(57)【要約】任意で最善の支持療法の治療計画と併せて、ピコプラチンの投与を含む、第一選択治療に反応しない、または第一選択有機白金化学療法の中止後に進行する小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療方法が提供される。複数回用量のピコプラチンが、投与されてもよい。ピコプラチンはまた、脳に転移したＳＣＬＣを治療することもできる。本発明は、ＳＣＬＣに罹患しているヒトを、彼らに有効量のピコプラチンを、好ましくは追加の化学療法剤および／または苦痛緩和治療と併用して投与することによって、例えば、苦痛緩和治療のみを受けるＳＣＬＣ患者と比較して、彼らの寿命が延命され、および／または無進行生存（ＰＦＳ）が増大されるように、治療するための治療法を提供する。【選択図】図１
2013521338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、
（ａ）細胞内グルタチオン結合を含む機構によって不活性化される薬物を使用する初期療法には反応しなかった、または前記療法には反応したが、その後前記初期療法の中止の４５日以内に再発した患者を選択することと、
（ｂ）前記反応しなかった、または再発した患者にある量のピコプラチンを投与し、前記薬物による更なる療法の効果が低い期間中、最善の支持療法（ＢＳＣ）の治療計画を提供し、前記ピコプラチンが前記患者の無進行生存または平均余命を延ばすことに効果的であることと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記患者は、初期療法に反応したが、その後前記療法の中止の４５日以内に再発した、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者は前記初期療法に反応しない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物は、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンである、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＣＬＣは、前記療法の２周期以上後で進行する、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＣＬＣは、前記療法の３周期後に安定している、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項７】
ピコプラチンおよび追加の化学療法剤が、ステップ（ｂ）中に投与される、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項８】
ＢＳＣの治療計画が前記患者にステップ（ｂ）中に提供され、前記ＳＣＬＣが進行し、かつ前記患者が一定の期間、白金または非白金含有抗癌剤による後続療法で治療されないステップ（ｃ）を更に含む、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項９】
前記患者は、前記進行の約６０日以内は前記後続療法を受けない、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＣＬＣ患者は、前記ピコプラチンで治療される脳転移に罹患している、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記選択される患者は、０または１のＥＣＯＧ活動スコアを有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）において、少なくとも２周期のピコプラチンを投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１３】
Ｐｔ含有抗癌剤の投与を使用するＳＣＬＣの効果的な治療期間を延長するための方法であって、
（ａ）シスプラチンおよび／またはカルボプラチンを含む白金含有抗癌薬に反応しなかったＳＣＬＣ罹患患者であって、前記薬物の少なくとも３周期後に安定したままである、もしくは前記薬物の少なくとも２周期を通して進行している患者か、または前記薬物に反応したが、その後前記薬物を受けた４５日以内に再発した患者、を選択することと、
（ｂ）前記患者に一定期間、有効量のピコプラチンを投与し、前記ＳＣＬＣ患者の寿命が、前記抗癌薬に反応しなかった、または反応し、その後前記薬物の治療中止から４５日以内に再発したＳＣＬＣに罹患するＳＣＬＣ患者で、その後ピコプラチンの投与は受けないが前記期間ＢＳＣを受ける、患者の寿命を超えて、延長されることと、
を含む、方法。
【請求項１４】
ステップ（ａ）の前記ＳＣＬＣ患者は、０または１のＥＣＯＧ活動スコアを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ａ）の前記ＳＣＬＣ患者は、ピコプラチンで治療される脳転移に罹患する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法であって、
（ａ）カルボプラチンもしくはシスプラチンを含む第一選択療法に反応しなかった、または、前記ＳＣＬＣが前記療法には反応したが、前記療法の中止の約１８０日以内に再発した、ＳＣＬＣに罹患するヒト患者を選択することと、
（ｂ）前記患者に、有効量のピコプラチンを投与し、最善の支持療法（ＢＳＣ）の治療計画を施すことと、
を含み、前記ピコプラチンを投与された前記患者の寿命および／または無進行生存（ＰＦＳ）が、ＢＳＣの治療計画のみを受けるステップ（ａ）で選択される患者のものを超えて延長され、前記ピコプラチンで治療される患者が、一定期間の間、ＳＣＬＣの進行後に第三選択化学療法を受けない、方法。
【請求項１７】
ピコプラチンを投与された前記患者はまた、ピコプラチン投与の間およびピコプラチン投与後にＢＳＣを受ける、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記期間は、ＳＣＬＣの進行から最大で約１年である、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記期間は、ＳＣＬＣの進行から最大で約６０日である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＣＬＣは、第一選択療法の中止の約４５日または９０日以内に再発した、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年３月５日に出願された米国仮出願第６１／３１１，１６９号、２０１０年５月１７日に出願された同第６１／３４５，４４２号、２０１０年５月１７日に出願された同第６１／３４５，４５１号、および２０１０年５月２０日に出願された同第６１／３４６，７７７号の優先権を主張し、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、全肺癌のうちの約１４％を占める。２００４年には、米国で約２６，０００の新規の症例があり、また欧州で約５１，０００の新規の症例があった（Ｊｅｍａｌ，２００４）。未治療のＳＣＬＣ患者の生存の中央値は、２〜４ヶ月間である（Ｃｌａｒｋ，１９９８、Ｇｌｉｓｓｏｎ，２００３、Ｄａｖｉｅｓ，２００４）。併用化学療法は現在、ＳＣＬＣに対する標準的な第一選択療法とされている。最も一般的な治療計画には、シスプラチンまたはカルボプラチン、およびエトポシド等の、白金（Ｐｔ）系薬が含まれる。あいにく、第一選択化学療法に対する４０〜９０％の反応率にも関わらず、患者は化学療法に対する耐性を生じ、再発するため、長期の生存は稀である（Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ，２００５、Ｊａｃｋｍａｎ，２００５）。更なる治療を伴わない場合、疾病再発後の総予測平均生存は、２〜４ヶ月間である（Ｈｕｉｓｍａｎ，１９９９）。
【０００３】
診断時において、ＳＣＬＣ患者の約３０％は、指定の限局性疾病、同側胸部、縦隔、および鎖骨上窩リンパ節の範囲内にとどめられる腫瘍を有するであろう。初期には、これらの患者の７０〜９０％は化学療法に反応するであろうが、再発率は高い（７５〜９０％）。限局性疾病を患う患者の生存時間の中央値は、４０％の２年生存率で、１４〜２０ヶ月にわたる。胸部および頭部への追加の放射線療法を併せても、患者の僅か６〜１５％しか５年を超えて生存しない。より広範囲に広がった疾病を患う患者は、より悪い予後を有する。初期の化学療法に対する反応率は相対的に高く、すなわち、４０〜７０％に留まるにも関わらず、９〜１１ヶ月という生存中央値は、極限性疾病を患う患者に対するよりも短く、また長期の生存は稀である。複数の薬剤、集中療法を併せても、２年を越えて生存するのは広範の疾病を患う患者の５％未満である。
【０００４】
シスプラチン、シスジクロロジアンミン白金（ＩＩ）、第一の有機白金抗癌薬は、約４０年前に導入され、異なる腫瘍型に対する幅広い活性を有し、またヒト患者内の種々の固形腫瘍の治療において依然広く使用されている。しかしながら、シスプラチンはまた、腎障害（腎臓毒性）および嘔気嘔吐等の多くの望ましくない副作用を示す。シスプラチンより副作用の少ない有機白金化合物の探求は、カルボプラチン（シス−ジアンミン−１，１−シクロブタンジカルボン酸プラチナ（ＩＩ））の発見につながったが、この化合物も腎臓毒性および骨髄毒性を示し、また、骨髄回復の遅れをもたらす累積的な用量に関係する毒性を引き起こすことが既知である。より最近では、オキサリプラチン（トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉａｍｍｉｎｅ）シュウ酸プラチナ（ＩＩ））が同様に開発されたが、この化合物は、その腎臓毒性はカルボプラチンと比較して低減されたものの、著しい神経毒性を有する。研究されている他の白金含有薬には、サトラプラチンおよびロバプラチンが挙げられる。これらの望ましくない副作用に加え、これらの有機白金化合物は、全ての腫瘍型に対しては、また著しくは、これらの化合物に対する耐性または耐容性を生じるように突然変異することができる腫瘍に対して効果的ではなく、その結果、腫瘍はそれ以上これらの化合物で制御することができなくなる。
【０００５】
ピコプラチンまたは［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）−（２−メチルピリジン）プラチナ（ＩＩ）（ＮＸ４７３、ＺＤ０４７３、またはＡＭＤ４７３としても既知である）は、白金耐性（シスプラチン耐性等）細胞株に対して有効であるように開発された、また、ヒトの固形腫瘍の治療を目的とする、新規の白金薬剤である（Ｒａｙｎａｕｄ，１９９７、Ｈｏｌｆｏｒｄ，１９９８（どちらも）、Ｒｏｇｅｒｓ，２００２）。他の白金類似物同様、ピコプラチンは、細胞死につながる、ＤＮＡ複製および転写を妨げるＤＮＡ内の共有結合架橋の形成によって、細胞死を引き起こす。
【０００６】
ピコプラチン、およびピコプラチンを作製するプロセス、および治療においてピコプラチンを使用するプロセスは、特許文献１（１９９７年９月９日発行）、および特許文献２（２００３年２月１１日発行）、および２００１年５月１０日に出願され、特許文献３として出版されたＰＣＴ／ＧＢ０１０２０６０号に開示および請求されており、それらは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００７】
ピコプラチンによるフェーズＩおよびＩＩの第二選択試験では、卵巣癌、前立腺癌、およびＳＣＬＣを含むいくつかの腫瘍型において、反応が見られた。実質的な腎毒性、神経毒性、または中毒性難聴は、動物実験において、ならびにフェーズＩおよびＩＩ試験において、ピコプラチンとともに極めて稀に観察されている（Ｂｅａｌｅ，２００３；Ｔｒｅａｔ，２００２、Ｇｉａｃｃｏｎｅ，２００２、Ｇｏｒｅ，２００２）。
【０００８】
