(57)【要約】  本発明は、選択されたイミダゾールまたはオキサゾールＦＡＡＨ阻害剤および第二の活性剤を含む、ＦＡＡＨ阻害剤および第二の活性化を含むＦＡＡＨ媒介病、障害または疾患の治療で有用な組成物に向けられる。該組成物は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症、ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含めた広い範囲の病気、障害または疾患の治療で有用であろう。もう１つの局面において、本明細書中に開示された発明は、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛の治療で有用な組成物に向けられ、該組成物はエトリコキシブを含む。
2013518110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013518110.tif 000273
［式中、
ＸはＳまたはＳＯであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ１
よりなる群から選択され、ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく；およびここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｋ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｍ）ハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４、
（ｑ）アリール、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ここに、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ここに、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、および
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｐ）および（ｑ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
但し、選択（ｑ）での置換基はオキソまたは＝Ｓ以外であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、あるいは
Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１５およびＲ１６、またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０は一緒に連結して、それらが結合している窒素と一緒に環を形成し、４ないし７の原子の５員の複素環が形成され、該環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含有し、該環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、および
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｈ）ハロ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、および
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ３は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
ここに、アリールは単環または二環芳香族環系としてのものであり；およびＨＥＴ１、ＨＥＴ３、ＨＥＴ４およびＨＥＴ５は、各々、独立して、５ないし１０員の芳香族、部分的芳香族または非芳香族単環または二環、またはそのＮ−オキサイドであり、それはＯ、ＳおよびＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を含有し、および１ないし２のオキソ基で置換されていてもよい］
のＦＡＡＨ阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、
または式ＩＩ：
【化２】
2013518110.tif 000274
［式中、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ１は：
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ１
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、
【化３】
2013518110.tif 000275
で置換されており、
ここに、Ｒ５は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）ハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）ＨＥＴ２、
（ｎ）アリール、
（ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであるが、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であるが、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、および
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｍ）および（ｍ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（９）−ＮＨ２、
（１０）オキソ、
（１１）＝Ｓ
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ６およびＲ７、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１５およびＲ１６、またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、４ないし７の原子の５員の複素環が形成されるように一緒に連結され、該環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含有し、該環はハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−ＣＨ２−アリール、
（５）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（６）−Ｃ１−６アルキル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ４、および
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）および（３）は、各々、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ４は：
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ハロＣ１−４アルキル、
（３）Ｈ
よりなる群から選択され；および
ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３およびＨＥＴ４は、各々、独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２のオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１０員の芳香族、部分的芳香族または非芳香族の単環または二環である。
本局面内には、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、および
（９）オキサゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、（１）ないし（９）の選択は
【化４】
2013518110.tif 000276
で置換されており、
ここに、Ｒ５は、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは１または２であり、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ２、
（ｌ）アリール
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｋ）および（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
ここに、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい属がある。］
のＦＡＨＨ阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、
および：急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛；炎症によって引き起こされた疼痛、および神経因性疼痛、不安、摂食障害、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症性障害、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、催吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科的処置、腹部外科的処置、切開、口腔外科的処置および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導損傷、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳損傷、脳虚血症、外傷負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー応答、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意欠乏障害、および嘔吐および吐気を含めた胃腸病、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃−食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎、および刺激性腸症候群を治療するのに有用な第二の活性剤を含む医薬組成物。
【請求項２】
第二の活性剤が急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛に関連する疼痛、片頭痛予防、炎症によって引き起こされた疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、化学療法誘導末梢神経障害による疼痛、ＨＩＶ誘導末梢神経障害による疼痛、ヌオクレオシド逆転写酵素阻害剤誘導末梢神経障害による疼痛、痛性糖尿病性神経障害、線維筋痛症による疼痛、異痛症、痛覚過敏、内臓疼痛、歯痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科的処置、腹部外科的処置、切開、口腔外科的処置および背中疼痛、頭痛、片頭痛、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、摂食障害および肥満を治療するのに有用な請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該第二の活性剤が骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性疼痛、神経因性および侵害受容性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症、ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を治療するのに有用な請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
該第二の活性剤が炎症性疼痛、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛を治療するのに有用な請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
該第二の活性剤がエトリコキシブである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、および
（１０）オキサジアゾリル
よりなる群から選択され；
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは０、１または２であり、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
よりなる群から選択され、および
ここに、選択（ｋ）および（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される医薬組成物。
【請求項７】
請求項６記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（７）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、これらは置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、該置換基は、独立して、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、および
（ｅ）ハロ
よりなる群から選択され、
ここに、ＨＥＴ４は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ２が：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２アリール、
（４）−ＣＨ２ＨＥＴ３
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項９】
請求項８記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ２が：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２がハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載のＦＡＡＨの阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ３が：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ５
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉのものであり、ここに、
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル
よりなる群から選択され
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉａ：
【化５】
2013518110.tif 000277
［式中、
Ｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、および
（１０）オキサジアゾリル
よりなる群から選択され；
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、これらは
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは０、１または２であり
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
よりなる群から独立して選択され、
ここに、選択（ｋ）および（ｌ）は、各々、
（１）ハロ
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
および
Ｒ３は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ５
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］
のものである医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉａのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（７）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、
これらは置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは、独立して、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、および
（ｅ）ハロ
よりなる群から独立して選択され、
ここに、ＨＥＴ４は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル
（３）ピリジル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉａ：
【化６】
2013518110.tif 000278
［式中、
Ｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、これらは、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピラゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３は：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル
よりなる群から選択され
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい］
のものである医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載のＦＡＡＨ阻害剤が式Ｉａのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピラジニル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、および
（５）ピリダジニル
よりなる群から選択され、
ここに、（１）ないし（５）の選択は
【化７】
2013518110.tif 000279
で置換されており、
およびＲ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２、および
（ｅ）ハロ
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｄ）は：
（１）ハロ
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩのものであり、ここに、
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）、（３）、（４）および（５）は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩのものであり、ここに、
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）および（３）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩのものであり、ここに、
Ｒ３が：
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ４
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩのものであり、ここに、
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピリダジニル、
（５）ピラジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、各々、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化９】
2013518110.tif 000280
または
［式中、
Ｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、および
（９）オキサゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、（１）ないし（９）の選択は
【化１０】
2013518110.tif 000281
で置換されており、
およびＲ５は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは１または２であり、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）ＨＥＴ２、
（ｋ）アリール
よりなる群から選択され、および
ここに、選択（ｊ）および（ｋ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
ここに、Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいは、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）、（３）、（４）および（５）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３は：
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ４
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ４は：
（１）トリチウム化されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、および
（３）Ｈ
よりなる群から選択される］
のものである医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩａまたはＩＩｂのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、および
（５）ピリダジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）ないし（５）は
【化１１】
2013518110.tif 000282
で置換されており、
およびＲ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（ｄ）ＨＥＴ２
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｄ）は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、
Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）および（３）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピラジニル、および
（５）ピリダジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、各々、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３記載のＦＡＡＨ阻害剤が式ＩＩａまたはＩＩｂのものであり、ここに、
Ｒ１が：
（１）フェニル、および
（２）ピリジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は
【化１２】
2013518110.tif 000283
で置換されており、
および、Ｒ５が
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｄ）は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、
Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていてもよく、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）および（３）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）および（３）は、各々、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の組成物を投与することを含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛；炎症によって引き起こされた疼痛、および神経因性疼痛、不安、摂食障害、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症性障害、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、催吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科的処置、腹部外科的処置、切開、口腔外科的処置および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導損傷、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳損傷、脳虚血症、外傷負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー応答、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意欠乏障害、および嘔吐および吐気を含めた胃腸病、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃−食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎、および刺激性腸症候群から選択される病気を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１つの局面において、本明細書中で開示される発明は、疼痛および他のＦＡＡＨ媒介病、障害および疾患の治療で有用な組成物に向けられる。特に、本明細書で開示される発明は、選択されたＦＡＡＨ阻害剤および第二の活性剤を含む医薬組成物に向けられる。
【０００２】
もう１つの局面において、本明細書中で開示される発明は、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛の治療で有用な組成物に向けられ、該組成物はエトリコキシブを含む。
【０００３】
もう１つの局面において、本明細書中で開示される発明は、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛の治療で有用な組成物に向けられ、該組成物はエトリコキシブおよび選択されたＦＡＡＨ阻害剤を含む。
【０００４】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用の方法が本明細書中で開示される。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として本明細書中で開示される化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害が有益であって、および内因性脂肪酸アミドが増加する病気、障害または疾患の治療で有用である。
【背景技術】
【０００５】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、ＣＮＳ全体で（Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）、ならびに、例えば、膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤、および肝臓におけるように、末梢組織において（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２２０４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６）豊富に発現される酵素である。ＦＡＡＨは内因性シグナリング脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの一般的なクラスは、Ｎ−アシルエタノールアミド（ＮＡＥ）および脂肪酸第一級アミド（ＦＡＰＡ）を含む。ＮＡＥの例はアナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）を含む。ＦＡＰＡの例は９−Ｚ−オクタデセナミドまたはオレアミドを含む。（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２）。内因性シグナリング脂質の脂肪酸アミドファミリーのもう１つのクラスは、機能的な結果は未だ明瞭でないが、ＦＡＡＨの枯渇または阻害に際して上昇し、かつカルシウムチャネルの一過性受容体ポテンシャル（ＴＲＰ）ファミリーに作用するように見えることも示されているＮ−アシルタウリンである（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９，Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５）。脂肪酸アミドに加えて、ＦＡＡＨは、例えば、もう１つのエンドカンナビノイドである２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）のようなある種の脂肪酸エステルも加水分解することができる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。
【０００６】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミドおよび他の脂肪酸アミドのレベルの上昇に導くと期待される。脂肪酸アミドのこの増加は、侵害受容性閾値の増加に導く。かくして、ＦＡＡＨの阻害剤は疼痛の治療で有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００３，７，４６９−４７５）。そのような阻害剤は、例えば、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病、摂食障害、代謝障害、心血管障害、および炎症のような、脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体の変調剤を用いて治療することができる他の障害の治療で有用である（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００６，５８，３８９−４６２）。いくつかの実施態様において、ＦＡＡＨ阻害剤化合物は末梢に制限されるかもしれず、および例えば鬱病および不安のような神経障害に実質的に影響しないであろう。最後に、カンナビノイド受容体のアゴニズムは動物モデルにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を低下させることも示されている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６；およびＳｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６参照）。かくして、内因性カンナビノイド作動性脂肪酸アミド（例えば、アナンダミド）のレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症を効果的に治療し、またはその発生の危険性を低下させると期待される。
【０００７】
ＦＡＡＨの阻害は、部分的には、ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を通じて働いて、例えば、痙攣、神経毒性、痙性のような神経障害性および炎症性疾患における疼痛知覚を含めた多数の経路を調節し、および例えば、アトピー性湿疹および関節炎において炎症を低下させると考えられているパルミトイルエタノールアミドの上昇にも導く。（ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，６７，１５−１９；ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００５，７７：１６８５−１６９８．Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９：６６３−６７４；Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２．Ｒｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７  １７３：２１−３０）。かくして、ＦＡＡＨの阻害は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、糖尿病性神経障害、疱疹症後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症のような種々の疼痛および炎症疾患の治療で有用である。
【０００８】
また、例えば、ＯＥＡのようなある種の脂肪酸アミドは、ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を介して作用して、例えば、摂食および脂肪分解を含めた多様な生理学的プロセスを調節すると考えられている。これと合致して、ヒト脂肪組織はアナンダミドおよび２−アラキドニルグリセロールのようなエンドカンナビノイドに結合し、それを代謝することが示されている（Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，８８，１８８９−１８９７；およびＭａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０参照）。かくして、イン・ビボにおけるＦＡＡＨ活性の阻害は低下された体脂肪、体重、カロリー摂取、および肝臓トリグリセリドレベルに導く。しかしながら、ＰＰＡＲ−α、例えば、フィブレートを介して作用する抗高脂血症剤とは異なり、ＦＡＡＨ阻害剤は発疹、疲労、頭痛、勃起不全、および稀には、貧血、白血球減少症、血管性浮腫および肝炎のような有害な副作用を引き起こさない（例えば、Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１）。
【０００９】
多くの脂肪酸アミドは要求に応じて生産され、ＦＡＡＨによって迅速に分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系における、ならびに末梢組織および体液における脂肪酸アミドレベルの調節で必須の工程の１つであると考えられる。脂肪酸アミドの生物学的効果の広いアレイ（エンドカンナビノイドおよび非エンドカンナビノイドメカニズムの双方）と組み合わせたＦＡＡＨの広い分布は、ＦＡＡＨの阻害が多くの組織および体液中の脂肪酸アミドの改変されたレベルに導き、多くの異なる疾患を治療するのに有用であろうことを示唆する。ＦＡＡＨ阻害剤は内因性脂肪酸アミドのレベルを増加させる。ＦＡＡＨ阻害剤はエンドカンナビノイドの分解をブロックし、およびこれらの内因性物質の組織レベルを増加させる。ＦＡＡＨ阻害剤は、内因性カンナビノイドおよびまたはＦＡＡＨ酵素によって代謝されるいずれかの他の基質が関与する障害の予防および治療においてこの点で用いることができる。
【００１０】
種々の脂肪酸エタノールアミドは、重要かつ多様な生理学的機能を有する。その結果、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子は、ＦＡＡＨ基質の細胞および細胞外濃度の対応する選択的変調を可能とするであろう。生物学的に適合するＦＡＡＨ阻害剤は、ＦＡＡＨ酵素阻害が望まれるいずれかの臨床的適応症で治療剤として処方された場合に有効な医薬化合物となり得る。いくつかの具体例において、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性は優先的に阻害され得る。いくつかの具体例において、血液−脳−関門を実質的に横切るＦＡＡＨ阻害剤を用いて、末梢組織においてＦＡＡＨ活性を優先的に阻害することができる。いくつかの具体例において、末梢組織においてＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害剤は、中枢神経系においてＦＡＡＨ阻害の効果を最小化することができる。いくつかの具体例において、末梢組織においてＦＡＡＨ活性を阻害し、および中枢神経系においてＦＡＡＨ阻害を最小化するのが好まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６
【非特許文献２】Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２
【非特許文献３】Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２２０４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６
【非特許文献４】ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２
【非特許文献５】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９
【非特許文献６】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５
【非特許文献７】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０
【非特許文献８】Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８
【非特許文献９】Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７
【非特許文献１０】Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００３，７，４６９−４７５
【非特許文献１１】Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０
【非特許文献１２】Ｋｕｎｏｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００６，５８，３８９−４６２
【非特許文献１３】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６
【非特許文献１４】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６
【非特許文献１５】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，６７，１５−１９
【非特許文献１６】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００５，７７：１６８５−１６９８
【非特許文献１７】Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９：６６３−６７４
【非特許文献１８】Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２
【非特許文献１９】Ｒｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７  １７３：２１−３０
【非特許文献２０】Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，８８，１８８９−１８９７
【非特許文献２１】Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０
【非特許文献２２】Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、選択されたＦＡＡＨ阻害剤および第二の活性剤を含むＦＡＡＨ媒介病、障害または疾患の治療で有用な組成物に向けられる。該組成物は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、糖尿病性神経障害、疱疹症後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症、ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含めた広い範囲の病気、障害または疾患の治療で有用であろう。
【００１３】
もう１つの局面において、本明細書中に開示された発明は、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛の治療で有用な組成物に向けられ、該組成物はエトリコキシブを含む。
【００１４】
もう１つの局面において、当該発明はこれらの組成物を用いる方法に向けられる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】３つの異なる用量比率（３：１、１：１、０．１：１）にてＦＡＡＨ阻害剤化合物Ａと共投与されたエトリコキシブの鎮痛効果のアイソボログラムを記載する。実線は鎮痛効果の相加性に関連する予測された線である。
【００１６】
凡例：用量比率（エトリコキシブ：化合物Ａ）▲＝３：１、■＝１：１、●＝０．３：１。（Ｚｍｉｘはいずれの比率についてもＺａｄｄから統計的に有意ではない（Ｐ．０．０５））。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１つの局面において、当該発明は：
以下で定義される式Ｉ：
【化１】
2013518110.tif 000003
【００１８】
のＦＡＡＨ阻害性化合物、または以下に定義される式ＩＩ：
【化２】
2013518110.tif 000004
【００１９】
のＦＡＡＨ阻害性化合物、および剤のような第二の活性剤を含む医薬組成物に向けられる。
【００２０】
本局面内では、該第二の活性剤が疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛；炎症（例えば、関節炎、骨関節炎、脊椎炎、慢性関節リウマチ、クローン病および刺激性腸症候群）によって引き起こされた疼痛、神経因性疼痛）、不安、摂食障害（例えば、食欲不振、過食症）、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症障害（アレルギー、呼吸器系炎症、皮膚の炎症および胃腸炎症）、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、嘔吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯疼痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛（例えば、整形外科手術、婦人科外科手術、腹部外科手術、切開、口腔外科手術に関連）および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導傷害、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳傷害、大脳虚血症、外傷負傷（例えば、脳負傷）、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー反応、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌（腫瘍成長）、化学療法合併症、窒息、注意集中障害、ならびに吐気および嘔吐、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃−食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および刺激性腸症候群（ＩＢＳ）を含めた胃腸病を治療するのに有用である属がある。
【００２１】
当該発明は、式ＩまたはＩＩによる化合物および第二の活性剤を含む組成物を投与することを含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛；炎症によって引き起こされた疼痛、および神経因性疼痛、不安、摂食障害、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症障害、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、嘔吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯疼痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科手術、腹部外科手術、切開、口腔外科手術および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導傷害、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳傷害、大脳虚血症、外傷負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー反応、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意集中障害、ならびに吐気および嘔吐、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃−食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎、および刺激性腸症候群を含めた胃腸病から選択される病気を治療する方法にも向けられる。
【００２２】
この属内で、第二の活性剤が骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性疼痛、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛、糖尿病性神経障害、疱疹症後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療するのに有用な亜属がある。
【００２３】
この亜属内には、第二の活性剤が炎症性疼痛、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛を治療するのに有用なクラスがある。
【００２４】
このクラス内には、第二の活性剤がエトリシキブであるサブクラスがある。
【００２５】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は広い範囲の障害の治療で有用である。該障害の中には：疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛；炎症（例えば、関節炎、骨関節炎、脊椎炎、慢性関節リウマチ、クローン病および刺激性腸症候群）によって引き起こされた疼痛、視床痛症候群、および神経因性疼痛）、不安、摂食障害（例えば、食欲不振、過食症）、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症障害（アレルギー、呼吸器系炎症、皮膚の炎症および胃腸炎症）、喘息、クローン病、および炎症性腸病がある。治療することができる他の障害は、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、嘔吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯疼痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛（例えば、整形外科手術、婦人科外科手術、腹部外科手術、切開、口腔外科手術に関連）および背中疼痛を含む。
【００２６】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は広い範囲の障害の治療および／または予防で有用であると期待される。これらのＦＡＡＨ阻害剤は１以上のそのような障害の１以上の兆候を低下させると期待される。
【００２７】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、例えば、癲癇および癲癇型誘導傷害、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳傷害、大脳虚血症、外傷負傷（例えば、脳負傷）、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー反応、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌（腫瘍成長）、化学療法合併症、窒息、注意集中障害、ならびに吐気および嘔吐、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃−食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を予防および／または治療することができる。ＦＡＡＨ阻害剤を用いて、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、筋痙攣に通常関連する障害、腹部疼痛、腹部膨満、便秘、および下痢を治療することもできる。便秘および下痢の双方が起こる３つの主なタイプのＩＢＳ：便秘型（ＩＢＳ−Ｃ）、下痢型（ＩＢＳ−Ｄ）および交替型（ＩＢＳ−Ａ）がある。
【００２８】
緑内障および目の障害
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、緑内障および目高血圧によって特徴付けられる他の障害を予防および／または治療することができる。
【００２９】
睡眠障害
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、寝入るおよび／または寝たままでいる、および／または不快な睡眠がもたらされる対象の能力に悪影響する睡眠障害を予防し、および／または治療することができる。用語「睡眠障害」は不眠症、夜驚症、歯ぎしり、夢遊病、睡眠時無呼吸、脚不穏症候群、不快な睡眠、季節的情動障害、概日リズム調整障害等を含む。
【００３０】
不眠症は、典型的には、対象が寝入るのに３０分を超えて必要とする睡眠開始不眠症；および対象が、予測される睡眠時間、または例えば、睡眠に戻ることができない所望の目覚め時間前の覚醒の間に３０分を超えて消費する睡眠維持不眠症に分類される。睡眠障害は睡眠時無呼吸のような内因性障害、および挙動または外部環境因子に関連する障害の双方を含む。睡眠障害は、例えば、時差；夜の、延長された、または不規則な仕事のシフト等による、新しい概日リズムに調整するにおける対象の困難性を含む。睡眠障害は、他の障害、病気または負傷を有する対象において、あるいは他の投薬で治療している対象においても起こり得るが、そこでは、対象は、結果として、寝入るおよび／または寝たままでいる困難性を有し、あるいは不快な睡眠を経験する。例えば、開示された方法は、化学療法を受ける結果として、あるいは負傷の結果として、あるいはストレス、または鬱病、不安等のような気分障害の結果として睡眠困難を有する対象において睡眠を誘導するのに有用である。
【００３１】
睡眠障害は、睡眠障害として当業者によって認識される疾患−例えば、当該分野で公知の疾患、あるいは睡眠障害であると提案されている、あるいは睡眠障害であることが発見された疾患を含む。例えば、Ｔｈｏｒｐｙ．ＭＪ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  １９９７；およびＪＣＤ  ＣＭ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｈｙａｔｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ参照。
【００３２】
睡眠障害は、一般には、睡眠不全、例えば、内因性、外因性、および概日リズム障害；錯睡眠、例えば、覚醒、睡眠−覚醒移転、および迅速な目の運動（ＲＥＭ）関連障害、および他の錯睡眠；精神的、神経学的および脂性医学的障害に関連する障害；および他の睡眠障害に分類することができる。
【００３３】
内因性睡眠障害は、例えば、心理生理学的不眠症、睡眠状態錯覚、特発性睡眠障害、ナルコレプシー、再発性過剰睡眠、特発性過剰睡眠、外傷後過剰睡眠、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期的四肢運動障害、脚不穏症候群等を含む。
【００３４】
外因性睡眠障害は、例えば、不適切な睡眠衛生、環境的睡眠障害、高地不眠症、調整睡眠障害、不十分睡眠症候群、制限設定睡眠障害、睡眠−アプシロンセット（ｕｐｓｉｌｏｎｎｓｅｔ）関連障害、食物アレルギー不眠症、夜間摂食（飲酒）症候群、催眠依存性睡眠障害、スティイヌレイユ（ｓｔｉｉｎｕｌａｉｕ）依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、トキシン誘導睡眠障害等を含む。
【００３５】
