(57)【要約】野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の下記式（１）又は（１ａ）（式中、構造式の変数は、本明細書に定義されるとおりである）で表されるトリアゾロン化合物、その互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法が提供される。
2013537229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置する方法であって、該対象に、有効量の下記式：
【化３】
2013537229.tif 000022
[式中：
Ｚは、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシもしくはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２又はＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＨＲ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１又は−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、−Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、各々出現ごとに、独立して、−Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々出現ごとに、独立して、−Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであるか；又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ１５は、各々出現ごとに、独立して、低級アルキルであり；
ｐは、各々出現ごとに、独立して、１又は２であり；そして
ｍは、各々出現ごとに、独立して、１、２、３又は４である]
で表される、トリアゾロン化合物又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置する方法であって、該対象に、有効量の請求項１に定義されるようなトリアゾロン化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３】
それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置する方法であって、
ａ）該対象由来の試料において、ＥＧＦＲ遺伝子又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程；及び
ｂ）該対象に、有効量の請求項１に定義されるようなトリアゾロン化合物を投与する工程を含み、ここで、突然変異ＥＧＦＲ遺伝子又は突然変異ＫＲＡＳ遺伝子の不存在が示される、方法。
【請求項４】
それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置する方法であって、
ａ）該対象由来の試料において、ＥＧＦＲ遺伝子及びＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程；及び
ｂ）該対象に、有効量の請求項１に定義されるようなトリアゾロン化合物を投与する工程を含み、ここで、突然変異ＥＧＦＲ遺伝子及び突然変異ＫＲＡＳ遺伝子の不存在が示される、方法。
【請求項５】
それを必要とする対象において、非小細胞肺癌を処置する方法であって、
ａ）該対象の非小細胞肺癌由来の試料において、ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程；
ｂ）ＥＧＦＲ及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態が野生型である場合に、該対象に、有効量の請求項１に定義されるようなトリアゾロン化合物を投与する工程；又は
ｃ）ＥＧＦＲ及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態が突然変異である場合に、該対象に、請求項１に定義されるようなトリアゾロン化合物以外の非小細胞肺癌の処置において有効な有効量の抗癌剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項６】
トリアゾロン化合物が、下記：
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−メトキシエチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−ジメチルカルバモイル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−アセチル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ブチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ペンチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ヘキシル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−（１−メチルシクロプロピル）−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−イソプロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸ナトリウム、
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル二水素ホスフェート、
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（５−メルカプト−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル二水素ホスフェート、
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、及び
４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート
又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
トリアゾロン化合物が、下記：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−７−メトキシ−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール；
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール；及び
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート
又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
トリアゾロン化合物が、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
トリアゾロン化合物が、５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
非小細胞肺癌が、肺腺癌である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
肺腺癌が、細気管支肺胞上皮癌である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非小細胞肺癌が、肺扁平上皮癌である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
非小細胞肺癌が、ステージＩＩＩＢの非小細胞肺癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
非小細胞肺癌が、ステージＩＶの非小細胞肺癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
トリアゾロン化合物が、約２００mg/m2の量で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
トリアゾロン化合物が、３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
トリアゾロン化合物が、１つの追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
追加の治療薬が、ドセタキセルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
追加の治療薬が、パクリタキセルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
追加の治療薬が、シスプラチンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物に、約２００mg/m2の３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩、及び約３０mg/m2のドセタキセルを週１回投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年９月１３日に出願された米国仮出願第61/382,400号の優先権の利益を主張するものである。本願は、また、２０１１年５月２０日に出願された国際出願第PCT/US2011/37285号の優先権を主張するものである。両出願の全教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
背景技術
悪性の癌細胞を生じるゲノム異常の解明に非常に大きな進歩がもたらされたが、現在利用可能な化学療法は不十分なままであり、そして、癌と診断された多くの患者の予後は依然みじめである。化学療法剤の多くは、悪性の表現型の発現に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかし、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を調節しており、悪性癌の多くがこれらの経路の複数の遺伝学的異常により促進される。従って、１つの分子標的に作用する治療薬が、癌を有する患者を治療するうえで十分に効果的であるとは考えにくい。
【０００３】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、高温ならびに他の環境ストレス、例えば、紫外線、栄養枯渇及び酸素欠乏に応答してアップレギュレートされる、シャペロンタンパク質のクラスである。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）に対してシャペロンとして作用し、これらの適切なフォールディング及び修復を促進し、そして、ミスフォールドしたクライアントタンパク質のリフォールディングを助ける。いくつかのＨＳＰファミリーが知られており、その各々はクライアントタンパク質の固有の組を有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、最も豊富なＨＳＰファミリーの１つであり、ストレス下にない細胞ではタンパク質の約１〜２％を占め、ストレス下にある細胞では約４〜６％に増加する。Ｈｓｐ９０が阻害されると、そのクライアントタンパク質がユビキチンプロテアソーム経路を介して分解される。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は大部分がシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼ又は転写因子であり、そのクライアントタンパク質の多くが癌の進行に関与することが知られている。
【０００４】
発明の概要
今般、特定のＨｓｐ９０阻害剤が、野生型ＥＧＦＲ及び／又はＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌の処置に驚くほど効果的であることが見出された。対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置する方法は、前記対象に有効量の本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤を投与することを含む。一実施態様においては、本方法は、非小細胞肺癌を有する対象のＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程、及び有効量の本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤を投与する工程を含み、ここで、前記対象における野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子の存在が検出される。一実施態様においては、本方法は、非小細胞肺癌を有する対象のＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程、及び対象に有効量の本明細書に記載のＨｓｐ９０阻害剤を投与する工程を含み、ここで、前記対象における突然変異ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は突然変異ＫＲＡＳ遺伝子の不存在が検出される。
【０００５】
処置に適するＨｓｐ９０阻害剤としては、本明細書に記載のようなトリアゾロン化合物、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノン又はヒドロキノンアンサマイシン、例えば、IPI-493（CAS番号64202-81-9）又はIPI-504（CAS番号857402-63-2）；17-AAG（CAS番号75747-14-7）、BIIB-021（CNF-2024、CAS番号848695-25-0）、BIIB-028、AUY-922（VER-49009としても知られる、CAS番号747412-49-3）、SNX-5422（CAS番号908115-27-5）、AT-13387（CAS番号912999-49-6）、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG（CAS番号467214-21-7）、CNF-1010（CAS番号946090-39-7）、マクベシン（例えば、マクベシンＩ（CAS番号73341-72-7）、マクベシンＩＩ（CAS番号73341-73-8））、CCT-018159（CAS番号171009-07-7）、CCT-129397（CAS番号940289-57-6）、PU-H71（CAS番号873436-91-0）、及びPF-04928473（SNX-2112、CAS番号945626-71-1）が挙げられる。
【０００６】
一実施態様においては、本方法は、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤を投与することを含む、野生型ＥＧＦＲを有する哺乳動物（あるいは、「ＥＧＦＲ野生型哺乳動物」）又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する哺乳動物（あるいは、「ＫＲＡＳ野生型哺乳動物」）において、非小細胞肺癌を処置することを含む。一実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤は、本明細書に記載のような化合物１である。
【０００７】
一実施態様においては、本方法は、哺乳動物に、有効量の本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤を投与することを含む、野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する哺乳動物（あるいは、「ＥＧＦＲ野生型及びＫＲＡＳ野生型哺乳動物」）において、非小細胞肺癌を処置することを含む。一実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤は、本明細書に記載のような化合物１である。
