(57)【要約】  式（Ｉ）の不飽和窒素複素環化合物、それらを含む組成物、およびそのような化合物を調製するためのプロセス：（Ｉ）本明細書で記載される通りである。本明細書では、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害または疾患、例えば肥満、ハンチントン病、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、などを治療する方法もまた提供される。【化１】
2013526536.tif 000707
【選択図】なし
2013526536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013526536.tif 000682
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｘ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ６であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１〜２つはＮであり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−８アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、またはＣ０−４アルク−Ｌ１であり；ここで、前記Ｃ１−８アルク基は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである０、１、２または３つの基により置換され；
ＹはＣ０−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＲ１、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ０−４アルクＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＲｃであり；
またはその代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環は、環Ａ、環Ｂ、または環Ｃに縮合させることができ；それぞれ、下記式：
【化２】
2013526536.tif 000683
を有し、式中、前記環Ａ、環Ｂ、または環Ｃは、それぞれ、０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む縮合４〜６員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり；
および、０、１、または２つのＲ１０基により置換され；
Ｒ４ａはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
Ｒ４ｂはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、またはオキソであり；
Ｒ５は−Ｃ１−６アルクＯＲａ、５〜６員ヘテロアリール、不飽和９〜１０員二環複素環、または１１〜１５員三環複素環であり；Ｒ５環は、０、１、２、３、または４つのＲ８基により置換され；
Ｒ６は独立してＲ１、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、ｐおよびｑの和は２〜６であり；
ｐおよびｑを含む環は、０、１、または２つの二重結合を含み；
Ｒａは独立してＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルクは、０、１、２または３つの置換基（独立して、ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換され；
ＲｃはＣ０−４アルク−Ｌ２であり；
Ｌ１はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、前記環は０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ１は、独立して０、１、２または３つのＲ９基により置換され；
Ｌ２はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、前記環は０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ２は独立して０、１、２または３つのＲ１１基により置換され；
Ｒ８はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、ＯＣ１−４ハロアルク、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＮＯ２、ＯＲｂ、またはＯＲｃであり；
Ｒ９はハロ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃであり；
Ｒ１０はオキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクであり；ならびに
Ｒ１１はハロ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
基
【化３】
2013526536.tif 000684
【化４】
2013526536.tif 000685
である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｐおよびｑはそれぞれ、独立して１または２であり；ここで、ｐおよびｑを含む環は０または１つの二重結合を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５は不飽和１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５環はそれぞれ、０、１または２つのＲ８基により置換される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
基
【化５】
2013526536.tif 000686
【化６】
2013526536.tif 000687
であり；ここで、
【化７】
2013526536.tif 000688
はそれぞれ、０、１、または２つのＲ１０基により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は−ＮＲａＲｃ、−ＯＲｃまたは−Ｃ０−４アルク−Ｌ１である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌ１は
（ａ）炭素結合飽和または部分飽和３、４、５、６、または７員単環（前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む）
（ｂ）炭素結合飽和または部分飽和５〜６員単環（前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む）
であり、
前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は：Ｃｌ；Ｂｒ；−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；
【化８】
2013526536.tif 000689
2013526536.tif 000690
2013526536.tif 000691
2013526536.tif 000692
2013526536.tif 000693
2013526536.tif 000694
2013526536.tif 000695
2013526536.tif 000696
2013526536.tif 000697
である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＣ１−４アルクである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４ａはＨ、Ｆ、ＯＨ、またはメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４ｂはオキソであり、ｍは１である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４ａはＨであり、ｍは０である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５は不飽和９〜１０員二環複素環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
−Ｙ−Ｒ５基は：
【化９】
2013526536.tif 000698
2013526536.tif 000699
であり、Ｒ５はそれぞれ、１または２つのＲ８基により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
−Ｙ−Ｒ５基は：
【化１０】
2013526536.tif 000700
であり、Ｒ５はそれぞれ、１または２つのＲ８基により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記−Ｙ−Ｒ５基は：
【化１１】
2013526536.tif 000701
である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｙは結合または−Ｃ（＝Ｏ）である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ８は独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、またはＣＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2013526536.tif 000702
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
環Ｄは−Ｌ１であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ６であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２つはＮであり；
ＹはＣ０−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ０−４アルクＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＲｃであり；
またはその代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環は、環Ａ、環Ｂ、または環Ｃに縮合させることができ；下記式：
【化１３】
2013526536.tif 000703
を有し、式中、前記環Ａ、環Ｂ、または環Ｃはそれぞれ、０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む縮合４〜６員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり；および、０、１、または２つのＲ１０基により置換され；
Ｒ４ａはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
Ｒ４ｂはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、またはオキソであり；
Ｒ５はピリジニルまたは不飽和９〜１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ８基により置換され；
Ｒ６は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、ｐおよびｑの和は２〜６であり；
ｐおよびｑを含む環は、０、１、または２つの二重結合を含み；
Ｒａは独立してＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクは、０、１、２または３つの置換基（独立して、ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換され；
ＲｃはＣ０−４アルク−Ｌ２であり；
Ｌ１はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ１はそれぞれ独立して０、１、２または３つのＲ９基により置換され；
Ｌ２はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ２はそれぞれ独立して０、１、２または３つのＲ１１基により置換され；
Ｒ８はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、ＯＣ１−４ハロアルク、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＮＯ２、ＯＲｂ、またはＯＲｃであり；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃであり；
Ｒ１０はオキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクであり；ならびに
Ｒ１１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記基
【化１４】
2013526536.tif 000704
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化１５】
2013526536.tif 000705
を有する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物であって
ここで、前記式（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｇ）の化合物の各々において、；−Ｙ−Ｒ５基は：
【化１６】
2013526536.tif 000706
であり；
Ｙは結合であり；ここで、Ｒ５はそれぞれ、１または２つのＲ８基により置換され；および、Ｒ８は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、またはＯＣＦ３であり；
前記化合物（ＩＩｈ）では；ｍは０であり；Ｒ５は不飽和１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５環はそれぞれ、０、１または２つのＲ８基により置換される、
化合物。
【請求項２３】
治療の必要な患者に、治療的有効量の、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病状を治療する方法であって、前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン様状態を伴ううつ、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫である、方法。
【請求項２４】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって：
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（５−フルオロ−３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［４−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
ベンゾチアゾール−２−イル−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−キノリン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−フェニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；
（６−メチルピリジン−２−イル）（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−メチルピリジン−２−イル）（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−メチルピリジン−２−イル）（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（４−メチルピリジン−２−イル）（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−イソプロピル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−エトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−イソプロポキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（３−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−エタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−メトキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（ｍ−トリル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
３−（３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノン；
｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン２−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール２−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−ベンジルアミノ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
［３−（３−アゼパン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
［３−（３−アゼチジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−イソプロピルアミノ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−［１，４］オキサゼパン４−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，４］ジアゼパン１−イル）−エタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
１−（１−（３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノン；
１−（４−（３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
１−（６−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−エタノン；
２−（３−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−３−アミン；
２−（３−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（５−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−クロロ−４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェノール；
２−（３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
メチル３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾエート；
エチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾエート；
２−（３−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−（メチルチオ）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
１−（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン；
２−（３−（３−（４−フェノキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アニリン；
Ｎ−メチル−３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２−（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−フルオロ−４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（３−（３−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
１−（３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン；
（３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール；
２−（３−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−（３−（４−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール；
２−（３−（３−（４−プロピルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アニリン；
２−（３−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−メチル−２−（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパンニトリル；
４−（（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）モルホリン；
２−（３−（３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−フェネチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート；
（Ｒ−＆Ｓ−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン；
２−（３−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−（フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−３−メチル−５−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（Ｒ）−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｓ）−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−２−（３−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン；
２−（３−（３−（アゼパン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン；
１−（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３，４−ジオール；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンｓ；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）チアゾール；
（Ｓ）−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−２−（３−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−イソブチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−（３−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン；
２−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（３−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
４−メチル−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
２−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート；
２，２−ジメチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン；
２−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
１−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；
（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール；
１−メチル−４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート；
（４−（シクロプロピルメチル）−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
２−（３−（３−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ−＆Ｓ−）−メチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート；
（Ｒ−＆Ｓ−）−Ｎ−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ−＆Ｓ−）−エチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート；
（Ｒ−＆Ｓ−）−２−メトキシ−Ｎ−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（３−（３−（１，４−ジアゼパン１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
メチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
メチルメチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
エチルメチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート；
２−（３−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−（３−（３−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−（３−（３−（２−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−（３−（３−（ｏ−トリル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
１−（４−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン；
１−（３−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタノン；
Ｎ−（３−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（３−（３−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
５−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン；
１−メチル−５−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン；
１−メチル−６−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−フルオロ−４−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アニリン；
２−（３−（３−（ｐ−トリル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−メチル−６−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）イソキノリン１（２Ｈ）−オン；
２−（３−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
５−（３−（１−（キナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
２−（３−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−［３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン；
２−［３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キナゾリン；
２−［３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノキサリン；
２−［３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾチアゾール；
２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キナゾリン；
２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
２−［３−（３−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン；
（Ｒ＆Ｓ）−２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
４−メチル−２’−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル；
｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
｛１−［３−（１−キナゾリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニルアミン；
｛１−［３−（１−ベンゾチアゾール−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
｛１−［３−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノール；
（１−｛３−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）キノキサリン；
［５’−フルオロ−２’−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル］−キノリン；
｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピリダジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン；
（Ｒ＆Ｓ）−２−（３−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（ＳまたはＲ）−２−（３−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（ＲまたはＳ）−２−（３−（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−３−ｍ−トリル−キノキサリン；
４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェニルアミン；
３−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−キノキサリン−２−イル］−フェノール；
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−キノキサリン；
２−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール；
３−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール；
４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール；
２−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニルアミン；
３−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニルアミン；
４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニルアミン；
２−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
２−フルオロ−４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニルアミン
２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン；
２−｛３−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
１−［３’−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル４−イル］−エタノン；
１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
２−メトキシ−１−｛４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
Ｎ−｛４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
１−（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ＆Ｓ）−１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
（ＲまたはＳ、絶対立体特異性は決定されていない）−１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
（ＳまたはＲ、絶対立体特異性は決定されていない）−１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
２−フルオロ−５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェノール；
（１−｛３−［１−（６−メチル−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（７−フルオロ−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
｛１−［３−（１−［１，８］ナフチリジン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン；
（１−｛３−［１−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（６−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−（３−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン；
（１−（３−（１−（８−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン；
（１−｛３−［１−（８−フルオロ−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−（３−（１−（８−クロロキノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）キノリン；
（１−｛３−［１−（８−クロロ−キナゾリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（７−クロロ−キナゾリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（６−クロロ−キナゾリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（５−クロロ−キナゾリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
（１−｛３−［１−（７−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−キノリン；
２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ベンゾチアゾール；
２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−８−メチルキノリン；
６−クロロ−２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キナゾリン
８−クロロ−２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
７−フルオロ−２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン；
２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−６−メチル−キノリン；
２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−［１，８］ナフチリジン；
８−クロロ−２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キナゾリン；
５−クロロ−２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キナゾリン；
２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−４−フェニルピリミジン；
２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−メトキシ−２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン；
６−クロロ−２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；−３−カルボニトリル；
１−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−フタラジン；
６−クロロ−２−（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール；
２−（４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール；
２−（３−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
リチウム３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾエート；
（ＳまたはＲ）−２−（３−（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（ＲまたはＳ）−２−（３−（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェノキシ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；または
２−（３−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年５月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／３３４，５２５号（参照により本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。【０００２】発明の分野
本明細書では、ＰＤＥ１０阻害剤である、ある特定の不飽和窒素複素環化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。本明細書では、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害または疾患、例えば肥満、ハンチントン病、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、などを治療するための方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】  神経伝達物質およびホルモン、ならびに他の型の細胞外シグナル、例えば光および匂いは、環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を細胞内で変化させることにより細胞内シグナルを生成させる。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の活性を制御する。ＰＫＡは、多くの型のタンパク質、例えばイオンチャネル、酵素、および転写因子をリン酸化し、その機能を制御する。ｃＧＭＰシグナリングの下流メディエータはまた、キナーゼおよびイオンチャネルを含む。キナーゼにより媒介される作用に加え、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは直接、いくつかの細胞タンパク質に結合し、それらの活性を直接制御する。【０００４】  環状ヌクレオチドはアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼの作用により生成され、これらはＡＴＰをｃＡＭＰに、ＧＴＰをｃＧＭＰに変換する。細胞外シグナルは、しばしばＧタンパク質共役受容体の作用を介して、シクラーゼの活性を制御する。または、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を制御することにより変化させることができる。細胞恒常性は、刺激により誘導された増加後の環状ヌクレオチドの急速分解により維持される。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。【０００５】  １１のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１−ＰＤＥ１１）が、それらの明確なアミノ酸配列、触媒および制御特性、ならびに小分子阻害剤に対する感受性に基づいて同定されている。これらのファミリーは２１の遺伝子によりコードされ；およびさらに複数のスプライスバリアントがこれらの遺伝子の多くから転写される。遺伝子ファミリーの各々の発現パターンは明確に異なる。ＰＤＥは、それらのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性に関して異なっている。異なるＰＤＥの活性は、異なるシグナルにより制御される。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ２＋／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ２活性は、ｃＧＭＰにより刺激される。ＰＤＥ３ははｃＧＭＰにより阻害される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、ロリプラムにより特異的に阻害される。ＰＤＥ５はｃＧＭＰ特異的であろ。ＰＤＥ６は、網膜で発現される。【０００６】  ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクスおよび他のＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報を用いて同定された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７，１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７０７１−７０７６，１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づき区別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は大きく、２００キロベースを超え、最大２４のエクソンがスプライスバリアントの各々をコードする。そのアミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（ｃＧＭＰに結合する）、触媒領域、および選択的にスプライシングされたＮおよびＣ末端により特徴づけられる。少なくとも３つの選択できるエクソンがＮ末端をコードし、２つのエクソンがＣ末端をコードするので、多くのスプライスバリアントが可能である。ＰＤＥ１０Ａ１はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するＫｍ値はそれぞれ、０．０５および３．０マイクロモルである。ヒトバリアントに加えて、高い相同性を有するいくつかのバリアントが、ラットおよびマウス両方の組織および配列バンクから単離されている。【０００７】  ＰＤＥ１０  ＲＮＡトランスクリプトはヒト精巣および脳において最初に検出された。その後の免疫組織化学解析により、最高レベルのＰＤＥ１０が基底核で発現されることが明らかになった。特定的には、嗅結節、尾状核および側坐核における線条体ニューロンはＰＤＥ１０に富む。Ｗｅｓｔｅｒｎブロットは、他の脳組織におけるＰＤＥ１０の発現を明らかにしなかったが、ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降は海馬および皮質組織において可能であった。これにより、これらの他の組織におけるＰＤＥ１０の発現レベルは、線条体ニューロンよりも１００倍低いことが示唆される。海馬における発現は、細胞体に限定されるが、ＰＤＥ１０は、線条体ニューロンの末端、樹状突起および軸索において発現される。【０００８】  ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内、例えば、基底核を含むニューロンにおいてｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるために使用することができ、よって、基底核が関連する様々な精神神経状態、例えば肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、などを治療するのに有用であることを示す。【０００９】  非侵襲的、核イメージング技術を様々な生体、例えば実験動物、正常なヒトおよび患者の生理学および生化学についての基本および診断情報を得るために使用することができる。これらの技術は、そのような生体に投与された放射性トレーサから放射される放射線を検出することができる精緻なイメージング器具類の使用に依存する。得られた情報は再構築され、放射性トレーサの分布を時間の関数として明らかにする平面および断層撮影画像を提供することができる。適切に設計された放射性トレーサを使用すると、構造、機能および最も重要なことには、対象の生理学および生化学に関する情報を含む画像が得られる。この情報の多くは他の手段により得ることができない。これらの研究で使用される放射性トレーサは、対象の生理学または生化学に関する特定の情報または様々な疾患または薬物が対象の生理学または生化学に対して有する効果の決定を可能にするインビボで規定された挙動を有するように設計される。現在、放射性トレーサは、心機能、心筋血流、肺灌流、肝機能、脳血流、局所脳グルコースおよび酸素代謝などの物事に関連する有用な情報を得るために有効である。【００１０】  本発明の化合物は、ポジトロンまたはγ放射性核種のいずれかで標識することができる。イメージングのために、最も普通に使用されるポジトロン放出（ＰＥＴ）核種は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉであり、ここで１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉが好ましく、これらは全て加速器で生成されるものである。この２０年で、核医学研究の最も活発な領域の１つは受容体イメージング放射性トレーサの開発である。これらのトレーサは、高い親和性および特異性で、選択的受容体および神経受容体に結合する。例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎは、１８Ｆ−ＪＮＪ４１５１０４１７を、ＰＥＴを使用するＰＤＥ１０Ａのインビボ脳イメージングのための選択的および高親和性放射性リガンドとして合成し、評価している（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｖｏｌ．５１；Ｎｏ．１０；Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０）。
【発明の概要】
【００１１】  本発明は、疾患、例えばＰＤＥ１０媒介疾患および他の病弊、例えば統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害の治療に有用な新規クラスの不飽和窒素複素環化合物を含む。したがって、本発明はまた、化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を使用した、ＰＤＥ１０媒介疾患および他の病弊、例えば統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害の治療のための方法、ならびに本発明の化合物の調製のために有用な中間体およびプロセスを含む。
