(57)【要約】構造式（Ｉ）2013537201.tif 000097（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは本明細書中に定義されている）のＪＡＫ１インヒビター、その薬学的に許容され得る塩、その組成物、ならびに疾患を処置するための該化合物および組成物の使用。また、本発明は、医薬の製造（特に疾患を処置するための医薬の製造）における、および該製造のための該化合物の使用を含む。また、本発明は、別の実施形態としてがんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法を含み、該方法は、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。
2013537201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６４】
2013537201.tif 000084
［式中、
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、もしくは５〜６員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しているフェニル、ヘテロシクリル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、または、Ｒ３もしくは−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり；
各Ｒ２は、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−アルキルＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、オキソ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚは、Ｃ（Ｈ）またはＮである］
による化合物であるが、ただし、該化合物は、
【化６５】
2013537201.tif 000085
でもない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２が、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−ＳＯ２Ｒ３であり；
各Ｒ２が、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６が、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚが、Ｃ（Ｈ）またはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２が、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４；−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、または、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり；
各Ｒ２が、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、オキソ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、または５〜６員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６が、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚが、Ｃ（Ｈ）またはＮである、
請求項１に記載の化合物であるが、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけがＮであり得る、化合物。ｓ
【請求項４】
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、１Ｈ−インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾフラニル、イソインドリルであり；
各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が
【化６６】
2013537201.tif 000086
であり、式中、
Ｒ５ａが、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５ｂは、存在する場合は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が
【化６７】
2013537201.tif 000087
であり、式中、
Ｒ５ａが、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５ｂは、存在する場合は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびアルコキシから選択される、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が
【化６８】
2013537201.tif 000088
であり、式中、
Ｒ５ａが、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５ｂが、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびアルコキシから選択される、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＡ：
【化６９】
2013537201.tif 000089
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が
【化７０】
2013537201.tif 000090
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が
【化７１】
2013537201.tif 000091
であり、式中、Ｒ５ｃは、存在する場合は、ハロ、アルキル、または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【表３−１】
2013537201.tif 000092
【表３−２】
2013537201.tif 000093
【表３−３】
2013537201.tif 000094
または上記のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤または担体を含む組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または
【化７２】
2013537201.tif 000095
を投与することを含む、ＪＡＫ１を阻害するための方法。
【請求項１４】
ＪＡＫ１が媒介または関与している疾患を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする被験体において該疾患を処置するための方法であり、該被験体に治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または
【化７３】
2013537201.tif 000096
を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、がん、炎症性障害および自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）のインヒビター、該インヒビターを含む組成物、該化合物および組成物の作製方法、ならびにＪＡＫ１が媒介または関与している疾患の処置のための該化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、小さな非受容体型プロテインチロシンキナーゼファミリーであり、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）とともにサイトカインシグナル伝達における非常に重要な細胞内要素である。ＪＡＫファミリーには４つの構成員、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２がある。ＪＡＫアイソフォームは機能が異なり、したがって、当該技術分野において、汎用ＪＡＫインヒビターの投与による望ましくない効果が低減され得るアイソフォーム特異的インヒビターの必要性が存在している。
【０００３】
ＪＡＫ１は、Ｉ型およびＩＩ型インターフェロンシグナル伝達において枢要な役割を果たしており、インターロイキン−２、インターロイキン−４、ｇｐ１３０およびクラスＩＩ受容体ファミリーからのシグナルを誘起する。そのため、ＪＡＫ１の小分子阻害により、腫瘍学、炎症および自己免疫疾患に関与しているシグナル伝達経路における介入がなされ得る。
【０００４】
したがって、選択的ＪＡＫ１インヒビターは、がん、例えば限定されないが、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞腫瘍、芽細胞腫、中枢および末梢神経系の腫瘍ならびに他の腫瘍、例えば、黒色腫、セミノーマおよびカポジ肉腫などの処置に有効であり得る。また、選択的ＪＡＫ１インヒビターは免疫障害および／または炎症性障害の処置にも有効であり得、該障害としては、限定されないが、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アジソン病、成人呼吸促進症候群、アレルギー、強直性脊椎炎、アミロイドーシス、喘息、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、リンパ球傷害因子による偶発性リンパ球減少症、胎児赤芽球症、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、過好酸球増加症、過敏性腸症候群および他の腸間（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ）疾患、狼瘡、重症筋無力症、心筋または心膜の炎症、膵炎、多発性筋炎、乾癬、ライター症候群、強皮症、全身性アナフィラキシー、潰瘍性大腸炎（ｌｕｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、腎炎（糸球体腎炎を含む）、痛風、関節炎（関節リウマチおよび変形性関節症など）、紅斑、皮膚炎、皮膚筋炎、気管支炎、胆嚢炎、ならびに胃炎が挙げられる。これまで、高度に選択的なＪＡＫ１インヒビターの例は存在していない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、構造式Ｉ
【０００６】
【化１】
2013537201.tif 000003
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書において以下に定義されるとおりである］のＪＡＫ１インヒビターおよびその薬学的に許容され得る塩を含む。さらに、本発明は、該化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む。また、本発明は、疾患を処置するための該化合物および組成物の使用を含む。また、本発明は、特に疾患を処置するための医薬の製造における、および医薬の製造のための該化合物の使用を含む。
【０００７】
また、本発明は、ＪＡＫ１がメディエータであるか、または関与している疾患を処置するための該化合物および組成物の使用を含む。また、本発明は、特にＪＡＫ１がメディエータであるか、または関与している疾患を処置するための医薬の製造における、および医薬の製造のための該化合物の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、式Ｉ
【０００９】
【化２】
2013537201.tif 000004
［式中、
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、もしくは５〜６員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しているフェニル、ヘテロシクリル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３もしくは−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり；
各Ｒ２は、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−アルキルＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、オキソ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚは、Ｃ（Ｈ）またはＮである］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するが、ただし、上記化合物は、
【００１０】
【化３】
2013537201.tif 000005
でもない。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化４】
2013537201.tif 000006
［式中、
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２が、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、または−ＳＯ２Ｒ３であり；
各Ｒ２が、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６が、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚが、Ｃ（Ｈ）またはＮである］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するが、ただし、上記化合物は、
【００１３】
【化５】
2013537201.tif 000007
でもない。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、
Ａｒ１が、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニルまたは１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２が、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４；−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり；
各Ｒ２が、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、オキソ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、または５〜６員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６が、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙが、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚが、Ｃ（Ｈ）またはＮである、
式Ｉ
【００１５】
【化６】
2013537201.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するが、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけがＮであり得、かつ上記化合物は、
【００１６】
【化７】
2013537201.tif 000009
でもない。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明のＪＡＫ１インヒビターは、式ＩＡ：
【００１８】
【化８】
2013537201.tif 000010
のものであり、式中、Ａｒ１は式Ｉについて定義したとおりであり、各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであるが、ただし、該化合物は
【００１９】
【化９】
2013537201.tif 000011
でもない。
【００２０】
特定の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物において、各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。
【００２１】
特定の実施形態では、Ａｒ２は
【００２２】
【化１０】
2013537201.tif 000012
であり、式中、Ｒ５ａは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；Ｒ５ｂは、存在する場合は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択される。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ５ｂは、存在する場合は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびアルコキシから選択される。
【００２４】
他の実施形態では、本発明のＪＡＫインヒビターは、式ＩＢ：
【００２５】
【化１１】
2013537201.tif 000013
のものであり、式中、Ａｒ１は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、段落［００２１］〜［００２２］で定義したとおりであるが、ただし、該化合物は
【００２６】
【化１２】
2013537201.tif 000014
でもない。
【００２７】
他の実施形態では、Ａｒ２は
【００２８】
【化１３】
2013537201.tif 000015
であり、式中、Ｒ５ａは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；Ｒ５ｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびアルコキシから選択される。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明のＪＡＫ１インヒビターは、式ＩＣ：
【００３０】
【化１４】
2013537201.tif 000016
のものであり、式中、Ａｒ１は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ５ａは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され；Ｒ５ｂは、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、およびアルコキシから選択される。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明のＪＡＫ１インヒビターは、式ＩＣ’：
【００３２】
【化１５】
2013537201.tif 000017
のものであり、式中、Ａｒ１、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは式ＩＣについて定義したとおりである。
【００３３】
特定の実施形態では、式ＩＣまたはＩＣ’の化合物において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同じ置換基である。
【００３４】
特定の実施形態では、式ＩＣまたはＩＣ’の化合物において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは異なる置換基である。
【００３５】
他の実施形態では、Ａｒ２は
【００３６】
【化１６】
2013537201.tif 000018
であり、式中、Ｒ５ｃは、存在する場合は、ハロ、アルキル、または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６である。
【００３７】
他の実施形態では、Ａｒ２が：
【００３８】
【化１７−１】
2013537201.tif 000019
【００３９】
【化１７−２】
2013537201.tif 000020
からなる群より選択される。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、独立して
【００４１】
【化１８】
2013537201.tif 000021
からなる群より選択される。
【００４２】
他の実施形態では、本発明のＪＡＫ１インヒビターは、式ＩＤ
【００４３】
【化１９】
2013537201.tif 000022
［式中、Ａｒ２は式Ｉについて定義したとおりであり、各Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４；−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルである］のものであるが、ただし、該化合物は
【００４４】
【化２０】
2013537201.tif 000023
でもない。
【００４５】
式ＩまたはＩＤの特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルである。
【００４６】
他の実施形態では、Ａｒ１は
【００４７】
【化２１】
2013537201.tif 000024
であり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４；−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ１ｂは、存在する場合は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４；−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルである。
【００４８】
他の実施形態では、本発明のＪＡＫインヒビターは、式ＩＥ
【００４９】
【化２２】
2013537201.tif 000025
［式中、Ａｒ２は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ１ａおよびＲ１Ｂは、段落［００４６］〜［００４７］で定義したとおりである］のものであるが、ただし、該化合物は
【００５０】
【化２３】
2013537201.tif 000026
でもない。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明のＪＡＫ１インヒビターは、式ＩＥ’：
