(57)【要約】式（Ｉ）：2013525369.tif 000218Ｒ１は、０から３個の置換基で置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＧは本明細書中と同義である）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。Ｇタンパク質共役型受容体Ｓ１Ｐ１の選択的アゴニストとしてのかかる化合物の使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、広範囲の治療域におけるさまざまな疾患または障害、例えば、自己免疫疾患および血管疾患の治療、予防、または進行の遅延に有用である。
2013525369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013525369.tif 000205
［式中、
Ｑは、
【化２】
2013525369.tif 000206
であり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｃ３−６アルキル；
（ｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニル；または
（ｉｖ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはフェニルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｇは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉ）−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、および／またはシクロプロピルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒａ（ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、および／または−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）；
（ｖ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）；
（ｖｉ）−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２（ヘテロアリール）、または−（ＣＨ２）０−２（ヘテロシクリル）である）；
（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）である）；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）；
（ｉｘ）−（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である）；
（ｘ）−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｉ（ここで、Ｒｈは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉはヘテロアリールである）；
（ｘｉ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊはヘテロシクリルである）；または
（ｘｉｉ）−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは、
【化３】
2013525369.tif 000207
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される）であり；
ここで、各該ヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換され；
ここで、各該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、＝Ｏ、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2013525369.tif 000208
［式中、
Ｒ２は−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｇは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロブチル；
（ｉｉ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキル；
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒａ（ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される０または１個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）；
（ｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨ、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される０または１個の置換基で置換されたフェニルである）；
（ｖｉ）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、Ｈまたは−ＣＨ３であり：Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２（イミダゾリル）、Ｎ−メチルアセチジニル、または
【化５】
2013525369.tif 000209
である）；
（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）である）；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、Ｒｆは、−ＣＨ３、ｔ−ブチル、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）；
（ｉｘ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、−ＣＨ３または−Ｏ（ｔ−ブチル）である）；
（ｘ）−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、Ｒｈは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉは、それぞれＣ１−３アルキル、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである）；
（ｘｉ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊは、アセチジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
【化６】
2013525369.tif 000210
である）；または
（ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは、
【化７】
2013525369.tif 000211
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される）である］
を有する、請求項１に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）：
【化８】
2013525369.tif 000212
［式中、
Ｇは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはシクロブチル；
（ｉｉ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ２−５ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキル；
（ｉｖ）−ＣＮで置換されたシクロプロピル；
（ｖ）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２（イミダゾリル）、Ｎ−メチルアセチジニル、または
【化９】
2013525369.tif 000213
である）；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、フェニル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）；
（ｖｉｉ）−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、Ｒｆは、−ＣＨ３、ｔ−ブチル、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、−ＣＨ３または−Ｏ（ｔ−ブチル）である）；
（ｉｘ）−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、ＲｈはＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉは、それぞれＣ１−３アルキル、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである）；
（ｘ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊは、アセチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
【化１０】
2013525369.tif 000214
である）；または
（ｘｉ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは
【化１１】
2013525369.tif 000215
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である］
を有する、請求項２に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶａ）：
【化１２】
2013525369.tif 000216
［式中、
Ｇは：
（ｉ）エチル；
（ｉｉ）Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ（ここで、Ｒｄは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である）；または
（ｉｖ）−ＣＨ２（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、Ｒｉは、イミダゾリルまたはピリジニルである）である］
を有する、請求項２に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖａ）：
【化１３】
2013525369.tif 000217
［式中、
Ｇは：
（ｉ）Ｃ１−３アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）で置換されたメチル；
（ｉｉｉ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキル；
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒａ（ここで、Ｒａは、−ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される０または１個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）；
（ｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨ、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される０または１個の置換基で置換されたフェニルである）；
（ｖｉ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ２−（ピリジニル）；または
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）２−Ｒｊ（ここで、Ｒｊは、ピロリジニルまたはＮ−メチルピロリジニルである）である］
を有する、請求項２に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
該化合物が、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１）；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（４）；
Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド（６）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８）；
Ｎ−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１）；
Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２）；
Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３）；
Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４）；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１５）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１６）；
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （２０）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２１）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（２２）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（２３）；
Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２４）；
（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（２５）；
（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（２６）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（２７）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（２８）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（２９）；
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （３０）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド（３１）；
２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルプロパンアミド（３２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３３）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（３４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３５）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−（１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３６）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド（３７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３８）；
Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３９）；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４０）；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４１）；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４２）；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４３）；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４４）；
Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４５）；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４６）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４７）；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５０）；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバメート（５１）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （５２）；
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７２）；
Ｎ−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （７３）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（７４）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルプロパンアミド（７５）；
Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（７６）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（７７）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（７８）；
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（７９）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド（８０）；
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド，ＴＦＡ （８１）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）アセトアミド（８２）；
Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８３）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（８４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８５）；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８６）；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８７）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）アセトアミド，ＴＦＡ （８８）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （８９）；
Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９０）；
Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９３）；
Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９４）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド（９５）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９６）；
メチル １−（３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（９７）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド（９８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１００）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０３）；
２−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルアセトアミド（１０４）；
Ｎ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０５）；
Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０６）；
Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０８）；
Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１０９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１０）；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１４）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イル）エチル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１５）；
Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１６）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１８）；
エチル ５−（（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１１９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２０）；
Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２１）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（１２２）；
Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２５）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２６）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アセトアミド（１２７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２８）；
Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２９）；
Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３０）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（１５９）；
Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（１６０）；
および２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（１６１）
から選択される、請求項１に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
該化合物が、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５５）；
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート（５６）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５７）；
２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸（５８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６０）；
Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３５）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド（１３６）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（１３７）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（１３８）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（１３９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４０）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４２）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）アセトアミド（１４３）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセトアミド（１４４）；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４５）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド（１４６）；
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（１４７）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５０）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５５）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５６）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５７）；
および２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５８）
から選択される、請求項１に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
該化合物が、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６４）；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （６５）；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６６）；
Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６７）；
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド−ＴＦＡ （６８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６９）；
およびＮ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７０）
から選択される、請求項１に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１−８のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｇタンパク質共役型受容体Ｓ１Ｐ１の活性が関連する疾患または障害の治療方法であって、請求項１−８のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を哺乳類の患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１１】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療剤の製造における、請求項１−８のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療における、請求項１−８のいずれか一項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願番号第６１／３２７，３１５号（２０１０年４月２３日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用なマンデルアミドヘテロ環式化合物に関連する。本明細書中において、マンデルアミドヘテロ環式化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用が提供される。本発明はさらに、自己免疫疾患および血管疾患といったＳ１Ｐ１のアゴニズムが関連する病態の治療に有用な少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、例えば、血小板凝集を引き起こすもの、細胞増殖、細胞形態に対するもの、腫瘍細胞の浸潤、内皮細胞および白血球の化学遊走、ならびにリンパ球の移行といった細胞に対する多くの効果を誘導することが示されている。故に、Ｓ１Ｐ受容体は、腫瘍増殖の阻害、血管疾患および自己免疫疾患などの幅広い治療的適用における優れた標的となる。Ｓ１Ｐは、一部においては一式のＧタンパク質共役型受容体（Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２またはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３またはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５またはＳ１Ｐ５（以前はそれぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８と呼ばれていた））を介して細胞にシグナルを伝達する。
【０００４】
Ｓ１Ｐは血管および免疫系の主要な制御因子でもあるため、ヒトの体全体において重要である。血管系では、Ｓ１Ｐは血管新生、血管の安定性および透過性を制御する。免疫系では、Ｓ１Ｐは、Ｔ細胞およびＢ細胞の移行の主要な制御因子であると考えられている。Ｓ１Ｐとその受容体Ｓ１Ｐ１との相互作用は、リンパ器官（胸腺およびリンパ腺など）からの免疫細胞の移出に必要である。故に、Ｓ１Ｐ受容体のモジュレーションは免疫調節に必須であることが示され、Ｓ１Ｐ受容体のモジュレーターは新規免疫抑制剤となる。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１受容体は多くの組織で発現される。リンパ球における主要なファミリーメンバーであり、リンパ球の移行に重要な役割を果たす。Ｓ１Ｐ１受容体のダウンレギュレーションによりリンパ球の遊走および様々な組織へのホーミングが阻害される。これにより、リンパ球のリンパ器官への隔離が引き起こされ、故に、冒された組織へ遊走することが可能な血中リンパ球数が減少する。従って、自己免疫および異常な免疫過程と関連する標的部位へのリンパ球の遊走を抑制するようなＳ１Ｐ１受容体に作用する薬剤の開発は、数多くの自己免疫疾患および炎症性疾患状態に有効であり得る。
【０００６】
５つのＳ１Ｐ受容体の内、Ｓ１Ｐ１は広く分布しており内皮細胞では非常に多く見られるが、そこでは、Ｓ１Ｐ１はＳ１Ｐ３と協調して細胞の遊走、分化、およびバリアー機能の制御を行っている。非選択的なＳ１Ｐ受容体のモジュレーションによるリンパ球再循環の阻害により移植片拒絶を予防する臨床的な免疫抑制が可能となるが、これらのモジュレーションにより一時的な徐脈も引き起こされる。Ｓ１Ｐ１活性が血中リンパ球の枯渇と有意に相関することが研究により示されている。逆に、Ｓ１Ｐ３受容体のアゴニズムは効果には必要とされない。その代わりに、Ｓ１Ｐ３活性は非選択的Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの急性毒性に重要な役割を有し、徐脈や高血圧といった心血管系の副作用を引き起こす（例えば、Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14：3501 （2004）；Sanna et al., J. Biol. Chem., 279：13839 （2004）；Anliker et al., J. Biol. Chem., 279：20555 （2004）；Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309：758 （2004）を参照）。
【０００７】
Ｓ１Ｐ１アゴニストの例はＦＴＹ７２０である。この免疫抑制性化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰＩ １０８００２６−Ａ）は動物およびヒトにおいて血中リンパ球を減少させること、ならびに臓器拒絶および免疫障害において疾患調節活性を有することが示されている。ヒトにおけるＦＴＹ７２０の使用は、ヒト腎臓移植における臓器拒絶の軽減および寛解した多発性硬化症の再発における寛解率の上昇に有効であることが示されている（Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277：21453 （2002）；Mandala et al., Science, 296：346 （2002）；Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305：45658 （2003）；Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4：1019 （2004）；Webb et al., J. Neuroimmunol., 153：108 （2004）；Morris et al., Eur. J. Immunol., 35：3570 （2005）；Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108：308 （2005）；Kahan et al., Transplantation, 76：1079 （2003）；およびKappos et al., N. Engl. J. Med., 335：1124 （2006））。その発見後、ＦＴＹ７２０は、インビボにおいてスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化され、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体に対しアゴニスト活性を有する生物学的により活性な薬物となるプロドラッグとして確立された。動物およびヒトにおけるＦＴＹ７２０の薬理効果は主にこのＳ１Ｐファミリーに対する活性によるものである。
【０００８】
臨床的研究により、ＦＴＹ７２０を用いた治療により、治療の最初の２４時間において徐脈が引き起こされることが分かった（Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335：1124 （2006））。この徐脈は、一般的にはＳ１Ｐ３受容体におけるアンタゴニズムによると考えられている。この結論は、多くの細胞を用いた実験および動物実験に基づくものである。これらには、Ｓ１Ｐ３ノックアウト動物（野生型マウスと異なり、ＦＴＹ７２０投与後に徐脈を起こさない）およびＳ１Ｐ１選択的化合物を用いたものが含まれる（Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14：3501 （2004）；Sanna et al., J. Biol. Chem., 279：13839 （2004）；およびKoyrakh et al., Am. J. Transplant., 5：529 （2005））。
【０００９】
以下の出願ではＳ１Ｐ１アゴニストとしての化合物が開示される：ＷＯ０３／０６１５６７（米国特許公開公報第２００５／００７０５０６号）、ＷＯ０３／０６２２４８（米国特許番号第７，３５１，７２５号）、ＷＯ０３／０６２２５２（米国特許番号第７，４７９，５０４号）、ＷＯ０３／０７３９８６（米国特許番号第７，３０９，７２１号）、ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／０８２０８９（米国特許公開公報第２００７／０２０３１００号）、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ２００７／０２４９２２、ＷＯ０７／１０９３３０、ＷＯ０７／１１６８６６、ＷＯ０８／０２３７８３（米国特許公開公報第２００８／０２００５３５号）、ＷＯ０８／０２９３７０、ＷＯ０８／１１４１５７、ＷＯ０８／０７４８２０、ＷＯ０９／０４３８８９、ＷＯ０９／０５７０７９、および米国特許番号第６，０６９，１４３号。Hale et al., J. Med. Chem., 47：6662 （2004）も参照されたい。
【００１０】
Ｓ１Ｐ１アゴニストとして有用であり、Ｓ１Ｐ３に比べて選択性を有する化合物は依然として必要とされている。
【００１１】
出願人はＳ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有する強力な化合物を発見した。さらに、出願人は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３に比べて選択的である化合物を見出した。これらの化合物は、その薬剤設計に重要である望ましい安定性、生物活性、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用であるものとして提供される。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、Ｓ１Ｐ１活性のモジュレーターとして有用なマンデルアミドヘテロ環式化合物（その立体異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む）を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグの製造方法およびその中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグ；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、Ｇタンパク質共役型受容体Ｓ１Ｐ１の活性が関連する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグを哺乳類の患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグの治療における使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、自己免疫疾患または血管疾患などのＳ１Ｐ１受容体関連病態の治療剤または予防剤の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物および該化合物を含む組成物は、Ｓ１Ｐ３活性比べＳ１Ｐ１活性に選択的なアゴニストである。式（Ｉ）の化合物および該化合物を含む組成物は、Ｓ１Ｐ１受容体関連病態の治療、予防および治癒に、Ｓ１Ｐ３活性による副作用を軽減または最小限にしながら用いることができる。これらの化合物を含む医薬組成物は、広範囲の治療域におけるさまざまな疾患または障害、例えば、自己免疫疾患および血管疾患の治療、予防、または進行の遅延に有用である。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013525369.tif 000003
［式中、
Ｑは、
【化２】
2013525369.tif 000004
であり；
Ｒ１は：
（ｉ）Ｃ３−６アルキル；
（ｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニル；または
（ｉｖ）ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはフェニルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３アルコキシ、および／またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｇは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル；
（ｉｉ）−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｉｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、および／またはシクロプロピルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒａ（ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、および／または−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）；
（ｖ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）；
（ｖｉ）−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２（ヘテロアリール）、または−（ＣＨ２）０−２（ヘテロシクリル）である）；
（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）である）；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、Ｒｆは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）；
（ｉｘ）−（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である）；
（ｘ）−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｉ（ここで、Ｒｈは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉはヘテロアリールである）；
（ｘｉ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊはヘテロシクリルである）；または
（ｘｉｉ）−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは
【化３】
2013525369.tif 000005
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される）であり；
ここで、各該ヘテロアリール基は、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換され；
ここで、各該ヘテロシクリル基は、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、＝Ｏ、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換される］
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２０】
一態様において、式（ＩＩ）：
【化４】
2013525369.tif 000006
［式中、
Ｑは、
【化５】
2013525369.tif 000007
であり；
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｇは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロブチル；
（ｉｉ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキル；
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒａ（ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される０または１個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）；
（ｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨ、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される０または１個の置換基で置換されたフェニルである）；
（ｖｉ）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２（イミダゾリル）、Ｎ−メチルアセチジニル、または
【化６】
2013525369.tif 000008
である）；
（ｖｉｉ）−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）である）；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、Ｒｆは、−ＣＨ３、ｔ−ブチル、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）；
（ｉｘ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、−ＣＨ３または−Ｏ（ｔ−ブチル）である）；
（ｘ）−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、ＲｈはＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉは、それぞれＣ１−３アルキル、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである）；
（ｘｉ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊは、アセチジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチル ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、
【化７】
2013525369.tif 000009
である）；または
（ｘｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは
【化８】
2013525369.tif 000010
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される）である］
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２１】
一実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2013525369.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは第１の態様と同義である）が提供される。この実施態様には、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルである化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００２２】
一実施態様において、式（ＩＶ）：
【化１０】
2013525369.tif 000012
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは第１の態様と同義である）の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様には、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシ から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【００２３】
一実施態様において、式（Ｖ）：
【化１１】
2013525369.tif 000013
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは第１の態様と同義である）の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様には、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【００２４】
一実施態様において、式（ＩＩＩａ）：
【化１２】
2013525369.tif 000014
［式中、
Ｇは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはシクロブチル；
（ｉｉ）−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１−２アルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ２−５ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキル；
（ｉｖ）−ＣＮで置換されたシクロプロピル；
（ｖ）−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２（イミダゾリル）、Ｎ−メチルアセチジニル、または
【化１３】
2013525369.tif 000015
である）；
（ｖｉ）−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、フェニル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）；
