(57)【要約】  本発明は、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含む抗腫瘍性の組み合わせ、ならびに、進行性固形腫瘍の処置におけるこの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含み、これらの治療成分は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、抗腫瘍性の組み合わせであって、耐容性が良好であり、各抗腫瘍剤の毒性を高めず、腫瘍の部分的もしくは完全な退縮を安定化または誘導することによって進行性固形腫瘍の処置を可能にする、抗腫瘍性の組み合わせ。
【請求項２】
オンブラブリンが塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
タキサン誘導体がパクリタキセルまたはドセタキセルから選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
白金誘導体がシスプラチンまたはカルボプラチンから選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
オンブラブリンがドセタキセルおよびシスプラチンと組み合わせられるか、またはパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
有効量のオンブラブリン、有効量のタキサン誘導体および有効量の白金誘導体を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
オンブラブリンが１５から３５ｍｇ／ｍ２の間に含まれる用量で投与される、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
オンブラブリンが１５．５；２０；２５；３０および３５ｍｇ／ｍ２から選択される用量で投与される、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
タキサン誘導体がドセタキセルであり、６０または７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
タキサン誘導体がパクリタキセルであり、１７５または２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
白金誘導体がシスプラチンであり、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
白金誘導体がカルボプラチンであり、ＡＵＣ５または６の用量で投与される、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
オンブラブリンがドセタキセルおよびシスプラチンと組み合わせられ、オンブラブリンが２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ドセタキセルが７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、シスプラチンが７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項５または６に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
オンブラブリンがドセタキセルおよびシスプラチンと組み合わせられ、オンブラブリンが３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ドセタキセルが７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、シスプラチンが７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項５または６に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
オンブラブリンがパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせられ、オンブラブリンが３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、パクリタキセルが１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、カルボプラチンが５ＡＵＣの用量で投与される、請求項５または６に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
オンブラブリンがパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせられ、ならびにオンブラブリンが３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、パクリタキセルが２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、およびカルボプラチンが６ＡＵＣの用量で投与される、請求項５または６に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
３つの抗腫瘍剤の投与サイクルが、２回の投与間隔が３週間で反復される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
・包装材料
・オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含み、これらの薬剤は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、薬学的な抗腫瘍性の組み合わせ、ならびに
・前記薬学的な抗腫瘍性の組み合わせが推奨用量で患者に投与され、推奨用量の続く複数回投薬が互いに時間的に３週間隔てられていることを示す、前記包装材料に含まれるラベルまたは添付文書
を含む、製品。
【請求項１９】
薬学的な抗腫瘍性の組み合わせが請求項１から１７のいずれか一項に記載されるものであり、ならびにラベルまたは添付文書に示される推奨用量が請求項１３、１４、１５または１６に記載されるものである、請求項１８に記載の製品。
【請求項２０】
請求項１から１７に記載の抗腫瘍性の組み合わせの調製のための、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体の使用。
【請求項２１】
オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含み、これらの薬剤は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、進行性固形腫瘍の処置における医薬品としての使用のための薬学的な抗腫瘍性の組み合わせであって、耐容性が良好であり、各抗腫瘍剤の毒性を高めず、腫瘍の部分的もしくは完全な退縮を安定化または誘導することによって進行性固形腫瘍の処置を可能にする、薬学的な抗腫瘍性の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含む抗腫瘍性の組み合わせ、ならびに、進行性固形腫瘍の処置におけるこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９９／５１２４６は、オンブラブリン／白金塩の組み合わせを開示している。
【０００３】
ＷＯ２００４／０３７２５８は、タキサン（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を含む様々な抗腫瘍剤とオンブラブリンの組み合わせを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／５１２４６号
【特許文献２】国際公開第２００４／０３７２５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
進行性固形腫瘍を有する患者を処置するための新たな治療選択肢を見出して、最適化するニーズが依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含む新たな薬学的な抗腫瘍性の組み合わせであって、各抗腫瘍剤の毒性を高めない耐容性良好な組み合わせを得るために、各成分の用量および適切な投与プロトコールが決定され、腫瘍の部分的もしくは完全な退縮を安定化または誘導することによって進行性固形腫瘍の処置を可能にする、薬学的な抗腫瘍性の組み合わせを提供することによって、このニーズを満たす。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含み、これらの治療成分は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、抗腫瘍性の組み合わせであって、耐容性が良好であり、各抗腫瘍剤の毒性を高めず、腫瘍の部分的もしくは完全な退縮を安定化または誘導することによって進行性固形腫瘍の処置を可能にする、抗腫瘍性の組み合わせに関する。
