(57)【要約】  拡大した表面積を有する、両親媒性コポリマーを基材とする生物学的活性物質の製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡大した表面を有する、両親媒性コポリマーを基材とする生物学的活性物質の製剤。
【請求項２】
部分的又は全体的に発泡されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
両親媒性コポリマーとして、３０〜７０重量％のＮ−ビニルラクタム、１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び１０〜３５重量％のポリエーテルのフリーラジカル重合を介して得られるポリエーテルコポリマーを含む、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
４０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び１０〜３０重量％のポリエーテルから得られるポリエーテルコポリマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
さらに熱可塑的に処理可能なポリマーを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
生物学的活性物質、少なくとも１種の両親媒性コポリマー、及び場合によってさらなる助剤、及び発泡剤として揮発性の生理学的に無害なガスを含む溶融物を押し出すステップ及び膨張させるステップを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤を製造する方法。
【請求項７】
溶融物に、揮発性の生理学的に無害なガスが１〜３０ＭＰａのガス圧力で充填される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶融物中のガスの濃度が１〜１５重量％である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
溶融物が２０〜２００℃の温度で得ることができる、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶融物が７０〜２００℃の温度で得ることができる、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱可塑的に処理可能な両親媒性コポリマーを基材とする拡大した表面を有する生物学的活性物質の固体製剤に関し、使用される両親媒性コポリマーは、少なくとも１種のポリエーテル含有グラフトポリマーを含む。本発明はさらに、これらの製剤を製造する方法に関する。
【０００２】
表面の拡大は、製剤の部分的又は全体的な発泡を介して達成される。
【背景技術】
【０００３】
発泡プラスチックは、揮発性発泡剤を含む溶融物の押出しを介して製造し得ることがよく知られている。発泡体の形態に影響を及ぼし得る条件も知られている。
【０００４】
例として、Ｍ．Ｌｅｅらは、（非特許文献１）において、超臨界二酸化炭素による発泡ポリエチレン／ポリスチレンブレンドの押出しについて記述している。
【０００５】
Ｈａｎらは、（非特許文献２）において、臨界二酸化炭素によるポリスチレンの発泡押出しについてさらに記述している。
【０００６】
（非特許文献３）；（非特許文献４）は、このトピックに関する他の出版物である。
【０００７】
（特許文献１）には、医薬品、化粧品、食品技術、農産品加工業、又は他の技術的適用のための、可溶化剤としてのＮ−ビニルラクタム、酢酸ビニル、及びポリエーテルの水溶性又は水分散性コポリマーの使用が開示されている。この文献は、対応するグラフトポリマーも活性成分と共に溶融物中で処理することができることを非常に概略的に述べている。
【０００８】
（特許文献２）には、Ｎ−ビニルラクタム、酢酸ビニル、及びポリエーテルのこれらのグラフトポリマーは、押出機中で溶融し、粉末状又は液体活性成分と混合することができ、記載された押出し工程は、活性成分の融点より明らかに低い温度で行われることが開示されている。
【０００９】
（特許文献３）には、活性成分、及びＮ−ビニルピロリドンのホモ及びコポリマー等の熱可塑性ポリマーを含む活性成分含有ポリマー溶融物の押出し及び発泡を介して得られた固体の発泡薬物の形態が開示されている。これらの発泡薬物の形態は、非発泡押出物と比較した場合、著しく改良された活性成分の放出を示すと記載されている。
【００１０】
（特許文献４）には、ガスを用いることによる溶融物の押出し及び発泡を介して得られる、活性成分含有層状ポリマー粒子が記載されている。挙げられたポリマーは、ポリ（ビニルピロリドン−酢酸ビニル）又はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１１−ＰＯを含む。発泡層状粒子は、水性環境中で活性成分のより速い放出を可能にする旨が記載されている。
【００１１】
しかし、今までに知られている生物学的活性物質のための発泡製剤は、発泡体の機械的安定性に関しては不十分なままである。
【００１２】
さらに、水にやや溶けにくい活性成分の製剤の場合、溶解性はさらに不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５１７４３号
【特許文献２】国際公開第２００９／０１３２０２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第０９３２３９３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／０２３２１５号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998