【００１２】  本発明の別の態様は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された新規クラスの不飽和窒素複素環化合物、放射標識された化合物を含む放射性医薬組成物、診断イメージングを必要とする哺乳類に、有効量の放射標識化合物を投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおけるＰＤＥ１０受容体、哺乳類におけるＰＤＥ１０受容体を有する組織、例えばヒト脳の診断イメージングのための方法、ならびに検出または定量が必要とされる哺乳類組織を有効量の放射標識化合物と接触させることを含む、哺乳類組織、例えばヒト組織におけるＰＤＥ１０受容体の検出または定量のための方法を含む。
【００１３】  本発明の化合物は、下記一般構造：
【化１】
2013526536.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は下で規定される。
【００１４】  本発明の化合物は、下記一般構造：
【化２】
2013526536.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は下で規定される。
【００１５】  本発明の化合物は下記一般構造：
【化３】
2013526536.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、およびＸ１は下で規定される。
【００１６】  本発明の他の化合物は下記一般構造：
【化４】
2013526536.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、ｍ、ｐ、ｑ、環Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、およびＸ１は下記で規定される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】  本発明の１つの態様は式（Ｉ）の一般構造を有する化合物：
【化５】
2013526536.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中：
Ｘ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ５はＮまたはＣＲ６であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１〜２つはＮであり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−８アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、またはＣ０−４アルク−Ｌ１であり；ここで、前記Ｃ１−８アルク基は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである０、１、２または３つの基により置換され；
ＹはＣ０−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立してＲ１、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ０−４アルクＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＲｃであり；
またはその代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環は環Ａ、環Ｂ、または環Ｃに縮合させることができ；下記式を有し：
【化６】
2013526536.tif 000008
環Ｂ、または環Ｃは、０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む縮合４〜６員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり；および、０、１、または２つのＲ１０基により置換され；
Ｒ４ａはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
Ｒ４ｂはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、またはオキソであり；
Ｒ５は−Ｃ１−６アルクＯＲａ、５〜６員ヘテロアリール、不飽和９〜１０員二環複素環、または１１〜１５員三環複素環であり；Ｒ５の環は、０、１、２、３、または４つのＲ８基により置換され；
Ｒ６は独立してＲ１、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、ｐおよびｑの和は２〜６であり；
ｐおよびｑを含む環は、０、１、または２つの二重結合を含み；
Ｒａは独立してＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルクは、０、１、２または３つの置換基（独立して、ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換され；
ＲｃはＣ０−４アルク−Ｌ２であり；
Ｌ１はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、前記環は０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ１は、独立して０、１、２または３つのＲ９基により置換され；
Ｌ２はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、前記環は０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ２は独立して０、１、２または３つのＲ１１基により置換され；
Ｒ８はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、ＯＣ１−４ハロアルク、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＮＯ２、ＯＲｂ、またはＯＲｃであり；
Ｒ９はハロ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃであり；
Ｒ１０はオキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクであり；ならびに
Ｒ１１はハロ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソである。
【００１８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、基
【化７】
2013526536.tif 000009
【化８】
2013526536.tif 000010
2013526536.tif 000011
ある。
【００１９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化９】
2013526536.tif 000012
【化１０】
2013526536.tif 000013
2013526536.tif 000014
【００２０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、前記環Ａ、環Ｂ、および環Ｃはそれぞれ、縮合４〜６員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環（縮合フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである）であり；前記環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは０、１、または２つのＲ１０基（オキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換される。
【００２１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、前記環Ａ、環Ｂ、および環Ｃはそれぞれ、縮合５員飽和、部分飽和、または不飽和複素環（縮合フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、またはイソチアゾリルである）であり；前記環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは０、１、または２つのＲ１０基（オキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換される。
【００２２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、前記環Ａ、環Ｂ、および環Ｃはそれぞれ、縮合６員飽和、部分飽和、または不飽和複素環（縮合ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピペラジニルである）であり；前記環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは０、１、または２つのＲ１０基（オキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換される。
【００２３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｐおよびｑはそれぞれ独立して１である。
【００２４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｐおよびｑはそれぞれ独立して２である。
【００２５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｐおよびｑを含む環は０または１つの二重結合を含む。
【００２６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｐおよびｑの和は３であり；ｐおよびｑを含む環は０または１つの二重結合を含む。
【００２７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ｂはオキソであり、ｍは１である。
【００２８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は不飽和１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５環はそれぞれ、０、１、または２つのＲ８基により置換される。
【００２９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化１１】
2013526536.tif 000015
【化１２】
2013526536.tif 000016
【化１３】
2013526536.tif 000017
はそれぞれ、０、１、または２つのＲ１０基により置換される。
【００３０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｍは１または２である。
【００３１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｍは０である。
【００３２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は−ＮＲａＲｃ、−ＯＲｃまたは−Ｃ０−４アルク−Ｌ１である。
【００３３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は炭素結合飽和または部分飽和３、４、５、６、または７員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含み、ここで、前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００３４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は炭素結合飽和または部分飽和５〜６員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含み、ここで、前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００３５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は炭素結合飽和５〜６員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含み、ここで、前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００３６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は炭素結合飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、または１０員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含み、ここで、前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００３７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は窒素結合飽和、部分飽和または不飽和４、５、６、または７員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含み、ここで、前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００３８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は窒素結合飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、または２つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含み、ここで、前記Ｌ１はそれぞれ、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＣアルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００３９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｌ１は−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アゼチジニル、インドリル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、テトラヒドロイソキノリニルであり、これらは、０、１または２つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃである）により置換される。
【００４０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は下記からなる群より選択される：Ｃｌ；Ｂｒ；−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；
【化１４】
2013526536.tif 000018
2013526536.tif 000019
2013526536.tif 000020
2013526536.tif 000021
2013526536.tif 000022
2013526536.tif 000023
【００４１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は下記からなる群より選択される：
【化１５】
2013526536.tif 000024
2013526536.tif 000025
2013526536.tif 000026
2013526536.tif 000027
【００４２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は下記からなる群より選択される：
【化１６】
2013526536.tif 000028
2013526536.tif 000029
【００４３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクである。
【００４４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｆ、またはＣ１−４アルクである。
【００４５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ａはＨ、Ｆ、ＯＨ、またはメチルである。
【００４６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ｂはオキソであり、ｍは１である。
【００４７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ａはＨであり、ｍは０である。
【００４８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５はピリジニルである。
【００４９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は不飽和９〜１０員二環複素環である。
【００５０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は１１〜１５員三環複素環である。
【００５１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記であり：
【化１７】
2013526536.tif 000030
2013526536.tif 000031
式中、Ｒ５はそれぞれ、１または２つのＲ８基により置換される。
【００５２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記であり：
【化１８】
2013526536.tif 000032
2013526536.tif 000033
式中、Ｒ５はそれぞれ、１または２つのＲ８基により置換される。
【００５３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記である：
【化１９】
2013526536.tif 000034
【００５４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙは結合または−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００５５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙは結合まである。
【００５６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ８は独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、またはＣＮである。
【００５７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは０もしくは１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクにより置換されたＣ１−６アルクである。
【００５８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｃは０、１、または２つのＮ原子および０または１つの原子（ＯまたはＳである）を含むＣ０−４アルク−炭素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、または６員単環であり、これは０または１つのＲ１１基（Ｆ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、または−ＯＲａである）により置換される。
【００５９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｃはピリジル、フェニル、または１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００６０】  本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の一般構造を有する化合物：
【化２０】
2013526536.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中：
環Ｄは−Ｌ１であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ６であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２つはＮであり；
ＹはＣ０−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ０−４アルクＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＲｃであり；
またはその代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含む環は環Ａ、環Ｂ、または環Ｃに縮合させることができ；下記式を有し：
【化２１】
2013526536.tif 000036
式中、前記環Ａ、環Ｂ、または環Ｃはそれぞれ、０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む縮合４〜６員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり；および、０、１、または２つのＲ１０基により置換され；
Ｒ４ａはＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
Ｒ４ｂはハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、またはオキソであり；
Ｒ５はピリジニルまたは不飽和９〜１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ８基により置換され；
Ｒ６は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、ｐおよびｑの和は２〜６であり；
ｐおよびｑを含む環は、０、１、または２つの二重結合を含み；
Ｒａは独立してＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクは、０、１、２または３つの置換基（独立して、ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである）により置換され；
ＲｃはＣ０−４アルク−Ｌ２であり；
Ｌ１はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ１はそれぞれ独立して０、１、２または３つのＲ９基により置換され；
Ｌ２はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和６、７、８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯまたはＳである）を含み；Ｌ２はそれぞれ独立して０、１、２または３つのＲ１１基により置換され；
Ｒ８はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、ＯＣ１−４ハロアルク、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＮＯ２、ＯＲｂ、またはＯＲｃであり；
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、オキソ、またはＲｃであり；
Ｒ１０はオキソ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクであり；ならびに
Ｒ１１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソである。
【００６１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化２２】
2013526536.tif 000037
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである。
【００６２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は下記式を有する：
【化２３】
2013526536.tif 000038
【００６３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は下記式を有する：
【化２４】
2013526536.tif 000039
【００６４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は下記式を有する：
【化２５】
2013526536.tif 000040
【００６５】  式（ＩＩｇ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ４ｂはオキソであり；ｍは１であり；およびＲ５は不飽和１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５環はそれぞれ、０、１、または２つのＲ８基により置換される。
【００６６】  式（ＩＩｇ）の化合物の別の実施形態では、前記化合物は下記式を有し：
【化２６】
2013526536.tif 000041
（ＩＩｈ）；式中、ｍは０であり；および、Ｒ５は不飽和１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５環はそれぞれ、０、１、または２つのＲ８基により置換される。
【００６７】  式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、および（ＩＩｇ）の化合物のいずれかの別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記であり：
【化２７】
2013526536.tif 000042
Ｙは結合であり；ここで、Ｒ５はそれぞれ、１または２つのＲ８基により置換され；およびＲ８は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、またはＯＣＦ３である。
【００６８】  式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、および（ＩＩｇ）の化合物のいずれか、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記であり：
【化２８】
2013526536.tif 000043
Ｙは結合であり；ここで、Ｒ８は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、またはＯＣＦ３である。
【００６９】  本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の一般構造を有する化合物：
【化２９】
2013526536.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中：
Ｘ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、またはＣ０−４アルク−Ｌ１であり；ここで、前記Ｃ１−８アルク基は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクである０、１、２または３つの基により置換され；
ＹはＣ０−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ６、およびＲ８はそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
またはその代わりに、Ｒ２およびＲ３は、Ｘ１を含む環に縮合された、任意で置換された５〜６員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成することができ；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
Ｒ５はピリジニルまたは不飽和９もしくは１０員二環複素環であり；
ここで、Ｒ５はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ８基により置換され；オキソにより置換されず；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、ｐおよびｑの和は２〜６であり；
Ｒａは独立してＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクであり、式中、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルクは、０、１、２または３つの置換基（ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクから選択される）により置換され；
ＲｃはＣ０−４アルク−Ｌ２であり；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み；ここで、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソから選択される）により置換され；
ただし、下記を条件とする：Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が全てＣＲ３であり；ｐおよびｑがそれぞれ、２であり；Ｒ３がメチルである場合；Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、またはＣ０−４アルク−Ｌ１であり；ここで、前記Ｃ１−８アルク基は、０、１、２または３つの基（ハロ、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクから選択される）により置換される。
【００７０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５はオキソにより置換されない。
【００７１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化３０】
2013526536.tif 000045
は
【化３１】
2013526536.tif 000046
であり；
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４はそれぞれ独立してＣＲ１０またはヘテロ原子（Ｓ、Ｏ、またはＮＲ１１から選択される）であり；ここで、せいぜいＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＭ４がＮであり；および、ここで、Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクであり；およびＲ１１はＨ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−３ハロアルクである。
【００７２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化３２】
2013526536.tif 000047
は、
【化３３】
2013526536.tif 000048
である。
【００７３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化３４】
2013526536.tif 000049
は
【化３５】
2013526536.tif 000050
であり；ｐおよびｑはそれぞれ、２であり；Ｒ５は不飽和９員二環複素環であり；およびＹはＣ０−４アルクであり；およびＲ１はＣ０−４アルク−Ｌ１である。
【００７４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化３６】
2013526536.tif 000051
は
【化３７】
2013526536.tif 000052
である。
【００７５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｍは１または２である。
【００７６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｐは０、１、または２である。
【００７７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ｑは０、１、または２である。
【００７８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃである。
【００７９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は飽和、部分飽和または不飽和４、５、６、または７員単環であり、ここで前記環はそれぞれ、０、１、２、または３つのＮ原子および０、１、または２つのＯ原子を含み、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、ＳＲａ、またはオキソから選択される）により置換される。
【００８０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は飽和または部分飽和５〜６員単環であり、ここで前記環はそれぞれ、０、１、２、または３つのＮ原子および０、１、または２つのＯ原子を含み、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、ＳＲａ、またはオキソから選択される）により置換される。
【００８１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は飽和、部分飽和または不飽和８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで前記環はそれぞれ、０、１、２、または３つのＮ原子および０、１、または２つのＯ原子を含み、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、ＳＲａ、またはオキソから選択される）により置換される。
【００８２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は窒素結合飽和、部分飽和または不飽和４、５、６、または７員単環であり、ここで前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み；０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、ＳＲａ、またはオキソから選択される）により置換される。
【００８３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらは全て０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、またはオキソから選択される）により置換される。
【００８４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ１は下記であり：
【化３８】
2013526536.tif 000053
2013526536.tif 000054
；式中、点線結合は任意的な二重結合である。
【００８５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクである。
【００８６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクである。
【００８７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はＨである。
【００８８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はＸ１を含む環に縮合された、任意で置換された５〜６員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成する。
【００８９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｘ１はＮである。
【００９０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｘ１はｃＲ６であり；ここで、Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−４アルク、またはＣ１−４アルクである。
【００９１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルクである。
【００９２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ａはＨまたはＣ１−４アルクである。
【００９３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ｂは独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクである。
【００９４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれＨである。
【００９５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５はピリジニルである。
【００９６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は不飽和９または１０員二環複素環であり；ここで、環は芳香族である。
【００９７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は不飽和９員二環複素環であり；ここで、環は芳香族である。
【００９８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は不飽和１０員二環複素環であり；ここで、環は芳香族である。
【００９９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記である：
【化３９】
2013526536.tif 000055
【０１００】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、−Ｙ−Ｒ５基は下記であり：
【化４０】
2013526536.tif 000056
およびＹはＣ（＝Ｏ）である。
【０１０１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｙは結合またはＣ１−３アルクである。
【０１０３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ５は下記である：
【化４１】
2013526536.tif 000057
【０１０４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ８は独立してＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルクまたはＣ１−４ハロアルクである。
【０１０５】  式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０１０６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、ＲａはＨまたは０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクにより置換されたＣ１−６アルクである。
【０１０７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｃは、０または１つのＮ原子および０または１つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含む炭素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、または６員単環であり、これは０または１つのＲ９基（Ｆ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、または−ＯＲａから選択される）より置換される。
【０１０８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｃは結合窒素および０、１または２つの追加の窒素原子を含み、０または１つの硫黄または酸素原子を含む窒素結合飽和、部分飽和、または不飽和４、５、６または７員環複素環であり、複素環は、０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルク、またはオキソから選択される）により置換される。
【０１０９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒｃは０または１つのＮ原子および０または１つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含むＣ０−４アルク−飽和、部分飽和または不飽和３、５、または６員単環であり、これは、０または１つのＲ９基（Ｆ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、または−ＯＲａら選択される）により置換される。
【０１１０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は下記式（ＩＩＩａ）を有し：
【化４２】
2013526536.tif 000058
式中、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、またはＣ０−４アルク−Ｌ１であり；ここで、前記Ｃ１−８アルク基は、０、１、２または３つの基（ハロ、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、または−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクから選択される）により置換され；Ｒ３はメチルではない。
【０１１１】  本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の一般構造を有する化合物または任意のその薬学的に許容される塩に関し：
【化４３】
2013526536.tif 000059
式中：
環Ｄは−Ｌ１であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ６であり；
ＹはＣ０−４アルク、−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ６、およびＲ８はそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルク、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
またはその代わりに、Ｒ２およびＲ３は、Ｘ１を含む環に縮合された、任意で置換された５〜６員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成することができ；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルク、またはＣ１−４ハロアルクであり；
Ｒ５はピリジニルまたは不飽和９もしくは１０員二環複素環であり；ここで、Ｒ５はそれぞれ、０、１、２または３つのＲ８基により置換され；オキソにより置換されず；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、５、または６であり；ここで、ｐおよびｑの和は２〜６であり；
Ｒａは独立してＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルクは、０、１、２または３つの置換基（ハロ、Ｃ１−４アルク、Ｃ１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルク、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルク、および−Ｎ（Ｃ１−４アルク）Ｃ１−４アルクから選択される）により置換され；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６、または７員単環または飽和、部分飽和または不飽和８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１、または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み；ここで、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される）により置換される。
【０１１２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化４４】
2013526536.tif 000060
ここで、各基はオキソにより置換されない。
【０１１３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化４５】
2013526536.tif 000061
【０１１４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化４６】
2013526536.tif 000062
【０１１５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化４７】
2013526536.tif 000063
【０１１６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化４８】
2013526536.tif 000064
【０１１７】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化４９】
2013526536.tif 000065
ず；およびＹは−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２である。
【０１１８】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基
【化５０】
2013526536.tif 000066
はアゼチジニルであり；これはオキソにより置換されず；およびＹは−Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２である。
【０１１９】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄは炭素結合飽和、部分飽和または不飽和４、５、６または７員単環であり、ここで前記環はそれぞれ０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み；独立して０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される）により置換される。
【０１２０】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄは、炭素結合−飽和、部分飽和または不飽和８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み、；独立して０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される）により置換される。
【０１２１】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄは、窒素結合飽和、部分飽和または不飽和４、５、６、または７員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み；独立して０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される）により置換される。
【０１２２】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄは窒素結合飽和、部分飽和または不飽和８、９、１０、１１、または１２員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ０、１、２、３、または４つのＮ原子および０、１または２つの原子（ＯおよびＳから選択される）を含み；独立して０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルクＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＯＲａ、−Ｃ１−６アルクＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される）により置換される。
【０１２３】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプチルである。
【０１２４】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄはアゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。
【０１２５】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄはオキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルである。
【０１２６】  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Ｄはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらは全て０、１、２または３つのＲ９基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルク、Ｃ１−４ハロアルク、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、およびオキソから選択される）により置換される。
【０１２７】  本発明の別の態様は下記式を有する式（ＩＶ）の化合物に関し：
【化５１】
2013526536.tif 000067
式中、ｍ、環Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、およびＸ１は上で規定される。
【０１２８】  本発明の別の態様は下記式を有する化合物に関し：
【化５２】
2013526536.tif 000068