【０００８】
一実施態様においては、上述の方法の場合、非小細胞肺癌は、肺腺癌である。一実施態様においては、肺腺癌のタイプは、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）である。一実施態様においては、ＢＡＣは、非粘液（産生）性（mucinous）である。別の実施態様においては、ＢＡＣは、粘液産生性である。一実施態様においては、非小細胞肺癌は、肺扁平上皮癌である。
【０００９】
一実施態様においては、上述の方法の場合、非小細胞肺癌は、ステージＩＩＩＢの非小細胞肺癌である。一実施態様においては、非小細胞肺癌は、ステージＩＶの非小細胞肺癌である。
【００１０】
別の実施態様においては、上述の方法の場合、本方法は、哺乳動物に有効量の追加の抗癌剤を投与することを含む。一実施態様においては、追加の抗癌剤は、パクリタキセルである。一実施態様においては、追加の抗癌剤は、ドセタキセルである。一実施態様においては、約１０〜約５０mg/m2、約２０〜約４０mg/m2、約２５〜約３５mg/m2、又は約３０mg/m2のドセタキセルを投与することができる。別の実施態様においては、本方法は、哺乳動物に、約２００mg/m2の本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）及び約３０mg/m2のドセタキセルを週１回投与することを含む。一実施態様においては、追加の抗癌剤は、シスプラチンである。
【００１１】
別の実施態様においては、上述の方法の場合、本方法は、哺乳動物に、約５０〜約５００mg/m2、約１００〜約３００mg/m2、約１５０〜２５０mg/m2、約１７５〜２７５mg/m2、又は約２００mg/m2の本明細書に記載のトリアゾロン化合物（例えば、化合物１）を週１回投与することを含む。
【００１２】
一実施態様においては、本方法は、それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ及び／又はＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤の使用を含む。別の実施態様においては、本方法は、それを必要とする対象において、肺扁平上皮癌又は肺腺癌を処置するための医薬を製造するための、本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤の使用を含む。
【００１３】
一実施態様においては、本方法は、対象に有効量の本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤を投与することによる、前記対象において野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子を有する薬物耐性非小細胞肺癌の処置を含む。一実施態様においては、薬物耐性非小細胞肺癌の処置の方法は、本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤の他に、１つ又は複数の治療薬の投与を含んでもよい。
【００１４】
発明の詳細な説明
定義
特に指定のない限り、本明細書において使用される下記用語は以下のように定義される：
【００１５】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルを含み；一方、代表的な分岐鎖アルキルは、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルへキシル、３−メチルへキシル、４−メチルへキシル、５−メチルへキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどを含む。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和の直鎖又は分岐鎖非環式炭化水素を意味する。本明細書に記載の化合物に含まれるアルキル基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。不飽和アルキルの例は、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニルなどを含む。本明細書に記載の化合物に含まれるアルキル基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和の単環式又は多環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的なシクロアルキルは、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘキシニルなどを含む。本明細書に記載の化合物に含まれるシクロアルキル基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、２つの結合点を有するアルキル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）などを含む。アルキレン基は飽和又は不飽和であってもよく、そして、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書において使用される用語「低級」は、最大４個の原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指し、「低級アルコキシ」は、「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を指す。
【００１９】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１つ又は複数（全てを含む）の水素基がハロ基により置き換えられているアルキル基を意味し、各ハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから独立して選択される。例えば、用語「ハロメチル」は、１〜３個の水素基がハロ基により置き換えられているメチルを意味する。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチルなどを含む。
【００２０】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に連結しているアルキル基である。本明細書に記載の化合物に含まれるアルコキシ基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に連結しているハロアルキル基である。
【００２２】
本明細書において使用される用語「芳香族環」又は「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１５個の炭素原子を含有する単環式又は多環式炭化水素を意味する。適切なアリール基の例は、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分を含む。本明細書に記載の化合物に含まれるアリール基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施態様においては、アリール基は、環が６個の炭素原子を含む単環式環であり、これは、本明細書において「（Ｃ６）アリール」とも呼ばれる。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基により別の基に連結しているアリール基を意味する。代表的なアラルキル基は、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチルなどを含む。本明細書に記載の化合物に含まれるアラルキル基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、典型的に５〜２０員及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式の飽和又は不飽和非芳香族環又は環系を意味する。ヘテロ環式環系は、飽和環もしくは不飽和非芳香族環又はそれらの混合物を含有することができる。３〜１０員ヘテロ環は、最大５個のヘテロ原子を含有することができ、７〜２０員ヘテロ環は、最大７個のヘテロ原子を含有することができる。典型的には、ヘテロ環は、少なくとも１つの炭素原子環員を有する。各ヘテロ原子は、窒素｛酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））又は四級化されていてもよい}、酸素及び硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から独立して選択される。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して連結されていてもよい。代表的なヘテロ環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素原子は、tert−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、本明細書に記載の化合物に含まれるヘテロシクリルは、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。そのように置換されたヘテロ環式基の安定な異性体だけをこの定義において考慮する。
【００２５】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は類似の用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の不飽和基を意味する。多環式ヘテロアリール環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有している必要があるが、多環式ヘテロアリール部分の全ての環が、ヘテロ原子を含有している必要はない。各ヘテロ原子は、窒素｛酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））又は四級化されていてもよい}、酸素及び硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から独立して選択される。代表的なヘテロアリール基は、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びベンゾチエニルを含む。一実施態様においては、ヘテロ芳香族環は、５〜８員単環式ヘテロアリール環から選択される。ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれであってもよい。本明細書に記載の化合物に含まれるヘテロアリール基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。本明細書において使用される用語「（Ｃ５）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、例えば、酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子で置き換わっている、５員のヘテロ芳香族環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどを含む。本明細書において使用される用語「（Ｃ６）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子が、例えば、酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子で置き換わっている、６員の芳香族ヘテロ環式環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルなどを含む。
【００２６】
本明細書において使用される用語「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンにより別の基に連結しているヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルは、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾール−４−イル−メチルなどを含む。本明細書に記載の化合物に含まれるヘテロアラルキル基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００２８】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基の適切な置換基は、本明細書に記載の化合物の反応性又は生物学的活性に重大な悪影響を及ぼすことなく、本明細書に記載の安定な化合物を生成する置換基を含む。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルの置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ（その各々は、場合により、且つ、独立して置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、グアニジノ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３１、−Ｃ（ＮＲ３２）ＳＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＳＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２又はＳＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２を含む。また、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル及びヘテロアラルキル基の任意の飽和部分は、また、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝Ｎ−Ｒ３２で置換されていてもよい。各Ｒ２８及びＲ２９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ２８又はＲ２９により表される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアルキルは、場合により、且つ、独立して置換されている。各Ｒ３０、Ｒ３１及びＲ３３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ３０又はＲ３１又はＲ３３により表される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルは、場合により、且つ、独立して置換されていない。各Ｒ３２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３又は−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９であり、ここで、Ｒ３２により表される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルは、場合により、且つ、独立して置換されている。変数ｋは、０、１又は２である。いくつかの実施態様においては、適切な置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ又はヒドロキシルを含む。
【００２９】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、これは、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香族環内の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は、酸化されていても、又は四級窒素であってもよい。
【００３０】
