除いて、別の化合物と同じ化学構造および式を有する種を指す。このように、アイソトポローグはそれらの同位体組成の点で異なる。
【０１６２】
「Ｆｃ受容体」とは、免疫グロブリンのＦｃ部分（特異的な定常領域を含む）に結合する細胞表面分子のファミリーのメンバーを指す。各Ｆｃ受容体は、特異的な型の免疫グロブリンに結合する。例えば、Ｆｃα受容体（「ＦｃαＲ」）はＩｇＡに結合し、ＦｃεＲはＩｇＥに結合し、ＦｃγＲはＩｇＧに結合する。
【０１６３】
ＦｃαＲファミリーには、ＩｇＡ／ＩｇＭの上皮輸送に関与する多量体Ｉｇ受容体、骨髄特異的受容体ＲｃαＲＩ（ＣＤ８９とも呼ばれる）、Ｆｃα／μＲおよび少なくとも２つの別のＩｇＡ受容体が含まれる（最近の総説については、Ｍｏｎｔｅｉｒｏ  ＆  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，２００３、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｄｖａｎｃｅｄ  ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎを参照されたい）。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球／マクロファージ、樹状細胞および星細胞上で発現される。ＦｃαＲＩは、１つのα鎖と、細胞質ドメイン内に活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有するＦｃＲγホモ二量体とを含み、かつＳｙｋキナーゼをリン酸化する。
【０１６４】
ＦｃεＲファミリーには、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩ（別名ＣＤ２３）と名付けられた２つの型がある。ＦｃεＲＩは、肥満細胞、好塩基球細胞および好酸球細胞上に見られる高親和性受容体（約１０１０Ｍ−１の親和性でＩｇＥに結合する）であり、単量体のＩｇＥを細胞表面に固着させる。ＦｃεＲＩは、１つのα鎖、１つのβ鎖、および上述のγ鎖ホモ二量体を有する。ＦｃεＲＩＩは、単核食細胞、Ｂリンパ球、好酸球および血小板の上で発現される低親和性受容体である。ＦｃεＲＩＩは、１つのポリペプチド鎖を含み、γ鎖ホモ二量体を含まない。
【０１６５】
ＦｃγＲファミリーには、ＦｃγＲＩ（別名ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（別名ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（別名ＣＤ１６）と名付けられた３つの型がある。ＦｃγＲＩは、肥満細胞、好塩基球細胞、単核細胞、好中球、好酸球、樹状細胞および食細胞上に見られる高親和性受容体（１０８Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１に結合する）であり、単量体ＩｇＧを細胞表面に固着させる。ＦｃγＲＩは、１つのα鎖と、ＦｃαＲＩおよびＦｃεＲＩによって共有されるγ鎖二量体とを含む。
【０１６６】
ＦｃγＲＩＩは、好中球、単球、好酸球、血小板およびＢリンパ球上で発現される低親和性受容体である。ＦｃγＲＩＩは１つのα鎖を含み、上述のγ鎖ホモ二量体は含まない。
【０１６７】
ＦｃγＲＩＩＩは、ＮＫ、好酸球、マクロファージ、好中球および肥満細胞上で発現される低親和性のもの（５×１０５Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１に結合する）である。ＦｃγＲＩＩＩは、１つのα鎖と、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩによって共有されるγホモ二量体とを含む。
【０１６８】
当業者は、これらの種々のＦｃ受容体のサブユニット構造および結合特性、ならびにそれらを発現する細胞型が完全に特徴づけられてないことを認識するであろう。上記の考察は、これらの受容体に関して現在の最高水準の技術を単に反映しており（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，第５版，Ｊａｎｅｗａｙら，編集，２００１，  ＩＳＢＮ  ０−８１５３−３６４２−ｘ，ページ３７１の図９．３０を参照されたい）、かつ本明細書に記述する化合物によって調節されうる数多くの受容体シグナルカスケードに関して限定するようには意図されていない。
【０１６９】
「Ｆｃ受容体媒介脱顆粒」または「Ｆｃ受容体誘発脱顆粒」とは、Ｆｃ受容体の架橋によって開始されるＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。
【０１７０】
「ＩｇＥ誘発脱顆粒」または「ＦｃεＲＩ媒介脱顆粒」とは、ＦｃεＲＩ結合ＩｇＥの架橋によって開始されるＩｇＥ受容体シグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。該架橋は、抗ＩｇＥ抗体などのＩｇＥ特異的アレルゲンまたは他の多価結合剤によって誘発され得る。肥満細胞および／または好塩基球細胞において、脱顆粒をもたらすＦｃεＲＩシグナルカスケードは、２つの段階：上流および下流に分けられ得る。上流の段階は、カルシウムイオン動員の前に起こるプロセスのすべてを含む。下流の段階は、カルシウムイオン動員およびその下流のすべてのプロセスを含む。ＦｃεＲＩ媒介脱顆粒を阻害する化合物は、ＦｃεＲＩ媒介シグナル伝達カスケードに沿って、いかなる点でも作用し得る。上流のＦｃεＲＩ媒介脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオン動員が誘発されるその点のＦｃεＲＩシグナルカスケード上流のその部分を阻害するように作用する。細胞ベースアッセイでは、上流のＦｃεＲＩ媒介脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＥ特異的アレルゲンまたは結合剤（例えば抗ＩｇＥ抗体）によって活性化または刺激された肥満細胞もしくは好塩基球細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、例えば、カルシウムイオノフォア・イオノマイシンおよびＡ２３１８７などのＦｃεＲＩシグナル経路を迂回する脱顆粒剤によって活性化または刺激された細胞の脱顆粒を大きくは阻害しない。
