(57)【要約】  脳深部刺激などの神経性刺激の間に治療的利益を実現するための特異的な軸索経路を識別し、活性化するための方法。臨床データ、拡散テンソルトラクトグラフィー、および患者に特異的な神経刺激のコンピュータモデルを使用して、脳深部刺激によって活性化された特定の軸索経路を識別すること、および、それらと特定の臨床転帰との相関を決定することができる。
2013540043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的刺激領域を生成するためにコンピュータが実行する方法であって、
複数の電極刺激について、どの神経要素が前記複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたと示されたかをコンピュータプロセッサが識別する工程と、
該識別された神経要素を、臨床効果を生じさせる標的刺激領域として前記コンピュータプロセッサが出力する工程と
を備える方法。
【請求項２】
前記電極刺激は少なくとも１名の患者に対して実施され、
前記方法は、
前記少なくとも１名の患者の各々についてそれぞれの軸索モデルを生成する工程と、
前記電極刺激のそれぞれについて、前記電極刺激の実施された患者に関する各電極刺激によって活性化された該軸索モデルの軸索のそれぞれの刺激モデルを生成する工程とをさらに備え、
前記識別は生成された前記刺激モデルに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１つの軸索モデルは、拡散テンソルトラクトグラフィーを用いて生成される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１名の患者の各々について、各患者の解剖学的領域のそれぞれの画像化データを得る工程をさらに備え、各患者について生成される前記軸索モデルは該患者のそれぞれの画像化データに基づいて生成される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記解剖学的領域は脳である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１名の患者は複数の患者を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記電極刺激のそれぞれは、１つ以上の電極を各々備える１つ以上の電極リード線を用いて実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記閾値は７５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記複数の電極刺激の全ては臨床効果と関連付けられており、前記コンピュータプロセッサは、前記複数の電極刺激と臨床効果との関連付けに基づいて、臨床効果が確率的に生じる標的刺激領域を識別する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経要素は軸索である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
プロセッサによって実行可能な命令が記憶されているコンピュータ可読媒体であって、
プロセッサによる実行時に、標的刺激領域を生成するための方法を該プロセッサに実行させ、前記方法は、
複数の電極刺激について、どの神経要素が前記複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたかを識別する工程と、
該識別された神経要素を、臨床効果を生じさせる標的刺激領域として出力する工程と、を備える、
コンピュータ可読媒体。
【請求項１２】
標的刺激領域を生成するためのシステムであって、コンピュータプロセッサを備え、該コンピュータプロセッサは、
複数の電極刺激について、どの神経要素が前記複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたかを識別し、
該識別された神経要素を、臨床効果を生じさせる標的刺激領域として出力する
ように構成されている、システム。
【請求項１３】
コンピュータが実行する、患者の解剖学的領域の治療刺激を生じさせる方法であって、
記憶された標的刺激領域をコンピュータプロセッサが選択する工程と、
選択された標的刺激領域に基づいて、推定の活性化の領域を生じさせるための刺激の設定の出力および適用のうちの少なくとも１つを行う工程と、を備え、
前記選択された標的刺激領域は、識別された神経要素の集団から形成される、方法。
【請求項１４】
前記識別された神経要素の集団は、所望の治療効果に関連付けられた所定の閾値数の刺激により以前に活性化されたと識別される神経要素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記神経要素は軸索である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
障害の治療のために、臨床転帰に関連付けられる標的刺激領域を識別するための方法であって、
（ａ）患者の脳の１つの領域を表現する画像化データを得る工程であって、該画像化データは、該脳の領域内に案内される電極の電極位置を示す指標を含む、前記工程と、
（ｂ）前記画像化データに対して拡散トラクトグラフィーを用いて前記患者の神経モデルを生成する工程と、
（ｃ）前記電極を活性化させて、前記神経モデルのモデル化された神経要素に電気信号を送達する工程と、
（ｄ）臨床転帰を前記活性化と関連付けて記録する工程と、
（ｅ）前記標的刺激領域を、前記電気信号の送達によって活性化されたと識別される前記モデル化された神経要素の少なくとも一部の組み合わせとして識別する工程と、
を備える方法。
【請求項１７】
前記障害は神経障害または精神障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記臨床転帰は治療的な臨床転帰である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療的な臨床転帰は、障害に関連付けられる１つ以上の症状の予防、治療、および回復のうちの少なくとも１つを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記画像化データは、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）およびコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）画像のうちの１つから得られる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記画像化データは、線条体、淡蒼球、および視床核の三次元表面モデルを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記電極は脳深部刺激（ＤＢＳ）デバイスの一部である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記拡散トラクトグラフィーは電子位置を含む対象の領域に対して実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経モデルは軸索モデルであり、前記神経要素は軸索である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記電気信号の送達による軸索の活性化を識別するために、モデル化された軸索に対する誘導活動電位のコンピュータシミュレーションが用いられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記標的刺激領域は、不均質かつ異方性の脳組織を表現する電圧分布データをモデル化するための有限要素モデルと、軸索経路の軌跡をシミュレートするための少なくとも１つのマルチコンパートメント軸索モデルとを用いて識別される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記標的刺激領域は、脳の前腹側内包および腹側線条体の内部に位置する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記標的刺激領域は、脳の腹側線条体の外内側または側坐核の背外側を通る少なくとも１つの軸索経路を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記標的刺激領域は、活性化された場合に非治療効果を生じるであろう軸索経路のいずれとも重複しないように選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記画像化データは２名以上の患者から得られる、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
前記２名以上の患者から得られた画像化データは脳地図に対しマッピングされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記脳地図は拡散テンソル脳地図である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記拡散テンソル脳地図に対して拡散トラクトグラフィー技法が実行される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記識別された標的刺激領域に基づいて、電極を埋め込むための手術部位を選択する工程をさらに備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項３５】