本明細書において使用される用語「対象」、「患者」及び「哺乳動物」は、互換的に使用される。用語「対象」及び「患者」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどのトリ、又は哺乳動物）、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー及びヒト）を含む哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。一実施態様においては、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ又はヒツジ）又は愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）などの非ヒト動物である。別の実施態様においては、対象は、ヒトである。
【００３１】
特に指示しない限り、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール及びアミノ部分などの反応性官能基を含有する本明細書に記載の化合物は、また、対応するそれらの保護誘導体を含む。「保護誘導体」は、反応部位が１つ又は複数の保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基の適切な保護基の例は、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、アセテートなどを含む。適切なアミン保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、tert−ブチル、ベンジル及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。適切なチオール保護基の例は、ベンジル、tert−ブチル、アセチル、メトキシメチルなどを含む。他の適切な保護基は当業者によく知られており、T. W. GREENE, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (John Wiley & Sons, Inc., 1981)において見出されるものを含む。
【００３２】
本明細書において使用される用語「本明細書に記載の化合物」又は類似の用語は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、又は表１もしくは２の化合物、又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を指す。また、その化合物の中性型、又は式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は表１もしくは２の化合物の溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体、プロドラッグ又は保護誘導体もこの実施態様の範囲に含まれる。
【００３３】
本明細書に記載の化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含有してもよく、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本明細書に記載の化合物を含む、本明細書に示される各化学構造は、全ての対応する化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体、すなわち、立体化学的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオピュア又はジアステレオピュア）及び異性体混合物（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体混合物）の両方を包含する。場合によって、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体は、他の異性体と比較して、優れた活性、又は改善された毒性、又は動力学プロファイルを有するであろう。これらの場合、そのような本明細書に記載の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体が好ましい。
【００３４】
開示化合物が構造によって命名又は記述される場合、その化合物の溶媒和物（例えば、水和物）又はその薬学的に許容しうる塩も含まれることを理解されたい。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化過程で結晶格子中に取り込まれた結晶形態を指す。溶媒和物は、水又は非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルを含むことができる。溶媒和物の結晶格子中に取り込まれる溶媒分子が水である場合、これは、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。化合物が名称又は構造によって記述される場合、その化合物の無水形態、すなわち、溶媒が結晶構造中に実質的に取り込まれない化合物も含まれることを理解されたい。
【００３５】
開示化合物が構造によって命名又は記述される場合、本化合物（その溶媒和物を含む）が、結晶形態、非結晶形態又はそれらの混合物で存在してもよいことを理解されたい。本化合物又は溶媒和物は、また、多形（すなわち、異なる結晶形態を生じる能力）を示すことができる。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として知れらている。構造によって命名又は記述される場合、開示化合物及び溶媒和物（例えば、水和物）は、また、その全ての多形体を含むことを理解されたい。多形体は、同じ化学組成を有するが、結晶の固体状態の、結晶充填、幾何学的配置及び他の記述特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性及び溶解性などの、異なる物理学的特性を有しうる。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折パターンを示し、これを同定に使用することができる。当業者には、例えば、化合物を結晶化する際に使用される条件を変更又は調整することにより、異なる多形体が生成されうることを理解するであろう。例えば、温度、圧力又は溶媒を変更することにより、異なる多形体を得ることができる。また、ある多形体は、特定の条件下で、別の多形体に自然に変換することができる。
【００３６】
開示化合物が構造によって命名又は記述される場合、本化合物のクラスレート（「包接化合物」）又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は多形体も含まれることを理解されたい。「クラスレート」は、ゲスト分子を（例えば、溶媒又は水内）に閉じ込めた空間（例えば、チャンネル）を含有する結晶格子の形態の本明細書に記載の化合物又はその塩を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、特に指示しない限り、生物学的条件（in vitro又はin vivo）下で加水分解、酸化又は他の反応を行って、本明細書に記載の化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのような反応を受けて活性になるか、又はこれらがその未反応形態で活性を有していてもよい。本明細書において考慮されるプロドラッグの例は、生加水分解性部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性炭酸、生加水分解性ウレイド及びリン酸類似体を含む、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は表１もしくは２の化合物の類似体又は誘導体を含む。プロドラッグは、典型的には、BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, (Manfred E. Wolff Ed., 5thed. (1995)) 172-178, 949-982に記載されるようなよく知られた方法を用いて調製することができる。
【００３８】
本明細書において使用される「Ｈｓｐ９０」は、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーを含む。例えば、ヒトでは、高度に保存されたＨｓｐ９０ファミリーは、細胞質ゾルＨｓｐ９０α及びＨｓｐ９０βアイソフォーム、ならびに小胞体において見出されるＧＲＰ９４、及び糸粒体基質において見出されるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１を含む。
【００３９】
肺腺癌の発生率は、ここ数十年間、多くの欧米先進国において増加し続けており、これは、喫煙者及び生涯非喫煙者において、最も多く見られる肺癌の主要タイプとなっている。この癌は、通常、より中枢に位置する傾向がある小細胞肺癌及び肺扁平上皮癌とは対照的に、肺の末梢部に見られるが、中枢病変として生じることもある。理由は知られていないが、これは、末梢部の肺瘢痕（scar）に関連して度々生じる。腺癌は、肺癌の約４０％を占める。一般的に、腺癌は、他のサブタイプより、よりゆっくりと成長し、より小さな塊を生成する。しかし、これらは、初期段階に広範な転移を生成する傾向がある。腺癌は、非小細胞肺癌であるが、それ自体は、小細胞肺癌と同様に放射線治療に応答性でなく、むしろ外科的に処置される。腺癌は、極めて異質の腫瘍であり、現時点で、いくつかの主要な組織学的サブタイプ：１）腺房腺癌；２）乳頭腺癌；３）細気管支肺胞腺癌；及び４）ムチン生成を伴う固形腺癌が確認されている。
【００４０】
本明細書において使用される「ＢＡＣ」は、細気管支肺胞上皮癌を指し、初期に特異的な非侵襲性の成長パターンを示す、末梢細気管支又は肺胞において生じる肺癌の特定の変異体を表す用語である。ＢＡＣは、下層組織、血管又はリンパ管への検出可能な浸潤又は破壊を示すことなく、既存の気道構造に沿って鱗状に成長する腫瘍として定義される。浸潤を無視する必要があるため、ＢＡＣは、生検試料又は細胞診試料を使用するのではなく、腫瘍全体の完全な切除及び検査後にのみ診断することができる。ＢＡＣは、さらに突然変異し、そして進行した後、最終的に侵襲性腺癌を生成する浸潤前悪性病変であると考えられる。ＢＡＣは、２つの主要な組織病理学的変異体である、粘液産生性ＢＡＣ（ｍ−ＢＡＣ、症例の２０％〜２５％）及び非粘液産生性ＢＡＣ（ｎｍ−ＢＡＣ、症例の７５％〜８０％）を生じる。非粘液産生性ＢＡＣは、古典的なＥＧＦＲ突然変異と関連性が高く、従って、エルロチニブ及びゲフィチニブを用いた標的化学療法によく応答する。Ｋ−ｒａｓ突然変異は、ｎｍ−ＢＡＣでは珍しい。粘液産生性ＢＡＣは、対照的に、Ｋ−ｒａｓ突然変異及び野生型ＥＧＦＲと関連性が非常に高く、従って、通常、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に非感受性である。最近の研究は、非粘液産生性ＢＡＣと粘液産生性ＢＡＣが、非常に異なるタイプの肺癌であることを明らかにしている。粘液産生性ＢＡＣは、多発性の片側性腫瘍と共に、及び／又は非粘液産生性ＢＡＣよりも片側性又は両側性の肺炎型で存在する可能性が高い。粘液産生性ＢＡＣを有する患者の予後全体は、非粘液産生性ＢＡＣを有する患者よりも非常により悪い（Yousem SA, Beasley MB, Bronchioloalveolar carcinoma carcinoma: a review of current concepts and evolving issues. Arch Pathol Lab Med 2007; 131:1027-32を参照）。
【００４１】
Ｈｅｒ２は、正常な上皮細胞で発現される膜貫通チロシンキナーゼ細胞表面成長因子受容体である。Ｈｅｒ２は、細胞外成長因子と相互作用する細胞外ドメイン、ならびに細胞の成長及び分化に導く外部成長シグナル伝達経路を伝達する内部チロシンキナーゼタンパク質を有する。Ｈｅｒ２は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌及び胃癌などの悪性腫瘍の非常に高い割合で過剰発現され、典型的に予後不良と関連している。これは、公知の癌原遺伝子、ＨＥＲ２／ｎｅｕによりゲノム内にコードされている。ＨＥＲ２は、オーファン受容体であると考えられ、ＥＧＦファミリーのリガンドのいずれもそれを活性化することができない。しかし、ＥｒｂＢ受容体は、リガンド結合上で二量化し、ＨＥＲ２は、ＥｒｂＢファミリーの他のメンバーの優先的な二量化パートナーである。ＨＥＲ２遺伝子は、ヒトの第１７番染色体長椀（１７ｑ２１−ｑ２２）に位置する癌原遺伝子である。ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２としても知られる）は、「ヒト上皮成長因子受容体２」を表し、乳癌においてより高い病原力をもたらすタンパク質である。これは、上皮成長因子受容体ファミリーとして広く知られている、ＥｒｂＢタンパク質ファミリーのメンバーである。ＨＥＲ２／ｎｅｕは、また、ＣＤ３４０（分化クラスター３４０）及びｐ１８５と称される。乳癌の約１５〜２０％が、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅又はそのタンパク質産物の過剰発現を有する。乳癌におけるこの受容体の過剰発現は、疾患の再発の増加及び予後不良と関連している。
【００４２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）チロシンキナーゼ受容体は、ヒトにおいて、ＡＬＫ遺伝子によりコードされる酵素である。２；５染色体転座は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と高頻度で関連している。その転座は、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）遺伝子及びヌクレオホスミン（ＮＰＭ）遺伝子から構成される融合遺伝子（第２番染色体由来のＡＬＫの３’半部が、第５番染色体由来のＮＰＭの５’部位に融合している）を生成する。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子産物は、発癌性である。また、ｅｌｍ４転座などのＡＬＫ遺伝子の他の可能な転座も癌に関与している。
【００４３】
Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（Ｂ−ＲＡＦ）（Ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１としても知られる）は、ヒトにおいて、ＢＲＡＦ遺伝子によりコードされるタンパク質である。Ｂ−ＲＡＦタンパク質は、細胞のシグナル送信及び細胞の成長に関与している。ＢＲＡＦ遺伝子は、突然変異する可能性があり、先天性欠損症を引き起こす遺伝性突然変異として、又は成人で癌を引き起こす後天性突然変異（癌遺伝子）として、Ｂ−ＲＡＦタンパク質が変化する。この遺伝子の後天性突然変異は、また、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、悪性黒色腫、乳頭甲状腺癌、非小細胞肺癌及び肺腺癌を含む癌で見出されている。ヒトの癌に関連する３０を超えるＢＲＡＦ遺伝子の突然変異が特定されている。ＢＲＡＦの突然変異の頻度は、ヒトの癌では、８０％超（黒色腫）〜わずか０〜１８％（他の腫瘍、例えば、肺癌では１〜３％、結腸直腸癌では５％）と広範囲に変化する。この症例の９０％で、活性化セグメントにおける残基５９９（現在Ｖ６００Ｅと呼ばれる）でのＧｌｕのＶａｌ置換が、ヒトの癌で見出されている。この突然変異は、乳頭甲状腺癌、結腸直腸癌及び黒色腫で広く観察されている。突然変異のタイプに依存して、ＭＥＫに対するキナーゼ活性も変化する可能性がある。同じ論文で、突然変異体の多くが、ＭＥＫに対するＢ−ＲＡＦキナーゼ活性の増強を刺激することが報告されている。しかし、少数の突然変異体は、ＭＥＫに対するそれらの活性が減少しても、これらが、野生型Ｃ−ＲＡＦを活性化して、次に、ＥＲＫへシグナルを送る立体配置をとるため、異なるメカニズムを介して作用する。
【００４４】
ＫＲＡＳは、ヒトにおいて、ＫＲＡＳ遺伝子によりコードされるタンパク質である。Ｒａｓファミリーの他のメンバーと同様に、ＫＲＡＳタンパク質はＧＴＰａｓｅであり、多くのシグナル伝達経路において早期に働く。ＫＲＡＳは、通常、そのＣ−末端上にイソプレニル基が存在するために細胞膜につながれている。突然変異した場合、ＫＲＡＳは癌遺伝子である。正常なＫＲＡＳ遺伝子のタンパク質産物は、正常な組織のシグナル伝達において不可欠な機能を実行し、ＫＲＡＳ遺伝子の突然変異は多くの癌の発生において不可欠な工程である。ＫＲＡＳは、分子のオン／オフスイッチとして作用し、オンになったときに、成長因子ならびにｃ−Ｒａｆ及びＰＩ３−キナーゼなどの他の受容体のシグナルの伝達に必要なタンパク質を集め、そして活性化する。