（ｖｉｉ）−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、Ｒｆは、−ＣＨ３、ｔ−ブチル、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは、−ＣＨ３または−Ｏ（ｔ−ブチル）である）；
（ｉｘ）−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、ＲｈはＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉは、それぞれＣ１−３アルキル、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである）；
（ｘ）−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊは、アセチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
【化１４】
2013525369.tif 000016
である）；または
（ｘｉ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは、
【化１５】
2013525369.tif 000017
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である］
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２５】
一実施態様において、式（ＩＶａ）：
【化１６】
2013525369.tif 000018
［式中、
Ｇは：
（ｉ）エチル；
（ｉｉ）Ｃ２−４ヒドロキシアルキル；
（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ（ここで、Ｒｄは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である）；または
（ｉｖ）−ＣＨ２（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、Ｒｉは、イミダゾリルまたはピリジニルである］
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２６】
一実施態様において、式（Ｖａ）：
【化１７】
2013525369.tif 000019
［式中、
Ｇは：
（ｉ）Ｃ１−３アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）で置換されたメチル；
（ｉｉｉ）Ｃ２−６ヒドロキシアルキル；
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒａ（ここで、Ｒａは、−ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される０または１個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）；
（ｖ）−（ＣＨ２）０−２−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、−ＯＨ、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される０または１個の置換基で置換されたフェニルである）；
（ｖｉ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ２−（ピリジニル）；または
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）２−Ｒｊ（ここで、Ｒｊは、ピロリジニルまたはＮ−メチル ピロリジニルである）である］
の化合物、またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２７】
一実施態様において、Ｒ１がＣ３−６アルキルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２８】
一実施態様において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００２９】
一実施態様において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。好ましくは、Ｒ１は、０または１個の置換基で置換されたフェニル（ここで、該置換基は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される）である。この実施態様は、Ｒ１が非置換のフェニルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３０】
一実施態様において、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３クロロアルキル、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピリジニルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。
【００３１】
一実施態様において、Ｒ２がＣ１−２アルキルまたはＣ１−２ハロアルキルであり；好ましくは、Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；より好ましくは、Ｒ２が−ＣＦ３である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ２が−ＣＦ３であり、Ｒ１が、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、および／または−ＯＣＦ３から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を含む。この実施態様は、Ｒ１が非置換のフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３である式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３２】
一実施態様において、ｎが０から２であり；各Ｒ３が、独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、および／またはＣ１−２フルオロアルコキシである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。好ましくは、ｎは０から２であり；各Ｒ３は、独立して、−ＣＨ３、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および／または−ＣＦ３である。好ましくは、ｎは０または１である。好ましくは、各Ｒ３は、独立して、−ＣＨ３、Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および／または−ＯＣＦ３である。この実施態様は、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を含む。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０である式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３３】
一実施態様において、Ｒ４がＨである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３４】
一実施態様において、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３５】
一実施態様において、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３６】
一実施態様において、ＧがＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；好ましくは、ＧがＨ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロブチルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＨ、Ｃ１−３アルキル、またはシクロブチルである式（ＩＩ）の化合物を含む。Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３７】
一実施態様において、Ｇが、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルであり；好ましくは、Ｇが、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１−２アルキルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｇが、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されたＣ１−２アルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物もこの実施態様に含まれる。
【００３８】
一実施態様において、Ｇが、−ＯＨ、−ＣＮ、および／またはシクロプロピルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；好ましくは、Ｇが、１つまたはそれ以上の−ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるか、Ｇが、１つまたはそれ以上の−ＣＮで置換されたＣ１−６アルキルであり；より好ましくは、Ｇが、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３９】
一実施態様において、Ｇが−（ＣＨ２）０−３−Ｒａ（ここで、Ｒａは−ＯＨ、−ＣＮ、および／または−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）であり；好ましくは、Ｇが−（ＣＨ２）０−２−Ｒａ（ここで、Ｒａは−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される０または１個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４０】
一実施態様において、Ｇが−（ＣＨ２）０−３−Ｒｂ（ここで、Ｒｂが−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であり；好ましくは、Ｇが−（ＣＨ２）０−２−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは−ＯＨ、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から選択される０または１個の置換基で置換されたフェニルである）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４１】
一実施態様において、Ｇが−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり、ＲｄはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２（ヘテロアリール）、または−（ＣＨ２）０−２（ヘテロシクリル）であり；好ましくは、Ｇが−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃはＨまたは−ＣＨ３であり、ＲｄはＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２（イミダゾリル）、Ｎ−メチルアセチジニル、または
【化１８】
2013525369.tif 000020
である）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４２】
一実施態様において、Ｇが−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅはフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）であり；好ましくは、Ｇが−ＣＨ（ＣＮ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅはフェニル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４３】
一実施態様において、Ｇが−ＣＨＲｆＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）（ここで、ＲｆはＣ１−６アルキル、−ＣＮ、フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルであり；好ましくは、Ｒｆは−ＣＨ３、ｔ−ブチル、−ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルである）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４４】
一実施態様において、Ｇが−（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、ＲｇはＣ１−６アルキルである）であり；Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ（ここで、Ｒｇは−ＣＨ３または−Ｏ（ｔ−ブチル）である）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４５】
一実施態様において、Ｇが−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−３−Ｒｉ（ここで、ＲｈはＨまたは−ＣＨ３であり、ＲｉはＣ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロアリールである）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。好ましくは、Ｇは−ＣＨＲｈ−（ＣＨ２）０−２−Ｒｉ（ここで、ＲｈはＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒｉは、それぞれＣ１−３アルキル、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、またはベンゾイミダゾリルである）である。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４６】
一実施態様において、Ｇが−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、ＲｊはＣ１−３アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、メチルフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、＝Ｏ、および／または−ＣＨ２ＯＣＨ３から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたヘテロシクリルである）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。好ましくは、Ｇは−（ＣＨ２）０−３−Ｒｊ（ここで、Ｒｊはアセチジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチル ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジノニル、または
【化１９】
2013525369.tif 000021
である）である。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４７】
一実施態様において、Ｇが−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは
【化２０】
2013525369.tif 000022
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；好ましくは、Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ（ここで、Ｒｋは
【化２１】
2013525369.tif 000023
であり、各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である）である式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、ＧがＣ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００４８】
一実施態様において、Ｇが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物を含む。この実施態様の化合物は、例えば、
【化２２】
2013525369.tif 000024
から選択される。
【００４９】
一実施態様において、Ｇが−ＣＮから選択される０または１個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物を含む。この実施態様の１つの化合物は：
【化２３】
2013525369.tif 000025
である。
【００５０】
一実施態様において、ＧがＣ１−４シアノアルキルである式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（ＩＩ）の化合物を含む。この実施態様の１つの化合物は：
【化２４】
2013525369.tif 000026
である。
【００５１】
一実施態様において、式（Ｉａ）：
【化２５】
2013525369.tif 000027
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｑ、およびＧは本明細書中で既出の第１の態様と同義である）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５２】
一実施態様において、式（Ｉｂ）：
【化２６】
2013525369.tif 000028
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ｑ、およびＧは本明細書中で既出の第１の態様と同義である）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグが提供される。この実施態様は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が−ＣＦ３であり、ｎが０であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｂ）の化合物を含む。
【００５３】
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグ（ここで、該化合物は、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１）；Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（４）；Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド（６）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８）；Ｎ−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１）；Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２）；Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３）；Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４）；Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１５）；２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１６）；Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１８）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （２０）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２１）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（２２）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（２３）；Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２４）；（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）��セトアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（２５）；（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（２６）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（２７）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（２８）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（２９）；Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （３０）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド（３１）；２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルプロパンアミド（３２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３３）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（３４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３５）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−（１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３６）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−���チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド（３７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３８）；Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３９）；Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４０）；Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４１）；Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４２）；Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４３）；Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４４）；Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４５）；Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４６）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２
−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４７）；Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４８）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５０）；ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバメート（５１）；Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （５２）；Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７２）；Ｎ−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （７３）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（７４）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルプロパンアミド（75）；Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン���ミド（７６）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（７７）；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（７８）；Ｎ−シクロプロピル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（７９）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド（８０）；Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド，ＴＦＡ （８１）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）アセトアミド（８２）；Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８３）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（８４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８５）；Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８６）；Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８７）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）アセトアミド，ＴＦＡ （８８）；Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （８９）；Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９０）；Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９３）；Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９４）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド（９５）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９６）；メチル 1−（３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（９７）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド（９８）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３��フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１００）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０３）；２−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルアセトアミド（１０４）；Ｎ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０５）；Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０６）；Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０８）；Ｎ−（（１，３−ジメチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ （１０９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１０）；Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１４）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イル）エチル）アセトアミド，ＴＦＡ （１１５）；Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１６）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１８）；エチル ５−（（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１１９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチ��）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２０）；Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２１）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（１２２）；Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２５）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２６）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アセトアミド（１２７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２８）；Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２９）；Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３０）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ア��トアミド（１３１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（１５９）；Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（１６０）；および２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（１６１）から選択される）が提供される。
【００５４】
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグ（ここで、該化合物は：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５５）；ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート（５６）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５７）；２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸（５８）；２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６０）；Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３５）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド（１３６）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（１３７）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（１３８）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−��−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（１３９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４０）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４２）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）アセトアミド（１４３）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセトアミド（１４４）；Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４５）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−プロピルアセトアミド（１４６）；３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（１４７）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４８）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４９）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５０）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，��−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５１）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５５）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５６）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５７）；および２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５８）から選択される）が提供される。
【００５５】
一実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、塩、もしくはプロドラッグ（ここで、該化合物は：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６４）；Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ （６５）；Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６６）；Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６７）；２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド−ＴＦＡ （６８）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６９）；およびＮ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７０）から選択される）が提供される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で後述のＳ１Ｐ１受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイで測定した場合、５μＭμそれ未満のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は０．０１ｎＭから５μＭの範囲、より好ましくは、０．０１ｎＭから１μＭの範囲のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有する。他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、０．０１ｎＭから１００ｎＭの範囲のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を有する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値に対する選択性の比で測定した場合、Ｓ１Ｐ３活性に比べＳ１Ｐ１活性に選択的である。Ｓ１Ｐ１受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイおよびＳ１Ｐ３結合アッセイは本明細書中で後述される。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１．４以上、好ましくは少なくとも５０以上、より好ましくは少なくとも１００以上の選択性の比（ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３/Ｓ１Ｐ１）を有する。例えば、適切な式（Ｉ）の化合物は、５０から５０，０００の範囲の選択性の比を有する。他の適切な式（Ｉ）の化合物は、１００から５０，０００の範囲の選択性の比を有する。
【００５８】
一実施態様において、０．０１ｎＭから１００ｎＭの範囲のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値、および少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００の選択性の比（ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３／Ｓ１Ｐ１）を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５９】
定義
本発明の特性および長所は以下の詳細な記述を読むことによりさらに容易に当業者に理解されるであろう。明確にするため別々の実施態様の文脈において前述および後述される本発明のいくつかの特性が１つの実施態様に組み合わされ得ることは認識されるべきである。逆に、簡潔にするため１つの実施態様の文脈において記載される様々な本発明の特性はその部分的組合せに組み合されることがある。例示的または好ましいとして本明細書中で示される実施態様は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。
【００６０】
特に断らない限り、単数形に対する言及は複数形も含む。例えば、「a」および「an」は、１つ、または１つもしくはそれ以上を意味する。
【００６１】
特に断らない限り、原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は原子価を満たすに足る水素原子を有すると見做される。
【００６２】
本明細書中で説明される定義は、本明細書中に取り込まれるいずれの特許、特許出願および／または特許公開公報に優先するものとする。
【００６３】
以下に列挙されるものは本明細書中の記載に用いられる様々な用語の定義である。（特定の例で限定されない限り）これらの定義は、個々またはより大きな基の一部分として本明細書中を通して用いられる用語に適用される。
【００６４】
本明細書中を通し、基およびその置換基は安定な部位および化合物を提供するよう当業者により選択され得る。
【００６５】
当該分野における慣習に従い、構造式で用いられる
【化２７】
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は、中心構造または骨格構造への一部分または置換基の結合点である結合の指示に用いられる。
【００６６】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で用いられるように、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００６７】
用語「アルキル」は、本明細書中で用いられるように、例えば、１から１２個の炭素原子、１から６個の炭素原子、および１から４個の炭素原子を含む分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、例えば、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、Ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、Ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルである。記号「Ｃ」の後に数字がある場合、その記載は特定の基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００６８】
本明細書中で用いられるように、「アルキレン」は（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは１から１０である）の一般式を有する二価のアルキル基を意味する。限定されない例として、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を意味する。さらに、例えば、「Ｃ０−４アルキレン」は、結合、ならびに１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を意味する。
【００６９】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子（複数可）で置き換えられたアルキル基を意味し、そのハロゲン原子数は１から親アルキル基に存在し得る水素原子の総数の範囲である。ハロアルキル基の代表的な例は、例えば、限定されないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）である。記号「Ｃ」の後に数字がある場合、その記載は特定のハロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００７０】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を意味する。代表的なフルオロアルキル基の例は、例えば、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００７１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖および直鎖の飽和アルキル基を意味する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルである。
【００７２】
用語「シアノ」は基−ＣＮを意味する。
【００７３】
用語「シアノアルキル」は、１つまたはそれ以上のシアノ基で置換された分枝鎖および直鎖の飽和アルキル基を意味する。例えば、「シアノアルキル」は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、およびＣ１−４シアノアルキルである。
【００７４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、飽和環の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより非芳香族単環式または多環式炭化水素分子から生じる基を意味する。。シクロアルキル基の代表的な例は、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。記号「Ｃ」の後に数字がある場合、その記載は特定のシクロアルキル基が含み得る炭素原子数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は３から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００７５】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で用いられるように、酸素原子を介して親分子に結合するアルキル基を意味し、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）である。例えば、「Ｃ１−４アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルコキシ基を含む。
【００７６】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素の連結（−Ｏ−）を介して結合したフルオロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含む。
【００７７】
用語「アリール」は、本明細書中で用いられるように、芳香環（複数可）に結合した１個の水素を除去することにより芳香環（複数可）を含む分子から生じる原子の基を意味する。代表的なアリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびインダニルである。
【００７８】
用語「ベンジル」は、本明細書中で用いられるように、水素原子の１個がフェニル基で置き換えられたメチル基を意味する。
【００７９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を意味する。
【００８０】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は同じ意味で用いることができ、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する非芳香族３から７員の単環式基および６から１１員の二環式基を意味し、ヘテロ原子を含む該環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むかかる基の各環は、１もしくは２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含有することができるが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４またはそれ未満とし、該環は少なくとも１つの炭素原子を含むこととする。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式基を形成する縮合した環は炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部分飽和、または不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロシクロ環は非置換でもよく、原子価が許容する場合１つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００８１】
単環式ヘテロシクリル基の例は、オキセタニル、アセチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルである。二環式ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルである。
【００８２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する置換および非置換の芳香族５または６員の単環式基および９または１０員の二環式基を意味し、ヘテロ原子を含む該環は好ましくはＯ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は１または２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含んでいてもよいが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４またはそれ未満とし、各環は少なくとも１つの炭素原子を含んでいるものとする。二環式基を形成する縮合した環は炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部分飽和、または不飽和でもよい。。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は少なくとも１つの完全な芳香環を含んでいなければならないが、他の縮合した環（単数または複数）は芳香環でも非芳香環でもよい。ヘテロアリール基は任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロアリール環系は非置換でもよく、１つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００８３】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルである。
【００８４】
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルである。
【００８５】
成句「医薬的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく合理的なベネフィット−リスク比に見合って適切である化合物、原料、組成物およびまたは投与剤形を意味するために用いられる。
