(57)【要約】  活性剤を含む組成物を担持するように構成された非生体吸収性高分子構造体を含む薬物送達装置。本装置は、互いに融着された複数の部分と、本組成物を担持するように構成された凹部とを含む。上記部分の少なくとも１つは、不透性高分子化合物を含み、少なくとも１つの他の部分は、律速透水性高分子化合物を含む。律速透水性高分子化合物により、活性剤を本装置の外側に運ぶことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼に挿入するための装置であって、
活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、
該第１の部分に融着され、かつ該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分と、
を含んでなる、装置。
【請求項２】
眼に挿入するための装置であって、
活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、
該第１の部分に融着され、かつ該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分と、
該第２の部分に融着されたフランジと、
を含んでなる、装置。
【請求項３】
眼に挿入するための装置であって、
活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、
該第１の部分に融着され、基部および該基部に一体化したフランジを含み、かつ該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分と、
を含んでなる、装置。
【請求項４】
眼に挿入するための装置であって、
律速透水性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、
該第１の部分に融着され、活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ律速透水性高分子化合物を含む第２の部分と、
該第２の部分に融着され、かつ律速透水性高分子化合物を含む第３の部分と、を含み、
該律速透水性高分子化合物により該活性剤を該装置の外側に運ぶことができる、装置。
【請求項５】
眼に挿入するための装置であって、
律速透水性高分子化合物を含んでなる非生体吸収性高分子構造体と、
該非生体吸収性高分子構造体の囲いの中に担持され、かつ活性剤を含む組成物と、を含み、
該非生体吸収性高分子構造体が、約２００μｍ〜約８００μｍの範囲の厚さを有し、該厚さが、該律速透水性高分子化合物からの該活性剤の溶出速度を制御するように構成されている、装置。
【請求項６】
該律速透水性高分子化合物が、約２６重量％〜約８０重量％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ−２６−８０）および約４０重量％〜約８０重量％のビニルアルコール含有量を有するエチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ−４０−８０）からなる群から選択される、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
該律速透水性高分子化合物が、疎水性単量体および親水性単量体の両方を有する共重合体である、請求項５に記載の装置。
【請求項８】
該活性剤が、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペン
チル）ヘプタン酸３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル（ＡＲ−１０２）、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸（ＡＲ−１０２遊離酸）、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの塩からなる群から選択される、請求項５に記載の装置。
【請求項９】
請求項５〜８のいずれか１項に記載の装置を眼の結膜に縫合することを含んでなる眼の病気の治療方法。
【請求項１０】
該装置を眼の上または下円蓋部に挿入する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
活性剤を含んでなる薬物送達装置を強膜または上結膜に埋め込むことを含み、該活性剤が約０．０００１〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出される、眼の病気の治療方法。
【請求項１２】
該活性剤が約０．０００１〜約３０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該活性剤が約０．００１マイクログラム／時間〜約３０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
該活性剤が約０．００１マイクログラム／時間〜約１０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
該活性剤がプロスタグランジン活性剤を含み、強膜に埋め込まれ、かつ約０．０００２５〜約０．００７５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
該活性剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、それらそれぞれの遊離酸または塩を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該活性剤が、プロスタグランジン活性剤を含み、上結膜に埋め込まれ、かつ約０．０００５〜約０．０１５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
該活性剤が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、それらそれぞれの遊離酸または塩を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該活性剤がＲｈｏキナーゼ活性剤を含み、強膜に埋め込まれ、かつ約０．０２〜約０．６マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
該活性剤がＹ−３９９８３塩を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該活性剤がＲｈｏキナーゼ活性剤を含み、上結膜に埋め込まれ、かつ約０．０４〜約１．２マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
該活性剤がＹ−３９９８３塩を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該活性剤が非プロスタグランジンおよび非Ｒｈｏキナーゼ活性剤であり、強膜に埋め込まれ、かつ約０．２５〜約７．５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
該活性剤がチモロールまたはその塩を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該活性剤が、非プロスタグランジンおよび非Ｒｈｏキナーゼ活性剤であり、上結膜に埋め込まれ、かつ約０．５〜約１５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
該活性剤がチモロールまたはその塩を含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年５月１７日に出願された仮特許出願第６１／３４５，５４７号の優先権を主張する特許出願であり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、治療薬の標的組織への徐放のための薬物送達装置に関する。特に、本発明は、様々な疾患および病気を治療するための非生分解性かつ薬物溶出性の取り出し可能な装置に関する。より詳細には、限定されるものではないが、本装置は、緑内障および高眼圧症の治療のための医薬品の強膜または上結膜送達に非常に適している。
【背景技術】
【０００３】
治療薬および医薬品の送達は、１つの普遍的な解決法のない複雑な問題である。多くの慢性の疾患および病気は、経口薬によって効果的に治療することができるが、副作用、患者の薬の飲み忘れや他の要因により、高い確率で勧められた治療を順守できないことが多い。そのような場合、投薬計画を単純化する徐放製剤（例えば、子宮内膜症のためのLupron Depot（登録商標））を用いて、患者の予後を改善することができる。
【０００４】
可能であれば、単一の臓器または局所組織のみに影響を与える疾患および病気は、局所塗布によって治療することが好ましい。これにより、比較的高濃度の治療薬を治療薬が最も必要とされる部位に塗布し、全身曝露を最少に抑えることができる。しかし、直接アクセス可能な組織は比較的少なく、皮膚、毛包、口腔、鼻腔および泌尿生殖器腔および眼が治療薬の直接塗布の候補である。治療薬の内臓への直接塗布はより難しいが、いくつかの種類の腫瘍の治療に有用となっている。
【０００５】
特に眼の病気の治療では、現時点では、多くの薬が点眼薬として眼に局所送達される。眼の疾患および病気の治療における点眼薬の成功にも関わらず、局所点眼薬を用いる治療には数多くの欠点がある。
【０００６】
点眼薬の顕著な欠点は、その医薬品が、治療的に有効な濃度で等張緩衝液に可溶でなければならず、かつ１８ヶ月以上の間、溶液中で化学的に安定でなければならないことである。しかし、有用な治療薬の水性製剤への溶解度は、有効な治療に必要な濃度をはるかに下回ることが多い。時には、各種賦形剤の添加によって溶解度を調整することができるが、これにより、製剤の複雑性が増し、また点眼薬の認容性が低下することが多い。
【０００７】
点眼薬の第２の限界は、眼の表面からの鼻涙排液による治療薬の急速なクリアランスである。これにより、化合物の大部分が、それが必要とされない場所であって実際には高濃度の薬剤が有害作用を与え得る鼻の内部に送達されてしまう。
【０００８】
点眼薬の使用に対する第３の限界は、眼に局所投与された場合に、多くの治療的に有益な薬剤により局所刺激が引き起こされることが観察される点である。眼の角膜は、化学薬剤の塗布に対して非常に敏感である。刺激性がなければ有益な多くの治療薬の使用が、この刺激性により著しく制限される。
【０００９】
経口、舌下、経鼻または直腸内送達経路によって服用される全身薬にも当てはまる点眼薬の第４の限界は、治療薬を定期的に繰り返し点眼しなければならない点である。点眼薬では、１日４回の頻度での繰り返し点眼が必要となることがあり、最良の薬剤でさえ毎日の繰り返し点眼を必要とする。多くの個人、特に高齢者では、この頻回投与は負担となり、投与計画への順守を難しくし、その処置の治療価値を低下させる。
【００１０】
点眼薬送達のこれらの欠点に対処するために、研究者らは、より長期間にわたる局所送達を提供することを目的とした様々な装置を提案してきた。Ｗｏｎｇに付与された米国特許第５，８２４，０７２号は、不透水性高分子マトリックスをから標的組織の中に拡散する医薬品を含有する非生分解性埋め込み物を開示している。上記埋め込み物は、涙液膜または外科的に誘発される無血管領域内に、あるいは硝子体に直接連通して配置される。
【００１１】
Ｇｗｏｎらに付与された米国特許第５，４７６，５１１号は、眼の結膜の下に配置するための高分子埋め込み物を開示している。上記埋め込み物は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療用の血管新生阻害剤の送達に有用であると主張されている。ここでも、医薬品は
、埋め込み物の不透水性高分子マトリックスから拡散する。
【００１２】
Ａｓｔｏｎらに付与された米国特許第５，７７３，０１９号は、ブドウ膜炎の治療用のステロイドおよびシクロスポリンなどの免疫抑制薬を送達するための非生分解性埋め込み物を開示しており、ここでも、薬物は埋め込み物の不透水性高分子マトリックスから拡散する。
【００１３】
Ｚａｆｆａｒｏｎｉに付与された米国特許第３，８５４，４８０号は、薬物の通過に対して透過性である外側高分子膜によって封入された薬物の固体粒子を含有する固体の内部マトリックス製剤を有する薬物送達システムを開示している。内部マトリックスおよび外壁の両方が薬物の通過に対して透過性であることが主張されているが、上記特許では、外側膜の拡散速度が内側マトリックスの速度の１０％以下であることを必要とする。
【００１４】
Ｓｈｅｌｌらに付与された米国特許第４，２８１，６５４号およびＧａｌｅらに付与された米国特許第４，１９０，６４２号はどちらも、β遮断薬またはエピネフリンおよびピロカルピンの組み合わせのいずれか一方を眼に送達して緑内障を治療するように設計されたマトリックス高分子系を開示している。Ｇａｌｅらは、それらの薬を１００ミクロン以下の粒径まで微粒子化した後、これらを、薬物を含有する明らかな空洞も薬物を含有しない外層も有さない高分子マトリックス全体に分散させた。さらに、ＳｈｅｌｌおよびＧａｌｅはどちらも、浸透圧によって形成される破裂によって薬物を放出させるために、これらの小型のデポ剤を包囲する壁を浸透圧の力で破裂しなければならない。
【００１５】
上で参照した特許および刊行物の全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１６】
一側面では、本発明は、活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、該第１の部分に融着され、かつ該活性剤を装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分とを含んでなる埋め込み型装置を提供する。
【００１７】
一態様では、本発明は、眼の中に挿入するための装置を含む。該装置は、活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、該第１の部分に融着され、かつ該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分とを含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は、眼の中に挿入するための装置を含む。該装置は、活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、該第１の部分に融着され、かつ該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分と、該第２の部分に融着されたフランジとを含む。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、眼の中に挿入するための装置を含む。該装置は、活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ不透性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、該第１の部分に融着され、基部および該基部に一体化したフランジを含み、かつ該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる律速透水性高分子化合物を含む第２の部分とを含む。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、眼の中に挿入するための装置を含む。該装置は、律速透水性高分子化合物を含んでなる第１の部分と、該第１の部分に融着され、活性剤を含んでなる組成物を担持するように構成された凹部を含み、かつ律速透水性高分子化合物を含む第２の部分と、該第２の部分に融着され、かつ律速透水性高分子化合物を含む第３の部分とを含む。該律速透水性高分子化合物は、該活性剤を該装置の外側まで輸送することができる。
【００２１】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示されている該装置のうちの１つの一態様を眼の結膜に縫合することを含んでなる眼の病気の治療方法を含む。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、活性剤を含んでなる薬物送達装置を強膜または上結膜に埋め込むことを含んでなる眼の病気の治療方法であって、該活性剤が約０．０００１〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出される方法を含む。
【００２３】
本発明の他の側面は、発明を実施するための形態および添付の図面を考察することによ
り明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置を示す。
【図２】図２は、本発明の一態様に係る薬物送達装置を示す。
【図３】図３は、本発明の一態様に係る薬物送達装置が眼に挿入された状態の眼の断面図である。