式中、ｍ、環Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、およびＸ１は上で規定される。
【０１２９】  本発明の別の態様は下記式を有する化合物に関し：
【化５３】
2013526536.tif 000069
または
2013526536.tif 000070
式中、ｍ、環Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、およびＸ１は上で規定される。
【０１３０】  本発明の別の態様は、治療の必要な患者に、治療的有効量の上記化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病状を治療する方法に関する。
【０１３１】  方法の１つの実施形態では、前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン様状態を伴ううつ、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫である。
【０１３２】  本方法の別の態様では、前記病状は、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害である。
【０１３３】  本方法の別の態様では、前記病状は統合失調症である。
【０１３４】  本発明の別の態様は、上記化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１３５】  本発明の別の態様は、上記化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩の、薬剤としての使用に関する。
【０１３６】  本発明の別の態様は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬剤の製造における上記化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１３７】  本発明の別の態様は、下記表に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する：
【表１】
2013526536.tif 000071
2013526536.tif 000072
2013526536.tif 000073
2013526536.tif 000074
2013526536.tif 000075
2013526536.tif 000076
2013526536.tif 000077
2013526536.tif 000078
2013526536.tif 000079
2013526536.tif 000080
2013526536.tif 000081
2013526536.tif 000082
2013526536.tif 000083
2013526536.tif 000084
2013526536.tif 000085
2013526536.tif 000086
2013526536.tif 000087
2013526536.tif 000088
2013526536.tif 000089
2013526536.tif 000090
2013526536.tif 000091
2013526536.tif 000092
2013526536.tif 000093
2013526536.tif 000094
2013526536.tif 000095
2013526536.tif 000096
2013526536.tif 000097
2013526536.tif 000098
2013526536.tif 000099
2013526536.tif 000100
2013526536.tif 000101
2013526536.tif 000102
2013526536.tif 000103
2013526536.tif 000104
2013526536.tif 000105
2013526536.tif 000106
2013526536.tif 000107
2013526536.tif 000108
2013526536.tif 000109
2013526536.tif 000110
2013526536.tif 000111
2013526536.tif 000112
2013526536.tif 000113
2013526536.tif 000114
2013526536.tif 000115
2013526536.tif 000116
2013526536.tif 000117
2013526536.tif 000118
2013526536.tif 000119
2013526536.tif 000120
2013526536.tif 000121
2013526536.tif 000122
2013526536.tif 000123
2013526536.tif 000124
2013526536.tif 000125
2013526536.tif 000126
2013526536.tif 000127
2013526536.tif 000128
2013526536.tif 000129
2013526536.tif 000130
2013526536.tif 000131
2013526536.tif 000132
2013526536.tif 000133
2013526536.tif 000134
2013526536.tif 000135
2013526536.tif 000136
2013526536.tif 000137
【０１３８】  本発明の別の態様は、下記表３６に列挙される実施例３６．１〜３６．１９０の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１３９】  本発明のさらに別の態様は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された、本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する
【０１４０】  本発明のさらに別の態様は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された、本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む放射性医薬組成物に関する。
【０１４１】  本発明のさらに別の態様は、哺乳類、例えばヒトにおけるＰＤＥ１０受容体、または哺乳類におけるＰＤＥ１０受容体を有する組織、例えばヒト脳の診断イメージングのための方法であって、そのような診断イメージングが必要な哺乳類に有効量の、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０１４２】  本発明のさらに別の態様は、哺乳類、例えばヒトにおけるＰＤＥ１０受容体、または哺乳類におけるＰＤＥ１０受容体を有する組織、例えばヒト脳の診断イメージングのための方法であって、そのような診断イメージングが必要な哺乳類に有効量の、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０１４３】  本発明のさらに別の態様は、哺乳類組織、例えばヒト組織における、ＰＤＥ１０受容体の検出または定量のための方法であって、そのような検出または定量が要求されるそのような哺乳類組織を、有効量の、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法に関する。
【０１４４】  本発明の化合物は一般に、いくつかの不斉中心を有することができ、典型的にはラセミ混合物の形態で描写される。本発明は、ラセミ混合物、他のラセミ混合物および別々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含むことが意図される。
【０１４５】  本発明は、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、本来は主要である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換される本発明の薬学的に許容される同位体的に標識された化合物を全て含む。
【０１４６】  本発明の化合物に含ませるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば３８Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、および硫黄、例えば３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】  本発明のある特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは組み込みの容易さおよび検出手段の容易さを考慮して、この目的に特に有用である。
【０１４８】  より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、代謝安定性の増大、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少に起因する一定の治療的利点を提供することができ、よって、状況によっては好ましい場合がある。
【０１４９】  ボジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有を試験するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１５０】  本発明の同位体的に標識された化合物は一般的に、当業者に周知の従来の技術により、または付随の実施例および調製物において記載されるものに類似するプロセスにより、前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を用いて、調製することができる。
【０１５１】  本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【０１５２】  本発明の特定の実施形態としては、下記実施例で例示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、および他のそれらの誘導体が挙げられる。別記されない限り、下記定義が明細書および特許請求の範囲において見られる用語に適用される：
【０１５３】  「Ｃα−βアルク」という用語は、分枝、環状または直線関係またはこれら３つの任意の組み合わせの最小αおよび最大β炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、αおよびβは整数を表す。このセクションで記載されるアルキル基はまた、１つまたは２つの二重または三重結合を含み得る。Ｃ０アルクの指定は直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５４】
2013526536.tif 000138
【０１５４】  「ベンゾ基」という用語は、単独でまたは組み合わされて、２価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表示は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に隣接して付着された場合、ベンゼン様環、−例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。
【０１５５】  「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、＝Ｏ（カルボニルの場合）基および＝Ｓ（チオカルボニルの場合）を表す。
【０１５６】  「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【０１５７】  「Ｃα−βハロアルク」という用語は、アルク基の１つ以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換される、上記で記載されるアルク基を意味する。
【０１５８】「炭素結合」という用語は、置換基が炭素原子を介して別の基に結合されることを意味する。「炭素結合」置換基の例としては下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５５】
2013526536.tif 000139
【０１５９】  「窒素結合」という用語は、置換基が窒素原子を介して別の基に結合されることを意味する。「窒素結合」置換基の例としては下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５６】
2013526536.tif 000140
【０１６０】  Ｎ（Ｒａ）Ｒａ基などは、２つのＲａ基が共に任意にＮ、ＯまたはＳ原子を含む環を形成するは置換基を含み、例えば下記の基が挙げられる：
【化５７】
2013526536.tif 000141
【０１６１】  Ｎ（Ｃα−βアルク）Ｃα−βアルク基（αおよびβは上で規定される）は、２つのＣα−βアルク基は共に任意にＮ、ＯまたはＳ原子を含む環を形成する置換基を含み、例えば下記の基が挙げられる：
【化５８】
2013526536.tif 000142
【０１６２】  「カルボシクリル」という用語は、環が、単独でまたは他の用語と組み合わされて、別記されない限り、「Ｃα−βアルク」の環状形態を表すことを意味する。よって、「カルボシクリル」という用語は、「Ｃα−βアルク」という用語に含まれることを意味する。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、または部分不飽和環、例えば１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。別記されない限り、炭素環は、完全飽和環、例えばフェニルまたはナフチルを含むことができる。
【０１６３】  「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳを意味する。
【０１６４】  「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの他の原子を含む環を意味する。「ヘテロシクリル」は、普通ヘテロアリールとして知られている芳香族複素環を含む。よって、「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロシクリル」という用語に含まれることが意図される。特許請求の範囲で見られ得る複素環の例としては下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５９】
2013526536.tif 000143
【０１６５】  「薬学的に許容される塩」という用語は、従来の手段により調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」は、無機および有機酸、例えば、限定はされないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などの塩基性塩を含む。本発明の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を含む場合、カルボキシ基に対し好適な薬学的に許容されるカチオン対は当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、４級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」の追加の例に対しては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）。
【０１６６】  「飽和、部分飽和または不飽和」という用語は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【０１６７】  任意に１〜３つのへテロ原子を有する「飽和、部分飽和または不飽和」５〜８員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらに例示的な５員環はフリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリザオリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルである。
【０１６８】  さらに例示的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピンダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニルである。
【０１６９】  さらに例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルである。
【０１７０】  さらに例示的な８員環はシクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【０１７１】  「単環」という用語は、単一の飽和、部分飽和または不飽和環系を有する基を意味する。典型的には単環系は、環系中に３〜８つの原子を有することができる。用語は、シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、などを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】  「二環」という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む２つの相互結合された飽和、部分飽和または不飽和環を有する基を意味する。二環は、安定な基を与える任意の炭素またはヘテロ原子で付着され得る。典型的には、二環系は環系中に６〜１４の原子を有することができる。この用語は、ベンズイミダゾール、ナフチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［４．４．０］デカン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．５］ノナン、ノルボルナン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、などを含むが、これらに限定されない。
【０１７３】  「三環」という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む３つの相互結合された飽和、部分飽和または不飽和環を有する基を意味する。典型的には三環環系は、環系中に１１〜１８の環原子を有することができる。用語は、アダマンチル、トリシクロ［５．２．１．０．ｓｕｐ．２，６］デカン、などを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】  ２つの縮合された部分飽和、完全飽和または完全不飽和５および／または６員環から構成され、任意に１〜４つのヘテロ原子を有する例示的な二環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミタゾリル、ベンスチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルである。
【０１７５】  環状基は、１を超える様式で別の基に結合され得る。特定の結合配列が特定されない限り、全ての可能な配列が意図される。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−、または３−チエニルを含む。
【０１７６】  「置換された」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子により置換されていることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが挙げられ、ここでＲｘはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、Ｒｘ基は窒素原子と一緒になり環を形成し得ることに注意すべきである。
【０１７７】  水素原子と置換する基または原子はまた、置換基と呼ばれる。
【０１７８】  任意の特定の分子または基は置換することができる水素原子の数によって、１つ以上の置換基を有することができる。
【０１７９】  「−」という記号は、共有結合を表し、ラジカル基において、別の基への付着点を示すために使用することもできる。化学構造では、記号は、分子中のメチル基を表すために一般に使用される。
【０１８０】  「脱離基」という用語は一般に、求核剤、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核剤により容易に置換可能な基を示す。そのような脱離基は当技術分野でよく知られている。そのような脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は必要に応じて本明細書で示される。
【０１８１】  「保護基」という用語は一般に当技術分野でよく知られており、選択された反応基、例えばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどが、望ましくない反応、例えば求核、求電子、酸化、還元などを受けないように防止するために使用される。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられるが、これらに限定されず、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、および塩、例えばホスホニウムおよびアンモニウム塩で任意で置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは６−１０の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合を、同じアミノ基を保護するために使用することができ、例えば１級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方により保護され得る。アミノ保護基はまた、これに結合される窒素とで、複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシニミジル、マレイミジルなどを形成することができ、ここで、これらの複素環基はさらに、隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。さらに、複素環基は、一、二、または三置換された、例えばニトロフタルイミジルとすることができる。アミノ基はまた、付加塩、例えば塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの形成を介して、望ましくない反応、例えば酸化に対して保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基はまた、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１８２】  「シリル保護基」という用語は、任意に１つ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により置換されたケイ素原子を意味する。好適なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いた処理により、別個の反応ステップとしてまたは、アルコール基との反応中インサイチューで容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリドまたはそれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの併用生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は、当業者によく知られている。これらのアミン誘導体の対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製方法もまた、有機化学、例えばアミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学の当業者によく知られている。
【０１８３】  保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、保護基の除去、例えば水素化分解による、炭素上パラジウムを用いる、好適な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸、などまたはそれらの混合物中でのベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、無機または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて、好適な溶媒系、例えばジオキサンまたはメチレンクロリド中で除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和することができ、遊離アミンが得られる。カルボキシ保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者によく知られた加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【０１８４】  本発明の化合物は、互変異性型で存在し得る基、例えば環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換芳香族ヘテロシクリル基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）、などを含んでもよく、これらは下で示され：
【化６０】
2013526536.tif 000144
１つの形態が本明細書で命名され、記載され、表示されおよび／または請求されるが、全ての互変異性型が、そのような名称、説明、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されることに注意すべきである。
【０１８５】  本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明により企図される。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与後、インビボ生理作用、例えば加水分解、代謝などにより化学的に修飾され、本発明の化合物となる活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関係する適合性および技術は当業者に周知である。エステルを含むブロドラッグの一般論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、様々なエステル、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これは、エステラーゼによりインビボで切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドが放出される（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物も、Ｎ−アシルオキシメチル基により置換される（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ  ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示する。
【０１８６】  「治療的有効量」という用語は、特定の疾患または病状の１つ以上の症状を寛解させる、軽減する、または排除する、あるいは特定の疾患または病状の１つ以上の症状の発症を防止または遅延させる化合物の量を意味する。
【０１８７】  「患者」という用語は動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトを意味する。特定の患者は哺乳類である。患者という用語は雄および雌を含む。
【０１８８】  「薬学的に許容される」という用語は、言及される物質、例えば式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の塩、または式Ｉの化合物を含む製剤、または特定の賦形剤が、患者に投与するのに好適であることを意味する。
【０１８９】  「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ、ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔなど）」という用語は、防止（例えば、予防）および対症治療を含む。
【０１９０】  「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、典型的に製剤および／または患者への投与のために含められる、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。
【０１９１】効用および使用方法
本明細書では、ＰＤＥ１０酵素を阻害することにより障害または疾患を治療するための方法が提供される。その方法は、一般に、治療的有効量の、本発明の化合物、または個々の立体異性体、立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療の必要な患者に投与し、障害または疾患を治療するステップを含む。
【０１９２】  一定の実施形態では、本発明は、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書で記載される化合物の使用を提供する。
【０１９３】  本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を阻害し、よって、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。したがって、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内の不十分な量のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰにより引き起こされる疾患の治療において有用であろう。ＰＤＥ１０阻害剤はまた、正常レベルを超えたｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量の上昇が、治療効果をもたらす場合に有利であろう。ＰＤＥ１０の阻害剤は、末梢および中枢神経系の障害、心血管疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患を治療するために使用され得る。
【０１９４】  単独でまたは他の薬物と組み合わされてＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る適応症としては、部分的に基底核、前頭前野、および海馬により媒介されると考えられるそれらの疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの適応症としては、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン様状態を有するうつ、尾状核または被殼疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫が挙げられる。
【０１９５】  精神病は個体の現実の認識に影響する障害である。精神病は、妄想および幻覚により特徴づけられる。本発明の化合物は、全ての形態の精神病、例えば、限定はされないが、統合失調症、遅発型統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害を患う患者の治療において使用するのに好適である。治療は、統合失調症の陽性症状に対する、ならびに認知障害および陰性症状に対するものとすることができる。ＰＤＥ１０阻害剤に対する他の適応症としては、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）、脳炎、アルコール依存、てんかん、ループス、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、または低血糖に起因する精神病が挙げられる。外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のような他の精神障害、および統合失調質人格もまた、ＰＤＥ１０阻害剤で治療することができる。
【０１９６】  強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭線条体ニューロン経路の欠損と関連づけられている（Ｓａｘｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ，３５：２６−３７，１９９８）。これらの経路中のニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに対して突出する。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらのニューロン中でｃＡＭＰを増加させ；ｃＡＭＰの上昇はＣＲＥＢリン酸化の増加をもたらし、よって、これらのニューロンの機能状態が改善される。よって、本発明の化合物は、ＯＣＤの徴候において使用するのに好適である。ＯＣＤは、場合によっては、基底核において自己免疫反応を引き起こす連鎖球菌感染症に起因する可能性がある（Ｇｉｅｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３，２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経保護の役割を果たし得るので、ＰＤＥ１０阻害剤の投与は、繰り返される連鎖球菌感染症後の基底核への損傷を防止し、よって、ＯＣＤの発症を防止することができる。
【０１９７】  脳では、ニューロン内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルが、記憶、とりわけ長期記憶の質と関連すると考えられている。いずれの特定のメカニズムにも縛られることを望まないが、ＰＤＥ１０はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するので、この酵素のレベルは動物、例えば、ヒトにおける記憶に影響することが提案されている。よって、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させることができ、これは、ひいては、転写因子をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化する（ｃＡＭＰ応答結合タンパク質）。リン酸化された転写因子は次いで、ＤＮＡプロモーター配列に結合し、長期記憶において重要な遺伝子を活性化させる。そのような遺伝子がより活性であるほど、長期記憶が良好になる。よって、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶を増強させることができる。
【０１９８】  認知症は、記憶喪失および記憶とは別の追加の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、全ての形態の認知症における記憶障害を患う患者における使用に好適である。認知症は、それらの原因に従い分類され、下記が挙げられる：神経変性認知症（例えば、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心障害）、混合血管およびアルツハイマー、細菌性髄膜炎、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ−Ｊａｃｏｂ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝子（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコール、いくつかの薬剤）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏）、ＣＮＳ低酸素、Ｃｕｓｈｉｎｇ病、精神性（例えば、うつおよび統合失調症）、および水頭症。
【０１９９】  記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の障害および／または前に学習した情報を思い出すことができないことにより現れる。本発明は、認知症とは別の記憶喪失、例えば軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢関連認知低下に対応するための方法を含む。本発明は、疾患の結果としての記憶障害に対処する方法を含む。記憶障害は、認知症の主要症状であり、また、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ−Ｊａｋｏｂ疾患、ＨＩＶ、心血管疾患、および頭部外傷ならびに加齢関連認知低下などの疾患と関連する症状となることがある。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ−Ｊａｋｏｂ疾患、うつ、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素、脳老化、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露に起因する記憶障害、多発脳梗塞性認知症および他の神経病状、例えば急性ニューロン疾患、ならびにＨＩＶおよび心血管疾患による記憶障害の治療における使用に好適である。
【０２００】  本発明の化合物はまた、ポリグルタミンリピート病として知られているクラスの障害の治療における使用に好適である。これらの疾患は、共通の病因性突然変異を共有する。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧリピートの伸長は、伸長ポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の生成を引き起こす。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異と関連づけられている。ハンチントン病を有さない個体では、ハンチンチンは約８〜３１のグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個体では、ハンチンチンは３７を超えるグルタミン残基を有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）に加えて、他の公知のポリグルタミンリピート病および関連タンパク質としては、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調症３型（いわゆるＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病またはＭＪＤ）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調症６型（α１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）；および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、Ｋｅｎｎｅｄｙ病としても知られる）が挙げられる。
【０２０１】  基底核は、運動ニューロンの機能を制御するのに重要であり；基底核の障害は、運動障害に至る。基底核機能に関連する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１  Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１７−３０，２００４）。基底核の機能障害に関連する他の運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺および脳性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、Ｗｉｌｓｏｎ病、ジストニア、チック、および舞踏病が挙げられる。本発明の化合物はまた、基底核ニューロンの機能障害に関連する運動障害を治療するために使用するのに好適である。
【０２０２】  ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上昇させるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを受けるのを防止する。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞においてｃＡＭＰを上昇させることにより抗炎症性となり得る。抗アポトーシスおよび抗炎症特性、ならびにシナプス可塑性および神経発生へのプラス効果の組み合わせにより、これらの化合物は、任意の疾患または損傷、例えば、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）に起因する神経変性を治療するのに有用である。
【０２０３】  基底核に影響を与える自己免疫疾患または感染症は、基底核の障害、例えばＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ病、Ｓｙｄｅｎｈａｍ舞踏病をもたらす可能性がある。さらに、脳への侵襲はいずれも基底核を損傷する可能性があり、脳卒中、代謝異常、肝臓疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬物過剰投与または副作用、および頭部外傷が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増加、神経発生、抗炎症、神経細胞再生およびアポトーシスの減少を含む効果の組み合わせにより、疾患の進行を停止させ、脳内の損傷した回路を回復するために使用することができる。
【０２０４】  ある種の癌細胞の増殖はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰにより阻害される。形質転換されると、細胞はＰＤＥ１０を発現し、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を減少させることにより、癌性となり得る。これらの型の癌細胞では、ＰＤＥ１０活性の阻害により、ｃＡＭＰを上昇させることにより細胞増殖が阻害される。場合によっては、ＰＤＥ１０は、形質転換された、癌性細胞において発現され得るが、親細胞株では発現されない。形質転換された腎癌細胞では、ＰＤＥ１０が発現され、ＰＤＥ１０阻害剤は、培養下の細胞の増殖速度を減少させる。同様に、乳癌細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により阻害される。多くの他の型の癌細胞もまた、ＰＤＥ１０の阻害による増殖停止に対し感受性であり得る。よって、本発明で開示される化合物は、ＰＤＥ１０を発現する癌細胞の増殖を停止させるために使用することができる。
【０２０５】  本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰシグナリング系の制御に焦点をあてることにより、糖尿病および関連障害、例えば肥満の治療における使用に好適である。ＰＤＥ−１０、とりわけＰＤＥ−１０Ａを阻害することにより、ｃＡＭＰの細胞内レベルが増加され、よって、インスリン含有分泌顆粒の放出が増加し、よって、インスリン分泌が増加する。例えば、ＷＯ２００５／０１２４８５を参照されたい。式（Ｉ）の化合物はまた、米国特許出願公開第２００６／０１９９７５に開示される疾患を治療するために使用することができる。
【０２０６】試験
本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性は、例えば、下記生物学的実施例において記載されるインビトロおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。
【０２０７】投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、同様の有用性を与える作用薬のための許容される投与方法のいずれかにより、投与することができる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、多くの要因、例えば治療される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与経路および形態、および他の要因に依存する。
【０２０８】  式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．１〜１０００ｍｇ／日；好ましくは０．５〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは３．５ｍｇ〜７０ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０２０９】  一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、下記経路のいずれか１つにより投与することができる：経口、全身（例えば、経皮、鼻内または坐薬による）、または非経口（例えば、筋内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、簡便な１日投与量レジメンを用いる経口であり、これは、苦悩の程度によって調節することができる。組成物は錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０２１０】  製剤の選択は、様々な要因、例えば、薬物投与様式（例えば、経口投与のためには、錠剤、丸剤またはカプセル形態の製剤が好ましい）および原薬のバイオアベイラビリティに依存する。近年、バイオアベイラビリティは、表面積を増加させる、すなわち、粒子サイズを減少させることにより増加させることができるという原理に基づき、とりわけ、よくないバイオアベイラビリティを示す薬物に対し、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有し、活性材料が高分子の架橋マトリクス上に支持される医薬製剤を記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬製剤の製造を記載し、ここでは、原薬が表面改質剤の存在下で微粉砕されナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）とされ、その後、液体媒質中に分散され、非常に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤が得られる。
【０２１１】  組成物は、一般に、本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は任意の固体、液体、半固体とすることができ、または、エアロゾル組成物の場合、一般に当業者が入手できるガス状賦形剤とすることができる。
【０２１２】  固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油、などから選択され得る。特に注射溶液のための好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。
【０２１３】  本発明の化合物をエアロゾル形態で分散させるためには圧縮ガスが使用され得る。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２１４】  他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に記載される。
【０２１５】  製剤中の化合物のレベルは、当業者が使用する全ての範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）に基づき、総製剤に基づき、約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本発明の化合物を含み、残りは１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【０２１６】  化合物は、単独の活性剤として、または他の医薬品、例えば、精神病、とりわけ統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害および／または記憶喪失の治療において使用される他の薬剤、例えば、ニコチンα−７作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリンｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）と組み合わされて投与することができる。そのような組み合わせでは、各活性成分は、それらの通常の用量範囲またはそれらの通常の用量範囲より低い用量のいずれかに従い投与することができ、同時または順次のいずれかで投与することができる。
【０２１７】  本発明の化合物と組み合わせるのに好適な薬物としては下記が挙げられるが、これらに限定されない：他の好適な統合失調症薬、例えばクロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエル；双極性障害薬、例えば、限定はされないが、リチウム、ジプレキサ、およびデパコテ；パーキンソン病薬、例えば、限定はされないが、レボドバ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチン；アルツハイマー病の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリキノール；認知症の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロン；てんかんの治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコテ、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトール；多発性硬化症の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトキサート、およびコパクソン；ハンチントン病の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、アミトリプチリン、インプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドン；糖尿病の治療に有用な薬剤、例えば、限定はされないが、ＰＰＡＲリガンド（例えば、作動薬、拮抗薬、例えばロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素薬物、例えばグリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド、および非スルホニル分泌促進物質）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、インスリン感受性改善薬（例えばＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば、グリタゾン；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、および１１β−ＨＳＤ阻害剤）、肝グルコース産出量低下化合物（例えばグルカゴン拮抗薬およびメタフォルミン、例えば、グルコファージおよびグルコファージＸＲ）、インスリンおよびインスリン誘導体（長期および短期作用形態の両方ならびにインスリン製剤）：および抗肥満薬、例えば、限定はされないが、β−３作動薬、ＣＢ−１作動薬、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アクソキン）、食欲抑制薬（例えば、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）。
