(57)【要約】リウマチ性関節炎の治療で使用するための、式（Ｉ）：Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘの化合物（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み；Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり；Ｘは、電子求引基である。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
リウマチ性関節炎の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ      （Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり；
Ｘは、電子求引基である。）
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩。
Ｒ−Ｌ１−ＣＯ−Ｘ      （ＩＩ）
（式中、Ｒ及びＸは、上に定義の通りであり；
Ｌ１は、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり、前記連結基の主鎖を形成する原子は炭素及び／又はヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれたものであり；
ここで、連結基Ｌ１は、主鎖の内部に環を含むか又は直鎖であり、かつ、連結基の主鎖原子は（ＳＯ又はＳＯ２の任意のオキソ基のほかに）少なくとも１個の側鎖で置換されている。）
【請求項３】
式（ＩＶ）を有する請求項２に記載の化合物。
Ｒ−Ｙ３−Ｙ４−ＣＯ−Ｘ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ及びＸは、上に定義の通りであり；
Ｙ３及びＹ４は、一緒になって５員又は６員の単素又は複素の、飽和、不飽和又は芳香性の環を形成するか；あるいは、
Ｙ３は、５員又は６員の単素又は複素の、飽和、不飽和又は芳香性の環を形成し、Ｙ４は（ＣＨ2）ｎであり；
ここでｎは、１〜３、好ましくは１である。）
【請求項４】
連結基が環を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【化１】
2013540713.tif 000012
Ｒ基及びカルボニルは、環上の任意の炭素原子又は利用可能な窒素原子に結合する。
【請求項５】
式（Ｖ）を有する、請求項２に記載の化合物。
ＲＮ（Ｃ1-6アルキル）（ＣＨ2）ｎＣＯＸ      （Ｖ）
（式中、Ｒ、ｎ及びＸは、上に定義の通りである。）、特に次の化合物：
【化２】
2013540713.tif 000013
【請求項６】
式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）を有する、請求項２に記載の化合物。
【化３】
2013540713.tif 000014
（式中、Ｒは、上に定義の通りであり、ｎは、１〜３、例えば１〜２である。）
【請求項７】
基Ｘが、ＣＮ、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａl2Ｈ、ＣＨａｌＨ2であり、Ｈａｌが、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素）を表す、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
基ＸがＣＦ3である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ又はＬ１基が、特にカルボニルに対してβ位に、Ｓ原子を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、５個の非共役二重結合を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
下記式を有する先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
【化４】
2013540713.tif 000015
（式中、ＸはＣＦ3である。）
【請求項１２】
動物、好ましくは哺乳類、例えばヒト、に、有効量の先行する請求項のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎の治療方法。
【請求項１３】
リウマチ性関節炎の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
自己免疫疾患又は滑膜の慢性の炎症性の障害若しくは疾患の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物。
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ      （Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み；
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり；
Ｘは、電子求引基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リウマチ性関節炎及び他の慢性自己免疫疾患の治療のための特定なポリ不飽和長鎖ケトンの使用、特に、かかる治療における、カルボニル官能基に対してアルファの位置に電子求引性置換基を有するケトンに関する。
【０００２】
本発明者らは、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び関連する症状の新しい治療を探している。リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、主に体内の複数の関節の滑膜に影響を及ぼす、後天性の、慢性の、全身性の、炎症性の疾患である。ＲＡにおいて、免疫系は誤って滑膜を攻撃し、それに続く慢性の炎症が、軟骨及び骨の破壊による関節痛、硬直、腫脹及び関節機能の欠損を引き起こす。米国単独でも、２００万人を超える人がリウマチ性関節炎を発症している。遺伝学の相互作用、すなわち、ＲＡの引き金となる免疫遺伝学的要因と環境的要因の相互作用は、完全には理解されておらず、引き金となる関節炎誘発性の抗原はまだ確認されていない。起源に関係なく、抗原はＣＤ４＋のＴヘルパー細胞を活性化し、活性化されたＣＤ４＋のＴヘルパー細胞は、関節内の種々の細胞を活性化し、炎症を促進し及び分解する能力を有するサイトカインを産生する。
【０００３】
滑膜炎が一度起こると、サイトカインやエイコサノイドのような他の炎症性メディエーターによる自己分泌及びパラ分泌のシグナリングネットワークが、疾患を継続させ、関節を破壊するように導く。
【０００４】
炎症性サイトカインのＴＮＦ及びインターロイキン−１Ｂ（ＩＬ−１Ｂ）は、ＲＡの関節の軟骨及び骨の両方の破壊に関与している。初期のＲＡにおいては、慢性滑膜炎は、浮腫による軟組織腫脹、滑膜細胞の過形成及び免疫活性細胞の増殖と浸潤という結果となる。滑膜炎が進行するにつれて、炎症性組織の腫瘤は、関節の表面に拡大し、滑膜及び軟骨又は肋軟骨下の骨境界にパンヌスを形成する。このパンヌスから、好中球及び滑膜細胞が軟骨及び骨の表面へ浸透し、破骨細胞と軟骨細胞の成熟化と活性化を導く。活性化された滑膜細胞は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）を含む種々のプロテアーゼを分泌することによって、また、同化の状態から異化の状態への軟骨細胞の表現型のシフトを誘導することによって、直接的に関節破壊を導き、これにより軟骨が減少し、破壊されることになる。ＲＡが進行するにつれて、パンヌスの下にある関節の軟骨及び骨は分解する。最終的に、パンヌスは関節の空間を満たし、その結果、線維症や石灰化が起こり、最後は永久関節強直となる。
【０００５】
