(57)【要約】  本発明は、スニチニブを含む、３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体の製造のための合成方法を提供する。本発明は、実質的に純粋なスニチニブＬ−リンゴ酸塩の結晶化の方法をも提供する。【選択図】図１
2013540779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体またはその塩を調製する方法であって、
【化１】
2013540779.tif 000025
構造式（ＩＩ）の２−カルボニル−ピロールを、溶媒中触媒存在下において、構造式（ＩＩＩ）の２−シリロキシ−ピロールと反応させて、前記構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体、および任意に塩形成剤と反応させその塩を得る、方法。
【化２】
2013540779.tif 000026
（Ｒ１およびＲ４は、任意に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたはシリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、任意に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−、Ｓ−もしくはＮ−から選択されるか、または、一緒になって、縮合芳香環、縮合非芳香炭素環および縮合ヘテロ芳香環を含む、置換環状構造もしくは非置換環状構造となっており、
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールもしくはＨ、または、酸化官能基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、または、Ｒ’がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジアリールであるＣＯＲ’であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シリル、または、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、非置換ヘテロ環、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアリール、Ｎ，Ｎ−ジベンジルもしくはＳ−Ｃ１−Ｃ８アルキルであるＣＯＲ’’から選択され、
任意において、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、環状構造となっていてもよく、
任意において、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、縮合非芳香環、縮合芳香環および縮合ヘテロ芳香環を含む、環状構造となっていてもよく、
任意において、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、縮合非芳香環、縮合芳香環および縮合ヘテロ芳香環を含む、置換環状構造または非置換環状構造造となっていてもよい。）
【請求項２】
以下のいずれかを調製するための、請求項１に記載の方法。
【化３】
2013540779.tif 000027
【請求項３】
前記触媒は、ルイス酸触媒またはブレンステッド酸触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＭｓ、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＳｎＣｌ４、ＬｉＣｌＯ４、Ｍ（ＯＴｆ）３（ＭはランタニドイオンまたはＢｉ）、Ｍ（ＯＴｆ）４（Ｍは遷移金属イオン）、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＡｌＣｌ３、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２およびＴｉＣｌ４からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ルイス酸触媒はＴＭＳＯＴｆである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ブレンステッド酸は、カルボン酸（Ｄ−またはＬ−リンゴ酸を含む）およびハロカルボン酸（ＴＦＡを含む）、鉱酸（Ｈ２ＳＯ４を含む）、ならびに、スルホン酸（ＴｓＯＨ、ＴｆＯＨ、ＭｓＯＨおよびＣＳＡを含む）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ＴＭＳＯＴｆのモルパーセントは、構造式（ＩＩ）の化合物に対して、５ｍｏｌ％から２００ｍｏｌ％である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
構造式（ＩＩＩ）の化合物は、シリル化剤の使用による、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１において定義されているものである構造式（ＩＶ）の化合物のシリル化によって調製される、請求項１に記載の方法。
【化４】
2013540779.tif 000028
【請求項９】
前記シリル化剤は、ＨＭＤＳ、ＢＳＴＦＡ、ＴＭＳＣｌ、ＢＳＡ、ＴＢＳＯＴｆおよびＴＢＳＣｌからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリル化は、溶媒の存在下において、または、前記シリル化剤が溶媒として作用し溶媒の不在下において行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩形成剤は、Ｄ−またはＬ−リンゴ酸、樟脳スルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、ＢｚＯＨ、ＡｃＯＨ、ＭｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＦおよび３ＨＦ．Ｅｔ３Ｎにて構成される群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記構造式（Ｉ）の化合物が下記のスニチニブである、請求項１に記載の方法。
【化５】
2013540779.tif 000029
【請求項１３】
ｉ）ウェットケークを得るため、水溶性の塩基を用いて未精製のスニチニブを急冷し、
ｉｉ）前記ウェットケークをアルコールを用いて再度懸濁し、ろ過し、
ｉｉｉ）実質的に純粋なスニチニブを得るために、ろ過ケークを乾燥する、
ステップを含む構造式（ＩＩｂ）および構造式（ＩＩＩｂ）の化合物の反応に続き、スニチニブが分離される、請求項１２に記載の方法。
【化６】
2013540779.tif 000030
【請求項１４】
ｉ）固体のスニチニブリンゴ酸塩を加える前に、予めＤＭＳＯを約４５℃まで熱しておき、
ｉｉ）固体のスニチニブリンゴ酸塩を、予め熱したＤＭＳＯへと加え、
ｉｉｉ）ＭＩＢＫを、ｉｉ）の混合物の中へ加え、
ｉｖ）実質的に純粋なスニチニブリンゴ酸塩が供されるために、ｉｉｉ）の混合物を冷却し、ろ過する、
ステップを含む、実質的に純粋なスニチニブＬ−リンゴ酸塩を結晶化する方法。
【請求項１５】
ニトリル、ハロアルカン、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、ケトン、アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中において反応が行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒は、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＰｈＭｅ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、アセトン、ＭＩＢＫ、ＴＨＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記構造式（ＩＩ）および前記構造式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、０℃と２００℃との間において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体またはその塩を調製する方法であって、
【化７】
2013540779.tif 000031
構造式（Ｖ）の２−カルボニル−ピロールを、構造式（ＩＩＩ）の２−シリロキシ−ピロールと反応させて、前記構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体またはその塩を得る、方法。
【化８】
2013540779.tif 000032
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義されたものであり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはシリルから選択され、一緒になって環状構造となっていてもよく、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２またはＯＰ（Ｏ）Ｂｒ２である。）
【請求項１９】
前記構造式（Ｖ）の化合物は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が前述同様に定義されたものである構造式（ＶＩ）の化合物の、構造式（ＶＩＩ）の塩との反応により調製される、請求項１８に記載の方法。
【化９】
2013540779.tif 000033
（ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ、ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２またはＯＰ（Ｏ）Ｂｒ２であり、Ｘ’はＣｌ、ＢｒまたはＯＴｆであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、一緒になって環状構造となっていてもよい。）
【請求項２０】
前記構造式（Ｖ）の化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が前述同様に定義されたものである構造式（ＩＩ）の化合物と、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその酸性（ＨＸ）塩との反応により調製され、Ｘは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＴｆＯ、または、ＲがＣ１−Ｃ８アルキル、アリールもしくはヘテロアリールのＲＣＯ２である、請求項１８に記載の方法。
【化１０】
2013540779.tif 000034
【請求項２１】
構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体またはその塩を調製する方法であって、
【化１１】
2013540779.tif 000035
構造式（ＶＩＩ）の塩を、構造式（ＶＩ）の化合物と反応させて、中間体を形成させ、その後前記中間体を、構造式（ＩＩＩ）の２−シリロキシ−ピロールと反応させる、方法。
【化１２】
2013540779.tif 000036
（ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ、ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２またはＯＰ（Ｏ）Ｂｒ２であり、Ｘ’はＣｌ、ＢｒまたはＯＴｆであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立したＣ１−Ｃ１２アルキル、または一緒になって環状構造となっていてもよい。）
【化１３】
2013540779.tif 000037
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義されたものである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スニチニブを含む、３−（ピロール−２−イル）メチレン−２−ピロロン置換体の製造のための合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
３−（ピロール−２−イル）メチレン−２−ピロロン（３；図１）は、報告された化学構造のかなりの数において中心的構造部位として存在しており（非特許文献１）、それらの多数は薬物としての潜在的な使用における生物学的試験のために合成されてきた。典型的に、２−ピロロンサブユニットは、それ自身、２−インドリノン置換体もしくは非置換体（すなわち、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−インドリノン３ｂ）、または芳香族複素環と結合した２−ピロロンとして表われる。便宜上、我々は３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−インドリノン３ｂを、３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３として分類する。当該ピロロンとピロール環を架橋しているメチレングループは、一部にて置換されたり（すなわち、Ｒ５＝Ｈ）、完全に置換されたり（例えば、Ｒ５＝アルキル、アリール、ＣＯＲ）し得る。そして、３−（ピロール−２−イル）メチレン−２−ピロロン部位は、癌（非特許文献２）、炎症、自己免疫疾患等（リウマチ性の関節炎および複数の硬化症（特許文献１、非特許文献３）を含む）、パーキンソン病（特許文献２）、ならびに心循環系疾患を含む疾病の範囲において、その治療のために調査され生物学的な活性組成物にて発見され得たり、またはその治療のための潜在効果を有することが提案されている。３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン部位の生物学的活性組成物について明らかとしている文献の実験では、プロテインキナーゼの活性が変化している。プロテインキナーゼは、正常な組織および癌を含む疾患の組織における、細胞の工程の重要な制御因子である。このように、当該構造部位の効率的な合成は、疾病治療に対する新規薬物の特定、発展および製造において、重要な関連性を有するものである。
【０００３】
３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロンの臨床的に使用されている１つの特定の例では、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド）（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２；ＭＷ３９７．４７ｇ／ｍｏｌ）、別の言い方ではスニチニブ（１）として知られているものがある。スニチニブ（１）は、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（図２）において活性薬剤成分としてのそのＬ−リンゴ酸（（２Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン二酸）塩２（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ７、ＭＷ５３２．６（ｇ／ｍｏｌ））として使用されている。以前にはＳＵ１１２４８として知られていたＳＵＴＥＮＴ（登録商標）は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．により販売されている。活性成分は、分類において第１に経口的に利用され、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および腎細胞癌（ＲＣＣ）の処方のために使用される、小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤がある。スニチニブおよび／またはその塩は、胸、肺、甲状腺および大腸の癌を含む充実性腫瘍の広い範囲において、評価されている。
【０００４】
３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン部位を有するその他の生物学的活性組成物は、図３において示されているものを含む。ＳＵ５４１６およびＳＵ６５９７等の化合物は（“ＳＣＬＣ、消化管間質腫瘍、セミノーマおよび白血病（非特許文献４）のような”）腫瘍の増殖の阻害における使用可能性のために研究されており、ＳＵ６５７７は“肥満細胞症の起因を標的としている治療”のために（非特許文献５）、ＰＨＡ６６５７５２は抗腫瘍活性のために、Ａ−４３２４１１は微小管阻害剤として、ＢＸ−５１７は癌のために（非特許文献２）研究されている。
【０００５】
ＳＵ４９８４のような３−（アリール）メチレン）−２−ピロロンも疾患治療のために利用できる可能性があり、本発明にて開示されている方法を使用した合成に、これらの３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロンの類似体は適用できるかもしれない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０５８３０９号
【特許文献２】国際公開第２００９／０３０２７０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】SciFinder search on this molecular moiety, 24th, April, 2010
【非特許文献２】Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2153-2157
【非特許文献３】Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5412-5414
【非特許文献４】Cancer Research 2001, 61, 3660-3668
【非特許文献５】Journal of Investigative Dermatology 2000, 114, 392-394.
