(57)【要約】  本発明は、ある種のヒドロキシプロピオン酸誘導体、およびその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩。
【化１】
2013537533.tif 000032
（式Ｉ）
（式中、
【化２】
2013537533.tif 000033
は、フェニル、フルオロフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｕは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数である）であり、
Ｖは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｗは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、
【化３】
2013537533.tif 000034
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝であり、
【化４】
2013537533.tif 000035
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。）
【請求項２】
式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩。
【化５】
2013537533.tif 000036
（式Ｉａ）
（式中、
【化６】
2013537533.tif 000037
は、フェニル、フルオロフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数である）であり、
【化７】
2013537533.tif 000038
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝であり、
【化８】
2013537533.tif 000039
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。）
【請求項３】
式Ｉｂの構造を有する、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩。
【化９】
2013537533.tif 000040
（式Ｉｂ）
（式中、
【化１０】
2013537533.tif 000041
は、以下から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり：
【化１１】
2013537533.tif 000042
ｖは、０または１〜４の整数であり、
Ｒａは、水素またはフッ素であり、
Ｒ１、Ｌ１および
【化１２】
2013537533.tif 000043
は、請求項１に定義した通りである。）
【請求項４】
式Ｉｃの構造を有する、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩。
【化１３】
2013537533.tif 000044
（式Ｉｃ）
（式中、Ｌ１ａは、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎおよびＮＨＣＯ（Ｏ）であり、
Ｒａ、
【化１４】
2013537533.tif 000045
および
【化１５】
2013537533.tif 000046
は、請求項１に定義した通りである。）
【請求項５】
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４）、
（  ２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７）、
２−［｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−プロピルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（３−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３３）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４４）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５５）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６６）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７５）、
である、式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む、医薬組成物。
【請求項７】
炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物またはヒトの処置あるいは予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
炎症性疾患またはアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖であって再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、または腫瘍転移である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の医薬組成物であって：
（ａ）抗炎症薬、（ｉ）例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＥ−４阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤（特に、ＩＣＡＭ）、アデノシン２ａアゴニスト、（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）その他のＭＭＰ阻害剤、（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤、（ｖｉ）コルチコステロイド類、例えば、アルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロペレドン（ｈａｌｏｐｅｒｅｄｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびこれらの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物。好ましいコルチコステロイド類としては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよびデキサメタゾンが挙げられる、
（ｂ）β−アゴニスト、適切なβ２−アゴニストとしては、例えば、１種またはそれ以上のアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびこれらの製薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物、１種またはそれ以上のβ２−アゴニストが挙げられる、
（ｃ）降圧薬、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬、
（ｄ）免疫抑制剤、−シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド類、ならびに
（ｅ）抗感染症薬
から選択される１種またはそれ以上の追加の有効成分をさらに含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ（環Ａがフェニルであり、Ｕが−ＳＯ２−であり、ＶおよびＷが結合である場合の式Ｉ）および式ＩＸ（環Ａがフェニルであり、Ｕが−Ｏ−であり、ＶおよびＷが結合である場合の式Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化１６】
2013537533.tif 000047
（式ＶＩＩＩ）
2013537533.tif 000048
（式ＩＸ）
ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得ること、
【化１７】
2013537533.tif 000049
（式ＩＩ）
2013537533.tif 000050
（式ＩＩＩ）
2013537533.tif 000051
（式ＩＶ）
ｂ）式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式ＶＩの化合物を得ること、
【化１８】
2013537533.tif 000052
（式Ｖ）
2013537533.tif 000053
（式ＶＩ）
ｃ）式ＶＩ（ＸがＳである場合）の化合物を加水分解して式ＶＩＩの化合物を得ること、
【化１９】
2013537533.tif 000054
（式ＶＩＩ）
ｄ）式ＶＩＩの化合物を酸化して式ＶＩＩＩの化合物を得ること、または
ｅ）式ＶＩ（ＸがＯである場合）の化合物を加水分解して式ＩＸの化合物を得ること
を含む、調製方法。
（式中、
【化２０】
2013537533.tif 000055
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝であり、
【化２１】
2013537533.tif 000056
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒｋは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｚは、０〜４であり、
ＬおよびＷはそれぞれ、ＯまたはＳであり、および
Ｒｘは、アルキル、アリールまたはアラルキルである。）
【請求項１１】
式ＸＶ（環Ａがフェニルであり、Ｕが−ＮＨ−であり、Ｖが−ＣＯ−であり、Ｗが−ＮＨ−である場合の式Ｉ）および式ＸＶＩＩＩ（環Ａがフェニルであり、Ｕが−ＮＨ−であり、一緒に結合したＶおよびＷがＲｊである場合の式Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化２２】
2013537533.tif 000057
（式ＸＶ）
2013537533.tif 000058
（式ＸＶＩＩＩ）
ａ）式Ｘの化合物と式Ｖの化合物とをアルドール付加させて式ＸＩの化合物を得ること、
【化２３】
2013537533.tif 000059
（式Ｘ）
2013537533.tif 000060
（式Ｖ）
2013537533.tif 000061
（式ＸＩ）
ｂ）式ＸＩの化合物を還元して式ＸＩＩの化合物を得ること、
【化２４】
2013537533.tif 000062
（式ＸＩＩ）
ｃ）式ＸＩＩ（Ｇ１がアミノである場合）の化合物を式ＸＩＩＩの化合物とカップリングして式ＸＩＶの化合物を得ること、
【化２５】
2013537533.tif 000063
（式ＸＩＩ（Ｇ１がＮＨ２である場合））
2013537533.tif 000064
（式ＸＩＩＩ）
2013537533.tif 000065
（式ＸＩＶ）
ｄ）式ＸＩＶの化合物を加水分解して式ＸＶの化合物を得ること、または
ｅ）式ＸＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物とカップリングして式ＸＶＩＩの化合物を得ること、
【化２６】
2013537533.tif 000066
（式ＸＶＩ）    
2013537533.tif 000067
（式ＸＶＩＩ）
ｆ）式ＸＶＩＩの化合物を加水分解して式ＸＶＩＩＩの化合物を得ること
を含む、調製方法。
（式中、
【化２７】
2013537533.tif 000068
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝であり、
【化２８】
2013537533.tif 000069
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｚは、０〜４であり、
ＬおよびＷはそれぞれ、ＯまたはＳであり、
Ｒｘは、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｇは、ニトロまたはＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり、
Ｇ１は、アミノまたはＣＯＯＨであり、
Ｘは、脱離基、例えばハロゲンであり、および
Ｒｊは、−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２−である。）
【請求項１２】
式ＸＸＩ（環Ａがフェニルであり、Ｕが−ＣＯ−であり、Ｖが−ＮＨ−であり、Ｗが結合である場合の式Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化２９】
2013537533.tif 000070
（式ＸＸＩ）
ａ）式ＸＩＩ（Ｇ１がＣＯＯＨである場合）の化合物を式ＸＩＸの化合物とカップリングして式ＸＸの化合物を得ること、
【化３０】
2013537533.tif 000071
（式ＸＩＩ（Ｇ１がＣＯＯＨである場合））
2013537533.tif 000072
（式ＸＩＸ）
2013537533.tif 000073