従って、炎症はＲＡの病理学において重要な役割を果たす。プロスタグランジン  Ｅ２（ＰＧＥ２）はＲＡにおいて非常に増加し、そしてＰＧＥ２合成を減少させる抗炎症性及び侵害受容性の有利な効果がよく認められる。炎症の初期及び中間の分子媒体は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキンＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＩＬ−１５、トランスフォーミング増殖因子β、線維芽細胞成長因子並びに血小板由来成長因子を含む。一旦炎症反応が起こると、滑膜は厚くなり、軟骨及び下にある骨は崩壊し始め、関節破壊の形跡が生じる。
【０００６】
滑膜の線維芽細胞は、ＲＡの増加のキーとなる細胞でもある。これらの細胞は、局所発症の中心にあるように見える。一旦活性化されると、リウマチ性関節炎の滑膜線維芽細胞は、隣接する炎症性の内皮細胞との相互作用を媒介する種々のサイトカイン、ケモカイン及びマトリックス分解酵素を産生する。これらの相互作用は、結果として、滑膜（滑膜過形成）の細胞の過剰な増殖となり、更に、軟骨及び骨が進行的に破壊される。
【０００７】
リウマチ性関節炎の公知の治療法はないが、多くの種類の治療が症状を軽減し、及び／又は病気の段階を緩和する。治療の目的は2つあり、現在の症状を軽減することと関節の更なる悪化を防止することである。典型的には、後者の目的は病気を緩和する抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）（これに、抗炎症薬あるいは鎮痛薬のような他の薬剤を補充することもできる）で達成される。
【０００８】
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）がＲＡの治療に長く使われている。ＮＳＡＩＤは痛みや熱を軽減し、高用量では、炎症を軽減する。非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の作用メカニズムは、一般的に、炎症部位でシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害に関連している。従って、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、一般的に、ＲＡを治療する場合に抗リウマチ効果を有するとは考えられていない。しかし、特定の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばセレコキシブ）は、滑膜の線維芽細胞のアポトーシスを誘導することによって、滑膜過形成を阻害することが報告されている。
【０００９】
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）や抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）のほかに、ＲＡの患者に対する治療として最も好ましい結果を奏するのは、ＴＮＦ−中和抗体である。しかし、生物製剤（例えば、ＴＮＦ及びＩＬ−６受容体に対するモノクローナル抗体並びに遺伝子組み換え可溶性ＴＮＦ受容体、等）は、感染症への抵抗力の減少、癌の進行、及び生物学的治療それ自体に対する免疫性を含めて、有害な副作用を有する可能性がある。
【００１０】
上記の考察から明らかなように、関節炎の病理学は複雑であり、多くのマーカーがこの病気に関与している。しかし、炎症は、他の多くの病気と同様に、症状において重要な役割を果たす。本発明者らは、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）や他の公知の治療に頼らない、ＲＡの代替治療法を探求した。
【００１１】
本発明者らは、請求項に記載の化合物が、慢性の炎症性の病気一般及び特にリウマチ性関節炎の治療に可能性があることを見出した。本発明者らは、長鎖不飽和脂肪酸分子に基づくある種の化合物がリウマチ性関節炎の治療に有用であることを見出した。我々は、実施例において、本発明の化合物が、例えば、炎症性マーカーのＰＧＥ２、ＣＯＸ２及びＩＬ−８との関係で種々の有利な特徴を有することを示す。これらのマーカーの阻害がリウマチ性関節炎の治療において有利であることを導き、発明に至ったことは評価に値する。
【００１２】
本発明者らは、これらの化合物等がリウマチ性関節炎や他の慢性の炎症性疾患の治療にも有用であることを見出した。
【発明の概要】
【００１３】
従って、一態様によれば、本発明は、リウマチ性関節炎の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
Ｒ−Ｌ−ＣＯ−Ｘ      （Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み：
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり；
Ｘは、電子求引基である。）
【００１５】
本発明は、また、種々の新規化合物を提供する。別の態様によれば、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１６】
Ｒ−Ｌ１−ＣＯ−Ｘ      （ＩＩ）
（式中、Ｒ及びＸは、上に定義の通りであり；
Ｌ１は、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり、前記連結基の主鎖を形成する原子は炭素及び／又はヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれたものであり；
ここで、連結基Ｌ１は、主鎖の内部に環を含むか又は直鎖であり、かつ、連結基の主鎖原子は（ＳＯ又はＳＯ２の任意のオキソ基のほかに）少なくとも１個の側鎖で置換されている。）
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、動物、好ましくは哺乳類、例えばヒト、に、有効量の上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎の治療方法を提供する。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、リウマチ性関節炎の治療用薬剤の製造に使用するための、上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
また、本発明の化合物は、慢性の炎症性の病気一般、好ましくはIII型過敏性の自己免疫疾患の治療に有用であると考えられる。特に、本化合物は、滑膜の慢性の炎症性の障害又は疾患の治療に用いてもよい。従って、別の態様によれば、本発明は、慢性の自己免疫疾患、好ましくはIII型過敏性の自己免疫疾患、又は滑膜の慢性の炎症性の障害若しくは疾患の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
Ｒ−ＣＯ−Ｘ      （Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選ばれる１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいＣ10-24不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも４個の非共役二重結合を含み：
Ｘは、電子求引基である。）
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、動物、好ましくは哺乳類、例えばヒト、に、有効量の上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、自己免疫疾患、好ましくはIII型過敏性の自己免疫疾患、又は滑膜の慢性の炎症性の障害若しくは疾患の治療方法を提供する。
【００２２】
別の態様によれば、本発明は、自己免疫疾患、好ましくはIII型過敏性の自己免疫疾患、又は滑膜の慢性の炎症性の障害若しくは疾患の治療用薬剤の製造に使用するための、上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【詳細な説明】
【００２３】
本発明は、リウマチ性関節炎及び関連する症状並びに滑膜の慢性の炎症性の障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２４】