【発明の概要】
【０００８】
パート１：従来技術の概要
３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３は、通常、２−ピロロン４と２−ホルミル−ピロール５ａの塩基触媒作用での結合によって合成される（反応系１）。当該結合は、それから、アルドール産物（すなわち、β−ヒドロキシ−カルボニル化合物）ではなくオレフィンが得られるところのクネーフェナーゲル縮合に類似している。反応系９において開示されているもの、および２−ホルミル−ピロールが２−アシル−ピロール５ｂと置き換わるＴｉＣｌ４での触媒反応を除き、その他の方法は報告されていない。結合反応において使用される塩基の化合物は、第２級（例えば、ピペリジンおよびピロリジン）もしくは第３級アミン（例えば、Ｅｔ３ＮおよびＤＩＰＥＡ）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ＫＯＨ）、または炭酸塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を含む。これらは、準化学量論的に、化学量論的に、または化学量論的な量よりも多い量において使用される。溶媒は、典型的に、アルコール（例えば、ＥｔＯＨ）およびＤＭＦのような、極性でプロトン性および非プロトン性の溶媒を含む。当該反応は、典型的に、適度な温度における加熱下での塩基化合物の触媒量の存在下において行われる。当該収率は、５０％より小さい値からそれより高い値まで変化する。
【化１】
2013540779.tif 000003
【０００９】
Ｒ５が水素でない場合（すなわち、ＣＯＲ５がアルデヒド官能基群でない場合）、当該結合反応は、典型的により厳しい条件下において行わなければならない（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3814-3818, 3819-3825、米国特許出願公開第２００５／００９０５４１号明細書）。例えば、１００℃より高い温度にて何日間もＤＭＦの中で行ったり、マイクロ波照射を使用したり、溶媒なしで封止した管内においてさえも行う（米国特許出願公開第２００５／００９０５４１号明細書）。収率は、典型的には５０％周辺かそれよりも少なく、一般的に低い。いくつかの例（５ｂ；Ｒ５がＨではない場合）においては、ピリジンを含む溶媒内にＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、およびＢＦ３のような金属のルイス酸の１よりも大きいモル当量（ｗ．ｒ．ｔ．２−アシル−ピロール５ｂ）の存在下での厳しい条件（１００℃以上）が、使用され得る（国際公開第２００８／０６７７５６号）。
【００１０】
パート２：スニチニブ合成のための従来技術の概要
反応系２において示されるスニチニブの逆合成は、２−ピロロン（より具体的には、２−インドリノン）および２−ホルミル−ピロールの標準的な塩基触媒の反応での結合を使用して、合成できるということを示している。ピロールのＣ４’において位置しているアミドユニットは、２−ピロロンおよび２−ホルミル−ピロールユニットの塩基触媒反応での結合の前、後または間において、標準のアミド結合により形成され得る。実際、この一般的なアプローチは、文献にて様々な変化をもって開示されている。
【化２】
2013540779.tif 000004
【００１１】
スニチニブの１番目の合成については、２００１年においてSugen, Inc.により開示された（反応系３）（国際公開第２００1／０６０８１４号、Drugs Future 2005, 30, 785-792）。当該合成は、Ｃ４’アミド官能性を既に付して完全である２−ホルミル−ピロール１３と、２−インドリノン８との結合に関するものであった。
【化３】
2013540779.tif 000005
【００１２】
また、Later Pharmacia ＆ Upjohnは、ワンポット合成にて、過剰のＥｔ３Ｎの存在下における３つの成分からのアプローチ（アミン、２−インドリノンおよび２−ホルミル−ピロール−４−活性化カルボン酸）により結合させてスニチニブを合成した（反応系４）（米国特許出願公開第２００３／０２２９２２９号明細書）。このルートは、異なる類似体が使用され得るので、薬物発見の開発過程において特に有益なものであった。しかし、明らかにスケールアップの目的のためには良好ではなかった。このアプローチの１つの問題は、アミド化反応がアルデヒドグループも有する活性化カルボン酸において起こるので、その場で（in situ）、反応中間体９を供するイミン構造も生じてしまう。そのため、ジアミン７は２より大きい過剰な化学当量が必要とされ、費用を増加させ、製造問題へと導いていった。活性化グループ（この場合においてはイミダゾール）の使用についても、前述の過剰なアミン７の必要性についても、両方とも後もエコノミーの立場において良いものとは考えられなかった。
【化４】
2013540779.tif 000006
【００１３】
スニチニブの２番目の合成は、類似したものを利用してPharmacia ＆ Upjohnによって開示された（米国特許出願公開第２００６／０００９５１０号明細書、J. Org. Chem. 2003, 68, 6447-6450）。それは、塩基触媒反応での結合であったが、よりアトムエコノミー的なアプローチであった（反応系５）。それは、当該ピロールの出発物質の合成が改良されており、２−ホルミル−ピロールの代わりに、Ｃ２置換が欠けているピロール１０としたものであった。ピロール１０はビルスマイヤー塩１１との反応によりイミニウム塩１２へと変換され、その場でスニチニブ（１）へと変化し得る。イミニウム塩１２は、単に、Sugen, Inc.の２−ホルミル−ピロール１３が活性化した構造である。しかし、このルートへの１つ前では、大規模でのビルスマイヤー塩の合成および使用が潜在的に危険となり得る（Organic Process Research ＆ Development 2005, 9, 982-996）。後に、この一般的な合成方法は、重水素が豊富なスニチニブの類似体を作るよう変形した（米国特許出願公開第２００９／００６２３６８号明細書）。
【化５】
2013540779.tif 000007
【００１４】
その他の当該ルートに関連した異なるものには、ジアミノ側鎖が加えられ結合ステップに続くものが存在し、反応系６（J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119）、反応系７（中国特許出願公開第１０１３３３２１５号明細書）、および反応系８（米国特許出願公開第２００９／０２４７７６７号明細書、国際公開第２００９／１２４０３７号）に示されている。
【化６】
2013540779.tif 000008
【化７】
2013540779.tif 000009
【化８】
2013540779.tif 000010
【００１５】
スニチニブ合成のための、すべてにおいて最小限の類似したアプローチが、Generics [UK] Limitedにより開示された（反応系９）（国際公開第２０１０／００１１６７号）。これによると、２つのルートのいずれかを使用して９４−９６％ＨＰＬＣ純度のスニチニブが合成される。１つのルートではアミド１０を利用し、他のルートでは、ジアミン７とのアミド結合へと続くカルボン酸２９を利用する。これらのアプローチと、その他の全てのアプローチとの鍵となる差異は、必須であるホルミル構造グループが、ピロール環上ではなく２−インドリノン環上に位置しているということである。
【化９】
2013540779.tif 000011
【００１６】
また、Sugen, Inc.の原点のルート（反応系３）での変形において、Medichem, S. A.は、スニチニブの遊離塩基構造を迂回させ、直接スニチニブリンゴ酸塩（２）を得ることで、有利であると主張する（米国特許出願公開第２００９／０３１８５２５号明細書）。当該アプローチでは、“従来には開示されていない新規な化合物である”リンゴ酸塩の化合物１３（１８）は、直接的に８と結合し、ＡＰＩすなわちスニチニブリンゴ酸塩を提供する（反応系１０）。彼らは、“当該発明の工程は迅速、簡潔であり、スニチニブ塩基の取得、分離、および加工を避け、これにより固体のスニチニブ塩基の低い溶解度特性および困難な操作について１以上の欠点を克服する”、と述べている。
【化１０】
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【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロンの化学構造を示している。
【図２】スニチニブ塩基１およびスニチニブリンゴ酸塩２の化学構造を示している。
【図３】３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン、または３−（アリール）メチレン）−２−ピロロン部位を有する生物学的活性化合物を示す。
【図４】この発明において、ＤＭＳＯおよびＭＩＢＫから結晶化されたスニチニブリンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】スニチニブリンゴ酸塩の多形構造Ｉ（米国特許出願公開第２００７／１９１４５８号明細書）の粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】構造Ｕと一致する、ここに記載された実施の形態により分離されたスニチニブリンゴ酸塩の結晶構造の粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】ここに記載された実施の形態により分離されたスニチニブリンゴ酸塩の別の結晶構造のＤＳＣ解析を示す。
【図８】国際公開第２００９／０６７６８６号において記載されている構造Ｕの粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】実施例１９において作られた産物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１０】実施例１９において作られた産物の示差走査熱量測定を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
パート３：実施の形態の記載
この発明の好ましい実施の形態では、２−ピロロン４の活性化された構造であるシリル化２−ピロロン１９（別名、２−シリロキシ−ピロール）が、２−ホルミル−ピロール５ａ（すなわちＲ５＝Ｈ）および２−アシル−ピロール５ｂ（すなわちＲ５はＨではない）のような２−カルボニル−ピロール５と結合し、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３を作り出す（反応系１１）。好ましい実施の形態においては、２−ホルミル−ピロールとの結合に関する従来技術に対して、塩基触媒の不在下における酸性触媒が、反応効率を促進するために使用される。ルイス酸およびブレンステッド酸が、ある範囲の溶媒における、ある範囲の温度下での反応にて、使用することが可能である。
【化１１】
2013540779.tif 000013
【００１９】
ヌクレオシド合成において、シリル化ヘテロ環が、それらのシリル化されていない誘導体またはそれらのＯ−アルキル化誘導体より、よりよい求核試薬であること、および改善された溶解度を示すことが知られている（Vorbruggen H. and Roh-Pohlenz C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley ＆ Sons, Inc., 2001, ISBN 0471-09383-1.）。また、ＴＭＳグループを含むシリルグループは高い移動性を有しているので、シリル化の際、熱力学的に最も安定したシリル化ヘテロ環が作られる。これらの現象は、Vorbruggenグリコシル化とも呼ばれ、よく知られているヌクレオシド合成プロトコルにおいて利用されている。Vorbruggenグリコシル化の結合反応ステップにおいては、酸触媒が、糖（２１）のＣ１位置（別名アノマー位置）からのカルボン酸塩脱離グループの除去を促進し、後にＯ−シリル化ヘテロ環２３と反応するオキソニウムイオン（２２）を形成し、ヌクレオシド産物２４（反応系１２、上部の反応系化学式）を提供するということが認められている。当該オキソニウムイオン２２は、分子内でのアルキル化されたアルデヒドとして考えられ得る。他の目的にてVorbruggenグリコシル化について調査されている間、当該発明者らは、シリル化２−ピロロン１９、２−ホルミル−ピロール５ａ（すなわち、Ｒ５＝Ｈ）および２−アシル−ピロール５ｂ（すなわちＲ５はＨではない）を使用する類似した結合の形を思い至った。それは、当該カルボニルグループが求核攻撃性を活性化され、ｉ）Ｏ−シリル化もしくは他のルイス酸配位、ｉｉ）Ｏ−プロトン付加、またはｉｉｉ）イミニウム塩形成によるもののいずれかにおいて、可能となるはずである（反応系１２、下部の反応系化学式）。様式ｉおよびｉｉの活性化では、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を含むルイス酸、またはブレンステッド酸が使用され得る。様式ｉｉｉでは、ａ）第２級アミンを使用する直接のイミニウム塩形成、ｂ）イミニウム塩を作るためのＮ−アルキル化へと続く第１級アミンを使用するイミン形成、またはｃ）ビルスマイヤー塩とのＣ２の非置換ピロールの反応、を含む様々なアプローチが考えられた。ＴＭＳＯＴｆを使用してのシリル化によるカルボキシルエステルグループの活性化は、Helmut Vorbruggenによって発展させたものとして（Vorbruggen H. and Roh-Pohlenz C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley ＆ Sons, Inc., 2001, ISBN 0471-09383-1, pg 15.）、核酸系化学において一般的に使用される。
【化１２】
2013540779.tif 000014
【００２０】
この発明の別の実施の形態では、シリル化２−ピロロン１９がイミニウム塩５ｃとの結合において使用され得る。当該イミニウム塩５ｃは、アミン３６（好ましくはジアルキルアミン３６ａもしくはアルキル化へ続く第１級アミン３６ｂの酸性塩）との反応による２−ホルミル−ピロール５ａ、もしくは２−アシル−ピロール５ｂから由来するものか、または、（ビルスマイヤー試薬のような）置換クロロイミニウム塩３８との反応による２−非置換ピロール３７から由来するものである。そして、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３が作られる（反応系１３）。ここでは、５ａまたは５ｂの前のカルボニル反応の中心部は当該発明のこの様式においては求電体として既に活性化されているので、５ｃの結合は、ルイスまたはブレンステッド酸触媒が無い状態において反応させることが可能である。
【化１３】
2013540779.tif 000015
【００２１】
この発明のさらに別の実施の形態では、シリル化２−ピロロン１９は、まず、イミニウム塩３９を形成するよう、（ビルスマイヤー試薬のようなもので）置換クロロイミニウム塩３８と反応させることができる。イミニウム塩３９は、その後、２−非置換−ピロール３７と反応させ、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３を作り得る（反応系１４）。反応系１３において示される実施の形態のように、結合はルイスまたはブレンステッド酸触媒の不在下において進み得る。この実施の形態は、反応系１３において示す実施の形態のメチレングループの付加の順における反転である。
【化１４】
2013540779.tif 000016
【００２２】
これらの実施の形態の全てにおいて、ピロール／ピロロンユニットは、アルデヒド、ケトン、イミニウム塩またはクロロイミニウム塩がマスクされたメチレングループである、メチレンユニットにより架橋されている。
【００２３】
パート４：スニチニブ（１）の合成に焦点を置いたこの発明の概要
