(57)【要約】  開示されたものは、疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法である。このような化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩は、次式（Ｉ）により表される：    【化１】2013540160.tif 000117  式中、Ｙ、Ｚ、及びＲ1、及びＲ2は本明細書で定義される。
2013540160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
【化１】
2013540160.tif 000111
式中、
Ｙは、Ｃ6〜10アリール、又はチアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、Ｙは、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｚは、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであるか；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであって、前記フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチル、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、及びフルオロからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）である、フェニル−（Ｒa）−フェニルであるか；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、インドリニル、及びインダゾリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合されたヘテロシクリルであって、
前記ベンゾ縮合されたヘテロシクリルは、非置換であるか、又はフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され、前記フェニルは非置換であるか、又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されるヘテロシクリルであるか；若しくは、
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒbは、２，２−ジフルオロエチル、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル−メチル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbのフェニルメチルの前記フェニル部分、及び前記チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びフェニルは非置換であるか又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；
Ｒ1は水素、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、又はホルミル、若しくはアセチルである。
【請求項２】
Ｙが、Ｃ6〜10アリール、又はチアゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ｙが非置換であるか又は１つ又は２つのフルオロ置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、非置換のＣ6〜10アリール、若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、非置換のフェニル、若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであるか；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであって、前記フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され、
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であるか；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合されたヘテロシクリルであって、
前記ベンゾ縮合されたヘテロシクリルは、非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され、前記フェニルは非置換であるか、又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されるヘテロシクリルであるか；若しくは、
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、並びに
Ｒbは、２，２−ジフルオロエチル、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル−メチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され、Ｒbのフェニルメチルの前記フェニル部分、並びに前記チエニル、ピリミジニル、及びフェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであるか；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、前記フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され、
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であるか；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合されたヘテロシクリルであって、
前記ベンゾ縮合されたヘテロシクリルは、非置換であるか、又はフェニル又はブロモである１つの置換基で置換されるヘテロシクリルであるか；若しくは
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒbは、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルの前記フェニル部分、並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであるか；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであって、前記フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は非置換か、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され、
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）である、フェニル−（Ｒa）−フェニルであるか；
ｉｖ）インドリニルであって、前記インドリニルは、非置換であるか、若しくは前記環の前記ベンゾ部分上で、フェニル又はブロモである１つの置換基で置換されるインドリニルであるか；若しくは、
ｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、フェニルメチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbの前記フェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｚが、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上の前記フェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｉｉ）インドリニルであり、前記インドリニルは、非置換であるか、若しくは前記環の前記ベンゾ部分上で、フェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは
ｉｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、フェニルメチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbの前記フェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ1が水素、フルオロ、又はヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ1が水素又はフルオロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ2が水素、Ｃ1〜2アルキル、又はヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒ2が水素、メチル、又はヒドロキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ2が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化２】
2013540160.tif 000112
式中、
Ｙは、Ｃ6〜10アリール、又はチアゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；Ｙは、非置換であるか、又は１つ又は２つのフルオロ置換基で置換され；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上の前記フェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合されたヘテロシクリルであり；
前記ベンゾ縮合されたヘテロシクリルは、非置換であるか若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され、前記フェニルは非置換であるか、若しくはブロモ、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換され；若しくは
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、２，２−ジフルオロエチル、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル、−メチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbの前記フェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル、ピリミジニル、及びフェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素、フルオロ又はヒドロキシであり；
Ｒ2は水素、メチル、又はヒドロキシである；
化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化３】
2013540160.tif 000113
式中、
Ｙは非置換のＣ6〜10アリールであるか、若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上の前記フェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合されたヘテロシクリルであり；前記ベンゾ縮合されたヘテロシクリルは、非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒbは、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbの前記フェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素又はフルオロであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜2アルキル、又はヒドロキシである；
化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化４】
2013540160.tif 000114
式中、
Ｙは非置換のフェニル若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上の前記フェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）インドリルであり、前記インドリルが、非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；
ｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、フェニルメチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbの前記フェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素又はフルオロであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜2アルキル、又はヒドロキシである；
化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化５】
2013540160.tif 000115
式中、
Ｙは非置換のフェニル若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上の前記フェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｉｉ）インドリルであり、前記インドリルが、非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；
ｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｚの前記Ｃ6〜10アリール及び前記ヘテロアリールは非置換であるか又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、フェニルメチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbの前記フェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素又はフルオロであり；
Ｒ2は水素である；
化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化６】
2013540160.tif 000116
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールー２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールー２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（５−フェニルナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ナフタレン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（９Ｈ−フルオレン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３’−クロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１−ベンチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（フェニルカルボンイル）ピロリジン−３−アミン、
４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニルー１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−シクロプロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
｛４−［（３−｛［（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［（４−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝フェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−シクロプロピル−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フェニルカルボニル）−４−［（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛４−［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３−フェニル−６−トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−シクロブチル−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−６−トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル）｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル）｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１ー（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（４−フェニルキナゾリン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−７−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−（フェニルキナゾリン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−７−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−（フェニルキナゾリン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニルー４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニルー４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル）｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル）｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル）｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル）｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［（１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−｛５−［（３−｛［（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトアミド
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、及び
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミンからなる群から選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１又は１８に記載の化合物と、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤、及び医薬的に許容され得る希釈剤からなる群から選択される構成成分と、を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が固形経口投与形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁物からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
炎症性疼痛の処置を必要としている被験体において炎症性疼痛を処置する方法であって、治療有効量の請求項１又は１８に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
該当なし。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
アサ（Cannabis sativa）は長年にわたって疼痛の治療に使用されている。Δ9−テトラヒドロカンナビノールはアサの主要な有効成分であり、カンナビノイド受容体の作動薬である（Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，１９９〜２１５）。カンナビノイド受容体１型（ＣＢ1、Ｍａｔｓｕｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１〜４）及びカンナビノイド受容体２型（ＣＢ2、Ｍｕｎｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１〜５）という２つのカンナビノイドＧタンパク質結合受容体がクローン化されている。ＣＢ1は、中枢では視床下部及び側坐核などの脳領域で、並びに末梢では肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で発現する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９〜１４０）。ＣＢ2は、単核細胞などの免疫細胞において主に発現し（Ｐａｃｈｅｒら、Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３〜Ｈ１１３４）、特定の条件下では脳（Ｂｅｎｉｔｏら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７〜２８５）及び骨格筋（Ｃａｖｕｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５〜１１０）及び心筋（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６〜２５２）においても発現する。合成アゴニストを用いる薬理学、解剖学及び電気生理学の豊富なデータが示すところでは、ＣＢ1／ＣＢ2を介してのカンナビノイドシグナルの増加は、急性侵害刺激の試験において鎮痛を促進し、慢性神経障害性及び炎症性疼痛のモデルにおいて痛覚過敏を抑制する（Ｃｒａｖａｔｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０；Ｇｕｉｎｄｏｎら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，３１９〜３３４）。
