(57)【要約】  Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩およびそれらの結晶形態は、疾患、例えば、癌の治療において有用な医薬組成物のための適切な医薬品成分である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩。
【請求項２】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１４、１０．７０、１９．５４、２１．２２、２３．１４、２４．００°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉである化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩。
【請求項３】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：６．１４、９．３６、１０．７０、１１．６８、１２．２８、１３．３０、１６．３２、１６．５４、１６．９７、１８．４７、１９．５４、２１．２２、２１．５０、２３．１４、２３．４６、２３．６８、２４．００°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
結晶形態が、四水和物である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩固体、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩結晶形態Ｉを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項１から５のいずれかに記載の形態ＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩を調製する方法。
【請求項８】
結晶形態が、形態Ｉである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１４、１０．７０、１９．５４、２１．２２、２３．１４、２４．００°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩、または、（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１４、１０．７０、１９．５４、２１．２２、２３．１４、２４．００°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項１０】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩形態Ｉまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１３】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．２１、８．８８、１０．２８、１０．６４、１９．１８、２０．５８、２１．１６、２１．３８、２１．７５、２２．５０、２２．８６、２３．８６、２４．５０、２４．９２°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩。
【請求項１４】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：６．２１、８．８８、１０．２８、１０．６４、１１．９６、１２．４４、１２．７６、１５．９３、１８．４８、１９．１８、２０．５８、２１．１６、２１．３８、２１．７５、２２．５０、２２．８６、２３．８６、２４．５０、２４．９２°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
結晶形態が、四水和物である、請求項１２から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１２から１６のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩固体、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩結晶形態ＩＩを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項１２から１６のいずれかに記載の形態ＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩を調製する方法。
【請求項１９】
結晶形態が、形態ＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩を単離する段階をさらに含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２０】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．２１、８．８８、１０．２８、１０．６４、１９．１８、２０．５８、２１．１６、２１．３８、２１．７５、２２．５０、２２．８６、２３．８６、２４．５０、２４．９２°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩、または、（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．２１、８．８８、１０．２８、１０．６４、１９．１８、２０．５８、２１．１６、２１．３８、２１．７５、２２．５０、２２．８６、２３．８６、２４．５０、２４．９２°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項２１】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩形態ＩＩまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項２２に記載の方法。
【請求項２２】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項２２に記載の方法。
【請求項２３】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ。
【請求項２４】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８０、８．００、９．７１、１３．６３、１６．６６、１８．６９、１９．４９、２２．３５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩＩである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ。
【請求項２５】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩＩである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．８０、６．３６、８．００、９．７１、１０．２２、１３．６３、１６．６６、１８．６９、１９．４９、１９．７７、２１．５９、２２．３５、２２．７６°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩＩである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
結晶形態が、無水物である、請求項２３から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２３から２７のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、水、アルコールおよび塩酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ結晶形態ＩＩＩを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項２３から２７のいずれかに記載の形態ＩＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌを調製する方法。
【請求項３０】
結晶形態が、形態ＩＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌを単離する段階をさらに含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８０、８．００、９．７１、１３．６３、１６．６６、１８．６９、１９．４９、２２．３５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８０、８．００、９．７１、１３．６３、１６．６６、１８．６９、１９．４９、２２．３５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項３２】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ形態ＩＩＩまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩。
【請求項３５】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩。
【請求項３６】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１１．９２、１４．３１、１６．０４、１８．０２、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
結晶形態が、無水物である、請求項３４から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
請求項３４から３８のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、ジメチルホルムアミド、メタンスルホン酸およびアセトニトリルを含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩結晶形態ＩＶを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項３４から３８のいずれかに記載の形態ＩＶである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を調製する方法。
【請求項４１】
結晶形態が、形態ＩＶである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を単離する段階をさらに含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、メタンスルホン酸および酢酸エチルを含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩結晶形態ＩＶを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項３４から３８のいずれかに記載の形態ＩＶである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を調製する方法。
【請求項４３】
結晶形態が、形態ＩＶである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を単離する段階をさらに含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項４５】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩形態ＩＶまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩。
【請求項４８】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．０４、３．８０、７．６２、１６．１２、２３．５８°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩。
【請求項４９】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：２．７０、３．０４、３．８０、５．６４、６．５８、７．６２、１６．１２、１６．５５、１８．６８、１９．１０、１９．８３、２１．８１、２３．００、２３．５８°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
結晶形態が、無水物である、請求項４７から５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
請求項４７から５１のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５３】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびＬ−酒石酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩結晶形態Ｖを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項４７から５０のいずれかに記載の形態Ｖである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩を調製する方法。