【非特許文献２】Polymer Engineering and Science, Vol. 42, No. 11, 2094-2106
【非特許文献３】W. Michaeli et al., ANTEC 2007/pages 3043〜3045
【非特許文献４】Lee et al., Polym Int 49:712-718 (2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、溶融押出しの魅力的な方法によって得ることができ、活性成分の改良された放出が可能になる活性成分含有製剤を見出すことである。別の目的は、活性成分の安定な非晶質埋込みを提供することである。本発明の目的には、製剤の機械的特性の改良も含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、序論で定義された製剤が見出された。このタイプの活性成分の形態を製造する方法もまた見出された。
【００１７】
製剤の表面の拡大は、製剤の部分的又は全体的な発泡を介して実施される。「部分的又は全体的に発泡される」とは、本発明では、発泡方法が、圧縮製剤の密度の１％〜９９％である密度を達成することを意味する。もたらされる密度は、好ましくは２〜５０％である。発泡方法は、光学又は電子顕微鏡写真を用いて視覚的に評価することができ、又は直接密度測定を介して監視することができる。「発泡される」という用語は、以下「部分的又は全体的に発泡される」の同義語としても使用される。
【００１８】
本発明の固体の発泡した活性成分の製剤は、活性成分として、この方法の条件の下で分解することなくポリマー溶融物中に組み込むことができる任意の物質を含むことができる。
【００１９】
適した両親媒性コポリマーは、ポリエーテル含有グラフトポリマーである。これらは、グラフト基材の役割を果たすポリエーテル成分の存在下、ビニルモノマーのフリーラジカル重合を介して得られる。
【００２０】
発泡した製剤を製造するための特に適した材料は、
ｉ）３０〜８０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１０〜５０重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜５０重量％のポリエーテル
（ただし、ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）の和は１００重量％である）の混合物のフリーラジカルにより開始される重合を介して得られるポリエーテルグラフトポリマーである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本方法の一変形形態において、ポリエーテルコポリマーを、水にやや溶けにくいポリマー及び水にやや溶けにくい活性成分と完全に混合し、この混合物をコポリマーのガラス転移温度を超えて加熱する。
【００２２】
ポリエーテルコポリマーは水に溶解しやすく、これは、２０℃で１部のコポリマーが１〜１０部の水中に溶解することを意味する。
【００２３】
本発明の一実施形態では、好ましいポリエーテルコポリマーは、
ｉ）３０〜７０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜３５重量％のポリエーテル
から得られる。
【００２４】
その使用が特に好ましいポリエーテルコポリマーは、
ｉ）４０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）１５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜３０重量％のポリエーテル
から得られる。
【００２５】
その使用が極めて好ましいポリエーテルコポリマーは、
ｉ）５０〜６０重量％のＮ−ビニルラクタム、
ｉｉ）２５〜３５重量％の酢酸ビニル、及び
ｉｉｉ）１０〜２０重量％のポリエーテル
から得られる。
【００２６】
成分ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）の全体は１００重量％をもたらすという条件は、好ましい及び特に好ましい組成にも適用される。
【００２７】
使用されるＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニルカプロラクタムもしくはＮ−ビニルピロリドン、又はこれらの混合物を含んでもよい。Ｎ−ビニルカプロラクタムを使用することがより好ましい。
【００２８】
ポリエーテルはグラフト基材としての役割を果たす。使用することができるポリエーテルは、好ましくはポリアルキレングリコールを含む。ポリアルキレングリコールの分子量は、１０００〜１０００００Ｄ［ダルトン］、好ましくは１５００〜３５０００Ｄ、特に好ましくは１５００〜１００００Ｄとすることができる。分子量はＤＩＮ  ５３２４０の通りに測定されたＯＨ価に基づいて決定される。
【００２９】
使用することができる特に好ましいポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールを含む。他の適した材料は、２−エチルオキシラン又は２，３−ジメチルオキシランから得られる、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン、及びポリブチレングリコールである。
【００３０】
