(57)【要約】本発明は、ノルモルフィナン中間体の単離なしでのＮ−アルキルモルフィナンの調製のための方法を提供する。特に、本発明は、Ｎ−アルキルモルフィナンの合成のためのタンデム加水分解／アルキル化反応を提供する。本発明の一態様は、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンからＮ−アルキルモルフィナンを調製するための方法を包括する。該方法は、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを求核試薬と接触させてノルモルフィナンを形成するステップと、次いで、該ノルモルフィナンを二酸化炭素ガス、続いてＮ−アルキル化剤と接触させてＮ−アルキルモルフィナンを形成するステップとを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンからＮ−アルキルモルフィナンを調製するための方法であって、
該Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを求核試薬と接触させてノルモルフィナンを形成するステップと、
該ノルモルフィナンを二酸化炭素ガス、続いてＮ−アルキル化剤と接触させて該Ｎ−アルキルモルフィナンを形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記Ｎ−アルキルモルフィナンが式（ＩＶ）を含む化合物であり、前記Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンが式（ＩＩ）を含む化合物であり、前記ノルモルフィナンが式（ＩＩＩ）を含む化合物であり、かつ前記Ｎ−アルキル化剤がＲ１７Ｘである請求項１に記載の方法であって、
ａ）該式（ＩＩ）を含む化合物を前記求核試薬と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
ｂ）該式（ＩＩＩ）を含む化合物を二酸化炭素ガス、続いてＲ１７Ｘと接触させて、該式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップと
を含み；
【化１０】
2013532730.tif 000011
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ８、Ｒ１７およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｘは脱離基であり、かつ
Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアセタールから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記式（ＩＩＩ）を含む化合物が単離されず；前記求核試薬が、アミド、アルコキシド、水素化物および水酸化物から選択され；前記式（ＩＩ）を含む化合物対該求核試薬のモル比が約１：１から約１：８までであり；前記Ｎ−アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アリール、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルから選択され；該式（ＩＩ）を含む化合物対該Ｎ−アルキル化剤のモル比が約１：１から約１：２までであり；該方法がベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、酢酸ｎ−プロピル、トルエンおよびそれらの組合せから選択される非極性有機溶媒を含む溶媒系の存在下で行われ；該非極性溶媒対該式（ＩＩ）を含む化合物のモル比が約０．５：１から約２０：１までであり；かつ、該方法が約０℃から約１００℃までの温度で行われる、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、前記求核試薬が水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり；前記式（ＩＩ）を含む化合物対該求核試薬のモル比が約１：４．１であり；前記Ｎ−アルキル化剤が、ハロゲン化シクロプロピルメチル、ハロゲン化シクロブチルメチル、ハロゲン化アリルおよびハロゲン化ベンジルから選択され；該式（ＩＩ）を含む化合物対該Ｎ−アルキル化剤のモル比が約１：１．１であり；該方法がトルエンおよびジメチルスルホキシドを含む溶媒系の存在下で行われ；トルエン対該式（ＩＩ）を含む化合物のモル比が約４：１であり；トルエン対ジメチルスルホキシドの容積比が約５：１であり；該方法が約６０℃から約９０℃までの温度で行われ；かつ、前記式（ＩＶ）を含む化合物が少なくとも約５０％の収率を有する、方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を含む化合物の光学活性が、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体およびそれらの組合せから選択され；かつ、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置が、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳからそれぞれ選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６の両方が、分子のアルファ面またはベータ面のいずれかの上にある、請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ−アルキルモルフィナンが式（ＩＶ）を含む化合物であり、前記Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンが式（Ｉ）を含む化合物であり、前記ノルモルフィナンが式（ＩＩＩ）を含む化合物であり、かつ前記Ｎ−アルキル化剤がＲ１７Ｘである請求項１に記載の方法であって、
ａ）該式（Ｉ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
ｂ）該式（ＩＩ）を含む化合物を前記求核試薬と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
ｃ）該式（ＩＩＩ）を含む化合物を二酸化炭素ガス、続いてＲ１７Ｘと接触させて、該式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップと
を含み；
【化１１】
2013532730.tif 000012
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ８、Ｒ１７およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｌはハロゲンであり、
Ｘは脱離基であり、かつ
Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアセタールから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す、
方法。
【請求項７】
前記Ｎ−脱メチル化剤が、ハロギ酸アルキル、ハロギ酸アルコキシアルキル、ハロギ酸ベンジル、ハロギ酸フェニル、ハロギ酸ビニルおよびハロギ酸２−クロロアルキルから選択され；前記プロトン受容体が、約７より大きいｐＫａを有し、かつＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびそれらの組合せから選択され；前記式（Ｉ）を含む化合物対該Ｎ−脱メチル化剤対該プロトン受容体のモル比が約１：１：１から約１：３：６までであり；前記求核試薬が、アミド、アルコキシド、水素化物および水酸化物から選択され；前記式（ＩＩ）を含む化合物対該求核試薬のモル比が約１：１から約１：８までであり；前記Ｎ−アルキル化剤が、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アリール、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルから選択され；該式（ＩＩ）を含む化合物対該Ｎ−アルキル化剤のモル比が約１：１から約１：２までであり；かつ、前記式（ＩＩＩ）を含む化合物が単離されない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）の反応が、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランおよびそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で行われ；該溶媒対前記式（Ｉ）を含む化合物のモル比が約０．