(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013537210.tif 000346〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｎはここで定義するとおりである。〕の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式(Ｉ)の化合物の重水素化誘導体も提供する。
2013537210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013537210.tif 000343
〔式中、
環Ａはフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｏ−Ｒ１ｃまたは場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここで、Ｒ１ａはＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、Ｒ１ｂは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニルまたは−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、Ｒ１ｃは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３は、Ｒ４またはＲ５と一体となって、二重結合またはシクロプロピルを形成し；
Ｒ６は場合によりハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ５)シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいキノリン−３−イル、ピリジン−３−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−５−イルでありであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＨ−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはピロリジン１−イル−(ＣＨ２)ｒ−で置換されていてよく、ここで、ｒは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６が場合によりハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ５)シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいピリジン−３−イルでありであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ６が式(６)
【化２】
2013537210.tif 000344
〔式中、Ｒ６ａはＨであり；Ｒ６ｂはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３であり；Ｒ６ｃはハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、シクロプロピルであり、ここで、該シクロプロピルは場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい。〕
の基である、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６ａがＨであり；Ｒ６ｂがＨであり；Ｒ６ｃがメチルまたはシクロプロピルである、請求項３に記載音化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａがフェニルまたはナフチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
７−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−[２,４’]ビイソキノリニル−１−オン；
７−トリフルオロメチル−２−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
８−クロロ−７−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−(ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
３−メチル−２−(ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
８−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３−メチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６,７−ジフルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメトキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−(４−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
６,７−ジクロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
７−クロロ−２−(４−エチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
６−フルオロ−７−ヨード−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
７−クロロ−６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
６−クロロ−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
７−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；
７−クロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル；
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；および
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環ＡがＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン；
１−エチル−６−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン；
９−エチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン；
９−エチル−３−メチル−２−(ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン；
９−エチル−３−メチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン；
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン；
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン；
５−エチル−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン；
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン；
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン；
８−(４−メチルピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン；
７−(４−メチルピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン；および
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１(２Ｈ)−オン；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式(II)
【化３】
2013537210.tif 000345
〔式中、
環Ａはフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｏ−Ｒ１ｃまたは場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここで、Ｒ１ａはＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、Ｒ１ｂは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニルまたは−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、Ｒ１ｃは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３は、Ｒ４またはＲ５と一体となって、二重結合またはシクロプロピルを形成し；
Ｒ６ａはＨであり；
Ｒ６ｂはＨであり；
Ｒ６ｃは重水素置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは重水素置換シクロプロピルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６ｃがｄ３−メチルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々独立してＨまたはメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々Ｈである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
さらに少なくとも１種の付加的薬剤を含み、該少なくとも１種の付加的薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物をかかる処置を必要とする対象に投与する過程を含む、方法。
【請求項１６】
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与する過程を含む、方法。
【請求項１７】
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、
(ｉ)請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物；および
(ii)少なくとも１種の付加的薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物；
を投与する工程を含み、ここで、少なくとも１種の付加的薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、方法。
【請求項１８】
該第一組成物および該第二組成物を同時に投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該第一組成物および該第二組成物を任意の順番で連続的に投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アリールおよびヘテロアリール縮合ピリジノン、ピリジン、ピロリジノンおよびピロリジン誘導体および１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御により仲介される種々の疾患状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
世界中で癌と診断される人の数は著しく増加しており、驚くべき勢いで増え続けている。癌はある正常組織由来の異常細胞の増加、これらの異常細胞による隣接組織の侵襲または悪性細胞の局所リンパ節および遠隔部位へのリンパ性または血液由来拡散(すなわち、転移)により特徴付けられる。
【０００３】
特に興味深いのは、アンドロゲン依存的障害、例えば前立腺癌およびエストロゲン依存的障害、例えば乳癌、子宮癌および卵巣癌と診断された個体である。
【０００４】
前立腺癌は現在最も一般的な非皮膚癌であり、肺癌後の男性の癌関連死の二番目の原因である。臓器限定前立腺癌と診断された患者の主処置経過は、通常前立腺切除術または放射線療法である。前立腺癌および乳癌のこれらの処置は極めて侵襲性であり、望ましくなく、重度の副作用を特徴とする。さらに、手術または放射線療法のような局所処置を受けた人の大多数が再発性癌および広範性転移になる可能性がある。手術および放射線療法と同様、ほとんど全ての化学療法剤が毒性であり、化学療法が顕著な、しばしば危険な副作用、例えば重度の悪心、骨髄抑制および免疫抑制を引き起こすとの事実を含み、化学療法に幾つかの欠点がある。さらに、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に耐性であるか、多剤耐性を経由して耐性となる。
【０００５】
ホルモン療法のような処置はホルモン依存性、ホルモン応答性またはホルモン感受性癌、例えば前立腺または乳癌と診断された個体のための別の選択肢である。しかしながら、現在のホルモン治療剤を投与されている個体は、このような処置に顕著な応答を示さないことがあり、そして癌の再発に苦しむことがある。
【０００６】
現在化学療法抵抗性およびホルモン抵抗性癌患者には極めて少ない選択肢しか残っておらず、前立腺癌および乳癌のような(ただし、これらに限定されない)癌を処置するためのより有効な方法に対する要請が満たされていないままである。
【０００７】
HugginsおよびHodges C.V., (Cancer Res., 1941, 1, 293)およびHuggins et al in Arch.Surg.,1941, 43, 209による証明により、アンドロゲンアブレーションが処置方法である可能性が考えられるに至っている。テストステロンレベルを精巣摘除術またはＧｎＲＨアナログ(性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropic releasing hormones))の投与により低減させることが証明されている。ＧｎＲＨアナログは、ＧｎＲＨの持続的存在により誘発される二つの最も重篤な可能性のある状態である、心血管変性および骨粗鬆症のような副作用を有し得る。さらにこれらの処置選択肢は精巣によるテストステロン産生のみを排除し、副腎による産生は排除しない。
【０００８】
副腎において、生合成カスケードはまたグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドも形成する。
【０００９】
アンドロゲンおよびエストロゲンが細胞の分化および増殖などのような多様な生理学的活性を有するホルモンであるため、精巣、副腎および他の組織でのアンドロゲン合成を阻害する強力かつ特異的な化合物がＰＣａ処置においてより有効であると考えられていた(Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H., “Inhibitors of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase (CYP17)：Potential agents for the treatment of prostate cancer”, Current Pharm. Design, 1999, 5：163-180)。
【００１０】
望ましくない副作用を避けるために、アンドロゲン生合成阻害剤はコルチコステロイド生合成に影響を与えない程度に特異的でなければならない。前立腺癌の処置のための将来有望な新規戦略は、Current Medicinal Chemistry, 2005,12, 1623-1629に示唆されるとおり、アンドロゲン生合成の完全で排他的な除去をもたらす、ＣＹＰ１７の強力かつ選択的な阻害剤の開発である。
【００１１】
ステロイド型化合物および非ステロイド型化合物はすでにステロイドＣ１７,２０−リアーゼ阻害剤として知られている。ステロイド型化合物は、例えば、ＷＯ９２／１５４０４、ＷＯ９３／２００９７、ＥＰ−Ａ２８８０５３、ＥＰ−Ａ４１３２７０などに開示されている。例えば、ＷＯ９４／２７９８９、ＷＯ９６／１４０９０およびＷＯ９７／００２５７における非ステロイド型化合物として、ＷＯ９５／０９１５７にはアゾール誘導体が記載され、ＵＳ５,４９１,１６１には１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体が記載され、ＷＯ９９／１８０７５にはジヒドロナフタレン誘導体が記載され、ＷＯ９９／５４３０９にはナフタレン誘導体が示されている。
【００１２】
種々の強力なＣＹＰ１７のステロイド性および非ステロイド性阻害剤が報告されており、その幾つかは齧歯類モデルで強力なテストステロン産生阻害を示している(Njar and Brodie、上記)。Jarmanおよび同僚らは、前立腺癌患者における、最も強力なＣＹＰ１７阻害剤であるアビラテロンのホルモン性の影響を記載している(O'Donnell et al., “Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer”, Br. J. Cancer, 2004, 90：2317-2325)。アビラテロンは、ＷＯ２００９００１３２、ＷＯ２００８０２４４８５、ＷＯ２００６０２１７７６、ＷＯ０９５０９１７８、ＷＯ０９３２００９７のような特許に記載されている。
【００１３】
非ステロイド性小分子阻害剤が、例えばBMC 2004, 12, (4313)に記載されており、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールであるＹＭ１１６およびNCI-H295ヒト副腎皮質癌細胞におけるＣ１７−２０リアーゼ活性阻害による副腎アンドロゲン合成を低下させる効果が、Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Fujikura T, Akaza H, Shikama H in “Jpn. J. Pharmacol., 1999, 79: No. 2(213-20)”に記載されている。チトクロムＰ４５０(１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ)の新規非ステロイド性阻害剤、ＹＭ１１６およびラットにおけるテストステロンおよび副腎アンドロゲンの血清濃度低減による前立腺重量低減におけるその役割が、Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Yoden T, Okada M, Fujikura T, Shikama H Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39: 89 Meet.(384)に記載されている。
【００１４】
ステロイド１７,２０リアーゼの新規非ステロイド性阻害剤の合成および生物学的評価は、Yoden T, Okada M, Kawaminami E, Kinoyama I, Ideyama Y, Isomura Y in Abstr. Pap. Am. Chem. Soc., 1997, 213 Meet.: Pt. 2(MEDI206)に記載されている。
【００１５】
本発明の背景音さらなる説明は、ＵＳ２００８０２８０８６４Ａ１またはＷＯ２８１５４３８２Ａ１のような特許出願に示されている。
【発明の概要】
【００１６】
要約
本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの阻害剤であることが示された式(Ｉ)
【化１】
2013537210.tif 000003
〔式中、
環Ａはフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｏ−Ｒ１ｃまたは場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここでＲ１ａはＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、Ｒ１ｂは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニルまたは−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、Ｒ１ｃは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３は、Ｒ４またはＲ５と一体となって、二重結合またはシクロプロピルを形成し；
Ｒ６は場合によりハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ５)シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいキノリン−３−イル、ピリジン−３−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−５−イルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−(ＣＨ２)ｒ−ＮＨ−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはピロリジン１−イル−(ＣＨ２)ｒ−で置換されていてよく、ここで、ｒは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
環Ａがフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよく；
ｎが１、２または３であり；
Ｒ１がハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｏ−Ｒ１ｃまたは場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここで、Ｒ１ａがＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、Ｒ１ｂが(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニルまたは−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、Ｒ１が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立してＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３がＲ４またはＲ５と一体となって二重結合を形成し；
Ｒ６が場合によりハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいキノリン−３−イルまたはピリジン−３−イルであり、
ここで、ｒが０、１または２である、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の他の態様が提供される。
【００１８】
式(Ｉ)の一つの特定の態様において、Ｒ６は場合によりハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ５)シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいピリジン−３−イルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されていてよい；またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
式(Ｉ)の他の特定の態様において、Ｒ６は場合によりハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ＣＨ(Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)２または−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいピリジン−３−イルである；またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
より好ましくは、Ｒ６は式(６)
【化２】
2013537210.tif 000004
であり、ここで、Ｒ６ａはＨであり；Ｒ６ｂはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３であり；Ｒ６ｃはハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピルであり、ここで、該シクロプロピルは場合によりヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、−ＮＨ２または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい。好ましくは、Ｒ６ａはＨであり；Ｒ６ｂはＨであり；Ｒ６ｃはメチルまたはシクロプロピルである。
【００２１】
一つの特定の態様において、Ｒ６は式(６)の基であり、ここで、Ｒ６ａはＨであり；Ｒ６ｂはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３であり；Ｒ６ｃはハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、シクロプロピルであり、ここで、該シクロプロピルは場合によりヒドロキシ、−ＮＨ２または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい；またはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
あるいは、Ｒ６は式(６)の基であり、ここで、Ｒ６ａはＨであり；Ｒ６ｂはＨ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３であり；Ｒ６ｃはハロ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、−ＮＨ２または−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である；またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ６ａはＨであり；Ｒ６ｂはＨであり；Ｒ６ｃはメチルまたはシクロプロピルである。一つの特定の態様において、Ｒ６ｃはメチルである。他の特定の態様において、Ｒ６ｃはシクロプロピルである。
【００２４】
上記の態様のいずれかの特定の一つの態様において、環Ａはフェニルまたはナフチルである；またはその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
環Ａがフェニルまたはナフチルである好ましい式(Ｉ)の化合物は、７−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；７−クロロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソキノリン−１−オン；６−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；６−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−[２,４’]ビイソキノリニル−１−オン；７−トリフルオロメチル−２−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；７−クロロ−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；８−クロロ−７−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；２−(ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン；３−メチル−２−(ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；８−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；３−メチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；６,７−ジフルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメトキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；２−(４−((シクロプロピルアミノ)  メチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；６,７−ジクロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；７−クロロ−２−(４−エチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−��ン；６−フルオロ−７−ヨード−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；７−クロロ−６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；６−クロロ−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；７−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；７−クロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル；７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；および７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリルである；またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２６】
上記の態様のいずれかの特定の一つの態様において、環ＡがＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよい５〜６員ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
環Ａがヘテロアリールである好ましい式(Ｉ)の化合物は、２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン；１−エチル−６−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン；９−エチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン；９−エチル−３−メチル−２−(ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン；９−エチル−３−メチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン；２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン；８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン；５−エチル−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン；８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン；２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン；８−(４−メチルピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン；７−(４−メチルピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン；および２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１(２Ｈ)−オンであるもの；またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２８】
本発明の他の面において、式(II)
【化３】
2013537210.tif 000005
〔式中、
環Ａはフェニル、ナフチルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールに縮合していてよく；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１はハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｏ−Ｒ１ｃまたは場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここで、Ｒ１ａはＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、Ｒ１ｂは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、フェニルまたは−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルであり、Ｒ１ｃは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるかまたはＲ２またはＲ３は、Ｒ４またはＲ５と一体となって、二重結合またはシクロプロピルを形成し；
Ｒ６ａはＨであり；
Ｒ６ｂはＨであり；
Ｒ６ｃは重水素置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは重水素置換シクロプロピルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
好ましい態様において、Ｒ６ｃがｄ３−メチルである式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨまたはメチルである。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々Ｈである。
【００３１】
本発明のさらに別の面において、式(Ｉ)の化合物(下記式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物を含む)または式(II)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、場合により少なくとも１種の付加的薬剤(好適な薬剤は下記)を含んでよい。
【００３２】
本発明のさらに別の面において、Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法が提供され、該方法は、そのような処置を必要とする対象に式(Ｉ)の化合物(式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物を含む)または式(II)またはその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物(式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物を含む)または式(II)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００３３】
あるいは、Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法は
(ｉ)上記化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物；および
(ii)少なくとも１種の付加的薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物；
を投与する過程を含む組み合わせ治療を含んでよく、
ここで、該少なくとも１種の付加的薬剤は抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である。
【００３４】
第一組成物および第二組成物は同時に投与しても、任意の順番で逐次的に投与してもよい。
【００３５】
好ましくは、疾患、障害または症候群は対象における過増殖性疾患であり、ここで、該対象はヒトを含む動物であり、癌および炎症から成る群から選択される。
【００３６】
本発明の他の群は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物(式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)の化合物を含む)または式(II)を含む(例えば、Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用)。
【００３７】
定義
ここで使用する用語“アルキル”は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む一価、直鎖または分子鎖脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル基)は上記と同じ定義を有する。
【００３８】
“ハロ置換アルキル”は、少なくとも１個のハロゲン原子で弛緩された、上に定義したアルキル基を意味する。例えば、ハロゲン原子がフルオロであるとき、一般的なハロアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチルなどを含む。混合ハロゲン置換も包含される(例えば、クロロフルオロメチル)。
【００３９】
“重水素置換アルキル”は、少なくとも１個の重水素原子(“Ｄ”)で置換された上に定義したアルキル基を意味する。例えば、重水素置換メチルは−ＣＨ２Ｄ(“ｄ１−メチル”とも言う)、−ＣＨＤ２(“ｄ２−メチル”とも言う)または−ＣＤ３(“ｄ３−メチル”とも言う)により表される。
【００４０】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素由来の一価基を意味する。アルケニル基は非分枝でも分枝でもよい。アルケニルの代表例はビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどを含む。
【００４１】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素由来の一価基を意味する。アルキニル基は非分枝でも分枝でもよい。代表例はエチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イルなどを含む。
【００４２】
用語“ヒドロキシ置換アルキル”は、１個以上のヒドロキシル(−ＯＨ)基で置換された上に定義したアルキル基を意味する(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)２、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ３など)。好ましくは、アルキル基は１〜２個のヒドロキシル基で置換されており、より好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されている。
【００４３】
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る(置換基としての好ましいハロゲンはフッ素および塩素である)。
【００４４】
用語“オキソ”または−Ｃ(Ｏ)−はカルボニル基を意味する。例えば、ケトン、アルデヒドまたは酸、エステル、アミド、ラクトンもしくはラクタム基の一部である。
【００４５】
用語“一部または完全に飽和された炭素環式環”(“一部または完全に飽和されたシクロアルキル”とも呼ぶ)は、一部または完全に水素化され、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る非芳香環を意味する。特に断らない限り、炭素環式環は一般的に３〜８員環である。例えば、一部または完全に飽和された炭素環式環(またはシクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボロニル(ビシクロ[２.２.１]ヘプチル)、ノルボルネニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどのような基を含む。
【００４６】
用語“縮合フェニル”は、他の環、例えば他のフェニル(すなわち、ナフタレニル)またはヘテロアリール(例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルなど)に縮合したフェニル基を意味する。置換されているとき、縮合フェニルは縮合系内の任意の原子で置換されていてよい。例えば、ベンゾフラニル基はベンゾフラニル基のフェニル部分またはフラニル部分で置換され得る。
【００４７】
用語“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香環”は、５〜６員芳香環系内に少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素またはそれらの組み合わせ)を含む芳香族基を意味する(例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど)。典型的単ヘテロアリール環は、一般的に酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環である。
【００４８】
用語“縮合ヘテロアリール”は、他の環、例えば他のヘテロアリールに縮合したヘテロアリール基を意味する(例えばプリニル、チエノ[３,２−ｃ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルなど)。置換されているとき、縮合ヘテロアリールは縮合系内の任意の原子で置換されていてよい。例えば、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル基は縮合系のイミダゾール部分またはピリジン部分で置換され得る。
【００４９】
句“治療有効量”は、(ｉ)特定の疾患、状態または障害を処置するまたは予防する、(ii)特定の疾患、状態または障害の１個以上の症状を軽減する、改善するまたは根絶するまたは(iii)ここに記載する特定の疾患、状態または障害の１個以上の症状の発生を予防するまたは遅延する本発明の化合物の量を意味する。用語“動物”はヒト(男性または女性)、コンパニオン動物(例えば、イヌ、ネコおよびウマ)、動物園の動物、海洋動物、鳥類および他の類似動物種を意味する。好ましい動物はヒトである。
【００５０】
句“薬学的に許容される”は、物質または組成物が製剤を構成する他の成分とおよび／または処置する哺乳動物に対して、化学的におよび／または毒物学的に耐容性(適合性)でなければならないことを示す。
【００５１】
用語“処置”、“処置する”または“処置し”は予防的、すなわち、防止的および対症的処置の両方を包含する。
【００５２】
用語“本発明の化合物”(他に具体的に同定しない限り)は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)、(Ｉ−Ｅ)および(II)の化合物およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩類、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。
【００５３】
詳細な記載
本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの阻害により調節される疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、特に、ここに含まれる記載に鑑みて、化学分野で周知のものに準じる反応方法を含む合成経路により合成され得る。出発物質は一般的に商社、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から入手可能でありまたは当業者に周知の方法を使用して容易に製造される(例えば、一般的にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilsteinデータベースからも入手可能)に記載の方法により製造)。
【００５５】
説明目的で、下に記載する反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体の合成の可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については下の実施例の章を参照のこと。当業者には当然であるが、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得る。特定の出発物質および反応材をスキームに記載し、下で議論しているが、他の出発物質および反応材を容易に置き換えて、多様な誘導体および／または反応条件を提供し得る。加えて、下に記載の方法により製造した化合物のほとんどを、当業者に知られた慣用の化学を使用して本記載に鑑みてさらに修飾できる。
【００５６】
下に詳述するスキームは、本発明の化合物(例えば、式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)、(Ｉ−Ｃ)、(Ｉ−Ｄ)および(Ｉ−Ｅ)または(II)の化合物)の合成のための一般的スキームを示す。
【００５７】
一般的スキーム
下のスキームＩは、特にＲ２およびＲ４が水素以外である、本発明の化合物の製造のための合成経路を提供する。
【００５８】
【化４】
2013537210.tif 000006
【００５９】
ニトロ−ビニル中間体(１ａ)を、所望のアルデヒド(ＳＭ−１)とニトロメタンを極性溶媒(例えば、エタノール)中、約０℃で縮合させ、強塩基(例えば、ＮａＯＨ)を添加することにより製造できる。室温付近に温め、酸(例えば、水性ＨＣｌ)で反応停止させた後、中間体(１ａ)を単離できる。中間体(１ａ)を、還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライド(ＬＡＨ)またはリチウムボロハイドライド(ＬｉＢＨ４)で不活性および乾燥雰囲気下に処理することにより対応するアルキルアミン誘導体(１ｂ)に還元できる。クロロギ酸エチルを、アルキルアミン中間体(１ｂ)に塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下に添加して、カルバミン酸エチルエステル中間体(１ｃ)を得る。中間体(１ｃ)を、五酸化リンおよびオキシ塩化リンで還流温度で処理することによりラクタム中間体(１ｄ)に環化できる。ラクタム中間体(１ｄ)でＲ１がハロ基であるとき、さらなる誘導体を、Ｒ６基を付加する前の所望のボラン(Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２)とラクタム中間体(１ｄ)の鈴木カップリングを介して製造できる。例えば、下の実施例の章の実施例３および１４参照。所望のＲ６基を、中間体(１ｄ)と所望の(Ｒ６−Ｌ)(ここで、Ｌは脱離基、例えばブロモまたはヨードである)のカップリングによりラクタム中間体(１ｄ)に付加でき、Ｒ３およびＲ５が両者とも水素である本発明の化合物(Ｉ−Ａ)を得る。例えば、ラクタム中間体(１ｄ)を、所望のＲ６−Ｌとヨウ化銅、１,４−ジオキサン、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキシル−１,２−ジアミンおよびリン酸カリウムの存在下に反応させる。
【００６０】
下のスキームIIは、特にＲ２およびＲ３が水素以外である、本発明の化合物の製造のための別の合成経路を提供する。
【００６１】
【化５】
2013537210.tif 000007
【００６２】
シアノ中間体(２ａ)を、Ｌが脱離基である出発物質(ＳＭ−２)とナトリウムシアニドの反応により製造できる。シアノ基を、当業者に周知の方法、例えば、シアノ中間体(２ａ)を、圧力下、parr水素化装置中でラネイニッケルおよびアンモニアのメタノール溶液の存在下で反応させることによりアミンに還元できる。本発明の化合物(Ｉ−Ｂ)を、中間体(１ｃ)および(１ｄ)および化合物(Ｉ−Ａ)について上記スキームＩに準じる方法を使用して中間体(２ｂ)から製造できる。
【００６３】
下記スキームIIIは本発明の化合物を製造するためのさらに別の合成経路を提供する。
【００６４】
【化６】
2013537210.tif 000008
【００６５】
カルバミン酸エチルエステル中間体(３ｂ)を、クロロギ酸エチルと所望のアルキルアミノ中間体(３ａ)を塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下で縮合することにより合成できる。ラクタム中間体(３ｃ)を形成するための環化は、ポリリン(polyphorphoric)酸の存在下、高温(例えば、約１２０℃)で達成できる。あるいは、環化を、上のスキームＩに記載した方法を使用して達成し得る(例えば、五酸化リンおよびオキシ塩化リンで還流温度で処理)。所望のＲ６を、上のスキームＩおよびIIに記載の方法に準じる方法を使用して付加して(例えば、鈴木カップリング)、本発明の化合物(Ｉ−Ｃ)を製造し得る。
【００６６】
下のスキームIVは、Ｒ２またはＲ３がＲ４またはＲ５と一体となって二重結合を形成する、本発明の化合物の製造方補を説明する。
【００６７】
【化７】
2013537210.tif 000009
【００６８】
アクリル酸中間体(４ｂ)は、カルボキシアルデヒドとマロン酸を、塩基(例えばピペリジン)の存在下、適当な溶媒(例えばピリジン)中、室温で縮合させることにより利用可能である。反応を完了させるために、反応温度を上げてよい。得られた酸を、塩化チオニルで、有機溶媒(例えばトルエンまたはジクロロメタン)中、室温から反応溶媒の還流温度までの温度で処理することによりその酸クロライド(４ｃ)に変換する。不飽和酸クロライド(４ｃ)をジオキサン中、不活性雰囲気下、０℃で撹拌し、ナトリウムアジド水溶液で処理して(４ｄ)を得る。アシルアジド(４ｄ)をジクロロメタンに溶解し、この溶液をジフェニルエーテルに添加する。この混合物を溶媒の還流温度まで加熱してクルチウス転位を行い、環化生成物(４ｅ)を得る。アミド窒素を、上のスキームＩおよびIIについて記載した方法に準じる方法を使用して必須Ｒ６で置換して、本発明の化合物(Ｉ−Ｄ)を得てよい。
【００６９】
下のスキームＶは、Ａがフェニルである、本発明の化合物の別の製造方法を説明する。本スキームはＡがフェニルである化合物の製造を説明するが、当業者は、Ａが縮合フェニルである化合物を包含するために本方法をどのように修飾するか知っている。
【００７０】
【化８】
2013537210.tif 000010
【００７１】
アクリル酸中間体(５ａ)を、所望のアルデヒド(ＳＭ−５)およびマロン酸から、ピリジン(場合により、ピペリジン存在下)中、高温で標準的アルドール縮合反応を使用して製造できる。中間体５ａは上にはｃｉｓ配置で記載されているが、ｔｒａｎｓまたはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物である可能性がもっとも高い。アクリル酸不飽和を、当業者に周知の標準的水素化法(例えば、Ｐｄ／Ｃ存在下のＨ２雰囲気)を使用して、炭化水素鎖に還元できる。シクロケトン中間体(５ｃ)への環化を、中間体(５ｂ)をクロロスルホン酸で処理することにより達成できる。２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン中間体(５ｃ)をナトリウムアジドで酸(例えば、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ))の存在下に処理して、３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン中間体(５ｄ)を製造できる。アミド窒素を、上のスキームＩおよびIIについて記載した方法に準じる方法を使用して必須Ｒ６で置換して、本発明の化合物(Ｉ−Ｅ)を得てよい。条件および別の出発物質についての詳細な記載については、下の実施例８５−９０を参照のこと。
【００７２】
Ａがインドールである化合物については、下の実施例５９および６０に記載するような方法も、所望の２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン誘導体を製造するための適当な出発物質を用いて使用できまたは実施例６２、６３および６４の方法も所望の２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン誘導体を製造するために使用できる。当業者は、所望の誘導体を得るためにどのように適当な修飾をするか知っている。
【００７３】
Ａがピリジンである化合物については、実施例６５に記載のような方法を適当な出発物質を用いて使用して、所望の３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン誘導体を製造できまたは実施例６７を適当な出発物質を用いて使用して、所望の３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン誘導体を製造できる。当業者は、所望の誘導体を得るためにどのように適当な修飾をするか知っている。
【００７４】
多様な誘導体の製造するための別の方法は、下の実施例に例示する。当業者は所望の化合物を得るためにどのように適当な修飾をするか知っている。
【００７５】
重水素置換化合物(式IIの化合物)は、上記のスキームを使用して、重水素置換出発物質を使用して製造できる。例えば、４−トリジュウテロメチル−３−ブロモピリジンを、Tetrahedron (1982), 38(20), 3035-3042に記載の方法に従い、３−ブロモピリジンおよびヨードメタン−ｄ３から製造できる(その中の下の化合物１１参照)。あるいは、４−トリジュウテロメチル−３−ブロモピリジンを、当業者に周知の方法を使用して３−ブロモ−４−エチニルピリジンから製造できる。
【００７６】
ここに記載する化合物および中間体を単離し、化合物それ自体としてまたはその対応する塩として使用してよい。本発明の化合物の多くは酸付加塩類、特に薬学的に許容される酸付加塩類を形成できる。式(Ｉ)または(II)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸とのものである。これらの塩類は、式(Ｉ)または(II)の化合物から既知塩形成法により製造できる。
【００７７】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物はまた塩基類、特に薬学的に許容される塩基類、例えば当分野で周知のものと塩類を形成できる；適当なそのような塩類は、金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基類、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩類を含む。これらの塩類は、式(Ｉ)または(II)の化合物から既知塩形成法により製造できる。
【００７８】
不斉炭素原子が存在する化合物について、該化合物は個々の光学活性異性体形態またはそれらの混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物の両者を包含する。
【００７９】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。
【００８０】
本発明の化合物に取り込むのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００８１】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量低減を提供し得て、故にある状況下では好ましいことがある。
【００８２】
特定の位置が重水素を有するとして記載されているとき、その位置での重水素の量は天然での重水素の量(典型的に０.０１５％)より多いと理解すべきである。特記しない限り、ある位置が“Ｄ”または“重水素”と特定されているとき、その位置は天然の重水素量より多い量で重水素を有すると理解すべきである。
【００８３】
ここで使用する用語“同位体富化係数”は、同位体量とその同位体の天然での量の比(または重水素取り込みのパーセント)を意味する。
【００８４】
重水素化置換を有する本発明の化合物について、化合物について重水素化が可能であると指定した部位に存在する各重水素の同位体富化係数は、一般的に約９８％重水素取り込み、好ましくは、＞９８.５％重水素取り込みである。
【００８５】
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたは下の実施例および製造の章に記載するものに準じる反応方法により、適当な同位体標識された反応材を、先に使用した非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００８６】
本発明の化合物は溶媒和されていないならびに薬学的に許容される溶媒例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在でき、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない両形態を包含することが意図される。本発明の目的で、溶媒和物(水和物を含む)は、医薬組成物、例えば、溶媒である添加物と組み合わさった本発明の化合物と見なされる。
【００８７】
本発明の化合物は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御により仲介される疾患、状態および障害の処置に有用である；結果として、本発明の化合物(それに使用する組成物および方法を含む)を、ここに記載する治療的適用のための医薬の製造のために使用できる。故に、本発明の他の態様は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００８８】
典型的製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または添加物の混合により製造する。適当な担体、希釈剤および添加物は当業者に周知であり、炭水化物、蝋、水可溶性および／または膨潤性ポリマー類、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油類、溶媒、水などの物質を含む。使用する特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物を適用する手段および目的による。溶媒は、一般的に哺乳動物への投与が安全であることが当業者に一般的に認識されている溶媒(ＧＲＡＳ)に基づき選択する。一般に、安全な溶媒は非毒性水性溶媒、例えば水および水に可溶性であるかまたは混和性である他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)などおよびそれらの混合物を含む。製剤は１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、風味剤および薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された見かけを提供するまたは医薬生成物(すなわち、医薬)の製造の助けとなる他の既知添加剤を含む。
【００８９】
