(57)【要約】  本発明は、広範囲の有効成分のための担体として有用な、半フッ素化アルカンに基づく新規医薬組成物を提供する。好ましい有効成分には、水難溶性および／または加水分解に感受性の薬剤物質が含まれる。組成物は懸濁液として設計され、それらを医薬送達システムとして極めて有用なものにする卓越した物理的特性を有する。組成物は、眼に局所的に投与され得るかまたは皮下もしくは筋肉内経路によって注射され得る。本発明は、そのような組成物を含むキットをさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療有効量で存在する有効成分の粒子、ならびに
（ｂ）式：
ＲＦＲＨ
（式中、ＲＦは、３〜１０個の炭素原子を有する直鎖過フッ素化炭化水素部分であり、および
ＲＨは、３〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である）
の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクル
を含有する懸濁液の形態の医薬組成物。
【請求項２】
界面活性剤を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
有効成分が水難溶性であるおよび／または加水分解に対して感受性である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
有効成分が、室温および中性ｐＨで測定した場合約１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
有効成分の粒子が、主に約０．２μｍ〜約２００μｍの範囲内の大きさを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
有効成分の粒子が、レーザー回折によって測定した場合約１５μｍ以下の体積平均直径を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
半フッ素化アルカンが、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
非フッ素化有機液体をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
水を実質的に含まない、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
液体ビヒクルが、２０℃で１．２９〜１．３５の範囲内の屈折率を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
患者の眼、耳または鼻への局所投与用の薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
皮下、経皮、筋肉内または局所領域注射による非経口投与用の薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物および該組成物を患者の眼に局所投与するのに適した投薬手段を含む容器であって、前記投薬手段が、好ましくは該組成物を約３０μｌ未満の体積で点滴するのに適する、容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な投与経路、特に患者の鼻、耳または眼への注射または局所投与を用いた有効成分の送達に適する、液体形態の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体形態の医薬組成物は、好ましいタイプの薬物製剤の１つである。経口薬物療法に関連して、液体製剤は、小児もしくは高齢患者などの、錠剤、カプセルもしくは他の固体剤形を嚥下することが困難である患者のために、または実質的な投薬量の柔軟性が必要とされる場合に重要である。鼻、耳または眼投与などの特定の局所投与経路は、典型的には、有効成分の効率的な送達および患者に優しい使用法を提供するために液体形態を必要とする。さらに、液体の注射または注入は、他の非経口剤形と比較して特に便利でかつ柔軟性があるので、注射用薬剤製品は主として液体形態である。
【０００３】
最も単純な種類の液体製剤は、活性医薬成分の水溶液などの溶液である。特定の場合には、しかし、懸濁液などのより複雑な製剤の開発も考慮され得る。例えば、薬剤物質が水もしくは他の生体適合性溶媒系に非常に難溶性である場合、または加水分解を受けやすい場合には、単純な溶液は実現可能でないまたは最良の選択ではないと考えられる。時として薬剤懸濁液を製剤することになる別の動機は、有効成分の緩やかな溶解と取込みにより持続的な薬理学的作用を達成するためである。
【０００４】
経鼻使用のための医薬懸濁液の例には、Ａｖａｍｙｓ（登録商標）（有効成分：フロ酸フルチカゾン）、Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標）（有効成分：フロ酸モメタゾン）およびＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｔｏｐｉｎａｓａｌ（有効成分：ブデソニド）が含まれる。市販段階に至っている眼科用懸濁液は、例えばＬｉｖｏｃａｂ（登録商標）（有効成分：レボカバスチン）である。注射用の市販懸濁液製剤には、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）（有効成分：インスリンリスプロ）、注射用Ｔａｒｄｏｃｉｌｌｉｎ（登録商標）（有効成分：ベンザチンベンジルペニシリン）、ならびに大部分のワクチンがある。
【０００５】
医薬懸濁液に関連する共通の問題は、通常、物理的な安定性の問題、潜在的な刺激性および／または製造上の課題である。明らかに、懸濁液は様々な種類の物理的変化を受けやすく、そのすべてが薬剤製品の品質および性能に影響を及ぼし得る。
【０００６】
例えば、懸濁している粒子は、それらが分散している液相の密度に対するそれらの密度に応じて、浮遊または沈降し得る。浮遊または沈降と共に、懸濁粒子は凝集することがあり、粒子が相互に誘引し合う力に依存して、そのようにして形成された凝集体は再懸濁することがかなり困難であり得る。さらなる問題は、不均一な粒径を有する懸濁液では、より小さな粒子は徐々に溶解する傾向があり、一方より大きな粒子は、溶解した物質がそれらの表面に沈着することを通して成長する（オストワルド熟成）ことである。結果として、懸濁液の粒径分布は経時的により広くなり得る。一定の大きさを超えて成長した粒子は、意図される用途に適さなくなり得る；例えば、それらは注入カニューレを閉塞させ得るか、または眼投与の場合は、眼表面を刺激し、さらには損傷し得る。
【０００７】
一般に、粒子の懸濁液は、単にそれらの物理的な存在によって特定の組織を刺激するまたは損傷する危険性がいくぶんより高い。これは、血流中への注射の場合、懸濁粒子が血管系における塞栓事象の危険性を引き起こす非経口注射に当てはまり、この理由から、すべての粒子が低いミクロンまたはサブミクロンのサイズ範囲であり、したがって塞栓性ではないと保証することができない限り、静脈内使用のための懸濁液は通常推奨されない。しかし、皮内、皮下または筋肉内注射についても、一定の粒径を上回る懸濁粒子は、特に注射される物質の量が比較的大きいものは、注射部位に何らかの、典型的には軽度の、刺激をもたらし得る。
