(57)【要約】  本発明は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で１種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形に関し、その際、該マトリックスは、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを有しており、該マトリックスは、１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を全く含有していない点と、該マトリックスは、炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点とを特徴としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で１種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形であって、その際、該マトリックスが、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを有する製薬学的剤形において、該マトリックスが、１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を全く含有しておらず、かつ該マトリックスが、炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有していることを特徴する製薬学的剤形。
【請求項２】
前記１種以上の抗レトロウイルス活性成分が、ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ又はＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶに属している、請求項１記載の製薬学的剤形。
【請求項３】
前記抗レトロウイルス活性物質がプロティナーゼ阻害薬である、請求項１又は２記載の製薬学的剤形。
【請求項４】
前記活性成分が、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、サクイナビル若しくはそれらの相応する製薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、誘導体、多形体、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物、又はそれらの組合せ物、又はこれらの活性成分の混合物である、請求項１から３までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項５】
ロピナビル及びリトナビルが活性成分として含まれている、請求項１から４までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項６】
前記活性成分が、固体分散体のアモルファス粒子状の状態である、請求項１から５までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項７】
前記アミノ（メタ）アクリレートコポリマーが、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル３０〜８０質量％、及びアルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％から構成されたコポリマーである、請求項１から６までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項８】
前記アミノ（メタ）アクリレートコポリマーが、メチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から構成されたコポリマーである、請求項１から７までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項９】
前記炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸及びアラキドン酸又はそれらの混合物の群から選択されている、請求項１から８までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項１０】
前記炭素原子１２〜２２個を有するアルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、マルガリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール若しくはベヘニルアルコール又はそれらの混合物の群から選択されている、請求項１から９までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項１１】
酸化防止剤、光沢剤、香味剤、流動補助剤、例えばヒュームドシリカ又は沈降シリカのようなケイ酸塩、芳香剤、滑剤（放出剤）、侵入促進剤、顔料、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーではないポリマー、細孔形成剤又は安定化剤の種類から選択された更なる製薬学的に許容され得る添加剤が含まれている、請求項１から１０までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項１２】
ロピナビル５〜２５質量％、
リトナビル１〜１０質量％、
ステアリン酸５〜２０質量％、
アミノメタクリレートコポリマー（ＵＳＰ／ＮＦ）５０〜８０質量％、
更なる製薬学的に許容され得る添加剤２０質量％まで
を含有し、それによって前記成分は足して１００％となる、請求項１から１１までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項１３】
最初に導入された１種以上の抗レトロウイルス活性成分の化学的分解生成物１５％以下が含まれている、請求項１から１２までのいずれか１項記載の製薬学的剤形。
【請求項１４】
溶融押出法によって５０〜１８０℃の温度で請求項１から１３までのいずれか１項記載の製薬学的剤形を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックス中での固体分散体又は固溶体の形態におけるＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ又はＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶに属する１種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ６，３９１，３３８Ｂ１は、生物学的影響を与える実質的に非溶解性の薬剤を生物学的利用可能にする系を記載している。その組成物は、生物学的影響を与える実質的に均一な固体分散体及び水溶性ポリマーを有しており、その際、該生物学的影響を与える薬剤は、増大したエネルギー状態で該ポリマーによって固定されており、固定によって、該薬剤はナノ粒子の形態において溶液状態で放出される。例えば、イブプロフェンのような生物学的影響を与える薬剤は、押出プロセスにおいて、水溶性ポリマーとしてのＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅと混合され得る。