【００４５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋ）は、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存及び細胞内輸送などの細胞機能に関与する酵素ファミリーであり、これは、癌にも関与している。ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化することができる関連する細胞内シグナルトランスデューサー酵素のファミリーである。これらは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼとしても知られている。癌遺伝子ＰＩＫ３ＣＡ及び腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（遺伝子）を伴う経路は、カロリー制限において、癌腫瘍のインスリン及びＩＧＦ１に対する非感受性に関係している。ＰＩ３−キナーゼは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存及び細胞内輸送を含む、非常に多様な細胞機能群に関係している。これらの機能の多くは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、ａｋａ  Ａｋｔ）を活性化するクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの能力と関連している。クラスＩＡ  ＰＩ３−キナーゼｐ１１０αは、多くの癌で突然変異している。これらの突然変異の多くは、キナーゼをより活性にする。ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達と拮抗するＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３ホスファターゼＰＴＥＮは、多くの腫瘍には存在しない。従って、ＰＩ３−キナーゼ活性は、細胞の形質転換及び癌の発生に大きく寄与する。
【００４６】
ＡＫＴタンパク質ファミリー（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼ばれるメンバーである）は、哺乳動物の細胞内シグナル伝達において重要な役割を担っている。Ａｋｔキナーゼは、ホスホイノシチド３−キナーゼの下流のエフェクター分子であり、細胞をアポトーシスから保護するのに関与するセリン／トレオニンキナーゼである。Ａｋｔキナーゼは、細胞増殖を刺激し、且つ、アポトーシスを抑制するため、癌の進行に関与すると考えられる。Ａｋｔ１は、アポトーシスプロセスを阻害することにより細胞の生存経路に関与している。Ａｋｔ１は、また、タンパク質合成経路を誘導することができ、従って、骨格筋肥大を導く細胞経路及び一般的な組織成長における重要なシグナル伝達タンパク質である。これは、アポトーシスを妨害し、それによって、細胞の生存を促進することができるので、Ａｋｔ１は、多くのタイプの癌において主要因子として関与している。Ａｋｔは、細胞周期においてある役割を担うことが知られている。様々な状況下で、Ａｋｔの活性化が、Ｇ１期及びＧ２期での細胞周期の停止に打ち勝つことが明らかになった。さらに、活性化されたＡｋｔが、突然変異を起こす可能性のある影響を維持する細胞の増殖及び生存を可能にし、従って、他の遺伝子の突然変異の獲得に寄与する可能性がある。
【００４７】
Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体は、細胞周期のＧ１期における細胞の進行に不可欠な工程である、網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化に関与している。Ｈｓｐ９０活性の崩壊が、新しく合成されたＣｄｋ４の半減期を減少させることが知られている。
【００４８】
Ｒａｆ−１は、活性化されたとき、セリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼＥＲＫ１及びＥＲＫ２をリン酸化及び活性化することができるＭＡＰ３−キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）である。活性化されたＥＲＫは、細胞分裂周期、アポトーシス、細胞分化及び細胞遊走に関与する遺伝子発現の制御において重要な役割を担っている。
【００４９】
ラウス肉腫ウイルスｖ−ｓｒｃの形質転換タンパク質は、非制御キナーゼ活性により細胞の形質転換（すなわち、腫瘍形成）を誘導する癌遺伝子ファミリーのプロトタイプである。Ｈｓｐ９０は、ｖ−ｓｃｒと複合体を形成し、その分解を阻害することが明らかになっている。
【００５０】
ｐ５３は、細胞周期の停止及びアポトーシスを引き起こす腫瘍抑制因子タンパク質である。ｐ５３遺伝子の突然変異は、ヒトの癌全体の半分で見出され、癌性細胞で見出される最もよく見られる遺伝子変化の１つとなっている。また、ｐ５３の突然変異は、予後不良と関連している。野生型ｐ５３は、Ｈｓｐ９０と相互作用することが明らかになっているが、突然変異ｐ５３は、そのミスフォールドした立体配置のために、野生型ｐ５３よりもＨｓｐ９０とより安定な会合を形成する。Ｈｓｐ９０とのより強い相互作用は、正常なタンパク質分解から突然変異タンパク質を保護し、その半減期を延長させる。突然変異及び野生型ｐ５３についてヘテロ接合である細胞では、Ｈｓｐ９０の安定化作用の阻害が、突然変異体ｐ５３を分解させ、野生型ｐ５３の正常な転写活性を修復させる。
【００５１】
２つのクラスのプロテインキナーゼ（ＰＫ）：チロシンキナーゼ残基のリン酸化を触媒するタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、及びセリン又はトレオニン残基のリン酸化を触媒するセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）がある。ＰＴＫ活性を有する成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼとして知られている。受容体チロシンキナーゼは、強く制御された酵素ファミリーであり、そのファミリーの様々なメンバーの異常活性化が、癌の顕著な特徴の１つである。受容体チロシンキナーゼファミリーは、キナーゼドメイン内の類似の構造機構及び配列類似性を有するサブグループに分類することができる。
【００５２】
タイプＩＩＩ群の受容体チロシンキナーゼのメンバーは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ受容体α及びβ）、コロニー刺激因子受容体（ＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−Ｆｍｓ）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）及び幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）を含む。ＦＬＴ３は、未熟造血系前駆細胞（progenitor）で主に発現し、それらの増殖及び生存を制御する。
【００５３】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異は、また、成人骨髄異形成症候群の症例の約３％及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の一部の症例に見られる（Advani, Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457）。ＦＬＴ３は、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが明らかになっており、Ｈｓｐ９０活性を阻害するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質である１７ＡＡＧは、ＦＬＴ３とＨｓｐ９０との会合を崩壊させることが明らかになっている。野生型ＦＬＴ３又はＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異のいずれかを発現する白血病細胞の成長は、１７ＡＡＧで処置することにより阻害されることが見出された（Yao, et al., Clinical Cancer Research (2003), 9:4483-4493）。
【００５４】
ｃ−Ｋｉｔは、幹細胞因子（ＳＣＦ）をその細胞外ドメインに結合するタイプＩＩＩ膜型受容体タンパク質チロシンキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔはチロシンキナーゼ活性を有し、正常な造血に必要とされる。しかし、ｃ−Ｋｉｔの突然変異が、リガンド非依存性チロシンキナーゼ活性、自己リン酸化及び非制御の細胞増殖をもたらしうる。ｃ−Ｋｉｔの異常発現及び／又は活性化は、様々な病理学的状態に関与している。例えば、白血病及び肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌ならびに消化管及び中枢神経系の一部の癌の関連を含む、腫瘍病理学へのｃ−Ｋｉｔの寄与の証拠がある。また、ｃ−Ｋｉｔは、女性生殖管の発癌、神経外胚葉起源の肉腫及び神経線維腫症に関連するシュワン細胞新生物に関与している（Yang et al., J Clin Invest. (2003), 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. (2003), 112:1791-1793）。ｃ−Ｋｉｔは、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが明らかになっており、Ｈｓｐ９０阻害剤の１７ＡＡＧは、ｃ−Ｋｉｔの突然変異を抱える急性骨髄性白血病細胞株であるＫａｓｕｍｉ−１細胞においてアポトーシスを誘導することが明らかになっている。
【００５５】
ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされ、且つ、散乱因子（ＳＦ）とも呼ばれる肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の生物学的効果をトランスデュースする受容体チロシンキナーゼである（Jiang, et al., Crit. Rev. Oncol. Hemtol. (1999), 29: 209-248）。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦは、非常に多くの組織で発現しているが、それらの発現は、通常、それぞれ主に上皮由来の細胞及び間葉系由来の細胞に主として限定される。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦは、正常な哺乳動物の発生に必要であり、細胞遊走、細胞増殖、細胞生存、形態発生分化及び３次元管状構造の組織化（例えば、尿細管細胞、腺形成など）において重要であることが明らかになっている。ｃ−Ｍｅｔ受容体は、多数のヒトの癌において発現されることが明らかになっている。ｃ−Ｍｅｔ及びそのリガンドであるＨＧＦは、また、様々なヒトの癌、特に、肉腫において、高レベルで共発現されることが明らかになっている。しかし、その受容体及びリガンドが、通常、異なる細胞種により発現されるため、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、腫瘍−ストローマ（stroma）（腫瘍−宿主）相互作用によってごく一般的に制御される。さらに、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、突然変異及び再構成が、一部のヒトの癌において観察されている。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化するゲルミン（germine）の突然変異を有する家系は、多発性腎臓腫瘍ならびにその他の組織の腫瘍を生じやすい。多くの研究は、ｃ−Ｍｅｔ及び／又はＨＧＦ／ＳＦの発現を、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌及び骨癌を含む多様なタイプの癌の疾患の進行状態と相関させた。さらに、ｃ−Ｍｅｔ又はＨＧＦの過剰発現が、肺癌、肝臓癌、胃癌及び乳癌を含む多数の主要なヒトの癌において、予後不良及び疾患の転帰と相関することが明らかになっている。
【００５６】
ＢＣＲ−ＡＢＬは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、一部の患者の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び一部の患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と関連しているチロシンキナーゼ活性を有する腫瘍性タンパク質である。実際、ＢＣＲ−ＡＢＬ癌遺伝子は、ＣＭＬを有する患者の少なくとも９０〜９５％、ＡＬＬを有する成人の約２０％、ＡＬＬを有する子供の約５％、及びＡＭＬを有する成人の約２％において見出されている。ＢＣＲ−ＡＢＬ腫瘍性タンパク質は、第９番染色体上のｃ−ＡＢＬタンパク質チロシンキナーゼから、第２２番染色体上のＢＣＲ配列への遺伝子配列の転座によって生成し、フィラデルフィア染色体を生じる。ＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子は、非制御チロシンキナーゼ活性を有する少なくとも３つの代わりのキメラタンパク質、ｐ２３０ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ及びｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬを生成することが明らかになっている。ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質はＣＭＬとごく度々関連し、一方、ｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質はＡＬＬとごく度々関連している。ＢＣＲ−ＡＢＬは、また、顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫及び赤白血病（erythroid leukemia）を含む、様々なさらなる血液悪性腫瘍と関連している。ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質はＨｓｐ９０との複合体として存在し、Ｈｓｐ９０の作用が阻害されると急速に分解される。ＢＣＲ−ＡＢＬとＨｓｐ９０との会合を破壊するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質であるゲルダナマイシンが、ＢＣＲ−ＡＢＬのプロテアソーム分解をもたらし、ＢＣＲ−ＡＢＬ白血病細胞においてアポトーシスを誘導することが明らかになっている。
【００５７】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の成長、分化及び生存において極めて重要な役割を担っている、成長因子受容体の受容体チロシンキナーゼファミリーのタイプ１サブグループのメンバーである。これらの受容体の活性化は、典型的には、特異的なリガンド結合を介して起こり、受容体ファミリーメンバー間のヘテロ−又はホモ二量体化、その後のチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらす。ＥＧＦＲに結合する特異的なリガンドは、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子α（ＴＧＦα）、アンフィレギュリン及びいくつかのウイルス成長因子を含む。ＥＧＦＲの活性化は、細胞の増殖（ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼ経路）及び生存（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路）の両方に関与する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２を含むこのファミリーのメンバーは、細胞の形質転換に直接関与している。
