(57)【要約】本発明は一種の腫瘍治療に使われる医薬品徐放温度敏感血管塞栓ゲル剤を提供する。医薬品徐放温度敏感血管塞栓ゲル剤は、医薬品を担体で作成される。前述の医薬品は腫瘍治療薬で、担体に、ポロキサマ類重合物、ポリエチレンピロリドンなど、またはこれらの薬を組合せで作製されたゲルが含まれる。担体は純化後に使用することができる。そのうち、医薬担体がゲル質量の５‐６５％を占める。ゲル粒径は約１０ｎｍ〜１５０μｍである。本塞栓剤は常温下での液体はカテーテルでの注入作業に有利である。一方で、体内に入ったら急速に凝固し、血管塞栓剤の役割を果たす。同時に、需要に応じて違う医薬品を使うことで、徐放作用で塞栓と医薬治療の二重効果を得ることができる。綜合すると、本発明はの塞栓ゲル剤は、血管内インターベンション治療の塞栓剤として、良性または悪性腫瘍に対するカテーテル動脈化学塞栓治療に使うことができる。また、本発明の調製方法が簡単で、工業化生産にも適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤であって、前記医薬品を医薬品用担体からなるゲルに取り込ませることによって形成され、医薬品の血管塞栓ゲル剤における含有量が０．０１％〜８０％であり、好ましくは０．０５〜５０％であることを特徴とする、腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
【請求項２】
前記医薬品がゲル剤に占める割合は０．０１％〜５０％であり、好ましくは０．０５〜５０％であり、前記医薬品担体の血管塞栓ゲル剤における質量パーセントは１０％〜６５％であり、前記血管塞栓ゲル剤のゲルの粒径範囲は１０ｎｍ〜１５０μｍであり、好ましくは１００ｎｍ〜５０μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
【請求項３】
前記医薬品担体は、ポロキサマ重合体、ポリエチレンピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボマー、ポリメタクリル酸エステル、ポリエチレングリコールで修飾したポリ乳酸、ポリエチレングリコールで修飾したポリ乳酸−グリコール酸、ポリエチレングリコールで修飾したポリグリコール酸、ポリエチレングリコールで修飾したポリカプロラクトン、メチル繊維素、エチル繊維素、ヒドロキシエチル繊維素、メチルヒドロキシエチル繊維素、ヒドロキシメチル繊維素、ヒドロキシプロピルメチル繊維素、ヒドロキシプロピル繊維素、カルボキシメチル繊維素、カルボキシメチル繊維素ナトリウム、アルファ澱粉、アラビアガム、トラガカントガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、コンニャクイモガム、アルギン酸塩、ゼラチン、ヒアルロン酸、寒天、キトサン、脱アセチルキトサンまたはガラクトマンナン、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体の中の一種または多種であり、前記医薬品用担体中の重合物の分子量は、０．１Ｋ〜５０００Ｋドルトンであり、好ましくは０．５Ｋ〜５０Ｋドルトンであり、好ましくはポロキサマ４０７を主体とし、前記その他の重合物の一種もしくは多種を加入せず、または加入することによって構成し、もっとも好ましくは、ポロキサマ４０７を主体とし、その他の重合物の一種または多種との組成物であり、前記ポロキサマ４０７が担体材料に占める割合は１００％〜０．１％であることを特徴とする、請求項１に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
【請求項４】
前記医薬品用担体はポロキサマ重合物４０７とポリエチレンピロリドンとの組成物であり、前記ポロキサマ４０７が医薬用担体に占める割合は１００％〜０．１％であることを特徴とする、請求項３に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
【請求項５】
純化後に使用することを特徴とする、請求項４に記載の担体。
【請求項６】
例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、および水中の一種または多種の混合物である適切な溶剤中に、医薬品用担体を溶かし、次いでエーテルもしくはアルカン、好ましくはジエーチルエーテルもしくはヘキサン中に沈殿させ、またはノルマルプロピルアルコール／水溶剤中に分液させることにより分離させ、分離して得られた重合物を乾燥することにより使用することを特徴とする、請求項５に記載の純化方法。
【請求項７】
前記医薬品は、メクロレタミン、フェニルブチリック酸メクロレタミン、シクロホスファミド（ＣＴＸ）、イホスファミド（ＩＦＯ）、Ｎ−メチルニトロソウレア（ＭＮＵ）、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチルＣＣＮＵ、２，４，６−トリエチレンイミペネムトリアジン化合物（ＴＥＭ）、チオテパ、ブスルファン（マリ蘭）、ダカルバジン、ナツレン（メチルベンジルヒドラジン）、ヘキサメチルメラミン、フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、フランフルオロウラシル（ＦＴ−２０７）、テガジフル（ＦＤ−１）、テガフールウラシル（ＵＦＴ）、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５‐ＤＦＵＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アミノプテンリン（白血寧）、シタラビン（Ａｒａ−ｃ）、ヒドロキシウレア（ＨＵ）、イノシンジアルデヒド、アデノシンジアルデヒド、グアナゾール、６‐メルカプロプリン（６‐ＭＰ）、ドキソルビシン（ＡＤＭ）、ダウノルビシン（ＤＮＲ）、ファルモルビシン（ＥＰＩまたはＥ−ＡＤＭ）、ミトキサントロン（ＭＴＴ、ＤＨＡＤ）、ピラルビシン（ＴＨＰ）、放線菌素Ｄ（ＡＣＤ）、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン（Ａ５）、マイトマイシンＡ，  マイトマイシンＢ，  マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、ミトラマイシン（ＭＴＨ）、オリボマイシン、ストレプトゾシン（ＳＴＴ）、ビンブラスチン、レウロクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンアミド（ＶＤＳ）、ＮＶＢ、パクリタキセル（ＰＴＸ）、ドセタキセル、カンプトテシン（ＣＰＴ）、水酸基カンプトテシン（ＨＣＰＴ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、ハリントニン、インジルビン、シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、オキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）、イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、ソラフィニ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＡＧ３３４０、ＣＯＬ−３、Ｂａｙ  １２−９５５６、ＢＭ  Ｓ−２７５２９１、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＴＮＰ−４７０、スクアラミン（Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、ＡＥ−９４１、エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、インターフェロンα、抗ＶＥＧＦ抗体、ビタシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）、ＥＭＤ  Ｉ２１９７４、反応停止液、ＣＡ  Ｉ、インターロイキン１２、スラミン（Ｓｕｒａｍｉｎ）、またはＩＭ８６２４から選択され、好ましくは、ファルモルビシン、オキサリプラチン、イマチニブ、ソラフィニ、シスプラチン、ビンブラスチン、エトポシド、ビタシン（Ｖｉｔａｘｉｎ）、インターロイキン１２、またはエンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
【請求項８】
前記医薬品は、微粒子化タンタルパウダー、酸化タンタル、硫酸バリウム、磁気性粒子またはイオヘキソールから選択され、好ましくはイオヘキソールであることを特徴とする、請求項１に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤。
【請求項９】
請求項１に記載の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル剤の調製方法であって、下記ステップを含むことを特徴とする、製造方法。
（１）ゲル剤の調製
一種または多種の医薬用担体混合物を、溶液中に分散し、振動させ、分散し、０〜３００℃好ましくは０〜７０℃、もっとも好ましくは０〜２５℃の温度下で、担体材料が完全に膨潤するまで放置し、撹拌し分散し、溶解することによって透明な液体が得られ、滅菌し、滅菌容器に入れ、密封し、液体のゲル剤が得られ、または乾燥してゲル乾燥剤を得て、−７０℃〜５０℃の温度下に置き、好ましくは０〜２５℃の温度、もっとも好ましくは４℃の温度下で保存する。
（２）医薬品徐放ゲル剤の調製
Ａ．医薬品を前記調製した液体のゲル剤中にいれ、撹拌し分散し溶解し、滅菌し、滅菌容器に入れ密封し、医薬品徐放ゲル剤が得られ、０℃〜５０℃の温度下に置き、好ましくは０〜２５℃の温度、もっとも好ましくは４℃の温度下で保存し、または、
Ｂ．ステップ（１）で得られたゲル乾燥剤を、水溶液を分散媒体として、０〜３００℃、好ましくは０〜７０℃、もっとも好ましくは０〜２５℃の温度下で、振って均一に分散させ、医薬品を分散後のゲル剤中に入れ、撹拌し分散し溶解し、滅菌し、滅菌容器に入れ密封し、医薬品徐放ゲル化剤が得られ、−７０℃〜５０℃の温度下に置き、好ましくは０〜２５℃の温度、もっとも好ましくは４℃の温度下で保存する。
【請求項１０】
前記ステップ（１）で使う分散用溶液は、水溶液、生理食塩水溶液またはｐＨ７．４のＰＢＳリン酸緩衝液であり、重合体と溶液との比は１：１〜１：５０ｗ／ｗであり、得られたゲルの粒径が１０ｎｍ〜１５０μｍであり、好ましくは１００ｎｍ〜５０μｍであることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記前記ステップ（１）または（２）に記載の滅菌方法は次のいずれか一つであることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
１．０．４５μｍのフィルタでのろ過。
２．通常の熱圧による殺菌滅菌。
３．低温滅菌：まず、−２０℃に冷却し１〜４８時間を維持させ、次いで−７０℃に冷却し１〜４８時間を維持させ、その後−２０℃に温度を上げ、１〜４８時間を維持させ、その後４℃に温度を上げ、１〜４８時間を維持させ、３０分〜２５時間の紫外線照射を行う。前記プロセスをを２〜５回繰り返して行う。
【請求項１２】
前記ステップ（１）または（２）に記載の乾燥方法は、減圧回転蒸発、減圧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、霧吹き乾燥、流動床造粒乾燥、加熱ベークアウト中の一種または数種であることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の血管塞栓ゲル剤は、悪性腫瘍のカテーテル動脈化学治療中の塞栓調製、または子宮筋腫、肺喀血、消化器出血または産後大出血の血管内塞栓剤における、応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品製剤、具体的にゲル化剤医薬品に関する。温度敏感型血管塞栓ゲル化剤、特に腫瘍治療のための徐放血管塞栓ゲル化剤及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、インターベンション治療は晩期腫瘍治療において、有効な治療法の一つとされている。そのうち、特にカテーテル動脈内注入化学療法（Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ；  ＴＡＩ）とカテーテル動脈化学塞栓療法（Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ；ＴＡＣＥ）がもっともよく使われる。多くの実験と臨床研究（ＨｉｎｏＴ，  Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｙ，  Ｓｈｉｍａｂａｙａｓｈｉ  Ｓ．  Ｂａｓｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｆｏｒ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗ  ／  ｏ  ／  ｗ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ，  ２０００，  ４５  （１），  ２７  −  ４５．）によれば、選択または超選択的に腫瘍の血液供給動脈にカテーテルを挿入し、ＴＡＩを実施することで、腫瘍局部の医薬品濃度を明らかに高め、医薬品の接触時間を延長し、医薬品の効用を向上させることができることが実証された。しかし、単純なＴＡＩだけでは、患者の５年以上の生存率が低く、長期的な効果は静脈化学療法と比べると、明らかに優れるとは言えない。また、ＴＡＩは化学医薬品の投与量制限、腫瘍耐薬性と癌細胞増殖状態などの影響を受ける。ＴＡＩは短時間高濃度による腫瘍衝撃療法のため、医薬品局部作用の時間が限られ、全身血液中の腫瘍細胞と移転病巣に対する治療効果が小さく、長期的効果が芳しくない。一方で、ＴＡＣＥ療法は、腫瘍の血液供給ルートを阻害することで、腫瘍の虚血と酸欠を引き起こし、壊死させることができる。壊死した癌組織は人体の免疫力を高め、遠くにある転移病巣を取り除く可能性がある。塞栓剤と化学医薬品を混合し、腫瘍血液供給動脈に注入すると、血液の供給を阻害できるうえ、化学医薬品による局部化学療法の効用をゆっくり利かせることもできるため、ＴＡＣＥの短期医療効果はＴＡＩよりいい。しかし、ＴＡＣＥには腫瘍耐薬と腫瘍新生血管を繰り返し塞栓する必要があるという欠点がある。塞栓治療後、局部酸欠によるＶＧＥＦなどの表現があり、腫瘍血管の再生を促すものの（王濱、徐輝、曹貴文など、肝動脈化学塞栓療法が肝臓がん腫瘍新生血管の生成及び血管内皮細胞成長因子表現に対する影響。中華放射学雑誌、２００５、３９（２）：２０４‐２０６）、長期的医療効果は依然として満足できない。従って、腫瘍インターベンション治療の長期的治療効果を高めるための塞栓剤の研究は、インターベンション医学研究の重点的な課題の一つになっている。そのなかの塞栓材料は問題解決のポイントになっている。
