(57)【要約】  本発明は、マスキングするのが望ましい感覚刺激性または物理化学的特性を特徴とする医薬有効成分の「ホットメルトコーティング」の方法に関する。本発明はまた、感覚刺激性または物理化学的特性をマスキングされた得られた医薬有効成分およびこれを含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部および（ｂ）脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物の製造方法であり、組成物において：
有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で１０重量％、好ましくは２０重量％または３０重量％であり；有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で４８重量％、好ましくは最大で４０重量％であり、有効成分は好ましくは２０重量％から４０重量％未満であり、より優先的には有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、３０重量％から４０重量％であり；
脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の５０重量％より多く８５重量％まで、好ましくは５１重量％から６５重量％であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤またはこの混合物から選択され、後者はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、１０重量％未満、好ましくは１重量％から３重量％であり；
結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤から選択される親水性剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０．２重量％から１８重量％であり、好ましくは結合剤はホットメルト剤の場合は１８重量％未満であり、あるいは好ましくは結合剤は親水性ポリマーの場合は１０重量％未満であり；
希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から３９重量％の含有量であり；
滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から１．８重量％の含有量であり；
方法は：
Ｅ１）単独の、または希釈剤および／または滑沢剤との混合物としての有効成分上に、結合剤を含む水溶液を噴霧することにより、または溶解した状態の結合剤を噴霧することにより顆粒中央部を製造する工程；
Ｅ２）顆粒上に、溶解釜で融点より約１０から２０℃高い温度で事前溶解させた前記脂肪マトリックスを噴霧することによりコーティングする工程；
Ｅ３）得られた組成物を冷却する工程
を含む、組成物の製造方法。
【請求項２】
請求項２に記載の組成物の製造方法であって：
有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の最小で１０重量％、最大で４８重量％、好ましくは２０重量％から４０重量％未満までであり、ならびに
補助剤を含む脂肪マトリックスは、コーティングされた顆粒の組成物の５０重量％より多く８５重量％までである方法。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物の製造方法であって：
有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して３０重量％から４０重量％であり、
脂肪マトリックスがコーティングされた顆粒の組成物の５１重量％から６５重量％までである方法。
【請求項４】
請求項１から３の一項に記載の方法であって、工程Ｅ３）の最後で得られたコーティングされた顆粒の大きさが５００μｍ未満、好ましくは３５５μｍ未満、好ましくは１００から３００μｍの範囲である方法。
【請求項５】
請求項１から４の一項に記載の方法であって、工程Ｅ３）の最後で得られた最終製品の粒径が以下の範囲：
コーティングされた顆粒の１５重量％未満が５００μｍより大きく；
コーティングされた顆粒の８０重量％より多く、好ましくは９０重量％より多くが３５５から９０μｍであり；ならびに
コーティングされた顆粒の２０重量％未満、好ましくは５重量％未満が９０μｍ未満である
で分布している方法。
【請求項６】
請求項１から５の一項に記載の方法であって、工程Ｅ１で使用される水溶液が、結合剤として、前記水溶液の約１５重量％から４５重量％、好ましくは２０重量％から４０重量％である、好ましくはセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、スクロース、ガム類、でんぷん類、ゼラチンおよびマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）の群から選択される親水性ポリマーを含む方法。
【請求項７】
請求項１から６の一項に記載の方法であって、工程Ｅ１で顆粒化に使用される結合剤がマクロゴール類（ＰＥＧ）、スクロエステル類（ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒｓ）またはポロキサマー類から選択されるホットメルト剤であり、ならびに工程Ｅ１）で顆粒化される有効成分の量に対して約０．２重量％から２０重量％、好ましくは１重量％から１５重量％である方法。
【請求項８】
請求項１から７の一項に記載の方法であって、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、炭素数１４から２２、好ましくは炭素数１６から１８の炭素鎖長の飽和脂肪酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる方法。
【請求項９】
請求項１から８の一項に記載の方法であって、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、脂肪マトリックスがステアリン酸からなる方法。
【請求項１１】
請求項１から１０の一項に記載の方法であって、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、界面活性剤（リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、炭酸塩類、でんぷん、マクロゴール類などの親水性賦形剤および酸性ｐＨにおいて可溶な剤（メタクリル酸誘導体）の群から選択される補助剤を含む方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤が大豆レシチンである方法。
【請求項１３】
請求項１から８の一項に記載の方法であって、顆粒中央部をコーティングする前記脂肪マトリックスがステアリン酸からなり、ならびに前記脂肪マトリックスが補助剤として大豆レシチンを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から１３の一項に記載の方法であって、工程Ｅ２において脂肪に添加する補助剤の重量パーセンテージが、最終組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％から３重量％の範囲である方法。
【請求項１５】
請求項１から１４の一項に記載の方法であって、工程Ｅ１において得られる顆粒のコーティングを構成する結合剤の重量パーセンテージは、最終組成物の重量に対して、親水性ポリマーの場合は１重量％から５重量％、およびホットメルト剤の場合は０．２％から１８％である方法。
