(57)【要約】本発明は、特許請求の範囲で定義されている式（Ａ）の抗ウイルス化合物、そのような化合物を含有する組成物、およびそのような化合物の投与を包含する治療方法、ならびにそのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。本発明は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体と、さらに少なくとも１つの追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。2013526581.tif 000059
2013526581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物、およびその薬学的に許容できる塩
【化４１】
2013526581.tif 000047
（式中、
点線は、任意選択の二重結合を表すが、ただし、２つの二重結合が互いに隣接することはなく、点線は同時に、３または４個の二重結合を表すこととし、
Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、Ｔは、ＮまたはＣＲ４であり、Ａは、ＮまたはＣＲ５であり、Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、Ｖは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｕ、ＶまたはＷのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
ＡおよびＴのうちの少なくとも１つは、Ｎではなく、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンの各々は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子により１つまたは複数の炭素原子が置き換えられていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンおよびヘテロ原子の各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｙは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンの各々は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子により１つまたは複数の炭素原子が置き換えられていてもよく、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ４〜Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ４〜Ｃ１０シクロアルケニルの各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびヘテロ環からなる群から選択され、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびヘテロ環の各々は、１つまたは複数のＲ１７で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１〜１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、＝ＮＲ２１およびヘテロ環からなる群から独立して選択され、
いずれのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環も、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１〜１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、およびヘテロ環からなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環の各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、およびＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａ（式中、Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリールまたはＣ６〜Ｃ２０アラルキルである）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、およびヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、およびＣ４〜１０シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、アリール、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９および−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニルおよびアミノ酸残基からなる群から独立して選択され、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロゲン化アルキル、Ｃ２〜１８ハロゲン化アルケニル、Ｃ２〜１８ハロゲン化アルキニル、Ｃ１〜１８ハロゲン化アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロゲン化アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環およびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環およびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルの各々は、１つまたは複数のＲ１９で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ２〜１８アルケニルオキシ、Ｃ２〜１８アルキニルオキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ１〜１８ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびアリール（Ｃ１〜１８）アルキルからなる群から選択され、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびアリール（Ｃ１〜１８）アルキルは、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロ−アルキル、Ｃ２〜１８ハロ−アルケニル、Ｃ２〜１８ハロ−アルキニル、Ｃ１〜１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキル、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルコキシ、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、アリールおよびアリールＣ１〜１８アルキルからなる群から選択され、
ｍは、０から２までの整数である）。
【請求項２】
ＡまたはＴのいずれか一方のみがＮであり、両方ともがＮであることはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ１の化合物である、
【化４２】
2013526581.tif 000048
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ２の化合物である、
【化４３】
2013526581.tif 000049
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ３の化合物である、
【化４４】
2013526581.tif 000050
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ４の化合物である、
【化４５】
2013526581.tif 000051
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ５の化合物である、
【化４６】
2013526581.tif 000052
請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ６の化合物である、
【化４７】
2013526581.tif 000053
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ７の化合物である、
【化４８】
2013526581.tif 000054
請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ８の化合物である、
【化４９】
2013526581.tif 000055
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４またはＲ５が、Ｈである、請求項１から１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが結合である、請求項１から１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロ環であり、前記アリールまたはヘテロ環の各々が、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよい、請求項１から１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０が、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロ−アルキル、Ｃ２〜１８ハロ−アルケニル、Ｃ２〜１８ハロ−アルキニル、Ｃ１〜１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、シアノアルキル、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、およびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１から１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよいメチレンである、請求項１から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２０が、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキルおよびＣ１〜１８ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘがメチレンである、請求項１から１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、１つまたは複数のＲ１７で必要に応じて置換されていてもよいアリールおよびヘテロ環からなる群から選択される、請求項１から１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、
【化５０】
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からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化５１】
2013526581.tif 000057
からなる群から選択される、請求項１から２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ａ１０の化合物、およびその薬学的に許容できる塩
【化５２】
2013526581.tif 000058
（式中、
ＵまたはＷのうちの１つはＮであり、ＵまたはＷのもう一方はＣＨであり、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｙは、単結合であり、
Ｒ１は、１〜３個のＲ２０で必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、１〜３個のＲ１７で必要に応じて置換されているヘテロ環であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、およびＳＨであり、いずれのアルキルおよびアルケニルも、１〜３個のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、および−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびアミノ酸残基からなる群から独立して選択され、
Ｒ１７は、１〜３個のＲ１９で必要に応じて置換されているフェニルであり、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ２〜１８アルケニルオキシ、Ｃ２〜１８アルキニルオキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ１〜１８ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびアリール（Ｃ１〜１８）アルキルからなる群から選択され、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびアリール（Ｃ１〜１８）アルキルは、１〜３個のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロ−アルキル、Ｃ２〜１８ハロ−アルケニル、Ｃ２〜１８ハロ−アルキニル、Ｃ１〜１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキル、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
ｍは、０から２までの整数である）。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＨＣＶ感染症の治療において使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ４ｂ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、インターフェロンα、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−ω、アルブインターフェロンα−２ｂ、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンλ、およびベレロフォンからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
リバビリン、およびタリバビリンからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ボセプレビル、テラプレビル、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
セルゴシビル、Ｍｉｇｌｉｔｏｌ、およびＵＴ−２３１Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
エムリカサン、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０、シリビニン、およびＭｉｔｏＱ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン、ＰＳＩ−７９７７、およびＭＫ−０６０８からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
フィリブビル、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、テゴブビル、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびテゴブビルからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、ＧＳ−５８８５、およびＢＭＳ−７９００５２からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、シクロフィリン阻害剤、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ８１１、ＭＣＩ−０６７およびＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシンからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
サイモシンα１、ニタゾキサニド、ＢＩＶＮ−４０１、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＦＫ−７８８、ＣＴＳ−１０２７、ＳＤ−１０１、ＢＭＳ−８２４３９３、ＭＫ−５１７２、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ヌクレオシド類似体をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＨＣＶ感染症を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法。
【請求項４２】
医学的療法において使用するための請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４３】
ＨＣＶ感染症の治療的処置において使用するための請求項１から２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、フラビウイルス科ウイルスの新規阻害剤、そのような化合物を含有する組成物、およびそのような化合物の投与を包含する治療方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
フラビウイルス科ファミリーのウイルスは、ペスチウイルス属、フラビウイルス属、およびヘパシウイルス属を包含する少なくとも３つの識別可能な属を包含する（非特許文献１）。ペスチウイルス属は、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ、豚コレラ）およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）などの多くの経済的に重要な動物疾患を引き起こす一方で、ヒト疾患におけるそれらの重要性は、あまりよく特徴付けられていない（非特許文献２）。フラビウイルス属は、デング熱および黄熱病などの重要なヒト疾患の原因であり、一方で、ヘパシウイルス属は、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。フラビウイルス科ファミリーにより引き起こされる他の重要なウイルス感染症は、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎（ｅｎｃｈａｐｌｉｔｉｓ）、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスを包含する。
【０００３】
ヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｉｄａｅ）は、世界中で慢性肝疾患の主要原因であるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を包含し（非特許文献３）、したがって、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症を治療する改善された方法の開発に向けられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。多くのＨＣＶ治療は、非特許文献７中でＢｙｍｏｃｋらにより論評されている。慢性ＨＣＶ感染症患者のウイルス学的治癒は、慢性的に感染した患者における並外れた毎日のウイルス産生量およびＨＣＶウイルスの高い自然変異能の理由で、達成するのは困難である（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。
【０００４】