【０００８】
特に非経口製品について求められるように、高度に再現可能な方法で医薬懸濁液を製造することも容易ではない。粒径およびその分布が決定的に重要である場合、おそらく非経口懸濁液がこれに該当するが、眼科用懸濁液についてもある程度当てはまるように、製剤の物理的特性の再現性を保証するためには多大のプロセス工学上の努力が必要とされ得る。さらに、注射用または眼科用製品に関して常に該当するように、製品が滅菌であることが必要とされる場合、加熱滅菌は通常、製品が加熱の間に受ける大きな物理的変化を考慮すると極めて困難であり、また加熱滅菌することができない製品に関して典型的に実施される滅菌ろ過は一般に実行不可能である。残りの選択肢には、技術的に複雑で難しい、無菌処理、ならびに薬剤物質および賦形剤の化学的安定性に依存して実施可能であり得る、ガンマ線滅菌が含まれる。
【０００９】
眼の疾患および状態の治療のための薬剤製品は、主として局所適用のための液体組成物として製剤される。薬剤にとっての眼標的部位は４つに分類される：（ａ）結膜、眼瞼および眼の前部の他の構造体；（ｂ）角膜；（ｃ）前眼房および後眼房およびそれらの付随構造体；ならびに（ｄ）硝子体腔（ＮＭ  Ｄａｖｉｅｓ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７，５５８−５６２，２０００）。硝子体腔または硝子体を除き、点眼薬または眼軟膏として投与された場合、これらの標的は多くの治療化合物によって無理なく到達され得る。これに対し、硝子体が標的である場合は、局所投与後に治療薬剤濃度を得ることは難しいと考えられ、典型的には全身投与または硝子体内投与が好ましい。その他の標的に関しては、非侵襲的局所投与の恩恵は、特に全身循環中の薬剤の量を最小限に抑えつつ作用部位で治療薬剤濃度を達成する機会を提供するという点で、他の局所経路と同様である。
【００１０】
同時に、局所投与後に眼標的部位で薬剤の局所バイオアベイラビリティを達成することは、いくつかの解剖学的および生理学的因子によって複雑化される。有効な送達のための必要条件は、前眼領域に導入された薬剤製剤が、それぞれの組織による薬剤の取込みを可能にするために十分な時間この部位で保持されなければならないことである。この投与経路の問題は、この領域に存在する液体（涙液）の正常量が約７μｌであり、一部は角膜を覆うが、その大部分が結膜嚢に存在することである。液体の添加は可能であるが、おそらく眼の前部の保持能力は約３０μｌに限られる（ＮＭ  Ｄａｖｉｅｓ，同上）。水性点眼薬は通常１滴当たり５０μｌの領域体積を有するという事実を考慮すると、これは、投与された薬剤の大きな割合が、通常は流出または溢出を通して投与の直後に失われることを示す。その後、薬剤は、毎分約１μｌまたは約１６％の割合で起こる、涙液の持続的な生理的ターンオーバーによって投与部位から除去される。これら２つの速やかなクリアランス機構は、緩やかにしか摂取されない薬剤の有効な局所送達をかなり困難なものにし得る。
【００１１】
標的部位が角膜自体または前眼房もしくは後眼房である場合は、眼の前部の投与部位からの眼内吸収が必要である。眼内への主要な吸収経路は角膜を通してであると考えられる（Ｉ  Ａｈｍｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３８，９−２１，１９８７）。角膜はその表面積がかなり小さく、血管化されている結膜と比較して透過性が低いので、眼内への吸収は一般にあまり効率的ではなく、１〜１０％の範囲の眼内バイオアベイラビリティしかもたらさない。低い透過性は角膜の構造から生じるものであり、角膜は基本的に３つの層：外上皮、支質および内上皮を含む。支質の親水性と親油性上皮層により、角膜は親油性および親水性の両化合物に対して有効な拡散バリアを提供する。
【００１２】
それにもかかわらず、局所眼送達は、絶対的には極めて効率的とは言えないが、多くの低分子薬剤についてはまだ比較的有効であり、利便性の見地から患者に受け入れられている。上述したように、大部分の眼科用薬剤製品は局所投与用の点眼薬または眼軟膏として提供される。点眼薬製剤の大半は水溶液であるが、特定の薬剤物質の特性は、特に溶解度および／または加水分解に対する不安定性の観点から、この種の製剤にとって実質的な困難さをもたらし、そのため眼科用懸濁液は、上記で論じたような問題にもかかわらず、溶液に対する重要な代替手段であり続けている。
【００１３】
水性製剤に代わるものとして、それぞれの薬剤物質が難溶性であるまたは加水分解を受けやすい場合は、油性点眼薬を製剤し得る。しかし、眼投与用のすべてのオイルベース製剤の主要な難点の１つは、それらが本質的に視力に悪影響を及ぼすことである。油性溶液として使用されるかまたは水中油型エマルションとして使用されるかに関わらず、それらは生理的涙液とは実質的に異なる屈折率を示し、そのことが視覚障害および霧視を導く。
【００１４】
さらに、オイルベース製剤は涙液と容易に混ざらず、均質な液相を形成しない。油性溶液は水性涙液と全く混和せず、生理的状況で涙液と混合したエマルションの正確な運命は、完全には予測できない。
【００１５】
シクロスポリンのような水難溶性薬剤の水中油型エマルションは、それらが限られた薬剤負荷能力を有するという難点をさらに示す。有効成分は油相にある程度の溶解度を有し得るが、この相は単にエマルションのコヒーレント水相に分散しているだけなので、製剤中の全体的な最大薬剤濃度は非常に限られる。
【００１６】
水溶液または油性溶液などの単相系と異なり、水中油型エマルションはまた、より複雑であり、特に滅菌形態では、製造が難しい。しばしば、エマルションは、エマルションの物理的特性に悪影響を及ぼさずに熱処理によって容易に滅菌することができない。他方で、無菌処理は複雑でコストがかかり、失敗、すなわち製品の微生物汚染のより高い危険性に結びつく。
【００１７】
さらに、水中油型エマルションは、水溶液と同様に使用の間に微生物汚染を受けやすい。原則として単回使用バイアルよりもコスト効率的で、患者にとって好都合な多回用量容器中で提供される場合、それらは微生物学的品質を保証するために防腐されなければならない。同時に、眼科用製剤において使用できる防腐剤は眼に対して、特に眼表面に対して潜在的に損傷を与え、できる限り回避されるべきである。
【００１８】
水感受性薬剤物質にとって厄介な水性液体担体の別の代替物として、米国特許第６，４５８，３７６号は、非水性液体ペルフルオロカーボンに基づく点眼薬を提案している。好ましいペルフルオロカーボンの少なくとも一部は、生体適合性で、眼に対して非刺激性として提供される。組成物は、懸濁液として、特に薬剤物質を含み、長期間にわたって緩やかに薬剤を放出することができる高分子担体粒子の懸濁液として製剤される。さらに、組成物は、非イオン性エトキシル化アルコールまたはソルビタンなどの界面活性剤を含み得る。界面活性剤は懸濁液の安定剤として機能し、凝集を防ぐ。