【請求項１６】
請求項１から１５の一項に記載の方法であって、有効成分がセファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、あるいはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタン、クロピドグレル、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリシラート、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナートおよびオメプラゾールからなる群から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１から１６の一項に記載の方法であって、続いて、工程Ｅ３において得られたコーティングされた顆粒を、サシェ用の顆粒、経口懸濁液用の顆粒または従来の錠剤用もしくは口腔内崩壊錠剤用の顆粒の形態の経口剤形を製造するために、希釈剤、充填剤、粘度調整剤、崩壊剤、発泡剤、着色剤、甘味料、唾液分泌促進剤、香味剤、緩衝剤および金属イオン封鎖剤、流動剤および滑沢剤などの賦形剤で製剤化する工程Ｅ４が行われる方法。
【請求項１８】
請求項１から１７の一項に記載の方法により得られる医薬有効成分の組成物。
【請求項１９】
請求項１８で定義された、または請求項１から１７のいずれか一項の方法により製造された医薬有効成分の組成物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の組成物であって、経口懸濁液用のサシェ；咀嚼、嚥下または吸引用錠剤；口腔内崩壊性または水分散性錠剤；または嚥下用粉剤の形態であることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
請求項１８で定義された、または請求項１から１７のいずれか一項の方法により製造された医薬有効成分の組成物の使用であって、経口懸濁液用のサシェ、嚥下用粉剤、咀嚼用錠剤、嚥下用錠剤、吸引用錠剤、口腔内崩壊錠剤または水分散性錠剤の形態であり、および味がマスキングされた医薬組成物を製造するための、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬有効成分のホットメルトコーティングの方法に関する。これらの有効成分はマスキングするのが望ましい感覚刺激性または物理化学的特性を特徴とする。このように、医薬有効成分は許容できない感覚刺激性（味、臭い、色、外観）、特に強い苦味を持つ場合がある。これらの医薬有効成分は水分および／または温度感受性である場合がある。従って本方法は、医薬有効成分の望ましくない感覚刺激性および／または物理化学的特性を効率的に、しかしこの有効成分の溶解を遅くすることなしに、マスキングすることを可能にする。本発明はまた、感覚刺激性または物理化学的特性マスキングされた得られた医薬有効成分およびこれを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
許容できない味を持つ有効成分の味のマスキングについては、顆粒化、流動空気床でのコーティング等、従来の技術を用いて多くの試験が行われてきた。試験された賦形剤はポリマー、主としてセルロース誘導体（ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＥＣ）およびメタクリル酸の誘導体（オイドラギット類）およびポリビニルアセテートからなる。これらの試験では、味のマスキングが不十分となる場合が多かった。
【０００３】
さらに、超臨界ＣＯ２相工程による、もしくは単純または複合コアセルベーション法によるマイクロカプセル化のような、より革新的な技術も使用されてきている。上記と同様のマスキングポリマーが見つかっており、これらはキトサン、アルギン酸またはゼラチンのような従来のものとは異なる賦形剤である。これらの技術が直面している主な欠点は、実施上および工業上の実現可能性である。
【０００４】
同様の取り組みにおいて、噴霧乾燥および噴霧冷却工程が試験されてきている。
【０００５】
ＷＯ／２００４／０５８１３７に記載された後者の「噴霧冷却」技術では、脂肪マトリックスを溶解し、この中に有効成分を取り込んでいる。後者は脂肪酸、脂肪酸の混合物またはエステル類、脂肪族アルコールまたはワックス類からなる脂肪相に溶解もしくは分散される。
【０００６】
次に、溶解した混合物は蠕動ポンプを経由して二流体ノズルへと輸送され、そこで（適用するパラメータにより）程度の差はあれ微細な液滴となり噴霧される。液滴は最終的に噴霧チャンバー内で冷気流により冷却され、脂肪マトリックス中に分散した有効成分を含む固体顆粒となる。
【０００７】
この噴霧冷却法では、酸性媒体中で有効成分の溶解を遅らせることがないのと同時に、適正な味のマスキングをした医薬組成物が得られるが、得られた製品の物理的な熱安定性の問題は解決されないままである。同様に、この方法は元来熱感受性の有効成分には不適合なままである。
【０００８】
さらに、この「噴霧冷却」法においては、組成物の有効成分の濃度が噴霧する溶液または懸濁液の粘性により制限され、このことによりコーティングされた顆粒の組成物の有効成分の含有量が大きく減少する。有効成分の量が少ない組成物、即ちコーティングされた顆粒の組成物中に３０重量％を超えない量の有効成分を含む組成物しか得られない可能性がある。
【０００９】
その上、ホットメルトコーティング法の使用がＷＯ０２／０７７０６に記載されている。この文献は、事前に顆粒化しない固体粒子の形態で熱感受性の有効成分をコーティングするこの技術の使用について記載している。対象となるコーティングの量は少なく、非常に不快な有効成分の味を十分にマスキングすることはできない。
【００１０】
同様に、ＷＯ９７１８７９８は、作用剤の微結晶または微顆粒、ホットメルトコーティング法で得られた脂質コーティング、賦形剤からなる担体を含む特に経口投与に適した即時放出医薬組成物について記載している。コーティングの脂肪マトリックス濃度は１％から２５％、好ましくは５％から２０％である。作用剤を十分放出させると同時に、有効成分の不快な味をマスキングするためには、十分に低レベルの脂肪マトリックスを使用することが必要であるということをこの文献は明示している。この条件はコーティング層の大きさを変化させないために必要であり、これが後の有効成分の放出に影響する。しかし、提案された脂質コーティングの量は少なく、非常に不快な有効成分の味を十分にマスキングすることはできない。
【００１１】
結果として、これらの文献に記載されたホットメルトコーティング法の使用は、強い苦味と強い臭いを特徴とする有効成分の味と臭いを十分効率的にマスキングするのに、特に子供に医薬品を摂取させるために十分なマスキングをするのには適していない。
【００１２】
出願人は、今ではこれらの欠点を解決することができる新規な改善された方法を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８１３７号
【特許文献２】国際公開第０２／０７７０６号
【特許文献３】国際公開第９７／１８７９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、少なくとも上記の欠点を解決する新規な方法を提案することである。
【００１５】
脂肪マトリックスを使用した製剤を含むこの製造方法により解決される課題は、特定の有効成分をインビトロにおいて比較的迅速に放出させる（例えば６０分で有効成分を最低でも７０％放出）のと同時に、有効成分の味のマスキングをすることである。