特に、我々は、この発明での出願をスニチニブ（１）の合成に向けて焦点を置いた。スニチニブ、特にそのＬ−リンゴ酸（便宜上、Ｌ−リンゴ酸と示すが、これは天然のリンゴ酸としての異性体である）塩２は、過去数十年間、特に最近数年にわたる特許文献において、その結晶構造をも含むその合成とそれらの調製方法との両方の観点から、著しい量の注目を受けた。この発明は、その合成に主に関連するものである。スニチニブの合成のほとんどについては、２つの主となるアプローチがある。それは、単に、２つのピロールユニットがメチレンの橋によって共に架橋される前、または後のいずれかで、鍵となるアミド結合が形成されるのかどうかということである。我々はこれらをアプローチ２および４と呼んだ（反応系１６）。アプローチ２と類似している別のアプローチのアプローチ５についても以下に述べる。
【００２４】
アプローチ４では、ジアミノ側鎖が結合ステップに続いて付加され、すると、シリル化２−ピロロン２０は、非保護のカルボン酸グループを持つ２−ホルミル−ピロール化合物１４と結合する。当該結合ステップに続いて、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−インドリノン１５産物がジアミン７と結合し、スニチニブが作られる。アプローチ２では、２０は２−ホルミル−ピロール化合物１３と結合し、当該化合物は既にアミド官能グループが含有されている。我々の発明での後者のアプローチ（すなわち、アプローチ２）を使用して作られた未精製のスニチニブは、高い純度であり、我々の最良の条件を使用する場合、精製も不要である。アプローチ２の未精製スニチニブの最適化した様式でのＨＰＬＣ純度の最小は＞９８．５％である。しかし、＞０．３０％で個々の不純物が存在しない場合には、典型的には＞９９．０％である。我々の発明において高純度という観点は重要なことである。それは、スニチニブは溶解性が乏しく、その精製は、不純物の効果的な除去という意味では回収収率に対して効果的ではないからである。また、９８．５％以下のＨＰＬＣ純度のスニチニブからのリンゴ酸塩への変化では、ＡＰＩのグレードを効率的に上げることが困難なスニチニブリンゴ酸塩（２）を作り出す。そのため、我々の方法にて高純度の未精製スニチニブ塩基（１）を供給するということは、最優先事項であった。アプローチ２からの未精製の純化していないスニチニブはそのリンゴ酸塩２、すなわちＳＵＴＥＮＴ（登録商標）にて使用されている成分の合成に使用され得る。これは、単回の再結晶化後に、人が使用するために必要とされる特定の純度となり、それはＨＰＬＣで＞９９．５％の純度であるが、＞０．１５％で個々の不純物がない状態で典型的に＞９９．７％である。
【化１５】
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【００２５】
アプローチ２および４−ステップ１−シリル化：第１のステップにおいて、２−インドリノン８をシリル化剤を使用してシリル化し、Ｎ−トリメチルシリル−２−（トリメチルシリロキシ）−インドール２０と見られているビス−シリル化合物とする。この化合物をＧＣＭＳ解析にて２つのトリメチルシリル（ＴＭＳ）グループを有するものであると確認され、当該構造は描写されているものに最も近似しており、便宜上、構造２０として表すこととした。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）およびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）の両方は、それら単独にて、８をシリル化し、２０を提供するために使用され得る。トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）のような他のシリル化剤だけでなく言及した全てのものの組み合わせであっても適用され得る。シリル化剤は、ＭｅＣＮもしくはＴＨＦを含む共溶媒に含有されている場合は溶液中において、または、それ自身が溶媒ともなるシリル化剤ではそのままで使用され得る。ＢＳＴＦＡが使用された場合、ほんの３モル当量が典型的には必要とされ、ＭｅＣＮ溶媒が使用され（ＴＨＦを含むその他のものが使用されてもよいが）、反応は典型的に還流において行われる。ＨＭＤＳが使用された場合、（ＮＨ４）ＳＯ４の触媒量に伴い９モル当量が典型的に必要とされ、共溶媒が使用されることはなく、反応は典型的に還流において行われる。
【００２６】
アプローチ２および４−ステップ２−溶媒：第２のステップ、すなわち結合ステップは、シリル化ステップと繋げてのワンポット反応として行うこともでき、または分けたステップとして行うこともできる。２つのステップがワンポットにおいて行われた場合に、１つの溶媒が使用されるべき場合には、第２のステップにおける溶媒として作用し、または追加の溶媒が加えられ得る。また、２ポットステップが使用され、未精製の２０について１３または１４のいずれかとの結合において触媒としてＴＭＳＯＴｆが使用される場合、アセトン、ＤＣＥ  ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＰｈＭｅ、ＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、アセトン、ＭＩＢＫおよびＴＨＦが全て使用され得る。ＭｅＣＮおよびＤＭＦは最も速い反応速度とし、１３の結合において最良のスニチニブの純度の程度を与えるが、ＭｅＣＮは反応の効率、収率および産物の純度を考慮すると好ましい。１５を与える１４および２０の結合において、反応時間は一般的に長くなるが、ＭＩＢＫは反応の効率、収率および産物の純度を考慮すると、好ましい。ＭｅＣＮも反応率において許容できるが、ＤＣＥおよびＤＣＭは収率および純度の両方にて好ましいものである。しかし、これらは反応時間が長くなってしまう。アプローチ２の２つのステップでのワンポットバージョンが使用された場合、ステップ１からの過剰なＨＭＤＳが溶媒として作用するので、ステップ２（結合）のために溶媒が加えられる必要がない。もし、ステップ１に続きＨＭＤＳが取り除かれていない場合では、２つのステップのワンポットバージョンのように、第２の溶媒は加えられ得るが、ステップ１からの溶媒として作用する過剰のＨＭＤＳによって、より少ない量でよい。結合ステップの前には、１３または１４を、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯのような極性溶媒において予め溶解させておき、その後、所望の反応温度における２０および反応触媒の混合物に加えることが時には好ましく、これは不純物形成の制御に役立て得る。この様式においては、ＤＭＦ溶液は、他の反応物質（すなわち、加熱下の反応溶媒における２０および触媒）に数時間の長い時間にわたって滴下しながら加えることが好ましく、これは、不純物形成を最小限とすることに役立つためである。アプローチ２のステップ１において、ＢＳＴＦＡがＭｅＣＮにおいてシリル化試薬として使用される場合、当該未精製の溶液が、いくらかのＭｅＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび１３を追加するだけで、ステップ２において直接的に使用され得る。
【００２７】
アプローチ２−ステップ２−触媒：第２のステップにおいて使用される触媒はルイス酸またはブレンステッド酸のいずれかであり得るが、ルイス酸が最も好ましい。ＴＭＳＯＴｆ以外にも、しかしながら、tert−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルフォネート（ＴＢＳＯＴｆ）のような他のルイス酸、ならびに、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＳｎＣｌ４、ＬｉＣｌＯ４、Ｍ（ＯＴｆ）ｎ（ランタニドおよびＳｃ（ＯＴｆ）３とＨｆ（ＯＴｆ）４のような他の金属トリフレート）、およびＺｎＸ２（ＺｎＣｌ２およびＺｎＩ２のようなハロゲン化亜鉛）のような、向山アルドール反応において作用すると知られているものが、ＡｌＣｌ３、トリメチルシリル・メタンスルホネート（ＴＭＳＯＭｓ）およびＴｉＣｌ４だけでなく、適用し得る。
【００２８】
触媒がＴＭＳＯＴｆの場合、０．１０モル当量と１．００モル当量との間またはそれより多くが使用され得るが、約０．２当量が好ましい。より少ない量が使用された場合反応時間は長くなり、より高い温度の使用により短縮化がされ得る。当該結合をＴＭＳＯＴｆの０．２モル当量にて触媒した場合、ＭｅＣＮでの還流における結合反応は、室温よりもより速く２０倍となるが、２つの反応条件下において効率および純度は同様である。
【００２９】
反応に使用されるブレンステッド酸は、カルボン酸（リンゴ酸も含む、従って、もし適切に作業がなされればスニチニブリンゴ酸（２）が直接的に分離できる）およびハロカルボン酸（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）も含む）、鉱酸（Ｈ２ＳＯ４を含む）、ならびに、スルホン酸（トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）およびカンファースルホン酸（ＣＳＡ）を含む）、を含有する。
【００３０】
アプローチ４−ステップ２−２０の１４との結合において触媒としてＴＭＳＯＴｆの０．２モル当量が使用された後、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−インドリノン１５産物は、その後ジアミン７と結合し、文献（J. Med. Chem. 2003, 46, 1116-1119.）において報告された方法に基づいたスニチニブを作り出した。
【００３１】
アプローチ２−ステップ２−スニチニブの分離：結合反応を終わらせた後、反応混合物を２５℃に調製する。その結果生じた懸濁液は、ＮａＨＣＯ３水溶液（我々の標準であり、好ましくは、後に氷浴にて冷却する）、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ水溶液、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ブタノール、ＭｅＯＨ中でのＮａＯＭｅ、水（後に氷浴にて冷却する）、水中でのＭｅＮＨ２、ＥｔＯＨ中でのＭｅＮＨ２または３ＨＦ．Ｅｔ３Ｎにて０．５から３．５時間での攪拌、その後の濾過、水および後のＥｔＯＨでの洗浄を含む異なる様々な方法において、真空中でのオーブン乾燥後に、未精製のスニチニブを作り出すよう取り扱われた。これらの方法を使用したスニチニブの収率およびＨＰＬＣ純度は一定しており許容できるものであり、当該スニチニブは結晶化または、何らかの精製を必要としない。この実施の形態の１つの観点は、急冷のために添加するものが、濾過の前に固体のスニチニブから液体相へ不純物を抽出する作用を有する溶媒であることである。この様式において、当該急冷は再懸濁精製とも考えられ、純度向上を提供するために十分な時間行われるべきでもある。代替として、当該反応物の混合物を約ｐＨ４−５へと酸性化することもでき、これは全ての固体の溶解を引き起こす。その後、スニチニブが沈殿するｐＨ８−９へと調製する。そして、濾過、水およびその後のＥｔＯＨを使用した洗浄、乾燥により分離することが可能である。
【００３２】
スニチニブ遊離塩基の分離なしでの、スニチニブの直接的な塩の分離。その遊離塩基構造１のような、ステップ２からのスニチニブ分離に加え、この実施の形態の別の観点では、スニチニブは、他の塩１．ＨＸ（反応系１６）のような反応が終了した産物の混合物から直接的に分離することもできる。当該他の塩１．ＨＸ（反応系１６）は、適切な酸（すなわち、それぞれ、リンゴ酸、ＣＳＡ、酒石酸、トリフルオロ酢酸、ＢｚＯＨ、ＡｃＯＨ、ＭｓＯＨ、ＨＣｌまたはＨＢｒ）の添加による、そのリンゴ酸塩（２）、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、塩酸塩および臭化水素塩を含み、分離後は、典型的には９７％より大きい値でのＨＰＬＣ純度における未処理の混合産物となる。当該塩構造は、ｎ−ＢｕＯＨまたはＭｅＯＨのようなアルコールを含む溶媒における再懸濁により、必要であれば、任意に再結晶化又は精製することもできる。当該塩は、ＮａＯＨ水溶液（または、炭酸塩および重炭酸塩のようなその他の水溶性の塩基）での処理により遊離塩基１へと変換させることができ、典型的には９９％より大きい値でのＨＰＬＣ純度において遊離塩基構造１を与える。
【００３３】
アプローチ２／４−ステップ４−リンゴ酸塩形成：アプローチ２のような工程において作られた高純度のスニチニブ遊離塩基（１）は、従来の精製無しに、ＭｅＯＨを含む溶媒内でのＬ−リンゴ酸とのスニチニブ遊離塩基の処理により、スニチニブリンゴ酸塩（２）を形成するよう直接的に使用することができる。当該塩２は、その後、溶媒の組み合わせの範囲を利用した結晶化により、ＡＰＩのグレードの産物を作るよう精製することができる。我々は、ＤＭＳＯおよびＭＩＢＫの混合物の場合では、９９．５％以上のＨＰＬＣ純度、および典型的には０．１５％よりも大きい個々の不純物を有さない９９．７％以上のＨＰＬＣ純度の高品質の２を作り出すため、好ましいということを発見した。ＸＲＰＤ解析では、当該産物は結晶であり、結晶構造Ｉ（図９）に本質的に一致するということを示している（図８）。
【００３４】
スニチニブリンゴ酸塩（２）の従来技術での多形構造Ｉの、結晶化のためのＤＭＳＯおよびＭＩＢＫの使用は、国際公開第２００９／１０４０２１号（Generics [UK] Limited）において開示されている。しかし、国際公開第２００９／１０４０２１号において示されている工程に対し、我々は、スニチニブリンゴ酸の添加に続いてではなく、その前に、ＤＭＳＯを約４５℃よりも高くせず約４５℃へと熱しておくことが重要であることを発見した。国際公開第２００９／１０４０２１号には示されていない我々の好ましいプロトコルでは、一度当該溶媒をこの温度とした際に、スニチニブリンゴ酸塩が容易に溶解するよう加えられ、これは迅速に抗溶媒（ＭＩＢＫ）が加えられる前に行われ、その後構造Ｉの結晶を得られるよう冷却する。重要なことに、我々は、もしＤＭＳＯの温度が約４５℃よりも高いものを使用すれば、除去が困難な不純物の量が増加することも発見した。さらに、スニチニブリンゴ酸塩の熱したＤＭＳＯ中に存する時間は厳格に制御しなければならず、さもなければ、不純物の増加のため、最終的に分離された結晶産物２がＡＰＩの基準の純度に合わなくなってしまう。これは、製造規模において本質的なものであり得る。というのは、溶媒を熱する時間は長くかかりスニチニブリンゴ酸塩の分解へと繋がり得るし、これにより、低品質および許容されない品質の産物へと導く。国際公開第２００９／１０４０２１号の請求項６３（Claim 63）では５５−１１５℃の間の温度を特定しており、実施例１０（EXAMPLE 10）では“懸濁液が観察された。当該反応混合物は約５５℃へと熱され、その後約５−１０分間この温度において維持された。透き通った溶液が観察された（A slurry was observed. The reaction mixture was heated to about 55℃  and then maintained at this temprature for about 5-10 minutes. A clear solution was observed.）。”と述べられている。このように、我々の発明でのＤＭＳＯおよびＭＩＢＫ溶媒混合液からの結晶化利用からみて、国際公開第２００９／１０４０２１号では、我々が観察した不純物形成の望まない現象をどのように避けるのかは示されていなかった。これは、単位作業での時間が顕著に増加し得る製造規模においては、より重要であり得る。
【００３５】
当該発明の驚くべきことは、国際公開第２００９／０６７６８６号において示されていない結晶化状況の下で、国際公開第２００９／０６７６８６号ではスニチニブヘミリンゴ酸塩にて提供されている、スニチニブリンゴ酸塩の結晶化構造が得られることである。特に、この発明の実施の形態において調製されたスニチニブリンゴ酸塩がＤＭＳＯおよびＭＩＢＫから結晶化されたものである場合、国際公開第２００９／０６７６８６号において構造Ｕ（スニチニブヘミリンゴ酸塩；図８）として記載されている構造と実質的に一致している結晶構造（図６参照）が得られた。当該構造は１：１のリンゴ酸塩ではないことは、１ＨＮＭＲ分光学的解析および滴定を利用して示された当該塩構造におけるリンゴ酸の不足の分析により確かめられた。スニチニブリンゴ酸塩は結晶化実験における出発物質として使用されていたため、この発見は非常に予期せぬものであった。ＤＳＣ解析を図７において示す。約２１８℃における吸熱ピークが、国際公開第２００９／０６７６８６号において開示されている構造Ｕと一致している。重要なことは、この発明の実施の形態での発明者により発見された条件では、国際公開第２００９／０６７６８６号において開示されている条件よりも、より容易に構造Ｕの調製を行うことができ、それゆえ有益となることである。
