(57)【要約】  同発明は一種の含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩に係わり、その薬物組み合わせ物と調製方法と用途、特に式（I）に示した含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩薬物化合物は癌疾病治療に使い、治療有効量の化合物含笑花から抽出したエステル誘導体（I）或いはその塩と薬学上受けられるキャリヤーの薬物組み合わせもの或いはその他の抗がん薬物との組み合わせもの、含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩の調製方法及び薬物における応用、特に癌治療薬物を調製する応用を含む。【化１】2013525312.tif 000020【選択図】なし
2013525312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一種の下記式（I）のような化合物
【化１】
2013525312.tif 000014
その中にR１はH、C(O)R４或いは-C(O)NR５R６であり、その中にはR５とR６が同じ或いは異なってもよく、R4、R5とR6がそれぞれ水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基である。
R2=R3は共結合で、或いは
R３はHで、R２は取って代わったC1-8アルキル基であり、その中の代替基は環状アルキル基、雑原子環状アルキル基、芳香基或いは複素環状芳香基、アミノ酸一部分或いは-NR7R8及び無機酸或いは有機酸と形成した薬学上受けられた塩、R９Zと形成したアンモニウム塩を含む。
その中にR7とR8が同じ或いは異なってもよく、それぞれ水素、アルキル基、環状アルキル基、水酸基代替アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基、複素環基、三フッ素メチル基、マルチフッ素アルキル基、ニトリル基、ニトリルメチル基、アシル基、アミノ甲アシル基、硫黄アシル基、スルフォンアミド基或いは芳香酸素アルキル基である。R7、R8とN原子は環状構造を形成し、環状は最適化して3―9元環状になって、環状構造上一つ或いは多数基に取って代わられ、水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基を含む。
Zはフッ素、塩素、臭素、ヨード、トルエンスルホン酸エステル基、甲スルホン酸エステル基、ベンゼンスルホン酸エステル基或いは三フッ素メチル基スルホン酸エステル基である。R９はアルキル基、環状アルキル基、水酸代替アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、複素環基、芳香基代替アルキル基、芳香基アルケン基、芳香基アルキン基、シアノメチル基、アルキル酸素基代替アルキル基或いは芳香酸素代替アルキル基である。無機酸或いは有機酸は弗化水素酸、塩酸、水素臭素酸、水素ヨード酸、硫酸、硝酸、燐酸、炭酸、ホウ酸、亜セレン酸、燐モリブデン酸、亜リン酸、亜硫酸、クエン酸、マライ酸、D-リンゴ酸、L-リンゴ酸、DL-リンゴ酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、蓚酸、甲スルホン酸、戊酸、オレイン酸、月桂樹酸、メチル基ベンゼンスルホン酸、1-ナフタリンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、フタレイン酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、アルコール酸、硫黄アルコール酸、グリシン、アンモニア酸、スルホン酸、ニコチン酸、メチル基ピリディン酸、異種ニコチン酸、安息酸が或いは代替安息酸である。
Xは酸素或いはR10Nで、その中にR10は水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基である。
Yは単結合、酸素、R11N、R12 R13C で，その中にR11は水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基である。R12とR13は同じ或いは異なってもよく、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、ヨード、アルキル基、環状アルキル基、水酸基代替アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、複素環基、芳香基代替アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基、シアノメチル基、アルキル酸素基代替アルキル基或いは芳香酸素代替アルキル基である。
その中にR1はH、Yは単結合、R2=R3は共結合で同時に存在しない。
【請求項２】
