(57)【要約】  本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の活性又は機能を調節、特に阻害するための、イミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールの誘導体の使用に関する。好ましくは、本発明は、癌の処置におけるイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2013537233.tif 000119
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘは、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４は、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、前記５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、
ｍは、０〜３であり、かつ
ｎは、１又は２である］。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2013537233.tif 000120
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘは、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４は、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、前記５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、かつ
ｍは、０〜３である］。
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2013537233.tif 000121
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘは、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４は、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、前記５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、かつ
ｍは、０〜３である］。
【請求項４】
前記Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
前記Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであり、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
前記Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルであり、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
前記Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、かつ
前記ｍが、１である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
前記Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、メトキシ、又はジメチルアミノであり、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、フルオロ又はメチルで独立して１又は２回置換されていてよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
前記Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
前記Ｒ４が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−テトラゾール；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−テトラゾール；
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
５−［４−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
３−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン；
６−［４−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４’−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ビフェニロール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ビフェニルカルボニトリル；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
７−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール；
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
５−［４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−１Ｈ−テトラゾール；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
５−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−３’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニロール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニロール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３，４’−ジフルオロ−３’−（メチル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３，４’−ジフルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，３−ジフルオロ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４’−メチル−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−３’−メチル−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
７−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’，４−ジフルオロ−３−ビフェニロール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニロール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルアミン；
７−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；
３−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；若しくは
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−メチル−３−ビフェニロール
である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を処置する方法。
【請求項１４】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、並びに骨及び甲状腺の巨細胞腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤である新規なイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール、それらを含む医薬組成物、それらの製造プロセス、並びに癌を処置するための治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、種々の細胞内プロセスにおいて、例えば膜の構成要素、膜タンパク質にターゲティングするためのアンカー、脂質二次メッセンジャーの合成における前駆体、及びエネルギー貯蔵媒体として、重要な役割を果たす（Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)）。脂肪酸は、食事から得られるか、炭水化物前駆物質から新たに合成され得る。後者の生合成は、多機能性ホモダイマーＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、アセチルＣｏＡをプライマーとして、マロニルＣｏ−Ａを２炭素ドナーとして、ＮＡＤＰＨを還元等価物として用いて、長鎖脂肪酸を合成する（Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004)、Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005)、Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311:1258-1262 (2006)）。
【０００３】
新規脂肪酸合成は、肺表面活性剤の産生に脂肪酸が用いられる胚発生中及び胎児の肺において活発である。成人では、ほとんどの正常なヒト組織は食事から優先的に脂肪酸を得る。したがって、新規脂質生合成及び脂質生合成酵素の発現は少ない（Weiss L, et al., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)）。一方、多くの腫瘍では、新規脂肪酸合成が多くなっている（Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)）。ＦＡＳは現在、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜、肺、膀胱、胃、及び腎臓を含む多くの種類の癌で過剰発現されていることが示されている（Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)）。腫瘍細胞と正常細胞におけるこのＦＡＳの発現及び機能における差により、治療域が広い可能性のある癌治療アプローチが実現される。
【０００４】
薬理学的な及び低分子干渉ＲＮＡを介したＦＡＳの阻害により癌細胞増殖が優先的に阻害されることが示されている。さらに、これらの阻害剤は、インビトロで癌細胞のアポトーシスを誘導し、インビボでマウス異種移植モデルにおけるヒト腫瘍の成長を遅らせる（Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)）。これらの知見から、ＦＡＳは抗新生物介入の主要な標的となり得ると考えられる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
2013537233.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２は、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、又はシアノで置換されていてよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＦ３、又はシアノで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘは、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４は、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、環は、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
Ｒ９は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環又は１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよく、
ｍは０〜３であり、
ｎは１又は２である］。
【０００６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明は更に、有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を処置する方法に関する。
【０００８】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物及び第２の化合物をそれを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌を処置する方法に関する。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化２】
2013537233.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｍは式（Ｉ）で定義した通りである］。
【００１１】
本発明は更に、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化３】
2013537233.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びｍは式（Ｉ）で定義した通りである］。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は更に、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物であって、Ｒ１が、フェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、若しくは３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルである化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、５又は６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであって、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１がピリジン−３−イルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、−カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、９又は１０員のヘテロシクリルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルであって、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はプテリジニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ１が、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであって、前記ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、又はイソキノリニルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよい、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、若しくは（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は更に、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物であって、Ｒ１が、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はキノリニルであって、前記ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はキノリニルが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、−ＯＣＦ３、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノで置換されていてよい、化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は更に、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物であって、Ｒ１が、ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、又はキノリン−７−イルである、化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ２がフルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、ｍが１である、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、メトキシ、又はジメチルアミノであり、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルがフルオロ又はメチルで独立して１又は２回置換されていてよい、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル、シクロペンチル、メトキシ、又はジメチルアミノである、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ３がシクロプロピルである、上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は更に、Ｒ４が水素又はメチルである上記実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２７】
本発明の特定の一実施形態は、
Ｒ１がフェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２が、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘが、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４が、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ９が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環であり、
ｍが０〜３であり、かつ
ｎが１又は２である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００２８】
本発明の別の特定の実施形態は、
Ｒ１が、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２が、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘが、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４が、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい、３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ９が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環であり、
ｍが０〜３である、
式（Ｉ）（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００２９】
本発明の別の特定の実施形態は、
Ｒ１が、フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、５若しくは６員ヘテロアリール、又は９若しくは１０員ヘテロシクリルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯ（フェニル）、カルボキシル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はＲ９で独立して１〜３回置換されていてよく、
各Ｒ２が、存在する場合は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよく、
各Ｘが、独立してＮ又はＣＲ４であり、少なくとも１つのＸはＮであり、
各Ｒ４が、存在する場合は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である１個の他の異種原子を含んでよい３〜７員の飽和環を表し、
Ｒ９が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６で独立して１又は２回置換されていてよい、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１〜４個の異種原子を含む５員ヘテロアリール環であり、
ｍが０〜３である、
式（Ｉ）（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００３０】
本発明は更に、以下の化合物に関する：
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−テトラゾール；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−テトラゾール；
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
５−［４−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
３−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン；
６−［４−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４’−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ビフェニロール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ビフェニルカルボニトリル；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
７−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール；
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール；
５−［４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−１Ｈ−テトラゾール；
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
５−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−３’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニロール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニロール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３，４’−ジフルオロ−３’−（メチル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３，４’−ジフルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，３−ジフルオロ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４’−メチル−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−３’−メチル−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
７−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’，４−ジフルオロ−３−ビフェニロール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニロール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル；
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルアミン；
７−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；
３−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン；及び
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−メチル−３−ビフェニロール；
並びにその薬学的に許容可能な塩。
【００３１】
本発明は更に、実験セクションに例示される化合物に関する。
【００３２】
典型的には、絶対ではないが、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含んでなり得る。一般的に、塩は、薬学的に許容される無機酸及び有機酸から形成される。好適な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸、フミン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイン酸塩、タンニン酸塩等が含まれる。
【００３３】
その他の代表的塩としては、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビスルファート、ビタルトラート、ボラート、カルシウムエデタート、カンシラート、カルボナート、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エジシラート、エストラート（estolate）、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムカート、ナプシラート、ニトラート、オキサラート、パモアート（エンボナート）、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、サブアセタート、スクシナート、スルファート、タナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、及び吉草酸塩が含まれる。
【００３４】
薬学的に許容されないその他の塩が本発明の化合物の製造に有用であることがあり、これらは本発明の更なる態様を形成すると見なされるべきである。これらの塩、例えばシュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩は、それ自体は薬学的に許容されなくても、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は立体異性体で存在し得る（例えば、１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として式（Ｉ）で表される化合物又は塩の個々の異性体を含む。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、式で示される以外の互変異性型で存在し得、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。上記に定義した特定の群の全ての組合せ及び亜集合が本発明に含まれると理解することができる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物及び精製されたエナンチオマー又は鏡像異性的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体及びその全体的又は部分的に平衡化した混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は更に、式（Ｉ）で表される化合物又は塩の個々の異性体及び１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物を含む。上記に定義した特定の群の全ての組合せ及び亜集団が本発明に含まれると理解することができる。