【００５８】
多数のヒトの悪性腫瘍が、ＥＧＦＲの異常もしくは過剰発現及び／又はその特異的なリガンドの過剰発現と関連している（Gullick, Br. Med. Bull. (1991), 47:87-98; Modijtahedi & Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995), 19:183-232）。ＥＧＦＲ異常又は過剰発現は、頭頸部癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、腺癌及び扁平肺癌）、卵巣癌、胃腸管癌（胃癌、結腸癌、膵臓癌）、腎細胞癌、膀胱癌、神経膠腫、婦人科癌及び前立腺癌を含む、多数のヒトの癌において予後不良と関連している。いくつかの場合では、腫瘍ＥＧＦＲの過剰発現は、化学療法剤耐性及び予後不良の両方と相関している（Lei, et al., Anti-cancer Res. (1999), 19:221-28; Veale, et al., Br. J. Cancer (1993); 68:162-65）。ＥＧＦＲの突然変異も同様に、多くのタイプの癌と関連している。例えば、ＥＧＦＲの突然変異は、非粘液産生性ＢＡＣ患者において非常によく見られる（Finberg, et al., J. Mol. Diagnostics (2007) 9(3):320-26）。
【００５９】
本明細書において使用される「増殖性障害」又は「過剰増殖性障害」及び他の同等な用語は、細胞の病理学的成長に関与する疾患又は病状を意味する。増殖性障害は、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝臓の肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、エリテマトーデス、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症又はその他の網膜症）、心臓肥大（cardiac hyperplasia）、良性前立腺肥大症及び卵巣嚢胞などの生殖器系関連障害、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、血腫（haermatomas）、リンパ管腫症、サルコイドーシス及び類腱腫を含む。非癌性増殖性障害は、また、皮膚の細胞の過剰増殖、例えば、乾癬及びその様々な臨床形態、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、角質化障害の過剰増殖変異型（例えば、光線性角化症、老人性角化症）、強皮症などを含む。一実施態様においては、増殖性障害は、骨髄増殖性障害である。一態様においては、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、特発性骨髄線維症、骨髄異形成症候群、乾癬又は本態性血小板血症である。一実施態様においては、増殖性障害は、ＪＡＫ２のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を発現する。この実施態様の態様においては、増殖性障害は、真性赤血球増加症、特発性骨髄線維症又は本態性血小板血症である。一態様においては、増殖性障害は、真性赤血球増加症である。
【００６０】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容しうる塩」は、カルボン酸官能基などの酸性官能基、及び薬学的の許容しうる無機又は有機塩基を有する、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は表１もしくは２の化合物から調製される塩を指す。適切な塩基は、ナトリウム、カリウム及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア及び有機アミン、例えば、非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えば、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどを含む。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、アミン官能基などの塩基性官能基、及び薬学的の許容しうる無機又は有機酸を有する、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は表１もしくは２の化合物から調製される塩を指す。適切な酸は、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、糖酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモン酸及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００６１】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容しうる溶媒和物」は、１つ又は複数の薬学的に許容しうる溶媒分子と、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は表１もしくは２の化合物の１つとの会合から形成される溶媒和物である。用語「溶媒和物」は、水和物、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを含む。
【００６２】
薬学的に許容しうる担体は、本明細書に記載の化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有してもよい。薬学的に許容しうる担体は、生体適合性、すなわち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であって、対象に投与したときに他の望ましくない反応を生じないものとする。REMINGTON, J. P., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., 17th ed., 1985) に記載の技術などの標準的な医薬製剤化技術を利用することができる。非経口投与に適切な薬学的担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約０．９％mg/mlのベンジルアルコールを含有する食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス液、乳酸リンゲル液などを含む。硬質ゼラチン又はシクロデキストランのコーティングなどの組成物を封入するための方法は当技術分野で公知である（BAKER, ET AL., CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS, (John Wiley and Sons, 1986) を参照）。
【００６３】
本明細書において使用される用語「有効量」は、疾患又は障害の重症度、期間、進行又は発症を低減又は改善する；疾患又は障害の発症を遅延させる；疾患又は障害の進展を妨害するか又は停止させる；疾患又は障害の後退を引き起こす；疾患又は障害と関連する症状の再発、発生、発症又は進行を防止又は遅延させる；あるいは別の治療法の治療効果を増強又は向上させる；のに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。本発明の一実施態様においては、疾患又は障害は、増殖性障害である。対象に投与される化合物の正確な量は、投与形態、疾患又は病状の種類及び重症度、ならびに全体的な健康、年齢、性別、体重及び薬物耐性などの対象の特徴に依存するであろう。例えば、増殖性疾患又は障害の場合、有効量の決定は、また、細胞増殖の程度、重症度及び種類に依存するであろう。当業者は、これらの及び他の要因に従って、適切な用量を決定することができるであろう。他の治療薬と併用投与する場合、例えば、抗癌剤と併用投与する場合、任意の追加の治療薬の「有効量」は、使用する薬物の種類に依存するであろう。認可された治療薬については適切な用量は公知であり、当業者により、対象の病状、処置する病状の種類及び使用する本明細書に記載の化合物の量に従って、この用量が調整されうる。量の明記がない場合、有効量を推測する必要がある。本明細書に記載の化合物の有効量の非限定的な例は、本明細書下記に提供される。特定の実施態様においては、本方法は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害、又はその１つ又は複数の症状を処置、管理又は改善することを含み、本方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１５０μg/kg、少なくとも２５０μg/kg、少なくとも５００μg/kg、少なくとも１mg/kg、少なくとも５mg/kg、少なくとも１０mg/kg、少なくとも２５mg/kg、少なくとも５０mg/kg、少なくとも７５mg/kg、少なくとも１００mg/kg、少なくとも１２５mg/kg、少なくとも１５０mg/kgもしくは少なくとも２００mg/kg、又はそれより多い用量の本明細書に記載の１つ又は複数の化合物（Ｈｓｐ９０阻害剤）を、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回又は１ヶ月に１回投与することを含む。
【００６４】
本明細書において使用される用語「処置する（treat）」、「処置（treatment）」及び「処置している（treating）」は、１つ又は複数の治療法（例えば、本発明の化合物などの１つ又は複数の治療薬）の投与に起因する、疾患又は障害の進行、重症度及び／又は期間の低減又は改善、疾患又は障害の発症の遅延、あるいは疾患又は障害の１つ又は複数の症状（好ましくは、１つ又は複数の識別可能な症状）の改善を指す。用語「処置する」、「処置」及び「処置している」は、また、疾患又は障害を発症するリスクの低減、及び疾患又は障害の再発の遅延又は抑制を包含する。一実施態様においては、処置する疾患又は障害は、癌などの増殖性障害である。特定の実施態様においては、用語「処置する」、「処置」及び「処置している」は、患者により識別可能である必要はない、疾患又は障害の少なくとも１つの測定可能な物理パラメーター、例えば、腫瘍の成長の改善を指す。他の実施態様においては、用語「処置する」、「処置」及び「処置している」は、識別可能な症状の安定化により物理的に、物理パラメーターの安定化により生理学的に、又はその両方による、疾患又は障害、例えば、増殖性障害の進行の抑制を指す。別の実施態様においては、増殖性疾患又は障害の用語「処置する」、「処置」及び「処置している」は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の低減又は安定化、及び／又は腫瘍形成の遅延を指す。別の実施態様においては、用語「処置する」、「処置している」及び「処置」は、また、本明細書に記載の任意の疾患又は障害に罹り易い素因（遺伝的又は環境的）を有する患者への予防対策としての、本明細書に記載の化合物の投与を包含する。
【００６５】
本明細書において使用される用語「治療薬」は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害、又はその１つ又は複数の症状の処置において使用することができる任意の薬剤を指す。ある実施態様においては、用語「治療薬」は、本明細書に記載の化合物を指す。ある他の実施態様においては、用語「治療薬」は、本明細書に記載の化合物を指さない。好ましくは、治療薬は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害、又はその１つ又は複数の症状の処置に有用であることが知られている、又はこれまで使用されてきた、又は現在使用されている薬剤である。
【００６６】
本明細書において使用される用語「相乗」は、本明細書に記載の化合物と別の治療薬の組み合わせを指し、一緒に用いたときに、個々の治療法の相加効果よりも効果的である。治療法の組み合わせ（例えば、治療薬の組み合わせ）の相乗効果は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害を有する対象に対して、より低用量の１つ又は複数の治療薬の使用及び／又は薬剤のより低頻度の投与を可能にする。より低用量の１つ又は複数の治療薬を利用及び／又は治療薬をより低頻度で投与する能力は、疾患又は障害の処置において治療効果を低下させることなく、対象への薬剤の投与に伴う毒性を低減させる。また、相乗効果は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害の予防、管理又は処置における薬剤の効果を向上させることができる。最後に、治療法の組み合わせの相乗効果は、治療薬を単独で使用することに伴う有害な又は望まれない副作用を回避又は低減することができる。
【００６７】
本明細書において使用される語句「副作用」は、治療薬の望まれない又は有害な作用を包含する。副作用は常に望まれないが、望まれない効果が必ずしも有害であるとは限らない。治療薬からの有害な効果は、対象に対して悪影響で又は不快で又は危険である。副作用は、発熱、寒気、倦怠感、胃腸管毒性（胃や腸の潰瘍及びびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭壊死及び慢性間質性腎炎としての病状を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少及び貧血を含む）、口渇、金属味、妊娠延長、脱力感、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛及び頭痛を含む）、脱毛、無力症、目眩、錯体外路症状、静座不能、心血管障害及び性機能障害を含む。
【００６８】
本明細書において使用される用語「組み合わせ」は、２つ以上の治療薬の使用を指す。用語「組み合わせ」の使用は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害を有する対象に治療薬を投与する順序を制限しない。第一の治療薬、例えば、本明細書に記載の化合物を、疾患又は障害、例えば、癌などの増殖性障害を有する対象に、第二の治療薬、例えば、抗癌剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間前）、これと同時に、又は後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間又は１２週間後）に投与することができる。一実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤及び１つ又は複数の追加の治療薬を単独のスケジュールで投薬する。別の実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤及び１つ又は複数の追加の治療薬を、ほぼ同じスケジュールで投薬する。別の実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤及び１つ又は複数の追加の治療薬を、同時に又は同じ日に連続して投薬する。別の実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤及び１つ又は複数の追加の治療薬を、異なる日に連続して投薬する。
【００６９】
本明細書において使用される用語「治療法」は、疾患又は障害、例えば、増殖性障害、又はその１つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は改善において使用することができる任意のプロトコール、方法及び／又は薬剤を指すことができる。
【００７０】
本明細書において使用される「プロトコール」は、投薬スケジュール及び投薬計画を含む。本明細書のプロトコールは使用方法であり、治療プロトコールを含む。
【００７１】