【請求項５４】
結晶形態が、形態Ｖである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩を単離する段階をさらに含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．０４、３．８０、７．６２、１６．１２、２３．５８°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．０４、３．８０、７．６２、１６．１２、２３．５８°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項５６】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩形態Ｖまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩。
【請求項５９】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１０、８．７２、１５．７６°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩。
【請求項６０】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩである請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：６．１０、８．７２、１０．６７、１１．２５、１３．０８、１５．２７、１５．７６、１７．４６、１８．２７、１８．７７、１９．４２°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
結晶形態が、無水物である、請求項５８から６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
請求項５８から６２のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６４】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびマロン酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩結晶形態ＶＩを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項５８から６２のいずれかに記載の形態ＶＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩を調製する方法。
【請求項６５】
結晶形態が、形態ＶＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１０、８．７２、１５．７６°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１０、８．７２、１５．７６°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項６７】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩形態ＶＩまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩。
【請求項７０】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．２０、１６．０１、１７．４４、１８．８３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩。
【請求項７１】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩである請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：４．６２、５．２０、６．９９、９．０９、９．６６、１０．４０、１３．９６、１６．０１、１７．４４、１８．８３、２０．９３、２２．５２、２２．８０、２４．１３°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
結晶形態が、水和物である、請求項６９から７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
請求項６９から７３のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７５】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびアスコルビン酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩結晶形態ＶＩＩを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項６９から７３のいずれかに記載の形態ＶＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩を調製する方法。
【請求項７６】
結晶形態が形態ＶＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．２０、１６．０１、１７．４４、１８．８３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．２０、１６．０１、１７．４４、１８．８３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項７８】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩形態ＶＩＩまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩。
【請求項８１】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．００、１５．２３、１９．７９、２３．６３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩。
【請求項８２】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．００、８．１０、９．３０、１０．００、１１．１１、１２．２２、１３．６７、１５．２３、１６．８５、１８．３７、１９．７９、２３．６３°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
結晶形態が、水和物である、請求項８０から８３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８５】
請求項８０から８４のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８６】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、ジメチルホルムアミドおよびマレイン酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩結晶形態ＶＩＩＩを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項８０から８４のいずれかに記載の形態ＶＩＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩を調製する方法。
【請求項８７】
結晶形態が、形態ＶＩＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．００、１５．２３、１９．７９、２３．６３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．００、１５．２３、１９．７９、２３．６３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項８９】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩形態ＶＩＩＩまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩。
【請求項９２】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．８５、７．６７、１１．２３、１６．８７°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩。
【請求項９３】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸである請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：３．８５、５．６２、６．７０、６．９１、７．６７、１１．２３、１１．５３、１２．９９、１６．８７、１７．４２°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９５】
結晶形態が、水和物である、請求項９１から９４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９６】
請求項９１から９５のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９７】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、プロパノールおよび硫酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩結晶形態ＩＸを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項９１から９４のいずれかに記載の形態ＩＸである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩を調製する方法。
【請求項９８】
結晶形態が、形態ＩＸである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩を単離する段階をさらに含む請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．８５、７．６７、１１．２３、１６．８７°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．８５、７．６７、１１．２３、１６．８７°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項１００】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩形態ＩＸまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩。
【請求項１０３】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８５、６．５７、６．９１、２０．８５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘである固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩。
【請求項１０４】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘである請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．８５、６．５７、６．９１、１３．８３、１７．６５、１８．７４、１９．１２、２０．８５°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
結晶形態が、水和物である、請求項１０２から１０５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０７】
請求項１０２から１０６のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０８】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、プロパノールおよびリン酸を含む混合物を準備する段階、
ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩結晶形態Ｘを前記混合物中に生じさせる段階、
を含む、結晶形態が請求項１０２から１０５のいずれかに記載の形態ＩＸである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩を調製する方法。
【請求項１０９】
結晶形態が、形態Ｘである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩を単離する段階をさらに含む請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
