(57)【要約】  本発明は、特に高いタップ密度及び／又はかさ密度を有する結晶性５−アミノサリチル酸の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
かさ密度３００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌ及び粒度分布Ｘ（１０）＝１μｍ〜３０μｍ、（５０）＝１５μｍ〜６０μｍ、Ｘ（９０）＝３５μｍ〜２２０μｍを有することを特徴とする５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）。
【請求項２】
タップ密度が５１０ｇ／Ｌ〜９００ｇ／Ｌであることを特徴とする請求項１の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）。
【請求項３】
以下の工程を含む請求項１又は２に記載の結晶性５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の製造方法：
（ｉ）温度２５℃〜１５０℃及びｐＨ値３．０〜５．０にて、濃度範囲０〜１００％のプロトン性又は非プロトン性極性溶媒の添加を伴ってもよい、５−ＡＳＡの水溶液から５−ＡＳＡを結晶化し、５−ＡＳＡの懸濁液を形成する工程；及び
（ｉｉ）ホモジナイザー中で懸濁液を湿式粉砕する工程。
【請求項４】
前記結晶化が６０℃〜１２０℃の温度で達成させることを特徴とする請求項３の方法。
【請求項５】
さらに（ｉｉｉ）懸濁液を冷却する工程を含むことを特徴とする請求項３又は４のいずれかの方法。
【請求項６】
さらに（ｉｖ）母液から５−ＡＳＡ結晶を分離する工程を含むことを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項の方法。
【請求項７】
さらに（ｖ）５−ＡＳＡ結晶を乾燥させる工程を含むことを特徴とする請求項３〜６のいずれか１項の方法。
【請求項８】
請求項１又は２のいずれかの５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含有する坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤。
【請求項９】
坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤からなる群から選択される剤形を調製するための請求項１又は２のいずれかの５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の使用。
【請求項１０】
請求項１又は２のいずれかの５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
クローン病、潰瘍性大腸炎及び結核からなる群から選択される疾患の治療及び予防に使用するための請求項１又は２の１つ以上に記載の５−アミノサリチル酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に高いタップ密度及び／又かさ密度を有する結晶性５−アミノサリチル酸の製造方法に関する。さらに本発明は、本発明の結晶性５−アミノサリチル酸を含有する医薬組成物及び特定の剤形、特定の剤形を調製するため及びそれぞれの疾患の治療及び予防のための本発明の結晶性５−アミノサリチル酸の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アミノサリチル酸は薬剤中の有効成分として長い間使用されている。４-アミノサリチル酸(パラ-アミノサリチル酸、ＰＡＳ；ＩＵＰＡＣ：５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸)は結核治療における抗生物質として、また潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性大腸炎（ＩＢＤ）の治療における薬剤として１９４０年代から使用されている。潰瘍性大腸炎は、原因不明の大腸の慢性的に再発する炎症であり、粘膜及び粘膜下組織の充血、腫れ及び潰瘍形成を伴う。予測できない悪化及び寛解を特徴とする一過性又は継続的に進行する経過が観察される。クローン病(限局性腸炎)も原因不明の慢性炎症であるが、下部小腸及び／又は大腸に主に局在するが、腸のいずれの部位にも生じうる。典型的には、腸壁の全層が侵され腸の一部が悪化し、瘻孔や膿瘍形成がしばしば生じる。
【０００３】
５−アミノサリチル酸(５−ＡＳＡ、メサラジン)は、弱い〜中程度の活動性の潰瘍性大腸炎の治療に使用される。その薬理学的作用は腸粘膜に対する局所作用に基づく。
【０００４】