他の適したポリエーテルは、エチレンオキシドから、プロピレンオキシドから、又はブチレンオキシドから得られる、ポリアルキレングリコールのランダム又はブロックタイプコポリマーであり、例には、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロックコポリマーがある。このブロックコポリマーは、ＡＢタイプ又はＡＢＡタイプであってもよい。
【００３１】
一方又は両方のＯＨ末端基でアルキル化されているものも、好ましいポリアルキレングリコールである。使用することができるアルキル基は、分枝又は非分枝のＣ１〜Ｃ２２アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ１８アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、トリデシル、又はオクタデシル基を含む。
【００３２】
本発明のポリエーテルコポリマーを製造する一般的な方法は、それ自体知られている。この製造方法は、好ましくは溶液中で、非水性の有機溶媒中で、又は混合非水性／水性溶媒中でフリーラジカルにより開始される重合を使用する。適した製造方法は、例として、国際公開第２００７／０５１７４３号及び国際公開第２００９／０１３２０２号に記載されており、この製造方法に関するものにおける開示を参照により本明細書に明示的に援用する。
【００３３】
本発明において「水にやや溶けにくい」という表現の意味は、以下の通りである：本発明において、「水にやや溶けにくい」という表現は、やや溶けにくいから実質的に不溶性である物質を包含し、物質を２０℃の水中に溶解するために、物質１ｇ当たり少なくとも１００〜１０００ｇの水を必要とすることを意味する。実質的に不溶性の物質の場合、物質１ｇ当たり少なくとも１００００ｇの水を必要とする。
【００３４】
「やや溶けにくい」という省略された用語は、以下、「水にやや溶けにくい」を意味する記述に使用される。
【００３５】
本製剤は、医薬活性成分、特にやや溶けにくい活性成分を製剤化するのに特別な適合性を有する。
【００３６】
適した活性成分の例は以下の通りである：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、アセメタシン、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウムヒドロキシド、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジン、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロロヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エンロフロキサシン、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルタミド、フロセミド、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピザイド、カンゾウ、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシテトラサイクリン、イプラトロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロン、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、複合ビタミン剤及びミネラル、ニスタチン、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントプラゾール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニソロン、プレドニゾン、プログルメタシン、プロパフェノン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テオフィリン、チアミン、チアプロフェン酸、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジン、ゾテピン。ビタミンも本発明により製剤化することができる。これらには、Ａ群、Ｂ群のビタミン、及びしたがってＢ１、Ｂ２、Ｂ６及びＢ１２及びニコチン酸及びニコチンアミドだけでなく、ビタミンＢの特性を有する化合物、例えば、アデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトール及びアルファリポ酸、並びにＣ群、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群、及びＪ群、Ｋ群、及びＰ群も含まれる。
【００３７】
使用することができる他の活性成分は、植物保護剤、他の殺生物剤、又は獣医学の医薬に使用される物質である。
【００３８】
この製剤には、両親媒性コポリマーと一緒に、他の熱可塑的に処理可能なポリマーの添加を行うこともできる。
【００３９】
ポリマーマトリックスのために使用することができる他の熱可塑的に処理可能なポリマーは、本発明の非晶質熱可塑性ポリマーである。
【００４０】