【０００８】
オンブラブリン（ＡＶＥ８０６２）は、コンブレタスタチンのファミリーに属し、式：
【０００９】
【化１】
2013528644.tif 000002
（これは、Ｚ異性体である。）
を有する。
【００１０】
これは、抗血管剤（またはＶＤＡ、血管破壊剤）である。これは、化学名：（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミドを有する。
【００１１】
ＥＰ７３１０８５Ｂ１に記載されているこの化合物は、ＷＯ０３／０８４９１９に記載されている方法に従って調製され得る。オンブラブリンは、塩基の形態（上記式を参照）、または、薬学的に許容し得る酸の塩の形態、例えば、下記：
【００１２】
【化２】
2013528644.tif 000003
に表される塩酸塩の形態で投与され得る。
【００１３】
オンブラブリンは、投与されるとすぐに、式：
【００１４】
【化３】
2013528644.tif 000004
を有する活性代謝物（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンをインビボで放出する。
【００１５】
従って、塩基の形態、または、薬学的に許容し得る酸の塩の形態の式：
【００１６】
【化４】
2013528644.tif 000005
（式中、Ｙは、この代謝物をインビボで放出するアミノ酸を表す。）
の別のコンブレタスタチンをオンブラブリンの代わりとすることも可能である。
【００１７】
タキサン誘導体は、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルから選択され得る。
【００１８】
白金誘導体は、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンから選択され得る。
【００１９】
組み合わせは、有効量のオンブラブリン、有効量のタキサン誘導体および有効量の白金誘導体を含む。
【００２０】
オンブラブリンは、潅流によって、１５から３５ｍｇ／ｍ２の間に含まれる用量、例えば、以下の用量：１５．５；２０；２５；３０および３５ｍｇ／ｍ２から選択される用量で投与され得る。
【００２１】
ドセタキセルは、潅流によって、６０または７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【００２２】
パクリタキセルは、潅流によって、１７５または２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【００２３】
シスプラチンは、潅流によって、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【００２４】
カルボプラチンは、潅流によって、ＡＵＣ５およびＡＵＣ６の用量で投与され得る。
【００２５】
好ましくは、オンブラブリンは、ドセタキセルおよびシスプラチンと組み合わせて使用され得るか、またはパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて使用され得る。
【００２６】
好ましくは、オンブラブリンは、ドセタキセルおよびシスプラチンと組み合わせて使用され得る。
【００２７】
この場合、オンブラブリンは、２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得、ドセタキセルは、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得、シスプラチンは、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【００２８】
この場合、オンブラブリンは、３５ｍｇ／ｍ２の用量でも投与され得、ドセタキセルは、７５ｍｇ／ｍ２の用量でも投与され得、シスプラチンは、７５ｍｇ／ｍ２の用量でも投与され得る。
【００２９】
好ましくは、オンブラブリンは、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて使用され得る。
【００３０】
この場合、オンブラブリンは、３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得、パクリタキセルは、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得、カルボプラチンは、５ＡＵＣの用量で投与され得る。
【００３１】
