(57)【要約】  本発明は、治療用の組み合わせを提供するものであり、この治療用の組み合わせは、（ａ）本明細書の中で述べるとおりの式（Ｉ）の化合物および（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬とを含み、前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用の組み合わせであって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2013511487.tif 000018
の化合物および、
（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬
を含み、前記活性成分が、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在するものである、治療用の組み合わせ。
【請求項２】
アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、白金誘導体である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
白金誘導体が、シスプラチンである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、ダカルバジンである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサートおよびエダトレキサートから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
代謝拮抗剤が、ゲムシタビンである、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
トポイソメラーゼＩ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８および９−ニトロカンプトテシンから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
トポイソメラーゼＩ阻害剤が、イリノテカンまたはＳＮ−３８である、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、アントラサイクリン、ポドフィロトキシン、アントラキノンおよびアクリジンから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシドである、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤が、抗体および低分子量化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
抗体がベバシズマブである、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
低分子量化合物が、エルロチニブである、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
抗有糸分裂薬が、パクリタキセルおよびドセタキセルから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
抗アポトーシスタンパク質の阻害剤が、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３）である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
増殖性障害を処置するまたは増殖性障害の進行を遅延させる方法において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組み合わせであって、前記方法は処置または遅延を必要とする被検者への該治療用の組み合わせの同時、逐次または個別投与を含む、組み合わせ。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１から１６のいずれか一項に記載の組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２０】
増殖性障害の処置のための薬物の調製における、請求項１に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記治療は上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬を同時に、逐次的にまたは個別に被検者に投与することを含む、使用。
【請求項２１】
増殖性障害を処置するための薬物の調製における、請求項１に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬の使用。
【請求項２２】
抗新生物薬での抗新生物療法によって引き起こされる副作用を低減させるための、該低減を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬を、相乗的抗新生物作用を生じさせるために有効な量で含む組み合わせ製剤を前記哺乳動物に投与することを含むものである、方法。
【請求項２３】
市販用パッケージであって、適切な容器手段の中に、（ａ）上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、ならびに（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬（前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。）を、これらの同時、個別または逐次使用についての説示と共に含むものである、市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌処置の分野に関し、およびより詳細には、相乗的または相加的抗新生物作用を有する、Ｃｄｃ７阻害剤と、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ−ｌｉｋｅ  ａｇｅｎｔ）、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬とを含む抗腫瘍組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｄｃ７は、ＭＣＭ  ＤＮＡヘリカーゼ複合体（Ｍｃｍ２−７）の１つ以上のサブユニットをリン酸化して複製起点で二本鎖ＤＮＡの巻き戻しをもたらす、ＤＮＡ複製起点発火を促進するセリン／トレオニンキナーゼである。サイクリン依存性キナーゼと同様に、Ｃｄｃ７活性は、２つの調節サブユニット、Ｄｂｆ４およびＤｒｆ１／Ｄｂｆ４Ｂ、のうちのいずれか一方の結合を必要とする。Ｓ期中のＣｄｃ７、Ｄｂｆ４およびＤｒｆ１／Ｄｂｆ４Ｂの周期蓄積は、細胞周期中のＣｄｃ７活性を調節する主要メカニズムであると考えられる。
【０００３】
ＲＮＡ干渉によるＣｄｃ７欠乏は、腫瘍細胞をｐ５３非依存的にアポトーシスに入らせるが、正常細胞では細胞周期進行を停止させるだけである。さらに、Ｃｄｃ７は、複製チェックポイントタンパク質ＡＴＲおよびＣｈｋ２の下流標的であり、従って、必須細胞調節因子であるばかりでなく、ＤＮＡ損傷に応答するゲノム完全性にとっても重要である。結果として、トポイソメラーゼ阻害剤または挿入剤の存在下でのＣｄｃ７欠乏は、細胞死を増加させる。
【０００４】
ＤＮＡ複製開始に関与するタンパク質の発現改変は、悪性表現型と密接に相関しており、様々な悪性疾患における臨床転帰の強力なマーカーである。Ｃｄｃ７レベルは、多くの癌細胞系および原発腫瘍、例えば乳癌、肺癌、卵巣癌および黒色腫癌において対応正常組織と比較して増加され、予後不良と相関する。さらに、体細胞ＣＤＣ７突然変異がヒト腫瘍の総合的キノームスクリーニングにより結腸直腸および胃の癌腫において同定されている。ＤＢＦ４も予後関連性を有する皮膚黒色腫発生に関する新規決定因子とみなされており、ならびにＤＢＦ４が結腸、肺および卵巣などの一部の腫瘍細胞系および原発腫瘍において増幅されることもわかっている。
