(57)【要約】  混合系統キナーゼを含むキナーゼに対する阻害効果を有する化合物を提供する。また、混合系統キナーゼの阻害によって影響を受ける疾患および状態を治療するための、医薬品組成物、前記化合物を調製する方法、合成中間体、および前記化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用する方法も提供する。また、混合系統キナーゼの阻害を含む、神経精神障害の治療方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩＩの化合物
【化１】
2013526609.tif 000268
またはその塩であって、式中、
破線は、第２の結合が、代替的に存在しても存在しなくてもよいことを示し、
Ｘ1およびＸ2は独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ3は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級へテロアルキルから選択され、
Ｙ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＣＨ3）、Ｃ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｏ−、および−ＣＨ2Ｎ−から選択され、
Ｒ2は、フェニルおよび６員単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであり、これらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、シアノ、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロへテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ4は、水素、ＣＨ3、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、
Ｒ14は、低級ヘテロアルキル、低級へテロシクロアルキル、および低級ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ2が、Ｎである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1およびＸ2の両方が、Ｎである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、ＣＨ3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸを有する、
【化２】
2013526609.tif 000269
前記請求項のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ2が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ3が、結合またはＣＨ2から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、フェニルまたは５／６縮合二環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級へテロシクロアルキル、低級へテロシクロアルキル、低級アルキルへテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ14が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された単環式へテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ4が、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、またはＣＨ2から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ14が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、ピペラジニルまたはモルフィリノである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、構造式Ｘを有し、
【化３】
2013526609.tif 000270
式中、
Ｘ3は、ＣＨ、Ｎ、およびＯから選択され、
Ｒ3は、低級シクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、シアノ、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロへテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ16は、低級アルキル、低級カルボキシル、カルボニル、アルコキシエタノン、カルバメート、スルホニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され、これらのいずれも、任意に置換されてもよく、Ｘ3がＯであるとき、Ｒ16は不在である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、インダニル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、これらのいずれも、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセトアミド、メチルアセトアミド、メチルプロピオンアミド、フェニルアセトアミドメチレン、ベンズアミドメチレン、フェニルプロパンアミドメチレン、メトキシ、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2、Ｒ3、またはＲ14が、重水素、フッ素、またはメチルで置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ3が、Ｎである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3が、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、低級カルボキシル、およびシアノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3が、インダニル、インドリル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピラジニル、およびピロロピリジニルから選択され、これらのいずれも、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3が、インドリルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が、炭素原子で、重水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたインダニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ16が、低級アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ3が、Ｎであり、Ｒ16が、ＣＨ3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたインダニルまたはフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、ピロロピリジニルコア上の炭素原子で、重水素、フッ素、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｘの化合物が、ピロロピリジニルコア上の２位で、重水素、フッ素、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
実施例１〜２７９から選択される化合物。
【請求項２７】
医薬品として使用する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＭＬＫ媒介性疾患の治療のための医薬品として使用する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ＭＬＫ３媒介性疾患の治療のための医薬品として使用する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記疾患が、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、および肝炎から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＭＬＫ媒介性疾患の治療のための医薬品の製造における、前記請求項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記ＭＬＫが、ＭＬＫ３である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記疾患が、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、および肝炎から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記請求項のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬品組成物。
【請求項３５】
ＭＬＫを前記請求項のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、ＭＬＫの阻害方法。
【請求項３６】
前記ＭＬＫが、ＭＬＫ３である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記阻害が、他のキナーゼに対して選択的である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療方法。
【請求項３９】
前記疾患が、炎症性疾患または代謝性疾患である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、および末梢性炎症から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が、自己免疫疾患である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患が、癌および肝炎から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
ａ．治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物、および
ｂ．別の治療剤の投与を含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療方法。
【請求項４４】
治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、
心臓細胞の生存の増加、
神経炎症または末梢性炎症の抑制、
免疫細胞の活性化の抑制、
損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および
癌細胞の増殖の抑制から選択される、方法。
【請求項４５】
前記免疫細胞が、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者における神経精神障害の治療方法であって、前記患者に前記請求項のいずれかに記載のＭＬＫ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
前記ＭＬＫが、ＭＬＫ３である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
患者における神経精神障害の治療方法であって、前記患者に前記請求項のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４９】
前記障害が、心理的障害である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記障害が、鬱病、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記障害が、外傷性脳損傷である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記外傷性脳損傷が、脳卒中である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記障害が、聴覚または視覚の神経障害である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害が、中毒性難聴、難聴、内耳の急性損傷、音響外傷、および発破騒音に起因する損傷から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の治療剤が、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記第２の治療剤が、ＣＥＰ１３４７である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、
神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、
ニューロン形成の促進、
シナプス形成の促進、
神経損傷の予防または低減、および
シナプス機能を含む、神経機能の回復または向上から選択される、方法。
【請求項６０】
治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、
神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、
心臓細胞の生存の増加、
ニューロン形成の促進、
シナプス形成の促進、
神経損傷の予防または低減、
神経機能の回復または向上、
神経炎症または末梢性炎症の抑制、
免疫細胞の活性化の抑制、
損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および
癌細胞の増殖の抑制から選択される、方法。
【請求項６１】
前記免疫細胞が、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＬＫＫＲ２媒介性疾患の治療方法であって、治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記疾患が、ドーパミン作動性経路の神経変性と関連する状態である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ドーパミン作動性経路の神経変性と関連する状態が、パーキンソン病である、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援の承認
本発明は、国立衛生研究所により付与されたＭＨ０６４５７０の下で、政府支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年５月２４日出願の米国特許仮出願第６１／３４７，６９４号の優先権の利益を主張し、当該出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物タンパク質キナーゼは、重要な細胞機能の調節に関与する。タンパク質キナーゼ活性の機能不全が、いくつかの疾患および障害と関連しているという事実から、タンパク質キナーゼは、薬物開発の対象となっている。
【０００４】
混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）は、細胞にストレスを与える様々な刺激に応答して活性化するために、ＪＮＫおよびｐ３８ＭＡＰＫを標的とする、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼである。結果として、ＭＬＫは、広範な細胞過程を調節する。ＭＬＫ３は、最も広範囲に発現するＭＬＫファミリーメンバーであり、ニューロンおよび脳常在性の単核食細胞中に存在する。ＭＬＫ３は、Ｃｄｃ４２およびＲａｃ等のＲａｓスーパーファミリーのＧＴＰａｓｅによって活性化され、ロイシンジッパーインターフェイスを介して、タンパク質の二量体化を誘起し、タンパク質活性化ループ内のＴｈｒ２７７およびＳｅｒ２８１における自己リン酸化、ならびにその後の酵素の活性化をもたらす。
【０００５】
混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）阻害剤、ＣＥＰ１３４７の臨床前研究は、本薬剤が、アルツハイマーペプチドＡβへの曝露を含む、広範囲の侵襲からニューロンを保護し得ることを示している。パーキンソニズムの１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンモデルを使用した研究は、運動障害および神経変性の治療におけるＣＥＰ１３４７の有効性を示し、ＣＥＰ１３４７媒介性の神経保護作用も、メタンフェタミンに曝露したヒト中脳由来ニューロンを使用する、パーキンソン病のインビトロモデルにおいて観察されている。この発見は、ＣＥＰ１３４７が、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）等の神経学的合併症の状況においても、保護的であり得ることを示唆する。実際に、Ｂｏｄｎｅｒらは、ＣＥＰ１３４７が、一次ラット海馬ニューロンならびに後根神経節ニューロンを、ＣＥＰ１３４７を使用しなければ致死的であったＨＩＶ−１  ｇｐ１２０への曝露の効果から保護することができることを示している。ＣＥＰ１３４７が、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）ファミリーの活性を阻害することによって、この効果を媒介することが決定された。
【０００６】
Ｍａｇｇｉｒｗａｒらは、近年、ＭＬＫ３へのＨＩＶ−１神経毒Ｔａｔおよびｇｐ１２０の効果を試験した。Ｔａｔおよびｇｐ１２０は、一次ラットニューロンにおけるＭＬＫ３の自己リン酸化を誘導することが示されており、これはＣＥＰ１３４７の添加によって無効となる。これらの研究は、ＭＬＫ３の正常機能が、これらのＨＩＶ−１神経毒によって障害され、下流シグナル伝達事象をもたらし、結果として神経細胞死および単球活性化（炎症性サイトカインの放出を伴う）を引き起こすことを示唆する。ごく最近、Ｅｇｇｅｒｔらは、ＣＥＰ１３４７が、ＨＩＶ−１感染のインビボモデルにおいて神経保護的であり、小膠細胞の活性化を反転させ、正常シナプス構造を回復させるとともに、ＨＩＶ−１感染に応答して、マクロファージ分泌プロファイルを栄養対毒性発現型に回復させることを示している。Ｅｇｇｅｒｔ，Ｄ．，Ｇｏｒａｎｔｌａ，Ｓ．，Ｐｏｌｕｅｋｏｖａ，Ｌ．，Ｄｏｕ，Ｈ．，Ｓｃｈｉｆｉｔｔｏ，Ｇ．，Ｍａｇｇｉｒｗａｒ，Ｓ．Ｂ．，Ｄｅｗｈｕｒｓｔ，Ｓ．，Ｇｅｌｂａｒｄ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｈ．Ｅ．Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ：“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＣＥＰ−１３４７  ｉｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０  Ｊａｎ  １５；１８４（２）：７４６−５６．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｄｅｃ  ４．］
【０００７】
最近では、ＭＬＫ３が、ＨＩＶウイルスの生成を誘発することが示されている。結果として、いくつかの証拠は、現在、ＭＬＫ３の阻害剤が、神経ＡＩＤＳを含む、多数の神経学的状態の治療として機能し得ることを支持する。ＣＥＰ１３４７は、理想的な薬物動態的特性を有さず、ＣＮＳへ入り込むその能力に潜在的な影響を及ぼし得る、またはＣＮＳ中の治療濃度を維持し得る。向上した薬物動態および脳透過特性を有する他の小分子ＭＬＫ３阻害剤が必要とされる。
【０００８】
ＭＬＫ３の阻害剤は、精神的疾患の治療における用途も見出すことができる。鬱病は、多因子病因を有する複雑な疾患である。これは、脳の特定領域内の遺伝因子、正常な神経シグナル伝達の変化、および所定のニューロトロフィン（例えば、脳由来ニューロトロフィン因子、ＢＤＮＦ）のレベルの低下を含み得る（Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｎｅｓｔｌｅｒ．２００８．Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：８９４−９０２）。鬱病の治療は、ＳＳＲＩ等の薬物、ならびに認知行動療法（「会話療法」）および他の考案、例えば、運動を含む。興味深いことに、ＳＳＲＩおよび運動は、それらが神経発生を促進するという共通の特性を共有し、これは、神経可塑性および再形成に及ぼす効果のために、抗鬱作用に関連すると考えられる（Ｋｒｉｓｈｎａｎ、上記を参照）。
【０００９】
混合系統キナーゼ３（ＭＬＫ３）の薬理学的遮断は、ニューロトロフィン媒介性のシグナル伝達経路の活性化、およびニューロトロフィン受容体の発現の増加をもたらし、結果として、ＢＤＮＦを含む内因性ニューロトロフィンに対する応答性を強化することが示されている（Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｈ．，Ａ．Ｊ．Ｐａｄｅｎ，ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊｒ．２００５．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３１２：１００７−１９）。ＭＬＫ３阻害剤は、ＢＤＮＦ自体の生成を増加させることも示されている（Ｃｏｎｆｏｒｔｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３９：１−７）。
【００１０】
ＳＳＲＩおよびＭＬＫ３阻害剤による併用治療は、ＭＬＫ３阻害剤のニューロトロフィン感作効果およびそれらがＢＤＮＦを直接上方調節する能力に起因して、ニューロン形成の相乗的な促進をもたらし得る（Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｏｒｔｉ、上記を参照）。この化合物が共投与された場合、ＳＳＲＩの治療効果の向上（おそらく会話療法および運動についても）ももたらされ得る。
【００１１】
ＭＬＫ３阻害剤への曝露は、鬱病のある個人の海馬におけるＢＤＮＦレベルの低下も補い得、それによって、鬱病を緩和する（「ＢＤＮＦ仮説」に基づいて）（Ｋｒｉｓｈｎａｎ、上記を参照）。
【００１２】
二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）は、キナーゼのＭＬＫファミリーのメンバーである。ＭＬＫの阻害は、糖毒性および反応性酸素種に関連する複数のシグナル伝達経路を遮断することができる。糖尿病ニューロパチーの病因は、ＪＮＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路の活性化と関連している。ＤＬＫを含むＭＬＫファミリーのメンバーは、糖尿病性ニューロパチーを含む疾患の治療に対する標的を表し、ＭＬＫ３の特定の阻害剤、ならびに混合したＤＬＫ／ＭＬＫ３阻害剤を使用して、これらの疾患を治療することができる。
【発明の概要】
【００１３】
本明細書で具現化され大まかに述べられる、開示される材料、化合物、組成物、物品、装置、および方法の目的に従って、開示される主題は、組成物およびこのような組成物を調製して使用する方法に関する。他の態様では、ＬＲＲＫ２、ＤＬＫ、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、およびＭＬＫ３を含むキナーゼに対して阻害効果を有する化合物が、本明細書に開示される。関連態様では、以下に記載される式Ｉの化合物も本明細書に開示される。したがって、キナーゼの調節を伴う治療方法に使用することができる、新規の化合物が本明細書に提供される。また、キナーゼの阻害によって影響を受ける疾患および状態を治療するための、医薬品組成物、該化合物を調製する方法、合成中間体、ならびに該化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用する方法も提供する。
【００１４】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【化１】
2013526609.tif 000002
式中、
破線は、第２の結合が、代替的に存在しても存在しなくてもよいことを示し、Ｘ2がＮであるとき、存在せず、
Ｘ1は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ2は、ＣＲ13およびＮから選択され、
Ｙ1は、−（ＣＲ6aＲ6b）m−Ｚ1−（ＣＲ7aＲ7b）n−であり、
Ｙ2は、−（ＣＲ8aＲ8b）p−Ｚ2−（ＣＲ9aＲ9b）q−であり、
Ｙ3は、−（ＣＲ10aＲ10b）r−Ｚ3−（ＣＲ11aＲ11b）s−であり、
Ｙ4は、−（ＣＨ2）t−Ｚ4−であり、
Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｒ12）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）、Ｎ（Ｒ12）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ12）、およびＮ（Ｒ12）Ｓ（Ｏ）2から選択され、
Ｚ4は、結合、Ｏ、およびＮから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、それぞれ独立して、０〜６の整数であり、
ｔは、０〜２の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよいか、またはＲ1およびＲ2は、それぞれ追加として、ヘテロアルキルであってもよく、またＲ1およびＲ2が、任意に置換され得る、３〜５個の原子を含む、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキル架橋を一緒に形成するように、一緒に結合されてもよく、
Ｒ4は、水素、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルオキシ、低級チオアルコキシ、低級ヘテロシクロアルキル、アリール、低級アラルキル、低級ヘテロアリール、低級へテロアラルキル、アミド、アシル、アミノ、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよいか、またはＲ3およびＲ4は、それぞれ追加として、ヘテロアルキルであってもよく、またＲ1およびＲ2が、任意に置換され得る、３〜５個の原子を含む、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキル架橋を一緒に形成するように、一緒に結合されてもよく、
Ｒ5およびＲ13は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、低級アリール、低級アリールアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキルアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、また追加として、Ｒ13およびＲ3は、任意に置換され得る、３〜６個の原子を含む、低級スピロ−シクロアルキルまたはスピロ−フェニルを形成するように、一緒に結合されてもよく、Ｘ2がＮである場合、Ｒ13は存在せず、
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11a、Ｒ11b、およびＲ12は、それぞれ独立して、結合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ14は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ16は、低級アルキル、カルボキシル、カルボニル、アルコキシエタノン、カルバメート、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される。
【００１５】
例えば、Ｙ1が、−（ＣＲ6aＲ6b）m−Ｚ1−（ＣＲ7aＲ7b）n−であるとき、ｍおよびｎは両方とも、０であり、Ｚ1が結合であるとき、Ｙ1は、親環系をＲ1と結合する直接結合に折り畳まれる。これは、Ｙ2およびＹ3を含む、本明細書で使用される全ての類似構成に当てはまる。また、例えば、Ｙ1が、−（ＣＲ6aＲ6b）m−Ｚ1−（ＣＲ7aＲ7b）n−であるとき、Ｙ1の右端部分は、親分子に付着する。
【００１６】
ある実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4は、６原子長以下である。
【００１７】
ある実施形態において、Ｒ4は、水素、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択される。
【００１８】
ある実施形態において、Ｒ4は、（Ｏ）であり、Ｒ4と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在しない。
【００１９】
ある実施形態において、Ｒ4は、水素であり、Ｒ4と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在せず、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在する。
【００２０】
ある実施形態において、Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、および重水素から選択される。
【００２１】
ある実施形態において、
Ｘ1は、ＣＨであり、
Ｘ2は、Ｃである。
【００２２】
ある実施形態において、
Ｘ1は、Ｎであり、
Ｘ2は、Ｎである。
【００２３】
ある実施形態において、
Ｘ1は、ＣＨであり、
Ｘ2は、Ｎである。
【００２４】
ある実施形態において、
Ｘ1は、Ｎであり、
Ｘ2は、Ｃである。
【００２５】
ある実施形態において、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1およびＲ5は両方とも、水素である。
【００２６】
ある実施形態において、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
ｑおよびｓは、それぞれ、０であり、
Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立して、結合およびＯから選択される。
【００２７】
ある実施形態において、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a、Ｒ8b、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11a、Ｒ11b、およびＲ12は全て、水素である。
【００２８】
ある実施形態において、化合物は、構造式ＩＩを有し、
【化２】
2013526609.tif 000003
式中、
破線は、第２の結合が、代替的に存在しても存在しなくてもよいことを示し、
Ｘ1は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｘ2は、ＣおよびＮから選択され、
Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｙ4は、−（ＣＨ2）m、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮ−から選択され、
ｍは、０〜２の整数であり、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミド、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよいか、またはＲ1およびＲ2は、それぞれ追加として、ヘテロアルキルであってもよく、またＲ1およびＲ2が、任意に置換され得る、３〜５個の原子を含む、アルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキル架橋を一緒に形成するように、一緒に結合されてもよく、
Ｒ4は、水素、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級シクロアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級アルコキシから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、また追加として、Ｒ13およびＲ3は、一緒に結合されて、任意に置換され得る、３〜６個の原子を含む、低級スピロ−シクロアルキルまたはスピロ−ファニルを形成してもよく、Ｒ14は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００２９】
ある実施形態において、化合物は、構造式ＩＩＩを有し、
【化３】
2013526609.tif 000004
式中、
破線は、第２の結合が、代替的に存在しても存在しなくてもよいことを示し、
Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ3は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級へテロアルキルから選択され、
Ｙ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＣＨ3）、Ｃ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｏ−、および−ＣＨ2Ｎ−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮ−から選択され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ2は、フェニルおよび６員単環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであり、それらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、シアノ、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロへテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ4は、水素、ＣＨ3、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、
Ｒ14は、低級ヘテロアルキル、低級へテロシクロアルキル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００３０】
ある実施形態において、Ｘ1は、Ｎであり、Ｘ2は、Ｎであるか、またはＸ1およびＸ2は両方とも、Ｎである、化合物。
【００３１】
Ｒ4が、ＣＨ3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【００３２】
ある実施形態において、化合物は、式ＩＶおよび式Ｖから選択される構造式を有し、
【化４】
2013526609.tif 000005
式中、
Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ3は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級へテロアルキルから選択され、
Ｙ4は、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮ−から選択され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級アリール、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ14は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００３３】
ある実施形態において、Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。
【００３４】
ある実施形態において、Ｙ3は、結合またはＣＨ2から選択される。
【００３５】
ある実施形態において、Ｒ3は、フェニルまたは５／６縮合二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級へテロシクロアルキル、低級へテロシクロアルキル、低級アルキルへテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００３６】
ある実施形態において、Ｒ14は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された単環式へテロシクロアルキルである。
【００３７】
ある実施形態において、Ｙ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、およびＣＨ2から選択される。
【００３８】
ある実施形態において、Ｒ14は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、ピペラジニルまたはモルフィリノである。
【００３９】
ある実施形態において、化合物は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、および式ＩＸから選択される構造式を有し、
【化５】
2013526609.tif 000006
式中、
Ｙ3は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級へテロアルキルから選択され、
Ｙ4は、Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮ−から選択され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ2は、フェニル、６員単環式ヘテロアリール、および５／６縮合二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ3は、低級シクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ14は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００４０】
ある実施形態において、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、低級シクロアルキル、低級アリール、および単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｒ2は、フェニルおよび低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００４３】
さらなる実施形態において、Ｒ2は、フェニル、６員単環式ヘテロアリール、および５／６縮合二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００４４】
さらなる実施形態において、Ｒ2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００４５】
さらなる実施形態において、Ｒ2は、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、メトキシ、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４６】
さらなる実施形態において、Ｒ2は、任意に置換されたフェニルである。
【００４７】
さらなる実施形態において、Ｒ2は、
【化６】
2013526609.tif 000007
から選択され、
式中、
ｕは、０〜３の整数であり、
Ｙ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＣＨ3）、Ｃ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｏ−、および−ＣＨ2Ｎ−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮ−から選択され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ14は、不在、低級シクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
各Ｒ15は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、低級アミノ、低級アミド、低級スルホンアミド、および低級スルホニルから選択される。
【００４８】
ある実施形態において、Ｒ14は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、およびＮ（ＣＨ3）2から選択される。
【００４９】
ある実施形態において、各Ｒ15は、独立して、から選択され、Ｒ15は、独立して、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳ（Ｏ）2ＣＨ3、メトキシ、およびメチルから選択される。
【００５０】
ある実施形態において、
Ｙ4は、−（ＣＨ2）m−であり、
ｍは、０であり、
Ｒ14は、不在であり、
ｕは、０〜３の整数であり、
Ｒ15は、独立して、から選択され、Ｒ15は、独立して、フッ素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＳ（Ｏ）2ＣＨ3、メトキシ、およびメチルから選択される。
【００５１】
ある実施形態において、Ｙ4は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ、および−ＣＨ2−から選択される。
【００５２】
ある実施形態において、Ｙ4は、−ＣＨ2−である。
【００５３】
ある実施形態において、Ｙ3は、結合または低級アルキルから選択される。
【００５４】
ある実施形態において、Ｙ3は、結合またはメチルから選択される。
【００５５】
ある実施形態において、Ｙ3は、結合である。
【００５６】
ある実施形態において、Ｒ3は、低級シクロアルキル、低級アリール、および単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００５７】
ある実施形態において、Ｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級ヘテロシクロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ3は、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、インダニル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００５９】
ある実施形態において、Ｒ3は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセトアミド、メチルアセトアミド、メチルプロピオンアミド、フェニルアセトアミドメチレン、ベンズアミドメチレン、フェニルプロパンアミドメチレン、メトキシ、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６０】
ある実施形態において、構造式ＩＩＩの化合物
【化７】
2013526609.tif 000008
またはその塩が提供され、
式中、
破線は、第２の結合が、代替的に存在しても存在しなくてもよいことを示し、
Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ3は、結合であり、