【０００３】
現在、臨床や実験で使用される塞栓材料は主に次のものがある。（１）材料の性質による分類では、人体に対する活性のない材料、自家移植材料及び放射性顆粒などがある。（２）物理性状による分類では、固体と液体塞栓材料がある。（３）血管閉塞時間の長さによる分類では、短期、中期と長期塞栓材料がある。（４）材料が人体による吸収の良さによる分類では、吸収可能と吸収不能塞栓材料がある。ＴＡＣＥ臨床治療で広く応用される液体塞栓剤リピオドールは、肝臓がんなどの悪性腫瘍の塞栓治療に使われる。通常、リピオドールと化学医薬品とを混合させ、懸濁液または乳剤にして使われる。リピオドールはカテーテル経由で腫瘍の血液供給動脈に注入され、腫瘍微細動脈と血洞に堆積することができ、塞栓腫瘍の末梢動脈の役割を果たすが、そのなかに化学医薬品が含まれているため、徐放作用で局部化学治療の時間を延長することができる。しかし、大量の臨床と実験によると、リピオドールは末梢血管しか充填できず、血管の疎通によって流失してしまうため、理想の塞栓剤ではないことが分かった。液体塞栓剤は、懸濁液または乳剤を問わず、いずれも徐放作用の持続時間が、２４‐７２時間以内と比較的短い。ゼラチンスポンジ、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）などの固体塞栓剤は、血管のサイズと形状に合わせて形成できないため、塞栓不足、腫瘍新生血管と側副血管形成に対する誘導不足などの欠点がある。ほかに、ビャッキュウ塞栓剤に関する報道がある。ビャッキュウは機械的に塞がる以外、強い凝血促進作用があるため、臨床治療効果はほかの塞栓剤より信頼性が高い。ただ、塞栓後、痛み、温め、肝機能損害などの副作用が大きいため、臨床では広く使用されていない。また、アルブミン、澱粉、シスプラチンビャッキュウ、ポリ乳酸、キトサンなどの臨床と実験はまだ不十分である。以上のように、臨床と実験で使われる塞栓剤の種類が多いが、まだまだ研究と改善の余地が大きい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＨｉｎｏＴ，  Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｙ，  Ｓｈｉｍａｂａｙａｓｈｉ  Ｓ．  Ｂａｓｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｆｏｒ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗ  ／  ｏ  ／  ｗ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．  Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ，  ２０００，  ４５  （１），  ２７  −  ４５
【非特許文献２】王濱、徐輝、曹貴文など、肝動脈化学塞栓療法が肝臓がん腫瘍新生血管の生成及び血管内皮細胞成長因子表現に対する影響。中華放射学雑誌、２００５、３９（２）：２０４‐２０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、臨床用塞栓剤の不足問題を解消するために、生物相容性に優れた適切な重合体を医薬品の担体とし、室温の場合液体、体温の場合ゲル状になり、塞栓効果があり、医薬品の効用をゆっくり果たせることができる、徐放かつ温度敏感のゲル型塞栓剤を作ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、腫瘍治療のための徐放血管塞栓ゲル化剤を提供する。
【０００７】
本発明でいう医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤は、医薬用担体で医薬品をゲル状にすることで製作される。
【０００８】
前述の医薬品が血管塞栓ゲル化剤にある含量は０．０１％〜５０％ｗ／ｗで、望ましいは０．５〜５０％ｗ／ｗ。
【０００９】
前述の医薬用担体が血管塞栓ゲル化剤に占める質量の比率は１０％〜６５％である。
【００１０】
前述の医薬用担体は塞栓剤を作る前、再結晶による純化が行われる。
【００１１】
前述のエル化剤の粒直径は１０  ｎｍ〜１５０μｍで、望ましいは１００ｎｍ〜５０μｍである。
【００１２】
本発明でいう医薬品担体は重合体ポロキサマまたは合成高分子材料：ポリエチレンピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコールＰＥＧ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カーボマ（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコールが修飾するポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）、ポリエチレングリコールが修飾するポリ乳酸‐グリコール酸（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコールが修飾するポリグリコール酸（ＰＥＧ−ＰＧＡ）、ポリエチレングリコールが修飾するポリカプロラクトン（ＰＥＧ−ＰＣＬ）など、繊維素類：メチル繊維素（ＭＣ）、エチル繊維素（ＥＣ）、ヒドロキシエチル繊維素（ＨＥＣ）、メチルヒドロキシエチル繊維素（ＭＨＥＣ）、ヒドロキシメチル繊維素（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチル繊維素（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピル繊維素（ＨＰＣ）、カルボキシメチル繊維素（ＣＭＣ）、カルボキシメチル繊維素ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）など、改質澱粉類：アルファ澱粉、天然ガム類：アラビアガム、トラガカントガム、トチャカガム、ローカスとビーンガム、グアーガム、コンニャクイモガム、アルギン酸塩、ゼラチン、ヒアルロン酸、寒天など、非繊維素多糖類：キトサン、脱アセチルキトサン、半乳糖セミノース、シクロデキストリン及びシクロデキストリン派生生物のなかの一種または多種である。前述の医薬品担体の中の重合物の分子量は０．１Ｋ〜５０００Ｋドルトンで、望ましいは０．５Ｋ〜５０Ｋドルトンである。
【００１３】