この場合、オンブラブリンは、３５ｍｇ／ｍ２の用量でも投与され得、パクリタキセルは、２００ｍｇ／ｍ２の用量でも投与され得、カルボプラチンは、６ＡＵＣの用量でも投与され得る。
【００３２】
３つの抗腫瘍剤の投与サイクルは、２回の投与間隔が３週間で反復される。
【００３３】
また、本発明は、本明細書において上記に開示される抗腫瘍性の組み合わせの調製のための、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体の使用に関する。
【００３４】
また、本発明は、進行性固形腫瘍の処置における医薬品としての使用のための、上記に開示されるオンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含む薬学的な抗腫瘍性の組み合わせであって、これらの薬剤は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、薬学的な抗腫瘍性の組み合わせに関する。
【００３５】
また、本発明は、進行性固形腫瘍の処置が必要な患者における進行性固形腫瘍を処置する方法であって、オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含み、これらの薬剤は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、上記に開示される薬学的な抗腫瘍性の組み合わせの治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法に関する。
【００３６】
本発明の組み合わせで処置され得る固形腫瘍の例は、肺腫瘍、卵巣腫瘍、および、トリプルネガティブ乳房腫瘍を含む乳房腫瘍であるが、これらに限定されない。
【００３７】
別の態様では、本発明は、
・包装材料
・オンブラブリン、タキサン誘導体および白金誘導体を含み、これらの薬剤は遊離塩基もしくは薬学的に許容し得る酸との付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、上記に開示される薬学的な抗腫瘍性の組み合わせ、ならびに
・前記薬学的な抗腫瘍性の組み合わせが推奨用量で患者に投与され、推奨用量の続く複数回投薬が互いに時間的に３週間隔てられていることを示す、前記包装材料に含まれるラベルまたは添付文書
を含む、製品を提供する。
【００３８】
推奨用量は、以下の試験に記載される通りである。
【００３９】
定義
・薬学的に許容し得る酸：毒性が低い有機または無機酸（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照）；
・有効量：処置される腫瘍に対する効果を生じさせる薬学的化合物の量。
【００４０】
進行性固形腫瘍：局所進行性または転移性固形腫瘍、即ち、もはや手術不可能な腫瘍。
【００４１】
組み合わせは、処置すべき癌の性質および病期、さらに処置すべき患者（年齢、体重、過去の処置など）に依存するプロトコールに従って、数サイクルのコースで反復投与される。
【００４２】
サイクルおよび用量の例は、以下の試験に挙げられる。
【実施例】
【００４３】
進行性固形腫瘍を有する患者において、３週間ごとに、白金塩（シスプラチンまたはカルボプラチン）およびタキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセル）と組み合わせたオンブラブリンの非盲検非無作為化用量漸増安全性および薬物動態第Ｉ相試験を行った。
【００４４】
試験目的
第１の目的
本試験の第１の目的は、白金−タキサン対が承認されており、または治療の中心となっている、進行性固形腫瘍を有する患者において、３週間ごとに、白金塩およびタキサンと組み合わせたオンブラブリンの用量制限毒性（ＤＬＴ）、最大投与量（ＭＡＤ）および最大耐用量（ＭＴＤ）の発生に基づいて、推奨用量（ＲＤ）を決定することである。
【００４５】
従って、本試験の第１のエンドポイントは、サイクル１における用量制限毒性（ＤＬＴ）である。
【００４６】
第２の目的
本試験の第２の目的は、
組み合わせの全体的な安全性プロファイルを評価すること、
サイクル１において、異なるスケジュールに沿って白金塩およびタキサンと共に投与されたオンブラブリンの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを特徴付けること、
３剤療法の組み合わせの抗腫瘍活性を評価すること、
潜在的な予測バイオマーカーを評価すること、
である。
【００４７】