【００１９】
しかし、ペルフルオロカーボン中のこれらの薬剤懸濁液は様々な難点を抱えることが本発明人によって認められた。界面活性剤なしで製剤された場合、それらは非常に急速に分離する傾向があり（浮遊によって、または時として沈降によって）、実質的な粒子凝集を引き起こす。同時に、沈降した懸濁液は、振とうだけによって再分散させることが非常に困難である。これらの劣悪な物理的懸濁液特性は、点眼薬としてのそれらの有用性に深刻な影響を及ぼす。強く振とうすることのみならず、懸濁液が再び分離する前に速やかに投与する必要があることは患者にとって非常に不便である；劣悪な懸濁液特性はまた、実質的な投薬過誤の危険性にも結びつく。他方で、界面活性剤は、潜在的に眼に刺激性であり、眼科用製剤におけるその使用は避けるべきであるまたは低レベルに限定すべきであるが、ペルフルオロカーボン懸濁液を安定させるうえであまり有効ではない。懸濁液系のより良好な安定化を達成し得る高い量の界面活性剤の組込みは生理的に望ましくない。
【００２０】
肺表面活性物質のエアロゾル送達に関連して、国際公開第２００５／０９９７１８号は、ペルフルオロオクチルエタンまたはペルフルオロヘキシルデカンなどの半フッ素化アルカンを界面活性剤代用物、例えば天然または合成リン脂質の液体担体として使用し得ることを述べている。この資料は、鼻もしくは眼への局所投与または注射による投与の目的は言うまでもなく、難溶性または化学的に不安定な薬剤物質の送達については全く言及していない。また、界面活性剤のコロイド状溶液以外のいかなる他の系も開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第６，４５８，３７６号
【特許文献２】国際公開第２００５／０９９７１８号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】ＮＭ  Ｄａｖｉｅｓ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７，５５８−５６２，２０００
【非特許文献２】Ｉ  Ａｈｍｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３８，９−２１，１９８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
難溶性または水感受性薬剤の製剤におけるさらなる改善が求められている。特に、眼経路、注射可能経路および／または他の投与経路に適した、先行技術組成物の難点の１またはそれ以上を有さない液体薬剤製剤が必要である。また、物理的に安定で取り扱いやすい改善された懸濁液製剤、ならびに加水分解に感受性の薬剤物質のための改善された非水性製剤も必要とされている。
【００２４】
したがって、難溶性および／または水感受性薬剤物質の送達のために有用な新規医薬組成物を提供することが本発明の１つの目的である。別の目的は、公知の製剤の１またはそれ以上の難点を克服する局所的眼送達のための改善された製剤を提供することである。注射可能な経路によって送達され得るさらなる改善された組成物を提供することも１つの目的である。さらに、改善された懸濁液特性を有する医薬懸濁液を提供することが１つの目的である。さらなる目的は、現在公知の製剤の制約を克服する改善された非水性液体製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、懸濁液の形態であって、有効成分の粒子と液体ビヒクルを含む医薬組成物を提供する。ビヒクルは、半フッ素化アルカンを含むことを特徴とする。
【００２６】
ビヒクルに懸濁される有効成分は、好ましくは、水難溶性である、または加水分解に対して感受性である、またはその両方である薬剤物質から選択される。有効成分は治療有効量で存在する。
【００２７】
本発明の組成物は、局所投与経路による、特に患者の眼または鼻への局所投与による、そのような好ましい薬剤物質の送達に特に適する。本発明の組成物はまた、注射用薬剤としても有用である。
【００２８】
本発明の組成物は、驚くべきことに、これまでに公知の水性および非水性懸濁液製剤のいくつかの欠点を克服することが本発明者によって見出された。特に、本発明の組成物は容易に凝集せず、簡単な振とうによって容易に均質に再分散する。さらに、好都合な投与を可能にし、正確で再現可能な投薬を保証するこれらの有利な物理的特性は、典型的には、界面活性剤を組み込まずに、または眼、鼻もしくは注射部位を刺激する可能性が少ない非常に低い界面活性剤レベルで達成される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１はペルフルオロオクタン及びＦ６Ｈ８懸濁液の粒径分布を表す。
【図２】図２はＦ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ６及びペルフルオロオクタン懸濁液の粒径分布を表す。
【図３】図３はペルフルオロオクタン及びＦ６Ｈ８懸濁液の均質性の経時変化を表す。
【図４】図４はＦ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ６及びペルフルオロオクタン懸濁液の均質性の経時変化を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
第一の態様では、本発明は、懸濁液の形態であって、治療有効量で存在する有効成分の粒子と液体ビヒクルを含む医薬組成物を提供する。ビヒクルは、式ＲＦＲＨ（式中、ＲＦは、３〜１０個の炭素原子を有する直鎖過フッ素化炭化水素部分であり、およびＲＨは、３〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である）の半フッ素化アルカンを含むことを特徴とする。
【００３１】
本明細書で使用される医薬組成物は、少なくとも１つの薬理学的活性成分または診断薬を少なくとも１つの医薬賦形剤と組み合わせて含む組成物である。治療有効量とは、所望の薬理学的作用を生じさせるために有用な用量、濃度または強度を指す。
【００３２】
懸濁液は分散の一種、すなわち少なくとも１つの連続（またはコヒーレント）相および連続相に分散した少なくとも１つの不連続（または内）相を有する系と定義され得る。懸濁液では、分散相は固体状態である。本発明を実施するために有用な懸濁液は、少なくとも生理的温度では、液体であり、これは連続相が液体であることを意味する。典型的には、懸濁液は室温でも液体である。
【００３３】
本発明の鍵となる利点の一部は、液体懸濁液ビヒクルとして機能する、組成物中の半フッ素化アルカンの存在によってもたらされる。半フッ素化アルカンは、その水素原子の一部がフッ素によって置換されている直鎖または分枝アルカンである。本発明で使用される半フッ素化アルカン（ＳＦＡ）においては、１つの直鎖非フッ素化炭化水素部分および１つの直鎖過フッ素化炭化水素部分が存在し、各々が３〜１０個の炭素原子を有する。これらの化合物は、したがって、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎおよびｍは、３〜１０の範囲から独立して選択される）に従う。
