(57)【要約】本発明は、ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；及びｂ）クロスカルメロースナトリウムを含む組成物に関する。また、本発明は、下記の工程：ａ）Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程；ｂ）水中又はエタノール１０重量％〜３０重量％／水７０重量％〜９０重量％中の最大０．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；ｃ）造粒物を乾燥させる工程；そしてｄ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程を含む組成物の調製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート及び
ｂ）  クロスカルメロースナトリウム
を含む組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも２種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも３種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含み、そのうちの２種が、８００g/L未満のかさ密度を有する希釈剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを１０重量％〜６９重量％含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを４０重量％〜６０重量％含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを４８重量％〜５５重量％含む、請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
クロスカルメロースナトリウムを１重量％〜１０重量％含む、請求項１〜７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
クロスカルメロースナトリウムを５重量％〜１０重量％含む、請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
クロスカルメロースナトリウムを５重量％〜８重量％含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
クロスカルメロースナトリウムを５重量％〜７重量％含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
８００g/L未満のかさ密度を有する少なくとも２種の希釈剤を３０重量％〜７０重量％含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
８００g/L未満のかさ密度を有する少なくとも２種の希釈剤を３０重量％〜６０重量％含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
８００g/L未満のかさ密度を有する少なくとも２種の希釈剤を４０重量％〜５０重量％含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
吸湿性ポリマー賦形剤が少なくとも３０重量％存在する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
追加の吸湿性ポリマー賦形剤が３４重量％〜４４重量％存在する、請求項２〜１１又は１５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
追加の吸湿性ポリマー賦形剤が４０重量％〜４４重量％存在する、請求項２〜１１、１５又は１６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
吸湿性ポリマー賦形剤が、室温で５０％という低い相対湿度でさえ、吸収又は吸着により水分を吸い上げるポリマー賦形剤である、請求項２〜１７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
ａ）  ５０重量％を超えるＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  ４０重量％を超える水不溶性の吸湿性ポリマー；
ｃ）  ４重量％を超える水溶性の吸湿性ポリマー；及び
ｄ）  ６重量％より少ないその他の賦形剤
を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  ４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｃ）  ３２重量％〜４１重量％の水不溶性の吸湿性ポリマー；及び
ｄ）  ４重量％〜５重量％の水溶性の吸湿性ポリマー
を含む、請求項１〜１８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
吸湿性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン、架橋性ポリビニルピロリドン、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋性カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉体、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファ化デンプンから選択される、請求項２〜２０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
吸湿性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンである、請求項２〜２１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  微結晶セルロース；
ｃ）  微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び
ｅ）  クロスカルメロースナトリウム
を含む、請求項１〜２２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体；及び
ｂ）  少なくとも３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドン
を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
ａ）  ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  マンニトール；
ｃ）  微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  クロスカルメロースナトリウム；
ｆ）  微結晶セルロース
を含む、請求項１〜２４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
ａ）  ４８重量％〜５５重量％の−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  ４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び
ｃ）  ３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドン、
を含む、請求項１〜２３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７】
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  ２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
ｃ）  １１重量％〜１２重量％の微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  ４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム
を含む、請求項１〜２３又は２６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  ２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
ｃ）  １１重量％〜１２重量％の微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  ４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｆ）  ０〜１重量％のステアリン酸マグネシウム；
ｇ）  ０〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
ｈ）  ０〜１重量％のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項１〜２３、２６又は２７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
８００g/L未満のかさ密度を有する少なくとも２種の希釈剤が、微結晶セルロース及びマンニトールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
