(57)【要約】  本発明は、遊離形態または塩形態の式(Ｉ)2013540792.tif 000112〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕の化合物；その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬に関する。
2013540792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)
【化１】
2013540792.tif 000111
〔式中、
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ６)２−であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)；
または２個のＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式または８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性、飽和もしくは不飽和非芳香族性であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の２個のＲ７は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ８で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ８は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ８は一体となってオキソである。〕
の化合物。
【請求項２】
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−である、請求項１に記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
ｍおよびｎが両者とも０であり、各Ｒ６が水素である、請求項１または２に記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
またはＡが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである、
請求項１〜３のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｂが１箇所以上Ｒ７で置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基がハロゲンであってがならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである、請求項１〜４のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｂが１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所Ｒ７ａで置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上Ｒ７ｂで置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってがならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
請求項１〜４のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物：
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
６−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−メチル−６−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−メチル−６−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−メチル−２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−メチル−２−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ジメチルアミノ)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−イソプロピルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−クロロピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−ｍ−トリル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピリジン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３,４−ジメトキシフェニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メトキシフェニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシピリジン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メチルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−(メトキシメチル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４,６−ジカルボニトリル；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルイソニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,５−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３,６−ジメチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−((５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メチルピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((２−メチル−５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−メトキシフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ジメチルアミノ)−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
および９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
メチル３−((９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(メトキシメチル)−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；および
９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項１０】
対象に治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物を投与することを含む、オレキシン受容体活性の阻害方法。
【請求項１１】
対象に治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物を投与することを含む、対象におけるオレキシン受容体が介在する障害または疾患の処置方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物。
【請求項１３】
対象におけるオレキシン受容体が介在する障害または疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物の使用。
【請求項１４】
対象におけるオレキシン受容体の異常活性により特徴づけられる障害または疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載する遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン類、その製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【０００２】
オレキシン類(オレキシンＡ／ＯＸ−ＡおよびオレキシンＢ／ＯＸ−Ｂ)は、ヒポクレチン類としても知られ、神経ペプチド類である。オレキシンＡは３３個のアミノ酸のペプチドであり、オレキシンＢは２８個のアミノ酸のペプチドである(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585)。オレキシン類は視床下部外側野の別個のニューロンで産生され、Ｇタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体(ヒポクレチン受容体としても知られる)に結合し、オレキシン−１受容体(ＯＸＲ１)およびオレキシン−２受容体(ＯＸＲ２)が知られている。オレキシン−１受容体はＯＸ−Ａに幾分かの選択性を有し、一方でオレキシン−２受容体はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂに同様の親和性で結合する。オレキシン類は睡眠および覚醒の状態を制御し、ナルコレプシーならびに不眠症および他の睡眠障害の新規な治療法の可能性を開く(Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451)。さらに、オレキシン類はラットで食物消費を刺激することが発見されており、摂食行動を制御する中枢フィードバック機構におけるメディエーターとしてのこれらのペプチド類の生理学的役割を示唆する(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585)。さらにまた、オレキシン類は、脳報酬機能／意欲において役割を有することが示されており、物質関連障害を処置する有用性が示唆される(Harris A.C. et al, Nature, 2005, 437, 556-559)。なおさらに、齧歯類およびヒト(脳および／またはＣＳＦ)においてアミロイドベータレベルがオレキシンレベルと逆相関し、オレキシン受容体アンタゴニストがアルツハイマートランスジェニックマウスにおけるアミロイドベータレベルおよびアミロイド斑負荷の両方を減少させることが示されており、故に、アルツハイマー病の処置における有用性が示唆される(Kang J.E. et al, Science 2009, 326, 1005-1007)。
【０００３】
オレキシン受容体は、次のような障害において多様な意義を有し得る：
ｉ)  睡眠障害、例えば睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差症候群、生物学的リズムおよび概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群のような疾患と関連する睡眠障害；
ii)  摂食障害、例えば食欲および味覚障害；
iii) 物質関連障害、例えば物質濫用、物質依存症およびニコチン離脱または麻薬離脱のような物質離脱障害；
iv)  アルツハイマー病；
ｖ)  精神、神経学および神経変性障害、例えば鬱病；不安；嗜癖、強迫性障害；情動性神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調性障害；気分障害；性機能不全；精神性機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱病；譫妄；認知症；ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重度精神遅滞およびジスキネジア；パーキンソン病；虚血性または出血性卒中；片頭痛；および脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症コンプレックスのような疾病分類学的単位を含む神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性癲癇；発作性障害；
vi)  心血管疾患、糖尿病；喘息；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；脳下垂体疾患、視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群(嗅覚脱失、嗅覚鈍麻)；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏症の視床下部障害；特発性発育不全；低身長症；巨人症；末端肥大症；心臓および肺疾患、急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；嘔吐および悪心；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；膀胱性尿失禁、例えば切迫性失禁；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛およびアロディニアのような疼痛感受性過剰または亢進；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびII；関節炎疼痛；スポーツ傷害疼痛；感染、例えばＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；過敏性腸症候群、片頭痛およびアンギナのような内臓痛と関連する状態；および
vii) 一般的オレキシン系機能不全に関連する他の疾患。
【０００４】
オレキシン受容体アンタゴニストは、広範な障害、特に睡眠障害、摂食障害および物質関連障害の処置に有用であると考えられる。
【０００５】
それ故に、有用な薬物候補である新規オレキシン受容体アンタゴニストを提供することが求められる。特に、好ましい化合物はオレキシン受容体(ＯＸＲ１またはＯＸＲ２サブタイプ選択的アンタゴニストまたはデュアルＯＸＲ１／ＯＸＲ２アンタゴニストのいずれかとして)に強力に結合し、同時に他の受容体に対してほとんど親和性を示さないものである。胃腸管から十分に吸収され、代謝的に十分安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有することが望まれる。中枢神経系における受容体を標的とする場合は、血液脳関門を自由に通過ことができ、末梢神経系の受容体を選択的標的とする場合は、血液脳関門を通過してはならない。非毒性であり、実質的に副作用を示さないものが好ましい。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤される物理形態で存在し得るものである。
【０００６】
本発明の化合物はオレキシン受容体アンタゴニストであり、故に、広範な障害、特に睡眠障害、摂食障害、物質関連障害およびアルツハイマー病の処置に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【０００７】
第一の面において、本発明は、遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)
【化１】
2013540792.tif 000003
〔式中、
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ６)２−であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であるか；
または２個のＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式または８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性、飽和もしくは不飽和非芳香族性であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の２個のＲ７は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ８で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ８は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ８は一体となってオキソである。〕
の化合物に関する。
【０００８】
第二の面において、本発明は、遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化２】
2013540792.tif 000004
〔式中、
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ６)２−であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
または２個のＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式または８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性、飽和もしくは不飽和非芳香族性であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の２個のＲ７は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ８で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ８は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ８は一体となってオキソである。〕
の化合物に関する。
【０００９】
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに固有に形成された部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【００１０】
特記しない限り、本発明で使用する表現は次の意味を有する：
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味する；Ｃ１−６アルキルは、好ましくは直鎖または分子鎖Ｃ１−４アルキルを意味し、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１１】
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”等の各アルキル部分は、特に直鎖性および好ましい炭素原子数について上に記載した“アルキル”の定義に記載されたものをと同じ意味を有すべきである。
【００１２】
“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式基を意味する。本用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基を意味する。
【００１３】
例えばＡについて定義したように、“１回以上”置換されている置換基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
【００１４】
ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；好ましくはフッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１５】
本発明の状況で、“１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系”としてのＡの定義は、Ｃ６芳香族性炭化水素基または５〜６員ヘテロ環式芳香環系を包含する。
【００１６】
本発明の状況で、“５〜６員単環式または８〜１０員縮合二環式芳香環系”としてのＢの定義は、Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基または５員、６員、８員、９員または１０員ヘテロ環式芳香環系を包含する。
【００１７】
用語“縮合二環式芳香環系”は、互いに縮合した２個の芳香環から成る芳香族性置換基を意味する。
【００１８】
本発明の状況で、“３〜７員単環式環系”としてのＲ７の定義は、Ｃ６芳香族性炭化水素基、５〜６員ヘテロ環式芳香環系および３〜７員単環式脂肪族またはヘテロ環式環系を包含する。
【００１９】
本発明の状況で、“縮合５〜７員不飽和非芳香環系”としての２個のＲ７の定義は、それらが縮合している芳香環系と共有する少なくとも１個の二重結合を含む５〜７員炭化水素基およびヘテロ環式基を包含する。
【００２０】
Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基は、典型的にそれぞれフェニルまたはナフチルである。Ｃ６芳香族性炭化水素基は特にフェニルである。
【００２１】
“５〜１０員ヘテロ環式芳香環系”は、置換基の定義によるが、好ましくは、５〜１０個の環原子からなり、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である。このようなヘテロ環式芳香環系は単芳香環系または多、例えば二、縮合芳香環系；好ましくは単環系またはベンズ縮合環系として存在し得る。
【００２２】
ヘテロ環式環系の例は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンおよび対応するベンズ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリン、キノキサリンなどである。ヘテロ環のさらなる例は：キノキサリン、インドール、ピリジン、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、キノリン、ピリミジン、１,３,４−オキサジアゾール、イソキサゾール、ピロールまたはベンゾ[ｄ]イソキサゾールである。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物は光学活性形態でまたは光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。特に、さらなる不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩類に存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明に包含される。
【００２４】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれも意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ると理解される。それ故に、特記しない限り、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ則にのっとり特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学をＲまたはＳと特定し得る。絶対配置が未知である光学分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と指定できる。ここに記載する化合物は１個以上の不斉中心を含み得て、故にエナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対配置の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。特記しない限り、本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態または中間の混合物を含む全てのこのような可能な異性体異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよくまたは慣用法を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【００２５】
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００２６】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
【００２７】
あらゆる生じた異性体混合物は、その構造部分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００２８】
最終産物または中間体について得られるすべてのラセミ体は、知られている方法により、例えば、光学活性酸または塩基と形成させたそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００２９】
置換基の定義によっては、式(Ｉ)の化合物は多様な互変異性形態を生じ得る。式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性形態は本発明に包含される。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物は遊離形態または塩として存在し得る。本明細書では、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような用語は、あらゆる形態、例えば遊離または酸付加塩形態の化合物を包含すると解釈すべきである。医薬使用には適さないが、例えば、遊離式(Ｉ)の化合物の単離または精製に使用できる塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も包含される。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられ(適応可能であれば医薬製剤の形態で)、故に、それらが好ましい。塩類は、好ましくは、酸の付加により形成された生理学的に許容される塩類である。
