(57)【要約】  本発明は、新規の複素環式アクリルアミド化合物（I）、該化合物及びそれに用いられる中間体の調製、該化合物を含有する抗菌医薬品及び医薬組成物としての該化合物の使用に関する。【化１】2013511486.tif 000472【選択図】なし
2013511486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I) の化合物、又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2013511486.tif 000463
式中：
- W及びXは、独立して、W及びXが全体で1〜5個の炭素原子を含有するような、結合又は-(CH2)1-4基を表し；
- R1は、H、F、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa、SO2NRaRb、-C(Ra)=N-O-Rf、Y-Ar又はZ-Het基を表し、ここで、Arはフェニル又はナフチルを表し、Hetは、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式の飽和又は不飽和複素環を表し、Y及びZは、独立して、結合又はO、S、CO、(C1-C6)アルキレン、-O-(C1-C6)アルキレン、-CO-(C1-C6)アルキレン、もしくは-ON=CRd-(C1-C6)アルキレンから選択されるリンカーを表し、ここで、該R1基は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよく；
- R2は、H、F、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa又はSO2NRaRb基を表し；
- Ra、Rb、及びRcは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルを表すか、又はNRaRb基は、N、O、もしくはSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する3〜7員の窒素含有飽和複素環を任意に形成していてもよく、ここで、該複素環は、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
- Rd及びReは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-、又は(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-を表し；
- Rfは、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、又は-(C1-C6)アルキル-Arを表し、ここで、Arはフェニル又はナフチルを表し；- R4は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa、又はSO2NRaRbを表し；
- nは0〜2から選択される整数を表し；
- R3は、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の芳香族、部分芳香族、又は飽和複素環に任意に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよく；
- R5は、F、CO2Rd、CORd、CONRaRb、ORd、=O、NRaRb、NRcCORdもしくはF、CO2Rd、CONRaRb、ORd、NRaRb、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキル、もしくは1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHetからなる群から選択されるか、又は2つのR5基は、それらが結合している原子とともに、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet基を一緒に形成していてもよい。
【請求項２】
W及びXが両方ともCH2を表し、W及びXの一方がCH2を表し、もう一方がCH2CH2を表すか、
W及びXの一方が結合を表し、もう一方がCH2CH2CH2を表すか、
W及びXが両方ともCH2CH2を表し、W及びXの一方がCH2を表し、もう一方がCH2CH2を表すか、又は
W及びXの一方が結合を表し、もう一方がCH2CH2CH2CH2を表す
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
W及びXが両方ともCH2を表す、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1が、H、F、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ORd、S(O)nRa、-C(Ra)=N-O-Rf、Y-Ar、又はZ-Het基を表し、その各々が、1以上のR4基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５】
R1が、ORd、Z-Het、又は-C(Ra)=N-O-Rf、例えば、Z-Het基、特に、メチル基で任意に置換されたベンゾフラニルを表す、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2が、H又はORd基、例えば、H又はOH基、特に、Hを表す、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
R4が、ハロゲン、例えば、臭素、塩素、又はフッ素、(C1-C6)アルキル、例えば、メチル、(C2-C6)アルケニル、又は(C2-C6)アルキニル、特にフッ素又はメチルを表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
R3が、式(a)、(b)、(c)、(d)、(f)、(i)、(j)、又は(k)：
【化２】
2013511486.tif 000464
の複素環を表し、その各々が、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、CO2Me)、NRaRb(例えば、NH2)、CONRaRb(例えば、CONH2)、NRcCORd(例えば、NHCOMe)、又はF、CO2Rd(例えば、-CH2-CO2H)、CONRaRb、ORd(例えば、CH2OH)、NRaRb(例えば、-CH2-N(Me)2)、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキル、又は1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet(例えば、-(CH2)2-ピペラジニル-Me)で任意に置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
R3が、式(a)又は(j)：
【化３】
2013511486.tif 000465
の複素環を表し、その各々が、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、CO2Me)、NRaRb(例えば、NH2)、CONRaRb(例えば、CONH2)、NRcCORd(例えば、NHCOMe)、又はF、CO2Rd(例えば、-CH2-CO2H)、CONRaRb、ORd(例えば、CH2OH)、NRaRb(例えば、-CH2-N(Me)2)、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキル、又は1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet(例えば、-(CH2)2-ピペラジニル-Me)で任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じてさらに置換されていてもよい、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、3-CO2Me)、CONRaRb(例えば、3-CONH2)、又は任意にORd(例えば、3-CH2OH)で置換された(C1-C6)アルキルで任意に置換された式(a)：
【化４】
2013511486.tif 000466
の複素環、特に、さらなるR5置換基を持たない式(a)の複素環を表す、請求項8又は請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
以下のもの：
6-[(1E)-3-アゼチジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E1)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E2)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E3)；
6-{(1E)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E4)；
6-[(1E)-3-{[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E5)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E6)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(2-フェニルピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E7)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(4-プロピルピペリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E8)；
6-[(1E)-3-{[3-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E9)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E10)；
6-{(1E)-3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E11)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E12)；
6-{(1E)-3-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E13)；
6-{(1E)-3-[4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E14)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E15)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E16)；
6-{(1E)-3-[3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E17)；
6-{(1E)-3-[2-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E18)；
6-[(1E)-3-{3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E19)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E20)；
6-{(1E)-3-[3-({[(1E)-1-メチル-2-ピリミジン-2-イルエチリデン]アミノ}オキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E21)；
6-{(1E)-3-[3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E22)；
5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-アミン(E23)；
N-(5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド(E24)；
メチル6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(E25)；
6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(E26)；
6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(E27)；
3-(ヒドロキシメチル)-6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E28)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E29)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3-(チオフェン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E30)；
(E)-6-(3-(3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E31)；
6-[3-(3-(4-メチル-チオフェン-2イルメトキシ)-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン(E32)；
(E)-6-(3-(3-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E33)；
(E)-6-[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E34)；
(E)-6-[3-(3-メトキシプロポキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E35)；
(E)-6-[3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E36)；
(E)-6-[3-(3-イソブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E37)；
(E)-6-(3-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E38)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チアゾール-5-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E39)；
(E)-6-(3-(3-(フラン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E40)；
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E41)；
(E)-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン(E42)；
(E)-エチル2-(2-オキソ-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(E43)；
(E)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(E44)；
(E)-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(E45)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(E46)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E47)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E48)；
6-((E)-3-(3-((E)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E49)；
6-((E)-3-(3-((Z)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E50)；
6-((E)-3-(3-((E)-2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E51)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E52)；
(E)-6-(3-(3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E53)；
(E)-6-(3-(3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E54)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E55)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシイミノ)
エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E56)；
6-((E)-3-(3-((Z)-1-(エトキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E57)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E58)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E59)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E60)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E61)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルチオ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E62)；
(E)-6-(3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E63)；
1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(ベンジルオキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E64)；
1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E65)；
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E66)；
(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E67)；
(E)-1'-メチル-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E68)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E69)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E70)；もしくは
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E71)；
である、請求項1記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下のもの：
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E59)；もしくは
(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E67)；
である、請求項11記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物.
【請求項１３】
医薬として許容される賦形剤又は担体と関連して、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療で用いられる請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
それを必要とする患者に有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物を投与することを含む微生物感染の治療方法。
【請求項１６】
微生物感染の治療で用いられる請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
【請求項１７】
微生物感染の治療用の医薬品の製造における請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項１８】
微生物感染の治療で用いられる請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
該微生物感染が、微生物病原体、例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MSSA)株、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌(VISA)株、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)株などの多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、S.インターメディウス(S. intermedius)、P.ムルトシダ(P. multocida)、B.ブロンキセプチカ(B. bronchiseptica)、M.ヘモリチカ(M. haemolytica)、及びA.プルロニューモニア(A. pleuropneumoniae)、並びにまたヒト結核菌(Mycobacterium tuberculosis)などの細菌又はマラリヤ原虫(Plasmodium falciparum)などの他の生物によるヒト又は動物感染である請求項15〜18のいずれか1項記載の方法、化合物、組成物、又は使用。
【請求項２０】
該微生物感染が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)株、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌(VISA)株、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)株などの多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌によるヒト又は動物感染である、請求項19記載の方法、化合物、組成物、又は使用。
【請求項２１】
請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物を調製するための方法であって、
(a)式(II)：
【化５】
2013511486.tif 000467
(式中、R3は、式(I)の化合物について上で定義した通りのものである) の化合物を、式(III)：
【化６】
2013511486.tif 000468
(式中、W、X、R1、及びR2は、式(I) の化合物について上で定義した通りのものである)の化合物と反応させること；又は
(b)式(IV)：
【化７】
2013511486.tif 000469
(式中、R3は、式(I)の化合物について上で定義した通りであり、かつL1は、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、もしくはアルコキシ基などの好適な脱離基を表す)の化合物を、式(III)：
【化８】
2013511486.tif 000470
(式中、W、X、R1、及びR2は、式(I) の化合物について上で定義した通りのものである)の化合物と反応させること；又は
(c)式(V)：
【化９】
2013511486.tif 000471
(式中、W、X、R1、及びR2は、式(I) の化合物について上で定義した通りのものである)の化合物を、式L2-R3(式中、L2は、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、もしくはアルコキシ基などの好適な脱離基を表す)の化合物と反応させ、任意で、その後、
(d)化合物(I)の保護誘導体を脱保護し、任意で、その後、
(e)式(I)の化合物を式(I)のさらなる化合物に相互変換すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の複素環式アクリルアミド化合物、該化合物及びそれに使用される中間体の調製、該化合物を含有する抗菌性医薬品及び医薬組成物としての該化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に、細菌及び／又は寄生虫の脂肪酸生合成を阻害することができる新しい化合物、並びに抗菌剤及び／又は抗寄生虫剤としてのその使用に関する。
【０００３】
抗生物質耐性病原体の出現は、世界的な重大な医療問題である。実際に、いくつかの感染症は、現在利用可能な治療にもはや応答しない多剤耐性生物によって現在引き起こされている。したがって、新規な作用様式を有する新しい抗菌剤／抗寄生虫剤が今すぐに必要とされている。
【０００４】
細菌脂肪酸生合成(FASII系)は、新規の抗菌剤／抗寄生虫剤の開発のために最近多くの関心を生み出した(Rockらの文献J. Biol. Chem. 2006, 281, 17541；Wright及びReynoldsの文献Curr. Opin. Microbiol. 2007, 10, 447)。個別の酵素に基づく細菌脂肪酸生合成経路における成分の構成は、哺乳動物に見られる多機能なFASI系とは根本的に異なるので、選択的な阻害の見込みが十分にある。細菌のFASII系の多くの酵素における全体的に高度な保存も、スペクトルの広い抗菌剤／抗寄生虫剤の開発を可能にするはずである。
【０００５】
細菌FASII系の全ての単機能酵素の中で、FabIは、脂肪酸生合成伸長サイクルの最後の段階に関与するエノイル-ACPレダクターゼに相当する。補因子NAD(P)Hをヒドリド源として用いて、FabIは、トランス-2-エノイル-ACP中間体中の二重結合を還元して、対応するアシル-ACP生成物にする。この酵素は、大腸菌(E. Coli)(Heathらの文献J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538；Berglerらの文献Eur. J. Biochem. 1996, 242, 689)、及び黄色ブドウ球菌(S. aureus)(Heathらの文献J. Biol. Chem. 2000, 275, 4654)などの主な病原体における非常に重要な標的を構成することが示されている。しかしながら、他のアイソフォームが単離されており、例えば、FabKが肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)(Heathらの文献Nature 2000, 406, 145)から、FabLが枯草菌(B. subtilis)(Heathらの文献J. Biol. Chem. 2000, 275, 40128)から単離されている。FabKは、構造的にも機構的にもFabIとは関連しないが(Marrakchiらの文献Biochem J. 2003, 370, 1055)、それでもFabIとFabL(枯草菌)、InhA(ヒト結核菌(M. tuberculosis))、及びPfENR(マラリヤ原虫(P. falciparum))との類似性は、興味深い活性スペクトルの機会を与える(Heathらの文献Prog. Lipid Res. 2001, 40, 467)。
【０００６】
いくつかのFabI阻害剤が既に文献に報告されている(Tongeらの文献Acc. Chem. Res. 2008, 41, 11)。そのうちのいくつか、例えば、ジアザボリン(Baldockらの文献Science 1996, 274, 2107)及び活性化形態のイソニアジド(Tongeらの文献Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 13881)は、補因子NAD+を共有結合的に修飾することにより作用する。しかしながら、これらの産物には欠点がいくつかある。ジアザボリンは、その固有の毒性のために実験的にしか使用されおらず(Baldockらの文献Biochem. Pharmacol. 1998, 55, 1541)、一方で、イソニアジドは、感受性のある結核の治療に限定されるプロドラッグである。イソニアジドが過酸化水素誘導性酵素による活性化を必要とするという事実(Schultzらの文献J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5009)により、活性化の欠如又は解毒の増大による耐性の可能性が高まっている(Rosnerらの文献Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 2251及び同誌1994, 38, 1829)。
【０００７】
他の阻害剤は、酵素補因子複合体と非共有結合的に相互作用することにより作用する。例えば、トリクロサンは、幅広いスペクトルの抗菌活性を有する広く使用されている消費財防腐剤であり、大腸菌FabIの可逆的で、結合の強い阻害剤であることが分かっている(Wardらの文献Biochemistry 1999, 38, 12514)。この化合物に関する静脈内毒性研究は、ラットに対する29mg/kgというLD50を示し、これは静脈内注射が明らかに不可能であることを示した(Lymanらの文献Ind. Med. Surg. 1969, 38, 42)。トリクロサンの2-ヒドロキシジフェニルエーテルコアに基づく誘導体(Tongeらの文献J. Med. Chem. 2004, 47, 509, ACS Chem Biol. 2006, 1, 43及びBioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3029；Suroliaらの文献Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8086及び同誌2008, 16, 5536；Freundlichらの文献J. Biol. Chem. 2007, 282, 25436)並びに様々なクラスのハイスループットスクリーニング誘導テンプレートに基づく他の阻害剤(Seefeldらの文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2241及びJ. Med. Chem. 2003, 46, 1627；Heerdingらの文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2061；Millerらの文献J. Med. Chem. 2002, 45, 3246；Payneらの文献 Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3118；Sacchettiniらの文献J. Biol. Chem. 2003, 278, 20851；Moirらの文献Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1541；Montellanoらの文献J. Med. Chem. 2006, 49, 6308；Kwakらの文献Int. J. Antimicro. Ag. 2007, 30, 446；Leeらの文献Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 2591；Kitagawaらの文献J. Med. Chem. 2007, 50, 4710, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 1106及びBioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4982；Takahataらの文献J. Antibiot. 2007, 60, 123；Kozikowskiらの文献 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3565)が報告されているが、これらの阻害剤はいずれも、薬物として未だ成功を収めていない。興味深いことに、これらの阻害剤のうちのいくつかのクラスはFabIとFabKの両方に対する活性を示す：4-ピリドンのフェニルイミダゾール誘導体に基づくデュアル化合物についてはFabKが優勢であり(Kitagawaらの文献J. Med. Chem. 2007, 50, 4710)、インドール誘導体についてはFabIが優勢である(Payneらの文献Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3118；Seefeldらの文献J. Med. Chem. 2003, 46, 1627)。しかしながら、2つ目の酵素に対する中程度の活性は、加えられた選択圧力による耐性機構の増大につながり得るので、そのような化合物の欠点であることを証明するかも知れない(Tongeらの文献Acc. Chem. Res. 2008, 41, 11)。
【０００８】
抗菌／抗寄生虫標的としてのFabIの魅力にもかかわらず、販売されているか、又は進んだ臨床段階にある薬剤が全くないので、この魅力は現時点でほとんど利用されていない。
【０００９】
WO 2007/135562(Mutabilis SA)は、トリクロサンと対照的に、FabI及び関連標的を含む種に対する選択的なスペクトルの活性を示す一連のヒドロキシフェニル誘導体を記載している。WO 2008/098374、WO 2008/009122、WO 2007/067416、WO 2007/053131、WO 03/088897、及びWO 01/27103(Affinium Pharmaceuticals Inc)は全て、FabI阻害剤であると主張されている一連のアクリルアミド誘導体を記載している。
【００１０】
本発明の目的の１つは、既存の化合物よりも向上した薬理学的及び/又は物理学的特性を有する、FabI及び関連標的に対して活性のある新規の化合物を提供することである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の第一の態様によると、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化１】
2013511486.tif 000003
式中：
- W及びXは、独立して、W及びXが全体で1〜5個の炭素原子を含有するような、結合又は-(CH2)1-4基を表し；
- R1は、H、F、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa、SO2NRaRb、-C(Ra)=N-O-Rf、Y-Ar又はZ-Het基を表し、ここで、Arはフェニル又はナフチルを表し、Hetは、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式の飽和又は不飽和複素環を表し、Y及びZは、独立して、結合又はO、S、CO、(C1-C6)アルキレン、-O-(C1-C6)アルキレン、-CO-(C1-C6)アルキレン、もしくは-ON=CRd-(C1-C6)アルキレンから選択されるリンカーを表し、ここで、該R1基は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよく；
- R2は、H、F、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa又はSO2NRaRb基を表し；
- Ra、Rb、及びRcは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルを表すか、又はNRaRb基は、N、O、もしくはSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する3〜7員の窒素含有飽和複素環を任意に形成していてもよく、ここで、該複素環は、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
- Rd及びReは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-、又は(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-を表し；
- Rfは、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、又は-(C1-C6)アルキル-Arを表し、ここで、Arはフェニル又はナフチルを表し；
- R4は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa、又はSO2NRaRbを表し；
- nは0〜2から選択される整数を表し；
- R3は、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の芳香族、部分芳香族、又は飽和複素環に任意に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよく；
- R5は、F、CO2Rd、CORd、CONRaRb、ORd、=O、NRaRb、NRcCORd、もしくはF、CO2Rd、CONRaRb、ORd、NRaRb、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキル、もしくは1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHetからなる群から選択されるか、又は2つのR5基は、それらが結合している原子とともに、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet基を一緒に形成していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】100mg/kgでの実施例12のインビボ抗菌活性に関する。
【図２】50mg/kgでの実施例15のインビボ抗菌活性に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
(発明の詳細な説明)
記述し得る本発明の特定の一態様によると、式(I)の化合物又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される：
【化２】
2013511486.tif 000004
式中：
- W及びXは、独立して、W及びXが全体で1〜5個の炭素原子を含有するような、結合又は-(CH2)1-4基を表し；
- R1は、H、F、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa、SO2NRaRb、Y-Ar又はZ-Het基を表し、ここで、Arはフェニル又はナフチルを表し、Hetは、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式の飽和又は不飽和複素環を表し、Y及びZは、独立して、結合又はO、CO、(C1-C6)アルキレン、-O-(C1-C6)アルキレン、-CO-(C1-C6)アルキレン、もしくは-ON=CRd-(C1-C6)アルキレンから選択されるリンカーを表し、ここで、該R1基は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよく；
- R2は、H、F、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa又はSO2NRaRb基を表し；
- Ra、Rb、及びRcは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルを表すか、又はNRaRb基は、N、O、もしくはSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する3〜7員の窒素含有飽和複素環を任意に形成していてもよく、ここで、該複素環は、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されていてもよく；
- Rd及びReは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-、又は(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-を表し；
- R4は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、CO2Rd、CORd、CONRaRb、OCORd、ORd、NRaRb、ON=CRdRe、NRcCORd、NRcCOORd、OCONRaRb、NRcCONRaRb、NRcSO2Ra、S(O)nRa、又はSO2NRaRbを表し；
- nは0〜2から選択される整数を表し；
- R3は、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の芳香族、部分芳香族、又は飽和複素環に任意に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよく；
- R5は、F、CO2Rd、CORd、CONRaRb、ORd、=O、NRaRb、NRcCORd、もしくはF、CO2Rd、CONRaRb、ORd、NRaRb、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキルからなる群から選択されるか、又は2つのR5基は、それらが結合している原子とともに、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet基を一緒に形成していてもよい。
【００１４】
本発明の化合物は、良好なインビトロ及びインビボの活性を有し、本明細書に示されるデータにより確認されるように、先に記載されたFabI阻害剤よりも驚くほど向上した薬理学的、物理的、及び/又は化学的特性を示すことができる。例えば、試験された本発明の化合物は、先に記載されたアクリルアミド誘導体よりも驚くほど低い血清結合性を示す。さらに、試験された本発明の化合物は、非経口(例えば、皮下)及び経口バイオアベイラビリティを示すように見える。本発明の特定の化合物はまた、FabI及び関連標的に選択的であることによって耐性機構の出現を低下させる一方で、FabKなどの構造的に無関係な標的を攻撃しないように見える。さらに、試験された本発明の化合物は、先に記載されたFabI阻害剤よりも大きい溶解度を示すように見える。
【００１５】
本文脈において、「医薬として許容される塩」という用語は、患者にとって有害でない塩を示すことが意図される。そのような塩としては、医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される金属塩、及び医薬として許容されるアルカリ付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸及び有機酸の塩が挙げられる。
【００１６】
好適な無機酸の代表例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。医薬として許容される無機酸及び有機酸の付加塩のさらなる例としては、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に記載されている医薬として許容される塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００１７】
アルカリ塩の代表例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、もしくはアンモニウム、又はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基が挙げられる。
【００１８】
本発明によると、式(I)の化合物は、式(I)の化合物が2以上の立体中心を有する場合を含めて、ラセミ形態、及び純粋なエナンチオマー又はエナンチオマーの非ラセミ(スケールミック)混合物の形態であることができる。式(I)の化合物が不飽和炭素炭素二重結合を有する場合、cis(Z)異性体とtrans(E)異性体の両方及びそれらの混合物が本発明に属する。
【００１９】
本明細書での「ハロゲン」への言及は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００２０】
本明細書での「(C1-C6)アルキル」への言及は、1〜6個の炭素原子を有する任意の線状、分岐状炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル及びt-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルが挙げられる。
【００２１】
本明細書での「(C2-C6)アルケニル」への言及は、少なくとも1つの二重結合を有する2〜6個の炭素原子を有する任意の線状、分岐状炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。そのようなアルケニル基の代表例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。「ハロ(C2-C6)アルケニル」への言及は、本明細書で定義したような1以上のハロゲン原子で置換された(C2-C6)アルケニル基を意味する。
【００２２】
本明細書での「(C2-C6)アルキニル」への言及は、少なくとも1つの三重結合を有する、2〜6個の炭素原子を有する任意の線状、又は分岐状炭化水素基を意味する。そのようなアルキニル基の代表例としては、エチニル、プロパルギル、及びブチニルが挙げられる。「ハロ(C2-C6)アルキニル」への言及は、本明細書で定義したような1以上のハロゲン原子で置換された(C2-C6)アルキニル基を意味する。
【００２３】
R1及びR5の定義の範囲内のHetの実例としては、フリル、テトラヒドロフリル、ベンゾフリル、テトラヒドロベンゾフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ピロリル、ピロリジニル、インドリル、インドリニル、テトラヒドロインドリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、テトラヒドロオキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、テトラヒドロオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、オキサゾロトリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、テトラヒドロベンゾイソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、テトラヒドロチアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、チアゾロトリアジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、テトラヒドロベンゾイソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキサニル、ジオキソラニル、ベンゾジオキソラニル、ピリジニル、ピリドニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラキノリニル及びペルヒドロキノリニル及びイソキノリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、ピラジジニル、ピペラジニル、キノキサリニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリドニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロトリアジニル、トリアゾロピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾロトリアジニル、オキセタニル、アゼチジニル、並びにモルホリニルを含む群から選択されるものが挙げられる。
【００２４】
NRaRbの定義の範囲内の飽和窒素含有複素環の実例としては、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルを含む群から選択されるものが挙げられる。
【００２５】
一実施態様では、W及びXは両方ともCH2を表し、したがって、3位でR1及びR2により置換されたアゼチジニル環を形成する。
【００２６】
代わりの実施態様では、W及びXの一方はCH2を表し、もう一方はCH2CH2を表し、したがって、3位でR1及びR2により置換されたピロリジニル環を形成する。
【００２７】
代わりの実施態様では、W及びXの一方は結合を表し、もう一方はCH2CH2CH2を表し、したがって、2位でR1及びR2により置換されたピロリジニル環を形成する。
【００２８】
さらなる代わりの実施態様では、W及びXは両方ともCH2CH2を表し、したがって、4位でR1及びR2により置換されたピペリジニル環を形成する。
【００２９】
さらなる代わりの実施態様では、W及びXの一方はCH2を表し、もう一方はCH2CH2を表し、したがって、3位でR1及びR2により置換されたピペリジニル環を形成する。
【００３０】
またさらなる代わりの実施態様では、W及びXの一方は結合を表し、もう一方はCH2CH2CH2CH2を表し、したがって、2位でR1及びR2により置換されたピペリジニル環を形成する。
【００３１】
最も具体的な実施態様では、W及びXは両方ともCH2を表し、したがって、3位でR1及びR2により置換されたアゼチジニル環を形成する。
【００３２】
一実施態様では、R1は、H、F、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ORd、S(O)nRa、-C(Ra)=N-O-Rf、Y-Ar、又はZ-Het基を表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換することができる。
【００３３】
さらなる実施態様では、R1は、H、F、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ORd、S(O)nRa、Y-Ar、又はZ-Het基を表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよい。
【００３４】
またさらなる実施態様では、R1は、H、(C1-C6)アルキル、ORd、S(O)nRa、Y-Ar、又はZ-Het基を表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよい。
【００３５】
なおまたさらなる実施態様では、R1は、ORd、Z-Het、又は-C(Ra)=N-O-Rf、例えば、Z-Het基(すなわち、メチル基で任意に置換されたベンゾフラニル)を表す。
【００３６】
一実施態様では、R1はHを表す。
【００３７】
R1が、1以上のR4基で任意に置換された(C1-C6)アルキルを表す場合、一実施態様では、R1は、1以上のORd基(例えば、-OH)で任意に置換されたエチル又はプロピルを表す。さらなる実施態様では、R1は、OH基で置換されたプロピル又はエチルを表す。またさらなる実施態様では、R1は、プロピル又は(CH2)2OHを表す。
【００３８】
R1がORdを表す場合、一実施態様では、Rdは、(C1-C6)アルキル(例えば、ブチル、ペンチル、もしくは-(CH2)2-CH(Me))、ハロ(C1-C6)アルキル(例えば、-CH2-CF3もしくは-CH3-CF3)、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル(例えば、-(CH2)2-OMeもしくは-(CH2)3-OMe)、又は(C2-C6)アルケニル(例えば、-CH2-CH=CH-Meもしくは-CH2-C(Me)=CH-Me)を表す。
【００３９】
R1がORdを表す場合、さらなる実施態様では、Rdは、ペンチルなどの(C1-C6)アルキル、又は-CH2-CH=CH-Meなどの(C2-C6)アルケニルを表す。
【００４０】
R1がORdを表す場合、またさらなる実施態様では、Rdは、ブチルなどの(C1-C6)アルキルを表す。
【００４１】
R1がS(O)nRaを表す場合、一実施態様では、nは2を表し、かつRaは、ペンチルなどの(C1-C6)アルキルを表す。
【００４２】
R1がY-Arを表す場合、一実施態様では、R1は、フェニル、-O-フェニル、-O-CH2-フェニル、又は-CH2-O-フェニルを表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換することができる(例えば、-CH2-O-フルオロフェニル)。
【００４３】
一実施態様では、Arはフェニルを表す。
【００４４】
一実施態様では、Yは、結合又はOもしくは-O-(C1-C6)アルキレン(例えば、-O-CH2-もしくは-CH2-O-)から選択されるリンカーを表す。
【００４５】
R1がZ-Hetを表す場合、一実施態様では、R1は、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、-S-チエニル、-O-ベンゾチオフェニル、-O-ベンゾフラニル、-O-ピリジル、-O-CH2-ピリジル、-O-CH2-チエニル、-O-(CH2)2-チエニル、-O-(CH2)3-チエニル、-O-CH2-チアゾリル、-O-CH2-ピラゾリル、-O-CH2-フラニル、-O-CH2-ベンゾチオフェニル、又は-ON=C(Me)-CH2-ピリミジニルを表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよい。
【００４６】
R1がZ-Hetを表す場合、さらなる実施態様では、R1は、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、-O-ピリジル、-O-CH2-ピリジル、-O-CH2-チエニル、-O-CH2-チアゾリル、又は-ON=C(Me)-CH2-ピリミジニルを表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換することができる(例えば、メチルオキサジアゾリル)。
【００４７】
R1がZ-Hetを表す場合、またさらなる実施態様では、R1は、R4基(例えば、メチル)で任意に置換された-O-CH2-チエニル、-O-(CH2)2-チエニル、又は-ベンゾフラニルを表す。
【００４８】
R1がZ-Hetを表す場合、なおまたさらなる実施態様では、R1は、R4基(例えば、メチル)で任意に置換された-ベンゾフラニルを表す。
【００４９】
R1が-C(Ra)=N-O-Rfを表す場合、一実施態様では、Raは(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)を表し、かつRfは、(C1-C6)アルキル(例えば、エチルもしくはプロピル)、ハロ(C1-C6)アルキル(例えば、-CH2-CF3)、又は-(C1-C6)アルキル-Ar(例えば、-CH2-フェニル)を表す。
【００５０】
R1が-C(Ra)=N-O-Rfを表す場合、さらなる実施態様では、Raは(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)を表し、かつRfは(C1-C6)アルキル(例えば、プロピル)を表す。
【００５１】
一実施態様では、Hetは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、又はピリミジニルを表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよい。
【００５２】
さらなる実施態様では、Hetは、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、又はピリミジニルを表し、その各々は、1以上のR4基で任意に置換されていてもよい。
【００５３】
一実施態様では、Zは、結合又はO、S、もしくは-O-(C1-C6)アルキレン(例えば、-O-CH2-、-O-(CH2)2-もしくは-O-(CH2)3-)もしくは-ON=CRd-(C1-C6)アルキレン(例えば、-ON=C(Me)-CH2-)から選択されるリンカーを表す。
【００５４】
