(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体、その医薬組成物、および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害または病状を治療および／または予防するためのこれらの使用に関する。
2013519724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生に依存する病状、並びに還元性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を治療するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体：
【化１】
2013519724.tif 000030
〔式中、Ｒ１は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２は、Ｈ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７から選択されるものであり；Ｒ４は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアリールメチル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０から選択されるものであり；Ｒ６は、Ｈおよび−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択されるものであり；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選択されるものであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３または−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成してもよい。〕
並びに、その互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体。
【請求項２】
薬剤として使用するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、請求項１に定義されるとおりである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体。
【請求項３】
下記群から選択される、請求項１または２に記載のピラゾロピペリジン誘導体：
５−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２，５−ジベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−５−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（２，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−フェノキシエチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−｛［３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
Ｎ−｛３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−｛［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−３ａ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（メチルスルホニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；および
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【請求項４】
式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、請求項１〜３のいずれか一項に定義されるとおりのものであり；Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、および−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７から選択されるものである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体であって、ただし、この化合物は下記からなる群から選択されるものではない化合物：
５−メチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ブチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−メチルブチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるものであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるものであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２がＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２が、場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１３】
Ｒ３が−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１４】
Ｒ３がＳ（Ｏ）２−Ｒ４であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１５】
Ｒ３がＳ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４が、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル、および場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるものであり；Ｒ１およびＲ２が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１４に記載の誘導体。
【請求項１６】
Ｒ３がＳ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４が、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるものであり；Ｒ１およびＲ２が、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである、請求項１４に記載の誘導体。
【請求項１７】
下記群から選択される、請求項４〜１６のいずれか一項に記載の誘導体：
５−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２，５−ジベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−５−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（２，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル
５−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−フェノキシエチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−｛［３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
Ｎ−｛３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−｛［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−３ａ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（メチルスルホニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；および
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１９】
心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生に依存する病状、並びに還元性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療する方法であって、この方法は、それを必要とする患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
それを必要とする患者における血管新生を抑制する方法であって、この方法は、それを必要とする患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を、血管新生を抑制する投薬量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項２１】
前記疾患または病状が癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を、癌の治療に有用な補助薬と組み合わせて投与することを特徴とする、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を、放射線治療と組み合わせて投与することを特徴とする、請求項１９または２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体、その医薬組成物、並びに心血管疾患、呼吸器障害、代謝に影響を及ぼす障害、皮膚および／または骨の疾患、神経変性疾患、腎疾患、生殖障害、炎症性障害および癌を治療および／または予防する薬剤を調製するためのこれらの使用に関する。具体的には、本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）の活性または機能を調節、特に抑制する医薬製剤の調製に有用なピラゾロピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、電子を生体膜を通過させて輸送するタンパク質である。一般的に、電子受容体が酸素であり、電子移動反応の生成物はスーパーオキシドである。したがって、ＮＯＸ酵素の生物学的機能は、酸素から活性酸素種（ＲＯＳ）を生成することである。活性酸素種（ＲＯＳ）は、酸素に由来する低分子であり、酸素ラジカル（スーパーオキシドアニオン［●Ｏ２−］、ヒドロキシル［ＨＯ●］、ペルオキシル［ＲＯＯ●］、アルコキシル［ＲＯ●］、およびヒドロペルオキシル［ＨＯＯ●］）、並びに酸化剤であるか、および／またはラジカルに容易に変換される、特定の非ラジカルを含む。窒素を含有する酸化剤（例えば、一酸化窒素）も活性窒素種（ＲＮＳ）と呼ばれる。ＲＯＳの生成は、一般的に、スーパーオキシドの生成から始まる一連の反応である。スーパーオキシドは、自然に、特に低いｐＨで、またはスーパーオキシドジスムターゼ触媒によって、過酸化水素へとすばやく不均化される。一連のＲＯＳ生成の他の要素としては、過酸化亜硝酸を生成するスーパーオキシドと一酸化窒素との反応、ペルオキシダーゼ触媒による過酸化水素から次亜塩素酸の生成、ヒドロキシルラジカルを発生させる鉄触媒によるＦｅｎｔｏｎ反応が挙げられる。
【０００３】
ＲＯＳは、他の無機低分子並びにＤＮＡ、タンパク質、脂質、炭水化物および核酸を含む多数の分子と強く相互作用する。この初期反応によって第２のラジカルが発生し、そのため、起こり得る損傷が増えることがある。ＲＯＳは、細胞損傷や病原体の死滅だけではなく、ほぼすべての細胞内および組織内での多くの可逆的制御プロセスにも関与する。しかし、ＲＯＳは基本的な生理学的プロセスを制御するのに重要であるが、ＲＯＳの生成は、標的分子の機能を不可逆的に破壊または変更することもある。その結果、ＲＯＳは、生物有機体の損傷（いわゆる「酸化ストレス」）に対する主要な要因としてますます理解されてきている。
【０００４】
炎症が起こっている間、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、炎症状態にある血管細胞における最も重要なＲＯＳ生成源のひとつである（Ｔｈａｂｕｔら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：２２８１４−２２８２１）。
【０００５】
肺では、組織は、代謝反応（例えば、ミトコンドリア呼吸、または取り込まれた炎症細胞の活性化）によって内因的に、または、大気中（例えば、タバコの煙または大気汚染）で外因的に発生するオキシダントに常にさらされている。さらに、肺は、他の組織と比較して、常に高い酸素圧にさらされており、表面積や血液供給量がかなり大きく、特に、ＲＯＳが介在する損傷を受けやすい（Ｂｒｉｇｈａｍ、１９８６、Ｃｈｅｓｔ、８９（６）：８５９−８６３）。肺内皮細胞および平滑筋細胞における、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性のＲＯＳ発生に関する説明がなされてきた。刺激に応答してＮＡＤＰＨオキシダーゼが活性化することは、呼吸器障害（例えば、肺高血圧）の進行および肺血管収縮の高まりに関与していると考えられてきた（Ｄｊｏｒｄｊｅｖｉｃら、２００５、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２５、５１９−５２５；Ｌｉｕａら、２００４、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８７：Ｌ１１１−１１８）。さらに、肺線維症は、肺の炎症と、過剰なＲＯＳ発生が特徴であるとされてきた。
【０００６】
破骨細胞は、骨のターンオーバー（例えば、骨の再吸収）に重要な役割を果たすマクロファージ様細胞であり、ＮＡＤＰＨオキシダーゼに依存する機構によってＲＯＳを生成する（Ｙａｎｇら、２００２、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｃｈｅｍ．８４、６４５−６５４）。
【０００７】
糖尿病は、ヒトでも動物でも酸化ストレスを高める（例えば、糖の自動酸化によるＲＯＳ生成が増える）ことが知られており、酸化ストレスが高まることが、糖尿病性合併症の発症に重要な役割を果たすと言われてきた。糖尿病ラットの中心網膜における、過酸化物の局在化および内皮細胞の機能不全の増加は、網膜内皮細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のある領域と同一の空間で起こることが示されてきた（Ｅｌｌｉｓら、２０００、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２８：９１−１０１）。さらに、ミトコンドリアおよび／または炎症において酸化ストレス（ＲＯＳ）を制御することは、糖尿病を治療するのに有益なアプローチであり得ることが示唆されてきた（Ｐｉｌｌａｒｉｓｅｔｔｉら、２００４、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、８（５）：４０１−４０８）。
【０００８】
また、ＲＯＳは、一般的に、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖、高血圧および再灌流傷害のような心血管疾患の病因に強い関係がある（Ｃａｉら、２００３、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２４：４７１−４７８）。アテローム性動脈硬化症のあらゆるリスク因子は、例えば、動脈壁でのスーパーオキシド産生を高めるだけではなく、ＲＯＳも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの多くの「アテローム生成を促進する」細胞応答を誘発する。血管細胞でＲＯＳが生成するときの重要な結果は、一酸化炭素（ＮＯ）を消費することである。ＮＯは、血管の疾患が進行するのを抑制し、ＮＯがないことは、心血管疾患の発病にとって重要である。バルーン障害の後に血管壁でＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性が増加することが報告されている（Ｓｈｉら、２００１、Ｔｈｒｏｍ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１、２１、７３９−７４５）。
【０００９】
酸化ストレスまたは遊離ラジカルによる損傷も、神経変性疾患の主要な原因となる因子であると考えられている。このような損傷としては、ミトコンドリアの異常、神経の脱髄、アポトーシス、ニューロンの死、認識能力の低下が挙げられ、進行性の神経変性障害を発症する可能性もある（Ｎｕｎｏｍｕｒａら、２００１、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、６０：７５９−７６７；Ｇｉｒｏｕａｒｄ、２００６、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１００：３２８−３３５）。
【００１０】
