(57)【要約】  式（Ｉ）：2013532688.tif 000232［式中：環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている］で示されるスルホンアミド化合物またはその立体異性体Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩が開示されている。ＣＹＰ１７酵素に関連する状態、例えば、癌の治療における該化合物の使用方法、および該化合物を含む医薬組成物もまた開示されている。
2013532688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013532688.tif 000220
［式中：
環Ａは、
【化２】
2013532688.tif 000221
であり；
Ｘ、Ｙ、およびＱは、独立して、Ｎおよび／またはＣＲ６であり；
Ｕは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、および／またはＣＨであり；
ＷおよびＺは、独立して、Ｎおよび／またはＣであり；
ただし、
（ｉ）ＵがＮＲ８の場合、ＷおよびＺは、各々、Ｃであり；
（ｉｉ）ＵがＮまたはＣＨの場合、ＷおよびＺの一方はＮであり、ＷおよびＺの他方はＣであり；
結合
【化３】
2013532688.tif 000222
は、単結合または二重結合を示し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）ハロおよび／またはフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたナフタレニル；
（ｖｉｉｉ）ハロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール；または
（ｉｘ）ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし６−員のヘテロサイクリル
であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、各々、１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）０〜１個のＣ１−３アルコキシ基を有するＣ１−４アルキル；
（ｉｖ）Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキル；
（ｖ）Ｃ２−４アルケニル；
（ｖｉ）ハロ、−ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ；
（ｖｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）；
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｍ（ここで、Ｍは、５−ないし６−員のヘテロサイクリルである）；
（ｘｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜４個の置換基で置換されたフェニル；または
ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換された３−ないし６−員のヘテロサイクリル
であり、ここで、前記ヘテロサイクリル基は、各々、１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルであり；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、および／またはハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３ハロアルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／または−ＯＨから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、
【化４】
2013532688.tif 000223
であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ５が、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）および／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、または−ＣＮであり；
Ｒ７が、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）０〜１個のＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｖ）Ｃ１−４フルオロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキル；
（ｖ）Ｃ２−４アルケニル；
（ｖｉ）ハロ、−ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）；
（ｉｘ）−ＮＨ（Ｃ１−３フルオロアルキル）；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）；
（ｘｉ）フェニル；または
（ｘｉｉ）ハロおよび／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された３−ないし６−員のヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリル基は、１〜３個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり；
Ｒａが、各々独立して、ハロおよび／またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒｃが、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；および
Ｒｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはハロおよび／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルが、０〜１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化５】
2013532688.tif 000224
を有する請求項２記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化６】
2013532688.tif 000225
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化７】
2013532688.tif 000226
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）シクロプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、
【化８】
2013532688.tif 000227
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化９】
2013532688.tif 000228
を有する請求項４記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、またはシクロプロピルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｃ）：
【化１０】
2013532688.tif 000229
を有する請求項４記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり；および
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１１】
2013532688.tif 000230
である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）：
【化１２】
2013532688.tif 000231
を有する請求項４記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３）；３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４）；４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５）；
１−（（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（７）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８）；１−フェニル−Ｎ−（４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１０）；Ｎ−（４−（（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１３）；メチル  ２−（４−メチル−３−ピリジニル）−５−（（メチルスルホニル）アミノ）ベンゾエート（１４）；Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６）；Ｎ−（３−エトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−プロパンスルホンアミド（１９）；Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０）；Ｎ−（３、５−ジメトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２）；Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２４）；Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２５）；Ｎ−（４−（４−シアノ−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２６）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２７）；Ｎ−（４−（４−シアノ−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２８）；Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−アダマンタンスルホンアミド（３０）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゼンスルホン���ミド（３１）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３２）；３，４−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ビフェニルスルホンアミド（３４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ビフェニルスルホンアミド（３５）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−８−キノリンスルホンアミド（３６）；４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３７）；Ｎ−（４−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３８）；４−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３９）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（４０）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ブタンスルホンアミド（４１）；２，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４２）；２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４３）；３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４４）；２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４５）；３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４６）；４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４７）；
３，５−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−イソキサゾールスルホンアミド（４８）；３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−チオフェンスルホンアミド（５０）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（５１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（５２）；１，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（５４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（５５）；２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５６）；４−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５８）；２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５９）；２，５−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６０）；３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６１）；３−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６２）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（６４）；メチル  ３−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）ベンゾエート（６５）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（６６）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（６７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（６８）；４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（７０）；メチル  ５−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）−２−フロエート（７１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（７２）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル��３−ピリジニル）フェニル）−２−ナフタレンスルホンアミド（７３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（７５）；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（７６）；１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（７７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７９）；４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８０）；４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８４）；３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８５）；３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８６）；３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（８８）；３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８９）；４−シアノ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９０）；２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（９１）；２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９２）；３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９４）；３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９５）；３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジ��ル）フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド（９７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド（９８）；３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（１００）；
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０１）；Ｎ−（４−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１０２）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０３）；４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０４）；３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０５）；２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０６）；３−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０７）；３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０８）；３−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０９）；４−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ビフェニルスルホンアミド（１１１）；３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１２）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１１３）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（１１４）；３−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１１６）；メチル  ３−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）ベンゾエート（１１７）；（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１１８）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１１９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（１２０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ブタンスルホンアミド（１２１）；１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２２）；１，２−ジメチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１２３）；２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（１２５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ナフタレンスルホンアミド（１２６）；４−ブロモ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２７）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−���トロベンゼンスルホンアミド（１２８）；４−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（１３１）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３２）；２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１３３）；メチル  ５−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）−２−フロエート（１３４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（１３５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−チオフェンスルホンアミド（１３６）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ビフェニルスルホンアミド（１３７）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１３８）；３−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１４０）；２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（１４１）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１４２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４３）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４４）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１４５）；
４−クロロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４６）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１４７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１４８）；２−クロロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４９）；４−シアノ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１５１）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１５２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（１５３）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１５４）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（１５５）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（１５６）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１５７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１、２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１５８）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１５９）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１６０）；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１６２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１６３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１６５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１６６）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（１６７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１６８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１６９）；４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７０）；２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７１）；４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７２）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１７４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１７５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１７６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１７７）；Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７８）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７９）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８０）；Ｎ−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８１）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８２）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルベンゼンスルホンアミド（１８３）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルシクロプロピルスルホンアミド（１８４）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８５）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８６）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−エトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８７）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８８）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８９）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９０）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９１）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９２）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９３）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９４）；Ｎ−（４−（４−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９５）；Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９６）；Ｎ−（４−（４−エトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９８）；Ｎ−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９９）；Ｎ−（４−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２００）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（２−フェニルエトキシ）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０１）；Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２０２）；Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２０３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ’−フェニルスルファミド（２０５）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２０６）；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２０７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−モルホリンスルホンアミド（２０８）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ピロリジンスルホンアミド（２０９）；Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２１０）；４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２１１）；Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１３）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル−）３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１４）；Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１５）；Ｎ−（４−（５−シアノ−４−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２１６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１７）；Ｎ−（４−（４−エチルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−プロピルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１９）；Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２０）；Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（１、７−ナフチリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２４）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２５）；Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２８）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２９）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３０）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３１）；
Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３２）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３３）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（イソキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３４）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３５）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３６）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３７）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３８）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（１、７−ナフチリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３９）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４０）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４１）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４２）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４３）；Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−３−）メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２４４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタンスルホンアミド（２４５）；Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４８）；Ｎ−（４−（４−エトキシ−５−ピリミジニル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２４９）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５０）；Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５１）；Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５２）；Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５４）；およびＮ−（４−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５５）から選択される請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
癌の治療のため医薬の製造における、請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
癌の治療方法に用いるための、請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１０年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／３６７，６１２号からの優先権の利益を主張し、その全体が本明細書によって引用される。
【０００２】
本発明は、一般的には、ＣＹＰ１７阻害剤として有用なスルホンアミド化合物に関する。本明細書において、スルホンアミド化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。さらに、本発明は、ＣＹＰ１７酵素に関連する病態、例えば、癌および他の増殖性疾患の治療に有用である、本発明に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、アメリカ人男性の癌に関連する死亡原因の第２位である。２００７年には、前立腺癌に関連する２７，０００の死を含む２１８，８９０の新しい症例が存在していた。アンドロゲン、例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロンが、アンドロゲン受容体の濃度で前立腺の成長ならびに前立腺癌を促進することは周知である。進行性ホルモン感受性前立腺癌の治療の基準は、血液循環から性腺において産生されるアンドロゲンを除去するための黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニストでの外科的または化学的性腺摘除に関わっている。しかしながら、約９０％のアンドロゲンは睾丸で産生され、残りの１０％が副腎の作用を通じて産生される。したがって、性腺摘除は、全てのアンドロゲンの作用を軽減しない。さらに、患者が性腺摘除耐性前立腺癌に進行するとすぐに、アンドロゲンはまた、腫瘍の濃度で産生され、そして、抗アンドロゲンでの治療がより困難なものとなる。
【０００４】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ  １７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）は、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方の前駆体である、ジヒドロエピアンドロステンジオン（dihydroepiandrostenedione）およびアンドロステンジオンの両方の生合成に関与する。したがって、ヒト体内のアンドロゲンおよびエストロゲンの産生は、ＣＹＰ１７によって媒介される。該酵素の阻害は、性腺、副腎、および腫瘍アンドロゲンの産生を抑制し、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳癌患者の新しい治療の選択を提供しうる。前立腺癌の標的としてのＣＹＰ１７の臨床的概念実証（proof-of-concept）は、抗真菌剤ケトコナゾールおよびステロイド性ＣＹＰ１７阻害剤アビラテロンを用いて実施されており、前立腺癌のフェーズＩＩＩ臨床試験に進行している。当該技術分野が近年進歩しているにも関わらず、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤として有用な新しい化合物の明確なニーズがある。
【０００５】
本出願人らは、ＣＹＰ１７阻害剤としての活性を有する強力なスルホンアミド化合物を見出した、そして、これらの化合物は、ＣＹＰ１７酵素に関連する病態の治療に有用でありうる。
特定のスルホンアミド化合物は、特許公報において報告されている。該公報には、例えば、以下のもの：ＷＯ０１／８２９１６；ＷＯ２００４／１１３２７９；ＵＳ２００７／０２８７７０８；ＵＳ２００８／００３９４９；ＷＯ２００８／０４２８６７；ＷＯ２００８／１３６３７８；ＵＳ２００４／００４８８９１；ＵＳ２００６／００３０５４３；ＵＳ２００８／０１６７３４８；ＵＳ２００６／０２５８６７１；およびＷＯ２０１０／００５９２２が含まれる。しかしながら、これらの公報は、それらの化合物のＣＹＰ１７活性については開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０１／８２９１６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１１３２７９号パンフレット
【特許文献３】米国特許第２００７／０２８７７０８号明細書
【特許文献４】米国特許第２００８／００３９４９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００８／０４２８６７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００８／１３６３７８号パンフレット
【特許文献７】米国特許第２００４／００４８８９１号明細書
【特許文献８】米国特許第２００６／００３０５４３号明細書
【特許文献９】米国特許第２００８／０１６７３４８号明細書
