(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2013526530.tif 000078の一連の置換されたＮ−フェニルスピロラクタムビピロリジンを開示しており、そして請求する。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、本明細書に記載された通りである。より詳しくは、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、従って、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、式（Ｉ）の置換されたＮ−フェニルスピロラクタムビピロリジンの製造方法及びそのための中間体を開示する。
2013526530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013526530.tif 000072
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ＝１又は２；
ｓ＝０又は１；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3又は
ＮＨ2であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲ5から選ばれ；そして
ここにおいて、
Ｒは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）
の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
ｍ、ｐ、ｎ及びｓが１であり；
Ｒ1がＣＨ3であり；
Ｒ2がＣＨ3であり；そして
Ｒ3及びＲ4が水素である、
請求項１に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
ｍが２であり；
ｐ及びｓが１であり；
ｎが０又は１であり；
Ｒ1がＣＨ3であり；
Ｒ2が水素、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＮＨ2であり；
Ｒ3が水素であり；そして
Ｒ4が水素、ＯＨ又はＣＯ2Ｈである、
請求項１に記載の化合物又はその塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
７−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４.５］デカン−６−オン；
８−ヒドロキシ−２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−アミノ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸；
２−［２−アミノ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メトキシ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2013526530.tif 000073
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、請求項１に定義された通りである）を有する。
【請求項６】
式Ｉ：
【化３】
2013526530.tif 000074
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ＝１又は２；
ｓ＝０又は１；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3又はＮＨ2であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲ5から選ばれ；そして
ここにおいて、
Ｒは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項７】
化合物が、
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
７−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４.５］デカン−６−オン；
８−ヒドロキシ−２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−アミノ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸；
２−［２−アミノ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メトキシ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2013526530.tif 000075
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、請求項６に定義された通りである）を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
患者における疾患の治療方法であって、該疾患が統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に関連する認識疾患、睡眠関連障害、注意欠如多動性障害及びうつ病、並びに肥満からなる群より選ばれ、治療上有効量の式Ｉ：
【化５】
2013526530.tif 000076
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ＝１又は２；
ｓ＝０又は１；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3又はＮＨ2であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲ5から選ばれ；そして
ここにおいて、
Ｒは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを場合により１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて上記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
睡眠障害がナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
睡眠障害がナルコレプシーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
疾患が統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
７−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４.５］デカン−６−オン；
８−ヒドロキシ−２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−アミノ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸；
２−［２−アミノ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メトキシ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
からなる群より選ばれるか又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＩ）：
【化６】
2013526530.tif 000077
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、請求項９に定義された通りである）を有する、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたＮ−フェニルスピロラクタムビピロリジンに関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、置換されたＮ−フェニルスピロラクタムビピロリジンの製造方法及びそのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和様細胞及びニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理作用には、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在している。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲｓ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような典型的抗ヒスタミン剤（アンタゴニスト）の開発により薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの第１のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の治療に一般的に使用されるが、Ｈ１受容体は、種々の末梢組織及び中枢神経系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内では、Ｈ１は覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
また、Ｈ２受容体はＣＮＳで発現され、そこでは、認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、主にヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンが含まれる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に定義されていないが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性があることにさらに留意すべきである。
【０００６】
一方、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃においても薬理学的に確認されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とはかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は、脳内におけるヒスタミンニューロンのシナプス前自己受容体並びに中枢及び末梢神経系の両方におけるヒスタミンを含まないニューロン（nonhistamine-containing neurons）中のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により、脳内のＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能であるということである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節し、多様な生理学的プロセスに寄与することができる。実際に、広範な前臨床エビデンスは、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギー恒常性において役割を果たしていることを示している。
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、中枢神経系障害、例えば統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、肥満及び消化管障害の治療に有用でありうる。一般に非特許文献１及び非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
特許文献１は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換されたビス−ピロリジンを含む一連の化合物を記載している。しかし、そこに記載された化合物がＨ３受容体部位で活性であることは報告さていない。
【０００９】
従って、本発明の一態様は、Ｈ３受容体調節性ＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたＮ−フェニルスピロラクタムビピロリジンを提供することである。
【００１０】
本発明の別の態様は、本明細書に開示された置換されたＮ−フェニルスピロラクタムビピロリジンの製造方法を提供することである。
【００１１】
別の態様及び本発明のさらなる適用性の範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第７,２２３,７８８号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13
【非特許文献２】Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
さて、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2013526530.tif 000003
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ＝１又は２；
ｓ＝０又は１；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3又はＮＨ2であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲ5から選ばれ；そして
ここにおいて、
Ｒは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）
の化合物が提供される。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。
【００１６】
また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。
【００１７】
発明の詳述
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル、及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００１８】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」の語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００１９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００２０】
本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物、及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる担体」の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。
【００２２】
本明細書に用いられる「薬学的に許容しうる塩」の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適した薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適した有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００２３】
「立体異性体」の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及び任意の比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００２４】
本明細書に用いられるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（レクタス）という用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（シニスター）という用語は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見たときに、基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）が反時計回りの関係であるキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。優先順位のリスト及び議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, 編集者, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。
【００２５】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。
【００２６】
広い意味で、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容されうる置換基を含むものとする。本明細書に開示された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」という用語は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。
【００２７】
「治療上有効量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。
【００２８】
「治療」という用語は、以下のことである：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること；そして
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態を退縮させること。
【００２９】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
【化２】
2013526530.tif 000004
（式中、
ｍ、ｎ、ｐ＝１又は２；
ｓ＝０又は１；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＣＦ3又はＮＨ2であり；そして
Ｒ3及びＲ4は、同じか又は異なり、そして互いに独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲ5から選ばれ；そして