【００８６】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は親化合物が酸または塩基の塩の形成により修飾された本開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、例えば、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩は親化合物の一般的に無毒な塩または４級アンモニウム塩、例えば、無毒な無機または有機酸の塩を含む。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩はこれらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適当な塩基または酸と、水または有機溶媒またはこれら２つの混合物中で反応させることにより調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 （1985）に記載され、該開示を引用により本明細書中に取り込む。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の塩（複数可）は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、当量の酸または塩基と、新たに形成された塩が、例えば、析出または凍結乾燥により単離することができるような媒体中において反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物と無機酸および／または有機酸を用いて調製することができる酸性塩（複数可）の例は、例えば、限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重流酸塩、重酒石酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、およびパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタレン酸）］塩である。かかる塩は、当業者に周知の方法により調製することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機塩基と共に形成することができる塩基性塩（複数可）の例は、例えば、限定されないが、アンモニウム塩；例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩：例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩基、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、およびｔ−ブチルアミンなどと形成される塩；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンなどと形成される塩；例えば、塩基性の含窒基を４級化する低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、およびアラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などの試薬と共に形成される塩である。かかる塩は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００８９】
さらに、式（Ｉ）の化合物を、その製造後、好ましくは単離および精製し、９９％以上の重量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物（「実質的に純粋（ピュア）な」化合物Ｉ）を得、それを本明細書中に記載されるように使用または製剤化してもよい。かかる「実質的にピュアな」式（Ｉ）の化合物も本明細書中の一部分として考慮される。
【００９０】
インビボにおいて生物活性な試薬（即ち、式（Ｉ）の化合物）に変換され得る任意の化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。
【００９１】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基をアシル化試薬で置換されたアルキル、アルコキシまたはアリールと当業者に周知の方法で反応させてアセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを産生することにより製造されるエステルおよびカルボネートを包含する。
【００９２】
様々な形態のプロドラッグが技術分野で周知であり：
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press （1996）；
ｂ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier （1985）；
ｃ）Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers （1991）；
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley−VCH （2003）；
に記載される。
【００９３】
さらに、式（Ｉ）の化合物を、その製造後、好ましくは単離および精製し、９９％以上の重量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物（「実質的に純粋（ピュア）な」化合物Ｉ）を得、それを本明細書中に記載されるように使用または製剤化してもよい。かかる「実質的にピュアな」式（Ｉ）の化合物も本明細書中の一部分として考慮される。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐え得るほど強固である化合物の指示を意味する。本発明は安定な化合物を具現化すると意図される。
【００９５】
「治療上の有効量」は、Ｓ１Ｐ１のアゴニストとしての作用、または血管疾患もしくは自己免疫疾患の治療もしくは予防に有効である単独の本発明の化合物の量、請求される化合物の組み合わせの量、別の活性成分との組み合わせにおける本発明の化合物の量を包含すると意図される。
【００９６】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳類が疾患状態に罹患しやすい状態にありながら未だ罹患していると診断されていない場合に哺乳類における疾患状態の発症を予防すること；（ｂ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を止めること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【００９７】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上のさらなる不斉炭素原子を有していてもよく、故に、２個またはそれ以上の立体異性体の形態で存在してもよい。本発明は存在し得る全ての個々の立体異性体、個々の互変異性体、その混合物を包含する。ジアステレオマーの分離は一般的な技法、例えば、本発明の化合物の立体異性体の混合物またはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。本発明の化合物の個々のエナンチオマーもまた、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは適切なキラル担体をもちいた対応するラセミ体のＨＰＬＣ、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸もしくは塩基との反応により調製されるジアステレオマーの塩の分別結晶化により製造することができる。混合物またはピュアまたは実質的にピュアな形態の本発明の化合物の全ての立体異性体が考慮される。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全てのアイソトープを包含すると意図される。アイソトープは同じ原子番号を有しながら異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素のアイソトープは重水素およびトリチウムである。炭素のアイソトープは１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明のアイソトープ標識化合物は、通常用いられる非標識試薬の代わりにアイソトープ標識試薬を用い、当業者に周知の一般的方法または本明細書中で開示される方法と類似の方法により製造することができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１つまたはそれ以上の無毒な医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または佐剤（本明細書中では「担体」と総称する）、ならびに必要な場合、別の活性成分と共に含む医薬組成物も本発明に包含される。式（Ｉ）の化合物は任意の適切な経路により、好ましくはかかる経路に適応した医薬組成物の形態において、所望の治療に有効な用量において投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、経粘膜、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、および点滴法）により、一般的な医薬的に許容される担体、佐剤、および媒体を含む投与単位製剤において投与されてもよい。例えば、医薬的に許容される担体は、マンニトールまたは乳糖および結晶セルロースの混合物を含んでいてもよい。該混合物は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およびクロスポビドンなどの崩壊剤といったさらなる成分を含んでいてもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、打錠されてもよい。
【０１００】
本発明の医薬的に活性な化合物を製剤学分野で一般的な方法により加工し、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与するための医薬品を製造することができる。
【０１０１】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液剤の剤形でもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。かかる用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは、約０．５から２０００ｍｇ、好ましくは約０．５から５００ｍｇ、より好ましくは約０．５から１５０ｍｇの量の活性成分を含んでいてもよい。ヒトまたは他の哺乳類における適切な１日用量は、該患者の病状および他の因子に依存して異なるが、所定の方法を用いて今一度決定することもできる。
【０１０２】
化合物の投与量ならびに疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で治療するための投与レジメンは、様々な因子、例えば、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患の種類、疾患の重篤度、投与経路および投与頻度、ならびに用いられる特定の化合物に依存して異なる。故に、投与レジメンは様々であるが、所定の方法を用いて決定されてもよい。約０．０１から１５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５および約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適当である。１日用量は１日あたり１から４回に分割して投与してもよい。
【０１０３】
治療目的のため、本発明の活性化合物は通常１つまたはそれ以上の所望の投与経路に適した佐剤と組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア粘液、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、および／またはポリビニルピロリドンと混合し、次いで、それらを簡便な投与のために打錠またはカプセル化することができる。かかるカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散した状態で提供されるような放出制御製剤を包含する。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を含む油相の乳剤は周知の成分から周知の方法により調製することができる。該相は単に乳化剤を含んでいるだけでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油脂、あるいは脂肪および油脂の混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として作用する親油性の乳化剤を共に含む。油脂および脂肪を含んでいることも好ましい。合わせると、乳化剤（複数可）は単独または安定化剤（複数可）と共に所謂乳化ワックスを形成し、該ワックスは油脂および脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤となる。本発明の製剤に適切な乳化剤および乳剤の安定化剤は、例えば、単独またはワックスもしくは技術分野で周知の他の物質との混合物であるＴｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルである。
【０１０５】
医薬的乳化製剤に用いられる可能性がある殆どの油脂に対する活性化合物の溶解性は非常に低いため、製剤用の適切な油脂または脂肪の選択は所望の化粧品特性の達成に基づき選択される。故に、クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるための適度な稠度を有する非脂肪性、非移色性かつ洗浄可能な製剤でなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートまたは分枝鎖が混ざったエステル類を用いることができる。これらは単独で用いてもよく、所望の性質に応じて組み合わせてもよい。あるいは、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他のミネラル油といった高融点の脂質を用いることもできる。
【０１０６】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射用液または懸濁液の形態でもよい。これらの溶液および懸濁液は、滅菌した粉末または顆粒から、経口投与用製剤で触れた１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは適切な別の分散剤、湿潤剤および懸濁剤を用いて製造することができる。化合物は水、ポリエチレングルコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカント、および／または様々な緩衝剤に溶解することができる。別の佐剤および投与経路は製剤学分野で周知である。活性成分はまた、適切な担体、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水、またはシクロデキストリン（即ち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（即ち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（即ち、Ｔｗｅｅｎ ８０）を含有する組成物として注射により投与してもよい。
【０１０７】
滅菌注射用製剤はまた、無毒な非経口で許容可能な希釈剤または溶媒による滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液でもよい。用いることができる許容可能な媒体または溶媒は、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム水溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油も溶媒または懸濁用媒体として用いられる。この目的のには任意の無刺激性の不揮発性油、例えば、合成モノまたはジグリセリドが用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸でも注射用製剤における利用性が見出されている。
【０１０８】
医薬組成物に滅菌などの一般的な製薬工程を行ってもよく、および／または一般的な佐剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングを施されてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、甘味料、香料および芳香成分を含んでいてもよい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに適宜全ての医薬的に許容される担体、佐剤および媒体から選択されるさらなる成分を含んでいてもよい。別の本発明の組成物は、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、佐剤または媒体を含有する。
【０１１０】
本発明の医薬組成物に用いられ得る医薬的に許容される担体、佐剤および媒体は、例えば、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型製剤（ＳＥＤＤＳ）（ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなど）、医薬投与剤形に用いられるＴｗｅｅｎなどの界面活性剤および他の同様の高分子送達マトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリドの混合物、水、塩もしくは硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系の物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂である。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン）などの化学修飾誘導体、または別の可溶化誘導体もまた、本明細書中に記載される式の化合物の送達の向上に用いることができる。
【０１１１】
有用性
ヒトの免疫系は、感染症、疾患または死を引き起こし得る微生物、ウィルスおよび寄生生物から体を防御するために進化してきた。複雑な制御機構により、様々な免疫系の細胞成分が個体に持続的または著しい損傷を与えることなく異物または外因性の生命体を標的とすることが保証される。開始となる事象が現時点では不明であるが、自己免疫疾患状態において免疫系はその免疫応答を罹患者の臓器に向ける。様々な自己免疫疾患は、典型的には主要なまたは最初に影響を受けた組織で特徴付けられる；例えば、関節リウマチの場合は関節であり、橋本病の場合は甲状腺であり、多発性硬化症の場合は中枢神経系であり、１型糖尿病の場合は膵臓であり、炎症性腸疾患の場合は腸である。故に、免疫系または免疫系におけるいくつかの細胞型（例えば、Ｂリンパ球、およびＴリンパ球、Ｔ細胞）に作用する治療薬が１つ以上の自己免疫疾患に有用であり得ることが知られている。
【０１１２】
Ｓ１Ｐ受容体が自己免疫疾患を含む様々な治療における優れた標的であることは、本明細書中で引用される引用文献などを含む当該分野でよく認識されている。個々のＳ１Ｐ受容体は組織特異的かつ応答特異的であるため、優れた薬剤標的となる。１つの受容体に選択的であるアゴニストまたはアンタゴニストの開発は細胞応答をその受容体を含む組織に局所化して不必要な副作用を限定するため、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性により他のプロセスに影響することなくいくつかの細胞応答を開始または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストの開発が可能となるという理由においても、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は重要である。故に、いくつかのＳ１Ｐ受容体ファミリーのメンバーに作用するが他のメンバーには活性を有さない化合物が望ましく、副作用プロフィールの改善を伴う治療効果を提供することが期待される（即ち、望ましくない副作用の軽減または消失）。
【０１１３】
本明細書中で用いられるように、Ｓ１Ｐ１に関連する用語「アゴニスト」は、Ｔ細胞運動性の減少、Ｔ細胞移行の減少、またはリンパ組織からのＴ細胞の移出の減少といった薬理学的効果を発揮する薬剤を意味する（Rosen et al., Trends in Immunology, 28：102 （2007））。
【０１１４】
アゴニストとしてのそのＳ１Ｐ１活性により、本発明の化合物は、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療または予防に有用な免疫調節剤となる。本発明の化合物は、例えば、免疫の抑制が望ましい障害、例えば、骨髄、臓器もしくは移植片拒絶、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、および喘息）における免疫系の抑制に有用である。
【０１１５】
より具体的には、本発明の化合物は、臓器または組織の移植、移植により起こる移植片対宿主病、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎）、感染後自己免疫疾患（例えば、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎）、炎症性および増殖過剰性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、血管炎、紅斑症、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィ（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性気道閉塞疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により引き起こされる血管の損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の傷害、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害、多発筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤血球糸無形成症、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、紅色肥厚症、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の傷害、糸球体腎炎、男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症（脱毛の阻害もしくは発毛刺激および／または発毛および育毛促進による）、筋ジストロフィ、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線誘発性大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬剤による中毒症、肺癌、肺気腫、褐色白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、角膜アルカリ外傷、多形性皮膚紅斑症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌により起こる疾患、癌の転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出により起こる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除術、急性肝壊死、毒素、肝炎ウィルス、ショック、またはアノキシアにより引き起こされる壊死、Ｂ型肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、、肝硬変、アルコール肝硬変��肝不全、劇症肝炎、孤発性肝炎、「急性増悪（acute−oＮ−chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウィルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老人性認知症、外傷、神経障害性疼痛、および慢性細菌感染症からなる群より選択される疾患または障害の治療または予防に有用である。
【０１１６】
一実施態様において、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。別の一実施態様において、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。別の一実施態様において、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防剤または治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。これらの実施態様では治療上の有効量が用いられる。好ましくは、これらの実施態様において、自己免疫疾患および炎症性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬から選択され、移植臓器拒絶の予防剤としても用いられる。この実施態様の方法は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を包含する。
【０１１７】
別の一実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、血管疾患の治療方法が提供される。別の一実施態様において、血管疾患の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。別の一実施態様において、血管疾患の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。これらの実施態様では、治療上の有効量が用いられてもよい。好ましくは、これらの実施態様において、血管疾患はアテローム動脈硬化症および虚血再灌流障害から選択される。
【０１１８】
Ｓ１Ｐ１−関連病態の治療方法は、式（Ｉ）の化合物単独、または別の式（Ｉ）の化合物および／またはかかる病態の治療に有用な別の適切な治療薬との組み合わせの投与を特徴としていてもよい。かくして、「治療上の有効量」は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストとしての作用に有効である請求される化合物の組み合わせの量も包含すると意図される。かの組み合わせは、好ましくは相乗的な組み合わせである。相乗的は、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22：27−55 （1984）に記載されるように、組み合わせて投与された際の化合物の効果が単独または単剤として投与された際の化合物の相加的な効果より大きいことを意味する。一般的に、相乗効果は化合物の至適濃度より低い濃度において最も明らかとなる。相乗効果には、個々の成分と比べた場合、組み合わせによるより低い細胞毒性、より高い効果またはいくつかの別の有益な効果といった面もある。
【０１１９】
かかる別の治療薬の例は、例えば、コルチコステロイドまたはグルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、およびオグレミラスト）；サイトカイン抑制性抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）およびｐ３８キナーゼ阻害剤、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン類（米国特許番号第４，２００，７５０号で開示される）；細胞表面の分子、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０を標的とする抗体または融合タンパク質（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡを標的とする抗体または融合タンパク質（例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、ベラタセプト、またはそれらのリガンド（例えば、ＣＤ１５４（ＧＰ３９、またはＣＤ４０Ｌ））；ヒトサイトカイン、増殖因子の抗体、融合タンパク質、または可溶性受容体、例えば、ＴＮＦの場合、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））など、ＬＴ、Ｉｌ−１の場合、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）など、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６の場合、ＣＮＴＯ３２８（抗ＩＬ−６キメラ抗体）など、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ−１２、Ｉｌ−１５、Ｉｌ−１６、Ｉｌ−１７、Ｉｌ−２１、Ｉｌ−２３の場合、ウステキヌマブ（ヒト抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体）など、インターフェロンの場合、インターフェロンベータ１ａ：ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、ＲＥＢＩＦ（登録商標）、インターフェロンベータ１ｂ：ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；インテグリン受容体アンタゴニスト、例えば、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）；ポリマー系薬剤、例えば、酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、サリチル酸化合物（例えば、アスピリン、サルサラート、および知りチル酸マグネシウム）、および非サリチル酸化合物（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；抗ウィルス薬、例えば、アバカビル；抗増殖薬、例えば、メトトレキセート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、ミコフェノレート、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））；細胞傷害性薬物、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；核移行阻害剤、例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）；金製剤、例えば、オーラノフィン；ペニシラミン、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはそれらの誘導体である。
【０１２０】
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、フィジシャンズデスクリファレンス（Physicians’ Desk Reference （PDR））で指示される量、あるいは当業者により決定される量において用いられてもよい。本発明の方法において、かかる別の治療薬（複数可）は、本発明の化合物の投与に先立って、同時に、または本発明の化合物の投与の後に投与されてもよい。
【０１２１】
製造方法
本発明の化合物は有機合成分野の当業者に周知の数多くの方法により製造することができる。本発明の化合物はまた、以下に記載される方法を有機合成分野の当業者に周知の方法と共に用いて、あるいは当業者により為される改変により製造されてもよい。好ましい方法は、例えば、限定されないが、以下に記載される方法である。本明細書中で引用されるすべての引用文献を引用により本明細書中に取り込む。
【０１２２】
本発明の化合物は本セクションに記載される反応および技法を用いて製造することができる。反応は、用いられる試薬および原料に適当であり、行われる変換に適した溶媒中で行われる。さらに、以下に記載される合成方法の記述において、提案される全ての反応条件、例えば、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、およびワークアップ方法はその反応に標準的なものとして選択されるものであり、それは当業者に自明であろう。分子の様々な部位に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合したものでなければならないことも当業者に明らかであろう。反応条件と合致する置換基に関するかかる制限は当業者に明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。目的の本発明の化合物を得るため、これには合成工程の順序の変更または特定のスキームを他のものの代わりに選択することの判断が必要となることがあろう。この領域における任意の合成経路の計画に関する別の重要な考慮すべき事項は、本発明の化合物に存在する反応性の高い官能基の保護に用いるための保護基の選択である。当業者のための多くの選択肢を記載する権威のある資料は、Greene et al. （Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley & Sons （1999））である。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームで説明される方法により製造することができる。底に示されるように、最終的な産物は式（Ｉ）の化合物と同じ構造式を有する化合物である。任意の式（Ｉ）の化合物が適切な試薬を選択し適当に置き換えることによりスキームに従って製造され得ることは明らかであろう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者により選択されてもよい。出発物質は市販のものであってもよく、当業者により製造されたものでもよい。化合物の構成要素は本セクションまたは本明細書中の他の箇所と同義である。
【０１２４】
スキーム１に示されるように、本発明のオキサジアゾール化合物（１．７）は、様々なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ）を用いたカルボン酸（１．１）とＮ’−ヒドロキシベンゾイミダジン（１．５）（対応するベンゾニトリル（１．４）から製造）の反応を介して製造することができる。あるいは、Ｎ’−ヒドロキシベンゾイミドアミドを酸フッ化物（１．２）または酸塩化物化合物（１．３）と反応させてもよい。各場合において、最初に形成されたＮ’−アシルオキシベンゾイミドアミド（１．６）が自発的に該反応条件下においてオキサジアゾールに変換される。Ｎ’−アシルオキシベンゾイミドアミド（１．６）が自発的に環化しない場合、それを単離し、脱水環化が行われる反応条件を用いてもよい。かかる条件は、加熱（通常の加熱またはマイクロ波によるもの）、またはフッ素源（フッ化テトラブチルアンモニウムなど）による処理を含む。
【化２８】
2013525369.tif 000030
【０１２５】
スキーム２に示されるように、式（Ｉ）の化合物は、前記の方法によりそれぞれ化合物（２．３）および（２．４）を産生する酸（１．１）、酸フッ化物（１．２）、または酸塩化物（１．３）と完全に官能化したＮ’−アシルオキシベンゾイミドアミド（２．１）および（２．２）を介して製造されてもよい。多くの場合において、（２．２）のシリル保護は不要であり、スキーム２の一連の反応を（２．１）で行って式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。故に、（２．３）のエステルを加水分解することにより（２．５）が得られる。例えば、Ｒ１がアルキルエステルの場合、水中における強酸（例えば、ＨＣｌ）による処理、または塩基（例えば、ＮａＯＨ）による加水分解により、対応するカルボン酸（２．５）が得られる。このカルボン酸（２．５）を、次いで、様々なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、およびＢＯＰ−Ｃｌ）を用いてアミン（２．７）とカップリングさせると、直接式（Ｉ）の化合物が得られる。シリル保護基（Ｘ＝アルキル３Ｓｉ）を用いる場合、化合物（２．４）を加水分解して（２．６）を得てもよい。このカルボン酸（２．６）は、次いで、様々なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ）を用いてアミン（２．７）とカップリングさせることができ、次いで、シリル脱保護工程（「工程２」）により式（Ｉ）の化合物が得られる。例えば、Ｘがトリアルキルシリル保護基の場合、それを強い水溶性の酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化２９】
2013525369.tif 000031
【０１２６】
あるいは、さらなる中間体（２．１）および（２．２）はスキーム３に記載されるように製造することができる。ケトエステル（３．１）を、例えば、ＮａＢＨ４（または水素化）を用いて還元するとヒドロキシエステル（３．２、Ｒ４＝Ｈ）が得られる（このタイプの不斉還元に関しては、Sun, X. et al., Chem. Eur. J., 15：7302 （2009）を参照）。このヒドロキシエステル（３．２、Ｒ４＝Ｈ）はヒドロキシルアミンまたはその塩と反応し、Ｎ’−ヒドロキシベンゾイミドアミド（２．１、Ｒ４＝Ｈ）が得られる。他のＮ’−ヒドロキシベンゾイミドアミド（２．２、Ｒ４＝Ｈ）の合成では、ヒドロキシエステル（３．２、Ｒ４＝Ｈ）を、例えば、トリアルキルシリルクロリドで保護することによりシリルエーテル（３．３、Ｒ４＝Ｈ）が得られる。このシリルエーテル（３．３、Ｒ４＝Ｈ）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させると、Ｎ’−ヒドロキシベンゾイミドアミド（２．２、Ｒ４＝Ｈ）が得られる。
【０１２７】
さらに、３級アルコール（２．１、Ｒ４＝アルキル）はスキーム３に示されるようにして製造することができる。ケトエステル（３．１）をＴｉＭｅＣｌ３などの有機金属試薬と反応させると（Reetz, M.T. et al., Tetrahedron, 42：2931−2935 （1986）を参照）、ヒドロキシエステル（３．２、Ｒ４＝Ｍｅ）が得られる（このタイプの不斉付加反応については、Yazaki, R. et al., J. Am. Chem. Soc., 131：3195−3197 （2009）を参照）。このヒドロキシエステル（３．２、Ｒ４＝アルキル）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるとＮ’−ヒドロキシベンゾイミドアミド（２．１、Ｒ４＝アルキル）が得られる。シリルエーテルアナログの合成では、ヒドロキシエステル（３．２、Ｒ４＝アルキル）を、例えば、トリアルキルシリルクロリドで保護するとシリルエーテル（３．３、Ｒ４＝アルキル）が得られる。このシリルエーテル（３．３、Ｒ４＝アルキル）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させるとＮ’−ヒドロキシベンゾイミドアミド（２．２、Ｒ４＝アルキル）が得られる。
【化３０】
2013525369.tif 000032
【０１２８】
本発明のカルボン酸フラグメント（１．１）は、例えば、５位にカルボン酸基を有するイソオキサゾール化合物に関するスキーム４で説明されるように、様々な方法により製造することができる。クロロ−オキシム（４．１）と置換プロピオレート（４．２）の塩基性条件下における反応により、イソオキサゾールカルボキシレート（４．３／４．４）の混合物が、通常、位置異性体（４．３）が多い状態において得られる。異性体の分離（シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相プレパラティブＨＰＬＣによる分離など）後、（４．４）を加水分解すると目的のイソオキサゾールカルボン酸（４．５）が得られる。クロロ−オキシム（４．１）と置換 プロパルギルアルコール（４．６）の塩基性条件下における反応により、イソオキサゾールカルボキシレート（４．７／４．８）の混合物が通常異性体（４．８）が多い状態において得られる。異性体の分離（シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相プレパラティブＨＰＬＣによる分離など）後、（４．８）を酸化すると酸（４．５）が得られる。エステル（４．４）はまた、（４．１）と置換２−ブロモ−アクリレート（４．９）の反応から位置選択的に得ることもできる。クロロ−オキシム（４．１）が非置換のプロピオレート（４．１０）と反応する場合、イソオキサゾール（４．１１）は位置選択的に製造される。イソオキサゾールの非置換位は、次いで、ハロゲン化誘導体（４．１２）に変換でき、それは、さらに、例えば、限定されないが、遷移金属クロスカップリングまたは挿入反応などの変換に用いることができる。
【化３１】
2013525369.tif 000033
【０１２９】
スキーム５では、３位にカルボン酸基を有するイソオキサゾールへのアプローチが示される。イソオキサゾール−３−カルボン酸エステル（５．３）は、内部アルキン（５．１）とジメチル２−ニトロマロネート（５．２）との熱分解条件下（不活性な溶媒中または無溶媒における加熱）における反応、またはクロロ−オキシム（５．５）との塩基性条件下における反応により製造することができる。このエステル（５．３）の加水分解により酸（５．４）が得られる。末端アルキン（５．６）とクロロ−オキシム（５．７）の反応により４位における置換を欠くイソオキサゾールエステルが得られる。次いで、イソオキサゾールの非置換位はハロゲン化誘導体（５．９）に変換することができ、それは、さらに、例えば、限定されないが、遷移金属クロスカップリングまたは挿入反応などの変換に用いることができる。
【化３２】
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略語
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＯＣ：ｔ−ブチル カルバメート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ：塩化ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ｈｒ：時間
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ：フェニル
ｒｔ：室温
ＳＥＭ：トリメチルシリルオキシエトキシメチル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ：クロロトリメチルシラン
【０１３０】
実施例
本発明は以下の実施例でさらに定義される。実施例が説明する目的のみに提供されることは理解されるべきであろう。前記の議論および実施例から当業者は本発明の本質的な特徴を確認することができ、さらに、本発明を様々な使用および条件に適用するために本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変または変法を行うことができる。その結果として、本発明は本明細書中に記載される具体例に限定されることはなく、本明細書中に付属する請求項により定義されることになる。
【０１３１】
化学略語および記号ならびに科学略語および記号は、特に断らない限り、通常および慣例的な意味を有する。実施例および本明細書中の他の箇所で用いられるさらなる略語は上で定義される。共通の中間体は１つまたはそれ以上の実施例の製造に有用なものであり、それに続いて表記されるローマ数字で特定され（例えば、中間体Ｉ、中間体ＩＩなど）、Ｉｎｔ−Ｉ、Ｉｎｔ−ＩＩなどと略される。共通の中間体の製造におけるいくつかの例では、製造に複数の工程が必要とされることがある。各工程は共通の中間体および工程により特定される（例えば、Ｉｎｔ−Ｉ−Ａ、Ｉｎｔ−Ｉ−Ｂなど）。実施例の化合物はそれらが製造される実施例および工程により特定される（例えば、「１−Ａ」または「１Ａの製造」は実施例１、工程Ａを表す）か、あるいはその化合物がその実施例の表題化合物である場合のみ実施例で特定される（例えば、「１」は実施例１の表題化合物を表す）。いくつかの例において、中間体または実施例の別の製造方法が記載される。合成分野の化学者はしばしば、より短い反応時間、安価な出発物質、簡便な作業、触媒されやすさ、毒物の回避、特殊な器具の利用可能性、および工程数の減少などの１つまたはそれ以上の考慮事項に基づき望ましい別の製造方法を考案することがある。別の製造方法を記載する目的は、本発明の化合物の製造をさらに可能にすることである。
【０１３２】
マイクロ波中で行われたと特定される実験は、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製）またはＤＩＳＣＯＶＥＲ（登録商標）マイクロ波照射器（ＣＥＭ社製）内で行われた。マイクロ波照射器により６０−２５０℃の間で選択される温度が提供される。マイクロ波照射器は０−３００ＰＳＩの間の圧力を自動でモニターする。反応設定時間および設定温度が報告される。
【０１３３】
シリカゲル精製はＩｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ中圧液体クロマトグラフィー装置でプレパックしたシリカゲルカートリッジ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）（Ｉｓｃｏから購入、精製のスケールに合わせて１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇ、２２０、３３０ｇ）および各実施例で記載される溶媒のグラジエント（殆どの場合、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（または２５−１００％）、２５分間）を用いて行われた。
【０１３４】
各実施例で報告される保持時間データでは、以下の５つの一般的分析ＨＰＬＣ法の１つが用いられた：
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５−μｍ粒子（３．０ｘ１５０ｍｍ）；１０−１００％Ｂ、１２分間のグラジエント、次いで１００％Ｂで３分間ホールド．移動相Ａ＝０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水（１０：９０）、移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水（９０：１０）；流速＝０．５ｍｌ／分；ＵＶ検出２２０ｎＭ．
方法Ｂ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ Ｃ１８、３．５−μｍ粒子（３．０ｘ１５０ｍｍ）；１０−１００％Ｂ、１２分間のグラジエント、次いで１００％Ｂで３分間ホールド．移動相Ａ＝０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水（１０：９０）、移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水（９０：１０）；流速＝０．５ｍｌ／分；ＵＶ検出２２０ｎＭ．
方法Ｃ：方法Ａと同じ、ＵＶ検出：２５４ｎＭ．
方法Ｄ：方法Ｂと同じ、ＵＶ検出：２５４ｎＭ．
方法Ｅ：カラム：Ｍａｃ−ｍｏｄ Ｈａｌｏ Ｃ１８、４．６ｘ５０ｍｍ、２．７−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水、１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水、１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：３５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ、４分間、次いで１００％Ｂで１分間ホールド；流速＝４ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎＭ．
【０１３５】
プレパラティブＨＰＬＣでは、特定の実施例で特に断らない限り、以下の方法の１つが用いられた。方法１：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８、５−μｍ粒子（２１．２ｘ２５０ｍｍ）または指示されるもの；ガードカラム：なし；移動相Ａ：９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；グラジエント：０−１００％Ｂ、３０分間；流速：１５ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２０ｎＭ．方法２：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ｃ１８、５−μｍ粒子（２１．２ｘ２５０ｍｍ；ガードカラム：なし；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡ含有；移動相Ｂ： ９５：５ アセトニトリル：水、０．１％ＴＦＡ含有；グラジエント：０−１００％Ｂ、３０分間；流速：２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２０ｎＭ．
【０１３６】
中間体Ｉの製造
（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸）
【化３３】
2013525369.tif 000035
Ｉｎｔ−Ｉ−Ａ：４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−オール
【化３４】
2013525369.tif 000036
ジイソプロピルアミン（２４．７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液（−７８℃）に１０Ｍのブチルリチウムのエーテル溶液（１７．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。１０分後、−７８℃において、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン（１４．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を淡黄色の溶液に加えた。さらに１０分後、パラホルムアルデヒド（２．４０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス浴を取り外し、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物は室温になると暗色のものとなった。１Ｎ 塩酸（１００ｍＬ）で該反応物をクエンチし、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた暗色の液体を低真空（〜５０Ｔｏｒｒ、〜５０℃）で蒸留し、４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−オール（７．１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色の液状物として得た。  1H−NMR （500 MHz, CDCl3） δ ppm 2.31 （br. s., 1H） and 4.38−4.42 （m, 2H）.