【０００４】
カンナビノイド受容体の合成アゴニストの有効性は、詳細に報告されている。更に、カンナビノイド受容体作動薬及びノックアウトマウスを使用した研究では、侵害受容の重要なモジュレーターとしての内因性カンナビノイド系を示唆している。アナンダミド（ＡＥＡ）（Ｄｅｖａｎｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６〜９）及び２−アラキジノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９〜９７）が、２つの主な内因性カンナビノイドである。ＡＥＡは脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）により加水分解され、２−ＡＧはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３〜８８４）。ＦＡＡＨの遺伝的除去は、内因性ＡＥＡを増加させ、急性及び炎症性疼痛のモデルにおいてＣＢ1依存性鎮痛を生じ（Ｌｉｃｈｔｍａｎら、Ｐａｉｎ，２００４，１０９，３１９〜２７）、これはエンドカンナビノイドシステムが自然に疼痛を抑制するように機能することを示す（Ｃｒａｖａｔｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０）。ＦＡＡＨノックアウトマウスを用いた内因性カンナビノイド濃度の構成増加とは異なり、特定のＦＡＡＨ阻害剤は一時的にＡＥＡ濃度を上昇させ、生体内で抗侵害受容を起こす（Ｋａｔｈｕｒｉａら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００３，９，７６〜８１）。エンドカンナビノイドを介した痛覚抑制トーンについての更なる根拠は、周辺での侵害受容に続く中脳水道周囲灰白質におけるＡＥＡの形成により（Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９，９６，１２１９８〜２０３）、並びに、それとは反対に、脊髄におけるＣＢ1のアンチセンスＲＮＡを介した阻害に続く痛覚過敏の誘発により（Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ，２００２，１００，２０３〜９）、示されている。
【０００５】
２−ＡＧに関しては、２−ＡＧの静脈内送達は、テイルフリック（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０）及びホットプレート（Ｌｉｃｈｔｍａｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２００２，３０２，７３〜９）アッセイにおいて鎮痛を引き起こす。対照的に、単独で与えられた２−ＡＧは、ホットプレートアッセイにおいて鎮痛作用を有さないが、他の２−モノアシルグリセロール（すなわち、２−リノレオイルグリセロール及び２−パルミトイルグリセロール）と組み合わせた場合には、顕著な鎮痛が得られ、「随行効果（entourage effect）」と呼ばれる現象が生じることが実証された（Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５３，２３〜３１）。この「周囲」の２−モノアシルグリセロールは２−ＡＧとともに放出される内因性脂質であり、恐らくはＭＧＬの活性部位との競合により、２−ＡＧ分解を阻害することによってある程度、内因性カンナビノイド信号を増強する。これは、合成ＭＧＬ阻害剤が同様の効果を有するであろうことを示唆する。実際に、比較的弱い合成ＭＧＬ阻害剤であるＵＲＢ６０２は、急性炎症のハツカネズミモデルにおいて抗侵害受容効果を示す（Ｃｏｍｅｌｌｉら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，７８７〜７９４）。
【０００６】
合成カンナビノイド作動薬は、増強したカンナビノイド信号伝達が鎮痛効果及び抗炎症効果を生じることを確証したが、これらの有益な効果をこれら化合物の不必要な副作用から分離することは困難である。別のアプローチでは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管において最も豊富に存在する内因性カンナビノイドである２−ＡＧ濃度を増加させることにより、内因性カンナビノイド系の信号を強化し、これはＭＧＬの阻害によって達成され得る。したがって、ＭＧＬ阻害剤は、疼痛、炎症及びＣＮＳ障害に対して（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０００，６，１３６１〜８０；Ｊｈａｖｅｒｉら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，６２４〜６３２；ＭｃＣａｒｂｅｒｇ  Ｂｉｌｌら、Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｔｈｅｒ，２００７，１４，４７５〜８３）、並びに、緑内障及び、眼球内圧の上昇から生じる疾病状態（Ｎｊｉｅ，Ｙａ  Ｆａｔｏｕ；Ｈｅ，Ｆａｎｇ；Ｑｉａｏ，Ｚｈｕａｎｈｏｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｚｈａｏ−Ｈｕｉ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８，８７（２）：１０６〜１４）に対して、潜在的に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする
【０００８】
【化１】
2013540160.tif 000003
式中、
Ｙは、Ｃ6〜10アリール又はチアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；式中、Ｙは非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニルー（Ｒa）−フェニル（式中、フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は非置換であるか、又はトリフルオロメチル、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、及びフルオロからなる群から選択される１つの置換基で置換される）であり；
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、インドリニル、及びインダゾリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合したヘテロシクリルであり；
このベンゾ縮合したヘテロシクリルは非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され、前記フェニルは非置換であるか、又はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１つの置換基で置換され；若しくは
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、並びに
Ｒbは、２，２−ジフルオロエチル、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル−メチル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びフェニルは、非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、又はホルミルであり；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩。
【０００９】
同様に、本発明はまた、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤、及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤とを混合することを含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物の製造方法も提供する。
【００１１】
更に本発明は、疼痛などの、ＭＧＬ酵素の調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む被験体でＭＧＬにより調節される障害を、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を用いて治療する、又は改善する方法を提供する。
【００１２】
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１５】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１６】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含むものを指す。
【００１７】
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００１８】
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０の環員を有する非芳香族単環式又は二環式系を指す。用語ヘテロシクリル内に包含されるものは、その中で１〜２員がＮである５〜７員の非芳香族環式環であるか、又はその中で０、１又は２員がＮであり、２員までがＯ又はＳであり並びに少なくとも１員がＮ、Ｏ、又はＳのいずれかである５〜７員の非芳香族環式の環であって、必要に応じて、環は０〜１個の不飽和結合を含有し、並びに必要に応じて、環が６又は７員である場合、これは２個までの不飽和結合を含有する。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語「ヘテロシクリル」は、更に架橋して二環式の環を形成する２個の５員の単環性複素環状アルキル基をも含む。かかる基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環性の場合、ヘテロ環の２つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例は、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。特に注記しない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２０】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する。複素環を形成する炭素原子の環員は、完全に飽和されているか又は部分的に飽和されている。特に注記しない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。
【００２１】
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０の環員を有する芳香族単環式又は二環式芳香族環系で、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有するものを指す。用語ヘテロアリール内に包含されるものは、５又は６員の芳香族環で、この環が炭素原子からなり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子員を有するものである。適切なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断りがない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２３】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００２４】
用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２５】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００２６】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００２７】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００２８】
【化２】
2013540160.tif 000004
【００２９】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００３０】
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００３１】
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００３２】
用語「患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３３】
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。
【００３４】
用語「組成物」は、治療上有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。
【００３５】
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりその基質の濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語「ＭＧＬモジュレーションされた」は、例えば疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びＣＮＳ障害などの、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を指すのに使用される。
【００３６】
本明細書で使用するとき、特に記載のない限り、用語「効果」又は「影響を受ける」には（ＭＧＬ阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、このような疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み；並びに／あるいはこのような疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を処置する、寛解させる及び／又は予防する方法に有効である。ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の、処置、改善及び／又は予防の方法は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の、処置、改善、及び／又は予防を必要とする被験体（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなり、投与することからなり、並びに／又は投与することから本質的になる。特に、式（Ｉ）の化合物は、疼痛；そのような疼痛を生じる疾患、症候群、病的状態若しくは障害；炎症及び／若しくはＣＮＳ疾患の、処置、改善及び／又は予防に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、炎症性の疼痛、炎症性の過敏状態、及び／又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び／又は予防するのに有用であり、これには本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、必要とする被験体に投与することが含まれる。
【００３８】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛（labor）、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（pyresis）、熱傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除術後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛（sinus headache）、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎などの疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００３９】
炎症性疼痛のタイプの１つは、炎症性痛覚過敏／過敏症である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大咳、及び鼻過敏症などの疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、その中で内蔵過敏性が存在する炎症性の内蔵痛覚過敏症を処置、改善及び／又は予防するための方法を目的とし、この方法は、このような治療を必要とする被験体に、式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の治療的有効量を投与する工程を含み、その工程からなり、及び／又はその工程から本質的になる。他の実施形態において、本発明は、その中で熱刺激物、機械的な刺激物及び／又は化学的刺激物に対する過敏症が存在する炎症性の身体痛覚過敏症を処置するための方法を目的とし、この方法は、このような治療を必要とする被験体に、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬剤として許容され得る塩の治療的有効量を投与することを含む。
【００４１】
本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００４２】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態に起因する異痛症が挙げられる。
【００４３】
更なる一実施形態において、本発明は、冷刺激に対する過敏症がある神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とし、これには、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩の、治療有効量を、冷刺激に対する過敏症がある神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び／又は予防のための処置を必要としている被験体に投与する工程を含んでなり、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
【００４４】
更なる一実施形態において、本発明はＣＮＳ疾患の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。ＣＮＳ疾患の例としては、不安（例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害）、並びに抑うつ（例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病）が挙げられる。
【００４５】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を含む
【００４６】
【化３】
2013540160.tif 000005
式中、
ａ）Ｙは、Ｃ6〜10アリール又はチアゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；式中、Ｙは非置換であるか、若しくは１つ又は２つのフルオロ置換基で置換され；
ｂ）Ｙは非置換のＣ6〜10アリールであるか、若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
ｃ）Ｙは、非置換のフェニルであるか、若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
ｄ）Ｚは、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニル（式中、フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は、非置換であるか又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換されている）であり；
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合されたヘテロシクリルであり；
このベンゾ縮合したヘテロシクリルは、非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され、前記フェニルは、非置換であるか、若しくはブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換され；若しくは、
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はそのそれぞれが、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
Ｒbは、２，２−ジフルオロエチル、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル−メチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル、ピリモジニル、及びフェニルは、非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
ｅ）Ｚは、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり、
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は、非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
Ｒaは、ＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，３，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合したヘテロシクリルであり；このベンゾ縮合されたヘテロシクリルは非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは、