Ｙ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＣＨ3）、Ｃ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｏ−、および−ＣＨ2Ｎ−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）mＯ−、および−（ＣＨ2）mＮ−から選択され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ2は、フェニルおよび６員単環式ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ3は、任意に置換された二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ4は、水素、ＣＨ3、（Ｏ）、および（Ｓ）から選択され、
Ｒ14は、任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００６１】
ある実施形態において、Ｒ3は、任意に置換された５／６縮合二環式ヘテロアリールである。
【００６２】
ある実施形態において、Ｙ4は、ＣＨ2である。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ14は、任意に置換されたピペラジニルである。
【００６４】
ある実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルオキシ、アリール、シアノ、またはニトロから選択される。
【００６５】
ある実施形態において、Ｒ1およびＲ2は一緒に、ブタジエニレン架橋を形成する。
【００６６】
ある実施形態において、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1、Ｒ5、およびＲ4は、水素であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００６７】
ある実施形態において、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1、Ｒ5、およびＲ4は、水素であり、
Ｒ2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ3は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００６８】
ある実施形態において、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1、Ｒ5、およびＲ4は、水素であり、
Ｒ1は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択され、
Ｒ2は、５置換−１，２，３−トリメトキシベンゼン、４置換−１，２−ジメトキシフェニル、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００６９】
ある実施形態において、
Ｒ1、Ｒ5、およびＲ4は、水素であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００７０】
式Ｉのある実施形態において、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1、Ｒ5、およびＲ4は、水素であり、
Ｒ2は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ3は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００７１】
式Ｉのある実施形態において、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1、Ｒ5、およびＲ4は、水素を表し、
Ｒ3は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択され、
Ｒ2は、５置換−１，２，３−トリメトキシベンゼン、４置換−１，２−ジメトキシベンゼン、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７２】
ある実施形態において、
Ｒ4は、（Ｏ）であり、Ｒ4と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在せず、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1およびＲ5は、それぞれ、水素であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【００７３】
ある実施形態において、
Ｒ4は、（Ｏ）であり、Ｒ4と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在せず、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1およびＲ5は、それぞれ、水素であり、
Ｒ2は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ3は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７４】
ある実施形態において、
Ｒ4は、（Ｏ）であり、Ｒ4と縮合二環式コアとを結合する第２の結合は存在し、かつ縮合二環式コアの５員部分における第２の結合は、存在せず、
ｍおよびｎは両方とも、０であり、
Ｚ1は、結合であり、
Ｒ1およびＲ5は、それぞれ、水素であり、
Ｒ3は、５置換−１Ｈ−インドール、５置換ピリジン−２−アミン、または５置換ピリミジン−２−アミンから選択され、
Ｒ2は、５置換−１，２，３−トリメトキシベンゼン、４置換−１，２−ジメトキシベンゼン、５置換ピリジン−２−アミン、および５置換ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００７５】
ある実施形態において、任意に置換される基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ4は、フッ素で一置換または多置換される。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ5は、フッ素で一置換または多置換される。
【００７８】
ある実施形態において、化合物は、構造式Ｘを有し、
【化８】
2013526609.tif 000009
式中、
Ｘ3は、ＣＨ、Ｎ、およびＯから選択され、
Ｒ3は、低級シクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、（Ｏ）、（Ｓ）、シアノ、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロへテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ16は、低級アルキル、低級カルボキシル、カルボニル、アルコキシエタノン、カルバメート、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、Ｘ3がＯであるとき、Ｒ16は不在であり、
式Ｘの化合物は、炭素原子において、重水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、および低級ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００７９】
ある実施形態において、式Ｘの化合物は、炭素原子において、重水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、および低級ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００８０】
ある実施形態において、式Ｘの化合物は、炭素原子において、重水素、ハロゲン、低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００８１】
ある実施形態において、式Ｘの化合物は、炭素原子において、重水素、フッ素、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００８２】
ある実施形態において、Ｘ3は、Ｎである。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ3は、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、インダニル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、それらのいずれも、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセトアミド、メチルアセトアミド、メチルプロピオンアミド、フェニルアセトアミドメチレン、ベンズアミドメチレン、フェニルプロパンアミドメチレン、メトキシ、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ3は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、低級カルボキシル、およびシアノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ3は、ヘテロアリールである。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ3は、任意に置換された二環式ヘテロアリールである。
【００８７】
ある実施形態において、Ｒ3は、インダニル、インドリル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピラジニル、およびピロロピリジニルから選択され、それらのいずれも、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ3は、炭素原子において、重水素、ハロゲン、低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ3は、炭素原子において、重水素、ハロゲン、低級アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたインダニルである。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ16は、低級アルキルである。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ14は、重水素、フッ素、またはメチルで置換される。
【００９２】
ある実施形態において、Ｘ3は、Ｎである。
【００９３】
ある実施形態において、Ｘ3は、Ｎであり、Ｒ16は、ＣＨ3である。
【００９４】
ある実施形態において、式Ｘの化合物は、ピロロピリジニルコア上の炭素原子において、重水素、フッ素、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００９５】
ある実施形態において、式Ｘの化合物は、ピロロピリジニルコア上の２位において、重水素、フッ素、およびメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ3は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたインダニルまたはフェニルである。
【００９７】
ある実施形態において、化合物は、構造式ＸＩを有し、式中、
【化９】
2013526609.tif 000010
Ｘ3は、Ｃ、Ｎ、およびＯから選択され、
Ｒ3は、低級シクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、および重水素から選択され、
Ｒ16は、低級アルキル、カルボキシル、カルボニル、アルコキシエタノン、カルバメート、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよく、Ｘ3がＯであるとき、Ｒ16は不在である。
【００９８】
ある実施形態において、実施例１〜２７９から選択される化合物が提供される。
【００９９】
また、医薬品として使用する、本明細書に開示される化合物も本明細書に提供される。
【０１００】
また、ＭＬＫ媒介性疾患の治療のための医薬品として使用する、本明細書に開示される化合物も本明細書に提供される。
【０１０１】
また、ＭＬＫ媒介性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物の使用も本明細書に提供される。
【０１０２】
また、ＬＲＲＫ２媒介性疾患の治療のための医薬品として使用する、本明細書に開示される化合物も本明細書に提供される。
【０１０３】
また、ＬＲＲＫ２媒介性疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物の使用も本明細書に提供される。
【０１０４】
また、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬品組成物も本明細書に提供される。
【０１０５】
また、実施例１〜１６７および１８０〜２１９から選択される化合物を含む、医薬品組成物も本明細書に提供される。
【０１０６】
また、ＭＬＫを式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＭＬＫの阻害方法も本明細書に提供される。
【０１０７】
ある実施形態において、該ＭＬＫは、ＭＬＫ３である。
【０１０８】
ある実施形態において、該ＭＬＫは、ＤＬＫである。
【０１０９】
ある実施形態において、該阻害は、他のキナーゼに対して選択的である。
【０１１０】
また、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療方法も本明細書に提供される。
【０１１１】
ある実施形態において、該疾患は、炎症性疾患または代謝性疾患である。
【０１１２】
ある実施形態において、該疾患は、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、およびＨＩＶ認知症から選択される。
【０１１３】
また、
ａ）治療有効量の式Ｉの化合物、および
ｂ）別の治療剤の投与を含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療方法も本明細書に提供される。
【０１１４】
ある実施形態において、該障害は、心理的障害である。
【０１１５】
ある実施形態において、該疾患は、鬱病、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される。
【０１１６】
ある実施形態において、該障害は、外傷性脳損傷である。
【０１１７】
ある実施形態において、該外傷性脳損傷は、脳卒中である。
【０１１８】
ある実施形態において、該障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ＨＩＶ認知症、およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される。
【０１１９】
ある実施形態において、該障害は、聴覚または視覚の神経障害である。
【０１２０】
ある実施形態において、該障害は、中毒性難聴、難聴、内耳の急性損傷、音響外傷、および発破騒音に起因する損傷から選択される。
【０１２１】
ある実施形態において、本明細書に開示される治療の方法は、治療レジメンの一部として、第２の治療剤の投与をさらに含む。該化合物は、同一の投与形態で、または別々に送達されてもよく、さらに同時に、または一方の後に他方が摂取されてもよい。
【０１２２】
ある実施形態において、該第２の治療剤は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）である。
【０１２３】
ある実施形態において、該第２の治療剤は、ＣＥＰ１３４７である。
【０１２４】
また、
ａ）治療有効量のＭＬＫ阻害剤、および
ｂ）別の治療剤の投与を含む、ＭＬＫ媒介性疾患の治療方法も本明細書に提供される。
【０１２５】
ある実施形態において、該第２の治療剤は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）である。
【０１２６】
ある実施形態において、該第２の治療剤は、ＣＥＰ１３４７である。
【０１２７】
治療有効量の本明細書に開示される化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法も本明細書に提供され、該効果は、
神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、
心臓細胞の生存の増加、
ニューロン形成の促進、
シナプス形成の促進、
神経損傷の予防または低減、
シナプス機能を含む、神経機能の回復または向上、
神経炎症または末梢性炎症の抑制、
免疫細胞の活性化の抑制、
損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および
癌細胞の増殖の抑制から選択される。
【０１２８】
ある実施形態において、該効果は、
心臓細胞の生存の増加、
神経炎症または末梢性炎症の抑制、
免疫細胞の活性化の抑制、
損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および
癌細胞の増殖の抑制から選択される。
【０１２９】
ある実施形態において、該免疫細胞は、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される。
【０１３０】
ある実施形態において、該効果は、
神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、
心臓細胞の生存の増加、
ニューロン形成の促進、
シナプス形成の促進、
神経損傷の予防または低減、
シナプス機能を含む、神経機能の回復または向上、
神経炎症または末梢性炎症の抑制、
免疫細胞の活性化の抑制、
損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および
癌細胞の増殖の抑制から選択される。
【０１３１】
ある実施形態において、該免疫細胞は、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される。
【０１３２】
ある実施形態において、該効果は、
神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、
ニューロン形成の促進、
シナプス形成の促進、
神経損傷の予防または低減、および
神経機能の回復または向上から選択される。
【０１３３】
また、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、ＬＫＫＲ２媒介性疾患の治療方法も本明細書に提供される。
【０１３４】
ある実施形態において、該疾患は、ドーパミン作動性経路の神経変性と関連する状態である。
【０１３５】
ある実施形態において、該ドーパミン作動性経路の神経変性と関連する状態は、パーキンソン病である。
【０１３６】
開示される主題のさらなる利点は、続く記載において部分的に記述され、記載から部分的に明らかになり、または以下に記載される態様の実践によって教示され得る。以下に記載される利点は、添付の特許請求項の範囲で特に指摘される要素および組み合わせによって実現され、達成されるであろう。前述の発明の概要および以下の発明を実施するための形態の両方は、例示および説明となるのみであって、限定ではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０１３７】
本明細書に記載される化合物、組成物、物品、装置、および方法は、開示される主題および実施例の特定の態様の以下の発明を実施するための形態を参照することによってより容易に理解され得る。
【０１３８】
本発明の化合物、組成物、物品、装置、および方法を、開示し、説明する前に、以下に記載される態様が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、当然ながら変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される技術用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定することを意図しないことも理解すべきである。
【０１３９】
また、本明細書全体を通して、様々な刊行物が参照される。開示される事柄に関連する最新技術をさらに十分に説明するために、これらの刊行物の開示全体が、参照によって本出願に取り込まれる。開示される参照文献はまた、その参照文献の拠り所とされる文章において論じられている、それらに含まれる材料について参照により、本明細書に個別にかつ明確に取り込まれる。
【０１４０】
本明細書および以下の請求項では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語を参照されたい。
【０１４１】
本明細書および添付の請求項で使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が特に明確に指示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「１つの組成物」への言及には、２つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「化合物」への言及は、２つ以上のかかる化合物の混合物等を含む。
【０１４２】
「任意の（Ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、引き続いて記載される事象または状況が起こるかもしれないし、または起こらないかもしれないことを意味し、その記載が、事象または状況が起こる例およびそれが起こらない例を含むことを意味する。
【０１４３】
値の範囲が開示され、「ｎ1〜ｎ2」という表記が使用されるとき、ｎ1およびｎ2は数字であり、次に、特に指定されない限り、この表記は、数字自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値の間の全体または連続であり得、末端値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位であるため、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことが意図される。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲を比較すると、１μＭ、３μＭ、および任意の数の有意な数字の間にある全てを含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）。
【０１４４】
本明細書で使用される、「約」という用語は、それが修飾する数値を適格とすることが意図され、かかる値を誤差の範囲内の変数として表示する。特定の誤差範囲、例えば、データのチャートまたは表において提供される平均値に対する標準偏差が列挙されていない場合、「約」という用語は、列挙された値を包含する範囲、および有効数字を考慮して、該図面に対して同様に切り上げまたは切り捨てることによって含まれる範囲を意味することを理解されたい。
【０１４５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに結合する原子が炭素である任意の他の部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【０１４６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、該アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、例えば、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２つ以上の位置に結合する炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，４−ブタジエニル、イソプレニル、ビニル等が挙げられる。特に明記されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０１４７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルという用語が以下に定義される通りである、アルキルエーテルラジカルを指す。好適なアルキルエーテルラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【０１４８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。ある実施形態において、該アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義されるように、任意に置換されてもよい。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、へキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、メチレン（−ＣＨ2−）等の２つ以上の位置に結合する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する、飽和脂肪族基を指す。特に明記されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０１４９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等のモノまたはジアルキル化された形成基であり得る。
【０１５０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキリデン」という用語は、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属する、アルケニル基を指す。
【０１５１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキルという用語が上で定義される通りであり、硫黄が単一または二重に酸化され得る、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指す。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。
【０１５２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、該アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置に結合する炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。特に明記されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０１５３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、またはその逆である、下記のようなアミノ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で定義されるように、または具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義されるように、ＲおよびＲ′を有する−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ′）基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で定義されるように、または具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義されるように、ＲおよびＲ′を有するＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）−基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシルアミノ」という用語は、アミノ基を介して親部分に結合するアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１５４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミノ」という用語は、ＲおよびＲ′が、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれもそれ自体が任意に置換されてもよい、−ＮＲＲ′を指す。また、ＲおよびＲ′は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【０１５５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリール」という用語は、１個、２個、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は、一緒に縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【０１５６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１６０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。
【０１６１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１６２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、ベンゼンに由来する二価ラジカルＣ6Ｈ4＝を指す。例には、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
【０１６３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「カルバメート」という用語は、窒素または酸素末端のいずれかから親分子部分に結合してもよく、本明細書に定義されるように、任意に置換されてもよい、カルバミン酸（−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−）のエステルを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ′基を指し、本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ′基を指す。ＲおよびＲ′は、本明細書に定義される通りであるか、または具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。
【０１６４】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせの場合は−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１６５】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは対応する「カルボン酸塩」陰イオンを指し、例えば、カルボン酸塩中にある。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは本明細書に定義される通りである。「Ｏ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義される通りである。
【０１６６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１６７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シクロアルキル」または代替として「炭素環」という用語は、飽和または部分的に飽和した単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、各環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書に定義されるように任意に置換された、ベンゾ縮合環系であってもよい。ある実施形態において、該シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が挙げられる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、縮合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに多環（多中心）飽和または部分的不飽和型の両方を含むことが意図される。後者の種類の異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例証される。
【０１６８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エステル」という用語は、炭素原子において結合された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１６９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エーテル」という用語は、炭素原子において結合された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１７０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１７１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。ハロアルコキシは、ペルハロアルコキシを含む。「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシの例は、ペルフルオロメトキシである。
【０１７２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロゲンと置換される、上記の意味を有するアルキルラジカルを指す。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ポリハロアルキル、およびペルハロアルキラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子をラジカル内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同一のハロ原子を有しても、異なるハロラジカルの組み合わせを有してもよい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に結合したハロアルキル基を指す。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に結合したハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ2−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ペルハロアルキル」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。例には、ペルフルオロメチルが挙げられる。
【０１７３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和であるか、または１〜３度の不飽和を含み、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される指定数の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫酸原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい、安定した直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。最大２個のヘテロ原子は、連続してもよく、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3であってもよい。
【０１７４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、縮合環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つの原子を含む、３〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系を指す。また、ヘテロアリールは、１つまたは２つのＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）2基を環員として含有してもよい。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、５〜１０個の原子を含む。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含む。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、該ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。用語はまた、縮合多環基も包含し、複素環式環は、アリール環と縮合するか、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と縮合するか、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と縮合するか、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と縮合する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１７５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」および同義的に「複素環」という用語は、それぞれ、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、それぞれの該ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され得る、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を指す。また、ヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）2基を環員として含有してもよい。ある実施形態において、該へテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、該ヘテロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。ある実施形態において、該へテロシクロアルキルは、３〜８環員を各環に含む。さらなる実施形態において、該へテロシクロアルキルは、３〜７環員を各環に含む。なおさらなる実施形態において、該へテロシクロアルキルは、５〜６環員を各環に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、また、両用語は、複素環式環は、本明細書に定義されるようなアリール基または追加の複素環基に縮合される系も含む。複素環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換されてもよい。
【０１７６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「水素」という用語は、重水素を含んでもよい。
【０１７７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１７８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級」という用語は、特に定義されない限り、１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。
【０１７９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アルキル」という用語は、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。「低級アルケニル」という用語は、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニルを意味する。「低級アルキニル」という用語は、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキニルを意味する。
【０１８０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルを意味し、それらのいずれも、規定されている通り、任意に置換されてもよい。
【０１８１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級へテロアリール」という用語は、１）５員または６員環を含む単環式へテロアリールであって、１〜４個の該員は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよく、または２）二環式へテロアリールのいずれかを意味し、縮合環のそれぞれは、５員または６員環を含み、それらの間に、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。
【０１８２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級シクロアルキル」という用語は、３〜６員環を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１８３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜６員環を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、これらのうち１〜４個は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級へテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【０１８４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、それらのいずれも、ヒドロキシル、（Ｏ）、およびハロゲンで任意に置換されてもよい。
【０１８５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アミノ」という用語は、−ＮＲＲ′を意味し、ＲおよびＲ′は、独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。また、低級アミノのＲおよびＲ′を組み合わせて、５員または６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。
【０１８６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2を指す。
【０１８７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、−Ｏ−を指す。
【０１８８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【０１８９】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を指す。
【０１９０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ペルハロアルキル」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。
【０１９１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホン酸塩」、「スルホン酸」、および「スルホン基の」という用語は、−ＳＯ3Ｈ基を指し、スルホン酸としてのその陰イオンは、塩形態で使用される。
【０１９２】
「Ｎ−スルホンアミド」という用語は、本明細書に記載されるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される、ＲおよびＲ′を有するＲＳ（＝Ｏ）2ＮＲ′−基を指す。
【０１９３】
「Ｓ−スルホンアミド」という用語は、本明細書に記載されるか、具体的に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される、ＲおよびＲ′を有する−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲＲ′基を指す。
