(57)【要約】  第３級アミノアルコール化合物の製造方法を提供する。この方法は、カルボニル化合物とニトロアルカンの間の縮合工程において過剰量のカルボニル化合物を使用すること、及び水素化／アルキル化工程を行って第３級アミノアルコールを生成させることを含む。この方法は従来の方法よりも少ない工程を使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013537911.tif 000011
（式中、Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであるか、或いは
Ｒ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成している）
により表される第３級アミノアルコール化合物の製造方法であって、
（ａ）塩基性触媒の存在下で、式ＩＶ：
【化２】
2013537911.tif 000012
（式中、Ｒ及びＲ１は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである）
により表されるニトロアルカン化合物をモル過剰量の式ＩＩＩ：
【化３】
2013537911.tif 000013
により表されるカルボニル化合物と反応させて式ＩＩＩにより表される遊離カルボニル化合物及び式ＩＩ：
【化４】
2013537911.tif 000014
により表されるニトロアルコール化合物を含む中間生成物混合物を形成すること、及び
（ｂ）中間生成物混合物中の式ＩＩにより表されるニトロアルコール化合物と式ＩＩＩにより表される遊離カルボニル化合物が反応して式Ｉにより表される第３級アミノアルコール化合物を形成するように中間生成物混合物を水素と水素化触媒の存在下で水素化すること、
を含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）の中間生成物混合物が式ＩＩにより表されるニトロアルコール化合物１モル当り少なくとも２モルの遊離カルボニル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらなる式ＩＩＩにより表されるカルボニル化合物が工程（ｂ）の後に加えられる、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ５がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）の後に、中間生成物混合物中の式Ｉにより表される第３級アミノアルコール化合物の濃度が少なくとも０．５質量％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉにより表される化合物が２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−（ジメチルアミノ）−２−エチルプロパン−１，３−ジオール、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール又は１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルメタノールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第３級アミノアルコール化合物を製造するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
第３級アミノアルコール化合物は、様々な商用及び消費者製品において重要な役割を果たしている。例えば、第３級アミノアルコール化合物は、塗料及びコーティングにおいて、プロセス水用途において、及びパーソナルケア及び化粧品製剤において中和剤として、乳化剤として、例えば金属加工液において腐食防止剤として、樹脂可溶化剤として、フォーム触媒として、仕上安定剤（finish stabilizers）として、及び／又は他の有用な材料の化学合成のための原料として使用できる。
【０００３】
第３級アミノアルコール化合物は、一般的に、四段階法によりニトロアルカンから商業規模で製造される。アルデヒドとニトロアルカンの間の縮合反応（ヘンリー（Henry）反応）によりニトロアルコールが形成される。触媒還元（水素化）により対応するアミノアルコールが生成する。精製工程（結晶化又は蒸留）により最終生成物への不純物キャリーオーバーがなくなる。最後に、還元的アルキル化（第２水素化）工程により第３級アミノアルコールが生成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
公知の方法と比べて、例えばプロセス工程数の減少、収率の向上、及び／又は生産費の削減などの利点を提供する新規な方法が開発されるならば、当該技術分野の進歩となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2013537911.tif 000002
【０００７】
により表される第３級アミノアルコール化合物の製造方法を提供する。当該方法は、
（ａ）塩基性触媒の存在下で、式ＩＶ：
【０００８】
【化２】
2013537911.tif 000003
【０００９】
により表されるニトロアルカン化合物をモル過剰量の式ＩＩＩ：
【００１０】
【化３】
2013537911.tif 000004
【００１１】
により表されるカルボニル化合物と反応させて式ＩＩＩにより表される遊離カルボニル化合物及び式ＩＩ：
【００１２】
【化４】
2013537911.tif 000005
【００１３】
により表されるニトロアルコール化合物を含む中間生成物混合物を形成すること、及び