【００３１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものを除く、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基の存在により、酸塩類を形成できる。
【００３２】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００３３】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、慣用の方法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００３４】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が、通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されているおよび／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で生じる比と異なる式(Ｉ)の化合物を含む。
【００３５】
本発明の化合物に取り込むのに適する同位体の例は水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００３６】
ある種の同位体標識した式(Ｉ)の化合物、例えば、放射性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび迅速な検出手段の点から、この目的に特に有用である。
【００３７】
さらに、重い同位体、特に重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００３８】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００３９】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００４０】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００４１】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００４２】
本発明の化合物は遊離形態で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００４３】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物へ化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容される程度に低い毒性でなければならない。
【００４４】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容される程度に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の離脱が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、ヒドロキシル基の親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化により増加できる。
【００４５】
例示としてのプロドラッグは、例えば、アルコール類のＯ−アシル誘導体である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。プロドラッグの低級アルキルはＣ１−６−アルキルを意味する。
【００４６】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００４７】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)の化合物および対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲または好ましい基の範囲を下に定義する。置換基の定義は最終産物ならびに対応する中間体に適用する。置換基、例えば好ましい置換基Ｒ１および特に好ましい置換基Ｒ２の定義は意図的に組み合わせてよい。
【００４８】
特に好ましい態様において、本発明は、下の実施例に記載する、遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の１個以上に関する。
【００４９】
本発明の化合物の一群において、Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)である。
【００５０】
本発明の化合物の一群において、Ａは１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)である。
【００５１】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)である。
【００５２】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【００５３】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位および／または６位を独立してシアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されているピリド−２−イルである。
【００５４】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位および／または６位を独立してメチルまたはメトキシで置換されているピリド−２−イルである。
【００５５】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)である。
【００５６】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【００５７】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位または４位と６位を独立してシアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されているピリミジン−２−イルである。
【００５８】
本発明の化合物の一群において、Ａは４位または４位と６位を独立してメチルまたはメトキシで置換されているピリミジン−２−イルである。
【００５９】
本発明の化合物の一群において、Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)である。
【００６０】
本発明の化合物の一群において、Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【００６１】
本発明の化合物の一群において、Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員芳香環系であり、ここで、該環系は１回以上独立してＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されている。
【００６２】
本発明の化合物の一群において、Ａは１箇所以上Ｒ３で置換されているフェニルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)である。
【００６３】
本発明の化合物の一群において、Ａは１箇所以上Ｒ３で置換されているフェニルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【００６４】
本発明の化合物の一群において、ｍは０、１、２または３である。該群の一態様において、ｍは０または１、例えばｍは０である。
【００６５】
本発明の化合物の一群において、ｎは０、１、２または３である。該群の一態様において、ｎは０または１、例えばｎは０である。
本発明の化合物の一群において、ｍおよびｎは両者とも０である。
【００６６】
本発明の化合物の一群において、各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。
【００６７】
本発明の化合物の一群において、−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−である。
本発明の化合物の一群において、−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−である。
【００６８】
本発明の化合物の一群において、各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。該群の一態様において、各Ｒ６は水素である。
【００６９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７０】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７１】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルであるかまたは飽和であり、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキルまたはハロゲンで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７２】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたは飽和であり、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系はＣ１−４アルキルまたはハロゲンで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７３】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【００７４】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００７５】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドリルであり、ここで、インドリルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【００７６】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドリルであり、ここで、インドリルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００７７】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【００７８】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００７９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドール−４−イルであり、ここで、インドール−４−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【００８０】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドール−４−イルであり、ここで、インドール−４−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００８１】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００８２】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所Ｒ７ａで置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００８３】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所Ｒ７ａで置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００８４】
本発明の化合物の一群において、Ｂはフェニルであり、それは１箇所でＲ７ａにより置換されており、さらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００８５】
本発明の化合物の一群において、Ｂは、基Ｌに対するオルト位をＲ７ａで置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルはさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００８６】
本発明の化合物の一群において、Ｂは、基Ｌに対するオルト位をＲ７ａで置換されているフェニルであり；Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００８７】
本発明の化合物の一群において、Ｂは、基Ｌに対するメタ位をＲ７ａで置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルはさらに１箇所以上Ｒ７ｂで置換されていてよく；
Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００８８】
本発明の化合物の一群において、Ｂは、基Ｌに対するメタ位をＲ７ａで置換されているフェニルであり；およびＲ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００８９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９０】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でＲ７ａにより置換されており；Ｒ７ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００９１】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００９２】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９３】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９４】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以で上Ｒ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９５】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系はさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９６】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所でフェニルにより置換されており、それはさらにＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよい。
【００９７】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系はフェニルで１カ所置換されており、それはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよい。
【００９８】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノまたは飽和もしくは不飽和非芳香族性であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の２個のＲ７は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、該環系は１箇所以上でＲ８により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ８は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ８は一体となってオキソである。
【００９９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは飽和もしくは不飽和非芳香族性であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の２個のＲ７は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ８で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ８は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ８は一体となってオキソである。
【０１００】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノである。
【０１０１】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１０２】
本発明の化合物の一群において、Ｂは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１０３】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個または２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノ。
【０１０４】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個または２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１０５】
本発明の化合物の一群において、Ｂはフェニルであり、それは１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノである。
【０１０６】
本発明の化合物の一群において、Ｂはフェニルであり、それは１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく；各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１０７】
本発明の態様Ｅ１.１において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上Ｒ３で置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシアミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１０８】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１０９】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１１０】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１１１】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１１２】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ｂが１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１１３】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ｂが１箇所以上でＲ７により置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１１４】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１１５】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１１６】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−３−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１１７】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−３−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１１８】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１１９】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１２０】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−３−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１２１】
該態様Ｅ１.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−３−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１２２】
本発明の態様Ｅ１.２において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ３により置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり；
Ｂが、基Ｌに対するオルト位をＲ７ａで置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルがさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１２３】
該態様Ｅ１.２の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１２４】
該態様Ｅ１.２の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１２５】
本発明の態様Ｅ１.３において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ３により置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり；
Ｂが、基Ｌに対するメタ位をＲ７ａで置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルがさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１２６】
該態様Ｅ１.３の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１２７】
該態様Ｅ１.３の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１２８】
本発明の態様Ｅ１.４において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ３により置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり；
Ｂが１〜２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所Ｒ７ａで置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１２９】
該態様Ｅ１.４の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１３０】
該態様Ｅ１.４の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１３１】
本発明の態様Ｅ１.５において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上Ｒ３で置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａが１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１３２】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１３３】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１３４】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１３５】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１３６】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１３７】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１３８】
該態様Ｅ１.５の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１３９】