【０１９４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チア」および「チオ」という用語は、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置換されているエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、つまり、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルファニル」という用語は、−Ｓ−を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）2−を指す。
【０１９５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１９６】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせの場合は−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１９７】
本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明する任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣例により、任意のそのような定義の末尾要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表す。
【０１９８】
基が「不在」であると定義されるとき、該基は存在しないことを意味する。
【０１９９】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基には、非環式および環式の、分岐状および非分岐状の、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下に記載されるものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つ以上であってもよいし、同一であっても異なってもよい。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または許容される置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従う、その置換が安定化合物、例えば、転位、環化、除去等によって、自然発生的に形質転換を受けない化合物をもたらす暗黙的の条件を含む。
【０２００】
「任意に置換された」という用語は、先に挙げた基が置換されても、または置換されなくてもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、制限なしに、以下の基または特定の指定の群の基から独立して選択された１つ以上の置換基を、単独で、または組み合わせて含んでもよい。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素もしくは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバミン酸塩、および低級尿素。２つの置換基を一緒に結合して、０〜３個のヘテロ原子からなる、縮合した５員、６員、または７員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換された基は、非置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）、完全置換（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、または完全置換から一置換の間のいずれかのレベルの置換（例えば、−ＣＨ2ＣＦ3）であってもよい。置換基が、置換に関する条件なしに列挙されるとき、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換」として条件付けられる場合、置換形態が具体的に意図される。また、特定の部分に対する任意の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合において、任意の置換は定義される通りとなり、「〜で任意に置換された」という表現の直後に続く場合が多い。
【０２０１】
単独で現れ、番号指定のないＲという用語、またはＲ′という用語は、特に指定されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。そのようなＲ基およびＲ′基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されることを理解されたい。Ｒ基が、番号指定を有するかどうかにかかわらず、全てのＲ基（Ｒ、Ｒ′、およびＲn（ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））、全ての置換基、および全ての用語は、群からの選択に関して、他の全てから独立していることを理解されたい。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、ヘテロシクロ、Ｒ等）は、式または包括的構造において、１回を超えて発生する場合、発生時ごとにその定義は、他の全ての発生時の定義から独立している。当業者は、ある基が親分子に結合し得るか、または記載の通り、いずれかの末端から一連の要素における位置を占拠し得ることをさらに認識するであろう。したがって、単なる例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基が、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に結合してもよい。
【０２０２】
非対称中心は、本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲にある置換基の構成に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定される。本発明は、全ての立体化学異性体を包含し、ジアステレオマー、エネンチオマー、およびエピマー体、ならびにｄ−異性体および１−異性体、およびそれらの混合物を含むことを理解されたい。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、続いて、ジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて、分離または再結晶化、クロマトグラフィー法、キラルクロマトグラフカラム上のエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で周知の任意の他の適切な方法によって調製することができる。化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはラセミ混合物を出発材料として使用して調製することができる。特定の立体配置の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、または当該技術分野で周知の手法によって形成および溶解することができる。また、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶、または当業者に周知の他の方法によって分離することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。また、化合物は、互変異性体として存在してもよく、全ての互変異性体は、本発明により提供される。溶媒和物、水和物、同形体、多形体も提供される。また、本明細書に開示される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒とともに、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に相当すると考えられる。
【０２０３】
反対に述べられている場合を除いて、くさびまたは破線ではなく実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えば、各エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにメソ化合物、およびラセミ混合物またはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物等の異性体の混合物を企図している。
【０２０４】
「結合」という用語は、２つの原子間、あるいは、結合により連結された原子が、より大きい基礎構造の一部であると考えられるときの、２つの部分間の共有結合を指す。結合は、特に指定されない限り、単一、二重、または三重であり得る。分子図において、２つの原子間の破線は、追加の結合が、該位置において存在しても、または存在しなくてもよいことを示す。例えば、Ｙ1が、−（ＣＲ6aＲ6b）m−Ｚ1−（ＣＲ7aＲ7b）n−であるとき、ｍおよびｎは両方とも、０であり、Ｚ1が結合であるとき、Ｙ1は、親環系をＲ1と結合する直接結合に折り畳まれる。これは、Ｙ2およびＹ3を含む、本明細書で使用される全ての類似構成に当てはまる。または、例えば、（ＣＲ6aＲ6b）mのＲ6aおよびＲ6bのいずれかが、「結合」であると指定され、ｍが１以上である場合、追加の結合が、（ＣＲ6aＲ6b）のＣと隣接する原子との間に形成される。ｍが２以上である場合、（ＣＲ6aＲ6b）mは、アルケン（アルケニレン）またはアルカイン（アルキニレン）を形成し得る。
【０２０５】
「軽減する」または「軽減している」もしくは「軽減」等の他の形の用語は、事象または特徴（例えば、腫瘍増殖）が低減していることを意味する。これは、典型的には、ある標準または期待値との関連である、つまり、相対的であるが、その標準または相対値を必ずしも参照する必要がないことが理解される。例えば、「腫瘍増殖を軽減する」とは、標準または対照と比較して腫瘍の増殖速度が軽減することを意味する。
【０２０６】
「予防する」または「予防している」もしくは「予防」等の他の形の用語は、特定の事象または特徴を停止させる、特定の事象または特徴の発症もしくは進行を安定させるもしくは遅延させる、または特定の事象または特徴が生じる機会を最小限に抑えることを意味する。予防するは、通常、例えば、軽減等に比べて明らかなものであるので、対照との比較を必要としない。本明細書で使用される、軽減はできるが、予防はできないものもあるし、軽減されたものの中には、予防もできるものもある。同様に、予防はできるが軽減はできないものもあるし、予防されたものの中には、軽減できるものもある。軽減するまたは予防するが使用される場合、特に示されていない限り、他の用語の使用も明らかに開示されていることは理解される。
【０２０７】
「治療する」、または「治療された」もしくは「治療」等の他の形の用語は、特定の特徴または事象（例えば、腫瘍増殖または生存）を低減、予防、阻害、または排除するための組成物を投与し、そのための方法を実施することを意味する。「制御する」という用語は、「治療する」という用語と同意義的に使用される。
【０２０８】
本明細書で使用される、「治療する」および「治療」という用語は、用語が用いられる疾患もしくは状態のいずれか、またはそのような疾患もしくは状態の１つ以上の症状の発症の遅延、またはその進行を遅滞もしくは逆転、または緩和もしくは予防を指す。
【０２０９】
「患者」（および同等に「対象」）という用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
【０２１０】
本明細書で使用される、「疾患」という用語は、一般的な同意語であることが意図され、「障害」、「症候群」、および「状態」（医療状態等の場合）という用語が全て、ヒトまたは動物の身体、または正常機能を害する１つ以上のその部分の状態の異常が、通常、兆候および症状を区別することによって現れ、および／またはヒトまたは動物の寿命を短縮するか、または生活の質を低下させるという意味において、「障害」、「症候群」、および「状態」（医療状態等の場合）と同義的に使用される。
【０２１１】
「神経精神障害」という用語は、心理的、精神的、および神経学的疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】
「ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）」という用語は、ＨＩＶ認知症、ＡＩＤＳ認知症、ＨＩＶ脳症、および神経ＡＩＤＳという用語と関連し、実質的に同義であることが意図される。
【０２１３】
「併用療法」という用語は、本開示に記載される、治療状態または障害を治療するための、２種以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時に、例えば、固定比率の活性成分を有する単一カプセル、または各活性成分に個別の複数カプセルで、これらの治療剤を共投与することを包含する。加えて、そのような投与はまた、連続的な様式において、各種類の治療剤の使用も包含する。いずれの場合においても、治療レジメンは、本明細書に記載される状態または障害を治療する際に、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【０２１４】
本明細書で使用される、「投与する」という用語は、経口投与、坐薬、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下投与としての投与、または対象への、遅延放出用具、例えば、小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、経口、経鼻腔、経膣、経直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および髄内が挙げられる。送達の他の様態には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
本明細書で使用される、「プロドラッグ」という用語は、投与後に、一部の科学的または生理的過程を介して（例えば、プロドラッグが生理的ｐＨに達するか、または酵素活性により、生物学的に活性な化合物に変換される）、生物学的に活性な化合物をインビボで放出する、前駆化合物を意味する。
【０２１６】
「制御放出」、「持続放出」、「徐放」、および「時限放出」という用語は、同義的に任意の薬物含有製剤を意味することが意図され、薬物の放出は、即時ではなく、即ち、「制御放出」製剤を用いる場合、経口投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）において定義されるように、「非即時放出」と同義的に使用される。その中で論じられるように、即時および非即時放出は、以下の等式を参照により動態学的に定義することができる。
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【０２１７】
「吸収プール」は、特定の吸収部位に投与された薬物の溶液を表し、ｋr、ｋa、およびｋeはそれぞれ、製剤から薬剤の（１）放出、（２）吸収、および（３）排除の一次速度定数である。即時放出投与形態の場合、薬物放出の速度定数ｋrは、吸収速度定数ｋaよりもはるかに大きい。制御放出製剤の場合は、この反対で真である、即ち、ｋr＜＜ｋaであり、投与形態からの薬物の放出速度が、標的領域への薬物の送達における律速ステップであるようにする。
【０２１８】
「持続放出」および「徐放」という用語は、それらの従来の意味において使用され、長期間、例えば、１２時間以上をかけて薬物の徐放を提供し、必須ではないが、好ましくは、長期間にわたってほぼ一定の薬物の血中濃度をもたらす薬物製剤を指す。
【０２１９】
本明細書で使用される、「遅延放出」という用語は、胃を無傷のまま通過し、小腸中に溶解する薬学的調製物を指す。
【０２２０】
「ＭＬＫ３阻害剤」は、以下に概説されるＭＬＫ３（分析名）において測定されるように、約１００μＭ以下、より典型的には、約５０μＭ以下のＭＬＫ３活性に関して、ＩＣ50を呈する化合物を指すように本明細書で使用される。「ＩＣ50」とは、酵素（例えば、ＭＬＫまたはＭＬＫ３）の活性および／または発現を最適レベルの半分に低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示されるある化合物は、ＭＬＫ３に対する阻害を呈することが分かっている。ある実施形態において、本明細書に記載されるＭＬＫ３分析において測定されるように、化合物は、約１０μＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ50を呈し、さらなる実施形態において、化合物は、約５μＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ50を呈し、なおさらなる実施形態において、化合物は、約１μＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ50を呈し、なおさらなる実施形態において、化合物は、約２００ｎＭ以下のＭＬＫ３に関してＩＣ50を呈する。
【０２２１】
「治療上有効な」という表現は、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を適格とすることが意図される。この量は、該疾患または障害を軽減または排除する目的を達成する。
【０２２２】
「治療上許容される」という用語は、それらの化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指し、これらは、不要な毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに、患者の組織との接触で使用するのに適しており、適当な利益／リスク比に一致し、それらの意図される用途に有効である。
【０２２３】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでさらに活性となる化合物を意味する。本明細書に開示されるある化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載される、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、化合物の構造的に修飾された形態であり、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、化合物を提供する。また、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学または生化学的方法によって、化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに、経皮パッチレザバーに置かれるとき、化合物に徐々に変換することができる。プロドラッグは、一部の状況において、化合物または親薬物よりも容易に投与できるため、有用である場合が多い。それらは、例えば、経口投与によって体内に吸収され利用され得るが、親薬物は体内に吸収され利用されない。プロドラッグは、医薬品組成物中で親薬物を越える改善された溶解性を有し得る。多種多様のプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものは、当該技術分野において知られている。プロドラッグの実施例は、制限なしに、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物であるが、次に、活性実体（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【０２２４】
式Ｉの化合物のプロドラッグが、本明細書に提供される。本明細書に提供される化合物のプロドラッグとしては、カルボキシレートエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグエステルおよび炭酸塩は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の１つ以上のヒドロキシル基を、当業者に知られている方法を使用して、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換したアシル化試薬と反応させることによって形成し、炭酸メチル、酢酸塩、安息香酸、ピバル酸等を生成してもよい。本明細書に提供される化合物のプロドラッグエステルの例示的な例としては、カルボキシル部分を有する式Ｉの化合物（式中、遊離水素が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルオキシ）−エチル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルによって置換される）が挙げられるが、これらに限定されない。オリゴペプチド修飾および生分解性ポリマー誘導体（例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７，１９９５において記載されるような）は、本開示の範囲内である。好適なプロドラッグを選択および調製するための方法は、例えば、以下において提供される。Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９７５、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０２２５】
本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明には、酸付加塩を含む塩の形態で、本明細書に開示される化合物が含まれる。好適な塩には、有機酸および無機酸の両方で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、問題の化合物の調製および精製において有用となり得る。また、塩基付加塩を形成しても、薬学的に許容されてもよい。塩の調製および選択に関するより完全な考察は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０２２６】
本明細書で使用される、「治療上許容される塩」という用語は、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表し、それらは、本明細書に定義されるように、水溶性もしくは脂溶性であるか、または分散性であり、治療上許容される。塩は、化合物の最終単離および精製中に調製することができるか、または遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって別個に調製することもできる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸、重グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物の塩基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために採用され得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサル酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンによる化合物の調整によって形成することもできる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を企図する。
【０２２７】
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製中に、カルボキシ基を好適な塩基、例えば、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩、またはアンモニア、または有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、調製することができる。治療上許容される塩の陽イオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性第４級アミン陽イオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェンエチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０２２８】
また、式Ｉの同位体で置換または標識された化合物も本明細書に提供され、式中、１個以上の原子は、特定の原子質量または質量数を有する、１個以上の原子と置き換えられる。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素（2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、および36Ｃｌ等）が挙げられるが、これらに限定されない。同位体で標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ、ならびに同位体で標識された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本明細書において開示される。同位体で標識された化合物は、該化合物およびそれらのプロドラッグおよび代謝物の組織分布のアッセイに有用であり、そのようなアッセイに好ましい同位体には、3Ｈおよび14Ｃが含まれる。さらに、ある状況において、ジウテリウム（2Ｈ）等の重同位体との置換は、高い代謝的安定性を提供することができ、インビボ半減期の増加または必要用量の低下等の治療上の利点をもたらす。同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された試薬を用いることによって、本明細書に記載される方法に従って調製することができる。
【０２２９】
他の態様において、下記の中間体、ならびに式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを調製するために有用な中間体および過程が本明細書に提供される。
【０２３０】
同様の様式において、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、これは、スキーム１〜２１に概説される合成プロトコルおよび当業者によく知られている方法に基づき、実施例は、実験セクションで以下に提示されるより詳細な特定の実施例において説明されている。以下に論じられる一般的な調製方法に従って、または変形例あるいは代替方法を採用して、当業者に知られている化学反応および手順を使用することにより、化合物を容易に調製することができる。特に明記されない限り、下記の一般的な方法において、基を表す変数（例えば、Ｒ基）は、前記で定義されるような意味を有する。
【０２３１】
当業者であれば、それぞれの記載される官能基を有する化合物は、一般に、以下に列挙される汎用方法のわずかな変形を使用して調製されることを認識するであろう。それぞれの方法の範囲内で、反応条件に適した官能基が使用される。ある反応を干渉し得る官能基は、必要に応じて、保護形態で示され、そのような保護基の除去は、適切な段階において、当業者によく知られている方法によって遂行される。
【０２３２】
特定の場合、化合物は、存在する官能基の同化、変換、交換等によって本明細書に開示される他の化合物から調製することができる。そのような同化としては、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化、および脱水が挙げられるが、これらに限定されない。そのような変換は、場合によっては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に開示される方法によって保護基の使用を必要とする場合があり、これは参照によって本明細書に組み込まれる。そのような方法は、所望の化合物の合成後、または当業者に容易に明らかとなる合成経路の別の時点で開始される。
【０２３３】
別の態様において、下記の一般的な調製方法および当業者に知られている他の過程に従って、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを調製するために有用な合成中間体が、本明細書に提供される。
【０２３４】
以下の略語および頭字語が、本開示全体で使用されるとき、それらは以下の意味を有する。ＣＤＣｌ3、クロロホルム−ｄ；ＣＨ2Ｃｌ2、塩化メチレン；ＣＨ3ＣＮ、アセトニトリル；ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；Ｅｔ、エチル；Ｅｔ3Ｎ、トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ（またはＡｃＯＥｔ）、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ｈ、時間；ＨＣｌ、塩酸；1Ｈ  ＮＭＲ、プロトン核磁気共鳴；Ｈ2ＳＯ4、硫酸；ＨＰＬＣ、高性能液体クロマトグラフィー；Ｋ2ＣＯ3、炭酸カリウム；ＫＯＨ、水酸化カリウム；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析；Ｍｅ、メチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＭＳ  ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＭｓＯＨ、メタンスルホン酸；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ3、重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4、硫酸ナトリウム；ＮＢＳ、Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ、Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＨ3、アンモニア；ＮＩＳ、Ｎ−ヨードスクシンイミド；Ｐｄ／Ｃ、炭素上のパラジウム；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｒf、保持因子；ＴＢＡＦ、テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＡＩ、テトラブチルアンモニウムヨウ化物；ＴＢＤＭＳ、ｔ−ブチルジメチルシリル；Ｔｆ2Ｏ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ、トリメチルシリル；ＴＭＳＣＮ、トリメチルシリルシアニド；ＴｓＯＨ、トルエンスルホン酸。
【０２３５】
化合物を原料化学物質として投与することは可能であり得るが、薬学的製剤としてそれらを供与することも可能である。したがって、本明細書に開示されるある種の化合物のうちの１種以上、または１種以上のその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒を、１種以上のその薬学的に許容される担体および任意に１種以上の他の治療成分と一緒に含む、薬学的製剤が、本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分と互換性があり、その受容体に有害でないという意味において、「許容され」なければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。十分に知られている技術、担体、および賦形剤のいずれかは、当該技術分野において、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）において適切であり、理解されるように使用されてもよい。本明細書に開示される医薬品組成物は、当該技術分野において知られている任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、粉砕、ドラジェ形成、粉末化、乳化、カプセル化、取り込み、または圧縮過程によって製造されてもよい。
【０２３６】
本明細書に提供される化合物は、固体、半固体、液体、またはガス形態を含む、治療投与のための様々な製剤に組み込むことができる。製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（経皮、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に適切なものを含むが、最も適切な経路は、例えば、受容体の状態および疾患に依存し得る。製剤は、単位用量形態で便宜的に供与されてもよく、薬学の分野においてよく知られている方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。一般的に、これらの方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒（「活性成分」）を、１種以上の副成分からなる担体と関連付けるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微分割された固体担体、あるいはそれらの両方と均一かつ密接に関連付け、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０２３７】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤、もしくは錠剤等の別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油乳濁液もしくは油中乳濁液として、供与され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、供与され得る。
【０２３８】
経口で使用することができる薬学的調製物には、錠剤、ゼラチンで形成された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟性の密閉カプセルが含まれる。錠剤は、任意に、１種以上の副成分とともに、圧縮または成形で作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、活性成分を自由流動性形態、例えば、粉末または顆粒に圧縮することによって調製してもよく、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤、もしくは分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングまたは分割されてもよく、そこでの活性成分を遅延放出または制御放出を提供するように製剤されてもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投与量である必要がある。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、スターチ等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に、安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２３９】
ドラジェコアは、好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮砂糖液を使用してもよく、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または色素を、識別のために、または異なる組み合わせの活性化合物の用量を特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加してもよい。また、本明細書に開示される１種以上の化合物を含有する粉末および顆粒の形態で、経口製剤が、提供される。
【０２４０】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または連続注入による非経口投与用に製剤されてもよい。注入用製剤は、添加保存剤とともに、単位用量形態、例えば、アンプルまたは複数回投与容器中に供与されてもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳液等の形態を取ってもよく、懸濁、安定化、および／または分散剤等の製剤薬を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中に供与されてもよく、使用する直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌されたピロゲンを含まない水の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注入溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【０２４１】
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および意図される受容体の血液と製剤を等張させる溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注入液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂質油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸、あるいはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするように、好適な安定剤または化合物の溶解性を増加させる薬剤を含有してもよい。
【０２４２】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として製剤されてもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂で製剤されても、難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０２４３】
口腔または舌下投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント等の香味ベースに活性成分を含み得る。
【０２４４】
化合物は、直腸組成物、例えば、坐薬または停留かん腸で製剤されてもよく、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する。
【０２４５】
本明細書に開示されるある種の化合物は、局所的、つまり非全身投与によって投与されてもよい。これは、本明細書に開示される化合物を、上皮または口腔に対して外的に適用し、そのような化合物を耳、眼、および鼻に滴下することを含み、化合物が、血流に著しく侵入しないようにする。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０２４６】
局所投与に適した製剤には、皮膚を通過して、炎症部位に到達させるのに適した液体または半液体製剤、例えば、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト、および眼、耳、または鼻への投与に適した点滴薬が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量）を含んでもよい。ある実施形態において、活性成分は、１０％ｗ／ｗも含んでもよい。他の実施形態において、それは、５％ｗ／ｗ未満含んでもよい。ある実施形態において、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ含んでもよい。他の実施形態において、それは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗ含んでもよい。
【０２４７】
吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、噴霧器、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便宜的な手段から便宜的に送達され得る。加圧パックは、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。代替として、吸入または吹送による投与の場合、化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物と、ラクトースまたはスターチ等の好適な粉末ベースとの粉末混合物の形態を取ってもよい。粉末組成物は、単位投与形態、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で供与されてもよく、吸入器または吹送器の助けを得て、そこから粉末が投与され得る。
【０２４８】
一実施形態において、化合物は、持続放出、制御放出、徐放、時限放出、または遅延放出製剤、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスで送達するために調製される。様々な種類の持続放出物質が確立されており、当業者によく知られている。現在の徐放製剤には、フィルムコーティングされた錠剤、多微粒子またはペレット系、親水性または親油性材料を使用するマトリクス技術、および孔形成賦形剤を有する、ろうベースの錠剤が挙げられる（例えば、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：７９（２００３）、Ｐｅａｒｎｃｈｏｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：９２５（２００３）、Ｍａｇｇｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５：９９（２００３）、Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８：６０１（２００２）、およびＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６：９（２００１））。持続放出送達系は、それらの設計に応じて、数時間または数日、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれ以上かけて化合物を放出することができる。通常、持続放出製剤は、自然発生ポリマーまたは合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のポリマービニルピロリドン、カルボキシビニル親水性ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等の疎水性および／または親水性コロイド、ならびにカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
【０２４９】
持続放出または徐放製剤は、二酸化チタン、二酸化シリコン、酸化亜鉛、および粘土を含む、鉱物等の天然成分を使用して調製することもできる（米国特許第６，６３８，５２１号を参照されたく、これは参照によって本明細書に組み込まれる）。化合物を送達する際に使用することができる、例示的な徐放製剤には、米国特許第６，６３５，６８０号、第６，６２４，２００号、第６，６１３，３６１号、第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号、第６，５８９，５６３号、第６，５６２，３７５号、第６，５４８，０８４号、第６，５４１，０２０号、第６，５３７，５７９号、第６，５２８，０８０号、および第６，５２４，６２１号に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。特定の対象となる制御放出製剤には、米国特許第６，６０７，７５１号、第６，５９９，５２９号、第６，５６９，４６３号、第６，５６５，８８３号、第６，４８２，４４０号、第６，４０３，５９７号、第６，３１９，９１９号、第６，１５０，３５４号、第６，０８０，７３６号、第５，６７２，３５６号、第５，４７２，７０４号、第５，４４５，８２９号、第５，３１２，８１７号、および第５，２９６，４８３号に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。当業者であれば、他の適用可能な持続放出製剤を容易に認識するであろう。
【０２５０】
