(57)【要約】  本発明は、ナノ構造アプレピタント組成物、これらの調製のための方法、及びこれらを含む医薬組成物に関する。本発明によるアプレピタントのナノ粒子は、約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する。本発明の安定的なナノ構造粒子は、対照薬及び市販薬と比較して、増加した溶解性、溶解速度、透過性、及び有意に減少した摂食／絶食作用に特徴付けられる生物学的同等性又は増大した生物学的性能を有する。アプレピタントは、サブスタンスＰアンタゴニスト（ＳＰＡ）と称される薬物のクラスに属する化合物である。これは、ニューロキニン１受容体に作用することにより、その作用を媒介する。アプレピタントは、化学療法により誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防や術後の悪心嘔吐の予防のために、商標名Emendの下にMerck & Co.により製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約２００ｎｍ未満の平均直径を有すること、及び／又は
ｂ）少なくとも、ＦａｓｓｉＦにおいて０．１ｍｇ／ｍＬ、及びＦｅｓｓｉＦにおいて０．４ｍｇ／ｍＬの溶解性を有すること、及び／又は
ｃ）非結晶質、結晶質、いずれかの多形質、又は共結晶性の結晶構造を有すること、及び／又は
ｄ）水及び／又は生物学的関連媒体中における即時湿潤性及び再分散性により特徴付けられること、及び／又は
ｅ）水及び／又は生物学的関連媒体にこれらを分散後、透明な濾液を有し、ここでナノ構造化合物の濾液が、長時間に亘り安定的であり、対照活性化合物での種付けが数日に亘り、結晶化を引き起こさないこと、及び／又は
ｆ）少なくとも、ＦａＳＳＩＦ条件において１*１０-6ｃｍ／ｓ、及びＦｅＳＳＩＦ条件において３*１０-6ｃｍ／ｓで人工膜を通るインビトロ透過性を有すること、及び／又は
ｇ）対照活性化合物及び／又は市販の活性化合物のｔmaxと、少なくとも等しい／生物学的に同等な、或いはより低いｔmaxを有すること、及び／又は
ｈ）対照活性化合物及び／又は市販の活性化合物のＣmaxと、少なくとも等しい／生物学的に同等な、或いはより高いＣmaxを有すること、及び／又は
ｉ）対照活性化合物及び／又は市販の活性化合物と比較して、減少した摂食／絶食作用を有すること
を特徴とする、ナノ構造アプレピタント。
【請求項２】
連続流反応器、好ましくはマイクロ流体連続流反応器において制御されたナノ沈殿により調製される請求項１に記載のナノ構造アプレピタント、及び医薬的に許容される担体、好ましくは安定剤からなる医薬組成物。
【請求項３】
前記安定剤が、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトポリマー（例えばSoluplus（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、尿素、クエン酸、酢酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）及びトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プロニック（Pluronics））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続付加に由来する四官能基性ブロックコポリマーである、ポロキサミンとしても知られているテトロニック（Tetronic））、Ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、例えばプラスドン（Plasdone）（登録商標）S630からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記安定剤が、好ましくは、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトコポリマー、及び／又はポロキサマー、及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又はラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のナノ構造アプレピタントの調製のための方法であって、連続流反応器、好ましくはマイクロ流体型連続流反応器において、逆溶媒、好ましくは任意で少なくとも一つの安定剤を含む水の添加により、ナノ構造アプレピタント及び請求項３に記載の少なくとも一つの安定剤を沈殿させることを含む、方法。
【請求項６】
医薬の調製のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載のナノ構造アプレピタント組成物の使用。
【請求項７】