さらなる実施態様では、Zは、結合又はOもしくは-O-(C1-C6)アルキレン(例えば、-O-CH2-)もしくは-ON=CRd-(C1-C6)アルキレン(例えば、-ON=C(Me)-CH2-)から選択されるリンカーを表す。
【００５５】
一実施態様では、R1は、ORd(例えば、-O-ペンチル)又はZ-Het(例えば、-O-CH2-チエニル)を表す。さらなる実施態様では、R1は、Z-Het、例えば、-O-CH2-チエニルを表す。
【００５６】
一実施態様では、R2は、H又はORd基を表す。さらなる実施態様では、R2は、H又はOH基を表す。またさらなる実施態様では、R2はHを表す。
【００５７】
一実施態様では、R4は、ハロゲン(例えば、臭素、塩素、もしくはフッ素)、(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)、(C2-C6)アルケニル、又は(C2-C6)アルキニルを表す。さらなる実施態様では、R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)又は(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)を表す。またさらなる実施態様では、R4は、フッ素又はメチルを表す。
【００５８】
さらなる実施態様では、R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)、(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)、(C2-C6)アルケニル、又は(C2-C6)アルキニルを表す。さらなる実施態様では、R4は、ハロゲン(例えば、フッ素)又は(C1-C6)アルキル(例えば、メチル)を表す。またさらなる実施態様では、R4は、フッ素又はメチルを表す。
【００５９】
R3の定義の範囲内の環系の例としては、式(a)-(i)：
【化３】
2013511486.tif 000005
の複素環が挙げられ、その各々は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００６０】
2つのR5基が、それらが結合している原子とともに、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet基を一緒に形成する式(I)の化合物の例としては、式(j)のスピロ環系が挙げられる：
【化４】
2013511486.tif 000006
【００６１】
R3の定義の範囲内の環系のさらなる例としては、式(k)：
【化５】
2013511486.tif 000007
の複素環が挙げられ、これは、1以上のR5基で任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００６２】
一実施態様では、R3は、ピリジル環又はN、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5、6、もしくは7員の芳香族、部分芳香族、もしくは飽和複素環に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよい。
【００６３】
さらなる実施態様では、R3は、ピリジル環又はN、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族、部分芳香族、もしくは飽和複素環に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよい。
【００６４】
またさらなる実施態様では、R3は、ピリジル環又はN、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する6員の芳香族、部分芳香族、もしくは飽和複素環に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよい。
【００６５】
なおまたさらなる実施態様では、R3は、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する6員の芳香族、部分芳香族、又は飽和複素環に縮合したピリジル環であり、ここで、該R3基は、1以上のR5基で任意に置換されていてもよい。
【００６６】
一実施態様では、R3は、式(k)：
【化６】
2013511486.tif 000008
の複素環を表し、これは、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、-CH2-CO2H)、NRaRb(例えば、-CH2-N(Me)2)で任意に置換された(C1-C6)アルキル、もしくは1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet(例えば、-(CH2)2-ピペラジニル-Me)で任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００６７】
一実施態様では、R3は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(f)、(i)、(j)、又は(k)：
【化７】
2013511486.tif 000009
の複素環を表し、その各々は、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、CO2Me)、NRaRb(例えば、NH2)、CONRaRb(例えば、CONH2)、NRcCORd(例えば、NHCOMe)、又はF、CO2Rd(例えば、-CH2-CO2H)、CONRaRb、ORd(例えば、CH2OH)、NRaRb(例えば、-CH2-N(Me)2)、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキル、又は1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet(例えば、-(CH2)2-ピペラジニル-Me)で任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００６８】
さらなる実施態様では、R3は、式(a)又は(j)：
【化８】
2013511486.tif 000010
の複素環を表し、その各々は、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、CO2Me)、NRaRb(例えば、NH2)、CONRaRb(例えば、CONH2)、NRcCORd(例えば、NHCOMe)、又はF、CO2Rd(例えば、-CH2-CO2H)、CONRaRb、ORd(例えば、CH2OH)、NRaRb(例えば、-CH2-N(Me)2)、NRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキル、もしくは1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されたHet(例えば、-(CH2)2-ピペラジニル-Me)で任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００６９】
さらなる実施態様では、R3は、式(a)、(b)、又は(c)：
【化９】
2013511486.tif 000011
の複素環を表し、その各々は、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、CO2Me)、NRaRb(例えば、NH2)、CONRaRb(例えば、CONH2)、NRcCORd(例えば、NHCOMe)、又はF、CO2Rd、CONRaRb、ORd(例えば、CH2OH)、NRaRb、もしくはNRaCORdで任意に置換された(C1-C6)アルキルで任意に置換されていてもよいか、又は必要に応じて、さらに置換されていてもよい。
【００７０】
さらなる実施態様では、R3は、1以上のR5基、例えば、NRaRb(例えば、2-NH2)又はNRcCORd(例えば、2-NHCOMe)で任意に置換された式(c)：
【化１０】
2013511486.tif 000012
の複素環を表す。
【００７１】
またさらなる実施態様では、R3は、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、3-CO2Me)、CONRaRb(例えば、3-CONH2)、又はORd(例えば、3-CH2OH)で任意に置換された(C1-C6)アルキルで任意にさらに置換された式(a)又は(b)：
【化１１】
2013511486.tif 000013
の複素環を表す。
【００７２】
またさらなる実施態様では、R3は、1以上のR5基、例えば、CO2Rd(例えば、3-CO2Me)、CONRaRb(例えば、3-CONH2)、又はORd(例えば、3-CH2OH)で任意に置換された(C1-C6)アルキルで任意にさらに置換された式(a)：
【化１２】
2013511486.tif 000014
の複素環を表す。
【００７３】
なおまたさらなる実施態様では、R3は、さらなるR5置換基を持たない式(a)：
【化１３】
2013511486.tif 000015
の複素環を表す。
【００７４】
一実施態様では、nは1又は2を表す。さらなる実施態様では、nは2を表す。
【００７５】
一実施態様では、Ra、Rb、及びRcは、独立して、H、(C1-C6)アルキルを表すか、又はNRaRb基は、N、O、もしくはSから選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する3〜7員の窒素含有飽和複素環を任意に形成していてもよく、ここで、該複素環は、1以上の(C1-C6)アルキル基で任意に置換されていてもよい。
【００７６】
一実施態様では、Rd及びReは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-、又は(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-を表す。
【００７７】
さらなる実施態様では、Rd及びReは、独立して、H、(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-、又は(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-を表す。
【００７８】
一実施態様では、Rfは、(C1-C6)アルキル(例えば、エチルもしくはプロピル)、ハロ(C1-C6)アルキル(例えば、-CH2-CF3)、又は-(C1-C6)アルキル-Ar(例えば、-CH2-フェニル)を表す。
【００７９】
一実施態様では、式(I)の化合物は、
6-[(1E)-3-アゼチジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E1)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E2)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E3)；
6-{(1E)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E4)；
6-[(1E)-3-{[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E5)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E6)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(2-フェニルピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E7)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(4-プロピルピペリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E8)；
6-[(1E)-3-{[3-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E9)；
6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E10)；
6-{(1E)-3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E11)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E12)；
6-{(1E)-3-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E13)；
6-{(1E)-3-[4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E14)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E15)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E16)；
6-{(1E)-3-[3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E17)；
6-{(1E)-3-[2-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E18)；
6-[(1E)-3-{3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E19)；
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E20)；
6-{(1E)-3-[3-({[(1E)-1-メチル-2-ピリミジン-2-イルエチリデン]アミノ}オキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E21)；
6-{(1E)-3-[3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E22)；
5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-アミン(E23)；
N-(5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド(E24)；
メチル6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(E25)；
6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(E26)；
6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(E27)；及び
3-(ヒドロキシメチル)-6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E28)；
又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００８０】
代わりの実施態様では、式(I)の化合物は、
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E29)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3-(チオフェン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E30)；
(E)-6-(3-(3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E31)；
6-[3-(3-(4-メチル-チオフェン-2イルメトキシ)-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン(E32)；
(E)-6-(3-(3-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E33)；
(E)-6-[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E34)；
(E)-6-[3-(3-メトキシプロポキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E35)；
(E)-6-[3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E36)；
(E)-6-[3-(3-イソブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E37)；
(E)-6-(3-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E38)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チアゾール-5-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E39)；
(E)-6-(3-(3-(フラン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E40)；
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E41)；
(E)-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン(E42)；
(E)-エチル2-(2-オキソ-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(E43)；
(E)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(E44)；
(E)-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(E45)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(E46)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E47)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E48)；
6-((E)-3-(3-((E)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E49)；
6-((E)-3-(3-((Z)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E50)；
6-((E)-3-(3-((E)-2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E51)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E52)；
(E)-6-(3-(3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E53)；
(E)-6-(3-(3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E54)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E55)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E56)；
6-((E)-3-(3-((Z)-1-(エトキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E57)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E58)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E59)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E60)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E61)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルチオ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E62)；
(E)-6-(3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E63)；
1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(ベンジルオキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E64)；
1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E65)；
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E66)；
(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E67)；
(E)-1'-メチル-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E68)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E69)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E70)；及び
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E71)；
又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００８１】
さらなる実施態様では、式(I)の化合物は、6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E12)又は6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E15)又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００８２】
さらなる実施態様では、式(I)の化合物は、
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E12)；
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E29)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E59)；
(E)-6-(3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E63)；
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E66)；
(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E67)；
(E)-1'-メチル-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E68)；
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E69)；
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E70)；及び
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E71)；
又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００８３】
さらなる実施態様では、式(I)の化合物は、6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E12)又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００８４】
またさらなる実施態様では、式(I)の化合物は、
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E59)；及び
(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E67)；
又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００８５】
式(I)の化合物及びその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが熟練した化学者に知られているプロセスによって調製することができる。そのようなプロセスでは、有機化学反応の標準的な手順によって得ることができる既知の出発物質又は中間体が用いられる。以下のプロセスは、式(I)の化合物及びそれに使用されるその中間体の産生のための種々の非限定的経路を提供する。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を構成する。
【００８６】
本発明のさらなる態様によると、上で定義したような式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(II)：
【化１４】
2013511486.tif 000016
(式中、R3は、式(I)の化合物について上で定義した通りのものである) の化合物を、式(III)：
【化１５】
2013511486.tif 000017
(式中、W、X、R1、及びR2は、式(I) の化合物について上で定義した通りのものである)の化合物と反応させること；又は
(b)式(IV)：
【化１６】
2013511486.tif 000018
(式中、R3は、式(I)の化合物について上で定義した通りであり、かつL1は、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、もしくはアルコキシ基などの好適な脱離基を表す)の化合物を、式(III)：
【化１７】
2013511486.tif 000019
(式中、W、X、R1、及びR2は、式(I) の化合物について上で定義した通りのものである)の化合物と反応させること；又は
(c)式(V)：
【化１８】
2013511486.tif 000020
(式中、W、X、R1、及びR2は、式(I) の化合物について上で定義した通りのものである)の化合物を、式L2-R3(式中、L2は、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、もしくはアルコキシ基などの好適な脱離基を表す)の化合物と反応させ、任意で、その後、
(d)化合物(I)の保護誘導体を脱保護し、任意で、その後、
(e)式(I)の化合物を式(I)のさらなる化合物に相互変換すること
を含む、プロセスが提供される。
【００８７】
プロセス(a)は、通常、EDC、塩基、例えば、TEA又はDIPEA又はDMAPの使用、HOBTの任意の使用、及びDMFなどの溶媒の使用を含む。
【００８８】
プロセス(b)は、通常、塩基、例えば、TEA又はDIPEA又はDMAPの使用、及びDCM、THF、ACN、又はDMFなどの溶媒の使用を含む。
【００８９】
プロセス(c)は、通常、Heckカップリング(Chem. Rev. 2000, 100, 3009)などの当業者に公知の好適なカップリング条件の使用を含み、非限定的な例は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、好適な塩基及び溶媒の使用を含む。
【００９０】
プロセス(d)は、通常、任意の好適な脱保護反応を含み、その条件は、保護基の性質によって決まる。ほとんどの場合、そのような脱保護反応は、通常、好適な酸の使用を含む。
【００９１】
プロセス(e)は、通常、当業者に知られている相互変換手順を含む。例えば、R1又はR2が水素を表す式(I)の化合物を、当業者に知られている方法によって、R1又はR2が、CO2Ra、CORa、CONRaRb、CH2ORc、CH2NRaRb、SO2NRaRbを表し、ここで、Ra、Rb、及びRcが、式(I)の化合物について上で定義した通りのものである、式(I)の化合物に変換することができる。
【００９２】
適切な場合、先にプロセス(a)、(b)、(c)、(d)、又は(e)に記載した反応を、当業者に公知の1以上の反応の前後に置き、かつ上で定義したW、X、R1、R2、及びR3上での必要な置換を達成するのに適切な順序で行なって、式(I)の他の化合物を得る。その条件を文献中に見出すことができる、そのような反応の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、及びフェノールのアルキル化、
ヒドロキシル基に対する光延反応
適切な基に対する付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
鹸化/エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化又はエステル交換、
カルボン酸基のエステル化又はアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、又はアルコールによる求核置換、
還元アミノ化、
カルボニル基及びヒドロキシルアミン基でのオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化。
【００９３】
式(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物、及びL2-R3は公知であるか、又は既知の手順、例えば、本明細書に記載した手順に従って調製することができるかのいずれかである。
【００９４】
以下に与えられる実施例によって示されるように、本明細書で先に開示された式(I)の化合物は有用な生物学的特性を有する。これらは、FabI及び関連標的に依存する細菌株に対してインビトロ及びインビボで選択的なスペクトルの活性を有する抗菌剤として特に有用である。そのような株は、多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌(例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)株、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌(VISA)株、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)株)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、クラミドフィラ・ニューモニエ(Chlamydophila pneumoniae)、大腸菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、髄膜炎菌(Neisseria menigitidis)、並びにInhAなどの相同なFabI酵素を有するヒト結核菌などの細菌、又はマラリア原虫などの生物を包含する。一実施態様において、本発明の化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)株、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌(VISA)株、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(VRSA)株などの多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌微生物感染の治療で用いられる。
【００９５】
したがって、式(I)の化合物は、医薬の有効成分として特に好適である。
【００９６】
本発明のさらなる態様によると、治療に用いられる本明細書で先に定義された式(I)の化合物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる態様によると、医薬として許容される賦形剤又は担体と関連した本明細書で先に定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
該医薬組成物は、治療される患者にとって適切な個々の用量で、経口、局所、非経口経路、例えば、静脈内投与などの注射可能な経路で投与するために好都合に処方される。
【００９９】
本発明による組成物は、固体、液体、又はゲル／クリームの形態であることができ、ヒトの薬で通常用いられる医薬形態、例えば、素錠又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐剤、注射可能調製物、軟膏、クリーム、ゲルとして存在することができる。これらは、通例の方法に従って調製される。活性成分(複数可)は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水性のビヒクル、動物もしくは植物起源の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤、防腐剤などの、これらの医薬組成物で通例用いられる賦形剤を利用して組み込むことができる。これらの組成物は、適切なビヒクル、例えば、非発熱性滅菌水にその場で溶解するように意図された粉末の形態で存在することもできる。
【０１００】
投与される用量は、治療される症状、対象とする患者、投与経路、及び想定される生成物によって変わる。それは、例えば、ヒトの経口経路又は筋肉内もしくは静脈内経路で、1日当たり0.01gから10gで構成されていてもよい。
【０１０１】
該組成物は、多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌、アシネトバクター・バウマニ、炭疽菌、クラミドフィラ・ニューモニエ、大腸菌、インフルエンザ菌、ヘリコバクター・ピロリ、肺炎桿菌、ナイセリア・メニンジティディス、S.インターメディウス(S. intermedius)、P.ムルトシダ(P. multocida)、B.ブロンキセプチカ(B. bronchiseptica)、M.ヘモリチカ(M. haemolytica)、及びA.プレウロニューモニエ(A. pleuropneumoniae)、並びにヒト結核菌などの細菌、又はマラリア原虫などの生物などの微生物病原体によるヒト又は動物の感染を治療するのに特に有用である。
【０１０２】
該組成物は、他の医薬、例えば、抗生物質と組み合わせた、多重療法でも有用であることができる。そのような多重療法は、通常、抗生物質などの1以上の他の医薬をさらに含む式(I)の化合物を含む組成物、又は共投与(すなわち、順次もしくは同時の投与)のいずれかを含むことができることが理解されるであろう。
【０１０３】
したがって、本発明はまた、本明細書で先に定義された有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、微生物感染の治療方法に関する。
【０１０４】
本発明はまた、微生物感染の治療で用いられる本明細書で先に定義された式(I)の化合物に関する。
【０１０５】
本発明はまた、微生物感染の治療のための医薬の製造における本明細書で先に定義された式(I)の化合物の使用に関する。
【０１０６】
本発明はまた、微生物感染の治療で用いられる本明細書で先に定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。
【実施例】
【０１０７】
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、400 MHzのBrukerの装置で記録し、化学シフトは、内部標準のテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側への百万分率で報告される。NMRデータについての略語は下記の通りである：s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定したNMRカップリング定数である。CDCl3は重水素化クロロホルムであり、DMSO-d6はヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドであり、CD3ODは、テトラ重水素化メタノールである。質量スペクトルは、Agilent 1100 Series LCMSでエレクトロスプレーイオン化(ESI)技術を用いて取得した。Analtech Silica Gel GF及びE. Merck Silica Gel 60 F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Flashsmart Packカートリッジ不規則シリカ40〜60μm又は球形シリカ20〜40μmで実施した。分取薄層クロマトグラフィーは、Analtech Silica Gel GF 1000μm 20x20cmで実施した。
【０１０８】
特定の略語の意味を本明細書に示す。ESIはエレクトロスプレーイオン化を表し、HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーを表し、LCMSは、質量分析計と接続した液体クロマトグラフィーを表し、質量分析法の文脈におけるMは分子ピークを表し、MSは質量分析計を表し、NMRは核磁気共鳴を表し、pHは、水素イオン指数(potential of hydrogen)を表し、TEAは、トリエチルアミンを表し、DIPEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを表し、HOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、DCMは、ジクロロメタンを表し、EtOAcは、酢酸エチルを表し、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを表し、EDACは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、DMAP又は4-DMAPは、4-(ジメチルアミノ)ピリジンを表し、TLCは薄層クロマトグラフィーを表す。
【０１０９】
出発物質は、特記されない限り、市販されている。
【０１１０】
中間体1
(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(D1)
工程1：2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン
【化１９】
2013511486.tif 000021
水素化アルミニウムリチウム(12.4g、326.7mmol)を2-アミノ-3-カルボキシピリジン(30.0g、217.2mmol)のTHF(350mL)懸濁液に0℃で少しずつ添加した。添加が終了したら、該反応混合物を室温で15分間、その後、還流しながら撹拌した。その後、該混合物を0℃まで冷却し、水(18mL)、水酸化ナトリウム溶液(18mL)、及び再び水(30mL)を連続的に添加することにより加水分解した。得られた白色懸濁液をClarcel(登録商標)上で濾過し、ケーキを、THF(200mL)とCHCl3/MeOH(250mL、9：1)の混合物とで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた後、表題生成物が黄色の固体(24.2g、90%)として得られた。
【化２０】
2013511486.tif 000022
【０１１１】
工程2：2-アミノ-5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン
【化２１】
2013511486.tif 000023
臭素(8.4mL、189.4mmol)を2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン(19.6g、157.8mmol；工程1、D1で記載された通りに調製することができる)の酢酸(350mL)溶液に室温で1時間かけて滴加した。その後、該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液(300mL)と酢酸エチル(200mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 200mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をペンタン中で摩砕した後、表題生成物が黄色の固体(27.0g、84%)として得られた。
【化２２】
2013511486.tif 000024
【０１１２】
工程3：2-アミノ-5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩
【化２３】
2013511486.tif 000025
2-アミノ-5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン(27.0g、133.0mmol；工程2、D1で記載された通りに調製することができる)の臭化水素酸(H2O中48%、72mL)溶液を還流しながら一晩撹拌した。その後、該反応混合物を濃縮乾固した(トルエンを用いて、残存H2Oを共沸混合した)。表題生成物が淡褐色の固体(47.0g、100%)として得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２４】
2013511486.tif 000026
【０１１３】
工程4：6-ブロモ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-3-メチルカルボキシレート
【化２５】
2013511486.tif 000027
ジメチルマロネート(32mL、276.7mmol)をナトリウムメトキシド(メタノール中25%、63mL、76.1mmol)のメタノール(150mL)溶液に室温で添加した。45分間撹拌した後、2-アミノ-5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(24g、69.2mmol；工程3、D1で記載された通りに調製することができる)を該混合物に添加し、これを室温で一晩撹拌した。最後に大量の水を該混合物に添加した。形成した沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題生成物が褐色の固体(16.6g、84%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 285.0-287.0(M+H)+
【０１１４】
工程5：6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-2-オン
【化２６】
2013511486.tif 000028
水酸化ナトリウム溶液(1N、248mL)を6-ブロモ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-3-メチルカルボキシレート(16.6g、58.24mmol；工程4、D1で記載された通りに調製することができる)のメタノール(620mL)懸濁液に室温で添加した。その後、該反応混合物を4時間還流し、室温まで冷却した。その後、塩酸溶液(1N、248mL)を添加し、該混合物を一晩還流した。メタノールを除去し、残渣を濾過した。得られた沈殿を水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題生成物が白色の固体(7.7g、58%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 227.0-229.0(M+H)+
【０１１５】
工程6：tert-ブチル(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリレート
【化２７】
2013511486.tif 000029
tert-ブチルアクリレート(31.2mL、210mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19.4mL、110mmol)、及びP(o-トリル)3(3.2g、10.5mmol)を6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-1,8-ナフチリジン-2-オン(11.9g、52.5mmol；工程5、D1で記載された通りに調製することができる)のプロピオニトリル(83mL)及びジメチルホルムアミド(46mL)懸濁液に連続的に添加した。その後、得られた混合物をアルゴンでパージし、その後、酢酸パラジウム(1.2g、5.2mmol)を添加した。該混合物をアルゴンで再びパージし、一晩還流した。その後、該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル(200mL)中で可溶化した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Et2O/石油エーテル(1/1)で摩砕した後、表題生成物が黄色の固体(4.35g、40%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 275.0(M+H)+
【０１１６】
工程7：(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩
【化２８】
2013511486.tif 000030
トリフルオロ酢酸(31mL)をtert-ブチル(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリレート(1.1g、3.76mmol；工程6、D1で記載された通りに調製することができる)のジクロロメタン(31mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を塩酸のジオキサン溶液(4N、60mL)中で可溶化した。室温で10分間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題生成物が淡黄色の固体(4.5g、定量的収率)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 219(M+H)+
【化２９】
2013511486.tif 000031
2.5 ppmにおける三重線のCH2はDMSOにより隠れている。
【０１１７】
中間体2
(E)-エチル3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート(D2)
工程1：2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン
【化３０】
2013511486.tif 000032
2.4Mの水素化アルミニウムリチウムのTHF(181mLg、434mmol)溶液を2-アミノ-3-カルボキシピリジン(30.0g、217mmol)のTHF(350mL)懸濁液に0℃で少しずつ添加した。添加が終了したら、該反応混合物を室温で15分間、その後、還流しながら一晩撹拌した。その後、該混合物を0℃まで冷却し、水(18mL)、1Mの水酸化ナトリウム溶液(18mL)、及び水(50mL)の連続的な添加により加水分解した。得られた白色の懸濁液を1時間撹拌し、Celite(登録商標)上で濾過し、ケーキをTHF(400mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた後、表題生成物が薄褐色の油(25.1g、87%、py 93.1%)として得られた。
LCMS m/z 125.0(M+H)+
【０１１８】
工程2：2-アミノ-5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン
【化３１】
2013511486.tif 000033
臭素(10.4mL、202mmol)を2-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン(25.1g、202mmol)の酢酸(500mL)溶液に1時間かけて室温で滴加した。全て添加した後、該反応混合物をさらに1時間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を1MのNa2CO3(750mL)と酢酸エチル(500mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(500mL)でもう1度抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をDCM/ヘプタン中で摩砕し、DCMでさらに洗浄した後、表題生成物が薄黄色の固体(30.0g、70%、py 97.3%)として得られた。
LCMS m/z 203.0(M+H)+
【０１１９】
工程3：2-アミノ-5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩
【化３２】
2013511486.tif 000034
2-アミノ-5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン(34.6g、170.0mmol)の臭化水素酸(H2O中48%、93mL)溶液を還流しながら一晩撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、沈殿生成物を濾過し、H2O(100mL)で洗浄し、乾燥させた。表題生成物が薄黄色の固体(36.1g、56%、py 96.5%)として得られた。
【化３３】
2013511486.tif 000035
【０１２０】
工程4：N-Bocエチルイソニペコテート
【化３４】
2013511486.tif 000036
Boc2O(15.58g、71.4mmol)及びトリエチルアミン(10.85mL、78mmol)をイソニペコチン酸エチル (10.2g、64.9mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が無色の油(16.1g、96%、py ＞95%)として得られた。
【化３５】
2013511486.tif 000037
【０１２１】
工程5：tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化３６】
2013511486.tif 000038
アルゴン下で、1.8M LDAのTHF(1.6mL、2.88mmol)溶液を、5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(1.0g、2.88mmol)の冷(-78℃)無水THF(10mL)溶液に、15分かけて滴加した。該反応混合物をさらに15分間撹拌した。別のフラスコで、1.8 M LDAのTHF(4.81mL、8.65mmol)溶液をN-Boc エチルイソニペコテート(2.23g、8.65mmol)の冷えた無水THF(20ml)溶液に30分かけて滴加した。該反応混合物をさらに30分間撹拌した。その後、N-Bocエチルイソニペコテートのリチウム塩を5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン-2-アミンのリチウム塩にカニューレを介して30分かけて滴加した。該混合物を-78℃で2時間撹拌し、室温まで温めておいた。該反応混合物を飽和塩化アンモニア溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL)を添加した。層を分離し、有機相を水(2 x 30mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をEtOAcで摩砕した。表題生成物が白色の固体(257mg、19%、py 85.7%)として得られた。
LCMS m/z 394(M-H)-
【０１２２】
工程6：(E)-tert-ブチル6-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化３７】
2013511486.tif 000039
tert-ブチルアクリレート(3.9mL、26.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.46mL、14.1mmol)、及びP(o-トリル)3(409mg、1.34mmol)を封管中でtert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.66g、6.7mmol)のプロピオニトリル(107mL)及びジメチルホルムアミド(40mL)懸濁液に連続的に添加した。その後、得られた混合物をアルゴンでパージし、その後、酢酸パラジウム(151mg、0.673mmol)を添加した。該混合物をアルゴンで再びパージし、一晩還流した。その後、該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、ケーキをDCM(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタンで摩砕した。表題生成物が薄灰色の固体(1.83g、61%、py 79.9%)として得られた。
LCMS m/z 442(M-H)-
【０１２３】
工程7：(E)-3-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩
【化３８】
2013511486.tif 000040
トリフルオロ酢酸(5.5mL)を(E)-3-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩(540mg、1.21mmol)のジクロロメタン(5.5mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を4N塩酸のジオキサン溶液(11ml)に懸濁した。室温で10分間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで摩砕した。表題生成物が白色の固体(455mg、109%、py 98.9%)として得られた。
LCMS m/z 288(M+H -HCl)+
【０１２４】
工程8：(E)-3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸
【化３９】
2013511486.tif 000041
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(671mg、3.17mmol)及びパラホルムアルデヒド(95mg、3.17mmol)を(E)-3-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸(455mg、1.58mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に室温で連続的に添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、2時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、沈殿生成物を濾過し、H2O(50mL)及びMeOH(3 x 50mL) で洗浄し、乾燥させた。表題生成物が白色の固体(319mg、66%、py 74.1%)として得られた。
LCMS m/z 302(M+H)+
【０１２５】
実施例1
6-[(1E)-3-アゼチジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E1)
【化４０】
2013511486.tif 000042
16mLバイアルフラスコに、米国特許第4,866,074号(Rorer Pharmaceutical Corp.)に記載されている6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンから(J. Med. Chem. 2003, 46, 9, 1627-1635に見られるように)調製した、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(50mg、0.20mmol)、DMF(4.8mL)、HOBt(32mg、0.23mmol)、DIPEA(78μL、0.47mmol)、アゼチジン(16μL、0.23mmol)、及びEDAC(45mg、0.23mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)で2回精製すると、表題化合物(31mg、62%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 258(M+H)+：100%.