本発明の態様Ｅ２.１において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ３により置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり、−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１４０】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１４１】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１４２】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１４３】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１４４】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ｂがインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１４５】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ｂがインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１４６】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１４７】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１４８】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１４９】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１５０】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１５１】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドリル、例えばインドール−３−イルまたはインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１５２】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはハロゲンである。
【０１５３】
該態様Ｅ２.１の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂがインドール−４−イルであり、それが１箇所以上でＲ７により置換されていてよく、ここで、インドリルの窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【０１５４】
本発明の態様Ｅ２.２において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上Ｒ３で置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり、−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｂが、基Ｌに対するオルト位をＲ７ａで置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルがさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１５５】
該態様Ｅ２.２の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１５６】
該態様Ｅ２.２の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１５７】
本発明の態様Ｅ２.３において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上Ｒ３で置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり、−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｂが、基Ｌに対するメタ位をＲ７ａで置換されているフェニルであり、ここで、該フェニルがさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１５８】
該態様Ｅ２.３の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１５９】
該態様Ｅ２.３の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１６０】
本発明の態様Ｅ２.４において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上Ｒ３で置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり、−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｂが１〜２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１６１】
該態様Ｅ２.４の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１６２】
該態様Ｅ２.４の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１６３】
本発明の態様Ｅ２.５において、Ａが１個または２個の窒素原子を含む６員芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所以上でＲ３により置換されており；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルまたは１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これが、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルが直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍおよびｎが両者とも０であり；
−Ｘ１−が−Ｎ(ＣＨ２−Ｂ)−であり、−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａが１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１６４】
該態様Ｅ２.５の一つの態様において、Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１６５】
該態様Ｅ２.５の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【０１６６】
該態様Ｅ２.５の一つの態様において、Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１６７】
該態様Ｅ２.５の一つの態様において、
Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１６８】
該態様Ｅ２.５の一つの態様において、Ａが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルであり；
Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所でＲ７ａにより置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上でＲ７ｂにより置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってはならず；
Ｒ７ａがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよいフェニルであり；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【０１６９】
一つの態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
６−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−メチル−６−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
【０１７０】
２−メチル−６−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−メチル−２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−メチル−２−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ジメチルアミノ)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−イソプロピルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−クロロピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０１７１】
９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−ｍ−トリル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピリジン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３,４−ジメトキシフェニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メトキシフェニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシピリジン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メチルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−(メトキシメチル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０１７２】
９−(４,６−ジメチルピリジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４,６−ジカルボニトリル；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルイソニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,５−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３,６−ジメチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−((５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
【０１７３】
１−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メチルピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((２−メチル−５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−メトキシフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ジメチルアミノ)−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
メチル３−((９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(メトキシメチル)−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；および
９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
(ここで、該化合物は遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態である)。
【０１７４】
さらなる面において、本発明はまた式(Ｉ)の化合物の製造方法も提供する。
【０１７５】
遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)
【化３】
2013540792.tif 000005
〔式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物は、スキーム１またはスキーム１ａに記載する方法に従い得られる：
【化４】
2013540792.tif 000006
【０１７６】
工程を下により詳細に記載する：
工程１.１：遊離形態または塩形態の式IIａの化合物(式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)は、遊離形態または塩形態の式IVａの化合物  −  ２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−１−オンである  −  と式Ｖａの化合物(式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである)を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１７７】
工程１.２：遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)の化合物(式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)は、遊離形態または塩形態の式IIａの化合物と、式IIIａの化合物(式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである)を、強塩基、例えばＮａＨの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１７８】
【化５】
2013540792.tif 000007
【０１７９】
工程を下により詳細に記載する：
工程１ａ.１：遊離形態または塩形態の式II’ａの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)は、遊離形態または塩形態の式IV’ａの化合物(式中、Ｐ１は保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニルである)と、式IIIａの化合物(式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモであり、ここで、Ｂは保護基、例えばトルエンスルホニルを担持していてよい)を、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび相転移試薬、例えばテトラブチルアンモニウムアイオダイドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下に反応させ、続いて、適当な脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸を適当な溶媒、例えば酢酸イソプロピル中で使用して脱保護し、場合により適当な塩基、例えば炭酸セシウムを適当な溶媒、例えばメタノール中で使用する脱保護することにより、得ることができる。
【０１８０】
工程１ａ.２：遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)の化合物(式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)は、遊離形態または塩形態の式II’ａの化合物と式Ｖａの化合物(式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである)を、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび触媒、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)の存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、加熱下および／または加圧下に反応させることにより得ることができる。
【０１８１】
遊離形態または塩形態の式(Ｉｂ)
【化６】
2013540792.tif 000008
〔式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである〕
の化合物は、スキーム２に記載する方法により得られる：
【化７】
2013540792.tif 000009
【０１８２】
工程を下により詳細に記載する：
工程２.１：式VIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｐ１は保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−オキシ−カルボニルである)は、式VIIｂの化合物(式中、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)と、式VIIIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)を、アリルボロン酸ピナコールエステル(スキーム２に記載されている)と共に、水結合剤、例えば４Å(４オングストローム)モレキュラー・シーブ存在下、適当な溶媒、例えばトルエンの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１８３】
工程２.２：式Ｖｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)を、式VIｂの化合物と塩化アクリロイル(acroloyl)(スキーム２に記載)を、塩基、例えばヒューニッヒ塩基(ＤＩＰＥＡ)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１８４】
工程２.３：式IVｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)は、式Ｖｂの化合物の、適当な触媒、例えばグラブス第２世代触媒を、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、不活性ガス雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下に使用する閉環メタセシスを介する変換により得ることができる。
【０１８５】
工程２.４：式IIIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)は、適当な水素化剤、例えば水素およびＰｄ／Ｃ−触媒を、適当な溶媒、例えばメタノールの存在下に使用する、式IVｂの化合物の水素化により得ることができる。
【０１８６】
工程２.５：式IIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)は、式IIIｂの化合物を強酸、例えばトリフルオロ酢酸で、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下に脱保護することにより得ることができる。
【０１８７】
工程２.６：式(Ｉｂ)の化合物(式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである)は、式IIｂの化合物と式Ｖａの化合物(該化合物は上記スキーム１の下に記載)を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１８８】
さらなる遊離形態または塩形態の式(Ｉ)の化合物は、遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物  −  スキーム１またはスキーム２に従い製造  −  から、得られた化合物の還元、酸化および／または他の官能化によりおよび／または場合により存在する何らかの保護基の開裂により、そしてそのようにして得られる式(Ｉ)の化合物の回収により得ることができる。
【０１８９】
反応は慣用法に従い、例えば実施例に記載するとおりに行い得る。
反応混合物の後処理およびこのようにして得られる化合物の精製は、既知方法に従い実施し得る。
【０１９０】
酸付加塩類を既知方法により遊離塩基から製造でき、その逆も可能である。
式(Ｉ)の化合物はまた。さらなる慣用法で、例えば、実施例に記載するとおりに製造でき、その方法は本発明のさらなる面である。
【０１９１】
式IIIａ、IVａ、Ｖａ、VIIｂおよびVIIIｂの出発物質は知られているか、または既知化合物から出発して慣用法で、例えば実施例に記載するとおり製造し得る。ある場合、スキーム１またはスキーム２の中間体は知られているかもしれない。このような状況下では、該中間体をスキーム１またはスキーム２に従う方法の別の出発点として使用できる。全ての出発物質および中間体は遊離形態または塩形態で使用し得る。
【０１９２】
さらなる面において、本発明はまた遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)
【化８】
2013540792.tif 000010
〔式中、Ａ、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物の製造方法であって、遊離形態または塩形態の式(IIａ)
【化９】
2013540792.tif 000011
〔式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(IIIａ)
【化１０】
2013540792.tif 000012
〔式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはクロロまたはブロモである。〕
の化合物を、強塩基の存在下、適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法も提供する。
【０１９３】
さらなる面において、本発明はまた遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)
【化１１】
2013540792.tif 000013
〔式中、Ａ、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物の製造方法であって、遊離形態または塩形態の式(II’ａ)
【化１２】
2013540792.tif 000014
〔式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｖａ)
【化１３】
2013540792.tif 000015
〔式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはクロロまたはブロモである。〕
の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法も提供する。
【０１９４】
さらなる面において、本発明はまた遊離形態または塩形態の式(Ｉｂ)
【化１４】
2013540792.tif 000016
〔式中、Ａ、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物の製造方法であって、遊離形態または塩形態の式(IIｂ)
【化１５】
2013540792.tif 000017
〔式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義したとおりである。〕
の化合物を、式(Ｖａ)
【化１６】
2013540792.tif 000018
〔式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義したとおりであり、Ｈａｌはクロロまたはブロモである。〕
の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法も提供する。
【０１９５】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１９６】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１９７】
錠剤は当分野で知られている方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【０１９８】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、溶液、マイクロエマルジョン、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、服用し易い製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。経口使用のための製剤のさらなる例は、有効量、例えば、約１０％ｗ／ｗの本発明の化合物の水溶液および安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびドデシル硫酸ナトリウムを典型的にそれぞれ約１.５％および０.０５％の量で含む、ナノ懸濁液を含む。
【０１９９】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０２００】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０２０１】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚適用に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０２０２】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーを用いて送達され得る。
【０２０３】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促し得るために、有効成分として本発明の化合物を含む無水化された医薬組成物および投与形態を提供する。
【０２０４】