本明細書において使用される、化合物を「実質的に」含む組成物は、組成物が、約８０％（重量）超、より好ましくは、約９０％（重量）超、さらにより好ましくは、約９５％（重量）超、最も好ましくは、約９７％（重量）超の化合物を含有することを意味する。
【００７２】
本明細書において使用される「ラセミ混合物」は、分子の約５０％の１つのエナンチオマーと約５０％のその対応するエナンチオマーを意味する。その組み合わせは、本明細書に記載の化合物の全てのエナンチオピュア、エナンチオリッチ、ジアステレオピュア、ジアステレオリッチ及びラセミ混合物を包含する。エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、よく知られた方法、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化により、それらの成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、また、よく知られた不斉合成法により、ジアステレオピュア又はエナンチオピュアな中間体、試薬及び触媒から得ることができる。
【００７３】
本明細書に記載の化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名で定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方で言及され、その化学構造及び化学名が一致しない場合、その化学構造が化合物の同定の決定要因になる。
【００７４】
対象に投与（例えば、獣医学的用途もしくは家畜の改良のために非ヒト動物に投与、又は臨床用途のためにヒトに投与）する場合、本明細書に記載の化合物は、単離形態で、又は医薬組成物中の単離形態として投与される。本明細書において使用される「単離」は、本明細書に記載の化合物が、（ａ）天然源、例えば、植物又は細胞、好ましくは、細菌培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、通常の技術により精製される。本明細書において使用される「精製」は、単離されたとき、単離物が、その単離物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％（重量）の本明細書に記載の化合物を、立体異性体混合物として、又はジアステレオピュアもしくはエナンチオピュアな単離体として含有することを意味する。
【００７５】
安定な構造が得られるこれらの置換基の選択及び組み合わせのみが考慮される。そのような選択及び組み合わせは、当業者に明らかであろうし、また、必要以上の実験を行うことなく決定することができる。
【００７６】
本発明は、本発明の非限定的な実施態様を例示することを意図する、下記の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することにより、より詳しく理解することができる。
【００７７】
一態様においては、本方法は、それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置することを含み、本方法は、該対象に、有効量の表１もしくは２に示される又は下記に記載のような式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）：
【化１】
2013537229.tif 000003
[式中、
Ｚは、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシもしくはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２又はＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＨＲ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１又は−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、−Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか、又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、各々出現ごとに、独立して、−Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々出現ごとに、独立して、−Ｈ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、又は場合により置換されているヘテロアラルキルであるか；又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ１５は、各々出現ごとに、独立して、低級アルキルであり；
ｐは、各々出現ごとに、独立して、１又は２であり；そして
ｍは、各々出現ごとに、独立して、１、２、３又は４である]
で表される、トリアゾロン化合物又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００７８】
一実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｘは、ＣＲ４である。
【００７９】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｘは、Ｎである。
【００８０】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル及び低級シクロアルコキシからなる群より選択される。
【００８１】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びシクロプロポキシからなる群より選択される。
【００８２】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ３は、−Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２（式中、Ｒ２７は、−Ｈ又は低級アルキルである）及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される。
【００８３】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【００８４】
一実施態様においては、Ｒ４は、Ｈ又は低級アルキルである。
【００８５】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルからなる群より選択される。
【００８６】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ及び低級アルキルアミノからなる群より選択される。
【００８７】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、メトキシ及びエトキシからなる群より選択される。
【００８８】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｚは、−ＯＨである。
【００８９】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｚは、−ＳＨである。
【００９０】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ及び低級アルキルアミノからなる群より選択される。
【００９１】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、メトキシ及びエトキシからなる群より選択される。
【００９２】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びシクロプロポキシからなる群より選択され；Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルからなる群より選択され；Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ及び低級アルキルアミノからなる群より選択され；そして、Ｚは、ＯＨである。
【００９３】
別の実施態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）において、Ｒ１は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びシクロプロポキシからなる群より選択され；Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルからなる群より選択され；Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ及び低級アルキルアミノからなる群より選択され；そして、Ｚは、ＳＨである。
【００９４】
別の実施態様においては、トリアゾロン化合物は、下記：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インダゾール−６−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−メトキシエチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−ジメチルカルバモイル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−アセチル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ブチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ペンチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ヘキシル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−（１−メチルシクロプロピル）−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−イソプロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール
又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される。
【００９５】
別の実施態様においては、本化合物は、下記：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾールＨＣＬ塩、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２−メチル−３−エチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール
又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される。
【００９６】
別の実施態様においては、トリアゾロン化合物は、下記：
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルリン酸ナトリウム、
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル二水素ホスフェート、
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（５−メルカプト−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル二水素ホスフェート、
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェート、
４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル二水素ホスフェート
又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される。
【００９７】
本明細書に記載の方法において使用することができる、Ｈｓｐ９０阻害化合物、ならびにその互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を表１又は２に図示する。
【００９８】
【表１】
2013537229.tif 000004
2013537229.tif 000005
2013537229.tif 000006
2013537229.tif 000007
2013537229.tif 000008
2013537229.tif 000009
2013537229.tif 000010
2013537229.tif 000011
2013537229.tif 000012
2013537229.tif 000013
【００９９】
【表２】
2013537229.tif 000014
【０１００】
開示の方法において使用されるＨｓｐ９０阻害化合物は、米国特許公報第2006/0167070号及びWO2009/023211に開示の手順に従って調製することができる。
【０１０１】
これらのトリアゾロン化合物は、典型的には、下記に示されるような、ならびに表１及び２に示される互変異性体構造により例示されるような、互変異性体構造を形成することができる：
【化２】
2013537229.tif 000015
【０１０２】
本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象において、野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を処置することを含み、本方法は、該対象に、本明細書に記載のようなＨｓｐ９０阻害剤を投与することを含む。一実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）のトリアゾロン化合物又は表１もしくは２の化合物である。別の実施態様においては、本方法は、非小細胞肺癌を有する対象のＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程、及び有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）のＨｓｐ９０阻害剤又は表１もしくは２の化合物を投与する工程を含み、ここで、前記対象における野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子の存在が検出される。一実施態様においては、本方法は、非小細胞肺癌を有する対象のＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程、及び該対象に、有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）のＨｓｐ９０阻害剤又は表１もしくは２の化合物を投与する工程を含み、ここで、前記対象における突然変異ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は突然変異ＫＲＡＳ遺伝子が存在しないことが検出される。一実施態様においては、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１である。
【０１０３】
対象由来の細胞又は試料におけるＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子が野生型であるか、又は突然変異されているか否かの決定は、本明細書に公表及び／又は記載の手順に従って、非限定的に、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、リアルタイムＰＣＲ、免疫組織化学、多検体（multi-analyte）プロファイリングビーズ、フローサイトメトリーなどの様々な公知の生物学的方法により実施することができる。
【０１０４】
本方法は、さらに、それを必要とする対象に、１つ又は複数の他の治療法（例えば、癌又は癌に伴う１つ又は複数の症状の処置又は改善に現在使用されている、これまで使用されてきた、有用であることが知られている、又はそれに使用するために開発中である１つ又は複数の治療薬）を投与することを含む。
【０１０５】
