(57)【要約】【化１】2013541498.tif 000048  本発明は、式(I)の化合物を適切な脱水試薬で脱水して式(II)の化合物(式中、R1〜R7は本明細書で定義する通りである)を生成させるステップを含む方法に関する。式(II)の化合物は細菌感染症の治療に有用な化合物への中間体として有望であることが分かっている。【選択図】なし
2013541498.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2013541498.tif 000038
を適切な脱水試薬で脱水して式(II)の化合物:
【化２】
2013541498.tif 000039
(式中、R1は-CH=CH-R8又は-CH2-CH=CH-R9であり、
R2はC1〜C4-アルキルであり、
R3はH、C1〜C4-アルキル、ベンジル、-フェニル-(R10)x又は-C1〜C4-アルキル-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R4は独立にH又はC1〜C4-アルキルであり、
各R5及び各R6は独立にH、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
R7はR8又は-CH2-R9であり、
R8はH、C1〜C4-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
R9はH、C1〜C3-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R10は独立にハロ、C1〜C6-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
各xは独立に0、1又は2である)
を生成させるステップを含む方法。
【請求項２】
脱水試薬がTf2O又はP2O5であり、R4、R5及びR6がそれぞれ独立にH又はC1〜C4-アルキルであり、さらに有機塩基の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R4、R5及びR6がそれぞれ独立にH又はメチルであり、有機塩基がピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
R4、R5及びR6のそれぞれがHであり、脱水試薬がTf2Oであり、有機塩基を化合物(I)に対して少なくとも1当量の量で、且つ当量で脱水試薬の量より少ない量で使用する、請求項2又は3に記載の方法。
【請求項５】
a)式(II)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(III)の化合物:
【化３】
2013541498.tif 000040
を生成させるステップと、
b)式(III)の化合物を適切な酸化試薬で酸化して式(IV)の化合物:
【化４】
2013541498.tif 000041
を生成させるステップと
をさらに含む、請求項1、2、3又は4に記載の方法。
【請求項６】
式(II)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(IV)の化合物:
【化５】
2013541498.tif 000042
を生成させるステップをさらに含む、請求項1、2、3又は4に記載の方法。
【請求項７】
式(V)の化合物:
【化６】
2013541498.tif 000043
を適切な脱水試薬で脱水して式(VI)の化合物:
【化７】
2013541498.tif 000044
(式中、R2はC1〜C4-アルキルである)を生成させるステップを含む方法。
【請求項８】
脱水試薬がTf2O又はP2O5である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
脱水試薬がTf2Oであり、R2がメチル又はエチルである、請求項7又は8に記載の方法。
【請求項１０】
化合物(V)に対して少なくとも1当量の量で、且つ当量で脱水試薬の量より少ない量の有機塩基の存在下で実施する、請求項7、8又は9に記載の方法。
【請求項１１】
a)式(VI)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(VII)の化合物:
【化８】
2013541498.tif 000045
を生成させるステップと、
b)式(VII)の化合物を適切な酸化試薬で酸化して式(VIII)の化合物:
【化９】
2013541498.tif 000046
を生成させるステップと
をさらに含む、請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式(VI)の化合物を適切な還元試薬で還元して式(VIII)の化合物:
【化１０】
2013541498.tif 000047
を生成させるステップをさらに含む、請求項7〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
還元試薬がジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4又はNaBH4である、請求項5又は11に記載の方法。
【請求項１４】
還元試薬がLiBH4である、請求項5、11又は13に記載の方法。
【請求項１５】
酸化試薬が、MnO2、スワーン酸化試薬、2-ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄又はデス-マーチンペルヨージナンである、請求項5、11、13又は14に記載の方法。
【請求項１６】
酸化試薬がピリジン三酸化硫黄である、請求項5、11、13、14又は15に記載の方法。
【請求項１７】
還元試薬がジイソブチルアルミニウムヒドリドである、請求項6又は12に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラノ-[2,3-c]ピリジン誘導体及びその調製方法に関する。WO2004058144に開示されている3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒドは以下の式(VIII):
【化１】
2013541498.tif 000003
を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
ピラノ-[2,3-c]ピリジン誘導体は、細菌感染症の治療に有用な化合物への有用な中間体として有望であることが分かっている。従来開示されているピラノ-[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒドを調製するための方法は困難なものであり、高価な出発原料を用いて多くの工程を必要とし、不十分な全収率しか得られないものである(WO2003042210、実施例18;WO2004058144、実施例126(a)〜(e)を参照されたい)。したがって、比較的安価な化学品からこの構成要素を調製する代替の方法を発見することが有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2004058144
【特許文献２】WO2003042210
【発明の概要】
【０００４】
一態様では、本発明は式(I)の化合物:
【化２】
2013541498.tif 000004
を適切な脱水試薬で脱水して式(II)の化合物:
【化３】
2013541498.tif 000005
【０００５】
(式中、R1は-CH=CH-R8又は-CH2-CH=CH-R9であり、
R2はC1〜C4-アルキルであり、
R3は、H、C1〜C4-アルキル、ベンジル、-フェニル-(R10)x又は-C1〜C4-アルキル-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R4は独立に、H又はC1〜C4-アルキルであり、