【０１３７】
Ｉｎｔ−Ｉ−Ａ：４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−オール
窒素下のフェナントロリン（２．１６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のエーテル（前もって硫酸ナトリウムで乾燥したもの）溶液（指示薬）（−７８℃）にＮ−ブチルリチウムのペンタン溶液（２Ｍ）を加えた。直ちにオレンジ色となった。トリフルオロメチルアセチレンガスを−７８℃で溶液に通してバブルした。ガス導入の４分後、オレンジ色はほぼ完全に消失し、該反応物は濁ったものとなり（沈殿物による）、淡い薄オレンジ色が続いた。パラホルムアルデヒドを加え、ドライアイス／イソプロパノール浴を５分後に取り外し、０℃の氷浴に取り替えた。撹拌を４５分間続け、氷浴を取り外し、撹拌をさらに１．２５時間続けた。反応フラスコを０℃の氷浴に浸し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０．０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。低真空下（〜５０Ｔｏｒｒ）で加熱することなく濃縮し、得られた暗茶色の液状物を減圧蒸留（〜５０Ｔｏｒｒ、〜５０℃）で精製し、４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−オール（７．１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色の液状物として得た。
【０１３８】
Ｉｎｔ−１−Ｂ：Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの製造
【化３５】
2013525369.tif 000037
この化合物は、Liu, K.C. et al., J. Org. Chem., 45：3916−1918 （1980）の方法に従い製造された。
【０１３９】
無色の均一な（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（２４．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液（室温）にＮ−クロロスクシンイミド（２６．９ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加えた。各添加中、該反応混合物は黄色となり、次いで徐々にほぼ無色となった。さらに、各一部分の添加につき発熱が記録された（反応が最初の〜１／５のＮＣＳの添加後に開始されたことを確認するため、これは極めて重要であり；氷浴は直ちに利用可能とした）。添加完了後、均一な反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を２５０ ｍＬの水で希釈し、エーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、１０％塩化リチウム水溶液で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、ブラインで洗浄した（１００ｍＬ）。水層をエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層（４００ｍＬ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３０．８４ｇ、１９８ｍｍｏｌ、収率９８％）を綿毛状の淡黄色の固形物として得た。該生成物のＨＰＬＣ 保持時間＝１．５７分．−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ. 
LC/MS M+1 = 155.8.  1H−NMR （500 MHz, DMSO−d6） δ ppm 7.30−7.64 （m, 3H）, 7.73−7.87 （m, 2H）, and 12.42 （s, 1H）.
【０１４０】
Ｉｎｔ−Ｉ−Ｃ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノールの製造
【化３６】
2013525369.tif 000038
２５０ｍＬの丸底フラスコ内の淡黄色の均一なＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（５．５０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−オール（５．４６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８５ｍＬ）混合物（７０℃）にトリエチルアミン（９．８５ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）／２２ｍＬ ジクロロエタンを滴下漏斗で２．５時間かけて加えた（最初の〜５０％を２時間、残りの５０％を０．５時間）。添加完了後、該反応混合物をＨＰＬＣで精製した（該反応混合物が７０℃であった時間は合わせて３時間）。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。
【０１４１】
該反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を回収した。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。分析により生成物の混合物は８６：１４の目的の位置異性体（Ｉｎｔ−Ｉ−Ｃ）、（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール、および目的のものではない位置異性体（３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールの組成であることが分かった。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いた（１％でパック、５％−９％−１２％でロード）シリカゲルクロマトグラフィーで該混合物を精製し、（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール（５．３４ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を淡黄色の油状物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝１．９１分、−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ.
LC/MS M+1 = 244.2.  1H−NMR （500 MHz, CDCl3） δ ppm 2.21 （br. s., 1H）, 4.97 （s, 2H）, 7.47−7.56 （m, 3H）, and 7.65 （d, J=6.60 Hz, 2H）.
【０１４２】
Ｉｎｔ−Ｉ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の別経路の製造
【化３７】
2013525369.tif 000039
ジョーンズ試薬の製造
オレンジ色の均一な三酸化クロム（１２．４ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の水（８８．４ｍＬ）溶液（０℃）に硫酸（１０．８ｍＬ）を滴下漏斗で３０分間かけて撹拌しながら滴下して加えた。滴下漏斗を水（１ｍＬ）で洗浄し、１．２３ Ｍのジョーンズ試薬（試薬０．１２３ ｍｏｌ／溶媒１００ ｍＬ）溶液を得た。
【０１４３】
（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール（５．２４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍＬ）溶液（室温）（水浴に浸した）にジョーンズ試薬（４３．８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗でゆっくりと１．５時間かけて加えた。暗色の混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣによると、反応の９３％が完了した。さらなる０．５当量（９ｍＬ）のジョーンズ試薬を加えた。１時間後、反応の９５％が完了した。さらに３時間後、反応の９６％が完了した。さらなる０．５当量（９ｍＬ）のジョーンズ試薬を加えた。該反応混合物をさらに２．５時間撹拌した。ＨＰＬＣによると、反応の９７％が完了した。イソプロピルアルコール（６ｍＬ）を加え、該混合物を９０分間撹拌すると暗緑色の沈殿が生成した。該混合物をエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、２％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（５ｘ１００ｍＬ）、有機層を収集した。水層をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。ＨＰＬＣによると、水層にはさらなる生成物は存在しなかった。合わせた有機層を水で洗浄し（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を上記の有機層に加えた。該溶液を減圧濃縮し、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸を灰白色の固形物として得た。該固形物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３．８４ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、収率６９．３％）を淡黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣによる該生成物の純度：９６％、保持時間＝１．６０分、−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ.  
LC/MS M+1 = 258.2.
【０１４４】
硫酸水素ナトリウム水溶液層は大量の生成物を含んでいた。ブライン層にはさらなる生成物は含まれておらず、廃棄した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、ｐＨを〜３．５に調整し、該溶液をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらなる３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１．１２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率２０．２１％）を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣによる生成物の純度：＞９９％、保持時間＝１．６０分、−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ.
LC/MS M+1 = 258.1.  1H−NMR （500 MHz, DMSO−d6） δ ppm 7.55−7.63 （m, 5H）.
【０１４５】
生成物を合わせると４．９６ｇ（収率９０％）の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸またはＩｎｔ−１であった。
【０１４６】
（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノールから出発するＩｎｔ−Ｉ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の別経路の製造
【化３８】
2013525369.tif 000040
（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール（２．１ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．０９４ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、およびリン酸ナトリウムバッファー（０．６７Ｍ）（３２．２ｍＬ、２１．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物を３５℃に加熱した。新たにリン酸ナトリウムバッファー（４０ｍＬ、ｐＨ 〜６．５）（ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｍＬ、０．６７Ｍ）およびＮａ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ、０．６７Ｍ）の１：１溶液からなる）を調製し、用いた。亜塩素酸ナトリウム（３．９１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）溶液およびブリーチ（４．３ｍＬ、６％重量）を同時に４０分間かけて加えた。反応をＨＰＬＣでモニターし、２時間後、〜３０％の出発物質が残っていた。６時間後には１０％が残っていた。さらなるブリーチ（１００μＬ）を加え、該反応混合物を室温で終夜放置した。さらなるブリーチ（１００μＬ）を加えた。該反応混合物を３５℃でさらに２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより変換が完了したことが示された。亜硫酸ナトリウム（２．０７ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えて該反応混合物をクエンチすると茶色の反応色が消失した。溶媒を減圧除去し、残った水性の残渣を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し（８ｍＬ）、ブラインで洗浄し（８ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（２．２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色の固形物の固形物として得た。
【０１４７】
４，４，４−トリフルオロブト−２−イノエート（Ｉｎｔ−Ｉ）から出発する３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の別経路の製造
【化３９】
2013525369.tif 000041
Ｉｎｔ−Ｉ−Ｄ：エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボキシレートの製造
【化４０】
2013525369.tif 000042
淡黄色の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１．０４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびエチル ４，４，４−トリフルオロブト−２−イノエート（１．２３８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）混合物（室温）にトリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えると、沈殿物が生じた。添加完了後、淡黄色のスラリーを室温で週末にかけて撹拌した。不均一な反応混合物を吸引濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を濃縮し、生成物の混合物を暗黄色の粘稠性の油状物（２．０３ｇ）として得た。ＨＰＬＣによると、該反応混合物は目的の位置異性体エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボキシレートおよび目的のものではない位置異性体エチル ３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの約１５：８５の比率の混合物からなっていた。化合物の混合物をヘキサンに溶解し、５分間超音波処理した。ヘキサンをデカントした。ＨＰＬＣによると暗赤色の油性の残渣は微量の生成物しか含んでいなかった。ヘキサンを減圧除去し、残渣（１．８９ ｇ）をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボキシレートを含む目的のフラクションを濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により、エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率４．６％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝２．８８分、−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ.
1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 1.46 （t, J=7.15 Hz, 3H）, 4.53 （q, J=7.03 Hz, 2H）, 7.48−7.55 （m, 3H）, and 7.58 （d, J=7.53 Hz, 2H）.
【０１４８】
エチル ４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエートから出発するＩｎｔ−Ｉ−Ｄ：エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の別経路の製造
Ｉｎｔ−Ｉ−Ｅ：エチル ２，３−ジブロモ−４，４，４−トリフルオロブタノエートの製造
【化４１】
2013525369.tif 000043
臭素（１８．４ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を市販の（Ｅ）−エチル ４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（５０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液に室温、窒素下で３０分間かけて滴下して加えた。得られた暗赤色の溶液を４時間還流した。さらなる臭素（２ｍｌ）を加え、ＨＰＬＣ分析により出発物質が完全に消費されることが示されるまで加熱を続けた。該反応混合物を減圧濃縮し、薄茶色の油状物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
HPLC （XBridge 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/min, 溶媒 A： 0.2 % H3PO4含有10% MeOH/水, 溶媒 B： 0.2 % H3PO4含有90 % MeOH/水、0−100 % B 4分間のグラジエント）： 2.96 および 3.19 分．
【０１４９】
Ｉｎｔ−Ｉ−Ｆ  （Ｚ／Ｅ）：エチル ２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエートの製造：
【化４２】
2013525369.tif 000044
０℃に冷却したエチル ２，３−ジブロモ−４，４，４−トリフルオロブタノエート（Ｉｎｔ−１−Ｅ）のヘキサン（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４９．７ｍｌ、３５７ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下して加え、その間に白色の沈殿物が生じた。ＬＣにより変換の完了が示されるまで、該反応混合物をさらに２時間撹拌した。固形物を濾取し、ヘキサンで洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、濾液を濃縮し、短シリカゲルパッドに通し（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、（Ｚ／Ｅ）−エチル ２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート（６５．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ、２工程で収率８９％）を無色の油状物として得た。あるいは、粗生成物は蒸留により精製することもできる（８５℃／〜６０ ｍｍＨｇ）。
1H−NMR （CDCl3, 400 MHz） δ 7.41 （q, 1H, J = 7.28 Hz）, 4.35 （q, 2H, J = 7.11 Hz）, 1.38 （t, 3H, J = 7.15 Hz）；HPLC （XBridge 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/分, 溶媒 A： 0.2 % H3PO4含有10% MeOH/水, 溶媒 B： 0.2 % H3PO4含有90 % MeOH/水， 0−100 % B 4分間のグラジエント）： 3.09 分.
【０１５０】
Ｉｎｔ−Ｉ−Ｄ：エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボキシレートの別経路の製造
【化４３】
2013525369.tif 000045
（Ｚ／Ｅ）−エチル ２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノエート，Ｉｎｔ−Ｉ−Ｆ（３９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。塩化インジウム（ＩＩＩ）（８．８９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２下、室温で６０分間撹拌した。炭酸水素カリウム（３２．２ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を該反応物に加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を３００ｍＬヘキサンで再懸濁し、１０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークをヘキサンで洗浄し（３Ｘ３０ｍＬ）、濾液を合わせて減圧濃縮し、それをさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３３ｇの生成物（７２％）を、目的の異性体Ｉｎｔ−Ｉ−Ｄおよび目的のものではない異性体エチル ３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの〜３０／１の混合物である薄黄色の油状物として得た。
MS m/e 286.06 （M+H+）；1H−NMR （CDCl3, 400 MHz） δ 7.56 （m, 5H）, 4.53 （q, 2H, J = 7.3 Hz）, 1.46 （t, 3H, J = 7.2 Hz）；HPLC （XBridge 5μ C18 4.6x50 mm, 4 mL/分, 溶媒 A： 0.2 % H3PO4含有10% MeOH/水, 溶媒 B： 0.2 % H3PO4含有90 % MeOH/水, 0−100 % B, 4分間のグラジエント）： 3.57分.
【０１５１】
Ｉｎｔ−Ｉ Ｌｉ塩：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸，リチウム塩
【化４４】
2013525369.tif 000046
エチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボキシレート（Ｉｎｔ−Ｉ−Ｄ、０．０８５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（０．０１３ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）混合物および水（１．０ｍＬ）を室温で撹拌した。該反応混合物を濃縮乾燥し、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸，リチウム塩（０．０７９ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝１．７２分、−カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ.
LC/MS M+1 = 258.0.  1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 7.49−7.57 （m, 3H） and 7.58−7.62 （m, 2H）.
【０１５２】
Ｉｎｔ−Ｉ−Ｇ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボニルフルオリドの製造
【化４５】
2013525369.tif 000047
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１３２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物（室温）に２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（フッ化シアヌル）（１．１８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、氷冷した０．５Ｎ塩酸で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、有機層を回収した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボニルフルオリド（２．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の粘稠性の油状物として得た。。生成物は直ちにメタノールと反応でき、分析の際はメチルエステルとして特徴付けを行った。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５６分、−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．
LC/MS M+1 = 272.3 （メチルエステル）．
【０１５３】
中間体ＩＩの製造
エチル ５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化４６】
2013525369.tif 000048
Ｉｎｔ−ＩＩ−Ａ：エチル ５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化４７】
2013525369.tif 000049
（Ｚ）−エチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（３．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびエチニルベンゼン（４．３９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のエーテル（８０ｍＬ）混合物（室温）にトリエチルアミン（５．５８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液を６０分間かけて滴下して加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を黄色の油状物に濃縮し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（０−１２％）を用いた）で精製し、エチル ５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．０６ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固形物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分（YMC−Combi 4.6ｘ50 mm S−5 ODS カラム、１０−９０％ 水性メタノール＋０．２％リン酸の４分間のグラジエントで溶出）．
MS：（M+H） = 218.12.  1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 1.45 （t, J=7.3Hz, 3H）, 4.48 （q, J=7.3, 2H）, 6.93 （s, 1H）, 7.45−7.53 （m, 3H）, and 7.77−7.85 （m, 2H）.
【０１５４】
Ｉｎｔ−ＩＩ−Ｂ：エチル ４−ヨード−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化４８】
2013525369.tif 000050
エチル ５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４０６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（５０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分液処理した。有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、２．５％ 亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により、エチル ４−ヨード−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（６４１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色の油状物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝３．３６分（YMC−Combi 4.6ｘ50 mm S−5 ODS カラム、１０−９０％水性メタノール＋０．２％リン酸の４分間のグラジエントで溶出）．
MS：（M+H） = 343.97.  1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 1.47 （t, J=7.1 Hz, 3H）, 4.50 （q, J=7.0Hz, 2H）, 7.52−7.56 （m, 3H）, and 8.05 （m, 2H）.