現在のところ、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症を治療するために使用されている主に２つの抗ウイルス化合物、リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ）がある。リバビリン単独は、ウイルスのＲＮＡレベルを下げるのに有効ではなく、有意な毒性を有し、貧血を誘発することが公知である。ＩＦＮとリバビリンの組合せは、慢性Ｃ型肝炎の管理に有効であると報告されてきたが（非特許文献１２）、この治療を受けた患者のうちの半分未満が持続的利益を示す。
【０００５】
フラビウイルス科ウイルスファミリーからの混合感染症は、世界中で有意な死亡率、罹患率および経済的損失を引き起こす。したがって、フラビウイルス科ウイルス感染症に対する有効な治療を開発する必要性が残っている。本発明は、新規の置換ヘテロ環、それらを調製するためのプロセス、ウイルス感染症を治療するためのそれらの使用およびウイルス感染症、特に、フラビウイルス科のファミリーに属するウイルスによる感染症、より好ましくは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染症を治療するための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，  Ｖ．ら、Ａｄｖ．  Ｖｉｒ．  Ｒｅｓ．１９９２年、４８巻、５３〜９８頁
【非特許文献３】Ｂｏｙｅｒ，  Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２巻：９８〜１１２頁、２０００年
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，  Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，  Ｂ．  Ｒ．、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、１０月：８０〜８５頁（１９９９年）
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｃ．  Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００５年、４８巻、１〜２０頁
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，  Ｄ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｉｃｒｏ．２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁
【非特許文献７】Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年）
【非特許文献８】Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁
【非特許文献９】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁
【非特許文献１０】Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ、１９８５年、４０巻、１〜８頁
【非特許文献１１】Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁
【非特許文献１２】Ｓｃｏｔｔ，  Ｌ．  Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ２００２年、６２巻、５０７〜５５６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
一実施形態において、本発明は、式（Ａ）
【０００８】
【化１】
2013526581.tif 000003
の化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、異性体、プロドラッグおよび溶媒和物を提供し、
式中、
点線は、任意選択の二重結合を表すが、ただし、２つの二重結合が互いに隣接することはなく、点線は同時に、３または４個の二重結合を表すこととし、
Ｕは、ＮまたはＣＲ３であり、Ｔは、ＮまたはＣＲ４であり、Ａは、ＮまたはＣＲ５であり、Ｗは、ＮまたはＣＲ６であり、Ｖは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｕ、ＶまたはＷのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
ＡおよびＴのうちの少なくとも１つは、Ｎではなく、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンの各々は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子により１つまたは複数の炭素原子が置き換えられていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレン、Ｃ２〜１０アルキニレンおよびヘテロ原子の各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｙは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンおよびＣ２〜１０アルキニレンの各々は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子により１つまたは複数の炭素原子が置き換えられていてもよく、
Ｒ１は、水素、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニルおよびＣ４〜Ｃ１０シクロアルキニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、およびＣ４〜Ｃ１０シクロアルキニルの各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキニルおよびヘテロ環からなる群から選択され、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルキニルおよびヘテロ環の各々は、１つまたは複数のＲ１７で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ７は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１〜１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ７〜１０シクロアルキニル、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、＝ＮＲ２１およびヘテロ環からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環の各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ９、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、Ｃ１〜１８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ７〜１０シクロアルキニル、およびヘテロ環からなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環の各々は、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１８は、水素、ＯＨ、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、アリール、ＣＨ２ＯＣＨ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、およびＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９ａ（式中、Ｒ９ａは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アルキルアリールまたはＣ６〜Ｃ２０アラルキルである）からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、およびヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、およびＣ４〜１０シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、アリール、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９および−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが共に結合している窒素と一緒に、ヘテロ環を形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、およびＣ４〜１０シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロゲン化アルキル、Ｃ２〜１８ハロゲン化アルケニル、Ｃ２〜１８ハロゲン化アルキニル、Ｃ１〜１８ハロゲン化アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロゲン化アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ７〜１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環およびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロ環およびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルの各々は、１つまたは複数のＲ１９で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ２〜１８アルケニルオキシ、Ｃ２〜１８アルキニルオキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルケニル、Ｃ４〜１０シクロアルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ１〜１８ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルケニルＣ（＝Ｏ）ＯＲ１８、−ＯアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯアルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびアリール（Ｃ１〜１８）アルキルからなる群から選択され、アリール、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１〜１８アルキル）オキシ、アリールチオ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびアリール（Ｃ１〜１８）アルキルは、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよく、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ヘテロ環、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロ−アルキル、Ｃ２〜１８ハロ−アルケニル、Ｃ２〜１８ハロ−アルキニル、Ｃ１〜１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ７〜１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１８、ＮＯ２、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、ＳＨ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール（Ｃ１〜１８）アルキル、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルオキシ、アリール（Ｃ１〜１８）アルキルチオおよびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルコキシ、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜６アルキル、アリールおよびアリールＣ１〜１８アルキルからなる群から選択され、
ｍは、０から２までの整数である。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、ＡまたはＴのいずれか一方のみがＮであり、両方ともがＮであることはなく、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａの化合物を提供する。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ１の化合物
【００１１】
【化２】
2013526581.tif 000004
である化合物を提供する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ２の化合物
【００１３】
【化３】
2013526581.tif 000005
である化合物を提供する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ３の化合物
【００１５】
【化４】
2013526581.tif 000006
である化合物を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ４の化合物
【００１７】
【化５】
2013526581.tif 000007
である化合物を提供する。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ５の化合物
【００１９】
【化６】
2013526581.tif 000008
である化合物を提供する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ６の化合物
【００２１】
【化７】
2013526581.tif 000009
である化合物を提供する。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ７の化合物
【００２３】
【化８】
2013526581.tif 000010
である化合物を提供する。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、すべての他の置換基が、式Ａの化合物に関して定義されている通りである式Ａ８の化合物
【００２５】
【化９】
2013526581.tif 000011
である化合物を提供する。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｙは、結合である。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロ環であり、前記アリールまたはヘテロ環の各々が、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、Ｃ１〜１８アルコキシ、Ｃ１〜１８アルキルチオ、Ｃ１〜１８アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１８アルキルスルホン、Ｃ１〜１８ハロ−アルキル、Ｃ２〜１８ハロ−アルケニル、Ｃ２〜１８ハロ−アルキニル、Ｃ１〜１８ハロ−アルコキシ、Ｃ１〜１８ハロ−アルキルチオ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ７〜１０シクロアルキニル、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、シアノアルキル、Ｃ１〜１８ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１８、およびＣ１〜１８ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群のメンバーで独立して置換されているフェニルである。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｘは、１つまたは複数のＲ２０で必要に応じて置換されていてもよいメチレンである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、Ｃ２〜１８アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノアルキルおよびＣ１〜１８ハロアルキルからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、１つまたは複数のＲ１７で必要に応じて置換されていてもよいアリールおよびヘテロ環からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
【００３４】
【化１０】
2013526581.tif 000012
からなる群から選択される。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、
【００３６】
【化１１】
2013526581.tif 000013
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグ、または薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む、ＨＣＶ感染症の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物であって、前記追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ４ｂ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される医薬組成物を提供する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンλ（ペグ化ＩＬ−２９）、およびベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびタリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、Ｍｉｇｌｉｔｏｌ、およびＵＴ−２３１Ｂからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、エムリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビニン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−７９７７、およびＭＫ−０６０８からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＧＳ−９１９０（テゴブビル）、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびテゴブビルからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、ＧＳ−５８８５、およびＢＭＳ−７９００５２からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、シクロフィリン阻害剤、（ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５）、およびＮＩＭ８１１およびＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤（ＭＣＩ−０６７）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシンからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレクス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＦＫ−７８８、ＣＴＳ−１０２７、ＳＤ−１０１、ＢＭＳ−８２４３９３、ＭＫ−５１７２、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、ヌクレオシド類似体を含む少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含み、ヌクレオシド類似体を含む少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む医薬組成物であって、前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである医薬組成物を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、ＨＣＶ感染症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物または合成方法を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、医学的療法において使用するための本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、動物においてＨＣＶ感染症を治療するための医薬品を調製するための、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、ＨＣＶ感染症の予防的または治療的処置において使用するための本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明の化合物