８００g/L未満のかさ密度を有する少なくとも２種の希釈剤が、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドンである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３１】
組成物が、錠剤の形態である、請求項１〜３０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３２】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートが、結晶質形態である、請求項１〜３１のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３３】
心血管障害を治療又は予防するための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３４】
心血管障害の治療又は予防における使用のための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３５】
心血管障害が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症（例えば、脂質異常症）、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、循環器疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高脂タンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満症又は内毒素血症である、請求項３３又は３４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか一項記載の組成物を含む錠剤。
【請求項３７】
心血管障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項３８】
心血管障害が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症（例えば、脂質異常症）、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、循環器疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高脂タンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満症又は内毒素血症である、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートが、１日用量１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、より特には６００mgで投与される、請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートが、食物と一緒に投与される、請求項３８又は３９のいずれか記載の使用。
【請求項４１】
下記の工程：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程；
ｂ）  水中又はエタノール１０重量％〜３０重量％／水７０重量％〜９０重量％中の最大０．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；
ｃ）  造粒物を乾燥させる工程；そして
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む組成物の調製方法。
【請求項４２】
治療的有効量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート及び組成物重量に対し少なくとも３０重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含む組成物、処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキット。
【請求項４３】
処方情報が、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの食物と一緒の投与についての患者への助言を含む、請求項４２記載のキット。
【請求項４４】
組成物が、
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  微結晶セルロース；
ｃ）  微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び
ｅ）  クロスカルメロースナトリウム
を含む、請求項４２又は４３記載のキット。
【請求項４５】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸湿性のマトリックス型製剤、その製造方法及び疾患の処置におけるその使用に関する。
【０００２】
エステル、アミド又はチオエステル官能性を示す活性医薬成分は、多くの場合、水分感受性であり、通常使用されている広範な医薬賦形剤としばしば化学配合禁忌を示すため、脂質ベースの薬物送達システムのような典型的な製剤手法を考慮に入れることができない。吸湿性のポリマーマトリックスに薬剤物質を組み込むことは、化学的には勿論のこと、物理的安定性の点からも危険な場合がある。固体剤形中の賦形剤による水分の収着は、含有されている活性医薬が、加水分解感受性官能基の存在により水中で不安定である場合、重大な安定性の問題を招きうる。理論上、吸湿性のポリマーは、製剤中の水分と結合し、これにより、活性医薬成分を加水分解から保護するが、これを達成するにはかなり大量のポリマーが必要となり、通常、即放性錠剤製剤のキャッピング又はクラッキングを招く。したがって、適切な製剤及び一次包装の両方によって、保存期間中の水分収着を防止することが、通常不可欠である。
【０００３】
本発明による組成物の製造は、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物を含むこれまでの組成物よりも、驚くほど優れた流動性を示す。例えば、本発明による組成物は、極端なファンネルフローを示さない。
【０００４】
第１の態様において、本発明は、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物及び超崩壊剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
第２の態様において、本発明は、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、超崩壊剤及び８００g/L未満のかさ密度を有する、少なくとも２種の希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明は、また、本発明が提供する、治療的有効量の医薬組成物を、そのような処置を必要とする哺乳類に投与することにより、哺乳類における心血管障害を治療又は予防するための方法を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに心血管障害を治療又は予防するための製剤を提供する。心血管障害の治療又は予防における使用のための本発明による組成物もまた、本発明の一部である。
【０００８】
吸湿性のマトリックス型製剤は、ロウ状粘稠性を有する疎水性及び加水分解感受性の化合物（例えば、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤））を化学的に安定させ、該製剤を含む錠剤の物性値を安定させるのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１に従って製造した錠剤の全Ｘ線スライスの３Ｄ再構成である。
【図２】図２は、プラシーボ例Ａによる錠剤の全Ｘ線スライスの３Ｄ再構成である。
【図３】図３は、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート結晶質形態（別名形態Ａ）のＸ線粉末回折図を示す。
【００１０】
特段の記載がない限り、本明細書及び請求の範囲で用いる以下の用語は、以下に述べる意味を有する。
【００１１】
用語「かさ密度」は、物質の体積が粒子間に捕捉された空気を含む、疎（loose）な、圧縮されていない物質の密度測定値を指す。かさ密度は、European Pharmacopeia（欧州薬局方）に従い、メスシリンダーで測定する。
【００１２】
用語「希釈剤」は、製造向きに、また、消費者にとって使用し易くするために、錠剤又はカプセルの大きさを満たす賦形剤を指す。適切な希釈剤は、例えば、微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、微粉化クロスポビドン、セルロース粉体、噴霧乾燥乳糖、無水乳糖、乳糖一水和物、第２リン酸カルシウム、糖、糖アルコール、トウモロコシデンプン、デンプン、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、多糖及びそれらの混合物のような、薬学的に許容しうる充てん剤を包含する。
【００１３】
用語「疎水性の」は、水に不溶性であり、容易に水分を吸収しないか、又は水により悪影響を受けることがない、すなわち、水に不相溶であるか、又はそれに対しほとんど親和性を有しないことを意味する。換言すると、疎水性の薬剤又は化合物は、自然に水に分散することはない。具体的には、疎水性は、logP>３を意味する。logPは、測定するか、又は実験的データがない場合、Moriguchi （S. Moriguchi, S. Hirono, I. Nakagome, H. Hirano, (1994). "Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods" Chem Pharm Bull1994, 42 : 976−978）の開発したモデルに従い、clogPとして算出する。
