(57)【要約】  本開示は式（Ｉ）の化合物（その塩を含む）、ならびにその化合物の組成物および使用方法に関連する。該化合物はニコチン性α７受容体リガンド、アゴニスト、およびパーシャルアゴニストのプロドラッグであり、中枢神経系の様々な障害、特に情動障害および神経変性障害の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013525457.tif 000036
［式中、
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１はイソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、インドリル、２−インドロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリジノニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピラジニル、ピロロトリアジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、オキサゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、イミダゾロピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピロロピリジニル、およびベンゾトリアジニルからなる群より選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＮＲ２Ｒ３、ピロリジノニル、メチレンジオキシ、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ピリジル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、イミダゾリル、ピリジル、フェニル、ピロリル、オキサジアゾリルおよびベンジルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジルメチルおよびＮＲ２Ｒ３からなる群より独立して選択される０−２個の置換基で置換され；
Ｒ２は水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−４アミノアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−４アミノアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合した窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、またはホモピペリジニルである］
の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2013525457.tif 000037
で記載される請求項１の立体異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｍが０であり、ｎが２である、請求項２の化合物。
【化３】
2013525457.tif 000038
【請求項４】
Ｒ１がチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルであり、ハロ；アルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ピラゾリル；イミダゾリル；０−２個のハロ、アルキル、またはアルコキシ置換基で置換されたピリジニル；および０−２個のハロ、アルキル、またはアルコキシ置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される０−２個の置換基で置換される請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が（フェニル）チアゾリル、(フルオロ）（ブロモ)ピリジニル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、クロロピラジニル、(フルオロピリジニル）ピリジニル、（ブロモ）（フェニル）ピリミジニル、（シクロペントキシ)ピリミジニル、（イミダゾリル）ピリミジニル、（（メチル）フェニル）ピリミジニル、イソキノリニル、フルオロイソキノリニル、またはキノキサリニルである請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がブロモピリジニル、ジクロロピリジニル、（ピリジニル）ピリジニル、（ピラゾリル）ピリミジニル、メトキシピリミジニル、（メトキシピリジニル）ピリミジニル、（フェニル）ピリミジニル、またはブロモクロロピラジニルである請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化４】
2013525457.tif 000039
【化５】
2013525457.tif 000040
【化６】
2013525457.tif 000041
【化７】
2013525457.tif 000042
からなる群より選択される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化８】
2013525457.tif 000043
【化９】
2013525457.tif 000044
からなる群より選択される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
【化１０】
2013525457.tif 000045
である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１１】
2013525457.tif 000046
である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
治療上の有効量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療上の有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害、関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、または糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
統合失調症に方向付けられる請求項１２の方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病に方向付けられる請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国カリウム出願番号第６１／３２９，７６５号（２０１０年４月３０日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本開示は式（Ｉ）の化合物（それらの塩を含む）、ならびに該化合物の組成物および使用方法に関連する。該化合物はニコチン性α７受容体リガンド、アゴニストおよびパーシャルアゴニストのプロドラッグであり、中枢神経系の様々な障害、特に情動障害および神経変性障害の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は重篤な精神障害であり、人口の約１％が罹患する。主要な精神および社会機能の障害がその進行により引き起こされ、しばしば、別の病態の発症に繋がる。罹患のしやすさはしばしば遺伝性のものであり、遺伝的要因および環境要因が重要であると考えられている。この疾患の直接および間接経費はアメリカ合衆国だけでも年に数百億ドルであると推定されている。
【０００４】
統合失調症患者では自殺のリスクが上昇している（約１０％の生涯リスク）。該患者の全死因死亡率は２．５倍上昇し、それにより平均余命が２０％低下する。その発症により、様々な病状のリスクおよびその結果である死亡リスクを上昇させるような不健康な生活要素および行動が次々と引き起こされる。
【０００５】
統合失調症の発症は青年期後期または成人早期で最もよく見られ、そのエピソードは生涯を通して再発を繰り返す。該疾患は異なる３つの症状域の出現で特徴付けられる:陽性症状、陰性症状および認知症状である。精神病性症状または陽性症状は、妄想、幻覚、思考障害およびパラノイアを含む。陰性症状は、ネガティブ感情、社会的ひきこもりおよびアンヘドニアを含む。認知障害は、注意力、作業記憶および実行機能の欠陥を含む。統合失調症の病態生理はよく分かっていないが；多くの専門家は、それが生物学的、遺伝学的および環境的要因が関連する多因子性疾患であると考えている。最近の治療はドパミン作動系を標的としたものであり、統合失調症の少なくともいくつかの態様においては過剰なドパミン作動性神経伝達が根底にあることの示唆が得られている。この理論は、ドパミン量を増やす薬物によりこの疾患の陽性症状に類似した精神障害が引き起こされるという発見によりさらに支持される。また、統合失調症患者脳の死後解析により、Ｄ２ドパミン受容体数が上昇していることが示唆された。非定型抗精神病薬として知られ、さらにいくつかの神経伝達物質受容体に活性を有するより新しい統合失調症治療薬がここ１０年の間に導入されてはいるが、これらの薬剤は共通してＤ２ドパミン受容体に対する効果を有するものである。現在用いられる全ての薬剤にはまた、大きな制限が存在する。概して陽性症状は多くの患者で軽減されるものの、これらの薬剤は一般的かつしばしば最も衰弱を引き起こすものである陰性症状および認知障害を殆ど改善しない。さらに、多くの抗精神病薬はその使用を限定する望ましくない副作用を有する。
【０００６】
ニコチンは認知障害にポジティブな効果を有する数少ない薬物の１つである。多くの統合失調症患者は喫煙者であり；患者における割合は一般人口における割合の２−４倍であり、統合失調症の入院患者の最大９０％は喫煙者である。この喫煙習慣は自己治療の一形態であると特徴付けられている。
【０００７】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は五量体のリガンド開口性イオンチャネルであり、中枢神経系および末梢神経系で広く発現されている。これらのチャネルは急速に脱感作するカルシウムチャネルであり、開口時には細胞内Ｃａ＋＋イオン濃度が上昇する。１２種類の個々の受容体が存在するが、脳内において最も多いニコチン性受容体はα４β２およびα７である。α４β２複合体は「高親和性」ニコチン部位として同定された。ホモ五量体のα７受容体は天然に存在するα−ブンガロトキシンに選択的に結合するため、その局在位置の特定および測定が比較的容易である。α７受容体は主に皮質、海馬、および皮質下辺縁領域で発現され、一般的にはプレシナプスに存在する。α７ｎＡＣｈＲの局在する領域は学習と記憶に関与しているため、ノックアウトマウスおよび薬理学的操作を用いた実験が行われてきた。α７ｎＡＣｈＲは感覚ゲーティング、記憶および神経可塑性に関与する。α７アゴニストはげっ歯類において神経伝達物質、例えば、ドパミン、セロトニン、グルタミン酸およびＧＡＢＡの放出を上昇させることが示されている。α７受容体に選択的に結合する化合物、例えば、α７アゴニストおよびパーシャルアゴニストは、正常および加齢動物において学習および記憶機能を改善し、スコポラミン誘発性記憶障害を回復し、ＮＭＤＡアンタゴニスト誘発性認知障害を回復し、例えばアンフェタミン誘発性ゲーティング障害などの薬剤誘発性ゲーティング障害を回復することが示されている。本発明のα７アゴニストは統合失調症および統合失調症に伴う認知障害の治療に有用であることが期待される。
【０００８】
アルツハイマー病は進行性の神経変性障害であり、認知機能の全体的な喪失を引き起こす。発症は年齢と共に増加し、８５歳以上の２５−５０％はある程度の認知症に罹患していると推定される。アルツハイマー病と診断されると平均余命が正常な成人の半分に減少することが示唆される。
【０００９】
アルツハイマー病の臨床兆候は進行性の認知機能低下、日常生活を送る上での活動能の低下、精神神経性症状または行動の変化である。この疾患が進行したステージでは筋系および運動能の衰えにより摂食が不可能となることがあり、最終的には患者は寝たきり状態となる。言葉は非常に混乱したものとなり、次いで、全て失われる。患者は独力では単純な作業でさえ行うことができなくなり、常に監督することが必要である。施設における介護の費用はこの疾患にかかる費用のほぼ７０％を占める。故に、認知機能を亢進し、施設収容を遅延させるような治療方法が非常に必要とされている。