【０１７１】
「ＩｇＧ誘発脱顆粒」または「ＦｃγＲＩ媒介脱顆粒」とは、ＦｃγＲＩ結合ＩｇＧの架橋によって開始されるＦｃγＲＩシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。該架橋は、ＩｇＧ特異的アレルゲンまたは抗ＩｇＧもしくは抗体断片などの別の多価結合剤によって誘発され得る。ＦｃεＲＩシグナルカスケードの様に、肥満細胞および好塩基球細胞では、ＦｃγＲＩシグナルカスケードも、同じ２つの段階、すなわち上流および下流に分けられ得る脱顆粒をもたらす。ＦｃεＲＩ媒介脱顆粒と同様に、上流ＦｃγＲＩ媒介脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオン動員が誘発されるその点の上流に作用する。細胞ベースアッセイでは、上流のＦｃγＲＩ媒介脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＧ特異的アレルゲンまたは結合剤（例えば抗ＩｇＧ抗体もしくは断片）によって活性化または刺激された肥満細胞もしくは好塩基球細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、例えば、カルシウムイオノフォア・イオノマイシンおよびＡ２３１８７などのＦｃγＲＩシグナル経路を迂回する脱顆粒剤によって活性化または刺激された細胞の脱顆粒を大きくは阻害しない。
【０１７２】
「イオノフォア誘発脱顆粒」または「イオノフォア媒介脱顆粒」とは、肥満細胞もしくは好塩基球細胞などの細胞が例えばイオノマイシンまたはＡ２３１８７などのカルシウムイオノフォアに曝されると、脱顆粒することを指す。
【０１７３】
「Ｓｙｋキナーゼ」とは、Ｂ細胞および他の造血細胞内で発現される周知の７２ｋＤａの非受容体（細胞質の）脾臓タンパク質チロシンキナーゼを指す。Ｓｙｋキナーゼには、リン酸化された免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）に結合する、タンデム型の２つのコンセンサスＳｒｃ相同体２（ＳＨ２）ドメイン、すなわち「リンカー」ドメインおよび触媒ドメインを含む（Ｓｙｋキナーゼの構造および機能についての総説は、Ｓａｄａら，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）１３０：１７７−１８６）；およびＴｕｒｎｅｒら，２０００，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２１：１４８−１５４）を参照されたい）。Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターとして、広範囲に研究されてきた（Ｔｕｒｎｅｒら，２０００，上記を参照）。Ｓｙｋキナーゼは、例えばＣａ２＋動員およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードおよび脱顆粒などの免疫受容体から通じる重要な経路を調節する多種タンパク質のチロシンリン酸化に対しても重大な意味をもつ。また、Ｓｙｋキナーゼは、好中球内でシグナル伝達するインテグリンにおいて、重要な役割を果たす（例えば、Ｍｏｃｓａｉら，２００２，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６：５４７−５５８を参照されたい）。
【０１７４】
本明細書で用いる場合、Ｓｙｋキナーゼは、動物の任意の種に由来するキナーゼを含み、Ｓｙｋファミリーに属すると認識されるのは、ホモサピエンス、サル、ウシ、ブタ、齧歯動物、他が挙げられるがこれらに限定されるものではない。具体的には、天然に存在するおよび人為的なアイソフォーム、スプライスバリアント、対立遺伝子バリアント、変異体が含まれる。そのようなＳｙｋキナーゼのアミノ酸配列は、周知であり、ＧＥＮＢＡＮＫから入手可能である。ヒトＳｙｋキナーゼの異なるアイソフォームをコードするｍＲＮＡの特定例としては、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００３１７７．２｜，ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ［４９６８９９］およびｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］で見出されうる。これらは参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１７５】