各R5及び各R6は独立にH、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
R7はR8又は-CH2-R9であり、
R8は、H、C1〜C4-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
R9は、H、C1〜C3-アルキル、-フェニル-(R10)x又は-COO-C1〜C4-アルキルであり、
各R10は独立に、ハロ、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C6-アルキル又は-S-C1〜C4-アルキルであり、
各xは独立に、0、1又は2である)
を生成させるステップを含む方法である。
【０００６】
他の態様では、本発明は式(V)の化合物:
【化４】
2013541498.tif 000006
を適切な脱水試薬で脱水して式(VI)の化合物:
【化５】
2013541498.tif 000007
【０００７】
(式中、R2はC1〜C4-アルキルである)
を生成させるステップを含む方法である。式(II)の化合物は、細菌感染症の治療に有用な化合物への中間体として有望であることが分かっている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第1の態様では、本発明は式(I)の化合物:
【化６】
2013541498.tif 000008
を適切な脱水試薬で脱水して式(II)の化合物:
【化７】
2013541498.tif 000009
【０００９】
(式中、R1〜R7は上記定義の通りである)
を生成させるステップを含む方法である。
【００１０】
C1〜C4-アルキルは本明細書では最大で4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を指すのに用いられる。その例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルが含まれる。
【００１１】
同様に、C1〜C3-アルキルはメチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルを指す。
【００１２】
他の実施形態では、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH又はC1〜C4-アルキルである。
【００１３】
他の実施形態では、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH又はメチルである。
【００１４】
他の実施形態では、R4、R5及びR6のそれぞれはHである。
【００１５】
適切な脱水試薬の例には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf2O)及び五酸化リン(P2O5)が含まれる。好ましくはTf2Oである。
【００１６】
化合物(I)の化合物への反応(II)[又は化合物(V)の化合物(VI)への反応]は、適切な塩基、好ましくはピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に実施される。この塩基は、化合物(I)に対して1当量から、当量で脱水試薬の量より少ない量の範囲で使用することが好ましい。
【００１７】
式(Ia)の化合物:
【化８】
2013541498.tif 000010
は、例えばCl-CO-CO2-R2を、適切な塩基、好ましくは有機塩基の存在下で式(4)の化合物:
【化９】
2013541498.tif 000011
【００１８】
(式中、R8は上記定義通りである)
と反応させることによって調製することができる。
【００１９】
式(4)の化合物は、式(3)の化合物:
【化１０】
2013541498.tif 000012
を、適切な脱保護条件下で、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸と反応させて脱保護することによって調製することができる。
【００２０】
式(3)の化合物は式(1)の化合物:
【化１１】
2013541498.tif 000013
を、適切な縮合条件下、例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下で式(2)の化合物:
【化１２】
2013541498.tif 000014
と縮合させることによって調製することができる。
【００２１】
式(Ib)の化合物:
【化１３】
2013541498.tif 000015
は、R9が上記定義通りである式(Ia)の化合物と同様の仕方で調製することができる。
【００２２】
式(II)の化合物:
【化１４】
2013541498.tif 000016
を適切な還元試薬と接触させて式(III)の化合物:
【化１５】
2013541498.tif 000017
を生成させることができる。
【００２３】
適切な還元試薬の例には、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4及びNaBH4が含まれる。
【００２４】
式(III)の化合物を適切な酸化試薬と接触させて式(IV)の化合物:
【化１６】
2013541498.tif 000018
を生成させることができる。
【００２５】
適切な酸化試薬の例には、MnO2、スワーン酸化試薬、2-ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄及びデス-マーチンペルヨージナンが含まれる。
【００２６】
或いは、式(IV)の化合物:
【化１７】
2013541498.tif 000019
は、式(II)の化合物:
【化１８】
2013541498.tif 000020
をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適切な還元試薬で還元して調製することができる。
【００２７】
スキーム
スキーム1は本発明の一つの態様を例示する。化合物(3)は、適切な縮合条件下、例えば1,1'-カルボニルジイミダゾールの存在下で酸(1)をアルコール(2)と接触させることによって調製することができる。保護基を、適切な脱保護条件下、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸との反応によって化合物(3)から除去してアミン(4)を生成させる。
【００２８】
式(Ia)の化合物は、適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アミン(4)をX-CO-CO2-R2(X=ハロ又は-OCH3)と接触させることによって調製することができる。
【００２９】
式(IIa)の化合物は、適切な塩基及び脱水試薬、例えばピリジン及びTf2Oで式(Ia)の化合物を処理することによって調製することができる。
【００３０】
式(IVa)の化合物は少なくとも二つの方法で調製することができる。例えば、式(IIa)の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4又はNaBH4などの適切な還元試薬を用いて還元してアルコール(IIIa)にすることができる。次いでアルコール(IIIa)を、MnO2、スワーン酸化試薬、2-ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄又はデス-マーチンペルヨージナンなどの適切な酸化試薬を用いて酸化して式(IVa)の化合物を生成させることができる。
【００３１】