【０１５５】
ラージスケール：エチル ５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．０５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（３．７９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７８ｍＬ）混合物を室温で３．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で分液処理した。有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、３％ 亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により、エチル ４−ヨード−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．６９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を薄黄色の油状物として得た。
【０１５６】
Ｉｎｔ−ＩＩ−Ｃ：エチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化４９】
2013525369.tif 000051
エチル ４−ヨード−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（６３８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０．８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１．２ｍＬ）溶液（室温）にメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．９４７ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該反応混合物を直ちに油浴（７５−８０℃）に浸し、６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。該反応混合物をエチルエーテル（１２５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）で分液処理した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄し、水（２ｘ１２５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン（０−１０％）混合物を用いた）により、エチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４５４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の油状物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝３．４４分（YMC−Combi 4.6ｘ50 mm S−5 ODS カラム、１０−９０％水性メタノール＋０．２％リン酸の４分間のグラジエントで溶出）．
MS：（M+H） = 286.01.  1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 1.45 （t, J=7.2 Hz, 3H）, 4.51 （q, J=7.3 Hz, 2H）, 7.52−7.62 （m, 3H）, and 7.69 （d, J=7.5 Hz, 2H）.
【０１５７】
ラージスケール：エチル ４−ヨード−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．６２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５１３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５９．８ｍＬ）およびＨＭＰＡ（７．４８ｍＬ）（室温）にメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６．８６ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該反応混合物を直ちに油浴（７５−８０℃）に浸した。この温度における撹拌を３．５時間続けた。室温に冷却後、該反応混合物を氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（〜５０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチした。該混合物をエチルエーテル（４００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）で分液処理した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン（０−１０％）混合物を用いた）により、エチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
【０１５８】
Ｉｎｔ−ＩＩ：５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の製造
【化５０】
2013525369.tif 000052
エチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液（室温）に水酸化リチウム一水和物（０．５８３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧除去し、残渣を水（〜１００ｍＬ）で希釈した。エチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、水層のｐＨを１Ｎ 塩酸で＜１に調整した。該混合物を分液漏斗に移し、撹拌後、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（３．１２ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の結晶性の固形物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝2.58分（YMC−Combi 4.6ｘ50 mm S−5 ODS カラム、１０−９０％ 水性メタノール＋０．２％リン酸、４分間のグラジエントで溶出）．
MS：（M+Na） = 279.95.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 7.53−7.64 （m, 3H）, and 7.70 （d, J=7.5 Hz, 2H）.
【０１５９】
Ｉｎｔ−ＩＩ−Ｄ．５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボニルフルオリド
【化５１】
2013525369.tif 000053
５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１９７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７４ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合物（室温）にフッ化シアヌル（０．０７８ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、氷冷した０．５Ｎ 塩酸（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボニルフルオリド（１９９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色の油状物として得た。該化合物のＨＰＬＣ保持時間＝２．５３分．（メチルエステル）−カラム： ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ ｍｍ （４分間）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ２Ｏ，０．１％ ＴＦＡ.
【０１６０】
中間体ＩＩＩの製造
（Ｒ／Ｓ）−（Ｅ／Ｚ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート
【化５２】
2013525369.tif 000054
Ｉｎｔ−ＩＩＩ−Ａ：（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセテートの製造
【化５３】
2013525369.tif 000055
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−（４−シアノフェニル）−２−オキソアセテート（１．１２８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．１０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、該溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃ溶液をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル （Ｒ／Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセテート ＩＩＩ−Ａ（１．０４５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
LCMS = 206.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 7.58−7.82 （4 H, m）, 5.28 （1 H, s）, 4.05−4.27 （2 H, m）, 1.20 （3 H, t, J=7.15 Hz）.
【０１６１】
Ｉｎｔ−ＩＩＩ：（Ｒ／Ｓ）−（Ｅ／Ｚ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート
【化５４】
2013525369.tif 000056
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセテート，（Ｉｎｔ−ＩＩＩ−Ａ、１．０４５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７０８ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．７１１ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。これを７０℃で６時間加熱した。冷却後、該溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−（Ｅ／Ｚ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート Ｉｎｔ−ＩＩＩ（０．８７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得た。
LCMS = 239.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 7.64 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.48 （2 H, d, J=7.91 Hz）, 5.20 （1 H, s）, 4.02−4.29 （2 H, m）, 1.09−1.28 （3 H, m）.
【０１６２】
中間体ＩＶの製造
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート
【化５５】
2013525369.tif 000057
（Ｒ／Ｓ）−（Ｅ／Ｚ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート Ｉｎｔ−ＩＩＩ（３７５ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−カルボニルフルオリド（Ｉｎｔ−Ｉ−Ｇ、４０８ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３５７ｍＬ、２．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、該溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃをブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash Companion、１２ｇシリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサンで５分間、次いで、５０％酢酸エチル−ヘキサンまで７分間の勾配、次いで５０％酢酸エチル−ヘキサンでさらに３分間、生成物は８−１０分のフラクション１３−１７に溶出された）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＩＶ、２４６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を得た
LCMS = 460.0 [M+H]+, 1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 8.22 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.47−7.80 （7 H, m）, 5.21−5.31 （1 H, m）, 4.14−4.38 （2 H, m）, 3.59 （1 H, d, J=5.27 Hz）, 1.26 （3 H, t, J=7.03 Hz）.
【０１６３】
中間体Ｖ
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸
【化５６】
2013525369.tif 000058
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に０℃で溶解し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（０．３２７ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、該溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、濾過し、濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸 Ｉｎｔ−Ｖ（１１０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率７３．４％）を得た。
LCMS = 431.9 [M+H]+, 1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.19 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.51−7.79 （7 H, m）, 5.26 （1 H, s）.
【０１６４】
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸のＳＦＣキラル分離
【化５７】
2013525369.tif 000059
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をその個々のエナンチオマーにキラルプレパラティブＳＦＣ（CHIRALPAK（登録商標） AD−H 25ｘ3 cm − 5 μm、カラム温度45℃、移動相 CO2/MeOH = 60/40の均一溶媒による溶出、130 mL/分、 250 nM、第1の生成物のピーク保持 = 7.4 分、第2の生成物のピーク保持 = 9.6 分）で分離し、別々のエナンチオマーを得た： Int−Va （578 mg）は最初に7.4 分で溶出、 [α] =  48.4° （c. = 3.6, DMSO）, LCMS = 432.1 [M+H]+；Int−Vb （558 mg）は2番目に9.6 分で溶出、 [α] = −68.3°（c. = 4.7, CH2Cl2）, LCMS = 432.1 [M+H]+.
【０１６５】
中間体ＶIの製造
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート
【化５８】
2013525369.tif 000060
１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．２８ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．２１８ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１．７７２ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、透明な溶液を調製した、それを１５分間撹拌した。（Ｒ／Ｓ）−（Ｅ／Ｚ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＩＩＩ、２．５４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を該反応物に加えた。それを１４０℃で２時間加熱し、次いでさらに０．３当量のＥＤＣおよびＨＯＢＴを加えた。３０分後、該反応物を冷却し、濾過した。それをカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash Companion、ヘキサン：酢酸エチル（４：１））で精製し、生成物（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＶＩ、１．９５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た。
LCMS = 459.2 [M+H]+.
【０１６６】
中間体ＶＩＩの製造
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸
【化５９】
2013525369.tif 000061
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＶＩ、１．９５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（５．５０ｍＬ）を加えた。次いで、１Ｎ ＬｉＯＨ（４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０分間撹拌し、さらなる１Ｎ ＬｉＯＨ（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、さらに１Ｎ ＬｉＯＨ（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、該溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩI、１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
LCMS = 431.1 [M+H]+.
【０１６７】
中間体ＶＩＩＩの製造
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート
【化６０】
2013525369.tif 000062
（Ｒ／Ｓ）−（Ｅ／Ｚ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＩＩＩ、４２７ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。次に、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−カルボニルフルオリド（Ｉｎｔ−ＩＩ−Ｄ、４６５ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。それを３時間撹拌した。次いで、ＴＢＡＦ（２３５ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、それを濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。それを濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＶＩＩＩ、３８５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を得た。
LCMS = 460.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.54−7.84 （7 H, m）, 5.30 （1 H, s）, 4.08−4.28 （2 H, m）, 1.22 （3 H, t, J=7.04 Hz）.
【０１６８】
中間体ＩＸの製造
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸
【化６１】
2013525369.tif 000063
（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＶＩＩＩ、３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。それを２０分間撹拌し、さらなる１Ｎ ＬｉＯＨ（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、該溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に中和した。該反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３７６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
LCMS = 432.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.02−8.20 （2 H, m）, 7.49−7.79 （7 H, m）, 5.27 （1 H, s）.
【０１６９】
中間体Ｘの製造
（Ｒ）−２−アミノプロパンニトリル
【化６２】
2013525369.tif 000064
Ｉｎｔ−Ｘ−Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
【化６３】
2013525369.tif 000065
工程Ａ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２１６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．９７１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。アンモニア（０．５Ｍ）／ジオキサン（５２．９ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３．４９ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。１時間撹拌後、溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。これをブライン、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉｎｔ−Ｘ−Ａ、２２９ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ、収率２３．０２％）を得た。
[M+Na]+ = 211.2；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 4.06 （1 H, q）, 1.44 （9 H, s）, 1.31 （3 H, d, J=7.04 Hz）.
【０１７０】
Ｉｎｔ−Ｘ−Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−シアノエチルカルバメートの製造
【化６４】
2013525369.tif 000066
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−アミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉｎｔ−Ｘ−Ａ、１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．０５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にピリジン（２．１０１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、無水酢酸（０．６５１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、２相の混合物を２時間激しく撹拌した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Isco Combiflash Companion、40 gシリカゲル、１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−シアノエチルカルバメート（Ｉｎｔ−Ｘ−Ｂ、３３６ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を得た。
[M+Na]+ = 193.2；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 4.51 （1 H, q）, 1.34−1.58 （12 H, m）.
【０１７１】
中間体Ｘ：（Ｒ）−２−アミノプロパンニトリル
【化６５】
2013525369.tif 000067
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−シアノエチルカルバメート（Ｉｎｔ−Ｘ−Ｂ、２０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を濃ギ酸（９６％）（５．４１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）に溶解した。２時間撹拌後、該反応物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、アミン（Ｒ）−２−アミノプロパンニトリル（Ｉｎｔ−Ｘ、７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, s）, 4.13 （1 H, q, J=7.04 Hz）, 1.53 （3 H, d, J=7.04 Hz）.
【０１７２】
中間体ＸＩ（Ｉｎｔ−ＸＩ）の製造
（Ｓ）−２−アミノプロパンニトリル
【化６６】
2013525369.tif 000068
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を前記のスキーム（Ｉｎｔ−Ｘ、工程Ａ）で用い、（Ｓ）−２−アミノプロパンニトリル（Ｉｎｔ−ＸＩ）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, s）, 4.13 （1 H, q, J=7.04 Hz）, 1.53 （3 H, d, J=7.04 Hz）.
【０１７３】
中間体ＸＩＩの製造
（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンニトリル
【化６７】
2013525369.tif 000069
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を前記のスキーム（Ｉｎｔ−Ｘ、工程Ａ）で用い、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンニトリル（Ｉｎｔ−ＸＩＩ）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 3.61 （1 H, d, J=5.72 Hz）, 1.91 （1 H, dq, J=12.41, 6.72 Hz）, 1.06 （6 H, t, J=6.49 Hz）.
【０１７４】
中間体ＸＩＩＩの製造
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンニトリル
【化６８】
2013525369.tif 000070
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を前記のスキーム（Ｉｎｔ−Ｘ、工程Ａ）で用い、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンニトリル（Ｉｎｔ−ＸＩＩＩ）を得た。
1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 3.67 （1 H, d, J=5.72 Hz）, 1.86−1.99 （1 H, m）, 1.06 （6 H, t, J=6.49 Hz）. 
【０１７５】
中間体ＸＩＶの製造
エチル ５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート，ＴＦＡ
【化６９】
2013525369.tif 000071
エチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）［Borg, S. et al., J. Org. Chem., 60：3112−3120 （1995）］をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。１時間後、これを濃縮し、エチル ５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート，ＴＦＡ（Ｉｎｔ−ＸＩＶ、９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
LCMS = 171.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 4.45 （2 H, q, J=7.12 Hz）, 4.35 （2 H, s）, 1.40 （3 H, t, J=7.15 Hz）. 
【０１７６】
実施例１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７０】
2013525369.tif 000072
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３８ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド，ＨＣｌ（１４．４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を終夜撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１１．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（６．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１９．９７％）を得た。
LCMS = 502.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14−8.23 （2 H, m）, 7.66−7.79 （4 H, m）, 7.52−7.66 （3 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.88−4.00 （2 H, m）, 3.78−3.88 （2 H, m）, 2.75 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 （分析方法C）.
【０１７７】
実施例２
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７１】
2013525369.tif 000073
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０６１ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトアミド（６．７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１７．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。
LCMS = 488.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.66−7.80 （4 H, m）, 7.51−7.65 （3 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.80−4.02 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 （分析方法D）.
【０１７８】
実施例３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７２】
2013525369.tif 000074
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、２−アミノエタノール（２７．６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１３３ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３３．８分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２１．３％）を得た。
LCMS [M+H]+ = 475.1；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, dd, J=8.35, 4.39 Hz）, 7.64−7.77 （4 H, m）, 7.47−7.64 （3 H, m）, 5.10−5.21 （1 H, m）, 4.46 （2 H, t, J=5.49 Hz）, 3.55−3.69 （2 H, m）, 3.37 （1H, m）. HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 （分析方法A）.
【０１７９】
実施例４
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸
【化７３】
2013525369.tif 000075
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．１０７ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート−ＨＣｌ（５３．１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加えた。有機層をブライン、１Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノエート（８５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
LCMS = 559.3 [M+H]+
これをさらに精製することなく次工程に用いた。この物質 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノエート（１６０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、次いで濃縮し、１つのエナンチオマー３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（１４７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を得た。
LCMS = 503.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.69 （4 H, d, J=7.91 Hz）, 7.52−7.65 （3 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.50 （2 H, t, J=6.59 Hz）, 2.54 （2 H, t, J=6.81 Hz）. 
【０１８０】
実施例５
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７４】
2013525369.tif 000076
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．１０２ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル，ＨＣｌ（１３．９４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６６．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
LCMS = 470.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15−8.23 （2 H, m）, 7.65−7.76 （4 H, m）, 7.53−7.64 （3 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.19 （2 H, d, J=2.86 Hz）.  HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 （分析方法A）.
【０１８１】
実施例６
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド
【化７５】
2013525369.tif 000077
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例４、３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２．４２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６１．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝３３．２分）で精製し、単一のエナンチオマー  ３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド（１５．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た。
LC/MS = 574.3 [M+H）+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.69 （4 H, d, J=8.14 Hz）, 7.52−7.65 （3 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.52 （2 H, t, J=6.71 Hz）, 3.31 （3 H, dt, J=3.25, 1.57 Hz）, 2.48 （2 H, t, J=6.71 Hz）, 1.16 （6 H, d, J=1.76 Hz）. HPLC ピーク保持時間 = 9.0 分 （分析方法D）.
【０１８２】
実施例７
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７６】
2013525369.tif 000078
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０５４ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン（１６．３８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６４．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１１．８分）で精製し、単一のエナンチオマー  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を得た。
LCMS = 526.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.24 （2 H, m）, 7.66−7.78 （4 H, m）, 7.53−7.66 （3 H, m）, 6.04 （1 H, s）, 5.19 （1 H, s）, 4.51 （2 H, s）, 2.22 （3 H, s）；HPLC Peak = 9.9 分 （分析方法A）.
【０１８３】
実施例８
２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７７】
2013525369.tif 000079
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０５４ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、オキサゾール−５−イルメタンアミン，ＨＣｌ（１９．６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６４．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１１．６分）で精製し、単一のエナンチオマー  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を得た。
LCMS = 512.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.25 （2 H, m）, 7.66−7.78 （4 H, m）, 7.54−7.66 （4 H, m）, 6.04 （1 H, s）, 5.19 （1 H, s）, 4.51 （2 H, s）. HPLC ピーク保持時間 = 10.1 分 （分析方法D）.
【０１８４】
実施例９
Ｎ−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７８】
2013525369.tif 000080
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンアミン（１２．２８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、保持時間＝３２．９分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を得た。
LCMS = 512.2 [M+H]；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.24 （2 H, m）, 7.66−7.78 （4 H, m）, 7.54−7.66 （3 H, m）, 6.04 （1 H, s）, 5.19 （1 H, s）, 4.51 （2 H, s）.  HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （分析方法C）.
【０１８５】
実施例１０
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化７９】
2013525369.tif 000081
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０５４ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン（１６．５２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６４．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１１．５分）で精製し、単一のエナンチオマー  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を得た。
LCMS = 527.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.24 （2 H, m）, 7.66−7.78 （4 H, m）, 7.54−7.66 （3 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.63 （2 H, d, J=3.30 Hz）, 2.49 （3 H, s）.  HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 （分析方法C）.
【０１８６】
実施例１１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化８０】
2013525369.tif 000082
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０７６ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．５Ｍ／ジオキサン、０．２７８ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１１．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を得た。
LCMS = 431.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.65−7.80 （4 H, m）, 7.52−7.65 （3 H, m）, 5.11 （1 H, s）.  HPLC ピーク保持時間 = 7.9 分 （分析方法C）.
【０１８７】
実施例１２
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化８１】
2013525369.tif 000083
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）、エタンアミン、ＨＣｌ（９．０２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１のグラジエント溶出−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．６分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２３．６０％）を得た。
LCMS = 516.2[M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.65−7.78 （4 H, m）, 7.53−7.65 （3 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.81−3.96 （2 H, m）, 3.23 （2 H, q, J=7.26 Hz）, 1.07−1.14 （3 H, m）. HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 （分析方法D）.
【０１８８】
実施例１３
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化８２】
2013525369.tif 000084
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４１ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）、エタンアミン，ＨＣｌ（４．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１２．０分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。
LCMS = 459.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.66−7.74 （4 H, m）, 7.53−7.64 （3 H, m）, 5.10 （1 H, s）, 3.21−3.30 （2 H, m）, 1.14 （3 H, t, J=7.25 Hz）. HPLC ピーク保持時間 = 10.60 分 （分析方法C）.
【０１８９】
実施例１４
Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化８３】
2013525369.tif 000085
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０５４ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル，ＨＣｌ（１５．０２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６１．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝３３．２分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（18.3ｍｇ、0.038ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を得た。
LCMS = 470.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15−8.23 （2 H, m）, 7.65−7.76 （4 H, m）, 7.53−7.64 （3 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.19 （2 H, d, J=2.86 Hz）.  HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 （分析方法A）.
【０１９０】
実施例１５
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ 
【化８４】
2013525369.tif 000086
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０６１ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（９．９６μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１０．６分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１９．６１％）を得た。
LCMS = 539.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.90 （1 H, s）, 8.52 （1 H, t, J=6.15 Hz）, 8.19 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.47−7.80 （9 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 4.23 （2 H, td, J=6.81, 3.52 Hz）, 3.22−3.29 （2 H, m）, 2.12 （2 H, dq, J=6.81, 6.66 Hz）. HPLC ピーク保持時間 = 6.3 分 （分析方法A）.
【０１９１】
実施例１６
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化８５】
2013525369.tif 000087
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０６１ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）、メタンアミン−ＨＣｌ（４．７０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１１．７分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２０．３％）を得た。
LCMS = 445.1 [M+H]+）；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=7.92 Hz）, 7.65−7.78 （4 H, m）, 7.49−7.66 （3 H, m）, 5.12 （1 H, s）, 2.79 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （分析方法A）.
【０１９２】
実施例１７
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化８６】
2013525369.tif 000088
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｃ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン−２ＨＣｌ（１３．５１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５２．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．３分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ（８．８ｍｇ、0．０１４ｍｍｏｌ、収率１９．４％）を得た。
LCMS = 511.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.24 （2 H, m）, 7.43−7.78 （9 H, m）, 5.19−5.31 （1 H, m）, 4.57−4.77 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 （分析方法A）.