製剤は、慣用の溶解および混合方法を使用して製造できる。例えば、医薬原体物質(すなわち、本発明の化合物または本化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知複合体形成剤との複合体))を、添加物の１種以上の存在下に適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的に、薬剤の用意に制御可能な投与を提供し、患者に洗練され、容易に取り扱える製品を提供するために医薬投与形態に製剤される。
【００９０】
適用するための医薬組成物(または製剤)は、薬物の投与に使用する方法によって多様な方法で包装してよい。一般的に、流通用物品は、適当な形態の医薬製剤が入れられた容器を含む。適当な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、サシェット、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような物質を含む。容器は、容器への不注意な接近を避けるための不正開封防止アサンブラージュも含んでよい。加えて、本容器は、その上に容器の中身を記載したラベルを有する。ラベルはまた適当な警告も含み得る。
【００９１】
本発明のＣｙｐ１７阻害剤は、特に癌の処置において、少なくとも１種の付加的薬理学的活性化合物と組み合わせるのが有用であり得る。例えば、上に定義した本発明の化合物を、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン類、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンおよび他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(５ＦＵ)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別々に投与してよい。このような組み合わせは、治療において相乗活性を含む相当な利益を提供し得る。
【００９２】
本発明の化合物はまた他の抗増殖性化合物と組み合わせても使用し得る。このような抗増殖性化合物はアロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低減する化合物およびさらに抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼ；ゴナドレリンアゴニストの活性を標的とし、これを低減しまたは阻害する化合物；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低減しまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば17-AAG(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ミノゲルダナマイシン、NSC707545)、Conforma TherapeuticsのIPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；テモゾロミド(TEMODAL)；カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＲＡＦ阻害剤；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、これらとは別にまたはこれらに加えて、手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモンを含むインプラントを含む他の腫瘍処置法と組み合わせて使用できまたは放射線増感剤としても使用できる。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組み合わせが包含される。抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体アンタゴニストとの組み合わせも可能である。
【００９３】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を含む。本用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
【００９４】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用にエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載のとおり製剤できまたは例えば、商品名FASLODEXの下に市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００９５】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、アンドロゲン性ホルモン類の生物学的作用を阻害できるあらゆる物質に関し、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載のとおり製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【００９６】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載のとおり製剤できる。
【００９７】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に市販されている形態で投与できる。
【００９８】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に市販されている形態で投与できる。
【００９９】
用語“微小管活性化合物”は、微小環安定化、微小環脱安定化化合物および微小環重合阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチンおよびエポチロン類およびそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えばタキソールで市販されている形態で投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおりに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示のエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１００】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に市販されている形態で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に市販されている形態で投与できる。
【０１０１】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に市販されている形態で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に市販されている形態で投与できる。
【０１０２】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に市販されている形態で投与できる。
【０１０３】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低減させする化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ)の活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物；ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物またはＩＧＦ−Ｉ受容体またはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーまたはエフリンＢ４阻害剤の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物；ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物；ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物；ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、即ちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ  −  (ＰＤＧＦＲファミリーの一部)  −  の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)；ｉ)セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーおよび／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；ＦＴＩｓ；BEZ235(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)；ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減させまたは阻害する��合物、例えばイマチニブメシレート(ＧＬＥＥＶＥＣ)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。チロホスチンは好ましくは低分子量(ｍｗ＜１５００)化合物またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二置換キノリン群の化合物から選択されるもの、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44  (＋)  エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択されるものである；ｋ)受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーおよびそれらの変異体の活性を標的とし、低減しまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低減しまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP358774として知られる化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin)、セツキシマブ(アービタックス)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；およびｌ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体を含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係のものを有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１０５】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
【０１０６】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸またはトコフェロールまたはトコトリエノールである。
【０１０７】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAの下に市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に市販されている形態で投与できる。
【０１０９】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳類標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune)、エベロリムス(CerticanO)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１１０】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的とし、低減させまたは阻害する化合物に関する。本用語は、PI-88を含むが、これに限定されない。
【０１１１】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾物質”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンを意味する。
【０１１２】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。
【０１１３】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１１４】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはそれらの誘導体である。
【０１１５】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的とし、低減しまたは阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイド)およびMLN 341を含む。
【０１１６】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)  BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物である。
【０１１８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、TKI258、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１１９】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体は、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の例はAUY922である。
【０１２０】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(Herceptin)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(リツキサン)、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異性抗体および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１２１】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１２２】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃを含む。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートも包含される。
【０１２３】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびSOM230(パシレオチド)を意味する。
【０１２４】
腫瘍細胞傷害方法は、電離放射線のような方法を意味する。上でおよび下で使用する用語“電離放射線”は、電磁線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法を介して提供されるが、これに限定されず、当分野で知られている。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１２５】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤の群、例えばFTY720を意味する。
【０１２６】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(ＡＬＬに対して特にａｒａ−Ｃとの組み合わせ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されたPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。
【０１２７】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示の化合物を含むが、それに限定されない。
【０１２８】
特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載のアンジオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU666８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin)を含む。
【０１２９】
ここで使用する光線力学的治療は、癌を処置または予防するために光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１３０】
ここで使用する血管新生抑制ステロイド類は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール、コルテクソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を阻止または阻害する化合物を意味する。
【０１３１】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１３２】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾物質、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物または他のもしくは未知の作用機序の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性化合物の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【実施例】
【０１３４】
下の実施例で使用する次の略語は、次の対応する意味を有する：
【表１】
2013537210.tif 000011
【０１３５】
実施例１
７−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(ＩＡ)の製造：
【化９】
2013537210.tif 000012
【０１３６】
工程１：中間体１−クロロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１ａ)の製造：
【化１０】
2013537210.tif 000013
ニトロメタン(１.１５６mL、０.０２１３５mmol)を、撹拌中の４−クロロ−ベンズアルデヒド(３ｇ、０.０２１３５mmol)のエタノール(１００mL)溶液に０℃で添加し、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液(８９６mg、０.０２２４mmol)を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をＨＣｌ(５０mL)および水(５０mL)で反応停止させ、さらに１時間、室温で撹拌した。形成した固体を回収し、減圧下に乾燥させて、３.４ｇの生成物を得た(８７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.16-7.84 (m, 1H), 7.71-7.34 (m, 5H)
【０１３７】
工程２：中間体２−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１ｂ)の製造：
【化１１】
2013537210.tif 000014
乾燥ＴＨＦ(５０mL)に溶解した１−クロロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１ａ：３.４ｇ、０.０１８５mmol)を、撹拌中のＬＡＨ(１.３ｇ、０.０３７０７mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)懸濁液に２０分間かけて、０℃で窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液(３mL)で反応停止させ、セライト(登録商標)床で濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮して、２.６ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.49-7.00 (m, 6H), 2.9 (t, 2H), 2.6 (t, 2H)
【０１３８】
工程３：中間体[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１ｃ)の製造：
【化１２】
2013537210.tif 000015
クロロギ酸エチル(１.９２mL)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(２０mL)を、撹拌中の２−(４−クロロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１ｂ：２.６ｇ、０.０１６６７mmol)のクロロホルム(２０mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水およびクロロホルムに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２ｇの生成物を得た(５２.６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.4 (br s, 1H), 4.35-3.76 (m, 2H), 3.64-3.15 (m, 2H), 3.1-2.6 (m, 2H), 1.5-0.9 (m, 3H)
【０１３９】
工程４：中間体７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１ｄ)の製造：
【化１３】
2013537210.tif 000016
Ｐ２Ｏ５(３.１ｇ、０.０４９５mmol)を、撹拌中の[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(２.５ｇ、０.０１０９７mmol)のＰＯＣｌ３(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を３時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。濃縮物を冷水で反応停止させ、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５００mｇの生成物を得た(２６.３％収率)。
LCMS: m/z = 181.9 (M+1)
【０１４０】
７−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１Ａ)の製造：
ヨウ化銅(１５.６mg、０.０８２４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２８.３mg、０.２４７２mmol)およびリン酸カリウム(４３７.３mg、２.０６０４mmol)を１,４−ジオキサン(２０mL)に添加し、アルゴンで３０分間脱気した。反応混合物をさらに２０分間アルゴンで通気し、７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１ｄ：１５０mg、０.８２４１７mmol)および３−ブロモ−ピリジン(８８.９mL、０.９０６５mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９０mｇの生成物を得た(４２.２％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.90-8.24 (d, 2H), 8.1-7.0 (m, 5H), 4.20-3.84 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H)
LCMS純度: 90.81%, m/z = 259.0 (M+1)
HPLC: 94.25%
【０１４１】
実施例２
７−クロロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２Ａ)の製造：
【化１４】
2013537210.tif 000017
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１ｄ：１５０mg、０.８２４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(２１６mg、０.９８９mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１５.６９mg、０.０８２４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(３５.１０mg、０.２４７２mmol)およびリン酸カリウム(５２４mg、２.４７２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、７０mｇの生成物を得た(３１.２５％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.54-8.24 (m, 2H), 8.06-7.76 (br s, 1H), 7.74-7.20 (m, 3H), 4.15-3.65 (m, 2H), 3.30-3.02 (m, 2H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 99.36%, m/z = 273.0 (M+1)
HPLC: 95.59%
【０１４２】
実施例３
７−(４−フルオロ−フェニル)−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３Ａ)の製造：
【化１５】
2013537210.tif 000018
【０１４３】
工程１：中間体１−ブロモ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−３ａ)の製造：
【化１６】
2013537210.tif 000019
実施例１、工程１に準じる反応条件および後処理を使用して、４−ブロモ−ベンズアルデヒド(１０ｇ、０.０５４０４mmol)のエタノール(２５０mL)をニトロメタン(２.９２mL、０.５４０４mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(２.２６ｇ、０.０５６７４mmol)と反応させて、１０.７ｇの生成物を得た(８４.２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.06-7.88 (m, 1H), 7.70-7.52 (m, 3H), 7.51-7.32 (m, 2H)
【０１４４】
工程２：中間体２−(４−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−３ｂ)の製造：
【化１７】
2013537210.tif 000020
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、１−ブロモ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−３ａ：１０.５ｇ、０.０４６０５５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)をＬＡＨ(３.４ｇ、０.０９２１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)と反応させて、７.５ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79-6.90 (m, 4H), 3.15-2.58 (m, 4H)。
LCMS純度: 82.92%, m/z = 199.9 (M+1)
【０１４５】
工程３：中間体[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３ｃ)の製造：
【化１８】
2013537210.tif 000021
実施例１、工程３に準じる反応条件および後処理を使用して、２−(４−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−３ｂ：７.５ｇ、０.０３７２mmol)のクロロホルム(６０mL)をクロロギ酸エチル(４.３mL、０.０４５１mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(６０mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５.１ｇの生成物を得た(５０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62-6.84 (m, 4H), 4.80-4.43 (br s, 1H), 4.40-3.78 (m, 2H), 3.55-3.18 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.2 (t, 3H)
【０１４６】
工程４：中間体７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３ｄ)の製造：
【化１９】
2013537210.tif 000022
実施例１、工程４に準じる反応条件および後処理を使用して、[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３ｃ：５ｇ、０.０１８３８mmol)のＰＯＣｌ３(２０mL)をＰ２Ｏ５(５.２ｇ、０.０３６７６mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５００mｇの生成物を得た(１２％収率)。
LCMS: m/z = 228.1 (M+2)
【０１４７】
工程５：中間体７−(４−フルオロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３ｅ)の製造：
【化２０】
2013537210.tif 000023
１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(２１１.８mg、２.０１７５mmol)を、予めアルゴンで３０分間脱気したエタノール(１０mL)およびトルエン(１０mL)の混合物に添加した。反応混合物をさらに２０分間アルゴンで脱気した。７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３ｅ：２００mg、０.８７７１９mmol)、(４−フルオロ−フェニル)−ジヒドロキシ−ボラン(２４５mg、１.７５４３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２０.２mg、０.０１７５４mmol)を添加した。得られた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２００mｇの生成物を得た(９４.７％収率)。
LCMS: m/z = 242.0 (M+1)
【０１４８】
７−(４−フルオロ−フェニル)−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−(４−フルオロ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１００mg、０.４１３２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１０８.５mg、０.４９５８mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(２.８mg、０.０１４３２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１４.２mg、０.１２３９mmol)およびリン酸カリウム(２１９.２mg、１.０３３０mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１５mｇの生成物を得た(１１.１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.72-8.17 (m, 3H), 7.86-6.96 (m, 7H), 4.25-3.98 (m, 1H), 3.95-3.60 (m, 1H), 3.45-3.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 333.1 (M+1)
HPLC: 98.89%
【０１４９】
実施例４
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４Ａ)の製造：
【化２１】
2013537210.tif 000024
【０１５０】
工程１：中間体１−(２−ニトロ−ビニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｉ−４ａ)の製造：
【化２２】
2013537210.tif 000025
実施例１、工程１に準じる反応条件および後処理を使用して、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(３ｇ、１７.２４mmol)のエタノール(５０mL)をニトロメタン(１.０５２ｇ、１７.２４mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(７２４mg、１８.１０mmol)と反応させて、２.５ｇの生成物を得た(６７.５６％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.45-8.30 (m, 1H), 8.28-8.15 (m, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)
【０１５１】
工程２：中間体２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４ｂ)の製造：
【化２３】
2013537210.tif 000026
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、１−(２−ニトロ−ビニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｉ−４ａ：２.５ｇ、１１.５２mmol)をＬＡＨ(８５６mg、２３.０４mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)と反応させて、２.１ｇの生成物を得た(９６.７７％)。
LCMS: m/z = 189.9 (M+1)
【０１５２】
工程３：中間体[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４ｃ)の製造：
【化２４】
2013537210.tif 000027
実施例１、工程３に準じる反応方法および後処理を使用して、２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４ｂ：１.５ｇ、７.９４mmol)のクロロホルム(１０mL)をクロロギ酸エチル(１.０９７ｇ、９.５mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(５mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７００mｇの生成物を得た(３３.７８％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.78-7.56 (m, 2H), 7.56-7.34 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 1H), 4.10-3.72 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.1 (t, 3H)
【０１５３】
工程４：中間体７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４ｄ)の製造：
【化２５】
2013537210.tif 000028
実施例１、工程４に準じる反応方法および後処理を使用して、[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４ｃ：７００mg、２.６８mmol)のＰＯＣｌ３(５mL)をＰ２Ｏ５(７５６mg、５.３６mmol)と反応させた。得られた混合物を１０５℃で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１２０mｇの生成物を得た(２０.８３％収率)。
LCMS: m/z = 216.2 (M+1)
【０１５４】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４ｄ：１２０mg、０.５５８mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１３４mg、０.６１３mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.６mg、０.０５５８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２３.７mg、０.１６７mmol)およびリン酸カリウム(３５４mg、１.６７４mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、２０mｇの生成物を得た(１１.７１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.64-8.26 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.54-7.36 (m, 2H), 4.19-3.93 (m, 1H), 3.92-3.70 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.68%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 98.02%
【０１５５】
実施例５
６−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(５Ａ)の製造：
【化２６】
2013537210.tif 000029
【０１５６】
工程１：中間体３−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−５ａ)の製造：
【化２７】
2013537210.tif 000030
実施例１、工程１に準じる反応方法および後処理を使用して、チオフェン−３−カルボアルデヒド(３ｇ、２６.７８mmol)のエタノール(５０mL)をニトロメタン(１.４５mL、２６.７８mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(３.５mL、２８.１１mmol)と反応させた。得られた混合物を０℃で１.３０時間撹拌して、３ｇの生成物を得た(７２.２８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.10-7.93 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.59-7.36 (m, 2H), 7.36-7.15 (m, 1H)
【０１５７】
工程２：中間体２−チオフェン−３−イル−エチルアミン(Ｉ−５ｂ)の製造：
【化２８】
2013537210.tif 000031
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、３−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−５ａ：３ｇ、１９.３５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)をＬＡＨ(２.１４ｇ、５８.０５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)と反応させて、１.７ｇの生成物を得た(６９.１９％)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.36-7.21 (m, 1H), 7.04-6.88 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H)
【０１５８】
工程３：中間体(２−チオフェン−３−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−５ｃ)の製造：
【化２９】
2013537210.tif 000032
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、２−チオフェン−３−イル−エチルアミン(Ｉ−５ｂ：１.７ｇ、１３.３８mmol)のクロロホルム(１０mL)をクロロギ酸エチル(１.６mL、１６.７３mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.１ｇの生成物を得た(４１.３５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.40-7.15 (m, 1H), 7.08-6.84 (m, 2H), 4.80-4.56 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.23 (t, 3H)
【０１５９】
工程４：中間体５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(Ｉ−５ｄ)の製造：
【化３０】
2013537210.tif 000033
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、(２−チオフェン−３−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−５ｃ：１.１ｇ、５.５２７mmol)のＰＯＣｌ３(１０mL)をＰ２Ｏ５(１.６ｇ、１１.０５mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、２８０mｇの生成物を得た(３３.１３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.5 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.09-5.80 (br s, 1H), 3.72-3.49 (m, 2H), 2.92 (t, 2H)
LCMS純度: 83.21%, m/z = 154.0 (M+1)
【０１６０】
６−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(５Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(Ｉ−５ｄ：１３０mg、０.８４９mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１８５mg、０.８４９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８４９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０４mL、０.２５４mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５４mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１０５mｇの生成物を得た(５１.４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62-8.21 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.40-7.13 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.95-3.71 (m, 1H), 3.26-3.00 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.2%, m/z = 245.1 (M+1)
HPLC: 96.28%
【０１６１】
実施例６
６−ピリジン−３−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(６Ａ)の製造：
【化３１】
2013537210.tif 000034
実施例１に準じる反応条件を使用して、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(Ｉ−５ｄ：１１０mg、０.７１８mmol)を３−ブロモ−ピリジン(１３６mg、０.８６１mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３.５mg、０.０７１mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０３３mL、０.２１５mmol)およびリン酸カリウム(４５６mg、２.１５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、６５mｇの生成物を得た(３９.３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.74-8.59 (m, 1H), 8.58-8.38 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 1H), 7.7-7.5 (d, 1H), 7.49-7.30 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.1 (t, 2H)
LCMS純度: 98.04%, m/z = 230.9 (M+1)
HPLC: 95.87%
【０１６２】
実施例７
５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(７Ａ)の製造：
【化３２】
2013537210.tif 000035
【０１６３】
工程１：中間体２−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−７ａ)の製造：
【化３３】
2013537210.tif 000036
酢酸ナトリウム(３.６ｇ、４３.９０mmol)およびメチルアミンヒドロクロライド(３.０１ｇ、４４.５７mmol)を撹拌中のチオフェン−２−カルボアルデヒド(５ｇ、４４.６４mmol)のメタノール(９５.６４mL)溶液に添加した。ニトロメタン(１０８.０８ｇ、１７７０.１４mmol)を５分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１ｇの生成物を得た(１５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.16 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H)
【０１６４】
工程２：中間体２−チオフェン−２−イル−エチルアミン(Ｉ−７ｂ)の製造：
【化３４】
2013537210.tif 000037
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、２−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−７ａ：１.５ｇ、９.６７７mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)をＬＡＨ(７３０mg、１９.２１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)と反応させて、１.２ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０１６５】
工程３：中間体(２−チオフェン−２−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−７ｃ)の製造：
【化３５】
2013537210.tif 000038
実施例１、工程３に準じる反応方法および後処理を使用して、２−チオフェン−２−イル−エチルアミン(Ｉ−７ｂ：１.２ｇ、９.４４８mmol)のクロロホルム(１５mL)をクロロギ酸エチル(１.２２ｇ、１１.２９６mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.１２ｇ、１０.６６mmol)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１００mｇの生成物を得た(１０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.2-7.1 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 6.9-6.79 (m, 1H), 4.9-4.7 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
【０１６６】
工程４：中間体６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−７ｄ)の製造：
【化３６】
2013537210.tif 000039
実施例１、工程４に準じる反応方法および後処理を使用して、(２−チオフェン−２−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−７ｃ：８００mg、３.５０８８７mmol)のＰＯＣｌ３(１０mL)をＰ２Ｏ５(９９６mg、７.０１７５mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で４時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１８０mｇの生成物を得た(３３.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.9-5.7 (br s, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.1 (t, 2H)
LCMS純度: 98.63%, m/z = 154.1 (M+1)
【０１６７】
５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(７Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−７ｄ：１００mg、０.６５２７mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１７１.５mg、０.７８３２mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(９.７mg、０.０６５２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２７.８mg、０.１９５８mmol)およびリン酸カリウム(３４６.３mg、１.６３１８mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９０mｇの生成物を得た(５６.２％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.61-8.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 94.19%, m/z = 244.9 (M+1)
HPLC: 94.16%
【０１６８】
実施例８
５−ピリジン−３−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(８Ａ)の製造：
【化３７】
2013537210.tif 000040
実施例１に準じる反応条件を使用して、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−７ｄ：８０mg、０.５２２１mmol)を３−ブロモ−ピリジン(９９mg、０.６２６６mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(９.９mg、０.０５２２１mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２２.２mg、０.１５６６７mmol)およびリン酸カリウム(２７７.１mg、１.３０５４mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、６０mｇの生成物を得た(５０％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.03-8.21 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.64-7.16 (m, 3H), 4.25-3.96 (t, 2H), 3.40-3.15 (t, 2H)
LCMS純度: 97.99%, m/z = 231.0 (M+1)
HPLC: 98.24%
【０１６９】
実施例９
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(９Ａ)の製造：
【化３８】
2013537210.tif 000041
【０１７０】
工程１：中間体２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−９ａ)の製造：
【化３９】
2013537210.tif 000042
実施例１、工程１に準じる反応方法および後処理を使用して、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボアルデヒド(２.１ｇ、０.０１２mol)のエタノール(１００mL)をニトロメタン(０.７mL、０.０１２mol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(０.５１ｇ、０.０１２mol)と反応させた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、２.１ｇの生成物を得た(８４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.30-8.19 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 3H)
【０１７１】
工程２：中間体２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−エチルアミン(Ｉ−９ｂ)の製造：
【化４０】
2013537210.tif 000043
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−９ａ：２.１ｇ、０.０１０mol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)をＬＡＨ(０.８１ｇ、０.０２１mol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)と反応させて、１.６ｇの生成物を得た(８７.９１％収率)。
LCMS: m/z = 178.0 (M+1)
【０１７２】
工程３：中間体(２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−９ｃ)の製造：
【化４１】
2013537210.tif 000044
実施例１、工程３に準じる反応方法および後処理を使用して、２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−エチルアミン(Ｉ−９ｂ：１.６ｇ、０.００９０mol)のクロロホルム(３０mL)をクロロギ酸エチル(１.１７ｇ、０.０１０mol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.１３ｇ、０.０１０mol)と０℃で反応させた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.２ｇの生成物を得た(５４.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86-7.62 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.0-4.7 (br s, 1H), 4.30-3.98 (q, 2H), 3.7-3.4 (q, 2H), 3.1 (t, 2H), 1.2 (t, 3H)
【０１７３】
工程４：中間体３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−９ｄ)の製造：
【化４２】
2013537210.tif 000045
実施例１、工程４に準じる反応方法および後処理を使用して、(２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−９ｃ：１.１ｇ、０.０２８mol)のＰＯＣｌ３(１５mL)をＰ２Ｏ５(１.３７ｇ、０.００９７mol)と反応させた。得られた混合物を１０５℃で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.１５ｇの生成物を得た(１６.８８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.59-7.30 (m, 2H), 5.90-5.65 (br s, 1H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.18 (t, 2H)
LCMS純度: 95.05%, m/z = 204.0 (M+1)
【０１７４】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(９Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−９ｄ：０.１５ｇ、０.０００７mol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１７８ｇ、０.０００８mol)、１,４−ジオキサン(５０mL)、ヨウ化銅(０.０１４ｇ、０.００００７mol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.０３ｇ、０.０００２mol)およびリン酸カリウム(０.３９ｇ、０.００１８mol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９０mｇの生成物を得た(３９.１３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.62 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.0-3.84 (m, 1H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.56%, m/z = 295.0 (M+1)
HPLC: 98.59%
【０１７５】
実施例１０