【００３４】
ＳＦＡに関してしばしば使用される命名法では、過フッ素化炭化水素部分をＲＦと表し、非フッ素化部分をＲＨと表す。あるいは、化合物はそれぞれＦｎＨｍおよびＦｎＨｍ（式中、Ｆは過フッ素化炭化水素部分を意味し、Ｈは非フッ素化部分を意味する）と称され得る。やはり、ｎおよびｍはそれぞれの部分の炭素原子の数を規定する。例えば、Ｆ３Ｈ３はペルフルオロプロピルプロパンについて使用される。さらに、この種の命名法は通常、直鎖部分を有する化合物に関して用いられる。したがって、特に指示されない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−ペルフルオロプロピルプロパン、１−ペルフルオロイソプロピルプロパンまたは２−ペルフルオロイソプロピルプロパンではなく、１−ペルフルオロプロピルプロパンを意味するとみなされるべきである。
【００３５】
本発明に関連して有用なＳＦＡはまた、その資料の開示が参照により本明細書に組み込まれる、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ  ９６５３３４号、同第ＥＰ−Ａ  ９６５３２９号および同第ＥＰ−Ａ  ２１１０１２６号にも記載されている。
【００３６】
好ましいＳＦＡには、特に化合物Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０が含まれる。本発明を実施するために特に好ましいのは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８である。別の特に好ましい実施形態では、本発明の組成物はＦ６Ｈ８を含む。
【００３７】
場合により、組成物は２以上のＳＦＡを含み得る。例えば一定の密度または粘度などの特定の標的特性を達成するために、ＳＦＡを組み合わせることが有用であり得る。ＳＦＡの混合物を使用する場合は、さらに、混合物がＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０の少なくとも１つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８の少なくとも１つを含むことが好ましい。別の実施形態では、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０から選択される少なくとも２つの成員、特にＦ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも２つの成員を含む。
【００３８】
液体ＳＦＡは、化学的および生理学的に不活性であり、無色で安定である。その典型的な密度は１．１〜１．７ｇ／ｃｍ３にわたり、表面張力は１９ｍＮ／ｍという低さであり得る。ＲＦＲＨ型のＳＦＡは水に不溶性であるが、同時にいくぶん両親媒性でもあり、親油性の増大は非フッ素化部分の大きさの増大と相関する。
【００３９】
ＲＦＲＨ型の液体ＳＦＡは、網膜を開き、再適用するために、代用硝子体液として長期的なタンポナーデのために（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（３），ｐｐ．１８９−１９７，２０００）、および硝子体網膜手術後に残留シリコン油のための洗い出し溶液として、商業的に使用されている。実験的には、それらは代用血液としても使用されてきた（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１（５），ｐｐ．５８３−９５，１９９３）。これらの適用は、ＳＦＡを生理的に良好に耐容される化合物として確立した。他方で、ＳＦＡは、今日現在承認されている薬剤製品中の賦形剤としては使用されていない。
【００４０】
ＳＦＡは、局所投与のための眼科用組成物における担体、ビヒクルまたは賦形剤として特に適切であることが本発明者によって見出された。これは、ＳＦＡが、眼科学において興味深い多くの水難溶性化合物を溶解することができるという事実に基づくが、また、前臨床試験で示されたように、それらが眼によって予想外に良好に耐容されるという発見にも基づく。おそらく油性化合物を除いて、有機または非水性溶媒は、眼に局所的に投与された場合、典型的には非常に刺激性であるか、さらには高度に損傷性であるので、これは非常に驚くべきことである。
【００４１】
局所使用のための眼科用組成物における油性担体またはビヒクルと比較して、ＳＦＡは、視力に及ぼす影響を最小限に抑えるという目的とはるかに良好に適合する屈折率を示す。油性製剤は霧視をもたらし、そのため患者が明瞭な視力を必要とする状況では投与することができないが、ＳＦＡはほとんどまたは全く霧視を引き起こさない。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
例として、涙液の屈折率は水の屈折率に近く、すなわち室温（ＲＴ）で１．３３３である。油は、典型的には実質的により高い屈折率、例えば約１．４６（落花生油）、１．４７（ゴマ油）または１．４８（ヒマシ油）の屈折率を有する。これに対し、発明人は、関心対象の様々なＳＦＡの屈折率が１．２９〜１．３５の領域内である、すなわち水の屈折率にはるかに近いことを測定した。特定の実施形態の１つでは、本発明はそれゆえ、屈折率が２０℃で１．２９〜１．３５である、特に約１．３０〜約１．３５であるＳＦＡを用いて実施される。選択したＳＦＡに関する屈折率を表１に示す。
【００４４】
例えば米国特許第５，５１８，７３１号および同第６，４５８，３７６号において眼科薬のためのビヒクルとして提案されているペルフルオロカーボンと比較して、本発明によって提供されるＳＦＡは、優れた特性を有する液体懸濁液の製剤を可能にする。過フッ素化化合物を液体ビヒクルとして使用した場合、懸濁液は、分散相と連続相の相対密度に依存して、分散相の浮遊によってまたはその沈降によって非常に迅速に分離する傾向があることが本発明者によって見出された。これは、高密度で再分散しにくいと考えられる粒子凝集体の急速な形成を伴う。急速な浮遊または沈降は、正確で再現可能な投薬を、不可能ではないにせよ、非常に難しいものにする。例えば、眼科用懸濁液が振とう後非常に急速に沈降した場合、振とう後直ちに取り出されなければ、いっぱいに入った容器からの最初の投薬は、容器を上下逆に保持しない限り、意図されるよりも低い数の薬剤粒子を含み、容器を上下逆にした場合は、意図される量より多い薬剤粒子が投薬される。同じ容器がほとんど空であり、最後の用量が投薬される場合、体積当たりに取り出される薬剤用量は、最初の用量が低かった場合には高すぎ、逆の場合も同様である。
【００４５】
さらに、凝集体は容器の投薬路または開口部を容易に閉塞させ得、それにより誤った投薬をもたらし得る。容器から投薬された場合、凝集体はそれらの大きさ、形状および硬さに依存して、結膜または角膜の刺激を引き起こし得る。
【００４６】
