(57)【要約】  本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤と、これらを含む組成物と、転移性骨疾患の治療、管理及び／又は予防のためのこれらの使用方法とに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
転移性骨疾患を治療する際の式：
【化１】
2013519673.tif 000150
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
前記転移性骨疾患が骨硬化性（造骨性）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記転移性骨疾患が前立腺がんの骨転移である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物を治療的に又は予防的に有効な量の二次薬と併用する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記二次薬が、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式：
【化２】
2013519673.tif 000151
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、式：
【化３】
2013519673.tif 000152
（式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換された単環のシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環である）
の化合物である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化４】
2013519673.tif 000153
（式中、
Ａ２は必要に応じて置換された複素環であり、
Ｒ１０はハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１４は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＡは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＢは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＣは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）
の化合物である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式：
【化５】
2013519673.tif 000154
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）である二次薬と、
を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤と、これらを含む組成物と、転移性骨疾患の治療、管理及び／又は予防のためのこれらの使用方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
２．  背景
神経伝達物質セロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）］は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存、薬物乱用、食物摂取及び性行動の調節に関与する。報告によると、末梢組織において、セロトニンは、血管緊張、腸運動性、一次止血及び細胞媒介性免疫応答の調節に関与する（非特許文献１）。幾つかの証拠により、セロトニンが骨成長に影響を与え得ることも示唆されている。例えば非特許文献２を参照されたい。
【０００３】
セロトニンの合成及び代謝の調節異常は多様な疾患に関連している。１つの例は、カルチノイド腫瘍によるホルモンの過剰放出に起因する一連の症状であるカルチノイド症候群である。カルチノイド腫瘍は腸クロム親和性細胞から発生し、セロトニン、ドーパミン、タキキニン、並びに循環系、胃腸管及び肺に対して顕著な効果を有し得る他の物質を産生する。
【０００４】
１９６０年代に研究者らによって、化合物パラ−クロロフェニルアラニン（ｐＣＰＡ）が患者においてカルチノイド症候群の症状の一部を緩和するが、その投与は許容できない副作用を伴うことが報告された（非特許文献３、非特許文献４）。該化合物はセロトニンの生合成における律速工程を触媒する酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）の阻害剤である。薬学的使用により好適であると考えられるＴＰＨ阻害剤が最近になって報告された。例えば、特許文献１、特許文献２を参照されたい。
【０００５】
セロトニンとがんとの間の関連性はカルチノイド腫瘍に限定されない。例えば、セロトニンは治療選択肢がほとんどない胆管を原発部位とするがんである胆管癌の成長に影響を与えるという報告がある（非特許文献５）。胆管癌細胞株は正常な胆管細胞と比較してＴＰＨ１の発現の増大を示すという報告がある（非特許文献５）。より重要なことに、胆管癌腫瘍のｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデルのｐＣＰＡ処理が腫瘍成長を抑制した（非特許文献５の９１９１頁）。
【０００６】
セロトニン及びセロトニンシグナル伝達は神経内分泌（ＮＥ）がん、例えばカルチノイド及び膵内分泌腫瘍の成長にもかかわっている。興味深いことに、ＮＥ細胞は前立腺組織にも存在しており、前立腺がんの進行に影響を与えるという報告がある。例えば、非特許文献６を参照されたい。この関連で、セロトニンを含むＮＥ分泌産物の増大が、前立腺がんの腫瘍の進行、アンドロゲン非依存性及び予後不良と関連している（非特許文献６の３２９頁）。５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｂセロトニン受容体作動薬がこれらの受容体を過剰発現する前立腺がん細胞の成長に影響を与えることがさらに報告されている。例えば、非特許文献６の３３３頁、非特許文献７を参照されたい。
【０００７】
前立腺がんはこれらの中でも最も骨に転移しやすい。骨に転移したがん（「転移性骨疾患」と称される）はその有病率のために乳がん及び前立腺がんにおいて特に臨床的に重要である。例えば非特許文献８、非特許文献９を参照されたい。これらのがんで死亡する患者のおよそ７０％が検視により転移性骨疾患の痕跡を示すことが報告されている（非特許文献８の６２４３ｓ頁）。残念なことに、骨の健康は、まさに原発性がんを治療するのに用いられる治療法により損なわれることが多い。例えば前立腺がんに対するアンドロゲン遮断療法及び乳がんに対するアロマターゼ阻害剤療法の両方が骨量の減少の危険性の増大と関連する（非特許文献１０）。このため、転移性骨疾患を治療する新規の方法が強く必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７−０１９１３７０号
【特許文献２】米国特許第７，５５３，８４０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Walther, D. J., et al., Science 299:76 （2003）
【非特許文献２】Yadav, V.K. et al., Cell 135:825-837 （2008）
【非特許文献３】Cremata, V.Y., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 7（6）:768-76 （1966）
【非特許文献４】Engelman, K., et al., New Engl. J. Med., 277（21）:1103-1108（1967）
【非特許文献５】Alpini, G., et al., Cancer Res., 68（22）:9184 （2008）
【非特許文献６】Dizeyi, N. et al., The Prostate 59:328-336 （2004）
【非特許文献７】Siddiqui, E.J. et al., J. Urology 176:1648-1653 （2006）
【非特許文献８】Coleman, R.E., Clinical Cancer Res. 12:6243s （2006）
【非特許文献９】Barni, S. et al., Annals Oncology 17（supp. 2）:ii91-ii95 （2006）
【非特許文献１０】Brown, S.A. and Guise, T.A., Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 19（1）:47-60, 47 （2009）
【発明の概要】
【００１０】
３．  発明の概要
本発明は一部、転移性骨疾患の治療、管理及び／又は予防のための組成物及び方法に関する。
【００１１】
本発明の１つの実施の形態は、転移性骨疾患を治療、管理又は予防する方法であって、その患者に治療的に又は予防的に有効な量のトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）阻害剤を投与することを含む、転移性骨疾患を治療、管理又は予防する方法を包含する。
【００１２】
特定のＴＰＨ阻害剤は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2013519673.tif 000002
【００１４】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｘは結合（すなわち、ＡがＤと直接結合する）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００１５】
別の実施の形態は、転移性骨疾患の治療のための薬学的組成物を包含する。特定の組成物は、１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせてＴＰＨ阻害剤を含む。付加的な薬剤には、原因となっているがん（すなわち骨に転移したがん）を治療するのに通常用いられるものが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
４．  詳細な説明
４．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は線状部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２２】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「生加水分解性（biohydrolyzable）アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、１）化合物の生物活性を妨げず、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始等のｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性を化合物に付与することができる、又は２）生物学的に不活性であるがｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換される、或る化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキル−カルボニルアミドが挙げられる。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素芳香族アミン並びにポリエーテルアミンが挙げられる。
【００２６】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分（例えば線状、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００３１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害の、若しくはその症状の１つ若しくは複数の再発を既に該疾患若しくは該障害に罹患した患者において予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００３５】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３６】
特に明示のない限り、「強力なＴＰＨ１阻害剤」という用語は、ＴＰＨ１＿ＩＣ５０が約１０μＭ未満である化合物である。
【００３７】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行われる、疾患若しくは障害の、又はその症状の１つ若しくは複数の重症度を抑制又は低減する行為を意図する。これらの用語は予防法を包含する。
【００３８】
特に明示のない限り、「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で開示される化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分を含む化合物（例えば生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性エステル、生加水分解性ホスフェート又は生加水分解性ウレイドアナログ）が挙げられる。本明細書中で開示される化合物のプロドラッグは当業者により容易に構想及び調製される。例えば、Design of Prodrugs（Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985）、Bundgaard, H.著 "Design and Application of Prodrugs"（A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191）及びBundgaard, H.著 Advanced Drug Delivery Review（1992, 8, 1-38）を参照されたい。
【００３９】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量である。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４０】
特に明示のない限り、化学反応を受ける分子の一部分を表すのに使用される場合、「保護性基（protecting group）」又は「保護基（protective group）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性を有さず、これらの条件下で反応性を有する部分をもたらすために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護性基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M.著Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C.著Comprehensive Organic Transformations（第２版、John Wiley & Sons:1999）を参照されたい。幾つかの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びフタルイミドが挙げられる。
【００４１】
特に明示のない限り、「選択的ＴＰＨ１阻害剤」という用語は、ＴＰＨ２＿ＩＣ５０がＴＰＨ１＿ＩＣ５０より少なくとも約１０倍大きい化合物である。
【００４２】
特に明示のない限り、化合物の「立体異性体的に豊富な組成物」という用語は、特定の化合物をその立体異性体（複数も可）よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体（複数も可）との混合物を表す。例えば、（Ｓ）−ブタン−２−オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約９０／１０、約９５／５及び約９８／２の比の（Ｓ）−ブタン−２−オールと（Ｒ）−ブタン−２−オールとの混合物を包含する。
【００４３】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）。
【００４４】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
【００４５】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、原子、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわちオキソ基を提供するため）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかしこれらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、誘導体を表す。
【００４６】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の治療法と組み合わせた治療剤の量である。「治療的に有効な量」という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００４７】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ１＿ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを使用して決定されるようなＴＰＨ１に対する化合物のＩＣ５０である。
【００４８】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ２＿ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを使用して決定されるようなＴＰＨ２に対する化合物のＩＣ５０である。
【００４９】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害、若しくは１つ若しくは複数のその症状の重症度を低減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している時に行われる行為を意図する。
【００５０】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられる（include）」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかしこれらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００５１】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００５２】
より大きな化合物の一部分を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００５３】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、その中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。本発明は、本明細書中で開示される化合物の互変異性体及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
【００５４】
４．２．  化合物
本発明の方法及び組成物はＴＰＨ阻害剤を利用しており、該ＴＰＨ阻害剤の例は２００７年８月１６日付けで出願された米国特許出願第１１／６３８，６７７号、及び２００９年６月３０日付けで発行された特許文献２に開示される。
【００５５】
特定のＴＰＨ阻害剤は、式Ｉ：
【００５６】
【化２】
2013519673.tif 000003
【００５７】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
特定の化合物は、式Ｉ（Ａ）：
【００５９】
【化３】
2013519673.tif 000004
【００６０】
の化合物である。
【００６１】
式ＩＩ：
【００６２】
【化４】
2013519673.tif 000005
【００６３】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、Ｒ５は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容される塩も本発明に包含される。
【００６４】
特定の化合物は、式ＩＩ（Ａ）：
【００６５】
【化５】
2013519673.tif 000006
【００６６】
の化合物である。
【００６７】
本明細書に開示された式（例えば、式Ｉ、式Ｉ（Ａ）、式ＩＩ及び式ＩＩ（Ａ））に関して、特定の化合物としては、Ａが必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、６員環及び５員環）であるものが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）である。他の化合物では、Ａは必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａは芳香族である。他の化合物では、Ａは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された二環式部分（例えば、インドール、イソ−インドール、ピロロ−ピリジン、又はナフチレン）である。
【００６８】
特定の化合物は、式：
【００６９】
【化６】
2013519673.tif 000007
【００７０】
（式中、Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立して、単環の必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環である）の化合物である。この式に包含される化合物としては、Ａ１及び／又はＡ２が必要に応じて置換されたシクロアルキル（例えば、６員環及び５員環）であるものが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）である。他の化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は芳香族である。他の化合物では、Ａ１及び／又はＡ２は芳香族ではない。
【００７１】
本明細書に開示された式に関して、特定の化合物としては、Ｄが必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）であるものが挙げられる。他の化合物では、Ｄは必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ｄは芳香族である。他の化合物では、Ｄは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ｄは必要に応じて置換された二環式部分（例えば、インドール、イソ−インドール、ピロロ−ピリジン、又はナフチレン）である。
【００７２】
本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Ｅが必要に応じて置換されたアリール（例えば、フェニル又はナフチル）であるものが挙げられる。他の化合物では、Ｅは必要に応じて置換された複素環（例えば、６員環及び５員環）である。６員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。５員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Ｅは芳香族である。他の化合物では、Ｅは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ｅは必要に応じて置換された二環式部分（例えば、インドール、イソ−インドール、ピロロ−ピリジン、又はナフチレン）である。
【００７３】
本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Ｒ１が水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであるものが挙げられる。
【００７４】
幾つかの化合物では、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。
【００７５】
幾つかの化合物では、ｎは１又は２である。
【００７６】
幾つかの化合物では、Ｘは結合又はＳである。他の化合物では、Ｘは−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり、例えばＲ４は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Ｘは−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメチルである。幾つかの化合物では、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ５は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。
【００７７】
本発明の幾つかの化合物は、式：
【００７８】
【化７】
2013519673.tif 000008
【００７９】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）に包含される。他の化合物は、式：
【００８０】
【化８】
2013519673.tif 000009
【００８１】
（式中、例えばＲ３は水素である）に包含される。
【００８２】
幾つかの化合物は、式：
【００８３】
【化９】
2013519673.tif 000010
【００８４】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、各Ｒ６は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ７は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ８は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ９は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）に包含される。或る特定のこのような化合物は、式：
【００８５】
【化１０】
2013519673.tif 000011
【００８６】
の化合物である。
【００８７】
他の化合物は、式：
【００８８】
【化１１】
2013519673.tif 000012
【００８９】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）の化合物である。他の化合物は、式：
【００９０】
【化１２】
2013519673.tif 000013
【００９１】
（式中、例えばＲ３は水素である）の化合物である。
【００９２】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４の全てがＮであるようなものである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの３つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの２つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のいずれもがＮではない。
【００９３】
幾つかの化合物は、式：
【００９４】
【化１３】
2013519673.tif 000014
【００９５】
（式中、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のそれぞれは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＲ６であり、各Ｒ６は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ７は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ８は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ９は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｐは１〜３である）の化合物である。或る特定のこのような化合物は、式：
【００９６】
【化１４】
2013519673.tif 000015
【００９７】
の化合物である。
【００９８】
他の化合物は、式：
【００９９】
【化１５】
2013519673.tif 000016
【０１００】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）の化合物である。他の化合物は、式：
【０１０１】
【化１６】
2013519673.tif 000017
【０１０２】
（式中、例えばＲ３は水素である）の化合物である。
【０１０３】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３の全てがＮ又はＮＨであるようなものである。他の化合物では、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のうちの２つだけがＮ又はＮＨである。他の化合物では、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のうちの１つだけがＮ又はＮＨである。他の化合物では、Ｚ’１、Ｚ’２及びＺ’３のいずれもがＮ又はＮＨではない。
【０１０４】
幾つかの化合物は、式：
【０１０５】
【化１７】
2013519673.tif 000018
【０１０６】
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１１は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１３は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）に包含される。或る特定のこのような化合物は、式：
【０１０７】
【化１８】
2013519673.tif 000019
【０１０８】
の化合物である。
【０１０９】
他の化合物は、式：
【０１１０】
【化１９】
2013519673.tif 000020
【０１１１】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）の化合物である。他の化合物は、式：
【０１１２】
【化２０】
2013519673.tif 000021
【０１１３】
（式中、例えばＲ３は水素である）の化合物である。
【０１１４】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４の全てがＮであるようなものである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの３つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの２つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの１つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のいずれもがＮではない。
【０１１５】
幾つかの化合物は、式：
【０１１６】
【化２１】
2013519673.tif 000022
【０１１７】
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１１は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１３は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）の化合物である。或る特定のこのような化合物は、式：
【０１１８】
【化２２】
2013519673.tif 000023
【０１１９】
の化合物である。
【０１２０】
他の化合物は、式：
【０１２１】
【化２３】
2013519673.tif 000024
【０１２２】
（式中、例えばＲ３はトリフルオロメチルである）の化合物である。他の化合物は、式：
【０１２３】
【化２４】
2013519673.tif 000025
【０１２４】
（式中、例えばＲ３は水素である）の化合物である。
【０１２５】
上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４の全てがＮであるようなものである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの３つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの２つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のうちの１つだけがＮである。他の化合物では、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３及びＺ’’４のいずれもがＮではない。