概日リズム睡眠障害は、例えば、時間帯変化（時差）症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則睡眠−覚醒パターン、遅延睡眠相症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠−覚醒障害等を含む。
【００３６】
覚醒睡眠障害は、例えば、錯乱性覚醒、夢遊病、夜驚症等を含む。
【００３７】
睡眠−覚醒転移障害は、例えば、リズム運動障害、睡眠開始、寝言、夜間下肢こむら返り等を含む。
【００３８】
ＲＥＭ関連睡眠障害は、例えば、悪夢、睡眠麻痺、損なわれた睡眠関連ペニス勃起、睡眠関連苦痛勃起、ＲＥＭ睡眠関連洞停止、ＲＥＭ睡眠挙動障害等を含む。
【００３９】
他の錯睡眠は、例えば、睡眠時歯ぎしり、睡眠夜尿症、睡眠関連異常嚥下症候群、夜間発作性ジストニア、原因不明夜間突然死症候群、原発性いびき、幼児性睡眠時無呼吸、先天性中枢性低換気症候群、幼児性突然死症候群、良性新生児睡眠ミオクローヌス等を含む。「睡眠障害」は、他の医学的障害、病気または負傷を有する対象において、または他の投薬または医学的処置で治療されている対象においても起こり得るが、そこでは、対象は結果として寝入りおよび／または睡眠継続困難を有し、または不快な睡眠を経験し、例えば、対象は睡眠遮断を経験する。例えば、いくらかの対象は、他の疾患についての医学的処置、例えば、化学療法または外科的処置を受けた後に、あるいは物理的負傷の疼痛または他の効果の結果として睡眠困難を有する。
【００４０】
ある種の医学的障害、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、精神的または神経学的障害、例えば、不安は睡眠障害コンポーネント、例えば、睡眠遮断を有し得るのは当該分野でよく知られている。かくして、睡眠障害の治療は、他の障害、例えば、ＣＮＳ障害の睡眠障害コンポーネントの治療も含む。さらに、ＣＮＳ障害の睡眠障害コンポーネントは、該障害に関連する他の兆候を緩和する有益な効果を有することもできる。例えば、睡眠遮断とカップリングされた不安を経験しているいくらかの対象において、睡眠遮断コンポーネントの治療は不安コンポーネントも治療する。かくして、本発明はそのような医学的障害を治療する方法も含む。
【００４１】
精神的障害に関連する睡眠障害は精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害、依存症等を含む。具体的な精神障害は、例えば、鬱病、強迫障害、情動的神経病／障害、鬱病神経病／障害、不安神経病、気分変調性障害、挙動障害、気分障害、統合失調症、躁鬱病、精神錯乱、アルコール依存症等を含む。
【００４２】
神経学的障害に関連する睡眠障害は、例えば、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇重積、睡眠関連頭痛等を含む。他の医学的障害に関連する睡眠障害は、例えば、睡眠病、夜間心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道反射、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候群等を含む。
【００４３】
いくつかの状況においては、睡眠障害は疼痛、例えば、脚不穏症候群に関連する神経因性疼痛；片頭痛；痛覚過敏、灼熱痛および異痛症のような疼痛に対する増強されたまたは過剰な感度；急性疼痛；尻疼痛；非典型的顔面疼痛；神経因性疼痛；背中疼痛；複合性局所疼痛症候群１および１１；関節疼痛；スポーツ負傷疼痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；労働疼痛；癌疼痛；化学療法後疼痛；発作後疼痛、手術後疼痛；神経痛；刺激性腸症候群、片頭痛および狭心症を含めた内臓疼痛に関連する疾患等にも関連している。
【００４４】
他の睡眠障害は、例えば、短時間睡眠者、長時間睡眠者、覚醒下性症候群、断片的ミオクローヌス、睡眠多汗症、月経関連睡眠障害、妊娠関連睡眠障害、恐ろしい入眠時幻覚、睡眠関連神経原性頻呼吸、睡眠関連喉頭痙攣、睡眠窒息症候群等を含む。
【００４５】
不眠症は、典型的には、対象が寝入るのに３０分を超えて必要とする睡眠開始不眠症；および対象が、予測される睡眠時間、または例えば、睡眠に戻ることができない所望の目覚め時間前の覚醒の間に３０分を超えて消費する睡眠維持不眠症に分類される。開示された化合物のいくつかは、睡眠開始および睡眠維持不眠症、概日リズム調整障害に由来する不眠症またはＣＮＳ障害に由来する不眠症を治療するのに有効である。１つの実施態様において、対象は概日リズム調整障害について治療される。もう１つの実施態様において、対象は気分障害に由来する不眠症について治療される。他の実施態様において、対象は睡眠時無呼吸、夢遊病、夜驚症、脚不穏症候群、睡眠開始不眠症、および睡眠維持不眠症について治療される。他の実施態様において、対象は睡眠開始不眠症または睡眠維持不眠症について治療される。
【００４６】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、睡眠を誘導し、延長し、および／または増強させるのに用いることができる。これは睡眠障害、すなわち、いくつかの内的または外的因子、例えば、疼痛、ストレスまたは不安、刺激剤または抗鬱剤の誤用、またはライフスタイルの一時的乱れにより満足な睡眠を達成する困難性の治療を含むことができ、それは睡眠の特に有益な期間を達成するユーザーの一部に対する選択的希望を含むことができる。そのような希望は、例えば、個人が十分覚醒しており、かつリフレッシュされるのを望む、翌日または近い将来における重要な事象の予測で起こり得る。
【００４７】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は以下の目標のいずれかを達成するのを助けることができる：寝入ること、特に、段階１の睡眠；眠っていること；よく寝ていること；リフレッシュされた寝覚め；アラームでの目覚め；段階１の睡眠へのより速い開始；睡眠時間の持続の増大；目覚めの数および持続の減少；睡眠の合計持続の増加；よく眠る確率の増加；不眠症、特に、慢性または温和な−中程度の不眠症の低下；睡眠時間の間における乱れの減少；および睡眠の質の改良。これらの目標を満足することは、いずれかの標準的、または公知の主観的または客観的尺度、例えば、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａスケール、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠の記録またはアクチメトリーによって決定することができる。
【００４８】
改良された睡眠は、覚醒を維持し；警戒を維持し；リフレッシュされたのを維持し；および翌日をうまく過ごすのを助けることができる。
【００４９】
リフレッシュ性および睡眠の質の程度はＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の朝記録によって決定してよく、リフレッシュ性または睡眠の質の最高の程度は１として表され、最低は５として表される。従って、リフレッシュ性または睡眠の質のパーセント増加は、平均のリフレッシュ性または睡眠の質の増加によってこの関連では測定される。
【００５０】
極端な警戒態勢、非常な警戒態勢または警戒態勢を感じる応答は、例えば、Ｋｒｏｌｉｎｓｋａの９点スケールによって決定することができる。睡眠パラメーターの他の尺度は睡眠乱れ指標（ＳＤＩ）および睡眠開始までの時間（ＴＴＳＯ）を含み、共に、アクチメトリーによって測定することができる。
【００５１】
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は睡眠障害の治療で現在用いられている治療剤、例えば、アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ））、アマンタジン（シメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、バクロフェン（リオレザール（Ｌｉｏｒｅｓａｌ））、ベプリジル（バスコール（Ｖａｓｃｏｒ））、カリソプロドール（ソーマ（Ｓｏｍａ））、クロナゼパム（クロノピン（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ））、ジアゼパム（バリウム（Ｖａｌｉｕｍ））、ジフェンヒドラミン（ソミネックス（Ｓｏｍｉｎｅｘ）、ニトイ（Ｎｙｔｏｉ））、ドキシルアミピー（ユニソム（Ｕｎｉｓｏｍ））、エスタゾラム（プロソニ（ＰｒｏＳｏｎｉ））、フルラゼパム（ダルマン（Ｄａｌｍａｎｅ））、ガバペンチン、ロラゼパム（アチバン（Ａｔｉｖａｎ））、レボドオパカルブイドパ（シノメット（Ｓｉｎｏｍｅｔ））、メラトニン、メチルフェニデート（リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ））、モダンフィニル（プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ））、ぺモリン（シラート（Ｃｙｌｅｒｔ））、ペルゴリド、プラミペキソール、プロニートリアジン（フェネルガン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ））、クアゼパム（ドラル（Ｄｏｒａｌ））、リマンタジン（フルマジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ））、シブトキサムイエ（メリジア（Ｍｅｒｉｄｉａ））、ナトリウムオキシベート、合成統合型エストロゲン（セネスチン（Ｃｅｎｅｓｔｉｎ））、テマゼパム（レストリル（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ））、トリアゾラム（ハルシオン（Ｈａｌｃｉｏｎ））、ザレプロン（ソナタ（Ｓｏｎａｔａ））、およびゾルピデム（アルンビエン（Ａｒｎｂｉｅｎ））、と組み合わせて用いることができる。
【００５２】
肥満関連障害
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、肥満を治療し、および／または体重（または脂肪）を低下させ、または制御し、または肥満、または食物、エタノールおよび他の食欲促進物質の過剰な消費に関連する他の食欲関連障害を予防し、および／または治療することができる。当該化合物を用いて、脂肪代謝を変調し、体脂肪を（例えば、脂肪利用の増大を介して）低下させ、または食欲を（例えば、満腹の誘導を介して）低下させ（または抑制する）ことができる。肥満は体脂肪が過剰である疾患である。多くの場合には、もし個人が３０ｋｇ／ｎｒよりも大きな、またはそれと同等の体質量指標（ＢＭＡ）を有するならば、あるいはもし個人が少なくとも１つの共罹患率および２７ｋｇ／ｍ２よりも大きな、またはそれと等しいＢＭＩを有するならば、該個人は肥満であると考えられる。ある状況では、肥満に対して危険な対象は２５ｋｇ／ｍ２ないし３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを持つそうでなければ健康な対象、または２５ｋｇ／ｍ２ないし２７ｋｇ／ｉｎ２未満のＢＭＩとともに少なくとも１つの共罹患率を持つ対象である。
【００５３】
肥満に関連する増大した危険性は、アジア人においてはより低いＢＭＩで起こると考えられる。いくつかの状況では、アジア人における肥満とは、それにより、体重の低下を必要とする、あるいは体重の低下によって改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘導または肥満関連共罹患率を持つ対象が２５ｋｇ／ｎｒよりも大きな、またはそれと等しいＢＭＩを有する疾患をいう。アジア人においては、肥満対象とは、時々、体重低下を必要とする、あるいは体重低下によって改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘導または肥満関連共罹患率を持ち、２５ｋｇ／ｍ２よりも大きな、またはそれと等しいＢＭＩを持つ対象をいう。いくつかの状況においては、肥満の危険性があるアジア人は２３ｋｇ／ｍ２よりも大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを持つ対象である。
【００５４】
肥満誘導または肥満関連共罹患率は、限定されるものではないが、糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病２型、損なわれたグルコース耐性、損なわれた絶食グルコース、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈病、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳、血栓症、一過性虚血性発作、整形外科障害、変形関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、および不妊症を含む。特に、共罹患率は高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性、心血管病、睡眠時無呼吸、真性糖尿病、および他の肥満関連疾患を含む。
【００５５】
（肥満および肥満関連障害の）治療とは、本明細書中に記載された化合物を投与して、肥満対象の体重を低下させ、または維持することをいう。処理の１つの結果は、本明細書中に記載された化合物の投与の直前の対象の体重に対する肥満対象の体重を低下させることであってよい。治療のもう１つの結果は、ダイエット、運動、または薬理療法の結果として従前に失われた体重の体重獲得を予防することであってよい。治療のもう１つの結果は、肥満関連病の出現および／または重症度を低下させることであってよい。該治療は、全食物摂取の低下、炭水化物または脂肪のようなダイエットの特別な成分の摂取の低下；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度の低下の阻害；およびそれを必要とする患者における体重低下を含めた対象による食物またはカロリー摂取の低下を適当にもたらし得る。該治療は、代謝速度の低下の阻害よりはむしろ、またはそれに加えて、代謝速度の増加のような代謝速度の改変；および／または体重喪失に通常は由来する代謝抵抗性の最小化ももたらし得る。
【００５６】
（肥満および肥満関連障害の）予防とは、本明細書中に記載された化合物を投与して、肥満の危険性がある対象の体重を低下させ、または維持することをいう。予防の１つの結果は、本明細書中に記載された化合物の投与の直前の対象の体重に対して肥満の危険性がある対象の体重を低下させることであってよい。予防のもう１つの結果は、ダイエット、運動、または薬理療法の結果として従前に失われた体重の体重回復を予防することであってよい。予防のもう１つの結果は、もし該治療が肥満の危険性がある対象における肥満の開始に先立って投与されたならば、肥満が起こるのを妨げることであってよい。予防のもう１つの結果は、もし該治療が肥満の危険性がある対象において肥満の開始に先立って投与されるのならば、肥満関連障害の出現および／または重症度を減少させるものであってよい。さらに、もし治療が肥満対象において既に開始されていれば、そのような治療は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣病、心血管病、骨関節炎、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症のような肥満関連障害の出現、進行または重症度を妨げることができる。肥満関連障害は、肥満に関連する、肥満によって引き起こされる、または肥満に由来する障害である。肥満関連障害の例は過剰摂食および過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿中インスリン濃度およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈心臓病、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣病、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリー症候群、Ｆｒｕｐｓｉｌｏｎｈｈｃｈ症候群、ＧＨ欠乏対象、正常変異低身長症、ターナー症候群、および低下した代謝活性、または全無脂肪質量のパーセンテージとしての静止時エネルギー消費の減少を示す他の病理学的疾患、例えば、急性リンパ芽球性白血病を持つ子供を含む。本明細書中に記載された化合物を用いて、体重（または脂肪）を低下させ、または制御し、あるいは肥満、または食物、エタピオール（ｅｔｈａｐｉｏｌ）および他の食欲増進物質の過剰な消費に関連する他の食欲関連障害を予防し、および／または治療することができる。当該化合物を用いて、脂質代謝を変調し、（例えば、脂肪利用の増大を介して）体重を低下させ、または（例えば、満腹の誘導を介して）食欲を低下させ（または抑制する）ことができる。
【００５７】
肥満関連障害のさらなる例は、症候群Ｘとしても知られた代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、不妊症のような性的および生殖機能障害、男性における生殖機能不全および女性における多毛症、肥満関連胃食道反射のような胃腸運動障害、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）のような呼吸系障害、心血管障害、血管系の全身性炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰疼痛、膀胱病、痛風、および腎臓癌である。本明細書中に記載された化合物は、左心室肥大の危険性の低下のような、肥満の二次的結果の危険性を低下させるのにも有用である。
【００５８】
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、限定されるものではないが：ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−ルリアゾール（ｌｒｉａｚｏｌｅ）、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン、および国際公開第０１／９００９１号、同第０１／９００９０号、同第０１／９００９２号および同第０２／０７２０８４号のような１１βＨＳＤ−Ｉ（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤；パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、およびイミプラミピー、および国際公開第０３／００６６３号に開示されたもののような５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター；国際公開第０３／０３７８７１号、同第０３／０３７８８７号等におけるもののような５ＨＴアゴニスト；国際公開第０３／０３１４３９号等に開示されたもののような５ＨＴＩａモジュレーター；５ＨＴ−２アゴニスト；ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５およびＹＭ３４８、および米国特許第３，９１４，２５０号およびＰＣＴ公開番号国際公開第０２／３６５９６号、同第０２／４８１２４号、同第０２／１０１６９号、同第０１／６６５４８号、同第０２／４４１５２号、同第０２／５１８４４号、同第０２／４０４５６号、および同第０２／４０４５７号に開示されたもののような５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト；国際公開第０３／０３０９０１号、同第０３／０３５０６１号、同第０３／０３９５４７号等におけるもの、ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤のような５ＨＴ６受容体モジュレーター；ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｃｒａｓａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）および日本国特許出願番号第２０００２５６１９０号に開示されたオレオイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン；アルファ−リポ酸（アルファ−ＬＡ）；１４２６（Ａｖｅｐｉｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、および国際公開第００／１８７４９号、同第０１／３２６３８号、同第０１／６２７４６号、同第０１／６２７４７および同第０３／０１５７６９号に開示された化合物のような食欲抑制性二環化合物；ＡＯＤ９６０４；国際公開第０３／４０１０７号におけるもののような食欲抑制剤；ＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｃ  ＰＬＣ）；ベンゾカイン；ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ）．ヒバマタ（ｆｏｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）；ＢＫＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；ブプロピオン；カフェイン；リモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ；Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、およびＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、米国特許第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８��，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，５３２，２３７号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、および同第６，５０９，３６７号、および国際公開第９６／３３１５９号、同第９７／２９０７９号、同第９８／３１２２７号、同第９８／３３７６５号、同第９８／３７０６１号、同第９８／４１５１９号、同第９８／４３６３５号、同第９８／４３６３６号、同第９９／０２４９９号、同第００／１０９６７号、同第００／１０９６８号、同第０１／０９１２０号、同第０１／５８８６９号、同第０１／６４６３２号、同第０１／６４６３３号、同第０１／６４６３４号、同第０１／７０７００号、同第０１／９６３３０号、同第０２／０７６９４９号、同第０３／００６００７号、同第０３／００７８８７号、同第０３／０２０２１７号、同第０３／０２６６４７号、同第０３／０２６６４８号、同第０３／０２７０６９号、同第０３／０２７０７６号、同第０３／０２７１１４号、同第０３／０３７３３２号、同第０３／０４０１０７号、同第０３／０８６９４０号、同第０３／０８４９４３号および米国特許第６，５０９，３６７号およびＥＰＯ出願番号第６５８５４６号に開示されたもののようなＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト；ＣＣＫアゴニスト、ＡＲ−Ｒ１５８４９，ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、および米国特許第５，７３９，１０６号に記載されたもののようなＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；キトサン；Ｃｌ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２、およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、およびＰＣＴ出願番号国際公開第９４／０９１３４号、同第９８／２２１２８号、および同第９９／４３８１３号に開示されたもののようなＣＮＴＦ誘導体；コンジュゲートされたリノール酸；コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト；デヒドロエピアンドロステロン；ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；ジエチルプロピオン塩酸塩（Ｔｅｎｕａｔｅ）；イソロイシントリイアゾリダイド（ｔｌｉｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリダイド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＬＡＭＤＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチン、およびＰｒａｔｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓａｌｓａｌｉ（２００７）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２３：９１９−３１に開示されたＤＰ−ＩＶ阻害剤、およびＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０８３１２８号、同第０２／０６２７６４号、同第０３／０００１８０号、同第０３／０００１８１号、同第０３／０００２５０号、同第０３／００２５３０号、同第０３／００２５３１号、同第０３／００２５５３号、同��０３／００２５９３号、同第０３／００４４９８号、同第０３／００４４９６号、同第０３／０１７９３６号、同第０３／０２４９４２号、同第０３／０２４９６５号、同第０３／０３３５２４号、同第０３／０３７３２７および欧州特許第１２５８４７６号に開示された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；エフェドラ；エキセンジン−４（ｇｌｐ−１の阻害剤）；セルレニンおよびＣ７５のようなＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤；国際公開第０３／０５３４５１号等におけるもののような脂肪再吸収阻害剤；脂肪酸トランスポーター阻害剤；繊維（オオバコ、プランタゴ、グアー繊維）；ガラニンアンタゴニスト；ガレガ（Ｇｏａｔ’ｓ  Ｒｕｅ．Ｆｒｅｎｃｈ  Ｌｉｌａｃ）；Ｇａｒｃｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ；ニガクサ（Ｔｅｕｃｒｉｕｍ  ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ）；ＰＣＴ出願番号国際公開第０１／８７３３５および同第０２／０８２５０号に開示されたもののようなグレリンアンタゴニスト；ＧＬＰ−Ｉ（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト（例えば、エキセンジン−４）；ｇｌｐ−１（グルカゴン様ペプチド１）；グルココルチコイドアンタゴニスト；グルコーストランスポーター阻害剤；ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−５  １３０６８６、ＣＰ−４２４．３９１、Ｌ−Ｇ９２．４２９およびＬ−１６３．２５５のような、および米国特許第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および第２００２／０２２６３７号、およびＰＣＴ出願番号国際公開第０１／５６５９２号および同第０２／３２８８８号に開示されたもののような成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト；米国特許第５，５３６，７１６号に開示され、かつ具体的に記載されたもののような成長ホルモン分泌促進剤；チオペラミド、３−（１Ｍ−イミダゾール４−ガンマ）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、Ａ３３１４４０、およびＰＣＴ公開番号国際公開第０２／１５９０５号に開示されたもの、およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン−含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｐｉｎａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，１５Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換されたＮ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））、および国際公開第０３／０２４９２８および同第０３／０２４９２９号に開示されたもののようなヒスタミンＨ３受容体モジュレーターのようなＨ３（ヒスタミン１１３）アンタゴニスト／逆アゴニスト；国際公開第０３／０５７２３７号等におけるようなインターロイキン−６（ＩＩ．−６）およびそのモジュレーター；Ｌカルニチン；米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、およびＰＣＴ国際公開第９６／２３５１３号、同第９６／２３５１４号、同第９６／２３５１５号、同第９６／２３５１６号、同第９６／２３５１７号、同第９６／２３５１８号、同第９６／２３５１９号および同第９６／２３５２０号に開示されたもののようなレプチン誘導体；組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ  １３３９、ＲＨＣ８０−２６７、リプスタチン、お茶サポニン、およびリン酸ジドヒウムベリフェリル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、およびＲＨＣ８０２６７、およびＰＣＴ公開番号国際公開第０１／７７０９４号、および米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８号および同第４，２４２，４５３号に開示されたもののようなリパーゼ阻害剤；マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等、および国際公開第０３／０１１２６７号に開示された化合物のような脂質代謝モジュレーター；Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５、およびＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、およびＰＣＴ公開番号国際公開第９９／６４００２号、同第００／７４６７９号、同第０１／９９１７５２号、同第０１／２５１９２号、同第０１／５２８８０号、同第０１／７４８４４号、同第０１／７０７０８号、同第０１／７０３３７号、同第０１／９１７５２号、同第０２／０５９０９５号、同第０２／Ｑ５９１０７号、同第０２／０５９１０８号、同第０２／０５９１１７号、同第０２／０６２７６号、同第０２／１２１６Ｇ、同第０２／１１７１５号、同第０２／１２１７８号、同第０２／１５９０９号、同第０２／
３８５４４号、同第０２／０６８３８７号、同第０２／０６８３８８号、同第０２／０６７８６９号、同第０２／０８１４３０号、同第０３／０６６０４号、同第０３／００７９４９号、同第０３／００９８４７号、同第０３／００９８５０号、同第０３／０１３５０９号、および同第０３／０３１４１０号に開示されたもののようなＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；国際公開第９７／１９９５２号、同第００／１５８２６号、同第００／１５７９０号、米国特許出願公開第２００３００９２０４１号に開示されたもののようなＭｃＳｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター；ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２）アゴニスト／アンタゴニスト；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｉｃ）、国際公開第０１／２１１６９号、同第０１／８２９２５号、同第０１／８７８３４号、同第０２／０５１８０９号、同第０２／０６２４５号、同第０２／０７６９２９号、同第０２／０７６９４７号、同第０２／０４４３３号、同第０２／５１８０９号、同第０２／０８３１３４号、同第０２／０９４７９９号、同第０３／００４０２７号、同第０３／１３５７４号、同第０３／１５７６９号、同第０３／０２８６４１号、同第０３／０３５６２４号、同第０３／０３３４７６号、同第０３／０３３４８０および日本国特許出願番号第１３２２６２６９号、および日本国特許第１４３７０５９号に開示されたもののようなメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト；メラノタンＩＩ、または国際公開第９９／６４００２および同第００／７４６７９号に記載されたもののようなメラノコルチンアゴニスト；メトフォルミン（Ｇｌｕｃｏｐｌｉａｇｅ（登録商標））；国際公開第０３／０２９２１０号、同第０３／０４７５８１号、同第０３／０４８１３７号、同第０３／０５１３１５号、同第０３／０５１８３３号、同第０３／０５３９２２号、同第０３／０５９９０４号等に開示されたもののようなｍＧｌｕＲＳモジュレーター；シブトラルミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、および米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、および同第５，４３６，２７２号および米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号および国際公開第０１／２７０６８号および同第０１／６２３４１号に開示された化合物のようなモノアミン再取込阻害剤；ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェンシンのようなＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；ノマメ・ハーブ（ｎｏｍａｍｅ  ｈｅｒｂａ）；シブトラミンまたはフェンフルラミンのような非選択的セロトニン／ヌプシロンエピネフリン輸送阻害剤；ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、Ｇ１−２６４８７９Ａ、米国特許第６，００１，８３６号、およびＰＣＴ特許公開番号国際公開第９６／１４３０７号、同第０１／２３３８７号、同第９９／５１６００号、同第０１／８５６９０号、同第０１／８５０９８号、同第０１／８５１７３号、および同第０１／８９５２８号に開示されたもののようなＮＰＹ１アンタゴニ���ト；１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＣＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、Ｃ１−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３ＬＡＭＤＡ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２ＬＡＭＤＡ、ＳＲ−１２０８１９ＬＡＭＤＡ、ＪＣＦ−１０４、およびＨ４０９／２２、および米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、および同第６，３４０，６８３号、欧州特許第０．０１０６９１号、および同第０１０４４９７０号、およびＰＣＴ公開番号国際公開第同第９７／１９６８２号、同第９７／２０８２０号、同第９７／２０２８１号、同第９７／２０８２２号、同第９７／２０８２３号、同第９８／２７０６３号、同第００／１０７４０９号、同第００／１８５７１４号、同第００／１８５７３０号、同第００／６４８８０号、同第００／６８１９７号、同第００／６９８４９号、同第０１／０９１２０号、同第０１／１４３７６号、同第０１／８５７１４号、同第０１／８５７３０号、同第０１／０７４０９号、同第０１／０２３７９号、同第０１／２３３８８号、同第０１／２３３８９号、同第０１／４４２０１号、同第０１／６２７３７号、同第０１／６２７３８号、同第０１／０９１２０号、同第０２／２０４８８号、同第０２／２２５９２号、同第０２／４８１５２号、同第０２／４９６４８号、同第０２／０５１８０６号、同第０２／０９４７８９号、同第０３／００９８４５号、同第０３／０１４０８３号、同第０３／０２２８４９号、同第０３／０２８７２６号およびＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌｉｅｒｎ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示された化合物のようなＮＰＹ５（ニューロペプチドＹＹ５）アンタゴニスト；ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン、および国際公開第００／２１５０９号に開示されたもののようなオピオイドアンタゴニスト；ＳＢ−３３４８６７−Ａ、およびＰＣＴ公開番号国際公開第０１／９６３０２号、同第０１／６８６０９号、同第０２／４４１７２号、同第０２／５１２３２号、同第０２／５１８３８号、同第０２／０８９８００号、同第０２／０９０３５５号、同第０３／０２３５６１号、同第０３／０３２９９１号、および同第０３／０３７８４７号に開示されたもののようなオレキシンアンタゴニスト；テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アニリノン、ミルリノン、シロスタイナイド、ロリプラム、およびシロミラストのようなＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；ペプチドＹＹおよびその断片および変種（例えば、ＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３４９：９４１，２００３；ｉｋｐｅａｐｇｅ  ｄａｓｐｅｅｌｎｒｙ  ｙａｓｌｒｌｉｙｌｎｌ  ｖｔｒｑｒｙ）および国際公開第０３／０２６���９１号に開示されたもののようなＰＹＹアゴニスト；フェンジメトラキシン；フェンテルミン、ホスフェートトランスポーター阻害剤；ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；ファイトファピン（ｐｈｙｔｏｐｈａｐｉｎ）化合物５７（ＣＰ６４４．６７３）；ピルベート；ＳＣＤ−Ｉ（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、および米国特許第６，３６５，６３３号、および国際公開第０１／２７０６０号および同第０１／１６２３４１号におけるもののようなセロトニン再取込阻害剤；Ｔ７Ｉ（Ｔｕｌａｒｉｋ；Ｉｎｃ；Ｂｏｕｌｄｅｒ  ＣＯ）；ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、および国際公開第０２／１５８４５および日本国特許出願番号第２０００２５６１９０号に開示されたもののようなチロイド・ホルモン・ベータ・アゴニスト；トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；国際公開第０３／０２６５７６号に開示されたもののような転写因子モジュレーター；フィタン酸、４−（（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル）安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、およびＰＣＴ特許出願番号国際公開第９９／００１２３号に開示されたもののようなＵＣＰ−Ｉ（アンカップリングプロテイン−１）、２または３アクチベータ；ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｌｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６９８５、ＢＲＬ−３５１３５ＬＡＭＤＡ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、Ｎ５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、およびＳＲ５９１１９ラムダ、および米国特許第５，７０５，５１５号、同第５，４５１，６７７号、およびＰＣＴ公開番号国際公開第９４／１８１６１号、同第９５／２９１５９号、同第９７／４６５５６号、同第９８／０４５２６号、および同第９８／３２７５３号、同第０１／７４７８２号、同第０２／３２８９７号、同第０３／０１４１１３号、同第０３／０１６２７６号、同第０３／０１６３０７号、同第０３／０２４９４８号、同第０３／０２４９５３号および同第０３／０３７８８１号に開示されたもののようなβ３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト；ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（ベータ−ＨＳＤ−Ｉ）；ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチレート（ｍｅｔｌｉｙｂｕｔｙｒａｔｅ）を含めた抗肥満剤と組み合わせて投与することができる。
【００５９】
不安関連障害
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、（全般性不安障害、恐慌障害、および社会不安障害を含めた）不安障害および鬱病を治療することができる。不安障害は、鍵となる特徴が過剰な不安、恐れ、心配、回避、および強迫性儀式を含む心理学的問題の一群であって、ヘルスケアサービスの利用、および機能的損傷にわたって、異常な病態を生じ、またはもたらす。それらは、合衆国およびほとんどの他の国において最も蔓延している精神医学的な疾患の中にある。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、改訂１９９４、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ．によって出版、３９３−４４４頁）にリストされた不安障害は、広場恐怖症に伴うおよび伴わない恐慌障害、恐慌障害の病歴を伴わない広場恐怖症、単一恐怖、社会恐怖、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、一般的な医学的疾患による不安障害、物質誘導不安障害、単一恐怖、および特定されない不安障害を含む。
【００６０】
強迫性障害は、再発および執拗な考え、思考、自我異和的および／または反復的な衝動またはイメージ（妄想）、個人によって過剰または不合理と認識される目的的かつ意図した挙動（強迫）によって特徴付けられる。妄想または脅迫は顕著な苦悩を引き起こし、時間を消費し、および／または社会的または職業的機能に有意に干渉する。
【００６１】
恐慌障害は、再発不測の恐慌発作およびさらなる発作を有することについての関連する心配事、発作の示唆または結果についての心配、および／または発作に関する挙動の有意な変化によって特徴付けられる。恐慌発作は強い心配または不快の区別される期間と定義され、そこでは、４（またはそれを超える）の以下の兆候が突然発生し、１０分以内にピークに達する：（１）心悸亢進、激しく鼓動する心臓、または加速された心拍；（２）発汗；（３）怯えまたは震え：（４）呼吸の短さまたは鼻口閉塞の感知；（５）窒息感；（６）胸の痛みまたは不快：（７）吐き気または腹部苦痛；（８）一定でない眩暈、ふらふらする頭、または気絶を感じること；（９）現実感消失（非現実性を感じること）または個性喪失（自己からの脱却）；（１０）制御喪失の恐れ；（１１）死亡の恐怖；（１２）感覚異常（知覚麻痺または刺痛感知）；および（１３）悪寒またはのぼせ。恐慌障害は広場恐怖症に関係してもまたはしなくてもよく、または理不尽であり、しばしば公衆中で恐れが無くならない。
【００６２】
社会恐怖としても知られた社会不安障害は、個人が不慣れな人々に、または他人によって見られる可能性にさらされる、１以上の社会的または実行状況の顕著かつ執拗な恐れによって特徴付けられる。恐れる状況への暴露はほとんど常に不安を誘発し、これは恐慌発作の強度に近づくであろう。恐れた状況は強い不安または苦悩で回避され、または耐えられる。恐れた状況における回避、不安の予測、または苦悩は個人の通常の日常、職業的またはアカデミックな機能、または社会的な活動または関係に有意に干渉し、あるいは恐怖を有することについて顕著な苦悩がある。より小さな程度の実行不安または恥ずかしさは、一般に、心理薬理学的処置を必要としない。
【００６３】
全般性不安障害は、少なくとも６ヶ月間は執拗に続き、かつ個人が制御するのが困難な過剰な不安および心配（不安予測）によって特徴付けられる。それは以下の６つの兆候のうち少なくとも３つに関連しなければならない：鍵を掛けられるまたは縁にいる不穏または感じ、容易に疲れること、集中する困難性または軽く頭が空になること、刺激性、筋肉の緊張、および睡眠の乱れ。
【００６４】
この障害についての診断基準は、ここに引用して援用するＤＳＭ−ＩＶ（アメリカ精神医学会、１９９４）にさらに詳細に記載されている。
【００６５】
ＤＳＭ１１１−Ｒ／ＩＶによって定義された外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、現実または怯えた死亡または深刻な負傷、または自己または他人の物理的一体性に対する脅威に関連する外傷事象への暴露、および強い不安、孤立、または恐怖に関連する応答を必要とする。外傷事象への暴露の結果として起こる兆候は、命令的思考、フラッシュバックまたは夢、および該事象への手がかりへの暴露に対する強い心理学的苦悩および生理学的反応性の形態の事象の再経験；外傷事象を思い出させる状況の回避、事象の詳細を呼び起こさないこと、および／または有意な活動における消失した興味、他人からの疎遠、制限された範囲の情動、または近い将来の感覚として示される一般的応答性の麻痺；および過覚醒、過剰な驚きの応答、睡眠の乱れ、損なわれた集中、および怒りの刺激性または爆発を含めた自律神経覚醒の兆候を含む。ＰＴＳＤ診断は、該兆候が少なくとも１ヶ月存在し、およびそれらが臨床的に有意な苦悩、または機能の社会的、職業的または他の重要な領域における損傷を引き起こすことを要求する。
【００６６】
単独で、または組み合わせて、当該化合物は、限定されるものではないが、以下の：（成人についての）エールブラウン強迫スケール（ＹＢＯＣＳ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ＨｅａｌｔｈグローバルＯＣＤスケール（ＮＩＭＨ  ＧＯＣＳ）、およびＣＧＩ−病気重症度スケールのいずれかを含むことができる、適切なテストの実施に基づいて強迫障害を有すると診断された患者において妄想および強迫を治療するのに有効であると考えられる。さらに、当該化合物は、ＹＢＯＣＳ合計スコアのいくつかの点の低下のような、これらのテストで測定した因子のあるものの改良を誘導するのに有効であると考えられる。また、本発明の化合物は、妄想−強迫障害の再発を予防するのに有効であると考えられる。
【００６７】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、恐慌発作の出現の頻度に基づいて、またはＣＧＩ−病気重症度スケールによって恐慌障害と診断された患者において恐慌障害を治療するのに有効である。さらに、本明細書中で記載された化合物は、恐慌発作の頻度の低下または排除、ＣＧＩ−病気重症度スケールの改良、または１（非常にかなり改良された）、２（かなり改良された）または３（最小に改良された）のＣＧＩグローバル改良スコアのような、これらの評価で測定された因子のあるものの改良を誘導するのに有効であると考えられる。また、本発明の化合物は恐慌障害の再発を予防するのに有効であると考えられる。
【００６８】
単独で、または第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、以下のテスト：リボビッツ社会的不安スケール（ＬＳＡＳ）、ＣＧＩ−病気重症度スケール、不安についてのハミルトンランク付けスケール（ＨＡＭ−Ａ）、鬱病についてのハミルトンランク付けスケール（ＨＡＭ−Ｄ）、ＤＳＭ−ＩＶの軸Ｖ社会的および職業的機能評価スケール、軸ＩＩ（ＩＣＤ１０）世界保健機構不能評価、スケジュール２（ＤＡＳ−２）、シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）不能スケール、シュナイエル（Ｓｃｈｎｅｉｅｒ）不能プロフィール、世界保健機構の生活の質−１００（ＷＨＯＱＯＬ−１００）、またはここに引用して援用する、Ｂａｌｌｅｎｇｅｒ．ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．１９９８，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５９  Ｓｕｐｐｌ  １７：５４−６０のいずれかの実施に基づいて社会不安障害を有すると診断された患者において社会不安障害を治療するのに有効であろう。さらに、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、リボビッツ社会不安スケール（ＬＳＡＳ）、または１（非常にかなり改良された）、２（かなり改良された）または３（最小に改良された）のＣＧＩ−グローバル改良スコアにおけるベースラインからの変化のようなこれらのテストによって測定して、改良を誘導するのに有効であろうと考えられる。また、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、社会不安障害の再発を予防するのに有効であろう。
【００６９】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、ＤＳＭ−ＩＶに記載された診断基準に基づいてこの障害を有すると診断された患者において全般性不安障害を治療するのに有効であろう。さらに、本明細書中に記載された化合物は、以下の：過剰な心配および不安、心配を制御する困難性、鍵を掛けられた、または縁にいるとの不穏または感じ、容易に疲労すること、集中する困難性、または軽く頭が空になること、刺激性、筋肉の緊張、または睡眠の乱れのような、この障害の兆候を低下させるのに有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物は、全般性不安障害の再発を予防するのに有効であろうと考えられる。
【００７０】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、以下のテスト：臨床家投与ＰＴＳＤスケールパート２（ＣＡＰＳ）および患者がランク付けした事象スケールのインパクト（ＩＥＳ）のいずれかの実施に基づいてＰＴＳＤを有すると診断された患者においてＰＴＳＤを治療するのに有効であろう。さらに、本明細書中に記載された化合物は、ＣＡＰＳ、ＩＥＳ、ＣＣＩ−病気の重症度またはＣＧＩ−グローバル改良テストのスコアの改善を誘導するのに有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物はＰＴＳＤの再発を予防するのに有効であろうと考えられる。
【００７１】
単独で、または第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、統合失調症、妄想症またはドーパミン伝達の他の関連障害を予防し、制御し、または治療することができる。
【００７２】
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は抗不安剤と組み合わせて投与することができる。抗不安剤のクラスは：ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ルプシロンラゼパム、オキサゼプラム、およびプラゼパム、およびその医薬上許容される塩）；５−ＨＴ１  Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５ＨＴ１Ａ部分アゴニスト（例えば、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬上許容される塩）；（国際公開第９４／１３６４３号、同第９４／１３６４４号、同第９４／１３６６１号、同第９４／１３６７６号、および同第９４／１３６７７号に記載されたものを含めた）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト；プロメタジン、クロルプロマジンおよびトリフルオペラジンを含めた）フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｌｉｉａｚｉｎｅｓ）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ、例えば、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（登録商標））、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標））およびセレジリン、およびその医薬上許容される塩）；モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ、例えば、モクロベミドおよびその医薬上許容される塩）；三環抗鬱剤（ＴＣＡ、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、アニオキサピン、クロミプラミン、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、ドキセピン、イミプライニン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、マプトロリン、ノルトリプチリン（Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）およびＰａｍｅｌｏｒ（登録商標））、ペルフェナジン、プロトリプチリン、およびトリミプラミン（Ｓｕｒｍｅｎｔｉｌ（登録商標））、およびその医薬上許容される塩）；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、およびその医薬上許容される塩を含めた非典型的抗鬱剤；および選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、ベンラファキシン、フルボキサミン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エシタロプライン、およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびその医薬上許容される塩）を含む。