【特許文献１０】米国特許第２００６／０２５８６７１号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１０／００５９２２号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤として有用である、スルホンアミド化合物（その立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩を含む）を提供することによって前記の要求を満たす。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＣＹＰ１７酵素の活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を哺乳類患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を製造するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、療法にて用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、癌の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物および該化合物を含む組成物は、ＣＹＰ１７酵素の阻害剤であり、種々のＣＹＰ１７酵素に関連する状態を治療、予防または治癒するのに用いられうる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、種々の治療領域の疾患または障害、例えば、癌を治療、予防、またはその進行を遅延するのに有用である。
【００１４】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下でその開示が続いていく中で拡大した形式で示されていく。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
（図面の簡単な説明）
本発明は、下記のように、添付の図面を参照して説明されている。
【００１６】
【図１】図１は、実施例２１７の投与後のカニクイザルにおける実施例２１７およびテストステロン濃度の血漿薬物動態を示す。実施例２１７は、５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された。（◆）実施例２１７（ｎＭ）；（■）実施例２１７での治療後のテストステロン濃度（ｎｇ／ｄＬ）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
第一の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2013532688.tif 000003
［式中：
環Ａは、
【化２】
2013532688.tif 000004
であり；
Ｘ、Ｙ、およびＱは、独立して、Ｎおよび／またはＣＲ６であり；
Ｕは、独立して、Ｎ、ＮＲ８、および／またはＣＨであり；
ＷおよびＺは、独立して、Ｎおよび／またはＣであり；
ただし、
（ｉ）ＵがＮＲ８の場合、ＷおよびＺは、各々、Ｃであり；
（ｉｉ）ＵがＮまたはＣＨの場合、ＷおよびＺの一方はＮであり、ＷおよびＺの他方はＣであり；
結合
【化３】
2013532688.tif 000005
は、単結合または二重結合を示し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）ハロおよび／またはフェニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたナフタレニル；
（ｖｉｉｉ）ハロ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール；または
（ｉｘ）ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換された５−ないし６−員のヘテロサイクリル
であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、各々、１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）０〜１個のＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｖ）Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキル；
（ｖ）Ｃ２−４アルケニル；
（ｖｉ）ハロ、-ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ；
（ｖｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）；
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）Ｍ（ここで、Ｍは、５−ないし６−員のヘテロサイクリルである）；
（ｘｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜４個の置換基で置換されたフェニル；または
（ｘｉｉ）ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルから独立して選択される、０〜４個の置換基で置換された３−ないし６−員のヘテロサイクリル
であり、前記ヘテロサイクリル基は、各々、１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはＣ１−３ハロアルキルであり；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、および／またはハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３ハロアルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、および／または−ＯＨから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、本開示は、
環Ａが、
【化４】
2013532688.tif 000006
であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ５が、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、および／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、または−ＣＮであり；
Ｒ７が、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）０〜１個のＣ１−３アルコキシ基を有するＣ１−４アルキル；
（ｉｖ）Ｃ１−４フルオロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキル；
（ｖ）Ｃ２−４アルケニル；
（ｖｉ）ハロ、−ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）；
（ｉｘ）−ＮＨ（Ｃ１−３フルオロアルキル）；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）；
（ｘｉ）フェニル；または
（ｘｉｉ）ハロおよび／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された３−ないし６−員のヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリル基は、１〜３個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり；
Ｒａが、各々独立して、ハロおよび／またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒｂが、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃが、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；および
Ｒｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはハロおよび／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄが、それが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される、０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルは、０〜１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、式（Ｉ）で示される化合物またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
【化５】
2013532688.tif 000007
［式中：
環Ａは、
【化６】
2013532688.tif 000008
であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、および／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、または−ＣＮであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）０〜１個のＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｖ）Ｃ１−４フルオロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキル；
（ｖ）Ｃ２−４アルケニル；
（ｖｉ）ハロ、−ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）；
（ｉｘ）−ＮＨ（Ｃ１−３フルオロアルキル）；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）；
（ｘｉ）フェニル；または
（ｘｉｉ）ピロリジニルまたはモルホリニル
であり；
Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロおよび／またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはハロおよび／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルは、０〜１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
【化７】
2013532688.tif 000009
［式中：
環Ａは、
【化８】
2013532688.tif 000010
であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、および／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、または−ＣＮであり；
Ｒ７は、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）−ＣＮ；
（ｉｉｉ）０〜１個のＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−４アルキル；
（ｉｖ）Ｃ１−４フルオロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキル；
（ｖ）Ｃ２−４アルケニル；
（ｖｉ）ハロ、−ＮＲｂＲｃ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）；
（ｉｘ）−ＮＨ（Ｃ１−３フルオロアルキル）；
（ｘ）−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）；
（ｘｉ）フェニル；または
（ｘｉｉ）ピロリジニルまたはモルホリニル
であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロおよび／またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはハロおよび／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルは、０〜１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２１】
別の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
【化９】
2013532688.tif 000011
［式中：
環Ａは、
【化１０】
2013532688.tif 000012
であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、フェニル、イソインドリン−１，３−ジオン、および／またはカンファーから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルは、０〜３個のＲａで置換されていてもよい）；
（ｉｉ）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ；
（ｖｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、および／またはＣ１−３アルキルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換された５−ないし１０−員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を含む）
であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロおよび／またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈおよび／またはＣ１−３アルキルであり；および
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および／またはハロおよび／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルであるか；または
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する５−ないし６−員のヘテロサイクリルを形成し、前記ヘテロサイクリルは、０〜１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本開示は、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）：
【化１１】
2013532688.tif 000013
［式中：置換基Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、それらが存在する場合、本明細書の他の部分で列挙された特定の基から選択される］
を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化１２】
2013532688.tif 000014
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化１３】
2013532688.tif 000015
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロヘキシル、フェニル、
【化１４】
2013532688.tif 000016
であり；および
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化１５】
2013532688.tif 000017
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；または
（ｖｉｉ）
【化１６】
2013532688.tif 000018
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１７】
2013532688.tif 000019
であり；および
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２５】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）
【化１８】
2013532688.tif 000020
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化１９】
2013532688.tif 000021
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２０】
2013532688.tif 000022
であり；および
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、または−ＮＨ（メトキシフェニル）
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２１】
2013532688.tif 000023
であり；および
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）
【化２２】
2013532688.tif 000024
（ｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉｉ）ナフタレニル；または
（ｉｖ）
【化２３】
2013532688.tif 000025
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２４】
2013532688.tif 000026
であり；および
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化２５】
2013532688.tif 000027
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化２６】
2013532688.tif 000028
であり；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ７が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ８が、−Ｓ（Ｏ）２（フェニル）である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６が、Ｈであり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２７】
2013532688.tif 000029
である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；
Ｒ６が、Ｈであり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２８】
2013532688.tif 000030
である、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルである、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化２９】
2013532688.tif 000031
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化３０】
2013532688.tif 000032
であり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、またはシクロプロピルである、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、またはシクロプロピルである、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、またはシクロプロピルである、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（Ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化３１】
2013532688.tif 000033
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化３２】
2013532688.tif 000034
であり；および
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３３】
2013532688.tif 000035
である、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化３４】
2013532688.tif 000036
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；または
（ｖｉｉ）
【化３５】
2013532688.tif 000037
であり；および
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３６】
2013532688.tif 000038
である、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３９】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、ナフタレニル、
【化３７】
2013532688.tif 000039
またはＣｌ、−ＯＣＨ３、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜１個の置換基で置換されたフェニルであり；および
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３８】
2013532688.tif 000040
である、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化３９】
2013532688.tif 000041
である、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、−ＣＨ３であり；および
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルである、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；および
Ｒ５が、
（ｉ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、−ＣＨ２（カンファー）、−ＣＨ２（クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジ−クロロフェニル）、または−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）；
（ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）；
（ｉｉｉ）シクロプロピル；
（ｉｖ）アダマンタニル；
（ｖ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、
【化４０】
2013532688.tif 000042
（ｖｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｖｉｉ）ナフタレニル；または
（ｖｉｉｉ）
【化４１】
2013532688.tif 000043
である、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；および
Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２（フェニル）、−（ＣＨ２）２（フェニル）、シクロプロピル、ナフタレニル、
【化４２】
2013532688.tif 000044
またはＣｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜１個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；および
Ｒ５が、−ＣＨ３である、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本開示は、
Ｒ１が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり；および
Ｒ５が、−ＣＨ３である、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４６】
本願に記載の各実施態様について、各実施態様に用いられる種々の基のさらなるおよびより具体的な意義は、以下の定義から選択され得、これらの意義は、実施態様のいずれかにおいて別々にまたは任意に組み合わせて用いられうる。
【００４７】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である。
【００４８】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである。
【００４９】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、Ｈ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ３Ｏ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５０】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ３Ｏ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５１】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、−ＯＣＨ３である。
【００５２】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、−ＣＨ３である。
【００５３】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、Ｈである。
【００５４】
ある実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ１基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル（フェニル）、Ｃ１−２アルキル（クロロフェニル）、Ｃ１−２アルキル（トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンタニル、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、−ＮＨ（メトキシフェニル）、ナフタレニル、
【化４３】
2013532688.tif 000045
またはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５５】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ５基は、
【化４４】
2013532688.tif 000046
またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５６】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ５基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、および／またはフェノキシから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００５７】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ５基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル（フェニル）、Ｃ１−２アルキル（クロロフェニル）、Ｃ１−２アルキル（トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ２（フェニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンタニル、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）（クロロフェニル）、または−ＮＨ（メトキシフェニル）である。
【００５８】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ５基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−２アルキル（フェニル）、Ｃ１−２アルキル（クロロフェニル）、またはＣ１−２アルキル（トリフルオロメチルフェニル）である。
【００５９】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ５基は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルである。
【００６０】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のいずれかのＲ５基は、−ＣＨ３である。
【００６１】
ある実施態様にいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれかのＲ７基は、ハロ、−ＣＮ、０〜１個のＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）シクロプロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、フェニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである。
【００６２】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれかのＲ７基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、０〜１個のＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（フェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）シクロプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化４５】
2013532688.tif 000047
である。
【００６３】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれかのＲ７基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）（シクロプロピル）、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。
【００６４】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれかのＲ７基は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルである。
【００６５】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）のいずれかのＲ７基は、−ＣＨ３である。
【００６６】
本開示の一つの実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３）；３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４）；４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５）；１−（（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（７）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８）；１−フェニル−Ｎ−（４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１０）；Ｎ−（４−（（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１３）；メチル  ２−（４−メチル−３−ピリジニル）−５−（（メチルスルホニル）アミノ）ベンゾエート（１４）；Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６）；Ｎ−（３−エトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−プロパンスルホンアミド（１９）；Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０）；Ｎ−（３、５−ジメトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２）；Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエ���キシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２４）；Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２５）；Ｎ−（４−（４−シアノ−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２６）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２７）；Ｎ−（４−（４−シアノ−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２８）；Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−アダマンタンスルホンアミド（３０）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３１）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３２）；３，４−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ビフェニルスルホンアミド（３４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ビフェニルスルホンアミド（３５）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−８−キノリンスルホンアミド（３６）；４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３７）；Ｎ−（４−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３８）；４−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３９）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（４０）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ブタンスルホンアミド（４１）；２，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４２）；２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４３）；３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４４）；２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４５）；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４６）；４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４７）；３，５−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−イソキサゾールスルホンアミド（４８）；３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−チオフェンスルホンアミド（５０）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（５１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（５２）；１，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（５４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（５５）；２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５６）；４−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５８）；２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５９）；２，５−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６０）；３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６１）；３−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６２）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（６４）；メチル  ３−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）ベンゾエート（６５）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（６６）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（６７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（６８）；４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（７０）；メチル  ５−（（３−メチル−４−（��−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）−２−フロエート（７１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（７２）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ナフタレンスルホンアミド（７３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（７５）；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（７６）；１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（７７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７８）；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７９）；４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８０）；４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８４）；３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８５）；３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８６）；３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（８８）；３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８９）；４−シアノ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９０）；２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（９１）；２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９２）；３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９４）；３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９５）；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド（９７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド（９８）；３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（１００）；４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０１）；Ｎ−（４−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１０２）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０３）；４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０４）；３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０５）；２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０６）；３−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０７）；３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０８）；３−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０９）；４−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ビフェニルスルホンアミド（１１１）；３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１２）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１１３）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（１１４）；３−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１１６）；メチル  ３−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）ベンゾエート（１１７）；（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（１１８）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１１９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（１２０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ブタンスルホンアミド（１２１）；１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２２）；１，２−ジメチル−Ｎ���（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１２３）；２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（１２５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ナフタレンスルホンアミド（１２６）；４−ブロモ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２７）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１２８）；４−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（１３１）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３２）；２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１３３）；メチル  ５−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）−２−フロエート（１３４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（１３５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−チオフェンスルホンアミド（１３６）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ビフェニルスルホンアミド（１３７）；
Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１３８）；３−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１４０）；２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（１４１）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１４２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４３）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４４）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１４５）；４−クロロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４６）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１４７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１４８）；２−クロロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４９）；４−シアノ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１５１）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１５２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（１５３）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１５４）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（１５５）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（１５６）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１５７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１５８）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１５９）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１６０）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１６２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１６３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６４）；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１６５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１６６）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（１６７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１６８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１６９）；４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７０）；２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７１）；４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７２）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１７４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１７５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１７６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１７７）；Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７８）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７９）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８０）；Ｎ−（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８１）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８２）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルベンゼンスルホンアミド（１８３）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルシクロプロピルスルホンアミド（１８４）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８５）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８６）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−エトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８７）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８８）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８９）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９０）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９１）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９２）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９３）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９４）；Ｎ−（４−（４−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９５）；Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９６）；Ｎ−（４−（４−エトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９８）；Ｎ−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９９）；Ｎ−（４−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２００）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（２−フェニルエトキシ）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０１）；Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２０２）；Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２０３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ’−フェニルスルファミド（２０５）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２０６）；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２０７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−モルホリンスルホンアミド（２０８）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ピロリジンスルホンアミド（２０９）；Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２１０）；４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２１１）；Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１３）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル−）３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１４）；Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１５）；Ｎ−（４−（５−シアノ−４−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２１６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１７）；Ｎ−（４−（４−エチルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−プロピルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１９）；Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２０）；Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（１，７−ナフチリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２４）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２５）；Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２８）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２９）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３０）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３１）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３２）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３３）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（イソキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３４）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３５）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３６）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３７）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３８）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（１，７−ナフチリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３９）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４０）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４１）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４２）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４３）；Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−３−）メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２４４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタンスルホンアミド（２４５）；Ｎ−（３、５−ジメチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４８）；Ｎ−（４−（４−エトキシ−５−ピリミジニル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２４９）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５０）；Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５１）；Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５２）；Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５４）；およびＮ−（４−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５５）から選択される。
【００６７】
本開示の一つの実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３）；３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４）；４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５）；１−（（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（７）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８）；１−フェニル−Ｎ−（４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１０）；Ｎ−（４−（（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−フェニル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１３）；メチル  ２−（４−メチル−３−ピリジニル）−５−（（メチルスルホニル）アミノ）ベンゾエート（１４）；Ｎ−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６）；Ｎ−（３−エトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−プロパンスルホンアミド（１９）；Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０）；Ｎ−（３，５−ジメトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２）；Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエ���キシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２４）；Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２５）；Ｎ−（４−（４−シアノ−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２６）；
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２７）；Ｎ−（４−（４−シアノ−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２８）；Ｎ−（２−フルオロ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−アダマンタンスルホンアミド（３０）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３１）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（３２）；３，４−ジブロモ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ビフェニルスルホンアミド（３４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ビフェニルスルホンアミド（３５）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−８−キノリンスルホンアミド（３６）；４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３７）；Ｎ−（４−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３８）；４−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３９）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（４０）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ブタンスルホンアミド（４１）；２，５−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４２）；
２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４３）；３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４４）；２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４５）；３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４６）；４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４７）；３，５−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−イソキサゾールスルホンアミド（４８）；３−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−チオフェンスルホンアミド（５０）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（５１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（５２）；１，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（５４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（５５）；２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５６）；４−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５８）；２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５９）；２，５−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６０）；３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６１）；３−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６２）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（６４）；メチル  ３−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）ベンゾエート（６５）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（６６）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（６７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル���３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（６８）；４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６９）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（７０）；メチル  ５−（（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）−２−フロエート（７１）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（７２）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ナフタレンスルホンアミド（７３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７４）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（７５）；１−（３、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（７６）；１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（７７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（７８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７９）；４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８０）；４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８４）；３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８５）；３−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８６）；３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（８８）；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（８９）；４−シアノ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９０）；２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（９１）；２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９２）；３，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９４）；３−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９５）；３，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド（９７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド（９８）；３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−チオフェンスルホンアミド（１００）；４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０１）；Ｎ−（４−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１０２）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０３）；４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０４）；３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０５）；２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０６）；３−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０７）；３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０８）；３−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０９）；４−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−ビフェニルスルホンアミド（１１１）；３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１２）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１１３）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ピリジンスルホンアミド（１１４）；
３−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１１５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１１６）；メチル  ３−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）ベンゾエート（１１７）；（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド（１１８）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１１９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（１２０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ブタンスルホンアミド（１２１）；１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２２）；１，２−ジメチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１２３）；２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ナフタレンスルホンアミド（１２５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ナフタレンスルホンアミド（１２６）；４−ブロモ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２７）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１２８）；４−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１２９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３０）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（１３１）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３２）；２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１３３）；メチル  ５−（（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファモイル）−２−フロエート（１３４）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−２−ビフェニルスルホンアミド（１３５）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−チオフェンスルホンアミド（１３６）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−ビフェニルスルホンアミド（１３７）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１３８）；３−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３９）；Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１４０）；２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−プロパンスルホンアミド（１４１）；Ｎ−（３−クロ��−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７８）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（１−ピロリジニルカルボニル）−３−ピリジニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８０）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルベンゼンスルホンアミド（１８３）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルシクロプロピルスルホンアミド（１８４）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８５）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８６）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−エトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８７）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８８）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８９）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９０）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９１）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９２）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９３）；Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−（メチルスルファニル）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９４）；Ｎ−（４−（４−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９５）；Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９６）；Ｎ−（４−（４−エトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１９８）；Ｎ−（４−（４−（２−フルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９９）；Ｎ−（４−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２００）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（２−フェニルエトキシ）−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０１）；Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２０２）；Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２０３）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）−��−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２０４）；
Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ’−フェニルスルファミド（２０５）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２０６）；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２０７）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−４−モルホリンスルホンアミド（２０８）；Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−１−ピロリジンスルホンアミド（２０９）；Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）スルファミド（２１０）；４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−１−スルホンアミド（２１１）；Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１３）；Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１５）；Ｎ−（４−（５−シアノ−４−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２１６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１７）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２５）；Ｎ−（４−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２７）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２９）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３０）；Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３１）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３５）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３６）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３７）；Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４０）；Ｎ−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４２）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４３）；Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−３−）メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２４４）；Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４６）；Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５２）；Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２５４）；およびＮ−（４−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５５）から選択される。
【００６８】