【化４１】
2013511486.tif 000043
ナフチリジノン部分の他のCH2は、DMSOシグナルにより隠れている。
【０１２６】
実施例2
6-[(1E)-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E2)
【化４２】
2013511486.tif 000044
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(50mg、0.20mmol)、DMF(4.8mL)、HOBt(32mg、0.23mmol)、DIPEA(78μL、0.47mmol)、ピロリジン(20μL、0.23mmol)、及びEDAC(45mg、0.23mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)で精製すると、表題化合物(33mg、62%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 272(M+H)+：100%.
【化４３】
2013511486.tif 000045
ナフチリジノン部分の他のCH2は、DMSOシグナルにより隠れている。
【０１２７】
実施例3
6-[(1E)-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E3)
【化４４】
2013511486.tif 000046
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(50mg、0.20mmol)、DMF(4.8mL)、HOBt(32mg、0.23mmol)、DIPEA(78μL、0.47mmol)、ピペリジン(23μL、0.23mmol)、及びEDAC(45mg、0.23mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)で精製すると、表題化合物(39mg、69%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 286(M+H)+：100%.
【化４５】
2013511486.tif 000047
ナフチリジノン部分の他のCH2は、DMSOシグナルにより隠れている。
【０１２８】
実施例4
6-{(1E)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E4)
【化４６】
2013511486.tif 000048
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(50mg、0.20mmol)、DMF(4.8mL)、HOBt(32mg、0.23mmol)、DIPEA(78μL、0.47mmol)、4-ピペリジンエタノール(30mg、0.23mmol)、及びEDAC(45mg、0.23mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)で精製すると、白色の固体が得られた。この固体をMeOH中で摩砕し、濾過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、表題化合物(35mg、55%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 330(M+H)+：100%。2つのピークは分析時のそのプロトン付加による。
【化４７】
2013511486.tif 000049
他のCH2は、DMSOシグナルにより隠れている。
【０１２９】
実施例5
6-[(1E)-3-{[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E5)
工程1：tert-ブチル4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４８】
2013511486.tif 000050
4-フルオロフェノール(0.52g、4.64mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.22g、4.64mmol)をN-boc-ピペリジン-4-メタノール(500mg、2.32mmol)の無水THF(12mL)溶液に窒素下で添加した。該反応混合物を0℃まで冷却し、DEAD(670μL、3.69mmol)を滴加した。該溶液を室温まで温めておき、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を0.2NのNaOHで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 95/5)で精製すると、表題化合物(538mg、75%)が黄色の油として得られた。
【化４９】
2013511486.tif 000051
【０１３０】
工程2：4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩
【化５０】
2013511486.tif 000052
tert-ブチル4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(538mg、1.74mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン(11.5mL)溶液にジオキサン(8.5mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(416mg、97%)が白色の固体として得られた。
【化５１】
2013511486.tif 000053
【０１３１】
工程3：6-[(1E)-3-{[4-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化５２】
2013511486.tif 000054
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩(34mg、0.14mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中の7N NH3、2.5%)で精製すると、淡黄色の固体が得られた。この固体をアセトン中で摩砕し、濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させると、表題化合物(22mg、45%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 410(M+H)+：100%.
【化５３】
2013511486.tif 000055
CH2の欠損は、DMSOシグナルにより隠れている。
【０１３２】
実施例6
6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E6)
工程1：1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート
【化５４】
2013511486.tif 000056
100mLフラスコに1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オール(1.5g、6.27mmol)及びピリジン(15mL)を投入した。該溶液を-20℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.73mL、9.4mmol)を滴加した。該反応混合物を-20℃で1時間撹拌した後、4℃で3日間放置した。該溶液を氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、H2Oで3回洗浄し、ペンタンで3回洗浄した。該固体を減圧下で乾燥させると、表題化合物(1.92g、96%)が白色の固体として得られた。
【化５５】
2013511486.tif 000057
【０１３３】
工程2：1-(ジフェニルメチル)-3-フェノキシアゼチジン
【化５６】
2013511486.tif 000058
フェノール(149mg、1.58mmol)の冷DMF(3.9mL)溶液に、NaH(油中60%、95mg、2.37mmol)を少しずつ添加し、懸濁液を0℃で15分間撹拌した。その後、1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート(500mg、1.58mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)を添加し、該反応混合物を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 98/2〜95/5)で精製すると、表題化合物(332mg、67%)が薄黄色の固体として得られた。
【化５７】
2013511486.tif 000059
【０１３４】
工程3：3-フェノキシアゼチジン塩酸塩
【化５８】
2013511486.tif 000060
50mLフラスコに1-(ジフェニルメチル)-3-フェノキシアゼチジン(328mg、1.04mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(4.6mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(164μL、1.35mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、MeOH(4.6mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固した。該粗生成物をペンタン中で摩砕すると、表題化合物(204mg、定量的収率) が淡黄色の結晶として得られた。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化５９】
2013511486.tif 000061
【０１３５】
工程4：6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化６０】
2013511486.tif 000062
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、3-フェノキシアゼチジン塩酸塩(26mg、0.14mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol) を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、淡黄色の固体が得られた。この固体をアセトン中で摩砕し、濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させると、表題化合物(15mg、36%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 350(M+H)+：100%.
【化６１】
2013511486.tif 000063
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１３６】
実施例7
6-[(1E)-3-オキソ-3-(2-フェニルピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E7)
【化６２】
2013511486.tif 000064
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、2-フェニルピロリジン(21mg、0.14mmol)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で撹拌し、濃縮乾固した。LC/MSにより、24時間後に標的化合物が存在し、かつ出発物質が存在しないことが示された。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、淡黄色の固体が得られた。この固体をアセトン中で摩砕し、濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させると、表題化合物(7mg、17%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 348(M+H)+：100%.
【化６３】
2013511486.tif 000065
他のCH2は、DMSOシグナルにより隠れている。
【０１３７】
実施例8
6-[(1E)-3-オキソ-3-(4-プロピルピペリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E8)
【化６４】
2013511486.tif 000066
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、4-N-プロピルピペリジン(18mg、0.14mmol)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。LC/MSにより、24時間後に標的化合物が存在し、かつ出発物質が存在しないことが示された。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、白色の固体が得られた。この固体をアセトン中で摩砕し、濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物(15mg、38%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 328(M+H)+：100%.
【化６５】
2013511486.tif 000067
2つのCH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１３８】
実施例9
6-[(1E)-3-{[3-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E9)
工程1：tert-ブチル3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化６６】
2013511486.tif 000068
4-フルオロフェノール(520mg、4.64mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.22g、4.64mmol)をN-boc-ピペリジン-3-メタノール(500mg、2.32mmol)の無水THF(12mL)溶液に窒素下で添加した。該反応混合物を0℃まで冷却し、DEAD(673μL、3.71mmol)を滴加した。該溶液を室温まで温めておき、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を0.2NのNaOHで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 95/5)で精製すると、表題化合物(300mg、42%)が黄色の油として得られた。
【化６７】
2013511486.tif 000069
【０１３９】
工程2：3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩
【化６８】
2013511486.tif 000070
tert-ブチル3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.03mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン(6.8mL)溶液にジオキサン(5.0mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(267mg、定量的収率)が白色の固体として得られた。
該生成物をさらに分析することなく次の工程で用いた。
【０１４０】
工程3：6-[(1E)-3-{[3-(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化６９】
2013511486.tif 000071
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、3-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩(35mg、0.14mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、淡黄色の固体が得られた。この固体をメタノール中で摩砕し、濾過し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物(23mg、47%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 410(M+H)+：100%.
【化７０】
2013511486.tif 000072
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１４１】
実施例10
6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E10)
工程1：tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
【化７１】
2013511486.tif 000073
3-ピロリジノール(1.82g、20.87mmol)及びトリエチルアミン(6.4mL、45.92mmol)のジクロロメタン(104mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(5.01g、22.96mmol)を5℃で少しずつ添加した。室温で16時間撹拌した後、該反応混合物を0.1NのHCl、飽和NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、表題化合物(3.78g、97%)が濃いオレンジ色の油として得られた。
【化７２】
2013511486.tif 000074
【０１４２】
工程2：tert-ブチル3-フェノキシピロリジン-1-カルボキシレート
【化７３】
2013511486.tif 000075
フェノール(503mg、5.34mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.40g、5.34mmol)を、tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.67mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)の無水THF(13mL)溶液に窒素下で添加した。該反応混合物を0℃まで冷却し、DEAD(775μL、4.27mmol)を滴加した。該溶液を室温まで温めておき、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を0.2NのNaOH及びブラインで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン EtOAc 9/1)で精製すると、表題化合物(175mg、25%)が黄色の油として得られた。
【化７４】
2013511486.tif 000076
【０１４３】
工程3：3-フェノキシピロリジン塩酸塩
【化７５】
2013511486.tif 000077
tert-ブチル3-フェノキシピロリジン-1-カルボキシレート(172mg、0.65mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン(4.3mL)溶液に、ジオキサン(3.2mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(135mg、定量的収率)がオレンジ色の油として得られた。
【化７６】
2013511486.tif 000078
【０１４４】
工程4：6-[(1E)-3-オキソ-3-(3-フェノキシピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化７７】
2013511486.tif 000079
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、3-フェノキシピロリジン塩酸塩(28mg、0.14mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、淡黄色の固体が得られた。この固体をメタノール中で摩砕し、濾過し、メタノール、アセトン、及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物(30mg、68%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 364(M+H)+：100%.
【化７８】
2013511486.tif 000080
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１４５】
実施例11
6-{(1E)-3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E11)
工程1：アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩
【化７９】
2013511486.tif 000081
50mLフラスコに1-ベンズヒドリルアゼタン-3-カルボニトリル(500mg、2.01mmol)及び1,2-ジクロロエタン(8.9mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(285μL、2.61mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(8.9mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固した。該粗混合物をペンタン中で摩砕すると、暗色の固体(250mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく用いた。
【０１４６】
工程2：tert-ブチル3-シアノアゼチジン-1-カルボキシレート
【化８０】
2013511486.tif 000082
アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(250mg、2.01mmol 理論値；工程1で記載された通りに調製することができる)及びトリエチルアミン(1.12mL、8.04mmol)のジクロロメタン(10.2mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(482mg、2.21mmol)を5℃で少しずつ添加した。室温で16時間撹拌した後、該反応混合物を0.5NのHCl及びブラインで洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、該粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 95/5〜4/1)で精製すると、化合物(190mg、52%)が透明な油として得られた。
【化８１】
2013511486.tif 000083
【０１４７】
工程3：tert-ブチル3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート
【化８２】
2013511486.tif 000084
16mLバイアル中で、tert-ブチル3-シアノアゼチジン-1-カルボキシレート(190mg、1.04mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)をエタノール(2.9mL)に溶解させ、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(101mg、1.46mmol)及びトリエチルアミン(247μL、1.77mmol)を添加した。該反応混合物を還流しながら3時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc及び水に溶解させ、水層をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が白色の固体(170mg、76%)として得られた。
【化８３】
2013511486.tif 000085
【０１４８】
工程4：tert-ブチル3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【化８４】
2013511486.tif 000086
16mLバイアル中で、tert-ブチル3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(170mg、0.74mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)をアセトニトリル(7.4mL)に溶解させ、窒素下で0℃まで冷却した。DIPEA(387μL、2.22mmol)及び塩化アセチル(105μL、1.48mmol)を滴加し、該反応混合物を室温まで温めておき、その後、80℃まで一晩加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc及び水に溶解させ、水層をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をo-キシレン(8.4mL)に溶解させ、150℃まで2時間加熱し、濃縮した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 7/3)で精製すると、表題化合物(97mg、55%)が油として得られた。
【化８５】
2013511486.tif 000087
【０１４９】
工程5：3-アゼチジン-3-イル-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩
【化８６】
2013511486.tif 000088
tert-ブチル3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(97mg、0.41mmol；工程4で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン溶液にジオキサン(2.0mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(101mg、定量的収率)が白色の固体として得られた。該生成物をさらに分析することなく次の工程で用いた。
【０１５０】
工程6：6-{(1E)-3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化８７】
2013511486.tif 000089
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、3-アゼチジン-3-イル-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩(25mg、0.14mmol；工程5で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、白色の固体が得られた。この固体をアセトン及びジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物(23mg、56%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 340(M+H)+：100%.
【化８８】
2013511486.tif 000090
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１５１】
実施例12
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E12)
工程1：2-(クロロメチル)チオフェン
【化８９】
2013511486.tif 000091
15mLフラスコ中で、チオフェン-2-メタノール(332μL、3.50mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、窒素下、0℃で冷却した。塩化チオニル(305μL、4.20mmol)を滴加し、該反応混合物を室温まで温めておき、50℃で2時間加熱した。該粗混合物を減圧下で濃縮すると、暗色の油(480mg、定量的収率)が得られた。該生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化９０】
2013511486.tif 000092
【０１５２】
工程2：1-(ジフェニルメチル)-3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン
【化９１】
2013511486.tif 000093
1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オール(359mg、1.5mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(油中60%、66mg、1.65mmol)を、窒素下、0℃で添加した。該懸濁液を0℃で0.5時間撹拌した後、DMF(2mL)に溶解させた2-(クロロメチル)チオフェン(464mg、3.5mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)で処理した。
【０１５３】
該混合物を室温まで温めておき、その後、80℃で一晩加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸(2滴)を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc、9/1〜7/3)で精製すると、生成物(204mg、41%)がオレンジ色の油として得られた。
【化９２】
2013511486.tif 000094
【０１５４】
工程3：3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン塩酸塩
【化９３】
2013511486.tif 000095
50mLフラスコに1-(ジフェニルメチル)-3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン(204mg、0.61mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(2.7mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(86μL、0.79mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(2.7mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固した。該粗混合物をペンタン中で摩砕すると、暗色のろう(140mg、定量的収率) が得られた。これをさらに精製することなく用いた。
【化９４】
2013511486.tif 000096
【０１５５】
工程4：6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化９５】
2013511486.tif 000097
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、3-(2-チエニルメトキシ)アゼチジン塩酸塩(29mg、0.14mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、褐色の固体が得られた。この固体をアセトン及びジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物(8mg、18%)が淡褐色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 370(M+H)+：100%.
【化９６】
2013511486.tif 000098
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１５６】
実施例13
6-{(1E)-3-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E13)
工程1：tert-ブチル2-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化９７】
2013511486.tif 000099
16mLバイアル中で、N-boc-2-シアノピペリジン(500mg、2.38mmol)をエタノール(6.7mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(231mg、3.33mmol)及びトリエチルアミン(0.56mL、4.05mmol)を添加した。該反応混合物を還流しながら5時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc及び水に溶解させた。2つの層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が白色の固体(550mg、95%)として得られた。
【化９８】
2013511486.tif 000100
【０１５７】
工程2：tert-ブチル2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化９９】
2013511486.tif 000101
16mLバイアル中で、tert-ブチル2-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.62mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)をアセトニトリル(6.2mL)に溶解させ、窒素下、0℃で冷却した。DIPEA(324μL、1.86mmol)及び塩化アセチル(88μL、1.24mmol)を滴加し、該反応混合物を室温まで温めておき、その後、100℃まで4時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc及び水に溶解させた。2つの層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をo-キシレン(7mL)に溶解させ、150℃まで3時間加熱した後、濃縮した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 7/3)で精製すると、生成物(55mg、33%)が黄色の油として得られた。
【化１００】
2013511486.tif 000102
【０１５８】
工程3：2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン塩酸塩
【化１０１】
2013511486.tif 000103
tert-ブチル2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(55mg、0.21mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン(1.7mL)溶液に、ジオキサン(1.3mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(47mg、定量的収率)が白色の粉末として得られた。
【化１０２】
2013511486.tif 000104
【０１５９】
工程4：6-{(1E)-3-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１０３】
2013511486.tif 000105
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン塩酸塩(29mg、0.14mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2.5%)で精製すると、油が得られた。この油をアセトン、ジエチルエーテルに溶解させ、濃縮した。得られたろうを最後にジクロロメタンに溶解させ、濃縮し、乾燥させると、表題化合物(15mg、34%)が黄色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 368(M+H)+：100%.
【化１０４】
2013511486.tif 000106
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１６０】
実施例14
6-{(1E)-3-[4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E14)
【化１０５】
2013511486.tif 000107
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(30mg、0.12mmol)、DMF(3mL)、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(25mg、0.14mmol)、DIPEA(48μL、0.28mmol)、及びEDAC(27mg、0.14mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)で精製すると、白色の固体が得られた。この固体をアセトン及びジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物(18.5mg、41%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 378(M+H)+：100%.
【化１０６】
2013511486.tif 000108
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１６１】
実施例15
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E15)
工程1：1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルオキシ)アゼチジン
【化１０７】
2013511486.tif 000109
1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オール(300mg、1.25mmol)のTHF(4.5mL)溶液を0℃まで冷却した。t-BuOK(THF中1M、3.75mL)を滴加し、該反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、0℃まで冷却した。1-ヨードペンタン(816μL、6.25mmol)を添加し、該溶液を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc、95/5)で精製すると、表題化合物(267mg、69%)が透明な油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 310(M+H)+：100%.
【０１６２】
工程2：1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルオキシ)アゼチジン
【化１０８】
2013511486.tif 000110
25mLフラスコに1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルオキシ)アゼチジン(267mg、0.86mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(3.8mL) を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(123μL、1.13mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(3.8mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固した。該粗混合物をペンタン中で摩砕すると、透明な油(145mg、94%)が得られた。これをさらに精製することなく用いた。
【化１０９】
2013511486.tif 000111
【０１６３】
工程3：6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１１０】
2013511486.tif 000112
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(40mg、0.16mmol)、DMF(3.8mL)、1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルオキシ)アゼチジン(34mg、0.19mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(63μL、0.38mmol)、及びEDAC(36mg、0.19mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で48時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、9/1)で精製すると、ベージュ色の固体が得られた。この固体をアセトン中で摩砕すると、表題化合物(5mg、9%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 344(M+H)+：85%.