従って、本試験の第２のエンドポイントは、ＴＥＡＥ（処置中に発生した有害反応）、ｐｏｓｔ−ＴＥＡＥ、ＳＡＥ（重篤な有害事象）および検査所見の異常である。
【００４８】
・サイクル１：異なるスケジュールに沿って白金塩およびタキサンと共に投与されたオンブラブリンの薬物動態（ＰＫ）パラメーター。
【００４９】
・ＲＥＣＩＳＴ基準によって定義される客観的な腫瘍反応。
【００５０】
試験デザイン
２つのグループの患者を処置する：両方ともオンブラブリンと組み合わせて、１つはドセタキセル−シスプラチン対で処置し（グループ１）、もう１つはパクリタキセル−カルボプラチン対で処置する（グループ２）。
【００５１】
グループ１に関して、この組み合わせを以下のスケジュール（スケジュールＡ）で、４つの初回用量レベル（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）に関して、開始する：
１日目：オンブラブリンを３０分間で静脈内注入した直後に、シスプラチンを１２０分間で静脈内注入し、
２日目：オンブラブリン注入終了から２４時間おいて、ドセタキセルを６０分間で静脈内注入で投与する。
【００５２】
患者３人または６人のコホートに、固定用量のシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２と共に漸増用量のオンブラブリン（１５．５、２０および２５ｍｇ／ｍ２）を１日目に投与した後、オンブラブリン用量が１５．５および２０ｍｇ／ｍ２の場合はドセタキセル６０ｍｇ／ｍ２またはオンブラブリン用量が２０および２５ｍｇ／ｍ２の場合はドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を２日目に投与する。
【００５３】
用量レベルＩＶの後、３週間ごとに、同日に投与したオンブラブリンおよびシスプラチンの組み合わせ（それぞれ２５ｍｇ／ｍ２および７５ｍｇ／ｍ２）の推奨用量を考慮して、たとえＭＡＤがこの用量レベルに達しなくても、２つのグループにおいて、オンブラブリンの用量増加を中止し、以下のスケジュール（スケジュールＢ）で組み合わせを投与する：
１日目：オンブラブリンを３０分間で静脈内注入し、
２日目：
グループ１：オンブラブリン注入終了から２４時間おいて、ドセタキセルを６０分間で静脈内注入で投与した後に、シスプラチンを１２０分間で静脈内注入する。
【００５４】
グループ２：オンブラブリン注入終了から２４時間おいて、パクリタキセルを１８０分間で静脈内注入で投与した後に、カルボプラチンを３０分間で静脈内注入する。
【００５５】
各レベルにおいて、患者３人または６人のコホートに、漸増用量のオンブラブリン（２０、２５、３０、３５…ｍｇ／ｍ２）を投与した後、２日目に、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２またはパクリタキセル１７５（レジメンＡ）もしくは２００ｍｇ／ｍ２（レジメンＢ）と組み合わせて、固定用量のシスプラチン７５ｍｇ／ｍ２またはカルボプラチンＡＵＣ５もしくは６を投与する。
【００５６】
【表１】
2013528644.tif 000006
【００５７】
【表２】
2013528644.tif 000007
2013528644.tif 000008
【００５８】
グループ２において、試験用量レベルが２以上のＤＬＴを示さなかった場合は、オンブラブリンを最大５０ｍｇ／ｍ２（これは、単剤療法における薬物の推奨用量である。）の前回用量から２０％増加させることによって、用量増加を継続できる。
【００５９】
グループ１において、進行中の第Ｉ相試験における２剤療法（オンブラブリン３５ｍｇ／ｍ２およびドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２）で達した推奨用量を考慮して、オンブラブリンの用量レベル３５ｍｇ／ｍ２の後に、用量増加を中止する。
【００６０】
次いで、安全性評価に関して、患者を２１日間追跡する。少なくとも２１日後に、疾患の進行、許容できない毒性または他の試験処置基準がない場合は、患者は、２１日ごとの間隔でさらなるコースを受ける。
【００６１】
従って、サイクルは、一回のオンブラブリン、白金塩およびタキサン投与を含む３週間と定義される。
【００６２】
グループ１および２におけるリクルートを並行して行うことができる。グループ２において、試験されるべき初回用量レベルは：
・オンブラブリン２０ｍｇ／ｍ２−カルボプラチンＡＵＣ５−パクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２（用量レベルＩａ）、続いて、