【０１２６】
幾つかの化合物は、式：
【０１２７】
【化２５】
2013519673.tif 000026
【０１２８】
の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。
【０１２９】
他の化合物は、式：
【０１３０】
【化２６】
2013519673.tif 000027
【０１３１】
の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。
【０１３２】
他の化合物は、式：
【０１３３】
【化２７】
2013519673.tif 000028
【０１３４】
の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。
【０１３５】
他の化合物は、式：
【０１３６】
【化２８】
2013519673.tif 000029
【０１３７】
の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。
【０１３８】
本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Ａ及びＥの両方が必要に応じて置換されたフェニルであり、例えばＸが−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−であり、例えばＲ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、例えばｎが１であるものが挙げられる。
【０１３９】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩＩ：
【０１４０】
【化２９】
2013519673.tif 000030
【０１４１】
（式中、Ａ２は必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１は水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ１０はハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ１４は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＡは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＢは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ＲＣは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜４である）の化合物である。
【０１４２】
幾つかの化合物は、式：
【０１４３】
【化３０】
2013519673.tif 000031
【０１４４】
の化合物である。
【０１４５】
幾つかの化合物は、式：
【０１４６】
【化３１】
2013519673.tif 000032
【０１４７】
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｎは１〜３である）の化合物である。
【０１４８】
幾つかの化合物は、式：
【０１４９】
【化３２】
2013519673.tif 000033
【０１５０】
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｐは１〜４である）の化合物である。
【０１５１】
他の化合物は、式：
【０１５２】
【化３３】
2013519673.tif 000034
【０１５３】
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｑは１〜２である）の化合物である。
【０１５４】
幾つかの化合物は、式：
【０１５５】
【化３４】
2013519673.tif 000035
【０１５６】
（式中、各Ｒ１５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｑは１〜２である）の化合物である。
【０１５７】
式ＩＩＩの特定の化合物では、Ａ２は芳香族である。他の化合物では、Ａ２は芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ａ２は１つ又は複数のハロゲン又は低級アルキルで必要に応じて置換される。幾つかの化合物では、Ｒ１４は水素又はハロゲンである。幾つかの化合物では、ｍは１である。幾つかの化合物では、Ｒ１０は水素又はアミノである。幾つかの化合物では、Ｒ１は水素又は低級アルキルである。他の化合物では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲＡであり、ＲＡはアルキルである。幾つかの化合物では、Ｒ２は水素又は低級アルキルである。幾つかの化合物では、Ｒ１５は水素又は低級アルキル（例えばメチル）である。幾つかの化合物では、ｎは１である。幾つかの化合物では、ｐは１である。幾つかの化合物では、ｑは１である。
【０１５８】
本発明は、立体異性体的に純粋である化合物、及びそれらの立体異性体的に豊富な組成物を包含する。立体異性体は、キラルカラム、キラル分割剤又は酵素分割等の標準的な技法を用いて非対称に合成又は分割することができる。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725（1977）、Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw Hill, NY, 1962）、及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【０１５９】
本発明の特定の化合物は、強力なＴＰＨ１阻害剤である。特定の化合物は、ＴＰＨ１＿ＩＣ５０が約１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．７５μＭ、０．５μＭ、０．４μＭ、０．３μＭ、０．２μＭ、０．１μＭ又は０．０５μＭ未満である。
【０１６０】
特定の化合物は、選択的ＴＰＨ１阻害剤である。特定の化合物は、ＴＰＨ１＿ＩＣ５０がＴＰＨ２＿ＩＣ５０より約１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍又は１０００倍低い。
【０１６１】
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒト）に投与する場合、本発明の或る特定の化合物は、血液脳関門を容易には通らない（例えば、血中の化合物の約５パーセント、２．５パーセント、２パーセント、１．５パーセント、１パーセント、０．５パーセント又は０．０１パーセント未満が脳に入る）。化合物が血液脳関門を通ることができるか又はできないかは、当該技術分野で既知の方法によって求めることができる。例えば、Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425（1988）、Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636（2000）、W.A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069（2002）を参照されたい。
【０１６２】
４．３．  化合物の合成
本発明の化合物を、当該技術分野で既知の方法（例えば、２００７年８月１６日付けで出願された米国特許出願第１１／６３８，６７７号、２００９年６月３０日付けで発行された特許文献２を参照されたい）により、及び本明細書中に記載される方法により調製することができる。
【０１６３】
例えば式Ｉに関して、Ｅがフェニルであり、Ｄが必要に応じて置換されたピラジン、ピリジアジン、ピリジン又はフェニルである化合物をスキーム１に示す方法により一般的に調製することができる：
【０１６４】
【化３５】
2013519673.tif 000036
【０１６５】
（ここで例えば
【０１６６】
【化３６】
2013519673.tif 000037
【０１６７】
は、
【０１６８】
【化３７】
2013519673.tif 000038
【０１６９】
である）。
【０１７０】
Ｘが−ＯＣＲ３−である化合物を、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｄがピリミジンであるスキーム２に示す方法を用いて一般的に調製することができる：
【０１７１】
【化３８】
2013519673.tif 000039
【０１７２】
（ここで例えばＡは必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルである）。
【０１７３】
本発明の化合物を以下のスキーム３に示すアプローチを用いて調製することもできる：
【０１７４】
【化３９】
2013519673.tif 000040
【０１７５】
（ここでＰ１はＲ１又は保護性基であり、Ｐ２は保護性基であり、Ｐ３はＯＲ２又は保護性基であり、Ｘ’は例えばＯ又はＮであり、Ｙ１及びＹ３はハロゲン（例えばＢｒ、Ｃｌ）又は適切な擬ハロゲン化物（例えばトリフレート）であり、各Ｒ’は独立して水素、若しくは必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、又はＲ’が結合する酸素原子とともに環状ジオキサボロラン（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）を与える）。Ａ基、Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ６基及びｍは本明細書の他の箇所に規定されている。Ｚ’’１部分、Ｚ’’２部分、Ｚ’’３部分及びＺ’’４部分も本明細書に規定されているが、上に示したスキームに関して、それらの内の１つがフェニル環に結合することが理解される。例えばＺ’’１及びＺ’’４は独立してＣＲ１０（本明細書に規定される）であり得るが、Ｚ’’２はＮであり、Ｚ’’３は隣接フェニル環に結合した炭素原子である。
【０１７６】
上に示した個々の反応を当該技術分野で既知の条件を用いて行うことができる。例えばホウ素とハロゲン含有部分との鈴木カップリングに好適なパラジウム触媒及び条件が既知であり、例を以下に示す。加えて、保護性基の種類及び適切な使用が、それらの除去及び水素等（しかしこれらに限定されない）の部分との置き換え（例えば酸性条件又は塩基性条件下での加水分解）の方法と同じように既知である。
【０１７７】
Ａ部分は二環式（例えば必要に応じて置換されたビフェニル）であり得る。このような場合、Ａを含有する出発材料は以下に示されるように調製することができる：
【０１７８】
【化４０】
2013519673.tif 000041
【０１７９】
（ここでＹ２はハロゲン又は擬ハロゲンであり、各Ｒは独立して水素、若しくは必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、又はＲが結合する酸素原子とともに環状ジオキサボロラン（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）を与える）。
【０１８０】
Ｄが必要に応じて置換されたピリミジン又はトリアジンである化合物の調製に対する別のアプローチを以下のスキーム４に示す：
【０１８１】
【化４１】
2013519673.tif 000042
【０１８２】
（式中例えばＸはＮ、Ｏ又はＳであり、ＦＧは以下に規定される：
Ｅが必要に応じて置換されたフェニルである場合、ＦＧはＢ（ＯＨ）２であり、
Ｅが
【０１８３】
【化４２】
2013519673.tif 000043
【０１８４】
である場合、ＦＧは
【０１８５】
【化４３】
2013519673.tif 000044
【０１８６】
であり、
Ｅが
【０１８７】
【化４４】
2013519673.tif 000045
【０１８８】
である場合、ＦＧはＨである）。
【０１８９】
本発明のこれらの化合物及び他の化合物のエステル誘導体を、Ｅが必要に応じて置換されたフェニルである以下のスキーム５に示すもののような方法を用いて容易に調製することができる：
【０１９０】
【化４５】
2013519673.tif 000046
【０１９１】
トリアジン系化合物の調製に対する代替アプローチを以下のスキーム６に示す：
【０１９２】
【化４６】
2013519673.tif 000047
【０１９３】
環状部分Ｄは、本発明の化合物に容易に組み込まれる様々な構造のいずれであってもよい。例えばＤがオキサゾールである化合物を以下のスキーム７に示されるように調製することができる：
【０１９４】
【化４７】
2013519673.tif 000048
【０１９５】
当該技術分野で既知の方法を用いて、上に示した合成アプローチは様々な化合物が得られるように容易に変更される。例えばキラルクロマトグラフィ及び当該技術分野で既知の他の技法を、最終生成物の立体異性体を分離するのに使用することができる。例えばJacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions （Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 （1977）、Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds （McGraw Hill, NY, 1962）、及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 （E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。加えて、上記のスキームのうちの幾つかで示されたように、立体異性体的に濃縮された又は純粋な生成物を得るために、合成にキラル出発材料を利用することができる。
【０１９６】
４．４．  使用方法
本発明は、転移性骨疾患を治療、管理及び／又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療的に又は予防的に有効な量のＴＰＨ阻害剤を投与することを含む、転移性骨疾患を治療、管理及び／又は予防する方法を包含する。骨に転移する可能性があるがんの例としては、前立腺がん、乳がん、肺がん、甲状腺がん及び腎がんが挙げられる。他の例としては、結腸がん及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。一実施形態では、転移性骨疾患は骨硬化性（造骨性）である。
【０１９７】
本発明の一実施形態では、患者は、放射線療法（例えば陽子線放射療法）、高密度焦点式超音波法、又は外科手術（例えば乳腺切除術、開胸術、睾丸摘出術）を受けているか、受けたか、又は受ける予定である。
【０１９８】
一実施形態は、治療的に又は予防的に有効な量の二次薬を同時に又は異なる時間で患者に投与することを含む。投与経路は同じであっても又は異なっていてもよい。特定の二次薬は原発性のがん又は腫瘍を治療することを目的とするものである。例えば転移性前立腺がんの場合、二次薬は、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）であり得る。二次薬の他の例としては、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン及びビノレルビンが挙げられる。
【０１９９】
転移性骨疾患を予防する方法は当業者にとって容易に利用可能な診断法により行うことが可能となる。例えば、ＰＳＡレベルの上昇、生体検査及び骨のスキャンを用いて、患者が非転移性のがん（例えば骨に転移していない前立腺がん）を患っているか否かを判断することができる。転移性骨疾患を予防する一方法は、ＴＰＨ阻害剤を前立腺がんと診断された患者（例えば高いＰＳＡレベルを有する患者）に投与することを含む。
【０２００】
４．５．  薬学的組成物
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側又は直腸）投与、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェー（cachets：カプセル）；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば鼻用スプレー又は吸入器）；ジェル；懸濁液（例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション）、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられる。
【０２０１】
配合物は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、胃で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを使用して達成することができる。同様に、配合物は作用部位への活性成分（複数も可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物を、分解酵素から該化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通るこれらの送達を達成するために、リポソーム配合物で投与することができる。
【０２０２】
同様に、難溶性化合物は、可溶化剤、乳化剤、及びシクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標）及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034（2004）を参照されたい））、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）、ｃｒｅｍａｆｏｒ等（しかしこれらに限定されない）の界面活性剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物（例えばＤＭＳＯ：トウモロコシ油）等（しかしこれらに限定されない）の非水性溶媒を用いて、液体剤形（及び再構成に最適な剤形）中に組み込むことができる。
【０２０３】
難溶性化合物は、当該技術分野で既知の他の技法を使用して懸濁液中に組み込むこともできる。例えば、化合物のナノ粒子を液体に懸濁し、ナノ懸濁液を提供することができる（例えば、Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 （2004）を参照されたい）。本明細書に記載の化合物のナノ粒子形態は、米国特許出願公開第２００４−０１６４１９４号、同第２００４−０１９５４１３号、同第２００４−０２５１３３２号、同第２００５−００４２１７７号、同第２００５−００３１６９１号、及び米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５１８，１８７号、同第５，５３４，２７０号、同第５，５４３，１３３号、同第５，６６２，８８３号、同第５，６６５，３３１号、同第５，７１８，３８８号、同第５，７１８，９１９号、同第５，８３４，０２５号、同第５，８６２，９９９号、同第６，４３１，４７８号、同第６，７４２，７３４号、同第６，７４５，９６２号（これらの各々の全体が参照により本明細書に援用される）に記載の方法により調製することができる。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約２０００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、又は約５００ｎｍ未満である粒子を含む。
【０２０４】
剤形の組成、形状及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、該剤形に含まれる１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、該剤形に含まれる１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量含有し得る。このような差異を明らかにする方法は当業者には明らかである。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【０２０５】
４．５．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば香り付きシロップ）等（しかしこれらに限定されない）の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【０２０６】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数も可）を少なくとも１つの賦形剤と混ぜ合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。
【０２０７】
その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によりコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬方法により調製することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形に成形することにより調製する。崩壊剤を固体剤形に組み込んで、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑剤を組み込んで、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にすることができる。
【０２０８】
４．５．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものとする。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルションが挙げられる。
【０２０９】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水（ＵＳＰ）；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
【実施例】
【０２１０】
５．  実施例
５．１．  ＨＰＬＣ特徴付け
以下の幾つかの合成例において、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）の保持時間が与えられる。特に明示のない限り、これらの保持時間を得るのに用いられる様々な条件は、以下に示される：
方法Ａ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１１】
方法Ｂ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１２】
方法Ｃ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ５分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１３】
方法Ｄ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１４】
方法Ｅ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観察波長＝２５４ｎｍ。
【０２１５】
方法Ｆ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１６】
方法Ｇ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝２．５ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１７】
方法Ｈ：Ｃ１８  ４．６×２０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１８】
方法Ｉ：ＹＭＣ  ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２１９】
方法Ｊ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で約１０％から約９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２２０】
方法Ｋ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；Ｂ％  ２分で１０％から９５％へ；流量＝４．５ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２２１】
方法Ｌ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；Ｂ％  ０．８分で２％から２０％へ、次に２分でＢを９５％へ；流量＝４．５ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ。
【０２２２】
方法Ｍ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ５分で０％から１００％へ；流量＝２．５ｍｌ／分；観察波長＝２５４ｎｍ。
【０２２３】
方法Ｎ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２２４】
方法Ｏ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２２５】
方法Ｐ：ＳｈｉｍＰａｃｋ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝３．５ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２２６】
方法Ｑ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観察波長＝２５４ｎｍ。
【０２２７】
方法Ｒ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ３分で１０％から９０％へ；流量２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２２８】
方法Ｓ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２２９】
方法Ｔ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２３０】
方法Ｕ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２３１】
方法Ｖ：ＳｈｉｍＰａｃｋ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ２分で０％から１００％へ；流量＝３．５ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２３２】
方法Ｗ：Ｓｈｉｍ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で０％から１００％へ；流量＝３ｍｌ／分；観察波長＝２５４ｎｍ。
【０２３３】
方法Ｘ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％  ３分で１０％から９０％へ；流量２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２３４】
方法Ｙ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％  ４分で１０％から９０％へ；流量＝２ｍｌ／分；観察波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０２３５】
５．２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２３６】
【化４８】
2013519673.tif 000049
【０２３７】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（２０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピル−エチルアミン（３．６３ｍｍｏｌ）との混合物を１５０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。溶液を９０℃で３時間還流させた。反応（ＬＣＭＳでモニタリング）の完了後、溶媒を除去し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗中間体を得た。粗化合物を２０ｍｌ容のマイクロ波反応バイアル内の５ｍｌのＭｅＣＮ及び５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（２５３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封じ込め、１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥器で更に乾燥させて、２３８ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル）−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率：４６％、ＬＣ：カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ、Ｂ％＝０％から１００％へ、勾配時間＝４分、流量＝２ｍｌ／分、波長＝２２０、溶媒Ａ＝９０：１０の水：ＭｅＯＨ及び０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０：１０のＭｅＯＨ：水及び０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝２．７８５分、ＭＳ：Ｍ＋１＝４２９）。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６５（ｄ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、８．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
５．３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の代替合成
（Ｒ）−１−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）シアノグアニジンを、ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中でナフタレンアミン（１当量）と、二シアン化ナトリウム（０．９５当量）、及びその後５Ｎ  ＨＣｌ（１当量）との混合物を形成することによって調製した。混合物を１６０℃で１日、封管内で還流させ、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、溶媒（ｎ−ＢｕＯＨ）を減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを３〜５の範囲に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。溶媒系としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３及び１：１）を用いるISCOのカラムクロマトグラフィによって化合物を精製して、１ｇ〜２２．５ｇ規模に対して４８％〜７１％収率で白色固体を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５（ｄ，３Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ１．６９、Ｍ＋１：２３９、収率：７１％。
【０２３９】
５．４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２４０】
【化４９】
2013519673.tif 000050
