(57)【要約】  本発明は、哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法を提供し、その方法は、銀または銀の塩などの硬化剤の低投与量での投与を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法であって、
銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約５〜約５００ｍｇの合計投与量で、これを必要としている被術者に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記合計投与量は、約１０〜約４５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記合計投与量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与期間は、約２〜３０日である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与期間は、約３〜１０日である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法であって、
銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の１日の平均投与量で、これを必要としている被術者に投与するステップを含む方法。
【請求項７】
前記１日の平均投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１日の平均投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．７ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記投与期間は、約２〜３０日である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与期間は、約３〜１０日である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳類の被術者は人間である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法は、悪性胸水、良性胸水、および気胸からなる群から選択された胸膜疾患の治療または防止において有効である、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳類の被術者の胸膜腔から液体を除去する器具と、使用説明書と、を備えたキット。
【請求項１４】
前記器具は、カテーテル、胸腔チューブ、注射器、および針からなる群から選択される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記使用説明書は、銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約５〜約５００ｍｇの合計投与量で、これを必要としている被術者に投与する指示を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
前記投与期間は、約２〜約３０日である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記使用説明書は、銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の平均１日投与量で、これを必要としている被術者に投与する指示を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１８】
前記投与期間は、約２〜約３０日である、請求項１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法を提供し、その方法は、銀または銀の塩などの硬化剤の低投与量での投与を含む。
【背景技術】
【０００２】
胸腔および胸膜は、呼吸している間に肺を理想的に機能させることを助ける重要な機能を果たす。胸腔および胸膜に影響する疾病は、胸水および気胸を含む。胸水は、肺の周りに液体が溜まることを伴う。胸水は、ガン、結核、鬱血性心不全、肺炎、肺動脈塞栓、ウイルス性疾患、肝硬変、冠動脈後バイパス移植術、胃腸疾患、結核、および中皮腫などの疾病と関連付けることができる。気胸は、胸腔に空気または気体が存在する場合に生じる。
【０００３】
症候性胸水または気胸などの胸膜疾患を有する患者は、典型的には、液体または空気を除去する胸腔穿刺、および／または化学的または機械的胸膜癒着術により治療される。胸膜癒着術は、胸膜の壁側および／または臓側層を刺激して、胸膜腔を閉じ、さらなる液体および／または空気の蓄積を防止することを含む。胸膜癒着術は、典型的には、胸膜の壁側および臓側層の間に線維性癒着を作り出すことによって特徴づけられる。化学的胸膜癒着術は、典型的にはカテーテルによる、胸膜腔への硬化剤の挿入によって達成することができる。硬化剤は、タルク、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ドキソルビシン、ポビドンヨード、ブレオマイシン、および硝酸銀を含む。
【０００４】
胸膜癒着術の度合いは、胸膜癒着術スコアによって測定することができる。胸膜癒着術スコアは、典型的には、１〜８のスケールで測定され、１は癒着なしを表し、８は半胸の５０％を超える結合を有する、臓側および壁側胸膜の間の多くの癒着を表す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６０３２２号
【特許文献２】米国特許第６２８７２８５号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Marchi et al." Intrapleural low-dosage silver nitrate elicits more pleural inflammation and less systemic inflammation than low-dosage talc," Chest, 2005;128:1798-1804
【非特許文献２】Marchi et al." Low doses of silver nitrate induce pleurodesis with a limited systemic response," Respirology, 2009, Vol.14, pp. 885-89
【非特許文献３】Texeira et al." Low concentration silver nitrate pleurodesis in rabbits: optimal concentration for rapid and complete sclerosing effect," Lung, 2003;181:353-359
【非特許文献４】Vargas et al." Experimental pleurodesis in rabbits induced by silver nitrate or talc: 1-year follow-up," Chest,2001;119:1516-1520