或いは、式(IIa)の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適切な還元試薬を用いて還元して式(IVa)の化合物を生成させることができる。
【化１９】
2013541498.tif 000021
【００３２】
本発明の他の実施形態をスキーム2に例示する。式(IVb)の化合物は、アルコール(6)から出発して、スキーム1の化合物と同様の仕方で調製することができる。
【化２０】
2013541498.tif 000022
【実施例】
【００３３】
以下の実施例は本発明の方法を例示するものであるが、これらは本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００３４】
実施例１
メチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化２１】
2013541498.tif 000023
【００３５】
(a)メチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテート
【化２２】
2013541498.tif 000024
【００３６】
1L反応器に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(44.0g、0.95eq)及びtert-ブチルメチルエーテル(TBME)(150mL)を装入した。混合物を撹拌しながら加熱し、約40℃になったらTBME(200mL)中のN-Boc-グリシン(50g、1eq)の溶液を加え、撹拌を0.5時間続行した。次いでペンタ-4-エン-1-オール(23g、0.95eq)を30分かけて加え、40℃で撹拌を2時間続行し、次いで20℃に冷却した。1N HCl(125mL)を加えると二相混合物が形成された。層を分離し、有機層を1N HCl(1×125mL)で洗浄し、続いて水(1×125mL)で洗浄した。TBMEを留去し、次いで粗ペンタ-4-エン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテートをトルエン(200mL)で共沸的に乾燥した。混合物を40℃に加熱し、トルエンの全容積が約200mLになるように十分量のトルエンを加えた。メタンスルホン酸(34g、1.25eq)を加え、混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで20℃に冷却した。次いで混合物を、シュウ酸ジメチル(34g、1eq)を入れた容器に移し、撹拌しながら容器の温度を20℃に保持した。次いでトリエチルアミン(43g、1.5eq)をこの混合物に加え、さらに1時間撹拌を続行した。混合物を水(125mL)で洗浄した。トルエン溶液を共沸的に乾燥しながら濃縮してメチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテートを油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 4.97-5.10 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.65Hz, 2H), 4.13 (d, J=5.52Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.13 (q, J=7.42Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 168.58, 160.35, 156.29, 137.05, 115.56, 65.25, 53.72, 41.48, 29.84, 27.56;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C10H15NO5Na, 252.0848; 実測値, 252.0852。
【００３７】
(b)表題化合物
メチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)エチル)アミノ)アセテート(42.5g、1eq)及びジクロロメタン(DCM)(425mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(17.6g、1.2eq)を加えた。Tf2O(78.5g、1.5eq)を、内温を約25℃に保ちながら45分かけてその混合物に加えた。混合物を6時間撹拌し、その時点で、20wt%NaOAc水溶液(255mL)を加えて反応物を注意深くクエンチして二相溶液を生成させた。水層をDCM(85mL)で抽出した。一緒にした有機層を最初に水(127.5mL)で洗浄し、10wt%クエン酸溶液(170mL)で洗浄した。6N HCl(127.5mL)をその混合物に加えて二相混合物を生成させた。二つの層を分離し、有機層を6N HCl(85mL)で抽出した。酸性水層を一緒にし、DCM(127.5mL)を加えた。温度を25℃未満に保持しながら、水層のpHが3〜5に達するまで28wt%NH4OH水溶液を徐々に加えた。二つの層を分離し、水層をDCM(85mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(85mL)で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を油状物として得た。静置するとこれは固化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 4.26 (t, J=5.19Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (t, J=6.44Hz, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.11, 154.25, 138.95, 138.64, 130.06, 126.13, 65.55, 51.99, 23.57, 20.67;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C10H11NO3Na, 216.0637; 実測値, 216.0643。
【００３８】
実施例２
エチル8-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化２３】
2013541498.tif 000025
【００３９】
(a)ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエート
【化２４】
2013541498.tif 000026
【００４０】
N-(t-ブトキシカルボニル)アラニン(3.1g、1eq)及びDCM(50mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてCDI(3.1g、1.15eq)を加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで4-ペンテン-1-オール(1.8g、1.25eq)を加えた。混合物を周囲温度でさらに18時間撹拌し、その時点で反応物を1N HClでクエンチした。二相混合物が生成し、層を分離した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次いで濃縮してペンタ-4-エン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートを油状物として得た。この油状物をDCM(50mL)に溶解し、メタンスルホン酸(2.2g、1.4eq)を加えた。混合物を周囲温度で約22時間撹拌し、次いで氷/水浴中で冷却した。エチル2-クロロ-2-オキソアセテート(3.4g、1.5eq)を加え、続いてトリエチルアミン(5.0g、3eq)を滴加した。