【図４】図４は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図５】図５は、図４に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図６】図６は、図４に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図７】図７は、図４に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図８】図８は、図４に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図９】図９は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図１０】図１０は、図９に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図１１】図１１は、図９に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図１２】図１２は、図９に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図１３】図１３は、図９に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図１４】図１４は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図１５】図１５は、図１４に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図１６】図１６は、図１４に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図１７】図１７は、図１４に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図１８】図１８は、図１４に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図１９】図１９は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図２０】図２０は、図１９に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図２１】図２１は、図１９に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図２２】図２２は、図１９に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図２３】図２３は、図１９に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図２４】図２４は、図１９に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図２５】図２５は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図２６】図２６は、図２５に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図２７】図２７は、図２５に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図２８】図２８は、図２５に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図２９】図２９は、図２５に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図３０】図３０は、図２５に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図３１】図３１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図３２】図３２は、図３１に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図３３】図３３は、図３１に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図３４】図３４は、図３１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図３５】図３５は、図３１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図３６】図３６は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図３７】図３７は、図３６に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図３８】図３８は、図３６に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図３９】図３９は、図３６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図４０】図４０は、図３６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図４１】図４１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図４２】図４２は、図４１に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図４３】図４３は、図４１に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図４４】図４４は、図４１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図４５】図４５は、図４１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図４６】図４６は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図４７】図４７は、図４６に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図４８】図４８は、図４６に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図４９】図４９は、図４６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図５０】図５０は、図４５に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図５１】図５１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図５２】図５２は、図５１に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図５３】図５３は、図５１に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図５４】図５４は、図５１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図５５】図５５は、図５１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図５６】図５６は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図５７】図５７は、図５６に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図５８】図５８は、図５６に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図５９】図５９は、図５６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図６０】図６０は、図５６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図６１】図６１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図６２】図６２は、図６１に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図６３】図６３は、図６１に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図６４】図６４は、図６１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図６５】図６５は、図６１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図６６】図６６は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図６７】図６７は、図６６に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図６８】図６８は、図６６に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図６９】図６９は、図６６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図７０】図７０は、図６６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図７１】図７１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図７２】図７２は、図７１に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図７３】図７３は、図７１に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図７４】図７４は、図７１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図７５】図７５は、図７１に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図７６】図７６は、本発明の一態様に係る薬物送達装置のいくつかの図である。
【図７７】図７７は、図７６に示されている薬物送達装置の分解図である。
【図７８】図７８は、図７６に示されている薬物送達装置によって担持される組成物のいくつかの図である。
【図７９】図７９は、図７６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図８０】図８０は、図７６に示されている薬物送達装置の一部のいくつかの図である。
【図８１】図８１は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図８２】図８２は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図８３】図８３は、本発明に係る薬物送達装置の眼圧（ＩＯＰ）降下作用を示す。
【図８４】図８４は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図８５】図８５は、本発明に係る薬物送達装置のＩＯＰ降下作用を示す。
【図８６】図８６は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図８７】図８７は、本発明に係る薬物送達装置のＩＯＰ降下作用を示す。
【図８８】図８８は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図８９】図８９は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図９０】図９０は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図９１】図９１は、本発明に係る薬物送達装置のＩＯＰ降下作用を示す。
【図９２】図９２は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図９３】図９３は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図９４】図９４は、本発明に係る薬物送達装置のＩＯＰ降下作用を示す。
【図９５】図９５は、薬物送達装置を設計するためのフローチャートを示す。
【図９６】図９６は、薬物送達装置を設計するためのフローチャートを示す。
【図９７】図９７は、様々な活性剤の溶解度特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明のあらゆる態様を詳細に説明する前に、本発明を適用する場合、構成の詳細および以下の説明に記載されているか添付の図面に図示されている構成要素の配置に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の態様が可能であり、様々な方法で実施または実行することができる。また、当然のことながら、本明細書に使用されている語句および用語は説明のためのものであり、限定するものとしてみなされるべきではない。本明細書での「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する」
という言葉およびその変形形態の使用は、その後に列記されている項目およびそれらの均等物ならびにさらなる項目を含むことが意図されている。特に明記または限定しない限り、「取り付けられた」「接続された」「担持された」および「結合された」という用語およびそれらの変形形態は、広く使用されるものであり、直接的および間接的な取り付け、接続、担持および結合の両方を包含する。
【００２６】
図面を説明する際に、本明細書に上、下、下方、上方、後方、底、前、後ろなどの方向について言及しているが、これらの言及は、便宜のために、（通常に見た）図面に対してなされている。これらの方向は、文字通りに受け取るべきではなく、決して本発明を限定するものではない。さらに、「第１」「第２」および「第３」などの用語は、説明のために本明細書に使用されており、相対的重要性または有意性を示したり暗示したりするものではない。
【００２７】
図１は、本発明の一態様に係る薬物送達装置１０を示す。薬物送達装置１０は、活性剤を含む組成物１８を封入する非生体吸収性高分子構造体１４を含む。本薬物送達装置が体内の所望の部分に埋め込まれると、活性剤が高分子構造体から放出される。
【００２８】
非生体吸収性高分子構造体１４は、図１に示されている一態様では、水溶性高分子化合物および非水溶性高分子化合物を含む混合物を含み、ここでは、混合物の約０重量％〜約５０重量％または約１０重量％〜約３０重量％が水溶性高分子化合物である。好適には、水溶性高分子化合物が溶解し、そこから活性剤が放出される多孔性非生体吸収性高分子構造体を残すように、薬物送達装置１０は、体内に埋め込まれている場合、少なくとも部分的に生体侵食される(bioerode)。高分子構造体１４は、好適には、装置１０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約４０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルまたは約５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００２９】
非水溶性高分子化合物は、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、シリコンゴム高分子化合物、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素共重合体、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはこれらの組み合わせから選択してもよい。好適には、非水溶性高分子化合物はＥＶＡである。酢酸ビニル含有量は、約９重量％〜約５０重量％（ＥＶＡ−９−５０）であってもよい。一態様では、酢酸ビニル含有量は、約４０重量％（ＥＶＡ−４０）である。他の好適な非水溶性高分子化合物は当業者に知られている。
【００３０】
水溶性高分子化合物は、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ−（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリジオキサノンまたはこれらの組み合わせから選択してもよい。他の好適な水溶性高分子化合物は当業者に知られている。
【００３１】
あるいは、図２に示されている一態様では、非生体吸収性高分子構造体１４は、不透性高分子化合物２２および部分生体侵食性膜２６を含む。好適には、約０重量％〜約５０重量％の高分子構造体１４が部分生体侵食性膜２６であるか、あるいは約１０重量％〜約３０重量％が部分生体侵食性膜２６である。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置１０に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置１０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。部分生体侵食性膜２６は、好適には、装置１０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約４０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００３２】
好適な不透性高分子化合物２２としては、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴム高分子化合
物、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素共重合体、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な不透性高分子化合物２２は当業者に知られている。
【００３３】
いくつかの態様では、部分生体侵食性膜２６は、不透性高分子化合物および生体侵食性高分子化合物を含む。好適には、部分生体侵食性膜２６は、約０重量％〜約５０重量％の生体侵食性高分子化合物を含有する。好適な生体侵食性高分子化合物としては、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ−（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリジオキサノンまたはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な生体侵食性高分子化合物は当業者に知られている。
【００３４】
また図２に含まれている別の態様では、非生体吸収性高分子構造体１４は、不透性高分子化合物２２および律速透水性高分子化合物３０を含む。好適には、上記高分子構造体は、約０重量％〜約５０重量％の律速透水性高分子化合物または約１０重量％〜約３０重量％の律速透水性高分子化合物を含有する。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置１０に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置１０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００３５】
好適な不透性高分子化合物２２としては、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴム高分子化合物、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素共重合体、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な不透性高分子化合物２２は当業者に知られている。
【００３６】
律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。透水性高分子化合物３０は、非常に遅い速度で薬物コア１８の中に水のみを透過させる限られた透水性を有する。水が高分子化合物３０を通り抜けて封入された薬物コア１８内に入ると、水は、活性剤をその溶解限度まで溶解する溶媒として機能する。従って、活性剤は、低いまたは適度な溶解度を有するのが好ましい。一態様では、クリアランス速度がその環境において十分である限り、高分子化合物全体の濃度勾配が実質的に一定のままになるように、活性剤の大部分は固体の圧縮形態のままであり、溶解した水性部分の濃度はその溶解限度のままである。理論に縛られたくはないが、一態様では、上記機構により、上記高分子化合物は、少なくとも約７０％〜最大約９５％の活性剤が本薬物送達装置から放出されるまで活性剤を実質的に一定の速度で放出させることができる律速段階を提供することができる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置１０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００３７】
好適な律速透水性高分子化合物３０を、約２６重量％〜約８０重量％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ−２６−８０）または約４０重量％〜約８０重量％のビニルアルコール含有量を有するエチレン−ビニルアルコール（ＥＶＯＨ−４０−８０）から選択してもよい。好適な律速透水性高分子化合物３０は、親水性部分が水または組織液を透過させ、疎水性部分が律速障壁を提供するためにその透水性を制限する、疎
水性および親水性の両単量体を有する共重合体であってもよい。他の好適な律速透水性高分子化合物は当業者に知られている。
【００３８】
いくつかの態様では、薬物送達装置１０は円筒状構造を有する。好適には、円筒状構造は、円筒状の壁、上部および底部を含む。上部と底部は円筒状の壁の両側に結合されている。いくつかの態様では、円筒状の壁および上部は、不透性高分子化合物２２を含み、底部は、部分生体侵食性膜２６または律速透水性高分子化合物３０を含む。他の態様では、薬物送達装置１０は、球状、管状、ロッド状などであってもよい。
【００３９】