【００３６】
アプローチ５−イミニウム塩の利用：スニチニブ遊離塩基（１）は、この発明の別の実施の形態により、いわゆるアプローチ５により合成され得る（反応系１６）。このアプローチは、Ｎ−トリメチルシリル−２−（トリメチルシリロキシ）−インドール２０のイミニウム塩４２との結合に関連する。イミニウム塩４２は２−ホルミル−ピロールの活性化誘導体であるため、２０との結合ステップにおいて触媒は必要ない（反応系１６）。中国特許出願公開第１０１３３３２１５号明細書において開示されているように、化合物１７はジアミン７との反応によりスニチニブに変換され得る。
【化１６】
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【００３７】
２−アシル−ピロールも２−シリロキシ−ピロールとの結合にてスニチニブ類似体を作り出すことができる。これは、ＴＭＳＯＴｆの触媒による２−シリロキシ−ピロール２０の２−アセチル−ピロール（４３）との結合にて調製された合成スニチニブ類似体４４において証明された（反応系１７）。
【化１７】
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【００３８】
パート５：この発明の実施の形態の概要：この発明の実施の形態の多くを上述してきた。これらを以下に概略する。
【００３９】
１）好ましい実施の形態（反応系１１も参照）。
【化１８】
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【００４０】
２）好ましい実施の形態に深く関連している別の実施の形態（反応系１３、１５、１６および１７も参照）。
【化１９】
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【００４１】
３）好ましい実施の形態に関連している実施の形態（反応系１５も参照）。
【化２０】
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【００４２】
４）上述のパート４における、実施の形態の別の観点（反応系１５も参照）。
【化２１】
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【００４３】
５）別の実施の形態（反応系１４も参照）。
【化２２】
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【００４４】
６）別の実施の形態は、国際公開第２００９／０６７６８６号において開示されている構造Ｕと一致するスニチニブおよびリンゴ酸の結晶構造の、容易化され有益な調製に関連する。
【００４５】
この発明の効果または特徴
ピロロン４および２−ホルミル−ピロール５ａユニットの結合を経る３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３の合成において、従来の報告されている方法では、アミン塩基またはアルカリ金属アルコキシドもしくはカルボネートのような塩基の使用を必要とする。特により厳しい条件下を必要とする場合、いくつかの保護基およびいくつかの官能基はこれらの塩基に対して安定せず、または反応してしまう。そのため、結合のための代替となる非塩基性の条件が必要となっている。さらに、２−インドリノンのようないくつかの２−ピロロンは、溶解性に乏しく、２−ホルミル−ピロールまたは２−アシル−ピロールとの結合反応において、アルコールのようなプロトン性極性溶媒またはＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒の使用を必要とする。ＤＭＦのような溶媒は製造規模においていくらかの煩わしさを伴い得る。それは、これらが水と混和し得るし、反応産物を取り出すことをより困難とする高い沸点を有するためである。ＥｔＯＨの使用は置換の範囲を制限し得る。これは、産業用品質のＥｔＯＨは、ＭｅＯＨおよび水のような反応不純物を含み得るし、エステル交換反応による非エチル化エステルを有する化合物と相溶性をもたないためである。このような工程は、時に高い反応温度をも必要とする。この発明は、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下における、シリル化２−ピロロン１９（すなわち、２−（トリ置換−シリロキシ）−ピロール）の２−ホルミル−ピロール５ａまたは２−アシル−ピロール５ｂとの結合を含む、代替方法を提供する。そのような条件下では、より緩和された条件での溶媒の大規模におけるシリル化により促進された溶解性のため、周囲の温度よりも低い温度からの温度において（出発材料の不安定性によりもし必要とされるならば使用され得る）、または周囲温度もしくは必要であればそれより高い温度において、酸触媒が結合反応を可能とさせる。シリル化２−ピロロンの使用は改良された溶解度特性および反応性を提供し、これらは反応性の弱い２−アシル−ピロール５ｂの反応のために有益となり得る。シリル化２−ピロロンの改良された溶解度特性によると、より多様な範囲での溶媒の使用可能性を意味しており、溶解度特性は、異なるシリル基の利用により変化し得る。もし、２−ホルミル−ピロール５ａまたは２−アシル−ピロール５ｂが、遊離アルコール、遊離アミノ、遊離アミド、遊離尿素、遊離カルボン酸またはその他のプロトン性ヘテロ原子官能基を有している場合、結合反応の前にその場で予めシリル化しておくことが可能であり、プロトン性極性ヘテロ原子官能基の保護となるだけでなく、より改善された溶解性をも提供する。シリル化および結合ステップは２つのステップにおけるシリル化ピロロンの分離なしでのワンポット様式にて行うことが可能であり、または、もし（蒸留もしくは結晶化によるもののような）精製目的のためにシリル化ピロロンの分離が必要であれば２つのステップにおける２ポット様式にて行うことも可能である。
【００４６】
この発明は、薬品物質の高品質スニチニブリンゴ酸塩を提供するために使用されるスニチニブの合成において示されたような、最小限の不純物の成形での３−（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３の合成において使用することが可能である。未精製のスニチニブであっても当該未精製のスニチニブの分離精製ステップを必要としないほどの純度を有しており、９９．８％のＨＰＬＣ純度を有し、ＨＰＬＣによる０．１０％より大きい個々の不純物を含まない材料を得るためには、結晶化でのスニチニブリンゴ酸塩のたった１回のみの精製だけが必要とされる。この発明において実施される工程では、重金属触媒および塩素系溶媒の使用は避けており、製造プラント規模に対し容易に適用できる。当該発明は、薬物または薬物前駆体の範囲に対して適用可能性を有している。
【実施例】
【００４７】
実施例１−スニチニブ塩基の２ポット合成
スニチニブ塩基の合成：
窒素環境下、５−フルオロインドリン−２−オン（８；４５．６ｇ、０．３０１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（３．９６ｇ、０．０３０ｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、およびＨＭＤＳ（４３７．２ｇ、５６７．８ｍＬ、２．７０９ｍｏｌ、９．０ｅｑ．）を、マグネティックスターラーおよび温度計と共に周囲環境温度においてフラスコ中に入れた。次いで、その混合物を工程でのコントロール基準が過ぎるまで（７から８時間）、還流下において攪拌しながら熱した。さらに、当該混合物を、留出物が収集できなくなるまで約６０℃における減圧下（真空ＮＬＴ０．０９５ＭＰａに相当）にて濃縮した。この結果、未精製の５−フルオロ−１−（トリメチルシリル）−２−（トリメチルシリロキシ）−１Ｈ−インドール（２０）を得て、ＭｅＣＮ（１６８５ｇ、２１６０ｍＬ、２７Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（１３））がメカニカルスターラーおよび温度計と共に周囲温度下において５Ｌフラスコ内に入れた。当該混合物を攪拌し、その後、ＴＭＳＯＴｆ（１３．３８ｇ、１０．８ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を前述の混合物の中に滴下しながら加えた。当該不均一混合物を還流にて熱し、その後、予め約６０℃に調整しておいたＤＭＦ（２４０ｍＬ、３Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．１３）中の１３の溶液（８０．０ｇ、０．３０１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、還流混合物へと滴下しながら３から４時間にわたって加えた。当該反応混合物を、さらに、工程におけるコントロール基準が過ぎるまで（１から２時間）、還流にて攪拌した。この混合物を約２５℃まで冷却し、周囲温度における飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４Ｌ、５０Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．１３）内へと注いだ。その混合物を３０分間周囲温度において、２時間約０℃において、攪拌し、周囲温度において真空ろ過した。ろ過ケークを周囲温度において１０〜１５分間水（４Ｌ、５０Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．１３）と共に懸濁し、周囲温度において真空ろ過した。その後、当該ろ過ケークを周囲温度において約５分間ＥｔＯＨ（３１５ｇ、４００ｍＬ、５Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．１３）と共に懸濁し、周囲温度において真空ろ過し、そして３０から４０時間にわたり約４０℃において減圧下（真空ＮＬＴ０．０９５ＭＰａに相当）にて乾燥した。その結果、約８２．４％の収率で、ＨＰＬＣ解析にて９９．２％純度を有する未精製のスニチニブが９９．８ｇ得られた（ＬＯＤ：０．３７％、ｍ．ｐ．：２１４〜２１６．０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６〜１．０１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２＊ＣＨ３），２．４３（ｓ．３Ｈ，ＣＨ３），２．４５（ｓ．３Ｈ，ＣＨ３），２．４８〜２．５８（ｍ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ，３＊ＣＨ２），３．２８〜３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ２），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ  ＣＨ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ  ＣＨ），７．５０〜７．５４（１Ｈ，ＮＨ），７．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．６９〜７．７３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．４Ｈｚ，ＣＨ），１３．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５，１２．５３，１３．９３，３７．５１，４７．１５，５２．２８，１０６．５８，１１０．６３，１１５．３３，１２１．２５，１２５．４０，１２６．３６，１２７．７９，１３０．８０，１３５．１１，１３７．１５，１５７．３４，１６０．４４，１６５．１６，１７０．１３。
【００４８】
スニチニブリンゴ酸の合成：
窒素環境下、周囲温度下において、未精製のスニチニブ（９８．５ｇ、０．２４７ｍｏｌ、１．０ｅｑ．ＨＰＬＣにて９９．２％純度）、およびＭｅＯＨ（３１１３ｇ、３９４０ｍＬ、４０Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．未精製のスニチニブ）を、攪拌機および温度計と共にフラスコ内に加えた。不均一混合物を周囲温度下において３０分間攪拌し、約２５℃においてＬ−リンゴ酸（３４．８ｇ、０．２５９ｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加えた。混合物は５から３０分後徐々に透き通ってゆき、その後真空ろ過を行った。その後、当該ろ過水を約２５℃において８時間攪拌した。次いで混合物を周囲温度にて真空ろ過し、ＭｅＯＨ（１５６ｇ、１９７ｍＬ、２Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．未精製のスニチニブ）にて洗浄し、１５から１８時間約４０℃において減圧下（真空ＮＬＴ０．０９５ＭＰａに相当）にて乾燥した。そして、ｍ．ｐ．１９５．０から１９６．０℃での約９０％での収率における０．４０％のＬＯＤによるＨＰＬＣ解析にて９９．５％の純度を有する未精製のスニチニブリンゴ酸が１１８．０ｇ得られた。窒素環境下、周囲温度下において、ＤＭＳＯ（５０６ｇ、４６０ｍＬ、４Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．未精製のスニチニブリンゴ酸塩）を、攪拌機および温度計と共にフラスコ内に加え、５から１０分間において約４５℃へと熱した。未精製のスニチニブリンゴ酸塩（１１５ｇ、０．２１６ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、ＤＭＳＯ（６４ｇ、５８ｍＬ、４Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．未精製のスニチニブリンゴ酸塩）は変換を補助するために使用され、５から１０分後には混合物のほとんどが透き通り、真空ろ過を行った。次いで、ＭＩＢＫ（１１０４ｇ、１３８０ｍＬ、１２Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．未精製のスニチニブリンゴ酸塩）をフラスコ内に入れ、溶液を約２０℃へと冷却させ、約２０℃においてさらに３０時間攪拌した。当該混合物を真空ろ過し、ＭＩＢＫ（３６８ｇ、４６０ｍＬ、４Ｐ  ｗ．ｒ．ｔ．未精製のスニチニブリンゴ酸塩）にて洗浄し、その後、３０から４０時間約４０℃において減圧下（真空ＮＬＴ０．０９５ＭＰａに相当）にて乾燥した。そして、８５．３％の収率で、９９．８％ＨＰＬＣ解析純度を有する、黄色粉末（黄色薬）のような純度の高いスニチニブリンゴ酸塩が９８．１ｇが得られた（ＬＯＤ：０．２７％）。個々の不純物は、ＨＰＬＣ解析では０．１０％よりも大きいものは存在しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３），２．３１〜２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１５．７５Ｈｚ，ＣＨ２），２．４３，２．４５（ｓ．６Ｈ，ＣＨ３），２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．０３〜３．１２（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ２），３．５１〜３．５５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２），３．９５〜３．９９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ）。
【００４９】
実施例２−スニチニブ塩基のワンポット合成