また、全身投与は、経粘膜または経皮的手段によって行うこともできる。経粘膜または経皮投与の場合、透過する障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。局所投与の場合、薬剤は、軟膏、クリーム、膏薬、粉末、またはゲルに製剤化することができる。一実施形態において、経皮送達剤は、ＤＭＳＯであり得る。経皮送達系は、例えば、パッチを含み得る。経粘膜投与の場合、透過する障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られている。本明細書に開示される化合物との併用が認められ得る、例示的な経皮送達製剤には、米国特許第６，５８９，５４９号、第６，５４４，５４８号、第６，５１７，８６４号、第６，５１２，０１０号、第６，４６５，００６号、第６，３７９，６９６号、第６，３１２，７１７号、および第６，３１０，１７７号に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
患者に投与された化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。任意の特定患者への特定の投与レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、治療対象の正確な疾患、および治療対象の適応または状態の重篤度を含む、様々な因子に依存する。また、投与の経路は、状態およびその重篤度に応じて異なり得る。用量は、個々の患者により必要に応じて、時間とともに増加または減少させることができる。最初に、低用量を患者に付与してもよく、次に、患者が耐えられる有効用量に増加させる。一般的に、成人に有用な用量は、５〜２０００ｍｇであり得るが、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲であることが知られている。例として、用量は、経口経路によって投与されるとき、１〜２００ｍｇの範囲、または０．１〜１００ｍｇの範囲であってもよく、またはある実施形態において、静注経路によって投与されるとき、１〜３０ｍｇの範囲であってもよく、いずれの場合も、例えば、１日当たり１〜４回投与されてもよい。化合物が、別の治療剤と組み合わせて投与されるとき、組み合わせパートナーの有用な用量は、以下に論じられるように、それ自体が投与される場合に治療量以下である所定の薬物の用量であっても、別の薬剤と組み合わせて使用する場合に治療的となり得るため、通常推奨される用量の２０％から１００％であってもよい。
【０２５２】
用量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように、個別に調整することができる。ある実施形態において、治療上有効な血清レベルは、単一の日量を投与することによって達成されるが、有効な複数日量スケジュールも同様に使用され得る。局所投与または選択的摂取の場合において、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者であれば、過度の実験なしに、治療上有効な局所用量を最適化することができるであろう。また、本明細書に開示されるもの等の化合物の投与に適切な用量および投与スケジュールを決定するために適用可能な方法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１th  Ｅｄ．，Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌａｚｏ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００６）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）において記載され、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
場合によっては、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも１つ（またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ）を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。単なる一例として、本明細書において化合物のうちの１つを受容する際に、患者が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、初期治療剤と組み合わせて、抗高血圧剤を投与することが適切となり得る。または、単なる一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（即ち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果を有するに過ぎないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される）。または、単なる一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物のうちの１つを、同じく治療効果を有する別の治療剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加し得る。単なる一例として、本明細書に記載される化合物のうちの１つの投与を伴うＨＩＶ関連神経認知障害または認知症の治療において、上昇した治療効果は、神経認知障害または認知症または炎症用の別の治療剤とともに患者に提供することによってももたらされ得る。いかなる場合でも、治療されている疾患、障害、または状態にかかわらず、患者によって経験される全体利益は、単なる２つの治療剤の添加であり得るか、または患者は、相乗効果を経験し得る。
【０２５４】
可能な併用療法の特定の限定されない例には、本明細書に開示されるある種の化合物を、ＳＧＬＴ阻害に影響され得る疾患および状態を治療するために使用される化合物、例えば、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗高尿酸血性剤、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化、または関連障害を治療するための薬剤とともに使用することが挙げられる。
【０２５５】
いかなる場合でも、複数の治療剤（本明細書に開示される化合物のうちの少なくとも１つ）は、任意の順序または同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の均一形態で提供されても、複数形態で提供されてもよい（単なる一例として、単一のピルまたは２つの個別のピルのいずれかとして）。治療剤の１つを複数回投与しても、または両方を複数回投与してもよい。同時でなければ、複数回投与の間隔は、数分間〜４週間の範囲の任意の期間であり得る。
【０２５６】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される薬剤の例には、リチウム、バルプロエートおよび神経保護に使用される他の薬剤、ＰＡＦ受容体拮抗薬、ミトコンドリアに標的化された抗酸化剤を含む抗酸化剤、ＳＩＲＴ１および他のサーチュインの活性剤、インドールアミン２，３脱水素酵素（ＩＤＯ）の阻害剤、薬物の血液脳関門（ＢＢＢ）通過摂取を強化する薬剤（例えば、リトナビール、ＨＡＡＲＴ薬、およびＨＩＶ治療に使用する他の薬剤等のＢＢＢにおいて薬物ポンプを阻害する化合物を含む）、心血管、心臓、および代謝性障害の治療用薬剤、例えば、スタチン、インスリン、およびインスリン模倣体、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ３β）阻害剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミトコンドリア機能を「正常化する」薬剤、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびセレコキシブ等のＰＡＦ受容体拮抗薬またはＰＡＦアセチルヒドロラーゼ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２選択的および非選択的を含む）を含む抗炎症薬、ならびにＪＮＫ阻害剤等の肝細胞増殖を遮断するための薬剤が挙げられる。
【０２５７】
また、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用される、リチウムとＧＳＫ３β遮断薬等の複数の薬剤の組み合わせも提供される。
【０２５８】
また、神経保護および／または神経発生のための薬剤は、選択的セロトニン再摂取阻害剤ＳＳＲＩおよびニュートロフィン受容体の小分子作動薬を含む。
【０２５９】
前述の薬剤のいずれかは、同様に、神経前駆細胞を誘発することが意図される遺伝子を発現するウイルスベクターと組み合わされてもよい。
【０２６０】
本明細書に開示される化合物による治療は、脳深部電気刺激法によって送達されるとき、例えば、パーキンソニズムおよびＨＩＶ関連認知症／ＨＩＶ関連神経認知障害においても有効であり得る。
【０２６１】
したがって、別の態様において、ある実施形態は、ＭＬＫ３媒介性疾患を治療するための方法を、そのような治療を必要とするヒトまたは動物対象において提供し、対象における該疾患を低減または予防するために有効な、本明細書に開示される化合物の量を、当該技術分野において知られている該疾患の治療のための少なくとも１つの追加薬剤と組み合わせて、該対象に投与することを含む。関連態様において、ある実施形態は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を、ＭＬＫ３媒介性疾患を治療するための１つ以上の追加薬剤と組み合わせて提供する。
【０２６２】
本明細書に開示される化合物、組成物、および方法によって治療される特定疾患には、代謝性疾患、例えば、１型および２型真性糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。
【０２６３】
また、本明細書に開示される化合物は、炎症性疾患、例えば、細菌性敗血症、中耳炎、内毒素血、粘膜過形成、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎、ならびに呼吸器疾患および状態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および急性吸入性肺損傷の治療にも有用であり得る。
【０２６４】
また、本明細書に開示される化合物は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、狼瘡、およびクローン病等の自己免疫疾患の治療にも有用であり得る。
【０２６５】
また、本明細書に開示される化合物は、肝臓癌等の癌を含む、増殖性疾患の治療にも有用であり得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、ウイルス性肝炎、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、肝炎の治療にも有用であり得る。
【０２６６】
本明細書に開示される化合物はまた、脳卒中、脳虚血／再かん流、心筋梗塞、および虚血性心疾患を含む、虚血性損傷の治療にも有用であり得る。
【０２６７】
本明細書に開示される化合物はまた、神経系の疾患および障害の治療、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、神経炎症性疾患、ならびに薬物性末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、およびＨＩＶ関連ニューロパチーを含むニューロパチー、中毒性難聴および難聴、音響外傷、発破音（例えば、軍人が経験するような）を含む内耳の急性損傷、癌治療のための耳毒性化学治療薬（シスプラチン等）への曝露、およびアミノグリコシド抗生物質による治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、脳卒中を含む外傷性脳損傷の治療にも有用であり得る。
【０２６８】
本明細書に開示される化合物はまた、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、椎間板起因の疼痛を含む背痛、関節痛および自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎、および骨転移に起因する疼痛を含む癌性疼痛を含む、疼痛の治療にも有用であり得る。
【０２６９】
本明細書に開示される化合物はまた、鬱病または大鬱病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害を含む、精神疾患の治療にも有用であり得る。
【０２７０】
本明細書に開示される化合物はまた、中枢神経系（ＣＮＳ）における幹細胞療法の強化にも有用であり得る。
【実施例】
【０２７１】
開示された主題に従って方法および結果を例示するために、下記の実施例を以下に説明する。これらの実施例は、本明細書に開示された主題の全ての態様を含むことを意図するのではなく、代表的な方法および結果を例示することを意図する。これらの実施例は、当業者には明らかである本発明の等価物および変形を排除することを意図しない。
【０２７２】
数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証するための努力は行ったが、ある程度の誤差および偏差が、考慮されるべきである。特に示されていない限り、部とは重量部であり、温度は、℃で示されているかまたは周囲温度であり、圧力は、大気圧であるかまたは大気圧付近である。記載される工程から得られる生成物の純度および収量を最適にするために使用され得る反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに他の反応範囲および条件について、多数の変形および組み合わせが存在する。
【０２７３】
以下の実施例において合成される化合物の構造を、下記の手順を使用して確認した。ＬＣ−ＭＳ／ＵＶ／ＥＬＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ｖｐシリーズＨＰＬＣポンプおよび二波長ＵＶ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動サンプラー、Ｓｅｄｅｘ  ７５ｃ蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器、およびＰＥ／Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計からなる器具類上で実行した。ＥＬＳ検出器は、４０℃の温度、７の利得設定、および３．３ａｔｍのＮ2圧力に設定した。Ｔｕｒｂｏ  ＩｏｎＳｐｒａｙ源を、５ｋＶのイオンスプレー電圧、３００℃の温度、ならびにそれぞれ、５Ｖおよび１７５Ｖの開口部およびリング電圧を用いて、ＡＰＩ  １５０上で採用した。陽性イオンを、１６０〜６５０ｍ／ｚのＱ１で走査した。５．０μＬの注入を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８カラム上で、それぞれの試料用に実行した。移動相は、ＨＰＬＣ等級の水（Ａ）およびＨＰＬＣ等級のアセトニトリル（Ｂ）の両方において、０．０５％のギ酸で構成された。５．０μＬの注入を、２．０ｍＬ／分の流速で、５％のＢから１００％のＢまでの４分間での勾配溶離を使用し、１００％のＢで１．８分間最終保持して、それぞれの試料用に実行した。ＵＶおよびＥＬＳデータは、４．５分間回収される。日常的な一次元ＮＭＲスペクトル分析を、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｐｌｕｓスペクトル分析器で実行した。試料は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手した重水素化溶媒中に溶解し、５ｍｍのＩＤ  ＮＭＲ管に移した。スペクトルは、２９３Ｋで得た。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、1Ｈスペクトルに対して、ＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ3ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ3ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ2Ｃｌ2の５．３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ3の７．２６ｐｐｍ等の適切な溶媒シグナルに参照した。
【０２７４】
化学分析および特性解析の分野で標準の他の設備および技術が使用され得る。
実施例１
スキーム１
【化１０】
2013526609.tif 000012
５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ａ）の調製
【化１１】
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【０２７５】
氷浴で０℃まで冷却した１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱油中の６０％  分散］（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、０．５Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の２０％のＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物（０．８４ｇ、８１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７．０／４７９．０（Ｍ＋１）+、計算値４７６。
５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ｂ）の調製
【化１２】
2013526609.tif 000014
【０２７６】
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６．２／４６８．２（Ｍ＋１）+、計算値４６５。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｃ）の調製
【化１３】
2013526609.tif 000015
【０２７７】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．０４分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４００．４（Ｍ＋１）+、計算値３９９。
実施例２
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｄ）の調製
【化１４】
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【０２７８】
化合物Ｄは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．３３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３６９。
実施例３
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）アセトアミド（化合物Ｅ）の調製
【化１５】
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【０２７９】
化合物Ｅは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アセトアミドフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．８６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３６６。
実施例４
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｆ）の調製
【化１６】
2013526609.tif 000018
【０２８０】
化合物Ｆは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３２５。
実施例５
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシアニリン（化合物Ｇ）の調製
【化１７】
2013526609.tif 000019
【０２８１】
化合物Ｇは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５４。
実施例６
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｈ）の調製
【化１８】
2013526609.tif 000020
【０２８２】
化合物Ｈは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．１６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４１．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３４０。
実施例７
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｉ）の調製
【化１９】
2013526609.tif 000021
【０２８３】
化合物Ｉは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４０８。
実施例８
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（化合物Ｊ）の調製
【化２０】
2013526609.tif 000022
【０２８４】
化合物Ｊは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アミノフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２５．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３２４。
実施例９
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物Ｋ）の調製
【化２１】
2013526609.tif 000023
【０２８５】
化合物Ｋは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．８１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３２６。
実施例１０
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｌ）の調製
【化２２】
2013526609.tif 000024
【０２８６】
化合物Ｌは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３９４。
実施例１１
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｍ）の調製
【化２３】
2013526609.tif 000025
【０２８７】
化合物Ｍは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４０２。
実施例１２
３，５−ジ（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｎ）の調製
【化２４】
2013526609.tif 000026
【０２８８】
化合物Ｎは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．０１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３４８。
実施例１３
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（化合物Ｏ）の調製
【化２５】
2013526609.tif 000027
【０２８９】
化合物Ｏは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５３。
実施例１４
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｐ）の調製
【化２６】
2013526609.tif 000028
【０２９０】
化合物Ｐは、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．４９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３０９。
実施例１５
４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アニリン（化合物Ｑ）の調製
【化２７】
2013526609.tif 000029
【０２９１】
化合物Ｑは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−アミノフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３７５。
実施例１６
Ｎ−（４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（化合物Ｒ）の調製
【化２８】
2013526609.tif 000030
【０２９２】
化合物Ｒは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−アセトアミドフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．９８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８．６（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４１７。
実施例１７
５−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物Ｓ）の調製
【化２９】
2013526609.tif 000031
【０２９３】
化合物Ｓは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．９８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３７７。
実施例１８
５−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｔ）の調製
【化３０】
2013526609.tif 000032
【０２９４】
化合物Ｔは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３７６。
実施例１９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｕ）の調製
【化３１】
2013526609.tif 000033
【０２９５】
化合物Ｕは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０５．６（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４０４。
実施例２０
５，５′−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジイル）ジピリミジン−２−アミン（化合物Ｗ）の調製
【化３２】
2013526609.tif 000034
化合物Ｗは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０５．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３０４。
実施例２１
５，５′−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）（化合物Ｘ）の調製
【化３３】
2013526609.tif 000035
【０２９６】
化合物Ｘは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５９．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５８。
実施例２２
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（化合物Ｙ）の調製
【化３４】
2013526609.tif 000036
【０２９７】
化合物Ｙは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．７３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３６６。
実施例２３
５−（３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｚ）の調製
【化３５】
2013526609.tif 000037
【０２９８】
化合物Ｚは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−アミノフェニルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに６−アミノピリジン−３−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０２．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３０１。
実施例２４
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物ＡＡ）の調製
【化３６】
2013526609.tif 000038
【０２９９】
化合物ＡＡは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１４．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４１３。
実施例２５
４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＢ）の調製
【化３７】
2013526609.tif 000039
【０３００】
化合物ＡＢは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−カルバモイルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．６４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０４．６（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４０３。
実施例２６
４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＣ）の調製
【化３８】
2013526609.tif 000040
【０３０１】
化合物ＡＣは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−カルバモイルフェニルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３７３。
実施例２７
４−（５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＤ）の調製
【化３９】
2013526609.tif 000041
【０３０２】
化合物ＡＤは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−カルバモイルフェニルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５８。
実施例２８
４−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（化合物ＡＥ）の調製
【化４０】
2013526609.tif 000042
【０３０３】
化合物ＡＥは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに４−カルバモイルフェニルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３２９。
実施例２９
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物ＡＦ）の調製
【化４１】
2013526609.tif 000043
【０３０４】
化合物ＡＦは、中間体Ａとの反応において、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸の代わりに３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用い、中間体Ｂとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．４７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３３８。
実施例３０
スキーム２
【化４２】
2013526609.tif 000044
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（化合物ＡＨ）の調製
【化４３】
2013526609.tif 000045
【０３０５】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮して、中間体Ｑを得た。残渣を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で４８時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物（６．０ｍｇ、２１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分、ＨＰＬＣ保持時間：１．５６分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４０．２（Ｍ＋１）+、計算値３３９。
実施例３１
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（化合物ＡＩ）の調製
【化４４】
2013526609.tif 000046
【０３０６】
化合物ＡＩは、中間体Ｑとの反応において、メチルアミン塩酸塩の代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを用いることによって、実施例１５で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５３。
実施例３２
スキーム３
【化４５】
2013526609.tif 000047
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＪ）の調製
【化４６】
2013526609.tif 000048
【０３０７】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン［中間体Ｂ］（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配させた。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、中間体ＡＪを得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．０１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９２．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４９１。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物ＡＫ）の調製
【化４７】
2013526609.tif 000049
【０３０８】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド［中間体ＡＪ］（０．１１ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（４０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、３：２のＭｅＯＨ：アセトン（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ４２２．４（Ｍ＋１）+、計算値４２１。
実施例３３
１−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（化合物ＡＬ）の調製
【化４８】
2013526609.tif 000050
【０３０９】
化合物ＡＬは、中間体Ｔとの反応において、１−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を用いることによって、実施例３３で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．６６分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３６６。
実施例３４
スキーム４
【化４９】
2013526609.tif 000051
１−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン（中間体ＡＭ）の調製
【化５０】
2013526609.tif 000052
【０３１０】
０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．７８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボン酸塩（０．９５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、さらにトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボン酸塩（０．９５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌した後、得られた混合物を真空内で蒸発乾固し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＨＰＬＣ分析による表題化合物の約６０％を含む黄色油（１．８９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６３．６（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３６２。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物ＡＯ）の調製
【化５１】
2013526609.tif 000053
【０３１１】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ｂ）（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン（中間体ＡＭ）（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で２５分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮し、中間体ＡＮを得た。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ４６８．６（Ｍ＋１）+、計算値４６７。
実施例３５
２−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（化合物ＡＰ）の調製
【化５２】
2013526609.tif 000054
【０３１２】
化合物ＡＰは、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールとの反応において、２−（ピペラジン−１−イル）エタノールの代わりに２−（ジメチルアミノ）エタノールを用いることによって、実施例３６で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．２０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４２６。
実施例３６
スキーム５
【化５３】
2013526609.tif 000055
５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（中間体ＡＱ）の調製
【化５４】
2013526609.tif 000056
【０３１３】
Ａｒで脱気したＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ａｒ雰囲気下で、１２０℃で１時間撹拌し、その後、真空内で蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中の３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して茶色油を得、ヘキサンで粉砕して、表題化合物（５．０ｇ、４７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．７５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７０．０、２７２．０（Ｍ＋Ｈ）+、計算値２６９。
Ｎ−（５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（中間体ＡＲ）の調製
【化５５】
2013526609.tif 000057
【０３１４】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴化様式で塩化アセチル（１．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、さらに塩化アセチル（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温でさらに４８時間撹拌した。溶媒を、真空内で除去し、残渣をヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、濾液を、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色の固体（１．８ｇ、３１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１２．２、３１４．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３１１。
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＳ）の調製
【化５６】
2013526609.tif 000058
【０３１５】
無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセトアミド［中間体ＡＲ］（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム［ＴＨＦ中の１Ｍ］（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で２０時間加熱し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として、表題化合物（０．６９ｇ、４２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．７３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９８．２、２００．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値１９７。
２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＴ）の調製
【化５７】
2013526609.tif 000059
【０３１６】