本開示の一つの実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および／または（Ｉｃ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１６２）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１６３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１６５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ピリジン−３−スルホンアミド（１６６）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エタンスルホンアミド（１６７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１６８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１６９）；４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７０）；２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７１）；４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７２）；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１７４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１７５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１７６）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１７７）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル−）３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１４）；Ｎ−（４−（４−エチルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１８）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−プロピルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１９）；Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２０）；Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２２１）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタンスルホンアミド（２４５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４７）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４８）；およびＮ−（４−（４−エトキシ−５−ピリミジニル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２４９）から選択される。
【００６９】
本開示の一つの実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および／または（Ｉｄ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１４２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４３）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ナフタレン−１−スルホンアミド（１４４）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（１４５）；４−クロロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４６）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１４７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１４８）；２−クロロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１４９）；４−シアノ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１５０）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２−フェニルエタンスルホンアミド（１５１）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１５２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド（１５３）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１５４）；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（１５５）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド（１５６）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１５７）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１５８）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１５９）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１６０）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１７９）；４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）−３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８２）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２８）；Ｎ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（２３２）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（イソキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３４）；およびＮ−（４−（イソキノリン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４１）から選択される。
【００７０】
本開示の一つの実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）で示される化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、もしくは医薬的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２２）；Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６１）；Ｎ−（４−（４−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１９５）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１３）；Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル−）３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２１４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１７）；Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（イソキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２３４）；Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２４７）；およびＮ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５３）から選択される。
【００７１】
（定義）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、個別の実施態様の文脈中において、明確にするために、上記および下記の本発明の特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。逆に、単独の実施態様の文脈中において、簡潔にするために、記載されている本発明の種々の特徴を組み合わせて、その部分的組み合わせを形成してもよい。例としてまたは好ましいものとして本明細書において特定されている実施態様は、例示するためのものであって、限定することを意図するものではない。
【００７２】
本明細書にて明確に指示されない限り、単数形の言及はまた、複数形の言及を含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１または１以上のいずれかを示しうる。
【００７３】
特に明記しない限り、原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると見なされる。
【００７４】
本明細書に記載の定義は、本明細書によって引用される、任意の特許、特許出願、および／または特許出願公報に記載の定義に優先される。
【００７５】
本発明を記載するために用いられる種々の用語の定義は、以下に列挙されている。これらの定義は、（それらが具体例として限定されない限り）単独でまたはより大きな基の一部として本明細書全体を通して用いられる用語に適用する。
【００７６】
本明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択されうる。
【００７７】
当該技術分野に用いられる慣習によれば、
【化４６】
2013532688.tif 000048
は、コア構造または骨格構造への部分または置換基の結合点である結合を示すために本明細書の構造式において用いられる。
【００７８】
本明細書に用いられる、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＬを示す。
【００７９】
本明細書に用いられる、用語「アルキル」は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を示す。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」の後ろの下付き文字で示される場合、該下付き文字は、特定の基を含有しうる炭素原子の数をより明確に定義している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基を示す。
【００８０】
本明細書に用いられる、用語「アルケニル」は、鎖間の任意の安定な点で生じうる１以上の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖および直鎖の両方の不飽和脂肪族炭化水素基を示す。用語「Ｃ２−４アルケニル」は、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルケニル基を含むことを意図とする。
【００８１】
本明細書に用いられる、用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子（複数可）によって置き換えられるアルキル基を示し、その数は、１個から、最大で親アルキル基に他に存在しうる水素原子の総数の範囲まで及びうる。ハロアルキル基の具体例として、限定されるものではないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。数字が記号「Ｃ」の後ろの下付き文字で示される場合、該下付き文字は、特定のハロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより明確に定義している。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖ハロアルキル基を示す。
【００８２】
本明細書に用いられる、用語「フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の両方のアルキル基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキルを含むことを意図とする。フルオロアルキル基の具体例として、限定されるものではないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００８３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖および直鎖の両方のアルキル基を含む。例えば、「Ｃ１−４ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含む。ヒドロキシアルキル基の具体例として、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【００８４】
本明細書に用いられる、用語「シクロアルキル」は、単環系、二環系または多環系を含む、環状アルキル基を示す。シクロアルキル基の具体例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンタニルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」の後ろの下付き文字で示される場合、該下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより明確に定義している。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【００８５】
本明細書に用いられる、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合するアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−４アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルコキシ基を含むことを意図とする。
【００８６】
本明細書に用いられる、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した上記に定義されるハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ハロアルコキシ基を含むことを意図とする。
【００８７】
本明細書に用いられる、用語「フルオロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した上記に定義されるフルオロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図とする。
【００８８】
本明細書に用いられる、用語「アリール」は、芳香族環（複数可）に結合する１個の水素原子を取り除くことによって芳香族環（複数可）を含有する分子から生じる基を示す。アリール基の具体例として、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、およびインダニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書に用いられる、用語「フェノキシ」は、構造：
【化４７】
2013532688.tif 000049
を有する基を示す。
【００９０】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を示す。
【００９１】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリル」は、区別せずに用いられ得、少なくとも１個の環が少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、非芳香族３−ないし７−員の単環式基および６−ないし１１−員の二環式基を示し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有しうる、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であって、さらに環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものである。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されてもよく、窒素原子は、所望により四級化されてもよい。二環式基をもたらす縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分的飽和、または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。
【００９２】
単環式ヘテロサイクリル基の例として、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例として、キヌクリジニルが挙げられる。
【００９３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の芳香族５−または６−員の単環式基および９−または１０−員の二環式基を示し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有しうる、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であって、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基をもたらす縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されてもよく、窒素原子は、所望により四級化されてもよい。二環式基であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環または複数の環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系は、非置換であってもよくまたは１個以上の置換基を含有していてもよい。
【００９４】
単環式ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００９５】
二環式ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合には、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理してＮ−オキシドに変換され、他の本発明の化合物が得られうる。したがって、示され、そして、請求された窒素原子は、示された窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００９７】
本明細書に示される、用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が非水素原子で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換は安定な化合物をもたらす。
【００９８】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間の原子または基の配置が異なる化合物を示す。
【００９９】
語句「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な効果／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している、化合物、物質、組成物、および／または剤形を示すために本明細書にて用いられる。
【０１００】
本明細書に用いられる、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を生成することによって修飾される、開示化合物の誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩または有機酸塩；および酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来からの化学方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成されうる。一般的には、かかる塩は、水もしくは有機溶媒またはその２種の混合液中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造されうる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、ｐ．１４１８、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）で見出され、その開示は本明細書によって引用される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の塩（複数可）は、例えば、新しく形成された塩を、例えば、沈殿または凍結乾燥によって単離できるようにする媒体中で式（Ｉ）の化合物と、例えば、同量の酸または塩基を反応させることによって形成されうる。式（Ｉ）で示される化合物が無機および／または有機酸と形成しうる酸性塩（複数可）の例として、限定されるものではないが、例えば、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ビタルトレート、酸性シトレート、シトレート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、ゲンチシネート（gentisinate）、グルコネート、グルカロネート（glucaronate）、グルタメート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチネート、マレエート、メシレート、メタンスルホネート、ニトレート、パントテネート、ホスフェート、酸性ホスフェート、サッカラート、サリチラート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、p−トルエンスルホネート、トリフルオロアセテート、ラクテート、およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に周知の方法にしたがって形成されうる。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物が無機および／または有機塩基と形成しうる塩基性塩（複数可）の例として、限定されるものではないが、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩など；有機塩基と形成された塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、およびｔ−ブチルアミン；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリジンなどと形成された塩；および、塩基性窒素含有基を四級化するための物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、およびハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）を用いて形成された塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に周知の方法にしたがって形成されうる。
【０１０３】
用語「保護基」は、化合物の他の官能基と反応している間に特定の官能性を阻害または保護するのに一般的に用いられる置換基を示す。保護基およびそれらの使用の一般的記載に関しては、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照のこと。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、プロドラッグ形態を有しうる。生物活性剤（すなわち、式（Ｉ）で示される化合物）を提供するためにインビボで変換されうる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。
【０１０５】
本明細書に用いられる、用語「プロドラッグ」には、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを生成するために当業者に周知の製法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の１個以上のヒドロキシルとアルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤を反応させることによって形成されたエステルおよびカルボネートが含まれる。
【０１０６】
プロドラッグの種々の形態は、当該技術分野にて公知であり、
ａ）Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ら，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；および
ｄ）Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ら、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００３）
に記載されている。
【０１０７】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、それらの製造の後で、好ましくは、９９重量％以上の量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）で示される「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように用いられるかまたは製剤化される。かかる式（Ｉ）で示される「実質的に純粋な」化合物はまた、本明細書において、本発明の一部として考えられている。
【０１０８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有益な純度への単離に耐え、かつ有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強力な化合物を示すことを意味する。本発明は、安定な化合物を具現化することを意図とする。
【０１０９】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物単独の量または本発明の化合物の組み合わせの量またはＣＹＰ１７阻害剤として作用するのに有効なまたは癌もしくは他の増殖性疾患を治療もしくは予防するのに有用な他の活性成分と組み合わせる本発明の化合物の量を含むことを意図とする。
【０１１０】
本明細書に用いられる、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特に、ヒトにおける病状の治療を包含し、そして、（ａ）特に、哺乳類が病状に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳類が病状を発症するのを予防すること；（ｂ）病状を抑制すること、すなわち、その発症を阻むこと；および／または（ｃ）病状を軽減すること、すなわち、病状の退行を引き起こすことを含む。
【０１１１】
本発明の化合物は、１個以上のさらなる不斉炭素原子を含有しうるので、２種以上の立体異性体が存在しうる。本発明は、可能な個々の立体異性体、その個々の互変異性体、ならびにそれらの混合物の全てを含む。ジアステレオ異性体の分離は、従来からの技法、例えば、本発明の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成されうる。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体からか、または分割、例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のＨＰＬＣ、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、製造されてもよい。本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合形態または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられている。
【０１１２】
本発明の化合物は、本発明の化合物において出現する原子のあらゆる異性体を含むことを意図とする。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、限定されることなく、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体で標識した化合物は、一般的には、当業者に周知の従来からの技法によってまたは本明細書に記載されたものに類似したプロセスによって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体で標識した試薬を用いて、製造されうる。
【０１１３】
１種以上の無毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では「担体」物質と総称される）、そして、所望により，他の活性成分と合わせて式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の一群も本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態で、そして、所望の治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位処方物で、経口、粘膜、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技法を含む）で投与されうる。例えば、医薬担体はマンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含みうる。該混合物は、さらなる成分、例えば、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンを含有しうる。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されうるかまたは錠剤として圧縮されうる。
【０１１４】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者への投与のための治療剤を製造するための薬学の従来からの方法にしたがって処理されうる。
【０１１５】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。かかる投与単位の例として、錠剤またはカプセル剤がある。例えば、これらは、約０．０５〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５００ｍｇ、より好ましくは約０．０５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳類に関しての適当な１日投与量は、患者の状態および他の因子によって大きく異なりうるが、再度、常法を用いて決定されうる。
【０１１６】
投与される化合物の量ならびに本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。したがって、投薬計画は、大幅に変更してもよいが、標準的方法を用いて通常決定されうる。約０．０１〜１５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、適当でありうる。１日投与量は、１日あたり１〜４回の用量で投与されうる。
【０１１７】
治療を目的として、本発明の活性化合物は通常、所定の投与経路に適当な１種以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与の場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、および／またはポリビニルピロリドンと混合され、次いで、投与しやすいように錠剤化またはカプセル化されうる。かかるカプセル剤または錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液で提供されうる、徐放性処方物を含有しうる。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の手法で既知の成分から構成されうる。該相は単なる乳化剤を含んでいてもよいが、それは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定剤（複数可）の有無にかかわらず乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の処方物中に用いるのに適当な乳化剤およびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが、単独か、またはワックスもしくは当該技術分野にて公知の他の物質と共に含まれる。
【０１１９】
医薬エマルジョン処方物に用いられる最も可能性が高い油中の活性化合物の溶解度は非常に低いので、処方物に適当な油または脂肪の選択は、所望の美容特性の達成に基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避する適当な稠度を有する非油脂性、非染色性および水洗性の生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、単独でまたは所要の特性に応じて組み合わせで用いられうる。あるいは、高融点の脂質、例えば、白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィン、または他の鉱油が用いられうる。
【０１２０】
非経口投与用処方物は、水性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用処方物で用いるためにに記載された1種またはそれ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは、他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌粉末または顆粒から製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および/または種々のバッファーに溶解されうる。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において十分にかつ広く知られている。該活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む、適当な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として注射により投与されうる。
【０１２１】
該無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、用いてもよいものは、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液でである。さらに、無菌性の固定油は、通常、溶媒または懸濁化媒体として用いられる。該目的として、任意の無菌性の固定油（合成モノ−またはジグリセリドを含む）を用いてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の製造における使用を見出す。
【０１２２】
医薬組成物は、従来からの医薬工程、例えば、滅菌に供してもよく、および／または、通常のアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーを含有していてもよい。錠剤およびピルは、さらに腸溶性被覆剤と調製されうる。かかる組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでいてもよい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩、および所望により任意の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルから選択されるさらなる物質を含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０１２４】
本発明の医薬組成物に用いられうる医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルには、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形に用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー性デリバリーマトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース由来物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂画含まれる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体はまた、有利なことには、本明細書に記載の式で示される化合物の供給を促進するために用いられうる。
【０１２５】
用語「本発明の化合物（compound of this invention）」、「本発明の化合物（compounds of the present invention）」、「式（Ｉ）で示される化合物（compound of Formula(I)）」、および「式（Ｉ）で示される化合物（compounds of Formula(I)）」には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で示される化合物、ならびにその立体異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１２６】
有用性
式（Ｉ）で示される化合物は、癌、例えば、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存している癌の治療に有用である。これらの化合物は、アンドロゲンの生合成に関与する、ＣＹＰ１７酵素の活性を阻害する。該酵素を阻害することは、性腺、副腎、および腫瘍アンドロゲンの産生を抑制し、アンドロゲン受容体シグナル伝達に依存している癌、例えば、前立腺癌およびエストロゲン受容体陽性乳癌患者の新しい治療の選択肢を提供しうる。したがって、治療は、該患者に式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【０１２７】
一つの実施態様において、癌の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。該実施態様の方法は、限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、および前立腺癌を含む、種々の癌を治療するために用いられうる。好ましくは、該実施態様の方法は、前立腺癌および／または乳癌を治療するために用いられる。該実施態様の一つの方法において、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩は、治療的に有効な量で投与される。
【０１２８】
一つの実施態様において、患者における、ＣＹＰ１７活性化に依存する癌の治療方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。該実施態様の一つの方法において、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩は、前立腺癌を治療するために投与される。該実施態様の別の方法において、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩は、乳癌を治療するために用いられる。好ましくは、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）、その立体異性体、または医薬的に許容される塩が投与される。
【０１２９】
投与される式（Ｉ）で示される化合物の量および特定の癌を治療するための投薬計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物を含む、種々の因子に依存する。したがって、投薬計画は、大幅に変更してもよいが、標準的方法を用いて通常決定されうる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、適当でありうる。１日投与量は、１日あたり１〜４回の用量で投与されうる。
【０１３０】
癌の治療において、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線療法）の組み合わせは大抵、有効である。第２（または第３）の薬剤は、主要な治療剤と比べて同一のまたは異なる作用機序を有していてもよい。それは、投与される２種以上の薬物が異なる手法もしくは細胞周期の異なる段階で作用する、および／または２種以上の薬物が重複する毒性もしくは副作用を有する、および／または組み合わせられる薬物が、それぞれ、患者に現れる特定の病状の治療において有効性が立証されている、細胞毒性薬物の組み合わせを用いるのに特に有用でありうる。
【０１３１】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、癌または増殖性疾患の治療にて有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与されうる。本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用をさらに含み、および／または、化合物を癌の治療のための他の抗癌剤または細胞毒性剤および治療法と組み合わせて用いるための指示書と一緒に式（Ｉ）で示される化合物を包装することを含む。本発明は、キット形態の、例えば、それらが一緒に包装されるかもしくはキットとして共に販売される別個の包装中に入れられるか、またはそれらが共に製剤化されるように包装される、式（Ｉ）で示される化合物および１種以上のさらなる薬剤の組み合わせをさらに含む。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、前記の状態に関連する副作用の検討において、特定の有用性に関して選択される他の治療剤と製剤化されうるかまたは共投与されうる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、吐き気、過敏性および胃痛を阻止する薬剤、例えば、制吐薬、ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬と製剤化されうる。