前記識別された標的刺激領域に基づいて、１つ以上の電極に適用するための刺激パラメータを選択する工程をさらに備える、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的利益を実現するための刺激標的領域を識別（同定）し、活性化することによって精神障害および他の障害を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神障害に対する脳深部刺激（ＤＢＳ）は、確立された医療技術の有望な新しい適用である。精神障害を治療するためのＤＢＳ試験により、著しい治療的利益が実証されている。しかし、正確な治療機構、最適な標的刺激部位または領域、および治療的利益に関与する特異的な軸索経路は未だ明確に定義されていない。
【０００３】
かなりの数の精神科の患者、例えば、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）または強迫性障害（ＯＣＤ）と診断され、多数の薬物治療および行動治療を受けた患者などが、なお重い障害をもったままである。これらの患者に対して、脳深部刺激（ＤＢＳ）は、初期の臨床試験において有望な治療結果が実証された外科的代替である（非特許文献１（以下「ロザノら（Ｌｏｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）、２００８」）、これによりその内容全体を本願明細書に援用する）。しかし、刺激される解剖学的な標的部位または標的領域および最適な臨床転帰のための刺激の設定は、不明なままである。
【０００４】
最近の科学的な取り組みは、精神疾患に関連する神経回路網の組織化および構造的な接続性を定義することに焦点が置かれてきた。優勢な仮説により、これらの治療的利益は異常な回路網活動の刺激依存的調節により生み出されることが示唆されている（非特許文献２（以下「メーキンタイら（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）、２０１０」）、これによりその内容全体を本願明細書に援用する）。残念ながら、正確な治療機構および最適な標的刺激部位または領域の定義は、ＤＢＳの特定の神経作用の特徴付けが限られていることにより制限されたままである。
【０００５】
生化学的かつ機能的な画像研究の収束により、情動障害および不安障害に関連する複雑な皮質−線条体−視床−皮質（ＣＳＴＣ）回路網に関する洞察がもたらされた。例えば、代謝の画像研究は、精神病理学に関連する脳の皮質領域および皮質下領域の識別に役立っている。同様に、非ヒト霊長類における解剖学的な追跡研究により、これらの領域が関与する回路網の組織化に関する洞察がもたらされた。つい最近、拡散テンソル画像（ＤＴＩ）トラクトグラフィーにより、精神医学的ＤＢＳに関して２つの大多数の活発に研究された外科的標的部位である前腹側内包（ｖｅｎｔｒａｌ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃａｐｓｕｌｅ）／腹側線条体（ＶＣ／ＶＳ）および梁下帯状白質からのＣＳＴＣ投射は抗うつ薬応答に関連する脳の多数の領域において重複することが示された。解剖学的な追跡研究およびＤＴＩトラクトグラフィー試験により、軸索経路の一般的な軌跡は重複し得るが、解剖学的な機能分離は一般に維持されることが示唆されている（非特許文献３（以下「ガットマンら（Ｇｕｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２００９」）、これによりその内容全体を本願明細書に援用する）。しかし、これらの画像化技法および解剖学的技法では、完全な像の一片しかもたらされない。そのため、これらの技法を用いて、一般に精神疾患および他の障害に関連する神経回路網ならびに臨床転帰を完全に説明することができるようになる前に方法論的な改良が必要である。
【０００６】
扁桃体、視床、および眼窩前頭帯状皮質および前側帯状皮質における異常な活動により、異なる外科的標的部位を試みることが促された。前腹側内包／腹側線条体（ＶＣ／ＶＳ）のＤＢＳにより、すでにＴＲＤ患者およびＯＣＤ患者の両方において長期改善が生じて
いる（非特許文献４（以下「マローン、ジュニアら（Ｍａｌｏｎｅ，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．）、２００９」）、これによりその内容全体を本願明細書に援用する）。同様に、膝下帯状白質のＤＢＳにより、ＴＲＤ患者のうつ症状が持続的に改善した（非特許文献１）。しかし、どの解剖学的な標的部位または標的領域および軸索経路が精神障害および他の障害に対するＤＢＳの治療的利益に明確に関与するかに関する問題が未だに残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ロザノ、エー  エム（Ｌｏｚａｎｏ，Ａ．Ｍ．）ら，“Ｓｕｂｃａｌｌｏｓａｌ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｇｙｒｕｓ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６４（６），４６１−４６７（２００８）
【非特許文献２】メーキンタイ、シー  シー（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ，Ｃ．Ｃ．）ら，“Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３８（３）、３２９−３３７（２０１０）
【非特許文献３】ガットマン、ディー  エー（Ｇｕｔｍａｎ，Ｄ．Ａ．）ら，“Ａ  ｔｒａｃｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６５（４），２７６−２８２（２００９）
【非特許文献４】マローン、ジュニア、ディー  エー（Ｍａｌｏｎｅ，Ｊｒ．，Ｄ．Ａ．）ら，“Ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｃａｐｓｕｌｅ／ｖｅｎｔｒａｌ  ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６５（４），２６７−２７５（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、患者の精神医学的状態；疼痛；および他の神経の活動、機能、障害および状態に影響を及ぼすためのニューロンの活動の調節に関する。好ましい実施形態では、患者は、哺乳動物の患者であり、より好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一例の実施形態では、標的刺激領域を生成するためにコンピュータが実行する方法は、複数の電極刺激について、どの神経要素が前記複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたと示されたかをコンピュータプロセッサが識別する工程と、該識別された神経要素を、臨床効果を生じさせる標的刺激領域として前記コンピュータプロセッサが出力する工程とを備える。
【００１０】
本発明の一例の実施形態では、標的刺激領域を生成するためにコンピュータが実行する方法は、臨床効果に関連付けられる複数の電極刺激について、どの軸索が前記複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたと示されたかをコンピュータプロセッサが識別する工程と、該識別された軸索を、前記臨床効果を生じさせる標的刺激領域として前記コンピュータプロセッサが出力する工程とを備える。
【００１１】
本発明の一例の実施形態では、障害の治療のために、臨床転帰に関連付けられる標的刺激領域を識別するための方法は、患者の脳の１つの領域を表現する画像化データを得る工程であって、該画像化データは、該脳の領域内に案内される電極の電極位置を示す指標を含む、前記工程と、前記画像化データに対して拡散トラクトグラフィーを用いて前記患者
の軸索または神経要素のモデルを生成する工程と、前記電極を活性化させて、前記モデル化された軸索または神経要素に電気信号を送達する工程と、前記標的刺激領域を、前記電気信号の送達によって活性化されたと識別される前記モデル化された軸索または神経要素の少なくとも一部の組み合わせとして識別する工程と、を備える。
【００１２】
本発明のさらなる一例の実施形態では、コンピュータが実行する、患者の解剖学的領域の治療刺激を生じさせる方法は、記憶された標的刺激領域をコンピュータプロセッサが選択する工程と、選択された標的刺激領域に基づいて、推定の活性化の領域を生じさせるための刺激の設定の出力および／または適用を行う工程と、を備え、前記選択された標的刺激領域は、識別された軸索または神経要素の集団から形成される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施形態例によるＤＢＳに関する解剖学的モデルを示す図。Ａ：患者の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）の矢状断像に表示された種々の核を示す３Ｄ表面を示す。Ｂ：変換し、回転させ、拡大縮小して患者のＭＲＩにおいて目に見える解剖学的構造の適合を改善した核表面を示す。Ｃ：患者に特異的な定位的術中電極位置を用いることによってモデルに組み入れられた仮想ＤＢＳ電極を示す。Ｄ：拡散テンソル脳地図内に定義された共通の解剖学的骨組み上にマッピングされた全ての仮想ＤＢＳ電極を示す。