本発明でいう医薬品担体はポロキサマを主体とし、上記重合物を加入しない、または上記重合物の一種または多種を加入して構成する。もっとも望ましいのは、ポロキサマ４０７（（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)  Ｆ１２７，Ｌｕｔｒｏｌ(R)Ｆ１２７）を主体とし、ほかの重合物の一種または多種と組み合わせて構成する。ポロキサマは担体材料の１００％〜０．１％を占める。ポロキサマが主体で上記重合物の一種または多種と構成される物質の場合、担体材料の０〜２０％を占める。
【００１４】
本発明でいう重合物はポロキサマ、別名プルロニックであり、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ；ｐｏｌｏｘａｌｋｏｌ；  ｍｏｎｏｌａｎ；  ｓｕｐｒｏｎｉｃ；  ｐｏｌｙｖｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ；  ｐｌｕｒｏｎｉｃのシリーズ製品である（中国薬典第６版）。ポロキサマの分子式はＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨで、構造式は次のとおりである。
【００１５】
【化１】
2013540723.tif 000002
【００１６】
そのうち、ｂは１５〜６７の間、ａは２〜１３０の間にあり、ａはポロキサマ重量の２０〜９０％を占める。ポロキサマの分子量の望ましい範囲は１，０００〜２０，０００にある。
【００１７】
本発明でいうポロキサマの型及び理科パラメータは表１に示す。（ポロキサマとプルロニックとは同一物質であり、英文の訳文が違うだけ）。
【００１８】
【表１】
2013540723.tif 000003
【００１９】
ポロキサマの望ましい型の理科パラメータは次のとおり。
【００２０】
ポロキサマ１８８、２３７、３３８、４０７は常温下での最低ゲル（質量濃度はそれぞれ６０％、６５％、３０％、２０％）の融点はそれぞれ（５２℃，４９℃，５７℃，５６℃）で、粘度（＞７℃、ｍＰａ．ｓ）はそれぞれ（１００、７００、２８００、３１００）であるため、望ましいのはポロキサマ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)  Ｆ１２７，Ｌｕｔｒｏｌ(R)Ｆ１２７）とポロキサマ３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)  Ｆ１０８）及びポロキサマ１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)  Ｆ６８  Ｌｕｔｒｏｌ(R)Ｆ６８）で、もっとも望ましいのはポロキサマ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)  Ｆ１２７）である。
【００２１】
本発明でいうポリエチレンピロリドンはポビドンヨードともいい、通用名はＰｏｖｉｄｏｎｅで、異名はＥ１２０１という。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ；Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ；ｐｏｌｙ［１−（２−ｏｘｏ−１−ｐｙｒｒｏ−ｌｉｄｉｎｙｌ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ］；ＰＶＰ；  ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ；  １−ｖｉｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏ−ｌｉｄｉｎｏｎｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ。化学名は１−ビニル‐２‐ピロリドンホモポリマーである。
【００２２】
（中国薬典第５版）化学構造式は
【００２３】
【化２】
2013540723.tif 000004
【００２４】
である。
【００２５】
ＰＶＰの分子量は、ポビドンヨード水溶液が水に対する粘度で表現される。Ｋで表示される。Ｋの値は１０〜１２０の間にある。
【００２６】
【表２】
2013540723.tif 000005
【００２７】
本発明でいうポリエチレンピロリドンの望ましいＫ値の範囲は１５〜６０の間で、Ｋ２５、Ｋ３０とＫ９０がもっとも望ましい。
【００２８】
ポロキサマとポリエチレンピロリドンは市販のものを使う。例えば、ポロキサマ４０７はＰｌｕｒｏｎｉｃ(R)  Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社）またはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ／Ｆ１２７（Ｕｎｉｑｅｍａ）で販売されているポロキサマが使われている。
【００２９】
本発明でいう術語「温度敏感ゲル」とは、濃度と臨界温度以下では、液体であり、臨界温度以上になるとゲル状になり、再度臨海温度以下になると、また可逆的に液体になることのできるゲル剤をいう。
【００３０】
本発明のもう一つの目的は、一種の腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤の製造方法を提供することである。この方法は医薬用担体で医薬品をゲル状にさせ、徐放血管塞栓ゲル化剤を製作する。
【００３１】
本発明のゲル剤は純化または非純化の市販重合物で作られる。純化重合物が望ましい。純化は再結晶、重合物の分離と乾燥で得られる。
【００３２】
ポロキサマの純化は次のいずれかの方法でできる。ポロキサマをエチルアルコール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、塩化メチレン、水などの一種または多種の混合物でできた適切な溶剤に溶かし、エーテルまたはヘキサンのなかで沈殿させる。または、ノルマルプロピルアルコール／水溶剤のなかで分離させる。分離された重合物を乾燥させれば使用できるようになる。
【００３３】
ポビドンヨードの純化は次のいずれかの方法でできる。PVPをメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、水などの一種または多種の混合物でできた適切な溶剤に溶かし、エーテルまたはヘキサンのなかで沈殿させる。分離された重合物を乾燥させれば使用できるようになる。
【００３４】
本発明での乾燥は、減圧回転蒸発、減圧乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥、霧吹き乾燥、硫化床で粒作りし乾燥、加熱日干しなどの方法で実現できる。
【００３５】
腫瘍治療のための医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤の調製方法は次のステップで行う。
【００３６】
（１）ゲル剤の調製
担体材料の一種または混合物を溶液に入れ、振りと分散させてから、０〜３００℃（望ましいは０〜７０℃、もっとも望ましいは０〜２５℃）の温度で放置し、担体材料が完全に膨潤するまで待ってから、撹拌し分散させ透明の液体にする。殺菌後容器に入れ密封する。これで液体ゲル剤の出来上がり。または乾燥してゲル剤の乾燥剤にしてから、‐７０℃〜‐５０℃の温度下に置き、保管は０〜２５℃が望ましい。もっとも望ましい保管温度は４℃である。
【００３７】
（２）医薬品徐放ゲル化剤の調製