【０００５】
これらの所見は、Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４タンパク質存在度または活性の改変が腫瘍形成中に発生し得ることおよび細胞生存にとって重大な結果をもたらすことを示唆している。
【０００６】
ＤＮＡ複製伸長を標的にする薬物、例えばゲムシタビン、５−フルオロウラシルおよびヒドロキシ尿素の活性代謝産物、トポイソメラーゼ阻害剤またはＤＮＡ挿入剤は化学療法において広く用いられている。複製フォークの遮断は、ＤＮＡ分子を遮断する結果となることが多く、ならびに損傷を感知するおよび薬剤処置に対する細胞応答を媒介するＡＴＲ／ＡＴＭ依存性Ｓ期チェックポイント経路の活性化を遮断する結果となることが多い。対照的に、Ｃｄｃ７阻害は、複製起点の活性化を防止するがＤＮＡ損傷応答および細胞周期ブロックの持続活性化を誘発せず、アポトーシスを誘導する。
【０００７】
一部のヘテロ五員環は、Ｃｄｃ７の強力な阻害剤であることが立証されており、従って、増殖性障害、とりわけ癌の処置に有用である。これらの化合物の１つが現在抗癌剤として開発中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
治療的処置を最適にするために引き続き抗癌剤が必要とされている。本発明は、増殖性障害、とりわけ癌の処置に特に適している、公知の医薬品とＣｄｃ７阻害剤の新たな組み合わせを提供することにより、この必要を満たす。より具体的には、本発明の組み合わせは抗腫瘍剤として治療に非常に有用であり、本発明の組み合わせには、毒性と副作用の両方の点から見て、現在利用できる抗腫瘍薬に付随する欠点がない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、第一の態様において、治療用の組み合わせを提供し、この治療用の組み合わせは、（ａ）式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2013511487.tif 000002
の化合物および、
（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬とを含み、前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。
【００１１】
本発明は、上で説明したとおりの組み合わせの同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤も提供する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、増殖性障害を処置するまたは増殖性障害の進行を遅延させる方法において使用するための本発明による組み合わせに関し、前記方法は、前記処置または遅延を必要とする被検者への前記治療用の組み合わせの同時、逐次的または個別投与を含む。
【００１３】
さらにもう１つの態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された本発明による組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらにもう１つの態様は、増殖性障害の処置のための薬物の調製における上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関し、前記処置は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物と、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬とを同時に、逐次的にまたは個別に被検者に投与することを含む。
【００１５】
もう１つの態様は、増殖性障害を処置するための薬物の調製における、上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物と、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬との使用に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、化学名５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドを有する。この化合物の調製は、ＷＯ２００７１１０３４４（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓ．ｒ．ｌ．）に記載されており；詳細には、ＷＯ２００７１１０３４４の実施例１９、工程３の合成手順に従って遊離塩基形態としてこの化合物を調製することができる。この調製の代替法は、２００９年４月３０日に本出願人の名で出願された、同時係属国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５２６２に記載されている。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などとの酸付加塩を含む。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によると、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤は、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル）、アジリジン（チオテパ）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン、セムスチン）、トリアゼン（ダカルバジンおよびテモゾロミド）および白金誘導体（シスプラチン、オキサプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチン）から成る群より選択される。シスプラチンを、例えばシスプラチンが、例えば商標ＣＤＤＰ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。テモゾロミドを、例えばテモゾロミドが、例えば商標ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。ダカルバジンを、例えばダカルバジンが、例えば商標ＤＴＩＣ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。
【００１９】
本発明のさらに好ましい実施形態によると、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤は、シスプラチンである。
【００２０】
代謝拮抗剤としては、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、フルダラビンおよびエダトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。カペシタビンを、例えばカペシタビンが、例えば商標ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。ゲムシタビンを、例えばゲムシタビンが、例えば商標ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。ペメトレキセドを、例えばペメトレキセドが、例えば商標ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。フルダラビンを、例えばフルダラビンが、例えば商標ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。
【００２１】
トポイソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ＳＮ−３８および９−ニトロカンプトテシンが挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンを、例えばイリノテカンが、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。トポテカンを、例えばトポテカンが、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）で、販売されているような形態で、投与することができる。
【００２２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシンおよびイダルビシン）、ポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシド）、アントラキノン（ミトキサントロンおよびロゾザントロン（ｌｏｓｏｚａｎｔｈｒｏｎｅ））およびアクリジン（アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。エトポシドを、例えばエトポシドが、例えば商標ＥＰＯＳＩＮ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。
【００２３】
成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤は、抗体または低分子量化合物であり得る。前者（抗体）としては、ベバシズマブおよびセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されず；後者（低分子量化合物）としては、エルロチニブおよびゲフィチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ベバシズマブを、例えばベバシズマブが、例えば商標ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。セツキシマブを、例えばセツキシマブが、例えば商標ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。エルロチニブを、例えばエルロチニブが、例えば商標ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。ゲフィチニブを、例えばゲフィチニブが、例えば商標ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。
【００２４】
抗有糸分裂薬としては、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルを、例えばパクリタキセルが、例えば商標ＴＡＸＯＬ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。
【００２５】
プロテアソーム阻害剤としては、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂが挙げられるが、これに限定されない。Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂを、例えばＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂが、例えば商標ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。
【００２６】
抗アポトーシスタンパク質の阻害剤としては、Ｂｃｌ−２阻害剤Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
細胞表面タンパク質に対する抗体としては、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、トシツモマブおよびオファツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。リツキシマブを、例えばリツキシマブが、例えば商標ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）で市販されている形態で、投与することができる。
【００２８】
本発明において、前記組み合わせのそれぞれの活性成分は、相乗的抗新生物作用を生じさせるために有効な量で存在する。
【００２９】
本発明は、抗新生物薬での抗新生物療法によって引き起こされる副作用を低減させるための、この低減を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法も提供し、この方法は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物とアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬およびプロテアソーム阻害剤から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬とを相乗的抗新生物作用を生じさせるために有効な量で含む組み合わせ製剤を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００３０】
用語「相乗的抗新生物作用」とは、本明細書において用いる場合、上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物とアルキル化剤もしくはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬またはプロテアソーム阻害剤との組み合わせの有効量を哺乳動物（ヒトを含む。）に投与することによる成長腫瘍の阻害、好ましくは腫瘍の完全退縮を意味する。
【００３１】
用語「組み合わせ製剤」は、本明細書において用いる場合、上で定義したとおりの組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）を、独立して投与することができる、または該組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の区別された量を有する様々な固定された組み合わせの使用により、即ち同時にまたは異なる時点で、投与することができるという意味で、特に「キット・オブ・パーツ」を規定する。従って、このキット・オブ・パーツのパーツを同時に投与することができ、または継時的にずらして、即ちこのキット・オブ・パーツのいずれのパートについても異なる時点でおよび等しいまたは異なる時間間隔で、投与することができる。非常に好ましくは、これらのパーツの組み合わせ使用での処置される疾患に対する作用が、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用によって得られる作用より大きくなるように、時間間隔を選択する。組み合わせ製剤で投与する組み合わせパートナー（ａ）の総量の組み合わせパートナー（ｂ）の総量に対する比を変えて、例えば、処置すべき患者分集団の必要に、または患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによって様々な必要が存在する場合がある個々の患者の必要に、うまく対処することができる。好ましくは、少なくとも１つの有益な作用、例えば、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の作用の相互強化、特に相乗作用、例えば、相加作用を超える作用、追加の有利な作用、より少ない副作用、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効投薬量での組み合わせ治療効果、ならびに非常に好ましくは、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の強い相乗作用がある。
【００３２】