【図２】本発明の一例の実施形態に従って活性化された軸索を識別するためのＤＢＳの電気的モデルを示す図。Ａ：拡散テンソル脳地図の中で定義された各患者に特異的なＤＢＳ電極の位置を示す。Ｂ：ＤＢＳ電場の３Ｄ有限要素モデルにおいて用いる導電率テンソルを推定するために使用した拡散テンソル脳地図を示す。
【図３】本発明の一例の実施形態による、軸索の活性化の患者に特異的なモデルを示す図。Ａ：等電位輪郭で表される患者に特異的な刺激の設定によって生成した電場を示す。Ｂ：軸索モデルに挿入された、刺激により誘導された細胞外電位を示す。Ｃ：ＶＣ／ＶＳにおける軸索のマルチコンパートメントケーブルモデルと結びつけた患者に特異的な刺激の設定により生成した細胞外電圧を示す。Ｄ：ＤＢＳによって直接活性化された軸索モデルを示す。
【図４】本発明の一例の実施形態によるマルチコンパートメント軸索モデルを示す図。
【図５】本発明の一例の実施形態による軸索経路の識別を示す図。
【図６】本発明の一例の実施形態による、臨床転帰に従った患者の分類および群（グループ）分けを示す図。
【図７】本発明の一例の実施形態による、治療的な軸索の活性化および非治療的な軸索の活性化を示す図。Ａ：ＴＲＤ応答者の少なくとも７５％に共通する活性化された軸索を示す。Ｂ：ＯＣＤ応答者の少なくとも７５％に共通する活性化された軸索を示す。Ｃ：臨床応答が実現されなかったＴＲＤ患者およびＯＣＤ患者の少なくとも７５％に共通する活性化された軸索を示す。
【図８】本発明の一例の実施形態例による、転帰に特異的な軸索経路を示す図。Ａ：ＴＲＤ応答者の７５％に共通する活性な経路を示す。Ｂ：ＯＣＤ応答者に共通する活性な経路を示す。Ｃ：非応答者に共通する活性な経路を示す。Ｄ：流線型トラクトグラフィーにより識別された経路を解析するために用いるＲＯＩを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の詳細な説明は、詳細な説明の一部を形成する添付の図面への参照を含む。図には、例示する目的で、本発明を実施することができる特定の実施形態例が示されている。これらの実施形態は本明細書において「実施例」とも称され、当業者が本発明を実施することを可能にするために十分詳細に記載されている。実施形態は、組み合わせることができ、他の実施形態を利用することができ、または、本発明の範囲から逸脱することなく構造的変化、論理的変化および電気的変化がなされてよい。したがって、以下の発明を実施す
るための形態は、限定の意味で解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義される。
【００１５】
本発明は、精神医学的障害；疼痛；および他の神経の活動、機能、障害および状態に影響を及ぼすためのニューロンの活動の調節に関する。精神障害の非限定的な例としては、ＴＲＤおよびＯＣＤ、嗜癖、双極性障害、統合失調症、パニック障害および不安障害、および外傷後ストレス障害が挙げられる。調節は、例えば、化学的手段、生物学的手段、電気的手段またはアブレーションによる手段によって実現することができる。
【００１６】
より詳細には、本発明は、精神障害；疼痛；および他の神経の活動、機能、障害および状態を、標的刺激領域（本明細書では刺激の標的解剖学的領域とも称される）を識別し、実質的に活性化させて治療的利益を実現することにより治療するための方法に関する。治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）および強迫性障害（ＯＣＤ）の治療を対象とする本発明の実施形態例が記載されている。しかし、本発明は、これらの障害に限定されず、任意の神経障害または精神障害を包含し得る。
【００１７】
本発明の実施形態例によると、標的刺激領域を生成するためにコンピュータプロセッサが実行する方法は、複数の電極刺激について、どの神経要素が前記複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたと示されたかを識別する工程と、識別された神経要素を、臨床効果を生じさせる標的刺激領域として前記コンピュータプロセッサが出力する工程とを含む。
【００１８】
ある実施形態例では、複数の電極刺激の全てが臨床効果と関連付けられており、コンピュータプロセッサは、複数の電極刺激と臨床効果との関連付けに基づいて、臨床効果が確率的に生じる標的刺激領域を識別する。複数の刺激はそれぞれ、それぞれの１つ以上の臨床効果と関連付けられる。したがって、種々の刺激の群（グループ）が形成され得、各群が特定の臨床効果のうちの１つと関連付けられる。定義された臨床効果のうちの２つ以上と関連付けられる単一の刺激は複数の群の一部であり得る。そのような群のそれぞれについて、プロセッサは、群の刺激の所定の閾値数で活性化されたと示された神経要素を識別し、それぞれの神経要素の集団を、群と関連する臨床効果に対するそれぞれの標的刺激領域として設定する。
【００１９】
ある実施形態例では、神経要素は軸索である。別の実施形態例では、神経要素は樹状突起である。別の実施形態例では、神経要素は細胞体である。参照は軸索の下になされているが、本発明の方法の適用は細胞体および樹状突起などのニューロンの他の成分にもあてはまることが理解される。
【００２０】
ある実施形態例では、電極刺激は少なくとも１名の患者に対して実施され、該方法は、少なくとも１名の患者の各々についてそれぞれの軸索モデルを生成することと、電極刺激のそれぞれに対して、刺激を実施した患者の、各電極刺激によって活性化された軸索モデルの軸索のそれぞれの刺激モデルを生成することとをさらに含む。さらに、識別は、生成された刺激モデルに基づく。
【００２１】
ある実施形態例では、少なくとも１つの軸索モデルを、拡散テンソルトラクトグラフィーを用いて生成する。
ある実施形態例では、該方法は、少なくとも１名の患者の各々について、各患者の解剖学的領域のそれぞれの画像化データを得ることをさらに含み、各患者について生成される軸索モデルは患者のそれぞれの画像化データに基づいて生成される。ある実施形態例では、解剖学的領域は脳である。
【００２２】
ある実施形態例では、少なくとも１名の患者とは複数の患者である。
ある実施形態例では、電極刺激のそれぞれを、それぞれが１つ以上の電極を含む１つ以上の電極リード線を使用して実施する。
【００２３】
ある実施形態例では、閾値は７５％である。
例えば、電極リード線を複数の患者の各々に埋め込むことができる。例えば、ＭＲＩまたはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）などの１つ以上の画像診断法の１つ以上の医用画像を、関連する解剖学的領域、例えば、リード線が埋め込まれた患者の各々の脳に関して生成することができる。プロセッサにより、拡散テンソルトラクトグラフィーを医用画像に適用して、各患者について関連する解剖学的領域の軸索モデルを生成することができる。各患者に、埋め込まれた電極リード線を介して１つ以上の刺激を適用することができる。
【００２４】
各刺激について、プロセッサにより、刺激によって活性化された組織のそれぞれのモデルが生成され得る。例えば、刺激について実際の電気的パラメータを測定することができる。あるいは、各刺激について、（ａ）患者の各々の軸索モデル、（ｂ）それぞれの刺激の刺激パラメータ、および（ｃ）患者の解剖学的構造に対する電極リード線の位置に基づいて電場をモデル化することができる。活性化された組織のモデルは、生成された軸索モデルに電場モデルを適用することによって生成することができる。
【００２５】
患者を治療効果に基づいて群分けすることができる。例えば、臨床医、患者、および／またはセンサーにより、存在する場合、適用された刺激の治療効果に関わるシステム情報がもたらされ得る。
【００２６】
各患者群について、該システムにより、どの軸索が該群の患者の刺激の閾値数、例えば、７５％で活性化されたかを見いだすために活性化された組織のモデルによって示されるように、それらのそれぞれの刺激によって活性化された軸索を比較することができる。プロセッサにより、そのような軸索の全てを、該群の患者に伴う治療効果を生じさせるための新しい標的刺激領域として選択することができる。
【００２７】
単一の患者に対して、例えば、異なるパラメータ設定を用いて２つ以上の刺激を実施することができることに留意する。同じ患者の異なる刺激について異なる軸索活性化モデルを生成することができる。さらに、患者を、異なる刺激について異なる群に群分けすることができる。
【００２８】
ある実施形態例では、刺激は、複数の刺激効果と関連する可能性があり、したがって、いくつもの群に群分けされ得る。
本発明の一例の実施形態によると、プロセッサにより実行可能な命令が記憶されている非一時的なハードウェアコンピュータ可読媒体には、プロセッサによる実行時に、標的刺激領域を生成するための方法をプロセッサに実行させ、該方法は、同じ臨床効果に関連付けられる複数の電極刺激について、どの軸索が複数の電極刺激のうちの所定の閾値数の電極刺激により活性化されたかを識別する工程と、識別された軸索を、臨床効果を生じさせる標的刺激領域として出力する工程とを含む。
【００２９】