特に適したポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンの水溶性の熱可塑的に処理可能なホモもしくはコポリマー、又は前記ポリマーの混合物である。このポリマーのガラス転移温度は、通常８０〜１９０℃、好ましくは９０〜１７５℃の範囲である。適したホモポリマーの例は、１０〜３０の範囲のフィケンチャーＫ値を有するポリマーである。適したコポリマーはコモノマーとして、不飽和カルボン酸、例えば、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸もしくはイタコン酸、又は１〜１２、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルコールとのこれらのエステル、あるいは２５ヒドロキシエチル又は２５ヒドロキシプロピルのアクリレート、並びに対応するメタクリレート、（メタ）アクリルアミド、マレイン酸及びイタコン酸の無水物及びヘミエステル（この場合、ヘミエステルは好ましくは重合反応の終了後まで形成されない）、あるいはＮ−ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、酪酸ビニル及びプロピオン酸ビニル等のビニルモノマー、あるいはこれらのコモノマーの混合物を含むことができる。
【００４１】
例として、適した材料は、したがってＮ−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、及びプロピオン酸ビニルのターポリマーである。
【００４２】
アクリル酸は好ましいコモノマーであり、酢酸ビニルは特に好ましいコモノマーである。コモノマーを構成する量は、２０から最大７０重量％であり得る。６０重量％のＮ−ビニルピロリドン及び４０重量％の酢酸ビニルから得られたコポリマーが、本発明において極めて好ましい。適したポリマーの他の例は、ビニルクロリド、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリヒドロキシブチラートのホモ又はコポリマー、並びにエチレン及び酢酸ビニルのコポリマーである。
【００４３】
活性成分の製剤は、さらにマトリックス成分としてデンプン、分解デンプン、カゼイン、ペクチン、キチン、キトサン、ゼラチン、又はセラックも含むことができ、この場合、これらは従来の可塑剤の添加により溶融物中で処理することができる。
【００４４】
本発明の製剤は、さらに従来の医薬品助剤、例えば、充填剤、滑沢剤、離型剤、流動調節剤、可塑剤、染料、及び安定剤を最大５０重量％の量で含むことができる。これらの量、及び以下に述べる量は、常に製剤の総重量（＝１００％）に対するものである。
【００４５】
挙げることができる充填剤の例は、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、及びチタンの酸化物、並びにラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリトリトール及びその誘導体であり、この場合、充填剤の量は、０．０２〜５０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％の範囲である。
【００４６】
挙げることができる流動調節剤の例は、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１Ｓ、及びＣ１ｓ脂肪酸等の長鎖脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド、カルナウバワックス等のワックス、及びまたレシチンであり、この場合、その量は０．１〜３０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の範囲である。
【００４７】
挙げることができる可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレンプロピレングリコール等の低分子量ポリアルキレンオキシドだけでなく、プロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、及びソルビトール等の１５多官能性アルコール、及びまたナトリウムジエチルスルホスクシナート、グリセリンモノ、ジ、及びトリアセテート、及びステアリン酸のポリエチレングリコールエステルもある。この場合の可塑剤の量は、０．５〜１５重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。
【００４８】
挙げることができる滑沢剤の例は、アルミニウム又はカルシウムのステアリン酸塩、及びまたタルク及びシリコーンであり、この場合、これらの量は、０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％の範囲である。
【００４９】
挙げることができる安定剤の例は、光安定剤、酸化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、及び微生物の侵襲に対抗するための安定剤があり、この場合、これらの量は、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【００５０】
本発明の製剤を製造するために、活性成分の構成成分をポリマーと予混合し、次いで押し出してもよく、あるいは押出し工程の間に発泡剤を含むポリマー溶融物に供給してもよい。
【００５１】
製剤内の個々の成分の量的比率は、広い範囲内で変化し得る。活性成分の用量及び活性成分の放出速度に応じて、その量は、活性成分の製剤の０．１〜９０重量％であり得る。ポリマーの量は、１０〜９９．９重量％であり得る。この材料は、０〜５０重量％の１種又は複数の助剤も含み得る。
【００５２】
本発明の発泡した活性成分の製剤の製造は、１種又は複数の活性成分と一緒に、少なくとも１種の両親媒性コポリマー及びまた場合によって他の熱可塑的に処理可能なポリマー及びまた場合によって従来の助剤を含む溶融物の押出しを介して好ましくは達成され、この場合、溶融物には、生理学的に許容される揮発性の発泡剤が含浸されている。