図３は、眼の中に挿入されるか埋め込まれる薬物送達装置１０の一態様を示す。強膜に埋め込むために、眼の上側頭強膜領域の縁近傍の結膜内に小さな切り込み（約３ｍｍ）を入れ、本発明の一態様に係る薬物送達装置１０を切り込みからテノン嚢下(sub-Tenon's space)に導入する。縫合糸による結膜の切り込みの縫合は任意である。上結膜に配置するために、本発明の一態様に係る薬物送達装置１０を眼の上または下円蓋部の中に優しく挿入する。大きさ／形状および所望の使用期間に応じて、薬物送達装置１０を結膜に縫合して、そのような装置を固定してもよい。
【００４０】
図３は、眼の中に挿入された薬物送達装置１０の一態様を示しているが、本明細書に開示されている薬物送達装置のいずれか１つを、上述のように眼の中に埋め込むか挿入することができる。
【００４１】
図４〜図８は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置３４を示す。薬物送達装置３４は、概して円筒状であり、第１の部分３８および第２の部分４２を含む。第１の部分３８は、底面４６と、上面５０と、底面４６と上面５０の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面５４とを含む。第１の部分３８は、内側壁６２および底面６６によって画定された凹部５８を含む。底面６６は底面４６から所定の距離をおいて配置されている。
【００４２】
凹部５４は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。凹部５８の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部５８内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。内側壁６２は、外側面５４とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面５４から離間している。外側面５４は第１の寸法７０を含み、内側壁６２は第２の寸法７４を含む。第１の寸法７０は第２の寸法７４よりも一般に大きい。
【００４３】
第２の部分４２は、底面７８と、上面８２と、底面７８と上面８２の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面８６とを含む。第２の部分４２の底面７８は、第１の部分３８の上面５０に接続して、組成物１８を凹部５８内に封入する。
【００４４】
第１の部分３８は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置３４に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置３４の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００４５】
第２の部分４２は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置３４の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００４６】
図９〜図１３は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置９０を示す。薬物送達装置９０は、概して円筒状であり、第１の部分９４および第２の部分９８を含む。第１の部分９４は、底面１０２と、上面１０６と、底面１０２と上面１０６の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面１１０とを含む。第１の部分９４は、内側壁１１８および底面１２２によって画定された凹部１１４を含む。底面１２２は、底面１０２から所定の距離をおいては配置されている。
【００４７】
凹部１１４は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。凹部１１４は、底面１２２と上面１０６との間に延在する軸を含む。凹部１１４の
寸法は、組成物１８の寸法に類似しているが、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部１１４内の軸に沿って移動できるように、上面１０６と組成物１８との間および／または底面１２２と組成物１８との間に余分な空間が存在する。内側壁１１８は外側面１１０とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面１１０から離間している。外側面１１０は第１の寸法１２６を含み、内側壁１１８は第２の寸法１３０を含む。第１の寸法１２６は第２の寸法１３０よりも一般に大きい。
【００４８】
第２の部分９８は、底面１３４と、上面１３８と、底面１３４と上面１３８の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面１４２とを含む。第２の部分９８の底面１３４は、第１の部分９４の上面１０６に接続して、組成物１８を凹部１１４内に封入する。
【００４９】
第１の部分９４は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置９０に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置９０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００５０】
第２の部分９８は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置９０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００５１】
図１４〜図１８は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置１４６を示す。薬物送達装置１４６は、概して円筒状であり、第１の部分１５０および第２の部分１５４を含む。第１の部分１５０は、底面１５８と、上面１６２と、底面１５８と上面１６２の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面１６６とを含む。第１の部分１５０は、内側壁１７４および底面１７８によって画定された凹部１７０を含む。底面１７８は、底面１５８から所定の距離をおいて配置されている。
【００５２】
凹部１７０は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。凹部１７０の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部１７０内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。内側壁１７４は外側面１６６とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面１６６から離間されている。外側面１６６は第１の寸法１８２を含み、内側壁１７４は第２の寸法１８６を含む。第１の寸法１８２は第２の寸法１８６よりも一般に大きい。
【００５３】
第２の部分１５４は、底面１９０と、上面１９４と、底面１９０と上面１９４の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面１９８とを含む。第２の部分１５４の底面１９０は、第１の部分１５０の上面１６２に接続して、組成物１８を凹部１７０内に封入する。
【００５４】
第１の部分１５０は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置１４６に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置１４６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００５５】
第２の部分１５４は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置１４６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００５６】
図１９〜図２４は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置２０２を示す。薬物送達装置２０２は、概して円筒状であり、第１の部分２０６および第２の部分２１０を含む。第１の部分２０６は、底面２１４と、上面２１８と、底面２１４と上面２１８の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面２２２とを含む。第１の部分２０６は、内側
壁２３０および底面２３４によって画定された凹部２２６を含む。底面２３４は、底面２１４から所定の距離をおいて配置されている。
【００５７】
凹部２２６は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部２２６内を自由に移動できないように、凹部２２６の寸法は組成物１８の寸法に類似している。内側壁２３０は外側面２２２とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面２２２から離間されている。外側面２２２は第１の寸法２３４を含み、内側壁２３０は第２の寸法２３８を含む。第１の寸法２３４は第２の寸法２３８よりも一般に大きい。
【００５８】
第２の部分２１０は、底面２４２と、上面２４６と、底面２４２と上面２４６の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面２５０とを含む。第２の部分２１０の底面２４２は、第１の部分２０６の上面２４６に接続して、組成物１８を凹部２２６内に封入する。
【００５９】
装置２０２は、外科用縫合糸によって上記装置を固定点に固定するように構成された外科用縫合糸タブなどのフランジ２５４も含む。フランジ２５４は、第２の部分２１０に接続され、そこから延在している。フランジ２５４は、基部２５８と、基部２５８から延在する第１のアーム２６２と、基部２５８から延在する第２のアーム２６６とを含む。基部２５８と第１および第２のアーム２６２、２６６は一体的に成形され、第２の部分２１０の少なくとも一部を受け入れるように構成された凹部２７０を形成している。一構成では、凹部２７０は、側面２５０の外周の約２分の１を受け入れるように構成されている。他の構成では、凹部２７０は、側面２５０の外周の２分の１よりも多いまたは少ない部分を受け入れるように構成することができる。基部２５８は、外科用縫合糸を受け入れるように構成された１つ以上の開口部２７４を含むことができる。但し、外科用縫合針をフランジ２５４に貫通させて装置２０２を好適な位置に固定することができるため、開口部２７４は必須ではない。加熱によりフランジ２５４を側面２５０に融着させる熱プロセスで、フランジ２５４の凹部２７０を第２の部分２１０の側面２５０に接続させる。フランジ２５４を側面２５０に融着させるのに適した加熱は、約９０℃〜約１０２℃の範囲である。
【００６０】
第１の部分２０６は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置２０２に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置２０２の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００６１】
第２の部分２１０は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置２０２の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００６２】
図２５〜図３０は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置２７８を示す。薬物送達装置２７８は、概して円筒状であり、第１の部分２８２および第２の部分２８６を含む。第１の部分２８２は、底面２９０と、上面２９４と、底面２９０と上面２９４の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面２９８とを含む。第１の部分２８２は、内側壁３０６および底面３１０によって画定された凹部３０２を含む。底面３１０は、底面２９０から所定の距離をおいて配置されている。
【００６３】
凹部３０２は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。凹部３０２の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部３０２内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。内側壁３０６は外側面２９８とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面２９８から離間されている。外側面２９８は第１の寸法３１４を含み、内側壁３０６は、第２の寸法３１８を含む。第１の寸法３１４は第２の寸法３１８よりも一般に大きい。
【００６４】
第２の部分２８６は、底面３２２と、上面３２６と、底面３２２と上面３２６の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面３３０とを含む。第２の部分２８６の底
面３２２は、第１の部分２８４の上面２９４に接続して、組成物１８を凹部３０２内に封入する。
【００６５】
装置２７８は、外科用縫合糸によって上記装置を固定点に固定するように構成された外科用縫合糸タブなどのフランジ３３４も含む。フランジ３３４は、第２の部分２８６に接続され、そこから延在している。フランジ３３４は、基部３３８と、基部３３８から延在する第１のアーム３４２と、基部３３８から延在する第２のアーム３４６とを含む。基部３３８と第１および第２のアーム３４２、３４６は一体的に成形され、第２の部分２８６の少なくとも一部を受け入れるように構成された凹部３５０を形成している。一構成では、凹部３５０は、側面３３０の外周の約２分の１を受け入れるように構成されている。他の構成では、凹部３５０は、側面３３０の外周の２分の１よりも多いまたは少ない部分を受け入れるように構成することができる。基部３３８は、外科用縫合糸を受け入れるように構成された１つ以上の開口部３５４を含むことができる。但し、外科用縫合針をフランジ３３４に貫通させて装置２７８を好適な位置に固定することができるため、開口部３５４は必須ではない。加熱によりフランジ３３４を側面３３０に融着させる熱プロセスで、フランジ３３４の凹部３５０を第２の部分２８６の側面３３０に接続させる。フランジ３３４を側面３３０に融着させるのに適した加熱は、約９０℃〜約１０２℃の範囲である。
【００６６】
第１の部分２８２は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置２７８に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置２７８の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００６７】
第２の部分２８６は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置２７８の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００６８】
図３１〜図３５は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置３５８を示す。薬物送達装置３５８は、概して円筒状であり、第１の部分３６２および第２の部分３６６を含む。第１の部分３６２は、底面３７０と、上面３７４と、底面３７０と上面３７４の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面３７８とを含む。第１の部分３６２は、内側壁３８６および底面３９０によって画定された凹部３８２を含む。底面３９０は、底面３７０から所定の距離をおいて配置されている。
【００６９】
凹部３８２は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。凹部３８２の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部３８２内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。内側壁３８６は、外側面３７８とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面３７８から離間されている。外側面３７８は第１の寸法３９４を含み、内側壁３８６は第２の寸法３９８を含む。第１の寸法３９４は、第２の寸法３９８よりも一般に大きい。
【００７０】
第２の部分３６６は、底面４０２と、上面４０６と、底面４０２と上面４０６の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面４１０とを含む。第２の部分３６６の底面４０２は、第１の部分３６２の上面３７４に接続して、組成物１８を凹部３８２内に封入する。第２の部分３６６は、基部４１４と、基部４１４から延在する部分４１８とを含む。また、部分４１８は、少なくとも部分的に側面３７８の外側に延在している。部分４１８は、外科用縫合糸を受け入れるように構成された１つ以上の開口部４２２を含むことができる。但し、外科用縫合針を部分４１８に貫通させて装置３５８を好適な位置に固定することができるため、開口部４２２は必須ではない。加熱により底面４０２を上面３７４に融着させる熱プロセスで、第２の部分３６６の底面４０２を第１の部分３６２の上面３７４に接続させる。底面４０２を上面３７４に融着させるのに適した加熱は、約９０℃〜約１０２℃の範囲である。
【００７１】
第１の部分３６２は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合
物２２は、活性剤を透過させず、装置３５８に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置３５８の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００７２】
第２の部分３６６（部分４１８を含む）は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置３５８の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００７３】
図３６〜図４０は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置４２６を示す。薬物送達装置４２６は、概して円筒状であり、第１の部分４３０および第２の部分４３４を含む。第１の部分４３０は、底面４３８と、上面４４２と、底面４３８と上面４４２の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する外側面４４６とを含む。第１の部分４３０は、内側壁４５４および底面４５８によって画定された凹部４５０を含む。底面４５８は、底面４３８から所定の距離をおいて配置されている。
【００７４】
凹部４５０は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。凹部４５０の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が凹部４５０内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。内側壁４５４は外側面４４６とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側面４４６から離間されている。外側面４４６は第１の寸法４６２を含み、内側壁４５４は第２の寸法４６６を含む。第１の寸法４６２は、第２の寸法４６６よりも一般に大きい。