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソキノリン−１−オン(１０Ａ)の製造：
【化４３】
2013537210.tif 000046
【０１７６】
工程１：中間体２−(２−ニトロ−ビニル)−ナフタレン(Ｉ−１０ａ)の製造：
【化４４】
2013537210.tif 000047
実施例１、工程１に準じる反応方法および後処理を使用して、ナフタレン−２−カルボアルデヒド(３ｇ、１９.２０mmol)のエタノール(３５mL)をニトロメタン(１.１７ｇ、１９.４９mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(０.８０７ｇ、２０.１７mmol)と反応させた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、３.２ｇの生成物を得た(８４.２１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.28-8.10 (m, 1H), 8.10-7.99 (br s, 1H), 7.98-7.79 (m, 3H), 7.98-7.45 (m, 4H)
【０１７７】
工程２：中間体２−ナフタレン−２−イル−エチルアミン(Ｉ−１０ｂ)の製造：
【化４５】
2013537210.tif 000048
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、２−(２−ニトロ−ビニル)−ナフタレン(Ｉ−１０ａ：３ｇ、１５.００mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)をＬＡＨ(１.１４ｇ、３０.００mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)と反応させて、３.２ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.94-7.70 (m, 3H), 7.70-7.58 (s, 1H), 7.58-7.30 (m, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.9 (t, 2H)
【０１７８】
工程３：中間体(２−ナフタレン−２−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１０ｃ)の製造：
【化４６】
2013537210.tif 000049
実施例１、工程３に準じる反応方法および後処理を使用して、２−ナフタレン−２−イル−エチルアミン(Ｉ−１０ｂ：２.４ｇ、１４.０３mmol)のクロロホルム(２５mL)をクロロギ酸エチル(１.８ｇ、１６.７５mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.７６ｇ、１６.７５mmol)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.４ｇの生成物を得た(４１.１７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.99-7.71 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.28 (m, 3H), 4.85-4.49 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.21 (t, 3H)
【０１７９】
工程４：中間体３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソキノリン−１−オン(Ｉ−１０ｄ)の製造：
【化４７】
2013537210.tif 000050
実施例１、工程４に準じる反応方法および後処理を使用して、(２−ナフタレン−２−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１０ｃ：１.３ｇ、５.３４９mmol)のＰＯＣｌ３(１６mL)をＰ２Ｏ５(１.５８ｇ、１１.２０５mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４１５mｇの生成物を得た(４０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.4 (d, 1H), 8.06-7.75 (m, 2H), 7.69-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.5-6.26 (br s, 1H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.12 (t, 2H)
【０１８０】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソキノリン−１−オン(１０Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]イソキノリン−１−オン(Ｉ−１０ｄ：２００mg、１.０１５mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(２６６mg、１.２１４mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(１９mg、０.１０mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(４３mg、０.３０２mmol)およびリン酸カリウム(５３８mg、２.５３mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１６２mｇの生成物を得た(５５.４７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.34 (d, 1H), 8.69-8.34 (m, 2H), 8.10-7.74 (m, 2H), 7.71-7.46 (m, 2H), 7.45-7.16 (m, 2H), 4.20-3.93 (m, 1H), 3.92-3.67 (m, 1H), 3.50-3.12 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 99.93%, m/z = 288.7 (M+1)
HPLC: 97.65%
【０１８１】
実施例１１
６−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１１Ａ)および６−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１１Ｂ)の製造：
【化４８】
2013537210.tif 000051
【０１８２】
工程１：中間体１−メトキシ−３−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１１ａ)の製造：
【化４９】
2013537210.tif 000052
実施例１、工程１に準じる反応方法および後処理を使用して、３−メトキシ−ベンズアルデヒド(１６.０ｇ、１１８.５１８mmol)のエタノール(１６０mL)をニトロメタン(７.０mL、１１８.５１８mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(４.７ｇ、１１８.５１８mmol)と反応させた。得られた混合物を０℃で４時間撹拌して、１０.５ｇの生成物を得た(４９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.1-7.9 (d, 1H), 7.7-7.5 (d, 1H), 7.49-7.30 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)
【０１８３】
工程２：中間体２−(３−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１１ｂ)の製造：
【化５０】
2013537210.tif 000053
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、１−メトキシ−３−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１１ａ：１０.５ｇ、５８.６５９mmol)の乾燥ＴＨＦ(１１０mL)をＬＡＨ(６.６８ｇ、１７５.９７mmol)と反応させて、６.５ｇの生成物を得た(７３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.32-7.00 (m, 2H), 6.86-6.54 (m, 4H), 3.90-3.55 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 2.65 (t, 2H)
【０１８４】
工程３：中間体[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１１ｃ)の製造：
【化５１】
2013537210.tif 000054
実施例１、工程３に準じる反応方法および後処理を使用して、２−(３−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１１ｂ：６.５ｇ、４３.０４６mmol)のクロロホルム(６５mL)をクロロギ酸エチル(４.９１mL、５１.６５５mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(６５mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６.２ｇの生成物を得た(６８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43-7.10 (m, 1H), 6.92-6.52 (m, 3H), 4.89-4.55 (m, 1H), 4.3-4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.56-3.29 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.4-1.1 (m, 3H)
【０１８５】
工程４：中間体６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１１ｄ)の製造：
【化５２】
2013537210.tif 000055
実施例１、工程４に準じる反応方法および後処理を使用して、[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１１ｃ：６.２ｇ、２９.５２３８mmol)のＰＯＣｌ３(６２mL)をＰ２Ｏ５(８.３８ｇ、５９.０４７mmol)と反応させた。得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、０.４００ｇの生成物を得た(７.６％収率)。
LCMS純度: 100%, m/z = 178.0 (M+1)
【０１８６】
６−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１１Ａ)の製造：
【化５３】
2013537210.tif 000056
実施例１に準じる反応条件を使用して、６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１１ｄ：０.４００ｇ、２.２４７１mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.４９２ｇ、２.２４７１mmol)、１,４−ジオキサン(４０mL)、ヨウ化銅(０.０４２ｇ、０.２２４７mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０９５ｇ、０.６７４１mmol)およびリン酸カリウム(１.１９０ｇ、５.６１７７mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.３２０ｇの生成物を得た(５３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.51-8.36 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.9 (dd, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
【０１８７】
６−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１１Ｂ)の製造：
【化５４】
2013537210.tif 000057
三臭化ホウ素(０.６８mL、０.６７１５mmol)を、６−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１１Ａ：０.１２０ｇ、０.４４７７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に−７８℃で５分間かけて窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。未反応出発物質が観察されたため、さらに１.５当量の三臭化ホウ素(０.６８mL、０.６７１５mmol)を添加し、撹拌をさらに３時間、室温で続けた。メタノールおよび飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、ＤＣＭで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＴＬＣで精製して、０.０１１ｇの生成物を得た(９.７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.60-8.31 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 1H), 6.91-6.58 (m, 2H), 4.11-3.86 (m, 1H), 3.86-3.62 (m, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.30-2.92 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 255.0 (M+1)
HPLC: 94.53%
【０１８８】
実施例１２
５−クロロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１２Ａ)の製造：
【化５５】
2013537210.tif 000058
【０１８９】
工程１：中間体１−クロロ−２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１２ａ)の製造：
【化５６】
2013537210.tif 000059
実施例１、工程１に準じる反応方法および後処理を使用して、２−クロロ−ベンズアルデヒド(５ｇ、３５.７１４２mmol)のエタノール(１６１mL)をニトロメタン(１.９３mL、３５.７１４２mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(１.３５ｇ、３３.９６０７mmol)と反応させた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、４.５ｇの生成物を得た(７５.７３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.4 (d, 1H), 7.72-7.27 (m, 5H)
【０１９０】
工程２：中間体２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１２ｂ)の製造：
【化５７】
2013537210.tif 000060
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、１−クロロ−２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１２ａ：４.５ｇ、２４.５９０１mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)をＬＡＨ(１.８６ｇ、４９.１８０３mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)と反応させて、２.６ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０１９１】
工程３：中間体[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１２ｃ)の製造：
【化５８】
2013537210.tif 000061
実施例１、工程３に準じる反応方法および後処理を使用して、２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１２ｂ：３ｇ、０.０１９３mmol)のクロロホルム(３０mL)をクロロギ酸エチル(２.５０ｇ、０.０２３mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を５℃で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.６２ｇの生成物を得た(３７.２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.44-7.08 (m, 4H), 4.85-4.57 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
【０１９２】
工程４：中間体５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１２ｄ)の製造：
【化５９】
2013537210.tif 000062
実施例１、工程４に準じる反応方法および後処理を使用して、[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１２ｃ：１.４ｇ、６.１６７mmol)のＰＯＣｌ３(１４mL)をＰ２Ｏ５(１.７５ｇ、１２.３３４mmol)と反応させた。得られた混合物を１時間加熱還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１００mｇの生成物を得た(９％収率)。
LCMS: m/z = 182.1 (M+1)
【０１９３】
５−クロロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１２Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１２ｄ：１００mg、０.５５２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１２１mg、０.５５２mmol)、１,４−ジオキサン(６mL)、ヨウ化銅(１０.５mg、０.０５５２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２３.５１mg、０.１６５mmol)およびリン酸カリウム(１９０.４４mg、１.３８mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２８mｇの生成物を得た(１８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.66-8.34 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.15-3.98 (m, 1H), 3.93-3.72 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 84.87%, m/z = 273.0 (M+1)
HPLC: 88.42%
【０１９４】
実施例１３
５−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１３Ａ)の製造：
【化６０】
2013537210.tif 000063
【０１９５】
工程１：中間体１−メトキシ−２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１３ａ)の製造：
【化６１】
2013537210.tif 000064
実施例１、工程１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、２−メトキシ−ベンズアルデヒド(５ｇ、３６.７２４２mmol)のエタノール(１６６mL)をニトロメタン(１.９８mL、３６.７２４２mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(１.３９ｇ、３４.９６０２mmol)と反応させた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、４.５ｇの生成物を得た(８３.８９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.14 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.60-7.34 (m, 2H), 7.18-6.84 (m, 2H), 4.0 (s, 3H)
【０１９６】
工程２：中間体２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１３ｂ)の製造：
【化６２】
2013537210.tif 000065
実施例１、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、１−メトキシ−２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−１３ａ：４.５ｇ、２５.１３９６mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)をＬＡＨ(１.９１ｇ、５０.２７９３mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)と反応させて、２.７ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０１９７】
工程３：中間体[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１３ｃ)の製造：
【化６３】
2013537210.tif 000066
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１３ｂ：３ｇ、０.０１９mmol)のクロロホルム(３０mL)をクロロギ酸エチル(２.５７ｇ、０.０２３mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を５℃で１.３０時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.０２ｇの生成物を得た(２５.２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34-7.10 (m, 2H), 7.00-6.78 (m, 2H), 4.90-4.68 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.2 (t, 3H)
【０１９８】
工程４：中間体５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１３ｄ)の製造：
【化６４】
2013537210.tif 000067
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程４、[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１３ｃ：０.９ｇ、０.００４０mmol)のＰＯＣｌ３(５mL)をＰ２Ｏ５(１.１９ｇ、０.００８４mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９０mｇの生成物を得た(１２.８％収率)。
LCMS純度: 100%, m/z = 178.1 (M+1)
【０１９９】
５−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１３Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１３ｄ：０.０９ｇ、０.５mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１３３ｇ、０.０００６mol)、１,４−ジオキサン(３０mL)、ヨウ化銅(０.００９６ｇ、０.０５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０２１ｇ、０.１３mmol)およびリン酸カリウム(０.２６９ｇ、０.００１２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)、分取ＴＬＣで精製して、５mｇの生成物を得た(３８.４６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.70-8.25 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.32-3.02 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 87.32%, m/z = 269.1 (M+1)
HPLC: 87.69%
【０２００】
実施例１４
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(１４Ａ)の製造：
【化６５】
2013537210.tif 000068
【０２０１】
工程１：中間体２−ブロモ−５−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−１４ａ)の製造：
【化６６】
2013537210.tif 000069
実施例１、工程１に準じる反応条件および後処理を使用して、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボアルデヒド(５ｇ、２６.１７mmol)のエタノール(１００mL)をニトロメタン(１.４mL、２６.１７mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(１.４mL、２７.４７mmol)と反応させて、３ｇの生成物を得た(４８.９９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.04 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31-7.06 (m, 2H)
【０２０２】
工程２：中間体２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチルアミン(Ｉ−１４ｂ)の製造：
【化６７】
2013537210.tif 000070
乾燥ＴＨＦ(３０mL)およびクロロトリメチルシラン(１２.４２mL、９８.２４mmol)を、ＬｉＢＨ４(１.１２８ｇ、５１.２８mmol)に１０分間かけて窒素雰囲気下に滴下した。２−ブロモ−５−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−１４ａ：３ｇ、１２.８２mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)を２０分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物をメタノールで反応停止させ、濃縮して、６.２ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.0-8.5 (br s, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.28-3.06 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 2H)
【０２０３】
工程３：中間体[２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１４ｃ)の製造：
【化６８】
2013537210.tif 000071
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチルアミン(Ｉ−１４ｂ：２.６４ｇ、１２.８１mmol)のＤＣＭ(３０mL)をクロロギ酸エチル(１.５３mL、１６.０１mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２.７ｇの生成物を得た(６６.１７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.88 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.95-4.61 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.4 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
【０２０４】
工程４：中間体２−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１４ｄ)の製造：
【化６９】
2013537210.tif 000072
実施例１、工程４に準じる反応条件および後処理を使用して、[２−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１４ｃ：２.７ｇ、９.８mmol)のＰＯＣｌ３(２０mL)をＰ２Ｏ５(２.７ｇ、１９.６４mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、８５０mｇの生成物を得た(３７.５６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (s, 1H), 6.10-5.95 (br s, 1H), 3.76-3.52 (m, 2H), 3.0 (t, 2H)
LCMS純度: 99.14%, m/z = 233.9 (M+2)
【０２０５】
工程５：中間体２−(４−フルオロ−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１４ｅ)の製造：
【化７０】
2013537210.tif 000073
(４−フルオロ−フェニル)−ジヒドロキシ−ボラン(２３２mg、１.６６mmol)を、撹拌中の２−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１４ｄ：３００mg、１.３８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２１１.８mg、２.０１７５mmol)のトルエン(２０mL)および水(３mL)中の懸濁液にアルゴンを連続的に通気しながら添加した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１５９mg、０.１３８mmol)を添加し、得られた混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３００mｇの生成物を得た(８８％収率)。
LCMS純度: 94.98%, m/z = 248.0 (M+1)
【０２０６】
２−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(１４Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、２−(４−フルオロ−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１４ｅ：１５０mg、０.６１mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１３３mg、０.６１mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１１.６mg、０.０６１mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２５.９８mg、０.１８３mmol)およびリン酸カリウム(３２３.３mg、１.５２５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得て、それを６Ｎ  ＨＣｌで処理し、濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、３０mｇの生成物を得た(１４.５６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.34 (m, 2H), 7.68-7.46 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.02 (t, 2H), 4.30-4.02 (m, 1H), 4.00-3.74 (m, 1H), 3.42-3.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 86.14%
【０２０７】
実施例１５
３−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(１５Ａ)の製造：
【化７１】
2013537210.tif 000074
【０２０８】
工程１：中間体４−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(Ｉ−１５ａ)の製造：
【化７２】
2013537210.tif 000075
実施例１、工程１に準じる反応条件および後処理を使用して、４−ブロモ−チオフェン−２−カルボアルデヒド(５ｇ、０.０２６１７mmol)のエタノール(１００mL)をニトロメタン(１.７mL、０.０３２７mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(１.０９ｇ、０.２７４mmol)と反応させて、５ｇの生成物を得た(８１.９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.04 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H)
【０２０９】
工程２：中間体２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチルアミン(Ｉ−１５ｂ)の製造：
【化７３】
2013537210.tif 000076
実施例１４、工程２に準じる反応条件および後処理を使用して、４−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニル)−チオフェン(５ｇ、２１.３６７mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５０mL)をＬｉＢＨ４(１.８６ｇ、８５.４７０mmol)、クロロトリメチルシラン(２１.６mL、１７０.５７６mmol)と反応させて、４.４ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０２１０】
工程３：中間体[２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１５ｃ)の製造：
【化７４】
2013537210.tif 000077
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチルアミン(Ｉ−１５ｂ：４.４ｇ、０.０２１２５mmol)のクロロホルム(５０mL)をクロロギ酸エチル(２.１mL、０.０２６５mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(５０mL)と反応させた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５.５ｇの生成物を得た(９３％収率)。
LCMS純度: 96.99%, m/z = 277.8 (M+1)
【０２１１】
工程４：中間体３−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１５ｄ)の製造：
【化７５】
2013537210.tif 000078
実施例１、工程４に準じる反応条件および後処理を使用して、[２−(４−ブロモ−チオフェン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１５ｃ：６ｇ、２１.７３mmol)のＰＯＣｌ３(６０mL)をＰ２Ｏ５(６.２１７ｇ、４３.７８２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２.６ｇの生成物を得た(５２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.1 (s, 1H), 6.3-5.8 (br s, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.06 (t, 2H)
【０２１２】
工程５：中間体３−(４−フルオロ−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１５ｃ)の製造：
【化７６】
2013537210.tif 000079
実施例３、工程５に準じる反応条件および後処理を使用して、３−ブロモ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１５ｂ：３００mg、１.２９３mmol)を(４−フルオロ−フェニル)−ジヒドロキシ−ボラン(２１７.１１mg、１.５５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４９.４mg、０.１２９３mmol)、トルエン(２０mL)および水(３mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３００mｇの生成物を得た(４７.０２％収率)。
LCMS純度: 100%, m/z = 247.8 (M+1)
【０２１３】
３−(４−フルオロ−フェニル)−５−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(１５Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、３−(４−フルオロ−フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オン(Ｉ−１５ｃ：１５０mg、０.６１mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１３３mg、０.６１mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１１.６mg、０.０６１mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２５.９８mg、０.１８３mmol)およびリン酸カリウム(３２３.３mg、１.５２５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３５mｇの生成物を得た(１７.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.60-8.08 (m, 2H), 7.68-7.36 (m, 2H), 7.34-6.80 (m, 4H), 4.35-4.05 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 1H), 3.50-3.09 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.57%, m/z = 339.0 (M+1)
HPLC: 90.12%
【０２１４】
実施例１６
２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１６Ａ)の製造：
【化７７】
2013537210.tif 000080
【０２１５】
工程１：中間体２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１６ａ)の製造：
【化７８】
2013537210.tif 000081
(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(２ｇ、１０.８１mmol)のアンモニアのメタノール溶液(５０mL)をparr水素化装置に入れたラネイニッケル(４００mg)のメタノール溶液に添加した。フラスコを５０PSIで一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下に乾燥させて、２ｇの生成物を得た(９７.８９％収率)。
LCMS純度: 98.73%, m/z = 190.0 (M+1)
【０２１６】
工程２：中間体[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１６ｂ)の製造：
【化７９】
2013537210.tif 000082
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１６ａ：２ｇ、１０.５８mmol)のクロロホルム(２０mL)をクロロギ酸エチル(１.３７ｇ、１２.６９８mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(２０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して、２.７ｇの生成物を得た(９７.７９％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.78-7.56 (m, 2H), 7.56-7.34 (m, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.1 (t, 3H)
【０２１７】
工程３：中間体７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１６ｃ)の製造：
【化８０】
2013537210.tif 000083
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程４、[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１６ｂ：２.７ｇ、１０.３４０mmol)のＰＯＣｌ３(１５mL)をＰ２Ｏ５(２.９２ｇ、２０.６９mmol)と反応させた。得られた混合物を１０５℃で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、４５０mｇの生成物を得た(２０.２４％収率)。
【０２１８】
２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１６Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１６ｃ：１５０mg、０.６９８mmol)を３−ブロモ−ピリジン(２２０mg、１.３９５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１３.２９mg、０.０６９８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２９.３３mg、０.２０９mmol)およびリン酸カリウム(３６９.９mg、１.７４５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、４５mｇの生成物を得た(２２.０５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82-8.60 (br s, 1H), 8.6-8.3 (m, 2H), 7.90-7.61 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 
LCMS純度: 97.93%, m/z = 292.8 (M+1)
HPLC: 95.2%
【０２１９】
実施例１７
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１７Ａ)の製造：
【化８１】
2013537210.tif 000084
【０２２０】
工程１：中間体２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１７ａ)の製造：
【化８２】
2013537210.tif 000085
実施例１６、工程１に準じる反応条件を使用して、(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(２ｇ、１０.８１mmol)のアンモニアのメタノール溶液(５０mL)をラネイニッケル(４００mg)と反応させて、２ｇの生成物を得た(９７.８９％収率)。
LCMS: m/z = 189.9 (M+2)
【０２２１】
工程２：中間体[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１７ｂ)の製造：
【化８３】
2013537210.tif 000086
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−１７ａ：２ｇ、１０.５８mmol)のクロロホルム(２５mL)をクロロギ酸エチル(１.３７ｇ、１２.６９８mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(２０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して、２.７ｇの生成物を得た(９７.７９％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.70-7.42 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.1 (t, 3H)
【０２２２】
工程３：中間体６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１７ｃ)の製造：
【化８４】
2013537210.tif 000087
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程４、[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−１７ｂ：２.７ｇ、１０.３４mmol)のＰＯＣｌ３(１５mL)をＰ２Ｏ５(２.９ｇ、２０.６８mmol)と反応させた。得られた混合物を１０５℃で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、３５０mｇの生成物を得た(１５.７４％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.63-7.40 (m, 3H), 5.9 (t, 1H), 3.22 (q, 2H), 2.65 (t, 2H)
【０２２３】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１７Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１７ｃ：１５０mg、０.６９８mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１５２.８mg、０.６９８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１３.３mg、０.０６９８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２９.７３mg、０.２０９mmol)およびリン酸カリウム(３６９.９４mg、１.７４５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、２０mｇの生成物を得た(９.３８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.58-8.40 (br s, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 4.20-3.96 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 1H), 3.40-3.13 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 73.88%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 87.41%
【０２２４】
実施例１８
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１８Ａ)の製造：
【化８５】
2013537210.tif 000088
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１６ｃ：９０mg、０.４１９mmol)を３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン(７３.６７mg、０.４１９mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(７.９８mg、０.０４１９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１７.８５mg、０.１２６mmol)およびリン酸カリウム(２２２mg、１.０４８mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、３５mｇの生成物を得た(２７.１９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.2 (m, 3H), 7.85-7.39 (m, 3H), 4.1 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 
LCMS純度: 84.45%, m/z = 311.0 (M+1)
HPLC: 91.17%
【０２２５】
実施例１９
７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−[２,４’]ビイソキノリニル−１−オン(１９Ａ)の製造：
【化８６】
2013537210.tif 000089
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１６ｃ：１５０mg、０.６９８mmol)を４−ブロモ−イソキノリン(１４５mg、０.６９８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１３.２９mg、０.０６９８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２９.７４mg、０.２０９mmol)およびリン酸カリウム(３６９.９４mg、１.７４５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、２５mｇの生成物を得た(１０.５０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.45-9.13 (br s, 1H), 8.71-8.31 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.95-7.40 (m, 5H), 4.30-4.09 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.55-3.21 (m, 2H)
LCMS純度: 100%, m/z = 343.1 (M+1)
HPLC: 89.17%
【０２２６】
実施例２０
４,４−ジメチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２０Ａ)の製造：
【化８７】
2013537210.tif 000090
【０２２７】
工程１：中間体２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル(Ｉ−２０ａ)の製造：
【化８８】
2013537210.tif 000091
(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(１ｇ、５.４０１０mmol)のＤＭＦ(８.１mL)溶液を、撹拌中のＮａＨ(５１８.４９mg、２１.６０４mmol)のＤＭＦ(８.１mL)中の混合物に０℃で添加した。ヨウ化メチル(３.３mL、５４.０１０２mmol)を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１.２ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.80-7.49 (m, 4H), 1.8 (s, 6H)
【０２２８】
工程２：中間体２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルアミン(Ｉ−２０ｂ)の製造：
【化８９】
2013537210.tif 000092
実施例１６、工程１に準じる反応条件を使用して、２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル(Ｉ−２０ａ：１.２ｇ、５.６３３８mmol)のアンモニアのメタノール溶液(１０mL)をラネイニッケル(２００mg)と反応させて、１.３ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.90-7.35 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)。
LCMS純度: 99.43%, m/z = 218.1 (M+1)
【０２２９】
工程３：中間体[２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２０ｃ)の製造：
【化９０】
2013537210.tif 000093
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルアミン(Ｉ−２０ｂ：１.３ｇ、５.９９０７mmol)のクロロホルム(１０mL)をクロロギ酸エチル(６９０.３mL、７.１８８４mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(５mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.１ｇの生成物を得た(６４.７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76-7.36 (m, 4H), 4.55-4.26 (br s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.4 (d, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.2 (t, 3H)
LCMS純度: 99.38%, m/z = 290.0 (M+1)
【０２３０】
工程４：中間体４,４−ジメチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２０ｄ)の製造：
【化９１】
2013537210.tif 000094
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程４、[２−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２０ｃ：１.１ｇ、３.８０６２mmol)のＰＯＣｌ３(８mL)をＰ２Ｏ５(１.０８ｇ、７.６１６２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、３６０mｇの生成物を得た(３３.３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68-7.30 (m, 3H), 3.9 (t, 1H), 3.33 (d, 2H), 1.3 (s, 6H)
LCMS純度: 82.39%, m/z = 244.1 (M+1)
【０２３１】
４,４−ジメチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２０Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、４,４−ジメチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２０ｄ：２００mg、０.８２３０mmol)を３−ブロモ−４−メチル−ピリジン(９１.９mL、０.８２３０mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(１５.６mg、０.０８２３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(３８.８mL、０.２４６９mmol)およびリン酸カリウム(４３６.１mg、２.０５７５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１５mｇの生成物を得た(５.４４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.34 (m, 3H), 7.9-7.7 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.14 (m, 1H), 3.7 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)
LCMS純度: 98.09%, m/z = 335.1 (M+1)
HPLC: 97.31%
【０２３２】
実施例２１
７−トリフルオロメチル−２−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２１Ａ)の製造：
【化９２】
2013537210.tif 000095
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−１６ｃ：１５０mg、０.６８４mmol)を３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジン(１５４.７mg、０.６８４mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１２.９６mg、０.０６８４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(２３.３９mg、０.２０８４mmol)およびリン酸カリウム(４３４.６mg、２.０５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、１６mｇの生成物を得た(６.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.99-8.60 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.89-7.65 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.19-3.70 (m, 2H), 3.55-3.04 (m, 2H)
LCMS純度: 99.14%, m/z = 360.9 (M+1)
HPLC: 97.47%
【０２３３】
実施例２２