【００５３】
適した揮発性の生理学的に無害な発泡剤は、二酸化炭素、窒素、空気、不活性ガス、例えば、ヘリウム又はアルゴン、プロパン、ブタン、ジメチルエーテル、エチルクロリド、クロロフルオロカーボン、ジフルオロエタン、又は酸化二窒素（笑気ガス）等の気体発泡剤であり、二酸化炭素及び／又は窒素が好ましい。二酸化炭素が極めて好ましい。気体発泡剤は、亜臨界状態で使用することができるが、超臨界状態での使用が好ましい。
【００５４】
この溶融物は、好ましくは押出機中で、特に好ましくは二軸押出機中で製造される。活性成分とポリマー及び場合によって他の添加物との混合は、当技術分野で慣行の方法によってポリマーの溶融の前又は後で実施してもよい。詳細には、活性成分が温度の影響を受けやすい場合は、熱可塑性樹脂が溶融した後にのみこれらを添加することを薦める。溶融物は、２０〜２００℃、好ましくは７０〜２００℃の温度で得ることができ、適した温度は、特に添加されたポリマーのガラス転移温度により決まる。溶融物中に存在する混合物成分に応じて、押出し工程は、両親媒性コポリマーのガラス転移温度未満の温度で実施することもできる。発泡剤が、粘度低下作用を有することから、溶融物を得るのに必要な温度を低下させることも可能である。
【００５５】
ポリマーは、通常そのガラス転移温度を超える温度で溶融される。
【００５６】
発泡剤の溶融物への含浸は、好ましくは加圧下で達成される。これらの条件下、１〜１５重量％の発泡剤を溶融物中に溶解することができる。本明細書ではこのガスは、最大３０ＭＰａの圧力、好ましくは０．１〜２０ＭＰａの圧力で導入される。この場合、最大２０重量百分率、好ましくは１〜２０重量％のガスが溶融物中に注入される。ＣＯ２等の可塑化発泡剤の含浸は、溶融物の粘度を低下させ、発泡剤を含む溶融物を押し出すことができる温度は、したがって発泡剤を含まない対応する溶融物に関する温度未満である。発泡剤を含むポリマー溶融物のこの特性は、熱的に不安定な活性成分の導入のためには有利である。
【００５７】
ダイを通して押し出す前に、発泡剤を含む溶融物を、混合物のガラス転移温度を７０℃まで超える範囲の温度に冷却する。ダイにおける温度は、製剤のガラス転移温度より好ましくは１０〜４０℃高い。特に好ましい温度範囲は１５〜３０℃である。
【００５８】
特に温度の影響を受ける活性成分の場合、溶融物への添加は、発泡剤の混合後で温度の低下後に実施することが望ましい。
【００５９】
本発明の方法は、異なる温度ゾーンを備えた単一押出機中で実施することができる。しかし、互いに結合した２個の押出機からなるタンデム押出しシステムが好ましく、この場合ポリマーの溶融及び溶融物への発泡剤の投入が行われる第１の押出機は、好ましくは優れた混合作用を有する二軸押出機であり、第２の押出機は、せん断作用が小さく、高冷却能を備えた単一押出機である。
【００６０】
押出機のダイから出てくる押出物は、依然として可塑性であり、押出機の外側に行き渡っている大気圧下で膨張して、発泡体をもたらす。
【００６１】
添加される発泡剤の量及び押出し温度は、発泡度、したがって活性成分の製剤の形態を制御するために使用することができる。
【００６２】
高発泡度は、比較的低密度をもたらし、したがって活性成分の形態の高速度の溶解をもたらす。比較的高密度を所望の場合は、製剤に対して有利である高発泡剤含量を、ダイギャップのすぐ近傍中での液化を介して低下させることができ、それによってわずかにのみ発泡されている生成物を得る。次いで発泡した活性成分の製剤は、形成工程にかけられて、既知の方法、例えばペレット化、造粒、又は打錠の使用によって、それぞれの所望の活性成分の形態を得る。
【００６３】
固体活性成分の製剤の密度は、通常２０〜１０００ｇ／ｌ、好ましくは２５〜６００ｇ／ｌ、特に好ましくは３０〜５００ｇ／ｌの範囲である。発泡体はオープンセル又はクローズドセル発泡体であり得る。
【００６４】
従来の押出物に比較して、本発明の製剤は、拡大した表面を有する。
【００６５】
活性成分を含む多層の部分的又は全体的な発泡形態を製造するために、共押出しを使用することも可能である。この場合、少なくとも２種の組成物が共押し出しされ、次いで形成工程にかけられて所望の剤形をもたらし、各組成物は、少なくとも１種の前述の熱可塑性結合剤を含み、これらの組成物の少なくとも１種は、少なくとも１種の活性成分を含み、これらの組成物の少なくとも１種は、気体の生理学的に無害な発泡剤が上記のように含浸されている。
【００６６】
共押出し工程に先立って、活性成分の形態の各層のための組成物は、別々に調製される。この目的のために、それぞれの出発成分は、別個の押出機中で本方法の上記の変形形態に対する上記の条件下で処理されて、活性成分を含む溶融物を得る。この場合のそれぞれの層に対する操作は、特定の材料に対するそれぞれに理想的な条件下で実施することができる。例として、各層に対して異なる処理温度を選択することができる。さらに例として、個々の組成物は異なる量の発泡剤が含浸され、それによって異なる発泡度を有する層を生じさせる。
【００６７】
個々の押出機からの溶融された又は可塑性組成物は、共有の共押出しダイに投入され、押し出され、排出される。共押出ダイの形状は、所望の活性成分の形態により決まる。例として、適したダイは、スロットダイとして知られている平らな排出口ギャップを備えたもの、及び円形ギャップの形状の排出口横断面を備えたものである。
【００６８】
この場合のダイの設計は、使用されるポリマー結合剤及び所望の形状により決まる。
【００６９】