混合物を7時間撹拌し、次いで反応物を1N HClでクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮してペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエートを黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J=6.94Hz, 1H), 5.66-5.83 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.49-4.62 (m, 1H), 4.31 (qd, J=7.17, 2.26Hz, 2H), 4.13 (td, J=6.59, 2.13Hz, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.44 (d, J=7.19Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 171.64, 159.94, 155.83, 136.94, 115.40, 64.98, 63.10, 48.40, 29.71, 27.44, 17.88, 13.80;HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C12H19NO5Na, 280.1161; 実測値, 280.1166。
【００４１】
(b)表題化合物
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)プロパノエート(1.05g、1eq)及びDCM(15mL)を撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジン(0.39g、1.2eq)を加え、混合物を15℃に冷却した。Tf2O(1.7g、1.5eq)をその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温して1.5時間撹拌した。反応物を、DCM及び20wt%NaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 4.32 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.16-4.25 (m, 2H), 2.70 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.15, 152.44, 147.98, 137.72, 128.73, 124.80, 66.85, 61.09, 23.98, 21.06, 18.98, 14.11;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H16NO3, 222.1130; 実測値, 222.1133。
【００４２】
実施例３
エチル8-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化２５】
2013541498.tif 000027
【００４３】
(a)ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエート
【化２６】
2013541498.tif 000028
【００４４】
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエートを、N-(t-ブトキシカルボニル)フェニルアラニン(1.0g)から出発して、実施例2(a)と同様の仕方で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 2H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.38 (qd, J=7.15, 1.72Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.21 (d, J=6.11Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 170.30, 159.85, 155.93, 137.01, 135.14, 129.10, 128.62, 127.26, 115.43, 65.10, 63.22, 53.57, 37.70, 29.75, 27.42, 13.85;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C18H24NO5, 334.1654; 実測値: 334.1665。
【００４５】
(b)表題化合物
ペンタ-4-エン-1-イル2-(2-エトキシ-2-オキソアセトアミド)-3-フェニルプロパノエート(0.80g、1eq)及びDCM(15mL)を撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジン(0.23g、1.2eq)を加え、混合物を15℃に冷却した。Tf2O(1.0g、1.5eq)をその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温した。溶液を3.5時間撹拌し、次いで反応物を、DCM及び20wt%NaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を6N HCl(3×10mL)で抽出した。一緒にした酸性層をDCMで洗浄し、pHを固体K2CO3で約9に調節した。塩基性の水層をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 4.43 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.78 (t, J=6.41Hz, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.08, 152.25, 149.62, 138.86, 138.06, 129.62, 128.61, 127.80, 125.61, 125.23, 66.70, 60.97, 38.55, 23.93, 20.92, 14.10;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C18H20NO3, 298.1443; 実測値: 298.1450。
【００４６】
実施例４
エチル8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化２７】
2013541498.tif 000029
【００４７】
(a)エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテート
【化２８】
2013541498.tif 000030
【００４８】
エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテートを、α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-ベンゼン酢酸(0.96g)から出発して、実施例2(a)と同様の仕方で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J=7.11Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 5.63-5.78 (m, 1H), 5.58 (d, J=7.61Hz, 1H), 4.88-4.98 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.11Hz, 2H), 4.11-4.24 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.70 (qd, J=7.12, 6.88, 2.05Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 169.75, 159.93, 155.72, 136.94, 135.47, 129.02, 128.83, 127.26, 115.53, 65.40, 63.32, 56.69, 29.63, 27.44, 13.91;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C17H22NO5, 320.1498; 実測値: 320.1512。