・オンブラブリン２０ｍｇ／ｍ２−カルボプラチンＡＵＣ６−パクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２（用量レベルＩａ’）、続いて、
・オンブラブリン２０ｍｇ／ｍ２−カルボプラチンＡＵＣ６−パクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２（用量レベルＩｂ）
である。
【００６３】
次いで、用量レベルＩＩａ−ＩＩＩａ−ＩＶａ（レジメンＡ）およびＩＩｂ−ＩＩＩｂ−ＩＶｂ（レジメンＢ）を並行して行うことができる。
【００６４】
各グループおよびスケジュールＢによるレジメンにおいて、ＭＡＤに達するとすぐに、少なくとも１５人の患者のサブセットを満たすさらなる患者であって、主に非小細胞肺癌および卵巣癌を有する患者を、両白金−タキサン対化学療法（ＭＴＤ）スケジュールＢにより即時低用量（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｌｏｗｅｒ  ｄｏｓｅ）のオンブラブリンで処置する。
【００６５】
【表３】
2013528644.tif 000009
【００６６】
患者３人または６人のコホートをスクリーニングし、各用量レベルで処置する。最初の患者３人のコホートが最初のサイクルを完了した場合、即ち、少なくとも１つの処置コースを受け、少なくとも３週間の追跡調査期間（または、ＤＬＴが認められた場合は、より短期間）に急性毒性が認められた場合、用量増加戦略は、以下の通りである：
最初のサイクルにおいてＤＬＴがない場合、患者３人を次の用量レベルで処置する。
【００６７】
最初のサイクルにおいて、患者３人中１人にＤＬＴが認められた場合、さらなる患者３人を、可能であれば同時に、同じ用量レベルで対象に含める。
【００６８】
次いで、最初のサイクルにおいて、患者６人中１人にＤＬＴが認められた場合、次の用量レベルを試験する。さもなければ、最初のサイクルにおいて、患者６人中２人がＤＬＴを示す場合、ＭＡＤに達したと考える。
【００６９】
最初のサイクルにおいて、患者３人中２人にＤＬＴが認められた場合、ＭＡＤに達したと考える。
【００７０】
最初のサイクルにおいて、患者３から６人中２人以上がＤＬＴを発症する用量で、最大投与量（ＭＡＤ）に達する。
【００７１】
注意すべき事象であり、用量増加のきっかけとなり得る用量制限毒性（ＤＬＴ）を、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ分類第３版のスケールに沿ったプロトコールにおいて予め定義した。
【００７２】
投与経路：
オンブラブリン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルおよびドセタキセルは、静脈内注入によって投与される。
【００７３】
治験対象母集団
主な試験対象患者基準
−白金−タキサン対レジメンが承認されるか、または治療の中心となる進行性腫瘍性疾患（即ち、転移性または局所進行性疾患）、例えば、非小細胞肺癌、上皮性卵巣癌、胃癌、膀胱移行細胞癌および頭頸部癌。
−転移性疾患の第１または第２系統。
−１８歳以上。
−０から１のＥＣＯＧ一般状態。
−脳転移または癌性軟髄膜炎がないこと。
−悪性度が１より大きい末梢神経障害がないこと。
【００７４】
主な除外基準
−方法論に関して（任意の他の抗癌治療との併用処置、初回診断時に組織学的または細胞学的に証明された癌がないこと、化学療法、標的剤、免疫療法および放射線療法またはあらゆる治験中の処置のような抗腫瘍治療前からの３週間未満のウォッシュアウト期、ニトロソウレアまたはマイトマイシンによる治療前からの６週間未満のウォッシュアウト期）。
【００７５】
−治験薬に関して（３０００ｍｇ／ｍ２以上のカルボプラチンまたは６００ｍｇ／ｍ２以上のシスプラチンを過去に服用したこと；進行性癌疾患の処置として、ネオアジュバント処置を除く１種類以上の化学療法を過去に受けたこと；タキサン、ポリソルベート８０およびあらゆる他の化合物の治験組み合わせによる重度の過敏性；１．５×ｌ０９／Ｌ未満の好中球；１００×ｌ０９／Ｌ未満の血小板；１．５ｍｇ／ｄｌ以上のクレアチニン、正常範囲内でない総ビリルビン、および、施設内標準の正常値の上限の２．５倍より大きいＡＬＴ／ＡＳＴ／ＡＰを含む不十分な臓器機能）。
【００７６】