用語「投与される」または「投与すること」は、本明細書において用いる場合、非経口および／または経口投与を意味する。「非経口」とは、静脈内、皮下および筋肉内（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｏｌａｒ）投与を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の方法において、式（Ｉ）の化合物の投与のために一般に利用される治療コースは、遊離塩基として１ｍｇ／ｍ２から０．５ｇ／ｍ２の範囲である。さらに好ましくは、利用される治療コースは、遊離塩基として約２０ｍｇ／ｍ２／日から約２００ｍｇ／ｍ２／日である。典型的なレジメンは、次の投与スケジュールを含む：１日１回、連続２１日間まで；合計１４日のサイクル（２週サイクル）については１日１回、連続７日間、その後、１週間の休薬期間；１日１回、１４日間、その後、１週間の休薬期間（３週サイクル）；４週サイクルの第１日から第７日および第１５日から第２１日に１日１回。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣もしくはフィルムコート錠、溶液もしくは懸濁液の形態で経口的に；坐剤の形態で直腸的に；非経口的に、例えば筋肉内的に、または静脈内および／もしくはクモ膜下および／もしくは髄腔内注射もしくは注入により、投与することができる。
【００３５】
本発明の方法において、アルキル化剤、好ましくはテモゾロミドの投与のために一般に利用される治療コースは、１日１回、１５ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、連続４２日間まで１日１回、約５０ｍｇ／ｍ２から１５０ｍｇ／ｍ２である。
【００３６】
白金誘導体、好ましくはシスプラチンの投与のために一般に利用される治療コースは、２から４週間ごとに１０ｍｇ／ｍ２／日から１００ｍｇ／ｍ２／日である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、３から４週間に１回、第１日に約５０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２である。
【００３７】
白金誘導体、好ましくはカルボプラチンの投与のために一般に利用される治療コースは、全身曝露（ＡＵＣ値として表される。）、患者の腎機能、および投与スケジュールに依存する。２から４週スケジュールで４から６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣを目標にするレジメンを通常は採用する。さらに好ましくは、４週スケジュールで５ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣを目標にするレジメンを用いる。
【００３８】
代謝拮抗剤、好ましくはゲムシタビンまたはペメトレキセドの投与のために一般に利用される治療コースは、週１回の投与の場合、２００ｍｇ／ｍ２から２０００ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、２１日サイクルの第１および第８日にもしくは２８日サイクルの第１、８、１５日に（ゲムシタビン）または２１日サイクルの第１日に（ペメトレキセド）、約５００ｍｇ／ｍ２から１２５０ｍｇ／ｍ２である。
【００３９】
代謝拮抗剤、好ましくはフルダラビンの投与のために一般に利用される治療コースは、１日１回の投与の場合、１５ｍｇ／ｍ２から４０ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、２８日サイクルの第１から５日に約２５ｍｇ／ｍ２である。
【００４０】
トポイソメラーゼＩ阻害剤、好ましくはイリノテカンの投与のために一般に利用される治療コースは、４２日サイクルの第１、８、１５、２２日にまたは４２日サイクルの第１、１５、２９日にまたは２１日サイクルの第１日に３５ｍｇ／ｍ２から３５０ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、４２日サイクルの第１、８、１５、２２および２９日に１２５ｍｇ／ｍ２である。
【００４１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、好ましくはエトポシドの投与のために一般に利用される治療コースは、２１もしくは２８日サイクルの３から５日間、または２１もしくは２８日サイクルの第１、３、５日に、１日１回、１０ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２、好ましくは１日１回、３５から１００ｍｇ／ｍ２である。これらの投薬量は、ＩＶ投与を意図したものであり、経口投与の場合は用量を倍にする。
【００４２】
成長因子受容体の阻害剤、好ましくはエルロチニブの投与のために一般に利用される治療コースは、１日１回、１０から１０００ｍｇである。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、１日１回、１００から１５０ｍｇである。
【００４３】
成長因子受容体の阻害剤、好ましくはベバシズマブの投与のために一般に利用される治療コースは、１４日サイクルまたは２１日サイクルの第１日に０．１ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、１４日サイクルまたは２１日サイクルの第１日に１から２０ｍｇ／ｍ２である。
【００４４】
抗有糸分裂薬、好ましくはパクリタキセルの投与のために一般に利用される治療コースは、１４もしくは２１日サイクルの第１日に５０ｍｇ／ｍ２から１７５ｍｇ／ｍ２、または週１回、３０ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは一般に利用される治療コースは、２１日サイクルの第１日に１７５ｍｇ／ｍ２である。
【００４５】
プロテアソーム阻害剤、好ましくはボルテゾミブの投与のために一般に利用される治療コースは、３週間ごとに０．１ｍｇ／ｍ２から３０ｍｇ／ｍ２である。
【００４６】
抗アポトーシスタンパク質の阻害剤、好ましくはＮａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３）の投与のために利用される治療コースには明確な基準がないが、数ある要因の中でも、処置すべき疾患および患者の状態に依存する。
【００４７】
細胞表面タンパク質に対する抗体、好ましくはリツキシマブの投与のために一般に利用される治療コースは、週１回の投与の場合、５０ｍｇ／ｍ２から１０００ｍｇ／ｍ２である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、７日サイクルの第１日に約２５０から５００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは３７５ｍｇ／ｍ２である。
【００４８】
本発明の抗新生物療法は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む。）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮癌を含む。）などの癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫、多発性骨髄腫を含む、リンパ系統の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍を含めて（しかしこれらに限定されない。）、すべての癌形態の処置に特に適する。
【００４９】
上で述べたように、本発明の組み合わせの効果は、並行して増加される毒性を伴うことなく有意に増加される。言い換えると、本発明の組み合わせ療法は、本発明の組み合わせのパートナー（ａ）および／またはパートナー（ｂ）の抗腫瘍作用を強化して腫瘍に対する最も有効でより少ない毒性の処置をもたらす。
【００５０】
本発明による医薬組成物は、抗癌療法に有用である。
【００５１】