【００７５】
第２の部分４３４は、底面４７０と、上面４７４と、底面４７０と上面４７４の間に配置され、かつそれらの周囲の周りに延在する側面４７８とを含む。第２の部分４３４の底面４７０は、第１の部分４３０の上面４４２に接続して、組成物１８を凹部４５０内に封入する。第２の部分４３４は、基部４８２と、基部４８２から延在する部分４８６とを含む。また、部分４８６は、少なくとも部分的に側面４４６の外側に延在している。部分４８６は、外科用縫合糸を受け入れるように構成された１つ以上の開口部４９０を含むことができる。但し、外科用縫合針を部分４８６に貫通させて装置４２６を好適な位置に固定することができるため、開口部４９０は必須ではない。加熱により底面４７０を上面４４２に融着させる熱プロセスで、第２の部分４３４の底面４７０を第１の部分４３０の上面４４２に接続させる。底面４７０を上面４４２に融着させるのに適した加熱は、約９０℃〜約１０２℃の範囲である。
【００７６】
第１の部分４３０は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置４２６に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置４２６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００７７】
第２の部分４３４（部分４８６を含む）は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置４２６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００７８】
図４１〜図４５は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置４９４を示す。薬物送達装置４９４は、概して円筒状であり、基底部４９８、中間部５０２および上部５０６を含む。基底部４９８は、底面５１０と、上面５１４と、底面５１０と上面５１４の間に配置され、かつ底面５１０および上面５１４の周囲の周りに延在する側壁５１８とを含む。側壁５１８は、第１の寸法５２２を含む。
【００７９】
中間部５０２は、底壁５２６と、上壁５２８と、第１の寸法５２２と実質的に同じ第２
の寸法５３４を有する外側壁５３０と、第２の寸法５３４よりも小さい第３の直径５４２を有する内側壁５３８とを含む。内側壁５３８は外側壁５３０とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側壁５３０から離間されている。底壁５２６は、基底部４９８の上面５１４の上に位置しているかそれに接触している。中間部５０２は、底壁５２６および上壁５２８内に開口部５４６を含み、内側壁５３８に包囲されている。開口部５４６（および上面５１４）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。
【００８０】
上部５０６は、底面５５０と、上面５５４と、底面５５０と上面５５４の間に配置され、かつ底面５５０および上面５５４の周囲の周りに延在する側壁５５８とを含む。組成物１８が、上面５１４、内側壁５３８、および底面５５０の少なくとも一部によって画定された囲い５６２内に少なくとも部分的に収容されるように、底面５５０は、中間部５０２の上に存在するかそれに接触している。側壁５５８は、第１の寸法５２２と実質的に同じ第４の直径５６６を含む。囲い５６２の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い５６２内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【００８１】
基底部４９８、中間部５０２および上部５０６は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置４９４の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００８２】
図４６〜図５０は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置５７０を示す。薬物送達装置５７０は、概して円筒状であり、基底部５７４、中間部５７８および上部５８２を含む。基底部５７４は、底面５８６と、上面５９０と、底面５８６と上面５９０の間に配置され、かつ底面５８６および上面５９０の周囲の周りに延在する側壁５９４とを含む。側壁５９４は、第１の寸法５９８を含む。
【００８３】
中間部５７８は、底壁６０２と、上壁６０４と、第１の寸法５９８と実質的に同じ第２の寸法６１０を有する外側壁６０６と、第２の寸法６１０よりも小さい第３の直径６１８を有する内側壁６１４とを含む。内側壁６１４は外側壁６０６とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側壁６０６から離間されている。底壁６０２は、基底部５７４の上面５９０の上に位置しているかそれに接触している。中間部５７８は、底壁６０２および上壁６０４内に開口部６２２を含み、内側壁６１４に包囲されている。開口部６２２（および上面５９０）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。
【００８４】
上部５８２は、底面６２６と、上面６３０と、底面６２６と上面６３０の間に配置され、かつ底面６２６および上面６３０の周囲の周りに延在する側壁６３４とを含む。組成物１８が、上面５９０、内側壁６１４、および底面６２６の少なくとも一部によって画定された囲い６３８内に少なくとも部分的に収容されるように、底面６２６は、中間部５７８の上に位置するかそれに接触している。側壁６３４は、第１の寸法５９８と実質的に同じ第４の直径６４２を含む。囲い６３８の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い６３８内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【００８５】
基底部５７４、中間部５７８および上部５８２は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置５７０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００８６】
図５１〜図５５は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置６４６を示す。薬物送達装置６４６は、概して円筒状であり、基底部６５０、中間部６５４および上部６５８を含む。
基底部６５０は、底面６６２と、上面６７０と、底面６６２と上面６７０の間に配置され、かつ底面６６２および上面６７０の周囲の周りに延在する側壁６７４とを含む。側壁６７４は、第１の寸法６７８を含む。
【００８７】
中間部６５４は、底壁６８２と、上壁６８４と、第１の寸法６７８と実質的に同じ第２の寸法６９０を有する外側壁６８６と、第２の寸法６９０よりも小さい第３の直径６９８を有する内側壁６９４とを含む。内側壁６９４は外側壁６８６とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側壁６８６から離間されている。底壁６８２は、基底部６５０の上面６７０の上に位置しているかそれに接触している。中間部６５４は、底壁６８２および上壁６８４内に開口部７０２を含み、内側壁６９４に包囲されている。開口部７０２（および上面６７０）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。
【００８８】
上部６５８は、底面７０６と、上面７１０と、底面７０６と上面７１０の間に配置され、かつ底面７０６および上面７１０の周囲の周りに延在する側壁７１４とを含む。組成物１８が、上面６７０、内側壁６９４、および底面７０６の少なくとも一部によって画定された囲い７１８内に少なくとも部分的に収容されるように、底面７０６は、中間部６５４の上に位置するかそれに接触している。側壁７１４は、第１の寸法６７８と実質的に同じ第４の直径７２２を含む。囲い７１８の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い７１８内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【００８９】
中間部６５４は、上述のような不透性高分子化合物２２を含む。不透性高分子化合物２２は、活性剤を透過させず、装置６４６に機械的強度を与える。不透性高分子化合物２２は、好適には、装置６４６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００９０】
基底部６５０、中間部６５４および上部６５８は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置６４６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００９１】
図５６〜図６０は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置７２６を示す。薬物送達装置７２６は、概して円筒状であり、基底部７３０、中間部７３４および上部７３８を含む。基底部７３０は、底面７４２と、上面７４６と、底面７４２と上面７４６の間に配置され、かつ底面７４２および上面７４６の周囲の周りに延在する側壁７５０とを含む。側壁７５０は、第１の寸法７５４を含む。
【００９２】
中間部７３４は、底壁７５８と、上壁７６０と、第１の寸法７５４と実質的に同じ第２の寸法７６６を有する外側壁７６２と、第２の寸法７６６よりも小さい第３の直径７７４を有する内側壁７７０とを含む。内側壁７７０は、外側壁７６２とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側壁７６２から離間されている。底壁７５８は、基底部７３０の上面７４６の上に位置しているかそれに接触している。中間部７３４は、底壁７５８および上壁７６０内に開口部７７８を含み、内側壁７７０に包囲されている。開口部７７８（および上面７４６）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。
【００９３】
上部７３８は、底面７８２と、上面７８６と、底面７８２と上面７８６の間に配置され、かつ底面７８２および上面７８６の周囲の周りに延在する側壁７９０とを含む。組成物１８が、上面７４６、内側壁７７０、および底面７８２の少なくとも一部によって画定された囲い７９４内に少なくとも部分的に収容されるように、底面７８２は、中間部７３４の上に位置するかそれに接触している。側壁７９０は、第１の寸法７５４と実質的に同じ第４の直径７９８を含む。囲い７９４の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い７９４内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している
。
【００９４】
基底部７３０、中間部７３４および上部７３８は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置７２６の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００９５】
図６１〜図６５は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置８０２を示す。薬物送達装置８０２は、概して円筒状であり、基底部８０６、中間部８１０および上部８１４を含む。基底部８０６は、底面８１８と、上面８２２と、底面８１８と上面８２２の間に配置され、かつ底面８１８および上面８２２の周囲の周りに延在する側壁８２６とを含む。側壁８２６は、第１の寸法８３０を含む。
【００９６】
中間部８１０は、底壁８３４と、上壁８３６と、第１の寸法８３０と実質的に同じ第２の寸法８４２を有する外側壁８３８と、第２の寸法８４２よりも小さい第３の直径８５０を有する内側壁８４６とを含む。内側壁８４６は、外側壁８３８とほぼ同心であり、その周囲全体の周りで外側壁８３８から離間されている。底壁８３４は、基底部８０６の上面８２２の上に位置しているかそれに接触している。中間部８１０は、底壁８３４および上壁８３６内に開口部８５４を含み、内側壁８４６に包囲されている。開口部８５４（および上面８２２）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。
【００９７】
上部８１４は、底面８５８と、上面８６２と、底面８５８と上面８６２との間に配置され、かつ底面８５８および上面８６２の周囲の周りに延在する側壁８６６とを含む。組成物１８が、上面８２２、内側壁８４６、および底面８５８の少なくとも一部によって画定された囲い８７０内に少なくとも部分的に収容されるように、底面８５８は、中間部８１０の上に位置するかそれに接触している。側壁８６６は、第１の寸法８３０と実質的に同じ第４の直径８７４を含む。囲い８７０の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い８７０内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【００９８】
基底部８０６、中間部８１０および上部８１４は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置８０２の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００９９】
図６６〜図７０は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置８８０を示す。薬物送達装置８８０は、概して楕円形であり、眼の曲面に一致するように構成されている。薬物送達装置８８０の材料は、装置８８０を撓曲させて眼の曲面または形状に一致させることができる柔軟性を与える好適な特性を有する。薬物送達装置８８０は、基底部８８４、中間部８８８および上部８９２を含む。基底部８８４は、底面８９６と、上面９００と、底面８９６と上面９００の間に配置され、かつ底面８９６および上面９００の周囲の周りに延在する側壁９０４とを含む。
【０１００】
中間部８８８は、底壁９０８、上壁９１０、外側壁９１２および内側壁９１６を含む。内側壁９１６は、外側壁９１２から離間されている。底壁９０８は、基底部８８４の上面９００の上に位置しているかそれに接触している。中間部８８８は、底壁９０８および上壁９１０内に開口部９２０を含み、内側壁９１６に包囲されている。開口部９２０（および上面９００）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。図示のように、開口部９２０は、概して円形であるが、開口部９２０は、組成物１８の形状に対応するように異なるが好適な形状を有していてもよい。例えば、開口部９２０は、外側壁９１２に類似する楕円形であってもよい。開口部９２０は、外側壁９１２と同心であっても同心でなくてもよい。
【０１０１】
上部８９２は、底面９２４と、上面９２８と、底面９２４と上面９２８の間に配置され、かつ底面９２４および上面９２８の周囲の周りに延在する側壁９３２とを含む。組成物１８が、上面９００、内側壁９１６、および底面９２４の少なくとも一部によって画定された囲い９３６内に少なくとも部分的に収容されるように、底面９２４は、中間部８８８の上に位置するかそれに接触している。囲い９３６の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い９３６内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【０１０２】
基底部８８４、中間部８８８および上部８９２は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置８８０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【０１０３】
図７１〜図７５は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置９５０を示す。薬物送達装置９５０は、概して楕円形であり、眼の曲面に一致するように構成されている。薬物送達装置９５０の材料は、装置９５０を撓曲させて眼の曲面または形状に一致させることができる柔軟性を与える好適な特性を含む。薬物送達装置９５０は、基底部９５４、中間部９５８および上部９６２を含む。基底部９５４は、底面９６６と、上面９７０と、底面９６６と上面９７０の間に配置され、かつ底面９６６および上面９７０の周囲の周りに延在する側壁９７４とを含む。
【０１０４】
中間部９５８は、底壁９７８、上壁９８０、外側壁９８２、第１の内側壁９８６および第２の内側壁９９０を含む。第１および第２の内側壁９８６、９９０は、外側壁９８２から離間されている。底壁９７８は、基底部９５４の上面９７０の上に位置しているかそれに接触している。中間部９５８は、底壁９７８および上壁９８０内に第１の開口部９９４および第２の開口部９９８を含み、それぞれが第１の内側壁９８６および第２の内側壁９９０に包囲されている。開口部９９４、９９８（および上面９７０）は、（上述のような）活性剤を含む１種以上の組成物１８を担持するように構成されている。組成物１８はそれぞれ、同じ薬剤または異なる薬剤、あるいは１種以上の組成物１８を含む他の種類の要素を含むことができる。図示のように、開口部９９４、９９８は、概して円形であるが、１つ以上の開口部９９４、９９８は、１種以上の組成物１８の形状に対応する異なるが好適な形状を有していてもよい。例えば、開口部９９４、９９８の１つまたは両方は、外側壁９８２に類似した楕円形であってもよい。開口部９９４、９９８の１つまたは両方は、外側壁９８２と同心であっても同心でなくてもよい。
【０１０５】
上部９６２は、底面１００２と、上面１００６と、底面１００２と上面１００６との間に配置され、かつ底面１００２および上面１００６の周囲の周りに延在する側壁１０１０とを含む。組成物１８が、上面９７０、内側壁９８６、９９０、および底面１００２の少なくとも一部によって画定された第１の囲い１０１４および第２の囲い１０１８内に少なくとも部分的に収容されるように、底面１００２は、中間部９５８の上に位置するかそれに接触している。囲い１０１４、１０１８の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い１０１４、１０１８内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【０１０６】
基底部９５４、中間部９５８および上部９６２は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置９５０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【０１０７】
図７６〜図８０は、本発明の別の態様に係る薬物送達装置１０３０を示す。薬物送達装置１０３０は、概して楕円形であり、眼の曲面に一致するように構成されている。この構成では、装置１０３０の端部は、上記（および図６６〜図７０に図示されている）装置８
８０に比べて丸くなっている。薬物送達装置１０３０の材料は、装置１０３０を撓曲させて眼の曲面または形状に一致させることができる柔軟性を与える好適な特性を含む。薬物送達装置１０３０は、基底部１０３４、中間部１０３８および上部１０４２を含む。基底部１０３４は、底面１０４６と、上面１０５０と、底面１０４６と上面１０５０との間に配置され、かつ底面１０４６および上面１０５０の周囲の周りに延在する側壁１０５４とを含む。