疾患を有する患者に治療有効量の（ａ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８５、６．５７、６．９１、２０．８５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩、または（ｂ）結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８５、６．５７、６．９１、２０．８５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘである固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩、および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法。
【請求項１１１】
結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩形態Ｘまたは医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路によって投与される請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
癌が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌である請求項１１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩の結晶形態、該結晶形態を調製する方法、それの医薬製剤および癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂は、複製ゲノムの完全複製物が微小管紡錘体装置によって２つの娘細胞に分離されるプロセスである。ゲノム安定性のために必要な主要な分裂調節因子のオーロラキナーゼは、ヒトの腫瘍の中で過剰に発現することが見出されている。それ故、治療技術においては、オーロラキナーゼを阻害する化合物、その阻害物質を含む組成物およびオーロラキナーゼが未制御であるかまたは過剰発現している間の疾患を治療する方法に対する必要性が現存している。
【０００３】
タンパク質の可逆的リン酸化は、真核細胞シグナル伝達を仲立ちする主要な生化学的機構の１つである。この反応は、タンパク質キナーゼによって触媒作用を受けてＡＴＰのｇ−リン酸基を標的タンパク質のヒドロキシル基に移動する。５１８種のかかる酵素がヒトゲノム中には存在し、そのうちの約９０種がチロシンヒドロキシル基のリン酸化に選択的に触媒作用を及ぼす。細胞質のチロシンキナーゼは、細胞内に存在し、一方、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外および細胞内ドメインの両方を所有し、膜貫通の細胞表面受容体として機能する。そのため、ＲＴＫは、細胞応答を環境シグナルに媒介し、増殖、遊走および残存を含めた多様な細胞プロセスを促進する。
【０００４】
ＲＴＫシグナル伝達経路は、通常は高度に制御されているが、それにもかかわらず、それらの過剰活性化は、癌細胞の増殖、生存および転移を促進することが示されている。調節不全のＲＴＫシグナル伝達は、遺伝子過剰発現または変異を通して起こり、さまざまなヒト癌の進行と関連づけられている。
【０００５】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーは、３つのＲＴＫ、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＶＥＧＦＲ２）、ＦＬＴ１（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ；ＶＥＧＦＲ１）およびＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）から構成される。これらの受容体は、異なる親和性を有するＶＥＧＦ受容体を結合するホモ二量体糖タンパク質のファミリーである血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅおよび胎盤成長因子（ＰｌＧＦ））の生物学的機能を媒介する。ＫＤＲは、ＶＥＧＦ−Ａの分裂促進、血管新生および透過性を高める効果の主要媒介物であり、以後ＶＥＧＦと称する。多くの異なる細胞種類がＶＥＧＦを生ずることができるが、それにもかかわらず、その生物学的活性は、主に、ＫＤＲの内皮細胞選択性の発現を経て脈管構造に限定される。当然のことながら、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ軸は、血管新生の主要な媒介物であり、それによって新たな血管が前から存在する血管から形成される。
【０００６】
ＦＬＴ１は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂおよび胎盤成長因子に結合する。ＦＬＴ１は、内皮細胞に加えて平滑筋細胞、単球および造血幹細胞の表面に発現される。ＦＬＴ１シグナル伝達の活性化は、腫瘍に補充される骨髄由来の内皮前駆細胞の動態化をもたらし、それらは新たな血管新生の一因となる。
【０００７】
ＦＴＬ４は、腫瘍と関連するリンパ管の形成（リンパ管形成）を媒介するＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄのシグナル伝達を媒介する。リンパ管は、癌細胞が、転移の間に固形腫瘍から広まる経路の１つである。
【０００８】
ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーは、５つのＲＴＫ、ＰＤＧＦＲ−ａおよび−ｂ、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴおよびＦＬＴ３からなる。
【０００９】
ＣＳＦ−１Ｒは、レトロウイルス性癌遺伝子ν−ｆｍｓの細胞ホモログによってコードされ、マクロファージ発生の主要な制御因子である。マクロファージは、頻繁に現れる腫瘍間質の成分であり、腫瘍増殖および転移に有利な形で細胞外基質を変化させることが示されている。
【００１０】
ＫＩＴは、造血前駆細胞、肥満細胞、生殖細胞によって、および腸内のペースメーカー細胞（カハールの間質細胞）によって発現される。ＫＩＴは、２つの一般的な機構、すなわち、その幹細胞因子（ＳＣＦ）であるリガンドによる機構と、リガンド非依存性のキナーゼ活性をもたらす変異を経る自己分泌刺激とによって腫瘍進行に寄与する。
【００１１】
ＦＬＴ３は造血幹細胞上に通常は発現し、そこでそのＦＴＬ３リガンド（ＦＬ）との相互作用が、幹細胞の生存、増殖および分化を刺激する。さまざまな白血病細胞において過剰発現されることに加えて、ＦＴＬ３は、しばしば、活性化突然変異を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者のほぼ３分の１で血液系腫瘍において変異している。
【００１２】
したがって、チロシンキナーゼの活性を調節して異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を制御および調節することによってシグナル伝達および細胞増殖を明確に阻止する効果的な小分子の識別が望ましい。特に、血管新生のプロセスまたは浮腫、腹水、滲出、滲出物および巨大分子血管外漏出と基質の沈着ならびに関連障害を引き起こす血管透過性亢進の形成にとって極めて重要であるチロシンキナーゼの機能を明確に阻止する方法および化合物の識別が有利である。
【００１３】
オーロラキナーゼならびにＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼ等のタンパク質キナーゼを抑制する化合物が、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含めて確認されている。これらの化合物およびそれらを製造する方法は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第１２／６３２１８３号（以後「’１８３出願」）に開示されている。
【００１４】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩は、癌治療における活性医薬品成分として有利に使用され得る結晶形態に転化され得ることが今や見出された。その目的に対して、これらの結晶形態は医薬製剤に転化される。
【００１５】
結晶形態は、お互いに対する分子の位置が三次元の格子形態に従って組織化されている形態である。多形は、固体状態の分子の異なる配列に起因する同じ化合物の異なる結晶形態である。多形は、それらの物理的性質においては互いに異なるがそれらの化学的組成はそうでなく同じである。
【００１６】
多形性は、適切な医薬品の剤形の開発において特に興味深いものである。特定の多形形態は、優れた安定性および貯蔵性を示すことができ、医薬製品の高められた貯蔵有効期間をもたらす。加えて、特定の多形形態は、大量に高純度でより容易に製造される。
【００１７】
決定的に、活性医薬品成分の多形は、異なる水溶性および溶出速度を有することができ、それにより、同じ化合物の多形の間で見込まれるバイオアベイラビリティの違いによる治療の結果を有することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許出願第１２／６３２１８３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、次の特性：医薬品の剤形中に配合され得ること、医薬品の剤形における十分な貯蔵有効期間、および／または医薬品の剤形で効果的に投与され得ること、の１つまたは複数において有利な特性を有するＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩の結晶形態を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩を提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩を提供する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌを提供する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を提供する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二酒石酸塩を提供する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩を提供する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩を提供する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩を提供する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩を提供する。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩を提供する。
【００３０】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態Ｉが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、四水和物の形態を含めた形態Ｉの水和した形態を提供する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＩＩが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、四水和物の形態を含めた形態ＩＩの水和した形態を提供する。
【００３２】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＩＩＩが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌの結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態ＩＩＩの無水物の形態を提供する。
【００３３】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＩＶが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態ＩＶの無水物の形態を提供する。
【００３４】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態Ｖが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二酒石酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態Ｖの無水物の形態を提供する。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＶＩが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態ＶＩの無水物の形態を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＶＩＩが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態ＶＩＩの無水物の形態を提供する。