【００３６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子が独立して重水素原子で置換されてよい。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の合成方法が分かるであろう。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の製造に市販の重水素化された出発材料を用いてもよく、あるいは、重水素化試薬（例えば、リチウムアルミニウム重水素化物）を用いた従来技術を用いてこれらを合成してもよい。
【００３７】
定義
用語はそれらの受け入れられている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、用語の定義を明確にするためのものであり、限定するものではない。
【００３８】
本発明において、「アルキル」という用語は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味し、非置換であっても置換されていてもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、多様な程度の置換が本発明に含まれる。任意で置換されている場合、アルキル基は、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルボン酸、カルボキシルエステル、カルボキサミド、アミノカルボニル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される好適な置換基で置換されている。本発明における「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル等、及びこれらの置換型が含まれる。
【００３９】
本発明において、「シクロアルキル」という用語は、非置換又は置換の単環式又は多環式非芳香族飽和環を意味する。例示的な「シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、並びにこれらの非置換型及び置換型が含まれる。
【００４０】
本発明において、「アルコキシ」という用語は、−ＯＲａ基（式中、Ｒａは上記で定義したような（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである）を意味する。
【００４１】
本発明において、「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の異種原子を含む非置換又は置換の単環式又は多環式環系を意味する。好ましい異種原子としては、窒素、酸素、及び硫黄、例えば窒素酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物が含まれる。「９又は１０員ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個の異種原子を含む９又は１０個の環原子を含む完全に不飽和であるか部分的に不飽和である二環式基を表し、この基は、非置換であってもよく、上記で定義した置換基の１以上で置換されていてもよい。選択される９又は１０員ヘテロシシル基は、１個の窒素、酸素、又は硫黄環異種原子を含み、１、２、３、又は４個の更なる窒素環原子及び／又は１個の更なる酸素又は硫黄原子を含んでよい。９又は１０員ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。
【００４２】
本発明において、「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、炭素原子及び少なくとも１つの異種原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式又は多環式、置換又は非置換のいずれであってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個の異種原子を有し得るが、多環式ヘテロアリールは１〜１０個の異種原子を含み得る。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０個の環構成原子（ｍｅｍｂｅｒ  ａｔｏｍ）を含み得る。本発明の化合物中に存在する５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、又は硫黄環異種原子を含み、１、２、又は３個の更なる窒素環原子を含んでよい。本発明の化合物中に存在する６員ヘテロアリール基は１、２、３、又は４個の窒素環異種原子を含む。５又は６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが含まれる。
【００４３】
本発明において、「シアノ」という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００４４】
本発明において、「〜されていてよい」、「〜でよい」、「任意で」、「必要に応じて」等の用語（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）は、その後に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象及び起こらない事象の両方を含む。
【００４５】
本発明において、特に断りのない限り、「置換されていてよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という表現又はそのバリエーションは、複数の程度の置換を含む、1以上の置換基による任意である（ｏｐｔｉｏｎａｌ）置換を意味する。この表現は、本明細書に説明及び記載されている置換と同じに解釈されるものではない。例示的な任意である置換基としては、アシル、アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、ウレア、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、フェニルカルボニル、ジアルキルアミノスルホンアミド、モルホリノ、スルホンアミド、チオウレア、ニトロ、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル、及びテトラゾリルが含まれ、ここで、ピロリジニル、ピラゾリル、及びテトラゾリルは１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで更に置換されてよい。
【００４６】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び１以上の補形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ：薬学分野ではキャリア及び／又は希釈剤ともいう）を含んでなる医薬組成物（医薬製剤ともいう）を提供する。補形剤は、製剤の他成分と共存可能であり且つそのレシピエント（すなわち患者）に毒性でないという意味で許容可能である。
【００４７】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩を少なくとも１つの補形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造プロセスが提供される。
【００４８】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含む単位製剤（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）であり得る。そのような単位は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含み得るか、複数の単位製剤をある所定の時間に投与して所望する治療有効量が達成されるように治療有効量の分割量（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含み得る。好ましい単位製剤は、前述した一日用量若しくはサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）の活性成分又は適切なその分割量を含むものである。更に、そのような医薬組成物は薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
【００４９】
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下、又は経皮を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内を含む）経路による投与に適合され得る。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば活性成分を補形剤と会合させることにより製造され得る。
【００５０】
経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、個別の単位、例えば錠剤又はカプセル剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体中の、液剤又は懸濁剤；食用の泡（ｅｄｉｂｌｅ  ｆｏａｍ）又はホイップ；水中油滴型液体エマルション又は油中水滴型液体エマルションであり得る。本発明の化合物若しくはその塩又は本発明の医薬組成物は、「速溶解性（ｑｕｉｃｋ−ｄｉｓｓｏｌｖｅ）」の薬として投与するためのキャンデー、ウエハース、及び／又は舌テープ（ｔｏｎｇｕｅ  ｔａｐｅ）製剤中に組み込んでもよい。
【００５１】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するために活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水等の薬学的に許容される経口非毒性不活性キャリアと組み合わせることができる。散剤又は顆粒剤は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕した、例えばでんぷん又はマンニトール等の食用炭水化物等の薬学的キャリアと混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、及び着色剤も存在してよい。
【００５２】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン又は非ゼラチン質の被覆に充填することにより製造される。滑剤及び滑沢剤、例えばコロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールを充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセル剤が摂取される際の薬の有効性を改善することもできる。
【００５３】
更に、所望であれば、又は必要であれば、混合物中に好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤としては、でんぷん、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成のゴム、例えばアカシア、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの製剤中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００５４】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラグ化し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、打錠することにより製剤化される。粉末混合物は、化合物を混合し、前述の希釈剤又は基剤と、及び必要に応じて結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース及びアリギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば４級塩）、及び／又は吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウム）と、好適に粉砕することにより調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、でんぷん糊、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）、又はセルロース系若しくは重合体系材料の溶液）を湿潤させ、ふるいに押し通すことによって造粒することができる。造粒する代わりに、粉末混合物を打錠機に通し、不完全形成スラグを得て顆粒に砕いてもよい。打錠用ダイスへの付着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又はミネラル油を加えることにより顆粒を滑らかにしてもよい。次いで、滑らかにした混合物を打錠する。本発明の化合物又は塩はまた、自由に流動することができる不活性キャリアと組み合せ、造粒又はスラグ化ステップを介さずに直接打錠してもよい。セラックのシーリングコート、糖のコーティング又は重合体材料及びワックスの光沢コーティング（ｐｏｌｉｓｈ  ｃｏａｔｉｎｇ）からなる透明不透明な保護コーティングを設けてもよい。異なる投与量を識別するために、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
【００５５】
内服用の流体、例えば液剤、シロップ剤、及びエリクシル剤は、所与の量が所定の量の活性成分を含むように投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）に調製することができる。シロップ剤は、好適に香味付けした水溶液に本発明の化合物又はその塩を溶解することで調製することができ、エリクシル剤は、非毒性アルコール賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を用いて調製される。懸濁剤は、本発明の化合物又は塩を非毒性賦形剤中に分散させることで製剤され得る。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミントオイル、天然甘味剤、サッカリン、又はその他の人工甘味剤等も添加することができる。
【００５６】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）をマイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば微粒子材料をポリマー、ワックス等の中にコーティングするか埋め込むことにより、放出が延長又は持続されるように調製することができる。
【００５７】
本発明では、錠剤及びカプセル剤が医薬組成物の送達に好ましい。
【００５８】
本発明において、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防を含み、特定の状態を緩和すること、状態の１又は複数の症状を消失又は軽減させること、状態の進行を鈍化又は解消すること、及び以前に罹患した又は診断された患者又は対象における状態の再発の防止又は遅延を意味する。予防（すなわち疾患発症の防止若しくは遅延）は、通常、疾患又は状態を発症した患者に対するのと同じ又は同様な方法で薬物を投与することによってなされる。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物により標的とされる疾患状態を患っている哺乳動物、特にヒトにおける処置方法を提供する。そのような処置は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含んでなる。処置は更に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与するステップを含んでなり得る。
【００６０】
本発明において、「有効量」という用語は、例えば研究者又は医師が求める組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的反応を惹起する薬物又は医薬品の量を意味する。
【００６１】
「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の向上された処置、治癒、防止、若しくは改善又は疾患若しくは障害の進行速度の低下が達成される任意の量を意味する。この用語の範囲には、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。治療における使用では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及びその塩が原材料化学物質（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与され得る。更に、活性成分が医薬組成物として与えられることもある。
【００６２】
治療における使用で、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を原材料化学物質として投与することが可能であるが、通常は、これは医薬組成物又は製剤の活性成分として与えられる。
【００６３】
本発明の化合物又は塩の正確な治療有効量は、複数の要因、例えば、限定されるものではないが、処置されている対象（患者）の年齢及び体重、処置を必要とする正確な障害及びその重症度、医薬製剤／組成物の性質、並びに投与経路に依存し、最終的には主治医又は獣医の裁量による。通常、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、レシピエント（患者、哺乳動物）の体重１ｋｇにつき１日約０．１〜１００ｍｇ、より一般的には、体重１ｋｇ当たり１日０．１〜１０ｍｇで、処置のために与えられる。許容される一日投与量は約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日１回用量で与えられてもよく、１日の総用量が同じになるように１日複数回（例えば２回、３回、４回、５回、又はそれ以上）のサブ用量で与えられてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に対する割合として決定され得る。同様な投与量が、処置について本明細書中で言及されている他の状態の処置（予防を含む）にも適切であると考えられる。一般的に、薬学分野の熟練者は適切な投薬量を容易に決定することができる。
【００６４】
組合せ
癌の処置に式（Ｉ）の化合物が投与される場合、本明細書で使用される「共投与」という用語及びその派生形は、本明細書に記載のＦＡＳ阻害化合物並びに化学療法及び放射線処置を含む癌の処置に有用であることが知られている更なる１又は複数の活性成分の同時投与又は個別に連続して投与するあらゆる方法を意味する。本発明において、更なる１又は複数の活性成分という用語は、癌の処置が必要な患者に投与された時に有益な特性が知られている又は実証されているあらゆる化合物又は治療薬剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。更に、化合物が同じ製剤で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、もう１つの化合物が経口投与されてもよい。
【００６５】
典型的には、処置されている感受性の腫瘍に対する活性を有するあらゆる抗新生物剤が本発明における癌の処置で共投与され得る。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者は、薬物の具体的特徴及び関連する癌に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを知ることができる。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、微小管阻害剤、例えばジテルペノイド及びビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、及びトリアゼン；抗生物質剤、例えばアンスラサイクリン、アクチノマイシン、及びブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗薬、例えばプリン及びピリミジンのアナログ並びに葉酸代謝拮抗薬化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン；ホルモン及びホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。
【００６６】
本発明のＦＡＳ阻害化合物と併用又は共投与される１又は複数の更なる活性成分の例としては化学療法剤が挙げられる。
【００６７】
微小管阻害剤又は有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性な周期特異的薬剤（ｐｈａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。
【００６８】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβチューブリンサブユニットとの結合によりこのタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の分解が阻害されて、有糸分裂が停止し、細胞死が起こるようである。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセル及びそのアナログであるドセタキセルが含まれる。
【００６９】
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセタート２−ベンゾアート１３−エステルは、北大西洋のイチイ属の木であるタイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然ジテルペン製品であり、注射用液剤ＴＡＸＯＬ（商標）として市販されている。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、化学的及びＸ線結晶学的方法でその構造を解析したWani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって１９７１年に最初に単離された。その活性機構の１つは、パクリタキセルがチューブリンに結合することで癌細胞の成長を阻害する能力に関連する（Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の概括については、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
【００７０】
パクリタキセルは米国において難治性卵巣癌の処置（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）及び乳癌の処置（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）における臨床使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚癌（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）及び頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）における新生物処置に有望な候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、及びマラリアの処置にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を処置すると、閾値濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超える投薬期間に関連して、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００７１】
ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアート，三水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステルは、注射用液剤としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として市販されている。ドセタキセルは乳癌の処置に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出される天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて製造されるパクリタキセル（ｑ．ｖ．）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
【００７２】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウに由来する周期特異的な抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合チューブリン分子は重合して微小管を形成することができなくなる。有糸分裂が中期に停止した後、細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが含まれる。
【００７３】
ビンブラスチン、すなわちビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（商標）として注射用液剤として市販されている。これは様々な固形腫瘍の第二選択治療として可能な適応を有するが、精巣癌及び種々のリンパ腫、例えばホジキン病；及びリンパ球性リンパ腫及び組織球性リンパ腫の処置に主に適応される。ビンブラスチンの用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００７４】
ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（商標）として注射用液剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適応され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画にも使用される。脱毛症及び神経学的効果がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより軽い程度で、骨髄抑制及び胃腸粘膜炎効果が生じる。
【００７５】
ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射用液剤として市販されており（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標））、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、及びホルモン不応性前立腺癌の処置において、単一の薬剤又は他の化学療法剤、例えばシスプラチンとの併用で適応される。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００７６】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する周期特異的でない抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化し、ＤＮＡと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に有害な生物学的効果を生じる。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。
【００７７】
シスプラチン、すなわちシス−ジアミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）として注射用液剤として市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌及び卵巣癌並びに進行膀胱癌の処置において主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分摂取及び利尿により制御され得る腎毒性並びに中毒性難聴である。
【００７８】
