(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の誘導体、および治療におけるこれらの適用に関する。2013521250.tif 000044
2013521250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013521250.tif 000041
［式中、
Ａは、６から１０員のアリール基または５から１０員のヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよく、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、
前記単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基中の１個または複数の水素原子は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ２−Ｃ１３）−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ１によって置き換えられていてもよく、
２個の隣接する基Ｒ１はまた、飽和もしくは部分不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）−シクロアルキル基または飽和もしくは部分不飽和（Ｃ２−Ｃ９）−シクロヘテロアルキル基を形成してもよく、シクロヘテロアルキル基は、１個、２個もしくは３個の窒素、１個もしくは２個の酸素、１個もしくは２個の硫黄、１個もしくは２個の窒素および１個の酸素または１個の硫黄原子を含んでもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロヘテロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、Ｆ、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｂは、
６から１０員のアリール基、
５から１０員のヘテロアリール基、
３から１０員のシクロアルキル基、
９から１４員のシクロアルキルアリール基、
８から１４員のシクロアルキルヘテロアリール基、
３から１０員のシクロヘテロアルキル基、
９から１４員のシクロヘテロアルキルアリール基および
８から１４員のシクロヘテロアルキルヘテロアリール基
の群から選択される単環式基または縮合二環式基であり、
シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、複素環基は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、
基Ｂ中の１個または複数の水素原子は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１１）−シクロアルキルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ１１）−シクロヘテロアルキルオキシ基、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基、（Ｃ９−Ｃ１４）−シクロアルキルアリール基、（Ｃ５−Ｃ１３）−シクロアルキルヘテロアリール基、（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルアリール基、（Ｃ４−Ｃ１２）−シクロヘテロアルキルヘテロアリール基の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ５によって置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、
前記基Ｒ５中の１個または複数の水素原子は、Ｒ１１基の群から互いに独立に選択されるさらなる基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６；−ＣＯ（ＮＲ１７Ｒ１８）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８の群から互いに独立に選択される１個または複数の基であることがさらに可能であり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基の群から選択される基であり、
これらの全ては、ＯＨ、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリールによって互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、＝Ｎ−および−ＮＲ１５−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、１個から１３個の炭素原子を有する４−７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成することができ、
形成される複素環は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、これらの各々は、１個または複数の基Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシを互いに独立に担持してもよく、
Ｌは、共有結合、または基（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（＝Ｏ）およびＦの群からの１個または複数の置換基を互いに独立に担持してもよい１から１０個の炭素原子を有するアルキレン架橋であり、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆによって１回または複数回置換されていてもよく、
Ｘは、基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または１から５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６は、水素でもよく、または（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基でもよく、これらの全ては、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、またはＲ６は、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４でもよく、
Ｒ２は、存在せず、またはＦ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基の群から互いに独立に選択されてもよい１個もしくは複数の置換基であり、アルキルおよびアルコキシ基は、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ８−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい４−１０員の飽和複素環を形成し、
複素環基は、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
複素環基は、結合によって、飽和もしくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアルキル鎖によって、または−ＮＲ１５−、−Ｏ−、−Ｓ−によって架橋されていてもよく、
アルキルおよびヘテロアルキル鎖はまた、Ｒ３およびＲ４によって形成される環系と共にスピロ環系を形成してもよく、アルキルおよびヘテロアルキル架橋は、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
基ＮＲ８中のＲ８は、Ｒ３およびＲ４が形成し得る環と共に、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ＝および−ＮＲ１９−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、さらなる飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基であり、アルキル基は、Ｒ９によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基、ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、アルキル基は、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＯＨ、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基の群から選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４の群から選択される基であり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルオキシ（これらの全ては、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよい。）、（＝Ｏ）、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１０の群から選択される基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールでもよく、これらの各々は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、＝Ｎ−および−ＮＲ１５−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、１個から１３個の炭素原子を有する４−７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成してもよく、
形成された複素環は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、これらの各々は、１個または複数の基Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシを互いに独立に担持してもよく、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルの群から選択される基であり、これらの各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基、ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、アルキル基は、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０または１であり、
Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルまたはベンゾジオキソラニルであり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌが結合であり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって非置換ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル基または４−メチルピペラジニル基である場合、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基ではない少なくとも１個のＲ５基は存在しなくてはならない］。
【請求項２】
【化２】
2013521250.tif 000042
式中、
Ａが、６員のアリール基または６員のヘテロアリール基であり、Ｔ’およびＴ’’が、独立に、ＮまたはＣＲ１であり、
前記アリールまたはヘテロアリール基中の１個または複数の水素原子が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ１によって置き換えられていてもよく、
前記アルキルおよびアルコキシ基が、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ１２が、Ｈ、またはＦによって１回または複数回場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｂ’が、６員のアリール基または６員のヘテロアリール基であり、Ｔが、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｂ’’が、存在せず、または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ３−Ｃ６）−シクロヘテロアルキル基から選択される基であり、
基Ｂ’および／またはＢ’’中の少なくとも１個の水素原子が、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ５によって置き換えられており、
シクロアルキル単位が、飽和でも部分不飽和でもよく、前記基Ｒ５中の１個または複数の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩの群から互いに独立に選択されるさらなる基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯ（ＮＲ１７Ｒ１８）の群から互いに独立に選択される１個または複数の基であることがさらに可能であり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、互いに独立に、Ｈ、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉによって互いに独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基の群から選択される基であり、
Ｌが、共有結合またはメチレン架橋であり、
Ｘが、基−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数の−ＮＲ８−ヘテロ原子をさらに含んでもよい、４−７員の飽和モノ−またはビ−シクロヘテロアルキル基を形成し、
シクロヘテロアルキル基が、基−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ−ＮＲ２２Ｒ２３によって１回互いに独立に置換されていてもよく、ｒが、０または１であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／もしくはＩによって互いに独立に１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基であり、
Ｒ８が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｑが、０または１である、（場合によって）遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、式（ＩＩ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2013521250.tif 000043
式中、Ａ、Ｂ’、Ｂ’’、Ｔ、Ｔ’、Ｔ’’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌおよびｑが、請求項２に記載されている、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、式（ＩＩＩ）の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
群
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−１−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
１−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝メチル）ピロリジン
１−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝メチル）ピペリジン
１−［１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝スルファニル）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｓ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ブロモベンゾニトリル