基Ｒは、好ましくは、二重結合を５〜９個、好ましくは二重結合を５個又は８個、例えば、二重結合を５〜７個、例えば、二重結合を５又は６個含む。これらの結合は非共役結合であるのがよい。また、二重結合は、カルボニル官能基と共役していないことが好ましい。
【００２５】
基Ｒにおける二重結合は、シス又はトランス配置であってもよいが、存在する二重結合の大部分が（つまり、少なくとも５０％）がシス配置であることが好ましい。さらに有利な実施形態では、基Ｒにおける二重結合が全てシス配置であるか、又はカルボニル基に最も近い二重結合がトランス配置であってもよいことを除いて全ての二重結合がシス配置である。
【００２６】
基Ｒは、炭素原子を１０〜２４個、好ましくは炭素原子を１２〜２０個、特に炭素原子を１７〜１９個有してもよい。
【００２７】
Ｒ基は、少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子の群により割り込まれていてもよいが、これは好ましくなく、Ｒ基の主鎖は炭素原子のみを含むことが好ましい。
【００２８】
Ｒ基は、例えば、ハロ、メチル等のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシから選ばれる置換基を３個まで有していてもよい。存在している場合は、置換基は、好ましくは、例えばメチル基等のような無極性の小さい基である。しかしながら、Ｒ基は非置換のままであるのが好ましい。
【００２９】
Ｒ基は好ましくは直鎖である。これは、好ましくは、長鎖脂肪酸又はエステル等の自然源に由来することが好ましい。特に、Ｒ基は、ＡＡ、ＥＨＡ、又はＤＨＡに由来してもよい。
【００３０】
Ｌは、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基である。連結基Ｌは、Ｒ基とカルボニルとの間に、主鎖原子が１〜５個の、好ましくは主鎖原子が２〜４個の橋掛け基を提供する。連結基の主鎖における原子は、炭素及び／又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2等のヘテロ原子であってもよい。当該原子は環の一部を形成してもよく、連結基の主鎖原子は側鎖、例えばＣ1-6アルキル、オキソ、アルコキシ、又はハロ等の基で置換されていてもよい。
【００３１】
連結基の好ましい構成要素は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−であり、これらは、（化学的に意味のある）任意の順番で互いに組み合わされて連結基を形成してもよい。従って、２個のメチレン基及び１個の−Ｓ−基を使用することにより、連結基−ＳＣＨ2ＣＨ2−が形成される。
【００３２】
連結基Ｌは、主鎖に少なくとも１個のヘテロ原子を含むことが非常に好ましい。Ｒ基に結合した連結基の１個目の主鎖原子がヘテロ原子又はヘテロ原子の群であることも好ましい。
【００３３】
連結基Ｌは、主鎖に少なくとも１個の−ＣＨ2−リンクを含むことが非常に好ましい。理想的には、カルボニルに隣接する連結基の原子が、−ＣＨ2−である。
【００３４】
基Ｒ又は基Ｌ（Ｌ基の大きさによる）は、カルボニルに対してα、β、γ、又はδ、好ましくはカルボニルに対してβ又はγに位置するヘテロ原子又はヘテロ原子の群を提供することが好ましい。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、若しくはＳ、又はＳＯ等の硫黄誘導体である。
【００３５】
従って、連結基は、−ＮＨ2ＣＨ2、−ＮＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−であることが非常に好ましい。
【００３６】
また、連結基が環であるか又は環を含むことも本発明の範囲内である。従って、例えば、連結基は、２、４−チオフェン等のチオフェンであってもよく、この場合カルボニルに対して原子２個（最短経路で）の橋状結合が提供される。連結基が、フラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、シクロヘキサン、ベンゼン、又はピリジン等の環であることも可能である。連結基が環を含む場合は、この環が５又は６員環であることが好ましい。環が少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子の群を含むことが好ましい。環は、不飽和であるか芳香性であることが好ましい。Ｒ基及びＣＯＸ基が、かかる環へ直接結合するときは、Ｒ基及びＣＯＸ基は、違う原子に結合することが好ましく、環の炭素原子に結合することが好ましい。
【００３７】
置換パターンは、Ｒ及びカルボニルの置換基が互いに対してアルファ、ガンマ（つまり、１，３、又は２，４、又は３，５−スプリット）であるのが好ましい。
【００３８】
誤解を避けるため、原子１〜５個の橋状結合が、連結基の最初からカルボニルまでの最短経路として数えられるべきであることを強調しておく。
【００３９】
Ｌ１の考察に関連して、適切な環状連結基を下記に示す。
【００４０】
また、連結基が環状及び非環状部分、例えば、ＣＨ2−チオフェン又はＮＨ2−チオフェン等を含むことも本発明の範囲内である。かかる連結基では、Ｒ基が環に直接結合し、カルボニル基が、非環状部分、例えば、−ＣＨ2−結合に結合することが好ましい。当業者であれば、本発明での使用に適切な様々な連結基を何れも思いつくであろう。
【００４１】
非常に好ましい連結基は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｍｅ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2、２，４−チオフェン、及び２，５−チオフェンである。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物において、連結基Ｌ１は、Ｒ基とカルボニルＣＯとの間に原子を１〜５個有する橋状結合を形成する連結基であり、前記連結基の主鎖を形成する原子は炭素及び／又はヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれたものであり、ここで、連結基Ｌ１は、主鎖の内部に環を含むか又は直鎖であり、かつ、連結基の主鎖原子は（ＳＯ又はＳＯ２の任意のオキソ基のほかに）少なくとも１個の側鎖で置換されている。
【００４３】
連結基Ｌ１は、Ｒ基とカルボニルとの間に、好ましくは主鎖原子が２〜４個の主鎖を提供する。
【００４４】
前記主鎖が直鎖（つまり、環構造を含まない）の場合、前記主鎖における原子の少なくとも一つは側鎖を有する。この側鎖は、ＳＯ又はＳＯ２基におけるオキソ基のほかに存在する。好ましい側鎖は、Ｃ1-6アルキル、更にオキソ、アルコキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）Ｈ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2又はハロを含む。
【００４５】
そのような側鎖は、好ましくは、連結基Ｌ１の主鎖におけるヘテロ原子と結合する。好ましくは、カルボニル基に隣接する主鎖原子は、枝分かれしていない。
【００４６】
理想的には、一つの側鎖のみが存在する。
【００４７】
連結基の好ましい構成要素は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1-6アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−であり、これらは、（化学的に意味のある）任意の順番で互いに組み合わされて連結基を形成してもよい。だたし、Ｌ１基において少なくとも一つの側鎖が必要であることに留意する。
【００４８】
連結基Ｌ１は、主鎖に少なくとも１個のヘテロ原子を含むことが非常に好ましい。Ｒ基に結合した連結基Ｌ１の１個目の主鎖原子がヘテロ原子又はヘテロ原子の群であることも好ましい。
【００４９】
連結基Ｌ１は、主鎖に少なくとも１個の−ＣＨ2−リンクを含むことが非常に好ましい。理想的には、カルボニルに隣接する連結基の原子が、−ＣＨ2−である。
【００５０】