現在、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された、難治性ＳＣＬＣ患者の治療のための第二選択療法はない。経口トポテカン（ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）は、反応したが、その後第一選択治療の中止後４５日以内に再発する患者における、再発性ＳＣＬＣの治療に適応される。第一選択治療に対して難治性である患者は、極めて不良の予後を有し、かかる患者に対する認可薬はない。反応率は、難治性患者のあらゆる単一薬剤治療計画に対して、１０％未満である（Ｄａｖｉｅｓ，２００４、Ｍｕｒｒａｙ，２００３、Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ，２００５、ＮＣＣＮ，２００８）。全米癌総合ネットワーク（ＮＣＣＮ）２００８ガイドラインは、イホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、またはトポテカンによる単剤療法を使用することができることを示唆している。しかしながら、これらの薬剤に伴う著しい反応率または生存利益を示す無作為試験はなく、この集団におけるこれらの使用は、著しい薬物関係毒性と関連付けられることが多い。難治性疾病を有する患者に著しい利益を提供する現在使用可能な療法はないということに関して、既刊文献では大いに意見が一致している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，６６５，７７１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５１８，４２８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００１／０８７３１３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、ＳＣＬＣに対する改善された化学療法への満たされていない要求は、明らかに残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＳＣＬＣに罹患しているヒトを、彼らに有効量のピコプラチンを、好ましくは追加の化学療法剤および／または苦痛緩和治療と併用して投与することによって、例えば、苦痛緩和治療のみを受けるＳＣＬＣ患者と比較して、彼らの寿命が延命され、および／または無進行生存（ＰＦＳ）が増大されるように、治療するための治療法を提供する。ピコプラチンは、その患者群がそれぞれ、化学療法未治療である、または第一選択化学療法が不成功であった、未治療の患者または第二選択療法におけるＢＳＣのみの患者より、患者の寿命またはＰＦＳを延長することができるＳＣＬＣに対する効果的な第一または第二選択療法である。かかる場合、ピコプラチンは特に、後述のように疾病進行後に更なる補助化学療法を受けられない、または受けない患者に対して有益である。
【００１２】
本発明はまた、第一選択療法に反応しない（第一選択療法を通して安定している、または進行する）、または第一選択療法には反応したが、その後、第一選択化学療法の中止後（すなわち、最終投薬後）９０日以内に再発／進行したＳＣＬＣに罹患しているヒト患者に、ピコプラチンを投与することを含む、ＳＣＬＣを治療するための方法を提供する。かかる患者は、本明細書で後述されるように、「難治性」ＳＣＬＣに罹患していると称される。反応しない患者の小集団は、カルボプラチンおよび／もしくはシスプラチン等の他のＰｔ含有抗癌剤、および／または、ＣＡＶ、エトポシド、もしくはイリノテカン等の非Ｐｔ含有薬剤（後述の表９参照）の投与を含む、初期または「第一選択」化学療法を通して、またはそれらの間、ＳＣＬＣが安定したままであるかまたは進行しているという点において、反応することができない。
【００１３】
この群はまた、他のかかる薬剤を含む初期または「第一選択」化学療法中、始めは反応し、その後、該治療終了後４５日（１．５ヶ月）以内に再発／進行する難治性患者の小集団を含み、それらは「早期再発性」患者とされる。第一選択療法に反応しない、または初期療法に反応したがその後１８０日（３〜６ヶ月）以内に再発または進行する患者も同様に、本明細書に記載されるプロトコルに従ってピコプラチンで効果的に治療されることができる。したがって、本発明はまた、（ａ）ＳＣＬＣに罹患しているヒト患者であって、その患者が、カルボプラチンまたはシスプラチン療法等の第一選択療法に反応しなかった、またはＳＣＬＣが該療法に反応したが、該療法の中止の約１８０日以内に再発した、患者を選択することと、（ｂ）該患者に、有効量のピコプラチンを投与し、また任意で、ピコプラチンを投与される患者の寿命および／または無進行生存（ＰＦＳ）が、ステップ（ａ）で選択され、ＢＳＣの治療計画のみを受ける患者の場合を超えて延長されるような最善の支持療法の治療計画を施与することと、を含む、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療する方法を提供する。
【００１４】
初期には反応したが、その後、第一選択療法の中止後９０〜１８０日以内に再発する患者は、本明細書において、「９０〜１８０日進行性」のＳＣＬＣを有する、または第一選択療法に対してより敏感であると考えられるＳＣＬＣを有するとされる。
【００１５】
本方法の一実施形態において、ピコプラチンで治療された患者は、ＳＣＬＣの進行後一定期間の間、例えば、ＳＣＬＣの進行から最大約１年間、またはＳＣＬＣの進行から少なくとも最大約６０日間、第三選択化学療法を必要としないか、または受けない。
【００１６】
初期療法に反応したが６ヶ月後に再発する患者は概して、第一選択療法に敏感であるとみなされ、第一選択療法で使用された薬物で再治療される。しかしながら、かかる患者はまた、化学療法未治療の患者と同様に、本明細書に開示されるピコプラチン治療計画によって治療されることもできる。
【００１７】
本方法は、ＳＣＬＣの制御をもたらすことができ、また反応しない患者もしくは早期再発性の患者における寿命（例えば、生存時間の中央値もしくはＭＳＴ）を、第一選択療法の失敗後に最善の支持療法（ＢＳＣ）の治療計画のみを受けている、かかるＳＣＬＣ患者の寿命と比較し、いずれかの患者群に後続補助化学療法（第三選択療法）の施与が伴っていないか、または両患者群が後続補助化学療法を受けている場合に、より延長することができる。
【００１８】
ピコプラチン第二選択療法は、患者の選択によって第三選択療法を受けない患者、または、第三選択療法が禁忌であるか、さもなくば使用されないまたは選択肢ではない者にとって、特に好まれる。５０歳を超えない、または好ましくは５０歳以下であり、および／または治療の開始前に０または１のＥＣＯＧ活動ステータスを示すピコプラチン治療群の患者にとって、本ピコプラチン治療は特に有益である。
【００１９】
本方法はまた、脳等の遠隔部位に転移したＳＣＬＣを効果的に治療することができる。
【００２０】
「疾病制御」とは、本明細書で後述されるように、放射線反応（完全な反応、または部分的反応「ＰＲ」）によって評価する際に進行がない、または安定した疾病として、定義される。ピコプラチンで治療され、また好ましくはＢＳＣも受けている患者は、活性化学療法を受けていない群より延長された無進行生存（ＰＦＳ）を示すことができる。
【００２１】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図していないが、エトポシドおよびトポテカン等の特定の非白金含有抗癌剤に対するのと同様に、白金含有抗癌剤シスプラチンおよびカルボプラチンに対するＳＣＬＣの耐性の共有機構があると考えられ、細胞排出ポンプタンパク質ＰｇＰおよびＭＲＰ１の過剰発現と、酵素ＧＳＴ−ｐｉ１によって媒介されるグルタチオン依存性プロセス内のグルタチオンによる薬物の共輸送とを含む。ピコプラチンは、グルタチオンと結合することが不可能であり、または別の方法でグルタチオンと組み合わせることが不可能であり、したがって排出ポンプ輸送／耐性機構に敏感ではない。
【００２２】
したがって、第一選択シスプラチンおよび／またはカルボプラチンおよび／またはエトポシドに反応しない腫瘍、または、反応するが、かかる第一選択療法の中止後すぐに再発する腫瘍は、ピコプラチンに対して依然敏感であるか、または実質的に敏感である可能性があると考えられる。更に、トポテカンは同一のグルタチオン依存性耐性機構を共有するため、ＳＣＬＣを含む腫瘍もまた、トポテカンに対して反応しないか、または反応を中断する。ピコプラチンに対する耐性は、恐らくはＤＮＡレベルで動作する、未だ確定されていない他の機構を含む可能性がある。またこのことは、ピコプラチンを、これらの薬物が従来使用されている第二選択療法に加えて、第一選択において使用するための論拠を提供する。
【００２３】
エトポシドと併用して、または併用せずに、シスプラチン、またはカルボプラチンに反応を示した後に再発した腫瘍に関して、耐性は「白金無投与期間（Ｐｌａｔｉｎｕｍ−Ｆｒｅｅ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ）」（「ＰＦＩ」）後に可逆であることがある。このことは、例えば、６〜１５ヶ月の、６ヶ月を超える白金無投与期間後に、同一の白金で患者を再治療することを提言する結果になっている。これらの腫瘍はまた、第一選択治療に反応したが少なくとも４５日後に再発した場合、トポテカンに敏感である可能性がある。
【００２４】
第一選択療法の失敗後に何らかの効果的な療法を提供することへの長年の満たされていない要望のため、例えば、他のＰｔ含有抗癌薬による、第一選択療法の失敗後に、難治性の、反応しないまたは早期再発性のＳＣＬＣ患者へ、任意でＢＳＣ治療計画を併用して、ピコプラチンを投与することは、第一選択療法の失敗後にＢＳＣのみを受けている患者の場合よりも延長された寿命および無進行生存といった点に関して、患者に利益を提供するということが、予期せず見出された。したがって、本発明の実施形態は、ピコプラチンを本明細書に記載されるように第二選択療法として使用することによって、白金含有薬がＰｔ感受性腫瘍を治療するのに効果的であるかもしれない療法期間を延長するための、方法を提供する。
【００２５】
また、反応しない患者に対して、または反応せず早期再発性である患者に対してピコプラチンを投与することは、より敏感であったが第一選択療法の中止から９１〜１８０日で再発する患者にピコプラチンを投与することによって達成される場合よりも、大きい生存利益を提供することも、予期せず見出された。換言すると、この難治性ＳＣＬＣ患者の小集団は、第一選択療法により反応する患者、例えば、初めに他のＰｔ含有抗癌剤により敏感である患者と同様に、ピコプラチンによる治療によって助けることができる。
【００２６】
したがって、本発明の実施形態は、（ａ）初期治療に反応できなかった（安定したままであった、または例えば、初期治療の２周期以上後に進行した等のような、進行した）、または、初期治療に反応し、かつその後初期治療の最終日から４５日または１８０日以内に進行したＳＣＬＣに罹患し、任意で、５０歳未満および／または２に対して０または１のＥＣＯＧ活動スコアを有する患者を含む、ヒト患者の集団を選択することと、（ｂ）該患者に有効量のピコプラチンを投与することと、（ｃ）任意で、ステップ（ｂ）と併せて、ピコプラチンで治療された患者の寿命（ＯＳ）またはＰＦＳが延長されるように、最善の支持療法（ＢＳＣ）の治療計画を患者に提供することと、を含む、ＳＣＬＣを治療するための方法を提供する。例えば、ピコプラチンで治療される患者の寿命またはＰＦＳは、ピコプラチンまたは別の抗癌剤を受けていないが支持療法のみを受けている、反応しない、または早期再発性のＳＣＬＣを有するＳＣＬＣ患者の場合を超えて、延長されることができる。
【００２７】
また、ピコプラチンで治療される該患者は、本明細書で後述されるように、疾病進行後、例えば、進行から最大約１年、または最大約６０日間といった、一定期間の間、追加または補助化学療法を受けていなくてもよい。好ましくは、試用試験において、包括解析集団内のＯＳは、かかる試験後の補助化学療法が開始される時点で打ち切られる。ＢＳＣは、ピコプラチン療法後に、開始または一定期間の間継続されることもできる。好ましくは、本方法は、ＳＣＬＣの疾病制御をもたらすこともできる。