【０２４１】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）と、４’−メチル−ビフェニル−４−イル−メチルアミン（１４２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）との混合物を５ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶解した。混合物を１００℃で１５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で除去した。それから、粗中間体を５ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１．５ｍｌのＭｅＣＮ及び１．５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１２６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封じ込め、１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥器で更に乾燥させて、２１．６ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛４−アミノ−６−［（４’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（ＬＣ：カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３．０×５０ｍｍ、Ｂ％＝０％から１００％へ、勾配時間＝４分、流量＝２ｍｌ／分、波長＝２２０、溶媒Ａ＝９０：１０の水：ＭｅＯＨ及び０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０：１０のＭｅＯＨ：水及び０．１％ＴＦＡ、ＲＴ＝３．０９６分、ＭＳ：Ｍ＋１＝４５５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
５．５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−モルホリノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２４３】
【化５０】
2013519673.tif 000051
【０２４４】
２，４−ジクロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１２１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）と、Ｃ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）との混合物を５ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶解した。混合物を１８０℃で６００秒間、マイクロ波反応器内で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの中間体を得た（収率１１％、Ｍ＋１＝３５６）。それから、中間体を２ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の０．５ｍｌのＭｅＣＮ及び０．５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１１．７ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、５％）を添加した。混合物を封じ込め、１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥器で更に乾燥させて、１７ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛４−モルホリン−４−イル−６−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（収率：６３％、ＬＣ：方法Ｂ、ＲＴ＝３．１０８分、ＭＳ：Ｍ＋１＝４８６）。
【０２４５】
５．６．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２４６】
【化５１】
2013519673.tif 000052
【０２４７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。それから、反応混合物を１２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２．２ｇの１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率９０％）。
【０２４８】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータ（rotovap）によって除去し、２６７ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率７１％）。
【０２４９】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−２−アミノ−６−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、５．６ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）。
【０２５０】
５．７．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ｐ−トリルエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２５１】
【化５２】
2013519673.tif 000053
【０２５２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における４−メチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。それから、反応混合物を１２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１．６ｇの１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率８６％）。
【０２５３】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、２０９ｍｇの４−クロロ−６−［１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率６６％）。
【０２５４】
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−２−アミノ−６−［１−（４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｎ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、１４．６ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチルフェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
５．８．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２５６】
【化５３】
2013519673.tif 000054
【０２５７】
シクロヘキサンカルバルデヒド（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４−ジオキサン水溶液に溶解し、それに２００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のホウ化水素ナトリウムを添加した。反応を室温で終夜行った。反応の完了後、５ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．８ｇの１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率８８％）。
【０２５８】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌して、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、２０２ｍｇの４−クロロ−６−［１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率６５％）。
【０２５９】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−２−アミノ−６−［１−シクロヘキサン−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣによって精製して、４．９ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，１Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．２３〜１．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０２６０】
５．９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２６１】
【化５４】
2013519673.tif 000055
【０２６２】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２−フルオロフェノール（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌して、４，６−ジクロロ−ピリミジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、１４６ｍｇの４−クロロ−６−（２−フルオロフェノキシ）−ピリミジンを得た（収率６５％）。
【０２６３】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、４−クロロ−６−［２−フルオロフェノキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌのアセトニトリル、０．７ｍｌの水を投入し、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モル％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、４．９ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（１−２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】
５．１０．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２６５】
【化５５】
2013519673.tif 000056
【０２６６】
３−（４−クロロフェニル）ピペリジン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２，４−ジクロロトリアジン（１４９．９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３００ｍｇのジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、３２８ｍｇの２−クロロ−４−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジンを得た。
【０２６７】
マイクロ波バイアルに、２−クロロ−４−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジン（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ、１Ｍ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、５．１ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１，３，５］トリアジン−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５８（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，５Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０２６８】
５．１１．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２６９】
【化５６】
2013519673.tif 000057
【０２７０】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エタノール（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した後、３０ｍｌの１，４−ジオキサン中における２−アミノ−４，６−ジクロロ−トリアジン（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１時間かけて添加した。それから、反応混合物を室温まで加温した。反応の完了後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、１９８ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを得た（収率６５％）。
【０２７１】
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ］−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣで精製して、３．２ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［４−アミノ−６−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，１Ｈ）、３．１〜３．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７２】
５．１２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン酸の合成
【０２７３】
【化５７】
2013519673.tif 000058
【０２７４】
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−［１−ナフタレン−２−イル−エチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ｂｏｃ保護アミノ−３−｛５−［４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル−］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｎ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、７ｍｇのｂｏｃ保護２−アミノ−３−｛５−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝プロピオン酸を得た。
【０２７５】
上記の生成物（７．０ｍｇ）を０．１ｍｌの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に２時間かけて溶解し、１．１ｍｇの２−アミノ−３−｛３−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ９．３５（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）。
【０２７６】
５．１３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の合成
【０２７７】
【化５８】
2013519673.tif 000059
【０２７８】
６−クロロ−Ｎ−［１−ナフタレン−２−イル−エチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ｂｏｃ保護アミノ−３−｛３−［４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水、炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｎ）をマイクロ波バイアルに添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣで精製して、６．８ｍｇのｂｏｃ保護２−アミノ−３−｛３−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝プロピオン酸を得た。
【０２７９】
上記の生成物（６．８ｍｇ）を０．１ｍｌの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中で２時間撹拌し、３ｍｇの２−アミノ−３−｛３−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピラゾール−１−イル｝プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。
【０２８０】
５．１４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ビフェニル−４−イル）プロパン酸の合成
【０２８１】
【化５９】
2013519673.tif 000060
【０２８２】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中における４−ブロモ−フェニルアミン（２５２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０．５ｍｌのＨＯＡｃを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、１５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、６５６ｍｇの粗（４−ブロモ−フェニル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た。それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０２８３】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（４−ブロモ−フェニル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、５ｍｇの２−アミノ−３−［４’−（３−シクロペンチルオキシ（cyclopentyloxy）−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオン酸を得た（収率５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
５．１５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２８５】
【化６０】
2013519673.tif 000061
【０２８６】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９８５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのＤＣＥ中における６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（６８２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１ｍｌのＨＯＡｃを添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した後、２５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製して、６４ｍｇの（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た（収率１２％）。
【０２８７】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、５．３ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
５．１６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２８９】
【化６１】
2013519673.tif 000062
【０２９０】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１３１５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＣＥ中における６−クロロ−ピラジン−２−イル−アミン（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８１８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１ｍｌのＨＯＡｃを添加して、混合物を５０℃で終夜撹拌した後、更に５０ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）で精製して、５０ｍｇの（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た（収率１０％）。
【０２９１】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、５．５ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
５．１７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（４’−メチルビフェニル−２−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２９３】
【化６２】
2013519673.tif 000063
【０２９４】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＣＥ中における４’−メチル−ビフェニル−２−カルバルデヒド及び５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミンの溶液に添加し、０．１ｍｌのＨＯＡｃを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した後、５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、カラム（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）で精製して、１００ｍｇの（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミンを得た（収率５５％）。
【０２９５】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−アミン（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ、１Ｍ）を溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、１９ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０２９６】
５．１８．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）−ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２９７】
【化６３】
2013519673.tif 000064
【０２９８】
ＮａＨ（６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エタノール（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−ピリミジン（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を得て、これを１５ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、５５０ｍｇの４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ）−ピリミジンを得た（収率９５％）。
【０２９９】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ）−ピリミジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．６ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのＰＯＰｄ２（ジ−μ−クロロジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）ジパラジウム酸二水素）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１２０℃まで３０分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、生成物を分取ＬＣで精製して、４．８ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３００】
５．１９．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３０１】
【化６４】
2013519673.tif 000065
【０３０２】
ＴＨＦ中におけるフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌ、１Ｍ）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．７０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を１２ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、シリカゲルパッドに通した。有機溶媒を蒸発させて、１．９ｇの１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率９０％）。
【０３０３】
ＮａＨ（８０ｍｇ、６０％、３．０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中における１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間室温で撹拌した。４，６−ジクロロ−ピリミジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。冷却後、ＴＨＦを蒸発させた。残渣を１５ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、２３０ｍｇの４−クロロ−６−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率７０％）。
【０３０４】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、４−クロロ−６−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル、及び０．７ｍｌの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モル％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣによって精製して、１０ｍｇの２−アミノ−３−（４−｛６−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（収率２１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｑ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０３０５】
５．２０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３０６】
【化６５】
2013519673.tif 000066
【０３０７】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４１７ｍｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−５−ブロモピラジン（３００ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）と、氷酢酸（３当量）との混合物を室温で終夜撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをISCO（ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィ）（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から３／２へ）によって精製して、約４００ｍｇの６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミンを得た（収率：６１％）。
【０３０８】
５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに、上記の６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。それから、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させて、トリフルオロ塩として表題の化合物を得た（１２ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８１（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１＝４６３。
【０３０９】
５．２１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３１０】
【化６６】
2013519673.tif 000067
【０３１１】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中における（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１８．５ｍｍｏｌ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。それから、濃ＨＣｌ水溶液をｐＨが約２になるまで滴加した。混合物を室温で約６時間撹拌した。それから、それを酢酸エチルで希釈し、水（３×５ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空によって除去し、７０ｍｇの粗生成物５−（ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミンを得て（粗収率９５％）、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０３１２】
５−（ブロモ−ピラジン−２−イル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を上記のように鈴木カップリング反応にかけ、６ｍｇの表題の化合物を得た（収率：１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、６．８１〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１＝４７７。
【０３１３】
５．２２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３１４】
【化６７】
2013519673.tif 000068
【０３１５】
無水メタノール（３ｍｌ）中における１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１４２ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−５−ブロモピラジン（２００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）と、ボラントリメチルアミン錯体（１２６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、氷酢酸（１３７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で終夜撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物として、３００ｍｇの（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した（粗収率：９３％）。
【０３１６】
（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミン（４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を上記のように鈴木カップリング反応に用い、１９ｍｇの表題の化合物を得た（収率：３６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝３６７。
【０３１７】
