(57)【要約】  本発明は、ネラメキサン又は医薬として許容されるその塩、及び少なくとも１つのゲル形成剤、を含んで成る、必要とする患者の皮膚に局所適用するための、炎症性の皮膚疾患、例えば、伝染性膿痂疹、座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬及び／又は油性肌の治療又は予防のための医薬組成物、を提供する。前記少なくとも１つのゲル形成剤は、中性及び／又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーを含んで成る。
2013528632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚に局所適用するための医薬組成物であって、
ａ．ネラメキサン又は医薬として許容されるその塩；及び
ｂ．少なくとも１つのゲル形成剤であって、中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーであるゲル形成剤、
を含んで成る医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つのゲル形成剤が以下のリスト：キトサン、キサンタンガム、セルロース、及びヒドロキシアルキルセルロース、から選択され、特に、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ａ）中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー；及び
ｂ）正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー、
を含んで成る、少なくとも２つの異なるゲル形成剤の混合物を含んで成る、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記の中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーがセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースであり、そして、前記の正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーがキトサンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記の中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー及び前記の正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーが、前記混合物において１〜約０．０４：１〜約２５の比率、特に、１〜約０．１：１〜約９の比率で存在する、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記の少なくとも１つのゲル形成剤が約０．５％〜約５％の濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
神経障害性疼痛又は皮膚疾患の治療又は予防のための、特に炎症性皮膚疾患、特に、以下のリスト：伝染性膿痂疹、座瘡、酒さ、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、及び油性肌、から選択される炎症性皮膚疾患の治療又は予防のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ネラメキサンがメシル酸ネラメキサンとして存在している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
メシル酸ネラメキサンの濃度が約０．１％〜約２０％、特に約０．５％〜約１０％、特に約１％〜約８％、又は約８％〜約２０％の範囲内である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの溶媒、特に、親水性溶媒を更に含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記溶媒が、前記組成物の全重量当たり約７０％〜約９６．５％の濃度で存在している、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記溶媒が水である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｐＨが約４．５〜約６．５、特に約５．５のｐＨ値に調節されており、特に前記組成物が少なくとも１つの緩衝系を更に含んで成る、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
保存剤、特に、ソルビン酸カリウム及びポリヘキサニドから選択される保存剤を更に含んで成り、特に、当該保存剤の濃度が約０．００５％〜約０．５％、特に約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、又は約０．５％である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以下の組成：
ａ）ネラメキサン：０．５％；精製水：９５．９３４％；リン酸２水素カリウム：０．３５３％；リン酸１水素２ナトリウム：０．０１３％；ソルビン酸カリウム：０．２００％；メシル酸ネラメキサン：０．５００％；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ：３．０００％；及び
ｂ）ネラメキサン：１．５％；精製水：９４．９３４％；リン酸２水素カリウム：０．３５３％；リン酸１水素２ナトリウム：０．０１３％；ソルビン酸カリウム：０．２００％；メシル酸ネラメキサン：１．５００％；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ：３．０００％；及び
ｃ）ネラメキサン：３％；精製水：９３．４３４％；リン酸２水素カリウム：０．３５３％；リン酸１水素２ナトリウム：０．０１３％；ソルビン酸カリウム：０．２００％；メシル酸ネラメキサン：３．０００％；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ：３．０００％、
のうちの１つから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び、患者の皮膚の所定の領域に前記医薬組成物を配置するためのパッチ、を備えたキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネラメキサン又は医薬として許容されるその塩、及び少なくとも１つのゲル形成剤、を含んで成る、必要とする患者の皮膚に局所適用するための、炎症性の皮膚疾患、例えば、伝染性膿痂疹、座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬及び／又は油性肌の治療又は予防のための医薬組成物、を提供する。前記少なくとも１つのゲル形成剤は、中性及び／又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーを含んで成る。
【背景技術】
【０００２】
ネラメキサン（１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン）等の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、種々の疾患、特に神経疾患、例えばアルツハイマー病及び神経障害性疼痛の治療に使用されている。ネラメキサン等の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、米国特許第６，０３４，１３４及び６，０７１９６６において詳細に開示されており、これらの特許の主題は引用により本明細書で援用される。
【０００３】
ＷＯ２００５／０４４２２８は、シクロヘキシルアミン又はアミノアダマンタンを含んで成り、任意に保存剤を欠いた水性製剤を開示している。
【０００４】
ＷＯ２００７／０６２８１５は、ネラメキサンを含んで成る、特別な改良型の放出剤型であって、糖尿病性の神経障害性疼痛、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、食欲障害、肥満、過食症、自閉症、注意欠陥症候群、注意欠陥多動性障害、双極性障害、耳鳴、真菌症、乾癬等の症状を治療するのに有用であろう剤型を開示している。
【０００５】
現在、ネラメキサン等の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は更に、多数の炎症性皮膚疾患を治療するのに適していることが明らかとなっている。これは、ネラメキサンが、挫創に関連する細菌、例えばプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）に対する抗菌活性、アトピー性皮膚炎や皮膚病である伝染性膿痂疹に関連している黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する抗菌活性、更には、伝染性膿痂疹にも関与している化膿連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes））に対する抗菌活性を有することが示され得ることによるものである。
【０００６】