【００１４】
用語「吸湿性ポリマー賦形剤」は、例えば、室温（例えば、約２５℃）で、５０％という低い相対湿度においても、吸収又は吸着により水分を吸収するポリマー賦形剤を意味する。水分吸収は、例えば、室温での動的蒸気収着により測定する。例として、吸湿性は、the European Pharmacopoeia - 6th Edition (2008), Chapter 5.11に開示されている方法により、測定することができる。動的蒸気収着方法は、生成物を取り囲む蒸気濃度を変化させることにより生じる質量の変化を測定する。適切な「吸湿性ポリマー賦形剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン、架橋性ポリビニルピロリドン、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋性カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉体、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファ化デンプン又はそれらの混合物である。特に「吸湿性ポリマー賦形剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンを指す。室温（例えば、約２５℃）での「水不溶性吸湿性ポリマー」の例は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレン、エチルセルロース、セルロースアセタート、架橋性ポリビニルピロリドン、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉体及びデンプンを包含する。
【００１５】
用語「超崩壊剤」は、水に触れると急速に膨張する崩壊剤を指す。一般的に、超崩壊剤は、同じ効果を得るのに、普通の崩壊剤の数分の１の量で使用できる崩壊化剤である。超崩壊剤の例は、架橋性カルボキシメチルセルロースナトリウム（別名クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋性ポリビニルピロリドン（別名クロスポビドン）を包含する。クロスカルメロースナトリウムは、FMC Corp.からAc-Di-Sol（登録商標）の商品名で、またAvebe Corp.からPrimellose（登録商標）の商品名で市販されている。デンプングリコール酸ナトリウムは、Penwest Pharmaceuticals Co.からExplotab（登録商標）の商品名で、またAvebe Corp.からPrimojel（登録商標）の商品名で市販されている。クロスポビドンは、BASF Corp.からKollidon（登録商標）CLの商品名で、また、International Specialty Chemicals Corp.からPolyplasdone（登録商標）の商品名で市販されている。クロスカルメロースは、またMingtai Chemical Co. LtdからDISOLCEL（登録商標）の商品名で、またJ. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co (JRS)からVivasol（登録商標）の商品名でも市販されている。最も好適な超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンである。
【００１６】
用語「水不安定性」は、エステル、アミド又はチオエステルのような、加水分解感受性の官能基の存在を意味する。
【００１７】
用語「ロウ状粘稠性」は、ガラス転移温度（Tg）が、２５℃を下回ることを意味する。
【００１８】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味する。
【００１９】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素部分を意味する。更に具体的には、用語アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を包むがこれらに限定されず、その各々は、置換されているか又は非置換でありうる。
【００２０】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子を指す。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル及びｔ−ブテニルを包含する。
【００２１】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、１〜８個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを指す。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、好ましい。
【００２２】
「ハロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されている、上に定義したとおりのアルキルを指す。より好適なハロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００２３】
「アラルキル」は、式−Ｒｂｃ−Ｒｂｄ（ここで、Ｒｂｄはアリールであり、そしてＲｂｃは、本明細書で定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである）の部分を指す。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、式−ＯＲａｂ（Ｒａｂは、本明細書で定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００２５】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルのような、単一飽和炭素環を指す。
【００２６】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル」は、上に定義したとおりの（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル１個で置換されている、上に定義したとおりのアルキルを指す。
【００２７】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒａｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒａｇ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａｇＲａｈ（式中、Ｒａｇは、水素、本明細書で定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアミノであり、そしてＲａｈは、水素であるか又は本明細書で定義されたとおりの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の基を意味する。
【００２８】
特段の記載がない限り、パーセントはすべて、組成物の全重量中の重量パーセントである。
【００２９】
特定の実施態様において、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物は、ＥＰ１０２０４３９Ａ１に開示されているもののような、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体である。具体的なチオエステル化合物は、例えば、式Ｉ：
【化１】
2013541572.tif 000002
［式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル又は１〜３個の窒素、酸素又は硫黄原子を有する５員もしくは６員の複素環式基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル又はアリールであり、
Ｙは、−ＣＯ−又は−ＳＯ２であり；そして
Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキルである］の化合物を有するそれらを包含する。
【００３０】
本発明のより好適な実施態様において、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体は、チオイソ酪酸Ｓ−（２−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−フェニル）エステル、別名Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート、ダルセトラピブ（dalcetrapib）又は式Ｉ’：
【化２】
2013541572.tif 000003
の化合物である。
【００３１】