５．２３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸の合成
【０３１８】
【化６８】
2013519673.tif 000069
【０３１９】
２５０ｍｌ容のフラスコに、Ｒ−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（４００ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン（３７３ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）、無水１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７３２ｍｍｏｌ）を添加し、約４時間穏やかに加熱還流させた。二置換生成物の形成を避けるために、反応を注意深くモニタリングした（反応が長いほど、より多くの二置換生成物が形成されることが観察された）。４時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、溶液を２分〜３分超音波処理した。それから、溶媒を濾過し、水で洗浄して、乾燥させ、５４０ｍｇ（粗収率８３％）の一塩化物、６−クロロ−Ｎ−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，２−ジアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した。
【０３２０】
イソプロパノール（８ｍｌ）中における６−クロロ−Ｎ−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，２−ジアミン（９０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）との混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、メタノール／水（９０：１０）の混合物に再び溶解し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる分取ＬＣによって精製した。純度の高い画分を組み合わせて、濃縮し、５０ｍｇの純生成物、３−｛４−［４−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ］−フェニル｝２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率２８％）。
【０３２１】
上記の生成物（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（８ｍｌ／２ｍｌ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。それから、残渣をメタノール／水（９０：１０）の混合物に再び溶解し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる分取ＬＣによって精製した。純度の高い画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、約４ｍｌを得て、それを凍結し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として４ｍｇの表題の化合物を得た（収率１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７〜７．８１（ｍ，８Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝４４５。
【０３２２】
５．２４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ビフェニル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３２３】
【化６９】
2013519673.tif 000070
【０３２４】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中における１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ボランテトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｌ、ＴＨＦ溶液（１Ｍ）、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２４ｍｌ、トルエン溶液（１Ｍ）、０．２４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で終夜撹拌した。数滴の濃ＨＣｌを添加し、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から３／１へ）によって精製して、２９０ｍｇの１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率９６％）。
【０３２５】
上記のアルコール（２９０ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。それから、溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロ−トリアジン（１９０ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコに移した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、４００ｍｇの粗生成物２−アミノ−４−（１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジンを得た。
【０３２６】
２−アミノ−４−（１−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、上記と同じ鈴木カップリング反応にかけ、５ｍｇの表題の化合物を得た（収率：９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５２（ｍ，９Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．４１（ｍ，２Ｈ）。Ｍ＋１＝５１０。
【０３２７】
５．２５．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（６，８−ジフルオロナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３２８】
【化７０】
2013519673.tif 000071
【０３２９】
三つ口フラスコ内に、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（２９９ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（１４５ｍｇ、３．４５２ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に添加した。淡黄色の溶液が得られるまで、混合物を室温で撹拌した。０℃に冷却した後、メチルビニルケトン及びクロロトリメチルシランを添加し、橙色が観察されるまで混合物を撹拌した（約２０分）。約−４０℃に冷却した後、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中における３，５−ジフルオロフェニルマグネシウム臭化物（２７．６５ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を約−４０℃で０．５時間撹拌した後、冷浴を取り外し、温度を室温までゆっくりと上昇させた。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン（４×２０ｍｌ）で抽出した。回収した抽出物を１０％冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、３，５−ジフルオロフェニル−１−トリメチルシリルオキシアルケンを得て（２．０３ｇ、７．９２９ｍｍｏｌ、粗収率５７％）、それを更なる精製を行うことなく後続の反応に使用した。
【０３３０】
炭酸カルシウム粉末（３．８０６ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）及びエチルビニルエーテル（２．１８４ｇ、３０．３２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中における硝酸セリウムアンモニウム（１０．４３０ｇ、１９．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液に、エチルビニル（６ｍｌ、４．５１８ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ）中における上記で生成された３，５−ジフルオロフェニル−１−トリメチルシリルオキシアルケン（２．０３ｇ、７．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら滴加し、混合物を室温で終夜撹拌した。セライト層を通して固体を濾過し、濾液を最初の容量の４分の１まで濃縮した。得られた濃い混合物を、１：１（ｖ／ｖ）のジエチルエーテル−１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に激しく撹拌しながらゆっくり注いだ。析出物を濾別し、エーテル溶液を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させ、透明な液体を得た。メタノール（４ｍｌ）中における得られた液体（非環状酢酸と環状酢酸との混合物）の溶液を８０％硫酸水溶液中におけるジクロロジシアノベンゾキノン（１．７７ｇ、７．７９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。添加完了後、氷浴を取り外し、撹拌を３０分間続けた。混合物を氷水に注ぎ、得られた茶色の析出物を濾過し、アセトンに溶解した。シリカゲルを添加し、プラグを作製して、粗生成物をクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から３／１へ）によって精製して、明黄色の固体として７６０ｍｇの１−（５，７−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル）−エタノンを得た（２工程収率で４８％）。
【０３３１】
上記のケトン（７６０ｍｇ、３．６８９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。それから、酢酸アンモニウム（２．８４１ｇ、３６．８９６ｍｍｏｌ）、シアノホウ化水素ナトリウム（２３２ｍｇ、３．３８９ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブス（３Å、７．６ｇ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水に溶解し、ｐＨが約２になるまで濃ＨＣｌ水溶液を滴加した。それから、混合物を酢酸エチルで抽出し、最終生成物ではない（unfinished）ケトン及び他の副生成物を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨが約１０となるまで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、有機層を組み合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２９０ｍｇの１−（５，７−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル）−エチルアミンを得た（収率３８％）。
【０３３２】
新たに生成されたアミン（２９０ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロトリアジン（２７７ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に直接添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３時間穏やかに加熱還流させた。それから、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を添加し、混合物を２分〜３分超音波処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、３９５ｍｇ（粗収率６０％）の６−クロロ−Ｎ−［１−（６，８−ジフルオロ−ナフタレン−２−イル−エチル］−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく直接次の工程の反応に使用した。
【０３３３】
上で生成された一塩化物（４８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を上記と同じ鈴木カップリング反応にかけ、１２ｍｇの表題の生成物を得た（収率：１７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝４６５。
【０３３４】
５．２６．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３３５】
【化７１】
2013519673.tif 000072
【０３３６】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中における３’−メチル−１−ビフェニル−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．５５１ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメチルトリメチルシラン（４３５ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃でテトラブチルアンモニウムフッ化物（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温まで加温した。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として、６６０ｍｇ（粗収率９７％）の２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−エタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０３３７】
上記で生成されたアルコール（６６０ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１１９ｍｇ、鉱油中６０％、２．９７５ｍｍｏｌ）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロ−トリアジン（４９１ｍｇ、２．９７６ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコに移した。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物２−アミノ−４−（１−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジンを約５７％、及び副生成物（二置換生成物）を約４３％含有する７９０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を更なる精製を行うことなく使用した。
【０３３８】
２−アミノ−４−（１−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−６−クロロ−トリアジン（９８ｍｇ、純度５７％、０．１４２ｍｍｏｌ）を用いて、上記と同じ鈴木カップリング反応を行い、９ｍｇの表題の化合物を得た（収率：１２．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋１＝５２４。
【０３３９】
５．２７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３４０】
【化７２】
2013519673.tif 000073
【０３４１】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における３，４−ジメトキシフェニルアミン（０．３０６ｇ、２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５５７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃〜５℃で５−クロロ−ピラジン−２−カルボニル塩化物（０．３５４ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．４２ｇの粗５−クロロ−ピラジン−２カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを得て、それを次の反応に直接使用した。
【０３４２】
５−クロロ−ピラジン−２カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．１４６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせた。混合物を封じ込め、１５０℃で５分間維持した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をメタノール／水（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−｛４−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た（ＨＰＬＣ：方法Ａ、保持時間＝２．８４６分、ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４２３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，６Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．２２（ｍ，３Ｈ）、９．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３４３】
５．２８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３４４】
【化７３】
2013519673.tif 000074
【０３４５】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１６４ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩（０．２６６ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．６８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）との混合物に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、２１０℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中における５％メタノールに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗中間体４−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（０．４２ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０３４６】
粗中間体（０．４２ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２０９ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−（４−｛４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：方法Ａ、保持時間＝３．２０３分。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８０〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、３．０〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、４．４２〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）。
【０３４７】
５．２９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３４８】
【化７４】
2013519673.tif 000075
【０３４９】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１６４ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−エチルアミン（０．１７１ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、２１０℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体６−クロロ−Ｎ−４−（ナフタレン−２−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２７０ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０３５０】
粗中間体（０．２７ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：方法Ａ、保持時間＝３．２７６分。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４２８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６８（ｄ，３Ｈ）、３．２２〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、５．６０（ｑ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０３５１】
５．３０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（メチル−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３５２】
【化７５】
2013519673.tif 000076
【０３５３】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．３２７ｇ、２ｍｍｏｌ）、メチル−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミン（０．３６０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．７１７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（７．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、２１０℃で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体６−クロロ−Ｎ−４−メチル−Ｎ−４−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．６００ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０３５４】
粗中間体（０．３０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［メチル−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た（ＨＰＬＣ：方法Ｃ、保持時間＝２．９４５分、ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ４４２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．９２（ｍ，１１Ｈ）。
【０３５５】
５．３１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３５６】
【化７６】
2013519673.tif 000077
【０３５７】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０９６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エタノール（０．１４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（２０ｍｌ）に添加した。反応物（reaction）を８０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却して、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解して、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２２ｇ）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０３５８】
粗中間体（０．２２ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：方法Ｃ、保持時間＝３．１９０分。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１  ５１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．３２（１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
５．３２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３６０】
【化７７】
2013519673.tif 000078
【０３６１】
４−フェニルベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．２４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、ジクロロエタン（７．０ｍｌ）及び酢酸（０．２５ｍｌ）中におけるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）によって、０．１８ｇのＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ブロモピラジン−２−アミンを得た。
【０３６２】
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（３７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスフィン二塩化物（３．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．２５ｍｌ）及び水（１．２５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ  ＨＣｌに溶解して、エーテルで２回洗浄し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、４１ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝４２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６３】
５．３３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３６４】
【化７８】
2013519673.tif 000079
【０３６５】
２−ナフトアルデヒド（０．６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．５６ｇ、３．２０１ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、ジクロロエタン（１５．０ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）中におけるＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０２ｇ、４．８０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１．０Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）によって、０．４９ｇの５−ブロモ−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミンを得た。
【０３６６】
５−ブロモ−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミン（０．２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．１３ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスフィン二塩化物（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ  ＨＣｌに溶解して、エーテルで２回洗浄し、濃縮して、メタノールに溶解し、濾過し、濃縮して、０．１２ｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝３９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
５．３４．  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３６８】
【化７９】
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【０３６９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（０．１５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、０℃でジオキサン（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、及びｂｏｃ−無水物（８４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと、Ｈ２Ｏとに分配した。ｐＨが１になるまで水相を１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０３７０】
５．３５．  ２−アミノ−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−２−モルホリノエチルの合成
【０３７１】
【化８０】
2013519673.tif 000081
【０３７２】
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中において（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（５−（ナフタレン−２−イルメチルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌した。トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２ｍｇの表題の化合物を得た。
【０３７３】
５．３６．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３７４】
【化８１】
2013519673.tif 000082
【０３７５】
０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中における４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（５．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応が完了した（ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）による）。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、少量になるまで濃縮して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、生成物を溶出して、得られた溶液を濃縮し、４．６５ｇの１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た（収率９２％）。