アセトン（１７ｍＬ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＳ］（０．６８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の４０％のＴＨＦで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、表題化合物（０．９９ｇ、８９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．２３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２４．０、３２６．０（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３２３。
２−ブロモ−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＵ）の調製
【化５８】
2013526609.tif 000060
【０３１７】
０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＴ］（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱油中６０％  分散］（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサンで粉砕して、淡黄色の粉末として、表題化合物（１．６ｇ、９４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．８４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７８．０／４８０．０（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４７７。
２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（中間体ＡＶ）の調製
【化５９】
2013526609.tif 000061
【０３１８】
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＵ］（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）を添加し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。濾過によって、黄色の固体としてＣＨ3ＣＮ層から表題化合物（０．２３ｇ、９４％）を単離した。ＨＰＬＣ保持時間：３．２３分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６７．２／４６９．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４６６。
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（化合物ＡＷ）の調製
【化６０】
2013526609.tif 000062
【０３１９】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン［中間体ＡＶ］（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣで精製して、黄色の固体として、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．２５分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ４０１．２（Ｍ＋１）+、計算値４００。
実施例３７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン（化合物ＡＸ）の調製
【化６１】
2013526609.tif 000063
【０３２０】
化合物ＡＸは、中間体ＡＶとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシボロン酸を用いることによって、実施例３８で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．４５分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３７０。
実施例３８
４−（７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシアニリン（化合物ＡＹ）の調製
【化６２】
2013526609.tif 000064
化合物ＡＹは、中間体ＡＶとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例３８で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：２．０７分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５５。
実施例３９
４−（２−（４−（７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）モルホリン（化合物ＡＺ）の調製
【化６３】
2013526609.tif 000065
【０３２１】
化合物ＡＺは、１−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジンの代わりに４−（２−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリンおよび中間体Ｂの代わりに２−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジンを用いることによって、実施例３６で説明したものと同様の方法で調製した。ＨＰＬＣ保持時間：１．５９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４６９。
実施例４０
スキーム６
【化６４】
2013526609.tif 000066
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（中間体ＢＡ）の調製
【化６５】
2013526609.tif 000067
【０３２２】
０℃まで冷却した無水塩化メチレン（２１５ｍＬ）中のアミノピラジン（８．２１ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ６時間かけて添加し、その時間中、反応温度を０℃未満に保った。得られた混合物を４℃で一晩保存し、その後、激しく撹拌し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで粉砕して、黄色／茶色の粉末として表題化合物（１０．３ｇ、４７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，２Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５２．０／２５４．０／２５６．２（Ｍ＋１）+、計算値２５１。
６−ブロモ−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（中間体ＢＢ）の調製
【化６６】
2013526609.tif 000068
【０３２３】
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−アミン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン［ＤＩＥＡ］（２．６０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、赤色／茶色の固体として、表題化合物（１．７５ｇ、４２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．０７分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０４．２／３０６．２（Ｍ＋１）+、計算値３０３。
６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（中間体ＢＣ）の調製
【化６７】
2013526609.tif 000069
【０３２４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピラジン−２，３−ジアミン（０．４５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で４８時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０ｇ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．０７分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３０．２／３３２．２（Ｍ＋１）+、計算値３２９。
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＤ）の調製
【化６８】
2013526609.tif 000070
【０３２５】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６．５ｍｇ、１９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．３０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋１）+、計算値４１７。
実施例４１
１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＥ）の調製
【化６９】
2013526609.tif 000071
【０３２６】
化合物ＢＥは、中間体ＢＡとの反応において、１Ｈ−インドール−５−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。４．０ｍｇを回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．５０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値４３１。
実施例４２
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＦ）の調製
【化７０】
2013526609.tif 000072
【０３２７】
化合物ＢＥは、中間体ＢＡとの反応において、１Ｈ−インドール−５−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製し、６−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンを調製した。化合物Ｄを合成するために使用したものと同様の手順で、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンを用いて、表題化合物を得た。２．２ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：２．１８分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５７。
実施例４３
６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＧ）の調製
【化７１】
2013526609.tif 000073
【０３２８】
化合物ＢＧは、６−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンとの反応において、４−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例３で説明したものと同様の方法で調製した。１．６ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：３．０４分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３６９。
実施例４４
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＨ）の調製
【化７２】
2013526609.tif 000074
【０３２９】
化合物ＢＨは、化合物ＢＣとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりにピリジン−４−イルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。１．６ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．４（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３２８。
実施例４５
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＩ）の調製
【化７３】
2013526609.tif 000075
【０３３０】
化合物ＢＩは、化合物ＢＣとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。１３．７ｍｇを回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ），６．５２（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．９９分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３４３。
実施例４６
６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＪ）の調製
【化７４】
2013526609.tif 000076
【０３３１】
化合物ＢＪは、化合物ＢＣとの反応において、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１で説明したものと同様の方法で調製した。４．３ｍｇを回収した。ＨＰＬＣ保持時間：２．８０分。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）+、計算値３５５。
【０３３２】
以下の表３に示される、実施例４７〜１１９は、表１および２の試薬を使用して、以下のスキーム７および８に示される手順に従って同時に合成された。
実施例４７〜６７
スキーム７
【化７５】
2013526609.tif 000077
表１の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン化合物の調製
【０３３３】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、非晶質固体として単離した、表１の表題化合物（＞３ｍｇ）を得た。
【表１】
2013526609.tif 000078
2013526609.tif 000079
実施例６８〜１１８
スキーム８
【化７６】
2013526609.tif 000080
中間体２ＢＢの調製
【０３３４】
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および対応するアルキル、アリール、またはヘテロアリールアミン（１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン［ＤＩＥＡ］（２．６０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する自動中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体を得た。
中間体２ＢＣの調製
【０３３５】
中間体２ＢＢ（０．４５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６５℃で４８時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体２ＢＣを得た。
表２の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン化合物の調製
【０３３６】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の中間体２ＢＣ（０．０８ｍｍｏｌ）の個々の溶液に、対応するボロン酸（０．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、非晶質固体として、表２の表題化合物（＞３ｍｇ）を得た。
【表２】
2013526609.tif 000081
2013526609.tif 000082
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【０３３７】
実施例４７〜１１８は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表３に示す。
【表３】
2013526609.tif 000087
【表４】
2013526609.tif 000088
【表５】
2013526609.tif 000089
【表６】
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【表７】
2013526609.tif 000091
【表８】
2013526609.tif 000092
【表９】
2013526609.tif 000093
【表１０】
2013526609.tif 000094
【表１１】
2013526609.tif 000095
【表１２】
2013526609.tif 000096
【表１３】
2013526609.tif 000097
【表１４】
2013526609.tif 000098
【表１５】
2013526609.tif 000099
【表１６】
2013526609.tif 000100
【表１７】
2013526609.tif 000101
実施例１１９
５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【化７７】
2013526609.tif 000102
実施例１１９は、アミノメチルシクロプロパンとの反応において、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンの代わりに６クロロ−３，５−ジブロモピラジン−２−アミンを用いることによって、実施例６８〜１１８で説明したものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９０．８３、計算値
実施例１２０
スキーム９
【化７８】
2013526609.tif 000103
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＢＫ）の調製
【化７９】
2013526609.tif 000104
【０３３８】
０℃まで冷却した無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−アザインドール（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱油中６０％  分散］（０．４８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン［ＳＥＭ−Ｃｌ］（２．１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、黄色の油（２．５０ｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．６６分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４９．４（Ｍ＋１）+、計算値２４８。
３，３，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＬ）の調製
【化８０】
2013526609.tif 000105
【０３３９】
室温で１：１のｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ2Ｏ（１４０ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（６．４０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３．５時間撹拌した後、さらなる分量の臭素（６．４０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物を真空内で濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＨＰＬＣ保持時間：２．９７分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４１．０／４４３．０／４４５．２（フラグメント＋１）+、計算値４９８。
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＭ）の調製
【化８１】
2013526609.tif 000106
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の３，３，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（１．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、セライトによって濾過し、真空内で濃縮した。得られた残渣を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として、表題化合物（３つのステップ上で０．８５ｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．６０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８７．２（フラグメント＋１）+、計算値３４２。
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＮ）の調製
【化８２】
2013526609.tif 000107
【０３４０】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させ、有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．５１分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３１．４（Ｍ＋１）+、計算値４３０。
３，３−ジメチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＯ）の調製
【化８３】
2013526609.tif 000108
【０３４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、酢酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、７３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．８０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．４（Ｍ＋１）+、計算値３２８。
実施例１２１
【化８４】
2013526609.tif 000109
５′−（３，４，５−トリメトキシフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３′−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２′（１′Ｈ）−オン（化合物ＢＰ）の調製
【化８５】
2013526609.tif 000110
【０３４２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＮ、４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１，４−ジヨードブタン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、酢酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、５１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．００分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋１）+、計算値３５４。
実施例１２２および１２３
【化８６】
2013526609.tif 000111
３，３−ビス（シクロプロピルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例１２２、化合物ＢＱ）および３−（シクロプロピルメチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例１２３、化合物ＢＲ）の調製
【化８７】
2013526609.tif 000112
【０３４３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、酢酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｑ（１１．４ｍｇ）および化合物Ｒ（４．１ｍｇ）を得た。化合物ＢＱ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．４９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０９．４（Ｍ＋１）+、計算値４０８。化合物ＢＲ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ保持時間：２．３２分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０（Ｍ＋１）+、計算値３５４。
実施例１２４
スキーム１０
【化８８】
2013526609.tif 000113
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＢＳ）の調製
【０３４４】
６０℃でＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾールによる処理を介して、市販の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン３を、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに変換し、次いで、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，１５６５−１５８２に記載されるものと同様の様式で、モノエトキシカルボニル誘導体４として保護した。中間体４をＮＯＥ分析に供し、７位の水素とカルバミン酸エチル基との間の相互作用は明白であり、上で示す構造を支持した。ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基での３位のアミンの保護、およびイソプロピルアミンを使用してのエチルカルボキシレート基の脱保護後、ＤＣＭ／ピリジンの混合物中の酢酸銅を使用して、中間体６をインドール−５−ボロン酸に結合し、その後、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用して脱保護した。マイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の得られた６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、１．８ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．３６分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７．４（Ｍ＋１）+、計算値４１６。
実施例１２５
１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【化８９】
2013526609.tif 000114
【０３４５】
実施例１２４からの中間体５を、アセトン中のＫ2ＣＯ3を使用して（ブロモメチル）シクロプロパンでアルキル化し、その後、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用して脱保護した。マイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の得られた６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンに、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、３．７ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．９０分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．２（Ｍ＋１）+、計算値３５５。
実施例１２６
スキーム１１
【化９０】
2013526609.tif 000115
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（化合物ＢＷ）の調製
【化９１】
2013526609.tif 000116
【０３４６】
Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ，２００２，Ｖｏｌ．１３，６５−７２に記載される方法に従って、中間体ＢＢをＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、無水ＤＭＦ中、１７５℃で１５分間加熱した。マイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の得られた６−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン１に、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で１０分間加熱した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、４．７ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．４３分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０２．８（Ｍ＋１）+、計算値４０１。
実施例１２７
１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−チオン（化合物ＢＸ）の調製
【化９２】
2013526609.tif 000117
【０３４７】
化合物ＢＸは、還流トルエン中で、実施例７８をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で反応させることによって調製した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＨＣＯ3との間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、２．０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．２９分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．２（Ｍ＋１）+、計算値３７２。
実施例１２８
スキーム１２
【化９３】
2013526609.tif 000118
３−ピリジン−３−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０３４８】
トルエン（２ｍＬ）中の５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１５７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５６μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、分子篩４Å（１００ｍｇ）、および３−ピリジンカルボキサルデヒド（３８μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、ＤＣＭとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、４０〜７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランス異性体の混合物（１０１ｍｇ、５３％）としてＳＥＭ保護前駆体を得た。４１ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）の本材料を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ3の添加で中和し、ＤＣＭで抽出した。０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、シス／トランス混合物として、表題化合物（２２ｍｇ、７２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２９
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−ピリジン−４−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【化９４】
2013526609.tif 000119
【０３４９】
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−ピリジン−４−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンは、化合物ＢＮとの反応において、４−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１２８で説明したものと同様の方法で調製した。異性体を、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して分離した。立体化学の割り当ては、暫定的に1Ｈ  ＮＭＲスペクトルに基づく。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：Ｅ異性体：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，（Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。Ｚ異性体：δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，（Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３０
３−ベンジリデン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【化９５】
2013526609.tif 000120
【０３５０】
３−ベンジリデン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンは、化合物ＢＮとの反応において、ベンズアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１２８で説明したものと同様の方法で調製した。１５ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。
実施例１３１
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミドの調製
【化９６】
2013526609.tif 000121
【０３５１】
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミデオンは、化合物ＢＮとの反応において、４−ホルミルベンズアミドの代わりに３−ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１２８で説明したものと同様の方法で調製した。２５ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。
実施例１３２
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミドの調製
【化９７】
2013526609.tif 000122
【０３５２】
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミデオンは、化合物ＢＮとの反応において、３−ホルミルベンズアミドの代わりに３−ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１２８で説明したものと同様の方法で調製した。２６ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。
実施例１３３
スキーム１３
【化９８】
2013526609.tif 000123
５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（中間体ＢＹ）の調製
【化９９】
2013526609.tif 000124
【０３５３】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２３９ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、水とＤＣＭとの間に分配させ、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８５ｍｇ（３０％）の化合物＃を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１０．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）。
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンゾニトリルの調製
【化１００】
2013526609.tif 000125
【０３５４】
トルエン（２ｍＬ）中の５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（中間体ＢＹ、４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）、および分子篩４Å（１００ｍｇ）の混合物を、８０℃で１日間反応させた。混合物を、ＤＣＭと水との間に分配させ、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として、３１ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。
実施例１３４
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンゾニトリルの調製
【化１０１】
2013526609.tif 000126
【０３５５】
３−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンゾニトリルは、中間体ＢＹとの反応において、３−シアノベンズアルデヒドの代わりに４−シアノベンズアルデヒドを用いることによって、実施例１３３で説明したものと同様の方法で調製した。シスおよびトランス異性体の混合物として、３６ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。
実施例１３５
スキーム１４
【化１０２】
2013526609.tif 000127
３−ピリジン−３−イルメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０３５６】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３−ピリジン−４−イルメチレン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２４５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濾過し、蒸発させ、水とＤＣＭとの間に分配させた。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（３３ｍｇ、６６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３６
３−ピリジン−４−イルメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【化１０３】
2013526609.tif 000128
【０３５７】
３−ピリジン−４−イルメチル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンは、実施例１３５で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１４ｍｇ、６１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３７
スキーム１５
【化１０４】
2013526609.tif 000129
３−ベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【０３５８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物中の３−ベンジリデン−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（４１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌの添加によって反応停止させ、水とＤＣＭとの間に分配させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．２ｍｇ、１３％）を得た。
実施例１３８
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミドの調製
【化１０５】
2013526609.tif 000130
【０３５９】
４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ベンズアミドは、実施例１３７で説明したものと同様の方法で４−［２−オキソ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イリデンメチル］−ベンズアミデオンから調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１２ｍｇ、５４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３９
３，３−ジベンジル−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
【化１０６】
2013526609.tif 000131
【０３６０】
５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（９５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（９６μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、４１５μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、撹拌を−７８℃で１時間継続した。無水ＴＨＦ中の１０％の溶液として、臭化ベンジル（４１．３μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、一晩撹拌しながら反応物を室温まで温めた。反応物をＭｅＯＨの添加によって反応停止させ、蒸発させ、水とＤＣＭとの間に分配させた。０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（４７ｍｇ、３８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４０