（式ＸＸ）
ｂ）式ＸＸの化合物を加水分解して式ＸＸＩの化合物を得ること
を含む、調製方法。
（式中、
【化３１】
2013537533.tif 000074
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝であり、
【化３２】
2013537533.tif 000075
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｚは、０〜４であり、
ＬおよびＷはそれぞれ、ＯまたはＳであり、
Ｒｘは、アルキル、アリールまたはアラルキルである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のヒドロキシプロピオン酸誘導体、およびその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ほとんどの哺乳動物において認められる天然に存在するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。このスーパーファミリーは、多くの細胞種によって産生され且つ構造的および機能的特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも２６メンバーから構成される。構造的および機能的考察に基づいて、プロテイナーゼは、種々のファミリーおよびサブファミリー（Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）、およびＨｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４））、例えばコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４およびＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−２６）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０およびＭＭＰ−１１）およびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ、およびＡＣＥ）に分類されている。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、リモデリング、例えば気道疾患、胚発生、骨形成および生理中の子宮リモデリングに関与する生理学的および疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。ＭＭＰの重要な生物学的機能の一つは、組織またはマトリックスの種々の成分を加水分解するその能力によって、結合組織または細胞外マトリックスの分解を触媒することである。結合組織の分解におけるその役割とは別に、ＭＭＰは、その他のＭＭＰの酵素原（前駆体）型の活性化に関与し、それによってＭＭＰの活性化を誘導する。ＭＭＰはまた、多数の病理学的状態に関係するＴＮＦ−αの生合成にも関与する。
【０００４】
ゼラチナーゼファミリーに属するＭＭＰ−９は、ＣＯＰＤ、喘息および関節リウマチのような慢性炎症性疾患において主な役割を果たす。ＭＭＰ−９の濃度は、喘息、間質性肺線維症（ＩＰＦ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）のような疾患において、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において上昇すると報告されている。ＭＭＰ−９は、そのタンパク質分解能のために、慢性炎症性疾患、例えば重篤な喘息およびＣＯＰＤにおける気道および肺の組織リモデリングに関与している。ＭＭＰ−９はまた、細胞外マトリックスの成分の消化ならびにその他のプロテアーゼおよびサイトカインの活性を調節するその能力のために、生理学的に重要であると思われる。ＭＭＰ−９は、サイトカインおよび増殖因子によって容易に誘導される好中球、マクロファージ、および破骨細胞において分泌され、種々の生理学的および病理学的プロセスにおいて役割を果たす。
【０００５】
マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても知られているＭＭＰ−１２は、活性化マクロファージにおいて発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから分泌されること、およびアテローム性動脈硬化症の泡沫細胞において分泌されることが示されている。ＭＭＰ−１２ノックアウトマウスの研究により、顕著な気腫の発症が示され、したがってＣＯＰＤにおけるその役割が裏付けられている。ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼ）は、酵素前駆体として放出され、その後に生体内でプロテアーゼカスケードによって活性化されるＭＭＰファミリーの一員である。
【０００６】
ＭＭＰの過剰発現もしくは過剰活性化、またはＭＭＰとマトリックスメタロプロテイナーゼの天然（すなわち、内因性）組織阻害剤（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、結合組織または細胞外マトリックスの分解に特徴がある疾患の病因に関連している。
【０００７】
１種またはそれ以上のＭＭＰの活性の阻害は、種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、例えば関節の炎症、ＧＩ管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリング、創傷治癒障害などの処置に有益であり得る。
【０００８】
ＭＭＰ阻害剤の設計および治療応用により、分子が酵素のＭＭＰクラスの有効な阻害剤である必要条件は、活性部位Ｚｎ２＋イオンにキレート化することができる官能基（例えば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、またはスルフヒドリル）であることが明らかにされている（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９、ｐ．２７３５−７６（１９９９））。
【０００９】
国際公開第２００４／０１４３１０号パンフレットには、胃腸運動障害に有用な末梢オピオイドアンタゴニスト化合物の調製方法が開示されている。国際公開第０２／０６０８８８号パンフレットには、クロマニル安息香酸の調製方法が開示されている。国際公開第９４／２０４５５号パンフレットには、望ましくない炎症反応または筋肉痙攣が存在する喘息などの疾患の予防および処置において有用なＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として、スチリル誘導体が開示されている。国際公開第２００４／１１０９７４号パンフレットには、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤として記載されている化合物およびそれらの生理学的機能性誘導体が開示されている。国際公開第２００４／１１３２７９号パンフレットには、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤が開示されている。国際公開第２００５／０２６１２０号パンフレットには、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として記載されている化合物が開示されている。米国特許出願公開第２００３／０１３９４５３号明細書には、亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を処置するのに有用なジフルオロ酪酸化合物が開示されている。国際公開第２００６／０９０２３５号パンフレットには、喘息およびその他の疾患の処置用のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として記載されている５−フェニル−ペンタン酸誘導体が記載されている。国際公開第２００８／０２３３３６号パンフレットには、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として作用するβ−ヒドロキシおよびアミノ置換カルボン酸が開示されている。
【００１０】
研究が、例えば、数種のＭＭＰサブタイプに対して選択性である阻害剤の同定について行われている。改良された選択性をもつＭＭＰ阻害剤は、処置される疾患の病因に関与していないＭＭＰ類の阻害に伴う副作用を回避するであろう。
【００１１】
また、より選択性のＭＭＰ阻害剤の使用は、多数のＭＭＰの間で、別の方法で必要とされ、投与後に生体内で分配されるよりも少ない量の疾患処置用の阻害剤の投与を必要とするであろう。さらにまた、より少ない量の化合物の投与は、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と、毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を高めるであろう。
【００１２】
多くの薬物は、不斉三次元分子、すなわちキラルとして存在し、したがって、存在するキラル中心の数に応じていくつかの立体異性体を有するであろう。キラル中心を有する新たな化学物質を単一の異性体として評価することの重要性は、薬理学的および毒物学的な観点に対するその影響を理解することにある。鏡像異性体／ジアステレオマーの間には、薬力学的相違、薬物動態的相違および／または毒性学的相違が存在する場合が多い。たとえ天然の生理学的メディエータがアキラルであるとしても、その標的環境に基づいて、その受容体／酵素は、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤の唯一の光学的に純粋な鏡像異性体に対する選好を実証し得る。薬物動態の観点から、キラリティーは、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼし得る。純粋な単一の異性体は、また、これらの薬物動態パラメーターの観点から利点を提供し得るため、薬物候補としてのこのような分子の開発可能性をより良くすることができる。キラリティーは、キラル分子の物理化学的特性および結晶性に著しい影響を及ぼし、そして、これらが分子の薬物動態および開発可能性に重大な影響を及ぼすことも知られている。前述の事柄の他に、望ましくない異性体と望ましくない分子標的との相互作用により生じ得る薬理学的な問題、薬物動態的な問題および毒性学的な問題を回避するために、調節原理に基づいて、薬物候補として単一の異性体を開発することが好ましい。
【００１３】
これに関連して、純粋な単一の異性体を製造するための合成法は、費用および効率の観点ばかりではなく、多量の化合物を入念な薬剤試験のために調製できるという観点でも、異性体の分離の分析法に勝る利点を提供する。したがって、単一のキラル異性体である本発明の化合物は、ラセミ化合物に比べて改善された効能、改善された薬物動態的および／または改善された物理化学的性質を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１４３１０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０６０８８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９４／２０４５５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／１１０９７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／１１３２７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０２６１２０号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００３／０１３９４５３号明細書
【特許文献８】国際公開第２００６／０９０２３５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０２３３３６号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）
【非特許文献２】Ｈｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４）
【非特許文献３】Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９、ｐ．２７３５−７６（１９９９））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、当技術分野で遭遇する問題を克服することを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤として作用するいくつかのヒドロキシプロピオン酸誘導体、本発明の化合物の対応する合成方法および本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、該化合物を使用した種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患の処置において有効な治療または予防薬として有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤に関する。