【００２８】
本発明に従う方法の実施形態では、ピコプラチンは、治療のために選択される、患者に投与される唯一の化学療法抗癌剤であってよい。別の実施形態では、ピコプラチンは、少なくとも１つの有効量の非白金抗癌剤と併せて、該患者に投与される。
【００２９】
本発明の更なる実施形態では、ピコプラチンは、単独で投与されるか、または他の非Ｐｔ含有抗癌剤、もしくは放射線療法を含む療法と併用して投与される、ＳＣＬＣのための初期治療として選択される。かかる化学療法剤には、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、イリノテカン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、リポソームドキソルビシン（ＤＬ）を含むドキソルビシン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、およびアムルビシンが挙げられる。
【００３０】
被験者へピコプラチンを静脈内または経口投与した後の、ピコプラチンのヒトプラズマおよびプラズマ限外濾過液内での半減期が予想外に長いため、患者が治療的に有効な抗癌量のピコプラチンに曝露される期間、および患者が治療的に有効な抗癌量のピコプラチンと第２の薬剤とに曝露される期間を提供するように、ピコプラチンは、補助の、または第２の抗癌剤に先行して投与されることができる。
【００３１】
例えば、約１時間の迅速な分布相後、１２０ｍｇ／ｍ２の静脈内用量のピコプラチンは、約１００〜１３５時間のプラズマ消失半減期（ｔ１／２）と、約６０〜８０時間のプラズマ限外濾過液（ＰＵＦ）ｔ１／２とを示すことが見出された。経口投与された固形ピコプラチンの消失ｔ１／２は、プラズマで約１００〜２００である。例えば、２０１０年３月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／００７３５号、２００８年２月８日に出願された第ＰＣＴ／ＵＳ０８／００１７５２号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ０８／００１７４６号を参照されたく、それらは参照によって本明細書に援用される。
【００３２】
したがって、ピコプラチンは、静脈内に投与されることができ、その後最大約２日の、好ましくは、例えば、約５０分±３０分といった最大約１時間の抗癌薬が投与されない間隔をおき、続いて約２０〜６０ｍｇ／ｍ２の、例えば、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）が投与されることができる。Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（ｔ１／２＝約５０時間）の投与後、患者は、その水準が治療的に有効な抗癌水準下に降下するまで、その血液内に有効抗癌量のピコプラチンおよびＤｏｘｉｌ（登録商標）の双方を有することができる。したがって、治療的に有効量のピコプラチンは、例えば、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）濃度が、治療的に有効な水準以下に降下した後も、生体内に依然存在することが可能である。この手法は、どちらかの薬剤による、抗癌効力と副作用（例えば、ＡＥ）の制御または低減との双方において相乗効果をもたらすであろう。
【００３３】
そのＳＣＬＣが初期治療に反応できない患者、およびＳＣＬＣが初期治療に反応するが中止の４５日以内に進行する患者は、ピコプラチン治療中のいかなる対象腫瘍反応にも関係なく、総生存（寿命）を増大させるように、ピコプラチンで有利に治療することができる。かかる実施形態において、患者は、シスプラチンもしくはカルボプラチン等の別の白金含有薬、および／または１つ以上の非白金含有薬による患者の初期の以前の治療（「第一選択療法」）に対して、少なくとも２周期（治療セッション）の第一選択治療を通して進行し、かつピコプラチン治療の開始まで進行するＳＣＬＣを含め、患者のＳＣＬＣが、少なくとも３周期の第一選択治療の間かつピコプラチン治療まで安定したままであるか、または第一選択治療の間に進行する、という点で、ＳＣＬＣが第一選択治療に反応しないという観点から、極めて難治性であるＳＣＬＣに罹患している、患者の小集団を含む。
【００３４】
ピコプラチンは、約３、４、５、または６週の間隔、好ましくは、３週（２１日）の間隔を空けて、２回の用量で投与することができる。本発明の一実施形態では、約６０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２の、または第２の実施形態では、好ましくは約１５０ｍｇ／ｍ２のピコプラチンが、各用量において投与される。用量は、経口もしくは非経口、または、経口と非経口経路との組み合わせを介して投与されてよい。一実施形態では、ピコプラチン用量は、ピコプラチン水溶液の静脈点滴によって投与される。１回量の点滴は典型的には、約１〜２時間かけて実施される。好ましくは、水溶液は、好適な塩によって等張であるように事前に調整された生理食塩水である。本発明の一実施形態では、約０．５ｍｇ／ｍｌのピコプラチンが点滴溶液内に存在し、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＫＣｌ等の、少なくとも１つの薬剤学的に許容可能な等張調整物を含有する。好ましい投薬を達成するため、好ましくは、１回の用量につき、例えば、静脈点滴につき、約２００〜３００ｍｇのピコプラチンが投与される。
【００３５】
癌の一連の治療にわたって、２〜１５回のピコプラチン用量を施すことができ、典型的には、約２１日（３週）の間隔で２〜４回の用量が投与される。例えば、副作用を低減するために治療スケジュールを修正することが必要であれば、例えば、３〜４週の、最大６週の間隔を採用することができる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＳＣＬＣに罹患している」という用語は、組織学的混合性ＳＣＬＣ／非小細胞肺癌に罹患し、その癌が肺以外の部位に転移している患者を包含することを意図する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ＳＣＬＣに罹患している」という用語はまた、その癌が肺以外の部位に転移している患者も含む。
【００３８】
本発明の一実施形態において、少なくとも１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数、および少なくとも１００×１０９／Ｌの血小板数を有すると判定された、ＳＣＬＣに罹患している患者に、約１５０ｍｇ／ｍ２のピコプラチンの初回用量が投与される。ピコプラチンが静脈内に投与される場合、好ましくは、１〜２時間かけて投与される。１５０ｍｇ／ｍ２のピコプラチンの第２の投薬が、初回投薬から約２１日後に該患者に施され、血液学的パラメータが安定したままであれば、更なる投薬がこの水準で継続される。
【００３９】
ＳＣＬＣに対する最善の支持療法（ＢＳＣ）には、肺癌に対して限定された治療の有効性を有するかもしれないが治癒的とはみなされない、多数の苦痛緩和治療が含まれる。例えば、本発明の一実施形態では、ＢＳＣは、転移性癌の症状を制御するための放射線照射、疼痛を制御するための鎮痛剤の投与、便秘の管理、および呼吸困難の治療、およびヘモグロビンレベルを維持（すなわち、９ｇ／Ｌ以上）するための、例えば、輸血による、貧血の治療のうちの、１つ以上、また好ましくは全てを含む。肺癌に対するＢＳＣの他の特徴は、後述に記載される。本発明に従う一実施形態では、ピコプラチンは、最善の支持療法の治療計画と併せて投与される。別の実施形態では、ピコプラチンは、患者に投与される唯一の化学療法抗癌剤であることができる。肺癌は主に男性の疾病であるため、患者は男性患者である可能性がある。肺癌は、例えば、中国等のアジア諸国、ロシア、ならびに中央および東ヨーロッパで広く見られるため、患者は、これらの地理的地域を代表する民族集団から選択されることができる。好ましくは、患者は、ピコプラチン治療に対して０または１のＥＣＯＧ  ＰＳを呈し、および／または５０歳未満である。患者は、ピコプラチン治療が開始される時点において、安定した疾病を有してもよく、または進行性の疾病を有してもよい。
【００４０】
本方法は更に、ステップ（ｃ）の前に、患者に有効量の制吐用５−ＨＴ３受容体拮抗薬、およびデキサメタゾンを投与することを、含むことができる。
【００４１】
本発明はまた、（ａ）水、（ｂ）ＮａＣｌ等の等張液を生じるのに有効な量の等張調整物、（ｃ）約０．５ｍｇ／ｍｌの溶解ピコプラチン、を含有する溶液を含む、ピコプラチンの静脈内投与に適した投薬形態を投与することを含み、該投薬形態の投与がＳＣＬＣの治療に有効である、方法を提供する。
【００４２】
したがって、本発明はまた、ピコプラチンを使用して、薬剤であって、ＳＣＬＣに罹患している患者に、該薬剤を第一選択療法としてか、または第二選択療法として、該療法が本明細書で議論される通り、患者の寿命または患者のＰＦＳが延長されるように、例えば、ＢＳＣと併用して、経口または非経口で投与することによって、ＳＣＬＣの治療に有効であるような薬剤を、調製するための方法も提供する。薬剤は、上述の通り、単一で、または補助化学療法と併せて使用されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】難治性または４５日以内に再発した、未治療ＳＣＬＣ患者対被治療ＳＣＬＣ患者の総生存を比較するグラフである。
【図２】未治療ＳＣＬＣ患者対被治療ＳＣＬＣ患者の進行抑制期間を比較するグラフである。
【図３】未治療ＳＣＬＣ患者対被治療ＳＣＬＣ患者の無進行生存を比較するグラフである。
【図４】試験後の化学療法を受けなかった、被治療ＳＣＬＣ患者対未治療ＳＣＬＣ患者の総生存を比較するグラフである。
【図５Ａ】ＳＣＬＣ脳転移モデルにおける、ピコプラチン治療後の、ＦＬＴ  ＰＥＴ  ＳＵＶおよびＭＲＩ腫瘍負荷量測定である。（Ａ）一連の治療中にモニタリングされたＦＬＴ  ＰＥＴ  ＳＵＶ。ＳＵＶ値は、各動物について治療前ＳＵＶ値に正規化された。ＰＥＴ造影が、各薬投与の２４時間後に実施された。矢印は、各群における投薬日を示す。（Ｂ）時間を追ってモニタリングされた、賦形剤対照群における個々のマウスのＭＲ腫瘍負荷量。赤線は、群に対する平均腫瘍負荷量を表す。黒矢印は、投薬時間を示す。ＭＲＩ測定は、各治療の２４時間後に実施され、また３〜４日後に再び実施された（１週間あたり２回）。（Ｃ）時間を追ってモニタリングされた、ピコプラチン治療群における個々のマウスのＭＲＩ腫瘍負荷量。緑点線は、ピコプラチン治療群に対する平均腫瘍負荷量を表す。Ｂからの赤線は、比較のために転置されている。赤矢印は、投薬時間を示す。エラーバーは、標準誤差を表す。１群あたり、Ｎ＝１２。
【図５Ｂ】ＳＣＬＣ脳転移モデルにおける、ピコプラチン治療後の、ＦＬＴ  ＰＥＴ  ＳＵＶおよびＭＲＩ腫瘍負荷量測定である。（Ａ）一連の治療中にモニタリングされたＦＬＴ  ＰＥＴ  ＳＵＶ。ＳＵＶ値は、各動物について治療前ＳＵＶ値に正規化された。ＰＥＴ造影が、各薬投与の２４時間後に実施された。矢印は、各群における投薬日を示す。（Ｂ）時間を追ってモニタリングされた、賦形剤対照群における個々のマウスのＭＲ腫瘍負荷量。赤線は、群に対する平均腫瘍負荷量を表す。黒矢印は、投薬時間を示す。ＭＲＩ測定は、各治療の２４時間後に実施され、また３〜４日後に再び実施された（１週間あたり２回）。（Ｃ）時間を追ってモニタリングされた、ピコプラチン治療群における個々のマウスのＭＲＩ腫瘍負荷量。緑点線は、ピコプラチン治療群に対する平均腫瘍負荷量を表す。Ｂからの赤線は、比較のために転置されている。赤矢印は、投薬時間を示す。エラーバーは、標準誤差を表す。１群あたり、Ｎ＝１２。