さらに、精液でのＲＯＳの生成は、多くの種で示されており、精子中のＮＡＤＰＨオキシダーゼに起因することが示唆されている（Ｖｅｒｎｅｔら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．、２００１、６５：１１０２−１１１３）。過剰なＲＯＳ生成は、男性の不妊のような精液病変、およびある種の陰茎の障害や前立腺癌に関わっていることを示唆している。
【００１１】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、膜に結合するシトクロムｂ５５８ドメインと、３個の細胞質由来のタンパク質サブユニット：ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ、および低分子量ＧＴＰａｓｅであるＲａｃとから構成される複数のサブユニットをもつ酵素である。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１およびＤＵＯＸ２を含む、ＮＯＸ酵素の７種類のアイソフォームが特定されている（Ｌｅｔｏら、２００６、Ａｎｔｉｏｘｉｄ  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌ、８（９−１０）：１５４９−６１；Ｃｈｅｎｇら、２００１、Ｇｅｎｅ、１６；２６９（１−２）：１３１−４０）。
【００１２】
したがって、ＮＡＤＰＨに由来するＲＯＳは、多くの疾患、特に、心血管疾患または障害、呼吸器障害または疾患、代謝に影響を及ぼす疾患または障害、骨障害、神経変性疾患、炎症性疾患、生殖障害または疾患、疼痛、癌、および胃腸系の疾患または障害の病因となっている。したがって、ＲＯＳシグナル伝達カスケード、特に、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）に注目した新規活性薬を開発することが非常に望ましいであろう。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害、例えば、心血管疾患、呼吸器障害、代謝に影響を及ぼす障害、皮膚および／または骨の疾患、神経変性疾患、腎疾患、生殖障害、炎症性障害、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生に依存する病状を治療および／または予防するのに有用な新規分子に関する。特に、本発明は、細胞内におけるＲＯＳ生成を抑制または低減するのに有用な新規分子に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、以下に定義するとおりである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を提供する。ただし、この化合物は、以下からなる群から選択されるものではない。
５−メチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ブチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−メチルブチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【００１５】
本発明の第二の態様は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、以下に定義するとおりである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体に関する。
【００１６】
本発明の第三の態様は、本発明のピラゾロピペリジン誘導体、並びにその医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体の少なくとも１つと、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の第四の態様は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状および／またはその他の疾患、および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する障害から選択される疾患または病状を治療または予防する医薬組成物を調製するための、本発明のピラゾロピペリジン誘導体、並びにその医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体の使用にある。
【００１８】
本発明の第五の態様は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生および血管新生に依存する病状、および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療する方法に関する。この方法は、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、以下に定義するとおりである。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体を、これを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明の第六の態様は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の疾患または障害、血管新生、血管新生に依存する病状、および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および／または障害から選択される疾患または病状を治療するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、以下に定義するとおりである。）並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩および医薬的に活性な誘導体に関する。
【００２０】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下の段落は、本発明の化合物を構成する種々の化学的部位の定義を与えており、他に明記されている定義がより広い定義を与える場合を除き、この定義を明細書および特許請求の範囲全体に一様に適用するものとする。
【００２２】
用語「アルキル」は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて用いる場合、炭素原子を１〜２０個含む一価アルキル基を指す、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ２０アルキルを含む。この用語の例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコサニルなどの基である。好ましくは、これらは、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、別の言い方をすると、それぞれ、炭素原子を１〜９個含む一価アルキル基、炭素原子を１〜６個含む一価アルキル基、炭素原子を１〜４個含む炭素原子を指す。特に、これらはＣ１〜Ｃ６アルキルを含む。
【００２３】
用語「アルケニル」は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて用いる場合、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ２０アルケニルを含む。任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の二重結合があってもよく、二重結合の配置は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置であってもよい。この用語の例は、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、ゲラニル、１−デセニル、１−テトラデセニル、１−オクタデセニル、９−オクタデセニル、１−エイコセニル、３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセニルなどの基である。好ましくは、これらは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニルを含む。中でも特に好ましいのは、ビニルまたはエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−メチル−２−ブテニルなどである。
【００２４】
用語「アルキニル」は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて用いる場合、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ２０アルキニルを含む。任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の三重結合があってもよい。この用語の例は、例えば、炭素数が２〜２０であってもよく、場合により二重結合があってもよいアルキニル基、例えば、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル：−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどがある。特に、これらは、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニルなどを含む。好ましくは、これらは、炭素原子を２〜６個含み、少なくとも１箇所または２箇所のアルキニル不飽和部を含む基を指すＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む。
【００２５】
用語「ヘテロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを指し、少なくとも１つの炭素が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子と置き換わっており、２−メトキシエチルなどを含む。
【００２６】
用語「アリール」は、単環を含む炭素原子が６〜１４個の不飽和芳香族炭素環基（例えば、フェニル）、または複数の縮合環を含む炭素原子が６〜１４個の不飽和芳香族炭素環基（例えば、インデニル、ナフチル）を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むアリール基を指し、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む。
【００２８】
用語「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどを含む。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、単環ヘテロ芳香族、または二環もしくは三環の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、場合により置換されていてもよいピリジル、ピローリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサントレニンル、またはベンゾキノリルが挙げられる。
【００３０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むヘテロアリール基を指し、メチルフリルなどを含む。
【００３１】
用語「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘテロアリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、フリルメチルなどを含む。
【００３２】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を含むアリール基を指し、ビニルフェニルなどを含む。
【００３３】
用語「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」は、アリール置換基を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル基を指し、フェニルビニルなどを含む。
【００３４】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を含むヘテロアリール基を指し、ビニルピリジニルなどを含む。
【００３５】
用語「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルケニル基を指し、ピリジニルビニルなどを含む。
【００３６】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、単環を含む炭素原子が３〜８個の飽和炭素環基（例えば、シクロヘキシル）、または複数の縮合環を含む炭素原子が３〜８個の飽和炭素環基（例えば、ノルボルニル）を指す。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上の定義にしたがうＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基のうち、３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっており、Ｒは、水素またはメチルであると定義される基を指す。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基を指し、メチルシクロペンチルなどを含む。
【００３９】
用語「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−シクロペンチルプロピルなどを含む。
【００４０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むヘテロシクロアルキル基を指し、４−メチルピペリジニルなどを含む。
【００４１】
用語「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどを含む。
【００４２】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００４３】
用語「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、カルボキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−カルボキシエチルなどを含む。
【００４４】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し（ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、好ましくは「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる）、アセチルなどを含む。
【００４５】
用語「アシルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−アセチルエチルなどを含む。
【００４６】
用語「アシルアリール」は、アシル置換基を含むアリール基を指し、２−アセチルフェニルなどを含む。
【００４７】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指し（ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる）、アセチルオキシなどを含む。
【００４８】
用語「アシルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシルオキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどを含む。
【００４９】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲとしては、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、メトキシエチルなどを含む。
【００５１】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲとしては、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアルキル」が挙げられる。
【００５２】
用語「アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む。
【００５３】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」である）、Ｎ−フェニルカルボニルなどを含む。
【００５４】
用語「アミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノカルボニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミジルなどを含む。
【００５５】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を指し（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」である）、アセチルアミノなどを含む。
【００５６】