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
Ｒbは、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分並びに前記チエニル及び前記フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される；
ｆ）Ｚは、
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、このフェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は、非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）インドリルであり、前記インドリルは非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは
ｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は、そのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、並びに
Ｒbはフェニルメチル、チエニル、ピリミジニル及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分並びに前記チエニル及び前記フェニルは、非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
ｇ）Ｚは、
ｉ）Ｃ6〜10アリール；
ｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は、非置換であるか、又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｉｉ）インドリルであり、前記インドリルは、非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換される；若しくは、
ｉｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールで；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され、
Ｒbは、フェニルメチル、チエニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分並びに前記チエニル及び前記フェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
ｈ）Ｒ1は水素、フルオロ、又はヒドロキシであり；
ｉ）Ｒ1は水素又はフルオロであり；
ｊ）Ｒ2は水素、Ｃ1〜2アルキル、又はヒドロキシであり；
ｋ）Ｒ2は水素、メチル、又はヒドロキシであり；
ｌ）Ｒ2は水素であり；
並びに上記実施形態ａ）〜ｉ）の任意の組み合わせに関するが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解され；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩。
【００４７】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びこれらの医薬的に許容され得る塩を含む
【００４８】
【化４】
2013540160.tif 000006
式中、
Ｙは、Ｃ6〜10アリール又はチアゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；Ｙは非置換であるか、若しくは１つ又は２つのフルオロ置換基で置換され；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニルー（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上のフェニルは、非置換であるか又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合したヘテロアリールであり；ベンゾ縮合したヘテロアリールは非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；前記フェニルは、非置換であるか、若しくはブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で選択され；若しくは、
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒbは、２，２−ジフルオロエチル、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル−メチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分並びに前記チエニル、ピリミジニル、及びフェニルは非置換であるか又は、そのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素、フルオロ又はヒドロキシであり；
Ｒ2は水素、メチル、又はヒドロキシであり；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びこれらの医薬的に許容され得る塩を含む
【００５０】
【化５】
2013540160.tif 000007
式中、
Ｙは非置換のＣ6〜10アリール若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上のフェニルは、非置換であるか又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＨ（Ｆ）、ＣＦ2、又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、及びインドリニルからなる群から選択されるベンゾ縮合したヘテロシクリルであり；
このベンゾ縮合したヘテロシクリルは非置換であるか、若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは、
ｖ）チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換あるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒbは、フェニルメチル、Ｃ3〜6シクロアルキル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分並びに前記チエニル及び前記フェニルは、非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素又はフルオロであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜2）アルキル、又はヒドロキシであり；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びこれらの医薬的に許容され得る塩を含む
【００５２】
【化６】
2013540160.tif 000008
式中、
Ｙは、非置換のフェニル若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）９Ｈ−フルオレニルであり；
ｉｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は、非置換であるか又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｖ）インドリニルであり、前記インドリニルは、非置換であるか若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは
ｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、フェニルメチル、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分並びに前記チエニル及び前記フェニルは、非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素又はフルオロであり；
Ｒ2は水素、Ｃ1〜2アルキル、又はヒドロキシであり；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びこれらの医薬的に許容され得る塩を含む
【００５４】
【化７】
2013540160.tif 000009
式中、
Ｙは非置換のフェニル若しくはチエニル又はチアゾリルである非置換のヘテロアリールであり；
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであり；
ｉｉ）フェニル−（Ｒa）−フェニルであり、フェニル−（Ｒa）−上のフェニル環は、非置換であるか又はトリフルオロメチルである１つの置換基で置換され；
ＲaはＣＦ2又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ｉｉｉ）インドリニルであり、前記インドリニルは、非置換であるか若しくはフェニル又はブロモである１つの置換基で置換され；若しくは
ｉｖ）ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はそのそれぞれがブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びＲb（但し複数の置換基がＲbであることはない）からなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；並びに
Ｒbは、フェニルメチルからなる群から選択され；このフェニルは、非置換であるか、又は１つのフルオロ置換基、チエニル、ピリミジニル、及びフェニルで置換され；Ｒbのフェニルメチルのフェニル部分、並びに前記チエニル及びフェニルは非置換であるか、又はそのそれぞれがトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換され；
Ｒ1は水素又はフルオロであり；
Ｒ2は水素であり；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩。
【００５５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、
【００５６】
【化８】
2013540160.tif 000010
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールー２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールー２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（５−フェニルナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ナフタレン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ナフタレン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（９Ｈ−フルオレン−２−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３’−クロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（フェニルカルボンイル）ピロリジン−３−アミン、
４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−４−フルオロ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニルー１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−シクロプロピル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
｛４−［（３−｛［（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［（４−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝フェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−シクロプロピル−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（フェニルカルボニル）−４−［（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）アミノ］ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛４−［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３−フェニル−６−トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−シクロブチル−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１ー（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（４−フェニルキナゾリン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−７−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−フェニルキナゾリン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キナゾリン−７−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−フェニルキナゾリン−７−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニルー４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニルー４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−メチル−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−（１−［｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−２−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−｛５−［（３−｛［（３Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトアミド
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、及び
（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミンからなる群から選択される。
【００５７】
薬剤における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容される塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容される塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容され得る塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容され得る酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合には、薬学的に許容される好適な塩としては、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００５８】
製薬上許容できる塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−しょうのう酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【００５９】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体っである。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００６０】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００６１】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。ラセミ形、又は個々の鏡像異性体で調製され得る化合物は、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてよい。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００６２】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を対象とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更に好ましくは約２％未満、更にいっそう好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００６３】
【数１】
2013540160.tif 000011
【００６４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、（−）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（−）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物であり、その組成物は上記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００６５】
【数２】
2013540160.tif 000012
【００６６】
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００６７】
本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤及び／又は製薬上許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【００６８】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【００６９】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤などの固体経口投与形態（dosage form）は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形として投与されてよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００７０】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００７１】
別の方法としては、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与されることができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布されることができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００７２】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００７３】
非経口投与の場合、本発明の製薬学的組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００７４】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００７５】
更なる例として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従う製薬上許容できる担体、製薬上許容できる希釈剤、及び／又は製薬上許容できる賦形剤と混合することにより調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、及び崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリアを、可溶化剤及び保存料などの好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。
【００７７】
経口投与については、薬学的組成は、好適には式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む錠剤として提供される。
【００７８】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。
【００７９】
投与する式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている患者のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００８１】
ＭＧＬ阻害剤として、式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、病的状態、又は障害が、ＭＧＬ酵素の調節、例えば阻害などにより影響される動物、哺乳動物及びヒトなどの被験体の疾患、症候群、病的状態、又は障害を処置及び予防するための方法において有用である。このような方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を、その必要がある動物、哺乳動物及び人などの患者に投与することを含み、又は投与することからなり、及び／又は本質的に投与することからなる。
【００８２】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００８３】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００８４】
【表１】
2013540160.tif 000013
【００８５】