【００５２】
【化２４】
2013537201.tif 000027
のものであり、式中、Ａｒ２およびＲ１ａは式ＩＥについて定義したとおりである。
【００５３】
他の実施形態では、本発明のＪＡＫ１インヒビターは、式ＩＥ’’：
【００５４】
【化２５】
2013537201.tif 000028
のものであり、式中、Ａｒ２およびＲ１ａは式ＩＥについて定義したとおりである。
【００５５】
他の実施形態では、Ａｒ１は
【００５６】
【化２６】
2013537201.tif 000029
である。
【００５７】
他の実施形態では、式ＩのＡｒ１は、１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリール、該ヘテロアリールが、１Ｈ−インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾフラニル、イソインドリルである。
【００５８】
他の実施形態では、Ａｒ１は、
【００５９】
【化２７】
2013537201.tif 000030
からなる群より選択される。
【００６０】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは独立して、
【００６１】
【化２８】
2013537201.tif 000031
からなる群より選択される。
【００６２】
他の実施形態では、Ｒ２は、
【００６３】
【化２９】
2013537201.tif 000032
からなる群より選択される。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、表１に示す化合物を含む。
【００６６】
【表１−１】
2013537201.tif 000033
【００６７】
【表１−２】
2013537201.tif 000034
【００６８】
【表１−３】
2013537201.tif 000035
【００６９】
【表１−４】
2013537201.tif 000036
【００７０】
【表１−５】
2013537201.tif 000037
【００７１】
【表１−６】
2013537201.tif 000038
【００７２】
【表１−７】
2013537201.tif 000039
【００７３】
【表１−８】
2013537201.tif 000040
【００７４】
【表１−９】
2013537201.tif 000041
また、本発明は、別の実施形態として、先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物を薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、および／または担体と一緒に含む組成物を含む。かかる組成物は、薬学的に許容され得ない成分を実質的に含有していない、すなわち、かかる組成物は、本出願の出願時でのＵＳの取り締まりの必要条件による許容量より少ない量の薬学的に許容され得ない成分を含有する。この態様の一部の実施形態において、該化合物を水に溶解または懸濁させる場合、該組成物は、さらに必要に応じて、さらなる薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００７５】
また、本発明は、別の実施形態として、式Ｉ：
【００７６】
【化３０】
2013537201.tif 000042
［式中、
Ａｒ１は、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換されているフェニル、もしくは５〜６員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しているフェニル、ヘテロシクリル、または１〜２個のＲ２基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、１〜３個のＲ５基で必要に応じて置換されているフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルＲ４、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３もしくは−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり；
各Ｒ２は、独立して、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−アルキルＮ（Ｒ３）（Ｒ４）、オキソ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ６、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはＲ３で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ３Ｒ７で必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｗは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｚは、Ｃ（Ｈ）またはＮである］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、ＪＡＫ１を阻害するための方法を含む。
【００７７】
本発明は、さらなる実施形態として、ＪＡＫ１が媒介または関与している疾患を処置するための方法をさらに含み、該方法は、それを必要とする被験体において該疾患を処置するための方法であり、該被験体に治療有効量の先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物、または先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビターを含む組成物を薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、および／または担体と一緒に投与することを含む。ＪＡＫ１が媒介または関与している疾患であって、処置対象であり得る疾患としては、限定されないが、がん、炎症性障害および自己免疫疾患が挙げられる。
【００７８】
また、本発明は、別の実施形態としてがんを処置するための方法を含み、該方法は、そのような処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法であり、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【００７９】
処置対象のがんとしては、限定されないが、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞腫瘍、芽細胞腫、中枢および末梢神経系の腫瘍ならびに他の腫瘍、例えば、黒色腫、セミノーマおよびカポジ肉腫などが挙げられる。
【００８０】
また、本発明は、別の実施形態として炎症性障害を処置するための方法を含み、該方法は、そのような処置を必要とする被験体において炎症性障害を処置するための方法であり、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【００８１】
また、本発明は、別の実施形態として自己免疫疾患を処置するための方法を含み、該方法は、そのような処置を必要とする被験体において自己免疫疾患を処置するための方法であり、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【００８２】
処置対象の免疫障害および／または炎症性障害としては、限定されないが、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アジソン病、成人呼吸促進症候群、アレルギー、強直性脊椎炎、アミロイドーシス、喘息、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、リンパ球傷害因子による偶発性リンパ球減少症、胎児赤芽球症、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、過好酸球増加症、過敏性腸症候群および他の腸間疾患、狼瘡、重症筋無力症、心筋または心膜の炎症、膵炎、多発性筋炎、乾癬、ライター症候群、強皮症、全身性アナフィラキシー、潰瘍性大腸炎、腎炎（糸球体腎炎を含む）、痛風、関節炎（関節リウマチおよび変形性関節症など）、紅斑、皮膚炎、皮膚筋炎、気管支炎、胆嚢炎、ならびに胃炎が挙げられる。
【００８３】
また、本発明は、別の実施形態として、がんを処置するための医薬の調製のための先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物の使用を含む。
【００８４】
また、本発明は、別の実施形態として、炎症性障害を処置するための医薬の調製のための先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物の使用を含む。
【００８５】
また、本発明は、別の実施形態として、自己免疫疾患を処置するための医薬の調製のための先の実施形態のいずれか１つによるＪＡＫ１インヒビター化合物の使用を含む。
【００８６】
本明細書全体を通して、本明細書において上に記載した具体的な実施形態のあらゆる可能な組合せが本発明の範囲に含まれること、および特定の実施形態の記載は他を排除することを意図するものでないことは理解される。非限定的な例において、Ｒ５が段落［００２０］に開示した実施形態に従って定義され、Ｒ７が段落［００６４］に開示した実施形態に従って定義される式Ｉの化合物は本発明の範囲に含まれ、Ａｒ１が段落［００５５］〜［００５６］に開示した実施形態に従って定義され、Ａｒ２が段落［００３５］〜［００３６］に開示した実施形態に従って定義される式Ｉの化合物も本発明の範囲に含まれる。さらに、定義されていない可変部を含む本明細書の任意の実施形態の該可変部の定義は、当該可変部が定義されている本明細書に開示した実施形態のいずれかに定義されたとおりであり得ることは理解される。
【００８７】
医薬製剤および剤形
純粋な形態または適切な医薬組成物での本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、許容される任意の投与様式または同様の有用性を提供する剤によって行なわれ得る。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、経表面、経皮、膣内、膀胱内、大槽内、または経直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末剤の形態または液状剤形（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、もしくはエーロゾル剤など）で、好ましくは、厳密な投薬量の簡単な投与に適した単位剤形での投与であり得る。
【００８８】
該組成物は、慣用的な医薬用担体、賦形剤および／または希釈剤と、唯一の／一活性因子として本開示の化合物とを含むものであり、また、担体および佐剤などが含まれていてもよい。
【００８９】
佐剤としては、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着香剤、乳化剤、および分散化剤が挙げられる。微生物の作用の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。また、等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムなど）を含むことが望ましい場合もある。注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９０】
また、所望の場合、本開示の化合物の医薬組成物に、少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなど）を含有させてもよい。
【００９１】
製剤の選択は、種々の要素、例えば、薬物の投与様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および薬物物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、特に、不充分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が、バイオアベイラビリティは表面積を増大させること（すなわち、粒径を低減させること）により増大し得るという原則に基づいて開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有し、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、次いで、液状媒体中に分散させて著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る医薬製剤の作製が記載されている。
【００９２】
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容され得る滅菌された水性もしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌された注射用液剤または分散剤に再構成するための滅菌粉末剤を含むものであってもよい。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適当な混合物、植物油（オリーブ油など）および注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００９３】
好ましい投与経路の一例は経口であり、簡便な一日投薬量レジメンが使用され、該レジメンは、処置対象の疾患状態の重症度の度合いに応じて調整され得る。
【００９４】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種類の不活性で慣用的な賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムまたは（ａ）充填剤もしくは増量剤（例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例としては、セルロース誘導体、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム）、（ｃ）保湿剤（例としては、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合シリケート、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（例としては、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例としては、第四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例としては、カオリンおよびベントナイト）、ならびに（ｉ）滑沢剤（例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、またはその混合物と混合される。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。
【００９５】
固体剤形は、上記のように、コーティングおよび殻（腸溶性コーティングなど、および当該技術分野で周知の他のもの）を有するように調製され得る。該形態は、乳濁剤を含有し得、また、活性化合物（１種類または複数種）を腸管の特定の部分に遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は高分子物質およびワックスである。また、活性化合物は、マイクロカプセル封入形態（適宜、１種類以上の上記の賦形剤を有する）であってもよい。
【００９６】
経口投与のための液状剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。かかる剤形は、例えば、本開示の化合物（１種類もしくは複数種）またはその薬学的に許容され得る塩および任意選択の医薬用佐剤を担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤（例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油類、特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物など）中に溶解させること、分散させることなどにより調製され、それにより、液剤または懸濁剤を形成させる。
【００９７】
懸濁剤には、活性化合物に加えて、懸濁化剤（例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物など）が含有され得る。
【００９８】
経直腸投与のための組成物は例えば坐剤であり、坐剤は、本開示の化合物を、例えば、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより調製され得、該賦形剤または担体は、常温では固体であるが体温では液状であり、したがって適当な体腔内で融解するとともに活性成分を放出する。
【００９９】
本開示の化合物の経表面投与のための剤形としては、軟膏、粉末剤、スプレー剤、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、生理的に許容され得る担体および任意の保存剤、バッファー、または噴射剤（必要とされ得る場合）と混合される。また、眼科用製剤、眼用軟膏、粉末剤および液剤も本開示の化合物に想定される。
【０１００】
圧縮ガスは、エーロゾル形態の本開示の化合物を分散するために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１０１】
一般的に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容され得る組成物は、約１％〜約９９％（重量基準）の本開示の化合物（１種類もしくは複数種）またはその薬学的に許容され得る塩と、９９％〜１％（重量基準）の適当な医薬用賦形剤とを含有する。一例において、該組成物は、約５％〜約７５％（重量基準）が本開示の化合物（１種類もしくは複数種）またはその薬学的に許容され得る塩であり、残りが適当な医薬用賦形剤であるものである。
【０１０２】
かかる剤形の実際の調製方法は既知であるか、または当業者にとって明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの事象においても、疾患状態を本開示の教示に従って処置するための治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する。
【０１０３】
本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、治療有効量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、具体的な疾患状態の重症度、ならびに宿主が受けている治療に応じて変わる。本開示の化合物は患者に、約０．１〜約１，０００ｍｇ／日の範囲の投薬量レベルで投与され得る。約７０キログラムの体重を有する標準的なヒト成人では、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／キログラム体重の範囲の投薬量が一例である。しかしながら、使用される具体的な投薬量は異なり得る。例えば、投薬量は、いくつかの要素、例えば、患者の要件、処置対象の状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性に依存し得る。具体的な患者に対する最適な投薬量の決定は、当業者には周知の事項である。
【０１０４】
該組成物は、慣用的な医薬用担体または賦形剤と、唯一の／一活性因子として本開示の化合物とを含むものであり、また、他の薬効剤および医薬用剤が含まれていてもよい。本開示の化合物の組成物は、がんの処置を受ける患者に一般的に投与される抗がん剤および／または他の因子、例えば、手術、放射線および／または化学療法剤（１種類もしくは複数種）と併用して使用され得る。がんの処置において式Ｉの化合物との併用に投与に有用であり得る化学療法剤としては、アルキル化剤、白金含有剤が挙げられる。
【０１０５】
固定の用量で製剤化する場合、かかる併用製品には、上記の投薬量範囲内の本開示の化合物と、その許容される投薬量範囲内のその他の医薬用活性因子（１種類または複数種）が使用される。あるいは、併用製剤が不適切な場合は、本開示の化合物は、既知の薬学的に許容され得る剤（１種類または複数種）と逐次使用され得る。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩またはその他の誘導体は、該化合物の１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に通常見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられた同位体標識形態で存在するものであってもよい。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ（ジューテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、．１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。本発明の同位体標識化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または他の誘導体は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって以下のスキームおよび／または実施例および調製に開示した手順を行なうことにより調製され得る。
【０１０７】
本発明の化合物において、特に記載のない限り、具体的に特定の同位体で表示していない原子はいずれも、該原子の天然の存在度の任意の安定な同位体を表していることが意図される。ある位置を「Ｈ」または「水素」と表示している場合、該位置は、天然の存在度の同位体組成の水素を有していると理解されたく、合成化合物では、合成に使用される化学物質の起源に応じて天然の同位体存在度とはある程度の差異があると理解されたい。特定の位置を「Ｄ」または「ジューテリウム」と表示している場合、該位置におけるジューテリウムの存在度がジューテリウムの天然の存在度（これは０．０１５％である）よりもかなり大きく、典型的には、該位置において少なくとも５０％のジューテリウム組込みを有すると理解されたい。
【０１０８】
また、本明細書に開示した方法は、本発明のジューテリウム化化合物または本発明の他の同位体標識化合物を単独でまたは医薬組成物として投与することによる疾患の処置方法も含む。このような状況のいくつかにおいて、水素原子をより重量の大きい同位体（ジューテリウムなど）で置き換えることにより、代謝安定性が大きくなることによって生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされ得る。