ここにおいて、
Ｒは、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）
の化合物が提供される。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。上に、そして下に具体例として示すように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。また、上に、そして下に示すように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。
【００３１】
一実施態様において、
ｍ、ｐ、ｎ及びｓが１であり；
Ｒ1がＣＨ3であり；
Ｒ2がＣＨ3であり；そして
Ｒ3及びＲ4が水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
また、本発明の別の実施態様において、
ｍが２であり；
ｐ及びｓが１であり；
ｎが０又は１であり；
Ｒ1がＣＨ3であり；
Ｒ2が水素、Ｆ、ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＮＨ2であり；
Ｒ3が水素であり；そして
Ｒ4が水素、ＯＨ又はＣＯ2Ｈである、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
また、上の実施態様のいずれにおいても、化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含む。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013526530.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは、上に定義された通りである）を有する。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物が列挙されうるが、なんら制限されるわけではない：
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
７−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４.５］デカン−６−オン；
８−ヒドロキシ−２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−アミノ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸；
２−［２−アミノ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メトキシ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン。
【００３６】
また、上の全ての化合物は、可能かどうかにかかわらず、その薬学的に許容しうる塩を含む対応する塩を含みうる。本発明の化合物の具体的な塩は、下に具体例によって列記されるが、なんら制限されるわけではない。
【００３７】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告された類似化合物を製造するために用いられる方法によって、そして本明細書にさらに記載されたように製造することができる。例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989を参照のこと。
【００３８】
また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991を参照のこと。例えば、適したアミン保護基としては、なんら制限されるわけではなく、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適したアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２,６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は酸接触加水分解によって、例えばＴＦＡを用いて除去することができる２,６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれる。
【００３９】
より具体的には、本明細書に開示された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム１〜５の以下の方法に従って合成することができ、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、ｐ、ｓ及びｎは、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。
【００４０】
例えば、スキーム１は、商業的に入手可能なカルボン酸エステル、例えば式（１）のメチル又はエチルエステルから出発した式（４）の中間体の製造を説明する。
【００４１】
スキーム１
【化４】
2013526530.tif 000006
【００４２】
スキーム１、工程１では、式（１）の化合物をＴＨＦ中、ＨＭＰＡの存在下で、ＬＤＡのような適した塩基、続いて式（２）のアルケニルハライドで処理して式（３）の中間体を形成する。この反応は、文献（Nagumo, S.; Matoba A.; et al, Tetrahedron, 2002, 58 (49), 9871-9877; Stafford, J. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem., 1990, 55 (20), 5433-5434）に報告されたような当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。スキーム１、工程２では、プロパノール及び水中のＯｓＯ4及びＮａＩＯ4を用いることによって式（３）のアルケンを酸化して式（４）のアルデヒドを形成する。また、このような反応は、当分野で知られた他の方法のいずれかによって実施することもできる。例えば、当業者に知られたオゾン分解法に従って式（３）の化合物のオゾン分解により式（４）の化合物を導くことができる。
【００４３】
スキーム２は、式（９）（式中、Ｒ1は本明細書に定義された通りである）のピロリジニル−ピロリジン［１,３'］のエナンチオマー的に純粋な異性体の製造を説明する。
【００４４】
スキーム２、工程１では、式（５）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジン又はピペリジンアルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドで処理して式（６）の中間体を形成する。この反応は、例えば、適した有機溶媒中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適した塩基の存在下で反応を実施するような当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。適した溶媒には、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が含まれる。一般に、反応は、周囲より低い又は周囲温度条件で実施されるが、しかし、特定の状況では周囲より高い温度条件を用いてもよい。
【００４５】
スキーム２
【化５】
2013526530.tif 000007
【００４６】
スキーム２、工程２では、式（６）の中間体を式（７）の望ましいピロリジン又はピペリジンと縮合させる。また、式（８）の中間体を得るために、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル又はブタノンのような溶媒の存在下、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施される。しかし、この反応工程においては、いずれか別の塩基又は場合により酸又はこのような縮合反応をもたらす別の試薬を用いることもできることに留意しなければならない。
【００４７】
次いで、スキーム２、工程３では、式（８）の中間体を、ジオキサン又はＴＨＦのような適した溶媒中、メタノール又はエタノールのような共溶媒と共に又はなしで塩酸のような酸と反応させて式（９）の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。ここで、式（９）の中間体は、本発明の方法に従って高エナンチオマー純度で容易に形成できることがわかり、その具体的な詳細を、さまざまな例として以下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣによって測定することができる。
【００４８】
スキーム３は、式（１２）（式中、ｍ、ｐ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に定義された通りである）のアミノ−フェニル−ピロリジニル−ピロリジン中間体の製造を説明する。
【００４９】
スキーム３
【化６】
2013526530.tif 000008
【００５０】
スキーム３、工程１では、式（１１）の中間体を形成するために、式（１０）（式中、Ｚは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はトリフラート（ＯＴｆ）のような適した脱離基である）の適切に置換されたニトロベンゼンを式（９）の中間体と縮合させる。また、このような縮合反応は、当業者に知られた方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、このような縮合反応は、ＤＭＳＯのような極性溶媒中、又はアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施することができる。また、このような反応は、条件を最適化するために文献の方法から必要に応じて改良することができるＰｄ（０）触媒化反応条件下で実施して本発明の所望の中間体を得ることができる（例えばD. W. Old, J.P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722-9723; J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin,
and S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174を参照のこと）。
【００５１】
スキーム３、工程２では、水素化によって又は塩酸若しくは酢酸若しくはトリフルオロ酢酸中の二塩化スズを用いるような他の知られた化学的還元法によって式（１１）の中間体を還元して鍵となる中間体（１２）を形成する。
【００５２】
スキーム４及び５は、所望の出発中間体（１２）又は（１４）の入手可能性に応じて、それぞれ方法Ａ又は方法Ｂを用いた本発明の式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【００５３】
スキーム４
【化７】
2013526530.tif 000009
【００５４】
スキーム４、工程１では、知られている還元的アミノ化法のいずれかによって式（４）のアルデヒドを式（１２）の望ましい中間体と縮合させて式（１３）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施される。次いで、当業者に知られた方法を用いて反応混合物を処理して式（１３）の中間体を単離する。
【００５５】
スキーム４、工程２において、環化反応は、工程（１）と同時に同じ反応容器中で実施するか又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で触媒量の塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドによって開始して式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【００５６】
スキーム５
【化８】
2013526530.tif 000010
【００５７】
スキーム５は、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するための別法を説明する。上のスキーム４、工程１に記載された条件によって、又は他の知られた還元的アミノ化法のいずれかによって式（４）のアルデヒドを式（１４）の所望の商業的に入手可能な臭化物と縮合させて式（１５）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸によって触媒作用を及ぼされたトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施される。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧下で、室温で実施される。次いで、当業者に知られた方法を用いて反応混合物を処理して式（１５）の中間体を単離する。
【００５８】
スキーム５、工程２において、環化は、工程１と同時に同じ反応容器中で実施するか又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、触媒量の塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドによって開始して式（１６）の化合物を形成することができる。
【００５９】
スキーム５、工程３では、次いで、スキーム３、工程１に記載された方法に従って式（１６）の中間体を式（９）のアミン中間体と縮合させて本発明の式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００６０】
すでに上に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に変換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ；そして実際には、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際に中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基形態の供給源として有用である。
【００６１】
この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び／又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下：睡眠関連障害（具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグス症候群、過眠症及び薬物副作用に起因する傾眠症、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経障害（列挙されうる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない）が含まれるが、なんら制限されるわけではない。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知障害に関連する認識疾患が含まれる。
【００６２】
具体例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体と結合し、そしてＨ３機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドにより改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力（functional output）、ヒスタミン状態（histamine tone）及び又は組織状況（tissue context）に応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。
【００６３】
従って、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって、前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。
【００６４】
本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用されうることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与されうる。
【００６５】
本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによって、Ｈ３の活性のために生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。
【００６６】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーは、Ｈ３受容体の効果を阻害及び／又は調節し、それによってＨ３の活性のために生じる効果及び／又は疾患及び／又は状態の緩和に用いることができる薬剤及び／又は薬学的組成物の製造に用いることができる。特定の疾患及び／又は状態は、本明細書に具体的に列挙されたものである。従って、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から製造された薬剤は、Ｈ３受容体の上記の効果のために生じたと考えられる疾患のいずれかにかかっている患者を治療するのに用いることができる。さらにより具体的には、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、本明細書に列挙されたさまざまな疾患状態を治療するために用いることができる。
【００６８】
また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示された一般構造を有する。
【００６９】
本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、従って、患者においてＨ３の効果のために生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に開示された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。
【００７０】