【０１９３】
実施例１８
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化８７】
2013525369.tif 000089
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖｂ、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０９２ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド−ＨＣｌ（３１．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３３．０分）で精製し、単一のエナンチオマー  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を得た。
LCMS = 502.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14−8.23 （2 H, m）, 7.66−7.79 （4 H, m）, 7.52−7.66 （3 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.88−4.00 （2 H, m）, 3.78−3.88 （2 H, m）, 2.75 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 （分析方法B）.
【０１９４】
実施例１９
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化８８】
2013525369.tif 000090
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンアミン（１５．４６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝２９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ（１８．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を得た。
LCMS = 525.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.66−7.77 （4 H, m）, 7.53−7.65 （4 H, m）, 6.93 （1 H, s）, 5.15 （1 H, s）, 4.24−4.43 （2 H, m）, 3.65−3.76 （3 H, m）. HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 （分析方法A）.
【０１９５】
実施例２０
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化８９】
2013525369.tif 000091
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（１３．９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝２９．３分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ（２０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を得た。
LCMS = 525.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.39 （1 H, s）, 8.12−8.24 （2 H, m）, 7.66−7.77 （4 H, m）, 7.55−7.66 （3 H, m）, 7.21 （1 H, s）, 5.19 （1 H, s）, 4.50 （2 H, d, J=2.20 Hz）, 3.75 （3 H, s）. HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 （分析方法A）.
【０１９６】
実施例２１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化９０】
2013525369.tif 000092
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（１２．９２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝３４．１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２６．９％）を得た。
LCMS = 517 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.23 （2 H, m）, 7.65−7.77 （4 H, m）, 7.54−7.66 （3 H, m）, 5.10 （1 H, s）, 3.32−3.42 （2 H, m）, 1.62−1.78 （2 H, m）, 1.22 （6 H, s）. HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 （分析方法A）.
【０１９７】
実施例２２
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸
【化９１】
2013525369.tif 000093
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート−ＨＣｌ（１６．４３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１７．３３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加えた。有機層をブライン、１Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解した。１時間後、これを濃縮し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝１２．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノエート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を得た。
LCMS = 559.1 [M+H]+.
この物質をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、該溶液を濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
LCMS = 503.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.69 （4 H, d, J=7.91 Hz）, 7.52−7.65 （3 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.50 （2 H, t, J=6.59 Hz）, 2.54 （2 H, t, J=6.81 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.8 分 （分析方法A）. 
【０１９８】
実施例２３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アセトアミド
【化９２】
2013525369.tif 000094
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（１１．８９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（４１．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣を以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters ＸBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：１５−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを合わせて遠心蒸留により乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（１３．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を得た。
LCMS = 542.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.50−7.81 （7 H, m）, 5.14 （1 H, s）, 3.33−3.41 （2 H, m）, 2.90 （4 H, br. s.）, 2.78 （2 H, t, J=7.65 Hz）, 1.74−2.01 （6 H, m）；
分析LC/MS：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水, １０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．２分．
【０１９９】
実施例２４
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化９３】
2013525369.tif 000095
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（４．９３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．２分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。
LCMS = 473.2 [M+H]+；1H NMR （mixture of rotamers, 400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16−8.27 （2 H, m）, 7.48−7.75 （7 H, m）, 5.54 （1 H, s）, 5.51 （1 H, s）, 3.35−3.55 （2 H, m）, 2.96 （3 H, s）, 2.91 （3 H, s）, 1.11 （3 H, t, J=7.15 Hz）, 0.92 （3 H, t, J=7.04 Hz）.
【０２００】
実施例２５
（２Ｓ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
【化９４】
2013525369.tif 000096
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（６．６９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｓ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（７．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２９．１％）を得た。
LCMS = 558.0 [M+H]+；1H NMR （Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （4 H, dd, J=8.28, 6.53 Hz）, 7.51−7.76 （14 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 5.15 （1 H, s）, 4.21 （2 H, d, J=4.02 Hz）, 2.74 （3 H, s）, 2.71 （3 H, s）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．６分＋２．７分（ジアステレオマーの混合物）.
【０２０１】
実施例２６
（Ｒ／Ｓ）−（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド
【化９５】
2013525369.tif 000097
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（８．９１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。  目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｓ）−２−（（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（７．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を得た。
LCMS = 606.2 [M+H]+；1H NMR （Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.10−8.25 （4 H, m）, 7.48−7.83 （14 H, m）, 6.95−7.30 （10 H, m）, 5.20 （2 H, d, J=2.01 Hz）, 4.24−4.42 （2 H, m）, 2.74 （3 H, s）, 2.71 （3 H, s）, 2.43−2.68 （4 H, m）, 1.88−2.16 （4 H, m）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．７分＋２．８分（ジアステレオマーの混合物）.
【０２０２】
実施例２７
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
【化９６】
2013525369.tif 000098
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（３８．２μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン−ＨＣｌ（１５．４７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（１２．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を得た。
LCMS = 501.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.05−8.24 （4 H, m）, 7.48−7.79 （14 H, m）, 5.00−5.21 （2 H, m）, 4.35−4.47 （2 H, m）, 3.91−3.99 （2 H, m）, 3.74−3.91 （4 H, m）, 3.57−3.70 （2 H, m）, 2.13−2.33 （2 H, m）, 1.80−1.98 （2 H, m）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．４分（ジアステレオマーの混合物）.
【０２０３】
実施例２８
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【化９７】
2013525369.tif 000099
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（３８．２μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１２．６６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１４．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
LCMS = 515.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.06−8.25 （2 H, m）, 7.49−7.78 （7 H, m）, 5.04−5.18 （1 H, m）, 3.81−4.01 （2 H, m）, 3.38−3.58 （2 H, m）, 1.73−1.93 （2 H, m）, 1.48−1.73 （2 H, m）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．６分．
【０２０４】
実施例２９
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド
【化９８】
2013525369.tif 000100
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｒ（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネート（３２．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（１４．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得た。
LCMS = 501.1 [M+H]+；1H NMR （Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.27 （4 H, m）, 7.50−7.78 （14 H, m）, 5.13 （2 H, s）, 4.33−4.48 （2 H, m, J=7.73, 5.91, 3.96, 3.96 Hz）, 3.91−4.00 （2 H, m）, 3.84−3.90 （2 H, m）, 3.75−3.83 （2 H, m）, 3.64 （2 H, ddd, J=16.95, 9.02, 3.74 Hz）, 2.16−2.31 （2 H, m）, 1.83−1.97 （2 H, m）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．６分（ジアステレオマーの混合物）.
【０２０５】
実施例３０
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化９９】
2013525369.tif 000101
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（１１５μＬ、１．０４３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３．９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１６６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。該溶液をブライン、１Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、単一のエナンチオマー  ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
LCMS = 586.4 [M+H]+.
このｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の一部をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水のグラジエント溶出、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間、生成物の保持時間＝１０．５分、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２２．６０％）を得た。
LCMS = 486.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14−8.25 （2 H, m）, 7.65−7.78 （4 H, m）, 7.54−7.65 （3 H, m）, 5.18 （1 H, s）, 4.71 （1 H, t, J=7.81 Hz）, 4.16−4.32 （4 H, m）.  HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （分析方法A）.
【０２０６】
実施例３１
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド
【化１００】
2013525369.tif 000102
単一のエナンチオマー ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（３８．２μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシド（９．４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝３２．９分）で精製し、２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド（１７．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４４．５％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 548.9 [M+H]+；1H NMR （Mixture of diastereomers, 400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.56 （2 H, d, J=7.48 Hz）, 8.18 （4 H, d, J=8.36 Hz）, 7.49−7.77 （14 H, m）, 5.15 （2 H, s）, 4.56−4.71 （2 H, m）, 3.43 （2 H, ddd, J=16.89, 13.37, 7.59 Hz）, 3.25−3.29 （2 H, m）, 2.99−3.21 （4 H, m）, 2.42−2.60 （2 H, m）, 2.26 （2 H, ddd, J=16.89, 13.37, 8.69 Hz）, HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 （分析方法A）.
【０２０７】
実施例３２
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル（Ｓ）プロパンアミド
【化１０１】
2013525369.tif 000103
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミド−ＨＣｌ（６．４３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチル（Ｓ）プロパンアミド（９．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た。
LCMS = 516.1 [M+H]+；1H NMR （Mixture of Diastereomers, 400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.25 （4 H, m）, 7.50−7.78 （14 H, m）, 5.16 （2 H, d, J=3.08 Hz）, 4.37 （2 H, qd, J=7.08, 1.43 Hz）, 2.75 （3 H, s）, 2.72 （3 H, s）, 1.39 （3 H, d, J=7.26 Hz）, 1.35 （3 H, d, J=7.04 Hz）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．３分＋２．４分（ジアステレオマーの混合物）.
【０２０８】
実施例３３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１０２】
2013525369.tif 000104
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、１６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．２４５ｍＬ、２．２２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート（８８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。該ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート（１５９．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を得た。
LCMS = 546.2 [M+H]+.
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート（１５９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、次いで、濃縮し、２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸（１４８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を得た。
LCMS = 489.1 [M+H]+.
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の一部をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）、1−メチルアゼチジン−３−アミン−２ＨＣｌ（１７．５９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１１．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を得た。
LCMS = 557.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.66−7.80 （4 H, m）, 7.55−7.65 （3 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 4.47 （1 H, t, J=7.28 Hz）, 3.82−4.02 （4 H, m）, 3.49 （2 H, t, J=7.78 Hz）, 2.58 （3 H, s）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．１分．
【０２０９】
実施例３４
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
【化１０３】
2013525369.tif 000105
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（９．０３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（３６．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。これを終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（９．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を得た。
LCMS = 522.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.47 （1 H, dd, J=5.40, 1.88 Hz）, 8.11−8.23 （2 H, m）, 7.62−7.77 （5 H, m）, 7.48−7.61 （3 H, m）, 7.21−7.32 （2 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 4.44−4.62 （2 H, m）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．１分．
【０２１０】
実施例３５
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１０４】
2013525369.tif 000106
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をnＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（１０．２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（３６．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３６．２％）を得た。
LCMS = 537.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4 and CDCl3） δ ppm 8.15 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.66 （4 H, t, J=7.78 Hz）, 7.47−7.60 （3 H, m）, 5.13 （1 H, s）, 3.73 （2 H, t, J=6.40 Hz）, 3.23−3.31 （2 H, m）, 2.94 （3 H, s）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．４分．
【０２１１】
実施例３６
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−（１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１０５】
2013525369.tif 000107
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシド（１４．９５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−（１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２２．４％）を得た。
LCMS = 606.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4 and CDCl3） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.53 Hz）, 7.61−7.76 （4 H, m）, 7.47−7.61 （3 H, m）, 5.18 （1 H, s）, 4.53−4.63 （1 H, m）, 3.77−4.00 （2 H, m）, 3.37−3.49 （1 H, m）, 3.22−3.29 （1 H, m）, 3.10 （1 H, dt, J=13.49, 8.19 Hz）, 2.91−3.03 （1 H, m）, 2.49 （1 H, dd, J=13.43, 6.90 Hz）, 2.16 （1 H, ddd, J=13.24, 8.47, 4.64 Hz）.；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．３分．
【０２１２】
実施例３７
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド
【化１０６】
2013525369.tif 000108
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２−（チアゾール−４−イル）エチルアミン（１１．８９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（４１．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、次いで、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド（１１．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４７．０％）を得た。
LCMS = 542.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.82 （1 H, d, J=2.01 Hz）, 8.13 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.46−7.69 （7 H, m）, 7.08 （1 H, d, J=2.01 Hz）, 5.08 （1 H, s）, 3.50−3.69 （2 H, m）, 3.03 （2 H, t, J=6.90 Hz）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．６分．
【０２１３】
実施例３８
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１０７】
2013525369.tif 000109
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン，二塩酸塩（１３．９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５５．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速＝２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４．９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
LCMS = 525.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.10−8.24 （2 H, m）, 7.70 （4 H, t, J=8.03 Hz）, 7.52−7.64 （3 H, m）, 7.00 （1 H, d, J=1.25 Hz）, 6.88 （1 H, d, J=1.51 Hz）, 5.18 （1 H, s）, 4.40−4.58 （2 H, m）, 3.60 （3 H, s）；
分析ＬＣＭＳ：カラム： Mac−mod Halo C18, 4.6ｘ50 mm, 2.7−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；移動相Ｂ：９０：１０  アセトニトリル：水，０．０５％ＴＦＡ含有；温度：４５℃；グラジエント：０−１００％Ｂ，４分間，流速＝４ｍＬ／分、生成物保持時間＝２．０分．
【０２１４】
実施例３９
Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１０８】
2013525369.tif 000110
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパンニトリル（Ｉｎｔ−Ｘ、１３．００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。４−メチルモルホリン（３７．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、該混合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ250 mm、前記の方法２−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＣＨ３ＣＮ／水のグラジエント溶出、０％Ｂから１００％Ｂ、３５分間、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２８．５分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を得た。
[M+H]+ = 484.0；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.93 （1 H, d, J=7.70 Hz）, 8.13−8.24 （2 H, m）, 7.50−7.80 （7 H, m）, 5.17 （1 H, s）, 4.86−4.91 （1 H, m）, 1.56 （3 H, d, J=7.04 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 9.9 分 （方法A）.
【０２１５】
実施例４０
Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１０９】
2013525369.tif 000111
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパンニトリル（Ｉｎｔ−ＸＩ、９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）［McLaughlin, M. et al., J. Org. Chem., 68：50−54 （2003）も参照されたい］、４−メチルモルホリン（３４．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、該反応混合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水のグラジエント溶出、０％Ｂから１００％Ｂ、３８分間、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．３分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を得た。
[M+H]+ = 484.2；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.25 （2 H, m）, 7.54−7.77 （7 H, m）, 5.19 （1 H, s）, 4.87 （1 H, q）, 1.54 （3 H, d, J=7.04 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 11.1 分 （方法A）.
【０２１６】
実施例４１
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１０】
2013525369.tif 000112
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル−ＨＣｌ（２４．７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（５６．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、これをｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） 21.0ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．８分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２０．４６％）を得た。
LCMS = 496.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.28 （2 H, m）, 7.52−7.79 （7 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 1.42−1.61 （2 H, m）, 1.12−1.34 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 9.9 分 （方法A）.
【０２１７】
実施例４２
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１１】
2013525369.tif 000113
単一のエナンチオマー２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−２−アミノプロパン−１，３−ジオール（９．５１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、該反応混合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．３３分）で精製し、生成物  Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３２．６％）ジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 505.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.27 （2 H, m）, 7.92−8.01 （1 H, m）, 7.50−7.81 （7 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 3.95 （1 H, dt, J=8.53, 5.42 Hz）, 3.55−3.79 （4 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （方法A）.
【０２１８】
実施例４３
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１２】
2013525369.tif 000114
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル−ＨＣｌ（１２．５８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）［Ingate, S.T. et al., Tetrahedron, 53：17795−17814 （1997）］、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、該混合物以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４０−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率１０．７％）を得た。
LCMS = 498.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.19 （2 H, m）, 7.49−7.70 （7 H, m）, 5.13 （1 H, s）, 1.71 （3 H, s）, 1.67 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 2.9 分 （方法 E）.
【０２１９】
実施例４４
Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１３】
2013525369.tif 000115
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンニトリル（Ｉｎｔ−ＸＩＩＩ），ギ酸塩（１５．０４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（４２．２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５１．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、これを以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント： 30−100% B ,２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率７．１％、純度１００％）を得た。
LCMS = 512.1 [M+H]+；1H NMR （500 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.32 Hz）, 7.48−7.72 （7 H, m）, 5.19 （1 H, s）, 4.63 （1 H, d, J=7.49 Hz）, 2.01−2.15 （1 H, m, J=13.80, 6.83, 6.83, 6.66 Hz）, 1.07 （3 H, d, J=6.66 Hz）, 0.95 （3 H, d, J=6.94 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 3.0 分 （方法 E）.
【０２２０】
実施例４５
Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１４】
2013525369.tif 000116
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンニトリル（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、９．１０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、該混合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ250 mm、前記の方法２−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＣＨ３ＣＮ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３５分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３０．３分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た。
LCMS = 512.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.90 （1 H, d, J=8.58 Hz）, 8.13−8.26 （2 H, m）, 7.50−7.81 （7 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.54−4.69 （1 H, m）, 2.05−2.25 （1 H, m）, 1.09 （3 H, d, J=6.82 Hz）, 0.98 （3 H, d, J=6.60 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 10.5 分 （方法A）.
【０２２１】
実施例４６
Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１５】
2013525369.tif 000117
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖｂ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパンニトリル（Ｉｎｔ−Ｘ、６．０９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２３．４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ250 mm、前記の方法２−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＣＨ３ＣＮ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２５．５分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を得た。
LCMS = 484.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.26 （2 H, m）, 7.50−7.78 （7 H, m）, 5.17 （1 H, s）, 4.85−4.94 （1 H, m）, 1.56 （3 H, d, J=7.26 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 9.9 分 （方法A）.
【０２２２】
実施例４７
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１６】
2013525369.tif 000118
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（７．８４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１時間撹拌後、該混合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．８分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４４．７％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 489.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.54−7.74 （7 H, m）, 5.15 （1 H, s）, 3.80−3.92 （1 H, m）, 3.12−3.42 （2 H, m）, 1.13 （3 H, d, J=4.83 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 （方法A）.
【０２２３】
実施例４８
Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１７】
2013525369.tif 000119
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（９．５１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。該混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２８．９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を得た。
LCMS = 505.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.50−7.81 （7 H, m）, 5.15 （1 H, s）, 3.65−3.79 （1 H, m）, 3.41−3.52 （2 H, m）, 3.23−3.39 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 7.9 分 （方法A）.
【０２２４】
実施例４９
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１８】
2013525369.tif 000120
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（７．８４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。該混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２６．５％）を得た。
LCMS = 489.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 8.12−8.30 （2 H, m）, 7.47−7.74 （7 H, m）, 7.06 （1 H, br. s.）, 5.22 （1 H, d, J=4.83 Hz）, 4.38 （1 H, t, J=5.71 Hz）, 3.56−3.75 （2 H, m）, 3.31−3.52 （2 H, m）, 1.91−2.08 （1 H, m）, 1.63−1.81 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２２５】
実施例５０
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１９】
2013525369.tif 000121
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（７．８４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。該混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２６．５％）を得た。
LCMS = 489.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 8.20 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.50−7.71 （7 H, m）, 6.82−6.90 （1 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.41−3.62 （4 H, m）, 3.34 （3 H, s） HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 （方法A）.
【０２２６】
実施例５１
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバメート
【化１２０】
2013525369.tif 000122
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、１７０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノエチルカルバメート（９５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１５９ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３１．６分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバメート（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を得た。
LCMS = 474.1 [M+H − C5H9O2]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.51−7.74 （7 H, m）, 5.12 （1 H, s）, 3.35 （2 H, br. s.）, 3.17−3.22 （2 H, m）, 1.43 （9 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.8 分 （方法A）.
【０２２７】
実施例５２
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１２１】
2013525369.tif 000123
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）エチルカルバメート（実施例５１、８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌した。全ての溶媒を除去し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
LCMS = 474.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.62 （1 H, t, J=5.93 Hz）, 8.19 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.55−7.76 （7 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.39−3.64 （2 H, m）, 3.07 （2 H, t, J=6.15 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 6.3 分 （方法A）.
【０２２８】
実施例５３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１２２】
2013525369.tif 000124
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（８．５２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。それを２０分間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。
LCMS = 474.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.46 （1 H, s）, 8.12 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.50−7.73 （7 H, m）, 5.13 （1 H, s）, 3.58−3.69 （2 H, m）, 3.35−3.40 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 6.8 分 （方法A）.