【００１８】
本発明は、二重ＭＭＰ−９／１２阻害剤であり、望ましい活性プロファイルを有する新規のクラスの化合物を開示する。本発明の化合物は、有益な効能および／または選択性を有する。
【００１９】
このような化合物を含有する医薬組成物は、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患の処置または予防に使用できる、製薬学的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に提供される。これらの医薬組成物は、例えば、経口、局所、直腸、鼻腔内または非経口経路などの多種多様な経路によって投与または同時投与し得る。組成物は、持続放出剤形でも投与または同時投与し得る。
【００２０】
例として具体的な鏡像異性体を示したが、同じ種類の活性を有するラセミ体、ジアステレオマー、製薬学的に許容し得る塩、および製薬学的に許容し得る溶媒和物も提供される。このような化合物を含有し、場合により賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【００２１】
治療有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物は、１種またはそれ以上のその他の治療剤、例えば、その他の抗炎症薬、βアゴニスト、降圧剤、免疫抑制剤および抗感染症薬と併用できる。
【００２２】
その他の目的は、添付の説明に記載し、当該部分において当該説明から明らかであるか、または本発明の実施によって理解し得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
一つの態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２４】
【化１】
2013537533.tif 000002
（式Ｉ）
（式中、
【化２】
2013537533.tif 000003
は、フェニル、フルオロフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択でき、
Ｕは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数である）から選択でき、
Ｖは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−ＳＯ２−から選択でき、
Ｗは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−から選択でき、
【化３】
2013537533.tif 000004
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択でき、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝から選択でき、
【化４】
2013537533.tif 000005
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択できる）
【００２５】
別の態様によれば、式Ｉａの構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２６】
【化５】
2013537533.tif 000006
（式Ｉａ）
（式中、
【化６】
2013537533.tif 000007
は、フェニル、フルオロフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択でき、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）−または−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数であり得る）から選択でき、
【化７】
2013537533.tif 000008
は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択でき、これらはそれぞれ、Ｒ１から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基でさらに置換でき、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝から選択でき、
【化８】
2013537533.tif 000009
は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択できる。）
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【化９】
2013537533.tif 000010
（式Ｉｂ）
（式中、
【化１０】
2013537533.tif 000011
は、以下から選択される単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択でき：
【化１１】
2013537533.tif 000012
（式中、Ｒ１は、先に定義した通りであり、ｖは、０または１〜４の整数であり得る）
Ｒａは、水素またはフッ素であり得、
Ｌ１および
【化１２】
2013537533.tif 000013
は、先に定義した通りである。）
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉｃの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【化１３】
2013537533.tif 000014
（式Ｉｃ）
（式中、Ｌ１ａは、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎおよびＮＨＣＯ（Ｏ）から選択され、
Ｒａ、
【化１４】
2013537533.tif 000015
および
【化１５】
2013537533.tif 000016
は、先に定義した通りである。）
【００２９】
これらの化合物のジアステレオマー、回転異性体、Ｎ−オキシド、多形体、製薬学的に許容し得る塩および製薬学的に許容し得る溶媒和物、プロドラッグおよび同じ種類の活性を有する代謝産物も提供され、また前記化合物、その代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、立体配置異性体、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物またはこれらの製薬学的に許容し得る塩を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含み、場合により賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【００３０】
一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を包含し、式（Ｉ）の化合物としては、以下に限定されないが、例えば、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７）、
２−［｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−プロピルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（３−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３３）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４４）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５５）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６６）、
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６７）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６８）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７０）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７２）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７３）、
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）、および
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７５）、並びに、
それらのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩が挙げられ得る。
【００３１】
別の態様において、治療有効量の１種またはそれ以上の本明細書に記載の化合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００３２】
別の態様において、薬剤における使用のための、式Ｉ／Ｉａ／Ｉｂ／Ｉｃの化合物が本明細書において提供される。
【００３３】
別の態様において、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、種々の炎症性疾患およびアレルギー性疾患の処置または予防における使用のための、式Ｉ／Ｉａ／Ｉｂ／Ｉｃの化合物が本明細書において提供される。
【００３４】
別の態様において、種々の炎症性疾患およびアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖であって再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、または腫瘍転移である、式Ｉ／Ｉａ／Ｉｂ／Ｉｃの化合物が本明細書において提供される。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、種々の炎症性疾患およびアレルギー疾患を処置するのに使用される１種またはそれ以上のその他の治療剤と組み合わせた、治療有効量の式Ｉ／Ｉａ／Ｉｂ／Ｉｃの化合物に関する。このような治療剤の例としては、以下に限定されないが：
１）抗炎症薬（実験または市販抗炎症薬）、（ｉ）例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＥ−４阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤（特に、ＩＣＡＭ）、アデノシン２ａアゴニスト、（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）その他のＭＭＰ阻害剤、（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤、（ｖｉ）コルチコステロイド類、例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコート、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロペレドン（ｈａｌｏｐｅｒｅｄｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびこれらの製薬学的に許容し得る塩、溶媒和物。好ましいコルチコステロイド類としては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデゾニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよびデキサメタゾンが挙げられる。
２）β−アゴニスト（実験または市販β−アゴニスト）、（ｉ）適切なβ２−アゴニストとしては、例えば、１種またはそれ以上のアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびこれらの製薬学的に許容し得る塩または溶媒和物が挙げられ、１種またはそれ以上のβ２−アゴニストは、当技術分野のβ２−アゴニストから選択し得るか、またはその後に発見し得る。（ｉｉ）β２−アゴニストとしては、例えば、米国特許第３，７０５，２３３号、同第３，６４４，３５３号、同第３，６４２，８９６号、同第３，７００，６８１号、同第４，５７９，９８５号、同第３，９９４，９７４号、同第３，９３７，８３８号、同第４，４１９，３６４号、同第５，１２６，３７５号、同第５，２４３，０７６号、同第４，９９２，４７４号、および同第４，０１１，２５８号各明細書に記載の１種またはそれ以上の化合物が挙げられ得る、
３）降圧薬、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬、
４）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド類、ならびに