【００７３】
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、鎮痛活性を有する第二の剤との共療法で用いることもできる。共療法で用いることができる鎮痛剤は、限定されるものではないが：ＮＳＡＩＤ（例えば、アセメタシン、アセタミノフェン、サリチル酸アセチル、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナック、ジクロフェナック、ジクロフェナック、ジフルニザール、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンドフェナック、フェンクロジック酸、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェンプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニザール、フルフェニザール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドニートリアシン（ｉｎｄｏｎｉｅｔｌｉａｃｉｎ）、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケロプルプシロンフェン、ケトロラック、イネドフェナニック酸、メクロフェナム酸、ｎｉｅｆｅｎａｎｉｉｃ  ａｃｉｄ、メフェナム酸、ミロプロフェン、ルピオフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オクスピナック、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン、スルファサラジン、スリンダック、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック、およびゾメピラック）、トラマドールのような非麻薬性鎮痛剤、オピオイドまたは麻薬性鎮痛剤（例えば、ＡＰＦ１１２、ベータフナルトレキサミン、ブプレノルフィン、ブトルファヌプシノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｕｐｓｉｌｏｎｌ）、コデイン、シプリジム、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジフェニルオキシレート、エンケファリンペンタペプチド、フェドト亜鉛、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモフィホン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メピバカイン、メタドン、メチルナロゾン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソナジン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリンドール、ノル−ビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｌｎｅ）、オキシコドン、オキシモルフォン（ｏｘｙｒｎｏｒｐｈｏｎｅ）、ペンタゾシン、プロポキシフェン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズロピタントおよびＳＲ−１４０３３、ＳＳＲ−２４１５８５）、ＣＣＫ受容体アンタゴニスト（例えば、ロキシグルマイド）、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント、オサネタントＳＲ−ＨＺＳＯ１、ＳＳＲ−ＺｄＩＳＳＳ）、ノルエピネフリン−セロトニン再取込阻害剤（ＮＳＲＩ；例えば、ミルナシプラン）、バニロイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト（例えば、アルバニル）、シアロルフィン、ネプリリシンフラケファミドの阻害剤である化合物またはペプチド（Ｈ−Ｔｙｒ〜Ｄ−Ａｌａ���Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；国際公開第０１／０１９８４９号）Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョトルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、セルプシロンレイン）、コノトキシンペプチド、チルヌリンのペプチドアナログ、デクスロキシグルマイド（ロキシグルマイドのＲ−異性体：国際公開第８８／０５７７４号）、および鎮痛性ペプチド（例えば、エンドムプシロンフィン−１（ｅｎｄｏｍｕｐｓｉｌｏｎｒｐｈｉｎ−１）、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルジン、ルプルプシロン、およびサブスタンスＰ）を含む。
【００７４】
加えて、ある種の抗鬱剤を共療法で用いることができる。なぜならば、それらは鎮痛活性を有するか、そうでなければ、鎮痛剤と組み合わせて用いるのが有益だからである。そのような抗鬱剤の例は：選択的セロトニン再取込阻害剤（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン）、セロトニン−ノレピネフリンデュアル取込阻害剤（ｄｕａｌ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ベンラファキシンおよびネファザドンを含む。ある種の抗痙攣剤は鎮痛活性を有し、共療法で有用である。そのような抗痙攣剤は：ガバペンチン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、クロナゼパム、トピラメートおよびラモトリジンを含む。そのような剤は、神経因性疼痛の治療、例えば、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、および痛性糖尿病神経症の治療で特に有用であると考えられる。共療法で有用なさらなる化合物は：アルファ−２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト（例えば、チザニジンおよびクロニジン）、メキシレチン、コルチコステロイド、ＮＭＤＡ（ｉＮ−メチル−ダスパルテート）受容体をブロックする化合物（例えば、デクストロメトルファン、ケタミン、およびアマンタジン）、グリシンアンタゴニスト、カリソプロドール、シクロベンザプリン、種々のオピエート、非ミューオピオイド鎮咳剤（例えば、デクストロメトルファン、カピニフェン、カラミフェンおよびカルベタペンタン）、オピオイド鎮咳剤（例えば、コデイン、ヒドロコドン、メタキソロン）を含む。本明細書中に記載された化合物は（肺血管収縮または気道収縮を治療するための）吸入可能なガス状一酸化窒素、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、刺激剤（すなわち、カフェイン）、Ｈ２−アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、制酸剤（例えば、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム）、整腸剤（例えば、シメチコン）、充血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリン）、プロスタグランジン（例えば、ミソプロストール、エンプロスティル、リオプロスティル、オルノプロストールまたはロサプロストール）、利尿剤、限定されるものではないが、４アステルニゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスリン、アスラミゾール、ブロムフェニラミン、ブロムフェニラミンマレイン酸、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシルオラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミンコハク酸、ドキシラミン、エバスチン、エフレチピジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノラステルニゾール、イオラズトイニゾール、フェニンダミン、フ��ニラミン、ピクルナスト、プロメタジン、ピンラミン、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｉｉｅ）、イアニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナルニン、およびトリプロリジンを含めた、鎮静または非鎮静ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン（すなわち、ヒスタミンおよびその受容体の間の相互反応をブロックし、阻害し、低下させ、またはそうでなければ中断させることができるいずれかの化合物）；トリプタンのような５ＨＴ１アゴニスト（例えば、スマトリプタンまたはナラトリプラン）、アデノシンＡ１アゴニスト、ＨＰリガンド（ｌｉｇａｒｎｌ）、ナトリウム・チャネル・ブロッカー（例えば、ラモトリジン）、サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、ＮＫアンタゴニスト）、カンナビノイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、限定されるものではないが、ザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（シングラール（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ？））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３および米国特許第５，５６５，４７３号に記載されたＬＴＤ４拮抗活性を有すると記載された化合物を含めた、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／ＬＴＤ４アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンおよびＣｙｓ  ＬＴ１受容体の間の相互作用をブロックし、阻害し、低下させ、またはそうでなければ中断させることができるいずれかの化合物）、ＤＭＡＲＵ（例えば、メトトレキセート）、ニューロン安定化抗癲癇薬物、モノアミン作動性取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン）、マトリクス金属ロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素、ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤のようなシンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、腫瘍壊死因子の放出または作用の阻害剤、モノクローナル抗体療法のような抗体療法、ヌクレオシド阻害剤（例えば、ラミブジン）または免疫系モジュレーター（例えば、インターフェロン）のような抗ウイルス剤、局所麻酔剤、公知のＦＬＡＭＤＡＬＡＭＤＡＨ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ、ＵＫＢ５３２、ＵＲＢ５９７、またはＢＭＳ−Ｉ、ならびに国際公開第０４０３３６５２号、米国特許第６，４６２，０５４号、同第２００３／００９２７３４号、同第２００２／０１８８００９号、同第２００３／０１９５２２６号、および国際公開第０４／０３３４２２号に記載されたもの）、抗鬱剤（例えば、ＶＰＩ−０１３）、脂肪酸アミド（例えば、アナンダマイド、Ｎパルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミド（Ｎ−ｏｌｅｏｙｌ  ｅｔｈａｎｏｉａｍｉｄｅ）、２−アラキドノイルグリセロール、またはオレアミド）、アルバニル、米国特許第２００４０１２２０８９号に記載されたアナダマイドおよびアルバニルのアナログ、およびプロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾール）を含む。
【００７５】
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、カンナビノイド受容体アンタゴニストである第二の剤とともに共療法で用いて、肥満および他の食欲関連障害を予防し、および／または治療することもできる。
【００７６】
共−病態疾患のための組合せ
本明細書中に記載された化合物と組み合わされて投与される療法は、本明細書中に記載された化合物によって標的とされるものと同一または異なる障害標的に向けることができるのは当業者によって認識されるであろう。
【００７７】
本明細書中に記載される化合物の投与をまず行い、続いて他の療法を行ってよく；あるいは他の療法の投与をまず行ってよく、あるいはそれらを２つの別々の組成物にて、または単一の組成物と組み合わせて同時に投与してもよい。他の療法は、標的とされる障害、例えば、睡眠障害または他の障害、例えば、他のＣＮＳ障害の兆候を治療し、予防し、または低下させることが当該分野で知られたいずれかのものである。加えて、本発明のいくつかの実施態様は、標的障害のために他の公知の療法と組み合わせて投与される化合物を有する。さらに、他の療法は、開示されたＦＡＡＨ阻害剤と組み合わせて投与される場合、患者に有益ないずれかの剤を含む。
【００７８】
例えば、他の療法が薬物であるいくつかの実施態様においては、それは、別々の処方として、または本明細書中に記載された化合物と同一の処方にて投与される。本明細書中に記載されたＦＡＡＨ阻害化合物は、限定されるものではないが、抗微生物剤、静真菌剤、殺菌剤、ホルモン、解熱剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、抗下痢剤、抗不整脈剤、冠動脈拡張剤、グリコシド、鎮痙剤、抗高血圧剤、抗鬱剤、抗不安剤、他の精神治療剤、コルチコステロイド、鎮痛剤、避妊剤、非ステロイド性抗炎症薬物、血中グルコース降下剤、コレステロール降下剤、抗痙攣剤、他の抗癲癇剤、免疫変調剤、抗コリン作動性剤、交感神経遮断剤、交感神経様作用剤、血管拡張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤、種々の薬理学的活性を有するプロスタグランジン、利尿剤、睡眠助剤、抗ヒスタミン剤、抗新形成剤、腫瘍崩壊剤、抗アンドロゲン剤、抗マラリア剤、抗ハンセン病剤、および種々の他のタイプの薬物を含めた、商業的に入手可能な店頭販売または処方箋投薬のいずれかの１以上との組合せ療法で投与される。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｏｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ｛英語版、Ｐｅｒｇａｉｎｏｐｉ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ，ＵＳＡ，１９９０）およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１１版，ｉＭｅｒｃｋ  ＡＮＤ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９８９）参照。
【００７９】
糖尿病の治療で有用な組合せ
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤と組み合わせて用いられる適当な剤は、（１）グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、およびＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、およびＬＹ−３００５１２等およびＰＣＴ公開番号国際公開第９７／１０８１３号、同第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号、同第９７／２７８４７号、同第０３／０００６８５号、同第０３／０２７１１２号、同第０３／０３５６０２号、同第０３／０４８１３０号、同第０３／０５５８６７号等に開示された化合物のようなＰＰＡＲＧＡＭＭＡアゴニスト；（２）ブフォルミン：メトフォルミン；およびフェンフォルミン等のようなビグアニド；（３）ＩＳＩＳ１１３７１、および国際公開第０３／０３２９１６号、同第０３／０３２９８２号、同第０３／０４１７２９号、同第０３／０５５８８３号に開示されたもののようなプロテイン・チロシン・ホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤；（４）アセトヘキサミド；カルブタミド：クロルプロパミド；ジアビネセ：グリベンクラミド；グリピジド；グルブリド（グリベンクラミド）；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド等のようなスルホニル尿素；（５）レパグリニド、およびナテグリニド等のようなメグリチニド；（６）アカルボーズ；アジポシン；カミグリホース；エミグリテート；ミグリト−ル；ボグリボーズ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７：ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ１４等のようなアルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤；（７）テンダミスタット、トレスタチン、およびＡ１−３６８８等のようなアルファ−アミラーゼ阻害剤；（８）リノグリリクル：およびＡ−４１６６等のようなインスリン分泌促進剤；（９）クロモキシール、およびエトモキシール等のような脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール；イサグリクロール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；およびフルパロキサン等のようなＡ２アンタゴニスト；（１１）ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２）等のようなインスリンまたはインスリンミメティック；（１２）ＪＴ−５０１、およびファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／Ｇ１−２６２５７９）等のような非チアゾリジンジオン；（１３）ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＣＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ２１９９９４、イヌラグリタザールおよびレグリタザール（ＪＴＴ−５０１）、および国際公開第９９／１Ｇ７５８号、同第９９／１９３１３号、同第９９／２０６１４号、同第９９／３８８５０号、同第００／２３４１５号、同第００／２３４１７号、同第００／２３４４５号、同第００／５０４１４号、同第０１／００５７９号、同第０１／７９１５０号、同第０２／０６２７９９号、同第０３／００４４５８号、同第０３／０１６２６５号、同第０３／０１８０１０号、同第０３／０３３４８１号、同第０３／０３３４５０号、同第０３／０３３４５３号、同第０３／０４３９８５号、同第０３１０５３９７６号に開示されたもののようなＰＰＡＲＡＬＰＨＡ／ガンマデュアルアゴニスト；（１４）他のインスリン抵抗性改善薬物；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）国際公開第０３／０１５７７４号に開示されたもののようなＧＬＫモジュレーター；（１７）国際公開第０３／０００２４９号に開示されたもののようなレチノイドモジュレーター；（１８）４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、および国際公開第０３／０２４４４７号、同第０３／０３７８６９号、同第０３／０３７８７７号、同第０３／０３７８９１号、同第０３／０６８７７３号、欧州特許第１２９５８８４号、欧州特許第１２９５８８５号等に開示された化合物のようなＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害剤；（１９）同第０３／０３７８６４号に開示されたもののようなグリコーゲンホスホリラーゼ（ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｙｌａｓｅ）（ＨＧＬＰａ）阻害剤；（２０）国際公開第０３／００７９９０号に開示されたもののようなＡＴＰ消費促進剤；（２１）ＴＲＢ３阻害剤、（２２）国際公開第０３／０４９７０２号に開示されたもののようなバニロイド受容体リガンド、（２３）国際公開第０３／０１５７８１号、同第０３／０４０１１４号に開示されたもののような低血糖症剤、（２４）国際公開第０３／０３５６６３号に開示されたもののようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤、（２５）国際公開第９９／５１２２５号、および米国特許出願公開第２００３０１３４８９０号；および国際公開第０１／２４７８６号、同第０３／０５９８７０号に開示されたもののような剤；（２６）国際公開第０３／０５７８２７号等に開示されたインスリン応答性ＤＮＡ結合蛋白質−１（ＩＲＤＢＰ−１）；（２７）国際公開第０３／０３５６３９号、同第０３／０３５６４０号等に開示されたもののようなアデノシンＡ２アンタゴニストのような抗糖尿病剤を含む。
【００８０】
高脂血症の治療で有用な組合せ
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤と組み合わせて用いるのに適した剤は：
（１）コレスチラミン、コレセベレニ、コレスチポール、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）：およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等のような胆汁酸隔離剤；（２）アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピラバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、シリバスタチン、およびＺＤ−４５２２等、および国際公開第０３／０３３４８１号に開示された化合物のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）スタノールエステル、ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤、チケシドのようなステロールグリコシド；およびエゼチミベ等のようなアゼチジノン；（５）アバシミベ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．３（９）：２９１−２９７（２００３））、エフルドミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７、ＣＬ−２７７，０８２（Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．４８（２）：１８９−９４（１９９０））等のようなアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；（６）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．４（３）：２９１−２９７（２００３）に記載されたものを含めた、Ｎａｔｕｒｅ，４０６，（６７９２）：２０３−７（２０００）において確認されるＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（米国特許出願公開第２００３０１８６９５２号および国際公開第２０Ｑ００１７１Ｇ４号）、ＣＰ５３２，０３２，ＢＡＹ０３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等のようなＣＥＴＰ阻害剤；（７）スクアレンシンテターゼ阻害剤、（８）ムロブコール、ＡＧＩ−１０６７等のような抗酸化剤；（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン、およびゲムフィブロジル、リフィブロ−ル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４；アトロミド、ロピドおよびトリコール、および国際公開第０３／０３３４５６号、同第０３／０３３４８１号、同第０３／０４３９９７号、同第０３／０４８１１６号、同第０３／０５３９７４号、同第０３／０５９８６４号、同第０３／０５８７５号等に開示されたもののような他のフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＫＡＬＰＨＡアゴニスト；（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等のようなＦＸＲ受容体モジュレーター；（１１）ＧＷ３９６５、ＢＯｌ３１３７、およびＸＴＣＯｌ７９６２８、および米国特許出願公開第２００３０１２５３５７号、国際公開第０３／０４５３８２号、同第０３／０５３３５２号、同第０３／０５９８７４号等に開示されたもののようなＬＸＲ受容体モジュレーター；（１２）ナイアシンのようなリポ蛋白質合成阻害剤；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）国際公開第０３／０２４３９５号に開示されたもののようなＰＰＡＲＤＥＬＴＡ部分アゴニスト；（１５）ＢＡＲｌ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等のような胆汁酸再吸収阻害剤；（１６）国際公開第９７／２８１４９号、同第０１／７９１９７号、同第０２／１４２９１号、同第０２／４６１５４号、同第０２／４６１７６号、同第０２／０７６９５７号、同第０３／０１６２９１号、同第０３／０３３４９３号に開示されたもののような、ＧＷ５０１５１６、およびＧＷ５９０７３５等のようなＰＰＡＲＤＥＬＴＡアゴニスト；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、およびＣＰ３４６０８６等のようなミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＩ？）阻害剤；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）受容体インデュ―サー；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤；および（２４）ナイアシン受容体アゴニスト；（２５）国際公開第９９／０７３５７号、同第９９／１１２５５号、同第９９／１２５３４号、同第９９／１５５２０号、同第９９／４６２３２号、同第００／１２４９１号、同第００／２３４４２号、同第００／２３６３３１号、同第００／２３６３３２号、同第００／２１８３５５号、同第００／２３８５５３号、同第０１／２５１８１号、同第０１／７９１５０号、同第０２／７９１６２号、同第０２／１００４０３号、同第０２／１０２７８０号、同第０２／０８１４２８号、同第０３／０１６２Ｇ５号、同第０３／０３３４５３号、同第０３／０４２１９４号、同第０３／０４３９９７号、同第０３／０６６５８１号等に開示されたもののようなＰＰＡＲモジュレーター；（２６）国際公開第０３／０３９５３５号に開示されたナイアシン結合クロム；（２７）国際公開第０３／０４０１１４号に開示された置換された酸誘導体；（２８）国際公開第０２／０９０３４７号、同第０２／２８８３５号、同第０３／０４５９２１号、同第０３／０４７５７５号に開示されたもののようなアポリポ蛋白質Ｂ阻害剤；（２９）国際公開第０３／０４７５１７号、同第０３／０４７５２０号および同第０３／０４８０８１号に開示されたもののような第Ｘａ因子モジュレーターのような脂質降下剤を含む。
【００８１】
高血圧の治療で有用な組合せ
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤と合わせて用いられる適当な剤は：（１）クロルサリドン、クロルチアジド（ｃｌｉｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパイニド、ポリスナジド（ｐｏｌｙｔｌｎａｚｉｄｅ）、およびヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｌｉｉａｚｉｄｅ）を含めたチアジド、ブメタニド、エタクリニック酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；アミロリドおよびトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿剤；およびスピロノラクトン、エピレノン等のようなアルドステロンアンタゴニストのような利尿剤；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カイベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロール等のようなベータ−アドレナリン作動性ブロッカー；（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリドル（ｂｅｐｒｉｄｔｌ）、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン（ｎｔｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミル等のようなカルシウムチャネルブロッカ―；（４）ベナゼプリル；カプトプリル；セラナプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；エナロプリル；フォシノプリル；イミダプリル；リシノプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ぺリピドプリル；ぺリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル、およびゼフェノプリル等のようなアンジオテンシン変換酵素（ＬＡＭＤＡＣＥ）阻害剤；（５）オイナパトリラート、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラート、ＬＡＭＤＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等のような中性エンドペプチダーゼ阻害剤；（６）テゾセンタン、ラムダ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９等のようなエンドセリンアンタゴニスト；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、およびニコチニルアルコール等のような血管拡張剤；（８）アプロサルタン、カンデサルタン、エプロサルラン、イルべサルタン、ロサルタン、オルメサルタピ、プラトサルタン、タソサルタン、レルミサルタン、バイサルタン、ならびにＥＸＰ−３１３７、ＦＩＧ８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０等のようなアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；（９）ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロール等のようなアルファ／ベータアドレナリン作動性ブロッカー；（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、ウイドラミン、ＷＨＰ１６４、およびＸＥＮＯｌＯ等のようなアルファ１ブロッカー；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、およびグアノベンズ等のようなアルファ２アゴニスト；（１２）アルドステロン阻害剤等；および（１３）国際公開第０３／０３０８３３号に開示されたもののようなアンジオポエチン−２−結合剤のような高血圧剤を含む。
【００８２】
ＣＯＸ−２およびＦＡＡＨ関連治療方法
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、ＣＯＸ−２活性および／またはＦＡＡＨ活性および／またはＭＡＧＬを低下させ、または排除するのが望ましいと考えられる疾患または障害を治療することができる。かくして、それらは、ＣＯＸ−２阻害剤またはＦＡＡＨ阻害剤またはＭＡＧＬ阻害剤が使用されるいずれかの状況において、ならびに他の状況において用いることができる。例えば、化合物および関連プロドラッグを用いて、炎症が障害の重要なコンポーネントと考えられる障害、および炎症が、急性および慢性疼痛を治療するのに（鎮痛）、および熱を治療するのに（解熱）、障害の比較的従たるコンポーネントと考えられる障害の双方を含めた、炎症障害を治療することができる。治療することができる炎症障害の中には自己免疫障害がある。
【００８３】
治療することができる障害は：（慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変性関節病（すなわち、骨関節炎）、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、急性痛性肩、乾癬、および若年性関節炎を含めた）関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚炎症障害（すなわち、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎）、遺尿症、好酸性病、（炎症性腸病、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−ＡおよびＩＢＳ−Ｄ）および潰瘍性結腸炎を含めた）胃腸障害、および胃運動促進性剤によって緩和される障害（すなわち、腸閉塞、例えば、手術後腸閉塞および敗血症の間における腸閉塞：胃食道反射病（ＧＯＲＤ、またはその同義語ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃麻痺のような胃麻痺：食物不耐性および食物アレルギー、および非潰瘍性消化不良症（ＮＵＤ）および非心臓胸疼痛（ＮＣＣＰ））のような機能性腸障害を含む。
【００８４】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、インフルエンザまたは他のウイルス感染、通常の風邪、捻挫および挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、スポーツ負傷、および外科的および歯科的手法後の負傷のような負傷、凝固障害、腎臓病（例えば、損なわれた腎臓機能）、（緑内障、網膜炎、網膜障害、ぶどう膜炎および目の組織に対する急性負傷を含めた）目の障害、肝臓病（すなわち、慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝臓負傷、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓移植拒絶を含めた炎症性肝臓病）、および（喘息、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎および肺気腫を含めた）肺炎症性病に関連する兆候の治療で用いることもできる。本明細書中に記載されたＦＡＡＨ化合物およびその関連プロドラッグを含む組成物を用いて、例えば：血管病、片頭痛、緊張性頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏、結膜炎、多発性硬化症、および虚血症（例えば、心筋梗塞）等に関連する兆候の治療で用いることもできる。当該化合物は、脳障害（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）に関連する神経炎症、および頭蓋放射線負傷に関連する慢性炎症を治療するのに有用であろう。当該化合物は（感染に由来するもののような）急性炎症性疾患、および（喘息、関節炎、および炎症性腸病に由来するもののような）慢性炎症性疾患を治療するのに有用であろう。ＦＡＡＨ化合物は、外傷および非炎症性筋痛に関連する炎症を治療するのにも有用であろう。当該化合物は、外科的処置または抗凝固剤の摂取に先立って投与することもできる。当該化合物は、血小板凝集、血栓症によって引き起こされることが知られたタイプのいずれかの突然事象と定義される血栓性心血管事象、および血栓性または血栓塞栓性卒中、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、一過性虚血症発作（ＴＩＡ；一過性黒内症）、可逆性虚血性神経学的欠陥、およびいずれかの血管症（内臓、腎臓、大動脈、末梢等）におけるいずれかの同様の血栓性事象を含めた引き続いての虚血性臨床的事象の危険性を低下させることができる。
【００８５】
当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、ホルモンおよびプロスタノイド誘導平滑筋収縮によって引き起こされる子宮収縮を阻害することができる。当該化合物は、未熟産、月経痙攣、月経不規則、および月経困難症を治療するのに有用であろう。
【００８６】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、細胞新生物形成形質転換および転移性腫瘍成長を阻害することができる。本明細書中に記載された化合物は、腺腫性結直腸ポリープの死亡の数の低下に関連し得る。かくして、化合物およびプロドラッグは、ある種の癌、例えば、結腸癌または結直腸癌のような固体腫瘍癌の危険性を低下させるのにも有用であろう。当該化合物およびプロドラッグは、膀胱の癌、非小細胞肺癌、腎臓、膵臓、前立腺、膀胱および胆管および子宮内膜癌を含めたＨＥＲ−２／ｎｅｕの過剰発現に関連する癌、頸部、皮膚、食道、頭部および首、肺、胃癌、神経膠種、肝細胞癌腫、結腸：腺腫、乳癌、卵巣癌および唾液腺癌を含めた、全ての癌の治療または予防で用いることもできる。加えて、当該化合物およびプロドラッグは、大腸癌および前立腺癌を治療するのに有用であろう。当該化合物は、患者が、口腔前悪性病巣、頸部上皮内新形成、慢性肝炎、胆管過形成、肺、前立腺の非典型的腺腫性過形成、上皮内新形成、膀胱形成異常、皮膚の日光角化症、結直腸腺腫、胃異形成、およびバレット食道を含めた癌の危険性がある場合にも有用であろう。
【００８７】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、認知症、特に、（老人性認知症、アルツハイマー病（およびその前駆病）、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病を含めた）変性認知症、および（多発梗塞性認知症を含めた）血管認知症、ならびに頭蓋内空間占有病巣、外傷、（ＨＩＶ感染を含めた）感染および関連疾患、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏に関連する認知症；および加齢に関連する軽い認知性障害、特に、加齢関連記憶障害のような認知性障害の治療でも有用である。
【００８８】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、ニューロンのフリーラジカル（および、よって、酸化的ストレス）の発生を阻害することによってニューロンの負傷を予防することもでき、従って、卒中、癲癇；および（大発作、小発作、ミオクローヌス性癲癇、および部分的発作を含めた）癲癇性発作の治療で用いられるものである。当該化合物は、（化学的に誘導されるものを含めた）発作を制御または抑制するのに有用であろう。
【００８９】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、咳疾患に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、手術前疼痛、関節炎性疼痛、ならびに手術後疼痛、腰仙疼痛、骨格筋疼痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、下背および首疼痛、歯痛等のような他の形態の慢性疼痛を含めた全ての種類の疼痛の治療で用いることができる。当該化合物は、神経因性疼痛の治療でも有用である。神経因性疼痛症候群はニューロン負傷に続いて発生する可能性があり、結果としての疼痛は、元の負傷が治癒された後でさえ数カ月または数年間執拗に存在し得る。ニューロン負傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳中のある領域で起こり得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的には、当該病気、またはそれを予測させる事象に従って分類される。神経因性疼痛症候群は：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；背中疼痛、非特異的下背疼痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛および三叉神経痛のような神経痛；慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏に関連する疼痛；神経の圧迫に関連する疼痛（例えば、手根管症候群）、および物理的外傷、切断／幻肢痛、癌、トキシンまたは慢性炎症性疾患に由来する疼痛を含む。神経因性疼痛の兆候は信じられないほど不均一であって、しばしば、自然発生電撃痛および乱刺痛または継続的火傷疼痛と記載される。加えて、「ピンおよび針」のような通常は痛みを伴わない感知（知覚異常症および知覚不全）、接触に対する増大した感度（知覚過敏症）、非侵害性刺激に続いての痛い感知（動的、静的または熱異痛症）、有毒刺激に対する増大した感度（熱的、冷的、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後における継続する痛い感知（ヒペルパチー）または選択的感覚経路の不存在または欠乏（痛覚鈍磨）を含む。
【００９０】
単独で、または第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、糖尿病性網膜障害および腫瘍血管形成で起こり得るような、シクロオキシゲナーゼ媒介増殖性障害の治療および／または予防で用いることもできる。当該化合物を用いて、湿潤性斑変性で起こるような、血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｓｉｓ）を阻害することができる。
【００９１】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、性的挙動の問題を治療し、および／または性的行為を改善するのにも用いることができる。
【００９２】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、疼痛、特に、急性または慢性神経原性疼痛、片頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病に関連する形態を含めた神経因性疼痛、炎症病に関連する急性または慢性疼痛：関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管、クローン病、刺激性腸症候群、および末梢における急性／鋭いまたは慢性疼痛の予防および／または治療で有用である。当該化合物を用いて、特に、化学療法後における、催吐、眩暈、吐気および嘔吐、食物挙動問題／摂食障害（すなわち、摂食障害、特に、種々の性質の食欲不振および悪液質、癌および他の消耗性疾患に関連する体重喪失、または過食症）、神経学的病態、精神医学的振戦（例えば、運動障害、ジストニア、痙性、強迫神経症、チューレット症候群、いずれかの性質および起源の鬱病および不安の全ての形態、気分の乱れ、精神障害）、急性または慢性神経変性病（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性癇癪、ハンチントン舞踏病、脳虚血症および頭蓋および延髄外傷に関連する病巣、癲癇、睡眠障害（睡眠時無呼吸）、心血管病（特に、高血圧、心臓不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、心臓虚血症、腎臓虚血症）、癌（皮膚の病性腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、延髄上皮腫、延髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、原発腫瘍、星状細胞腫、星芽細胞腫、上衣腫、希突起神経膠腫、叢網状組織腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽腫（ｅｐｅｎｄｙｂｌａｓｔｏｉｎａｓ）、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、シュワン細胞癌）、免疫系の障害（特に、乾癬、紅斑性狼瘡を含めた自己免疫病）、結膜または結合組織の病気、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊髄炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶、および芽細胞に影響する病気、アレルギー病（例えば、即時型または遅延過敏、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎）、ウイルス性または細菌性寄生感染症（すなわち、ＡＩＤＳ、髄膜炎）、炎症病（特に、関節炎病：関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管、クローン病、刺激性腸症候群、骨粗鬆症、乾癬、目の感染および障害（例えば、目高血圧、緑内障、湿潤性斑変性）、肺病（すなわち、呼吸器官の病気、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、呼吸器系管の慢性閉塞、肺気腫）、胃腸障害（すなわち、刺激性腸症候群、腸炎症性障害、潰瘍、下痢、酸反射）、尿失禁、膀胱炎症、運動障害、精神運動障害、高血圧、およびＡＩＤＳ関連合併症を予防し、および／または治療することもできる。当該化合物は、睡眠助剤として用いて、不眠症を治療し、または睡眠を誘導することができる。当該化合物を用いて、体重（または脂肪（ｆａｉ））を低下させ、または制御し、または肥満、または食物、エタノールおよび他の食欲増進物質の過剰な消費に関連する他の食欲関連障害を予防し、および／または治療することもできる。当該化合物を用いて、脂質代謝を変調し、（例えば、脂肪利用を増大させることを介して）体脂肪を低下させ、または（例えば、満腹の誘導を介して）食欲を低下させ（または抑制する）ことができる。当該化合物を用いて、統合失調症、妄想症または他の関連障害、またはドーパミン伝達の他の障害を予防し、制御し、または治療することができる。
【００９３】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤を用いて、（全般性不安障害、恐慌障害、および社会的不安障害を含めた）不安、および鬱病を治療することもできる。
【００９４】
単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のＦＡＡＨ阻害剤は、頻尿症の治療で、例えば、尿失禁、尿意切迫感、または過剰活性膀胱の治療で用いることもできる。頻尿症とは、正常よりも頻繁に少量の尿を排泄し、または通過させることによって特徴付けられる疾患をいう。間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、（例えば、神経原性膀胱、脳梗塞に由来する）神経障害、下部尿管前立腺肥大、および加齢は、頻尿症に関連する疾患の中にある。
【００９５】
１つの局面において、当該発明は、以下のものを含む組成物に向けられる：
式Ｉ：
【化３】
2013518110.tif 000005
【００９６】
［式中、
ＸはＳまたはＳＯであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ１
よりなる群から選択され、ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく；およびここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｋ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｍ）ハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４、
（ｑ）アリール、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ここに、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ここに、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、および
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｐ）および（ｑ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
但し、選択（ｑ）での置換基はオキソまたは＝Ｓ以外であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、あるいは
Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１５およびＲ１６、またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０は一緒に連結して、それらが結合している窒素と一緒に環を形成し、４ないし７の原子の５員の複素環が形成され、該環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含有し、該環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、および
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｈ）ハロ、Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、および
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ３は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
ここに、アリールは単環または二環性の芳香族環系であり；およびＨＥＴ１、ＨＥＴ３、ＨＥＴ４、ＨＥＴ５は、各々、独立して、５ないし１０員の芳香族、部分的芳香族または、非芳香族単環または二環、またはそのＮ−オキサイドであり、それはＯ、ＳおよびＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２のオキソ基で置換されていてもよい］
のＦＡＡＨ阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、
または式Ｉ：
【化４】
2013518110.tif 000006
【００９７】
［式中、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ１は：
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ１
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、
【化５】
2013518110.tif 000007
【００９８】
で置換されており、
ここに、Ｒ５は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）ハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）ＨＥＴ２、
（ｎ）アリール、
（ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであるが、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であるが、ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていてもよく、および