５：１から約２０：１までであり；ステップ（ａ）の反応が、約０℃から約６０℃までの温度で行われ；ステップ（ｂ）および（ｃ）の反応が、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、酢酸ｎ−プロピル、トルエンおよびそれらの組合せから選択される非極性有機溶媒を含む溶媒系の存在下で行われ；該非極性溶媒対前記式（ＩＩ）を含む化合物のモル比が約０．５：１から約２０：１までであり；かつ、ステップ（ｂ）および（ｃ）の反応が、約０℃から約１００℃までの温度で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｎ−脱メチル化剤がクロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸フェニルであり；前記プロトン受容体がＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３であり；前記式（Ｉ）を含む化合物対該Ｎ−脱メチル化剤対該プロトン受容体のモル比が約１：１：１．５から約１：３：３までであり；ステップ（ａ）の反応が、約０℃から約６０℃までの温度で、クロロホルムまたはアセトニトリルから選択される溶媒の存在下で行われ；該溶媒対該式（Ｉ）を含む化合物のモル比が約２：１から約１０：１までであり；前記求核試薬が水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり；前記式（ＩＩ）を含む化合物対該求核試薬のモル比が約１：４．１であり；前記Ｎ−アルキル化剤が、ハロゲン化シクロプロピルメチル、ハロゲン化シクロブチルメチル、ハロゲン化アリルおよびハロゲン化ベンジルから選択され；該式（ＩＩ）を含む化合物対該Ｎ−アルキル化剤のモル比が約１：１．１であり；ステップ（ｂ）および（ｃ）の反応が、約６０℃から約９０℃までの温度で、トルエンおよびジメチルスルホキシドを含む溶媒系の存在下で行われ；トルエン対該式（ＩＩ）を含む化合物のモル比が約４：１であり；かつ、トルエン対ジメチルスルホキシドの容積比が約５：１である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を含む化合物の光学活性が、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体およびそれらの組合せから選択され；かつ、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置が、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳからそれぞれ選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６の両方が、分子のアルファ面またはベータ面のいずれかの上にある、請求項６から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニルおよびアロキシカルボニルから独立に選択され、
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アロキシカルボニル、アセタール、エーテル、シリルエーテルおよびアルキルスルホニルから選択され、
Ｒ１７およびＺが、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキルおよび置換アリールから独立に選択され、
ＸがハロゲンまたはＳＯ２ＯＲであって、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールである、ＳＯ２ＯＲであり、かつ
Ｙが、メトキシ、エトキシまたはエチレンアセタールである、
請求項２から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒系が、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールおよびそれらの組合せから選択されるプロトン性溶媒をさらに含むか；または、前記溶媒系が、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランおよびそれらの組合せから選択される非プロトン性溶媒をさらに含み；かつ、該非プロトン性溶媒対前記非極性溶媒の容積比が約１：１から約１：１０までである、請求項３から５または８から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ワンポット法である、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ノルモルフィナンが単離されない、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記モルフィナンの光学活性が、（−）鏡像異性体、（＋）鏡像異性体およびそれらの組合せから選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１０年８月４日に出願された米国仮出願第６１／３７０，６２８号の利益を主張し、上記米国仮出願第６１／３７０，６２８号は、その全容が本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、ノルモルフィナン中間体の単離なしでのＮ−アルキルモルフィナンの調製に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ナルトレキソン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルメフェンおよびブプレノルフィン等のＮ−アルキルモルフィナンは、重要な麻酔薬である。Ｎ−アルキルモルフィナンを調製するための現在の方法は、いくつかの分離ステップを含み、該ステップにおいて、ノルモルフィナン中間体は常に単離され、次いでＮ−アルキル化試薬と反応してＮ−アルキルモルフィナンを形成する。ノルモルフィナンは非常に水溶性が高いため、ノルモルフィナン中間体の損失を最小化するために、典型的には多回抽出が必要とされる。結果として、これらの単離方法は、有機相と水相とを分離するために、多くの場合、長い時間、時として数日間をも要する。したがって、必要なのは、Ｎ−アルキルモルフィナンを、短時間で、労力をかけずに、かつ高収率で調製することができる、合理化された対費用効果の高い方法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、タンデム加水分解／アルキル化反応を経由してＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンからＮ−アルキルモルフィナンを調製するための方法を提供する。
【０００５】
したがって、手短に述べると、本発明の一態様は、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンからＮ−アルキルモルフィナンを調製するための方法を包括する。該方法は、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを求核試薬と接触させてノルモルフィナンを形成するステップと、次いで、該ノルモルフィナンを二酸化炭素ガス、続いてＮ−アルキル化剤と接触させてＮ−アルキルモルフィナンを形成するステップとを含む。
【０００６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物を調製するための方法を提供する。該方法は、下記の反応スキーム：
【０００７】
【化１】
2013532730.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ８、Ｒ１７およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｘは脱離基であり、かつ
Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアセタールから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す］
に従って、（ａ）式（ＩＩ）を含む化合物を求核試薬と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、（ｂ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を、二酸化炭素ガス、続いてＲ１７Ｘを含むＮ−アルキル化剤と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップとを含む。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物を調製するための方法を包括する。該方法は、下記の反応スキーム：