【図５Ｃ】ＳＣＬＣ脳転移モデルにおける、ピコプラチン治療後の、ＦＬＴ  ＰＥＴ  ＳＵＶおよびＭＲＩ腫瘍負荷量測定である。（Ａ）一連の治療中にモニタリングされたＦＬＴ  ＰＥＴ  ＳＵＶ。ＳＵＶ値は、各動物について治療前ＳＵＶ値に正規化された。ＰＥＴ造影が、各薬投与の２４時間後に実施された。矢印は、各群における投薬日を示す。（Ｂ）時間を追ってモニタリングされた、賦形剤対照群における個々のマウスのＭＲ腫瘍負荷量。赤線は、群に対する平均腫瘍負荷量を表す。黒矢印は、投薬時間を示す。ＭＲＩ測定は、各治療の２４時間後に実施され、また３〜４日後に再び実施された（１週間あたり２回）。（Ｃ）時間を追ってモニタリングされた、ピコプラチン治療群における個々のマウスのＭＲＩ腫瘍負荷量。緑点線は、ピコプラチン治療群に対する平均腫瘍負荷量を表す。Ｂからの赤線は、比較のために転置されている。赤矢印は、投薬時間を示す。エラーバーは、標準誤差を表す。１群あたり、Ｎ＝１２。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書の発明の一実施形態は、反応しない、および／または早期再発性難治性のＳＣＬＣの治療に対して好適な、治療方法および投薬形態を提供する。例えば、第一選択化学療法治療計画が、シスプラチンまたはカルボプラチンの投与を含み、また腫瘍が、初期治療を通して安定したままである、もしくは進行するという点において、または、初期治療に反応するが、４５日以内に再発するという点において、その治療に反応しない場合、かかる腫瘍は、本明細書に記述されるように、ピコプラチンで有効に治療されることができる。反応しない患者、または４５日以内に再発する患者は、第一選択療法の中止後の白金無投与期間にあるとみなされ、その期間はピコプラチン以外のＰｔ含有抗癌剤での更なる治療は、例えば、効果が全くないかもしれないといったように、効果がより低い。
【００４５】
ピコプラチンは、化学名シス−アンミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチナ（ＩＩ）、また乃至は［ＳＰ−４−３］−アンミン（ジクロロ）−（２−メチルピリジン）プラチナ（ＩＩ）の、細胞毒性白金化合物である。「ピコプラチン」という名称は、本製品に対する米国一般名（ＵＳＡＮ）、英国一般名（ＢＡＮ）、および国際的一般名称（ＩＮＮ）として、指定されている。ピコプラチンの分子式は、分子量３７６．１４を有する、Ｃ６Ｈ１０Ｎ２Ｃｌ２Ｐｔである。ピコプラチンの構造式は、
【化１】
2013521338.tif 000003
である。
【００４６】
本発明は、好ましくは無菌で、好ましくは等張性の、静脈内（ＩＶ）投与に適合された水溶液を含む、ピコプラチン投薬形態を提供する。溶液は、水と、例えば、約０．７５〜１．０重量％、または約０．５ｍｇ／ｍＬの、約０．３〜０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のピコプラチンと、ＮａＣｌ等の等張調整物とを含有する。好ましくは、溶液中に保存料は用いられない。溶液の密度は、１．００５ｇ／ｍＬである。
【表１】
2013521338.tif 000004
【００４７】
本発明の発明者は、第一選択有機白金療法に反応しない、または、反応したがその後第一選択療法の中止後４５日以内に進行しているＳＣＬＣ患者集団に、例えば、静脈内投与によって、ピコプラチンを投与することは、ＳＣＬＣの更なる進行を抑制すること、および／または患者の寿命を延ばすことにおいて、有利であろうと認めている。実施例２において、第一選択治療に反応できなかった、または反応したがその後９０日以内に進行しているＳＣＬＣ患者は、「難治性ＳＣＬＣ」とされた。第一選択療法に初期には反応するが、４５日以内に進行している難治性ＳＣＬＣの小集団は、「早期再発性」ＳＣＬＣと称される。また、第一選択療法に初期には反応するが、９１〜１８０日間の間に進行する癌は、非難治性ＳＣＬＣと称することができる。
【００４８】
ピコプラチンは、１用量あたり約６０ｍｇ／ｍ２から最大約１５０ｍｇ／ｍ２にわたる用量で投与することができ、それは、初期白金薬療法に続く、ＳＣＬＣの第二選択治療に関する最大耐性用量として決定される。これらの投与量単位は、体表面積１平方メートルあたりのミリグラム量について述べている。
【００４９】
本発明に従う別の実施形態では、ＳＣＬＣに罹患している患者は、最善の支持療法（ＢＳＣ）の治療計画と併せてピコプラチンで治療されることができ、またＢＳＣは、ピコプラチン療法が完了した後、一定期間の間継続されることができる。本発明の一実施形態では、ピコプラチンで治療され、また進行性疾病に罹患している患者は、進行から約１年間、例えば、約６０日間まで、第三選択補助療法によって治療されなかった。ＢＳＣを伴う患者に提供するために使用される一般的ガイドラインは、ＳＣＬＣおよび苦痛緩和治療に関するＮＣＣＮガイドライン（ＮＣＣＮ  Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、２００７）に基づく。別の実施形態では、ピコプラチンは、治療に関して選択された患者に投与される唯一のＰｔ含有化学療法抗癌剤であってよく、また好ましくは、患者に投与される唯一の抗癌剤である。別の実施形態では、特にピコプラチンが第一選択または初期化学療法のために選択される場合、それは例えば、２００３年９月４日に出願され、参照により本明細書に援用される米国特許出願第１０／２７６，５０３号に開示されるように、他の非Ｐｔ含有抗癌剤と併せて使用されることができる。かかる薬剤には、本明細書で下に開示される「補助化学療法」において有用であると開示されているものが含まれてよい。
【００５０】
本発明は、有効量の制吐用５−ＨＴ３受容体拮抗薬およびデキサメタゾンが、有機白金化合物の投与に付随する可能性がある嘔気嘔吐の副作用を低減するために、ピコプラチンの投与前に患者に投与される、ＳＣＬＣ治療方法を更に含む。本発明に従って使用することができる５−ＨＴ３受容体拮抗薬の例は、オンダンセトロンである。
【実施例】
【００５１】
実施例１．フェーズＩＩ試験
ピコプラチン単剤療法のフェーズＩＩ試験が、反応しなかったＳＣＬＣ、または第一選択療法に反応するが、その後第一選択療法の完了９０日以内に進行しているＳＣＬＣ、または本明細書に記述されるように、９１〜１８０日進行性の疾病を有するＳＣＬＣ罹患患者に対して集団的に行われた。ＳＣＬＣが、第一選択有機白金化学療法（シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）に無反応であった４４名、およびＳＣＬＣが第一選択療法の中止後９０日以内に再発した２７名、および９１〜１８０日進行性のＳＣＬＣを患う６名の患者を含む、測定可能な疾病を有する７７名の患者群が、２１日毎に１〜２時間にわたって静脈内に与えられる１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、ピコプラチンによって治療された。ピコプラチンは、ＩＶ点滴用の０．５ｍｇ／ｍＬの無菌等張水溶液として提供された。
【００５２】
患者は、１〜１０周期のピコプラチンを受けた。投与された投与量周期数の中央値は２、また投与量周期数の平均は３であった。有害事象（ＡＥ）は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥを使用してグレード化された。あらゆる重篤度の最も多く報告されたＡＥが、下の表２に示される。グレード３または４の神経毒性、聴器毒性、または腎臓毒性はなかった。治療関連死はなかった。
【表２】
2013521338.tif 000005
【００５３】
腫瘍反応が、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して６週毎に評価された。７７名の患者のうち、３名（４％）が部分反応（ＰＲ）を有し、３３名（４３％）が安定した疾病（未確認ＰＲ＋ＳＤ）を有し、また３６名（４７％）が進行性疾病を有した。疾病制御率は、７７名の患者で４７％であった。全生存の中央値は、２７週（７７名中６３名の死亡事象；９５％ＣＩ＝２１〜３３週）であった。１年生存率は、１６．９％（９５％ＣＩ＝１１〜２８）であった。無進行生存の中央値は、９．１週（７７名中７１名の進行事象；９５％ＣＩ＝７〜１２週）であった。ピコプラチン単剤療法は、ＳＣＬＣに関する他の報告されている治療の選択肢に匹敵する生存の中央値をもたらし、また低減された毒性プロフィールを有した。
【００５４】
用量の減量
白血球数（ＷＢＣ）を、微分計数および血小板数、ならびにヘモグロビンとともに、血液学的毒性が発生していないかどうかを判定するために、周期１および２の第１１〜１５日の間で１回得た。毒性が観察される場合は、各被験者へのその後の投薬は、１周期あたり３０ｍｇ／ｍ２ずつの増分で減量される。ピコプラチンは、絶対好中球数（ＡＮＣ）および血小板数に関する制限、または任意の他の毒性に関する制限が満たされない場合は、更に最大２１日まで遅延され、また用量が減量される。ピコプラチン投薬は、後述のように、解消されていない血液学的毒性の場合には、遅延されてよい。ピコプラチンの用量は、後述の通り、前の周期における血液学的毒性、増加クレアチニン、または体重の変化がある場合には、減量される。被験者が用量の減量を受けた後は、用量は再び増やされることはできない。その後の治療は、毒性が再発する水準まで継続され、再発した場合、減量された用量の３０ｍｇ／ｍ２の更なる減量が行われることがある。最大２回の用量減量が許容されるであろう。仮に、調査者が用量の減量の度合いがこれらのガイドラインに含まれるものを超えるべきであると判断する場合は、被験者の安全性を保護するために、調査者の判断が優先されるべきであろう。同様に、調査者が、用量の減量がこれらのガイドラインが提案するより早期に適用されるべきであると判断すれば、被験者の安全性を保護するために、調査者の判断が優先されるべきであろう。
【００５５】
次の血液学的値を、ピコプラチンを投与する前に得なくてはならない：絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ、および血小板数≧１００×１０９／Ｌ。これらの基準が満たされない場合は、必要な検査値に到達するまで、臨床検査が最大１週間間隔で測定されるべきである。０．５×１０９／Ｌ未満の絶対好中球数、または２５×１０９／Ｌ未満の血小板数の場合は、好中球および血小板数がこれらの水準を超えて改善されるまで、血液学的値を週に２回以上モニタリングすべきである。
【００５６】
投薬基準に合致しない事象の解決のため、最大２１日が許容される（すなわち、周期の第４２日まで）。第４２日（計画された治療の２１日後）までに再投薬基準に合致しない被験者は、毒性の理由のため、以降の治療から除かれるべきである。
【００５７】
次の基準のうちのいずれかが、その前の周期中に観察されなかった場合は、３０ｍｇ／ｍ２の用量の減量は必須となる。
【００５８】
血液学的事象に関しては、絶対好中球数（ＡＮＣ）が５日間以上０．５×１０９／Ｌ未満である、またはグレード２以上の発熱を伴っており、絶対好中球数が１．０×１０９／Ｌ未満である、または血小板数が２５×１０９／Ｌ未満である、または第２１日までに、１００×１０９／Ｌを超える血小板数および１．５×１０９／Ｌを超える絶対好中球数に到達しない。非血液学的事象に関しては（嘔気嘔吐および脱毛を除く）、治療に関連したグレード３の毒性、または任意のグレード４の毒性。
【００５９】
異常血清クレアチニンを伴う患者に対しては、推定クレアチニンクリアランスが決定されるべきである。算出されたクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分未満の場合、被験者は、更なる腎機能低下がないことを確実にするために、モニタリングされるべきである。クレアチニンクリアランスの減少が見られる場合は、ピコプラチンの用量は、表３に従って修正されるべきである。用量の減量は、１回の投与につき３０〜６０ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【表３】
2013521338.tif 000006
＊投薬量の減量により、患者が６０ｍｇ／ｍ２未満のピコプラチンを受けることになる場合は、患者は試験治療から外されるべきである。
【００６０】