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
５−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−エトキシベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンズアミド
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−４−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ブロモベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
（３Ｓ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
２−（｛−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
メチル４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾエート
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−［（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−イル］メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ブロモベンゾニトリル
１−［（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−イル］メタンアミン
１−［（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−イル］メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
１−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−アミノプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
メチル４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾエート
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−（｛（５Ｒ，６Ｒ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
から選択される、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される塩への前記化合物の付加塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬。
【請求項６】
請求項１から４に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される塩への前記化合物の付加塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬として許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
線維性障害、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、骨格筋機能障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、心不全、癌（例えば、食道がん、乳がん）、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、肺高血圧症、虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症または末梢動脈閉塞性疾患の予防および治療に使用するための、請求項１から４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノインダンの誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＣ６としてもまた公知である一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６は、同じ名前のタンパク質をコードするヒト遺伝子である。ＴＲＰＣ６は、線維性障害、例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ａ）Ｗｉｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００５、３０８、１８０１−１８０４頁、ｂ）Ｈｓｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｍｏｌｅｃ．Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２００７、１７７２、９２８−９３６頁、ｃ）Ｋｒｉｚ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．、２００５、１１、５２７−５３０頁、ｄ）Ｗｉｎｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００５、１７、３７８−３８７頁）、骨格筋機能障害（Ｍｉｌｌａｙら、ＰＮＡＳ、２００９、１０６、１９０２３−１９０２８頁）、腎不全、アテローム性動脈硬化症、心不全（Ｋｕｗａｈａｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００６、１１６、３１１４−２６頁）、癌（例えば、食道がん、乳がん）（ａ）Ａｙｄａｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．、２００９、９、２３頁、ｂ）Ｃａｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．、２００９、１２５、２２８１−２２８７頁、ｃ）Ｓｈｉら、Ｇｕｔ、２００９、５８、１４４３−１４５０頁）、慢性閉塞性肺疾患（Ｓｅｌら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ．、２００８、３８、１５４８−１５５８頁）、疼痛（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉ−Ｈａｂｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９、２９、６２１７−６２２８頁）、肺高血圧症（Ｙｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００９、１１９、２３１３−２３２２頁）、虚血性脳卒中、心筋梗塞（Ｖａｒｇａ−Ｓｚａｂｏら、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔ．、２００９、７、１０５７−１０６６頁）、炎症または末梢動脈閉塞性疾患に関与している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｗｉｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００５、３０８、１８０１−１８０４頁
【非特許文献２】Ｈｓｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，Ｍｏｌｅｃ．Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２００７、１７７２、９２８−９３６頁
【非特許文献３】Ｋｒｉｚ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．、２００５、１１、５２７−５３０頁
【非特許文献４】Ｗｉｎｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２００５、１７、３７８−３８７頁
【非特許文献５】Ｍｉｌｌａｙら、ＰＮＡＳ、２００９、１０６、１９０２３−１９０２８頁
【非特許文献６】Ｋｕｗａｈａｒａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００６、１１６、３１１４−２６頁
【非特許文献７】Ａｙｄａｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．、２００９、９、２３頁
【非特許文献８】Ｃａｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．、２００９、１２５、２２８１−２２８７頁
【非特許文献９】Ｓｈｉら、Ｇｕｔ、２００９、５８、１４４３−１４５０頁
【非特許文献１０】Ｓｅｌら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ．、２００８、３８、１５４８−１５５８頁
【非特許文献１１】Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉ−Ｈａｂｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９、２９、６２１７−６２２８頁
【非特許文献１２】Ｙｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００９、１１９、２３１３−２３２２頁
【非特許文献１３】Ｖａｒｇａ−Ｓｚａｂｏら、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔ．、２００９、７、１０５７−１０６６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、これらの病態の予防または治療のための新規なＴＲＰＣ６阻害剤を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明による化合物は、一般式（Ｉ）および医薬として許容されるこれらの塩に対応し、
【０００６】
【化１】
2013521250.tif 000003
式中、
Ａは、６から１０員のアリール基または５から１０員のヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよく、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、
前記単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基中の１個または複数の水素原子は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ２−Ｃ１３）−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ１によって置き換えられていてもよく、
２個の隣接する基Ｒ１はまた、飽和もしくは部分不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）−シクロアルキル基または飽和もしくは部分不飽和（Ｃ２−Ｃ９）−シクロヘテロアルキル基を形成してもよく、シクロヘテロアルキル基は、１個、２個もしくは３個の窒素、１個もしくは２個の酸素、１個もしくは２個の硫黄、１個もしくは２個の窒素および１個の酸素または１個の硫黄原子を含んでもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロヘテロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、Ｆ、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｂは、
６から１０員のアリール基、
５から１０員のヘテロアリール基、
３から１０員のシクロアルキル基、
９から１４員のシクロアルキルアリール基、
８から１４員のシクロアルキルヘテロアリール基、
３から１０員のシクロヘテロアルキル基、
９から１４員のシクロヘテロアルキルアリール基および
８から１４員のシクロヘテロアルキルヘテロアリール基
の群から選択される単環式基または縮合二環式基であり、
シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、複素環基は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、
基Ｂ中の１個または複数の水素原子は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１１）−シクロアルキルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ１１）−シクロヘテロアルキルオキシ基、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基、（Ｃ９−Ｃ１４）−シクロアルキルアリール基、（Ｃ５−Ｃ１３）−シクロアルキルヘテロアリール基、（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルアリール基、（Ｃ４−Ｃ１２）−シクロヘテロアルキルヘテロアリール基の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ５によって置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、
前記基Ｒ５中の１個または複数の水素原子は、Ｒ１１基の群から互いに独立に選択されるさらなる基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６；−ＣＯ（ＮＲ１７Ｒ１８）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８の群から互いに独立に選択される１個または複数の基であることがさらに可能であり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基の群から選択される基であり、
これらの全ては、ＯＨ、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリールによって互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、＝Ｎ−および−ＮＲ１５−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、１個から１３個の炭素原子を有する４−７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成することができ、
形成される複素環は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、これらの各々は、１個または複数の基Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシを互いに独立に担持してもよく、
Ｌは、共有結合、または基（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（＝Ｏ）およびＦの群からの１個または複数の置換基を互いに独立に担持してもよい１から１０個の炭素原子を有するアルキレン架橋であり、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆによって１回または複数回置換されていてもよく、
Ｘは、基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または１から５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６は、水素でもよく、または（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基でもよく、これらの全ては、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、またはＲ６は、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４でもよく、
Ｒ２は、存在せず、またはＦ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基の群から互いに独立に選択されてもよい１個もしくは複数の置換基であり、アルキルおよびアルコキシ基は、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素基、または（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ７−Ｃ２０）−アリールアルキル基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基、（Ｃ２−Ｃ１９）−ヘテロアリールアルキル基の群から選択される基であり、
