(57)【要約】  穏やかに且つ迅速にサンプル２０を加熱し、費用及び空間を節約するように適応される、超音波アプリケーション装置のための加熱手段を提供するために、超音波を効率的に生成するためのメイン周波数及び超音波がほとんど生成されない少なくとも１つの代替周波数を含む複数周波数で駆動されることができる超音波トランスデューサ１０、このような超音波トランスデューサ１０を有するサンプル解析用システム、及びこのような超音波トランスデューサ１０を制御する方法が提案される。超音波トランスデューサ１０は、超音波を生成するためにメイン周波数で駆動され、又はサンプル２０が加熱される場合、超音波トランスデューサ１０に熱を生成するために代替周波数で駆動される。
2013528071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波トランスデューサを動作させるための又はサンプル解析のための方法であって、メイン周波数及び少なくとも１つの代替周波数を含む少なくとも２つの周波数で動作されることが可能な超音波トランスデューサを制御することを含み、
前記超音波トランスデューサは、超音波がサンプルに結合される場合、超音波を生成するためのメイン周波数で動作され、前記サンプルが加熱される場合、前記超音波トランスデューサに熱を生成するための代替周波数の１つで動作される、方法。
【請求項２】
前記メイン周波数及び前記代替周波数が、前記超音波トランスデューサの共振周波数である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記代替周波数の少なくとも１つで前記超音波トランスデューサを駆動する場合、前記メイン周波数で前記超音波トランスデューサを駆動する場合よりも小さい超音波強度が生成される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記代替周波数の少なくとも１つで前記超音波トランスデューサを駆動する場合に生成される超音波強度は、前記サンプルにキャビテーションを生成するには十分でない、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記メイン周波数で生成される高強度超音波は、前記サンプルにキャビテーションを生成することが可能である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記代替周波数の１つで前記超音波トランスデューサを駆動する場合、熱が、前記超音波トランスデューサの電気パワー吸収により生成される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記代替周波数の少なくとも１つは、前記メイン周波数の場合よりも効率的に熱を生成する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
加熱のために適応された前記代替周波数の少なくとも１つが、前記メイン周波数より高い、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記サンプルの温度が監視され及び／又は制御される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記超音波トランスデューサは、前記メイン周波数及び前記代替周波数の少なくとも１つで同時に及び／又は交互に動作されることができる、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
２以上の周波数で動作されることができ、超音波及び熱を選択的に生成する超音波トランスデューサであって、
前記周波数は、超音波を生成するためのメイン周波数及び前記超音波トランスデューサに熱を生成するための少なくとも１つの代替周波数を含む、超音波トランスデューサ。
【請求項１２】
前記超音波トランスデューサは、前記メイン周波数で駆動される場合、前記サンプルにおいて細菌及び／又は細胞溶解を誘導することが可能であり、前記代替周波数で駆動される場合、前記超音波トランスデューサに生成される熱伝導により前記サンプルを加熱することが可能である、請求項１１に記載の超音波トランスデューサ。
【請求項１３】
前記超音波トランスデューサは、少なくとも２つの周波数で同時に及び／又は交互に駆動されることができる、請求項１１又は１２に記載の超音波トランスデューサ。
【請求項１４】
前記超音波トランスデューサは、少なくとも２つの素子を含み、１つの素子は、超音波を生成するために前記メイン周波数で動作可能であり、他方の素子は、前記超音波トランスデューサに熱を生成するために前記代替周波数の少なくとも１つで動作可能である、請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の超音波トランスデューサ。
【請求項１５】
サンプル解析用システムであって、
少なくとも１つのサンプルホルダと、
請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの超音波トランスデューサと、