化学療法により誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐の予防や術後性悪心嘔吐の予防のための、請求項１又は請求項２に記載のナノ構造アプレピタント組成物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の有効量のナノ構造アプレピタント又は請求項２若しくは３に記載の有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、必要とする対象を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナノ構造アプレピタント組成物、これらの調製のための方法、及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明によるアプレピタントのナノ粒子は、約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する。本発明の安定的なナノ構造粒子は、対照薬及び市販薬と比較して、増加した溶解性、溶解速度、透過性、及び有意に減少した摂食／絶食作用により特徴付けられる生物学的同等性又は増大した生物学的性能を有する。
【０００３】
アプレピタントは、サブスタンスＰアンタゴニスト（ＳＰＡ）と称される薬物のクラスに属する化合物である。これは、ニューロキニン１受容体に作用することにより、その作用を媒介する。アプレピタントは、化学療法により誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防や術後性悪心嘔吐の予防のために、商標名Emendの下にMerck & Co.により製造される。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
Ａ．ナノ粒子形成／製造に関する背景
今日、活性成分の開発者らは、高い溶解性を有する新規の化学物質について種切れしており；認可された化合物、又は開発プロセスに進んでいる多くの化合物は、溶解性に乏しく、そして／或いは低い透過性を有する。これらの化合物の溶解性及び溶解速度を増加させるための従来の手法は、極めて限られている。塩やプロドラッグの形成、及びイオン化可能な基の包含などの化学的修飾は、活性化合物の高い性能をもたらし得る。しかしながら、構造的修飾は、多くの場合、活性化合物の不活性、又は不安定性につながる。従来の固体又は液体製剤化（例えば；微粒子化、製粉、固体分散、リポソーム）はまた、化合物の溶解性を向上させるための、研究者にとって有用なツールとなり得るが、製剤化の効率は化学的修飾に遥かに及ばない。それにもかかわらず、これらの従来の手法は、高い失敗率を伴う、有意に時間とコストを消費する手順である。
【０００５】
ナノ製剤は、近年、斯かる活性成分の、可溶性、生物学的利用性を向上させ、かつ食事の影響及び副作用を減少させるための、製薬産業の最も進展する分野の一つである。
【０００６】
ナノ製剤化は、粒子径の２００ｎｍ未満への減少である。粒子径の減少は、活性成分の有意に増加した溶解速度をもたらし、これは生物学利用性の増加をもたらす。
【０００７】
ナノ粒子を作成するための二つの主な手法として「トップダウン」及び「ボトムアップ」技術が存在する。従来のトップダウン手法は、基本的に機械的摩擦に依存し、大きな結晶状粒子をナノ粒子にする。ボトムアップ手法は、制御された沈殿を利用する。該方法は、溶媒への薬物の溶解、及び逆溶媒の添加を通じて、ナノ粒子への制御された様式における沈殿を含む。
【０００８】
製粉（トップダウン）又は高圧均一化（制御されていないボトムアップとトップダウンの混合）に依存する技術は、コストと時間を消費する方法である。双方の方法は、高いエネルギーを要求する。これは、熱に誘導される活性形態変換のために、これらの手法では多数の活性化合物をナノ製剤化できないことを意味する。例えば、低い融点を有する塩又は活性化合物は、製粉又は高圧均一化することができない。高いエネルギープロセスのスケールアップ（工業的適用性）は、多くの場合困難であり、限られる。これらの効率を向上させるために、これらの技術は、難溶性の活性化合物の後期の製剤化又は再製剤化のみを対象とする。
【０００９】
ナノ粒子組成物は、例えば、米国特許出願公開第２００８０２１４５３５号、国際公開第２００７１４７１６０号、国際公開第２００８０４４１０２号、米国特許第５，１４５，６８４号；同第５，７１９，１４７号；同第６，０４８，８５９号；同第６，０９６，７４２号及び同第６，２３５，７３５号に記載される。
【００１０】
アプレピタントの調製のための方法は、例えば、国際公開第２００８／１０４５１２号、国際公開第２００７／０８８４８３号、国際公開第２００７／１４７１６０号、国際公開第２００７／０１６５８２号、国際公開第２００７／１１２４５７号、国際公開第２００９／００１２０３号、及び国際公開第２００９／１０８８２８号に開示される。
【００１１】
活性医薬化合物のナノ粒子を、当該技術で知られているような、例えば製粉、均一化、沈殿技術、又は超臨界流体技術を用いて作成することができる。ナノ粒子組成物を作成する方法はまた、米国特許第５，７１８，３８８号、米国特許第５，８６２，９９９号、米国特許第５，６６５，３３１号、米国特許第５，５４３，１３３号、米国特許第５，５３４，２７０号に開示される。
【００１２】
Ｂ．アプレピタントに関する背景
アプレピタントは、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−オンとして化学的に記載される、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ1）受容体アンタゴニストである。
【００１３】
その実験式は、Ｃ23Ｈ21Ｆ7Ｎ4Ｏ3であり、その構造式は、以下：
【００１４】
【化１】