基Ｒ３およびＲ４は、ＯＨ、ＮＨ２、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３Ｒ１４の群からの基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ８−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい４−１０員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、
複素環基は、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
複素環基は、結合によって、飽和もしくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアルキル鎖によって、または−ＮＲ１５−、−Ｏ−、−Ｓ−によって架橋されていてもよく、
アルキルおよびヘテロアルキル鎖はまた、Ｒ３およびＲ４によって形成される環系と共にスピロ環系を形成してもよく、アルキルおよびヘテロアルキル架橋は、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
基ＮＲ８中のＲ８は、Ｒ３およびＲ４が形成し得る環と共に、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ＝および−ＮＲ１９−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、さらなる飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基であり、アルキル基は、Ｒ９によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基、ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、アルキル基は、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＯＨ、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基の群から選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４の群から選択される基であり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルオキシ（これらの全ては、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよい。）、（＝Ｏ）、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１０の群から選択される基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールでもよく、これらの各々は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、＝Ｎ−および−ＮＲ１５−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、１個から１３個の炭素原子を有する４−７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成してもよく、
形成された複素環は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、これらの各々は、１個または複数の基Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシを互いに独立に担持してもよく、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルの群から選択される基であり、これらの各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基、ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、アルキル基は、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０または１であり、
ｉ）Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルまたはベンゾジオキソラニルであり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌが結合であり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ２０）−アリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４が一緒になって非置換ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル基または４−メチルピペラジニル基である場合、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基ではない少なくとも１個のＲ５基は存在しなくてはならず、
ｉｉ）Ａがフェニルであり、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｒ３およびＲ４が（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基である場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル）２、非置換もしくは置換ベンゾイルまたは非置換もしくは置換フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−基（Ｙは、結合または酸素であり、ｒおよびｓは、０から４であり、ｒ＋ｓは、４以下である。）ではない少なくとも１個のＲ５基は存在しなくてはならない。
【０００７】
本発明の化合物は有利には、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、上記の式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ａは、６から１０員のアリール基または５から１０員のヘテロアリール基であり、アリールおよびヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよく、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、
前記単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基中の１個または複数の水素原子は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ２−Ｃ１３）−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＦ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ１によって置き換えられていてもよく、
２個の隣接する基Ｒ１はまた、飽和もしくは部分不飽和（Ｃ５−Ｃ１０）−シクロアルキル基または飽和もしくは部分不飽和（Ｃ２−Ｃ９）−シクロヘテロアルキル基を形成してもよく、シクロヘテロアルキル基は、１個、２個もしくは３個の窒素、１個もしくは２個の酸素、１個もしくは２個の硫黄、１個もしくは２個の窒素および１個の酸素または１個の硫黄原子を含んでもよく、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロヘテロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、Ｆ、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｂは、
６から１０員のアリール基、
５から１０員のヘテロアリール基、
３から１０員のシクロアルキル基、
９から１４員のシクロアルキルアリール基、
８から１４員のシクロアルキルヘテロアリール基、
３から１０員のシクロヘテロアルキル基、
９から１４員のシクロヘテロアルキルアリール基および
８から１４員のシクロヘテロアルキルヘテロアリール基
の群から選択される単環式基または縮合二環式基であり、
シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、複素環基は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでもよく、
基Ｂ中の１個または複数の水素原子は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１１）−シクロアルキルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ１１）−シクロヘテロアルキルオキシ基、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基、（Ｃ９−Ｃ１４）−シクロアルキルアリール基、（Ｃ５−Ｃ１３）−シクロアルキルヘテロアリール基、（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルアリール基、（Ｃ４−Ｃ１２）−シクロヘテロアルキルヘテロアリール基の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ５によって置き換えられていてもよく、
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、
前記基Ｒ５中の１個または複数の水素原子は、Ｒ１１基の群から互いに独立に選択されるさらなる基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５が、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１７、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６；−ＣＯ（ＮＲ１７Ｒ１８）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８の群から互いに独立に選択される１個または複数の基であることがさらに可能であり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基の群から選択される基であり、
これらの全ては、ＯＨ、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリールによって互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、＝Ｎ−および−ＮＲ１５−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、１個から１３個の炭素原子を有する４−７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成することができ、
形成される複素環は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、これらの各々は、１個または複数の基Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシを互いに独立に担持してもよく、
Ｌは、共有結合、または基（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（＝Ｏ）およびＦの群からの１個または複数の置換基を互いに独立に担持してもよい１から１０個の炭素原子を有するアルキレン架橋であり、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆによって１回または複数回置換されていてもよく、
Ｘは、基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または１から５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６は、水素でもよく、または（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル基でもよく、これらの全ては、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、またはＲ６は、−ＣＯＲ１２；−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４でもよく、
Ｒ２は、存在せず、またはＦ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基の群から互いに独立に選択されてもよい１個もしくは複数の置換基であり、アルキルおよびアルコキシ基は、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−および−ＮＲ８−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい４−１０員の飽和複素環を形成し、
複素環基は、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
複素環基は、結合によって、飽和もしくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアルキル鎖によって、または−ＮＲ１５−、−Ｏ−、−Ｓ−によって架橋されていてもよく、
アルキルおよびヘテロアルキル鎖はまた、Ｒ３およびＲ４によって形成される環系と共にスピロ環系を形成してもよく、アルキルおよびヘテロアルキル架橋は、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
基ＮＲ８中のＲ８は、Ｒ３およびＲ４が形成し得る環と共に、Ｒ７およびＲ９の群から選択される基によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ＝および−ＮＲ１９−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、さらなる飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基であり、アルキル基は、Ｒ９によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基、ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、アルキル基は、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＯＨ、（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基の群から選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−ＮＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４の群から選択される基であり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルオキシ（これらの全ては、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよい。）、（＝Ｏ）、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ１０の群から選択される基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールでもよく、これらの各々は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、＝Ｎ−および−ＮＲ１５−のリストからの１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよい、１個から１３個の炭素原子を有する４−７員の飽和、不飽和もしくは部分不飽和複素環を形成してもよく、