を有し、前記超音波トランスデューサは、前記サンプルホルダに挿入されるサンプルに熱伝導的に結合されるように適応される、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波トランスデューサの分野に関し、特に、解析及び／又は診断において使用される超音波及び熱を選択的に生成する超音波トランスデューサに関する。
【背景技術】
【０００２】
超音波は、以前より、医療処置の分野において使用されている。近年、超音波トランスデューサ、特に高強度集束超音波トランスデューサが、癌の治療的処置のため、組織内に損傷を引き起こすために使用されている。組織損傷又は組織破壊は、高強度超音波のキャビテーション効果によって引き起こされる。このキャビテーション効果は、領域に微視的な蒸気泡を形成することに関係付けられ、この場合、液体の圧力は、その蒸気圧を下回る。これらの気泡が崩壊する際、エネルギーが放出され、これは、近隣の組織の破壊につながる。
【０００３】
米国特許第５，６０１，５２６号明細書は、キャビテーション及び熱効果による組織破壊のために、超音波を使用する治療を実施する方法及び装置を記述している。この文献は、組織の病変が処置されることを可能にするソリューションを提供することに関係するが、かかる処置は、処置装置の焦点に厳密に制限されており、これは、焦点周辺の熱の拡がりによる効果を制限し又は防止し、キャビテーション現象は、焦点又は焦点領域のみに限られる。このために、２つのタイプの超音波が用いられ、一方のタイプは、組織上に優勢に熱効果を生成し、他方のタイプは、組織上に優勢にキャビテーション効果を生成する。ここで、組織の加熱は、摩擦減衰による超音波エネルギーの吸収により生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
解析及び診断においても、超音波がますます用いられている。例えば、予防のための感染性病原体の検出、感染症の早期診断及び処置は、サンプル中のウィルス又は細胞の、核酸又は特定の分子のような細胞内コンポーネントの解析に基づく。従って、コンポーネントを解析する前の処理ステップの１つは、細胞溶解（細胞破壊）である。細胞溶解は、サンプル中にキャビテーションを生成する高強度集束超音波によって誘導されることができる。これらのキャビテーションの崩壊時、細菌、ウィルス及び細胞のメンブレンを破壊し及びそれらの細胞内コンポーネントをリリースするために十分なエネルギーが、放出される。
【０００５】
更に、細胞又は小さい生物体に関する作用は、例えば温度のような環境条件の完全な制御を含む。温度は、例えば細菌及び細胞の代謝及び再生周期に、広く影響を与える。それゆえ、ほとんどの生物学的アプリケーションについて、温度制御が必要とされる。しかしながら、材料コストを節約し、プロシージャを加速するためにサンプルボリュームを最小限にすることがトレンドであるので、実験装置に例えば加熱手段のような更なるコンポーネントを加えるための空間は、極めて制限されている。従って、コンパクトな装置設計が望ましい。
【０００６】
しかしながら、加熱が、高強度集束超音波ビームの超音波エネルギー吸収により実施される場合、サンプルは、意図せずに影響を及ぼされることがあり、すなわち、メンブレンのようなサンプル中の感受性の高いコンポーネントが、サンプル中の局所圧力及び／又は温度ピークによってダメージを受けることがある。特に、適切な結果を得るために、サンプルを音響圧力波に曝露することなく、超音波処置の前にサンプルを加熱することが必要とされうる。従って、診断及び解析において、サンプルを潜在的に操作し又はダメージを与えることなく、サンプルを加熱することが必要とされる。従って、制御されたやり方でサンプルを穏やかに加熱するための方法であって、それと同時にコストを節約し、空間を節約し、制御が容易で十分に速い方法が、見つけられなければならない。
【０００７】
従って、本発明の目的は、穏やかに且つ迅速にサンプルを加熱することができると同時にコスト及び空間を節約することが可能な、超音波アプリケーション装置のための加熱手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の目的は、独立請求項の特徴によって解決される。本発明の基本的な考えは、超音波トランスデューサがいくつかの駆動周波数で駆動されることができ、通常それらの駆動周波数のうち最も低いもののみが効率的に超音波を生成するという知見に基づく。他の周波数では、超音波強度はほとんど放出されない。その代わりに、トランスデューサ自体が加熱する。従って、サンプルに超音波及び熱を選択的に供給するための超音波トランスデューサを使用することが提案される。このために、複数の異なる周波数で動作可能である超音波トランスデューサが使用される。超音波アプリケーションの場合、超音波トランスデューサは、メイン周波数で動作され、その周波数において、超音波は、非常に効率的に生成される。加熱の場合、超音波トランスデューサは、代替周波数で動作され、その周波数において、トランスデューサは加熱する。