【化１１１】
2013511486.tif 000113
2つのCH2の欠損は、DMSOシグナル及び水ピークにより隠れている。
【０１６４】
実施例16
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E16)
工程1：tert-ブチル3-(ピリジン-3-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化１１２】
2013511486.tif 000114
窒素下で、tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.67mmol)の無水THF(13mL)溶液に、3-ヒドロキシピリジン(508mg、5.34mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.40g、5.34mmol)を添加した。該反応混合物を0℃まで冷却し、DEAD(775μL、4.27mmol)を滴加した。該溶液を室温まで温めておき、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を0.2NのNaOHで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/アセトン 9/1〜7/3)で精製すると、表題化合物(606mg、86%)がろうとして得られた。
【化１１３】
2013511486.tif 000115
所望の生成物には、少量の水素化DEAD残渣が混入している。
【０１６５】
工程2：3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン塩酸塩
【化１１４】
2013511486.tif 000116
tert-ブチル3-(ピリジン-3-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.27mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン(15mL)溶液に、ジオキサン(11.1mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(263mg、58%)が黄色のろうとして得られた。
LCMS(ESI+)m/z 165(M+H(-HCl))+：100%。
【０１６６】
工程3：6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-3-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１１５】
2013511486.tif 000117
16mLバイアルに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(40mg、0.16mmol)、DMF(3.8mL)、3-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピリジン塩酸塩(64mg、0.32mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(63μL、0.38mmol)、及びHATU(72mg、0.19mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーカラム(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)で精製すると、ベージュ色の固体が得られた。この固体をアセトン及びジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させると、表題化合物(7.3mg、13%)がベージュ色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 365(M+H)+：100%.
【化１１６】
2013511486.tif 000118
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１６７】
実施例17
6-{(1E)-3-[3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E17)
工程1：3-(ベンジルオキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン
【化１１７】
2013511486.tif 000119
窒素下0℃で、1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オール(300mg、1.3mmol)のDMF(2.6mL)溶液に、NaH(油中60%、56mg、1.4mmol)を添加した。懸濁液を0℃で0.5時間撹拌し、その後、臭化ベンジル(236μL、2.0mmol)で処理した。該混合物を室温まで温めておき、その後、80℃まで一晩加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸(20滴)を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc、95/5〜70/30)で精製すると、生成物(104mg、24%)がオレンジ色の油として得られた。
【化１１８】
2013511486.tif 000120
【０１６８】
工程2：3-(ベンジルオキシ)アゼチジン塩酸塩
【化１１９】
2013511486.tif 000121
16mLバイアルに3-(ベンジルオキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(103mg、0.31mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(1.4mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(45μL、0.41mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(1.4mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/MeOH中7NのNH3、98/2)で精製すると、表題化合物(57mg、92%)が得られた。
LCMS(ESI+)m/z 164(M+H+(-HCl))：100%.
【化１２０】
2013511486.tif 000122
【０１６９】
工程3：6-{(1E)-3-[3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１２１】
2013511486.tif 000123
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(60mg、0.24mmol)、DMF(5.8mL)、3-(ベンジルオキシ)アゼチジン塩酸塩(58mg、0.29mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(96μL、0.58mmol)、DMAP(2.4mg、0.02mmol)、及びEDAC(56mg、0.29mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をMeOH/H2O中での沈殿により精製し、その後、アセトン/ジエチルエーテル中で摩砕すると、表題化合物がベージュ色の固体(33mg、38%)として得られた。
LC-MS(ESI+)m/z 364(M+H)+：100%.
【化１２２】
2013511486.tif 000124
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１７０】
実施例18
6-{(1E)-3-[2-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E18)
工程1：tert-ブチル(2R)-2-{[(2-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
【化１２３】
2013511486.tif 000125
500mLフラスコ中で、N-Boc-D-プロリン(300mg、1.39mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解させ、窒素下で0℃まで冷却した。N-メチルモルホリン(153μL、1.39mmol)を添加し、次いで、イソ-ブチルクロロホルメート(180μL、1.39mmol)を滴加し、該反応混合物を0℃で1時間撹拌した。2-ブロモアニリン(1.31mL、1.39mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、その後すぐに、0℃で活性酸に添加した。該混合物を0℃から室温まで一晩撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc、50/50〜0/100、その後、EtOAc/MeOH 80/20)で精製すると、生成物(394mg、77%)が黄色の油として得られた。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
LCMS(ESI+)m/z 369(M+)+：7%。
【０１７１】
工程2：tert-ブチル(2R)-2-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化１２４】
2013511486.tif 000126
25mLフラスコ中で、tert-ブチル(2R)-2-{[(2-ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート(194mg、0.53mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)を、窒素下、室温でDME(4mL)に溶解させた。CuI(6mg、0.03mmol)、Cs2CO3(261mg、0.80mmol)、及び1,10-フェナントロリン(26mg、0.14mmol)を添加し、その後、該反応混合物を85℃3fで24時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、Celite上で濾過すると、銅残渣が除去された。濾液を濃縮し、残渣を分取TLC(ペンタン/EtOAc、85/15〜50/50)で精製すると、表題化合物(88mg、58%)が固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 289(M+H)+：9%.
【化１２５】
2013511486.tif 000127
【０１７２】
工程3：2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]-1,3-ベンゾオキサゾールトリフルオロアセテート
【化１２６】
2013511486.tif 000128
16mLフラスコ中で、トリフルオロ酢酸(4mL)を、ジクロロメタン(4mL)に溶解させたtert-ブチル(2R)-2-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(88mg、0.31mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)の混合物に、窒素下、0℃で添加した。該反応液を室温まで温めておき、3時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、残渣を精製することなく次の工程で用いた。
LCMS(ESI+)m/z 189(M+H)+：100%.
【化１２７】
2013511486.tif 000129
【０１７３】
工程4：6-{(1E)-3-[2-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１２８】
2013511486.tif 000130
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(60mg、0.24mmol)、DMF(5.8mL)、2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]-1,3-ベンゾオキサゾールトリフルオロアセテート(0.31mmol 理論値；工程3で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(96μL、0.58mmol)、DMAP(2.4mg、0.02mmol)、及びEDAC(56mg、0.29mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、95/5)及びカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、98/2)で精製すると、表題化合物(12mg、13%)が白色の固体として得られた。
LC-MS(ESI+)m/z 389(M+H)+：100%.
【化１２９】
2013511486.tif 000131
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１７４】
実施例19
6-[(1E)-3-{3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E19)
工程1：1-(ジフェニルメチル)-3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン
【化１３０】
2013511486.tif 000132
1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オール(239mg、1.0mmol)のTHF(3.6mL)溶液を0℃まで冷却した。t-BuOK(THF中1M、3.6mL)を滴加し、該反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、0℃まで冷却した。3-ブロモ-2-メチル-1-プロペン(504μL、5.0mmol)を添加し、該溶液を0℃から室温まで一晩撹拌した。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固すると、表題化合物(276mg、94%)が黄色の油として得られた。
【化１３１】
2013511486.tif 000133
【０１７５】
工程2：3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン塩酸塩
【化１３２】
2013511486.tif 000134
16mLフラスコに、1-(ジフェニルメチル)-3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン(276mg、0.94mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(4.1mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(135μL、1.24mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(4.1mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固し、残渣をペンタン中で摩砕すると、最終生成物(192mg、定量的収率)が褐色の油として得られた。
【化１３３】
2013511486.tif 000135
【０１７６】
工程3：6-[(1E)-3-{3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１３４】
2013511486.tif 000136
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(60mg、0.24mmol)、DMF(5.8mL)、3-[(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)オキシ]アゼチジン塩酸塩(78mg、0.48mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(119μL、0.72mmol)、DMAP(2.4mg、0.02mmol)、及びEDAC(56mg、0.29mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をメタノール/水中で沈殿させた後、濾過した。得られた固体をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄すると、ベージュ色の固体が得られた。この固体をジエチルエーテル中で摩砕すると、表題化合物(13mg、16%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 328(M+H)+：100%.
【化１３５】
2013511486.tif 000137
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１７７】
実施例20
6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E20)
工程1：2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-3-イウムクロリド
【化１３６】
2013511486.tif 000138
50mLフラスコ中で、チアゾール-2-メタノール(500mg、4.3mmol)をTHF(2.6mL)に溶解させ、窒素下で0℃まで冷却した。塩化チオニル(377μL、5.2mmol)を滴加し、該反応混合物を室温まで温めておき、その後、50℃で2時間加熱した。該粗混合物を減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固体(684mg、94%)が得られた。
【化１３７】
2013511486.tif 000139
【０１７８】
工程2：tert-ブチル3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
【化１３８】
2013511486.tif 000140
N-Boc-アゼチジン-3-オール(260mg、1.5mmol)のDMF(3.5mL)溶液に、NaH(油中60%、126mg、3.15mmol)を、窒素下、0℃で添加した。懸濁液を0℃で0.5時間撹拌した後、DMF(1mL)及びDIPEA(1.05mL)に溶解させた2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-3-イウムクロリド(510mg、3.0mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)で処理した。該混合物を室温まで温めておき、その後、80℃まで一晩加熱した。該反応混合物を冷却し、水(20滴)を添加し、該混合物を減圧下で濃縮した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc、90/10〜50/50)で精製すると、生成物(193mg、48%)が褐色の油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 271(M+H)+：100%。
【０１７９】
工程3：2-[(アゼチジン-3-イルオキシ)メチル]-1,3-チアゾール塩酸塩
【化１３９】
2013511486.tif 000141
ジエチルエーテル(2.6mL)に溶解させたtert-ブチル3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(193mg、0.71mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)の溶液にジエチルエーテル(7.1mL)中の2NのHClを室温で添加した。該反応混合物を1.5時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、回収し、乾燥させると、表題化合物(138mg、定量的収率)が褐色の油として得られた。
【化１４０】
2013511486.tif 000142
【０１８０】
工程4：6-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１４１】
2013511486.tif 000143
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(60mg、0.24mmol)、DMF(5.8mL)、2-[(アゼチジン-3-イルオキシ)メチル]-1,3-チアゾール塩酸塩(99mg、0.48mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(119μL、0.72mmol)、DMAP(2.4mg、0.02mmol)、及びEDAC(56mg、0.29mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をメタノール/水中で沈殿させた後、濾過した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：96/4ジクロロメタン/MeOH)で精製し、その後、ペンタン及びMeOH中で摩砕すると、表題化合物(21mg、24%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 371(M+H)+：100%.
【化１４２】
2013511486.tif 000144
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１８１】
実施例21
6-{(1E)-3-[3-({[(1E)-1-メチル-2-ピリミジン-2-イルエチリデン]アミノ}オキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E21)
工程1：1-ピリミジン-2-イルアセトン
【化１４３】
2013511486.tif 000145
100mLフラスコ中で、アセトン(1.44mL、19.6mmol)を、THF(15mL)中のKH(油中30%、2.89g、21.6mmol)に、窒素下、0℃で添加した。該反応混合物を0.25時間撹拌した後、さらなるTHF(15mL)を添加した。AIBN(74mg、0.45mmol)、次いで2-クロロピリミジン(500mg、4.36mmol)を慎重に添加し、該反応混合物を0℃で1時間保持した。pH = 6になるまで3NのHClを添加した。2つの層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：EtOAc/ペンタン 20/80〜80/20)で精製すると、表題化合物(247mg、42%)が黄色の油(ケト/エノール形態 2：1)として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 137(M+H)+：100%.
【化１４４】
2013511486.tif 000146
【０１８２】
工程2：2-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
【化１４５】
2013511486.tif 000147
窒素下で、N-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(1.0g、4.18mmol)の無水THF(66mL)溶液に、N-ヒドロキシフタルイミド(750mg、4.60mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.19g、8.36mmol)を添加した。該反応混合物を0℃まで冷却し、DEAD(1.52mL、8.36mmol)を滴加した。該溶液を室温まで温めておき、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 7/3〜4/6)で精製すると、表題化合物(600mg、37%)がろうとして得られた。
LCMS(ESI+)m/z 385(M+H)+：100%.
【化１４６】
2013511486.tif 000148
【０１８３】
工程3：3-(アミノオキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン
【化１４７】
2013511486.tif 000149
2-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(600mg、1.56mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)のエタノール(13.3mL)溶液にヒドラジン水和物(100μL、2.06mmol)を添加した。得られた混合物を加熱して2時間還流した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール混合物に溶解させた後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH中7NのNH3、2%〜5%)で精製すると、表題化合物(307mg、77%)が透明な油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 255(M+H)+：100%。
【０１８４】
工程4：(2E)-1-ピリミジン-2-イルアセトン O-(1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル)オキシム
【化１４８】
2013511486.tif 000150
窒素下の1-ピリミジン-2-イルアセトン(27mg、0.2mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)及び3-(アミノオキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(51mg、0.2mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)のエタノール(2mL)溶液を80℃で一晩撹拌した。該粗混合物を濃縮乾固すると、表題化合物(75mg、定量的収率)が褐色の油として得られた。
LC-MS(ESI+)m/z 373(M+H)+：100%.
【化１４９】
2013511486.tif 000151
【０１８５】
工程5：(2E)-1-ピリミジン-2-イルアセトン O-アゼチジン-3-イルオキシム塩酸塩
【化１５０】
2013511486.tif 000152
25mLフラスコに、(2E)-1-ピリミジン-2-イルアセトン O-(1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル)オキシム(372mg、1.0mmol；工程4で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(8.8mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(576μL、5.28mmol)を添加し、該反応混合物を70℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、メタノール(8.8mL)を添加し、該反応混合物を70℃まで3時間加熱した。該反応混合物を濃縮乾固し、該粗混合物をペンタン及びジエチルエーテル中で摩砕すると、表題化合物(240mg、99%)が暗色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 207(M+H(-HCl))+：17%。
【０１８６】
工程6：6-{(1E)-3-[3-({[(1)-1-メチル-2-ピリミジン-2-イルエチリデン]アミノ}オキシ)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１５１】
2013511486.tif 000153
16mLバイアルに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(60mg、0.24mmol)、DMF(6mL)、(2E)-1-ピリミジン-2-イルアセトン O-アゼチジン-3-イルオキシム塩酸塩(117mg、0.48mmol；工程5で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(160μL、0.96mmol)、及びDMAP(3mg、0.024mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を0℃まで冷却し、EDAC(56mg、0.29mmol)を添加した。該反応混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌した後、濃縮乾固した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH、2%〜6%)で精製し。その後、ジエチルエーテル及びジクロロメタン中で摩砕すると、生成物(8mg、8%)がベージュ色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 407(M+H)+：100%.
【化１５２】
2013511486.tif 000154
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１８７】
実施例22
6-{(1E)-3-[3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E22)
工程1：1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート
【化１５３】
2013511486.tif 000155
ジベンジルアゼチジン-3-オール(500mg、2.09mmol)のTHF(21mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(194μL、2.51mmol)及びトリエチルアミン(612μL、4.39mmol)を、窒素下、0℃で添加した。該反応混合物を1時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固すると、表題生成物(0.61g、92%)が黄色の油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 318(M+H)+：20%.
【化１５４】
2013511486.tif 000156
【０１８８】
工程2：1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルチオ)アゼチジン
【化１５５】
2013511486.tif 000157
ペンタンチオール(248μL、2.0mmol)のDMSO(2.5mL)溶液に、NaH(油中60%、80mg、2.0mmol)を、窒素下、0℃で添加した。該懸濁液を0℃で0.5時間撹拌した後、1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イルメタンスルホネート(317mg、1.0mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)で処理し、該混合物を室温まで一晩温めておいた。飽和NaHCO3(5mL)を添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水層から分離し、該有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物(312mg、96%)が黄色の油として得られた。
【化１５６】
2013511486.tif 000158
【０１８９】
工程3：1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン
【化１５７】
2013511486.tif 000159
1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルチオ)アゼチジン(228mg、0.70mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)のメタノール(6.3mL)及び水(6.3mL)溶液に1NのH2SO4(0.7mL)を添加した。該反応混合物を10分間撹拌した後、オキソン(1.08g、1.75mmol)を添加し、該混合物を室温で12時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(5mL)を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。2つの層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、該粗製物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン/EtOAc、100/0、その後、90/10)で精製すると、表題生成物(75mg、30%)が淡黄色の油として得られた。純度の低い画分(N-オキシド)は、水素化分解条件で再利用することができる。
LC-MS(ESI+)m/z 358(M+H)+：100%.
【化１５８】
2013511486.tif 000160
【０１９０】
工程4：3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン塩酸塩
【化１５９】
2013511486.tif 000161
16mLフラスコに、1-(ジフェニルメチル)-3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン(136mg、0.38mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)及び1,2-ジクロロエタン(1.7mL)を投入した。1-クロロエチルクロロフォルメート(53μL、0.49mmol)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(1.7mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾固した。LCMS分析により、最終生成物と出発物質の混合物が示された。残渣を1,2-ジクロロエタンに再び溶解させ、1-クロロエチルクロロフォルメート(4当量、164μL)を添加した。該反応混合物を70℃で5時間撹拌し、メタノールを添加した後、一晩撹拌した。出発物質がTLCモニタリングで検出されなかったので、該反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体をペンタン中で摩砕すると、表題生成物(39mg、45%)が濃いオレンジ色の油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 192(M+H(-HCl))+：100%。
【０１９１】
工程5：6-{(1E)-3-[3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン-1-イル]-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル}-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１６０】
2013511486.tif 000162
16mLバイアルフラスコに、(2E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(40mg、0.16mmol)、DMF(3.9mL)、3-(ペンチルスルホニル)アゼチジン塩酸塩(39mg、0.17mmol；工程4で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(106μL、0.64mmol)、DMAP(2mg、0.02mmol)、及びEDAC(36mg、0.19mmol)を連続的に投入した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を分取TLC(溶離剤：90/10 DCM/MeOH)で精製した後、1滴のアセトンを含むペンタン中で摩砕すると、表題化合物(12mg、19%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 392(M+H)+：100%.
【化１６１】
2013511486.tif 000163
CH2の欠損はDMSOシグナルにより隠れている。
【０１９２】
実施例23
5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-アミン(E23)
工程1：tert-ブチル(2E)-3-(6-アミノピリジン-3-イル)アクリレート
【化１６２】
2013511486.tif 000164
アルゴン下で、2-アミノ-5-ブロモピリジン(300mg、1.73mmol)のDMF(1.5mL)及びプロプリオニトリル(3.5mL)溶液に、DIPEA(613μL、3.71mmol)、tert-ブチルアクリレート(1.02mL、7.06mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン(106mg、0.35mmol)、及び酢酸パラジウム(39mg、0.17mmol)を添加した。該混合物を100℃で20時間撹拌した後、室温にまで戻しておき、Celiteパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。濃縮後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：95/5 DCM/MeOH)で精製すると、表題化合物がオレンジ色の固体(380mg、定量的収率)として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 221(M+H)+：100%。
【０１９３】
工程2：(2E)-3-(6-アミノピリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩
【化１６３】
2013511486.tif 000165
アルゴン下で、tert-ブチル(2E)-3-(6-アミノピリジン-3-イル)アクリレート(380mg、1.73mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)のDCM(3.45mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.45mL)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した後、ジオキサン(6.9mL)中の4N HClを添加した。添加の途中で、ベージュ色の固体が沈殿し始めた。濃縮後、該固体をEt2O中で摩砕し、濾過し、Et2Oですすぎ、真空下で乾燥させると、表題化合物がベージュ色の固体(265mg、76%)として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 165(M -(HCl)+ H)+：100%。
【０１９４】
工程3：tert-ブチル3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
【化１６４】
2013511486.tif 000166
N-Boc-アゼチジン-3-オール(500mg、2.89mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃まで冷却した。t-BuOK(THF中1M、11.6mL)を滴加し、該反応混合物を室温で0.25時間撹拌した後、0℃まで冷却した。その後、DIPEA(4mL、24mmol)とともに0.5時間撹拌した4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩(2.19g、8.67mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水層から分離して、合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc、1/1〜7/3)で精製すると、表題生成物(313mg、41%)が黄色の油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 265(M)+：28%.
【化１６５】
2013511486.tif 000167
【０１９５】
工程4：4-[(アゼチジン-3-イルオキシ)メチル]ピリジンジヒドロクロリド
【化１６６】
2013511486.tif 000168
tert-ブチル3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(313mg、1.18mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)のジエチルエーテル(4mL)溶液に、ジエチルエーテル(12mL)中の2N HClを0℃3fで添加した。該反応混合物を1時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をジエチルエーテルですすぎ、回収すると、表題化合物が白色の固体(155mg、65%)として得られた。
【化１６７】
2013511486.tif 000169
【０１９６】
工程5：5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-アミン
【化１６８】
2013511486.tif 000170
(2E)-3-(6-アミノピリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(42mg、0.21mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)のDMF(5mL)溶液に、4-[(アゼチジン-3-イルオキシ)メチル]ピリジンジヒドロクロリド(50mg、0.25mmol；工程4で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(171μL、1.04mmol)、DMAP(2.5mg、0.02mmol)、及びEDAC(48mg、0.25mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣を5%のNaHCO3溶液とDCMの間に分配した。水相をDCMで2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、オレンジ色の固体が得られた。該粗製物を分取TLC(溶離剤：90/10 DCM/MeOH + 1%NH4OH)で精製すると、表題化合物(21mg、33%)が淡黄色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 156(M/2+H)2+：100%；m/z 311(M+H)+：25%.
【化１６９】
2013511486.tif 000171
【０１９７】
実施例24
N-(5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド(E24)
【化１７０】
2013511486.tif 000172
5-{(1E)-3-オキソ-3-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ピリジン-2-アミン(16mg、0.05mmol)及び無水酢酸(6μL、0.06mmol)のTHF(2.4mL)溶液にNaHCO3(5.5mg、0.065mmol)を添加した。該反応混合物を60℃で温め、40時間撹拌した。LCMSにより、少量の出発物質が残存していることが示された。無水酢酸(6μL)及びNaHCO3(5.5mg)をさらに添加し、該混合物を60℃で24時間撹拌した。こうした添加を48時間かけて2回繰り返した。その後、該混合物を濃縮し、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、油が得られた。該粗製物を分取TLC(溶離剤：90/10 DCM/MeOH)で精製すると、表題化合物(2.3mg、12%)が淡黄色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 177(M/2+H)2+：100%；m/z 353(M+H)+：22%.
【化１７１】
2013511486.tif 000173
【０１９８】
実施例25
メチル6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(E25)
工程1：tert-ブチル4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１７２】
2013511486.tif 000174
4-フルオロフェノール(520mg、4.64mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.22g、4.64mmol)を、窒素下でN-boc-ピペリジン-4-メタノール(500mg、2.32mmol)の無水THF(12mL)溶液に添加した。該反応混合物を0℃まで冷却し、DEAD(670μL、3.69mmol)を滴加した。該溶液を室温まで温めておき、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した後、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を0.2NのNaOHで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン/EtOAc 95/5)で精製すると、表題化合物(538mg、75%)が黄色の油として得られた。
【化１７３】
2013511486.tif 000175
【０１９９】
工程2：4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩
【化１７４】
2013511486.tif 000176
tert-ブチル4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(538mg、1.74mmol；工程1で記載された通りに調製することができる)の冷ジクロロメタン(11.5mL)溶液にジオキサン(8.5mL)中の4N HClを滴加した。該溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物(416mg、97%)が白色の固体として得られた。
【化１７５】
2013511486.tif 000177
【０２００】
工程3：メチル6-[(1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート
【化１７６】
2013511486.tif 000178
アルゴン下で、J. Med. Chem. 2003, 46, 9, 1627-1635に記載の通りに調製したメチル6-ブロモ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(300mg、1.06mmol)のDMF(1mL)及びプロプリオニトリル(3.5mL)懸濁液に、DIPEA(175μL、2.271mmol)、tert-ブチルアクリレート(615mL、4.24mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン(64mg、0.21mmol)及び酢酸パラジウム(48mg、0.21mmol)を添加した。該混合物を100℃で一晩撹拌した。LCMS分析により、少量の未反応出発物質が残存していることが示されたため、24mgの酢酸パラジウム及び64mgのトリ(o-トリル)ホスフィンを添加した。100℃で5時間の後、該反応液を室温にまで戻しておき、Celiteパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。濃縮後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：勾配DCM/EtOAc)で精製すると、微量のトリ(o-トリル)ホスフィンオキシドが混入したオレンジ色の固体(115mg、32%)として表題化合物が得られた。
LCMS(ESI+)m/z 333(M+H)+：100%.
【０２０１】
工程4：(2E)-3-[6-(メトキシカルボニル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]アクリル酸
【化１７７】
2013511486.tif 000179
アルゴン下0℃で、メチル6-[(1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(115mg、0.346mmol；工程3で記載された通りに調製することができる)のDCM(693μL) 溶液に、TFA(693μL)を添加した。2時間撹拌しながら、該反応液を室温にまで戻しておき、その後、真空下で濃縮すると、表題化合物(103mg、定量的収率)が褐色の固体として得られた。該生成物をさらに精製することなく用いた。
LCMS(ESI+)m/z 277(M+H)+：100%。
【０２０２】
工程5：メチル6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート
【化１７８】
2013511486.tif 000180
(2E)-3-[6-(メトキシカルボニル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]アクリル酸(96mg、0.35mmol；工程4で記載された通りに調製することができる)のDMF(8mL)溶液に、4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩(102mg、0.42mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)、DIPEA(144μL、0.83mmol), 4-DMAP(17mg、0.14mmol)、及びEDAC(80mg、0.42mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：100/0〜80/20のジクロロメタン/MeOH)により精製すると、最初の固体が得られ、これを分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH 95/5)で再び精製すると、表題化合物(15mg、8%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 468(M+H)+：100%.
【化１７９】
2013511486.tif 000181
【０２０３】
実施例26及び27
6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(E26)；及び
6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(E27)
【化１８０】
2013511486.tif 000182
メチル6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(13mg、0.028mmol)の水酸化アンモニウム(水中33%、0.5mL)及びアンモニア(エタノール中2M、0.5mL)溶液を90℃で1時間30分間撹拌した。該混合物を濃縮乾固し、残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH 90/10)で精製すると、6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド(1.6mg、12%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 453(M+H)+：100%.