形成された複素環は、Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、これらの各々は、１個または複数の基Ｆ、ＯＨ、（＝Ｏ）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシを互いに独立に担持してもよく、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ２０）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキルアルキルの群から選択される基であり、これらの各々は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基または（Ｃ１−Ｃ１４）−シクロアルキル基、ＣＯＲ１２、−ＣＯ（ＮＲ１３Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、アルキル基は、Ｒ１０によって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０または１であり、
Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルまたはベンゾジオキソラニルであり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌが結合であり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって非置換ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル基または４−メチルピペラジニル基である場合、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基ではない少なくとも１個のＲ５基は存在しなくてはならない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一実施形態において、式Ｉの化合物および医薬として許容されるこれらの塩が好ましく、
Ｌは、共有結合であり、
Ｘは、基−Ｏ−であり、
ｑは、０である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、それらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の部分を形成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で提供することができ、これらはまた、本発明の部分を形成する。
これらの塩は、医薬として許容される酸で有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸を有する塩もまた、本発明の部分を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物の形態または溶媒和物の形態、すなわち、１種もしくは複数の水または溶媒分子との会合または組合せの形態で提供することができる。このような水和物および溶媒和物はまた、本発明の部分を形成する。
【００１２】
本発明によれば、下記の用語は、下記の意味を有する。
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子に相当する。
−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基は、本発明の状況において、直鎖でも分岐状でもよい。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、例えば、フルオロアルキル基またはアルコキシ基において、これはまた当てはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
−（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基は本発明の状況において、飽和でも部分不飽和でもよい。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、これはまた当てはまる。３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。フルオロアルキル基は、１個または複数の水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基に相当する。
−（Ｃ２−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル基は本発明の状況において、飽和でも部分不飽和でもよい。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、これはまた当てはまる。シクロヘテロアルキル基は好ましくは、窒素、酸素および硫黄の群から選択されるヘテロ原子を有する。２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を有するシクロヘテロアルキル基が好ましく、１個または２個の窒素原子、１個または２個の酸素原子、１個または２個の硫黄原子、１個の窒素および１個の酸素原子または１個の硫黄原子または１個の酸素および１個の硫黄原子がヘテロ原子として出現することが可能である。シクロヘテロアルキル基は、任意の位置によって結合されることができる。このような複素環の例は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、オキソラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、チオラニル、ジヒドロチオフェニル、オキサゾラニル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジヒドロイソチアゾリル、オキサチオリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈ−チオピラニル、４Ｈ−チアピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ジ−、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ジ−、テトラヒドロピラジニル、ジ−、テトラ−、ヘキサヒドロピリダジニル、ジ−、テトラ−、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、チエパニルおよびオキセピニルの群から選択され、これらの複素環の２つが飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式環系を形成することもまた可能である。このような二環式環系の例は、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［３，４ｂ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル−およびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルである。好ましいシクロヘテロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペラジンまたは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルケニル基は本発明の状況において、同様に直鎖でも分岐状でもよい。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、これはまた当てはまる。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルである。
−（Ｃ２−Ｃ１０）−アルキニル基は、本発明の状況において、同様に直鎖でも分岐状でもよい。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、これはまた当てはまる。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニルおよびブチニルである。アルコキシ基は、アルキル基が上記定義の通りである−Ｏ−アルキル基に相当する。
−好ましい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基の例は、フェニルおよびナフチルである。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、これはまた当てはまる。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基は、１個または複数の環原子が、酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば、１個、２個もしくは３個の窒素原子、１個もしくは２個の酸素原子、１個もしくは２個の硫黄原子または様々なヘテロ原子の組合せである芳香環化合物である。これらが置換基を担持するとき、または他の基の置換基として出現するとき、これはまた当てはまる。ヘテロアリール基は、全ての位置によって結合されてもよい。ヘテロアリールは、例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルを意味する。
【００１４】
好ましいヘテロアリール基は、２−または３−チオフェニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１５】
特に好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、イソオキサソリル、ベンゾトリアゾリルである。
−（Ｃ９−Ｃ１４）−シクロアルキルアリール基は好ましくは、シクロアルキル環およびアリール環、特にフェニル環を有する縮合環系の群から選択される。特に好ましいシクロアルキルアリール基は、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
−（Ｃ５−Ｃ１３）−シクロアルキルヘテロアリール基は好ましくは、シクロアルキル環およびヘテロアリール環を有する縮合環系の群から選択される。
−（Ｃ７−Ｃ１３）−シクロヘテロアルキルアリール基は好ましくは、シクロヘテロアルキル環およびアリール環、特にフェニル環を有する縮合環系である。好ましいシクロヘテロアルキルアリール基は、ベンゾジヒドロチオフェニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジヒドロピロリル、ベンゾジヒドロイミダゾリル、ベンゾジヒドロピラゾリル、ベンゾジヒドロトリアゾリル、ベンゾピペラジニル、ベンゾジヒドロチアゾリル、ベンゾモルホリニルベンゾジヒドロオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルである。特に好ましいのは、式のシクロヘテロアルキルアリール基である。
【００１６】
【化２】
2013521250.tif 000004
−（Ｃ４−Ｃ１２）−シクロヘテロアルキルヘテロアリール基は、好ましくはシクロヘテロアルキル環およびヘテロアリール環を有する縮合環系の群から選択される。
−シクロヘテロアルキルは、３個から１９個の炭素原子および１個から３個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子を含む環式基に相当する。
【００１７】
本発明の化合物は、有利には、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の一般式（ＩＩ）に対応し、
【００１８】
【化３】
2013521250.tif 000005
式中、
Ａは、６員のアリール基または６員のヘテロアリール基であり、Ｔ’およびＴ’’は、独立に、ＮまたはＣＲ１であり、
前記アリールまたはヘテロアリール基中の１個または複数の水素原子は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ１によって置き換えられていてもよく、
前記アルキルおよびアルコキシ基は、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、またはＦによって１回または複数回場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｂ’は、６員のアリール基または６員のヘテロアリール基であり、Ｔが、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｂ’’は、存在せず、または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ３−Ｃ６）−シクロヘテロアルキル基から選択される基であり、
基Ｂ’および／またはＢ’’中の少なくとも１個の水素原子は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ５によって置き換えられており、
シクロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、前記基Ｒ５中の１個または複数の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩの群から互いに独立に選択されるさらなる基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯ（ＮＲ１７Ｒ１８）の群から互いに独立に選択される１個または複数の基であることがさらに可能であり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立に、Ｈ、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉによって互いに独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基の群から選択される基であり、
Ｌは、共有結合またはメチレン架橋であり、
Ｘは、基−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基もしくは少なくとも１個の窒素原子を含む（Ｃ３−Ｃ１９）−シクロヘテロアルキル基であり、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数の−ＮＲ８−ヘテロ原子をさらに含んでもよい、４−７員の飽和モノ−またはビ−シクロヘテロアルキル基を形成し、
シクロヘテロアルキル基は、基−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ−ＮＲ２２Ｒ２３によって１回互いに独立に置換されていてもよく、ｒは、０または１であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／もしくはＩによって互いに独立に１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基であり、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、０または１である。
【００１９】
特に好ましい、本発明の化合物は、適宜、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の上記の式（ＩＩ）の化合物であり、
Ａは、６員のアリール基または６員のヘテロアリール基であり、Ｔ’およびＴ’’は、独立に、ＮまたはＣＲ１であり、
前記アリールまたはヘテロアリール基中の１個または複数の水素原子は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル−、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ１によって置き換えられていてもよく、
前記アルキルおよびアルコキシ基は、Ｆによって互いに独立に１回または複数回置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、またはＦによって１回または複数回場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり、
Ｂ’は、６員のアリール基または６員のヘテロアリール基であり、Ｔは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｂ’’は、存在せず、または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール基、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む（Ｃ３−Ｃ６）−シクロヘテロアルキル基から選択される基であり、