本発明の化合物は、これまでに公知の化合物を除外する。しかしながら、抗ウイルス特性を有する（例えば、動物において抗ウイルス効果を生じる）ことがこれまで公知ではなかった化合物を抗ウイルス目的で使用することは本発明の範囲内にある。米国に関しては、本明細書における化合物または組成物は、米国特許法§１０２の下で予測されるか米国特許法§１０３の下で自明である化合物を除外する。
【００６１】
本明細書に記載されている化合物が、２つ以上の同じ指定された基、例えば、「Ｒ１」で置換されている場合はいつでも、基は、同じであっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立して選択されることが理解されるであろう。
【００６２】
「アルキル」とは、通常、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素を意味する。例は、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有するノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素を意味する。例は、エテニル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ）すなわちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有するノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素を意味する。例は、エチニル（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ）（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６５】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じかまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、１〜１８個の炭素原子の飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキレンラジカルは、メチレン（−ＣＨ２−）１，２−エチレン（ｅｔｈｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（ｐｒｏｐｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（ｂｕｔｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６６】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じかまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、２〜１８個の炭素原子の不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルケニレンラジカルは、１，２−エテニレン（ｅｔｈｙｌｅｎｅ）（−ＣＨ＝ＣＨ−）を包含するが、それに限定されるものではない。
【００６７】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じかまたは２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去により誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、２〜１８個の炭素原子の不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキニレンラジカルは、エチニレン（ａｃｅｔｙｌｅｎｅ）（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ）（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニレン（ｐｅｎｔｙｎｙｌ）（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６８】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導される６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６９】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３の炭素原子に結合している水素原子のうちの１つが、アリールラジカルで置き換えられている非環式のアルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を包含するアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、５〜１４個の炭素原子である。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３の炭素原子に結合している水素原子のうちの１つが、ヘテロ環ラジカルで置き換えられている非環式のアルキルラジカルを意味する。
【００７１】
「多炭素環」という用語は、約６から約２５個までの炭素原子を有し、２つ以上の環（例えば、２、３、４、または５個の環）を有する飽和または不飽和の多環式環系を意味する。環は、縮合しかつ／または架橋して多環式環系を形成することができる。例えば、用語は、任意の合成的に実現可能な位置を通じて式（Ｉ）の化合物の残部に連結することができるビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系、ならびに下記の架橋した環系：
【００７２】
【化１２】
2013526581.tif 000014
（すなわち、それぞれ［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］および［３．３．１］多環式環）を包含する。他の多炭素環と同様に、これらの代表的なビシクロ環系および縮合環系は、環系中に１つまたは複数の二重結合を必要に応じて含むことができる。
【００７３】
「多ヘテロ環」という用語は、１つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ＋（Ｏ−）Ｒｘ、またはＮＲｘ）で置き換えられており、前記Ｒｘの各々が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシが、１つまたは複数のハロで必要に応じて置換されている、本明細書で定義されているような多炭素環を意味する。
【００７４】
化合物のある特定の部分（例えば、必要に応じて置換されているアリール基）への言及における「必要に応じて置換されている」という用語は、０、１、２、またはそれ以上の置換基を有する部分を指す。
【００７５】
記号
【００７６】
【化１３】
2013526581.tif 000015
は、結合が、単結合または二重結合であることを意味する。非限定的な例において、
【００７７】
【化１４】
2013526581.tif 000016
は、
【００７８】
【化１５】
2013526581.tif 000017
であり得る。
【００７９】
「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルを包含する。
【００８０】
本明細書で使用されているような「ヘテロ環」は、例えば、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に、第１、３、４、６、７、および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在）、特に、第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているそれらのヘテロ環を包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の１つの具体的実施形態において、「ヘテロ環」は、炭素環において１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳ）で置き換えられた、本明細書で定義されているような「炭素環」を包含する。
【００８１】
ヘテロ環の例は、例えば、ピリジル、ジヒドロキシピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【００８２】
【化１６】
2013526581.tif 000018
を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００８３】
例えば、炭素結合したヘテロ環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位で、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位で、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位で、ピラジンの２、３、５、もしくは６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位で、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位で、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位で、アジリジンの２もしくは３位で、アゼチジンの２、３、もしくは４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位で、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合しているが、それらに限定されるものではない。さらにより典型的には、炭素結合したヘテロ環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルを包含する。
【００８４】
例えば、窒素結合したヘテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドール、またはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合しているが、それらに限定されるものではない。さらにより典型的には、窒素結合したヘテロ環は、１−アジリジニル（ａｚｉｒｉｄｙｌ）、１−アゼチジニル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルを包含する。
【００８５】
「炭素環」とは、いかなるヘテロ原子によっても分断されていない最大で約２５個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を指す。典型的には、炭素環は、単環として約３〜７個の炭素原子、二環として約７〜１２個の炭素原子、多環として最大で約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、典型的には、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置されている９もしくは１０個の環原子を有する。炭素環という用語は、飽和または不飽和の炭素環である「シクロアルキル」を包含する。単環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリル（ｓｐｉｒｙｌ）およびナフチルを包含する。
【００８６】
「Ｃｐ〜Ｃｑ」という接頭辞（式中、ｐおよびｑは、整数である）は、続く名前の付いた置換基に含まれる炭素原子の範囲を指定する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」という用語において、ｐは、１であり、ｑは、１０であり、この用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００８７】
「キラルな」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で、「アキラルな」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【００８８】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００８９】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティー中心があり、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分割能分析手順の下で分離することができる。
【００９０】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００９１】
「治療」または「治療すること」という用語は、それが疾患または状態に関する限り、疾患または状態が発生するのを予防すること、疾患または状態を阻害すること、疾患または状態を取り除くこと、および／または疾患または状態の１つまたは複数の症状を緩和することを包含する。
【００９２】
本明細書で使用されている立体化学的な定義および慣習は、一般的に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物について記載する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）について分子の絶対立体配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の表れを指定するために使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性も立体特異性もなかった場合に生じることがある。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての立体異性体を包含する。
【００９３】
プロドラッグ
本明細書で使用されているような「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与された場合に、自然の化学反応（複数可）、酵素が触媒する化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝性化学反応（複数可）の結果として薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、共有結合的に修飾された類似体または治療活性化合物の潜在性形態である。
【００９４】
「プロドラッグ部分」とは、加水分解、酵素的切断により、または有機体内のある他のプロセスにより、代謝の間に、全身的に、または細胞内で、活性な阻害性化合物から分離する不安定な官能基を指す（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）、Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、編Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ中のＢｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈａｎｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１１３〜１９１頁）。酵素的活性化機構の能力がある酵素は、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅｓ）を包含するが、それらに限定されるものではない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収および親油性を増強し、薬物送達、生物学的利用能および有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬物自体を包含することがある。
【００９５】
例示的なプロドラッグ部分は、加水分解に敏感または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘおよびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ（式中、Ｒｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）を包含する。アシルオキシアルキルエステルは、最初はカルボン酸のためのプロドラッグ戦略として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３年）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．７２巻：３２４頁；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号によりホスフェートおよびホスホネートに応用された。続いて、アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を越えてホスホン酸を送達し、経口生物学的利用能を増強するために使用された。アシルオキシアルキルエステルの近い変形形態である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）も、本発明の組合せの化合物におけるプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を増強することがある。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）  −ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）  −ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００９６】
リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強すると報告されている（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３７巻：４９８頁）。ホスフェートに対してオルトでカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルについても記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ（１９９６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３９巻：４１０９〜４１１５頁）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成すると報告されている。一部の場合において、オルト位またはパラ位における置換基は、加水分解を加速することがある。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用を通じてフェノール性化合物を生成することがあり、次に、ベンジル型Ｃ−Ｏ結合における切断を受け、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２年）Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ＩＩ２３４５頁；ＧｌａｚｉｅｒＷＯ９１／１９７２１により記載されている。ベンジルメチレンに結合しているカルボン酸エステル含有基を含有するさらに他のベンジルプロドラッグについても記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ、ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、チオール基は、アシル基でエステル化されているかまたは別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成する。ジスルフィドの脱エステル化または還元は、遊離のチオ中間体を生成し、続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３年）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．、２２巻：１５５〜１７４頁；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３９巻：４９５８頁）。
【００９７】
保護基
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
【００９８】
「保護基」とは、官能基の特性または全体として化合物の特性をマスクするか変える化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。保護基は、ある特定の官能基の反応性をマスクし、望ましい化学反応の効率を助け、例えば、順序良く計画的に化学結合を作製および破壊するのに利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールにより測定することができる他の特性などの、保護された官能基の反応性以外の他の物理的特性を変える。化学的に保護された中間体は、それら自体、生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００９９】
保護された化合物は、細胞膜の通過および酵素分解または隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に対する抵抗性などの、インビトロおよびインビボでの、変化した、一部の場合には最適化された特性を示すこともある。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと呼ばれることがある。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって、親薬物は、インビボでプロドラッグの変換により放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効果的に吸収されることがあるので、プロドラッグは、インビボで親薬物よりも大きな効力を有することがある。保護基は、化学中間体の場合にはインビトロで、またはプロドラッグの場合にはインビボで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが、生理学的に許容できることは特に重要ではないが、一般に、生成物が、薬理学的に無害であればより望ましい。
【０１００】
保護基は、利用可能であり、一般的に公知でありかつ使用され、合成手順、すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法の間に、保護された基との副反応を防ぐために必要に応じて使用される。大部分について、どの基を保護するか、いつ保護を行うかについての判断、および化学的保護基の性質は、それらから保護されることになる反応の化学（例えば、酸性、塩基性、酸化、還元または他の条件）および合成の意図された方向に左右されるであろう。保護基は、化合物が複数の保護基で置換されていれば、同じである必要はなく、一般的には、同じではない。一般に、保護基は、カルボキシル、ヒドロキシル、チオ、またはアミノ基などの官能基を保護し、したがって、副反応を防ぐか、さもなければ合成効率を促進するために使用されるであろう。遊離の、脱保護された基を得るための脱保護の順序は、合成の意図された方向および遭遇することになる反応条件に左右され、当業者により決定されるような任意の順序で起きることがある。
【０１０１】
本発明の化合物の様々な官能基を保護することができる。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の機能のいずれか）のための保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」を包含する。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書に記載されている合成スキームにおいて化学的保護基として機能する能力がある。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者により理解されているように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、下で議論されているアミドと共に包含される。
【０１０２】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学的切断反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年、ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。参考としてその全体が本明細書に援用されるＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  （Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）も参照されたい。特に、第１章、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、１〜２０頁、第２章、Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、２１〜９４頁、第３章、Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、９５〜１１７頁、第４章、Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、１１８〜１５４頁、第５章、Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、１５５〜１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基および酸のための他の保護基については、下に記載されているようなＧｒｅｅｎｅを参照されたい。
【０１０３】
本明細書に記載されている化合物が、２つ以上の同じ指定された基、例えば、「Ｒ１」で置換されている場合はいつでも、基は、同じであっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立して選択されることが理解されるであろう。波線は、隣接する基、部分、または原子への共有結合接続の部位を示している。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、化合物は、単離および精製された形態にある。一般的に、「単離および精製された」という用語は、化合物が、生物学的材料（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの具体的実施形態において、用語は、本発明の化合物またはコンジュゲートが、生物学的材料を少なくとも約５０重量％含まないことを意味し、別の具体的実施形態において、用語は、本発明の化合物またはコンジュゲートが、生物学的材料を少なくとも約７５重量％含まないことを意味し、別の具体的実施形態において、用語は、本発明の化合物またはコンジュゲートが、生物学的材料を少なくとも約９０重量％含まないことを意味し、別の具体的実施形態において、用語は、本発明の化合物またはコンジュゲートが、生物学的材料を少なくとも約９８重量％含まないことを意味し、別の具体的実施形態において、用語は、本発明の化合物またはコンジュゲートが、生物学的材料を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の具体的実施形態において、本発明は、合成的に調製された（例えば、エクスビボで）本発明の化合物またはコンジュゲートを提供する。
【０１０５】
立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラルな炭素原子またはリン原子を有することがある。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を包含するすべての立体異性体のラセミ混合物を包含する。加えて、本発明の化合物は、すべての非対称なキラル原子において富化または分割された光学異性体を包含する。言い換えれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物は共に、ならびにそれらのエナンチオマーパートナーもジアステレオマーパートナーも実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲内にある。ラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤、例えば、酸または塩基と形成されるジアステレオマー塩の分離と、続く、もとの光学活性物質への変換などの周知の技法を通じて、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大部分の場合に、望ましい光学異性体は、望ましい出発材料の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
【０１０６】
本発明の化合物は、ある特定の場合に、互変異性の異性体として存在することもある。１つの非局在化共鳴構造のみが描かれることがあるが、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内にあると企図されている。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系について存在することができ、すべてのそれらの可能な互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
【０１０７】
塩および水和物
本発明の化合物の生理学的に許容できる塩の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）などの適切な塩基から誘導される塩を包含する。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容できる塩は、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩を包含する。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容できる塩は、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中、Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択される）などの適当な陽イオンとの組合せで前記化合物の陰イオンを包含する。
【０１０８】
治療的使用について、本発明の化合物の活性成分の塩は、典型的には、生理学的に許容できるものであり、すなわち、それらは、生理学的に許容できる酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学的に許容できない酸または塩基の塩も、例えば、生理学的に許容できる化合物の調製または精製に有用であり得る。すべての塩は、生理学的に許容できる酸または塩基から誘導されたかどうかに関わらず、本発明の範囲内である。
【０１０９】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含有する塩である。あまり溶けない金属塩は、適切な金属化合物の添加により、より溶ける塩の溶液から沈殿させることができる。
【０１１０】
加えて、塩は、ある特定の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の、塩基性中心、典型的にはアミンへの、または酸性基への酸付加から形成されることがある。最後に、本明細書における組成物は、本発明の化合物を、それらのイオン化していない形態で、ならびに双性イオンの形態で、および水和物におけるような化学量論的量の水との組合せで含むことが理解されるべきである。
【０１１１】
親化合物の、１つまたは複数のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内に包含される。天然アミノ酸または非天然アミノ酸のいずれも、特に、タンパク質成分として見いだされる天然に存在するアミノ酸が適しているが、アミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を有する側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニンもしくはグルタミン酸）、または中性基を有する側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、もしくはロイシンなど）である。
【０１１２】
ＨＣＶの阻害の方法
本発明の別の態様は、ＨＣＶの活性を阻害する方法であって、ＨＣＶを含有する疑いがあるサンプルを本発明の化合物または組成物で処理するステップを含む方法に関する。
【０１１３】
本発明の化合物は、ＨＣＶの阻害剤として、そのような阻害剤のための中間体としての役割を果たすか、下に記載されているような他の有用性を有することがある。したがって、本発明は、ＨＣＶを含有する疑いがあるサンプル中のＨＣＶを検出する方法であって、標識に結合している本発明の化合物を含む組成物でＨＣＶを含有する疑いがあるサンプルを処理するステップと；標識の活性に対するサンプルの効果を観察するステップとを含む方法に関する。適当な標識は、診断学分野において周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位元素、酵素、化学発光基および色素原を包含する。本明細書における化合物は、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を使用して従来のように標識される。一実施形態において、本発明は、１つまたは複数の検出可能な標識を含むか、１つまたは複数の検出可能な標識に結合または連結している式（Ａ）の化合物を提供する。本発明の文脈内で、ＨＣＶを含有する疑いがあるサンプルは、生きている有機体；組織培養物または細胞培養物；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）などの生物学的サンプル；試験室サンプル；食物、水、または空気サンプル；細胞、特に、望ましい糖タンパク質を合成する組み換え細胞の抽出物などのバイオプロダクトサンプルなどの天然材料または人為的材料を包含する。典型的には、サンプルは、ＨＣＶを含有する疑いがあるであろう。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を包含する任意の媒体中に含有されていてもよい。サンプルは、ヒトなどの生きている有機体、および細胞培養物などの人為的材料を包含する。
【０１１４】
本発明の処理ステップは、本発明の化合物をサンプルに添加することを含むか、組成物の前駆体をサンプルに添加することを含む。添加ステップは、上に記載されているような任意の投与方法を含む。
【０１１５】
望まれるならば、化合物の適用後のＨＣＶの活性は、ＨＣＶ活性を検出する直接的方法および間接的方法を包含する任意の方法により観察することができる。ＨＣＶ活性を決定する定量的、定性的、および半定量的な方法は、すべて企図されている。典型的には、上に記載されているスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、生きている有機体の生理学的特性の観察などの任意の他の方法も適用可能である。
【０１１６】
多くの有機体は、ＨＣＶを含有する。本発明の化合物は、動物または人間におけるＨＣＶ活性化の治療または予防に有用である。
【０１１７】
しかしながら、ＨＣＶを阻害する能力がある化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果が、細胞培養アッセイと必ずしも相関しないことがあることは留意されるべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、典型的には、一次スクリーニングツールであるべきである。
【０１１８】
医薬製剤
本発明の化合物は、典型的には、通常の実施に合わせて選択されるであろう従来の担体および賦形剤と共に製剤化される。錠剤は、典型的には、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されている場合、一般的には等張性であろう。すべての製剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載されているものなどの賦形剤を必要に応じて含有する。賦形剤は、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを包含する。製剤のｐＨは、約３から約１１までの範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０１１９】
活性成分を、単独で投与することが可能である一方で、医薬製剤としてそれらを提供することが好ましいことがある。本発明の動物使用とヒト使用の両方のための製剤は、上に記載されているような少なくとも１つの活性成分を、１つまたは複数の許容できるそのための担体と、必要に応じて、他の治療成分とを一緒に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合しており、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【０１２０】
製剤は、上記の投与経路に適しているものを包含する。製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。技法および製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）中に見いだされる。そのような方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分とを会合させるステップを包含する。一般に、製剤は、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはこれら両方と活性成分とを、均一にかつ密に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することにより調製される。
【０１２１】
経口投与に適している本発明の製剤は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体乳濁液もしくは油中水型液体乳濁液として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１２２】
錠剤は、圧縮または成形により、そして必要に応じて、１つまたは複数の副成分と共に作製される。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と必要に応じて混合されている、粉末または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を適当な機械内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を適当な機械内で成形することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じて、コーティングされるか刻み目をつけられてもよく、必要に応じて、それらからの活性成分の徐放出または制御放出を提供するように製剤化される。