【０１０８】
中間部１０３８は、底壁１０５８、上壁１０６２、外側壁１０６６および内側壁１０７０を含む。内側壁１０７０は、外側壁１０６６から離間されている。底壁１０５８は、基底部１０３４の上面１０５０の上に位置しているかそれに接触している。中間部１０３８は、底壁１０５８および上壁１０６２内に開口部１０７４を含み、内側壁１０７０に包囲されている。開口部１０７４（および上面１０５０）は、（上述のような）活性剤を含む組成物１８を担持するように構成されている。図示のように、開口部１０７４は、概して円形であるが、開口部１０７４は、組成物１８の形状に対応するように異なるが好適な形状を有していてもよい。例えば、開口部１０７４は、外側壁１０６６に類似した楕円形であってもよい。開口部１０７４は、外側壁１０６６と同心であっても同心でなくてもよい。
【０１０９】
上部１０４２は、底面１０７８と、上面１０８２と、底面１０７８と上面１０８２の間に配置され、かつ底面１０７８および上面１０８２の周囲の周りに延在する側壁１０８６とを含む。組成物１８が、上面１０５０、内側壁１０７０、および底面１０７８の少なくとも一部によって画定された囲い１０９０内に少なくとも部分的に収容されるように、底面１０７８は、中間部１０３８の上に位置するかそれに接触している。囲い１０９０の寸法は、組成物１８（その未溶解状態または挿入前状態）が囲い１０９０内を自由に移動できないように、組成物１８の寸法に類似している。
【０１１０】
基底部１０３４、中間部１０３８および上部１０４２は、上述のような律速透水性高分子化合物３０を含む。律速透水性高分子化合物３０は、活性剤および水または組織液を透過させる高分子化合物である。上記高分子化合物の組成および／または厚さにより、本薬物送達装置からの放出速度が決まる。律速透水性高分子化合物３０は、好適には、装置１０３０の外形寸法および必要な機械的強度に応じて、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【０１１１】
いくつかの態様では、非生体吸収性高分子構造体は顔料を含有する。上記顔料は、必要に応じて不透性高分子化合物の中に入れられる。好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料、フルオレセインおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に有用な無機顔料としては、カラーインデックスに参照番号ＣＩ７７，８９１としてコード化されているルチル型またはアナターゼ型二酸化チタン、参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２および７７，４９１としてコード化されている黒色、黄色、赤褐色酸化鉄、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、群青（ＣＩ７７，００７）、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、水酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）、フェリックブルー（ＣＩ７７，５１０）およびこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１１２】
本発明に有用な有機顔料およびレーキとしては、Ｄ＆Ｃ赤色１９号（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色９号（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色２１号（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色４号（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色５号（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色２７号（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色１３号（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色７号（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色６号（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ黄色５号（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色３６号（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色１０号（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色６号（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色３０号（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色３号（ＣＩ４５，４３０）、コチニールカルミン(Cochineal Carmine)（ＣＩ７５，５７０）をベースとする染料またはレーキおよびこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１１３】
本発明に有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタンまたはオキシ塩化ビスマスで被覆さ
れた雲母などの白色真珠光沢顔料、酸化鉄で被覆されたチタン雲母、フェリックブルーまたは酸化クロムなどで被覆されたチタン雲母、上記種類の有機顔料で被覆されたチタン雲母などの有色真珠光沢顔料ならびにオキシ塩化ビスマスをベースとするものおよびこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１１４】
さらなる態様では、本薬物送達装置は、不透性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を含み、ここでは、透過性膜は、長い時間をかけて強膜からの活性剤の放出を制御する。
【０１１５】
活性剤の約７０％〜約９０％が、約３０日〜約５年の期間をかけて本薬物送達装置から放出されることが好ましい。あるいは、活性剤の約７０％〜約９０％が、約３０日〜約２年、約３０日〜約１年、約３０日〜約９０日、約１年〜約５年または約１年〜約２年の期間をかけて放出される。
【０１１６】
いくつかの態様では、活性剤は、約０．０００３マイクログラム／時間、約０．０００１マイクログラム／時間〜約２００マイクログラム／時間、約０．０００１マイクログラム／時間〜約３０マイクログラム／時間、約０．００１マイクログラム／時間〜約３０マイクログラム／時間または約０．００１マイクログラム／時間〜約１０マイクログラム／時間の速度で本薬物送達装置から放出される。
【０１１７】
好適には、活性剤の放出速度は、活性剤の少なくとも約７０％〜最大で約９５％が本薬物送達装置から放出されるまで、線形性から実質的に逸脱しない（すなわち、約５％を超えて線形性から逸脱しない）。
【０１１８】
あるいは、活性剤の約２％〜約９０％が本薬物送達装置から放出され、その際、線形回帰の決定係数（Ｒの２乗すなわちＲ２）は、少なくとも約０．９５である。
【０１１９】
投与量は、所望の効果を達成するために、使用されている活性剤、治療されている患者、治療されている病気、治療されている病気の重症度、投与経路など応じて異なってもよい。
【０１２０】
本発明の薬物送達装置を使用して、眼の病気（緑内障、高眼圧症、眼の炎症、ブドウ膜炎、黄斑変性症、網膜変性症、眼腫瘍、眼のアレルギーおよびドライアイなど）、局所性真菌感染症、局所性細菌感染症、皮膚炎、末梢神経障害、アレルギー性および他の皮疹ならびにＴ細胞リンパ腫の局所発疹を含む様々な病気を治療することができる。本発明の薬物送達装置のいくつかは、眼圧降下にも有用である。眼の病気の治療だけでなく、本発明は、肺、膵臓、肝臓、腎臓、結腸および脳の腫瘍などの各種固形腫瘍に治療薬を局所送達するために使用することができる。
【０１２１】
本装置を、避妊薬ならびに心疾患、代謝障害、免疫不全および神経障害を治療するための薬剤の送達を含む治療薬の全身送達のために、皮下、筋肉内または腹膜内に埋め込むこともできる。本薬物送達装置を、当該病気によって影響を受ける組織またはその近くに埋め込んでもよい。本発明の薬物送達装置を眼組織に埋め込むことが好ましい。いくつかの態様では、高分子構造体の透過性部分が強膜に面した状態で、本薬物送達装置を強膜に埋め込む（結膜と強膜の間に挿入する）。本発明の薬物送達装置を上結膜への挿入物として使用してもよい。いくつかの態様では、本薬物送達装置を、結膜円蓋部の近くの眼球結膜の上に配置する。縫合糸を使用して上記挿入物を固定してもよい。
【０１２２】
いくつかの態様では、本発明は、活性剤を含む組成物を含有する薬物送達装置の強膜または上結膜への配置を含む眼の病気の治療方法であり、ここでは、活性剤は、以下の速度：
Ｑ＝０．００１×Ｌ×Ｎ×Ｃ
（式中、Ｃは、活性剤の最適かつ局所的に有効な濃度（単位：マイクログラム／ｍＬ）であり、Ｌは、配置定数であり、Ｎは、組成物定数（単位：ｍＬ／時間）である）で放出される。Ｌは、本薬物送達装置が強膜または上結膜に配置されている場合、それぞれ１または２である。それらのエステル、アミド、遊離酸または塩形態のプロスタグランジンではＮ＝０．００５〜０．１５であり、それらの塩または遊離塩基形態のＲｈｏキナーゼ阻害剤ではＮ＝０．０２〜０．６であり、任意の他の活性剤ではＮ＝０．０５〜１．５である。上記方程式を用いて、０．０５ミリグラム／ｍＬの局所的有効濃度を有するプロスタグ
ランジン活性剤（例えば、ラタノプロスト）を、本薬物送達装置が強膜または上結膜に配置されている場合に、それぞれ約０．０００２５〜約０．００７５マイクログラム／時間または約０．０００５〜約０．０１５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。同様の手法を用いて、１ミリグラム／ｍＬの局所的有効濃度を有するＲｈｏキナーゼ活性剤（例えば、Ｙ−３９９８３塩）を、本薬物送達装置が強膜または上結膜に配置されている場合に、それぞれ約０．０２〜約０．６マイクログラム／時間または約０．０４〜約１．２マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。また、同様の手法を用いて、５ミリグラム／ｍＬの局所的有効濃度を有する非プロスタグランジン、非Ｒｈｏキナーゼ活性剤（例えば、チモロール塩）を、本薬物送達装置が強膜または上結膜に配置されている場合に、それぞれ約０．２５〜約７．５マイクログラム／時間または約０．５〜約１５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２３】
ブリモニジンまたはその塩を、約０．０５〜約６０マイクログラム／時間、約０．７５〜約７．５マイクログラム／時間、約０．０５〜約１０マイクログラム／時間、約０．０５〜約５マイクログラム／時間、約０．０５〜約４マイクログラム／時間、約０．３〜約６０マイクログラム／時間、０．１〜約１０マイクログラム／時間または０．７〜約２．５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。ブリモニジン遊離塩基を、約０．０５〜約４マイクログラム／時間、０．７〜約２．５マイクログラム／時間または０．７〜約２．５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。酒石酸ブリモニジンを、約０．３〜約６０マイクログラム／時間または０．１〜約１０マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２４】
チモロールまたはその塩を、約０．１〜約５０マイクログラム／時間、約１〜約５０マイクログラム／時間、約２．５〜約２０マイクログラム／時間、約０．１〜約２０マイクログラム／時間、約０．５〜約５マイクログラム／時間または約１２〜約１８マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。マレイン酸チモロールを、約１〜約５０マイクログラム／時間、約０．５〜約５マイクログラム／時間または約１２〜約１８マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２５】
ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸またはその塩を、約０．０００１〜約５マイクログラム／時間、約０．０００５〜約０．０２５マイクログラム／時間、約０．０４〜約５マイクログラム／時間、約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間、約０．００１〜約０．０５マイクログラム／時間または約０．０４〜約５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。ラタノプロストのアルギニン塩を、約０．０４〜約５マイクログラム／時間または約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。ラタノプロスト（ラタノプロスト遊離酸のイソプロピルエステル）を、約０．００１〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２６】
トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸またはその塩を、約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間、約０．０００４〜約０．０２マイクログラム／時間、約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間または約０．００１〜約０．０２マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。トラボプロスト（トラボプロスト遊離酸のイソプロピルエステル）を、約０．００１〜約０．０２マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２７】
ドルゾラミドまたはその塩を、約０．１〜約２マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２８】
エタクリン酸またはその塩を、約５〜約５０マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１２９】
ＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸またはその塩を、約０．０００５〜約０．７マイクログラム／時間、約０．０４〜約０．７マイクログラム／時間または約０．０００５〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。ＡＲ−１０２遊離酸を、約０．０４〜約０．７マイクログラム／時間または約０．０００５〜約０．１マ
イクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１３０】
デキサメタゾンまたはその塩を、約０．１〜約２００マイクログラム／時間、約０．１〜約３マイクログラム／時間、約０．１〜約５マイクログラム／時間または約２〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。リン酸デキサメタゾンナトリウムを、約２〜約２００マイクログラム／時間または約０．１〜約５マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１３１】
ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸またはその塩を、約０．０００５〜約０．１マイクログラム／時間または約０．００２〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出されるように設計してもよい。
【０１３２】
活性剤は、所望の病気を治療するのに適した任意の活性剤であればよい。様々な態様では、活性剤は、低溶解度、適度な溶解度または高溶解度のいずれかを有するものであればよい。「低溶解度」とは、ｐＨ＝７．２〜７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に３００マイクログラム／ｍＬ以下の溶解度を意味する。例としては、シクロスポリンＡ、ロバスタチン、アトルバスタチン、デキサメタゾンおよびトラボプロストイソプロピルエステル、ラタノプロストイソプロピルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。「適度な溶解度」とは、ｐＨ＝７．２〜７．４のＰＢＳに３００マイクログラム／ｍＬを超えるが１０００マイクログラム／ｍＬ未満の溶解度を意味する。例としては、ラタノプロスト遊離酸（ＰＢＳに０．８ｍｇ／ｍＬ）、酒石酸ブリモニジン（ｐＨ７．７の水に０．６ｍｇ／ｍＬ）およびブリモニジン遊離塩基（ＰＢＳに０．３６ｍｇ／ｍＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。「高溶解度」とは、ｐＨ＝７．２〜７．４のＰＢＳに１０００マイクログラム／ｍＬ以上の溶解度を意味する。例としては、アセタゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、マレイン酸チモロールおよびエタクリン酸ナトリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
眼の病気に対して、活性剤は、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル（ＡＲ−１０２）、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸（ＡＲ−１０２遊離酸）、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの塩であることが好ましい。他のプロスタグランジンおよび他のＧタンパク質共役受容体リガンド、抗真菌薬、抗生物質、キナーゼ阻害剤などの酵素阻害剤、チャンネル遮断薬、再取り込み阻害剤および輸送体阻害剤などの他の好適な眼の活性剤は当業者に知られている。
【０１３４】
【化１】
2013526572.tif 000003
【０１３５】
いくつかの態様では、本組成物は本質的に活性剤からなる。他の態様では、本組成物は、担体および以下に述べる他の成分などの賦形剤も含む。本組成物は単一の圧縮ペレットの形態であってもよい。別の態様では、本組成物は、活性剤および非水溶性高分子化合物のマトリックスの形態であってもよい。
【０１３６】
本発明の方法に有用な剤形を製造するための技術および組成については、以下の参考文献：Modern Pharmaceutics（現代の薬剤学）, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)、Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（医薬剤形：錠剤） (1981)およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms（医薬剤形入門）, 2nd Ed., (1976)に記載されている。医薬的に許容される担体および賦形剤の例は、例えば、Remington Pharmaceutical Science（レミントンの製薬科学）, 16th Edに記載されている。