５−ＡＳＡは、１日あたり３ｇを越える量で投与されて薬理学的保護効果を達成する。５−アミノサリチル酸は高いバイオアベイラビリティーを得るために高用量製剤として様々な剤形：坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤などで使用されている。高いかさ密度を有する５−アミノサリチル酸は、錠剤の形態において高用量製剤を調製するのに特に適している。
【０００５】
ＷＯ−Ａ−０１／９６２８０には、製造に有利な効果を達成しうる特に低温での電気化学過程による５−アミノサリチル酸の製造が記載されている。電気化学工程 (電気化学還元)に続き、精製工程後化学的品質に関する薬局方の仕様書に従い粗生成物は純粋な結晶産物に転換され単離される。それぞれのガレニック製剤に対する要件に従い、粗生成物は様々な結晶化条件下で結晶化によって純粋な生成物にその後転換される。
【０００６】
先行技術から、析出時間に加えて、温度や濃度が結晶サイズの構成に特に重大な影響をおよぼすことは知られている。異なる結晶化条件の適用は、異なる粒度分布や異なる密度を有する材料を結果としてもたらす。例えば、より微細な結晶は主に低い結晶化温度において得られる。一方より粗い結晶はどちらかといえばより高い結晶化温度で得られる。結晶化工程における物質の挙動のルールに従って、より高い温度において、大きな結晶は小さな結晶が溶解する間に成長する。これは先行技術に従って光学顕微鏡で検出しうる（図１及び図２参照）。
【０００７】
５−アミノサリチル酸の結晶化において、針状の結晶は、基本的には異なる温度条件下では異なる粒度分布に形成される。
【０００８】
例えば、予想通りに微細な結晶がより低い温度で得られ、一方粗結晶は高い温度で得られる。結晶化は、ＡＳＡ水溶液に対して０〜１００重量％の非プロトン性又はプロトン性極性水混和性溶媒の添加をすることによって水溶液から達成しうる。アセトン、エタノール、メタノール又はイソプロパノールが溶媒として使用しうる。適用する温度範囲は２５℃から１５０℃である。
【０００９】
針はその構造から絡み合い理想的な方法で詰め合わせることができないので、針状の(針の形の)結晶は通常は低いかさ密度及びタップ密度を有する。例としては異なる粒度分布を有する二つの針状の結晶フラクションを用いる図３及び図４に示しうる。針状の構造はガレニック加工には不利な貧弱な流動挙動を引き起こす。
【発明の概要】
【００１０】
このように本願の目的は、対応する剤形において有効成分として使用する場合に、タップ密度及び／又はかさ密度の観点から高用量を付与し高いバイオアベイラビリティーを有するという要件に適合する結晶性５−ＡＳＡを得ることができる製造方法を提供することである。
【００１１】
５−アミノサリチル酸の結晶化に関連して、今般驚くべきことに、結晶のアスペクト比に影響する粉砕工程によって、粗結晶構造を有する５−ＡＳＡから意外にも高いタップ密度及び／又はかさ密度を有する結晶を得ることができることを見出した。この予期せぬ効果は、例えば溶媒として水中での基質の濃度や析出時間に結晶化温度を調節し、適切な出発品質の結晶化を達成中又は達成後に懸濁液の状態で技術的粉砕工程を組み合わせることにより達成される（図９参照）。図９に示すように、粉砕工程は、コンテナから容器へ行ってもよく、又は追加のコンテナを省くために循環操作において行ってもよい。
【００１２】
結晶化温度の調節は主に結晶の縦成長に有利に働く。本発明によれば、高いかさ密度及び／又はタップ密度が特に粗い粒径分布から達成し得るような方法で、湿式粉砕の工程がアスペクト比を調節する。この目的のために、必要な結晶化パラメータを調節し、それにより粉砕が所望の効果を有するように粗出発物質を得ることが要求される。
【００１３】
すなわち本発明は以下に関する:
１．以下の工程を含む、高いかさ密度及び／又はタップ密度を有する結晶性５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の製造方法：
（ｉ）温度２５℃〜１５０℃及びｐＨ値３．０〜５．０にて、濃度範囲０〜１００％ｗ／ｗのプロトン性又は非プロトン性極性水混和性溶媒の添加を伴ってもよい水溶液から５−ＡＳＡを結晶化し、５−ＡＳＡの懸濁液を形成する工程；及び
（ｉｉ）その懸濁液を湿式粉砕する工程；
２．前記結晶化が６０℃〜１２０℃の温度で達成されることを特徴とする項１の方法；
３．前記結晶化が７５℃〜１１５℃の温度で達成されることを特徴とする項１の方法；
４．前記結晶化が９０℃〜１１０℃の温度で達成されることを特徴とする項１の方法；
５．結晶化中のｐＨ値が３．５〜４．５であることを特徴とする項１〜４のいずれかの方法；
６．前記プロトン性溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びその混合物からなる群から選択されることを特徴とする項１〜５のいずれかの方法；
７．当該懸濁液が前記湿式粉砕中５０℃未満の温度を有することを特徴とする項１〜６のいずれかの方法；