【００３７】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＶＩＩＩが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態ＶＩＩＩの水和物の形態を提供する。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態ＩＸが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態ＩＸの水和物の形態を提供する。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で特性化されており形態Ｘが示されているＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩の結晶多形を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、形態Ｘの水和物の形態を提供する。
【００４０】
形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸまたは形態Ｘおよび１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。
【００４１】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩固体、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備する段階、および、ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩結晶形態Ｉが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態Ｉである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４２】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩固体、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備する段階、および、ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩結晶形態ＩＩが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態ＩＩである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４３】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、水、アルコールおよび塩酸を含む混合物を準備する段階、および、ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ結晶形態ＩＩＩが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態ＩＩＩである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌを調製する方法がさらに提供される。
【００４４】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、ジメチルホルムアミド、メタンスルホン酸およびアセトニトリルを含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩結晶形態ＩＶが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が請求項３４から３８のいずれかの形態ＩＶである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４５】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびＬ−酒石酸を含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩結晶形態Ｖが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態Ｖである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４６】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびマロン酸を含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩結晶形態ＶＩが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態ＶＩである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４７】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、テトラヒドロフラン、水およびアスコルビン酸を含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩結晶形態ＶＩＩが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態ＶＩＩである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４８】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、ジメチルホルムアミドおよびマレイン酸を含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩結晶形態ＶＩＩＩが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態ＶＩＩＩである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００４９】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、プロパノールおよび硫酸を含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩結晶形態ＩＸが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態ＩＸである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００５０】
ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体、プロパノールおよびリン酸を含む混合物を準備する段階；ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩結晶形態Ｘが前記混合物中に生じさせる段階を含む、結晶形態が形態Ｘである固体結晶形態をしたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩を調製する方法がさらに提供される。
【００５１】
さらなる実施形態において、本発明は、疾患を有する患者に治療有効量の、結晶形態が形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩、または（ｂ）結晶形態が形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩、１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法を提供する。上記の癌の例としては、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌が挙げられる。
【００５２】
上で提供されたものよりさらに詳しい態様を含む本発明のさらなる実施形態は、以下の詳細な説明の中で見つけられるか、またはそこから明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】結晶多形形態ＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ジヒドロジェンマロン酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図２】結晶多形形態ＩＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ヒドロジェンＬ−酒石酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図３】結晶多形形態ＩＩＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌのＰＸＲＤスキャンの図である。
【図４】結晶多形形態ＩＶのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図５】結晶多形形態ＶのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図６】結晶多形形態ＶＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図７】結晶多形形態ＶＩＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図８】結晶多形形態ＶＩＩＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図９】結晶多形形態ＩＸのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【図１０】結晶多形形態ＸのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩のＰＸＲＤスキャンの図である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の塩の結晶形態を範囲に含む。Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基は、実例として、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる上記の米国特許出願第１２／６３２１８３号の実施例１に記載されているようにして調製される。用語「遊離塩基」は、便宜上、本明細書ではＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素をその任意の塩と区別した親化合物を指すために使用される。
【００５５】
当業者であれば、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を指しているときの用語「一水和物」は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のそれぞれの分子に１つの水分子が存在すること意味することも理解するであろう。当業者であれば、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を指しているときの用語「四水和物」は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のそれぞれの分子に４つの水分子が存在すること意味することも理解するであろう。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩を範囲に含む。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態Ｉと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１４、１０．７０、１９．５４、２１．２２、２３．１４、２４．００°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：６．１４、９．３６、１０．７０、１１．６８、１２．２８、１３．３０、１６．３２、１６．５４、１６．９７、１８．４７、１９．５４、２１．２２、２１．５０、２３．１４、２３．４６、２３．６８、２４．００°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉを範囲に含む。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩を範囲に含む。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＩＩと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．２１、８．８８、１０．２８、１０．６４、１９．１８、２０．５８、２１．１６、２１．３８、２１．７５、２２．５０、２２．８６、２３．８６、２４．５０、２４．９２°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−酒石酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：６．２１、８．８８、１０．２８、１０．６４、１１．９６、１２．４４、１２．７６、１５．９３、１８．