【００１０】
いくつかの研究において、アルツハイマー病は皮質および海馬におけるニコチン性受容体の減少を伴うことが示されている。ニコチン注射またはニコチン皮膚パッチにより、アルツハイマー病患者における注意力、記憶および学習が著しく改善されることが報告されている。アルツハイマー病が進行するにつれニコチン性受容体は徐々に失われていくが、より多く発現されるα４受容体に比べ、α７受容体は残存量が比較的多い。最近、選択的ニコチン性α７アゴニストの８週間に亘る投与により、アルツハイマー病患者の認知機能が改善されることが示された。この臨床データは、α７アゴニストおよびパーシャルアゴニストが正常および加齢動物において学習および認知機能を改善すること、ならびにスコポラミン誘発性記憶障害を回復させることを示す前臨床データと一致する。故に、本発明の化合物はアルツハイマー病の治療にも有用であり得る。アミロイドペプチドＡβ４２はα７ニコチン受容体と結合することが示されている（Wang et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:5626−5632；J. Neurochem. 2000, 75:1155−1161）。この結合によりＡβ４２の毒性に重要であると考えられるＡβ４２の凝集が促進される可能性があり、α７ニコチン性受容体を介したシグナリングの脱制御化も引き起こされる可能性がある。α７受容体遺伝子を欠損させることにより、アルツハイマー病マウスモデルにおける認知障害およびシナプス病態が改善された（Dziewczapolski et al., J. Neuroscience, 2009, pp 8805−8815）。本発明の化合物はＡβ４２とα７受容体との相互作用を阻害する可能性がある。α７アゴニストおよびパーシャルアゴニストを用いた治療はアルツハイマー病の疾患修飾のアプローチの代表的なものであろう。α７受容体はまた、アルツハイマー病などの神経変性病状において炎症プロセスを仲介する可能性がある（Conejero−Goldberg et al., Neurosci. and Biobehav. Rev., 2008, 32, pp 693−706）。本発明のα７アゴニストおよびパーシャルアゴニストはアルツハイマー病などの神経変性疾患および障害における炎症の軽減に有用であり得る。
【００１１】
α７受容体はまた、迷走神経を介した炎症の軽減に関与することが示されている。さらに、α７受容体はＲＡおよびＯＡ患者由来の滑膜細胞で発現され、α７アゴニストはリウマチの関節で見られる炎症促進性のカスケードを阻害することが示されている（Waldberger et al., Arthritis and Rheumatism, Vol 58, pp 3439−3449）。故に、本発明の化合物は、関節リウマチおよび変形性関節症といった炎症性の病状の治療に有効である可能性がある。
【００１２】
α７サブユニットを含むニコチン性受容体は、胃腸過敏に関与することが知られている粘膜肥満細胞上に存在する（Kageyama−Yahara et al., Biochem and Biophys. Research Commun., 2008, v. 377, pp321−325）。α７アゴニストＧＴＳ−２１は粘膜肥満細胞の抗原誘発性脱顆粒を阻害するが、これはα７アゴニストが潰瘍性大腸炎などの大腸の過敏性の病状の治療に有用であり得ることを示唆する。
【００１３】
最近の報告（Marrero et al., JPET Fast Forward, September 28, 2009, DOI：10.1124/jpet.109.154633）では、２型糖尿病のマウスモデル（レプチン受容体が欠損したｄｂ／ｄｂマウス）においてα７アゴニストが体重増加および摂食を低減すること、ならびにトリグリセリド、グルコース、糖化ヘモグロビンおよびＴＮＦａの血中濃度の上昇を軽減することが示された。本発明のα７アゴニストおよびパーシャルアゴニストは糖尿病の治療に有用であり得る。
【００１４】
以下の引用文献は、ニコチン性受容体系ならびにα７受容体およびそのリガンドの一般的なレビューである： Picciotto and Zoli, J. Neurobio. (2002) 53:641−655；Brening, et al, Ann. Reports in Med. Chem. (2005) 40:3−16；Dani and Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007) 47:699−729；Olincy and Stevens, Biochem. Pharmacol. (2007) 74:1192−1201；Broad, et al, Drugs Future (2007) 32 (2):161−70；de Jonge and Ulloa, Brit. J. Pharmacol. (2007) 151:915−929；Romanelli, et al, ChemMedChem (2007) 2(6):746−767；Lightfoot et al., Progress in Medicinal Chemistry (2008), v 46, pp131−171；Concotta et al., Current Opinion in Investigational Drugs (2008), v 9, pp47−56；Leiser et al., Pharmacol. and Therapeutics (2009), doi:10:1016/j.pharmthera.2009.03.009)。
【００１５】
ニコチン性α７受容体のリガンドは以前にも開示されている。米国特許番号第７，８６３，２９１およびＵＳ ２０１０００９９６８４を参照されたい。
【００１６】
本発明により技術的な進歩、例えば、ニコチン性α７受容体リガンドのプロドラッグであり、中枢神経系の様々な障害、特に情動障害および神経変性障害の治療に有用であり得る新規化合物が提供される。さらに、例えば、本発明の化合物の作用機序、結合、阻害効率、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、または生物学的利用能の１つまたはそれ以上の観点から、本発明の化合物により医薬品として使用におけるアドバンテージが提供される。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）および組成物、ならびにこれらの化合物を用いた治療方法を包含する。該化合物は中枢神経系のさまざまな障害の治療に有用である可能性がある。
【００１８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2013525457.tif 000002
［式中、
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１はイソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、インドリル、２−インドロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリジノニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピラジニル、ピロロトリアジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、オキサゾロピリジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、イミダゾロピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピロロピリジニル、およびベンゾトリアジニルからなる群より選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＮＲ２Ｒ３、ピロリジノニル、メチレンジオキシ、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ピリジル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、イミダゾリル、ピリジル、フェニル、ピロリル、オキサジアゾリルおよびベンジルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジルメチルおよびＮＲ２Ｒ３からなる群より独立して選択される０−２個の置換基で置換され；
Ｒ２は水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−４アミノアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−４アミノアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合した窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、またはホモピペリジニルである］
の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の別の一態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2013525457.tif 000003
［式中、
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ１はイソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、インドリル、２−インドロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリジノニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピラジニル、ピロロトリアジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オニル、およびテトラヒドロベンゾチアゾリルからなる群より選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＮＲ２Ｒ３、ピロリジノニル、メチレンジオキシ、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ピリジル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、イミダゾリル、ピリジル、フェニルおよびベンジルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ２Ｒ３からなる群より独立して選択される０−２個の置換基で置換され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−４アミノアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−４アミノアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合した窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、またはホモピペリジニルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の別の一態様は、式（Ｉａ）：
【化３】
2013525457.tif 000004
で記載される式（Ｉ）の立体異性体である。