請求項１に基づき述べた化合物、その中にR2は−NR7R8で代替された亜メチル基或いはアミノ酸一部分代替亜メチル基として最適化し、その中にR7とR8が同じ或いは異なってもよく、それぞれ水素、アルキル基、環状アルキル基、水酸基アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基、複素環基、三フッ素メチル基、マルチフッ素アルキル基、ニトリル基、ニトリルメチル基、アシル基、アミノ甲アシル基、硫黄アシル基、スルフォンアミド基或いは芳香酸素アルキル基である。或いはR7とR8原子は環状構造を形成し、環状は3―9元環状に最適化し、環状構造一つ或いは多数基に取って代わられ、代替基は水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基から選ばれた。その中にR7とR8は水素と最適化され、カーボン原子が1-8アルキル基或いは環状アルキル基である。
【請求項３】
請求項１に基づき述べた化合物、同発明の式（I）含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩は式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）化合物として最適化される。
【化２】
2013525312.tif 000015
【請求項４】
一種の調製式（II）化合物方法、この方法は次のステップを含む：原料は含笑花から抽出したエステルと二メチル基アミンで、反応調製によって式（II）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【化３】
2013525312.tif 000016
【請求項５】
一種の調製式（III）化合物方法、この方法は次のステップを含む：原料は含笑花から抽出したエステルと丙アシル基塩素で、触媒は三エチル・アミンで、溶剤は二塩化メチルで、反応調製によって式（III）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【化４】
2013525312.tif 000017
【請求項６】
一種の調製式（IV）含笑花から抽出したエステル誘導体化合物方法、この方法は次のステップを含む：原料は含笑花から抽出したエステルと塩素と酸素安息酸で、溶剤は二塩化メチルで、反応調製によって式（IV）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【化５】
2013525312.tif 000018
【請求項７】
一種の調製式（V）含笑花から抽出したエステル誘導体塩方法、この方法は次のステップを含む：原料は式（II）含笑花から抽出したエステル誘導体を二塩化メチル中で溶け、塩酸でpHを4〜5まで調節し、水溶液を冷凍して式（V）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【化６】
2013525312.tif 000019
【請求項８】
請求項１ないし３のいずれか一つの含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩が癌治療薬物を調製する用途、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【請求項９】
請求項１ないし３のいずれか一つの含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩が癌治療補助薬物を調製する用途、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【請求項１０】
一種の癌を治療する組み合わせ薬物で、その中に有効量の権利1-3の如何なる一つの含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩と薬学上受けられるキャリヤー或いはその他の抗がん薬物を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
同発明は薬物技術領域に属し、具体的に言えば、含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩に係わり、その有効成分を活かし癌治療或いは腫瘍を補助治療する薬物組み合わせもの、その調製方法及びこの薬物化合物が抗ガン薬物調製或いは補助抗がん剤における応用を含む。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は極めて人類健康を脅し、中国内の既存癌患者が約200万人、毎年160万例を新発し、これは一つの大きい群体で、腫瘍対抗研究は当面生命科学領域の極めて挑戦且つ意義重大な領域である。過去の治療方法は癌細胞取り除くことと殺傷に絞っており、現在、臨床上常用した腫瘍対抗薬物は主に細胞毒類薬物で、これらの抗がん剤は選択性が悪く、毒副作用が強く、耐薬性などの欠点があり、典型的な両面刃薬物で、その上癌を根絶しにくく、癌再発率が高い。悪性腫瘍の高い再発率はずっと腫瘍医者を悩ませた難題であり、より多くの研究では腫瘍細胞群体の中に少数の群体拡張増加出来る腫瘍乾細胞が存在することを実証した。それらは通常遅い周期状態にあり、化学療法薬物敏感性に対して低く、腫瘍再発の根源となる。よって腫瘍乾細胞の発見は腫瘍治療に新しい標的標識をもたらし、腫瘍乾細胞に対する薬物は癌を治愈するために可能性を提供した。
【０００３】