用語「アシルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アシルアミノ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む。
【００５７】
用語「ウレイド」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、そして、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５８】
用語「ウレイドＣ１〜Ｃ６アルキル」は、ウレイド置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む。
【００５９】
用語「カルバメート」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、場合により、Ｒは、水素であってもよい。
【００６０】
用語「アミノ」は、−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、そして、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００６１】
用語「アミノアルキル」は、アミノ置換基を含むアルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む。
【００６２】
用語「アンモニウム」は、正に帯電した−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、そして、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００６３】
用語「アンモニウムアルキル」は、アンモニウム置換基を含むアルキル基を指し、１−エチルピロリジニウムなどを含む。
【００６４】
用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を指す。
【００６５】
用語「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−Ｒ基を指し、ここでＲは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
【００６６】
用語「スルホニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む。
【００６７】
用語「スルホニル」は、「−ＳＯ２−Ｒ」基を指し、ここでＲは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００６８】
用語「スルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む。
【００６９】
用語「スルフィニル」は、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここでＲは、「アルキル」、ハロゲンで置換された「アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００７０】
用語「スルフィニルアルキル」は、スルフィニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む。
【００７１】
用語「スルファニル」は、−Ｓ−Ｒ基を指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−Ｓ−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」が挙げられる。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００７２】
用語「スルファニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルファニル置換基を含むＣ１〜Ｃ５−アルキル基を指し、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む。
【００７３】
用語「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ２−Ｒ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」である。
【００７４】
用語「スルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を含むアルキル基を指し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む。
【００７５】
用語「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、そして、ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。アミノスルホニル基としては、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「アミノスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノスルホニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む。
【００７７】
個々の置換基の定義によって他の意味であるように制限されていない限り、上記の置換基はすべて、すべて場合により置換されていてもよいものとして理解すべきである。
【００７８】
個々の置換基の定義によって他の意味であるように制限されていない限り、用語「置換された」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アルコキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「スルホンアミド」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換された基を指す。
【００７９】
用語「医薬的に許容される塩または錯体」は、以下に特定する式（Ｉ）の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、それらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物と、有機塩基または無機塩基（例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群から選択されるものなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）との反応、あるいは、一級、二級または三級の有機アルキルアミンとの反応によって作られる塩基付加塩が挙げられる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるアミン塩が、本発明の範囲に入ると想定されている。
【００８０】
また、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて作られる酸付加塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸）を用いて作られる酸付加塩から作られる塩も含まれる。
【００８１】
「医薬的に活性な誘導体」は、受容者に投与する際、本明細書に開示した活性を直接的または間接的に与えることが可能な任意の化合物を指す。用語「間接的に」は、内因性酵素または代謝によって薬物の活性形態に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解可能な基を有し、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害活性を示す本発明の化合物の誘導体であり、また、生理学的条件で加溶媒分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで医薬的に活性な化合物に変換することが可能な化合物である。さらに、本発明は、本発明の化合物の任意の互変異性体を包含する。
【００８２】
用語「心血管の障害または疾患」は、アテローム性動脈硬化症、特に、限定されないが、高血圧、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の心血管系の合併症、内膜過形成、冠動脈性心疾患、脳、冠動脈または動脈の血管攣縮、内皮機能不全、鬱血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステントによって生じる外傷、卒中、虚血性発作、血管の合併症（例えば、臓器移植後の）、心筋梗塞、高血圧、アテローム斑の生成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心臓肥大、肺動脈塞栓、深部静脈血栓症を含む血栓事象、臓器移植のときのような、血流の回復または酸素送達の回復により虚血後に生じる損傷、開心術、血管形成術、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜および腸を含む虚血性臓器の血管形成術などの、内皮機能不全に関連する疾患または障害を含む。
【００８３】
用語「呼吸器の障害または疾患」は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、嚢胞性繊維症、肺のウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧、特発性肺線維症、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。
【００８４】
用語「アレルギー性障害」としては、枯草熱および喘息が挙げられる。
【００８５】
用語「外傷性症状」としては、多発外傷が挙げられる。
【００８６】
用語「代謝に影響を及ぼす疾患または障害」としては、肥満、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病が挙げられる。
【００８７】
用語「皮膚の疾患または障害」としては、乾癬、湿疹、皮膚炎、創傷治癒、および瘢痕形成が挙げられる。
【００８８】
用語「骨障害」としては、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒａｓｉｓ）、骨硬化症、歯周炎、副甲状腺機能亢進症が挙げられる。
【００８９】
用語「神経変性疾患または障害」は、中枢神経系（ＣＮＳ）の変性または変化、特にニューロンレベルでの変性または変化を特徴とする疾患または状態を含み、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、および筋ジストロフィーを含む。さらに、神経炎症および脱髄の状態または疾患、例えば、白質脳症、および大脳白質萎縮症を含む。
【００９０】
用語「脱髄」は、軸索の周囲にあるミエリンの変性を含むＣＮＳの状態または疾患を指している。本発明に関し、脱髄疾患という用語は、細胞の髄鞘を除去するプロセスを含む状態、例えば、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ミエロパシー、ＣＮＳ内の自己反応性白血球が関わる神経症状態、先天性代謝障害、異常な髄鞘形成を伴うニューロパシー、薬物によって誘発される脱髄、放射線によって誘発される脱髄、先天的な脱髄状態、プリオンによって誘発される脱髄状態、脳炎によって誘発される脱髄、または脊髄損傷を含むことを意図している。好ましくは、状態は、多発性硬化症である。
【００９１】
用語「腎臓の疾患または障害」は、糖尿病性腎症、腎不全、腎臓の線維症、糸球体腎炎、アミノグリコシドおよび白金化合物の腎臓毒性、並びに過活動膀胱を含む。特定の実施形態では、本発明のこの用語は、慢性の腎疾患または障害を含む。
【００９２】
用語「生殖の障害または疾患」は、勃起障害、不妊障害、前立腺肥大、および良性の前立腺肥大を含む。
【００９３】
用語「目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害」は、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再角膜混濁、並びに糖尿病性および他の形態の網膜症を含む。
【００９４】
用語「内耳に影響を及ぼす状態」は、老人性難聴、耳鳴り、メニエール病、他の平衡障害、卵形嚢の結石、前庭片頭痛、騒音性難聴、および薬物によって誘発される難聴（中毒性難聴）を含む。
【００９５】
用語「炎症性の障害または疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷によって誘発されるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性繊維症、卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節炎、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎または若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎または感染後関節炎、淋菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」によって誘発される関節炎、結節性多発動脈炎、アナフィラキシー血管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛、関節細胞のリウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、偽痛風、関節以外のリウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎、上顆の炎症（テニス肘）、手根管症候群、反復使用（タイピング）による障害、関節炎の混合形態、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患によって誘発される関節炎、血液の色素沈着、鎌状細胞の疾患および他のヘモグロビン異常、高リポタンパク血症、ガンマグロブリン異常症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症およびクローン病、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な投薬量の式（Ｉ）で表わされる化合物を、治療に有効な投薬量で哺乳動物に投与することが必要な関連する疾患を意味する。
【００９６】
用語「肝疾患または肝障害」は、肝線維症、アルコール性肝線維症、脂肪変性、および非アルコール性脂肪性肝炎を含む。
【００９７】
用語「関節炎」は、急性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に由来する関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子ウマの関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎または化膿性関節炎、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な投薬量の式（Ｉ）で表わされる化合物を、治療に有効な投薬量で哺乳動物に投与することが必要な関連する疾患を意味する。
【００９８】
用語「疼痛」は、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏を含む。
【００９９】
用語「癌」は、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎児性癌腫、腎芽細胞腫、頸部癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌または上皮癌）、またはＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な投薬量の式（Ｉ）で表わされる化合物を、治療に有効な投薬量で哺乳動物に投与することが必要な関連する疾患を意味する。
【０１００】
用語「胃腸系の疾患または障害」は、胃粘膜障害、虚血性腸疾患の管理、腸炎／大腸炎、癌の化学療法、または好中球減少症を含む。
【０１０１】
用語「血管新生」は、発芽血管新生、腸重積性血管新生、脈管形成、動脈形成、およびリンパ管形成を含む。血管新生は、既に存在する毛細血管または後毛細血管細静脈から新しい血管が形成されることであり、癌、関節炎および炎症のような病的な状態で生じる。さまざまな組織または系統だった組織で構成される臓器は、血管新生刺激を受けると、血管が侵入し得る皮膚、筋肉、消化管、結合組織、関節、骨などの組織を含む疾患状態において血管新生を助けることがある。本明細書で使用する場合、用語「血管新生に依存する病状」は、血管新生または脈管形成のプロセスを維持するか、または病的な状態を強化してしまう状態を意味するものとする。内皮細胞前駆体である血管芽細胞から生じる新しい血管の生成から、脈管形成が生じる。両プロセスによって新しい血管が形成され、血管新生に依存する病状という用語の意味に含まれる。同様に、用語「血管新生」は、本明細書で使用する場合、脈管形成から生じるもの、並びに、存在する血管、毛細管、細静脈の枝分かれおよび発芽から生じるものなどの血管のｄｅ  ｎｏｖｏ形成を含むものとする。
【０１０２】