Ａ．医薬品を前述調製済みの水ゲル化剤にいれ、撹拌し分散・溶解させてから、殺菌後容器に入れ密封する。これで医薬品徐放ゲル化剤の出来上がり。０℃〜５０℃の温度下に置き、保管は０〜２５℃、もっとも望ましいは４℃である。または乾燥してゲル剤の乾燥剤にしてから、‐７０℃〜‐５０℃の温度下に置き、保管は０〜２５℃が望ましい。もっとも望ましい保管温度は４℃である。
【００３８】
Ｂ．ゲル剤の乾燥剤での調製：水溶液を分散媒質として、ゲル剤の乾燥剤を０‐３００℃（望ましいは０‐７０℃、もっとも望ましいは０‐２５℃）の温度で振って均一に分散させる。医薬品を分散後のゲル化剤に入れ、撹拌し分散溶解させる。殺菌後容器に入れ密封する。これで医薬品徐放ゲル化剤の出来上がり。‐７０℃〜‐５０℃の温度下に置き、保管は０〜２５℃が望ましい。もっとも望ましい保管温度は４℃である。
【００３９】
（３）医薬品徐放血管塞栓ゲル化剤の調製
前述の（１）で使う分散用溶液は水溶液、生理食塩水溶液またはｐＨ７．４のＰＢＳリン酸緩衝液である。リン酸塩緩衝液である。医薬品担体材料と溶液との比率は０．０１％〜５０％ｗ／ｖで、望ましいは０．５〜５０％ｗ／ｖである。
前述（１）で得られたゲル剤の粒サイズは１０ｎｍ〜１５０μｍで、望ましいは１００  ｎｍ〜５０μｍである。
【００４０】
前述（１）または（２）での殺菌方法は次のいずれかの方法である。１．０．４５μｍのフィルタでろ過する。２．常軌の熱圧による殺菌。３．低温殺菌：温度を‐２０℃に低下させてから、３時間以上維持させる。さらに温度を‐７０℃に低下させてから、３時間以上維持させる。そして温度を‐２０℃に上昇させ３時間以上維持させる。さらに温度を４℃に上昇させ３時間以上維持させてから、紫外線照射を３０分行う。以上の過程を２‐５回繰り返して行う。
【００４１】
前述（１）と（２）の調製は全過程において無菌環境で行う必要がある。使われる試薬と計器も全部無菌でなければならない。
【００４２】
本発明でいう医薬品は、有機医薬品、水溶性または水溶性でないがん治療薬などの任意の腫瘍治療に適する医薬品で良い。アルキレート類：メクロレタミン、フェニルブチリック酸メクロレタミン、シクロホスファミド（ＣＴＸ）、イホスファミド（ＩＦＯ）など。ニトロソ尿素類：メチルニトロソウレア（ＭＮＵ）、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチルＣＣＮＵなど。エチレンイミペネム類：２，４，６−トリエチレンイミペネムトリアジン化合物（ＴＥＭ）、チオテパなど。メタンスルホン酸類：ブスルファン（マリ蘭）、ダカルバジン、ナツレン、ヘキサメチルメラミンなど。抗代謝類：胸線酸合成酵素抑制剤、フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、フランフルオロウラシル（ＦＴ−２０７）、テガジフル（ＦＤ−１）、テガフールウラシル（ＵＦＴ）、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５‐ＤＦＵＲ）など。ジビドロ葉酸還元酵素抑制剤：メトトレキサート（ＭＴＸ）、アミノプテンリン（白血寧）など。ＤＮＡポリメラーゼ抑制剤：シタラビン（Ａｒａ−ｃ）など。ヌクレオチド還元酵素抑制剤：ヒドロキシウレア（ＨＵ）、ｉｎｏｓｉｎｅ  ｄｉａｄｅｈｕｄｅ、ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｉａｌｄｅ−ｈｇｄｅ、ｇｕａｎａｚｏｌｅなど。プリンヌクレオチド合成抑制剤：６‐メルカプロプリン（６‐ＭＰ）など。抗腫瘍抗生物質類：アントラセンリング類抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（ＡＤＭ）、ダウノルビシン（ＤＮＲ）、ファルモルビシン（ＥＰＩまたはＥ−ＡＤＭ）、ミトキサントロン（ＭＴＴ、ＤＨＡＤ）、ピラルビシン（ＴＨＰ）など。放線菌素類抗腫瘍抗生物質：放線菌素Ｄ（ＡＣＤ）など。ブレオマイシン類抗腫瘍抗生物質：ブレオマイシン、ピンヤンマイシン（Ａ５）など。マイトマイシン類抗腫瘍抗生物質：マイトマイシンＡ，  マイトマイシンＢ，  マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）など。ミトラマイシン類抗腫瘍抗生物質：ミトラマイシン（ＭＴＨ）、オリボマイシンなど。その他の抗生物質にストレプトゾシン（ＳＴＴ）などがある。抗腫瘍植物薬：マイクロチューブルまたはマイクロチューブル蛋白重合を抑制するｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｕｍとパクリタキセル類：ビンブラスチン（ＶＬＲ）、レウロクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンアミド（ＶＤＳ）、ＮＶＢ、パクリタキセル（ＰＴＸ）、ドセタキセルなど。トポイソメラーゼ抑制剤カンプトテシン類とポドフィロトキシン類：カンプトテシン（ＣＰＴ）、水酸基カンプトテシン（ＨＣＰＴ）、エトポシド（ＶＰ−１６）など。腫瘍細胞ＤＮＡ合成類：ハリントニンとインジルビンなど。その他の抗腫瘍医薬品：シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、オキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）など。
【００４３】
望ましい医薬品は、ファルモルビシン、シスプラチン、レウロクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシドである。
【００４４】
本発明でいう医薬品は、ゲル化剤による投与システムに適する腫瘍血管生成抑制剤で良い。例えば基質分解抑制薬：Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＡＧ３３４０、ＣＯＬ−３、Ｂａｙ  １２−９５５６、ＢＭ  Ｓ−２７５２９１またはＮｅｏｖａｓｔａｔ。内皮細胞に直接作用する薬：ＴＮＰ−４７０、Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ、ＡＥ−９４１またはＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ。血管生成促進を抑制する薬：ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、インターフェロンαまたは抗ＶＥＧＦ抗体。整合蛋白識別抑制薬：ＶｉｔａｘｉｎまたはＥＭＤ  Ｉ２１９７４。その他の非特異性抑制剤：反応停止液、ＣＡ  Ｉ、インターロイキン１２、ＳｕｒａｍｉｎまたはＩＭ８６２など。
【００４５】
そのうち、Ｖｉｔａｘｉｎ、インターロイキン１２またはＥｎｄｏｓｔａｔｉｎが望ましい医薬品である。
【００４６】
本発明でいう医薬品は、ゲル化剤による投与システムに適する分子標的抗腫瘍医薬品で良い。例えば、チロシンプロテインキナーゼ：イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、ソラフィニ、ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブなど。
【００４７】