本発明の無水化医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水化医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および保存され得る。従って、無水化組成物は、好ましくは適当な製剤キットに含め得るように、水への暴露を防止することで知られている物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０２０５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる添加物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には知られているとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用は意図される。
【０２０７】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は価値ある薬理学的特性、例えば次章に記載するインビトロおよびインビボ試験で示されるような、例えばオレキシン受容体調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
【０２０８】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、１０μMの試験化合物で、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞のカルシウム蓄積を少なくとも１０％阻害する。本発明の一つの態様において、１０μMの試験化合物で、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞におけるカルシウム蓄積の阻害が１０％未満であると表２に記載されている式(Ｉ)の化合物は除外する。
【０２０９】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞における該カルシウム蓄積について少なくとも１μMのＫｉ値を示す。
【０２１０】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞における該カルシウム蓄積について少なくとも５００nMのＫｉ値を示す。
【０２１１】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞における該カルシウム蓄積について少なくとも１００nMのＫｉ値を示す。
【０２１２】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞における該カルシウム蓄積について少なくとも５０nMのＫｉ値を示す。
【０２１３】
本発明の化合物は次のものから選択される適応症の処置に有用であり得る：
ｉ)  睡眠障害；
ii)  摂食障害；
iii) 物質関連障害；
iv)  アルツハイマー病；
ｖ)  精神、神経学および神経変性障害、例えば鬱病；不安；嗜癖、強迫性障害；情動性神経症；抑鬱神経症；不安神経症；気分変調性障害；気分障害；性機能不全；精神性機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱病；譫妄；認知症；ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重度精神遅滞およびジスキネジア；パーキンソン病；虚血性または出血性卒中；片頭痛；および脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症コンプレックスのような疾病分類学的疾患単位を含む神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性癲癇；発作性障害；
vi)  心血管疾患、糖尿病；喘息；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；脳下垂体疾患、視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群(嗅覚脱失、嗅覚鈍麻)；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏症の視床下部障害；特発性発育不全；低身長症；巨人症；末端肥大症；心臓および肺疾患、急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；嘔吐および悪心；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；膀胱性尿失禁  例えば切迫性失禁；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛およびアロディニアのような疼痛に対する感受性亢進または過剰；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびII；関節炎疼痛；スポーツ傷害疼痛；感染、例えばＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；過敏性腸症候群、片頭痛およびアンギナのような内臓痛と関連する状態；および
vii) 一般的オレキシン系機能不全に関連する他の疾患。
【０２１４】
本発明の化合物は、特に睡眠障害、摂食障害、物質関連障害およびアルツハイマー病から選択される適応症の処置に有用であり得る。
【０２１５】
“摂食障害”は、代謝機能不全；食欲制御調節不全；強迫性肥満；過食嘔吐(emeto-bulimia)または拒食症を含むと定義し得る。この病的に歪まされた食物摂取は食欲障害(食物に対する誘引または嫌悪)；エネルギーバランス改変(摂取対消費)；食物品質に対する認知の障害(高脂肪または炭水化物、高嗜好性)；食物利用能の障害(制限のない食事または欠乏)または水バランス崩壊に起因し得る。
【０２１６】
“睡眠障害”は不眠症、ナルコレプシーおよび他の過度の眠気の障害、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ；交代勤務症候群、睡眠相後退症候群または睡眠相前進症候群を含む。不眠症は加齢；慢性不眠症の間欠性処置；状況性の一過性不眠症(新しい環境、騒音)またはストレスによる短期間の不眠症；悲嘆；疼痛または病気と関連する睡眠障害を含むと定義される。
【０２１７】
“物質関連障害”は物質濫用、物質依存症および物質離脱障害、例えばニコチン離脱または麻薬離脱を含む。
【０２１８】
故に、さらなる態様として、本発明は、医薬としての遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０２１９】
さらなる態様として、本発明は、治療における遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０２２０】
さらなる態様において、治療は、オレキシン受容体の調節、好ましくは拮抗作用により寛解する疾患から選択される。別の態様において、疾患は上記一覧、好適には睡眠障害、摂食障害、物質関連障害またはアルツハイマー病から選択される。
【０２２１】
別の態様において、本発明は、治療的に許容される量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、オレキシン受容体の調節、好ましくは拮抗作用により寛解する疾患の処置方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上記一覧、好適には睡眠障害、摂食障害またはアルツハイマー病から選択される
【０２２２】
一つの態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、対象におけるオレキシン受容体活性の阻害方法を提供する。
【０２２３】
さらなる態様において、本発明は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、対象におけるオレキシン受容体が介在する障害または疾患の処置方法を提供する。好ましくは該障害または該疾患は睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される。
【０２２４】
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるオレキシン受容体が介在する障害または疾患の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０２２５】
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるオレキシン受容体の異常活性により特徴づけられる障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。好ましくは該障害または該疾患は睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される。
【０２２６】
本発明の化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)オレキシン受容体が仲介するまたは(ii)オレキシン受容体活性が関与するまたは(iii)オレキシン受容体の異常活性により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも部分的に改善する、阻止する、予防するおよび／または軽減する；または(２)オレキシン受容体の活性を減少または阻害する；または(３)オレキシン受容体の発現を低下または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、オレキシン受容体活性を少なくとも一部減少または阻害する；またはオレキシン受容体の発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０２２７】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０２２８】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０２２９】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０２３０】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象用に約１〜１０００mgの活性成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度により変わる。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、該障害または疾患を予防し、処置しまたは進行を阻止するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０２３１】
上記投与量特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０２３２】
本発明の化合物の活性を、ここに記載するインビトロおよびインビボ方法により評価できる。
【０２３３】
本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、別々に、同一または異なる投与経路で、または同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
【０２３４】
次の実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【０２３５】
略語：
【表１】
2013540792.tif 000019
【０２３６】
ＬＣＭＳ条件(％＝容量パーセント)：
方法Ａ(ＲｔＡ＝保持時間Ａ)
Acquity UPLC/MS Waters、カラムWaters Acquity HSS T3  １.８μm、２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ギ酸＋０.０５％酢酸アンモニウム／Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ギ酸；９８％Ａ〜９８％Ｂを１.４分、９８％Ｂ  ０.７５分〜９８％Ａを０.０５分；流速１.２ml／分；カラム温度５０℃。
【０２３７】
方法Ｂ(ＲｔＢ＝保持時間Ｂ)
Agilent 1100series；ＬＣ−ＭＳ；カラムZorbax SB-C18  １.８μm、３.０×３０mm；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ；１００％Ａ〜１００％Ｂを３.２５分、１００％Ｂ  ０.７５分〜１００％Ａを０.２５分；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０２３８】
方法Ｃ(ＲｔＣ＝保持時間Ｃ)
Agilent 1100series；ＬＣ−ＭＳ；カラムZorbax SB-C18  １.８μm、３.０×３０mm；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ；９０％Ａ〜１００％Ｂを３.２５分、１００％Ｂ  ０.７５分〜９０％Ａを０.２５分；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０２３９】
方法Ｄ(ＲｔＤ＝保持時間Ｄ)
Agilent 1100series；ＬＣ−ＭＳ；カラムZorbax SB-C18  １.８μm、３.０×３０mm；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸ｉｎ；７０％Ａ〜１００％Ｂを３.２５分、１００％Ｂ  ０.７５分〜７０％Ａを０.２５分；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０２４０】
方法Ｅ(ＲｔＥ＝保持時間Ｅ)
Agilent 1100series；ＬＣ−ＭＳＤ；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ：水＋０.１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル；０〜０.５分  ７０Ａ〜３０Ｂ；１.５〜２.４分  ５Ａ〜９５Ｂ；２.５〜３.０分  ７０Ａ〜３０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０２４１】
方法Ｆ(ＲｔＦ＝保持時間Ｆ)
API 2000 series；ＬＣ−ＭＳＤ；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ：水＋０.１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル；０〜０.５分  ７０Ａ〜３０Ｂ；１.５〜２.４分  ５Ａ〜９５Ｂ；２.５〜３.０分  ７０Ａ〜３０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０２４２】
方法Ｇ(ＲｔＧ＝保持時間Ｇ)
Agilent 1100series；ＬＣ−ＭＳ；カラムAscentis Express FusedCore  ２.１×３０mm  ２,７μm  Ｃ１８；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％トリフルオロ酢酸；９０％Ａ〜９５％Ｂを１.７分、９５％Ｂ  ０.７分〜９０％Ａを０.０５分；流速１.４ml／分；カラム温度５０℃。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ装置：Varian Mercury(300MHz)、Bruker BioSpin(600MHz)、Bruker(400MHz)、Varian(400 MHz)
【実施例】
【０２４４】
方法Ａ：
実施例１：９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化１７】
2013540792.tif 000020
【０２４５】
ａ)  ９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化１８】
2013540792.tif 000021
マイクロ波チューブ中、２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(１.４ｇ、４.９６mmol)のエタノール(１１mL)溶液に、２−クロロ−４,６−ジメチルピリミジン(０.８７５ｇ、６.０mmol)、ＤＩＰＥＡ(４.３mL、２５mmol)およびＤＭＡＰ(３０mg、０.２５mmol)を添加した。チューブを密閉し、懸濁液をマイクロ波条件下に１６０℃で２時間にわたり加熱した。溶媒を減圧下除去し、得られた粗製の生成物をエタノールに溶解し、濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、濾液からの沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、併せた固体を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して、１.０２ｇ(７５％)の白色固体を得た。さらなる精製を必要としなかった。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (br. s., 1H), 6.36 (s, 1H), 4.19 - 4.38 (m, 2H), 3.23 (t, J = 11.10 Hz, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.81 - 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (d, J = 13.32 Hz, 2H); LCMS RtB = 2.56 min, [M+H]+ = 275.2]
【０２４６】
ｂ)  ９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化１９】
2013540792.tif 000022
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(４０mg、０.１４６mmol)およびＴＢＡＩ(２.７mg、７.３μmol)の乾燥ＴＨＦ(１mL)懸濁液に、０℃で、アルゴン下、水素化ナトリウム(９５％、７.４mg、０.２９mmol)を添加した。２０分間撹拌後、５−(２−(ブロモメチル)フェニル)−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール(４６mg、０.１８mmol)の乾燥ＴＨＦ(０.４mL)溶液を添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：６)で精製して、５７mg(８６％)の表題化合物を得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.47 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.36 (d, J = 13.72 Hz, 2H), 3.21 - 3.31 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.89 - 2.00 (m, 4H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.52 Hz, 2H); LCMS RtC = 2.97 min, [M+H]+ = 447.2]
【０２４７】
方法Ｂ：
実施例２：２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２０】
2013540792.tif 000023
【０２４８】
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２１】
2013540792.tif 000024
ＮａＨ(３０８mg、７.６９mmol、鉱油中６０％)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(１.１２７ｇ、４.０８mmol)、２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール(構造単位として分けて記載する)(１.０ｇ、４.１６mmol)およびＴＢＡＩ(７８mg、０.２０８mmol)のＴＨＦ(３０mL)中の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔに温め、４時間撹拌した。混合物に水を添加し、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％〜６５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(１.７７ｇ、９９％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 2 H), 7.61 - 7.59 (m, 1 H), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 2 H), 3.11 - 3.07 (m, 2 H), 3.03 (br s, 2 H), 1.86 - 1.72 (m, 6 H), 1.45 - 1.40 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS RtA = 1.17, [M+H]+ = 426.4]
【０２４９】
ｂ)  ２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)
【化２２】
2013540792.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]−ウンデカン−９−カルボキシレート(１.７６ｇ、４.０９mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、ＴＦＡ(３.１５mL、４０.９mmol)を添加した。溶液を２５分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を蒸発乾固した。残渣を高真空下に乾燥させて、表題化合物を固体(２.７９ｇ、quant.)として得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (br s, 2 H), 8.11 (s, 2 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.24 (d, J=4 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.13-3.11 (m, 2 H), 3.09-2.97 (m, 2 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.70 (m, 4 H), 1.65-1.55 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.60, [M+H]+ = 326.3]
【０２５０】
ｃ)  ２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２３】
2013540792.tif 000026
撹拌中の２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(２００mg、０.３５４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６４mL、３.６１mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、２−クロロ−４,６−ジメチルピリミジン[4472-44-0](１１５mg、０.７８２mmol)を添加した。混合物をマイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％〜６５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(７９mg、５１％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 2 H), 7.62 - 7.59 (m, 1 H), 7.51 - 7.46 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.36 - 4.28 (m, 2 H), 3.26 - 3.20 (m, 2 H), 3.15 - 3.10 (m, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.90 - 1.75 (m, 6 H), 1.51 - 1.40 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.14, [M+H]+ = 432.4]。
【０２５１】
方法Ｃ：
実施例３：１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化２４】
2013540792.tif 000027
【０２５２】
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2013540792.tif 000028
撹拌中の１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン(０.２５ｇ、１.２５６mmol)、４Åモレキュラー・シーブ(０.２５ｇ)、アリルボロン酸ピナコールエステル(０.２５５ｇ、１.５０７mmol)のトルエン(１０.０mL)中の混合物に、１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン(０.４５ｇ、１.５０７mmol)を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体(０.２ｇ、７０％)として得た。[LCMS RtE = 0.341, [M+H]+ = 524.0]