【０００３】
ＥＰ１３０２２０１Ａ１は、改善された吸収性を有する経口用の製薬学的組成物を記載し、該組成物は、薬物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及び酸性物質を有しており、その際、これらの三成分は一緒にされ、そして少なくとも上記ポリマーと上記酸性物質は均一に混合される。適切な酸性物質と考えられる多くのリストの中から、例えばステアリン酸のようなＣ12〜Ｃ18−モノカルボン酸も挙げられている。実施例の中では、塩酸（ＨＣｌ）、クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸が、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯと組み合わされている。
【０００４】
ＵＳ７，１７５，８５７（ＷＯ２００４／０１９９１８）は、本質的に（ａ）アクリル酸若しくはメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ1〜Ｃ4エステル及び、さらに官能性第三級アミノ基を含む（メタ）アクリレートモノマーから構成されたコポリマー、（ｂ）（ａ）を基準として、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤３〜２５質量％、（ｃ）（ａ）を基準として、Ｃ12〜Ｃ18−モノカルボン酸若しくはＣ12〜Ｃ18−ヒドロキシル化合物５〜５０質量％から成る、製薬学的経口剤形若しくは製薬学的皮膚剤形用の、化粧品若しくはフードサプリメント用のコーティング剤及びバインダーとして適した顆粒又は粉末の製造法を記載しており、その際、化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、同時に又は順次に互いにブレンド又は混合され、任意に製薬学的活性化合物及び／又は更なる慣例の添加剤を添加して、加熱可能なミキサー中で溶融され、混合され、この溶融物は冷却及び微粉砕されて顆粒又は粉末が得られる。実施例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅとステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムとの混合物の溶融押出を記載している。この発明の課題の一つは、更なる加工中のダスト形成を回避することである。
【０００５】
ＵＳ２００６００５１４１２Ａ１（ＷＯ２００４０６６９７６Ａ１）は、（ａ）アニオン活性の製薬学的成分を、（ｂ）アクリル酸若しくはメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ1〜Ｃ4エステル及び、さらに官能性第三級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーから構成されたコポリマー、並びに（ｃ）（ｂ）を基準として、Ｃ12〜Ｃ22−カルボン酸５〜５０質量％と溶融物の形で強力に混合し、この混合物を固化し、そして粉砕して２００μｍ以下の平均粒径を有する粉末を含む活性成分を得て、この粉末を製薬学的に慣例の添加剤の水溶性マトリックス中に導入することによって（ただし、該コポリマーを基準として３質量を上回らない、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤が存在していてよい）、口腔内ですら即座の分解及び活性成分放出をともなう経口製薬学的剤形を製造するための方法を記載している。実施例は、イブプロフェン、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ及びステアリン酸の混合物の溶融押出を記載している。この発明は、アニオン活性成分とカチオン性コポリマーとの相互作用に基づいている。
【０００６】
ＷＯ２００８／０１７８６７Ａ２は、抗レトロウイルスの固体の経口組成物を記載している。この組成物は、１種以上の抗レトロウイルス薬、例えばロピナビル及びリトナビル並びに水不溶性ポリマーを有する。この水不溶性ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅであってよい。一つの実施例の中では、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４（ポリビニルピロリドン：酢酸ビニル）及びＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅとロピナビル及びリトナビルとの混合物が適用されている。ポリマーに対する薬物の比の範囲は、一般に１：１〜約１：６である。更なる添加剤が含まれていてもよい；しかしながら、１２〜２２個の炭素原子を有するモノカルボン酸又はアルコールは言及されていない。この組成物は、好ましくは溶融押出によって７０〜２２０℃の範囲の温度で製造されている。当業者であれば、特定の水不溶性ポリマーとの溶融押出が、溶解性に乏しい薬物の溶解性の増大につながることを認識することが言及されている。
【０００７】
ＷＯ２００８／０６７１６４Ａ２は、マトリックス中にリトナビルの固体分散体又は固溶体を有する固体の製薬学的剤形を記載している。このマトリックスは、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマー及び少なくとも１種の製薬学的に許容され得る界面活性剤を有する。製薬学的に許容され得る界面活性剤は、１２〜１８のＨＬＢ値を有する。最も好ましい水溶性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンとされているが、しかしながら、多くの他のポリマー、なかでもブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーも適しているものとして一般に挙げられている。更なる添加剤、例えば炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールは言及されていない。マトリックス中にリトナビルの固体分散体又は固溶体を製造するための好ましい技法は溶融押出である。通常の温度は７０〜２５０℃の範囲、好ましくは８０〜１８０℃の範囲、又は最も好ましくは１００〜１４０℃の範囲にある。
【０００８】
Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ他（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)ＥＬ：Ｔｈｅ  ｄｒａｗｂａｃｋｓ  ａｎｄ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（２００１）Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．，Ｖｅｒｗｅｉｊ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ  Ａ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３７，１５９０−１５９８）は、抗癌剤の開発に関連して頻繁に用いられる配合賦形剤としてのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)ＥＬの生物学的効果について論じている。
【０００９】
Ｌｏｒｅｎｚ他（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ｂｙ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)ＥＬ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｌｏｒｅｎｚ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．１２，１／２）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)ＥＬ（ポリエチレングリコールグリセロールリシノレエート）で溶解性が高められた薬物の投与後のヒトでのアナフィラキシー反応について論じている。
【００１０】
本発明の課題
高い生物学的利用能を有する抗レトロウイルス活性成分用の製薬学的剤形を提供するという要求にはしばしば、例えば熱加工による固体分散体又は固溶体の形成が必要とされる。これは、抗レトロウイルス活性成分の安定性が化学的分解によって影響を及ぼされる可能性があるという欠点を有している。他方で、製薬学的に許容され得る１２〜１８のＨＬＢ値を有する界面活性剤のような付加的な添加剤は、減少された化学的分解をともなうか又はともなわないで、高い生物学的利用能を確保するよう要求され得る。
【００１１】
本発明の課題の一つは、不所望な添加剤を添加せずとも、熱加工の間に著しい化学的分解が生じることなく、改善された溶解性、高い生物学的利用能を有する抗レトロウイルス活性成分用の製薬学的剤形を提供することである。
【００１２】
この課題は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で１種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形によって解決され、その際、該マトリックスは、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを有しており、係る剤形が特徴とする点は、該マトリックスが１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を全く含有していない点と、該マトリックスが炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で１種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形に関し、その際、該マトリックスは、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを有しており、係る剤形が特徴とする点は、該マトリックスが１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤のいかなる本質的な量も含有していない点と、該マトリックスが炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点である。モノカルボン酸とは、１種以上のモルカルボン酸を意味するものとする。アルコールとは、１種以上のアルコールを意味するものとする。両方とは、炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールの混合物が適用され得ることを意味するものとする。
【００１４】
抗レトロウイルス活性成分
抗レトロウイルス活性成分は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、例えばＡＩＤＳ又はＨＩＶの治療において用いられ得る薬理活性成分を意味する。抗レトロウイルス活性成分との用語は、相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又は抗レトロウイルス活性成分の任意の組合せ物を包含するものとする。
【００１５】
抗レトロウイルス活性成分は、例えばヌクレオシド類似体、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロティナーゼ阻害薬（ＰＩ）、エントリー阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、ブースター及び高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）のための抗レトロウイルス活性成分の組合せ製剤に分類され得る。
【００１６】
好ましくは、抗レトロウイルス活性成分は、ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ又はＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶに属する（Ａｍｉｄｏｎ教授による生物薬剤学分類システム；Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２，４１３−４２０（１９９５））。
【００１７】
抗レトロウイルス活性成分は、２５０〜１０００、好ましくは５００〜８００ｇ／モルの分子量Ｍw（Ｍw＝分子量平均）を有していてよい。リトナビルのＭwは、例えば７２１ｇ／モルであり、ロピナビルのＭwは、例えば６２９ｇ／モルである。
【００１８】
好ましくは、抗レトロウイルス活性物質は、抗レトロウイルスプロティナーゼ阻害薬である。例えばリトナビルは、特に、プロテアーゼ阻害薬、シトクロムＰ４５０−３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）を通常代謝する肝酵素を阻害するために用いられている。この薬物の分子構造はＣＹＰ３Ａ４を阻害することから、低い投与量が他のプロテアーゼ阻害薬を増強するために用いられることができる。このプロティナーゼ阻害薬であるリトナビルは、追加免疫物質として表されてもよく、なぜなら、それはＫａｌｅｔｒａ(R)のような組合せ製剤において存在する場合、他の抗レトロウイルスプロティナーゼ阻害薬の活性を上昇させるからである。好ましくは、該活性成分は、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、サキナビル又はそれらの相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又はこれらの活性成分の混合物である。