これに対し、本発明によるＳＦＡベースの懸濁液は、微細に分散し、均質なままである。浮遊または沈降が起こる場合は、緩やかに発生し、患者が容器を振とうした後に用量を取り出すための十分な時間がある。大きな凝集体の形成は観察されない。浮遊または沈降後、薬剤粒子は穏やかな振とうによって容易に再分散し、大部分がもとの粒径分布を保持すると思われる。
【００４７】
ＳＦＡに基づく懸濁液のこれらの予想外の特性は、優れた医薬品質と性能特徴をもたらす。患者および／または医療提供者にとっての利便性のレベルが大きく上昇する。より重要な点として、投薬の精度、すなわち投薬の正確さと再現性が他の種類の医薬懸濁液に比べて大きく改善される。これは、より信頼できる治療効果および過量投与から生じる有害作用の危険性の低減をもたらす。
【００４８】
本発明による懸濁液の優れた物理的特性は、これらの組成物を患者の眼への局所投与のために特に有用なものにする。しかし、懸濁液を経鼻的に、耳内にまたは注射によって非経口的に投与した場合にも同様の利益が達成される。注射の好ましい方法には、経皮、皮下、筋肉内および局所領域注射が含まれる。最も好ましいのは皮下および筋肉内投与経路である。
【００４９】
さらに、ＳＦＡは、組み込まれた有効性を角膜表面および結膜に迅速かつ有効に送達する卓越した湿潤および展着挙動を示す。湿潤は、液体と固体表面をくっつけた場合に分子間相互作用から生じる、液体が固体表面との接触を確立し、維持する能力を意味する。接着力と凝集力との間の均衡が湿潤の程度を決定する。凝集力と比較して接着力が高いほど、より多くの液滴が固体物質の表面を横切って広がる。逆に、液体内の非常に高い凝集力は液滴に球体を形成させ、したがって表面との接触を回避させる。同様に、展着も、相互に接触された２つの液体の界面で起こり得る。
【００５０】
湿潤および展着の評価尺度は接触角θである。接触角は、液体−蒸気界面が固体−液体または液体−液体界面と出会う角度である。接触角が低下するにつれて液体が広がる傾向が増大する。したがって、接触角は湿潤性の逆評価尺度を提供する。
【００５１】
９０°未満の低い接触角は高い湿潤性および／または展着を指示し、一方より高い接触角は低い湿潤性および展着を指示する。完全な湿潤および展着は、測定可能な接触角なしとも報告される、０°の接触角を生じさせる。
【００５２】
本発明者は、本発明において使用されるＳＦＡ、特に好ましいＳＦＡが、従来の薬剤製剤によっては容易に湿潤化されない様々な表面の卓越した湿潤を示すことを認めた。例えば、塩化トロスピウムまたはフェノフィブレートのいずれかから圧縮された錠剤（１５〜２０ｋＮで直径１３ｍｍの錠剤に圧縮された薬剤物質１５０ｍｇ）上のＦ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８の両方の接触角は測定不能であった、すなわち完全な湿潤が起こった。フェノフィブレートは疎水性の水難溶性化合物の一例であり、一方塩化トロスピウムは親水性で水溶性であることが注目される。比較すると、フェノフィブレート錠剤上の精製水の接触角は９２．５°と測定され、すなわち錠剤は水によって十分に湿潤化されなかった。  
【００５３】
本発明者によって見出されたＳＦＡのさらなる驚くべき利点は、点眼器などの点滴器から投薬された場合、ＳＦＡは非常に小さな液滴を形成すると思われることである。理論に拘束されることを望むものではないが、小さな液滴サイズは、密度、粘度および表面張力に関するＳＦＡの独特の特性の相互作用の結果であると考えられる。いずれにせよ、液体を受け入れて保持する涙嚢の能力は極めて限られているので、眼への局所投与にとって小さな滴または小さな体積の投与は極めて好都合である。実際に、水または油に基づく従来の点眼薬製剤の投与は、投与された薬剤の実質的な割合ならびにかなりの涙液の排出を即時にもたらすことが非常に一般的である。同時に、投与された用量の一部は鼻涙管を介して全身に取り込まれる危険性がある。したがって、有効量の有効成分を、非常に小さな液滴として投薬され得る小さな体積の液体中に組み込むことができれば、これは投薬の信頼性および再現性の実質的な増大にも寄与し、したがって治療の安全性と有効性を高めるはずである。
【００５４】
ＳＦＡの使用に基づく本発明のなおさらなる利点は、それらが投与後の最適に調整された蒸発挙動のために設計または混合され得ることである。したがって、液体ビヒクルがその後蒸発によって除去されるように活性化合物を眼に効率的に送達する眼科用組成物を製剤することが可能である。これは、容易に蒸発せず、したがって投与の部位、例えば涙嚢中に非生理的残留物を形成する油性または過フッ素化点眼薬ビヒクルと大きく異なる。
【００５５】
さらに、本発明は、微生物学的に安定な非水性眼科用組成物を製剤する手段を提供する。これは、ＳＦＡが通常微生物汚染を受けにくいという事実に起因する。したがって、多くの患者にとって、特に眼疾患または疾病に罹患している患者にとってより良好に耐容され得る防腐剤不含の眼科用組成物を製剤することが可能である。懸濁液を非経口注射に使用する場合も同じ恩恵が得られる。
【００５６】
好ましくは、本発明のＳＦＡに基づく懸濁液は、水難溶性であるまたは加水分解に対して感受性であるまたはその両方である有効成分を製剤するために使用される。活性化合物が、さもなければ眼科用または注射用に製剤することが困難な水難溶性薬剤物質から選択される場合、本発明は特に有用であると考えられる。本明細書で使用される場合、化合物が「やや溶けにくい」、「わずかに可溶性」、「極めてわずかに可溶性」または「実際上不溶性」（欧州薬局方第６版による）の定義に分類される溶解度を示す場合、その化合物は難溶性である。「極めてわずかに可溶性」または「実際上不溶性」である有効成分が特に好ましい。別の実施形態では、有効成分が、室温（１５〜２５℃）および中性ｐＨ（ｐＨ６．０およびｐＨ８．０）で測定した場合、約１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を示すことが好ましい。
【００５７】
適切な有効成分の例には、潜在的な薬剤候補物質を少し挙げるだけでも、難溶性抗生物質、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコール、ポリミキシンＢ、ネオマイシン、カナマイシン、エリスロマイシンもしくはフシジン酸；難溶性抗真菌薬、例えばアンホテリシンＢ；難溶性コルチコイド、例えばフルオロメトロン、プレドニゾロンもしくはデキサメタゾン；難溶性非ステロイド系抗炎症薬、例えばイブプロフェン、インドメタシンもしくはフルルビプロフェン；または難溶性抗ウイルス薬、例えばガンシクロビルが含まれる。
【００５８】
有効成分は、懸濁固体粒子の形態で組み込まれる。特定の実施形態では、懸濁粒子は主としてまたは排他的に有効成分からなる。別の実施形態では、有効成分は、同じく懸濁液の連続液相に溶解しない固体物質に結合されるまたは包埋される。
【００５９】