【非特許文献５】Vargas et al." Effectiveness of silver nitrate compared to talc slurry as pleural sclerosing agent in rabbits. Influence of concomitant intrapleural lidocaine," Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo, 1999;54(6):199-208
【非特許文献６】Vargas et al." Lung damage in experimental pleurodesis induced by silver nitrate or talc," Chest, 2002;122:2122-2126
【非特許文献７】Vargas et al." Comparison of silver nitrate and tetracycline as pleural sclerosing agents in rabbits," Chest, 1995;108:1080-1083
【非特許文献８】Andersen et al." Results of silver nitrate pleurodesis in spontaneous pneumothorax," Dis. Chest, September 1968, Vol.54, No.3, pp 230-233
【非特許文献９】Stowe et al." Open thoracotomy for pneumothorax in cystic fibrosis," American Review of Respiratory Disease, 1975, Vol.111, pp. 611-617
【非特許文献１０】Schuster et al." Management of pneumothorax in cystic fibrosis," Journal of Pediatric Surgery, 1983,Vol.18, No.4, pp. 492-497
【非特許文献１１】Wied et al." Tetracycline versus silver nitrate pleurodesis in spontaneous pneumothorax," J Thorac Cardiovasc Surg, 1983, Vol.86, pp. 591-593
【非特許文献１２】Musani et al." Outpatient management of malignant pleural effusions with small-bore, tunneled pleural catheters," Respiration, 2004, Vol.71, pp. 559-566
【非特許文献１３】Tremblay et al." Single-center experience with 250 tunneled pleural catheter insertions for malignant pleural effusion," Chest, 2006, Vol.129, pp. 362-368
【非特許文献１４】Warren et al." Identification of clinical factors predicting Pleurx(R) catheter removal in patients treated for malignant pleural effusion," Eur J Cardiothorac Surg, 2008; Vol.33, pp. 89-94
【非特許文献１５】Putnam et al." A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions," Cancer, 1999, Vol.86, pp. 1992-1999
【非特許文献１６】Putnam et al." Outpatient Management of Malignant Pleural Effusion by a Chronic Indwelling Pleural Catheter," Ann Thorac Surg 2000;69;369-375
【非特許文献１７】Warren et al." Identification of clinical factors predicting PleurX(R) catheter removal in patients treated for malignant pleural effusion," European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2008;33(1):89-94
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
胸膜癒着術を達成するための硬化剤として、硝酸銀が用いられてきた。しかし、硝酸銀を胸膜腔に注入することに関連する激しい痛み、発熱、および比較的多量の浸出のため、広範な使用は１９８０年代後半から中止されている。既知の方法は、１回の投与量で１０％濃度（典型的には２００ｍｇのＡｇＮＯ3）などの、多くの投与量の硝酸銀の使用を伴う。当該技術分野において、既知の方法に関連する痛みの副作用を減少しつつ、胸膜癒着術の達成に有効な硬化剤の投与による、再発性の胸水を治療または防止する方法の必要性がある。
【０００８】
Marchiらの（"Intrapleural low-dosage silver nitrate elicits more pleural inflammation and less systemic inflammation than low-dosage talc," Chest, 2005;128:1798-1804）には、０．１％硝酸銀の１回の投与量の投与後に、ウサギに比較的激しい胸膜炎症を誘発することが開示されている。
【０００９】
Marchiらの（"Low doses of silver nitrate induce pleurodesis with a limited systemic response," Respirology, 2009, Vol.14, pp. 885-89）には、ウサギへの０時間、２４時間、および４８時間後の０．１％硝酸銀の胸膜内注射が開示されている。Marchiらは、また、ウサギへの０．５％の硝酸銀または４００ｍｇ／ｋｇのタルクの１回の注射の投与も開示している。
【００１０】
Texeiraらの（"Low concentration silver nitrate pleurodesis in rabbits: optimal concentration for rapid and complete sclerosing effect," Lung, 2003;181:353-359）には、０．５％硝酸銀の胸膜内注射後のウサギにおける有効な胸膜癒着術、および０．２５％硝酸銀の１回の胸膜内注射後に硬化効果がないことが開示されている。