【０１２３】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚への投与について、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％と２０％の間の範囲で活性成分（複数可）を包含する）、好ましくは、０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは、０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分（複数可）を含有する局所の軟膏またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系かまたは水混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。
【０１２４】
望まれるならば、クリーム基剤の水相は、例えば、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を包含する）などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールならびにそれらの混合物を少なくとも３０％ｗ／ｗ含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の病変部（ａｆｆｅｃｔｅｄ  ａｒｅａ）を通じての活性成分の吸収または透過を増強する化合物を包含することができる。そのよう皮膚透過増強剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を包含する。
【０１２５】
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成することができる。相は、単に、乳化剤（別名、エムルゲントとして公知である）を含むことができる一方、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪と油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤は、安定剤としての役割を果たす親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤（複数可）の有無に関わらず乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。
【０１２６】
本発明の製剤において使用するのに適しているエムルゲントおよび乳濁液安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【０１２７】
製剤に適している油または脂肪の選択は、望ましい化粧品特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するための適当な粘稠性のあるベタベタしない、非染色性でかつ洗浄可能な製品であるべきである。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステルを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質が使用される。
【０１２８】
本発明による医薬製剤は、１つまたは複数の本発明の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と、そして必要に応じて、他の治療剤とを一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に適している任意の形態であってよい。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁液剤もしくは油性懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野に公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を包含する１つまたは複数の作用物質を含有することができる。錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は許容できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいか、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによって、長時間にわたって持続した作用を提供するためのマイクロカプセル化を包含する公知の技法によりコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料は、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
【０１２９】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１３０】
本発明の水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適している賦形剤との混合中に活性材料を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤を包含する。水性懸濁液剤は、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピルなどの１つまたは複数の保存剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１つまたは複数の甘味剤を含有することもできる。
【０１３１】
油性懸濁液剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤化することができる。経口懸濁液剤は、蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。上に記載されているものなどの甘味剤、および香味剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加されることがある。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１３２】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適している本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示されているものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物を包含する。乳濁液は、甘味剤および香味剤を含有することもできる。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有することもできる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液などの無菌の注射可能な調製物の形態であってよい。この懸濁液は、上で記述されてきた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、１，３−ブタン−ジオール中の溶液などの、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよいか、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用され得る許容できる媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、従来から、溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを包含する任意の刺激の無い固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０１３５】
単一剤形を製造するために担体材料と混ぜ合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％まで（重量：重量）変わることがある適切かつ好都合な量の担体材料と配合されている活性材料のおおよそ１〜１０００ｍｇを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入が意図されている水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適当な体積の注入が起き得るように、溶液１ミリリットル当たり活性成分約３から５００μｇまでを含有することができる。
【０１３６】
眼への投与に適している製剤は、活性成分が、適当な担体、特に、活性成分のための水性溶媒中に溶解しているか懸濁している点眼剤を包含する。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、有利には、０．５〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
【０１３７】
口における局所投与に適している製剤は、味の付いた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む芳香錠；ならびに適当な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤を包含する。
【０１３８】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適当な基剤と共に坐剤として提供することができる。
【０１３９】
肺内投与または鼻腔投与に適している製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分ミクロンで０．１と５００ミクロンの間の範囲の粒径を包含する）を有し、肺胞嚢に到達するように鼻道を通じた急速な吸入によるか口を通じた吸入により投与される。適当な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を包含する。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適している製剤は、従来の方法に従って調製することができ、ＨＣＶ感染症の治療または予防においてこれまで使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達することができる。
【０１４０】
膣投与に適している製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において公知である担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧製剤として提供することができる。
【０１４１】
非経口投与に適している製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図されているレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含有することがある水性および非水性の無菌の注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を包含することがある水性および非水性の無菌の懸濁液剤を包含する。
【０１４２】
製剤は、単位投与量容器または複数投与量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提供され、使用の直前に無菌の液体担体、例えば、注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。準備なしの注射溶液剤および懸濁液剤は、前に記載されている種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書で上に引用されているような１日投与量もしくは単位１日部分投与量、または適切なその画分を含有するものである。
【０１４３】
上で特に記述されている成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野において慣行の他の薬剤を包含することができることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適しているものは、香味剤を包含することができる。
【０１４４】
本発明は、上で定義されているような少なくとも１つの活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む獣医学的組成物をさらに提供する。
【０１４５】
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、その他の場合では不活性であるか、または獣医学的技術分野において許容でき、活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的にまたは任意の他の望ましい経路により投与することができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、より低頻度の投薬を可能にするか活性成分の薬物動態プロファイルまたは毒性プロファイルを改善するために活性成分の制御放出を提供するように製剤化することもできる。したがって、本発明は、持続放出または制御放出のために製剤化された１つまたは複数の本発明の化合物を含む組成物も提供する。
【０１４７】
治療の方法
本明細書で使用されているように、「治療有効量」という用語は、ヒトにおけるＨＣＶ感染症の少なくとも１つの症状を改善するのに有効である本発明の化合物の量を指す。したがって、例えば、一部のＨＣＶ感染者において、治療有効量の本発明の化合物は、感染者の体内に存在するＨＣＶウイルス粒子のウイルス負荷量を統計的に有意な量で減少させるのに有効である。ウイルス負荷量は、例えば、ＣＯＢＡＳ  ＴａｑＭａｎ  ＨＣＶアッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して血漿ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定することにより測定することができる。典型的には、本発明に従って本発明の化合物で治療されるＨＣＶ感染者は、ＨＣＶ感染症に伴う症状のうちの１つまたはすべての改善を経験する。例えば、ＨＣＶ患者は、ＨＣＶ感染症に伴い得る下記の症状のうちの１つまたはすべての改善を経験することがある：発熱、頭痛、筋肉痛、疲労、食欲喪失、悪心、嘔吐および下痢。
【０１４８】
活性成分の有効投与量は、治療されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されているのかどうか（より低い投与量）、送達の方法、および医薬製剤に少なくとも左右され、従来の投与量増加研究を使用して臨床医により決定されるであろう。有効投与量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０００１から約１００ｍｇまでであると予想することができる。典型的には、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１０ｍｇまで。より典型的には、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５ｍｇまで。より典型的には、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０５から約０．５ｍｇまで。例えば、おおよそ７０ｋｇ体重の成人ヒトについての１日候補投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲であり、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間であり、単一投与量または複数投与量の形態を取ることができる。
【０１４９】
投与の経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、治療されることになる状態に適切である任意の経路により投与される。適当な経路は、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下を包含する）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を包含する）などを包含する。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変わることがあることが理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、それらが、経口的に生物が利用可能であり、経口的に投薬することができることである。
【０１５０】
本発明の別の態様は、ＨＣＶウイルス感染症を治療するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を包含する。別の態様は、ウイルス感染症の治療において使用するための化合物を包含する。使用および化合物の各態様の一実施形態において、治療は、ウイルス負荷量の減少またはウイルスＲＮＡの排除のうちの１つまたは複数をもたらす。
【０１５１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を投与することを含む、ＨＣＶを治療または予防するための方法を包含する。別の態様は、ＨＣＶを治療または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を包含する。
【０１５２】
併用療法
本発明の活性成分は、他の活性成分と組み合わせて使用することもできる。そのような組合せは、治療されることになる状態、成分の交差反応性および組合せの薬物特性に基づいて選択される。典型的には、本発明の活性成分は、抗ＨＣＶ活性を有する他の薬剤と組み合わせられるが、その上に免疫調節活性を有する薬剤と組み合わせられることもある。
【０１５３】
本発明の任意の化合物を、患者への同時投与または逐次投与のための単位剤形で１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせることも可能である。組合せ療法は、同時レジメンまたは逐次レジメンとして投与することができる。逐次的に投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与することができる。
【０１５４】
組合せ療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、化合物を別々に使用する結果生じる効果の和より大きい場合に達成される効果を提供することがある。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化され、組み合わされた製剤で同時に投与または送達される場合に、（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達される場合に、または（３）ある他のレジメンにより達成されることがある。交互療法において送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別個のシリンジ中の異なる注射により逐次的に投与または送達される場合に達成されることがある。一般に、交互療法中に、各活性成分の有効用量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法において、２つ以上の活性成分の有効用量は、一緒に投与される。
【０１５５】
式Ａの化合物と組み合わせることができる適当な活性治療剤または成分は：
１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンλ（ペグ化ＩＬ−２９）、およびベレロフォン、