【０００９】
【化２】
2013532730.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ８、Ｒ１７およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｌはハロゲンであり、
Ｘは脱離基であり、かつ
Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアセタールから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す］
に従って、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップと；（ｂ）式（ＩＩ）を含む化合物を求核試薬と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと；（ｃ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を、二酸化炭素ガス、続いてＲ１７Ｘを含むＮ−アルキル化剤と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップとを含む。
【００１０】
本発明の他の特色および反復を、以下でさらに詳細に記述する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本明細書において開示されるのは、Ｎ−メチルモルフィナンからＮ−アルキルモルフィナンを調製するための効率的な合成法である。特に、Ｎ−メチルモルフィナンを脱メチル化してＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンとし、次いでこれを加水分解してノルモルフィナンとする。重要なことには、ノルモルフィナン中間体は単離されず、Ｎ−アルキル化剤とインシチュで直接反応して、Ｎ−アルキルモルフィナンを形成する。したがって、Ｎ−アルキルモルフィナンは、タンデム加水分解／アルキル化反応を使用して、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンから調製される。この新たなタンデム法はワンポットで行われるため、プロセス時間および労力の有意な減少がある。
【００１２】
（Ｉ）Ｎ−アルキルモルフィナンの調製のための方法
本発明の一態様は、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンからのＮ−アルキルモルフィナンの合成のための方法を包括する。該方法は、Ｎ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを求核試薬と接触させて、ノルモルフィナンを形成するステップと、該ノルモルフィナンを、二酸化炭素ガス、続いてＮ−アルキル化剤と接触させて、Ｎ−アルキルモルフィナンを形成するステップとを含む。有利なことに、該方法の２つのステップは、ノルモルフィナン中間体を単離することなく、シングルポットでタンデムに行うことができる。
【００１３】
概して、本明細書において詳述するモルフィナンは、以下で図示する通りのモルフィナン構造を含む任意の化合物を包含する。例示の目的で、コアモルフィナン構造の環原子に以下で図示する通り番号付けし、式中、Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである：
【００１４】
【化３】
2013532730.tif 000004
モルフィナン化合物は不斉中心を有する。特に、コアモルフィナン化合物は、少なくとも４つのキラル炭素（アスタリスクによって指定されている）；すなわち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９を有し得る。
【００１５】
（ＩＩ）式（Ｉ）を含む化合物からの、式（ＩＶ）を含む化合物の調製のための方法
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）を含むＮ−アルキルモルフィナンは、式（Ｉ）を含むＮ−メチルモルフィナンから調製される。該方法は、式（Ｉ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と接触させて、式（ＩＩ）を含むＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンを形成するステップを含む。式（ＩＩ）を含む化合物を、求核試薬との接触によって加水分解して、式（ＩＩＩ）を含むノルモルフィナンを形成する。該方法は、式（ＩＩＩ）を含む化合物を、二酸化炭素ガス、続いてＲ１７Ｘを含むＮ−アルキル化剤と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップをさらに含む。該方法の利点は、式（ＩＩＩ）を含む中間化合物を単離することなく、アルキル化ステップを加水分解ステップの直後に行ってよいことである。例示の目的で、反応スキーム１は、本発明のこの態様に従う、式（ＩＶ）を含む化合物の合成を描写するものである：
【００１６】
【化４】
2013532730.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、｛−｝ＯＲ８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ８、Ｒ１７およびＺは、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立に選択され、
Ｌはハロゲンであり、
Ｘは脱離基であり、かつ
Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアセタールから選択され、ここで、各破線は、任意選択の二重結合を示す］。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アルコキシカルボニルおよびアロキシカルボニルから独立に選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、かつＲ１４は、水素、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アロキシカルボニル、アセタール、エーテル、シリルエーテルおよびアルキルスルホニルから選択される。好ましくは、Ｒ３は、水素、メチルまたは酸素保護基である。さらに別の実施形態において、Ｒ１７は、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキルおよび置換アリールから選択される。好ましいＲ１７基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ベンジルおよびアリルを包含する。さらなる実施形態において、ＸはハロゲンまたはＳＯ２ＯＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリール、置換アルキルまたは置換アリールである］である。また別の実施形態において、Ｙは、メトキシ、エトキシまたはエチレンアセタールである。代替的な実施形態において、Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキルアリール、置換アラルキルおよび置換アリールから選択される。好ましいＺ基は、アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニルおよび２−クロロエチルを包含する。さらに一層好ましいＺ基は、アルキルおよびフェニルである。
【００１８】
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素であり；Ｒ３は、水素、メチルまたは酸素保護基であり；Ｒ１４は、水素、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり；Ｒ１７は、エチル、アリル、ベンジル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり；Ｘはハロゲンであり；Ｙは、メトキシ、エトキシまたはエチレンアセタールであり；かつ、Ｚはアルキルまたはフェニルである。
【００１９】
（ａ）方法のステップＡ