炎症性皮膚疾患には、例えば、伝染性膿痂疹、挫創、酒さ、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、及び油性肌が含まれる。
【０００７】
炎症性皮膚疾患は、患者のクオリティ・オブ・ライフに強い影響を及ぼすことがある。これらの疾患は肉体的に不快である場合があり、これらは見苦しい病変や深刻な傷をもたらし、それにより自尊心や自信が低減し、更には恒久的に生活に影響を及ぼすことがある。
【０００８】
挫創は最も一般的な炎症性皮膚疾患である。疫学的なデータは、最大８０％の個体が罹患し得ることを示唆している。男性も女性もほぼ等しく挫創を発症し、そしてその疾患開始は典型的に１０〜１４才の頃起こり、２０〜２５才で退行する。患者によっては、挫創が３０〜４０代まで続くこともある（持続性座瘡）。座瘡の臨床スペクトルは穏やかな兆候（例えば、炎症性の丘疹膿疱を伴う僅かな座瘡の病変）から、顔面又は体幹上部の深刻な炎症及び膿瘍形成を伴う「臨床上」の座瘡に渡る。毛包破裂が症状として続くこともあり、これは異物反応、例えば膿瘍、瘻（fistulas）、そして炎症の全身兆候（集簇性座瘡）を引き起こすことがある。座瘡に悩む全アメリカ人の２０％が深刻な座瘡を有し、これが永続的な肉体的瘢痕を残すと推定されている。
【０００９】
プロピオニバクテリウム・アクネス（P. acnes）は、正常な皮膚で見られる最も一般的なグラム陽性微好気性生物である。固有の病原性はないが、プロピオニバクテリウム・アクネスは座瘡の病因における主要な役割を果たしていると考えられている。現在最も利用されている局所用抗座瘡製剤、例えば、過酸化ベンゾイルや、局所用の抗生物質は、プロピオニバクテリウム・アクネスの阻害又は排除を通じてその治療的作用を発揮している。
【００１０】
座瘡には異なる種類が存在している。毛包脂腺の炎症性疾患である尋常性座瘡は、皮膚の発疹を特徴としている。これは思春期の一般的な問題であり、ごく一部の成人人口に影響を及ぼしている。酒さ（acne rosacea）は座瘡様の成分の有無を問わず、紅斑を特徴としている。酒さ（rosacea）は典型的に約３０〜５０才で生じる。
【００１１】
座瘡性疾患の発症の主な要因として、一般的に４つの因子が考えられている：皮脂生成の増大；面皰の形成を引き起こす落屑の欠陥、嫌気性のプロピオニバクテリウム・アクネスの毛嚢脂腺管への定着；及び炎症性反応。
【００１２】
種々の局所用及び全身用の薬剤が座瘡等の炎症性皮膚疾患の治療に利用されており、例えば種々の洗浄又は研磨組成物、ディープクレンジング(deep cleaning)又は収斂性の組成物、紫外線曝露に対する組成物、などがある。現在の治療には、過酸化ベンゾイル、経口及び局所用の静菌剤、局所用及び全身用の抗生物質、レチノイド、抗脂漏薬、サリチル酸、アルファヒドロキシ酸 (alpha hydroxyl acid)、アゼライン酸、ニコチンアミド、エクスフォリアント (exfoliants)、メディオライテック (mediolytics)、角質溶解剤、ステロイド、及び他の免疫抑制剤、並びに女性患者用のホルモン、が含まれる。
【００１３】
炎症性皮膚疾患のこれらの治療法は患者によっては改善をもたらし得るが、可能な治療に伴う種々の欠点がある。
【００１４】
例えば、ステロイド療法は、体重増加、汚点 (blotting)、及び腫れを引き起こすことにより外観に対し不所望な影響を及ぼすことがある。更に、ステロイド等の免疫抑制剤は、患者を感染リスクの増大に曝すことがある。レチノイドは刺激物質として作用することがあり、また、催奇形の特性を有することが知られている。長期間の抗生物質治療は、抗生物質耐性の出現を促進し得る。従って、座瘡等の炎症性皮膚疾患の治療の向上についての要求が存在している。
【００１５】
ネラメキサン等の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、種々の炎症性皮膚疾患、例えば座瘡の治療に適している。皮脂腺の油性物質である皮脂の産生増加は男性ホルモンによって制御されると考えられており、そして、座瘡（脂漏症）の発症の主要な原因の一つとして考えられている。皮脂腺の細胞である脂腺細胞 (cebocytes)に対するネラメキサン等の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の有益な効果は、座瘡及びその他の種々の炎症性皮膚疾患の効果的な治療に寄与するということである。脂腺細胞の増殖及び／又は分化に対する効果、延いては脂質産生を減少する能力により、皮脂分泌の制御が可能になる。皮脂の全体的な制御に加え、皮脂の組成もネラメキサンにより影響を受け、その結果、病的な毛包の病態生理学的な表現型の正常化がもたらされ得る。
【００１６】
炎症性皮膚疾患を有する患者はしばしば皮膚バリアー機能の障害をも示す。１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、例えばネラメキサンは皮膚バリアー機能を改善し、そしてバリアーの回復の遅延を防ぐことができ、これにより皮膚のホメオスタシスに対するポジティブな作用がもたらされる。
【００１７】
現在のところ、炎症性皮膚疾患を治療するためのネラメキサンを含む組成物の中で満足の行く製剤、例えば局所適用のためのゲル製剤は存在していない。局所用の医薬ゲル製剤を製造する上での一般的な問題は、適当なゲル形成剤と治療上有効量の活性成分との相溶性である。ゲル形成剤は、化学的な特性により、ネラメキサンと相溶性がなく、あるいは、この活性成分とは、限定された、治療上有効でない量でのみ組み合わせが可能である。十分な活性成分を製剤に導入するという要件に加え、製剤からの当該活性成分の放出、及び良い状態での製剤の長期保存件は、製造上の重要な要件である。
【００１８】
局所用のゲル製剤を製造するための現在の最新技術はゲル形成剤の使用を伴う。これらのゲル形成剤はネラメキサンと組み合わせるための能力が制限されており、その理由は、それらが限られた量の使用しかできないためである。更に、カルボマーゲル、例えばポリアクリラートのゲル構造は、高電解質化合物により、特に高濃度の場合に、乱され、あるいは破壊されることがある。カルボマーゲルは乳化剤 (emulgators)の能力を更に減少させることがあり、そして多くのポリアクリラートは合成であるため、皮膚の刺激をもたらすことがあり、これがポリアクリラートを皮膚疾患の治療製剤に使用することの障害となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従来技術に関して上文で考察した問題に基づき、本発明の目的は、ゲル製剤の形態の医薬組成物であって、ネラメキサン又は医薬として許容されるその塩を含む、患者の皮膚に局所適用するための医薬組成物、を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
この目的等は、良好な皮膚及び全身性のバイオアベイラビリティ、治療上有効な量のネラメキサンを取り込み、且つ放出するという良好な特性、十分な浸透、及び保管能力、そして最終的には、活性成分が過剰に浸透し、そして全身送達されても身体に負担を与えないという特性、を示す１又は複数の適用可能なゲル製剤を生成する能力について種々のゲル形成剤を試験・評価することで解決される。
【００２１】
かかる技術的課題は、特許請求の範囲と以下の記載により特徴づけられる態様により解決される。
【００２２】
本発明の目的
本発明の第一の目的は、患者の皮膚に局所適用するための医薬組成物であって、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩を含んで成る医薬組成物、を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、神経障害性疼痛又は皮膚疾患の治療又は予防、特に炎症性皮膚疾患、特に、以下のリスト：伝染性膿痂疹、座瘡、酒さ、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、及び油性肌、から選択される炎症性皮膚疾患の治療又は予防のための医薬組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩を含んで成る医薬組成物、及び、患者の皮膚の所定の領域に前記医薬組成物を配置するためのパッチ、を備えたキット、を提供することである。
【００２５】
本発明の概要
第一の観点において、本発明は、患者の皮膚に局所適用するための医薬組成物であって、
ａ）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩；及び
ｂ）少なくとも１つのゲル形成剤であって、中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーであるゲル形成剤、
を含んで成る医薬組成物、に関する。
【００２６】
第二の観点において、本発明は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩、の、患者の皮膚に局所適用するための医薬としての医薬組成物の調製のための使用であって、当該医薬組成物が更に少なくとも１つのゲル形成剤を含み、当該ゲル形成剤が中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーである、使用、に関する。
【００２７】
第三の観点において、本発明は、
ａ）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩；及び