【０２５３】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−(Ｎ−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)アクリルアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2013540792.tif 000029
塩化アクリロイル(０.３６０ｇ、０.４０１mmol)を、０℃で、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.２ｇ、０.３８２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３２mL、１.９１mmol)のジクロロメタン(５.０mL)溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｒｔに温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体(０.１６ｇ、７２％)として得た。[LCMS RtE = 0.774, [M+H-Boc]+ = 477.9]
【０２５４】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデク−３−エン−９−カルボキシレート
【化２７】
2013540792.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−(Ｎ−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)アクリルアミド)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０７５ｇ、０.１３mmol)のジクロロメタン(５.０mL)溶液に、グラブス第２世代触媒(０.００６ｇ、０.００６mmol)をアルゴン下添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。暗褐色溶液を減圧下濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を固体(０.０６０ｇ、８４％)として得た。[LCMS RtE = 0.523, [M+H]+ = 549.8]
【０２５５】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化２８】
2013540792.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデク−３−エン−９−カルボキシレート(０.１２ｇ、０.２１８mmol)のメタノール(６.０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を６時間、水素(１気圧)下、ｒｔで撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を白色固体(０.１２０ｇ、９９％)として得た。[LCMS RtE = 0.511, [M+H]+ = 551.9]
【０２５６】
ｅ)  １−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)
【化２９】
2013540792.tif 000032
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(０.１２ｇ、０.２１mmol)のジクロロメタン(５.０mL)溶液に、ＴＦＡ(０.５mL)を０℃で添加し、反応混合物を１６時間、ｒｔで窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を無色油状物(０.１１ｇ、９５％)として得て、それを次工程で使用した。
【０２５７】
ｆ)  ９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化３０】
2013540792.tif 000033
撹拌中の１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)(１２５mg、０.２１０mmol)の１mL  ＮＭＰ溶液に、２−クロロ−４,６−ジメチルピリミジン(３７mg、０.２５２mmol)およびＤＢＵ(０.１１２mL、０.７３５mmol)を添加し、反応混合物を２５分間、１１０℃でマイクロ波中撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＴＢＭＥ(２×２５mL)で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣ(溶離剤：勾配酢酸エチル／ヘプタン)により、表題化合物を白色泡状物(６７mg、５７％)として得た。[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.53 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 3.76 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.78 Hz, 3 H), 6.89 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 4.27 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.71 (d, J = 18.07 Hz, 2 H), 2.93 - 2.85 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 6.78 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.15 - 2.12 (m, 2 H), 1.96 - 1.89 (m, 4 H), 1.63 (br. s., 1 H), 1.60 (br. s., 1 H), 1.53 (s, 1 H), 1.28 - 1.25 (m, 1 H); LCMS RtA = 1.32, [M+H]+ = 558.4]
【０２５８】
ｇ)  １−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化３１】
2013540792.tif 000034
Ｃｓ２ＣＯ３(１３７mg、０.４１５mmol)を、撹拌中の９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(５５mg、０.０９８mmol)のメタノール(２mL)溶液に添加し、撹拌を１８時間、７８℃で続けた。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル)で精製して、表題化合物を白色泡状物(３７mg、９４％)として得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (t, J = 2.76 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 6.43 (br. s., 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.72 (br. s., 2 H), 4.54 (d, J = 13.80 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 12.42 Hz, 2 H), 2.43 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 2.09 (br. s., 2 H), 1.83 - 1.75 (m, 4 H), 1.55 (d, J=12.80 Hz, 2 H); LCMS RtA = 1.01, [M+H]+ = 404.4]
【０２５９】
方法Ｄ：
実施例４：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３２】
2013540792.tif 000035
【０２６０】
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化３３】
2013540792.tif 000036
ジイソプロピルアミン(１.２３８mL、８.６０mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(６.０１mL、９.６１mmol)を０℃で添加し、混合物を３０分間、０℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(２.５７ｇ、９.２８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を３分間以内に添加し、混合物を３０分間、０℃で撹拌した。３−(ブロモメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(３.２ｇ、８.４３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、反応混合物に１５分間以内に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に一夜温めた。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、ＴＢＭＥ(２×１５０mL)で抽出した。併せた有機層を５％クエン酸水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した(５.３ｇ、１００％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.28 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.32 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.75 - 3.63 (m, 2 H), 3.09 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 2.99 (br. s., 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 2 H), 1.72 - 1.57 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.36 - 1.28 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.37, [M+H]+ = 552.3]
【０２６１】
ｂ)  ２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)
【化３４】
2013540792.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(５.３ｇ、８.４５mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、ＴＦＡ(４.９３mL、６３.４mmol)を添加した。溶液を７０分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を蒸発乾固した。残渣をＴＨＦ／ヘプタン３：１中で結晶化して、表題化合物を白色結晶として得た(5.5g, quant.). [1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (br. s, 2 H), 7.89 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.38 - 7.31 (m, 3 H), 7.24 - 7.20 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.29 - 3.19 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 3.07 - 2.95 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.10 (ddd, J = 14.24, 10.35, 4.02 Hz, 2 H), 1.75 - 1.59 (m, 4 H), 1.58 - 1.48 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.88, [M+H]+ = 452.3]
【０２６２】
ｃ)  ９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３５】
2013540792.tif 000038
撹拌中の２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(１３０mg、０.１９７mmol)の１mL  ＮＭＰ溶液に、２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン(４５.２mg、０.２５７mmol)およびＤＢＵ(０.１１mL、０.７３mmol)を添加し、反応混合物を２０分間、１３０℃でマイクロ波中撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＴＢＭＥ(２×２５mL)で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(７０mg、６１％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.53 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.37 - 7.30 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.36 - 4.27 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.21 (t, J = 13.55 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 5.90 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.98 - 1.88 (m, 2 H), 1.79 - 1.73 (m, 2 H), 1.70 - 1.61 (m, 2 H), 1.44 - 1.35 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.35, [M+H]+ = 574.4]
【０２６３】
ｄ)  ２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３６】
2013540792.tif 000039
Ｃｓ２ＣＯ３(１６５mg、０.５０７mmol)を、撹拌中の９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(６６mg、０.１１３mmol)のメタノール(２mL)溶液に添加し、撹拌を、４時間、８０℃で続けた。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(３３mg、７０％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 6.96 - 6.92 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.39 - 4.31 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.25 - 3.11 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.03 - 1.92 (m, 2 H), 1.80 - 1.74 (m, 2 H), 1.69 - 1.61 (m, 2 H), 1.45 - 1.37 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.98, [M+H]+ = 420.4]
【０２６４】
実施例５：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３７】
2013540792.tif 000040
表題化合物を方法Ｄに従い、２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(実施例４ｂ参照)および２−クロロ−４,６−ジメチルピリミジンから合成した。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.53 Hz, 1 H), 6.96 - 6.92 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.42 - 4.33 (m, 2 H), 3.23 - 3.09 (m, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 2.01 - 1.90 (m, 2 H), 1.81 - 1.73 (m, 2 H), 1.70 - 1.60 (m, 2 H), 1.45 - 1.33 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.11, [M+H]+ = 404.4]
【０２６５】
実施例６：９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３８】
2013540792.tif 000041
表題化合物を２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(実施例５)から、次のメチル化を介して合成した：
ＮａＨ(１０mg、０.２６mmol、鉱油中６０％)を、２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(実施例５)(６９mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(３mL)中の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル(０.０２mL、０.２６mmol)を０℃で添加し、反応混合物を１８時間にわたりｒｔに温めた。混合物を水に注ぎ、、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ(カラムAG/PP-C18-15/021、流速２０mL／分、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液(Ａ)：アセトニトリル(Ｂ)勾配)で精製して、表題化合物(１８mg、２５％)を得た。[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, 1 H), 7.36 - 7.22 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.55 - 4.43 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.38 - 3.22 (m, 4 H), 2.28 (s, 6 H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H), 1.88 - 1.81 (m, 2 H), 1.80 - 1.72 (m, 2 H), 1.58 - 1.39 (m, 2 H); LCMS RtF = 1.26, [M+H]+ = 418.0]
【０２６６】
方法Ｅ：
実施例７：１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化３９】
2013540792.tif 000042
【０２６７】
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
2013540792.tif 000043
１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(１.９０ｇ、６.３５mmol)の１,２−ジクロロエタン(３０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(１.５２ｇ、６.３５mmol)および酢酸(３８１mg、６.３５mmol)を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間加熱した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を添加し、反応混合物を６０℃で３８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)を添加し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。併せた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２.０ｇ、６０％)を得た。[LCMS RtE = 0.34, [M+H]+ = 524.0]
【０２６８】
ｂ)  １−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例７ａ)から、実施例３ｂ〜３ｇ(方法Ｃ)の方法に従って合成した。
[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.28 - 4.15 (m, 2 H), 3.05 - 2.91 (m, 2 H), 2.65 - 2.55 (t, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.31 - 2.18 (m, 2 H), 2.08 - 2.00 (m, 2 H), 1.91 - 1.80 (m, 2 H), 1.68 - 1.55 (m, 2 H); LCMS RtF = 0.96, [M+H]+ = 390.1]
【０２６９】
方法Ｆ：
実施例８：２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４１】
2013540792.tif 000044
撹拌中の２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(実施例１７)(３０mg、０.０７３mmol)およびＮａＯＭｅ(２７.６mg、０.５１１mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液を、９０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣ(カラムZorbax eclipse xdb C18  ２１.２×１５０mm  ５μm、流速２０mL／分、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液(Ａ)：アセトニトリル(Ｂ)勾配)で精製して、表題化合物(１９mg、６５％)を得た。[1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 9.37 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 2H); LCMS RtE = 0.35, [M+H]+ = 407.2]
【０２７０】
方法Ｇ：
実施例９：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４２】
2013540792.tif 000045
【０２７１】
ａ)  ９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４３】
2013540792.tif 000046
２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(５０mg、０.０７７mmol、１.７mol当量ＴＦＡ含有)、２−クロロ−６−メチルピリジン(１３μl、０.１１６mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(３.６mg、３.９μmol)、ナトリウムｔ−ブタノラート(２２.３mg、０.２３mmol)、２−(２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(DavePhos、３.１mg、７.８μmol)および乾燥ジオキサン(１ml)の混合物をマイクロ波チューブに仕込み、アルゴンを通気した。チューブを密閉し、懸濁液を１００℃で１時間、マイクロ波条件下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)で精製して、３４mg(８０％)の表題化合物を得た。[LCMS RtD = 2.85 min, [M+H]+ = 543.2]
【０２７２】
ｂ)  ２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４４】
2013540792.tif 000047
９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(５４mg、０.１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１６２mg、０.５０mmol)のメタノール(１ml)中の混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(３１mg、７９％)を薄褐色泡状物として得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (br. s., 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04 (td, J = 12.4, 4.0 Hz, 2 H), 1.72  -  1.86 (m, 2 H), 1.66 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.42 (d, J = 13.1 Hz, 2 H); LCMS RtC = 2.83 min, [M+H]+ = 389.2]