好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態であってもよい；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデポー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分０.１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。風味付けされた単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬成分及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７１】
本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル（vehicle）が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００７２】
本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。
【００７３】
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適した投薬レベルは、１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００７４】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。
【００７５】
実施例（全般）
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Ｒｆ」は、保持係数のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ.ｐ.」は、融点のことであり、「ｄｅｃ」は、分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「ｍｍＨｇ」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ.」は、無水のことであり、「ｃｏｎｃ.」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１,１'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ2」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ2」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ2Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＣＡＳ ｘｘｘ−ｘｘ−ｘ」は、Chemical Abstract Service登録番号のことであり；「ＢＩＮＡＰ」は、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルのことであり；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドのことであり；「ＤＡＢＣＯ」は、１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタンのことであり；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3」は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのことであり；「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり；「ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのことであり；「ＤＩＥＡ」は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことであり；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンのことであり；「ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．」は、当量のことであり；「Ｅｔ3Ｎ」は、トリエチルアミンのことであり；「ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ」は、１���ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり；「ＥＤＣ」は、エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドのことであり；「ＴＰＴＵ」は、［ジメチルアミノ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキシ）−メチレン］−ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートのことであり；「ＨＡＴＵ」は、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムのことであり；「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルホスホルアミドのことであり；「ＨＯＡｃ」は、酢酸のことであり；「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのことであり；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことであり；「ＳＭ」は、出発物質のことであり；「ＴＢＡＦ」は、テトラブチルアンモニウムフルオリドのことであり；「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「Ｈ2Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「μＭ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、正常のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィーのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ.＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、約「〜」＝約。
【００７６】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ５ｍｍプローブを備えたGemini 300又はVarian Mercury 300分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、通常、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（ ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。
【００７７】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した；使用した補助検出器は、以下の通りである：Hewlett Packard 1100 SeriesＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器 温度＝４６℃、Ｎ2圧＝４ｂａｒ。
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ，１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２，１ｍｌ／分
勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ，（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２ １ｍｌ／分，（ＡｃＮ＋０.０８％ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３.０分）
【００７８】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用した方法を記載する。
【００７９】
中間体
中間体（ｉ）
１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化９】
2013526530.tif 000011
【００８０】
工程１：１−アリル−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化１０】
2013526530.tif 000012
ジイソプロピルアミン（４．５５ｇ，６．３６ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１８ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、０℃まで温まらせ、さらに２０分間撹拌し、そして−７８℃に再冷却した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル１,４−シクロヘキサンジカルボキシレート（７．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１時間撹拌するにまかせ、続いてヘキサメチル−ホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（５ｇ，４．８５ｍＬ，ｄ＝１．０３）及びヨウ化アリル（８．１９ｇ，４．４８ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、乾燥氷浴を取り外し、そして撹拌を続けて１時間かけて反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、そして水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物９．２３ｇ（９７％）を得た。
【００８１】
工程２：１−アリル−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチルエステル（４.５ｇ，１７．７１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に溶解した。これに水（５０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（９．５ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（０．０２５ｇ，結晶，ひとかたまりで）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、物質をヘプタン中の酢酸エチル（０〜６０％）で溶離するシリカゲルカラムで精製して表題化合物３．０９ｇ（７２％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．５００分，ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３
【００８２】
中間体（ｉｉ）
１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化１１】
2013526530.tif 000013
【００８３】
工程１：１−アリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化１２】
2013526530.tif 000014
−６９℃に予め冷却されたテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２９ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を０℃に３０分間温まらせてから−７０℃に再冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート（８．９ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。３０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（５ｍＬ）中のヨウ化アリル（７．２ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。冷浴を取り外し、混合物を２０℃に温まるにまかせた。１．５時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油として表題化合物１１ｇを得た。
【００８４】
工程２：イソプロパノール（３５ｍＬ）中の１−アリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１０．１ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム（１６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにイソプロパノール（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３５ｍＬ）を加え、そして生成した懸濁液を２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して油として表題化合物１．２４ｇ（２工程で収率３１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.72 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.64 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 8H)
【００８５】
中間体（ｉｉｉ）
１−（３−オキソプロピル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化１３】
2013526530.tif 000015
【００８６】
工程１：１−ブタ−３−エニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化１４】
2013526530.tif 000016
−７５℃に予め冷却されたテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶液（３０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加した後、反応混合物を３０分間０℃に温まらせてから−７５℃に再冷却した。混合物に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のメチルシクロペンタンカルボキシレート（８ｇ，６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。３０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ブテン（８．２ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。冷浴を取り外して混合物を２０℃に温まるにまかせた。１．５時間後、反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油として表題化合物１２．１ｇを得た。
ＬＣ ＲT＝３．５７分，ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３
【００８７】
工程２：イソプロパノール（３５ｍＬ）中の１−ブタ−３−エニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１０．１ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム（１６ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにイソプロパノール（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３５ｍＬ）を加え、そして生成した懸濁液を２４時間撹拌し、次いで氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して油として表題化合物２．２７ｇ（２工程で収率５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.76 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.48 (m, 2H)
【００８８】
中間体（ｉｖ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソ−エチル）
−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化１５】
2013526530.tif 000017
【００８９】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１６】
2013526530.tif 000018
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のエチル４−シクロヘキサノールカルボキシレート（５ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（４．９７ｇ，７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１５．９６ｇ，１５．２ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。反応混合物を分液ロート中の水（１２５ｍＬ）に注ぎ、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製してヘプタン中の酢酸エチル（０〜１０％）で溶離して表題化合物１０．５５ｇ（８９％）を得た。
【００９０】
工程２：１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化１７】