【０１０９】
さらに、特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織内分布アッセイ（陽電子放出断層撮影法（ｔｏｍｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）など）に有用である。トリチウム化（３Ｈ）およびカーボン−１４（１４Ｃ）同位体は、その検出可能性のため、このような実施形態に有用である。
【０１１０】
定義
本明細書で用いる用語は、名称を示した置換基とその親部分の間の結合の結合次数を示すために、該用語の前および／または後に一本のダッシュ記号「−」または二本のダッシュ記号「＝」を記載している場合があり得る；一本のダッシュ記号は単結合を示し、二本のダッシュ記号は二重結合を示す。一本または二本のダッシュ記号がない場合は、置換基とその親部分間に単結合が形成されていると理解されたい；さらに、置換基は、ダッシュ記号によって別の様式で示している場合を除き、「左から右に」読まれることを意図する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルは同じ官能基を示す。また、例えば、式Ｉの可変部Ｒ５を−ＯＲ６と定義している場合、該結合は結合点を示しているにすぎず、該結合がさらに親構造に結合されることを意味するものでない。
【０１１１】
「投与」およびその語尾変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、本発明の化合物に対する言及において、処置と必要とする動物の系内に該化合物または該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１種類以上の他の活性因子（例えば、手術、放射線、化学療法など）と併用して提供する場合、「投与」およびその語尾変化形は各々、該化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤の並行導入および逐次導入を含むと理解されたい。
【０１１２】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書において定義されるアルキルである）を意味する。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルヘキシルオキシ、４−メチルヘプチルオキシ、４，７−ジメチルオクチルオキシなどが挙げられる。
【０１１３】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるアルコキシ基（すなわち、形態−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０（式中、Ｒ０は、本明細書において定義されるアルキルである）の基）を意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびｎ−ヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０１１４】
「アルキル」は、特に定義されていない限り、１〜１０個の炭素原子を有する直線または有枝鎖状炭化水素基を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルヘキシル、４−メチルヘプチル、４，７−ジメチルオクチルなどが挙げられる。−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜４）アルキルと全く同じ意味であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
【０１１５】
【化３１】
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イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される基が挙げられる。
【０１１６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるアルキル基（すなわち、形態−Ｎ（Ｈ）Ｒ０（式中、Ｒ０はアルキル基である）の置換基）を意味する。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられる。
【０１１７】
「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるアルキルアミノ基（すなわち、形態−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ０（式中、Ｒ０は、本明細書において定義されるアルキルである）の基）を意味する。アルキルアミノカルボニル基の例としては、限定されないが、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、およびｎ−ヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１１８】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【０１１９】
「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子を有する一価の単環式または多環式の基を意味する。単環式アリール基は芳香族であり、一方、多環式アリール基は、多環式基を構成している環のうち少なくとも１つが芳香族である部分飽和型であり得る。多環式アリール基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。特に記載のない限り、原子価は、原子価則が許容するアリール基の任意の環の任意の原子上に存在し得る。代表例としては、フェニル、ナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【０１２０】
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０１２１】
「シクロアルキル」は、３〜１３個の環炭素原子を有する単環式または多環式の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、飽和していても部分不飽和であってもよいが、芳香環を含み得ない。シクロアルキル基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１２２】
「ジアルキルアミノ」は、窒素原子を介して親部分に付加される２つのアルキル基（各々が独立して本明細書において定義されるものである）（すなわち、形態−Ｎ（Ｒ０）２（式中、各Ｒ０はアルキル基である）の置換基）を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノなどが挙げられる。
【０１２３】
「ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるジアルキルアミノ基（すなわち、形態−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２（式中、各Ｒ０は、本明細書において定義されるアルキルである）の基）を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニルなどが挙げられる。
【０１２４】
「ｇｅｍ−シクロプロピル」は、下記の構造：
【０１２５】
【化３２】
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が形成されるような様式で炭素が置換されている任意のアルキル基を意味する。
【０１２６】
「縮合環系」および「縮合環」は、架橋型または縮合環を含有している；すなわち、２つの環がその環構造において１個より多くの共有原子を有している多環式環系をいう。本願において、縮合多環および縮合環系は、必ずしもすべてが芳香環系ではない。典型的には（必ずしもそうでないが）、縮合多環は、ビシナルの原子の組を共有している（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。縮合環構造は、ヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の基で必要に応じて置換されていてもよい。さらに、かかる縮合型の基の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）は２つの置換基を含有し得ることに注意されたい。
【０１２７】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【０１２８】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロ原子で置換されている本明細書において定義されるアルキル基を意味する。例えば、ハロ置換（Ｃ１〜４）アルキルとしては、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルクロロエチル、２−ブロモプロピルなどが挙げられる。
【０１２９】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を有する一価の単環式または多環式の基であって、環原子のうち１個以上（例えば、１、２、３または４個の環原子）が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１もしくは２である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である（式中、Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０（式中、Ｒ０はアルキルである））ものを意味する。単環式ヘテロアリール基は芳香族であり、一方、多環式ヘテロアリール基は、多環式基を構成している環のうち少なくとも１つが芳香族である部分飽和型であり得る。多環式ヘテロアリール基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。特に記載のない限り、原子価は、原子価則が許容するヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に存在し得る。特に、原子価の点が窒素上に存在する場合、Ｒｘは存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、限定されないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなど）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イルなど）、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなど）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそのＮ−オキシド誘導体を包含する。
【０１３０】
「ヘテロシクリル」は、３〜１３個の環原子を有する一価の単環式または多環式の炭化水素基であって、環原子のうち１個以上（例えば、１、２、３または４個の環原子）が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１もしくは２である）、−Ｎ＝および−Ｎ（Ｒｙ）−（式中、Ｒｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０（式中、Ｒ０は、本明細書において定義されるアルキルである））から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和していても部分不飽和であってもよいが、芳香環を含み得ない。ヘテロシクロアルキル基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルおよびテトラヒドロピラニル、ならびにそのＮ−オキシド誘導体を包含する。
【０１３１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において定義されるアルキル基を介して親部分に付加されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基の例としては、限定されないが、モルホリン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、モルホリン−２−イルメチル、２−（モルホリン−２−イル）エチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（モルホリン−３−イル）エチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、ピペリジン−１−イルメチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、ピペリジン−２−イルメチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチルが挙げられる。
【０１３２】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つ、例えば、１、２または３つのヒドロキシ基で置換されている本明細書において定義されるアルキル基を意味するが、ただし、ヒドロキシ基が２つ存在する場合、これらがどちらも同じ炭素原子上に存在することはないものとする。代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチレン、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。
【０１３３】
用語「必要に応じて置換されている」は、置換が行なわれていても行なわれていなくてもよいことを意味し、前記置換が行なわれている場合と、前記置換が行なわれていない場合を含む。１つ以上の置換基を含むと記載している任意の分子に関して、当業者には、立体的に現実的および／または合成的に実現可能な化合物のみが包含されることが意図されていることが理解される。本明細書において特に指定していない限り、可変部が置換基（１つもしくは複数）で必要に応じて置換されている、または置換されているという場合、これは、この置換が、該可変部に共有結合している水素が、このような置換基（１つまたは複数）の１つで置き換えられることによりなされていると理解されたい。この意図は、本明細書において置換されている、または必要に応じて置換されていると記載しているあらゆる可変部に適用されるものとする。
【０１３４】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はエチレンオキシドのポリマーである。ポリエチレングリコールとは、５０，０００未満の分子量を有するポリマーをいう。ポリマーは、エチレンオキシドと水の分子を反復パターンで一体に連接することにより作製される。ポリエチレングリコールは、下記の構造：−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−を有するものである。
【０１３５】
「飽和架橋型環系」は、芳香族でない二環式または多環式の環系をいう。かかる系は、そのコア構造内に孤立不飽和を含むものであっても共役不飽和を含むものであってもよいが、芳香環もヘテロ芳香環も含まない（が、芳香族置換基を有していてもよい）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンはすべて、類型「飽和架橋型環系」に含まれる。
【０１３６】
「スピロ環」は、別の環の特定の環炭素に由来する環をいう。例えば、以下に示すように：
【０１３７】
【化３３】
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飽和架橋型環系（環ＣとＣ’）の環原子（これは橋頭原子ではない）は、該飽和架橋型環系とこれに結合しているスピロ環（環Ｄ）との間の共有原子であり得る。スピロ環系の代表例は２，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである。
【０１３８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが性質もしくは原子の結合順序または原子の空間配列が異なる化合物を意味する。原子の空間配列が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または場合によっては「光学異性体」と称される。同一でない４つの置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。キラル中心を１つ有する化合物は、キラリティーが反対の２つのエナンチオマー形態を有し、「ラセミ混合物」と称される。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマーペア（ここで、ｎはキラル中心の数である）を有する。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と称される）のいずれか（ｅｔｈｅｒ）で存在し得る。キラル中心が１つ存在する場合、立体異性体は、該キラル中心の絶対配置によって特性評価され得る。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間配列をいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置によって特性評価され、Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって示される。立体化学命名法の規則、立体化学の決定方法および立体異性体の分離は当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”第３版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５を参照のこと）。本発明の化合物を説明するために本願で使用している名称および図示は、特に記載のない限り、考えられ得るあらゆる立体異性体およびその任意の混合物（ラセミまたはその他）を包含していることが意図される。
【０１３９】
「代謝産物」は、動物またはヒトの体内における代謝または生体内変換；例えば、酸化、還元もしくは加水分解などによるより極性の分子への、またはコンジュゲートへの生体内変換によってもたらされる化合物またはその塩の分解生成物または最終生成物をいう（生体内変換の論考については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”第８版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ｇｉｌｍａｎら（編），１９９０を参照のこと）。本明細書で用いる場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内で該化合物の生物学的に活性な形態となり得るものである。一例では、生物学的に活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるようなプロドラッグが使用され得る。別の例では、生物学的に活性な代謝産物が予期せずに見出される（すなわち、プロドラッグの設計自体は行なわなかった）。本発明の化合物の代謝産物の活性のアッセイは、本開示に鑑みると当業者には明らかである。
【０１４０】
本発明の目的での「患者」および「被験体」は、ヒトおよび他の動物（特に、哺乳動物）ならびに他の生物体を包含する。したがって、該方法は、ヒトの治療と獣医学的利用の両方に適用可能である。別の実施形態において患者は哺乳動物であり、別の実施形態では患者はヒトである。
【０１４１】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得るものであり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は無毒性であることは理解される。適当な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９において知得され得る。また、該化合物は、該化合物と結合している１種類以上の薬学的に許容され得る塩を有する場合があり得ることも理解される。
【０１４２】
薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成されるものが挙げられる。
【０１４３】
薬学的に許容され得る塩基付加塩の例としては、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンで置き換えられた場合に形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基に由来する塩の例としては、限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（例えば、天然に存在している置換アミン）、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【０１４４】
「プロドラッグ」は、例えば、血中での加水分解によってインビボで（典型的には、迅速に）変換されて上記の式の親化合物が生成される化合物をいう。一般的な（ａｏｍｍｏｎ）例としては、限定されないが、カルボン酸部分を有する活性な形態を有する化合物のエステルおよびアミドの形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルの例としては、限定されないが、アルキルエステル（例えば、約１〜約６個の炭素を有する）（該アルキル基は直鎖または有枝鎖である）が挙げられる。また、許容され得るエステルとしては、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（限定されないが、ベンジルなど）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容され得るアミドの例としては、限定されないが、第一級アミドならびに第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の炭素を有する）が挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、慣用的な方法に従って調製され得る。プロドラッグの充分な論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらはどちらも、あらゆる目的で引用により本明細書に組み込まれる）に示されている。