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２２Ａ)の製造：
【化９３】
2013537210.tif 000096
【０２３４】
工程１：中間体(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(Ｉ−２２ａ)の製造：
【化９４】
2013537210.tif 000097
１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(３.５ｇ、１４.６４１mmol)のＤＭＳＯ(１８mL)溶液およびナトリウムシアニド(１.０７６ｇ、２１.９６２mmol)をフラスコに仕込み、フラスコを９０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(２％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２.４ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
ＦＴＩＲはＣＮ基の存在を２２５４.１０cm−１に示した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.82-7.34 (m, 4H), 4.0 (s, 2H)
【０２３５】
工程２：中間体２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−２２ｂ)の製造：
【化９５】
2013537210.tif 000098
に準じる反応条件を使用して実施例１６、工程１、(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(Ｉ−２２ａ：２.４ｇ)のアンモニアのメタノール溶液(１０mL)をラネイニッケル(５ｇ)およびメタノール(３０mL)と反応させて、１.１ｇの生成物を得た(４４％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.76-7.28 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 2H)
LCMS純度: 99.66%, m/z = 189.9 (M+1)
【０２３６】
工程３：中間体[２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２２ｃ)の製造：
【化９６】
2013537210.tif 000099
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(１.１ｇ、５.８２０mmol)のクロロホルム(１１mL)をクロロギ酸エチル(０.６６mL、６.９８４mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１１mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、１.２ｇの生成物を得た(７９％収率)。
LCMS純度: 80.69%, m/z = 261.8 (M+1)
【０２３７】
工程４：中間体５−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２２ｄ)の製造：
【化９７】
2013537210.tif 000100
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程４、[２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２２ｃ：１.２ｇ、４.５９７７mmol)のＰＯＣｌ３(１３mL)をＰ２Ｏ５(１.３ｇ、９.１９５mmol)と反応させた。得られた混合物を１１５℃で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.０９０ｇの生成物を得た(９.１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.32 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.4-6.2 (br s, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.2 (t, 2H)
LCMS純度: 100%, m/z = 216.1 (M+1)
【０２３８】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２２Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、５−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２２ｄ：０.０９０ｇ、０.４１８６mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.０９１ｇ、０.４１８６mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(０.００７ｇ、０.０４１８６mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０１７ｇ、０.１２５５mmol)およびリン酸カリウム(０.２２１ｇ、１.０４６５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.０３１ｇの生成物を得た(２４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.46 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.20-3.95 (m, 1H), 3.94-3.62 (m, 1H), 3.50-3.29 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 81.17%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 95.25%
【０２３９】
実施例２３
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２３Ａ)の製造：
【化９８】
2013537210.tif 000101
【０２４０】
工程１：中間体フェネチル−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２３ａ)の製造：
【化９９】
2013537210.tif 000102
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、フェネチルアミン(７ｇ、５７.７６５３mmol)のクロロホルム(６０mL)をクロロギ酸エチル(６.６mL、６９.３１８３mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、９ｇの生成物を得た(８１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.5-6.95 (m, 5H), 4.85-4.48 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
【０２４１】
工程２：中間体３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２３ｂ)の製造：
【化１００】
2013537210.tif 000103
フェネチル−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２３ａ：９ｇ、４６.８７５mmol)およびポリリン酸(１８７.５ｇ)をフラスコに仕込み、フラスコを１２０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷水および酢酸エチルに分配した。得られた混合物を１１５℃で２時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.０９０ｇの生成物を得た(９.１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.16-7.92 (m, 1H), 7.56-6.80 (m, 4H), 3.70-3.46 (m, 2H), 2.96 (t, 2H)
LCMS純度: 100%, m/z = 148.0 (M+1)
【０２４２】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２３Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２３ｂ：１５０mg、１.０２０４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(２２３.４mg、１.０２０４mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(１９.４mg、０.１０２０mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(４８.１mL、０.３０６１mmol)およびリン酸カリウム(５４０.８mg、２.５５１mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、８５mｇの生成物を得た(３５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54-8.38 (m, 2H), 8.22-8.08 (m, 1H), 7.60-7.34 (m, 2H), 7.34-7.19 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.40-3.05 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 90.25%, m/z = 239.1 (M+1)
HPLC: 91.99%
【０２４３】
実施例２４
シクロプロパンカルボン酸[２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アミド(２４Ａ)の製造：
【化１０１】
2013537210.tif 000104
【０２４４】
工程１：中間体７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ａ)の製造：
【化１０２】
2013537210.tif 000105
ＫＮＯ３(３４８mg、３.７４１４mmol)を、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２３ｂ：５００mg、３.４０１３mmol)の濃Ｈ２ＳＯ４(１０.２mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから結晶化して、４００mｇの生成物を得た(６１.２％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.60-8.48 (m, 1H), 8.40-8.24 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 2H)
【０２４５】
中間体２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ｂ)の製造：
【化１０３】
2013537210.tif 000106
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ａ：４００mg、２.０８３３mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(４５６.２mg、２.０８３３mmol)、１,４−ジオキサン(４.１mL)、ヨウ化銅(３９.６mg、０.２０８３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(８８.７mg、０.６２４９mmol)およびリン酸カリウム(１.１ｇ、５.２０８２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１４０mｇの生成物を得た(２３.９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.40-9.22 (m, 1H), 8.76-8.42 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.5-7.1 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 2.22 (s, 3H)
LCMS純度: 97.75%, m/z = 281.9 (M+1)
【０２４６】
中間体７−アミノ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ｃ)の製造：
【化１０４】
2013537210.tif 000107
１０％Ｐｄ−Ｃ(２０mg)を２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ｂ：１４０mg、０.４９８２mmol)のメタノール(８mL)溶液に窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物をparr水素化装置で、室温で３.３０時間水素化した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、１００mｇの生成物を得た(７９.９％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62-8.37 (m, 2H), 7.57-7.30 (m, 3H), 7.19-6.92 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.1 (s, 3H)
LCMS純度: 98.54%, m/z = 251.8 (M+1)
【０２４７】
シクロプロパンカルボン酸[２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アミド(２４Ａ)の製造：
ＴＥＡ(２５.１mL、０.１７９２mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロライド(１２mL、０.１３１４mmol)を７−アミノ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ｃ：３０mg、０.１１９５mmol)の溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１０mｇの生成物を得た(２６.２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.66-8.40 (m, 3H), 8.36-8.12 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.14-1.00 (m, 2H), 0.94-0.70 (m, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 320.0 (M+1)
HPLC: 77.8%
【０２４８】
実施例２５
シクロプロパンカルボン酸[２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アミド(２５Ａ)の製造：
【化１０５】
2013537210.tif 000108
【０２４９】
中間体７−アミノ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２５ａ)の製造：
【化１０６】
2013537210.tif 000109
実施例２４に準じる反応条件を使用して、２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−ニトロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ｂ：１２０mg、０.４２４０mmol)のメタノール(１０mL)および酢酸(０.１mL)を、Ｐｄ／Ｃ(４０mg)を５０PSIでparr水素化装置中、室温で３.３０時間使用して還元した。
LCMS純度: 93.95%, m/z = 254.1 (M+1)
【０２５０】
シクロプロパンカルボン酸[２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル]−アミド(２５Ａ)の製造：
実施例２４に準じる反応条件を使用して、７−アミノ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２５ａ：１００mg、０.３５３３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をシクロプロパンカルボニルクロライド(３５.５mL、０.３８８６mmol)およびＴＥＡ(７４.４mL、０.５２９９mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１６mｇの生成物を得た(１４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.56-8.36 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.06-7.85 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.05-3.69 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.08-0.76 (m, 3H), 0.72-0.50 (m, 2H)
LCMS純度: 97.38%, m/z = 322.1 (M+1)
HPLC: 98.54%
【０２５１】
実施例２６
７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２６Ａ)の製造：
【化１０７】
2013537210.tif 000110
【０２５２】
工程１：中間体[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２６ａ)の製造：
【化１０８】
2013537210.tif 000111
実施例１、工程３に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、２−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(５ｇ、３３.１１mmol)のクロロホルム(６４mL)をクロロギ酸エチル(４.３１ｇ、３９.７３mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(６４mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して、６.５ｇの生成物を得た(９４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.26-7.00 (m, 2H), 6.96-6.74 (m, 2H), 4.8-4.5 (br s, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.21 (t, 3H)
【０２５３】
工程２：中間体７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２６ｂ)の製造：
【化１０９】
2013537210.tif 000112
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程４、[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−２６ａ：３ｇ、１３.４５２mmol)のＰＯＣｌ３(３０mL)をＰ２Ｏ５(３.７９３ｇ、２６.９０５mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４００mｇの生成物を得た(１６.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.69-7.54 (d, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.15-5.95 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.94 (t, 2H)
【０２５４】
７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２６Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２６ｂ：４００mg、２.２５９mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(４９５mg、２.２５９mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(４３mg、０.２２５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(９６.２３mg、０.６７７mmol)およびリン酸カリウム(１.１９７ｇ、５.６４７mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１７０mｇの生成物を得た(２３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54-8.40 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.1-7.0 (m, 1H), 4.12-3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.30-2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 97.33%, m/z = 269.1 (M+1)
HPLC: 98.14%
【０２５５】
実施例２７
７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２７Ａ)の製造：
【化１１０】
2013537210.tif 000113
三臭化ホウ素のＤＣＭ中１Ｍ溶液(０.８３９mL、０.８３９mmol)を、撹拌中の７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２６Ａ：９０mg、０.３３５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応混合物を冷水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、４０mｇの生成物を得た(４７％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.34 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.26-2.98 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.06%, m/z = 255.1 (M+1)
HPLC: 93.79%
【０２５６】
実施例２８
１−エチル−６−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(２８Ａ)の製造：
【化１１１】
2013537210.tif 000114
実施例５に準じる反応条件を使用して、１−エチル−１Ｈ−３−ピロール−３−カルボアルデヒドを１−エチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オンに変換した。実施例１に準じる反応条件を用いることにより、１−エチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−７−オン(７５mg、０.４５７mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１００mg、０.４５７mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.５mg、０.０４５７mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０２１mL、０.１３７mmol)およびリン酸カリウム(２９０mg、１.３７mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５５mｇの生成物を得た(４７.４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.53-8.30 (m, 2H), 7.25-7.13 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.10-3.91 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.10-2.82 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
LCMS純度: 98.5%, m/z = 255.9 (M+1)
HPLC: 91.47%
【０２５７】
実施例２９
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２９Ａ)の製造：
【化１１２】
2013537210.tif 000115
【０２５８】
工程１：中間体３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(Ｉ−２９ａ)の製造：
【化１１３】
2013537210.tif 000116
マロン酸(３.５８ｇ、０.０３mol)およびピペリジン(０.２８mL、０.００２８mol)を４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(５ｇ、０.０２８mol)のピリジン(５０mL)溶液に、室温で窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を１０５℃で２０分間、窒素雰囲気下に還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを添加し、濾過した。残渣をｎ−ヘキサン(２０mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、７.２ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.00-12.21 (br s, 1H), 8.10-7.86 (m, 2H), 7.85-7.53 (m, 3H), 6.7 (d, 1H)
【０２５９】
工程２：中間体３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイルクロライド(Ｉ−２９ｂ)の製造：
【化１１４】
2013537210.tif 000117
ＤＭＦ(０.３mL)を３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(Ｉ−２９ａ：４ｇ、０.０１８mol)のＤＣＭ(３０mL)溶液に添加した。反応混合物を０℃で窒素雰囲気下に撹拌した。ＳＯＣｌ２(２.６２ｇ、０.０２２mol)を添加し、得られた混合物を７５℃で３時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを１,４−ジオキサンに溶解し、次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０２６０】
工程３：中間体３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイルアジド(Ｉ−２９ｃ)の製造：
【化１１５】
2013537210.tif 000118
３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイルクロライド(Ｉ−２９ｂ：４.５ｇ、０.０１９mol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液を撹拌中のナトリウムアジド(２.７ｇ、０.０４２mol)の水(１０mL)中の混合物に０℃で窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を０℃で２０分間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５.５ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０２６１】
工程４：中間体７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２９ｄ)の製造：
【化１１６】
2013537210.tif 000119
３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリロイルアジド(Ｉ−２９ｃ：５.５ｇ、２２.８２mmol)のＤＣＭ(２０mL)を、ジフェニルエーテル(１００mL)に添加し、２６０℃で還流した。反応をＴＬＣでモニターした(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。濃縮物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１８％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４８０mｇの生成物を得た(９.６％収率)。
LCMS純度: 95.49%, m/z = 214.0 (M+1)
【０２６２】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２９Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２９ｄ：０.１５ｇ、０.０００７mol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１８５ｇ、０.８mmol)、ＤＭＳＯ(３０mL)、ヨウ化銅(０.０２６ｇ、０.０００１４mol)、キノリン−８−ｏｌ(０.０２ｇ、０.１４mmol)および炭酸カリウム(０.１２６ｇ、０.９mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.０５５ｇの生成物を得た(２３.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.55-8.35 (m, 2H), 8.12-7.85 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 93.84%, m/z = 305.0 (M+1)
HPLC: 94.39%
【０２６３】
実施例３０
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−(フェニルアミノ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３０Ａ)の製造：
【化１１７】
2013537210.tif 000120
【０２６４】
中間体２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３０ａ)の製造：
【化１１８】
2013537210.tif 000121
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ａ：６００mg、３.１２５mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(６８４.３mg、３.１２５mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(５９.５mg、０.３１２５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１４７.５mL、０.９３７５mmol)およびリン酸カリウム(１.６５ｇ、７.８１２５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１５０mｇの生成物を得た(１７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.04-8.94 (d, 1H), 8.55-8.44 (m, 2H), 8.36 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 284.0 (M+1)
【０２６５】
中間体７−アミノ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３０ｂ)の製造：
【化１１９】
2013537210.tif 000122
実施例２５に準じる反応条件を使用して、２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３０ａ：１５０mg、０.５３mmol)のメタノール(１００mL)を１０％Ｐｄ／Ｃ(３０mg)と反応させて、１１０mｇの生成物を得た(８２.０２％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.50-8.35 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.75-6.70 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.2 (s, 3H)
LCMS: 96.15%, m/z = 254.1 (M+1)
【０２６６】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−フェニルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３０Ａ)の製造：
酢酸パラジウム(１４.６mg、０.０６５２mmol)、ＢＩＮＡＰ(４０.６mg、０.０６５２mmol)、炭酸セシウム(２１２.４mg、０.０６５２０mmol)をトルエン(３mL)に溶解し、得られた混合物を１０分間、室温で脱気した。７−アミノ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１１０mg、０.４３４７mol)および３−ヨード−４−メチル−ピリジン(５３.６mL、０.４７８２mol)を、室温でアルゴン雰囲気下に添加した。得られた混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を濾過し、濾液を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、２２mｇの生成物を得た(１５.３７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.5-8.4 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.43-7.12 (m, 5H), 7.12-6.90 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 329.9 (M+1)
HPLC: 98.34%
【０２６７】
実施例３１
７−(シクロプロピルメトキシ)−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３１Ａ)の製造：
【化１２０】
2013537210.tif 000123
７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２７Ａ：５０mg、０.１９６mmol)をブロモメチル−シクロプロパン(３２mg、０.２３６mmol)および６０％ＮａＨ(１０mg、０.２３６mmol)のＤＭＦ(２mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２５０mｇの生成物を得た(５０％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.5-8.4 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.16-7.02 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.93-3.80 (d, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 0.9-0.8 (m, 1H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0.4-0.3 (m, 2H)
LCMS: 100%, m/z = 309.2 (M+1)
HPLC: 90.10%
【０２６８】
実施例３２
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル(３２Ａ)の製造：
【化１２１】
2013537210.tif 000124
【０２６９】
中間体７−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３２ａ)の製造：
【化１２２】
2013537210.tif 000125
１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を、７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ａ：９００mg、４.６８７５mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、室温で、窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を室温で３.５時間水素化した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、８００mgの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.85-7.63 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.7-6.6 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 2.68 (t, 2H)
LCMS: 99.94%, m/z = 163.0 (M+1)
【０２７０】
中間体７−ヨード−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３２ｂ)の製造：
【化１２３】
2013537210.tif 000126
ＮａＮＯ２(３４０mg、４.９３８２mmol)を、７−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３２ａ：８００mg、４.９３８２mmol)の濃ＨＣｌ(２mL)および水(２mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。得られたジアゾニウム塩溶液をＤＣＭ(２５mL)、ヨウ化カリウム(４.９ｇ、２９.６２４２mmol)、ヨウ化銅(４７mg、０.２５mmol)および水(８mL)の激しく撹拌中の二相混合物に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２ＳＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６４０mｇの生成物を得た(４４.５０％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53-8.31 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.40-6.25 (bs, 1H), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.0 (t, 2H)
LCMS: 100%, m/z = 274.0 (M+1)
【０２７１】
中間体１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボニトリル(Ｉ−３２ｃ)の製造：
【化１２４】
2013537210.tif 000127
７−ヨード−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３２ｂ：２００mg、０.７３２６mmol)のＤＭＡ(１mL)を、予めアルゴンで１５分間脱気した撹拌中のＰｄ(ｄｂａ)３(４.０２mg、０.００４３mmol)、Ｚｎ末(１.９mg、０.０２９３mmol)、Ｄｐｐｆ(７.７７mg、０.００９５mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌した。Ｚｎ(ＣＮ)２(５１.６mg、０.４３９５mmol)を添加し、得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチル)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、８０mｇの生成物を得た(６３.４８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40-7.35 (d, 1H), 6.5-6.4 (bs, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.10 (t, 2H)
【０２７２】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボニトリル(３２Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボニトリル(Ｉ−３２ｃ：１２０mg、０.６９７６mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１５２.７mg、０.６９７６mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１３.２mg、０.０６９７６mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(４０mL、０.２０９２mmol)およびリン酸カリウム(３６９.７mg、１.７４４mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７０mｇの生成物を得た(３８.１４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.40 (m, 3H), 7.86-7.70 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS: 98.61%, m/z = 264.0 (M+1)
HPLC: 98.08%
【０２７３】
実施例３３
７−クロロ−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３３Ａ)の製造：
【化１２５】
2013537210.tif 000128
【０２７４】
中間体１−クロロ−２−フルオロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−３３ａ)の製造：
【化１２６】
2013537210.tif 000129
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド(２ｇ、１２.６１mmol)のエタノール(２０mL)をニトロメタン(０.７mL、１２.６１mmol)、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液(５２９mg、１２.６１mmol)と０℃で２時間反応させて、１.１ｇの生成物を得た(４４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.0-7.9 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 2H)
【０２７５】
中間体２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−３３ｂ)の製造：
【化１２７】
2013537210.tif 000130
１−クロロ−２−フルオロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−３３ａ：１.１ｇ、４.９７mmol)の乾燥ＴＨＦ(８mL)を、撹拌中のリチウムボロハイドライド(４３３mg、１９.９０mmol)およびトリメチルシリルクロライド(５mL、３９.６６mmol)の乾燥ＴＨＦ(８mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で７８時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールで反応停止させ、減圧下に濃縮して、１ｇの生成物を得た(１００％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.55-7.50 (t, 1H), 7.40-7.30 (d, 1H), 7.2-7.1 (d, 1H), 3.0-2.85 (m, 4H)
LCMS: 87.44%, m/z = 174.0 (M+1)
【０２７６】
中間体[２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３３ｃ)の製造：
【化１２８】
2013537210.tif 000131
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(１ｇ、５.７８mmol)のクロロホルム(１２mL)をクロロギ酸エチル(０.７５ｇ、６.９５mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１２mL)と０℃で反応させて、１.３ｇの生成物を得た(９２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 4.72-4.60 (bs, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.23 (t, 3H)
【０２７７】
中間体７−クロロ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３３ｄ)の製造：
【化１２９】
2013537210.tif 000132
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、[２−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３３ｃ：１.３ｇ、５.３０mmol)のＰＯＣｌ３(１０mL)をＰ２Ｏ５(１.５ｇ、１０.６０mmol)と１１０℃で１時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１５０mｇの生成物を得た(１４％収率)。
ＬＣＭＳ：６５.７１％、ｍ／ｚ＝２００.１  (Ｍ＋１)
ＨＰＬＣ：８２.７６％
【０２７８】
７−クロロ−８−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３３Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−クロロ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３３ｄ：１５０mg、０.７５３mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１６５mg、０.７３mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(１４３mg、０.０７５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(３２mg、０.２２５mmol)およびリン酸カリウム(３９９mg、１.８８mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６０mｇの生成物を得た(２７.６％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 291.3 (M+1)
HPLC: 98.09%
【０２７９】
実施例３４
８−クロロ−７−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３４Ａ)の製造：
【化１３０】
2013537210.tif 000133
【０２８０】
中間体２−クロロ−１−フルオロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−３４ａ)の製造：
【化１３１】
2013537210.tif 000134
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド(２ｇ、１２.６１３５mmol)のエタノール(６３mL)をニトロメタン(０.６８mL、１２.６１３５mmol)、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液(５２９.７mL、１３.２４４１mmol)と０℃で１時間反応させて、１.７ｇの生成物を得た(６７.０５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95-7.90 (d, 1H), 7.65-7.40 (m, 3H), 7.3-7.2 (m, 1H)
【０２８１】
中間体２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−３４ｂ)の製造：
【化１３２】
2013537210.tif 000135
実施例３３に記載のものと同じ反応方法および後処理を使用して、２−クロロ−１−フルオロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−３４ａ：１.７ｇ、８.４５７７mmol)の乾燥ＴＨＦ(１７mL)をリチウムボロハイドライド(７３６.８mg、３３.８３０８mmol)およびトリメチルシリルクロライド(８.６mL、６７.６６１６mmol)の乾燥ＴＨＦ(９mL)と反応させて、１.３ｇの生成物を得た(１００％収率)。
LCMS: 98.27%, m/z = 174.0 (M+1)
【０２８２】
中間体[２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３４ｃ)の製造：
【化１３３】
2013537210.tif 000136
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−３４ｂ：１.３ｇ、７.５１４４mmol)のクロロホルム(１２mL)をクロロギ酸エチル(０.９１８mL、９.０１７３mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(６mL)０℃で反応させて、１.３ｇの生成物を得た(９２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.20 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 4.75-4.62 (bs, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.20 (t, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 246.0 (M+1)
【０２８３】
中間体８−クロロ−７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３４ｄ)の製造：
【化１３４】
2013537210.tif 000137
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、[２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３４ｃ：１.４ｇ、５.７１４２mmol)のＰＯＣｌ３(１１.４mL)をＰ２Ｏ５(１.６２ｇ、１１.４２８５mmol)を１１０℃で２時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２５０mｇの生成物を得た(２１.９８％収率)。
LCMS: 95.45%, m/z = 200.1 (M+1)
【０２８４】
８−クロロ−７−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３４Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、８−クロロ−７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２５０mg、１.２５６２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(２７５.１２mg、１.２５６２mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(２３.９mg、０.１２５６２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(６０mL、０.３７６８mmol)およびリン酸カリウム(６６５.７mg、３.１４０５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１００mｇの生成物を得た(２７.４４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.40 (bs, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.28-3.04 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS: 99.79%, m/z = 291.0 (M+1)
HPLC: 94.67%
【０２８５】
実施例３５
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イルオキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３５Ｃ)の製造：
【化１３５】
2013537210.tif 000138
【０２８６】
中間体[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３５ａ)の製造：
【化１３６】
2013537210.tif 000139
実施例１に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、２−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(１０ｇ、６６.２２mmol)のクロロホルム(１２８mL)をクロロギ酸エチル(８.６２３ｇ、７９.４７mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１２８mL)と０℃で反応させて、１４ｇの生成物を得た(９５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.78-4.56 (bs, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.21 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.2 (t, 3H)
【０２８７】
中間体７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３５ｂ)の製造：
【化１３７】
2013537210.tif 000140
[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３５ａ：１０ｇ、４４.８４mmol)を、ＰＰＡ(１００mg)に１４５℃で添加した。得られた混合物を１４５℃で４５分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.８ｇの生成物を得た(２２.６９％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.54 (d, 1H), 7.15-7.10 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.20-6.04 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.94 (t, 2H)
LCMS: 100%, m/z = 178.1 (M+1)
【０２８８】
７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３５Ａ)の製造：
【化１３８】
2013537210.tif 000141
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３５ｂ：１ｇ、５.６４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１.２３７ｇ、５.６４mmol)、１,４−ジオキサン(３００mL)、ヨウ化銅(１０７.４mg、０.５６４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２４０.２mg、１.６９mmol)およびリン酸カリウム(２.９８ｇ、１４１mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、８５０mｇの生成物を得た(５６％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.40 (bs, 2H), 7.72-7.64 (bs, 1H), 7.3-7.0 (m, 3H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 4H), 3.3-3.0 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
LCMS: 73.83%, m/z = 269.1 (M+1)
【０２８９】
７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３５Ｂ)の製造：
【化１３９】
2013537210.tif 000142
三臭化ホウ素のＤＣＭ(１０mL)溶液を、撹拌中の７−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３５Ａ：１.１ｇ、４.１０４mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応混合物をメタノールで反応停止させ、濃縮した。濃縮物を水およびＤＣＭに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、８５０mｇの生成物を得た(７７％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.81-9.52 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)
LCMS: 98.6%, m/z = 255.2 (M+1)
【０２９０】