2013526530.tif 000019
ジイソプロピルアミン（３．１４ｇ，４．３８ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。この溶液にヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１２．４ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。０℃まで温まらせ、そしてさらに２０分間撹拌してから−７８℃に再冷却した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１時間撹拌するにまかせ、続いてヘキサメチル−ホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（７ｍＬ）及びヨウ化アリル（５．５９ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、乾燥氷浴を取り外し、そして撹拌を続けて反応混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。二層に分離し；水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物１１．４ｇ（９９％）を得た。
ＬＣ ＲT＝４．９３５分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１
【００９１】
工程３：１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に溶解した。これに水（５０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（５．９４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（０．０２５ｇ，結晶，ひとかたまりで）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥状態まで濃縮した。次いで、物質をシリカゲルカラム上でヘプタン中の酢酸エチル（０〜６０％）により精製して表題化合物４．４５ｇ（８７％）を得た。
ＬＣ ＲT＝４．５５１分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３
【００９２】
中間体（ｖ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2013526530.tif 000020
機械的撹拌ロッド及び２５０ｍｌ滴下ロートを備えた２Ｌ丸底フラスコにｐ−トシルクロリド（５８ｇ，３０５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び無水ＤＣＭ６００ｍｌを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２．６５ｇ）を加えた。ＤＣＭ２００ｍｌ中の（Ｒ）−３−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシピロリジン（３８ｇ，２０３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。ＴＬＣは反応完了を示した。生成物は、Ｒｆ値０．３を有した（ＴＬＣは、ＤＣＭ中で展開した）。反応物を氷水浴によって冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてＤＣＭ３００〜４００ｍＬですすいだ。有機層を、Ｈ3ＰＯ4（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ3で乾燥した。濃縮した後、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して淡褐色の油（５２ｇ，７５％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ+）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．３
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００９３】
中間体（ｖｉ）
（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2013526530.tif 000021
丸底フラスコに無水ＤＣＭ８０ｍＬを入れた。溶媒を排出し、そして窒素でパージした。この溶媒に（３Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール（Astatechから入手した）（１６．３２ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ）を加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷たい溶液にＤＣＭ２０ｍＬ中のｐ−トルエン−スルホニルクロリド（９．６７ｇ，５０．８７ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を加えた。氷水浴を取り外し、そして溶液を窒素下で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ，Ｉ2可視化；生成物についてはＤＣＭ，ＵＶ）は、反応の完了を示した。ポリマー担持されたアミン（４．５ｇ）の添加によって反応をクエンチし、３０分間撹拌し、ＤＣＭ５０ｍＬを加え、そして濾過した。濾過パッドをＤＣＭで洗浄した。有機物をＨ3ＰＯ4（１Ｍ，２×５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過し、そして液体に濃縮した。ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨを用いるAnalogix上の１１０ｇシリカゲルカラムにおいてこれを精製して純粋な生成物８．８２ｇ（収率７７％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．３，ＬＣ：Ｒt＝３．５５分，全イオンに基づいて１００％純粋，ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ）；３４２、３２７、２８６（基準）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【００９４】
中間体（ｖｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2013526530.tif 000022
トシラート、中間体（ｖｉ）、（５２ｇ，０．１５ｍｏｌ，１当量）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５．２ｇ，０．３ｍｏｌ，２当量）、無水ＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）及び乾燥Ｋ2ＣＯ3粉末（５０ｇ，３６ｍｍｏｌ，２．４当量）を、機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。生成した懸濁液を７５℃で２０時間撹拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。
【００９５】
ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３で微量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水２００ｍＬとＤＣＭ４００ｍＬとの間で分配した。水層をＤＣＭ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥した。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。生成物は、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍで弱いＵＶ吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量：２４．５ｇ（６４％）
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．２７分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【００９６】
中間体（ｖｉｉｉ）
（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2013526530.tif 000023
中間体（ｖｉｉ）、（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で、３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）と縮合させることによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．０５分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【００９７】
中間体（ｉｘ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2013526530.tif 000024
アセトニトリル（４４ｍＬ）中の３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（１．３５ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４．０１ｇ，２９．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に２０時間加熱し、次いで、さらに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（８３４ｍｇ，９．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を２０時間続けた。加熱装置から取り外し、そして濃縮して残留物を得、それをＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して固形物として表題化合物２．５１ｇ（収率７５％）を得た。
【００９８】
中間体（ｘ）
（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2013526530.tif 000025
中間体（ｖｉｉ）、（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で、３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）を縮合させることによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．０９分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【００９９】
中間体（ｘｉ）
４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2013526530.tif 000026
０℃に冷却されたＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．４２ｇ，３３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．２ｍＬ，５１．６６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２７５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（４．５２ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を３日間撹拌し、次いで１Ｍ Ｈ3ＰＯ4（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3（水性）（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（７〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して固形物として表題化合物６．２１ｇ（収率７８％）を得た。
ＬＣ ＲT＝３．５４分 ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１００】
中間体（ｘｉｉ）
４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2013526530.tif 000027
アセトニトリル（７６ｍＬ）中の４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（２．３３ｇ，２７．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６．９３ｇ，５０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に２０時間加熱し、次いで、さらに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（８３４ｍｇ，９．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を２０時間続けた。加熱装置を取り外し、そして溶液を濃縮して残留物を得、それをＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して固形物として表題化合物２．４３ｇ（収率４０％）を得た。
【０１０１】
中間体（ｘｉｉｉ）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2013526530.tif 000028
中間体（ｖｉｉ）、（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で、３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ）を（Ｓ）−２−メチル−ピペリジンと縮合させることによって表題化合物を製造し、淡褐色の油として生成物１．５ｇ（収率３８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１．９５分  ＭＳ：２６９
【０１０２】
中間体（ｘｉｖ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化２７】
2013526530.tif 000029
中間体（ｉｘ）（２．５１ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジオキサン（９ｍＬ）中で０℃に冷却し、次いでジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、そして周囲温度で２０時間撹拌するにまかせた。反応混合物を濃縮して油を得、それを高真空下で乾燥して表題化合物２．２９ｇを得た。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【０１０３】
中間体（ｘｖ）
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化２８】
2013526530.tif 000030
（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン３０ｍｌ中に溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ，ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、そして室温で撹拌するにまかせた。約２０分後、茶色のゴムが現れた。４時間後、反応は完了した。撹拌しながらフラスコにＮ2を１時間通過させた。ガス排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを吸収した。溶媒を真空除去し、吸湿性の淡褐色ゴム２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝０．３７分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【０１０４】
中間体（ｘｖｉ）
（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化２９】
2013526530.tif 000031
中間体（ｘｖ）と実質的に同じやり方で、２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【０１０５】
中間体（ｘｖｉｉ）
（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３０】
2013526530.tif 000032
中間体（ｘｖ）と実質的に同じやり方で、２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【０１０６】
中間体（ｘｖｉｉｉ）
４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化３１】
2013526530.tif 000033
１,４−ジオキサン（９ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、そして周囲温度で２０時間撹拌するにまかせた。反応混合物を濃縮して油を得、それを高真空下で乾燥して表題化合物２．５２ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：３．６分；ＭＳ：１６９．１７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ : 3.12 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.02-1.59 (6H, m), 1.59-1.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.05 Hz).