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｍ）および（ｍ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（９）−ＮＨ２、
（１０）オキソ、
（１１）＝Ｓ
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ６およびＲ７、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１５およびＲ１６、またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、４ないし７の原子の５員の複素環が形成されるように一緒に結合し、該環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含有し、該環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから独立して選択される置換基で、モノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−ＣＨ２−アリール、
（５）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（６）−Ｃ１−６アルキル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ４、および
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）および（３）は、各々、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ４は：
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ハロＣ１−４アルキル、
（３）Ｈ
よりなる群から選択され；および
ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３およびＨＥＴ４は、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２のオキソ基で置換されていてもよい５ないし１０員の芳香族、部分的芳香族または非芳香族、単環または二環である。
【００９９】
本局面内には、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、および
（９）オキサゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、（１）ないし（９）の選択は
【化６】
2013518110.tif 000008
【０１００】
で置換されており、
ここに、Ｒ５は、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは１または２であり、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ２、
（ｌ）アリール
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｋ）および（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
ここに、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい属がある。］
のＦＡＨＨ阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、
および（エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ）またはセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）のような）ＣＯＸ−２阻害剤；（アセチルサリチル酸、サリチル酸、サリチルアミド、サルサレート、ジフルニザール、ゲンチシン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ジクロフェナック、エトドラック、ナブメトン、イブプロフェン（ｌｂｕｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、オキサプロジン、メフェナム酸、メフェナム酸ナトリウム、ピロキシカムおよびメロキシカムのような）ＮＳＡＩＤ；（トラマドールのような）Ｍ−オピオイド受容体アゴニスト；（ガバペンチンのような）ＧＡＢＡアナログ、プレガバリン；ＰＰＡＲαアゴニスト、ＣＢ１またはＣＢ２受容体アンタゴニスト；アセトアミノフェン；ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト；およびメラノコルチン受容体変調剤よりなる群から選択される剤のような第二の活性剤。
【０１０１】
ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤は、抗炎症剤、解熱剤および疼痛軽減剤として有用であることが知られている。
【０１０２】
この局面内には、以下の、式Ｉの化合物の属があり、ここにおいて、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、および
（１０）オキサジアゾリル
よりなる群から選択され；
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは０、１または２であり、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
よりなる群から選択され、および
ここに、選択（ｋ）および（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。
【０１０３】
この属内には、以下の、式Ｉの化合物の亜属があり、ここにおいて、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（７）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、これらは置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、該置換基は、独立して、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、および
（ｅ）ハロ
よりなる群から選択され、
ここに、ＨＥＴ４は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。
【０１０４】
この局面内には、以下の、式Ｉの化合物の属があり、ここに、
Ｒ２が：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２アリール、
（４）−ＣＨ２ＨＥＴ３
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１０５】
この属内には、以下の、式Ｉの化合物の亜属があり、ここにおいて、
Ｒ２が：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１０６】
この亜属内には、以下の、式Ｉの化合物のクラスがあり、ここに、
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２がハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１０７】
この局面内には、以下の、式Ｉの化合物の属があり、ここにおいて、
Ｒ３が：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ５
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１０８】
この属内には、以下の、式Ｉの化合物の亜属があり、ここにおいて、
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル
よりなる群から選択され
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１０９】
この局面内には、ＸがＳである式Ｉの化合物の属がある。
【０１１０】
この局面内には、式：
【化７】
2013518110.tif 000009
【０１１１】
［式中、
Ｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、および
（１０）オキサジアゾリル
よりなる群から選択され；
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、これらは
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは０、１または２であり
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール
よりなる群から独立して選択され、
ここに、選択（ｋ）および（ｌ）は、各々、
（１）ハロ
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択Ｒ２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
および
Ｒ３は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ５
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］
の属がある。
【０１１２】
この属内には、式Ｉａの化合物：
［式中、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（７）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、
これらは置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは、独立して、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、および
（ｅ）ハロ
よりなる群から独立して選択され、
ここに、ＨＥＴ４は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、および
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル
（３）ピリジル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい］
の亜属がある。
【０１１３】
この属内には、式：
【化８】
2013518110.tif 000010
【０１１４】
［式中、
Ｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、これらは、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピラゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３は：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル
よりなる群から選択され
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい］
の亜属がある。
【０１１５】
この亜属には、式Ｉａの化合物のクラスがあり、ここにおいて、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピラジニル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ１は置換基Ｒ４およびＲ５でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ２はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮでモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル
よりなる群から選択され、
ここに、Ｒ３はハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１１６】
式Ｉの化合物を、実施例１から１３８において説明する。
【０１１７】
この局面内には、式ＩＩの化合物の属があり、ここにおいて、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、および
（５）ピリダジニル
よりなる群から選択され、
ここに、（１）ないし（５）の選択は
【化９】
2013518110.tif 000011
【０１１８】
で置換されており、
およびＲ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２、および
（ｅ）ハロ
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｄ）は：
（１）ハロ
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０が、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよい。
【０１１９】
この局面内には、式ＩＩの化合物の属があり、ここにおいて、
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）、（３）、（４）および（５）は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１２０】
この属内には、式ＩＩの化合物の亜属があり、ここにおいて、
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）および（３）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１２１】
この局面内には、式ＩＩの化合物の属があり、ここにおいて、
Ｒ３が：
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ４
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１２２】
この属内には、式ＩＩの化合物の亜属があり、ここにおいて、
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピリダジニル、
（５）ピラジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、各々、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１２３】
この局面内には、式ＩＩの化合物の属があり、ここにおいて、
【化１０】
2013518110.tif 000012
【０１２４】
または
［式中、
Ｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、および
（９）オキサゾリル
よりなる群から選択され、
ここに、（１）ないし（９）の選択は
【化１１】
2013518110.tif 000013
【０１２５】
で置換されており、
およびＲ５は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、ここに、ｎは１または２であり、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）ＨＥＴ２、
（ｋ）アリール
よりなる群から選択され、および
ここに、選択（ｊ）および（ｋ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、
ここに、Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいは、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）、（３）、（４）および（５）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、および
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；および
Ｒ３は：
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ４
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ４は：
（１）トリチウム化されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、および
（３）Ｈ
よりなる群から選択される］
のものである。
【０１２６】
この属内には、式ＩＩの化合物の亜属があり、ここにおいて、
Ｒ１が：
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、および
（５）ピリダジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）ないし（５）は
【化１２】
2013518110.tif 000014
【０１２７】
で置換されており、
およびＲ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（ｄ）ＨＥＴ２
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｄ）は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、
Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）および（３）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピラジニル、および
（５）ピリダジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）、（３）、（４）および（５）は、各々、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１２８】
この亜属内には、式ＩＩの化合物のクラスがあり、ここにおいて、
Ｒ１が：
（１）フェニル、および
（２）ピリジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）および（２）は
【化１３】
2013518110.tif 000015
【０１２９】
で置換されており、
および、Ｒ５が
（ａ）ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２
よりなる群から選択され、
ここに、選択（ｄ）は：
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
ここに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、ここに、
Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていてもよく、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（２）および（３）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、および
（ｇ）−ＯＣＨ３
よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
よりなる群から選択され、
ここに、選択（１）、（２）および（３）は、各々、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。
【０１３０】
式ＩＩの化合物を、実施例１Ｂから４３Ｂにおいて説明する。
【０１３１】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセメートおよびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および、個々のジアステレオマーとして起こり得る。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在してよい。各そのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生じさせ、混合物中の可能な光学異性体およびジアステレオマー、および純粋な、または部分的に純粋な成分の全ては本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含ませるつもりである。式Ｉは、好まれる立体化学なくして化合物のクラスの構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定してよい。所望であれば、当該化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してよい。該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、分別結晶化、またはクロマトグラフィーのような標準的方法によって、個々のジアステレオマーを分離するような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換してよい。当該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接的に分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。別法として、化合物のエナンチオマーは、当該分野でよく知られた方法によって、既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【０１３２】
本発明は、１以上の原子が同一の原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた、式Ｉの化合物の全ての医薬的に許容される同位体変種も含む。
【０１３３】
当該発明の化合物に含ませるのに適当な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、３５Ｓのような硫黄、１８Ｆのようなフッ素、２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、および３６Ｃｌのような塩素の同位体を含む。
【０１３４】
式Ｉのある種の同位体により標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んだ化合物は薬物および／または基質の組織分布の研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、取り込みのそれらの容易性および、検出の整った手段に鑑みると、この目的で特に有用である。
【０１３５】
ジューテリウム、すなわち、２Ｈのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に由来するある種の治療的利点、例えば、増大したイン・ビボ半減期、または低下した投与量の要件を供することができ、よって、ある状況では好ましいであろう。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体の専有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。式Ｉの同位体標識の化合物は、当業者に知られた慣用的な技術によって、または、添付の実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、従前に使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて一般的には調製することができる。
【０１３６】
本発明は、そうでないことが示されるのでなければ、以下の定義を用いて記載される。
【０１３７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む。
【０１３８】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖構造およびその組合せを意味する。かくして、例えば、Ｃ１−６アルキルはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルを含む。
【０１３９】
用語「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状立体配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
【０１４０】
用語「アルキルチオ」は、直鎖、分岐鎖または環状立体配置の、示された数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオは、例えば、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等を含む。
【０１４１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素二重結合を有する、示された数の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の構造およびその組合せを意味し、ここに、水素はさらなる炭素対炭素二重結合によって置換されていてよい。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【０１４２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素三重結合を有し、示された数の炭素原子の、直鎖、または分岐鎖の構造およびその組合せを意味する。Ｃ３−６アルキニルは、例えば、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニル等を含む。
【０１４３】
用語「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の構造と組み合わされてもよい、単環、二環または三環構造を意味する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等を含む。
【０１４４】
用語「アリール」は、単環または二環芳香族環系と定義され、例えば、フェニル、ナフチル等を含む。
【０１４５】
用語「アラルキル」は、アルキルの水素原子の１つについて前記のように置換されたアリール基を持つ、１ないし６の炭素原子の前記定義のアルキル基、例えば、ベンジル等を意味する。
【０１４６】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子によって分子に結合した前記定義のアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ等を含む。
【０１４７】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって分子に結合した前記定義のアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシ等を含む。
【０１４８】
用語「アリールチオ」は、硫黄原子によって分子に結合した前記定義のアリール基（アリール−Ｓ）と定義され、例えば、チオフェノキシ（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｏｘｙ）、チオナフトキシ等を含む。
【０１４９】
用語「アロイル」は、カルボニル基によって分子に結合した前記定義のアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイル等を含む。
【０１５０】
用語「アロイルオキシ」は、酸素原子によって分子に結合した前記定義のアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシ等を含む。
【０１５１】
「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」、「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」におけるような、用語「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１ないし４のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２のオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１０員の、芳香族、部分的芳香族または非芳香族の単環または二環と定義される。適用可能な場合、Ｈｅｔ基はＮ−オキサイドを含むと定義されるべきである。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１ないし３のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族単環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール等であり、あるいはＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１ないし３のヘテロ原子を含有する９または１０員の芳香族または部分的芳香族二環、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジン等である。「ＨＥＴ」は以下の：ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペジニリル、ピロリジニル、モルホニリル、チオモルホニリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルも含む。１つの局面において「ＨＥＴ」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾールから選択される。
【０１５２】
前記定義の全てについて、基への各言及は、明細書中にて言及する場合、同一の基の他の全ての言及から独立している。例えば、もしＲ１およびＲ２の双方が、ＨＥＴであれば、ＨＥＴの定義は相互に独立しており、Ｒ１およびＲ２は、異なるＨＥＴ基、例えば、フランおよびチオフェンであってよい。
【０１５３】
ＦＡＡＨを選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力は、それらを、炎症および非炎症病および疾患の進行を治療し、予防し、または逆行させるのに有用とする。
【０１５４】
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害から利益を受けるであろう病気、障害、症候群および／または疾患は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、麻薬中毒、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、催吐、流産、胚着床、エンドトキシンショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷頭部負傷、緑内障、および骨セメント注入症候群を含む。
【０１５５】
ＦＡＡＨ活性の阻害から利益を受けるであろう他の病気、障害、症候群および／または疾患は、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘導脳炎、注意欠乏過剰活性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、痛みを伴う出血性膀胱炎、ヘルペスウイルスに関連する疼痛、糖尿病に関連する疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢疼痛、視床痛症候群、求心路遮断性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容性受容体の刺激、妄想および一過性急性疼痛、手術後疼痛、癌疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛および痙縮、クモ膜炎、神経根障害、神経痛、体細胞疼痛、深部体細胞疼痛、表面疼痛、内臓疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、漏出疼痛、慢性背中疼痛、失敗した背中外科的処置症候群、線維筋痛、卒中後疼痛、三叉神経痛、坐骨神経痛、放射線療法による疼痛、複合局所疼痛症候群、灼熱痛、反射交換神経性ジストロフィー、幻肢痛、筋膜疼痛を含む。
【０１５６】
ＦＡＡＨ活性の阻害から利益を受けるであろう他の病気、障害、症候群および／または疾患は、肥満、高脂血症、代謝障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、老化、高血圧、敗血症ショック、心原性ショック、腸炎症および運動性、刺激性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血症、脳虚血症、肝臓虚血症、心筋梗塞、脳興奮毒性、発作、熱病発作、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠の誘導、睡眠の延長、不眠症、および免疫病を含む。ＦＡＡＨ活性の阻害から利益を受けるであろう神経学的および心理学的障害は、例えば、疼痛、鬱病、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、ストレス性尿失禁、注意欠乏過剰活性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋肉痙縮、癲癇、ジスキネジー、発作障害、時差、および不眠症を含む。
【０１５７】
ＦＡＡＨ阻害剤は、限定されるものではないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症を含めた、種々の代謝症候群、病気、障害および／または疾患の治療で用いることもできる。ＦＡＡＨ阻害剤は、限定されるものではないが、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢疼痛、求心路遮断疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容性受容体の刺激、妄想および一過性急性疼痛によって特徴付けられる種々の有痛性症候群、病気、障害および／または疾患の治療で有用である。
【０１５８】
ＦＡＡＨ活性の阻害は、炎症に関連する種々の疾患の治療で用いることもできる。これらの疾患は、限定されるものではないが、（慢性関節リウマチ、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛症のような）関節炎、（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸病のような）器官特異的炎症病、喘息、（多発性硬化症のような）他の自己免疫疾患、慢性閉塞性肺病（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、および心血管病を含む。
【０１５９】
いくつかの場合において、ＦＡＡＨ阻害剤は、神経変性を予防するのに、また神経保護に有用である。
【０１６０】
加えて、ＦＡＡＨ活性が低下し、または存在しない場合、その基質、アナンダマイドの１つは、アナンダマイドをプロスタマイドに変換するＣＯＸ−２に対する基質として作用することが示されている（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ，Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。ある種のプロスタマイドの濃度は、ＦＡＡＨ阻害剤の存在下で上昇し得る。ある種のプロスタマイドは、低下した眼内圧力および目血圧降下性と関連する。かくして、１つの実施態様において、ＦＡＡＨ阻害剤は緑内障を治療するのに有用であろう。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、ＦＡＡＨ阻害剤を用いて、限定されるものではないが、肥満、食欲障害、体重過剰、セルライト、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、高脂血症、脂質異常症、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、糖尿病性脂肪異常症、食欲不振、過食症、拒食症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、炎症性障害または疾患、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸障害、慢性関節リウマチ、喘息、血栓症または悪液質を含めたＥＭＤを治療し、またはその危険性を低下させることができる。
【０１６２】
他の実施態様において、ＦＡＡＨ阻害剤を用いて、インスリン抵抗性症候群および糖尿病、すなわち、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病のような原発性本態性糖尿病および二次的非本態性糖尿病の双方を治療し、またはその危険性を低下させることができる。治療上有効量のイン・ビボＦＡＡＨ阻害剤を含有する組成物の投与は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、肝臓脂肪症、腎症、神経障害、網膜障害、足潰瘍、または白内障のような、糖尿病の兆候の重症度、または糖尿病の兆候を発生する危険性を低下させる。
【０１６３】
もう１つの実施態様において、ＦＡＡＨ阻害剤を用いて、食物乱用挙動、特に、過剰な体重を引き起こしやすいもの、例えば、過食症、糖または脂肪に対する食欲、および非インスリン依存性糖尿病を治療することができる。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、ＦＡＡＨ阻害剤を用いて、ＥＭＤに罹った、および鬱病性障害、または不安障害に罹った対象を治療することができる。好ましくは、対象は、ＦＡＡＨ阻害剤組成物の投与に先立って鬱病性または精神病性障害に罹っていると診断されたものである。かくして、ＥＭＤおよび鬱病性または不安障害双方に対して治療的に有効なＦＡＡＨ阻害剤の用量を対象に投与する。
【０１６５】
好ましくは、治療されるべき対象はヒトである。しかしながら、該方法を用いて、非ヒト哺乳動物を治療することもできる。例えば、米国特許第６，９４６，４９１号に記載されたもののようなＥＤＭの動物モデルが特に有用である。
【０１６６】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物を用いて、化粧のためその体重を減少させたいが、医学的考慮が必ずしも望まない個体において体重を減少させることもできる。
【０１６７】
本明細書中に記載されたいずれかの組合せを用いた場合、本発明のＦＡＡＨ化合物および他の活性剤は共に合理的な期間内に患者に投与されるのは認識されるであろう。当該化合物は同一の医薬上許容される担体中に存在していてよく、従って、同時に投与される。それらは、同時に摂取される慣用的な経口投与形態のような別々の医薬担体中に存在してよい。用語「組合せ」は、当該化合物が別々の剤形で供され、順次に投与される場合もいう。従って、例として、１つの活性成分は錠剤として投与でき、次いで、合理的な期間内に、第二の活性成分は、錠剤または速溶解経口剤形のような経口剤形として投与することができる。「速溶解経口処方」とは、患者の舌の上に置いた場合に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態が意図される。「合理的な期間」とは、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば、もし第一の活性成分が錠剤で提供されるならば、次いで、１時間以内に、第二の活性剤は、同一のタイプの剤形にて、または、医薬の有効な送達を提供するもう１つの剤形のいずれかで投与されるべきである。
【０１６８】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、循環コレステロールレベルを降下させるための薬物（例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂）と組み合わせて投与することができる。ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、体重喪失薬物、例えば、オルリスタット、またはジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、またはシブトラミンのような食欲抑制剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１６９】
用語「治療する」は、患者を治療して、病気または疾患の症状および兆候を患者から軽減するのみならず、無症状患者を予防的に処置して、病気または疾患の開始を予防し、あるいは病気または疾患の進行を予防し、遅延させ、または逆行させることを含む。用語「治療するのに有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する薬物または医薬剤の量を意味することを意図する。該用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生を予防し、またはその危険性を低下させる医薬薬物の量も含む。
【０１７０】
用語「治療する」は、患者を処置して、病気または疾患の症状および兆候を患者から軽減するのみならず、無症状患者を予防的に処置して、病気または疾患の開始を妨げ、または病気または疾患の進行を予防し、遅延させ、または逆行させることも含む。用語「治療するのに有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する薬物または医薬剤の量を意味することを意図する。該用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生を予防し、またはその危険性を低下させる医薬薬物の量も含む。
【０１７１】
以下の略語は示された意味を有する：
ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビスイゾブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミン硫黄
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロプルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド抗炎症薬物
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基の略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル
Ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
Ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
Ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
Ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有し、かくして、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミおよび分割された、エナンチオマー的に純粋な形態およびその医薬上許容される塩を含むことを意図する。
【０１７２】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、そうでないことが特定されているのでなければ、ＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むことを意図する。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は有効成分としての式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含み、また、医薬上許容される担体および所望により他の治療成分も含有する。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機、非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンに含めた置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ臭素、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【０１７４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０１７５】
以下の治療の方法の議論において、式Ｉの化合物への言及は、医薬上許容される塩も含むのが意図されるのは理解されるであろう。
【０１７６】
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、もちろん、治療すべき疾患の性質および重症度、および式Ｉの特定の化合物および投与の経路で変化するであろう。それは、年齢、体重、一般的な健康、性別、ダイエット、投与の時間、排出の速度、薬物の組合せ、および個々の患者の応答を含めた種々の因子に従っても変化するであろう。一般に、哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし約１０ｍｇの日用量。他方、ある場合には、これらの限界の外側の投与量を用いるのが必要であろう。
【０１７７】
単一の剤形を生じさせるための担体物質と組み合わせてもよい有効成分の量は、治療すべき対象および投与の特定の態様に依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与で意図される処方は、合計組成物の約５ないし約９５パーセントで変化し得る担体物質の適切かつ便宜な量を配合した約０．５ｍｇないし約５ｇの有効成分を含有することができる。投与単位剤形は、一般に、約１ｍｇないし約２ｇの有効成分、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含有するであろう。
【０１７８】
ＦＡＡＨ媒介病の治療では、式Ｉの化合物は、慣用的な非毒性医薬上許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与単位処方にて、経口、局所、非経口、吸入スプレー、または直腸投与することができる。本明細書中で用いる用語非経口は、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療に加えて、当該発明の化合物は、ヒトの治療で効果的である。
【０１７９】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルとして、経口使用に適した形態で存在させることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で知られたいずれの方法に従って調製することができ、そのような組成物は甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１以上の剤を含有して、医薬上エレガントかつ味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性、医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、アルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく、あるいは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によって被覆し、それにより、長時間にわたる維持された作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用してもよい。それらは米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載された技術によって被覆して、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。
【０１８０】
経口使用用の処方はハードゼラチンカプセルとして供することもでき、そこでは、有効成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されており、あるいはソフトゼラチンカプセルとして供することもでき、そこでは有効成分はプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油のような水混和性溶媒と混合されている。
【０１８１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性な物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散または湿潤剤は天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、あるいはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、あるいはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、あるいはエチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上のフレーバー剤、およびスクロース、サッカリン、またはアスパルテームのような１以上の甘味剤を含有することもできる。
【０１８２】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前記したもののような甘味剤、およびフレーバー剤を加えて、味がよい経口製剤を供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって維持することができる。
【０１８３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁化剤は先に既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は植物油、例えば、オリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は天然に生じるホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味剤およびフレーバー剤を含有してもよい。
【０１８５】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとで処方することができる。そのような処方は粘滑剤、保存剤、フレーバー剤および着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に述べた適当な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールのような共溶媒を用いてもよい。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的では、いずれかの無刺激性の不揮発性油を使用してよく、これは合成モノまたはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。
【０１８６】
式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、雰囲気温度においては固体であるが、直腸温度では液体である適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、従って、直腸中で融解して、薬物を放出する。そのような物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１８７】
局所使用では、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が使用される（この適用の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよび含嗽剤を含むべきである）。局所処方は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系、およびエモリエントを含むことができる。
【０１８８】
アッセイ
以下のアッセイは当該発明の利用性を説明する：
当該発明の化合物は、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対するそれらの阻害効果を決定するために薬理学的評価を受けた。
【０１８９】
アッセイ開発を助けるために、ヒト、ネズミおよびラットの全長ＦＡＡＨについて安定な細胞系を開発した。ヒトＦＡＡＨ  ｃＤＮＡ（アクセション番号：ＮＭ＿００１４４１．１）はＯｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ＸｂａＩおよびＥｃｏＲＩ制限部位を用い、全長ＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏにサブクローンし、安定な細胞系の発生のために用いた。