他のファミリーに属しているチロシンキナーゼが、Ｓｙｋの活性部位または結合ポケットと三次元構造が似ている活性部位または結合ポケットを有することもあることを当業者は、認識するであろう。この構造類似性の結果として、そのようなキナーゼ（本明細書では「Ｓｙｋ模倣物」と呼ぶ）は、Ｓｙｋによってリン酸化される基質のリン酸化反応を触媒すると思われる。このように、そのようなＳｙｋ模倣物、そのようなＳｙｋ模倣物が役割を果たすシグナル伝達カスケード、ならびにそのようなＳｙｋ模倣物およびＳｙｋ模倣物に依存するシグナルカスケードによってもたらされる生体応答が、本明細書に記述する多数の化合物を用いて調節され得る、特に阻害され得ることは、理解されるであろう。
【０１７６】
「Ｓｙｋ依存性シグナルカスケード」とは、Ｓｙｋキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを指す。そのようなＳｙｋ依存性シグナルカスケードの非限定例には、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲおよびインテグリンシグナルカスケードが含まれる。
【０１７７】
「自己免疫疾患」とは、内在性および／または外因性由来の１つまたは複数の免疫原性の物質に対して、対象自身の体液性免疫応答および／または細胞媒介性免疫応答の結果として通常起こる非アナフィラキシー過敏症反応（ＩＩ型、ＩＩＩ型および／またはＩＶ型の過敏症反応）を一般に伴うそれらの疾患を指す。そのような自己免疫疾患は、アナフィラキシー過敏症の反応（Ｉ型またはＩｇＥ媒介）を伴う疾患と区別される。
【０１７８】
合成方法
開示された化合物を合成するために有用な一般に広く知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多数の一般参照は、入手可能である（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，第４版，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，  １９７８）。
【０１７９】
本明細書に記述する化合物は、当技術分野で既知の任意の方法によって精製することができ、該方法は、例えば、ＨＰＬＣ、調製的分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーのクロマトグラフ的方法を含む。順相および逆相、イオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を用いることができる。最も典型的には、本開示する化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，第２版、編集Ｌ．  Ｒ．  ＳｎｙｄｅｒおよびＪ．  Ｊ．  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，編集Ｅ．  Ｓｔａｈｌ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０１８０】
主題の化合物を調製するいずれかの過程の間に、関係するいずれかの分子上の感受性が高い基または反応基を保護することが必要になり得る、および／または望ましいこともある。これは、標準的な刊行物に記述される従来の保護基を用いて実現され得る。例えば、Ｊ．  Ｆ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３に、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，第３版，Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９に、"Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（編集者：Ｅ．  ＧｒｏｓｓおよびＪ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１に、"Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ"，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，  Ｖｏｌ．  １５／ｌ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に、Ｈ．−Ｄ．  ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，  "Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ"，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２に、 および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  "Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ；Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ"，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に記述されている。保護基は、当技術分野で既知の方法を用いて、その後の適宜な段階で除去され得る。
【０１８１】