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ヒト（de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)）及びウサギ（Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); and Okamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000) ）において、ＣＥＴＰ活性の阻害剤であることが示されている。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ヒト（de Grooth et al.、上述）及びウサギ（Shinkai et al.、上述；Kobayashi et al.、上述；Okamoto et al.、上述）において、血漿ＨＤＬコレステロールを増加させることが示されている。さらに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ヒト(de Grooth et al.、上述）及びウサギ（Okamoto et al.、上述）において、ＬＤＬコレステロールを減少させることが示されている。さらに、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、ウサギ（Okamoto et al.、上述）において、アテローム性動脈硬化症の進行を阻害することが示されている。Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート並びに本化合物の製造方法及び使用は、欧州特許 ＥＰ１０２０４３９、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572(2000)又はＷＯ２００７／０５１７１４、ＷＯ２００８／０７４６７７又はＷＯ２０１１／０００７９３に記載されている。
【００３２】
好適な実施態様において、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体（例えば、式Ｉ又はＩ’の化合物）は、結晶質又は無定形の形態の、より好ましくは結晶質形態の固体である。特定の実施態様において、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、結晶質形態Ａである。
【００３３】
形態Ａは、約７．９°、８．５°、１１．７°、１２．７°、１７．１°、１８．０°、１８．５°、２０．２°、２２．１°、２４．７°±０．２°でのピークを有するＸ線粉末回折図形、特に回折角２qで観察される、ＸＲＰＤピーク７．９°、１１．７°、１７．１°、１８．５°（±０．２°）により特徴づけられる。
【００３４】
本医薬組成物は、哺乳類、とりわけヒト（すなわち、男性又は女性のヒト）における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症（例えば、脂質異常症）、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、循環器疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高脂タンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満症又は内毒素血症を含むがこれらに限定されない、心血管障害の治療又は予防に使用することができる。
【００３５】
したがって、本発明は、治療的有効量の本医薬組成物を哺乳類（好ましくはそれを必要とする哺乳類）に投与することを含む方法であって、哺乳類における心血管障害を治療又は予防する方法を提供する。哺乳類は、好ましくは、ヒト（すなわち、男性又は女性のヒト）である。ヒトは、どの人種（例えば、白人又は東洋人）でもよい。心血管障害は、好ましくは、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧及び糖尿病の血管合併症、肥満症又は内毒素血症からなる群より選択される。より好ましくは、心血管障害は、循環器疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高トリグリセリド血症、高脂タンパク血症、末梢血管疾患、狭心症、虚血及び心筋梗塞からなる群より選択される。
【００３６】
本発明の特定の実施態様において、本医薬組成物は、１０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％の、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物を含む。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、本医薬組成物は、１重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは４重量％〜８重量％の超崩壊剤を含む。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、本医薬組成物は、３０重量％〜７０重量％、好ましくは３０重量％〜６０重量％、より好ましくは４０重量％〜５０重量％の、８００g/L未満のかさ密度を有する、少なくとも２種の希釈剤を含む。
【００３９】
特定の実施態様において、本発明は、
−  １０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％のロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、
−  １重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは４重量％〜８重量％の超崩壊剤及び
−  ３０重量％〜７０％重量、好ましくは３０重量％〜６０重量％、より好ましくは４０重量％〜５０重量％の、８００g/L未満のかさ密度を有する、少なくとも２種の希釈剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、超崩壊剤は、吸湿性ポリマー賦形剤である。特に、超崩壊剤としての吸湿性ポリマー賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００４１】
特定の実施態様において、本発明は、
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート及び
ｂ）  クロスカルメロースナトリウム
を含む組成物を提供する。
【００４２】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、少なくとも１種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含む。
【００４３】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、少なくとも２種の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含む。
【００４４】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、少なくとも３種の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含み、そのうちの２種が、８００g/L未満のかさ密度を有する希釈剤である。
【００４５】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、１０重量％〜６９重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【００４６】
本発明の特定の実施態様において、本医薬組成物は、１０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【００４７】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、１重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムをを含む。より特には、特定の実施態様において、本組成物は、５重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００４８】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、少なくとも３０重量％、特に４４重量％〜５０重量％、より特には４６重量％〜４８重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含み、ここで、吸湿性ポリマー賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンである。
【００４９】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、少なくとも３０重量％、好ましくは３４重量％〜４４重量％、より好ましくは４０重量％〜４４重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含む。
【００５０】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、少なくとも３０重量％、好ましくは３４重量％〜４４重量％、より好ましくは４０重量％〜４４重量％の追加の吸湿性ポリマー賦形剤を含む。
【００５１】
特定の実施態様において、本発明は、
−  １０重量％〜６９重量％、好ましくは４０重量％〜６０重量％、より好ましくは４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
−  １重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％、より好ましくは４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム及び