スキームＡは、式（Ｉ）−Ａ（式中、Ｚが本明細書で記載されるようなベンゾ縮合したヘテロシクリルである）の化合物の合成のためのルートを示す。
【００８６】
【化９】
2013540160.tif 000014
【００８７】
式Ａ１の化合物（式中、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ａ１の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ２のカルボン酸（式中、Ｑはヒドロキシである）とカップリングさせ、式Ａ３の化合物を生成する。同様に、式Ａ２の酸塩化物（式中、Ｑはクロロである）を使用して、式Ａ１の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式Ａ３の化合物を生成することもできる。このステージでは、式Ａ４の化合物は、式Ｃ1〜6アルキル−Ｘの化合物（式中、Ｘはブロモ、クロロ、ヨード、又はトリフレートである）でアルキル化され、続いて従来法によりアミノ保護基（Ｐ）を除去することで、式Ａ４の化合物を生成することができる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、式Ａ４の化合物を式Ａ５の化合物（式中、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基）により還元的アルキル化して式Ａ６の化合物を生成する。従来法によりアミノ保護基（Ｐ）を除去し、式Ａ７の化合物を生成する。
【００８８】
環Ａが少なくとも１個の窒素原子を含有する５〜６員のヘテロシクリルである式Ａ８の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ａ８の化合物は、トリエチルアミノなどの有機塩基の存在下でＣＤＩで処理され、式Ａ９の化合物を生成することもできる。無水有機溶媒中におけるヨウ化メチルでの処理は、式Ａ１０の化合物をもたらす。式Ａ７の化合物は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中でトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下、式Ａ１０の化合物とカップリングされ、式（Ｉ）−Ａの化合物を生成することもできる。
【００８９】
スキームＢは、式（Ｉ）−Ｂ（式中、Ｚがフェニル置換基で置換されたベンゾ縮合したヘテロアリールである）の化合物の合成のためのルートを示す。
【００９０】
【化１０】
2013540160.tif 000015
【００９１】
式（Ｉ）−Ａの化合物は、パラジウム触媒及び適切なリガンドの存在下、並びに炭酸ナトリウム及びこれらに類似するものなどの無機塩基の存在下で、式Ｂ１のフェニルボロン酸で処理され（式中、ＲBは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される）、式（Ｉ）−Ｂの化合物を生成することができる。
【００９２】
スキームＣは、式（Ｉ）−Ｃの化合物の合成のためのルートを示す。
【００９３】
【化１１】
2013540160.tif 000016
【００９４】
式Ｃ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｃ２の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ｃ１のカルボン酸（式中、Ｑはヒドロキシである）とカップリングさせ、式Ｃ３の化合物を生成する。同様に、式Ｃ１の酸塩化物（式中、Ｑはクロロである）を使用して、式Ｃ２の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジン又はトリエチルアミンなどの非求核塩基を添加することで、式Ｃ３の化合物を生成することもできる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、式Ｃ３の化合物を式Ｃ４の化合物（式中、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基）により還元的アルキル化して式Ｃ５の化合物を生成する。従来法によりアミノ保護基（Ｐ）を除去し、式Ｃ６の化合物を生成する。スキームＡに記載の方法により式Ａ２のＹ置換試薬とのカップリングすることで、所望の式（Ｉ）−Ｃの化合物を生成することもできる。
【００９５】
スキームＤは、式（Ｉ）−Ｃの化合物の合成のための別のルートを示す。
【００９６】
【化１２】
2013540160.tif 000017
【００９７】
式Ｄ１の化合物（式中、Ｐ１は、従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｄ１の化合物は、スキームＡに記載の通り式Ａ５の化合物と還元的アミノ化を実行し、式Ｄ２の化合物を得ることができる。従来法によるアミノ保護基Ｐ１の選択的除去で、式Ｄ３の化合物を得ることができる。スキームＡに記載通りの方法により式Ａ２のＹ置換試薬とカップリングすることで、所望の式Ｄ４の化合物を生成することができる。従来法によりアミノ保護基（Ｐ）を除去し、式Ｄ５の化合物を生成する。式Ｃ１の化合物とのカップリングにより、式）Ｉ）−Ｃの化合物が得られる。
【００９８】
スキームＥは、式（Ｉ）−Ｅ（式中、Ｒ2は、ヒドロキシである）の化合物を合成するための経路を示す。
【００９９】
【化１３】
2013540160.tif 000018
【０１００】
式（Ｉ）−Ｃの化合物は、ｍＣＰＢＡ、３，３−ジメチルジオキシラン、又はタングステン酸ナトリウム／Ｈ2Ｏ2などの酸化剤で処理され、式（Ｉ）−Ｅの化合物を得ることができる。当業者は、一部のＺ置換基が酸化条件に感受性のある官能基を有し得ることを理解するであろう。このような官能基は、酸化工程の前に適当な保護基の導入を必要とする場合があり、酸化後に保護基が引き続いて除去され得る。
【０１０１】
スキームＦは、式（Ｉ）（式中、Ｚがベンゾチエニルなどのヘテロアリールであり、並びにＺがＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、又はＣ3〜6シクロアルキルで置換されている）の化合物の合成のためのルートを示す。
【０１０２】
【化１４】
2013540160.tif 000019
【０１０３】
式Ｆ１の化合物（式中、ＲFはクロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トルフルオロメチル、又はＲbであり、このＲbはチエニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニルである）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。パラジウム触媒及び好適なリガンドの存在下、並びにリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｆ１の化合物を、式Ｆ２のボロン酸で処理し、式Ｆ３の化合物を得ることができる。水酸化物アニオンの存在下でのけん化によって、式Ｆ４の化合物を得る。ジクロロメタンなどの有機溶媒中、ＤＭＦの存在下で塩化オキサリルで式Ｆ４の化合物を処理することで、対応する式Ｆ５の酸塩化物を得る。トリエチルアミン、ピリジン、又はその同類物など非球核性有機塩基の存在下で式Ｄ５の化合物とカップリングすることで、式（Ｉ）−Ｆの化合物を得る。
【０１０４】
スキームＧは、式（Ｉ）−Ｇ（式中、Ｚはインドールなどのヘテロアリールであり、並びにＺが、Ｒbにより、インドリル窒素原子で置換されている）の合成のためのルートを示す。置換基Ｒbは、任意に置換されたチエニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニル環である。
【０１０５】
【化１５】
2013540160.tif 000020
【０１０６】
式Ｇ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ヨウ化銅（Ｉ）、及びリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｇ１の化合物を式Ｇ２の化合物とカップリングすることで、式Ｇ３の化合物を得ることができる。けん化で、式Ｇ４のカルボン酸を得る。ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類似するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ｄ５の化合物とカップリングさせ、式（Ｉ）−Ｇの化合物を生成する。
【０１０７】
スキームＨは、式（Ｉ）−Ｈ（式中、Ｚはインドリルなどのヘテロアリールであり、並びにＺは、ＧHで炭素原子にて置換され、このＧHはＣ1〜4アルキル、若しくはＲbにより定義されたような非置換又は置換フェニル環である）の化合物の合成のためのルートを示す。
【０１０８】
【化１６】
2013540160.tif 000021
【０１０９】
式Ｈ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。パラジウム触媒及び好適なリガンドの存在下、並びにリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ｈ１の化合物を、式Ｈ２のボロン酸で処理し、式Ｈ３の化合物を得ることができる。アミノ保護基Ｐが、当業者に既知の従来法によって除去されることで、式Ｈ４の化合物を生成することができる。水酸化物イオンの存在下でのけん化によって、式Ｈ５のカルボン酸を得ることができる。式Ｈ５の化合物は、スキームＧに上述の通り式Ｄ５の化合物とカップリングして、式（Ｉ）−Ｈ化合物を得ることができる。
【０１１０】
スキームＩは、式（Ｉ）−Ｉ（式中、Ｚはインドールなどのヘテロアリールであり、並びにＺは、Ｒbで炭素原子にて置換され、このＲbは本明細書で記載されるような任意に置換されたフェニルメチルである）の化合物の合成のためのルートを示す。
【０１１１】
【化１７】
2013540160.tif 000022
【０１１２】
式Ｉ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｉ１の化合物は、式Ｉ２（式中、ＲIはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキル、クロロ、及びフルオロとして定義される）の塩化ベンジルとカップリングされて、式Ｉ３の化合物を得ることができる。水酸化物イオンの存在下でけん化によって式Ｉ４のカルボン酸を得て、これがスキームＧで前述されたような式Ｄ５の化合物とカップリングされて、式（Ｉ）−Ｉの化合物を生成することができる。
【０１１３】
スキームＪは、式（Ｉ）−Ｊ（式中、Ｚは、ベンゾ炭素原子を経て連結されたベンゾ縮合されたヘテロシクリルである）の化合物の合成のためのルートを示す。
【０１１４】
【化１８】
2013540160.tif 000023
【０１１５】
式Ｊ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｊ１の化合物は、パラジウム触媒、好適なリガンド、及び有機塩基の存在下で、式Ｊ２のＧH置換臭化物とカップリングされることで、式Ｊ３の化合物と式Ｊ４のカルボン酸との混合物を得ることができる。この混合物がけん化条件を受けることで、式Ｊ４の化合物を生成し、これが引き続いて式Ｄ５の化合物とカップリングし、式（Ｉ）−Ｊの化合物を得ることができる。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
【０１１７】
【化１９】
2013540160.tif 000024
【０１１８】
Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（チアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート、１ｃ。化合物１ａ（４．４７ｇ、２４ｍｍｏｌ）と２−チアゾールカルボン酸１ｂ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ3Ｎ（１．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９．８９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製し、化合物１ｃ（５．５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．２２（ｍ，２．５Ｈ）、４．０３（ｍ，０．５Ｈ）、３．９１（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，０．５Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
Ｂ．（Ｓ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、１ｄ。化合物１ｃ（５．５ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。エーテル（１００ｍＬ）をこの残留物に加えた。得られた白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。粗化合物１ｄを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）１９８。
【０１２０】
Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（チアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート、１ｆ。化合物１ｄ（二塩酸塩、２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃアゼチジノン１ｅ（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて酢酸（３．５ｍＬ）を添加した。この混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３．３９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて５時間にわたって撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物１ｆ（２．９６ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９１（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１１（ｍ，２．５Ｈ）、３．９１（ｍ，０．５Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ，３．５Ｈ）、３．４９（ｍ，０．５Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
Ｄ．（Ｓ）−（３−（アゼチジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、１ｇ。化合物１ｆ（３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。エーテル（５０ｍＬ）をこの残留物に加えた。白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。粗化合物１ｇを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３。
【０１２２】
Ｅ．（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン、１ｉ。化合物１ｈ（塩酸塩、１．０３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（０．７４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．６６５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからトリチュレートし、化合物１ｉ（１．０３ｇ）を得た。粗化合物１ｉを、更なる精製はせずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３０６。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
Ｆ．１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨーダイド、１ｊ。化合物１ｉ（１．０３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（７ｍｌ）の溶液に、Ｍｅｌ（０．８４ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ／ヘキサンで洗浄し、化合物１ｊ（１．４８ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
Ｇ．（Ｓ）−（３−（（１−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、化合物１０。化合物１ｇ（二塩酸塩、１０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）と化合物１ｊ（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製し、化合物１０（１３６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９０、４９２。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７，２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，２ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ，３Ｈ）、３．９６−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
上記の実施例１について記載された操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１２６】
【表２】
2013540160.tif 000025
【０１２７】
（実施例２）
【０１２８】
【化２０】
2013540160.tif 000026
【０１２９】
Ａ．（Ｓ）−（３−（（１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、化合物１１。化合物１０（８２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸２ａ（３５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（３５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶液をバイアル瓶に入れ、蓋をし、８０℃にて６時間にわたり加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物１１（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８８。
【０１３０】
上記の実施例２について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１３１】
【表３】
2013540160.tif 000027
【０１３２】
（実施例３）
【０１３３】
【化２１】
2013540160.tif 000028
【０１３４】
Ａ．１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）アゼチジン−３−オン、３ｃ。化合物３ｂ（塩酸塩、０．３１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．８７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をアルゴンガス下で０℃にて滴加し、続いて化合物３ａ（０．６８５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）の溶液を加えた。この反応物を０℃にて１時間攪拌し、水でクエンチした。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物３ｃを白色固体（０．６ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５２。
【０１３５】
Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、３ｅ。化合物３ｃ（０．２２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と化合物３ｄ（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（４ｍＬ）溶液に酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。この混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．２４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物３ｅ（０．３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４２２．２；（Ｍ＋Ｎａ+）４４４．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１３６】
Ｃ．（Ｓ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル（３−（ピロリジン−３−イルアミノ）アゼチジン−１−イル）メタノン、３ｆ。化合物３ｅ（２．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。エーテル（３０ｍＬ）をこの残留物に加えた。濾過により灰白色の固体を回収し、ヘキサンで洗い、減圧下で乾燥した。粗化合物３ｆを、更なる精製はせずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３２２。
【０１３７】
Ｄ．（３Ｓ）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−アミン、化合物４６。化合物３ｆ（二塩酸塩、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と化合物３ｇ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物４６（４１ｍｇ）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４４．５。