有機合成の当業者は、本化合物を合成するために適している例を、米国特許第７１２２５４２号、同第７４４９４５８号、同第７５１７８８６号、および同第７５５７２１０号、ならびに２００３年１月３１日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）、２００７年１１月２０日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／８５３１３号（国際公開第２００８／０６４２７４号）、ならびに２００６年１月１９日に提出された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１９４５号（国際公開第２００６／０７８８４６号）に見出すことであろう。これらの特許および刊行物の各々はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１８２】
本開示の化合物を以下の実施例によってさらに例示する。これらの実施例は、例示目的で提示するものであり、範囲または精神の点で本開示を、実施例で記述する特定の化合物に限定するとの解釈を意図するものではない。
【０１８３】
実施例１：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１）
2013511547.tif 000009
【０１８４】
実施例２：
Ｎ４−［２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物２）
2013511547.tif 000010
【０１８５】
実施例３：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）
2013511547.tif 000011
【０１８６】
実施例４：
Ｎ４−［２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノキシ）メチル］−３−オキソ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物４）
2013511547.tif 000012
【０１８７】
代表的な化合物のトリプターゼ放出アッセイ
ＦｃγＲの架橋によって誘発される肥満細胞活性化の阻害について、脱顆粒後に放出されるトリプターゼの活性を以下のとおり測定することで化合物をアッセイする。
【０１８８】
米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号に記述されるように、ヒト肥満細胞を、ＣＤ３８陰性前駆細胞から培養し、分化させる。この特許出願公開は参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。例えば、６５μＬの種々の濃度の試験化合物を、２％ＭｅＯＨおよび１％ＤＭＳＯを含有するＭＴ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２、５．６ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％のウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ，＃Ａ４５０３））中で調製するか、または対照緩衝液を２つ組の９６ウェルＶ底プレートに添加する。ペレット状にして（温かいＭＴ中で）再懸濁したＣＨＭＣ細胞（６５μＬ）を各９６ウェルプレートに加え、混合して、３７℃で１時間インキュベートする。親和性精製した（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，＃Ａ８０−１０５Ａ３）最終濃度１μｇ／ｍＬの６×抗ＩｇＧウサギ抗ヒトＩｇＧ  ２５μＬを試験ウェルに加える。ＭＴ（２５μＬ）を対照ウェルに加える。３７℃で６０分間のインキュベーションの後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心して、細胞および細胞片をペレット状にし、次いでトリプターゼおよびロイコトリエンＣ４のレベルを測定する。
【０１８９】
トリプターゼレベルを測定するために、各ウェルから２５μＬの上清を新しい９６ウェル黒底プレートに移す。該プレートに１００μＬの新鮮なトリプターゼ基質溶液［（Ｚ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ２ＴＦＡ；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，＃ＡＭＣ−２４６）］をトリプターゼアッセイ緩衝液［０．１ＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０％ｗ／ｖのグリセロール、１０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ，Ｈ−４８９８）、０．０１％のＮａＮ３］中１：２０００で加える。室温で３０分間のインキュベーションの後、該プレートの光学濃度を分光光度プレートリーダーで３５５ｎｍ／４６０ｎｍで測定する。
【０１９０】
ＦｃγＲの架橋によって誘発される肥満細胞の活性化を阻害する能力について、脱顆粒後に放出されたトリプターゼの活性を測定することによって、本開示の化合物をアッセイした。ＬＤトリプターゼアッセイのＩＣ５０値を表１に示す。
【０１９１】
【表１】
2013511547.tif 000013
【０１９２】
化合物２はマイクロモル濃度での阻害しか示さないが、化合物２は、１００ｎｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物１へと代謝されると考えられる。同様に、化合物４はマイクロモル濃度での阻害しか示さないが、化合物４は、１００ｎｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物３へと代謝されると考えられる。
【０１９３】
蛍光偏光Ｓｙｋキナーゼアッセイ