−  ３０重量％〜９０重量％、好ましくは３４重量％〜４４重量％、より好ましくは４０重量％〜４４重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含み、
ここで、吸湿性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンから選択される、医薬組成物を提供する。
【００５２】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、本組成物は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  ４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｃ）  ３２重量％〜４１重量％の水不溶性の吸湿性ポリマー；及び
ｄ）  ４重量％〜５重量％の水溶性の吸湿性のポリマーを含む。
【００５３】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、吸湿性ポリマー賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン、架橋性ポリビニルピロリドン、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋性カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉体、カルボキシメチルデンプン、デンプン及びアルファ化デンプンから選択される。
【００５４】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、吸湿性ポリマー賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンである。
【００５５】
その他の実施態様において、本発明は、下記の工程を含む本組成物の調製方法を提供する：
ａ）  Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程；
ｂ）  水中又はエタノール１０％〜３０重量％／水７０％〜９０重量％中の最大０．５重量％のＨＰＭＣを、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；
ｃ）  造粒物を乾燥させる工程；そして
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程。
【００５６】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、２種の希釈剤は、吸湿性ポリマー賦形剤である。特に希釈剤としての吸湿性ポリマー賦形剤は、エチルセルロース、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉体、デンプン、アルファ化デンプンである。
【００５７】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、少なくとも２種の吸湿性ポリマー賦形剤が存在する。
【００５８】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、超崩壊剤及び少なくとも希釈剤のうちの１種又は少なくとも２種の希釈剤は、吸湿性ポリマー賦形剤である。より好ましくは、少なくとも超崩壊剤及び希釈剤のうちの１種は、吸湿性ポリマー賦形剤である。
【００５９】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、超崩壊剤及び２種の希釈剤は、吸湿性ポリマー賦形剤である。
【００６０】
本明細書で定義したように、本発明の特定の実施態様において、少なくとも３０重量％、好ましくは４４重量％〜５０重量％の吸湿性ポリマー賦形剤が存在する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。特に、本発明は、最大６重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００６２】
本発明は、好ましくは単位当たり４０重量％以上の量の、少なくとも１種の吸湿性のポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシポリメチレン（カルボマー（Carbomer））、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋性ポリビニルピロリドン（クロスポビドン（Crospovidone））、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン（微粉化クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム、ＣＭＣ Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（クロスカルメロースカルシウム、ＣＭＣ Ｃａ）、架橋性カルボキシメチルセルロース（架橋性ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ケイ化ＭＣＣ）、セルロース粉体、カルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン）、アルファ化デンプン又はそれらの組み合わせからなる化学的に保護性の吸湿性のポリマーマトリックス錠剤に埋め込まれた、少なくとも１種の疎水性及び水に不安定なコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤又はそれらの組み合わせを含む、物理的に安定な医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明は、好ましくは単位当たり４０重量％以上の量の少なくとも１種の吸湿性のポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋性ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン（微粉化クロスポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム、ＣＭＣ Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（クロスカルメロースカルシウム、ＣＭＣ Ｃａ）、架橋性カルボキシメチルセルロース（架橋性ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ケイ化ＭＣＣ）、セルロース粉体、カルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン）、アルファ化デンプン又はそれらの組み合わせからなる化学的に保護性の吸湿性のポリマーマトリックス錠剤に組み込まれた、少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート又はそれらの組み合わせを含む、物理的に安定な医薬組成物を提供する。
【００６４】
特に、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンからなる化学的に保護性の吸湿性のポリマーマトリックス錠剤に埋め込まれた、少なくとも１種の疎水性及び水に不安定なコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤を含む、物理的に安定な医薬組成物を提供する。
【００６５】
特に、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンからなる、化学的に保護性の吸湿性のポリマーマトリックス錠剤に埋め込まれた、少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む、物理的に安定な医薬組成物を提供する。
【００６６】
本発明は、好ましくは単位当たり４０重量％以上の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンからなる、化学的に保護性の吸湿性のポリマーマトリックス錠剤に組み込まれた、少なくともＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む、物理的に安定な医薬組成物を提供する。
【００６７】
通常、水分感受性の活性医薬成分を、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＰ、クロスポビドン、ＣＭＣ、架橋性ＣＭＣ及びＭＣのような、大量の吸湿性のポリマーと接触させることは、物理的安定性に極めて重要であると考えられる。
【００６８】
驚くべきことに、疎水性の加水分解感受性のＣＥＴＰ阻害剤の場合、逆の効果が観察されうることが見出された。活性剤を、以下の成分を含む吸湿性のポリマーマトリックスに埋め込むことにより、活性医薬成分及び即放性錠剤の両方を安定させることができた。
【表１】
2013541572.tif 000004
【００６９】
さらに、驚くべきことに、疎水性化合物の存在下、吸湿性（hydroscopic）ポリマーの量を、その通常の範囲である１０〜２０重量％から３０重量％を上回る量に増やすと、これまで予想されたような即放性錠剤製剤のキャッピング又はクラッキングが生じないことが分かった。したがって、疎水性化合物は、即放性錠剤のうちの３０重量％を上回る量が吸湿性ポリマー賦形剤からなる場合、該錠剤のクラックの形成を防止する。
