(57)【要約】  式（Ｉ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニル−ピラゾールを調製するための改良酸化法を記載する。本方法は、強酸の存在下でジクロロ酢酸および過酸化水素と式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールを混合することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013532187.tif 000005
の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニル−ピラゾール、フィプロニルを調製するための方法であって、
強酸の存在下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2013532187.tif 000006
の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールを、
ジクロロ酢酸および過酸化水素と混合し；
反応混合物を不活性化し；
式（Ｉ）の化合物を単離し；得られた式（Ｉ）の化合物を場合により精製することを含む、方法。
【請求項２】
モノクロロベンゼン、ポリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ＤＭＡ）またはこれらの組み合わせから選択される有機溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
強酸が、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
約０℃から約４０℃の範囲の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸化剤のインシトゥ調製を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
３０分から約１２０分間にわたり、過酸化水素が反応混合物に添加される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
３０分から約２４０分間にわたり、酸化剤が反応混合物に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよび、リン酸緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４）、炭酸緩衝液（ＮａＨＣＯ３／ＮａＣＯ３）および酢酸緩衝液（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ）などの緩衝液、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される反応停止剤を添加することによって反応混合物が不活性化される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも９５％の純度を有する、請求項１に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、対応するスルフィドからのフィプロニルの製造のための方法に関する。フィプロニル、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニル−ピラゾール（ＣＡＳ登録番号１２００６８−３７−３）は、次の構造式Ｉにより表される。
【０００２】
【化１】
2013532187.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
フィプロニルは、フェニルピラゾール化学族に属する、非常に活性が高く使用スペクトルが広い殺虫剤である。フィプロニルは、中枢神経系のニューロンのＧＡＢＡ依存性塩素チャネルを遮断することにより選択的に作用し、昆虫において神経興奮および痙攣を引き起こし、その結果、死へと至らしめる。
【０００４】
フィプロニルは１９８５年から１９８７年の間にＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃにより発見、開発され、１９９３年に発売が開始された。米国において、フィプロニルは、芝生および屋内害虫駆除業者用に１９９６年に初めて導入された。フィプロニルは、主に、アリ、甲虫、ゴキブリ、ノミ、ダニ、シロアリ、ケラ、アザミウマ、ネキリムシ、ゾウムシおよびその他の昆虫を駆除するために使用される。
【０００５】
フィプロニルは、草地用の粒状製品、ジェル状ベイト剤、スポットオン型ペットケア製品、液状シロアリ駆除製品および農業用製品を含む、多岐にわたる殺虫剤製品において使用されている。
【０００６】
フィプロニルの合成および使用は、幾つかの特許、例えば欧州特許出願公開第２９５，１１７号などに記載されている。この特許文献に記載されている方法の最終段階は、式（ＩＩ）の化合物５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールをジクロロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸と２日超にわたり反応させることにより行われる酸化反応を含む。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製し、スキーム１で示されるように５８％の収率で式（Ｉ）のフィプロニルが得られる。
【０００７】
【化２】
2013532187.tif 000003
しかし、欧州特許出願公開第２９５，１１７号に記載されているような方法には幾つかの欠点がある。酸化剤であるｍ−クロロ過安息香酸は非常に爆発性が高く、高価な試薬であり、従って、工業規模の製造での使用に好ましい試薬ではない。さらに、この方法は時間を要するという点で不利であり；フィプロニルはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製され；フィプロニルの収率は５８％と比較的低く、そのため、この方法は工業実装に対して魅力的ではない。
【０００８】
欧州特許出願公開第１，２２２，１７３号には、過酸化水素およびトリフルオロ酢酸の組み合わせによって酸化剤としてトリフルオロ過酢酸をインシトゥで生成させて、１２℃という低温で式（ＩＩ）の化合物５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールを酸化することによって式（Ｉ）のフィプロニルを調製するための別の方法が記載されており、この方法では、８９％の収率で式（Ｉ）のフィプロニルが得られる。欧州特許出願公開第１，２２２，１７３号の発明者らは、大量にトリフルオロ酢酸および過酸化水素混合物を使用する際の難点は工業用反応容器のガラスライニングの腐食を招くことであり、反応混合物にホウ酸などの腐食阻害化合物を添加することによって、腐食方法が抑制され、腐食速度が低下することに言及している。過酸化水素は安価な試薬であるものの、トリフルオロ酢酸は、プロセス経済性ゆえに回収を必要とする比較的高価な化学物質であり、そのため、この経路の費用が押し上げられる。