【００４９】
(b)表題化合物
エチル8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレートを、エチル2-オキソ-2-((2-オキソ-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)-1-フェニルエチル)アミノ)アセテート(0.91g)から出発して、実施例3(b)と同様の仕方で調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.91-7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 4.44 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 2.91 (t, J=6.44Hz, 2H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.12Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 165.11, 152.06, 149.30, 146.60, 138.65, 136.72, 135.82, 130.64, 129.30, 128.06, 127.59, 125.48, 66.89, 61.07, 24.37, 20.84, 14.09;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C17H18NO3, 284.1287; 実測値: 284.1301。
【００５０】
実施例５
メチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化２９】
2013541498.tif 000031
【００５１】
(a)(E)-メチル2-((2-(ヘキサ-4-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート
【化３０】
2013541498.tif 000032
【００５２】
40℃に保持された容器にCDI(2.75g、0.95eq)及びTBME(9mL)を装入した。この混合物に、TBME(12mL)に溶解したN-(t-ブトキシカルボニル)グリシン(3.1g、1.0eq)の溶液を撹拌しながら30分かけて加えた。撹拌をさらに30分続行し、次いでtrans-4-ヘキセン-1-オール(1.7g、0.95eq)を30分かけて加えた。混合物を撹拌しながら40℃でさらに3.5時間保持し、次いで周囲温度に冷却し、さらに14時間撹拌した。混合物を1N HCl(2×7.8mL)で洗浄し、次いで水(1×7.8mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して(E)-ヘキサ-4-エン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテートを油状物として得た。この油状物をDCM(12mL)に溶解し、ジオキサン(2.8mL)中の4.0M HClを滴加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで混合物を35℃に加熱し、3時間撹拌した。ジオキサン(2.8mL)中の4.0M HClを滴加した。35℃で6時間後、さらなる量のジオキサン(2.8mL)中の4.0M HClを滴加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物の一部(1.0g)をDCM(8mL)に溶解し、メチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.63g)を加えた。トリエチルアミン(1.0g)を20分かけて滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで1N HCl(2.5mL)でクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を1N HCl(1×2.5mL)、水(1×2.5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、10→60%EtOAc/Hex勾配)にかけて表題化合物を油状のtrans:cis異性体の95:5混合物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (s, 1H), 5.31-5.55 (m, 2H), 4.17 (t, J=6.69Hz, 2H), 4.12 (d, J=5.51Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 168.60, 160.35, 156.28, 129.49, 126.12, 65.34, 53.68, 41.47, 28.62, 28.17, 17.84;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C11H18NO5, 244.1185; 実測値: 244.1187。
【００５３】
(b)表題化合物
(E)-メチル2-((2-(ヘキサ-4-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.24g、1eq)及びDCM(2.4mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(95mg、1.2eq)を加えた。次いでTf2O(0.42g、1.5eq)を周囲温度で45分かけて加え、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を20wt%NaOAc水溶液(2×1.5mL)、10wt%クエン酸水溶液(3×1.5mL)及び水(1×1.5mL)で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (t, J=6.56Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 166.71, 153.50, 138.69, 136.72, 135.67, 130.36, 65.93, 52.35, 22.18, 21.49, 14.57;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C11H14NO3, 208.0974; 実測値: 208.0981。
【００５４】
実施例６
エチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート
【化３１】
2013541498.tif 000033
【００５５】
(a)エチル2-((2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート
【化３２】