2013528642.tif 000002
である。
【００１５】
アプレピタントは、５３４．４３の分子量を有する白色〜オフホワイトの結晶性固体である。これは水にほとんど溶解しない。アプレピタントは、エタノール及び酢酸イソプロピルに少し溶解し、アセトニトリルに僅かに溶解する。
【００１６】
経口投与のためのEMENDの各カプセルは、それぞれ４０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１２５ｍｇのアプレピタント、及び以下の不活性成分：スクロース、微結晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。カプセルシェル賦形剤は、ゼラチン、二酸化チタンであり、ラウリル硫酸ナトリウム及び二酸化ケイ素を含んでもよい。４０−ｍｇカプセルシェルはまた、黄色酸化鉄をまた含み、１２５−ｍｇカプセルはまた、赤色酸化鉄及び黄色酸化鉄を含む。
【００１７】
薬物動態
吸収
絶食状態において、単回で４０ｍｇ用量のＥＭＥＮＤを経口投与後、血漿濃度−時間曲線下平均面積（ＡＵＣ0-∞）は、７．８ｍｃｇ・ｈｒ／ｍＬであり、平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）は、０．７ｍｃｇ／ｍＬであり、投与の約３時間後に生じた（ｔmax）。４０−ｍｇ用量における絶対的な生物学的利用性は、測定されなかった。
【００１８】
１日目に単回で１２５ｍｇ、２及び３日目に、１日１回の８０ｍｇの用量のEMENDの経口投与後、ＡＵＣ0-24hrは、１日目及び３日目において、それぞれ、約１９．６ｍｃｇ・ｈｒ／ｍＬ及び２１．２ｍｃｇ・ｈｒ／ｍＬであった。１日目及び３日目において、１．６ｍｃｇ／ｍＬ及び１．４ｍｃｇ／ｍＬのＣmaxに約４時間（Ｔmax）以内に到達した。８０〜１２５ｍｇの用量範囲において、アプレピタントの平均絶対的経口生物学的利用性は、約６０〜６５％である。標準的な高脂質朝食と一緒のカプセルの経口投与は、アプレピタントの生物学的利用性に関して臨床的に重要な影響を与えなかった。
【００１９】
代謝
アプレピタントは、広範な代謝を経る。ヒト肝臓ミクロソームを用いたインビトロ研究は、アプレピタントが、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９によるマイナーな代謝とともに、主にＣＹＰ３Ａ４により代謝されることを示す。代謝は、主としてモルホリン環とその側鎖における酸化を介す。ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｅ１による代謝は検出されなかった。健康な若年成人では、［14Ｃ］−アプレピタントの単回で３００ｍｇの経口投与の７２時間後、アプレピタントは血漿中で放射活性の２４％を占め、血漿における代謝の実質的な存在を示す。弱い活性のみを有するアプレピタントの７つの代謝は、ヒト血漿において同定されている。
【００２０】
副作用
アプレピタントを用いた一般的な使用において、副作用としてアレルギー反応（重症となり得、じんましんや発疹や痒みを含み、そして呼吸又は嚥下困難を引き起こし得る）が報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
生物学的関連媒体へのアプレピタントの難溶性、及び著しい摂食／絶食作用のために、従来のアプレピタント製剤に関連する問題を克服するための、絶食条件における生物学的利用性を増大させ／絶食条件における吸収を増加させ／作用の発現を早くし、そして投与量を減少させる必要性が存在する。これらの問題は、本発明に記載される対照活性化合物及び／又は市販薬と比較して、増加した溶解性／溶解速度、減少した摂食／絶食作用、生物学的同等性、又はより高いＣmax、及びより早い作用の発現により特徴付けられる、アプレピタントの新規ナノ構造粒子形成により解決することができる。本発明はこの必要性を満たす。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１：対照アプレピタントとナノ構造アプレピタントとの比較溶解試験
【図２】図２：その分散前（合成（as-synthesized））及び後のアプレピタントナノ粒子のサイズ及びサイズ分布
【図３】図３：対照アプレピタント及び本発明のナノ構造アプレピタントのＸ線回折
【図４】図４：ナノ製剤によるアプレピタントの溶解性の増大
【図５】図５：ナノ製剤によるアプレピタントのＰＡＭＰＡ透過性の増大
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、本発明に記載される対照活性化合物及び／又は市販薬と比較して増加した溶解性／溶解速度、減少した摂食／絶食作用、生物学的同等性又は高いＣmax、及び早い作用の発現を有する、ナノ構造アプレピタント並びにその医薬組成物を記載する。
【００２４】
本発明は、約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する新規のナノ構造アプレピタント組成物を含む。
【００２５】
本発明は、以下：
（ａ）約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有するナノ構造アプレピタント；
（ｂ）少なくとも一つの安定剤；及び
（ｃ）任意で、立体安定化及び静電的安定化のための更なる安定剤