用語「血管新生の抑制」は、新血管形成の程度、量または速度を下げるのに有効なことを意味する。組織中で内皮細胞が増殖または移動する程度、量または速度の低下に影響を与えることは、血管新生を抑制する具体例である。血管新生の抑制活性は、腫瘍の成長プロセスを標的とし、そして腫瘍組織の新血管形成が起こらない状態では、腫瘍組織は必要な栄養を得られず、成長が遅くなり、さらなる成長が止まり、退縮し、そして最終的には壊死して腫瘍が死ぬため、任意の癌の治療に特に有用である。さらに、血管新生の抑制活性は、転移の形成にも原発腫瘍の血管新生が必要であり、それ故、転移性癌細胞が原発腫瘍を出て、二次部位で成立するには、転移の成長を支える新血管形成が必要であるので、転移の形成に対して特に有効であるため、任意の癌の治療に特に有用である。
【０１０３】
本明細書において、「治療」および「治療すること」などは、一般的に、望ましい薬理学的効果および生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患、疾患の症状または状態を予防するか、または部分的に予防するかという観点で予防的なものであってもよく、および／または、疾患、病状、症状、または疾患に起因する有害な影響を部分的にまたは完全に治すという観点で治療的なものであってもよい。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、特にヒトの疾患のあらゆる治療を包含し、（ａ）疾患にかかりやすいと思われるが、まだかかっていると診断されていない被検体において、疾患が発症するのを防ぐこと；（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、その進行を止めること；または、疾患を軽減させること、すなわち、疾患および／またはその症状または状態を回復させることを含む。
【０１０４】
用語「被検体」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を指す。例えば、本発明で想定されている哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ）などを含む。
【０１０５】
本発明に関し使用される用語「阻害剤」は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性を完全にまたは部分的に抑制し、および／または活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を抑制または低減する分子であると定義される。
【０１０６】
本発明の化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体：
【化１】
2013519724.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチル（例えば、メチル）、場合により置換されていてもよいエチル（例えば、２−ヒドロキシエチル）；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアルコキシエチル、例えば、場合により置換されていてもよいフェノキシエチル（例えば、フェノキシエチル、４−クロロフェノキシエチル）、場合により置換されていてもよいメトキシエチル（例えば、２−メトキシエチル）；場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、１−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ベンゾニトリル、４−ベンゾニトリル、３−フェニルアセトアミド）；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアリールメチル、例えば、場合により置換されていてもよいフェニルメチル（例えば、ベンジル、４−クロロベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル）；場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいベンゾジオキソイル（例えば、１，３  ベンゾジオキソール−５−イル）、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリル（例えば、２−メチル  １，３−ベンゾチアゾール−６−イル）；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロアリールメチル、例えば、場合により置換されていてもよいイミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−イルメチル（例えば、２−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−２−イルメチル）；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されていてもよいピペリジン（例えば、（例えば、１−メチルピペリジン−４−イル、２−ピペリジン−１−イルエチル）；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ��〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルエチル、例えばモルホリニルエチル（例えば、２−モルホリン−４−イルエチル）または場合により置換されていてもよいピペリジンエチル（例えば、２−ピペリニン−１−イルエチル）から選択されるものであり；Ｒ２は、Ｈ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいピリジンアルキル、例えば場合により置換されていてもよいピリジンメチル（例えば、ピリジン−３−イル−メチル）；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいフェニルアルキル、例えば場合により置換されていてもよいフェニルメチル（例えば、ベンジル）および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいヘテロアリールメチル、例えば場合により置換されていてもよいピリジンメチル（例えば、ピリジン−３−イルメチル）から選択されるものであり；Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７から選択されるものであり；Ｒ４は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいメチル（例えば、メチル）；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、４−メチルフェニル）；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアリールメチル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていても��いＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０から選択されるものであり；Ｒ６は、Ｈおよび−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択されるものであり；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選択されるものであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、例えばアルコキシメチル（例えば、２−フェノキシメチル）；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３または−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、１−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフ��ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル
、３−フルオロ−４−シアノフェニル４−ベンジルオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルフェニルアセトアミド、Ｎ−メチルフェニルアミド）；場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいピリジン（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル）；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成してもよい。〕、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体を提供するが、ただし、この化合物は、下記からなる群から選択されるものではない。
５−メチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ブチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−メチルブチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（ＲＮ１０９３７５９−８７−５）。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を提供し、この互変異性体は、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物：
【化２】
2013519724.tif 000004
並びにその光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、詳細な説明に定義したとおりのものである。
【０１０８】
特定の実施形態では、以下の群から選択される式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
５−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２，５−ジベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−５−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（２，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル
５−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−フェノキシエチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−｛［３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
Ｎ−｛３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−｛［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−３ａ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（メチルスルホニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；および
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【０１０９】
組成物
本発明は、医学的障害、特に、ＮＡＤＰＨオキシダーゼが介在する障害、例えば、心血管障害または疾患、呼吸器障害または疾患、代謝に影響を及ぼす疾患または障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害、内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害または疾患、肝疾患、疼痛、癌、血管新生、血管新生に依存する病状、および／または胃腸系の疾患または障害を患う患者、好ましくは、哺乳動物患者、最も好ましくは、ヒト患者を治療する組成物としての医薬薬剤または治療薬剤および方法を提供する。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、一種以上のピラゾロピペリジン誘導体を本明細書に記載するいずれかの形態で含有していてもよい。本発明の組成物は、さらに一種以上の医薬的に許容される付加成分、例えば、ミョウバン、安定化剤、抗微生物剤、バッファー、着色剤、香味剤、アジュバントなどを含んでいてもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、従来から使用されているアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤とともに医薬組成物およびその単位投薬量の形態で製し、そして、固体（例えば、錠剤または充填されたカプセル剤）、または液体（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくはこれらで充填されたカプセル剤）として使用可能なすべての経口用の形態で、あるいは、非経口（皮下を含む）用途のための注射可能な滅菌溶液の形態でセットすることができる。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の比率で成分を含んでいてもよく、付加活性化合物または成分をともに用いても、または用いなくてもよく、このような単位投薬形態は、使用すべき目的の１日投薬範囲に合う任意の適切な有効量の活性成分を含有していてもよい。本発明の組成物は、好ましくは注射可能なものである。
【０１１２】
本発明の組成物は、液体製剤であってもよく、水系または油系の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。経口投与に適した液体形態は、バッファー、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などを含む適切な水系または非水系のビヒクルを含んでいてもよい。また、組成物は、水または他の適切なビヒクルを用いて使用前に再構築するための乾燥製品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、添加剤を含有していてもよく、懸濁剤、乳化剤、非水系ビヒクルおよび防腐剤を含むが、これらに限定されない。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、およびアカシアが挙げられるが、これらに限定されない。非水系ビヒクルとしては、食用油、アーモンド油、分留ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる材料および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓのＰａｒｔ  ５、第２１版、２００５年、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されており、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
本発明の固体組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または薬用ドロップの形態であってもよい。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤を含有していてもよく、結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。フィラーとしては、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法によってコーティングされてもよい。
【０１１４】
注射用組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水、リン酸緩衝化食塩水、または当該技術分野で知られている他の注射可能な担体に基づくものである。
【０１１５】
本発明の組成物は、座剤として製剤化されてもよく、この坐剤は、限定されないが、ココアバターまたはグリセリドを含む座剤用基剤を含有していてもよい。また、本発明の組成物は、吸入用に製剤化されてもよく、限定されないが、乾燥粉末として投与することが可能な溶液、懸濁物、もしくはエマルションのような形態、または、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような噴射剤を用いたエアロゾルの形態であってもよい。。本発明の組成物は、限定されないが、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、医療用膏薬、パッチまたは膜を含め、水系または非水系のビヒクルを含む経皮製剤として製剤化されてもよい。
【０１１６】
本発明の組成物は、限定されないが、注射または連続的な輸液による、非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、油性または水性のビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、限定されないが、懸濁剤、安定化剤、および分散剤のような配合剤を含有してもよい。また、組成物は、限定されないが、病原菌を含まない滅菌水のような適切なビヒクルを用いて再構築するための粉末形態で与えられてもよい。