【００１９】
ＢＣＳ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ及びＢＣＳ  Ｃｌａｓｓ  ＩＶ
好ましくは、抗レトロウイルス活性成分は、ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ及びＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶのグループに属していてよい（Ａｍｉｄｏｎ教授による生物薬剤学分類システム；Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２，４１３−４２０（１９９５））。
【００２０】
製薬学的剤形は、少なくとも１種の、一般に１種のみの活性成分を有するが、しかし、適切ならば、２種以上の活性成分の組合せ物も有する。それゆえ、存在する活性成分は、単独の活性成分から成っていてよいか、又は適切ならば、多数の個々の活性成分から成っていてよい。
【００２１】
ＢＣＳ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ−低透過性、高溶解性
吸収性は透過率によって制限されているが、その一方で、薬物は非常に素早く溶媒和される。
ＢＣＳ  Ｃｌａｓｓ  ＩＶ−低透過性、低溶解性
これらの化合物は、乏しい生物学的利用能を有する。たいてい、それらは腸粘膜全体に十分には吸収されず、また高変異性が予想される。
【００２２】
ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ及びＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶの活性成分は、好ましくは、マスバランス測定に基づくか又は静脈内投与と比較して投与量の９０％未満である透過率を有する。透過率は、ヒトにおける原薬の吸収の度合いに間接的に基づいており、かつヒトの腸膜全体にわたった物質移動の速度の測定に直接的に基づいている。代替的に、ヒトにおける薬物吸収量が予測可能な薬物吸収系の予測が可能な非ヒト系も用いられることができる（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養法）。原薬は、ヒトにおける吸収の度合いを測定した結果、マスバランス測定に基づくか又は静脈内投与と比較して投与量の９０％以上である場合に高い透過率を有すると考えられている。
【００２３】
ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶの活性成分は、脱塩水中で３．３ｇ／ｌ（２０℃）以下の溶解度を有していてよい。ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＩＩの活性成分は、水中で良好な溶解性を有する。ＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶの活性成分は、低い透過性を有する。それゆえ、本発明の利点は、特にＢＣＳ  ｃｌａｓｓ  ＩＶの活性成分に示され、なぜなら、該活性成分の溶解性及び透過性は、その生物学的利用能の限界を成しているからである。
【００２４】
水への溶解性
活性成分は、脱塩水中で３．３ｇ／ｌ以下、好ましくは３．３ｇ／ｌ以下、特に１．１ｇ／ｌ以下の溶解度を有していてよい。
【００２５】
活性成分の水への溶解性は、ＤＡＢ １０（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ  Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ［Ｇｅｒｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ］,１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ３ｒｄ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ  １９９４，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ａｐｏｔｈｅｋｅｒｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ａｎｄ  Ｇｏｖｉ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ａｍ  Ｍａｉｎ，２ｎｄ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ（１９９３）,ＩＶ  Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｅ  Ｖｏｒｓｃｈｒｉｆｔｅｎ［ＩＶ  Ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ］,ｐ．５〜６,"Ｌｏｅｓｌｉｃｈｋｅｉｔ  ｕｎｄ  Ｌｏｅｓｕｎｇｓｍｉｔｔｅｌ"［"Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｏｌｖｅｎｔｓ"］；Ｐｈ．Ｅｕｒ．４．０７，２００４も参照されたい）に従って定義されることができる。
【００２６】
抗レトロウイルス活性成分の例
治療種：
１．非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）：
デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、イバシタビン、ロビリジン、ネビラピン
２．ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）：
アバカビル、アデフォビル、アプリシタビン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、エムトリシタビン、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、イドクスウリジン、ラミブジン、モロキシジン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、テルビブジン、テノフォビル、テノホビルジソプロキシル、トリフルリジン、ビラダビン、ビラミジン、ザルシタビン、ジドブジン
３．プロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）：
アンプレナビル、アタザナビル、ポセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、パリナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル
４．インテグラーゼ阻害薬（ＩＮＩ）