【０１０７】
中間体（ｘｉｘ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル
【化３２】
2013526530.tif 000034
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル（０．２３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、フラスコ中で無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２２３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、続いて粉末状無水炭酸カリウム（６６２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴上で８５℃に４時間加熱したところ、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及びＬＣ／ＭＳによって出発物質が消費されたことを示した。ＭＳ：２９０（基準ピーク）。
懸濁液に水２ｍＬ及びＤＣＭ５ｍＬを加えた。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して乾燥後に黄色固形物として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．３８分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (六重線, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０．５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ。得られた結果は以下の通りであった：ＲT＝１０．９２分；鏡像体過剰率９９％
【０１０８】
中間体（ｘｘ）
２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化３３】
2013526530.tif 000035
中間体（ｘｉｘ）と実質的に同じやり方で２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３Ｓ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．４３分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０．５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ。ＲT＝８．１６分；鏡像体過剰率１００％
【０１０９】
中間体（ｘｘｉ）
２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化３４】
2013526530.tif 000036
中間体（ｘｉｘ）と実質的に同じやり方で、２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合させることによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．４１分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), 六重線 (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (sixtet, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０．５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ。ＲＴ＝１１．９３分；鏡像体過剰率１００％
【０１１０】
中間体（ｘｘｉｉ）
２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル
【化３５】
2013526530.tif 000037
中間体（ｘｉｘ）と実質的に同じやり方で、２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合させることによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．４３分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０．５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ。ＲＴ＝８．９５分；鏡像体過剰率１００％
【０１１１】
中間体（ｘｘｉｉｉ）
（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピロリジン
【化３６】
2013526530.tif 000038
ＤＭＳＯ（１０．２ｍＬ）中の（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩（６８１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び２,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２．６３ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃に８時間加熱した。反応混合物に、撹拌しながらＮａＨＣＯ3（水性）（１２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（水性）（７０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残留物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して表題化合物８５０ｍｇ（収率９６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．６６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.35, 2.57 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 3H), 2.95 (td, J = 8.43, 3.67 Hz, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.05 Hz, 3H)
【０１１２】
中間体（ｘｘｉｖ）
１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピペリジン
【化３７】
2013526530.tif 000039
ＤＭＳＯ（４．４ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン二塩酸塩（３１６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（７２４ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）及び２,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．１５ｍＬ，１０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃に８時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（水性）（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残留物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して表題化合物５００ｍｇ（収率８７％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．３４分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.16, 2.75 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.22-2.88 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.32 (br, 2H), 2.09-1.71 (m, 6H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.42 Hz, 3H).
【０１１３】
中間体（ｘｘｖ）
１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピペリジン
【化３８】
2013526530.tif 000040
ＤＭＳＯ（４．４ｍＬ）中の４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン二塩酸塩（３１６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ2ＣＯ3（７２４ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−ニトロトルエン（０．２２ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃に８時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、そして溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（水性）（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して残留物を得、それを、次いで、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して表題化合物２７２ｍｇ（収率４８％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．１３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.16, 2.75 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.83 Hz, 2H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.00-1.38 (m, 9H), 1.07 (d, J = 6.23 Hz, 3H)
【０１１４】
中間体（ｘｘｖｉ）
２−メチル−４−（２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化３９】
2013526530.tif 000041
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル（２．０２ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そして窒素を入れた。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％，０．２ｇ）を加えた。この混合物をＨ2雰囲気下、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、そして生成物はＭＳによって２６１で検出された。混合物をセライトパッドに通過させ、メタノールですすいだ。濾液を乾燥状態まで濃縮し、そしさらに乾燥して高真空下で乾燥後、赤褐色の液体として表題化合物１．８１ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．３
【０１１５】
中間体（ｘｘｖｉｉ）
２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４０】
2013526530.tif 000042
２５０ｍＬパールビンに５％Ｐｄ／Ｃ（０．２２５ｇ）、続いてエタノール（６０ｍＬ）中の（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル（０．７５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下、室温で１６時間振盪するにまかせた。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、そして生成した濾液を濃縮して表題化合物０．６５ｇ（９０％）を得た。
【０１１６】
中間体（ｘｘｖｉｉｉ）
２−メチル−４−（２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４１】
2013526530.tif 000043
中間体（ｘｘｖｉ）と実質的に同じやり方で、２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．３
【０１１７】
中間体（ｘｘｉｘ）
２−メチル−４−（２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４２】
2013526530.tif 000044
中間体（ｘｘｖｉ）と実質的に同じやり方で、２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０．３
【０１１８】
中間体（ｘｘｘ）
４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４３】
2013526530.tif 000045
２５０ｍＬパールビンに５％Ｐｄ／Ｃ（０．０７６ｇ）、続いてメタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−１'−（４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル（０．２４１ｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、反応混合物を水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下、室温で３時間振盪するにまかせた。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して表題化合物０．２０３ｇ（９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ ＲT＝０．１７分  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ6.67 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.48 (d, J=8.80 Hz, 2H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 3H), 3.35-3.19 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.27-1.90 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.31 (d, J=5.5 Hz, 3H).