ここ数年来、天然産物中から抗ガン活性化合物を探してすでに抗がん剤開発の注目点となり、前20年間、全世界で出した薬物小分子新しい化学実体の中で、61％が天然産物にさかのぼられる。天然産物はある治療領域の出現率がとても高い。78％抗菌化合物と74％腫瘍化合物はすべて天然産物で、或いはある天然産物から誘導したもので、実践で証明したように、天然産物が抗がん剤発見過程の中に独特な効果があり、再び高度重視を引き起こした。伝統腫瘍治療の化学療法薬物は皆耐薬品問題があり、特に腫瘍乾細胞は更に敏感ではない。抗ガン漢方薬は学識が広くて深く、高効率且つ毒性が低く、その中から高効率の腫瘍を殺傷する乾細胞をふるい分けられ、それによって悪性腫瘍薬物を治療するに至る。
【０００４】
半分テルペン内エステル種類化合物ナツシロギクから抽出したエステル（Parthenolide）はナツシロギクから抽出したエステルで、最初に皮膚感染、リューマチと偏頭痛治療に使用される。近頃の研究表明では、ナツシロギクから抽出したエステルが前立腺癌、乳癌、胃癌、白血病癌、腎臓癌、肺癌、結腸腺癌、神経管細胞瘤など癌細胞生長を抑制でき、動物模型上でナツシロギクから抽出したエステルはまた紫外線によって引き起こした皮膚癌を治療出来る。その効果構造に対して研究し発見したところ、ナツシロギクから抽出したエステルは因子NF-κBのアクティブを抑制出来、その活性の主な出処はp65/NF-κB亜基のCys38上のスルフヒドリル基がナツシロギクから抽出したエステルとMichael付加反応によるもので、NF-κBのアクティブを抑制することは腫瘍の瘤抑制剤によって引き起こしたアポトーシス敏感性を高める。最近、ニューヨークロチェスター大学医学院Jordan、C.T.博士と同僚の発見ではナツシロギクから抽出したエステルが正常乾細胞を傷つけない状況下で、対応的に急性と慢性骨髄性白血病を引き起こした乾細胞を消滅でき、それによって根本的に白血病再発を抑制出来、ナツシロギクから抽出したエステルの独特な効果構造はすでに人々の広範な関心を引き起こした。
【０００５】
含笑花から抽出したエステルも半分テルペン内エステル種類化合物に属して、すでに文献報道[J.Nat.Prod.1993，56，90-98;Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510]があり、同発明は既有発見の下で、含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩の癌治療用途を発見した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J.Nat.Prod.1993，56，90-98;Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩に係わり、その有効成分を活かし癌治療或いは腫瘍を補助治療する薬物組み合わせもの、その調製方法及びこの薬物化合物が抗ガン薬物調製或いは補助抗がん剤における応用を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
同発明は一種の含笑花から抽出したエステル誘導体を提供し、有効量を含んだ式（Ｉ）含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩及び薬用出来るキャリヤーの癌治療薬物の組み合わせもの及びその他の抗がん剤組合せ物、その調製方法、および式（Ｉ）含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩、或いはその薬物組み合わせものの癌薬物調製と治療における応用を含む。
同発明の上述目的を実現するため、同発明は下記技術方案を提供した。
同発明は式（Ｉ）含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩を提供した。
【０００９】
【化１】
2013525312.tif 000003
【００１０】
その中にR１はH、C(O)R４或いは-C(O)NR５R６であり、その中にはR５とR６が同じ或いは異なってもよく、R4、R5とR6がそれぞれ水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基。
【００１１】
R2=R3は共有結合で、或いは
R３はHで、R２は取って代わったC1-8アルキル基であり、その中の代替基は環状アルキル基、雑原子環状アルキル基、芳香基或いは複素環芳香基、アミノ酸一部分或いは-NR7R8及び無機酸或いはカルボキシル酸と形成した薬学上受けられる塩、R９Zと形成したアンモニウム塩を含む。代替基はアミノ酸一部分或いは-NR7R8で代替された亜メチル基として最適化される。
【００１２】
その中にR7とR8が同じ或いは異なってもよく、それぞれ水素、アルキル基、環状アルキル基、水酸基代替アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基、複素環基、三フッ素メチル基、マルチフッ素アルキル基、ニトリル基、ニトリルメチル基、アシル基、アミノ甲アシル基、硫黄アシル基、スルフォンアミド基或いは芳香酸素アルキル基である。R7、R8とN原子は環状構造を形成し、環状は最適化して3―9元環状になって、環状構造上一つ或いは多数基に取って代わられる。代替基は水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基より選ばれる。その中にR7とR8は水素、カーボン原子が1-8アルキル基或いは環状アルキル基として最適化される。
【００１３】