アンプリゲン、Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ、ラルテグラビル
５．エントリーインヒビター又はフュージョンインヒビター（ＦＩ）：
アルビドール、ドコサノール、エンフビルチド、マラビロク、プレコナリル、ラルテグラビル、リマチジン、トロマンタジン、ビクリビロック
ＡＰＩは、単独で又は組合せて、それらの製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体又はプロドラッグを含む。
【００２７】
抗レトロウイルス活性成分は、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、サキナビル又はそれらの相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又はそれらの組合せ物であってよい。
【００２８】
製薬学的剤形、その際、ロピナビル及びリトナビルが活性成分として組み合わされており、構成されているか又は含有されているものが好ましい。ロピナビル対リトナビルの質量比は、８：１の比〜１：１の比、最も好ましくは４：１の比〜２：１の比、又はさらに好ましくは３．５：１の比〜２．５：１の比である。
【００２９】
固体分散体及び固溶体
固体分散体との用語は、少なくとも２つの成分を有する固体状態系を定義し、その際、一方の成分は、他方の成分又は複数の成分全体にわたって分散されている。本発明の意味においては、１種以上の抗レトロウイルス活性成分がマトリックス中に分散されており、その際、該マトリックスは、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを有する。
【００３０】
該分散体は、マトリックス中に１種以上の抗レトロウイルス活性成分が純粋に物理的に均一に分布したものであってよく、これは、該活性成分がマトリックス構造に混ぜ合わされる前と同じ結晶形で存在していることを意味する。活性成分がなお結晶形であることはＸ線示差走査分析によって分析され得る。結晶構造における活性成分の粒子は、走査型電子顕微鏡法によって分析され得る。
【００３１】
該分散体は、マトリックス中に１種以上の抗レトロウイルス活性成分が物理的に均一に分布したものであってよく、その際、該活性成分は固体分散体のアモルファス粒子状態の状態である。これは、該活性成分が結晶状態から、よりエネルギーの高い非結晶のアモルファス状態に移ったことを意味する。活性成分の非結晶形は、変異スペクトルを示すＸ線示差走査分析によって分析され得る。非結晶構造における活性成分の粒子は、走査型電子顕微鏡法によって分析され得る。長さ又は直径について測定した係る粒子の平均径は、一般に５００μｍ未満の大きさであり、例えば１００μｍを超えず、１０μｍを超えず又は１μｍを超えない。
【００３２】
該分散体は、分子レベルでマトリックス中に１種以上の抗レトロウイルス活性成分が物理的及び化学的に均一に分布したものであってよく、これは固溶体と呼ばれる。これは、活性成分が結晶状態から、よりエネルギーの高い非結晶の分子状態に移ったことを意味する。活性成分の非結晶形は、変異スペクトルを示すＸ線示差走査分析によって分析され得る。固溶体のより高いエネルギー状態は、粒子状の活性成分構造が欠如していることを示す走査型電子顕微鏡法によって分析され得る。
【００３３】
活性成分がアモルファス粒子状態における固溶体の状態である製薬学的剤形が最も好ましい。
活性成分がなお同程度に低いエネルギーにあるが、しかし、安定性が高い結晶形である固溶体状態とは対照的に、活性成分の溶解性ひいては生物学的利用能は、アモルファス粒子状態の固溶体において増大する。
活性成分が分子分布した形で存在する固溶体状態とは対照的に、このエネルギー状態の安定性は、該エネルギー状態が、結晶状態に逆戻りする傾向にある固溶体状態より低いレベルにあると想定されていることから、明らかにより良好である。
【００３４】
アミノ（メタ）アクリレートコポリマー
本発明による製薬学的剤形は、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーを有する。
【００３５】
アミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、アルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレートから部分的に又は完全に構成されていてよい。適した（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばＥＰ００５８７６５Ｂ１から公知である。
【００３６】
官能性第三級アミノ基を有する適したモノマーは、ＵＳ４７０５６９６の第３欄、第６４行目〜第４欄、第１３行目に詳述されている。特にジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート及びジエチルアミノ−２，２ジメチル）プロピルメタクリレートが言及されるべきである。特に好ましいのはジメチルアミノエチルメタクリレートである。
【００３７】
アミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル３０〜８０質量％、及びアルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％から成っていてよい。
【００３８】
アミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から成ったコポリマーであってよい。
【００３９】
特に適した市販のアミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から形成されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ ＰＯ（粉末形））。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ１００及びＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ ＰＯは、約ｐＨ５．０より下で水溶性であり、それゆえまた胃液に溶ける。
【００４０】
適したコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ型の"アミノメタクリレートコポリマー（ＵＳＰ／ＮＦ）"、"塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー（Ｐｈ．Ｅｕｒ）"又は"アミノアルキルメタクリレートコポリマー  Ｅ（ＪＰＥ）"である。
【００４１】
製薬学的に許容され得る１２〜１８のＨＬＢ値を有する界面活性剤