２５ｍＬの一ツ口フラスコに、０．５７ｇ（１．０ｅｑ）の８、０．０５ｇ（０．１ｅｑ）の（ＮＨ４）２ＳＯ４、および７．１ｍＬ（９ｅｑ．）のＨＭＤＳを入れた。混合物が透き通った溶液になるまで５時間還流にて熱し、その後、ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）および１３（０．９３ｇ、１．０ｅｑ）を加えられ、次いで０．５分間にわたりＴＭＳＯＴｆ（１２７μｌ、０．２ｅｑ）が滴下しながら加えられた。その後、反応混合物を２９．３時間還流にて熱し、次いで室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。懸濁液を氷浴において２時間攪拌し、その後ろ過した。当該ろ過ケークを５０ｍＬの水にて洗浄し、その後８時間減圧下において４０℃で乾燥させ、８２％の収率において黄色の固体（１．２４ｇ、９２．２％ＨＰＬＣ純度）を得た。
【００５０】
実施例３−ＴＭＳＯＴｆ  １ｅｑ．を使用するスニチニブ塩基の２ポット合成
２５ｍＬの一ツ口フラスコに、０．５７ｇ（１．０ｅｑ）の８、０．０５ｇ（０．１ｅｑ）の（ＮＨ４）２ＳＯ４、および７．１ｍＬ（９ｅｑ．）のＨＭＤＳを入れた。混合物が透き通った溶液になるまで５時間還流にて熱し、ＨＭＤＳを取り除くため当該溶液を減圧下にて６０℃において蒸留抽出した。次に、蒸留抽出の残留物、ＭｅＣＮ（２８ｍＬ、３０Ｐ）および１３（０．９３ｇ、１．０ｅｑ）を、５０ｍＬの三ツ口フラスコに加えた。その後、ＴＭＳＯＴｆ（６３６μｌ、１．０ｅｑ）を０．５分間にわたって滴下し加え、結合の工程におけるコントロール基準を過ぎるよう、反応混合物を４．９時間、４５℃へと熱した。その後、反応混合液を室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。懸濁液は氷浴にて２時間攪拌され、その後ろ過した。次いで、ろ過ケークを５０ｍＬの水にて洗浄し、その後８時間減圧下において４０℃で乾燥させ、８１％の収率において黄色の固体（１．１９ｇ、９５．０％ＨＰＬＣ純度）を得た。
【００５１】
実施例４−ＴＨＦを使用するスニチニブ塩基の２ポット合成
２５ｍＬの一ツ口フラスコに、０．５７ｇ（１．０ｅｑ）の８、０．０５ｇ（０．１ｅｑ）の（ＮＨ４）２ＳＯ４、および７．１ｍＬ（９ｅｑ．）のＨＭＤＳを入れた。混合物が透き通った溶液になるまで５時間還流にて熱し、ＨＭＤＳを取り除くため当該溶液を減圧下にて６０℃において蒸留抽出した。次に、蒸留抽出の残留物、ＴＨＦ（２８ｍＬ、３０Ｐ）および１３（０．９３ｇ、１．０ｅｑ）を、５０ｍＬの三ツ口フラスコに加えた。その後、ＴＭＳＯＴｆ（１２７μｌ、０．２ｅｑ．）を０．５分間にわたって滴下し加え、結合の工程におけるコントロール基準を過ぎるよう、反応混合物を還流にて３０．７時間熱した。その後、反応混合液を室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。懸濁液は氷浴にて２時間攪拌され、その後ろ過した。次いで、ろ過ケークを５０ｍＬの水にて洗浄し、その後８時間減圧下において４０℃で乾燥させ、７７％の収率において黄色の固体（１．１６ｇ、９２．６％ＨＰＬＣ純度）を得た。
【００５２】
実施例５−ＢＳＴＦＡを使用するスニチニブ塩基のワンポット合成
窒素環境下、周囲温度下において、５−フルオロインドリン−２−オン（８、２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ、３Ｐ）およびＢＳＴＦＡ（１０．２２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、マグネティックスターラーおよび温度計と共にフラスコに入れた。当該混合物を、工程におけるコントロール基準が過ぎるまで（約５時間）還流にて攪拌しながら熱した。次いで、このように調製された２０に、１３（３．５８ｇ、１．０ｅｑ．）およびＴＭＳＯＴｆ（０．６７ｍＬ、０．３ｅｑ．）を加えた。当該混合物を還流にて１８時間熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）中に注ぎ１３時間攪拌した。その後、混合物を真空ろ過し、ろ過ケークを水で洗浄し、次いでＥｔＯＨで洗浄し、減圧下にて乾燥させ、７３％の収率において９９．４％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ３．４３ｇを得た。
【００５３】
実施例６−ＢＳＴＦＡを使用するスニチニブ塩基のワンポット合成
１３（３．５１ｇ、１．０ｅｑ．）、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．４５ｍＬ、０．２ｅｑ）を、周囲温度下において、攪拌機および温度計と共にフラスコに入れた。その後、当該不均一混合物を還流にて熱し、２０（１．０ｅｑ．）を１時間にわたり還流にて滴下し、次いでその反応混合物をさらに５時間にわたり還流にて攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加えて攪拌し、ろ過、エタノールでの洗浄を行い、ろ過ケークを減圧下において乾燥させ、７０％の収率において９８．３％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ２．３５ｇを得た。
【００５４】
実施例７−触媒不在下での、またはＥｔ３Ｎを使用してのＢＳＴＦＡを使用するスニチニブ塩基のワンポット合成
ＢＳＴＦＡ／ＭｅＣＮ（実施例５にて調製したものと同様）内の２０（１．０ｅｑ．）、および１３（３．５１ｇ、１．０ｅｑ．）を、周囲温度下において、攪拌機および温度計と共にフラスコに入れた。当該反応混合物を、何の触媒も入れず、還流において３６時間にわたり、さらに攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを３〜４までに調製し、ろ過し、その後ＮａＯＨ水溶液を使用してろ過水のｐＨが９〜１０となるよう調製し、再度ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄後ＥｔＯＨで洗浄した。その後、ろ過ケークを減圧下において乾燥させ、４３％の収率において、９５．３％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ２．３５ｇを得た。２０および１３にＥｔ３Ｎ（０．２ｅｑ．）を加えてこの実験を行った場合、３７時間の還流後に、４９％の収率において８９％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ２．９ｇが得られた。
【００５５】
実施例８−ＢＳＴＦＡを使用するスニチニブ塩基のワンポット合成
ＢＳＴＦＡ／ＭｅＣＮ（実施例５にて調製したものと同様）内の２０（１．０ｅｑ．）、および１３（１４．０４ｇ、１．０ｅｑ．）を周囲温度下において、攪拌機および温度計と共にフラスコに入れ、混合物を攪拌し、当該混合物内にＴＭＳＯＴｆ（２．６８ｍＬ、０．３ｅｑ．）を加えた。この不均一混合物を還流において１７時間熱し、その後混合物を室温まで冷却させた。当該反応混合物からの５０ｍＬのサンプルに８０ｍＬの水を加え、次いでその混合物を攪拌、ろ過し、ろ過ケークを減圧下において乾燥させ、３７％の収率において９５．０％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ１．６９ｇを得た。同様の５０ｍＬのサンプルに８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、次いでその混合物を攪拌、ろ過し、水にて洗浄した。その後、ろ過ケークを減圧下において乾燥すると、３８％の収率において８８．９％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ１．８９ｇを得た。別の同様の５０ｍＬのサンプルに３ＨＦ．Ｅｔ３Ｎ（１６．７３ｇ）を加え、次いでその混合物を攪拌、ろ過し、水にて洗浄した。その後、ろ過ケークを減圧下において乾燥すると、３０％の収率において９５．４％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ１．３６ｇを得た。
【００５６】
同様の方法において、同様の反応を２３ｍＬのサンプルに対してｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、ろ過した。ろ過ケークを減圧下において乾燥すると、４１％の収率において９８．７％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ０．５５ｇを得た。別の２３ｍＬのサンプルに対してｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、ろ過した。ろ過ケークを減圧下において乾燥すると、５３％の収率において９８．４％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ０．７２ｇを得た。さらに別の２３ｍＬのサンプルに対して３０％ＭｅＮＨ２水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、ろ過した。ろ過ケークを減圧下において乾燥すると、８７％の収率において９７．９％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ１．２８ｇを得た。
【００５７】
実施例９−ＢＳＴＦＡおよびＴＨＦを使用するスニチニブ塩基のワンポット合成
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中におけるＢＳＴＦＡ／ＴＨＦ（実施例５にて調製したものにおいてＭｅＣＮの代わりにＴＨＦが使用されているもの）内の２０（１．０ｅｑ．）、１３（１４．０４ｇ、１．０ｅｑ．）およびＴＭＳＯＴｆ（２．６８ｍＬ、０．３ｅｑ．）を、５０℃より低い温度において、攪拌機および温度計と共にフラスコに入れた。当該不均一混合物を５０から６５℃まで熱し、反応混合物を４６時間にわたり５０から６５℃においてさらに攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ＴＨＦにて洗浄した後、ろ過ケークを減圧下において乾燥すると、７８．５％の収率において９７．０％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ１７．０５ｇを得た。
【００５８】
実施例１０−ＴｓＯＨ、Ｈ２ＳＯ４またはリンゴ酸を使用するスニチニブ塩基の２ポット合成
２５ｍＬの一ツ口フラスコに、０．５７ｇ（１．０ｅｑ．）の８、０．０５ｇ（０．１ｅｑ）の（ＮＨ４）２ＳＯ４、および１５．７ｍＬ（２０ｅｑ．）のＨＭＤＳを入れた。混合物が透き通ってくるまで７．５時間還流にて熱し、ＨＭＤＳを取り除くため当該溶液を減圧下にて６０℃において蒸留抽出した。次に、蒸留抽出の残留物、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ、１４．２Ｐ）および１３（０．９４ｇ、１．０ｅｑ）を、５０ｍＬの三ツ口フラスコに加えた。その後、ＴＦＡ（０．２ｅｑ．）、ＴｓＯＨ（０．１２ｇ、０．２ｅｑ）、Ｈ２ＳＯ４（３８μｌ、０．２ｅｑ）またはリンゴ酸（１．０ｅｑ．）を加え、当該反応混合物を、結合の工程におけるコントロール基準を過ぎるよう、それぞれ、１８．３時間、２４時間、４４時間または２１．４時間において、２５℃にて攪拌した。リンゴ酸の場合、当該反応混合物をその後還流下にて５２時間熱した。当該リンゴ酸での反応以外では、反応混合物を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。次いで、当該懸濁液を氷浴にて２時間攪拌し、その後ろ過した。ろ過ケークを３０ｍＬの水で洗浄し、その後減圧下において８時間４０℃にて乾燥させると、黄色の固体を得た（ＴＦＡ触媒では７２％の収率において９７．５％ＨＰＬＣ解析純度で０．９１ｇ、Ｈ２ＳＯ４触媒では７７．７％の収率において９７．１％ＨＰＬＣ解析純度で１．１３ｇ、ＴｓＯＨでは７２％の収率において９３．８％ＨＰＬＣ解析純度で１．０９ｇ）。リンゴ酸の場合では、当該産物を室温まで冷却し、ろ過した。そのろ過ケークを減圧下において８時間４０℃にて乾燥させると、黄色の固体を得た（５７．７％の収率において９２．６％ＨＰＬＣ解析純度で１．４０ｇ）。
【００５９】
実施例１１−結合反応からのスニチニブリンゴ酸の直接分離
１３（３．０ｇ）、ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．３８ｍＬ、０．２ｅｑ．）を、周囲温度下において、攪拌機および温度計と共にフラスコ内に入れた。当該不均一混合物を還流にて熱し、ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）内の２０（実施例５のものと同様に調製されたもの；１．０ｅｑ．）を１時間にわたり還流下にて滴下し、反応混合物を１２時間にわたり還流にてさらに攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）内のリンゴ酸（３．０３ｇ、２．０ｅｑ．）を当該反応混合物中に加え、その後反応混合物は透き通っていた。２時間後、いくつかの固体が現れ始め、２２時間後ろ過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）にて洗浄した。その後、ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、７０．０％の収率において９７．３％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブリンゴ酸塩４．２ｇを得た。
【００６０】
実施例１２−ＭｓＯＨ、酒石酸、トリフルオロ酢酸、ＣＳＡ、ＡｃＯＨ、ＢｚＯＨ、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩の場合での、結合反応からのスニチニブの直接分離
１３（５．３ｇ）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．０１ｍＬ、０．３ｅｑ．）を、周囲温度下において、攪拌機と温度計と共にフラスコ内に入れた。当該不均一混合物を還流下にて熱し、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２０（実施例５のものと同様に調製されたもの；１．０ｅｑ．）を１．５時間にわたり還流下にて滴下し、その後反応混合物を８時間にわたり還流下にてさらに攪拌した。当該混合物は、分けられ、次のように処理された。
【００６１】
この混合物からの２３ｍＬのサンプルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＭｓＯＨ（０．６４ｇ、２ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。１６時間後、混合物をろ過し、ＭｅＯＨにて洗浄し、ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、６８．９％の収率において９８．４％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブメシレート塩１．３８ｇを得た。
【００６２】
この混合物からの２３ｍＬのサンプルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の酒石酸（１．０ｇ、２ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。１５時間後、ろ過し、ＭｅＯＨにて洗浄し、ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、５６．５％の収率において９７．４％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ酒石酸塩１．０６ｇを得た。
【００６３】
この混合物からの２３ｍＬのサンプルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（０．７６ｇ、２ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。１６時間後、いくらかの溶液が蒸発により取り除かれたため固形状のものは現れなかった。その後、当該混合物を２時間において氷浴にて冷却し、ろ過し、ＭｅＯＨにて洗浄した。ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、３５．８％の収率において９８．６％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブトリフルオロ酢酸塩０．６２ｇを得た。