２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、Ｍｉｇｌｉｔｏｌ、およびＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝保護剤、例えば、エムリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビニン、およびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−７９７７、およびＭＫ−０６０８、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、テゴブビル、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびテゴブビル、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、ＧＳ−５８８５、およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態学的増強剤、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、
１３）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレクス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＦＫ−７８８、ＣＴＳ−１０２７、ＳＤ−１０１、ＢＭＳ−８２４３９３、ＭＫ−５１７２、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）を包含することができる。
【０１５６】
さらに別の実施形態において、本出願は、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および／またはエステル、ならびに薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を開示する。
【０１５７】
本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合に治療効果を有する任意の作用物質であってよい。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物であってよい。
【０１５８】
別の実施形態において、適当な組合せの非限定的な例は、本発明の１つまたは複数の化合物と、１つまたは複数のインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物との組み合わせを包含する。
【０１５９】
より具体的に、本発明の１つまたは複数の化合物は、
１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンλ（ペグ化ＩＬ−２９）、およびベレロフォン、
２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、Ｍｉｇｌｉｔｏｌ、およびＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝保護剤、例えば、エムリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビニン、およびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−７９７７、およびＭＫ−０６０８、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、テゴブビル、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびテゴブビル、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、ＧＳ−５８８５、およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態学的増強剤、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、
１３）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、サイモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレクス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＦＫ−７８８、ＣＴＳ−１０２７、ＳＤ−１０１、ＢＭＳ−８２４３９３、ＭＫ−５１７２、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）
からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせることができる。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、本出願は、
ａ）本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはエステルを含む第一の医薬組成物、および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む第二の医薬組成物を含む組合せ医薬剤を提供する。
【０１６１】
式Ａの化合物と追加活性治療剤との組合せは、ＨＣＶに感染している患者およびＨＩＶ感染症などの他の状態を治療するために選択されることがある。したがって、式Ａの化合物は、ＨＩＶの治療において有用な１つまたは複数の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物と組み合わせることができる。
【０１６２】
より具体的に、本発明の１つまたは複数の化合物は：
１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル、
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、キコル酸、キコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、
６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９、
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、
８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク、
１２）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスアルファ（ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ）、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクチミュン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＤＵＲＯＳとのＩＦＮ−ω、およびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、
１３）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）、
１４）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９、
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５、
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、
１７）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、
１８）肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、
１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、
２０）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（アリニア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、
２１）薬物動態学的増強剤、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、
２２）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、
２３）他の抗ＨＩＶ薬剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト）、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせることができる。
【０１６３】
本発明の化合物を作製する例示的方法
本発明は、本発明の化合物を作製する方法にも関する。化合物は、有機合成の適用可能な技法のいずれかにより調製される。多くのそのような技法は、当技術分野において周知である。しかしながら、公知の技法の多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ  Ｔ．  ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１年；第２巻、Ｉａｎ  Ｔ．  ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４年；第３巻、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．  ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ、１９７７年；第４巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．  Ｗａｄｅ，  ｊｒ．、１９８０年；第５巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．  Ｗａｄｅ，  Ｊｒ．、１９８４年；および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５年）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ９巻中、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ、編集長（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年印刷）に詳述されている。
【０１６４】
本発明の化合物を調製するための多くの例示的方法は、以下で提供される。これらの方法は、そのような調製の性質を例示することが意図されており、適用可能な方法の範囲を限定することは意図されていない。
【０１６５】
一般的に、温度、反応時間、溶媒、後処理手順などの反応条件は、行われることになる特定の反応について当技術分野において一般的なものである。引用されている参照材料は、その中で引用されている材料と一緒に、そのような条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は、１０秒〜１０日である。後処理は、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることと、続く、水／有機層系の間での分配（抽出）および生成物を含む層を分離することからなる。
【０１６６】
酸化および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）にて行われるが、金属水素化物還元については、高頻度で、温度は、０℃〜−１００℃まで下げられ、溶媒は、典型的には、還元については非プロトン性であり、酸化についてはプロトン性かまたは非プロトン性であり得る。反応時間は、望ましい変換を達成するために調整される。
【０１６７】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度にて行われるが、非平衡の動力学的に制御された縮合については、低温（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応において一般的）かまたは非プロトン性（動力学的に制御された反応において一般的）であってよい。
【０１６８】
反応副成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用などの標準的合成技法は、当技術分野において一般的であり、適用可能な場合に適用されるであろう。
【０１６９】
「処理された」、「処理すること」、「処理」などの用語は、化学的合成操作に関連して使用される場合に、接触すること、混合すること、反応すること、反応させること、接触させること、および１つまたは複数の化学的実体が、それを１つまたは複数の他の化学的実体に変換するような方法で処理されることを示すための当技術分野において一般的な他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理すること」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１が化合物２と反応すること」、および化合物１が、化合物２で「処理された」、化合物２と「反応した」、化合物２と「反応させた」ことを合理的に示すために有機合成の技術分野において一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理することは、有機化学物質を反応させる合理的かつ通常の方法を示す。規定濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、より典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応については空気、または酸素もしくは水に感受性の場合は窒素もしくはアルゴン）などが、他に指示がない限り、意図されている。有機合成の技術分野において公知の類似反応の知識は、所与のプロセスにおける「処理すること」のための条件および装置を選択する際に使用される。特に、有機合成の当業者は、当技術分野における知識に基づいて、記載されているプロセスの化学反応を成功裏に行うことが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０１７０】
実施例中の例示的スキーム（以下、「例示的スキーム」）の各々の改変は、具体的な例示的材料の様々な類似体が生成することにつながる。有機合成の適当な方法について記載している上で引用されている引用は、そのような改変に適用可能である。
【０１７１】
例示的スキームの各々において、反応生成物を互いからおよび／または出発材料から分離することが有利であることがある。各ステップまたは一連のステップの望ましい生成物は、当技術分野において一般的な技法により望ましい均一性の程度まで分離かつ／または精製される（以下、分離される）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および調製用薄層または厚層クロマトグラフィーを包含する任意の数の方法、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を含み得る。
【０１７２】
別のクラスの分離法は、望ましい生成物、未反応の出発材料、反応副成物などに結合するためか、さもなければ望ましい生成物、未反応の出発材料、反応副成物などを分離可能にするために選択される試薬による混合物の処理を含む。そのような試薬は、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤を包含する。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであってもよい。
【０１７３】
分離の適切な方法の選択は、含まれる材料の性質に左右される。例えば、沸点、蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などにである。当業者は、望ましい分離を達成する可能性が最も高い技法を適用するであろう。
【０１７４】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用するラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅ．  Ｌ．  ＥｌｉｅｌによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９６２年）、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、（１９７５年）Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻、３号、２８３〜３０２頁）。本発明のキラルな化合物のラセミ混合物は、（１）キラルな化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラルな誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラルな条件下における実質的に純粋であるか富化された立体異性体の分離を包含する任意の適当な方法により分離および単離することができる。
【０１７５】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマー的に純粋なキラルな塩基の、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を持つ不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などのキラルなカルボン酸またはスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１７６】
あるいは、方法（２）により、分割されることになる基質は、キラルな化合物の１つのエナンチオマーと反応してジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．（１９９４年）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メチル誘導体などのエナンチオマー的に純粋なキラルな誘導体化試薬と反応させることと、続く、ジアステレオマーの分離および遊離の、エナンチオマー的に富化されたキサンテンを得るための加水分解により形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）クロロギ酸メンチル、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２年）Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４７巻：４１６５頁）などのキラルなエステルを作製すること、および２つのアトロプ異性のジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンを分離するための方法に従って順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる（Ｈｏｙｅ，  Ｔ．、ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラルな固定相を使用するクロマトグラフィーにより分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９年）Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ、編Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ（１９９０年）Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３巻、３７５〜３７８頁）。富化または精製されたエナンチオマーは、旋光度および円偏光二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラルな分子を識別するために使用される方法により識別することができる。
【実施例】
【０１７７】
スキームおよび実施例
これらの例示的方法の一般的態様については、以下および実施例に記載されている。下記のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおけるその使用に先立って分離、単離、および／または精製される。