単離したＳｙｋキナーゼによる生化学的蛍光偏光アッセイにおいて、ペプチド基質のリン酸化を触媒するＳｙｋキナーゼを阻害する能力について、化合物を試験する。
【０１９４】
試験化合物の保存液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯ中２．５ｍＭから開始して段階希釈し、次いで５０μＭ（５×）の所望の濃度までさらに希釈して、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのアセチル化ウシγ−グロブリン）中２％ＤＭＳＯ濃度を得る。黒の９６ウェル低容量プレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，＃４２−０００−０１１７）において、キナーゼ緩衝液中ＡＴＰ／基質（ＴＫ２ペプチド）と室温で予め混合した２％ＤＭＳＯ（最終０．４％ＤＭＳＯ）へと化合物を移すことによって、このアッセイを行う。Ｓｙｋキナーゼ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，＃１４−３１４）を加えて最終反応容量２０μＬとし、反応物を室温で３０分間インキュベートする。最終的な酵素反応の条件は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのアセチル化ウシγ−グロブリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃Ｐ２２５５）、２５ｎｇのＳｙｋ、２．５μＭのＡＴＰ、５μＭのペプチド基質（ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ−ＣＯＮＨ２，  Ａｎａｓｐｅｃ，＃６０３２９−１）である。製造業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の使用説明書に従って、反応を停止するために、ＥＤＴＡ（最終１０ｍＭ）／抗ホスホチロシン抗体（最終１×）／ＦＰ希釈緩衝液中に希釈した蛍光リンペプチドトレーサー（最終０．５×）を含有する２０μＬのＰＴＫクエンチ混合液を加えて総量４０μＬとすることでこの反応を停止させる。プレートを暗所、室温でさらに３０分間インキュベートし、次いでＰｏｌａｒｉｏｎ蛍光偏光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で読み取る。データは、チロシンキナーゼ・アッセイ・キット、Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃Ｐ２８３７）で提供されたリンペプチド競合物との競合によって作成された較正曲線を使用して、リンペプチドの存在量に変換する。
【０１９５】
ＣＤ６３アッセイ
アレルゲン誘発性の好塩基球脱顆粒を阻害する能力について、化合物を試験する。ＢＡＳＯＴＥＳＴ（登録商標）キット（Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ，＃１０−０５００）を本アッセイで使用する。５ｍＬのＦＡＣＳ試験管中の１０５μＬのヘパリン処理した全血中で、２５μＬの試験化合物溶液（ＤＭＳＯ中）を室温で３０〜６０分間インキュベートする。脱顆粒を誘発するために、２０μＬの刺激緩衝液（試薬Ｂ）を加えて、該試験管を３７℃の水浴中で１０分間インキュベートする。次いで、１００μＬの抗ＩｇＥ（２μｇ／ｍＬ）を加えるか、または１００Ｌの洗浄液（試薬Ａ）を加える（すなわち、負の対照として）。該試験管を３７℃の水浴中で２０分間インキュベートする。次いで、氷上で５分間インキュベートして脱顆粒を停止させる。２０μＬの染色試薬（試薬Ｆ）を加えて、該試験管を暗所、氷上で２０分間インキュベートする。２ｍＬの室温の溶解溶液を加えて、該試験管を室温で１０分間インキュベートする。該試験管を４℃、１６００ｒｐｍで５分間遠心沈殿させて、その上清を捨てる。３ｍＬの洗浄溶液（試薬Ａ）を加えて、該試験管を４℃、１６００ｒｐｍで５分間遠心沈殿させて、その上清を捨てる。２００μＬの洗浄溶液を残りの細胞ペレットに加え、次いで該試料を分析まで暗所、氷上でインキュベートする（２時間以内）。活性化した好塩基性顆粒球のパーセンテージを決定するために、ＢＡＳＯＴＥＳＴ（登録商標）キットの使用説明書に特定される条件で、フローサイトメトリーを４８８ｎｍで使用して分析を行う。
【０１９６】
ＶＥＧＦＲ生化学アッセイ
ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、ＶＥＧＦ２を阻害する能力について化合物を試験する。ＮＵＮＣ  ＭＡＸＩＳＯＲＰ９６ウェルプレート（＃４３６１１０）を１×ＰＢＳ中０．０１ｍｇ／ｍＬのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（１００μＬ／ウェル）で４℃で１８〜２４時間被覆する。次いで、プレート洗浄機を使用してプレートを１×ＰＢＳＴで洗浄して、１×ＰＢＳＴ中２％ＢＳＡ（１００μＬ／ウェル）を用いて室温で１時間ブロックする。ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで被覆したプレートを、プレート洗浄機を使用して１×ＰＢＳＴで再度洗浄する。
【０１９７】