本発明は、市販用パッケージをさらに提供し、このパッケージは、適切な容器手段の中に、（ａ）上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物ならびに（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬およびプロテアソーム阻害剤から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬（前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。）を、これらの同時、個別または逐次使用についての説示と共に含む。
【００５２】
本発明によるパッケージにおいて、パートナー（ａ）および（ｂ）のそれぞれは、単一の容器手段の中にまたは別個の容器手段の中に存在する。
【００５３】
本発明のもう１つの実施形態は、上で説明したとおりの医薬組成物または製品を含む市販用パッケージである。
【００５４】
細胞増殖の調節におけるｃｄｃ７タンパク質の重要な役割のため、本発明の組み合わせは、例えば両性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｃｅｌｌ）増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後狭窄および再狭窄などの、様々な細胞増殖性障害の処置にも有用である。
【００５５】
本発明の組み合わせは、アポトーシスのモジュレーターとして、癌の処置、ウイルス感染症の処置、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患の予防および神経変性疾患の予防にも有用であり得る。
【００５６】
本発明の組み合わせの活性は、例えば下記のインビボおよびインビトロ試験によって証明される（これらは、本発明を例証するためのものであり、限定するためのものではない。）。
【実施例】
【００５７】
材料および方法。対数増殖期ヒト乳癌（Ｍｃｆ−７）、ヒト卵巣癌（Ａ−２７８０）、ヒト多発性骨髄腫（Ｌ−３６３）、ヒト結腸直腸癌（ＨＣＴ−１１６）およびヒト黒色腫（Ａ−３５７）細胞系を接種し、３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気で温置した。薬物を実験培養物に添加し、３７℃で７２時間、暗所で温置を行った。式（Ｉ）の化合物および抗新生物薬を段階的用量で培地に添加し、この添加を接種の２４時間後から開始した。薬物溶液は、使用直前に調製した。処理の終了時に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）リーダーを使用して細胞内アデノシン三リン酸監視システム（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ−Ｐｒｏｍｅｇａ）により細胞増殖を判定した。Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて対照データに対して処理データを比較することにより、阻害活性を評価した。シグモイド補間曲線を用いて細胞成長の５０％を阻害する用量を計算した。作用機序が互いに完全に独立している薬剤（ｍｕｔｕａｌｌｙ  ｎｏｎｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ）についてのＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの方程式（ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  １９８４；２２：２７−５５）に基づく多剤効果分析用の有標コンピュータプログラムを用いて、組み合わせ指数（Ｃ．Ｉ．）を計算した。この場合、＜１のＣ．Ｉ．は、相加作用を超える作用；Ｃ．Ｉ．：＞３  強い拮抗作用；１．３から３  拮抗作用；１．２から０．８  相加性；０．８から０．３  相乗作用；＜０．３  強い相乗作用を示す。
【００５８】
［実施例１］
ゲムシタビンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｍｃｆ−７ヒト乳腺癌細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表１に示す。
【００５９】
【表１】
2013511487.tif 000003
【００６０】
結果は、式（Ｉ）の化合物を代謝拮抗剤ゲムシタビンと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗または強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００６１】
［実施例２］
シスプラチンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｍｃｆ−７細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表２に示す。
【００６２】
【表２】
2013511487.tif 000004
【００６３】
結果は、式（Ｉ）の化合物を白金含有化合物シスプラチンと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗または強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００６４】
［実施例３］
シスプラチンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ａ２７８０ヒト卵巣癌腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表３に示す。
【００６５】
【表３】
2013511487.tif 000005
【００６６】
結果は、式（Ｉ）の化合物を白金含有化合物シスプラチンと効果的に組み合わせて、この細胞系においてもヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００６７】
［実施例４］
ＳＮ−３８との組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
ＳＮ−３８は、加水分解によりイリノテカンから得られる、イリノテカンの代謝産物である。Ｍｃｆ−７細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表４に示す。
【００６８】
【表４】
2013511487.tif 000006
【００６９】
結果は、式（Ｉ）の化合物をトポイソメラーゼＩ阻害剤ＳＮ−３８と効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００７０】
［実施例５］
エトポシドとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｍｃｆ−７細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表５に示す。
【００７１】
【表５】
2013511487.tif 000007
【００７２】
結果は、式（Ｉ）の化合物をエトポシドと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００７３】
［実施例６］
パクリタキセルとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｍｃｆ−７細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表６に示す。
【００７４】
【表６】
2013511487.tif 000008
【００７５】
結果は、式（Ｉ）の化合物を化合物パクリタキセルと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００７６】
［実施例７］
エルロチニブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｍｃｆ−７細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表７に示す。