【０００９】
好適には、メイン及び代替周波数は、超音波トランスデューサの共振周波数であり、又はそれらに近い周波数である。超音波が最も効率的に生成される周波数は、メイン共振周波数であり、他の共振周波数では、それより非常に小さい超音波エネルギーが放出される。駆動周波数として共振周波数を使用する場合、供給される電気エネルギーは、超音波トランスデューサによって最も効率的に変換される。しかしながら、正確な共振周波数を使用することが必ずしも有利ではなく、それに近い周波数を使用することが有利なことがある。超音波トランスデューサが駆動される周波数は、制御ユニットによって調整可能でありうる。ユーザが、特定の周波数を選択し、更に、放出される超音波の強度、設定点温度又は加熱レートのような他の実験的パラメータを調整することができるように、ユーザインタフェースが提供されることが好ましい。
【００１０】
１つの例示の実施形態において、超音波を生成するためのメイン周波数は、加熱のために使用される代替周波数の少なくとも１つよりも低い。特に、メイン周波数は、超音波トランスデューサの最も低い共振周波数でありうる。高強度超音波が、メイン周波数で生成されることができることが好ましい。一実施形態において、これらの高強度超音波は、サンプル又は液体媒体にキャビテーションを生成することができる。キャビテーションによって、細胞、細菌、ウィルスのカプセル又はメンブレンコンパートメントの溶解が誘導されることができる。好適には、超音波トランスデューサは、それがメイン周波数で駆動される場合のみ十分に高強度の超音波を生成する。代替として、メイン周波数は、最も高い超音波強度が生成される周波数を表しうる。別の例において、代替周波数の少なくとも１つで放出される超音波強度は、メイン周波数で放出される超音波強度より非常に低い。これらの手段によって、代替周波数は、音響圧力波によるストレスを与えることなく加熱のために使用されることができる。
【００１１】
一実施形態において、代替周波数の少なくとも１つは、加熱に関してメイン周波数より効率的である。熱は、代替共振周波数の１又は複数での超音波トランスデューサの電気パワー吸収により、超音波トランスデューサに生成されることができる。好適には、代替周波数の１つでの超音波トランスデューサの駆動は、超音波が全く生成されず又はキャビテーション効果を全く生成することができないように、加熱のために調整されることができる。例えば温度上昇レート又は最大温度のような加熱特性は、超音波トランスデューサの代替周波数の間で異なりうる。従って、好適には、適当な代替周波数が、例えば到達される最大温度又は所望の温度上昇レートに依存して、複数の代替周波数の中からユーザによって選択されることができる。代替周波数の加熱特性は、ある記憶手段に記憶され、ユーザに示されることができる。
【００１２】
他の実施形態において、超音波トランスデューサは、少なくとも２つの周波数で同時に駆動されることができ、又は周波数の間の連続的な切り替えが可能である。従って、超音波トランスデューサは、メイン周波数及び代替周波数の１つで駆動されることができ、それにより、サンプルが加熱されることができ、他方、高強度超音波が誘導される。それゆえ、メイン周波数及び加熱に適した代替周波数の少なくとも１つが、互いに独立して駆動可能であることが好ましい。すなわち、強度、期間、間隔、振幅、焦点座標等の、超音波トランスデューサを駆動するためのすべてのパラメータが、各周波数について別個に調整されることができる。これは、いくつかの別個の圧電素子等を有する超音波トランスデューサを使用することによって、実現されることができる。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、サンプル解析用システムが提案される。システムは、好適には、少なくとも１つのサンプルホルダ及び少なくとも１つの超音波トランスデューサを有し、超音波トランスデューサは、上述の実施形態のいずれかに対応する。サンプル解析は、ＤＮＡ診断、感染性病原体の検出及び／又は感染性疾患の診断及び処置を含みうる。このために、システムは、これらのタスクを実施するためのすべての従来のコンポーネント、例えばマイクロコントローラ又はコンピュータ、表示手段、解析手段、制御ユニット、顕微鏡等を含みうる。好適には、本発明のシステムは、例えばラブオンアチップ（lab-on-a-chip）システムのような既存の装置に組み込まれることができる。
【００１４】
好適な実施形態において、システムは更に、温度制御及び／又は温度検知手段を有する。しかしながら、温度検知手段に代わって、音速測定に基づいてサンプル温度を測定することが可能な超音波トランスデューサが、使用されることもできる。温度制御のためのフィードバックサイクルを用いることも有用でありうる。更に、サンプルホルダは、好適には、それが超音波トランスデューサとサンプルとの間の良好な熱伝導を提供することが可能であるように設計される。この点において、熱伝導性ペースト等が用いられることもできる。当然ながら、同時に、良好な音響結合が提供されるべきである。これらの手段によって、生成された超音波及び生成された熱は、多くの損失なしに、サンプルに結合されることができることが確実にされることができる。