分散相の粒径は、好ましくは約３００μｍ未満であり、これは、粒子の大部分、例えば少なくともその約９０％がこの範囲内の大きさを有することを意味する。いずれの種類の粒子直径を粒径とみなすかは、粒径分布のために使用される方法に依存し、その方法は、固体物質のタイプにとって適切であり、適切なサイズ範囲であるように選択される。例えば、レーザー回折または動的光散乱（光子相関分光法または準弾性光散乱としても知られる）はコロイド状および低ミクロン範囲の粒径を測定するために適切な方法であり、一方沈降分析、ふるい分析または光分析はより大きな粒径のために選択され得る。
【００６０】
さらなる実施形態では、懸濁粒子の少なくとも約９０％が約２００μｍ以下、特に約０．２μｍ〜約２００μｍ、または約０．５μｍ〜約１５０μｍ、または約１μｍ〜約１００μｍの大きさを有する。特に眼投与に関しては、主たる粒径が約１μｍ〜約２０μｍの範囲内であり、平均（体積平均）粒径が、例えばレーザー回折によって測定した場合約２μｍ〜約１５μｍ、特に約２μｍ〜約１０μｍである、微粉化物質を選択することも有用であり得る。
【００６１】
上述したように、本発明の有益な作用は、水難溶性であるおよび／または水に感受性である、例えば加水分解を受けやすい有効成分が選択される場合に特に明らかである。特にそのような不安定な有効成分との組み合わせでは、組成物が、おそらく固体または液体成分によって導入され得る残留量の水を除き、実質的に水を含まないことが推奨される。同時に、水不含懸濁液は多くの他の場合にも有用であり得る。
【００６２】
先行技術で公知の一部の他の懸濁液と異なり、本発明の製剤は、それらの物理的安定化のために界面活性剤を必要としないまたはごく少量の界面活性剤しか必要としない。界面活性剤は、特に眼に投与された場合または注射によって投与された場合、刺激および局所毒性の実質的な可能性を有するので、これは重要な利点である。好ましい実施形態の１つによれば、本発明の組成物は界面活性剤を実質的に含まない。さらなる実施形態では、界面活性剤の量、または２以上の界面活性剤が組み込まれる場合は、複数の界面活性剤の総量は、それぞれ約１０重量％以下、特に約５重量％以下、または好ましくは約２重量％以下である。さらなる好ましい実施形態では、前記量は、それぞれ約１重量％以下、または約０．５重量％以下である。
【００６３】
これに関連して、本明細書で述べるＳＦＡは、種々の程度の親油性を特徴とするフッ素化および非フッ素化アルキル（またはアルキレン）基を含む化学構造のゆえに多少の両親媒性特性を有するが、界面活性剤の範囲内であるとは理解されない。
【００６４】
存在しないかまたは少量だけ存在する界面活性剤には、様々な種類の医薬組成物中で賦形剤として、例えば湿潤剤、乳化剤、分散剤、可溶化剤等として一般的に使用される非イオン性、陽イオン性、陰イオン性および両性イオン性界面活性剤が含まれる。潜在的に有用と考えられる界面活性剤の例には、チロキサポール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８ＬＦまたはＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−Ｇ２ＬＦおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２Ｄなどのポロキサマー、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０などのポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、レシチン、精製または合成リン脂質、ならびにそれらの２またはそれ以上の混合物が含まれる。
【００６５】
本発明の組成物は、例えば粘度などの液体ビヒクルの特性を改変するために、非フッ素化有機液体をさらに含み得る。そのような他の液体は、グリセリド油、液体ワックスおよび流動パラフィンから選択される油、または高い度合の生体適合性を示す有機溶媒、または２以上の液体賦形剤の混合物であり得る。
【００６６】
１またはそれ以上のＳＦＡと組み合わせて使用し得る潜在的に有用な油性賦形剤の例には、トリグリセリド油（すなわちダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、甘扁桃油）、鉱油（すなわちワセリンおよび流動パラフィン）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油性スクロースエステル、または眼によって生理的に耐容される任意の他の油性物質が含まれる。
【００６７】
潜在的に有用な有機溶媒の例には、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエタノールが含まれる。しかし、共溶媒の濃度は、好ましくはＳＦＡまたはＳＦＡ混合物の濃度に比べて低くすべきである。エタノールなどの有機溶媒を使用する場合は、約５重量％のレベルより下に維持することが推奨される。より好ましくは、エタノールの含量は約０．１〜約２重量％、最も好ましくは約１重量％以下である。
【００６８】
組成物は、言うまでもなく、必要に応じてまたは有用な場合、さらなる医薬賦形剤を含み得る。潜在的に有用な賦形剤には、酸、塩基、抗酸化剤、安定剤、共力剤、着色剤、増粘剤、および特定の場合に必要であれば、防腐剤が含まれる。
【００６９】
さらに、本発明は、上述した組成物および組成物を保持する容器を含む医薬キットを提供する。好ましくは、組成物を収容する容器は、組成物を患者の眼に局所投与するのに適した点眼装置などの投薬手段を有する。好ましい実施形態の１つでは、投薬手段は、組成物を１滴当たり約３０μｌ未満の体積で点眼するのに適する。さらなる実施形態では、投薬手段は、それぞれ約２０μｌ、１５μｌまたは１０μｌ未満の体積を有する液滴を点眼するのに適する。特に、１０μｌ未満の液滴体積は、投与の好ましい部位の１つである眼の前部の限られた保持能力を考慮して、現在非常に有用と考えられる。疑わしさを避けるため、そのような小さな液滴サイズは、主として本発明によるＳＦＡ（または複数のＳＦＡ）の組込みによって可能となり、通常約３０〜６０μｌの水性液滴を送達する点眼薬のための一般的な点眼器は、ＳＦＡに基づく製剤のはるかに小さな液滴を投薬することができる。
【００７０】
本発明の液体懸濁液は従来の方法によって調製し得る。原則として、有効成分を含む固体粒子を、ＳＦＡを含む液体ビヒクル中に分散させ得る。あるいは、制御された条件下で有効成分（および、場合により、１またはそれ以上の固体賦形剤）の溶液、典型的には有機溶液をＳＦＡベースのビヒクルに添加することにより、粒子をｉｎ  ｓｉｔｕで沈降させてもよい。
【００７１】
分散相の粒径は、粒子を液体ビヒクルと組み合わせる前または組み合わせた後に調整し得る。好ましい実施形態の１つでは、既に適切に選択された粒径を有する有効成分の粒子が提供される。そのような選択された粒径を有する粉末は、結晶工学によるそれぞれの化合物の合成から直接得られるか、またはボールミル、ハンマーミル、ローラーミル、コロイドミル、ジェットミル等のような標準的な装置を使用して従来の粉砕または摩砕方法による合成後に得られ得る。懸濁液の調製後に粒径を低減させる場合は、超音波処理ならびにコロイドミルまたは高圧ホモジナイザーなどの様々なタイプのホモジナイザーを使用し得る。
【００７２】