ｂ）少なくとも１つのゲル形成剤であって、中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーであるゲル形成剤、
を含んで成る医薬組成物を、必要とする患者の皮膚に局所適用することにより当該患者を治療する方法、に関する。
【００２８】
本発明の特定の態様において、前記少なくとも１つのゲル形成剤は以下のリスト：キトサン、キサンタンガム、セルロース、及びヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、から選択される。
【００２９】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、
ａ）中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー；及び
ｂ）正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー、
を含んで成る、少なくとも２つの異なるゲル形成剤の混合物を含んで成る。
【００３０】
本発明の特定の態様において、前記の中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーは、セルロース又はヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、最も特別にはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして前記の正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーはキトサンである。
【００３１】
本発明の特定の態様において、前記の中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー及び前記の正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーは、前記混合物において１〜約０．０４：１〜約２５の比率、特に、１〜約０．１：１〜約９の比率で存在する。
【００３２】
本発明の特定の態様において、前記の少なくとも１つのゲル形成剤は、局所用製剤中に約０．５％〜約５％の濃度で存在する。
【００３３】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、神経障害性疼痛又は皮膚疾患の治療又は予防のための、特に炎症性皮膚疾患、特に、以下のリスト：伝染性膿痂疹、座瘡、酒さ、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、及び油性肌、から選択される炎症性皮膚疾患の治療又は予防のためのものである。
【００３４】
本発明の特定の態様において、前記ネラメキサンはメシル酸ネラメキサンとして存在している。
【００３５】
本発明の特定の態様において、ネラメキサンの前記濃度、又は、医薬として許容されるその塩に含まれるネラメキサンの前記濃度は、約０．１％〜約２０％、特に約０．５％〜約１０％、特に約１％〜約８％、又は約８％〜約２０％の範囲内である。
【００３６】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの溶媒、特に、親水性溶媒を更に含んで成る。
【００３７】
本発明の特定の態様において、前記溶媒は、前記組成物の全重量当たり約７０％〜約９６．５％の濃度で存在する。
【００３８】
本発明の特定の態様において、前記溶媒は、前記組成物の全重量当たり約９３％〜約９６．５％の濃度で存在する。
【００３９】
特定の態様において、前記溶媒は水である。
【００４０】
本発明の特定の態様において、ｐＨは約４．５〜約６．５、特に約５．５のｐＨ値に調節されており、特に前記組成物が少なくとも１つの緩衝系を更に含んで成る。
【００４１】
本発明の特定の態様において、キットは、前記医薬組成物、及び、患者の皮膚の所定の領域に前記医薬組成物を配置するためのパッチ、を備える。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
本明細書に開示される本発明は、以下の添付の図面とともに読む場合に詳細な説明を通じて最もよく理解される。
【図１】図１は、新鮮なヒトの皮膚でin vitro試験した１３種類のプロトタイプの製剤の皮膚バイオアベイラビリティ試験の概要を示している。テープストリッピング技術とC14標識ネラメキサンを用い、ネラメキサン含量について角質層、表皮、及び真皮の個々の細胞層を解析した。ネラメキサンの定量は液体シンチレーション計数を用いて解析した。
【図２】図２は、臨床研究のためのACNEマップを示しており、これは治験薬の投与のための４つの顔面領域を含む。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
第一の観点において、本発明は、患者の皮膚に局所適用するための医薬組成物であって、
ａ．１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩；及び
ｂ．少なくとも１つのゲル形成剤であって、中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーであるゲル形成剤、
を含んで成る医薬組成物、に関する。
【００４４】
第二の観点において、本発明は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩、の、患者の皮膚に局所適用するための医薬としての医薬組成物の調製のための使用であって、当該医薬組成物が更に少なくとも１つのゲル形成剤を含み、当該ゲル形成剤が中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーである、使用、に関する。
【００４５】
第三の観点において、本発明は、
ａ）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体、特にネラメキサン又は医薬として許容されるその塩；及び
ｂ）少なくとも１つのゲル形成剤であって、中性又は正電荷のポリマー骨格を有するポリマーであるゲル形成剤、
を含んで成る医薬組成物を、必要とする患者の皮膚に局所適用することにより当該患者を治療する方法、に関する。
【００４６】
本発明との関連において、用語「局所適用」は、本発明の医薬組成物を患者の皮膚のある領域の表面に適用し、又は広げることを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「患者」は、哺乳類、例えばヒト及び動物、特にヒトを包含する。
【００４８】
本発明との関連において、用語「含む」又は「含んで成る」は、「含むがそれに限定されない」ことを意味する。当該用語は、オープンエンド型であり、任意の規定された特徴、因子、整数、段階、又は成分の存在を規定するが、１又は複数の他の特徴、因子、整数、段階、又は成分、あるいはそれらの集団の存在又は追加を排除しないことを意図している。従って、用語「含んで成る」は「から成る」又は「から本質的に成る」というより制限的な用語も含むものである。
【００４９】
用語１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン又は１−アミノ−アルキルシクロヘキサンから誘導される化合物、例えば１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの医薬として許容される塩、を説明するために本明細書で使用される。
【００５０】
本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013528632.tif 000003
（ここで、Ｒ＊は−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１〜Ｒ７は、水素及びＣ１−６アルキル、から成る群から独立して選択され、Ｒ８及びＲ９は、水素及びＣ１−６アルキル、から成る群から独立して選択されるか、あるいは一緒に低級アルキレン−（ＣＨ２）ｘ−を表し、ここで、ｘは２〜５である）、で表すことができ、その包括的な光学異性体、エナンチオマー、水和物、及び医薬として許容される塩であってもよい。
【００５１】
本発明で使用される１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの非限定的な例は：
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１（トランス），３（トランス），５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１（シス），３（シス），５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン（ネラメキサン）、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、 
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、 
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチル−シクロヘキサン、Ｎ−（１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、