５）抗感染症薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬）が挙げられる。
【００３６】
定義
以下の定義が、本明細書で使用される用語に適用される。
【００３７】
「アルキル」という用語は、特に明記しない限りは、場合により１個またはそれ以上のハロ原子で置換されており、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝完全飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、ｎ−テトラデシル、トリフルオロメチル、クロロエチルなどの基で例示される。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、特に明記しない限りは、少なくとも１個の二重結合を含有し、シス配置またはトランス配置を有し、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する分枝または非分枝不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニルおよびイソプロペニルが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の環状炭素原子を有する非芳香族環状基を指し、１〜３個の環を形成し、場合により１個またはそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。多環式環系は、縮合または架橋配置のスピロであり得る。シクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、三環式［３．３．１．１］デカンなどが挙げられる。
【００４０】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子と、縮合または直接結合されていてもよい最大３個の環とを有する芳香族系を指す。このようなアリール基の代表的な例としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレン、アントラセニル、アズレニル、およびインダニルが挙げられる。アリール基はまた、完全に芳香族性ではない１個またはそれ以上の環を含んでいてもよく、このような環系の例は、インダン、インデン、２、３ジヒドロベンゾフランおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４員炭素原子と、縮合または直接結合されていてもよい最大３個の環とを有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を含有する芳香族系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、キノリニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チオフェニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどである。
【００４２】
「ヘテロシクリル」という用語は、縮合スピロまたは架橋スピロであり得る非芳香族単環式または多環式環系であって、３〜１２個の環原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大８個のヘテロ原子とを有する非芳香族単環式または多環式環系を指す。ヘテロシクリル環系の例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキノリン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロベンゾフラン、アザビシクロヘキサン、ジヒドロインドール、テトラヒドロキノリン、ピロリジン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、テトラヒドロピリジン、ベンズチアジン、ベンゾオキサジニル、イソインドリン、アザ二環式［３．１．０］ヘキシル、フェノキサジン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、それぞれ、アルキル基を介して分子の残部に結合したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を指す。
【００４４】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、基Ｏ−アルキル（式中、アルキルは、上記で定義したものと同じである）を意味する。
【００４６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４７】
「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１個またはそれ以上の水素がハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００４８】
「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基に結合したハロゲン原子を指す。このような基の例としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ブロモエトキシなどが挙げられる。
【００４９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【００５０】
「チオール」という用語は、基−ＳＨを指す。
【００５１】
「アルキルチオール」という用語は、水素が、アルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、シクロプロピルチオなどで置換されているチオール基を指す。
【００５２】
「シアノ」という用語は、
【化１６】
2013537533.tif 000017
を指す。
【００５３】
「アジド」という用語は、Ｎ＝Ｎ＝Ｎを指す。
【００５４】
「脱離基」という用語は、合成条件下で不安定であり且つ定義された条件下で合成生成物から容易に分離される性質を示すかまたは示す可能性がある基を指す。脱離基の例としては、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフラート基、トシラート基、メシラート基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはヒドロキシ基などが挙げられる。
【００５５】
「保護基」という用語は、その分子の化学修飾中に、影響を受けない状態にしておくことを意図した分子の位置で化学反応を防止する部分を指す。特に明記しない限りは、保護基は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシなどの基に使用し得る。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基の種類は、その誘導体化された複数個または１個の部分がその後の反応の条件に対して安定であり且つ分子の残部を分解させることなく除去できる限りは、重要ではない。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがってジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物はまた、立体配座異性体／回転異性体としても存在することができる。これらの化合物のこのような異性体はすべて、本明細書に包含される。それぞれの立体性を有する炭素は、Ｒ配置またはＳ配置であり得る。本出願において例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で表示し得るが、所定のキラル中心でいずれかの反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が、意図される。
【００５７】
本発明の一部を形成する「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって調製し得る、カルボン酸部分の塩を包含する。このような塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。また、有機塩基、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどの塩、すなわち無機塩基の塩、例えば、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩も包含される。適切ならば、本発明の化合物は、該化合物を、製薬学的に許容し得る有機酸および無機酸、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、その他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノ−アリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、ならびにその他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩などで処理することによって酸付加塩を形成し得る。塩の形は、ある種の物理的性質、例えば溶解度において本明細書に記載の化合物と異なるが、その他については、塩は本発明の目的のために同等である。
【００５８】
「製薬学的に許容し得る溶媒和物」という用語は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）または製薬学的に許容し得る溶媒との溶媒和物、例えばエタノールなどとの溶媒和物を指す。このような溶媒和物もまた、本開示の範囲に含まれる。また、本明細書に記載の化合物のいくつかの結晶体は、多形体として存在していてもよく、それ自体が本開示の範囲に含まれることが意図される。
【００５９】
「多形体」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての結晶体および非晶体を包含し、それ自体が本発明に含まれる。
【００６０】
「製薬学的に許容し得る担体」という用語は、任意の種類の無毒性の不活性固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、封入材料または製剤化助剤を包含することを意図する。
【００６１】
「製薬学的に許容し得る」という用語は、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって承認されているか、または動物、さらに具体的にはヒトに使用するための米国薬局方もしくはその他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
【００６２】
本発明の化合物が処置方法において潜在的に有益な効果を有する炎症性疾患および自己免疫疾患の例としては、以下に限定されないが、気道の疾患、例えば喘息（アレルゲン誘発性喘息反応を含む）、嚢胞性線維症、気管支炎（慢性気管支炎を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性障害（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発性肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、ライター症候群、痛風性関節炎および人工関節不全、痛風、急性滑膜炎、脊椎炎および非関節炎症疾患、例えばヘルニア性／破裂性／脱出性の椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋痛症候群ならびに靭帯捻挫および局所筋骨格捻挫に関連するその他の炎症性疾患、消化管の炎症性疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および胃炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強皮症、自己免疫性外分泌腺症、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病、腫瘍の血管新生および転移、癌、例えば乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、口腔癌、喉頭癌および前立腺癌、黒色腫、急性および慢性白血病、歯周病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、筋肉変性、鼠径ヘルニア、網膜変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鼠径ヘルニア、眼の炎症、骨吸収疾患、骨粗鬆症、大理石骨病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、敗血症、内毒素血症、毒素ショック症候群、結核、通常型間質性肺炎および特発性器質化肺炎、細菌性髄脳膜炎、全身性悪液質、感染症または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、マラリア、ハンセン病、レーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎線維症、肝線維症、膵炎、肝炎、子宮内膜症、疼痛、例えば炎症および／または外傷に関連する疼痛、皮膚の炎症性疾患、例えば皮膚炎、皮膚疾患、皮膚潰瘍、乾癬、湿疹、全身性血管炎、血管性認知症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、再灌流障害、プラーク石灰化、心筋炎、動脈瘤、脳卒中、肺高血圧症、左心室リモデリングおよび心不全が挙げられ得る。処置に対する本明細書の言及が、確立された症状の予防および処置に拡大適用されることが、当業者には理解されるであろう。