【００１６】
さらに、この方法で使用できる有効成分の最高濃度には制限がなく、得られる製品は多くの量を含むことができる。つまり、コーティングされた顆粒の組成物中に３０重量％を超える量の有効成分を含むことができる組成物が得られる。これにより患者、特に幼い子供や高齢者に投与する製品の用量を著しく減らすことができる。
【００１７】
付加的な利点によれば、この方法により、有効成分が熱感受性であってもこの量を増やすことができる。さらに得られた最終製品は、特に熱にさらされる保存条件（３０℃／６５％ＲＨ）において十分な物理安定性を示すことが認められる。
【００１８】
さらに驚くべきことに、この方法により特定の感受性有効成分を水分から保護することができる。これは、この脂質コーティングの存在により水分に対する障壁が作られると考えられるからである。
【００１９】
さらなる付加的な利点によれば、この方法により、コーティングの品質のために、一般的に口腔内で感じる特定の作用分子の麻酔性の不快な効果を防ぐことができる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って本発明は、（ａ）結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部および（ｂ）脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物の製造方法を提案するものであり、組成物において：
有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で１０重量％、好ましくは２０重量％または３０重量％であり；有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で４８重量％、好ましくは最大で４０重量％であり、有効成分は好ましくは２０重量％から４０重量％未満であり、より優先的には有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、３０重量％から４０重量％であり；
脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の５０重量％より多く８５重量％まで、好ましくは５１重量％から６５重量％であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤、またはこの混合物から選択され、後者はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、１０重量％未満、好ましくは１重量％から３重量％であり；
結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤から選択される親水性剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０．２重量％から１８重量％であり、好ましくは結合剤は、ホットメルト剤の場合は１８重量％未満であり、あるいは好ましくは結合剤は、親水性ポリマーの場合は１０重量％未満であり；
希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から３９重量％の含有量であり；
滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から１．８重量％の含有量であり；
この方法は：
Ｅ１）単独の、または希釈剤および／または滑沢剤との混合物としての有効成分上に、結合剤を含む水溶液を噴霧することにより、または溶解した状態の結合剤を噴霧することにより顆粒中央部を製造する工程と；
Ｅ２）顆粒上に、溶解釜で融点より約１０から２０℃高い温度で事前溶解させた前記脂肪マトリックスを噴霧することによりコーティングする工程と；
Ｅ３）得られた組成物を冷却する工程
を含む。
【００２１】
好ましい一実施形態によれば、この方法により、
有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の最小で１０重量％、最大で４８重量％、好ましくは２０重量％から４０重量％未満までであり、
補助剤を含む脂肪マトリックスは、コーティングされた顆粒の組成物の５０重量％より多く８５重量％までである
組成物を製造することが可能になる。
【００２２】
別の好ましい実施形態では、この方法により、
有効成分がコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して３０重量％から４０重量％であり、
脂肪マトリックスがコーティングされた顆粒の組成物の５１重量％から６５重量％までである
組成物を製造することが可能になる。
【００２３】
好ましくは、有効成分の顆粒中央部は、単一のコーティング層のみでコーティングされている。
【００２４】
好ましくは、工程Ｅ３）の最後で得られたコーティングされた顆粒の大きさは５００μｍ未満、好ましくは３５５μｍ未満、好ましくは１００から３００μｍの範囲である。
【００２５】
好ましくは、工程Ｅ３）の最後で得られた最終製品の粒径が以下の範囲で分布している：
コーティングされた顆粒の１５重量％未満が５００μｍより大きく；
コーティングされた顆粒の８０重量％より多く、好ましくは９０重量％より多くが３５５から９０μｍであり；
コーティングされた顆粒の２０重量％未満、好ましくは５重量％未満が９０μｍ未満である。
【００２６】
好ましくは、工程Ｅ１で使用される水溶液は、結合剤として、前記水溶液の約１５重量％から４５重量％、好ましくは２０重量％から４０重量％である、好ましくはセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、スクロース、ガム類、でんぷん類、ゼラチンおよびマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）の群から選択される親水性ポリマーを含む。
【００２７】
好ましくは、工程Ｅ１で顆粒化に使用される結合剤がマクロゴール類（ＰＥＧ）、スクロエステル類（ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒｓ）またはポロキサマー類から選択されるホットメルト剤で、工程Ｅ１）で顆粒化される有効成分の量に対して約０．２重量％から２０重量％、好ましくは１重量％から１５重量％である。
【００２８】
特定の一実施形態では、工程Ｅ１で使用される水溶液を、希釈剤（充填剤）と混合した有効成分上に噴霧する。顆粒化される容量を増やすために顆粒化で使用される希釈剤は、好ましくは、ポリオール類、セルロース類、糖類、ラクトース、でんぷん類、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、もしくはこの誘導体から選択される。この希釈剤は、コーティングされた顆粒の組成物の約０から３９重量％、好ましくは５重量％から１５重量％である。前記希釈剤は、場合により浸透剤として作用して、有効成分の溶解を容易にしてもよい。
【００２９】
好ましくは、脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、炭素数１４から２２、好ましくは炭素数１６から１８の炭素鎖長の飽和脂肪酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる。
【００３０】