【０１４５】
「治療有効量」は、患者に投与したとき疾患が有効に処置される本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、さまざまな要素、例えば、該化合物の活性、代謝安定性、排出速度および作用持続期間、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活および種、該化合物の投与の様式および期間、佐剤またはさらなる治療薬の並行投与ならびに治療効果を得ようとしている疾患の重症度に応じて異なる。所与の状況に対する治療有効量は、過度に実験を行なうことなく決定することができる。
【０１４６】
疾患、障害または症候群「（を）処置する」または「（の）処置」は、本明細書で用いる場合、（ｉ）疾患、障害または症候群がヒトにおいて生じるのを予防すること、すなわち、疾患、障害または症候群に曝露されているかもしれない、または素因を有するかもしれないが、まだ、該疾患、障害または症候群の症状が起こっていない、または示されていない動物において、該疾患、障害または症候群の臨床症状が発症しないようにすること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を抑止すること、すなわち、その発症を停止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害または症候群の消退を引き起こすことを包含する。当該技術分野で知られているように、全身性送達対局所送達、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活および種、該化合物の投与の様式および期間、佐剤またはさらなる治療活性成分の並行投与ならびに治療効果を得ようとしている疾患の重症度について調整が必要であり得、常套的な実験手法を用いて確認可能である。
【０１４７】
本明細書に開示した化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、単独の立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。また、本明細書に開示した化合物は幾何異性体として存在することもあり得る。かかる単一の立体異性体、ラセミ化合物およびその混合物ならびに幾何異性体はすべて、本明細書に開示した化合物の範囲に含まれることが意図される。
【０１４８】
ある化合物を構築する目的で本明細書に開示した化合物の全般的記載を考慮する場合、かかる構築は安定な構造の作出がもたらされるものであることを想定している。すなわち、当業者であれば、理論的には通常、安定な化合物（すなわち、立体的に現実的および／または合成的に実現可能である（上記））とみなされないいくつかの構築物が認識される。
【０１４９】
単一の立体異性体の調製、および／またはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物からの単一の立体異性体の分離や単離のための方法は当該技術分野で周知である。例えば、光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されるものであってもよく、慣用的な技術を用いて分割されたものであってもよい。エナンチオマー（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法によって、例えば：ジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成（これは、例えば、晶析によって分離され得る）；ジアステレオ異性体の誘導体の形成（これは、例えば、晶析、エナンチオマー特異的試薬（例えば、酵素的酸化あるいは還元）との一方エナンチオマーの選択的反応、続いて、修飾エナンチオマーと非修飾エナンチオマーの分離によって分離され得る）；またはキラル環境（例えば、キラルリガンドを結合させたシリカなどのキラル支持体上）、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。所望のエナンチオマーが上記の分離手順のうちの１つによって別の化学存在体に変換される場合、所望のエナンチオマー形態に遊離させるためにさらなる工程が必要とされ得ることは認識される。あるいはまた、特定のエナンチオマーを光学活性な試薬、基材、触媒もしくは溶媒を用いて不斉合成によって合成してもよく、一方のエナンチオマーを他方に不斉変換によって変換させてもよい。特定のエナンチオマーが富化されたエナンチオマー混合物では、主成分エナンチオマーを、再結晶によってさらに富化させることができる（収量において夾雑が減少する）。
【０１５０】
また、本開示の化合物は、非溶媒和形態で存在するものであってもよいとともに、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在するものであってもよい。一般に、本開示の化合物の解釈上、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価とみなす。
【０１５１】
また、本開示は、標準的な有機合成技術（例えば、コンビナトリアル化学）または生物学的方法（例えば、細菌による消化、代謝、酵素変換など）のいずれを用いて作製された化合物も包含することが意図される。
【０１５２】
以下の実施例およびスキームに、本明細書に開示した化合物の一般的な合成手順を示す。本明細書に開示した式Ｉの化合物の合成およびその実施形態は、これらの実施例およびスキームに限定されない。当業者には、他の手順を用いて本明細書に開示した式Ｉの化合物が合成され得ること、および実施例およびスキームに記載の手順はかかる手順の一例にすぎないことがわかる。以下の記載において、当業者であれば、具体的な反応条件、添加される試薬、溶媒および反応温度は、本開示の範囲に含まれる具体的な化合物の合成のために修正され得ることが認識される。以下に記載する中間体化合物で、以下のこの実施例でかかる中間体をどのようにして合成するかの記載がないものはすべて、特に記載のない限り、市販の化合物である。
【実施例】
【０１５３】
合成例
以下の略号および頭字語を本明細書において使用し、全体を通して、表示した意味を有する。
【０１５４】
【数１】
2013537201.tif 000046
中間体
中間体１
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン
【０１５５】
【化３４】
2013537201.tif 000047
１，４−ジクロロフタラジン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（５９２ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させ、６０％水素化ナトリウム（鉱油中）（４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で注意深くクエンチし、次いで１Ｎ水性塩酸（約１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体を得、これを最小限の量のジクロロメタンで洗浄し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミンを黄色固体として得た（４８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，４９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）Ｃ１６Ｈ８ＣｌＦ６Ｎ３のＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０１５６】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０１５７】
４−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−１−アミン．Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：３５４（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０１５８】
中間体２
４−（４−クロロフタラジン−１−イル）安息香酸メチル
【０１５９】
【化３５】
2013537201.tif 000048
１，４−ジクロロフタラジン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（４０５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（１００ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．５９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して３０分間１１０℃にした。混合物を１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：２までで溶出）、４−（４−クロロフタラジン−１−イル）安息香酸メチルを淡褐色固体として得た（３３５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，４５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
中間体３
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
【０１６１】
【化３６】
2013537201.tif 000049
１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６０ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（３４ｍｇ，０．０４１８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１で溶出）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（７１ｍｇ，６０％収率）を象牙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６２】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０１６３】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６５】
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），５．１０（−ＮＨ，ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６６】
中間体４
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン
【０１６７】
【化３７】
2013537201.tif 000050
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２．６２ｇ，１３．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水、１０％クエン酸溶液およびブラインで連続的に洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．９７ｇ，８２％収率）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．９７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ，５．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、次いで３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（１．３４ｇ，８３％収率）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ）。
【０１６９】
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（５００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７７ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（１８７ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６７７ｍｇ，６．９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮し、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（６０７ｍｇ，９９％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１７０】
中間体５
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１７１】
【化３８】
2013537201.tif 000051
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール：３−メトキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（１．０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素水溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、残渣を水と酢酸エチルに溶解させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（９５０ｍｇ，９３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタンアミン：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（９５０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（９９０ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４７ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに溶解させた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタンアミン（７００ｍｇ，５５％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０１７３】
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン：メタノール（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタンアミン（７００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートし、３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５２０ｍｇ，８４％収率）を粘着性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
中間体６
３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１７５】
【化３９】
2013537201.tif 000052
３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（０．３４５ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶液に窒素をパージした。トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０８ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を水と酢酸エチルに溶解させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１から９：１までで溶出）、３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６０ｍｇ，１２％収率）を粘着性の褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）。
【０１７６】
３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン：メタノール（１０ｍＬ）中の３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（６ｍｇ）の混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートし、３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６０ｍｇ，９８％収率）を黄色粘着性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
中間体７
［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸
【０１７８】
【化４０】
2013537201.tif 000053
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．０２ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．２３２ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。３％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによって混合物をクエンチした。得られた水層を３Ｎ水性塩酸の滴下によってｐＨ５〜６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出）、  ［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸（９８ｍｇ，５７％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
中間体８
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１８０】
【化４１】
2013537201.tif 000054
［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の蒸留テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン−メチルスルフィド（２ｍＬ，２１．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を１６時間撹拌し、次いでメタノールで注意深くクエンチし、エバポレートし、［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（９３２ｍｇ，４．２１５ｍｍｏｌ，収率＝９９％収率）をオレンジ色の液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８１】
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート：［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（９３１ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．６３１ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）を連続的に０℃で添加した。得られた赤色溶液をさらに１時間撹拌し、次いで、水とブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート（１．３ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルメタンスルホネート（１．２９ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４．２４ｇ，１３．００４ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，３．３ｍｌ，６．５０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１から１：１まで，Ｒｆ＝０．３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１中））、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（２５５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，２４％収率）を黄色液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０１８３】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（２５１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（２５ｍｇ）の混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で０．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５２０ｍｇ，８４％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．８１（−ＮＨ２、ｂｒ−ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）。
【０１８４】
中間体９
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【０１８５】
【化４２】
2013537201.tif 000055