【０１１７】
本発明の組成物は、デポー製剤として製剤化されてもよく、移植または筋肉内注射によって投与されてもよい。この組成物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、または、難溶性の誘導体（例えば、難溶性の塩）として製剤化されてもよい。
【０１１８】
本発明の組成物は、リポソーム製剤として製剤化されてもよい。リポソーム製剤は、目的の細胞または角質層を通り抜け、細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞に送達するリポソームを含んでいてもよい。他の適切な配合物は、ニオソームを使用してもよい。ニオソームは、リポソームに似た脂質小胞であり、膜は主に非イオン性脂質で構成されており、ニオソームのいくつかの形態は、角質層を通って化合物を運ぶのに有効である。
【０１１９】
本発明の化合物は、徐放形態で投与することもでき、または徐放薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放性材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに収録されている材料中に見いだすこともできる。
【０１２０】
投与形態
本発明の組成物は、限定されないが、経口、非経口、舌下、経皮、経直腸、経粘膜、局所的、吸入によって、口腔もしくは経鼻投与によって、またはこれらの組み合わせを含む任意の方法で投与されてもよい。非経口投与としては、限定されないが、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内が挙げられる。また、本発明の組成物は、インプラントの形態で投与されてもよく、これにより、組成物をゆっくりと放出させることができ、さらに、ゆっくりと制御された静脈輸液を行うことができる。好ましい実施形態では、本発明のピラゾロピペリジン誘導体は、静脈内投与または皮下投与される。
【０１２１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明の範囲を何ら限定することを意図したものではない。
【０１２２】
個人に単回投与または複数回投与として投与される投薬量は、薬物動態特性、患者の病状および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、身長）、症状の程度、現在行っている治療、治療の頻度、および所望の効果を含む種々の因子によって変わるだろう。
【０１２３】
組み合わせ
本発明の一つの実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤を単独で投与してもよく、あるいは、癌の治療に有用な補助剤、例えば、固形腫瘍に対する従来の化学療法に使用され、そして転移の成立を調整するための物質、またはホルモン治療に使用する物質、またはプログラムされた細胞死を引き起こすことによって作用する他の分子、例えば、プレＤＮＡ分子ビルディングブロックの合成を止める薬物から選択される補助剤、例えば、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、細胞核のＤＮＡを直接損傷する薬物のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、抗生物質−ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エトポシド（ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、例えば、有糸分裂紡錘体の合成または破壊に影響を及ぼす薬物のカテゴリーから選択される併用薬剤、例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））と組み合わせて投与してもよい。
【０１２４】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤は、細胞表面タンパク質を標的とする薬剤と組み合わせて投与されてもよい（例えば、サイトカイン受容体鎖の遺伝子導入、および受容体を標的とする細胞毒投与）。
【０１２５】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物およびその医薬製剤は、放射線治療と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２６】
本発明は、本発明の化合物またはその医薬製剤の投与を包含し、ここで、本発明の化合物またはその医薬製剤は、癌の治療に有用な他の治療計画または補助薬（例えば、複数の投薬計画）の前に、これと同時に、またはこれと連続して、治療に有効な量で、個人に投与される。上記補助薬と同時に投与される本発明の化合物またはその医薬製剤は、同じ組成物または異なる組成物で投与されてもよく、同じ投与経路または異なる投与経路で投与されてもよい。
【０１２７】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、典型的には化学療法、ホルモン治療、または放射線治療の間に、またはその後に、本発明の化合物の投与が実施されるような、癌の治療における使用を想定している。
【０１２８】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、典型的には化学療法、ホルモン治療、または放射線治療の計画の後に、つまり腫瘍組織に血液供給および栄養を与えることによる血管新生の回復の誘発により腫瘍組織が毒物攻撃に応答する時に、本発明の化合物の投与が実施されるような、癌の治療における使用を想定している。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明の化合物の投与は、転移を予防するために固形腫瘍を取り除く手術の後に実施される。
【０１３０】
患者
ある実施形態では、本発明の患者は、心血管障害または疾患を患う患者である。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明の患者は、呼吸器障害または疾患を患う患者である。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明の患者は、代謝に影響を及ぼす疾患または障害を患う患者である。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明の患者は、皮膚障害を患う患者である。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明の患者は、骨障害を患う患者である。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明の患者は、神経炎症障害および／または神経変性障害を患う患者である。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明の患者は、腎疾患を患う患者である。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の患者は、生殖障害を患う患者である。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明の患者は、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患または障害、および／または内耳に影響を及ぼす病状を患う患者である。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の患者は、炎症性障害または疾患を患う患者である。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明の患者は、肝疾患を患う患者である。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明の患者は、疼痛、例えば、炎症性の疼痛を患う患者である。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明の患者は、癌を患う患者である。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明の患者は、血管新生または血管新生に依存する病状を患う。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明の患者は、アレルギー性障害を患う患者である。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明の患者は、外傷性症状を患う患者である。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明の患者は、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショックを患う患者である。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明の患者は、胃腸系の疾患または障害を患う患者である。
【０１４８】
本発明の使用
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２は、Ｈ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７から選択されるものであり；Ｒ４は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアリールメチル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０から選択されるものであり；Ｒ６は、Ｈおよび−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択されるものであり；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選択されるものであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３または−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成してもよい。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体を提供する。
【０１４９】
さらに特定の実施形態では、薬剤として使用するための、上に定義した式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。ただし、この化合物は、下記からなる群から選択されるものではない：
５−メチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−エチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ブチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−メチルブチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【０１５０】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるものであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５１】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるものであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５２】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５３】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５４】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５５】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５６】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ２がＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５７】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ２が、場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５８】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ３が−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１５９】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ３が−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７であり；Ｒ５およびＲ６がＨであり；Ｒ７が−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１６０】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ３が−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７であり；Ｒ５およびＲ６がＨであり；Ｒ７が−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６であり；−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６が、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される環を形成し；Ｒ１およびＲ２が詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＳ（Ｏ）２−Ｒ４であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１６２】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ３がＳ（Ｏ）２−Ｒ４であり、そしてＲ４が、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル、および場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択されるものであり；Ｒ１およびＲ２が詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１６３】
別のさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ３がＳ（Ｏ）２−Ｒ４であり、そしてＲ４が、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるものであり；Ｒ１およびＲ２が詳細な説明に定義したとおりのものである、本発明のピラゾロピペリジン誘導体を提供する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生に依存する病状、並びに還元性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を治療または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２は、Ｈ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７から選択されるものであり；Ｒ４は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアリールメチル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０から選択されるものであり；Ｒ６は、Ｈおよび−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択されるものであり；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選択されるものであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３または−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成してもよい。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体の使用を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生に依存する病状、並びに還元性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を治療または予防するための、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、Ｒ１は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ２は、Ｈ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７から選択されるものであり；Ｒ４は、Ｈ；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアルコキシ；場合により置換されていてもよいアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアミノアルキル；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、場合により置換されていてもよいアリールメチル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０から選択されるものであり；Ｒ６は、Ｈおよび−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択されるものであり；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７から選択されるものであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ；ハロゲン；場合により置換されていてもよいアミノ；場合により置換されていてもよいアシル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル；場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルアリール；場合により置換されていてもよいアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル；場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるものであり；−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３または−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６は、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール；場合により置換されていてもよいヘテロアリール；場合により置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、場合により置換されていてもよい環を形成してもよい。）、並びにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、および医薬的に活性な誘導体を提供する。
【０１６６】
本発明の化合物は、特に、下記群から選択されるものを含む：
５−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２，５−ジベンジル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−５−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（３，５−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（２，４−ジクロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−ベンジル−２−（２−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（３−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−メトキシベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−クロロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−フェノキシエチル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−［（３−オキソ−２−フェニル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド；
４−［５−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［（２−ベンジル−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−｛［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−｛［２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（３−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メトキシベンジル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−｛［３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛３−［３−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛［２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−メトキシエチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
Ｎ−｛３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−｛［２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−３ａ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（４−クロロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−クロロフェニル）−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−フルオロフェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
４−｛５−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−ベンジル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
５−（２−クロロベンジル）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ベンジル−５−（メチルスルホニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン；および
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、心血管障害、呼吸器障害、代謝障害、皮膚障害、骨障害、神経炎症および／または神経変性障害、腎疾患、生殖障害、目および／または水晶体に影響を及ぼす疾患および／または内耳に影響を及ぼす病状、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性症状、敗血症性ショック、出血性ショックおよびアナフィラキシーショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生に依存する病状、並びに還元性ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患および障害から選択される疾患または病状を患う患者を治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における血管新生を抑制する方法であって、この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物を、血管新生を抑制する投薬量で投与することを含んでなる、方法を提供する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、本発明の方法による腫瘍の血管新生を抑制することによって、腫瘍の新血管形成を抑制する方法を提供する。同様に、本発明は、血管新生を抑制する方法を実施することによって、腫瘍の成長を抑制する方法を提供する。
【０１７０】
特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、腫瘍、固形腫瘍、転移、癌、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫、または血管線維腫などの癌を有する患者の腫瘍組織の治療への使用を想定しており、抑制される血管新生は、腫瘍組織の新血管形成が存在する腫瘍組織の血管新生である。本発明の化合物および方法によって治療可能な典型的な固形腫瘍組織としては、限定されないが、皮膚、黒色腫、肺、膵臓、乳房、結腸、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭部、頸部、睾丸、リンパ球、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺などの組織の腫瘍が挙げられる。治療される癌のさらなる例は、神経膠芽細胞腫である。
【０１７１】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物および方法は、炎症組織の治療への使用を想定しており、抑制される血管新生は、炎症組織の新血管形成が存在する炎症組織の血管新生である。この場合、本発明の化合物および方法は、関節炎の組織（例えば、慢性関節リウマチ患者、免疫炎症組織または非免疫炎症組織、乾癬組織など）における血管新生の抑制を想定している。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明は、組織の血管新生を抑制することを想定している。組織での血管新生の程度、したがって、本発明によって達成される抑制の程度は、本明細書に記載されているような種々の方法によって評価することができる。
【０１７３】
本発明の一実施形態によれば、疾患または病状は癌である。
【０１７４】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、癌の治療に有用な補助薬と組み合わせて投与される。
【０１７５】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、放射線治療と組み合わせて投与される。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【０１７７】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅプログラム（製品のバージョン１０．０１）で用いられているＩＵＰＡＣ標準にしたがって命名されている。
【０１７８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学的に活性な形態、そのラセミ体、およびその医薬的に許容される塩を含む。本発明で例示されている誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用い、容易に入手可能な出発物質から調製してもよい。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒のモル数など）が与えられている場合でも、特に明記しない限り、他の実験条件を使用することもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者ならば通常の最適化手順を用いて決定することができる。
【０１７９】
本明細書に引用する参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によりその範囲は限定されず、これらの実施形態は本発明の個々の態様を単に説明したものであるということを意図し、そして、機能的に等価な方法および要素は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に図示され、記載されているものに加え、種々の改変例は、以下の記載および添付の図面から当業者には明らかであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０１８０】
本発明を記載しているが、以下の実施例は、説明のために提示されており、限定するものではない。
【実施例】
【０１８１】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）の新規誘導体は、以下の一般的な方法および手順を用い、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、反応時間、試薬のモル数、溶媒のモル数など）が与えられているが、特に明記しない限り、他の実験条件を使用することもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者ならば通常の最適化手順を用いて決定することができる。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物を得る一般的な合成方法を以下のスキーム１に示す。
【化３】
2013519724.tif 000005
【０１８３】
上記スキーム１に概説された合成プロトコルにしたがって、式（Ｉ）のピラゾロピペリジン誘導体（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりである。）を、特注または市販の式（Ｖ）の置換ピペリジン誘導体から、式（ＩＶ）のハロゲン化アルキルまたは塩化スルホニル、式（ＶＩ）のハロゲン化アルキル、および式（ＩＩ）のヒドラジン誘導体という３つの化学ステップで調製してもよい。より具体的な方法では、式（Ｖ）のピペリジン誘導体（式中、Ｒ１８は、上に定義したとおりである。）を、適切な塩基（例えば、塩基としてトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、または炭酸カリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン）中で、室温で、従来の加熱方法によって、またはマイクロ波技術を用いて、アルキル化剤（例えば、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、またはメシル酸アルキル）または塩化スルホニル（ここで、Ｒ３は上に定義したとおりである。）で処理する。式（ＩＩＩ）の中間体化合物を、式（ＩＩ）のヒドラジン誘導体（式中、Ｒ１は、上に定義したとおりである。）とさらに反応させる。好ましくはプロトン溶媒中で、塩基（ナトリウムメタノレート、ナトリウムイソプロパノレートなど）の存在下、スキーム１に示されるような当業者がよく知っている標準的な環流条件を用いて環化させた後、式（Ｉｂ）のピラゾロ誘導体（すなわち、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物）を単離する。次の工程で、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を、式（ＶＩ）の化合物固有の反応性に依存して、適切な塩基（例えば、塩基として水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温で、または従来の加熱方法によって、式（ＶＩ）のアルキル化剤（例えば、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、またはメシル酸アルキル。ここで、Ｒ３は上に定義したとおりである。）で処理する。得られた式（ＶＩＩ）の中間体化合物を、式（ＩＩ）のヒドラジン誘導体（式中、Ｒ１は上に定義したとおりである。）とさらに反応させる。好ましくはプロトン溶媒中で、例えば酢酸などの酸の存在下、スキーム１に示されるような当業者がよく知っている標準的な環流条件を用いて環化させた後、式（Ｉ）のピラゾロ誘導体を単離する。
【０１８４】
以下の省略形は、それぞれ以下の定義を指す。