重量の、以前の体表面積算出で使用されたものから１０％以上の変化は、体表面積の最算出および薬投与量の適切な修正を要する。
【００６１】
実施例２．フェーズＩＩＩ試験
導入
フェーズＩＩＩ臨床試験が、上述で定義されるように、難治性で敏感な患者を含む、反応しないＳＣＬＣ患者、または１８０日以内に進行性の疾病を示した反応するＳＣＬＣ患者において、最善の支持療法単独と比較して、最善の支持療法（ＢＳＣ）を伴うピコプラチン単剤療法の生存中央値の優位性を実証するために行われた。
【００６２】
疾病の記録
疾病の放射線学的記録は、試験ベースラインでの疾病状態が、プロトコルの適格性および層別化目的に関して評価されることができるように、第一選択療法より前に得られていなくてはならない。調査者は、第一選択化学療法より前、その間、およびその後に得られた胸部Ｘ線またはコンピュータ断層（ＣＴ）スキャンの比較によって、適格性を判断した。スクリーニングの間、ベースラインＣＴまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンが、腫瘍評価のために実施された。
【００６３】
骨条件を含むベースライン胸部および腹部コンピュータ断層（ＣＴ）スキャンが、放射線学的疾病状態、測定可能な疾病があるかどうかを確認するために、また、標的病変の、もしある場合はその後のＣＴスキャンに続くＲＥＣＩＳＴ反応評価に対する同定を含む、試験への組み入れ時点での疾病の範囲を判定するために、放射線技師または調査者によって使用された。測定可能な疾病は、試験への組み入れにとっては必要ではなかったが、Ｘ線写真上で評価可能な（ＲＥ）集団の患者に対して、反応率の評価を可能にするために必要であった。
【００６４】
脳は、試験への組み入れの前に、頭部ＣＴまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価された。脳転移がスクリーニング検査中に同定された場合は、ランダム化の前に、頭蓋への放射線による治療が必要である。症候性脳転移を有する被験者は、試験への組み入れの前に、放射線療法によって治療されていなくてはならず、またベースライン評価の時点で無症候性でなくてはならない。
【００６５】
ＳＣＬＣの病期分類
プロトコルに適格である被験者は、第一選択化学療法に反応しないか、または、第一選択療法に初期に反応した後、第一選択療法の中止９０日以内に再発した、もしくは第一選択療法に反応した後、第一選択の白金含有化学療法の完了の９１〜１８０日以内に進行した、ＳＣＬＣを有していなくてはならない。
【００６６】
試験における患者の層別化の目的のため、被験者は、第一選択療法に対する反応によって次の通りに層別化された。
・難治性、その疾病が白金含有第一選択化学療法に対して反応できなかった被験者、または本明細書で上述される通り、反応した後、第一選択療法の完了の９０日以内に再発した被験者が含まれる。
・非難治性、第一選択の白金含有化学療法に初期に反応した後、第一選択化学療法の中止後９１〜１８０日以内に進行した被験者が含まれる。
【００６７】
被験者は、表４に示されるように、地理的地域（ヨーロッパ、インド、または南アメリカ）の中で、またＥＣＯＧ活動ステータス［ＰＳ、（２に対して、０または１）］によって、層別化された。
【表４】
2013521338.tif 000007
【００６８】
進行の日付から試験への組み入れまでの、時間の制限はなかった。層別化後、被験者は中央ランダム化され、また２：１に割り付けられ、ＢＳＣに加えて３週毎にピコプラチンを受けるか、またはＢＳＣ単独を受けた。
【００６９】
ピコプラチン＋ＢＳＣ被験者
各治療周期の前に、血球数、血液生化学検査値、および算出クレアチニンクリアランスが評価された。ピコプラチンの初回投与量は、２１日周期の第１日における１〜２時間の静脈点滴として、１５０ｍｇ／ｍ２であった。
【００７０】
ピコプラチン＋ＢＳＣ療法群にランダム化された被験者は、治験薬の投与に先行して５−ＨＴ３受容体拮抗薬およびデキサメタゾンによる制吐療法を受け、また必要に応じて、治験薬の投与後に制吐剤を受けた。全被験者はＢＳＣを受けた。白血球数（ＷＢＣ）を、微分計数および血小板数とともに、周期１、２、および３の第１１〜１５日の間で１回、また用量の減量が血液学的毒性のために必要とされる全ての周期中に得た。ピコプラチンは、絶対好中球数（ＡＮＣ）および血小板数に関する制限、または任意の他の毒性に関する制限が満たされない場合は、最大２１日まで遅延され、また用量が減量された。
【００７１】
追跡ＣＴスキャンまたは他の腫瘍反応評価が、疾病進行まで、６週毎に、またはピコプラチンを受けている間の１周期おきの周期後に、実施された。６周期のピコプラチンが推奨されるものの、被験者は、療法に高い耐性があり進行性疾病を有していない限り、６周期を超えてピコプラチンを受け続けた。
【００７２】
ピコプラチンの中断後、全被験者はＢＳＣを継続して受け、死亡、試験の中断、または試験の終了まで、３週毎に評価された。
【００７３】
毒性は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ３を使用してグレード化された。絶対好中球数（ＡＮＣ）および／または血小板数に関するプロトコル特異的な制限、または任意の他の毒性に関する制限が満たされない場合、療法は、最大２１日（周期の第４２日）まで遅延された。
【００７４】
何らかの理由によるピコプラチンの中断後、被験者は、調査者の判断で他の化学療法を受けてもよく、またその後、生存に関して追跡されることになる。
【００７５】
ＢＳＣ単独被験者
全てのＢＳＣ単独被験者は、死亡、試験の中断、または試験の終了まで、３週毎に評価され、また疾病の進行に関わらず、ＢＳＣを継続して受けた。診察時毎に、検診が行われ、ＣＢＣおよび血液生化学検査値が評価された。追跡ＣＴスキャンが、疾病の進行まで、６週毎に実施された。疾病進行後も含めて、試験全体を通したＢＳＣの送達がモニタリングされた。
【００７６】
疾病が進行する場合、被験者は、調査者の判断で他の化学療法で治療されてよく、またその後、生存に関して追跡されることになる。ＢＳＣ単独を受けるようにランダム化された被験者は、ピコプラチン療法を受けるように転向はしなかった。
【００７７】
全被験者
被験者は、ＳＣＬＣの記録された放射線学的証拠を有していなくてはならない。測定可能な疾病か、または測定可能でない疾病を有する患者が、このプロトコルに含まれてよい。約６週間隔でのＣＴスキャンが、疾病状態をモニタリングするために使用された。
【００７８】
測定可能な病変
測定可能な疾病とは、少なくとも１つの測定可能な病変が存在することである。測定可能な病変は、従来技術を使用する２０ｍｍ以上の最大寸法、またはスパイラルＣＴスキャンによる１０ｍｍ以上の最大寸法を有する、少なくとも１つの寸法で正確に測定することが可能な、病変である。全てのベースライン評価は、治療開始に可能な限り近く、また治療開始より遡って３週以内に実施された。
【００７９】
臨床病変は、表層（例えば、皮膚小結節およびリンパ節）にある場合に、測定可能とみなされた。
【００８０】
全被験者は、ガイドラインに規定されたプロトコル毎に、ＢＳＣによる治療を受けた。これには、鎮痛薬、有痛性骨転移のための放射線療法、脳転移のための頭蓋放射線照射、胸部の病変からの閉塞症状の緩和のための放射線照射、栄養補給、ならびに、貧血、呼吸困難、感染症、腫瘍随伴症候群、および不安神経症の治療が含まれた。
【００８１】
ＢＳＣ治療介入に対する必要性は、調査者の元への訪問時に、割り付けられた治療とは無関係に全被験者に対して３週毎に評価された。あらゆるＡＥに加えて、患者の全身状態が評価された。臨床検査（全血球数計測および血液生化学検査）が、定期的に評価された。これらの評価の結果として、全被験者に対して、ＢＳＣを提供するための迅速な苦痛緩和治療介入が処方または投与された。新規の化学療法が導入された場合は、被験者は生存に関して追跡された。
【００８２】
安全性は、ＳＡＥを含む、臨床的ＡＥおよび非臨床的ＡＥの発生から評価された。全ＡＥの重篤度は、米国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）評価尺度（Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、バージョン３に従って、評価された。
【００８３】
試験対象患者基準
試験に組み入れるためには、被験者は、下の表５に列挙される以下の基準の全てを満たしていなくてはならない。
【表５−１】
2013521338.tif 000008
【表５−２】
2013521338.tif 000009
【００８４】
除外基準
表６に列挙される次の基準のいずれかに合致する被験者は、試験への参加から除外された。
【表６】
2013521338.tif 000010
【００８５】
治験薬の中断
被験者は、下の表７に列挙される次の理由のいずれかによって、ピコプラチンを中断された。
【表７】
2013521338.tif 000011
【００８６】
試験の中断
被験者は、下の表８に列挙される理由のいずれかによって、試験への参加を中断されることができた。被験者が試験を中断されるときは、ＢＳＣが推奨され、また被験者は生存に関して追跡されるべきである。
【表８】
2013521338.tif 000012
【００８７】
表７および８に参照されているような、ピコプラチン療法後の、またはＢＳＣの治療計画後の「全身性化学療法」または「追加の化学療法」は、「第三選択療法」と称されることもある。かかる療法には、カルボプラチンおよびシスプラチンを含む、第一選択療法で使用される薬物による更なる治療が含まれる。カルボプラチンは、単一薬剤として、または、任意でアドリアマイシンおよび／もしくはビンクリスチンおよび／もしくはエピルビシンを伴うシクロホスファミド（Ｃｙ）、タキサン、タキソール、イリノテカン、ロムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、（例えば、ＣＥＶ）、エトポシド（Ｅｐ）、もしくはそれらの組み合わせ等の、第二選択の非白金含有薬剤と併せて使用することができる。シスプラチンは、イリノテカン、Ｃｙ、ロムスチン、ゲムシタビン（Ｇｅｍ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｌｉｅｚｕｍａｂ）、Ｅｐ、タキサン、タキソール、ナベルビン（Ｎｖ）、および／またはＥｐと併せて使用することができる。第三選択療法で使用される他の化学療法剤には、任意でエトポシドを併用して、ドキソルビシン（単剤で、およびＣｙと併せて、また任意でビンクリスチン（Ｖｎ）、Ｎｖ、ＦＡＵ、ロムスチン、および／またはメトトレキサートと併せて）、イリノテカン、ロムスチン、ゲフィチニブ、硫酸ヒドラジン、メトトレキサート、タキサン（例えば、ドセタキセルおよび／またはパクリタキセル）、イリノテカン、トポテカン（および、他のトポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤）、ニモツズマブ（例えば、シスプラチンを併用したニモツズマブ）、セツキシマブ、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｙｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍ）、ビノレルビン、またはＥｐ単独が含まれる。本明細書に提供される薬剤、または癌の治療に有用である任意の薬剤は、治療のために組み合わされても、または単独で使用されてもよく、例えば、Ｖｎはアドリアマイシンと併せて投与してもよく、シクロホスファミドはアドリアマイシンおよびビンクリスチン（ＣＡＶ）と併せて投与してもよく、シクロホスファミドはドキソルビシンおよびＥｐ（ＣＤＥ）と併せて、また任意でロムスチン（ＣＣＮＵおよびＣＤＥ）と併せて、投与されてよく、シクロホスファミドはエピルビシンおよびビンクリスチンと併せて投与されてよく、ナベルビンはＥｐと併せて投与されてよく、または、シクロホスファミドはビンクリスチンと併せて投与されてよい。
【００８８】