【００６４】
この混合物からの２３ｍＬのサンプルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のカンファースルホン酸（１．５５ｇ、２ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。１５時間後、当該混合物をろ過し、ＭｅＯＨにて洗浄した。ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、６５．２％の収率において９８．６％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ樟脳スルホン酸塩１．３９ｇを得た。
【００６５】
前述と同様の反応からの２３ｍＬのサンプルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（０．４４ｇ、２ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物はすぐに透き通った状態となっていった。２４時間後、当該混合物をろ過し、ＭｅＯＨにて洗浄した。ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、４１．５％の収率において９８．５％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ酢酸塩０．７ｇを得た。
【００６６】
前述と同様の反応からの２３ｍＬのサンプルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の安息香酸（０．８９ｇ、２ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。２時間後固形物は現れず、懸濁液が形成されるまでに溶媒は蒸発していた。これをろ過し、ＭｅＯＨにて洗浄した。ろ過ケークを減圧下にて乾燥し、１５．２％の収率において９８．３％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ安息香酸塩０．２９ｇを得た。
【００６７】
前述と同様の反応での３５ｍＬを蒸発させ、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（０．３４ｇ、２．０ｅｑ．）を室温において加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。２０時間後、当該混合物は濃縮され、その後ろ過した。ろ過ケークをＭｅＯＨにて洗浄し、減圧下にて乾燥し、７６．７％の収率において９８．６％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ塩酸塩１．５８ｇを得た。
【００６８】
前述と同様の反応からの４０ｍＬのサンプルを減圧下にて濃縮させ、室温下において、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびリンゴ酸（１．５９ｇ、２ｅｑ．）を加えた。当該反応混合物はすぐに透き通った状態となっていった。２４時間後、当該混合物を濃縮させ、ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を加え、１６時間後に当該混合物をろ過した。ろ過ケークをＭｅＯＨにて洗浄し、減圧下にて乾燥すると、７１．８％の収率において９８．９％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブリンゴ酸塩２．２９ｇを得た。
【００６９】
前述と同様の反応からの３５ｍＬのサンプルを減圧下にて濃縮させ、室温下において、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ中のＨＢｒ（０．７５ｇ、２．０ｅｑ．）を加えた。当該反応混合物は透き通った状態となっていった。２０時間後、当該混合物を濃縮し、ろ過した。ろ過ケークをＭｅＯＨにて洗浄し、減圧下にて乾燥すると、８６％の収率において９７．６％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ臭化水素酸塩１．９６ｇを得た。
【００７０】
実施例１３−スニチニブ塩の遊離塩基
スニチニブメタンスルホン酸塩（１．０ｇ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を室温下においてフラスコ内に加え、８０℃へ熱した。当該混合物は透き通った状態となっていった。次いで、当該混合物のｐＨを１ＮのＮａＯＨを用いて８から９に調製し、室温へと冷却し、一晩攪拌し、その後ろ過、洗浄し、減圧下にて乾燥した。すると、９９．５％の収率において９９．２％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ０．６５ｇを得た。
【００７１】
スニチニブ塩酸塩（１．０ｇ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を室温下においてフラスコ内に加え、９０℃に熱した。当該混合物は透き通った状態となっていった。次いで、当該混合物のｐＨを１ＮのＮａＯＨを用いて８から９に調製し、室温へと冷却し、一晩攪拌し、その後ろ過、洗浄し、減圧下にて乾燥した。すると、７８．３％の収率において９９．０％ＨＰＬＣ解析純度を有する未精製のスニチニブ０．６７ｇを得た。
【００７２】
実施例１４
２５ｍＬの一ツ口フラスコ内に、８（１．１４ｇ、１．０ｅｑ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．１０ｇ、０．１ｅｑ）およびＨＭＤＳ（１４．１ｍＬ、９ｅｑ）を入れた。当該混合物を透き通った溶液となるよう７時間還流にて熱し、その後ＨＭＤＳを取り除くため減圧下にて６０℃において蒸留抽出を行った。次いで、蒸留抽出の残留物およびＭｅＣＮ（４４ｍＬ、２２Ｐ）を１００ｍＬの三ツ口フラスコ内へと加えた。次いで、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ、５Ｐ）にて希釈されたＴＭＳＯＴｆ（２．７４ｍＬ、２．０ｅｑ）をおよそ３０秒にわたり滴下して加えた後、ＤＭＦ（６ｍＬ、３Ｐ）中の１３（２．０ｇ、１ｅｑ．）の溶液を３時間にわたって滴下して加えた。その後、当該反応混合物を室温において一晩攪拌したままにしておいた。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、室温において０．５時間攪拌し、その後２時間冷却した。懸濁液をろ過し、ろ過ケークを水（１００ｍＬ）にて洗浄し、その後減圧下において８時間４０℃にて乾燥させた。その結果、９０．５％の収率において、黄色の固体のスニチニブ（２．８０ｇ、９７．１％ＨＰＬＣ解析純度）が得られた。
【００７３】
実施例１５−ＴＭＳＯＴｆを使用する（Ｚ）−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１５）の合成
まず、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．０５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、室温下において、攪拌したＨＭＤＳ（７．１ｍＬ、１２．５Ｐ．）中の８（０．５７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物中に加えた。その後、当該反応混合物を還流にて熱し、５時間程度、その温度にて維持させた。ＧＣにより当該反応を観察した。反応が完了した後、当該反応液は約ＨＭＤＳの半分が取り除かれ蒸留抽出されており、約９０％のＧＣ純度の２０を得た。４５℃におけるＨＭＤＳ（約３．５ｍＬ、６．２５Ｐ．）中の２０の溶液に、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ、５２．６Ｐ．）を加えた。１５分間の攪拌の後、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１４；０．６３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を４時間よりも長く攪拌し、（ＨＰＬＣ解析で示される様子にて）反応が終了した際に、水（３ｍＬ、５Ｐ．）を用いて急冷した。当該混合物をろ過し、ろ過ケークをエタノール（５ｍＬ）にて洗浄し、その後減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。そして、約８５％のＨＰＬＣ純度を有する黄色から茶色の粉末での最終産物１５（１．０３ｇ、９１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．４８（ｍ，６Ｈ，Ｈ−２０，２１），６．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１２），７．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），１０．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），１３．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）。ＡＰＩ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）：ｍ／ｚ２９９．０。
【００７４】
実施例１６−ＴｆＯＨを使用する１５の合成
まず、室温下におけるＨＭＤＳ（約７５ｍＬ、１５Ｐ）中の２０（実施例１６と同様に５ｇの８から調製されたもの）の溶液に、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ、１０Ｐ）を加えた。１５分間の攪拌の後、１４（５．５５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該混合物を２４時間攪拌し、反応ではさらに２４時間にて６５℃へと熱した。（ＨＰＬＣ解析で示される様子にて）反応が終了した際には、水（３ｍＬ）を用いて急冷した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケークを減圧下において４０℃で一晩乾燥し、約８８．９％のＨＰＬＣ純度を有する黄色から茶色の粉末での最終産物１５（９．７ｇ、９７％の収率）を得た。
【００７５】
実施例１７−ＴＭＳＯＴｆを使用するワンポットにおける１５の合成
まず、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、室温下において、攪拌したＨＭＤＳ（２０ｍＬ、２０Ｐ）中の８（１．０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。その後、当該反応混合物を還流において熱し、５時間程度当該温度を維持させた。ＧＣにより当該反応を観察した。反応が完了した後、１４（１．１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後混合物を攪拌し、（ＨＰＬＣ解析で示される様子にて）反応が終了した際には、水（６ｍＬ、６Ｐ．）およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を用いて急冷した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケークをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）にて洗浄し、その後減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。そして、約８２．１％のＨＰＬＣ純度を有する黄色から茶色の粉末での最終産物１５（１．９２ｇ、９７％の収率）を得た。
【００７６】
実施例１８−１５からのスニチニブの合成
まず、１５（１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ、５Ｐ．）内において浮かせ、５分間攪拌した。その後、ＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＨＡＴＵ（１３．９５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃において反応が完了する間、攪拌した。ＨＰＬＣを反応終了の検出のために適用させた。次に、ほとんどのＤＭＦを旋回での蒸発により取り除き、残余物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ、１０Ｐ．）中に浮かべ、さらに１時間攪拌した。この固形状のものをろ過により収集し、ＭｅＣＮにて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。そして、８６．８％のＨＰＬＣ純度を有する黄色の粉末での中間産物、（Ｚ）−３Ｈ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩（１５ｂ）（１２ｇ、８６．５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−３１），２．６８（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１６），６．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），７．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６），７．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０），７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２８），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２７），１３．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１５ｂ（１０．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）ＤＭＦ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（７；３．３３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を反応が終了するまで２５℃において攪拌した。ＨＰＬＣを反応終了の検出のために適用させた。次に、ほとんどのＤＭＦを旋回での蒸発により取り除き、残余物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ、１０Ｐ．）中に浮かべ、さらに１時間攪拌した。固形状のものをろ過により収集し、ＭｅＣＮにて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させ、７７．６％のＨＰＬＣ純度を有するスニチニブ（８．３８ｇ、８８％の収率）を得た。
【００７７】
実施例１９−スニチニブ新規リンゴ酸塩構造体の合成
予め、ＤＭＳＯ（４４０ｍＬ、４．５０Ｐ、カールフィッシャー滴定による水分含有が９０７ｐｐｍＨ２Ｏ）溶液を４５℃に熱しておいた。そこに、スニチニブリンゴ酸塩（９８．０ｇ、９９．７％ＨＰＬＣ純度、ｍ．ｐ．１９１℃、ＬＯＤ０．３２％）を投入し、当該混合物を４５℃において２０分間攪拌し、その後ろ過した。次いで、４５℃における当該ろ過水に、ＭＩＢＫ（１１８０ｍＬ、１２Ｐ、カールフィッシャー滴定による水分含有が２０１８ｐｐｍＨ２Ｏ）を加えた。当該混合物を室温まで冷却し、約６２時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭＩＢＫ（３９０ｍＬ、４．０Ｐ、カールフィッシャー法による水分含有が２０１８ｐｐｍ）にて洗浄し、その後減圧下において４０℃にて一晩乾燥した。そして、９９．７０％ＨＰＬＣ解析純度を有するオレンジ色から赤色の粉末でのリンゴ酸塩構造の産物（７１．６ｇ、７３％の収率）を得た。ＬＯＤは１１．５％で、ｍ．ｐ．１７１℃〜１９１℃であった。ＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣトレースは、それぞれ図９および１０において示す。