Å（オングストローム）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｎｇ（ナノグラム）、ｎｍ（ナノメートル）、ＢＬＭ（ブレオマイシン）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＣＦ（２，７−ジクロロジヒドロフルオレセイン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＡＰＩ（４，６  ジアミジノ−２−フェニルインドール）、ＤＰＩ（ジフェニル−ヨードニウム）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ緩衝塩溶液）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ（２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）、ＭＥＭ（２−メトキシエトキシメチル）、ＭＳ（質量分析法）、ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二リン酸）、ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＧＦ−β（腫瘍成長因子ベータ）、ＲＯＳ（活性酸素種）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るのに、上記一連の一般的な合成方法を適用することができない場合、当業者が知っている適切な調製方法を使用すればよい。一般的に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物に適した合成経路は、それぞれの分子の具体的な置換基、必要な中間体の入手容易性によって変わるであろう。ここでもまた、このような因子は、当業者ならば理解できるであろう。あらゆる保護および脱保護の方法については、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２００５およびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第４版、２００６年を参照されたい。
【０１８６】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させることによって結晶化させ、溶媒分子と会合した状態で単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩を、従来の方法で調製してもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、希釈しないで又は適切な溶液中で適切な酸で処理し、得られた塩を濾過するか、または反応溶媒を真空下で蒸発させることによって単離してもよい。医薬的に許容される塩基付加塩を、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって同様の方法で得てもよい。両タイプの塩を作成してもよく、またはイオン交換樹脂技術を用いて相互変換してもよい。
【０１８７】
以下、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１８８】
以下に記載の実施例で与えるＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳのデータは、以下のようにして得た：ＨＰＬＣ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８  ５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５から１００％（８分間）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ（ＡＰＣＩおよびＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳ）；１Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０１８９】
分取ＨＰＬＣ精製は、Ｐｒｅｐ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８６μｍ  ６０Å、４０×３０ｍｍ（１００ｍｇまで）カラム、またはＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ８、１０μｍ、５０×３００ｍｍ（１ｇまで）を具備するＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。精製はすべて、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．０９％  ＴＦＡの勾配；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでのＵＶ検出；流量２０ｍＬ／分（５０ｍｇまで）で実施した。ＴＬＣ分析は、Ｍｅｒｃｋ  Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ６０  Ｆ２５４プレートで実施した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ＳｉＯ２支持体を用い、溶出液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物を用いて実施した。
【０１９０】
実施例１：２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（４３）（化合物Ｉｂ、スキーム１）の生成
【化４】
2013519724.tif 000006
【０１９１】
（ａ）４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（式（ＩＩＩ）の化合物、スキーム１）
【化５】
2013519724.tif 000007
無水ＣＨ３ＣＮ５．０ｍＬ中で、１−メチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（市販、ＡＢＣＲ）０．２００ｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン０．５４ｍＬ（３．１０２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム０．１５５ｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）と、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩０．１７０ｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）とを８０℃で撹拌した。反応をＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳで測定した。８０℃で１時間経過後、不溶性無機物質を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、黄色がかった残渣を得た。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、純粋な４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（０．２５７ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。この生成物をさらに操作することなく次の工程で使用した。
【０１９２】
（ｂ）２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（式（Ｉｂ）の化合物、スキーム１）
三ッ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、ＥｔＯＨ３．５０ｍＬ中で、上で得た４−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル０．２５７ｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）と、フェニルヒドラジン０．１１１ｇ（１．０３４ｍｍｏｌ）とを６０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析およびＵＰＬＣ−ＭＳ分析から、ヒドラゾン中間体の生成が明らかとなった。室温まで冷却した後、この反応混合物にＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ溶液（Ｎａ  ４８ｍｇ（２．０６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３．５０ｍＬに溶解して調製した。）を加え、室温でさらに１時間撹拌した（ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳで反応を測定した。）。次いで、粗混合物を真空下で濃縮して、赤色がかった残渣を得て、これをＨ２Ｏ２．０ｍＬに溶解し、逆相クロマトグラフィー（溶出液としてＨ２Ｏ、均一濃度）によって精製した。所望の生成物中の純粋な画分を凍結乾燥し、所望の２−フェニル−５−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン１３３ｍｇを白色固体として得た（収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４１（ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ  ５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．０３（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｔｔ，Ｊ  ７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｄｄｄ，Ｊ  ７．９，４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄｔ，Ｊ  ７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）；８．４６（ｄｄ，Ｊ  ４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｄｄ，Ｊ  １．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。３０７．２。
【０１９３】
実施例２：３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（５２）（化合物Ｉ、スキーム１）の生成
【化６】
2013519724.tif 000008
【０１９４】
（ａ）１−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（式（ＩＩＩ）の化合物、スキーム１）
【化７】
2013519724.tif 000009
無水ＣＨ２Ｃｌ２１６．０ｍＬ中で、４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩０．８００ｇ（４．１３４ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン１．４４ｍＬ（８．２６８ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−ベンジルブロミド０．８５２ｇ（４．１３４ｍｍｏｌ）とを室温で撹拌した。反応をＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳで測定した。室温で１６時間経過後、反応混合物に塩水を加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、純粋な１−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキン酸メチル（１．１６４ｇ、４．１３３ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。この生成物をさらに操作することなく次の工程で使用した。２８２．１。
【０１９５】
（ｂ）３−ベンジル−１−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（式（ＶＩＩ）の化合物、スキーム１）
【化８】
2013519724.tif 000010
三ッ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、上で得た１−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（０．８０９ｇ、２．８７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１．８０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（０．１１５ｇ、鉱物油中６０％、２．８７１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（０．３４１ｍＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２．２０ｍＬ溶液を加えた。反応をＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳで追った。室温で２４時間経過後、それを酢酸エチルで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液として石油エーテル：酢酸エチル  ９５：５）によって精製した。純粋な画分を蒸発させ、真空下で乾燥させ、純粋な３−ベンジル−１−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチルを無色油状物として得た（０．６２３ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、収率５８％）。３７２．２。
【０１９６】
（ｃ）３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（式（Ｉ）の化合物、スキーム１）
二ッ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、ＥｔＯＨ０．９ｍＬ中で、上で得た３−ベンジル−１−（４−クロロベンジル）−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル０．２００ｇ（０．５３８ｍｍｏｌ）と、メチルヒドラジン０．０２８ｍＬ（０．５３８ｍｍｏｌ）とを６０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析およびＵＰＬＣ−ＭＳ分析から、ヒドラゾン中間体の生成が明らかとなった。室温まで冷却した後、氷酢酸０．０６２ｍＬ（１．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌し、ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳで測定した。６０℃で６時間経過後、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液として石油エーテル：酢酸エチル  ９３：７）によって精製した。純粋な画分を蒸発させ、真空下で乾燥させ、所望の３ａ−ベンジル−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン１３５ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６８％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９２（ｄ，Ｊ  １１．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．０５（ｔｄ，Ｊ  １１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｍ，１Ｈ）；３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｍ，４Ｈ）。３６８．１。
【０１９７】
実施例３：５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（５９）（化合物Ｉｂ、スキームＩ）の生成
【化９】
2013519724.tif 000011
【０１９８】
（ａ）１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（式（ＩＩＩ）の化合物、スキーム１）
【化１０】
2013519724.tif 000012
１−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（市販、ＡＢＣＲ）０．２００ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン０．１３５ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン４ｍＬに溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド０．１８５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン０．１３５ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をさらにジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（２０ｍＬ×２回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、白色固体３００ｍｇ（収率９５％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９９】
（ｂ）５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（式（Ｉｂ）の化合物、スキーム１）