【０１１９】
中間体（ｘｘｘｉ）
２−フルオロ−４−［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル］アニリン
【化４４】
2013526530.tif 000046
エタノール（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピロリジン（８５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ2下、パール振盪機上で３時間振盪した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して黒ずんだ油として表題化合物６２１ｍｇ（収率８１％）を得た。
【０１２０】
中間体（ｘｘｘｉｉ）
２−フルオロ−４−［４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ピペリジル］アニリン
【化４５】
2013526530.tif 000047
エタノール（１５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピペリジン（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2バルーン下で１８時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して黒ずんだ残留物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の５％７Ｎ ＮＨ３）によって精製して油として表題化合物９０ｍｇ（収率２０％）を得た。
【０１２１】
中間体（ｘｘｘｉｉｉ）
２−メチル−４−［４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ピペリジル］アニリン
【化４６】
2013526530.tif 000048
エタノール（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピペリジン（２７２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2バルーン下で１８時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して黄色の油として表題化合物２１１ｍｇ（収率８６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝０．１８分，ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４
【０１２２】
中間体（ｘｘｘｉｖ）
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化４７】
2013526530.tif 000049
【０１２３】
工程１：１−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−エチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化４８】
2013526530.tif 000050
１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ，６０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソエチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．５５ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−メチルアニリン（０．６３８ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１当量）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌するにまかせた。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，３当量）をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌するにまかせた。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水中の２Ｍ ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラム上の精製によりヘプタン中の酢酸エチル（０〜７５％）で溶離して表題化合物１．２８ｇ（６２％）を得た。
【０１２４】
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−エチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．２８ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．４ｍＬ）の溶液を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル（０〜７５％）で溶離するシリカゲルカラム上の精製により表題化合物０．９２５ｇ（７６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１．６６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.69 (d, J=6.05 Hz), 7.43-7.30 (m), 6.98 (d, 8.25 Hz), 3.98 (br.s.), 3.56 (t, J=6.78 Hz), 2.33 (t, J=8.98 Hz), 2.19 (s), 2.04 (t, J=6.78 Hz), 1.85-1.73 (m), 1.52-1.23 (m), 1.08 (s), 1.07 (s).
【０１２５】
中間体（ｘｘｘｖ）
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化４９】
2013526530.tif 000051
【０１２６】
工程１：１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ，１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０．３２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、望ましい１−（２−オキソエチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ，１．６８）、酢酸（３．１当量）を加え、そして室温で１時間撹拌するにまかせた。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３当量）をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水中の２Ｍ ＮＨ4ＯＨでクエンチした。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。
【０１２７】
工程２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．５当量）の溶液を加え、そして室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上の精製により表題化合物０．１５７ｇ（２９％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１．１１分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.37-7.09 (m, 3H), 3.75-3.61 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 4H).
【０１２８】
中間体（ｘｘｘｖｉ）
２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オンの合成
【化５０】
2013526530.tif 000052
中間体（ｘｘｘｖ）の合成中の副生成物として表題化合物（０．１０５ｇ）を単離した。
ＬＣ ＲT＝３．４１７分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.10 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J=6.96 Hz, 2H), 2.06 (t, J=6.96 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m. 4H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.43-1.21(m, 4H).
【０１２９】
実施例
実施例１
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オントリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2013526530.tif 000053
【０１３０】
工程１：１−（２−｛２−メチル−４−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５２】
2013526530.tif 000054
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（３３ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。水を加え、そしてＮＨ4ＯＨによりｐＨ１０にして、層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で水層を抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物６５．３ｍｇを得、それを精製することなく用いた。
ＬＣ ＲT＝２．３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２
【０１３１】
工程２：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−（２−｛２−メチル−４−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（６５．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（０．１８ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3（水性）（７ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それを、次いでＨＰＬＣ精製（Sunfire Prep １９×１５０ｍｍ（２０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝０．１％ＴＦＡ）によって精製して表題化合物２２．５ｍｇ（収率３０％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.04 (br, 1H), 7.18 (m, 3H), 3.90-3.46 (m, 7H), 3.36-3.09 (m, 3H), 2.39-2.06 (m, 11H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.23 Hz, 3H), 1.43-1.31 (m, 3H)
【０１３２】
実施例２
７−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−７−アザ−スピロ［４.５］デカン−６−オントリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2013526530.tif 000055
【０１３３】
工程１：１−（３−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−プロピル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化５４】
2013526530.tif 000056
実施例１、工程１と本質的に同じやり方で、１−（３−オキソプロピル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と縮合させることによって表題化合物を合成し、粗固形物７０．５ｍｇを得、それを精製することなく用いた。
ＬＣ ＲT＝２．３３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２
【０１３４】
工程２：実施例１、工程２と本質的に同じやり方で、ＴＨＦ中の１Ｍカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を用いて、１−（３−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−プロピル）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（７０．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で１８時間撹拌し、そして８０℃に３時間加熱し、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そして得られた粗固形生成物をＨＰＬＣ（Sunfire Prep １９×１５０ｍｍ（２０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝０．１％ＴＦＡ）によって精製して表題化合物８．６ｍｇを得た。
ＬＣ ＲT＝２．６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.46 (br, 1H), 7.11 (s, 3H), 3.87-3.42 (m, 7H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 3H), 2.40-2.05 (m, 11H), 2.03-1.91 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 5H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.42 Hz, 3H).