【００７８】
スニチニブ新規リンゴ酸塩構造体の再結晶化
ＤＭＳＯ（２２．５ｍＬ、４．５０Ｐ、カールフィッシャー滴定による水分含有が３３２ｐｐｍＨ２Ｏ）を予め４５℃まで熱しておき、スニチニブ新規リンゴ酸塩構造体（５．０ｇ、前述のステップからのもので９９．７％ＨＰＬＣ解析純度のもの）を加え、４５℃において５分間攪拌した。次いで、ＭＩＢＫ（６０ｍＬ、１２Ｐ、カールフィッシャー滴定による水分含有が７６ｐｐｍＨ２Ｏ）を４５℃において加え、当該混合物を２０℃まで冷却し、約３０時間攪拌した。その混合物をろ過し、ろ過ケークをＭＩＢＫ（２０ｍＬ、４．０Ｐ、カールフィッシャー法による水分含有が９７ｐｐｍ）にて洗浄し、その後減圧下において４０℃で一晩乾燥した。そして、約９９．８％ＨＰＬＣ解析純度を有するオレンジ色から赤色の粉末（３．７０ｇ、７４％の収率）を得た。ＬＯＤは、０．４３％で、ｍ．ｐ．２１５℃〜２１６℃であった。
【００７９】
実施例２０−スニチニブ新規リンゴ酸塩構造体の合成
まず、ＤＭＳＯ（２２．５ｍＬ、４．５０Ｐ、カールフィッシャー法による水分含有が３０３ｐｐｍ）および水（０．１ｍＬ、０．０２Ｐ、０．６ｅｑ．）の混合物を予め５５℃まで熱しておき、スニチニブリンゴ酸塩（５．０ｇ、９９．４８％ＨＰＬＣ解析純度、１．０ｅｑ．）を当該溶液中に投入し、５５℃において２５分間攪拌した。その後、ＭＩＢＫ（６０ｍＬ、１２Ｐ、カールフィッシャー法による水分含有が７６ｐｐｍ）および水（０．１ｍＬ、０．０２Ｐ、０．６ｅｑ．）の混合物を、５５℃において注いだ。当該混合物を２０℃まで冷却し、さらに約３０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭＩＢＫ（２０ｍＬ、４．０Ｐ、カールフィッシャー法による水分含有が７６ｐｐｍ）にて洗浄し、その後減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。そして、約９９．５８％ＨＰＬＣ解析純度を有するオレンジ色から赤色の粉末でのスニチニブ新規リンゴ酸塩構造体（３．７０ｇ、７４．０％の収率）を得た。当該粉末は、ｍ．ｐ．２１３℃〜２１６℃であった。
【００８０】
実施例２１−ビルスマイヤー塩および（２，４−ジメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４０）による、スニチニブ類似体１７の調製
まず、８（１．１４ｇ、１．０ｅｑ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．１０ｇ、０．１ｅｑ．）およびＨＭＤＳ１４．１ｍＬ（９ｅｑ．）の混合物を還流において透き通った溶液となるよう７時間熱し、ＨＭＤＳを取り除き２０を作り出すため、減圧下において６０℃で蒸留抽出を行った。次いで、ＤＭＦ（３．０７ｇ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の氷冷却した混合物に、ゆっくりとオキサリルクロリド（５．２３ｍＬ）を加えた。すると、白色の懸濁液となり、それを氷浴において４０分間攪拌した。ＤＣＭを減圧下室温にて蒸発させ半固形状のものを得て、それを減圧下において６０℃で３０分間乾燥させると、白色粉末でのビルスマイヤー塩４１を得た。次いで、ビルスマイヤー塩（１．１ｇ）４１およびＭｅＣＮ（１０．８ｍＬ）の懸濁液に、ＭｅＣＮ（１４．９ｍＬ）中の（２，４−ジメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４０）を、２０分にわたり滴下して加えると、白色固体の沈殿物につづき、透き通った赤褐色の溶液となった。この結果産物の懸濁液を室温において４０分間攪拌し、その後２０を当該反応混合物に加えると、透き通った暗めの赤褐色の溶液となった。約５分後、沈殿した黄色の固形状のものを室温においてさらに２．５時間攪拌した。次いで、反応産物をろ過により収集し、ろ過ケークを３回ＭｅＣＮ（それぞれ５ｍＬ）にて洗浄し、減圧下にて乾燥させた。そして、９３．４％のＨＰＬＣ純度を有する黄色固体での１．０５ｇ（４０％）の（Ｚ）−エチル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩（１７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），１０．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２２），２．４７（ｓ，３Ｈ，Ｈ２４），２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２５），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ２３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０（Ｃ８），１６４（Ｃ１９），１５９（Ｃ１），１４１（Ｃ４），１３５（Ｃ１３），１３３（Ｃ１１），１２７（Ｃ５），１２６（Ｃ３），１２５（Ｃ１０），１１６（Ｃ１５），１１４（Ｃ９），１１３（Ｃ６），１１０（Ｃ１４），１０７（Ｃ２），５９（Ｃ２２），１６（Ｃ２４），１４（Ｃ２５），１２（Ｃ２３）；ＥＳＩ−ＭＳ（Positive mode）：３２９（［ＭＨ］＋，６７％）；ＥＳＩ−ＭＳ（Negative mode）：３２７（［Ｍ−Ｈ］＋，１００％）。
【００８１】
実施例２２  ２−アセチルピロール（４３）と２０との結合による、スニチニブ類似体４４の調製
まず、８（１．１４ｇ、１．０ｅｑ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．１０ｇ、０．１ｅｑ．）およびＨＭＤＳ１４．１ｍＬ（９ｅｑ．）の混合物を、透き通った溶液となるよう還流において７時間熱し、ＨＭＤＳを取り除き２０を作り出すため、減圧下において６０℃で蒸留抽出を行った。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の前述にて調製された２０（１ｅｑ．）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（６８５μＬ、０．５ｅｑ．）を加え、続いて室温下においてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−アセチルピロール（４３；０．８２ｇ、１ｅｑ．）溶液を滴下した。次いで、当該混合物を４５℃において１．５時間攪拌し、その後還流下にて０．５時間おいた。次に、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の４３（０．８２ｇ、１ｅｑ．）溶液を滴下し加え、さらに、約２時間攪拌した。沈殿した固形状のものをろ過し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）にて洗浄し、減圧下において乾燥した。すると、９２％のＨＰＬＣ純度を有する茶色から黄色の固体（０．３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１５），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１４），３．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ１６）；ＥＳＩ−ＭＳ（Positive mode）：２４３：（［ＭＨ］＋，１００％）；ＥＳＩ−ＭＳ（Negative mode）：２４１（［Ｍ−Ｈ］＋，１００％）。
【図１】
2013540779.tif 000038
【図２】
2013540779.tif 000039
【図３】
2013540779.tif 000040
【図５】
2013540779.tif 000041
【図８】
2013540779.tif 000042
【図４】
2013540779.tif 000043
【図６】
2013540779.tif 000044
【図７】
2013540779.tif 000045
【図９】
2013540779.tif 000046
【図１０】
2013540779.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月2日(2013.8.2)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、スニチニブを含む、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体の製造のための合成方法を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン（３；図１）は、報告された化学構造のかなりの数において中心的構造部位として存在しており（非特許文献１）、それらの多数は薬物としての潜在的な使用における生物学的試験のために合成されてきた。典型的に、２−ピロロンサブユニットは、それ自身、２−インドリノン置換体もしくは非置換体（すなわち、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−インドリノン３ｂ）、または芳香族複素環と結合した２−ピロロンとして表われる。便宜上、我々は３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−インドリノン３ｂを、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３として分類する。当該ピロロンとピロール環を架橋しているメチレングループは、一部にて置換されたり（すなわち、Ｒ５＝Ｈ）、完全に置換されたり（例えば、Ｒ５＝アルキル、アリール、ＣＯＲ）し得る。そして、３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン部位は、癌（非特許文献２）、炎症、自己免疫疾患等（リウマチ性の関節炎および複数の硬化症（特許文献１、非特許文献３）を含む）、パーキンソン病（特許文献２）、ならびに心循環系疾患を含む疾病の範囲において、その治療のために調査され生物学的な活性組成物にて発見され得たり、またはその治療のための潜在効果を有することが提案されている。３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン部位の生物学的活性組成物について明らかとしている文献の実験では、プロテインキナーゼの活性が変化している。プロテインキナーゼは、正常な組織および癌を含む疾患の組織における、細胞の工程の重要な制御因子である。このように、当該構造部位の効率的な合成は、疾病治療に対する新規薬物の特定、発展および製造において、重要な関連性を有するものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロンの臨床的に使用されている１つの特定の例では、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド）（Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２；ＭＷ３９７．４７ｇ／ｍｏｌ）、別の言い方ではスニチニブ（１）として知られているものがある。スニチニブ（１）は、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（図２）において活性薬剤成分としてのそのＬ−リンゴ酸（（２Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン二酸）塩２（Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ７、ＭＷ５３２．６（ｇ／ｍｏｌ））として使用されている。以前にはＳＵ１１２４８として知られていたＳＵＴＥＮＴ（登録商標）は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．により販売されている。活性成分は、分類において第１に経口的に利用され、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および腎細胞癌（ＲＣＣ）の処方のために使用される、小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤がある。スニチニブおよび／またはその塩は、胸、肺、甲状腺および大腸の癌を含む充実性腫瘍の広い範囲において、評価されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン部位を有するその他の生物学的活性組成物は、図３において示されているものを含む。ＳＵ５４１６およびＳＵ６５９７等の化合物は（“ＳＣＬＣ、消化管間質腫瘍、セミノーマおよび白血病（非特許文献４）のような”）腫瘍の増殖の阻害における使用可能性のために研究されており、ＳＵ６５７７は“肥満細胞症の起因を標的としている治療”のために（非特許文献５）、ＰＨＡ６６５７５２は抗腫瘍活性のために、Ａ−４３２４１１は微小管阻害剤として、ＢＸ−５１７は癌のために（非特許文献２）研究されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＳＵ４９８４のような３−（（アリール）メチレン）−２−ピロロンも疾患治療のために利用できる可能性があり、本発明にて開示されている方法を使用した合成に、これらの３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロンの類似体は適用できるかもしれない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【図１】３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロンの化学構造を示している。
【図２】スニチニブ塩基１およびスニチニブリンゴ酸塩２の化学構造を示している。
【図３】３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン、または３−（（アリール）メチレン）−２−ピロロン部位を有する生物学的活性化合物を示す。
【図４】この発明において、ＤＭＳＯおよびＭＩＢＫから結晶化されたスニチニブリンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】スニチニブリンゴ酸塩の多形構造Ｉ（米国特許出願公開第２００７／１９１４５８号明細書）の粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】構造Ｕと一致する、ここに記載された実施の形態により分離されたスニチニブリンゴ酸塩の結晶構造の粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】ここに記載された実施の形態により分離されたスニチニブリンゴ酸塩の別の結晶構造のＤＳＣ解析を示す。
【図８】国際公開第２００９／０６７６８６号において記載されている構造Ｕの粉末Ｘ線回折ＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】実施例１９において作られた産物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１０】実施例１９において作られた産物の示差走査熱量測定を示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
この発明の効果または特徴