そのうち、イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフィニが望ましい医薬品である。Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎが望ましい医薬品である。
【００４８】
本発明でいう医薬品は、現像剤が含まれる。現像剤は微粒子化タンタルパウダー、酸化タンタル、硫酸バリウム、磁気性粒子またはイオヘキソールなどである。イオヘキソールが望ましい。
【発明の効果】
【００４９】
本発明でいう塞栓剤は、動脈塞栓ができ、局部徐放で腫瘍新生血管の作用を抑制し、標的血管まで到達した途端に凝固し、塞栓を徹底的に行い、TACEの医療効果を高めることができるほか、副反応が小さく、心臓、肝臓、腎臓の機能を影響することがない。
【００５０】
本発明の塞栓剤はカテーテルで容易に注入され、血液とともに微細血管分枝に入ることができる。注射する際は逆流しにくく、吻合とサイドスタンドは要らない。
【００５１】
本発明の温度敏感ゲルは各種悪性腫瘍のカテーテル動脈化学療法塞栓剤として使われることができる。また、子宮筋腫、肺喀血、消化器出血または産後大出血などの良性病変の血管内塞栓剤としても使うこともでき、臨床応用価値が高い。本発明の調製法が簡単で、工業化生産にも適する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】実施例１３、ウサギ塞栓効果。Ａは塞栓前、Ｂは塞栓後の肝臓動脈造影。塞栓後は末梢血管の塞栓が見られる。
【図２】実施例１３、ウサギ塞栓後２４時間、ＣＴで肝臓内沈積が見られる（実施例２２）
【図３】実施例１３、ウサギ塞栓後４８時間、ＣＴで肝臓内沈積が見られる（実施例２２）
【図４】Ａは実施例１３のウサギ塞栓試験後８日経過したときのＣＴ、肝臓左葉が壊死し、縁部に沈積があることが見られる。（実施例２３）Ｂは実施例１３のウサギ塞栓試験後２１日経過したときのＣＴ、肝臓左葉に点状壊死、縁部に沈積があることが見られる。（実施例２３）
【図５】実施例１４、ウサギ塞栓前後の肝臓動脈ＤＳＡ造影。塞栓後の末梢血管閉塞が見られる（実施例２４）
【図６】実施例１４、ウサギ塞栓後２４時間、ＣＴで肝臓実質内塞栓剤の沈積が見られる（実施例２５）
【図７】実施例１４、ウサギ塞栓後４８時間、ＣＴで肝臓実質内塞栓剤の沈積が見られる（実施例２５）
【図８】ウサギ肝臓左様実質内に塞栓剤を直接注射後２４時間、４８時間後のＣＴで、肝臓実質内塞栓剤沈積が見られる。一週間後塞栓剤沈積がなくなる。（実施例２６）
【図９】塞栓後の体と病理標本（実施例２２）
【図１０】肝臓内腫瘍の成長確認（図１０Ａ）、腫瘍の血液供給動脈（図１０Ｂ）を明確にする。造影では、腫瘍の血液供給動脈が完全塞栓されている（図１０Ｃ）。（実施例２７）
【図１１】手術後３週後、ＣＴ検査及び動脈を致死させた後に組織病理検査を行う。腫瘍は完全壊死している状況が見られる。（実施例２７）
【発明を実施するための形態】
【００５３】
以下は本発明の実施例について説明する。ただ、これらの説明は本発明の内容を限定するものではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１  ポロキサマ４０７の純化
市販のポロキサマ４０７に、適量の塩化メチレンを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらノルマルヘキサンに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
【００５５】
実施例２  ポロキサマ４０７の純化
市販のポロキサマ４０７に、適量のエチルアルコールを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらエーテルに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
【００５６】
実施例３  ポロキサマ４０７の純化
市販のポロキサマ４０７に、適量の水を入れて、溶解させる。さらに適量のノルマルプロピルアルコールを入れて抽出する。完全に分離するまで待った後、水層を取得し、冷凍乾燥して、完成。
【００５７】
実施例４  ポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ９０の純化
市販のポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ９０に、適量のエチルアルコールを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらノルマルヘキサンに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
【００５８】
実施例５  ポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ３０の純化
市販のポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ３０に、適量の塩化メチレンを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらエーテルに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、４０℃で乾燥させて、完成。
【００５９】
実施例６  ポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ２５の純化
市販のポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ２５に、適量の酢酸エチルを入れて、溶解させる。溶液を撹拌しながらノルマルヘキサンに垂らす。完全に沈殿するまで待った後、遠心分離で沈殿物を取得し、減圧乾燥して、完成。
【００６０】
実施例７  ゲル剤の調製
１０ｇのポロキサマ４０７を取り、超純水４０ｍｌを入れ、４℃で１日放置し、重合物を完全溶解させる。得たゲル分散体を常軌の熱殺菌で処理後、無菌状態で密封し、４℃で保存する。
【００６１】
実施例８  ゲル冷凍乾燥剤の調製
７．４ｇのポロキサマ４０７と０．３ｇのポリエチレンピロリドンＰＶＰ  Ｋ３０を取り、超純水３０ｍｌを入れ、４℃で３日間放置し、重合物を完全溶解させる。得たゲル分散体を冷凍と乾燥した後、４℃で保存する。
【００６２】
実施例９  ゲル剤の調製
０．８４ｇのポロキサマ３３８を取り、超純水３ｍｌを入れ、４℃で２４時間放置し、重合物を完全溶解させる。得たゲル分散体を真空乾燥した後、４℃で保存する。
【００６３】
実施例１０  ゲル剤の調製
７．４ｇのポロキサマ４０７と０．２ｇのポリエチレングリコールが修飾するポリ乳酸ＰＬＡ−ＰＥＧを取り、それぞれに２０ｍｌと１０ｍｌの超純水を入れ、２５℃で３日間放置し、重合物を完全溶解させる。両者を混合し、渦巻きの形で振り、得たゲル分散体を減圧し水分を蒸発させ、乾燥した後密封し、４℃で保存する。
【００６４】
実施例１１  ゲル冷凍乾燥剤の調製
４．８ｇのポロキサマ４０７と０．４ｇのポリエチレングリコールが修飾するポリ乳酸‐グリコール酸を取り、それぞれに２０ｍｌと１０ｍｌの超純水を入れ、４℃で３日間放置し、重合物を完全溶解させる。両者を混合し、渦巻きの形で振り、得たゲル分散体を冷凍乾燥した後密封し、４℃で保存する。