ＷＯ２００８／０６７１６４Ａ２は、リトナビルの固体分散体又は固溶体をマトリックス中に有する製薬学的固体投与剤形を記載している。該マトリックスは、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーと少なくとも１種の製薬学的に許容され得る界面活性剤を有する。製薬学的に許容され得る界面活性剤は、１２〜１８のＨＬＢ値を有する。しかしながら、１２〜１８のＨＬＢ値を有する少なくともいくつかの製薬学的に許容され得る界面活性剤が、不所望な生物学的影響、例えばアナフィラキシー型過敏症反応、高脂質血症、異常なリポタンパク質パターン、赤血球の凝集及び末梢神経障害を示すかもしれないことがわかった（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)ＥＬ：ｔｈｅ  ｄｒａｗｂａｃｋｓ  ａｎｄ  ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（２００１）Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，Ｈ．，Ｖｅｒｗｅｉｊ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ  Ａ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３７，１５９０−１５９８；Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ｂｙ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)ＥＩ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｌｏｒｅｎｚ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．１２．１／２）。
【００４２】
本発明は、マトリックスが１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を一切含まないことを定義している。１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の任意の本質的な量は、初めに導入された１種以上の抗レトロウイルス活性成分の全量に対して１５％を上回るか又は１０％を上回ることになる固体分散体又は固溶体の状態への加工中の１種以上の抗レトロウイルス活性成分の化学的分解に影響を及ぼさないような量であり得る（分解生成物を検出するための適した分析方法は液体クロマトグラフィーであり、例えば、インド薬局方（Ｉｎｄｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載の分析法を参照されたい）。１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の任意の本質的な量は、マトリックスの全質量に対して５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満又は１質量％未満の量であってよい。
【００４３】
したがって、本発明による製薬学的剤形は、初めに導入された１種以上の抗レトロウイルス活性成分の化学的分解生成物１５質量％以下、好ましくは１０質量％以下を含有する。
【００４４】
炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコール
本発明による製薬学的剤形は、炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又は炭素原子１２〜２２個を有するアルコールを有してよい。炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸又はアルコールは、概して２５℃で水にあまり溶けず、これは、水中で、たいてい１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、０．５ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、０．１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を意味する。
【００４５】
本発明の特に好ましい実施形態では、モノカルボン酸は、飽和した、好ましくは分岐していない、好ましくは置換されていない、炭素原子１２〜２２個、好ましくは１６〜２０個を有するモノカルボン酸（脂肪酸）であってよい。炭素原子１２〜２２個を有するモノカルボン酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキドン酸又はそれらの混合物の群から選択されていてよい。最も好ましいのはステアリン酸である。
【００４６】
Ｃ12：ラウリン酸（Ｃ11Ｈ23ＣＯＯＨ）、
Ｃ14：ミリスチン酸（Ｃ13Ｈ27ＣＯＯＨ）、
Ｃ16：パルミチン酸（Ｃ15Ｈ31ＣＯＯＨ）、
Ｃ17：マルガリン酸（Ｃ16Ｈ33ＣＯＯＨ）、
Ｃ18：ステアリン酸（Ｃ17Ｈ35ＣＯＯＨ）、
Ｃ20：アラキジン酸（Ｃ19Ｈ39ＣＯＯＨ）、
Ｃ22：ベヘン酸（Ｃ21Ｈ43ＣＯＯＨ）。
【００４７】
本発明による製薬学的剤形は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、マルガリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール又はベヘリルアルコール又はそれらの混合物の群から選択されていてよい。
【００４８】
更なる製薬学的に許容され得る添加剤
本発明による製薬学的剤形は、酸化防止剤、光沢剤、香味剤、流動補助剤、例えばヒュームドシリカ又は沈降シリカのようなケイ酸塩、芳香剤、滑剤（放出剤）、侵入促進剤、顔料、アミノ（メタ）アクリレートコポリマーではないポリマー、細孔形成剤又は安定化剤の種類から選択されていてよい更なる製薬学的に許容され得る添加剤を有していてよい。
【００４９】
更なる製薬学的に許容され得る添加剤は、当業者によく知られている。係る添加剤は、実際的な理由のために、例えば粘着性を回避するために又は色を付与するために含まれていてよい。しかしながら、これらの添加剤は、通常、ここにクレームした発明自体をもたらすものではないか又はいかなる影響も及ぼさないか若しくは殆ど影響を及ぼさない。それらは加工助剤として用いてもよく、かつ信頼でき再現性のある製造プロセス並びに良好な長期貯蔵安定性を確保することに向けられているか、又はそれらは製薬学的剤形において付加的な有利な性質を実現する。
【００５０】
好ましい製薬学的剤形
本発明による好ましい製薬学的剤形は、
ロピナビル５〜２５質量％、１０〜２０質量％、
リトナビル１〜１０質量％、２〜８質量％、
ステアリン酸５〜２０質量％、８〜１５質量％、
アミノメタクリレートコポリマー（ＵＳＰ／ＮＦ）５０〜８０質量％、５５〜７０質量％、
更なる製薬学的に許容され得る添加剤２０質量％まで、１０質量％まで、１〜２０質量％、好ましくは微結晶性セルロース２〜１０質量％及びヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ(R)）０．５〜４質量％