【０１７８】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの例示的方法は、本明細書に、例えば、以下の本明細書における実施例で提供される。これらの方法は、そのような調製の性質を例示することが意図されており、適用可能な方法の範囲を限定することは意図されていない。本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物を調製するための中間体として使用することができる。
【０１７９】
ＨＣＶアッセイプロトコル
本発明の化合物の抗ＨＣＶ活性は、ＨＣＶレプリコンを持つヒトヘパトーマＨｕｈ−７細胞系で試験した。アッセイは、下記のステップを含んでいた：
ステップ１：化合物調製および段階希釈。
【０１８０】
段階希釈は、３８４ウェルプレートにおいて１００％ＤＭＳＯ中で行った。出発最終段階希釈濃度の２２５倍の濃度で化合物を含有する溶液を、１００％ＤＭＳＯ中で調製し、１５μＬを、ポリプロピレンの３８４ウェルプレートの３または１３列目の予め指定されたウェルに添加した。３８４ウェルプレートの残りは、１００％ＤＭＳＯ中の５００μＭ  ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＩＴＭＮ−１９１）の１０μＬが添加された２３および２４列目を除いて、１０μＬの１００％ＤＭＳＯで満たした。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として使用した。次いで、プレートを、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ上に置き、段階希釈を開始した。段階希釈は、３から１２列目までまたは１３から２２列目まで３倍希釈の１０サイクルを行った。
【０１８１】
ステップ２：細胞培養プレート調製および化合物添加
黒色のポリプロピレンの３８４ウェルプレートの各ウェルに、１６００個の懸濁したＨｕｈ−７  ＨＣＶレプリコン細胞を含有する細胞培地９０μＬを、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで添加した。体積０．４μＬの化合物溶液を、段階希釈プレートからＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ上の細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件におけるＤＭＳＯ濃度は、０．４４％であった。プレートを、５％ＣＯ２および８５％湿度で３７℃にて３日にわたってインキュベートした。
【０１８２】
ステップ３：細胞毒性の検出およびウイルス複製の阻害
ａ）細胞毒性の評価：３８４ウェル細胞培養プレート中の培地を、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート−ウォッシャーで吸引した。１００％ＰＢＳ中の４００ｎＭ  Ｃａｌｃｅｉｎ  ＡＭを含有する溶液の５０μＬを、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎでプレートの各ウェルに添加した。プレートを、室温にて３０分にわたってインキュベートした後、蛍光シグナル（発光４９０ｎｍ、励起５２０ｎｍ）を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで測定した。
【０１８３】
ｂ）ウイルス複製の阻害の評価：３８４ウェル細胞培養プレート中のカルセイン−ＰＢＳ溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート−ウォッシャーで吸引した。体積２０μＬのＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ、カタログ番号Ｅ２９８Ｂ）を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎでプレートの各ウェルに添加した。プレートを、室温にて１０分にわたってインキュベートした。次いで、体積２０μＬのＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ、カタログ番号Ｅ３１３Ｂ）とＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ、カタログ番号Ｅ３１４Ｂ）の１：１００混合物を含有する溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎでプレートの各ウェルに添加した。プレートを、１０分にわたって室温にてインキュベートした後、発光シグナルを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで測定した。
【０１８４】
ステップ４：計算
細胞毒性パーセントは、蛍光生成物へのカルセインＡＭ変換により決定した。ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均蛍光シグナルを、１００％無毒性と定義した。試験化合物で処理したウェルからの個々の蛍光シグナルを、ＤＭＳＯ対照からの平均シグナルで除し、次いで、１００％を乗じてパーセント生存率を得た。パーセント抗ＨＣＶ複製活性は、ＤＭＳＯ対照ウェルと比較して、試験ウェルからの発光シグナルにより決定した。バックグラウンドシグナルは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤で処理されたウェルからの平均発光シグナルにより決定し、試験ウェルならびにＤＭＳＯ対照ウェルからのシグナルから減じた。３倍段階希釈に続いて、ＥＣ５０およびＣＣ５０値を、下記の式に各濃度における阻害％をフィットさせることにより計算した：
阻害％＝１００％／［（ＥＣ５０／［Ｉ］）ｂ＋１］
ここで、ｂは、ヒル係数である。参考文献については、Ｈｉｌｌ，  Ａ．  Ｖ．、Ｔｈｅ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｈａｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｏｎ  ｉｔｓ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｕｒｖｅｓ、Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．４０巻：ｉｖ〜ｖｉｉ頁（１９１０年）を参照されたい。
【０１８５】
任意の具体的濃度、例えば、１０μＭにおける阻害％値も、上の式から導くことができる。
【０１８６】
試験された場合、本発明のある特定の化合物は、表１に列挙されているようにウイルス複製を阻害することが判明した。
【０１８７】
本発明を代表する化合物は、それらの抗ウイルス活性と一緒に、表１に列挙されている。
【０１８８】
【表１−１】
2013526581.tif 000019
【０１８９】
【表１−２】
2013526581.tif 000020
【０１９０】
【表１−３】
2013526581.tif 000021
【０１９１】
【表１−４】
2013526581.tif 000022
合成例
本発明に包含される化合物は、参考としてその全体が本明細書に援用されるＵＳ７，６４８，９９８Ｂ２中に見いだされる一般的な合成法を使用して作製することができる。
【０１９２】
本発明に包含される化合物は、有機合成のいくつかの異なる戦略を使用して作製することができる。１方法の例は、スキーム１に記載されている。５−アミノ−４−メチルピリミジンなどの適切なヘテロ芳香族化合物は、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化して二価陰イオン種を生成することができ、次いで、このイオン種を適切に官能基化されたカルボン酸エステルで処理して環化縮合反応を経て、６−置換ピロロピリミジンを形成することができる。次いで、これらは、塩基性条件下で適切に活性化されたアルキル基を使用してさらにアルキル化し、式（Ｘ）の化合物を生成することができる。
【０１９３】
【化１７】
2013526581.tif 000023
６−置換ピロロピリミジンまたは他のそのような系をアルキル化するのに適している官能基化されたアルキル基は、スキーム２に記載されているように生成することができる。アルキル化剤のより広範囲なリストは、ＵＳ７，６４８，９９８Ｂ２中の第４２〜６５欄およびその中の化合物合成の具体例内に見出される。ザンドマイヤー条件下での２−アミノ−５−エトキシカルボニル−（１，３，４）−チアジアゾールの処理により、２−ハロゲン種を生成し、次いで、この２−ハロゲン種をＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの適切な試薬で還元し、望ましいアルコールを得ることができ、このアルコールを塩化トリイソプロピルシリル、ＤＭＡＰ、およびＥｔ３Ｎなどの試薬を使用して適切な保護基（スキーム２、ＰＧ）を使用して保護しなければならない。鈴木スタイルのパラジウム（０）が触媒するクロスカップリング反応により、別の官能基化された芳香環を取り付ける。次いで、アルコールから、ＴＢＡＦなどのフッ化物試薬を使用してマスクを外すことができ、その後に、ピリジンの存在下でメタンスルホン酸無水物などの試薬を使用する適切な脱離基（ＬＧ、スキーム２）への活性化が続く。
【０１９４】
【化１８】
2013526581.tif 000024
対象とする２つの追加アルキル化基は、特許ＵＳ７６４８９９８Ｂ２の７０頁、実施例６（３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−イソオキサゾール）およびＷＯ２００８／００５５１９Ａ２（３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−クロロメチル−ピリダジン）に記載されている。
【０１９５】
【化１９】
2013526581.tif 000025
スキーム３は、化合物のピロロピリミジン部分に追加官能基を取り付けるための合成戦略について記載している。６−置換ピロロピリミジンの、Ｎ−ハロスクシンイミド（ｈａｌｏｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ）試薬での処理により、５位にハロゲン（好ましくは、ＢｒまたはＩ）を取り付けることができる。この時点で、ハロゲン化された系を、スキーム２に記載されているものなどの適切な試薬を使用してアルキル化（Ｒ’）することができる。望まれるならば、次いで、一部の官能基は、この時点までにさらに変え（カルボキサミドまたはカルボン酸へのシアノの加水分解など）、式（Ｘ）の追加化合物を生成することができる。
【０１９６】
あるいは、ハロゲンは、Ｒ’によるアルキル化に先立って追加官能基（Ｒ”）で置き換えることができる。シアノ、カルボニル、およびアルキル、アリール、またはアルキニル基などの官能基の例は、金属が触媒するクロスカップリングまたはメタレーションと、続く、適切な求電子試薬によるアルキル化などの方法を使用して取り付けることができる。次いで、これらの官能基化された系は、上に記載されているような適切なアルキル化試薬でアルキル化することができる。
【０１９７】
合成例
６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１９８】
【化２０】
2013526581.tif 000026
５−アミノ−４−メチルピリミジン（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、−２０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１１２．５ｍｍｏｌ）を、１０分かけて加え、溶液を、３０分にわたって−２０℃に保ち、次いで、室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。次いで、−４０℃まで冷却し、それに、２−フルオロ安息香酸メチル（１．７５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、３０分にわたって−４０℃にて撹拌し、次いで、１時間かけて室温まで温めた。次いで、メタノール５０ｍＬを５分かけて加え、続いて、６Ｎ水性ＨＣｌを加えた。溶液を、室温にて１８時間にわたって撹拌した。次いで、ｐＨ８までＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機物を、水で３回、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、１０％メタノール／ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物１．５ｇが、黄色の固体として単離された（１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ１２．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ８ＦＮ３としての計算値：２１３．２；実測値２１４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
６−（２−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
【０２００】
【化２１】
2013526581.tif 000027
他の試薬への適切な調整と共に５−アミノ−４−メチル−ピリミジンの代わりに３−アミノ−４−メチルピリダジン（１ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を用い、６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンのための手順を使用して調製した。望ましい化合物３５０ｍｇ（１８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  １２．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ８ＦＮ３としての計算値：２１３．２；実測値２１４．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
７−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
【０２０２】
【化２２】
2013526581.tif 000028
アセトン（５０ｍＬ）中の６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）のスラリーに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ）を加えた。反応物を、完全な変換がＬＣ−ＭＳにより観察されるまで、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、固体を、濾過を介して集め、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、望ましい８２０ｍｇが得られた（６０％収率）。ＬＣＭＳ  Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦＮ３としての計算値  ２９２．１、実測値２９２．２３：［Ｍ＋］。
【０２０３】
６−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
【０２０４】
【化２３】
2013526581.tif 000029
アセトン（２５ｍＬ）中の６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）のスラリーに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４ｇ）を加えた。反応物を、完全な変換がＬＣ−ＭＳにより観察されるまで、３時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、固体を、濾過を介して集め、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、望ましい生成物１．２３ｇが得られた（７７％収率）。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１２Ｈ７ＦＩＮ３としての計算値：３３９．１、実測値３３９．９６［Ｍ＋］。
【０２０５】
６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル：
【０２０６】
【化２４】
2013526581.tif 000030
ＤＭＦ中の６−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびＣｕＣＮを、マイクロ波用バイアル中で１７５℃にて３０分にわたって加熱した。反応混合物を、金属捕捉樹脂カラムに通して濾過し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ）ですすぎ、ＨＰＬＣ（１％ギ酸を含む１０〜７５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製すると、望ましい生成物２９ｍｇが得られた（１７％収率）。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１３Ｈ７ＦＮ４としての計算値：２３８．２、実測値２３９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル：
【０２０８】
【化２５】
2013526581.tif 000031
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液を含有するトラップへのガス排出口、ニードル導入口、および撹拌棒付きの５００ｍＬ（三つ口）丸底フラスコに、ＣｕＢｒ（１．２４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＨＢｒ（４８％水溶液、１０８ｍＬ）を入れた。紫色の溶液を、３℃（内部、氷浴）まで冷却し、それに、３０分間をかけて５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）と亜硝酸ナトリウム（２７．０ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ、４．５当量）の固体混合物を少量ずつ加えた。反応混合物を、２時間１５分かけて室温まで温めた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＸＬ、３３０ｇ  ＳｉＯ２カラム、２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、灰色がかった白色の固体が得られ、この固体を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に摩砕した。濾過すると、白色針状結晶として５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１４．５ｇ、７１％）が得られた。母液を濃縮して摩砕することにより、追加の生成物（２．３ｇ、１１％）が得られた。
【０２０９】
（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−メタノール：
【０２１０】
【化２６】
2013526581.tif 000032
撹拌棒、ガス導入口、およびセプタム付きの５００ｍＬ（二つ口）丸底フラスコに、５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（８．９１ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）を入れた。溶液を、−７４℃（内部、アセトン／ＣＯ２浴）まで冷却し、ＮａＢＨ４（４．２７ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を、４時間かけて室温まで温め、その間に、ガス発生が観察され、溶液は、黄色になった。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。粗生成物を、ＳｉＯ２プラグ（Ｙａｍａｚｅｎ、Ｌａｒｇｅロードカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通して濾過した。ＴＢＭＥ（約３０ｍＬ）から再結晶すると、黄色針状結晶として（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−メタノール（４．２２ｇ、５８％）が得られた。母液を濃縮してＴＢＭＥから再結晶すると、追加の生成物が得られた。