Zはフッ素、塩素、臭素、ヨード、トルエンスルホン酸エステル基、甲スルホン酸エステル基、ベンゼンスルホン酸エステル基或いは三フッ素メチル基スルホン酸エステル基である。R９はアルキル基、環状アルキル基、水酸代替アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、複素環基、芳香基代替アルキル基、芳香基アルケン基、芳香基アルキン基、シアノメチル基、アルキル酸素基代替アルキル基或いは芳香酸素代替アルキル基である。無機酸或いは有機酸は弗化水素酸、塩酸、水素臭素酸、水素ヨード酸、硫酸、硝酸、燐酸、炭酸、ホウ酸、亜セレン酸、燐モリブデン酸、亜リン酸、亜硫酸、クエン酸、マライ酸、D-リンゴ酸、L-リンゴ酸、DL-リンゴ酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、蓚酸、甲スルホン酸、戊酸、オレイン酸、月桂樹酸、メチル基ベンゼンスルホン酸、1-ナフタリンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、フタレイン酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、アルコール酸、硫黄アルコール酸、グリシン、アンモニア酸、スルホン酸、ニコチン酸、メチル基ピリディン酸、異種ニコチン酸、安息酸が或いは代替安息酸である。
【００１４】
Xは酸素或いはR10Nで、その中にR10は水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基である。
【００１５】
Yは単結合、酸素、R11N、R12R13Cで，その中にR11は水素、アルキル基、環状アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、アルキル芳香基、芳香アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基或いは複素環基である。R12とR13は同じ或いは異なってもよく、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、ヨード、アルキル基、環状アルキル基、水酸基代替アルキル基、アルケン基、アルキン基、芳香基、複素環基、芳香基代替アルキル基、芳香アルケン基、芳香アルキン基、シアノメチル基、アルキル酸素基代替アルキル基或いは芳香酸素代替アルキル基である。
【００１６】
その中にR1はH、Yは単結合、R2=R3は共有結合で同時に存在しない。
【００１７】
同発明はまた上述式（Ｉ）含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩調製方法を提供し、調製方法は次のステップを含む：含笑花から抽出したエステルを原料にして、有機溶剤の中に触媒を入れ、相応基団或いは構造の原料物質と反応して調製する。
【００１８】
最適化して、同発明式（Ｉ）含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩は下式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）化合物のようになる。
【００１９】
【化２】
2013525312.tif 000004
【００２０】
具体的に、同発明は一種の式（II）含笑花から抽出したエステル誘導体化合物調製方法を提供し、この方法は次のステップを含む：原料は含笑花から抽出したエステルと二メチル基アミンで、調製反応して式（II）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【００２１】
具体的に、同発明は一種の式（III）に含笑花から抽出したエステル誘導体化合物調製方法を提供し、この方法は次のステップを含む：原料は含笑花から抽出したエステルと丙アシル基塩素で、触媒は三エチル・アミンで、溶剤は二塩化メチルで、反応調製して式（III）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【００２２】
具体的に、同発明は一種の式（IV）に含笑花から抽出したエステル誘導体化合物方法調製を提供し、この方法は次のステップを含む：原料は含笑花から抽出したエステルと間塩素過酸化安息酸で、溶剤は二塩化メチルで、反応調製して式（IV）含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【００２３】
具体的に、同発明は一種の式（V）に含笑花から抽出したエステル誘導体化合物塩調製方法を提供し、この方法は次のステップを含む：原料が式（II）の含笑花から抽出したエステル誘導体を二塩化メチル中で溶け、塩酸でpHを4〜5まで調節し、水溶液を干し冷凍し式（V）の含笑花から抽出したエステル誘導体を得る。
【００２４】
同発明はまた上述式（I）の含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩で癌を治療用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００２５】
同発明はまた上述式（I）の含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩で癌を補助治療用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００２６】