４８、１９．１８、２０．５８、２１．１６、２１．３８、２１．７５、２２．５０、２２．８６、２３．８６、２４．５０、２４．９２°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩを範囲に含む。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌを範囲に含む。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＩＶと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８０、６．３６、８．００、９．７１、１０．２２、１３．６３、１６．６６、１８．６９、１９．４９、１９．７７、２１．５９、２２．３５、２２．７６°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌの結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする形態ＩＶを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１１．９２、１４．３１、１６．０４、１８．０２、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶを範囲に含む。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩を範囲に含む。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＩＶと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．３７、７．４０、１０．６９、１１．９２、１４．３１、１６．０４、１８．０２、１８．３９、１８．７８、２０．４２、２１．２０°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＶを範囲に含む。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩を範囲に含む。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態Ｖと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．０４、３．８０、７．６２、１６．１２、２３．５８°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：２．７０、３．０４、３．８０、５．６４、６．５８、７．６２、１６．１２、１６．５５、１８．６８、１９．１０、１９．８３、２１．８１、２３．００、２３．５８°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｖを範囲に含む。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩を範囲に含む。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＶＩと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：６．１０、８．７２、１５．７６°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：６．１０、８．７２、１０．６７、１１．２５、１３．０８、１５．２７、１５．７６、１７．４６、１８．２７、１８．７７、１９．４２°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩを範囲に含む。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩を範囲に含む。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＶＩＩと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．２０、１６．０１、１７．４４、１８．８３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：４．６２、５．２０、６．９９、９．０９、９．６６、１０．４０、１３．９６、１６．０１、１７．４４、１８．８３、２０．９３、２２．５２、２２．８０、２４．１３°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩを範囲に含む。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩を範囲に含む。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＶＩＩＩと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．００、１５．２３、１９．７９、２３．６３°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．００、８．１０、９．３０、１０．００、１１．１１、１２．２２、１３．６７、１５．２３、１６．８５、１８．３７、１９．７９、２３．６３°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＶＩＩＩを範囲に含む。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩を範囲に含む。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態ＩＸと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：３．８５、７．６７、１１．２３、１６．８７°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：３．８５、５．６２、６．７０、６．９１、７．６７、１１．２３、１１．５３、１２．９９、１６．８７、１７．４２°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＸを範囲に含む。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩を範囲に含む。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態Ｘと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：５．８５、６．５７、６．９１、２０．８５°の２θ（±０．２°  ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩の結晶形態を範囲に含む。交互に、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘを範囲に含む。さらに別の実施形態において、本発明は、粉末Ｘ線回折ピークが前記位置：５．８５、６．５７、６．９１、１３．８３、１７．６５、１８．７４、１９．１２、２０．８５°の２θ（±０．２°  ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｘを範囲に含む。
【００７６】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩の結晶形態、例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸは、それらを必要とする患者に経口を含めた任意の投与の経路に適する医薬組成物を調製するための医薬品有効成分（ＡＰＩ）として有用であり得る。投与のその他の経路としては、限定せずに、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路が挙げられる。
【００７７】
例えば、経口または非経口投与のための液剤において、例えば、溶液形態の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩を提供することが所望される場合、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のクエン酸塩は、勿論、結晶形態でかかる製剤中には存在せず、実際に、結晶の存在はかかる製剤中には一般に望ましくない。しかしながら、本発明のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の結晶塩は、それにもかかわらず、かかる製剤を調製する方法におけるＡＰＩとして重要であり得る。
【００７８】
所望される製剤が、非晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の塩を含有するもの、例えば固溶体製剤である場合でさえ、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の結晶塩は、かかる製剤を調製する方法におけるＡＰＩとして依然有用であり得る。
【００７９】
ＡＰＩとして、結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ等の塩は、非晶形態より多くの利点を有する。例えば、ほとんどの監督機関によって要求されるＡＰＩの高純度までの精製は、より効率的であり、したがって、ＡＰＩが結晶形態の場合、非晶形態とは対照的に費用がかからない。物理的および化学的安定性も、それ故ＡＰＩ固体の保管寿命も、結晶形態については非晶形態より一般的に良好である。取り扱いの容易さは、油状または粘っこい傾向のある非晶質形態以上に改善されている。乾燥は、明確な乾燥または脱溶媒温度を有する結晶質材料の場合、有機溶媒に対するより大きい親和性および不明確な乾燥温度を有する非晶質材料よりも、より直接的であり、より容易に制御される。結晶質のＡＰＩを使用する後処理プロセスは、高度のプロセス制御を可能にする。これらの利点は説明のためでこれらに限定されない。
【００８０】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、本発明の医薬組成物がそれを必要としている患者に適切な投与計画に従って投与されるときに治療効果があり得る量で該組成物中に存在する。一般的には、適切な頻度、例えば、日に２回から週１回で投与され得る単位用量（１回に投与される量）は、化合物に応じて、約１０から約１，０００ｍｇである。投与の頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日量は同じである。実例として、単位用量は、一般的には約２５から約１，０００ｍｇ、より一般的には約５０から約５００ｍｇ、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。
【００８１】
賦形剤としては、例えば、封入材料および添加剤類、例えば、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、流動促進剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存料、噴霧剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などが挙げられるがこれらに限定はされない。
【００８２】
固形の剤形で、経口で投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含むかまたはそれらで作られる製剤を調製するための賦形剤としては、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コポビドン、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ポビドン、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、ビタミンＥおよびこれらの誘導体、水、これらの混合物などが挙げられる。
【００８３】
液体の剤形で、点眼でまたは経口で投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、コーンオイル、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水、これらの混合物などが挙げられる。
【００８４】
浸透圧的に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水、これらの混合物などが挙げられる。
【００８５】
非経口的に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、コーンオイル、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、米国薬局方または等張の生理食塩水、水、これらの混合物などが挙げられる。
【００８６】
直腸または膣に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ワックス、これらの混合物などが挙げられるがこれらに限定はされない。
【００８７】