【０２２９】
実施例５４
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１２３】
2013525369.tif 000125
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（１０．４７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。それを２０分間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３４．４％）を得た。
LCMS = 488.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.42−8.50 （1 H, m）, 8.12 （2 H, dd, J=8.57, 3.30 Hz）, 7.51−7.73 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.58 （2 H, t, J=6.15 Hz）, 3.35 （2 H, t, J=6.81 Hz）, 1.74 （2 H, quin, J=6.59 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 6.8 分 （方法A）.
【０２３０】
実施例５５
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１２４】
2013525369.tif 000126
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２．４３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３７．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。それを２０分間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％メタノールから１００％メタノール、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．２分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を得た。
LCMS = 502.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.48 （1 H, s）, 8.13 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.52−7.76 （7 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 3.25 （2 H, s）, 1.17 （3 H, s）, 1.14 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 7.3 分 （方法A）.
【０２３１】
実施例５６
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート
【化１２５】
2013525369.tif 000127
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート（１８．２９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。それを２０分間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１５分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１６．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を得た。
LCMS = 488.1 [M+H - C4H9]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.46 （1 H, s）, 8.12 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.50−7.75 （7 H, m）, 5.17 （1 H, s）, 3.90 （2 H, s）, 1.44 （9 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 （方法A）.
【０２３２】
実施例５７
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１２６】
2013525369.tif 000128
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１０．４７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。それを２０分間撹拌し、さらなるＨＡＴＵ（３５．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分間撹拌後、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１５分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間１５．１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率４３．８％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 488.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.46 （1 H, s）, 8.12 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.52−7.72 （7 H, m）, 5.14 （1 H, s）, 3.78−3.94 （1 H, m）, 3.13−3.34 （2 H, m）, 1.13 （3 H, d, J=7.47 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 7.0 分 （方法A）.
【０２３３】
実施例５８
（Ｒ／Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸
【化１２７】
2013525369.tif 000129
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）アセテート（実施例５６、３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）に溶解した。次に、ＬｉＯＨ（２．６４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、さらなるＬｉＯＨ（２．６４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４−５に調整した。該反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を得た。
LCMS = 488.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.47 （1 H, s）, 8.13 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.53−7.75 （7 H, m）, 5.17 （1 H, s）, 3.99 （2 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 7.1 分 （方法A）.
【０２３４】
実施例５９
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１２８】
2013525369.tif 000130
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（実施例５２、３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、酢酸（７．６１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３２．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを３０分間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１５分間のグラジエント溶出、生成物の保持時間１８．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。
LCMS = 516.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.54−7.73 （7 H, m）, 5.12 （1 H, s）, 3.34−3.39 （2 H, m）, 3.24−3.29 （2 H, m）, 1.89 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 7.4 分 （方法A）.
【０２３５】
実施例６０
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１２９】
2013525369.tif 000131
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、メタンアミン−ＨＣｌ（８．２４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３２．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間１３．０分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
LCMS = 444.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.46 （1 H, s）, 8.07−8.15 （2 H, m）, 7.51−7.71 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.35 （1 H, s）, 2.79 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 7.4 分 （方法A）.
【０２３６】
実施例６１
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３０】
2013525369.tif 000132
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、エタンアミン−ＨＣｌ（９．９５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３２．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。それを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．３分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
LCMS = 458.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.46 （1 H, s）, 8.11 （2 H, d, J=8.58 Hz）, 7.51−7.72 （7 H, m）, 5.09 （1 H, s）, 3.24−3.30 （2 H, m）, 1.14 （3 H, t, J=7.15 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 7.9 分 （方法A）.
【０２３７】
実施例６２
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３１】
2013525369.tif 000133
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（６．３７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。それを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１８分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１７．９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を得た。
LCMS = 475.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.25 （1 H, t, J=5.94 Hz）, 8.09−8.19 （2 H, m）, 7.58−7.84 （7 H, m）, 5.14 （1 H, s）, 3.60−3.67 （2 H, m）, 3.34−3.44 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 （方法A）.
【０２３８】
実施例６３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３２】
2013525369.tif 000134
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（７．８４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４７．１％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 489.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.09−8.20 （2 H, m）, 7.55−7.86 （7 H, m）, 5.15 （1 H, s）, 3.80−3.94 （1 H, m, J=9.11, 6.67, 6.67, 4.62 Hz）, 3.09−3.37 （2 H, m）, 1.14 （3 H, dd, J=6.27, 1.21 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２３９】
実施例６４
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３３】
2013525369.tif 000135
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９．３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を得た。
LCMS = 503.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.20 （2 H, m）, 7.54−7.85 （7 H, m）, 5.17 （1 H, s）, 3.25 （2 H, s）, 1.17 （3 H, s）, 1.15 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.7 分 （方法A）.
【０２４０】
実施例６５
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１３４】
2013525369.tif 000136
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（１３．０６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１０．５分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を得た。
LCMS = 539.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.90 （1 H, s）, 8.13−8.19 （2 H, m）, 7.52−7.83 （9 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 4.23 （2 H, td, J=6.88, 3.41 Hz）, 3.26−3.31 （2 H, m）, 2.12 （2 H, dq, J=6.82, 6.68 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 7.8 分 （方法A）.
【０２４１】
実施例６６
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３５】
2013525369.tif 000137
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトアミド（７．７３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。それを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．５分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。
LCMS = 488.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=7.48 Hz）, 7.58−7.87 （7 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.81−4.13 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.0 分 （方法A）.
【０２４２】
実施例６７
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３６】
2013525369.tif 000138
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、エタンアミン−ＨＣｌ（８．５１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間１２．１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。
LCMS = 459.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.48−7.85 （7 H, m）, 5.10 （1 H, s）, 3.28 （2 H, dd, J=7.15, 0.99 Hz）, 1.14 （3 H, t, J=7.26 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 （方法A）.
【０２４３】
実施例６８
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化１３７】
2013525369.tif 000139
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルメタンアミン（１１．２８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１０．７分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド−ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を得た。
LCMS = 522.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.72 （2 H, br. s.）, 8.47 （1 H, d, J=8.14 Hz）, 8.15 （2 H, d, J=8.58 Hz）, 7.99 （1 H, dd, J=7.92, 5.94 Hz）, 7.57−7.88 （7 H, m）, 5.22 （1 H, s）, 4.62 （2 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 7.7 分 （方法A）.
【０２４４】
実施例６９
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３８】
2013525369.tif 000140
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド（９．１９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（７０．４ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを終夜撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．０分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．５ｍｇ、６．２８μｍｏｌ、収率９．０３％）を得た。
LCMS = 502.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.55 （1 H, br. s.）, 8.17 （2 H, d, J=8.14 Hz）, 7.59−7.85 （7 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.78−4.01 （2 H, m）, 2.75 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 （方法A）.
【０２４５】
実施例７０
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３９】
2013525369.tif 000141
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＩＸ、２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、エタンアミン−ＨＣｌ（６．０１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１９．８８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１５分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１５．７分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５ｍｇ、７．６２μｍｏｌ、収率１５．５２％）を得た。
LCMS = 516.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.59−7.84 （7 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.79−3.99 （2 H, m）, 3.15−3.27 （2 H, m）, 1.11 （3 H, t, J=7.26 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 （方法A）.
【０２４６】
実施例７１
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１４０】
2013525369.tif 000142
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｅｘ−Ｖａ、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１２．７５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（５６．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。該混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．５分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 475.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.52−7.73 （7 H, m）, 5.14 （1 H, s）, 3.64 （2 H, t）, 3.38 （2 H, td, J=5.67, 3.63 Hz）, 2.15 （1 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２４７】
実施例７２
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１４１】
2013525369.tif 000143
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．２６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（５６．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。該混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．４分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１８．０２％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 502.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.10−8.25 （2 H, m）, 7.53−7.82 （7 H, m）, 5.20 （1 H, s）, 3.77−4.01 （2 H, m）, 2.75 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２４８】
実施例７３
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化１４２】
2013525369.tif 000144
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）チアゾール−２−アミン（１３．４８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１７．４％）を得た。
LCMS = 543.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.53−7.78 （7 H, m）, 6.54 （1 H, s）, 5.21 （1 H, s）, 4.32 （2 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 （方法A）.
【０２４９】
実施例７４
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化１４３】
2013525369.tif 000145
３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例４、３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン−ＨＣｌ（１１．３６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０４６ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６１．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌し、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 21.2ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、１５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間＝３３．５分）で精製し、３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１６．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 530.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.69 （4 H, d, J=8.14 Hz）, 7.49−7.65 （3 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.51 （2 H, t, J=6.49 Hz）, 2.98 （3 H, s）, 2.92 （3 H, s）, 2.60 （2 H, t, J=6.60 Hz）. HPLC ピーク保持時間 = 9.6 分 （分析方法D）.
【０２５０】
実施例７５
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１４４】
2013525369.tif 000146
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、メタンアミン−ＨＣｌ（４．４３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．６分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルプロパンアミド（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を得た。
LCMS = 516.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.53−7.77 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.50 （2 H, td, J=6.71, 2.64 Hz）, 2.69 （3 H, s）, 2.40 （2 H, t, J=6.71 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （方法A）.
【０２５１】
実施例７６
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド
【化１４５】
2013525369.tif 000147
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、エタンアミン−ＨＣｌ（５．３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物の保持時間１３．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を得た。
LCMS = 530.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.10−8.23 （2 H, m）, 7.52−7.74 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.43−3.57 （2 H, m）, 3.17 （2 H, q, J=7.41 Hz）, 2.40 （2 H, t, J=6.71 Hz）, 1.09 （3 H, t, J=7.26 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.6 分 （方法A）.
【０２５２】
実施例７７
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化１４６】
2013525369.tif 000148
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン−ＨＣｌ（５．３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．４分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を得た。
LCMS = 530.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14−8.19 （2 H, m）, 7.55−7.71 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.51 （2 H, t, J=6.60 Hz）, 2.98 （3 H, s）, 2.92 （3 H, s）, 2.60 （2 H, t, J=6.49 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.8 分 （方法A）.
【０２５３】
実施例７８
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド
【化１４７】
2013525369.tif 000149
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（４．８０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を得た。
LCMS = 558.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.53−7.74 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.41−3.53 （2 H, m）, 2.27−2.41 （2 H, m）, 1.30 （9 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 （方法A）.
【０２５４】
実施例７９
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド
【化１４８】
2013525369.tif 000150
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン−ＨＣｌ（６．１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．３分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を得た。
LCMS = 542.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.54−7.75 （7 H, m）, 5.10 （1 H, s）, 3.45−3.55 （2 H, m）, 2.56−2.68 （1 H, m）, 2.37 （2 H, t, J=6.49 Hz）, 0.63−0.76 （2 H, m）, 0.35−0.49 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.7 分 （方法A）.
【０２５５】
実施例８０
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド
【化１４９】
2013525369.tif 000151
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５．８５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．２分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド（2ｍｇ、2.99μｍｏｌ、収率６．８３％）を得た。
LCMS = 574.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.50−7.79 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.48−3.58 （2 H, m）, 3.14−3.22 （2 H, m）, 2.48 （2 H, t, J=6.71 Hz）, 1.16 （3 H, s）, 1.16 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.2 分 （方法A）.
【０２５６】
実施例８１
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド，ＴＦＡ
【化１５０】
2013525369.tif 000152
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（実施例２２、２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン−２ＨＣｌ（１１．１７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１７．７２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．６５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド−ＴＦＡ（１ｍｇ、１．２５２μｍｏｌ、収率２．８６％）を得た。
LCMS = 582.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.54−7.74 （7 H, m）, 7.41 （2 H, s）, 5.13 （1 H, s）, 4.59 （2 H, s）, 3.46−3.69 （2 H, m）, 2.44−2.58 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 7.7 分 （方法A）.
【０２５７】
実施例８２
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）アセトアミド
【化１５１】
2013525369.tif 000153
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルメタンアミン（１１．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）アセトアミド（１２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を得た。
LCMS = 527.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.53 Hz）, 7.52−7.76 （7 H, m）, 7.26 （1 H, dd, J=5.02, 1.25 Hz）, 6.85−7.01 （2 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 4.60 （2 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 3.0 分 （方法 E）.
【０２５８】
実施例８３
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１５２】
2013525369.tif 000154
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン−２ＨＣｌ（２２．０２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１７．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を得た。
LCMS = 552.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14 （2 H, d, J=8.53 Hz）, 7.93 （1 H, s）, 7.50−7.70 （7 H, m）, 5.15 （1 H, s）, 4.25 （2 H, d, J=4.02 Hz）, 2.40 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 2.4 分 （方法 E）.
【０２５９】
実施例８４
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド
【化１５３】
2013525369.tif 000155
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン−ＨＣｌ（１８．３３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：５０−１００％Ｂ，２５分間，次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（１７．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を得た。
LCMS = 553.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.50−7.69 （8 H, m）, 5.10 （1 H, s）, 4.19 （2 H, d, J=5.27 Hz）, 3.65 （3 H, s）, 2.17 （3 H, s）, 2.12 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 （方法E）.
【０２６０】
実施例８５
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１５４】
2013525369.tif 000156
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（２２．４６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２３．４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得た。
LCMS = 543.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.23 （2 H, m）, 7.54−7.73 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.32−3.49 （6 H, m）, 3.21−3.29 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 2.4 分 （方法E）.
【０２６１】
実施例８６
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１５５】
2013525369.tif 000157
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１０．１７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（YMC S5 ODS 5u 20ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．３分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。
LCMS = 560.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15−8.20 （2 H, m）, 7.55−7.75 （9 H, m）, 7.27−7.46 （2 H, m）, 6.92−7.08 （2 H, m）, 6.29 （1 H, s）, 5.20 （1 H, s）, 4.48−4.64 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 10.7 分 （方法A）.
【０２６２】
実施例８７
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１５６】
2013525369.tif 000158
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）テトラゾール（６．８９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21x 250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝２９．２分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。
LCMS = 513.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.24 （2 H, m）, 7.53−7.75 （7 H, m）, 5.22 （1 H, s）, 4.67−4.81 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.8 分 （方法A）.
【０２６３】
実施例８８
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１５７】
2013525369.tif 000159
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−１Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（２０．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３２．９分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を得た。
LCMS = 614.3 [M+H]+.
（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）アセトアミド，ＴＦＡ（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
LCMS = 514.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.18 （2 H, d, J=7.92 Hz）, 7.54−7.79 （7 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 3.66−3.81 （1 H, m）, 3.48−3.62 （2 H, m）, 3.16−3.30 （2 H, m）, 1.91−2.18 （3 H, m）, 1.70−1.82 （1 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （条件A）.
【０２６４】
実施例８９
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１５８】
2013525369.tif 000160
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ヒスタミン−２ＨＣｌ（７．７３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ含有  ５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有  ９５：５  メタノール：水；グラジエント：３５−１００％Ｂ，２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を得た。
LCMS = 525.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.65 （1 H, s）, 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.54−7.75 （7 H, m）, 7.16 （1 H, s）, 5.09 （1 H, s）, 3.57−3.69 （1 H, m）, 3.47−3.57 （1 H, m）, 2.92 （2 H, t, J=6.71 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 2.2 分 （方法E）.
【０２６５】
実施例９０
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１５９】
2013525369.tif 000161
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン（１０．２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。
LCMS = 561.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.19 （2 H, d, J=8.58 Hz）, 7.51−7.79 （10 H, m）, 7.34 （2 H, dd, J=6.05, 3.19 Hz）, 5.27 （1 H, s）, 4.76−4.94 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 （方法E）.
【０２６６】
実施例９１
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６０】
2013525369.tif 000162
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン−ＨＣｌ（６．４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２０．１３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１０．６分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５ｍｇ、６．５３μｍｏｌ、収率１３．１２％）を得た。
LCMS = 578.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14−8.24 （2 H, m）, 7.51−7.74 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 4.49 （2 H, td, J=11.77, 7.04 Hz）, 4.29 （2 H, t, J=12.21 Hz）, 3.45−3.58 （2 H, m）, 2.38−2.52 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 （方法A）.
【０２６７】
実施例９２
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６１】
2013525369.tif 000163
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２０．１３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−オール，ＨＣｌ（６．１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Sun Fire C18 5u19ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．３分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を得た。
LCMS = 572.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16−8.20 （2 H, m）, 7.54−7.74 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 3.96−4.04 （2 H, m）, 3.81−3.87 （2 H, m）, 3.47−3.52 （2 H, m）, 2.36−2.43 （2 H, m）, 1.44 （3 H, d, J=6.60 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （方法A）.
【０２６８】
実施例９３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６２】
2013525369.tif 000164
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５0ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール，ＨＣｌ（５．４５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２０．１３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Sun Fire C18 5u19ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．１５分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２６．２％）を得た。
LCMS = 558.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.19 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.52−7.78 （7 H, m）, 5.11 （1 H, s）, 4.40−4.57 （1 H, m）, 4.10−4.38 （2 H, m）, 3.89 （1 H, ddd, J=9.52, 4.24, 1.21 Hz）, 3.68−3.80 （1 H, m）, 3.49 （2 H, t, J=6.27 Hz）, 2.27−2.46 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 8.1 分 （方法A）.
【０２６９】
実施例９４
Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６３】
2013525369.tif 000165
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン−２ＨＣｌ（３６．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（４６．９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５７．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。該混合物を１時間撹拌した。メタノールを加え、該混合物をｐｒｅｐＨＰＬＣ用に濾過した。それをｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．２分）で精製し、単一のエナンチオマー  Ｎ−（（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率６７．６％）を得た。
LCMS = 552.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.25 （2 H, m）, 7.91 （1 H, s）, 7.53−7.75 （7 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.20−4.39 （2 H, m）, 2.51 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.3 分 （方法A）.
【０２７０】
実施例９５
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド
【化１６４】
2013525369.tif 000166
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−（チアゾール−４−イル）エタンアミン（８．９２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４０−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド（１０．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た。
LCMS = 542.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.82 （1 H, d, J=2.01 Hz）, 8.13 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.49−7.72 （8 H, m）, 7.08 （1 H, d, J=2.01 Hz）, 5.08 （1 H, s）, 3.53−3.69 （2 H, m）, 3.03 （2 H, t, J=6.78 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 （方法E）.
【０２７１】
実施例９６
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６５】
2013525369.tif 000167
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン、ＨＣｌ（６．１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２０．１３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：３５−１００％Ｂ，２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１４．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を得た。
LCMS = 572.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.19 （2 H, dd, J=8.41, 1.88 Hz）, 7.54−7.77 （7 H, m）, 5.11 （1 H, d, J=2.01 Hz）, 4.06−4.31 （3 H, m）, 3.84−3.98 （1 H, m）, 3.69−3.83 （1 H, m）, 3.43−3.56 （2 H, m）, 3.26 （3 H, d, J=2.76 Hz）, 2.29−2.44 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 2.4 分 （方法E）.
【０２７２】
実施例９７
（Ｒ／Ｓ）−メチル １−（３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【化１６６】
2013525369.tif 000168
（Ｒ／Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、メチル アゼチジン−３−カルボキシレート−ＨＣｌ（７．５４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２０．１３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：２５−１００％Ｂ，２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−メチル １−（３−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）プロパノイル）アゼチジン−３−カルボキシレート（１１．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を得た。
LCMS = 600.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.14−8.26 （2 H, m）, 7.54−7.77 （7 H, m）, 5.12 （1 H, s）, 4.00−4.34 （4 H, m）, 3.73 （3 H, d, J=5.27 Hz）, 3.39−3.56 （3 H, m）, 2.36 （2 H, q, J=6.44 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 2.5 分 （方法E）.
【０２７３】
実施例９８
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド
【化１６７】
2013525369.tif 000169
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−イルメタンアミン−ＨＣｌ（１２．０５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２１．５７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（YMC S5 20ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間ののグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．８分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を得た。
LCMS = 528.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.13−8.22 （2 H, m）, 7.46−7.78 （9 H, m）, 5.22 （1 H, s）, 4.67−4.82 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 （方法A）.