基Ｂ’および／またはＢ’’中の少なくとも１個の水素原子は、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ１４）−シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ９）−ヘテロアリール基の群から互いに独立に選択される置換基Ｒ５によって置き換えられており、
シクロアルキル単位は、飽和でも部分不飽和でもよく、前記基Ｒ５中の１個または複数の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩの群から互いに独立に選択されるさらなる基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯ（ＮＲ１７Ｒ１８）の群から互いに独立に選択される１個または複数の基であることがさらに可能であり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立に、Ｈ、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉによって互いに独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基の群から選択される基であり、
Ｌは、共有結合またはメチレン架橋であり、
Ｘは、基−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数の−ＮＲ８−ヘテロ原子をさらに含んでもよい、４−７員の飽和モノ−またはビ−シクロヘテロアルキル基を形成し、
シクロヘテロアルキル基は、基−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｒ−ＮＲ２２Ｒ２３によって１回互いに独立に置換されていてもよく、ｒが、０または１であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／もしくはＩによって互いに独立に１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基であり、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、０または１である。
【００２０】
本発明の化合物は有利には、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の一般式（ＩＩＩ）に対応し、
【００２１】
【化４】
2013521250.tif 000006
式中、Ａ、Ｂ’、Ｂ’’、Ｔ、Ｔ’、Ｔ’’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｌおよびｑは、式（ＩＩ）の化合物について上記定義の通りである。
【００２２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、遊離塩基または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の下記の化合物は、化合物のいくつかの例を例示する以下の表において示す化合物と同じ順序で引用し得る。
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−５−クロロ−１−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
１−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝メチル）ピロリジン
１−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝メチル）ピペリジン
１−［１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
Ｎ−｛（１−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝スルファニル）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｓ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ブロモベンゾニトリル
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
５−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−エトキシベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンズアミド
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
３−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−４−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ブロモベンゾニトリル
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（１，２−オキサゾール−５−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，４−ジアゼパン
（３Ｓ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ニトロベンゾニトリル
２−（｛−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
メチル４（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾエート
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−［（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−イル］メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−ブロモベンゾニトリル
１−［（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−イル］メタンアミン
１−［（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピロリジン−３−イル］メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−メトキシベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
１−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−５−ブロモベンゾニトリル
１−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メタンアミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−２−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−アミノプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
メチル４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾエート
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−（｛（５Ｒ，６Ｒ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
４−（｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル。
【００２３】
保護基Ｐｇは、以下に言及するように、一方で、合成ステップの間の反応性官能基（ヒドロキシまたはアミンなど）を保護し、他方で、合成ステップの終わりに未変化の反応性官能基を回収することを可能とする基に相当する。保護基、ならびに様々な官能基を保護および脱保護する方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に示されている。
【００２４】
脱離基は、以下に言及するように、電子対の解離によってヘテロリシス結合を破ることによって、分子から容易に切断し得る基に相当する。次いで、この基は、例えば、置換反応の間に別の官能基によって容易に置き換えられてもよい。このような脱離基は、ハロゲン原子または活性化ヒドロキシ基（メシレート、トシレート、トリフレートまたはアセチル基など）に存在し得る。脱離基の例およびこれらの調製に関する参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６頁に記載されている。
【００２５】
一般式Ｉの化合物を調製するのに適した一般工程を、下記に記載する。式Ｉの化合物は、これに関して、異なる化学工程によって調製することができる。下記の方法に記載されている基およびラジカルＡ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ならびにインデックスｐは、明確に他に定義しない限り上記の意味を有する。
【００２６】
略語：
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
Ｒｔ  保持時間
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＡｃＮ  アセトニトリル
ＲＴ  室温
ｍｉｎ．  分
ｈ  時間
ＥＳ＝ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＭＳ  質量分析法
ＨＣｌ  塩酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｍ  多重線
ｂｓ  幅広い一重線
ｓ  一重線
【００２７】
方法Ａ：
例えば、式ＩＩのエポキシドから出発するスキームＡに示されるように、式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンによるエポキシド開環の後に、式ＩＩＩの相当する１−アミノ２−オール中間体が最初に得られ、これはそれに続きＲ５によって１回または複数回置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール化合物Ｂ−ＯＨによる光延反応に供される。フェノールが好ましくは、この反応において用いられる。代わりに、相当する−Ｓ−または−ＣＯ２Ｈ−架橋誘導体を得るために、Ｒ５によって１回または複数回置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールチオールＢ−ＳＨまたはアリールもしくはヘテロアリールカルボン酸Ｂ−ＣＯ２Ｈを用いることもまた可能である。光延反応は、公知のように、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシルエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）の存在下で、不活性溶媒（アセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２またはテトラヒドロフランなど）中で行われる。式ＩＩＩの１−アミノ２−オールの場合、これは基本構造の２位へのアミン残基ＮＲ３Ｒ４の移動を伴う（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、５６、６７０−６７２）。
【００２８】
【化５】
2013521250.tif 000007
式中、Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘは、Ｏであり、
またはＬは、共有結合であり、Ｘは、Ｓである。
【００２９】
このように、多数の化合物Ｉ、好ましくは２個の置換基が互いにトランス配置である化合物Ｉを調製することが可能である。アミン置換基の基Ｒ３およびＲ４の１つが、さらなる官能基（例えば、ヒドロキシ基またはアミノ基など）によって置き換えられる場合、光延反応の間に必要に応じてこのような基を保護するように注意しなくてはならない。例えば、ＯＨ基の場合はトリアルキルもしくはトリアリールシリル基によって、またはアミノ基の場合はＢＯＣ保護基によってこれを行うことができる。光延反応後、次いで保護基を、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理によって再び除去し、式Ｉの化合物を得る。さらなる化合物Ｉを得るために、脱保護後、これらの官能基を、適切な場合には、例えば、アルキル化剤によるアルキル化によって、またはアシル化およびそれに続く還元によってさらに修飾することができる。
【００３０】
スキームＡにおいて用いられた出発物質（式ＩＩのエポキシド、アミンＮＨＲ３Ｒ４およびヒドロキシアリールもしくはヒドロキシヘテロアリールまたはそれらのチオール誘導体など）は、市販であり、文献から公知であり、または文献から公知の化合物と同様に容易に合成することができる。このような出発物質のためのいくつかの適切な合成スキームは、例示として実験の項において再現される。
【００３１】
方法Ｂ：
式Ｉの化合物を調製するためのさらなる方法を、スキームＢに示す。
【００３２】
【化６】
2013521250.tif 000008
この工程において、式ＩＶの２−ブロモ１−オン化合物を式Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４のアミンと反応させ、相当するアミノケトンＶが得られる。次いで、ケト基は１−ヒドロキシ基に還元され、式ＶＩの中間体が得られる。これに関して、中心１および２に関してシスおよびトランス配置の両方を有する生成物ＶＩが生成されることが可能である。次いで、このように得られた式ＶＩの中間体は、アリールまたはヘテロアリール化合物Ｂ−Ｙ（Ｂは、Ｒ５によって１回または複数回置換されていてもよい。）上の求核性芳香族置換によって、不活性溶媒（ＤＭＳＯなど）中の強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは粉末状ＮａＯＨなど）を使用してアリール化される。Ｙは、これに関して、適切な脱離基（例えば、フッ素、塩素またはトリフルオロメシルオキシなど）である。基Ｒ３およびＲ４が、例えば、アミノまたはヒドロキシ基によって置換されている場合、これらは、塩基安定性保護基（例えば、アルキルまたはアリール置換シリル基など）によって必要に応じて保護されるべきである。
【００３３】
この工程では、公知または市販のブロモケトンＩＶにかなりの程度まで頼ることがまた可能であり、または例えば、標準条件下で適当なケトンからの臭素化によって容易に得ることができる。
【００３４】
方法Ｃ：
さらなる工程は、アミン基ＮＲ３Ｒ４が炭素含有架橋によって２位に連結している式Ｉのこれらの化合物に関し、すなわち、一般式Ｉにおいてｑは１である。
【００３５】
【化７】
2013521250.tif 000009
この場合、式ＶＩＩＩの相当するジメチルアミノメチレン化合物を得るために、式ＶＩＩのケトンを、ホルムアミドアセタール、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させる。ジメチルアミノ基は、次の段階において他のアミノ基によって置き換えられ、式ＩＸのアミノメチレン化合物を得ることができる。これは、例えば、ＤＭＦ中の過剰なアミンＨＮＲ３Ｒ４の存在下で式ＶＩＩＩの化合物を加熱することによって行うことができる。例えば、メタノール中の水酸化ホウ素ナトリウムによるそれに続く還元によって、必要に応じて個々の成分への分離の後、スキームＢにおける例示と類似してアリール化することができる式Ｘの立体異性アミンアルコールの混合物が通常得られ、本発明の化合物Ｉが生じる。
【００３６】
方法Ｄ：
式Ｉの化合物を調製するためのさらなる工程を、スキームＤに示す。スキームＡにおけるように合成される安息香酸エステルＩは、公知の態様で加水分解され、一般式ＶＩの化合物が得られる。これは、例えば、溶媒（アセトン／水の混合物など）中、適切な塩基（水酸化ナトリウムなど）を使用して行う。次いで、式ＶＩの化合物は、溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下で、適切なアルキル化剤（例えば、臭化ベンジルなど）と反応する。このように得た化合物Ｉは、必要に応じてさらなる操作のために利用可能である。