８．前記湿式粉砕が逆圧１〜１０ｂａｒに相当する流量でのスプラトン又はワイトロンミルを用いて達成されることを特徴とする項１〜７のいずれかの方法；
９．前記湿式粉砕が逆圧６〜９ｂａｒに相当する流量で行われることを特徴とする項１の方法；
１０．さらに（ｉｉｉ）懸濁液を冷却する工程を含むことを特徴とする項１〜９のいずれかの方法；
１１．さらに（ｉｖ）母液から５−ＡＳＡ結晶を分離する工程を含むことを特徴とする項１〜１０のいずれかの方法；
１２．前記分離工程が遠心分離を用いて達成されることを特徴とする項１１の方法；
１３．さらに（ｖ）５−ＡＳＡ結晶を乾燥させる工程を含むことを特徴とする項１〜１２のいずれかの方法；
１４．項１〜１３のいずれかの方法により得られうる５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
１５．かさ密度が３００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌであることを特徴とする項１４の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
１６．タップ密度が５１０ｇ／Ｌ〜９００ｇ／Ｌであることを特徴とする項１４の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
１７．粒度分布がＸ（１０）＝１μｍ〜３０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜６０μｍ、Ｘ（９０）＝３５μｍ〜２２０μｍであることを特徴とする項１４の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
１８．かさ密度が３００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌ、タップ密度が５１０ｇ／Ｌ〜９００ｇ／Ｌ及び粒度分布がＸ（１０）＝１μｍ〜３０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜６０μｍ、Ｘ（９０）＝３５μｍ〜２２０μｍであることを特徴とする項１４の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
１９．かさ密度が３００ｇ／Ｌ〜４００ｇ／Ｌであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２０．タップ密度が５１０ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２１．粒度分布がＸ（１０）＝３μｍ〜２０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜４５μｍ、Ｘ（９０）＝５０μｍ〜１００μｍ、好ましくは粒度分布がＸ（１０）＝３μｍ〜５μｍ、Ｘ（５０）＝３５μｍ〜４０μｍ、Ｘ（９０）＝９０μｍ〜１００μｍであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２２．かさ密度が３００ｇ／Ｌ〜４００ｇ／Ｌ、タップ密度が５１０ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌ及び粒度分布がＸ（１０）＝３μｍ〜２０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜４５μｍ、Ｘ（９０）＝５０μｍ〜１００μｍ、好ましくは粒度分布がＸ（１０）＝３μｍ〜５μｍ、Ｘ（５０）＝３５μｍ〜４０μｍ、Ｘ（９０）＝９０μｍ〜１００μｍであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２３．かさ密度が４００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２４．タップ密度が６００ｇ／Ｌ〜８００ｇ／Ｌであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２５．かさ密度が４００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ、好ましくは４００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌを超える、タップ密度が６００ｇ／Ｌ〜８００ｇ／Ｌ、及び粒度分布がＸ（１０）＝５μｍ〜２５μｍ、Ｘ（５０）＝２５μｍ〜５０μｍ、Ｘ（９０）＝５０μｍ〜２００μｍ、好ましくは粒度分布がＸ（１０）＝７μｍ〜１０μｍ、Ｘ（５０）＝２５μｍ〜３５μｍ、Ｘ（９０）＝８０μｍ〜９０μｍであることを特徴とする項１８の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）；