【０３７６】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）に、０℃で３−フルオロフェニルマグネシウム臭化物（５５ｍｌ、ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）、５５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。氷浴を取り外し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．６５ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。混合物を３時間加熱還流させ、ＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、ＴＦＡ）によって完了が示された。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチして、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４．６４ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノールを得た（収率９４％）。
【０３７７】
０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中における２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノール（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を１度に添加した。混合物を５０℃まで５時間かけて加熱した。反応が完了した（ＬＣＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＴＦＡ）による）。混合物を冷却し、ブラインでクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１．４８ｇの４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た（収率７３％）。
【０３７８】
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．７５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．４７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波反応器内で混ぜ合わせ、１５０℃で７分間、マイクロ波で加熱した。反応が完了した（ＬＣＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、中性）による）。混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ、０．５Ｎ）に溶解して、濾過し、エーテルで３回抽出して、０℃に冷却した。０℃で、ｐＨが６．５になるまで、１．０Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、生成物を濾過して、空気乾燥させ、エーテル中における過剰の２．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして（triturated）、１．１２ｇ、９９％（純度９５．５％）を得た。３８５ｍｇを分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＴＦＡ）で精製し、濃縮して、過剰の１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理し、少量になるまで濃縮して、凍結乾燥させて、２４０ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝５２７；１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｑ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７９】
５．３７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３８０】
【化８２】
2013519673.tif 000083
【０３８１】
ベンジルメルカプタン（０．１４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１１ｇの４−（ベンジルチオ）−６−クロロピリミジン−２−アミンを得た。
【０３８２】
４−（ベンジルチオ）−６−クロロピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（０．１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、０．４２ｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝３８１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（Ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
５．３８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３８４】
【化８３】
2013519673.tif 000084
【０３８５】
２−メルカプトナフタレン（０．２ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１８ｇの４−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−２−アミンを得た。
【０３８６】
４−クロロ−６−（ナフタレン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（８３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、５７ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８７】
５．３９．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３８８】
【化８４】
2013519673.tif 000085
【０３８９】
３，５−ジフルオロフェニル−トリフルオロメチルケトンを、ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）で２時間処理した。混合物を水でクエンチして、塩化メチレンで（２回）抽出した。有機物を組み合わせて、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、０．４６ｇの１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。
【０３９０】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで（２回）抽出した。有機物を組み合わせて、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１４ｇの４−クロロ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン−２−アミンを得た。
【０３９１】
４−クロロ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．１４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（１１０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、７４ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０３９２】
５．４０．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０３９３】
【化８５】
2013519673.tif 000086
【０３９４】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中における４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（５．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＢＨ４（１．５ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応が完了した（ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）による）。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、少量になるまで濃縮して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、生成物を溶出して、得られた溶液を濃縮し、４．６５ｇの１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た（収率：９２％）。
【０３９５】
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１３ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．１ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｅｒｃａｔ（４．２８％Ｐｄ、４７ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ  Ｐｄ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を組み合わせて、８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濾過して、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー状にし、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィにかけ、０．１ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノールを得た（収率：７２％）。
【０３９６】
代替的に、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．６３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ  Ｐｄ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、ＡｃＣＮ（１０ｍｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を組み合わせて、１５０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー状にし、濾過して、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィにかけ、０．８０ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノールを得た（収率：７９％）。
【０３９７】
代替的に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３ｕＬのＴＨＦ中における１．０Ｎ  ＴＢＡＦ、３．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１．５ｍｌ）中における３−メチル−ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応物を室温に加温して、４時間撹拌した。ＨＣｌ（３．０Ｎ、２．０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、０．１５ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノールを得た。
【０３９８】
２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エタノール（０．１５ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるＮａＨ（鉱油中６０％、４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（９２ｍｇ、０．５６３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで（２回）抽出した。有機物を組み合わせて、水、その後ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．１６ｇの４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た。
【０３９９】
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メチルビフェニル−２−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（１０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）を１５０℃で５分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１０５ｍｇの表題の化合物を得た。Ｍ＋１＝５２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｑ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０４００】
５．４１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４０１】
【化８６】
2013519673.tif 000087
【０４０２】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中における５−ブロモ−ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ＨＯＡｃ（６６μＬ、２当量、１．１６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で終夜撹拌した後、１５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、２００ｍｇの粗５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０４０３】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２ｍｌ〜５ｍｌ容）に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１８０℃まで１０分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−プロパン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，６Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｄｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）；分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．６９；Ｍ＋１：４６２（ＲＴ：１．２８５）。
【０４０４】
５．４２．  ２−アミノ−３−（３−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４０５】
【化８７】
2013519673.tif 000088
【０４０６】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中における２−（ジフェニルメチレン−アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ溶液（１．８Ｍ）、２当量、２．７ｍｍｏｌ、Aldrich製の未使用のボトル）を−７８℃で５分かけて添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（４６０ｍｇ、１．２当量、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて反応混合物に滴加した。反応を同じ温度（−７８℃）で３０分間続けて、室温で３時間放置した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、水（３０ｍｌ）を添加して、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機画分を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それから、溶媒を減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロピオネートを、カラムクロマトグラフィによって精製して、半固体として生成物を得た。
【０４０７】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ２−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエート（２４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び６ｍｌのアセトニトリルを投入し、更に６ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で１９０℃まで１０分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、それに５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。ベンゾホン基及びｔｅｒｔ−ブチル基を脱保護するために、混合物を２時間還流させた。得られた反応混合物を濃縮し、メタノール（８ｍｌ）に溶解し、分取ＬＣで精製して、１５ｍｇの２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８５（ｄ，３Ｈ）、３．２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、８．１８（ｍ，２Ｈ）、分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．７９、Ｍ＋１：４２９（ＲＴ：１．３５）。
【０４０８】
５．４３．  ２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
【０４０９】
【化８８】
2013519673.tif 000089
【０４１０】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における２−（ジフェニルメチレン−アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ溶液（１．８Ｍ）、１当量、３．７３ｍｍｏｌ、Aldrich製の未使用のボトル）を−７８℃で５分かけて添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて反応混合物に滴加した。反応を−７８℃で３０分間続けた後、室温で３時間放置した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、水（３０ｍｌ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出し、有機画分を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を固体として得た。
【０４１１】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフェニルメチレン−アミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（７１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（３４６ｍｇ、１．１当量、１．３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１８２ｍｇ、１．５当量、１．８６ｍｍｏｌ）と、２０ｍｌのＤＭＦとを投入した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１６０℃まで２０分間かけて加熱した。冷却後、減圧下で反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出し、分取ＬＣで精製して、２２０ｍｇの２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４１２】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（５ｍｌ容）に、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ２−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後１０モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１９０℃まで１０分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を１０ｍｌのＴＨＦに溶解した後、それに５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。混合物を２時間還流させた（ベンゾホン基及びｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護）。２つの基の脱保護後、混合物を濃縮し、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、分取ＬＣで精製して、１０ｍｇの２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６（ｄ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．８８、Ｍ＋１：４４７（ＲＴ：１．４４）。
【０４１３】
５．４４．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（アダマンチル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４１４】
【化８９】
2013519673.tif 000090
【０４１５】
無水１，４−ジオキサン中におけるアダマンタンアミン（１当量）、２−アミノ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５当量、Aldrich）の溶液を１３０℃で３時間還流させた。反応の完了後、ジオキサンを減圧下で除去した。それから、反応物を室温に冷却し、水を添加して、生成物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を得て、それを精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０４１６】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、アダマンタントリアジン塩化物（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び５ｍｌのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１Ｍ）を上記溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって１９０℃まで２０分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を４ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、６０ｍｇ（収率２１％）の結合生成物を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．０１（ｄ，３Ｈ）、３．２５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、８．２（ｄ，２Ｈ）、分析ＨＰＬＣ：ＲＴ３．１１、Ｍ＋１：４３７（ＲＴ：１．７６）。
【０４１７】
５．４５．  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−アミノ−６−（１−（アダマンチル）エチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の代替合成
乾燥ｎ−ＢｕＯＨ中におけるシアノグアニジン（１当量）、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニルプロパン酸（１当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５当量、Aldrich）の溶液を形成することによって、アダマンタン−（２−イル）エチルシアノグアニジンを調製し、これを封管内、１６０℃で２日間激しく還流させた。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、反応を水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。再び室温に冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって、反応混合物のｐＨを１２〜１４にした。それから、エーテル：ＥｔＯＡｃ（９：１、２×１００ｍｌ）で抽出しながら不純物を除去した。水溶液を０℃に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整した。淡黄色の生成物をＨ２Ｏ中でゆっくりと粉砕し、混合物を３０分間、冷蔵庫内に置き、固体を濾過によって９２％純度で得た。化合物をＭｅＯＨから結晶化し、白色固体を得た（純度９８％超、収率４８％〜７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０（ｄ，３Ｈ）、１．４５〜１．６（ｍ，６Ｈ）、４．６２〜４．８（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）；分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．６９；Ｍ＋１：４６２（ＲＴ：１．２８５）。
【０４１８】
５．４６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４１９】
【化９０】
2013519673.tif 000091
【０４２０】
（Ｒ）−（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミン（１０２．６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、８０℃で１０分間撹拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミンを得た。
【０４２１】
それから、粗中間体（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の６．０ｍｌのＭｅＣＮ及び６ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１７３．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７３．６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１１．６ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）を添加した。それから、反応バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、１５０℃で７分間撹拌した。それから内容物を濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、更に凍結乾燥器で乾燥させて、１５４ｍｇの２−アミノ−３−｛４−［５−フルオロ−４−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８（ｄ，３Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．７（ｑ，１Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ，４Ｈ）、８．１（ｄ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４３１。
【０４２２】
５．４７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４２３】
【化９１】
2013519673.tif 000092
【０４２４】
トリフルオロメチルベンジルアミン（１０６．８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）及びＨ２Ｏ（６ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、２１０℃で２５分間撹拌した。それから、溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗中間体６−クロロ−Ｎ−４’−（トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。
【０４２５】
それから、粗中間体（１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内の３．０ｍｌのＭｅＣＮ及び３ｍｌのＨ２Ｏに溶解した。この溶液に、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（１０４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及び触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．００９９４ｍｍｏｌ）を添加した。それから、反応バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、１５０℃で５分間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、更に凍結乾燥器で乾燥させて、２−アミノ−３−｛４−［２−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−プロピオン酸を得た。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４３２。
【０４２６】
５．４８．  ２−アミノ−３−（５−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸の合成
【０４２７】
【化９２】
2013519673.tif 000093
【０４２８】
５−フェニル−チオフェン−２−ボロン酸（０．０１６ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに、２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。それから、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させて、５ｍｇの純生成物２−アミノ−３−［５−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．２１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０４２９】
５．４９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４３０】
【化９３】
2013519673.tif 000094
【０４３１】