【０００９】
国際公開第２００７／１２２４４０号（本明細書中で以降、’４４０出願と呼ぶ。）には、反応種としてトリクロロ過酢酸をインシトゥで形成させる過酸化水素およびトリクロロ酢酸を含む溶媒中で式（ＩＩ）の化合物５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールを酸化することによって式（Ｉ）のフィプロニルを調製するためのさらに別の方法が記載されている。トリクロロ酢酸は酸化条件下で固体であるので、二塩化メチレンなどの少なくとも１種の融点降下剤が必要である。’４４０出願の発明者らは、強鉱酸に対して式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物が不安定であるがゆえに、鉱酸（即ち無機酸）が酸化のための媒体として一般には有用ではないことにも言及している。塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素および二塩化エチレンなどの塩素化炭化水素の使用は、このような溶媒に関連する危険ゆえに工業実装に特に望ましいわけではない。本方法の経済性の事情から、比較的高価なトリクロロ酢酸は反応後に回収して再利用すべきであるが、トリクロロ酢酸の融点が高いため、現実的とは言い難い。
【００１０】
上記方法における欠点に基づき、産業利用に適切であり、簡素および廉価で効率が高く、環境配慮型であり、その結果、先行技術の欠陥を克服する、フィプロニル製造のための改良法を得ることは、非常に望ましい。本発明は、先述の長所の一つ以上を有する方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２９５，１１７号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１，２２２，１７３号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／１２２４４０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、フィプロニルを調製するための既知の方法の欠点を克服する、式（Ｉ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニル−ピラゾール、フィプロニルを高収率で調製するための改良酸化法を提供する。本方法には、
強酸の存在下で、式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールをジクロロ酢酸および過酸化水素と混合し、酸化反応を実質的に完遂させるのに十分な時間にわたり酸化反応を進行させて反応混合物中で式（Ｉ）の化合物を生成させ；
反応混合物を不活性化し；
不活性化した反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離し；
得られた式（Ｉ）の化合物を場合により精製すること、が含まれる。
【００１３】
例えば、沈殿、結晶化、スラリー化、適切な溶媒中での洗浄、充填層カラムを通じたろ過、適切な溶媒中での溶解および、化合物が不溶性となる第二の溶媒の添加による再沈殿またはこのような精製方法の任意の組み合わせを含み得る任意の適切な方法によって、式（Ｉ）の化合物を単離し、精製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本出願人らは、驚くべきことに、強酸の存在下でジクロロ酢酸および過酸化水素を用いて式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールを直接酸化することができることを発見した。
【００１５】
本明細書中に記載の方法は、有害で高価な酸化剤を用いる必要がないという点で有利である。本方法は、このような溶媒に関連する危険ゆえに工業実装に特に望ましいわけではないジクロロメタンを使用する必要もない。
【００１６】
従って、本発明の方法には、
強酸の存在下で、式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールをジクロロ酢酸および過酸化水素と混合し、酸化反応を実質的に完遂させるのに十分な時間にわたり酸化反応を進行させて反応混合物中で式（Ｉ）の化合物を生成させ；
反応混合物を不活性化し；
不活性化した反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離し；
得られた式（Ｉ）の化合物を場合により精製すること、が含まれる。
【００１７】
この反応は有機溶媒中で行うことができる。本発明で使用することができる有機溶媒の例としては、モノクロロベンゼン、ポリクロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ＤＭＡ）またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１８】
ジクロロ酢酸は通常、モル過剰量で存在する。例えば、モル過剰量のジクロロ酢酸は、式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾール１モルあたり、約２モル当量から約５０モル当量、好ましくは約４．５モル当量から約３０モル当量の範囲である。強酸とともに、反応混合物に対する溶媒としてジクロロ酢酸を使用することができる。
【００１９】
適切な強酸としては、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸またはこれらの組み合わせが挙げられる。強酸は通常、酸化を触媒するために有効な量、存在する。例えば、強酸の、式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールに対するモル比は１：１から５：１である。
【００２０】
ある実施形態において、本明細書中で開示される方法で使用される酸化剤であるペルジクロロ酢酸（ｐｅｒｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＡＡ）は、場合によりジクロロ酢酸および過酸化水素からインシトゥで形成される。
【００２１】
本発明に従い、酸化剤をインシトゥで調製する場合、過酸化水素を時間をかけて徐々に添加する。例えば、式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールとジクロロ酢酸と強酸との混合物に過酸化水素を、３０分から約１２０分間にわたり、より具体的には５０分から約１００分間にわたり、より具体的には６５分から約９０分間にわたり、滴加する。
【００２２】