を有するか又は含んでいてよく、それらによって全ての成分は足して１００％となる。
【００５１】
製薬学的剤形の製造法
本発明による製薬学的剤形の適した製造法は、溶融押出法である。好ましい温度水準は、５０〜１８０℃である。
【００５２】
溶融押出法は、溶媒法より好ましく、１つの理由は、個々の手順、健康保護及び環境保全理由にとって問題である溶媒の取り扱いを無しで済ませられるからである。
【００５３】
溶融押出法は、押出機を用いて、特に二軸押出機によって実施してよい。押出機又は二軸押出機に脱気ゾーンが備わっていると好都合である。水溶性及び水不溶性のポリマーは、固体として、ポリマー溶液として又はポリマー分散液として導入されることができる。活性成分は、固体として、溶液として又は懸濁液として添加されることができる。押出物は、好ましくは、ストランド造粒及びホットカット法によって加工して、円筒形の、長形ストランド顆粒が得られるか、又は冷却を伴うホットカッティング法によって丸みのあるペレットが得られる。ＥＰ１５６３９８７Ａ１は、丸みのあるペレット製造するための適した装置（ペレタイザー）を記載する。顆粒は、好ましくは、例えば１ｍｍ以下の粒径を有する、好ましくは５０〜５００μｍの範囲の粉末に粉砕されることができる。
【００５４】
溶融押出法によって製造された製薬学的剤形は、顆粒、ペレット又は粉末へとさらに加工されてよく、適切な場合、製薬学的に慣用の添加剤が配合されてよく、そして自体公知の方法で、例えば混合、圧縮、粉末積層化及び又は製薬学的剤形へのカプセル化によって、例えばタブレット、又は好ましくは多粒子の製薬学的剤形、特にペレット含有タブレット、ミニタブレット、カプセル、サッシェ又は最構成可能な粉末に加工されてよい。ペレット又はタブレットは、持効性又は胃抵抗性又は腸溶性を達成するために噴霧コーティング法によってフィルム形成ポリマーでコーティングされてよい。
【００５５】
例
材料及び方法
以下の成分を、調査に関係した試験のために用いた。
【表１】
2013526495.tif 000002
【００５６】
以下の装置を、試験のために用いた。
【表２】
2013526495.tif 000003
【００５７】
配合の方法体系
溶融押出を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  ＨＭＥ  １６、１０個の加熱ゾーンを有する二軸共回転アセンブリ及び１．０ｍｍのペレットカッターで実施した。ロピナビル、リトナビル及びポリマーを計量し、そして２０メッシュ（０．８４ｍｍ）の篩にかけ、そしてポリ袋で手を使って混ぜた。これをホッパーに装填し、そして押出を０．２〜０．８ｋｇ／時の供給速度及び７５〜１５０ｒｐｍのスクリュー回転数で実施した。最大温度を、１０５℃、１２５℃及び１５０℃に調節した。
【００５８】
分析手法
薬物放出：
装置：ＵＳＰ型ＩＩ（パドル）
媒質：０．１ＮのＨＣｌ中での０．０６Ｍポリオキシエチレン１０−ラウリルエーテル／アセテートバッファー（ｐＨ４．５）と０．０６Ｍポリオキシエチレン１０−ラウリルエーテル
溶出体積：９００ｍｌ
温度：３７±０．５℃
回転速度：７５ｒｐｍ
採取体積：１０ｍｌ（補充をともなう）
採取間隔：５、１０、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５及び１２０分
【００５９】
検出
モード：ＨＰＬＣ、λｍａｘ：２１０ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５μ
移動相：バッファー：アセトニトリル：メタノール（４５：４４：１１ｖ／ｖ）
バッファー：ホスフェートバッファー、ｐＨ３
カラム温度：２５０℃
噴射量：１０μｌ
【００６０】
例１及び２：薬物ポリマー比：１：１及び１：２
薬物／ポリマー比：１：１及び１：２、バッチサイズ３００ｇ
【表３】
2013526495.tif 000004
【００６１】
比較例３及び４
薬物／ポリマー比１：１及び１：２、バッチサイズ３００ｇ
【表４】
2013526495.tif 000005
【００６２】
例１〜４の混合物を押出し、微粉砕し、引き続き４０メッシュ（０．４２ｍｍ）の篩にかけ、かつ分析した。Ｘ線回折解析を結晶度のために実施した。両方の活性化合物の溶出速度分析を、溶解性向上について調べるために実施した。
【００６３】
Ｘ線回折（ＸＲＤ）による結晶度分析
−  純粋なロピナビル及び純粋なリトナビルＡＰＩのＸＲＤパターンは、薬物が当初は結晶形で存在していたことを示す。
−  溶融押出後の例２及び４のロピナビル及びリトナビルの押出物は、アモルファス形の形成を示す。
【００６４】
例１及び３（バッチＮｏ．１７＆１８、１：１の比における薬物：ポリマー）の押出混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度
【表５】
2013526495.tif 000006
【００６５】
【表６】
2013526495.tif 000007
【００６６】
【表７】
2013526495.tif 000008
【００６７】
【表８】
2013526495.tif 000009
【００６８】
例２及び例４（バッチＮｏ．０５＆０６；１：２の比における薬物：ポリマー）の押出混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度
【表９】
2013526495.tif 000010
【００６９】
【表１０】
2013526495.tif 000011
【００７０】
【表１１】
2013526495.tif 000012
【００７１】
【表１２】
2013526495.tif 000013
【００７２】
結果の考察：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯと押出した、薬物：ポリマーの１：１の比では、ＨＣｌ（０．１Ｎ）及びアセテートバッファー（ｐＨ４．５）双方の溶出媒質中でのＫｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４との押出物と比較して薬物放出速度の改善が示された。薬物ポリマー含量の１：２の比では、両方の放出速度は速められているが、しかし、ほとんど等しい。
【００７３】
例５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、６、７及び８（化学安定性）
ポリマー：薬物比：１：５、バッチサイズ：２００ｇ
【表１３】
2013526495.tif 000014
【００７４】
例５Ａ、６、７及び８の混合物を、１５０℃の最大温度で押出した。例５Ｂ及び５Ｃの混合物は、例５Ａと同じであるが、それぞれ１２５℃又は１０５℃の最大温度で押出した。
【００７５】
押出混合物を微粉砕し、引き続き４０メッシュ（０．４２ｍｍ）の篩にかけ、そしてリトナビルの分解生成物について分析した。
【００７６】
分解生成物を検出するための分析手法
クロマトグラフィー条件（参考：インド薬局方、分析法）
検出：２１０ｎｍ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃ８、１５０ｎｍ×４．６ｍｍ、粒径５μ