−心臓血管の除外基準（抗凝固剤を必要とする過去６ヶ月以内の、心筋梗塞の病歴の記録、狭心症の記録、不整脈、特に第２または第３度房室ブロックなどの重度の伝導障害、脳卒中、または、動脈もしくは静脈血栓塞栓症の病歴；心エコー検査でＬＶＥＦが５０％未満の患者；管理不良高血圧を有する患者、および、左室肥大または第２度眼底変化または腎障害などの高血圧関連臓器障害を有する患者；１２誘導心電図：Ｑ波梗塞（少なくとも２回の連続誘導、４０ｍｓｅｃより長い持続時間、ＱＲＳ群の２０％より大きい振幅）、ＳＴ部分の低下または少なくとも２回の連続誘導におけるｌｍｍ以上の上昇；３０分間隔の２回の反復測定で１４０ｍｍＨｇより大きい収縮期血圧または９０ｍｍＨｇより大きい拡張期血圧と定義される未処置の高血圧）。
【００７７】
結果：
Ｔ（ドセタキセルＤまたはパクリタキセルＰ）およびＰＳ（それぞれシスプラチンＣまたはカルボプラチンＣｂ）
Ｏｂ＝オンブラブリン
ｐｔ＝患者；ｐｔｓ＝患者（複数）
ｄ＝日
【００７８】
化学療法未治療の患者２１人を含む、患者６９人（男性２３人および女性４６人）、平均年齢４９歳（２４から７４歳の範囲）を４つのコホートで処置した：
−コホートＩ（Ｏｂ／Ｃ７５ｍｇ／ｍ２  ｄ１、Ｄ６０または７５ｍｇ／ｍ２  ｄ２−患者１３人）
−コホートＩＩ（Ｏｂ  ｄ１、Ｃ７５／Ｄ７５  ｄ２−患者１９人）
−コホートＩＩＩ（Ｏｂ  ｄ１、ＣｂＡＵＣ５／Ｐ１７５  ｄ２−患者１８人）
−コホートＩＶ（Ｏｂ  ｄ１、ＣｂＡＵＣ６／Ｐ２００  ｄ２−患者１９人）
Ｏｂに関して試験した用量レベル（ＤＬ）は、１５．５、２０、２５、３０、３５ｍｇ／ｍ２であった。
【００７９】
コホートＩおよびＩＩにおいて、顆粒球成長因子を一次予防として全身投与した。
【００８０】
最もよく見られる腫瘍型は、肺（ｎ＝１４）、乳房（ｎ＝１９、トリプルネガティブ患者５人を含む。）および卵巣（ｎ＝９）であった。
【００８１】
コホートＩに関して：
−サイクル数の中央値は、６であった（１から１６の範囲）；
−ＲＤは、Ｏｂ２０／Ｃ７５／Ｄ７５ｍｇ／ｍ２である。
【００８２】
２つのＤＬＴ（発熱性好中球減少症および第４度肺塞栓症）が、サイクル１の用量レベル２５／７５／７５ｍｇ／ｍ２で報告された。
【００８３】
最も頻繁なＴＥＡＥは、無力症（１人の第３度を含む患者１２人）、吐き気（患者１１人）、感覚異常（患者１０人）、下痢（１人の第３度を含む患者７人）であった。他の関連する第３／４度ＴＥＡＥは、第３度薬剤過敏症が１人であった。関連する心血管系事象は、第２度血栓静脈炎（患者３２人）、第１度洞徐脈（患者１人）、第２度深部静脈血栓症（患者１人）および第１度起立性低血圧症（患者１人）から構成されていた。
【００８４】
血液毒性は、ＤおよびＣの組み合わせによく起こった。
【００８５】
客観的反応が認められた：評価可能患者１１人で、４人の部分反応（類表皮肺癌１人を含む。）があった。
【００８６】
コホートＩＩに関して
−サイクル数の中央値は、６であった（２から１５の範囲）；
−オンブラブリンに関して、３５ｍｇ／ｍ２で最大投与量に達した；
−ＲＤは、Ｏｂ３５／Ｃ７５／Ｄ７５ｍｇ／ｍ２である；１つのＤＬＴ（第３度トランスアミナーゼ上昇）だけが、初回用量レベル（２０／７５／７５）で認められた。
【００８７】
最も頻繁なＴＥＡＥは、無力症（１人の第３度を含む患者１９人）、吐き気（患者１７人）、感覚異常（患者１３人）、口内炎（患者１０人）、嘔吐（患者１２人）、脱毛症（患者１３人）であった。他の関連する第３／４度ＴＥＡＥは、第３度薬剤過敏症が１人および第３度肺塞栓症が２人であった。第３／４度としてリストに記載されない関連する心血管系事象は、第２度高血圧（患者１人）、第１度起立性低血圧（患者１人）および第２度ＬＶＥＦ減少（患者１人）から構成されていた。
【００８８】
血液毒性は、ＤおよびＣの組み合わせによく起こった。
【００８９】
客観的反応が認められた：評価可能患者１８人で、６人の部分反応（類表皮肺癌１人を含む肺癌２人、乳癌２人および子宮癌１人）が得られた。
【００９０】
コホートＩＩＩに関して
−サイクル数の中央値は、２であった（１から８の範囲）；
−オンブラブリンに関して、３５ｍｇ／ｍ２で最大投与量に達した；
−ＲＤは、Ｏｂ３５ｍｇ／ｍ２／Ｃｂ５ＡＵＣ／Ｐ１７５ｍｇ／ｍ２である；ＤＬＴは、認められなかった。
【００９１】
最も頻繁なＴＥＡＥは、無力症（患者１６人）、脱毛症（患者１３人）、嘔吐（患者１２人）、吐き気（患者１１人）、感覚異常（患者１１人）および口内炎（患者９人）であった。関連する第３／４度ＴＥＡＥは、第３度薬剤過敏症が１人であった。関連する心血管系事象は、第３度高血圧（患者１人）から構成されていた。
【００９２】
血液毒性は、ＰおよびＣｂの組み合わせによく起こった。
【００９３】