【００６３】
本明細書において開示される化合物は、例えば、有機合成において周知の技術および本発明の技術分野の当業者によく知られている技術で調製し得る。また、本明細書に記載の方法は、本発明の化合物の合成を可能にし得る。しかし、これらの方法は、本発明において記載される化合物を合成し得る唯一の手段でなくてもよい。さらにまた、本明細書に記載の種々の合成工程は、所望の化合物を得るために別の順序で行われてもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、以下のスキームのいずれかにしたがって調製できる。
【００６５】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物は、以下のスキームＩによって調製できる。
【００６６】
【化１７】
2013537533.tif 000018
【００６７】
したがって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得ることができ、次いで、これを式Ｖの化合物と反応させて式ＶＩの化合物を得る。
【００６８】
（式中、
【化１８】
2013537533.tif 000019
は、先に定義した通りであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、ｚは、０〜４である。）
【００６９】
（式中、
【化１９】
2013537533.tif 000020
は、先に定義した通りであり、ＬおよびＷはそれぞれ、ＯまたはＳであり、Ｒｘは、アルキル、アリールまたはアラルキルである。）
【００７０】
経路Ａ（ＸがＳである場合）：式ＶＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩの化合物を得て、次いで、これをさらに酸化して式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００７１】
経路Ｂ（ＸがＯである場合）：式ＶＩの化合物を加水分解して式ＩＸの化合物を得る。
【００７２】
式ＩＶの化合物を得るための式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、またはそれらの混合物中、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在下で行うことができる。
【００７３】
式ＶＩの化合物を得るための式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との不斉アルドール付加は、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジエチルエーテル中、塩基、例えば、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルプロピレンジアミンまたは（−）スパルテインの存在下で、四塩化チタン、ジブチルボロントリフラート、ジアルキルボロンクロリドまたはスズ（ＩＩ）トリフラートを有するエノラートを生じさせることによって行うことができる。
【００７４】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の加水分解（経路Ａ、ＸがＳである場合）は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合物（複数可）の存在下で、過酸化水素および水酸化リチウムを用いて行うことができる。
【００７５】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の酸化は、溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、水、テトラクロロメタン、またはそれらの混合物（複数可）中、酸化剤、例えば、メタクロロ過安息香酸、オキソンまたは過酸化水素を用いて行うことができる。
【００７６】
式ＩＸの化合物を得るための式ＶＩの化合物の加水分解（経路Ｂ、ＸがＯである場合）は、式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の加水分解と同様の方法で行うことができる。
【００７７】
式ＸＩＩの化合物は、以下のスキームＩＩによって調製できる。
【００７８】
【化２０】
2013537533.tif 000021
【００７９】
したがって、式Ｖの化合物を式Ｘ（式中、Ｇは、ニトロまたはＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり得る）の化合物とアルドール付加させて式ＸＩの化合物を得て、次いで、これを還元して式ＸＩＩ（式中、Ｇ１は、アミノまたはＣＯＯＨであり得る）の化合物を得ることができる。
【００８０】
（式中、
【化２１】
2013537533.tif 000022
、
Ｌ、ＷおよびＲｘは、先に定義した通りである。）
【００８１】
式ＸＩの化合物を得るための式Ｖの化合物への式Ｘの化合物のアルドール付加は、式ＶＩの化合物を得るための式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とのアルドール付加と同様の方法で行うことができる。
【００８２】
式ＸＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物の還元は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物中、１種またはそれ以上の還元剤、例えば、パラジウム−炭素／水素、ラネーニッケル／水素、白金／水素またはそれらの混合物を用いて行うことができる。
【００８３】
式ＸＶおよびＸＶＩＩＩの化合物は、以下のスキームＩＩＩによって調製できる。
【００８４】
【化２２】
2013537533.tif 000023
【００８５】
したがって、式ＸＩＩ（Ｇ１がアミノである場合）の化合物は、２つの経路によって反応できる。
【００８６】
経路Ｃ：式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩ（式中、Ｒｋおよびｚは、先に定義した通りである）の化合物とカップリングして式ＸＩＶの化合物を得て、次いで、これを加水分解して式ＸＶの化合物を得る。
【００８７】
経路Ｄ：式ＸＩＩの化合物を式ＸＶＩ（式中、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン）であり、Ｒｊは、−（ＣＨ２）０−１−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＳＯ２−であり、Ｒｋは、先に定義した通りである）の化合物とカップリングして式ＸＶＩＩの化合物を得て、次いで、これを加水分解して式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。
【００８８】
式ＸＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物とのカップリング（経路Ｃ）は、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジオキサンなどの存在下、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いて行うことができる。
【００８９】
式ＸＶの化合物を得るための式ＸＩＶの化合物の加水分解は、式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の加水分解と同様の方法で行うことができる。
【００９０】
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＶＩの化合物とのカップリング（経路Ｄ）は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはアセトン中、塩基、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて行うことができる。
【００９１】
式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の加水分解は、式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の加水分解と同様の方法で行うことができる。
【００９２】
式ＸＸＩの化合物は、以下のスキームＩＶによって合成できる。
【００９３】
【化２３】
2013537533.tif 000024
【００９４】
したがって、式ＸＩＩ（Ｇ１がＣＯＯＨである場合）の化合物を式ＸＩＸの化合物とカップリングして式ＸＸの化合物を得ることができ、次いで、これを加水分解して式ＸＸＩの化合物を得る。
【００９５】
式ＸＸの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＸの化合物とのカップリングは、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素中、カップリング剤１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および場合により活性化触媒ＨＯＢＴ、および有機塩基ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行うことができる。あるいは、ＸＩＩは、対応する酸塩化物（塩化チオニル、塩化オキサリルなどを使用）または無水物（塩化ピバロイルなど）に変換することによって活性化し、対応するアニリンとカップリングすることもできる。
【００９６】
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸの化合物の加水分解は、式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の加水分解と同様の方法で行うことができる。
【００９７】
上記のスキームにおいて、特定の試薬、例えば、述べられているような塩基、酸、溶媒、縮合剤、加水分解剤、触媒などは、当業者に公知のその他の試薬、例えば、その他の酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒なども使用し得ると理解されるべきである。同様に、反応温度および反応の時間は、過度な実験を行わずに当業者の能力内で、求められる必要性にしたがって調節し得る。
【００９８】
表１は、スキームＩ〜ＩＶに示される合成手順を使用することによって合成した化合物の種類のリストを記載する。
【００９９】
【表１】
2013537533.tif 000025
2013537533.tif 000026
2013537533.tif 000027
2013537533.tif 000028
2013537533.tif 000029
2013537533.tif 000030
2013537533.tif 000031
【０１００】
本明細書に記載の化合物は、処置のために、動物に対し、経口的、局所、直腸内、鼻腔内、または非経口経路によって投与し得る。本明細書において開示される医薬組成物は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に製剤化される、本明細書に記載の化合物の製薬学的有効量を含む。
【０１０１】
経口投与用固形調製物としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒、ドロップ、トローチ、およびカシェ剤が挙げられる。固形調製物について、活性化合物は、１種またはそれ以上の不活性の、製薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウム、および／または、充填剤もしくは増量剤（例えば、でん粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、またはそれらの混合物）、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニールピロリドン、スクロース、アラビアゴム、またはそれらの混合物、崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、じゃが芋でん粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物、吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物、湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセリンモノステアレート、またはそれらの混合物、吸着剤、例えば、カオリン、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合し得る。