【００２１】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がジメチルイソオキサゾリル、（メチル）（フェニル）イソオキサゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、チエニルピラゾリル、メトキシフェニルピラゾリル、チアゾリル、ブロモチアゾリル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、（メチル）（フェニル）チアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ブチルチアゾリル、ベンジルチアゾリル、メトキシフェニルメチルチアゾリル、フェニルチアゾリル、クロロフェニルチアゾリル、メトキシフェニルチアゾリル、（メトキシフェニル）（メチル）チアゾリル、ピリジニルチアゾリル、（フェニル）（メチル）イミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、フルオロフェニルチアジアゾリル、フリルチアジアゾリル、（ジメチルカルボキシアミド）（メチル）チアゾリル、（ピロリジニルＣＯ）チアゾリル、フェニルトリアゾリル、ピリジニル、ブロモピリジニル、クロロピリジニル、（クロロ）（フルオロ)ピリジニル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、ジクロロピリジニル、フルオロピリジニル、シアノピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、（シアノ）（ジメチル）ピリジニル、メトキシピリジニル、（メチルピロリジニル）ピリジニル、フェニルピリジニル、メトキシピリジニルピリジニル、ピリダジニル、ブロモピリダジニル、クロロピリダジニル、メチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、メチルチオピリダジニル、ピロリジニルピリダジニル、ピロリジノニルピリダジニル、フェニルピリダジニル、ピリジニルピリダジニル、メトキシピリジニルピリダジニル、ピリミジニル、（ブロモ）（イソプロピル)ピリミジニル、（ブロモ）（ジメチル）ピリミジニル、（ブロモ）（シクロプロピル）ピリミジニル、（ブロモ）（メトキシ）ピリミジニル、（ブロモ）（フェニル）ピリミジニル、（ブロモ）（ピリジニル）ピリミジニル、クロロピリミジニル、（クロロ）（ジメチル）ピリミジニル、（メチル）（メトキシ）ピリミジニル、メチルピリミジニル、エチルピリミジニル、（メチル）（フェニル）ピリミジニル、ジメチルピリミジニル、ブチルピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、ジメトキシピリミジニル、イソプロポキシピリミジニル、シクロペントキシピリミジニル、ジフルオロメトキシピリミジニル、トリフルオロエトキシピリミジニル、フェノキシピリミジニル、メチルチオピリミジニル、フェニルピリミジニル、クロロフェニルピリミジニル、メチルフェニルピリミジニル、メトキシフェニルピリミジニル、（フェニル）（トリアゾリル）ピリミジニル、ピリジニルピリミジニル、メトキシピリジニルピリミジニル、メトキシピリミジニルピリミジニル、ナフチルピリミジニル、ピラジニル、ブロモピラジニル、（ブロモ）（メトキシ）ピラジニル、クロロピラジニル、メチルピラジニル、ジメチルピラジニル、ブチルピラジニル、シアノピラジニル、メトキシピラジニル、イソプロポキシピラジニル、トリフルオロメチルピラジニル、およびフェニルピラジニル、およびジメチルトリアジニルからなる群より選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬���に許容される塩である。
【００２２】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がジメチルピリジノイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロロベンゾオキサゾリル、フルオロフェニルベンゾオキサゾリル、エチルフェニルベンゾオキサゾリル、ジメチルアミノフェニルベンゾオキサゾリル、ピリジニルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、アセトアミドベンゾチアゾリル、ブロモベンゾチアゾリル、クロロベンゾチアゾリル、（クロロ）（メチル）ベンゾチアゾリル、（クロロ）（メトキシ）ベンゾチアゾリル、フルオロベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾチアゾリル、シアノベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、ジメチルベンゾチアゾリル、（メチル）（メトキシ）ベンゾチアゾリル、エチルベンゾチアゾリル、トリフルオロメチルベンゾチアゾリル、ヒドロキシベンゾチアゾリル、メトキシベンゾチアゾリル、エトキシベンゾチアゾリル、イソプロポキシベンゾチアゾリル、トリフルオロメトキシベンゾチアゾリル、ジフルオロメトキシベンゾチアゾリル、ジメトキシベンゾチアゾリル、モルホリニルベンゾチアゾリル、（ピロリジニルＣＯ）ベンゾチアゾリル、メチルスルホニルベンゾチアゾリル、クロロチアゾロピリジニル、ジメチルチアゾロピリジニル、ベンジルオキシチアゾロピリジニル、ジフルオロメトキシチアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドロニル、インダゾリル、ブロモインダゾリル、クロロインダゾリル、フルオロインダゾリル、（メチル）（メトキシ）インダゾリル、メトキシインダゾリル、トリフルオロメチルインダゾリル、トリフルオロメトキシインダゾリル、ジフルオロメトキシインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロベンゾイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、（メチル）（メトキシ）ベンゾイミダゾリル、メトキシベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、フロピリジニル、ジメチルフロピリミジニル、チエノピリミジニル、イソプロピルチエノピリミジニル、ジメチルチエノピリミジニル、クロロトリアゾロピリジニル、メチルトリアゾロピリジニル、トリフルオロメチルトリアゾロピリジニル、メトキシトリアゾロピリジニル、トリアゾロピラジニル、ブロモピロロトリアジニル、ジメチルアミノチアゾロピリミジニル、チアゾロピアジニル、ブロモチアゾロピアジニル、メトキシチアゾロピアジニル、メチルチオチアゾロピアジニル、メトキシチアゾロピリミジニル、（メチル）（メトキシ）チアゾロピリミジニル、キノリニル、ブロモキノリニル、フルオロキノリニル、メチルキノリニル、（メチル）（メトキシ）キノリニル、イソキノリニル、ブロモイソキノリニル、ジクロロイソキノリニル、メチルイソキノリニル、ジメチルイソキノリニル、キノキサリニル、クロロキノキサリニル、メチルキノキサリニル、メトキシキノキサリニル、キナゾリニル、ブロモキナゾリニル、ナフチリジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、および７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オニルからなる群より選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がフェニルチアゾリル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、（ブロモ）（フェニル）ピリミジニル、メトキシピリミジニル、ジフルオロメトキシピリミジニル、ジフルオロエトキシピリミジニル、シクロペントキシピリミジニル、（メチルフェニル）ピリミジニル、（メトキシフェニル）ピリミジニル、ブロモピラジニル、クロロピラジニル、メチルチオピラジニル、メトキシベンゾチアゾリル、エトキシベンゾチアゾリル、ジフルオロメトキシベンゾチアゾリル、チアゾロピリジノニル、トリフルオロメチルインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノイニル、およびキナゾリニルからなる群より選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がブロモピリジニル、ジクロロピリジニル、メトキシピリジニル、（ピリジニル）ピリジニル、（フェニル）ピリミジニル、（メトキシピリジニル）ピリミジニル、（ピラゾリル）ピリミジニル、クロロピラジニル、（ブロモ）（クロロ)ピラジニル、およびクロロベンゾチアゾリルからなる群より選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２５】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、およびキナゾリニルからなる群より選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＮＲ２Ｒ３、ピロリジノニル、メチレンジオキシ、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ナフチル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ピリジル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、ピリジル、フェニルおよびベンジルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ２Ｒ３からなる群より独立して選択される０−２個の置換基で置換される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾロピリジニル、およびイソキノリニルからなる群より選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＮＲ２Ｒ３、ピロリジノニル、メチレンジオキシ、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ナフチル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ピリジル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、ピリジル、フェニルおよびベンジルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ２Ｒ３からなる群より独立して選択される０−２個の置換基で置換される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がピリジニルおよびイソキノリニルからなる群より選択され、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＮＲ２Ｒ３、ピロリジノニル、メチレンジオキシ、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ナフチル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ピリジル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される０−３個の置換基で置換され、ここで、ピリジル、フェニルおよびベンジルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ２Ｒ３からなる群より独立して選択される０−２個の置換基で置換される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルからなる群より選択され、ハロ；アルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ピラゾリル；イミダゾリル；０−２個のハロ、アルキル、またはアルコキシ置換基で置換されたピリジニル；および０−２個のハロ、アルキル、またはアルコキシ置換基で置換されたフェニルからなる群より選択される０−２個の置換基で置換される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２９】