好ましくは、脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる。より優先的には、脂肪マトリックスは、炭素数１８の飽和脂肪酸であるステアリン酸のみからなる。
【００３１】
好ましくは、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤が、単独または混合物としての、界面活性剤（リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、炭酸塩類、でんぷん、マクロゴール類などの親水性賦形剤および酸性ｐＨにおいて可溶な剤（メタクリル酸誘導体）の群から選択される。好ましくは、使用される補助剤はグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチン（ホスファチジルコリン）、好ましくは大豆レシチンである。
【００３２】
顆粒中央部をコーティングする前記脂肪マトリックスは、好ましくはステアリン酸からなり、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤は大豆レシチンである。
【００３３】
好ましくは、工程Ｅ２において脂肪に添加する補助剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％から３重量％の範囲である。
【００３４】
好ましくは、工程Ｅ１において得られる顆粒のコーティングを構成する結合剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、親水性ポリマーの場合は１重量％から５重量％、ホットメルト剤の場合は０．２重量％から１８重量％である。
【００３５】
好ましくは、有効成分は、セファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、またはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタン、クロピドグレル、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリシラート、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナートおよびオメプラゾールからなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、この方法は、工程Ｅ３において得られたコーティングされた顆粒を、サシェ用の顆粒、経口懸濁液用の顆粒または従来の錠剤用もしくは口腔内崩壊錠剤用の顆粒の形態の経口剤形にするために、希釈剤、充填剤、粘度調整剤、崩壊剤、発泡剤、着色剤、甘味料、唾液分泌促進剤、香味剤、緩衝剤および金属イオン封鎖剤、流動剤および滑沢剤などの賦形剤で製剤化する工程Ｅ４が続いて行われる。
【００３７】
別の局面によれば、本発明は、（ａ）結合剤および、場合により、希釈剤または滑沢剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部および（ｂ）脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物に関し、この組成物において：
有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で１０重量％、好ましくは２０重量％または３０重量％であり；有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で４８重量％、好ましくは最大で４０重量％であり、有効成分は好ましくは２０重量％から４０重量％未満であり、より優先的には有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、３０重量％から４０重量％であり；
脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の５０重量％より多く８５重量％まで、好ましくは５１重量％から６５重量％であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤、またはこの混合物から選択され、後者はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、１０重量％未満、好ましくは１重量％から３重量％であり；
結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤から選択される親水性剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０．２重量％から１８重量％であり、好ましくは結合剤は、ホットメルト剤の場合は１８重量％未満であり、もしくは好ましくは結合剤は、親水性ポリマーの場合は１０重量％未満であり；
希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から３９重量％の含有量であり；
滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から１．８重量％の含有量である。
【００３８】
好ましくは、本発明による医薬有効成分の組成物において、前記脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、炭素数１４から２２、好ましくは炭素数１６から１８の炭素鎖長の飽和脂肪酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールからなり、結合剤は親水性ポリマーから選択される。より優先的には、脂肪マトリックスは、炭素数１８の飽和脂肪酸であるステアリン酸のみからなる。
【００３９】
好ましくは、前記脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、界面活性剤（リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、炭酸塩類、でんぷん、マクロゴール類などの親水性賦形剤および酸性ｐＨにおいて可溶な剤（メタクリル酸誘導体）の群から選択される補助剤、好ましくはリン脂質を含む。好ましくは、使用される補助剤はグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチン（ホスファチジルコリン）、好ましくは大豆レシチンである。
【００４０】
好ましくは、顆粒中央部をコーティングする前記脂肪マトリックスはステアリン酸からなり、脂肪マトリックスとの混合物としての補助剤は大豆レシチンである。
【００４１】
好ましくは、補助剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％から３重量％の界面活性剤である。
【００４２】
好ましくは、有効成分は、セファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、またはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタン、クロピドグレル、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリシラート、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナートおよびオメプラゾールからなる群から選択される。
【００４３】
好ましくは、有効成分の量は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１０重量％より多く、４８重量％までの範囲である。