１−（４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの調製
【化１０７】
2013526609.tif 000132
【０３６１】
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（９３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、乾燥させた。残渣を、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中に取り込み、中間体Ｂ（１２０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させ、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。５３ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５０．４（Ｍ＋１）+、計算値４４９。
実施例１４１
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンの調製
【化１０８】
2013526609.tif 000133
【０３６２】
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンは、１−メチル−ピペラジン−２−オンの代わりにＮ−アセチルピペラジンを用いることによって、実施例１４０で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１４ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５．９（Ｍ＋１）+、計算値４３５。
実施例１４２
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−２−オンの調製
【化１０９】
2013526609.tif 000134
【０３６３】
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−２−オンは、ピペラジン−２−オンの代わりにＮ−アセチルピペラジンを用いることによって、実施例１４０で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２２ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．２（Ｍ＋１）+、計算値４２１。
実施例１４３
４−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンの調製
【化１１０】
2013526609.tif 000135
【０３６４】
４−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オンは、１−メチル−ピペラジン−２−オンの代わりにＮ−アセチルピペラジンおよび３−（ブロモメチル）フェニルボロン酸の代わりに２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いることによって、実施例１４０で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２２ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋１）+、計算値４３５。
実施例１４４
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１１１】
2013526609.tif 000136
【０３６５】
４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ−アセチルピペラジンを用いることによって、実施例１４０で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜３％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８．２（Ｍ＋１）+、計算値５０７。
実施例１４５
スキーム１６
【化１１２】
2013526609.tif 000137
｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０３６６】
ＣＨ3ＣＮ中で４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒量）を混合して、１０分間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（５４μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。６５０μＬのアリコートを取り出し、中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。混合物を、水とＤＣＭとの間に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させ、０〜６％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１３ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｓ，４Ｈ），２．３（ｂｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４６
１−（４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの調製
【化１１３】
2013526609.tif 000138
【０３６７】
１−（４−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンは、Ｎ−アセチルピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いることによって、実施例１４４で説明したものと同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１３ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６４．２（Ｍ＋１）+、計算値４６３。
実施例１４７
｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【化１１４】
2013526609.tif 000139
【０３６８】
｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンは、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を用いることによって、実施例１４４で説明したものと同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィーを５〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（２３ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋１）+、計算値４３５。
実施例１４８
スキーム１７
【化１１５】
2013526609.tif 000140
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（中間体ＣＡ）の調製
【化１１６】
2013526609.tif 000141
【０３６９】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＢＺ、４８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（１９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）は、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）中で混合し、６０℃で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を収率７９％（３７３ｍｇ）で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１（ｂｓ，１Ｈ），５．７（ｂｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
４−｛４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１１７】
2013526609.tif 000142
【０３７０】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（中間体ＣＡ、２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２ｍｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）は、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１０分間反応させた。混合物を濾過し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を収率４６％（１０２ｍｇ）で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．６（ｂｓ，２Ｈ），３．４（ｂｓ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
実施例１４９
４−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩の調製
【化１１８】
2013526609.tif 000143
【０３７１】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−｛４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中に取り込み、再び蒸発させた。これを２回繰り返して、１０２ｍｇ（１１６％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２６．４（Ｍ＋１）+、計算値４２５。
実施例１５０
４−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１１９】
2013526609.tif 000144
【０３７２】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４００μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１００μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、排除した。０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを採用するシリカゲル上での精製により、４．７ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６８．３（Ｍ＋１）+、計算値４６７。
実施例１５１
４−｛３−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１２０】
2013526609.tif 000145
【０３７３】
４−｛３−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることによって、実施例１４８で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した後、表題化合物（１０９ｍｇ、４９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．４（ｂｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５２
４−｛５−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩の調製
【化１２１】
2013526609.tif 000146
【０３７４】
４−｛５−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの塩酸塩は、４−｛３−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−｛４−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることによって、実施例１４９で説明したものと同様の方法で調製した。１０５ｍｇ（１２８％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．６−４．０（ｂｓ，８Ｈ）。
実施例１５３
４−｛５−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１２２】
2013526609.tif 000147
【０３７５】
４−｛５−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、４−｛５−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩の代わりに４−｛５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド、塩酸塩を用いることによって、実施例１５０で説明したものと同様の方法で調製した。３．１ｍｇ（１４％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５−３．９（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｂｄ，３Ｈ）。
実施例１５４
４−［７−オキシ−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
【化１２３】
2013526609.tif 000148
【０３７６】
４−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、マグネシウムモノペルオキシフタル酸（８０％、３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０滴）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で混合し、５０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１８ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｂｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５５
４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１２４】
2013526609.tif 000149
【０３７７】
４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンの代わりに４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることによって、実施例１４８で説明したものと同様の方法で調製した。ＤＣＭからの沈殿によって、表題化合物（２４ｍｇ、４４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．２−２．４５（ｂｓ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５６
４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１２５】
2013526609.tif 000150
【０３７８】
４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンの代わりに４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることによって、実施例１４８で説明したものと同様の方法で調製した。ＤＣＭからの沈殿によって、表題化合物（８ｍｇ、１５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．２−２．４５（ｂｓ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５７
４−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１２６】
2013526609.tif 000151
【０３７９】
４−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、中間体ＣＡに代えて中間体Ｂを使用して、実施例１４０で説明したものと同様の方法で調製した。４〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５４．１（Ｍ＋１）+、計算値４５３。
実施例１５８
４−｛５−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１２７】
2013526609.tif 000152
【０３８０】
４−｛５−［４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、中間体ＣＡの代わりに中間体Ｂを用い、１−メチル−ピペラジン−２−オンの代わりにＮ−アセチルピペラジンを用いることによって、実施例１４０で説明したものと同様の方法で調製した。４〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（４ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４０．３（Ｍ＋１）+、計算値４３９。
実施例１５９
スキーム１８
【化１２８】
2013526609.tif 000153
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン（中間体ＣＢ）の調製
【化１２９】
2013526609.tif 000154
【０３８１】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（９５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）中で混合し、６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１３６ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５５．９／４５８．１（Ｍ＋１）+、計算値４５５／４５７。
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（中間体ＣＣ）の調製
【化１３０】
2013526609.tif 000155
【０３８２】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジルアミン（中間体ＣＢ、４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、トリエチルアミン（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水、およびブラインで洗浄した。蒸発により、表題化合物（４８ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９８．１／５００．１（Ｍ＋１）+、計算値４９７／４９９。
Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの調製
【化１３１】
2013526609.tif 000156
【０３８３】
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（中間体ＣＣ、２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、０〜４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋１）+、計算値４３１。
実施例１６０
２−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの調製
【化１３２】
2013526609.tif 000157
【０３８４】
２−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドは、塩化フェナセチルの代わりに無水酢酸を用いることによって、実施例１５９で説明したものと同様の方法で調製した。０〜４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（９ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８．３（Ｍ＋１）+、計算値５０７。
実施例１６１
３−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−プロピオンアミドの調製
【化１３３】
2013526609.tif 000158
【０３８５】
３−フェニル−Ｎ−｛４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−プロピオンアミドは、フェニルプロピオン酸クロリドの代わりに無水酢酸を用いることによって、実施例１５９で説明したものと同様の方法で調製した。０〜４％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１３ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２２．４（Ｍ＋１）+、計算値５２１。
実施例１６２
スキーム１９
【化１３４】
2013526609.tif 000159
５−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＤ）の調製
【化１３５】
2013526609.tif 000160
【０３８６】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）中で混合し、６０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。０〜２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２３５ｍｇ（１０４％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３９．０／５４１．２（Ｍ＋１）+、計算値５３８／５４０。
４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１３６】
2013526609.tif 000161
【０３８７】
５−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＤ、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アミノカルボニルフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間反応させた。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。０〜１００％のＭｅＯＨ：水を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製により、６ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２６．７（Ｍ＋１）+、計算値４２５。
実施例１６３
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１３７】
2013526609.tif 000162
【０３８８】
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、インドール−５−ボロン酸の代わりにアミノカルボニルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１６２で説明したものと同様の方法で調製した。０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（２８ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．４（Ｍ＋１）+、計算値４２１。
実施例１６４
スキーム２０
【化１３８】
2013526609.tif 000163
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体ＣＥ）の調製
【化１３９】
2013526609.tif 000164
【０３８９】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）中で混合し、６０℃で５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、４２８ｍｇ（１２１％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｂｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６，（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−メチル−４−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
【化１４０】
2013526609.tif 000165
【０３９０】
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体ＣＥ、１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間反応させた。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。０〜８％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４０ｍｇ（４７％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．０，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８０，（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６５
Ｎ−メチル−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドの調製
【化１４１】
2013526609.tif 000166
【０３９１】
Ｎ−メチル−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミドは、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジンの代わりに３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例１６４で説明したものと同様の方法で調製した。熱ＤＣＭからの沈殿による精製により、表題化合物（４６ｍｇ、５１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８１，（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２−２．４５（ｂｓ．８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６６
スキーム２１
【化１４２】
2013526609.tif 000167
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＦ）の調製
2013526609.tif 000168
【０３９２】
５−ブロモ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）中で混合し、６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、７３ｍｇ（１１２％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４５．１／４４７．２（Ｍ＋１）+、計算値４４４／４４６。
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４３】
2013526609.tif 000169
【０３９３】
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間反応させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９ｍｇ（２９％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７９．２（Ｍ＋１）+、計算値３７８。
実施例１６７
スキーム２２
【化１４４】
2013526609.tif 000170
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体ＣＧ）の調製
【化１４５】
2013526609.tif 000171
【０３９４】
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）  ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で混合し、８０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１６ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｓ，４Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＨ）の調製
【化１４６】
2013526609.tif 000172
【０３９５】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１．８３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で５分間反応させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．８６ｇ（８４％）の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．９（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ．Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
３−ヨード−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＩ）の調製
【化１４７】
2013526609.tif 000173
【０３９６】
アセトン（１００ｍＬ）中の５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加した。１時間後、混合物を蒸発させ、０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７０ｍｇ、１１８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１１．１（Ｍ＋１）+、計算値４１０。
３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＪ）の調製
【化１４８】
2013526609.tif 000174
【０３９７】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％  分散、１３０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間後、塩化トシル（４５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。３時間後、混合物を０℃まで冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加により反応停止させた。生成物をＤＣＭで抽出し、溶離剤としてＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６４８ｍｇ（５４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ．Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１４９】
2013526609.tif 000175
【０３９８】
３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体ＣＪ、３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体ＣＧ、１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）中で混合し、６０℃で２日間撹拌した。さらに中間体ＣＧ（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をもう１日継続した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２７．２（Ｍ＋１）+、計算値４２６。
【０３９９】
以下の実施例の質量スペクトルを、ＡＰＩイオン化モードを用いて、ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  １５０分光計上で得た。
実施例１７１〜１７５、１７８、１８０、２００〜２０４、２０６、および２２１
方法Ｙ：臭化アリールによる合成
【化１５０】
2013526609.tif 000176
５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０４００】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、５−ブロモ−７−アザインドール（２ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中に懸濁させ、１１０℃で一晩加熱した。出発臭化物が完全に消費されたら、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、ＩＳＣＯを用いたシリカゲルカラム上で、塩化メチレンおよびメタノールを用いて精製して、５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
３−ヨード−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成：
【０４０１】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、５−（３−ヨード−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンアミド（２．２ｍｍｏｌ）を５分間隔で３回に分けて添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。出発材料が完全に消費されたら、固体として沈殿させた生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、純粋な３−ヨード−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
方法Ｙ  中間体１：３−ヨード−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成：
【０４０２】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、３−ヨード−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＨ（３ｍｍｏｌ）を、５分間隔で３回に分けて０℃で添加し、得られた混合物を０℃から室温まで１時間撹拌した。出発材料が完全に消費されたら、粗固体を得るまで蒸発させた溶媒を、ヘキサン（２０ｍＬ）および冷１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて沈殿させて、純粋な３−ヨード−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
ボロン酸エステル合成についての一般手順：
【０４０３】
マイクロ波管内で、ブロモ化合物（１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に懸濁させ、管を密閉し、８０℃で一晩加熱した。出発臭化物が完全に消費されたら、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、ヘキサンで粉砕し、真空内で乾燥させて、対応するボロン酸エステルを得た。
鈴木カップリング反応についての一般手順：
【０４０４】
マイクロ波反応管中で、中間体１（２ｍｍｏｌ）、対応するボロン酸エステル（２．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（０．０１ｍｍｏｌ）  １Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）を９０℃で一晩加熱した。出発材料が完全に消費されたら、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、塩化メチレンおよびメタノールを用いたＩＳＣＯ上のシリカゲルカラム上で精製した。
脱トシル化反応についての一般手順：
【０４０５】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、メタノール（２ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した中間体２（２ｍｍｏｌ）を、６０℃で２時間加熱した。出発材料が完全に消費されたら、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、塩化メチレンおよびメタノールを用いたＩＳＣＯ上のシリカゲルカラム上で精製した。
【０４０６】
対応する臭化アリールを用いて、以下の化合物を、方法Ｙを用いて調製した。
【表１８】
2013526609.tif 000177
2013526609.tif 000178
2013526609.tif 000179
実施例１６９、１７７、および１７８
方法Ｘ：還元的アミノ化
【化１５１】
2013526609.tif 000180
方法Ｘ  中間体１：４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒドの合成
【０４０７】
中間体Ｂ（４．０４ｇ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．５６ｇ）を、１５０ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させ、１５０ｍＬの１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液で処理した。これに、ジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（６０８ｍｇ）を添加し、混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を混合し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィーにより、３．７７ｇの表題化合物（Ｍ＋Ｈ  ４９２）を得た。
実施例１６９
４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）モルホリンの調製
【化１５２】
2013526609.tif 000181
【０４０８】
中間体１（６０ｍｇ）を、無水メタノール（３ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、モルホリン（４５ｕＬ）で処理し、１０分間撹拌し、これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３９ｍｇを添加し、反応物を一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、分析試料（２８ｍｇ、Ｍ＋Ｈ  ５６３）を得た。上記の加水分解についての一般手順を用いて、トシル基を除去し、ＥｔＯＨ／水から結晶化することにより得られた材料を精製して、１０ｍｇ（Ｍ＋Ｈ、６０９）の分析試料の表題化合物を得た。
実施例１７７
５−（４−（（４，４−ジフルオロピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５３】
2013526609.tif 000182
【０４０９】
中間体１（５０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、３３ｍｇの４，４−ジフルオロ−ピペラジンで処理し、これに、活性化４Ａ分子篩を添加し、混合物を１．５時間撹拌し、これに、３３ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。シリカゲル（ヘキサン中３０〜７０％のＥｔＯＡｃ）上のＭＰＬＣ精製により、４５ｍｇの粗生成物を得た。上記の一般方法に従った加水分解により、脱トシル化化合物を得、これをＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（Ｍ＋Ｈ  ４４３）を得た。
実施例１７８
（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５４】
2013526609.tif 000183
【０４１０】
中間体１（１００ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、５４ｍｇの４−ベンジルピペラジンで処理し、これに、活性化４オングストローム分子篩を添加し、混合物を２時間撹拌した。この混合物に、６５ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（ジクロロメタン中０〜２％のＭｅＯＨ）上のＭＰＬＣ精製により、６９ｍｇの粗生成物を得た。上記の一般方法に従った加水分解により、脱トシル化化合物を得、これをＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、４５ｍｇの表題化合物（Ｍ＋Ｈ４９８）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【化１５５】
2013526609.tif 000184
【０４１１】
中間体１（５０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、４１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩で処理した。得られた溶液に、活性化４Å分子篩を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。３３ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、表題化合物を得た。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１５６】
2013526609.tif 000185
【０４１２】
上記のＢｏｃ保護化合物を、ジクロロメタン中に溶解し、２ｍＬのＴＦＡで処理し、３０分間撹拌し、溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り込み、水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄して、８０ｍｇの粗材料を得た。
実施例１９７