【化１８１】
2013511486.tif 000183
【０２０４】
単離された第2の画分からは、酸化された誘導体(6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド)が白色の固体(2.3mg、18%)として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 451(M+H)+：100%.
【化１８２】
2013511486.tif 000184
【０２０５】
実施例28
3-(ヒドロキシメチル)-6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E28)
工程1：1-アクリロイル-4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン
【化１８３】
2013511486.tif 000185
0℃で冷却したアクリル酸(34μL、0.49mmol)のジクロロメタン(2.4mL)溶液に、4-メチルモルホリン(134μL、1.22 mol)及びイソブチルクロロフォルメート(74μL、0.57mmol)を添加した。該溶液を0℃で15分間撹拌した後、4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩(100mg、0.41mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、水(7mL)で希釈し、DCM(2 x 5mL)で2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH 95/5)により精製すると、表題化合物(30mg、28%)が黄色の油として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 264(M+H)+：100%.
【０２０６】
工程2：6-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１８４】
2013511486.tif 000186
アルゴン下、室温で、メチル6-ブロモ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(285mg、1mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(151mg、4mmol)を添加した。該反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、EtOAcに希釈し、NH4Cl溶液(pH = 6.5)で4回洗浄した。白色の有機相を濾過すると、不純物が混入した表題化合物が白色の固体(59mg)として得られた。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の固体(143mg)が得られた。該粗製物を分取TLC(溶離剤：ジクロロメタン/MeOH 93/7)により精製すると、表題化合物(10mg、4%)が白色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 257/259(M+H)+：100%。
【０２０７】
工程3：3-(ヒドロキシメチル)-6-[(1E)-3-{4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１８５】
2013511486.tif 000187
アルゴン下で、6-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(10mg、0.039mmol；工程2で記載された通りに調製することができる)のDMF(200μL)及びプロプリオニトリル(200μL)懸濁液に、DIPEA(8μL、0.047mmol)、1-アクリロイル-4-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン(14mg、0.053mmol ；工程1で記載された通りに調製することができる)、トリ(o-トリル)ホスフィン(2mg、0.008mmol)、及び酢酸パラジウム(1mg、0.004mmol)を添加した。該混合物を100℃で2日間撹拌した後、室温にまで戻しておき、Celiteパッドに通して濾過した。濾液の濃縮後に得られた残渣を分取TLC(溶離剤：DCM/MeOH 9/1)により精製すると、表題化合物が白色の固体(1mg、6%)として得られた。
LCMS(ESI+)m/z 440(M+H)+：100%.
【化１８６】
2013511486.tif 000188
【０２０８】
実施例29
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E29)
工程1：1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート
【化１８７】
2013511486.tif 000189
トリエチルアミン(870ml、62.67mmol)及び塩化メシル(390μL、50.13mmol)を、1-ベンズヒドリルアゼタン-3-オール(1.0g、41.78mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を1時間撹拌した後、水(20mL)の添加により希釈した。水相を分離し、ジクロロメタン(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。化合物が黄色の固体(1.5g、100%)として得られた。
【化１８８】
2013511486.tif 000190
【０２０９】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン
【化１８９】
2013511486.tif 000191
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(324mg、1.0mmol)のチオフェンエタノール(2.3mL、20.4mmol)溶液を、マイクロ波照射(100 W)下、110℃で30分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタン(20mL)と水酸化ナトリウム溶液(1N、10mL) の間に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(85：15)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(210mg、59%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 350.2(M+H)+ 
【０２１０】
工程3：3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン塩酸塩塩酸塩
【化１９０】
2013511486.tif 000192
1-クロロエチルクロロフォルメート(361μL、3.33mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン(1.11g、3.17mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した後、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エタノール(15mL)を添加し、該反応混合物を70℃で1時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン(2 x 15mL)中で摩砕すると、黄色の油(698mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 184.2(M+H)+ 
【０２１１】
工程4：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１９１】
2013511486.tif 000193
3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン塩酸塩(128mg、0.6mmol)、EDCI(113mg、0.6mmol)、HOBt(80mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)と水(20mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(99：1〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をアセトンで摩砕すると、白色の固体(40mg、27%)が得られた。
LCMS(ESI-APCI)384.1 m/z (M+H)+ 
【化１９２】
2013511486.tif 000194
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２１２】
実施例30
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3-(チオフェン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E30)
工程1：3-(2-チエニル)プロパノール
【化１９３】
2013511486.tif 000195
ボランメチルスルフィド錯体(6.4mL、12.8mmol)を、3-(2-チエニル)プロパン酸(1.0g、6.4mmol)のTHF(18mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温でさらに3時間撹拌した。0℃まで冷却した後、該反応液を飽和炭酸カリウム溶液(5mL)の添加によりクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 15mL)及びジエチルエーテル(2 x 15mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題化合物が無色の油(1.0g、100%)として得られた。
【化１９４】
2013511486.tif 000196
【０２１３】
工程2：2-(3-クロロプロピル)チオフェン
【化１９５】
2013511486.tif 000197
塩化チオニル(420μL、5.7mmol)を3-(2-チエニル)プロパノール(682.0mg、4.8mmol)のTHF(3mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、濃縮乾固すると、表題化合物が褐色の油として得られた。該生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化１９６】
2013511486.tif 000198
【０２１４】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-(3-(チオフェン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン
【化１９７】
2013511486.tif 000199
水素化ナトリウム(油中60%、200.0mg、5mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500.0mg、2.1mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に室温で添加した。該混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(2mL)に溶けた2-(3-クロロプロピル)チオフェン(772.0mg、4.8mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で一晩撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 15mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(99：1〜90：10)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(320mg、42%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 364.2(M+H)+
【０２１５】
工程4：3-(4-メチル-チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化１９８】
2013511486.tif 000200
1-クロロエチルクロロフォルメート(65.5μL、21.5mmol)を、1-ベンズヒドリル-3-(3-(チオフェン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン(220mg、0.61mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、室温にまで温めておいた。エタノール(9mL)を添加し、該反応混合物をさらに2時間室温で撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン(2 x 15mL)中で摩砕すると、褐色の固体(140mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 198.2(M+H)+
【０２１６】
工程5：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3-(チオフェン-2-イル)プロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化１９９】
2013511486.tif 000201
3-(4-メチル-チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(128.0mg、0.6mmol)、EDCI(113. mg, 0.6mmol)、HOBt(80.0mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100.0mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(99：1〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をアセトン中で摩砕すると、表題化合物が白色の固体(40.0mg、27%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)398.1 m/z (M+H)+
【化２００】
2013511486.tif 000202
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２１７】
実施例31
(E)-6-(3-(3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E31)
工程1：(3-メチルチオフェン-2-イル)メタノール
【化２０１】
2013511486.tif 000203
水素化ホウ素ナトリウム (718mg、19.02mmol)を、3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド(2.0g、15.85mmol)のエタノール及びトルエンの混合物溶液(1：1、12mL)に0℃で少しずつ添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した後、酢酸エチル(15mL)と水(15mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3 x 45mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(1 x 10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題生成物がピンク色の油(2.24g、99%)として得られた。
【化２０２】
2013511486.tif 000204
【０２１８】
工程2：2-(クロロメチル)-3-メチルチオフェン
【化２０３】
2013511486.tif 000205
塩化チオニル(430μL、5.8mmol)を(3-メチルチオフェン-2-イル)メタノール(624mg、4.8mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、濃縮乾固した。表題化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２１９】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン
【化２０４】
2013511486.tif 000206
水素化ナトリウム(油中60%、106mg、2.3mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(580mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(2mL)に溶けた2-(クロロメチル)-3-メチルチオフェン(714mg、4.8mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(95：5〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(267mg、36%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 350.2(M+H)+
【０２２０】
工程4：3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン塩酸塩
【化２０５】
2013511486.tif 000207
1-クロロエチルクロロフォルメート(90μL、0.84mmol)を、1-ベンズヒドリル-3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン(290mg、0.83mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を3時間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。エタノール(9mL)を添加し、該反応混合物を35℃でさらに3時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗製物をペンタン中で摩砕すると、黄色の固体(200mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２０６】
2013511486.tif 000208
【０２２１】
工程5：(E)-6-(3-(3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２０７】
2013511486.tif 000209
3-((3-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン塩酸塩(129.0mg、0.6mmol)、EDCI(112.0mg、0.6mmol)、HOBt(82.0mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100.0mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をアセトン中で摩砕すると、白色の固体(66.0mg、44%)が得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 384.2(M+H)+
【化２０８】
2013511486.tif 000210
【０２２２】
実施例32
6-[3-(3-(4-メチル-チオフェン-2イルメトキシ)-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン(E32)
工程1：(4-メチル-チオフェン-2-イル)メタノール
【化２０９】
2013511486.tif 000211
水素化ホウ素ナトリウム (719.0mg、19mmol)を、4-メチル-チオフェン-2-カルバルデヒド(2.0g、15.8mmol)のエタノール及びトルエンの混合物溶液(1：1、12mL)に0℃で添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水(10mL)と酢酸エチル(15mL)の間に直接分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が黄色の油(2.1g、95%)として得られた。
【化２１０】
2013511486.tif 000212
【０２２３】
工程2：2-クロロメチル-4-メチル-チオフェン
【化２１１】
2013511486.tif 000213
塩化チオニル(1.3mL、17.7mmol)を(4-メチル-チオフェン-2-イル)メタノール(1.9g、14.8mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、濃縮乾固した。表題生成物が褐色の油(2.17g、定量的収率)として得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２２４】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-(4-メチル-チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン
【化２１２】
2013511486.tif 000214
水素化ナトリウム(油中60%、88.0mg、2.3mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.0mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(2mL)に溶けた2-クロロメチル-4-メチル-チオフェン(714mg、4.8mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。その後、該混合物を酢酸エチル(30ml)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(95：5〜90：10)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(400mg、55%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 350.2(M+H)+
【０２２５】
工程4：3-(4-メチル-チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化２１３】
2013511486.tif 000215
1-クロロエチルクロロフォルメート(50.0μL、0.4mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(4-メチルチオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン(150.0mg、0.4mmol)のジクロロメタン(4.5mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を3時間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。エタノール(6mL)を添加し、該反応混合物を35℃でさらに4時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗製物をペンタン(2 x 10mL)中で摩砕すると、黄色の固体(94.0mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２１４】
2013511486.tif 000216
【０２２６】
工程5：6-[3-(3-(4-メチル-チオフェン-2イルメトキシ)-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン
【化２１５】
2013511486.tif 000217
3-(4-メチル-チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(128.0mg、0.6mmol)、EDCI(113.0mg、0.6mmol)、HOBt(80.0mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100.0mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(99：1〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をアセトンで摩砕すると、白色の固体(40mg、27%)が得られた。
LCMS(ESI-APCI)384.2 m/z (M+H)+
【化２１６】
2013511486.tif 000218
【０２２７】
実施例33
(E)-6-(3-(3-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E33)
工程1：(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノール
【化２１７】
2013511486.tif 000219
水素化ホウ素ナトリウム (720mg、19.02mmol)を5-メチル-チオフェン-2-カルバルデヒド(2.0g、15.85mmol)のエタノール及びトルエンの混合物溶液(1：1、12mL)に0℃で添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水(15mL)と酢酸エチル(15mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が黄色の油(2.01g、99%)として得られた。
【化２１８】
2013511486.tif 000220
【０２２８】
工程2：2-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン
【化２１９】
2013511486.tif 000221
トリエチルアミン(2.2mL、16.0mmol)と、塩化チオニル(1.3mL、17.7mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液とを(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノール(1.9g、14.6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で連続的に添加した。該反応混合物を還流しながら2時間撹拌した後、室温まで冷却した。その後、該混合物を水(15mL)と酢酸エチル(20mL)の間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(10：0〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が褐色の油(1.5g、71%)として得られた。
【化２２０】
2013511486.tif 000222
【０２２９】
工程3：1-ベンズヒドリル-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン
【化２２１】
2013511486.tif 000223
水素化ナトリウム(油中60%、204.0mg、5.1mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(816.0mg、3.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(5mL)に溶けた2-(クロロメチル)-5-メチルチオフェン(1.5g、10.2mmol)を添加した。該反応混合物を50℃で60時間撹拌し、室温まで冷却した。その後、該反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(90：10)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(580.0mg、49%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 350.2 (M+H)+
【０２３０】
工程4：3-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化２２２】
2013511486.tif 000224
1-クロロエチルクロロフォルメート(198μL、1.8mmol)を1-ベンズヒドリル-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン(580.0mg、1.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を同じ温度で1時間30分間撹拌し、室温で30分間撹拌した。その後、メタノール(10mL)を添加し、該反応混合物を35℃でさらに3時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗製物を石油エーテル(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)中で摩砕すると、黄色の油(190mg、52%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２２３】
2013511486.tif 000225
【０２３１】
工程5：(E)-6-(3-(3-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２２４】
2013511486.tif 000226
3-((5-メチルチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン塩酸塩(190.0mg、0.9mmol)、EDCI(190.0mg、1.0mmol)、HOBt(137mg、1.0mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(287μL、1.6mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(168.0mg、0.7mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をジエチルエーテル中で摩砕すると、黄色の固体(74.0mg、30%)が得られた。
LCMS(ESI-APCI)384.1 m/z (M+H)+
【化２２５】
2013511486.tif 000227
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２３２】
実施例34
(E)-6-[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E34)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシエトキシ)-アゼチジン
【化２２６】
2013511486.tif 000228
水素化ナトリウム(油中60%、55.0mg、1.4mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(300mg、1.2mmol)のジメチルホルムアミド(2.6mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.5mL、1.9mmol)を添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、ジクロロメタン(20mL)と水(20mL)の間に直接分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ペンタン/酢酸エチル(98：2〜80：20)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物がオレンジ色の油(230mg、62%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 298.0(M+H)+。
【０２３３】
工程2：3-(2-メトキシエトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化２２７】
2013511486.tif 000229
1-クロロエチルクロロフォルメート(102μL、0.9mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシエトキシ)-アゼチジン(215mg、0.7mmol)の1,2-ジクロロエタン(3mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、2.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(3mL)を添加し、該反応混合物を70℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を濃縮乾固し、残渣をペンタン(2 x 15mL)中で摩砕すると、黄色の油(109mg、90%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２２８】
2013511486.tif 000230
【０２３４】
工程3：(E)-6-[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２２９】
2013511486.tif 000231
3-(2-メトキシエトキシ)-アゼチジン塩酸塩(98mg、0.6mmol)、EDCI(117mg、0.6mmol)、HOBt(82mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100.0mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)及びジクロロメタン(2 x 20mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物中で沈殿させた後、表題生成物が黄色の固体(70mg、54%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 332.0(M+H)+
【化２３０】
2013511486.tif 000232
2.54 ppmにおける三重線のCH2は、DMSOにより一部隠れている。
【０２３５】
実施例35
(E)-6-[3-(3-メトキシプロポキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E35)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(3-メトキシプロポキシ)-アゼチジン
【化２３１】
2013511486.tif 000233
水素化ナトリウム(油中60%、92mg、2.3mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.1mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶けた1-クロロ-3-メトキシプロパン(520μL、4.8mmol)を添加した。その後、該混合物を80℃で一晩撹拌した。変換がまだ不十分だったので、水素化ナトリウム(油中60%、42mg、1.1mmol)及び1-クロロ-3-メトキシプロパン(111μL、1.1mmol)を再び添加した。その後、該反応混合物を80℃でもう一晩撹拌した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に直接分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(8：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(460mg、71%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 312.0(M+H)+
【０２３６】
工程2：3-(3-メトキシプロポキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化２３２】
2013511486.tif 000234
1-クロロエチルクロロフォルメート(210μL、1.9mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(3-メトキシプロポキシ)-アゼチジン(460mg、1.5mmol)の1,2-ジクロロエタン(7mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(7mL)を添加し、該混合物を再び70℃まで温め、さらに2時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗製物をペンタン(2 x 10mL)中で摩砕すると、黄色の油(247mg、92%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２３３】
2013511486.tif 000235
【０２３７】
工程3：(E)-6-[3-(3-メトキシプロポキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２３４】
2013511486.tif 000236
3-(3-メトキシプロポキシ)-アゼチジン塩酸塩(107mg、0.6mmol)、EDCI(117mg、0.6mmol)、HOBt(82mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を週末の間ずっと撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)及びジクロロメタン(2 x 30mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(98mg、72%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 346.2(M+H)+
【化２３５】
2013511486.tif 000237
2.5 ppmにおける多重線のCH2は、DMSOにより一部隠れている。
【０２３８】
実施例36
(E)-6-[3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E36)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-ブトキシアゼチジン
【化２３６】
2013511486.tif 000238
水素化ナトリウム(油中60%、92mg、2.3mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.1mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に室温で添加した。得られた混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶けた1-クロロブタン(500μL、4.8mmol)を添加した。その後、該反応混合物を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を添加した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 100mL)で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(370mg、60%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 296.0(M+H)+
【０２３９】
工程2：3-ブトキシアゼチジン塩酸塩
【化２３７】
2013511486.tif 000239
1-クロロエチルクロロフォルメート(180μL、1.6mmol)を1-ベンズヒドリル-3-ブトキシアゼチジン(370mg、1.2mmol)の1,2-ジクロロエタン(6mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(7mL)を添加した。該反応混合物を再び70℃まで加熱し、さらに1.5時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン(2 x 5mL)中で摩砕すると、黄色の油(179mg、86%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２３８】
2013511486.tif 000240
【０２４０】
工程3：(E)-6-[3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２３９】
2013511486.tif 000241
3-ブトキシアゼチジン塩酸塩(100mg、0.6mmol)、EDCI(113mg、0.6mmol)、HOBt(80mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)及びジクロロメタン(2 x 20mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(99：1〜97：3)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が灰色の固体(30mg、23%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 330.2(M+H)+
【化２４０】
2013511486.tif 000242
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２４１】
実施例37
(E)-6-[3-(3-イソブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E37)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-イソブトキシアゼチジン
【化２４１】
2013511486.tif 000243
水素化ナトリウム(油中60%、146mg、3.6mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(400mg、1.7mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、1-クロロ-2-メチルプロパン(820μL、7.8mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。その後、該混合物をすぐに酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(99：1〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(200mg、40%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 296.0(M+H)+
【０２４２】
工程2：3-イソブトキシアゼチジン塩酸塩
【化２４２】
2013511486.tif 000244
1-クロロエチルクロロフォルメート(83μL、0.77mmol)を1-ベンズヒドリル-3-イソブトキシアゼチジン(175mg、0.60mmol)の1,2-ジクロロエタン(3mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(3mL)を添加し、該反応混合物を再び70℃まで加熱し、さらに1.5時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン中(2 x 5mL)で摩砕すると、黄色の油(98mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２４３】
2013511486.tif 000245
【０２４３】
工程3：(E)-6-[3-(3-イソブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル]-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２４４】
2013511486.tif 000246
3-イソブトキシアゼチジン塩酸塩(98mg、0.6mmol)、EDCI(113mg、0.6mmol)、HOBt(80mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、1.0mmol)を、3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(100mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を週末の間ずっと撹拌した後、酢酸エチル(20mL)及び水(2 x 20mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜92：8)溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(40mg、31%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 330.2(M+H)+
【化２４５】
2013511486.tif 000247
【０２４４】
実施例38
(E)-6-(3-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E38)
工程1：3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール
【化２４６】
2013511486.tif 000248
塩化チオニル(274μL、3.75mmol)を(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(350mg、3.13mmol)のTHF(2mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を50℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を濃縮乾固した。表題化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２４５】
工程2：3-((1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルオキシ)メチル-1H-ピラゾール
【化２４７】
2013511486.tif 000249
水素化ナトリウム(油中60%、200mg、2.30mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.09mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、3-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(523mg、3.13mmol)を添加した。その後、該反応混合物を80℃まで加熱し、一晩撹拌した。LCMSモニタリングにより、残存する出発物質の存在が示されたので、水素化ナトリウム(油中60%、200mg、2.30mmol)をさらに添加した。80℃でさらに8時間後、該反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル(5：0：5〜0：5：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(301mg、67%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 334.2(M+H)+
【０２４６】
工程3：3-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩
【化２４８】
2013511486.tif 000250
1-クロロエチルクロロフォルメート(70.8μL、0.65mmol)を3-((1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルオキシ)-メチル-1H-ピラゾール(218mg、0.65mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を2時間撹拌した。エタノール(9mL)を添加し、該反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン(4 x 10mL)中で摩砕すると、黄色の油(133mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２４９】
2013511486.tif 000251
【０２４７】
工程4：(E)-6-(3-(3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２５０】
2013511486.tif 000252
3-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩(120mg、0.59mmol)、EDCI(113mg、0.59mmol)、HOBt(80.0mg、0.59mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、2.01mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.42mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(4 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をメタノール中で摩砕することにより、表題生成物を白色の固体(39mg、27%)として単離することができた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 368.2(M+H)+
【化２５１】
2013511486.tif 000253
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２４８】
実施例39
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チアゾール-5-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E39)
工程1：5-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩
【化２５２】
2013511486.tif 000254
塩化チオニル(608mL、8.34mmol)をチアゾール-5-メタノール(800mg、6.95mmol)のTHF(4.3mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌した後、50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、該混合物を濃縮乾固した。表題化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２５３】
2013511486.tif 000255
【０２４９】
工程2：tert-ブチル3-(チアゾール-5-イルメトキシ)-アゼチジン-1-カルボキシレート
【化２５４】
2013511486.tif 000256
水素化ナトリウム(油中60%、292mg、7.30mmol)をtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(602mg、3.47mmol)のジメチルホルムアミド(8mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、5-(クロロメチル)チアゾール塩酸塩(1.18g、6.85mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.42mL、13.89mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を0℃で添加した。その後、該反応混合物を80℃まで加熱し、一晩撹拌した。LCMSモニタリングにより、出発物質の存在がなおも示されたので、水素化ナトリウム(油中60%、139mg、3.47mmol)をさらに添加した。その後、該反応混合物を80℃で再び撹拌した。80℃で17時間撹拌した後、該反応混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム溶液(5 x 50mL)及びブライン(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル(7/0/3〜2/0/8、その後、0：5：5〜0/2/8)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。石油ジクロロメタン/アセトン(9/1〜8/2)を溶離剤として用いて、2回目の精製をシリカゲル上で行なった。表題生成物が黄色の油(150mg、16%)として得られた。
【化２５５】
2013511486.tif 000257
【０２５０】
工程3：5-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)チアゾール塩酸塩
【化２５６】
2013511486.tif 000258
HClのジエチルエーテル溶液(2N、5.5mL)をtert-ブチル3-(チアゾール-5-イルメトキシ)-アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、0.55mmol)のジエチルエーテル(2mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、濃縮乾固した。ジエチルエーテル(10mL)中で摩砕した後、表題化合物が黄色の固体(113mg、定量的収率)として得られた。