カルボプラチン、すなわち白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）として注射用液剤として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一及び第二選択処置で主に適応される。カルボプラチンの用量制限毒性は骨髄抑制である。
【００７９】
アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌剤であり且つ強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、イミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡに共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を乱し、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシル；アルキルスルホナート、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；並びにトリアゼン、例えばダカルバジンが含まれる。
【００８０】
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用液剤又は錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤との併用で適応される。シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用は脱毛症、悪心、嘔吐、及び白血球減少症である。
【００８１】
メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用液剤又は錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び切除不能な卵巣の上皮癌の緩和処置に適応される。メルファランの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８２】
クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（商標）錠として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病並びに悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病の緩和処置に適応される。クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８３】
ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標）錠として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和処置に適応される。ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８４】
カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫に対して単一薬剤として又は他の薬剤と併用して緩和処置に適応される。カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用は遅発性の骨髄抑制である。
【００８５】
ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアルの材料としてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの処置に適応され、また、ホジキン病の第二選択処置に他の薬剤と併用して適応される。ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐、及び食欲不振である。
【００８６】
抗生物質抗新生物剤は、ＤＮＡに結合又はインターカレートする、周期非特異的な薬剤である。典型的には、このような作用は、ＤＮＡ複合体を安定化するか鎖を破壊して核酸の通常の機能を乱し、細胞死を招く。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；並びにブレオマイシンが含まれる。
【００８７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（商標）として注射用の形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の処置に適応される。ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐、及び食欲不振である。
【００８８】
ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能なリポソーム形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）として又は注射剤としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行ＨＩＶ関連カポジ肉腫の処置における寛解導入に適応される。ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００８９】
ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（商標）として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適応されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の処置においても有用な成分である。ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
【００９０】
ブレオマイシンは、Streptomyces verticillusの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤として又は他の薬剤と併用して、扁平細胞癌、リンパ腫、及び精巣癌の緩和療法に適応される。ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用は肺毒性及び皮膚毒性である。
【００９１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としてはエピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００９２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレークに由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは通常、トポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡと三元複合体を形成してＤＮＡ鎖を破壊することにより細胞周期のＳ期及びＧ２期の細胞に影響を与える。鎖の破壊が蓄積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。
【００９３】
エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用液剤若しくはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られる。エトポシドは、精巣癌及び非小細胞肺癌の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。エトポシドの最も一般的な副作用は骨髄抑制である。白血球減少症の発生が血小板減少症より重度な傾向がある。
【００９４】
テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用液剤としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。テニポシドの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。テニポシドは白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００９５】
代謝拮抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害するかプリン又はピリミジンの塩基合成を阻害することによりＤＮＡ合成を制限することで細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異的抗新生物剤である。これにより、Ｓ期が進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが含まれる。
【００９６】
５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンはフルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、更にＲＮＡ及びＤＮＡの両方に取り込まれる。その結果、通常、細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、及び膵臓癌の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。５−フルオロウラシルの用量制限副作用は骨髄抑制及び粘膜炎である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【００９７】
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られる。シタラビンは、Ｓ期に細胞周期特異性を示し、成長しているＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端取り込みによりＤＮＡ鎖伸張を阻害すると考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、及び粘膜炎を誘発する。
【００９８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標）として市販されている。メルカプトプリンはＳ期に細胞周期特異性を示し、まだ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害する。メルカプトプリンは急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。高用量のメルカプトプリンの予想される副作用は骨髄抑制及び胃腸粘膜炎である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【００９９】
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンはＳ期に細胞周期特異性を示し、まだ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害する。チオグアニンは、急性白血病の処置において単一薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症、及び貧血であるが、胃腸の副作用が生じることもあり、これも用量制限となり得る。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビンが含まれる。
【０１００】
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標）として市販されている。ゲムシタビンはＧ１／Ｓ境界で細胞進行をブロックすることによりＳ期に細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは局所進行性非小細胞肺癌の処置においてシスプラチンと併用して及び局所膵臓癌の処置において単独で適応される。ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症、及び貧血である。
【０１０１】
メトトレキサート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸はメトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡの合成、修復、及び／又は複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期に影響を与える。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、及び膀胱癌の処置において単独薬剤として又は他の化学療法剤と併用して適応される。メトトレキサート投与の予想される副作用は骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、及び貧血）及び粘膜炎である。
【０１０２】
カンプトテシン、例えば、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、及び後述する種々の光学的形態の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンが含まれる。
【０１０３】
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用液剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
【０１０４】
イリノテカンは、その活性代謝物質ＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン又はＳＮ−３８三元複合体と複製酵素の相互作用によって生じる修復不能な二本鎖破壊により細胞毒性が生じると考えられている。イリノテカンは結腸又は直腸の転移性癌の処置に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は好中球減少症等の骨髄抑制及び下痢等の胃腸への影響である。
【０１０５】
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸は、注射用液剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子の鎖のねじれに応答してトポイソメラーゼＩにより生じる一本鎖破損部分の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは転移性卵巣癌及び小細胞肺癌の第二選択処置に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１０６】
また、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態並びにＲ及びＳエナンチオマーを含む、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）で知られる現在開発中の以下の式Ａ  
【化４】
2013537233.tif 000005
のカンプトテシン誘導体も興味深い。製造方法を含むこのような化合物及び関連化合物は、米国特許第６，０６３，９２３号明細書；同第５，３４２，９４７号明細書；同第５，５５９，２３５号明細書；同第５，４９１，２３７号明細書；及び１９９７年１１月２４日付で提出された出願中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号明細書に記載されている。
【０１０７】
ホルモン及びホルモンアナログは、ホルモンと癌の成長及び／又は成長の欠如との間に関係がある癌の処置に有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモン及びホルモンアナログの例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫及び急性白血病の処置に有用な副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン及びプレドニゾロン；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アミノグルテチミド及びその他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の処置に有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール；前立腺癌及び良性前立腺肥大症の処置に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、及び５α還元酵素、例えばフィナステリド及びデュタステリド；ホルモン依存性乳癌及びその他の感受性癌の処置に有用な、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、並びに米国特許第５，６８１，８３５号明細書、同第５，８７７，２１９号明細書、及び同第６，２０７，７１６号明細書に記載されているような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；並びに前立腺癌を処置するための、黄体ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びそのアナログ、例えばＬＨＲＨアゴニスト及びアンタガゴニスト、例えば酢酸ゴセレリン及びルプロリドが含まれる。
【０１０８】
シグナル伝達経路阻害剤とは、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスをブロック又は阻害する阻害剤である。本明細書において、この変化は細胞増殖又は分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスフォチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１０９】
複数のタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型又は非受容体型キナーゼとしておおまかに分類することができる。
【０１１０】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関わり、一般に成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切な又は制御されていない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性（例えば過剰発現又は変異による）は、制御されない細胞成長を招くことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの活性異常が悪性腫瘍の成長に関連付けられてきた。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤は癌の処置方法を提供し得る。成長因子受容体としては、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同性領域（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン成長因子Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、並びにＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の阻害剤が複数開発中であり、これにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体及び成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；及びLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１１】
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的又は標的候補である本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤はSinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１１２】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーとは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、及びＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素又はアダプタータンパク質中のＳＨ２又はＳＨ３ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【０１１３】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェン、又は細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；並びにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、及びＴＧＦベータ受容体キナーゼ。このようなセリン／スレオニンキナーゼ及びその阻害剤はYamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27 Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号明細書及びMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１１４】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びＫｕのブロッカーを含むホスフォチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明に有用である。このようなキナーゼはAbraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8；及びZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０１１５】
ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトールアナログ等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明に有用である。このようなシグナル阻害剤はPowis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１１６】
もう１つのグループのシグナル伝達経路阻害剤はＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及び免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞中でｒａｓ活性化をブロックすることにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害についてはScharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102；及びBennett, C.F. and Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1):19-30に記載されている。
【０１１７】
前述したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもシグナル伝達阻害剤となり得る。このグループのシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例として、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；ハーセプチン（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；及び２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）が挙げられる。
【０１１８】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も本発明に使用され得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤はシグナル伝達阻害剤に関連して上記で説明されている（どちらの受容体も受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２及びＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦの発現を阻害することが示されているため、一般に血管新生はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連づけられる。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管新生阻害剤の併用は理に適っている。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と併用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖ、β３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非受容体型チロシンキナーゼ（非ＲＴＫ））が、開示されているｅｒｂファミリー阻害剤との併用に有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469参照）。
【０１１９】
免疫療法計画に使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物との併用に有用であり得る。ｅｒｂＢ２又はＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせる複数の免疫学的戦略がある。これらの戦略は、通常、腫瘍ワクチン接種の領域に含まれる。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の組合せ阻害によって大きく上昇し得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについては、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576及びChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に記載されている。
【０１２０】
アポトーシス促進療法に使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の併用に使用され得る。Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーのタンパク質はアポトーシスをブロックする。そのため、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションが化学療法抵抗性に関連付けられてきた。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちｍｃｌ−１）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍中のｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションするように設計された戦略は、臨床的有益性が実証されており、これは現在、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドとして第ＩＩ／ＩＩＩ相治験が行われている。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823及び Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