非常に好ましい直鎖連結基Ｌ１は、−ＮＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−である。
【００５１】
また、連結基が環であること又は環を含むことも本発明の範囲内である。環を含む連結基については、環は、実際、主な連結原子から離れ、側鎖に対立して、連結基又は連結基の一部として存在していなければならない。
【００５２】
従って、例えば、連結基は、２、４−チオフェン等のチオフェンであってもよく、この場合カルボニルに対して原子２個（最短経路で）の橋状結合が提供される。連結基が、フラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、シクロヘキサン、ベンゼン、又はピリジン等の環であることも可能である。連結基が環を含む場合は、この環が５又は６員環であることが好ましい。環が少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子の群を含むことが好ましい。
【００５３】
環は、不飽和であるか芳香性であることが好ましい。Ｒ基及びＣＯＸ基が、かかる環へ直接結合するときは、Ｒ基及びＣＯＸ基は、違う原子に結合することが好ましい。また、これらの基は、環の炭素原子に結合することが好ましい。
【００５４】
置換パターンは、Ｒ及びカルボニルの置換基が互いに対してアルファ、ガンマ（つまり、１，３、又は２，４、又は３，５−スプリット）であるのが好ましい。連結基の主鎖における原子数は、その分子のＲ及びＣＯの部分に結合した環を回る最短経路で決定されるであろう。
【００５５】
適切な環状連結基を下記に示し、ここでＲ基及びカルボニルは、これらの環上の任意の炭素原子又は利用可能な窒素原子に結合することができる。
【００５６】
【化１】
2013540713.tif 000002
【００５７】
また、連結基が環状及び非環状部分、例えば、ＣＨ2−チオフェン又はＮＨ2−チオフェン等を含むことも本発明の範囲内である。かかる連結基では、Ｒ基が環に直接結合し、カルボニル基が、非環状部分、例えば、−ＣＨ2−結合に結合することが好ましい。連結基が環状部分を含む場合は、どの非環状部分も側鎖を有する必要はない。
【００５８】
非常に好ましい連結基Ｌ１は、−ＣＨ（Ｍｅ）、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2、２，４−チオフェン、及び２，５−チオフェンである。
【００５９】
基Ｘは、電子求引基である。この点において適切な基としては、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、ＯＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａｌ2Ｈ、ＣＨａｌＨ2が挙げられ、ここでＨａｌは、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素を表す。特に、電子求引基はＣＮ、フェニル、ＣＨａｌ3、ＣＨａｌ2Ｈ、ＣＨａｌＨ2であり、ここでＨａｌは、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素を表す。
【００６０】
好ましい実施形態では、電子吸引基は、ＣＨａｌ3、特にＣＦ3である。
【００６１】
従って、別の態様によれば、本発明は、ここで考察した症状の治療で使用するための、式（ＩＩＩ）の化合物をを提供する。
【００６２】
Ｒ−Ｙ１−Ｙ２−ＣＯ−Ｘ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ及びＸは、上に定義の通りであり；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）、ＳＯ、又はＳＯ2から選ばれ、Ｙ２は、（ＣＨ2）n又はＣＨ（Ｃ1-6アルキル）であるか；あるいは、
Ｙ１及びＹ２は、一緒になって５員又は６員の単素又は複素の、任意に不飽和又は芳香性であってもよい、環を形成するか；あるいは、
Ｙ１は、５員又は６員の単素又は複素の、任意に不飽和又は芳香性であってもよい、環を形成し、Ｙ２は（ＣＨ2）nであり；
ここでｎは、１〜３、好ましくは１である。）
【００６３】
本発明での使用に非常に好ましい化合物を下記に示す。
【００６４】
【化２】
2013540713.tif 000003
【００６５】
上述の通り、いくつかの化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を成す。
【００６６】
従って、別の態様から見ると、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００６７】
Ｒ−Ｙ３−Ｙ４−ＣＯ−Ｘ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ及びＸは、上に定義の通りであり；
Ｙ３及びＹ４は、一緒になって５員又は６員の単素又は複素の、飽和、不飽和又は芳香性の環を形成するか；あるいは、
Ｙ３は、５員又は６員の単素又は複素の、飽和、不飽和又は芳香性の環を形成し、Ｙ４は（ＣＨ2）ｎであり；
ここでｎは、１〜３、好ましくは１である。）
【００６８】
新規のさらなる化合物は、式（Ｖ）の化合物を含む。
【００６９】
ＲＮ（Ｃ1-6アルキル）（ＣＨ2）ｎＣＯＸ      （Ｖ）
（式中、Ｒ、ｎ及びＸは、上に定義の通りである。）当該化合物は、特に次の化合物である。
【００７０】
【化３】
2013540713.tif 000004
【００７１】
新規であるさらなる好ましい化合物は、Ｌ基が環であるか又は環を含むものである。
【００７２】
式（ＩＩ）の好ましい化合物を下記に示す。
【００７３】
【化４】
2013540713.tif 000005
【００７４】
（式中、ｎは１〜３、例えば１〜２である。）
【００７５】
特に好ましくは、上記基は、環の２位及び４位に結合する（図中、原子１がＳ原子である）。
【００７６】
別の態様から見ると、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、上に定義するような任意の新規の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
可能であれば、本発明の化合物は、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はエステルの形態、特に塩の形態で投与することができる。しかしながら、好ましくは、かかる形態は使用しない。
【００７８】
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸を使うことにより容易に調製され得る。塩は、溶液から析出させ、ろ過により採取してもよいし、溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液は、式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加えてもよく、得られる混合物を蒸発乾固させ（凍結乾燥）、固形物として酸付加塩が得られる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、イソプロパノール等のアルコールに溶解してもよく、酸は、同じ溶媒又は別の適切な溶媒に加えてもよい。次いで、得られる酸付加塩を直接又はジイソプロピルエーテル若しくはヘキサン等のより極性の低い溶媒を加えることにより析出させてもよく、ろ過により単離される。
【００７９】