１アミノ−１，３，５，５（トランス）−テトラメチルシクロヘキサン （アキシアルアミノ基）、
３−プロピル−１，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物 (semihydrate)、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、
シス−３−エチル−１（トランス）−３（トランス）−５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
１，３，３−トリメチル−５，５−ジプロピルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−プロピルシクロヘキサン、
１−メチル−３（シス）−プロピルシクロヘキシルアミン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）−エチルシクロヘキサン、
シス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
トランス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
Ｎ−エチル−１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチルシクロヘキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エチルアミン、
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）プロピル−2−アミン、
２−（１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル−l）−エチルアミン半水和物 (semihydrate)、
Ｎ−（１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）−ピロリジン、
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロヘキサン、１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３、３−ジエチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−シス−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−トランス−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）トランス−５−エチル，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
、及びその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、医薬として許容される塩、並びにそれらの混合物、を含む。
【００５２】
１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン、１−アミノ−１，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン）は米国特許第６，０３４，１３４号及び第６，０７１，９６６号に開示されている。１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）は本発明に従い医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、及びプロドラッグのうちのいずれの形態で使用されてもよく、この記載における１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン）についてのあらゆる言及はこのような塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、及びプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
【００５３】
用語「類似体」又は「誘導体」は、本明細書において、従来からの医薬としての観点で使用され、参照分子（例えばネラメキサン）と構造的に類似しているが、当該参照分子の１又は複数の特定の置換基が代替の置換基で置換され、それにより当該参照分子に構造的に類似している分子が生成されることを目的として制御することにより修飾されている分子を指す。向上した特性又は偏った特性（例えば、特定の標的受容体のタイプに対するより高い効能及び／又は選択性、哺乳類のバリア、例えば細胞膜に浸透するより高い能力、より低い副作用、等）を有すると考えられる、既知の化合物の若干の改良版を同定するための類似体の合成及びスクリーニング（例えば、構造解析及び／又は生化学的解析を用いるもの）は、薬化学で周知の薬物設計アプローチである。
【００５４】
用語「治療」は、本明細書で使用する場合、疾患の少なくとも１つの症候を軽減又は緩和することを意味する。本発明の意味においては、用語「治療」は発症（疾患の臨床症状前の期間）を停止又は遅延させ、そして／あるいは疾患の発症又は悪化の危険性を軽減させうることも表す。
【００５５】
本発明との関連において、用語「医薬として許容される塩」とは、限定しないが、酸付加塩、例えば塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及び２−アセトキシ安息香酸とで作られるものを含む。これらの塩（又は他の類似の塩）は全て常用の手段によって調製され得る。塩の性質は、非毒性であり、所望の薬理活性を実質的に妨げない限り重要ではない。
【００５６】
用語「ゲル」は、本明細書で使用する場合、広い意味での半固体系であって、固相が液相に分散しているものを指し、ここでの、当該固相は連続相であり、液体は不連続相である。固相を形成する粒子は、もはや独立した運動学的単位ではないが、特定の構造的配向に禁止て、例えば、二次的な結合、例えばファンデルワールス相互作用又は水素結合を形成することにより空間で固定される。これは、本発明の組成物が制限的な技術用語に限定されることを意図するというより寧ろ、物理学的なゼラチン状の特性を表していることを意図している。
【００５７】
用語「ゲル形成剤」は、本明細書で使用する場合、種々のゲル化剤や粘性剤、溶液バインダー、増粘剤、乳化剤を指す。好ましい態様において、増粘剤は、実質的に半透明であり、且つ十分に粘性のある半固体を形成するために有効な量で使用される。ゲル形成剤には、別の材料との反応により、又は液体媒質中で溶解させ又はコロイド的に懸濁させつつその温度を低下させることにより半結晶構造を形成する物質が含まれる。ゲルは、単一のゲル形成剤、又はゲル形成剤の混合物のいずれかを用いて形成することができる。用語「混合物」は、本明細書で使用する場合、複数のゲル形成剤を指す。ゲル形成は、利用する成分に応じて、混合から約２分〜約１６時間以内に生じる。ゲル状の本発明の組成物は、実施例に記載されている成分を常用の手段で混合することにより調製され得る。
【００５８】
用語「中性ポリマー骨格」とは、本明細書で使用する場合、ポリマー骨格が荷電残基を有していないか、あるいは釣り合いのとれた数の正電荷残基と負電荷残基の両方を有するポリマーを指す。
【００５９】
用語「正電荷ポリマー骨格」とは、本明細書で使用する場合、陽イオン性のポリマー、すなわち、ポリマー骨格が正電荷残基を有しているポリマーを指す。正電荷は、コイル状のポリマーの形成を防ぎ、伸びた状態で、よりよい粘度に寄与する。その理由は、伸びたポリマーはコイル状ポリマーよりも多くのスペースを取り、これが周囲にある溶媒分子の流れを止めるためである。
【００６０】
本発明の特定の態様において、前記少なくとも１つのゲル形成剤は、以下のリスト：キトサン、キサンタンガム、セルロース、及びヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、から選択される。特定の態様において、前記の少なくとも１つのゲル形成剤はキトサンか、ヒドロキシプロピルセルロースのいずれかである。
【００６１】
キトサンは、β−（１−４）結合したＤ−グルコサミンとＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン部分から構成される直鎖状の多糖である。遊離アミノ基に起因して、キトサンは、環境のｐＨに依存して中性又は正電荷のポリマーのいずれかである。キトサンはキチンの脱アセチル化誘導体であり、通常、甲殻類の殻から単離され、そしてゲル化剤として使用される。本発明に従うキトサンの例は、Chitopharm（登録商標）、例えばChitopharm（登録商標）Ｍ（分子量範囲：１００〜２，０００ｋＤａ；脱アセチル化度：少なくとも７０％；米国ドラッグマスターファイル番号１９２４５）、又はChitopharm（登録商標）Ｌ（分子量範囲：５００〜５，０００ｋＤａ；脱アセチル化度：少なくとも７０％；米国ドラッグマスターファイル番号１９２４４）である。
【００６２】
本発明に従うキサンタンガムの例はXantural 75である。これは、液体の粘度を増大する能力が強いことで知られており、そのため、増粘剤として広く使用されている。
【００６３】
本発明に従うヒドロキシエチルセルロースの例は、Natrosol、例えばNatrosol Pharm 250である。本発明に従うヒドロキシプロピルセルロースの例は、Klucel、例えばKlucel MF Pharmaである。これは溶液バインダーとして知られ、そして利用されている。