共押出しダイから排出後、所望の活性成分の形状又は薬物形状を付与するために、形成工程が実施される。本明細書では、共押出しダイの機能及び形成工程の性質に応じて広範な形状を製造することができる。例として、スロットダイから排出され、特に２又は３層を有する押出物は、打抜き又は切断工程（例えば白熱線を用いて）によって、開放多層錠剤を製造するのに使用することができる。
【００７０】
別法としては、開放多層錠剤は、円形ギャップの形状の排出口横断面を備えたダイを用いて、ダイ面カッターを使用して、即ち、ダイからの排出後直ちに押出物を切断することを介して、又は好ましくはコールドカッティング工程を使用することにより、即ち、少なくともいくぶんかの冷却後に押出物を切断することを介して製造することができる。
【００７１】
閉鎖された活性成分の形態、即ち、活性成分を含む層が活性成分を含まない層によって全体が囲まれている形態は、具体的には、円形ギャップの形状の排出口横断面を備えたダイを用いることによって、適したニップデバイス中での押出物の処理を介して得られる。
【００７２】
この場合、外部の層がすでに冷却されたとき、多層錠剤の内側の層がニップデバイス中に移行した際、可塑的に変形可能のままであれば好都合である。この方法は、錠剤、好ましくは長方形の錠剤、糖衣錠、トローチ剤、ペレット剤を製造するのに特に使用することができる。
【００７３】
この方法の別の変形形態において、活性成分を含む発泡形態は、１種又は複数の活性成分だけでなく、熱可塑性両親媒性コポリマーも含む溶融物を押し出すステップ、溶融物が依然として可塑性である間に成形工程にかけるステップ、次いで、活性成分を含む固体形態に含浸させるために、１種の前述の気体発泡剤を例えば１０〜３００バール、好ましくは５０〜２００バールの範囲圧力で従来のオートクレーブ中で用いるステップ、及び次いでこの材料を膨張させるステップによって製造することができる。
【００７４】
大気圧に減圧されると、含浸された形態は、膨張して部分的又は全体的な発泡形態をもたらす。
【００７５】
発泡度は、含浸手順の期間により決まり、所望の通りに調整することができる。この方法の変形形態は、外側の発泡した被覆及び非発泡のコアを有し、したがって段階的放出プロファイルを有する部分的な発泡形態を製造するのに好ましく適している。
【００７６】
発泡形態は、活性成分に対して透過性のある従来のコーティングによっても提供することができ、それによって浮遊形態の容易な入手を提供する。これらの浮遊形態は、医薬の目的にあるいは獣医学の医薬又は農業技術に使用される製品（一例は緩徐に沈む魚の餌である）に使用することができる。
【００７７】
本発明で得られる、ポリマーマトリックス内に均一に分散された活性成分を含む固体の発泡した活性成分の製剤は、極めて急速に溶解し、それによって活性成分の急速な放出を可能にする。本発明の方法は、発泡した活性成分の製剤を単純でコスト効果の高い方法で提供することができる。別の利点は、この発泡剤の粘度低下作用が、発泡剤が存在しないものより著しく低い温度での押出しを可能にし、その結果は活性成分の熱的負荷が低いことである。
【００７８】
本発明の製剤は、非晶質形態で埋め込まれた活性成分を有する。非晶質は、ＤＳＣで測定して、活性成分の３重量％以下が結晶性の形態であることを意味する。ＤＳＣ測定は、通常２０Ｋ／分の加熱速度で実施する。
【００７９】
本明細書における可溶化ポリマーの使用は、既知のポリマーに比較して、溶融押出し方法に関して著しい利点を提供する。可溶化効果によって、特に低溶解度を有する活性成分と共にであっても固溶体を得ることが可能である。本明細書における発泡方法により得られる固溶体の比較的大きな比表面積は、非発泡の固溶体に比較して活性成分放出速度の一層の増大を提供する。驚くべきことに、可溶化ポリマーで生成された発泡体は、比較的大量の親油性活性成分が組み込まれている場合であっても崩壊しない。これは、親油性添加物、例えばシリコーンは、水性発泡体中の発泡構造の激しい崩壊を引き起こすので、予想される出来事である。
【００８０】
押出し工程の間に一時的な可塑剤として使用されたガスは、最終生成物中では検出されず、したがって、安定性は、恒久的可塑剤を含む固溶体中より高いものと想定し得る。なぜなら後者の製剤は、比較的低い剛性を示すからである。
【００８１】
しかし、発泡生成物の磨砕の容易さに関しては、最大の剛性が極めて望ましい。比較的高い剛性を有する生成物は、より脆性であり、より容易に破壊し、粉砕工程の間に変形を受け難い。したがって、多孔質の基礎構造の維持がより好ましい。本発明の発泡した製剤は優れた剛性を有する。
【実施例】
【００８２】
以下の実施例に記載された製剤を製造するために使用される二軸押出機のスクリュー直径は１６ｍｍであり、押出機の長さは４０Ｄであった。全体の押出機は、８個の個々の温度制御が可能なバレル区画から構成されていた。最初の二つのバレル区画は、それぞれ、２０℃及び７０℃で温度制御されて、材料の取入れをよくする。一定の温度が第３のバレル区画で設定され、ここで、ガスの投入もダイを介して直接押出機中に行われる。使用されたガスは、計量ポンプを用いて投入されるＣＯ２を含んでいた。次のバレル区画の温度を、混合物のガラス転移温度を最大７０℃まで超え得るダイの温度をもたらすように処理の間に調整した。冷却後、発泡した押出物を分析用製粉機（ＩＫＡ  Ａ１０）を用いて３０秒間磨砕した。以下の実施例のために使用したふるい分級物は、粉砕後で２５０μｍ未満であった。
【００８３】
得たれた発泡ポリマーの結晶性又は、非晶性を、それぞれ以下の装置及び条件を用いてＸＲＤ（Ｘ線回析）及びＤＳＣ（示差走査熱分析）によって試験した。
【００８４】
ＸＲＤ
測定装置：９チューブ標本交換装置を備えたＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ回析計（Ｂｒｕｋｅｒ／ＡＸＳ）