本発明の別の一態様は、Ｒ１が（フェニル）チアゾリル、(フルオロ）（ブロモ)ピリジニル、（クロロ）（メチル）ピリジニル、クロロピラジニル、(フルオロピリジニル）ピリジニル、（ブロモ）（フェニル）ピリミジニル、（シクロペントキシ)ピリミジニル、（イミダゾリル）ピリミジニル、(（メチル）フェニル）ピリミジニル、イソキノリニル、フルオロイソキノリニル、またはキノキサリニルからなる群より選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３０】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がブロモピリジニル、ジクロロピリジニル、（ピリジニル）ピリジニル、（ピラゾリル）ピリミジニル、メトキシピリミジニル、（メトキシピリジニル）ピリミジニル、（フェニル）ピリミジニル、またはブロモクロロピラジニルからなる群より選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３１】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がチアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インダゾール、インドール、２−インドロン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾ（ｄ）イソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン、（１，２，４）−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンおよびテトラヒドロベンゾチアゾールからなる群より選択され、ここで、各基はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、フリル、モルホリノ、メチレンジオキシ、ピリジル、Ｃ１−４アルキルフェニル、ハロフェニル、ジメチルアミノフェニル、Ｃ１−４アルキルアミド、ＣＯＮＲ２Ｒ３からなる群より選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ Ｃ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキルであるか、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合した原子と共にＣ３−６シクロアルキル；フェニル、置換フェニル、フェニルメチル、置換フェニルメチルであってもよく、ここで、該置換フェニルおよび置換フェニルメチルはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化４】
2013525457.tif 000005
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化５】
2013525457.tif 000006
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化６】
2013525457.tif 000007
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化７】
2013525457.tif 000008
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化８】
2013525457.tif 000009
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化９】
2013525457.tif 000010
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の別の一態様は、以下の構造：
【化１０】
2013525457.tif 000011
を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を含む様々な置換基の任意の例の範囲は様々な置換基の任意の別の例と共に独立して用いることができる。故に、本発明は異なる態様の組み合わせを包含する。
【００４０】
特に断らない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は１から４個の炭素を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は２から４個の炭素を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は２から４個の炭素を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は３から７個の炭素を含む単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロからペルハロの全てのハロゲン化異性体を包含する。炭化水素部位を有する用語（例えば、アルコキシ）は該炭化水素部分の直鎖または分枝鎖の異性体を包含する。括弧および複数の括弧で括られた用語は結合の相関関係を当業者に明確にするよう意図される。例えば、（（Ｒ）アルキル）といった用語は、アルキル置換基がさらに置換基Ｒで置換されていることを意味する。
【００４１】
特に断らない限り、上記の置換基は任意の適切な結合点において結合していてもよい。しかしながら、本発明に包含される化合物が当業者に理解されるような化学的に安定なものであることは明らかであろう。さらに、本開示に包含される化合物は、医薬品としての使用に適した安定なものである。
【００４２】
本発明は化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理活性または毒性に著しく寄与することがなく、薬理学的に等価なものとして機能するものである。これらの塩は市販の試薬を用いて一般的な有機技法により製造することができる。陰イオン塩の形態の例は、例えば、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩である。陽イオン塩の形態の例は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩である。
【００４３】
本発明のいくつかの化合物は立体異性体の形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体の形態を包含する。立体異性体の製造方法および分離方法は技術分野で周知である。
【００４４】
本発明は化合物の全ての互変異性体の形態を包含する。互変異性体のペアの例を以下に示す。
【化１１】
2013525457.tif 000012
【００４５】
本発明は本発明の化合物に存在する全ての同位体を包含すると意図される。同位体は同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。例えば、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は当業者に周知の一般的方法により、または通常用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いた本明細書で開示されるものと類似の方法により製造することができる。かかる化合物は様々な用途の可能性、例えば、生物学的活性の測定におけるスタンダードまたは試薬としての用途の可能性を有する。安定な同位体の場合、かかる化合物では生物学的、薬理学的または薬物動態学的性質を望ましいように改変することができる可能性がある。
【００４６】
合成方法
本発明の化合物は、以下で開示される方法およびその技術範囲内の変法を含む技術分野で周知の方法により製造することができる。いくつかの試薬および中間体は技術分野で周知のものである。他の試薬および中間体は容易に入手可能な原料を用いて技術分野で周知の方法により製造することができる。化合物の合成の記載に用いられる変数（例えば、番号をふられた「Ｒ」置換基）は化合物の製造方法の説明のみに用いられるものであり、請求項または明細書中の別のセクションで用いられる変数と混同されるべきではない。下記の方法は説明のみを目的とするものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００４７】
いくつかの化合物は本セクションで記載される反応および技法を用いて製造することができる。反応は用いられる試薬および原料に適した溶媒中で行われ、行われる変換に適切なものである。分子上の様々な位置に存在する官能基が提案される試薬および反応に適合するものでなければならないことは有機合成の当業者に自明であろう。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
【００４８】
記載に用いられる略語は当該分野で用いられる慣習に従うものとする。本明細書および実施例で用いられる化学略語は以下のように定義される:「ＮａＨＭＤＳ」：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」：メタノール；「ＮＢＳ」：Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」：アリール；「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」：水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」：ジメチルスルフォキシド；「ｈ」：時間；「ｒｔ」：室温または保持時間（文脈による）；「ｍｉｎ」：分；「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル；「ＴＨＦ」：テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」：エチレンジアミンテトラ酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」：ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」：４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」：１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」：アセトニトリル；「ＤＭＥ」：１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」：ジイソプロピルエチルアミン；「Ｎｆ」：ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；「ＴＭＯＦ」：オルトギ酸トリメチル。
【００４９】
本明細書で用いられる略語は以下のように定義される:「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ｅｅ」：鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー連結質量分析、「ＨＰＬＣ」：高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学記号。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法はＢｒｕｋｅｒ ５００、４００、または３００ＭＨｚ装置を用いて行い、化学シフトはテトラメチルシラン（δ＝０．０）をリファレンスとしたｐｐｍ（δ）で報告された。全てのエバポレーションは減圧下で行われた。特に断らない限り、ＬＣ／ＭＳは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ４．６ｘ５０ｍｍ Ｓ １０逆相カラム（流速４ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡ、メタノール／水グラジエント［０−１００％、３分間、実行時間４時間］、および２２０ｎｍに設定したＵＶ検出器）、またはＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ ５ｕ逆相カラム（流速５ｍＬ／分、１０ｍＭ酢酸アンモニウム  アセトニトリル／水グラジエント［５−９５％、３時間、実行時間４時間］および２２０ｎｍに設定したＵＶ検出器（陰イオン質量分析））を用いた島津の装置で行った。特に断らない限り、精製は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有メタノール−水グラジエント、ＸＴＥＲＲＡ ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５カラム（流速４０ｍＬ／分、１２分間のグラジエント）を用いたShimadzu High Performance Liquid Preparative Chromatographic Systemを用い、プレパラティブＣ−１８カラムで行った。
【００５１】