かかる療法は、ある患者の平均余命を、第三選択療法を伴わずに使用される、第二選択ピコプラチンおよび／またはＢＳＣによって達成される場合を超えて、増大させることができる。しかしながら、かかる化学療法は特定の患者にとって禁忌であることもあり、または、患者が追加の化学療法を受けることを選択しないこともある。
【００８９】
ＳＣＬＣのための第一選択化学療法
患者の全員は、ＮＣＣＮガイドラインに沿って第一選択の白金含有療法を受けた（表９）。
【表９】
2013521338.tif 000013
＊放射線療法が同時に施与される場合にのみ、局限期疾病に対して低用量シスプラチンが推奨される。さもなくば、化学療法の用量は、広範の疾病に対して推奨されるものであるべきである。プロトコルの適格性の目的のため、ＡＵＣ＝５のカルボプラチン用量が許容可能なことがあり（推奨されてはいない、または好ましくはないものの）、またエトポシドは、推奨される静脈内経路の２倍の用量で、第１〜３日に経口投与されていてもよい。
【００９０】
患者の全員は、シスプラチン系、および／またはカルボプラチン系の第一選択療法を受けた。
【００９１】
進行性疾病を有する患者は、難治性とみなされるためには、２周期以上の第一選択療法を受けている必要がある。
【００９２】
安定した疾病を有する患者は、難治性とみなされるためには、３周期以上の第一選択療法を受けている必要がある。
【００９３】
ランダム化
被験者は、中央２：１ブロック化および層別ランダム化スキームを使用してランダム化され、ピコプラチン＋ＢＳＣか、またはＢＳＣ単独かを受けた。各被験者は、下の表１０に記載されるように、被験者の地理的地域内で、第一選択療法に対する被験者の反応によって、およびＥＣＯＧ  ＰＳによって、層別化されるであろう。
【表１０】
2013521338.tif 000014
【００９４】
登録された集団の人工統計学的データおよび事前治療は、下の表１１に示される。
【表１１】
2013521338.tif 000015
【００９５】
ピコプラチン
用量
これは、盲検ランダム化スキームによる非盲検試験であった。全被験者は、ピコプラチン＋ＢＳＣを受けるためにランダム化され、第１の２１日周期の第１日に、１〜２時間かけて投与される１５０ｍｇ／ｍ２のピコプラチンを受けた。各被験者に対する後続の用量は、後述に指定されるように、毒性に関して１周期あたり３０ｍｇ／ｍ２ずつの減分で減量されることがある。投与用量は、標的用量の５％以内でなければならない。減量された場合、ピコプラチン用量は、個々の全被験者に対して、その後に増加されることはなかった。
【００９６】
開始用量は、ベースライン時点での被験者の身長および体重から算出される体表面積（ＢＳＡ）に基づいた。体表面積は、被験者の実体重を使用して小数第１位まで算出された。ＢＳＡは、治験薬の用量を算出するために、小数第２位まで記録された。次のように、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒによる方程式が使用される。
【数１】
2013521338.tif 000016
後続周期では、開始用量のために算出したＢＳＡを使用した。被験者の体重が、１０％以上変化する場合、ＢＳＡは再算出され、またそれに従って用量が調整された。
【００９７】
ピコプラチンの取扱および調製
ピコプラチンは、呼び容積２００ｍＬの中性（Ｉ型）注射用ガラスバイアルに入れられた、ＩＶ点滴用の無菌等張の０．５ｍｇ／ｍＬ水溶液として提供された。バイアルは、ＥＴＦＥコポリマーコーティングされた塩素化ブチルゴム栓とフリップクリンプシールとで封止される。０．５ｍｇ／ｍＬの製剤に対する１ｍＬあたりの重量は、１．００５ｇである。
【００９８】
ピコプラチンバイアルは、溶液を光から保護するために、個別包装容器で試験現場に供給された。輸送中、段ボール箱は臨床現場まで温度監視された。各バイアルは、１回使い切り用である。
【００９９】
安定性および保管
バイアル内のピコプラチン０．５ｍｇ／ｍＬの規定保存可能期間は、２０〜２５℃の管理された室温の、ＵＳＰによって定義される条件下で保管された場合、少なくとも２４ヶ月である。ＵＳＰ管理室温条件は、１５℃〜３０℃の間の、薬局、病院、および倉庫内で通常経験される温度逸脱を許容している。温度が通常は許容範囲内に留まっているならば、継続して２４時間を越えない限り、４℃〜４０℃の過渡偏差は容認される。薬物は、保管中、光から保護しなくてはならない。
【０１００】
ピコプラチン投与
ピコプラチンは、使用準備済みの製剤として供給された。バイアルの中身は、投与に適したバッグに移された。製剤の、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）点滴バッグ、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）点滴管、およびポリプロピレン注射器との適合性は、材料が光から保護されていれば、確立されている。典型的な投与設定との製剤の適合性は、覆われた点滴バッグで、８時間に設定されている。
【０１０１】
本製品は光感受性が高く、バッグは、調製および投与の間、光から保護されなくてはならない。本製品は、１時間を越えて周辺光に曝露されるべきではない。他の白金錯体と同様に、アルミニウムとの接触は回避すべきである。
【０１０２】
ピコプラチン製剤の中には、防腐剤または静菌剤は含まれない。したがって、ピコプラチンは、無菌条件下で移された。溶液は、バイアルから取り出された後８時間以内に、完全に使用されるか、または廃棄された。
【０１０３】
水分補給の前治療は必須ではないが、ピコプラチンは、水分および電解質の適正なバランスを有する被験者にのみ付与される。
【０１０４】
ピコプラチンは、末梢静脈またはセントラルラインによって投与された。臨床的に必要であれば（例えば、体液量過剰に対する懸念等）、医師の判断で２時間に延長されることもあるが、ピコプラチンには１時間の投与が推奨された。静脈への（ＩＶ）水分の併用投与（例えば、生理食塩水等）は、必須ではない。
【０１０５】
制吐療法
ピコプラチンを受ける全被験者は、化学療法の直前に、ＩＶへのオンダンセトロン８ｍｇ（または、同等の５−ＨＴ３阻害剤）に加え、ＩＶへの、または経口でのデキサメタゾン８または１２ｍｇ（または、同等のコルチコステロイド）による、制吐療法を受けた。被験者はまた、嘔気および／または嘔吐の打開のために臨床的に必要であれば、必要に応じて治療後にも制吐療法を受け、経口ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、または類似薬剤が含まることがある。嘔吐がこれらの量によって制御されない場合、第２の周期に対して、オンダンセトロンの用量を増加した。依然制御されない場合は、第３の周期の始めにアプレピタントを加えてもよい。
【０１０６】
周期数
６周期の療法が推奨されたが、被験者は、進行しない限り、また療法に対する耐容性を有し続ける限り、治療周期を継続した。疾病が進行した、または許容可能でない毒性が発生した場合は、被験者は治療から除かれた。
【０１０７】
ピコプラチン用量の修正
投薬遅延および減量
ピコプラチン用量は、本項および下の表１２に説明されるように、毒性が解消されていない場合は遅延された。
【表１２】
2013521338.tif 000017
【０１０８】
投薬基準に合致しない事象の解消のため、最大で２１日の遅延が許容された（すなわち、周期の第４２日まで）。第４２日（計画された治療後２１日）までに再投薬基準に合致しない被験者は、毒性の理由のため、治験薬による以降の治療から除かれたが、ＢＳＣを受けて試験は継続されるべきとされた。
【０１０９】
用量の減量
ピコプラチン用量は、その前の周期における血液学的毒性、腎機能の低下、または著しい非血液学的毒性がある場合には、３０ｍｇ／ｍ２ずつの減分で減量された。
【０１１０】
被験者が用量の減量を経験した後は、用量は、再び増加されることはできない。その後の治療は、その減量された用量水準で毒性が再発するまで継続され、毒性が再発した場合は、その減量された用量の３０ｍｇ／ｍ２の更なる減量が行われてよい。
【０１１１】
ピコプラチン治療の前に必要とされる血液学的値
次の血液学的値を、ピコプラチンが投与される前に得た：（ａ）ＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ、（ｂ）血小板数≧１００×１０９／Ｌ、およびヘモグロビン≧８０ｇ／Ｌ（８．０ｇ／ｄＬ）。
【０１１２】
これらの基準が満たされない場合は、その後、必要な臨床値が到達されたかを確認するために、臨床検査が最小１週の間隔で繰り返された。絶対好中球数が０．５×１０９／Ｌ未満、または血小板数が２５×１０９／Ｌである場合、好中球および血小板数がこれらの水準を上回るまで、血液学的値が週に３回以上モニタリングされた。
【０１１３】
投薬基準に合致しない毒性（血液学的、または非血液学的）の解消のため、最大で２１日の遅延が許容された（すなわち、周期の第４２日まで）。第４２日（計画された治療後２１日）までに再投薬基準に合致しなかった被験者は、毒性の理由のため、治験薬による以降の治療から除かれたが、ＢＳＣを受け続けて試験は継続されるべきとされた。
【０１１４】
必要とされる用量の減量
以前の周期中に、表１３に列挙される次の基準のうちのいずれかが観察された場合、３０ｍｇ／ｍ２の用量の減量が必須とされた。
【表１３】
2013521338.tif 000018
【表１４】
2013521338.tif 000019
【０１１５】
潜在毒性の管理
ピコプラチンは、潜在神経毒性および腎臓毒性に関して優れた安全性プロフィールを有する。しかしながら、ピコプラチンを与えられた患者は、これらの事象の潜在的な発生のために観察された。
【０１１６】
臨床的に必要であれば、支持療法の方法および対症療法が、任意の薬物関連毒性に対して開始された。
【０１１７】
ピコプラチンは、水分および電解質の適正なバランスを有する被験者にのみ与えられた。血液量が減少している患者は、水分補給されるべきであり、血清クレアチニンおよびＢＵＮ水準が反復された。減少したクレアチニンクリアランスが観察された場合、用量の減量が必要とされた。
【０１１８】
血液学的毒性
血液学的毒性は、まず適当な支持的臨床療法によって、次に上述のように、その後の用量減量によって、管理されるべきものであった。
【０１１９】
臨床的出血に付随して、血小板数が５０×１０９／Ｌ未満である、または臨床的出血は伴わないで、血小板数が１０×１０９／Ｌ未満である場合は、血小板輸血が推奨された。
【０１２０】
重度の好中球減少症状の後は、ピコプラチンの用量の減量が主要な治療の選択肢であった。発熱性好中球減少は、ピコプラチン後には稀である。造血コロニー刺激因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）による治療は、ＮＣＣＮガイドラインに要約されるように、感染症に関連する合併症のリスクが高い被験者に許可される。コロニー刺激因子が使用される場合、血球数は、３週毎にモニタリングされ、ＡＮＣが０．５×１０９／Ｌ未満に留まっている場合にのみ継続された。貧血治療のために、輸血は全被験者に対して、または、エリスロポエチンは、ピコプラチンを受けるようにランダム化された被験者に対してのみ、使用することができる。
【０１２１】
併用薬
出血症状の一因と成る可能性のある併用薬（例えば、アセチルサリチル酸塩）は、標準的な臨床診療と一致して、回避されるべきとされた。
【０１２２】
最善の支持療法（ＢＳＣ）
下の表１５に示されるように、次の一般的ガイドラインが、被験者にＢＳＣを提供するために利用され、またこれはＳＣＬＣおよび苦痛緩和治療に関するＮＣＣＮガイドラインバージョン２（２００６）に基づいている。
【表１５】
2013521338.tif 000020
【０１２３】
上に列挙された分類にまとめられるように、ＢＳＣを伴う治療介入に値する可能性がある臨床事象の頻度が、全被験者に対して、割り付けられた治療に関係なく同程度に熱心かつ懸命な支持療法が提供されることを確実にするために、モニタリングされた。
【０１２４】
試験評価
スクリーニング