測定タイプ：反射におけるθ−θジオメトリー
２シータ角度範囲：２〜８０°
ステップ幅：０．０２°
角度ステップ当たりの測定時間：４．８秒
発散スリット：０．４ｍｍの挿入アパーチャーを備えたＧｏｂｅｌミラー
散乱防止スリット：Ｓｏｌｌｅｒスリット
検出器：Ｓｏｌ−Ｘ検出器
温度：室温
発生器設定値：４０ｋＶ／５０ｍＡ
ＤＳＣ
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＤＳＣ  Ｑ  ２０００
パラメーター：
使用した重量約８．５ｍｇ
加熱速度：２０Ｋ／分
【００８５】
粉砕した発泡体をハードゼラチンカプセルに入れた。活性成分の放出に関して、ＵＳＰ装置（パドル方法）２（０．１モル塩酸中、３７℃、５０ｒｐｍ（ＢＴＷＳ  ６００、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ）で２時間）を使用した。放出された活性成分を検出するために、ＵＶ分光法（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２）を使用した。溶液からのやや溶けにくい活性成分の結晶化を抑制するために、採取した標本をろ過後メタノールで直接希釈した。
【００８６】
ポリマー１の製造
原料２の一部の量は用いずに、最初の投入物を撹拌した装置中でＮ２下、７７℃に加熱した。内部温度が７７℃に達した後、原料２の一部の量を添加し、最初の重合を１５分間実施した。次いで、原料１を５時間の期間内で、及び原料２を２時間の期間内で計量供給した。すべての原料を計量供給した後、反応混合物の重合をさらに３時間継続した。継続した重合工程後、この溶液を５０重量％の固体含量に調整した。
【００８７】
最初の投入物：酢酸エチル  ２５ｇ
ＰＥＧ６０００  １０４．０ｇ
原料２  １．０ｇ
原料１：酢酸ビニル  ２４０ｇ
原料２：ビニルカプロラクタム  ４５６ｇ
酢酸エチル  ２４０ｇ
原料３：ペルピバル酸ｔｅｒｔ−ブチル（脂肪族混合物中の濃度７５重量％）  １０．４４ｇ
酢酸エチル  ６７．９０ｇ
次いで、スプレー工程を介して溶媒を除去し、粉末状生成物を得た。エタノール中の濃度１重量％で測定して、Ｋ値は１６であった。ＤＳＣで決定したポリマーのガラス転移温度は７０℃であった。
【００８８】
実施例１：ポリマー１＋ＣＯ２５．５重量％
・ポリマーの処理量：１８．９５ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．０５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１６０バール
【００８９】
実施例２：ポリマー１＋ＣＯ２８．４重量％
・ポリマー処理量：１８．４５ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．５５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１２０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
【００９０】
実施例３：ポリマー１＋ＣＯ２１１．１重量％
・ポリマー処理量：１８ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：２ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１０７℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
【００９１】
実施例４：ポリマー１＋フェノフィブラート＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して２０重量％のフェノフィブラート（融点８１℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【００９２】
・混合物の処理量（ポリマー＋フェノフィブラート）：１８．７５ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．２５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：８０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は１００％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【００９３】
実施例５：ポリマー１＋シンナリジン＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して２０重量％のシンナリジン（融点１２２℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【００９４】
・混合物の処理量（ポリマー＋シンナリジン）：１８．７５ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．２５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１０５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの７０分後の活性成分の放出は９５％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【００９５】