本発明の化合物のいくつかは、例えば３−クロロベンゾペルオキシ酸などの適切な酸化剤を用いてニコチン性α７リガンドの遊離塩基をＮ−オキシドに酸化することにより製造することができる：
【化１２】
2013525457.tif 000013
【００５２】
酸化剤「オキソン」（モノ過硫酸カリウム）を用いてもよい。
【００５３】
実施例１
（Ｓ）−２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１３】
2013525457.tif 000014
（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（７７１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（化合物Ａとする）および３−クロロベンゾペルオキシ酸（５１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、５から１５％［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＥｔＯＡｃで溶出する１６０ｇシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。ピュアなフラクションをプールし、濃縮し、乾燥した。残渣を５ｍＬの水に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ３５ｃｃ（６ｇ）ＬＰ抽出カートリッジにロードし、５００ｍＬの水で溶出し、次いでＭｅＯＨでピュアな生成物（Ｓ）−２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（化合物Ｂとする）を溶出した（６９５ｍｇ、収率８６％）。
1H NMR  (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.96 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J=8.25, 6.99, 1.13 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.37 (1 H, td, J=7.55, 1.01 Hz), 3.92 (1 H, d, J=10.83 Hz), 3.78 (1 H, d, J=10.83 Hz), 3.58 − 3.72 (2 H, m), 3.37 − 3.47 (3 H, m), 3.19 − 3.30 (1 H, m), 2.38 (1 H, td, J=6.67, 3.53 Hz), 2.18 (1 H, br. s.), 1.93 − 2.10 (3 H, m).  
LCMS：保持時間 = 0.55 分, MH+ = 325.2  
[Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ:２から９８％Ｂ、１分間のグラジエント；９８％Ｂ、０．５分間ホールド；流速０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ]．
【００５４】
実施例２
（Ｓ）−２−(キノキサリン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１４】
2013525457.tif 000015
（Ｒ）−Ｎ−（キノキサリン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（１９０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾペルオキシ酸（１６５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１から３０％［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。ピュアなフラクションをプールし、濃縮し、ＣＨＣｌ３に再溶解し、０．４５ｕのフィルターに通し、（Ｓ）−２−(キノキサリン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（１９２ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H NMR  (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm 9.89 (1 H, br. s.), 8.58 (1 H, s), 7.93 (1 H, dd, J=8.31, 1.26 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.31, 1.01 Hz), 7.60 (1 H, ddd, J=8.25, 6.99, 1.38 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=8.25, 6.99, 1.38 Hz), 4.01 (1 H, d, J=10.07 Hz), 3.84 (1 H, d, J=9.82 Hz), 3.78 − 3.83 (1 H, m), 3.64 (1 H, dd, J=14.35, 2.27 Hz), 3.26 − 3.58 (4 H, m), 2.50 − 2.65 (1 H, m), 2.27 (1 H, br. s.), 2.06 − 2.19 (1 H, m, J=14.26, 10.42, 4.15, 4.15 Hz), 1.88 − 2.03 (2 H, m).  
LCMS：保持時間 = 0.72 分, MH+ = 326.1  
[Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ：２から９８％Ｂ、１分間のグラジエント；９８％Ｂ、０．５分間ホールド；流速０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ].  
LCMS：保持時間 = 1.15 分, MH− = 324.2, MH＋ = 326.2  
[Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８ ３ｍ（２．０ｘ３０ｍｍ）；０から１００％Ｂ、２分間のグラジエント；流速１ｍＬ／分；溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ：９５％水：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ：５％水：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；２２０ｎＭ］．
【００５５】
実施例３
（Ｒ）−２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１５】
2013525457.tif 000016
実施例１で用いられたものと同様の方法により、（Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（１０８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾペルオキシ酸（７２．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）から（Ｒ）−２−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（９５ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR  (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.04 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.61 − 7.67 (1 H, m), 7.44 − 7.49 (2 H, m), 4.03 (1 H, d, J=10.99 Hz), 3.87 (1 H, d, J=10.99 Hz), 3.65 − 3.77 (2 H, m), 3.44 − 3.53 (3 H, m), 3.27 − 3.31 (1 H, m), 2.43 − 2.55 (1 H, m), 2.32 (1 H, br. s.), 2.04 − 2.22 (3 H, m).  
LCMS：保持時間 = 0.54 分, MH+ = 325.2  
[Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ:２から９８％Ｂ、１分間のグラジエント；９８％Ｂ、０．５分間ホールド；流速０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ].
【００５６】
実施例４
（Ｓ）−２−（５−ｍ−トリルピリミジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１６】
2013525457.tif 000017
ｍＣＰＢＡ（０．０７４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（５−ｍ−トリルピリミジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．１１６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５−２５％  ９：１ メタノール：水酸化アンモニウム−酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−２−（５−ｍ−トリルピリミジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシドを灰白色の固形物として得た（０．０６７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.79 (2 H, s), 7.27 − 7.49 (3 H, m), 7.20 (1 H, d, J=7.55 Hz), 4.03 (1 H, d, J=10.32 Hz), 3.88 (1 H, d, J=10.58 Hz), 3.59 − 3.77 (2 H, m), 3.38 − 3.52 (3 H, m), 3.21 − 3.28 (1 H, m), 2.40 − 2.52 (1 H, m), 2.28 − 2.35 (1 H, m), 1.96 − 2.21 (3 H, m).  
LC/MS 保持時間=1.71；[M+H]+ = 366.34.
【００５７】
実施例５
（Ｓ）−２−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１７】
2013525457.tif 000018
ｍＣＰＢＡ（０．１１４ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．１７５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−２５％  ９：１ メタノール：水酸化アンモニウム−酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−２−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシドを灰白色の固形物（０．０７６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、４１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (1 H, s), 6.34 (1 H, br. s.), 5.18 − 5.37 (1 H, m), 4.01 (1 H, d, J=11.08 Hz), 3.85 (1 H, d, J=10.83 Hz), 3.58 − 3.75 (2 H, m), 3.34 − 3.53 (3 H, m), 3.20 − 3.27 (1 H, m), 2.32 − 2.46 (1 H, m), 2.23 − 2.31 (1 H, m), 1.98 − 2.19 (3 H, m), 1.93 − 1.99 (2 H, m), 1.68 − 1.84 (4 H, m), 1.55 − 1.70 (2 H, m). 
LC/MS 保持時間=1.61；[M+H]+ = 360.39.