方法は、式（Ｉ）を含む化合物を、ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤およびプロトン受容体と組み合わせることによる、反応混合物の形成から開始する。反応混合物の成分および方法のこのステップの反応条件について以下で記述する。
【００２０】
（ｉ）ＬＣ（Ｏ）ＯＺを含むＮ−脱メチル化剤
様々なＮ−脱メチル化剤が、本発明の方法において使用するのに適している。概して、Ｎ−脱メチル化剤は、式ＬＣ（Ｏ）ＯＺ［式中、ＬおよびＺは、上記で定義された通りである］を有するハロギ酸ヒドロカルビルとなる。好ましい実施形態において、Ｌは、クロロまたはブロモであってよく、Ｚは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メトキシメチル、ビニルまたは２−クロロエチルであってよい。好ましい実施形態において、Ｎ−脱メチル化剤は、ハロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチル、ブロモギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、ブロモギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、ブロモギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、ブロモギ酸イソブチル等）、ハロギ酸アルコキシアルキル（例えば、クロロギ酸メトキシメチル、ブロモギ酸メトキシメチル、クロロギ酸エトキシメチル、ブロモギ酸エトキシメチル等）、ハロギ酸ベンジル、ハロギ酸フェニル、ハロギ酸ビニルまたはハロギ酸２−クロロアルキルであってよい。概して、アルキルは、１から８個までの炭素原子を含む。例示的な実施形態において、Ｎ−脱メチル化剤は、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ビニルまたはクロロギ酸２−クロロアルキルであってよい。
【００２１】
式（Ｉ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、状況に応じて変動してよく、そうなるであろう。概して、式（Ｉ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、約１：１から約１：３までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、約１：１．０、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９または１：３．０であってよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対Ｎ−脱メチル化剤のモル比は、約１：１．２であってよい。
【００２２】
（ｉｉ）プロトン受容体
式（Ｉ）を含む化合物のＮ−脱メチル化を容易にするために、反応は、典型的にはプロトン受容体の存在下で実行される。概して、プロトン受容体は、約７から約１３、好ましくは約８から約１０のｐＫａを有する。用いられ得る代表的なプロトン受容体は、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、第二および第三リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４等）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、それらの混合物等）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、それらの混合物等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、それらの混合物等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物等）、有機緩衝剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２（４モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの塩および／または混合物等）、ならびにそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。プロトン受容体が有機緩衝剤である場合、該有機緩衝剤は好ましくはヒドロキシ置換窒素原子を欠いており、それは、この置換基が反応物のハロギ酸ヒドロカルビルとの反応と競合し得るためである。一実施形態において、プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３またはそれらの組合せである。
【００２３】
式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１から約１：６までの範囲であってよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５または１：６であってよい。好ましい実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物対プロトン受容体のモル比は、約１：１．５から約１：３までの範囲であってよい。
【００２４】
（ｉｉｉ）溶媒−ステップＡ
反応は概して溶媒の存在下で行われる。溶媒は、非極性有機溶媒であっても極性非プロトン性溶媒であってもよい。代表的な非極性溶媒は、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを包含する）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。用いられ得る具体的な非極性溶媒は、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ペンチル、酢酸プロピル、トルエン、およびそれらの組合せを包含する。適切な非プロトン性溶媒の非限定的例は、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルホリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、およびそれらの組合せを包含する。例示的な実施形態において、溶媒は、クロロホルム、酢酸エチルまたはアセトニトリルであってよい。
【００２５】
概して、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約１００：１までの範囲となる。種々の実施形態において、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、０．５：１から約５：１まで、約５：１から約２５：１まで、または約２５：１から約１００：１までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約２０：１までの範囲であってよい。例示的な実施形態において、溶媒対式（Ｉ）を含む化合物のモル比は、約２：１から約１０：１までの範囲であってよい。
【００２６】
（ｉｖ）反応条件−ステップＡ
概して、反応は、約０℃から約１００℃まで、より好ましくは約２０℃から約６０℃までの範囲である温度で行われることになる。種々の実施形態において、脱メチル化反応は、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約５５℃または約６０℃で行われ得る。反応は、典型的には、周囲圧力下、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）中で実施される。
【００２７】
典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって決定した際に、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。この文脈において、「完全な反応」は概して、反応混合物が、反応開始時に存在するそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の式（Ｉ）を含む化合物、および有意に増加した量の式（ＩＩ）を含む化合物を含有することを意味する。典型的には、反応が完了した後に反応混合物中に残っている式（Ｉ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約１時間から約２４時間、より典型的には約２時間から約８時間継続し得る。
【００２８】