【００６４】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、
ａ）中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー；及び
ｂ）正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー、
を含んで成る、少なくとも２つの異なるゲル形成剤の混合物を含んで成る。
【００６５】
本発明の特定の態様において、前記の中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーはセルロース又はヒドロキシアルキルセルロースであり、そして、前記の正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーはキトサンである。
【００６６】
本発明の特定の態様において、前記の中性ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマー及び前記の正電荷ポリマー骨格を有する少なくとも１つのポリマーは、前記混合物において１〜約０．０４：１〜約２５の比率、特に、１〜約０．１：１〜約９の比率で存在する。
【００６７】
本発明との関連において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の２０％以内、あるいは１０％以内、例えば５％以内を意味する。あるいは、特に生物系において、用語「約」は約１ｌｏｇ（すなわち一桁）以内、例えば所定の値の２倍以内を意味する。
【００６８】
本明細書で使用するパーセンテージ及び比率は、特に断らない限り全て重量当たりのものである。
【００６９】
本発明の特定の態様において、前記少なくとも１つのゲル形成剤は、約０．５％〜約５％の濃度で存在する。
【００７０】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は神経障害性疼痛又は皮膚疾患の治療又は予防のためのものである。
【００７１】
特定の態様において、皮膚疾患は炎症性皮膚疾患である。
【００７２】
本発明との関連において、用語「炎症性皮膚疾患」は、一連の臨床兆候や症状、例えば痒み、むくみ、紅斑及び剥離を特徴とする疾患であって、皮膚の上皮における一連の炎症反応を引き起こす種々の刺激因子により誘導される疾患を指す。炎症性皮膚疾患は、ランゲルハンス細胞の活性化、炎症細胞、例えば活性化ヘルパーＴ細胞及び単球の浸潤、及び付随する表皮肥厚、あるいはケラチノサイトの異常分化、に起因する、皮膚の病変の発生を特徴とする。本発明によれば、炎症性皮膚疾患は、伝染性膿痂疹、座瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、酒さ、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、油性肌、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、及び掌蹠膿疱症、を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
特定の態様において、炎症性皮膚疾患は、以下のリスト：伝染性膿痂疹、座瘡、酒さ、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、及び油性肌、から選択される。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「伝染性膿痂疹」は水疱性膿痂疹や膿瘡を含む。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「座瘡」は、あらゆる段階における全てのタイプの座瘡を含んでおり、例えば、思春期に見られる尋常性座瘡、持続性座瘡、臨床上の座瘡、過剰な男性ホルモン分泌を特徴とする内分泌的な症状で見られる座瘡、等、活動性の炎症期（膿疱形成、丘疹形成、面皰形成）及び非炎症期（毛穴の黒ずみ形成及び嚢胞形成）、並びに炎症後の段階（治癒、瘢痕形成、及び瘢痕化）における座瘡、である。
【００７６】
特定の態様において、本発明は、炎症性及び非炎症性の病変を伴う、中等度な座瘡から重度の座瘡を有する被験者の治療、及び炎症性及び非炎症性の病変を伴う、中等度な座瘡から重度の座瘡を有する被験者の治療における使用のための医薬組成物、に関する。
【００７７】
そのような態様において、治療されるべき被験者は、顔面座瘡及び並びに炎症性及び非炎症性の病変の組み合わせを有すると診断された被験者の臨床所見に基づき選択される。
【００７８】
そのような態様において、メシル酸ネラメキサンは１２週間の間１日２回の適用のための局所用ゲル製剤に含まれる。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「酒さ」は、酒さの持続性浮腫、凝塊酒さ、劇症酒さ、眼酒さ、狼瘡様酒さ又は肉芽腫性酒さ、ステロイド酒さ、グラム陰性菌酒さ、ハロゲン酒さ (halogen rosacea)、酒さにおける腫瘤 (phymas in rosacea)、紅斑毛細血管拡張型酒さ（erythematotelangiectatic rosacea）、丘疹膿疱性酒さ、腫瘤性酒さ及び眼性酒さ（ocular rosacea）、を含む。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「湿疹」は、アトピー性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、職業性皮膚炎、乾燥性湿疹、脂漏性皮膚炎、異汗症（syshidrosis）、円板状湿疹、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、及び自己湿疹化、を含む。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「乾癬」は、尋常性乾癬、プラーク乾癬（plaque psoriasis）、屈曲部乾癬（flexural psoriasis）、倒置乾癬（inverse psoriasis）、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、乾癬性紅皮症及び乾癬性関節炎、を含む。
【００８２】
本発明の特定の態様において、前記ネラメキサンはメシル酸ネラメキサンとして存在する。
【００８３】
本発明の特定の態様において、前記ネラメキサンはメシル酸ネラメキサン水和物として存在する。
【００８４】
本発明の特定の態様において、メシル酸ネラメキサンの濃度は約０．１％〜約２０％、特に約０．５％〜約１０％、特に約１％〜約８％、又は約８％〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００８５】
本発明の特定の態様において、ネラメキサンの前記濃度、又は、医薬として許容されるその塩に含まれるネラメキサンの前記濃度は、全組成物の重量当たり約０．１％〜約２０％、特に約０．５％〜約１０％、特に約１％〜約８％、又は約８％〜約２０％の範囲内である。
【００８６】
遊離ネラメキサン、又はそのメシル酸以外の医薬として許容される塩が使用される態様においては、前記濃度は適宜調節される。例えば、１０％（ｗ／ｗ）のメシル酸ネラメキサン（分子量：２６５．４２ｇ／モル）は、６．４％（ｗ／ｗ）の遊離ネラメキサン（分子量１６９．３１ｇ／モル）濃度に相当する。
【００８７】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの溶媒、特に、親水性溶媒を更に含んで成る。
【００８８】
本発明との関連において、用語「溶媒」は、ゲル形成のために固相を分散するための液相として適切な液体を指す。溶媒は、単一の液体又は２又はそれ以上の種類の液体であってもよい。特定の態様において、当該液体は水である。
【００８９】
本発明の特定の態様において、前記溶媒は、前記組成物の全重量当たり約７０％〜約９６．５％の濃度で存在する。
【００９０】
本発明の特定の態様において、前記溶媒は、前記組成物の全重量当たり約９３％〜約９６．５％の濃度で存在する。
【００９１】
本発明の特定の態様において、ｐＨは約４．５〜約６．５、特に約５．５のｐＨ値に調節され、特にこの値では前記組成物が少なくとも１つの緩衝系を更に含んでいる。
【００９２】
用語「緩衝液」又は「緩衝系」は、本明細書で使用する場合、それらが溶解又は分散される環境のｐＨを、使用する緩衝液又は緩衝系によって規定されるｐＨ値に調節し、そして維持する化合物又は複数の化合物の組み合わせを指す。特定の態様において、緩衝液はＰＢＳ緩衝液である。
【００９３】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は更に浸透促進剤を含んで成る。用語「浸透促進剤」は、本明細書で使用する場合、医薬組成物に対する生体膜（すなわち、皮膚）の透過性の増大を達成し、それにより薬物が当該膜を浸透する速度及び程度を増大させる材料を指す。かかる促進剤の使用を通じて達成される浸透の増大は、例えば、拡散細胞装置 (diffusion cell apparatus)を用いて、薬物が動物又はヒトの皮膚を通じて拡散する速度を測定することにより観察することができる。かかる拡散細胞はMerritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61 (1984)に記載されており、その内容は本明細書で援用される。浸透促進剤には、Arlasolve DMI、Transcutol P、及びMiglyol 812が含まれる。