【０１２１】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリー及びサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとのその相互作用は真核細胞周期の進行を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化及び不活性化が細胞周期の正常な進行に必須である。細胞周期シグナル伝達の複数の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ並びにその阻害剤の例は、例えばRosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１２２】
一実施形態では、特許請求されている本発明の癌の処置方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、少なくとも１つの抗新生物剤、例えば微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つとの共投与を含む。
【実施例】
【０１２３】
実験
略語：ａｑ．、水性（ａｑｕｅｏｕｓ）；Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＨ２Ｃｌ２、ジクロロメタン；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）クロリド；ＤＣＥ、１，２−ジクロロエタン；ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ、１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＨＣｌ、塩酸；ＨＯＡｃ、酢酸；ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；ＫＯＡｃ、酢酸カリウム；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ＭｓＣｌ、メタンスルホニルクロリド；ＮａＣＮ、シアン化ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３、炭酸ナトリウム；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム；ＮａＮ３、アジ化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＨ、水酸化アンモニウム；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体；Ｐｄ（ＯＡｃ）２、酢酸パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰＰｈ３、トリフェニルホスフィン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＭＳＮ３、トリメチルシリルアジド。
【０１２４】
製造
本明細書に記載の誘導体は以下に記載する一般的な方法により製造した。
【０１２５】
スキーム／実験
置換テトラゾールはスキームＩに概略を示すように製造することができる。置換アミドを、ピロリジン又はアゼチジンメチルアミン、例えば市販の１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート、又はＮ−Ｂｏｃ−４−メチルアミンアゼチジン及び官能化安息香酸から製造することができ、次いでこれを対応するテトラゾールに変換することができる（J. Org. Chem. 1991, 56, 2395-2400）。ピロリジンを脱保護及びアシル化し、鈴木カップリングすることにより、所望のテトラゾールを得ることができる。
【０１２６】
【化５】
2013537233.tif 000006
条件：ａ）塩化オキサリル、ＤＭＦ（ｃａｔ．）、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃；ｃ）ＴＭＳＮ３、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｅ）Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｃａｔ．）、２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、１００℃。
【０１２７】
置換１，２，３−トリアゾールはスキームＩＩに概略を示すように、ピロリジン又はアゼチジンメチルアルコール、例えば市販の１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート、１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート、又は１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−アゼチジンカルボキシラートから出発して製造することができる。アジドを形成させ、Ｒｕを触媒として官能化アルキンと環化させることにより、１，２，３−トリアゾール骨格を得ることができる。ピロリジンを脱保護及びアシル化し、次いで鈴木カップリングすることにより、所望のトリアゾールを得ることができる。
【０１２８】
【化６】
2013537233.tif 000007
条件：ａ）ＭｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｂ）ＤＩＰＥＡ、ＮａＮ３、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、ＤＣＥ、８０℃；ｄ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｅ）Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｃａｔ．）、２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、１００℃。
【０１２９】
置換１，２，４−トリアゾールはスキームＩＩＩに概略を示すように製造することができる。官能化ベンゾヒドラジドと適切なアセチルを縮合し、次いでピロリジン又はアゼチジンメチルアミンと環化することにより、官能化１，２，４−トリアゾールを得ることができる。ピロリジンの脱保護及びアシル化並びに鈴木カップリングによる更なる操作によって所望のトリアゾールを得ることができる。
【０１３０】
【化７】
2013537233.tif 000008
条件：ａ）１１０〜１２５℃；ｂ）１１０℃；ｃ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｄ）Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｃａｔ．）、２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、１００〜１１０℃．
【０１３１】
置換イミダゾールは、スキームＩＶに概略を示すように、官能化アリールイミダゾールのアルキル化により製造することができる。その後、ピロリジンを脱保護及びアシル化し、次いで鈴木カップリングすることにより、所望のイミダゾールを得ることができる。
【０１３２】
【化８】
2013537233.tif 000009
条件：ａ）ＭｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、８０℃；ｃ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｄ）Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ｃａｔ．）、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、８０℃。
【実施例１】
【０１３３】
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１３４】
【化９】
2013537233.tif 000010
【０１３５】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
４−ブロモ安息香酸（３．０１ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の懸濁液に塩化オキサリル（６．５５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを加え、反応混合物を２５℃で２ｈ撹拌した時点で二酸化炭素の放出が止まり、溶液が得られた。反応混合物を高真空下で真空濃縮して残留塩化オキサリルを除いた。結晶状の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（３．００ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．８５ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）で順に処理した。反応混合物を氷浴温度で１ｈ撹拌した後、周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、Ｅｔ２Ｏに溶解し、微細な白色固体を濾去した。濾液を濃縮して乾燥させ、シリカゲル上で２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製することにより表題化合物（４．６３ｇ、８１％）を白色泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．４４（ｍ、５Ｈ）、２．８７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８２．９３、３８４．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（２．０８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．８５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、２５℃で撹拌しながらＤＩＡＤ（２．２４５ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（１．４８５ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）で順に処理した。一晩撹拌後、反応混合物のＬＣＭＳ分析により、約２０％の変換が示された。撹拌を更に２４ｈ続けた後、反応の進行は停止しているようであった。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した更なるＤＩＡＤ（１．０５５ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を更に２４ｈ撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した更なるＴＭＳＮ３（０．７２０ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を更に３日間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、更なる反応進行は示されなかった。反応混合物を濃縮して乾燥させ、Ｅｔ２Ｏと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して表題化合物（１．１５ｇ、５１．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０７．９５、４０９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．９９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１３７】
ｃ）５−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−テトラゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．１５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、２５℃で撹拌した。反応混合物から油状材料を素早く分離し、３０分間撹拌を続けた後、反応混合物から白色固体を得た。この材料を濾去し、Ｅｔ２Ｏで繰り返し洗浄し、風乾して、表題化合物のＨＣｌ塩（０．７９２ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０７．９１、３０９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８７−９．２３（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６６（ｍ、１Ｈ）（ＨＣｌのピークは８．８７−９．２３のピークに見られた）。
【０１３８】
ｄ）５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール
５−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩（０．５００ｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．７６０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）のスラリーにシクロプロパンカルボニルクロリド（０．１８２ｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び希釈ａｑ．ＨＣｌで順に洗浄した。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、表題化合物（０．５１３ｇ、９４％）を透明油状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７５．９３、３７７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
ｅ）６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．０８６ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）中で混合し、窒素でパージし、マイクロ波反応器を用いて１００℃で４５ｍｉｎの照射を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、表題化合物（０．１０１ｇ、９２％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４１１．２６［Ｍ−］。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３−３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２】
【０１４０】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０１４１】
【化１０】
2013537233.tif 000011
【０１４２】
５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール（０．１３３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．１３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００６６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及び５％ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、窒素でパージし、９０℃で２ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、次いで、有機相を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５〜９９％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製して表題化合物を回収し、真空濃縮し、凍結乾燥して、白色固体を得た（０．０４１ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０１４３】
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１４４】
【化１１】
2013537233.tif 000012
【０１４５】
実施例２ａに記載の方法で、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を用い、１６ｈ加熱して、トリフェニルホスフィンオキシドがいくらか混入した生成物を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で更に精製して表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０２７ｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０１４６】
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−テトラゾール
【０１４７】
【化１２】
2013537233.tif 000013
【０１４８】
実施例２ａに記載の方法で、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用い、一晩加熱した結果、反応は不完全であった。更なる（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．０６７ｍｍｏｌ）及びパラジウム触媒（０．００３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で加熱した。実施例２ａに記載されているように生成物のワークアップ及び精製を行い、表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０４４ｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０１４９】
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール
【０１５０】
【化１３】
2013537233.tif 000014
【０１５１】
実施例２ａに記載の方法で［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いた結果、反応は不完全であった。更なる［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（２×０．１３３ｍｍｏｌ）及びパラジウム触媒（２×０．００６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を長時間加熱したが、反応はわずかに進んだだけであった。実施例２ａに記載されているようにワークアップ及び精製を行い、表題化合物（０．０１１ｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０１５２】
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−テトラゾール
【０１５３】
【化１４】
2013537233.tif 000015
【０１５４】
実施例２ａに記載の方法で、（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用い、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０３６ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１５５】
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０１５６】
【化１５】
2013537233.tif 000016
【０１５７】
ａ）１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
０℃の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（８２．７４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１６．５５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１９．５６ｍＬ）とのＣＨ３ＣＮ懸濁液をビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（８２．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液で内部温度が５℃に保たれるように１５ｍｉｎ処理した。反応混合物を室温に温め、１８ｈ撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して表題化合物（２３．２ｇ、９４％）を固体として得た。
【０１５８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（１０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して表題化合物（１．６１ｇ、４６％）を固体として得た。
【０１５９】
ｃ）６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
実施例６ａに記載の方法で１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートを用い、表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０３６ｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０１６０】
６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１６１】
【化１６】
2013537233.tif 000017
【０１６２】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した０℃の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（３．７８ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．５６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解したＭｓＣｌ（１．５３７ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１ｈ後、反応混合物を水及び希釈ａｑ．ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、琥珀色の油状物質を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．１１−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｔ、Ｊ＝１０．８２、７．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１６３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９３８ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）とを含むジメチルスルホキシド（５ｍＬ）をＮａＮ３（０．３４９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）で処理し、４日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、透明油状物質を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物（０．４４ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９６、７．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９６、８．１２、４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９６、７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１６４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（アジドメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（０．２７５ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−エチニルベンゼン（０．２６４ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液をＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（０．０４８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で８ｈ撹拌した後、ＴＬＣ分析により、生成物への完全な変換が示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物（０．１９３ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６．９５、４０８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１１、７．００Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０１６５】
ｄ）５−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．１９３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を用いて２５℃で２ｈ撹拌しながら処理した。生じた沈殿を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気吸引により乾燥させ、表題化合物を粘着性の黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０６．９２、３０８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９５−９．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
ｅ）５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
５−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１６３ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍＬ、１．４２２ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）のスラリーに２５℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５９ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び希釈ａｑ．ＨＣｌで続けて洗浄した。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（０．１５５ｇ、８７％（２ステップ））を透明油状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７４．９３、３７６．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１６７】
ｆ）６−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