【０１３８】
上記の実施例３について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１３９】
【表４】
2013540160.tif 000029
【０１４０】
（実施例４）
【０１４１】
【化２２】
2013540160.tif 000030
【０１４２】
Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）カルバメート、４ｂ。化合物１ａ（２．５３ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）と安息香酸４ａ（１．６６ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（３．７８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６．７２ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりこの残留物を精製し、化合物４ｂ（３．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｂｏｃ）+１９０．２。
【０１４３】
Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート、４ｃ。化合物４ｂ（０．１５ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＭｅｌ（０．０６５ｍＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、２時間連続的に攪拌しながら室温まで温めた。この反応物に、水とＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物４ｃ（０．１２ｇ）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−Ｂｏｃ）+２０４．２。
【０１４４】
Ｃ．（Ｓ）−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、４ｄ。化合物４ｃ（０．１２ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。エーテル（１０ｍＬ）をこの残留物に加えた。濾過により粗生成物を回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２０５．２。
【０１４５】
Ｄ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート、４ｅ。化合物４ｄ（ＴＦＡ塩、１２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と化合物１ｅ（９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（２ｍｌ）溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１３２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製することで、化合物４ｅ（０．１１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３６０．５。
【０１４６】
Ｅ．（Ｓ）−（３−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、４ｆ。化合物４ｅ（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１．５ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。エーテル（１０ｍＬ）をこの残留物に加えた。濾過により灰白色の固体を回収し、ヘキサンで洗い、真空下で乾燥した。粗化合物４ｆを、更なる精製はせずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６０．２。
【０１４７】
Ｆ．（３Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、化合物１５。化合物４ｆ（二塩酸塩、３８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）と化合物４ｇ（３６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製したところ、化合物１５（３６ｍｇ）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０８．０。
【０１４８】
上記の実施例４について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１４９】
【表５】
2013540160.tif 000031
【０１５０】
（実施例５）
【０１５１】
【化２３】
2013540160.tif 000032
【０１５２】
Ａ．（Ｓ）−ベンゾイル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、５ｂ。化合物５ａ（４．２５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と化合物１ｅ（４．２９ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍＬ）溶液に、酢酸（３ｍＬ）を添加した。この混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（５．７３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製することで、化合物５ｂ（６．５ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，５Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート、５ｃ。化合物５ｂ（１．３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、４０ｐｓｉの水素圧力下で、Ｐａｒｒ装置内で４．５時間にわたって水素添加した。この反応物を珪藻土のパッドを通して濾過し、有機溶液を濃縮し、真空下で乾燥して、化合物５ｃを粘稠な油状物質（０．８２５ｇ）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート、５ｄ。化合物５ｃ（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と化合物４ａ（０．５５７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１．２７ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製したところ、化合物５ｄ（０．９６ｇ）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ+）３６８．０。
【０１５５】
Ｄ．（Ｓ）−（３−（アゼチジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、５ｅ。化合物５ｄ（０．９６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。エーテル（５０ｍＬ）をこの残留物に加えた。濾過により灰白色の固体を回収し、ヘキサンで洗い、真空下で乾燥した。粗化合物５ｅを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２４６．０。
【０１５６】
Ｅ．（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、化合物１６。化合物５ｅ（二塩酸塩、３００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）と化合物４ｇ（０．２６２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．７８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製したところ、化合物１６（４００ｍｇ）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９４．０。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，０．５Ｈ）、３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
上記に記載された実施例５の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１５８】
【表６−１】
2013540160.tif 000033
【０１５９】
【表６−２】
2013540160.tif 000034
【０１６０】
【表６−３】
2013540160.tif 000035
【０１６１】
（実施例６）
【０１６２】
【化２４】
2013540160.tif 000036
【０１６３】
Ａ．（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、化合物５３。化合物１６（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて２０分間撹拌した。ＥｔＢｒ（０．０１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃に一晩加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ3水溶液で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により精製したところ、化合物５３（９ｍｇ）が生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２２．０。
【０１６４】
（実施例７）
【０１６５】
【化２５】
2013540160.tif 000037
【０１６６】
Ａ．（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−（１−｛［３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン、化合物５４。化合物１６（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、３３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2及び水で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物５４（７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ+）５１０．０、ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ+）５３２．０。
【０１６７】
上記の実施例７の操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１６８】
【表７】
2013540160.tif 000038
【０１６９】
（実施例８）
【０１７０】
【化２６】
2013540160.tif 000039
【０１７１】
Ａ．（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−｛１−［（５−フェニルナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピロリジン−３−アミン、化合物２３。化合物２２（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とＮａ2ＣＯ3（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶液を、バイアル瓶に入れ、蓋をして、８０℃にて６時間にわたって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物２３（３７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４７６。
【０１７２】
上記に記載された実施例８の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１７３】
【表８−１】
2013540160.tif 000040
【０１７４】
【表８−２】
2013540160.tif 000041
【０１７５】
【表８−３】
2013540160.tif 000042
【０１７６】
（実施例９）
【０１７７】
【化２７】
2013540160.tif 000043
【０１７８】
Ａ．５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド、９ｂ。化合物９ａ（０．６５１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液に室温にて（ＣＯＣｌ）2（０．２６７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．０５５６ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に反応混合物を濃縮することで化合物９ｂを得、これを更なる精製は行わずに次の反応で使用した。
【０１７９】
Ｂ．（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物３７及びＮ−｛１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ホルムアミド、化合物８１。化合物５ｅ（３２０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、化合物９ｂ（２７１ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を０℃にて添加した。反応物を４．５時間にわたり室温までゆっくりと温めて、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３７（１３５ｍｇ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４５４及び化合物８１（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８３。
【０１８０】
上記に記載された実施例９の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１８１】
【表９】
2013540160.tif 000044
【０１８２】
（実施例１０）
【０１８３】
【化２８】
2013540160.tif 000045
【０１８４】
Ａ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物９３。化合物３７（４４ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）と３−フルオロフェニルボロン酸１０ａ（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）（８．８ｍｇ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（１１ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（４１ｍｇ）のｔ−ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ）混合溶液を、バイアル瓶に入れ、蓋をして、Ｎ2雰囲気下で１００℃にて３時間にわたり加熱した。反応物を室温まで冷やし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物９３（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１４
【０１８５】
上記に記載された実施例１０の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１８６】
【表１０】
2013540160.tif 000046
【０１８７】
（実施例１０ａ）
【０１８８】
【化２９】
2013540160.tif 000047
【０１８９】
Ａ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−メチル−６−トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物８０。化合物２８（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（１４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（２．６５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（１２ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）の混合溶液を、密閉した反応容器内で１００℃に３時間にわたり加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０％の％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物８０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８８。
【０１９０】
上記に記載された実施例１０ａの操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１９１】
【表１１】
2013540160.tif 000048
【０１９２】
（実施例１１）
【０１９３】
【化３０】
2013540160.tif 000049
【０１９４】
Ａ．１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１１ｃ。−７８℃にて、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１２．６ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、１−フルオロ−４−クロロ−ベンゼン１１ａ（２．４５ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌し、エチルトリフルオロアセテート１１ｂ（３．０２ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１１ｃと副生成物の部位異性体１−（５−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの、５：１比の混合物（１１ｃが主生成物である）を得た。
【０１９５】
Ｂ．メチル５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１１ｅ。化合物１１ｃ（１．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とメチル２−メルカプトアセテート１１ｄ（０．６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を、７５℃で４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物１１ｅが生じた。
【０１９６】
Ｃ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１１ｆ。１１ｅ（３９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１５９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／４ｍＬ）混合溶液を４時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで水を残留物に加えた。水性混合物を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化した。白色沈殿物を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄した。粗生成物を真空下で乾燥して、化合物１１ｆを得て、これを精製することなく使用した。
【０１９７】
Ｄ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１１ｇ。実施例９に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて化合物９ａの代わりに化合物１１ｆ使って、標題化合物１１ｇを調製した。
【０１９８】
Ｅ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物１８０。実施例９に記載の方法を用い、工程Ｂで化合物９ｂの代わりに化合物１１ｇを用いて、表題化合物１８０を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０８。
【０１９９】
上記の実施例１１について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２００】
【表１２】
2013540160.tif 000050
【０２０１】
（実施例１１ａ）
【０２０２】
【化３１】
2013540160.tif 000051
【０２０３】
Ｆ．１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１１ｉ。Ｎ2下で−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．９３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン１１ｈ（３１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌し、エチルトリフルオロアセテート１１ｂ（０．５１ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１１ｉを得た。