【００９４】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、炎症性皮膚疾患の治療又は予防に有効であることが証明されている追加の医薬物質（例えば、抗菌剤、抗生物質、レチノイド又はステロイド）を更に含んで成る。
【００９５】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、保存剤、特に以下のリスト：ソルビン酸カリウム、ポリヘキサニド、パラベン（メチル、プロピル、ブチル、イソブチル）、フェノキシエタノール、プロピレングリコール、安息香酸及びベンジルアルコール、特にソルビン酸カリウム及びポリヘキサニド、から選択される保存剤、を更に含んで成る。特定の態様において、保存剤の濃度は約０．００５％〜約０．５％、特に約０．００５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、又は約０．５％である。
【００９６】
かかる特定の態様において、前記保存剤はソルビン酸カリウムである。特定の態様において、ソルビン酸カリウムは前記組成物に存在する唯一の保存剤である。
【００９７】
特定の態様において、ソルビン酸カリウムの濃度は約０．０５％〜約０．２５％、特に、約０．０５％〜約０．２％、特に約０．１％又は約０．２％である。
【００９８】
その他の特定の態様において、前記保存剤はポリヘキサニドである。特定の態様において、ポリヘキサニドは前記組成物に存在する唯一の保存剤である。
【００９９】
特定の態様において、ポリヘキサニドの濃度は約０．０５％〜約０．１％、特に、約０．００５％、特に約０．０５％又は約０．１％である。
【０１００】
本発明の他の態様において、前記医薬組成物は保存剤を含まない。
【０１０１】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は、追加の医薬物質（例えば、抗菌剤、抗生物質、レチノイド又はステロイド）と同時投与 (cojoint administration)するためのものである。
【０１０２】
かかる特定の態様において、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えばネラメキサン又は医薬として許容されるその塩、例えばメシル酸ネラメキサン）及び前記追加の医薬物質（例えば、抗菌剤、抗生物質、レチノイド又はステロイド）が単一製剤で投与される。
【０１０３】
本発明の特定の態様において、前記医薬組成物は治療上有効量のネラメキサンを含んで成る。
【０１０４】
用量又は量に利用される用語「治療上有効」は、必要な哺乳類に対し投与して所望の活性、ポジティブな皮膚の外観及び／又は感触を生じさせるのに十分な、所望の疾患を、あらゆる医学的処置に当てはまる合理的なリスク対効比で治療するのに十分な化合物又は医薬組成物の量を指す。本発明によれば、治療上有効な量は、活性物質の量であって、単独又は他の物質との併用で皮膚を制御及び／又は改善する量であるが、当該量は、当業者の正しい判断において、重篤な副作用を回避するのに十分、すなわち、合理的なリスク対効果比を提供するのに十分少量である。本発明の医薬組成物の１日当たりの総量は、患者の主治医が正当な判断の範囲で決定する。
【０１０５】
特定の態様において、前記医薬組成物は、ネラメキサン、特にメシル酸ネラメキサン、特にメシル酸ネラメキサン水和物、精製水、リン酸２水素カリウム、リン酸１水素２ナトリウム、ソルビン酸カリウム及びＫｌｕｃｅｌ  ＭＦ、から成る組成から選択される。
【０１０６】
特定の態様において、前記医薬組成物は以下の組成のうちの１つから選択される：
ａ）ネラメキサン：０．５％；精製水：９５．９３４％；リン酸２水素カリウム：０．３５３％；リン酸１水素２ナトリウム：０．０１３％；ソルビン酸カリウム：０．２００％；メシル酸ネラメキサン：０．５００％；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ：３．０００％；及び
ｂ）ネラメキサン：１．５％；精製水：９４．９３４％；リン酸２水素カリウム：０．３５３％；リン酸１水素２ナトリウム：０．０１３％；ソルビン酸カリウム：０．２００％；メシル酸ネラメキサン：１．５００％；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ：３．０００％；及び
ｃ）ネラメキサン：３％；精製水：９３．４３４％；リン酸２水素カリウム：０．３５３％；リン酸１水素２ナトリウム：０．０１３％；ソルビン酸カリウム：０．２００％；メシル酸ネラメキサン：３．０００％；Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ：３．０００％。
【０１０７】
本発明の特定の態様において、キットは前記医薬組成物、及び、患者の皮膚の所定の領域に前記医薬組成物を配置するためのパッチ、を備える。
【０１０８】
用語「パッチ」とは、本明細書で使用する場合、前記医薬組成物が適用される、患者の皮膚上の領域を覆い、且つ保護するのに使用される。
【０１０９】
用語「治療する」又は「治療」は、被験者の疾患の少なくとも１つの症候を軽減又は緩和することを意味するのに本明細書で使用される。本発明の意味においては、用語「治療」は発症（疾患の臨床症状前の期間）を停止又は遅延させ、そして／あるいは疾患の発症又は悪化の危険性を軽減させうることも表す。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、単剤療法として、又は炎症性皮膚疾患の治療又は予防のための処方される別の物質との組み合わせで投与してもよい。
【０１１１】
治療期間は短期間、例えば数週間（例えば、８〜１４週間）であっても、主治医が追加の投与を判断する限り長期間であってもよい。
【０１１２】
適用の頻度及び治療の期間は、症状の重篤度及び性質、特定の患者の反応、及び主治医と患者の合理的な医学的判断において関連する因子、に依存する。通常、前記組成物の場合、上述した組成の範囲において、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｃｍ２〜約２５ｍｇ／ｃｍ２が使用される。適用は１回、又は複数回、一週間以上の期間毎日、治療される症状を緩和されるよう行うことができる。
【０１１３】
本発明を以下に記載する非限定的な例を通じて更に例示する。当業者は、特定の試薬、方法、装置、及び条件の概略が以下の実施例で説明されていても、本発明の精神及び範囲、並びに特許請求の範囲に包含されることが意図されている態様に改良、代替、均等、及び変更が行われる得ることを理解するであろう。図面は適宜、包括的又は限定的な意味というより、例示的で好ましい意味であるとみなされる。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
相溶性及び保存特性についての種々のプロトタイプの製剤の評価
【０１１５】
様々な量のメシル酸ネラメキサンを水に溶解し、そして種々のゲル形成剤を様々な量で添加することにより、様々なプロトタイプの製剤を作る。各混合物をホモジェナイズし、そしてクエン酸、ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨを約５．５のｐＨ値に調節する。各プロトタイプ製剤の特性及び特徴を化合物の相溶性を決定することで評価する。
【０１１６】
比較例１．１：Aristoflex AVC
アクリロイルジメチルタウリンアンモニウムとビニルピロリドンとのコポリマーであるAristoflex AVC（INCI: アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ＶＰコポリマー）は粘度調整剤であり、ゲル形成剤として、これをメシル酸ネラメキサンとの種々の比率で試験する（表１を参照のこと）。
【表１】
2013528632.tif 000004
これは均質なゲルを形成しない。故に、ネラメキサンはこのゲル形成剤と相溶性がない。更に、Aristoflex AVC又はCarbopolは電解質に敏感であり、そのため、メシル酸ネラメキサンと相溶性がない。追加実験としての保存試験は実施しない。
【０１１７】
実施例１．２：Xantural 75：
液体の粘度を増大する能力が強いことで知られているXantural 75（INCI:キサンタンガム）についても、メシル酸ネラメキサンとの種々の比率で試験する（表２を参照のこと）。
【表２】
2013528632.tif 000005
【０１１８】
それぞれのホモジェナイズした混合物を１０％のクエン酸溶液を用いて約５．５のｐＨ値に調節し、そしてゲル形成をモニタリングする。更に、ガラス管及びプラスチック管と、異なるインキュベーション温度を用い（６℃、室温、及び４０℃）、７〜２５日間の実験的な保存試験を実施する。製剤は、例えば稠度、香り、及び色について試験される。試験結果は、ゲル形成剤であるXantural 75がメシル酸ネラメキサンと相溶性があることを示している（表３を参照のこと）。
【表３】
2013528632.tif 000006
*一回だけ行なった実験であって、人為的結果を表す実験。
【０１１９】
実施例１．３： Klucel MFファーマ：