2013541498.tif 000034
【００５６】
エチル2-((2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテートを、N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン(2.8g)及び5-ヘキセン-1-オール(2.08g)から出発して、実施例2(a)と同様の仕方で調製した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (s, 1H), 5.66-5.86 (m, 1H), 4.88-5.06 (m, 2H), 4.35 (q, J=7.12Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.63Hz, 2H), 4.11 (d, J=5.57Hz, 2H), 2.06 (q, J=7.16Hz, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.15Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 168.67, 159.84, 156.57, 138.00, 114.93, 65.66, 63.25, 41.41, 33.07, 27.77, 24.91, 13.88;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H20NO5, 258.1341; 実測値: 258.1349。
【００５７】
(b)表題化合物(A)
【化３３】
2013541498.tif 000035
【００５８】
エチル-2-((2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.35g)及びDCM(4mL)を撹拌しながら容器に加え、続いてピリジン(0.13g)を加えた。次いでTf2O(0.58g)を混合物に周囲温度で徐々に加えた。混合物を周囲温度で4日間撹拌し、次いで混合物を6N HCl(3×10mL)で抽出した。一緒にした酸性層をDCM(10mL)で洗浄し、pHを固体K2CO3で約10に調節した。塩基性の水層をDCM(20mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物(A)及びエチル2,3,4,5-テトラヒドロオキセピノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキシレート(B)をNMR分析にもとづいて3:1混合物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 0.3H, 化合物B), 8.11 (s, 1H, 化合物A), 7.95 (s, 0.3H, 化合物B), 4.36-4.51 (m, 2.6H, 化合物A/B CH3CH2), 4.17-4.25 (m, 2H, 化合物A OCH2), 4.06-4.13 (m, 0.6H, 化合物B OCH2), 2.85-2.93 (m, 0.6H, 化合物B CH2), 2.71 (t, J=6.53Hz, 2H, 化合物A CH2), 2.45 (s, 3H, 化合物A CH3), 1.99-2.15 (m, 2.6H, 化合物A/B CH2), 1.54-1.88 (m, 0.6H, 化合物B CH2), 1.44 (t, J=7.12Hz, 0.9H, 化合物B CH3), 1.44 (t, J=7.12Hz, 3H, 化合物A CH3); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 166.53, 165.01, 162.88, 159.21, 153.21, 143.48, 143.11, 142.72, 139.52, 136.74, 134.94, 130.12, 127.21, 73.82, 65.85, 61.61, 61.21, 33.74, 31.53, 24.97, 22.11, 21.48, 14.56, 14.28; 化合物A:HRMS (M+Na) m/z, 計算値: C12H15NO3Na, 244.0950; 実測値: 244.0961; 化合物B:HRMS (M+H) m/z, 計算値: C12H16NO3, 222.1130; 実測値: 222.1130。
【００５９】
実施例７
3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルバルデヒド
【化３４】
2013541498.tif 000036
【００６０】
(a)(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノール
【化３５】
2013541498.tif 000037
【００６１】
容器に、撹拌しながらメチル3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボキシレート(7.4g、1eq)及びテトラヒドロフラン(THF)(32mL)を加えた。混合物を55℃に加熱し、そこで2M LiBH4のTHF溶液(20mL、1.05eq.)を1時間かけて加えた。撹拌を55℃で還元が完了するまで続行し、完了したら混合物を45℃に冷却し、6N HCl(37mL)を混合物に注意深く加えた。撹拌を1時間続行し、次いで混合物を25℃に冷却した。pHを50wt%NaOH水溶液で約9.5〜10に調節した。有機分を2-メチルテトラヒドロフラン(2×37mL)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、結晶化させて(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノールを灰白色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.79 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ ppm 151.09, 150.39, 137.87, 131.40, 121.14, 66.51, 64.10, 24.22, 21.55;HRMS (M+H) m/z, 計算値: C9H12NO2, 166.0868; 実測値, 166.0861。
【００６２】
(b)表題化合物
(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)メタノール(300g、1.0eq)、DCM(1.5L)及びジメチルスルホキシド(216mL、2.05eq)を、撹拌しながら約0〜5℃に保持した容器に加えた。混合物の温度を約0〜7℃に保持しながら、トリエチルアミン(858mL、4.1eq)、次いで固体ピリジン三酸化硫黄(474g、2.0eq)を混合物に徐々に加えた。混合物を約0〜7℃で約5〜8時間撹拌し、次いで5wt%NaHCO3水溶液(3L)でクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、水層をDCM(0.9L)で抽出した。一緒にした有機層を5wt%クエン酸水溶液(3.0L)及びブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してDCM溶液中の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.21-8.32 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 2H)。
【国際調査報告】
2013541498.tif 000049
2013541498.tif 000050