２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−(４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３５Ｃ)の製造：
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン(９７mg、０.５９mmol)、ＫＯＨ(２６.４mg、０.４７１mmol)および１８−クラウン−６−エーテル(１５６mg、０.５９mmol)を７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３５Ｂ：１００mg、０.３９３mmol)のトルエン(３mL)溶液に添加した。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮したと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２０mｇの生成物を得た(１２.８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.5-8.4 (bs, 2H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.48-7.20 (m, 5H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.39-3.10 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 399.7 (M+1)
HPLC: 95.8%
【０２９１】
実施例３６
２−(ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３６Ａ)の製造：
【化１４０】
2013537210.tif 000143
【０２９２】
中間体２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−３６ａ)の製造：
【化１４１】
2013537210.tif 000144
実施例１に準じる反応条件を使用して、７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２９ｄ：０.１２ｇ、０.５６mmol)を３−ブロモ−ピリジン(０.１０６ｇ、０.６mmol)、ＤＭＳＯ(２mL)、ヨウ化銅(０.０２１ｇ、０.１２mmol)、８−ヒドロキシ−キノリン(０.０１８ｇ、０.１２mmol)および炭酸カリウム(０.１５ｇ、１.１mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、９６mｇの生成物を得た(７０.５８％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.0-8.6 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.2-7.9 (m, 3H), 7.75-7.60 (m, 2H), 6.91 (d, 1H)
LCMS: 92.35%, m/z = 291.0 (M+1)
HPLC: 93.28%
【０２９３】
実施例３７
７−(５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ)−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(３７Ａ)の製造：
【化１４２】
2013537210.tif 000145
６０％ＮａＨ(１３mg、０.３３mmol)を、撹拌中の７−ヒドロキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２７Ａ：７０mg、０.２７５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン(４４mg、０.３３mmol)を０℃で添加し、撹拌をさらに１時間、室温で続けた。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応混合物を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１０mｇの生成物を得た(１０.４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.40 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.16-4.0 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.36-3.12 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 351.0 (M+1)
HPLC: 98.73%
【０２９４】
実施例３８
９−エチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン(３８Ａ)の製造：
【化１４３】
2013537210.tif 000146
【０２９５】
中間体１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−３８ａ)の製造：
【化１４４】
2013537210.tif 000147
１Ｈ−インドール(１０ｇ、８５.３６０mmol)のＤＭＦ(１０mL)を、撹拌中のＰＯＣｌ３(８.６７mL、９３.８９６mmol)のＤＭＦ溶液に１０分間かけて、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷水で反応停止させ、ＮａＯＨ水溶液を添加し、１００℃で１５分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、０℃で一夜維持した。形成した沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、１１.６ｇの生成物を得た(９４％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.40-12.0 (bs, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H)
LCMS: 100%, m/z = 146.0 (M+1)
【０２９６】
中間体１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−３８ｂ)の製造：
【化１４５】
2013537210.tif 000148
ＮａＨ(１.５１ｇ、３７.８９１mmol)を、１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−３８ａ：５ｇ、３４.４４７mmol)の乾燥ＤＭＦ(４０mL)溶液に０℃で添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ヨウ化エチル(６.４５ｇ、４１.３３６mmol)を５分間かけて添加し、撹拌をさらに１時間続けた。反応をＴＬＣでモニターした(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷水で反応停止させ、濾過した。残渣を水で洗浄し、乾燥させて、５.２ｇの生成物を得た(８６％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.0 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 3H), 4.25 (q, 2H), 1.60 (t, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 174.0 (M+1)
【０２９７】
中間体１−エチル−３−(２−ニトロ−ビニル)−１Ｈ−インドール(Ｉ−３８ｃ)の製造：
【化１４６】
2013537210.tif 000149
１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−３８ｂ：５.２ｇ、２９.８８５mmol)、ニトロメタン(４６.８１mL、８６６.６６mmol)および酢酸アンモニウム(１.１７ｇ、１５.２４１mmol)を反応フラスコに仕込んだ。フラスコを１６時間、窒素雰囲気下に還流した。反応をＴＬＣでモニターした(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、ｔｈｅ反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４.８ｇの生成物を得た(７５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 7.89-7.70 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.29 (m, 3H), 4.24 (q, 2H), 1.62-1.42 (t, 3H)
LCMS: 98.73%, m/z = 217.0 (M+1)
【０２９８】
中間体２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミン(Ｉ−３８ｄ)の製造：
【化１４７】
2013537210.tif 000150
実施例１に準じる反応条件および後処理を使用して、１−エチル−３−(２−ニトロ−ビニル)−１Ｈ−インドール(４.８ｇ、２２.０１８mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)をＬＡＨ(４.１７ｇ、１１０.０９１mmol)の乾燥ＴＨＦ(２５mL)と反応させた。得られた混合物を１６時間、窒素雰囲気下に還流させて、４.１ｇの生成物を得た(９８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.38-7.30 (d, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.16-7.02 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.2-4.1 (q, 2H), 3.05-3.0 (t, 2H), 2.95-2.90 (t, 2H), 1.5-1.4 (t, 3H)
【０２９９】
中間体[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３８ｅ)の製造：
【化１４８】
2013537210.tif 000151
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミン(Ｉ−３８ｄ：４.１ｇ、２１.５７８mmol)のクロロホルム(４０mL)をクロロギ酸エチル(２.４６mL、２５.８９４mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(４０mL)と０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４.２ｇの生成物を得た(７２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.8-4.7 (bs, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.60-3.40 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.48 (t, 3H), 1.24 (t, 3H)
LCMS: 71.96%, m/z = 261.1 (M+1)
【０３００】
中間体９−エチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(Ｉ−３８ｆ)の製造：
【化１４９】
2013537210.tif 000152
[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−３８ｅ：４.２ｇ、１６.０９１mmol)のＰＯＣｌ３(４２mL)をＰ２Ｏ５(４.５６ｇ、３２.１８３mmol)と１２０℃で１時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.３１０ｇの生成物を得た(９％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 5.70-5.50 (bs, 1H), 4.69 (q, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.40 (t, 3H)
LCMS: 95.59%, m/z = 215.1 (M+1)
【０３０１】
９−エチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(３８Ａ)の製造：
９−エチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(Ｉ−３８ｆ：０.１ｇ、０.４６７２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１０２ｇ、０.４６７２mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(０.００８９ｇ、０.０４６７mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０１９ｇ、０.０１４０１mmol)およびリン酸カリウム(０.２４７ｇ、１.１６８mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、０.０１９ｇの生成物を得た(１３.３％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.40 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52-7.33 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 2H), 4.78-4.58 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 306.0 (M+1)
HPLC: 95.19%
【０３０２】
実施例３９
８−(シクロプロピルメチルアミノ)−７−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン、アセテート塩  (３９Ａ)の製造：
【化１５０】
2013537210.tif 000153
酢酸パラジウム(０.５８mg、０.００２５mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(３.６９ｇ、０.００７７mmol)、ｔ−ＢｕＯＨ(０.６６ｇ、０.００５mol)および水を、アルゴン雰囲気下に封管に仕込んだ。反応混合物を８０℃で１分間加熱した。Ｋ２ＣＯ３(４９.９mg、０.３６２０mmol)、８−クロロ−７−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３４Ａ：７５mg、０.２５８６mmol)およびＣ−シクロプロピル−メチルアミン(２２mg、０.３１０３mmol)をアルゴン雰囲気下に添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、９mｇの生成物を得た(１０.７２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.40 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.7-5.1 (m, 1H), 4.65-4.40 (bs, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.26-2.95 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (s, 2H), 1.22-1.06 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.3 (m, 2H)
LCMS: 95.3%, m/z = 326.1 (M+1)
HPLC: 90.43%
【０３０３】
実施例４０
６,７−ジメトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(４０Ａ)の製造：
【化１５１】
2013537210.tif 000154
【０３０４】
中間体１,２−ジメトキシ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−４０ａ)の製造：
【化１５２】
2013537210.tif 000155
実施例１に準じる反応条件および後処理を使用して、３,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(１０ｇ、０.０６０１７mmol)のエタノール(２００mL)をニトロメタン(３.４mL、０.０６０１７mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(２.５２ｇ)と反応させて、１０ｇの生成物を得た(７９.５５％収率)。
【０３０５】
中間体２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４０ｂ)の製造：
【化１５３】
2013537210.tif 000156
実施例１に記載のものと同じ方法および後処理を使用して５、１,２−ジメトキシ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−４０ａ：４ｇ、１９.１３mmol)の乾燥ＴＨＦ(６６mL)をＬｉＢＨ４(１.６ｇ、７６.５５mmol)およびクロロトリメチルシラン(１９.３mL、１５２.６mmol)０℃で反応させ、得られた混合物を室温で７２時間撹拌して、３.４６ｇの生成物を得た(１００％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.50-8.18 (bs, 2H), 7.10-6.51 (m, 3H), 3.84-3.60 (d, 6H), 3.21-2.61 (m, 4H)
【０３０６】
中間体[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４０ｃ)の製造：
【化１５４】
2013537210.tif 000157
実施例１に準じる条件および後処理を使用して、２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４０ｂ：３.４ｇ、１８.７８４mmol)のクロロホルム(３８mL)をクロロギ酸エチル(２.２mL、２２.５４mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３８mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２.８ｇの生成物を得た(６０％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.85-6.65 (m, 3H), 4.75-4.60 (bs, 1H), 4.22-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.40 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
【０３０７】
中間体６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４０ｄ)の製造：
【化１５５】
2013537210.tif 000158
実施例３５に準じる方法および後処理を使用して、[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４０ｃ：２.８ｇ)をＰＰＡ(２８ｇ)と１４０℃で１０分間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４００mｇの生成物を得た(１７.４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.94-5.80 (bs, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.0-2.9 (t, 2H)
LCMS: 100%, m/z = 208.1(M+1)
【０３０８】
６,７−ジメトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４０Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４０ｄ：１００mg、０.４８３mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１０５mg、０.４８３mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(９.２mg、０.０４８３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２１.５mg、０.１４４mmol)およびリン酸カリウム(２５５mg、１.２０７mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３５mｇの生成物を得た(２４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.40 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 7H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.29-3.0 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 299.1 (M+1)
HPLC: 95.20%
【０３０９】
実施例４１
６,７−ジクロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(４１Ａ)の製造：
【化１５６】
2013537210.tif 000159
【０３１０】
中間体１,２−ジクロロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−４１ａ)の製造：
【化１５７】
2013537210.tif 000160
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、３,４−ジクロロ−ベンズアルデヒド(５.６ｇ、４１.４８１mmol)のエタノール(５６mL)をニトロメタン(２.３mL、４１.４８１mmol)、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１.６５ｇ、４１.４８１mmol)と０℃で１時間反応させて、５.１ｇの生成物を得た(７５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H)
【０３１１】
中間体２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４１ｂ)の製造：
【化１５８】
2013537210.tif 000161
実施例１５に準じる反応方法および後処理を使用して、１,２−ジクロロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−４１ａ：５.１ｇ、２３.８３１mmol)の乾燥ＴＨＦ(５１mL)をＬｉＢＨ４(２.１ｇ、９５.３２７mmol)およびクロロトリメチルシラン(２０.７１ｇ、１９０.６４mmol)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌して、３.４３ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
【０３１２】
中間体[２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４１ｃ)の製造：
【化１５９】
2013537210.tif 000162
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４１ｂ：４.３ｇ、２２.７５１mmol)のクロロホルム(４３mL)をクロロギ酸エチル(２.６mL、２７.３０１mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(４３mL)と反応させて、３.５ｇの生成物を得た(５９％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.25 (m, 2H), 7.05-7.0 (d, 1H), 4.82-4.60 (bs, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.25 (t, 3H)
LCMS: 96.39%, m/z = 261.9 (M+1)
【０３１３】
中間体６,７−ジクロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４１ｄ)の製造：
【化１６０】
2013537210.tif 000163
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、[２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４１ｃ：３.５ｇ、１３.４０９mmol)のＰＯＣｌ３(３５mL)をＰ２Ｏ５(３.８０ｇ、２６.８１９mmol)と１２０℃で１時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.３５０ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
LCMS: 64.62%, m/z = 216.0 (M+1)
【０３１４】
６,７−ジクロロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４１Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、６,７−ジクロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４１ｄ：０.１５ｇ、０.６９４４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１５２ｇ、０.６９４４mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(０.０１３ｇ、０.０４９４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０３２mL、０.２０８３mmol)およびリン酸カリウム(０.３６８ｇ、１.７３６mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、１８mｇの生成物を得た(８.４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.45 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
LCMS: 99.25%, m/z = 309.0 (M+2)
HPLC: 99.3%
【０３１５】
実施例４２
９−エチル−３−メチル−２−(ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン(４２Ａ)の製造：
【化１６１】
2013537210.tif 000164
【０３１６】
中間体１−エチル−３−(２−ニトロ−プロペニル)−１Ｈ−インドール(ニトロエタン)(Ｉ−４２ａ)の製造：
【化１６２】
2013537210.tif 000165
実施例３８に準じる反応方法および後処理を使用して、１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−３８ｂ：６ｇ、３４.４８２mmol)をニトロエタン(７１.７mL、１０００.０mmol)、酢酸アンモニウム(１.６５ｇ、４１.４８１mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６ｇの生成物を得た(７５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.60 (t, 3H)
LCMS: 94.74%, m/z = 231.1 (M+1)
【０３１７】
中間体２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミン(Ｉ−４２ｂ)の製造：
【化１６３】
2013537210.tif 000166
実施例１に準じる反応条件および後処理を使用して、１−エチル−３−(２−ニトロ−プロペニル)−１Ｈ−インドール(Ｉ−４２ａ：６ｇ、２５.９７４０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)をＬＡＨ(４.９２ｇ、１２９.８７０mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)と反応させた。得られた混合物を１２時間、窒素雰囲気下に還流して、５.２ｇの生成物を得た(９８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.60 (d, 1H), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.2-4.1 (q, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.2-1.1 (d, 3H)
【０３１８】
中間体[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４２ｃ)の製造：
【化１６４】
2013537210.tif 000167
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミン(Ｉ−４２ｂ：５.２ｇ、２５.６１５７mmol)のクロロホルム(５２mL)をクロロギ酸エチル(２.９２mL、３０.７３８９mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(５２mL)と反応させて、６ｇの生成物を得た(８５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1H), 7.36-7.18 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.7-4.5 (bs, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.10-2.80 (m, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H)
【０３１９】
中間体９−エチル−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(Ｉ−４２ｄ)の製造：
【化１６５】
2013537210.tif 000168
実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４２ｃ：３ｇ、１０.８６９５mmol)のＰＯＣｌ３(３０mL)をＰ２Ｏ５(３.０８０ｇ、２１.７３９mmol)と１２０℃で１時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、０.４００ｇの生成物を得た(１６.１％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 5.42-5.38 (bs, 1H), 4.78-4.55 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.14-3.04 (dd, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 6H)
LCMS: 92.16%, m/z = 229.1 (M+1)
【０３２０】
９−エチル−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(４２Ａ)の製造：
実施例１に準じる反応条件を使用して、９−エチル−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(Ｉ−４２ｄ：０.１ｇ、０.４３８６mmol)を３−ブロモ−ピリジン(０.０６９ｇ、０.４３８６mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(０.００８ｇ、０.０４３８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０１８mg、０.１３１５mmol)およびリン酸カリウム(０.２３２ｇ、１.０９６mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４６mｇの生成物を得た(３４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53-7.32 (m, 3H), 7.26-7.12 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.65-3.46 (dd, 1H), 3.10-3.0 (dd, 1H), 1.50-1.32 (m, 6H)
LCMS: 100%, m/z = 306.4 (M+1)
HPLC: 90.23%
【０３２１】
実施例４３
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４３Ａ)の製造：
【化１６６】
2013537210.tif 000169
【０３２２】
中間体１−(２−ニトロ−プロペニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｉ−４３ａ)の製造：
【化１６７】
2013537210.tif 000170
ニトロエタン(３０.９４mL、４３０.７３mmol)を４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(５ｇ、２８.７１mmol)および酢酸アンモニウム(６.６４ｇ、８６.１５mmol)に添加し、得られた混合物を１１５℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２.８５ｇの生成物を得た(４２.９３％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
【０３２３】
中間体１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４３ｂ)の製造：
【化１６８】
2013537210.tif 000171
１−(２−ニトロ−プロペニル)−４−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｉ−４３ａ：２.８５ｇ、１２.３３mmol)をＬｉＡｌＨ４(１.８７ｇ、４９.３１mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)と反応させた。得られた混合物を５時間、７０℃で還流した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液(２mL)で反応停止させ、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下に濃縮して、２.５ｇの粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程において使用した。
LCMS: m/z = 204.1 (M+1)
【０３２４】
中間体[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４３ｃ)の製造：
【化１６９】
2013537210.tif 000172
１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４３ｂ：２.５ｇ、０.０１４７６mmol)のＣＨＣｌ３(２５mL)溶液をクロロギ酸エチル(１.６９mL、０.０１７７mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(２５mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４２０mｇの生成物を得た(１２.４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.52 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 4.6-4.3 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.0-2.7 (m, 2H), 1.4-1.1 (m, 6H). LCMS: 72.15%, m/z = 277.0 (M+2)
【０３２５】
中間体３−メチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４３ｄ)の製造：
【化１７０】
2013537210.tif 000173
[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４３ｃ：４２０mg、１.５２５mmol)のＰＯＣｌ３(４.２mL)溶液を、Ｐ２Ｏ５(４３３mg、３.０５mmol)と１１０℃で２時間還流し、粗製の生成物を得た。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４０mｇの生成物を得た(１１.４６％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.1-6.0 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.10-2.80 (m, 2H), 1.36 (d, 3H)
【０３２６】
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４３Ａ)の製造：
３−メチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４３ｄ：４０mg、０.１７４５mmol)を３−ブロモ−ピリジン(１９mg、０.１１６３mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(４mg)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(８mg)およびリン酸カリウム(９３mg、０.４３６３mmol)。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を減圧下に濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)、ヘキサンおよびエーテルでの洗浄により精製して、２２mｇの生成物を得た(４１.１５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75-8.40 (m, 3H), 7.75 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4-4.2 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 1.25 (d, 3H). LCMS: 99.55%, m/z = 307.0 (M+1). HPLC: 94.33%。
【０３２７】
実施例４４
５−フルオロ−８−メトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(４４Ａ)の製造：
【化１７１】
2013537210.tif 000174
【０３２８】
中間体１−フルオロ−４−メトキシ−２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(Ｉ−４４ａ)の製造：
【化１７２】
2013537210.tif 000175
２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド(４ｇ、２５.９５mmol)をニトロメタン(１.５８ｇ、２５.９５mmol)、１０Ｎ  ＮａＯＨ(２.２mL、２７.２４mmol)と反応させて、３ｇの生成物を得た(５８.７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.0 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.20-6.95 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)
【０３２９】
中間体２−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４４ｂ)の製造：
【化１７３】
2013537210.tif 000176
１−フルオロ−４−メトキシ−２−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(３ｇ、１５.２２mmol)をクロロトリメチルシラン(１３.２ｇ、１２１.５１mmol)およびＬｉＢＨ４(１.３２ｇ、６０.９１mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を７２時間、室温で撹拌して、２.６ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.70-8.52 (bs, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.96-6.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (s, 4H)。
【０３３０】
[２−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４４ｃ)の製造：
【化１７４】
2013537210.tif 000177
２−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４４ｂ：２.６ｇ、１５.２mmol)をクロロギ酸エチル(１.９７９ｇ、１８.２４mmol)、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３０mL)およびクロロホルム(３０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を３０分間、０℃で撹拌して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３ｇの生成物を得た(８１％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.0-6.9 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.80-4.68 (bs, 1H), 4.15-4.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.30-1.20 (t, 3H)。
【０３３１】
５−フルオロ−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４４ｄ)の製造：
【化１７５】
2013537210.tif 000178
[２−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４４ｃ：１.６ｇ、０.００６mol)をＰ２Ｏ５(１.８７ｇ、０.０１３mol)およびＰＯＣｌ３(１６mL)と反応させ、得られた混合物を４時間、１００℃で還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応塊を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。濃縮物を氷水で反応停止させ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に塩基性化した。得られた溶液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、０.３ｇの生成物を得た(２３.２５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.20-7.10 (t, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.94 (t, 2H). LCMS: 93.04%, m/z = 196.0 (M+1)
【０３３２】
５−フルオロ−８−メトキシ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４４Ａ)の製造：
５−フルオロ−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４４ｄ：０.１２ｇ、０.６mmol)をＫ３ＰＯ４(０.３２ｇ、１.５mmol)、３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１７５ｇ、０.７９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０２６ｇ、０.１８mmol)およびＣｕＩ(０.０１ｇ、０.０６mmol)と１,４−ジオキサン(２０mL)中で、１２０℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)、分取ＨＰＬＣで精製して、２５mｇの生成物を得た(１４.７５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.30 (bs, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). LCMS: 93.12%, m/z = 287.1 (M+1). HPLC: 99.39%
【０３３３】
実施例４５
６−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−１−オン(４５Ａ)の製造：
【化１７６】
2013537210.tif 000179
【０３３４】
中間体３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−４５ａ)の製造：
【化１７７】
2013537210.tif 000180
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン(１.７ｇ、１０.２４mmol)をＮ−ブロモスクシンイミド(２ｇ、１１.２６mmol)および過酸化ベンゾイル(２mg)のＣＣｌ４(１５mL)溶液と反応させた。得られた反応塊を光電子照射を使用して還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％ヘキサン)。反応塊を水で反応停止させ、ＣＣｌ４層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ヘキサン)での精製により、１.３ｇの生成物を得た(５２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.75 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 4.7 (s, 2H)
【０３３５】
中間体(５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−アセトニトリル(Ｉ−４５ｂ)の製造：
【化１７８】
2013537210.tif 000181
５０％ＮａＣＮ溶液(４４３mg、９.０５mmol)の水(２mL)を、３−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−４５ａ：１.３ｇ、５.３２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に５分間かけて、０℃で滴下した。得られた反応塊を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を次亜塩素酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７００mｇの生成物を得た(６８.８９％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.9-7.8 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 3.88 (s, 2H)
【０３３６】
中間体２−(５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−エチルアミン(Ｉ−４５ｃ)の製造：
【化１７９】
2013537210.tif 000182
アンモニアのメタノール溶液溶液(１５mL)およびチオフェン溶液(１mL)を、反応フラスコ中のラネイＮｉ(５ｇ)に添加した。(５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−アセトニトリル(Ｉ−４５ｂ：７００mg、３.６６mmol)のアンモニアのメタノール溶液溶液(１５mL)を０℃で添加した。得られた反応塊を１０℃で一夜、水素雰囲気下に撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのクロロホルム溶液)。反応塊を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、５００mgの粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程において使用した。
LCMS: 92.76%, m/z = 196.1 (M+1)
【０３３７】
中間体[２−(５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４５ｄ)の製造：
【化１８０】
2013537210.tif 000183
実施例１、工程３に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、２−(５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−エチルアミン(Ｉ−４５ｃ：５００mg、２.５６mmol)をクロロギ酸エチル(０.３mL、２.８２mmol)、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)およびクロロホルム(１５mL)と反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５５０mｇの生成物を得た(８０.５２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.74 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 1H), 4.90-4.70 (bs, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.60-3.40 (q, 2H), 3.05 (t, 2H), 1.25 (t, 3H)
【０３３８】
中間体６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−４５ｅ)の製造：
【化１８１】
2013537210.tif 000184
[２−(５−フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４５ｄ：５５０mg、２.０５９mmol)をＰ２Ｏ５(４６１mg、４.１１mmol)およびＰＯＣｌ３(７mL)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で２時間還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、９０mｇの生成物を得た(１９.７８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.9-7.8 (m, 1H), 7.45-7.39 (dd, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.2-6.0 (bs, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.1 (t, 2H)
【０３３９】
６−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−１−オン(４５Ａ)の製造：
６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−４５ｅ：８５mg、０.３８４mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１０１mg、０.４６１mmol)、Ｋ３ＰＯ４(２４４mg、１.１５２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(１６.３mg、０.１１５mmol)、ＣｕＩ(７.２mg、０.０３８mmol)および１,４−ジオキサン(１０mL)と反応させた。得られた混合物を１２０℃で一夜還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、４５mｇの生成物を得た(３７.８１％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80-8.25 (bs, 2H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.7.20 (m, 2H), 4.3-4.15 (m, 1H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS: 95.75%, m/z = 313.0 (M+1). HPLC: 97.60%
【０３４０】
実施例４６
９−エチル−３−メチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(４６Ａ)の製造：
【化１８２】
2013537210.tif 000185
９−エチル−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−１−オン(Ｉ−４２ｄ：０.１５０ｇ、０.６５７mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(０.１４４ｇ、０.６５７mmol)、Ｋ３ＰＯ４(０.３４８ｇ、１.６４４mmol)、ＣｕＩ(０.０１２ｇ、０.０６５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０２８ｇ、０.１９７mmol)および１,４−ジオキサン(１５mL)と反応させた。得られた混合物を１２０℃で２３時間加熱し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣで精製して、９mｇの生成物を得た(４.３％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.4 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.50-7.1 (m, 4H), 4.7-4.6 (m, 2H), 4.45-4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.5-1.15 (m, 6H). LCMS: 100%, m/z = 320.2 (M+1). HPLC: 96.45%
【０３４１】
実施例４７
８−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４７Ａ)の製造：
【化１８３】
2013537210.tif 000186
【０３４２】
中間体２−フルオロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−１−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｉ−４７ａ)の製造：
【化１８４】
2013537210.tif 000187
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(５ｇ、２５.９mmol)をニトロメタン(１.５８ｇ、２５.９mmol)、１０Ｎ  ＮａＯＨ(１.０８ｇ、２７.２０mmol)と反応させて、２.８ｇの生成物を得た(４６.６％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04-7.92 (m, 1H), 7.8-7.56 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 2H)
【０３４３】
２−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４７ｂ)の製造：
【化１８５】
2013537210.tif 000188
２−フルオロ−４−(２−ニトロ−ビニル)−１−トリフルオロメチル−ベンゼン(Ｉ−４７ａ：２.８ｇ、１１.９１４mmol)をクロロトリメチルシラン(１０.３２８ｇ、９５.０７mmol)、ＬｉＢＨ４(１.０３ｇ、４７.６５mmol)およびＴＨＦ(４０mL)と反応させた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌して、２.４６ｇの生成物を得た(１００％収率)。LCMS: 99.49%, m/z = 208.0 (M+1)
【０３４４】
中間体[２−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４７ｃ)の製造：
【化１８６】
2013537210.tif 000189
２−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(Ｉ−４７ｂ：２.４６ｇ、１１.８８mmol)をクロロギ酸エチル(１.５４ｇ、１４.２６mmol)、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(２４.０mL)およびクロロホルム(２４mL)と反応させた。得られた混合物を３０分間、０℃で撹拌して、３.０ｇの粗製の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (t, 1H), 7.09 (t, 2H), 4.75-4.60 (bs, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.50-3.35 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.22 (t, 3H)
【０３４５】
中間体８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４７ｄ)の製造：
【化１８７】
2013537210.tif 000190