【０１３３】
語句「抗癌治療」には、限定されるものではないが、放射線療法および手術が含まれる。
【０１３４】
他の抗癌剤は、以下のいずれか１種以上から選択されうる：アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む）；抗血管形成剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答修飾物質；酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモンおよび抗ホルモン剤およびステロイド（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン−放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよびアンタゴニストを含む）；インスリン様成長因子（ＩＧＦ）／インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）系修飾因子（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリン−シグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼもしくはＳｒｃ／ａｂｌの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ阻害剤、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体を含む、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、分裂促進因子活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、および他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；微小管破壊剤、例えば、エクテナサイジンまたはそれらの類似体および誘導体；微小管安定剤、例えば、タキサン、ならびに天然由来エポシロンおよびそれらの合成および半合成類似体；微小管重合阻害剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；ならびに抗癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の物質、例えば、生物反応修飾物質、成長因子、および免疫修飾因子。
【０１３５】
上記の他の治療剤は、式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示されるかまたは当業者によって別法で決定される量で用いられうる。
【０１３６】
一つの実施態様において、癌の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩；およびグルココルチコイド；および所望により、１種以上のさらなる抗癌剤をそれを必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。適当なグルココルチコイドの例として、限定されるものではないが、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが挙げられる。
【０１３７】
一つの実施態様において、癌の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、または医薬的に許容される塩；およびミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；および所望により、１種以上のさらなる抗癌剤をそれを必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。適当なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例として、限定されるものではないが、エプレレノンが挙げられる。
【０１３８】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩は、前立腺癌を治療するために用いられる。
【０１３９】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩は、乳癌を治療するために用いられる。
【０１４０】
一つの実施態様において、患者はヒトである。
【０１４１】
別の実施態様において、患者は、限定されるものではないが、例えば、ヒトおよび家畜、例えば、イヌ、ネコ、およびウマなどを含む、哺乳類種である。
【０１４２】
一つの実施態様において、本開示は、療法にて用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４３】
一つの実施態様において、本開示は、前立腺癌の治療のための療法にて用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４４】
一つの実施態様において、本開示は、乳癌の治療のための療法にて用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４５】
一つの実施態様において、本開示は、癌の治療のための療法にて用いるための、式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４６】
一つの実施態様において、本開示は、前立腺癌の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４７】
一つの実施態様において、本開示は、乳癌の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１４８】
製造方法
本発明の化合物は、特に本明細書の記載を考慮すると、化学分野において周知のものに類似したプロセスを含む合成経路によって製造されうる。説明するために、以下の一般的スキーム１〜８は、本発明の化合物を製造するための一般的方法、ならびに、主要な中間体を示す。個々の反応工程のより詳細な記載に関しては、以下の実施例部分を参照のこと。他の合成経路が本発明の化合物を合成するために用いられうることは当業者には明らかである。特有の出発物質および試薬はスキームに示され、そして、後述されているけれども、他の出発物質および試薬は、本発明の各種化合物を得るために容易に置き換えられうる。さらに、以下の方法によって製造される多数の化合物は、本開示を考慮すると、当業者に周知の従来からの化学を用いてさらに修飾されうる。
【０１４９】
スキーム１に示されるように、例えば、３−ピリジルボロン酸またはエステルＩＩが、標準的スズキカップリング条件を介して、Ｐが当業者に周知の一般的な保護基である、式ＩＩＩで示されるハロゲン化アリールと結合して、一般構造ＩＶで示される結合した生成物が得られうる。標準的条件下で保護基を除去して、一般構造Ｖで示されるアニリンを得る。有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、アニリンを塩化スルホニルＶＩで処理して、一般構造（Ｉ）で示される所望のスルホンアミドを得る。
【化４８】
2013532688.tif 000050
【０１５０】
あるいは、一般構造ＩＩで示されるボロン酸またはエステル（スキーム２）が、標準的スズキカップリング条件下で、スルホンアミド官能基がすでに存在している、一般構造ＶＩＩで示されるハロゲン化アリールと結合して、一般構造（Ｉ）で示される生成物が得られうる。
【化４９】
2013532688.tif 000051
【０１５１】
スキーム３は、Ｇがブロモまたはヨードである、一般構造ＶＩＩで示されるスルホンアミドから開始する別の製造法を示す。低温にて、そのハロゲン化物を過剰量のアルキルリチウム、例えば、第三級ブチルリチウムで処理し、次いで、得られたアニオンをボロン酸エステル、例えば、ピナコールボランで捕獲して、スルホンアミドに対してパラ位にボロン酸エステルを有する一般構造ＶＩＩＩを得る。次いで、該ボロン酸エステルが、標準的スズキ条件下で、一般構造ＩＸで示される３−ブロモピリジンと結合して、一般構造（Ｉ）で示される化合物が得られうる。
【化５０】
2013532688.tif 000052
【０１５２】
市販のピリジンＸから開始して、ＰＢｒ５で処理し、三臭化物ＸＩを得る。当業者に周知の条件下、ＸＩの４位にて種々のアルコキシドおよびアミンで置換して、一般構造ＸＩＩで示される化合物を得る。ボロン酸／エステルＶＩＩＩと標準的スズキカップリングに供して、一般構造ＸＩＩＩで示される化合物を得る。スズキまたはバックワルドカップリングを介して、ＸＩＩＩ中のピリジンの５位にて官能基化して、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【化５１】
2013532688.tif 000053
【０１５３】
別のカップリングストラテジーは、スキーム５に示される。一般構造ＸＩＶで示される所望により置換されていてもよいピリジンを有機リチウム、例えば、ＬＤＡで処理して、次いで、ハロゲン化アリール、例えば、一般構造ＸＶで示される臭化物の存在下において、ＺｎＣｌ２およびＰｄ（０）を加え、一般構造ＸＶＩで示される結合した生成物を得る。次いで、ピリジンの４位を、アリールボロン酸で当業者に周知の化学、例えば、スズキカップリングに供してさらに官能基化して、一般構造ＸＶＩＩで示される化合物が得られうる。標準的条件下、例えば、鉄／酢酸またはＰｄ触媒水素化条件下でニトロ基を還元し、一般構造Ｖで示されるアニリンを得、それを上記の方法によって一般構造（Ｉ）で示されるスルホンアミドに変換しうる。
【化５２】
2013532688.tif 000054
【０１５４】
スルファミドも製造することができ、そして、それは一般式（Ｉ）に包含されている。ヒューニッヒ塩基の存在下において、アニリンＶをクロロスルホニルイソシアネートおよび２−ヒドロキシクロロエタンで処理して、構造ＸＶＩＩＩで示される中間体オキサゾリジノンを得る。次いで、高温、例えば、８０℃にてＣＨ３ＣＮ中でアミンを処理して、一般式（Ｉ）の構造である、一般構造ＸＩＸで示されるスルファミドを得る。
【化５３】
2013532688.tif 000055
【０１５５】
置換されたピリミジンはまた、商業的に入手可能な４−クロロ−５−ヨード−ピリミジンＸＸから製造されうる。溶媒、例えば、ＤＭＳＯおよび炭酸セシウム中で該ピリミジンをアミンで処理して、構造ＸＸＩで示される４−アミノピリミジンを得る。次いで、該中間体は、標準的スズキカップリング条件下、一般構造ＶＩＩＩで示されるボロン酸／エステルと結合して、一般式（Ｉ）で示される化合物である、一般構造ＸＸＩＩで示される化合物を得る。
【化５４】
2013532688.tif 000056
【０１５６】
同様の手法において、一般構造ＸＸＩＩＩで示される４−アルコキシ−ピリミジンを製造して、一般式（Ｉ）で示される化合物である、一般構造ＸＸＩＶで示される化合物が得られうる。
【化５５】
2013532688.tif 000057
【実施例】
【０１５７】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の部分的範囲および特定の実施態様と同様に説明するものとして示されており、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１５８】
略語
以下の略語は、以下の実施例部分および本明細書の他の部分で利用されている：
ＡｃＯＨ                        酢酸
Ａｃ２Ｏ                        無水酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＣＥ                          ジクロロエタン
ＤＭＡＰ                        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                          ジメトキシエタン
ＤＩＥＡまたはヒューニッヒ塩基  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                          １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］
カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ                            エチル
Ｅｔ２Ｏ                        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＥｔＯＨ                        エタノール
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｅｔ３ＳｉＨ                    トリエチルシラン
ＨＣｌ                          塩酸
ＨＯＢＴ                        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＰｒ                          イソプロピル
ｉＰｒＯＨ                      イソプロパノール
ＬＤＡ                          リチウム  ジイソプロピルアミド
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＮＢＳ                          Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ｎ−ＢｕＬｉ                    ｎ−ブチルリチウム
ＮａＯＭｅ                      ナトリウムメトキシド
ＮａＯＨ                        水酸化ナトリウム
ＰＭｅ３                        トリメチルホスフィン
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４                テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）
ＴＢＳＣｌ                      塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ                        トリフルオロメチルスルホン酸無水物
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＶＣＤ                          振動円二色性
ｈ                              時間（複数可）
ｍｉｎ                          分（複数可）
Ｌ                              リットル
ｍＬ                            ミリリットル
μＬ                            マイクロリットル
ｇ                              グラム（複数可）
ｍｇ                            ミリグラム（複数可）
ｍｏｌ                          モル（複数可）
ｍｍｏｌ                        ミリモル（複数可）
ｒｔ                            室温
Ｒｅｔ  ｔｉｍｅ                ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ保持時間
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ          飽和
ａｑ．                          水性
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ              プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ
ＬＣ／ＭＳ                      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ                            質量分析
ＮＭＲ                          核磁気共鳴
ｍｐ                            融点
【０１５９】
分析ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ保持時間
各実施例および中間体について記録された保持時間データは、以下の一般的分析ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ方法の一つを使用する：
方法Ａ：ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ５０ｍｍカラム；流速４ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２２０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。（ＨＰＬＣ保持時間ａ）。
方法Ｂ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  ５μ  Ｃ１８  ４．６Ｘ５０ｍｍカラム；流速４ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２２０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）．（ＨＰＬＣ保持時間ｂ）。
方法Ｃ：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６Ｘ５０ｍｍカラム；流速４ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２２０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。（ＨＰＬＣ保持時間ｃ）。
方法Ｄ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０カラム；流速４ｍＬ／分；勾配時間３分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２５４ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。（ＨＰＬＣ保持時間ｄ）。
方法Ｅ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０ｘ２、３μカラム；流速０．８ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２５０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）。（ＨＰＬＣ保持時間ｅ）。
方法Ｆ：ＳＵＰＥＬＣＯ（登録商標）Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ４．６ｘ５０ｍｍ  ２．７μｍ  Ｃ１８；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２２０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）。（ＨＰＬＣ保持時間ｆ）。
方法Ｇ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ５カラム；流速５ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２５４ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。（ＨＰＬＣ保持時間ｇ）。
方法Ｈ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ４．６ｘ３０ｍｍ  Ｓ１０カラム；流速３ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２２０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。（ＨＰＬＣ保持時間ｈ）。
方法Ｉ：Ｍａｃ−ｍｏｄ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８、４．６ｘ５０ｍｍ  ２．７μｍ粒子；流速４ｍＬ／分；勾配時間４分；１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂ、そして、１００％溶媒Ｂを１分間保持；２２０ｎｍでのモニタリング（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）。（ＨＰＬＣ保持時間ｉ）。
方法Ｊ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３μカラム；流速４ｍＬ／分；２２０ｎｍでのモニタリング；溶媒Ａ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ＮＨ４ＯＡｃ；２分間０％−９５％Ｂ。（ＨＰＬＣ保持時間ｊ）。
【０１６０】
中間体１
３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化５６】
2013532688.tif 000058
中間体１Ａ：４−メチルピリジン−３−イルボロン酸
【化５７】
2013532688.tif 000059
３−ブロモ−４−メチルピリジン（５．９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（７．５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリイソプロピルボレート（１０．３ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次いで、１時間にわたってｎ−ブチルリチウム（１７．８３ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ドライアイス浴を取り除いた。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えてクエンチした。室温に達すると、生じた黄色溶液を５００ｍＬの分液漏斗に移し、層を分離した。水層を水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に中和し、次いで、ＴＨＦ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた固形物質を、アセトニトリルと共に勢いよく撹拌し、濾過し、オフホワイト色の固形物として中間体１Ａ（２．２ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）．
【０１６１】
中間体１Ｂ：Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトアミド
【化５８】
2013532688.tif 000060
４−ブロモ−３−メチルアニリン（４．３ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、室温で無水酢酸（２．６２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間還流し、室温まで冷却し、次いで、５分間撹拌しながら２０ｍＬの氷水に注いだ。水性懸濁液を濾過し、固形物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固形物として中間体１Ｂ（４．９６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
中間体１Ｃ：４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化５９】
2013532688.tif 000061
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０１３ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、中間体１Ｂ（４ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．２９ｇ、８８ｍｍｏｌ）、および中間体１Ａ（３．１２ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）が加えられた圧力容器を、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌し、次いで、エタノール（５ｍＬ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を続けて加えた。生じた混合物を、窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いで、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、過剰量のＭｅＯＨでゆすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨで溶出）に供して精製し、淡黄色の固形物として中間体１Ｃ（３．２ｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１：３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
中間体１Ｃ（６．７９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２時間還流し、次いで、減圧下で蒸発し、揮発性有機物を除去した。粗物質を、炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色の半固形物として中間体１（５．６ｇ、収率９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：０．１７０分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９６（ｓ、３Ｈ）  ２．１４（ｓ、３Ｈ）  ６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０６、２．５２Ｈｚ、１Ｈ）  ６．７１（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）  ６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３５（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）  ８．１８（ｓ、１Ｈ）  ８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。中間体１を、実施例５、６および３３〜７８の合成にて用いた。
【０１６３】
中間体２
３−エトキシ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化６０】
2013532688.tif 000062
中間体２を、中間体１の製造について記載された方法によって中間体１ＡおよびＮ−（４−ブロモ−３−エトキシフェニル）アセトアミドから製造した。（収率６０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２を、実施例１７の合成にて用いた。
【０１６４】
中間体３〜６
以下の表１における中間体を、中間体１または中間体２の製造について記載された方法によって製造した。
【表１】
2013532688.tif 000063
【０１６５】
中間体７および８
表２における以下の中間体を、中間体１Ａおよび対応する臭化物を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造した。
【表２】
2013532688.tif 000064
【０１６６】
中間体９
３，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化６１】
2013532688.tif 000065
中間体９Ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
【化６２】
2013532688.tif 000066
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（３ｍＬ）に懸濁し、次いで、室温でＮＢＳ（４５６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で０．５時間撹拌し、８０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、白色の固形物として中間体９Ａ（１７８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｓ、３Ｈ）  ３．８５（ｓ、６Ｈ）  ７．０１（ｓ、２Ｈ）。
【０１６７】
中間体９：３，５−ジメトキシ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
中間体９を、中間体９Ａおよび中間体１Ａを用いて中間体１の製造について記載された方法によって製造した。（収率４３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体９を、実施例２１の合成にて用いた。
【０１６８】
中間体１０
４−（イソキノリン−４−イル）アニリン
【化６３】
2013532688.tif 000067
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（イソキノリン−４−イル）フェニルカルバメート
【化６４】
2013532688.tif 000068
中間体１０Ａを、中間体１Ｃの製造について記載された製造によって４−ブロモイソキノリンおよび４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸から製造し、オフホワイト色の泡沫として得た（収率６３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間ａ：２．４３２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｓ、９Ｈ）  ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）  ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）  ７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）  ７．７５−７．８２（ｍ、１Ｈ）  ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２０（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）  ８．４０（ｓ、１Ｈ）  ９．３１（ｓ、１Ｈ）  ９．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
中間体１０：４−（イソキノリン−４−イル）アニリン
中間体１０Ａ（０．０７５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発物を窒素気流によって除去した。粗物質を、炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、淡い色の半固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１０を、実施例１７９の合成にて用いた。
【０１７０】
中間体１１
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）アニリン
【化６５】
2013532688.tif 000069
中間体１１を、中間体１０の製造について記載された方法によって４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸から製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１１を、実施例１８１の合成にて用いた。
【０１７１】
中間体１２
（３−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化６６】
2013532688.tif 000070
中間体１２Ａ：（３−ブロモピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化６７】
2013532688.tif 000071
３−ブロモイソニコチン酸（０．２５０ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０９７ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２８５ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．２２７ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を加えて、均一溶液を得た。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の油状物として中間体１２Ａ（０．２１９ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．４６３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ  ｐｐｍ  １．７７−２．０３（ｍ、４Ｈ）  ３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）  ３．５５（ｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）  ７．３８（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、１Ｈ）  ８．６３（ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
中間体１２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）フェニルカルバメート
【化６８】
2013532688.tif 000072
中間体１２Ｂを、中間体１Ｃの製造について記載された方法によって４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸および中間体１２Ａから製造し、白色の泡沫として得た（収率８６％）。ＨＰＬＣ保持時間ａ：２．３６５分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ、９Ｈ）  １．５３（ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）  １．６１−１．７２（ｍ、２Ｈ）  ２．７０−２．８８（ｍ、２Ｈ）  ３．２３−３．３０（ｍ、２Ｈ）  ７．２３−７．４６（ｍ、３Ｈ）  ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）  ８．５８（ｄ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．６５（ｓ、１Ｈ）  ９．５１（ｓ、１Ｈ）．
【０１７３】
中間体１２：（３−（４−アミノフェニル）ピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
中間体１２を、中間体１０の製造について記載された方法によって中間体１２Ｂから製造した。中間体１２を、実施例１８０の合成にて用いた。
【０１７４】
中間体１３
４−（４−フェニルピリジン−３−イル）アニリン
【化６９】
2013532688.tif 000073
中間体１３Ａ：４−ブロモ−３−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【化７０】
2013532688.tif 000074
ＬＤＡ（２．８６ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、−７８℃で４−ブロモピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に移し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の塩化亜鉛（３５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、上記反応混合物に加えた。沈殿物を形成し、混合物を室温まで昇温した。次に、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１０３９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。生じた反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡黄色の固形物として中間体１３Ａ（３００ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ、収率１０．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｓ、１Ｈ）  ７．８７（ｓ、１Ｈ）  ７．９７（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）  ８．４１（ｓ、１Ｈ）  ８．４３（ｓ、１Ｈ）  ８．５７（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）  ８．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０１７５】
中間体１３Ｂ：３−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルピリジン
【化７１】
2013532688.tif 000075
中間体１３Ｂを、中間体１Ｃの製造について記載された方法によって中間体１３Ａおよびフェニルボロン酸から製造した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜４０％ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、中間体１３Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
中間体１３：４−（４−フェニルピリジン−３−イル）アニリン
中間体１３ＢのＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）／シリカの層を通して濾過した。濾液を濃縮して、中間体１３（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１３を、実施例８および９の化合物の合成にて用いた。
【０１７７】
中間体１４および１５
表３における以下の中間体を、１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼンおよび対応するボロン酸を用いて中間体１３の製造について記載された方法によって製造した。
【表３】
2013532688.tif 000076
【０１７８】
中間体１６
３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化７２】
2013532688.tif 000077
中間体１６Ａ：２−ブロモ−５−ニトロフェノール
【化７３】
2013532688.tif 000078
１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でトリブロモボラン（３８．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離された有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーに供して精製し、１６Ａ（２．０ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）  ７．６１−７．６６（ｍ、１Ｈ）  ７．７９（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７９】
中間体１６Ｂ：１−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−４−ニトロベンゼン
【化７４】
2013532688.tif 000079
中間体１６Ａ（４７５ｍｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、該溶液に、炭酸カリウム（９０３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（４１５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で３時間撹拌し、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。淡黄色の半固形物として中間体１６Ｂ（５７０ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．４７−４．５１（ｍ、１Ｈ）  ４．５５−４．５９（ｍ、１Ｈ）  ４．７３−４．７８（ｍ、１Ｈ）  ４．８５−４．９１（ｍ、１Ｈ）  ７．７７−７．８３（ｍ、１Ｈ）  ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８０】