【０１９０】
構築体                  プライマー      配列
全長げっ歯類ＦＡＡＨ    １            ＣＡＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＡＧＴＧＴＧＧ
全長ネズミＦＡＡＨ      ２            ＣＣＧＧＡＡＴＴＣＴＣＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＣＴＴＴＴＣＡＧＧ
全長ラットＦＡＡＨ      ３            ＣＣＧＧＡＡＴＴＣＴＣＡＣＧＡＴＧＧＣＴＧＣＴＴＴＴＧＡＧＧ
ネズミ（アクセション番号ＮＭ＿０１０１７３）およびラットＦＡＡＨ（アクセション番号ＮＭ＿０２４１３２）は、各々、プライマー１および２、またはプライマー１および３を用い、逆転写ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって脳ｃＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ，ＳａｎＪｏｓｅ，ＣＡ）から増幅した（表参照）。得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ４  ＴＯＰＯに連結し、ＤＮＡ配列を確認した。ＥｃｏＲＩ（ネズミ）またはＫｐｎＩおよびＥｃｏＲＩ（ラット）制限部位いずれかを用い、全長ネズミＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦｎｅｏにサブクローンした。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を製造業者のプロトコル（ＡＭＡＸＡ）に従ってトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後に、細胞をトリプシン処理し、２ｍＭグルタミン、１０％胎児子ウシ血清、１ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよびＨＴ補充物（０．１ｍＭナトリウムヒポキサンチン、０．０１６ｍＭチミジン）を補足したＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ培地中の９６ウエルプレートに移して、単一クローンを単離した。ゲネチシンにおける選択に続いて、個々のクローンを選択し、およびＲａｍａｒａｏ  ｅｔ  ａｌ（２００５）から修飾した全細胞蛍光アナンダマイドアッセイを用いてＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養基の除去の後に、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）の添加に続いて細胞を取り出し、９６ウエルの黒色透明底アッセイプレートに移し、１，０００ｒｐｍにおいて３分間遠心し、培地を除去し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）で交換した。反応は、蛍光基質ＡＭＣアラキドノイルアミド（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の１μＭまでの添加によって開始し、反応を室温で２時間進行させた。蛍光の放出はＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレートリーダーでモニターした。最高量のＦＡＡＨ活性を発現する細胞をＦＡＡＨ阻害剤についての実験のために選択した。
【０１９１】
溶解物およびミクロソームの調製
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を用いて、粗製細胞溶解物またはミクロソーム画分いずれかを調製した。細胞を収穫するために、組織培養基をデカントし、単層をＣａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで３回洗浄し、酵素フリー解離媒体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）中で細胞を１５分後に回収した。２０００ｒｐｍで１５分間遠心することによって細胞を収集し、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のアプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）およびロイペプチン（１００μＭ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で細胞ペレットを再度懸濁させた。懸濁液を４℃で音波処理し、１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ、ＳＳ３４ローター）での４℃における２０分間の遠心の後に細胞溶解物を回収して、細胞デブリス、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットを形成し；上清または細胞溶解物をＦＡＡＨ酵素アッセイで用いた。いくつかの場合には、細胞溶解物をＳＷ２８ローター中で２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）にて４℃で５０分間遠心することによって、ＦＡＡＨが豊富化されたミクロソーム画分を調製した。ＦＡＡＨが豊富化されたミクロソームを含有するペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡに再度懸濁し、および２３ゲージの針に物質を通すことによって剪断したいずれの残存するＤＮＡ、および酵素のアリコットを使用に先立って−８０℃で貯蔵した。
【０１９２】
ＦＡＡＨアッセイ
いくつかのアッセイが阻害活性を示すのに用いられてきた。酵素活性は、ＦＡＡＨでのアナンダマイドの加水分解の生成物（エタノールアミン［３Ｈ］）［エタノールアミン１−．ｓｕｐ．３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）の測定に基づいて放射性酵素テストで示した（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２３８，７２９−７３４），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３１８，２７０−５。加えて、ルーチン的なアッセイを行って、アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解、続いての、７−アミノ−４−メチルクマリンの放出に際しての蛍光の増加をモニターした（λＥＸ＝３５５ｎｍ（λＥＭ＝４６０ｎｍ）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），３４３，１４３−５１。
【０１９３】
アッセイは、蛍光基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）または３Ｈ−アナンドマイド（［ＥＴＨＡＮＯＬＡＭＩＮＥ−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）いずれかを使用し、記載されたように、または全細胞様式で調製された細胞溶解物またはミクロソーム画分のいずれかで行った。細胞溶解物またはミクロソームアッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭホスフェート、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中のＦＡＡＨ＿ＣＨＯ（全細胞、細胞溶解物またはミクロソーム）を各ウエルに加え、続いて、ＤＭＳＯまたは化合物いずれかを加えることによって、Ｃｏｓｔａｒ黒色壁の透明底プレート中で行い、２２ないし２５℃にて１５分間インキュベートした。ＡＡＭＣＡ基質を用いて、１μＭの最終濃度を達成し、反応を室温で１時間ないし３時間進行させた。ＦＡＡＨ活性の尺度としての蛍光放出を、該プレートをＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレ−トリーダー（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）で読むことによってモニターした。全細胞アッセイは、組織培養フラスコをＣａ＋＋Ｍｃ＋＋を含まないＰＢＳですすいだ後に収穫された細胞で行い、無酵素解離媒体中で１０分間インキュベートし、テーブルトップ遠心機中で１，０００ｒｐｍにて５分間遠心した。細胞を（９６ウエル様式で４×１０４細胞／アッセイ；３８４ウエル様式で１×１０４細胞／アッセイ）にて、所望の細胞数でアッセイ緩衝液に再度懸濁させ、記載されたようにアッセイした。
【０１９４】
別法として、冷アナンダマイドで希釈されたアナンダマイド［エタノールアミン１−．ｓｕｐ．３Ｈ］（１０Ｃｉ／ミリモルの比活性）を用いてアッセイを行って、１μＭアナンダマイドの最終アッセイ濃度を達成する（〜５０，０００ｃｐｍ）。酵素（ＣＨＯ細胞溶解物、脳または肝臓ホモゲネート）を、阻害剤と共にアッセイ緩衝液（５０ｍＭホスフェート、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中で２５℃で３０分間インキュベートした。反応は、２容量のクロロホルム：メタノール（１：１）の添加によって終了させ、渦巻かせることによって混合した。室温での２０００ｒｐｍでの１０分間の遠心に続いて、放出させた３Ｈ−エタノールアミドを含有する水性相を回収し、ＦＡＡＨ酵素活性の反映として液体シンチレーションによって定量した。
【０１９５】
Ｒａｍａｒａｏ  Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４３：１４３−５１（２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ｌ．，Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，３１８：２７０−５（２００３）。
【０１９６】
実施例１ないし２９の各々をテストし、生物学的活性を示すことが判明した。具体的実施例の結果を以下に供する。実施例１ないし２７の各々は、これらのアッセイにおいて３μＭ以下のＩＣ５０を有することが判明した。
【０１９７】
当該発明の化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および合成有機化学の分野における当業者によく知られたその慣用的な手法を用い、以下の反応スキームおよび実施例に示された手法、またはその修飾に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的定義は、説明目的でのみ与えられ、記載された手法を限定する意図のものではない。
【０１９８】
当該発明の化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および合成有機化学の分野における当業者によく知られたその慣用的な手法を用い、以下の反応スキームおよび実施例に示された手法、またはその修飾に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的定義は、説明目的でのみ与えられ、記載された手法を限定する意図のものではない。
【０１９９】
当該発明の化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および合成有機化学の分野における当業者によく知られたその慣用的な手法を用い、以下の反応スキームおよび実施例に示された手法、またはその修飾に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的定義は、説明目的でのみ与えられ、記載された手法を限定する意図のものではない。
【０２００】
一般的スキーム
【化１４】
2013518110.tif 000016
【０２０１】
中間体１
【化１５】
2013518110.tif 000017
【０２０２】
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２０３】
中間体２
【化１６】
2013518110.tif 000018
【０２０４】
２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２０５】
中間体３
【化１７】
2013518110.tif 000019
【０２０６】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２０７】
中間体４
【化１８】
2013518110.tif 000020
【０２０８】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２０９】
中間体５
【化１９】
2013518110.tif 000021
【０２１０】
（２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２１１】
中間体６
【化２０】
2013518110.tif 000022
【０２１２】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２１３】
中間体７
【化２１】
2013518110.tif 000023
【０２１４】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２１５】
中間体８
【化２２】
2013518110.tif 000024
【０２１６】
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ，Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２１７】
中間体９
【化２３】
2013518110.tif 000025
【０２１８】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
工程Ａ。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体１（２．６６ｇ、８．５５ミリモル）、ビス−ピナコラト二ホウ素（２．６０ｇ、１０．３ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．６８ｇ、１７．１ミリモル）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７０ｇ、０．８６ミリモル）の溶液を３０分間で１４０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、対応するボロン酸中間体が得られ、これを直ちに採取した。
【０２１９】
工程Ｂ。工程Ａで調製したボロン酸（１．００ｇ、４．８０ミリモル）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．７０ｇ、１０．０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５８ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、５分間脱気した。その後、溶液をマイクロ波リアクターにて３０分間で１２０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際し、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（２９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
中間体１０
【化２４】
2013518110.tif 000026
【０２２１】
２−ピラジンカルボン酸、５−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−４−オキサゾリル］−メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体９（１．４０ｇ、４．７０ミリモル）、ＮＩＳ（１．３０ｇ、５．６０ミリモル）、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（６８４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
中間体１１
【化２５】
2013518110.tif 000027
【０２２３】
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
１，４−ジオキサン（１．６Ｌ）中の中間体１（６０ｇ、０．２０モル）、ビス−ピナコラト二ホウ素（５００ｇ、０．２５モル）、ＫＯＡｃ（５７．０、０．５８モル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．９０ｇ、９．６０ミリモル）およびｄｐｐｆ（５．３４ｇ、９．６０ミリモル）の溶液を３時間で１０１℃まで加熱した。ＴＬＣ分析によつて判断して反応の完了に際し、反応を６５℃まで放冷した。その時点で、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２．６ｇ、０．３０モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．６ｇ、０．０２モル）を加え、続いて、水性Ｎａ２ＣＯ３（１９３ｍＬ、０．４０モル、２Ｍ）を滴下した。溶液を１２時間で９１℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（３８．５０ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
中間体１２
【化２６】
2013518110.tif 000028
【０２２５】
２−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（１３４０ｍＬ）中の中間体１１（３８．５ｇ、０．１３モル）およびＮＢＳ（２８．０ｇ、０．１６モル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性ＮａＳ２Ｏ３溶液で希釈した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（３１．９７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
中間体１３
【化２７】
2013518110.tif 000029
【０２２７】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１（５６０ｍｇ、１．８０モル）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（２９１ｍｇ、２．００ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６０ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液を２０分間で１１０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、反応を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（４７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
中間体１４
【化２８】
2013518110.tif 000030
【０２２９】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体１３（４７６ｍｇ、１．８０ミリモル）、ＮＩＳ（６０８ｍｇ、２．７０ミリモル）、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（７００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，２Ｈ）。
【０２３０】
中間体１５
【化２９】
2013518110.tif 000031
【０２３１】
２−｛５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
中間体５を２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（ＸＸＸｇ）とカップリングさせた以外は、標的化合物は中間体１１と同様にして調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
中間体１６
【化３０】
2013518110.tif 000032
【０２３３】
４−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
１０ｍＬの９９：１  ｖ：ｖ  ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ中の中間体１５（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９３ｍｇ、０．１０ミリモル）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１０４ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＺｎ（ＣＮ）２（１１２ｍｇ、０．９０ミリモル）の溶液をマイクロ波リアクターにて３０分間で１８０℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（１９４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
中間体１７
【化３１】
2013518110.tif 000033
【０２３５】
４−｛５−ブロモ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体１６（４７６ｍｇ、１．８０ミリモル）およびＮＢＳ（６０８ｍｇ、２．７０ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（４３．７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例】
【０２３６】
実施例１
【化３２】
2013518110.tif 000034
【０２３７】
メチル−５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシレート
１８ｍＬのＮＭＰに溶解させた５−クロロピリジン−２−チオール（３０５ｍｇ、２．１０ミリモル）の溶液をＮａＨ（８４ｍｇ、２．１０ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、中間体１０（６８４ｍｇ、１．６０ミリモル）およびＣｕＩ（３０６ｍｇ、１．６０ミリモル）を溶液に加えた。得られた暗色溶液を２時間で１２０℃まで加熱した。その時点の後、溶液を、９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃの迅速に攪拌した溶液に注いだ。有機層の清澄化に際して、有機層を取り出し、続いて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
表１中の化合物は、実施例１についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表１】
2013518110.tif 000035
【０２３９】
実施例３
【化３３】
2013518110.tif 000036
【０２４０】
２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル−５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１）（４１０ｍｇ、０．９３ミリモル）の溶液を臭化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３ミリモル、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）で室温にて処理した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５８（ｓ，６Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
表２中の化合物は、実施例３についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表２】
2013518110.tif 000037
【０２４２】
実施例９
【化３４】
2013518110.tif 000038
【０２４３】
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチルピラジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル−５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１）（２４ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液を、室温において、臭化メチルマグネシウム（０．２ｍＬ、０．５ミリモル、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（６．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，５Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４４】
表３中の化合物は、実施例９についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表３】
2013518110.tif 000039
2013518110.tif 000040
【０２４５】
実施例１２
【化３５】
2013518110.tif 000041
【０２４６】
２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
２００ｍＬのＮＭＰに溶解させた５−クロロピリジン−２−チオール（２７．３ｇ、０．２０モル）の溶液をＮａＨ（７．７ｇ、０．２０モル）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、２００ｍＬのＮＭＰに溶解させた中間体１２（３１．９ｇ、０．０８モル）を滴下漏斗によって加えた。最後に、ＣｕＩ（１６．３ｇ、０．０８モル）を溶液に加えた。得られた暗色溶液を２時間で１２０℃まで加熱した。その時点の後、溶液を室温前冷却した。一旦室温において、溶液を、９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃの迅速に攪拌した溶液に注いだ。清澄化に際して、有機層を取り出し、続いて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（３１．８７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．７６（ｓ，６Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例１２ａ
【化３６】
2013518110.tif 000042
【０２４８】
２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、塩化水素塩
実施例１２（１３８ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液を７ｍＬのＩＰＡＣ中に取り、６５℃まで加熱した。完全な溶解に際して、ＨＣｌ（７８μｌ、０．３１ミリモル、ジオキサン中の４Ｎを滴下した。得られたスラリーを６５℃にて２時間維持し、その後、室温まで放冷した。スラリーを濾過し、白色固体（１００．７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
表４中の化合物は、実施例１２についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表４】
2013518110.tif 000043
2013518110.tif 000044
2013518110.tif 000045
2013518110.tif 000046
2013518110.tif 000047
【０２５０】
実施例４５
【化３７】
2013518110.tif 000048
【０２５１】
２−｛６−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール
表記化合物は、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オールで置き換え、実施例１２で記載した手法に従って調製した。油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（７４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５９（ｓ，６Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
表５中の化合物は、実施例４５についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表５】
2013518110.tif 000049
【０２５３】
実施例４７
【化３８】
2013518110.tif 000050
【０２５４】
４−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
５ｍＬのＮＭＰに溶解させた４−クロロベンゼンチオール（３８９ｍｇ、２．７０ミリモル）の溶液をＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７０ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、その後中間体１４（７００ｍｇ、１．８０ミリモル）およびＣｕＩ（３４２ｍｇ、１．８０ミリモル）を溶液に加えた。得られた暗色溶液を２時間で１２０℃まで加熱した。その時点の後、溶液を、９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃの迅速に攪拌した溶液に注いだ。有機層の清澄化に際し、有機層を取り出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例４８
【化３９】
2013518110.tif 000051
【０２５６】
３−｛４−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例４７（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）に、１．０ｍＬの５０ｗｔ％水性ＮＨ２ＯＨおよび１５ｍｇのＫ２ＣＯ３を加えた。反応を、マイクロ波照射を介して、５分間で１２０℃まで加熱した。得られた混合物を濃縮乾固し、残渣を５ｍＬのトリエチルオルトフォルメート、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解させた。反応を、マイクロ波照射を介して、１０分間で１００℃まで加熱した。揮発物を取り出し、残渣をシリカゲル上で精製して、表記化合物（１１１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３７−７．４１（ｍ，６Ｈ）、８．２１（ｍ，４Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
実施例４９
【化４０】
2013518110.tif 000052
【０２５８】
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
表記化合物は、中間体１７（４２ｍｇ、０．１０ミリモル）および５−クロロピリジン−２−チオール（３５．０ｍｇ、０．２４ミリモル）を用いて実施例１２に記載された手法に従って調製した。油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（４４．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５３（ｓ，６Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例５０
【化４１】
2013518110.tif 000053
【０２６０】
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2013518110.tif 000054
【０２６１】
２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン
工程Ａ。クロロホルム（２８８ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）エタノン（２０．３ｇ、１０１ミリモル）および塩化アンモニウム（２００ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に臭素（５．２３ｍＬ、１０１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３１ｇの２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンが得られ、これを直ちに採取した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【化４３】
2013518110.tif 000055
【０２６２】
２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン
工程Ｂ。工程Ａからの２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２．３ｇ、８．２５ミリモル）およびピリジン−２−カルボキサミド（１ｇ、８．２５ミリモル）の混合物を８５°で融解させた。混合物が１４０°に到達するまで加熱を継続し、その時点で生成物が固化した。氷、ＥｔＯＡｃ、および飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１）で逆抽出した。プールされた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、２５０ｍｇ（１０％収率）の２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジンを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【化４４】
2013518110.tif 000056
【０２６３】
５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
工程Ｃ。ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）およびＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の工程Ｂからの２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．８２７ミリモル）、ｄｐｐｆ（９２ｍｇ、０．１６６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８２６ミリモル）、ＴＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．９９３ミリモル）の混合物を一酸化炭素で１５分間バブリングした。次いで、混合物を、一酸化炭素を充填したバルーン下に置き、室温で０．５時間攪拌し、その後、１６時間で７５°まで加熱した。ＬＣＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、２００ｍｇ（８６％収率）の５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化４５】
2013518110.tif 000057
【０２６４】
２−［５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール
工程Ｄ。０°のＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程Ｃからの５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．２６７ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル（０．５３３ｍＬ、１．６ミリモル）中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液に加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を窒素の雰囲気下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールが得られ、これを直ちに採取した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化４６】
2013518110.tif 000058
【０２６５】
２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール
工程Ｅ。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の工程Ｄからの２−［５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（７５ｍｇ、０．２６７ミリモル）の溶液にＮＢＳ（６２ｍｇ、０．３４７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
工程Ｆ。ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の４−クロロチオフェノール（３８ｍｇ、０．２６４ミリモル）の溶液にＮａＨ（１１ｍｇ、０．２６４ミリモル）を加え、窒素の雰囲気下で、室温にて０．５時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の工程Ｅからの２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（３８ｍｇ、０．１０５ミリモル）の溶液を加え、続いて、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０５ミリモル）を加えた。次いで、窒素の雰囲気下で、混合物を１２０°で２時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウム（４．５ｍＬおよび水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇ（３工程にわたって３５％収率）の表記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＯ（ＣＤ３）２）：δ９．２５（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．４３（４Ｈ，ｂｒ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
実施例５１
【化４７】
2013518110.tif 000059
【０２６８】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−チオール（３８ｍｇ、０．２６４ミリモル）の溶液にＮａＨ（１１ｍｇ、０．２６４ミリモル）を加え、窒素の雰囲気下で、室温で０．５時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（３８ｍｇ、０．１０５ミリモル）の溶液、続いて、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０５ミリモル）を加えた。次いで、窒素の雰囲気下で、混合物を１２０°で２時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウム（４．５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１８ｍｇ（３工程にわたって３２％収率）の表記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＯ（ＣＤ３）２）：δ９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｂｒ）、８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｂｒ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、１，５４（６Ｈ，ｓ）。
【０２６９】
実施例５２
【化４８】
2013518110.tif 000060
【０２７０】
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−シアノフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール
【化４９】
2013518110.tif 000061
【０２７１】
４−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル
工程Ａ。２−ブロモ−１−（４−シアノフェニル）エタノン（４ｇ、１７．８５ミリモル）およびベンズアミド（５．４１ｇ、４４．６ミリモル）の混合物を３時間で１３５℃まで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルおよび水の間に分配した。水性層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮の後に、固体残渣をＣＨＣｌ３に溶解させた。不溶性固体をフリッツ漏斗を通して濾過し、捨てた。ＣＨＣｌ３溶液をシリカのパッドを通して濾過し、蒸発乾固して、２．９ｇ（６６％収率）の４−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５０】
2013518110.tif 000062
【０２７２】
４−（５−ヨード−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル
工程Ｂ。工程Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．５７ミリモル）を２ｍＬのクロロホルムに溶解させ、それにＮＩＳ（２８２ｍｇ、１．３５ミリモル）およびＴＦＡの２滴を加えた。室温で２日間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１８６ｍｇ（８８％収率）の４−（５−ヨード−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
工程Ｃ。ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ミリモル）、工程Ｂの生成物（１８６ｍｇ、０．５ミリモル）、および４−クロロベンゼンチオール（７２ｍｇ、０．５ミリモル）をフラスコに加え、これを減圧し、Ｎ２で逆充填した（３サイクル）。室温にて、２−プロパノール（２ｍＬ）およびエチレングリコール（０．０５６ｍＬ、１ミリモル）をシリンジによって加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカカラム（ヘキサン中の０ないし２０％ＥｔＯＡｃ）に付して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例５３
【化５１】
2013518110.tif 000063
【０２７５】
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４オキサジアゾール
２ｍＬのＥｔＯＨ中の３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３オキサゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７５ミリモル）に、０．２５ｍＬの５０％水性ＮＨ２ＯＨおよび触媒量のＫ２ＣＯ３を加えた。反応をマイクロ波照射を介して１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を５ｍＬのオルトギ酸トリエチルに溶解させた。触媒量のＴＦＡを加え、反応を１３０℃で３時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇ（３７％収率）の表記化合物を得た：ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ８．８（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｄ）、８．２１（２Ｈ，ｄ）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．５９（４Ｈ，ｂｒ）、７．２４（４Ｈ，ｂｒ）。
【０２７６】
実施例５４
【化５２】
2013518110.tif 000064
【０２７７】
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４オキサジアゾール
【化５３】
2013518110.tif 000065
【０２７８】
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝安息香酸
工程Ａ。エタノール（１ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３オキサゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）の溶液を１６時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを加え、続いて、飽和水性塩化アンモニウムを加えた。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝安息香酸が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５４】
2013518110.tif 000066
【０２７９】
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝安息香酸メチル
工程Ｂ。工程Ａからの４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝安息香酸（３２ｍｇ、０．０７７ミリモル）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。黄色が消えなくなるまで、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中の２．０Ｍ）を０℃でゆっくりと加えた。揮発物を蒸発させて、４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝安息香酸メチルが得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５５】
2013518110.tif 000067
【０２８０】
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド
工程Ｃ。工程Ｂからの４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝安息香酸メチル（３３ｍｇ、０．０７７ミリモル）を１ｍＬのＥｔＯＨおよび０．５ｍＬの無水ヒドラジンに懸濁させ、２時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを加え、水で３回洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
工程Ｄ。工程Ｃからの４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３，−オキサゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（３３ｍｇ、０．０７７ミリモル）を５ｍＬのオルトギ酸トリエチルに溶解させた。触媒量のＴＦＡを加え、反応を１３０℃で２時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇ（４工程にわたって３６％）の表記化合物２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（２Ｈ，ｄ）、８．１９（４Ｈ，ｂｒ）、７．５５（３Ｈ，ｂｒ）、７．３０（４Ｈ，ｂｒ）。
【０２８２】
実施例５５
【化５６】
2013518110.tif 000068
【０２８３】
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール
【化５７】
2013518110.tif 000069
【０２８４】
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール
工程Ａ。２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（２ｇ、７．２ミリモル）およびベンズアミド（０．８７ｇ、７．２ミリモル）の混合物を４時間で１４０ないし１８０℃まで加熱した。ＴＬＣが反応が完了したことを示すと、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮の後、残渣を（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１によって溶出する）カラムによって精製して、０．６ｇ（収率３０％）の４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾールを得た。
【化５８】
2013518110.tif 000070
【０２８５】
５−ブロモ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール
工程Ｂ。ＡｃＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の工程Ａ生成物（０．７ｇ、２．３４ミリモル）の溶液に、室温にて、Ｂｒ２（０．４１ｇ）を滴下し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮の後に、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、０．７ｇ（収率８０％）の５−ブロモ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾールを得た。
【０２８６】
工程Ｃ。室温にて、Ｎ２下で、エタノール中の工程Ｂの生成物（０．２ｇ、０．５３ミリモル）および４−クロロベンゼンチオール（０．０７６ｇ、０．５３ミリモル）の溶液にＫＯＨ（３４ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、次いで、混合物を一晩加熱還流した。冷却の後、沈澱を吸引によって収集し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。乾燥の後、２００ｍｇ（収率８０％）の表記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２８７】
実施例５６
【化５９】
2013518110.tif 000071
【０２８８】
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン
【化６０】
2013518110.tif 000072
【０２８９】
２−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン
工程Ａ。２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（５００ｍｇ、１．８ミリモル）およびピリジン２−カルボキサミド（５５１ｍｇ、４．５１ミリモル）の混合物を１時間で１５０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮の後、固体残渣をメタノールに溶解させ、質量指向性ＨＰＬＣ精製に付して、２１ｍｇの２−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化６１】
2013518110.tif 000073
【０２９０】
２−｛５−ヨード−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン
工程Ｂ。工程Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６７ミリモル）を１ｍＬのクロロホルムに溶解させ、それにＮＩＳ（２２．５ｍｇ、０．１ミリモル）およびＴＦＡの１滴を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−｛５−ヨード−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程Ｃ。ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６．５ｍｇ、０．０５ミリモル）、工程Ｂの生成物（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）、および４−クロロベンゼンチオール（３．４ｍｇ、０．０２３ミリモル）をフラスコに加え、それを減圧し、Ｎ２で逆充填した（３サイクル）。２−プロパノール（０．５ｍＬ）および０．０１ｍＬのエチレングリコールを、室温にて、シリンジによって加えた。反応混合物を８０℃にて１８時間加熱した。次いで反応をアセトニトリルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を質量指向性ＨＰＬＣに付して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：８．８２（ブロードｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ＡＢカルテット，４Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【表６】
2013518110.tif 000074
2013518110.tif 000075
2013518110.tif 000076
【０２９２】
中間体１８
【化６２】
2013518110.tif 000077
【０２９３】
２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２９４】
中間体１９
【化６３】
2013518110.tif 000078
【０２９５】
２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２９６】
中間体２０
【化６４】
2013518110.tif 000079
【０２９７】
２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０２９８】
中間体２１
【化６５】
2013518110.tif 000080
【０２９９】
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０３００】
中間体２２
【化６６】
2013518110.tif 000081
【０３０１】
２−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０３０２】
中間体２３
【化６７】
2013518110.tif 000082
【０３０３】
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０３０４】
中間体２４
【化６８】
2013518110.tif 000083
【０３０５】
２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
表記化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２４８５によって記載された手法を用いて調製した。
【０３０６】
中間体２５
【化６９】
2013518110.tif 000084
【０３０７】
２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
Ａ．２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩化４−フルオロフェニルアセチル（２．０ｇ、１２．０ミリモル）の攪拌溶液に、１．７ｇ（１２．０ミリモル）のシアン化銀を加えた。得られたスラリーを室温で３時間攪拌した。その時点の後、溶液をセライトを通して濾過し、濾液を次の工程に粗製のまま採取した。
【０３０８】
Ｂ．ＤＣＭに溶解させたイソシアン化アシルを０℃まで冷却し、ＴＭＳジアゾメタン（６．９ｍＬ、１４．０ミリモル、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ溶液）で処理した。得られた黄色溶液を室温まで温め、１時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、１．３ｇのオキサゾリジノン中間体が得られ、これを直接的にトリフレーションに移した。
【０３０９】
Ｃ．オキサゾリジノン（１．３ｇ、７ミリモル）を、−７８℃にて、Ｔｆ２Ｏ（１．７ｍＬ、１０．０ミリモル）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．０ミリモル）で処理した。１時間後、溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、室温まで温めた。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（７６８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．２１（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
中間体２６
【化７０】
2013518110.tif 000085
【０３１１】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］安息香酸メチル
中間体１（３．０９ｇ、９．９ミリモル）、４−［（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（２．１ｇ、１２．０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０５ｍｇ、０．５ミリモル）、およびＣｓＦ（３．０ｇ、１９．９ミリモル）の溶液をジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、１２時間で１００℃まで加熱した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（２．５０ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
中間体２７
【化７１】
2013518110.tif 000086
【０３１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体２６（１．０６ｇ、３．６ミリモル）およびＮＢＳ（９５２ｍｇ、５．４ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応の完了に際し、溶液を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で希釈した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（１．０１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
中間体２８
【化７２】
2013518110.tif 000087
【０３１５】
２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
標的化合物は、中間体１を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸とカップリングさせた以外は中間体２６と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
中間体２９
【化７３】
2013518110.tif 000088
【０３１７】
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
中間体３０
【化７４】
2013518110.tif 000089
【０３１９】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
表記化合物は、中間体１を５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリルとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
中間体３１
【化７５】
2013518110.tif 000090
【０３２１】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
標的化合物は中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
中間体３２
【化７６】
2013518110.tif 000091
【０３２３】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
標的化合物は、中間体１を５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
中間体３３
【化７７】
2013518110.tif 000092
【０３２５】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
中間体３４
【化７８】
2013518110.tif 000093
【０３２７】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアミド（４．５４ｇ、３２．７ミリモル）および４−（ブロモアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、１６．３ミリモル）の溶液を１４５℃で１６時間加熱した。反応の完了に際して、溶液を室温まで放冷し、濃縮して暗色油とした。該油を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（７６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２４７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
中間体３５
【化７９】
2013518110.tif 000094
【０３２９】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン（２２０ｍｇ、０．９０ミリモル）の溶液をＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ミリモル）で処理し、室温で１５分間攪拌した。塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ、２．７ミリモル）を該溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了に際して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を混合物に加え、２つの層を分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
中間体３６
【化８０】
2013518110.tif 000095
【０３３１】
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
標的化合物は、中間体Ｉを２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した（Ｋｏｄａｎｋｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｏｒｙｓ，Ａ．Ｊ．；Ｌｉｐｐａｒｄ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４５８５）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
中間体３７
【化８１】
2013518110.tif 000096
【０３３３】
２−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパン酸メチル
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
中間体３８
【化８２】
2013518110.tif 000097
【０３３５】
５−（１−エトキシエテニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（２５ｇ、１１６ミリモル）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．７ｇ、５．８ミリモル）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４６ｇ、１２７．０ミリモル）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２下で、１２時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ溶液（１０％水性）で洗浄し、セライトを通して濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（２０．４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
中間体３９
【化８３】
2013518110.tif 000098
【０３３７】
５−（ブロモアセチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
室温にて、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ／４６ｍＬ）中の中間体３８（２０．３ｇ、９８．０ミリモル）の溶液にＮＢＳ（１５．０ｇ、９８．０ミリモル）を一度に加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際し、反応を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１９．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
中間体４０
【化８４】
2013518110.tif 000099
【０３３９】
５−｛［（シクロプロピルカルボニル）オキシ］アセチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルカルボン酸（５．０ｇ、５８．１ミリモル）、中間体３９（１５．０ｇ、５８．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９．６３ｇ、６９．７ミリモル）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際し、反応をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈澱を濾過して、表記化合物（８．５４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
中間体４１
【化８５】
2013518110.tif 000100
【０３４１】
５−（１−エトキシエテニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
標的化合物は、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジンで出発する以外は、中間体３８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
中間体４２
【化８６】
2013518110.tif 000101
【０３４３】
２−ブロモ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン
表記化合物は、中間体３９と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７９．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
中間体４３
【化８７】
2013518110.tif 000102
【０３４５】
シクロプロパンカルボン酸２−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル
表記化合物は、中間体４０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
中間体４４
【化８８】
2013518110.tif 000103
【０３４７】
５−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
ｐ−キシレン（１３０ｍＬ）中の中間体４０（２．０ｇ、７．６ミリモル）の溶液にアセトアミド（２．２４ｇ、３８．０ミリモル）、およびＢＦ３・ＯＥｔ２（１．９ｍＬ、１５．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を７２時間還流下で加熱した。その時点の後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（８６２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
中間体４５
【化８９】
2013518110.tif 000104
【０３４９】
５−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体４４で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
中間体４６
【化９０】
2013518110.tif 000105
【０３５１】
２−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリダジン−３−イル｝プロパン−２−オール
標的化合物は、中間体１を２−（６−クロロピリダジン−３−イル）プロパン−２−オールとカップリングさせた以外は中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
中間体４７
【化９１】
2013518110.tif 000106
【０３５３】
２−｛６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリダジン−３−イル｝プロパン−２−オール
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
中間体４８
【化９２】
2013518110.tif 000107
【０３５５】
２−（４−フルオロフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−オキサゾール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（２．１ｇ、６．８ミリモル）の溶液にＴＭＳアセチレン（１．９ｍＬ、１３．６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７ミリモル）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＬｉＣｌ（４３３ｍｇ、１０．２ミリモル）およびジエチルアミン（９．２ｍＬ、８９ミリモル）を加えた。得られた溶液をマイクロ波リアクターにて１２０℃で５分間加熱した。その時点の後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１．４０ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
中間体４９
【化９３】
2013518110.tif 000108
【０３５７】
４−エチニル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４８（１．４ｇ、５．４ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（７４６ｍｇ、５．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を加熱し、１２時間攪拌した。その時点の後、溶液をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物（１．０１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
中間体５０
【化９４】
2013518110.tif 000109
【０３５９】
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１（２．１ｇ、６．８ミリモル）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８７ｍｇ、０．６８ミリモル）、およびＺｎ（ＣＮ）２（１．２０ｇ、１０．２ミリモル）を加えた。得られた溶液をマイクロ波リアクターにて１２０℃で１５分間加熱した。その時点の後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
中間体５１
【化９５】
2013518110.tif 000110
【０３６１】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
ＴＨＦ／ＤＣＭ  １：１（４０ｍＬ）中の中間体４９（１．１ｇ、５．９ミリモル）の攪拌溶液に、（２Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）エタン酸エチル（１．３ｇ、８．８ミリモル）およびＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．６ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。その時点の後、溶液を濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（４６９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
中間体５２
【化９６】
2013518110.tif 000111
【０３６３】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
標的化合物は、中間体５１で出発して、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
中間体５３
【化９７】
2013518110.tif 000112
【０３６５】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体１を２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチルとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
中間体５４
【化９８】
2013518110.tif 000113
【０３６７】
２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体５３で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
中間体５５
【化９９】
2013518110.tif 000114
【０３６９】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
標的化合物は、中間体１を２−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
中間体５６
【化１００】
2013518110.tif 000115
【０３７１】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］２−（メチルスルホニル）ピリジン
標的化合物は、中間体５５で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
中間体５７
【化１０１】
2013518110.tif 000116
【０３７３】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体１を５−ブロモ−２−メチルチオピリジンとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
中間体５８
【化１０２】
2013518110.tif 000117
【０３７５】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体５７で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
中間体５９
【化１０３】
2013518110.tif 000118
【０３７７】
（Ｒ）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジンおよび（Ｓ）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジン
０℃にて、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の中間体５４（１．８ｇ、６．３ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１．４ｇ、６．３ミリモル）の溶液を４時間にわたって滴下した。滴下完了に際して、溶液をさらに３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際し、反応を飽和ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１．１４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
中間体６０
【化１０４】
2013518110.tif 000119
【０３７９】
（Ｒ）５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジンおよび（Ｓ）５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジン
標的化合物は、中間体５９で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
中間体６１
【化１０５】
2013518110.tif 000120
【０３８１】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、１７．８ミリモル）および塩化チオニル（２０ｍＬ、１６８ミリモル）の混合物を加熱還流した。４時間後に、反応混合物を濃縮し、次いで、減圧下で０．５時間乾燥した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（４６．８ｍＬ、３５７ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、１２時間攪拌した。その時点の後、混合物を濃縮し、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０、４０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。溶液を濾過し、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で洗浄した。濾液を濃縮して、表記化合物（１．５ｇ）が得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
中間体６２
【化１０６】
2013518110.tif 000121
【０３８３】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体６１（１．５ｇ、１３．５ミリモル）の溶液に粉末化Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．５ミリモル）を加えた。１０分後、ブロモエタン（１．２ｍＬ、１６．２ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表記化合物が白色固体（１．０ｇ）として得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
工程６３
【化１０７】
2013518110.tif 000122
【０３８５】
５−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
シールされたチューブ中のトルエン（２０ｍＬ）中の中間体３９（６５０ｍｇ、２．５ミリモル）の溶液に中間体６２（８７６ｍｇ、６．３ミリモル）を加えた。反応混合物を１２時間で１２０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物を白色固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
中間体６４
【化１０８】
2013518110.tif 000123
【０３８７】
５−［５−ブロモ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体６３で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
中間体６５
【化１０９】
2013518110.tif 000124
【０３８９】
５−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
標的化合物は、中間体４３で出発する以外は中間体４４と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
中間体６６
【化１１０】
2013518110.tif 000125
【０３９１】
５−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
標的化合物は、中間体６２で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
中間体６７
【化１１１】
2013518110.tif 000126
【０３９３】
５−｛［（シクロブチルカルボニル）オキシ］アセチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体３９をシクロブチルカルボン酸とカップリングさせた以外は、中間体４０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
中間体６８
【化１１２】
2013518110.tif 000127
【０３９５】
５−（２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体６４で出発して中間体４４と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
中間体６９
【化１１３】
2013518110.tif 000128
【０３９７】
５−（５−ブロモ−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体６８で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
中間体７０
【化１１４】
2013518110.tif 000129
【０３９９】
５−（｛［（５−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体３９を５−クロロピリジン−３−カルボン酸とカップリングさせた以外は、中間体４０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
中間体７１
【化１１５】
2013518110.tif 000130
【０４０１】
５−［２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体７０で出発して中間体４４と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
中間体７２
【化１１６】
2013518110.tif 000131
【０４０３】
５−［５−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体７１で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
中間体７３
【化１１７】
2013518110.tif 000132
【０４０５】
｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトニトリル
標的化合物は、中間体１を（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリルとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
中間体７４
【化１１８】
2013518110.tif 000133
【０４０７】
｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトニトリル
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
中間体７５
【化１１９】
2013518110.tif 000134
【０４０９】
１−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
室温にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体７３（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（３１．５ｍｇ、０．８ミリモル）、続いて、エピクロロヒドリン（３９．８ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際し、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
中間体７６
【化１２０】
2013518110.tif 000135
【０４１１】
１−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
中間体７７
【化１２１】
2013518110.tif 000136
【０４１３】
２−｛５−［２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
標的化合物は、中間体１を中間体２５で置き換えた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
中間体７８
【化１２２】
2013518110.tif 000137
【０４１５】
２−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
標的化合物は、中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
中間体７９
【化１２３】
2013518110.tif 000138
【０４１７】
２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−５−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体１を２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
中間体８０
【化１２４】
2013518110.tif 000139
【０４１９】
２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−５−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体７９で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
中間体８１
【化１２５】
2013518110.tif 000140
【０４２１】
６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
標的化合物は、中間体１を６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，２５８４）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
中間体８２
【化１２６】
2013518110.tif 000141
【０４２３】
６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン
標的化合物は、中間体８１で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
中間体８３
【化１２７】
2013518110.tif 000142
【０４２５】
７−ブロモキノリン−３−カルバルデヒド
標的化合物は、Ｓａｔｏ，Ｉ．；Ｎａｋａｎｏ，Ｔ．；Ｓｕｇｉｅ，Ｒ．；Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｔ．；Ｓｏａｉ，Ｋ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，９，１４１９によって記載された手法を用いて調製した。
【０４２６】
中間体８４
【化１２８】
2013518110.tif 000143
【０４２７】
７−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）キノリン
中間体８３（７２ｍｇ、０．３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のデオキソ−フルオール（０．０９６ｍＬ、０．５１９ミリモル）の溶液、続いて、ＥｔＯＨ（０．００４ｍＬ、０．０６９ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥した。淡黄色油。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、１プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、表記化合物（５９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｅ２５８，２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
中間体８５
【化１２９】
2013518110.tif 000144
【０４２９】
３−（ジフルオロメチル）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］キノリン
標的化合物は、中間体１を７−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）キノリンとカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４１．５。
【０４３０】
中間体８６
【化１３０】
2013518110.tif 000145
【０４３１】
７−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）キノリン
標的化合物は、中間体８５で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
中間体８７
【化１３１】
2013518110.tif 000146
【０４３３】
６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）キノリン
６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド（４７２ｍｇ、２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のデオキソ−フルオール（０．６２７ｍＬ、３．４ミリモル）の溶液、続いて、ＥｔＯＨ（０．０２３ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。室温で４８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥した。明るい茶色固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解させ、少量のシリカゲルと共に１５分間攪拌した。濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥して、表記化合物（４９１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５８，２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
中間体８８
【化１３２】
2013518110.tif 000147
【０４３５】
２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
シールされたバイアル中で、中間体８７（５０４ｍｇ、１．９５３ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５０６ｍｇ、１．９９２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５９ミリモル）およびＫＯＡｃ（５７５ｍｇ、５．８６ミリモル）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）と混合した。Ｎ２ガス中でバブリングし、次いで、容器をＮ２で覆うことによって脱気し、テフロン（登録商標）ストッパーでシールした。８０℃まで加熱した。加熱し、一晩攪拌した。１６時間後に室温まで冷却した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、チャーコールで脱色し、濾過し、蒸発させて、室温にて高真空下で乾燥して、表記化合物（７８８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
中間体８９
【化１３３】
2013518110.tif 000148
【０４３７】
２−（ジフルオロメチル）−６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］キノリン
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル（１８５ｍｇ、０．５９５ミリモル）および中間体８８（２６３ｍｇ、０．６５２ミリモル）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）に溶解させ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０，０１８ミリモル）、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．９７ミリモル）および水（０．７２ｍＬ）をシールされたチューブに加えた。フラスコをテフロン（登録商標）ストッパーでシールし、９０℃で加熱した。５時間後に、反応を室温まで冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、チャーコールで脱色し、フィルターセルを通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、室温にて高真空下で乾燥した。茶色固体を分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、３プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、表記化合物（１０９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
中間体９０
【化１３４】
2013518110.tif 000149
【０４３９】
６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（ジフルオロメチル）キノリン
標的化合物は、中間体８９で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
中間体９１
【化１３５】
2013518110.tif 000150
【０４４１】
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．９３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＦ（０．９１ｍＬ、１１．７８ミリモル）を加え、氷浴中で冷却した。塩化オキサリル（０．６８８ｍＬ、７．８６ミリモル）を数分間にわたって滴下した。室温まで温め、１時間攪拌し、次いで、ジメチルアミンガス中で数分間バブリングした。暗コハク色混合物を室温で一晩攪拌した。午前中に、溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、チャーコールで脱色し、濾過し、蒸発させ、室温で高真空下で乾燥して、表記化合物（９９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７９，２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
中間体９２
【化１３６】
2013518110.tif 000151
【０４４３】
６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
標的化合物は、中間体１を中間体９１とカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
中間体９３
【化１３７】
2013518110.tif 000152
【０４４５】
６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
標的化合物は、中間体９２で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
中間体９４
【化１３８】
2013518110.tif 000153
【０４４７】
３−クロロ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン
２，５−ジクロロピリダジン（８．７ｇ、５８．４ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＣＨ３ＳＮａ（４．１ｇ、５８．５ミリモル）の溶液を１５分間にわたって加えた。温和な発熱があり、これは冷たい水浴を用いることによって制御した。室温で１２時間攪拌した。ＤＭＦ（〜５０ｍＬ）の多くを蒸発させ、次いで、固体が沈澱すると、大容量の水で希釈した。室温で２時間攪拌し、次いで、白色固体を濾過し、水で洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水から分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥して、表記化合物（５．７７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
中間体９５
【化１３９】
2013518110.tif 000154
【０４４９】
３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−（メチルスルファニル）ピリダジン
標的化合物は、中間体１を中間体９４とカップリングさせた以外は、中間体１１と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８８Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
中間体９６
【化１４０】
2013518110.tif 000155
【０４５１】
３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−メチルスルフォニル）ピリダジン
ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中の中間体９５（１３５ｍｇ、０．４７ミリモル）を、水（５．０ｍＬ）中のオキソン（８６７ｍｇ、１．４１ミリモル）の溶液で滴下処理し、室温で攪拌した。次いで、溶液を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表記化合物（１３４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
中間体９７
【化１４１】
2013518110.tif 000156
【０４５３】
３−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−（メチルスルホニル）ピリダジン
標的化合物は、中間体９６で出発して中間体２７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
中間体９８
【化１４２】
2013518110.tif 000157
【０４５５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
磁気スターラーを備えた１Ｌの一頸丸底フラスコに２６５ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。フラスコを減圧し、窒素で３回フラッシュした。２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリジン］（２．３９ｇ、８．０３ミリモル）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｄｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）銅（Ｉ）ベンゼン錯体（４．４９ｇ、８．０３ミリモル）を加えた。緑色懸濁液を室温で約２時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を、機械的スターラー、熱電対、窒素バブラー、および滴下漏斗を備えた５Ｌの四頸丸底フラスコに加えた。次いで、４−ブロモスチレン（１５０ｇ、０．８０３モル）をこの溶液に加え、反応を氷／水浴を介して０℃まで冷却した。ジアゾ酢酸エチル（１６７ｍＬ、１．６０６モル）を１６７５ｍＬのＭＴＢＥに溶解させ、溶液を減圧し／窒素で３回フラッシュした。次いで、この溶液を滴下漏斗に加え、反応混合物に滴下した。わずかな発熱が観察された。ジアゾ酢酸エチルを週末にわたってゆっくりと加え、反応をゆっくりと室温まで温めた。反応を大きなエクストラクターに注ぎ、４ＬのＭＴＢＥで希釈した。有機物を２×１Ｌの３％水性水酸化アンモニウムおよび２Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンおよび少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンを予めパックしたＩＳＣＯ  １５００ｇカラムに注入した。カラムを１カラム容量に割って１００％ヘプタンで、６．５カラム容量にわたって０ないし２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、８カラム容量にわたって２０％酢酸エチル／ヘプタンに保持した。生成物含有画分を収集し、濃縮して、１９１ｇ（収率８８％）の表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０４５６】
表５中の化合物は、実施例１２についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表７】
2013518110.tif 000158
2013518110.tif 000159
2013518110.tif 000160
【０４５７】
実施例７０
【化１４３】
2013518110.tif 000161
【０４５８】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
表記化合物は、中間体３３で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｍ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例７１
【化１４４】
2013518110.tif 000162
【０４６０】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（１，２−４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例７０（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）に１．０ｍＬの５０ｗｔ％水性ＮＨ２ＯＨおよび１５ｍｇのＫ２ＣＯ３を加えた。反応をマイクロ波照射を介して５分間で１２０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を５ｍＬのクロロギ酸トリエチル、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解させた。反応をマイクロ波照射を介して１０分間で１００℃まで加熱した。揮発物を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、表記化合物（６４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例７２