を含む安定的なナノ構造アプレピタント組成物を含み、
ここで、本発明の組成物は、好ましくは、連続流反応器、より好ましくはマイクロ流体型連続流反応器において調製される。
【００２６】
本発明の組成物では、非晶相、半結晶相、半非晶相、共結晶、及びこれら混合から選択される相において用いることができる。
【００２７】
下記の実施例において例証するように、安定剤の全ての組み合わせが、安定的なナノ構造粒子形成をもたらさない。アプレピタントの安定的なナノ構造粒子を、選択される安定剤を用いた連続流沈殿方法により作成できることを発見した。
【００２８】
本発明の組成物の調製のために、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性ポリマー／界面活性剤、及び双性イオン性界面活性剤を含む安定剤を、用いることができる。２以上の安定剤の組み合わせを本発明に用いることができる。本発明に用いることのできる有用な安定剤としては、限定しないが、既知の有機及び無機の医薬賦形剤が挙げられる。斯かる賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量のオリゴマー、天然産物、及び界面活性剤が挙げられる。
【００２９】
安定剤の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、グリコール、ポリビニルカプロラクタム及びポリビニル酢酸からなるグラフトポリマー；ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、尿素、クエン酸、酢酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリノン（superione）及びトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続付加に由来する四官能基性ブロックコポリマーである、ポロキサミンとしても知られているテトロニック（Tetronic）、Ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、例えばPlasdone S630等が挙げられる。
【００３０】
有用なイオン性安定剤の例としては、限定しないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、及び非ポリマー性化合物、例えば双性イオン性安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アンスリウル塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、塩化ベンザルコニウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）、及びポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートが挙げられる。
【００３１】
本発明の組成物の有利な点としては、限定しないが、（１）これは、対照薬及び／又は市販薬と比較して、生物学的に同等な薬物動態プロファイル、又は高いＣmax、ＡＵＣ（生物学的利用性）、及び低いｔmaxを有し；（２）これは、同一の活性化合物の従来の形態と比較して、ＦａｓｓｉＦ及びＦｅｓｓｉＦ溶媒中への増加したアプレピタントの溶解性、及び（３）アプレピタントナノ構造粒子の増加した溶解速度を有し、（４）これは、有意に増加したインビトロ透過性、及び減少した摂食／絶食作用を有することが挙げられる。
【００３２】
本発明の別の態様は、連続流反応器、好ましくはマイクロ流体連続流反応器において、アプレピタントの適切な溶媒と１以上の安定剤の溶液とを混合することを含む、ナノ構造アプレピタントの調製のための方法である。
【００３３】
好ましくは、本発明の組成物の調製のための方法は、（１）適切な溶媒に、アプレピタント及び任意で１以上の安定剤を溶解し；（２）少なくとも一つの安定剤を含む溶液に、ステップ（１）からの製剤を添加し；そして（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させることにより行なう。
【００３４】
好ましくは、本発明の組成物の調製のための方法は、（１）適切な溶媒に、アプレピタント及び１以上の安定剤を溶解し；（２）任意で１以上の安定剤を含む溶液に、ステップ（１）からの製剤を添加し；そして（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させること、により行なう。
【００３５】
該方法は、（ａ）適用される安定剤が用いられる溶媒に溶解可能であるという条件とともに、アプレピタントがこれらの一つにのみに溶解可能である、互いに混和可能である二つの異なる溶媒を用いることにより行なう。斯かる溶媒は、好ましくは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン及びピリジンでもよい。
【００３６】
I. Hornyak, B. Borcsek and F. Darvasによる公表物Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9に記載される、連続流反応器、好ましくは、マイクロ流体型連続流反応器が、用いられる。