【０２０４】
Ｇ．メチル６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１１ｊ。実施例１１に記載の同様の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１１ｃの代わりに化合物１１ｉを使って、表題化合物１１ｊを調製した。
【０２０５】
上記に記載された実施例１１の工程Ｃ〜Ｅについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２０６】
【表１３】
2013540160.tif 000052
【０２０７】
（実施例１１ｂ）
【０２０８】
【化３２】
2013540160.tif 000053
【０２０９】
Ｈ．メチル６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１１ｋ。実施例１０ａに記載のものと同様の方法を使用し、工程Ａにおいて化合物２８の代わりに化合物１１ｊを並びにメチルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸２ａを使用して、標題化合物１１ｋを調製した。
【０２１０】
上記に記載された実施例１１の工程Ｃ〜Ｅについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２１１】
【表１４】
2013540160.tif 000054
【０２１２】
（実施例１２）
【０２１３】
【化３３】
2013540160.tif 000055
【０２１４】
Ａ．メチル３−シクロプロピル−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１２ｃ。密封した反応容器内で、メチル３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート１２ａ（１５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸１２ｂ（７９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＳＰｈｏｓ（８８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物溶液を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１２ｃを得た。
【０２１５】
Ｂ．３−シクロプロピル−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１２ｄ。実施例１１に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物１１ｆの代わりに化合物１２ｃを使って、標題化合物１２ｄを調製した。
【０２１６】
Ｃ．３−シクロプロピル−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド、１２ｅ。実施例９に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて化合物９ａの代わりに化合物１２ｄを使って、標題化合物１２ｅを調製した。
【０２１７】
Ｄ．１−｛１−［（３−シクロプロピル−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン、化合物７０。実施例９に記載の方法を用いて、工程Ｂで化合物９ｂの代わり化合物１２ｅを用いて、表題化合物７０を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４６４。
【０２１８】
上記に記載された実施例１２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２１９】
【化３４】
2013540160.tif 000056
【０２２０】
上記に記載された実施例１２の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２２１】
【表１５】
2013540160.tif 000057
【０２２２】
（実施例１３）
【０２２３】
【化３５】
2013540160.tif 000058
【０２２４】
Ａ．メチル５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１３ｂ。化合物１３ａ（５４２．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２ａ、２６８．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４１４．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合溶液を、バイアル瓶に入れ、蓋をして、８０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、化合物１３ｂ（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６９．１。
【０２２５】
Ｂ．５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１３ｃ。化合物１３ｂ（５１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３１９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物１３ｃ（４７９ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５５．０。
【０２２６】
Ｃ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１３ｄ。−７０℃にて、化合物１３ｃ（５０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃にて１時間攪拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８１７．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を、希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、固体を濾過し、乾燥させたところ、化合物１３ｄ（３９１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７３．０。
【０２２７】
Ｄ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１３ｅ。室温にて、化合物１３ｄ（１３６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）2（０．０６４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と次いでＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を濃縮したところ、化合物１３ｅ（明るいピンク色の粉末）が生じた。これを精製せずに次の反応に使用した。
【０２２８】
Ｅ．（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物１７３。０℃の、化合物５ｅ（４２．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、化合物１３ｅ（３６．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応物を０℃にて２時間にわたって撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、化合物１７３（１６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５００。
【０２２９】
上記の実施例１３について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２３０】
【表１６】
2013540160.tif 000059
【０２３１】
（実施例１４）
【０２３２】
【化３６】
2013540160.tif 000060
【０２３３】
Ａ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１４ｂ。−７０℃にて、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１４ａ（０．５０ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．６６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）で処理した。−７０℃にて１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．８３３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温に加温した。１時間後に、混合物を希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。濾過により灰白色沈殿物を回収することで、化合物１４ｂを得た。
【０２３４】
Ｂ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１４ｃ。実施例１１に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物１１ｅの代わりに化合物１４ｂを使って、標題化合物１４ｃを調製した。
【０２３５】
Ｃ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物８９。実施例１３に記載の方法を用い、工程Ｅにおいて化合物１３ｅの代わりに化合物１４ｃを用いて、表題化合物８９を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９２。
【０２３６】
（実施例１５）
【０２３７】
【化３７】
2013540160.tif 000061
【０２３８】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１５ｃ。化合物１５ａ（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１５ｂ（７１０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、２０４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍＬ）混合溶液を、バイアル瓶に入れ、蓋をして、Ｎ2下で９０℃にて３時間にわたって加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物１５ｃを淡黄色固体として生成した。これをヘプタンから更に再結晶し、白色固体（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４２０．０。
【０２３９】
Ｂ．メチル３−（３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１５ｄ。化合物１５ｃ（９００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、白色固体として化合物１５ｄ（８４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３２０．０。
【０２４０】
Ｃ．３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１５ｅ。化合物１５ｄ（ＴＦＡ塩、５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３２．７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物１５ｅ（３３０ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３０６．０。
【０２４１】
Ｄ．（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛３−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、化合物１０３。実施例５に記載の方法を使用して、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物１５ｄを使って標題化合物１０３を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３３。
【０２４２】
上記に記載された実施例１５についての工程Ａ〜Ｃに従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２４３】
【化３８】
2013540160.tif 000062
【０２４４】
上記に記載された実施例１５の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２４５】
【表１７】
2013540160.tif 000063
【０２４６】
（実施例１５ａ）
【０２４７】
【化３９】
2013540160.tif 000064
【０２４８】
Ｅ．メチル３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１５ｆ。０℃にて、化合物１５ｄ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて３０分撹拌し、次にＣＨ3Ｉ（０．０５３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて更に１時間撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタンから再結晶化し、濾過し、固体を乾燥させて淡黄色の固体として化合物１５ｆを得た（２６５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８４．１。
【０２４９】
Ｆ．３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１５ｄ。化合物１５ｆ（２６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５６．４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物１５ｇ（２５２ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
【０２５０】
上記に記載された実施例１５ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２５１】
【化４０】
2013540160.tif 000065
【０２５２】
上記に記載された実施例１５ａの操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２５３】
【表１８】
2013540160.tif 000066
【０２５４】
（実施例１６）
【０２５５】
【化４１】
2013540160.tif 000067
【０２５６】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモベンゾイル）アゼチジン−３−イル）カルバメート、化合物１６ｃ。化合物１６ａ（１．０２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１．２４ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）溶液に、０℃にて化合物１６ｂ（１．３６ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応物を０℃にて２時間にわたって撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製することで、化合物１６ｃ（８１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３５６．０。
【０２５７】
Ｂ．（３−アミノアゼチジン−１−イル）（４−ブロモフェニル）メタノン、化合物１６ｄ。化合物１６ｃ（８１０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物に、ＣＨ2Ｃｌ2及び１ＮのＮａＯＨ水溶液を、水層のｐＨが約８になるまで添加した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１６ｄ（５７０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５４、２５６。
【０２５８】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（４−ブロモベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、１６ｆ。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｅにおいて、化合物５ａの代わりに化合物１６ｄを使い、化合物１ｅの代わりに化合物１６ｅを使って、標題化合物１６ｆを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４１，４４３。
【０２５９】
Ｄ．（４−ブロモフェニル）（３−（（４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）メタノン、１６ｇ。実施例５に記載の方法を用い、工程Ｅにおいて化合物５ｄの代わりに化合物１６ｆを用いて、表題化合物１６ｇを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６０】
Ｅ．（３−（（１−ベンゾイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（４−ブロモフェニル）メタノン、１６ｈ。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて、化合物５ｅの代わりに化合物１６ｇを、並びに化合物４ｇの代わりに化合物４ａを使用して標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３４１、３４３。
【０２６１】
Ｆ．（３−（（１−ベンゾイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン、化合物５９、（３−（（（３Ｒ）−１−ベンゾイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン、化合物６２、及び（３−（（（３Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フルオロピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン、化合物６３。実施例８に記載の方法を使用して、化合物２２の代わりに化合物１６ｈを、並びにフェニルボロン酸の代わりに化合物１５ｂを使って、標題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＴＥＡ）により粗生成物を精製することで、化合物５９を得た。化合物５９をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｋｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５０％のＩＰＡ／ヘキサン、０．６５ｍＬ／分）により更に分離し、化合物６２（ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５４８）として第１のフラクションを得て、化合物６３（ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１２）として第２のフラクションを得た。
【０２６２】
上記に記載された実施例１６の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２６３】
【表１９】
2013540160.tif 000068
【０２６４】
（実施例１７）
【０２６５】
【化４２】
2013540160.tif 000069
【０２６６】
Ａ．メチル４−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンゾエート、１７ｃ。Ｎ2下、−２０℃にて、メチル４−ヨードベンゾエート１７ａ（２．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を３０分にわたって撹拌した。ＴＨＦ溶液を、次いで−４０℃にて、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド１７ｂ（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２０分後に、反応混合物をゆっくりと室温に加温した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１７ｃを白色固体として得た。
【０２６７】
Ｂ．４−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）安息香酸、１７ｄ。実施例１３に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１３ｂの代わりに化合物１７ｃを使って、標題化合物１７ｄを調製した。
【０２６８】
Ｃ．（（３−（（（Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（４−（ヒドロキシ（４−トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）メタノン、化合物６７。実施例５に記載の方法を使用して、工程Ｆにおいて化合物５ｅの代わりに化合物１６ｇを、並びに化合物４ｇの代わりに化合物４ａを使って、標題化合物６７を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２６。
【０２６９】
（実施例１７ａ）
【０２７０】
【化４３】
2013540160.tif 000070
【０２７１】