一実施態様においては、本明細書に記載の１つ又は複数の治療薬を、連続して又は同時に投与することができる。ある実施態様においては、本明細書に記載の１つ又は複数の治療薬は、本明細書に記載の１つ又は複数の化合物と一緒に作用させることにより、本化合物の治療効果を向上させ、相加又は相乗効果を有するようにする。ある実施態様においては、本明細書に記載の１つ又は複数の治療薬は、治療法（例えば、治療薬）に伴う副作用を低減する。ある実施態様においては、本明細書に記載の１つ又は複数の治療薬は、１つ又は複数の治療法の有効用量を低減する。
【０１０６】
本明細書に記載の１つ又は複数の治療薬を、対象、好ましくは、ヒト対象に、同じ医薬組成物で投与することができる。代わりの実施態様においては、本明細書に記載の１つ又は複数の治療薬を、対象に、別々の医薬組成物で同時に投与することができる。治療薬を、対象に、同じ又は異なる投与経路により投与してもよい。
【０１０７】
本明細書に記載の治療薬を、対象に、当業者に公知の任意の経路により投与することができる。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経鼻、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与を含み、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書に記載の方法は、また、非小細胞肺癌の治療、予防及び改善のための医薬製剤を含む。本明細書に記載の医薬製剤は、意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、経鼻（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与を含む。特定の実施態様においては、本製剤は、日常的手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、経鼻又は局所投与に適合した医薬組成物として製剤化される。一実施態様においては、本製剤は、日常的手順に従って、ヒトに皮下投与するために製剤化される。
【０１０９】
本明細書に記載のトリアゾロン化合物は、当業者によく知られている放出制御手段もしくは送達デバイスに製剤化するか、又はこれにより投与することができる。例は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号に記載のものを含む。
【０１１０】
他の抗増殖又は抗癌治療法を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて、非小細胞肺癌を処置することもできる。本明細書に記載の本発明の抗癌剤と組み合わせて使用することができる他の治療法又は抗癌剤は、外科手術、放射線治療（γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治療及び全身性放射性同位体を含む）、内分泌療法、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキン及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含む）、温熱療法及び凍結療法、任意の有害な効果を軽減する薬剤（例えば、制吐薬）ならびに他の認可された化学療法薬を含む。
【０１１１】
一実施態様においては、野生型ＥＧＦＲ遺伝子又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を有する対象を処置する方法は、該対象に、有効量の３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾールのトリアゾロン化合物又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。一実施態様においては、トリアゾロン化合物は、約２００mg/m2の量で投与される。一実施態様においては、トリアゾロン化合物は、約２００mg/m2の量で週１回投与される。一実施態様においては、トリアゾロン化合物は、約２００mg/m2の量で週２回投与される。
【０１１２】
一実施態様においては、本方法は、非小細胞肺癌を有する対象のＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程、及び有効量の３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を投与する工程を含み、ここで、前記対象における野生型ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子の存在が検出される。一実施態様においては、トリアゾロン化合物は、約２００mg/m2の量で投与される。別の実施態様においては、本方法は、非小細胞肺癌を有する対象のＥＧＦＲ遺伝子及び／又はＫＲＡＳ遺伝子の状態を決定する工程、及び該対象に、有効量の３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を投与する工程を含み、ここで、前記対象における突然変異ＥＧＦＲ遺伝子及び／又は突然変異ＫＲＡＳ遺伝子が存在しないことが検出される。一実施態様においては、トリアゾロン化合物は、約２００mg/m2の量で投与される。
【０１１３】
別の実施態様においては、野生型ＥＧＦＲ遺伝子又は野生型ＫＲＡＳ遺伝子を有する非小細胞肺癌を有する対象を処置する方法は、該対象に、有効量の５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル二水素ホスフェートのトリアゾロン化合物又はその互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０１１４】
一般的に、本明細書に記載の状態のためのトリアゾロン化合物の推奨１日用量範囲は、1日１回の単回用量として、好ましくは、１日にわたる分割用量として提供される、１日あたり約０．０１mg〜約１０００mgの範囲内にある。一実施態様においては、１日用量は、当量に分割した用量で１日２回投与される。具体的には、１日用量範囲は、１日あたり約５mg〜約５００mg、より具体的には、１日あたり約１０mg〜約２００mgとすべきである。患者の管理において、治療は、より低い用量、おそらく、約１mg〜約２５mgで開始し、必要があれば、患者の全体的な応答に応じて、単回用量又は分割用量のいずれかで、１日あたり最大約２００mg〜約１０００mgまで増加すべきである。当業者に明らかであるように、場合によっては、本明細書に開示される範囲以外の用量の活性成分を使用する必要もある。さらに、臨床医又は治療にあたる医師であれば、個々の患者の応答に関連して、いつどのようにして治療を中断、調整又は終了すればよいかを知っていることにも留意されたい。
【０１１５】
当業者に容易に知られているように、異なる治療有効量が異なる癌に適用される。同様に、そのような癌を予防、管理、治療又は改善するのに十分な量であるが、本明細書に記載のトリアゾロン化合物に伴う有害効果を引き起こすのに不十分、又はこのような有害効果を低減するのに十分な量もまた、上述の用量及び投薬回数スケジュールに包含される。さらに、患者が本明細書に記載のトリアゾロン化合物を複数用量投与された場合、その用量の全てが同じである必要はない。例えば、患者に投与される用量を、本化合物の予防又は治療効果を向上させるために増加しても、あるいは、特定の患者が経験する１つ又は複数の副作用を低減するために減少させてもよい。
【０１１６】
特定の実施態様においては、患者において、癌、又はその１つ又は複数の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与される本明細書に記載のトリアゾロン化合物を含む本組成物の用量は、患者の体重に対して、１５０μg/kg、好ましくは、２５０μg/kg、５００μg/kg、１mg/kg、５mg/kg、１０mg/kg、２５mg/kg、５０mg/kg、７５mg/kg、１００mg/kg、１２５mg/kg、１５０mg/kgもしくは２００mg/kg、又はそれより多い量である。別の実施態様においては、患者において、癌、又はその１つ又は複数の症状を予防、治療、管理又は改善するために投与される本明細書に記載の化合物を含む本組成物の用量は、０．１mg〜２０mg、０．１mg〜１５mg、０．１mg〜１２mg、０．１mg〜１０mg、０．１mg〜８mg、０．１mg〜７mg、０．１mg〜５mg、０．１〜２．５mg、０．２５mg〜２０mg、０．２５〜１５mg、０．２５〜１２mg、０．２５〜１０mg、０．２５〜８mg、０．２５mg〜７mg、０．２５mg〜５mg、０．５mg〜２．５mg、１mg〜２００mg、１mg〜１７５mg、１mg〜１５０mg、１mg〜１２５mg、１mg〜１００mg、１mg〜７５mg、１mg〜５０mg、１mg〜２０mg、１mg〜１５mg、１mg〜１２mg、１mg〜１０mg、１mg〜８mg、１mg〜７mg、１mg〜５mg又は１mg〜２．５mgの単位用量である。単位用量を、１日に１、２、３、４又はそれより多い回数、又は２、３、４、５、６又は７日に１回、又は週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は１ヶ月に１回投与することができる。
【０１１７】
ある実施態様においては、本明細書に記載の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の他の治療法（例えば、治療薬）は周期的に投与される。サイクリング治療は、第一の治療法（例えば、第一の予防又は治療薬）を一定期間投与し、続いて、第二の治療法（例えば、第二の予防又は治療薬）を一定期間投与し、続いて、第三の治療法（例えば、第三の予防又は治療薬）を一定期間投与することなどを含み、薬剤の１つに対する耐性の発現を低減する、薬剤の１つの副作用を回避又は低減する、及び／又は処置の効果を向上させる目的で、この連続投与、すなわち、サイクルを繰り返す。
【０１１８】
ある実施態様においては、本明細書に記載の同じ化合物の投与を繰り返してもよく、そして、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月又は６ヶ月間投与間隔をあけてもよい。他の実施態様においては、同じ予防又は治療薬の投与を繰り返してもよく、そして、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月又は６ヶ月間投与間隔をあけてもよい。
【０１１９】
特定の実施態様においては、本方法は、増殖性障害、例えば、癌、又はその１つ又は複数の症状を予防、治療、管理又は改善することを含み、本方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１５０μg/kg、好ましくは、少なくとも２５０μg/kg、少なくとも５００μg/kg、少なくとも１mg/kg、少なくとも５mg/kg、少なくとも１０mg/kg、少なくとも２５mg/kg、少なくとも５０mg/kg、少なくとも７５mg/kg、少なくとも１００mg/kg、少なくとも１２５mg/kg、少なくとも１５０mg/kgもしくは少なくとも２００mg/kg、又はそれより多い用量の本明細書に記載の１つ又は複数の化合物を、１日１回、好ましくは、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回又は１ヶ月に１回投与することを含む。あるいは、用量は、１日あたり２、３、４又はそれより多い回数で投与される、分量（典型的には、等分量）に分割することができる。
【０１２０】
実施例
実施例１：ＨＳＰ９０阻害化合物の合成
本明細書に開示の医薬組成物及び方法において使用されるトリアゾロンＨｓｐ９０阻害化合物は、米国特許公報第2006/0167070号及びWO2009/023211に開示の手順に従って調製することができる。
【０１２１】
実施例２：化合物４８は、ヌードマウス異種移植モデルにおいて、ヒトの腫瘍細胞に対して抗腫瘍活性を示す
ヒト扁平非小細胞肺癌細胞株のＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ（RCB0444; S. Kyoizumi, et al., Cancer. Res. 45:3274-3281, 1985）を、Riken Cell Bank（Tsukuba, Ibaraki, Japan）から入手した。細胞株を、５０％ダルベッコ変法 イーグル培地（高グルコース）、５０％ＲＰＭＩ培地１６４０、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％１００×Ｌ−グルタミン、１％１００×ペニシリン−ストレプトマイシン、１％１００×ピルビン酸ナトリウム及び１％１００×ＭＥＭ非必須アミノ酸から調製した増殖培地中で培養した。ＦＢＳをAmerican Type Culture Collection（Manassas, Virginia, USA）から入手し、その他の試薬は全てInvitrogen Corp.（Carlsbad, California, USA）から入手した。液体窒素中で凍結保存した約４〜５×１０（６）個の細胞を３７℃で素早く融解させ、増殖培地５０mlを含有する１７５cm2組織培養フラスコに移し、次に、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃でインキュベートした。
【０１２２】
フラスコが９０％コンフルエントになるまで、増殖培地を２〜３日毎に交換した（典型的には、５〜７日）。細胞株を継代及び増殖させるために、９０％コンフルエントのフラスコを、室温のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０mlで洗浄した後、１×トリプシン−ＥＤＴＡ（Invitrogen）５mlを加えて、細胞がフラスコ表面からはがれるまで３７℃でインキュベートすることで細胞を剥離した。トリプシンを不活化するために、増殖培地５mlを加え、次に、フラスコ内容物を遠心して細胞をペレットにした。上清を吸引し、細胞ペレットを増殖培地１０ml中に再懸濁して、血球計を使用して細胞数を計測した。フラスコあたり約１〜３×１０（６）個の細胞を、増殖培地５０mlを含有する１７５cm2フラスコに播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃でインキュベートした。フラスコが９０％コンフルエンスに達したら、マウスに移植するのに十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返した。
【０１２３】
７〜８週齢の雌のＣｒｌ：ＣＤ−１−ｎｕＢＲ（ヌード）マウスを、Charles River Laboratories（Wilmington, Massachusetts, USA）から入手した。動物を、１２時間／１２時間の明／暗サイクルのマイクロアイソレーター内に４〜５匹／ケージで収容し、使用前に少なくとも１週間順化させ、通常の研究用の餌を自由に与えた。８〜１２週齢の動物で移植の研究を実施した。ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍細胞をヌードマウスに移植するために、上記のように細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳ中で洗浄して、５０％非補充ＲＰＭＩ培地１６４０及び５０％Matrigel Basement Membrane Matrix（#354234; BD Biosciences; Bedford, Massachusetts, USA）中に、５０×１０（６）個の細胞／mlの濃度で再懸濁した。２７ゲージ針及び１ccシリンジを使用して、細胞懸濁液０．１mlを各ヌードマウスの側腹部に皮下注射した。式：Ｖ＝０．５２３６×（Ｌ×Ｗ×Ｔ）を使用して、腫瘍の幅（Ｗ）、長さ（Ｌ）及び厚さ（Ｔ）のキャリパー測定により、腫瘍体積（Ｖ）を算出した。
【０１２４】