【００５８】
実施例６
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１８】
2013525457.tif 000019
ｍＣＰＢＡ（０．０６０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−フェニルピリミジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５−２５％  ９：１ メタノール：水酸化アンモニウム−酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシドを灰白色の固形物として得た（０．０６６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (1 H, s), 7.74 (2 H, dd, J=6.92, 2.64 Hz), 7.39 − 7.53 (3 H, m), 4.01 (1 H, d, J=10.58 Hz), 3.85 (1 H, d, J=10.32 Hz), 3.61 − 3.74 (2 H, m), 3.37 − 3.50 (3 H, m), 3.19 − 3.26 (1 H, m), 2.37 − 2.51 (1 H, m), 2.26 − 2.33 (1 H, m), 1.95 − 2.20 (3 H, m). 
LC/MS 保持時間=1.78；[M+2]+ = 432.19.
【００５９】
実施例７
（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化１９】
2013525457.tif 000020
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）にｍ−ＣＰＢＡ（０．０２５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでクルードな粉末に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：８５％ＣＨＣｌ３、１４％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（０．０１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 6.75 − 7.09 (m, 1 H), 4.00 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.61 − 3.78 (m, 2 H), 3.41 − 3.54 (m, 3 H), 3.23 − 3.38 (m, 3 H), 2.45 (br. s., 1 H), 2.25 − 2.38 (m, 4 H), 1.88 − 2.22 (m, 1 H). 
MS (LC/MS) 保持時間 = 0.91；[M+H]+ = 323.11.
【００６０】
実施例８
（Ｓ）−２−（５−クロロピラジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２０】
2013525457.tif 000021
３−クロロベンゾペルオキシ酸（１０４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（１１４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で加え、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０から３０％［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＥｔＯＡｃで３０分間溶出する４０ ｇシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ピュアなフラクションをプールし、濃縮し、乾燥した。残渣をＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ ９５：５に再溶解し、０．２２ミクロンのフィルターに通し、濃縮し、高減圧下で乾燥し、（Ｓ）−２−（５−クロロピラジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（１１３ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR  (400 MHz, MeOD) δppm 8.25 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.00 (1 H, br. s.), 4.00 (1 H, d, J=10.58 Hz), 3.85 (1 H, d, J=10.58 Hz), 3.60 − 3.76 (2 H, m), 3.35 − 3.52 (3 H, m), 3.21 − 3.27 (1 H, m), 2.34 − 2.52 (1 H, m), 2.26 − 2.36 (1 H, m), 2.00 − 2.21 (3 H, m)
1H NMR   (400 MHz, ACETONITRILE−d3) δ ppm 8.74 (1 H, br. s.), 8.18 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.01 (1 H, br. s.), 3.89 (1 H, d, J=10.32 Hz), 3.72 (1 H, d, J=10.32 Hz), 3.50 (2 H, q, J=14.52 Hz), 3.20 − 3.32 (3 H, m), 3.03 − 3.15 (1 H, m), 2.21 − 2.33 (1 H, m), 2.18 (1 H, br. s.), 1.95 − 2.05 (2 H, m) 
LCMS：保持時間 = 0.76 分, MH+ = 310.0
[Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ：２から９８％Ｂ、１分間のグラジエント；９８％Ｂ、０．５分間ホールド；流速０．８ｍＬ／分；溶媒Ａ：１００％Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ.]
HPLC：保持時間 = 4.67 分, 純度 = １００ ％
［ＸＴＥＲＲＡ Ｓ３．５ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）：５から１００％Ｂ、１５分間のグラジエント；流速１ｍＬ／分；溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ６．８／水／ＡＣＮ（９５／５）；溶媒Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ６．８／水／ＡＣＮ（５／９５）；２２０／２５４ｎＭ．］
ＨＰＬＣ：保持時間 = ７．２６ 分, 純度 = ９９．６ ％
［Ｇｅｍｉｎｉ Ｓ５ Ｃ１８ （４．６ｘ１５０ｍｍ）：５から１００％Ｂ、１５分間のグラジエント、１００％Ｂで３分間ホールド；流速１ｍＬ／分；溶媒Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム、ｐＨ９．５／水／ＭｅＯＨ（９５：５）；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム、ｐＨ９．５／水／ＭｅＯＨ（５：９５）；２２０／２５４ｎＭ］．
【００６１】
実施例９
（Ｓ）−２−（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２１】
2013525457.tif 000022
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（５２．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾペルオキシ酸（３３．７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、２０から４０％［９：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ］／ＥｔＯＡｃで４０分間溶出する４０ ｇシリカゲルカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。ピュアなフラクションをプールし、濃縮し、乾燥した。残渣をＣＤＣｌ３に溶解し、０．４μのフィルターに通し、濃縮し、高減圧下で乾燥し、（Ｓ）−２−（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（５３ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR  (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=1.01 Hz), 7.91 (1 H, t, J=1.39 Hz), 7.15 (1 H, d, J=0.76 Hz), 6.99 (1 H, br. s.), 4.07 (1 H, d, J=10.58 Hz), 3.92 (1 H, d, J=10.58 Hz), 3.61 − 3.79 (2 H, m), 3.36 − 3.53 (3 H, m), 3.21 − 3.26 (1 H, m), 2.30 − 2.48 (2 H, m), 1.97 − 2.22 (3 H, m)
LCMS：保持時間 = 1.23 分, MH- = 340.2, MH+ = 342.1
［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８ ３μ（２．０ｘ３０ｍｍ）；０から１００％Ｂ、２分間のグラジエント；流速１ｍＬ／分；溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ：９５％水：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ：５％水：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；２２０ｎＭ]
ＨＰＬＣ
保持時間＝５．４８分、純度＝９９．７％、カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ３．５ｕｍ，３．０ｘ１５０ｍｍ
保持時間＝６．７４分、純度＝９８．９％、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ３．５ｕｍ，３．０ｘ１５０ｍｍ
方法:
１０−１００％Ｂ，１５分，０．５ｍｌ／分；２２０／２５４ｎＭ
溶媒のペア＝１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）／水／メタノール
溶媒Ａ＝１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）／９５％水／５％メタノール
溶媒Ｂ＝１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）／５％水／９５％メタノール
【００６２】
実施例１０
（Ｓ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２２】
2013525457.tif 000023
（Ｒ）−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．１０１ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０６１ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）で３０分間室温において処理した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、ピュアなフラクションを得た。該フラクションを減圧濃縮し、真空乾燥機で１８時間乾燥し、（Ｓ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（０．０３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を白色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.86 − 8.12 (m, 1 H), 7.64 (br. s., 2 H), 7.44 (s, 3 H), 4.13 − 4.31 (m, 3 H), 3.97 − 4.07 (m, 1 H), 3.90 (d, J=10.7 Hz, 4 H), 3.54 − 3.74 (m, 1 H), 2.28 − 2.42 (m, 1 H), 1.95 − 2.24 (m, 3 H).
LC/MS：保持時間 1.04 (M+1 = 357.1). 
【００６３】
実施例１１
（Ｓ）−２−（６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２３】
2013525457.tif 000024
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．１１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）をｍ−ＣＰＢＡ（０．０５９ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認し、生成物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：５−２０％ ８：２ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、ピュアなフラクションを合わせ、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（０．０５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を黄色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.11 (br. s., 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 8.21 − 8.43 (m, 2 H), 7.04 − 7.44 (m, 3 H), 3.77 (d, J=10.1 Hz, 2 H), 2.98 − 3.65 (m, 6 H), 2.18 (br. s., 2 H), 1.74 − 2.01 (m, 3 H).  LC/MS：保持時間 0.78 (M+1 = 370.2).