Ａ．４メチル４−（フルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンゾエート、１７ｄ。Ｎ2下、−７８℃にて、化合物６３ｃ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液にＤＡＳＴ（０．１３３ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で３０分間維持し、次いで０℃でＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機溶液を濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物１７ｄを得た。
【０２７２】
Ｂ．４ー（フルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）安息香酸、１７ｅ。実施例１３に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１３ｂの代わりに化合物１７ｄを使って、標題化合物１７ｅを調製した。
【０２７３】
Ｃ．Ｎ−｛１−［（４−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝フェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物６９。実施例５に記載の方法を使用して、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物１７ｅを使って、標題化合物６９を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２６。
【０２７４】
（実施例１７ｂ）
【０２７５】
【化４４】
2013540160.tif 000071
【０２７６】
Ａ．メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート、化合物１７ｄ。化合物１７ｃ（２５０ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、Ｐａｒｒ装置内で４０ｐｓｉ水素圧下で一晩にわたって水素添加した。反応物を珪藻土のパッドを通して濾過し、有機溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗生成物を精製することで、化合物１７ｄ（１２０ｍｇ）及び未反応の出発物質化合物１７ｃ（１００ｍｇ）を得た。
【０２７７】
Ｂ．Ｂ．４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸、化合物１７ｆ。実施例１３に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１３ｂの代わりに化合物１７ｄを使って、標題化合物１７ｆを調製した。
【０２７８】
Ｃ．（Ｓ）−（３−（（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）メタノン、化合物７７。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物１７ｆを使って、標題化合物７７を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０８。
【０２７９】
上記に記載された実施例１７ｂの操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２８０】
【表２０】
2013540160.tif 000072
【０２８１】
（実施例１７ｃ）
【０２８２】
【化４５】
2013540160.tif 000073
【０２８３】
Ａ．メチル４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾアート、化合物１７ｉ。４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル１７ｈ（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１５ｂ（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１５ｍＬ）混合物を、室温で１分にわたって撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3の水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を９０℃で５時間にわたって加熱し、次いで室温まで冷やした。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１７ｉを得た。
【０２８４】
上記に記載された実施例１７ｂ、工程Ｂ及びＣの操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０２８５】
【表２１】
2013540160.tif 000074
【０２８６】
（実施例１８）
【０２８７】
【化４６】
2013540160.tif 000075
【０２８８】
Ａ．メチル４−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）ベンゾエート、１８ｂ。メチル４−ベンゾイルベンゾエート１８ａ（０．５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とＢＦ3・（ＯＡｃ）2（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。エタン−１，２−ジチオール（０．３３３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分画した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物１８ｂを得た。
【０２８９】
Ｂ．メチル４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾエート、１８ｃ。１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（３８１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＨＦ−ピリジン試薬（１．５ｍＬ、ＨＦ：ピリジン＝７０：３０重量％）を、ポリエチレン瓶内でＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。化合物１８ｂ（１６２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、混合物を室温にて４５分間攪拌した。溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、透明な油状物として化合物１８ｃを得た。
【０２９０】
Ｃ．４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）安息香酸、１８ｄ。実施例１３に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１３ｂの代わりに化合物１７ｃを使って、標題化合物１８ｄを調製した。
【０２９１】
Ｄ．（３Ｓ）−Ｎ−［１−（｛４−［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物７３。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物１８ｄを使って、標題化合物７３を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４７６。
【０２９２】
（実施例１９）
【０２９３】
【化４７】
2013540160.tif 000076
【０２９４】
Ａ．メチル１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、１９ｃ。メチルインドール−５−カルボキシレート１９ａ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン１９ｂ（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とＣｕｌ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（６．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）混合溶液を１１０℃で７時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物１９ｃ（３．０ｇ）を得た。
【０２９５】
Ｂ．（４−トリフルオロメチルフェニル）−インドール−５−カルボン酸、１９ｄ。実施例１５に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物１５ｄの代わりに化合物１９ｃを使って、標題化合物１９ｄを調製した。
【０２９６】
Ｃ．（３Ｓ）−１−（フェニルカルボニル）−Ｎ−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピロリジン−３−アミン、化合物１５４。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物１９ｄを使って、標題化合物１５４を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３３。
【０２９７】
上記に記載された実施例１９、工程Ａ及びＢの操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の中間体化合物が調製された。
【０２９８】
【化４８】
2013540160.tif 000077
【０２９９】
上記に記載された実施例１９の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０３００】
【表２２】
2013540160.tif 000078
【０３０１】
（実施例２０）
【０３０２】
【化４９】
2013540160.tif 000079
【０３０３】
Ａ．エチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、２０ｂ。化合物２０ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸２ａ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２５１．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、９０℃にて一晩加熱した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、化合物２０ｂ（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８１．１。
【０３０４】
Ｂ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、２０ｃ。化合物２０ｂ（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物２０ｃ（２０６ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．１。
【０３０５】
Ｃ．（３Ｓ）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物１９７。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２０ｃを使って、標題化合物１９７を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８０。
【０３０６】
上記に記載された実施例２０、工程Ａ及びＢの操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の中間体化合物が調製された。
【０３０７】
【化５０】
2013540160.tif 000080
【０３０８】
上記の実施例２０の操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３０９】
【表２３】
2013540160.tif 000081
【０３１０】
（実施例２０ａ）
【０３１１】
【化５１】
2013540160.tif 000082
【０３１２】
Ｄ．エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート，２０ｅ。エチル２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート２０ｄ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）混合溶液を１２０℃にて２５分にわたってマイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物２０ｅ（２２０ｍｇ）を得た。
【０３１３】
上記の実施例２０の操作手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３１４】
【表２４】
2013540160.tif 000083
【０３１５】
（実施例２１）
【０３１６】
【化５２】
2013540160.tif 000084
【０３１７】
Ａ．メチル３−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２１ａ。メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート１９ａ（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、還流下で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイト固体として化合物２１ａを得た。
【０３１８】
Ｂ．メチル３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２１ｃ。化合物２１ａ（５１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を蓋付き反応管内で合わせ、このバイアル瓶をＮ2によりバックフラッシュした。シリンジを用いて、４−フルオロ−ヨードベンゼン２１ｂ（０．０３９４ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１２５ｍＬ、０．０７９２ｍｍｏｌ）、続いてトルエンを加えた。反応混合物を９５℃にて６時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２１ｃを得た。
【０３１９】
Ｃ．３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２１ｄ。実施例１３に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１３ｂの代わりに化合物２１ｃを使って、標題化合物２１ｄを調製した。
【０３２０】
Ｄ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物１４２。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２１ｄを使って、標題化合物１４２を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０１。
【０３２１】
上記に記載された実施例２１の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０３２２】
【表２５】
2013540160.tif 000085
【０３２３】
（実施例２２）
【０３２４】
【化５３】
2013540160.tif 000086
【０３２５】
Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１−（チアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート、２２ｂ。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物４ａの代わりに化合物１ａを使って、標題化合物２２ｂを調製した。
【０３２６】
Ｂ．（Ｓ）−（３−（アゼチジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン、２２ｃ。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物５ｄの代わりに化合物２２ｂを使って、標題化合物２２ｃを調製した。
【０３２７】
Ｃ．メチル４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｅ。４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２２ｄ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，２９５６に記載の手順を用いて調製された）（２．７１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨＣｌ2（２０ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（０．８２ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．０６３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて３０分にわたって撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ3Ｎ（５．６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨをゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて３０分に間にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２ｅを得た。
【０３２８】
Ｄ．メチル４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｆ。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を化合物２２ｅ（２．７６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で添加した。室温にて１０分後に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、及び水で順次洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物２２ｆを得た。
【０３２９】
Ｅ．メチル４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｇ。実施例２１に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物２１ｂの代わりに化合物２２ｆを使って、標題化合物２２ｇを調製した。
【０３３０】
Ｄ．４−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、２２ｈ。実施例１５に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物１５ｄの代わりに化合物２２ｇを使って、標題化合物２２ｈを調製した。
【０３３１】
Ｅ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物１９８。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２２ｈを、並びに化合物５ｅの代わりに化合物２２ｃを使って、標題化合物１９８を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０８．２。
【０３３２】
上記に記載された実施例２２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０３３３】
【化５４】
2013540160.tif 000087
【０３３４】
上記に記載された実施例２２の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０３３５】
【表２６】
2013540160.tif 000088
【０３３６】
（実施例２２ａ）
【０３３７】
【化５５】
2013540160.tif 000089
【０３３８】
Ｆ．メチル４−アミノ−２−クロロ−ベンゾエート、２２ｊ。塩化アセチル（２．５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸２２ｉ（２．２２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）の攪拌溶液に滴加した。混合物を環流下で１８時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２ｊを得た。
【０３３９】
Ｉ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート、２２ｋ。化合物２２ｊ（１．１８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ3（１．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）懸濁液に、一塩化ヨウ素（１．０９ｇ、６．７０ｍｍｏ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液を室温で滴加した。得られた反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、主生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート２２ｋが、副生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−ベンゾエート２２ｌを得た。
【０３４０】