【０１３７】
好適な担体としては、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油およびこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
また、本組成物は、ａ）希釈剤、ｂ）結合剤、ｃ）酸化防止剤、ｄ）溶媒、ｅ）湿潤剤、ｆ）界面活性剤、ｇ）軟化剤、ｈ）保湿剤、ｉ）増粘剤、ｊ）粉末、ｋ）デキストラン（特にデキストラン７０）などの糖または糖アルコール、ｌ）セルロースまたはその誘導体、ｍ）塩、ｎ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、およびｏ）非水溶性高分子化合物のうちの１種以上を含有していてもよい。
【０１３９】
成分ａ）は希釈剤である。固体剤形に適した希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖、プロピレングリコールなどのジオール、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリンなどの糖アルコール、マンニトールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の希釈剤の量は、典型的
に約０〜約９０％である。
【０１４０】
成分ｂ）は結合剤である。固体剤形に適した結合剤としては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの澱粉、ゼラチン、トラガカント、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースおよびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の結合剤の量は、典型的に約０〜約２５％である。
【０１４１】
成分ｃ）は、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ビタミンＣおよびビタミンＥなどの酸化防止剤である。本組成物中の酸化防止剤の量は、典型的に約０〜約１５％である。
【０１４２】
成分ｄ）は、水、エチルアルコール、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびこれらの組み合わせなどの溶媒である。本組成物中の成分ｄ）の量は、典型的に約０％〜約９５％である。溶媒を使用してもよいが、本発明の発見の１つは、活性剤の実質的に線形の送達を保証するのに溶媒を一般に必要としないことである。
【０１４３】
成分ｅ）は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドなどの湿潤剤である。
【０１４４】
成分ｆ）は、レシチン、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウム、ならびにデラウェア州ウィルミントンのAtlas Powder社製のトウィーン（ＴＷＥＥＮＳ）（登録商標）などの界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook（ＣＴＦＡ化粧品成分ハンドブック）, 1992, pp. 587-592、Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）, 15th Ed. 1975, pp. 335-337およびMcCutcheon's Volume 1（マカッチャンの第１巻）, Emulsifiers & Detergents（乳化剤および洗剤）, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の界面活性剤の量は、典型的に約０％〜約５％である。
【０１４５】
成分ｇ）は軟化剤である。好適な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の軟化剤の量は、典型的に約０％〜約５０％である。
【０１４６】
成分ｈ）は保湿剤である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の保湿剤の量は、典型的に約０％〜約５０％である。
【０１４７】
成分ｉ）は増粘剤である。本組成物中の増粘剤の量は、典型的に約０％〜約５０％である。
【０１４８】
成分ｊ）は粉末である。好適な粉末としては、チョーク、タルク、フーラー土、カオリ
ン、澱粉、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾したケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾したモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、乾式シリカ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の粉末の量は、典型的に約０％〜約５０％である。
【０１４９】
成分ｋ）は、糖または糖アルコールである。好適な糖または糖アルコールとしては、デキストラン、デキストラン７０、β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の糖または糖アルコールの量は、典型的に約０％〜約６０％である。
【０１５０】
成分ｌ）はセルロース誘導体である。好適なセルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
成分ｍ）は塩である。好適な塩としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
成分ｎ）はＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）である。本組成物中のＥＤＴＡ二ナトリウムの量は、典型的に約０％〜約１％である。
【０１５３】
成分ｏ）は非水溶性高分子化合物である。非水溶性高分子化合物は、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、シリコンゴム高分子化合物、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素共重合体、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはこれらの組み合わせから選択してもよい。好適には、非水溶性高分子化合物はＥＶＡである。酢酸ビニル含有量は、約９重量％〜約５０重量％（ＥＶＡ−９−５０）であってもよい。一態様では、酢酸ビニル含有量は約４０重量％（ＥＶＡ−４０）である。他の好適な非水溶性高分子化合物は当業者に知られている。
【０１５４】
本発明の薬物送達装置は、キットに含まれていてもよく、本キットは、本薬物送達装置および、哺乳類（特にヒト）の病状を治療するキットの使用のための情報もしくは説明書またはその両方を含む。情報および説明書は、言葉、画像またはその両方の形態などであってもよい。
【０１５５】
本発明を説明する文脈における「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語および類似の指示対象の使用は、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むように解釈されるものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特に断りがない限り、非制限的な用語として（すなわち、「例として〜が挙げられるが、これらに限定されない」という意味で）解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に特に指示がない限り、単に、その範囲に含まれる別個の値のそれぞれについて個々に述べるのを省略する方法としての役割を果たすためのものであり、別個の値はそれぞれ、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれている。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順番で実施することができる。本明細書に提供されているあらゆる例または例示的な言葉（例えば、「〜など」）の使用は、単に本発明をより明確にするためのものであって、特に特許請求がなされていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいずれの言葉も、特許請求されて
いない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものとして解釈されるべきでない。
【０１５６】
本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい態様が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形形態は、上記説明を読めば当業者には明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形形態を用いることを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法によって認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題のすべての修正形態および均等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形形態における上に記載した要素のあらゆる組み合わせが、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含されている。
【実施例】
【０１５７】
非限定的な以下の例示的な実施例によって、本発明をさらに説明する。
【０１５８】
本薬物送達装置の調製のための手順は、以下の実施例に記載されている。すべての温度は摂氏である。試薬は、商業的供給源（カッコに記載）から購入したか、あるいは以下の文献の手順に従って調製した。
【０１５９】
実施例１：ドルゾラミド塩酸塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
透過性ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜２５０マイクロメートル
溶出速度：０．１〜２マイクログラム／時間
３０ｍｇのドルゾラミド塩酸塩（高溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。次いで、１５ｍｇのＥＶＡ−２５（酢酸ビニル含有量２５％、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。このように調製した場合、このＥＶＡ−２５高分子膜は不透水性である。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１６０】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を、１５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を１５００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１５０マイクロメートルの厚さを有するこのように作製した高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性である。円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１６１】
要約すると、この薬物送達装置は、３０ｍｇのドルゾラミド塩酸塩のコアからなり、上部および側面は不透性ＥＶＡ−２５高分子膜からなり、この薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる１５０マイクロメートルの律速透水性膜であった。この特定の設計での平均溶出速度は、０．６６±０．０５マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９９）（図８１）。
【０１６２】
実施例２：エタクリン酸ナトリウム塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：１００〜５００マイクロメートル
溶出速度：５〜５０マイクログラム／時間
３０ｍｇのエタクリン酸ナトリウム塩（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)（高溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。このように調製した場合、この高分子膜は不透水性であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレッ
トを上面が開放されたカップに充填した。
【０１６３】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を２５マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を２００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。このように作製した７５マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１６４】
要約すると、この薬物送達装置は、３０ｍｇのエタクリン酸ナトリウム塩のコアからなり、上部および側面は、不透性ＥＶＡ−２５高分子膜からなり、この薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる７５マイクロメートルの律速透水性膜であった。この特定の設計での溶出速度は、２７マイクログラム／時間であり、含有されている薬剤の最大９０％までゼロ次放出プロファイルを有していた（Ｒ２＝０．９９９７）（図８２）。
【０１６５】
約２０マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるエタクリン酸ナトリウム塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図８３に示すように、この装置により、９０％超の薬剤の溶出が達成され、約３０日間の持続的なＩＯＰ降下作用が得られた。
【０１６６】
実施例３：ＡＲ−１０２遊離酸（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：１２０〜２５０マイクロメートル
溶出速度：０．０４〜０．７マイクログラム／時間
４ｍｇのＡＲ−１０２遊離酸（適度な溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が３ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。８ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１６７】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を、２００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を２００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。２５０マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１６８】
要約すると、この装置は、４ｍｇのＡＲ−１０２遊離酸のコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは２５０マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、０．１６マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９８）（図８４）。
【０１６９】
約０．０３マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるＡＲ−１０２遊離酸薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図８５に示すように、この装置により、生体内での理論上の持続期間が約７年である持続的なＩＯＰ降下作用が得られた。
【０１７０】
実施例４：ラタノプロストのアルギニン塩（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜３００マイクロメートル
溶出速度：０．０４〜５マイクログラム／時間
４ｍｇのラタノプロストのアルギニン塩（適度な溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が３ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。８ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１７１】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を、１５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を４００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１６０マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１７２】
要約すると、この装置は、４ｍｇのラタノプロストのアルギニン塩のコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは１６０マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、約０．０１マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９７７）（図８６）。
【０１７３】
約０．０１マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図８７に示すように、この装置は生体内での理論上の持続期間が約３０年である約３０日間の持続的なＩＯＰ降下作用が得られた。
【０１７４】
実施例５：デキサメタゾン（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：０．１〜３マイクログラム／時間
３０ｍｇのデキサメタゾン（低溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１７５】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を、５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を２００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。７５マイクロメートル厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性である。円盤状の透過性膜を薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１７６】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのデキサメタゾンのコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは７５マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、０．２５マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９９）（図８８）。