適切な付加塩は、非毒性の塩を形成する無機酸又は有機酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキル若しくはアリールスルホン酸塩、（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩）、及びイセチオン酸塩が挙げられる。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩並びにギ酸塩、例えば、ビストリフルオロ酢酸塩若しくはトリストリフルオロ酢酸塩、及びモノギ酸塩若しくはジギ酸塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩若しくはビストリフルオロ酢酸塩及びモノギ酸塩が挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、公知の化学合成経路を用いて製造されてもよい。市販の化合物であるアラキドン酸（ＡＡ）、ＥＰＡ（ａｌｌ−Ｚ−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸）、又はＤＨＡ（ａｌｌ−Ｚ−ドコサ−４、７、１０、１３、１６、１９−ヘキサエン酸）から合成を開始することが都合がよい。これらの化合物の酸官能基の、例えば、−ＣＯＣＦ3基への変換は、例えば、カルボン酸をその対応する酸クロリドに変換し、それをピリジンの存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより容易に達成することができる。
【００８１】
炭素鎖へのヘテロ原子の導入も容易に達成される。都合良くは、例えば、出発の酸を、アルコールに還元し、必要であれば、対応するチオールに変換する。次に、ＢｒＣＨ2ＣＯＣＦ3等の基で求核性チオールを反応させてもよく、これによりカルボニル及び電子求引性種（electron withdrawing species）が導入される。合成プロトコルの詳細は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、２０００、２２７１〜２２７６又はＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９８，１６１，３４２１に見出すことができる。
【００８２】
分子の主鎖が窒素原子を含んでいる場合は、別の合成が必要である。ポリ不飽和アルコールの形成は、上記Perkin Transの論文中に記載のプロトコルを用いて達成することができる。その後、例えば、フタルイミド及びその後のヒドラジン還元を用いたアルコール−ＯＨの−ＮＨ2への変換により、トリフルオロプロピレンオキシド（ＴＦＰＯ）との反応及びケトンへの水酸基の酸化による−ＮＨ2ＣＨ2ＣＯＣＦ3基の形成が可能になる。この反応を下記に示す。
【００８３】
この反応の前に、Ｎ−ＢＯＣ基の形成及び、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた還元により窒素のメチル化を行ってもよい。ＴＦＰＯとの反応及び酸化により連結基であるＮＭｅ−ＣＨ2が得られる。
【００８４】
【化５】
2013540713.tif 000006
【００８５】
これは、本発明のさらなる態様を成し、従って、本発明は、下記工程を含む式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００８６】
（Ｉ）化合物Ｒ−ＯＨをＲ−ＮＨ2に変換すること；
（ＩＩ）Ｎ原子を任意にメチル化すること；
（ＩＩＩ）ＴＦＰＯと反応させること；及び
（ＩＶ）形成された水酸基をケトンまで酸化すること。
【００８７】
本発明の化合物は、中でもリウマチ性関節炎の治療における使用のために主として提案される。
【００８８】
治療すること、又は治療は、下記の少なくとも１つを意味する。
【００８９】
（ｉ）．哺乳類において発症した疾患の臨床的な症状の出現を予防するか又は遅延させること；
（ｉｉ）．疾患を阻害すること、つまり、疾患の発症、又はその再発、又はその臨床的若しくは亜臨床的な症状の少なくとも１つを停止させる、減少させる、又は遅延させること；あるいは
（ｉｉｉ）．疾患の臨床的若しくは亜臨床的な症状の１つ以上を軽減させるか又は減退させること。
【００９０】
治療される対象に対する利益は、統計的に有意なものであるか、又は患者若しくは医師に少なくとも知覚可能であるものかのいずれかである。一般に、当業者であれば「治療」がいつ起こるかを理解することができる。
【００９１】
本明細書において「治療」なる語はまた、予防的治療、つまり問題となる疾患を発症する危険性のある対象を処置することを含む。
【００９２】
本発明の化合物は、任意の動物の対象、特に哺乳類、より具体的にはヒト又は疾患モデルとしての役割を果たす動物（例えば、マウス、サル等）に対して使用できる。
【００９３】
疾患を治療するため、有効量の活性物質を患者に投与する必要がある。「治療上有効な量」とは、状態、障害、又は症状を治療するために動物に投与された場合に、そのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重、健康状態及び応答性によって異なり、最終的には主治医の判断によることになる。
【００９４】
本発明の方法での使用には、式Ｉの化合物を原薬として投与することが可能であるが、例えば、意図する投与経路及び標準的な製薬実務に関連して選ばれた薬学的に許容される担体と活性成分とを混合した医薬製剤にて当該活性成分を提供することが好ましい。
【００９５】
「担体」なる語は、活性化合物が共に投与される希釈剤、賦形剤、及び／又はベヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、１種以上の担体の組み合わせを含んでもよい。かかる医薬担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセリン（glycerol）水溶液、及び油（石油、動物、野菜又は合成起源の油（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）を含む）のような滅菌液であってもよい。好ましくは、水又は水溶液、生理食塩水及び水溶性ブドウ糖及びグリセリン溶液が担体として、特に注射用溶液の担体として用いられる。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図する投与経路及び標準的な製薬実務に関連して選ぶことができる。医薬組成物は、担体として、あるいは担体のほかに、任意の適切な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤等を含んでもよい。
【００９６】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全であり、無毒であり、生物学的にもその他の点でも、望ましくないということはない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学としての使用及びヒト医薬としての使用に許容される賦形剤を含む。本願において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」には、１種の及び１種以上の前記賦形剤が含まれる。
【００９７】
なお、本発明による使用のための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、移植、経鼻、又は経腸投与される（又は他の粘膜投与される）懸濁剤、カプセル剤、又は錠剤の形態でもよく、これらは、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を用いて、従来の方法で製剤化されてもよい。
【００９８】
異なる送達システム（デリバリーシステム）に応じて、異なる組成物／製剤の必要性がありうる。同様に、組成物が１種より多い活性要素を含む場合は、これらの活性要素は、同じ経路又は異なる経路で投与しても良い。
【００９９】
本発明の医薬製剤は、経口、粘膜及び／又は非経口投与に適した液剤、例えば、ドロップ剤、シロップ剤、液剤、注射用液剤（使用準備完了となっているもの、又は凍結乾燥製品の希釈により調製するもの）であってもよいが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、膣坐剤、坐剤、クリーム剤、塗布剤、ゲル剤、軟膏剤、等の固形剤若しくは半固形剤；若しくは液剤、懸濁剤、乳濁剤、又はその他の経皮経路又は吸入による投与に適した形態である。
【０１００】
本発明の化合物は、即時放出性、遅延放出性、調節放出性、徐放性、パルス放出性
、又は制御放出性の用途のために投与することができる。
【０１０１】