【０２７３】
方法Ｈ：
実施例１０：２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル
【化４５】
2013540792.tif 000048
【０２７４】
ａ)  ２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４６】
2013540792.tif 000049
２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(１５ｇ、２３.２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４５.４ｇ、１３９mmol)のメタノール(１７０ml)懸濁液を２.５時間還流した。溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ１１に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出を繰り返した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６.９６ｇ(９９％)のベージュ色泡状物を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.61 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.88 - 6.99 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.51 - 2.88 (m, 4 H), 1.88 - 2.10 (m, 3 H), 1.60 (d, J = 5.5 Hz, 4 H), 1.25 - 1.40 (m, 2 H) ; LCMS RtC = 2.44 min, [M+H]+ = 298.2]
【０２７５】
ｂ)  ２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル
【化４７】
2013540792.tif 000050
マイクロ波チューブ中、２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(５０mg、０.１７mmol)のエタノール(０.８ml)溶液に、２−クロロイソニコチノニトリル(３６mg、０.２５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１５ml、０.８４mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、０.００８４mmol)を添加した。チューブを密閉し、懸濁液を１６０℃で１.５時間、マイクロ波条件下に加熱した。溶媒を減圧下除去した。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン９：１)で精製して、３４mg(４６％)の表題化合物を得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (br. s., 1 H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 2 H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 1.72 - 1.83 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.44 (d, J = 13.9 Hz, 2 H); LCMS RtD = 2.31 min, [M+H]+ = 400.2]
【０２７６】
実施例１１：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４８】
2013540792.tif 000051
表題化合物を方法Ｈに従い、２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(実施例１０ａ参照)および２−クロロ−６−メチルピラジンから合成した。
[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.00 - 4.14 (m, 2 H), 3.07 - 3.24 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.66 (br. s., 2 H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 2 H); LCMS RtD = 2.03 min, [M+H]+ = 390.2]
【０２７７】
実施例１２：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４９】
2013540792.tif 000052
表題化合物を方法Ｈに従い、２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(実施例１０ａ参照)および２−クロロ−４−メチルピリミジンから合成した。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.53 Hz, 1 H), 6.96 - 6.92 (m, 1 H), 6.47 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.40 - 4.31 (m, 2 H), 3.26 - 3.11 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 - 1.91 (m, 2 H), 1.82 - 1.74 (m, 2 H), 1.70 - 1.61 (m, 2 H), 1.45 - 1.37 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.04, [M+H]+ = 390.2]
【０２７８】
実施例１３：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５０】
2013540792.tif 000053
【０２７９】
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化５１】
2013540792.tif 000054
３−(ブロモメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(２０.１ｇ、５１.３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(１４.７ｇ、５４.４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムアイオダイド(０.３８ｇ、１.０３mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、水素化ナトリウム(２.３８ｇ、５７.５mmol、油中５８％分散)を０℃で添加した。混合物を２０分間、０℃で撹拌し、室温に一夜温めた。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、ＴＢＭＥ(３×３００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタン１：１(３００mL)で結晶化させて、表題化合物(１８.１ｇ、６４％)を白色結晶として得た。
[1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.16 (m, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 3.96 - 3.76 (m, 2 H), 3.22 - 3.02 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.19 - 2.04 (m, 2 H), 1.83 - 1.67 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.34 - 1.23 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.37, [M+H]+ = 552.3]
【０２８０】
ｂ)  ２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)
【化５２】
2013540792.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(５.３ｇ、８.４５mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、ＴＦＡ(４.９３mL、６３.４mmol)を添加した。溶液を７０分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を蒸発乾固した。残渣をＴＨＦ／ヘプタン３：１中で結晶化して、表題化合物を白色結晶として得た(５.５ｇ、９９％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 2 H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.29 (m, 3 H), 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.30 - 3.19 (m, 2 H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.07 - 2.93 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.10 (ddd, J = 4.0, 10.4, 14.2 Hz, 2 H), 1.75 - 1.59 (m, 4 H), 1.58 - 1.47 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.88, [M+H]+ = 452.3]
【０２８１】
ｃ)  ２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５３】
2013540792.tif 000056
２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(１５ｇ、２３.２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４５.４ｇ、１３９mmol)のメタノール(１７０ml)懸濁液を２.５時間還流した。溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ１１に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出を繰り返した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６.９６ｇ(９９％)のベージュ色泡状物を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.97 - 6.87 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.10 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.89 - 2.72 (m, 2 H), 2.64 (dt, J = 2.7, 12.1 Hz, 2 H), 2.10 - 1.89 (m, 3 H), 1.73 - 1.53 (m, 4 H), 1.39 - 1.23 (m, 2 H); LCMS RtC = 2.44 min, [M+H]+ = 298.2]
【０２８２】
ｄ)  ２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５４】
2013540792.tif 000057
マイクロ波チューブ中、２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(３.４ｇ、１１.３２mmol)のアセトニトリル(１０ml)溶液に、２−クロロ−４−メトキシピリミジン(２.１７ｇ、１４.７１mmol)、ＤＩＰＥＡ(６.９９ml、３９.６mmol)およびＤＢＵ(０.０５２ml、０.３４mmol)を添加した。チューブを密閉し、反応混合物を１２０℃で２時間にわたり、マイクロ波条件下に加熱した。溶媒を減圧下除去した。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage Isolera Four、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５５／４５〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １３／８７を１４分間)で精製した。生成物をＴＢＭＥから結晶化させて、表題化合物を白色結晶として得た(３.３３ｇ、７２％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.98 - 6.88 (m, 1 H), 6.02 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.33 (td, J = 4.1, 13.4 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.29 - 3.18 (m, 2 H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.06 - 1.90 (m, 2 H), 1.82 - 1.72 (m, 2 H), 1.71 - 1.59 (m, 2 H), 1.48 - 1.35 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.96, [M+H]+ = 406.3; MP = 190 - 191℃]
【０２８３】
ある時、生成物をＴＢＭＥヘミ溶媒和物として得た。
【０２８４】
方法Ｉ：
実施例１４：６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル
【化５５】
2013540792.tif 000058
【０２８５】
ａ)  １−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化５６】
2013540792.tif 000059
Ｃｓ２ＣＯ３(１.１ｇ、３.４０mmol)を、撹拌中の１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)(実施例３ｅ)(３５０mg、０.６１９mmol)のメタノール(７mL)溶液に添加し、撹拌を２０時間、８０℃で続けた。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、沈殿を濾別した。濾液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(８９mg、４４％)を得た。[LCMS RtA = 0.41, [M+H]+ = 298.3]
【０２８６】
ｂ)  ６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル
【化５７】
2013540792.tif 000060
撹拌中の１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(４０mg、０.１３５mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.１２mL、０.６７３mmol)およびＤＭＡＰ(０.８２mg、６.７３μmol)のエタノール(０.７mL)溶液に、６−クロロニコチノニトリル(２８mg、０.２０２mmol)を添加した。混合物を１６０℃で、マイクロ波中、２時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９８：２)で精製して、表題化合物(２６mg、４２％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 9.16, 2.38 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 2.76 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 4.72 (br. s., 2 H), 4.26 (d, J = 12.55 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 12.17 Hz, 2 H), 2.43 (t, J = 6.65 Hz, 2 H), 2.15 - 2.06 (m, 2 H), 1.94 - 1.77 (m, 4 H), 1.61 (d, J = 13.55 Hz, 2 H); LCMS RtA = 0.94, [M+H]+ = 400.3]
【０２８７】
方法Ｋ：
実施例１５：９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５８】
2013540792.tif 000061
【０２８８】
ａ)  ２−(２−ブロモベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５９】
2013540792.tif 000062
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(２００mg、０.７３mmol)およびＴＢＡＩ(２７mg、０.０７３μmol)の乾燥ＴＨＦ(６mL)懸濁液に、０℃でアルゴン下、水素化ナトリウム(９５％、３７mg、１.５mmol)を添加した。２０分間撹拌後、１−ブロモ−２−(ブロモメチル)ベンゼン(９８％、２０４mg、０.８０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１.０mL)溶液を添加した。混合物を室温に温め、１.５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(３０６mg、９５％)を得た。[LCMS RtD = 2.31 min, [M+H]+ = 443.0/445.0]
【０２８９】
ｂ)  ９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６０】
2013540792.tif 000063
２−(２−ブロモベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(５０mg、０.１１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(ＣＨ２Ｃｌ２付加物)(９.２mg、０.０１１mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物に、アルゴン下、２−(トリブチルスタンニル)フラン(９７％、０.０７３mL、０.２７mmol)を添加した。反応容器を密閉し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。メタノールを添加し、混合物をPL-thiol MP SPEカートリッジ(予めＭｅＯＨで洗浄)で濾過し、蒸発させて、１００mgの薄黄色油状物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(カラムWaters Sunfire C18、５μm、４.６×５０mm、流速５mL／分、溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ／勾配５〜１００％Ｂを２.５分間)で精製して、表題化合物(３０mg、６２％)を得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 7.02 - 7.18 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.56 - 6.69 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.37 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 3.25 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 1.88 - 2.03 (m, 4 H), 1.83 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 13.3 Hz, 2 H); LCMS RtC = 3.19 min, [M+H]+ = 431.2]
【０２９０】
方法Ｌ：
実施例１６：１−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化６１】
2013540792.tif 000064
【０２９１】
ａ)  １,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)
【化６２】
2013540792.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレート(９２０mg、３.２６mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.５３mL、３２.６mmol)を添加した。溶液を４０分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下蒸発させ、高真空下で乾燥させた(１.９０ｇ、１００％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 - 8.35 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 3.27 - 3.14 (m, 2 H), 3.12 - 2.98 (m, 2 H), 2.17 - 2.04 (m, 2 H), 1.80 - 1.57 (m, 8 H); LCMS RtA = 0.20, [M+H]+ = 169.2]
【０２９２】
ｂ)  ９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化６３】
2013540792.tif 000066
撹拌中の１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)(１.８５ｇ、３.１７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３.３９mL、１９.０５mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、２−クロロ−４−メチルピリミジン(６００mg、４.５７mmol)を添加した。混合物を１２０℃で、マイクロ波中、９０分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９５：５)で精製して、表題化合物(７０１mg、８３％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 4.18 - 4.08 (m, 2 H), 3.47 - 3.38 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.14 - 2.05 (m, 2 H), 1.74 - 1.49 (m, 8 H); LCMS RtA = 0.71, [M+H]+ = 261.3]
【０２９３】
ｃ)  １−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化６４】
2013540792.tif 000067
ＮａＨ(１４mg、０.３５２mmol、鉱油中６０％)を、９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(５０mg、０.１９mmol)、２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール(部分構造として個別に記載する)(４８mg、０.２０mmol)およびＴＢＡＩ(７mg、０.０１９mmol)のＴＨＦ(１.５mL)中の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔに温め、６時間撹拌した。混合物に水を添加し、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配２５％〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(５mg、６％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J = 4.77 Hz, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 7.54 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.47 - 7.37 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 4.53 - 4.40 (m, 4 H), 2.97 - 2.85 (m, 2 H), 2.45 - 2.37 (m, 2 H), 2.14 - 2.06 (m, 2 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H), 1.62 - 1.48 (m, 4 H); LCMS RtA = 1.02, [M+H]+ = 418.4]
【０２９４】
方法Ｍ：
実施例１７：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６５】