２６．項１４〜２１のいずれかの５−ＡＳＡを含有する坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤；
２７．坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤からなる群から選択される剤形を調製するための項１４〜２６のいずれかの５−ＡＳＡの使用；
２８．項１４〜２６のいずれかの５−ＡＳＡを含有する医薬組成物；
２９．クローン病、潰瘍性大腸炎及び結核からなる群から選択される疾患の治療及び予防に使用するための項１４〜２６の１以上に記載の５−アミノサリチル酸。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、４０℃未満の温度において得られた５−アミノサリチル酸の結晶の光学顕微鏡写真を示す。
【図２】図２は、４０℃より高い温度において得られた同じ化合物の結晶の光学顕微鏡写真を示す。
【図３】図３及び図４は、先行技術に従い、異なる粒度分布を伴う異なる結晶化の温度調節によって得られた以下表１の二つの異なるサイズの針状結晶フラクションの粒度分布の例を示す：
【図４】図３及び図４は、先行技術に従い、異なる粒度分布を伴う異なる結晶化の温度調節によって得られた以下表１の二つの異なるサイズの針状結晶フラクションの粒度分布の例を示す：
【００１５】
【表１】
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【図５】図５は、高いかさ密度を有する５−ＡＳＡの粒度分布を示す。
【図６】図６は、特に高いかさ密度を有する５−ＡＳＡの粒度分布を示す。
【図７】図７は、高いかさ密度を有する５−ＡＳＡの光学顕微鏡写真を示す。
【図８】図８は、特に高いかさ密度を有する５−ＡＳＡの光学顕微鏡写真を示す。
【図９】図９は、湿式粉砕工程の略図を示す。ここで１＝結晶化コンテナ、２＝湿式粉砕、３＝容器、及び４＝遠心分離機／乾燥機。
【図１０】図１０は、特に高いかさ密度を有する５−ＡＳＡのレーザー回析を示す。
【図１１】図１１は、高いかさ密度を有する５−ＡＳＡのレーザー回析を示す。
【図１２】図１２は、特に高いかさ密度を有する５−ＡＳＡの円形度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の内容
本発明は、すなわち次の工程を含む、特に高いかさ密度及び／又はタップ密度を有する結晶性５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の製造方法に関する：
（ｉ）温度２５℃〜１５０℃及びｐＨ値３．０〜５．０で、０〜１００％ｗ／ｗの濃度範囲の非プロトン性又はプロトン性極性水混和性溶媒の添加を伴っていてもよい水溶液から５−ＡＳＡを結晶化して５−ＡＳＡの懸濁液を形成する工程；及び
（ｉｉ）その懸濁液を湿式粉砕する工程。
【００１７】
本発明の一態様においては、５−ＡＳＡの結晶化工程は６０℃〜１２０℃の温度で行い、また別の態様においては、７５℃〜１１５℃の温度で行い、さらに別の態様においては９０℃〜１１０℃の温度で行う。
【００１８】
他の好ましい態様においては、結晶化中のｐＨ値は３〜４．５である。
【００１９】
プロトン性極性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノール、又はその混合物のような様々な水混和性アルコールからなる群から選択される。メタノール、エタノール及びイソプロパノールが好ましい。
【００２０】
非プロトン性極性溶媒は、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン及び３−ペンタノン、又はその混合物などの水混和性ケトンからなる群から選択される。アセトンが好ましい。
【００２１】
少なくともひとつのプロトン性極性溶媒及び少なくともひとつの非プロトン性極性溶媒の混合物も使用してもよい。アセトン、メタノール又は/及びエタノールの混合物が好ましい。
【００２２】
上記に示しうるように、結晶化温度の調節は主に結晶の縦成長に有利に働く。そして所望の特性をまだ示していない粗出発物質から高いかさ密度が得られるような方法で、湿式粉砕の工程が結晶のアスペクト比を調節する。この目的のために、必要な濃度範囲２％〜１２％ｗ／ｗ及び温度範囲２５℃〜１５０℃に調節し、そしてその間またはその後に湿式粉砕が所望の効果を有するような出発物質を得ることが要求される。結晶化される溶液のより高い濃度のためには、温度は所望の粗粒子比率を達成するために上昇させなければならない。
【００２３】
適切な粗出発物質は、実施例１及び２に述べた中間工程の条件下で調製された結晶性５−ＡＳＡであり、結晶の特性は表１で述べた粗結晶５−ＡＳＡの特性に類似している。