以下の実施例は本発明を説明するのに役立つ；しかし、これらは本発明の範囲を限定すると理解されるべきではない。
【実施例１】
【００７３】
選択したＳＦＡの液滴サイズを、３つの点眼器からの液滴の重量と体積に関して測定し、精製水のものと比較した。液滴を投薬するために使用した装置は、（ａ）ガラス製の２ｍＬパスツールピペット（壁厚０．５３ｍｍ；外側先端直径：１．５０ｍｍ；長さ：１５０ｍｍ）、（ｂ）２０Ｇ（０．９ｍｍ×５０ｍｍ）の注射針、および（ｃ）市販の点眼薬製品（Ｈｙｌｏ−Ｖｉｓｉｏｎ）からの点眼器であった。液滴重量は実験室用秤を用いて２５℃で測定した；体積は計算した。各々の試験を１０回実施した。実験の結果（液滴サイズの平均値および標準偏差）を表２に示す。
【００７４】
【表２】
2013540140.tif 000003
【００７５】
表２は、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８の液滴が、同じ装置から投薬された水滴よりも著しく小さくかつ軽いことを示す。ＳＦＡが多くの有効成分を非常に良好に溶解する高い能力を有するという事実を考慮すると、ＳＦＡは、涙嚢によってより良好に保持され、ほとんどスピルオーバーを生じず、したがって従来の点眼薬製剤よりも用量をより確実かつ再現可能に眼に送達する潜在的可能性を有する、点眼薬のための極めて適切な液体ビヒクルであると結論される。
【実施例２】
【００７６】
Ｆ４Ｈ５およびＦ４Ｈ５中の１重量％のエタノールの混合物の生理的耐容性を、新鮮犠死させたウサギから採取した眼を使用してｅｘ−ｖｉｖｏでの眼刺激試験（ＥＶＥＩＴ）において評価した。胎仔ウシ血清を含まない培地（最小必須培地、ＭＥＭ  Ｔ０３１−０５）を持続的に眼に供給するマイクロポンプシステムに連結されたチャンバー内に眼を固定した。チャンバー溶出液中の乳酸塩およびグルコースの濃度を定期的に測定することによって眼の生命力を観測した。歯科用セラミック研磨剤（６３８ＸＦ、Ｍｅｉｓｉｎｇｅｒ）を使用して角膜表面を擦過傷によって損傷した。各々の眼について、３．０〜４．５ｍｍ２の４つの病変を作製した。
【００７７】
Ｆ４Ｈ５および１重量％のエタノールを含むＦ４Ｈ５の角膜への作用を評価するため、約０．２５〜０．５０μｌの量のそれぞれの試験物質を１２時間にわたって１時間に１回角膜の中心に滴下し、次に１２時間の休止期間を置いて、休止期間には夜間期の眼瞼を閉じた状態をシミュレートするために角膜を培地中に沈めた。加えて、ヒアルロン酸の水溶液（０．１重量％）を参照として使用し（ヒアルロン酸は損傷後の角膜表面の修復を促進することが知られている）、培地を対照として使用し、塩化ベンザルコニウム水溶液（０．０１重量％）を陰性対照として使用した。各試験を３日間にわたって実施した。光干渉断層撮影（ＯＣＴ）によって、フルオレセインでの染色後に病変の寸法をデジタル測定することによって、および最後に各実験の終了時に角膜上皮および内皮の組織学的評価によって作用を観察した。
【００７８】
結果として、特にＦ４Ｈ５が培地よりも良好に耐容されること、およびヒアルロン酸と同様の損傷角膜の治癒へのプラスの作用を示すことが認められた。１重量％のエタノールを含む場合でも、Ｆ４Ｈ５は眼によって非常に良好に耐容される。ＯＣＴイメージングは、Ｆ４Ｈ５の角膜への浸透の徴候を示さなかった。
【００７９】
より詳細には、擦過傷によって作製した病変は、角膜に投与した液体に依存して経時的により小さくまたはより大きくなった。Ｆ４Ｈ５、１重量％エタノールとＦ４Ｈ５、またはヒアルロン酸を使用した場合、実質的な治癒が起こった。これと著しく異なり、塩化ベンザルコニウム投与は病変の急速な増大を導き、最終的に角膜上皮の完全な崩壊をもたらす。培地は中間的な作用を及ぼした。表３および４は、それぞれ様々な試験液体および対照に関する試験の前と後の病変の寸法（ｍｍ２）を示す。
【００８０】
【表３】
2013540140.tif 000004
＊ＥｔＯＨ：エタノール
【００８１】
【表４】
2013540140.tif 000005
＊ＨＡ：ヒアルロン酸；ＢＡＣ：塩化ベンザルコニウム；ＭＥＭ：最小必須培地
＊＊病変は基本的に角膜表面全体を覆った
【００８２】
形態学的および組織学的評価は、Ｆ４Ｈ５またはヒアルロン酸で処置した角膜は非常に良好に治癒していたのみならず、試験の終了時には完全に透明であり、健康で滑らかな表面形態を有することを明らかにした。１重量％エタノールとＦ４Ｈ５で処置した眼は、健康な全体的形態を示し、角膜は透明で、上皮は病変から残存する非常に小さな損傷の徴候だけを示した。これに対し、培地で処置した対照の一部は有意の表面の粗さを示し、塩化ベンザルコニウムで処置した眼は、角膜上皮の完全な崩壊だけでなく、内皮までもを含む角膜全体の重大な障害を示した。
【実施例３】
【００８３】
実施例２で述べたのと同様のセットの実験において、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ８中の１．０重量％エタノールの混合物の生理的耐容性をｅｘ−ｖｉｖｏでの眼刺激試験（ＥＶＥＩＴ）で評価した。再び、最小必須培地（ＭＥＭ）を陰性対照として含め、塩化ベンザルコニウム溶液（０．０１％）を陽性対照として、およびヒアルロン酸溶液（０．１％）を参照として含めた。
【００８４】
結果として、ＭＥＭでの対照処置は２日以内に擦過傷（開始時の大きさ：１４．１４ｍｍ２）の完全な寛解を導き、一方ＢＡＣでの処置は病変を１１．２３ｍｍ２から角膜表面すべてを侵す完全な上皮喪失へと増大させた。ヒアルロン酸の場合は、角膜損傷の面積を１２．１６ｍｍ２から開始して、最初のセットの実験では３日以内に０．３２ｍｍ２だけに減少し、９７．４％の低減を示した。２番目のセットでは、この参照化合物で完全な治癒が達成された。各試験の２つの別々のセットにおいて、Ｆ６Ｈ８ならびにＦ６Ｈ８中のエタノール（１．０％）の混合物の両方が、同じくそれぞれ接触の２または３日後に１０．５４〜１６．６５ｍｍ２の大きさの角膜病変の完全な寛解をもたらし、優れた眼適合性を指示する。
【実施例４】
【００８５】
実験室サイズの遊星ボールミルの粉砕ジャーに、それぞれＦ６Ｈ８またはＦ４Ｈ５中の様々な量の粗シプロフロキサシンの懸濁液８ｍｌを満たした。主として５０μｍ未満の粒径を有する微細で均質な懸濁液が得られるまで混合物を処理した。懸濁液の密度は、それぞれ１．３２７ｇ／ｃｍ３（シプロフロキサシン／Ｆ６Ｈ８；３ｍｇ／ｍｌ）および１．２８６ｇ／ｃｍ３（シプロフロキサシン／Ｆ４Ｈ５；３ｍｇ／ｍｌ）と測定された。
【００８６】
シプロフロキサシン／Ｆ６Ｈ８懸濁液の拡散挙動を、５０μＬの量の懸濁液を清潔なガラス平板上に置くことによって測定した。懸濁液は均一に広がることが認められた；ガラス表面のほぼ完全な湿潤領域も有効成分粒子を示した。言い換えると、懸濁液の液相が優れた拡散挙動を示すのみならず、分散固体相を含む懸濁液自体も優れた拡散挙動を示す。
【００８７】