【０１３５】
実施例３
８−ヒドロキシ−２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５５】
2013526530.tif 000057
【０１３６】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５６】
2013526530.tif 000058
実施例１、工程１と本質的に同じやり方で、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（中間体（ｉｖ））（８６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と縮合させることによって表題化合物を合成し、粗固形物１２８．８ｍｇを得、それを精製することなく用いた。
ＬＣ ＲT＝３．６２分，ＭＳ（ＥＳＩ）：７１０
【０１３７】
工程２：実施例１、工程２と本質的に同じやり方で、ＴＨＦ中の１Ｍカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５２ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を用いて、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１２８．８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で１８時間撹拌し、そして８０℃に３時間加熱し、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Sunfire Prep １９×１５０ｍｍ（２０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝０．１％ＴＦＡ）によって精製して表題化合物８０ｍｇを得た。
ＬＣ ＲT＝３．７５分，ＭＳ（ＥＳＩ）：６６４
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.15 (br, 1H), 7.68 (d, J = 6.23 Hz, 4H), 7.46-7.32
(m, 6H), 7.18-7.11 m, 3H), 4.00 (br, 2H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.29-3.08 (m, 3H), 2.29 (q, J = 13.01 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.07 (t, J = 6.78 Hz, 4H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.54-1.25 (m, 6H)
【０１３８】
工程３：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、さらにテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃に３０時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却するにまかせた。水（１０ｍＬ）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それを、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の５％７Ｎ ＮＨ３）によって精製して固形物として表題化合物５ｍｇ（収率１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 3.92 (br, 1H), 3.71 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.79-2.54 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.80-1.58 (m , 8H), 1.51-1.37 (m, 4H), 2.80 (d, J = 6.05 Hz, 3H)
【０１３９】
実施例４
２−｛２−アミノ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オントリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2013526530.tif 000059
【０１４０】
工程１：１−（２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５８】
2013526530.tif 000060
実施例１、工程１と本質的に同じやり方で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２ｍＬ）を用いて１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と縮合させることによって表題化合物を合成し、粗固形物生成物として表題化合物７１ｍｇを得、それを精製することなく用いた。
ＬＣ ＲT＝２．３５分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３
【０１４１】
工程２：実施例１、工程２と本質的に同じやり方で、１−（２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを環化することによって表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.50 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.73-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.98 (d, J = 29.33 Hz, 2H), 3.67-3.30 (m, 3H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.93 (br, 1H), 2.58-2.10 (m, 5H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 5H), 1.59-1.45 (m, 4H), 1.45-1.15 (m, 5H)
【０１４２】
実施例５
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸
【化５９】
2013526530.tif 000061
【０１４３】
工程１：１−（２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化６０】
2013526530.tif 000062
実施例１、工程１と本質的に同じやり方で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２ｍＬ）を用いて２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチルエステル（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と縮合させることによって表題化合物を合成し、そして粗固形物として表題化合物７８ｍｇを得、それを精製することなく用いた。
ＬＣ ＲT＝０．６３分，ＭＳ（ＥＳＩ）：＝５００
【０１４４】
工程２：実施例１、工程２と本質的に同じやり方で、１−（２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−エチル）−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチルエステル（７８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の１Ｍカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で３時間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4を加え、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして濃縮して粗固形物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の５〜１００％７Ｎ ＮＨ3）によって精製して表題化合物７０ｍｇを得た。
ＬＣ ＲT＝２．６分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４
【０１４５】
実施例６
２−［２−アミノ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オントリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2013526530.tif 000063
【０１４６】
工程１：１−｛２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６２】
2013526530.tif 000064
実施例１、工程１と本質的に同じやり方で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１ｍＬ）による触媒作用により２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルアミン（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を縮合することによって表題化合物を合成し、粗固形物として表題化合物９８ｍｇを得、それを精製することなく用いた。
【０１４７】
工程２：実施例１、工程２と本質的に同じやり方で、１−｛２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の１Ｍカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を環化することによって表題化合物を合成し、周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、８０℃に３時間加熱した。次いで、水（６ｍＬ）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Sunfire Prep １９×１５０ｍｍ（２０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝０．１％ＴＦＡ）によって精製して表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ ＲT＝２．４８分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.38 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 3.96-3.63 (m, 3H), 3.58-2.53 (m, 6H), 2.40-1.83 (m, 11H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.60-1.
44 (m, 5H), 1.42-1.22 (m, 4H)
【０１４８】
実施例７
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６３】
2013526530.tif 000065
【０１４９】
工程１：１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ，５ｍＬ）中の４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン（０．０５ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＥ（２ｍＬ）、酢酸（３．１当量）中の１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．０４５ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして室温で１時間撹拌するにまかせた。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．０当量）をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ，５ｍＬ）で希釈し、水中の２Ｍ ＮＨ4ＯＨでクエンチした。水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して１−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル０．０８４３ｇ（１００％）を得た。
【０１５０】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−｛２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．０８４３ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２５ｍＬ）の溶液を加え、そして室温で撹拌するにまかせた。５時間後、さらにカリウムｔ−ブトキシド０．３ｍＬを加え、そして室温で１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。添加剤として水酸化アンモニウム（２％）入りのジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上の精製により表題化合物０．０１０４ｇ（１４％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．７００分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.45 (d, J=8.43 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.43 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 4H)3.55-3.46 (m, 1H), 3.43-3.16 (m, 6H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 5H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 4H), 1.42-1.21 (m, 1H), 1.14 (d, J=5.32 Hz, 3H).
【０１５１】
実施例８
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６４】
2013526530.tif 000066
【０１５２】
工程１：１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ，６ｍＬ）中の２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン（０．０５７ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＥ（２ｍＬ）、酢酸（３．１当量）中の１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．０４ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして室温で１時間撹拌するにまかせた。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３当量）をひとかたまりで加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水中の２Ｍ ＮＨ4ＯＨでクエンチした。水層をＤＣＭ（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して１−｛２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０１５３】
工程２：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−｛２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５当量）の溶液を加え、そして室温で撹拌するにまかせた。３時間後、さらにカリウムｔ−ブトキシド（１当量）を加え、そして反応混合物を１６時間撹拌するにまかせた。さらにカリウムｔ−ブトキシド（２当量）を加え、そして反応混合物を５０℃に６時間加熱し、そして撹拌しながら室温に一夜冷却した。次いで、水素化ナトリウム（１．０当量）加え、そして反応混合物を５０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）でクエンチした。水層を１０％メタノールジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。添加剤として水酸化アンモニウム（２％）入りのジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上の精製により表題化合物０．０１５３ｇ（１８％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２．８１７分，ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ6.95 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 12H), 1.60-1.51 (m, 2H)1.41-1.31 (m, 2H), 1.14 (d, J=5.32 Hz, 3H).
【０１５４】
実施例９
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６５】
2013526530.tif 000067
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（０．１０９ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル（０．１０３ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−ＢＩＮＡＰ（０．０１６ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（３ｍＬ）の混合物において、脱気及びＮ2再充填を３回繰り返した。次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．００８ｇ，０．００８７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして脱気及びＮ2再充填をさらに３回繰り返した。反応混合物を加熱し、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして水（１ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離して表題化合物０．０２４５（１８％）を得た。
ＬＣ ＲT＝３．０６７分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４００
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.16-7.03 (m, 1H), 6.31-6.21 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1H), 3.40-3.14 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.84-1.61 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.05 Hz, 3H).