【０２１８】実験
別記されない限り、全ての材料は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入し、さらに精製せずに使用した。全てのマイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）からのＩｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）を用いて実施した。化合物は全て、それらの割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で決定し、較正していない。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化技術により決定した。全ての実施例は、高速液体クロマトグラフィーにより決定した場合、９０％超の純度まで精製した。別記されない限り、反応は室温で実施した。
【０２１９】  下記略称が一般に使用される：
Ａｃ                        ＣＨ３−（ＣＯ）−基
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ      酢酸
Ａｃ２Ｏ                    無水酢酸
ＢＩＮＡＰ                  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ                            ナフタレン
ＢｎＯ                      ベンジルオキシ
Ｂｏｃ２Ｏ                  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＢＴＥＡ−Ｃｌ              ベンジルトリエチル塩化アンモニウム
Ｂｚ                        ベンジル基
Ｃｂｚ                      カルボン酸ベンジルエステル
ＣＤＩ                      １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ                          日
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                    （ＣＨ３）２ＣＨＯＯＣＮ＝ＮＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２
ＤＩＥＡ                    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｄｉｏｘ                    ジオキサン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチル−アミン
ＤＭＡ                      ジメチルアミン
ＤＭＡＰ                    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ                      ジメトキシエタン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｅｓｓ  ｍａｒｔｉｎ      １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒド                            ロ−１，２−ベンゾジオ
Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ      キソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                    ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ                    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカル                            ボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ                エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エチルアルコール
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
ｇ                          グラム
ｈ                          時間
ＨＡＴＵ                    ０−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１                            ，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ                            ェート
ＨＢＴＵ                    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，                            ３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェ                            ート
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＰＬＣ                    高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                      イソプロピルアルコール
ｉＰｒ２ＮＥｔ              ジイソプロピルエチルアミン
ｉＰｒＯＨ                  イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ                    インサイチュー化学酸化
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬        ４−メトキシフェニルチオホスホリックサイクリックジ（                            チオアンヒドリド）、ＬＲ、２，４−ビス（４−メトキシ                            フェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチ                            アジホスフェタン、２，４−ビス（４−メトキシフェニル                            ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジ                            スルフィド
ＬＣＭＳ                    液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ                      リチウムジイソプロビルアミド
ＬｉＨＭＤＳ                リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＩ                      ヨードメタン
ＭｅＯＨ                    メチルアルコール
ＭｅＯＤ                    重水素化メチルアルコール
ｍｇ                        ミリグラム
ｍｉｎ                      分
ｍＬ                        ミリリットル
Ｍｏ−（ＣＯ）６            モリブデンヘキサカルボニル
ＭＴＢＥ                    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ                      １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
ＮＯＥＳＹ                  核オーバーハウザー効果  分光法
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］                            ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの複合体
ＰＭＢＣｌ                  １−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン
ＰＴＳＡ                    ｐ−トルエンスルホン酸
Ｐｙ                        ピリジン
ＲＴ                        室温
ｓａｔ．                    飽和
ｔ−ｂｕ                    ｔｅｒｔ−ブチル基
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ                  トリメチルシリルクロリド
ＴＢＤＰＳ                  Ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニル
Ｔｏｌ                      トルエン
ＴｓＣｌ                    ４−トルエンスルホニルクロリド（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２                            Ｃｌ）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ            ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチ                            ルキサンテン
一般スキーム
一般に、式１の化合物は、下記一般スキームＡ〜Ｈに従い調製することができ、式中、ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は本明細書で規定される。
一般スキームＡ：
【化６１】
2013526536.tif 000145
Ｍ＝金属
一般スキームＢ：一般スキームＡの中間体［Ａ］への別の合成
【化６２】
2013526536.tif 000146
一般スキームＣ：
【化６３】
2013526536.tif 000147
一般スキームＤ：
【化６４】
2013526536.tif 000148
一般スキームＥ：
【化６５】
2013526536.tif 000149
一般スキームＦ：
【化６６】
2013526536.tif 000150
一般スキームＧ：
【化６７】
2013526536.tif 000151
一般スキームＨ：
【化６８】
2013526536.tif 000152
調製１
【化６９】
2013526536.tif 000153
【０２２０】亜鉛ダスト前活性化手順
亜鉛ダスト（Ａｃｒｏｓ）を２Ｎ  ＨＣｌのよく撹拌した水溶液に徐々に添加した。材料を３０分間撹拌させ、その時点で濾過し、水、ＥｔＯＨ、およびジエチルエーテルで洗浄した。材料を、ロタベイパーを用いて乾燥させた。
【０２２１】
【化７０】
2013526536.tif 000154
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３）：
マグネチックスターラーを備えた５Ｌの３口丸底フラスコに窒素下、亜鉛ダスト（１３８ｇ、上記調製１により前活性化、２．１１ｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡ（３７０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（１３ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ、０．１５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分にわたって添加し、その後、ＴＭＳＣｌ（２０ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ、０．１５当量、Ａｃｒｏｓ）を５分にわたって添加した。反応混合物を２０分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（９２５ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（４４８ｇ、１．５８３ｍｏｌ、１．５当量、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の溶液を、２５分にわたり、水浴を用いて内部温度を６５℃未満に維持しながら、添加した。懸濁液を１時間、ＲＴで撹拌し、この時点で、窒素で脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を静置した。メカニカルスターラーを備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに、２，３−ジブロモピリジン（１）（２５０ｇ、１．０５５ｍｏｌ、１．０当量、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２５．８ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ、０．０３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣｕＩ（１２．５ｇ、６５．４１ｍｍｏｌ、０．０６２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＭＡ（９２５ｍＬ、無水）を入れた。溶液を窒素で脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を１２Ｌフラスコに窒素下で注ぎ入れた。褐色溶液を窒素で脱気し、８０℃まで１７時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは、２，３−ジブロモピリジン（１）の完全変換を示した。反応混合物を２２Ｌ分液漏斗中のブライン（２Ｌ）に移した。水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４Ｌ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３Ｌ）で抽出た。合わせた有機物を水（３ｘ３Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜５：１で溶離）、２８９ｇの純粋でないｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３）を得、これを高真空下で蒸留し、不純物（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン）を除去し、２８１ｇの純粋ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。収率：８５％．
【０２２２】
【化７１】
2013526536.tif 000155
ステップ２：２−（アゼチジン−３−イル）−３−ブロモピリジン塩酸塩（４）：
メタノール（６Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３）（２６６ｇ、０．８４９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ、４．２ｍｏｌ、４．９５当量）を添加し、得られた混合物をＲＴで、９２時間撹拌した。混合物を、ロタベイパーを用いて濃縮し、乾燥させ、２３０ｇの２−（アゼチジン−３−イル）−３−ブロモピリジン塩酸塩（４）を得た。
【０２２３】
【化７２】
2013526536.tif 000156
ステップ３：２−（３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（５）：
無水ＤＭＦ（７Ｌ）中の２−（アゼチジン−３−イル）−３−ブロモピリジン塩酸塩（４）（２２１ｇ、０．８８６ｍｏｌ）、２−クロロキノリン（１３３．５ｇ、０．８１６ｍｏｌ、０．９２当量、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）および炭酸セシウム（８６６ｇ、２．６５８ｍｏｌ、３当量）の混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、混合物を５０Ｌ分液漏斗に移し、水（１４Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水（４Ｌ）中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、２２２ｇの２−（３−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリンを得た。収率：２ステップで８０％。
【０２２４】１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．３０（ｍ，５Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：＞９８％（２１５ｎｍおよび２５４ｎｍ）
【０２２５】  ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：７９Ｂｒ（Ｍ＋１）に対し３４０．１、Ｃ１７Ｈ１４７９ＢｒＮ３に対する計算値：３３９．０４；８１Ｂｒ（Ｍ＋１）に対し３４２．１、Ｃ１７Ｈ１４８１ＢｒＮ３に対する計算値：３４１．０４。
【０２２６】調製２
【化７３】
2013526536.tif 000157
【化７４】
2013526536.tif 000158
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７）：
マグネチックスターラーを備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに窒素下、亜鉛ダスト（７４５ｇ、上記調製１により前活性化、１１．４ｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡ（２Ｌ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（７１ｍＬ、０．８５５ｍｏｌ、０．１５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）をその後、１０分にわたり添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１０８ｍＬ、０．８５５ｍｏｌ、０．１５当量、Ａｃｒｏｓ）を２０分にわたり添加した。反応混合物を２５分、ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（５Ｌ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（２４２０ｇ、８．５５ｍｏｌ、１．５当量、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の溶液を、２Ｌ滴下漏斗を介して２時間にわたり、水浴を用いて内部温度を６５℃未満で維持しながら添加した。懸濁液を１時間、ＲＴで撹拌しその時点で、窒素で脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を静置した。メカニカルスターラーを備えた２２Ｌの３口丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（６）（８５０ｇ、５．７０ｍｏｌ、１．０当量、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、０．０３  当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣｕＩ（６７．３ｇ、３５３ｍｍｏｌ、０．０６２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＭＡ（５Ｌ、無水）を入れた。溶液を窒素で脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を２２Ｌのフラスコに窒素下で注ぎ入れた。褐色の溶液を窒素で脱気し、８０℃まで１６時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは、２、３−ジクロロピラジン（６）の完全変換を示した。反応混合物を、５０Ｌ分液漏斗中のブライン（８Ｌ）に移した。水（８Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ１０Ｌ）およびブライン（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１で溶離）し、５３６ｇの純粋ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７）および１２１ｇの混合画分を得た。純粋でない材料を、高真空下で蒸留し、不純物（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン）を除去し、８１ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７）を得た。
総計：６１７ｇ、収率：４０％．
【０２２７】
【化７５】
2013526536.tif 000159
ステップ２：２−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロピラジン塩酸塩（８）
メタノール（６Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７）（３００ｇ、１．１１２ｍｏｌ、１当量）の溶液に濃ＨＣｌ（４００ｍＬ、４．８ｍｏｌ、４．３当量）を添加し、得られた混合物をＲＴで１１２時間撹拌した。混合物を、ロタベイパー上で濃縮し、乾燥させ、２３０ｇの２−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロピラジン塩酸塩（８）を得た。
【０２２８】
【化７６】
2013526536.tif 000160
ステップ３：２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（９）：
無水ＤＭＦ（６．５Ｌ）中の２−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロピラジン塩酸塩（８）（１６３ｇ、０．７９ｍｏｌ）、２−ブロモキノリン（１６４ｇ、０．７９ｍｏｌ、１当量、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）および炭酸セシウム（７７２ｇ、２．３７ｍｏｌ、３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１１０℃まで加熱し、１９時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、混合物を５０Ｌの分液漏斗に移し、水（１３Ｌ）で希釈した。その後、酢酸エチル（２０Ｌｘ２）で抽出し、有機抽出物を合わせ、水（８Ｌ）、ブライン（８Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜３：１で溶離）。所望の化合物を含む全ての画分を合わせ、濃縮した。得られた固体をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で摩砕し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥させ、１００ｇの２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（９）（＞９９％純度）を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、再びＭＴＢＥで摩砕して４．５ｇの２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（９）（＞９９％純度）を得た。
収率：２つのステップに対し４５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．３０（ｍ，５Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：＞９９％（２１５ｎｍおよび２５４ｎｍ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋１），Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４に対する計算値：２９６．０８。
【０２２９】調製３
【化７７】
2013526536.tif 000161
２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン（１０）：
２−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロピラジン塩酸塩（８）（１．５０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（１．２０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、ＰａｒｋｗａｙＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、および炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（３０ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で混合した。混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、１．０２ｇ（４７％）の黄色の非晶質固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ４．４１−４．５０（ｍ，１Ｈ）４．５８−４．６３（ｍ，２Ｈ）４．６５−４．７２（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋１）２９８．１；Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５に対する計算値２９７。
【０２３０】調製４
【化７８】
2013526536.tif 000162
【化７９】
2013526536.tif 000163
ステップ１．３−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）：
モルホリン中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（２６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波により１６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物（１１）（３００ｍｇ、収率９４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２１  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値３２０。
【０２３１】
【化８０】
2013526536.tif 000164
ステップ２．４−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−モルホリン塩酸塩（１２）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に化合物（１１）（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（１２）（２００ｍｇ、収率１００％）を得、これを直接、次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２１  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏに対する計算値２２０。
【０２３２】  下記表１は調製Ｐ４．１〜Ｐ４．４の化合物を列挙し、これらは、調製４と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表２】
2013526536.tif 000165
2013526536.tif 000166
【０２３３】調製５
【化８１】
2013526536.tif 000167
【化８２】
2013526536.tif 000168
ステップ１．３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）：
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−フェノール（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩中撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物（１３）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６１％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５８  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対する計算値３５７。
【０２３４】
【化８３】
2013526536.tif 000169
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン塩酸塩（１４）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、化合物（１３）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し（１４）（６５ｍｇ、収率１００％）を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５８  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対する計算値２５７。
【０２３５】  下記表２は調製Ｐ５．１〜Ｐ５．８の化合物を列挙し、これらは、調製５と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表３】
2013526536.tif 000170
2013526536.tif 000171
【０２３６】調製６
【化８４】
2013526536.tif 000172
【化８５】
2013526536.tif 000173
ステップ１．２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１７）：
２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸ベンジルエステル（１６）（２．３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を、酢酸（３０ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（１５）（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物（１７）（１．９０ｇ収率８８％）を得、これを直接、次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３５  Ｃ８Ｈ５Ｃｌ３Ｎ２に対する計算値２３４
【０２３７】
【化８６】
2013526536.tif 000174
ステップ２．１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１８）：
Ｎａ２ＣＯ３（０．６４ｇ、６．０７ｍｍｏｉ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中の（１７）（１．９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１４時間加熱して還流させ、その後ＲＴまで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌを溶液に添加し、反応混合物を０．５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（０．８９ｇ、収率８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７７に対する計算値Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２１７６。
【０２３８】
【化８７】
2013526536.tif 000175
ステップ３．１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１９）：
２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１８）（０．８９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｐＨ＝４とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、化合物（１９）を褐色固体（０．６７ｇ、収率８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６３  Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２に対する計算値１６２。
【０２３９】  下記表３は調製Ｐ６．１〜Ｐ６．１８の化合物を列挙し、これらは、調製６と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表４】
2013526536.tif 000176
2013526536.tif 000177
2013526536.tif 000178
【０２４０】調製７
【化８８】
2013526536.tif 000179
【化８９】
2013526536.tif 000180
ステップ１．３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）：
ジオキサン（８ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、上記調製２において調製）の溶液に、０．５ｍＬの水中のＮａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液、続いて追加の４−メトキシベンゼンボロン酸（２０）（４９ｍｇ  ０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ）を添加した。得られた混合物を一晩中、Ｎ２雰囲気下で加熱して還流させた。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成化合物（２１）（１２０ｍｇ、収率９６％）を固体として得た。ＦＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値３４１。
【０２４１】
【化９０】
2013526536.tif 000181
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラジン塩酸塩（２２）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣＩの溶液に、（２１）（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２−アゼチジン−３−イル−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラジン（２２）（９５ｍｇ、収率１００％）を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４２  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏに対する計算値２４１。
【０２４２】  下記表４は調製Ｐ７．１〜Ｐ７．６の化合物を列挙し、これらは、調製７と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表５】
2013526536.tif 000182
2013526536.tif 000183
【０２４３】調製８
【化９１】
2013526536.tif 000184
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５）：
メカニカルスターラーを備えた２Ｌの３口丸底フラスコに、窒素雰囲気下亜鉛ダスト（上記調製２に従い前活性化）（５１．２ｇ、０．７８ｍｏｌ、１．９４当量）およびジメチルアセトアミド（１６２ｍＬ）を入れた。上記懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（１２．１４ｇ、０．０６４６ｍｏｌ、０．１６当量）を、ＲＴで滴下し（発熱および発泡が観察された）、続いて、ＴＭＳＣｌ（６．９９ｇ、０．０６４６ｍｏｌ、０．１６当量）を滴下した。激しい反応（５５℃まで発熱）が観察された。これにジメチルアセトアミド（３７８ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（１８２．８８ｇ、０．６４６ｍｏｌ、１．６当量）の溶液を、滴下漏斗を用いて滴下した（５０℃までの発熱が観察された）。懸濁液を１．５時間ＲＴで撹拌し、その後、窒素で１５分脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を窒素下で静置した。メカニカルスターラーを備え、窒素でフラッシングした５Ｌの３口丸底フラスコに、３−ヨード−２−フルオロピリジン（２４）（９０ｇ、０．４０４ｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（９．８８ｇ、０．０１２ｍｏｌ、０．０３当量）、ＣｕＩ（４．７６ｇ、０．０２５ｍｏｌ、０．０６２当量）およびジメチルアセトアミド（３９６ｍＬ）を入れた。赤色懸濁液を１５分窒素で脱気した。
【０２４４】  ２Ｌのフラスコ中の亜鉛試薬溶液を５Ｌの丸底フラスコにカニューレ挿入した。得られた反応混合物を窒素で１５分撹拌しながら脱気し、８０℃まで一晩中窒素下で加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示す。反応物をＲＴまで冷却し、ブライン溶液（１Ｌ）の添加により反応停止させた。これに、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（１Ｌ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５）（収率：５１％）を油として得、これを静置するとして固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：８．１３（２重線，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｄｔ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｄｔ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５３（Ｍ＋１）；Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２に対する計算値：２５２．２８。
【０２４５】
【化９２】
2013526536.tif 000185
ステップ２．３−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ａｃａｃ）２（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＭｇＢｒ（１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩中Ｎ２雰囲気下で、加熱して還流させた。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成３化合物（２７）（１８０ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１１  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対する計算値３１０。
【０２４６】
【化９３】
2013526536.tif 000186
ステップ３．３−アゼチジン−３−イル−２−フェニル−ピリジン塩酸塩（２８）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液に３−（２−フェニル−ピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、３−アゼチジン−３−イル−２−フェニル−ピリジン塩酸塩（２８）（１２０ｍｇ、収率９４％）を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１１  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２に対する計算値２１０。
【０２４７】調製９
【化９４】
2013526536.tif 000187
【化９５】
2013526536.tif 000188
ステップ１．３−（３−Ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）：
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、調製２）、３−メチル−フェニルボロン酸（７８）（２９９．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を９０℃、窒素雰囲気下で一晩中撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）（５９７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率９１．８５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２６  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値３２５。
【０２４８】
【化９６】
2013526536.tif 000189
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−Ｍ−トリル−ピラジン塩酸塩（３１）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、（３１）（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率９９．２４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２６  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３に対する計算値２２５。
【０２４９】調製１０
【化９７】
2013526536.tif 000190
【化９８】
2013526536.tif 000191
ステップ１．３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）：
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、調製２）、３−メトキシ−フェニルボロン酸（２９）（３３４．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、９０℃で窒素雰囲気下一晩中、反応混合物を撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し柤生成物をシリカゲルカラムにより精製し化合物（３３）（６２７．４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率９１．８５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値３４１。
【０２５０】
【化９９】
2013526536.tif 000192
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン塩酸塩（３４）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３３）（３４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し（３４）（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率９９．２４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４２  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏに対する計算値２４１。
【０２５１】調製１１
【化１００】
2013526536.tif 000193
【化１０１】
2013526536.tif 000194
ステップ１．３−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）：
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物（７）（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製２）および４−アミノ−２−メチル−ブタン−１−オール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ。濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：１）によりシリカゲル上で精製し（３６）（５５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４９  Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対する計算値３４８。
【０２５２】
【化１０２】
2013526536.tif 000195
ステップ２．［１−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（３７）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３６）（５５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（３７）（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９  Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値２４８。
【０２５３】調製１２
【化１０３】
2013526536.tif 000196
【化１０４】
2013526536.tif 000197
ステップ１．４−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を、１５分、ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８）（２．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０２５４】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（６）（０．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化第一銅（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（ＰＥ：ＥＡＯＡｃ＝２：１）上で精製し標題化合物（３９）（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、５０％収率）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９８  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値２９７。
【０２５５】
【化１０５】
2013526536.tif 000198
ステップ２．４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）：