客観的反応が認められた：評価可能患者１７人で、１人の完全反応（トリプルネガティブ乳癌）および２人の部分反応（卵巣肺癌）が得られた。
【００９４】
コホートＩＶに関して
−サイクル数の中央値は、４であった（１から１２の範囲）；
−オンブラブリンに関して、３５ｍｇ／ｍ２で最大投与量に達した；
−ＲＤは、Ｏｂ３５ｍｇ／ｍ２／Ｃｂ６ＡＵＣ／Ｐ２００ｍｇ／ｍ２である；
−１つのＤＬＴだけが認められた：試験した初回用量レベル（Ｏｂ２０ｍｇ／ｍ２／Ｃｂ６ＡＵＣ／Ｐ２００ｍｇ／ｍ２）における第３度趾虚血。
【００９５】
最も頻繁なＴＥＡＥは、食欲減退（患者１１人）、嘔吐（患者１０人）、無力症（１人の第３度を含む患者１７人）、吐き気（１人の第３度を含む患者１１人）、脱毛症（患者１１人）および感覚異常（患者１５人）であった。他の関連する第３／４度ＴＥＡＥは、第３度末梢神経障害が１人であった。関連する心血管系事象は、第１度洞徐脈（患者１人）、第２度高血圧（患者２人）から構成されていた。
【００９６】
血液毒性は、ＰおよびＣｂの組み合わせによく起こった。
【００９７】
客観的反応が認められた：評価可能患者１８人で、３人の部分反応（肺、卵巣および胸腺腫）。
【００９８】
従って、これらの結果は、抗腫瘍活性の有望な予備的証拠により、ＯｂとＴおよびＰＳとの組み合わせが、実行可能であり耐容性良好であることを裏付けている。
【００９９】
薬物動態試験
サイクル１の１、２および３日目の患者全員から、薬物動態分析用の血液サンプルを得た。
【０１００】
グループ１
ＡＶＥ８０６２
以下のように、一連の血液サンプル２ｍＬをヘパリン化（リチウムヘパリン化）チューブに採取した：
−注入終了の直前；
−注入の５、１０、２５、４５および６０分後；
−注入の２、４、６、８、１０および２４時間後（即ち、合計２４ｍＬの血液）。
【０１０１】
シスプラチン
以下のように、一連の血液サンプル５ｍＬをヘパリン化（ナトリウムヘパリン化）チューブに採取した：
−注入終了の直前；
−注入の３０および６０分後；
−注入の２、４、６、８および２２時間後（即ち、合計４０ｍＬの血液）。
【０１０２】
ドセタキセル
以下のように、一連の血液サンプル２ｍＬをヘパリン化（リチウムヘパリン化）チューブに採取した：
−ドセタキセルの注入終了１５分前；
−ドセタキセルの注入の１５および４５分後；
−ドセタキセルの注入の２および５時間後（即ち、合計１０ｍＬの血液）。
【０１０３】
グループ２
ＡＶＥ８０６２
以下のように、一連の血液サンプル２ｍＬをヘパリン化（リチウムヘパリン化）チューブに採取した：
−注入終了の直前；
−注入の５、１０、２５、４５および６０分後；
−注入の２、４、６、８、１０および２４時間後（即ち、合計２４ｍＬの血液）。
【０１０４】
パクリタキセル
以下のように、一連の血液サンプル２ｍＬをＥＤＴＡチューブに採取した
−注入終了の９０分前および直前
−注入の０．５、１、２、４、６、８および２４時間後（即ち、合計１８ｍＬの血液）
【０１０５】
カルボプラチン
以下のように、一連の血液サンプル３ｍＬを採取した：
−注入終了の直前；
−注入の０．５、１．５、３．５、５．５、７．５および２３．５時間後（即ち、合計２１ｍＬの血液）
【０１０６】
結果：
オンブラブリンクリアランスは高く（７２．９Ｌ／ｈ／ｍ２）、定常状態分布容積は小さかったが（２５．０Ｌ／ｍ２）、これは、短い最終排出半減期（１７分間）に相当する。
【０１０７】
オンブラブリンは、約１１時間の最終排出半減期を有する活性代謝物に急速に変換された。
【０１０８】
代謝物曝露は、オンブラブリンよりも約２倍高いことがわかった。
【０１０９】
表１は、サイクル１における平均オンブラブリン薬物動態パラメーターを示す。
【０１１０】
表２は、サイクル１における平均オンブラブリン代謝物薬物動態パラメーターを示す。
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
バイオマーカー試験
患者１１人で腫瘍生検を実施し、免疫組織化学法およびＲＴ−ＰＣＲ法を使用した。
【０１１４】
患者１１人で、ＣＤ３１に関して３人（卵巣癌、子宮癌および肝臓癌）、ＣＤ３４に関して９人（主に、卵巣癌、乳癌、肝臓癌）およびＣＤ１０５に関して１人（卵巣癌）が高スコアであった。すべての症例で腫瘍内血管を染色したところ、これらの腫瘍が高度の血管新生を示すことが示された。
【０１１５】
１人の患者が、Ｈｉｆ−１α、Ｆｌｉ−１およびＰａｘ２の高発現、ならびに、腫瘍内血管におけるＣＤ３４の高スコアを示した。
【国際調査報告】
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