【０１５５】
実施例１０
２−［２−メトキシ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６６】
2013526530.tif 000068
２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（０．０５２ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル（０．０４７ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−ＢＩＮＡＰ（０．００７２ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（３ｍＬ）の混合物において、脱気及びＮ2再充填を３回繰り返した。次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．００３５ｇ，０．００３９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２２ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして脱気及びＮ2再充填をさらに３回繰り返した。反応混合物を加熱し、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして水（１ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物０．０３６４（５８％）を得た。
ＬＣ ＲT＝０．８９分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.01 (d, J=8.43 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.43 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.51(m, 3H), 3.44-3.21 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 6H), 1.88-1.61 (, m, 8H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.43-1.21 (m, 6H), 1.15 (d, J=6.05 Hz, 3H).
【０１５６】
実施例１１
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６７】
2013526530.tif 000069
【０１５７】
工程１：２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６８】
2013526530.tif 000070
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（０．８５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）溶液（８ｍＬ）を加え、そして５０℃で４時間、次いで室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離して２つのジアステレオマーの１つとして、表題化合物０．４４８（９０％）を得た。
ジアステレオマー１：ＬＣＭＳ：ＬＣ ＲT＝０．９６分，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.41(s, 1H), 7.34 (d, 8.25 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.25 Hz, 1H), 3.93 (br.s., 1H), 3.60 (t, J=6.96 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 3H).
また、第２のジアステレオマーも、この反応物から単離し、そして特徴づけた：
ジアステレオマー２：ＬＣＭＳ：ＬＣ ＲT＝０．９６分，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): δ7.41(s, 1H), 7.34 (d, 8.25 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.25 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.60 (t, J=7.15 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.60 Hz, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85 (t, J=13.56 Hz, 2H) 1.72-1.61 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 3H).
【０１５８】
工程２：工程１からの中間体、ジアステレオマー１（０．０７５ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル（０．０６８ｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−ＢＩＮＡＰ（０．０１０４ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（３ｍＬ）において、脱気及びＮ2再充填を３回繰り返した。次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．００５１ｇ，０．００５６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３２ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして脱気及びＮ2再充填をさらに３回繰り返した。反応混合物を加熱し、そして９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして水（１ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール（０〜１０％）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物０．０５６７ｇ（６２％）を得た。
ＬＣ ＲT＝０．６８分，ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２
1H NMR ((CDCl3), 300MHz): 6.95 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 3.92 (br.s., 1H), 3.59-3.46 (m, 3H), 3.43-3.18 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.55 (q, J=8.61 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 8H), 2.07-1.57 (m, 5H), 1.56-1.35 (m, 4H), 1.15 (s, J=6.23 Hz, 3H).
【０１５９】
生物学的実施例
実施例１２
本実施例は、Ｈ３受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Macacca Mulatta）Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、また、本発明の化合物は、細胞膜中のアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害するＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって試験することができる。基礎アカゲザルＨ３介在ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとして有用性を見出されることを示していることになる。これらの化合物は、アカゲザルＨ３ ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルよりも０〜４０％ほど低下させると考えられる。
【０１６０】
アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル（Macacca Mulatta）４４５アミノ酸Ｈ３受容体（Genbank #AY231164）を含むpcDNA5/FRT/TO（Invitrogen）で安定にトランスフェクションされたFlp-In T-REx 293細胞株（Invitrogen）から調製した。安定にトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅（amplify）し、そして５００ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Cellgro）に２４時間暴露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発した。誘発後、Cell Stripper（Cellgro）を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋ×ｇ、５分間）、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ2で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋ×ｇ、３０分間）した。細胞膜沈殿物を１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。アカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した後、［３Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイに使用した。
【０１６１】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［３Ｈ］−メチルヒスタミン（Perkin Elmer）及びWGA SPAビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Amersham）を用いて実施した。アッセイは、９６ウェルOpti-Plates（Packard）で実施した。各反応は、アカゲザルＨ３膜（総タンパク質２０〜３０ｍｇ）５０μｌ、WGA SPAビーズ（０.１μｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ並びに試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液からの結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSeal（Perkin Elmer）で密閉し、そして振盪機上で混合した（２５℃、１時間）。TopCountシンチレーションカウンター（Packard）上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてCheng-Prusoff式によってＫｉ値を決定した。本発明の化合物について観察された結合データを表１にまとめた。
【０１６２】
【表１】
2013526530.tif 000071
【０１６３】
実施例１３
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
体重２５０±１０ｇの雄Sprague Dawleyラット（Charles River, France）をZOLETILR 50（６０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０.９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１.５ｍｍ）、視覚による皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１.５ｍｍ）上、そして小脳（参照電極）上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Winchester，７リード線）に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
【０１６４】
手術後回復３週間後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、そして午前７時から午後７時まで明かりをつけた。連続した３日：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）薬物及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。記録の１５分前に、ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を投与した。
【０１６５】
小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。３つの段階に区別された：
・低電位の速い皮質電気（ＥＣｏＧ）活性を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・皮質電気活性における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストを伴う高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の過同期化（hypersynchronization）を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。
【０１６６】
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステム（Deltamedのソフトウェア「Coherence」）によって自動的に実施した。
【０１６７】
本発明の化合物は０.６％ＭＴＣトゥイーン中に溶解し、そして経口経路（ｐｏ）によって投与することができる。注射体積は、通常、約０.５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０１６８】
２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化することができる。
【０１６９】
結果は、分（１時間周期分析）で又は対照値（１００％）のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値（paired values）についてのスチューデントｔ検定を用いてデータの統計分析を実施することができる。
【０１７０】
実施例１４
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験（Stress-induced ultrasonic vocalizations test）
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用することができる。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ（MED Associates, Inc., St. Albans, VT）中にラットを入れた。４回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をUltravoxシステム（Noldus, Wageningen, The Netherlands）により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Mini-3 batモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより１０ミリ秒よりも長く持続したＵＶの各発作（bout）を記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を送り、続いてUltravoxシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与した。
【０１７１】
実施例１５
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究方法をさらに説明する。
使用することができる方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ３０ｃｍまで水（２１℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行った（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験６分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。６分の試験中に無動持続時間（duration of immobility）を測定した。本発明の化合物を２回経口投与することができる（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０１７２】
本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。
【国際調査報告】
2013526530.tif 000079
2013526530.tif 000080