Ｈ２Ｏ：ジオキサン（５：１）中における１−エチニル−４−フェノキシ−ベンゼン（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−（４−アジド−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．６５ｍｇ）との混合物を封管内、１００℃で終夜加熱した。反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加して、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４５ｍｇの所望の生成物を得た（収率：２９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．４〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３２】
５．５０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４３３】
【化９４】
2013519673.tif 000095
【０４３４】
５ｍｌのＨ２Ｏ：ジオキサン（５：１）中におけるチオフェン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）アミド（１１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−（４−アジド−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｇ）との混合物を封管内、１００℃で終夜加熱した。反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加して、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ（保持時間）及びＮＭＲに従って、２つの位置異性体を得た（総収率：７０ｍｇ、６６％）。主生成物は（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸である。ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）。副生成物は（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（４−（チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０４３５】
５．５１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０４３６】
【化９５】
2013519673.tif 000096
【０４３７】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１８０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリメチル−フェニルエチニル−スタンナン（０．２６４ｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。溶媒を除去し、残渣を以下の工程で直接使用した。
【０４３８】
粗中間体（０．４２ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（３ｍｌ）とＨ２Ｏ（３ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、１５０℃で６分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−フェニルエチニル−ピリミジン−４−イル（−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ）。
【０４３９】
５．５２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０４４０】
【化９６】
2013519673.tif 000097
【０４４１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４８５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、９ｍｌの１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、３６０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノールを得た（収率：５１％）。
【０４４２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）との混合物を５０ｍｌ容の封管内の２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した。混合物を１１０℃で終夜加熱し、その後室温まで冷却して、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、１２０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：８０％）。
【０４４３】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水をともに混合した。それから、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、６．７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリミジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０４４４】
５．５３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０４４５】
【化９７】
2013519673.tif 000098
【０４４６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における２−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４８５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、９ｍｌの１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、３００ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノールを得た（収率：４３％）。
【０４４７】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物。混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。１０ｍｌの酢酸エチルを添加した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、１１０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率：７６％）。
【０４４８】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水をともに混合した。それから、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、１９ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０４４９】
５．５４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０４５０】
【化９８】
2013519673.tif 000099
【０４５１】
マイクロ波バイアル内で、３−ブロモ−４−メチル−チオフェン（６５３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び７ｍｌのアセトニトリルをともに混合した。６．７ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムにより精製して、５３０ｍｇの２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒドを得た（収率：７８％）。
【０４５２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（２２８μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、３４０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノールを得た（収率９７％）。
【０４５３】
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１００ｍｇの４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：７６％）。
【０４５４】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、１５．１ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０４５５】
５．５５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０４５６】
【化９９】
2013519673.tif 000100
【０４５７】
マイクロ波バイアル内で、４−ブロモ−２−メチル−チオフェン（６５３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び７ｍｌのアセトニトリルを混合した。６．７ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を蒸発させて、残渣をISCOにより精製して、５５０ｍｇの２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒドを得た（収率８１％）。
【０４５８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２８ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４８３μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、６５０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノールを得た（収率：８７％）。
【０４５９】
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、９０ｍｇの４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：６８％）。
【０４６０】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、１０．１ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０４６１】
５．５６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０４６２】
【化１００】
2013519673.tif 000101
【０４６３】
マイクロ波バイアル内で、３−ブロモ−フラン（５９０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び７ｍｌのアセトニトリルを混合した。その後、８ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で７分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOにより精製して、４１０ｍｇの４−フラン−３−イル−ベンズアルデヒドを得た（収率：６０％）。
【０４６４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２４ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における４−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（４２３μｌ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、４８０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノールを得た（収率：８３％）。
【０４６５】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１１０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：７２％）。
【０４６６】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。その後、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、７．２ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０４６７】
５．５７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０４６８】
【化１０１】
2013519673.tif 000102
【０４６９】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中における５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２ｍｌ、ＴＨＦ溶液（２Ｍ））の溶液に添加した。その後０．２ｍｌのＨＯＡｃを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、１５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、４００ｍｇの（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−ジメチル−アミンを得た（収率：９７％）。
【０４７０】
マイクロ波バイアル内で、（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン（３８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（２８８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び３．７ｍｌのアセトニトリルを混合した。その後、３．７ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を廃棄した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を水相に添加し、ｐＨを１０に調整した後、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、３００ｍｇの２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−１，３−ジエニル）−ベンズアルデヒドを得た（収率：６９％）。
【０４７１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−１，３−ジエニル）−ベンズアルデヒド（２８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）（２２２μｌ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２５０ｍｇの１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率６６％）。
【０４７２】
１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、１１０ｍｇの４−クロロ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率８７％）。
【０４７３】
マイクロ波バイアル内で、４−クロロ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を混合した。その後、０．３ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＬＣにより精製して、１６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０４７４】
５．５８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０４７５】
【化１０２】
2013519673.tif 000103
【０４７６】
マイクロ波バイアル内で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２７９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのアセトニトリルを混合した。その後、２ｍｌの１Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後５モルパーセントのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１００℃で１０分間加熱した。冷却後、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOにより精製して、１５０ｍｇの５−（２−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率７２％）。
【０４７７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（５．３μｌ、テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ））を、０℃で５ｍｌのＴＨＦ中における５−（２−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１２０μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１４０ｍｇの５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率９５％）。
【０４７８】
５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリル（４６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、５ｍｌの水に注いだ。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、ｐＨを４．５に調整して、水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、８０ｍｇの粗（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率８４％）。
【０４７９】
８０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸をジクロロメタン（５ｍｌ）中における３０％トリフルオロ酢酸の溶液に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１２．６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０４８０】
５．５９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０４８１】
【化１０３】
2013519673.tif 000104
【０４８２】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中における２−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（０．３４４ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃（氷水浴）まで冷却し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液（１Ｍ））を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で６時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間更に撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで除去した。粗残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．４５ｇ、９３％）を得て、それを直接次の工程に使用した。
【０４８３】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．１５７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２４ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０４８４】
上記の粗中間体（０．２４ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。反応混合物を封じ込め、マイクロ波反応器内、１５０℃で６分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４９９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）:δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、９．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０４８５】
５．６０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０４８６】
【化１０４】
2013519673.tif 000105
【０４８７】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中における２−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（０．３４４ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃〜５℃（氷水浴）まで冷却し、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液（１Ｍ））を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で６時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間更に撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．４５ｇ、９３％）を得て、それを直接以下の実験に使用した。
【０４８８】
４，６−ジクロロピリミジン（０．０８２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．１２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン（０．２０ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０４８９】
粗中間体（０．２０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解した後、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，３Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
５．６１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０４９１】
【化１０５】
2013519673.tif 000106
【０４９２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルピラゾール（０．１３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせた。混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１４０ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノールを得た。
【０４９３】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．１４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２１ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接次の工程に使用した。
【０４９４】
粗中間体（０．２１ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５６７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２０（１Ｈ）。
【０４９５】
５．６２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０４９６】
【化１０６】
2013519673.tif 000107
【０４９７】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（０．０９６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１２０ｍｇ）を得た。
【０４９８】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．２ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．１９５ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０４９９】
粗中間体（０．１９５ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−［１−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５２７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
５．６３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５０１】
【化１０７】
2013519673.tif 000108
【０５０２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−フェニルピラゾール（０．１４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内に取り、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（７５ｍｇ）を得た。
【０５０３】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．０４ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．１１０ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０５０４】
粗中間体（０．１１０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で６分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５７５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０５０５】
５．６４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５０６】
【化１０８】
2013519673.tif 000109
【０５０７】
１−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．５７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メチルピラゾール（０．１６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（９０ｍｇ）を得た。
【０５０８】
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５０３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせ、１８０℃まで４５分間かけて加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中における５％メタノールを添加した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し粗生成物を得て、それをＤＣＭ（３０ｍｌ）中における２０％ＴＦＡに取り、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物を濃縮し粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５４３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０５０９】
５．６５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５１０】
【化１０９】
2013519673.tif 000110
【０５１１】
Ｒ−１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．５３ｇ、６ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．４９２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．８ｇ）を得た。
【０５１２】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．８ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．３８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（０．１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、４−クロロ−６−｛Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３．０ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％超）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０５１３】
粗中間体（０．７５０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．４２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（７．０ｍｌ）とＨ２Ｏ（７．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、１５０℃で７分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。
【０５１４】
５．６６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５１５】
【化１１０】
2013519673.tif 000111
【０５１６】
１−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．８４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．２３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２４０ｍｇ）を得た。
【０５１７】