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８）（１．０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１滴の硫酸を添加した。この溶液を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０１ｇ，９５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３５０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．５８ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、水（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ，９８％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
中間体１０
３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩
【０１８８】
【化４３】
2013537201.tif 000056
２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（２．００ｇ，８．３３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２５４ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、明るいオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液に、Ｎ−ビニルフタルイミド（１．７３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を脱気し、１６時間還流加熱した。反応液をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から２：１、さらに１：１までで溶出）、２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０２ｇ，７３％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８８（−ＮＨ２；ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１８９】
２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン：エタノール（１２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０２ｇ，６．０７６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（０．２０ｇ）を、５０ｐｓｉの水素下で室温にて４時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）、２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３５ｇ，４．０４１ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．７９（−ＮＨ２；ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）。
【０１９０】
｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９４ｍｇ，１．３４６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を１５時間撹拌し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出，Ｒｆ＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１中））、｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ，４０％収率）を粘性液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０３４ｍＬ，０．６９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０から１：５までで溶出）により、［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，６３％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：メタノール（５ｍＬ）中の［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（７ｍｇ）の混合物に、３７％ホルムアルデヒド（０．１ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０で溶出）、｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，２５％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６（−ＮＨ，ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９３】
３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩：｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸（１ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、これを濃縮し、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（２５ｍｇ，定量的収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９４】
中間体１１
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１９５】
【化４４】
2013537201.tif 000057
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ジイソプロピルアミン（０．８４７ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に−６０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；３．７５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を−６０℃で５分間撹拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド溶液（１．９６ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、逐次、５％クエン酸溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で溶出）、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，７２％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．７３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（５６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４０８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で溶出）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ，７８％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．５０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１９７】
４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６１ｍｇ，０．９６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で溶出）、４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ，４７％収率）を黄色粘着性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ，５．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、エバポレートし、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０から１：１０までで溶出）、４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２１２ｍｇ，定量的収率）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０１９９】
１−メチル−４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ，）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０で溶出）、１−メチル−４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（９５ｍｇ，６１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン：エタノール（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（９５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（８０ｍｇ，９３％収率）を粘着性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０２０１】
中間体１２
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
【０２０２】
【化４５】
2013537201.tif 000058
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル：６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（１１４ｍＬ，０．８１８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ，１．４８６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を連続的に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。有機層を、連続的に０．５Ｎ水性塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出，Ｒｆ＝０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１中））、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（２７４ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ，９９％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｑ，２Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。
【０２０３】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル：６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（２７４ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３５ｍｇ，１．３２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（７２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２５９ｍｇ，２．６４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出，Ｒｆ＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１中））、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（２３２ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ，７５％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｑ，２Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２０４】
中間体１３
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オン
【０２０５】
【化４６】
2013537201.tif 000059
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン：３−ブロモフルオロベンゼン（５．０ｇ，２８．５７ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１１．６ｇ，８６．９９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で、スラリーが形成されるまで加熱した。塩化プロピオニル（３．２ｇ，３４．５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加し、混合物を９０℃で１時間加熱した。反応液を氷水（１００ｍＬ）上に注入し、得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で溶出）、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを無色の固体として得た（８５４ｍｇ，３．６９６ｍｍｏｌ，１３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０２０６】
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オン：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（４３３ｍｇ，１．８７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１４ｍｇ，２．８１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（１５３ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５５２ｍｇ，５．６２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で溶出）、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オン（１０３ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ，２５％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例１
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル
【０２０８】
【化４７】
2013537201.tif 000060
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン（中間体１の手順に従って調製）（１．２７ｇ，３．２４５ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（８７６ｍｇ，４．８６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（２６５ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．３８ｇ，６．４９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１１０℃にした。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチルを薄褐色固体として得た（１．６ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ，９９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０２０９】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０２１０】
１−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン．１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体３について記載の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１５Ｆ６Ｎ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：５１６（ＭＨ＋）。
【０２１１】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン．Ｃ２３Ｈ１３Ｆ６Ｎ５のＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０２１２】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］フタラジン−１−アミン．Ｃ２５Ｈ１５Ｆ６Ｎ５のＭＳ（ＥＩ）：５００（ＭＨ＋）。
【０２１３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］フタラジン−１−アミン．［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸（中間体７について記載の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １２．６３（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ１７Ｆ６Ｎ５のＭＳ（ＥＩ）：５１４（ＭＨ＋）。
【０２１４】
１−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン．１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（中間体３について記載の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ１８Ｆ６Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
【０２１５】
４−（４−｛［３−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．４−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−１−アミン（中間体１について記載の手順に従って調製）を使用。Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３：のＭＳ（ＥＩ）４５４（ＭＨ＋）。
【０２１６】
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）ベンズアミド．Ｃ２３Ｈ１４Ｆ６Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０２１７】
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−３−メチル安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５０６（ＭＨ＋）。
【０２１８】
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）ベンズアルデヒド．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１３Ｆ６Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０２１９】
５−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（中間体３について記載の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４９０（ＭＨ＋）。
【０２２０】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェニル｝フタラジン−１−アミン．Ｃ２５Ｈ１６Ｆ６Ｎ６ＳのＭＳ（ＥＩ）：５４７（ＭＨ＋）。
【０２２１】
１−［５−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−２−チエニル］エタノン．Ｃ２２Ｈ１３Ｆ６Ｎ３ＯＳのＭＳ（ＥＩ）：４８２（ＭＨ＋）。
【０２２２】
５−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル．Ｃ２２Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０２２３】
１−［３−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］エタノン．Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ３ＯのＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０２２４】
１−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン．１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（中間体３について記載の手順に従って調製）を使用１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１７Ｆ６Ｎ５ＯのＭＳ（ＥＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