スクリーニング手順が、下の表１６に列挙される。全スクリーニング手順は、注記された場合を除き、ランダム化前１４日以内に完了された。
【表１６−１】
2013521338.tif 000021
【表１６−２】
2013521338.tif 000022
【０１２５】
ピコプラチン療法群の被験者に対する前周期１
治療に先行して、周期１の第１日にこれらの評価が完了されるべきである。
１．体重。
２．生命兆候。生命兆候は、点滴終了時に再測定される。
３．ＥＣＯＧ  ＰＳ。
【０１２６】
次の評価は、周期１の治療の３日以内にスクリーニング手順のために完了されている場合は、繰り返す必要はなかった。
１．簡略化された検診。これは、首、胸部、腹部、および以前の検査、中間期症状、兆候、臨床的またはＸ線写真データによって示唆される任意の異常領域の、検査から成る。
２．微分計数、Ｈｇｂ数、および血小板数を含む、白血球数（ＷＢＣ）。
３．血液生化学検査：ＢＵＮ、クレアチニン、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＳＧＯＴ／ＡＳＴ、ＳＧＰＴ／ＡＬＴ、アルブミン、総タンパク質。
【０１２７】
ピコプラチン療法群の被験者に対する療法中評価
周期１、２、および３、ならびに用量の減量が必要とされる任意の周期の周期中
白血球数（ＷＢＣ）が、微分計数、Ｈｇｂ数、および血小板数とともに、周期１、２、および３の第１１日〜第１５日の間で１度、ならびに血液学的毒性のために用量の減量が必要とされた任意の周期の間に、得られるべきとされた。
【０１２８】
血小板数が１００×１０９／Ｌ未満、またはＡＮＣが１．５×１０９／Ｌ未満の場合は、その後、必要とされる臨床値が到達されたかを確認するために、臨床検査が最低１週間隔で繰り返されるべきであった。ＡＮＣが０．５×１０９／Ｌ未満、または血小板数が＜２５×１０９／Ｌ未満の場合は、血液学的値は、好中球および血小板数がこれらの水準を上回るまで、週に３回以上モニタリングされるべきであった。
【０１２９】
周期２以降の、各治療周期の前
表１７内の評価を、３週毎に行うものとされた。毒性のために治療が遅延された場合は、評価は、当初に計画された通り、すなわち、最近のピコプラチン投薬の３週後に行われるべきとされた。項目１〜７は、その後、次のピコプラチン投薬の直前も含めて、週に１回以上繰り返されるべきとされた。血液生化学検査に関しては、異常であったもののみ繰り返す必要があった。
【表１７】
2013521338.tif 000023
隔治療周期の終了時点（周期３、５、７の前等）
【表１８】
2013521338.tif 000024
ＢＳＣ単独療法群の患者に関する、および、何らかの理由のためピコプラチンを中断した患者に関する、評価
【表１９】
2013521338.tif 000025
進行が記録されるまでの、６週間隔の評価
【表２０】
2013521338.tif 000026
【０１３０】
生存追跡
被験者が試験へ参加の中断を決定したか、本プロトコルに従うことが不可能であったか、または被験者が更なる化学療法の治療計画を開始した場合は、その被験者は生存追跡を検討された。彼らは、生存追跡に関する同意が明確に撤回されるまで、１ヶ月間隔で電話により接触された。生存追跡中は、被験者が受けている可能性のあるあらゆる抗癌療法に関する情報が収集され、被験者の生存状態が記録された。検診、臨床評価、有害事象、併用薬、および医学的手法はＣＲＦには収集しなくてよく、また更なるＣＴスキャンも必要とされない。
【０１３１】
エンドポイントの定義および一次エンドポイント評価のための基準
全生存は、ランダム化の日付から、何らかの原因による死亡の日付まで測定された。死亡したか否かが分からなかった各被験者に関しては、患者が生存していたことが分かる最後の日付において、全生存持続時間を打ち切ることとする。
【０１３２】
二次エンドポイント
客観的反応を有する被験者の割合は、ＣＲまたはＰＲの放射線学的証拠を得た被験者の割合としてとして測定された。この解析に対して、解析集団内の、ＣＲまたはＰＲに関してＲＥＣＩＳＴによって定められるようには基準を満たさなかった全ての被験者は、反応を有さなかったものとして含まれることとする。反応の分類には、治験薬の開始から記録された最良総合反応を使用した。客観的反応は、少なくとも４週後における反応を記録した確認検査を必要とした。
【０１３３】
疾病制御を有する被験者の割合は、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤの放射線学的証拠を得た被験者の割合として測定された。この解析に対して、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤに関してＲＥＣＩＳＴによって定められるようには基準を満たさなかった全ての被験者は、進行したものとして含まれた。完全な反応およびＰＲは、少なくとも４週後における反応を記録した確認検査を必要とした。安定した疾病は、試験への参加後、少なくとも最小で６週以上の間隔で、追跡ＣＴスキャンによって記録され、これは確認検査を必要としなかった。
【０１３４】
反応持続時間は、被験者が最初に反応基準を満たす日付から、被験者が進行した（放射線学的に、または症候的に）日付まで、または何らかの原因による死亡まで測定された。進行したか否かが分からなかった各被験者に関しては、患者が生存し、かつ無進行であったことが分かる最後の日付において、反応持続時間を打ち切った。
【０１３５】
無進行生存は、ランダム化の日付から、被験者が進行した（放射線学的に、または症候的に）日付まで、または何らかの原因による死亡まで測定された。進行または死亡したかが分からなかった各被験者に関しては、患者が生存し、かつ無進行であったことが分かる最後の日付において、ＰＦＳを打ち切った。
【０１３６】
治験薬の継続、および、反応または進行の解析のためのＸ線写真での疾病状態の判定は、ＲＥＣＩＳＴを使用して、調査者および／または現場の放射線技師によって判定された。
【０１３７】
安全性
有害事象（ＡＥ）
ＡＥの定義は、ＩＣＨ  Ｅ６：ＧＣＰ  Ｓｔｅｐ５，Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ１．５．９６、１９９８年４月版に準拠した。
【０１３８】
ＡＥは、ランダム化後に発生したあらゆる不都合な医療上の出来事であり、治験薬との因果関係を必ずしも有していなくてもよかった。したがってＡＥは、あらゆる好ましくない、また意図しない兆候（異常な臨床検査値を含む）、症状、または、治験薬に関係するかどうかに関わらず、治験薬の使用に一時的に関連付けられる疾病であってよい。
【０１３９】
予期せぬＡＥとは、その特異度または重篤度が最新の調査者用パンフレットと一致しない、治験薬の投与後に発生したあらゆるＡＥである。
【０１４０】
臨床検査の異常は、それが臨床的続発症と関連付けられる、もしくは、ピコプラチン投与の遅延、または投与されるピコプラチン用量の減量を含む、治療介入を必要とする場合にのみ、ＡＥとして報告されるものとした。
【０１４１】
調査者またはその指定する者は、ランダム化から、死亡、試験の中断、または試験の終了まで、ＡＥに関して被験者を追跡した。ピコプラチンの安全性は、ＡＥの頻度、重篤度、および性質を「薬物安全性期間」中に２つの治療群の安全性集団間で比較することによって、評価された。
【０１４２】
等級付け、および治験薬との関係
試験中に発生する有害事象は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ３．０を使用して等級付けされるものとする。ＣＴＣＡＥに含まれない有害事象は、次の表に従って等級付けされた。
【表２１】
2013521338.tif 000027
試験薬剤との関連または関係性は、次のように特定されるものとする。
・関係なし：調査製品への曝露は発生しなかった、またはＡＥの発生は時間の観点から合理的に関係していない、または事象は、患者の臨床的状態によって、もしくは患者に施与された療法の他の様式によって、容易に、またより確実に説明される。
・関係している可能性がある：薬物投与からの合理的な時系列に沿っているが、患者の臨床的状態によって、または患者に施与された療法の他の様式によって作られた可能性もある。
・関係している可能性が高い：試験治療とＡＥとが、時間の観点から合理的に関係しており、該ＡＥは、他の原因よりも試験製品への曝露によってより確実に説明される、または調査製品が最も可能性の高いＡＥの原因であった。
【０１４３】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
ＳＡＥは、下の表２２に列挙される結果のうちのいずれかをもたらす、任意のＡＥとして定義される。
【表２２】
2013521338.tif 000028
【０１４４】
統計的および解析計画
欠測データおよび不完全データの取扱
欠測データは、照会されるものとする。データを得ることができない場合、欠陥データは、一次エンドポイントまたは二次エンドポイントの解析で使用されない全データについて事前に規定されるものとする。データは、欠側一次エンドポイントまたは二次エンドポイント変数については入力されない。
【０１４５】
疾病の進行または死亡以外の理由のため試験を終了する被験者から得られる不完全データは、事象時間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｅｖｅｎｔ）解析に対して、打ち切られるものとする。調査者は、試験の中断理由に関わらず、全被験者に関して生存情報を得るために、可能な限りあらゆる合理的な努力を使用しなくてはならない。追跡から外れた、またはデータ中断の時点で死亡していることが分かっていない各被験者について、全生存持続時間は、彼／彼女が生存していることが分かっている最後の日付で、打ち切られるものとする。
【０１４６】
解析のための集団
治療企図解析（ＩＴＴ）集団には、被験者が治験薬を受けたかどうかに関わらず、彼らがランダム化された治療群に係る全てのランダム化された被験者が含まれた。
【０１４７】
この集団は、全ての有効性のエンドポイントに関して使用された。
【０１４８】
Ｘ線写真により評価可能な（ＲＥ）集団には、次の基準を満たす全てのランダム化された被験者が含まれた。（ａ）ベースライン時点で測定可能な疾病（ＲＥＣＩＳＴを使用）を有した、および（ｂ）少なくとも１つの評価可能なベースライン後の腫瘍評価を有した。この集団は、ＰＦＳ以外の二次反応エンドポイントに関して使用されるものとする。
【０１４９】
有効性の分析
表形式の結果は、主に治療群ごとに表示されるであろう。また、治療群内で、地域、周期、または層別因子ごとに情報が表示される表があることもある。カプラン・マイヤープロットが、事象時間解析に対して準備されるであろう。
【０１５０】
一次エンドポイント
一次エンドポイントは、全生存である。このエンドポイントの一次解析は、ＩＴＴ集団に関して実施された。全生存は、カプラン・マイヤー法を使用して治療群ごとにまとめられた。
【０１５１】
２つの治療療法群間の全生存における差異についての一次検定は、中間解析に対して調節された有意水準α＝０．０５の両側層別ログランク試験を使用して評価された。検定は、（ａ）地理的地域（ヨーロッパｖｓインドｖｓ南アメリカ）、（ｂ）前の療法への反応（難治性ｖｓ９１〜１８０日以内に進行した）、（ｃ）ベースライン時点でのＥＣＯＧ  ＰＳ（０または１ｖｓ２）、および／または（ｄ）年齢が５０歳以下、という特定の層別因子に従って層別化された。（ａ）第一選択療法に反応しなかった患者、（ｂ）第一選択療法に反応しなかった、または第一選択療法に反応したが、その後４５日以内に再発した患者、および（ｃ）試験後（第三選択）化学療法を受けなかった患者、の患者小集団の活動も、評価された。
【０１５２】
追加の補助解析には、層別因子のログランク検定、および、生存における層別因子の効果を調査するための全生存のコックス比例ハザード回帰分析が含まれるであろう。他の予後因子は、適当とみなれる場合は、探索的な性質において調査されることがある。全ての補助解析は、有意水準α＝０．０５の両側試験を使用して評価されるであろう。
【０１５３】
二次エンドポイント