種々の濃度の試験化合物溶液（ＤＭＳＯ中）（４．８μＬ／ウェル）を、未使用の非被覆９６ウェルプレートのウェルに移し、反応溶液１１５μＬ／ウェル（４７００部のキナーゼ緩衝液（５７７２部の水、１２０部の１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、３０部の１Ｍ  ＭｇＣｌ２、１２部の１Ｍ  ＭｎＣｌ２、６部の１Ｍ  ＤＴＴ、６０部の１％Ｂｒｉｊ−３５）、１．１４部の１０ｍＭ  ＡＴＰ、１１．４部の１ｍＭ  ＴＫ２ペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ，＃６０３２９−１））を共に加える。試験化合物／反応溶液を混合して、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで被覆したプレートの各ウェルに加える（５０μＬ／ウェル）。６×酵素溶液（１０００部のキナーゼ緩衝液、０．６部のＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２酵素（５０μｇ／ｍＬ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，＃１４−６３０）を、負の対照として指定したウェル以外のすべてのウェルに加える。該プレートを室温、振盪機上で３０分間インキュベートする。
【０１９８】
ＰＢＳＴ中１００００部の０．１％ＢＳＡと、１部の抗ｐＴｙｒマウスモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，＃９４１１）および１部のＨＲＰヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，＃１１５−０３５−００３）とを混合して検出試薬を調製する。この検出試薬を１００μＬ／ウェルで加えて、該プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いでプレート洗浄機を使用して１×ＰＢＳＴで洗浄する。プレートに１００ＬのＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉ基質（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃ＰＩ−３７０６９）を加えて、発色させ、化学発光（０．１ｓ）によってＷａｌｌａｃ１４２０カウンターを使用して読み取る。
【０１９９】
ＶＥＧＦＲ細胞アッセイ
ＨＵＶＥＣ細胞においてＶＥＧＦＲのＶＥＧＦ誘発リン酸化を示す能力について化合物を試験する。
【０２００】
９６ウェル高結合乳白色プレート（Ｐｉｅｒｃｅ，＃１５０４２）を、５μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＶＥＧＦＲ２モノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，＃ＭＡＢ３５７２）で一晩被覆する。次いで、被覆したプレートをＰＢＳ中２％ＢＳＡで２時間ブロックする。
【０２０１】
ＨＵＶＥＣ細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ，＃ＣＣ−２５１９、完全培地で培養して、３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中でインキュベートした）を９６ウェル透明底プレート中１００μＬの完全培地（ＥＧＭ−２ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ，Ｃａｍｂｒｅｘ，＃ＣＣ−３１６２）に１８〜２０Ｋ細胞／ウェルの密度で播種して、３７℃／５％ＣＯ２インキュベータ内で２４時間インキュベートする。細胞をＰＢＳで１回洗浄する。１００μＬの飢餓培地（１％ＢＳＡおよび０．２％ＦＢＳを含有するＥＢＭ２培地、Ｃａｍｂｒｅｘ，＃ＣＣ３１５６）を加えて、細胞を該インキュベータに戻して、２０〜２４時間インキュベートする。試験化合物または対照薬物を化合物プレート中ＤＭＳＯで段階希釈し、さらに飢餓培地で１：２５０に希釈する。１００μＬのこの２×濃度を細胞に投与する。１時間の前処理の後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，＃２９３−ＶＥ）で５分間刺激する。刺激の直後に、該細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ，＃１６９７４９８）、１ｍＭのＮＥＭ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１０μＭのＭＧ１３２、および１ｍＭのＮａＶＯ４を含有する３３μＬの冷溶解緩衝液（９ｍｌ  ＲＩＰＡ緩衝液、Ｔｅｋｎｏｖａ，＃Ｒ３７９２）ならびに１ｍＬの１０×細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃９８０３）を加える。次いで、プレートを４℃で、ロッカー／振盪機上で１時間振盪させる。
【０２０２】
リン酸化ＶＥＧＦＲ２をＥＬＩＳＡで測定する。ＴＢＳＴでの洗浄の後、細胞可溶化物３０μＬ／ウェルを、ＰＢＳ中１％ＢＳＡを２００μＬ／ウェル含有する抗ヒトＶＥＧＦＲ２モノクローナル抗体で被覆したプレート（上述）に移し、４℃で一晩、振盪させながらインキュベートする。該プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、ＴＢＳＴ中０．２％ＢＳＡで１：１０００に希釈したリン酸化ＶＥＧＦＲ２ウサギモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２４７８）で染色し、２時間振盪させる。プレートをＴＢＳＴで４回洗浄して、ＴＢＳＴ中０．２％ＢＳＡで１：５０００に希釈した抗ウサギＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，＃１１１−０３５−１４４）を加えて、該プレートをさらに１時間振盪機上で振盪させる。最終的にＴＢＳＴで４回洗浄して、ＨＲＰコンジュゲートの化学発光検出のために、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ基質（Ｐｉｅｒｃｅ，＃３７０７０ａ／ｂ）を、試験化合物Ａ、Ｂおよび水１：１：１の割合で加えた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを使用して、シグナルを読み取る。