５−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．０６０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．２４ｍｇ、７．９９μｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中で混合し、窒素でパージし、マイクロ波反応器を用いて１００℃で４５ｍｉｎの照射を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製して表題化合物（０．０５２０ｇ、７９％）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４１０．１７［Ｍ−１］。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．３７、２．０１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６２、７．４９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．７２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例９】
【０１６８】
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１６９】
【化１７】
2013537233.tif 000018
【０１７０】
実施例８ｆに記載の方法で、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を用い、油浴で１００℃にて２ｈ加熱して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、濾過し、ヘキサンですすいで、表題化合物（０．０７１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０１７１】
５−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０１７２】
【化１８】
2013537233.tif 000019
【０１７３】
実施例９ａに記載の方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用い、フラッシュクロマトグラフィーで精製後、表題化合物（０．０９１ｇ、９８％）を黄褐色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１７４】
５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０１７５】
【化１９】
2013537233.tif 000020
【０１７６】
ａ）１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
実施例７ａに記載の方法で５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて表題化合物を得た。
【０１７７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート
実施例７ｂに記載の方法で、１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートを用い、５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７４％）を黄色固体として得た。
【０１７８】
ｃ）５−［４−（１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
実施例９ａに記載の方法で１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートを用いて表題化合物（０．０７１ｇ、７２％）を象牙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０１７９】
１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０１８０】
【化２０】
2013537233.tif 000021
【０１８１】
実施例９ａに記載の方法で（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（０．０８４ｇ、７９％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１．４、４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０１８２】
５−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０１８３】
【化２１】
2013537233.tif 000022
【０１８４】
実施例１０ａに記載の方法で［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて表題化合物（０．０８０ｇ、７６％）を無色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０１８５】
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１８６】
【化２２】
2013537233.tif 000023
【０１８７】
ａ）Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド
４−ブロモベンゾヒドラジド（５．１５ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、１１０℃の熱浴中で撹拌してＭｅＯＨ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを２ｈ自由に蒸発させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、生じた沈殿を濾去し、Ｅｔ２Ｏで数回洗浄し、風乾して、表題化合物（６．２４ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ２６８．０、２７０．２［Ｍ−１］。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７０．０、２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）。
【０１８８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（０．６７４ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（０．５００ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）を密封管中で混合し、窒素でパージし、撹拌しながら１１０℃で１６ｈ加熱した後、均質な琥珀色の液体が得られた。反応混合物をハウスバキューム下で更に１時間加熱した。この時点で、反応物質からの更なる泡立ちは見られず、ＬＣＭＳ分析により所望の生成物であるヒドラジド及び標的質量の３分の１の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を周囲温度に冷却し、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）して、微細な沈殿を得、これを濾去して、４−ブロモベンゾヒドラジドを白色固体として得た。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物（０．５３２ｇ、５２％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０７．１、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．８６−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０１８９】
ｃ）３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．３３ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で２５℃にて撹拌しながら２ｈ処理した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＤＩＰＥＡ（０．４２５ｍＬ、２．４３１ｍｍｏｌ）に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１６９ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）で２５℃にて処理した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７５．０、３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．０８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０１９０】
ｄ）６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０９３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．０８０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（４．００ｍＬ）中で混合し、窒素でパージし、マイクロ波反応器を用いて１００℃で４５ｍｉｎ照射を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（０．０６４ｇ、６３％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、２．４５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．８９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１５】
【０１９１】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１９２】
【化２３】
2013537233.tif 000024
【０１９３】
ａ）（１Ｅ）−Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンヒドラゾンアミド
４−ブロモベンゾヒドラジド（３．６０ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，１−ビス（メチルオキシ）エタンアミン（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、１２５℃の熱浴中で２ｈ撹拌した後、完全な溶液を得た。反応混合物を周囲温度に冷却し、生じた沈殿を濾去し、Ｅｔ２Ｏで数回洗浄し、風乾して、表題化合物（１．１２ｇ、２４％）を象牙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８４．０、２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０１９４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンヒドラゾンアミド（１．１２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（０．７８９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、真空濃縮し、希釈せずに（ｎｅａｔ）１１０℃で１ｈ加熱した。少量のＭｅＯＨを反応混合物に加えて均質化した後、反応混合物を１１０℃で１６ｈ加熱し続けて蒸発させた。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮し、不純な生成物を透明油状物質として得た。不純生成物をＥｔ２Ｏから結晶化して表題化合物（０．９７ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．９、４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄｑ、Ｊ＝１２．４１、６．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０１９５】
ｃ）３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．９７ｇ、２．３０２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１７ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）で２５℃にて３０ｍｉｎ処理し、粘着性で白色ゴム状の沈殿を得た。反応混合物を真空濃縮し、高真空下でポンプを使って乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．２０６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）に溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２８９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液で滴下処理した。反応混合物を２５℃で２ｈ撹拌した後、ＬＣＭＳ分析により完全な変換が示された。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（０．７１ｇ、７９％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８８．９、３９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．８３、７．９０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．５９−０．７０（ｍ、４Ｈ）。
【０１９６】
ｄ）４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０７８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．０７６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ｇ、１０．００μｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（４．００ｍＬ）中で混合し、窒素でパージし、マイクロ波反応器を用いて１１０℃で１ｈ照射を行った。有機相を単離し、シリカにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物（０．０８１７ｇ、９０％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５４．９、４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．８０（ｍ、７Ｈ）、４．０９−４．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１６】
【０１９７】
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０１９８】
【化２４】
2013537233.tif 000025
【０１９９】
実施例１５ｄに記載の方法で１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸を用いて表題化合物（０．０６７７ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６７、７．５９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１７】
【０２００】
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２０１】
【化２５】
2013537233.tif 000026
【０２０２】
実施例１５ｄに記載の方法で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用いて表題化合物（０．０７８３ｇ、９２％）を白色泡状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１６、７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６７（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１８】
【０２０３】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２０４】
【化２６】
2013537233.tif 000027
【０２０５】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２１３ｍｍｏｌ）と、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．２１３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２１ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及び０．５Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、９０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機相を単離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製して表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０３６ｇ、３０％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０．９、４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【０２０６】
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０２０７】
【化２７】
2013537233.tif 000028
【０２０８】
実施例１８ａに記載の方法で１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートを用いて表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０３０ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０２０９】
３−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２１０】
【化２８】
2013537233.tif 000029
【０２１１】
実施例１８ａに記載の方法で［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて表題化合物のトリフルオロアセタート塩（０．０５２ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６．９、４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０２１２】
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２１３】
【化２９】
2013537233.tif 000030
【０２１４】
ａ）１，１−ジメチルエチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（３．０５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．５７６ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（３．０５１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗表題化合物（０．８３８ｇ）を琥珀色油状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
窒素下で２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．３４５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（ミネラルオイルに６０％分散、１．６１４ｍｍｏｌ）を含むフラスコを０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）で処理した。２０ｍｉｎ後、１，１−ジメチルエチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．３４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を室温に温めた。室温で一晩撹拌した後（マイナーな生成物が形成された）、反応混合物を８０℃で一晩加熱した（約７０％の変換）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと希釈ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配させ、水層を更にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１〜１０％エタノール／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、不純生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％エタノール／ＥｔＯＡｃ）で再度精製して、表題化合物（２４３ｍｇ、４４％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６、４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（０．５９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．５９ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、出発材料の消費及び単一生成物の形成が示された。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．６５０ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＰＬＣ分析で反応が完全であることが示された後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗表題化合物（定量的）を象牙色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７４、３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｄ）５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（０．１３４ｍｍｏｌ）と、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１５０ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（０．４０１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物を８０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した後、生成物画分にａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で有機物を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物（０．０４３ｇ、７８％）をアモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０２１８】
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２１９】
【化３０】
2013537233.tif 000031
【０２２０】
実施例２１ｄに記載の方法で１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸を用いて表題化合物（０．０３９ｇ、７１％）をアモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０２２１】
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０２２２】
【化３１】
2013537233.tif 000032
【０２２３】
実施例２１ｄに記載の方法で（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（０．０３８ｇ、７０％）をアモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０２２４】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール
【０２２５】
【化３２】
2013537233.tif 000033
【０２２６】
実施例２１ｄに記載の方法で２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール及び［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて表題化合物（０．０３５ｇ、６５％）をアモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０２２７】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２２８】
【化３３】
2013537233.tif 000034
【０２２９】
実施例２１ｄに記載の方法で２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール及び（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（０．０４１ｇ、７６％）をアモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０２３０】
２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０２３１】
【化３４】
2013537233.tif 000035
【０２３２】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
実施例２１ａに記載の方法で１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラートを用いて表題化合物（２．２８ｇ、９８％）を琥珀色樹脂として得た。
【０２３３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
窒素下で２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．７９３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（ミネラルオイルに６０％分散、２．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコを０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）で処理した。室温２０ｍｉｎ後、１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．７９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した（ＬＣＭＳにより約１０％の変換）。更なるＮａＨ（ミネラルオイルに６０％分散、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳで約５０％の変換に達するまで、８０℃で加熱し続けた。反応混合物を水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃと希釈ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１〜３％エタノール／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（３１９ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６、４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例２１ｃに記載の方法で１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラートを用いて表題化合物を薄い琥珀色の樹脂として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７４、３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｄ）２−（４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