中間体１６Ｃ：３−（２−（２−フルオロエトキシ）−４−ニトロフェニル）−４−メチルピリジン
【化７５】
2013532688.tif 000080
中間体１６Ｃを、中間体１Ｃの製造について記載された方法によって中間体１Ａおよび中間体１６Ｂから製造し、ベージュ色の固形物（２５４ｍｇ、収率６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体１６：３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
中間体１６Ｃ（２５４ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、亜鉛（３６１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（３４４ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次いで、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固形物として中間体１６（２２０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ、３Ｈ）  ４．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．４０、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）  ４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）  ４．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．６４、３．１４Ｈｚ、１Ｈ）  ４．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．７７、３．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ５．２９（ｓ、２Ｈ）  ６．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０３、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ６．３３（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２３（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２２（ｓ、１Ｈ）  ８．３２（ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、１Ｈ）。中間体１６を、実施例２２の合成にて用いた。
【０１８２】
中間体１７および１８
表４における以下の中間体を、それぞれ、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを用いて中間体１６の製造について記載された方法によって製造した。
【表４】
2013532688.tif 000081
【０１８３】
中間体１９
４−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルアニリン
【化７６】
2013532688.tif 000082
中間体１９Ａ：３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−４−アミン
【化７７】
2013532688.tif 000083
中間体１９Ａを、中間体１Ｃの製造について記載された方法によって３−ブロモピリジン−４−アミンおよび中間体２６Ａから製造し、鮮黄色の固形物（収率４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ、３Ｈ）  ６．０７（ｓ、２Ｈ）  ６．７１（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９１（ｓ、１Ｈ）  ８．０９（ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２５（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８４】
中間体１９Ｂ：４−フルオロ−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン
【化７８】
2013532688.tif 000084
中間体１９Ａ（３４０ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸（１ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）中溶液に、−１０℃で亜硝酸ナトリウム（１７９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、温度を−５℃以下に保った。加え終わった後、混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで、３０分にわたってゆっくりと室温まで昇温して、ジアゾニウム塩の調製物を分解した。混合物の温度を３０〜３５℃まで昇温し、窒素を約３０分間放出した。生じた混合物を−１０℃まで冷却し、０〜５℃に再冷却した１Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、１００％ヘキサンないし１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）に供して精製し、黄色の固形物として中間体１９Ｂ（６０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率１７．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ、３Ｈ）  ７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．６６、５．６５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、２．１３Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２８（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ８．５７（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．６５、５．６５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８５】
中間体１９：４−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルアニリン
中間体１９を、中間体１６の製造について記載された方法によって中間体１９Ｂから製造し、黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１９を、実施例２５の合成にて用いた。
【０１８６】
中間体２０
メチル  ５−アミノ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾエート
【化７９】
2013532688.tif 000085
中間体２０Ａ：メチル  ２−（４−メチルピリジン−３−イル）−５−ニトロベンゾエート
【化８０】
2013532688.tif 000086
中間体２０Ａを、中間体１Ｃの製造について記載された方法によって中間体１Ａおよびメチル  ２−ブロモ−５−ニトロベンゾエートから製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
中間体２０：メチル  ５−アミノ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾエート
中間体２０を、中間体１３の製造について記載された方法によって中間体２０Ａから製造した。（収率９％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２０を、実施例１４の合成にて用いた。
【０１８８】
中間体２１
２−（５−アミノ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール
【化８１】
2013532688.tif 000087
臭化メチルマグネシウム（０．２０６ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃で中間体２０（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を約−１５℃まで昇温し、臭化メチルマグネシウム（３当量）を加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、さらなる臭化メチルマグネシウム（３当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の飽和溶液にゆっくり注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％ないし１０％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨで溶出）に供して精製し、中間体２１（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２０．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ、３Ｈ）  １．３７（ｓ、３Ｈ）  ２．１４（ｓ、３Ｈ）  ６．６８（ｓ、２Ｈ）  ７．１５（ｓ、１Ｈ）  ７．３０（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２５（ｓ、１Ｈ）  ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。中間体２１を、実施例１５の合成にて用いた。
【０１８９】
中間体２２
５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化８２】
2013532688.tif 000088
中間体２２Ａ：Ｎ−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化８３】
2013532688.tif 000089
中間体２２Ａを、中間体１Ｂの製造について記載された方法によって５−メトキシ−２−メチルアニリンから製造し、ベージュ色の固形物として得た。（収率８４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体２２Ｂ：Ｎ−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化８４】
2013532688.tif 000090
中間体２２Ａ（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、混合物を１５℃まで冷却した。混合物に臭素（０．４３１ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１５℃で１５〜２０分間維持し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、氷水で洗浄した。湿潤固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固形物として中間体２２Ｂ（５８７ｍｇ、２．２７４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｓ、３Ｈ）  ２．１６（ｓ、３Ｈ）  ３．８２（ｓ、３Ｈ）  ７．１４（ｓ、１Ｈ）  ７．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１９１】
中間体２２：５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
中間体２２を、中間体１の製造について記載された方法によって中間体１Ａおよび中間体２２Ｂから製造し、淡黄色の固形物として得た（収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２２を、実施例２０の合成にて用いた。
【０１９２】
中間体２３
４−（４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルアニリン
【化８５】
2013532688.tif 000091
中間体２３を、４−ブロモ−３−メチルアニリンおよび４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造し、黄色の固形物として得た（収率４４．３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２３を、実施例２および７の合成にて用いた。
【０１９３】
中間体２４
４−（イソキノリン−４−イル）−３−メトキシアニリン
【化８６】
2013532688.tif 000092
中間体２４を、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンおよび４−ブロモ−３−メトキシアニリンを用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造し、オフイエロー色の固形物として得た（収率８０％）。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．２４３分．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２４を、実施例１４２〜１６０の合成にて用いた。
【０１９４】
中間体２５
３−メトキシ−４−（４−メチルピリミジン−５−イル）アニリン
【化８７】
2013532688.tif 000093
中間体２５を、３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび５−ブロモ−４−メチルピリミジンを用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造し、黒色の油状物として得た（収率３４．１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２５を、実施例１６１〜１７７の合成にて用いた。
【０１９５】
中間体２６
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化８８】
2013532688.tif 000094
中間体２６Ａ：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化８９】
2013532688.tif 000095
１−ブロモ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１６９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（６．４７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を２５ｍＬの氷水混合物に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、レモンイエロー色の固形物として中間体２６Ａ（３．４５ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ、１２Ｈ）  ２．６５（ｓ、３Ｈ）  ７．９１（ｄ、１Ｈ）  ７．９７−８．０１（ｍ、１Ｈ）  ８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０１９６】
中間体２６：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
中間体２６Ａ（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．４３２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、および亜鉛（１．４９１ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次いで、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、中間体２６（８８５ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
中間体２７
３−クロロ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化９０】
2013532688.tif 000096
中間体２７Ａ：３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピリジン
【化９１】
2013532688.tif 000097
中間体２７Ａを、中間体１Ｃの製造について記載された方法によって中間体１Ａおよび１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼンから製造した。ＨＰＬＣ保持時間ｊ：１．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
中間体２７：３−クロロ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
中間体２７Ａ（０．１３６ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．７３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下で１８時間静置した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発し、粗物質を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、クロマトグラフィーに供した。粗物質を、ＩＳＣＯ装置（４０ｇカラム、２５分かけて１〜２０％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、橙色残渣として表題化合物（０．１０６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ｊ：１．０６分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２７を、実施例１７８の合成にて用いた。
【０１９９】
中間体２８
４−（イソキノリン−４−イル）−３−メチルアニリン
【化９２】
2013532688.tif 000098
中間体２８を、中間体２６および４−ブロモイソキノリンを用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間ａ：０．４８８分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２８を、実施例１８２の合成にて用いた。
【０２００】
中間体２９
４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン
【化９３】
2013532688.tif 000099
中間体２９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルカルバメート
【化９４】
2013532688.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシフェニルカルバメート（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（３８ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（２．０７ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物（２．７ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２０１】
中間体２９Ｂ：３，５−ジブロモ−４−フェネトキシピリジン(phenethoxypyridine)
【化９５】
2013532688.tif 000101
中間体２９Ａ（２．７ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体２９Ｂ（１．４ｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
中間体２９Ｃ：４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン
【化９６】
2013532688.tif 000102
中間体２９Ｂ（１．４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７．４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でヨウ素（２．２３１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、３０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、褐色の油状物として中間体２９Ｃ（１．０７５ｇ、収率４６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体２９：４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、中間体２９Ｃ（５５０ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．１０３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および中間体１Ａ（３５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）が加えられた圧力容器を、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌し、次いで、１，４−ジオキサン（６．７ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間脱気し、８５℃で終夜加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ５カラム（０．１％ＴＦＡを含有する水性ＭｅＯＨ、勾配２０〜７０％、勾配時間１２分で溶出）を用いてプレパラティブＨＰＬＣに供して精製した。回収した画分を濃縮し、次いで、１ｇ  ＭＣＸカートリッジに適用した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで、メタノール中アンモニアの２Ｍ溶液（３０ｍＬ）で抽出した。回収した溶出液を減圧下で蒸発して、ベージュ色の粉末として中間体２９（１１７ｍｇ、収率２３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体２９を、実施例１８３および１８４の合成にて用いた。
【０２０４】
中間体３０
３−メトキシ−４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）アニリン
【化９７】
2013532688.tif 000103
中間体３０Ａ：５−ヨード−４−メトキシピリミジン
【化９８】
2013532688.tif 000104
耐高圧チューブに、４−Ｃｌ−５−ヨードピリミジン（２００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５４２ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。これらの固形物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、該溶液にメタノール（０．０８３ｍＬ、２．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、終夜９０℃に加熱し、次いで、室温まで冷却した。該混合物を濾過し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、（１０％）の塩化リチウム溶液で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を次の反応にて直接用いた（７０ｍｇ、収率２５．７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３６．８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８６（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、３．９８（４Ｈ、ｓ）。
【０２０５】
中間体３０Ｂ：４−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリミジン
【化９９】
2013532688.tif 000105
中間体３０Ｂを、中間体３０Ａおよび２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体２６Ａの製造について記載された方法によって製造）を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造し、黄色の粘着性固形物として得た。固形物をＤＭＦに溶解し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（１２分以上の溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを有する１０％メタノール／９０％水）および溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡを有する９０％メタノール／１０％水）の直線勾配を伴うＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍカラム；２５４ｎＭでモニター）に供して精製した。次いで、回収した画分を、１ｇのＷａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＣＸ陽イオン交換カートリッジに適用し、それをメタノールで洗浄し、次いで、生成物を１５ｍＬのメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。回収した溶出液を蒸発して、固形物として中間体３０Ｂ（４６ｍｇ、収率２５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ｄ：１．３４分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０２０６】
中間体３０：３−メトキシ−４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）アニリン
中間体３０を、中間体３０Ｂを用いて中間体１３の製造について記載された方法によって製造した（収率９９％）。ＨＰＬＣ保持時間ｄ：０．３２分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体３０を、実施例２４５の合成にて用いた。
【０２０７】
中間体３１
３，５−ジブロモ−４−メトキシピリジン
【化１００】
2013532688.tif 000106
中間体３１Ａ：３，５−ジブロモピリジン−４−オール
【化１０１】
2013532688.tif 000107
ピリジン−４−オール（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮ−ブロモコハク酸イミド（１８．７２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、暗所で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物をアセトン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、固形物を過剰量のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２でゆすいだ。固形物質をアセトニトリルと共に勢いよく撹拌し、濾過し、オフホワイト色の固形物として中間体３１Ａ（９．０４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３０（２Ｈ、ｓ）。
【０２０８】
中間体３１Ｂ：３，４，５−トリブロモピリジン
【化１０２】
2013532688.tif 000108
容器に、中間体３１Ａ（３．０８ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）および五臭化リン（２．５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。容器を密封し、３時間１８０℃に加熱した。冷却すると、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液が中性ｐＨになるまで、固形物質を連続量の水で洗浄した。灰色の固形物として中間体３１Ｂ（３．７ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７１（２Ｈ、ｓ）。
【０２０９】
中間体３１：３，５−ジブロモ−４−メトキシピリジン
ＭｅＯＨ（０．１１５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％分散液、１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、中間体３１Ｂ（６００ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１９時間撹拌し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固形物として中間体３１（０．４８０ｇ、１．７９８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６８（２Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）。中間体３１を、実施例１８５の合成にて用いた。
【０２１０】
中間体３２〜３９
表５における以下の中間体を、対応するアルコールを用いて中間体３１の製造について記載された方法によって製造した。
【表５】
2013532688.tif 000109
【０２１１】
中間体４０
３，５−ジブロモ−４−（メチルチオ）ピリジン
【化１０３】
2013532688.tif 000110
室温の中間体３１Ｂ（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液に、ナトリウム  メタンチオラート（８０ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の混合物を３０分間撹拌し、次いで、水を加えて、濾過した。固形物を回収し、高真空装置で乾燥した。黒色の固形物として中間体４０（１７０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．５８（ｓ、３Ｈ）  ８．６９（ｓ、２Ｈ）。中間体４０を、実施例１９４の合成にて用いた。
【０２１２】
中間体４１
２−メチル−３−（４−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化１０４】
2013532688.tif 000111
３−ブロモイソニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄  トリフルオライド（０．３８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体４１（７８ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０８．２）［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体４１を、実施例２２６の合成にて用いた。
【０２１３】
中間体４２
３−ブロモ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン
【化１０５】
2013532688.tif 000112
中間体４２Ａ：２−（３−ブロモピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化１０６】
2013532688.tif 000113
メチル  ３−ブロモイソニコチネート（２．５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で臭化メチルマグネシウム（７．９１ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ／８５：１５で溶出）に供して精製し、中間体４２Ａ（１．６２ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体４２：３−ブロモ−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン
中間体４２Ａ（１．２５ｇ）のピリジン（３８ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（３８．５ｍＬ、５２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２／４：６で溶出）に供して精製し、中間体４２（７０５ｍｇ、収率６１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体４２を、実施例２２７の合成にて用いた。
【０２１５】
中間体４３
３−ブロモ−４−シクロプロピルピリジン
【化１０７】
2013532688.tif 000114
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．１４ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；５．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、３−ブロモピリジン（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（２．８１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴加した。生じた混合物を、終夜ゆっくりと−７８℃から室温まで昇温し、水性塩化アンモニウムおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％ないし２０％  ヘキサン中ジエチルエーテルで溶出）に供して精製し、淡黄色の液体として中間体４３（２２０ｍｇ、収率８％）を得た：ＨＰＬＣ保持時間ｄ：０．９６分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８、２００［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．３９−２．１９（１Ｈ、ｍ）、１．３１−１．１３（２Ｈ、ｍ）、０．８７−０．７４（２Ｈ、ｍ）。中間体４３を、実施例２２５および２４３の合成にて用いた。
【０２１６】
中間体４４
４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン
【化１０８】
2013532688.tif 000115
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３００ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（８１３ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４３５ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２でパージし、１２時間９０℃に加熱し、次いで、濃縮し、粗中間体４４を得、次の反応にて直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６９（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、３．７６−３．８６（５Ｈ、ｍ）、３．６１−３．７１（５Ｈ、ｍ）。中間体４４を、実施例２２４の合成にて用いた。
【０２１７】
中間体４５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１０９】
2013532688.tif 000116
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（１２．０１ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（１．４９４ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％ないし５０％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、ベージュ色の固形物として中間体４５（３．４ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体４５を、実施例２１７の合成にて用いた。
【０２１８】
中間体４６および４７
表６における以下の中間体を、対応するアニリンを用いて中間体４５の製造について記載された方法によって製造した。
【表６】
2013532688.tif 000117
【０２１９】
中間体４８
Ｎ−（４−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１０】
2013532688.tif 000118
中間体４８Ａ：４−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）アニリン
【化１１１】
2013532688.tif 000119
１−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）−４−ニトロベンゼン（８．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、亜鉛（１２．３３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１１．７７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を濃縮して、粗中間体４８Ａ（７．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【０２２０】
中間体４８：Ｎ−（４−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド
中間体４８を、中間体４８Ａを用いて中間体４５の製造について記載された方法によって製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５３、２．２６Ｈｚ）、４．８０−４．８６（１Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７７、３．０１Ｈｚ）、４．２８−４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．１９−４．２５（１Ｈ、ｍ）、３．０２（４Ｈ、ｓ）。中間体４８を、実施例２３４〜２３６の合成にて用いた。
【０２２１】
中間体４９
Ｎ−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１２】
2013532688.tif 000120
Ｎ−（４−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド（１．０６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でメチルリチウム（２．３３５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃で５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４．３９ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、さらに１時間撹拌した。上記混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．７９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を−４０℃まで昇温し、食塩水／ＮＨ４Ｃｌの１：１溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．５ないし２０％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、暗黄色の油状物として中間体４９（６３１ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体４９を、実施例２３７〜２３９の合成にて用いた。
【０２２２】
中間体５０
Ｎ−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１３】
2013532688.tif 000121
中間体２６のＴＨＦ中溶液（１０．００ｍＬ）に、０℃でピリジン（３．０７ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（０．３８２ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、橙黄色の固形物として中間体５０（１．０４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１４−１．２５（ｍ、１２Ｈ）  ２．２８（ｓ、３Ｈ）  ４．７８（ｓ、２Ｈ）  ６．２５−６．４７（ｍ、２Ｈ）  ７．２４−７．４１（ｍ、１Ｈ）。中間体５０を、実施例１８５〜１９５の合成にて用いた。