１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．５３３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ容の封管内で混ぜ合わせ、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）中における１０％メタノールを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し粗生成物を得て、それをＴＨＦ／３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ／１５ｍｌ）中に取り、得られた混合物を４０℃〜４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を濃縮し粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５４７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０５１８】
５．６７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
【０５１９】
【化１１１】
2013519673.tif 000112
【０５２０】
表題の化合物を以下に記載のように段階的に調製した：
工程１：１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの合成。無水メタノール（３００ｍｌ）の入った５００ｍｌ容の二つ口ＲＢフラスコに、塩化チオニル（２９．２ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃（氷水浴）で１０分かけて滴加した。氷水浴を取り外し、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間穏やかに加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、２５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、９９％）を得て、それを直接以下の工程に使用した。
【０５２１】
トルエン（２００ｍｌ）中における２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を−７０℃まで冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１３ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２．５ｍｌ）を滴加し、混合物を４時間かけて室温まで加温し、その後それを室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗［１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エトキシ］−トリメチル−シランを得た。粗中間体をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した。混合物を４５℃〜５０℃で１２時間維持した。メタノールを除去し、粗生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における１％〜２％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２２】
工程２：Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成。２Ｌ容の三つ口ＲＢフラスコ内のカテコールボラン（ＴＨＦ溶液（１Ｍ）、２８０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）に、窒素下でＳ−２−メチル−ＣＢＳオキサザボロリジン（７．７６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却し、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中における１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴加した。反応混合物を−３６℃まで加温し、この温度で２４時間撹拌して、−３２℃でもう２４時間更に撹拌した。３Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、冷却浴を氷水浴に交換した。その後、水（２５０ｍｌ）中における３０％過酸化水素を３０分かけて滴加した。氷水浴を取り外し、混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮して、エーテル（２００ｍｌ）に再溶解させた。水層をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における２％〜５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、３６．２ｇの所望のアルコール（９０％、ｅ．ｅ．９５％超）を得た。ヘキサン（８０ｍｌ）からアルコール（３６．２ｇ）を結晶化させて、２８．２ｇのＲ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（７０％、ｅ．ｅ．９９％〜１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０５２３】
工程３：Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成。Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１５．６５ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（５．３３ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（８０ｍｌ）を２５０ｍｌ容の圧力管内で混ぜ合わせて、１３０℃（油浴温度）まで１２時間かけて加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１３．５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０５２４】
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルの合成。Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１７．７８ｇ、６１．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２０．０３ｇ、５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７９．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ容の三つ口ＲＢフラスコ内で混ぜ合わせて、１００℃（油浴温度）まで１２時間〜２４時間かけて加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、混合物を６０℃に冷却し、水（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（４００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去し、粗ＢＯＣ保護生成物を得て、それをＴＨＦ（４００ｍｌ）、３Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）に取った。混合物を３５℃〜４０℃で１２時間加熱した。ＴＨＦを真空下で除去した。残りの水層を酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で抽出し、別々に濃縮して、未反応のアルコール（３．５ｇ）を回収した。微量の残りの有機溶媒を水性画分から真空下で除去した。
【０５２５】
温度調節器及びｐＨメーターを備えた１Ｌ容のビーカーに、Ｈ３ＰＯ４（４０ｍｌ、８５％水溶液）及び水（３００ｍｌ）、その後水中における５０％ＮａＯＨを添加し、ｐＨを６．１５に調整した。温度を５８℃に上げ、５０％ＮａＯＨ水溶液を同時に添加することよりｐＨを６．１〜６．３に維持しながら上記の酸性水溶液を緩衝液に滴加した。添加の完了の際に、析出した固体を濾過し、熱水（５０℃〜６０℃）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、粗（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸（２６．８ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析により、化合物の純度が約９６％〜９７％であることが示された。
【０５２６】
無水エタノール（４００ｍｌ）に、０℃〜５℃でＳＯＣｌ２（２２ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を滴加した。上記の反応由来の粗酸（２６．８ｇ）を添加した。氷水浴を取り外し、反応混合物を４０℃〜４５℃で６時間〜１２時間加熱した。反応の完了後、エタノールを真空除去した。残渣に氷水（３００ｍｌ）を添加し、酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和して、ｐＨを６．５に調整した。該溶液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、濃縮して、２４ｇの粗エステル（ＨＰＬＣ純度９６％〜９７％）を得た。その後、粗エステルを溶媒としてＤＣＭ中における５％エタノールを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（２０．５ｇ、７０％、ＨＰＬＣ純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝５７５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０５２７】
５．６８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０５２８】
【化１１２】
2013519673.tif 000113
【０５２９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（２２．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５．５６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、水（１００ｍｌ）を残渣に添加し、透明な溶液を得た。
【０５３０】
温度調節器及びｐＨメーターを備えた１Ｌ容のビーカーに、Ｈ３ＰＯ４（４０ｍｌ、８５％水溶液）、水（３００ｍｌ）、及び水中における５０％ＮａＯＨを添加し、ｐＨを６．１５に調整した。温度を５８℃に上げ、３Ｎ  ＨＣｌを同時に添加することによりｐＨを６．１〜６．２に維持しながら化合物の水性Ｌｉ塩を緩衝液に滴加した。添加の完了の際に、析出した固体を濾過し、熱水（５０℃〜６０℃）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸（１９．３９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析により、化合物の純度が約９８〜約９９％であることが示された。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝５４７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０５３１】
５．６９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０５３２】
【化１１３】
2013519673.tif 000114
【０５３３】
４０ｍｌ容のマイクロ波反応器に、１．０４ｇの２−ホルミルフェニルボロン酸（６．９ミリモル）、１．１４ｇの２−ブロモチアゾール（６．９ミリモル）、２４０ｍｇのパラジウムビストリフェニル−ホスフィンジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．３４ミリモル）を添加した。その後、１３．８ｍｌの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１３．８ミリモル）及び１０ｍｌのＣＨ３ＣＮを混合物に添加した。反応器に封をし、反応を１６０℃で５分間、マイクロ波放射下で行った。ＬＣＭＳにより所望の生成物との反応の完了が示される。その後、反応混合物を分液漏斗に注いだ。その後、２００ｍｌの塩化メチレン及び１００ｍｌの水を抽出のために添加した。塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをヘキサン／酢酸エチル混合物（５／１から２／１へ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、純２−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒドを得た（０．５ｇ、収率：３８％）。
【０５３４】
５０ｍｌ容の丸底フラスコに、１８４ｍｇの２−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（０．９７ミリモル）及び１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添加した。その後、ＴＨＦ（０．０２ミリモル）中における１４５．４ｍｇのトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．０２ミリモル）及び２０μｌの１Ｍ  フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムを溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、その後１０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加して、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により２６２ｍｇの粗生成物（純度約９５％）を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５３５】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エタノール（２６０ｍｇ、１ミリモル）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３９０ｍｇ、１ミリモル）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４ミリモル）及び１０ｍｌの１，４−ジオキサンを５０ｍｌ容の封管内でともに混合した。反応混合物を１００℃で３日間加熱した。水（２０ｍｌ）を添加し、その後１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくりと添加し、ｐＨを４に調整した後、１，４−ジオキサンを真空除去して、得られた混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に供した。
【０５３６】
上記の粗生成物を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を真空除去し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、６３ｍｇの純生成物を得た。ＨＰＬＣ；ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ３×５０ｍｍ、７ｕｍ；溶媒Ａ＝水、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール、０．１％ＴＦＡ。４分かけて溶媒Ｂを１０％から９０％へ；流速＝２ｍｌ／分；ＲＴ＝３分。ＨＰＬＣ純度＝１００％。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ，ｍ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；７．５７（２Ｈ，ｍ）；７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ，ｓ）；４．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。
【０５３７】
５．７０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０５３８】
【化１１４】
2013519673.tif 000115
【０５３９】
表題の化合物を以下に示す一般的アプローチを用いて調製した：
【０５４０】
【化１１５】
2013519673.tif 000116
【０５４１】
このアプローチでは、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５当量）を０℃のＴＨＦ中の置換ベンズアルデヒド（１当量）とトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．２当量）との混合物に添加した。それから温度を室温まで加温した。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物としてトリフルオロ−アルコールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５４２】
上で生成されたアルコール（１当量）を無水１，４−ジオキサンに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で懸濁し、それを水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、所望の一塩化生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５４３】
上記の粗生成物（１当量）を４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、アセトニトリル（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５当量）の入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、混合物をマイクロ波放射下１５０℃で５分間加熱した。混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。純度の高い画分を合わせて真空下で濃縮した。それから、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として生成物を得た。
【０５４４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．５４（ｍ，７Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０５４５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．２０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．６９（ｍ，６Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０５４６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｑ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０５４７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル｝−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０５４８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜８．６３（ｍ，１１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０５４９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０７〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０５５０】
５．７１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５５１】
【化１１６】
2013519673.tif 000117
【０５５２】
表題の化合物を以下に示す一般的アプローチを用いて調製した：
【０５５３】
【化１１７】
2013519673.tif 000118
【０５５４】
このアプローチでは、ブロモ置換ベンジルアルデヒド（１当量）を複素環式の芳香族ボロン酸（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２当量）、アセトニトリル（８ｍｌ）／水（８ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５当量）の入った２０ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下１５０℃で６分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、酢酸エチルで希釈した。これを水で洗浄した。それから、シリカゲルを添加し、プラグを作製して、それをヘキサン及び酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィによって精製した。
【０５５５】
それから、アルデヒドを上記の実施例に記載のものと同じ反応に付した。
【０５５６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７０１３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
【０５５７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０９〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）。
【０５５８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８９〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．９７〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．７４〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｍ，３Ｈ）。
【０５５９】
５．７２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５６０】
【化１１８】
2013519673.tif 000119
【０５６１】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍｌ／１０ｍｌ）中における２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、４．２９２ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ４（０．４２３ｇ、１１．１５９ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（０．４７４ｇ、１１．１５９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ、２Ｎ）を添加し、約１０分間撹拌した。その後、有機溶媒を低真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）、水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体として８５２ｍｇ（粗収率９６．８％）の粗生成物（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく使用した。
【０５６２】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中における（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メタノール（０．８５２ｇ、４．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４．２５４ｇ、８５％、４１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した後、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、７７７ｍｇの２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを得た（収率９２％）。その後、新たに生成されたアルデヒド（０．７７７ｇ、３．８２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．１３ｍｌ、７．６５６ｍｍｏｌ）、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。その後温度を室温まで加温した。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として１．１ｇ（純度９０％）の２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５６３】
２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．９９０ｇ、３．２６３ｍｍｏｌ、９０％）、３−メチルピラゾール（０．４７６ｇ、４．８９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６７ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３３４ｇ、８．１５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせた後、該バイアルに封をし、１８０℃で４０分間加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回洗浄した後、シリカゲルを添加して、プラグを作製した。該化合物を溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、７５ｍｇの１−（５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０５６４】
上記で生成されたアルコール（０．０７５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０４５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、１００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）の所望の一塩化生成物を得て、それを４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．０５２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）／水（２ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）が入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。その後、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させ、トリフルオロ塩として３７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）。
【０５６５】
５．７３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５６６】
【化１１９】
2013519673.tif 000120
【０５６７】
表題の化合物をＲ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールから調製したが、これはＲ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールに関して上に記載したのと同じアプローチを用いて調製した。特に、Ｒ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．９５９ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．１５９ｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を一度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．５４４ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、それを水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、１．３８ｇの所望の一塩化生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく直接使用した。
【０５６８】
上で生成された一塩化物（０．４６０ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．２７７ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２３４ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍｌ）／水（８ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）が入った２０ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、混合物をマイクロ波放射下１５０℃で１０分間撹拌した。混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  １００×３０ｍｍ（内径）カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。その後、生成物を５ｍｌの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させ、５８０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。
【０５６９】
５．７４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５７０】
【化１２０】
2013519673.tif 000121
【０５７１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３７５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、０．１ｍｌ）を滴加し、混合物を１時間かけて室温まで加温し、更に室温で終夜撹拌した。反応の完了後、３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出して、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５９０ｍｇの所望の生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した（収率８６％）。
【０５７２】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１９４ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、６０％）及び１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル）−ピロリジン−２−オン（４４１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物を０℃まで冷却しながら、水（１０ｍｌ）を添加した。その後、混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により９２％純度で４９８ｍｇの所望の生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した（４９８ｍｇ、収率４８％）。