【００７７】
【表７】
2013511487.tif 000009
【００７８】
結果は、式（Ｉ）の化合物をエルロチニブと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００７９】
［実施例８］
ボルテゾミブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｍｃｆ−７細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表８に示す。
【００８０】
【表８】
2013511487.tif 000010
【００８１】
結果は、式（Ｉ）の化合物をボルテゾミブと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗または強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００８２】
［実施例９］
ボルテゾミブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表９に示す。
【００８３】
【表９】
2013511487.tif 000011
【００８４】
結果は、式（Ｉ）の化合物をボルテゾミブと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００８５】
［実施例１０］
ＡＢＴ−２６３との組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ｌ−３６３ヒト多発性骨髄腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表１０に示す。
【００８６】
【表１０】
2013511487.tif 000012
【００８７】
結果は、式（Ｉ）の化合物をＡＢＴ−２６３と効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００８８】
［実施例１１］
ダカルバジンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Ａ３７５ヒト黒色腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表１１におよび表１２に示す。
【００８９】
【表１１】
2013511487.tif 000013
【００９０】
【表１２】
2013511487.tif 000014
【００９１】
結果は、同時または逐次処理スケジュールを用いて、式（Ｉ）の化合物をダカルバジンと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
【００９２】
［実施例１２］
式（Ｉ）の化合物とベバシズマブの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
ＣＤ−１  Ｎｕ／Ｎｕ雌マウスをイタリア国のＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した。スチームオートクレーブで処理した（滅菌）床敷を用いてケージの中でこれらの動物を管理し、滅菌した食餌および水を自由に与えた。ＭＸ−１ヒト乳房癌腫（米国微生物系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から）を無胸腺マウスにおいて皮下（ＳＣ）移植により維持した。生存可能ＭＸ−１腫瘍フラグメント（計量２０から３０ｍｇ）をストック腫瘍から無菌的に採取し、トロカール植込みにより無胸腺ヌードマウスの左側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍の出現について定期的に検査した。腫瘍が触診可能となったとき処置を開始した。式（Ｉ）の化合物を経口経路によって１０ｍＬ／ｋｇの容積で第２、４、６、８、１０および１２日に２０ｍｇ／ｋｇの日用量で投与した。ベバシズマブを静脈内経路によって第１、５、９および１３日に２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。組み合わせた場合は、式（Ｉ）の化合物を第２、４、６、８、１０および１２日におよびベバシズマブを第１、５、９および１３日に投与した。腫瘍成長および体重を３日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。２つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した：長さ（ｍｍ）×幅２／２。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した（参考にＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ７：４３７−６０，１９９６を参照のこと）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）腫瘍が所定のサイズ（１ｇ）に達するために必要とする時間（日数）の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表１３に報告する。
【００９３】
【表１３】
2013511487.tif 000015
【００９４】
式（Ｉ）の化合物をベバシズマブと組み合わせたときに観察されたＴ−Ｃは、個々の処置によって得られたＴ−Ｃの単純な加算によって期待されたものに類似しており、相加性を示した。処置群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。
【００９５】
［実施例１３］
式（Ｉ）の化合物とイリノテカンの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
Ｈａｒｌａｎ（イタリア国）からのＢａｌｂ、Ｎｕ／Ｎｕ雄マウスを、滅菌された濾紙カバー、食餌および床敷ならびに酸性水を有するケージの中で、欧州連合司令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）番号８６／６０９／ＥＥＣに従って管理した。ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍フラグメントを皮下内植した。腫瘍が触診可能となったとき処置を開始した。式（Ｉ）の化合物を経口経路によって第２、４、６、８、１０、１２日に１日１回２０ｍｇ／ｋｇの日用量で投与した。イリノテカンを静脈内経路によって第１、５、９日に４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。組み合わせた場合は、式（Ｉ）の化合物を第２、４、６、８、１０、１２日におよびイリノテカンを第１、５、９日に投与した。腫瘍成長および体重を３日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。２つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した：長さ（ｍｍ）×幅２／２。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した（参考にＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ７：４３７−６０，１９９６を参照のこと）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）腫瘍が所定のサイズ（１ｇ）に達するために必要とする時間（日数）の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表１４に報告する。
【００９６】
【表１４】
2013511487.tif 000016
【００９７】