一態様において、経口組成物は、遅い、遅延した、又は配置された放出性（例えば、経腸特に結腸での放出性）の錠剤又はカプセル剤である。この放出プロファイルは、胃内の条件には抵抗性であるが、結腸又は病変若しくは炎症の部位が特定されている消化管の他の部分において内容物が放出されるコーティングを用いることによって、制限なく達成することができる。又は、遅延した放出は、崩壊するのが単に遅いコーティングによって達成することができる。又は、２種のプロファイル（遅延したプロファイルと配置されたプロファイル）を、１種以上の適切なコーティングと他の賦形剤を選択することによって、一つの製剤において組み合わせることができる。このような剤型は、本発明の更なる特徴を構成する。
【０１０２】
遅延した、又は配置された放出性及び／又は腸溶性の経口製剤に適した組成物には、耐水性で、ｐＨ感受性で、腸液により消化若しくは乳化され、又は湿らせた時にゆっくりではあるが規則的な速度で剥がれる材料でフィルムコーティングされた錠剤の製剤が含まれる。適切なコーティング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸及びそのエステルのポリマー並びにこれらの組合せが含まれる（ただし、これらに限定されない）。ポリエチレングリコール、フタル酸ブチル、トリアセン及びヒマシ油のような（ただし、これらに限定されない）可塑剤を用いてもよい。また、フィルムを着色するために、色素を用いてもよい。坐剤は、カカオバター及び坐剤基剤（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ及びＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ、ドイツ、より供給）、及び他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅタイプの賦形剤（水素付加されたパーム油及びパーム核油（Ｃ8−Ｃ18トリグリセリド）のエステル交換によって得られるもの、グルセリンと特定の脂肪酸のエステル化によって得られるもの、又はポリグリコシル化グルセリド）並びにｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加物を含む水素付加された植物油誘導体、等）のような担体を用いて調製される。浣腸剤は、本発明の適切な活性化合物、及び懸濁剤とするための溶媒又は賦形剤を用いて製剤化される。懸濁剤は、微粒子化した化合物、並びに懸濁安定化剤、増粘剤及び乳化剤を含む適当なベヒクル（例えば、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ポリアクリル酸及びその塩、カルボキシビニルポリマー及びその塩、アルギン酸及びその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ―ビニルアセトアミドポリマー、ポリメタクリル酸ビニル、ポリエチレングリコール、プルロニック（pluronic）、ゼラチン、メチルビニルエーテル―無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルラン及びアクリル酸メチルとアクリル酸２−へキシルのコポリマー、レキシン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、並びにプルロニック（pluronic）及びｐＨ６．５から８の範囲の適切なバッファーシステム、等）を用いて製造される。保存料、マスキング剤の使用は好ましい。微粒子化した粒子の平均直径は、１〜２０マイクロメーターの間であってもよく、又は１マイクロメータより小さくてもよい。また、化合物を、その水溶性の塩の形態を用いて、製剤に組み込んでもよい。
【０１０３】
あるいは、材料を、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのポリマー等の錠剤のマトリックスの中に組み込んでもよい。また、これら後者の材料は、圧縮コーティングによって、錠剤に適用してもよい。
【０１０４】
医薬組成物は、治療上有効な量の活性物質と、投与方法に応じて、異なる形態とすることが可能な薬学的に許容される担体とを混合することによって、調製することができる。
【０１０５】
医薬組成物は、通常の医薬賦形剤及び調整方法を用いることによって、調製することができる。経口投与の形態は、カプセル剤、散剤又は錠剤（この場合、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールを含む通常の固体の担体を添加してもよく、また、エタノール、グリセリン及び水を含む（ただし、これらに限定されない）通常の液体の経口剤の賦形剤を添加してもよい）であってもよい。全ての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤及び結合剤と混合してもよい。経口組成物の調製に固体の担体を用いる場合は、製剤は、散剤、顆粒若しくはコーティングされた粒子を含むカプセル剤、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤又は顆粒剤（ただし、これらに限定されない）の形態であってもよく、固体の担体の量は１ｍｇ〜１ｇの間で変動してもよい。錠剤及びカプセル剤は好ましい経口組成物の形態である。
【０１０６】
本発明において有用な、経口組成物の薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン、あらかじめ糊化されたデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水溶性ケイ酸アルミニウム及び架橋したポリビニルピロリドンが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１０７】
本発明において有用な、経口組成物の薬学的に許容される結合剤の例には、アカシア、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、あらかじめ糊化されたデンプン、トラガント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール又はベントナイトが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１０８】
経口組成物の薬学的に許容される充填剤の例には、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に結晶セルロース）、ジヒドロ又はアンヒドロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム及び硫酸カルシウムが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１０９】
本発明の組成物において有用な、薬学的に許容される滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素が含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１１０】
経口組成物の薬学的に許容される適切な香料（odorant）の例には、合成芳香、及び油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、桃）及びそれらの組み合わせの抽出物のような天然のアロマ系オイル、並びに類似の芳香が含まれる（ただし、これらに限定されない）。これらの使用は多くの要因に依存するが、最も重要なことは、その医薬組成物を服用する人々にとっての感覚受容の許容性である。
【０１１１】
経口組成物の薬学的に許容される適切な色素の例には、二酸化チタン、βカロチン及びグレープフルーツの皮の抽出物ような合成及び天然の色素が含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１１２】
経口組成物の薬学的に許容される甘味料の好ましい例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びスクロースが含まれる（ただし、これらに限定されない）。薬学的に許容される溶媒の好ましい例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム及び水酸化マグネシウムが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１１３】