三ッ口フラスコ中で、窒素雰囲気下、ＥｔＯＨ３ｍＬ中で、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル０．３００ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）と、フェニルヒドラジン０．０９９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）とを５０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析およびＵＰＬＣ−ＭＳ分析から、ヒドラゾン中間体の生成が明らかとなった。室温まで冷却した後、この反応混合物にＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ溶液（Ｎａ  ４２ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２ｍＬに溶解して調製した。）を加え、室温でさらに１時間撹拌した（ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳで反応を測定した）。反応混合物を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物（４００ｍｇ）を、酢酸エチル／石油エーテル（８０／２０酢酸エチル１００％までの勾配で）を用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンとして白色固体８４ｍｇを得た（収率２５％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９５（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ、Ｈ２Ｏで隠れている）；７．２０（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．４５（ｍ、４Ｈ）；７．６５−７．７（ｍ、４Ｈ）；１１．３６（ｂｓ、ＮＨ）；３７０。
【０２００】
本発明で合成したさらなる化合物の構造を以下の第１表に列挙している。
第１表
【表１】
2013519724.tif 000013
【表２】
2013519724.tif 000014
【表３】
2013519724.tif 000015
【表４】
2013519724.tif 000016
【表５】
2013519724.tif 000017
【表６】
2013519724.tif 000018
【表７】
2013519724.tif 000019
【表８】
2013519724.tif 000020
【表９】
2013519724.tif 000021
【表１０】
2013519724.tif 000022
【表１１】
2013519724.tif 000023
【表１２】
2013519724.tif 000024
【表１３】
2013519724.tif 000025
【０２０１】
実施例４：異なる細胞培養での活性酸素種のレベルの測定
本発明の化合物の活性は、細胞内における酸素から活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の抑制または低減におけるこれら化合物の活性として試験することができる。これらの化合物の活性は、ニトロブルーテトラゾリウム、アンプレックスレッド、化学発光（Ｌｕｍｉｎｏｌ）、および２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ）のような異なる技術を用い、以下に詳細に記載するプロトコルにしたがって、以下の細胞培養で試験する。
【０２０２】
ヒト小グリア細胞株
ヒト小グリア細胞株（ＨＭＣ３、ヒト小グリアクローン３）（Ｊａｎａｂｉら、１９９５、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９５：１０５）を、５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧナトリウム、５０μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを含む１０％ＦＢＳを含有するＭＥＭ（イーグル最小必須培地）で培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。この培地に、Ｏ２−生成を検出する前に、ＩＦＮ−γ（ヒトＩＦＮ−γ、Ｒｏｃｈｅ．１１  ０４０  ５９６  ００１）を最終濃度が２４時間で１０ｎｇ／ｍｌになるように加えた。
【０２０３】
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
ＨＵＶＥＣを、ヒドロコルチゾン（１μｇ／ｍＬ、ＣａｌｂｉｏＣｈｅｍ）、ウシ脳抽出物（１２μｇ／ｍＬ）、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍＬ、ＣａｌｂｉｏＣｈｅｍ）、アンホテリシンＢ（５０ｎｇ／ｍＬ、ＣａｌＢｉｏＣｈｅｍ）、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）、および１０％ＦＣＳを追加した内皮用基礎培地で、第４継代まで培養する。第５継代を開始したとき、特に明記のない限り、ＥＧＦの非存在下で、低濃度のＦＣＳ（２％）で細胞を培養した。第５継代の細胞を用い、全ての実験を実施した。ＯｘＬＤＬ（酸化した低密度リポタンパク質）またはコントロールとしてそのバッファーを用いて、細胞を２４時間インキュベートした後、Ｏ２−の生成を検出した。
【０２０４】
ＨＬ−６０細胞
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０を、１０％熱不活化子ウシ血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン（Ｓｉｇｍａ）、および１００μｇのストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）を追加したＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。ＨＬ６０の好中球表現型への分化は、培地にＭｅ２ＳＯ（最終濃度１．２５％ｖ／ｖで６日間）を加えることによって引き起こされた。
【０２０５】
１．ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）
定量的ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）試験を用いた比色技術によって、細胞内および細胞外のスーパーオキシドを測定した。スーパーオキシドアニオン存在下、ＮＢＴから微細な青色沈殿であるホルマザンへのＳＯＤ阻害可能な変換を、Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて測定した。適切な刺激を加えてインキュベートした後、細胞をトリプシン処理し（１×Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ）、遠心分離によって集め、ＰＢＳで洗浄して、培地を除去した。４８ウェルプレートに５×１０５個の細胞を播種し、本発明の化合物存在下または非存在下で、８００Ｕ／ｍＬのＳＯＤを含むか又は含まない、０．５ｍｇ／ｍＬのＮＢＴを含有するハンクス平衡塩類溶液で、インキュベートした。コントロールとして、ＤＰＩを最終濃度１０μＭで加えた。２．５時間後、細胞を固定し、メタノールで洗浄して、還元されていないＮＢＴを除去した。次いで、還元されたホルマザンを２Ｍ水酸化カリウム２３０μｌおよびジメチルスルホキシド２８０μｌに溶解した。６３０ｎｍで吸光度を測定した。計算のために、６３０ｎｍでの吸光度を各個別ウェルについて正規化した。それぞれの時点で、各修正値から４つのブランク値の平均を引いた。ＮＯＸ活性を、コントロール細胞の活性の％として表わした。ＤＰＩ処理した細胞の残留活性は、通常は１０％未満であった。
【０２０６】
２．アンプレックスレッド
Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用い、細胞外の過酸化水素を測定した。細胞をトリプシン処理し（１×Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ）、遠心分離によって集め、１％グルコースを追加したＨＢＳＳに再懸濁させた。２００μｌの試験バッファー（０．００５Ｕ／ｍＬホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ｒｏｃｈｅ）および５０μＭのアンプレックスレッドを含有する１％グルコースのＨＢＳＳ）中、５０，０００細胞の密度で、本発明の化合物存在下または非存在下で、黒色９６ウェルプレートに細胞を播種した。コントロールとして、ＤＰＩを最終濃度１０μＭで加えた。プレートを蛍光Ｏｐｔｉｍａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔプレートリーダーに置き、３７℃で２０分間静置した。蛍光は、それぞれ５４４ｎｍおよび５９０ｎｍの励起波長および発光波長で、１５分間測定した。ＮＯＸ活性は、コントロール細胞の活性の％として表わした。ＤＰＩ処理した細胞の残留活性は、通常は１０％未満であった。
【０２０７】
以下の第２表は、上記したようなＤＭＳＯ分化ＨＬ６０細胞を用い、アンプレックスレッドによって測定したときのＮＯＸ活性の阻害率をまとめたものである。
第２表
【表１４】
2013519724.tif 000026
【表１５】
2013519724.tif 000027
【表１６】
2013519724.tif 000028
以下の第３表は、上記したようなＤＭＳＯ分化ＨＬ６０細胞を用い、アンプレックスレッドによって測定したときのＮＯＸ活性のＩＣ５０をまとめたものである。
第３表
【表１７】
2013519724.tif 000029
【０２０８】
３．化学発光（Ｌｕｍｉｎｏｌ）
化学発光プローブ  ルミノールを用い、ＲＯＳを測定した。細胞を培養し、アンプレックスレッド剤を１０μｇ／ｍＬのルミノール（Ｓｉｇｍａ  ０９２３５）に代えた以外は、アンプレックスレッドと同様に播種した。ＦｌｕｏＳｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ蛍光プレートリーダーの発光機能を用い、発光を３７℃で６時間連続して記録した。それぞれの時点で、各修正値から４つのブランク値の平均を引いた。ＮＯＸ活性を、コントロール細胞の活性の％として表わした。ＤＰＩ処理した細胞の残留活性は、通常は１０％未満であった。
【０２０９】
４．２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ）
ＨＵＶＥＣをカバースリップの上に置き、０．５％のＢＳＡ中で一晩休眠させた後、ＴＧＦ−βで刺激した。フェノール−レッドを含まない培地中、５μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡとともに細胞を１０分間暗下に置き、次いで、本発明の化合物の存在下または非存在下で、ＴＧＦ−β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で処理した。次いで、細胞を固定し、ＤＡＰＩを用いて核を染色した後に、免疫蛍光顕微鏡検査法によって細胞を視覚化するか、または、共焦点顕微鏡検査法を用いて生きたまま調べた。励起波長４８８ｎｍおよび発光波長５１５〜５４０ｎｍで、ＤＣＦ蛍光を視覚化した。指示染料が光酸化するのを避けるため、すべてのサンプルについて同じパラメーターを用い、１回の迅速な走査で画像を集めた。計算のために、５４０ｎｍでの吸光度を、それぞれ個別のウェルの５４０ｎｍでの吸光度に対して正規化した。それぞれの時点で、各修正値から４つのブランク値の平均を引いた。ＮＯＸ活性を、コントロール細胞の活性の％として表わした。ＤＰＩ処理した細胞の残留活性は、通常は１０％未満であった。
【０２１０】
実施例５：自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）の血圧測定
本発明の化合物の高血圧を治療することができる能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
【０２１１】
収縮期血圧が１７０ｍｍＨｇを超える１１週齢のＳＨＲを用いる。本発明の化合物を、１０：００〜１２：００時の間に、約３、１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ラットに経口投与する。１日のうちの動的解析を実施するために、本発明の化合物を最初に投与してから２、４、６、８、および２４時間後に平均血圧、収縮期血圧、および拡張期血圧、並びに心拍をモニタリングした。その後２週間は、２日毎に、２４時間の時点および化合物の半減期の時点の朝に、血圧をモニタリングする。
【０２１２】
最後の注射の後、２４時間の時点をモニタリングする。化合物の離脱をモニタリングするために、治療せずにさらに１週間動物を管理する。２週間の間、５ｍｌ／ｋｇで強制経口投与するように調整した特殊な針を用い、強制経口投与によって１日に１回動物を治療する。動物を使用する前に、２日間順化させ、１週間かけてさらに慣らす。テイルカフプレチスモグラフィー（Ｃｏｄａｓ  ６、Ｋｅｎｔ）によって、目覚めたラットの血圧を測定する。数日間慣らした後、ＳＢＰの変動が４０ｍｍＨｇ以下（すなわち、±２０ｍｍＨｇ）である場合、動物を群に含める。実験前に、少なくとも２日間かけてベースライン測定を実施した。実験開始前に、均一な群を作るために、動物を無作為に抽出する。
【０２１３】
実施例６：マウスにおけるブレオマイシン誘発肺損傷
本発明の化合物の呼吸器障害または疾患を予防または治療することができる能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
【０２１４】
呼吸器障害または疾患（例えば、特発性肺線維症）の病変に匹敵する肺の病変を作り出すために、動物に致死量未満量（０．２５ｍｌの０．９％ＮａＣｌに溶解した２．５Ｕ／ｋｇ体重）のブレオマイシン（ＢＬＭ）を気管内に１回投与する。コントロール動物は、同じプロトコルに付されるが、ＢＬＭの代わりに同容量の食塩水を気管内投与する。ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内）およびキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内）麻酔下で、気管内注入を実施する。
【０２１５】
気管内にＢＬＭまたは食塩水を投与してから２週間後、致死量のペントバルビタールナトリウムを注射して動物を殺し、その後、腹部大動脈を瀉血する。気管支肺胞洗浄を実施し、肺を計量し、以下に示すように、生化学試験用（右の肺を均質化、ｎ＝１０）、組織学的試験用（左の肺、ｎ＝１０）に別個に処理する。動物を無作為に４群に分ける：コントロール−食塩水（ｎ＝８）、およびコントロール＋ＢＬＭ（ｎ＝１０）；化合物投薬量１＋ＢＬＭ（ｎ＝１０）、および化合物投薬量２＋ＢＬＭ（Ｎ＝１０）。治療ビヒクルまたは化合物を２週間投与する。
【０２１６】
０日目から開始して２週間の間、本発明の化合物または食塩水／コントロールを毎日経口投与することによって、マウスを治療する。酸可溶性コラーゲンの肺全体での蓄積量をＳｉｒｃｏｌアッセイによって分析する。
【０２１７】
実施例７：癌動物モデル
本発明の化合物の癌を治療することができる能力を試験するために、特に、腫瘍成長および／または血管新生を低減させる能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
【０２１８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ血管新生アッセイ
５００ｎｇ／ｍｌの血管新生因子（ｂ−ＦＧＦまたはＶＥＧＦ）を追加した、成長因子の量を減らしたマトリゲル４００μｌを、７〜１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ６／Ｊに皮下注射する。移植してから１週間後に、ＭｉｃｒｏＣＴ（Ｓｋｙｓｃａｎ）を用いてマウスをスキャンする。マウスの眼窩後部に、トレーサー（４００μｌのヨウ素化リポソーム）を注射し、血管の密度を視覚化する。次いで、Ｒｅｃｏｎプログラムを用いてスキャン画像を再構築し、プラグのスライド全体について、プラグ中の灰色の密度を計測する。本発明の化合物を、適切な投薬量１および２で、１０日間にわたって１日１回経口投与する。結果を灰色の密度で表わし、これは血管の密度に関連がある。また、マトリゲルプラグを凍結させ、ＣＤ３１で染色して、血管を視覚化する。
【０２１９】
腫瘍成長アッセイ
５．１０５個のルイス肺癌細胞（ＬＬＣ１）をマウスの背中に皮下注射する。毎日経口で４０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を用いてマウスを治療する。コントロールの腫瘍が長さ約１ｃｍに達したとき、マウスを殺処分して腫瘍を回収し、重さを測り、凍結させる。治療アッセイでは、腫瘍が約０．５ｃｍに成長したときから、マウスにＬＬＣ１細胞を注射して治療し、腫瘍の大きさを毎日評価する。殺処分した後、腫瘍を凍結させ、腫瘍片を抗ＣＤ３１抗体で染色し、ＲＯＳレベルを分析する。
【国際調査報告】
2013519724.tif 000031
2013519724.tif 000032
2013519724.tif 000033