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９）（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−メタノール（３５）（１２６．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、化合物（４０）（３０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率８０．３２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７７  Ｃ２０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に対する計算値３７６。
【０２５６】
【化１０６】
2013526536.tif 000199
ステップ３．［１−（３−ピペリジン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（４１）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）（３７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、（４１）（３０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率９８．７２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７７  Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値２７６。
【０２５７】調製１３
【化１０７】
2013526536.tif 000200
【化１０８】
2013526536.tif 000201
ステップ１．３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、調製２）および３−メチル−ピロリジン（４２）（６９．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１４９．５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）（１９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率７５．９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１９  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３１８。
【０２５８】
【化１０９】
2013526536.tif 000202
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン塩酸塩（４４）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）（１９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、２−アゼチジン−３−イル−３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン塩酸塩（４４）（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１９  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４に対する計算値２１８。
【０２５９】調製１４
【化１１０】
2013526536.tif 000203
３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに亜鉛ダスト（１．３ｇ、上記調製１により前活性化、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を、１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０２６０】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに、２，３−ジクロロキノキサリン（４４）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化第一銅（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を、１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡＯＡｃ＝２：１）により精製し、３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）（１．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、４５％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２０  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値３１９。
【０２６１】調製１５
【化１１１】
2013526536.tif 000204
【化１１２】
2013526536.tif 000205
ステップ１．３−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）（６３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製１４）およびピペリジン−４−イル−メタノール（２５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃でマイクロ波加熱において４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、（４７）（６７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率８４．１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値３９８。
【０２６２】
【化１１３】
2013526536.tif 000206
ステップ２．［１−（３−アゼチジン−３−イル−キノキサリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（４８）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（４７）（６７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、［１−（３−アゼチジン−３−イル−キノキサリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（４８）（５６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９９  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値２９８。
【０２６３】調製１６
【化１１４】
2013526536.tif 000207
【化１１５】
2013526536.tif 000208
ステップ１．２−アゼチジン−３−イル−３−クロロ−ピラジン塩酸塩（８）：
２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物（７）（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分、調製２に従い撹拌した。反応混合物を濃縮し、化合物（８）（４４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７０  Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３に対する計算値１６９。
【０２６４】
【化１１６】
2013526536.tif 000209
ステップ２．４−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）：
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（８）（４４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−フェニルボロン酸−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９）（６７９．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を９０℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、（５０）（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１７  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値３１６。
【０２６５】
【化１１７】
2013526536.tif 000210
ステップ３．４−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）：
ＭｅＯＨ中の４−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）を窒素下で添加した。反応物を、水素（３０ｐｓｉ）下、ＲＴで６時間撹拌した。濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮乾固させ４−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１）（５０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１９  Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３１８。
【０２６６】
【化１１８】
2013526536.tif 000211
ステップ４．４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３）：
ＤＭＦ中の（５１）（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（５２）（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（５３）（３４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４６  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対する計算値４４５。
【０２６７】
【化１１９】
2013526536.tif 000212
ステップ５．２−［３−（３−ピペリジン−４−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（５４）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３）（３４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物（５４）（２９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５に対する計算値３４５。
【０２６８】調製１７
【化１２０】
2013526536.tif 000213
【化１２１】
2013526536.tif 000214
ステップ１．３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５６）：
ＮＢＳ（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５５）（１２．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物をＲＴで一晩中撹拌した。完了後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５６）（５．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、３１％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９１  Ｃ５Ｈ４ＢｒＦＮ２に対する計算値１９０。
【０２６９】
【化１２２】
2013526536.tif 000215
ステップ２．２，３−ジブロモ５−フルオロ−ピリジン（５７）：
６０℃で、３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５６）（１．９１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（３０ｍＬ）に溶解した。−５℃まで冷却した後、臭素（３．２４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を５分にわたり滴下した。水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．０１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液をその後、反応混合物の温度を−５℃と０℃の間で維持する速度で添加した。終了時に、温度を２５℃に到達させた。臭素を過剰の固体亜硫酸ナトリウムで還元し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）、２，３−ジブロモ５−フルオロ−ピリジン（５７）（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５４  Ｃ５Ｈ２Ｂｒ２ＦＮに対する計算値２５３。
【０２７０】
【化１２３】
2013526536.tif 000216
ステップ３．３−（３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０２７１】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに２，３−ジブロモピリジン（５７）（１．６２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化第一銅（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬフラスコに、カニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（５８）（８６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、４０％収率）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１  Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２に対する計算値３３０。
【０２７２】調製１８
【化１２４】
2013526536.tif 000217
【化１２５】
2013526536.tif 000218
ステップ１．［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（６０）：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（５９）（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−メタノール（３５）（２５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（６０）（２９２．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率７５．９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６２  Ｃ１０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏに対する計算値２６１。
【０２７３】
【化１２６】
2013526536.tif 000219
ステップ２．４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジクロロピリダジン（６１）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３８ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理した、［１−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（６０）（１．８３ｇ、７ｍｏｌ）を、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジクロロピリダジン（６１）（２．５５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６  Ｃ１６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３ＯＳｉに対する計算値３７５。
【０２７４】
【化１２７】
2013526536.tif 000220
ステップ３．３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−ピリダジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０２７５】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジクロロピリダジン（６１）（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡＯＡｃ＝２：１）、標題化合物（６２）（１．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、３９％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９７  Ｃ２４Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値４９６。
【０２７６】
【化１２８】
2013526536.tif 000221
ステップ４．３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）：
ＭｅＯＨ中の３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−ピリダジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２）（８４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）を窒素下で添加した。反応物を、水素下、ＲＴで６時間撹拌し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮乾固させ、３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）（７３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６３  Ｃ２４Ｈ４２Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値４６２。
【０２７７】
【化１２９】
2013526536.tif 000222
ステップ５．［１−（３−アゼチジン−３−イル−ピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（６４）：
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）中の３−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３）（７３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、［１−（３−アゼチジン−３−イル−ピリダジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（６４）（３８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９  Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値２４８。
【０２７８】調製１９
【化１３０】
2013526536.tif 000223
【化１３１】
2013526536.tif 000224
ステップ１．４−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５）（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ＡａｌｅｎＣｈｅｍ）の混合物に、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩中撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６）（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８５％収率）を淡黄色油として得た。
【０２７９】
【化１３２】
2013526536.tif 000225
ステップ２．ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（６７）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６）（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し生成物ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（６７）（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。
ＥＬＳＤ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１５７  Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏに対する計算値１５６。
【０２８０】  下記表５は調製Ｐ１９．１〜Ｐ１９．４の化合物を列挙し、これらは、調製１９と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表６】
2013526536.tif 000226
2013526536.tif 000227
【０２８１】調製２０
【化１３３】
2013526536.tif 000228
【化１３４】
2013526536.tif 000229
ステップ１．３−（３−Ｍ−トリル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６）（６３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、上記調製１４において調製）、３−メチル−フェニルボロン酸（６８）（２９９．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を、９０℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、３−（３−ｍ−トリル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９）（６３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値３７５。
【０２８２】
【化１３５】
2013526536.tif 000230
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−Ｍ−トリル−キノキサリン塩酸塩（７０）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−（３−ｍ−トリル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９）（６３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、２−アゼチジン−３−イル−３−ｍ−トリル−キノキサリン塩酸塩（７０）（５２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率９８．８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７６  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３に対する計算値２７５。
【０２８３】  下記表６は調製Ｐ２０．１〜Ｐ２０．１０の化合物を列挙し、これらは、調製２０と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表７】
2013526536.tif 000231
2013526536.tif 000232
【０２８４】調製２１
【化１３６】
2013526536.tif 000233
【化１３７】
2013526536.tif 000234
ステップ１．３−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２）：
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、調製２を参照されたい）、２−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（７１）（３０３．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を９０℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し（７２）（６０１．７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率９１．８５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する計算値３２７。
【０２８５】
【化１３８】
2013526536.tif 000235
ステップ２．２−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−フェノール塩酸塩（７３）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２）（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、（７４）（２７４．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率９９．２４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２８  Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏに対する計算値２２７。
【０２８６】  下記表７は調製Ｐ２１．１〜Ｐ２１．８の化合物を列挙し、これらは、調製２１と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表８】
2013526536.tif 000236
2013526536.tif 000237
【０２８７】調製２２
【化１３９】
2013526536.tif 000238
【化１４０】
2013526536.tif 000239
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７４）：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、調製２を参照されたい）およびピペリジン（６９．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４９．５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製しｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７４）（１９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率７５．９９％）を得た。
【０２８８】
【化１４１】
2013526536.tif 000240
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−３−ピペリジン−１−イル−ピラジン塩酸塩（７５）：
４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４）（１９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し（７５）（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１９  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４に対する計算値２１８。
【０２８９】  下記表８は調製Ｐ２２．１〜Ｐ２２．１２の化合物を列挙し、これらは、調製２２と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表９】
2013526536.tif 000241
2013526536.tif 000242
2013526536.tif 000243
【０２９０】調製２３
【化１４２】
2013526536.tif 000244
【化１４３】
2013526536.tif 000245
ステップ１．３−（５’−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６）：
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）（６６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、調製１７）およびピペリジン−４−イル−メタノール（３５）（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝３：１）によりシリカゲル上で精製し（７６）（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６６  Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３に対する計算値３６５。
【０２９１】
【化１４４】
2013526536.tif 000246
ステップ２．（２’−アゼチジン−３−イル−５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−メタノール塩酸塩（７７）：
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の３−（５’−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６）（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ（７７）（３９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６６  Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏに対する計算値２６５。
【０２９２】調製２４
【化１４５】
2013526536.tif 000247
【化１４６】
2013526536.tif 000248
ステップ１．３−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を１５分、ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０２９３】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに２，３−ジブロモピリジン（１）（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（３）（６００ｍｇ、３１％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３  Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値３１２。
【０２９４】
【化１４７】
2013526536.tif 000249
ステップ２．３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９）：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフェニルボロン酸（７８）（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに到達するまで静置し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：１）、所望の化合物（７９）（１３０ｍｇ、８７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１１  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に対する計算値３１０。
【０２９５】
【化１４８】
2013526536.tif 000250
ステップ３．２−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−ピリジン塩酸塩
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９）（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、２−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−ピリジン塩酸塩（８０）（１００ｍｇ、１００％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１１  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２に対する計算値２１０。
【０２９６】調製２５
【化１４９】
2013526536.tif 000251
【化１５０】
2013526536.tif 000252
ステップ１．１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミタゾール−２−カルボン酸メチルエステル（８１）：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１８）（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散物として適用、６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））を０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。０．５時間後、ヨードメタン（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を、ＲＴで４時間撹拌した。反応物を０℃のブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８１）（１８０ｍｇ、９０％収率）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９１  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２０２に対する計算値１９０。
【０２９７】
【化１５１】
2013526536.tif 000253
ステップ２．１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８２）：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（８１）（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、水（１５ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。その後、沈殿が形成され、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８２）（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７７  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７６。
【０２９８】
【化１５２】
2013526536.tif 000254
ステップ３．［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（８３）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８２）（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−アゼチジン−３−イル−３−クロロ−ピラジン塩酸塩（８）（１６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空で乾燥させ、［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（８３）（３００ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８  Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏに対する計算値３２７。
【０２９９】調製２６
【化１５３】
2013526536.tif 000255
【化１５４】
2013526536.tif 000256
［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノン（８５）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の下記調製３６で調製される（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（８４）（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散物として適用、６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））を０℃でＮ２雰囲気下にて添加した。０．５時間後、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（４１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応を０℃の水（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（８５）（３５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９６  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏに対する計算値３９５。
【０３００】調製２７
【化１５５】
2013526536.tif 000257
【化１５６】
2013526536.tif 000258
ステップ１．３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６）：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフェニルボロン酸（７８）（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに到達させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：１により精製）し、３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９  Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２に対する計算値３２８。
【０３０１】
【化１５７】
2013526536.tif 000259
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−５−フルオロ−３−フェニル−ピリジン塩酸塩（８７）：
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６）（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、２−アゼチジン−３−イル−５−フルオロ−３−フェニル−ピリジン塩酸塩（８７）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２９  Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２に対する計算値２２８。
【０３０２】調製２８
【化１５８】
2013526536.tif 000260
【化１５９】
2013526536.tif 000261
ステップ１．４−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８）（２．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０３０３】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに２，３−ジクロロピラジン（６）（０．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物（８８）（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、５０％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９８  Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値２９７。
【０３０４】
【化１６０】
2013526536.tif 000262
ステップ４．４−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（８８）（１４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（７８）（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに到達させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、４−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値３３９。
【０３０５】
2013526536.tif 000263
ステップ４．２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン塩酸塩（９０）：
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の４−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−ピラジン塩酸塩（９０）（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４０  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３に対する計算値２３９。
【０３０６】調製２９
【化１６１】
2013526536.tif 000264
【化１６２】
2013526536.tif 000265
ステップ１．３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（１．３ｇ、上記調製１により前活性化、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０３０７】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに、２，３−ジクロロキノキサリン（４４）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アセチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１）（１．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、４５％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２０  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値３１９。
【０３０８】
【化１６３】
2013526536.tif 000266
ステップ２．３−（３−ピペリジン−１−イル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）：
３−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１）（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０８５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加した。溶液を１６０℃までマイクロ波で２時間加熱した。その後、混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、３−（３−ピペリジン−１−イル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）（０．１６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６９  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対する計算値３６８。
【０３０９】
【化１６４】
2013526536.tif 000267
ステップ３．２−アゼチジン−３−イル−３−ピペリジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩（９３）：
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−１−イル−キノキサリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）（１３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、２−アゼチジン−３−イル−３−ピペリジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩（９３）（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６９  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４に対する計算値２６９
【０３１０】  下記表９は調製Ｐ２９．１〜Ｐ２９．４の化合物を列挙し、これらは、調製２９と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表１０】
2013526536.tif 000268
【０３１１】調製３０
【化１６５】
2013526536.tif 000269
【化１６６】
2013526536.tif 000270
ステップ１．３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５）：
トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４）（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１７３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＲＴに到達させ、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値３７９。
【０３１２】
【化１６７】
2013526536.tif 000271
ステップ２．３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル塩酸塩（９６）：
３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。その後、濃縮し、３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル塩酸塩（９６）（０．０８３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８０  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３に対する計算値２７９。
【０３１３】調製３１
【化１６８】
2013526536.tif 000272
【化１６９】
2013526536.tif 000273
ステップ１．３−（３−ブロモ−キノリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２）（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０３１４】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに２，３−ジブロモキノリン（９７）（１．８２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）により精製し、標題化合物（９８）（１．２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５２％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６３  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値３６２。