【０１０２】
カプセル、錠剤、または丸剤はまた、バッファー剤を含み得る。
【０１０３】
錠剤、カプセル、丸剤、または顆粒は、有効成分の放出を調節するための１種またはそれ以上のコートまたはシェル、例えば、腸コート、または当業者に公知のその他のコートを使用して調製できる。
【０１０４】
経口投与用液状調製物としては、製薬学的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。このような液状調製物では、活性化合物は、水または１種もしくはそれ以上の非毒性溶媒、可溶化剤または乳化剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油、グリセロール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの混合物と混合し得る。経口組成物はまた、１種またはそれ以上の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１０５】
注入調製物、例えば、無菌注入剤、および水性懸濁液は、当業者に公知の方法にしたがって、特に、１種またはそれ以上の適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化し得る。使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、またはそれらの混合物の１種またはそれ以上が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、薬物と、常温では固形であるが体温では液体であるため直腸中で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤とを混合することによって調製できる。
【０１０７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、および必要な場合は場合により任意の防腐剤またはバッファーと混合し得る。眼科製剤、点耳剤、眼科軟膏、粉剤、および溶液も、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０８】
医薬調製物は、単位剤形で存在し得る。単位剤形では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割し得る。単位剤形は、個別のカプセル、粉剤、バイアルまたはアンプル入りの、軟膏、カプセル、サシェ剤、錠剤、ゲル、クリーム、またはこのような包装形態の任意の組み合わせおよび数を含有する包装調製物であり得る。
【実施例】
【０１０９】
実験手順
文献に記載されている手順にしたがって、種々の乾燥試薬を使用して、種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを乾燥させた。
【０１１０】
出発材料の合成：
３−［４−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−オキソブチル］−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オンの合成
国際公開第２００８／０２３３３６号パンフレット、第５４〜５５頁に記載されている参照手順にしたがって、標記化合物の合成を行った。
【０１１１】
スキームＩ（経路Ａ）の合成手順
実施例Ｉ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）の合成
工程１：４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ベンズアルデヒドの合成
炭酸カリウム（２．８ｇ、０．０２０７モル）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．９０４ｇ、０．００７２モル）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた４−クロロチオフェノール（１．０ｇ、０．００６９モル）の溶液に添加し、反応混合物を約４時間かけて約１００℃に加熱した。反応終了後、水を添加し、酢酸エチル中で抽出した。有機層を濃縮し、７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用してカラム精製して、標記化合物を得た。（収量：０．６ｇ）
質量−２４８
ＬＣＭＳ−Ｍ＋１（２４８．９７）
【０１１２】
工程２：３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
四塩化チタン（０．１２ｇ、０．０００６３モル）を、アルゴン雰囲気下で約０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた３−｛４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．０００４９モル）の溶液にゆっくりと添加した。約３０分後、テトラメチルエチレンジアミン（０．０６８ｇ、０．０００５８モル）を約０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で約４５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ベンズアルデヒド（０．２０６ｇ、０．０００８３モル）の溶液を非常にゆっくりと添加した。再度、この反応混合物を室温で約５時間撹拌した。完了後、塩化アンモニウム溶液により、そして続いて、希塩酸によって反応をクエンチし、次いで、ジクロロメタンおよび水で抽出し、８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用してカラム精製して、標記化合物を得た。（収量：０．１５０ｇ）
質量−６５７
ＬＣＭＳ−Ｍ＋１（６５８．０２）
【０１１３】
工程３：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）の合成
過酸化水素溶液（０．０１０２ｇ、０．０００３モル）を、アルゴン雰囲気下、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．０００１モル）の溶液に添加し、次いで、水酸化リチウム（０．００６ｇ、０．０００１５モル）を添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混合物を重硫酸ナトリウムで酸性化し、酢酸エチルおよび水中で抽出することによって、反応をクエンチした。このようにして得られた有機層を濃縮し、１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用する調製ＴＬＣによって精製して、標記化合物を得た。（収量：０．０９０ｇ）
ＭＳ−４９７．９５
ＬＣＭＳ−Ｍ−ｌ（４９６．０４）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．０４−８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２−７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８１−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７−７．５９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２９（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ）。
【０１１４】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）、
質量：４９９．４８
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４）、
質量：５３２．３９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５）、
質量：４９１．５５
【０１１５】
工程４：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２）の合成
メタクロロ過安息香酸（０．１２４ｇ、０．０００７２モル）を、約０℃のクロロホルム（５ｍｌ）に溶解させた（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（０．０９ｇ、０．０００１８モル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液によって反応をクエンチし、次いで、ジクロロメタン中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、調製ＴＬＣによって精製し、１０％メタノール／ジクロロメタン中で溶出して、標記化合物を得た。（収量：０．０４ｇ）
ＭＳ−５１３．９５
ＬＣＭＳ−Ｍ−ｌ（５１２．００）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８−７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０１１６】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を調製できる：
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６）
質量：４９７．４９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７）
質量：５１５．４８
２−［｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８）
質量：５４８．３９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９）
質量：５０７．５５
【０１１７】
スキームＩ（経路Ｂ）の合成手順
実施例ＩＩ：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）の合成
工程１：４−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒドの合成
炭酸カリウム（３．３ｇ、０．０２４モル）および４−フルオロベンズアルデヒド（１．１ｇ、０．００８８モル）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた４−メトキシフェノール（１．０ｇ、０．００８０モル）の溶液に添加し、反応混合物を約４時間かけて約１００℃に加熱した。反応終了後、水をそれに添加し、酢酸エチル中で抽出した。有機層を濃縮し、７％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用してカラム精製して、標記化合物を得た。（収量：０．９ｇ）
【０１１８】
工程２：３−［（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
四塩化チタン（３．１９ｇ、０．０１６９モル）を、アルゴン雰囲気下、０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた３−［４−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−オキソブチル］−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オン（５．５ｇ、０．０１３モル）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで、０℃のテトラメチルエチレンジアミン（３．７７ｇ、０．０３２５モル）をゆっくりと添加し、反応混合物を同じ温度で約４５分間撹拌し続けた。続いて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた４−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（５．２ｇ、０．０２２モル）の溶液をゆっくりと添加し、約５時間撹拌した。完了後、塩化アンモニウム溶液により、そして続いて、希塩酸によって反応をクエンチし、ジクロロメタンおよび水で抽出し、８％酢酸エチル／ヘキサンを使用してカラム精製して、標記化合物を得た。（収量：２．６ｇ）
【０１１９】
工程３：（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）の合成