【化２５７】
2013511486.tif 000259
【０２５１】
工程4：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チアゾール-5-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２５８】
2013511486.tif 000260
5-((アゼチジン-3-イルオキシ)メチル)チアゾール塩酸塩(113mg、0.54mmol)、EDCI(121mg、0.63mmol)、HOBt(87.7mg、0.63mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(183μL、1.05mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(107mg、0.42mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(20mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10：0〜98：2)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その後、ジクロロメタン/メタノール(98：2)を溶離剤として用いてC18クロマトグラフィーにより精製した。所要の純度に到達させるために、残渣を最後にメタノール中で再結晶化させると、表題生成物が白色の固体(2.8mg、2%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 371.1(M+H)+ 
【化２５９】
2013511486.tif 000261
【０２５２】
実施例40
(E)-6-(3-(3-(フラン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E40)
工程1：2-(クロロメチル)フラン
【化２６０】
2013511486.tif 000262
トリエチルアミン(10.3mL、74mmol)と、塩化チオニル(2.9mL、40.7mmol)のクロロホルム(19mL)溶液とを、フルフリルアルコール(3.7g、37mmol)のクロロホルム(38mL)溶液に0℃で連続的に添加した。その後、該反応混合物を室温にまで到達させておき、2時間撹拌した。その後、水(50mL)を添加し、有機相を分離し、水(2 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を減圧下(T = 50℃、P = 10 mbars)で蒸留すると、無色の油(2.0g、45%)が得られた。これを次の工程で直接用いた。
【化２６１】
2013511486.tif 000263
【０２５３】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(フラン-2-イルメトキシ)-アゼチジン
【化２６２】
2013511486.tif 000264
水素化ナトリウム(油中60%、877mg、22mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(2.62g、11mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(10mL)に溶けた2-(クロロメチル)フラン(2.94g、25.2mmol)を添加した。その後、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(3.2g、91%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 320.2(M+H)+
【０２５４】
工程3：3-(フラン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化２６３】
2013511486.tif 000265
1-クロロエチルクロロフォルメート(534μL、4.93mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(フラン-2-イルメトキシ)-アゼチジン(1.5g、4.7mmol)のジクロロメタン(36mL)溶液に0℃で添加した。その後、該反応混合物を40℃まで加熱し、2時間撹拌した。エタノール(50mL)を添加し、該反応混合物を40℃でさらに1時間30分間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物を石油エーテル(2 x 20mL)中で摩砕すると、黄色の油(558mg、74%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化２６４】
2013511486.tif 000266
【０２５５】
工程4：(E)-6-(3-(3-(フラン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化２６５】
2013511486.tif 000267
3-(フラン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(558mg、2.94mmol)、EDCI(563mg、2.94mmol)、HOBt(410mg、2.94mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(853μL、4.9mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(500mg、1.96mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を2日間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 50mL)及びジクロロメタン(2 x 50mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離された固体をジエチルエーテル中で摩砕した後、表題生成物が白色の固体(236mg、34%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 354.2(M+H)+
【化２６６】
2013511486.tif 000268
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２５６】
実施例41
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E41)
工程1：N-Bocエチルイソニペコテート
【化２６７】
2013511486.tif 000269
Boc2O(15.8g、71.4mmol)及びトリエチルアミン(10mL、77.8mmol)を、エチルイソニペコテート(10.2g、64.9mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が黄色の油(16.7g、100%)として得られた。
【化２６８】
2013511486.tif 000270
【０２５７】
工程2：1-tert-ブチル4-エチル4-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
【化２６９】
2013511486.tif 000271
新たに調製したLDA(14mL、THF中1M、14mmol)を5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(4.8g、14mmol)の冷(-78℃)THF(56mL)溶液にアルゴン下で15分かけて滴加した。該反応混合物をさらに15分間撹拌した。別のフラスコで、新たに調製したLDA(42mL、THF中1M、42mmol)をN-Bocエチルイソニペコテート(10.9g、42mmol)の冷THF(100ml)溶液に30分かけて滴加した。該反応混合物をさらに30分間撹拌した。その後、N-Bocエチルイソニペコテートのリチウム塩を5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン-2-アミンのリチウム塩にカニューレで30分かけて滴加した。該混合物を-78℃で2時間撹拌し、室温まで温めておいた。該反応混合物を飽和塩化アンモニア溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)を添加した。有機相を水(2 x 50mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/AcOEt(95：5〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(1.25g、20%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 442.1-444.1(M+H)+
【０２５８】
工程3：tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化２７０】
2013511486.tif 000272
水素化ナトリウム(201mg、5.3mmol)を、THF(17mL)に懸濁した1-tert-ブチル4-エチル4-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.71g、3.87mmol)の溶液に室温で添加した。該反応混合物を1時間撹拌した後、水(50mL)の添加により希釈した。得られた沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄した。表題化合物がベージュ色の固体(1.2g、78%)として得られた。
【化２７１】
2013511486.tif 000273
【０２５９】
工程4：(E)-tert-ブチル6-(3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化２７２】
2013511486.tif 000274
アクリル酸エチル(2.3mL、21.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21.2mmol)、及びP(o-トリル)3(323mg、1.06mmol)を封管中でtert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.10g、5.3mmol)のプロピオニトリル(20mL)及びジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に連続的に添加した。その後、得られた混合物をアルゴンでパージし、その後、酢酸パラジウム(120mg、0.53mmol)を添加した。該混合物をアルゴンで再びパージし、一晩還流した。その後、該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン(100mL)中で可溶化した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル/ペンタン中で沈殿させると、表題生成物がオフホワイト色の固体(1.52g、70%)として得られた。
【化２７３】
2013511486.tif 000275
【０２６０】
工程5：(E)-エチル3-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート
【化２７４】
2013511486.tif 000276
トリフルオロ酢酸(5mL)を(E)-tert-ブチル6-(3-エトキシ-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.52g、3.66mmol)のジクロロメタン(20mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液(1N、60mL)とジクロロメタン(40mL)の間に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 70mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が淡黄色の固体(904mg、79%)として得られた。
【化２７５】
2013511486.tif 000277
【０２６１】
工程6：(E)-エチル3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート
【化２７６】
2013511486.tif 000278
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.2g、5.73mmol)及びパラホルムアルデヒド(172mg、5.73mmol)を、(E)-エチル3-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート(904mg、2.87mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に室温で連続的に添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、2時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3 x 60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が白色の固体(862mg、91%)として得られた。
【化２７７】
2013511486.tif 000279
【０２６２】
工程7：(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩
【化２７８】
2013511486.tif 000280
水酸化ナトリウム水溶液(1N、7.83mL)を(E)-エチル3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート(860mg、2.61mmol)のジクロロメタン(10mL)及びエタノール(10mL)混合物溶液に室温で添加した。該反応混合物を45℃で一晩撹拌した後、濃縮乾固した。塩酸水溶液(1N、30mL)をpH1まで添加することにより、残渣を酸性化した。得られた固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。表題生成物が白色の固体(586mg、66%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 302.2(M+H)+
【０２６３】
工程8：(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン
【化２７９】
2013511486.tif 000281
3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(45.8mg、0.22mmol)、EDCI(40.26mg、0.21mmol)、HOBt(28.5mg、0.21mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(62μL、0.35mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(47.0mg、0.14mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(20ml)及び水(20mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95：5〜0：1)を溶離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン/ジエチルエーテル/ペンタン混合液中で沈殿させた後、表題生成物が白色の固体(12mg、24%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 453.1(M+H)+
【化２８０】
2013511486.tif 000282
【０２６４】
実施例42
(E)-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン(E42)
工程1：(E)-メチル2-(4-メトキシベンジリデンアミノ)アセテート
【化２８１】
2013511486.tif 000283
トリエチルアミン(4.6mL、33mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(3.8g、30.26mmol)を、p-アニスアルデヒド(2.0g、14.7mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に0℃で連続的に添加した。硫酸ナトリウム(10g)を添加し、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、該反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル中に分配し、トリエチルアミン塩を除去するために濾過した。表題化合物が淡黄色の固体(4.43g、100%)として得られた。
【化２８２】
2013511486.tif 000284
【０２６５】
工程2：メチル2-(4-メトキシベンジルアミノ)アセテート
【化２８３】
2013511486.tif 000285
水素化ホウ素ナトリウム (438mg、1.2mmol)を(E)-メチル 2-(4-メトキシベンジリデンアミノ)アセテート(2.0g、9.6mmol)のメタノール(22mL)及びTHF(11mL)混合物溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)と酢酸エチル(30mL)の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題化合物が白色の油(1.7g、85%)として得られた。
【化２８４】
2013511486.tif 000286
【０２６６】
工程3：メチル2-(((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)(4-メトキシベンジル)アミノ)アセテート
【化２８５】
2013511486.tif 000287
メチル2-(4-メトキシベンジルアミノ)アセテート(760mg、3.63mmol)、及びトリエチルアミン(840μL、6.60mmol)を、5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(1.0g、3.30mmol)のDMF(17mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を8時間撹拌した後、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題化合物がオレンジ色の油(1.05g、93%)として得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 394.1(M+H)+ 
【０２６７】
工程4：7-ブロモ-4-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２８６】
2013511486.tif 000288
水素化ナトリウム(油中60%、140mg、3.40mmol)をメチル2-(((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)(4-メトキシベンジル)アミノ)アセテート(1.05g、2.66mmol)のDMSO(17mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、水(45mL)の添加により希釈した。室温で2時間撹拌した後、該反応混合物を濾過した。得られた固体を高真空下で乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(600mg、63%)として得られた。
【化２８７】
2013511486.tif 000289
【０２６８】
工程5：(E)-tert-ブチル3-(4(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-7-イル)アクリレート
【化２８８】
2013511486.tif 000290
tert-ブチルアクリレート(972μL、6.64mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(612μL、3.47mmol)、及びP(o-トリル)3(100mg、0.33mmol)を、7-ブロモ-4-(4-メトキシベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン(600mg、1.66mmol)のプロピオニトリル(10mL)及びジメチルホルムアミド(2mL)懸濁液に連続的に添加した。その後、得られた混合物をアルゴンでパージし、その後、酢酸パラジウム(40mg、0.16mmol)を添加した。該混合物をもう一度アルゴンでパージし、一晩還流した。その後、該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル(30mL)中で可溶化した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(7：3)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(112mg、16%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 410.2(M+H)+
【０２６９】
工程6：(E)-3-(4-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-7-イル)アクリル酸塩酸塩
【化２８９】
2013511486.tif 000291
トリフルオロ酢酸(1mL)を(E)-tert-ブチル3-(4(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-7-イル)アクリレート(112mg、0.27mmol)のジクロロメタン(1mL)懸濁液に室温で添加した。その後、該反応混合物を1時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を4N塩酸のジオキサン溶液(2mL)に懸濁した。室温で10分間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題生成物が淡黄色の固体(110mg、定量的収率)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 354.2(M+H)+
【０２７０】
工程7：(E)-4-(4-メトキシベンジル)-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２９０】
2013511486.tif 000292
3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(231mg、1.12mmol)、EDCI(215mg、1.12mmol)、HOBt(152mg、1.12mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(321μL、1.87mmol)を、(E)-3-(4-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-7-イル)アクリル酸塩酸塩(292mg、0.75mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30ml)及び水(30mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)及びジクロロメタン(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテル混合物から沈殿させると、表題生成物がオフホワイト色の固体(151mg、40%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 505.2(M+H)+
【０２７１】
工程8：(E)-2-クロロプロピル2-オキソ-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4(5H)-カルボキシレート
【化２９１】
2013511486.tif 000293
1-クロロエチルクロロフォルメート(49μL、0.45mmol)を(E)-4-(4-メトキシベンジル)-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン(151mg、0.3mmol)のジクロロエタン(4.5mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間、還流しながら2時間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2)を溶離剤として用いて、シルカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最後にジエチルエーテル中で摩砕すると、表題生成物が白色の固体(75mg、51%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 491.1 (M+H)+
【０２７２】
工程9：(E)-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化２９２】
2013511486.tif 000294
(E)-2-クロロプロピル2-オキソ-7-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-4(5H)-カルボキシレート (75mg、0.15mmol)のメタノール(3mL)溶液を2時間還流した。濃縮乾固した後、残渣をメタノール中で摩砕した。表題生成物が白色の固体(75mg、19%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 385.1 (M+H)+
【化２９３】
2013511486.tif 000295
【０２７３】
実施例43
(E)-エチル2-(2-オキソ-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(E43)
工程1：エチル2-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)アセテート
【化２９４】
2013511486.tif 000296
グリシンエチルエステル塩酸塩(805mg、5.7mmol)、及びトリエチルアミン(2.6mL、18.46mmol)を、5-ブロモ-3-(ブロモメチル)ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(2, 5.7mmol)のジメチルホルムアミド(65mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(70ml)と水(100mL)の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(1.1g、68%)として得られた。
【化２９５】
2013511486.tif 000297
【０２７４】
工程2：エチル2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート
【化２９６】
2013511486.tif 000298
CDI(1.8g、114mmol)をエチル2-((2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)メチルアミノ)アセテート(1.1g、38.17mmol)のジオキサン(36mL)溶液に添加した。該反応混合物を還流しながら5時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(40mL)と水(30mL)の間に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。単離された化合物を最後にジクロロメタン/ペンタンから沈殿させると、表題生成物が黄色の固体(670mg、56%)として得られた。
【化２９７】
2013511486.tif 000299
【０２７５】
工程3：(E)-tert-ブチル3-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート
【化２９８】
2013511486.tif 000300
tert-ブチルアクリレート(1.25mL、8.53mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(730μL、4.26mmol)、及びP(o-トリル)3(130mg、0.43mmol)を、エチル2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(670mg、2.13mmol)のプロピオニトリル(11mL)及びジメチルホルムアミド(2.5mL)懸濁液に連続的に添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした後、酢酸パラジウム(48mg、0.213mmol)を添加した。該混合物をもう一度アルゴンでパージし、一晩還流した。その後、該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、酢酸エチル(75mL)及びジクロロメタン(75mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン(50mL)と水(50mL)の間に分配した。水相を分離し、ジクロロメタン(2 x 100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物から沈殿させると、表題生成物が白色の固体(460mg、60%)が得られた。
【化２９９】
2013511486.tif 000301
【０２７６】
工程4：(E)-3-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリル酸塩酸塩
【化３００】
2013511486.tif 000302
トリフルオロ酢酸(5mL)を(E)-tert-ブチル3-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート(460mg、1.27mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を4N塩酸のジオキサン溶液(10mL)に懸濁した。得られた白色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物(470mg；定量的)が得られた。
【化３０１】
2013511486.tif 000303
【０２７７】
工程5：(E)-エチル2-(2-オキソ-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート
【化３０２】
2013511486.tif 000304
3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(243mg、1.18mmol)、EDCI(227mg、1.18mmol)、HOBt(160mg、0.6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(340μL、1.97mmol)を、(E)-3-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリル酸塩酸塩(270mg、0. 79mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を2日間撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(40mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)及びジクロロメタン(2 x 30mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10：0〜98：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物がオフホワイト色の固体(215mg、60%)として得られた。
【化３０３】
2013511486.tif 000305
【０２７８】
工程6：ナトリウム(E)-2-(2-オキソ-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート
【化３０４】
2013511486.tif 000306
水酸化ナトリウム(1N、438μL、0.44mmol)溶液を(E)-エチル2-(2-オキソ-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセテート(100mg、0.22mmol)のメタノール(5mL)懸濁液に室温で添加した。該反応混合物を15分間還流した後、冷水に入れた。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。表題生成物が白色の固体(53.5mg、54%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 429.1(M+H)+(酸形態)
【化３０５】
2013511486.tif 000307
【０２７９】
実施例44
(E)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(E44)
工程1：2-アミノ-5-ブロモニコチンアルデヒド臭化水素酸塩
【化３０６】
2013511486.tif 000308
臭素(1.05mL、20.0mmol)の酢酸(20mL)溶液を2-アミノ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(2.5g、20mmol)の酢酸(50mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が白色の固体(4.66g、80%)として得られた。
【化３０７】
2013511486.tif 000309
【０２８０】
工程2：5-ブロモ-3-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)ピリジン-2-アミン
【化３０８】
2013511486.tif 000310
トリエチルアミン(1.0mL、7.09mmol)を2-アミノ-5-ブロモニコチンアルデヒド臭化水素酸塩(1.0g、3.54mmol)のメタノール(24mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物10分間を撹拌した後、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタンアミン(558mg、3.90mmol)を添加した。その後、該反応混合物を一晩撹拌し、0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム (201mg、5.32mmol)を0℃で少しずつ添加し、該反応混合物を室温に到達させておき、4時間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(10：0：0.1〜9：1：0.1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(560mg、48%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 328.1-330.1(M+H)+
【０２８１】
工程3：6-ブロモ-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン
【化３０９】
2013511486.tif 000311
CDI(815mg、5.0mmol)を5-ブロモ-3-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミノ)メチル)ピリジン-2-アミン(550mg、1.67mmol)のジオキサン(13mL)溶液に添加した。該反応混合物を還流しながら一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(10：0：0.1〜9：1：0.1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(430mg、72%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 354.1-356.1(M+H)+ 
【０２８２】
工程4：(E)-tert-ブチル3-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート
【化３１０】
2013511486.tif 000312
tert-ブチルアクリレート(830μL、5.64mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(500μL、2.82mmol)、及びP(o-トリル)3(86mg、0.28mmol)を、6-ブロモ-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(500mg、1.41mmol)のプロピオニトリル(6mL)及びジメチルホルムアミド(2mL)懸濁液に連続的に添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした後、酢酸パラジウム(32mg、0.14mmol)を添加した。その後、該混合物をアルゴンでもう一度パージし、一晩還流した。該反応混合物Celite(登録商標)上で濾過し、酢酸エチル(100mL)及びジクロロメタン(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン(100mL)中で可溶化した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(1：0：0.1〜98：2：0.1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が褐色の固体(83mg、15%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 402.3(M+H)+ 
【０２８３】
工程5：(E)-3-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリル酸塩酸塩
【化３１１】
2013511486.tif 000313
トリフルオロ酢酸(2mL)を(E)-tert-ブチル3-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート(1.1g、3.76mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を塩酸のジオキサン溶液(4N、10mL)中で可溶化した。室温で10分間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題生成物が淡黄色の固体(90mg、定量的収率)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 346.2(M+H)+ 
【０２８４】
工程6：(E)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン
【化３１２】
2013511486.tif 000314
3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(38mg、0.18mmol)、EDCI(35mg、0.18mmol)、HOBt(26mg、0.18mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(54μL、0.31mmol)を、(E)-3-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリル酸塩酸塩(54mg、0.12mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を2日間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(1：0：0.1〜9：1：0.1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該化合物をジエチルエーテル及びペンタン中で数回摩砕した後、アセトンから再結晶化させると、表題生成物がオフホワイト色の固体(2mg、3%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 497.3(M+H)+ 
【化３１３】
2013511486.tif 000315
【０２８５】
実施例45
(E)-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(E45)
工程1：(E)-tert-ブチル3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アクリレート
【化３１４】
2013511486.tif 000316
tert-ブチルアクリレート(5.9mL、40.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.3mmol)、及びP(o-トリル)3(618mg、2.0mmol)を、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.0g、10.15mmol)のプロピオニトリル(40mL)及びジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に連続的に添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした後、酢酸パラジウム(227mg、1.0mmol)を添加した。その後、該混合物をアルゴンでもう一度パージし、一晩還流した。該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル(3 x 100mL)中で可溶化した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。該粗製物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1：0〜7：3)を溶離剤として用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物が黄色の固体(465mg、28%)として得られた。
【化３１５】
2013511486.tif 000317
【０２８６】
工程2：(E)-tert-ブチル3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アクリレート
【化３１６】
2013511486.tif 000318
ホルムアルデヒド(水中37%、219μL、2.92mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(237mg、2.92mmol)を(E)-tert-ブチル3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アクリレート(420mg、1.72mmol)のイソプロパノール(42mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を還流しながら一晩撹拌した。LCMSモニタリングにより、残存する出発物質の存在がなおも示されたので、ホルムアルデヒド(25μL)及びジメチルアミン塩酸塩(28mg)を添加した。該反応混合物を還流しながらさらに4時間を撹拌し、濃縮乾固した。残渣を炭酸カリウム水溶液(3N、100mL)中に可溶化し、該溶液を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。該粗製物をペンタン中で摩砕すると、表題化合物が白色の固体(242mg、46%)として得られた。
【化３１７】
2013511486.tif 000319
【０２８７】
工程3：(E)-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アクリル酸塩酸塩
【化３１８】
2013511486.tif 000320
トリフルオロ酢酸(2mL)を(E)-tert-ブチル3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アクリレート(120mg、0.39mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣を塩酸のジオキサン溶液(4N、2mL)中で可溶化した。室温で10分間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題生成物が淡黄色の固体(112mg、定量的収率)として得られた。
【０２８８】
工程4：(E)-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン
【化３１９】
2013511486.tif 000321
3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(61mg、0.30mmol)、EDCI(71.5mg、0.37mmol)、HOBt(52mg、0.37mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(110μL、0.62mmol)を、(E)-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アクリル酸塩酸塩(70mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液(2N)でpH12まで塩基性化し、最後に酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(1：0：0.1〜9：1：0.1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(10mg、10%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 397.2(M+H)+
【化３２０】
2013511486.tif 000322
【０２８９】
実施例46
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(E46)
工程1：6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
【化３２１】
2013511486.tif 000323
DSC(4.4g、17.54mmol)を5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(3.0g、15.95mmol)のクロロホルム(150mL)懸濁液に室温で添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、一晩撹拌した。濃縮乾固した後、得られた褐色の固体を石油エーテル/酢酸エチル(6：4、300mL)混合物中で摩砕し、水(100mL)及びジエチルエーテル(100mL)で連続的に洗浄した。表題生成物が褐色の固体(2.7g、81%)として単離された。
【化３２２】
2013511486.tif 000324
【０２９０】
工程2：(E)-tert-ブチル3-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート
【化３２３】
2013511486.tif 000325
tert-ブチルアクリレート(2.74mL、18.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.8mmol)、及びP(o-トリル)3(272mg、0.89mmol)を、6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(1.0g、4.67mmol)のプロピオニトリル(27mL)及びジメチルホルムアミド(7mL)懸濁液に室温で連続的に添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした後、酢酸パラジウム(100mg、0.44mmol)を添加した。その後、該混合物をアルゴンでもう一度パージし、一晩還流した。該反応混合物をCelite(登録商標)上で濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル(20mL)と水(30mL)の間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕すると、表題生成物が褐色の固体(667mg、56%)として得られた。
【化３２４】
2013511486.tif 000326
【０２９１】
工程3：(E)-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アクリル酸塩酸塩
【化３２５】
2013511486.tif 000327
トリフルオロ酢酸(2mL)を(E)-tert-ブチル3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アクリレート(400mg、1.54mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に室温で添加した。該反応混合物を1時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を4N塩酸のジオキサン溶液(2mL)に懸濁した。室温で10分間撹拌した後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題生成物が淡黄色の固体(381mg、定量的収率)として得られた。
【化３２６】
2013511486.tif 000328
【０２９２】
工程4：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
【化３２７】
2013511486.tif 000329
3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(127mg、0.62mmol)、EDCI(120mg、0.62mmol)、HOBt(86mg、0.62mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.03mmol)を、(E)-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)アクリル酸塩酸塩(100mg、0.41mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(20mL)と水(30mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)及びジクロロメタン(2 x 20mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜93：7)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣をペンタン中で摩砕すると、表題生成物が淡いオレンジ色の固体(21mg、14%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 357.1(M+H)+
【化３２８】
2013511486.tif 000330
【０２９３】
実施例47
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E47)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン
【化３２９】
2013511486.tif 000331
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(500mg、1.57mmol)のトリフルオロエタノール(3.5mL、30.7mmol)溶液を、マイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。該反応混合物 をジクロロメタン(100mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)の添加により希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン(2 x 10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(90：10)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が薄黄色のゴム(170mg、32%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 336.1(M+H)+
【０２９４】
工程2：3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン塩酸塩
【化３３０】
2013511486.tif 000332
1-クロロエチルクロロフォルメート(136μL、1.25mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-アゼチジン(400mg、1.19mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を1時間撹拌した。エタノール(10mL)を添加し、該反応混合物を室温で1時間及び45℃で2時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物を石油エーテル(2 x 20mL)中で摩砕すると、黄色の油(245mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化３３１】