ピロロン４および２−ホルミル−ピロール５ａユニットの結合を経る３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３の合成において、従来の報告されている方法では、アミン塩基またはアルカリ金属アルコキシドもしくはカルボネートのような塩基の使用を必要とする。特により厳しい条件下を必要とする場合、いくつかの保護基およびいくつかの官能基はこれらの塩基に対して安定せず、または反応してしまう。そのため、結合のための代替となる非塩基性の条件が必要となっている。さらに、２−インドリノンのようないくつかの２−ピロロンは、溶解性に乏しく、２−ホルミル−ピロールまたは２−アシル−ピロールとの結合反応において、アルコールのようなプロトン性極性溶媒またはＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒の使用を必要とする。ＤＭＦのような溶媒は製造規模においていくらかの煩わしさを伴い得る。それは、これらが水と混和し得るし、反応産物を取り出すことをより困難とする高い沸点を有するためである。ＥｔＯＨの使用は置換の範囲を制限し得る。これは、産業用品質のＥｔＯＨは、ＭｅＯＨおよび水のような反応不純物を含み得るし、エステル交換反応による非エチル化エステルを有する化合物と相溶性をもたないためである。このような工程は、時に高い反応温度をも必要とする。この発明は、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下における、シリル化２−ピロロン１９（すなわち、２−（トリ置換−シリロキシ）−ピロール）の２−ホルミル−ピロール５ａまたは２−アシル−ピロール５ｂとの結合を含む、代替方法を提供する。そのような条件下では、より緩和された条件での溶媒の大規模におけるシリル化により促進された溶解性のため、周囲の温度よりも低い温度からの温度において（出発材料の不安定性によりもし必要とされるならば使用され得る）、または周囲温度もしくは必要であればそれより高い温度において、酸触媒が結合反応を可能とさせる。シリル化２−ピロロンの使用は改良された溶解度特性および反応性を提供し、これらは反応性の弱い２−アシル−ピロール５ｂの反応のために有益となり得る。シリル化２−ピロロンの改良された溶解度特性によると、より多様な範囲での溶媒の使用可能性を意味しており、溶解度特性は、異なるシリル基の利用により変化し得る。もし、２−ホルミル−ピロール５ａまたは２−アシル−ピロール５ｂが、遊離アルコール、遊離アミノ、遊離アミド、遊離尿素、遊離カルボン酸またはその他のプロトン性ヘテロ原子官能基を有している場合、結合反応の前にその場で予めシリル化しておくことが可能であり、プロトン性極性ヘテロ原子官能基の保護となるだけでなく、より改善された溶解性をも提供する。シリル化および結合ステップは２つのステップにおけるシリル化ピロロンの分離なしでのワンポット様式にて行うことが可能であり、または、もし（蒸留もしくは結晶化によるもののような）精製目的のためにシリル化ピロロンの分離が必要であれば２つのステップにおける２ポット様式にて行うことも可能である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
この発明は、薬品物質の高品質スニチニブリンゴ酸塩を提供するために使用されるスニチニブの合成において示されたような、最小限の不純物の成形での３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン３の合成において使用することが可能である。未精製のスニチニブであっても当該未精製のスニチニブの分離精製ステップを必要としないほどの純度を有しており、９９．８％のＨＰＬＣ純度を有し、ＨＰＬＣによる０．１０％より大きい個々の不純物を含まない材料を得るためには、結晶化でのスニチニブリンゴ酸塩のたった１回のみの精製だけが必要とされる。この発明において実施される工程では、重金属触媒および塩素系溶媒の使用は避けており、製造プラント規模に対し容易に適用できる。当該発明は、薬物または薬物前駆体の範囲に対して適用可能性を有している。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体またはその塩を調製する方法であって、
【化１】
2013540779.tif 000048
ａ）構造式（ＩＩ）の化合物または構造式（Ｖ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、前記構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体を得て、
【化２】
2013540779.tif 000049
（Ｒ１およびＲ４は、任意に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたはシリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、任意に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−、Ｓ−もしくはＮ−から選択されるか、または、一緒になって、縮合芳香環、縮合非芳香炭素環および縮合ヘテロ芳香環を含む、置換環状構造もしくは非置換環状構造となっており、
Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールもしくはＨ、または、酸化官能基から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、または、Ｒ’がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジアリールであるＣＯＲ’であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シリル、または、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロ環、非置換ヘテロ環、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアリール、Ｎ，Ｎ−ジベンジルもしくはＳ−Ｃ１−Ｃ８アルキルであるＣＯＲ’’から選択され、
任意において、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、環状構造となっていてもよく、
任意において、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、縮合非芳香環、縮合芳香環および縮合ヘテロ芳香環を含む、環状構造となっていてもよく、
任意において、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、縮合非芳香環、縮合芳香環および縮合ヘテロ芳香環を含む、置換環状構造または非置換環状構造造となっていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはシリルから選択されるか、または一緒になって環状構造となっていてもよく、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート（ＯＴｆ）、ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２、ＯＰ（Ｏ）Ｂｒ２、ＯＨ、トシレート（ＴｓＯ）、メシレート（ＭｓＯ）、または、Ｒ’’’がＣ１−Ｃ８アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるＲ’’’ＣＯ２である。）
ｂ）任意において、構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体を、塩形成剤と反応させその塩を得ることを含み、
反応ステップａ）において、構造式（ＩＩ）の化合物と構造式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、溶媒中触媒存在下において行われる、方法。
【請求項２】
前記構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体は、以下の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【化３】
2013540779.tif 000050
【請求項３】
前記触媒は、ルイス酸触媒またはブレンステッド酸触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴｆ）、トリメチルシリルメタンスルホネート（ＴＭＳＯＭｓ）、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＳｎＣｌ４、ＬｉＣｌＯ４、Ｍ（ＯＴｆ）３（ＯＴｆはトリフレートであり、ＭはランタニドイオンまたはＢｉ）、Ｍ（ＯＴｆ）４（ＯＴｆはトリフレートであり、Ｍは遷移金属イオン）、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＡｌＣｌ３、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２およびＴｉＣｌ４からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ルイス酸触媒はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ブレンステッド酸は、カルボン酸（Ｄ−またはＬ−リンゴ酸を含む）およびハロカルボン酸（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）、鉱酸（Ｈ２ＳＯ４を含む）、ならびに、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）およびカンファースルホン酸（ＣＳＡ）を含む）からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）のモルパーセントは、構造式（ＩＩ）の化合物に対して、５ｍｏｌ％から２００ｍｏｌ％である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
さらに、構造式（ＩＶ）の化合物をシリル化剤でシリル化することを含む、請求項１に記載の方法。
【化４】
2013540779.tif 000051
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、構造式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、請求項１において定義されたものである。）
【請求項９】
前記シリル化剤は、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳＣｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴｆ）およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリル化は、溶媒の存在下において、または、前記シリル化剤が溶媒として作用し溶媒の不在下において行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩形成剤は、Ｄ−またはＬ−リンゴ酸、カンファースルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸（ＢｚＯＨ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＦおよび３ＨＦ．Ｅｔ３Ｎにて構成される群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記構造式（Ｉ）の化合物が下記の構造式のスニチニブである、請求項１に記載の方法。
【化５】
2013540779.tif 000052
【請求項１３】
構造式（Ｉ）の化合物はスニチニブである方法であって、
当該方法は、
ｉ）ウェットケークを得るため、水溶性の塩基を用いて反応ステップａ）から得た未精製のスニチニブを急冷し、
ｉｉ）前記ウェットケークをアルコールを用いて再度懸濁し、ろ過し、
ｉｉｉ）実質的に純粋なスニチニブを得るために、ろ過ケークを乾燥する、
ステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記構造式（Ｉ）の３−（（ピロール−２−イル）メチレン）−２−ピロロン置換体の塩はスニチニブＬ−リンゴ酸塩であり、ステップｂ）は、固形状での未精製のスニチニブＬ−リンゴ酸塩を得るよう行われる方法であって、
当該方法は、
ｉ）予めジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を約４５℃まで熱しておき、
ｉｉ）固体状における未精製のスニチニブＬ−リンゴ酸塩を、予め熱したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）へと加え、
ｉｉｉ）メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を、ｉｉ）の混合物の中へ加え、
ｉｖ）実質的に純粋なスニチニブＬ−リンゴ酸塩が供されるために、ｉｉｉ）の混合物を冷却し、ろ過する、
ステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒は、ニトリル、ハロアルカン、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、ケトン、アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒は、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、トルエン（ＰｈＭｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｎ−ヘプタン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
反応ステップａ）は、０℃と２００℃との間の温度において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
構造式（ＶＩ）の化合物を、構造式（ＶＩＩ）の塩と反応させて、構造式（Ｖ）の化合物を調製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【化６】
2013540779.tif 000053
（Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義されたものである。）
【化７】
2013540779.tif 000054
（Ｘは請求項１において定義されたものであり、Ｘ’はＣｌ、Ｂｒまたはトリフレート（ＯＴｆ）であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、または一緒になって環状構造となる。）
【請求項１９】
構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその酸性（ＨＸ）塩と反応させて、構造式（Ｖ）の化合物を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【化８】
2013540779.tif 000055
（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義されたものである。）
【化９】
2013540779.tif 000056
（Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、または一緒になって環状構造となっており、Ｘは請求項１において定義されたものである。）
【請求項２０】
反応ステップａ）における構造式（ＩＩＩ）の化合物と構造式（Ｖ）の化合物との反応は、ルイス酸またはブレンステッド酸触媒不在下において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
反応ステップａ）における構造式（ＩＩＩ）の化合物と構造式（Ｖ）の化合物との反応は、溶媒中において行われる、請求項１に記載の方法。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2013540779.tif 000057
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2013540779.tif 000058
【国際調査報告】
2013540779.tif 000059
2013540779.tif 000060
2013540779.tif 000061
2013540779.tif 000062