【００１１】
Vargasらの（"Experimental pleurodesis in rabbits induced by silver nitrate or talc: 1-year follow-up," Chest,2001;119:1516-1520）には、０．２５％の硝酸銀を２ｍＬ投与した後のウサギにおける比較的優れた胸膜癒着術結果が開示されている。この結果は、また、少なくとも１年間は持続する。
【００１２】
Vargasらの（"Effectiveness of silver nitrate compared to talc slurry as pleural sclerosing agent in rabbits. Influence of concomitant intrapleural lidocaine," Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo, 1999;54(6):199-208）、Vargasらの（"Lung damage in experimental pleurodesis induced by silver nitrate or talc," Chest, 2002;122:2122-2126）、およびVargasらの（"Comparison of silver nitrate and tetracycline as pleural sclerosing agents in rabbits," Chest, 1995;108:1080-1083）には、ウサギに０．５％硝酸銀を注射して胸膜癒着術を達成することが開示されている。
【００１３】
Andersenらの（"Results of silver nitrate pleurodesis in spontaneous pneumothorax," Dis. Chest, September 1968, Vol.54, No.3, pp 230-233）には、胸腔鏡を通した２ｍＬの１０％硝酸銀溶液の投与による、人間の自発的気胸の治療が開示されている。
【００１４】
Stoweらの（"Open thoracotomy for pneumothorax in cystic fibrosis," American Review of Respiratory Disease, 1975, Vol.111, pp. 611-617）には、嚢胞性線維症を有する人間の患者への、１回のボーラス投与として注射された、２〜１０ｍＬの１％硝酸銀溶液の投与が開示されている。
【００１５】
Schusterらの（"Management of pneumothorax in cystic fibrosis," Journal of Pediatric Surgery, 1983,Vol.18, No.4, pp. 492-497）には、嚢胞性線維症を有する人間の患者の胸膜腔への１回の１０ｍＬ点滴としての硝酸銀１％の投与が開示されている。
【００１６】
Wiedらの（"Tetracycline versus silver nitrate pleurodesis in spontaneous pneumothorax," J Thorac Cardiovasc Surg, 1983, Vol.86, pp. 591-593）には、尿管カテーテルを通した肺の表面への均一な２ｍＬの１０％硝酸銀溶液の投与を含む、人間の被術者における胸膜癒着術の発生が開示されている。
【００１７】
Musaniらの（"Outpatient management of malignant pleural effusions with small-bore, tunneled pleural catheters," Respiration, 2004, Vol.71, pp. 559-566）には、再発する症候性悪性胸水のための外来胸膜カテーテル設置を受ける患者の回顧的分析が開示されている。
【００１８】
Tremblayらの（"Single-center experience with 250 tunneled pleural catheter insertions for malignant pleural effusion," Chest, 2006, Vol.129, pp. 362-368）には、人間の被術者内での悪性胸水のための２５０回のトンネル型胸膜カテーテル手順の研究が開示されている。カテーテルは、５６日の中間持続期間にわたって定位置に置かれた。
【００１９】
Warrenらの（"Identification of clinical factors predicting Pleurx(R) catheter removal in patients treated for malignant pleural effusion," Eur J Cardiothorac Surg, 2008; Vol.33, pp. 89-94）には、悪性胸水の管理においてＰｌｅｕｒｘ（Ｒ）カテーテルの挿入を受けた患者の研究が開示されている。Warrenらは、何人かの患者における自発的胸膜結合も開示している。
【００２０】
Putnamらの（"A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions," Cancer, 1999, Vol.86, pp. 1992-1999）には、常在の留置胸膜カテーテルの、症候性、再発性、悪性胸水を有する患者の管理のための有効な治療としての使用が開示されている。
【００２１】
全ての参考文献は、その全体をここに組み込む。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法を提供し、その方法は、銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの合計投与量で、これを必要としている被術者に投与するステップを含む。
【００２３】
本発明は、また、哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法を提供し、その方法は、銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の１日の平均投与量で、これを必要としている被術者に投与するステップを含む。
【００２４】
好適な実施形態において、投与期間は、２〜３０日である。いくつかの実施形態において、銀または銀の塩は、１日に複数回、好ましくは１日に２回以上投与される。いくつかの実施形態において、銀または銀の塩は、連続する注入として投与される。
【００２５】
本発明は、また、被術者の胸膜腔から液体を除去する器具と、使用説明書と、を備えたキットを提供する。
【００２６】
本発明の他の新規な特徴および利点は、以下を考察すること、または本発明を実践により学習することで、当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法を提供し、その方法は、銀または銀の塩を、投与期間にわたって、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの合計投与量で、これを必要としている被術者に投与するステップを含む。合計投与量は、投与期間にわたって投与された銀の塩、銀の合計量を指す。投与期間は、銀または銀の塩が被術者に投与された期間を指す。