本発明の実施形態例によると、標的刺激領域を生成するためのシステムは、同じ臨床効果に関連する複数の電極刺激について、どの軸索が複数の電極刺激の所定の閾値数で活性化されたかを識別し、識別された軸索を、臨床効果を生じさせるための標的刺激領域として出力するように構成されたコンピュータプロセッサを含む。
【００３０】
本発明の実施形態例によると、患者の解剖学的領域の治療刺激をもたらす、コンピュータにより実行される方法は、コンピュータプロセッサにより、記憶された標的刺激領域が
選択されることと、選択された標的刺激領域に基づいて、推定の活性化の領域を生じさせるための刺激の設定を出力および／または適用することとを含み、選択された標的刺激領域は、識別された軸索の集団から形成される。
【００３１】
ある実施形態例では、識別された軸索の集団は、所望の治療効果を伴う刺激の所定の閾値数で以前に活性化されたと識別された軸索である。
本発明の実施形態例によると、障害を治療するために、臨床転帰に関連する標的刺激領域を識別するための方法は、患者の脳の領域を示し、脳の領域内に案内される電極の電極位置の指標を含む画像化データを得ることと、画像化データについての拡散トラクトグラフィーを用いて患者の軸索モデルを生成することと、電極を活性化して、モデル化された軸索に電気信号を送達することと、標的刺激領域を、電気信号の送達によって活性化されたと識別された、モデル化された軸索の少なくとも一部の組み合わせとして識別することとを含む。
【００３２】
該方法のある実施形態例では、障害は、神経障害または精神障害である。
該方法のある実施形態例では、臨床転帰は治療的である。別の実施形態では、臨床的な出力は非治療的である。
【００３３】
該方法のある実施形態例では、治療的な臨床転帰は、障害に付随する１つ以上の症状の予防、治療、および回復のうちの少なくとも１つを含む。
該方法のある実施形態例では、画像化データは、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）およびコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）画像のうちの１つから得られる。
【００３４】
該方法のある実施形態例では、画像化データは、線条体、淡蒼球、および視床核の三次元表面モデルを含む。
該方法のある実施形態例では、電極は脳深部刺激（ＤＢＳ）デバイスの一部である。
【００３５】
該方法のある実施形態例では、拡散トラクトグラフィーは電極位置を含む対象の領域に対して実施する。
該方法のある実施形態例では、電気信号の送達による軸索の活性化を識別するために、モデル化された軸索に対する誘導活動電位のコンピュータシミュレーションを使用する。
【００３６】
ある実施形態例では、該方法は、識別された標的刺激領域に基づいて、電極を埋め込むための手術部位を選択することをさらに含む。
ある実施形態例では、該方法は、識別された標的刺激領域に基づいて、１つ以上の電極に適用する刺激パラメータを選択することをさらに含む。
【００３７】
該方法のある実施形態例では、標的刺激領域を、不均質かつ異方性の脳組織を示す電圧分布データをモデル化するための有限要素モデル、および軸索経路の軌跡をシミュレートするための少なくとも１つのマルチコンパートメント軸索モデルを使用することによって識別する。
【００３８】
標的刺激領域としては、これに限定されないが、前腹側内包および腹側線条体（ＶＣ／ＶＳ）ならびに腹側線条体の外内側の軸索経路または側坐核の背外側の軸索経路を挙げることができる。軸索経路としては、これらに限定されないが、前腹側内包を通過する経路および腹側線条体の外内側の進路または側坐核の背外側の進路が挙げられる。
【００３９】
該方法のある実施形態例では、標的刺激領域は、脳の前腹側内包および腹側線条体の内部に位置する。
該方法のある実施形態例では、標的刺激領域は、脳の腹側線条体の外内側または側坐核
の背外側を通る少なくとも１つの軸索経路を含む。
【００４０】
したがって、本発明は、治療的改善に関連する、またはそれに関与する、特異的な、ＤＢＳにより活性化された軸索経路を識別する方法を含む。
特にＴＲＤ患者およびＯＣＤ患者における軸索経路の例としては、これらに限定されないが、９つの特異的な軸索経路が挙げられる。
【００４１】
詳細には、１つの経路は、埋め込まれたＤＢＳ電極の近くの対象の領域（ＲＯＩ）の背外後側領域から、背側線条体の腹内側の表面に沿って進み、次いで、ＲＯＩの境界に対して前外側の投射が続く。
【００４２】
第２の経路は、埋め込まれたＤＢＳ電極の近くのＲＯＩの背外後側領域から、背側線条体の腹内側の表面に沿って進み、次いで、ＲＯＩの境界に対して腹外後側の投射が続く。
第３の経路は、埋め込まれたＤＢＳ電極の近くのＲＯＩの背外後側領域から、背側線条体の腹内側の表面に沿って進み、次いで、ＲＯＩの境界に対して腹内前側の投射が続く。
【００４３】
第４の経路は、埋め込まれたＤＢＳ電極の近くのＲＯＩの背外後側領域から、背側線条体の腹内側の表面に沿って進み、次いで、ＲＯＩの境界に対して腹内後側の投射が続く。
第５の経路は、第２の経路の腹外後側区域と、後側坐核の腹内側部分に沿ったその進路において重複する。この経路は、尾状核の外側頭に沿って背側に通過し、中心の尾状核を越えて外前側方向に続く。
【００４４】
第６の経路は、尾状核の外側頭核に沿って前後方向に進み、後側坐核に沿って腹側に続き、次いで、内腹側に進み、最終的に前側方向に投射する。
第７の経路は、尾状核の外側頭核に沿って前後方向に進み、後側坐核に沿って腹側に続き、次いで、ＲＯＩ内で後側坐核に沿って内側に、腹側方向に続く。
【００４５】
第６の経路と第７の経路は、後側坐核に到達する前にそれらの背側のＲＯＩ境界および前側の区域で重複する。
第７の経路は、より背側の軌跡をたどり、後側坐核に沿って内側に、腹側方向に続き、第７の経路と重複する。
【００４６】
第８の経路も同様により背側の軌跡をたどり、後側坐核に沿って内側に、腹側方向に続き、第６の経路と重複する。
第９の経路は、背側線条体の腹内側表面に沿って進み、尾状核の外側頭の中心側の周りを外側に旋回してから前側方向に続く。
【００４７】
したがって、本発明は、ＤＢＳ患者において観察される特異的な治療効果のために、ＣＳＴＣ回路網内の標的軸索経路の選択的な活性化を利用する。
当該方法のある実施形態例では、標的刺激領域を、活性化された場合に非治療効果を生じるであろう軸索経路のいずれとも重複しないように選択する。
【００４８】
当該方法のある実施形態例では、画像化データは２名以上の患者から得る。
当該方法のある実施形態例では、２名以上の患者から得られた画像化データを脳地図に対しマッピングする。
【００４９】
当該方法のある実施形態例では、脳地図は拡散テンソル脳地図である。
当該方法のある実施形態例では、拡散テンソル脳地図に対して拡散トラクトグラフィー技法を実施する。
【００５０】
したがって、本発明は、ＤＢＳによって活性化された特定の軸索経路を識別するため、およびそれらと、特定の臨床転帰との相関を決定するために、臨床データ、拡散テンソルトラクトグラフィー、および患者に特異的な神経刺激のコンピュータモデルの組み合わせを利用する。
【００５１】
それにより、本発明は、患者に特異的なＤＢＳ電極位置、軸索の活性化のモデル予測、および臨床転帰の間の関係を識別することを提供して、それにより、臨床転帰を改善する。
【００５２】
本発明の複数の実施形態例では、ＤＢＳ療法は両側ＶＣ／ＶＳ  ＤＢＳ療法を伴う。
本発明のある実施形態例では、ＤＢＳ電極は、脳の軸索経路の近くに位置づけ、治療的改善のために活性化信号を軸索経路に適用する。
【００５３】
したがって、該方法を使用して、ＤＢＳデバイスの刺激の設定を改善することができる。
本発明の複数の実施形態例は、所定の標的刺激領域におけるＤＢＳを用いて治療された治療抵抗性のうつ病（ＴＲＤ）患者および強迫性障害（ＯＣＤ）患者を評価する方法を提供する。
【００５４】
下記は、本発明の方法が、神経障害または精神障害に付随する１つ以上の症状を予防する、治療する、または回復させるために有効であることを実証している試験である。該試験により、限局性の神経学的または精神医学的な治療の効果のより良い理解を得るために、医用画像、臨床転帰測定、および医用デバイス技術の組み合わせをどのように用いることができるかの例が提示されている。
【００５５】
ＴＲＤ患者７名およびＯＣＤ患者５名が両側前腹側内包／腹側線条体（ＶＣ／ＶＳ）脳深部刺激（ＤＢＳ）療法を受けた。「両側」という用語は、ＤＢＳを脳の両半球に適用することを意味する。患者全員が手術前および手術後の精神医学的評価を受け、ＴＲＤ患者はハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ
Ｓｃａｌｅ）（ＨＤＲＳ）、モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＤＲＳ）、および機能性の包括的評価（Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）（ＴＲＤ  ＧＡＦ）を用いて評価した。ＯＣＤ患者はエール・ブラウン強迫観念・強迫行為尺度（Ｙａｌｅ−Ｂｒｏｗｎ  Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ  Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＹＢＯＣＳ）および機能性の包括的評価（Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）（ＯＣＤ  ＧＡＦ）を用いて評価した。