【０３１５】
【化１７０】
2013526536.tif 000274
ステップ２．３−（３−フェニル−キノリン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９）：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−キノリン−２−イル）−アセチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８）（１７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（７８）（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに到達させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３：１）により精製し、所望の化合物（９５）（１５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対する計算値３６０。
【０３１６】
【化１７１】
2013526536.tif 000275
ステップ３．２−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−キノリン塩酸塩（１００）：
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９）（２１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、２−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−ピリジン（１００）（１７７ｍｇ、１００％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６１  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２に対する計算値２６０。
【０３１７】調製３２
【化１７２】
2013526536.tif 000276
【化１７３】
2013526536.tif 000277
ステップ１．３−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１）：
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−ジブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を、１５分ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中の４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８）（２．９５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０３１８】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに、２，３−ジブロモピリジン（１）（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（１０１）（７６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３５％収率）を淡黄色固体として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値３４０。
【０３１９】
【化１７４】
2013526536.tif 000278
ステップ２．３−フェニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２）：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１）（１６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（７８）（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに到達させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）により精製し、所望の化合物（１０２）（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３９  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する計算値３３８。
【０３２０】
【化１７５】
2013526536.tif 000279
ステップ３．３−フェニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル塩酸塩（１０３）：
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の３−フェニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２）（２０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３０分撹拌した。その後、溶媒を４０℃で蒸発させ、３−フェニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル塩酸塩（１０３）（１６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３９  計算値  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２に対する２３８。
【０３２１】調製３３
【化１７６】
2013526536.tif 000280
【化１７７】
2013526536.tif 000281
ステップ１．３−フェニル−Ｎ−Ｏ−トリル−アクリルアミド（１０６）：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｏ−トリルアミン（１０４）（５．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピリジン（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＮ２下にて添加した。混合物を１５分撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のシンナモイルクロリド（１０５）（８．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたり添加した。さらに１５分撹拌した後、混合物をＲＴまで温めた。形成した沈殿を収集し、冷ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて標題化合物（１０６）（９．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。
【０３２２】
【化１７８】
2013526536.tif 000282
ステップ２．８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０７）：
３−フェニル−ｎ−ｏ−トリル−アクリルアミド（１０６）（５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（０．８３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の緊密な混合物を急速に融解するまで加熱し、その後、１００℃で１時間熱した。ＲＴまで冷却した後、氷水を添加し、得られた沈殿を水および５％塩酸水溶液で洗浄し（１０７）（２．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６０  Ｃ１０Ｈ９ＮＯに対する計算値１５９。
【０３２３】
【化１７９】
2013526536.tif 000283
ステップ３．２−クロロ−８−メチル−キノリン（１０８）：
８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０７）（５８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩中撹拌した。その後、混合物を氷水上に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、石油エーテル中の５％〜２０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物（１０８）を小さな無色結晶（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６３％収率）として得た。
【０３２４】  下記表１０は調製Ｐ３３．１〜Ｐ３３．１２の化合物を列挙し、これらは、調製３３と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表１１】
2013526536.tif 000284
2013526536.tif 000285
【０３２５】調製３４
【化１８０】
2013526536.tif 000286
【化１８１】
2013526536.tif 000287
ステップ１．６−クロロキナゾリン−２−アミン（１１０）：
５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０９）（５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（７．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃でＤＭＡ（５０ｍＬ）中、３時間加熱した。１００ｍｌの水を添加し、冷却後、固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させ、生成物（１１０）（２．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８０  Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３に対する計算値１７９。
【０３２６】
【化１８２】
2013526536.tif 000288
ステップ２．２，６−ジクロロキナゾリン（１１１）：
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−キナゾリン−２−イルアミン（１１０）（２．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＳｂＣｌ３（７．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を濾過し、濾液をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として使用して精製し、２，６−ジクロロキナゾリン（１１１）（０．６５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。
【０３２７】  下記表１１は調製Ｐ３４．１〜Ｐ３４．８の化合物を列挙し、これらは、調製３４と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表１２】
2013526536.tif 000289
【０３２８】調製３５
【化１８３】
2013526536.tif 000290
２−クロロ−１，６−ナフチリジン（１１３）
ホスホリルトリクロリド（５．１７ｍｌ、５６．５ｍｍｏｌ）および１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１２）（１．６５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、１５０ｇの氷上に注意深く注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を注意深く約３０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨで、最終ｐＨが持続的に１０超となるまで処理した。混合物を激しく混合し、その後、分液漏斗に移した。その後、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ、３０ｍＬのＤＣＭに再懸濁させ、不溶固体を濾過した。濾液をシリカゲルパッド上にロードし、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃでフラッシングし、乾燥後固体を得た。固体は最初白色であったが、高真空ラインで一晩中乾燥させた後黄色に変色した。収率：１．１９ｇ、６４％。物質（１１３）を直接次のステップで、さらに精製せずに使用した。
【０３２９】調製３６
【化１８４】
2013526536.tif 000291
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（８４）：
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１９）（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−アゼチジン−３−イル−３−クロロ−ピラジン塩酸塩（８）（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩中撹拌した。その後、混合反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これを、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（１０％〜８０％の水／ＭｅＣＮ）により精製し、純粋な（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（８４）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｂｒ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，２Ｈ）；５．１０−５．０８（ｍ，１Ｈ）；４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．５１−４．３９（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１４  Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏに対する計算値３１３。
【０３３０】  下記表１２は調製Ｐ３６．１の化合物を列挙し、これは、調製３６と類似して、適切な材料を用いて製造された。
【表１３】
2013526536.tif 000292
2013526536.tif 000293
【０３３１】調製３７
【化１８５】
2013526536.tif 000294
ステップ１．３−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５）：
ジオキサン（１６ｍＬ）中の３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬの水中のＮａ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、さらに４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１４）（ＷＵＸＩ  ＡＰＰＴＥＣから購入）（８４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、一晩中、Ｎ２雰囲気下で加熱して還流させた。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これを、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物３−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５）（９３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１８  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に対する計算値３１７。
【０３３２】
【化１８６】
2013526536.tif 000295
ステップ２：３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６）：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（１１５）（９３８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および湿Ｐｄ−Ｃ（５０％、４００ｍｇ）の混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、３０℃で一晩中撹拌した。その後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、所望の化合物（１１６）（８９７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２０  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する計算値３１９。
【０３３３】
【化１８７】
2013526536.tif 000296
ステップ３．２−アゼチジン−３−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラジン塩酸塩（１１７）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣＩの溶液に、３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６）（８９７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２−アゼチジン−３−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラジン塩酸塩（１１７）（７１６ｍｇ、収率１００％）を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２０  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏに対する計算値２１９。
【０３３４】調製３８
【化１８８】
2013526536.tif 000297
【化１８９】
2013526536.tif 000298
ステップ１．オキセタン−３−イリデン−酢酸エチルエステル（１２０）：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（１１８）（５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−トリフェニルホスホラニリデンアセテート（１１９）（２６．６ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴまで温め、１５分撹拌した。その後、反応混合物をシリカパッド（３０パーセントＥｔＯＡｃ：石油エーテルで洗浄）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、エチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（１２０）を無色粘性油（８．１５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、収率：７９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４２  Ｃ７Ｈ１０Ｏ３に対する計算値１４２。
【０３３５】
【化１９０】
2013526536.tif 000299
ステップ２．２−（３−エトキシカルボニル−オキセタン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル（１２１）：
ＲＴのＤＭＦ（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−イリデン−酢酸エチルエステル（１２０）（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％ｗｔ）（４．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＲＴで６０分撹拌し、マロン酸ジメチルエステル（４．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物（１２１）（８．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率：８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６１  Ｃ１１Ｈ１６Ｏ７に対する計算値２６０。
【０３３６】
【化１９１】
2013526536.tif 000300
ステップ３．（３−エトキシカルボニルメチル−オキセタン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１２２）
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２−（３−エトキシカルボニル−オキセタン−３−イル）−マロン酸ジメチルエステル（１２１）（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａｃｌ（３．８ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物（１２２）（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率：４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３１  Ｃ１１Ｈ１８Ｏ５に対する計算値２３０。
【０３３７】
【化１９２】
2013526536.tif 000301
ステップ４．２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキセタン−３−イル］−エタノール（１２３）：
（３−エトキシカルボニルメチル−オキセタン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１２２）（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液を氷浴を用いて０℃まで冷却し、ＡｌＬｉＨ４（１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を４時間周囲温度で撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させて除去し、その後、反応混合物を酢酸エチルに添加した。有機相を水相から分離した。この抽出を、もう１度繰り返し、その後有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物（１２３）（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ、収率：８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４７  Ｃ７Ｈ１４Ｏ３に対する計算値１４６。
【０３３８】
【化１９３】
2013526536.tif 000302
ステップ５．メタンスルホン酸２−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−オキセタン−３−イル］−エチルエステル（１２４）：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキセタン−３−イル］−エタノール（１２３）（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴまで温め、１５分撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物（１２４）（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、収率：７４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０３  Ｃ９Ｈ１８Ｏ７Ｓ２に対する計算値３０２。
【０３３９】
【化１９４】
2013526536.tif 000303
ステップ６．７−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン（１２５）：
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（１２４）（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２時間加熱して還流させた。その後、反応混合物をシリカパッド（３０パーセントＥｔＯＡｃ：石油エーテルで洗浄）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し生成物（１２５）（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率：６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７８  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３に対する計算値２７７。
【０３４０】
【化１９５】
2013526536.tif 000304
ステップ７．２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン（１２６）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン（１２５）（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）を添加した。反応溶液をＲＴで一晩中、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、開始材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して生成物（１２６）（１１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率：８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１２８  Ｃ７Ｈ１３ＮＯに対する計算値１２７。
【０３４１】調製３９
【化１９６】
2013526536.tif 000305
【化１９７】
2013526536.tif 000306
ステップ１．６−エチル−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンＳ（１２８）：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパノール（１２７）（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１０ｍＬの水中）の溶液に、トルエン−４−スルホンアミド（３．７６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、蒸発させてＥｔＯＨを除去し、その後ＥＡＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ生成物を得、６−（トルエン−４−スルホニル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１２８）（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ、収率：６３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１２８  Ｃ７Ｈ１３ＮＯに対する計算値１２７。
【０３４２】
【化１９８】
2013526536.tif 000307
ステップ２．２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンオキサレート塩（１２９）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（トルエン−４−スルホニル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１２８）（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、マグネシウムチップを添加した。混合物を、超音波を使用してＲＴで２０分反応させた。シュウ酸を添加し、混合物を１５分撹拌し、その後濃縮してオキサレート塩（１２９）（１．０６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率：７３．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）４．７６（ｓ，４Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１０１  Ｃ５Ｈ９ＮＯに対する計算値１００。
【０３４３】調製４０
【化１９９】
2013526536.tif 000308
【化２００】
2013526536.tif 000309
ステップ１．６−アセチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３１）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０）（ＷＵＸＩ  ＡＰＰＴＥＣ（登録商標）から購入）（（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４５９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物（１３１）（５１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率：７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４１  Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対する計算値２４０。
【０３４４】
【化２０１】
2013526536.tif 000310
ステップ２．１−（２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−エタノン塩酸塩（１３２）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−アセチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３１）（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物（１３２）（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率：７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１４１  Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏに対する計算値１４０。
【０３４５】調製４１
【化２０２】
2013526536.tif 000311
【化２０３】
2013526536.tif 000312
ステップ１．２，２−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび６，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３４）：
無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（１３３）（１１５ｇ、０．９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃まで冷却し、これにＬＤＡ（２．０Ｍ、５３８ｍＬ、１．０８ｍｏｌ、１．２当量）を一滴ずつＮ２下で、内部温度を−６５℃未満に維持しながら添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分撹拌した。無水ＴＨＦ（１９００ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３５３ｇ、０．９９ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を上記溶液に徐々に、内部温度を−６５℃未満で維持しながら添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩中撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、ＭＴＢＥ（２ＬＸ２）で抽出した。あわせた有機層を１０％  ＮａＯＨ水溶液（１ＬＸ２）、ブライン（５００ｍＬＸ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標題トリフレート生成混合物を暗色褐色油として得た。粗生成物をヘキサン（２ＬＸ５）で抽出し、ヘキサン抽出物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル上に直接ロード、ヘキサン→ヘキサン中１５％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６、ＫＭｎＯ４染色により可視化）により精製し、２００ｇのトリフレート生成混合物（１３４）（２，２−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび６，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物、比率＝８０．６：１９．４、ＧＣＭＳによる）を淡黄色液体（約９０％純度、ＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる）を得た。これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０３４６】
【化２０４】
2013526536.tif 000313
ステップ２．２−（２，２−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（６，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６）：
ジオキサン（２Ｌ）中の化合物２，２−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび６，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３４）（２００ｇ、０．７７ｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３５）（１９５ｇ、０．７７ｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（１５１ｇ、１．５４ｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１５分脱気し、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１９ｇ、０．０２３ｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、反応混合物を再び１５分脱気した。反応混合物を８０℃まで一晩中加熱し、冷却し、中程度フリット漏斗を通して濾過し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬＸ４）で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物混合物（１３６）を、氷浴を使用して冷却し、オーバーヘッドスターラーを用いて撹拌し、これに２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）を、内部温度を１５℃未満に維持しながら添加した。塩基性水溶液をＭＴＢＥ（２５０ｍＬＸ３）で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水相を氷浴を用いて冷却し、内部温度を１０℃未満で維持しながら濃ＨＣｌでｐＨを３〜５に調節した。不均一溶液（ｐＨ３〜５で沈殿したオフホワイト固体）をＥｔＯＡｃ（３Ｌおよび１．５Ｌ）で抽出た。合わせた有機層を水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物（１３６）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン中１５％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５、ＫＭｎＯ４で可視化）により精製し、１２５ｇの２−（２，２−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（６，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン混合物（１３６）を白色固体（５８％全体収率、＞９７％純度、ＧＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによる、位置異性体の比率は８０．４：１９．６であることがわかった）を得た。
ＧＣＭＳ：  ＞９７％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４６−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）
ＧＣＭＳ：２３９（Ｍ＋１）；Ｃ１３Ｈ２３ＢＯ３に対する計算値：２３８．１３。
【０３４７】スキーム１
【化２０５】
2013526536.tif 000314
実施例１．１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５分撹拌し、２−アセチジン−３−イル−３−フェニル−ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩中撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５９％収率）を淡黄色固体として得た。
【０３４８】  下記表１３Ａは実施例１．１〜１．１７の化合物を列挙し、これらはスキーム１に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１３Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲは表１３Ｃに列挙される。
【表１４】
2013526536.tif 000315
2013526536.tif 000316
2013526536.tif 000317
2013526536.tif 000318
【表１５】
2013526536.tif 000319
2013526536.tif 000320
2013526536.tif 000321
2013526536.tif 000322
【表１６】
2013526536.tif 000323
2013526536.tif 000324
2013526536.tif 000325
2013526536.tif 000326
【０３４９】スキーム２
【化２０６】
2013526536.tif 000327
実施例２．１：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに到達させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０３５０】  下記表１４Ａは実施例２．１〜２．３０の化合物を列挙し、これらはスキーム２に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１４Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表１４Ｃに列挙される。
【表１７】
2013526536.tif 000328
2013526536.tif 000329
2013526536.tif 000330
2013526536.tif 000331
2013526536.tif 000332
2013526536.tif 000333
【表１８】
2013526536.tif 000334
2013526536.tif 000335
2013526536.tif 000336
2013526536.tif 000337
2013526536.tif 000338
【表１９】
2013526536.tif 000339
2013526536.tif 000340
2013526536.tif 000341
2013526536.tif 000342
2013526536.tif 000343
【０３５１】スキーム３
【化２０７】
2013526536.tif 000344
実施例３．１：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダソール−２−イル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ（４ｍＬ）を添加した。溶液を１２０℃まで５時間加熱した。その後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）精製し、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６３％収率）を白色固体として得た。
【０３５２】  下記表１５Ａは実施例３．１〜３．５４の化合物を列挙し、これらはスキーム３に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１５Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表１５Ｃに列挙される。
【表２０】
2013526536.tif 000345
2013526536.tif 000346
2013526536.tif 000347
2013526536.tif 000348
2013526536.tif 000349
2013526536.tif 000350
2013526536.tif 000351
2013526536.tif 000352
2013526536.tif 000353
2013526536.tif 000354
【表２１】
2013526536.tif 000355
2013526536.tif 000356
2013526536.tif 000357
2013526536.tif 000358
2013526536.tif 000359
2013526536.tif 000360
2013526536.tif 000361
2013526536.tif 000362
2013526536.tif 000363
【表２２】
2013526536.tif 000364
2013526536.tif 000365
2013526536.tif 000366
2013526536.tif 000367
2013526536.tif 000368
2013526536.tif 000369
2013526536.tif 000370
2013526536.tif 000371
2013526536.tif 000372
2013526536.tif 000373
【０３５３】スキーム４
【化２０８】
2013526536.tif 000374
実施例４．１：２−（３−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン：
ガラスマイクロ波反応容器に２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（０．１６０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（０．１５０ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を入れた。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で密閉し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中、１４５℃で１５分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ、１００ｘ５０ｍｍカラム）により０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶離して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ  ＩＩカートリッジにロードし、ＭｅＯＨその後ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶離し、１４５ｍｇ（７３％）のオフホワイトの非晶質固体を得た。
【０３５４】  下記表１６Ａは実施例４．１〜４．４５の化合物を列挙し、これらはスキーム４に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１６Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表１６Ｃに列挙される。
【表２３】
2013526536.tif 000375
2013526536.tif 000376
2013526536.tif 000377
2013526536.tif 000378
2013526536.tif 000379
2013526536.tif 000380
2013526536.tif 000381
2013526536.tif 000382
2013526536.tif 000383
【表２４】
2013526536.tif 000384
2013526536.tif 000385
2013526536.tif 000386
2013526536.tif 000387
2013526536.tif 000388
2013526536.tif 000389
2013526536.tif 000390
2013526536.tif 000391
2013526536.tif 000392
＊精製方法：方法Ａ−逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ，１００ｘ５０ｍｍカラム）０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶離。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ  ＩＩカートリッジ上にロードし、ＭｅＯＨ、その後ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。方法Ｂ−逆相ＨＰＬＣ（器具類：ＭＳ−Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ；ＵＶ−Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７またはＷａｔｅｒｓ  ＰＤ；溶媒：Ａ：水ｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ  Ｂ：アセトニトリルｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５μｍ  ２１ｘ１００；流速：４４ｍＬ／分。１０分方法、８分にわたる可変勾配。方法Ｃ−逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ，１００ｘ５０  ｍｍカラム）０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶離。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。方法Ｄ−逆相ＨＰＬＣ（器具：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；流速：４０ｍｌ／分；移動相：アセトニトリル中０．１％のＮＨ４ＯＨ（Ｂ）および水（Ａ））。方法Ｅ−逆相ＨＰＬＣ（器具：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；流速：４０ｍｌ／分；移動相：アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ（Ｂ）および水（Ａ））。方法Ｅ−シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製。方法Ｆ−シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製。
【表２５】
2013526536.tif 000393
2013526536.tif 000394
2013526536.tif 000395
2013526536.tif 000396
2013526536.tif 000397
2013526536.tif 000398
2013526536.tif 000399
2013526536.tif 000400
2013526536.tif 000401
2013526536.tif 000402
2013526536.tif 000403
2013526536.tif 000404
2013526536.tif 000405
2013526536.tif 000406
2013526536.tif 000407
【０３５５】スキーム５
【化２０９】
2013526536.tif 000408
実施例５．１：２−（３−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン：