【００３７】
【化８】
2013521250.tif 000010
式中、Ｌは、アルキレン架橋である。
【００３８】
化合物Ｉが例えば、アルコールまたはアミンなどのさらなる官能基を含有する場合、これらは、スキームＥにおけるように公知の態様でさらに反応することができる。適切な例は、アシル化、アルキル化またはアシル化／還元のシークエンスである。手順を、例示的な実施形態によって実験の項に記載する。
【００３９】
【化９】
2013521250.tif 000011
【００４０】
方法Ｅ：
さらなる工程は、アミン基ＮＲ３Ｒ４における１個または２個の置換基Ｒ３またはＲ４が水素と等しい式Ｉのこれらの化合物に関し、すなわち、一般式ＩにおいてＲ３＝ＨまたはＲ３＝Ｒ４＝Ｈである。
【００４１】
【化１０】
2013521250.tif 000012
この工程において、例えば、方法Ａに従って合成することができるアリルアミンＸＩは、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなど）中で求核試薬（例えば、チオサリチル酸またはジメチルバルビツール酸など）を使用して脱保護される。反応は、Ｐｄによって触媒される。適切なＰｄ源は、例えば、安定化リガンド（ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなど）の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｂａ）２である。ビスアリルアミン（Ｒ３＝Ｒ４＝アリル）の場合、両方のアリル基は、少なくとも２当量の適切な求核試薬および延長された反応時間を使用して切断されることができる。方法Ｆに従って合成される一般式Ｉの化合物は、さらなる操作、例えば、アシル化またはアルキル化のために利用可能である。
【００４２】
下記の例は、本発明によるいくつかの化合物の合成を記載する。これらの例は限定的であることが意図されず、本発明を例示するのみである。例示された化合物の数字は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理学的性質を例示する下記の表における数字を意味する。
【００４３】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、下記の方法に従って記録した。
方法Ａ：溶媒：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）／（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）９８：２（１ｍｉｎ）から５：９５（５ｍｉｎ）から５：９５（６ｍｉｎ）
方法Ｂ：溶媒：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）／（ＡｃＮ＋０．０３５％ＴＦＡ）９８：２（１ｍｉｎ）から０：１００（３ｍｉｎ）
方法Ｃ：溶媒：（ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４＋３％ＡｃＮ）／ＡｃＮ１００：０（５ｍｉｎ）から０：１００（５ｍｉｎ）
【実施例】
【００４４】
[実施例１]
（３Ｒ）−１−｛（１，２−ｃｉｓ）−５−クロロ−１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン（化合物１）
【００４５】
【化１１】
2013521250.tif 000013
１．１  ［（Ｒ）−１−（ｃｉｓ−５−クロロ−１−ケト−インダン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５０ｍｌのアセトン中の１．００当量（２０．２ｍｍｏｌ、４．７９ｇ）の２−ブロモ−５−クロロ−インダン−１−オン、１．２０当量（２４．２ｍｍｏｌ、５．００ｇ）の（Ｒ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジンおよび１．６０当量（３２．０ｍｍｏｌ、４．４７ｇ）の炭酸カリウムの混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌する。１００ｍｌの水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００４６】
１．２  ［（Ｒ）−１−（ｃｉｓ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−１−（ｃｉｓ−５−クロロ−１−ケト−インダン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、１．５０当量（３０．０ｍｍｏｌ、３０．０ｍｌの１Ｍ溶液）のＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅを撹拌しながら０℃で加える。混合物をＲＴに温め、撹拌を２日間続ける。１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣を１００ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解し、５ｍｌのＨ２Ｏ２（３５％）およびＮａＯＨ（１０ｍｌ、４Ｎ）を加える。０℃で２ｈ後、水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得る。
【００４７】
１．３  （３Ｒ）−１−｛（１，２−ｃｉｓ）−５−クロロ−１−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−２，３ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
［（Ｒ）−１−（ｃｉｓ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（０．２ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（０．５ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌの乾燥トルエン中で８５℃にて３ｈ撹拌する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ精製に供する。
【００４８】
精製した生成物を１ｍｌのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９）に溶解し、ＲＴで１ｈ振盪し、次いで蒸発させ（１２ミリバール、乾燥キャビネット中で４０℃にて一晩）、所望の生成物を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋４０９．２５３７。
【００４９】
[実施例２]
（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン（化合物７）
【００５０】
【化１２】
2013521250.tif 000014
２．１  （１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
三つ口丸底フラスコ中に、ＮａＯＣｌ（５０．４ｍｌ、０．３１当量、２Ｎ）を導入する。次いで、フラスコをアルゴンでフラッシュし、０℃に冷却する。（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（２．０６ｇ、０．０１当量）および４−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２．０８ｇ、０．０３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１６６ｍｌ）中溶液を加える。懸濁液を１５ｍｉｎ間撹拌する。冷却した溶液に、２つの添加漏斗を介してＮａＯＣｌ（１５２ｍｌ、０．９３当量、２Ｎ）およびインデン（３７．８５ｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０７ｍｌ）中溶液を同時に加える。次いで、混合物を０℃で１ｈ撹拌し、温度をＲＴに一晩温める。懸濁液を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、１８．６４ｇ（４３％）の所望の化合物を黄色の油として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００５１】
２．２  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
（１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（６ｇ、１．００当量）のＡｃＮ（１２２ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（１２．２７ｇ、１．３５当量）を加える。溶液を還流させ、一晩加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）によって精製し、１２．３ｇ（８２％）の所望の生成物を固体として得る。
【００５２】
２．３（３Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル｝ピペリジン−３−アミン
Ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（３．０ｍｍｏｌ）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチルフェノール（３．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦに溶解し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。溶媒の蒸発後、粗生成物を、ＤＣＭ中の１５％ＴＦＡ中でＲＴにて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０（ｂｓ，２Ｈ）、８．０５−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、３．４０−２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．８５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋  ４４０．２５５１。
【００５３】
[実施例３]
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル（化合物８）
【００５４】
【化１３】
2013521250.tif 000015
３．１  （１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
表題化合物は、実施例２について使用した方法に従って調製する。
【００５５】
３．２  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
表題化合物は、実施例２について使用した方法に従って調製する。
【００５６】
３．３  ４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
２．５ｍｌのＴＨＦ中のＴｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．１０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１２ｍｍｏｌ）およびポリマー結合ＰＰｈ３（Ａｒｇｏｎａｕｔ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９０／１０）によって精製し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）で処理する。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、所望の化合物をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｂｓ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，７Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ３６８；［αＤ］＝−２１５．５°（ＣＨ３ＯＨ）；融点＝２２１．３℃。
【００５７】
[実施例４]
４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−クロロベンゾニトリル（化合物１２３）
【００５８】
【化１４】
2013521250.tif 000016
４．１  ６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
冷却した（０℃）６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５０ｇ、１当量）のＴＨＦ（４８ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（０．８９ｇ、２当量）を少しずつ加える。懸濁液をＲＴで一晩撹拌する。混合物を水で希釈する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、１．９９ｇ（７９％）の所望の生成物を白色の固体として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００５９】
４．２  １Ｈ−インデン−５−イルメチルスルホン
ディーンスタークを備えた丸底フラスコ中に、６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２ｇ、１当量）のトルエン（８５ｍｌ）中溶液を導入する。パラ−トルエンスルホン酸（０．０２ｇ、０．０１当量）を加え、混合物を還流させる。溶液を７ｈ加熱する。冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９５／５）によって精製し、０．５４ｇ（３０％）の所望の生成物を白色の固体として得る。
【００６０】
４．３  （１ａＲ，６ａＳ）−３−（メチルスルホニル）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
三つ口丸底フラスコ中に、ＮａＯＣｌ（０．４３ｍｌ、０．３１当量、２Ｎ）を導入する。次いで、フラスコをアルゴンでフラッシュし、０℃に冷却する。（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（０．０２ｇ、０．０１当量）および４−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシド（０．０２ｇ、０．０３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液を加える。懸濁液を１５ｍｉｎ間撹拌する。冷却した溶液に、２つの添加漏斗を介してＮａＯＣｌ（１．３ｍｌ、０．９３当量、２Ｎ）および１Ｈ−インデン−５−イルメチルスルホン（０．５５ｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍｌ）中溶液を同時に加える。次いで、混合物を０℃で１ｈ撹拌し、温度をＲＴに一晩温める。懸濁液を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、０．５１ｇ（８６％）の所望の化合物を茶色の油として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００６１】
４．４  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
（１ａＲ，６ａＳ）−３−（メチルスルホニル）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（０．５ｇ、１．００当量）のＡｃＮ（７ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．６９ｇ、１．４５当量）を加える。溶液を還流させ、一晩加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９５／５）によって精製し、０．７３ｇ（７５％）の所望の生成物を緑がかった泡として得る。
【００６２】