【００５６】
患者を評価した後、ＶＣ／ＶＳの軸索およびその付近が活性化された。ＴＲＤ患者７名およびＯＣＤ患者５名の、ＤＢＳによって活性化された個々の軸索を検査し、治療的臨床転帰および非治療的臨床転帰と確率的に関連する多数の経路を識別した。結果により、腹側線条体の中央の部分（背側腹側方向）に対して外後側の特異的な経路および腹側線条体に対して背外側に進む経路が、治療的臨床転帰または非治療的のいずれかと確率的に関連することが示唆された。
【００５７】
本発明の１つの重要な態様は、最良の治療的転帰は、軸索経路が、活性化された応答者群（各患者を、寛解、応答者、または非応答者のいずれかに分類した）のみに関連する場合に実現されるという認識である。これは、ＴＲＤおよびＯＣＤは、重複する領域を含む別個の神経回路網と関連するので、重要である。
【００５８】
さらに、臨床転帰は、非応答経路と重複している治療経路が活性化された場合に悪化した。したがって、治療的改善には、指示に特異的な利益に関連する独特かつ選択的な軸索経路の活性化が必要であり、最適な経路および最適ではない経路の活性化が同時に起こることにより、臨床的改善が悪化し、その進行が減速し、さらにはそれが妨げられる可能性がある。試験の具体的な詳細は下に記載されている。
【００５９】
患者集団
４極の３３９１（以前は３３８７−ＩＥＳ）ＤＢＳ電極（直径１．２７ｍｍ、接点長さ３ｍｍ、および隣接する接点間の間隔４ｍｍ、メドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）［米国ミネソタ州ミネアポリス（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ）所在］）を両側に埋め込んだＴＲＤ患者７名およびＯＣＤ患者５名において軸索の活性化を解析した。患者に埋め込みを行い、臨床的にモニターした。患者に関係する臨床データがテーブル１に要約されている。
【００６０】
【表１】
2013540043.tif 000003
【００６１】
患者に特異的なＶＣ／ＶＳ  ＤＢＳの解剖学的モデル
試験に含める各脳半球について、解剖学的成分および電気的成分を含む計算ＤＢＳモデルを創出した。
【００６２】
図１は、患者ＣＣ５についての脳の左側のＤＢＳの解剖学的モデルを示す。パートＡは、患者の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の矢状断像に表示された種々の核（尾状核−淡青色、淡蒼球−濃い青色、側坐核−淡紅色、および視床−黄色）を示す３Ｄ表面を示す。患者のＭＲＩの中で、前交連点および後交連点（目には見えない）に基づいて核表面を最初に位置づけた。
【００６３】
パートＢは、患者のＭＲＩ上の目に見える解剖学的構造の適合を改善するために変換し、回転させ、および拡大縮小（自由度９）させた核表面を示す。
パートＣは、患者に特異的な定位的術中電極位置（レクセル（Ｌｅｋｓｅｌｌ）定位枠を用いて定義した）を用いることによってモデルに組み入れられた仮想３３９１ＤＢＳ電極を示す。
【００６４】
パートＤは、拡散テンソル脳地図内に定義された共通の解剖学的骨組み上にマッピングされた、仮想ＤＢＳ電極２４個（試験に含めた患者１２名の脳半球２４体に対応する）全てを示す斜位矢状断像であり、活性カソードが赤色で示され、活性アノードが青色で示され、非活性接点が色の濃い灰色で示されている。
【００６５】
各解剖学的モデルは、患者に特異的な画像化データ、仮想ＤＢＳ電極、ならびに線条体、淡蒼球、および視床核の三次元（３Ｄ）表面モデルを含んだ。仮想電極は、３３９１ＤＢＳ電極を幾何的に表示することで創出した。３Ｄ核表面は、拡散テンソル（ＤＴ）脳地図の一部である高解像度ＭＲＩデータセットから抽出した。
【００６６】
各解剖学的モデルは、以下の４工程により創出した：
第１に、基準マーカを、各術前コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）データセットにおいて目に見えるレクセル（Ｌｅｋｓｅｌｌ）（エレクタ社（Ｅｌｅｋｔａ）［スウェーデン、ストックホルム（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ）所在］）定位頭部枠から識別し、定位空間において明確に定義された既存の基準モデルと共登録した。これにより、剛体座標系内で前交連（ＡＣ）および後交連（ＰＣ）を定義することができた。
【００６７】
第２に、各患者の特異的な術前ＭＲＩ画像およびＣＴ画像を共登録した。共登録は全て、相互情報アルゴリズムを使用して実施した（ビオラ、アイら（Ｖｉｏｌａ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ−ｄｒｉｖｅｎ  ｆｏｃｕｓ  ｏｆ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ”，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｖｉｓ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｇｒａｐｈ １２（５），９３
３−９４０（２００６）（以下「ビオラら（Ｖｉｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．）、２００６」）。
【００６８】
第３に、３Ｄ核表面を、Ｃｉｃｅｒｏｎｅ  ｖｌ．２（ミオシノビッチ、エスら（Ｍｉｏｃｉｎｏｖｉｃ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．），“ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ”，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．Ｓｕｐｐｌ．９７（Ｐｔ２），５６１−５６７（２００７）（以下「ミオシノビッチら（Ｍｉｏｃｉｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）、２００７」）を使用して各患者に特異的な術前ＭＲＩと共登録した。これは、脳地図を定位正中線でアラインメントし、それを、ＡＣ地図座標およびＰＣ地図座標が明確に定義されたＭＲＩ座標と一致するようにその前後軸に沿って拡大縮小することによって実現した。地図表面のさらなるアラインメントおよび拡大縮小を行ってＭＲＩ上で目に見える核を適合させた。十分な共登録が実現するまで、３Ｄ空間（自由度９）の地図表面を、Ｃｉｃｅｒｏｎｅを用いて単純な４×４アフィン変換行列を使用して回転させ、拡大縮小し、変換した（ルハン、ジェイ  エルら（Ｌｕｊａｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．），“Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ３−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｂｒａｉｎ  ａｔｌａｓ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｔｏ  ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ”，Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．８７（４），２２９−２４０（２００９））（以下「ルハンら（Ｌｕｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２００９」）。これらの脳核表面は、解剖学的な患者空間とＤＴ脳地図を関連づける移行ツールとしての機能を果たし、これにより、２つの対応する座標系間の変換を行うことができた。
【００６９】
最後に、図１のパートＣに示されているように、仮想ＤＢＳ電極を各解剖学的モデル内に術中定位座標を用いてシードした。各仮想電極の正確な設置を、術前ＣＴスキャンおよび術後ＣＴスキャンを共登録することによって検証した。仮想ＤＢＳ電極のリードおよび接点が術後ＣＴ内の高強度の電極アーチファクトに適正に集中しなかった場合、３Ｄ空間内の仮想ＤＢＳ電極を、適正にアラインメントされるまでＣｉｃｅｒｏｎｅを用いて手動で変換した。この補正は５つの半球のみで必要であり、電極の先端における平均の置き換えは３．９ｍｍであった。
【００７０】
軸索経路を識別するためおよび軸索の活性化を解析するための解剖学的骨組み
ＤＴ脳地図の左側の共通の解剖学的骨組みを定義し、患者に特異的な定位空間から、各仮想ＤＢＳ電極をマッピングした（図１、パートＤ）。このマッピングにより、患者にわたって軸索の軌跡を識別し、軸索の活性化を解析することができた。個々の電極マッピングは、ＤＴ地図空間由来の地図表面を各患者に特異的な解剖学的モデルに変換するために用いた４×４アフィン変換行列を数学的に挿入することよって得た。
【００７１】