同発明はまた一種の式（I）の含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩で癌治療薬物調製用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００２７】
同発明はまた一種の式（I）の含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩で癌補助治療薬物調製用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００２８】
同発明はまた一種の癌治療に使用する薬物組み合わせものを提供し、その中には有効量の式（I）含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩と薬学上受け入れられるキャリヤー或いはその他の抗がん剤組合せ物を含む。
【００２９】
同発明はまた上述含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩の中の式（II）、（III）、（IV）、（V）化合物の癌治療補助薬物用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００３０】
同発明はまた上述含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩の中の式（II）、（III）、（IV）、（V）化合物の癌治療補助薬物の用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００３１】
同発明はまた一種の含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩の中の式式（II）、（III）、（IV）、（V）化合物の癌治療薬物を調製する用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いはカボシ肉腫である。
【００３２】
同発明はまた一種の含笑花から抽出したエステル誘導体化合物或いはその塩の中の式（II）、（III）、（IV）、（V）化合物の癌治療補助薬物の用途を提供し、その中に癌が白血病、乳癌、前立腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、口腔癌、何傑金リンパ癌、すい臓癌、直腸結腸癌、子官首癌、非何傑金リンパ癌、神経膠質瘤、黒い瘤、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌或いは波西肉腫である。
【００３３】
同発明はまた一種の癌治療に使う薬物組み合わせもの提供し、その中には有効量の含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩の中の式（II）、（III）、（IV）、（V）化合物及び薬学上受け入れられるキャリヤーとその他の抗がん剤組合せ物を含む。
【００３４】
同発明化合物が薬物として使用する時、直接使用或いは薬物組み合わせの形で使用出来る。この薬物組み合わせものには0.1―99%、最適化して0.5―90%の本発明化合物を有し、残りは薬物学上受けられ、人と動物に対して無毒と惰性薬用キャリヤー/或いは賦形剤或いはその他の抗がん剤薬品との連合薬物である。同発明の組合せ物は注射液、錠剤とカプセルなどに調製出来る。
【００３５】
述べた薬用キャリヤー或いは賦形剤は一種或いは多種固体、半固体と液体希釈剤、充填材料及び薬物製品補佐剤である。同発明の薬物組み合わせものを単位体重使用量形式で使用する。同発明の薬物は注射と内服、静脈注射と筋肉注射を経て投与でき、内服する場合錠剤とカプセル剤であってもよい。
【００３６】
同発明の含笑花から抽出したエステル誘導体或いはその塩は癌を治療する方面において良い効果があり、それに正常細胞に対して明らかな殺傷効果がない。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
実施例1：
11βH,13-二メチル基アミノ基含笑内にエステル（化合物II）（構造式が下式（II））の調製のようになる）
【００３８】
【化３】
2013525312.tif 000005
【００３９】
含笑花から抽出したエステル（106 mg、0.40mmol）、三エチル・アミン（2.0mL）、メチル・アルコール（30mL）を100mLの円底フラスコの中に入れ、加熱回流3時間にし、減圧濃縮して、シリカゲル柱クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル:三エチル・アミン=50:50:0.5）を行い、白色固体107.4mgを得て、回収率：86%。
分子式：C17H27NO3
分子量：293
性状：白色無定型粉末
【００４０】
2013525312.tif 000006
【００４１】
実施例2：
4-丙アシル基基含笑内にエステル（化合物III）（構造式が下式（III））の調製のようになる）
【００４２】
【化４】
2013525312.tif 000007
【００４３】