【００２８】
本発明は、また、哺乳類の被術者において胸膜癒着術を発生させる方法を提供し、その方法は、投与期間にわたって、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．７ｍｇ／ｋｇ／日の１日の平均投与量を投与するステップを含む。１日の投与量は、１日（２４時間の期間）に投与される銀または硝酸銀の塩の量である。１日の平均投与量は、投与期間にわたる１日の投与量の平均である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、投与期間は、約２〜３０日であり、好ましくは約３〜２１日であり、より好ましくは約３〜１０日である。しかし、この期間に有効な胸膜癒着術が達成されない場合、銀または銀の塩を、より長い期間にわたって投与してもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態において、銀または銀の塩は、１日に２回以上投与される。いくつかの実施形態において、銀または銀の塩は、連続する注入として投与される。連続する注入の速度は、投与期間にわたって、同じかまたは異なってもよい。
【００３１】
投与期間が１０日を超えるいくつかの実施形態において、合計投与量の約２０％〜約９５％、好ましくは約３０％〜約９０％、より好ましくは約５０％〜約８５％が、３〜１０日にわたって投与される。
【００３２】
本発明は、銀または銀の塩の投与を伴う。銀の塩は、硝酸塩、酸化物、塩化物、ヨウ化物、臭化物、硫化物、シアン化物、次亜硫酸塩、硫酸塩、および亜硝酸塩を含むがこれらに限定されない。好適な実施形態において、本発明は、硝酸銀の投与を伴う。ここに請求される発明の方法において用いられる銀または銀の塩は、好ましくは、哺乳類、好ましくは人間の胸膜腔における使用の前歴がある既知の硬化剤である。
【００３３】
胸膜癒着術は、胸膜の壁側および臓側層の間に線維性癒着を生成することを指す。一般的な胸膜癒着術すなわち普及した胸膜癒着術は、胸膜層全体に分布する胸膜癒着術を指し、特定の位置に限定されない。一般的すなわち普及した胸膜癒着術は、硝酸銀が胸膜腔に導入された位置に限定されない、壁側および臓側層の癒着または融着を含む。好適な実施形態において、１〜８の間で測定され、１は癒着なしを表し、８は半胸の５０％を超える結合を有する、臓側および壁側胸膜の間の多重の癒着を表す、胸膜癒着術スコアスケールにおいて、胸膜癒着術は、１を超える、好ましくは３を超える、より好ましくは６を超える、最も好ましくは８である、胸膜癒着術スコアをもって発生される。
【００３４】
胸膜癒着術を発生させる方法の好適な実施形態において、胸膜癒着術は、わずかな痛みまたは痛み無しで達成される。痛みは、当該技術分野で知られた任意の方法により、様々なやり方で測定することができる。例えば、痛みは、場合によっては、数値化評価スケール（ＮＲＳ：Numerical Ratings Scale）または視覚的アナログスケール（ＶＡＳ：Visual Analog Scale）などのスケールを用いた痛みスコア（０〜１０）か、痛みの制御に必要な薬物の量または頻度か、または痛み／熱／炎症の結果生じる入院の長さによって、測定することができる。いくつかの実施形態において、ここに請求される方法によって達成される胸膜癒着術は、入院患者用の治療を必要としないレベル（またはＮＲＳで≦４）まで、痛みを減少させる。
【００３５】
本発明の方法は、哺乳類の被術者への銀または銀の塩の投与を伴う。好ましくは、哺乳類の被術者は、人間、羊、犬、猫、牛、および馬からなる群から選択される。好ましくは、哺乳類の被術者は、人間である。
【００３６】
銀または銀の塩、好ましくは硝酸銀の投与は、国際公開第２００９／０６０３２２号および米国特許第６２８７２８５号明細書に述べられた方法などの、当該技術分野における任意の既知の方法によって完了することができ、これら文献は、それぞれ参考のために組み込まれる。好ましくは、銀または銀の塩は、カテーテルによって投与され、ここで、銀または銀の塩によって被覆されたカテーテルが、銀または銀の塩を溶出する。典型的には、銀または銀の塩によって被覆されたカテーテルが、胸膜腔に挿入され、ここで、銀または銀の塩が放出され、胸膜癒着術を発生させる。いくつかの実施形態において、銀または銀の塩は、胸膜層の一般的すなわち普及した胸膜癒着術を達成するために、ある期間にわたって、持続的に放出するやり方で放出してもよい。いくつかの実施形態において、５０％を超える、好ましくは７５％を超える、より好ましくは８５％を超える銀または銀の塩が、ある期間にわたって、好ましくは２４時間にわたって、より好ましくは７２時間にわたって、最も好ましくは１２０時間にわたって、減少する速度で放出される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、銀または銀の塩の投与は、胸膜腔からの液体および／または空気の排出を伴う。胸膜腔からの液体および／または空気の排出を補助する器具の例は、カテーテル、胸腔チューブ、注射器、針、またはサイフォン、魔法瓶、壁面吸い込みなどの真空補助付き器具、または他の手段を含むが、これらに限定されない。好ましくは、液体は、カテーテル、より好ましくは胸膜カテーテルによって除去される。好適な実施形態において、治療は、外来患者として、ケアフュージョン（Carefusion）により市販されるＰＬＥＵＲＸ（Ｒ）胸膜カテーテルなどの、留置胸膜カテーテルを有する患者に行われる。Putnam et al." Outpatient Management of Malignant Pleural Effusion by a Chronic Indwelling Pleural Catheter," Ann Thorac Surg 2000;69;369-375。Warren et al." Identification of clinical factors predicting PleurX(R) catheter removal in patients treated for malignant pleural effusion," European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2008;33(1):89-94。
【００３８】
本発明は、また、被術者の胸膜腔から液体を除去する器具と、使用説明書と、を備えたキットを提供する。器具は、上述したように、胸膜腔からの液体および／または気体の排出を補助する任意の器具であってもよい。使用説明書は、上述したように、胸水を治療する方法の指示を含む。
【００３９】
本発明は、また、悪性胸水、良性胸水および気胸からなる群から選択された胸膜疾患の治療、防止、または発生を減少させる方法を提供する。
【国際調査報告】
2013525497.tif 000002
2013525497.tif 000003
2013525497.tif 000004