【０５７３】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、１−（４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのアセトニトリルを投入した。５ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を上記の溶液に添加した後、５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１６０℃まで７分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を４ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＬＣで精製して、１５３ｍｇの生成物を得た（収率５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｔ，２Ｈ）、３．０５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０５７４】
５．７５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５７５】
【化１２１】
2013519673.tif 000122
【０５７６】
Ｒ−１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（１．５６ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５５７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２５ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４１６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）を５０ｍｌ容の封管内に取り、得られた混合物を１３０℃（油浴温度）で２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（４×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における５％〜１０％酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、１．７５ｇのＲ−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノールを得た（収率：４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０５７７】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（９３８ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８８ｍｇ、１．５当量、８．１７ｍｍｏｌ、６０％）及びＲ−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．５ｇ、１当量、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で室温で終夜撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水（１０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。その後、混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により９２％純度で所望の生成物を得て、それを精製を行うことなく次の工程に使用した（収率：８５％）。
【０５７８】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ容）に、クロロ−６−Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル）−エトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（２．１８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１．１３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を投入し、炭酸ナトリウム（１Ｍ、１０．９０ｍｌ、２当量）を上記の溶液に添加した後、５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５ｍｌのアセトニトリル及び５ｍｌのＨ２Ｏを添加した。反応容器に封をし、混合物をマイクロ波照射によって１６０℃まで１０分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄した。その後水相中の大部分の水を真空除去した後、１０ｍｌのメタノールを添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１．１６３ｇ（収率７５％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）。
【０５７９】
５．７６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５８０】
【化１２２】
2013519673.tif 000123
【０５８１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を１２ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．２５ｇの１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程に直接使用した（収率：９０％）。
【０５８２】
Ｃｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、１１２ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率：８８％）。
【０５８３】
上記の生成物（１１２ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に添加した。反応の完了の際に、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８４】
５．７７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５８５】
【化１２３】
2013519673.tif 000124
【０５８６】
ＴＢＡＦ（０．１ｍｌ）を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（２０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を１２ｍｌの３Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２．４ｇの１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得た（収率：９０％）。
【０５８７】
Ｃｓ２ＣＯ３（８．４５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、２．６ｇの（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率：８２％）。
【０５８８】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇ（５ｍｏｌ％）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、５１ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０５８９】
上記の生成物（５１ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９０】
５．７８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５９１】
【化１２４】
2013519673.tif 000125
【０５９２】
Ｃｓ２ＣＯ３（１６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水１，４−ジオキサン中における（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、５．２ｇの（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−プロピオン酸を得た（収率：８２％）。
【０５９３】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇ（５ｍｏｌ％）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、７０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０５９４】
上記の生成物（７０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、５２ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）。
【０５９５】
５．７９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０５９６】
【化１２５】
2013519673.tif 000126
【０５９７】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０５９８】
上記の生成物（６０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、４８ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９９】
５．８０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０６００】
【化１２６】
2013519673.tif 000127
【０６０１】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を得た。
【０６０２】
上記の生成物（２０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
５．８１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０６０４】
【化１２７】
2013519673.tif 000128
【０６０５】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール（５７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１４ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、２０ｍｇの（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。
【０６０６】
上記の生成物（２０ｍｇ）を５ｍｌの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０６０７】
５．８２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０６０８】
【化１２８】
2013519673.tif 000129
【０６０９】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリミジン（３１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１００ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、２２０ｍｇの２−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒドを得た。
【０６１０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を１０ｍｌのＴＨＦ中における２−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３、０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．２１ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノールを得て（収率：８４％）、それを精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【０６１１】
Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。室温まで冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、７６ｍｇの粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：９２％）。
【０６１２】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗中間体（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後４ｍｇの５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１３】
５．８３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０６１４】
【化１２９】
2013519673.tif 000130
【０６１５】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−チオフェン（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５０ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、２１１ｍｇの２−チオフェン−３−イル−ベンズアルデヒドを得た。
【０６１６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−チオフェン−３−イル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１２ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：８９％）。
【０６１７】
Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した。その後、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、６７ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：７８％）。
【０６１８】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、１１．８ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０６１９】
５．８４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０６２０】
【化１３０】
2013519673.tif 000131
【０６２１】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、２．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５０ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、１８１ｍｇの２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアルデヒドを得た（９６％収率）。
【０６２２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１２ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：８９％）。
【０６２３】
Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、７０ｍｇの４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミンを得た（収率：９２％）。
【０６２４】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、５．６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。
【０６２５】
５．８５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０６２６】
【化１３１】
2013519673.tif 000132
【０６２７】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−フラン（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１００ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、１１０ｍｇの２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（３０％収率）を得た。
【０６２８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１３０ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：９０％）。
【０６２９】
６０パーセントのＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−ピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を反応が完了するまで７０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、反応物をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、６７ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率：９４％）。
【０６３０】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．７ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．３ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製して、６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）:８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，６Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０６３１】
５．８６．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０６３２】
【化１３２】
2013519673.tif 000133
【０６３３】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ容）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−フラン（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び８ｍｌのアセトニトリルを投入した。この混合物に、４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後１００ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、１２３ｍｇの２−フラン−２−イル−ベンズアルデヒドを得た（３４％収率）。
【０６３４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌのＴＨＦ溶液（１Ｍ））を、０℃で１０ｍｌのＴＨＦ中における２−フラン−２−イル−ベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を３ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、０．１５０ｇの２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した（収率：９０％）。
【０６３５】
６０パーセントのＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中における２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エタノール（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後４，６−ジクロロ−ピリミジン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を反応が完了するまで１１０℃で加熱した。冷却後、５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、６０ｍｇの４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジンを得た（収率８０％）。
【０６３６】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ容）に、上記の粗物質（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１ｍｌのアセトニトリル及び０．６ｍｌの水を投入した。この混合物に、０．４ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）、その後５ｍｏｌ％ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって１５０℃まで５分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を２．５ｍｌのメタノールに溶解して、分取ＨＰＬＣで精製して、６ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０６３７】
５．８７．  更なる化合物
当該技術分野で既知の及び／又は本明細書に記載の方法を用いて調製した更なる化合物は以下に挙げられる。
【０６３８】
【表１】
2013519673.tif 000134
2013519673.tif 000135
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【０６３９】
５．８８．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイ
ヒトのＴＰＨ１、ＴＰＨ２、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＨ）を全て、それぞれ以下のアクセッション番号を有する遺伝子を使用して生成した：Ｘ５２８３６、ＡＹ０９８９１４、Ｘ０５２９０、及びＵ４９８９７。
【０６４０】
ヒトＴＰＨ１の全長コード配列を細菌発現ベクターｐＥＴ２４（Novagen, Madison, WI, USA）中にクローニングした。発現ベクターを保有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞の単一コロニーを５０ｍｌのＬブロス（ＬＢ）−カナマイシン培地に接種し、振盪しながら３７℃で終夜成長させた。その後培養物の半分（２５ｍｌ）を、１．５％酵母抽出物、２％Ｂａｃｔｏ  Ｐｅｐｔｏｎｅ、０．１ｍＭ  トリプトファン、０．１ｍＭ  硫酸第一鉄アンモニウム、及び５０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を含有する３Ｌの培地に移し、酸素を４０％で供給し、ｐＨを７．０に維持して、グルコースを添加して３７℃でＯＤ６００が６となるまで成長させた。２５℃で１０時間かけて１５％Ｄ−ラクトースを用いてＴＰＨ１の発現を誘導した。細胞を遠沈し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。
【０６４１】
プテリンとの結合に基づくアフィニティクロマトグラフィにより、ＴＰＨ１を精製した。細胞ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．６）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤混合物（Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA）、及び１ｍＭ  フッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する溶解緩衝液（１００ｍｌ／２０ｇ）に再懸濁し、細胞をミクロフルイダイザーで溶解した。溶解物を遠心分離し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び２ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝液で平衡化したプテリン結合セファロース４Ｂカラムに上清を装荷した。カラムを５０ｍｌのこの緩衝液で洗浄し、３０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ１０．５）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、及び１０％グリセロールを含有する緩衝液でＴＰＨ１を溶出した。溶出した酵素を、２００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び１０％グリセロールで即座に中和し、−８０℃で保存した。
【０６４２】
ヒトのＩＩ型トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ２）、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）を、成長中にＴＨに関してはチロシンを、及びＰＡＨに関してはフェニルアラニンを細胞に供給したことを除いて本質的に同じ方法で発現させ精製した。
【０６４３】
５０ｍＭ  ４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．０）、６０μＭ  トリプトファン、１００ｍＭ  硫酸アンモニウム、１００μＭ  硫酸第一鉄アンモニウム、０．５ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．３ｍＭ  ６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び０．９ｍＭ  ＤＴＴを含有する反応混合物において、ＴＰＨ１活性及びＴＰＨ２活性を測定した。ＴＰＨ１を７．５ｎＭ  最終濃度まで添加することにより、反応を開始させた。３６０ｎｍ（励起波長＝３００ｎｍ）での蛍光の変化を追跡することにより、反応の初速度を決定した。様々な化合物濃度でのこれらの活性を測定することにより、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２の阻害を決定し、式：
【０６４４】
【数１】
2013519673.tif 000149
【０６４５】
（式中、ｖは所定の化合物濃度Ｃでの初速度であり、ｖ０はＣ＝０のときのｖであり、ｂはバックグラウンドシグナルであり、Ｄはヒル式の傾き（およそ１に等しい）であり、ＩＣ５０は最大の酵素活性の半分を阻害する化合物の濃度である）を使用して、所定の化合物の効力を算出した。
【０６４６】
ヒトのＴＨ活性及びＰＡＨ活性を、それぞれＬ−［３，４−３Ｈ］−チロシン及びＬ−［４−３Ｈ］−フェニルアラニンを使用して生成された３Ｈ２Ｏの量を測定することにより決定した。初めに酵素（１００ｎＭ）を０．１ｍＭ  その基質とともに約１０分間インキュベートし、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１００ｍＭ  硫酸アンモニウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、１００μＭ  硫酸第一鉄アンモニウム、０．１ｍＭ  チロシン又はフェニルアラニン、０．２ｍＭ  ６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び２ｍＭ  ＤＴＴを含有する反応混合物に添加した。反応を１０分間〜１５分間進行させ、２Ｍ  ＨＣｌを添加することにより停止させた。その後混合物を活性炭を通して濾過し、濾液の放射活性をシンチレーション計測により決定した。ＴＨ及びＰＡＨに対する化合物の活性を、このアッセイを使用して決定し、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２に対する場合と同じ方法で算出した。
【０６４７】
５．８９．  細胞ベースの阻害アッセイ
２種類の細胞株をスクリーニングに使用した：ＲＢＬ２Ｈ３は、ＴＰＨ１を含有し、自発的に５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）を産生するラット肥満細胞腫細胞株であり、ＢＯＮは、ＴＰＨ１を含有し、５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）を産生するヒトカルチノイド細胞株である。ＣＢＡを９６ウェルプレート形式で行った。ＨＰＬＣで使用した移動相は、１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を９７％、及びアセトニトリルを３％含有するものであった。WatersのＣ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）をWatersのＨＰＬＣ（モデル２７９５）とともに使用した。多チャンネル蛍光光度計（モデル２４７５）を使用して、励起波長を２８０ｎｍ、及び発光波長を３６０ｎｍに設定することにより、通過液をモニタリングした。
【０６４８】
ＲＢＬ  ＣＢＡ：細胞を３時間〜４時間完全培地（５％ウシ血清を含有する）で成長させ、細胞をプレートウェル（７Ｋ細胞／ウェル）に接着させた。その後化合物を０．０１６μＭ〜１１．３６μＭ  濃度範囲で各ウェルに添加した。対照は、化合物が全く存在しない完全培地中の細胞であった。３７℃で３日間のインキュベート後に細胞を回収した。化合物が存在しない場合の細胞の集密度は９５％を超えていた。培地をプレートから取り出し、細胞を等量の０．１ＮのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物の大部分を等量の１ＭのＴＣＡと混合することにより処理した後、ガラス繊維を通して濾過した。５ＨＴ濃度を分析するために、濾液を逆相ＨＰＬＣに装荷した。また、細胞溶解物をほんの一部採取して、用いた濃度での化合物の細胞毒性を反映する細胞のタンパク質濃度を測定した。ＢＣＡ法を使用することにより、タンパク質濃度を測定した。
【０６４９】
化合物で処理していない細胞における５ＨＴレベルの平均値を、上記の式に従ったＩＣ５０導出において最大値として使用した。５ＨＴの最小値は、０に設定されるか、又は細胞毒性がない最大濃度の化合物で処理した細胞から求められる。
【０６５０】
ＢＯＮ  ＣＢＡ：５％ウシ血清を含む等量のＤＭＥＭ及びＦ１２Ｋ中において３時間〜４時間細胞を成長させ（２０Ｋ細胞／ウェル）、化合物を０．０７μＭ〜５０μＭ  濃度範囲で添加した。細胞を３７℃で終夜インキュベートした。その後５０μＭ  培養上清を５ＨＴＰ測定のために採取した。上清を等量の１ＭのＴＣＡと混合した後、ガラス繊維を通して濾過した。５ＨＴＰ濃度測定のために、濾液を逆相ＨＰＬＣに装荷した。PromegaのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイで残存細胞を処理することにより、細胞生存率を測定した。その後ＲＢＬ  ＣＢＡと同じ方法で化合物の効力を算出した。
【０６５１】
本明細書で引用された全ての参考文献（例えば特許及び特許出願）はその全体が本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
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