【０２２５】
Ｎ−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド．Ｃ２４Ｈ１６Ｆ６Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０２２６】
６−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル．６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（中間体１２について記載の手順に従って調製）を使用  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５４６（ＭＨ＋）。
【０２２７】
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１４Ｆ７Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０２２８】
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−３−クロロ安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５２６（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０２２９】
実施例２
４−（４−｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル
【０２３０】
【化４８】
2013537201.tif 000061
４−（４−クロロフタラジン−１−イル）安息香酸メチル（中間体２の手順に従って調製）（１２０ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１４４ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して３０分間１００℃にした。混合物を濃縮し、残渣を最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、４−（４−｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（１２９ｍｇ，６４％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１３（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋），臭素同位体パターン。
【０２３１】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０２３２】
４−（４−｛［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．９９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０２３３】
４−｛４−［（３−エチルフェニル）アミノ］フタラジン−１−イル｝安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ、４Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３８４（ＭＨ＋）。
【０２３４】
４−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４５８（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０２３５】
４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３９９（ＭＨ＋）。
【０２３６】
４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．０３（ｄｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ、２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０２３７】
４−（４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，８Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５２２（ＭＨ＋）。
【０２３８】
４−［４−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４４０（ＭＨ＋）。
【０２３９】
４−｛４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］フタラジン−１−イル｝安息香酸．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．９８−８．９６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋），臭素同位体パターン。
【０２４０】
４−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フタラジン−１−イル｝安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．００−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０２４１】
４−（４−｛［３−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９７（五重線，１Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３９８（ＭＨ＋）。
【０２４２】
４−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．９２（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４５８（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０２４３】
４−（４−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，５Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０２４４】
４−（４−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル塩酸塩．３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（中間体５の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｍ，３Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
４−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］安息香酸メチル塩酸塩．３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（中間体６の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．１３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９７  Ｈｚ、２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５０９（ＭＨ＋）。
【０２４６】
４−｛４−［（３−シアノフェニル）アミノ］フタラジン−１−イル｝安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３８１（ＭＨ＋）。
【０２４７】
４−（４−｛［４−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ，６Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４５４（ＭＨ＋）。
【０２４８】
４−（４−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．００（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０２４９】
４−｛４−［（３−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］フタラジン−１−イル｝安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋），臭素同位体パターン。
【０２５０】
４−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］安息香酸メチル．３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（中間体８の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０２５１】
４−（４−｛［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９８〜７．８３（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４１２（ＭＨ＋）。
【０２５２】
３−［（４−｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝フタラジン−１−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル．３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（中間体９の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，６Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：４８２（ＭＨ＋）。
【０２５３】
４−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］安息香酸メチル．３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（中間体１０の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４９５（ＭＨ＋）。
【０２５４】
４−（４−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル．３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（中間体１１の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５２１（ＭＨ＋）。
【０２５５】
実施例３
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸および４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミドギ酸塩
【０２５６】
【化４９】
2013537201.tif 000062
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸：メタノール（３０ｍＬ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ）中の４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（実施例１の手順に従って調製）（１．５ｇ，３．０５３  ｍｏｌ）の溶液を２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、揮発物質を真空除去した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した（２回）。水層を酸性化し、得られた析出物を収集し、真空乾燥させ、４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸（１．４ｇ，９６％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １０．０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０２５７】
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミドギ酸塩：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸（３０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）と４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．００９ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し、４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミドギ酸塩（２３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，５７％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｔ，１Ｈ），８．１０  −  ８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０１  −  ７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７７  −  ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｑ，２Ｈ），２．４２  −  ２．３６（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２９Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５９０（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例４
４−（４−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル
【０２５９】
【化５０】
2013537201.tif 000063
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン塩酸塩：［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）と塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（３１３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を、絶えず撹拌しながら添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間加熱し、次いで、セライトパッドに通して濾過した。濾液をエバポレートし、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．３（ジクロロメタン；メタノール＝４：１中））、褐色油状物を得、これをメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸（４．８ｍＬ，９．４４ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３４ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ，３３％収率）を薄黄色固体として得た。
【０２６０】
４−（４−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル：４−（４−クロロフタラジン−１−イル）安息香酸メチル（中間体２の手順に従って調製）（６５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）とＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン塩酸塩（７９ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１００℃にした。混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出，Ｒｆ＝０．１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１中））、粗製生成物を得、これを最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、４−（４−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチルを無色の固体として得た（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ＮＨ、ｓ，１Ｈ），６．０５（ＮＨ、ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５１０（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例５
４−（４−｛［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル
【０２６２】
【化５１】
2013537201.tif 000064
４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルフェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル：４−（４−｛［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（実施例２の手順に従って調製）（１２０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．１３８ｍＬ，０．４７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．８ｍｇ，０．０１１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２７．５ｍｇ，０．０４７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を密封チューブ内で８０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１０６ｍＬ，０．７１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中のヨウ素（０．１Ｍ；０．７１４ｍｍｏｌ）とともに１時間撹拌した。揮発物質を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４から１：２までで溶出）、４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルフェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（４３ｍｇ，４０％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５７（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｑ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
４−（４−｛［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルフェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（４ｍｇ）の混合物を水素（４５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出）、４−（４−｛［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（４０ｍｇ，９９％、０．０８８６ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４５２（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例６
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン
【０２６５】
【化５２】
2013537201.tif 000065
１−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン（中間体１の手順に従って調製）（１５０ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（中間体４の手順に従って調製）（１５１ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（３１ｍｇ，０．０３８３ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１１０℃にした。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で溶出）、１−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン（１３５ｍｇ，７１％収率）を象牙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ）。