【０２０３】
Ｒｅｔ細胞アッセイ
細胞においてＲｅｔキナーゼを阻害する能力について化合物を試験する。１０％のウシ胎児血清（ＪＲＨ，＃１２１０６−５００Ｍ）を含むＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ  Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，＃１０−０１３−ＣＶ）中で維持し平板培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ脳神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ，＃ＨＴＢ−１）を、１０ｃｍプレート中１０ｍＬの培地に播種して、翌日までに８５％コンフルエンスに達成させる。該培地をＤＭＳＯまたは試験化合物（最終０．１％ＤＭＳＯ）を含有するＤＭＥＭ（ウシ胎児血清を含まない）５ｍＬと交換して、３７℃／５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。次いで、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＧＤＮＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，＃４５０−１０）で１０分間刺激する。細胞を冷１×ＰＢＳで１回洗浄して、５００μＬの１％ＮＰ−４０溶解緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａＶｎ、１％Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃ＰＩ−２８３２４）、プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ，１６９７４９８）を含むＴｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４））で溶解する。該プレートを氷上に１０分間静置してから、溶解緩衝液中でプレートから細胞をこすり落とす。４℃で、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心して、界面活性剤不溶の部分を取り除く。界面活性剤溶解細胞可溶化物を３μＬの抗Ｒｅｔウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃３２２０）および１５μＬのタンパク質Ａ／Ｇアガロース（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃ＰＩ−２０４２１）と共に４℃で一晩回転させて、Ｒｅｔを免疫沈降させる。
【０２０４】
該アガロースを溶解緩衝液で２回洗浄して、１×ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃ＮＰ０００７）中、９８℃で５分間加熱して、Ｒｅｔタンパク質を溶出させる。溶出タンパク質をＴｒｉｓ−Ｂｉｓゲル（ＮｕＰＡＧＥ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  ４〜１２％ゲル、１．０ｍｍ、１５ウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃ＮＰ０３２３ＢＯＸ）上で電気泳動によって分離して、Ｉｎｖｉｔｒｏｌｏｎ  ＰＶＤＦ膜（ポア径０．４５μｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃ＬＣ２００５）に移す。該膜を、５％乳を含有する１×ＴＢＳＴで１時間ブロックする。１×ＴＢＳＴ＋５％乳中で、該膜を抗ホスホチロシン（４Ｇ１０）マウスモノクローナル抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｔ＃０５−３２１、１：５０００）と共に４℃で一晩プローブする。
【０２０５】
１×ＴＢＳＴで２時間、緩衝液を５回変えて洗浄した後に、該膜を、１×ＴＢＳＴ＋５％乳中ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，＃１１５−０３５−１４６、１：２０００）で１時間室温でプローブする。該膜をＴＢＳＴで２時間、緩衝液を５回変えて洗浄し、使用説明書に従って、ＥＣＬ＋ウエスタンブロット検出試薬（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，旧社名Ａｍｅｒｓｈａｍ，＃ＲＰＮ２１３２）を用いて処理し、次いで化学発光シグナルをＫｏｄａｋ  Ｂｉｏｍａｘ  ＭＲフィルム（ＶＷＲ，＃ＩＢ８７０１３０２）上で検出する。
【０２０６】
Ｒｅｔ生化学アッセイ
ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて、Ｒｅｔキナーゼを阻害する能力について化合物を試験する。このアッセイは、０．０１ｍｇ／ｍＬのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ、１００μＬ／ウェル）で一晩被覆したＣｏｓｔａｒ白色９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃０７−２００−５９１）で４℃で行う。アッセイを開始する前に、前もって被覆した９６ウェルプレートを、ＰＢＳＴ緩衝液中２％ＢＳＡを用いて室温で少なくとも１時間ブロックする。段階希釈試験化合物保存液を、ＤＭＳＯ溶液中３００μＭから開始して別々に調製し、この希釈化合物２μＬ／ウェル（ＤＭＳＯ最終濃度３％）を、ＡＴＰおよびキナーゼ基質（ＴＫ２ペプチド）と前もって混合したキナーゼ反応緩衝液５５．５μＬ／ウェル（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５）を含有するＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで被覆したアッセイプレートに直接加える。Ｒｅｔキナーゼ２．５μＬ／ウェル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，＃１４−５７０）を加えることで反応を開始し、６０μＬの最終反応容量を得る。該反応を室温で３０分間継続させる。６０μＬ中の最終的な酵素反応条件は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、０．１５ｎｇのＲｅｔ、２μＭのＡＴＰ、２μＭのペプチドＴＫ２基質（ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ−ＣＯＮＨ２、Ａｎａｓｐｅｃ，＃６０３２９−１）である。反応が完了してから、ウェルをＰＢＳＴで３回洗浄して、リンペプチド検出抗体溶液１００μＬ／ウェル（１：１００００希釈のマウス抗ｐＴｙｒモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃９４１１）と、１：１００００希釈のヤギＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，＃１１５−０３５−００３）との混合物）と共に室温で１時間インキュベートする。該プレートをＰＢＳＴで３回洗浄して、スーパーシグナルＥＬＩＳＡピコ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて発色させ、次いでＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。
【０２０７】
結果
トリプターゼアッセイ、ＦＰベースＳｙｋアッセイ、ＣＤ６３アッセイ、ＶＥＧＦＲアッセイおよびＲｅｔアッセイによる、化合物１、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、化合物３、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、ならびに対照化合物、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミンについての結果を表２に示す。
【０２０８】
【表２】
2013511547.tif 000014
【０２０９】
ＬＤトリプターゼアッセイ、ＦＰベース生化学アッセイ、およびＣＤ６３アッセイは、的確なアッセイである。化合物１および３は、全細胞アッセイおよび生化学アッセイにおいて対照よりもいくらか効力が低いが、これらの化合物は全血存在下（ＣＤ６３アッセイ）ではより効力が高い。いかなる特定の理論にも限定されないが、出願者らは、対照による高い非特異的結合と比較して、全血の存在下での化合物１および３の効力は、高い特異的結合によるものであると考える。
【０２１０】
ＶＥＧＦアッセイのデータは有意義である。なぜなら、いかなる特定の理論にも限定されないが、出願者らは現在、ＶＥＧＦ阻害が血圧上昇をもたらすと考えるからである（Ｋａｍｂａら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９６：１７８８−１７９５（２００７）；Ｒｏｏｄｈａｒｔら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３：１３２−１４３（２００８）；Ｆｒａｎｋｌｉｎら，ＪＰＥＴ  ３２９：９２８−９３７（２００９）を参照されたい）。化合物１および３は、対照と比較するとＶＥＧＦに対する選択性を有意に増加させ、したがって高血圧のリスクがかなり減少する。
【０２１１】
Ｒｅｔキナーゼは、腎臓発生にとって必要であると考えられている。関節炎患者は、男性よりも女性が多いので、いかなる潜在的な発達毒性でも、例えばＲｅｔ阻害に関連し得るような場合、重大な限定となる（Ｃｌｅｍｅｎｓら，Ｂｉｒｔｈ  ｄｅｆｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐａｒｔ  Ａ）８５：１３０−１３６（２００９）を参照されたい）。化合物１および３は、対照よりもＲｅｔキナーゼに対して有意により選択的である。
【０２１２】
本明細書に記述する実施例および実施形態は例示目的だけのものであり、それを踏まえて、種々の改変または変更が、当業者に示唆され、かつ本出願の精神および範囲内ならびに添付する特許請求の範囲内に組み入れられることになると理解される。本明細書に引用するすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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2013511547.tif 000021