ガラスマイクロ波反応容器に、２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（０．０８５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、リン酸カリウム（０．１５２ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（０．４００ｍＬ）およびジオキサン（１．６ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンガスでパージし、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）内、１００℃で３０分加熱した。ＬＣＭＳは生成物を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製した。生成物を白色固体（８５ｍｇ、８８％）として得た。
【０３５６】  下記表１７Ａは実施例５．１〜５．４３の化合物を列挙し、これらはスキーム５に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１７Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表１７Ｃに列挙される。
【表２６】
2013526536.tif 000409
2013526536.tif 000410
2013526536.tif 000411
2013526536.tif 000412
2013526536.tif 000413
2013526536.tif 000414
2013526536.tif 000415
2013526536.tif 000416
【表２７】
2013526536.tif 000417
2013526536.tif 000418
2013526536.tif 000419
2013526536.tif 000420
2013526536.tif 000421
2013526536.tif 000422
2013526536.tif 000423
2013526536.tif 000424
2013526536.tif 000425
＊精製条件：方法Ａ−シリカゲルクロマトグラフィーによる精製：（ＩＳＣＯ  １２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ−ｓｉｌｉｃａカラム，ヘキサン中１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）。方法Ｂ−シリカゲルクロマトグラフィーによる精製：（ＩＳＣＯ  １２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ−シリカカラム，ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％  ＭｅＯＨの勾配で溶離）。方法Ｃ−逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｚｕ：Ｇｅｍｉｎｉ  １０μＭ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ，１００ｘ５０ｍｍカラム）０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏで溶離：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（１０％→５５％）。所望の生成物をむ画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合溶媒で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。方法Ｄ−下記条件を用いた逆相精製：（器具類：ＭＳ−Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ；ＵＶ−Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７またはＷａｔｅｒｓ  ＰＤ；溶媒：Ａ：水ｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ  Ｂ：アセトニトリルｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ；カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５μｍ  ２１ｘ１００；流速：４４ｍＬ／分。１０分方法、８分にわたる可変勾配）。
【表２８】
2013526536.tif 000426
2013526536.tif 000427
2013526536.tif 000428
2013526536.tif 000429
2013526536.tif 000430
2013526536.tif 000431
2013526536.tif 000432
2013526536.tif 000433
2013526536.tif 000434
【０３５７】スキーム６
【化２１０】
2013526536.tif 000435
実施例６．１：（Ｒ−＆Ｓ−）−２−（３−（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン：
３ｍＬバイアルにＤＭＳＯ（溶媒体積：０．４４９ｍｌ）中の２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アセチジン−１−イル）キノリン（０．０４０００ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、３−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａで市販されている、０．０４０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈで市販されている、０．０３８ｍｌ、０．２７０ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を１１０℃で一晩中撹拌した。完了時に、反応物を濾過して２４ウェルプレートに入れ、逆相精製により下記条件を用いて精製した：（器具類：ＭＳ−Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ；ＵＶ  −  Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７またはＷａｔｅｒｓ  ＰＤ；溶媒：Ａ：水ｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ  Ｂ：アセトニトリルｗ／  ０．１％  ＮＨ４ＯＨ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５μｍ  ２１ｘ１００；流速：４４ｍＬ／分。１０分方法、８分にわたる可変勾配）
【０３５８】  下記表１８Ａは実施例６．１〜６．６０の化合物を列挙し、これらはスキーム６に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１８Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表１８Ｃに列挙される。
【表２９】
2013526536.tif 000436
2013526536.tif 000437
2013526536.tif 000438
2013526536.tif 000439
2013526536.tif 000440
2013526536.tif 000441
2013526536.tif 000442
2013526536.tif 000443
2013526536.tif 000444
2013526536.tif 000445
2013526536.tif 000446
2013526536.tif 000447
【表３０】
2013526536.tif 000448
2013526536.tif 000449
2013526536.tif 000450
2013526536.tif 000451
2013526536.tif 000452
2013526536.tif 000453
2013526536.tif 000454
2013526536.tif 000455
2013526536.tif 000456
2013526536.tif 000457
2013526536.tif 000458
＊精製条件：方法Ａ−下記条件を用いる逆相精製：（器具類：ＭＳ−Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ；ＵＶ−  Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７またはＷａｔｅｒｓ  ＰＤ；溶媒：Ａ：水ｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ  Ｂ：アセトニトリルｗ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ  ５μｍ  ２１ｘ１００；流速：４４ｍＬ／分。１０分方法、８分にわたる可変勾配）。方法Ｂ−シリカゲルクロマトグラフィーによる精製：（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラム，ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離）。方法Ｃ−逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  ＡＸＩＡ，１００ｘ５０ｍｍカラム）０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶離。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｓｉ−カーボネートカートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）上にロードし、ＤＣＭで溶離した。方法Ｄ−溶液から生成物を沈殿させた。方法Ｅ−シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離して精製。
【表３１】
2013526536.tif 000459
2013526536.tif 000460
2013526536.tif 000461
2013526536.tif 000462
2013526536.tif 000463
2013526536.tif 000464
2013526536.tif 000465
2013526536.tif 000466
2013526536.tif 000467
2013526536.tif 000468
2013526536.tif 000469
2013526536.tif 000470
2013526536.tif 000471
2013526536.tif 000472
【０３５９】スキーム６ｂ
【化２１１】
2013526536.tif 000473
実施例６．６１および６．６２：実施例６．１の分離された立体異性体：
注：各分離された異性体の絶対立体化学はさらに決定しなかった。２−（３−（３−（３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（スキーム６、実施例６．１）は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳＨ（１５０ｘ４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．）、移動相８５％液体ＣＯ２／１５％メタノール（０．２％ＤＥＡを含む）（流速：４ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、出口圧力：１００Ｂａｒ、波長：２４８ｎｍ）を用いてキラル分離した。
分離された異性体実施例６．６１：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０１１５。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．５２（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７９４−８．０８（ｍ，３Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）
分離された異性体実施例６．６２：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９．ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００２２。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ２．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）４．３０−４．５１（ｍ，５Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０７（ｍ，３Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６０】スキーム７
【化２１２】
2013526536.tif 000474
実施例７：メチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート：丸底フラスコに、２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（１．０３３７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（ＴＣＩから市販されている、１．２９８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、０．９７１ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１１．６１ｍｌ）を添加し、１１０℃で一晩中撹拌した。
【０３６１】  反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．３１４５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１２．３５，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．２７−４．４５（ｍ，３Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）ＥＳＩ（Ｍ＋１）４４７．０；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４４６。
【０３６２】ステップ２．１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン：
丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．３１４５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および塩化水素、ジエチルエーテル中１Ｍ（０．０８９ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した。溶媒を蒸発させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機柚出物を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（０．６９６ｇ、２．００９ｍｍｏｌ、６８．２％収率）を得た。
【０３６３】ステップ３．メチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート：
丸底フラスコに１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（０．０９７４ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている、０．０４５ｍｌ、０．５６２ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ヒリジン（ＰＰＹ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒより市販されている、０．０４２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにおいて、ＤＣＭ（０．９３７ｍｌ）中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている、０．０２７ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中撹拌させた。粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜６％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、メチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アセチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０３６４】  下記表１９Ａは実施例７．１〜７．５の化合物を列挙し、これらはスキーム７、ステップ２および３に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表１９Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表１９Ｃに列挙される。
【表３２】
2013526536.tif 000475
2013526536.tif 000476
【表３３】
2013526536.tif 000477
2013526536.tif 000478
＊精製方法Ａ：シリカゲルクロマトグラフィーによる精製：（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜６％ＭｅＯＨの勾配で溶離）。
【表３４】
2013526536.tif 000479
2013526536.tif 000480
【０３６５】スキーム８
【化２１３】
2013526536.tif 000481
実施例８．１および８．２：
実施例８．１：２−（３−（３−（１，４−ジアゼパン１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン：
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．５３４０ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ、スキーム６、実施例６．１５）およびＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液（１．１５９ｍｌ、１．１５９ｍｍｏｌ））を添加し、反応物をＲＴで撹拌させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、２−（３−（３−（１，４−ジアゼパン１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（０．３６２７ｇ、１．００６ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１．１。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０５０。
【０３６６】実施例８．２．メチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート：
丸底フラスコに、２−（３−（３−（１，４−ジアゼパン１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（０．０７７２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている、０．０３５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒより市販されている、０．０３２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴにて、ＤＣＭ（０．７１４ｍｌ）中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈより市販されている、０．０２１ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中撹拌した。完了時に、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２ＣＬ２中０．５％〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、メチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．０６３２ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、７０．５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１９．０。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００４６。
【０３６７】  下記表２０は実施例８．１〜８．２のＮＭＲデータを列挙し、これらは上記スキーム８において記載されるように製造される。
【表３５】
2013526536.tif 000482
2013526536.tif 000483
【０３６８】スキーム９
【化２１４】
2013526536.tif 000484
実施例９．１：Ｎ−メチル−メチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
ステップ１．Ｎ−メチル−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（３．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）および塩化水素、イソプロパノール中５−６Ｎ（０．２３７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮しＮ−メチル−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（１．０３３９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、４４．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．１８，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，２Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．４５（ｍ，４Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６９】ステップ２．Ｎ−メチル−メチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
２０１１年３月１４日  丸底フラスコにＮ−メチル−１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（０．０９９９ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４５ｍｌ、０．５５４ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（０．０４１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにてＤＣＭ（０．９２４ｍｌ）中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル（０．０２７ｍｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜４％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、メチルメチル（１−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．０３０７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２６．５％収率）を得た。
【０３７０】  下記表２１Ａは実施例９．１〜９．３の化合物を列挙し、これらはスキーム９に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２１Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２１Ｃに列挙される。
【表３６】
2013526536.tif 000485
【表３７】
2013526536.tif 000486
2013526536.tif 000487
＊精製条件：方法Ａ：Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰ  ＨＰ−シリカカラムを用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜４％ＭｅＯＨの勾配で溶離
【表３８】
2013526536.tif 000488
2013526536.tif 000489
【０３７１】スキーム１０
【化２１５】
2013526536.tif 000490
実施例１０．１：２−（３−（３−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン：
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３７８ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン（０．０７５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、調製１）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．００９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、および４−クロロフェニルボロン酸（０．０４７ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ）の撹拌混合物に、密閉管内でアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１７７１３０２３０１）により、アセトニトリル／水中０．１％のＮＨ４ＯＨで溶離して精製し、０．０６０ｇ（６４％）の黄色非晶質固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ４．２８−４．３８（ｍ，５Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ．１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，４Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋１）３７４．０；Ｃ２１Ｈ１６ＣＩＮ５に対する計算値３７３。
【０３７２】  下記表２２Ａは実施例１０．１〜１０．２０の化合物を列挙し、これらはスキーム１０に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２２Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２２Ｃに列挙される。
【０３７３】
【表３９】
2013526536.tif 000491
2013526536.tif 000492
2013526536.tif 000493
2013526536.tif 000494
2013526536.tif 000495
【表４０】
2013526536.tif 000496
2013526536.tif 000497
2013526536.tif 000498
2013526536.tif 000499
2013526536.tif 000500
＊精製方法：方法Ａ−逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９ｘ１００ｍｍ、５μｍ、１７７１３０２３０１）アセトニトリル／水中０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離。方法Ｂ−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中０％〜７５％のＥｔＯＡｃで溶離
【表４１】
2013526536.tif 000501
2013526536.tif 000502
2013526536.tif 000503
2013526536.tif 000504
2013526536.tif 000505
【０３７４】スキーム１１
【化２１６】
2013526536.tif 000506
実施例１１．１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−アゼチジン−１−イル）−メタノン
１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−エタノン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、スキーム２、実施例２．２１）を１０ｍｌのメタノールに溶解した。この溶液を氷浴を用いて０℃まで冷却し、ナトリウムテトラボロヒドリド（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を４時間、周囲温度で撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。メタノールを減圧下で蒸発して除去し、その後、反応混合物を酢酸エチルに添加した。有機相を、水相から分離した。この抽出をもう１度繰り返し、その後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。
【０３７５】  下記表２３Ａは実施例１１．１〜１１．３の化合物を列挙し、これらはスキーム１１に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２３Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２３Ｃに列挙される。
【表４２】
2013526536.tif 000507
2013526536.tif 000508
【表４３】
2013526536.tif 000509
2013526536.tif 000510
【表４４】
2013526536.tif 000511
【０３７６】スキーム１２
【化２１７】
2013526536.tif 000512
実施例１２．１：１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
ステップ１．４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン／水（５：１、１２ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（１８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩中還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３に対する計算値４６０。
【０３７７】ステップ２．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン塩酸塩
４−｛３−［１−（−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン塩酸塩（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏに対する計算値３６０。
【０３７８】ステップ３．１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン塩酸塩（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物氷浴を用いて０℃まで冷却し、塩化アセチル（３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物をＲＴまで温め、一晩中撹拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０３  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対する計算値４０２。
【０３７９】ステップ４．１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および湿Ｐｄ−Ｃ（５０％、５０ｍｇ）の混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下、ＲＴで２時間撹拌し、その後、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１−（４−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３−７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ）；５．３６−５．３４（ｍ，１Ｈ）；５．０８−５．０５（ｍ，１Ｈ）；４．８１−４．６２（ｍ，３Ｈ）；４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．７７（ｍ，１Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ）；１．８８−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０５。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．４２７。
【０３８０】スキーム１３
【化２１８】
2013526536.tif 000513
実施例１３．１および１３．２
【化２１９】
2013526536.tif 000514
ステップ１．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（０．１７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（０．１０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を添加した。溶液を１２０℃まで４時間加熱した。その後、混合物をで水（１０ｍＬ）希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２３７８に対する計算値。
【０３８１】
【化２２０】
2013526536.tif 000515
ステップ２．１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オン
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（ＤＭＰ）（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）で処理し、ＲＴで、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により制御された完全変換まで撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（３ｘ１０ｍＬ））で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オン（０．１３４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．２４−８．１４（ｍ，２Ｈ）；７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ）；５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ）；５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ）；４．６９−４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ）；３．５５−３．４４（ｍ，４Ｈ）；２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７７  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対する計算値３７６。
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０９５６。
【０３８２】
【化２２１】
2013526536.tif 000516
ステップ３．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
５０ｍＬフラスコ中で、１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オン（０．１３４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を−１０℃まで、窒素雰囲気下で冷却し、ＤＡＳＴ（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌した。混合物を冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。分離された水相を２回ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（石油エーテル中２０％〜４５％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン（０．１１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）；５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ）；５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．５６−４．５４（ｍ，２Ｈ）；４．２３−４．１９（ｍ，１Ｈ）；３．２３−３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏに対する計算値３９８。
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０７６５。
【０３８３】スキーム１４
【化２２２】
2013526536.tif 000517
実施例１４．１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
２０ｍＬのＴＨＦ中の１−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｏｌ、スキーム１３、実施例１３．１）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．６０ｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を０℃で滴下した。混合物を１時間ＲＴで撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン（０．１０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７０％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）；５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ）；４．５７−４．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．１３１。
【０３８４】スキーム１５
【化２２３】
2013526536.tif 000518
実施例１５．１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ステップ１．３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの３口丸底フラスコに、亜鉛ダスト（８１３ｍｇ、上記調製１により前活性化、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を入れた。１，２−シブロモエタン（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いてＴＭＳＣｌ（１３７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１５分間ＲＴで撹拌した。ＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。懸濁液を１時間ＲＴで撹拌した。
【０３８５】  メカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコに５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を入れた。暗色溶液を、１５分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記１００ｍＬのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率：４６％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４８  Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値３４７。
【０３８６】ステップ２．４−アゼチジン−３−イル−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン塩酸塩
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。その後、濃縮し、４−アゼチジン−３−イル−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン塩酸塩（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４８  Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮ３に対する計算値２４７。
【０３８７】ステップ３．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−アゼチジン−３−イル−５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン塩酸塩（０．５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（３９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＲＴで１２時間撹拌した。ＴＬＣは、開始材料のほとんどが完全に消費されたことを示した。その後、溶液をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）（５０ｍＬｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬｘ３）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（２０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率：２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２  Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮ５Ｏに対する計算値３９１。
【０３８８】ステップ４．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（２−クロロ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ジオキサン（１５ｍＬ）中（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（２０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、１ｍＬのＨ２Ｏに溶解した１．１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて追加のフェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流しながら、一晩中Ｎ２雰囲気下で加熱した。ＴＬＣは、開始材料のほとんどが完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率：５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６２  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏに対する計算値３６１。
【０３８９】ステップ５．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（２−クロロ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応溶液をＲＴで一晩中、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して生成物（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率：５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８。
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０２９１。
【０３９０】スキーム１６
【化２２４】
2013526536.tif 000519
実施例１６．１：２−（３−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン
ｐ−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（０．２００ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（０．２６６ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ｏ）（０．０１７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１２８ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．５１−４．６６（５Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０１。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０７７。
【０３９１】スキーム１７
【化２２５】
2013526536.tif 000520
実施例１７．１：２−［３−（３−Ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アゼチジン−３−イル−３−ｍ−トリル−ピラジン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（８２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（石油エーテル中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、２−［３−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
【０３９２】  下記表２４Ａは実施例１７．１〜１７．６の化合物を列挙し、これらはスキーム１７に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２４Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２４Ｃに列挙される。
【表４５】
2013526536.tif 000521
2013526536.tif 000522
【表４６】
2013526536.tif 000523
【表４７】
2013526536.tif 000524
2013526536.tif 000525
【０３９３】スキーム１８
【化２２６】
2013526536.tif 000526
実施例１８．１：２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−［３−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−フェニルボロン酸（１６７．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を９０℃で窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
【０３９４】  下記表２５Ａは実施例１８．１〜１８．２の化合物を列挙し、これらはスキーム１８に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２５Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２５Ｃに列挙される。
【表４８】
2013526536.tif 000527
【表４９】
2013526536.tif 000528
2013526536.tif 000529
【表５０】
2013526536.tif 000530
【０３９５】スキーム１９
【化２２７】
2013526536.tif 000531
実施例１９．１：（Ｒ＆Ｓ）−２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン
ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−［３−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メチル−ピロリジン（９３．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を９０℃で、窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【０３９６】  下記表２６Ａは実施例１９．１〜１９．２の化合物を列挙し、これらはスキーム１９に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２６Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２６Ｃに列挙される。
【表５１】
2013526536.tif 000532
【表５２】
2013526536.tif 000533
【表５３】
2013526536.tif 000534
2013526536.tif 000535
【０３９７】スキーム２０
【化２２８】
2013526536.tif 000536
実施例２０．１：｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［１−（３−ピペリジン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（８１．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（１４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率７０．４７％）を得た。
【０３９８】  下記表２７Ａは実施例２０．１〜２０．１０の化合物を列挙し、これらはスキーム２０に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２７Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２７Ｃに列挙される。
【表５４】
2013526536.tif 000537
2013526536.tif 000538
2013526536.tif 000539
【表５５】
2013526536.tif 000540
2013526536.tif 000541
【表５６】
2013526536.tif 000542
2013526536.tif 000543
2013526536.tif 000544
【０３９９】スキーム２１
【化２２９】
2013526536.tif 000545
実施例２１．２、２１．２および２１．３：ラセミ混合物および分離された鏡像異性体（絶対立体特異性は決定されず）
【化２３０】
2013526536.tif 000546
ステップ１．（Ｒ＆Ｓ）−２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アゼチジン−３−イル−３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン塩酸塩（４４）（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、調製１３）および２−クロロ−キノリン（８１．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（ｒａｃ）−２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン（１２７．６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００４６５。
（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９４−４．５１（ｍ，４Ｈ）；４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，１Ｈ）；２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】ステップ２．（ＲまたはＳ）−２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン
上で得られたラセミ２−｛３−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｉｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０＊３０ｍｍ、５ｕ；移動相：ＥｔＯＨ中８５％のヘキサン（０．０５％ジエチルアミン）；流速：３０ｍＬ／分）により分離し、それらの分離された立体異性体（１８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４２％収率）および（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３８．５％収率）を得た。絶対立体特異性は決定しなかった。
分離された異性体実施例２１．２：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００３６７。
（ＣＤＣｌ３．４００ＭＨｚ）：７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９−４．５３（ｍ，３Ｈ）；４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ）；３．６６−３．４８（ｍ，３Ｈ）；３．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
分離された異性体実施例２１．３：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００３６７。
（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８−４．４３（ｍ，３Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．５５−３．３８（ｍ，３Ｈ）；３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．５２−１．４７（ｍ，１Ｈ）；１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０１】スキーム２２
【化２３１】
2013526536.tif 000547
実施例２２．１：２−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−３−Ｍ−トリル−キノキサリン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−アゼチジン−３−イル−３−ｍ−トリル−キノキサリン塩酸塩（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、２−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−３−ｍ−トリル−キノキサリン（２５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。
【０４０２】  下記表２８Ａは実施例２２．１〜２２．４の化合物を列挙し、これらはスキーム２２に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２８Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２８Ｃに列挙される。
【表５７】
2013526536.tif 000548
2013526536.tif 000549
【表５８】
2013526536.tif 000550
【表５９】
2013526536.tif 000551
【０４０３】スキーム２３
【化２３２】
2013526536.tif 000552
実施例２３．１：２−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−フェノール塩酸塩（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。
【０４０４】  下記表２９Ａは実施例２３．１〜２３．８の化合物を列挙し、これらはスキーム２３に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表２９Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表２９Ｃに列挙される。
【表６０】
2013526536.tif 000553
2013526536.tif 000554
【表６１】
2013526536.tif 000555
2013526536.tif 000556
【表６２】
2013526536.tif 000557
2013526536.tif 000558
【０４０５】スキーム２４
【化２３３】
2013526536.tif 000559
実施例２４．１：２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アセチジン−１−イル］−キノリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−アセチジン−３−イル−３−ピペリジン−１−イル−ピラジン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（８１．５ｍｇ．０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２−［３−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。
【０４０６】  下記表３０Ａは実施例２４．１〜２４．７の化合物を列挙し、これらはスキーム２４に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３０Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３０Ｃに列挙される。
【表６３】
2013526536.tif 000560
2013526536.tif 000561
【表６４】
2013526536.tif 000562
2013526536.tif 000563
【表６５】
2013526536.tif 000564
2013526536.tif 000565
【０４０７】スキーム２５
【化２３４】
2013526536.tif 000566
実施例２５．１：２−メトキシ−１−｛４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中２−アゼチジン−３−イル−３−クロロ−ピラジン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍＬ）の溶液にメトキシ−塩化アセチル（ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物２−メトキシ−１−｛４−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。
【０４０８】  下記表３１Ａは実施例２５．１〜２５．４の化合物を列挙し、これらはスキーム２５に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３１Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３１Ｃに列挙される。
【表６６】
2013526536.tif 000567
【表６７】
2013526536.tif 000568
2013526536.tif 000569
【表６８】
2013526536.tif 000570
2013526536.tif 000571
【０４０９】スキーム２６
【化２３５】
2013526536.tif 000572
実施例２６．１、２６．２、および２６．３：ラセミ混合物および分離された鏡像異性体、絶対立体化学はさらに決定されず
ステップ１．１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−キノリン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１−ピペリジン−４−イル−エタノン（ＷＵＸＩ  ＡＰＰＴＥＣ）（３４．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（６５．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋ｌ）：３８８  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏに対する計算値３８７。
【０４１０】
【化２３６】
2013526536.tif 000573
ステップ２．（Ｓ＆Ｒ）−１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノン（９６．７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物（ラセミ）−１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９０。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００８０５。
（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６−４．５５（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．８７−２．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．４８（ｍ，３Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１１】
【化２３７】
2013526536.tif 000574
ステップ３．分離されたＲおよびＳ−１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
１−｛１−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊３０ｍｍ、５μ；移動相：ＥｔＯＨ中７０％ヘキサン（０．０５％ジエチルアミン）；流速：２０ｍＬ／分）により分離し、それらの分離された鏡像異性体（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３４％収率）および１８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。
分離された異性体実施例２６．２：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９０。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００２３７。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１６−８．０８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７−４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．４８−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．５８−１．４９（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
分離された異性体実施例２６．３：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９０。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００２６２。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７−４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ）；３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．４９−３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．５７−１．５１（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１２】スキーム２７
【化２３８】
2013526536.tif 000575
実施例２７．１：２−フルオロ−５−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の２−｛３−［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−キノリン（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し２−フルオロ−５−［３−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−フェノール（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７３。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００２８４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ．４００ＭＨｚ）：８．６３−８．５７（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８−４．６４（ｍ，５Ｈ）。
【０４１３】スキーム２８
【化２３９】
2013526536.tif 000576
実施例２８．１：（１−｛３−［１−（６−メチル−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の［１−（３−アゼチジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール塩酸塩（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチル−キノリン（ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝５：１）によりシリカゲル上で精製し、（１−｛３−［１−（６−メチル−キノリン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０４１４】  下記表３２Ａは実施例２８．１〜２８．１８の化合物を列挙し、これらはスキーム２８に類以して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３２Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３２Ｃに列挙される。
【表６９】
2013526536.tif 000577
2013526536.tif 000578
2013526536.tif 000579
2013526536.tif 000580
【表７０】
2013526536.tif 000581
2013526536.tif 000582
2013526536.tif 000583
【表７１】
2013526536.tif 000584
2013526536.tif 000585
2013526536.tif 000586
2013526536.tif 000587
【０４１５】スキーム２９
【化２４０】
2013526536.tif 000588
実施例２９．１：２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−８−メチル−キノリン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−アゼチジン−３−イル−３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン塩酸塩（１３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−キノリン（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で−晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（石油エーテル中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、２−｛３−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−８−メチル−キノリン（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６３．３５％）を得た。
【０４１６】  下記表３３Ａは実施例２９．１〜２９．１８の化合物を列挙し、これらはスキーム２９に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３３Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３３Ｃに列挙される。
【表７２】
2013526536.tif 000589
2013526536.tif 000590
2013526536.tif 000591
2013526536.tif 000592
【表７３】
2013526536.tif 000593
2013526536.tif 000594
2013526536.tif 000595
【表７４】
2013526536.tif 000596
2013526536.tif 000597
2013526536.tif 000598
2013526536.tif 000599
【０４１７】スキーム３０
【化２４１】
2013526536.tif 000600
実施例３０．１：３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド：
３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０７２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１１ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ、ｖ／ｗ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ、Ａｃｒｏｓ）の混合物を８０℃で一晩中加熱した。ＬＣＭＳは生成物を示した。混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を白色固体（７５ｍｇ、９９％）として得た。
【０４１８】  下記表３４Ａは実施例実施例３０．１〜３０．４の化合物を列挙し、これらはスキーム３０に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３４Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３４Ｃに列挙される。
【表７５】
2013526536.tif 000601
2013526536.tif 000602
【表７６】
2013526536.tif 000603
2013526536.tif 000604
【表７７】
2013526536.tif 000605
2013526536.tif 000606
【０４１９】スキーム３１
【化２４２】
2013526536.tif 000607
実施例３１．１：２−（３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール：
メチル３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾエート（０．０４４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、臭化メチルマグネシウム（０．１１０ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物を示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１２ｇ、１０％−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。生成物を白色固体（４４ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）・ｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２９−４．６３（ｍ，５Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７９，７．７０Ｈｚ，２Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（Ｍ＋１）３９７；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４に対する計算値３９６。
【０４２０】  下記表３５Ａは実施例３１．１〜３１．２の化合物を列挙し、これらはスキーム３１に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３５Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３５Ｃに列挙される。
【表７８】
2013526536.tif 000608
【表７９】
2013526536.tif 000609
【表８０】
2013526536.tif 000610
【０４２１】スキーム３２
2013526536.tif 000611
実施例３２．１：２−（３−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、スキーム５）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１７４ｍＬ、２．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物が存在し、もはや開始材料が存在しないことを示した。混合物を真空で濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。混合物をＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の混合物で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を白色固体（７７ｍｇ、９９％）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４４。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０１３。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）２．５３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ）４．３８−４．５９（ｍ，５Ｈ）５．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ．１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２２】スキーム３３
【化２４３】
2013526536.tif 000612
実施例３３．１：リチウム３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾエート：
メチル３−（３−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾエート（０．０７９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、スキーム５）、水酸化リチウム水和物（０．０１７ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）の混合物をＲＴで一晩中撹拌した。混合物を真空で濃縮した。生成物をオフホワイト固体（８３ｍｇ、１０８％）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８３。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００１６。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２０−４．４５（ｍ，５Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．６１（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．３５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２３】スキーム３４
【化２４４】
2013526536.tif 000613
実施例３４．１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−アゼチジン−３−イル−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３０分撹拌し、その後、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸を溶液に添加した。溶液を８０℃まで一晩中加熱した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをＩＳＣＯシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％〜８０％のＥｔＯＡｃ）により、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（１０％〜８０％の水／ＭｅＣＮ）により精製し、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
【０４２４】  下記表３６Ａは実施例実施例３４．１〜３４．２の化合物を列挙し、これらはスキーム３４に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表３６Ｂに列挙される。実施例のＮＭＲデータは表３６Ｃに列挙される。
【表８１】
2013526536.tif 000614
2013526536.tif 000615
2013526536.tif 000616
2013526536.tif 000617
【表８２】
2013526536.tif 000618
2013526536.tif 000619
2013526536.tif 000620
2013526536.tif 000621
【表８３】
2013526536.tif 000622
2013526536.tif 000623
2013526536.tif 000624
【０４２５】スキーム３５
【化２４５】
2013526536.tif 000625
実施例３５．１：２−（３−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン：
上記実施例を、４つの異なるフラスコ内で、４つの異なる反応条件の組の下、実行した。
その後、後処理前に４つ全てのフラスコを合わせ、精製し、生成物を得た。
【０４２６】  反応条件（１）：２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２５２ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アセチジン−１−イル）キナゾリン（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、調製１）、インドール−５−ボロン酸（０．０３２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．００６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の撹拌混合物に、密閉管内、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をた８０℃で１７時間撹拌し、その後ＲＴまで冷却し、他の３つの粗反応物と合わせた。
【０４２７】  反応条件（２）２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２５２ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、調製１）、インドール−５−ボロン酸（０．０３２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の撹拌混合物に、密閉管内、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、その後、ＲＴまで冷却し、他の３つの粗反応物と合わせた。
【０４２８】  反応条件（３）２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、調製１）、インドール−５−ボロン酸（０．０３２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、およびリン酸カリウム（０．０３５ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、密閉管内、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、その後、ＲＴまで冷却し、他の３つの粗反応物と合わせた。
【０４２９】  反応条件（４）２−（３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、調製１）、インドール−５−ホロン酸（０．０３２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ｉｉ）（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、およびリン酸カリウム（０．０８９ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、密閉管内、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、その後、ＲＴまで冷却し、他の３つの粗反応物と合わせた。
【０４３０】  反応混合物を合わせ、水で希釈し、ＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製し、０．２１７ｇ（８５％）の黄色非晶質固体を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９．１。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００９。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）：（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム）４．４４−４．６０（ｍ，５Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７０（ｍ，３Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．４７−８．５７（ｍ，３Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４３１】  下記表３７は実施例３６．１〜３６．１９０の化合物を列挙し、これらは上記スキームおよび調製に従い製造することができる。
【表８４】
2013526536.tif 000626
2013526536.tif 000627
2013526536.tif 000628
2013526536.tif 000629
2013526536.tif 000630
2013526536.tif 000631
2013526536.tif 000632
2013526536.tif 000633
2013526536.tif 000634
2013526536.tif 000635
2013526536.tif 000636
2013526536.tif 000637
2013526536.tif 000638
2013526536.tif 000639
2013526536.tif 000640
2013526536.tif 000641
2013526536.tif 000642
2013526536.tif 000643
2013526536.tif 000644
2013526536.tif 000645
2013526536.tif 000646
2013526536.tif 000647
2013526536.tif 000648
2013526536.tif 000649
2013526536.tif 000650
2013526536.tif 000651
2013526536.tif 000652
2013526536.tif 000653
2013526536.tif 000654
2013526536.tif 000655
2013526536.tif 000656
2013526536.tif 000657
2013526536.tif 000658
2013526536.tif 000659
2013526536.tif 000660
2013526536.tif 000661
2013526536.tif 000662
2013526536.tif 000663
2013526536.tif 000664
2013526536.tif 000665
2013526536.tif 000666
2013526536.tif 000667
2013526536.tif 000668
2013526536.tif 000669
2013526536.tif 000670
2013526536.tif 000671
2013526536.tif 000672
2013526536.tif 000673
2013526536.tif 000674
2013526536.tif 000675
2013526536.tif 000676
2013526536.tif 000677
2013526536.tif 000678
2013526536.tif 000679
2013526536.tif 000680
2013526536.tif 000681
【０４３２】生物学的実施例：
上記ＰＤＥ１０  ＩＣ５０データを、下記アッセイを使用して得た。
【０４３３】実施例Ａ
ＭＰＤＥ１０Ａ７酵素活性および阻害
酵素活性．ＩＭＡＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、酵素活性を分析した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）。５μＬの連続希釈したＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または組織ホモジネートを等体積の希釈フルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰと共に６０分３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）で室温にてインキュベートした。インキュベーション後、反応を、６０μＬの希釈結合試薬を添加することにより停止させ、３時間〜一晩中室温でインキュベートした。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に対し読み取った。データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて分析した。
【０４３４】  酵素阻害．阻害プロファイルを検査するために、５μＬの連続希釈化合物を５μＬの希釈ＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または組織ホモジネートと共に３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）にて３０分、室温でインキュベートした。インキュベーション後、１０μＬの希釈フルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ基質を添加し、６０分室温でインキュベートした。反応を、６０μＬの希釈結合試薬を添加することにより停止させ、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に対し読み取った。データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて分析した。
【０４３５】実施例Ｂ
ラットでの驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損：抗精神病活性に対するインビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報をフィルタリングまたはゲーティングすることができないことに起因し得る。感覚運動情報をゲーティングする能力は、多くの動物ならびにヒトにおいて試験することができる。一般に使用される試験は、驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損の逆転である。驚愕反応は、突然の激しい刺激、例えば爆発的なノイズに対する反射である。この実施例では、ラットは１２０ｄｂのレベルの突然の爆発的なノイズに、４０ミリ秒暴露させることができ、例えば、ラットの反射活動を測定することができる。爆発的なノイズに対するラットの反射は、バックグラウンド（６５ｄｂ）より３ｄｂ〜１２ｄｂ高いより低い強度の刺激を驚愕刺激に先行させることにより軽減させることができ、これにより、驚愕反射が２０％〜８０％だけ軽減される。
【０４３６】  上で記載される驚愕反射のプレパルス抑制は、ＣＮＳおける受容体シグナリング経路に影響する薬物により軽減され得る。１つの一般的に使用される薬物は、ドーパミン受容体作動薬アポモルヒネである。アポモルヒネの投与により、プレパルスにより生じる驚愕反射の阻害が低減する。抗精神病薬、例えばハロペリドールはアポモルヒネが驚愕反射のプレパルス抑制を低減するのを防止する。このアッセイを使用して、ＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病効力を試験することができる。それは、これらは、驚愕のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損を低減するからである。
【０４３７】実施例Ｃ
ラットにおける条件回避反応（ＣＡＲ）、抗精神病活性に対するインビボ試験
条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、動物が、音および光が軽度の足ショックを予測することを学習した場合に起こる。対象は、音および光がオンになった場合、チャンバから出て行き、安全な領域に入らなければならないことを学習する。知られている全ての抗精神病薬は、鎮静を引き起こさない用量でこの回避反応を低減させる。試験化合物が条件回避を抑制する能力の試験は、有用な抗精神病特性を有する薬物をスクリーニングするために５０年近く広く使用されている。
【０４３８】  この実施例では、動物を２チャンバシャトル箱に入れ、光および音からなる中性条件刺激（ＣＳ）、続いてシャトル箱チャンバ内でのフロアグリッドを介する軽度の足ショックからなる嫌悪無条件刺激（ＵＳ）を与えることができる。動物は、１つのチャンバから他のチャンバ（ここでは、グリッドには電気が流れていない）に走ることにより自由にＵＳを逃避することができる。ＣＳ−ＵＳ対のいくつかの提示後、動物は典型的にはＣＳの提示中そのチャンバから出て行き、ＵＳを完全に回避することを学習する。臨床的に関連する用量の抗精神病薬で処置された動物は、ショック自体へのそれらの回避応答は影響されないが、ＣＳの存在下での回避率の抑制を有する。
【０４３９】  特定的には、条件回避訓練はシャトル箱（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）を用いて実施することができる。シャトル箱は、典型的には２つの等しいコンパートメントに区切られ、それらはそれぞれ、光源、起動されると８５ｄＢの音を発するスピーカー、スクランブル足ショックを送達させることができる電気が流れているグリッドを含む。セッションは、２０試行／日（２５−４０秒の試行間間隔）から構成することができ、その間、１０秒の照射および同時的１０秒の音は、最大１０秒の間適用される０．５ｍＡショックのその後の送達を示唆する。１０秒の条件刺激（光および音）中の対向するコンパートメントへの移動として規定される能動的回避はショックの送達を防止する。ショックの送達後の他のコンパートメントへの移動は、ショック送達を終了させ、逃避反応として記録され得る。動物がショックの送達中に条件付けチャンバを離れない場合、逃避失敗として記録される。訓練は毎日、２日連続して、２０試行のうち１６以上のショックの回避（８０％回避）が達成されるまで、続けることができる。この判断基準が達成された後、ラットには１日の薬理学的試験が与えられ得る。試験日に、ラットをランダムに実験群に割り当て、重さを量り、対照または化合物溶液のいずれかを腹腔内注射（ｉ．ｐ．）（１ｃｃツベルクリンシリンジ、２６  ３／８ゲージ針）または経口投与（ｐ．ｏ．）（１８ケージ経口ゾンデ）することができる。化合物は、ｉ．ｐ．投与では１．０ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．投与では１０ｍＬ／ｋｇで注射することができる。化合物は急性的にまたは慢性的に投与することができる。試験のために、各ラットをシャトル箱に入れ、訓練試行のために上記で記載されのと同じパラメータ用いて２０試行を与えることができる。回避、逃避、逃避失敗の数を記録することができる。
【０４４０】実施例Ｄ
ＰＣＰ誘導活動亢進（ＰＣＰ−ＬＭＡ）
使用した機器：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の４Ｘ８ホームケージ光ビーム活性システム（ＰＡＳ）フレーム。ＰＡＳプログラムを開き、下記変数を使用して実験セッションを準備すること
多相実験
３００秒／間隔（５分）
１２間隔（１時間）
個別オンスクリーンスイッチ。
最初のビーム中断後に記録を開始。
間隔の終了後にセッションを終了。
【０４４１】ケージ準備：
フィルタトップを有するが、ワイヤリッドを有さないＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（商標）ラットケージ。約４００ｍＬのベッドおよび１つの食物ペレットをケージに入れ、フィルタトップ上のホルダ内に２５０ｍＬのｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ水ボトルを入れる。準備したケージをＰＡＳフレームに入れる。ベッドまたはペレットが光ビームを遮断しないことを確認する。
【０４４２】動物準備：
ラットに標識し、それらの体重を記録する。ラットを試験部屋に連れてくる。
【０４４３】相Ｉ：馴化
実験セッションを開始する。ラットをエンクロージャに入れる。コンピュータは、ビームを中断するラットを検出した時に記録を開始すべきである。コンピュータは１時間記録する。馴化相中、リスペリドン（陽性対照）を調製する：リスペリドンを量り分け、１ｍｇ／ｍＬ濃度で最終体積を計算し、最終体積の１％の氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解させる。リスペリドンが溶解した時に、生理食塩水を最終体積に添加し、１ｍｇ／ｍＬの濃度とする。シリンジ（２３ｇ１／２針または経口経管栄養針を備えた３ｍＬシリンジ）をＡｍｇｅｎ化合物溶液（５ｍＬ／ｋｇ）またはリスペリドン（２３ｇ１／２針を備えた１ｍＬシリンジ）対照（１ｍＬ／ｋｇ）皮下（ｓ．ｃ．）で満たす。
【０４４４】相ＩＩ：化合物前処理
相Ｉが終了したことを確認する。ラットをエンクロージャから取り出し、オンスクリーン個別スイッチを用いて次の相を開始する。化合物をｐ．ｏまたはｉ．ｐ．投与し、対照をｓ．ｃ．投与し、ラットをエンクロージャに戻す。コンピュータは、ビームを中断するラットを検出した時に記録を開始すべきである。コンピュータは１時間記録する。
【０４４５】  相ＩＩ中、ｐｃｐを調製する：ｐｃｐを生理食塩水に溶解し、５ｍｇ／ｍＬの濃度とする。
【０４４６】  シリンジ（２６ｇ３／８針を有する１ｍＬシリンジ）をｐｃｐ溶液（１ｍＬ／ｋｇ）で満たす。
【０４４７】相ＩＩＩ：ＰＣＰ投与
相ＩＩが終了したことを確認する。ラットをエンクロージャから取り出し、オンスクリーン個別スイッチを用いて次の相を開始する。ｐｃｐをｓ．ｃ．投与し、ラットをエンクロージャに戻す。コンピュータは１時間記録する。
【０４４８】クリーンアップ：
実験を終了し、よって、コンピュータがデータを作成するたのエンドセッション。生データをデータ解析のためにエクセルファイルにエクスポートする。ラットを安楽死させ、ＰＫのために必要な組織／試料をとる。
【０４４９】データ生成：
生データをデータ解析のためにエクセルファイルにエクスポートする。移動の総時間をコンピュータにより光ビーム中断数として記録する。総移動時間（秒）を５分間のビンに合わせて、各処置群に対し、７〜１０動物のＮに対し平均化する。、データを、統計学的有意性について、二元ＡＮＯＶＡ、続いて多重比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後試験を用いて分析する。
【０４５０】  前記は本発明の説明にすぎず、本発明を開示された化合物に限定することを意図しない。当業者に明らかな改変および変更は、本発明の範囲および本質内にあることが意図され、これらは添付の特許請求の範囲で規定される。本明細書で列挙される全ての特許、特許出願、および他の出版物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013526536.tif 000708
2013526536.tif 000709
2013526536.tif 000710
2013526536.tif 000711
2013526536.tif 000712