【００３７】
ナノ構造アプレピタントの粒子径は、用いられる溶媒、流速、及びアプレピタント−安定剤比により影響を受け得る。
【００３８】
本発明の別の態様は、生物学的関連媒体、例えば；生理食塩水、ｐＨ＝２．５  ＨＣｌ溶液、ＦｅｓｓｉＦ及びＦａｓｓｉＦ媒体におけるアプレピタントの固体ナノ構造形態の優れた／即時の再分散性に関する。
【００３９】
本発明の別の態様は、本発明による安定的なナノ構造アプレピタント、又はこれらの組成物、及び任意で医薬的に許容される補助剤を含む医薬組成物である。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、（ａ）経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局部、頬、鼻、及び局所投与からなる群から選択される投与のために；（ｂ）液体分散物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤形に；（ｃ）放出制御製剤、即時溶解製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、及び即時放出製剤と放出制御製剤との混合された製剤からなる群から選択される剤形に；又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の任意の組み合わせに製剤化することができる。
【００４１】
固体、液体、局部（粉末、軟膏、又は点滴薬）における経口投与、又は局所投与等のために、該組成物を様々な種類の賦形剤を添加することにより製剤化することができる。
【００４２】
本発明の好ましい剤形は、固体剤形であるが、任意の医薬的に許容される剤形を用いることができる。
【００４３】
非経口的注射に好適な組成物としては、生理学的に許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散剤、懸濁剤、又はエマルジョン、及び滅菌注射可能な溶液又は分散剤の再構成のための滅菌粉末が挙げられる。好適な水性及び非水性溶液担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング剤、例えばレクチンの使用により、分散物の場合、要求される粒子径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
【００４４】
経口投与のための固体剤形としては、限定しないが、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。斯かる固体剤形では、活性薬剤は、以下；（ａ）１以上の不活性賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム、又は第二リン酸カルシウム；（ｂ）充填剤又は増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、３５ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア；（ｄ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸錯体、及び炭酸ナトリウム；（ｆ）溶液硬化遅延剤（retarder）、例えばパラフィン；（ｇ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト；並びに（ｊ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、の少なくとも一つとともに混合される。剤形はまた、カプセル、錠剤、及び丸薬のために、緩衝剤を含んでもよい。
【００４５】
該組成物は、斯かる不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料を含み得る。
【００４６】
本明細書で開示される本発明の医薬組成物は、増大した脂溶性／生物学的利用性、生物学的同等性、又は増加した吸収、及び増加した溶解性／溶解速度／減少した副作用／より早い作用の発現／減少した摂食／絶食作用を示す。本発明の組成物は、化学療法に誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防や術後の悪心嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防のために、減少した用量を用いることができる。
【００４７】
Ａ．本発明のアプレピタントナノ粒子の好ましい特徴
ナノ構造アプレピタントの増加した溶解性及び溶解速度
本発明のナノ構造アプレピタント組成物は、減少した粒子径及びナノ構造粒子形成に起因して、ナノ製剤がＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦ生物関連性のある媒体に再分散される場合に、インビトロＰＡＭＰＡ透過性の増大とともに増加した溶解性及び溶解プロファイル、並びに減少したＰＡＭＰＡ透過性の比を有する。
【実施例】
【００４８】
実施例１．：
ナノ構造アレピタントの即時湿潤性及び再分散性
８．０ｍＬ蒸留水に４．０ｍｇ対照アプレピタント、４．０ｍｇアプレピタントを含む２４．０ｍｇナノ構造アプレピタント粉末を再分散することにより、溶解試験を行なった。懸濁液を１０分間撹拌した。