【００２４】
湿式粉砕の工程の後、５−ＡＳＡ結晶を含有する懸濁液の温度は、ひとつの態様においては１５０℃未満であり、別の態様では２５〜１００℃である。
【００２５】
本発明の方法を実施するために使用する粉砕のための装置は、ロータ-ステータシステムから構成されうるが、ツールとしても言及するロータは異なる形及びデザインを有しうる。
【００２６】
本発明の湿式粉砕工程の特別な特徴は、この目的のための古典的な意味でミルを使用しないが、ホモジナイザーとして市販の器具や装置は使用し、それにより全体の影響が前もって計算することができない、そうでなければ予期することができない、異なる物理的効果の重ね合わせにより、驚くべきことに本発明の所望の効果が達成しうることにある。
【００２７】
均質化技術は、前もって分散させた粒子をさらに粉砕する液体に対する高圧緩和の適用に基づく。これは結果として様々な適用に安定な分散状態をもたらす。生成物は高圧ポンプを通過し、濃縮されその後再び均質バルブで緩和される。関連する機械的エネルギー入力は所望の製品の特性をもたらす。
【００２８】
理論によって限定されずに、物理的効果が流体力学せん断分野における多段階せん断効果の重畳、高周波振動力、液相と固相の激しい混合及び圧力累積として認められうることが推測される。
【００２９】
湿式粉砕工程において、所望の効果を達成するために、圧力を０〜２０ｂａｒ、例えば４〜１５ｂａｒに調節することにより粉砕のパラメータを調節することができる。好ましくはスプラトン又はワイトロンホモジナイザーをこの目的のために使用することができるが、ほかの市販のホモジナイザー及びインラインミルも本発明の目的のために適している。
【００３０】
適切なホモジナイザーとしては、例えばワイトロンＺシリーズのホモジナイザー（カンパニーワイトロンプロセステクノロジーＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ製造(バッドエンドルフ（Ｂａｄ  Ｅｎｄｏｒｆ）、ドイツ、www.ytron.de)）、又はスプラトンＳシリーズのホモジナイザー（ＢＷＳテクノロジーＧｍｂＨ製造(グレヴェンブロイ（Ｇｒｅｖｅｎｂｒｏｉｃｈ）、ドイツ、www.supraton.com)）が挙げられる。これらのホモジナイザー(リアクター)は、５つ以下、好ましくは３つ以下の極めて短い半径方向距離を伴うロータ/ステータセットを含む。１以上の液相および懸濁されている材料をマルチ列（５又は３列）スプロケット迷路に強制的に通過させる。
【００３１】
湿式粉砕は好ましくはスプラトン又はワイトロンホモジナイザーを用いて逆圧１〜２０ｂａｒ、好ましくは４ｂａｒ〜１５ｂａｒに相当する流量で達成される。
【００３２】
好ましくは次の工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、さらに（ｉｉｉ）粉砕することによって得られた懸濁液を室温（２２℃）に冷却する工程を含み、（ｉｖ）母液から、結晶を分離する工程、好ましくは遠心分離により分離する工程を含んでいてもよく、さらに（ｖ）生成物を乾燥する工程、例えばスパイラルドライヤー中で、好ましくは真空下（１０００ｍｂａｒ未満及び８０℃）で乾燥する工程を含んでいてもよい。本発明の方法により高いかさ密度及び／又はタップ密度を有する結晶性５−ＡＳＡを得ることができる。
【００３３】
上述のように、本発明はさらにかさ密度３００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌ及び／又はタップ密度５１０ｇ／Ｌ〜９００ｇ／Ｌを有する結晶性５−アミノサリチル酸、特に本願で述べたような本発明の方法により得られうる結晶性５−アミノサリチル酸に関する。
【００３４】
本発明の５−ＡＳＡはかさ密度３００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌを有し、一態様においては３１０ｇ／Ｌ〜６００ｇ／Ｌ、また別の態様では３３０ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌを有する。
【００３５】
本発明の５−ＡＳＡのタップ密度は、５１０ｇ／Ｌ〜９００ｇ／Ｌの範囲内であり、一態様においては５５０ｇ／Ｌ〜８００ｇ／Ｌの範囲内であり、また別の態様では６００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌの範囲内である。
【００３６】