式（Ｉ）の化合物をイリノテカンと組み合わせたときに観察されたＴ−Ｃは、個々の処置によって得られたＴ−Ｃの単純な加算によって期待されたものより優れており、相乗作用を示した。
【００９８】
［実施例１４］
式（Ｉ）の化合物とドセタキセルの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
ＣＤ１  Ｎｕ／Ｎｕ雌マウスをイタリア国のＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した。スチームオートクレーブで処理した（滅菌）床敷を用いてケージの中でこれらの動物を管理し、滅菌した食餌および水を自由に与えた。ＭＸ−１ヒト乳房癌腫（米国微生物系統保存機関から）を無胸腺マウスにおいて皮下（ＳＣ）移植により維持した。生存可能ＭＸ−１腫瘍フラグメント（計量２０から３０ｍｇ）をストック腫瘍から無菌的に採取し、トロカール植込みにより無胸腺ヌードマウスの左側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍の出現について定期的に検査した。治療を開始したとき、平均腫瘍容積は約１１０ｍｍ３であった。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物を経口経路によって第２、４、６、９、１１、１３日に１日１回２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。ドセタキセルを静脈内経路によって第１、８、１５日に５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。組み合わせた場合は、式（Ｉ）の化合物を第２、４、６、９、１１、１３日におよびドセタキセルを第１、８、１５日に投与した。腫瘍成長および体重を３日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。２つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した：長さ（ｍｍ）×幅２／２。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した（参考にＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ７：４３７−６０，１９９６を参照のこと）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）腫瘍が所定のサイズ（１ｇ）に達するために必要とする時間（日数）の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表１５に報告する。
【０１００】
【表１５】
2013511487.tif 000017
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物をドセタキセルと組み合わせたときに観察されたＴ−Ｃは、個々の処置によって得られたＴ−Ｃの単純な加算によって期待されたものより優れており、強い相乗作用を示した。１２０日の観察の後、動物には依然として腫瘍がなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月18日(2012.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用の組み合わせであって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2013511487.tif 000019
の化合物および、
（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬
を含み、前記活性成分が、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在するものである、治療用の組み合わせ。
【請求項２】
アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、白金誘導体である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
白金誘導体が、シスプラチンである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、ダカルバジンである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサートおよびエダトレキサートから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
トポイソメラーゼＩ阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、ＳＮ−３８および９−ニトロカンプトテシンから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、アントラサイクリン、ポドフィロトキシン、アントラキノンおよびアクリジンから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項８】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシドである、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤が、抗体および低分子量化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
抗体がベバシズマブである、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
低分子量化合物が、エルロチニブである、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
抗有糸分裂薬が、パクリタキセルおよびドセタキセルから成る群より選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
抗アポトーシスタンパク質の阻害剤が、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ−２６３）である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１から１４のいずれか一項に記載の組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項１７】
増殖性障害の処置のための薬物の調製における、請求項１に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記治療は上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬を同時に、逐次的にまたは個別に被検者に投与することを含む、使用。
【請求項１８】
増殖性障害を処置するための薬物の調製における、請求項１に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬の使用。
【請求項１９】
市販用パッケージであって、適切な容器手段の中に、（ａ）上で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、ならびに（ｂ）アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される１つ以上の抗新生物薬（前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。）を、これらの同時、個別または逐次使用についての説示と共に含むものである、市販用パッケージ。
【国際調査報告】
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2013511487.tif 000021