式（ＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して、反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的例は、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含する。
【００２９】
式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６５％であってよい。一実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約６５％から約７５％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約７５％から約８５％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約８５％から約９５％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。
【００３０】
（ｂ）方法のステップＢ
方法は、式（ＩＩ）を含む化合物を、式（ＩＩ）を含む化合物が開裂されるような求核試薬と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップをさらに含む。反応物および方法のこのステップの反応条件について以下で詳述する。
【００３１】
（ｉ）求核試薬
様々な求核試薬が、方法のこのステップにおいて使用するのに適している。概して、求核試薬は、約１３より大きいｐＫａを有し得る。この特徴を有する求核試薬は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ＮａＯＨおよびＣａ（ＯＨ）２等）；アルコキシド（例えば、メトキシド、エトキシド等）；カルバニオンの第１族の塩（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム等）；アミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムメチルアミド、リチウムイソプロピルアミド等）；ならびに水素化物（例えば、水素化ナトリウム、ＮａＢＨ４等）を包含する。好ましい実施形態において、求核試薬は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであってよい。
【００３２】
反応混合物に添加される求核試薬の量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、式（ＩＩ）を含む化合物対求核試薬のモル比は、約１：１から約１：８までの範囲であってよい。種々の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対求核試薬のモル比は、約１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５または１：８であってよい。
【００３３】
（ｉｉ）溶媒−ステップＢおよびＣ
反応混合物は溶媒系も含む。溶媒系は、好ましくは非極性溶媒を包含する。代表的な非極性溶媒については節（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）において上記で詳述されている。好ましい実施形態において、非極性溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、酢酸ｎ−プロピル、トルエン、またはそれらの組合せであってよい。例示的な実施形態において、非極性溶媒はトルエンであってよい。反応混合物に添加される非極性溶媒の量は、変動してよく、そうなるであろう。概して、非極性溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約０．５：１から約１００：１までの範囲であってよい。一実施形態において、非極性溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約１：１から約２０：１までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、非極性溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約２：１から約１０：１までの範囲であってよい。例示的な実施形態において、非極性溶媒対式（ＩＩ）を含む化合物のモル比は、約４：１であってよい。
【００３４】
いくつかの実施形態において、溶媒系は、プロトン性溶媒をさらに含み得る。適切なプロトン性溶媒の非限定的例は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールおよびそれらの組合せを包含する。プロトン性溶媒対非極性溶媒の容積比は、約１：１から約１：２００まで、またはより好ましくは約１：１０から約１：１００までの範囲であってよい。
【００３５】
さらに別の実施形態において、溶媒系は、非プロトン性溶媒をさらに含み得る。適切な非プロトン性溶媒は、節（ＩＩ）（ａ）（ｉｉｉ）において上記で提示されている。好ましい非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランおよびそれらの組合せを包含する。例示的な実施形態において、非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドであってよい。非プロトン性溶媒対非極性溶媒の容積比は、約１：１から約１：１０までの範囲内、より好ましくは約１：５であってよい。例示的な実施形態において、溶媒系は、トルエンおよびジメチルスルホキシドを含む。
【００３６】
（ｉｉｉ）反応条件−ステップＢ
反応は、約０℃から約１００℃まで、またはより好ましくは約５０℃から約９０℃までの範囲である温度で行われ得る。種々の実施形態において、反応温度は、約５０〜７０℃、約７０〜８０℃、約８０〜８５℃、または約８０〜９０℃の範囲であってよい。反応は、典型的には、周囲圧力下、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）中で実施される。
【００３７】
典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって決定した際に、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。完全な反応において、反応混合物中に残っている式（ＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約１時間から約１２時間、より典型的には約２時間から約４時間継続し得る。
【００３８】
上記で述べた通り、方法の利点は、式（ＩＩＩ）を含む化合物を反応混合物から単離する必要がなく、式（ＩＩＩ）を含む化合物を方法のステップＣにおいて直接使用できることである。
【００３９】
（ｃ）方法のステップＣ
方法は、式（ＩＩＩ）を有する化合物を含む反応混合物を、二酸化炭素ガスと接触させて過剰な求核試薬を中和し、続いてＮ−アルキル化剤と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップをさらに含む。より具体的には、二酸化炭素ガスをステップＢからの反応混合物に吹き込んで発泡させ、ここで二酸化炭素ガスは求核試薬と反応して、炭酸塩化合物を形成する。結果として、反応混合物のｐＨが調整される。したがって、求核試薬がＫＯＨまたはＮａＯＨである実施形態において、二酸化炭素ガスとの接触がＫＯＨまたはＮａＯＨをそれぞれＫＨＣＯ３またはＮａＨＣＯ３に変換する。反応混合物に添加される二酸化炭素の量および接触持続時間は、変動してよく、そうなるであろう。いくつかの実施形態において、結果として生じる炭酸塩化合物の形成を、視覚的にモニターすることができる（すなわち、該化合物は反応混合物から沈殿する）。反応温度は、約０℃から約１００℃までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、二酸化炭素ガスとの接触は、室温で行われ得る。
【００４０】