【００６５】
実施例１２  ゲル体系の調製
２３ｇのポロキサマ４０７と２ｇのポロキサマ１８８を取り、５１ｍｌの超純水を入れ、５℃で２日間放置し、重合物を完全溶解させ、均一に撹拌することで、ポロキサマ４０７とのポロキサマ１８８のゲル体系を得られる。０．４５μｍのフィルターでろ過し、無菌包装し、密封し、４℃で保存する。
【００６６】
実施例１３  （無菌操作）ゲル現像剤「イオヘキソール」塞栓剤の調製
実施例８で調製した水ゲル１．７６ｇを無菌試薬瓶にいれ、１．５ｍｇのイオヘキソールと４ｍｌの超純水を入れ、振って分散させることで、現像剤イオヘキソールを含む温度敏感ゲル分散体系を得られる。殺菌、密封した後、４℃で保存する。
【００６７】
殺菌方法：調製したゲルを‐２０℃に温度を低下させ２４時間保存。さらに‐７０℃に１２時間保存。ゆっくり温度を‐２０℃まで上昇し、１０時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で６時間照射する。この過程を３回繰り返す。
【００６８】
実施例１４  （無菌操作）ゲル現像剤「イオヘキソール」（２）塞栓剤の調製
実施例８で調製した冷凍乾燥剤１．５４ｇを無菌試薬瓶にいれ、６ｍｌの超純水と１ｍｇのイオヘキソールを入れ、振って分散させ、２５℃で２日間放置することで、現像剤イオヘキソールを含む温度敏感ゲル塞栓剤を得られる。殺菌、密封した後、４℃で保存する。
【００６９】
殺菌方法：調製したゲルを‐２０℃に温度を低下させ２４時間保存。さらに‐７０℃に１２時間保存。ゆっくり温度を‐２０℃まで上昇し、１０時間保存。その後、４℃で６時間保存。紫外線で１時間照射する。この過程を３回繰り返し、密封後４℃で保存。
【００７０】
実施例１５  （無菌操作）再建人体血管内皮抑制素（Ｅｎｄｏｓｔａｒ）塞栓剤の調製
実施例８で調製した冷凍乾燥剤０．４５７ｇを無菌試薬瓶にいれ、１５ｍｇの再建人体血管内皮抑制素と３ｍｌの超純水を入れ、振って分散させ、４℃で一夜放置することで、再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を得られる。調製した再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に１２時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で２時間照射する。この過程を２回繰り返し、密封後４℃で保存。
【００７１】
実施例１６  （無菌操作）再建人体血管内皮抑制素塞栓剤の調製
実施例８で調製した冷凍乾燥剤２．１１ｇを無菌試薬瓶にいれ、２５ｍｇの再建人体血管内皮抑制素と５ｍｌの超純水を入れ、振って超音波分散させ、４℃で一夜放置することで、再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を得られる。調製した再建人体血管内皮抑制素塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に２４時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で３時間照射する。この過程を２回繰り返し、密封後４℃で保存。３７℃の環境では、４分以内で安定したゲル剤を形成することができる。
【００７２】
実施例１７  （無菌操作）ファモルビシン塞栓剤の調製
２．２２ｇｍのポロキサマ４０７、７０ｍｇのＰＶＰＫ−３０、１０ｍｇの塩酸ファモルビシンを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで４時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に９ｍｌの超純水を入れ、４℃で３日間放置、振り分散させることで、ファモルビシン塞栓剤が得られる。調製したファモルビシン塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に２４時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で３時間照射する。この過程を２回繰り返し、無菌包装し、密封後４℃で保存。膀胱がんの治療に使われる。
【００７３】
実施例１８  （無菌操作）イマチニブ塞栓剤の調製
２．２２ｇｍのポロキサマ４０７、７０ｍｇのＰＶＰＫ−３０、１０ｍｇのメタンスルホン酸イマチニブを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで４時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に９ｍｌの超純水を入れ、４℃で３日間放置、振り分散させることで、メタンスルホン酸イマチニブ塞栓剤が得られる。調製したフメタンスルホン酸イマチニブ塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に２４時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で３時間照射する。この過程を２回繰り返し、無菌包装し、密封後４℃で保存。小細胞肺がんの治療に使われる。
【００７４】
実施例１９  （無菌操作）オキサリプラチン塞栓剤の調製
２．５ｇｍのポロキサマ４０７、５０ｍｇのＰＶＰＫ−３０、２０ｍｇのオキサリプラチンを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで４時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に１０ｍｌの超純水を入れ、４℃で３日間放置、振り分散させることで、オキサリプラチン塞栓剤が得られる。調製したオキサリプラチン塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に２４時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で３時間照射する。この過程を２回繰り返し、無菌包装し、密封後４℃で保存。大腸がんの治療に使われる。
【００７５】
実施例２０  （無菌操作）シスプラチン塞栓剤の調製
２．３ｇｍのポロキサマ４０７、２０ｍｇのＰＶＰＫ−３０、１０ｍｇのシスプラチンを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで４時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に１０ｍｌの超純水を入れ、４℃で３日間放置、振り分散させることで、シスプラチン塞栓剤が得られる。調製したシスプラチン塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に２４時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で３時間照射する。この過程を２回繰り返し、無菌包装し、密封後４℃で保存。子宮頚がんの治療に使われる。
【００７６】
実施例２１  （無菌操作）ソラフィニ塞栓剤の調製