2013511486.tif 000333
【０２９５】
工程3：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３３２】
2013511486.tif 000334
3-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)アゼチジン塩酸塩(194mg、0.94mmol)、EDCI(181mg、0.94mmol)、HOBt(128mg、0.94mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(274μL、1.57mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(160mg、0.63mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣を最後にメタノールから沈殿させると、表題生成物が白色の固体(90mg、39%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 370.1(M+H)+ 
【化３３３】
2013511486.tif 000335
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２９６】
実施例48
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E48)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-アゼチジン
【化３３４】
2013511486.tif 000336
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(247mg、0.78mmol)のトリフルオロプロパノール(1g、7.8mmol)懸濁液をマイクロ波照射(100 W)下に置き、100℃で30分間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)の添加により希釈した。この2つの相を分離し、水相をジクロロメタン(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(8：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(191mg、33%)として単離された。
LCMS(ESI-APCI)m/z 350.2(M+H)+ 
【０２９７】
工程2：3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化３３５】
2013511486.tif 000337
1-クロロエチルクロロフォルメート(65μL、0.60mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-アゼチジン(200mg、0.57mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を3時間30分間室温で撹拌した。その後、エタノール(5mL)を添加し、該混合物を0℃でさらに2時間及び70℃で2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を石油エーテル(2 x 20mL)中で摩砕すると、無色の油(130mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく用いた。
【化３３６】
2013511486.tif 000338
【０２９８】
工程3：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３３７】
2013511486.tif 000339
3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-アゼチジン(129mg、0.59mmol)、EDCI(113mg、0.59mmol)、HOBt(80mg、0.59mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(170μL、0.97mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.039mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95：5〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該残渣を最後にジエチルエーテル中で摩砕すると、表題生成物が淡黄色の固体(52.5mg、35%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 384.2(M+H)+
【化３３８】
2013511486.tif 000340
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０２９９】
実施例49及び50
6-((E)-3-(3-((E)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E49)& 6-((E)-3-(3-((Z)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E50)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(ブト-2-エニルオキシ)-アゼチジン
【化３３９】
2013511486.tif 000341
水素化ナトリウム(油中60%、160mg、4.17mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.09mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶けた臭化クロチル(430μL、4.17mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。その後、該混合物を酢酸エチル(30mL)と水(50mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(1：0〜98：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(292mg、74%、2つの異性体の混合物)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 294.2(M+H)+ 
【０３００】
工程2：3-(ブト-2-エニルオキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化３４０】
2013511486.tif 000342
1-クロロエチルクロロフォルメート(140μL、1.28mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(ブト-2-エニルオキシ)-アゼチジン(290mg、0.98mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を70℃まで加熱し、1時間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール(5mL)を添加し、該反応混合物を70℃でさらに1時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン(2 x 15mL)中で摩砕すると、黄色の固体(161mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化３４１】
2013511486.tif 000343
【０３０１】
工程3：6-((E)-3-(3-((E)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン & 6-((E)-3-(3-((Z)-ブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３４２】
2013511486.tif 000344
3-(ブト-2-エニルオキシ)-アゼチジン塩酸塩(129mg、0.79mmol)、EDCI(151mg、0.79mmol)、HOBt(106mg、0.79mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.31mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(134mg、0.52mmol)のジメチルホルムアミド(13mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(50mL)及び飽和水溶液(50mL) の添加により希釈した。水層を酢酸エチル(3 x 50mL)及びジクロロメタン(3 x 50mL)で連続的に抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(1：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この2つの異性体を最後に分取HPLCで分離すると、trans-異性体(45mg、26%)及びcis-異性体(14mg、8%)が得られた。
trans-異性体：
LCMS(ESI-APCI)m/z 328.2(M+H)+ 
【化３４３】
2013511486.tif 000345
cis-異性体：
LCMS(ESI-APCI)m/z 328.2(M+H)+ 
【化３４４】
2013511486.tif 000346
【０３０２】
実施例51
6-((E)-3-(3-((E)-2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E51)
工程1：(E)-2-メチルブト-2-エン-1-オール
【化３４５】
2013511486.tif 000347
水素化ホウ素ナトリウム (1.08g、28.5mmol)をtrans-2-メチル-2-ブテナール(2.0g、23.8mmol)のメタノール(10mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を1時間撹拌した後、水(10mL)及び酢酸エチル(15mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、注意深く濃縮乾固した(揮発性化合物)。表題生成物が無色の油(1.2g、60%)として得られた。
【化３４６】
2013511486.tif 000348
【０３０３】
工程2：(E)-1-ベンズヒドリル-3-(2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン
【化３４７】
2013511486.tif 000349
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(447mg、1.41mmol)の(E)-2-メチルブト-2-エン-1-オール(1.2g、14.1mmol)溶液を、マイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が無色の油(290mg、67%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 308.2(M+H)+ 
【０３０４】
工程3：(E)-3-(2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン塩酸塩
【化３４８】
2013511486.tif 000350
1-クロロエチルクロロフォルメート(107μL、1.0mmol)を(E)-1-ベンズヒドリル-3-(2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン(290mg、0.941mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を2時間撹拌した。その後、エタノール(10mL)を添加し、該反応混合物を0℃でさらに2時間及び室温で16時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をペンタン(5mL)及び石油エーテル(5mL)中で摩砕すると、無色の油(211mg、定量的収率)が得られた。
【化３４９】
2013511486.tif 000351
【０３０５】
工程4：6-((E)-3-(3-((E)-2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３５０】
2013511486.tif 000352
(E)-3-(2-メチルブト-2-エニルオキシ)アゼチジン塩酸塩(168mg、0.94mmol)、EDCI(182mg、0.94mmol)、HOBt(132mg、0.94mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(276μL、1.58mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(161mg、0.63mmol)のジメチルホルムアミド(12mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテル、石油エーテル、及びメタノール中で摩砕した後、表題生成物が白色の固体(46mg、21%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)342.2 m/z (M+H)+
【化３５１】
2013511486.tif 000353
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０３０６】
実施例52
(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E52)
工程1：2-(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン
【化３５２】
2013511486.tif 000354
酢酸(6mL)中のHBr をベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタノール(1g、6.1mmol)のジクロロメタン(6mL)懸濁液に室温で添加した。該反応混合物を3時間撹拌した後、クロロホルム(20mL)の添加により希釈した。有機相を飽和炭酸水素溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題生成物が黄色の油(1.3g、定量的収率)として得られた。
【化３５３】
2013511486.tif 000355
【０３０７】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン
【化３５４】
2013511486.tif 000356
水素化ナトリウム(油中60%、243mg、6.0mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(727mg、3.0mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、2-(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン(1.38g、6mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、該反応混合物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9：1〜8：2)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(1.04g、85%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 386.2(M+H)+
【０３０８】
工程3：3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化３５５】
2013511486.tif 000357
1-クロロエチルクロロフォルメート(322μL、1.1mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン(1.04g、2.7mmol)のジクロロメタン(17mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を2時間撹拌した。メタノール(17mL)を添加し、該反応混合物をさらに16時間室温で撹拌した。その後、該反応混合物を濃縮乾固し、残渣を石油エーテル(20mL)中で摩砕すると、表題化合物が黄色の固体(600mg、90%)として得られた。
【化３５６】
2013511486.tif 000358
【０３０９】
工程4：(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３５７】
2013511486.tif 000359
3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-アゼチジン塩酸塩(136mg、0.76mmol)、EDCI(146mg、0.76mmol)、HOBt(103mg、0.76mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(222μL、1.27mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(130mg、0.51mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を3日間撹拌した。その後、該反応混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)の添加により希釈した。水相を酢酸エチル(3 x 100mL)及びジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(1：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン及びメタノール中で摩砕した後、表題生成物が白色の固体(112mg、45%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 420.2(M+H)+ 
【化３５８】
2013511486.tif 000360
【０３１０】
実施例53
(E)-6-(3-(3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E53)
工程1：4-ブロモチオフェン-2-イル)メタノール
【化３５９】
2013511486.tif 000361
水素化ホウ素ナトリウム (594mg、15.7mmol)を2-ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド(2.5g、13mmol)のトルエン/エタノール混合物(16mL、1：1)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)の間に分配した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(7：3)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(2.47g、98%)として得られた。
【化３６０】
2013511486.tif 000362
【０３１１】
工程2：4-ブロモ-2-(クロロメチル)チオフェン
【化３６１】
2013511486.tif 000363
塩化チオニル(1.12mL、15.3mmol)を4-ブロモチオフェン-2-イル)メタノール(2.47g、12.8mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で2時間30分間撹拌した。その後、該反応混合物を水(20mL)及びジクロロメタン(20mL)の添加により希釈した。水相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物が黄色の油(2.57g、95%)として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【化３６２】
2013511486.tif 000364
【０３１２】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン
【化３６３】
2013511486.tif 000365
水素化ナトリウム(油中60%、167mg、4.18mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.09mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、4-ブロモ-2-(クロロメチル)チオフェン(884mg、4.18mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(793mg、92%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 414.1；416.1(M+H)+
【０３１３】
工程4：3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化３６４】
2013511486.tif 000366
1-クロロエチルクロロフォルメート(218μL、2.0mmol)を1-ベンズヒドリル-3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン(793mg、1.91mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。該反応混合物を0℃で1時間及び室温でさらに1時間撹拌した。その後、エタノール(10mL)を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物から沈殿させると、白色の固体(417mg、77%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化３６５】
2013511486.tif 000367
【０３１４】
工程5：(E)-6-(3-(3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３６６】
2013511486.tif 000368
3-((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン塩酸塩(168mg、0.59mmol)、EDCI(113mg、0.59mmol)、HOBt(82mg、0. 59mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.00mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.39mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕すると、淡黄色の固体(109mg、62%)が得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 448.1；450.0(M+H)+ 
【化３６７】
2013511486.tif 000369
【０３１５】
実施例54
(E)-6-(3-(3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E54)
工程1：(4-クロロチオフェン-2-イル)メタノール
【化３６８】
2013511486.tif 000370
水素化アルミニウムリチウム(117mg、3.08mmol)を2-クロロチオフェンカルボン酸(500mg、3.08mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水(10mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1N、10mL)の添加により希釈した。該水溶液を酢酸エチル(2 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(330mg、72%)として得られた。
【化３６９】
2013511486.tif 000371
【０３１６】
工程2：4-クロロ-2-(クロロメチル)チオフェン
【化３７０】
2013511486.tif 000372
塩化チオニル(117μL, 1.60mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を(4-クロロチオフェン-2-イル)メタノール(140mg、0.94mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で2時間30分間撹拌した後、40℃で30分間撹拌した。該反応混合物を水(20mL)及びジクロロメタン(20mL)の添加により希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。表題生成物がオレンジ色の油(165mg、77%)として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化３７１】
2013511486.tif 000373
【０３１７】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン
【化３７２】
2013511486.tif 000374
水素化ナトリウム(油中60%、167mg、4.18mmol)を1-ベンズヒドリル-3-アゼチジン-3-オール(500mg、2.09mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を30分間撹拌した後、4-クロロ-2-(クロロメチル)チオフェン(884mg、4.18mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を添加した。その後、該反応混合物を一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)の添加により希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3 x 30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(793mg、92%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 414.1；416.1(M+H)+
【０３１８】
工程4：3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化３７３】
2013511486.tif 000375
1-クロロエチルクロロフォルメート(218μL、2.0mmol)を1-ベンズヒドリル-3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン(793mg、1.91mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を0℃で1時間及び室温でさらに1時間撹拌した。エタノール(10mL)を添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物から沈殿させると、表題化合物が白色の固体(417mg、77%)として得られた。これをさらに精製することなく用いた。
【化３７４】
2013511486.tif 000376
【０３１９】
工程5：(E)-6-(3-(3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３７５】
2013511486.tif 000377
3-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-アゼチジン塩酸塩(141mg、0.59mmol)、EDCI(113mg、0.59mmol)、HOBt(82mg、0. 59mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.00mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(100mg、0.39mmol)のジメチルホルムアミド(6mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕すると、表題化合物が淡黄色の固体(37mg、23%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 404.1(M+H)+
【化３７６】
2013511486.tif 000378
【０３２０】
実施例55
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E55)
工程1：アゼチジン-1,3-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル
【化３７７】
2013511486.tif 000379
ジ-tert-ブチルジカルボネート(2.5g、11.88mmol)を3-アゼチジンカルボン酸(1.0g、9.9mmol)のTHF/水(12mL：2mL)及び1M KOH(1mL)混合物撹拌溶液に添加した。該反応混合物を16時間撹拌した後、濃縮乾固した。該粗製物を1N NaOH水溶液(10mL)とジエチルエーテル(50mL)の間に分配した。エーテル層を廃棄し、水層を3M KHSO4水溶液でpH=2まで酸性化し、ジエチルエーテル(3 x 100ml)で抽出した。合わせた有機相ブラインをで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色の固体(1.4g、70%)として得られた。
【化３７８】
2013511486.tif 000380
【０３２１】
工程2：3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-カルボニル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３７９】
2013511486.tif 000381
メルドラム酸(0.85g、5.97mmol)、DCC(1.22g、5.97mmol)、及びDMAP(1.45g、11.94mmol)を、アゼチジン-1,3-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル(1.2g、5.97mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、シクロヘキサン(25mL)の添加により希釈した。その後、ジシクロヘキシル尿素の沈殿を濾過し、ジエチルエーテル(100mL)ですすいだ。母液をDCM(100mL)で希釈し、1M HCl水溶液(2 x 30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ジエチルエーテル中で摩砕した後、表題化合物が白色の固体(1.9g、100%)として得られた。
【化３８０】
2013511486.tif 000382
【０３２２】
工程3：3-アセチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３８１】
2013511486.tif 000383
3-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-カルボニル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、3.05mmol)の酢酸(0.5mL)、水0.25mL、及びジオキサン(3mL)混合物溶液を、マイクロ波下、100℃で30分間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣をジクロロメタン(2 x 100mL)で共蒸発させた。表題生成物が無色のゴム(600mg、100%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 308.2(M+H)+
【０３２３】
工程4：1-アゼチジン-3-イル-エタノンTFA
【化３８２】
2013511486.tif 000384
トリフルオロ酢酸(8mL)を3-アセチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(800mg、4.0mmol)のジクロロメタン(20mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固すると、表題生成物が無色のゴム(800mg、100%)として得られた。
【化３８３】
2013511486.tif 000385
【０３２４】
工程5：6-[3-(3-アセチル-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロペニル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン
【化３８４】
2013511486.tif 000386
1-アゼチジン-3-イル-エタノンTFA(700mg、3.54mmol)、EDCI(676mg、3.54mmol)、HOBt(477mg、3.54mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.1mL、11.8mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(600mg、2.36mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。その後、該反応混合物を酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。有機層を廃棄し、水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=12まで塩基性化し、最後に酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(1：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体(354mg、50%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 390.1(M+H)+ 
【化３８５】
2013511486.tif 000387
【０３２５】
工程6：6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３８６】
2013511486.tif 000388
1-(アミノ-オキシ)-プロパン塩酸塩(32mg、0.29mmol)を(E)-6-(3-(3-アセチルアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(61.3mg、0.20mmol)のメタノール/ジクロロメタン混合物(8：2、3.5mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(56.0mg、76%)として得られた。
HPLC異性体比は86：14であり、幾何構造は帰属させられていない(少量の異性体は、最短の保持時間を有する)。
LCMS(ESI-APCI)m/z 357.2(M+H)+ 
【化３８７】
2013511486.tif 000389
2.5 ppmにおけるCH2はDMSOにより一部隠れている。
【０３２６】
実施例56
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシイミノ)
エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E56)
【化３８８】
2013511486.tif 000390
2,2,2-トリフルオロエトキシアミン塩酸塩(37mg、0.24mmol)を(E)-6-(3-(3-アセチルアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(50mg、0.16mmol)のメタノール(4mL)溶液に添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣をジクロロメタン(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)の添加により希釈した。水相をジクロロメタン(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(1 x 20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、酢酸エチル/メタノール(95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物が白色の固体(47mg、50%)として得られた。
HPLC異性体比は90：10であり、幾何構造は帰属させられていない(少量の異性体は、最短の保持時間を有する)。
LCMS(ESI-APCI)m/z 397.1(M+H)+ 
【化３８９】
2013511486.tif 000391
【０３２７】
実施例57
6-((E)-3-(3-((Z)-1-(エトキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E57)
【化３９０】
2013511486.tif 000392
1-(アミノオキシ)エタン塩酸塩(23mg、0.23mmol)を(E)-6-(3-(3-アセチルアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(50.0mg、0.16mmol)のメタノール/ジクロロメタン混合物(8：2、3.5mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、酢酸エチル/メタノール(95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(20mg、35%)として得られた。
HPLC異性体比は87：13であり、幾何構造は帰属させられていない(少量の異性体は、最短の保持時間を有する)。
LCMS(ESI-APCI)m/z 343.1(M+H)+ 
【化３９１】
2013511486.tif 000393
【０３２８】
実施例58
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E58)
工程1：1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン
【化３９２】
2013511486.tif 000394
トリエチルアミン(29.1mL、209mmol)と三酸化硫黄ピリジン錯体(21.3g、134mmol)のDMSO(100mL)溶液とを、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(5.0g、20.9mmol)のDMSO(60mL)溶液に10℃で添加した。得られた混合物を10℃で45分間、その後、室温で4時間撹拌し、その後、砕いた氷(約200g)の上に注ぐことによってクエンチし、酢酸エチル(3 x 200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(400mL)及びブライン(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(80：20〜70：30)を溶離剤として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色味を帯びた固体(4.35g、88%)として得られた。
【化３９３】
2013511486.tif 000395
【０３２９】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン-3-オール
【化３９４】
2013511486.tif 000396
2.5 M n-ブチルリチウムのヘキサン(3.25mL、8.13mmol)溶液を3-ブロモベンゾフラン(1.0g、5.08mmol)のジエチルエーテル(22mL)溶液に-78℃で滴加した。該反応混合物を-78℃で20分間撹拌した後、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(1.2g、5.08mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を同じ温度で滴加した。該混合物を-78℃で15分間撹拌した後、室温にまで温め直しておき、2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、該混合物を酢酸エチル(3 x 30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、同じ方法で3-ブロモベンゾフラン(500mg、0.25mmol)から得られる別の粗混合物と合わせた。合わせた粗物質を、石油エーテル/ジクロロメタン(50：50〜0：100)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物が黄色の粘着性固体(761mg、40%)として得られた
LCMS(ESI-APCI)m/z 356.2(M+H)+.
【化３９５】
2013511486.tif 000397
【０３３０】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-3-イル)-3-クロロアゼチジン
【化３９６】
2013511486.tif 000398
1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン-3-オール(760mg、2.14mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(387μL、2.78mmol) を0℃で添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(216μL、2.78mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を滴加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗表題化合物が黄色のゴム(873mg、109%)として得られ、これを精製することなく次の工程に用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 374.1(M+H)+.
【化３９７】
2013511486.tif 000399
【０３３１】
工程4：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン
【化３９８】
2013511486.tif 000400
酢酸エチル(15mL)及びエタノール(15mL)中の、前の工程で得られた1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-3-イル)-3-クロロアゼチジン(873mg、≦2.14mmol)と、トリエチルアミン(299μL、2.14mmol)と、10%パラジウム炭(227mg)との混合物を、水素雰囲気(1 atm未満)下、室温で3日間撹拌した。水素を除去した後、該混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、Clarcel(登録商標)に通して濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2 x 50mL)で逆洗浄(back-wash)し、合わせた有機層を全て、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(100：0〜95：5)を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー、次いで、アセトニトリル/水(90：10)を溶離剤として用いる逆相C18分取TLCにより精製した。表題化合物が黄色のゴム(52mg、7%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 340.2(M+H)+.
【化３９９】
2013511486.tif 000401
【０３３２】
工程5：3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン塩酸塩
【化４００】
2013511486.tif 000402
1-クロロエチルクロロフォルメート(18μL、0.16mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン(52mg、0.15mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を0℃で15分間及び室温で4時間撹拌した。さらなる量の1-クロロエチルクロロフォルメート(8μL、0.07mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し続けた。エタノール(1.5mL)を添加し、該反応混合物を室温で3日間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をn-ペンタン(2 x 2mL)中で摩砕すると、表題化合物がピンク色の固体(42mg、130%)として得られた。これをさらに精製することなく用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 174.1(M+H)+.
【０３３３】
工程6：(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４０１】
2013511486.tif 000403
DMF(3mL)中の、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(26mg、0.10mmol)と、前の工程(42mg、≦0.15mmol)で得られた3-(ベンゾフラン-3-イル)アゼチジン塩酸塩と、EDCI(29.3mg、0.15mmol)と、HOBt(20.7mg、0.15mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(105μL、0.61mmol)との混合物を、室温で19時間撹拌した後、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100：0〜97：3)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン(3 x 2mL)中で摩砕し、ジクロロメタン(3 x 2mL)で共蒸発させ、真空乾燥させた後、表題化合物がオフホワイト色の固体(8mg、21%)として得られた。
MS(ESI-APCI)m/z 374.1(M+H)+.
【化４０２】
2013511486.tif 000404
【０３３４】
実施例59
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E59)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-3-オール
【化４０３】
2013511486.tif 000405
2.5 M n-ブチルリチウムのヘキサン(2.23mL、5.58mmol)溶液を3-ブロモベンゾフラン(1.0g、5.08mmol)のTHF(35mL)溶液に-78℃で滴加した。該反応混合物を-78℃で30分間撹拌した後、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(1.2g、5.08mmol、実施例FAB270の工程1で調製したもの)のTHF(10mL)溶液を同じ温度で滴加した。該混合物を室温にまで一晩温め直しておいた。水(50mL)を添加し、該混合物を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/ジクロロメタン(50：50〜0：100)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物が黄色の固体(230mg、13%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 356.2(M+H)+.
【化４０４】
2013511486.tif 000406
【０３３５】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-2-イル)-3-クロロアゼチジン
【化４０５】
2013511486.tif 000407
1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-2-イル)-3-クロロアゼチジン(400mg、1.13mmol)及びトリエチルアミン(204μL、1.46mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(114μL、1.46mmol)のジクロロメタン(1.6mL)溶液を0℃で滴加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗表題化合物が黄色の固体(430mg、102%)として得られた。これをさらに精製することなく用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 374.1(M+H)+.
【化４０６】
2013511486.tif 000408
【０３３６】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン
【化４０７】
2013511486.tif 000409
酢酸エチル(6mL)及びエタノール(6mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-2-イル)-3-クロロアゼチジン(458mg、1.23mmol)及び10%パラジウム炭(130mg)の混合物を、水素雰囲気(1 atm未満)下、室温で1日間撹拌した。さらなる量の10%パラジウム炭(130mg)及びトリエチルアミン(171μL、1.23mmol)を添加し、同じ条件下で3日間水素化し続けた。水素を除去した後、該混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、Clarcel(登録商標)に通して濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2 x 30mL)で逆洗浄し、合わせた有機層を全て、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(100：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物が黄色のゴム(111mg、27%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 340.2(M+H)+.
【化４０８】
2013511486.tif 000410
【０３３７】
工程4：3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン塩酸塩
【化４０９】
2013511486.tif 000411
1-クロロエチルクロロフォルメート(36μL、0.33mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン(108mg、0.32mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を0℃で2時間及び室温で1時間撹拌した。エタノール(3mL)を0℃で添加し、該反応混合物を0℃で2時間、室温で19時間、及び40℃で4時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をn-ペンタン(2 x 4mL)中で摩砕すると、表題化合物がピンク色の固体(82mg、123%)として得られた。これをさらに精製することなく用いた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 174.2(M+H)+.
【０３３８】
工程5：(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４１０】
2013511486.tif 000412
DMF(6mL)中の、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(54mg、0.21mmol)と、前の工程で得られた3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン塩酸塩(82mg、≦0.32mmol)と、EDCI(61mg、0.32mmol)と、HOBt(43mg、0.32mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(181μL、1.06mmol)との混合物を、室温で19時間撹拌した後、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(45mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(100：0〜97：3)を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー、酢酸エチル/メタノール(90：10)を溶離剤として用いるシリカゲル分取TLC、及び最後にアセトニトリル/水(70：30)を溶離剤として用いる逆相C18分取TLCにより精製した。アセトン(3 x 3mL)中で摩砕し、ジクロロメタン(4 x 3mL)で共蒸発させた後、表題化合物がベージュ色の固体(15mg、19%)として得られた。
MS(ESI-APCI)m/z 374.1(M+H)+.