【００４９】
ナノ構造アレピタント固体粉末の即時湿潤性及び再分散性に起因して、これはコロイド溶液を形成した一方で、対照アプレピタントの結晶は、湿潤せず、溶解しなかった（図１）。
【００５０】
図１：対照アプレピタントとナノ構造アプレピタントとの比較溶解試験
【００５１】
実施例２．：
ナノ構造アプレピタントの再分散性試験
蒸留水にナノ構造アプレピタント粉末を再分散することにより、再分散性試験を行なった。３．０ｍｇの凍結乾燥ナノ構造アプレピタントを、激しい撹拌下で１．０ｍＬ蒸留水に再分散した。再分散されたサンプルの粒子径を、ＤＬＳ法（Nanotrac instrument, Mictrotrac Co., USA）により測定した。
【００５２】
再分散されたナノ構造アプレピタントの平均粒子径（強度に基づいた平均）は、ｄ（５０）＝７９ｎｍであった一方で、ｄ（９０）値は、図２に示すように１９８ｎｍであった。
【００５３】
ナノ製剤により得ることのできる大きな利益は、本発明のアプレピタントナノ粒子を、同様の平均粒子径を有する乾燥固体製剤化手順後に、再分散することができることである。再分散後に同様の平均粒子径を有するので、剤形はナノ粒子構造により得られる利益を失わない。本発明に好適なナノサイズは、約２００ｎｍ未満の平均粒子径である。
【００５４】
図２：その分散前（合成（as-synthesized））及び後のアプレピタントナノ粒子のサイズ及びサイズ分布
【００５５】
実施例３．：
本発明のナノ構造アプレピタント組成物の結晶構造
固体薬物の化学的安定性は、薬物の結晶状態に影響を受ける。多くの薬物物質は、多形性を示す。各結晶状態は、異なる化学的反応性を有する。非晶質状態の高い自由エネルギーレベルのために、これらの非晶質における薬物の安定性は、これらの結晶形態よりも一般的に低い。機械的ストレス、例えばすり砕くことによりもたらされる減少した固体薬物の化学的安定性は、結晶状態の変化である。固体薬物の化学的安定性はまた、表面積の違いを通じて、薬物の結晶状態に影響を受ける。薬物の固体表面上で進行する反応のために、表面積の増加は、反応に参加する薬物の量を増加し得る。
【００５６】
アプレピタントナノ粒子の構造を、Ｘ線回折分析（Philips PW 1050/ 1870 RTG 粉末回折計）により調査した。驚くべきことに、選択された安定剤の存在下でのアプレピタントの制御されたナノ沈殿物は、対照活性化合物及び／又は市販の活性化合物と比較して、増加した溶解性及び溶解速度により特徴付けられる安定的な非晶質ナノ構造アプレピタント粒子形成をもたらしたことを発見した。Ｘ線回折を、図３に示す。
【００５７】
図３：対照アプレピタント及び本発明のナノ構造アプレピタントのＸ線回折
【００５８】
実施例４．：
Ｃmaxの測定
対照活性化合物及び市販の形態の活性化合物と比較したナノ構造アプレピタントの溶解性を、室温での２７１ｎｍ波長におけるＵＶ−ＶＩＳ測定により、ＦａｓｓｉＦ及びＦｅｓｓｉｆ媒体中で測定した。再分散されたサンプルを、１００ｎｍ使い捨てシリンジフィルターを通して濾過した。
【００５９】
ナノ構造アプレピタントの溶解性は、図４に示すように、ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳｉＦにおいてそれぞれ０．１１２ｍｇ／ｍＬ、及び０．４０９であり、これは、対照アプレピタントの溶解性よりもＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳｉＦにおいてそれぞれ２４２、及び８倍高く、市販の形態の溶解性よりもＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳｉＦにおいてそれぞれ１．６、及び２．１倍高かった。
【００６０】
図４：ナノ製剤によるアプレピタントの溶解性の増大
【００６１】
実施例５．：
ＰＡＭＰＡ透過性
新規ナノ構造アプレピタントの改良された薬物動態特性を例証するために、ＰＡＭＰＡ透過性測定を行なった。対照アプレピタント、市販の形態、及び固体ナノ構造アプレピタントを、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦ生物学的関連媒体に再分散し、２０％大豆レシチンを含むドデカンからなる人工膜を通過する透過性を測定した。対照化合物を含むサンプルは、肉眼により視覚可能な結晶の分散であった一方で、他の二つのサンプルは、乳白色のコロイド溶液であった。受け取る側の区画は、１％ラウリル硫酸ナトリウム及び５％ＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水であった。
【００６２】
ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦに分散した場合、対照化合物のＰＡＭＰＡ透過性は、それぞれ０．０４４*１０-6＋／−０．０１４*１０-6ｃｍ／ｓ及び０．４７１*１０-6＋／−０．０４３*１０-6ｃｍ／ｓであった。ＦｅＳＳＳＩＦとＦａＳＳＩＦについてのＰＡＭＰＡ透過性の比は、１０．７であった。これらのインビトロの結果は、市販製剤の製造者（www.elandrugtechnologies.com）により以前より報告されている、絶食状態における低いインビボアプレピタント生物学的利用性、及び摂食状態における有意に高い生物学的利用性（ＡＵＣFed/Fasted＝５．１）とよく一致した。