【０２２３】
中間体５１
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１４】
2013532688.tif 000122
中間体４５（５．４ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でメチルリチウム（１３．２５ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３５．３ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ、ペンタン中１．２Ｍ）を加え、生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，−ジオキサボロラン（５．５９ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで徐々に昇温し、１６時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１６０ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ／７：３で溶出）に供して精製し、中間体５１（１．４８ｇ、収率２３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体５１を、実施例２１３、２１４、２１８〜２２７、２４７〜２５２、２５４、および２５５の合成にて用いた。
【０２２４】
中間体５２
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１５】
2013532688.tif 000123
中間体５２Ａ：Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１６】
2013532688.tif 000124
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．９ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、塩化メタンスルホニル（２．１０ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。生じた黄色の溶液を、室温で２時間撹拌し、濃縮乾固し、次いで、トルエンから２回蒸発し、シロップを得た。粗物質を、０％〜１０％  ＣＨ２Ｃｌ２中アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として中間体５２Ａ（６．６ｇ、収率１００％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ｄ：３．３２分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８、３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８０−７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４３−７．３７（１Ｈ、ｄ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）。
【０２２５】
中間体５２：Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
中間体５２を、中間体５１の製造について記載された方法によって製造し、白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ保持時間ｅ：３．１０分。（ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）。中間体５２を、実施例２４０〜２４３の合成にて用いた。
【０２２６】
中間体５３
Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド
【化１１７】
2013532688.tif 000125
無色のクロロスルホニルイソシアネート（０．０２６ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、２−クロロエタノール（０．０４０ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、中間体５（５５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回揮散して、粗中間体５３を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。中間体５３を、実施例２０５〜２０７の合成にて用いた。
【０２２７】
中間体５４
Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド
【化１１８】
2013532688.tif 000126
中間体５４を、中間体５３の製造について記載された方法によって中間体１から製造した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体５４を、実施例２０８〜２１１の合成にて用いた。
【０２２８】
中間体５５
５−ヨード−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン
【化１１９】
2013532688.tif 000127
中間体５５を、メタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを用いて中間体３０Ａの製造について記載された方法によって製造し、粗中間体５５（１８０ｍｇ、収率７１．２％）を得、それを次の反応にて直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ）。中間体５５を、実施例２４７の合成にて用いた。
【０２２９】
中間体５６
５−ヨード−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミン
【化１２０】
2013532688.tif 000128
中間体５６を、メタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて中間体３０Ａの製造について記載された方法によって製造し、粗中間体５６（収率３５．７％）を得、それを次の反応にて直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ８．９９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ）。中間体５６を、実施例２４８の合成にて用いた。
【０２３０】
中間体５７
４−エトキシ−５−ヨードピリミジン
【化１２１】
2013532688.tif 000129
中間体５７を、メタノールの代わりにエタノールを用いて中間体３０Ａの製造について記載された方法によって製造し、粗中間体５７（収率３５．７％）を得、それを次の反応にて直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ）。中間体５７を、実施例２４９の合成にて用いた。
【０２３１】
中間体５８
４−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン
【化１２２】
2013532688.tif 000130
中間体５８Ａ：４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−５−ブロモピリミジン
【化１２３】
2013532688.tif 000131
５−ブロモピリミジン（２ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で臭化（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチルマグネシウム（０．５Ｍ、２７．７ｍＬ、１３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、水（２ｍＬ）を加え、次いで、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（３．１４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を慎重に加えた。生じた暗褐色の懸濁液を、室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、生じた混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を分離し、残っている水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗中間体５８Ａ（２．６２ｇ、収率７６％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０５（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、３．９２−４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．６１−３．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８３−３．００（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．９８（４Ｈ、ｍ）。
【０２３２】
中間体５８Ｂ：３−（５−ブロモピリミジン−４−イル）プロパナール
【化１２４】
2013532688.tif 000132
中間体５８Ａ（０．９２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．５ｍＬ）中溶液に、０℃でギ酸（６．４６ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を５時間５０℃に加熱し、室温まで冷却した。揮発性溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗中間体５８Ｂ（７２４ｍｇ、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７７（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【０２３３】
中間体５８：４−ブロモピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン
中間体５８Ｂ（７２４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でバージェス試薬（９６４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗中間体５８（６６４ｍｇ、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１７（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８６、１．３２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、６．９５−７．０３（１Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９６Ｈｚ）。中間体５８を、実施例２５０の合成にて用いた。
【０２３４】
中間体５９
５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化１２５】
2013532688.tif 000133
６−クロロピラジン−２−アミン（０．５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロアセトアルデヒド（４５％水性溶液、２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を９０分間６６℃に加熱し、室温まで冷却し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。該塩基性化混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）に供して精製し、中間体５９（４３０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）。中間体５９を、実施例２５１の合成にて用いた。
【０２３５】
中間体６０
３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化１２６】
2013532688.tif 000134
２，２，２−トリフルオロエタノール（０．７８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、６０％  鉱油中懸濁液）をゆっくり加えた。混合物を３０分間該温度で撹拌し、次いで、３−ブロモ−４−クロロピリジン（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１６時間還流し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残っている物質を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出する、９０ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、無色の油状物として中間体６０（０．８ｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体６０を、実施例２１３の合成にて用いた。
【０２３６】
中間体６１
５−ブロモ−４−シクロプロピルピリミジン
【化１２７】
2013532688.tif 000135
５−ブロモピリミジン（８ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）に加え、次いで、０℃で臭化シクロプロピルマグネシウム（１０６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１１．４２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液で処理した。生じた褐色の混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発した。褐色の固形物を水に懸濁し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水酸化ナトリウムの１Ｎ水性溶液（２ｘ１５ｍＬ）、水、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出する１６０ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、淡黄色の固形物として中間体６１（４．１ｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体６１を、実施例２１４の合成にて用いた。
【０２３７】
中間体６２
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１２８】
2013532688.tif 000136
中間体６２Ａ：４−ブロモ−３−クロロアニリン
【化１２９】
2013532688.tif 000137
１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２４ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＨ（７．２４ｍＬ）、次いで、水（７．２３ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）中塩化アンモニウム（０．３３９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および鉄（０．９４５ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封チューブ中にて６０℃で加熱した。３．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、不均一混合物を使い捨てフリット漏斗に通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を半分の容量に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色の固形物として表題化合物を得た。粗物質をさらに精製することなく用いた。
【０２３８】
中間体６２：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
中間体６２Ａ（０．８４３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．４１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．６９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．４１４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水性溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として表題化合物（２４５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、収率２１．０９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ｊ：１．３２分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］−。中間体６２を、実施例２１２の合成にて用いた。
【０２３９】
中間体６３
Ｎ−（４−（４−ホルミルピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１３０】
2013532688.tif 000138
中間体５１（１．５０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および３−ブロモイソニコチンアルデヒド（１．０２３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）の混合液中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．９４４ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を、Ｎ２気流で１０分間脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１０分間脱気した。次いで、チューブを密封し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。生じた懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を褐色のスラッジに濃縮した。粗物質を精製することなく用いた。ＨＰＬＣ保持時間ｊ：１．０２分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体６３を、実施例２５３の合成にて用いた。
【０２４０】
中間体６４
Ｎ−（４−ヨード−３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化１３１】
2013532688.tif 000139
４−ヨード−３，５−ジメチルアニリン（２６８ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．８７７ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１１０ｍＬ、１．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で３０分間、次いで、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウムの溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ機器を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、中間体６３（３５３ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。中間体６３を、実施例２４６の合成にて用いた。
【０２４１】
中間体６５
３−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン
【化１３２】
2013532688.tif 000140
中間体６５Ａ：（３−ブロモピリジン−４−イル）メタノール
【化１３３】
2013532688.tif 000141
３−ブロモイソニコチンアルデヒド（２．５ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（容量：１００ｍｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０１７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を該温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、濾過し、蒸発して、ＭｅＯＨを除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色の固形物として中間体６５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体６５：３−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン
中間体６５Ａ（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：２６．６ｍｌ）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．２５５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、次いで、ヨウ化メチル（０．３６６ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、濃縮して、ＴＨＦを除去した。生じた水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ７０：３０）に供して精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体６５を、実施例２５４の合成にて用いた。
【０２４３】
中間体６６
３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン
【化１３４】
2013532688.tif 000142
シクロプロピルメタノール（０．５６２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：１５．０６ｍｌ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（０．２７０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。該混合物に、３−ブロモ−４−クロロピリジン（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、水でクエンチした。混合物を蒸発してＴＨＦを除去し、次いで、ＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５０：５０）に供して精製し、無色の油状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体６６を、実施例２５５の合成にて用いた。
【０２４４】
実施例１
Ｎ−（３−メチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１３５】
2013532688.tif 000143
中間体１（６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ピリジン（０．２４５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０３１ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％ないし４％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨで溶出）に供して精製し、白色の粉末状物質として実施例１（７４ｍｇ、収率８７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．３３３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９９（ｓ、３Ｈ）  ２．０５（ｓ、３Ｈ）  ３．０５（ｓ、３Ｈ）  ７．０９（ｄ、１Ｈ）  ７．１２（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２４（ｓ、１Ｈ）  ８．４４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）  ９．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例２〜１７７
表７における実施例２〜１７７の化合物を、適当なアニリンおよびハロゲン化スルホニルを用いて実施例１の製造について記載された方法によって製造した。
【表７−１】
2013532688.tif 000144
【表７−２】
2013532688.tif 000145
【表７−３】
2013532688.tif 000146
【表７−４】
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【表７−５】
2013532688.tif 000148
【表７−６】
2013532688.tif 000149
【表７−７】
2013532688.tif 000150
【表７−８】
2013532688.tif 000151
【表７−９】
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【表７−１０】
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【表７−１１】
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【表７−１２】
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【表７−１３】
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【表７−１４】
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【表７−１５】
2013532688.tif 000158
【表７−１６】
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【表７−１７】
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【表７−１８】
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【表７−１９】
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【表７−２０】
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【表７−２１】
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【表７−２２】
2013532688.tif 000165
【０２４６】
実施例１７８
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１３６】
2013532688.tif 000166
中間体２７（０．１０２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０４３ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２６ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．０３７ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｘ）。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得、それを高真空中でさらに乾燥した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、３０ｍＬ／分、２５分にわたって０〜１０％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ、ｔｒ＝１４分）に供して精製し、白色の固形物として表題化合物（５．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３．５４％）を得た。
【０２４７】
実施例１７９
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−イソキノリニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2013532688.tif 000167
中間体１０のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．１７０ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼン−１−スルホニル（０．０５４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を濾過し、濃縮し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣに供して精製した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％ないし２０％  ＣＨ２Ｃｌ２中アセトンで溶出）に供して精製し、白色の結晶固形物として実施例１７９（０．０１４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１４．９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：２．３５７分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．４０（ｍ、２Ｈ）  ７．４６−７．５７（ｍ、２Ｈ）  ７．７１−７．８１（ｍ、３Ｈ）  ７．８１−７．８７（ｍ、２Ｈ）  ７．８９−７．９５（ｍ、２Ｈ）  ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）  ８．４３（ｓ、１Ｈ）  ９．３８（ｓ、１Ｈ）  １０．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
実施例１８０〜１８２
表８における実施例１８０〜１８２の化合物を、適当なアニリンおよびハロゲン化スルホニルを用いて実施例１７９について記載された一般的方法によって製造した。
【表８】
2013532688.tif 000168
【０２４９】
実施例１８３
Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2013532688.tif 000169
中間体２９（５８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８７ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でピリジン（０．１７ｍＬ、２．０５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（０．０３１ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ５カラム、０．１％ＴＦＡを含有する水性ＭｅＯＨで溶出）に供して精製し、実施例１８３のＴＦＡ塩を得た。該塩をＭｅＯＨに溶解し、次いで、１ｇ  ＭＣＸカートリッジに適用し、それをメタノールで洗浄し、アンモニアのメタノール中２Ｍ溶液（３０ｍＬ）で溶出した。回収した溶出液を蒸発し、遊離塩基として実施例１８３（５６ｍｇ、収率６４．２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ｅ：３．４６３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６５（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
実施例１８４
Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルシクロプロピルスルホンアミド
【化１３９】
2013532688.tif 000170
実施例１８４の化合物を、中間体２９および塩化シクロプロピルスルホニルを用いて実施例１８３の製造について記載された方法によって製造し、淡褐色の固形物として得た（収率６８％）。ＨＰＬＣ保持時間ｇ：１．９３３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、４．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
実施例１８５
Ｎ−（４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化１４０】
2013532688.tif 000171
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．６５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、中間体５０（１２８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９９ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）、および中間体３１（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物が加えられた圧力容器を、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。上記混合物に、エタノール（０．５ｍＬ）、ＤＭＥ（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を続けて加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、９０℃で１時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％ないし５０％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡黄色の固形物として実施例１８５（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：２．９４３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０７（ｓ、３Ｈ）  ３．０４（ｓ、３Ｈ）  ３．４３（ｓ、３Ｈ）  ７．１１−７．１４（ｍ、１Ｈ）  ７．１５（ｓ、１Ｈ）  ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２７（ｓ、１Ｈ）  ８．７０（ｓ、１Ｈ）  ９．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２５２】
実施例１８６〜１９５
表９における実施例１８６〜１９５の化合物を、中間体５０および適当な臭化物を用いて実施例１８５の製造について記載された方法によって製造した。
【表９−１】
2013532688.tif 000172
【表９−２】
2013532688.tif 000173
【０２５３】
実施例１９６
Ｎ−（４−（４−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化１４１】
2013532688.tif 000174
実施例１８６（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（８．００ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で６時間保持し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０％ないし１００％  ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、白色の固形物として実施例１９６（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．９６３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ、６Ｈ）  ２．１４（ｓ、３Ｈ）  ３．０２（ｓ、３Ｈ）  ４．６６−４．８６（ｍ、１Ｈ）  ６．９４−７．３４（ｍ、４Ｈ）  ８．１３（ｓ、１Ｈ）  ８．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０２５４】
実施例１９７〜２０４
表１０における実施例１９７〜２０４の化合物を、それぞれ、実施例１８７〜１９４の化合物を用いて実施例１９６の製造について記載された方法によって製造した。
【表１０−１】
2013532688.tif 000175
【表１０−２】
2013532688.tif 000176
【０２５５】
実施例２０５
Ｎ−（４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ’−フェニルスルファミド
【化１４２】
2013532688.tif 000177
中間体５３（１７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、アニリン（４．７５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．９１μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をプレップＨＰＬＣに供して精製し、白色の固形物として実施例２０５（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．３７０分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．５２−２．５５（ｍ、３Ｈ）  ７．０４（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）  ７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）  ７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）  ７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）  ７．９１（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ８．５８−８．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２５６】
実施例２０６〜２１１
表１１における実施例２０６〜２１１の化合物を、実施例２０５の製造について記載された方法によって中間体５３または中間体５４から製造した。
【表１１】
2013532688.tif 000178
【０２５７】
実施例２１２
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１４３】
2013532688.tif 000179
実施例２１２の化合物を、４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸、ＨＣｌおよび中間体６２を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（３．６ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例２１３
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１４４】
2013532688.tif 000180
ジクロロメタンとの［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、中間体６０（０．０３５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および中間体５１（０．０７７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物が加えられた圧力容器を、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。次いで、１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）および水（０．２０５ｍＬ）を加え、混合物を２分間脱気し、次いで、マイクロ波オーブンにて８５℃で９０分間加熱した。生じた混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨに加え、０．１％ＴＦＡを含有する水性アセトニトリル、勾配５〜７０％、勾配時間１２分で溶出するＷａｔｅｒｓ−Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｓ５カラムを用いてプレパラティブＨＰＬＣに供して精製した。適当な画分を濃縮し、実施例２１３のＴＦＡ塩を得た。該塩を１ｇ  ＭＣＸカートリッジに吸着させ、次いで、メタノール中アンモニアの２Ｍ溶液（３０ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発し、遊離塩基として実施例２１３（３０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．７８、１．２６Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、６．９９−７．０７（２Ｈ、ｍ）、５．０３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）。