４．５  ４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ｝−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２３ｇ、１．２５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３（１ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、２．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．５０ｇ、１当量）を加える。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．５６ｇ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中溶液を滴下で添加する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９５／５）によって精製し、０．６６ｇ（定量的）の白色の泡を得る。次いで、残渣をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．６ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加える。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、０．１２ｇの所望の化合物をオフホワイトの固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｂｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ４４６；［αＤ］＝−１８７．１°（ＣＨ３ＯＨ）；融点＝１６２℃。
【００６３】
[実施例５]
４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−アミノプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル（化合物１２５）
【００６４】
【化１５】
2013521250.tif 000017
５．１  （１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
表題化合物は、実施例２について使用した方法に従って調製する。
【００６５】
５．２  ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アゼチジン−３−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート
（１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（０．３４ｇ、１．００当量）のＡｃＮ（７ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（アゼチジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（０．９２ｇ、１．４５当量）を加える。溶液を還流させ、一晩加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９０／１０）によって精製し、０．４７ｇ（５３％）の所望の生成物を得る。
【００６６】
５．３  ４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−アミノプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．２５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３（１．１２ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、２．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アゼチジン−３−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート（０．４７ｇ、１当量）を加える。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６３ｇ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中溶液を滴下で添加する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から７０／３０）によって精製し、０．１０ｇ（１５％）の生成物を得る。次いで、残渣をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ）を加える。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、０．０３ｇの所望の化合物を白色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｂｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．００（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ３８２；融点＝９３℃。
【００６７】
[実施例６]
３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（化合物１２８）
【００６８】
【化１６】
2013521250.tif 000018
６．１  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
表題化合物は、実施例３について使用した方法に従って調製する。
【００６９】
６．２  ３−クロロ−４−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．２３ｇ、１当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、水（１０μｌ）および水素化ナトリウム（０．１３ｇ、鉱油中６０％、７当量）を０℃で加える。０℃で１ｈ撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０９ｇ、１．５０当量）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、８０／２０）によって精製する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（０．１０ｍｌ、ジオキサン中４Ｎ）で処理する。次いで、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、３５ｍｇの所望の生成物をベージュ色の粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ３８２；［αＤ］＝−１９７．７°（ＣＨ３ＯＨ）。
【００７０】
[実施例７]
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３１）
【００７１】
【化１７】
2013521250.tif 000019
７．１  ６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
冷却した（０℃）６−メトキシインダノン（４ｇ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）およびメタノール（２３ｍｌ）中溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、２当量）を少しずつ加える。懸濁液をＲＴで一晩撹拌する。混合物を水で希釈する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、４．０ｇ（９８％）の所望の生成物を黄色の油として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００７２】
７．２  １Ｈ−インデン−５−イルメチルエーテル
ディーンスタークを備えた丸底フラスコ中に、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４ｇ、１当量）のトルエン（１２１ｍｌ）中溶液を導入する。パラ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ、０．０１当量）を加え、混合物を還流させる。溶液を７ｈ加熱する。冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０）によって精製し、２．６９ｇ（７５％）の所望の生成物を無色の油として得る。
【００７３】
７．３  （１ａＲ，６ａＳ）−３−メトキシ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン
三つ口丸底フラスコ中に、ＮａＯＣｌ（２．８ｍｌ、０．３１当量、２Ｎ）を導入する。次いで、フラスコをアルゴンでフラッシュし、０℃に冷却する。（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（０．１２ｇ、０．０１当量）および４−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシド（０．１２ｇ、０．０３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍｌ）中溶液を加える。懸濁液を１５ｍｉｎ間撹拌する。冷却した溶液に、２つの添加漏斗を介してＮａＯＣｌ（１２．５ｍｌ、０．９３当量、２Ｎ）および１Ｈ−インデン−５−イルメチルエーテル（２．６９ｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍｌ）中溶液を同時に加える。次いで、混合物を０℃で１ｈ撹拌し、温度をＲＴに一晩温める。懸濁液を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、２．９０ｇ（９７％）の所望の化合物を茶色の油として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００７４】
７．４  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
（１ａＲ，６ａＳ）−３−メトキシ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（０．７０ｇ、１．００当量）のＡｃＮ（１６ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（１．２５ｇ、１．４５当量）を加える。溶液を還流させ、一晩加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９５／５）によって精製し、０．８５ｇ（８５％）の所望の生成物を茶色の泡として得る。
【００７５】
７．５  ６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．２５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）中溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３（１．３１ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、２．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．８５ｇ、１当量）を加える。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．９２ｇ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６．７ｍｌ）中溶液を滴下で添加する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９０／１０）によって精製し、０．４３ｇ（４３％）の橙色の泡を得る。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．８２ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加える。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、０．２５ｇの所望の化合物を橙色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９０−６．７５（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．５５−２．９６（ｍ，７Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ４０８；融点＝１４５．６℃。
【００７６】
[実施例８]
６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３２）
【００７７】
【化１８】
2013521250.tif 000020
８．１  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
表題化合物は、実施例２において使用した方法に従って調製する。
【００７８】
８．２  ６−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝オキシ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１．２５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３（０．６９ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、２．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．３５ｇ、１当量）を加える。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．４８ｇ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中溶液を滴下で添加する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９２／８）によって精製し、０．３６ｇ（６７％）の生成物を得る。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．７ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加える。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、０．１８ｇの所望の化合物を橙色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｓ，２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．２０（ｍ，１１Ｈ）、２．０９−２．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ４１２；融点＝１８３．７℃。
【００７９】
[実施例９]
４−（｛（５Ｒ，６Ｒ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル（化合物１３７）
【００８０】
【化１９】
2013521250.tif 000021
９．１  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５ｇ、１当量）の酢酸（２５ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（２．５１ｇ、水中５０％、０．８８当量）を加える。溶液を７０℃に温める。３時間後、さらなるＨ２Ｏ２（２．５１ｇ、水中５０％、０．８８当量）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌する。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍｌ）を残渣に加える。次いで、固体Ｋ２ＣＯ３を加え、ｐＨ＝９とする。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、５．５５ｇ（９７％）の所望の化合物を得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００８１】