薬学的に許容される界面活性剤の好ましい例には、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１１４】
薬学的に許容される保存料の好ましい例には、溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニウム塩）及びパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、等）のような種々の抗菌剤及び抗真菌剤が含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１１５】
薬学的に許容される安定化剤及び抗酸化剤の好ましい例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロール及びブチルヒドロキシアニソールが含まれる（ただし、これらに限定されない）。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、活性物質を体積当たり０．０１〜９９％重量／容量含んでもよい。
【０１１７】
治療上有効な量の本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法により決定することができる。治療上有効な量は、患者の年齢及び全身の生理的状態、投与経路、並びに使用する医薬製剤によって決まる。治療用量は、一般に、約１０〜２０００ｍｇ／日の間、好ましくは約３０〜１５００ｍｇ／日の間である。使用し得る他の範囲としては、例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日が挙げられる。
【０１１８】
投与は、１日１回、１日２回、又はより頻繁に行われてもよく、疾患又は疾病の維持期においては減らしてもよく、例えば、毎日又は１日２回に代わって２日又は３日に１回でもよい。用量及び投与頻度は、当業者に分かる少なくとも１つ、好ましくは１つより多い急性期の臨床徴候の減少や消失によって寛解期が持続していることが確認される臨床徴候によって決まる。
【０１１９】
本発明の薬剤を経口的に服用すること又は局所的に投与することが有利である。
【０１２０】
本発明の化合物は、リウマチ性関節炎及び他の慢性の炎症性の病気一般並びに滑膜及び自己免疫の症状の病気の治療に使用してもよい。特に、本発明の化合物は、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、反応性関節炎、農夫肺、血清病、アルサス反応、全身性エリテマトーデス、亜急性細菌性心内膜炎並びに関節炎一般及び骨関節炎を治療するために使用してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物は、リウマチ性関節炎の治療目的のための他の公知の薬剤と組み合わせてリウマチ性関節炎を治療するために使用されてもよく、これは本発明のさらなる態様を成す。他の有用な薬剤としては、寛解導入抗リウマチ薬、グルココルチコイド又は非ステロイド性抗炎症薬のような抗炎症剤、鎮痛剤及び疼痛緩和薬剤が挙げられる。
【０１２２】
本発明を、次の非限定的な実施例及び図を参照して下記に更に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
図１は、サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦによって刺激した、増殖性の滑膜細胞、コンフルエントな滑膜細胞及び分化型の滑膜細胞におけるＭＭＰ１、ＩＣＡＭ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ及びＣＯＸ２の発現のｑＰＣＲ測定を示す。
【０１２４】
図１ｂは、ＴＮＦによって刺激したＳＷ９８２細胞上のアラキドン酸の放出を比較したものである。
【０１２５】
図２は、ＴＮＦによって１８時間、刺激した後のＳＷ９８２細胞におけるＰＧＥ2産生量を示す。ＰＧＥ2の産生は、ＥＬＩＳＡによってモニターした。処理を受けているこれらの細胞を、（刺激の前に）化合物１（ＡＶＸ００１）又は化合物２（ＡＶＸ００２）のいずれかとともに、２時間、再インキュベートした。
【０１２６】
図３Ａ及び３Ｂは、ＳＷ９８２細胞におけるＴＮＦによって誘導されたＰＧＥ2産生についての、化合物１及び化合物２による阻害のＩＣ50値の測定を示す。１００％阻害は、エタノールと混合したＴＮＦαによって誘導し、２４時間インキュベートした後のＰＧＥ2レベルに対応する。
【０１２７】
図４は、化合物１（ＡＫＨ２１７）によるＩＬ８産生の用量依存的阻害を示す。ＳＷ９８２細胞を、阻害剤とともに２時間プレインキュベートし、ＴＮＦによって１２時間、刺激した。コントロールは０．０５％エタノール及び０．０５％ＤＭＳＯを含み、最も高濃度の阻害剤等の場合は同量の溶媒を含む。ＩＬ８の産生は、ＥＬＩＳＡによって測定した。
【０１２８】
図５は、コンフルエントの３日後のＳＷ９８２細胞におけるＥＳＥ−１のｍＲＮＡの発現の変化を示す。２時間の阻害剤のプレインキュベーション及びその後の６時間の１０ｎｇ／ｍｌＴＮＦによる刺激からなる実験処理の前に、細胞を０％ＦＣＳ−ＤＭＥＭ中で一晩、飢餓状態にした。
【０１２９】
図６は、ＴＮＦによって刺激したＳＷ９８２細胞におけるＣＯＸ２及びＩＬ８の発現についての化合物２の効果を示す。
【実施例】
【０１３０】
次の化合物を実験で使用した。
【０１３１】
化合物１
【０１３２】
【化６】
2013540713.tif 000007
【０１３３】
化合物２
【０１３４】
【化７】
2013540713.tif 000008
【０１３５】
（化合物１及び２の両者においてＸ＝ＣＦ3）
【０１３６】
これらの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、２０００、２２７１〜２２７６に基づいて合成した。
【０１３７】
[材料及び方法]
[試薬]
炎症誘発性のサイトカインの遺伝子発現及び産生がＲＡ由来の滑膜の線維芽細胞様の細胞に似ていることから、コンフルエントの状態又はスフェロイドの状態のＳＷ９８２モデルセルラインのセルカルチャー（Ｗａｄa  Ｙ、２００５）を用いた。
【０１３８】
[刺激]
刺激実験のために、０．５ｍＬの細胞懸濁液（５〜７×１０５細胞／ｍＬ）を４８ウエル・プレートの内側のウエル内に播種した。外側のウエルは、０．５ｍＬのＰＢＳで満たした。ほとんどコンフルエントな細胞数とするために、細胞を１日間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ2）。コンフルエント後の細胞を得るために、プレートを３日間インキュベーター中に置いた。このインキュベーション時間後、３００μＬの上清を取り除き、５０μＬの刺激用培地で置換した。
【０１３９】
[阻害]
阻害は、刺激と同様な方法において実施した。播種、インキュベーション及び２００μＬの０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭで培地置換の後、５０μＬの個々の阻害剤溶液を添加した（表１）。３７℃で２時間後、５０μＬの上清を取り除き、前記の３種の刺激物質で置換した。
【０１４０】
表１：種々の阻害剤の濃度
化合物２及び化合物１は、ＤＭＥＭ／０．５％ＦＢＳ中で５０μＭプレ希釈液を調製するのに先だって、９６％エタノール中で１：５０に希釈した。
【０１４１】
【表１】
2013540713.tif 000009
【０１４２】
[ＰＧＥ２分析]
ＰＧＥ2の検出