含笑花から抽出したエステル（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、三エチル・アミン（２．０ｍＬ）、丙アシル基塩素（０．２ｍＬ）、５ｍＬ二塩化メチルを２０ｍＬの円底フラスコの中に入れ、室温攪拌反応２４ｈ、減圧濃縮して、シリカゲル柱クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）を行い、白色固体８７ｍｇを得て、回収率：７２％。調製して得た４−丙アシル基含笑内にエステル構造データ：
分子式：C18H24NO4 
分子量：304
性状：白色無定型粉末
【００４４】
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【００４５】
実施例3：
1，10-環状酸素含笑内にエステル（構造式が下式（IV ））の調製のようになる）
【００４６】
【化５】
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【００４７】
含笑花から抽出したエステル（106 mg、0.40 mmol）、塩素過酸化安息酸（０.４５mL）、5mL二塩化メチルを20mLの円底フラスコの中に入れ、室温攪拌反応6h、減圧濃縮して、シリカゲル柱クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル =80：20）を行い、白色固体９６mgを得て、回収率：９１%。調製して得た1、10-過酸化含笑内にエステル構造データ：
分子式：C15H20NO4
分子量：264
性状：白色無定型粉末
【００４８】
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【００４９】
実施例4：
11βH,13-二メチル基アミノ基含笑花から抽出したエステル塩酸塩（化合物V）（構造式が下記式（V））の合成方法のようになる）
【００５０】
【化６】
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【００５１】
含笑花から抽出したエステル二メチル基アミン（293 mg、1 mmol）は二塩化メチル（2 mL）中で溶け、室温条件で攪拌し、それから塩酸溶液をプラスして、pH値4〜5になるまで、二塩化メチル（2×10 mL）を抽出し、水層を凍って白色固体にして、回収率：82%。調製して11βH,13-二メチル基アミノ基含笑内にエステル塩酸塩構造データを得た：
分子式：C17H28ClNO3
分子量：328.5
性状：白色無定型粉末
【００５２】
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【００５３】
実施例5：含笑花から抽出したエステル誘導体の薬理役割
各種癌細胞を2×105/mL細胞懸液になり、24孔板円底細胞育成板内に置き、それぞれ含笑花から抽出したエステルと誘導体を入れ、それぞれテスト濃度は5孔単位で、37℃、5%CO2飽和湿度条件下で18時間育成し、MTT法で酵素検査計570nm波長において吸光度（A）値を測り、同発明化合物の癌細胞への抑制作用をテストする。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
その中にはHL-60、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、SW620、A549、HepG-2、Ec9706、SGC7901、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SKOV3、SW579、PC-3それぞれ急性白血病細胞株、慢性白血病細胞株、乳腺癌細胞株、人高分化鼻咽癌細胞株、人低分化鼻咽癌細胞株、大腸癌細胞株、肺癌細胞株、肝臓癌細胞株、食道癌細胞株、胃癌細胞株、結腸癌細胞株、腎臓癌細胞株、すい臓癌細胞株、結腸癌細胞株、子宮頸癌細胞株、人ゴム質雌細胞瘤細胞株、黒色素瘤細胞株、膀胱癌細胞株、卵巣癌細胞株、甲状腺癌細胞株、前立腺癌細胞株を表示する。
【００５６】
活性テスト結果表明では、ふるい分けた化合物はテストを受ける細胞に対し比較的強い抑制活性があり、それに正常細胞が50μMになる時に、全て明らかな殺傷効果を表していない。
【００５７】
実施例6：注射液
実施例1−4の中で調製した化合物II、III、IV、Vは少量DMSOで溶解した後に、常規によって水を注射し、精密に濾過して、ドラムに密封し殺菌処理してから注射液を製造する。
【００５８】
実施例7：錠剤
実施例1−4の中で調製した化合物II、III、IV、Vは賦形剤と重量比例5:1割合によって賦  形剤に入れ、錠剤を得る。
【００５９】
実施例8：カプセル
実施例1−4の中で調製した化合物II、III、IV、Vは賦形剤と重量比例5:1割合によって賦形剤に入れ、カプセルを製造する。
同発明の化合物、用途と方法はすでに具体的に的な実施例を通じて陳述を行った。当領域技術者は同発明内容を参考にして適切に原料、技術条件などの環状節を変えて相応するその他の目的を実現することができ、その関連変化はすべて同発明内容を離れず、すべての類似交替と修正は当領域技術者にとって明らかに分かったことで、すべて同発明範囲内に含むことを見なされる。
【国際調査報告】
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