【００７０】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体；及び
ｂ）  組成物重量に対し、少なくとも３０％、好ましくは４４重量％〜５０重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含む組成物を提供する。
【００７１】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体；
ｂ）  ４０重量％〜４５重量％の水不溶性の吸湿性ポリマー；
ｃ）  ４重量％〜５重量％の水溶性の吸湿性ポリマーを含む組成物を提供する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様において、８００g/L未満のかさ密度を有する、少なくとも２種の希釈剤は、微結晶セルロース及びマンニトールである。
【００７３】
本発明の特定の実施態様において、８００g/L未満のかさ密度を有する、少なくとも２種の希釈剤は、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドンである。
【００７４】
本発明の特定の実施態様において、微結晶セルロース及びマンニトールは、重量比約９：１〜１：１で存在する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様において、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドンは、重量比約５：１〜５：３で存在する。
【００７６】
その他の実施態様において、本発明は、
−  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体；及び
−  少なくとも３０重量％、好ましくは４４重量％〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンを含む組成物を提供する。
【００７７】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体；
ｂ）  ４重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウム；及び
ｃ）  ３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドンを含む組成物を提供する。
【００７８】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体；
ｂ）  １２重量％より少ない微粉化クロスポビドン；及び
ｃ）  ３５重量％〜４４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【００７９】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【００８０】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  微結晶セルロース；
ｃ）  微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び
ｅ）  クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【００８１】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  マンニトール；
ｃ）  微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【００８２】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  マンニトール；
ｃ）  微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  クロスカルメロースナトリウム；
ｆ）  微結晶セルロースを含む組成物を提供する。
【００８３】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−エチルプロパンチオアート；
ｂ）  ２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
ｃ）  １１重量％〜１２重量％の微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  ４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【００８４】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−エチルプロパンチオアート；
ｂ）  ２４重量％〜２６重量％の微結晶セルロース；
ｃ）  １１重量％〜１２重量％の微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ４重量％〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  ４重量％〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｆ）  ０〜１重量％のステアリン酸マグネシウム；
ｇ）  ０〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
ｈ）  ０〜１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む組成物を提供する。
【００８５】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート；
ｂ）  １０重量％〜１４重量％のマンニトール；
ｃ）  ８％〜１２重量％の微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ２重量％〜６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  ５％〜９％のクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
【００８６】
その他の実施態様において、本発明は、
ａ）  ４８重量％〜５５重量％のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特にはＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート
ｂ）  １０重量％〜１４重量％のマンニトール；
ｃ）  ８％〜１２重量％の微粉化クロスポビドン；
ｄ）  ２重量％〜６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｅ）  ５重量％〜９重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｆ）  １１重量％〜１５重量％の微結晶セルロースを含む組成物を提供する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様において、本組成物は、医薬組成物である。
【００８８】
本医薬組成物は、例えば、各々、所定量のＣＥＴＰ阻害剤チオエステルを含有し、特に飲み易いようにコーティングされている、丸薬、カプセル剤又は錠剤の形態、粉末剤又は顆粒剤の形態でありうる。特に、本医薬組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体と、本明細書で使用され記載されている錠剤の成分とを含む錠剤形態である。経口投与用に、微粉末剤又は顆粒剤は、希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有してよく、そして、例えば、乾燥状態でのカプセル剤もしくはサシェ剤又は結合剤及び滑沢剤が含まれうる錠剤であってよい。甘味料、香料、保存剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は乳化剤のような成分も、本医薬組成物中に存在してよい。
【００８９】
特定の実施態様において、本明細書における本組成物は、ポリビニルアルコールベースコーティング（ＰＶＡベースコーティング）、特に２０mg以下のＰＶＡベースコーティング、より特には１５mgのＰＶＡベースコーティングでフィルムコーティングされている。
【００９０】
本発明の特定の実施態様において、本組成物は、１００mg〜６００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。特に、本組成物は、１５０mg〜４５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。より特には、本組成物は、２５０mg〜３５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。最も特に、本組成物は、２５０mg〜３５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【００９１】
本発明のその他の実施態様において、本組成物は、小児への使用のための、２５mg〜３００mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。特に小児用組成物は、７５mg〜１５０mgのＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートを含む。
【００９２】