１−（４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化１５７】
2013526609.tif 000186
【０４１３】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ）を、１ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのメタノール中に懸濁させ、トリエチルアミン（１００ｍＬ）および無水酢酸（２０μＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、メタノール中に懸濁させ、５Ｎ  ＮａＯＨで処理し、５０℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、分析試料（４６４  Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１９８
５−（４−（（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１５８】
2013526609.tif 000187
【０４１４】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ）を、３ｍＬのメタノールおよびＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁させ、パラホルムアルデヒド（約５０ｍｇ）で処理し、１時間撹拌した。これに、５０ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、メタノール中に懸濁させ、５Ｎ  ＮａＯＨで処理し、５０℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、分析試料１０ｍｇ（４３６Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１４４と同様の鈴木方法による類似体
【化１５９】
2013526609.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０４１５】
中間体Ｂ（１３１ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１３６ｍｇ）を、２ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させ、２ｍＬの１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液およびジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波反応器セル内で、１５０℃で２０分間加熱し、脱トシル化材料を生じ、これをＭＰＬＣクロマトグラフィー（０〜３％のメタノール）によって精製して、分析試料の表題化合物（５０ｍｇ、５０８  Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１９９
５−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６０】
2013526609.tif 000189
【０４１６】
中間体Ｂ（５０ｍｇ）および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（３７ｍｇ）を、２ｍＬのアセトニトリルおよび２ｍＬの１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液中に懸濁させ、ジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ）で処理し、１５０℃で１５分間マイクロ波処理して、脱トシル化生成物を得た。水を、冷却した反応混合物に添加し、次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ＥｔＯＨ／水から再結晶して、２２ｍｇの分析試料（３９０  Ｍ＋Ｈ）を得た。
ピペラジン法Ａ〜Ｃ
【化１６１】
2013526609.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【化１６２】
2013526609.tif 000191
【０４１７】
４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド（２．１ｇ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．６ｇ）で処理し、１時間撹拌した。得られた混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．３６ｇを３回に分けて添加した。反応物を３時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．６２ｇの表題化合物（Ｍ＋Ｈ  ６６２）を得た。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１６３】
2013526609.tif 000192
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ）を、６ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、３０分間反応させた。溶媒を真空内で除去し、残渣を１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、４１８ｍｇの粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した（５６２  Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６８
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１６４】
2013526609.tif 000193
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６３ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、室温で９０分間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％の水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、この溶媒を真空内で濃縮した。ＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のＭｅＯＨ）により、分析試料（１０ｍｇ、４０８  Ｍ＋Ｈ）の表題化合物を得た。
実施例１８１〜１９０
一般方法Ａ：求電子の平行合成
【０４２０】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、１００マイクロリットルのトリエチルアミンで処理した。この混合物に、アセトニトリル中の２００μＬの１０％の指定された求電子性溶液に添加した。１時間後、反応物をさらに２００μＬの求電子性溶液で処理し、反応物を約１５時間撹拌した。０．５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液を添加して、生成物を直接脱トシル化し、次いで、一晩撹拌し、５０℃に１時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣによって精製した。
【０４２１】
以下の化合物をこの経路によって合成した。
【表１９】
2013526609.tif 000194
2013526609.tif 000195
実施例１９１〜１９５および２０７
一般方法Ｂ：カルボジイミドカップリングの平行合成
【０４２２】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、および対応するカルボン酸（２０ｍｇ）の混合物中に溶解し、次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ）で処理した。反応物を約１５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、０．５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液を添加して、生成物を直接脱トシル化し、次いで、一晩撹拌して５０℃まで１時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣによって精製した。
【０４２３】
以下の化合物をこの経路によって合成した。
【表２０】
2013526609.tif 000196
2013526609.tif 000197
方法Ｃ：極めて反応性に富むメシラートによる反応
実施例１９６
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１６５】
2013526609.tif 000198
【０４２４】
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１３ｕＬ）および２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホン酸塩（１３ｕＬ）で処理し、反応物を約１５時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出し、１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、蒸発させた。生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、０．５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液を添加して直接脱トシル化し、５０℃まで１時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲル上でＭＰＬＣによって精製して、６ｍｇの分析試料（４９０  Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例２０５
方法Ａ：２−メチルアザインドール誘導体の合成  
【化１６６】
2013526609.tif 000199
方法Ａ  中間体２：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４２５】
５−ブロモアザインドール（１、２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３当量、０．２５ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）、および粉末ＮａＯＨ（３当量、３０．４５ｍｍｏｌ、１．２２ｇ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却する。フェニルスルホニルクロリド（１．２５当量、１２．６９ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を滴加する。添加が完了した後、混合物を０℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、セライド上に吸着させ、ヘキサン中の４０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２．５８ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、収率７５％）の２を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ  中間体３：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４２６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８当量、１．６６ｍｍｏｌ、２４０μＬ）―１０℃での溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６当量、１．５４ｍｍｏｌ、９６５μＬ）を滴加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、−３５℃まで冷却する。ＴＨＦ中の化合物２（１当量、２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を−３５℃で３０分間撹拌する。ヨードメタン（３当量、１．７８ｍｍｏｌ、１１１μＬ）を液滴様式で添加し、混合物を、室温まで温めながら、２時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃの段階的勾配）によって精製する。１２６ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ、６０％）の化合物３を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ  中間体４：５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４２７】
出発材料３（８８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流する。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２％のＭｅＯＨの緩慢な勾配）によって精製した後、４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、７６％）の４を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ  中間体５：５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４２８】
アセトン（１．５ｍＬ）中の４（８５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．１当量、０．４２ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、乾燥させて、９０ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ、７１％）の所望の生成物を得る。
方法Ａ  中間体６：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４２９】
化合物５（９０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２５当量、０．００６７ｍｍｏｌ、３ｍｇ）、および粉末ＮａＯＨ（３当量、０．８ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却する。フェニルスルホニルクロリド（１．２５当量、０．３３４ｍｍｏｌ、４３  l）を滴加する。添加が完了した後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２時間かけて室温まで温める。混合物を濾過し、セライト上に吸着させ、ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。１１２ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ、収率８８％）の６を得る。
方法Ａ  中間体７：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３０】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（３ｍＬ）中の６（１１２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、５−インドールボロン酸（１．１当量、０．２６ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、０．０１１８ｍｍｏｌ，８．５ｍｇ）の混合物を、４５℃で１時間撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃの段階的勾配）によって精製する。７６ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ、６９％）の所望の生成物７を得る。
方法Ａ  中間体８：１−ベンゼンスルホニル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３１】
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）中の７（７６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（１．２当量、０．１９６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、０．００８ｍｍｏｌ、６ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ開始剤）によって、１５０℃で５分間反応させる。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨの勾配）によって精製する。いくらか脱保護された材料９との所望の生成物８の混合物を得る。
実施例２０５：３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３２】
最終ステップで得た混合物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、２時間還流する。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨの勾配）によって精製した後、５ｍｇの９を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｓ，８Ｈ）  ２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２０
方法Ｂ：２−メチルアザインドールの合成
４−（２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１６７】
2013526609.tif 000200
方法Ｂ  中間体４：２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３３】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７８ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌｅ）および４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルボロン酸（３０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌｅ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、１０ｍＬの１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液で処理する。これに、４０ｍｇのＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2触媒を添加し、混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１５０℃で５分間照射する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮する。ジクロロメタン勾配溶液中の５〜２０％のＭｅＯＨのＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体として３６７ｍｇの表題化合物を得た。
方法Ｂ  中間体５：２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３４】
４ｍＬのＭｅＯＨ中の中間体４（３６７ｍｇ）を、１．２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨで処理し、室温で１５時間撹拌し、次いで、２時間還流し、冷却した。揮発性物質を回転蒸発にて除去し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、２０４ｍｇの粗材料（Ｍ＋Ｈ  ３２１）を得た。
方法Ｂ  中間体６：３−ヨード−２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３５】
中間体５（２０４ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌｅ）を、１０ｍＬのアセトン中に溶解し、１６０ｍｇのヨードスクシンイミドで処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、生成物を濾過によって回収し、ジクロロメタン中の０〜１０％のＭｅＯＨの勾配によるＭＰＬＣシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２１５ｍｇの表題化合物を得た。
方法Ｂ  中間体７：３−ヨード−２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体６（７０ｍｇ）を、トリエチルアミン（７０マイクロリットル）  ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、およびベンゼンスルホニルクロリド（３０マイクロリットル）で処理し、２４時間撹拌し、さらに３０マイクロリットルのベンゼンスルホニルクロリドを添加し、さらに２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空内での溶媒の除去により、７０ｍｇの粗表題化合物を得た。
４−（２−メチル−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８）の調製
【０４３７】
中間体７（７０ｍｇ）および４−ベンズアミドボロン酸（２４ｍｇ）を、５ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、５ｍＬの１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液と混合し、Ｐｄ（Ｃｌ2）（ＰＰｈ3）2触媒（９ｍｇ）で処理し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗材料を、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中に懸濁させ、１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、２時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。水中の０〜１００％のメタノール勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）により、固体として、分析試料１５ｍｇの表題化合物を得た。（４４０、Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２４〜２３３および２３５〜２３８
スキーム２３
【化１６８】
2013526609.tif 000201
４−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルアミノ）−アリール／ヘテロ−アリール／アルキル  中間体ＸＢの調製
【化１６９】
2013526609.tif 000202
【０４３８】
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、対応するアルキル、アリール、またはヘテロアリールアミン（１．３７ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１８５℃で２時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する自動中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体ＸＢを得た。
６−ブロモ−１−（４−アリール／ヘテロ−アリール／アルキル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの中間体ＸＣの調製
【化１７０】
2013526609.tif 000203
【０４３９】
中間体ＸＢ（２．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（７．９６ｇ、４９．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６５℃で２４〜４８時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体ＸＣを得た。
１−アリール／ヘテロ−アリール／アルキル−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの化合物の調製
【化１７１】
2013526609.tif 000204
【０４４０】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体ＸＣ（０．１８ｍｍｏｌ）の個々の溶液に、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、非晶質固体として、表４の表題化合物（＞５ｍｇ）を得た。
【表２１】
2013526609.tif 000205
2013526609.tif 000206
【０４４１】
実施例２２４〜２３８は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表５に示す。
【表２２】
2013526609.tif 000207
2013526609.tif 000208
2013526609.tif 000209
2013526609.tif 000210
2013526609.tif 000211
実施例２３４、２３９〜２５０、２５４〜２５９、２６４、および２６９
スキーム２４
【化１７２】
2013526609.tif 000212
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ａ）の調製
【化１７３】
2013526609.tif 000213
【０４４２】
５００ｍＬのアセトン中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミドを添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。白色固体として沈殿した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）生成物を濾過し、１００ｍＬのアセトンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末として、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．３４ｇ、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２２／３２４（Ｍ＋１）+、計算値３２２。
５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ｂ）の調製
【化１７４】
2013526609.tif 000214
【０４４３】
氷浴中で０℃まで冷却した５２２ｍＬの無水ＴＨＦ中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．８２ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱油中６０％  分散］（３．７６ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．８８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、０．５Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の２０％のＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、淡黄色の粉末として、表題化合物（０．８４ｇ、８１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７．０／４７９．０（Ｍ＋１）+、計算値４７６。
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール（中間体Ｃ）の調製
【化１７５】
2013526609.tif 000215
【０４４４】
ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（３ｍＬ）を添加し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４３／４４５（Ｍ＋１）+、計算値４４３．３１。
４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−フェノール（化合物Ｅ、実施例２４２）の調製
【化１７６】
2013526609.tif 000216
【０４４５】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：２．０４分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）+、計算値３９８．５１。
【０４４６】
特に示されていない限り、実施例２４２に記載される同様の手順を使用して、表６に記載される通りに、ＢからＣへのカップリングにおいて、ボロン酸を変更することによって、以下の化合物を調製した。
【表２３】
2013526609.tif 000217
2013526609.tif 000218
2013526609.tif 000219
【０４４７】
実施例２４２〜２６４は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表７に示す。
【表２４】
2013526609.tif 000220
2013526609.tif 000221
2013526609.tif 000222
2013526609.tif 000223
2013526609.tif 000224
実施例２６０
スキーム２５
【化１７７】
2013526609.tif 000225
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−エタノンの調製
【化１７８】
2013526609.tif 000226
【０４４８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ3（３．３８ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、塩化クロロアセチル（２．８４ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了時、溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ3水溶液を０℃で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発乾固して、１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−エタノン（１．３ｇ、収率９３％）を得た。
４−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの調製
【化１７９】
2013526609.tif 000227
【０４４９】
エタノール（４ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−エタノン（０．３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０９７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１．５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（０．３４ｇ、収率９９％）を得た。
４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−チアゾール−２−イルアミンの調製
【化１８０】
2013526609.tif 000228
【０４５０】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．２３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ならびに１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ2で１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１７５℃で３０分間加熱した。混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、真空内で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールを使用して、シリカゲルカラム上で精製して、４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−チアゾール−２−イルアミンを得た。
実施例２６２および２６３
スキーム２６
【化１８１】
2013526609.tif 000229
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体２）の調製
【化１８２】
2013526609.tif 000230
【０４５１】
５００ｍＬのアセトン中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ヨードスクシンアミドを添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。白色固体として沈殿した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）生成物を濾過し、１００ｍＬのアセトンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末として、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．３４ｇ、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２２／３２４（Ｍ＋１）+、計算値３２２。
５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体３）の調製
【化１８３】
2013526609.tif 000231
【０４５２】
氷浴中で０℃まで冷却した５２２ｍＬの無水ＴＨＦ中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．８２ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱油中６０％  分散］（３．７６ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．８８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、０．５Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の２０％のＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物（０．８４ｇ、８１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７．０／４７９．０（Ｍ＋１）+、計算値４７６。
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール（中間体４）の調製
【化１８４】
2013526609.tif 000232
【０４５３】
ＣＨ3ＣＮ（３６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．６６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．８９ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１８ｍＬ）を添加し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６５ｇ、６３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６．２／４６８．２（Ｍ＋１）+、計算値４６５。
４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体５）の調製
【化１８５】
2013526609.tif 000233
【０４５４】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．０４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上で精製して、４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．６６ｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２１／５２３（Ｍ＋１）+、計算値５２１．５１。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２６２）の調製
【化１８６】
2013526609.tif 000234
【０４５５】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．０６６ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（２２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、３：２のＭｅＯＨ：アセトン（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣに供して、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３７ｇ、収率６３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４９−４２（ｍ，８Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋１）+、計算値４５１．５６。
４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの調製
【化１８７】
2013526609.tif 000235
【０４５６】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−２−トリフルオロメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５１／５５３（Ｍ＋１）+、計算値５５１．６３。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２６３）の調製
【化１８８】
2013526609.tif 000236
【０４５７】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、３：２のＭｅＯＨ：アセトン（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、シリカゲルカラムに供して、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０２４ｇ、収率２４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４９−４２（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）  ４９０（Ｍ＋１）+、計算値４８９．５３。
実施例２１７
方法Ａ：２−メチルアザインドール誘導体の合成
【化１８９】
2013526609.tif 000237
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ａ）の調製
【化１９０】
2013526609.tif 000238
【０４５８】
５００ｍＬのアセトン中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミドを添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。白色固体として沈殿した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）生成物を濾過し、１００ｍＬのアセトンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末として、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．３４ｇ、１００％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２２／３２４（Ｍ＋１）+、計算値３２２。
５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体Ｂ）の調製
【化１９１】
2013526609.tif 000239
【０４５９】
氷浴中で０℃まで冷却した５２２ｍＬの無水ＴＨＦ中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．８２ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ［鉱油中６０％  分散］（３．７６ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．８８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、０．５Ｍの冷ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の２０％のＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物（０．８４ｇ、８１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７．０／４７９．０（Ｍ＋１）+、計算値４７６。
方法Ａ  中間体３：５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１９２】
2013526609.tif 000240
【０４６０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８当量、１．６６ｍｍｏｌ、２４０μＬ）の―１０℃での溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６当量、１．５４ｍｍｏｌ、９６５μＬ）を滴加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、−４０℃まで冷却する。ＴＨＦ中の化合物２（１当量、２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を−３５℃で３０分間撹拌する。ヨードメタン（３当量、１．７８ｍｍｏｌ、１１１μＬ）を液滴様式で添加し、混合物を、室温まで温めながら、２時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃの段階的勾配）によって精製する。１２６ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ、６０％）の化合物３を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