【００４４】
好ましくは、有効成分の量は、コーティングされた顆粒の組成物の１０重量％より多く、脂肪マトリックスは補助剤を含む。
【００４５】
好ましくは、有効成分の量は、コーティングされた顆粒の組成物の２０重量％から４０重量％未満である。
【００４６】
好ましくは、本発明による有効成分の組成物は、上述の方法によって得られる。
【００４７】
別の局面によれば、本発明は、上述の、または上述の方法により製造することができる医薬有効成分の組成物を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
別の局面によれば、本発明は、希釈剤、粘度調整剤、崩壊剤、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、保存剤、滑沢剤、湿潤剤、発泡剤、着色剤、甘味料、唾液分泌促進剤または香味剤から選択される賦形剤の存在下、上記で定義された有効成分の組成物を含む経口懸濁液用のサシェに関する。
【００４９】
別の局面によれば、本発明は、味がマスキングされた咀嚼、嚥下、吸引用錠剤または口腔内崩壊または水分散性錠剤であって、希釈剤、結合剤、滑沢剤、唾液分泌促進剤、麻酔剤、湿潤剤、保存剤、流動剤、崩壊剤、着色剤、甘味料または香味剤から選択される賦形剤の存在下、上記で定義された有効成分の組成物を含む錠剤に関する。
【００５０】
別の局面によれば、本発明は、味がマスキングされた嚥下用粉剤であって、希釈剤、唾液分泌促進剤、発泡剤、流動剤、保存剤、着色剤、甘味料または香味剤から選択される賦形剤の存在下、上記で定義された有効成分の組成物を含む粉剤に関する。
【００５１】
別の局面によれば、本発明は、上記で定義された、または上述の方法により製造された医薬有効成分の組成物の使用であって、経口懸濁液用のサシェ、嚥下用粉剤、咀嚼用錠剤、嚥下用錠剤、吸引用錠剤、口腔内崩壊錠剤または水分散性錠剤の形態の医薬組成物を製造するための、および味をマスキングするための使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
医薬有効成分の組成物の製造方法
１）顆粒化工程
本方法の第一の工程において、親水性ポリマータイプの結合剤を含む水性湿潤溶液を未処理の状態の有効成分上に、または有効成分／希釈剤（充填剤）の混合物上に、または有効成分／滑沢剤の混合物上に、または有効成分／希釈剤／滑沢剤の混合物上に噴霧する。
【００５３】
好ましくは、水溶液は約１０重量％から４５重量％、好ましくは１５重量％から４０重量％の親水性ポリマータイプの結合剤を水溶液中に含む。
【００５４】
この顆粒化工程に用いるパラメータは、有効成分の特性および使用する設備に適したものである。
【００５５】
使用する水性湿潤溶液は、水分感受性の有効成分を使用する場合には、（マクロゴールタイプの）ホットメルト結合剤に替えてもよい。
【００５６】
この工程により、第二のコーティング工程の品質を改善することを目的として、均質化および有効成分の粒径分布のリセンタリングにより、微細に顆粒化された有効成分を得ることが可能になる。
【００５７】
一つの改良形によれば、５００μｍ未満の粒径の顆粒を選択するために、上記工程で得られた顆粒状の有効成分の検量を行うことも可能である。
【００５８】
２）ホットメルトコーティング工程
第二の工程において、顆粒の状態の有効成分を好ましくは流動空気床において流動化する。
【００５９】
脂肪マトリックスは、溶解釜で融点より約１０から２０℃高い温度で撹拌しながら溶解させる。
【００６０】
使用する脂肪物質の融点は、５０から８０℃、優先的には５５から６５℃の範囲であり、または好ましくは約６０℃である。この溶解範囲は、第一に、製剤化された組成物の物理的安定性のために、第二に、最終的に有効成分をできるだけ迅速に放出させるために好ましく選択された。
【００６１】
好ましい一実施形態によれば、補助剤（界面活性剤または親水性賦形剤）を、場合により保存剤とともに、溶解した脂肪マトリックスに添加する。この補助剤により、組成物が迅速な放出特性を得るよう促すことができる。
【００６２】
次に溶解した混合物を、「ホットメルトコーティング」法によりコーティングをするために有効成分上に噴霧する。コーティング法の間に適用されるパラメータの概要は以下の通りである。
【００６３】
コーティング法は流動空気床装置で行ってもよい。ノズルからは、一方では、完全に断熱され、完結した回路内のポンプを介して循環する溶解した混合物が供給され、次に空気加熱器を介して加熱圧縮空気が供給される。
【００６４】
適用される主要な操作パラメータは、使用する設備および使用するバッチサイズに適したものであり、次の通りである：
−溶解した脂肪物質のＴ°：脂肪マトリックスの特性および特徴により、７０から９５℃；
−噴霧する圧縮空気のＴ°：８０から１２０℃；
−圧縮空気圧：０．５から１．５ｂａｒ；
−供給回路のＴ°：８０から１００℃；
−液流量：５から３０ｇ／分；
−空気流量：これは通常設備の大きさにより調整する。操作容量３ｋｇの装置では、設備の充填容量により、通常５０から１６０ｍ３／ｈの空気流量を使用する；
−空気入口のＴ°：使用する脂肪マトリックスの特性により、２５から５０℃。
【００６５】
これらの工程の最後および冷却後に、結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部、および脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分の組成物が得られる。
【００６６】
好ましくは、有効成分の顆粒中央部は単一のコーティング層のみでコーティングされる。
【００６７】
医薬有効成分の組成物の説明
１．有効成分
本発明は、望ましくない感覚刺激性または物理化学的特性をマスキングするためにコーティングされる固体粒子の形態の任意のタイプの有効成分に関する。
【００６８】
本発明で使用される有効成分は、特に不快な感覚刺激特性（味、臭い、外観）、許容できない味および／または許容できない臭いを持つ。または口腔内を通る際に、麻酔性、熱性、刺激性または収斂性効果を持っていてもよい。さらには、本発明で使用される有効成分は、熱感受性または水分に不安定であってもよい。
【００６９】
有効成分は、好ましくは、セファロスポリン類およびマクロライド類などの抗生物質からなる群から選択され、有利にはプリスチナマイシン、セフポドキシム、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ロバマイシンおよびレボフロキサシン、またはプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコイド類からなる群、またはチアプロフェン酸、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナートまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤからなる群、またはパラセタモールなどの鎮痛薬からなる群、またはゾピクロン、リルゾール、ゾルピデム、クロバザム、チオコルチコシド、塩酸ドロタベリンまたは塩基、塩酸アモジアキン、ジルチアゼム、レボセチリジン、ミゾラスチン、ドロネダロン、セリバロン、ドラマミン、ラミプリル、イルベサルタンおよびクロピドグレルからなる群から選択される。
【００７０】
水分感受性の有効成分の中では、レフルノミド、ニコランジル、リジンアセチルサリチル酸、ラミプリル、クエン酸マグネシウム、レボチロキシン、バルプロ酸ナトリウム、リファンピシン、アルテスナート、クロピドグレルおよびオメプラゾールを挙げることができる。