別の実施形態において、本明細書中で開示される方法で使用される酸化剤であるペルジクロロ酢酸（ｐｅｒｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、ＰＡＡ）を反応混合物に時間をかけて徐々に添加する。例えば、有機溶媒中で溶解されている式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールの溶液に、３０分から約２４０分間にわたり、より具体的には９０分から約１８０分間にわたり、酸化剤を滴加する。
【００２３】
過酸化水素は、３０から７０重量％の範囲の濃度を有する、水溶液の形態で、例えば通常市販されている溶液の形態で、使用される。
【００２４】
ある実施形態において、本方法は、約０℃から約４０℃、より具体的には約５℃から約１５℃の範囲の温度で行われる。
【００２５】
例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法を含み得る、任意の適切な方法を用いて、反応の進行を監視することができる。このような方法の一つ以上により判定して、出発物質である式（ＩＩ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾールの消失がほぼ完了した後、この反応を停止し得る。
【００２６】
反応混合物を適切な反応停止剤と混合することによって、酸化過程を停止させることができる。反応停止剤の例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよび、リン酸緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４）、炭酸緩衝液（ＮａＨＣＯ３／ＮａＣＯ３）および酢酸緩衝液（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ）などの緩衝液またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
過酸化水素の使用によって、製造費用が安価になり、処理が簡素化され、放流処理問題が最低限に抑えられる。これによって、本発明の別の実施形態が形成される。
【００２８】
また別の実施形態において、限定されないが、濃縮、抽出、沈殿、冷却、ろ過、結晶化もしくは遠心またはこれらの組み合わせからなる群から選択される当技術分野で周知の任意の従来技術とそれに続く乾燥によって、反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離することができる。
【００２９】
また別の実施形態において、限定されないが、沈殿、結晶化、スラリー化、適切な溶媒中での洗浄、充填層カラムを通じたろ過、適切な溶媒中での溶解および、化合物が不溶性となる第二の溶媒の添加による再沈殿またはこのような方法の任意の適切な組み合わせからなる群から選択される当技術分野で周知の任意の従来技術によって、式（Ｉ）の化合物を場合により精製することができる。
【００３０】
本明細書中で開示される方法に従い製造されるフィプロニルの純度は、約９５％超、約９６％超およびより好ましくは約９７％超である。例えばＨＰＬＣ、または当技術分野で公知の他の方法によって純度を測定することができる。
【００３１】
本方法の収率は、本発明の重要な特性である。実施例に記載のように、構造式（ＩＩ）を有する分子の出発量に対して、９５％を上回る、より好ましくは９６％を上回る、より好ましくは９７％を上回る収率でフィプロニルを得ることができる。
【００３２】
次の実施例は、この実施形態の幾つかにおいて本発明の実施を例示するが、これは、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書および実施例を考慮すれば、他の実施形態が当業者にとって明確になる。実施例を含む明細書は、本発明の範囲および精神を限定しない、単なる例示とみなすものとする。
【実施例】
【００３３】
［実施例１］
この実施例は、フィプロニルの調製を示す。１００ｇ（０．２３ｍｏｌ）の５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオピラゾール（式（ＩＩ）の化合物）を９００ｇ（６．９７ｍｏｌ）のジクロロ酢酸（ＤＣＡＡ）および３０ｇ（０．３ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４からなる混合液中で溶解させた。１５℃の温度で３０分間撹拌した後、２５ｇ（０．２２ｍｏｌ）の３０％ｗ／ｗ過酸化水素水溶液を９０分間にわたり添加した。ＨＰＬＣによる測定で変換が９５％を超えるまで、この反応を継続させた。Ｎａ２ＳＯ３を用いることによって混合物を不活性化した。従来法によってフィプロニルの単離およびさらなる精製を行った。９８％の収率、９７．５％の純度（ＨＰＬＣによる。）でフィプロニルを得た。
【００３４】
［実施例２から４］
様々な反応温度で様々な量の酸および過酸化水素と式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより得た％変換率を表１でまとめる：
【００３５】
【表１】
2013532187.tif 000004
【００３６】
［実施例５］
この実施例は、ＰＡＡ（ペルジクロロ酢酸、ｐｅｒｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）の調製を示す。１２５０ｇ（９．６８ｍｏｌ）のジクロロ酢酸（ＤＣＡＡ）および４００ｇ（４ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４を５℃で混合した。２００ｇ（２．０５ｍｏｌ）の３５％ｗ／ｗ過酸化水素水溶液を３０分間にわたり添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。さらに精製せずにこの溶液を使用した。
【００３７】
［実施例６］
この実施例は、フィプロニルの調製を示す。８５０ｇ（２ｍｏｌ）の５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ−４−トリフルオロメチルチオピラゾールをモノクロロベンゼン中、１０℃で溶解させた。実施例５に従い調製したＰＡＡの溶液を１８０分間にわたり添加した。添加終了時に、ｐＨを中性に維持しながら混合物をリン酸（ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４）緩衝液と混合し、続いて２０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加することによって、反応を停止させた。続いて、フィプロニルを単離し、従来法によってさらに精製し、モル収率が９８％および純度９７．５％（ＨＰＬＣによる。）となった。
【国際調査報告】
2013532187.tif 000007
2013532187.tif 000008