【００１５】
本発明の他の実施形態において、超音波トランスデューサ又はサンプル解析を制御する方法が提案される。この方法は、超音波を効率的に生成するためにメイン周波数及び／又はサンプルを加熱するために少なくとも１つの代替周波数の１つで、超音波トランスデューサを制御するステップを含む。好適には、この方法は、上述の実施形態の１つに従って超音波トランスデューサを動作させるために使用される。一実施形態において、代替周波数の少なくとも１つで超音波トランスデューサを駆動する場合、超音波はほとんど生成されない。更に、加熱は、超音波の生成と同時に実施可能であるべきである。従って、少なくとも２つの異なる周波数で、すなわち、メイン周波数及び１つの代替周波数で、同時に超音波トランスデューサを駆動することが可能であるべきである。更に、サンプルの温度が制御され及び／又は監視されることが好ましい。更に、サンプルの温度を制御するためのフィードバックサイクルが実現されることが可能である。
【００１６】
本発明のこれらの及び他の見地は、以下に記載され及び図面に示される実施形態から明らかであり、それらを参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】例示の超音波トランスデューサの例示のインピーダンススペクトルを示す図。
【図１Ｂ】駆動周波数に依存して超音波トランスデューサによって放出される超音波強度を示す図。
【図２】本発明によるサンプル解析のシステムの概略図。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
超音波による加熱及び処置を可能にするために、少なくとも２つの異なる周波数で駆動されることができる超音波トランスデューサが使用される。これらの周波数の１つは、超音波の効率的な生成のために適応されるべきであり、他方の周波数は、ほぼ超音波の生成なしで、超音波トランスデューサを加熱する結果をもたらすべきである。圧電性超音波トランスデューサ又は容量性マイクロマシン加工超音波トランスデューサのような、さまざまなタイプの超音波トランスデューサが用いられることができる。好適には、サンプルの小さい焦点領域に超音波ビームを集束させることが可能な高強度集束超音波トランスデューサ（ＨＩＦＵトランスデューサ）が用いられる。更に、出力エネルギーに対する入力電気エネルギーの良好な変換比を確実にするために、超音波トランスデューサを駆動するための共振周波数を使用することが好ましい。しかしながら、場合によっては、共振周波数、複数の共振周波数等に近い周波数を使用することが好ましいこともある。それゆえ、共振周波数の代わりに、他の駆動周波数が使用されることもできる。
【００１９】
通常、超音波トランスデューサは、そのメイン共振周波数でのみ効率的に超音波を生成する。他の代替共鳴周波数では、超音波はほとんど生成されず、又は非常に少ない超音波しか生成されない。図１Ａに、超音波トランスデューサの例示のインピーダンススペクトルが示されている。超音波トランスデューサは、いくつかの共振周波数を有し、例えば、メイン共振周波数は、約１．７ＭＨｚを中心とし、代替共振周波数は、約２．１７ＭＨｚ乃至２．８６ＭＨｚに集束される。メイン共振周波数は、超音波トランスデューサの圧電素子の基本振動モードである。これらの代替共振周波数は、圧電素子の歪曲モード又はより高い高調波を表しうる。これらの周波数で、超音波トランスデューサは急速に加熱する。
【００２０】
約１．９ＭＨｚで、インピーダンスは、図１Ａに示されるように大きく上昇し変動する。これは、インピーダンス測定方法並びに電気反射及び共振の結果による。高インピーダンスのため、多くの電気信号は、反射されて増幅器へ戻り、その結果、測定時にこの種のアーチファクをもたらす。
【００２１】
５０オーム（破線）のインピーダンスで、すべての電気機器は、電気反射なしに最適に動作する。超音波トランスデューサのインピーダンスが、５０オーム（例えば１．５２ＭＨｚ）であるとき、超音波トランスデューサは、共振周波数のときほど急速には加熱せず、加熱の「確立」は、電気パワーではなく共振による。同様に、１．７ＭＨｚのメイン共振周波数は５０オームのときである。
【００２２】
更に、図１Ｂは、超音波トランスデューサの放出される超音波強度及び駆動周波数の例示的関係を示す。こうして、１．７ＭＨｚのこの例では、超音波トランスデューサは、そのメイン共振周波数で超音波を優勢に放出する。すべての他の周波数では、ずっと低い超音波強度が放出され、しかしながら、吸収される電気エネルギーが、単に超音波トランスデューサの熱に変換される。
【００２３】