サンプル及びコントロールを、標準希釈剤中でゆっくり溶かし、１：１と１：２５００の間に希釈した。最大の希釈は、１段階で１：１０とした。いくつかの中間希釈液を調製したのは、このためである。最初は、全ての値は２連で測定した。テクニカルエラーを最小限にした後は、サンプルは一個のものとして分析しただけである。いくつかの軽微な修正を除いて、これ以上の全てのステップは、ＥＩＡキットのマニュアルにある製造業者の推奨に従って実施した。結果を最適化するために、アルカリホスファターゼの基質のインキュベーション時間は、１５分間延長した。インキュベーションの間、プレートは暗所に置いた。サンプルとコントロールの配置の例は、添付書類（appendix）において図示する。読み取りは、１２０ｒｐｍで１０秒間振盪後、マルチスキャン・プレート・リーダー（Ascent Labsystems）を用いて波長４１４ｎｍ及び５９５ｎｍで行った。データ取得のための対応するソフトウエアーは、Ascent software for Multiscan, Version 2.4.1を用いた。
【０１４３】
データは、Microsoft Office Excel 2003及びSigmaPlot 10.0を用いて処理した。
【０１４４】
[実施例１]（参考例）
非増殖性のＳＷ９８２滑膜細胞における炎症誘発性メディエーターの誘導因子としてのＴＮＦ及びＩＬ１の効果
増殖性のＳＷ９８２細胞、コンフルエントなＳＷ９８２細胞、及び分化型の（コンフルエントの３日後の）ＳＷ９８２細胞における炎症誘発性メディエーターの誘導因子として、２種のサイトカイン、すなわちＴＮＦ及びＩＬ１、の効果を調べた（ＳＷ９８２は、本願の実施例を通して用いた滑膜細胞のセルラインである）。ｑＰＣＲによって、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ１）、間質性接着分子（interstitial adhesion molecule）（ＩＣＡＭ）、ＩＬ６、ＩＬ８、ＴＮＦ及び酵素ＣＯＸ２を、転写レベルについて評価した。結果を図１に示す。図１は、ＩＬ１と比べた場合ＴＮＦはより強力な誘導因子であるが、評価した炎症誘発性メディエーターの範囲では両サイトカインともに強い誘導因子であるという明らかな傾向を示している。従って、下記の実施例において用いたモデル系は、ＲＡの治療のための臨床上の関連性を有している。
【０１４５】
[実施例２]
化合物２は、ＳＷ９８２細胞におけるアラキドン酸放出の強力阻害剤である。
【０１４６】
我々は、阻害剤での前処置が有る場合又は無い場合について、ＴＮＦに応答したアラキドン酸（ＡＡ）放出を分析することによって、ＳＷ９８２細胞における阻害を評価した。化合物２は、〜１μＭのＩＣ５０値で、効率的にＴＮＦ誘導性のＡＡ放出を減少させた。化合物２の阻害効果をＡＴＫ及びＳＢ２０３５８０の阻害効果と比較した（図１ｂ）。他の関連阻害剤と比べて、化合物２によって、ＴＮＦ誘導性（１０ｎｇ／ｍｌ）のアラキドン酸放出は効率的に減少している。
【０１４７】
化合物２は、ＡＡ放出を全て同時に短絡させるようなことはなく、ＡＡ放出を基礎レベルに標準化する。
【０１４８】
[実施例３]
化合物１及び化合物２によるＴＮＦ誘導性のＰＧＥ2誘導の制御
ＳＷ９８２細胞を、１２〜４８時間の種々の長さの時間、ＴＮＦで刺激した。ＴＮＦ刺激は、ＰＧＥ2の産生の増加を誘導し、これは図２に明らかに示されている。しかしながら、驚くべきことに、このＰＧＥ2の産生は、化合物１及び化合物２（２．５μＭで＞１００％の阻害）によって、用量依存的に阻害することができる。図３は、ＴＮＦ誘導性のＰＧＥ2産生に対する化合物１及び化合物２の阻害について、それぞれ、ＩＣ50値を〜６３０ｎＭ及び〜４３０ｎＭと計算したことを示す。
【０１４９】
ＰＧＥ2は、ＲＡ関節における炎症プロセスの重要な制御因子である。図２及び３におけるデータは、本発明の化合物がＲＡの治療における使用に適しているであろうことを示唆している。
【０１５０】
我々は、ＴＮＦ刺激に応答したＳＷ９８２細胞によるＰＧＥ2の産生の減少において、化合物２が、市販の阻害剤ＡＴＫとちょうど同等の効率を有することを発見した。ＰＧＥ2レベルを基礎放出より下まで枯渇させるＳＢ２０３５８０と比べた場合、両阻害剤ともに、ＰＧＥ2の産生を基礎レベルに減少させた。このＳＢ２０３５８０の阻害効果は、以前の報告と一致している。
【０１５１】
[実施例４]
化合物１によるＴＮＦ誘導性のＩＬ８産生の阻害
ＩＬ８のような滑膜細胞の炎症誘発性メディエーターは、軟骨細胞、軟骨とオートクリンの方法の滑膜細胞の両方に関して、関節における炎症反応の重要な制御因子である。図４は、ＴＮＦ（図４）によって刺激したＳＷ９８２セルラインにおけるＩＬ８レベル（ＥＬＩＳＡでモニターした）を示す。図４は、化合物１がＩＬ８産生を用量依存的に阻害することを示す。
【０１５２】
[実施例５]
本発明の化合物による、ＴＮＦ誘導性のＥＳＥ−１活性化（ＮＦ−ｋＢにより制御される転写因子）の制御
ＥＳＥ−１は、ｅｔｓドメインと呼ばれる高度に保存されたｃａ８５アミノ酸のＤＮＡ結合領域によって定義されるｅｔｓ転写因子のファミリーに属する。ｅｔｓ転写因子は、細胞の増殖及び分化、細胞周期進行、血管新生並びに癌化を含む多様な機能に関与する遺伝子を制御することが示された。ＥＳＥ−１は、ＲＡの滑膜組織において、高度に上方制御されることが分かった。ＮＦ−ｋＢが主要な制御因子であると考えられているにもかかわらず、ＥＳＥ−１プロモーターは、多くの補助因子のための結合部位を含んでいる。
【０１５３】
図５は、ＴＮＦ誘導性のＥＳＥ−１活性化が、化合物１及び化合物２によって用量依存的な方法で制御されることを示す。コントロールとして、ＮＦ−ｋＢ阻害剤のＢＡＹ−７０８２が含まれている。
【０１５４】
図５におけるデータは、化合物１及び化合物２は、ＥＳＥ−１発現の制御が、既知のＮＦ−ｋＢ阻害剤のＢＡＹ−７０８２と比べて、よいとは言えないまでも、同程度であることを示している。対象的に、既知のＮＳＡＩＤのインドメタシンは、コントロールと比べて、ＴＮＦ誘導性のＥＳＥ−１発現の制御が低いことを示している。
【０１５５】
[実施例６]
化合物２は、炎症及び関節破壊に関与する多くの遺伝子の転写制御に作用する。
【０１５６】
ＣＯＸ２、ＭＭＰ及びＩＬ−８（これらは炎症及び／又は関節破壊において主流をなすものであると知られているが）の発現を、定量ＲＴ−ＰＣＲによって評価した。ＳＷ９８２細胞を０．１×１０6細胞／ウエルの密度で６ウエルフォーマットに播種し、次いで、コンフルエントの２日後に達した後、血清飢餓状態にした。細胞は、阻害剤が有る場合又は無い場合について、処理に先だって２時間、ＴＮＦの非存在下又は存在下において、２４時間、プレインキュベートした。ターゲット炎症性遺伝子の発現における内在性コントロール（ＧＡＰＤＨ）に対する倍率の差は、△△Ｃｔ法（ΔΔCt = Cttarget − CtGAPDHt)treated − (Cttarget − CtGAPDH)untreated  、３つの別々の実験の平均±ＳＤ）を用いて決定した。
【０１５７】
２４時間のＴＮＦ刺激の後、ＩＬ８、ＭＭＰ及びＣＯＸ２のメッセージは、それぞれ、９０倍、１２０倍及び１１倍増加した（表２及び図６）。細胞を化合物２の阻害剤によって前処理した場合（この阻害剤は、ＩＬ８及びＣＯＸ２のメッセージの誘導を、平均して、それぞれ〜５３％、〜５８％（ＭＭＰ３）及び〜４２％阻害した）、上方制御は減少した。
【０１５８】
表２  ＴＮＦ及び化合物２に応答した遺伝子発現の変化
【０１５９】
【表２】
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【０１６０】
[実施例７]
プロスタグランジンＥ２合成は、化合物２によって大幅に減少する
化合物２がＡＡの放出を効率的に減少させたので、次に、我々は、阻害は、また、引き続いて起こるＡＡのＰＧＥ2への変換にも反映するかどうかを調べた（ＰＧＥ２は、関節における炎症及び破壊の両プロセスの重要な制御因子である）。
【０１６１】
我々は、本発明の阻害剤は、ＰＧＥ２産生を減少させるのに効率的であることを発見した。結果を表３に示す。
【０１６２】
表３
【０１６３】
【表３】
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【０１６４】
上記の実施例において示した証拠は、明らかに、本発明の阻害剤はＲＡの治療において治療可能性を有していることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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