方法のステップＣは、式（ＩＩＩ）を有する化合物を、Ｒ１７Ｘ［ここで、Ｒ１７およびＸは上記で定義された通りである］を含むＮ−アルキル化剤と接触させるステップをさらに含む。一実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、１から１０個までの炭素原子を有するハロゲン化アルキル、または１から１０個までの炭素原子を有する置換ハロゲン化アルキルであってよい。別の実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、１から１０個までの炭素原子を有するハロゲン化アルケニル、または１から１０個までの炭素原子を有する置換ハロゲン化アルケニルであってよい。さらに別の実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、ハロゲン化アリールまたは置換ハロゲン化アリールであってよい。代替的な実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、ハロゲン化複素環または置換ハロゲン化複素環であってよい。また別の実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、メタンスルホン酸アルキルまたはｐ−トルエンスルホン酸アルキルであってよい。好ましい実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、ハロゲン化シクロプロピルメチル、ハロゲン化シクロブチルメチル、ハロゲン化アリルまたはハロゲン化ベンジルであってよい。例示的な実施形態において、Ｎ−アルキル化剤は、臭化シクロプロピルメチル、臭化シクロブチルメチル、臭化アリルまたは臭化ベンジルであってよい。
【００４１】
反応において使用されるＮ−アルキル化剤の量は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−アルキル化剤のモル比は、約１：１から約１：５までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−アルキル化剤のモル比は、約１：１から約１：２までの範囲であってよい。例示的な実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物対Ｎ−アルキル化剤のモル比は、約１：１．１であってよい。
【００４２】
アルキル化反応の温度は、約０℃から約１００℃までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、反応は、約２５℃から約９０℃までの範囲の温度で行われ得る。例示的な実施形態において、反応は、約５０℃から約８０℃までの範囲の温度で行われ得る。
【００４３】
反応は、概して、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって決定した際に、反応が完了するまで十分な期間にわたって継続することが可能である。典型的には、反応完了に際し、反応混合物中に残っている式（ＩＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは約１％未満となり得る。概して、反応は、約１時間から約２４時間、より典型的には約２時間から約８時間継続し得る。
【００４４】
式（ＩＶ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して、反応混合物から単離され得る。適切な技術の非限定的例は、沈殿、抽出、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含する。式（ＩＶ）を含む化合物は、そのまま使用してもよく、または当業者によく知られている技術を使用して別の化合物に変換してもよい。
【００４５】
式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、変動してよく、そうなるであろう。典型的には、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、少なくとも約３５％であってよい。一実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約３５％から約６５％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約６５％から約７５％までの範囲であってよい。また別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約７５％から約８５％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約８５％から約９５％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。
【００４６】
（ｄ）立体化学
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれかを含む化合物は、偏光の回転に対して（−）または（＋）配向を有し得る。より具体的には、モルフィナンの各キラル中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。本明細書において記述されている化合物は、少なくとも４つのキラル中心、すなわち炭素Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４を有し得る。各キラル中心において、炭素原子の立体化学は、独立に、ＲまたはＳである。Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の配置はそれぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲまたはＳＳＳＳであってよく、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６原子の両方が分子のアルファ面上に、または両方が分子のベータ面上にある。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれかを含む化合物は、遊離塩基または薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、次亜リン酸塩、イソ酪酸塩、イソクエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メコン酸塩、臭化メチル、メタンスルホン酸塩一水和物、ムチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、吉草酸塩等を包含するがこれらに限定されない。
【００４８】
（ＩＩＩ）式（ＩＩ）を含む化合物からの、式（ＩＶ）を含む化合物の調製のための方法
本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）を含むＮ−アルキルモルフィナンが、節（ＩＩ）（ｂ）および（ｃ）において上記で詳述した通り、式（ＩＩ）を含むＮ−ヒドロカルボキシカルボニルモルフィナンから調製される方法を包括する。手短に述べると、式（ＩＩ）を含む化合物を求核試薬と接触させて、式（ＩＩＩ）を含むノルモルフィナン中間体を形成する。方法は、式（ＩＩＩ）を含む化合物を、二酸化炭素ガス、続いてＲ１７Ｘを含むＮ−アルキル化剤と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成するステップをさらに含む。
【００４９】
定義
本明細書において記述されている化合物は、不斉中心を有する。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されているのでない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体が意図されている。
【００５０】
用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−［ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、かつＲ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである］を表す。
【００５１】
用語「アシルオキシ」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、酸素連結（Ｏ）を介して結合している上述した通りのアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−［ここで、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義されている通りである］を表す。
【００５２】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖中に１から８個までの炭素原子、および最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキルである基を記述するものである。これらは、直鎖もしくは分枝鎖または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を包含する。