【００７１】
アミスルプリドは、本発明で使用される有効成分のリストから除外する。
【００７２】
好ましい一実施形態によれば、本発明で使用される有効成分は、塩酸ドロタベリンまたは塩基、クロバザム、パラセタモール、リルゾール、ケトプロフェン、ケトプロフェンリシナート、クロピドグレル、イルベサルタン、ゾピクロン、ゾルピデムおよびプリスチナマイシンからなる群から選択される。
【００７３】
２．有効成分顆粒化剤
本方法の第一工程で使用される顆粒化剤は、好ましくは親水性剤から選択される結合剤である。これらは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０．２重量％から１８重量％の割合で使用される。
【００７４】
これらの親水性剤は、特にセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、スクロース、ガム類、でんぷん類、ゼラチン、マクロゴール類、スクロエステル類およびポロキサマー類の群から選択される。
【００７５】
一実施形態によると、特に親水性ポリマー、好ましくは水溶液中で約１０重量％から４５重量％の割合の水溶液中のＰＥＧまたはＰＶＰが使用される。
【００７６】
好ましくは、結合剤が親水性ポリマーの場合、結合剤の重量％は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１から５重量％の範囲である。
【００７７】
別の実施形態によると、特に水分感受性の有効成分を使用する場合、マクロゴール類（ＰＥＧ）、スクロエステル類またはポロキサマー類などのホットメルト剤（融点＜８５℃）から選択される親水性剤が使用される。使用するホットメルト結合剤の濃度は、顆粒化する有効成分の量に対して、約０．２重量％から２０重量％、好ましくは１重量％から１５重量％である。
【００７８】
好ましくは、結合剤がホットメルト剤である場合、結合剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１８重量％未満、好ましくは１３．５重量％未満、ならびに好ましくはコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して０．２重量％から１３．５重量％である。
【００７９】
顆粒化される容量を増やすために、または有効成分の溶解を容易にするために顆粒化で使用される希釈剤は、好ましくはポリオール類、セルロース類、糖類、ラクトース、でんぷん類、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、もしくはこの混合物から選択される。これらの希釈剤は、顆粒の重量の０から８０％の含有量で存在し、これはコーティングされた顆粒の組成物の重量の０から３９重量％である。
【００８０】
流動化を改善するために顆粒化で使用される滑沢剤は、好ましくはシリカ類およびタルクから選択される。これらの滑沢剤は、顆粒の重量の０から２％の含有量で存在し、これはコーティングされた顆粒の組成物の重量の０から１．８重量％である。
【００８１】
３．顆粒状有効成分の特徴
第一の顆粒化工程の最後に得られる有効成分および結合剤を含む顆粒は、５００μｍ未満、好ましくは平均で２００μｍ未満の粒径を有する。
【００８２】
４．脂肪マトリックス
脂肪マトリックスは、単独または混合物としての、炭素数１４から１８、好ましくは炭素数１６から１８の炭素鎖長の飽和脂肪酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールおよび／または対応する脂肪酸エステルおよびアルコールの群から選択される。好ましくは、脂肪マトリックスが、単独または混合物としての、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸および／またはこれらに対応する脂肪アルコールからなる。より優先的には、脂肪マトリックスは炭素数１８の飽和脂肪酸であるステアリン酸のみからなる。
【００８３】
好ましくは、脂肪マトリックスは、組成物の５０重量％より多く、組成物の８５重量％までであり；より優先的には、コーティングされた顆粒の組成物の５１重量％から６５重量％である。
【００８４】
好ましい一実施形態によれば、大変不快な分子の味のマスキングを改善するために、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、５０重量％を超える、好ましくは５１重量％から６５重量％の割合のステアリン酸を脂肪マトリックスとして使用する。
【００８５】
５．脂肪マトリックスの補助剤
補助剤は、リン脂質、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの界面活性剤、スクロース、ポリオール類、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、でんぷん、ポビドンまたはマクロゴール類などの親水性賦形剤およびメタクリル酸誘導体などの酸性ｐＨにおいて可溶な剤の群から選択され；好ましくは、リン脂質が使用される。好ましくは、使用される補助剤はグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチン（ホスファチジルコリン）、好ましくは大豆レシチンである。
【００８６】
好ましくは、コーティング工程で脂肪に添加する補助剤の重量パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは０．５重量％から３．５重量％または１重量％から３重量％の範囲である。
【００８７】
好ましい一実施形態によれば、溶解能を改善するために、リン脂質が、優先的には大豆レシチンが、補助剤としてコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１重量％から３重量％の割合で使用される。
【００８８】
医薬有効成分の組成物の特徴：
粒径
この方法から得られる製品の粒径は、（適用するパラメータおよび使用する設備のタイプにより）約数百ミクロンである。
【００８９】
得られる製品の粒径分布は以下の範囲で分布する：
コーティングされた顆粒の１５重量％未満が５００μｍより大きく；
コーティングされた顆粒の８０重量％より多く、好ましくは９０重量％より多くが３５５から９０μｍであり；
コーティングされた顆粒の２０重量％未満、好ましくは５重量％未満が９０μｍ未満である。
【００９０】
好ましい量および割合
本発明による組成物は、（ａ）結合剤の存在下凝集した有効成分の粒子からなる顆粒中央部および（ｂ）脂肪マトリックスからなる前記顆粒中央部のコーティング層を含む医薬有効成分からなる。
【００９１】
この組成物において、成分の様々な組み合わせの好ましい量および割合は以下に示す通りである：
有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最小で３０重量％であり；有効成分はコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、最大で４８重量％、好ましくは最大で４０重量％であり、有効成分は好ましくは３０重量％から４０重量％であり；
脂肪マトリックスはコーティングされた顆粒の組成物の５０重量％より多く８５重量％まで、好ましくは５１重量％から６５重量％であり、脂肪マトリックスは、場合により補助剤を含み、好ましくは親水性剤、界面活性剤、またはこの混合物から選択され、後者は組成物の１０重量％未満、好ましくはコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１重量％から３重量％であり；