【０２５９】
実施例２１４
Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル−）３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１４５】
2013532688.tif 000181
実施例２１４を、実施例２１３の製造について記載された方法によって中間体５１および６１から製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（１５ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８８（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．１４Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、１．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、１．３５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．２１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．０４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。
【０２６０】
実施例２１５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１４６】
2013532688.tif 000182
実施例１７（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、−７８℃でトリブロモボラン（０．１９６ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで昇温し、さらなるトリブロモボラン（０．１９６ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、プレップＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  ５ｕ  ３０Ｘ２５０ｍｍカラム；溶媒Ａ  １０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ  ９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；実行時間４０分；勾配時間３０分）に供して精製し、粘着性／白色の固形物として実施例２１５（２２ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率８５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．１９７分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．４７−２．６６（ｍ、３Ｈ）  ２．９９−３．１０（ｍ、３Ｈ）  ６．７３−６．９２（ｍ、１Ｈ）  ６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）  ７．１３−７．２６（ｍ、１Ｈ）  ８．００（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）  ８．５５−８．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２１６
Ｎ−（４−（５−シアノ−４−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化１４７】
2013532688.tif 000183
室温で、実施例１８５（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１４．４７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８５℃で１０分間マイクロ波照射にさらした。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、プレップＨＰＬＣ（：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ−１８  ５ｕ  ３０Ｘ２５０ｍｍカラム；溶媒Ａ  １０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ  ９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；実行時間５０分；勾配時間４０分）に供して精製し、白色の固形物として実施例２１６（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１４．２０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．７３５分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ、３Ｈ）  ２．８７（ｓ、３Ｈ）  ３．７４（ｓ、３Ｈ）  ６．９５−７．１０（ｍ、３Ｈ）  ７．６３−７．７２（ｍ、１Ｈ）  ８．２９−８．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６２】
実施例２１７
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１４８】
2013532688.tif 000184
実施例２１７の化合物を、中間体１Ａ（７８２ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および中間体４５（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造し、暗褐色の油状物（６６０ｍｇ、２．２３５ｍｍｏｌ、収率６２．６％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．５８５分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ、３Ｈ）  ３．１０（ｓ、３Ｈ）  ３．７２（ｓ、３Ｈ）  ６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０３、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２９（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２５（ｓ、１Ｈ）  ８．４０（ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ９．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
実施例２１８〜２２２
表１２における実施例２１８〜２２２の化合物を、中間体５１および対応する臭化物を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造した。
【表１２】
2013532688.tif 000185
【０２６４】
実施例２２３
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１４９】
2013532688.tif 000186
４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３０．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（８３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（９．０４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、１２時間９０℃に加熱した。室温で、該混合物に、テトラキスパラジウム（５．６５ｍｇ、  ４．８９μｍｏｌ）、中間体５１（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびさらなるＤＭＥ（１．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２でパージし、９０℃に再加熱した。粗物質を、プレパラティブＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する９５：５  アセトニトリル：水；勾配  ２５分かけて１０−１００％Ｂ、次いで、１００％Ｂで５分間保持；流速  ２０ｍＬ／分）に供して精製した。回収した画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥した。物質を、プレパラティブＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子カラム；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する５：９５  アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する９５：５  アセトニトリル：水；勾配：２５分かけて５−７０％Ｂ、次いで、７０％Ｂで１０分間保持；流速：２０ｍＬ／分）に供してさらに精製した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（３．０ｍｇ、８．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０３、２．０９Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．１９（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．０２（３Ｈ、ｓ）。
【０２６５】
実施例２２４
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１５０】
2013532688.tif 000187
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．７６ｍｇ、４．９８μｍｏｌ）、中間体５１（３２．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５２．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）および中間体４４（２９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物が加えれた圧力容器を、Ｎ２下、室温で１０分間撹拌し、次いで、エタノール（０．５００ｍＬ）、ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、Ｎ２下で３０分間撹拌し、次いで、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質を、実施例２２３の製造について記載されるように精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ、４５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、７．２８−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．００（２Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝４．３２、２．１５Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．５８−３．７９（６Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）。
【０２６６】
実施例２２５
Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１５１】
2013532688.tif 000188
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、中間体４３（０．１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．３２１ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）および中間体５１（０．２１５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の混合物が加えられた圧力容器を、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌し、次いで、１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（０．７６ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２分間脱気し、次いで、マイクロ波オーブンにて８５℃で４時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有水性ＭｅＯＨで溶出するＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａカラム、勾配１０％〜５５％、勾配時間１２分）に供して精製した。回収した画分を濃縮し、実施例２２５のＴＦＡ塩を得た。該塩を１ｇ  ＭＣＸカートリッジに適用し、それをメタノールで洗浄し、次いで、メタノール中アンモニアの２Ｍ溶液（３０ｍＬ）で溶出した。回収した溶出液を減圧下で蒸発し、淡黄色の粉末（遊離塩基）として実施例２２５（２６ｍｇ、収率１６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ｈ（２５４ｎｍでモニターした）：１．１８分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０４−６．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｂｒ．ｓ  ２Ｈ）、０．７５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。
【０２６７】
実施例２２６および２２７
表１３における実施例２２６および２２７の化合物を、中間体５１および対応する臭化物を用いて実施例２２５の製造について記載された方法によって製造した。
【表１３】
2013532688.tif 000189
【０２６８】
実施例２２８〜２３１
表１４における実施例２２８〜２３１の化合物を、中間体４６および対応するボロン酸を用いて実施例２２５の製造について記載された方法によって製造した。
【表１４】
2013532688.tif 000190
【０２６９】
実施例２３２および２３３
表１５における実施例２３２および２３３の化合物を、中間体４７および対応するボロン酸を用いて実施例２２５の製造について記載された方法によって製造した。
【表１５】
2013532688.tif 000191
【０２７０】
実施例２３４〜２３６
表１６における実施例２３４〜２３６の化合物を、中間体４８および対応するボロン酸を用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造した。
【表１６】
2013532688.tif 000192
【０２７１】
実施例２３７〜２３９
表１７における実施例２３７〜２３９の化合物を、中間体４９および対応する臭化物を用いて中間体１Ｃについて記載された方法によって製造した。
【表１７】
2013532688.tif 000193
【０２７２】
実施例２４０
Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１５２】
2013532688.tif 000194
実施例２４０の化合物を、中間体５２および３−ブロモ−４−メチルピリジンを用いて中間体１Ｃの製造について記載された方法によって製造した。粗物質を、２５４ｎＭでピークを検出する、１２分にわたって溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ含有１０％メタノール／９０％水）および溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有９０％メタノール／１０％水）の直線勾配を有するＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍカラムを用いて逆相プレパラティブＨＰＬＣに供して精製した。回収した画分を、１ｇ  Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＣＸ陽イオン交換カートリッジに適用し、それをメタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄し、固形物として表題化合物（４３ｍｇ、５８％）を得た：ＨＰＬＣ保持時間ｄ：１．２１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４−７．４９（２Ｈ、ｍ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６０．８。
【０２７３】
実施例２４１〜２４３
表１８における実施例２４１〜２４３の化合物を、中間体５２および対応する臭化物を用いて実施例２４０の製造について記載された方法によって製造した。
【表１８】
2013532688.tif 000195
【０２７４】
実施例２４４
Ｎ−（４−（４−イソプロピルピリジン−３−イル）−３−）メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１５３】
2013532688.tif 000196
実施例２２７（６３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、水素雰囲気下で１６時間保持し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、無色のフィルム状物として実施例２４４（６３ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．４９、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５．４９、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９３、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．７３Ｈｚ、６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７５】
実施例２４５
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタンスルホンアミド
【化１５４】
2013532688.tif 000197
中間体３０（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液を、塩化メタンスルホニル（０．００８７ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発し、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁し、３Ｍ水性水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＴＦＡ（０．３ｍＬ）で酸性化し、２５４ｎＭでピークを検出する、１２分にわたって溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ含有１０％メタノール／９０％水）および溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡ含有９０％メタノール／１０％水）の直線勾配を有するＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍカラムを用いて逆相プレパラティブＨＰＬＣに供して精製した。次いで、回収した画分を、１ｇ  Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ（登録商標）ＭＣＸ陽イオン交換カートリッジに適用し、それをメタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで洗浄し、固形物として表題化合物（１５ｍｇ、５３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：０．８８分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．１４Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）。
【０２７６】
実施例２４６
Ｎ−（３，５−ジメチル−４−（４−メチル−３−ピリジニル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１５５】
2013532688.tif 000198
実施例２４６の化合物を、中間体１Ａおよび中間体６４から製造し、白色の固形物（収率６％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：１．４２２分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、溶媒）δ  ｐｐｍ  １．９２（ｓ、６Ｈ）  ２．０５（ｓ、３Ｈ）  ３．００（ｓ、３Ｈ）  ７．０７（ｓ、２Ｈ）  ７．４１（ｄ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、１Ｈ）  ８．１２（ｓ、１Ｈ）  ８．４１（ｄ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７７】
実施例２４７
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ピリミジニル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１５６】
2013532688.tif 000199
中間体５１および５５を用いて実施例２２４について記載された方法にしたがって製造および精製した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（２３．５ｍｇ、６５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１８、２．０８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）。
【０２７８】
実施例２４８
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１５７】
2013532688.tif 000200
実施例２４８の化合物を、中間体５１および５６を用いて実施例２２４の製造について記載された方法によって製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（４．６ｍｇ、１２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６３（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．９８Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ｓ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、２．８０−３．０１（１Ｈ、ｍ）。
【０２７９】
実施例２４９
Ｎ−（４−（４−エトキシ−５−ピリミジニル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１５８】
2013532688.tif 000201
実施例２４９の化合物を、中間体５１および５７を用いて実施例２２４の製造について記載された方法によって製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（４．６ｍｇ、１２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．８８Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、１．２６−１．４０（３Ｈ、ｍ）。
【０２８０】
実施例２５０
Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１５９】
2013532688.tif 000202
実施例２５０の化合物を、中間体５１および５８を用いて実施例２２４の製造について記載された方法によって製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（５．９ｍｇ、１９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８４（１Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７７、１．１１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１８、２．０８Ｈｚ）、６．８２−６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８８Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）。
【０２８１】
実施例２５１
Ｎ−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１６０】
2013532688.tif 000203
実施例２５１の化合物を、中間体５１および５９を用いて実施例２２４の製造について記載された方法によって製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（４．５ｍｇ、１４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９８（１Ｈ、ｓ）、７．７３−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３２、１．９４Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）。
【０２８２】
実施例２５２
Ｎ−（４−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１６１】
2013532688.tif 000204
実施例２５２の化合物を、中間体５１および３−ブロモイソニコチノニトリルを用いて実施例２２４の製造について記載された方法によって製造した。回収した画分を蒸発し、表題化合物（１１．５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例２５３
Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１６２】
2013532688.tif 000205
中間体６３（１．５３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、室温でＮａＢＨ４（０．３７８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を、ｐＨ＝１になるまで１Ｎ  ＨＣｌで慎重にクエンチした。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。粗物質を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。水層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、１０％  ＤＣＭ中ｉＰｒＯＨで抽出した（３Ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濃縮して、黄色の固形物として粗生成物を得た。粗物質を、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、２５分にわたって０〜１５％  ＣＨ２Ｃｌ２中メタノール）に供して精製し、白色の固形物として表題化合物（１．０６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間ａ：０．６０７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例２５４
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１６３】
2013532688.tif 000206
実施例２５４を、実施例２１３の製造について記載された方法によって中間体５１および６５から製造した。ＨＰＬＣ保持時間ｅ：１．８３分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、６．９８−７．１２（２Ｈ、ｍ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）。
【０２８５】
実施例２５５
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【化１６４】
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実施例２５５を、実施例２１３の製造について記載された方法によって中間体５１および６６から製造した。ＨＰＬＣ保持時間ｅ：２．４２分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９０、１．３８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１６、２．１３Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）、１．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、０．５６−０．７４（２Ｈ、ｍ）、０．３１−０．４９（２Ｈ、ｍ）。
【表１９】
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【表２０−１】
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【表２０−２】
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【表２０−３】
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【表２０−４】
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【表２０−５】
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【表２０−６】
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【表２０−７】
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【表２０−８】
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【表２０−９】
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【０２８６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の生物アッセイによって確認されうる。下記の例示された生物学的アッセイは、本発明の化合物を用いて行われた。
【０２８７】
ＣＹＰ１７全ＳＰＡアッセイ
Ｕ底３８４ウェルオプティプレート（ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）中でアッセイを行った。最終アッセイ容量は１５μｌであり、アッセイバッファー（５０ｍＭリン酸カリウム  ｐＨ７．２、１０％グリコール）中のミクロソーム（ＣＹＰ１７が安定にトランスフェクトされた均質化ＨＥＫ２細胞から高速ペレットとして調製）、基質（３Ｈ−プレグネノロンおよびＮＡＤＰＨ）および試験化合物の７．５μｌ付加物から調製した。化合物を含有するウェル中でミクロソームおよび基質を組み合わせることによって反応が開始した。反応物を室温で４５分間インキュベートし、７．５μｌの０．２Ｎ  ＨＣｌを各ウェルに加えて終了した。１０分間のインキュベーション後、抗−ＤＨＥＡ−被覆ＳＰＡビーズを、終了反応物に加えた。プレートを密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベートした。ビーズを１時間プレートに固定し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで読み取った。
【０２８８】
阻害データを、１００％阻害の酵素を含まない対照反応物および０％阻害のビヒクルのみの反応物と比較して算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ＮＡＤＰＨ、２ｍＭ；３Ｈ−プレグネノロン、１ｕＭ；ミクロソーム、１．２５ｕｇ／ｍｌ；０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中抗−ＤＨＥＡ−ＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）およびＤＭＳＯ、０．０５％であった。５０％の酵素活性を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定するために、用量反応曲線を作製した。化合物を１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１１の濃度で評価し、それぞれ二回行った。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得られた。
【０２８９】
以下の表２２は、上記の全ＣＹＰ１７  ＳＰＡアッセイにて測定された本発明の以下の実施例のＩＣ５０値を列挙している。以下の実施例で示される、本発明の化合物は、１μＭ未満のヒトＣＹＰ１７  ＳＰＡ  ＩＣ５０値を示した。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【０２９０】
ＣＹＰ１７リアーゼアッセイ
ヒトＣＹＰ１７をＨＥＫ２９３細胞で発現させ、ミクロソーム調製物を調製して、リアーゼアッセイにおける酵素源として用いた。反応物は、２００ｎＭ  ［３Ｈ］−ヒドロキシプレグネノロン（ＡＲＣ）、２００ｎＭ  １７−ヒドロキシプレグネノロン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）、およびＤＭＳＯまたは試験化合物の存在下において室温で２０分間インキュベートしたＣＹＰ１７−ＨＥＫ２９３ミクロソームからなる。化合物をＤＭＳＯに溶解し、連続して希釈した。０．２Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を停止し、生成物を、抗ＤＨＥＡモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ）と結合した抗マウスＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ）を用いて捕捉した。Ｐａｃｋａｒｄ社製Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔによって決定されたシグナル強度を、阻害率およびＩＣ５０値を算出するために用いた。
【０２９１】
Ｃｙｐ１７ヒドロキシラーゼアッセイ
活性ヒトＣＹＰ１７を発現させるためにＥ．ｃｏｌｉを形質転換し、形質転換したＥ．ｃｏｌｉから調製された膜を酵素源として用いた。２００ｎＭ  ｈＣＹＰ１７膜、２５μＭ  プレグネノロン（Ｓｉｇｍａ）、７ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）、１μＭシトクロムＰ４５０レダクターゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．３を含有する５０μＬ最終容量で反応を行った。ＤＭＳＯの最終濃度が０．２％となるようにアッセイバッファーで連続希釈して、１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物のＩＣ５０を決定した。反応物を３７℃で１２０分間インキュベートし、２００μＬのアセトニトリル中０．０２Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を停止した。次いで、試料を７５００００ｇで回転させ、２００μＬの上清を分析用透明チューブに移した。反応の生成物、１７αプレグネノロンを、ＬＣ／ＭＳで測定した。
【０２９２】
Ｃｙｐ１７  ＨＥＫ２９３細胞に基づくアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞をヒトＣｙｐ１７で安定にトランスフェクトし、ＬＣ／ＭＳで個々のクローンのＣｙｐ１７酵素活性を分析した。強力な活性を示す単一クローンを選択し、増大させた。細胞を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯに溶解した化合物の連続希釈物を該細胞に加えた。４時間インキュベートした後、反応物をトレーサーとして２００ｕｌの０．５ｕＭプレグネノロンを含有するアセトニトリルを加えて、中和した。プレートを２Ｋで１５分間遠沈し、上清をシリコン９６ウェルプレートに移した。反応の最終生成物ＤＨＥＡを、ＬＣ／ＭＳで分析した。
【０２９３】
１日のＣｙｎｏ  ＰＫ／ＰＤ試験プロトコール
動物：動物およびそれらの治療に関与するあらゆる製法を、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ動物実験委員会（Bristol-Myers Squibb Institutional Animal Care and Use Committee）による基準にしたがって、実施した。十分に成熟した雄のカニクイザル（年齢＞４歳；５−６ｋｇ）は、社内内コロニー由来であった。用いられるあらゆるサルは、慢性的に、大腿静脈アクセス部分を移植されていた。経口試験について、すべての動物は、投薬前終夜絶食させられ、投薬後４時間食物を与えられた。すべての動物は、水を自由に利用でき、試験中意識はあった。
【０２９４】
薬剤：カニクイザルのすべての経口薬物動態的研究について、試験化合物を、１〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）：水（８０：２０、ｖ：ｖ）中で製剤化した。
【０２９５】
薬剤治療：試験化合物を、カニクイザルに強制経口投与した。
【０２９６】
サンプリング：血液試料を、経口投与の１５、３０、および４５分後、ならびに１、２、４、６、８、１２、２４、３０、および４８時間後に、大腿部から採取した。全ての血液試料を、ヘパリンナトリウムを含有するシリンジに採取した。血漿画分を、遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）によりすぐに分離し、ドライアイスで凍結し、試料を分析するまで−２０℃で保存した。
【０２９７】
試験化合物の分析：血漿試料を解凍し、アセトニトリル含有内部標準の２つの容量で処理した。沈殿タンパク質を除去するために遠心分離した後、上清のアリコートをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２９８】
ステロイドの分析：血漿試料を解凍し、以下のキットの添付指示書にしたがって分析した：Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ全テストステロン固相ＲＩＡキット、Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ全プロゲステロン固相ＲＩＡキット、およびＣｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ全コルチゾール固相ＲＩＡキット（Diagnostic Product Corp、Siemens Healthcare Diagnostics、Deerfield、IL）。
【０２９９】
図１は、実施例２１７でのＮＨＰカニクイザルにおける１日のＰＫ／ＰＤ研究の結果を示す。実施例２１７を、１ｍＬ／Ｋｇ（サル）の容量および５ｍｇ／Ｋｇの用量で８０％  ＰＥＧ−４００／水中にて製剤化した。次いで、該製剤を時間＝０で経口投与し、血液試料を２４時間にわたって採取し、薬物暴露およびテストステロンレベルについてモニターした。図１は、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤と一致する、実施例２１７の単一経口用量の投与後にテストステロン濃度が低下することを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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