[２−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸エチルエステル(Ｉ−４７ｃ：１.５ｇ、５.３７６mmol)をＰ２Ｏ５(１.５２ｇ、１０.７５mmol)およびＰＯＣｌ３(１５mL)と反応させた。得られた混合物を１時間、１１０℃で還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３５０mｇの生成物を得た(２７.９７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (t, 1H), 7.1-7.0 (t, 2H), 4.33-4.20 (bs, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.86 (t, 2H). LCMS: m/z = 234.2 (M+1)
【０３４６】
８−フルオロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４７Ａ)の製造：
８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４７ｄ：１５０mg、０.６４３mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１４０.９８mg、０.６４３mmol)、Ｋ３ＰＯ４(３４６.７６mg、１.６０７mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０３mL、０.１９２mmol)、ＣｕＩ(１２.２４mg、０.０６４３mmol)および１,４−ジオキサン(１０mL)と反応させた。得られた混合物を１６時間、１１０℃で還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣで精製して、１０mｇの生成物を得た(４.８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.42 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.12-4.0 (m, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 325.2 (M+1). HPLC: 94.20%
【０３４７】
実施例４８
３−メチル−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(４８Ａ)の製造：
【化１８８】
2013537210.tif 000191
３−メチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４３ｄ：２００mg、０.８７２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(２８７mg、１.３０８mmol)、Ｋ３ＰＯ４(４６３mg、２.１８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(４０mg)、ＣｕＩ(２０mg)および１,４−ジオキサン(５mL)と反応させた。得られた混合物を６４時間、１１０℃で還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(９０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣで精製して、１０mｇの生成物を得た(３.５８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.35 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.48-7.22 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.3 (d, 3H), 1.35-1.10 (m, 3H). LCMS: 90.81%, m/z = 320.9 (M+1). HPLC: 99.29%
【０３４８】
実施例４９
６,７−ジフルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(４９Ａ)の製造：
【化１８９】
2013537210.tif 000192
【０３４９】
中間体(Ｅ)−１,２−ジフルオロ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−４９ａ)の製造：
【化１９０】
2013537210.tif 000193
実施例１に準じる反応条件および後処理を使用して、３,４−ジフルオロベンズアルデヒド(５ｇ、３５.１８６４mmol)のエタノール(１７５mL)をニトロメタン(１.９mL、３５.１８６４mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(１.４７ｇ、３６.９４５７mmol)と反応させて、５ｇの生成物を得た(７６.８０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92 (d, 1H), 7.58-7.0 (m, 4H)。
【０３５０】
中間体２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタナミン(Ｉ−４９ｂ)の製造：
【化１９１】
2013537210.tif 000194
上記中間体Ｉ−１５ｂの製造に準じる方法および後処理を使用して、(Ｅ)−１,２−ジフルオロ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−４９ａ：５ｇ、２７.０２７mmol)の乾燥ＴＨＦ(８１mL)をＬｉＢＨ４(２.３５ｇ、１０８.１０８１mmol)およびクロロトリメチルシラン(２７.６３mL、２１６.２１６mmol)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で３日間撹拌して、４.２ｇの生成物を得た(１００％収率)。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.7 (bs, 2H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 1H), 3.0-2.8 (m, 4H). LCMS: 98.87%, m/z = 158.1 (M+1)
【０３５１】
中間体エチル３,４−ジフルオロフェネチルカルバメート(Ｉ−４９ｃ)の製造：
【化１９２】
2013537210.tif 000195
上記中間体Ｉ−１ｃの製造に準じる方法および後処理を使用して、２−(３,４−ジフルオロフェニル)エタナミン(Ｉ−４９ｂ：４.２ｇ、２６.７５１５mmol)のクロロホルム(３２mL)をクロロギ酸エチル(３mL、３２.１０１９mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１６mL)と反応させて、５ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.9 (m, 3H), 4.7 (bs, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.22 (t, 3H)。
【０３５２】
中間体６,７−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−４９ｄ)の製造：
【化１９３】
2013537210.tif 000196
上記中間体Ｉ−１ｄの製造について実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、エチル３,４−ジフルオロフェネチルカルバメート(Ｉ−４９ｃ：５ｇ、２１.８３４０mmol)のＰＯＣｌ３(４３.６mL)をＰ２Ｏ５(６.１９ｇ、４３.６６８１mmol)と１１０℃で２時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、８００mｇの生成物を得た(１８.９１％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.9-7.8 (m, 1H), 7.10-6.84 (m, 1H), 6.70-6.56 (bs, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.95 (t, 2H). LCMS: 78.07%, m/z = 184.0(M+1)
【０３５３】
６,７−ジフルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(４９Ａ)の製造：
実施例１で化合物１Ａの製造に準じる条件を使用して、６,７−ジフルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−４９ｄ：３００mg、１.６３９３mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(３５９mg、１.６３９３mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(３１.２mg、０.１６３９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(７７.３mL、０.４９１７mmol)およびリン酸カリウム(８６８.８mg、４.０９８２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１１０mｇの生成物を得た(２４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.5-8.44 (m, 2H), 8.0-7.92 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 4.1-3.98 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.26-3.06 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)。
LCMS: 98.58%, m/z = 275.0 (M+1). HPLC: 97.58%。
【０３５４】
実施例５０
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１(２Ｈ)−オン(５０Ａ)の製造：
【化１９４】
2013537210.tif 000197
【０３５５】
中間体メチル５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシレート(Ｉ−５０ａ)の製造：
【化１９５】
2013537210.tif 000198
ＴＥＡ(３.７０５ｇ、３６.６１９mmol)を、メチル２−メルカプトアセテート(３.２９３ｇ、３０.９８５mmol)のＣＨ３ＣＮ(１２.５mL)溶液に添加した。２,５−ジフルオロベンズアルデヒド(４ｇ、２８.１６９mmol)のＣＨ３ＣＮ(１２.５mL)溶液を添加し、得られた反応塊を一夜、窒素雰囲気下に還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２ｇの生成物を得た(３３.８９％収率)。
【０３５６】
中間体(５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)メタノール(Ｉ−５０ｂ)の製造：
【化１９６】
2013537210.tif 000199
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(５９.４mL、５９.４１mmol)を、メチル５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシレート(Ｉ−５０ａ：２.５ｇ、１１.８８２mmol)のＴＨＦ(７５mL)溶液に−７０℃で添加し、得られた反応塊を−１０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊をメタノールで−７０℃で反応停止させ、減圧下に濃縮した。得られた粗製の残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.８ｇの生成物を得た(８３.３３％収率)。
【０３５７】
中間体５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボアルデヒド(Ｉ−５０ｃ)の製造：
【化１９７】
2013537210.tif 000200
ＭｎＯ２(４.２９８ｇ、４９.４５mmol)を、(５−フルオロベンゾ[ｂ]−チオフェン−２−イル)メタノール(Ｉ−５０ｂ：１.８ｇ、９.８９mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に添加し、得られた反応塊を５２℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を室温に冷却し、セライト床で触媒を濾別し、セライト床をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、真空下で乾燥させて、１.５ｇの生成物を得た(８８.２３％収率)。
【０３５８】
中間体(Ｅ)−５−フルオロ−２−(２−ニトロビニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−５０ｄ)の製造：
【化１９８】
2013537210.tif 000201
上記中間体Ｉ−１ａの製造について実施例１に準じる反応方法および後処理を使用して、５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボアルデヒド(１.７ｇ、９.４４４mmol)をニトロメタン(５７６.１１mg、９.４４４mmol)、１０Ｎ  ＮａＯＨ(３９６.６４mg、９.９１６mmol)およびエタノール(２５mL)を０℃で２時間反応させて、１.２ｇの生成物を得た(５７.１４％収率)。
【０３５９】
中間体２−(５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)エタナミン(Ｉ−５０ｅ)の製造：
【化１９９】
2013537210.tif 000202
上記中間体Ｉ−１４ｂの製造に準じる条件および後処理を使用して、(Ｅ)−５−フルオロ−２−(２−ニトロビニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−５０ｄ：１.２ｇ、５.３７５mmol)をＬｉＢＨ４(４６８.３４mg、２１.５０３mmol)、トリメチルシリルクロライド(４.６４９ｇ、４３mmol)およびＴＨＦ(５０mL)と反応させて、１ｇの生成物を得た(１００％収率)。
LCMS: 98.10%, m/z = 196.0 (M+1)
【０３６０】
中間体エチル２−(５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)エチルカルバメート(Ｉ−５０ｆ)の製造：
【化２００】
2013537210.tif 000203
上記中間体Ｉ−１ｃの製造に準じる方法および後処理を使用して、２−(５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)エタナミン(Ｉ−５０ｅ：１ｇ、５.１２８mmol)をクロロギ酸エチル(６６７.８mg、６.１５３mmol)、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)およびＣＨＣｌ３(２５mL)を０℃で２時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７００mｇの生成物を得た(５３.８４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 4.8 (bs, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.1 (t, 2H), 1.2 (t, 3H). LCMS: 63.84%, m/z = 178.9 (M+1)
【０３６１】
中間体８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−５０ｇ)の製造：
【化２０１】
2013537210.tif 000204
上記中間体Ｉ−１ｄの製造に準じる条件および後処理を使用して、エチル２−(５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)エチルカルバメート(Ｉ−５０ｆ：７００mg、２.６２２mmol)をＰ２Ｏ５(７４９.７８mg、５.２８mmol)およびＰＯＣｌ３(１０mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２８０mｇの生成物を得た(４８.２７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (dd, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.1 (bs, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.2 (t, 2H). LCMS: 78.08%, m/z = 221.9 (M+1)
【０３６２】
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(５０Ａ)の製造：
化合物１Ａの製造に準じる条件および後処理を使用して、８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−５０ｇ：１００mg、０.４５２mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(９９.０９mg、０.４５２mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.６４mg、０.０４５２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１９.２５mg、０.１３５６mmol)およびリン酸カリウム(２８７.４４mg、１.３５６mmol)と１１５℃で一夜、窒素雰囲気下に反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９５mｇの生成物を得た(６７.３７％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.5 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 7.42-7.26 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.4(m, 2H), 2.2(s, 3H). LCMS: 99.26%, m/z = 313.0 (M+1)。
HPLC: 95.0%。
【０３６３】
実施例５１
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメトキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５１Ａ)の製造：
【化２０２】
2013537210.tif 000205
【０３６４】
中間体２−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル(Ｉ−５１ａ)の製造：
【化２０３】
2013537210.tif 000206
上記中間体Ｉ−２４ａの製造に準じる条件および後処理を使用して、１−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(５ｇ、１９.６０７mmol)のＤＭＳＯ(３０mL)をＮａＣＮ(１.４４ｇ、３５.１８６４mmol)と反応させた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌して、３.８ｇの生成物を得た(９５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.20 (m, 4H), 3.8 (s, 2H)
【０３６５】
中間体２−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン(Ｉ−５１ｂ)の製造：
【化２０４】
2013537210.tif 000207
上記中間体Ｉ−１７ｂの製造に準じる条件を使用して、２−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル(Ｉ−５１ａ：３.８ｇ)のアンモニアのメタノール溶液(５０mL)をラネイニッケル(７ｇ)およびメタノール(４０mL)と反応させて、３.１ｇの生成物を得た(８０％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.10 (m, 4H), 3.0 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.0 (s, 1H), 1.72 (s, 1H). LCMS: 74.12%, m/z = 206.0 (M+1)
【０３６６】
中間体エチル４−(トリフルオロメトキシ)フェネチルカルバメート(Ｉ−５１ｃ)の製造：
【化２０５】
2013537210.tif 000208
上記中間体Ｉ−１ｃの製造に準じる方法および後処理を使用して、２−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタナミン(Ｉ−５１ｂ：３.１ｇ、１５.１２１９mmol)のクロロホルム(３１mL)をクロロギ酸エチル(１.７２mL、１８.１４６mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３１mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、３.２ｇの生成物を得た(７６％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.10 (m, 4H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.4 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.3-1.2 (m, 3H). LCMS: 70.91%, m/z = 278.1 (M+1)
【０３６７】
中間体７−(トリフルオロメトキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−５１ｄ)の製造：
【化２０６】
2013537210.tif 000209
上記中間体Ｉ−１ｄの製造に準じる方法および後処理を使用して、エチル４−(トリフルオロメトキシ)フェネチルカルバメート(Ｉ−５１ｃ：３.２ｇ、１１.５５２３mmol)のＰＯＣｌ３(３２mL)をＰ２Ｏ５(３.２７ｇ、２３.１０４mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１１０mｇの生成物を得た(４.１％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.10 (m, 3H), 4.22 (t, 1H), 3.42 (q, 2H), 2.8 (t, 2H)
【０３６８】
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメトキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５１Ａ)の製造：
上記実施例１Ａの製造に準じる条件を使用して、７−(トリフルオロメトキシ)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−５１ｄ：１６０mg、０.６８９６mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(１５１mg、０.６８９６mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(１３.１mg、０.０６８９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２９.３mg、０.２０６８mmol)およびリン酸カリウム(３６５mg、１.７２４mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１２mｇの生成物を得た(５.４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.42 (bs, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). LCMS: 87.22%, m/z = 323.1 (M+1). HPLC: 99.14%
【０３６９】
実施例５２
２−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５２Ａ)の製造：
【化２０７】
2013537210.tif 000210
【０３７０】
中間体３−ブロモ−４−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン(Ｉ−５２ａ)の製造：
【化２０８】
2013537210.tif 000211
触媒量の酢酸(０.３mL)を、３−ブロモイソニコチンアルデヒド(２００mg、１.０７５mmol)およびピロリジン(０.１２mL、１.３４mmol)のＤＣＥ(２０mL)中の混合物に窒素雰囲気下に添加し、得られた混合物を室温で２.３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシ−ボロハイドライド(３４２mg、１.６１２mmol)を０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２５０mｇの生成物を得た(９６.５２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H)。
【０３７１】
２−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５２Ａ)の製造：
上記実施例１Ａの製造に準じる条件を使用して、７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−４ｄ：１００mg、０.４６５mmol)を３−ブロモ−４−(ピロリジン−１−イルメチル)ピリジン(Ｉ−５２ａ：１４０mg、０.５５８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(８.８mg、０.０４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１９.８mg、０.１３９mmol)およびリン酸カリウム(２９５mg、１.３９５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、７mｇの生成物を得た(４.０２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.5 (d, 4H), 1.7 (m, 4H). LCMS: 92.94%, m/z = 376.1 (M+1). HPLC: 94.42%
【０３７２】
実施例５３
２−(４−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５３Ａ)の製造：
【化２０９】
2013537210.tif 000212
【０３７３】
中間体３−ブロモ−４−(ジメトキシメチル)ピリジン(Ｉ−５３ａ)の製造：
【化２１０】
2013537210.tif 000213
ｐ−トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)(６１３.５mg、３.２２５mmolを、撹拌中の３−ブロモイソニコチンアルデヒド(５００mg、２.６８８mmol)のメタノール(２０mL)溶液に添加し、得られた反応混合物を３時間、７５℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を氷で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６００mｇの生成物を得た(９６.３％収率)。
【０３７４】
中間体２−(４−(ジメトキシメチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−５３ｂ)の製造：
【化２１１】
2013537210.tif 000214
上記実施例１Ａの製造に準じる条件を使用して、７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−４ｄ：５０５.４mg、２.３５０３mmol)を３−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ピリジン(Ｉ−５２ａ：６００mg、２.５８５４mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(４４.６mg、０.２３４８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(８０.９mg、０.７０５２mmol)およびリン酸カリウム(１.４９ｇ、７.０５０７mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、８５０mｇの生成物を得た(９８.８％収率)。
【０３７５】
中間体３−(１−オキソ−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)イソニコチンアルデヒド(Ｉ−５３ｃ)の製造：
【化２１２】
2013537210.tif 000215
ｐ−トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)(４.３ｇ、２３.０９３mmol)を撹拌中の２−(４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−５３ｂ：９００mg、２.４５６８mmol)のアセトン(３０mL)および水(３０mL)の溶液に添加し、得られた反応混合物を４８時間、室温で撹拌した。反応塊を減圧下に蒸留し、粗製の残渣をメタノール(２０mL)に溶解した。２Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)を添加し、得られた反応塊を３時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を氷で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１１０mｇの生成物を得た(１４％収率)。
LCMS: 58.53%, m/z = 321.1 (M+1)。
【０３７６】
２−(４−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５３Ａ)の製造：
シクロプロパンアミン(２５.８μＬ、０.３７３７mmol)を、撹拌中の３−(１−オキソ−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)イソニコチンアルデヒド(Ｉ−５３ｃ：１００mg、０.３１１４mmol)の酢酸(５mL)溶液に添加し、得られた反応混合物を４時間、室温撹拌した。反応塊を０℃に冷却し、ＮａＢＨ(ＯＣＨ３)３(９９mg、０.４６７４mmol)を添加した。得られた反応塊を１２時間、室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を減圧下に濃縮し、得られた粗製の残渣を氷で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨ７に塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２５mｇの生成物を得た(２２％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.46 (dd, 2H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.40-3.15 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 2H), 0.38-0.28 (m, 2H). LCMS: 50.16%, m/z = 362.1 (M+1). HPLC: 96.65%
【０３７７】
実施例５４
２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５４Ａ)の製造：
【化２１３】
2013537210.tif 000216
上記実施例１Ａの製造に準じる条件を使用して、７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−４ｄ：１５０mg、０.６８４９mmol)を５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール(１６５mg、１.０２７３mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(１３.０１mg、０.０６８５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２９.１７mg、０.２０５mmol)およびリン酸カリウム(４３４.６mg、２.０５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５０mｇの生成物を得た(２４.７５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.4 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.24 (s, 2H). LCMS: 65.43%(34.56%), m/z = 296.0 (M+1). HPLC: 97.28%
【０３７８】
実施例５５
６,７−ジクロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５５)の製造：
【化２１４】
2013537210.tif 000217
【０３７９】
中間体(Ｅ)−１,２−ジクロロ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−５５ａ)の製造：
【化２１５】
2013537210.tif 000218
上記中間体Ｉ−１ａの製造に準じる条件および後処理を使用して、３,４−ジクロロベンズアルデヒド(１０ｇ、７４.０７４mmol)のエタノール(１００mL)をニトロメタン(４.１２mL、７４.０７４mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(７.４mLのＨ２Ｏ中２.９６ｇ、７４.０７４mmol)と反応させて、６.２ｇの生成物を得た(３９％収率)。
【０３８０】
中間体２−(３,４−ジクロロフェニル)エタナミン(Ｉ−５５ｂ)の製造：
【化２１６】
2013537210.tif 000219
中間体Ｉ−１５ｂの製造に準じる方法および後処理を使用して、(Ｅ)−１,２−ジクロロ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−５５ａ：６.２ｇ、２８.９７mmol)の乾燥ＴＨＦ(６２mL)をＬｉＢＨ４(２.５２ｇ、１１５.８８７mmol)およびクロロトリメチルシラン(２５.１７ｇ、２３１.７６８mmol)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で４０時間撹拌して、５.３ｇの生成物を得た(９８％収率)。
【０３８１】
中間体エチル３,４−ジクロロフェネチルカルバメート(Ｉ−５５ｃ)の製造：
【化２１７】
2013537210.tif 000220
上記中間体Ｉ−１ｃの製造に準じる方法および後処理を使用して、２−(３,４−ジクロロフェニル)エタナミン(Ｉ−５５ｂ：５.３ｇ、２８.０４２mmol)のクロロホルム(５３mL)をクロロギ酸エチル(３.２mL、３３.６５mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(５３mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７ｇの生成物を得た(９５.７％収率)。
【０３８２】
中間体６,７−ジクロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−５５ｄ)の製造：
【化２１８】
2013537210.tif 000221
上記中間体Ｉ−１ｄの製造に準じる方法および後処理を使用して、エチル３,４−ジクロロフェネチルカルバメート(Ｉ−５５ｃ：６ｇ、２２.９８９mmol)のＰＯＣｌ３(６０mL)をＰ２Ｏ５(６.５２ｇ、４５.９７７mmol)と１２０℃で１時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.０１ｇの生成物を得た。
LCMS: 53.61%, m/z = 216.0 (M+1)
【０３８３】
６,７−ジクロロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５５Ａ)の製造：
上記実施例１Ａに準じる方法および後処理を使用して、６,７−ジクロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−５５ｄ：１００mg、０.４６３mmol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン(１１５mg、０.５０９mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(７mg、０.０４６mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２０mg、０.１３８８mmol)およびリン酸カリウム(２４５mg、１.１５７mmol)と、封管中、１２０℃で１６時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１４mｇの生成物を得た(８.３％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H). LCMS: 89.53%, m/z = 362.0 (M+1). HPLC: 92.73%
【０３８４】
実施例５６
２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−６−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(５６Ａ)の製造：
【化２１９】
2013537210.tif 000222
上記実施例１Ａについて記載のものに準じる方法を使用して、６−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−１７ｃ：１２０mg、０.５５８mmol)を３−ブロモ−５−フルオロピリジン(１４７mg、０.８３７２mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(３２mg、０.１６７４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２４mg、０.１６７４mmol)およびリン酸カリウム(４００mg、１.３９５mmol)を、マイクロ波バイアル中、１１５℃で一夜反応させた。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を水およびＤＣＭに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６０mｇの生成物を得た(３４.６８％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.28 (t, 2H). LCMS: 98.80%, m/z = 311.0 (M+1). HPLC: 99.09%
【０３８５】
実施例５７
８−フルオロ−２−(４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(５７Ａ)の製造：
【化２２０】
2013537210.tif 000223
上記実施例１Ａに準じる条件および後処理を使用して、８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−５０ｇ：１００mg、０.４５２mmol)を３−ブロモ−４−トリフルオロメチルピリジン(１０２.２６mg、０.４５２mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(８.５８mg、０.０４５２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１９.２５mg、０.１３５mmol)およびリン酸カリウム(２８６.５６mg、１.３５mmol)と、バイアル中、１１５℃で一夜、窒素雰囲気下に反応させて、粗製の生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、１５mｇの生成物を得た(９.０９％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.85-7.68 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 366.8 (M+1). HPLC: 98.88%
【０３８６】
実施例５８
２−(４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(５８Ａ)の製造：
【化２２１】
2013537210.tif 000224
Ｘ−Ｐｈｏｓ(３５mg、０.０７３９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４５mg、０.０４９２mmol)を、予め脱気した３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−９ｄ：１００mg、０.４９１９mmol)、Ｋ３ＰＯ４(３１３mg、１.４７５９mmol)および１,４−ジオキサン(５mL)溶液に、封管中添加した。３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン(１３４mg、０.５９０３mmol)を添加し、得られた反応塊を１２０℃で４８時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１４mｇの生成物を得た(８.１８％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H). LCMS: 98.93%, m/z = 348.7 (M+1). HPLC: 95.59%
【０３８７】
実施例５９
５−エチル−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(５９Ａ)の製造：
【化２２２】
2013537210.tif 000225
【０３８８】
中間体３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Ｉ−５９ａ)の製造：
【化２２３】
2013537210.tif 000226
ＢＯＣ無水物(７９.６１ｇ、０.３６４７mmol)を、冷却した３−アミノプロパン酸(２５ｇ、０.２８０６mmol)の１０％ＮａＯＨ(２５０mL)溶液にゆっくり添加し、得られた反応塊を室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を酢酸エチルで希釈し、クエン酸で中和し、層を分離した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘキサンで０℃で洗浄し、濃縮して、５０ｇの生成物を得た(９４.１７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.1 (s, 1H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (q, 2H), 1.4 (s, 9H). LCMS: 90.97%, m/z =134.0 (M+1)
【０３８９】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル)−３−オキソプロピルカルバメート(Ｉ−５９ｂ)の製造：
【化２２４】
2013537210.tif 000227
ＥＤＣＩ(５９.３９ｇ、３１０.８mmol)を、０℃で、撹拌中の３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Ｉ−５９ａ：４９ｇ、２５８.９mmol)、メルドラム酸(４１.０５ｇ、２８４.８mmol)およびＤＭＡＰ(４７.４ｇ、３８８.５mmol)のＤＣＭ(４９０mL)溶液に添加し、得られた反応塊を室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を５％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７０ｇの生成物を得た(８５.８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.9 (bs, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.45-3.25 (t, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.4 (s, 9H)
【０３９０】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル２,４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉ−５９ｃ)の製造：
【化２２５】
2013537210.tif 000228
Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル)−３−オキソプロピルカルバメート(Ｉ−５９ｂ：５０ｇ、１５８.５７mmol)を酢酸エチル(５００mL)に室温で、窒素雰囲気下に溶解し、得られた反応塊を１０５℃で２０時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。エーテル洗浄による精製により、２８ｇの生成物を得た(８３％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.1 (t, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.55 (s, 9H)
【０３９１】
中間体ピペリジン−２,４−ジオン(Ｉ−５９ｄ)の製造：
【化２２６】
2013537210.tif 000229
ＴＦＡ(１４０mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル２,４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート(Ｉ−５９ｃ：２８ｇ、１３１.４５mmol)のＤＣＭ(２８０mL)溶液に０℃滴下し、得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得て、それを高真空で乾燥させ、エーテルで洗浄して、１４ｇの生成物を得た(９４％収率)。
【０３９２】
中間体４−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,６−ジヒドロピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｉ−５９ｅ)の製造：
【化２２７】
2013537210.tif 000230
ピペリジン−２,４−ジオン(Ｉ−５９ｄ：１０ｇ、８８.４０mmol)および４−フルオロアニリン(９.８２ｇ、８８.４０mmol)を、１２０℃で５時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を室温に冷却し、エーテルで希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収して、７ｇの生成物を得た(３８.４６％収率)。
【０３９３】
中間体８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−５９ｆ)の製造：
【化２２８】
2013537210.tif 000231
Ｃｕ(ＯＡｃ)２(９.６９ｇ、５３.３９mmol)を、撹拌中の４−(４−フルオロフェニルアミノ)−５,６−ジヒドロピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｉ−５９ｅ：５ｇ、２４.２７mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(４９０mg、２.１８mmol)のＤＭＦ(９６mL)溶液にアルゴン雰囲気下に添加し、得られた反応塊を１３０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を室温に冷却し、セライト床で濾過した。濾液を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、２.２ｇの生成物を得た(４４.７％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.8 (s, 1H), 7.54-7.30 (m, 1H), 7.12-6.90 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 2H), 2.96 (t, 2H)。
【０３９４】
中間体５−エチル−８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−５９ｇ)の製造：
【化２２９】
2013537210.tif 000232
８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−５９ｆ：５００mg、２.４４mmol)のＤＭＦ(２００mL)を６０％ＮａＨ(１９６mg、８.１６mmol)およびヨウ化エチル(４５６mg、２.９２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。反応塊を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１２０mｇの生成物を得た(２１.２％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.60-7.52 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 2H), 4.2 (q, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.25 (t, 3H). LCMS: 94.55%, m/z = 233.1 (M+1)
【０３９５】
５−エチル−８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(５９Ａ)の製造：
５−エチル−８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−５９ｇ：１２０mg、０.５１７mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(１４７.２mg、０.６７２mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(９.８mg、０.０５１７mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２３.１mg、０.１５５mmol)およびリン酸カリウム(２７３.４mg、１.２９mmol)と１２０℃で一夜反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、８０mｇの生成物を得た(４８.１％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.4(m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.32-7.2(m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.45 (t, 3H). LCMS: 98.65%, m/z = 324.2 (M+1). HPLC: 90.19%
【０３９６】
実施例６０
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６０Ａ)の製造：
【化２３０】
2013537210.tif 000233
【０３９７】
中間体８−フルオロ−５−(フェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６０ａ)の製造：
【化２３１】
2013537210.tif 000234
６０％ＮａＨ(１９６mg、８.１６mmol)を、撹拌中の８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(５００mg、２.４４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に−１０℃で添加し、１０分間、室温撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(５１７mg、２.９２mmol)を０℃で添加し、得られた反応塊を室温で５分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を氷で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、４５０mｇの生成物を得た(５３.６％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.1 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 3H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.14-7.04 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.4 (t, 2H). LCMS: 96.11%, m/z = 345.0 (M+1)
【０３９８】
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−５−(フェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６０ｂ)の製造：
【化２３２】
2013537210.tif 000235
実施例１Ａの製造に準じる反応条件および後処理を使用して、８−フルオロ−５−(フェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６０ａ：４５０mg、１.３０８mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(２８６mg、１.３０８mmol)、１,４−ジオキサン(２５mL)、ヨウ化銅(２５mg、０.１３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(５８.４６mg、０.３９２mmol)およびリン酸カリウム(６９３mg、３.２７mmol)と１２０℃で一夜反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、６０mｇの生成物を得た(１５％収率)。
【０３９９】
８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６０Ａ)の製造：
１Ｍ  ＴＢＡＦ(０.３mL、０.２７４mmol)を、８−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−５−(フェニルスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６０ｂ：６０mg、０.１３７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に０℃で添加し、得られた反応塊を１時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、２０mｇの生成物を得た(５２％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.5-8.3 (m, 2H), 7.6-7.3 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.1-3.25(m, 2H), 2.2(s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 296.0 (M+1). HPLC: 96.36%
【０４００】
実施例６１
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン(６１Ａ)の製造：
【化２３３】
2013537210.tif 000236
【０４０１】
中間体１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−６１ａ)の製造：
【化２３４】
2013537210.tif 000237
中間体Ｉ−３８ｂの製造に準じる方法を使用して、１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(１０ｇ、６８.９６mmol)を１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１１.２６mL、８２.７５mmol)および６０％ＮａＨ(５.５ｇ、１３７.９２mmol)のＤＭＦ(１４０mL)と室温で１時間反応させて、２０ｇの生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.3 (s, 2H), 3.8(s, 3H). LCMS: 92.67%, m/z = 266.0 (M+1)
【０４０２】
中間体(Ｚ)−１−(４−メトキシベンジル)−３−(２−ニトロビニル)−１Ｈ−インドール(Ｉ−６１ｂ)の製造：
【化２３５】
2013537210.tif 000238
１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(Ｉ−６１ａ：２２ｇ、８３.０１mmol)を、一夜ニトロメタン(１４６ｇ、２４０７mmol)および酢酸アンモニウム(３.２６ｇ、４２.３３mmol)と還流させて、粗製の生成物を得た。反応塊を室温に冷却し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、２０ｇの生成物を得た(７６％収率)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.3(s, 2H), 3.8(s, 2H)
【０４０３】
中間体２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−３−イル)エタナミン(Ｉ−６１ｃ)の製造：
【化２３６】
2013537210.tif 000239
(Ｚ)−１−(４−メトキシベンジル)−３−(２−ニトロビニル)−１Ｈ−インドール(５ｇ、１５.７２mmol)の乾燥ＴＨＦ(３２mL)をＬＡＨ(２.９８ｇ、７８.６１mmol)の乾燥ＴＨＦ(３２mL)と反応させた。得られた混合物を１６時間、窒素雰囲気下に還流させて、４.６ｇの生成物を得た(１００％収率)。
LCMS: 87.49%, m/z = 264.1 (M+1)。
【０４０４】
中間体エチル２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルカルバメート(Ｉ−６１ｄ)の製造：