本発明の５−ＡＳＡの粒度分布は、Ｘ（１０）＝１μｍ〜３０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜６０μｍ、Ｘ（９０）＝３５μｍ〜２２０μｍの範囲内であり、一態様においては、Ｘ（１０）＝３μｍ〜２０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜４５μｍ、Ｘ（９０）＝５０μｍ〜１００μｍの範囲内であり、別の態様においては、Ｘ（１０）＝５μｍ〜２５μｍ、Ｘ（５０）＝２５μｍ〜５０μｍ、Ｘ（９０）＝５０μｍ〜２００μｍの範囲内であり、別の態様においては、Ｘ（１０）＝３μｍ〜５μｍ、Ｘ（５０）＝３５μｍ〜４０μｍ、Ｘ（９０）＝９０μｍ〜１００μｍの範囲内であり、別の態様においては、Ｘ（１０）＝７μｍ〜１０μｍ、Ｘ（５０）＝２５μｍ〜３５μｍ、Ｘ（９０）＝８０μｍ〜９０μｍの範囲内である。
【００３７】
かさ密度及びタップ密度は、USP (「米国薬局方（United States Pharmacopeia）」)モノグラフに記載されるような（例えば、USP 27, Vol. 1, pp. 226〜227, May 1, 2009 - April 30, 2010, Bulk Density 616, Method 1, Tapped Density 616、Method 2）、当業者に公知の方法で測定する。粒度分布の測定は、欧州薬局方のプロトコル（Supplement 6.6、Chapter 2.9.31 "Particle Size Analysis by Laser Light Diffraction" pp. 5103 - 5107）に従って実施する。
【００３８】
このように、本発明の別の態様は、かさ密度３００ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌ、タップ密度５１０ｇ／Ｌ〜９００ｇ／Ｌ、及び粒度分布Ｘ（１０）＝１μｍ〜３０μｍ、Ｘ（５０）＝１５μｍ〜６０μｍ、Ｘ（９０）＝３５μｍ〜２２０μｍを特徴とする結晶性５−アミノサリチル酸である。
【００３９】
さらに別の態様は、図５及び図７の例に示すように、かさ密度３００ｇ／Ｌ〜４００ｇ／Ｌ、タップ密度５１０ｇ／Ｌ〜７００ｇ／Ｌ、及び粒度分布Ｘ（１０）＝３μｍ〜５μｍ、Ｘ（５０）＝３５μｍ〜４０μｍ、Ｘ（９０）＝９０μｍ〜１００μｍを特徴とする結晶性５−アミノサリチル酸である。
【００４０】
さらに別の好ましい態様は、図６及び図８の例に示すように、かさ密度４００ｇ／Ｌ〜５００ｇ／Ｌ、タップ密度６００ｇ／Ｌ〜８００ｇ／Ｌ、及び粒度分布Ｘ（１０）＝７μｍ〜１０μｍ、Ｘ（５０）＝２５μｍ〜３５μｍ、Ｘ（９０）＝８０μｍ〜９０μｍを特徴とする結晶性５−アミノサリチル酸である。
【００４１】
結晶は、レーザー回析、光学顕微鏡写真及びアスペクト比（例えばマルヴァーンシメックス（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｙｍｅｘ）ＦＰＩＡ３０００を使用した画像解析によって決定されうる）により観測される粒度分布によって表される。
【００４２】
アスペクト比（幅／長さ；ｗ／ｌ）は、比率によって表わされる。本発明の特に高いかさ密度を有する５−ＡＳＡの場合、結晶のメインフラクションはおよそアスペクト比０．５を有する。これから、長さに対する幅の比ｗ／ｌが１：２と計算しうる。本発明の高いかさ密度を有する５−ＡＳＡにおいては、アスペクト比はおよそ０．３６であり、対応する長さに対する幅の比は１：３である。高い及び特に高いかさ密度を有する本発明の５−ＡＳＡ結晶フラクションの異なるアスペクト比は、異なるかさ密度及びタップ密度および図１０及び図１１のレーザー回析に見られる異なる広い粒度分布をもたらす。
【００４３】
円形度の測定値は、理想的球形から結晶形のずれで表される。該値１は理想的球に相当する。特に高いかさ密度を有する本発明の５−ＡＳＡの円形度約０．８は、結晶形が実質的に針状形よりも球形に近いことを示す。これは、高いかさ密度とタップ密度、比較的狭い粒度分布及び結果として生じる好ましいガレット処理可能性によって同様に示され、図１２のマルヴァーンシスメックス（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｙｓｍｅｘ）ＦＰＩＡ３０００を使用して測定したように極めて高い密度を有する本発明の５−ＡＳＡの円形度に類似する。
【００４４】
ひとつの態様において、本発明の５−ＡＳＡ結晶は、アスペクト比１：１．８〜１：２．２を有し、別の態様では１：２を有する。
【００４５】
本発明の別の態様においては、本発明の５−ＡＳＡ結晶は円形度０．７〜０．８５を有する。
【００４６】
本発明は、さらに本発明の結晶性５−ＡＳＡを含有する坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤のような医薬剤形に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、坐薬、注腸剤、マイクロペレット含有サッシェ及び錠剤を調製するための本発明の結晶性５−ＡＳＡの使用に関する。