シプロフロキサシン／Ｆ６Ｈ８懸濁液の動粘性率を様々な濃度のシプロフロキサシンについて測定した。結果として、０、１、３および５ｍｇ／ｍｌの濃度での粘性率は、すべて約３．４〜３．６ｍＰａ・ｓの範囲内であった；１０および２０ｍｇ／ｍｌの濃度でのみ、粘性率がそれぞれ３．８および４．１ｍＰａ・ｓへと控えめに増大し、懸濁液が、比較的高濃度の有効成分でも従来の点眼器または同様の装置で容易に投薬可能であることを指示した。
【実施例５】
【００８８】
実施例４で述べたのと同様の方法で、１．５ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの範囲内の様々な濃度の有効成分を有する、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８中の粗レボフロキサシン、ガンシクロビルナトリウム、クロルヘキシジンおよびＮ−オクタノイルドーパミンの懸濁液を調製した。懸濁的は物理的に安定であった。分散相が経時的に沈降したまたはクリーム状になったものは、静かに振とうすることによって容易に再分散可能であった。特にＦ６Ｈ８に基づく懸濁液に関して、優れた拡散挙動が認められた。
【実施例６】
【００８９】
無水エタノール中のデキサメタゾン１０ｍｇの溶液を、撹拌しながら室温でＦ６Ｈ８  １０ｍｌ中に緩やかに滴下した。その後、混合物を氷で冷却し、４０秒間超音波処理した（Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ、ＵＰ４００Ｓ、１００％振幅）。次に、回転蒸発器を用いて減圧下でエタノールを蒸発させた。微細な懸濁液を得、その粒径分布をレーザー回折（ＨＥＬＯＳ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）によって測定した。結果として、体積平均直径（ＶＭＤ）は１２．２０±０．１７μｍであった；粒子の１０％、５０％および９０％の直径がそれより下である寸法を示す、対応するパーセンタイル直径は、２．５２±０．０３μｍ（Ｘ１０）、１０．２８±０．１１μｍ（Ｘ５０）および２４．３５±０．３８μｍ（Ｘ９０）であった。
【実施例７】
【００９０】
実験室サイズの遊星ボールミル（Ｒｅｔｓｃｈ、ＰＭ１００）の粉砕ジャー（鋼、体積：２５ｍｌ）に、８０の粉砕ボール（鋼、直径；３ｍｍ）、粗シプロフロキサシン２４ｍｇおよびＦ６Ｈ８  ８ｍｌを満たした。混合物を４８０ｒｐｍで３時間処理し、その間回転の方向を１０分ごとに切り替えた。このようにして微細な懸濁液を得、その粒径分布をレーザー回折（ＨＥＬＯＳ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）によって測定した。体積平均直径（ＶＭＤ）は１１．８５±０．２４μｍであり、Ｘ１０は２．７０±０．０６μｍであり、Ｘ５０は９．１６±０．１５μｍであり、Ｘ９０は２５．０５±０．５５μｍと測定された。
【００９１】
対照として、ペルフルオロオクタン（ＰＦＯ）８ｍｌ中の粗シプロフロキサシン２４ｍｇの懸濁液を、同じ手順を用いて調製した。それぞれの粒径分布パラメータは、１１．８１±０．０７μｍ（ＶＭＤ）、１．６４±０．０１μｍ（Ｘ１０）、１０．０７±０．０５μｍ（Ｘ５０）および２４．１１±０．１１μｍ（Ｘ９０）であった。両方の懸濁液の粒径分布を図１にも示す。
【００９２】
２つの懸濁液は、激しく振とうした後著しく異なる物理的安定性および挙動を示した。本発明による懸濁液（Ｆ６Ｈ８を含む）は、振とう後少なくとも３０分間微細に分散し、実質的に均質なままであったが、ＰＦＯベースの懸濁液は、振とう後最初の６０秒以内に目に見えるほど不均質になり、振とうの約２分後から固体粒子が明らかに凝集し、液相上に明確な層として浮遊した（図３参照）。
【実施例８】
【００９３】
処理時間が各バッチについて１２時間であったことを除き、実施例７と同様の手順で、それぞれＦ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびペルフルオロオクタン（ＰＦＯ）の各々中のレボフロキサシンの懸濁液（８ｍｌ中４０ｍｇ）を調製した。再び、微細な懸濁液を得、その粒径分布パラメータを以下の表５に示す。懸濁液の粒径分布を図２にも示す。
【００９４】
やはり、懸濁液は、激しく振とうした後それらの物理的安定性および挙動に関して互いに著しく異なった。本発明による懸濁液（Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８を含む）は、振とう後少なくとも３０分間微細に分散し、実質的に均質なままであったが、ＰＦＯベースの懸濁液は瞬時に目に見えるほど不均質になった。振とうの約５分後からＰＦＯベースの懸濁液中の固体粒子は急速に凝集し、液相上に明確な浮遊層として集まった（図４参照）。
【００９５】
【表５】
2013540140.tif 000006
【実施例９】
【００９６】
ＳＦＡ中の懸濁有効成分の生物学的活性を評価するため、それぞれＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８中に各個々に別々に懸濁したシプロフロキサシン、トブラマイシンおよびゲンタマイシンの懸濁液を調製し、米国臨床検査標準協議会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＣＬＳＩ）による寒天拡散試験において検査した。シプロフロキサシン５μｇを充填した市販の標準的なフィルターペーパーディスクを、それぞれＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８中のシプロフロキサシンの懸濁液（３ｍｇ／ｍＬ）１．６６μＬに浸漬したフィルターペーパーディスクと比較した。同様に、トブラマイシン１０μｇを充填した標準的なフィルターペーパーディスクを、それぞれＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８中のトブラマイシンの懸濁液（３ｍｇ／ｍＬ）３．３μＬに浸漬したディスクと比較した；そしてゲンタマイシン１０μｇを充填した標準的なフィルターペーパーディスクを、それぞれＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８中のゲンタマイシンの懸濁液（３ｍｇ／ｍＬ）３．３μＬに浸漬したディスクと比較した。ディスクを、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）をそれぞれ接種した寒天培養プレート（ＭＨ型寒天）上に置き、インキュベートした。結果として、ディスク周囲の阻止域は様々な活性化合物の間でおよびまた試験微生物の間で実質的に異なり、阻止域は１６〜４０ｍｍにわたるが、標準的なディスクと同じ活性化合物の実験懸濁液を充填した対応するディスクの間には実質的な差がない（阻止域は主として約２または３ｍｍだけ異なる）ことが認められた。したがって、本発明による懸濁液が、組み込まれた薬剤物質の生物学的活性を保持することは明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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