【化２３７】
2013537210.tif 000240
２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−３−イル)エタナミン(Ｉ−６１ｃ：５ｇ、１７.８５mmol)をクロロギ酸エチル(２.３２ｇ、２１.４２mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(３６mL)のクロロホルム(３６mL)と反応させて、５.６ｇの生成物を得た(９０％収率)。
【０４０５】
中間体２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６１ｅ)の製造：
【化２３８】
2013537210.tif 000241
エチル２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルカルバメート(Ｉ−６１ｄ：４.５ｇ、１２.７８mmol)およびポリリン酸(４５ｇ)を１２０℃で１時間加熱した。反応塊を氷で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２５０mｇの生成物を得た(１０％収率)。
【０４０６】
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン(６１Ａ)の製造：
２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６１ｅ：２５０mg、１.３４mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(２９４.３mg、１.３４mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(２５.６mg、０.１３４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(５９.８mg、０.４０２mmol)およびリン酸カリウム(７１０mg、３.３５mmol)と１２０℃で一夜反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、５mｇの生成物を得た(２％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.2 (s, 1H), 8.54-8.42 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.0-3.88 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). LCMS: 96.64%, m/z = 278.2 (M+1). HPLC: 96.90%
【０４０７】
実施例６２
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６２Ａ)の製造：
【化２３９】
2013537210.tif 000242
【０４０８】
中間体２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６２ａ)の製造：
【化２４０】
2013537210.tif 000243
４−ヒドロキシピリジン−２(１Ｈ)−オン(３ｇ、２７mmol)およびフェニルヒドラジン(８.７４ｇ、８１mmol)のジフェニルエーテル(５４mL)溶液を、２４０℃で５時間、ディーン・スターク装置中で加熱した。反応塊を室温に冷却し、ベンゼンで希釈し、２時間撹拌し、濾過した。回収した固体を高真空で乾燥させ、エーテルで洗浄して、３ｇの生成物を得た(６０％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.8 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.5 (d, 1H). LCMS: 84.53%, m/z = 185.0 (M+1)
【０４０９】
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６２Ａ)の製造：
２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６２ａ：５００mg、２.７１mmol)、３−ヨード−４−メチルピリジン(８９２mg、４mmol)、８−ヒドロキシキノリン(７９mg、０.５４２mmol)およびＫ２ＣＯ３(５６０mg、４.０６mmol)を、予め脱気したＤＭＳＯ(１０mL)溶液に添加した。ＣｕＩ(１０３.２mg、０.５４２mmol)を添加し、得られた反応塊を１５０℃で１６時間、封管中で加熱した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＤＣＭ溶液)。反応塊を水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、４０mｇの生成物を得た(５.４％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.3 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.2(s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 276.1 (M+1). HPLC: 97.43%
【０４１０】
実施例６３
２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６３Ａ)の製造：
【化２４１】
2013537210.tif 000244
上記６２Ａの製造に準じる反応条件および後処理を使用して、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６２ａ：２００mg、１.０８mmol)を３−ブロモ−４−トリフルオロメチルピリジン(３６８.４mg、１.６３mmol)、８−ヒドロキシキノリン(３１.３mg、０.２１６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２２３.５mg、１.６２mmol)、ヨウ化銅(４１.１４mg、０.２１６mmol)およびＤＭＳＯ(５mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、５mｇの生成物を得た(１.５％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.1-8.0 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.75 (d, 1H). LCMS: 97.04%, m/z = 329.8 (M+1). HPLC: 98.92%
【０４１１】
実施例６４
８−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６４Ａ)の製造：
【化２４２】
2013537210.tif 000245
【０４１２】
中間体８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６４ａ)の製造：
【化２４３】
2013537210.tif 000246
４−ヒドロキシピリジン−２(１Ｈ)−オン(１ｇ、０.００９mol)および(４−フルオロフェニル)ヒドラジン(３.６ｇ、０.０２７mol)のジフェニルエーテル(２０mL)溶液を２５０℃で５時間加熱し、粗製の生成物を得た。ヘキサンでの洗浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、３３０mｇの生成物を得た(１７.３６％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.8 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 6.5 (d, 1H). LCMS: 85.96%, m/z = 202.9 (M+1)
【０４１３】
中間体８−フルオロ−５−(４−メトキシベンジル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６４ｂ)の製造：
【化２４４】
2013537210.tif 000247
８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６４ａ：０.１５ｇ、０.０００７４mol)を１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(０.１４ｇ、０.０００９２mol)、ＮａＨ(０.０５８ｇ、０.０５８mol)およびＤＭＦ(１０mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、０.１５ｇの生成物を得た(６５.２１％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.4 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.8 (dd, 3H), 5.55 (s, 2H) , 3.8(s, 3H). LCMS: 84.57%, m/z = 322.9 (M+1)
【０４１４】
中間体８−フルオロ−５−(４−メトキシベンジル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６４ｃ)の製造：
【化２４５】
2013537210.tif 000248
８−フルオロ−５−(４−メトキシベンジル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６４ｂ：０.１５ｇ、０.０００４６mol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)ピリジン(０.１３ｇ、０.０００５８mol)、８−ヒドロキシキノリン(０.０１６ｇ、０.０００１１mol)、Ｋ２ＣＯ３(０.１９ｇ、０.００１３mol)、ＣｕＩ(０.０２６ｇ、０.０００１３mol)およびＤＭＳＯ(３mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。反応塊を室温に冷却し、アンモニア水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、９５mｇの生成物を得た(４５.２３％収率)。
【０４１５】
８−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(６４Ａ)の製造：
アニソール(０.２５mL)を、撹拌中の８−フルオロ−５−(４−メトキシベンジル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−１−オン(Ｉ−６４ｃ：９５mg、０.２０３mmol)のＴＦＡ(１０mL)溶液に窒素雰囲気下に添加し、得られた反応塊を８０℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(８０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、９mｇの生成物を得た(７５％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (d, 1H), 8.8 (d, 2H), 8.0 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.6 (d, 1H). LCMS: 100%, m/z = 348.0 (M+1). HPLC: 98.27%
【０４１６】
実施例６５
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(６５Ａ)の製造：
【化２４６】
2013537210.tif 000249
【０４１７】
中間体メチル２−(３−シアノピリジン−４−イル)アセテート(Ｉ−６５ａ)の製造：
【化２４７】
2013537210.tif 000250
１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(４５mL、４４.７９４mmol)を、４−メチルニコチノニトリル(２.５２ｇ、２１.３３mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に−７８℃で添加し、得られた反応塊を−７８℃で１時間撹拌した。炭酸ジメチル(１.９８mL、２３.４６４mmol)を添加し、得られた反応塊を−７８℃で１時間、さらに０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５３０mｇの生成物を得た(１４.１０％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
【０４１８】
中間体４−(２−ヒドロキシエチル)ニコチノニトリル(Ｉ−６５ｂ)の製造：
【化２４８】
2013537210.tif 000251
ＮａＢＨ４(２２８mg、６.０２３mmol)を、２０分間かけて、メチル２−(３−シアノピリジン−４−イル)アセテート(Ｉ−６５ａ：５３０mg、３.０１１mmol)のエタノール(６mL)溶液に０℃で少しずつ添加し、得られた反応塊を０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１００mｇの生成物を得た(２２.４２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (t, 2H). LCMS: 99.03%, m/z = 149.1 (M+1)
【０４１９】
中間体３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−６５ｃ)の製造：
【化２４９】
2013537210.tif 000252
４−(２−ヒドロキシエチル)ニコチノニトリル(Ｉ−６５ｂ：１.１ｇ)の濃ＨＣｌ(３０mL)溶液を一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を水に溶解した。得られた反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、７５０mｇの生成物を得た(６７.７５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.1 (t, 2H)
【０４２０】
中間体４−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ニコチンアミド(Ｉ−６５ｄ)の製造：
【化２５０】
2013537210.tif 000253
(４−メトキシフェニル)メタンアミン(６.５７mL、５０.６７６mmol)を、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−６５ｃ：７５０mg、５.０６８mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に添加し、得られた反応塊を４８時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、１.５ｇの生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.1 (t, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.45-7.20 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 4.4 (d, 2H), 3.8-3.6 (m, 5H), 2.9 (t, 2H). LCMS: 99.31%, m/z = 287.1 (M+1)
【０４２１】
２−(４−メトキシベンジル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６５ｅ)の製造：
【化２５１】
2013537210.tif 000254
ＤＥＡＤ(１.０９４ｇ、６.２８６mmol)を、４−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ニコチンアミド(Ｉ−６５ｄ：１.５ｇ、５.２３８mmol)およびＰＰｈ３(２.７８４ｇ、１０.４７７mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に０℃で滴下し、得られた反応塊を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、７００mｇの生成物を得た(４９.８２％収率)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 2.91 (t, 2H). LCMS: 91.79%, m/z = 269.0 (M+1)
【０４２２】
中間体３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６５ｆ)の製造：
【化２５２】
2013537210.tif 000255
２−(４−メトキシベンジル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６５ｅ：７００mg、２.６０８９mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(１.９８５ｇ、１０.４３６mmol)のトルエン(１５mL)を６時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応塊を炭酸ナトリウム溶液で中和し、溶媒を留去し、１０％メタノールのＣＨＣｌ３を添加した。沈殿した固体を濾過し、溶媒を留去して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、２８０mｇの生成物を得た(７２.５３％収率)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.2 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.3 (bs, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.0 (t, 2H)
【０４２３】
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(６５Ａ)の製造：
３,４−ジヒドロ−２,７−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６５ｆ：８０mg、０.５３９９mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(１７７mg、０.８０９９mmol)、ヨウ化銅(８mg、１０％ｗ／ｗ)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１６mg、２０％ｗ／ｗ)およびリン酸カリウム(２８７mg、１.３４９８mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１６mｇの生成物を得た(１２.４％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.5 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.15-4.0 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). LCMS: 99.26%, m/z = 240.1 (M+1). HPLC: 96.11%
【０４２４】
実施例６６
８−(４−メチルピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン(６６Ａ)の製造：
【化２５３】
2013537210.tif 000256
【０４２５】
中間体７−アミノ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６６ａ)の製造：
【化２５４】
2013537210.tif 000257
上記中間体Ｉ−２４ｃの製造に準じる反応条件、後処理および精製を使用して、７−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２４ａ：２.５ｇ、０.０１３mol)のメタノール(５０mL)溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ(０.５ｇ)と反応させて、粗製の生成物を得て、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、１.８ｇの生成物を得た(８５.７１％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.9 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.3 (s, 2H), 2.8 (t, 2H). LCMS: 95.63%, m/z = 163.1 (M+1)
【０４２６】
中間体２−アミノ−７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン(Ｉ−６６ｂ)の製造：
【化２５５】
2013537210.tif 000258
チオシアン酸カリウム(８.６２ｇ、０.０８８mol)を、撹拌中の７−アミノ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６６ａ：１.８ｇ、０.０１mol)の酢酸(６０mL)溶液に−１０℃で添加し、臭素(５.３３ｇ、０.０３３mol)を添加した。得られた反応塊を−１０℃で３時間、さらに室温で一夜撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応塊を氷水で希釈し、濾過した。得られた混合物を０℃でＫＯＨ溶液でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.４ｇの生成物を得た(５８.３３％収率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.04 (s, 1H), 7.4 (t, 3H), 7.14 (d, 1H), 3.46-3.3(m, 2H), 2.9 (t, 2H). LCMS: 94.14%, m/z = 294.3 (M+1)
【０４２７】
７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン(Ｉ−６６ｃ)の製造：
【化２５６】
2013537210.tif 000259
２−アミノ−７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン(Ｉ−６６ｂ：１.４ｇ、０.００６mol)のオルトリン酸(３０mL)溶液を、４０℃で加熱し、透明溶液を形成させた。ＮａＮＯ２(２.６４ｇ、０.０３８mol)およびＨ２Ｏ(１０mL)を０℃で添加した。得られた反応塊を０℃で３０分間撹拌し、次亜リン酸(３５mL)を添加した。反応塊を０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応塊を氷水で希釈し、ＫＯＨ溶液でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１３０mｇの生成物を得た(１０％収率)。
LCMS: 99.03%, m/z = 205.1 (M+1)
【０４２８】
８−(４−メチルピリジン−３−イル)−７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン(６６Ａ)の製造：
７,８−ジヒドロチアゾロ[４,５−ｈ]イソキノリン−９(６Ｈ)−オン(Ｉ−６６ｃ：０.１３ｇ、０.０００６mol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(０.１５ｇ、０.０００７mol)、ヨウ化銅(０.０３６ｇ、０.０００１９mol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(０.０２７ｇ、０.０００１９mol)およびリン酸カリウム(０.４５ｇ、０.００１５mol)の１,４−ジオキサン(１０mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、３６mｇの生成物を得た(２０.２％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.1 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 296.1 (M+1). HPLC: 95.35%
【０４２９】
実施例６７
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(６７Ａ)の合成：
【化２５７】
2013537210.tif 000260
【０４３０】
中間体３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)ピリジン−１−オキシド(Ｉ−６７ａ)の製造：
【化２５８】
2013537210.tif 000261
ｍ−クロロ過安息香酸(６.２ｇ、３６.０６mmol)のＣＨＣｌ３(３０mL)溶液を、エチル２−(ピリジン−３−イル)アセテート(３.５ｇ、２１.２１mmol)のＣＨＣｌ３(３０mL)溶液に室温で、窒素雰囲気下に滴下し、得られた反応塊を室温で５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのクロロホルム溶液)。反応塊をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、４.８ｇの粗製の生成物を得た。
LCMS: 60.09%, m/z = 182.0 (M+1)
【０４３１】
中間体３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)ピリジン−１−オキシドエチルアイオダイド(Ｉ−６７ｂ)の製造：
【化２５９】
2013537210.tif 000262
３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)ピリジン−１−オキシド(Ｉ−６７ａ：４.８ｇ、２６.６６mmol)のヨードエタン(７.６７mL、９５.９９mmol)溶液を室温で１４４時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのクロロホルム溶液)。反応塊を減圧下に濃縮して、５.３ｇの粗製の生成物を得た。
【０４３２】
中間体エチル２−(４−シアノピリジン−３−イル)アセテート(Ｉ−６７ｃ)の製造：
【化２６０】
2013537210.tif 000263
ＫＣＮ(２.６４ｇ、３１.４４mmol)の水(８mL)溶液を、２０分間かけて、３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)ピリジン−１−オキシドエチルアイオダイド(Ｉ−６７ｂ：５.３ｇ、１５.７２mmol)のエタノール−水(７：３比、３０mL)溶液に５０℃で滴下し、さらに３０分間加熱を続けた。反応をＴＬＣでモニターした(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応塊を氷で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２.４ｇの生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.78-8.68 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 1.3(t, 3H). LCMS: 90.94%, m/z = 191.0 (M+1)
【０４３３】
中間体３−(２−ヒドロキシエチル)イソニコチノニトリル(Ｉ−６７ｄ)の製造：
【化２６１】
2013537210.tif 000264
エチル２−(４−シアノピリジン−３−イル)アセテート(２.３ｇ、１２.１０mmol)をＮａＢＨ４(９１９mg、２４.２１mmol)およびエタノール(２０mL)と、室温で７２時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６５０mgの生成物を得た。
【０４３４】
中間体３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−６７ｅ)の製造：
【化２６２】
2013537210.tif 000265
３−(２−ヒドロキシエチル)イソニコチノニトリル(Ｉ−６７ｄ：６５０mg、４.３６２mmol)を濃ＨＣｌ(１０mL)と１００℃で一夜加熱した。反応塊をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１００mｇの生成物を得た(１５.２９％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.1 (t, 2H)
【０４３５】
中間体３−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)イソニコチンアミド(Ｉ−６７ｆ)の製造：
【化２６３】
2013537210.tif 000266
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−６７ｅ：１００mg、０.６６６mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液をｐ−メトキシベンジルアミン(０.９mL、６.６６mmol)と還流させて、２２０mgの粗製の生成物を得た。
LCMS: 95.54%, m/z = 287.1 (M+1)
【０４３６】
中間体２−(４−メトキシベンジル)−３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６７ｇ)の製造：
【化２６４】
2013537210.tif 000267
３−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)イソニコチンアミド(２２０mg、０.７６９mmol)をＰＰｈ３(４０３mg、１.５３８mmol)、ＤＥＡＤ(０.１５mL、０.９２２mmol)およびＴＨＦ(１０mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３００mgの生成物を得た。
LCMS: 66.95%, m/z = 269.0 (M+1)
【０４３７】
中間体３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６７ｈ)の製造：
【化２６５】
2013537210.tif 000268
２−(４−メトキシベンジル)−３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６７ｇ：３００mg、１.１１９mmol)をｐ−トルエンスルホン酸(８５１mg、４.４７６mmol)およびトルエン(１０mL)と１１０℃で４時間反応させた。反応塊を減圧下に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ７に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４５mｇの生成物を得た(２７.１０％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.7-8.6 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.0 (t, 2H). LCMS: 98.8%, m/z = 149.0 (M+1)
【０４３８】
２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(６７Ａ)の合成：
３,４−ジヒドロ−２,６−ナフチリジン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６７ｈ：４５mg、０.３０４mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(１００mg、０.４５６mmol)、ヨウ化銅(５.７mg、０.０３０４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１２.９５mg、０.０９１２mmol)およびリン酸カリウム(１９３.３mg、０.９１２mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１１mｇの生成物を得た(１５.２７％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75-8.63 (m, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.3 (s, 3H). LCMS: 99.27%, m/z = 240.1 (M+1). HPLC: 98.39%
【０４３９】
実施例６８
２−(５−フルオロピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(６８Ａ)の製造：
【化２６６】
2013537210.tif 000269
７−トリフルオロメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(Ｉ−２９ｄ：０.１ｇ、０.０００４６mol)を３−ブロモ−５−フルオロピリジン(０.０９９ｇ、０.０００５６mol)、８−ヒドロキシキノリン(０.０１３ｇ、０.００００９mol)、Ｋ２ＣＯ３(０.１６１ｇ、０.００１１mol)、ＣｕＩ(０.０１７ｇ、０.００００９mol)および１,４−ジオキサン(５mL)と反応させて、粗製の生成物を得た。反応塊を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、アンモニア溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのＤＣＭ溶液)、ヘキサン洗浄で精製して、６６.５mｇの生成物を得た(４７.１４％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.7 (d, 1H). LCMS: 89.34%, m/z = 309.0 (M+1). HPLC: 95.28%
【０４４０】
実施例６９
７−(４−メチルピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(６９Ａ)の製造：
【化２６７】
2013537210.tif 000270
【０４４１】
中間体(Ｅ)−１−メチル−３−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−６９ａ)の製造：
【化２６８】
2013537210.tif 000271
３−メチルベンズアルデヒド(２１ｇ、１７４.２７３mmol)をニトロメタン(９.６７mL、１７４.２７３mmol)、ＮａＯＨ溶液(６.７ｇ、１７.３２mL  Ｈ２Ｏ中１７４.２７３mmol)およびエタノール(２１０mL)と０℃で２時間反応させた。反応塊を冷５０％ＨＣｌ溶液(６０mL)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、２７ｇの生成物を得た(９５％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.1 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 2.5 (s, 3H)
【０４４２】
中間体２−ｍ−トリルエタンアミン(Ｉ−６９ｂ)の製造：
【化２６９】
2013537210.tif 000272
(Ｅ)−１−メチル−３−(２−ニトロビニル)ベンゼン(９ｇ、５５.２１４mmol)をＬｉＢＨ４(４.８１ｇ、２２２０.８５mmol)、トリメチルシリルクロライド(５５.８６mL、４４１.７１mmol)および乾燥ＴＨＦ(１２０mL)と反応させて、１５ｇの粗製の生成物を得た。
【０４４３】
中間体エチル３−メチルフェネチルカルバメート(Ｉ−６９ｃ)の製造：
【化２７０】
2013537210.tif 000273
２−ｍ−トリルエタンアミン(１１ｇ、８１.４８mmol)のクロロホルム(１１０mL)をクロロギ酸エチル(９.３０mL、９７.７７７mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１１０mL)と０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(７％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、７.５ｇの生成物を得た(４４％収率)。
【０４４４】
中間体６−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｄ)の製造：
【化２７１】
2013537210.tif 000274
エチル３−メチルフェネチルカルバメート(Ｉ−６９ｃ：１３.５ｇ、６５.２１７mmol)をＰ２Ｏ５(１８.５１ｇ、１３０.４３４mmol)およびＰＯＣｌ３(１３５mL)と１１０℃で１時間反応させた。反応塊を減圧下に濃縮し、氷で反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、２ｇの生成物を得た(１９％収率)。
LCMS: 75.24%, m/z = 162.3 (M+1)
【０４４５】
中間体６−メチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｅ)の製造：
【化２７２】
2013537210.tif 000275
６−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｆ：２ｇ、１２.４２２mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(２.７２ｇ、１２.４２２mmol)、１,４−ジオキサン(７０mL)、ヨウ化銅(２３６mg、１.２４２２mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(５３０mg、３.７２７mmol)およびリン酸カリウム(６.５８ｇ、３１.０５５mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１ｇの生成物を得た(３１.８％収率)。
LCMS: 98.66%, m/z = 253.0 (M+1)
【０４４６】
中間体６−メチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｆ)の製造：
【化２７３】
2013537210.tif 000276
６−メチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｅ：１ｇ、３.９５３mmol)の濃Ｈ２ＳＯ４(１１.９mL)溶液をＫＮＯ３(４３９mg、４.３４８mmol)と反応させて、９４０mｇの生成物を得た(８０.３％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.1 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). LCMS: 99.15%, m/z = 298.1 (M+1)
【０４４７】
中間体７−アミノ−６−メチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｇ)の製造：
【化２７４】
2013537210.tif 000277
６−メチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｆ：９４０mg、３.１５４mmol)を１０％Ｐｄ−Ｃ(２００mg)およびメタノール(１５mL)と反応させて、４００mｇの生成物を得た(３６％収率)。
LCMS: 79.19%, m/z = 268.1 (M+1)
【０４４８】
中間体１−アセチル−７−(４−メチルピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｈ)の製造：
【化２７５】
2013537210.tif 000278
酢酸カリウム(１５３mg、１.５６７mmol)および酢酸無水物(０.２８２mL、２.９８５mmol)を、７−アミノ−６−メチル−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｇ：４００mg、１.４９２５mmol)のＣＨＣｌ３(１５mL)溶液に０℃で添加し、得られた反応塊を室温で１０分間撹拌した。１８−クラウン−６−エーテル(７８mg、０.２９８５mmol)および亜硝酸イソアミル(０.４４mL、３.２８４mmol)を添加し、反応塊を２４時間還流した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応塊をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)で精製して、８０mｇの生成物を得た(１６.７％収率)。
LCMS: 67.73%, m/z = 321.1 (M+1)
【０４４９】
７−(４−メチルピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(６９Ａ)の製造：
６Ｎ  ＨＣｌ(５mL)を、１−アセチル−７−(４−メチルピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｈ：８０mg、０.２４９mmol)のメタノール(５mL)溶液に０℃滴下し、得られた反応塊を室温で３６時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応塊を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)、分取ＨＰＬＣによる精製により、８mｇの生成物を得た(１１.５％収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.42 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.44-3.26 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 279.1 (M+1). HPLC: 97.50%
【０４５０】
実施例７０
３−メチル−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７０Ａ)の製造：
【化２７６】
2013537210.tif 000279
３−メチル−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−４３ｄ：６０mg、０.２６mmol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン(８８mg、０.３９mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１４mg、０.０７８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(３.７mg、０.０２６mmol)およびリン酸カリウム(１６６mg、１.７８mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、３.８mｇの生成物を得た(３.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.82-8.80 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.8-7.66 (m, 2H), 7.46-7.38 (d, 1H), 4.1-3.97 (m, 1H), 3.7-3.6 (dd, 1H), 3.00-2.88 (dd, 1H), 1.35-1.28 (dd, 3H). LCMS: 97.76%, m/z = 375.0 (M+1). HPLC: 95.00%。
【０４５１】
実施例７１
６−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７１Ａ)の製造：
【化２７７】
2013537210.tif 000280
６−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−６９ｄ：５００mg、３.１mmol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン(８４２mg、３.７２mmol)、１,４−ジオキサン(２０mL)、ヨウ化銅(５９mg、０.３１mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(４４mg、０.３１mmol)およびリン酸カリウム(１.６４ｇ、７.７６mmol)と２日間、１２０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５０mｇの生成物を得た(１５.７％収率)。
【０４５２】
実施例７２
７−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(７２Ａ)の製造：
【化２７８】
2013537210.tif 000281
【０４５３】
中間体６−メチル−７−ニトロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７２ａ)の製造：
【化２７９】
2013537210.tif 000282
６−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７１Ａ：４５０mg,１.４６５mmol)を濃Ｈ２ＳＯ４(４.４mL)およびＫＮＯ３(１６３mg、１.６１２６mmol)と２時間反応させて、３５０mｇの生成物を得た(６８％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86-8.84 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.68 (s, 3H). LCMS: 97.281%, m/z = 351.9 (M+1)。
【０４５４】
中間体７−アミノ−６−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７２ｂ)の製造：
【化２８０】
2013537210.tif 000283
６−メチル−７−ニトロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７２Ａ：３５０mg、１mol)のメタノール(１０mL)を１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)で還元して、３００mｇの生成物を得た(９３.７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79-8.78 (d, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.00-6.97 (d, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS: 54.09%, m/z = 322.0 (M+1)
【０４５５】
１−アセチル−７−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(Ｉ−７２ｃ)の製造：
【化２８１】
2013537210.tif 000284
７−アミノ−６−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７２ｂ：３００mg、１.１１mmol)のクロロホルム(１０mL)を酢酸カリウム(１５３mg、１.５６mmol)、酢酸無水物(０.２１３mL、２.２３mmol)、１８−クラウン−６−エーテル(５９mg、０.２２３mmol)および亜硝酸イソアミル(０.３３mL、２.４６mmol)と２４時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)で精製して、８０mｇの生成物を得た(１６.７％収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.89-8.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.50-3.4 (m, 1H), 3.32-3.2 (m, 1H), 2.8 (s, 3H). LCMS: 98.44%, m/z = 375.1 (M+1)
【０４５６】
７−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(７２Ａ)の製造：
１−アセチル−７−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｇ]イソキノリン−８(５Ｈ)−オン(Ｉ−７２ｃ：４５mg、１２mmol)のクロロホルムを、６Ｎ  ＨＣｌで１６時間脱アシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、１５mｇの生成物を得た(３７.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (s, 1H), 8.83-8.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.53-3.98 (td, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.26-3.20 (dt, 1H). LCMS: 96.02%, m/z = 333.1 (M+1). HPLC: 91.76%
【０４５７】
実施例７３
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７３Ａ)の製造：
【化２８２】
2013537210.tif 000285
【０４５８】
中間体４−シクロプロピル−３−ニトロピリジン(Ｉ−７３ａ)の製造：
【化２８３】
2013537210.tif 000286
４−クロロ−３−ニトロピリジン(１００mg、０.６３０mmol)およびシクロプロピルボロン酸(１０.０mg、０.０９１mmol)を、予めアルゴンを通気した(１０分間)キシレン(３mL)溶液に添加した。反応混合物をさらに１５分間アルゴンで通気し、炭酸カリウム(１７４.３５mg、１.２６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３４.５mg、０.０６３mmol)を添加した。得られた混合物を１３０℃で一夜還流した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１１０mｇの生成物を得た(１００％収率)。
LCMS: 99.09%, m/z = 165 (M+1)
【０４５９】
中間体４−シクロプロピルピリジン−３−アミン(Ｉ−７３ｂ)の製造：
【化２８４】
2013537210.tif 000287
亜鉛末(２２３.２mg、３.４１mmol)および塩化アンモニウム溶液(３６５mg、６.８mmol)を、撹拌中の４−シクロプロピル−３−ニトロピリジン(７０mg、０.４２６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。有機層を濃縮し、ペンタンで洗浄して、４５０mｇの生成物を得た(１００％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ): δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.1 (bs, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.10-0.95 (q, 2H), 0.70-0.60 (q, 2H). LCMS: 84.5%, m/z=135.1 (M+1)
【０４６０】
中間体４−シクロプロピル−３−ヨードピリジン(Ｉ−７３ｃ)の製造：
【化２８５】
2013537210.tif 000288
亜硝酸イソアミル(２.６２gm、２２.３８mmol)を、撹拌中の４−シクロプロピルピリジン−３−アミン(Ｉ−７３ｂ：１.０gm、７.４６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)溶液にアルゴン雰囲気下に添加した。ジヨードメタン(３.０mL、２２.３８mmol)およびヨウ化銅(１.４２gm、７.４６mmol)を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６００mｇの生成物を得た(３４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400MHZ): δ 8.84 (s, 1H), 8.35-8.34 (d, 1H), 6.73-6.71 (d, 1H) 2.10-2.04 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)。
【０４６１】
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７３Ａ)の製造：
７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−４ｄ：１００mg、０.４６５mmol)を４−シクロプロピル−３−ヨードピリジン(Ｉ−７３ｃ：１２５.３mg、０.５１mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.８mg、０.０４６５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(６.６mg、０.０４６５mmol)およびリン酸カリウム(２４６mg、１.１６mmol)と反応させた。得られた混合物を２４時間、１２０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１０％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、２０mｇの生成物を得た(１２.９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.4 (s, 3H), 7.7-7.75 (d, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 6.87-6.85 (d, 1H), 4.03-4.0 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.3-3.25 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 1H), 0.73-0.69 (m,1H). LCMS: 100%, m/z =333 (M+1). HPLC: 99.48%
【０４６２】
実施例７４
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７４Ａ)の製造：
【化２８６】
2013537210.tif 000289
７−クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−１ｄ：１００mg、０.５５２mmol)を４−シクロプロピル−３−ヨードピリジン(Ｉ−７３ｃ：１６２mg、０.６６２mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(３１mg、０.１６５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(８mg、０.０５５mmol)およびリン酸カリウム(３５１mg、１.６５７mmol)と４８時間、１２０℃反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４２mｇの生成物を得た(２５.４５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.44-8.42 (m, 2H), 8.134-8.132 (d, 1H), 7.48-7.44 (dd, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.83-6.82 (d, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.02-1.45 (m, 1H), 1.09-0.92 (m, 3H), 0.71-0.6 (m, 1H). LCMS: 98.89%, m/z = 299.0 (M+1). HPLC: 94.47%。
【０４６３】
実施例７５
７−クロロ−２−(４−エチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７５Ａ)の製造：
【化２８７】
2013537210.tif 000290
７−クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−１ｄ：１００mg、０.５５２mmol)を３−ブロモ−４−エチルピリジン(１３３.５mg,０.７１８mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１０.４８mg、０.０５５５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(７.８mg、０.０５５mmol)およびリン酸カリウム(３５１mg、１.６５７mmol)と４８時間、１２０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、２５mｇの生成物を得た(１５.７２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.52-8.51 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, 1H), 7.48-7.44 (dd, 1H), 7.36-7.29 (d, 1H), 7.24-7.22 (d, 1H), 4.04-3.08 (m, 1H), 3.77.3.71 (m, 1H), 3.34-3.09 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 3H). LCMS: 100%m/z = 287.1 (M+1). HPLC: 99.54%。
【０４６４】
実施例７６
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１(２Ｈ)−オン(７６Ａ)の製造：
【化２８８】
2013537210.tif 000291
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−１−オン(Ｉ−９ｄ：１００mg,０.４９１mmol)を４−シクロプロピル−３−ヨード−ピリジン(Ｉ−７３ｃ：１３３mg、０.６５mmol)、１,４−ジオキサン(３mL)、ヨウ化銅(９.３１mg、０.０４９mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(６.９mg、０.０４９mmol)およびリン酸カリウム(３１３.３mg、１.４７mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４６.８mｇの生成物を得た(２９.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.626-8.62 (d, 1H), 8.49-8.44 (m, 2H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.84-6.83 (d, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.0-3.98 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.03-1.9 (m, 1H), 1.1-0.9 (m, 2H), 0.7-0.69 (m, 2H). LCMS: 94.04%, m/z = 321.1 (M+1)