補助剤は、脂肪マトリックス中に存在する場合は、組成物の１０重量％未満、好ましくはコーティングされた顆粒の組成物の重量に対して１重量％から３重量％であり；
結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤は、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、１８重量％未満（ホットメルト剤の場合）もしくは１０重量％未満（ポリマーの場合）であり；
希釈剤は、必要であれば充填剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から３９重量％の含有量であり；
滑沢剤は、必要であれば流動剤として、コーティングされた顆粒の組成物の重量に対して、０から１．８重量％の含有量である。
【００９２】
特性
本発明によるコーティングされた顆粒の製剤は、不快な感覚刺激特性を持つ有効成分の味および臭いの効果的なマスキングを可能にする。これは、この味、臭いおよび潜在的にはこの色をマスキングするために、有効成分のコーティングが前記有効成分の周囲に障壁を作るためである。
【００９３】
同時に、有効成分をインビトロにおいて比較的迅速に放出させる製品が得られる（例えば６０分で最低でも７０％放出）。
【００９４】
さらに、効果的な味のマスキングのおかげで、高含有量の、例えば３０％を超える有効成分を含む製品を得ることができ、このことにより患者、特に幼い子供や高齢者に投与する製品の用量を著しく減らすことができる。
【００９５】
別の利点によれば、この方法により、高用量の有効成分を熱感受性または水分感受性の有効成分と組み合わせることが可能になる。
【００９６】
さらに、得られた最終製品の物理的外観は熱安定性試験中（３０℃／６５％ＲＨ）安定なままであることが認められる。
【００９７】
さらには、コーティングされた顆粒の組成物は水分に対する良好な安定性を示すことが認められる。
【００９８】
別の付加的な利点によれば、この方法により、このコーティング品質のおかげで、特定の作用分子の口中での麻酔性、刺激性、収斂性および不快な効果を防ぐことができる。
【００９９】
味のマスキングの評価：
このコーティングよる味のマスキングは：
−ボランティアにより行われる味覚試験により定性的に；
−所定の時間に放出された有効成分の量を分析し、所定の苦味閾値と比較する「グラスオブウォーター（ｇｌａｓｓ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ）試験」などの分析方法を使用して定量的に
評価することができる。
【０１００】
グラスオブウォーター試験の方法により味覚試験と替えることが可能で、プリスチナマイシンの例を以下に記載する：
【０１０１】
【表１】
2013525341.tif 000002
【０１０２】
グラスオブウォーターの濃度の算出：
時間「ｔ」で溶解したプリスチナマイシン濃度（Ｃｇｒａｎｕｌｅ）を、水（グラスオブウォーター）の２５２ｎｍの吸光度Ａｇｒａｎｕｌｅおよび濃度Ｃｃｏｎｔｒｏｌのプリスチナマイシンのコントロール（Ａｐｙｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ）の測定により計算する：
Ｃｇｒａｎｕｌｅ（ｍｇ／Ｌ）＝（Ａｇｒａｎｕｌｅ×Ｃｃｏｎｔｒｏｌ）／Ａｐｙｏ  ｃｏｎｔｒｏｌ
プリスチナマイシンの苦味閾値を、１５分の放出で４００ｍｇ／Ｌと設定する。
【０１０３】
インビトロにおける溶解／放出：
本方法の最後に得られる組成物の溶解能は、ヨーロッパ薬局方２．９．３の方法に従って求める。
【０１０４】
物理的安定性
３０℃、６５％ＲＨで３ヶ月保管後の製品の外観を調べる。
【０１０５】
製品が凝集していない場合、結果は良好（＋＋）とし、または製品が凝集した場合、結果は不良（−−）とする。
【０１０６】
水分安定性
本発明による方法に従ってコーティングされた顆粒の外観は、前記顆粒を劣化促進条件下、即ち４０℃、７５％相対湿度（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｈｕｍｉｄｉｔｙ：ＲＨ）の制御チャンバー内に置いて調べる。
【０１０７】
作用剤の安定性は、前記作用剤から産生される分解不純物を分析することにより測定する。
【０１０８】
本発明の方法から得られる製品の水分に対する挙動を、様々なコーティング内容において比較する。
【０１０９】
麻酔性効果試験：
味覚試験はボランティアにより行われる。被験錠剤を半分に割り、口に入れる。口腔内における麻酔性効果を、半分の錠剤を投与した数分後に評価する。
【０１１０】
麻酔性効果をもう感じなければ、結果は良好（＋＋）とし、または麻酔性効果が持続していれば、結果は不良（−−）とする。
【０１１１】
麻酔性効果を持ち、試験される組成物として例示されている分子はドロタベリンおよびリルゾールである。
【０１１２】
外相の組成
脂肪マトリックスでコーティングされた、本発明の方法により得られた顆粒は続いて、サシェ用顆粒、懸濁液用の顆粒、咀嚼用錠剤、吸引用錠剤、嚥下用錠剤または口腔内崩壊錠剤または顆粒などの経口形態の製造のため、外相の組成中に組み込んでもよい。
【０１１３】
サシェの剤形の場合には、得られた顆粒の水性媒体への再懸濁を改善するために、外相の組成には界面活性剤または湿潤剤を多く含ませてもよい。
【０１１４】
充填剤または希釈剤、着色剤、甘味料、粘度調整剤またはゲル化剤、吸着剤、緩衝剤または香味剤などの他の賦形剤は、製品の最終的な外観を改善する目的で組成に加えてもよい。
【実施例】
【０１１５】
以下の例は本発明を例示するが、この範囲を制限するものではない。
【０１１６】
Ａ．脂肪マトリックスでコーティングされた顆粒状医薬有効成分の製造
強い不快な臭いおよび／または非常に著しい苦味が特徴の、または麻酔性、熱性、刺激性または収斂性効果のある様々な有効成分を試験で使用した。
【０１１７】
１．本発明による組成物を得るためのホットメルト法の説明
未処理の状態のプリスチナマイシン３キロを流動空気床で流動化する。
【０１１８】
平均流量９０ｍ３／ｈで数分流動化している間に、平均流量３０ｇ／分で噴霧を始める。
【０１１９】
顆粒化溶液は１．４ｋｇの水からなり、この中に６００ｇのＰＥＧ６０００微粉末を分散させる。即ち、結合剤の濃度は３０％である。
【０１２０】
入口温度は製品用に７５℃に設定し、出口温度は４０℃である。噴霧は約１時間続ける。得られた粒子は微細に顆粒化され、主として２００μｍ未満の粒径を有する。
【０１２１】
水分感受性の有効成分の場合、溶解状態のＰＥＧ６０００のみで直接顆粒化を行ってもよい。
【０１２２】
ステアリン酸からなる脂肪マトリックスを８０℃で溶解する。脂肪物質の均質化の後、全体が完全に均質化するまで、組成により２％から５％の量のリン脂質補助剤を溶解した脂肪マトリックスに添加する。
【０１２３】
噴霧行程中ずっと撹拌を続ける。
【０１２４】
数百グラムの顆粒が、流動空気床において空気流量７０から９０ｍ３／ｈで流動化する（後者は工程の進行により、即ち容量および粒子により徐々に得られる密度により調整する。）。
【０１２５】
コーティング中の入口空気温度を３０°から４０℃に設定する。次に、溶解した混合物を平均１５ｇ／分の流量で噴霧する。
【０１２６】
一旦設定したら、この流量は噴霧行程中一定に保つ。使用する噴霧圧力自体も一定に保ち、０．５から０．９ｂａｒである。使用する空気を目標温度の９０℃まで加熱する。
【０１２７】