【００５３】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖中に２から８個までの炭素原子、および最大２０個の炭素原子を含有する低級アルケニルである基を記述するものである。これらは、直鎖もしくは分枝鎖または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を包含する。
【００５４】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖中に２から８個の炭素原子、および最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキニルである基を記述するものである。これらは、直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を包含する。
【００５５】
用語「芳香族」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、非局在化電子を含む、場合により置換されている単素環または複素環共役平面環または環系を表す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部に５から１４個までの原子を含有する単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式または三環式基である。用語「芳香族」は、以下で定義する「アリール」基を包括する。
【００５６】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等、環部に６から１０個までの炭素を含有する、場合により置換されている単素環芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を表す。
【００５７】
用語「カルボシクロ」または「炭素環式」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、環中の原子すべてが炭素である、好ましくは各環中に５または６個の炭素原子がある、場合により置換されている芳香族または非芳香族の単素環式環または環系を表す。例示的な置換基は、下記の基の１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオ。
【００５８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００５９】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を指す。
【００６０】
用語「ヘテロ芳香族」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１つのヘテロ原子を、好ましくは各環中に５または６個の原子を有する、場合により置換されている芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環中に１もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りと結合している。例示的な基は、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル等を包含する。例示的な置換基は、下記の基の１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオ。
【００６１】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、本明細書において使用される場合、単独でまたは別の基の一部として、少なくとも１つの環中に少なくとも１つのヘテロ原子を、好ましくは各環中に５または６個の原子を有する、場合により置換されている完全飽和または不飽和、単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環中に１もしくは２個の酸素原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りと結合している。例示的なヘテロシクロ基は、上述した通りのヘテロ芳香族を包含する。例示的な置換基は、下記の基の１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオ。
【００６２】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書において使用される場合、元素の炭素および水素のみからなる有機化合物またはラジカルを記述するものである。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分を包含する。これらの部分は、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリール等、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分も包含する。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１から２０個の炭素原子を含む。
【００６３】
用語「酸素保護基」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を保護する（それ故、保護ヒドロキシを形成する）ことができる基を表し、ここで、該保護基は、保護が用いられる反応の後で、分子の残りを妨害することなく除去できる。例示的な保護基は、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））等を包含する。様々な保護基およびその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年において見ることができる。
【００６４】
本明細書において記述されている「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換されている部分、および炭素鎖が追加の置換基を含む部分を包含する、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオを包含する。
【００６５】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を紹介する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、該要素が１つまたは複数あることを意味するように意図されている。用語「を含む」、「を包含する」および「を有する」は、包含的であるように、かつ、記載されている要素以外に追加の要素があり得ることを意味するように意図されている。
【００６６】
本発明について詳細に記述したが、添付の請求項において定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変形が可能なことが明らかである。
【実施例】
【００６７】
下記の例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために包含されるものである。例において開示されている技術は、本発明の実施において存分に機能するような本発明者らによって発見された技術の代表であることが、当業者には理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、開示されている特定の実施形態において多くの変更が為され得、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく類似または同様の結果を依然として取得することができ、したがって、説明されているすべての事柄が、例示として解釈されるべきであり、限定的意義で解釈されるべきではないことを理解するはずである。
【００６８】
（実施例１）
１７−フェノキシカルボニル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オンの合成−試行１
下記の反応スキームは、脱メチル化反応を描写するものである。
【００６９】
【化５】
2013532730.tif 000006