過酸化水素溶液（０．４０８ｇ、０．０１２モル）を、アルゴン雰囲気下、０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させた３−［（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．６ｇ、０．００４０モル）の溶液に添加し、次いで、水酸化リチウム（０．２５６ｇ、０．００６１モル）を添加し、この反応混合物を約２時間撹拌した。反応混合物を重硫酸ナトリウムで酸性化し、酢酸エチルおよび水で抽出することによって、反応をクエンチした。有機層を濃縮し、８％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用してカラム精製して、標記化合物を得た。（収量：０．９ｇ）
ＭＳ−４６１．４６
ＬＣＭＳ−Ｍ−１（４６０．０８）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．１９−８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５−８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ），８．０４−８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（４Ｈ，ｄ），６．７２−６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７７−４．７８（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）
質量：４８２．２８
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）
質量：４７８．２５
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５９）
質量：４８２．２８
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）
質量：４４８．２９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）
質量：４６６．３１
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）
質量：４６４．２６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６３）
質量：４６４．２６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）
質量：４６６．３１
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）
質量：４９８．２５と５００．１６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６６）
質量：４８２．２８
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６７）
質量：４６０．３０
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６８）
質量：４９４．２９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）
質量：４６６．３１
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７０）
質量：４６２．３６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）
質量：４６２．３４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７２）
質量：４７６．４６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７３）
質量：５１６．３３と５１８．２９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）
質量：５０４．４４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７５）
質量：４７８．３８
【０１２１】
スキームＩＩの合成手順
実施例ＩＩＩ：３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
工程１：３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
四塩化チタン（５８．８ｍｌ、０．３１１モル）を、約０℃のジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解させた３−｛４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、０．０４９モル）の溶液に添加し、反応混合物を室温（約２５℃）で約２０分間撹拌した。テトラメチルエチレンジアミン（１８．５ｍｌ、０．１２２モル）をこれに０℃で添加し、反応混合物を約２０分間撹拌した。同じ温度で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた４−ニトロベンズアルデヒド（１２．６ｇ、０．０８３モル）を添加し、室温（約２５℃）で約２時間撹拌した。完了後、塩化アンモニウム飽和溶液、そして続いて希塩酸を反応混合物に添加した。有機層をジクロロメタン中で抽出し、濃縮し、２５％酢酸エチル、すなわちヘキサンを溶出液として使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、所望の生成物を得た。（収量：１８．２ｇ）
ＭＳ：５６０．１５（Ｍ＋１）
【０１２２】
工程２：３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１８ｇ、０．０３２モル）の溶液に室温（約２５℃）で添加し、５０ｐｓｉのＰａｒｒ装置において、Ｈ２を約１時間供給した。反応混合物をセライトに通してろ過し、残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を濃縮し、６０％酢酸エチル、すなわちヘキサンを溶出液として使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムで精製して、所望の生成物を得た。（収量：１４．５７ｇ）
ＭＳ：５１２．０２（Ｍ−１８）
【０１２３】
スキームＩＩＩの合成手順
実施例ＩＶ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）の合成
工程１：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−１−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチル］フェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、０．００１７モル）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させた３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．０００５７モル）の溶液に約０℃で添加した。２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．１９ｇ、０．０００８６モル）を、窒素雰囲気下でこの反応混合物に添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。完了後、水を添加し、有機層を抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。（収量：１５３ｍｇ）
【０１２４】
工程２：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）の合成
過酸化水素（０．０２２ｇ、０．０００６４モル）、水酸化リチウム（０．０１３４ｇ、０．００００３２モル）および水（２．０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させたＮ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−１−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチル］フェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１５３ｇ、０．０００２１３モル）の溶液に添加し、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用する調製ＴＬＣで精製して、標記生成物を得た。（収量：６１．０ｍｇ）
ＭＳ：５４５．１６（Ｍ＋１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．５６（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），７．９２−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），４．４０−４．３２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．０（２Ｈ，ｍ）
【０１２５】
実施例Ｖ：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０）の合成
工程１：３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
四塩化チタン（２．９４ｍｌ、０．００２９モル）を、０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた３−｛４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、０．００２５モル）の溶液に滴加し、反応混合物を室温（約２５℃）で約４０分間撹拌した。テトラメチルエチレンジアミン（０．７１２ｇ、０．００６１モル）をこれに約０℃で添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。同じ温度で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた４−ニトロベンズアルデヒド（０．６４ｇ、０．００４２モル）の溶液を反応混合物に添加し、室温（約２５℃）で約２時間撹拌した。完了後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、ジクロロメタンおよび水によって反応混合物を処理した。３０％酢酸エチル、すなわちヘキサンを溶出液として使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製して、標記生成物を得た。（収量：０．６２ｇ）
ＭＳ：５５９．９１（Ｍ＋１）
【０１２６】
工程２：３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
室温（約２５℃）の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた３−｛（３Ｓ）−４−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル］−４−オキソブチル｝−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．６１ｇ、０．００１１モル）の溶液に添加し、バルーンを使用してＨ２を約２時間供給した。反応混合物をセライトに通してろ過し、残留物を１０％メタノール：ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を濃縮して、所望の化合物を得た。（収量：０．６ｇ）
ＭＳ：５１１．９４（Ｍ−１８）
【０１２７】
工程３：Ｎ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−１−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチル］フェニル｝−４−エチルベンズアミドの合成
トリエチルアミン（０．４７ｍｌ、０．００３４モル）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシブチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．６ｇ、０．００１１モル）の溶液に約０℃で添加した。その後、４−エチルベンゾイルクロリド（０．２９ｇ、０．００１７モル）を添加し、反応混合物を０℃で約３０分間撹拌した。ジクロロメタンおよび水で反応を処理して、粗生成物を得た。（収量：６８０ｍｇ）
ＭＳ：６６２．０４（Ｍ＋１）
【０１２８】
工程４：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０）の合成