噴霧時間は組成により変わる。噴霧が完了したら入口空気温度をカットし、取り出すまで顆粒を冷却する。
【０１２８】
２．本発明による作用剤の組成物中の脂肪マトリックスおよび補助剤が粒径、苦味のマスキング、溶解、物理的安定性および有効成分の麻酔性効果に及ぼす影響
表ＩおよびＩＩはＣ１からＣ２０の試験した全ての組成を示す。
【０１２９】
【表２】
2013525341.tif 000003
【０１３０】
【表３】
2013525341.tif 000004
【０１３１】
結論
１）補助剤の存在：
脂肪マトリックスの組成への補助剤の添加、２から５％の数パーセントの量で添加されたリン脂質タイプの補助剤の添加により溶解を促進することができるといえる。
【０１３２】
２）脂肪物質の選択：
脂肪物質のタイプにより、同じマスキング品質のものでも、溶解能および物理的熱安定性は同等ではないといえる（実施例Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３参照）。最もよい妥協点は、炭素数１８の飽和脂肪酸であるステアリン酸で得られる。
【０１３３】
３）補助剤の選択：
複数のタイプの補助剤の比較から、リン脂質により最も良好な苦味マスキング／溶解の妥協点が得られることが示された（実施例Ｃ５からＣ１１参照）。好ましいリン脂質は大豆レシチンである。
【０１３４】
４）補助剤含有量の選択：
コーティング組成で１０％より多い含有量のリン脂質を使用する場合には、技術的に困難があり、この方法は実行できない。
【０１３５】
コーティング組成で５％未満の含有量のリン脂質を使用する場合には、本方法は実行できるが、保管中に組成物の凝集現象が起こるかもしれないことが分かる。
【０１３６】
１、２および３％のパーセンテージの間ではほとんど差はみられない（実施例Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１７およびＣ１９参照）。
【０１３７】
３．本発明による有効成分の組成物が前記作用剤の水分に対する安定性に及ぼす効果
特に水分感受性の作用分子の例として、ニコランジル（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸）を選択した。
【０１３８】
本発明の方法に従って、工程Ｅ１）において、ホットメルト剤、ポリエチレングリコール６０００またはＰＥＧ６０００を用いた顆粒化でこれを用いた。次に、この得られた顆粒を本発明による方法の工程Ｅ２）に従って様々なステアリン酸に対するコーティング含有量：３０％（比較例）、５４％および８０％（本発明による。）でコーティングする。全てのバッチに対し工程Ｅ３）を行う。
【０１３９】
得られたコーティングされた顆粒は、次に気候チャンバー内の開放条件下（開放した薬箱）で、４０℃／７５％ＲＨのストレスのかかる温度と湿度条件に置かれる。
【０１４０】
３日後、ニコランジル不純物分析をＨＰＬＣにより行う。
【０１４１】
様々なコーティング含有量に対応した試験した組成物の組成は以下の通りである（パーセンテージは、コーティングされた顆粒の組成物に対する重量基準で表される。）：
【０１４２】
【表４】
2013525341.tif 000005
2013525341.tif 000006
【０１４３】
ニコランジル分解不純物分析の結果を以下の表に示す：
【０１４４】
【表５】
2013525341.tif 000007
これらの結果は、ステアリン酸を含むコーティングが、非常に高い相対湿度条件下に置かれたニコランジルの安定性を著しく改善することを示す。主要な不純物のパーセンテージは、組成物Ａ（３０％ステアリン酸）と比較して、組成物Ｂ（５４％ステアリン酸）およびＣ（８０％ステアリン酸）において著しく低下する。
【０１４５】
これらの結果は、コーティングされた顆粒の組成物において５０％よりも多いステアリン酸を含むコーティングが有する水分に対する保護効果を示している。
【０１４６】
４．本発明による有効成分の組成物が前記作用剤の麻酔性効果の阻害に及ぼす効果
持続性の麻酔性効果を持つ作用分子の例として、ドロタベリンを選択した。
【０１４７】
本発明の方法に従って、工程Ｅ１）において、ポビドン（ＰＶＰ−Ｋ３０）系水相顆粒化で用いた。
【０１４８】
得られた顆粒中央部は、次に工程Ｅ２）において、様々なコーティング含有量のステアリン酸でコーティングされる。最後に工程Ｅ３）が行われる。
【０１４９】
コーティングされた顆粒の組成物は、約４３％のドロタベリン、１％から１０％のポビドンおよび様々な含有量のステアリン酸を含む。
【０１５０】
このようにして得られたコーティングされた顆粒の組成物へ外相を導入することにより錠剤化する。
【０１５１】
錠剤をボランティアが味覚試験する。
【０１５２】
この試験により、５０％以下のコーティング含有量ではドロタベリンの麻酔性効果を適切にマスキングするために十分ではなかったことを示すことができた。一方、コーティング含有量が、コーティングされた顆粒の組成物の５０重量％を超える、好ましくは約６５重量％の場合、ドロタベリンの麻酔性効果は大きく低下または存在さえしない。
【０１５３】
５．本発明による医薬組成物
以下に示すパーセンテージは、組成物の総重量基準で表される：
ａ）サシェに詰めた嚥下用顆粒または粉剤の製造：
外相の組成は以下の通りである：
−希釈剤：５％から９０％
−滑沢剤：０．５％から２％
−粘度調整剤：１％から１０％
−発泡剤：１％から７％
−甘味料：０．５％から５％
−香味剤：１％から５％
−着色剤：０．１％から３％
−緩衝剤：０．１％から３％
−金属イオン封鎖剤：０．１％から１０％。
【０１５４】
外相を本発明により製造されたコーティングされた顆粒に４０％から７０％の割合で添加する。
【０１５５】
滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に、サシェに詰める前に潤滑工程を行う。
【０１５６】
ｂ）咀嚼、嚥下、吸引用錠剤の製造：
外相の組成は以下の通りである：
−希釈剤：５％から９０％
−滑沢剤：０．５％から５％
−甘味料：０．５％から５％
−香味剤：１％から５％
−着色剤：０．１％から３％。
【０１５７】
外相を本発明により製造されたコーティングされた顆粒に４０％から７０％の割合で添加する。
【０１５８】
滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に潤滑工程を行い、全てを錠剤化する。
【０１５９】
ｃ）口腔内崩壊性または分散性錠剤の製造：
外相の組成は以下の通りである：
−希釈剤：５％から９０％
−崩壊剤：０から３０％
−唾液分泌促進剤：１％から５％
−滑沢剤または流動剤：０．５％から５％
−甘味料：０．５％から５％
−香味剤：１％から５％
−着色剤：０．１％から３％。
【０１６０】
外相を本発明により製造されたコーティングされた顆粒に４０％から７０％の割合で添加する。
【０１６１】
滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に潤滑工程を行い、全てを錠剤化する。
【０１６２】
ｄ）口腔内崩壊性ケトプロフェン錠剤（２５ｍｇ）：
本発明によるコーティングされた顆粒：
−ケトプロフェン：７．８１％
−結合剤：０．４１％
−ステアリン酸：８．６０％
外相：
−崩壊剤：７％
−希釈剤：７３．５８％
−滑沢剤または流動剤：１％
−香味剤および甘味料：１．６％。
【０１６３】
滑沢剤を除き、外相の賦形剤全てをコーティングされた顆粒と混合する。次に潤滑工程を行い、全てを錠剤化する。
【国際調査報告】
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