HPLC: 95.09%。
【０４６５】
実施例７７
８−フルオロ−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７７Ａ)の製造：
【化２８９】
2013537210.tif 000292
【０４６６】
中間体３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸(Ｉ−７７ａ)の製造：
【化２９０】
2013537210.tif 000293
マロン酸(３.０９ｇ、０.０２９７６mol)およびピペリジン(０.１６８mL、０.００１９８mol)を、３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５ｇ、０.０１９８mol)のピリジン(５０mL)溶液に室温で、窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を７０℃で１２時間、窒素雰囲気下に還流した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化した濾過した。残渣をｎ−ヘキサン(２０mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、５.５ｇの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 13.00-12.21 (bs, 1H), 8.10-7.86 (m, 2H), 7.85-7.53 (m, 3H)。
【０４６７】
中間体３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(Ｉ−７７ｂ)の製造：
【化２９１】
2013537210.tif 000294
１０％Ｐｄ／Ｃを、撹拌中の３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−アクリル酸(Ｉ−７７ａ：５.５ｇ、０.０２３４mol)のメタノール溶液に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。触媒をセライト床で濾過し、溶媒を減圧下蒸留し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、４.５ｇの生成物を得た(８１.８％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.7-12.21 (bs, 1H), 7.86-7.6 (m, 1H), 7.5-7.35 (d, H), 7.31-7.22 (d, 1H), 3.2-2.83 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 2H)。
【０４６８】
中間体７−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(Ｉ−７７ｃ)の製造：
【化２９２】
2013537210.tif 000295
クロロスルホン酸(１２.６mL)を、撹拌中の３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(Ｉ−７７ｂ：１.０ｇ、４.２７０７mmol)溶液に添加した。得られた混合物を５時間、０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を氷水で反応停止させ、クロロホルム(２×１５０mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５５０mｇの生成物を得た(５８.９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.09-8.02 (d, 1H), 7.35-7.3 (d, 1H), 3.23-3.2 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H)。
【０４６９】
中間体８−フルオロ−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７７ｄ)の製造：
【化２９３】
2013537210.tif 000296
ナトリウムアジド(４９２mg、７.５６８８mmol)を、撹拌中の７−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(Ｉ−７７ｃ：５００mg、２.２９３５mmol)のＴＦＡ(１５mL)溶液に５時間かけて、８０℃で少しずつ添加した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷を添加した。沈殿した固体を濾過し、水(２０mL)で洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３００mｇの生成物を得た(５６.１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.4-8.3 (d, 1H), 7.1-7.0 (d, 1H), 6.4-6.2 (bs, 1H), 3.72-3.6 (m, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H)。
【０４７０】
８−フルオロ−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７７Ａ)の製造：
８−フルオロ−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７７ｄ：１００mg、０.４２８８mmol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン(１２０mg、０.５５７５mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(８.１mg、０.０４２８mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(６.１mg、０.０４２８mmol)およびリン酸カリウム(２７３mg、１.２８６６mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、２５mｇの生成物を得た(１５.４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.86-8.82 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.45-8.41 (d, 1H), 7.72-7.68 (d, 1H), 7.18-7.12 (d, 1H), 4.34-4.2 (bs, 1H), 4.1-3.8 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.48-3.1 (m, 1H), 3.2-3.06 (m, 1H). LCMS: 91.17%, m/z = 379.1 (M+1). HPLC: 99.50%。
【０４７１】
実施例７８
６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７８Ａ)の製造：
【化２９４】
2013537210.tif 000297
【０４７２】
中間体３−(３−フルオロフェニル)アクリル酸(Ｉ−７８ａ)の製造：
【化２９５】
2013537210.tif 000298
３−フルオロベンズアルデヒド(５ｇ、４０.２８mmol)のピリジン(５０mL)をマロン酸(５.４ｇ、５２.３mmol)およびピペリジン(３４３mg、４.０mmol)と７５℃で１２時間反応させて、６.６ｇ(９６.９％)の粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.00-12.21 (bs, 1H), 7.64-7.4 (m, 4H), 7.3-7.2 (t, 1H), 6.68-6.58 (d, 1H)。
【０４７３】
中間体３−(３−フルオロフェニル)プロパン酸(Ｉ−７８ｂ)の製造：
【化２９６】
2013537210.tif 000299
３−(３−フルオロフェニル)アクリル酸(Ｉ−７８ａ：６.４gm、３８.５mmol)のメタノール(１００mL)を１０％Ｐｄ／Ｃ(６４０mg)で還元して、粗製の生成物、５ｇ(８０.６９％収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 11.00-10.00 (bs, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.1-6.8 (m, 3H), 3.0-2.9 (t, 2H), 2.75-2.64 (t, 2H)。
【０４７４】
中間体５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(Ｉ−７８ｃ)の製造：
【化２９７】
2013537210.tif 000300
３−(３−フルオロフェニル)プロパン酸(Ｉ−７８ｂ：２.０gm、１１.８mmol)をクロロスルホン酸(２０mL)で環化して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.２ｇの生成物を得た(７０.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.8-7.74 (m, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 3.24-3.18 (t, 2H), 2.8-2.7 (t, 2H)。
【０４７５】
中間体６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７８ｄ)の製造：
【化２９８】
2013537210.tif 000301
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(Ｉ−７８ｃ：１.２ｇ,８.０mmol)のＴＦＡ(２０mL)をナトリウムアジド(１.７ｇ、２６.４mmol)と反応させて、５５０mｇの生成物を得た(４６.２％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.8 (bs, 1H), 6.9-6.84 (t, 2H), 6.8-6.7 (m, 1H), 3.0-2.9 (t, 2H), 2.7-2.6 (t, 2H)。
【０４７６】
６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７８Ａ)の製造：
６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７８ｄ：５００mg、３.０２９mmol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン(８９０mg、３.９３mmol)、１,４−ジオキサン(１５mL)、ヨウ化銅(５７.５mg、０.３０mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(４３mg、０.３０２mmol)およびリン酸カリウム(１.９２ｇ、９.０８mmol)と３６時間、１２０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、６００mｇの生成物を得た(６４.５％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.86-8.80 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 7.7-7.64 (d, 1H), 7.19-7.0 (m, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 4.03-3.9 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H). LCMS: 87.32%, m/z = 311.1 (M+1). HPLC: 96.54%
【０４７７】
実施例７９
６−フルオロ−７−ヨード−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７９Ａ)の製造：
【化２９９】
2013537210.tif 000302
【０４７８】
中間体６−フルオロ−７−ニトロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７９ａ)の製造：
【化３００】
2013537210.tif 000303
６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７８Ａ：６００mg、１.９３mmol)を濃Ｈ２ＳＯ４(５mL)およびＫＮＯ３(２１５.２mg、２.１２mmol)と４時間反応させて、５５０mｇの生成物を得た(７９.９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.86-8.83 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 7.71-7.67 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.13-4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.25-3.02 (m, 1H). LCMS: 84.59%, m/z = 357.1 (M+1)。
【０４７９】
中間体７−アミノ−６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７９ｂ)の製造：
【化３０１】
2013537210.tif 000304
鉄末(４３１.４mg、７.７２)および酢酸(１０mL)を、撹拌中の６−フルオロ−７−ニトロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７９ａ：５５０mg、１.５４mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間、７０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。触媒をセライト床で濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して、４００mｇの生成物を得た(８０％収率)。
【０４８０】
６−フルオロ−７−ヨード−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(７９Ａ)の製造：
亜硝酸イソアミル(０.４mL、３.２１９８mmol)、ジヨードメタン(０.４mL、５.３６mmol)およびＣｕＩ(２０３.９mg、１.０７mmol)を、撹拌中の７−アミノ−６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７９ｂ：３５０mg,１.０７mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間、７０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１５mｇの生成物を得た(１０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ8.9-8.6 (m, 2H), 8.54-8.5 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.0-6.86 (d, 1H), 4.1-3.9 (td, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.1-2.96 (dt, 1H). LCMS: 100%m/z = 436.9 (M+1). HPLC: 91.85%
【０４８１】
実施例８０
７−クロロ−６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８０Ａ)の製造：
【化３０２】
2013537210.tif 000305
亜硝酸イソアミル(１０７.７mg、０.９１mmol)を、撹拌中の７−アミノ−６−フルオロ−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７９ｂ：１００mg、０.３０６mmol)のＣＣｌ４(１０mL)溶液に添加した。得られた混合物を１時間、７０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１０mｇの生成物を得た(１０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.82-8.80 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.72-7.6 (d, 1H), 7.1-7.08 (d, 1H), 4.03-3.9 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.34-3.3 (m, 1H), 3.1-3.02 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 345 (M+1). HPLC: 90.144%
【０４８２】
実施例８１
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８１Ａ)の製造：
【化３０３】
2013537210.tif 000306
６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７８ｄ：５００mg、３.０２９３８mmol)を３−ヨード−４−シクロプロピル−ピリジン(Ｉ−７３ｃ：８１６mg、３.３３２３mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(５７.３mg、０.３mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(４３mg、０.３０mmol)およびリン酸カリウム(１.９２ｇ、９.０mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、７００mｇの生成物を得た(８１.９％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5-8.4 (bs, 2H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.1-7.04 (m, 1H), 6.99-6.95 (dd, 1H), 6.83-6.8 (d, 1H), 4.0-3.96 (m, 1H), 3.9-3.86 (m, 1H), 3.25-3.1 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 2H), 0.95-0.9 (m, 1H)), 0.7-0.6 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 283.2 (M+1)。
【０４８３】
実施例８２
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８２Ａ)の製造：
【化３０４】
2013537210.tif 000307
【０４８４】
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８２ａ)の製造：
【化３０５】
2013537210.tif 000308
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８１Ａ：７００mg、２.４８２mmol)を濃Ｈ２ＳＯ４(５mL)およびＫＮＯ３(２７６mg、２.７３mmol)と４時間反応させて、４００mｇの生成物を得た(４９.１４％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.7-8.65 (d, 1H), 8.6-8.55 (d, 1H), 7.8-7.7 (d, 1H), 7.45-7.4 (d, 1H), 3.5-3.3 (m, 3H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.4-0.9 (m, 5H). LCMS: 98.82%, m/z = 328.1(M+1)
【０４８５】
中間体７−アミノ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８２ｂ)の製造：
【化３０６】
2013537210.tif 000309
２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８２ａ：４００mg、１.２１９mmol)を鉄末(３４０mg、６.０９mmol)および酢酸(１０mL)のＴＨＦ(１０mL)溶液で、７５℃で４時間還元して、３５０mｇの生成物を得た(９６.６％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.4-8.3 (m, 2H), 7.4-7.3 (d, 1H), 7.06-6.9 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H) 1.2-0.6 (m, 5H). LCMS: 96.01%, m/z = 298.1(M+1)
【０４８６】
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８２Ａ)の製造：
亜硝酸イソアミル(３９mg、０.３３５mmol)、ＣｕＣｌ２(３３.６９mg、０.２５mmol)を、撹拌中の７−アミノ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８２ｂ：５０mg、０.１６７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加した。得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１００％酢酸エチル)。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル)、分取ＨＰＬＣによる精製により、１５mｇの生成物を得た(１０％収率)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.41-8.37(m, 2H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.32-7.30 (d, 1H), 7.05-7.04 (d, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.8-0.77 (m, 1H). LCMS: 99.11%, m/z = 317(M+1). HPLC: 99.15%。
【０４８７】
実施例８３
６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８３Ａ)の製造：
【化３０７】
2013537210.tif 000310
６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−７８ｄ：２５０mg、１.５１４６mmol)を３−ヨード−４−メチル−ピリジン(３６５mg、１.６６mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)、ヨウ化銅(２９mg、０.１５１mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(２１.５mg、０.１５１mmol)およびリン酸カリウム(９６５mg、４.５４mmol)と１４時間、１２０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３５０mｇの生成物を得た(９０.４％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.55-8.45 (m, 2H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15-7.05 (td, 1H), 7.00-6.96 (dd, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
【０４８８】
実施例８４
７−クロロ−６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８４Ａ)の製造：
【化３０８】
2013537210.tif 000311
【０４８９】
中間体６−フルオロ−７−ニトロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８４ａ)の製造：
【化３０９】
2013537210.tif 000312
６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８３Ａ：３５０mg、１.３８mmol)を濃Ｈ２ＳＯ４(４mL)およびＫＮＯ３(１５４mg、１.５２mmol)と４時間反応させて、２５０mｇの生成物を得た(６０.０％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ8.84 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.56-8.54 (d, 1H), 7.83-7.82 (d, 1H), 7.76-7.73 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０４９０】
中間体７−アミノ−６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８４ｂ)の製造：
【化３１０】
2013537210.tif 000313
６−フルオロ−７−ニトロ−２−(４−メチル−ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８４ａ：１５０mg、０.４９８mmol)を、鉄末(１３９mg、２.４mmol)および酢酸(５mL)のＴＨＦ(５mL)で７０℃で４時間還元して、１３０mｇの生成物を得た(９６.２％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ8.45 (s, 1H), 8.39-8.37 (d, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.06-7.02 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 2H) 2.19 (s, 3H)。
【０４９１】
７−クロロ−６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８４Ａ)の製造：
７−アミノ−６−フルオロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８４ｂ：１３０mg、０.４７mmol)のアセトニトリル(１０mL)を亜硝酸イソアミル(１１２.２mg、０.９５９mmol)およびＣｕＣｌ２(９６.７mg、０.７１９mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、３５mｇの生成物を得た(２５.１％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ8.5-8.42 (m, 2H), 8.22-8.18 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.28 (s, 1H). LCMS: 99.37%, m/z = 291(M+1). HPLC: 99.5%。
【０４９２】
実施例８５
６−クロロ−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８５Ａ)の製造：
【化３１１】
2013537210.tif 000314
【０４９３】
中間体エチル３−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(Ｉ−８５ａ)の製造：
【化３１２】
2013537210.tif 000315
ＤＡＢＣＯ(８６.４mg、０.７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８６.５mg、０.３８mmol)、４−ブロモ−２−クロロ−１−(トリフルオロメチル)ベンゼン(５.０ｇ、１９.２mmol)およびエチルアクリレート(２.８６ｇ、２８.９mmol)を、予め２０分間脱気した撹拌中のＫ２ＣＯ３(２.６ｇ、１９.２７mmol)のＤＭＦ溶液に添加した。得られた混合物を１時間、１１０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５.０ｇの生成物を得た(９４.３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75-7.7 (d, 1H), 7.68-7.62 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.54-7.46 (d, 1H), 6.54-6.48 (d, 1H), 4.3-4.2 (q, 2H), 1.4-1.32 (t, 3H)。
【０４９４】
中間体エチル３−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート(Ｉ−８５ｂ)の製造：
【化３１３】
2013537210.tif 000316
１０％Ｐｄ／Ｃ(３００mg)およびＺｎＢｒ(８０７mg、３.５８mmol)を、撹拌中のエチル３−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニルアクリレート(Ｉ−８５ａ：５.０ｇ、１７.９２mmol)の酢酸エチル(１００mL)溶液に添加し、得られた混合物を３日間、室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(１％酢酸エチルのヘキサン溶液)。触媒をセライト床で濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して、生成物４.８ｇ(９６.０％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64-7.58 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24-7.18 (d, 1H), 4.22-4.1 (m, 2H), 3.02-2.9 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 3H)。
【０４９５】
中間体３−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(Ｉ−８５ｃ)の製造：
【化３１４】
2013537210.tif 000317
１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を撹拌中のエチル３−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート(Ｉ−８５ｂ：４.８ｇ、１７.８mmol)のエタノール溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(２％酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷で反応停止させ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ(２×１５０mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、生成物を得た４.２ｇ(９７.６％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62-7.6 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24-7.14 (d, 1H), 3.04-2.96 (t, 2H), 2.76-2.68 (t, 2H)。
【０４９６】
中間体５−クロロ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(Ｉ−８５ｄ)の製造：
【化３１５】
2013537210.tif 000318
３−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(Ｉ−８５ｃ：１.０  ｇ、３.９６mmol)をクロロスルホン酸(１２.６mL)と５時間、０℃で反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、６５０mｇの生成物を得た(６９.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.1 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.24-3.18 (t, 2H), 2.8-2.76 (t, 2H)。
【０４９７】
中間体６−クロロ−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８５ｅ)の製造：
【化３１６】
2013537210.tif 000319
５−クロロ−６−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(Ｉ−８５ｄ：６００mg、２.５５７５mmol)のＴＦＡ(２５mL)をナトリウムアジド(５４９mg、８.４３９mmol)と５時間、８０℃で反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３５０mｇの生成物を得た(５４.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.4 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.5-6.45 (bs, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H)。
【０４９８】
６−クロロ−７−(トリフルオロメチル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８５Ａ)の製造：
６−クロロ−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８５ｅ：１００mg、０.４mmol)を３−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)−ピリジン(１１７.６mg、０.５２０mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(７.６mg、０.０４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(５.６mg、０.０４mmol)およびリン酸カリウム(２５５.６mg、１.２mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、１５mｇの生成物を得た(１０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85-8.84 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.1-3.08 (m, 1H). LCMS: 97.0%, m/z = 395.0 (M+1). HPLC: 95.0%。
【０４９９】
実施例８６
７−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８６Ａ)の製造：
【化３１７】
2013537210.tif 000320
【０５００】
中間体１−クロロ−２−メトキシ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−８６ａ)の製造：
【化３１８】
2013537210.tif 000321
４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド(１ｇ、５.８８mmol)のエタノール(１０mL)をニトロメタン(３５８mg,５.８８mmol)および１０Ｎ  ＮａＯＨ(０.６mL、２８.１１mmol)と反応させた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌して、８００mｇの生成物を得た(６６.６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.97-7.93 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45-7.426 (m, 1H), 7.1-7.09 (dd, 1H), 7.03-7.0 (d, 1H), 3.95 (s, 3H)。
【０５０１】
中間体２−(４−クロロ−３−メトキシフェニル)エタナミン(Ｉ−８６ｂ)の製造：
【化３１９】
2013537210.tif 000322
１−クロロ−２−メトキシ−４−(２−ニトロビニル)ベンゼン(Ｉ−８６ａ：８００mg、３.７４mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)をＬＡＨ(２７８mg、７.４８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)と反応させて、７００mｇの生成物を得た(１００％)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.28-7.26 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H)。
【０５０２】
中間体エチル４−クロロ−３−メトキシフェネチルカルバメート(Ｉ−８６ｃ)の製造：
【化３２０】
2013537210.tif 000323
２−(４−クロロ−３−メトキシフェニル)エタナミン(Ｉ−８６ｂ：７００mg、３.７４３mmol)のクロロホルム(１０mL)をクロロギ酸エチル(４８７mg、４.４９mmol)および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(１０mL)と０℃で反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、５００mｇの生成物を得た(５１.８％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.29-7.26 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 4.7-4.6 (bs, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H)。
【０５０３】
中間体７−クロロ−６−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８６ｄ)の製造：
【化３２１】
2013537210.tif 000324
エチル４−クロロ−３−メトキシフェネチルカルバメート(Ｉ−８６ｃ：５００mg、１.７０６３mmol)のＰＯＣｌ３(１０mL)をＰ２Ｏ５(４８４mg、３.４１mmol)と反応させた。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、２００mｇの生成物を得た(５５.５％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.9-7.8 (bs, 1H), 7.751 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H)。
【０５０４】
７−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８６Ａ)の製造：
７−クロロ−６−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８６ｄ：２００mg、０.９４６mmol)を３−ヨード−４−メチルピリジン(２２８.２mg、１.０４２mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(１８mg、０.０９４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(１３.４mg、０.０９５mmol)およびリン酸カリウム(６０３.３mg、２.８４mmol)と４８時間、１２０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１５０mｇの生成物を得た(５２.４％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5-8.3 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.03-3.80 (m, 4H), 3.6-3.50 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 2H), 2.2 (s, 1H). LCMS: 98.37%, m/z = 303.2 (M+1). HPLC: 94.28%
【０５０５】
実施例８７
７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８７Ａ)の製造：
【化３２２】
2013537210.tif 000325
ＢＢｒ３(４.４mL)を、撹拌中の７−クロロ−６−メトキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８６Ａ：４５０mg、１.４８０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に０℃で添加した。得られた混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。混合物を氷水でゆっくり反応停止させ、クロロホルム(２×５０mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、３００mｇの生成物を得た(７０.４％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.3-11.1 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.02-3.79 (m, 4H), 2.41 (s, 3H). LCMS: 98.68%, m/z = 289.0 (M+1)。
【０５０６】
実施例８８
７−クロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル(８８Ａ)の製造：
【化３２３】
2013537210.tif 000326
【０５０７】
中間体７−クロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｉ−８８ａ)の製造：
【化３２４】
2013537210.tif 000327
ＫＨＭＤＳ(０.２３mｌ(０.９１Ｍ),０.２１mmol)を、７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８７Ａ：５０mg、０.１７３６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に−７８℃で添加し−１０℃で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(６８.２mg、０.１９０mmol)を添加した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、水および酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、５０mｇの生成物を得た(７０％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.22-4.0 (m, 1H), 3.84-3.83 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.91 (s, 3H)。
【０５０８】
７−クロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル(８８Ａ)の製造：
Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７.４mg、０.０１８mmol)、ｄｐｐｆ(４２.２mg、０.０７６mmol)およびＺｎ(ＣＮ)２(６５mg、０.６mmol)を、予めで脱気した７−クロロ−２−(４−メチルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｉ−８７ａ：２００mg、０.４７６mmol)のＤＭＦ(３mL)に添加した。得られた混合物を１８時間、８０℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした(５％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣによる精製により、５mｇの生成物を得た(１０.６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). LCMS: 95.70%, m/z = 298 (M+1). HPLC: 97.73%
【０５０９】
実施例８９
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８９Ａ)の製造：
【化３２５】
2013537210.tif 000328
７−クロロ−６−メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(Ｉ−８６ｄ：１００mg、０.４７３mmol)を４−シクロプロピル−３−ヨードピリジン(Ｉ−７３ｃ：１２７.６mg、０.５２１mmol)、１,４−ジオキサン(５mL)、ヨウ化銅(９.３mg、０.０４７mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキシル−１,２−ジアミン(６.７mg、０.０４７mmol)およびリン酸カリウム(３０１.６mg、１.４２１mmol)と１２時間、１２０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣで精製して、３５mgの生成物を得た
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.5-8.4 (bs, 2H), 8.19 (s, 1H), 6.85-6.8 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95-3.7 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 1H), 0.8-0.7 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 329.1(M+1). HPLC: 99.0%
【０５１０】
実施例９０
中間体７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(９０Ａ)の製造：
【化３２６】
2013537210.tif 000329
７−クロロ−６−メトキシ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(８９Ａ：２００mg、０.６mmol)のＤＣＭ(５mL)をＢＢｒ３(１.８mL)で０℃で２時間脱メチル化して、１８０mｇの生成物を得た(９４.７％収率)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.1 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H) 1.33-0.87 (m, 4H)。
【０５１１】
実施例９１
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル(９１Ａ)の製造：
【化３２７】
2013537210.tif 000330
【０５１２】
中間体７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｉ−９１ａ)の製造：
【化３２８】
2013537210.tif 000331
７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(９０Ａ：１８０mg、０.５７mmol)をＫＨＭＤＳ(０.７１mL、０.７１mmol)のＴＨＦ(１０mL)およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(２２６mg、０.６３０mmol)と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)で精製して、１７０mｇの生成物を得た(６６.６％収率)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.50-8.40 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.35-7.30 (bs, 1H), 6.90-6.80 (d, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H) 1.15-0.95 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H). LCMS: 97.11%, m/z = 447 (M+1)
【０５１３】
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル(９１Ａ)の製造：
７−クロロ−２−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート(Ｉ−９１ａ：１７０mg、０.３８１mmol)のＤＭＦ(３mL)をＰｄ２(ｄｂａ)３(６.９７mg、０.００７mmol)、ｄｐｐｆ(１６.９mg、０.００３mmol)およびＺｎ(ＣＮ)２(２６.８mg、０.２２８mmol)と２４時間、８０℃で反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２％メタノールのＣＨＣｌ３溶液)、分取ＨＰＬＣで精製して、３０mｇの生成物を得た(２４.３％収率)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46-8.45 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.86-6.84 (d, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 1H), 0.7-0.67 (m, 1H). LCMS: 98.75%, m/z = 324.1(M+1). HPLC: 99.37%。
【０５１４】
薬理学的試験
下に記載する略語および下の製造に使用する略語は対応する意味を有する。
【表２】
2013537210.tif 000332
【０５１５】
ヒトおよびラット−チトクロムＰ４５０、１７−２０リアーゼ
１)  組み換えヒトＣＹＰ１７酵素および１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]を基質として使用して開発したチトクロムＰ４５０、１７−２０リアーゼ(ＣＹＰ１７−リアーゼ)アッセイ
チトクロムＰ４５０、１７−α−ヒドロキシラーゼ、１７−２０リアーゼ(ＣＹＰ１７は、ステロイドホルモン類の生合成に重要な役割を有する多機能性酵素である。通常のヒドロキシル化およびまた炭素−炭素結合開裂反応も触媒する(Peter Lee-Robichaud et al, Biochem.J, (1997) 321, 857-63)。ヒドロキシル化反応において、プロゲステロンおよびプレグネノロンを対応するヒドロキシル化産物１７−α−ヒドロキシプロゲステロンおよび１７−α−ヒドロキシプレグネノロンに変換する。リアーゼ反応において、これらのヒドロキシル化基質をそれぞれアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)に変換する。ここに記載するＣｙｐ１７リアーゼアッセイにおいて、１７−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への変換をモニターする。
【０５１６】
ヒドロキシル化および開裂活性は、Ｃｙｐ１７の共通活性部位で連続して触媒され、酸化還元パートナーであるチトクロムＰ４５０レダクターゼ(ＣＰＲ)を介してＮＡＤＰＨから２個の電子を移動することを介して進行する。各活性の反応機構は、異なる鉄−酸素複合体形成が関与すると考えられる。チトクロムｂ５は選択的にリアーゼ活性を刺激し、ヒドロキシラーゼ活性に顕著な影響を及ぼさない。リアーゼ活性は、チトクロムｂ５により、再構成されたアッセイで最大１０倍刺激され、ヒドロキシラーゼ活性の有意な刺激はないMK Akthar et al, Journal of Endocrinology (2005) 187, 267-274 and Katagiri M et al, Biophysical Research Communications (1982) 108, 379-384)。
【０５１７】
アッセイ方法を公表されたプロトコールに、必要に応じて幾分変更して適合させた(Dmitry N Grigoryev et al, Analytical Biochemistry, (1999) 267, 319-330)。１７−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンへの変換は酢酸の遊離を伴う。Ｃｙｐ１７リアーゼアッセイにおいて、トリチウム(３Ｈ)で２１位を標識された１７−α−ヒドロキシプレグネノロンを基質として使用する。クロロホルム抽出は放射活性ステロイド類を除き、酢酸を水層に取り込む。このように抽出されたアッセイで遊離されたトリチウム化酢酸を酵素活性を測定するために定量する。
【０５１８】
初期緩衝液条件は、ＵＳ特許公開ＵＳ２００４／０１９８７７３Ａ１に公開されたデータに従い、５０mM  リン酸緩衝液、ｐＨ７.５をＣｙｐ１７リアーゼ活性の開始緩衝液として使用した。この緩衝液は日常的Ｃｙｐ１７リアーゼアッセイに適することが判明した。ヒトＣｙｐ１７遺伝子をクローン化し、Ａ５４９細胞株のアデノウイルス発現系に発現させた。精製した細胞膜調製物をヒトＣＹＰ１７酵素の源として使用した。総タンパク質濃度：８mg／mL。
【０５１９】
アッセイに必要な酵素の適当な濃度を同定するために、濃度依存的酵素活性を０.５μM濃度の基質(１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ])で決定した(Vincent C.O. Nijar, et al., J Med Chem, (1998) 41, 902-912)。タンパク質活性は、試験した最高濃度である２０μgまで直線範囲であることが判明した。酵素濃度および貯蔵濃度に基づき、１５μgをアッセイに選択した。このタンパク質濃度で、Ｓ／Ｎ比は３０であり、良好なシグナル域を有した(ＣＰＭＰｏｓ.Ｃｔｒｌ−ＣＰＭブランク＝１６５０)。
【０５２０】
Ｋｍ(ミカエリス・メンテン定数)は、基質の酵素に対する親和性の指標である。１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]は１７,２０リアーゼ酵素の基質である。この基質のＫｍを、基質濃度の関数としてのトリチウム化酢酸遊離をモニターすることにより決定した。１７−α−ヒドロキシ−プレグネノロン[２１−３Ｈ]濃度は０.０３１２５μM〜１μMで変えた。Ｋｍ決定のために、データを双曲線式(Graphpad Prism(登録商標)ソフトウェアIV)に当てはめた。Ｋｍは、報告値と近い０.２５μMと概算された(Dmitry N. Grigoryev et al, Analytical Biochemistry (1999) 267, 319-330)。
【０５２１】
日常的スクリーニングのために、アッセイを１６μgの酵素で５０μL反応体積で設定した。１７α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]を最終濃度０.２５μMで添加した。ＮＡＤＰＨを最終濃度４.２mMで使用する。総反応体積を、５０mM  リン酸緩衝液ｐＨ７.５で５０μLとした。反応混合物を室温で９０分間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。１００μLの緩衝液添加により反応を停止させた。５００μLの５％新たに調製した活性炭を溶液に添加し、ボルテックス処理してよく撹拌した。サンプルを１７５６８×ｇで５分間(１４０００rpm)遠心分離した。上清を注意深く新しいチューブに移し、１.３mLのシンチレーション液を添加し、ボルテックス処理により混合した。
【０５２２】
放射活性を Wallac-Perkin Elmer(登録商標), USAの1450 MicroBeta TriLuxＴＭシンチレーションカウンターで測定した。測定を２.０mLエッペンドルフＴＭチューブで行った。各チューブを１分間計数した。遊離されたトリチウム化酢酸量はリアーゼ活性に比例する。阻害剤存在下のリアーゼ活性パーセントを次の式を使用して計算した。
【数１】
2013537210.tif 000333
サンプル：阻害剤存在下の酵素反応。
Pos.Ctrl(ポジティブコントロール)：阻害剤を含まないが、ＤＭＳＯを１％最終濃度で含む酵素反応。
ブランク：酵素以外の全反応材を含む。
阻害％＝１００％−リアーゼ活性％
【０５２３】
ＩＣ５０決定のために、阻害％を阻害剤濃度の関数としてプロットした。データをGraphpad Prism(登録商標)ソフトウェアIVを使用してシグモイド式に当てはめ、ＩＣ５０値を計算した。
標準化合物アビラテロンおよびケトコナゾールによる用量−応答試験をアッセイ最適化の一部として行った。
【０５２４】
ラットＣＹＰ１７リアーゼモデルについて：
源としてラット精巣ミクロソームを使用し、基質濃度を０.５μMとする以外、上記と同じ方法を使用した。
【０５２５】
上記アッセイを使用して、上記実施例から試験した化合物の結果を下記表１に記載する。
【０５２６】
【表３】
2013537210.tif 000334
【表４】
2013537210.tif 000335
【表５】
2013537210.tif 000336
【表６】
2013537210.tif 000337
【表７】
2013537210.tif 000338
【表８】
2013537210.tif 000339
【表９】
2013537210.tif 000340
【表１０】
2013537210.tif 000341
【表１１】
2013537210.tif 000342
【国際調査報告】
2013537210.tif 000347
2013537210.tif 000348
2013537210.tif 000349