実施例２１ｄに記載の方法で、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール及びフェニルボロン酸を用い、８０℃で一晩加熱して、表題化合物（０．０３３ｇ、６４％）をアモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０２３６】
５−［４−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２３７】
【化３５】
2013537233.tif 000036
【０２３８】
実施例２１ｄに記載の方法で、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールを用い、８０℃で一晩加熱し、表題化合物をトリフルオロアセタート塩として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０２３９】
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０２４０】
【化３６】
2013537233.tif 000037
【０２４１】
実施例２３ａに記載の方法で、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールを用い、８０℃で一晩加熱して、表題化合物をトリフルオロアセタート塩として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０２４２】
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０２４３】
【化３７】
2013537233.tif 000038
【０２４４】
実施例２８ａに記載の方法で（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物をトリフルオロアセタート塩として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【０２４５】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２４６】
【化３８】
2013537233.tif 000039
【０２４７】
実施例２６ｄに記載の方法で（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０、４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０２４８】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２４９】
【化３９】
2013537233.tif 000040
【０２５０】
実施例２６ｄに記載の方法で（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０２５１】
３−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリジン
【０２５２】
【化４０】
2013537233.tif 000041
【０２５３】
実施例２６ｄに記載の方法で３−ピリジニルボロン酸を用いて表題化合物（６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０２５４】
６−［４−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２５５】
【化４１】
2013537233.tif 000042
【０２５６】
実施例２６ｄに記載の方法で２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール及び１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（２．０ｅｑ）を用いて表題化合物（４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０２５７】
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【０２５８】
【化４２】
2013537233.tif 000043
【０２５９】
実施例２６ｄに記載の方法で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用いて表題化合物をトリフルオロアセタート塩（４９％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３５】
【０２６０】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール
【０２６１】
【化４３】
2013537233.tif 000044
【０２６２】
ａ）２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
酢酸アンモニウム（２．９ｍｍｏｌ）を含む酢酸（７５ｍＬ）のスラリーに２，３−ブタンジオン（０．２９ｍｍｏｌ）、次いで４−ブロモベンズアルデヒド（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。反応液を注意深く水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して表題化合物（１３％）を得た。
【０２６３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．４ｍｍｏｌ）、次いで１，１−ジメチルエチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を加え、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
【０２６４】
ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（５Ｍ、５ｍＬ）を加えた。２ｈ後、反応液を真空濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に取った。ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ注意深く加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
【０２６５】
ｄ）１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．３７ｍｍｏｌ）と、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．４１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．５６ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０２６６】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２６７】
【化４４】
2013537233.tif 000045
【０２６８】
実施例３５ｄに記載の方法で（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（２０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【０２６９】
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２７０】
【化４５】
2013537233.tif 000046
【０２７１】
実施例３５ｄに記載の方法で［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて表題化合物（２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【０２７２】
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２７３】
【化４６】
2013537233.tif 000047
【０２７４】
実施例３５ｄに記載の方法で（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（４８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【０２７５】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２７６】
【化４７】
2013537233.tif 000048
【０２７７】
実施例３５ｄに記載の方法で（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（５８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４０】
【０２７８】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２７９】
【化４８】
2013537233.tif 000049
【０２８０】
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５０ｍｍｏｌ）と、（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．６０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び１Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．６０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して表題化合物（４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４１】
【０２８１】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２８２】
【化４９】
2013537233.tif 000050
【０２８３】
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．７５ｍｍｏｌ）と、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２８．７１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００７５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで、次いで分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（１０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４２】
【０２８４】
４’−（１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ビフェニロール
【０２８５】
【化５０】
2013537233.tif 000051
【０２８６】
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．７５ｍｍｏｌ）と、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２．２５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで、次いで分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（１６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４３】
【０２８７】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２８８】
【化５１】
2013537233.tif 000052
【０２８９】
実施例４２ａに記載の方法で（３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【０２９０】
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２９１】
【化５２】
2013537233.tif 000053
【０２９２】
実施例４２ａに記載の方法で（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４５】
【０２９３】
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０２９４】
【化５３】
2013537233.tif 000054
【０２９５】
実施例４２ａに記載の方法で（４−クロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４６】
【０２９６】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２９７】
【化５４】
2013537233.tif 000055
【０２９８】
ａ）２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ピルブアルデヒド溶液（水中４０ｗｔ％、１０８ｍＬ）を、４−ブロモベンズアルデヒド（１０８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及び３０％ａｑ．アンモニア（２２０ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５３％）を得た。
【０２９９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３５ｍｍｏｌ）と１，１−ジメチルエチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（３５ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（ミネラルオイルに６０％分散、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、反応混合物を注意深く水でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５７％）を得た。
【０３００】
ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１，１−ジメチルエチル３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（２０ｍｍｏｌ）を含む５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液を一晩撹拌した後、真空濃縮した。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液及び飽和食塩水で洗浄した。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１０：２０＝ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して表題化合物（９０％）を得た。
【０３０１】
ｄ）１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．４４ｍｍｏｌ）と、（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．５３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣで精製して表題化合物（３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【０３０２】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（エチルオキシ）−４−ビフェニリル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３０３】
【化５５】
2013537233.tif 000056
【０３０４】
実施例４６ｄに記載の方法で［４−（エチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて表題化合物（３２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４８】
【０３０５】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１Ｈ−イミダゾール
【０３０６】
【化５６】
2013537233.tif 000057
【０３０７】
実施例４６ｄに記載の方法で［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて表題化合物（３３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４９】
【０３０８】
２−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３０９】
【化５７】
2013537233.tif 000058
【０３１０】
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５１ｍｍｏｌ）と、（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．６２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）とを含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５０】
【０３１１】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３１２】
【化５８】
2013537233.tif 000059
【０３１３】
実施例４９ａに記載の方法で（３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５１】
【０３１４】
２−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３１５】
【化５９】
2013537233.tif 000060
【０３１６】
実施例４９ａに記載の方法で（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５２】
【０３１７】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３１８】
【化６０】
2013537233.tif 000061
【０３１９】
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１６０ｍｍｏｌ）と、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１８６ｍｍｏｌ）と、リン酸三カリウム・三水和物（０．２４０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、層を分離し、有機層を水で洗浄した後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：４：８＝ＭｅＯＨ：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（３７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５３】
【０３２０】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３２１】
【化６１】
2013537233.tif 000062
【０３２２】
実施例５２ａに記載の方法で（２，４−ジメチルフェニル）ボロン酸を７０℃で用いて表題化合物（３２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５４】
【０３２３】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３２４】
【化６２】
2013537233.tif 000063
【０３２５】
実施例５２ａに記載の方法で（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（２７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５５】
【０３２６】
１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３２７】
【化６３】
2013537233.tif 000064
【０３２８】
実施例５２ａに記載の方法で（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて表題化合物（３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５６】
【０３２９】
２−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３３０】
【化６４】
2013537233.tif 000065
【０３３１】
実施例５２ａに記載の方法で［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を７０℃で用いて表題化合物（４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５７】
【０３３２】
２−（３’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３３３】
【化６５】
2013537233.tif 000066
【０３３４】
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１３０ｍｍｏｌ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１５５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．１９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１３ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した後、水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：４：８＝ＭｅＯＨ：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（２８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５８】
【０３３５】
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３３６】
【化６６】
2013537233.tif 000067
【０３３７】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の入った１００ｍＬの丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２４ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、反応液にＭｓＣｌ（１０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴をゆっくりと室温に温めながら、反応液を窒素下で撹拌した。３ｈ後、ＬＣＭＳ分析により反応の完了が示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（２４ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート（２４ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＣＮ（１３．３０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した時点で、ＴＬＣ及びＮＭＲによる分析で反応の完了が示された。混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、短時間撹拌し、濾過した。Ｅｔ２Ｏろ液を１：１＝水：飽和食塩水（７×）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物（６．４ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート
窒素下にあるパール社（Ｐａｒｒ）製の水素化容器に、ラネーニッケル触媒（２ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）、次いで１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（６．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液、次いでＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素下に置き、パール社製水素化振盪機上に置き、６０ｐｓｉの水素下、室温で一晩水素化した（圧力は５０ｐｓｉ超を維持）。水素除去後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、粗表題化合物（５．６ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ｄ）Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド
窒素雰囲気下でＭｅＯＨを自由に蒸発させながら、４−ブロモベンゾヒドラジド（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７０ｍＬ、５２３ｍｍｏｌ）を１１０℃で３ｈ撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＬＣＭＳ分析により反応の完了が示された。混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、空気吸引により乾燥させて、表題化合物（１１．６５ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２７０．２、２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ｅ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（０．９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びＮ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１．２１４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）で希釈した時点で固体が沈殿した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物を得た。このプロセスを更に３回繰り返し、生成物を合わせて表題化合物（３．６ｇ、全体の収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０７．３、４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ｆ）３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（３．６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を含む４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）溶液を室温で１ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、保護基の完全な除去が示された。反応液を濃縮して乾燥させ、真空下で一晩乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。ジイオスプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、５ｍｉｎ後にシクロプロパンカルボニルクロリド（０．８０９ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０ｍｉｎ後、ＬＣＭＳ分析による分析で、反応が完了まで進行していることが示された。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、次いでキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５０％ＭｅＯＨ／液体二酸化炭素）で精製して、表題化合物を９８％ｅｅで白色ガラス状固体として得た（２．２５ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３７５．０、３７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ｇ）３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（６５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１ｈ加熱した。反応液を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層が水層から分離するように置いた。１，４−ジオキサン層を取り、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜５５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を１：１＝ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）で希釈し、ＭＰ−カーボナート（２５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、室温で１ｈ後に濾過し、真空濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（３８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５９】
【０３４４】
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０３４５】
【化６７】
2013537233.tif 000068
【０３４６】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、５−インドール−１Ｈ−ボロン酸ピナコールエステル（７０ｍｇ、０．２８８ｍｇ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を１１０℃で１ｈ加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。合わせた生成物画分を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、有機物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６０】
【０３４７】
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０３４８】
【化６８】
2013537233.tif 000069
【０３４９】
実施例５９ａに記載の方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを１２０℃で２ｈ用い、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物（６０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６１】
【０３５０】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３５１】
【化６９】
2013537233.tif 000070
【０３５２】
実施例５８ｇに記載の方法で４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０２６ｅｑ）を用いて表題化合物（３０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６２】
【０３５３】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル
【０３５４】
【化７０】
2013537233.tif 000071
【０３５５】
実施例５８ｇに記載の方法で４−シアノフェニルボロン酸（１．０２２ｅｑ）を用いて表題化合物（４６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６３】
【０３５６】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３５７】
【化７１】
2013537233.tif 000072
【０３５８】
実施例５８ｇに記載の方法で２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．０６９ｅｑ）を用いて表題化合物（４４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６４】
【０３５９】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ビフェニルカルボニトリル
【０３６０】
【化７２】
2013537233.tif 000073
【０３６１】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と、２−シアノボロン酸（６０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を１００℃で７２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が５０％しか完了していないことが示された。更に７２ｈ後（反応の進行に変化なし）、混合物を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通した。１，４−ジオキサンろ液を合わせ、真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を１：１＝ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）で希釈し、ＭＰ−カーボナート（２．７ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、室温で２ｈ後に濾過し、真空濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６５】
【０３６２】
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０３６３】
【化７３】
2013537233.tif 000074
【０３６４】
ａ）６−ブロモ−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３０ｍｉｎ後、｛２−［（クロロメチル）オキシ］エチル｝（トリメチル）シラン（０．２７０ｍＬ、１．５２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により反応の完了が示された。飽和食塩水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を１：１＝水：飽和食塩水（７×）で洗浄して余分なＤＭＦを除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物（２３０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ｂ）６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃で５ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応混合物の９０％として存在する所望のボロン酸エステルが示された。これに３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、トリアゾールブロミドが存在するがボロン酸エステルは存在しないことが示された。混合物をＥｔＯＡｃに加え、次いで、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（３０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
ｃ）６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した時点で、ＬＣＭＳ分析により、出発材料がＮ−メチルアルコールへと完全に脱保護されていることが示された。反応液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．２００ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）に取り、３０ｍｉｎ撹拌しながら還流（９０℃）した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（１９ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６６】
【０３６７】
４−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０３６８】
【化７４】
2013537233.tif 000075
【０３６９】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、インドール−４−ボロン酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、１，４−ジオキサン層を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通した。１，４−ジオキサンろ液を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（７５ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６７】
【０３７０】
４−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０３７１】
【化７５】
2013537233.tif 000076
【０３７２】
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボラン（４５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６４．０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１１０℃で２ｈ撹拌した。３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で撹拌した。１，４−ジオキサン層を取り、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎ、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（７ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６８】
【０３７３】
７−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０３７４】
【化７６】
2013537233.tif 000077
【０３７５】
７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボラン（１８０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を１００℃で撹拌した。３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２３０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。１，４−ジオキサン層を取り、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎ、有機層を真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５〜４５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（２〜４０％ＭｅＯＨ／水及び０．０８％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（３６ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６９】
【０３７６】
Ｎ’−［４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０３７７】
【化７７】
2013537233.tif 000078
【０３７８】
実施例６６ａに記載の方法で３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニルボロン酸（１．０ｅｑ）を用いて表題化合物（４０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７０】
【０３７９】
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール
【０３８０】
【化７８】
2013537233.tif 000079
【０３８１】
ａ）１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラート
２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３１１ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（５．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２ｈ撹拌した後、反応液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、２０ｍｉｎ撹拌した結果、固体が沈殿した。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（５．５３ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３３．９、３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ｂ）４−ブロモ−２−フルオロベンゾヒドラジド
１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシラート（５．５３ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４１．５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素バブラー下、室温で、反応が約８０％進行するまで（１日）撹拌した。この間に白色沈殿が形成された。更なる１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）とを加え、反応液を一晩撹拌した時点で、ＬＣＭＳ分析により、生成物への完全な進行が示された。反応液を真空濃縮し、固体を重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物（４．６５ｇ、１００％）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３２．７、２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート
４−ブロモ−２−フルオロベンゾヒドラジド（１．４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を３０ｍｉｎ還流（浴温１００℃）して撹拌しながら後、真空濃縮した。残渣を温かいＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（１．０４０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）に加え、１１０℃で一晩撹拌した。２４ｈ後、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１．０ｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２４．９、４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ｄ）３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（９００ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素バブラー下、室温で２ｈ撹拌した後、真空濃縮した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２ｍｉｎ撹拌した後、シクロプロパンカルボニルクロリド（２００μｌ、２．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を反応液に滴下した。氷浴を室温に温めながら、反応混合物を窒素下で撹拌した。２ｈ後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で、次いで１：１＝水：飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製し、所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、層を分離し、有機層を更に処理（Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、及び真空濃縮）して、表題化合物（３５０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９３．０、３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ｅ）６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と、インドール−６−ボロン酸（２２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（１８ｍｇ、３３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７１】
【０３８６】
３−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３８７】
【化７９】
2013537233.tif 000080
【０３８８】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２１ｍｇ、３３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７２】
【０３８９】
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３９０】
【化８０】
2013537233.tif 000081
【０３９１】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で５ｈ撹拌した。５−ブロモ−１Ｈ−インドリン（６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグに通した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５〜４０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３４ｍｇ、３１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７３】
【０３９２】
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３９３】
【化８１】
2013537233.tif 000082
【０３９４】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１１０℃で４ｈ撹拌した。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（３８ｍｇ、３３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７４】
【０３９５】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０３９６】
【化８２】
2013537233.tif 000083
【０３９７】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１１０℃で４ｈ撹拌した。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（６０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７５】
【０３９８】
５−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０３９９】
【化８３】
2013537233.tif 000084
【０４００】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で５ｈ撹拌した。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（６０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、６６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７６】
【０４０１】
５−［４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニリル］−１Ｈ−テトラゾール
【０４０２】
【化８４】
2013537233.tif 000085
【０４０３】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、３−（テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜２５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物（４６ｍｇ、３９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７７】
【０４０４】
６−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０４０５】
【化８５】
2013537233.tif 000086
【０４０６】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で７２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（２５ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７８】
【０４０７】
５−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０４０８】
【化８６】
2013537233.tif 000087
【０４０９】
ａ）１，１−ジメチルエチル３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−アゼチジンカルボキシラート
Ｎ’−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−アゼチジンカルボキシラート（７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合し、窒素でパージし、１００℃で１ｈ撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が約８０％完了していることが示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１００ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９３．０、３９４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
ｂ）５−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
１，１−ジメチルエチル３−｛［３−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−アゼチジンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を含む１０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温で２ｈ撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。反応液に、ＤＩＰＥＡ（２７０μｌ、１．５５ｍｍｏｌ）、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド（５５μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物をゆっくりと室温に温めた。２ｈ後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製して表題化合物（１４０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６１．０、３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ｃ）５−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（２５ｍｇ、２２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７９】
【０４１２】
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０４１３】
【化８７】
2013537233.tif 000088
【０４１４】
実施例７８ｃに記載の方法でインドール−６−ボロン酸（１．１８１ｅｑ）を用いて表題化合物（３３ｍｇ、７９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８０】
【０４１５】
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
【０４１６】
【化８８】
2013537233.tif 000089
【０４１７】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１２０ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で１ｈ撹拌した。６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（８０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（２０ｍｇ、１６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８１】