過酸化水素（０．３ｍｌ、２．６５モル）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させたＮ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］カルボニル｝−１−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチル］フェニル｝−４−エチルベンズアミド（０．３５ｇ、０．０００５３モル）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で約１５分間撹拌した。続いて、水酸化リチウム（０．０３３ｇ、０．０００７９モル）および水（５ｍｌ）をそれに添加し、再度、室温で約２時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用して調製ＴＬＣによって精製して、標記生成物を得た。（収量：８４．０ｍｇ）
ＭＳ：４８５．１７（Ｍ−ｌ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ：１０．０６（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８０−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．００（２Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を調製した：
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１１）
質量：４９２．９１
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１２）
質量：５２８．８４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１３）
質量：４８９．９７
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１４）
質量：４８９．９７
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１５）
質量：４７３．０１
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１６）
質量：４７７．９６
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１７）
質量：５５７．９４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１８）
質量：４６４．９６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）
質量：５１０．８０
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２０）
質量：４５９．９５
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−プロピルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２１）
質量：５０１．９２
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２２）
質量：４７５．９２
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ｛４−［（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２３）
質量：４７３．９４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２４）
質量：５２６．８４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２５）
質量：４７２．９２
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）
質量：４７６．８８
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２７）
質量：４９２．８５
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（３−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）
質量：４７２．９２
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）
質量：４７６．８８
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）
質量：５１８．９２
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）
質量：４５０．９４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）
質量：５４３．０９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３３）
質量：５１３．０６
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３４）
質量：５２７．１１
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３５）
質量：５１９．１３
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３６）
質量：４９５．０４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３７）
質量：５２６．９９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３８）
質量：４９５．０４
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３９）
質量：４９５．１０
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（２−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４０）
質量：４８９．１６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４１）
質量：４６５．２０
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（４−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）
質量：５０３．２０
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）
質量：４９５．１６
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４４）
質量：５４５．１５
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４５）
質量：５２７．１５
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）
質量：５２９．１３
（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４８）
質量：５２７．１６
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）
質量：４９５．１５
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）
質量：５０９．１８
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［４−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５１）
質量：５４５．１５
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５２）
質量：４２３．１９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（４−｛［（２−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５３）
質量：４８５．１９
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（４−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５４）
質量：５０３．２０
（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−｛４−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ヒドロキシ）メチル］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５５）
質量：４３７．２１
【０１３０】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のアッセイ
本発明の新たな化学物質、および本発明において使用される対応する基準を１００％ＤＭＳＯ中で調製し（ストック１０ｍＭ）、続いてその希釈物をＭＭＰアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｎＭ  ＮａＣｌ、１μＭ酢酸亜鉛、６００μＭ  ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４）］中で作製した。アッセイでは、全長または触媒ドメインのいずれかで示されるヒトＭＭＰを使用した。試薬ＡＰＭＡ（４−アミノフェニル酢酸第二水銀）を使用して、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）、エラスターゼ（ＭＭＰ−１２）および膜型１（ＭＭＰ−１４）を切断および活性化し、活性触媒ドメインを得た。典型的な１００μｌ反応アッセイ混合において、１．０μｌのＮＣＥ／基準の非存在下または存在下、緩衝液中で、所望のＭＭＰ酵素１．０μｌを３０分間インキュベーションした。１ウェルあたり最終濃度１０μＭの所望の蛍光発生基質（ｆｌｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）−ＦＡＭ−ＴＡＭＲＡ（ＦＡＭ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＴＡＭＲＡ−ＮＨ２）を用いて反応を開始させ、反応を４５分間進行させ、励起波長４９５ｎｍおよび発光５２５ｎｍにおいて速度率をモニタリング（ＲＦＵの増加）した。ブランクの反応率（酵素なし）を各値から引いた。以下の式を使用して、パーセントコントロールを計算した：
パーセント活性＝（阻害率／コントロール率）×１００。
【０１３１】
Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  ｐｒｉｓｍバージョン４．２ソフトウェアによる最小二乗回帰分析法を使用して、ＩＣ５０値を計算した、阻害剤の存在下における５〜６点用量反応曲線を使用。集計した重複アッセイデータおよび値に関して、ＩＣ５０値を平均化した。
【０１３２】
本発明は、二重ＭＭＰ−９／１２阻害剤として作用し、望ましい活性プロファイルを有する化合物に関する。
【０１３３】
本発明において開示される化合物のＭＭＰ−９活性は、マリマスタットの約１．４ｎＭ〜３．２ｎＭと比較して、約１０マイクロモル〜約１ｎＭ、または約１マイクロモル〜約１ｎＭ、または約６５０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約３００ｎＭ〜約１ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約１ｎＭ、または約５０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約３０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約１２ｎＭ〜約１ｎＭのＩＣ５０値を提供した。
【０１３４】
本発明において開示される化合物のＭＭＰ−１２活性は、マリマスタットの０．２ｎＭ〜０．９ｎＭと比較して、約１０マイクロモル〜約１ｎＭ、または約１マイクロモル〜約１ｎＭ、または約３００ｎＭ〜約１ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約１ｎＭ、または約５０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約３０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約１５ｎＭ〜約１ｎＭ、または約７ｎＭ〜約１ｎＭのＩＣ５０値を提供した。
【国際調査報告】
2013537533.tif 000076
2013537533.tif 000077