【００４８】
また本発明はさらに本発明の結晶性５−ＡＳＡを含有する医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明はさらにクローン病、潰瘍性大腸炎及び結核からなる群から選択される疾患の治療及び予防に使用するための本発明の結晶性５−アミノサリチル酸に関する。
【００５０】
本発明は以下の実施例によって示されるが、それに限定されない。
【実施例】
【００５１】
実施例１：
約６００ｋｇ粗メサラジン（５−アミノサリチル酸）は、２０００Ｌの飲料水に懸濁し、約３０℃にてその懸濁液を塩酸水溶液を用いてｐＨ値を１未満に調整する。その結果メサラジンは塩酸塩として溶解する。念のためその溶液は１７ｋｇ活性炭で処理する。その活性炭を濾別した後、アルカリを加えることにより、９０℃〜１１０℃で、透明な溶液をｐＨ値３．５〜４にゆっくりと調整する。これによって、５−アミノサリチル酸を粗結晶に結晶化し、その後継続的に又はサーキュラーフローの中で、懸濁液の状態で１０ｂａｒで適切によって、５０℃未満で粉砕する。３段式スプラトン（Ｓ３００．７．４シリーズ、製造会社：ＢＷＳテクノロジー、上記参照）は、第１段ロータに３枚刃インペラ及びロータとステータの間に０．３ｍｍの間隙を有し、これを粉砕ツールとして使用した。スプラトンは流速１３〜１９メートルトン／時間及び消費電力７２〜８５Ａｈで操作した。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
もう一つの方法として、ワイトロンホモジナイザー（Ｚ４５．００シリーズ、製造会社：ワイトロンプロセステクノロジー、上記参照）を使用してもよく、それは３段式のロータ−ステータツール及び間隙幅０．４ｍｍ及びロータとステータツールのスロット幅１．５ｍｍを有し、上記４５Ａｈの消費電力を伴うスプラトン装置と同じ流量を伴う。ワイトロンホモジナイザーを使用する場合には、３番目のステータのスロット幅はステータ１及び２の１．５ｍｍに代えて１ｍｍにする。
【００５４】
粉砕後懸濁液のｐＨ値を再びチェックし、必要ならば再調整し、懸濁液は室温まで冷却し遠心分離機により母液から分離し、その後洗浄する。生成物は真空下（５００〜１０００ｍｂａｒ／４０〜８０℃）スパイラルドライヤー中で乾燥させる。収量は純粋な生成物約４５０ｋｇである。
【００５５】
実施例２
約６００ｋｇ粗メサラジン（５−アミノサリチル酸）は、２０００Ｌの飲料水に懸濁し、約３０℃にて、得られた懸濁液を塩酸水溶液を用いてｐＨ値を１未満に調整する。その結果メサラジンは塩酸塩として溶解する。念のため当該溶液は１７ｋｇ活性炭で処理する。その活性炭を濾別した後、７０℃〜１１０℃、好ましくは８０℃〜９０℃に、透明な溶液を加熱し、アルカリを添加してゆっくりとｐＨ値３．５〜４に調整する。これによって、攪拌をゆっくりとした速度で回転させた場合には、５−アミノサリチル酸は実施例１と比較してわずかに小さな結晶に結晶化し、その後継続的に又はサーキュラーフローの中で、懸濁液の状態で１０ｂａｒで適切なミル中で上記粉砕ツールによって、５０℃未満で粉砕する。実施例１で記載したスプラトン又はワイトロンホモジナイザーを粉砕ツールとして使用する。
【００５６】
粉砕後ｐＨ値を再びチェックし、必要ならば再調整し、懸濁液を室温まで冷却し遠心分離機により母液から分離し、その後洗浄する。生成物を真空下（５００〜１０００ｍｂａｒ／４０〜８０℃）スパイラルドライヤー中で乾燥させる。収量は純粋な生成物約４５０ｋｇである。
【００５７】
実施例１及び２で得られた結晶性５−アミノサリチル酸の特性を対応する市販の製品（微結晶５−ＡＳＡ及び粗結晶５−ＡＳＡ）と比較する（表２）。
【００５８】
【表３】
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【００５９】
表２からみて分かるように、本発明の製造方法によって調製された本発明の結晶性５−アミノサリチル酸は、以前から入手可能な先行技術の結晶性５−アミノサリチル酸「５−ＡＳＡ微結晶」及び「５−ＡＳＡ粗結晶」に比べてより高いタップ密度とかさ密度を有する。このように本発明の結晶性５−アミノサリチル酸は特に薬剤の製剤、とりわけ高濃度の有効成分を有する錠剤形態に適している。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、それぞれの剤形、とりわけ錠剤の形態において有効成分として高い投与量及びバイオアベイラビリティーをもたらす、特に高いタップ密度及び／又はかさ密度を有する５−アミノサリチル酸の製造を可能にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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