４−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール（中間体Ｃ）の調製
【化１９３】
2013526609.tif 000241
【０４６１】
ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（３ｍＬ）を添加し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６．２／４６８．２（Ｍ＋１）+、計算値４６５。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物Ｅ、実施例２１７）の調製
【化１９４】
2013526609.tif 000242
【０４６２】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：２．０４分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）+、計算値３９８．５１。
実施例２６５〜２６６、２６８、２７０〜２７４
方法Ｂ：２−メチルアザインドール誘導体の合成
【化１９５】
2013526609.tif 000243
方法Ａ  中間体２：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１９６】
2013526609.tif 000244
【０４６３】
５−ブロモアザインドール（１、２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３当量、０．２５ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）、および粉末ＮａＯＨ（３当量、３０．４５ｍｍｏｌ、１．２２ｇ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却する。フェニルスルホニルクロリド（１．２５当量、１２．６９ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を滴加する。添加が完了した後、混合物を０℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、セライド上に吸着させ、ヘキサン中の４０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２．５８ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、収率７５％）の２を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ  中間体３：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１９７】
2013526609.tif 000245
【０４６４】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８当量、１．６６ｍｍｏｌ、２４０μＬ）―１０℃での溶液に、ｎ−チルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６当量、１．５４ｍｍｏｌ、９６５  Ｌ）を滴加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、−３５℃まで冷却する。ＴＨＦ中の化合物２（１当量、２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を−３５℃で３０分間撹拌する。ヨードメタン（３当量、１．７８ｍｍｏｌ、１１１μＬ）を液滴様式で添加し、混合物を、室温まで温めながら、２時間撹拌する。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃの段階的勾配）によって精製する。１２６ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ、６０％）の化合物３を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ  中間体４：５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１９８】
2013526609.tif 000246
【０４６５】
出発材料３（８８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流する。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２％のＭｅＯＨの緩慢な勾配）によって精製した後、４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、７６％）の４を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ  中間体５：５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１９９】
2013526609.tif 000247
【０４６６】
アセトン（１．５ｍＬ）中の４（８５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．１当量、０．４２ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、乾燥させて、９０ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ、７１％）の所望の生成物を得る。
方法Ａ  中間体６：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２００】
2013526609.tif 000248
【０４６７】
化合物５（９０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２５当量、０．００６７ｍｍｏｌ、３ｍｇ）、および粉末ＮａＯＨ（３当量、０．８ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却する。フェニルスルホニルクロリド（１．２５当量、０．３３４ｍｍｏｌ、４３  Ｌ）を滴加する。添加が完了した後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２時間かけて室温まで温める。混合物を濾過し、セライト上に吸着させ、ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。１１２ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ、収率８８％）の６を得る。
【化２０１】
2013526609.tif 000249
４−［５−ブロモ−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノール（中間体Ｃ）の調製
【化２０２】
2013526609.tif 000250
【０４６８】
ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（３ｍＬ）を添加し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６．２／４６８．２（Ｍ＋１）+、計算値４６５。
４−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−フェノール（化合物Ｅ、実施例２６６）の調製
【０４６９】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：２．０４分、ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）+、計算値３９８．５１。
【０４７０】
実施例２６６に記載される同様の手順を使用して、表８に記載されるボロン酸を変更することによって、以下の化合物を調製した。
【表２５】
2013526609.tif 000251
【０４７１】
実施例２６５〜２７４は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表９に示す。
【表２６】
2013526609.tif 000252
2013526609.tif 000253
実施例２６７
スキーム２７
【化２０３】
2013526609.tif 000254
１−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−エタノンの調製
【化２０４】
2013526609.tif 000255
【０４７２】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＡｌＣｌ3（１．５７ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを添加した。３０分間撹拌した後、塩化クロロアセチル（１．３３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了時、溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、０℃で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発乾固して、１−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−エタノン（０．６５０ｇ、収率９５％）を得た。
４−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの調製
【化２０５】
2013526609.tif 000256
【０４７３】
エタノール（１９ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−エタノン（０．５６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（０．６０４ｇ、収率９９％）を得た。
４−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−チアゾール−２−イルアミン（実施例２６７）の調製
【化２０６】
2013526609.tif 000257
【０４７４】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ならびに１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ2で１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１７５℃で３０分間加熱した。混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、真空内で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールを使用して、シリカゲルカラム上で精製して、４−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−チアゾール−２−イルアミンを得た。
実施例２７９
５−ブロモ−３−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２０７】
2013526609.tif 000258
【０４７５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−２−ピリジルボロン酸（０．０９４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｃｓ2ＣＯ3（０．６６３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌマイクロ波内で、１５０℃で１時間加熱した。出発材料を消費した後、混合物を真空内で蒸発乾固して、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−３−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１２０ｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７２／４７４（Ｍ＋１）+、計算値４７２．３６。
６−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピリジン−３−オールの調製
【化２０８】
2013526609.tif 000259
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応バイアル内で、ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ピペラジン（０．１６１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＡｒで１０分間脱気し、その後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ内で、１５０℃で３０分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨとの間に分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、シリカゲルカラム上で精製して、茶色固体を得た。固体をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１Ｍ  三臭化ホウ素溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム上で精製して、白色固体として、６−｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−ピリジン−３−オールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋１）、計算値４１３．５１。
【０４７６】
上記の方法を用いて、通常、以下の化合物を作製することができる。作製時、これらの化合物は、上記の実施例において作製されているものと同様の活性を有すると期待される。
【化２０９】
2013526609.tif 000260
生物活性
【０４７７】
ＭＬＫおよび／または阻害剤として実施例１〜２０７における化合物の活性を、以下のアッセイで説明する。まだ作製および／または試験されていない上述の他の化合物も、これらのアッセイにおいて、活性を有すると予測される。
放射測定濾板ＭＬＫ３アッセイ
【０４７８】
２００ｎｇ（１３０ｎＭ）のＭＬＫ３（Ｄｕｎｄｅｅ、ＤＵ８３１３）を、２μＭ冷ＡＴＰ（Ｋm）および０．５μＣｉ／アッセイ33Ｐ  ＡＴＰの存在下、ならびに化合物の適切な濃度で、１μＭ不活性ＭＫＫ７ｂ（Ｄｕｎｄｅｅ、ＤＵ７０３）とともにインキュベートした。２０分間のインキュベート後、反応物を濾板によって洗浄し、シンチレーションカウンター上で読み取った。結果は、以下の表１０に示され、＋＋＋は、≦０．１μＭを示し、＋＋は、＞０．１μＭおよび≦１μＭを示し、＋は、＞１μＭを示す。
【表２７】
2013526609.tif 000261
2013526609.tif 000262
2013526609.tif 000263
2013526609.tif 000264
2013526609.tif 000265
2013526609.tif 000266
ＤＬＫおよびＬＲＲＫ活性
【０４７９】
Ｋａｒａｍａｎらの“Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００８  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６（１）：１２７−１３２に記載される、ＤＬＫおよびＬＲＲＫ２キナーゼに対するＡｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による活性について、化合物を試験した。本明細書に開示されるある種の化合物は、これらの標的のうちの１つまたは両方に対してアッセイにおいて活性を示した。
【０４８０】
ＬＲＲＫ２の優性突然変異は、遺伝性パーキンソン病（ＰＤ）の最も一般的な原因であり、衰弱性の進行性神経変性障害が運動および認知機能障害によって特徴付けられ、これは、北米のみで百万人を超える人々に影響を及ぼす。ほとんどの場合のＬＲＲＫ２関連ＰＤは、突発性疾患とは臨床的にも病理的にも区別できない。ＬＲＲＫ２は、ＧＴＰａｓｅドメインおよびキナーゼドメインの両方、ならびに２つのタンパク質−タンパク質相互作用ドメイン（ロイシン富化およびＷＤ４０リピート）を含む。明らかに、病因性突然変異は、ＧＴＰａｓｅドメインおよびキナーゼドメイン、ならびにこれらのドメイン間の領域において確認されている。ＰＤ突然変異が、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を変化させるかどうかを判定するための有意な努力がなされた。一般的な基質の自己リン酸化またはリン酸化反応のいずれかのアッセイにおいて、Ｇ２０１９Ｓが、ＬＲＲＫ２キナーゼ機能を著しく増加させることに合意している。ＬＲＲＫ２突然変異は、無傷キナーゼ機能を必要とする毒性機能獲得を生じることが実証されている。ＬＲＲＫ２の阻害は、ＰＤの治療のための治療戦略を示す。
ＤＬＫのインビトロアッセイ
【０４８１】
神経細胞において、ＤＬＫを、ＭＫＫ７に特異的に活性化する（Ｓ．Ｅ．Ｍｅｒｒｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，１０１９５（１９９９））。  天然ＤＬＫに対する新規の化合物の阻害効能は、出典Ａ．Ｄａｖｉａｕ，Ｍ．Ｄｉ  Ｆｒｕｓｃｉｏ，Ｒ．Ｂｌｏｕｉｎ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  ２１，５７７（２００９）のインビトロキナーゼアッセイを使用することによって測定され得る。
【０４８２】
ＤＬＫを、神経系に分化したＰＣ−１２細胞から免疫沈降する（活性ＤＬＫを含有することが知られている、例えば、Ｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ６６，３７（２０１０）を参照のこと）。次いで、選択した化合物の存在または不在下で、化合物を、放射性標識ＡＴＰを加えた基質（ＭＫＫ７）でインキュベートする。ＮＧＦをＰＣ１２細胞に添加して、交感神経ニューロンに類似する細胞への神経突起伸長および分化を誘発する（５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦを、細胞に６日間添加する）。細胞を溶解し、特異的な抗体およびタンパク質Ｇアガロースビーズを使用して、ＤＬＫを免疫沈降する。ＤＬＫキナーゼ活性は、放射性標識ＡＴＰと対象となる試験化合物（１０、１００ｎＭ；１、１０μＭ）を組み合わせて、特定の酵素基質（８）として、精製されたＭＫＫ７（大腸菌中のＧＳＴ融合タンパク質として生成）を使用して、インビトロキナーゼアッセイによって評価される。ＤＬＫ活性は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、取り込んだ放射性同位体のレベルを定量化するために、リン光画像化剤（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）にゲルを曝露することによって測定される。同時に、基質として組み換えｃ−Ｊｕｎを用いたインビトロキナーゼアッセイを使用して、ＭＬＫ３の阻害効能も分析することができる。化合物は、（ｉ）ＤＬＫに特異的な阻害活性、（ｉｉ）混合ＤＬＫ／ＭＬＫ３に特異的な阻害活性、および（ｉｉｉ）ＭＬＫ３に特異的な阻害活性を含む、ＤＬＫ／ＭＬＫ阻害活性を示すことが期待される。
ＤＬＫ細胞アッセイ
【０４８３】
細胞に基づいたアッセイを使用して、ＤＬＫの阻害効能について、化合物を分析することもできる。これを行うために、選択したＤＬＫ／ＭＬＫ阻害剤またはビヒクルを用いて細胞を処理する前に、ＰＣ１２細胞を、ＮＧＦを用いて神経系に分化し、次いで、高血糖（２５ｍＭ）または正常血糖（５ｍＭ）条件のいずれかに曝露する。次いで、細胞溶解物を調製し、ＤＬＫを免疫沈降し、上に概説されるインビトロキナーゼアッセイを使用して、キナーゼ活性を評価する。外因性ＤＬＫ阻害剤は、細胞溶解物中の天然の細胞由来ＤＬＫとの錯体として既に存在するため、インビトロキナーゼ反応物に添加しない。
【０４８４】
高血糖（２５ｍＭ）条件に、６日間、それらを曝露することによって、分化したＰＣ１２細胞を使用して、糖尿病性ニューロパチーをモデル化する（Ｅ．Ｌｅｌｋｅｓ，Ｂ．Ｒ．Ｕｎｓｗｏｒｔｈ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｌｋｅｓ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ  ３，１８９（２００１）、Ｆ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｃ．Ｃｈａｌｌａｐａｌｌｉ，Ｐ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５７，８８（２００９））。したがって、ＰＣ１２細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦの存在下、ならびに選択したＤＬＫ／ＭＬＫ阻害剤（例えば、０．１、１、１０、１００、または１０００μＭのいずれか１つ以上で）またはビヒクルの存在または不在下で、正常血糖（５ｍＭ）または高血糖（２５ｍＭ）条件に細胞を曝露するために、グルコースで補充した培地で分化することができる。マンニトール（５または２５ｍＭ）は、浸透対照として使用する。高血糖／正常血糖の条件に曝露してから選択された時点で（例えば、１、４、および／または２４時間で）、細胞を溶解し、ＤＬＫを免疫沈降する。次いで、外因性ＤＬＫ阻害剤を、インビトロキナーゼ反応に添加しないという若干の修正を伴って、上記の通りに、インビトロキナーゼアッセイを行うことができる。同時に、ＭＴＴおよびトリパンブルーアッセイを使用して、試験化合物の細胞毒性も評価することもできる。化合物は、ＤＬＫの阻害のための細胞に基づいたアッセイを使用して、キナーゼ阻害活性を示すことが期待される。高血糖条件への細胞の曝露は、増強されたＤＬＫ活性をもたらすことが期待される。
【０４８５】
これらのインビトロキナーゼアッセイからの結果は、機能的神経防護作用の実験および小動物研究からのデータと相関性があり得る。
培養した成体感覚ニューロンにおけるＤＬＫ阻害剤および軸索伸長
【０４８６】
成体感覚ニューロンの培養は、正確に、末梢神経系の後根神経節（ＤＲＧ）に見出される神経細胞型を示す。これらのニューロンを培養する過程には、細胞体の軸索を切断することを含み、いくつかの研究では、これらのニューロンの表現型特性は、末梢神経損傷時、インビボでＤＲＧに観察されるものを模倣することを示している（Ｉ．Ｇａｖａｚｚｉ，Ｒ．Ｄ．Ｋｕｍａｒ，Ｓ．Ｂ．ＭｃＭａｈｏｎ，Ｊ．Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１，３４０５（１９９９））。ＤＲＧニューロンは、侵害ニューロン（ＮＧＦおよびＧＤＮＦ感受性）、機械的受容ニューロン（ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、およびＮＴ−４感受性）、ならびに固有感覚ニューロン（ＮＴ−３感受性）を含む様々なニューロンの亜型から成る（Ｓ．Ａｖｅｒｉｌｌ，Ｓ．Ｂ．ＭｃＭａｈｏｎ，Ｄ．Ｏ．Ｃｌａｒｙ，Ｌ．Ｆ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｊ．Ｖ．Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ７，１４８４（１９９５））。この培養系は、血清がない定義された条件下で、神経細胞死が始まる１週間前まで維持され得る。播種時、ニューロンは、軸索伸長を急速に開始し、軸索伸長の正確な測定は、培養の初めの２日間で決定され得る。初めの２〜３日間、インビトロでの神経細胞死は起こらず、これにより、軸索伸長の解釈が容易なものになる。
【０４８７】
成体感覚ニューロンの培養が使用される。培養された成体ニューロンは、完全に分化されており、胚のニューロンとは異なる、インビボで成体ニューロンの特性を示す。全ての培養は、ＢｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎのＮ２添加物の存在する定義された条件下で、成長させる。これにより、培養において始めてから２〜３日間、非神経細胞からの妨害もなく、軸索伸長の正確な評価が可能になる。適用すべき成長因子の範囲には、この不均一集団内のニューロンの主な亜母集団の全てが、軸索伸長を生じることを確実にするために、ＮＧＦ、ＮＴ−３、およびＧＤＮＦが含まれる。正確に測定することができるが、試験薬物によって増強され得るか、あるいは減少され得る軸索伸長のレベルを確実にする、成長因子の投与量が、準最適である。１型糖尿病を模倣するために、ニューロン培養は、２５ｍＭのグルコースを含む。
【０４８８】
第１に、一次スクリーニングは、正常成体ラット由来の感覚ニューロンに対して軸索伸長を増強する能力に対するＤＬＫ阻害剤について行われ得る。一次スクリーニングは、正常成体ラット由来の感覚ニューロンを使用し、軸索伸長を促進する際の有効性を評価する。この培養は、末梢神経系のＤＲＧに見出される神経細胞型を示す。糖尿病性ニューロパチーにおける、インビボ軸索伸長および変性の適切なインビトロ尺度であると提案される軸索伸長の様々な指数への、新規ＤＬＫ阻害剤の効果が調べられる。軸索伸長のレベルまたはパターンの評価は、共焦点顕微鏡法を使用して、非神経細胞が妨害を始める前の１日で行われ、デジタル画像は、ニューロン特異的なβ−チューブリンＩＩＩについて染色された固定された培養物から回収される。次いで、画像は、神経突起成長の割合（％）、全軸索伸長、および細胞直径を定量化するために、ＳｉｇｍａＳｃａｎ  Ｐｒｏソフトウェアを使用して分析される。
【０４８９】
次に、一次スクリーニングからのヒットとして特定される化合物を、２〜３月齢のＳＴＺ糖尿病ラットから単離されたニューロンに対して、二次スクリーニングにおいて試験することができる。アッセイは、２つの目的：第１に、ＳＴＺ糖尿病培養物における軸索伸長を増強する薬物についてスクリーニングすること（方法については、上記参照）と、第２に、高［グルコース］を誘発した軸索変性を防ぐ能力を評価することの役目を果たし得る（Ｅ．Ｚｈｅｒｅｂｉｔｓｋａｙａ，Ｅ．Ａｋｕｄｅ，Ｄ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｆｅｒｎｙｈｏｕｇｈ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５８，１３５６（２００９））。先行研究は、高［グルコース］下で、軸索は、酸化ストレスによっつて誘導される異常な軸索腫脹の出現を呈することを示している。そのような構造は、４−ＨＮＥのアミノ酸付加物および蓄積したミトコンドリアを染色することによって特定することができる。したがって、薬物ヒットは、４−ＨＮＥ染色および蓄積したミトコンドリアを含む軸索腫脹の形成を妨げる能力について定量的に分析される。
【０４９０】
軸索伸長の測定（プロセッシングを受けた（ｐｒｏｃｅｓｓ−ｂｅａｒｉｎｇ）ニューロンの割合（％）、全神経突起の長さ、および細胞直径）は、Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ  ＬＳＭ５１０共焦点逆顕微鏡およびＳｉｇｍａＳｃａｎ  Ｐｒｏソフトウェアを使用して評価される。各化合物は、９６ウェルプレート形式で、４つの濃度（例えば、１、１０、１００、１０００μＭ）で試験される。２０倍の倍率で少なくとも４つの画像が、デジタルカメラを使用して各ウェルの中央部分から回収され（＝３５〜４０個のニューロン）、４〜８個の複製ウェルからの細胞が、平均値を生成するように計数される。先行研究は、許容される誤差レベルを示し、全軸索伸長の２倍の差異を統計的に有意なレベルで検出することができることを示す（Ｐ．Ｆｅｒｎｙｈｏｕｇｈ，Ｇ．Ｂ．Ｗｉｌｌａｒｓ，Ｒ．Ｍ．Ｌｉｎｄｓａｙ，Ｄ．Ｒ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６０７，１１７（１９９３）、Ｎ．Ｊ．Ｇａｒｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８，２２９（２００５））。統計的分析は、プロセッシングを受けたニューロンおよび全軸索伸長の割合について、１元配置分散分析およびダネット事後検定を使用して、５％の有意水準で行われる。マンホイットニーＵ検定は、軸索半径および細胞直径の値を比較するために行われる。化合物で処理された細胞は、軸索伸長の増加を示すことが期待される。
インビボ有効性アッセイ
【０４９１】
本明細書に開示される化合物を、ＭＬＫ３またはＤＬＫ阻害が、治療的役割を果たし得る、疾患に対して有効性である、かなり多数の公知であり、かつ公的に入手可能な動物モデルについて試験することができる。そのようなモデルを選択および調整することは、当業者の能力の範囲内である。
変性ニューロパチーのＳＴＺ糖尿病マウスモデル
【０４９２】
ＳＴＺによって誘発された膵臓ベータ細胞の破壊は、１型糖尿病の遺伝モデルにおける解釈を妨げ得る成熟の機能障害を除く成体齧歯動物における、１型糖尿病を誘発する広く使用されている手段である。マウスは、糖尿病の発症から４週間以内に発現する一次感覚ニューロンおよび感覚喪失に対する構造的な損傷として使用する（Ｋ．Ｋ．Ｂｅｉｓｗｅｎｇｅｒ，Ｎ．Ａ．、Ｃａｌｃｕｔｔ，Ａ．Ｐ．Ｍｉｚｉｓｉｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ４４２，２６７（２００８））。これらの特徴は、ＳＴＺ糖尿病ラットにおいて発現するのに長期間（８〜１２週間）を要する（Ｎ．Ａ．Ｃａｌｃｕｔｔ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ９９，５５（２００４））。
【０４９３】
足の熱応答および足の皮膚表皮内神経繊維（ＩＥＮＦ）密度の主要エンドポイントは、糖尿病マウスにおける、小繊維感覚ニューロパチーの総合的な機能的および構造的評価を提供する。ＳＴＺ糖尿病マウスモデルは、糖尿病を発症してから４週間以内に、足の熱への痛覚鈍麻およびＩＥＮＦ密度の減少を発現し、ニューロパチーは、本来、ＳＴＺ神経毒性によるものではない。臨床的な糖尿病性ニューロパチーの最も一般的な特徴であり、成体ＤＲＧ感覚ニューロンを使用するインビトロスクリーニングアッセイと最も密接に一致するため、焦点は、感覚ニューロパチーに置かれている。
【０４９４】
運動神経伝導速度（ＭＮＣＶ）の低下に対する有効性は、これが、現在、糖尿病性ニューロパチーの前臨床および臨床研究において最も広く研究されている治療可能指数である、二次エンドポイントとして評価され得る。アッセイにより、ＳＴＺによって誘発された糖尿病マウスの発症から４週間以内にＭＮＣＶ遅延を検出することができる（Ｔ．Ｆ．Ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７，９６１（１９９８））。最後に、角膜感覚神経の収縮は、予備的なエンドポイントとして測定されてもよい。角膜共焦点顕微鏡は、角膜の感覚神経の非侵襲的な可視化を可能にし、糖尿病患者における、感覚ニューロパチーに対する高感度な検出システムを提供する新興技術である（Ｃ．Ｑｕａｔｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５６，２１４８（２００７））。
【０４９５】
治療が、糖尿病の発症から数日以内に開始される場合、予防パラダイムを、初めに使用することができる。このアプローチは、陽性結果の迅速なスクリーニング時間（糖尿病の４週間）を検出するのに最も有望な機会を提供し、これは、ＤＬＫの活性化が、神経変性を促進する証拠と一致する（Ｂ．Ｒ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２，３８７（２００９））。
【０４９６】
代替として、または同時に、治療が、感覚ニューロパチーが構築されるまで開始されない場合、逆パラダイムを、使用することができる。逆パラダイムは時間がかかり、既に変性および死亡に向かっている経路上にあるニューロンが、救助の点を越えている危険性を含む。しかしながら、変性を停止し、かつ再生を促進する可能性は、ニューロパチーに罹患している患者における、さらなる治療上の使用を提供する。
【０４９７】
実験モデルは、連続２日間、９０ｍｇ／ｋｇのＳＴＺを用いて、腹腔内に投与された成体雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを使用する。糖尿病はＳＴＺから５日目および本研究の終了時に、１５ｍｍｏｌ／Ｌを超える血糖により確認され、体重は毎週測定される。試験薬物への曝露は、４週間（予防）または８週間（介入：治療を行わない４週間および治療を行う４週間）であり、投与量、経路、および頻度を用いて、有効性および／または効能を含む化合物の特性に基づいて決定される。群の大きさは、１２匹の動物（先行研究に基づいて）であり得、予防研究については、３つの異なる投与量レベルの評価を含み得る。結果判定法は、以下の通りである。
【０４９８】
足への熱応答の潜伏時間は、４週間目（予防および介入）ならびに８週間目（介入）で、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ法（Ｋ．Ｋ．Ｂｅｉｓｗｅｎｇｅｒ，Ｎ．Ａ．、Ｃａｌｃｕｔｔ，Ａ．Ｐ．Ｍｉｚｉｓｉｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ４４２，２６７（２００８）、Ｎ．Ａ．、Ｃａｌｃｕｔｔ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ９９，５５（２００４））によって測定される。ＩＥＮＦ密度は、剖検で採取された足の皮膚において測定される（予防については４週間目および介入については４週間目および８週間目）。皮膚は、表皮内で免疫染色された繊維を計数し、皮膚：表皮の境界部の長さを比較して、計算する前に、パラフィンブロックおよびＰＧＰ９．５で染色される部分への処理が行われる。回収されたさらなるデータは、ランゲルハンス細胞および表皮下の神経の表皮厚さおよび周波数を含んでもよい（Ｂｅｎｓｗｅｇｅｒらを参照）。坐骨ＭＮＣＶは、イソフルレン麻酔から回復した条件で、坐骨脛骨神経系において、誘発した足の筋肉のＥＭＧのＭ波を用いて、０週目、４週目、および８週目（介入）で測定してもよい。角膜の共焦点神経は、ヒトおよび齧歯動物の角膜神経の研究で使用されるＲｏｓｔｏｋ  Ｃｏｒｎｅａ  Ｍｏｄｕｌｅを搭載したＨＲＴ  ＩＩ角膜の共焦点顕微鏡を使用して可視化され得る。マウスは、イソフルレンを用いて麻酔され、角膜神経の画像は、ヒト研究において記載される、軸索密度、長さ、および分岐の分析のために回収される（Ｑｕａｔｔｒｉｎｉらを参照）。測定は、０週目、４週目、および８週目（介入）で行うことができる。全てのデータは、パラメトリックであり、必要に応じて、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法またはダネット事後検定によって特定される群間差異を有する一元配置分散分析によって分析される。試験される化合物は、モデルの活性を示すことが期待され、これには、足への熱応答の減少、ＩＥＮＦ密度の増加、ＭＮＣＶの低下の軽減、および糖尿病性ニューロパチーを示す他の測定が含まれる。
確立されたＨＩＶ−１−脳炎
（ＨＩＶＥ）マウスモデルにおける有効性のための化合物の試験
【０４９９】
例えば、本明細書に開示される化合物を、ＮｅｕｒｏＡｉｄｓ（Ｄ．Ｅｇｇｅｒｔ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００９）に関連するマウスモデルにおいて、インビボ効力についてランク付けすることができる。選択された試験化合物は、脳内のＭＬＫ３効能および好ましい曝露に基づいて優先順位を付けられるが、これは絶対条件ではない。４週齢の雄ＣＢ−１７／ＩｃｒＣｒｌ−ＳＣＩＤｂｒ（ＣＢ１７／ＳＣＩＤ）マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入することができる。ＨＩＶ−１ＡＤＡ感染ＭＤＭ（５ｍＬ中、０．１のＭＯＩで感染した１．５×１０5細胞）を、ウイルス感染の１日後に定位的に頭蓋内に注入し、ＨＩＶＥマウスと称する。次いで、試験化合物を、０．５、１．０、１．５、５．０、および１５．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、７日間、毎日腹腔内に投与する（例えば、ｎ＝４匹のマウス／治療群）。ビヒクルのみは、対照としての機能を果たす。ＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスは、培地の頭蓋内（ｉ．ｃ．）注入（擬似手術）を受け、さらなる対照としての機能を果たす。動物を、頭蓋内注入１日後から、ＭＤＭ注入および試験化合物治療後７日間、ビヒクルまたは試験化合物（即ち、本明細書に開示される化合物）で治療する。投与パラメータ、群当たりの数等は、必要に応じて変化してもよく、そのような変化は、当業者の技能の範囲内である。
病理組織および画像分析
【０５００】
脳組織を剖検で収集し、４％のリン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン内に包埋する。ヒトＭＤＭの注入部位が確認されるまで、パラフィンブロックを切断する。ＨＩＶ−１  ｐ２４  Ａｇ（ｃｌｏｎｅＫａｌ−１；Ｄａｋｏ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）を使用して、ウイルス感染したヒトＭＤＭを試験する。各マウスにおいて、３０〜１００の連続する（５ｍｍの厚さ）切片を、注入部位から切除し、３から７の切片（１０切片離れた）を分析する。ビメンチン中間径フィラメント（クローンＶＩＭ  ３Ｂ４、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に対する抗体を、マウス脳内のヒト細胞の検出のために使用する。Ｉｂａ−１（ＷＡＫＯ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）に対する抗体によってマウス小膠細胞を検出し、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（［ＧＦＡＰ］Ｄａｋｏ）への抗体によって星状膠細胞を検出する。ＮｅｕＮ、ＭＡＰ−２（両方ともＣｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）、および重鎖（２００ｋＤａ）ニューロフィラメント（Ｄａｋｏ）を、ニューロンの検出のために使用する。全ての切片を、マイヤーヘマトキシリンで対比染色する。ヒトＭＤＭおよびＨＩＶ−１  ｐ２４  Ａｇ陽性細胞の数を、Ｎｉｋｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ−ＦＸＡ顕微鏡で計数する。入手した全ての画像を、ＧＦＡＰ、Ｉｂａ−１、ＭＡＰ−２、およびＮｅｕＮ陽性染色の面積（％）を定量化するために、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ，ｖ．４．０（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ）に取り込む。有効なＭＬＫ阻害剤は、対照動物に対して小膠細胞症における用量依存的抑制および正常なシナプス構築を示す。本明細書に開示される化合物を、本方法に従って試験することができ、同様の結果を示すことが予測される。
薬物動態的研究
【０５０１】
吸収、分布、代謝、および排出パラメータを決定するために、本明細書に開示される化合物を、薬物動態アッセイおよびモデルで評価することができる。インビトロおよびエクスビボアッセイならびにインビボモデルの選択および調整は、投与／製剤の経路、研究中の適応症、試験化合物の特性等によって、ならびに費用、科学技術および資源の利用可能性等によって変化する。このようなパラメータは、薬理学および薬剤研究の分野でよく知られている。そのような研究を設計および実行すること、またはそれを能力のある第三者に外注することは、当業者の能力の範囲内である。
マウスにおける薬物動力学的評価
【０５０２】
本明細書に開示されるいくつかの化合物を、標準的マウス薬物動態モデルで評価した。適度な溶解度および代謝的安定性、低分子量に基づく良好な予測される血液脳関門透過、水素結合供与体の低下、２〜４の範囲内のｌｏｇＤ、および低極性表面積を示した化合物を選択した。
【０５０３】
化合物を、５％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００、５５％の生理食塩水（ｐＨ＝８）、あるいは％のＤＭＳＯ、４０％のＰＥＧ４００、および５５％（脱イオン水、ｐＨ＝８中、２０％のＨＰ−β−ＣＤ）のいずれかに溶解し、静脈内投与のための２ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。化合物を、単回静脈内（ＩＶ）注入に介して、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００溶液中、１０ｍｇ／ｋｇでＣＬ５７  ＢＬ／６マウスに投与した。各群の３匹のマウスを、各時点にて、血液および脳採取のために使用した。投与前、ならびに投与してから５分間後、０．２５時間後、０．５０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、および２４時間後に、後眼窩静脈を介して血液試料（３００μＬ）を採取した。血液試料を、ヘパリンナトリウムを含む管内に設置し、冷蔵条件下で、８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、試料から血漿を分離した。最終血液採取後に、各動物の脳を採取した。全組織を収集し、切除し、生理食塩水ですすぎ、濾紙で乾燥させ、次いで、１動物当たり１組織ごとに１つの管内に設置した。生物分析するまで、全ての試料を−２０℃で保存した。
【０５０４】
高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣ、ＡＢ  Ｉｎｃ．ＥＳＩインターフェースおよびＡｎａｌｙｓｔ１．４ソフトウェアを伴うＡＰＩ４０００トリプル四重極型）を使用して、血漿および脳ホモジネート中の化合物濃度を決定した。
【０５０５】
時間対濃度曲線（ＡＵＣ）下、面積の形態における結果を以下の表１１に示す。本明細書に開示されるさらなる化合物は、本方法に従って試験することができ、同様の結果を示すことが予測される。
【表２８】
2013526609.tif 000267
【０５０６】
本出願は、２００８年１１月２５日出願の米国仮特許出願第６１／１１７，９５０号、２００９年１月３０日出願の同第６１／１４８，７５５号、２００９年１月３０日出願の同第６１／１４８，７７８号、２００９年１１月２５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０９／６５８７８号への参照により、それら全体が本明細書に記載されているかのように組み込まれる。
【０５０７】
本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示のためのものにすぎないこと、それらを考慮した様々な修正および変更は、当業者には示唆されるものであり、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるものとすることを理解すべきである。さらに、本明細書に開示される任意の発明またはその実施形態の任意の要素または限定は、本明細書に開示される任意のおよび／または全ての他の要素もしくは限定と（単独でまたは任意の組み合わせで）、あるいは、任意の他の発明またはその実施形態と組み合わせることができ、このような組み合わせは全て、それらに限定されることなく、本発明の範囲内で企図される。
【国際調査報告】
2013526609.tif 000271
2013526609.tif 000272
2013526609.tif 000273