【０４１８】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４１９】
【化８９】
2013537233.tif 000090
【０４２０】
３−（４−ブロモフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ｍ−トリルボロン酸（４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（８０ｍｇ、７８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８２】
【０４２１】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４２２】
【化９０】
2013537233.tif 000091
【０４２３】
実施例８１ａに記載の方法でｐ−トリルボロン酸（１．１０４ｅｑ）を用いて表題化合物（７３ｍｇ、７１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８３】
【０４２４】
３−（３’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４２５】
【化９１】
2013537233.tif 000092
【０４２６】
実施例８１ａに記載の方法で２−（３−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１０１ｅｑ）を用いて表題化合物（６０ｍｇ、５５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８４】
【０４２７】
３−（４’−クロロ−４−ビフェニリル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４２８】
【化９２】
2013537233.tif 000093
【０４２９】
実施例８１ａに記載の方法で２−（４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて表題化合物（６８ｍｇ、６３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８５】
【０４３０】
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール
【０４３１】
【化９３】
2013537233.tif 000094
【０４３２】
ａ）１，１−ジメチルエチル３−｛［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−アゼチジンカルボキシラート
４−ブロモ−２−フルオロベンゾヒドラジド（２００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２００μｌ、１．４９４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣にＮ−Ｂｏｃ−４−メチルアミンアゼチジン（１３８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（１２０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１１．１、４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ｂ）３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１，１−ジメチルエチル３−｛［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］メチル｝−１−アゼチジンカルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４００μｌ、５．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で２ｈ撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２００μｌ、１．１４５ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（３０μｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加え、反応液をゆっくりと室温に温めた。１ｈ後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１：１＝水：飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗表題化合物（９０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３７９．２、３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ｃ）６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−インドール
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と、インドール−６−ボロン酸（４０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で１ｈで撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグを通して濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜６５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％アンモニア）で精製して表題化合物（１８ｍｇ、１８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８６】
【０４３５】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４３６】
【化９４】
2013537233.tif 000095
【０４３７】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と、［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸（５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（７０ｍｇ、６０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８７】
【０４３８】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−３’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４３９】
【化９５】
2013537233.tif 000096
【０４４０】
実施例８６ａに記載の方法で［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸（１．１５１ｅｑ）を用いて表題化合物（６８ｍｇ、５９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８８】
【０４４１】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ビフェニロール
【０４４２】
【化９６】
2013537233.tif 000097
【０４４３】
実施例８１ａに記載の方法で３−ヒドロキシフェンリボロン酸（１．０８８ｅｑ）を用いて表題化合物（５１ｍｇ、４９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８９】
【０４４４】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビフェニロール
【０４４５】
【化９７】
2013537233.tif 000098
【０４４６】
実施例８１ａに記載の方法で４−ヒドロキシフェンリボロン酸（１．０８８ｅｑ）を用いて表題化合物（４５ｍｇ、４４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９０】
【０４４７】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４４８】
【化９８】
2013537233.tif 000099
【０４４９】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して表題化合物（６５ｍｇ、５４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９１】
【０４５０】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４５１】
【化９９】
2013537233.tif 000100
【０４５２】
実施例９０ａに記載の方法で３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１．１３２ｅｑ）を用いて表題化合物（７１ｍｇ、５９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９２】
【０４５３】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３，４’−ジフルオロ−３’−（メチル）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４５４】
【化１００】
2013537233.tif 000101
【０４５５】
実施例９０ａに記載の方法で４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（１．１５ｅｑ）を用いて表題化合物（４６ｍｇ、４３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９３】
【０４５６】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３，４’−ジフルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４５７】
【化１０１】
2013537233.tif 000102
【０４５８】
実施例９０ａに記載の方法で４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１．１５７ｅｑ）を用いて表題化合物（５４ｍｇ、４８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９４】
【０４５９】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４６０】
【化１０２】
2013537233.tif 000103
【０４６１】
実施例９０ａに記載の方法で２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１．１５７ｅｑ）を用いて表題化合物（５５ｍｇ、４９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９５】
【０４６２】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４６３】
【化１０３】
2013537233.tif 000104
【０４６４】
実施例９０ａに記載の方法で３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１．１５７ｅｑ）を用いて表題化合物（４２ｍｇ、３８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９６】
【０４６５】
６−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン
【０４６６】
【化１０４】
2013537233.tif 000105
【０４６７】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグを通して濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％アンモニア）で精製して、表題化合物（２９ｍｇ、２３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９７】
【０４６８】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（２’，３−ジフルオロ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４６９】
【化１０５】
2013537233.tif 000106
【０４７０】
実施例９０ａに記載の方法で２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（１．１５ｅｑ）を用いて表題化合物（５１ｍｇ、４８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９８】
【０４７１】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４’−メチル−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４７２】
【化１０６】
2013537233.tif 000107
【０４７３】
実施例９０ａに記載の方法で３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（１．０６６ｅｑ）を用いて表題化合物（４６ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９９】
【０４７４】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−［３−フルオロ−３’−メチル−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４７５】
【化１０７】
2013537233.tif 000108
【０４７６】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と、３−メチル−４−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１：１＝水：飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を回収し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、３３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１００】
【０４７７】
３−［３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４７８】
【化１０８】
2013537233.tif 000109
【０４７９】
実施例９９ａに記載の方法で４−メトキシル−３−クロロフェニルボロン酸（１．０１４ｅｑ）を用いて表題化合物（５６ｍｇ、４６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０１】
【０４８０】
７−［４−（４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン
【０４８１】
【化１０９】
2013537233.tif 000110
【０４８２】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（米国特許公開第２００７／１４９５１３（Ａ１）号明細書；７５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグを通して濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（２〜４０％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％アンモニア）で精製して、表題化合物（２８ｍｇ、２５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０２】
【０４８３】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’，４−ジフルオロ−３−ビフェニロール
【０４８４】
【化１１０】
2013537233.tif 000111
【０４８５】
実施例９９ａに記載の方法で３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニルボロン酸（１．１３５ｅｑ）を用いて表題化合物（２３ｍｇ、２１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０３】
【０４８６】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−（メチルオキシ）−３−ビフェニロール
【０４８７】
【化１１１】
2013537233.tif 000112
【０４８８】
実施例９９ａに記載の方法で２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０２２ｅｑ）を用いて表題化合物（３０ｍｇ、２６％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０４】
【０４８９】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【０４９０】
【化１１２】
2013537233.tif 000113
【０４９１】
実施例９９ａに記載の方法で４−シアノフェニルボロン酸（１．０７１ｅｑ）を用いて表題化合物（５７ｍｇ、５４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０５】
【０４９２】
４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４９３】
【化１１３】
2013537233.tif 000114
【０４９４】
実施例９９ａに記載の方法で４−フルオロフェニルボロン酸（１．１２４ｅｑ）を用いて表題化合物（５７ｍｇ、５４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０６】
【０４９５】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ビフェニルアミン
【０４９６】
【化１１４】
2013537233.tif 000115
【０４９７】
実施例９９ａに記載の方法で４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（１．０７３ｅｑ）を用いて表題化合物（６３ｍｇ、５７％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０７】
【０４９８】
７−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン
【０４９９】
【化１１５】
2013537233.tif 000116
【０５００】
実施例９９ａに記載の方法で７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１．０７９ｅｑ）を用いて表題化合物（５６ｍｇ、５０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０８】
【０５０１】
３−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］キノリン
【０５０２】
【化１１６】
2013537233.tif 000117
【０５０３】
実施例９９ａに記載の方法で３−キノリンボロン酸（１．１３７ｅｑ）を用いて表題化合物（５４ｍｇ、４８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０９】
【０５０４】
４’−（４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３’−フルオロ−４−メチル−３−ビフェニロール
【０５０５】
【化１１７】
2013537233.tif 000118
【０５０６】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン層を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（商標）及びＮａ２ＳＯ４のプラグで濾過した。合わせた１，４−ジオキサン層を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＣＨ３ＣＮ／水及び０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
生物学的アッセイ
ＦＡＳアッセイ
以下の２つのアッセイのいずれかを用いてＦＡＳ活性を測定した。
【０５０８】
アッセイ１：
ＦＡＳアッセイをクエンチした後の残留ＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいてＦＡＳ活性の阻害を測定することができる。このアッセイは、１０μｌのエンドポイントアッセイとして３８４ウェルフォーマットで行われ、反応液は２０μＭ  マロニル−ＣｏＡ、２μＭ  アセチルＣｏＡ、３０μＭ  ＮＡＤＰＨ、及び４０ｎＭ  ＦＡＳを５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）中に含む。アッセイは、化合物を含むＤＭＳＯ溶液１００ｎＬを予め分注した低容量アッセイ用ブラックプレート（グライナー社製、７８４０７６）に５μｌのマロニル−ＣｏＡ溶液、次いで酵素溶液（アセチルＣｏＡ及びＮＡＤＰＨを含む）を順に分注して行う。反応液を周囲温度で６０分間インキュベートした後、９０μＭ  レサズリン、０．３ＩＵ／ｍｌ  ジアホラーゼを含む５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）で構成される現像液５μｌでクエンチする。現像された反応液を、モレキュラーデバイス社製Ａｎａｌｙｓｔ又はＡｃｑｕｅｓｔ（又は同等な）プレートリーダー上で５３０ｎｍの励起波長フィルター、５８０ｎｍの発光フィルター、及び５６１ｎｍの二色性フィルターを用いて読み取る。被験化合物は、濃度１０ｍＭの純粋な（ｎｅａｔ）ＤＭＳＯ中に調製する。阻害曲線を得るために、化合物を３倍の段階希釈で希釈し、１１の濃度（例えば２５μＭ〜０．４２ｎＭ）で試験した。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ及びＸＬｆｉｔを用いて曲線を分析し、結果をｐＩＣ５０値で表した。
【０５０９】
アッセイ２：
チオ反応性クマリン色素を用いたＣｏＡ生成物の検出に基づいてＦＡＳ阻害を定量することもできる。このアッセイは、１０μｌのエンドポイントアッセイとして３８４ウェルフォーマットで行われ、反応液には、２０μＭ  マロニル−ＣｏＡと、２０μＭ  アセチルＣｏＡと、４０μＭ  ＮＡＤＰＨと、２ｎＭ  ＦＡＳとを含む５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）及び０．０４％Ｔｗｅｅｎ−２０が含まれる。アッセイは、化合物を含むＤＭＳＯ溶液１００ｎｌを予め分注した低用量アッセイ用ブラックプレート（グライナー社製、７８４０７６）に酵素溶液５μｌを添加することにより行われる。３０分後、５μＬの基質を添加し、反応液を周囲温度で更に６０分間インキュベートする。その後、５０μＭ  ＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ；チオ反応性色素）を含む１０μｌの６Ｍグアニジン−ＨＣｌで反応をクエンチし、３０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社製）又は同等のプレートリーダー上で、３８０ｎｍの励起波長フィルター及び４８６ｎｍの発光フィルターを用いてプレートを読み取る。データの当てはめ及び化合物の製造は前述したように行う。
【０５１０】
生物学的データ
本発明の例示化合物（実施例１〜１０９）を上記のアッセイに従って試験し、ＦＡＳの阻害剤であることを見出した。ＩＣ５０値は約１〜約２，０００ｎＭであり、好ましい化合物のＩＣ５０値は約１〜約１００ｎＭであった。以下に記載する化合物を、本明細書に記載のアッセイに全般的に従って試験した。各化合物のＩＣ５０は、少なくとも１回の実験又は複数の実験の平均のいずれかである。
実施例９８：２００ｎＭ
実施例９６：６３１ｎＭ
実施例８７：６３ｎＭ
実施例７３：２５１ｎＭ
実施例６７：１３ｎＭ
実施例５４：６０２ｎＭ
実施例４１：１５２４ｎＭ
実施例３４：２３ｎＭ
実施例２６：１９０ｎＭ
実施例１５：５９６ｎＭ
実施例１１：４０ｎＭ
実施例５：７５２ｎＭ
【０５１１】
脂質生合成アッセイ
培養された一次ヒト前脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社製、カタログ番号ＡＳＣ０６２８０１）を、０．２％ゼラチン（シグマ社製、カタログ番号Ｇ−６６５０）を含み且つ１０％熱失活ウシ胎児血清（インビトロジェン社製、カタログ番号１６０００−０４４）が添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（インビトロジェン社製、カタログ番号１１３３０−０３２）でコーティングされた９６ウェルプレート（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ）製、カタログ番号３５９８）にコンフルエンス（３×１０４細胞／ウェル）にプレーティングした。翌日（１日目）、播種培地を、１０％熱失活ウシ胎児血清と、２００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（シグマ社製、カタログ番号Ｉ−５８７９）と、２０ｎＭ  デキサメタゾン（シグマ社製、カタログ番号Ｄ−８８９３）と、２０ｎＭ  ＧＷ１９２９（シグマ社製、カタログ番号Ｇ５６６８）と、２０ｎＭ  インスリン（インビトロジェン社製、カタログ番号０３−０１１０ＳＡ）とが添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で構成される分化培地に換えることで細胞分化を誘導した。７日目に、分化培地を、１０％熱失活血清と２０ｎＭ  インスリンとが添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２で構成されるリフィード（ｒｅ−ｆｅｅｄ）培地に換える。この時点で、この培地に適切な濃度の被験化合物及び対照を添加する。１２日目に、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（シグマ社製、カタログ番号ＴＲ０１００）を用いて細胞トリグリセリドの相対量を評価する。リフィード培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（インビトロジェン社製、カタログ番号１４１９０−１４４）で洗浄し、キット製造業者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液Ａ及びＢを０．０１％ジギトニン（シグマ社製、カタログ番号Ｄ−５６２８）と混合し、細胞に添加し、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。吸収を５４０ｎｍで読み取る。以下の式を用いてデータを最初に正規化する：１００＊（（ＵＮＫ−対照１）／（対照２−対照１））、式中、対照１は０％反応対照のＲｏｂｕｓｔ  Ｍｅａｎであり、対照２は１００％反応対照のＲｏｂｕｓｔ  Ｍｅａｎである。化合物の複数の希釈物を試験する場合、以下の式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ及び外れ値に重みを加えるためのＩＲＬＳ（Iterative Re-weighted Least Squares）アルゴリズム（Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley）を用い、４パラメーターの曲線の当てはめを用いた曲線からｐＸＣ５０を計算する。
【国際調査報告】
2013537233.tif 000122
2013537233.tif 000123