溶液バインダーKlucel MFファーマ（INCI：ヒドロキシプロピルセルロース）を、ゲル形成剤としてメシル酸ネラメキサンとの種々の比率で試験する（表４を参照のこと）。
【表４】
2013528632.tif 000007
【０１２０】
それぞれのホモジェナイズした混合物を１０％のクエン酸溶液を用いて約５．５のｐＨ値に調節する。更に、ガラス管及びプラスチック管と、異なるインキュベーション温度を用い（室温、及び４０℃）、７〜２５日間の実験的な保存試験を実施する。生じたゲルは半透明の外観のものであり、そして試験結果は、ゲル形成剤であるKlucel MF Pharmaがメシル酸ネラメキサンとの良好な相溶性を示すことを示している（表５を参照のこと）。最大３０％のメシル酸ネラメキサンをKlucel MF Pharmaベースの製剤中に組み込むことができ、そのため、これは局所用医薬投与に適用でき、すなわち、ミニブタにおける最大耐用量（ＭＴＤ）の決定の研究を促進するのに適用できる。
【表５】
2013528632.tif 000008
【０１２１】
実施例１．４：Chitopharm L：
陽イオン性のポリマーであるChitoparm L（INCI：キトサン）についてもゲル形成剤としてメシル酸ネラメキサンとの種々の比率で試験する。
【０１２２】
それぞれのホモジェナイズした混合物を約５．５のｐＨ値に調節し、そしてゲル形成をモニタリングする。生じたげるは透明の外観のものであり、そして試験結果は、ゲル形成剤であるChitoparm Lがメシル酸ネラメキサンとの良好な相溶性を示すことを示している。最大３０％の比率のメシル酸ネラメキサンがChitopharm Lと相溶性があり、そのため、本製剤は局所用医薬投与に適用可能である。
【０１２３】
更に、３％のメシル酸ネラメキサンをChitopharm Lと混合し、これに浸透促進剤（例えば、Arlasolve DMI、プロピレングリコール、又はTranscutol P）を添加したものと添加していないものとを用意する（表６を参照のこと）。
【表６】
2013528632.tif 000009
【０１２４】
ガラス管及びプラスチック管と、異なるインキュベーション温度を用い（室温及び４０℃）、数ヶ月間の実験的な保存試験を実施する。本製剤は、例えば稠度、香り、及び色について試験される（表７を参照のこと）。
【表７】
2013528632.tif 000010
【０１２５】
比較例１．５：Sepineo P 600：
【０１２６】
アクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウム／イソヘキサデカン／Polysorbat 80の濃縮分散液であるSepineo P 600は自己ゲル化及び濃化特性、及び油層を乳化する能力を有している。
【０１２７】
これをメシル酸ネラメキサンと種々の比率で試験する。それぞれのホモジェナイズした混合物を約５．５のｐＨ値に調節し、そしてゲル形成をモニタリングした結果、白いクリーム状のゲル(creamgel)が生成する。しかし、本製剤は、Sepineo P 600が構成要素としてアクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムを含んでおり、これが負電荷の骨格をもたらすため、高濃度のメシル酸ネラメキサンを含めるのに限界がある。達成可能な最大のネラメキサン濃度は３％である。３％超の濃度は白いクリーム状のゲルの分離をもたらす。
【０１２８】
更に、３％のメシル酸ネラメキサンをSepineo P 600と混合し、これに浸透促進剤（例えば、Arlasolve DMI、プロピレングリコール、又はMiglyol 812）を添加したものと添加していないものとを用意する（表８を参照のこと）。
【表８】
2013528632.tif 000011
【０１２９】
ガラス管及びプラスチック管と、異なるインキュベーション温度を用い（室温及び４０℃）、数ヶ月間の実験的な保存試験を実施する。本製剤は、例えば稠度、香り、及び色について試験される（表９を参照のこと）。
【表９】
2013528632.tif 000012
【０１３０】
実施例１．６：Klucel MF Pharma：
上述の実施例１．３の実験に加え、３％のメシル酸ネラメキサンをKlucel MF Pharmaと混合し、これに浸透促進剤（例えば、Arlasolve DMI、プロピレングリコール、Transcutol P、又はTranscutol P）を添加したものと添加していないものとを用意する（表１０を参照のこと）。
【表１０】
2013528632.tif 000013
【０１３１】
ガラス管及びプラスチック管と、異なるインキュベーション温度を用い（室温及び４０℃）、数ヶ月間の実験的な保存試験を実施する。本製剤は、例えば稠度、香り、及び色について試験される（表１１を参照のこと）。
【表１１】
2013528632.tif 000014
【０１３２】
実施例２
種々のプロトタイプの製剤の皮膚に関するバイオアベイラビリティ
３％メシル酸ネラメキサンを、３つの異なるゲル形成剤（Chitopharm L、Klucel MF Pharma、及びSepineo P 600）と種々の量で組み合わせて用いた、浸透促進剤（例えば、Arlasolve DMI、プロピレングリコール、Transcutol P、又はMiglyol 812）を含むか含まない１３のプロトタイプ製剤と、Klucel MF Pharma及び１０％メシル酸ネラメキサンを含む１つの製剤（上記実施例１．４〜１．６の製剤Ｃ１〜Ｃ４、Ｓ１〜Ｓ４、及びＫ５〜Ｋ９；（実施例３の後の）表１２は、これらの製剤の組成物の概要を示す。）は、ネラメキサンの皮膚に関するバイオアベイラビリティについてin vitroで解析される。一般に、皮膚に関するバイオアベイラビリティの試験は、ａ）どれぐらいの量の物質（例えば、ネラメキサン）が皮膚のどの深さまで送達されるかを解析し、そしてｂ）局所適用された物質（例えば、ネラメキサン）のうちどのぐらいが全身アベイラビリティであったかを推定するのに適している。
【０１３３】
全１３のプロトタイプ製剤をin vitroで３回、新鮮なヒトの皮膚サンプルに局所適用する。テープストリッピング技術を用い、ヒトの角質層に由来する多数の個々の細胞層は、個々の粘着テープストリッピングにより、表皮を除去することなく生成された。テープストリッピングは、角質層の個々の細胞層を単離し、そして皮膚吸収の比率及び程度並びに局所適用される物質の透過性を測定するのに、迅速で、且つ比較的非侵襲的な技術である。残りの皮膚は、外科用メスを用いて、加熱処理後に表皮と真皮に更に分けられた。
【０１３４】
これらの個別にストリッピングされた細胞層、表皮及び真皮へのネラメキサンの吸収及び浸透は、放射性同位物質であるC14で標識されたネラメキサンと、標準的な液体シンチレーション計数を用いて解析した。更に、放射性同位物質であるC14で標識されたネラメキサンの全身送達（すなわち、皮膚からレセプター液（receptor fluid）への浸透）は、自動でレセプター液をサンプリングし、続いて液体シンチレーション計数を行う標準的な浸透装置を用いて局所適用してから２４時間以内に測定した。
【０１３５】
皮膚に送達されるネラメキサンの量は、角質層、表皮、及び真皮について個別に解析する。ヒトの皮膚試料における、異なるプロトタイプ製剤の異なる浸透能の概要を図１に示す。
【０１３６】
角質層
角質層に存在するネラメキサンの量は、２０枚の連続したテープストリップを用いたテープストリッピング技術により評価され、これにより、ヒト角質層の２０の連続した細胞層の試料が生じる。最初のテープストリップは、最初の細胞層と、局所適用されて残っているプロトタイプ製剤とを含む。その他のテープストリップは、連続した細胞層試料を含む。
【０１３７】
最初の５つの細胞層について液体シンチレーション計数を行うことで得られたシンチレーション値は、ネラメキサンの多く（８６〜９７％）が角質細胞層の上層に留まり、皮膚のより奥深くの層には浸透しなかったことを示唆している。
【０１３８】
ネラメキサンの最低の値（８６％）は、ゲル形成剤としてChitopharm lを含み、浸透促進剤を添加しなかった製剤を用いて測定されたものである。Sepineo P 600ベースの製剤（浸透促進剤を添加していないもの）は、最初の５つの細胞層におけるネラメキサンの含量が若干高い値を示している（９０％）。ゲル形成剤としてKlucel MF Pharmを含む製剤（３％ネラメキサンを含むもの）は、角質層の最初の５つの細胞層におけるネラメキサンについて最高値をもたらす（浸透促進剤としてのプロピレングリコールを含まないものは９５％、含むものは９７％）。驚くべきことに、１０％ネラメキサンを含むKlucel MF Pharmaベースの製剤は、最初の５つの細胞層の試料におけるネラメキサン含量が３％ネラメキサンを含むKlucel MF Pharmaベースの製剤よりも高い値を示さない（９０％）。
【０１３９】
より下層の角質細胞層に関して、Sepineo P 600及び浸透促進剤を含む製剤は、これらの細胞層にネラメキサンを送達する能力について最高の値を示す。浸透促進剤であるMiglyolの添加は、これらの製造の浸透能に変化をもたらさない。しかし、浸透促進剤であるArlasolveとプロピレングリコールの添加は、浸透促進剤を用いないネラメキサンの送達（１６％送達）と比較して、２〜２０番目の角質細胞層に対するネラメキサンの浸透の増大（３０％送達及び２６％送達）をもたらす。残念なことに、Sepineo P 600を含む製剤は、最大３％のネラメキサンと用いた場合のみ使用することができる。これは、より高濃度のネラメキサンがプロトタイプゲル製剤の分離をもたらすためである。