【００６３】
市販の形態のＰＡＭＰＡ透過性は、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦに分散した場合、それぞれ、０．２８７*１０-6＋／−０．０３３*１０-6ｃｍ／ｓ及び１．６１４*１０-6＋／−０．０６７*１０-6ｃｍ／ｓであった。ＦｅＳＳＳＩＦとＦａＳＳＩＦについてのＰＡＭＰＡ透過性の比は、５．６であった。改良されたＰＡＭＰＡ透過性、及びＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦを分散媒体に用いたＰＡＭＰＡ透過性の比の減少は、市販される製剤の製造者（www.elandrugtechnologies.com）により以前より報告されている、改良された吸収及び減少した食事の影響（ＡＵＣFed/Fasted＝１．２）と十分一致した。
【００６４】
ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦに分散した場合、新規ナノ構造製剤のＰＡＭＰＡ透過性は、それぞれ、１．６４３*１０-6＋／−０．１１５*１０-6ｃｍ／ｓ及び４．６４５*１０-6＋／−０．０９５*１０-6ｃｍ／ｓであった。ＦｅＳＳＳＩＦとＦａＳＳＩＦについてのＰＡＭＰＡ透過性の比は、２．８であった。市販の形態と比較した場合のナノ構造アプレピタントの改良されたＰＡＭＰＡ透過性、及びＰＡＭＰＡ透過性と以前より報告されているインビボデータとの優れた相関性に基づいて、我々は、ナノ構造アプレピタントが市販の形態と比較した場合に最も優れた薬物動態特性（高い生物学的利用性、早いｔmax、高いＣmax、低い摂食／絶食比）を有することができると結論づけた。
【００６５】
図５：ナノ製剤によるアプレピタントのＰＡＭＰＡ透過性の増大
【００６６】
Ｂ．組成物
本発明によるアプレピタントのナノ粒子及びその組成物は、約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する。本発明の安定的なナノ構造粒子は、対照及び／又は市販の形態と比較して、増加した溶解性、溶解速度、及び生物学的利用性又は優れた生物学的性能、減少した摂食／絶食作用により特徴付けられる。
【００６７】
安定剤は、好ましくは、アプレピタントと関連、或いは相互作用するが、この医薬的に許容される塩は、アプレピタント又はこれら自身と化学的に反応しない。
【００６８】
本発明のアプレピタントのナノ粒子を、安定剤を用いた溶媒−逆溶媒ナノ沈殿法により調製することができる。
【００６９】
ナノ構造アプレピタント粒子の粒子径
本発明は、動的光散乱により測定された場合、約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有するアプレピタントナノ粒子を含む。
【００７０】
「約２００ｎｍ未満の平均粒子径」とは、少なくとも５０％のアプレピタント及びその医薬的に許容される塩が、上述の技術により測定された場合に数／強度により平均未満、即ち約２００ｎｍの粒子径を有することを意味する。
【００７１】
実施例６：
固体ナノ構造アプレピタント粒子を製造するための方法
実験の間、アプレピタントナノ粒子を、マイクロ流体型連続流反応器において調製した。開始溶液として、１４００ｍｇのアプレピタント、７００ｍｇのドデシル硫酸ナトリウム、及び７０００ｍｇのSoluplus（登録商標）を１００ｍｌのエタノールに溶解した。調製された溶液を、供給ユニットを用いて、３．０ｍＬ／分の流速で反応器ユニットに送った。その一方で、第二の供給ユニットを用いて、蒸留水を４０．０ｍＬ／分の流速で混合ユニットに送り、これを第一の反応器ユニットから来るアプレピタントを含む溶液と混合した。ナノ粒子を、混合ユニットに送られる水による化学的沈殿により、５０℃、大気圧で連続的に製造した。第二の反応器ユニットを通り、動的光散乱ユニット（Nanotrac）に達した製造されたコロイド溶液は、デバイスに統合され、これは得られるナノ粒子の粒子径を連続的に検出することができる。ナノ粒子のサイズは、流速；圧力及び安定剤の種類を変更することにより、広範囲において制御することができる。アプレピタント粒子の平均粒子径は、最高の条件において、７５ｎｍであった（図２）。
【００７２】
コロイド溶液を、ロータリーエバポレーター及び凍結乾燥を用いて固体製剤化した。固体粉末を、蒸留水中に再分散し、再分散したコロイド溶液の粒子径を、動的光散乱（Nanotrac）を用いて測定した。アプレピタント粒子の平均粒子径は、７９ｎｍであった（図２）。
【図１】
2013528642.tif 000003
【図２】
2013528642.tif 000004
【図３】
2013528642.tif 000005
【図４】
2013528642.tif 000006
【図５】
2013528642.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月22日(2013.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約２００ｎｍ未満の平均粒子径を有するナノ構造アプレピタント；及び
（ｂ）少なくとも一つの安定剤
を含む、安定的なナノ構造アプレピタント組成物であって、
連続流反応器、好ましくはマイクロ流体型連続流反応器中で調製される、前記組成物。