９．２  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
無水酢酸（４４ｇ、１０．５０当量）および水（０．４２ｇ、０．５０当量）の溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（５．５５ｇ、１当量）を加える。ＲＴで１ｈ撹拌した後、混合物を８０℃に穏やかに加熱する。９５℃を超えて上昇しないように、温度をモニターする。発熱が終了した後、茶褐色の溶液を１００℃に３ｈ加熱する。ＲＴに冷却した後、水（１５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（３００ｍｌ）を加える。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、３．７５ｇ（８７％）の所望の化合物を得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００８２】
９．３  ５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンおよび７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
濃硫酸（２０．５ｍｌ、６．６３当量）を、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（５．３ｇ、１当量）に加える。混合物を１３０℃で１ｈ撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌する。氷を加え、続いて水酸化ナトリウム（２５ｍｌ、３５％）および水（１２０ｍｌ）を加える。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、３．２ｇ（９５％）の２つの位置異性体の６５：３５混合物を黒色の油として得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００８３】
９．４  （１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジンおよび（１ａＳ，６ａＲ）２，６ｂ−ジヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン
三つ口丸底フラスコ中に、ＮａＯＣｌ（７．１ｍｌ、１当量、２Ｎ）を導入する。次いで、フラスコをアルゴンでフラッシュし、０℃に冷却する。（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（０．１７ｇ、０．０１当量）および４−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシド（０．１７ｇ、０．０３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中溶液を加える。懸濁液を１５ｍｉｎ間撹拌する。２つの添加漏斗によるＮａＯＣｌ（１０ｍｌ、１．２当量、２Ｎ）、ならびに５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンおよび７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（３．３ｇ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中溶液の同時の添加が続く。次いで、混合物を０℃で１ｈ撹拌し、温度をＲＴに一晩温める。懸濁液を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、３．７０ｇ（定量的）の２つの所望の位置異性体の６５：３５混合物を得て、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
【００８４】
９．５  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（６Ｓ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
（１ａＲ，６ａＳ）−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジンおよび（１ａＳ，６ａＲ）−２，６ｂ−ジヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｂ］ピリジン（３．７０ｇ、１当量）のＡｃＮ（７０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（７．９８ｇ、１．４３当量）を加える。溶液を還流させ、一晩加熱する。冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させ、このように得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９０／１０）によって精製し、３．０８ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメートおよび１．８５ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（６Ｓ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメートを得る。
【００８５】
９．６  ４−（｛（５Ｒ，６Ｒ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．４８ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ（３６ｍｌ）中溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３（２．３６ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１ｇ、１当量）を加える。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８２ｇ、３当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を滴下で添加する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９５／５）によって精製し、０．２ｇの所望の生成物を得る。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．５ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中４Ｎ）を加える。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、０．１０ｇの所望の化合物を薄灰色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０−８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｂｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ３６９；［αＤ］＝−１１３°（ＣＨ３ＯＨ）；融点＝１７２℃。
【００８６】
[実施例１０]
４−（｛（６Ｒ，７Ｓ）−６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−３−クロロベンゾニトリル（化合物１３８）
【００８７】
【化２０】
2013521250.tif 000022
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．７２ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ（５３ｍｌ）中溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３（３．５４ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（６Ｓ，７Ｓ）−６−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１．５０ｇ、１当量）を加える。懸濁液を０℃に冷却し、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（２．７３ｇ、３当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を滴下で添加する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／０から９５／５）によって精製し、０．５ｇの所望の生成物を得る。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３．９ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１．５ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中４Ｎ）を加える。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、０．１８ｇの所望の生成物を白色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｂｓ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．１５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．０６−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋  ３６９；［αＤ］＝−２４５．９°（ＣＨ３ＯＨ）；融点＝１８０℃。
【００８８】
下記の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理学的性質を例示する。この表において、＜＜塩＞＞の欄において、＜＜−＞＞は、遊離塩基としての化合物を表し、一方、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸塩の形態の化合物を表し、＜＜ＨＣｌ＞＞は、塩酸塩の形態の化合物を表し、括弧内の比は酸と塩基の比である。
【００８９】
【表１】
2013521250.tif 000023
2013521250.tif 000024
2013521250.tif 000025
2013521250.tif 000026
2013521250.tif 000027
2013521250.tif 000028
2013521250.tif 000029
2013521250.tif 000030
2013521250.tif 000031
2013521250.tif 000032
2013521250.tif 000033
2013521250.tif 000034
2013521250.tif 000035
2013521250.tif 000036
2013521250.tif 000037
2013521250.tif 000038
2013521250.tif 000039
2013521250.tif 000040
【００９０】
本発明の化合物は、ＴＲＣＰ６を阻害するこれらの能力を示した薬理学的研究にかけた。本発明の化合物のＴＲＰＣ６阻害活性を試験する方法は、特許出願第ＷＯ２００６／０７４８０２号に記載されている通りである。
【００９１】
本発明の化合物のＩＣ５０は、１０μＭ未満であり、これらの値を治療活性物質として示している。さらに具体的には、表１に記載されている化合物のＩＣ５０値は、０．００１μＭから１μＭを含む。例えば、化合物８および６３は、各々、１．２０×１０−８および８．１１×１０−７μＭのＩＣ５０を示す。
【００９２】
したがって、本発明による化合物は、ＴＲＰＣ６に対する阻害活性を示す。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物はＴＲＣＰ６の阻害剤であり、したがって、線維性障害、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、骨格筋機能障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、心不全、癌（例えば、食道がん、乳がん）、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、肺高血圧症、虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症または末梢動脈閉塞性疾患の予防および治療に有用である。
【００９４】
本発明はまた、上記定義のような式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される塩への前記化合物の付加塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬に関する。
【００９５】
本発明はまた、薬物としての式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
本発明による化合物は実際に、薬物の調製、特にＴＲＣＰ６を阻害する医薬、特に、線維性障害、例えば、巣状分節性糸球体硬化症、骨格筋機能障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、心不全、癌（例えば、食道がん、乳がん）、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、肺高血圧症、虚血性脳卒中、心筋梗塞、炎症または末梢動脈閉塞性疾患の予防および治療のための医薬の調製に有用であり得る。
【００９７】
本発明はまた、活性成分として、上記定義のような式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される塩への前記化合物の付加塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬として許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００９８】
これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明による化合物、または医薬として許容される塩を有するそれらの付加塩、または後者の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬として許容される添加剤を含む。
【００９９】
前記添加剤は、当業者に公知の通常の添加剤の中で、医薬品形態および所望の投与経路によって選択される。
【０１００】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明による医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、この塩、溶媒和物または水和物は、上記の疾患の予防のため、または治療のために、通常の医薬添加剤とブレンドして、動物およびヒトに単位剤形として投与することができる。
【０１０１】
適当な単位剤形は、経口剤形（錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼球内、鼻腔内剤形、吸入による、局所、経皮的、皮下、筋内または静脈内剤形、直腸剤形ならびにインプラントを含む。局所適用のために、本発明の化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤として使用し得る。
【０１０２】
一例として、錠剤の形態の本発明による化合物についての単位剤形は、下記の成分を含むことができる。
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０１０３】
本発明はまた、この態様の別のものによると、患者に、有効用量の本発明による化合物、または医薬として許容される塩を有するこれらの塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、上記の病態を治療または予防する方法に関する。
【国際調査報告】
2013521250.tif 000045
2013521250.tif 000046
2013521250.tif 000047