反応エンドポイントの解析は、ＲＥＣＩＳＴを使用して調査者および／または現場の放射線技師によって判定される、疾病反応または進行の判定を使用するものとする。
【０１５４】
客観的反応を達成する患者の割合、および疾病制御を達成する患者の割合は、ＩＴＴおよびＲＥ集団内で評価されるものとする。これらのエンドポイントは、９５％の信頼区間とともに、治療療法群ごとに示されるであろう。各割合は、フィッシャーの直接検定を使用して治療療法群間で比較されるであろう。
【０１５５】
ロジスティック回帰が、これらのエンドポイントのそれぞれに対する層別因子の効果を調査するために使用されるであろう。他の予後因子は、適当とみなされる場合は、探索的な性質において調査されることがある。
【０１５６】
反応持続時間は、ＩＴＴおよびＲＥ集団において評価され、ＰＦＳは、ＩＴＴ集団において評価されるものとする。これらの事象時間エンドポイントは、カプラン・マイヤー法を使用して評価され、２つの治療療法群間の差異は、層別ログランク試験を使用して比較されるものとする。
【０１５７】
全統計的試験は、両側、α＝０．０５で評価されるものとする。
【０１５８】
安全性解析
安全性は主に、「薬物安全性期間」間に２つの治療療法群の安全性集団間で、ＡＥの頻度、重篤度、および性質を比較することによって評価されるものとする。ベースラインとのあらゆる比較には、試験薬の投薬開始の直前（ピコプラチン被験者に対して）、またはランダム化の日付の直前（ＢＳＣ被験者に対して）における測定を使用するものとする。
【０１５９】
治療療法群における本来的な差異（すなわち、ＢＳＣ療法群には、治験薬の初回用量または最終用量がない）のため、「薬物安全性期間」は、安全性を評価するのに十分な長さの期間にわたって薬物の安全性の評価を実現し、また治療療法群間での妥当な比較を可能にするように定義された。「薬物安全性期間」は、ランダム化の日付から、被験者がその時間より前に試験を中断してない限り、治験薬投与の最終日の３０日後、進行性疾病の記録の７日後、または試験の第１２週（第８４日）のうちで、遅く発生しているものまでとして定義する。
【０１６０】
有害事象は、各治療群、周期、および診察について、基本語および身体組織によってまとめることとする。ＭｅｄＤＲＡのＡＥ辞書を使用し、全逐語的ＡＥを基本語および身体組織に位置付けることとする。全被験者によって経験されたＡＥの頻度は、事象発現時期の治療周期によって、また各治療群について全体的に計算されるものとする。作表は、各基本語を報告する被験者数と、１身体組織あたり１つ以上の事象を報告する被験者の総数とを計数するものとする。集計表は、ＡＥを、治験薬、最大重篤度（毒性）、およびＡＥ発現時期の治療周期との関係性によって、作表するものとする。被験者が同一の事象の発生を複数回経験している場合は、治験薬に「最も関係している」、または最も重度である事象を解析に使用することとする。
【０１６１】
重篤有害事象、治験薬の中断につながるＡＥ、および臨床的ＡＥは、被験者一覧によってまとめることとし、また適切な箇所で注釈によって説明する。
【０１６２】
併用薬
併用薬の使用は、治療群ごとに安全性集団についてまとめることとする。このまとめは、薬物安全性期間中に服用された全薬物治療を含むこととする。薬物治療のコード化には、ＷＨＯＤＲＵＧの薬物辞書を使用することとする。
【０１６３】
治験薬への曝露
治験薬曝露は、治療周期ごとによって、また全体的にまとめることとする。治験薬の開始を、周期１の第１日とみなすこととする。治験薬のその次の周期の間の投与日を、周期２の第１日とみなす等とする。薬物曝露情報には、用量情報、周期の長さ、および用量強度が含まれることとする。投薬の遅延および用量の減量の数を、まとめることとする。この情報は、記述統計学を使用してまとめることとする。
【０１６４】
ＥＣＯＧ活動ステータス
活動ステータスは、ベースライン値と計画された各診察とを比較することによって、評価およびまとめることとする。値は、改善、維持、または悪化に分類し、頻度統計を使用して示すこととする。
【０１６５】
結果
患者は、ＢＳＣを伴うピコプラチン（ｎ＝２６８）か、またはＢＳＣ単独（ｎ＝１３３）かを受けた。試験の各療法群において、登録された患者の約８５％が、０〜１のＥＣＯＧ  ＰＳを有し、また約１５％が２のＥＣＯＧを有した。ピコプラチンを伴う周期（治療）数は、１〜１５の範囲で、中央値が３であり、周期の長さ（治療間の時間）の中央値は２１〜４２日（中央値＝２２）であった。用量強度の中央値（ｍｇ／ｍ２／２１日）は、１２０  ｍｇ／ｍ２であった。試験後の化学療法は、ＢＳＣのみの患者の４０％、およびＢＳＣとピコプラチンとを受けた患者の２７％に施与された。進行の後、ピコプラチンｖｓＢＳＣに対して２８％ｖｓ４１％の患者が、試験後の化学療法を受けた。最もよく見られた試験後の化学療法治療計画には、ＣＡＶ、トポテカン、パクリタキセル、またはカルボプラチン／シスプラチン（単独で、または併用して）が含まれた。
【０１６６】
疾病制御（ＰＲ＋ＣＲ＋ＳＤ）は、ＢＳＣ単独群の２７．４％に対してピコプラチン＋ＢＳＣ群の４８．２％で観察された。ハザード比（ＨＲ）０．８で、生存時間の中央値（ＭＳＴ）は、ピコプラチンｖｓＢＳＣに対して、２０．５７週（ＣＩ１９〜２５）ｖｓ１９．７１週（ＣＩ１６〜２４）（ｐ＝０．０９）であった。しかしながら、全く反応しなかった、または４５日以内に再発した難治性患者は、ピコプラチンおよびＢＳＣで治療された場合に、ＢＳＣで治療された場合と比較して、ＭＳＴおける有意な改善（２．８６週）を有した。ピコプラチン＋ＢＳＣで治療されたこれらの患者に対する生存の中央値は、ＢＳＣ単独患者に対する１８．４３週に対して、２１．２９週であった（図１参照）。第一選択療法に反応しなかった高度難治性患者は、ピコプラチン＋ＢＳＣで治療された場合に２．１４週の生存利益を達成し、これは彼らが０または１のＥＣＯＧ  ＰＳを有して試験に参加した場合に、４週超まで増加した。
【０１６７】
ピコプラチン＋ＢＳＣを受ける患者の中央ＴＴＰは、ＢＳＣを受ける患者については６．７１週であったのに対して、１１．２９週であった（図２参照）。ピコプラチン＋ＢＳＣを受ける患者のＰＦＳは、ＢＳＣを受ける患者については６．５７週であったのに対して、９．００週であった（図３参照）。したがって、これらの疾病制御の代用エンドポイントは、ＯＳの一次エンドポイントは満たさなかったが、ピコプラチンを支持する統計的有意性を示した。
【０１６８】
しかしながら、進行後、ピコプラチン＋ＢＳＣ治療ｖｓＢＳＣ単独について、患者の２８％ｖｓ４１％が試験後の化学療法を受けている。試験後の化学療法を受けなかった患者では、ＭＳＴは、ピコプラチン（ｎ＝１９４）に対して１８週（ＣＩ１６〜２０）、またＢＳＣ（ｎ＝７９）に対して１４週（ＣＩ１１〜２０）であった（図４参照）。したがって、試験後の化学療法が試験結果に影響する要因であった可能性もある。
【０１６９】
ＢＳＣ患者についての有害事象（ＡＥ）は、ＳＣＬＣに関連付けられた。ピコプラチン群では、１０％を超えるグレード３／４のＡＥは、血小板減少（４４％）、貧血（２９％）、好中球減少（１８％）、無力（１１％）であった。発熱性好中球減少は、２名の患者で発生した（＜１％）。過敏性、または血液毒性によるピコプラチン治療関連死は見られなかった。
【０１７０】
ピコプラチン投与に関係する有害事象は、下の表２３にまとめられる。
【表２３】
2013521338.tif 000029
＊出血事象は軽度であり、グレード１〜２の喀血、鼻出血（ｅｐｉｔａｘｉｓ）、点状出血、紫斑、および血尿であった。
＊＊発熱性好中球減少は、２名の患者にのみ観察された。
【０１７１】
治療された患者２６６名のうち、１３名（４．９％）のみが有害事象のためピコプラチンを中断し、１０名（３．８％）が血小板減少のため、３名（１．１％）が貧血のため、１名（０．４％）が汎血球減少症のため、１名（０．４％）がＬＤＨ増加のため、また１名（０．４％）が脳症のためであった。
【０１７２】
実施例３．ＳＣＬＣ脳転移の治療
頭蓋内同所性ＳＣＬＣモデル
ピコプラチンの有効性が、ミシガン州Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒの、以前はＭＩＲ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓとして既知であったＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって、ＳＣＬＣ脳転移の同所性モデルにおいて評価された。１０６ＤＭＳ１１４ＡＣＬＣ細胞が、９〜１０週齢の雌の無胸腺ヌードマウス（非近交系ｎｕ／ｎｕ）の頭蓋内に移植された。賦形剤またはピコプラチン（３５ｍｇ／ｋｇ）による治療が、Ｑ７Ｄ×４の投薬計画、平均腫瘍重量１３ｍｇで、第１８日目に開始された。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して、腫瘍体積および倍加時間（Ｔｄ）が週２回評価された。［１８Ｆ］フルオロチミジン陽電子放射断層撮影（ＦＬＴ  ＰＥＴ）が、腫瘍増殖指数を示すものとして使用され、次のように算出される標準摂取率（ＳＵＶ）として表された。ＳＵＶ＝（平均腫瘍１８Ｆ活性（μＣｉ／ｇ）×体重（ｇ））÷減衰調節された注入量（μＣｉ）。
【０１７３】
ＰＥＴに対する初期時間経過（２４、４８、および７２時間）を実施して最適な治療後撮像時間を決定し、その後、投薬後ＰＥＴ撮像を、最適な時間（２４時間）で実施した。この実験で実行された全ての手順は、ＭＩＲ動物実験委員会（ＭＩＲ’ｓ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の認可のもと、全ての法律、規制、および米国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）のガイドラインを遵守して行われた。ウイルコクソン順位和検定を使用して、ＭＲＩ腫瘍容積およびＰＥＴ  ＳＵＶデータの統計的一対比較が実施された。Ｐ値は、ホルム法（ノンパラメトリック）を使用して調節された。
【０１７４】
このＳＣＬＣ脳転移モデルでは、細胞増殖における減少、腫瘍倍加時間における増加、ならびに、１動物で治療関連腫瘍状態および生存時間における増加が観察された。ピコプラチン治療群における減少した腫瘍負荷に対して観察された傾向は、統計的有意性には達していないが、統計的有意性よりむしろ、技術的要素が傾向の観察に影響した可能性がある。記号論理学的理由により、対照群のために、初期ＭＲＩ腫瘍容積測定をピコプラチン（２４時間）群の１日前に行い、動物はその後、等しい平均腫瘍容積に分類された。したがって、対照群の腫瘍は、同一時点でのピコプラチン群の腫瘍より実際に大きかったと考えられる。図５を参照。
【０１７５】
加えて、対照群の４匹のマウスがＭＲＩ後に死亡している。死亡した４動物のうち３匹は、対照群内で３大腫瘍容積を有しており、これは対照群の平均腫瘍容積を低減させた。これらの要素を踏まえると、脳内で増大するＳＣＬＣにおけるピコプラチンの抗腫瘍活性の観察は、著しいものであったと考えられる。
【０１７６】
参照文献
本明細書において言及される以下の全ての参照文献、ならびに他の全文書、特許、および出版物は、参照によりその全体が援用される。
【数２】
2013521338.tif 000030
【数３】
2013521338.tif 000031
【数４】
2013521338.tif 000032
【数５】
2013521338.tif 000033
これらは全て、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【図１】
2013521338.tif 000034
【図２】
2013521338.tif 000035
【図３】
2013521338.tif 000036
【図４】
2013521338.tif 000037
【図５Ａ】
2013521338.tif 000038
【図５Ｂ】
2013521338.tif 000039
【図５Ｃ】
2013521338.tif 000040
【国際調査報告】
2013521338.tif 000041