Ｊ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート、２２ｍ。Ｎ2下で、化合物２２ｋ（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１２．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、エチニルトリメチルシラン（９５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）と次いでＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２ｍを得た。
【０３４１】
Ｋ．メチル６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｎ。化合物２２ｍ（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）混合物を１１０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２ｎを得た。
【０３４２】
上記に記載された実施例２２ａ及び実施例２２の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の中間体化合物が調製された。
【０３４３】
【化５６】
2013540160.tif 000090
【０３４４】
上記に記載された実施例２２の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０３４５】
【表２７】
2013540160.tif 000091
【０３４６】
（実施例２３）
【０３４７】
【化５７】
2013540160.tif 000092
【０３４８】
Ａ．メチルー（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２３ｂ。ＮａＨ（鉱油中６０％の懸濁液、５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル１９ａ（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃にて２０分間攪拌し、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン２３ａ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し２時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製したところ、化合物２３ｂを得た。
【０３４９】
Ｂ．１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｈ−インドール−５−カルボン酸、２３ｃ。実施例１５に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物１５ｄの代わりに化合物２３ｂを使って、標題化合物２３ｃを調製した。
【０３５０】
Ｃ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物２１３。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２２ｈを、並びに化合物５ｅの代わりに化合物２２ｃを使って、標題化合物２１３を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４６０。
【０３５１】
上記に記載された実施例２３の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０３５２】
【表２８】
2013540160.tif 000093
【０３５３】
（実施例２４）
【０３５４】
【化５８】
2013540160.tif 000094
【０３５５】
Ａ．メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２４ａ。メチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート１９ａ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと添加した。混合物を加温し、室温にて２時間にわたって撹拌した。０℃にて得られた混合物に水を添加し、溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨ水溶液で約１２に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製したところ、化合物２４ａ（１．７９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）１７８．１。
【０３５６】
Ｂ．メチル１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２４ｃ、及び１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、２４ｄ。化合物２４ａ（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン２４ｂ（０．３１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3（１２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（１３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（３２５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、バイアル瓶に入れ、蓋をして、８０℃にて一晩加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液により水層をｐＨ約８に塩基化した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物２４ｃ（１４５ｍｇ），ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７２．１及び化合物２４ｄ（２３２ｍｇ），ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５８．０の混合物を得た。
【０３５７】
Ｃ．１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈインドール−５−カルボン酸、２４ｄ。実施例１５に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいて化合物１５ｄの代わりに化合物２４ｃを使って、標題化合物２４ｄを調製した。
【０３５８】
Ｄ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物２２０。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２４ｄを、並びに化合物５ｅの代わりに化合物２２ｃを使って、標題化合物２２０を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９２。
【０３５９】
上記に記載された実施例２４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０３６０】
【化５９】
2013540160.tif 000095
【０３６１】
上記に記載された実施例２４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３６２】
【表２９】
2013540160.tif 000096
【０３６３】
（実施例２５）
【０３６４】
【化６０】
2013540160.tif 000097
【０３６５】
Ａ．メチル３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２５ｃ。化合物２５ａ（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と化合物２５ｂ（０．３３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酸化銀（６８３．６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％のＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）により精製することで、化合物２５ｃ（１７５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９８．２。
【０３６６】
Ｂ．３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２５ｄ。化合物２５ｃ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３／３ｍＬ）溶液を、室温にて６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分画した。水層を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４まで酸性化した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物２５ｄ（１６３ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。
【０３６７】
Ｃ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物２２１。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２５ｄを、並びに化合物５ｅの代わりに化合物２２ｃを使って、標題化合物２２１を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１８。
【０３６８】
（実施例２６）
【０３６９】
【化６１】
2013540160.tif 000098
【０３７０】
Ａ．３−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、２６ｂ。化合物２６ａ（７５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）と化合物１５ｂ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（２８２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２５２ｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。冷却後、固体を濾過により取り出し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗化合物２６ｂを逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０３７１】
Ｂ．（３Ｓ）−Ｎ−（１−｛［３−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−３−アミン、化合物１５２。実施例５に記載の方法を使用し、工程Ｆにおいて化合物４ｇの代わりに化合物２６ｂを使って、標題化合物１５２を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１２。
【０３７２】
上記に記載された実施例２６、工程Ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０３７３】
【化６２】
2013540160.tif 000099
【０３７４】
上記に記載された実施例２６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０３７５】
【表３０】
2013540160.tif 000100
【０３７６】
生物学的実施例
インビトロ実験
（実施例１）
ＭＧＬ酵素活性検定
全てのレートベースのアッセイを、３０μＬの総体積で、黒色３８４−ウェルのポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）において実施した。基質４−メチルウンベリフェリルブチラート（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）及び精製した変異体ＭＧＬ（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）又は精製した野生型ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ  ６Ｈ−１１−３１３）のいずれかを、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．００１％のＴｗｅｅｎ  ２０を含有する２０ｍＭのＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）中に別個に希釈した。４ＭＵ−Ｂ（最終濃度を１０μＭにするため１．２Ｘ溶液２５μＬ）を添加する前に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用い、アッセイプレート中に式（Ｉ）の化合物をプレ分散（５０ｎＬ）させた後、酵素（最終濃度を５ｎＭにするため６Ｘ溶液５μＬ）を加えて反応を開始させた。最終化合物濃度は、１７〜０．０００３μＭの範囲であった。４ＭＵ−Ｂ開裂による蛍光変化を、それぞれ３３５及び４４０ｎｍの励起及び放射波長並びに１０ｎｍの帯域幅（Ｓａｆｉｒｅ2、Ｔｅｃａｎ）を３７℃で５分間監視した。
【０３７７】
阻害濃度の関数として分画活性の濃度応答性プロットに等式を代入し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅのエクセルを用いて本発明の化合物のＩＣ50値を算出した。
【０３７８】
【表３１−１】
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【０３７９】
【表３１−２】
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【０３８０】
【表３１−３】
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【０３８１】
【表３１−４】
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【０３８２】
【表３１−５】
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【０３８３】
（実施例２）
２−ＡＧ堆積アッセイ
ＭＧＬの阻害に起因する２−ＡＧの堆積を測定するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ製のホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ＰＴ３００）を用いて、ラットの脳１ｇを、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び２０ｍＭのグルコースを含有している２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）１０ｍＬにホモジナイズした。式（Ｉ）の化合物（１０μＭ）を、ラットの脳懸濁物（５０ｍｇ）と共にプレインキュベートした。３７℃で１５分のインキュベーション後、ＣａＣｌ2（最終濃度＝１０ｍＭ）を添加し、次いで合計容量５ｍＬで３７℃にて１５分間にわたってインキュベートした。反応を、６ｍＬの有機溶媒抽出溶液（２：１比クロロホルム／メタノール）で停止させた。次の等式に従い、有機層中に堆積した２−ＡＧをＨＰＬＣ／ＭＳ法により測定した。
ビヒクル百分率＝（化合物存在下での２−ＡＧの堆積／ビヒクル中での２−ＡＧの堆積）×１００。
【０３８４】
【表３２−１】
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【０３８５】
【表３２−２】
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【０３８６】
【表３２−３】
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【０３８７】
（実施例３）
ＭＧＬ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ−変異体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）アッセイは、タンパク質1,2の熱安定性を測定する、３８４ウェルのプレートベースのアッセイである。この実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣから販売されている機器を使用して実施された。すべての実験において、ＴＦ染料は１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用した最終的なＴＦアッセイ条件は、０．０７ｍｇ／ｍＬの変異ＭＧＬ、１００μＭのＡＮＳ／２００ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０／５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）であった。
【０３８８】
スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液を含んでいた。濃度−反応の追跡研究では、化合物はあらかじめ分配されたプレートに配置され（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）、化合物は１００％  ＤＭＳＯで、一連の１１本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム１２及び２４は、ＤＭＳＯ参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験の両方について、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒを用い、化合物のアリコート（４６ｎＬ）を直接、３８４ウェル黒色アッセイプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に機械的に前分散させた。以下の化合物分配物、タンパク質及び染料溶液を添加し、３μＬの最終アッセイ体積を得た。アッセイ溶液を、蒸発を防止するために、１μＬのシリコーン油（Ｆｌｕｋａ，ＤＣ  ２００：８５４１１型）で被覆した。
【０３８９】
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いですべての実験について１℃／分のランプ速度で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６  ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間２０秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Ｔm1を得るために標準方程式に代入した。
【０３９０】
１．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ、Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０。
２．Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６。
【０３９１】
Ｔmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式（Ｉ）の特定の化合物のＫd値を算出した。一部の実験については、開始１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液の濃度を測定するために、定量ＮＭＲ分光法（ｑＮＭＲ）使用し、同様の代入法を用いてｑＫdを算出した。
【０３９２】
【表３３】
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【０３９３】
インビトロ実験
（実施例４）
ＣＦＡ誘導性肢放射熱過敏性
各ラットを試験チャンバ内の温かいガラス表面に置き、約１０分間順化させた。ガラスを介し、各後肢の足底面に放射熱刺激（光線）を順に集中させた。足が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の注射前に、各ラットについて、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時を記録した。次に、ＣＦＡを足底に注射してから２４時間後に、動物が熱刺激に対して示す反応潜時を再評価して、その動物のベースライン反応時間と比較した。応答潜時の少なくとも２５％の減少を示した（すなわち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、３０、６０、１２０、１８０及び３００分の固定された時間間隔で評価された。
【０３９４】
過敏性の逆転割合（Ｒ％）を２つの異なる方法：１）群平均値を用いて又は２）ラット個々の値を用いて算出した。より具体的には以下の通りである。
【０３９５】
方法１．全ての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏性Ｒ％を算出した。
逆転％＝［（群の処置応答−群のＣＦＡ応答）／（群のベースライン応答−群のＣＦＡ応答）］×１００
【０３９６】
試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転％についての結果が与えられる。
【０３９７】
方法２．一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏性のＲ％が各ラットについて別個に算出された。
逆転％＝［（個体の処置応答−個体のＣＦＡ応答）／（個体のベースライン応答−個体のＣＦＡ応答）］×１００。
【０３９８】
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転％値の平均として得られる。
【０３９９】
【表３４】
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【０４００】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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