【０１４０】
ゲル形成剤としてChitopharm Lを含む製剤は、２〜２０番目の角質細胞層に対して２番目によりネラメキサンの浸透を示した（１０〜１７％送達）。最も低いネラメキサンの送達（わずかに５〜６％）は、Klucel MF Pharmaを含む製剤を用いた場合に得られた。前記パーセンテージの値によれば、Klucel MF Pharma及び１０％ネラメキサンを含む製剤の角質層に対するネラメキサン送達は、Sepineo P 600を含む（浸透促進剤を含まない）、又はChitopharmを含む製剤に匹敵した。しかしながら、絶対値で見た場合、Klucel MF Pharmaベースで１０％ネラメキサンを含む製剤は、Sepineo P 600又はChitopharmをベースとする製剤と比較して、２〜２０番目の角質細胞層に対して達成されたネラメキサンの送達が３〜５倍であった。最も有効な、浸透促進剤であるArlasolveを含むSepineo P 600製剤との比較では、１．５倍量のネラメキサンが２〜２０番目の角質細胞層に対して送達された。
【０１４１】
皮膚及び全身性のネラメキサン送達
極少量のネラメキサンは局所適用から２４時間以内に全身アベイラビリティに達した。全身性のネラメキサン送達は、０．０７％（プロピレングリコールが添加されたKlucel MF Pharmaベースの製剤）から０．３１％（Alrasolveが添加されたSepineo P 600ベースの製剤）の間を変動する。皮膚のネラメキサン送達は、７％（Chitopharm Lベースの製剤）から１．２％（プロピレングリコールが添加されたKlucel MF Pharmaベースの製剤）の間を変動する。
【０１４２】
皮膚送達能は、１０％ネラメキサンを含むKlucel MF Pharmaベースの製剤を用いた場合に有意に増大する。その結果、皮膚送達は３％ネラメキサンベースの製剤と比較して５，％倍増大する。Chitopharm Lベースの製剤と比較した場合でも２．５倍増大する。
【０１４３】
興味深いことに、表皮及び真皮に対する上記ネラメキサン送達の値は、下層の角質層よりも高い。これは、ネラメキサンがこれらの皮膚層において潜在的に蓄積し得ることを示唆している。おそらく、これらの皮膚細胞に対するネラメキサンの受容体媒介型結合がネラメキサンの蓄積に関与していると思われる。
【０１４４】
種々のプロトタイプ製剤の皮膚へのネラメキサン送達を比較するために、４〜２０番目の角質層についての値と、表皮及び真皮についての値を要約する。皮膚への最高の送達（１６．８％）はArlasolveを添加したSepineo P 600ベースの製剤で達成され、これにキトサンベースの製剤（１６．３％）が続いた。皮膚に対する最低の送達（３．４％）は、プロピレングリコールを添加したセルロースベースの製剤で見られる。セルロースベース製剤の皮膚に対する送達は低いものの、ネラメキサンを１０％に増大することで、同製剤は、Arlasolveを添加したSepineo P 600ベースの製剤との比較で、２．６倍多くネラメキサンを皮膚に送達することができる（str. ４〜２０番目の角質層＋真皮の送達）。同時に、全身送達はArlasolveを添加したSepineo P 600ベースの製剤との比較で５倍増大する。
【０１４５】
通常、皮膚送達と全身送達との間には直接的な相関関係がある。皮膚へのAPIの有意な送達がある一方（str. ４〜２０番目の角質層＋真皮の送達）、全身送達はいずれの場合でも非常に低い。これに起因して、皮膚から全身の循環への徐放、すなわちある種の蓄積(deposit)効果が皮膚に及んでいる。
【０１４６】
実施例３
ゲル形成剤の混合物
ネラメキサンの浸透深さは、浸透促進剤を添加することにより、そして／あるいはゲル形成剤の組み合わせ、例えば、中性のゲル形成剤と正電荷のゲル形成剤の組み合わせを用いることで影響を受けることがある。例えば、少量のChitopharm（登録商標）ゲル形成剤（正電荷）と、セルロースベースのゲル形成剤（中性）とを併用することで、キトサンベースゲル形成剤の良好な浸透という利点をそのままに、良好な透明性、良好な粘度、そして長期の安定性というセルロースベースのゲル形成剤の良好な特性が更に組み合わされる。更に、ゲル形成剤の上記組み合わせは、ネラメキサンの全身送達を実質的に増大させることなく、キトサンベースの製剤の長期保存性の低減と、これと同時に、セルロースベースの製剤の浸透特性の限定を克服することができる。
【０１４７】
２つの中性ゲル形成剤と正電荷のゲル形成剤との組み合わせをベースとする製剤は、高濃度のネラメキサンの局所的な使用、皮膚の送達の改善、そして良好な長期保存性、という組み合わせを可能にする。このようなゲル形成剤は、最上層の皮膚層におけるある種の「貯蔵庫 (depot)」の形成し、皮膚における十分な含量のネラメキサンを確保するのを可能にする。
【０１４８】
【表１２】
2013528632.tif 000015
【０１４９】
【表１３】
2013528632.tif 000016
【０１５０】
【表１４】
2013528632.tif 000017
表皮＝表皮＋クリングフィルム
潜在的に吸収可能な量＝経皮送達＋ＳＣ６−２０
【０１５１】
【表１５】
2013528632.tif 000018
ｎ／ａ＝非適用
表皮＝表皮＋クリングフィルム
潜在的に吸収可能な量＝経皮送達＋ＳＣ６−２０
【０１５２】
実施例４
単一のゲル形成剤とその混合物を用いた追加実験
種々の量のメシル酸ネラメキサンを、３つの異なるゲル形成剤（Chitopharm L、Chitopharm M、及びKlucel MF Pharma）と種々の量で組み合わせて用いた、保存剤（ソルビン酸カリウム）を添加しているか添加していない、１１のプロトタイプ製剤を試験する。表１３はこれらの製剤の組成の概要を示す。
【０１５３】
製剤の皮膚に関するバイオアベイラビリティを、変動する量のネラメキサンを用いて上記実施例２のとおり試験する。表１４は達成される結果の概要を示す。
【０１５４】
浸透／吸収に対する上記ゲル形成剤の影響について、製剤２、６及び７を用い、（ｉ）送達されるネラメキサンの合計量（すなわち、角質層、層６〜２０、表皮、真皮、及びレセプター液中で見られるネラメキサンの合計量）、及び（ｉｉ）全吸収量（すなわち、レセプター液中で見られる量）、を決定することで試験する。送達されるネラメキサンの合計量のパーセンテージは、（適用量をベースとする場合）３．１３％〜１３．７２％であり、これは製剤２、６＜製剤７＜製剤８の順序であった。また、（潜在的に吸収可能な量をベースとする場合）０．８％〜２％であり、これは製剤７＜製剤８＜製剤２＜製剤６の順序であった。
【０１５５】
ゲル形成剤Klucel／Chitopharm L（製剤１０及び１１）の７０／３０及び５０／５０の比率の混合物を用いた場合、この混合製剤は単一のゲル (mono-gels)よりもより高い浸透を示し、５０／５０の比率の混合物は最高の浸透を、一方、９０／１０の比率の混合物（製剤９は、純粋なChitopharm LとKlucelとの間の浸透率を示す。
【０１５６】
これらの実験の全結果を表１５に示す（上記表を参照のこと）。
【０１５７】
保存剤としてソルビン酸カリウムを含まない製剤（製剤２）、そして含む製剤（製剤５）を用いた場合、ソルビン酸カリウムが存在するとき、特に、長期の適用の場合に（１２時間超）ネラメキサンの皮膚吸収の増大が見られる。皮膚へのネラメキサンの経皮送達は、ソルビン酸カリウムの存在に起因して（２４時間適用）、８０％増大することが確認される。表１６は、これらの実験結果を示す。
【０１５８】
【表１６】
2013528632.tif 000019
ｎ／ａ＝非適用
表皮＝表皮＋クリングフィルム
潜在的に吸収可能な量＝経皮送達＋ＳＣ６−２０
【０１５９】
上記製剤のガレヌス (Galenic)安定性試験は、Klucelベースの製剤が４０℃、３ヶ月でわずかに１０％の粘度を失うものの、Chitopharm Lベースの製剤は同一の条件下で２３％粘度が低下し、一方、混合製剤（９０／１０）は、同一の条件下で粘度が低下しないことを示す。Chitopharm M（製剤８）を用いた製剤は、粘度の低下を示さない。しかしながら、この場合、粘度の初期値ははるかに低い。これは、当該製剤が製剤７と同一の量のChitopharmを用いて調製されているためであり、その結果、Chitopharm LとChitopharm Mとの間の鎖長の大きな違いに起因して遥かに低い粘性のゲルが生じた。従って、製剤８の結果は他の製剤と直接的に比較することはできない。表１７は、これらの研究の
全結果を含むものである。
【０１６０】
【表１７】
2013528632.tif 000020
【０１６１】
実施例５
試験される追加の製剤は表１８で見ることができる。
【表１８】
2013528632.tif 000021
【０１６２】
前記実施例では、特定の態様が例示され、実証されている。しかしながら、本発明の広範な精神や、特許請求の範囲に記載されてる本発明の範囲を逸脱することなく、修飾や変更がこれらになされ得ることは自明である。
【図１】
2013528632.tif 000022
【図２】
2013528632.tif 000023
【国際調査報告】
2013528632.tif 000024
2013528632.tif 000025
2013528632.tif 000026
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