【化４１１】
2013511486.tif 000413
【０３３９】
実施例60
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E60)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-アゼチジン
【化４１２】
2013511486.tif 000414
炭酸カリウム(348mg、2.52mmol)及びベンゾフラン-7-オール(169mg、1.26mmol)を、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(400mg、1.26mmol)のDMF(8mL)溶液に連続的に添加した。該反応混合物を90℃で一晩撹拌した後、酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(4 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(5 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/ジクロロメタン(1：0〜2：8〜0：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の油(350mg、69%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 356.2(M+H)+ 
【０３４０】
工程2：3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-アゼチジン塩酸塩
【化４１３】
2013511486.tif 000415
1-クロロエチルクロロフォルメート(107μL、0.99mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-アゼチジン(349mg、0.98mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌した。エタノール(10mL)を添加し、該反応混合物を室温でさらに2時間及び40℃で3時間撹拌した。濃縮乾固した後、ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物に溶解させると、表題化合物が白色の固体(193mg、87%)として得られた。
【化４１４】
2013511486.tif 000416
【０３４１】
工程3：(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４１５】
2013511486.tif 000417
3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-アゼチジン塩酸塩(190mg、0.84mmol)、EDCI(161mg、0.84mmol)、HOBt(113mg、0. 84mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(240μL、1.40mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(143mg、0.56mmol)のジメチルホルムアミド(14mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。その後、該反応混合物を酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(1：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテル及びアセトン中で摩砕した後、表題化合物が白色の固体(80mg、37%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 390.1(M+H)+ 
【化４１６】
2013511486.tif 000418
【０３４２】
実施例61
(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E61)
工程1'：ベンゾ[b]チオフェン-3-オール
【化４１７】
2013511486.tif 000419
-78℃に置いた、新しく調製したLDA(THF中2M、17.5mL、35mmol)溶液に、メチル2-(メチルチオ)ベンゾエート(4.0g、22.00mmol)のTHF(60mL)溶液を添加した。該反応混合物を-78℃で1時間、その後、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(3 x 70mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(95：5〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物がピンク色の固体(1.74g、53%)として得られた。
【化４１８】
2013511486.tif 000420
【０３４３】
工程1：1-ベンズヒドリル-3-ヨードアゼチジン
【化４１９】
2013511486.tif 000421
ヨウ化カリウム(530mg、3.14mmol)を1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(500mg、1.57mmol)の水(2.5mL)及び1,2-ジメトキシエタン(2.5mL)混合物溶液に室温で添加した。その後、該反応混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応混合物を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(2 x 70mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。化合物が黄色の固体(550mg、100%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 350.0(M+H)+ 
【０３４４】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン
【化４２０】
2013511486.tif 000422
ベンゾ[b]チオフェン-3-オール(215mg、1.43mmol)及び炭酸カリウム(237mg、1.72mmol)を、1-ベンズヒドリル-3-ヨードアゼチジン(500mg、1.43mmol)の1,2-ジメトキシエタン(12mL)及び水(6mL)混合物溶液に室温で連続的に添加した。その後、該反応混合物を95℃まで加熱し、3時間撹拌した。室温まで冷却した後、該反応混合物を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)の添加により希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(5 x 50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1：0〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物が黄色の油(220mg、21%)として得られた
LCMS(ESI-APCI)m/z 372.1(M+H)+ 
【０３４５】
工程3：3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン塩酸塩
【化４２１】
2013511486.tif 000423
1-クロロエチルクロロフォルメート(67.3μL、0.621mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン(220mg、0.592mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を0℃で2時間及び室温で5時間撹拌した。エタノール(5mL)を添加し、該反応混合物を40℃で1時間撹拌した。濃縮乾固した後、該粗混合物をジクロロメタン/ペンタン混合物から沈殿させると、淡いオレンジ色の固体(140mg、定量的収率)が得られた。これをさらに精製することなく用いた。
【化４２２】
2013511486.tif 000424
【０３４６】
工程4：(E)-6-(3-(3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４２３】
2013511486.tif 000425
3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)アゼチジン塩酸塩(140mg、0.58mmol)、EDCI(111mg、0.48mmol)、HOBt(78mg、0.58mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(420μL、2.41mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(123mg、0.48mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(98：2〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が白色の固体(52mg、26%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 406.1(M+H)+
【化４２４】
2013511486.tif 000426
【０３４７】
実施例62
(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルチオ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E62)
工程1：1-ベンズヒドリル-3-(チオフェン-2-イルチオ)-アゼチジン
【化４２５】
2013511486.tif 000427
水酸化カリウム(141mg、2.52mmol)及びチオフェン-2-チオール(292mg、238μL)を、THF(7mL)中で可溶化した1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホネート(400mg、1.26mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を一度、マイクロ波照射(100 W)下、80℃で30分間撹拌した。水酸化カリウム(141mg、2.52mmol)及びチオフェン-2-チオール(292mg、238μL)を添加し、該反応混合物をもう一度、マイクロ波照射(100 W)下、80℃で30分間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1：0〜9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物が黄色の固体(160mg、37%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 338.1(M+H)+ 
【０３４８】
工程2：3-(チオフェン-2-イルチオ)-アゼチジン塩酸塩
【化４２６】
2013511486.tif 000428
1-クロロエチルクロロフォルメート(140μL、1.3mmol)を1-ベンズヒドリル-3-(チオフェン-2-イルチオ)-アゼチジン(340mg、1.00mmol)のジクロロエタン(11mL)溶液に0℃で添加した。該反応混合物を室温で3時間及び70℃で2時間撹拌した。エタノール(11mL)を添加し、該反応混合物を室温でさらに2日間撹拌した。濃縮乾固した後、残渣をペンタン(2 x 20mL)中で摩砕すると、褐色の油(171mg、81%)が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【化４２７】
2013511486.tif 000429
【０３４９】
工程3：(E)-6-(3-オキソ-3-(3-(チオフェン-2-イルチオ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４２８】
2013511486.tif 000430
3-(チオフェン-2-イルチオ)-アゼチジン塩酸塩(170mg、0.82mmol)、EDCI(157mg、0.82mmol)、HOBt(110mg、0.82mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(240μL、1.36mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(139mg、0.55mmol)のジメチルホルムアミド(14mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1：0〜95：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン中で摩砕した後、表題生成物が白色の固体(114mg、37%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 372.1(M+H)+
【化４２９】
2013511486.tif 000431
【０３５０】
実施例63
(E)-6-(3-(3-ブトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E63)
【化４３０】
2013511486.tif 000432
3-ブトキシアゼチジン塩酸塩(33mg、0.20mmol)、EDCI(72mg、0.4mmol)、HOBt(54mg、0.4mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(116μL、0.66mmol)を、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-アクリル酸塩酸塩(45mg、0.13mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(3 x 40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(7：3〜5：5)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。DCM/Et2O中で沈殿させ、アセトン中で摩砕した後、表題生成物が白色の固体(10mg、17%)として得られた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 413.3(M+H)+ 
【化４３１】
2013511486.tif 000433
【０３５１】
実施例64
1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(ベンジルオキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E64)
【化４３２】
2013511486.tif 000434
O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.5mg、0.08mmol)を(E)-6-(3-(3-アセチルアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(23.0mg、0.06mmol)のメタノール(1.5mL)溶液に室温で添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題生成物がピンク色の固体(9mg、31%)として得られた。
HPLC異性体比は88：12であり、主要異性体は(E)立体配置を取っている(1HMR及び選択的NOE実験で決定した)。
LCMS(ESI-APCI)m/z 488.3(M+H)+
【化４３３】
2013511486.tif 000435
【０３５２】
実施例65
1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E65)
工程1：(E)-6-(3-(3-アセチルアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン
【化４３４】
2013511486.tif 000436
1-(アゼチジン-3-イル)エタノン塩酸塩(110mg、0.8mmol)、EDCI(153mg、0.8mmol)、HOBt(108mg、0.8mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(700μL、4.0mmol)を、(E)-3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩(136mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(9：1：0.1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。DCM/ペンタン混合物中で沈殿させることにより、表題生成物を黄色の固体(44.6mg、29%)として単離することができた。
LCMS(ESI-APCI)m/z 383.3(M+H)+ 
【０３５３】
工程2：1'-メチル-6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン
【化４３５】
2013511486.tif 000437
1-(アミノオキシ)プロパン塩酸塩(10.5mg、0.093mmol)を(E)-6-(3-(3-アセチルアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(20.0mg、0.052mmol)のメタノール/ジクロロメタン(1.5mL、9：1)溶液に室温で添加した。該反応混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、残渣を、クロロホルム/メタノール(9：1)を溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン中で摩砕することにより、表題生成物を白色の固体(9mg、39%)として単離することができた。
HPLC異性体比は89：11であり、幾何構造は帰属させられていない(少量の異性体は、最短の保持時間を有する)。
LCMS(ESI-APCI)m/z 440.3(M+H)+ 
【化４３６】
2013511486.tif 000438
【０３５４】
実施例66
(E)-1'-メチル-6-(3-オキソ-3-(3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E66)
【化４３７】
2013511486.tif 000439
3-(2-(チオフェン-2-イル)エトキシ)アゼチジン塩酸塩(0.377g、1.718mmol)、EDCI.HCl(0.658g、3.44mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.468g、3.44mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.980mL、5.73mmol)を、(E)-3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩(0.387g、1.145mmol)の無水DMF(25mL)溶液に室温で連続的に添加した。該反応混合物を4日間撹拌した後、EtOAc(40mL)及び水(40mL)の添加により希釈した。水相を分離し、EtOAc(2 x 40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固すると、濃いオレンジ色の油が得られた。この油から固体が一部沈殿した(0.7g)。該粗生成物を分取LCMS(Waters X-Bridge guard 10x19mm 5μmと組み合わせたWaters X-Bridge 50x19mm 5μm ODB、流速25ml/分；質量及びUVシグナルによる生成物の検出；溶離剤ミリQ水中10mMのアンモニアからMeCN中10mMのアンモニア、5%〜95%の勾配)を用いて精製した。凍結乾燥後、FAB306が黄褐色の粉末(53mg、10%)として得られたが、これには依然として、微量の不純物が混入していた。この物質を10ml Et2O中で2時間撹拌した後、濾過除去し、空気流中で乾燥させると、標的FAB306(22mg、4%)が得られた。これは、LCMS及びNMR分析によると、純粋であった。
LCMS(ESI+)：467.2(M+H)+；
【化４３８】
2013511486.tif 000440
【０３５５】
実施例67
(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E67)
工程1：1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン
【化４３９】
2013511486.tif 000441
DMSO(12.45ml、176mmol)のDCM(150mL)撹拌溶液に、塩化オキサリル(8.61mL、100mmol)を、アルゴン雰囲気下、-78℃で滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(20g、84mmol)のDCM(75mL)溶液を滴加した。該反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(58.2ml、418mmol)を添加した。該反応混合物を0℃にまで到達させておき、飽和NH4Cl(150mL)でクエンチした後、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(20.8g、105%)が黄色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)：m/z 238.2(M+H)+
【０３５６】
工程2：1-ベンズヒドリル-3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-3-オール
【化４４０】
2013511486.tif 000442
3-メチルベンゾフラン(550mg、4.16mmol)の無水THF(17mL)溶液を-78℃まで冷却し、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8 M)(2.8mL、5.04mmol)をN2下で5分かけて滴加した。30分間撹拌した後、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オン(1.61g、6.78mmol)を10分かけて少しずつ添加した。反応液を、N2下、-78℃で15分間撹拌し、その後、室温にまで温めておき、1.5時間撹拌した。反応液を0.5N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、5%→35%)により精製すると、生成物(472mg、31%)が黄色の油として得られた。
LCMS(ESI+)：m/z 370.2(M+H)+
【０３５７】
工程3：1-ベンズヒドリル-3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン
【化４４１】
2013511486.tif 000443
1-ベンズヒドリル-3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-3-オール(406mg、1.099mmol)の冷(0℃)ジクロロメタン(50mL)溶液に、トリエチルシラン(1.775mL、10.99mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.630mL、22.01mmol)を添加した。該反応混合物を室温にまで温めておき、23時間撹拌した。18時間後、三フッ化ホウ素エーテレート(0.6mL、4.73mmol)を添加し、反応液をさらに5時間撹拌しておいた。該反応混合物を飽和NaHCO3とDCMの間に分配した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、0%→30%)により精製すると、表題生成物(244mg、63%)がオフホワイト色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)：m/z 354.2(M+H)+
【０３５８】
工程4：3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン塩酸塩
【化４４２】
2013511486.tif 000444
1-ベンズヒドリル-3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン(52.0mg、0.147mmol)の冷(0℃)DCM(4mL)溶液に1-クロロエチルクロロフォルメート(18.0μL、0.167mmol)をN2下で添加し、該反応液を、N2下、室温で4時間撹拌した。次に、EtOHを添加し、該混合物を、窒素下、50℃で21時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をEt2O(3 x 5mL)で摩砕すると、表題生成物(20.4mg、62%)がオフホワイト色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)：m/z 188.2(M+H)+
【０３５９】
工程5：(E)-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化４４３】
2013511486.tif 000445
3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン塩酸塩(19.9mg、0.089mmol)のDMF(2mL)溶液に、(E)-3-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)アクリル酸塩酸塩(15.8mg、0.062mmol)、EDCI.HCl(19.9mg、0.104mmol)、HOAt(14.0mg、0.103mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(58μL、0.339mmol)を添加した。反応液を室温で21時間撹拌し、その後、該混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(3 x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEt2Oで2回摩砕し、乾燥させると、表題化合物(14.0mg、58%)が淡いオレンジ色の固体として得られた。
LCMS(APCI+)：m/z 388(M+H)+
【化４４４】
2013511486.tif 000446
【０３６０】
実施例68
(E)-1'-メチル-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E68)
工程1：(E)-エチル3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート
【化４４５】
2013511486.tif 000447
(E)-エチル3-(2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート(99.8mg、0.316mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(139mg、0.656mmol)及びパラホルムアルデヒド(21mg、0.699mmol)を添加した。該反応混合物を70℃まで5時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合物をDCM(25mL)と水(25mL)の間に分配した。水層を分離し、DCM(2 x 20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(3 x 25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接用いた。
LCMS(ESI+)：330.2(M+H)+
【０３６１】
工程2：(E)-3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-
スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩
【化４４６】
2013511486.tif 000448
(E)-エチル3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリレート(95mg、0.288mmol)のDCM(2mL)及びEtOH(2mL)溶液に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(1mL、1.000mmol)を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。その後、TLC(DCM/MeOH、9：1)は完全な変換を示した。次に、該混合物を濃縮し、残渣を1N HCl(5mL)で酸性化し、1時間撹拌した。得られた白色の固体を濾過により単離し、H2O及びEt2Oで洗浄し、濾紙上で乾燥させた。生成物(47mg、48%)がオフホワイト色の固体として得られた。
LCMS(ESI+)：m/z 302.2(M+H)+
【０３６２】
工程3：(E)-1'-メチル-6-(3-(3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エニル)-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン
【化４４７】
2013511486.tif 000449
3-(3-メチルベンゾフラン-2-イル)アゼチジン塩酸塩(21.7mg、0.097mmol)及び(E)-3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩(22.0mg、0.065mmol)のDMF(3mL)溶液に、EDCI.HCl(18.9mg、0.099mmol)、HOAt(13.9mg、0.102mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57μL、0.333mmol)を添加した。反応液を室温で20時間撹拌し、その後、該混合物をDCMとH2Oの間に分配した。層を分離し、水層をDCM(3x)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3 x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH、5%→20%)により精製した。生成物(10.6mg、35%)が白色の粉末として得られた。
LCMS(ESI+)：m/z 471.3(M+H)+
【化４４８】
2013511486.tif 000450
【０３６３】
実施例69
(E)-6-(3-(3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-1'-メチル-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-2(4H)-オン(E69)
【化４４９】
2013511486.tif 000451
3-(ベンゾフラン-2-イル)アゼチジン塩酸塩(30mg、0.086mmol)及び(E)-3-(1'-メチル-2-オキソ-2,4-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-3,4'-ピペリジン]-6-イル)アクリル酸塩酸塩(20mg、0.059mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、EDCI.HCl(17.02mg、0.089mmol)、HOAt(12.09mg、0.089mmol)、及びDIPEA(51μL、0.296mmol)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンとH2Oの間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン(2 x 5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3 x 3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、溶離剤ジクロロメタン/MeOH中の7M NH3、98：2〜95：5)。残渣を分取LCMS(Waters X-Bridge guard 10x19mm 5μmと組み合わせたWaters X-Bridge 50x19mm 5μm ODB、流速25ml/分；質量及びUVシグナルによる生成物の検出；溶離剤ミリQ水中10mMのアンモニアからMeCN中10mMのアンモニア、5%〜95%の勾配)によりさらに精製すると、表題化合物(2.6mg、9.6%)が得られた。
LCMS(ESI+)：標的質量は観測されない
【化４５０】
2013511486.tif 000452
【０３６４】
実施例70及び71
6-((E)-3-オキソ-3-(3-((E)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E70)及び6-((E)-3-オキソ-3-(3-((Z)-1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(E71)
【化４５１】
2013511486.tif 000453
6-((1E)-3-オキソ-3-(3-(1-(プロポキシイミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)プロプ-1-エニル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(162mg、0.455mmol)の異性体混合物(比率87：13)を分取LCMS(Waters Xbridge guard 10x19mm 5μmと組み合わせたWaters X-Bridge 50x19mm 5μm ODB、流速25ml/分；質量及びUVシグナルによる生成物の検出；溶離剤ミリQ水中10mMのアンモニアからMeCN中10mMのアンモニア、5%〜95%の勾配)により分離した。第1の溶出異性体(6.4mg、0.018mmol)をZ-異性体(FAB311)と同定し、第2の溶出異性体(89.0mg、0.25mmol)をE-異性体(FAB310)と同定した。この同定は、E-異性体のメチル基(1.91 ppm)とプロピル尾部(4.01 ppm)の間に認められた弱いNOE-相互作用に基づくものであり、これは、Z-異性体のNOESY-スペクトルには存在しなかった。
E-異性体(FAB310)：LCMS(ESI+)：357.2(M+H)+；
【化４５２】
2013511486.tif 000454
Z-異性体(FAB311)：LCMS(ESI+)：357.2(M+H)+；
【化４５３】
2013511486.tif 000455
【０３６５】
(アッセイデータ)
(1.FabI阻害)
本発明の化合物は、細菌のFabI酵素の有用な阻害剤である。
FabI酵素の化合物阻害活性を、蛍光に基づくアッセイを用いるIC50の決定により、インビトロで測定する。
原核生物発現ベクター中での遺伝子のクローニングの後、組換えタンパク質発現のための標準的な方法を用いて、黄色ブドウ球菌由来のタンパク質FabIを調製及び精製する。
FabI酵素の生化学的な活性を、以下の方法を利用して評価する。
【０３６６】
アッセイ緩衝液「AB」は、50mMのADA (N-(2-アセトアミド)イミノ二酢酸一ナトリウム塩) pH6.5、1mMのジチオスレイトール、0.006%のTriton-X100、及び50mMのNaClを含んでいた。白いポリスチレンCostarプレート(品番3912)に、以下の成分：1.5μLのDMSO又はDMSOに溶解した阻害剤、及びAB中の54μLのFabI/NADPH/NADP+混合物を最終容量55.5μLになるよう添加する。室温で60分間プレインキュベートした後、5μLのtrans-2-オクテノイルN-アセチルシステアミンチオエステル(t-o-NAC)を最終容量60.5μLになるよう添加することにより、反応を開始する。この時、この反応混合物は、2nMのFabI、40μMのNADPH (Sigma, N7505)、10μMのNADP+(Sigma, N5755)、100μMのt-O-NAC、及び規定された濃度の化合物から構成されている。±30%のNADPH変換を達成するために、NADPHの蛍光強度(λex=360nm、λem=520nm)を、t-O-NAC添加直後(T0)、及び約50分後(T50)にFluostar Optima(BMG)により測定する。酵素活性は、最初にT0シグナルをT50シグナルに対して引き、次にバックグラウンドシグナル(FabI=0)を引くことにより計算する。阻害のパーセンテージは、未処理の試料(阻害剤=0)に対して計算し、XLFIT(IDBS)を用いて、IC50を古典的なラングミュアー平衡モデル(Langmuir equilibrium model)に適合させる。
【０３６７】
【表１】
2013511486.tif 000456
【０３６８】
(2.抗菌活性)
本発明の化合物は、FabI及び関連標的に依存する細菌株に対してインビトロで選択的なスペクトルの活性を有する有用な抗菌剤である。特に、本発明の化合物は、多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌に対して活性を示す。該活性は、μg/mlで表される最小阻止濃度(MIC)として示されており、ブロス微量希釈法又は寒天希釈法を用いて決定された。
【０３６９】
株
抗菌活性は、ムタビリス(Mutabilis)内部コレクション由来の株に対して決定された。この研究で用いた株の説明を表2に示す。
【０３７０】
【表２】
2013511486.tif 000457
【０３７１】
ブロス微量希釈法を用いるMIC測定
このプロトコルは、臨床検査標準協会(CLSI)のM7-A7文書に記載されているCLSI法に準拠する。試験すべき化合物を、公比2の等比級数(geometric series of reason 2) に従って、純粋なDMSOに希釈する。希釈液を滅菌ポリスチレンマイクロプレートに移し、次いで、カチオン調整Mueller-Hintonブロス(ca-MHB, Fluka, 品番90922)中の対数増殖期中期の細菌を最終接種量5x105cfu/mlで移す。マイクロプレートを35℃で一晩インキュベートする。MICは、目に見える細菌増殖を完全に抑制する抗微生物剤の最小濃度と定義する。(純粋なDMSO中での)化合物取扱い以外の操作は全て、滅菌条件下で実施する。プレート中のDMSOの最終濃度は2%である。
【０３７２】
【表３】
2013511486.tif 000458
【０３７３】
寒天希釈法を用いるMIC測定
このプロトコルは、CLSIのM7-A7文書に記載されている臨床検査標準協会(CLSI)法に準拠する。試験すべき化合物を、公比2の等比級数に従って、プレート1枚当たり1つの濃度でMueller-Hinton寒天培地(Fluka, 品番70191)に組み入れた。プレートに対数増殖期中期の細菌(接種菌=1x104cfu/スポット)を接種し、35℃で一晩インキュベートした。MICは、細菌増殖を完全に阻害する抗微生物剤の最小濃度と定義する。(純粋なDMSO中での)化合物取扱い以外の操作は全て、滅菌条件下で実施する。プレート中のDMSOの最終濃度は2%である。バンコマイシンを参照として用いる。
【０３７４】
【表４】
2013511486.tif 000459
【０３７５】
感受性法を用いるMIC測定
最小阻害濃度(MIC)をCLSIガイドライン(CLSI、M100-201、M7-A82、M27-A33)に従ってブロス微量希釈法により測定した。化合物は、012〜128μg/mlの範囲で試験した。2回継代した(second-pass)培養プレートからコロニーを直接採取し、通常の生理食塩水を用いて0.5 McFarland標準と同等の懸濁液になるよう調製した。MICプレートの接種は、接種菌懸濁液の濁度を調整した後15分以内に行なった。該パネルを35℃で16〜20時間インキュベートした後、MICエンドポイントを読み取った。実施例12、29、59、63、及び66〜71の化合物をDMSOに溶解させて、5120μg/mlの初期溶液を作製した。これらの溶液を512μg/mlのストック溶液になるよう滅菌水に1：10で希釈した。該ストック溶液を、ブロス微量希釈パネルで用いる連続希釈用の適当なブロス培地中にさらに希釈した。肺炎連鎖球菌は3%ウマ溶血液を含むMueller Hinton(MH)ブロス中で試験し、カンジダ・アルビカンス(C. albicans)はRPMI-1640培地中で試験した。他の全ての生物はMHブロス中で試験した。
【０３７６】
【表５】
2013511486.tif 000460
【０３７７】
最も活性のある化合物は、実施例59及び67であることが分かり、これらは、MRSA株とMSSA株の両方に対して0.06μg/mlのMICを示した。
【０３７８】
(3.実施例12及び15のインビボ抗菌活性)
黄色ブドウ球菌による感染の実験モデルを用いて、FabI阻害剤の抗菌活性を評価した。
簡潔に述べると、5週齢の好中球減少症の雌Swissマウスの群(各条件について1群当たり5匹のマウス)を用いてインビボ研究を実施した。
【０３７９】
メチシリン感受性の毒性黄色ブドウ球菌株ATCC 29213をトリプティックソイ(TS)ブロス培養液中で対数増殖期まで増殖させた。細菌培養物を希釈して、1〜3 105cfu/mlの細菌懸濁液を得て、生理的血清中で洗浄した後、筋肉内注射によってマウスに接種した(マウス1匹当たり100μl)。接種菌数は、接種直後に該懸濁液の10倍希釈物をTS寒天プレート上にプレーティングすることによって確認した。
【０３８０】
実施例12の化合物を、80%ポリエチレングリコール(PEG)400を含む製剤に溶解及び希釈し、細菌感染の1.5時間後に、適当な容量の該溶液(100mg/kg体重の用量レベルに相当)を各マウスに経口投与した。陰性対照群には、80%PEG400溶液のみを投与し、100mg/kgのリネゾリドを陽性対照として用いた。
【０３８１】
実施例15の化合物を、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)及び20%ヒドロキシ-プロピルβシクロデキストリン(HPCD)を含む製剤に溶解及び希釈し、細菌感染の1.5時間後に、適当な容量の該溶液(50mg/kg体重の用量レベルに相当)を各マウスに皮下投与した。陰性対照群には、10%DMSO及び20%HPCD溶液のみを投与し、50mg/kgのリネゾリドを陽性対照として用いた。
【０３８２】
マウスの健康及び臨床兆候を20時間記録した。この期間の最後に、マウスを安楽死させ、大腿筋を回収し、ホモジナイズし、細菌数をTS寒天プレート上での10倍希釈及び平板法により決定した。
【０３８３】
全ての動物実験を施設のガイドラインに従って実施した。化合物活性は、感染マウスの大腿部における細菌負荷を低下させる所与の用量でのその効果により測定される。
【０３８４】
100mg/kgの実施例12の化合物について図1に、及び50mg/kgの実施例15の化合物について図2に示すように、本発明の化合物は、マウスを大腿部播種から保護することができる。
【０３８５】
(4.キラルHSAカラムを用いた実施例12、29、59、63、及び67〜71のHSA結合解析)
試験系
この解析で用いる試験系はHSAキラルカラムであった。
【０３８６】
試薬及び化学物質
リン酸二水素カリウムKH2PO4及びリン酸カリウム二塩基性三水和物K2HPO4, 3H2Oは、Sigma-Aldrichから入手した。DMSO、2-プロパノール及びアジ化ナトリウムは、Sigma-Aldrichから購入した。水は、MilliporeシステムMilli-Q Plus(Waters)から得られるミリQ等級であった。
【０３８７】
試薬の調製
20mM K2HPO4：水1L中3.484g
20mM KH2PO4：水1L中2.722g
20mM リン酸緩衝液pH7.0：58.7%の20mM K2HPO4 + 41.3%の20mM KH2PO4(必要ならば、pHを調整する)。
【０３８８】
ストック溶液の調製、較正、及び品質管理試料
実施例12、29、59、63、及び67〜71の溶液を1mMの濃度になるようリン酸カリウム緩衝液、pH7.0中で調製した。
【０３８９】
装置
HPLCシステムAlliance 2695(Waters)
PDA UV検出器996(Waters)
Column Chiral HSA 50x3.0mm, 5μm(Chromtec)
AT261スケール(Mettler-Toledo)
pHメーター easy seven(Mettler-Toledo)
ピペットマン(Eppendorf)
ボルテックス(Fisher-Bioblock)
超音波バス
4mLガラスバイアル(Dutscher)
クロマトグラフィー用の2mLガラスバイアル(Waters)
【０３９０】
液体クロマトグラフィーパラメータ
表6に示すパラメータに従って液体クロマトグラフィーを用いた：
【０３９１】
【表６】
2013511486.tif 000461
【０３９２】
結合パーセンテージの計算
保持時間(Tr)とアルブミン結合のパーセンテージ(AB%)の関係は、不感時間(T0)及び利用率(capacity factor)(k')によって決まった：
AB% = [k'/(k'+1)]*100
(式中、k' = (Tr-T0)/T0である)
【０３９３】
HSA結合を以下のように分類した：
AB ＜ 75%：低い結合
75% ≦ AB ＜ 90%：中程度の結合
AB ≧ 90%：高い結合
【０３９４】
結果
HSA結合解析の結果を表7に示す。この表から、ヒトアルブミンに対してインビトロで、5つの化合物が低い親和性(E12、E29、E63、E70、及びE71)を有し、3つの化合物が中程度の親和性(E59、E67、及びE69)を有し、1つの化合物(E68)が高い親和性を有することが分かる。
【０３９５】
【表７】
2013511486.tif 000462
【０３９６】
CLSIガイドライン参考文献
1. M100-S20
臨床検査標準協会, 2010。「抗微生物薬感受性試験の性能標準；第20情報補遺(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；Twentieth Informational Supplement)」。CLSI文書M100-S20. 臨床検査標準協会(CLSI), Wayne, PA 19087-1898 USA.
【０３９７】
2. M7-A8
臨床検査標準協会(CLSI), 2009。「好気的に増殖する細菌の希釈抗微生物薬試験法；承認済み標準-第8版(Methods for Dilution Antimicrobial Test for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Eighth Edition)」。CLSI文書M07-A8 [ISBN 1-56238-689-1]。CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087 USA。
【０３９８】
3. M27-A3
臨床検査標準協会, 2009。「酵母のブロス希釈抗真菌感受性試験の基準法-承認済み標準第3版(Reference method for broth dilution antifungal broth susceptibility testing of yeasts-Approved Standard Third Edition)」。CLSI文書M27-A3。臨床検査標準協会(CLSI), Wayne, PA 19087-1898 USA。
【０３９９】
本発明は、好ましい群及びより好ましい群並びに好適な群及びより好適な群並びに上記の群の実施態様の全ての組合せを包含する。
【０４００】
本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という単語、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、記述した整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味するのであって、任意の他の整数、工程、整数の群、又は工程の群の排除を意味するのではないことが理解されるであろう。
【０４０１】
本明細書で言及した全ての特許及び特許出願は、その全体が参照より組み入れられる。
【０４０２】
この記載及び特許請求の範囲が一部を形成する出願は、後のどの出願についても優先権の基礎として用いることができる。そのような後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組合せに関するものであることができる。これらは、生成物、組成物、プロセス、又は使用クレームの形を取ることができ、かつ該クレームを、限定するものではなく、例として含むことができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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