【０１７７】
実施例６：エチレン−酢酸ビニル／デキストランフィルム
ＥＶＡ／デキストランフィルムの標準的な作製方法
５，０００〜６７０，０００ダルトンの平均分子量を有するデキストラン（Ｆｌｕｋａ社）を一晩真空乾燥して、過剰な水分を除去した。０〜４０％の選択した酢酸ビニル比を
有するＥＶＡペレットを細かく粉砕して、表面積を増加させた。次いで、デキストランおよびＥＶＡ−０−４０を、選択した重量比で密封したガラス製瓶に秤量した。ジクロロメタンをデキストラン／ＥＶＡ混合物に少しずつ添加し、デキストランの凝集を防止するために、この混合物を激しく振盪した。次いで、この混合物を５０℃まで穏やかに加熱し、ＥＶＡ−２５の溶解を支援するために素早く振盪した。次いで、この混合物を超音波浴に２分間入れた。この混合物を、放置して室温まで冷却し、望ましくない気泡の形成を調べた。
【０１７８】
ガラス板またはシリコンウェーハを、フィルムの消失模型鋳造のための鋳造基板として使用した。この混合物を、蓋を空けて素早く基板に移した。典型的な乾燥時間は、吸湿性デキストランによる吸湿を制限するための低湿度条件下で少なくとも４時間であった。次いで、無延伸フィルムを陰圧仕様のフラスコに入れ、その雰囲気を高純度のアルゴンガスで洗浄した。次いで、空気を高真空下で一晩除去した。乾燥したフィルムを粉砕して微粉末にし、フィルム作製機内の熱圧縮によって、所望の厚さを有するデキストラン／ＥＶＡフィルムを作製した。デジタルマイクロメーターを使用して、最終的なフィルムの厚さを確認した。
【０１７９】
実施例７：リン酸デキサメタゾンナトリウム（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：５〜１２ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：４
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：２〜２００マイクログラム／時間
３０ｍｇのリン酸デキサメタゾンナトリウム（高溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１８０】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が５ｋＤａのデキストランの混合物を、１００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、１００℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：１９であった。この高分子化合物を２００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１２０マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１８１】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのリン酸デキサメタゾンナトリウムのコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：１９の重量比で平均分子量が５ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは１２０マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、約１４マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９５４）（図８９）。
【０１８２】
実施例８：ブリモニジン遊離塩基（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：１２〜６７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：４〜１：３
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：０．０５〜４マイクログラム／時間
２０ｍｇのブリモニジン遊離塩基（低溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで
１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。この成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１８３】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランの混合物を、５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：４であった。この高分子化合物を４００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。６５マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１８４】
要約すると、この装置は、２０ｍｇのブリモニジン遊離塩基のコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：４の重量比で平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５を用いて合成し、部分生体侵食性膜の厚さは６５マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は０．７マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９７）（図９０）。
【０１８５】
０．７〜２．５マイクログラム／時間の溶出速度を有する同様の設計を用いた上記パラメータに含まれるブリモニジン遊離塩基薬物送達装置を、ダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜の下に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図９１に示すように、この装置は生体内での予測される持続期間が少なくとも７ヶ月である約３８日間の持続的なＩＯＰ降下作用が得られた。
【０１８６】
実施例９：Ｄ−酒石酸ブリモニジン塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：５〜２７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：４
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：９５〜１５０マイクロメートル
溶出速度：０．３〜６０マイクログラム／時間
３０ｍｇのＤ−酒石酸ブリモニジン塩（高溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１８７】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランの混合物を、１００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、１００℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：４であった。この高分子化合物を２００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１２５マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１８８】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのＤ−酒石酸ブリモニジン塩のコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：４の重量比で平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは１２５マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は約３４マイクログラム／時間であり、最大９５％までゼロ次放出プロファイルを有していた（Ｒ２＝０．９９４８）（図９２）。
【０１８９】
実施例１０：マレイン酸チモロール塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：５〜６７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：３
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：１〜５０マイクログラム／時間
３０ｍｇのマレイン酸チモロール（高溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１９０】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が５ｋＤａのデキストランの混合物を、１００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：９であった。この高分子化合物を１５００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１００マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１９１】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのマレイン酸チモロール塩のコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：９の重量比で平均分子量が５ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは１００マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、約１５マイクログラム／時間であり、封入された薬剤の最大９０％までゼロ次放出プロファイルを有していた（Ｒ２＝０．９９８６）（図９３）。
【０１９２】
約１２〜１８マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるマレイン酸チモロール塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜の下に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図９４に示すように、この装置により、完全な溶出が達成され、約９０日間の持続的なＩＯＰ降下作用が得られた。
【０１９３】
実施例１１：アルブミン（高分子量の高溶解性化合物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：２７０〜６７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：３
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
イソチオシアン酸フルオレセイン（ＢＳＡ−ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｋａ社）で標識した３０ｍｇのアルブミン（平均分子量：約６７ｋＤａ）（高溶解度を有する）を、１：９の重量比で非標識のアルブミンと混合し、１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却した。これは不透性高分子化合物であった。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１９４】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が６７０ｋＤａのデキストランの混合物を、５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、１００℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：４であった。この高分子化合物を１５０ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。８５マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に
切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０１９５】
要約すると、この装置は、１０％がＦＩＴＣ標識アルブミンからなる３０ｍｇのアルブミンのコアからなっていた。不透性高分子化合物はＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：４の重量比で平均分子量が６７０ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは８５マイクロメートルであった。データから、アルブミンが制御された速度で透過性高分子化合物から放出されたことが分かった。
【０１９６】
実施例１２：生体外溶出速度の一般的な測定方法
目的の公知の活性剤を含有する薬物送達装置を、ＰＴＦＥ製のネジ蓋を有する２０ｍＬクラスＡ透明ホウケイ酸ガラス瓶に入れる。次いで、この瓶に、カルシウムおよびマグネシウム塩を含まない無菌の１×リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社）１０ｍＬを添加する。２０ｍＬガラス瓶を、嵌合する高分子化合物製ラック上に配置した。次いで、高分子化合物製ラックを、３７℃のインキュベータ内に６０Ｈｚに設定された無限持続性の調節可能な回転振盪機上に配置する。所定の時点でインキュベートした溶液１〜２ｍＬをその瓶からサンプリング瓶に移し、残りの溶液を吸引する。所定の時間間隔は通常４８時間または７２時間であり、目標溶出速度および活性剤のＰＢＳへの最大溶解度によって変更される場合もある。１０ｍＬの新しいＰＢＳを２０ｍＬ瓶に添加し、この瓶をインキュベータに戻す。一般に、活性剤の濃度は、シンク条件の近くになるように、そのＰＢＳへの最大溶解度の１０％未満に維持される。
【０１９７】
サンプリング瓶中のこの溶液の濃度は、いくつかの（通常８種類よりも多い）異なる公知の濃度の同じ活性剤から得られる検量線を用いて測定される。溶出される活性剤の総量はインキュベーション溶液の最初の体積から測定され、溶出速度はインキュベーション時間に基づいて算出される。
【０１９８】
実施例１３：ビマトプロスト（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜５００マイクロメートル
溶出速度：０．００５〜０．３マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００２〜０．１マイクログラム／時間
４ｍｇのビマトプロスト（低溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が３ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成する。８ｍｇのＥＶＡ−２５（Ｓｉｇｍａ社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱する。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却する。これは不透性高分子化合物である。成形高分子カップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填する。
【０１９９】
ＥＶＡ−４０を好適なスペーサーを有するフィルム作製機に充填し、７５℃まで４分間加熱する。この高分子化合物を一定の圧力で１分間圧縮し、放置して室温まで冷却する。４０〜５００マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、この高分子膜は透水性である。円盤状の透過性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却する。
【０２００】
要約すると、この装置は、４ｍｇのビマトプロストのコアからなる。上部および側面は、不透性ＥＶＡ−２５高分子膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる４０〜５００マイクロメートルの透過性膜である。この設計での溶出速度は、透過性高分子化合物の厚さを変更することによって所望の溶出速度に調節することができる。
【０２０１】
実施例１４：ラタノプロストイソプロピルエステル（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：３００〜１０００マイクロメートル
溶出速度：０．００５〜０．３マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００１〜０．０５マイクログラム／時間
８ｍｇのＥＶＡ−２５を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱する。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却する。これは不透性高分子化合物である。成形高分子カップを押し型機から取り出し、４ｍｇのラタノプロストイソプロピルエステル（低溶解度を有する）をＥＶＡ−２５カップに充填する。
【０２０２】
ＥＶＡ−４０を好適なスペーサーを有するフィルム作製機に充填し、７５℃まで４分間加熱する。この高分子化合物を一定の圧力で１分間圧縮し、放置して室温まで冷却する。３００〜８００マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、この高分子膜は透水性である。円盤状の透過性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却する。
【０２０３】
要約すると、この装置は４ｍｇのラタノプロストイソプロピルエステルのコアからなる。上部および側面は不透性ＥＶＡ−２５高分子膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる４０〜５００マイクロメートルの透過性膜である。この設計での溶出速度は、透過性高分子化合物の厚さを変更することによって所望の溶出速度に調節することができる。
【０２０４】
実施例１５：トラボプロストイソプロピルエステル（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：３００〜７５０マイクロメートル
溶出速度：０．００１〜０．０４マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００１〜０．０２マイクログラム／時間
８ｍｇのＥＶＡ−２５を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱する。この高分子化合物を１００ｐｓｉで圧縮し、放置して室温まで冷却する。これは不透性高分子化合物である。成形高分子カップを押し型機から取り出し、４ｍｇのトラボプロストイソプロピルエステル（低溶解度を有する）をＥＶＡ−２５カップに充填する。