ヌードマウスにおいて、親細胞株と比較して腫瘍の移植速度を向上させるために、in vivo継代したＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍細胞（ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ）を単離した。ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩ腫瘍を、約２５０mm3の体積に達するまでin vivoで成長させた。これには、移植後約３週間必要であった。ＣＯ２窒息によりマウスを安楽死させ、ラミナーフローフード内で、これらの外側を７０％エタノールで殺菌した。無菌操作で外科用メスを使用して、ＰＢＳ５０ml中に腫瘍を摘出し、角切りにした。５５mlのWheaton Safe-Grind組織粉砕機（カタログ番号：62400-358; VWR International, West Chester, Pennsylvania, USA）を使用して、乳棒をねじらずに４〜５回上下に突っ込むことにより、単一の細胞懸濁液を調製した。７０μMナイロン細胞濾過器を通して懸濁液を濾過し、次に、遠心して細胞をペレットにした。得られたペレットを０．１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ中に再懸濁して、混入している赤血球を溶解した後、ただちに遠心して細胞をペレットにした。細胞ペレットを増殖培地中に再懸濁し、１〜３個腫瘍／フラスコ又は約１０×１０（６）個の細胞／フラスコで、増殖培地５０mlを含有する１７５cm2フラスコに播種した。５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で一晩インキュベートした後、非接着性細胞をＰＢＳで２回リンスすることにより除去し、次に、培養物に新しい増殖培地を供給した。フラスコが９０％コンフルエンスに達したら、マウスに移植するのに十分な細胞が得られるまで上記の継代プロセスを繰り返した。
【０１２５】
次に、ＲＥＲＦ−ＬＣ−ＡＩＩＶＰ細胞を上記のように移植し、腫瘍の大部分が平均１００〜２００mm3の体積に達するまで、腫瘍をin vivoで成長させた。これには、典型的には、移植後２〜３週間必要であった。楕円形の又は非常に小さいもしくは大きい腫瘍を有する動物を廃棄し、一貫した成長速度を示す腫瘍を有する動物だけを研究用に選択した。各群の平均腫瘍体積が投薬の開始時に同じになるように、動物を処置群に無作為に分けた。
【０１２６】
Ｈｓｐ９０阻害剤の１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）を、陽性対照として用いた（Albany Molecular Research, Albany, New York, USA）。超音波水浴中で超音波処理して適当量の各化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させることにより、試験物の原液を調製した。原液を毎週調製し、−２０℃で保存して、投薬用に毎日新たに希釈した。８０％Ｄ５Ｗ（５％デキストロース水溶液；Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA）中の２０％Cremophor RH40（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油；BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany）溶液もまた、最初に、１００％Ｃremophor RH40を、液化して透明になるまで、５０〜６０℃で加熱し、１００％Ｄ５Ｗで１：５に希釈して、再度透明になるまで再加熱し、次に、十分に混合することにより調製した。この溶液を使用前３ヶ月まで室温で保存した。１日投薬用の製剤を調製するために、ＤＭＳＯ原液を２０％Cremophor RH40で１：１０に希釈した。投薬用の最終製剤は、１０％ＤＭＳＯ、１８％Cremophor RH40、３．６％デキストロース、６８．４％水及び適量の試験物を含有した。週５日のスケジュール（月曜日、火曜日、水曜日、木曜日及び金曜日、土曜日及び日曜日は投薬なし）で、この溶液を、１０ml/kg体重、計１５回の投薬で動物に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。
【０１２７】
実施例３：ステージＩＩＩＢ又はＩＶの非小細胞肺癌を有する対象における化合物１の有効性及び安全性を評価する非無作為化、非盲検、多施設、複数コホート第２相研究
化合物１の有効性及び安全性を評価するために、非小細胞肺癌を有する患者を２相臨床試験に参加させた。患者ごとに、ＥＧＦＲ突然変異、Ｋ−Ｒａｓ突然変異ならびにＥＧＦＲ及びＫ−ｒａｓの発現レベルなどの様々な遺伝子型のバイオマーカーをモニタリングした。これらのＥＧＦＲ及びＫＲＡＳのタイプに基づいて、患者を４つのコホートに分類した。コホートＡは、認可されたＥＧＦＲ  ＴＫｉ（エルロチニブ又はゲフィチニブ）による不成功な前処置を受けた、ＥＧＦＲ突然変異を有する患者を含んだ。コホートＢは、少なくとも１つのプラチナダブレットによる前化学療法を受けた、野生型ＥＧＦＲ及びＫ−ｒａｓ突然変異を有する患者を含んだ。コホートＣは、少なくとも１つのプラチナダブレットによる前化学療法を受けた、野生型ＥＧＦＲ及び野生型Ｋ−ｒａｓを有する患者を含めた。コホートＤには、腺癌組織学を有する野生型ＥＧＦＲ及び野生型ＫＲＡＳを有する患者を含んだ。２００mg/m2の化合物１の週１回のＩＶ注入で３週間連続患者を処置し、その後、１週間の投薬なしの期間をおいた。ベースラインと偶数サイクル（例えば、サイクル２、４、６など）ごとの１週間の投薬なしの期間で腫瘍を判定した。試験化合物の最後の投薬時から４週間ごとに、患者の生存について追跡調査を行った。処置の２サイクル後の臨床データを下記の表に示す：
【０１２８】
【表３】
2013537229.tif 000016
＊ＣＲ＝完全寛解、ＰＲ＝部分寛解；ＳＤ＝疾患の安定；ＰＤ＝疾患の進行
【０１２９】
上記表に示すように、本化合物は、タルセバ、タキソテール、アリムタ及びネクサバールの場合に観察される３５〜５７％のＤＣＲよりも高い、７３％（１１／１５）ＤＣＲ（疾患制御率：ＣＲ／ＰＤ／ＳＤを達成する患者の割合）を有する。また、本化合物は、他のＨｓｐ９０阻害剤で観察される重大な肝毒性又は眼毒性を示すことなく、２００mg/m2の週１回スケジュールで良好な耐容性を示した（１相の結果と一致する）。
【０１３０】
上述した２つのステージの臨床試験のうち第一ステージで観察された有望な活性に基づいて、２相臨床試験を最大６９名の患者から最大１４６名の患者に拡大した。特定の患者に化合物１とドセタキセルの両方による処置を施すために、追加のコホートを作製した。このコホートの患者を、２００mg/m2の化合物１の１時間注入、その後の、３０mg/m2のドセタキセルの週１回の１時間注入で３週間連続処置し、その後、１週間の投薬なしの期間をおいた。データはドセタキセルと化合物１の相乗活性を示す。
【０１３１】
２つのステージの臨床試験のうち第一ステージで観察された有望な活性に基づいて、ステージＩＩＩＢ及びステージＩＶの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の化合物１の２相臨床試験を最大６９名の患者から最大１４６名の患者に拡大した。化合物１は、第一世代のアンサマイシンファミリーのＨｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ又はＩＰＩ−５０４）と関連しない化学構造を有する、強力な第二世代の小分子Ｈｓｐ９０阻害剤である。
【０１３２】
ＮＳＣＬＣトライアルは、化合物１に特に応答性の癌タイプを同定するために、鍵遺伝子であるＥＧＦＲ及びＫＲＡＳの突然変異状態により定義されるコホートに患者が参加した。このトライアルの第一ステージでは、全てのＮＳＣＬ癌の７０％超を占めるＥＧＦＲ野生型及びＫＲＡＳ野生型を有する患者が、７０％を超える高い疾患制御率を示した。特に、このトライアルの患者が大量の前処置を受けており、ＮＳＣＬＣ用の多くの標準的薬物が無効であるため、この初期シグナルは非常に有望である。また、化合物１が、他のＨｓｐ９０阻害剤で観察される重大な肝毒性又は眼毒性を示すことなく、２００mg/m2の週１回スケジュールで良好な耐容性を示すことに寄与することが有望である（本発明者らの１相の結果と一致する）。これらの知見に基づいて、研究者は、観察された活性を確認し、さらに特徴づけるために、プロトコールを変更し、コホートを拡大した。
【０１３３】
特定の患者に化合物１とドセタキセルの両方による処置を施すために、追加のコホートを作製した。臨床及び前臨床結果は、相乗活性の可能性を有するタキサンとＨｓｐ９０阻害剤の組み合わせに関する、強い論理的根拠を提供する。
【０１３４】
２相トライアルに関して
最初に、癌遺伝子プロファイルにより特定された３つのコホートの各々に、最大２３名の患者（ステージ１に１４名、ステージ２に９名）を参加させるように、２相トライアルを設計した。コホートは、ＥＧＦＲ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異ならびにＥＧＦＲ及びＫＲＡＳ突然変異の非存在（「野生型」）である。最近の修正により２つの新しいコホートが考慮される。１つ目は、ＥＧＦＲ及びＫＲＡＳ野生型を有する最大３５名の患者の拡大コホートである。このコホートにおいて、Ｈｓｐ９０阻害に対して感受性が増強したと仮定する３つの追加の疾患プロファイルの各々に、追加の最大１４名の患者が考慮される。２つ目は、このトライアルからの特定の患者にドセタキセルと化合物１の両方を施す組み合わせ治療のコホートである。
【０１３５】
ＮＳＣＬＣの疾患制御率
疾患制御率（ＤＣＲ）は、完全寛解（ＣＲ）と部分寛解（ＰＲ）及び疾患の安定（ＳＤ）からなる。最近の研究によれば、進行したＮＳＣＬＣに関して、８週目のＤＣＲは、従来の腫瘍応答速度よりも有力なその後の生存の予測因子であり、その後の転帰の早期判定を提供する１。
【０１３６】
肺癌は、米国において、癌が関連する死亡原因の第一位である。腺癌患者は、米国において、毎年新たにＮＳＣＬＣと診断された２２２，２５０例のうち約４５％を占め２、これらの患者の約半分が、ＥＧＦＲ及びＫＲＡＳ野生型遺伝子の両方の突然変異（ｗｔ−ｗｔ）を有する３。
【０１３７】
ＮＳＣＬＣの５年相対生存率は、１６％（局所転移期疾患と診断された患者）〜２％（遠隔転移期疾患と診断された患者）と変化する（情報源及び詳細な情報：American Cancer Society, http://www.cancer.org.）。
【０１３８】
【表４】
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【０１３９】
実施例４：化合物１の週１回投与
研究プロトコール：
これは、固形腫瘍を有する対象における非盲検の１相用量漸増研究である。対象に、１５０mg/m2の化合物１を１回／週の１時間注入で３週間連続施し、その後、１週間の投薬なしの期間をおいた。処置の４週間をそれぞれ１サイクルとした。この研究において、対象は、転移性又は切除不能である組織学的又は細胞学的に確認された非血液悪性腫瘍を有していた。対象は、現在の標準的な治療法が無効であると実証されるか、又はそれの候補（candidates）でなかった。対象を、固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に基づいて応答速度（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ）を評価した。応答の持続性も測定した。
【０１４０】
この対象を、気管分岐部リンパ節及び右気管傍リンパ節に標的病変を有するステージＩＶの粘液（産生）性ＢＡＣの研究に入れた。追加の病変は、縦隔リンパ節及びびまん性肺病変における病変であった。患者は２００６年にＢＡＣと診断された。分子プロファイリングは、野生型ＫＲＡＳ及びＥＧＦＲを示し、ＥＧＦＲはＦＩＳＨ試験で増幅しなかった。この対象は、１３回の全サイクルの研究にとどまった。この研究において、ＲＥＣＩＳＴ委員会により提案された国際基準を使用して、応答と進行を評価した。腫瘍病変の最大直径（一次元測定）の変化のみをＲＥＣＩＳＴ基準に使用した。ＲＥＣＩＳＴ基準は、以下を規定する：
【０１４１】
完全寛解（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。
【０１４２】
部分寛解（ＰＲ）：べースラインの合計ＬＤを基準として、標的病変の最長直径（ＬＤ）の合計の少なくとも３０％の減少。
【０１４３】
疾患の進行（ＰＤ）：処置を開始してから記録された最小合計ＬＤを基準として、標的病変のＬＤの合計の少なくとも２０％の増加、又は１つもしくは複数の新しい病変の出現。
【０１４４】
疾患の安定（ＳＤ）：処置を開始してからの最小合計ＬＤを基準として、ＰＲと識別するには不十分な縮小、又はＰＤと識別するには不十分な増加。疾患の安定は、処置を開始してから記録された最小測定値を基準として、処置の開始から進行の基準を満たすまで測定された。
【０１４５】
最良の総合応答は、処置の開始から疾患の進行／再発までに記録された最良の応答である（処置を開始してから記録された最小測定値を疾患の進行に関する基準として）。対象の最良の応答の割当は、測定及び確認基準の両方の達成に依存するであろう。
【０１４６】
過去の化学療法処置：
【０１４７】
【表５】
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【０１４８】
他の処置：外科手術−２００４年に１回、２００５年に２回
【０１４９】
化合物１による処置：
用量：１５０mg/m2、週１回
【０１５０】
【表６】
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【０１５１】
開始サイクル数：１３
疾患の安定の全期間：３４４日
研究を中断する理由：肺炎による死（関連する処置なし）
【０１５２】
上記で示したように、これは、対象に試行した７番目の化学療法薬処置である。処置の間、対象は、処置に伴う下痢（悪性度１）を起こし、また、化合物１による処置に潜在的に伴う間欠的な息切れ（悪性度１）を少し経験した。
【０１５３】
実施例５：化合物１の週２回投与
研究プロトコール：
これは、固形腫瘍を有する対象における非盲検の１相用量漸増研究である。対象に、１４mg/m2の化合物１を２回／週の１時間注入で３週間連続施し、その後、１週間の投薬なしの期間をおいた。処置の４週間をそれぞれ１サイクルとした。この研究において、対象は、転移性又は切除不能である組織学的又は細胞学的に確認された非血液悪性腫瘍を有していた。対象は、現在の標準的な治療法が無効であると実証されるか、又はそれの候補でなかった。
【０１５４】
この対象を、縦隔リンパ節及び肝右葉に標的病変を有するステージＩＶのＢＡＣの研究に入れた。対象は、また、肝臓に複数の軽減した病変を有していた。この対象は、３回の全サイクルの研究にとどまった。この研究において、ＲＥＣＩＳＴ委員会により提案された国際基準を使用して、応答と進行を評価した。応答の持続性も測定した。腫瘍病変の最大直径（一次元測定）の変化のみを、実施例３に記載のＲＥＣＩＳＴ基準に使用した。
【０１５５】
過去の化学療法処置：
【０１５６】
【表７】
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【０１５７】
他の処置：外科手術−２００６年に１回、２００８年に１回
【０１５８】
化合物１による処置：
用量：１４mg/m2、週２回
【０１５９】
【表８】
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【０１６０】
開始サイクル数：３
疾患の安定の全期間：９３日
研究を中断する理由：症状の悪化
【０１６１】
上記で詳述したように、これは、対象に試行した７番目の化学療法薬処置である。処置の間、対象は、体重減少、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルの上昇（悪性度１）及び倦怠感（悪性度２及び３）を含む、処置に潜在的に伴ういくつかの有害事象を有していた。
【０１６２】
本明細書において引用される刊行物、特許出願、特許及び他の文献は全て、参照によりその全体が組み入れられる。矛盾が生じた場合は、定義を含めて本明細書が支配する。また、本明細書を通して、材料、方法及び実施例は、単に説明するためのものであり、いかなる場合も限定を意図するものではない。
【国際調査報告】
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