次に、流線型トラクトグラフィーアルゴリズム（ワカナ、エスら（Ｗａｋａｎａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｆｉｂｅｒ  ｔｒａｃｔ−ｂａｓｅｄ  ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ａｎａｔｏｍｙ”，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２３０（１），７７−８７（２００４））（以下「ワカナら（Ｗａｋａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、２００４」）を使用することにより、白質軸索線維の３Ｄ軌跡を、これらの患者においてＤＢＳによって直接活性化することができることを識別した。全ての治療刺激の部位（すなわち、２４個の電極全ての活性接点）を包含する６０×６０×６０ｍｍの対象の領域（ＲＯＩ）に対してトラクトグラフィーを実施した（下の図８、パートＤを参照されたい）。この工程ではＤＴ脳地図ボクセル内のシード座標点に由来する２２８，９６０の異なる軸索軌跡（各電極に対して９，５４０種の軌跡）が推定された。シード点を、２４の円柱状の領域、長さ５２．５ｍｍ、半径９．５ｍｍ（各仮想電極に１つ）に分配した。２０度の間隔で向き付けられ、仮想ＤＢＳ電極を中心にした９つの平面によって各シード領域を形成した。各平面内で、シードを水平方向の解像度および垂直方向の解像度それぞれ１．９ｍｍおよび０．５ｍｍで分配した。これらのシードによって生じる軌跡は、ＲＯＩ内の各ボクセルの主要な固有ベクトルの方向に沿って広がり、ボクセル間の方向性の情報は保存される。各シードからの線維追跡を高度に等方性の領域（分画の異方性≦０．２）またはＲＯＩの境界に到達するまで継続した。全長が１０．５ｍｍを下回る、または電極シャフトを横切る短い軸索軌跡は解析前に棄却した。
【００７２】
軸索モデル
有髄軸索のマルチコンパートメントモデルを創出して、トラクトグラフィー解析で識別された２２８，９６０の軸索軌跡のそれぞれを示した（マクニール、ディー  アールら（ＭｃＮｅａｌ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．），“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎａｔｅｄ  ｎｅｒｖｅ”，ＩＥＥＥ
Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２３（４），３２９−３３７（１９７６））（以下「マクニールら（ＭｃＮｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．）、１９７６」）。これらのモデルに対する軸索パラメータを、以前公開された５．７μｍの軸索の線維の直径の値に従って定義した（マッキンタイル、シー  シーら（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｆｔｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ
ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｃｙｃｌｅ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．８７（２），９９５−１００６（２００２））（以下「マッキンタイルら（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）、２００２」）。各軸索の軌跡を明確に定義するために必要な幾何学的形状を、Ｍａｔｌａｂ７．６（マスワークス社（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ  Ｉｎｃ．）［米国マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）所在］）を使用して決定した。
【００７３】
患者に特異的なＶＣ／ＶＳ  ＤＢＳの電気的モデル
図２は、ＤＢＳの電気的モデルを示す。パートＡは、ＤＴ脳地図の中で定義された各患者に特異的なＤＢＳ電極の位置を示す。各テンソル（１つのボクセルに対応する）は、楕円体で表され、その主要な軸が水拡散率の好ましい方向を示す。分画の異方性は、楕円体の色で表される（赤色−異方性、青色−等方性）。挿入図は、患者に特異的な電極位置の周りに定義されたシード点から実施された流線型トラクトグラフィー（黒い線）の結果を示す。
【００７４】
図２、パートＢは、ＤＢＳ電場の３Ｄ有限要素モデルにおいて用いる導電率テンソルを推定するために使用したＤＴ脳地図を示す。挿入図は、前腹側内包内に適用した単極のカソードの刺激によって生成された電圧等高線（ｉｓｏ−ｃｏｎｔｏｕｒ）を示す。
【００７５】
各患者に特異的な脳内の電圧分布を特徴付けた２４種の電場有限要素モデル（ＦＥＭ）を創出した（図２のＢおよび図３のＡ）。各ＦＥＭを、脳組織の異方性、電極−組織インターフェースにおける静電容量、電極周囲の封入の薄層、および治療刺激の設定と組み合わせた（チャトゥルベディ、エーら（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｐａｔｉｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｉｅｌｄ  ｍｏｄｅｌ  ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ  ｏｎ  ｎｅｕｒａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ”，Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌａｔ．（２０１０））（以下「チャトゥルベディら（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．）、２０１０」）。
【００７６】
テーブル２は、各患者に対して用いる刺激の設定を示す。
【００７７】
【表２】
2013540043.tif 000004
【００７８】
脳組織を、不均質かつ異方性の媒体として、ＤＴ脳地図を用いてモデル化した（ミオシノビッチ、エスら（Ｍｉｏｃｉｎｏｖｉｃ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２１６（１），１６６−１７６（２００９））（以下「ミオシノビッチら（Ｍｉｏｃｉｎｏｖｉｃ  ｅｔ
ａｌ．）、２００９」）。ＤＢＳ電極を、６．６μＦの静電容量を有する純粋に容量性の要素としてモデル化して、大きな電極接点サイズを反映させた（バトソン、シー  アールら（Ｂｕｔｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｒｅｄｕｃｅ  ｎｅｕｒａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｖｏｌｕｍｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１１６（１０），２４９０−２５００（２００５））（以下「バトソンら（Ｂｕｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）、２００５」）。電荷伝達反応および電極−組織インターフェースにおける４２％の電圧の降下を説明するために電極周囲の太さ０．５ｍｍの封入層を組み入れた（チャトゥルベディら（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ
ｅｔ  ａｌ．）、２０１０）。測定された臨床インピーダンスを一致させるために（２９２〜１４５２Ω）、オームの法則により各患者に特異的なモデルにおける封入層の導電率を調整した（０．０３〜０．２６Ｓ／ｍ）。患者に特異的な刺激の設定を電場モデルに適用し、フーリエ（Ｆｏｕｒｉｅｒ）ＦＥＭ解法を用いて、ディリクレ・ニューマン（Ｄｉｒｉｃｈｌｅｔ  ａｎｄ  Ｎｅｕｍａｎｎ）境界条件でポアソン（Ｐｏｉｓｓｏｎ）の方程式を解いた（ミオシノビッチら（Ｍｉｏｃｉｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）、２００９）。この解により、脳組織内の電場がもたらされた（図２、パートＢの挿入図および図３、パートＡ）。
【００７９】
軸索の活性化
図３は、患者ＣＣ５の脳の左側についての軸索の活性化の患者に特異的なモデルを示す。パートＡは、等電位輪郭で表される患者に特異的な刺激の設定によって生成した電場を示す。
【００８０】
パートＢは、軸索モデルに挿入された、刺激により誘導された細胞外電位（Ｖｅ）を示す（赤色は最大のＶｅの大きさに対応し、濃い青色は最低のＶｅの大きさに対応する）。活動電位は、細胞外電位の第２の空間的な誘導が最も大きい場所である（赤色の線）ランビエ（Ｒａｎｖｉｅｒ）絞輪の軸索において開始される。一度開始されたら、活動電位は軸索に沿って両方向に広がる（青色の線）。
【００８１】
パートＣは、ＶＣ／ＶＳにおける軸索のマルチコンパートメントケーブルモデルと結びつけた患者に特異的な刺激の設定により生成した細胞外電圧を示す。
パートＤは、ＤＢＳによって直接活性化された軸索モデルを示す。各軸索コンパートメント上に患者に特異的な３Ｄ電場を挿入することにより、各軸索モデル全体を通して細胞外電圧を決定した。
【００８２】