【請求項２】
立体安定化及び静電的安定化のための更なる安定剤を更に含む、請求項１に記載の安定的なナノ構造アプレピタント組成物。
【請求項３】
前記安定剤が、非イオン性ポリマー／界面活性剤、陰イオン性ポリマー／界面活性剤、陽イオン性ポリマー／界面活性剤、及び双性イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせの群から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記安定剤が、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンとグリコールとポリビニルカプロラクタムとポリビニル酢酸からなるグラフトポリマー（例えばソルプラス（Soluplus）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、１−エテニル−２−ピロリジノンとの酢酸エテニルエステルポリマー（ＰＶＰ／ＶＡコポリマー）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、尿素、クエン酸、酢酸ナトリウム、ポリエトキシ化ヒマシ油及びその誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）及びトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プルロニック（Pluronics））；ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続付加に由来する四官能基性ブロックコポリマーである、ポロキサミンとしても知られているテトロニック（Tetronic））、Ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、例えばプラスドン（Plasdone）（登録商標）S630の群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記安定剤が、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、及び／又はポロキサマー、及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又はラウリル硫酸ナトリウムの群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のナノ構造アプレピタント組成物を調製するための方法であって、アプレピタントの溶液及び好ましくは請求項４に記載の少なくとも一つの安定剤と、他の溶媒、好ましくは請求項４に記載の少なくとも一つの安定剤を任意で含む水とを、連続流反応器、好ましくはマイクロ流体型連続流反応器中で混合することを含む、方法。
【請求項７】
（１）好適な溶媒中にアプレピタントと少なくとも一つの安定剤を溶解し；（２）１又はそれ以上の安定剤を任意で含む溶媒に、ステップ（１）からの製剤を添加し；そして（３）ステップ（２）からの製剤を沈殿させることを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
好ましくは経口、肺、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局部、頬、鼻、又は局所投与の形態において、医薬的に許容される補助剤とともに請求項１〜５のいずれか一項に記載のナノ構造組成物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナノ構造組成物又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
化学療法に誘導される急性及び遅発性の悪心嘔吐の予防や術後の悪心嘔吐の予防のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のナノ構造組成物又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、用いられる投与量を減少させるために、
・ＦａｓｓｉＦ溶液において少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、及びＦｅｓｓｉＦ溶液において少なくとも約０．４ｍｇ／ｍＬの溶解性、
・ＦａｓｓｉＦ条件において少なくとも１*１０-6ｃｍ／ｓ、及びＦｅｓｓｉＦ条件において少なくとも１*１０-6ｃｍ／ｓで人工膜を通るインビトロ透過性、
・生理学的媒体中における即時再分散性、
・減少した又は取り除かれた摂食／絶食作用、
・対照化合物又は市販化合物と比較して、ヒトの消化管において少なくとも生物学的に同等な吸収、
・より早い作用の発現
を有する、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の有効量のナノ構造組成物又は請求項８に記載の有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、これを必要とする対象を治療する方法。
【国際調査報告】
2013528642.tif 000008
2013528642.tif 000009
2013528642.tif 000010