ＣＥＴＰ阻害剤は、任意の適切な用量（例えば、治療的有効量を達成するため）で哺乳類に投与しうる。例えば、患者への投与のための治療的有効量の化合物Ｉの適切な用量のは、約１００mg〜約１８００mg/日である。望ましい用量は、好ましくは約３００mg〜約９００mg/日である。好適な用量は、約６００mg/日である。
【００９３】
その他の実施態様において、本発明は、治療的有効量のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体及び組成物重量に対し少なくとも３０重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含む医薬組成物、処方情報（別名「説明書」）、ブリスターパッケージ又はボトル（ＨＤＰＥもしくはガラス状物）及び容器を含むキットを提供する。処方情報は、好ましくは、特に、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体の生物学的利用能を向上させるための、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体（例えば、式（Ｉ’）の化合物）の食物と一緒の投与についての、患者への助言を含む。
【００９４】
その他の実施態様において、本発明は、本発明に記載したとおりの組成物、処方情報（別名「説明書」）、ブリスターパッケージ又はボトル（ＨＤＰＥもしくはガラス状物）及び容器を含むキットを提供する。処方情報は、好ましくは、特に、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体の生物学的利用能を向上させるための、ＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体（例えば、式（Ｉ’）の化合物）の食物と一緒の投与についての、患者への助言を含む。
【００９５】
その他の実施態様において、本発明は、治療的有効量のＳ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート及び組成物重量に対し少なくとも３０重量％の吸湿性ポリマー賦形剤を含む組成物、処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットを提供する。本発明の特定の実施態様は、処方情報が、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートの食物と一緒の投与についての患者への助言を含む、本明細書において記載したとおりのキットを提供する。
【００９６】
その他の実施態様において、本発明は、本明細書において記載したとおりの組成物を含む錠剤を提供する。
【００９７】
その他の実施態様において、本発明は、心血管障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの組成物（ここで、特に、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、１日用量１００mg〜１８００mg、特に３００mg〜９００mg、より特に６００mgで投与され、より特には、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキシル］−カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアートは、食物と一緒に投与される）を提供する。その他の実施態様において、本発明は、本明細書において記載したとおりの組成物の調製方法であって、下記の工程：
ａ）  ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程；
ｂ）  水中又はエタノール１０重量％〜３０重量％／水７０重量％〜９０重量％中、より特にはエタノール２０重量％／水８０重量％中の最大０．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；
ｃ）  造粒物を乾燥させる工程；そして
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む方法を提供する。
【００９８】
その他の実施態様において、本発明は、下記の工程：
ａ）  ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程；
ｂ）  水中又はエタノール１０重量％〜３０重量％／水７０重量％〜９０重量％中、より特には、エタノール２０重量％／水８０重量％中の最大０．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；
ｃ）  造粒物を乾燥させる工程；そして
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む、本明細書において記載したとおりの本組成物の調製方法を提供する。
【００９９】
その他の実施態様において、本発明は、下記の工程：
ａ）  ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを混合及び造粒する工程；
ｂ）  エタノール１０％〜３０重量％／水７０％〜９０重量％、より特にはエタノール２０重量％／水８０重量％中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；
ｃ）  造粒物を乾燥させる工程；そして
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む、本明細書において記載したとおりの組成物の調製方法を提供する。
【０１００】
その他の実施態様において、本発明は、下記の工程：
ａ）  ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程；
ｂ）  エタノール１０重量％〜３０重量％／水７０重量％〜９０重量％、より特にはエタノール２０重量％／水８０重量％からなる造粒液（granulation fluid）を、工程ａ）に従って得た造粒物上に噴霧する工程；
ｃ）  造粒物を乾燥させる工程；
ｄ）  微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程ｃ）に従って得た乾燥造粒物と配合する工程；
ｅ）  錠剤を打錠する工程；
ｆ）  錠剤を、≦６０℃の流入空気で、錠剤温度がおよそ４３℃に達するまで、予熱する工程；
ｇ）  コーティング懸濁液Opadry（登録商標）を錠剤に噴霧する工程；そして
ｈ）  フィルムコーティングした錠剤を、多孔コーティングパン（perforated coating パン）内で、定速回転下で乾燥させる工程；
を含む、本明細書において記載したとおりの組成物の調製方法を提供する。
【０１０１】
製造プロセス：
本明細書において、ＡＰＩは、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、特にＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体、より特には式（Ｉ）又は（Ｉ’）のＣＥＴＰ阻害剤チオエステル誘導体である、活性物質を指す。実施例１〜４５において、ＡＰＩは、結晶質形態の、式（Ｉ’）のチオイソ酪酸Ｓ−（２−｛［１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−フェニル）エステルを指す。
【０１０２】
本発明の組成物は、ＡＰＩを、実質的に結晶質形態（無定形の疎水性のＡＰＩの量が、１０重量％を上回らない）に結果的に維持する、任意の公知の方法に従って調製しうる。さらに、本発明の組成物は、ＡＰＩを、実質的に結晶質形態（実質的に無定形の、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物の量が、１０重量％を上回らない）に結果的に維持する、任意の公知の方法に従って調製しうる。
【０１０３】
本発明による医薬組成物を調製する方法は、下記の工程：
１）  エタノール２０重量％及び水８０重量％中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（全ヒドロキシプロピルメチルセルロースの０．５重量％）を、一定撹拌下で溶解する工程；
２）  底部駆動の攪拌羽根を有する造粒機（高速せん断混合機：例えば、Diosna（登録商標））、縦型造粒機に、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの残りを投入する工程；
３）  攪拌羽根及びチョッパーを用いて、乾燥造粒成分を混合する工程；
４）  攪拌羽根及びチョッパーを用いた一定撹拌下、造粒液を噴霧することにより、造粒物を増湿する工程；
５）  攪拌羽根及びチョッパーを用いて、湿潤した造粒物を混練する工程；
６）  湿潤造粒物を送り出し、それを１０平方mmスクリーン付きコニカルミル［例えば、Frewitt（登録商標）（回転攪拌羽根付きスクリーニングミル）］で選別し；そして流動床乾燥器に投入する工程
７）  流動床乾燥器（例：Glatt（登録商標））中の造粒物を、温度≦６０℃の流入空気で、最終ＬＯＤ（乾燥による損失）が≦３．５重量％に達するまで乾燥する工程；
８）  乾燥させた造粒物を送り出し、そして、１．５mm円の穿孔スクリーンを付けた衝撃式ミル（例えば、Frewitt（登録商標）（回転ハンマー付衝撃式ミル）を用いて粉砕する工程；
９）  外相（例えば、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウム）の成分を、１mm円穿孔スクリーンを付けた篩にかけて造粒物に加える工程