【０２６６】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン：１−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］エタノン（１３０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１３ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を一晩還流加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン（３２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，２５％収率）を象牙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｔ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５のＭＳ（ＥＩ）：４８８（ＭＨ＋）。
【０２６７】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０２６８】
４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−１−アミン．Ｃ２３Ｈ１４Ｆ６Ｎ６のＭＳ（ＥＩ）：４８９（ＭＨ＋）。
【０２６９】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン．１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オン（中間体１３の手順に従って調製）を使用。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．９８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１７Ｆ６Ｎ５のＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例７
４−（４−｛［３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル
【０２７１】
【化５３】
2013537201.tif 000066
［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：３−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７６ｍｇ，２．１８３ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。得られた溶液を１５時間撹拌し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶出，Ｒｆ＝０．６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１中））、［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ，１．４０４ｍｍｏｌ，９７％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２７２】
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２６ｍｇ，１．３９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．３７ｇ，４．２０１ｍｍｏｌ）と塩化３−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（３３０ｍｇ，２．０８７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１から５：１までで溶出，Ｒｆ＝０．３（ジクロロメタン：メタノール＝４：１中））、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ，２２％収率）を赤みがかった油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７３】
［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：メタノール（１０ｍＬ）中の［３−（ジメチルアミノ）プロピル］［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持Ｃ（１２ｍｇ）の混合物を水素（６０ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートし、［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ，９７％収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９０（−ＮＨ２、ｂｒ−ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．７３（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７４】
［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩：［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸（０．２９ｍＬ，０．５７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこれをエバポレートし、［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１２７ｍｇ，定量的収率）を薄黄色油状固体として得た。
【０２７５】
４−（４−｛［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル：［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１２０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロフタラジン−１−イル）安息香酸メチル（中間体２の手順に従って調製）（６０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１００℃にした。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝６：１から３：１まで）、４−（４−｛［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，４０％収率）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，２Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，８Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｄ，６Ｈ），１．７９（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
４−（４−｛［３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル：４−（４−｛［３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（４５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸（０．０７２ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでこれをエバポレートし、生成物を得、これを最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、４−（４−｛［３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチルを褐色固体として得た（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，５０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．２８（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄ，６Ｈ），１．９５（ｑ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：５２４（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例８
４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−１−アミン
【０２７８】
【化５４】
2013537201.tif 000067
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）と塩化トリチル（４２５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．４３５ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、得られた析出物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（４３８ｍｇ，８８％収率）を象牙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，９Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２７９】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン（中間体１の手順に従って調製）（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１８５ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（２０ｍｇ，０．０２４５ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１０５ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１１０℃にした。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で溶出）、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン（１４０ｍｇ，７７％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ    ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，９Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０２８０】
４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−１−アミン：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）フタラジン−１−アミン（１４０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝９：１で溶出）、４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−１−アミン（７０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，７６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１２Ｆ６Ｎ６のＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例９
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フタラジン−１−アミン
【０２８２】
【化５５】
2013537201.tif 000068
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン（中間体１の手順に従って調製）（８０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（１６０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して５時間９０℃にした。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１で溶出）、生成物を得た。この生成物を最小限の量のジクロロメタンとヘキサンで洗浄し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）フタラジン−１−アミンを黄色固体として得た（８ｍｇ，０．０１６８ｍｍｏｌ，８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，４Ｈ）．Ｃ２３Ｈ１５Ｆ６Ｎ５のＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例１０
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミントリフルオロ酢酸塩
【０２８４】
【化５６】
2013537201.tif 000069
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノンヒドラゾン：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（中間体４の手順に従って調製）（４６７ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、還流下、ヒドラジン（０．１６８ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）で８時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で溶出）、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノンヒドラゾン（４２０ｍｇ，８４％収率）を黄色無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１０（ｄ，３Ｈ）。
【０２８５】
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール：１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノンヒドラゾン（４２０ｍｇ，１．８１７ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５ｍＬ）に溶解させ、１６５℃で６時間加熱した後、冷却した反応混合物を水（１５ｍＬ）に注入した。この水性混合物を少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、薄黄色析出物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（３３０ｍｇ，８６％収率）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８６】
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（３３０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４３ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６で溶出）、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６６ｍｇ，７５％収率）を淡いピンク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２８７】
３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，１．１５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（９４ｍｇ，０．１１５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４０ｍｇ，３．４７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６で溶出）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，６７％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８８】
６−（４−クロロフタラジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１，４−ジクロロフタラジン（１５０ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（６１ｍｇ，０．０７５３ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（４７９ｍｇ，２．２５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１１０℃にした。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、６−（４−クロロフタラジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｍｇ，４８％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０２８９】
６−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：６−（４−クロロフタラジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）および３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（中間体６の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩）（１４８ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して３０分間１００℃にした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１：９から１：５までで溶出）、６−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ，１５％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２９０】
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミントリフルオロ酢酸塩：６−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）フタラジン−１−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ，０．０５１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を注意深く添加した。混合物にマイクロ波を照射して３０分間１００℃にした。混合物を濃縮し、最小限の量のジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フタラジン−１−アミントリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た（２０ｍｇ，０．０３９６ｍｍｏｌ，８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６のＭＳ（ＥＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例１１
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フタラジン−１−アミン
【０２９２】
【化５７】
2013537201.tif 000070
６−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（５００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９７０ｍｇ，４．４４４ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温までゆっくり昇温させ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出，Ｒｆ＝０．７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１中））、６−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４６ｍｇ，２．２９４ｍｍｏｌ，９９％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９３】
３−ホルミル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：６−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４５ｍｇ，２．２９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７４ｍｇ，３．４４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（１８７ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６７５ｍｇ，６．８７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，Ｒｆ＝０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１中））、３−ホルミル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８７ｍｇ，１．８４６ｍｍｏｌ，８０％収率）を無色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９４】