【００６４】
実施例１２
（Ｓ）−２−（１−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２４】
2013525457.tif 000025
（Ｒ）−Ｎ−（１−フルオロイソキノリン−３−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．０６３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）／ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）にｍ−ＣＰＢＡ（０．０３４ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣでは低移動度のスポットが観察され、出発物質は観察されなかった。該混合物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：１５−２０％ ９：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３；〜１．１Ｌ）で精製し、ピュアなフラクションを得た。該フラクションを合わせて溶媒を除去し、（Ｓ）−２−（１−フルオロイソキノリン−３−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.12 − 8.42 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.86 (br. s., 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.43 − 7.60 (m, 1 H), 6.93 − 7.35 (m, 1 H), 3.69 − 4.05 (m, 1 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.00 − 3.33 (m, 6 H), 2.19 (br. s., 2 H), 1.94 (d, J=10.1 Hz, 3 H).  LC/MS：保持時間 1.78 (M+1 = 343.1). 
【００６５】
実施例１３
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２５】
2013525457.tif 000026
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（０．０６４ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）／ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）にｍ−ＣＰＢＡ（０．０３２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣでは低移動度のスポットが観察され、出発物質は観察されなかった。該混合物をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：１５−２０％ ９：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３；〜１．１Ｌ）で精製し、ピュアなフラクションを得た。該フラクションを合わせて溶媒を除去し、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（０．０４５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を黄色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.31 − 8.76 (m, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 6.46 − 6.96 (m, 1 H), 3.73 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.37 (br. s., 3 H), 2.98 − 3.27 (m, 2 H), 2.11 (br. s., 2 H), 1.73 − 2.00 (m, 3 H).  LC/MS：保持時間 1.59 (M+1 = 372.95). 
【００６６】
実施例１４
（Ｓ）−２−（５−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２６】
2013525457.tif 000027
１０ｍｌのバイアルに（３’Ｒ，４’Ｓ）−Ｎ−（５−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６４０μＬ）を周囲温度でチャージした。得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、粗反応混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ メタノール（（１０％ 水酸化アンモニウム含有))／クロロホルム）で精製し、（Ｓ）−２−（５−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］ オクタン］ １’−オキシド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.69 − 7.74 (1 H, m), 7.14 − 7.19 (1 H, m), 4.07 − 4.13 (1 H, m), 3.92 − 3.98 (1 H, m), 3.70 − 3.80 (2 H, m), 3.42 − 3.54 (3 H, m), 3.23 − 3.30 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.35 − 2.51 (2 H, m), 2.00 − 2.25 (3 H, m).  MS (LC/MS) 保持時間 = 1.32, [M+H]+ = 330.49.
【００６７】
実施例１５
（Ｓ）−２−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２７】
2013525457.tif 000028
１０ｍｌのバイアルに（３’Ｒ，４’Ｓ）−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を周囲温度でチャージした。得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、粗反応混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ メタノール（（１０％ 水酸化アンモニウム含有））／クロロホルム）で精製し、（Ｓ）−２−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.31 − 7.35 (1 H, m), 7.20 − 7.23 (1 H, m), 7.03 − 7.08 (1 H, m), 4.06 − 4.11 (1 H, m), 3.91 − 3.96 (1 H, m), 3.71 − 3.81 (2 H, m), 3.44 − 3.55 (3 H, m), 3.25 − 3.31 (1 H, m), 2.35 − 2.51 (5 H, m), 2.00 − 2.24 (3 H, m).  MS (LC/MS) 保持時間 = 1.42, [M+H]+ = 329.09.
【００６８】
実施例１６
（Ｓ）−２−（５−メトキシオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド
【化２８】
2013525457.tif 000029
１０ｍｌのバイアルに（３’Ｒ，４’Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−アミン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．１ｍＬ）を周囲温度でチャージした。得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、粗反応混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ メタノール（（１０％ 水酸化アンモニウム含有））／クロロホルム）で精製し、（Ｓ）−２−（５−メトキシオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−１’−アザスピロ［オキサゾール−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］ １’−オキシド（３３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (1 H, br. s.), 7.78 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.74 (1 H, d, J=8.5 Hz), 3.82 − 3.96 (5 H, m), 3.69 (1 H, dd, J=14.2, 1.9 Hz), 3.48 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.07 − 3.40 (4 H, m), 2.10 − 2.30 (2 H, m), 1.88 − 2.06 (3 H, m).  MS (LC/MS) 保持時間 = 1.28, [M+H]+ = 346.09.
【００６９】
生物学的評価
以下のセクションでは、イヌおよびラットを用いた研究で得たインビボ生体試料（脳、血漿、尿）の解析を行う為に開発された液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）による生体分析法が詳細に記載される。
【００７０】
標準曲線の作製