【０２７４】
実施例９９
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６８】
2013525369.tif 000170
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−イルメタンアミン（６．８２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：３５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（３．７ｍｇ、７．２３μｍｏｌ、収率１５．６０％）を得た。
LCMS = 512.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.50−7.83 （9 H, m）, 7.09 （1 H, s）, 5.20 （1 H, s）, 4.45−4.67 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 2.6 分 （方法E）.
【０２７５】
実施例１００
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１６９】
2013525369.tif 000171
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（７．８０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４０−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（４．１ｍｇ、７．４１μｍｏｌ、収率１５．９９％）を得た。
LCMS = 526.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.25 （2 H, m）, 7.50−7.73 （8 H, m）, 5.94 （1 H, s）, 5.17 （1 H, s）, 4.43 （2 H, d, J=2.51 Hz）, 2.36 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 2.7 分 （方法E）.
【０２７６】
実施例１０１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７０】
2013525369.tif 000172
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、メチル−４Ｈ−１，２，４ トリアゾール−３−イル−メチルアミン塩酸塩（７．８０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：３５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た。
LCMS = 526.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15 （2 H, d, J=8.28 Hz）, 7.49−7.76 （8 H, m）, 5.18 （1 H, s）, 4.35−4.61 （2 H, m）, 4.26 （1 H, s）, 2.41 （3 H, br. s.）；HPLC ピーク保持時間 = 2.3 分 （方法E）.
【０２７７】
実施例１０２
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７１】
2013525369.tif 000173
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｃ−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（５．１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（５．５ｍｇ、１０．０７μｍｏｌ、収率２１．７１％）を得た。
LCMS = 525.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.15 （2 H, d, J=8.53 Hz）, 7.48−7.72 （8 H, m）, 6.64 （1 H, d, J=1.00 Hz）, 5.17 （1 H, s）, 4.28−4.53 （2 H, m）, 2.18 （3 H, d, J=1.00 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 2.5 分 （方法E）.
【０２７８】
実施例１０３
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７２】
2013525369.tif 000174
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン（９．９６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：カラム： Waters XBridge C18, 19ｘ250 mm, 5−μm 粒子；ガードカラム： Waters XBridge C18, 19ｘ10 mm, 5−μm 粒子；移動相Ａ：５：９５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；移動相Ｂ：９５：５  メタノール：水，１０ｍＭ酢酸アンモニウム含有；グラジエント：４５−１００％Ｂ、２５分間、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。目的生成物を含むフラクションを遠心蒸留で乾燥し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（９．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を得た。
LCMS = 557.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.53 Hz）, 7.50−7.76 （8 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.69 （2 H, d, J=7.53 Hz）, 4.54 （2 H, s）, 3.43 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 2.7 分 （方法E）.
【０２７９】
実施例１０４
２−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１７３】
2013525369.tif 000175
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド（７．８７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．５分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−メチルアセトアミド（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２６．５％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 527.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.28 （2 H, m）, 7.48−7.78 （7 H, m）, 5.40−5.58 （1 H, m）, 5.27 （1 H, s）, 2.80 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.4 分 （方法A）.
【０２８０】
実施例１０５
Ｎ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７４】
2013525369.tif 000176
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンニトリル塩酸塩（８．４７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．２分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２６．２％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 546.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.05−8.17 （2 H, m）, 7.18−7.72 （12 H, m）, 5.08−5.15 （1 H, m）, 5.02 （1 H, t, J=7.70 Hz）, 3.11−3.27 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 11.0 分 （方法A）.
【０２８１】
実施例１０６
Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７５】
2013525369.tif 000177
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−２−フェニルグリシノニトリル塩酸塩（１１．７３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．２分）で精製し、Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２７．２％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 546.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, dd, J=8.36, 6.38 Hz）, 7.32−7.77 （12 H, m）, 6.18 （1 H, d, J=7.04 Hz）, 5.24 （1 H, d, J=8.14 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 10.9 分 （方法A）.
【０２８２】
実施例１０７
Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７６】
2013525369.tif 000178
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−２−アミノ−２−シアノアセトアミド（４．５９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．４分）で精製し、Ｎ−（２−アミノ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２８．６％）をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS = 513.2 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.28 （2 H, m）, 7.50−7.80 （7 H, m）, 5.40−5.63 （1 H, m）, 5.27 （1 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 （方法A）.
【０２８３】
実施例１０８
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７７】
2013525369.tif 000179
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ／Ｓ）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン（７．４６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１５．９５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９．４８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2x 100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．２分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率３４．６％）をジアステレオマーのラセミ混合物として得た。
LCMS = 540.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.90 （1 H, s）, 8.16 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.52−7.77 （7 H, m）, 5.36 （1 H, q）, 5.21 （1 H, s）, 3.62 （3 H, s）, 1.69 （3 H, d, J=7.04 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２８４】
実施例１０９
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド−ＴＦＡ
【化１７８】
2013525369.tif 000180
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（７．４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１５．９５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９．４８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．０分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（７ｍｇ、１０．２２μｍｏｌ、収率２５．９％）を得た。
LCMS = 539.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.23 （2 H, m）, 7.52−7.76 （7 H, m）, 6.06 （1 H, s）, 5.18 （1 H, s）, 4.44 （2 H, s）, 3.77 （3 H, s）, 2.21 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.0 分 （方法A）. 
【０２８５】
実施例１１０
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１７９】
2013525369.tif 000181
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｃ−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン（６．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１５．９５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９．４８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．０分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（５ｍｇ、６．８５μｍｏｌ、収率１７．３８）を得た。
LCMS = 587.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.27 （2 H, m）, 7.40−7.84 （13 H, m）, 5.27 （1 H, s）, 4.73 （2 H, q, J=16.29 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 9.2 分 （方法A）.
【０２８６】
実施例１１１
Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１８０】
2013525369.tif 000182
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（５．１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．３分）で精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（1７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 525.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.10−8.27 （2 H, m）, 7.42−7.77 （11 H, m）, 5.26−5.33 （1 H, m）, 5.23 （1 H, s）, 1.68 （3 H, d, J=7.26 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２８７】
実施例１１２
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１８１】
2013525369.tif 000183
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（９．７５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２３．４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１４．０分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４８．２％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 526.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.23 （2 H, m）, 7.50−7.82 （7 H, m）, 5.98 （1 H, s）, 5.18 （1 H, s）, 4.43 （2 H, s）, 2.36 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 10.0 分 （方法A）.
【０２８８】
実施例１１３
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１８２】
2013525369.tif 000184
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｃ−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルamine−ＨＣｌ（9.66ｍｇ、0.087ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２３．４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．４分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２５．２％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 525.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.16 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.43−7.78 （8 H, m）, 6.64 （1 H, s）, 5.19 （1 H, s）, 4.29−4.56 （2 H, m）, 2.17 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.5 分 （方法A）.
【０２８９】
実施例１１４
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１８３】
2013525369.tif 000185
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン−ＨＣｌ（９．６６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２３．４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１２．２分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド，ＴＦＡ（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２２．１５％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 525.3 [M+H]+ = 525.3；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.08−8.21 （2 H, m）, 7.44−7.75 （8 H, m）, 7.00 （1 H, d, J=1.32 Hz）, 6.88 （1 H, d, J=1.32 Hz）, 5.18 （1 H, s）, 4.37−4.60 （2 H, m）, 3.60 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.5 分 （方法A）.
【０２９０】
実施例１１５
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イル）エチル）アセトアミド，ＴＦＡ
【化１８４】
2013525369.tif 000186
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、２−ピラジン−２−イル−エチルアミン（１０．７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２３．４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１３．６分）で精製し、２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピラジン−２−イル）エチル）アセトアミド，ＴＦＡ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 537.4 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.05−8.58 （5 H, m）, 7.49−7.78 （7 H, m）, 5.06 （1 H, s）, 3.67 （2 H, dt, J=13.59, 6.74 Hz）, 3.05 （2 H, t, J=6.71 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 9.1 分 （方法A）.
【０２９１】
実施例１１６
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１８５】
2013525369.tif 000187
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖ、２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、シクロブタンアミン（４．９５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．９２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１８．７６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１４．１７分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率２３．９３％）を得た。
LCMS = 485.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.12−8.23 （2 H, m）, 7.53−7.73 （7 H, m）, 5.09 （1 H, s）, 4.15−4.42 （1 H, m）, 2.28 （2 H, dddd, J=10.07, 4.90, 4.62, 2.86 Hz）, 1.98−2.13 （2 H, m）, 1.70−1.79 （2 H, m）；HPLC ピーク保持時間 = 10.4 分 （方法A）.
【０２９２】
実施例１１７
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１８６】
2013525369.tif 000188
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（１２．８５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．５分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 537.3 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.58 Hz）, 7.54−7.74 （7 H, m）, 5.14 （1 H, s）, 3.73 （2 H, t, J=6.60 Hz）, 3.35 （2 H, t, J=6.60 Hz）, 2.97 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.3 分 （方法A）.
【０２９３】
実施例１１８
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化１８７】
2013525369.tif 000189
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン（１１．７０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２８．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21.2ｘ100mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、１０分間のグラジエント溶出、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝１１．３分）で精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 526.4 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.17 （2 H, d, J=8.36 Hz）, 7.51−7.76 （7 H, m）, 5.21 （1 H, s）, 4.46−4.66 （2 H, m）, 2.52 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 8.4 分 （方法A）.
【０２９４】
実施例１１９
エチル ５−（（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【化１８８】
2013525369.tif 000190
２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−Ｖａ、1２０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、エチル ５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート，ＴＦＡ（Ｉｎｔ−ＸＩＶ、９５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１１３ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u 21ｘ250mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ/水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３０．１分）で精製し、エチル ５−（（２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率２０．７７％）を単一のエナンチオマーとして得た。
LCMS = 584.1 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.08−8.22 （2 H, m）, 7.50−7.78 （7 H, m）, 5.22 （1 H, s）, 4.48−4.72 （2 H, m）, 4.42 （2 H, q, J=7.04 Hz）, 1.39 （3 H, t, J=7.04 Hz）；HPLC ピーク保持時間 = 10.0 分 （方法A）.
【０２９５】
実施例１２０から１３４
実施例１２０から１３４は、以下に示される一般的カップリング方法により製造された：
【化１８９】
2013525369.tif 000191
【０２９６】
一般的カップリング方法
アミン（９０μｍｏｌ、２当量）を別々の１６ｘ１００のウィトンチューブに量り採った。次に、（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＶＩＩＩ、３６１ｍｇ、１回の反応あたり４５μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解したストック溶液を調製し、別途、ＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１回の反応あたり９０μｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（３．８ｍＬ）に溶解した。アミンを含む各ウィトンチューブに（Ｒ／Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（Ｉｎｔ−ＶＩＩＩ）溶液（１６１μＬ）、次いでＨＡＴＵ溶液（１８０μＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１μＬ、１８０μｍｏｌ、４当量）を加えた。該反応混合物をＩＮＮＯＶＡ（登録商標）プラットフォームシェーカー上において４００ｒｐｍで終夜撹拌した。１６時間後、該反応混合物をＤＭＦの溶液としてｐｒｅｐ ＬＣＭＳに移した。試料をWaters Ｘbridge 19ｘ100 mm C18 カラム（０％Ｂから１００％Ｂ、２０分間のグラジエント、溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有  ５：９５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有  ９５：５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）で精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃで４５℃において１６時間乾燥し、実施例１２０−１３４をラセミ混合物として得た（表１を参照）。
【表１−１】
2013525369.tif 000192
【表１−２】
2013525369.tif 000193
【０２９７】
実施例１３５から１５８
実施例１３５から１５８は、以下に記載される一般的カップリング方法により製造された：
【化１９０】
2013525369.tif 000194
【０２９８】
一般的カップリング方法
アミン（１５０μｍｏｌ、当量）を別々の１６ｘ１００ウィトンチューブに量り採った。次に、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ、４９４．５ｍｇ、１回の反応あたり５０μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解してストック溶液を調製し、別途、ＨＡＴＵ（５４１ｍｇ、１回の反応あたり１００μｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（３．８ｍＬ）に溶解した。アミンを含む各ウィトンチューブに（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）酢酸（Ｉｎｔ−ＶＩＩ）溶液（１３０μＬ）、次いで、ＨＡＴＵ溶液（１６５μＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５μＬ、２００μｍｏｌ、４当量）を加えた。該反応混合物をＩＮＮＯＶＡ（登録商標）プラットフォームシェーカー上において室温、４００ｒｐｍで終夜撹拌した。１６時間後、該反応物をＤＭＦの溶液としてｐｒｅｐ ＬＣＭＳに移した。試料をWaters Ｘbridge 19ｘ100 mm C18 カラム（０％Ｂから１００％Ｂ、２０分間のグラジエント、溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有５：９５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ含有９５：５ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）で精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃで４５℃において１６時間乾燥し、実施例１３５−１５８をラセミ混合物として得た（表２を参照）。
【表２−１】
2013525369.tif 000195
【表２−２】
2013525369.tif 000196
【表２−３】
2013525369.tif 000197
【０２９９】
実施例１５９
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド
【化１９１】
2013525369.tif 000198
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｉｎｔ−ＸＶ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２７．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（６．１７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有  ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３０．０分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（６ｍｇ、９．８３μｍｏｌ、収率１４．５９％）を得た。
LCMS = 489.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.10−8.21 （2 H, m）, 7.53−7.92 （7 H, m）, 3.60 （2 H, td, J=5.61, 3.74 Hz）, 3.33−3.43 （2 H, m）, 1.80 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.0 分 （方法A）.
【０３００】
実施例１６０
（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド
【化１９２】
2013525369.tif 000199
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｉｎｔ−ＸＶ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２７．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３３．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３０．２１分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２０．１６％）を得た。
LCMS = 484.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.81 （1 H, t, J=5.83 Hz）, 8.11−8.23 （2 H, m）, 7.51−7.92 （7 H, m）, 4.04−4.23 （2 H, m）, 1.81 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 10.0 分 （方法A）.
【０３０１】
実施例１６１
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド
【化１９３】
2013525369.tif 000200
（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｉｎｔ−ＸＶ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２７．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３３．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。これを１時間撹拌し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） 21ｘ250 mm、前記の方法１−０．１％トリフルオロ酢酸含有ＭｅＯＨ／水、０％Ｂから１００％Ｂ、３０分間のグラジエント溶出、２５ｍＬ／分、２２０ｎＭ、生成物保持時間＝３０．０７分）で精製し、（Ｒ／Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド（６ｍｇ、７．７４μｍｏｌ、収率１１．４９％）を得た。
LCMS = 551.0 [M+H]+；1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.11−8.27 （2 H, m）, 7.49−7.81 （7 H, m）, 5.16 （1 H, s）, 3.22 （2 H, t, J=6.38 Hz）, 3.04 （2 H, t, J=7.26 Hz）, 2.82 （3 H, s）, 1.46 （3 H, s）；HPLC ピーク保持時間 = 9.5 分 （方法A）.
【０３０２】
生物学的アッセイ
Ｓ１Ｐ１結合アッセイ
ヒトＳ１Ｐ１を発現するＣＨＯ細胞から膜画分を調製した。細胞を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含むバッファー中で解離し、氷上においてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて破砕した。ホモジネートを２０，０００ｒｐｍ（４８，０００Ｇ）で遠心し、上清を破棄した。沈殿した膜画分を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＤＴＡを含むバッファーで再懸濁し、タンパク濃度測定後、−８０℃で保存した。
膜画分（２μｇ／ウェル）および最終濃度０．０３ｎＭの３３Ｐ−Ｓ１Ｐリガンド（１ｍＣｉ／ｍｌ、American Radiolabeled Chemicals）を化合物プレートに加えた。室温で４５分間結合させ、ＧＦ／Ｂフィルター上に膜画分を回収することにより終了させ、放射活性をＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）で測定した。広範囲の濃度における試験化合物の競合データを放射標識リガンドの特異的結合の阻害パーセントとしてプロットした。ＩＣ５０は特異的結合の５０％の阻害に必要な競合リガンドの濃度として定義した。
表Ａは、上記のＳ１Ｐ１結合アッセイで測定した本発明の実施例のＳ１Ｐ１結合におけるＩＣ５０値を示す。表Ａにおける結果は二桁に四捨五入される。
2013525369.tif 000201
【０３０３】
受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物を３８４ ＦＡＬＣＯＮ（登録商標）ｖ底プレートに加えた（０．５μｌ／ウェル、３倍希釈）。ＭＵＬＴＩＤＲＯＰ（登録商標）を用いてＳ１Ｐ１／ＣＨＯ細胞またはＥＤＧ３−Ｇａ１５−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の膜画分を化合物プレートに加えた（４０μｌ／ウェル、最終タンパク濃度３μｇ／ウェル）。［３５Ｓ］ＧＴＰ（１２５０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Perkin Elmer）をアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＧＤＰ、０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ、および１０μｇ／ｍｌサポニン）で０．４ｎＭに希釈した。４０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰ溶液を化合物プレートに加え、最終濃度０．２ｎＭとした。該反応物を室温で４５分間維持した。インキュベート終了時、化合物プレート内の全ての混合物をＧＰＣＲロボットシステムで３８４ウェルのＦＢフィルターに移した。改造したマニホールドＥｍｂｌａプレートウォッシャーを用いて該フィルタープレートを水で４回洗浄し、６０℃で４５分乾燥した。Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）で測定するために３０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０シンチレーション液を各ウェルに加えた。ＥＣ５０を各試験化合物につき５０％のＹｍａｘ（最大応答）の達成に必要なアゴニスト濃度として定義した。
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【０３０４】
ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値が小さいほど化合物のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１結合活性における活性が高いことを示す。ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値が大きいほどＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３結合アッセイにおける活性が低いことを示す。
【０３０５】
表Ｂにおいて実施例により例示されるように、本発明の化合物は５μＭより小さいＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値を示した。
【０３０６】
表Ｂから算出したＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値に対する比を表Ｃに示す。
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【０３０７】
表Ｃにおいて、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ３ ＥＣ５０値のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ１ ＥＣ５０値に対する比が大きいほど、Ｓ１Ｐ３活性に比べてＳ１Ｐ１活性に対する選択性が高いことを意味する。
【０３０８】
表Ｃにおいて実施例により例示されるように、本発明の化合物はＳ１Ｐ１アゴニストとして驚くべき長所を示し、Ｓ１Ｐ３に対するよりも選択的であった。
【０３０９】
本発明の化合物はＳ１Ｐ１アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ３に対するものよりも選択的であり、故に様々なＳ１Ｐ１受容体関連病態の予防、治療または治癒に、Ｓ１Ｐ３活性による副作用を軽減または最小限にしつつ用いることができる。本発明の化合物の驚くべき活性は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または乾癬の治療、予防または治癒において、起こり得る徐脈および高血圧といっ心血管性副作用を軽減または最小限にしながら用いることができる可能性を示唆する。本発明の化合物の他の使用の可能性は、Ｓ１Ｐ３活性による副作用を軽減または最小限にしながら移植臓器拒絶を軽減または最小限にすることである。
【０３１０】
げっ歯類における血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）
Ｌｅｗｉｓラットに試験化合物（ベヒクルによる溶液または懸濁液として）またはベヒクル単独（ポリエチレングリコール３００、「ＰＥＧ３００」）を経口投与した。４時間の時点において後眼窩静脈叢からの採血を行った。血中リンパ球数はＡＤＶＩＡ（登録商標）１２０ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Siemens Healthcare Diagnostics）でカウントした。結果は、４時間の測定におけるベヒクル投与群と比較しての血中リンパ球の減少のパーセンテージとして評価した。結果を各投与群（ｎ＝３−４）の全ての動物の平均として示す。
【０３１１】
以下の実施例を前記の血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）で試験し、ラットにおけるその結果を表Ｄに示す。
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【国際調査報告】
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