【化１４５】
2013518110.tif 000163
【０４６２】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボニトリル
表記化合物は、中間体３１で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０４６３】
実施例７３
【化１４６】
2013518110.tif 000164
【０４６４】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例７２）（８７ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム（０．７ｍＬ、２．１ミリモル、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（１３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．７０（ｓ，３Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，２Ｈ）。
【０４６５】
実施例７４
【化１４７】
2013518110.tif 000165
【０４６６】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）エタノン（実施例７３）（１２ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム（０．０９ｍＬ、０．３ミリモル、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際し、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（６．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５４（ｓ，６Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，２Ｈ）。
【０４６７】
表６中の化合物は、実施例１２についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表８】
2013518110.tif 000166
【０４６８】
実施例７８
【化１４８】
2013518110.tif 000167
【０４６９】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
６０ｍＬのＮＭＰに溶解させた中間体２９（１．３０ｇ、３．３０ミリモル）、５−クロロピリジン−２−チオール（５７３ｍｇ、３．９０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８０ミリモル）の攪拌された溶液を１時間で６０℃まで加熱した。その時点の後、溶液を蒸留水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を取り出し、続いて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０９（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｍ．２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７０】
実施例７９
【化１４９】
2013518110.tif 000168
【０４７１】
メチル−４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾエート
２０ｍＬのＮＭＰに溶解させた中間体２７（５００ｍｇ、１．３０ミリモル）、５−クロロピリジン−２−チオール（２９０ｍｇ、２．００ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５５１ｍｇ、４．００ミリモル）の攪拌された溶液を１２時間で８０℃まで加熱した。その時点の後、溶液を蒸留水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を取り出し、続いて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｓ，３Ｈ）、７，０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例８０
【化１５０】
2013518110.tif 000169
【０４７３】
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル−４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾエート（実施例７９）（１２７ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム（０．５０ｍＬ、１．４ミリモル、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例８１
【化１５１】
2013518110.tif 000170
【０４７５】
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体３５（１００ｍｇ、０．９２５ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣによって判断して反応の完了に際して、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、対応する臭化物を得た。物質を直接的に次の工程に移した。この時点において、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−チオール（７９ｍｇ、０．５６４ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１８ミリモル）を加え、室温で１５分間攪拌した。ＤＭＥ（２ｍＬ）中の新たに調製した臭化物（１１０ｍｇ、０．２７３ミリモル）、ネオクプロイン（１４．０ｍｇ、０．０６８ミリモル）およびＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ミリモル）の溶液を該混合物に加え、２時間で９０℃まで加熱した。溶液を室温まで放冷し、真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇの最終化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
表７中の化合物は、実施例１２についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表９】
2013518110.tif 000171
【０４７７】
実施例８４
【化１５２】
2013518110.tif 000172
【０４７８】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
表記化合物は、中間体３７で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例８５
【化１５３】
2013518110.tif 000173
【０４８０】
３−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタン−２−オール
表記化合物は、実施例８４で出発して実施例８０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、９．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８１】
実施例８６
【化１５４】
2013518110.tif 000174
【０４８２】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
−７８℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例８４（１２０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（１．０Ｍ／トルエン、０．６ｍＬ、０．６ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、激しく攪拌されたロッシェル塩溶液／ＥｔＯＡｃ（１：１）に注いだ。有機層の清澄化に際して、層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（９５．７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．３５（ｓ，６Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，２．５Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０４８３】
実施例８７
【化１５５】
2013518110.tif 000175
【０４８４】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
室温で、ＮＭＰ（６５ｍＬ）中の中間体４５（２．２ｇ、６．８ミリモル）の溶液に、５−クロロピリジン−２−チオール（１．１９ｇ、８．１７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（２．５４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例８８
【化１５６】
2013518110.tif 000176
【０４８６】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン
室温にて、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の中間体８７（２．５４ｇ、６．５５ミリモル）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２１．８ｍＬ、６５．５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１８８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例８９
【化１５７】
2013518110.tif 000177
【０４８８】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール
室温にて、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例８８（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（１．６ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、反応を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例９０
【化１５８】
2013518110.tif 000178
【０４９０】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
室温にて、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の実施例８７（２．５４ｇ、６．５ミリモル）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２１．８ｍＬ、６５．５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物（１．７７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９１】
表８中の化合物は、実施例１２についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表１０】
2013518110.tif 000179
2013518110.tif 000180
【０４９２】
実施例９６
【化１５９】
2013518110.tif 000181
【０４９３】
２−（６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
標的化合物は、中間体１２を中間体４７で置き換えた以外は、実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．６４（ｓ，６Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９４】
実施例９７
【化１６０】
2013518110.tif 000182
【０４９５】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝イソキサゾール−３−カルボン酸エチル
標的化合物は、中間体２９を中間体５２で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例９８
【化１６１】
2013518110.tif 000183
【０４９７】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝イソオキサゾール−３−イル）プロパン−２−オール
表記化合物は、実施例９７で出発して実施例８０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例９９
【化１６２】
2013518110.tif 000184
【０４９９】
２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体２９を中間体５４で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例１００
【化１６３】
2013518110.tif 000185
【０５０１】
２−（２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−オール
表記化合物は実施例９９で出発して実施例８０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例１０１
【化１６４】
2013518110.tif 000186
【０５０３】
５−クロロ−２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体２９を中間体６６で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
実施例１０２
【化１６５】
2013518110.tif 000187
【０５０５】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体２９を中間体５６で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２８（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，３Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０６】
表９中の化合物は、実施例７８についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。
【表１１】
2013518110.tif 000188
2013518110.tif 000189
【０５０７】
実施例１０７
【化１６６】
2013518110.tif 000190
【０５０８】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリミジン
標的化合物は、中間体５６を５−クロロピリミジン−２−チオールとカップリングさせた以外は実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３，２８（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，３Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、９．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０９】
実施例１０８
【化１６７】
2013518110.tif 000191
【０５１０】
（Ｒ）−５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジンおよび（Ｓ）−５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体２９を中間体６０で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例１０９
【化１６８】
2013518110.tif 000192
【０５１２】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジンおよび（Ｓ）−５−フルオロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体６０で出発し、かつ５−クロロピリジン−２−チオールを５−フルオロピリジン−２−チオールで置き換えて、実施例１０８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例１１０
【化１６９】
2013518110.tif 000193
【０５１４】
５−（５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
表記化合物は中間体６１で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例１１１
【化１７０】
2013518110.tif 000194
【０５１６】
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
表記化合物は、実施例１１０で出発して実施例８０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例１１２
【化１７１】
2013518110.tif 000195
【０５１８】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
表記化合物は、中間体６４で出発し、かつ４−クロロベンゼンチオールを５−クロロピリジン−２−チオールで置き換えて、実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例１１３
【化１７２】
2013518110.tif 000196
【０５２０】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
表記化合物は、実施例１１２で出発して実施例８０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例１１４
【化１７３】
2013518110.tif 000197
【０５２２】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
標的化合物は、中間体２９を中間体５８で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６２（ｓ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２３】
実施例１１５
【化１７４】
2013518110.tif 000198
【０５２４】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体４５を中間体６９で置き換えた以外は、実施例８７と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例１１６Ａおよび実施例１１６Ｂ
【化１７５】
2013518110.tif 000199
【０５２６】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１７６】
2013518110.tif 000200
【０５２７】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン
室温にて、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例１１５（２６４ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．１９ｍＬ、６．６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判断して反応の完了に際して、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、副産物としてのメチルケトンと共に表記化合物（２０１ｍｇ）を得た。
【０５２８】
１１６Ａについては：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２９】
１１６Ｂについては：ｍ／ｅ３８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０５３０】
実施例１１７
【化１７７】
2013518110.tif 000201
【０５３１】
（Ｒ）−１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノールおよび（Ｓ）−１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール
標的化合物は、実施例８８を実施例１１６Ｂで置き換えた以外は、実施例８９と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈｚ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例１１８
【化１７８】
2013518110.tif 000202
【０５３３】
５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体２９を中間体７２で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
実施例１１９
【化１７９】
2013518110.tif 000203
【０５３５】
２−（５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
表記化合物は、実施例１１８で出発して実施例８０と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｓ，６Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，３Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５３６】
実施例１２０
【化１８０】
2013518110.tif 000204
【０５３７】
１−（５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン
標的化合物は実施例１１８で出発して実施例１１６Ｂと同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７７（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５３８】
実施例１２１
【化１８１】
2013518110.tif 000205
【０５３９】
（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトニトリル
標的化合物は、中間体２９を中間体７４で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４０】
実施例１２２
【化１８２】
2013518110.tif 000206
【０５４１】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
標的化合物は、中間体２９を中間体７６で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例１２３
【化１８３】
2013518110.tif 000207
【０５４３】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
標的化合物は、中間体２９を中間体７８で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４４】
実施例１２４
【化１８４】
2013518110.tif 000208
【０５４５】
２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−５−カルボン酸メチル
標的化合物は、中間体２９を中間体８０で置き換えた以外は、実施例７８と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，２Ｈ）。
【０５４６】
表１０中の実施例は、実施例５０、工程Ｆに記載された手法に従って調製した。
【表１２】
2013518110.tif 000209
2013518110.tif 000210
【０５４７】
実施例１３３
【化１８５】
2013518110.tif 000211
【０５４８】
６−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表記化合物は中間体８２で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
実施例１３４
【化１８６】
2013518110.tif 000212
【０５５０】
７−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３−（ジフルオロメチル）キノリン
中間体８６をＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−クロロチオフェノール（２３ｍｇ、０．１５７ミリモル）に溶解させ、ＮａＨ（６．３ｍｇ、０．１５７ミリモル）の６０％油分散液を加えた。激しいガスの発生があり、反応混合物は色が暗い紫色になった。室温で２０分間攪拌し、次いで、シールされたバイアル中で、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体（３６ｍｇ、０．０７１ミリモル）の溶液、および前記で調製したチオレート溶液およびＣｕＩ（１３．６ｍｇ、０．０７１ミリモル）を合わせ、Ｎ２で脱気し、テフロン（登録商標）ストッパーでシールし、１２０℃まで加熱した。７時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（９ｍＬ）および濃ＮＨ３（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥した。コハク色油を分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、３プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、表記化合物（２６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｔ，Ｊ＝５５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）。
【０５５１】
実施例１３５
【化１８７】
2013518110.tif 000213
【０５５２】
６−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）キノリン
標的化合物は、中間体９０で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８４（ｔ，Ｊ＝５５．３５，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，３Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０５５３】
実施例１３６
【化１８８】
2013518110.tif 000214
【０５５４】
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
標的化合物は、中間体９３で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２１（ｓ，３Ｈ）、３，２４（ｓ，３Ｈ）、７．０８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０５５５】
実施例１３７
【化１８９】
2013518110.tif 000215
【０５５６】
３−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−（メチルスルホニル）ピリダジン
標的化合物は、中間体９７で出発して実施例１２と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５０（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５７】
実施例１３８
【化１９０】
2013518110.tif 000216
【０５５８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ。ジオキサン（４．３ｍＬ）中の中間体２４（４７８ｍｇ、１．８５８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６８ｍｇ、０．０９３ミリモル）、ｄｐｐｆ（５１ｍｇ、０．０９３ミリモル）、ＫＯＡｃ（オーブン乾燥）（５４７ｍｇ、５．５７ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６１３ｍｇ、２．４１５ミリモル）の溶液を窒素の雰囲気下に置き、マイクロ波照射を介して１５０℃で２０分間加熱した。この混合物に中間体９８（５００ｍｇ、１．８５８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１３０ｍｇ、０．１８６ミリモル）、炭酸ナトリウム（１ｍＬの１Ｍ水溶液）を加えた。混合物をマイクロ波照射を介して１５０℃で４５分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカカラム（ヘキサン中の０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）に付して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２３９ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
工程Ｂ。ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の先の工程からの生成物（４００ｍｇ、１．３４５ミリモル）およびＮＢＳ（３１１ｍｇ、１．７４９ミリモル）の溶液を室温で５時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で希釈した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（３３５ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
工程Ｃ。２ｍＬのＮＭＰに溶解させた５−クロロピリジン−２−チオール（２０１ｍｇ、１．３８２ミリモル）の溶液をＮａＨ（５５ｍｇ、１．３８２ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、先の工程からの生成物（２６０ｍｇ、０．６９１ミリモル）およびＣｕＩ（１３２ｍｇ、０．６９１ミリモル）を加えた。得られた暗色溶液を１６時間で１２０℃まで加熱した。その時点の後、溶液を９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃの迅速に攪拌した溶液に注いだ。有機層の清澄化に際して、有機層を取り出し、続いて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
工程Ｄ。先の工程からの生成物（１４０ｍｇ、０．３１８ミリモル）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、これに１ｍＬの水を加え、続いて、過剰のＫＯＨペレットを加えた。反応を８０℃で３時間攪拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで６に調整した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
工程Ｅ。先の工程からの生成物（３０ｍｇ、０．０７３ミリモル）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．１８２ミリモル）、およびＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８２ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させ、それに、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．０７５ｍＬ、０．４３６ミリモル）およびジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３６３ｍＬ、０．７２７ミリモ）を加えた。反応を７５℃で４５分間加熱した。室温に冷却すると、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。表記化合物は熱メタノールに溶解させ、次いで、−２０℃までゆっくりと冷却することによって結晶化させた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．２（ｂｒ，２Ｈ）、１．６−１．１（ｂｒ，２Ｈ）。
【０５６３】
一般的スキームＢ
スキーム１Ｂ
【化１９１】
2013518110.tif 000217
【０５６４】
スキーム１Ｂにおいて、Ｘ＝ＢｒまたはＩである適切に置換された商業的に入手可能なイミダゾールＡを、パラジウム媒介交差カップリング条件下で、Ｒ１を含有するカップリングパートナーと反応させてＢを得る。ＮＩＳまたはＮＣＳを用いる標準的なハロゲン化反応を介して、ＢをＣに変換する。最後に、銅またはパラジウムによって触媒されたＣおよびチオールＤの間の硫化物形成により、最終生成物Ｅを得る。
【０５６５】
スキーム２Ｂ
【化１９２】
2013518110.tif 000218
【０５６６】
スキーム２Ｂは、適切に置換されたイミダゾールが商業的に入手可能でない例の合成を示す。この場合、アミジンＡおよびα−ブロモケトンＢを、ＮａＨＣＯ３の存在下で、ＴＨＦ／水中で還流させて、イミダゾールＣが得られ、これをＲ４Ｘでアルキル化して、Ｅを得る。一旦置換されたイミダゾールＥに到達すれば、残りの工程はスキーム１に記載されたのと同一である。
【０５６７】
スキーム３Ｂ
【化１９３】
2013518110.tif 000219
【０５６８】
スキーム３Ｂにおいては、Ａにおける第二級アミンを、ＮａＨのような塩基の存在下で、ヨウ化［１１Ｃ］−メチル、ヨウ化［３Ｈ］−メチル、臭化［１８Ｆ］−フルオロメチル、または臭化［１８Ｆ］−フルオロエチルのような、適当な放射性ヌクレイド（ｎｕｃｌｅｉｄｅ）含有試薬でアルキル化して、各々、第三級アミドＢ、Ｃ、ＤまたはＥを得る。
【０５６９】
スキーム４Ｂ
【化１９４】
2013518110.tif 000220
【０５７０】
同様に、スキーム４Ｂにおいては、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、イミダゾールＡを、ヨウ化［１１Ｃ］−メチル、ヨウ化［３Ｈ］−メチル、または臭化［１８Ｆ］−フルオロエチルのような適当な放射性ヌクレイド（ｎｃｌｅｉｄｅ）含有試薬でアルキル化して、各々、Ｎ−置換イミダゾールＢ、ＣまたはＤを得る。
【０５７１】
中間体１Ｂ
５−クロロピリジン−２−チオール
【化１９５】
2013518110.tif 000221
【０５７２】
２，５−ジクロロピリジン（５．０ｇ）およびチオ尿素（２．５７ｇ）を５０．０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、混合物を９５℃で加熱した。２２時間後、反応溶液を冷却し、５．０ｍＬの水中の２．８４ｇのＫＯＨの溶液をゆっくりと加えた。溶液を９５℃で２時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性とした１００ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨに注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。有機層を濃縮して、２．３ｇの表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
中間体２Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１９６】
2013518110.tif 000222
【０５７４】
磁気スターラーを備えた１Ｌの一頸丸底フラスコに２６５ｍＬのメチルｔｅｒｔ―ブチルエーテルを加えた。フラスコを減圧し、窒素で３回フラッシュした。２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリジン］（２．３９ｇ、８．０３ミリモル）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（４．４９ｇ、８．０３ミリモル）を加えた。緑色懸濁液を室温で約２時間攪拌し、次いで、濾過した。機械的スターラー、熱電対、窒素バブラー、および滴下漏斗を備えた５Ｌの四頸丸底フラスコに濾液を加えた。次いで、４−ブロモスチレン（１５０ｇ、０．８０３モル）をこの溶液に加え、反応を氷／水浴を介して０℃まで冷却した。ジアゾ酢酸エチル（１６７ｍＬ、１．６０６モル）を１６７５ｍＬのＭＴＢＥに溶解させ、溶液を減圧し／窒素で３回フラッシュした。次いで、この溶液を滴下漏斗に加え、反応混合物に滴下した。わずかな発熱が観察された。ジアゾ酢酸エチルを週末にわたってゆっくりと加え、反応を室温までゆっくりと温めた。反応を大きなエクストラクターに注ぎ、４ＬのＭＴＢＥで希釈した。有機物を２×１Ｌの３％水性水酸化アンモニウムおよび２Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンおよび少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンを予めパックしたＩＳＣＯ  １５００ｇカラムに注入した。カラムを、１カラム容量にわたって１００％ヘプタン、６．５カラム容量にわたって０ないし２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、８カラム容量にわたって２０％酢酸エチル／ヘプタンに保持した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、１９１ｇ（収率８８％）の表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０５７５】
中間体３Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１９７】
2013518110.tif 000223
【０５７６】
工程１：ジエチルエーテル（４．５８ｍＬ、１３．７５ミリモル）中の３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒを、１００ｍＬのＴＨＦ中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、１１．４６ミリモル）の溶液にゆっくりと加え、室温で攪拌した。３０分後に、ＺｎＣｌ２（３．１２ｇ、２３ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。中間体２（３．０８ｇ、１１．４６ミリモル）、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６２ｍｇ、０．５７３ミリモル）を加え、反応混合物を還流下で４時間加熱した。この時点において、ＬＣＭＳは生成物への１００％変換を示した（ｒｔ＝１．１９分）。反応を室温まで冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチした。無機塩を破砕し、これを濾過によって取り出した。水性層を分離し、有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０ないし８０％ＥＡ）によって精製して、４．１ｇ（収率７１．８％）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（工程１からの４．１ｇ）を３０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに懸濁させた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートした。液状有機層を捨てた。固体は所望の生成物ＨＣｌ塩であった。固体に、１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加えて、遊離塩基を放出させた。水性／有機混合物を分離漏斗中で振盪した。水性層を捨て、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表記化合物（１．４ｇ、６６．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
中間体４Ｂ
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１９８】
2013518110.tif 000224
【０５７９】
工程１：３０ｍＬのホルムアミド中の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（８ｇ、２８．８ミリモル）の溶液を１４０℃で２４時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をＮａＨＣＯ３、水（３回）、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３．１ｇの粗製４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾールが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０５８０】
工程２：５０ｍＬのＴＨＦ中の工程１生成物（３．１ｇ、１３．９０ミリモル）の溶液にヨードメタン（１．７４ｍＬ、２７．８ミリモル）および炭酸セシウム（５．４３ｇ、１６．６８ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を反応に加え、混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラム（ヘキサン中の１０ないし８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．８ｇ（収率８５％）の４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３７。
【０５８１】
工程３：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（工程２生成物、２．８ｇ、９．４５ミリモル）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１．９１３ｇ、８．５０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸の６滴を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機物を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で３回洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６３。
【０５８２】
工程４：窒素の雰囲気下で、３１．５ｍＬのイソプロパノール中の先の工程からの生成物（３．４ｇ、９．４５ミリモル）、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．９０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９４５ミリモル）、および中間体１（２．０６４ｇ、１４．１７ミリモル）の乾燥懸濁液にエチレングリコール（１．０５４ｍＬ、１８．９０ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン中の２０ないし１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出する１００ｇのシリカゲル上で精製して、２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１ｈ−イミダゾール−５−イル］チオ｝−５−クロロピリジン（１．９ｇ、５．０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８０。
【０５８３】
工程５：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４８１ｇ、０．５２５ミリモル）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．３０５ｇ、１．０５１ミリモル）の溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、先の工程からの生成物（１ｇ、２．６３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温でさらに１０分間攪拌し、その後、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサナミン（１．３５０ｍＬ、６．３０ミリモル）、アクリル酸メチル（２．３ｍＬ、２５．４ミリモル）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反応を１時間で１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン中の５０ないし１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出させる４０ｇのシリカゲル上で精製して、３−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）アクリル酸メチル（０．９ｇ、２．３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８６。
【０５８４】
工程６：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（０．２３３ｇ、５．８３ミリモル）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．５４０ｇ、７．００ミリモル）の溶液を室温で１時間攪拌した。先の工程からの生成物（０．９ｇ、２．３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、３０分間で５０℃まで加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．５ｇ、１．２５０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０５８５】
工程７：エタノール（２２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の先の工程からの生成物（０．５ｇ、１．２５０ミリモル）の溶液に過剰な水酸化カリウムを加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、水性塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで数回抽出して、表記化合物が粗製残渣として得られ、これはさらに精製することなく次の工程で用いることができた。別法として、残渣は逆相ＨＰＬＣによって精製することができた。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８５。
【０５８６】
中間体５Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１９９】
2013518110.tif 000225
【０５８７】
工程１：ジエチルエーテル（６．２７ｍＬ、１８．８１ミリモル）中の３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒを、１００ｍＬのＴＨＦ中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．２６ｇ、１５．６７ミリモル）の溶液にゆっくりと加え、室温で攪拌した。３０分後に、ＺｎＣｌ２（４．２７ｇ、３１．３ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。中間体２（４．２２ｇ、１５．６７ミリモル）を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０６ｍｇ、０．７８４ミリモル）を加え、反応混合物を還流下で４時間加熱した。この時点において、ＬＣＭＳは生成物への１００％変換を示した（ｒｔ＝０．９５分）。反応を室温まで冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチした。無機塩は破砕され、これを濾過によって取り出した。水性層を分離し、有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再度溶解させ、有機層を水（２×）およびブラインで洗浄して（いくつかのＢｒ−含有無機種を除いた）。ＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０ないし９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．９ｇ（収率６８％）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
工程２：ジクロロメタン（１０４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（工程１の生成物、２．８ｇ、１０．３６ミリモル）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２．１ｇ、９．３３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で３回洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して、表記化合物がオレンジ色油として得られ、これはさらに精製することなく次の工程で用いることができた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９６。
【０５８９】
中間体６Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化２００】
2013518110.tif 000226
【０５９０】
表記化合物は、中間体５で出発し、かつ中間体４について記載したのと同一の手法（工程４および７）に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８６。
【０５９１】
中間体７Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化２０１】
2013518110.tif 000227
【０５９２】
表記化合物は、４−クロロチオフェノールおよび中間体５Ｂで出発し、かつ中間体４について記載されたのと同一の手法（工程４および７）に従って調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８５。
【０５９３】
中間体８Ｂ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（５−ヨード−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化２０２】
2013518110.tif 000228
【０５９４】