組成物は、治療効果のある１日量の薬剤を提供する量で通常は投与される。用語「１日量」とは、投与の回数に関係なく１日あたりに投与される薬剤の量を本明細書では意味する。例えば、患者が１５０ｍｇの単位用量を１日に２回受ける場合、１日量は３００ｍｇである。用語「１日量」の使用は、特定された投薬量が必ずしも１日に１回投与されるという意味は含まないと理解される。しかしながら、特定の実施形態において、投薬回数は１日１回（ｑ．ｄ）であり、この実施形態においては１日量と単位用量は同じことである。
【００８８】
治療有効用量を構成するものは、特定の化合物、患者（患者の種および体重を含む）、治療されるべき疾患（例えば、独特のタイプの癌）、疾患の段階および／または重症度、その化合物に対する個々の患者の忍容性、その化合物が単独療法で投与されるのかまたは１つまたは複数のその他の薬剤、例えば、癌の治療のためのその他の化学療法薬との組合せで投与されるのか、およびその他の要因に依存する。したがって、１日量は、幅広い限度の中で、例えば約１０から約１０００ｍｇまで変化し得る。特定の状況においては、より多いかより少ない１日量が適切であり得る。当然のことながら、本明細書における記述の本明細書中の「治療有効」用量は、上記単一用量のみが投与される場合、その薬剤は治療効果があることを必ずしも必要とせず、一般的には、治療効果は、投与の適切な頻度および持続期間を含む投与計画に従って繰り返し投与される組成物に依存する。選択される１日量は、癌を治療することに関しては利点を提供するのに十分でありながら、それが、受け入れられないかまたは耐えられない程度までの不都合な副作用を引き起こすのに十分であってはならないことが強く優先される。適切な治療有効用量は、通常の技量の医師によって、本明細書の開示および本明細書に引用されている技術に基づき、上記のことのような要因を考慮に入れて、必要以上の実験なしで選択され得る。医師は、不都合な副作用のリスクを減らすために、例えば、比較的低い１日量での癌患者の治療過程に取り掛かり、数日または数週間の時間をかけて上向きに用量設定をする。
【００８９】
実例として、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の適切な用量は、一般に約１０から約１，０００ｍｇ／日、より一般的には、約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日であり、３から１０日または約４から８日、または約７日の平均投与間隔で投与される。
【００９０】
本発明のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、単独療法においてまたは例えばその他の化学療法薬または電離放射線との併用療法に適している。
【００９１】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害薬、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、その他のアポトーシスプロモーター類（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化因子、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ（ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体医薬抱合体、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害因子、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、双対変数ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンジアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫系治療薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＫＥ２阻害剤、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＡＳＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノチシド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似薬、ピリミジン類似薬、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、三角筋、植物性アルカロイド、低分子阻害リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などを含むがこれらには限定されない１つまたは複数の治療薬との組合せで投与することができる。
【００９２】
ＢｉＴＥ抗体は、同時に２つの細胞と結合することによりＴ細胞に癌細胞を攻撃させる二重特異性抗体である。Ｔ細胞はそのとき標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが挙げられるがこれらに限定されない。理論に制限されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つはパーフォリンとグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。この点で、Ｂｃｌ−２はパーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を低下させることが分かっている。これらのデータは、癌細胞を標的とした場合にＢｃｌ−２の阻害がＴ細胞により誘発される細胞毒性作用を強化し得ることを示唆している（Ｓｕｔｔｏｎら、（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０）。
【００９３】
ＳｉＲＮＡは、内在ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。修飾は細胞活性を損なわず、高い安定性および／または高い細胞力価を付与する。化学修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、その組合せ等が挙げられる。ｓｉＲＮＡは種々の長さ（例えば１０から２００ｂｐ）と形態（例えばヘアピン、１本／２本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）をとることができ、活性遺伝子サイレンシングを生じるように細胞内で処理される。２本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各鎖のヌクレオチド数が同一（平滑末端）でもよいし、不斉末端（オーバーハング）でもよい。１から２個のヌクレオチドのオーバーハングがセンスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在してもよいし、所定鎖の５’−末端および／または３’−末端に存在してもよい。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡはさまざまな腫瘍細胞株中でＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増すことが示されている（Ｔｓｅら、（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８とその引用文献）。
【００９４】
多価結合性タンパク質は２個以上の抗原結合部位を含む結合性タンパク質である。多価結合性タンパク質は３個以上の抗原結合部位をもつように操作され、一般に天然に存在しない抗体である。用語「多重特異性結合性タンパク質」とは、２個以上の関連または非関連ターゲットと結合することが可能な結合性タンパク質を意味する。二重可変領域（ＤＶＤ）結合性タンパク質は、２個以上の抗原結合部位を含む４価以上の結合性タンパク質である。このようなＤＶＤは単一特異性（すなわち１個の抗原と結合可能）でもよいし、多重特異性（すなわち２個以上の抗原と結合可能）でもよい。２本の重鎖ＤＶＤポリペプチドと２本の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合性タンパク質をＤＶＤＩｇと言う。ＤＶＤＩｇの各半分は重鎖ＤＶＤポリペプチドと、軽鎖ＤＶＤポリペプチドと、２個の抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、抗原結合部位当たり合計６個のＣＤＲが抗原結合に関与する。
【００９５】
アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、窒素マスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロフォスファミドなどが挙げられる。
【００９６】
血管新生阻害剤としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン増殖因子２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが挙げられる。
【００９７】
抗代謝薬としては、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単剤またはロイコボリンとの組合せ、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどが挙げられる。
【００９８】
抗ウイルス薬としては、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが挙げられる。
【００９９】
オーロラキナーゼ阻害剤としては、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤および汎オーロラキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０１００】
本明細書におけるＡＢＴ−２６３または本明細書における式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが挙げられる。
【０１０１】
Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤としては、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）などが挙げられる。
【０１０２】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。
【０１０３】
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）などが挙げられる。
【０１０４】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）などが挙げられる。
【０１０５】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファーニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが挙げられる。
【０１０６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロン酸などが挙げられる。
【０１０７】
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。
【０１０８】
アポトーシスタンパク質の阻害剤としては、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが挙げられる。
【０１０９】
抗体薬剤コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが挙げられる。
【０１１０】
細胞死受容体経路の活性化因子としては、ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体または他の物質、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなどが挙げられる。
【０１１１】
キネシン阻害剤としては、ＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０等のＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ−９２３２９５Ａ等のＣＥＮＰＥ阻害剤などが挙げられる。
【０１１２】
ＪＡＫ２阻害剤としては、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などが挙げられる。
【０１１３】
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが挙げられる。
【０１１４】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびトリン１を含めたＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤などが挙げられる。
【０１１５】