実施例６：ポリマー１＋イトラコナゾール＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して４０重量％のイトラコナゾール（融点１６６℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【００９６】
・混合物の処理量（ポリマー＋イトラコナゾール）：１８．９ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．１ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１２０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は９０％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【００９７】
実施例７：ポリマー１＋ダナゾール＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して２０重量％のダナゾール（融点２２５℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【００９８】
・混合物の処理量（ポリマー＋ダナゾール）：１８．７５ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．２５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は９０％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【００９９】
実施例８：ポリマー１＋ピロキシカム＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して３０重量％のピロキシカム（融点１９９℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【０１００】
・混合物の処理量（ポリマー＋ピロキシカム）：１８．８５ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．１５ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１４０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は６９％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【０１０１】
実施例９：ポリマー１＋フェロジピン＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して４０重量％のフェロジピン（融点１４５℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【０１０２】
・混合物の処理量（ポリマー＋フェロジピン）：１８．９ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．１ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１１０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３０バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は９１％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【０１０３】
実施例１０：ポリマー１＋カルバメジピン＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して４０重量％のカルバメジピン（融点１９２℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【０１０４】
・混合物の処理量（ポリマー＋カルバメジピン）：１８．８ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．１ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１３０℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３２バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は７８％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【０１０５】
実施例１１：ポリマー１＋クロトリマゾール＋ＣＯ２
ポリマー１及びポリマー＋活性成分の全体量に対して１５重量％のクロトリマゾール（融点１４８℃）を、Ｖ字型混合機中に秤量し、６０分間混合した。
【０１０６】
・混合物の処理量（ポリマー＋クロトリマゾール）：１８．７ｋｇ／時間
・ＣＯ２含浸：１．３ｋｇ／時間
・ダイの前の溶融物温度：１０５℃
・ダイの前の溶融物の圧力：１３５バール
発泡押出物をＸＲＤ及びＤＳＣにより試験し、非晶質であることが判明した。０．１規定ＨＣｌへの２時間後の活性成分の放出は６３％であった。この製剤は、３０℃での６カ月の貯蔵後依然として非晶質であった。
【国際調査報告】
2013526561.tif 000002
2013526561.tif 000003
2013526561.tif 000004
2013526561.tif 000005
2013526561.tif 000006
2013526561.tif 000007