【０２０５】
ＥＶＡ−４０を好適なスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、７５℃まで４分間加熱する。この高分子化合物を一定の圧力で１分間圧縮し、放置して室温まで冷却する。３００〜８００マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、この高分子膜は透水性である。円盤状の透過性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類の高分子化合物を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却する。
【０２０６】
要約すると、この装置は４ｍｇのトラボプロストイソプロピルエステルのコアからなる。上部および側面は不透性ＥＶＡ−２５高分子膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる４０〜５００マイクロメートルの透過性膜である。
【０２０７】
実施例１６：非ステロイド性抗炎症薬を含有する薬物送達装置
本発明の薬物送達装置は、図９５〜図９７のフローチャートおよび表を用いて、選択した活性剤を所定の速度で放出するように設計することができる。好適には、透水性膜としてＥＶＡ−４０および不透水性膜としてＥＶＡ−２５を用いて、あるいは活性剤を所定の速度で放出できない場合には部分生体侵食性膜を用いて開始する。当業者であれば、膜の組成および厚さを上に示した同様の実験手順を用いて容易に特定することができる。
【０２０８】
実施例１７：ラタノプロストのアルギニン塩（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜３００マイクロメートル
溶出速度：０．０００２５〜０．０２５マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．０００２５〜０．００７５マイクログラム／時間
当該薬物コアフィルムを、溶液流延法を用いて調製した。５０ｍｇのラタノプロストのアルギニン塩および２００ｍｇのＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を３ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。この高分子溶液を特注のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）基板上に流延し、無延伸フィルムを、ドラフト中、周囲温度で２日間乾燥した。１００〜１２５マイクロメートルの厚さを有する薬物コアフィルムをベースから取り出し、生検パンチを用いて２ｍｍの直径を有する円盤状の断片に切断した。
【０２０９】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を１００マイクロメータのスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、９５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を４００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１２５マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。次いで、これらの４ｍｍの膜のいくつかを、４ｍｍの外側直径および２ｍｍの内側直径を有するドーナツ型のリングに製造した。この高分子膜は「スペーサーリング」（図４６〜図６５）である。次いで、ラタノプロストのアルギニン塩およびＥＶＡ−４０を含有する２ｍｍの薬物コアフィルムをスペーサーリングの空洞に挿入し、複合フィルムの両側を４ｍｍのＥＶＡ−２５フィルム（透過性膜）で覆った。次いで、４つの部分からなる組立体（２つのＥＶＡ−２５透過性膜、１つのスペーサーリングおよび１つの薬物コアフィルム）を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０２１０】
要約すると、この装置は、２０％のラタノプロストのアルギニン塩および８０％のＥＶＡ−４０の薬物コアフィルムからなっていた。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−２５であり、透水性膜の厚さは１２５マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、約０．００５マイクログラム／時間であった。
【０２１１】
実施例１８：ビマトプロスト（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜３００マイクロメートル
溶出速度：０．００３〜０．３マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００２〜０．１マイクログラム／時間
当該薬物コアフィルムを、溶液流延法を用いて調製した。５０ｍｇのビマトプロストおよび２００ｍｇのＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を３ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。この高分子溶液を特注のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）基板上に流延し、無延伸フィルムを、ドラフト中、周囲温度で２日間乾燥した。１００〜１２５マイクロメートルの厚さを有する薬物コアフィルムをベースから取り出し、生検パンチを用いて２ｍｍの直径を有する円盤状の断片に切断した。
【０２１２】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を１００マイクロメータのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、９５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を４００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１２５マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。次いで、これらの４ｍｍの膜のいくつかを、４ｍｍの外側直径および２ｍｍの内側直径を有するドーナツ型のリングに製造した。この高分子膜は「スペーサーリング」（図４６〜図６５）であった。次いで、ビマトプロストおよびＥＶＡ−４０を含有する２ｍｍの薬物コアフィルムをスペーサーリングの空洞に挿入し、複合フィルムの両側を４ｍｍのＥＶＡ−２５フィルム（透過性膜）で覆った。次いで、この４つの部分からなる組立体（２つのＥＶＡ−２５透過性膜、１つのスペーサーリングおよび１つの薬物コアフィルム）を特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０２１３】
要約すると、この装置は、２０％のビマトプロストおよび８０％のＥＶＡ−４０の薬物コアフィルムからなっていた。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−２５であり、透水性膜
の厚さは１２５マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、約０．０１５〜０．０２０マイクログラム／時間であった。
【０２１４】
実施例１９：Ｙ−３９９８３遊離塩基（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜３００マイクロメートル
溶出速度：０．０１〜１．０マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．０４〜０．６マイクログラム／時間
当該薬物コアフィルムを、溶液流延法を用いて調製した。１００ｍｇのＹ−３９９８３遊離塩基および１００ｍｇのＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を３ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。この高分子溶液を、特注のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）基板上に流延し、無延伸フィルムを、ドラフト中、周囲温度で２日間乾燥した。７５〜９０マイクロメートルの厚さを有する薬物コアフィルムをベースから取り出し、生検パンチを用いて２．５ｍｍの直径を有する円盤状の断片に切断した。
【０２１５】
【化２】
2013526572.tif 000004
【０２１６】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を５０マイクロメータのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。この高分子化合物を３００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。９０マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。次いで、これらの４ｍｍの膜のいくつかを４ｍｍの外側直径および２．５ｍｍの内側直径を有するドーナツ型のリングに製造した。この高分子膜は「スペーサーリング」（図４６〜図６５）であった。次いで、Ｙ−３９９８３遊離塩基およびＥＶＡ−４０を含有する２．５ｍｍの薬物コアフィルムを、スペーサーリングの空洞に挿入し、複合フィルムの両側を４ｍｍのＥＶＡ−４０膜（透過性膜）で覆った。次いで、４つの部分からなる組立体（２つのＥＶＡ−４０透過性膜、１つのスペーサーリングおよび１つの薬物コアフィルム）を特注の押し型機を用いて７５℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０２１７】
要約すると、この装置は、５０％のＹ−３９９８３遊離塩基および５０％のＥＶＡ−４０の薬物コアフィルムからなっていた。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは９０マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は、約０．０１５〜０．０２０マイクログラム／時間であった。
【０２１８】
実施例２０：ラタノプロストのアルギニン塩（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜３００マイクロメートル
溶出速度：０．０００５〜０．０３マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．０００５〜０．０１５マイクログラム／時間
当該薬物コアフィルムを、溶液流延法を用いて調製した。５０ｍｇのラタノプロストのアルギニン塩および２００ｍｇのＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を３ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。この高分子溶液を、特注のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）基板上に流延し、無延伸フィルムを、ドラフト中、周囲温度で２日間乾燥した。９０〜１００マイクロメートルの厚さを有する薬物コアフィルムをベースから取り出し、生検パンチを用いて２ｍｍの直径を有する円盤状の断片に切断した。
【０２１９】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を５０マイクロメータのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱する。この高分子化合物を３００ｐｓｉで１分間圧縮し、放置して室温まで冷却した。１００マイクロメートルの厚さを有する高分子膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて７．５ｍｍ×３ｍｍの縦横比を有する卵形の膜に切断した。このように調製した場合、この高分子膜は透水性であった。次いで、これらの７．５ｍｍ×３ｍｍの卵形の膜のいくつかを、膜の中央に２ｍｍの空洞を有する眼の形のリングに製造した。この高分子膜は「スペーサーリング」（図６６〜図７５）である。次いで、ラタノプロストのアルギニン塩およびＥＶＡ−４０を含有する２ｍｍの薬物コアフィルムをスペーサーリングの空洞に挿入し、複合フィルムの両側を７．５ｍｍ×３ｍｍのＥＶＡ−４０フィルム（透過性膜）で覆った。次いで、４つの部分からなる組立体（２つのＥＶＡ−４０透過性膜、１つのスペーサーリングおよび１つの薬物コアフィルム）を特注の押し型機を用いて７５℃で加熱密封し、放置して室温まで冷却した。
【０２２０】
要約すると、この装置は、２０％のラタノプロストのアルギニン塩および８０％のＥＶＡ−４０の薬物コアフィルムからなっていた。律速透水性高分子化合物はＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは１００マイクロメートルであった。この特定の設計での溶出速度は約０．０１２マイクログラム／時間であった。
【０２２１】
本発明の様々な特徴および利点は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【図１】
2013526572.tif 000005
【図２】
2013526572.tif 000006
【図３】
2013526572.tif 000007
【図４】
2013526572.tif 000008
【図５】
2013526572.tif 000009
【図６】
2013526572.tif 000010
【図７】
2013526572.tif 000011
【図８】
2013526572.tif 000012
【図９】
2013526572.tif 000013
【図１０】
2013526572.tif 000014
【図１１】
2013526572.tif 000015
【図１２】
2013526572.tif 000016
【図１３】
2013526572.tif 000017
【図１４】
2013526572.tif 000018
【図１５】
2013526572.tif 000019
【図１６】
2013526572.tif 000020
【図１７】
2013526572.tif 000021
【図１８】
2013526572.tif 000022
【図１９】
2013526572.tif 000023
【図２０】
2013526572.tif 000024
【図２１】
2013526572.tif 000025
【図２２】
2013526572.tif 000026
【図２３】
2013526572.tif 000027
【図２４】
2013526572.tif 000028
【図２５】
2013526572.tif 000029
【図２６】
2013526572.tif 000030
【図２７】
2013526572.tif 000031
【図２８】
2013526572.tif 000032
【図２９】
2013526572.tif 000033
【図３０】
2013526572.tif 000034
【図３１】
2013526572.tif 000035
【図３２】
2013526572.tif 000036
【図３３】
2013526572.tif 000037
【図３４】
2013526572.tif 000038
【図３５】
2013526572.tif 000039
【図３６】
2013526572.tif 000040
【図３７】
2013526572.tif 000041
【図３８】
2013526572.tif 000042
【図３９】
2013526572.tif 000043
【図４０】
2013526572.tif 000044
【図４１】
2013526572.tif 000045
【図４２】
2013526572.tif 000046
【図４３】
2013526572.tif 000047
【図４４】
2013526572.tif 000048
【図４５】
2013526572.tif 000049
【図４６】
2013526572.tif 000050
【図４７】
2013526572.tif 000051
【図４８】
2013526572.tif 000052
【図４９】
2013526572.tif 000053
【図５０】
2013526572.tif 000054
【図５１】
2013526572.tif 000055
【図５２】
2013526572.tif 000056
【図５３】
2013526572.tif 000057
【図５４】
2013526572.tif 000058
【図５５】
2013526572.tif 000059
【図５６】
2013526572.tif 000060
【図５７】
2013526572.tif 000061
【図５８】
2013526572.tif 000062
【図５９】
2013526572.tif 000063
【図６０】
2013526572.tif 000064
【図６１】
2013526572.tif 000065
【図６２】
2013526572.tif 000066
【図６３】
2013526572.tif 000067
【図６４】
2013526572.tif 000068
【図６５】
2013526572.tif 000069
【図６６】
2013526572.tif 000070
【図６７】
2013526572.tif 000071
【図６８】
2013526572.tif 000072
【図６９】
2013526572.tif 000073
【図７０】
2013526572.tif 000074
【図７１】
2013526572.tif 000075
【図７２】
2013526572.tif 000076
【図７３】
2013526572.tif 000077
【図７４】
2013526572.tif 000078
【図７５】
2013526572.tif 000079
【図７６】
2013526572.tif 000080
【図７７】
2013526572.tif 000081
【図７８】
2013526572.tif 000082
【図７９】
2013526572.tif 000083
【図８０】
2013526572.tif 000084
【図８１】
2013526572.tif 000085
【図８２】
2013526572.tif 000086
【図８３】
2013526572.tif 000087
【図８４】
2013526572.tif 000088
【図８５】
2013526572.tif 000089
【図８６】
2013526572.tif 000090
【図８７】
2013526572.tif 000091
【図８８】
2013526572.tif 000092
【図８９】
2013526572.tif 000093
【図９０】
2013526572.tif 000094
【図９１】
2013526572.tif 000095
【図９２】
2013526572.tif 000096
【図９３】
2013526572.tif 000097
【図９４】
2013526572.tif 000098
【図９５】
2013526572.tif 000099
【図９６】
2013526572.tif 000100
【図９７】
2013526572.tif 000101
【国際調査報告】
2013526572.tif 000102
2013526572.tif 000103
2013526572.tif 000104