図４は、マルチコンパートメント軸索モデルを示す。流線型トラクトグラフィーによって定義された各軸索軌跡を用いて、活動電位の信号伝達をシミュレートすることができる生物物理学的モデルを創出した。このモデルにより、軸索微細構造の種々の小区分および髄鞘が明確に示された。哺乳動物のナトリウムチャネルおよびカリウムチャネルに特化したホジキン・ハスクレー（Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ）型方程式を使用して膜貫通電位をシミュレートした。
【００８３】
ＮＥＵＲＯＮ７．０を用いて、２２８，９６０の軸索モデルおよび２４の患者に特異的なＤＢＳ電場の全てに対する細胞外刺激に応答した軸索の挙動をシミュレートした（ハインズ、エム  エルら（Ｈｉｎｅｓ，Ｍ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｔｈｅ  ＮＥＵＲＯＮ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”，Ｎｅｕｒａｌ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ９（６），１１７９−１２０９（１９９７））（以下「ハインズら（Ｈｉｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９７」）。広がる活動電位の生成によって定義される軸索の活性化を特徴付けるために７百万超のコンピュータシミュレーションが必要であった。これらのコンピュータシミュレーションは、Ｒｏｃｋｓ  Ｃｌｕｓｔｅｒｓ５．３（カリフォルニ
ア大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）［米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）所在］）で実行した１５の個々の計算ノードおよび合計６８のコアを用いたＬｉｎｕｘ（登録商標）に基づく高性能計算クラスタで実施した。
【００８４】
臨床転帰と軸索経路の活性化の相関
マローンら（Ｍａｌｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）（非特許文献４）およびグリーンバーグら（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）（グリーンバーグ、ビー  ディーら（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．），“Ｄｅｅｐ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃａｐｓｕｌｅ／ｖｅｎｔｒａｌ
ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｆｏｒ  ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ”，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
１５（１），６４−７９（２０１０））（以下「グリーンバーグら（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．）、２０１０」）の手法に従って、ＴＲＤ患者およびＯＣＤ患者を、各臨床転帰測定値（χ）について、寛解（亜群χ．１）、非寛解だが臨床応答あり（亜群χ．２）、および不十分な応答または非応答者（亜群χ．３）の３つの亜群に分類した。
【００８５】
ＴＲＤ患者に対する寛解を、ＨＤＲＳ測定値およびＭＡＤＲＳ測定値の最終的なスコアが１０以下であると定義した（それぞれ群１．１および群２．１；下のテーブル３参照）。ＯＣＤ患者に対しては、寛解を、８以下のＹＢＯＣＳスコアを有すると定義した（群５．１）。ＴＲＤのＧＡＦ測定値およびＯＣＤのＧＡＦ測定値については寛解基準が定義されなかった（それぞれ、群３．１および群４．１）。ＨＤＲＳ測定値（群１．２）およびＭＡＤＲＳ測定値（群２．２）についての非寛解臨床応答を、ベースラインから最低５０％の改善と定義した。ＴＲＤのＧＡＦ測定値およびＯＣＤのＧＡＦ測定値についての臨床応答（それぞれ群３．２および群４．２）を、追跡調査スコアが少なくとも７１であると定義した。対照的に、ＹＢＯＣＳについての臨床応答は、少なくとも３５％の改善と定義した（群５．２）。治療応答について有意に達することができなかった患者を非応答者として分類した（ＨＤＲＳ、ＭＡＤＲＳ、ＴＲＤ  ＧＡＦ、ＯＣＤ  ＧＡＦ、およびＹＢＯＣＳについて、それぞれ群１．３、群２．３、群３．３、群４．３および群５．３）。
【００８６】
患者全体にわたる軸索の活性化の共通性を調査して、治療的臨床転帰および非治療的臨床転帰に関連する軸索経路を識別した。患者に特異的な活性な軸索を各臨床群について組み合わせ、各群内の全ての軸索を解析して、患者に共通する活性化を識別した。各軸索を刺激することによって各群に関連する臨床転帰（例えば、ＨＤＲＳ寛解）が生じる確率は、その群内のＤＢＳによって軸索が活性化された患者の数に比例した。郡内の患者の７５％以上において活性化された軸索を、対応する臨床転帰に関連するとみなした。非応答者群において識別された共通の活性な軸索と重複している共通の治療的に活性な軸索はこの解析から排除した。同様の軌跡を有する活性な軸索を群分けする自動アルゴリズムを使用して個々の軸索経路を識別した。
【００８７】
個々の経路の識別
共通の活性化された軸索の群内の別個の線維経路を、同様の軌跡を有する個々の軸索を群分けする自動アルゴリズムを使用することによって識別した。図５に示されている通り、無作為に選択された軸索線維の境界（Ａ）、長さ４分の１のところ（Ｂ）、および中央（Ｃ）の中心に置かれた５つの球体を横切る軌跡をもつ軸索を同じ経路の一部として群分けした。図５では、それぞれの線の種類および色が別個の経路を示す。経路１と経路２は同様の軌跡を共有するが、１つの異なる境界を有する（経路２は最初の３つの球体を横切るが最後の２つの球体は横切らない）。逆に、経路１と経路３は同じ境界を共有するが、それらの中間の軌跡が異なる（すなわち、経路３はその４分の１の長さのところ、および中央で球体を横切らない）。経路４は完全に異なる軌跡を有する（すなわち、経路１につ
いてのいずれの球体も横切らない）。
【００８８】
アルゴリズムは以下の通り動作した
第１に、臨床評価群（例えば、ＨＤＲＳ寛解、または群１．１）内の全ての活性な軸索が、解析のために軌跡の一覧に加えられた。
【００８９】
第２に、一覧から単一の軸索軌跡が無作為に選択され、半径１０ｍｍの球体が両方の境界（図５、Ａ）およびその軌跡の４分の１の長さの区画（図５、Ｂ）の中心に置かれた。それよりも小さな、半径５ｍｍの第５の球体が軸索線維の中間の長さのところの中心に置かれた（図５、Ｃ）。
【００９０】
第３に、一覧内の残りの軸索の軌跡が検査され、最初の線維の中心に置かれた５つの球体全てを横切る軌跡が群分けされた。群分けされた軸索は個々の経路とみなされ、一覧から取り除かれた。
【００９１】
最後に、一覧から異なる軸索が無作為に選択され、全ての軸索にそれぞれの経路が割り当てられるまで工程が繰り返された。
球体の数を増やすこと、またはそれらの半径を縮小することにより、軸索の軌跡の群分けに対する許容度が低下した。この試験において使用した球体の数およびサイズは、別個の軸索経路の識別と経路重複性との平衡を実現するための試行錯誤の工程の後に選択された。普通でない軌跡を有し、解剖学的な正確度の確率が低い経路を排除するために、８以下の活性な軸索を含有する軸索群を棄却した。
【００９２】
統計解析
臨床転帰の統計解析を、Ｏｒｉｇｉｎ７．５（オリジンラボ社（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏ．）［米国マサチューセッツ州ノーサンプトン（Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ）所在］）において１元配置の分散解析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施した。有意水準をＰ＜０．０５に設定した。
【００９３】
結果
ベースラインのスコアおよび慢性ＤＢＳの臨床転帰スコアがテーブル３に要約されている。
【００９４】
【表３】
2013540043.tif 000005
【００９５】
平均のＨＤＲＳ、ＭＡＤＲＳ、およびＴＲＤ  ＧＡＦのベースラインからの改善は、それぞれ６６．８±４３．７パーセント、７８．５±３４．３パーセントおよび３４．８±２０．７パーセントであった。ＨＤＲＳスコア、ＭＡＤＲＳスコア、およびＴＲＤ  ＧＡＦスコアの１元配置ＡＮＯＶＡにより、持続的かつ有意な改善が示された（それぞれｐ＝０．００２、ｐ＝０．０００１、およびｐ＝０．００２）。同様に、平均のＹＢＯＣＳおよびＯＣＤ  ＧＡＦの改善は、それぞれ５０．７±１３．２パーセントおよび４５．８±９．３パーセントであった。同様に、ＡＮＯＶＡにより、ＹＢＯＣＳスコアおよびＯＣＤ
ＧＡＦスコアにおいてベースラインからの有意な改善が示された（それぞれｐ＝０．０３、およびｐ＝０．０００５）。全体として、患者１２名全員の平均ＧＡＦ転帰スコアは４０．１±７．１から６９．３±１７．５までに増加した。個々のＨＤＲＳスコアに従って、５名のＴＲＤ患者（ＣＣ１、ＣＣ４〜ＣＣ７）を、寛解に分類し、２名の患者（ＣＣ２およびＣＣ３）を、非応答者に分類した。患者ＣＣ２のＨＤＲＳスコアは、患者の左側の埋め込み型パルス発生器（ＩＰＧ）の未検出のバッテリー切れ後にベースラインに戻っ