１０）  全成分を、ビンブレンダー中、例えば、Tumblemix（登録商標）（ビンブレンダー中の回転配合）で配合する工程；
１１）  錠剤を、ロータリー打錠機（例えば、Korsch（登録商標）（電動アシスト式）上で、小さい打錠力（およそ６kN）で打錠する工程；
１２）  水中にOpadry（登録商標）完全コーティング系を一定撹拌下で懸濁することにより、コーティング懸濁液を調製する工程；
１３）  穿孔付きコーティングパンに錠剤を投入する工程；
１４）  錠剤を、穿孔付きコーティングパン（例えば、Glatt（登録商標）（穿孔付きコーティング系））の定速回転下で、≦６０℃の流入空気で、錠剤温度が約４３℃に達するまで、余熱する工程；
１５）  穿孔付きコーティングパンの定速回転下、コーティング懸濁液を錠剤上に噴霧する工程；
１６）  フィルムコーティングした錠剤を、定速回転下、穿孔付きコーティングパン中で乾燥させる工程；
１７）  フィルムコーティングした錠剤を送り出す工程
を含みうる。
【０１０４】
あるいは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cpを有する本組成物のための、本発明による医薬組成物を調製する方法は、下記の工程：
１）  全ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、エタノール２０重量％及び水８０重量％中に、一定撹拌下で溶解する工程；
２）  底部駆動の攪拌羽根を有する造粒機（高速せん断混合機：例えば、Diosna（登録商標））、縦型造粒機に、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを投入する工程;
３）  攪拌羽根及びチョッパーを用いて、乾燥造粒成分を混合する工程；
４）  攪拌羽根及びチョッパーを用いた一定撹拌下、造粒液を噴霧することにより、造粒物を増湿する工程；
５）  攪拌羽根及びチョッパーを用いて、湿潤した造粒物を混練する工程；
６）  湿潤造粒物を送り出し、それを１０平方mmスクリーン付きコニカルミル（例えば、Frewitt（登録商標）（回転攪拌羽根付きスクリーニングミル））で選別し；そして流動床乾燥器に投入する工程
７）  流動床乾燥器（例：Glatt（登録商標））中の造粒物を、流入空気温度≦６０℃で、最終ＬＯＤ（乾燥による損失）が≦３．５重量％に達するまで乾燥する工程；
８）  乾燥させた造粒物を送り出し、そして、１．５mm円の穿孔スクリーンを付けた衝撃式ミル（例えば、Frewitt（登録商標）（回転ハンマー付衝撃式ミル））を用いて粉砕する工程；
９）  外相（例えば、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウム）の成分を、１mm円穿孔スクリーン付きの篩にかけて造粒物に加える工程；
１０）  全成分を、ビンブレンダー中、例えば、Tumblemix（登録商標）（ビンブレンダー中の回転配合）で配合する工程；
１１）  錠剤を、ロータリー打錠機（例えば、Korsch（登録商標）（電動アシスト式））上で、小さい打錠力（およそ６kN）で打錠する工程;
１２）  Opadry（登録商標）完全コーティング系を、一定撹拌下で水中に懸濁することにより、コーティング懸濁液を調製する工程；
１３）  穿孔付きコーティングパンに錠剤を投入する工程；
１４）  錠剤を、穿孔付きコーティングパン（例えば、Glatt（登録商標）（穿孔付きコーティング系））の定速回転下で、≦６０℃の流入空気で、錠剤温度が約４３℃に達するまで、余熱する工程；
１５）  穿孔付きコーティングパンの定速回転下、コーティング懸濁液を錠剤上に噴霧する工程；
１６）  フィルムコーティングした錠剤を、定速回転下、穿孔付きコーティングパン中で乾燥させる工程；
１７）  フィルムコーティングした錠剤を送り出す工程
を含みうる。
【０１０５】
本発明のその他の特徴及び実施態様は、その意図した範囲を限定するためではなく、本発明を説明するために記載する下記の実施例から明らかになるであろう。
【０１０６】
実施例１〜４２及びプラシーボ例Ａを、上述の一般的方法により調製した（ここで、ＡＰＩ、例えばＡは、マンニトールで置き換えられている）。実施例１〜４２を、すべて２０mgのＰＶＡベースコーティング（例えば、Opadry（登録商標））でフィルムコートした。
【０１０７】
実施例番号１
【表２】
2013541572.tif 000005
【０１０８】
実施例番号２
【表３】
2013541572.tif 000006
【０１０９】
実施例番号３
【表４】
2013541572.tif 000007
【０１１０】
実施例番号４
【表５】
2013541572.tif 000008
【０１１１】
実施例番号５
【表６】
2013541572.tif 000009
【０１１２】
実施例番号６
【表７】
2013541572.tif 000010
【０１１３】
実施例番号７
【表８】
2013541572.tif 000011
【０１１４】
実施例番号８
【表９】
2013541572.tif 000012
【０１１５】
実施例番号９
【表１０】
2013541572.tif 000013
【０１１６】
実施例番号１０
【表１１】
2013541572.tif 000014
【０１１７】
実施例番号１１
【表１２】
2013541572.tif 000015
【０１１８】
実施例番号１２
【表１３】
2013541572.tif 000016
【０１１９】
実施例番号１３
【表１４】
2013541572.tif 000017
【０１２０】
実施例番号１４
【表１５】
2013541572.tif 000018
【０１２１】
実施例番号１５
【表１６】
2013541572.tif 000019
【０１２２】
実施例番号１６
【表１７】
2013541572.tif 000020
【０１２３】
実施例番号１７
【表１８】
2013541572.tif 000021
【０１２４】
実施例番号１８
【表１９】
2013541572.tif 000022
【０１２５】
実施例番号１９
【表２０】
2013541572.tif 000023
【０１２６】
実施例番号２０
【表２１】
2013541572.tif 000024
【０１２７】
実施例番号２１
【表２２】
2013541572.tif 000025
【０１２８】
実施例番号２２
【表２３】
2013541572.tif 000026
【０１２９】
実施例番号２３
【表２４】
2013541572.tif 000027
【０１３０】
実施例番号２４
【表２５】
2013541572.tif 000028
【０１３１】
実施例番号２５
【表２６】
2013541572.tif 000029
【０１３２】
実施例番号２６
【表２７】
2013541572.tif 000030
【０１３３】
実施例番号２７
【表２８】
2013541572.tif 000031
【０１３４】
実施例番号２８
【表２９】
2013541572.tif 000032
【０１３５】
実施例番号２９
【表３０】
2013541572.tif 000033
【０１３６】
実施例番号３０
【表３１】
2013541572.tif 000034
【０１３７】
実施例番号３１
【表３２】
2013541572.tif 000035
【０１３８】
実施例番号３２
【表３３】
2013541572.tif 000036
【０１３９】
実施例番号３３
【表３４】
2013541572.tif 000037
【０１４０】
実施例番号３４
【表３５】
2013541572.tif 000038
【０１４１】
実施例番号３５
【表３６】
2013541572.tif 000039
【０１４２】
実施例番号３６
【表３７】
2013541572.tif 000040
【０１４３】
実施例番号３７
【表３８】
2013541572.tif 000041
【０１４４】
実施例番号３８
【表３９】
2013541572.tif 000042
【０１４５】
実施例番号３９
【表４０】
2013541572.tif 000043
【０１４６】
実施例番号４０
【表４１】
2013541572.tif 000044
【０１４７】
実施例番号４１
【表４２】
2013541572.tif 000045
【０１４８】
実施例番号４２
【表４３】
2013541572.tif 000046
【０１４９】
実施例番号Ａ
【表４４】
2013541572.tif 000047
【０１５０】
実施例Ｂ：
実施例１及び実施例Ａに従って製造した２種の錠剤をスライスし、それらのＸ線画像を回収した。両図は、測定中に得られた全Ｘ線スライスを重ね合わせ、３Ｄ錠剤を再構築したものを表す。図１は、何ら欠陥のない滑らかな表面を示しているが、図２には、多くのひび割れがある。これらのひび割れは、人の目でも検出可能である。
【０１５１】
実施例Ｃ：
Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンチオアート結晶質形態ＡのＸＲＰＤパターンを、周囲条件下、STOE STADI P回折計（ＣｕＫアルファ放射源、第一級モノクロメーター、位置感応検出器、角度範囲３°〜４２°２θ、全測定時間約６０分間）を用いて、透過幾何学を用いて記録した。サンプルを調製し、そして、さらに加工（例えば、粉砕又はふるい分け）することなく、物質を分析した。
【０１５２】
【表４５】
2013541572.tif 000048
【図１】
2013541572.tif 000049
【図２】
2013541572.tif 000050
【図３】
2013541572.tif 000051
【国際調査報告】
2013541572.tif 000052
2013541572.tif 000053