【０２１１】
２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール：
【０２１２】
【化２７】
2013526581.tif 000033
撹拌棒、セプタムおよびニードル導入口付きの５００ｍＬ（一つ口）丸底フラスコに、（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−メタノール（２５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、イミダゾール（１７．９ｇ、２６３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＩＰＳＣｌ（３０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。溶液を、５時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ、２×）および塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると、２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール（４４．１ｇ、９８％）が得られた。
【０２１３】
２−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール：
【０２１４】
【化２８】
2013526581.tif 000034
撹拌棒、セプタム、およびニードル導入口付きの５００ｍＬ丸底フラスコに、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（ｂｅｚｅｎｅｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１５．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＥ（１２０ｍＬ）、２−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール（１２．４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ（水性）、３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ、２．１当量）を入れた。得られた溶液を、３０分にわたってＡｒで脱気した後、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた褐色の溶液を、３時間にわたって８０℃（外部、油浴）まで加熱した。次いで、反応物を、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた黄色の油を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると、灰色がかった白色の固体として２−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリイソプロピルシラニル−オキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール（１３．８８ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ３−ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  １８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ  実測値４４７．６２（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２ＳＳｉは、４４６．６０を必要とする）。
【０２１５】
［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メタノール：
【０２１６】
【化２９】
2013526581.tif 000035
撹拌棒、ガス導入口、セプタム、および添加漏斗付きの２００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリイソプロピル−シラニルオキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール（１３．８８、３１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６２ｍＬ）を入れた。溶液を、室温にて撹拌し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３４ｍＬ、１．１当量）を滴下添加した。反応物を、１時間にわたって室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると、灰色がかった白色の固体として［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メタノール（６．２ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ３−ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  実測値２９１．１１（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓは、２９０．２６を必要とする）。
【０２１７】
メタンスルホン酸［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メタニルエステル：
【０２１８】
【化３０】
2013526581.tif 000036
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メタノール（２．５７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（１．９１ｇ）を加え、続いて、ピリジン（１．２ｍＬ）を加え、反応物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。析出した固体を濾別し、残留物を濃縮し、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画をプールし、濃縮し、次いで、ヘキサン／ＤＣＭから再結晶すると、望ましい生成物（２．８７ｇ、７４％）が得られた。ＬＣＭＳ：実測値＝３６９．２（Ｍ＋＋Ｈ）、計算値：３６８．２１。
【０２１９】
３−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２２０】
【化３１】
2013526581.tif 000037
６−（２−フルオロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、これにメタンスルホン酸［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メチルエステル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、３６時間にわたって４０℃にて撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、１０〜７０％アセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸）を使用するＨＰＬＣと、続く、３５〜７０％アセトニトリル水（＋０．１％ギ酸）を使用する再精製により精製した。生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥すると、望ましい生成物８．３ｍｇ（４％）が得られた。ＬＣＭＳ：実測値＝４８６．００、計算値：４８５．０９。
【０２２１】
３−［５−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２２２】
【化３２】
2013526581.tif 000038
６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸［５−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メタニルエステル（５６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から始めて３−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンについて記載されている方法と同じように調製すると、表題化合物９ｍｇ（５％）が得られた。ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ１２Ｆ７Ｎ５Ｓとしての計算値：５２３．４、実測値５２４．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
３−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−６−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２２４】
【化３３】
2013526581.tif 000039
６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸３−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（３２２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から始めて３−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンについて記載されている方法と同じように調製すると、望ましい生成物（１６．１ｍｇ、７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ）  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ１３Ｆ７Ｎ４Ｏとしての計算値５０６．４、実測値５０７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
３−［６−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピリダジン−３−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２２６】
【化３４】
2013526581.tif 000040
６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および３−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−６−クロロメチルピリダジン（３８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から始めて３−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンについて記載されている方法と同じように調製すると、望ましい生成物（９ｍｇ、５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ１４Ｆ７Ｎ５としての計算値：５１７．１１、実測値５１８．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
２−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン：
【０２２８】
【化３５】
2013526581.tif 000041
６−（２−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、これにジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホン酸［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、７２時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、１０〜７０％アセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸）を使用するＨＰＬＣより精製した。望ましい生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥すると、６５ｍｇ（５７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ５ＯＳとしての計算値４８５．０９、実測値４８６．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
２−［３−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン：
【０２３０】
【化３６】
2013526581.tif 000042
６−（２−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸３−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル（１６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から始めて２−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロ−メチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンについて記載されている方法と同じように調製すると、表題生成物（２５ｍｇ、２１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２４Ｈ１３Ｆ７Ｎ４Ｏとしての計算値５０６．１０、実測値５０７．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
２−［６−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピリダジン−３−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン：
【０２３２】
【化３７】
2013526581.tif 000043
６−（２−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−６−クロロメチルピリダジン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から始めて２−［５［（４−メトキシ−２−トリフルオロ−メチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンについて記載されている方法と同じように調製すると、表題化合物（２１．６ｍｇ、１８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ：  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ８．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （  ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｃ２５Ｈ１４Ｆ７Ｎ５としての計算値：５１７．１１、実測値５１８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
７−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−３−［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
【０２３４】
【化３８】
2013526581.tif 000044
７−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルエステル（２１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１４時間にわたって６５℃にてＤＭＦ２ｍＬ中で撹拌した。次いで、溶液を、４時間にわたって８５℃まで加熱し、室温まで冷却した。得られた溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（１％ギ酸を含む１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な分画を凍結乾燥すると、表題化合物１０３ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ、３５％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｑ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ１４ＢｒＦ４Ｎ５ＯＳとしての計算値５６３．００、実測値５６４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
６−（２−フルオロフェニル）−３−［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル：
【０２３６】
【化３９】
2013526581.tif 000045
ＤＭＦ中の６−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（２９ｍｇ）およびメタンスルホン酸５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチルエステル（４９ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ）を加えた。反応物を、室温にて１４時間にわたって撹拌した。反応物を、氷酢酸をゆっくりと加えることによりクエンチし、濾過し、ＨＰＬＣ（１％ギ酸を含む１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、次いで、凍結乾燥すると、表題化合物５．３ｍｇ（８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．４０  （ｓ，  １ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １ｈ），  ７．８５  （ｔ，  １ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ１４Ｆ４Ｎ６ＯＳとしての計算値５１０．５、実測値５１１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
６−（２−フルオロフェニル）−３−［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミド：
【０２３８】
【化４０】
2013526581.tif 000046
濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の６−（２−フルオロフェニル）−３−［５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（１２ｍｇ）の溶液を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。硫酸を、減圧下で除去し、残留物を、ＤＭＦに溶かし、ＨＰＬＣ（１％ギ酸を含む１０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）を介して精製し、次いで、凍結乾燥すると、表題化合物（２．２ｍｇ、１８％収率）が得られた。
【国際調査報告】
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2013526581.tif 000062