非ステロイド性抗炎症薬としては、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサレート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、Ａｌｅｖｅ（商標）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナク）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）などが挙げられる。
【０１１６】
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。
【０１１７】
白金系化学療法薬としては、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチンなどが挙げられる。
【０１１８】
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６などが挙げられる。
【０１１９】
ホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤としては、ワートマニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが挙げられる。
【０１２０】
トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが挙げられる。
【０１２１】
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（リボザイム医薬品（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（エメリービル、カリフォルニア州））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などが挙げられる。
【０１２２】
抗生物質としては、挿入抗生物質、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）およびＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが挙げられる。
【０１２３】
トポイソメラーゼ阻害薬としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラセシン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが挙げられる。
【０１２４】
抗体としては、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩおよびＩＩなどが挙げられる。
【０１２５】
ホルモン療法としては、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）、（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標））（レトロゾール）、ホルメスタン、糖質コルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、リロスタン、リロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）を含むタモキシフェン、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン）を含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標）を含むヒストレリン（ヒストレリン移植片）、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）などが挙げられる。
【０１２６】
デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソームトレチノイン）を含むトレチノイン、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。
【０１２７】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが挙げられる。
【０１２８】
植物アルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが挙げられる。
【０１２９】
プロテアソーム阻害剤としては、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが挙げられる。
【０１３０】
免疫剤の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、インターフェロンγ−ｎ１、これらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤としては、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＬＴＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセルＴ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧまたはカルメットゲラン菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチンまたはＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（サイマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが挙げられる。
【０１３１】
生物学的応答調節物質は、生体の防御機構または組織細胞の生存、成長または分化などの生物学的応答を調節して抗腫瘍活性を有するように誘導する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが挙げられる。
【０１３２】
ピリミジン類似体としては、シタラビン（シトシンアラビノシド、アラＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）などが挙げられる。
【０１３３】
プリン類似体としては、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）およびＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）などが挙げられる。
【０１３４】
有糸分裂阻害剤としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが挙げられる。
【０１３５】
ユビキチンリガーゼ阻害剤としては、ヌトリン等のＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４等のＮＥＤＤ８阻害剤などが挙げられる。
【０１３６】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、また、放射線治療の効果を高める放射線増感剤としても使用することができる。放射線治療の例としては、外部ビーム放射線治療（ＸＢＲＴ）、遠隔療法、近距離照射療法、密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３７】
加えて、または、別法では、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファネルシル基転移酵素阻害薬）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲンラデノベク）、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エクシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドルスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（メラノーマワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（癌ワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（ヒスタミン二塩酸）を含めたヒスタミン、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４アジュバント吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンプレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（ヒスチジン−アラニンリンカーによってヒト上皮増殖因子に融合されたジフテリア毒素の触媒および転位ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシル酸塩）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（スクアラミンラクテート）を含めたスクアラミン、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）遺伝子組み換え型ワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトックス）、ＩＬ−１３−緑膿菌外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）およびＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホクロリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒ��ｘｉｎ（商標）（トリメトレキサートグルクロネート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナーゼ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン、メラノーマワクチン治療）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体に基づく細胞薬）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（マウスモノクロナール抗体）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキシジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセススタウレスポレス）、タラブロスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンフォスフアミド、ＴＬＫ２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、テトランドリン、サリドマイド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標）（ノラトレキセドジヒドロクロリド）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子α遺伝子含有ＤＮＡキャリア）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（ｒｅｔｉｎ−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（オオクサノオウ植物体からのアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテクサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（モテクサフィンガドリニウム）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される１つまたは複数の抗腫瘍剤または化学療法剤との併用療法において投与され得る。
【０１３８】
一実施形態において、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、癌を治療するためにそれらを必要としている患者に治療有効量で投与される。
【０１３９】
例としては、以下に限定されないが、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１４０】
より特定的な実施形態において、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、骨髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌を治療するためにそれらを必要としている患者に治療有効量で投与される。
【０１４１】
本発明のなおもさらなる実施形態においては、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を薬剤的に許容できる溶媒または溶媒の混合物に溶解し、治療有効量の得られた溶液を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法が提供される。
【０１４２】