本発明によれば、超音波トランスデューサは、メイン周波数を生成する超音波及び熱を生成する代替周波数で動作するように制御されることができる。それゆえ、トランスデューサは、音響圧力波をサンプルに印加するために、又はサンプルを加熱するための加熱プレートとして、選択的に使用されることができる。通常、メイン周波数は、代替周波数の大部分より低い。共振周波数が使用される場合、それは、最も低い共振周波数でさえありうる。メイン周波数では、超音波トランスデューサは、サンプルの細菌又は細胞溶解を誘導するキャビテーションを生成するために、高強度超音波を生成することが可能であるべきである。対照的に、代替周波数の１つで超音波トランスデューサを駆動することによって生成される超音波強度は、それよりずっと低いべきであり、キャビテーション効果を引き起こすには不十分であることが好ましい。
【００２４】
超音波トランスデューサのパラメータは、調整可能でありうる。これは、ユーザインタフェースを通じてユーザによって実施されることができ、又は制御ユニットによって予めプログラムされることができる。特に、焦点座標、強度、周波数、振幅等が調整されることができる。更に、パラメータは、調整可能なパルス幅、期間及び間隔によって超音波パルスを印加するために選択されることもできる。超音波トランスデューサが２以上の代替周波数で駆動可能である場合、代替周波数は、超音波生成、加熱速度及び達成可能な最大温度に関して、それらの加熱特性が異なりうる。従って、代替周波数は、異なるアプリケーションの要求に従って選択可能であるべきである。
【００２５】
好適な実施形態において、超音波トランスデューサは、２つの異なる周波数で同時に且つ独立に駆動されることができる。従って、加熱及び超音波生成が同時に実施されることができる。例えば、これは、少なくとも２つの超音波生成素子、例えば２つの圧電素子、を含むトランスデューサで達成されることができる。これらの素子の１つは、少なくともメイン周波数で動作可能であり、超音波を生成することが可能であり、他の素子は、熱を生成するために１又は複数の代替周波数で動作可能である。好適には、複数の素子は、互いに独立して調整可能である。
【００２６】
図２には、サンプル解析のためのシステムの例が示されている。システムは、超音波トランスデューサ１０、及びサンプル２０を保持するためのサンプルホルダ３０を有する。サンプルホルダ３０は、ペトリ皿、試験管、スライド等に含まれるサンプル２０を受け取るように適応される。超音波トランスデューサ１０は、超音波及び熱がサンプル２０に効率的に結合されることができるように、配置される。超音波又は熱の伝導を改善するために、熱伝導ペースト又は超音波ゲルが使用されることができる。
【００２７】
好適な実施形態において、システムは、制御ユニット４０及び温度センサ５０を更に有する。温度センサ５０は、任意の種類の温度検知手段でありえ、サンプル２０の近くに又はその中で配置される。装置サイズを更に低減するために、超音波トランスデューサ１０は、サンプル温度を測定することも可能でありうる。例えば、これは、液体サンプルの音の速さを測定することによって行われることができる。流体中の音の速さは、流体の温度に強く依存するからである。超音波トランスデューサ１０は、解析のために、例えばサンプル２０の密度又は硬度を決定するために、付加的に使用されることができる。更に、システムは、蛍光及び／又は反射光顕微鏡を使用してサンプル２０をイメージングするために、顕微鏡６０と組み合わせられることができる。
【００２８】
好適には、サンプル２０は、２分以内で、２０℃室温から９５℃に加熱されることができる。加熱プロセスは、例えば熱サイクルの間の間隔、サイクル期間又は強度を調整することによって、少なくとも１つの選択された代替周波数での加熱サイクルを制御することによって調整されることができる。トランスデューサ１０は、加熱のためのいくつかの代替周波数で同時に駆動されることができ、それにより、駆動周波数のスペクトルが調整されることもできる。加熱プロセスは、ある種のフィードバックサイクルの中でサンプル温度を統制するために、温度センサ５０によって供給されるデータに基づいて制御ユニット４０によって制御されることができる。
【００２９】
システムは、コンピュータ又はマイクロコントローラ、表示手段、セットアップデータ又は測定データを記憶するためのメモリ、ユーザインタフェース等を付加的に含むことができる。システムは、例えば顕微鏡又は他のイメージング装置、ラブオンアチップシステム、又はマイクロフルイディックシステムのような、一般の解析又は診断システムに組み込まれることもできる。
【００３０】
超音波を生成するためだけでなく、他の作用のためにも、特に加熱のためにも、超音波トランスデューサを使用することによって、解析／診断システムの装置及び装置コンポーネントの数は縮小されることができ、ゆえに、コストが低減されることができる。
【図１Ａ】
2013528071.tif 000003
【図１Ｂ】
2013528071.tif 000004
【図２】
2013528071.tif 000005
【国際調査報告】
2013528071.tif 000006
2013528071.tif 000007
2013528071.tif 000008