生体分析法の稼働範囲を決定する標準曲線および品質管理（ＱＣ）用サンプルを各生体マトリックスについて作製し、特に断らない限り、試験サンプルと同様にして用いた。
【００７１】
サンプルの調製：血液、血漿、血清、尿．
血漿および血液サンプルは以下に記載されるようにして調製した。希釈が必要な場合、そのサンプルのアリコートを各マトリックスに希釈した。尿サンプルの解析では、アリコートをまずブランク血漿で希釈し、次いで、以下のように処理した。
【００７２】
サンプルの調製は手作業で行うか、あるいはPackard MultiPROBE自動リキッドハンドラーを用いて行った。内部標準（ＩＳ）溶液（１０００ｎＭ （Ｓ，Ｅ）−５−ブロモ−Ｎ−（１’−アザスピロ［オキサゾリジン−５，３’−ビシクロ［２．２．２］オクタン］−２−イリデン）ピラジン−２−アミン）はアセトニトリルで調製した。２００μＬのＩＳ溶液をStrata除タンパク用ユニフィルタープレート（Phenomenex, Torrance, CA）の各ウェルに注いだ。生体サンプル（６０μＬ）をフィルタープレートに加えた。該フィルタープレートの上に一般的な９６ウェルを取り付け、その装置一式を１１００ｒｐｍで２分間遠心した。上清を９６ウェルプレートに回収した。各サンプルの５μＬを解析用にＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにインジェクションした。
【００７３】
計測装置
用いたＵＨＰＬＣシステムは、解析中サンプルを１０℃に維持するように冷却装置を装着したCTC Analytics HTS PAL Auto Sampler（Leap Technologies, Carrboro, NC）を連結したAgilent 1200シリーズ（Agilent Technologies, Wilmington, DE）である。用いた分析用カラムはWaters Acquity HSS T3（2.1 x 50 mm、粒子径1.8 um）であり、６０℃で用いた。移動相は０．１％ギ酸／水（Ａ）および０．１％ギ酸／アセトニトリル（Ｂ）であり、流速０．６ｍＬ／分で用いた。分析におけるグラジエント条件は以下の表に記載される。
【表１】
2013525457.tif 000030
【００７４】
化合物Ａおよび化合物Ｂの保持時間および内部標準の溶出はそれぞれ１．２６、１．２９、および１．２６分であった。総分析時間は２．３分であった。
【００７５】
ＵＨＰＬＣは、ポジティブイオン化モードで動作するエレクトロスプレーイオン化インターフェースを装着したAPI4000 QTrap LC/MS/MS System（登録商標）（AppliedBiosystems/MDS Sciex, Foster City, CA）をインターフェースとした。ソース温度は５００℃とした。各分析物の検出は選択された反応のモニタリングにより行った。化合物Ａ、化合物Ｂおよび内部標準のプリカーサー（Ｍ＋Ｈ）＋種を表すイオンを四重極１から選択し、衝突により窒素と解離させて特異的なプロダクトイオンを得、次いで、それを四重極３でモニターした。モニターしたトランジションおよび質量分析計の設定を下表にまとめる。
【表２】
2013525457.tif 000031
【００７６】
標準曲線の範囲．
特に断らない限り、化合物Ａおよび化合物Ｂの解析は、それぞれ０．６から１，２５０ｎＭおよび４．８から５，０００ｎＭの範囲の標準曲線に対して行われた。標準曲線を濃度の逆数の２乗（１／ｘ２）に基づく線形回帰にフィッティングした。標準曲線の解析はデュプリケートで行った。品質管理サンプルはブランクの生体マトリックスにおいて標準曲線の範囲内の濃度で調製した。様々な異なるマトリックス由来の８０％を超えるＱＣで予想される濃度は予想値の２０％以内に収まっており、アッセイの実行が許容範囲であることが示された。
【００７７】
ＬＣ／ＭＳによる化合物Ａおよび化合物Ｂの定量
以下のセクションにおいて、肝細胞由来のインビトロサンプルの解析およびｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ研究を行うために開発された質量分析連結液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ）による生体分析法の詳細が記載される。
【００７８】
装置．
化合物ＡはＨＰＬＣで分離後、質量分析で検出することにより定量した。ＨＰＬＣシステムはWaters XBridge C18 5−micron (2.1 x 50 mm) HPLCカラムを連結したShimadzu LC−10ADvpポンプおよびShimadzu SIL−10ADvpオートサンプラーからなる。移動相Ａは０．１％ギ酸含有水、移動相Ｂは０．１％ギ酸含有アセトニトリルである。クロマトグラフィーは、オーブン温度４５℃、流速０．３ｍＬ／分で行われた。ＨＰＬＣのグラジエントを下表に示す。
【表３】
2013525457.tif 000032
【００７９】
化合物Ａ、化合物ＢおよびＩＳの保持時間はそれぞれ２．８５、２．８７、および２．８５分であった。総分析時間は５．８分であった。
【００８０】
ＨＰＬＣシステムはエレクトロスプレーソースを装着したWaters Micromass LCQ質量分析計をインターフェースとした。化合物Ａは、ポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化をもちいてその［Ｍ＋Ｈ］＋イオン（ｍ／ｚ ３０９）として検出された。化合物Ｂはポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化を用いてその［Ｍ＋Ｈ］＋イオン（ｍ／ｚ ３２５）として検出された。ソースブロックの温度は１３０℃、脱溶媒和温度は３５０℃、キャピラリー電位は３ｋＶ、化合物Ａのコーン電圧は２９Ｖ、化合物Ｂのコーン電圧は３９Ｖであった。超高純度窒素を３５０Ｌ／ｈにおいて脱溶媒和ガスとして用いた。化合物Ａのｍ／ｚ ３０９プロダクトイオンのピーク面積はＩＳのピーク面積に対して測定された。分析結果をピーク面積の比、ピーク面積（化合物Ａ）／ピーク面積（ＩＳ）として示す。
【００８１】
インビボにおける化合物Ｂの化合物Ａへの変換
ラットにおけるＮ−オキシド、化合物Ｂの化合物Ａへの変換．
化合物Ｂの化合物Ａへの変換をオスSprague−Dawleyラット（２６０−２８０ｇ）を用いて評価した。門脈内静脈を介した採取による十二指腸内持続カニューレ（ＩＤＣ）を用いた十二指腸内輸液（１０ｍｇ／ｋｇ、１０分間）)により動物（Ｎ＝３／群）に化合物Ｂを投与した。連続的な血液サンプルを投与後０．１７、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、８、および２４時間で採取した。４℃（１５００−２０００ｘｇ）における遠心により得られた血漿サンプルを解析まで−２０℃で保存した。
【００８２】
ラットにおける変換に関する全ての研究は、十二指腸および門脈静脈に持続カニューレを挿入した動物において行われた。化合物Ｂの減少におけるＧＩ管の役割に焦点を合わせるよう実験をデザインした。表ＩＶはラットにおける化合物Ｂの十二指腸内輸液後の門脈静脈の化合物Ｂおよび化合物Ａの曝露を要約するものである。化合物Ｂの十二指腸内輸液後、門脈静脈から得たサンプルにおける化合物Ａ濃度は上昇し（ＡＵＣ化合物Ａ／ＡＵＣ化合物Ｂ＝３．６）、インビボにおけるＮ−オキシドの親化合物への変換による減少が示唆された。
【表４】
2013525457.tif 000033
【００８３】
表Ｖはラット単回投与時の化合物Ｂおよび化合物Ａ出現のＰＫパラメーターをまとめたものである。
【表５】
2013525457.tif 000034
【００８４】
イヌにおけるＮ−オキシド、化合物Ｂの化合物Ａへの変換．
化合物Ｂの化合物Ａへの変換をオスビーグル犬におけるクロスオーバー研究により評価した。投与間に一週間のウォッシュアウトを設け、橈側皮静脈経由のＩＶ輸液（１ｍｇ/ｋｇ、５分間）および強制経口投与（５ｍｇ/ｋｇ）により、３匹の動物（５から８ｋｇ）に化合物Ｂを投与した。連続的な血液サンプル（〜０．３ｍＬ）を投与前および投与後（０．０８３、０．１７ＩＶのみ）、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、８、および２４後に伏在静脈から採取し、４℃（１５００-２０００ｘｇ）で遠心して血漿を得た。サンプルはＬＣ/ＭＳ/ＭＳによる解析まで−２０℃で保存した。
【００８５】
表ＶＩはイヌ単回投与時の化合物Ｂおよび化合物Ａ出現のＰＫパラメーターをまとめたものである。ＩＶまたはＰＯ投与後、化合物Ｂの化合物Ａへの変換が観察されたが、経口投与後においてより顕著であった。化合物ＢのＰＯ投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後、化合物Ａの血漿ＡＵＣは０．７μＭ・ｈであった。これは、化合物Ａ単独の経口投与後に観察された化合物Ａの経口ＡＵＣ（１．７４μＭ・ｈ）の約４０％に該当する。化合物ＢのＩＶ投与後、化合物Ａの血漿ＡＵＣはわずか０．０３μＭ・ｈであった。これは、化合物Ａ単独の経口投与後に観察された化合物ＡのＡＵＣのわずか約３％である。これらの結果により、化合物Ｂの化合物Ａへのインビボにおける変換が示された。
【表６】
2013525457.tif 000035
【００８６】
以上から、２つの種において、プロドラッグである化合物Ｂの投与により活性なリガンドである化合物Ａが出現することが示された。
【００８７】
本開示が前述の説明を目的とする実施例に限定されず、本発明の本質から逸脱することなく別の特定の形態で具現化され得ることは当業者に明らかであろう。故に、全ての態様は例示的なものであって限定的ではなく、したがって、この明細書よりはむしろ、本発明の範囲を示す添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、請求項と同等の範囲および意義を有する全ての改変は本発明に包含されると意図される。
【国際調査報告】
2013525457.tif 000047
2013525457.tif 000048