本発明のなおもさらなる実施形態においては、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの結晶塩を薬剤的に許容できるポリマー担体に分散させ、治療有効量の得られた固体分散体を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法が提供される。
【実施例】
【０１４３】
以下の実施例は、ただ単に説明のためであり、本開示を多少なりとも限定はしない。
【０１４４】
ＰＸＲＤデータは、湾曲した位置有感検出器および平行ビーム光学系を装備したＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、アルトネ、フランス）を用いて集めた。この回折計は、銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）により４０ｋＶおよび３０ｍＡで操作した。入射ビームゲルマニウムモノクロメータが単色放射線を提供した。この回折計は、減衰直接光線束を用いて１度の間隔で目盛をつけられた。目盛は、シリコン粉末線位置参照基準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を用いてチェックした。装置はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、アルトネ、フランス）を用いてコンピューター制御され、データはＪａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，  Ｉｎｃ．、リバーモア、カリフォルニア州）を用いて分析した。試料はアルミニウムの試料保持器に入れ、スライドガラスで平らにした。
【０１４５】
［実施例１］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マロン酸塩形態Ｉの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ／水混合物（８０／２０体積比、５００μＬ）中に懸濁させた。周囲温度での３日間の平衡の後、遠心濾過によって固体を集めた。
【０１４６】
【表１】
2013528222.tif 000002
【０１４７】
［実施例２］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二水素Ｌ−酒石酸塩形態ＩＩの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩固体（３０ｍｇ）を、ＴＨＦ／水混合物（８０／２０体積比、５００μＬ）中に溶解させた。周囲温度での６週間の平衡の後、単結晶が観察された。
【０１４８】
【表２】
2013528222.tif 000003
【０１４９】
［実施例３］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ形態ＩＩＩの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（２７ｍｇ）を、２−プロパノール（７５０μＬ）中に、電磁撹拌器により４０℃で懸濁させた。塩酸（６０μＬ、１Ｎ）を２−プロパノール（２５０μＬ）で希釈した。次に、塩酸溶液をＡ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら４０℃でゆっくり加えた。ＨＣｌ溶液の添加の終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
【０１５０】
［実施例４］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ形態ＩＩＩの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（１２６ｍｇ）を、２−プロパノール（２．０ｍＬ）中に、電磁撹拌器により４０℃で懸濁させた。塩酸（２８４μＬ、１Ｎ）を２−プロパノール（２１６μＬ）で希釈した。次に、塩酸溶液をＡ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら４０℃でゆっくり加えた。ＨＣｌ溶液の添加の終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
【０１５１】
［実施例５］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素ＨＣｌ形態ＩＩＩの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（８９ｍｇ）を、エタノール（２．５ｍＬ）中に、電磁撹拌器により４０℃で懸濁させた。塩酸（３８０μＬ、１Ｎ）を水（６２０μＬ）で希釈した。次に、塩酸溶液をＡ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら４０℃でゆっくり加えた。ＨＣｌ溶液の添加の終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
【０１５２】
【表３】
2013528222.tif 000004
【０１５３】
［実施例６］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩形態ＩＶの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（２６ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１２５μＬ）中に、電磁撹拌器により４０℃で懸濁させた。メタンスルホン酸（５９μＬ、１Ｍ）をＡ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら４０℃でゆっくり加えた。メタンスルホン酸の添加後、透明な溶液が得られた。アセトニトリル（１５０μＬ）を、次に、電磁撹拌しながら透明な溶液に４０℃で加えた。非晶質の沈殿物が、酸溶液の添加の終わった直後に観察された。その非晶質の懸濁液を８０℃に加熱して透明な溶液を得て、その後周囲温度までそのまま冷却させた。冷却と同時に結晶化が観察された。固体を遠心濾過により集めた。
【０１５４】
［実施例７］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩形態ＩＶの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（２６ｍｇ）を、酢酸エチル（１００μＬ）中に、電磁撹拌器により４０℃で懸濁させた。メタンスルホン酸（６．６μＬ、４Ｍ）をＡ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら４０℃でゆっくり加えた。酸溶液の添加と同時に、非晶質材料が沈殿した。追加の酢酸エチル（２５０μＬ）を加え、その懸濁液を４０℃で３０分間かき混ぜた。固体を遠心濾過により集めた。
【０１５５】
［実施例８］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素メシル酸塩形態ＩＶの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（７１ｍｇ）を、酢酸エチル（１．０ｍＬ）中に、電磁撹拌器により４５℃で懸濁させた。メタンスルホン酸（３６μＬ、４Ｍ）をＡ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら４０℃でゆっくり加えた。酸溶液の添加と同時に、非晶質材料が沈殿した。その懸濁液を４０℃で一晩中かき混ぜた。固体を遠心濾過により集めた。
【０１５６】
【表４】
2013528222.tif 000005
【０１５７】
［実施例９］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二酒石酸塩形態Ｖの調製
１−酒石酸の飽和溶液を、２５℃で酒石酸を８５／１５の体積比のＴＨＦ／水混合物中に溶解することによって調製した。この溶液（２ｍＬ）を２から６５℃に加熱した。次に、約２００ｍｇのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体を加えると、容易に溶解した。Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素Ｌ−二酒石酸塩は、３０分以内にこの透明な溶液から晶出した。次に、このスラリーを１−酒石酸の飽和溶液（２５℃）で希釈し、周囲温度まで冷却した。このスラリーを一晩中かき混ぜ続け、固体を濾過により単離した。濾過した固体をＴＨＦ／水の８５／１５の体積比の混合物で洗浄して過剰の１−酒石酸を除去し、その後４５℃のオーブン中で乾燥させた。
【０１５８】
【表５】
2013528222.tif 000006
【０１５９】
［実施例１０］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素二マロン酸塩形態ＶＩの調製
マロン酸の飽和溶液を、２５℃でマロン酸を８５／１５の体積比のＴＨＦ／水混合物中に溶解することによって調製した。この溶液（２ｍＬ）を６５℃まで加熱した。次に、約２５０ｍｇのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体を加えた。透明な溶液が１０分以内に形成された。この溶液を周囲温度まで冷却し、一晩中かき混ぜ続けた。一晩保持する間に固体が晶出した。それらを濾過によって単離し、次いでＴＨＦ／水の８５／１５の体積比の混合物で洗浄して過剰のマロン酸を除去し、その後４５℃のオーブン中で乾燥させた。
【０１６０】
【表６】
2013528222.tif 000007
【０１６１】
［実施例１１］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素アスコルビン酸塩形態ＶＩＩの調製
アスコルビン酸の飽和溶液を、２５℃でアスコルビン酸を８５／１５の体積比のＴＨＦ／水混合物中に溶解することによって調製した。この溶液（２ｍＬ）を６５℃まで加熱した。約２５０ｍｇのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体を加えた。透明な溶液が１０分以内に形成された。この溶液を周囲温度まで冷却した。冷却過程中に４５℃で固体が晶出し始めた。その懸濁液を一晩かき混ぜた後、固体を濾過によって単離した。それらをＴＨＦ／水の８５／１５の体積比の混合物で洗浄して過剰のアスコルビン酸を除去し、その後４５℃のオーブン中で乾燥させた。
【０１６２】
【表７】
2013528222.tif 000008
【０１６３】
［実施例１２］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素マレイン酸塩形態ＶＩＩＩの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（２７ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１２５μＬ）中に電磁撹拌しながら４０℃で懸濁させた。次に、マレイン酸溶液（１２０μＬ、０．５Ｍ）を、Ａ−９６８６６０遊離塩基懸濁液に電磁撹拌しながら５０℃でゆっくり加えた。酸溶液の添加が終わった直後に結晶化が観察された。固体を遠心濾過によって集めた。
【０１６４】
【表８】
2013528222.tif 000009
【０１６５】
［実施例１３］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素硫酸塩形態ＩＸの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（１５ｍｇ）を２−プロパノール（１５０μＬ）中に懸濁させた。硫酸溶液（９８％、４μＬ）を、その懸濁液に加えた。その懸濁液を周囲温度で１０日間にわたってかき混ぜた。固体を遠心濾過によって集めた。
【０１６６】
【表９】
2013528222.tif 000010
【０１６７】
［実施例１４］
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素リン酸塩形態Ｘの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（１８ｍｇ）を、２−プロパノール（１５０μＬ）中に懸濁させた。リン酸溶液（８５％、５μＬ）をこの懸濁液に加えた。この懸濁液を周囲温度で１０日間にわたってかき混ぜた。固体を遠心濾過によって集めた。
【０１６８】
【表１０】
2013528222.tif 000011
【０１６９】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１０年６月９日に出願された米国特許仮出願第６１／３５３，１７０号の優先権を主張する。
【図１】
2013528222.tif 000012
【図２】
2013528222.tif 000013
【図３】
2013528222.tif 000014
【図４】
2013528222.tif 000015
【図５】
2013528222.tif 000016
【図６】
2013528222.tif 000017
【図７】
2013528222.tif 000018
【図８】
2013528222.tif 000019
【図９】
2013528222.tif 000020
【図１０】
2013528222.tif 000021
【国際調査報告】
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