2013540792.tif 000068
【０２９５】
ａ)  Ｎ’−アセチル−１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボヒドラジド
【化６６】
2013540792.tif 000069
２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(１００mg、０.１５５mmol、方法Ｄに従い製造)および５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン(１８０mg、０.５４mmol)のＴＨＦ(０.２２ml)溶液を、還流下、５時間撹拌した。その後５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２(３Ｈ)−オン(２３mg、０.２３mmol)を再び添加し、混合物を６５時間撹拌した。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配０％〜１０％ＤＣＭ／メタノール)で精製して、表題化合物(５５mg、６４％)を得た。LCMS RtD = 2.52 min, [M+H]+ = 552.2]
【０２９６】
ｂ)  ９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６７】
2013540792.tif 000070
Ｎ’−アセチル−１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボヒドラジド(４８mg、０.０８７mmol)およびＰＯＣｌ３(４０.５μl、０.４３５mmol)のトルエン(１ml)中の混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して、３３mg(７１％)の表題化合物を無色油状物として得た。[LCMS RtC = 3.61, [M+H]+ = 534.2]
【０２９７】
ｃ)  ２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンの脱トシル化を方法Ｄ  ｄ)に従い行った。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／酢酸エチル１５：８５)後白色固体として得た。[１H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.24 (t, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 1.69 - 1.81 (m, 4 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 12.9 Hz, 2 H); LCMS RtD = 1.57, [M+H]+ = 380.2]
【０２９８】
方法Ｎ：
【化６８】
2013540792.tif 000071
【０２９９】
実施例１１８：２−((５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
表題化合物を方法Ｂに記載するとおり、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボキシレートおよび４−ブロモ−５−(ブロモメチル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾールから３工程で得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.35 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.30 (dt, J = 13.3, 4.1 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 3.14 - 3.28 (m, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 1.70 - 1.95 (m, 6 H), 1.43 (d, J = 13.6 Hz, 2 H); LCMS RtA = 1.02 min, [M+H]+ = 448.2/450.2]
【０３００】
実施例１１９：９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
２−((５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(１５７mg、０.３４mmol)のトルエン(３ml)溶液に、Ｓ−Ｐｈｏｓ(４５.１mg、０.１１mmol)、(３−(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸(１１４mg、０.６９mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１５２mg、１.０９mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(１１.６mg、０.０５mmol)を添加した。反応容器を密閉し、混合物を１００℃で１４時間、アルゴン下に加熱した。反応混合物を室温に温め、セライトパッドで濾過した。残渣を減圧下濃縮し、粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー(Biotage Isolera Four、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０を２分、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０／１００を１３分で、そしてヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ０／１００を１５分)で精製した。生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物を白色結晶として得た(１２０mg、７０％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.61 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.22 - 4.34 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.13 - 3.24 (m, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.63 - 1.78 (m, 4 H), 1.27 - 1.41 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.16 min; [M+H]+ = 490.4]
【０３０１】
表１：式(Ｉ)の化合物
実施例(Ｅｘ)１８〜１２７を、各合成方法(ＳＭ)Ａ〜Ｎに従い合成した。
【表２】
2013540792.tif 000072
【表３】
2013540792.tif 000073
【０３０２】
【表４】
2013540792.tif 000074
【表５】
2013540792.tif 000075
【０３０３】
【表６】
2013540792.tif 000076
【表７】
2013540792.tif 000077
【０３０４】
【表８】
2013540792.tif 000078
【表９】
2013540792.tif 000079
【０３０５】
【表１０】
2013540792.tif 000080
【表１１】
2013540792.tif 000081
【０３０６】
【表１２】
2013540792.tif 000082
【表１３】
2013540792.tif 000083
【０３０７】
【表１４】
2013540792.tif 000084
【表１５】
2013540792.tif 000085
１  方法Ｄに従い、最終工程でヨウ化メチルを用いるアルキル化工程により合成(実施例６参照)
２  実施例６に準じて合成(アルキル化剤としてヨウ化エチルを使用)
３  方法Ａに準じ、Ｎ−トシル保護部分構造、続く方法Ｄに準じる脱保護により合成
４  Ｎ−トシル保護実施例１１５中のエステル基の修飾(カルボン酸への加水分解、ギ酸エチルとの混合無水物形成、水素化ホウ素ナトリウムを用いるアルコールへの還元、続くヨウ化メチルを用いるメチル化)および窒素での脱保護により得た。
【０３０８】
部分構造Ｂ２、Ｌ１６、Ｂ２３−Ｂ２６：２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化６９】
2013540792.tif 000086
【０３０９】
ａ)  (２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール
(２−ヨードフェニル)メタノール(１.５０ｇ、６.４１mmol)、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(０.７９７ｇ、１１.５４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０９１ｇ、０.６４１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.７６ｇ、１１.５４mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、ＣｕＩ(０.６１ｇ、３.２０mmol)を添加し、反応混合物を２０分間、１２０℃および１５分間、１６０℃でマイクロ波中撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(１.４６ｇ、６４％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 2 H), 7.74 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.52 (td, J = 7.53, 1.25 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.26 (t, J = 5.40 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.02 Hz, 2 H); LCMS RtA = 0.68, [M+H]+ = 176.1]
【０３１０】
ｂ)  ２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
撹拌中の(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール(３７mg、０.２０９mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＰＢｒ３(０.０２４mL、０.２５１mmol)を添加し、混合物を７０℃で２０分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(２×)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(２８mg、５４％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 2 H), 7.69 (ddd, J = 7.59, 3.58, 1.63 Hz, 2 H), 7.53 (dqd, J = 14.74, 7.51, 7.51, 7.51, 1.63 Hz, 2 H), 4.96 (s, 2 H); LCMS RtA = 1.02, [M+H]+ = 238.2/240.2]
【０３１１】
部分構造Ｆ８、Ａ１７、Ａ１８：３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化７０】
2013540792.tif 000087
【０３１２】
ａ)  (１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メタノール
撹拌中の１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボアルデヒド(２.０ｇ、６.６６mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.７５６ｇ、２０mmol)を少しずつ０℃で添加した。混合物をｒｔに温め、１８時間撹拌した。メタノールを減圧下蒸発させ、水を撹拌中の残渣に添加した。得られた沈殿を濾別し、真空下に乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１.６ｇ、８０％)。[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.73 (t, J = 5.2 Hz, 1 H); LCMS RtE = 0.85, [M+H]+ = 302.8]
【０３１３】
ｂ)  ３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
撹拌中の(１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メタノール(１００mg、０.３３１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(７６.２mg、０.４９６mmol)を０℃で滴下し、１５分間撹拌し、２時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(２×)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４５℃で減圧下濃縮した。表題化合物を固体として得た(８０mg、７６％)。不安定であるため、この化合物を直ぐに次工程で使用した。[LCMS RtE = 1.75, [M+H]+ = 320.7]
【０３１４】
部分構造Ｂ２７、Ｂ２９−Ｂ３４、Ｇ７３：２−(３−(ブロモメチル)フェニル)ピリミジン
【化７１】
2013540792.tif 000088
撹拌中の(３−(ピリミジン−２−イル)フェニル)メタノール(２.４８ｇ、１２.９２mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、ＰＯＢｒ３(４.８１ｇ、１６.７９mmol)を添加し、混合物を６０℃で９０分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル(２×)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％〜４０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(２.５９ｇ、８０％)を得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.48 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.32 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H); LCMS RtA = 1.04, [M+H]+ = 249.2/251.2]
【０３１５】
部分構造Ｂ２８、Ｂ３５−Ｂ３９：２−(３−(ブロモメチル)フェニル)−５−メチルオキサゾール
【化７２】
2013540792.tif 000089
【０３１６】
ａ)  (３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)フェニル)メタノール
撹拌中のＬｉＡｌＨ４(０.２９ｇ、７.４１mmol)のＴＨＦ(１２mL)懸濁液に、３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)安息香酸(１.２１ｇ、５.８４mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を２５℃で滴下し(発熱)および混合物を３５℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチル(２×)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(０.８８ｇ、８０％)を得た。[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 4.75 (br. s., 2 H), 2.39 (s, 3 H); LCMS RtA = 0.75, [M+H]+ = 190.1]
【０３１７】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)フェニル)−５−メチルオキサゾール
撹拌中の(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)フェニル)メタノール(０.７９ｇ、４.１３mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＰＯＢｒ３(１.９３ｇ、６.６１mmol)を５℃で少しずつ添加した。反応混合物をｒｔに温め、６０℃で４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ(２×)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％〜４０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物(０.８８ｇ、８４％)を得た。[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.01 - 8.07 (m, 1 H), 7.93 (ddd, J=6.7, 2.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 6.85 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 2.41 (d, J=1.3 Hz, 3 H); LCMS RtA = 1.10, [M+H]+ = 252.1/254.1]
【０３１８】
部分構造Ｇ７２：２−クロロ−６−(メトキシメチル)ピリジン
【化７３】
2013540792.tif 000090
２−クロロ−６−(クロロメチル)ピリジン(１２０mg、０.７０mmol)の無水ＭｅＯＨ(３ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(８２mg、１.５mmol)をアルゴン下に添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.34 (s, 3 H)]
【０３１９】
部分構造Ｌ９３：２−(３−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化７４】
2013540792.tif 000091
【０３２０】
ａ)(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール
表題化合物を(３−ヨードフェニル)メタノールから、(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノールに準じて合成した(部分構造Ｂ２、Ｌ１６、Ｂ２３−Ｂ２６について記載)。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 2 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 5.35 - 5.43 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.70, [M+H]+ = 176.2]
【０３２１】
ｂ)  ２−(３−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
表題化合物を(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノールから、２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾールに準じて合成した(部分構造Ｂ２、Ｌ１６、Ｂ２３−Ｂ２６について記載)。
[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 2 H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H); LCMS RtA = 1.09, [M+H]+ not found]
【０３２２】
部分構造Ｌ９５：４−(ブロモメチル)−２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール
【化７５】
2013540792.tif 000092
【０３２３】
ａ)(２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル)メタノール
２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド(８５１mg、２.８４mmol)のＴＨＦ(２０ml)および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２０ml)中の溶液に、アルゴン下、０℃でＮａＢＨ４(１.０８ｇ、２８.４mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色油状物を得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０：１００〜１５：８５)で精製して、７９５mg(９３％)の表題化合物を固体として得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.19 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H); LCMS RtD = 2.57 min, [M+Na]+ = 324.0]
【０３２４】
ｂ)  ４−(ブロモメチル)−２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール
【化７６】
2013540792.tif 000093
ＰＯＢｒ３(３４２mg、１.２mmol)を、(２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル)メタノール(３００mg、０.１０mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、０℃でアルゴン下、少しずつ添加した。反応混合物をｒｔに温め、１.２５時間還流した。暗紫色溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に０℃で注ぎ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色油状物を得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０：１００〜２０：８０)で精製して、１９５mg(５４％)の表題化合物を白色粉末として得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 2.64 (s, 3 H); LCMS RtF = 2.67 min, [M+H]+ = 364.0/366.0]
【０３２５】
部分構造Ａ１２３：４−ブロモメチル−５−(３−メトキシメチル−フェニル)−オキサゾール
【化７７】
2013540792.tif 000094
【０３２６】
ａ)  ３−(メトキシメチル)安息香酸
【化７８】
2013540792.tif 000095
メチル３−(ブロモメチル)ベンゾａｔｅ(１１２９−２８−８、１.０５ｇ、４.６mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(３０ml)溶液に、アルゴン下、ｒｔでナトリウムメタノラート(０.７４ｇ、１３.８mmol)を添加した。懸濁液を５０℃で２時間撹拌し、ＫＯＨ水溶液(５Ｍ)を添加し、混合物を再び５０℃で１.５時間撹拌した。ｒｔに冷却後、ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを２〜３に調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た(７４９mg、９６％)。[LCMS RtB = 2.47 min; [M+H]+ = 167.0]
【０３２７】
ｂ)  ３−(メトキシメチル)ベンゾイルクロライド
【化７９】
2013540792.tif 000096
３−(メトキシメチル)安息香酸(７５０mg、４.４mmol)の無水ＤＣＭ(３０ml)溶液に、ＤＭＦ(２滴)および塩化チオニル(０.６６ml、９.１mmol)を添加した。混合物を４０℃でアルゴン下、６０分間撹拌した。さらに塩化チオニル(０.１７ml、２.３mmol)を添加し、混合物をさらに５０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色油状物を得て、それを次工程で直接使用した。
【０３２８】
ｃ)  メチル５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化８０】
2013540792.tif 000097
イソシアノ酢酸メチル(０.５０ml、５.２mmol)および３−(メトキシメチル)ベンゾイルクロライド(４.４mmol)の無水ＴＨＦ溶液に、トリエチルアミン(３.５ml、２５mmol)およびＤＭＡＰ(０.０３ｇ、０.２３mmol)を添加した。得られた褐色混合物を２１時間、還流下に撹拌した。ＬＣ−ＭＳ１によると、反応は完了した。混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配：０−３％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を薄褐色油状物として得た(０.９５ｇ、８７％)。[LCMS RtB = 2.94 min, [M+H]+ = 418.0]