た。患者ＣＣ３は最初の改善を示し、それは経時的に維持されなかった。間の臨床応答者のカテゴリーに入ったＴＲＤ患者はいなかった。追跡調査ＭＡＤＲＳスコアおよびパーセント改善により、ＨＤＲＳに対して同一の患者の分類がもたらされた。ＯＣＤ患者５名全員（ＣＣ８〜ＣＣ１２）がＹＢＯＣＳ臨床応答者群に分類された。患者Ｃ１１は最後の追跡調査時に大きな改善を示したが（６３．６％）、高レベルの欠陥が維持された（ＹＢＯＣＳスコア２８）。ＴＲＤ患者４名（ＣＣ４〜ＣＣ７）およびＯＣＤ患者１名（ＣＣ１２）は最終的な臨床ＧＡＦスコア７１以上を示し、それにより、彼らをこの測定についての臨床応答者とした。患者ＣＣ４〜ＣＣ７では、ＨＤＲＳ測定値およびＭＡＤＲＳ測定値の両方が大きく改善され（＞９２％）、一方、患者ＣＣ１２ではＹＢＯＣＳが大きく改善された（＞６６％）。
【００９６】
上記の通り、各対象について、患者に特異的なＤＢＳ計算モデルを創出した。拡散テンソルトラクトグラフィーにより、ＤＢＳシミュレーション環境で２２８，９６０の軸索の集団が生成された。これらの軸索に、患者に特異的なＤＢＳ電極位置および刺激の設定を適用することにより、刺激に誘導された活動電位の生成を予測することができた。患者に対して活性であった全ての軸索を各臨床転帰分類に群分けした。特異的な軸索を活性化することにより各臨床転帰（現行の臨床群に関連する）が惹起される確率は、群内の前記軸索が活性であった患者の数に比例した。この患者の分類（すなわち、群分け）により、患者に共通する特異的な臨床的改善に関連する経路を識別することができた。
【００９７】
図６は、臨床転帰に従った患者の分類および群分けを示す。患者を、最後の利用可能な追跡調査来診時の臨床転帰スコアおよびパーセント改善に従って群分けした（例示目的で、ＴＲＤ患者についてのＨＤＲＳ転帰のみが示されている）。２桁を用いて群に番号を付した：第１の桁は、評価測定を示し（例えば、ＨＤＲＳ＝１、ＹＢＯＣＳ＝５など）、第２の桁は、臨床転帰の種類を示す（例えば、寛解＝１、非寛解だが臨床応答あり＝２、非応答＝３）。各患者についての活性化された軸索が「Ｘ」で示されている。この例のデータでは、軸索１、４、６、および２２８，９６０（濃い四角）は寛解群の少なくとも７５％にわたって共通して活性であり、軸索３および５（破線の四角）は、非応答群の７５％にわたって共通して活性であり、また、軸索２（点線の四角）は、応答者と非応答者の両方で同時に活性化されたので解析から除いた。
【００９８】
非応答者においても活性であった寛解群または応答者群内の活性な軸索は排除した。図７は、治療的な軸索の活性化および非治療的な軸索の活性化を示す。これにより、治療的転帰（図７、パートＡおよびパートＢ）または非治療的転帰（図７、パートＣ）のいずれかに独占的に関連する経路を識別することができた。図７、パートＡは、ＴＲＤ応答者の少なくとも７５％に共通する活性化された軸索を示す。図７、パートＢは、ＯＣＤ応答者の少なくとも７５％に共通する活性化された軸索を示す。図７、パートＣは、臨床応答が実現されなかったＴＲＤ患者およびＯＣＤ患者の少なくとも７５％に共通する活性化された軸索を示す（ＹＢＯＣＳに関して非応答者に分類されたＯＣＤ患者はいなかったが、ＧＡＦ転帰スコアによると４名のＯＣＤ患者が非応答者に分類された）。
【００９９】
図８、パートＡは、ＴＲＤ応答者の７５％に共通する活性な経路を示す。図８、パートＢは、ＯＣＤ応答者に共通する活性な経路を示す。図８、パートＣは、非応答者に共通する活性な経路を示す（ＹＢＯＣＳに関して非応答者に分類されたＯＣＤ患者はいなかったが、ＧＡＦ転帰スコアによると４名のＯＣＤ患者が非応答者に分類された）。図８、パートＤには、流線型トラクトグラフィーにより識別された経路を解析するために用いるＲＯＩが示されている。数字は、上記のアルゴリズムを使用して識別された別個の経路を示し、一方、文字の組み合わせは、ＲＯＩに対する各経路の境界の概略位置を示す（Ｄ＝背側、Ｖ＝腹側、Ａ＝前側、Ｐ＝後側、Ｍ＝内側、およびＬ＝外側）。
【０１００】
臨床応答者の７５％以上に共通する９つの別個の活性な経路が識別された（Ｐ１〜９、数字は図８の経路の標示に対応する）。これらの経路は、前腹側内包（ＶＡＩＣ）を通過し、腹側線条体の外内側、または側坐核の背外側に進む。この局所的な重複にもかかわらず、それらの特異的な軌跡は異なった。この試験において用いた方法体系ではこれらの軸索の起点、終点、または伝達の方向を確実に識別することはできなかったことに留意しなければならない。その代わりに、これにより、埋め込まれたＤＢＳ電極の近くの対象の領域（ＲＯＩ）内の、ＤＢＳによって活性化された局所的な軸索軌跡の理論的な定義がもたらされる（図８、パートＤ）。
【０１０１】
最初の５つの別個の活性な経路（Ｐ１〜５）はＨＤＲＳ寛解群のＴＲＤ患者の７５％以上に共通した（図８、パートＡ）。これらの経路のうち３つ（Ｐ２〜４）は、同様に、ＴＲＤ  ＧＡＦ臨床応答群の患者でも共通して活性化された。経路１〜４は、ＲＯＩの背外後側領域から、背側線条体の腹内側の表面に沿って進んだ。これらは、続いて、ＲＯＩの境界の前外側（Ｐ１）、腹外後側（Ｐ２）、腹内前側（Ｐ３）、および腹内後側（Ｐ４）に投射した。第５の経路（Ｐ５）は、後側坐核の腹内側部分に沿ったその進路において経路２の腹外後側の区域と重複した。この経路は、尾状核の外側頭に沿って背側に通過し、中心の尾状核を越えて外前側方向に続く。次の４つの別個の活性な経路（Ｐ６〜９）は、ＯＣＤ応答者の７５％以上に共通した（図８、パートＢ）。経路６〜８は、ＹＢＯＣＳ臨床応答者群に共通した。これらの経路は、尾状核の外側頭に沿って前後方向に進み、後側坐核に沿って腹側に続いた。経路６と７は、後側坐核に到達する前に、それらの背側のＲＯＩ境界および前側の区域で重複した。経路６は、後側坐核を通り過ぎた後、内腹側に進み、最終的に前側方向に投射した。しかし、経路７は、ＲＯＩ内を腹側方向に後側坐核に沿って内側に続いた。経路８は、より背側の軌跡をたどり、後側坐核の腹側方向に内側に続き、経路７と重複した。同様に、ＯＣＤ  ＧＡＦ応答者に共通する活性化を解析することにより、２つの活性な経路が識別された。第１の経路は、上記の通り経路６と重複した。第２の経路（Ｐ９）は、背側線条体の腹内側の表面に沿って進み、尾状核の外側頭の中心側の周りを外側に旋回してから前側方向に続いた。１つの活性な経路（Ｐ１０）のみが、ＨＤＲＳ、ＴＲＤ  ＧＡＦ、およびＯＣＤ  ＧＡＦによる臨床的有意性が実現されなかった患者の７５％に共通した（図８のＣ）。この経路は、背側線条体の腹内側の表面と重複し、両方の患者集団における治療経路と同様の軌跡を有した（Ｐ１およびＰ９）。
【０１０２】
本発明の実施形態例は、本明細書に記載の任意の方法を単独でまたは組み合わせて実施するために、例えば、任意の従来のメモリデバイスを含めたハードウェアコンピュータ可読媒体上に提供されるコードを実行するために任意の従来の処理回路およびデバイスまたはその組み合わせを使用して実行することができる１つ以上のプロセッサ、例えば、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）の中央処理装置（ＣＰＵ）または他のワークステーションプロセッサを対象とする。１つ以上のプロセッサは、サーバまたは使用者端末またはその組み合わせに具体化することができる。使用者端末は、例えば、デスクトップ、ラップトップ、手持ち型デバイス、携帯情報端末（ＰＤＡ）、テレビセットトップインターネット家電、携帯電話、スマートフォンなど、またはその１つ以上の組み合わせとして具体化することができる。メモリデバイスは、任意の従来の恒久的なメモリ回路および／または一過性のメモリ回路またはその組み合わせ、ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、および磁気テープを含む非消耗性の一覧を含んでよい。そのようなデバイスを、標的刺激領域を生成させるため、メモリから以前に記憶された標的刺激領域を得るため、ならびに／または埋め込まれた電極リード線に刺激パラメータを選択および／もしくは適用するために使用することができる。
【０１０３】
本発明の実施形態例は、例えば、上記の通り、本明細書に記載の方法のうちの１つまたは複数を実施するための、プロセッサが実行可能な命令が記憶された１つ以上のハードウ
ェアコンピュータ可読媒体を対象とする。
【０１０４】
本発明の実施形態例は、例えば、本明細書に記載の方法のうちの１つまたは複数を実施するための、プロセッサが実行可能な命令を伝達するハードウェアコンポーネントまたは機械の方法を対象とする。
【０１０５】
上記の説明は例示的であり、限定的ではないものとする。当業者には、前述の説明から、本発明は、種々の形態で実行することができること、および種々の実施形態は単独で、または組み合わせて実行することができることが理解され得る。したがって、本発明の実施形態はその特定の実施例とともに記載されているが、図面、明細書、および以下の特許請求の範囲を試験すれば当業者には他の改変が明らかになるので、実施形態および／または本発明の方法の真の範囲はそのように限定されるべきではない。
【図１Ａ】
2013540043.tif 000006
【図１Ｂ】
2013540043.tif 000007
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図６】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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