移動相：バッファー：アセトニトリル：メタノール（４５：４４：１１ｖ／ｖ）
バッファー：ホスフェートバッファー、ｐＨ３、水１リットル中に溶解され、かつＯＰＡで３．０にｐＨ調節されたリン酸二水素カリウム
流量：１ｍｌ／分；
カラム温度：２５℃；
噴射量：１０μｌ
【００７７】
サンプル調製：
リトナビル約５０ｍｇを含有するサンプルを正確に計量し、５０ｍｌのメスフラスコに移した。移動相の約４０ｍｌをフラスコ内に加え、３０分間超音波処理した。体積は、移動相で５０ｍｌに定容した。この１０００ｐｐｍのリトナビル溶液を、サンプル溶液として用いた。不純物の概算は、リトナビル標準溶液１０ｐｐｍを用いて行った。
【００７８】
【表１４】
2013526495.tif 000015
【００７９】
結論
例５Ａ及び７（１５０℃でステアリン酸／酒石酸又はクエン酸を有するＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ）の分解率は４０％を上回っており、水溶性酸の添加が、高温時のリトナビルの不安定性さを引き起こすことを示している。
【００８０】
例５Ｂ、５Ｃ及び６（１２５℃及び１０５℃でのステアリン酸／酒石酸を有するＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ並びに１５０℃でのＫｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４／ステアリン酸）の分解率は１７％を上回っており、水溶性酸の添加が低温ですら不安定さを引き起こすこと、並びに水不溶性酸の添加が水溶性ポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４）の存在下で不安定さを引き起こすことを示している。
【００８１】
例８（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ／ステアリン酸）の分解は１０％を下回っており、水不溶性ポリマーへの水不溶性酸の添加による影響が、高温ですらリトナビルの安定性を維持することを示している。
【００８２】
例９及び１０（ｉｎ−ｖｉｔｒｏバイオアベイラビリティ試験のための中間サンプル）
【表１５】
2013526495.tif 000016
【００８３】
【表１６】
2013526495.tif 000017
【００８４】
例９及び１０の混合物を、１２５℃の最大温度で押出した。押出混合物を微粉砕し、引き続き４０メッシュ（０．４２ｍｍ）の篩にかけた。篩にかけた粉末をさらに、カプセルに充填可能な混合物へと加工した。
【００８５】
例１１及び１２（ｉｎ−ｖｉｔｒｏバイオアベイラビリティ試験のためのサンプル）
例９及び１０の押出物を粉砕（微粉砕）し、かつ１８０〜４２５ミクロンのフラクションを集め、そして更なる添加剤と混合して例１１及び１２の製剤をそれぞれ得た（表１５を参照されたい）。
【００８６】
【表１７】
2013526495.tif 000018
【００８７】
表１５の成分を混合し、引き続きサイズ０のゼラチンカプセル内に充填した。
【００８８】
このカプセルを、ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（米国食品医薬局）（ＦＤＡ）のＯｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（ジェニリック医薬品部）（ＯＧＤ）に記載された水中でのそれらの溶出速度に関して調べた。
【００８９】
【表１８】
2013526495.tif 000019
【００９０】
【表１９】
2013526495.tif 000020
【００９１】
結果：例１１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯ）からのカプセル及び例１２（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４）からのカプセルの溶出速度はほぼ同等であり、ｉｎ−ｖｉｖｏ実験のための一般的適性が確認された。
【００９２】
Ｉｎ−ｖｉｖｏバイオアベイラビリティ試験
１３人の健康人ボランティアに、ロピナビル２００ｍｇ／リトナビル５０ｍｇの服用量に相当する単回投与用量として、例１１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯ）からのカプセル及び例１２（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４）からのカプセルの４つのカプセルを投与した。両方のサンプルを、４８時間にわたって服用し、これらサンプルのロピナビル／リトナビル含有量を分析した。
【００９３】
例１２（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４）からのカプセルの摂取後に分析した血中濃度からの薬物動態パラメーターは検出レベルを超えていた。
【００９４】
例１１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯ）からのカプセルの摂取後に分析した血中濃度からの薬物動態パラメーターは表１８及び１９に示されている。
【表２０】
2013526495.tif 000021
【表２１】
2013526495.tif 000022
【００９５】
考察：本発明による製薬学的剤形は、生体内で十分なリトナビル及びロピナビルの血中レベル濃度を提供した。対照的に、水溶性ポリマーＫｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４を用いた本発明によらない配合物は、検出可能な血中レベル濃度を提供しなかった。それゆえ、ＷＯ２００８／０６７１６４Ａ２に記載されたような水溶性ポリマーは、１２〜１８のＨＬＢ値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤と一緒に配合される必要があるものと考えられるが、これは本発明を用いることによって省かれることができる。
【００９６】
貯蔵安定性試験
例１１（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯ）からのカプセル及び例１２（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＶＡ６４）からのカプセルの貯蔵安定性を、４０℃及び相対湿度７５％の高められた条件で６ヶ月の期間にわたって調べた。
【００９７】
結果の説明：
促進条件（４０℃／７５％相対湿度）下で３ヶ月及び６ヶ月の時点のロピナビル及びリトナビル押出物のアッセイは両方のバッチについて９０％〜１０５％以内にあった、顕著な化学的分解も物理的変化（例えば再結晶）も観察されなかった。
【国際調査報告】
2013526495.tif 000023
2013526495.tif 000024
2013526495.tif 000025