【０３２９】
ｄ)  (５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−イル)メタノール
【化８１】
2013540792.tif 000098
メチル５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキシレート(０.３５ｇ、１.４mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、リチウムボロハイドライドを０℃で添加した。混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。酢酸／水(１：１)で反応停止させ、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物(０.３１ｇ、８３％)を橙色油状物として得た。[LCMS RtB = 2.55 min, [M+H]+ = 220.0]
【０３３０】
ｅ)  ４−(ブロモメチル)−５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール
【化８２】
2013540792.tif 000099
臭素(０.１５ml、２.９mmol)を、アルゴン下、０℃で、トリフェニルホスフィン(０.７７ｇ、２.９mmol)の乾燥ＤＣＭ(８ml)溶液に滴下した。１０分後、(５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−イル)メタノールの乾燥ＤＣＭ(４ml)を０℃で添加し、薄黄色溶液をｒｔにし、６０分間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配：０〜１００％ジエチルエーテルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を薄黄色油状物(０.０９ｇ、２７％)として得た。[LCMS RtC = 2.52 min, [M+H]+ = 282.0/284.0]
【０３３１】
部分構造Ａ１２４：４−ブロモメチル−５−(３−メトキシメチル−フェニル)−２−メチル−オキサゾール
【化８３】
2013540792.tif 000100
【０３３２】
ａ)  メチル２−アミノ−３−(３−(メトキシメチル)フェニル)−３−オキソプロパノエート
【化８４】
2013540792.tif 000101
メチル５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキシレート(部分構造Ｂ３.１ｃ、２５ｇ、１０３mmol)のＭｅＯＨ溶液に、塩化アセチルを０℃で滴下した。混合物を還流で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗製の生成物をアセトンで摩砕し、濾過し、残渣をアセトンで洗浄して、表題化合物をベージュ色固体として、その塩酸塩(１０.６ｇ、３８％)で得た。[LCMS RtA = 2.53 min, [M+H]+ = 238.2]
【０３３３】
ｂ)  メチル２−アセトアミド−３−(３−(メトキシメチル)フェニル)−３−オキソプロパノエート
【化８５】
2013540792.tif 000102
メチル２−アミノ−３−(３−(メトキシメチル)フェニル)−３−オキソプロパノエート(１０.６ｇ、３９mmol)および酢酸ナトリウム(３.２ｇ、３９mmol)の水(３１０ml)溶液に、酢酸無水物(７.７ml、８１mmol)を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１０.５ｇ(９７％)の表題化合物を褐色油状物として得た。[LCMS RtB = 2.57 min, [M+H]+ = 280.2]
【０３３４】
ｃ)  メチル５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキシレート
【化８６】
2013540792.tif 000103
メチル２−アセトアミド−３−(３−(メトキシメチル)フェニル)−３−オキソプロパノエート(１０.５ｇ、３７mmol)の乾燥トルエン(２００ml)溶液に、ＰＯＣｌ３を室温で添加した。溶液を９５℃で３時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を水に注いだ。ＮａＯＨ水溶液(４Ｍ)を０℃で添加して、ｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色油状物(９.２ｇ、９４％)として得た。[LCMS RtB = 3.05 min, [M+H]+ = 262.0]
【０３３５】
ｄ)(５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチルオキサゾール−４−イル)メタノール
【化８７】
2013540792.tif 000104
メチル５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキシレート(９.２ｇ、３５mmol)のＴＨＦ(２５０ml)溶液に、ＬｉＢＨ４(１.６ｇ、７０mmol)を０℃で添加した。混合物をｒｔにし、撹拌を２.５時間続けた。酢酸の水溶液(１：１  ｖ／ｖ)を、混合物が透明溶液となるまでゆっくり添加した。撹拌を１６時間、ｒｔで続けた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６.７ｇの黄色油状物を得て、それをさらに精製しなかった。
【０３３６】
ｅ)  ４−(ブロモメチル)−５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチルオキサゾール
【化８８】
2013540792.tif 000105
臭素(３.５ml、６７mmol)を、０℃で、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(１７.７ｇ、６７mmol)の乾燥ＤＣＭ(２５０ml)溶液に滴下した。薄黄色懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。粗製の(５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチルオキサゾール−４−イル)メタノール(６.７ｇ)の乾燥ＤＣＭ(３０ml)溶液を０℃で添加し、薄黄色溶液をｒｔに温め、撹拌を１時間続けた。完了させるため、反応混合物を５℃で３日間静置した合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄黄色固体を得た。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル１：１)で精製して、表題化合物を薄黄色油状物(４.０ｇ、５０％)として得た。[LCMS RtC = 2.68 min, [M+H]+ = 296.0/298.0]
【０３３７】
放射性リガンド結合アッセイ
粗製の細胞膜調節物について、ヒトオレキシン１受容体またはヒトオレキシン２受容体を発現する細胞(チャイニーズハムスター卵巣であるＣＨＯ、またはヒト胚性腎臓であるＨＥＫ)をＨＥＰＥＳ(１０mM、ｐＨ７.５)で洗浄し、培養プレートを同じ緩衝液で掻き取り、４℃で５分間、２５００×ｇで遠心分離した。細胞ペレットを−８０℃で貯蔵するかまたは直接使用した。実験前に、細胞膜を、５０Ｈｚで２０秒間Polytronホモゲナイザーで均質化することにより結合アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、０.５％(ｗ／ｖ)  ウシ血清アルブミン、ｐＨ７.５)に再懸濁した。業者から利用可能な細胞膜も使用した。
最初の飽和実験(ＫｄおよびＢｍａｘ計算のため)のために、細胞ホモジネート(１５０μl)を、８濃度でトリプリケートの０.１〜１５nMの放射性リガンド([３Ｈ]−ＳＢ６４９８６８、５０μl)と、非特異的結合を規定するためのアルモレキサント(１０mM、５０μl)の存在下または非存在下にインキュベートした。結合した放射活性を測定し、データをプログラムXLFITまたはGraphpad Prismで解析した。タンパク質濃度をBradford/BioRadタンパク質アッセイキットに従い決定した。
競合実験において、細胞ホモジネート(１５０μl)を、アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.５％(ｗ／ｖ)  ウシ血清アルブミン、５mM  ＭｇＣｌ２、１mMＣａＣｌ２およびｔｗｅｅｎ  ０.０５％)中、１時間、室温で、約１nMの放射性リガンド[３Ｈ]−ＳＢ６４９８６８、６６Ci／mmole、５０μl)および種々の濃度の本発明の化合物(５０μl)とトリプリケートでインキュベートした；非特異的結合はアルモレキサント(１０mM)の存在下に決定した。吸引濾過、氷冷洗浄緩衝液(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４／１０mM、ＮａＣｌ  １５４mM含有)で３回洗浄して、反応を停止させた。競合データを表２にＫｄ[μM]として表す。
【０３３８】
細胞におけるカルシウム蓄積(ＦＬＩＰＲ)：
ヒトオレキシン１受容体またはヒトオレキシン２受容体を発現する細胞を、８,０００細胞／ウェルで３８４ウェル黒色壁透明底、ポリ−Ｄ−リシン被覆プレートに播種した。２４時間後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化食塩水で１回洗浄し、ウシ血清アルブミン(１％ｗ／ｖ)含有アッセイ緩衝液(１３０mM  ＮａＣｌ、５.４mM  ＫＣｌ、１.８mM  ＣａＣｌ２、０.８mM  ＭｇＳＯ４、０.９mM  ＮａＨ２ＰＯ４、２５mM  グルコース、２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)中、一夜血清枯渇させた。
実験の日、黒色プレートに播種した細胞をＣａ２＋感受性蛍光色素Fluo4-AM(２μM)およびプロベネシド(０.１mM)含有アッセイ緩衝液で処理した。１時間後、プレートをプロベネシド(０.１mM)含有アッセイ緩衝液でプレート洗浄機を使用して２回洗浄し、それに再懸濁させた。プレートをFLIPR II(蛍光定量的イメージングプレート読取装置、Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)に入れ、ベースライン蛍光(蛍光発光単位、ＦＬＵ)を測定した(５測定値、各２Ｓ；レーザー励起０.６〜１Ｗで４８８nm、ＣＣＤカメラ暴露０.４秒間)、緩衝液単独(基底)または試験化合物含有緩衝液(式(Ｉ)の化合物単独、アゴニスト単独または種々の濃度の式(Ｉ)の化合物存在下アゴニスト)を添加した。蛍光測定を１２０秒間、１秒間毎に行い、続いて２４０秒間、４秒間毎に行った。
【０３３９】
典型的に２回連続で測定した：
第１回目は、式(Ｉ)の化合物のみを試験し、それらが何ら顕著なアゴニスト活性を示さないことを確認した。式(Ｉ)の化合物は通常１０−９Ｍ〜１０−５Ｍ濃度で試験した。
１時間後(平衡化を可能にするため)に行った第２回目は、オレキシンＡを式(Ｉ)の化合物の非存在下(較正曲線、オレキシンＡアゴニスト対照)または存在下に行い、拮抗作用を決定した。
Ｋｉ[μM]として表２に示す阻害データは、チェン−プルソフ補正(Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋(Ｌ／ＥＣ５０))により変換し、式中、ＩＣ５０は濃度桜桃阻害曲線で決定した５０％阻害値であり、ＥＣ５０は濃度桜桃曲線においてオレキシンＡで決定した最大活性の半分の濃度であり、Ｌは８種の濃度の式(Ｉ)の化合物の存在下オレキシンＡの最大下濃度で行った阻害実験に使用したオレキシンＡの濃度である。
阻害データはまた表２に１０μM濃度の選択した式(Ｉ)の化合物で測定した阻害％値としても示す。
【０３４０】
【表１６】
2013540792.tif 000106
【表１７】
2013540792.tif 000107
【０３４１】
【表１８】
2013540792.tif 000108
【表１９】
2013540792.tif 000109
ｎ.ｄ.＝測定せず
ａ  阻害％値は、１０μM濃度の式(Ｉ)の化合物で測定した。
【０３４２】
以下は、本発明のさらなる態様である：
態様１：遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)
【化８９】
2013540792.tif 000110
〔式中、
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ３で置換されており、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３は独立して結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選択され；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、１個の炭素原子が酸素またはアミノで置き換わっていてよい(これは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)Ｃ３−６シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは直接Ｘ３にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシ；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ６)２−であり；
各Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
または２個のＲ６は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜６員単環式または８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ７で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ７は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性、飽和もしくは不飽和非芳香族性であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系であり、ここで、各環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の２個のＲ７は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を越える酸素原子および２個を越える硫黄原子を含んではならず、ここで、該環系は１箇所以上Ｒ８で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ８は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ８は一体となってオキソである。〕
の化合物。
【０３４３】
態様２：−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、−Ｘ２−が−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−である、態様１の遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【０３４４】
態様３：ｍおよびｎが両者とも０であり、各Ｒ６が水素であるである、態様１または２の遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【０３４５】
態様４：Ａが４位および／または６位をＲ３で置換されているピリド−２−イルであり；
またはＡが４位または４位と６位をＲ３で置換されているピリミジン−２−イルであり；
各Ｒ３が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ３−Ｒ４であり；
各Ｘ３が独立して結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルである、
態様１〜３のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【０３４６】
態様５：Ｂが１箇所以上Ｒ７で置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基がハロゲンであってがならず；各Ｒ７が独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである、態様１〜４のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【０３４７】
態様６：Ｂが１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が１箇所Ｒ７ａで置換されており、ここで、該環系がさらに１箇所以上Ｒ７ｂで置換されていてよく；
Ｒ７ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１箇所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンであってがならず；
各Ｒ７ｂが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、態様１〜４のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物。
【０３４８】
態様７：次のものから成る群から選択される、態様１の遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物：
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
６−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−メチル−６−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
２−メチル−６−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−メチル−２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(１−オキソ−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−メチル−２−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−(２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−メチルピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ジメチルアミノ)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−イソプロピルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−クロロピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−クロロピラジン−２−イル)−２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−ｍ−トリル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピリジン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３,４−ジメトキシフェニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メトキシフェニル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシピリジン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２,６−ジメチルピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５,６−ジメチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メチルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−(メトキシメチル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリジン−２−イル)−２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボニトリル；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４,６−ジカルボニトリル；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピラジン−２−カルボニトリル；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)−６−メチルイソニコチノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,５−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
６−(２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３,６−ジメチルピラジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メトキシピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメトキシピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)イソニコチノニトリル；
６−(１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−イル)ピコリノニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−((５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(２−メチルピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((９−(４−メチルピリミジン−２−イル)−２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((２−メチル−５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−メトキシフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ジメチルアミノ)−６−メチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
および９−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
メチル３−((９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(メトキシメチル)−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)オキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−((５−(３−(メトキシメチル)フェニル)−２−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)−２−(２−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；および
９−(４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル)−２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【０３４９】
態様８：治療有効量の態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０３５０】
態様９：治療有効量の態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組み合わせ剤。
【０３５１】
態様１０：対象に治療有効量の態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物を投与することを含む、対象におけるオレキシン受容体活性の阻害方法。
【０３５２】
態様１１：対象に治療有効量の態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物を投与することを含む、対象におけるオレキシン受容体が介在する障害または疾患の処置方法。
【０３５３】
態様１２：医薬として使用するための、態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物。
【０３５４】
態様１３：対象におけるオレキシン受容体が介在する障害または疾患の処置のための、態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物の使用。
【０３５５】
態様１４：対象におけるオレキシン受容体の異常活性により特徴づけられる障害または疾患の処置のための、態様１〜７のいずれかの遊離形態または塩形態もしくは薬学的に許容される塩形態の化合物の使用。
【国際調査報告】
2013540792.tif 000113
2013540792.tif 000114