２．２２ｇｍのポロキサマ４０７、７０ｍｇのＰＶＰＫ−３０、１０ｍｇのソラフィニを取り、無菌試薬瓶にいれ、紫外線ランプで４時間照射する。超清潔台のなかで、試薬瓶に９ｍｌの超純水を入れ、４℃で３日間放置、振り分散させることで、ソラフィニ塞栓剤が得られる。調製したソラフィニ塞栓剤を‐２０℃に温度を低下させ４８時間保存。さらに‐７０℃に２４時間保存。温度を‐２０℃まで上昇し、２４時間保存。その後、４℃で２４時間保存。紫外線で３時間照射する。この過程を２回繰り返し、無菌包装し、密封後４℃で保存。腎臓がんの治療に使われる。
【００７７】
実施例２２  健康な実験用ウサギ肝臓動脈塞栓
常軌準備下で、ウサギの耳縁に塩酸ケタミン（３．５‐４ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射し麻酔させる。腹を切開し、胃を左側に引っくり返すようにして肝門を露出させる。門静脈内側に沿って肝臓総動脈を分離させ、上下両端で２本のけっさつ線を導入し、遠い方でけっさつし、近い方は上に引っ張った後止血する。動脈を小さな切開し、２４Ｇ静脈留置カテーテルを挿入し、肝臓固有動脈内に到達させる。ＤＳＡ造影を行い、肝臓動脈及び分枝が現像したことを確認した後、カテーテル経由で自製の「イオヘキソール」塞栓剤（実施例１３）を１．５ｍｌ注入。造影で肝臓動脈段以下の微小分枝が完全塞栓後、カテーテルを抜き、腹を縫合し手術を完了させる。手術後２４時間と４８時間でＣＴ検査を行い、４８時間の時点で動物を致死させ、肝臓標本と病理検査を行う。結果は図２、３のＣＴで示されるとおり、２４時間から４８時間で、塞栓区肝臓実質内に塞栓剤の分散分布が見られる。特に左葉が明らか（図９）。大体標本では、肝臓左葉縁部に虚血壊死が見られ、病理では肝臓細胞の８０％が壊死したことが示された。
【００７８】
実施例２３  健康な実験用ウサギ肝臓動脈塞栓
手術操作は実施例１８と同じ。肝臓動脈に塞栓剤（実施例１３）を注入し（２．５ｍｌ）、ＤＳＡ造影では肝臓左葉段以下の小分枝は完全塞栓されたことがわかる。２４時間と４８時間のＣＴ検査で、肝臓実質内塞栓が沈積したことが見られる。手術後１週間で、肝臓左外葉で玉型壊死が見られる。壊死区縁部に塞栓剤の沈積が残ることが見られる（図４）。
【００７９】
実施例２４  健康な実験用ウサギ肝臓動脈塞栓
手術操作は実施例１８と同じ。肝臓動脈に塞栓剤（実施例１４）を注入し（２．５ｍｌ）、ＤＳＡ造影では肝臓左葉段以下の小分枝は完全塞栓されたことがわかる。２４時間と４８時間のＣＴ検査で、肝臓実質内塞栓が沈積したことが見られる（図５）。
【００８０】
実施例２５  健康な実験用ウサギ肝臓動脈塞栓
常軌準備下で、ウサギの耳縁に塩酸ケタミン（３．５‐４ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射し麻酔させる。腹を切開し、胃を左側に引っくり返すようにして肝門を露出させる。門静脈内側に沿って肝臓総動脈を分離させ、上下両端で２本のけっさつ線を導入し、遠い方でけっさつし、近い方は上に引っ張った後止血する。動脈を小さな切開し、２４Ｇ静脈留置カテーテルを挿入し、肝臓固有動脈内に到達させる。ＤＳＡ造影を行い、肝臓動脈及び分枝が現像したことを確認した後、カテーテル経由で自製の塞栓剤（実施例１４）を１．５ｍｌ注入。造影で肝臓動脈段以下の微小分枝が完全塞栓後、カテーテルを抜き、腹を縫合し手術を完了させる。手術後２４時間と４８時間でＣＴ検査を行い、４８時間の時点で動物を致死させ、肝臓標本と病理検査を行う。結果はＣＴで示されるとおり、２４時間から４８時間で、塞栓区肝臓実質内に塞栓剤の分散分布が見られる。
【００８１】
実施例２６  健康な実験用ウサギ肝臓実質内直接注射
動物の麻酔と開腹は前と同じ。回復後肝臓の左葉を露出させ、左葉に塞栓剤を２ｍｌ直接注射する（実施例１４）。手術後２４時間と４８時間及び１週間後、ＣＴ検査を行った結果、４８時間後の時点で塞栓剤の肝臓左葉での沈積が見られたが、１週間後の肝臓実質内に塞栓が見られなかった（図８：Ａ、Ｂ、Ｃ）
実施例２７  ウサギ移植性肝臓がんのインターベンション治療
開腹後、サイズが約１ｃｍ３のＶＸ−ＩＩ腫瘍細胞をウサギ肝臓の左葉に直接植え付ける。２週間後ＣＴ検査を行い、肝臓内に腫瘍の成長が確認された後（図１０Ａ）、再び開腹し肝臓動脈ＤＳＡ造影（方法は同前）で腫瘍の血液供給動脈を確認してから（図１０Ｂ）、肝臓動脈内に「血管内皮抑制素―１５ｍｇ」温度敏感ゲル塞栓剤を２ｍｌ注入する（実施例１５）。造影で腫瘍血液供給動脈が完全塞栓されたことを確認した後手術を終了させる（図１０Ｃ）。手術後２４時間と４８時間及び１週間、２週間と３週間後で、採血して常軌肝機能と腎機能の検査を行い、塞栓後の毒副反応を調べる。ＣＴ検査を行い、肝臓腫瘍のサイズと壊死状況を観察する。手術後３週でＤＳＡを検査し、動脈を知っしさせて病理検査を行い、腫瘍血液供給及び壊死状況を調べる（図１１：Ａ、Ｂ、Ｃ）。
【００８２】
結論：
１．健康な実験用ウサギを使った肝臓動脈塞栓：「イオヘキソール」温度敏感塞栓剤は常温下で、内径０．７５ｍｍのマイクロカテーテルで直接注入することができる。注入後、塞栓剤は選択的に肝臓動脈末梢血管で急速に凝固し、末梢微小動脈塞栓を形成する。
【００８３】
２．塞栓後、肝臓内に「イオヘキソール」の現像剤胸部沈積が見られ、持続時間は約４週間。
【００８４】
３．塞栓後１週間で、肝臓組織の局部壊死が見られ、４週後の病理検査で、塞栓部の肝臓小葉構造が消失し、肝臓細胞が完全壊死し、繊維結合組織が見られる。
【００８５】
４．塞栓後、肝機能（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の一過性上昇以外、大きな毒副反応が見られなかった。
【００８６】
５．移植性肝臓がんの治療実験で以下のことが実証された。「血管内皮抑制素」温度敏感塞栓剤の治療組合せの効果がもっとも顕著であった。次に「イオヘキソール」温度敏感塞栓剤の治療組合せで、「血管内皮」単独注入組は空白対照よりいい。
【００８７】
本発明「血管内皮抑制素」温度敏感塞栓剤に次の優勢を持っている：本塞栓剤は「温度敏感」の特徴があり、常温下での液体はカテーテルでの注入作業に有利である。一方で、体内に入ったら急速に凝固し、血管塞栓剤の役割を果たす。塞栓後、特に大きな毒副反応がなく、治療効果が安定。塞栓の同時に腫瘍局部で医薬品徐放の効用もあり、腫瘍血管の成長を抑制でき、二重治療目的を果たし、理想的な血管塞栓剤である。
【図１】
2013540723.tif 000006
【図２】
2013540723.tif 000007
【図３】
2013540723.tif 000008
【図４】
2013540723.tif 000009
【図５】
2013540723.tif 000010
【図６】
2013540723.tif 000011
【図７】
2013540723.tif 000012
【図８】
2013540723.tif 000013
【図９】
2013540723.tif 000014
【図１０】
2013540723.tif 000015
【図１１】
2013540723.tif 000016
【国際調査報告】
2013540723.tif 000017
2013540723.tif 000018
2013540723.tif 000019
2013540723.tif 000020
2013540723.tif 000021
2013540723.tif 000022