６−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン（中間体１の手順に従って調製）（５０１ｍｇ，１．２７９ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７６ｍｇ，１．２７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（１０４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（８１４ｍｇ，３．８３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して２０分間１１０℃にした。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶出）、６−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（１０８ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１７％収率）を無色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フタラジン−１−アミン：６−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（７０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；２ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２滴）を添加した。容器を密封し、４５℃まで２日間加熱した。反応が終了したら、溶媒を除去した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝４：１で溶出）、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝フタラジン−１−アミン（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，３９％収率）を無色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １３．５７（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１８Ｆ６Ｎ６のＭＳ（ＥＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例１２
４−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０２９７】
【化５８】
2013537201.tif 000071
４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させた。混合物を９５℃で３時間撹拌し、次いで、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロフタラジン−１−アミン（中間体１の手順に従って調製）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３４５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物にアルゴンをフラッシングし、９５℃で５時間加熱した。混合物を分取用ＨＰＬＣによって、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサンで溶出）、４−［４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１７％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５  −  ８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５  −  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９８  −  ７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８５  −  ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１４Ｆ６Ｎ６ＯのＭＳ（ＥＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例１３
４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）安息香酸メチル
【０２９９】
【化５９】
2013537201.tif 000072
１−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン：圧力容器に、１，４−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリダジン（ＷＯ２００９／０３５５６８Ａ１の手順に従って調製）（６６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、３−トリフルオロメチルアニリン（０．０５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１．２当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．１ｍＬ）を入れた。反応液を密封し、１０５℃まで１時間加熱した。解析により主生成物としてモノ付加体とともに少量のビス付加生成物が示された。位置異性体モノ付加生成物は観察されなかった。次いで、反応液を室温まで冷却し、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１までで溶出）、１−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリダジン−４−アミンを得た（４１ｍｇ，３８％収率）。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ４のＭＳ（ＥＩ）：３２５（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０３００】
４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）安息香酸メチル：圧力容器に、１−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリダジン−４−アミン（４１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．２当量）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）、および１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を入れた。反応液に窒素をパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、混合物を密封し、９０℃で６時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルに通して濾過し（酢酸エチルで溶出）、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出）、４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）安息香酸メチルを得た（２１ｍｇ，３１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，０．５Ｈ），９．１５（ｄ，０．５Ｈ），９．０２（ｄ，０．５Ｈ），８．５６（ｄｄ、０．５Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ、２Ｈ），７．９０（ｄｄ、２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０３０１】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０３０２】
４−（４−｛［３−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−イル）安息香酸メチル．Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３９９（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例１４
４−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）安息香酸メチル
【０３０４】
【化６０】
2013537201.tif 000073
５−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−８−アミンおよび８−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン：圧力容器に、５，８−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（ＷＯ２００９／０３５５６８Ａ１の手順に従って調製）（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）、３−トリフルオロメチルアニリン（０．６４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ，０．９当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）を入れた。反応液を密封し、１００℃まで２３分間加熱した。解析により位置異性体モノ付加生成物の１：１の混合物が示された。反応液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３から１：１までで溶出）、５−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−８−アミンおよび８−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミンを得た（それぞれ、５４ｍｇおよび５２ｍｇ，６６％収率）。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ４のＭＳ（ＥＩ）：３２５（ＭＨ＋），塩素同位体パターン。
【０３０５】
【化６１】
2013537201.tif 000074
４−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）安息香酸メチル：圧力容器に、８−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン（５２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．３当量）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）および１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を入れた。反応液に窒素をパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、密封し、９０℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルに通して濾過し（酢酸エチルで溶出）、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出）、４−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）安息香酸メチルを得た（２５ｍｇ，３５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ    ９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３３  −  ９．２１（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｄ，  １Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，  ２Ｈ），８．１２  −  ８．０１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｔ，  １Ｈ），７．４０（ｄ，  １Ｈ），３．８７（ｓ，  ３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０３０６】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０３０７】
４−（８−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）安息香酸メチル．Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
【０３０８】
実施例１５
４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イソキノリン−１−イル）安息香酸メチル
【０３０９】
【化６２】
2013537201.tif 000075
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−１−アミン：圧力容器に、１−クロロ−イソキノリン（１．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、３−トリフルオロメチルアニリン（１．２ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ，１．１当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（９ｍＬ）を入れた。反応液を密封し、１００℃まで一晩加熱し、次いで、反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から３：１までで溶出）、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−１−アミンを得た（２．０ｇ，７４％収率）。Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：２８９（ＭＨ＋）。
【０３１０】
４−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−１−アミン：丸底フラスコに、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−１−アミン（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を入れた。混合物を０℃まで冷却した後、１２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させたトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１．２ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，０．９当量）を滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。次いで、反応液をヘキサンに注入すると、このときオレンジ色の析出物が形成された。固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンに溶解させた。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から９０：１０までで溶出）、４−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−１−アミンを得た（０．９３ｇ，７２％収率）。Ｃ１６Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２のＭＳ（ＥＩ）：３６７（ＭＨ＋），臭素同位体パターン。
【０３１１】
４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イソキノリン−１−イル）安息香酸メチル：圧力容器に、４−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキノリン−１−アミン（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３８１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）、および１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）を入れた。反応液に窒素をパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、密封し、１００℃まで１６時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルに吸収させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０から４０：６０までで溶出）、粗製４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イソキノリン−１−イル）安息香酸メチルを得た。この化合物を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、純粋な４−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イソキノリン−１−イル）安息香酸メチルを得た（２５ｍｇ，１６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ    ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８５  −  ７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：４２３（ＭＨ＋）。
【０３１２】
以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。
【０３１３】
４−（４−｛［３−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝イソキノリン−１−イル）安息香酸メチル．Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３９７（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例１６
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３１５】
【化６３】
2013537201.tif 000076
４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）安息香酸メチル（実施例１の手順に従って調製）（３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に、メタノール（１ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンとともに、マイクロ波を照射して、２０分間１２０℃、次いで２０分間１５０℃、次いで１時間１６０℃にした。混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、４−（４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｑ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），８．０７  −  ８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１６Ｆ６Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）：４９１（ＭＨ＋）。
【０３１６】
生物学的実施例
化合物を試験するために使用されるＪＡＫ１キナーゼアッセイ
ＪＡＫ１キナーゼ活性をキナーゼ反応後に消費されたＡＴＰの割合として、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップリング化学発光を用いて測定した。反応は、白色のＭｅｄｉｕｍ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて行なった。キナーゼ反応は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢｒｉｊ、５％のグリセロールおよび１ｍＭのＤＴＴを含有しているバッファー（２０μＬの容量）中で試験化合物、８ｎＭの組換えＪＡＫ１酵素（昆虫発現：Ｖ８６６−Ｋ１１５５）、３０μＭのＩＲＳ−１ペプチド（Ｙ６０８）および２μＭのＡＴＰを合わせることにより開始した。反応混合物を周囲温度で２時間インキュベートした。キナーゼ反応後、ＫｉｎａｓｅＧｌｏの２０μＬアリコートを添加して反応を停止させ、残留ＡＴＰを化学発光の検出（Ｅｎｖｉｓｏｎリーダーを使用）によって測定した。総ＡＴＰ消費は２５〜６０％に限定された。表２にＪＡＫ１  ＩＲＳ−１チド  ＩＣ５０を、以下のとおり：Ａ≦１５０ｎＭ；１５０ｎＭ＜Ｂ≦５００ｎＭ；５００ｎＭ＜Ｃ≦１０００ｎＭ；１０００ｎＭ＜Ｄ≦２０００ｎＭ；および２０００ｎＭ＜Ｅ≦３０，０００ｎＭのコードで示す。
【０３１７】
【表２−１】
2013537201.tif 000077
【０３１８】
【表２−２】
2013537201.tif 000078
【０３１９】
【表２−３】
2013537201.tif 000079
【０３２０】
【表２−４】
2013537201.tif 000080
【０３２１】
【表２−５】
2013537201.tif 000081
【０３２２】
【表２−６】
2013537201.tif 000082
【０３２３】
【表２−７】
2013537201.tif 000083
本開示の具体的な実施形態を本明細書において実例を示す目的で記載したが、種々の修正が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行なわれ得ることが前述のことから認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外には限定されない。
【国際調査報告】
2013537201.tif 000098
2013537201.tif 000099
2013537201.tif 000100
2013537201.tif 000101