１７−メチル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オン１（３２．４ｇ）、重炭酸ナトリウム（２３．８ｇ）およびクロロホルム（１４５ｍＬ）の混合物を、氷浴中で調製し（１０分間冷却し）た。冷却した混合物に、クロロギ酸フェニルを滴下添加した。得られた混合物を、５３℃に２時間徐々に加熱した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。固体をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を氷冷５％Ｎａ２ＣＯ３（１４５ｍＬ）に添加した。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をローターベーパー（ｒｏｔａｒ−ｖａｐｏｒ）において蒸発させて、泡状固体、４４．７ｇの粗材料を得た。粗生成物の一部（２９．７ｇ）をイソプロパノール（２９７ｍＬ）およびヘプタン（１３０ｍＬ）の混合物から再結晶させて、２８ｇの白色固体生成物２（収率＝９９％；純度＝９７％）を提供した。ＭＳ（ＥＳＰ）：ＭＷ＋１＝４５０．０。
【００７０】
（実施例２）
１７−フェノキシカルボニル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オンの合成−試行２
１７−メチル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オン１（１．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．７４ｇ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を、氷浴中で１０分間冷却した。冷却した混合物に、クロロギ酸フェニル（０．４４ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を５０℃に３時間徐々に加熱した。室温に冷却した後、５ｍＬの水を反応混合物に添加し、相を分離させた。有機相を取り出し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×５ｍ）、２．５％ＨＣｌ溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤で濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させて、１．３ｇ、純度＝８２％を得た。
【００７１】
（実施例３）
１７−（シクロブチルメチル）−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オンの合成
Ｎ−アルキル化合物は、下記の反応スキームに従って調製した。
【００７２】
【化６】
2013532730.tif 000007
１７−フェノキシカルボニル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オン２（１ｇ）、トルエン（４ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および粉末ＫＯＨ（０．５ｇ）の混合物を窒素下で調製し、８６℃に（油浴中で）２時間加熱した。反応のＨＰＬＣモニタリングは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。二酸化炭素を反応混合物に１０分間吹き込んで発泡させると、多量の白色沈殿物が形成された。反応混合物に２ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加し、続いてブロモメチルシクロブタン（０．２７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７５℃で終夜加熱した。反応が終わったことをＨＰＬＣモニタリングが示した後、混合物を室温に冷却した。反応混合物に８０ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた有機相を分離し、フェノールが完全に除去されるまで３．０Ｎ水酸化ナトリウム水性溶液で洗浄した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発物を除去した後、０．７５ｇの生成物４が白色固体（収率＝８６％）として取得された。
【００７３】
（実施例４）
１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オンの合成
シクロプロピルメチル誘導体は、下記の反応スキームに従って調製した。
【００７４】
【化７】
2013532730.tif 000008
１７−フェノキシカルボニル−４，５−エポキシ−３−メトキシ−環状１，２−エタンジイルアセタール−（５α）−モルフィナン−６−オン２（１０ｇ）、トルエン（４３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）および粉末ＫＯＨ（５ｇ）の混合物を窒素下で調製し、８６℃に（油浴中で）２時間加熱した。ＨＰＬＣモニタリングは、反応が終わったことを示した。反応混合物を室温に冷却した。二酸化炭素を反応混合物に１０分間吹き込んで発泡させると、白色沈殿物が形成された。反応混合物に、２３ｍＬのＮＭＰ、次いでブロモメチルシクロブタン（２．３７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。反応が終わったことをＨＰＬＣモニタリングが示した後、混合物を室温に冷却した。反応混合物に４００ｍＬの酢酸エチル／ＤＣＭ（８：１）を添加し、得られた有機相を分離し、フェノールが完全に除去されるまで１．０Ｎ水酸化ナトリウム水性溶液で洗浄した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の除去後、８ｇの淡褐色油が取得された。
【００７５】
（実施例５）
Ｎ−フェノキシカルボニルジヒドロテバインの合成
ジヒドロテバインは、下記の反応スキームに従って脱メチル化した。
【００７６】
【化８】
2013532730.tif 000009
ジヒドロテバイン６（３０ｇ）、重炭酸ナトリウム（２４．２ｇ）および２１６ｍＬのアセトニトリルの混合物を氷浴中で調製し、クロロギ酸フェニル（１８ｍＬ）を滴下添加した。次いで、反応生成物を５０℃に（油浴中で）２時間徐々に加熱した。反応生成物を０℃に氷浴中で１０分間冷却し、さらに４．８ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、続いてさらに６ｍＬのクロロギ酸フェニルを添加した。反応生成物を５０℃に加熱し、３時間後、ＨＰＬＣモニタリングは反応が終了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水を添加した。有機相を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム（４×１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および５％ギ酸溶液（２×６０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物の除去後、生成物フェニルノルジヒドロテバインカルボメート７が、定量的収率および純度＝８８％の淡紫色固体（４２ｇ）として取得された。
【００７７】
（実施例６）
１７−（シクロプロパニルメチル）−４，５−エポキシ−３−メトキシ−６−メトキシ−（５α）−モルフィナン−６−エンの合成
下記の反応スキームは、シクロプロピル誘導体の調製を描写するものである。
【００７８】
【化９】
2013532730.tif 000010
Ｎ−フェノキシカルボニルジヒドロテバイン７（６．７ｇ）、トルエン（２９ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（７．３ｍＬ）および粉末水酸化カリウム（３．６ｇ、０．０６４モル、４当量）の混合物を、８６℃に（油浴中で）加熱した。反応をＨＰＬＣでモニターした。次いで、２時間後、反応混合物を室温に冷却し、乾燥二酸化炭素を反応混合物に２０分間吹き込んで発泡させると、白色沈殿物が形成された。反応混合物に、１５ｍｌの乾燥ＮＭＰ、次いで１．７ｍＬのブロモメチル−シクロプロパンを添加した。得られた混合物を６０℃に（油浴中で）３時間加熱し、反応混合物を終夜室温で保持した。反応混合物に、２００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を添加した。有機相を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム（４×５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の除去後、４．６ｇの生成物９が粘性光沢材料として取得された。
【国際調査報告】
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