工程１：ジオキサン（１７ｍＬ）中の２ｇ（７．４３ミリモル）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリジン］を用いる以外は同一の方法で製造した中間体２のエナンチオマー）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０．３０３ｇ、０．３７２ミリモル）、ｄｐｐｆ（０．２０６ｇ、０．３７２ミリモル）、炭酸カリウム（オーブン乾燥）（２．１８８ｇ、２２．２９ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．４５３ｇ、９．６６ミリモル）の溶液を窒素の雰囲気下に置き、マイクロ波照射を介して１５０℃で２０分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン中の０ないし２０％酢酸エチルのグラジエントを溶出させる５０ｇのシリカゲル上で精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２．４ｇ、７．５９ミリモル）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９５】
工程２：先の工程からの生成物（０．５ｇ、１．５８１ミリモル）、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．６９２ｇ、３．９５ミリモル）、およびテトラキス（０．３６５ｇ、０．３１６ミリモル）の溶液に炭酸ナトリウム（３．２ｍＬの２Ｍ水溶液）を加えた。混合物をマイクロ波照射を介して１５０℃にて４５分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８４。
【０５９６】
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の先の工程からの生成物（０．４５ｇ、１．５８３ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．４２７ｇ、１．９０ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機物を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で３回洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０。
【０５９７】
中間体９Ｂ
４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２０３】
2013518110.tif 000229
【０５９８】
工程１：シクロプロピルアミドＨＣｌ塩（５．９９ｇ、５０ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ、１１９ミリモル）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を含有する三頸フラスコに、還流下で、滴下漏斗を用い、３０ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１５．２ｇ、５５ミリモル）の溶液を加えた。滴下が完了した後、反応混合物を還流下で一晩加熱した。ＴＨＦをストリップし。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、油を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサンの１：１：１混合物で溶出するシリカカラムによって精製して、２．４３ｇ（収率１８％）の４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６３。
【０５９９】
工程２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．４３ｇ、９．２３ミリモル）および炭酸セシウム（６．０２ｇ、１８．４７ミリモル）の溶液にヨードメタン（１．２７ｍＬ、２０．３１ミリモル）を加えた。反応を室温で１９時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７７。
【０６００】
中間体１０Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化２０４】
2013518110.tif 000230
【０６０１】
工程１：４ｍＬのＤＭＦ中の中間体３（０．５ｇ、１．９５ミリモル）の溶液に、１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．３４ｇ、１．９５ミリモル）および炭酸セシウム（０．７ｇ、２．１５ミリモル）を加えた。反応を９０℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応に加え、混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラム（ヘキサン中の１０ないし８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．４５ｇ（収率７６％）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０３。
【０６０２】
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．４８８ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３５２ｍｇ、１．５６３ミリモル）および３滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応を室温で３時間攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機物を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で３回洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン中の３５ないし１００％酢酸エチルのグラジエントを溶出する２０ｇのシリカゲル上で精製して、表記化合物を茶色油（１１０ｍｇ、０．２５７ミリモル）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２９。
【０６０３】
中間体１１Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
【化２０５】
2013518110.tif 000231
【０６０４】
工程１：中間体５で出発し、かつ中間体４について記載されたのと同一の手法（工程４）に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル中間体を調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１４。
【０６０５】
工程２：先の工程からの生成物（０．５ｇ、１．２０８ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）に懸濁させ、還流下で６時間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、表記化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０６０６】
実施例１Ｂ
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２０６】
2013518110.tif 000232
【０６０７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１３０ミリモル）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（２４ｍｇ、０．１５５ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２０ｍｇ、０．１５５ミリモル）、およびジメチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．７７７ミリモル）の溶液にＨｕｎｉｇの塩基（０．２２６ｍＬ、１．２９６ミリモル）を加えた。得られた混合物を３０分間で８０℃まで加熱し、混合物を逆相ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮した。もしトリフルオロ酢酸塩が望まれるならば、溶媒は凍結乾燥器を介して除去することができた。もし遊離塩基が望まれれば、残渣を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１３。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１．４ｎＭ。
【０６０８】
表１中の実施例は、出発物質として適当なアミンおよび中間体４を用いて実施例１に記載された手法に従って調製した。
【表１３】
2013518110.tif 000233
【０６０９】
実施例５Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２０７】
2013518110.tif 000234
【０６１０】
ジオキサン（１Ｍｌ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．２５９ミリモル）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（９９ｍｇ、０．６４８ミリモル）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ミリモル）、およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３ｍＬ、１．５００ミリモル）の溶液にＨｕｎｉｇの塩基（０．２７２Ｍｌ、１．５５５ミリモル）を加えた。得られた混合物を３０分間で８０℃まで加熱し、混合物を逆相（ＨＰＬＣ）に付した。生成物を含有する画分を収集し濃縮した。もしトリフルオロ酢酸塩が望まれれば、溶媒を凍結乾燥器を介して除去することができた。もし遊離塩基が望まれるならば、残渣を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１３。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１．０ｎＭ。
【０６１１】
表２Ｂ中の実施例は、出発物質として適当なアミンおよび中間体６を用いて実施例５に記載された手法に従って調製した。
【表１４】
2013518110.tif 000235
2013518110.tif 000236
【０６１２】
実施例９Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０８】
2013518110.tif 000237
【０６１３】
表記化合物は、実施例５について記載されたのと同一の手法に従って中間体７Ｂで出発して調整した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：７．９７（ｂｒ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１２。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝０．３ｎＭ。
【０６１４】
実施例１０Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０９】
2013518110.tif 000238
【０６１５】
２−フルオロエタナミン塩酸塩および中間体６Ｂで出発し、実施例５について記載されたのと同一の合成手法に従い、続いて、メタノールからの再結晶を介して精製し、表記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｂｒ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１．５ｎＭ。
【０６１６】
実施例１１Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２１０】
2013518110.tif 000239
【０６１７】
ＤＭＦ（１Ｍｌ）中の実施例１０（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）（６ｍｇ、０．１３９ミリモル）およびヨードメタン（０．００９Ｍｌ、０．１３９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、酢酸エチル中の０ないし５％トリエチルアミンのグラジエントを溶出させる４ｇのシリカゲル上で精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｂｒ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４５。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３．０ｎＭ。
【０６１８】
実施例１２Ｂ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２１１】
2013518110.tif 000240
【０６１９】
工程１：中間体４について記載したのと同一の手法（工程４および７）に従って中間体８で出発し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸を調製した。
【０６２０】
工程２：実施例５についてのと同一の手法に従って先の工程からの生成物から出発して表記化合物を調整した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２７。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１３．６ｎＭ。
【０６２１】
実施例１３Ｂ
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−４−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
【化２１２】
2013518110.tif 000241
【０６２２】
表記化合物は、実施例１に記載したのと同一の手法に従って中間体９で出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ，３Ｈ）、７．２０（ｂｒ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｂｒ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝４８．３ｎＭ。
【０６２３】
実施例１４Ｂ
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロプロピル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
【化２１３】
2013518110.tif 000242
【０６２４】
工程１：中間体４について記載したのと同一の手法（工程４および７）に従って中間体１０Ｂで出発し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸を調製した。
【０６２５】
工程２：表記化合物は、実施例５について記載したのと同一の手法に従って先の工程からの生成物で出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＣＯＤ］：８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ，４Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４５。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３．２ｎＭ。
【０６２６】
表３Ｂ中の実施例は、適当なアミンおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（実施例１４、工程１）を出発物質として用い、実施例５について記載した手法に従って調製した。
【表１５】
2013518110.tif 000243
2013518110.tif 000244
【０６２７】
実施例１７Ｂ
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１４】
2013518110.tif 000245
【０６２８】
中間体１１Ｂ（２７５ｍｇ、０．６８８ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃にてこれにホスゲン（ＰｈＭｅ溶液、１．３７５ミリモル）を加えた。それを−７８℃で３０ないし６０分間攪拌した後、反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＳＯ］：８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ，４Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝４．５ｎＭ。
【０６２９】
実施例１８Ｂ
５−クロロ−２−［（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化２１５】
2013518110.tif 000246
【０６３０】
テトラメトキシメタン（２ｍＬ）中の中間体１１Ｂ（４５ｍｇ、０．１１３ミリモル）の溶液に２滴のトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を３０分間加熱還流した。揮発物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＳＯ］：８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｂｒ，２Ｈ）、７．１５（ｂｒ．２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｂｒ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｂｒ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１５．６ｎＭ。
【０６３１】
実施例１９Ｂ
５−クロロ−２−［（１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化２１６】
2013518110.tif 000247
【０６３２】
中間体１１Ｂおよびオルト酢酸トリメチルで出発し、表記化合物を実施例１８で記載された手法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝４６ｎＭ。
【０６３３】
実施例２０Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２１７】
2013518110.tif 000248
【０６３４】
工程１：中間体３Ｂ（８６０ｍｇ、３．３６ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、それにＮＩＳ（６７９ｍｇ、３．０２ミリモル）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離した後、有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水（×２）、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：ｍｉｎ［Ｍ＋１］＝３８３。
【０６３５】
工程２：マイクロ波チューブにＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（２ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）、前記工程１の生成物（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）、中間体１（９ｍｇ、０．０６ミリモル）を充填し、減圧し、Ｎ２で逆充填した（３サイクル）。チューブをシールし、Ｎ２下で、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。シールされたチューブを、１００℃まで予め加熱された油浴に入れ、反応混合物をこの温度で４時間攪拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を１０ｍＬの水性ＮａＣｌおよび２０ｍＬのＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を分離し、水性層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中の７０ないし１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムによって精製して５ｍｇ（２６％収率）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４００。
【０６３６】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（８６ｍｇ、０．２１５ミリモル）を６ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、それに２ｍＬの水、続いて、過剰なＫＯＨペレットを加えた。反応を８０℃で３０分間攪拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで６に調製した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、対応する酸が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸（工程３の生成物、７３ｍｇ、０．１９６ミリモル）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．３９３ミリモル）、およびＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５８９ミリモル）を３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、それに、Ｈｕｎｉｇの塩基（０．２０６ｍＬ、１．１７８ミリモル）およびジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２９４ｍＬ、０．５８９ミリモル）を加えた。反応を８０℃で３０ないし６０分間加熱した。室温まで冷却すると、反応をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を水（２ないし３回）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラム（ヘキサン中の８０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６２ｍｇ（７９％）の表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、（ＣＤ３ＯＤ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝６４９．６ｎＭ。
【０６３８】
実施例２１Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化２１８】
2013518110.tif 000249
【０６３９】
中間体６Ｂ（３０ｍｇ、０．０７８ミリモル）を１ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃にて、オレンジ色−黄色の色が消えなくなるまで、それにトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍエーテル溶液）を加えた。反応混合物を濃縮し、シリカカラム（ヘキサン中の２０ないし８０％ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して、表記化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝０．２ｎＭ。
【０６４０】
実施例２２Ｂ
２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］プロパン−２−オール
【化２１９】
2013518110.tif 000250
【０６４１】
実施例２１Ｂの生成物（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃にて、それにＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液、０．０７５ｍＬ、０．２２５ミリモル）を加えた。０℃にて１０分間攪拌した後、反応を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラム（ヘキサン中の７０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝８．７ｎＭ。
【０６４２】
実施例２３Ｂ
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール
【化２２０】
2013518110.tif 000251
【０６４３】
工程１：フラスコに中間体５Ｂ（４．０２ｇ、１０．１５ミリモル）、中間体１（１．７７ｇ、１２．１７ミリモル）、ＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．２９ミリモル）を充填し、減圧し、Ｎ２で逆充填した（３サイクル）。Ｎ２下で、ＤＭＥ（５０ｍＬ）を加え、反応を８０℃で一晩加熱した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の４０ないし８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムによって精製して、３．７５ｇ（８９％収率）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
工程２：工程１の生成物（１５０ｍｇ、０．３６２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃にて、それに１００ｍｇのＬＡＨ（２．６３ミリモル）を加えた。反応を０℃で１０分間攪拌し、フィッシャー仕上げ処理によってクエンチし：０．１ｍＬの水、０．１ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液、および０．３ｍＬの水の注意深い連続的滴下により、すすぎおよび濾過が容易な顆粒状無機沈澱を得た。顆粒状沈澱を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラム（ヘキサン中の９５ないし１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、３．０２（ブロードｓ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１，４５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝８８．４ｎＭ。
【０６４５】
実施例２４Ｂ
５−クロロ−２−［（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化２２１】
2013518110.tif 000252
【０６４６】
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例２３の生成物、２０ｍｇ、０．０５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃において、それにＮａＨ（０．２５ミリモル）およびＭｅＩ（０．２５ミリモル）を加えた。反応を室温まで温め、３０分間攪拌した。反応を１ｍＬの水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラム（ヘキサン中の６０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、（ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３５．５ｎＭ。
【０６４７】
実施例２５Ｂ
５−クロロ−２−｛［４−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオ｝ピリジン
【化２２２】
2013518110.tif 000253
【０６４８】
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例２３の生成物、２０ｍｇ、０．０５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃にて、それにＮａＨ（０．２５ミリモル）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．２５ミリモル）を加えた。反応を室温まで温め、次いで、５５℃にて２時間加熱した。それを室温まで冷却した後、反応を１ｍＬの水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラム（ヘキサン中の４０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝６９．３ｎＭ。
【０６４９】
実施例２６Ｂ
［３Ｈ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２２３】
2013518110.tif 000254
【０６５０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例６の生成物、１ｍｇ、０．００２５ミリモル）をＤＭＦ（２００ｕＬ、無水）に溶解させ、窒素下で氷／水浴中で冷却した。ＮａＨ（１Ｍ、１００ｕｇ）を５０ｕＬのＴＨＦと混合し、溶液に加え、冷却浴をドライアイス／メタノールに変更した。反応混合物を２０分間激しく攪拌し、次いで、トルエン中の［３Ｈ］ＭｅＩ（１００ｍＣｉ、８０Ｃｉ／ミリモル、５０ｕＬ）をシリンジで加えた。シリンジを２×５０ｕＬのトルエンによってすすぎ、全てのすすぎ用液を反応混合物に加えた。反応溶液を、ドライアイス／メタノール浴中で１時間、次いで、室温で一晩攪拌を維持した。ＨＰＬＣはメチル化生成物を示した。反応溶液をロータリーエバポレーターで徹底的に乾燥し、残渣を８０％ＡＣＮ／水（１％ＴＦＡ）に溶解させた。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、他の副産物および出発物質を伴う３０％生成物を示した。混合物を、半分取用ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ、７０％水性（０．１％ＴＦＡ）：３０％ＡＣＮ、イソクラティック、によって精製して、Ｔｒ＝〜１２．９分の所望の生成物３Ｈ−Ｌ−００２３１１６００を得た。ｓｅｐ−ｐａｋ抽出の後に、トレーサーを、０２８９５６１−０００３として脱気したエタノール中に貯蔵した。３．６６ｍＣｉ／１１．５ｍＬ  ＥｔＯＨを収集した。ＳＡ＝６６．７６Ｃｉ／ミリモル。ＨＰＬＣ分析：ａ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、２０分での２５ないし４５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、Ｔｒ＝１６．９分。ｂ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、２０分における３０％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、Ｔｒ＝１１．５分。
【０６５１】
実施例２７Ｂ
［３Ｈ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２２４】
2013518110.tif 000255
【０６５２】
攪拌棒を備えた２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例２０Ｂの生成物、１ｍｇ、０．００２５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４５ｍｇ、０．００７５ミリモル）、およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、続いて、ＣＴ３Ｉのアンプルを加えた（アンプルは０．１ｍＬのＤＭＦで洗浄し、同様に反応に加えた）。混合物を２時間攪拌した。粗製物質をＥｔＯＨおよびＡＣＮで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、揮発物を除去した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ８０Ａ、４ｕ、１０×２５０ｍｍ、５ｍｌ／分、４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＰＤＡディテクター、２×０．２ｍｌ注入）によって精製した。Ｃ１８  ｓｅｐ−ｐａｋ濾過を介する溶媒スイッチ後に、第一の注入により、７５．８３Ｃｉ／ミリモルにおいて３３．８８ｍＣｉを生じ、これを１０ｍＬ無水ＥｔＯＨに送った。純度は同一のカラム（４．６×２５０ｍｍ、１ｍｌ／分、２５４および２２０ｎｍ）によってチェックした。第二の注入も保持された（１０ｍｌ  ＥｔＯＨ中に〜３０ｍＣｉ）。
【０６５３】
実施例２８Ｂ
［１１Ｃ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２２５】
2013518110.tif 000256
【０６５４】
工程１：［１１Ｃ］ヨードメタンの合成。［１１Ｃ］ＣＯ２はＳｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ−１１１サイクロトロンを用いて生じさせ、ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＣＸシステムを用いて［１１Ｃ］ＣＯ２を［１１Ｃ］ＭｅＩに変換した。
【０６５５】
工程２：（工程１からの）［１１Ｃ］ＭｅＩを、１６ｕｌのＮａＨ（０．５ｇ／２０ｍＬのＤＭＦ）を含有するＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例６の生成物、０．２５ｍｇ）のＲＴ混合物中に捕獲した。反応混合物を６５℃で２ｍＬのｖ−バイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０×１５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に注入した。所望のピークを、２５％Ａおよび７５％Ｂ（Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、５ｍｌ／分、保持時間〜６．５分）を含有する溶媒系で溶出させ、ロータリーエバポレーター上の加熱された丸底フラスコ中に収集した。溶液を濃縮し、セプタムでキャップした５ｍＬのｖ−バイアルに真空で移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）およびセーライン（１ないし２ｍＬ）ですすぎ、同一のｖ−バイアルに真空で移して、１３．６ｍＣｉの［１１Ｃ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０６５６】
実施例２９Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−［１１Ｃ］メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２２６】
2013518110.tif 000257
【０６５７】
（実施例２８Ｂに記載されたのと同一の手法によって合成された）［１１Ｃ］ＭｅＩを、Ｃｓ２ＣＯ３を含有するＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例２０の生成物、０．２０ｍｇ）のＲＴ混合物中に捕獲した。反応混合物を６５℃において２ｍＬのｖ−バイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０×１５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に注入した。所望のピークを、２２％Ａおよび７８％Ｂ（Ａ＝ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、５ｍｌ／分、保持時間〜１１．５分）を含有する溶媒系で溶出させ、ロータリーエバポレーター上の加熱された丸底フラスコ中に収集した。溶液を濃縮し、セプタムでキャップした５ｍＬのｖ−バイアルに真空で移した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）およびセーライン（１ないし２ｍＬ）ですすぎ、同一のｖ−バイアルに真空で移して、３５．４ｍＣｉの（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−［１１Ｃ］メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０６５８】
中間体１２Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化２２７】
2013518110.tif 000258
【０６５９】
０℃のリン酸トリメチル（１ｍＬ、８．６４ミリモル）中の実施例４Ｂ（３００ｍｇ、０．７７９ミリモル）の溶液にクロロギ酸トリクロロメチル（０．１４５ｍＬ、１．１６９ミリモル）を滴下した。次いで、混合物を６０℃まで加熱して、反応を完了し、ホスゲンを除去した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６７。
【０６６０】
中間体１３Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミダマイド
【化２２８】
2013518110.tif 000259
【０６６１】
２ｍＬのＥｔＯＨ中の中間体１１Ｂ（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）の溶液に、０．２５ｍＬの５０％水性ＮＨ２ＯＨおよび触媒量のＫ２ＣＯ３を加えた。反応をマイクロ波照射を介して１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０６６２】
中間体１４Ｂ
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２９】
2013518110.tif 000260
【０６６３】
工程１：中間体５Ｂで出発し、かつ中間体１１について記載されたのと同一の手法（工程２）に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボヒドラジドを調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８３。
【０６６４】
工程２：表記化合物は、先の工程からの生成物で出発し、かつ実施例１７Ｂに記載された手法に従って調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０９。
【０６６５】
実施例３０Ｂ
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２３０】
2013518110.tif 000261
【０６６６】
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１７Ｂ（５ｍｇ、０．０１２ミリモル）および過剰な炭酸セシウムの溶液に２滴のヨードメタンを加えた。反応を室温で１６時間攪拌し、その後、濾過し、逆相ＨＰＬＣを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１７０．６ｎＭ。
【０６６７】
実施例３１Ｂ
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
【化２３１】
2013518110.tif 000262
【０６６８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１１Ｂ（５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）および１，１’−カルボノチオイルビス（１Ｈ−イミダゾール）（５０ｍｇ、０．２８１ミリモル）の溶液にＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５９ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９３（ｂｒ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４２。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝６７７．３ｎＭ。
【０６６９】
実施例３２Ｂ
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化２３２】
2013518110.tif 000263
【０６７０】
酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体１１Ｂ（１００ｍｇ、０．２５０ミリモル）および過剰なイソチオシアン化カリウムの溶液を３時間で６０℃まで加熱した。ｐＨをＮａＯＨの水溶液（５Ｎ）で１０に調整し、溶液を２時間還流し、その後、濾過し、逆相ＨＰＬＣを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４１。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３０４ｎＭ。
【０６７１】
実施例３３Ｂ
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２３３】
2013518110.tif 000264
【０６７２】
酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体１１Ｂ（１００ｍｇ、０．２５０ミリモル）および過剰なイソシアン化カリウムの溶液を室温で３時間攪拌した。ｐＨをＮａＯＨの水溶液（５Ｎ）で１０に調整し、溶液を２時間還流し、その後、濾過し、逆相ＨＰＬＣを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．３８（ｂｒ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｂｒ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝５４５．３ｎＭ。
【０６７３】
実施例３４Ｂ
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２３４】
2013518110.tif 000265
【０６７４】
表記化合物は、イソシアン化メチルを用いて実施例３３Ｂについて記載された手法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝８９３．５ｎＭ。
【０６７５】
実施例３５Ｂ
５−クロロ−２−［（１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化２３５】
2013518110.tif 000266
【０６７６】
中間体１３Ｂ（３０ｍｇ、０．０７５ミリモル）を２ｍＬのオルトギ酸トリエチルに溶解させた。触媒量のＴＦＡを加え、反応を１３０℃で３時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝５８．３８ｎＭ。
【０６７７】
実施例３６Ｂ
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
【化２３６】
2013518110.tif 000267
【０６７８】
ピリジン（１ｍＬ）中の中間体１３Ｂ（１０７ｍｇ、０．２６８ミリモル）の溶液にクロロギ酸エチル（０．０２５ｍＬ、０．２６８ミリモル）を加えた。反応を２時間で１００℃まで加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ，３Ｈ）、７．２９（ｂｒ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝９５．４５ｎＭ。
【０６７９】
実施例３７Ｂ
５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
【化２３７】
2013518110.tif 000268
【０６８０】
キシレン（１ｍＬ）中の中間体１２（１００ｍｇ、０．２７３ミリモル）およびアジ化トリメチルスズ（０．２３１ｍＬ、１．３６３ミリモル）中の乾燥溶液を、窒素の雰囲気下で、２時間で１４０℃まで加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：９．０４（ｂｒ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ，３Ｈ）、７．２８（ｂｒ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１６７．３ｎＭ。
【０６８１】
実施例３８Ｂ
５−クロロ−２−［１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化２３８】
2013518110.tif 000269
【０６８２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例３７Ｂ（１０ｍｇ、０．２７４ミリモル）および過剰の炭酸カリウムの溶液に３滴のヨードメタンを加えた。反応を室温で１時間攪拌し、その後、濾過し、逆相ＨＰＬＣを介する精製に付した。主な生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｂｒ，３Ｈ）、７．３０（ｂｒ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３７ｎＭ。
【０６８３】
表４Ｂ中の実施例は、中間体１４Ｂおよび適当なチオールを出発物質として用いて中間体４について記載した手法（工程４）に従って調製した。
【表１６】
2013518110.tif 000270
2013518110.tif 000271
【０６８４】
ミクロＰＥＴカメライメージング
１匹のラットを麻酔し（ケタミン／アセプロマジン）、カメラ中に位置させ、その尾静脈に注入の容易性のためにカニューレを挿入する。血液試料を収集するために、５０ｐｅカテーテルを大腿静脈に入れる。もう１匹のラットに、ラジオトレーサーの注入に２時間先立って、非標識脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害剤を経口投与して、非特異的結合および用量占有を示した。１ｍＣｉ／ラットの１１Ｃ標識ＦＡＡＨ阻害剤をその尾静脈を介して注入し、カテーテルを数ｍＬのノーマルセーラインでフラッシュする。１匹のラットを一定時間にスキャンする。イメージの獲得は、ラジオトレーサーが注入された時に開始する。イメージは９０分間獲得し、ラットは、引き続いて、ペントバルビタールナトリウムで安楽死させる。注目する領域（ＲＯＩ）を、脳を含む集めたイメージ上に描き、次いで、これを用いて、引き続いてのイメージにおいてカウント率を分析する。ＲＯＩにおけるカウント率を全ラットのそれで割り、次いで、それに１００を掛けることによって、カウント率を％用量／ＲＯＩに変換する。
【０６８５】
注入の時点において、大腿カテーテルから血液を収集し、２滴の血液を最初の２分間に各チューブに収集し、次いで、血液の３００マイクロリットル試料を、５、１５、３０、４５、６０および９０分において、代謝産物修正、および血漿および全血中の放射能の決定のために採取する。ＰＥＴトレーサーの注入の直前、およびスキャンニングから９０分後に、非標識脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤を予め注射したラットからの血漿中薬物濃度の決定のために、３００マイクロリットルの血漿試料を採取する。
【０６８６】
アカゲザルにおけるＰＥＴイメージング：
絶食させたアカゲザル（７ないし１１ｋｇ）をケタミンＩ．Ｍ．（１５ｍｐｋ）で麻酔し、該サルをＰＥＴカメラベッドに入れる。Ｉ．Ｖ．カテーテルを右側伏在静脈に挿入する。動脈サンプリングのために、右側大腿領域を無菌的に調製し、動脈カテーテルを入れ、縫合糸で固定する。引き続いての麻酔はイソフルランで維持する。該動物に挿管し、研究の持続のために、１分当たりほぼ２３回の呼吸にて換気医療グレードの圧縮空気を含むイソフルラン（２ないし２．５％）上に置く。Ｉ：Ｅ比率、呼吸の容量および速度を調整して、ＣＯ２のレベルを〜４０ｍｍＨｇに維持し、およびＳｐＯ２のレベルを９５ないし１００％に維持する。温度プローブ、パルスオキシメータ−、および末端換気ＣＯ２モニターを連結する。体温は、動物をＫ−モジュール加熱パッドの上に置き、もう１つのパッドを頂部に置くことによって維持し、該動物をカメラのガントリー内部に仰向けで、頭を最初にして位置させる。一般的な流体療法を、実験全体を通じて、１ｍｌ／分の乳酸加リンゲルＩＶで維持する。１１Ｃ標識ＦＡＡＨ阻害剤のアリコットを、注射の時に開始して発光イメージングとともにＩＶ注射し、９０分間継続する。
【０６８７】
全血および血漿中の放射能の測定のために、全血試料を動脈カテーテルを介してヘパリン中に集める。試料を遠心し、２０ｕｌの全血および血漿を、ＰＥＴリガンド注射後１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０秒後にカウントする。血液の試料（０．５ｍｌ）を、代謝産物修正および血漿および全血中の放射能の決定のために、３、５、１５、３０、６０および９０分に採取する。
【０６８８】
別の実験において、絶食させたアカゲザルに、ラジオトレーサーの注射に２１時間先立って、非標識ＦＡＡＨ阻害剤（ビークル：Ｉｍｗｉｔｏｒ／Ｔｗｅｅｎ）を経口投与する。血漿試料（１ｍｌ）を、血漿中薬物濃度の決定のために、２０．５、２１、２２、２２．５時間において採取する。２１時間において、１１Ｃ標識ＦＡＡＨ阻害剤のアリコットをＩＶ注射し、注射の時点に発光イメージングを開始し、前記したのと同一のプロトコルに従って９０分間継続する。占有は、ＦＡＡＨ阻害剤での投与後の脳の種々の領域におけるトレーサー結合を、ＦＡＡＨ阻害剤の不存在下における脳の同一領域におけるトレーサー結合と比較することによって決定される。
【０６８９】
組合せ実験
【化２３９】
2013518110.tif 000272
【０６９０】
標準イソボログラフィー分析方法（Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．１９８９）を用いて、ラットにおける炎症性疼痛のフロイント完全アジュバントモデルでエトリコキシブを共投与した場合に、ＦＡＡＨ阻害剤化合物Ａが相加的または相乗的相互作用を示すかを評価した。（Ｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。エトリコキシブおよび化合物Ａは１：１、０．３：１、および３：１のＰＯ用量比率でテストした。
【０６９１】
総じて、データは、記録された観察および相加性の予測線の間に有意な差は無い（図１）ことを示す。従って、これらのデータは、エトリコキシブおよびＦＡＡＨ阻害剤化合物Ａが、炎症性疼痛に対するそれらの鎮痛効果において相加的であることを示す。
【０６９２】
Ｔａｌｌａｒｉｄａ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．イソボログラムでの薬物−薬物および部位−部位相互作用の統計学的分析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｓｉｔｅ−ｓｉｔｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍｓ）。Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，４５（１１）：９４７−９６１（１９８９）。
【０６９３】
Ｅｉｄ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．ＨＣ−０３００３１、ＴＲＰＡ１選択的アンタゴニストは炎症および神経障害誘導メカニズム過敏を減衰させる（ＨＣ−０３００３１，ａ  ＴＲＰＡ１  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ−ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，４：４８（２００８）。
【図１】
2013518110.tif 000284
【国際調査報告】
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