（ｂ）中間生成物混合物中の式ＩＩにより表されるニトロアルコール化合物と式ＩＩＩにより表される遊離化合物が反応して式Ｉにより表される第３級アミノアルコール化合物を形成するように中間生成物混合物を水素と水素化触媒の存在下で水素化すること、
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上記のように、本発明は、第３級アミノアルコール化合物の製造方法を提供する。当該方法は、従来の方法と比べて様々な利点を示す。特に、幾つかの実施形態によれば、本発明は、中間体化合物の単離及び／又は精製を必要とせずに行うことができ、従って、プロセス工程がより少ない。さらに、本発明の方法は、従来の系よりも高い収率で所望の生成物の形成をもたらすことができる。さらに、後述するように、従来の方法におけるような２回の装入の代わりにたった１回の水素化触媒のフレッシュな装入を必要するため、当該方法は、２つのプロセス工程をなくすことによりもたらされる固定費の節減と収率の向上によりもたらされる節減の他に、さらなる費用節減ももたらすことができる。
【００１５】
上記方法によれば、ニトロアルカン化合物をモル過剰量のカルボニル化合物と反応させて中間生成物混合物を形成する。中間生成物混合物はニトロアルコール化合物と遊離の未反応のカルボニル化合物を含む。当該混合物中の水素とニトロアルコール化合物と遊離カルボニル化合物が反応して所望の第３級アミノアルコール化合物を形成するように、当該混合物は水素及び水素化触媒の存在下で水素化／アルキル化される。
【００１６】
当該方法の出発ニトロアルカンは式ＩＶ：
【００１７】
【化５】
2013537911.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ及びＲ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである）
により表される化合物である。幾つかの実施形態において、Ｒ及びＲ１は両方ともＨである。幾つかの実施形態において、ＲはＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１〜Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ及びＲ１は両方とも独立にＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、両方ともｎ−プロピル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ及びＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。幾つかの実施形態において、ニトロアルカン化合物はニトロメタン、ニトロエタン、１−ニトロプロパン、２−ニトロプロパン、又はニトロシクロヘキサンである。
【００１９】
当該方法の出発カルボニル化合物は式ＩＩＩ：
【００２０】
【化６】
2013537911.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであるか、或いはＲ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成している）
により表される物質である。幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５は両方ともＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５は両方とも独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いはＲ２及びＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。幾つかの実施形態において、当該化合物はホルムアルデヒドである。
【００２２】
本発明の方法において、式ＩＩＩにより表されるカルボニル化合物及び式ＩＶにより表されるニトロアルカンは、塩基触媒型の縮合反応を起こし、当該反応において、カルボニル化合物はニトロアルカンの窒素結合炭素に結合している水素原子と反応し、かかる水素はそれぞれアルカノール置換基により置換される。反応生成物は、ニトロアルコール化合物であり、これは中間生成物混合物中に含まれる。
【００２３】
当業者は縮合反応の条件を容易に決定することができる。典型的な方法の一例として、反応容器内でカルボニル化合物と塩基触媒を混合することができ、混合物を高温、例えば約３０〜９０℃、或いは約４０〜８５℃に加熱する（例えば、熱の適用及び／又はもしあるならば反応発熱を使用して）。次に、ニトロアルカン化合物は、所定の時間、例えば約１〜８時間、或いは約２〜４時間にわたって漸増的に又は連続法として加えることができる。添加完了後、継続的な撹拌と加熱又は冷却（例えば約４０（４０）〜９０（９０）℃で、或いは約６０〜７５℃で）を、例えば１〜３時間適用して、所望の完了レベルまで反応させることができる。
【００２４】
様々な塩基触媒を縮合反応において使用でき、塩基触媒としては、例えば無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム）又は有機第３級アミンが挙げられる。第３級アミンが好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。塩基触媒の濃度は、例えば、ニトロアルカンの質量に基づいて０．２〜２．０質量％の範囲内であることができる。
【００２５】
必要に応じて、当該反応において溶媒を使用してもよい。好適な溶媒は、所望の生成物の形成を実質的に妨げないものである。例としては、例えば、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールなどが挙げられる。
【００２６】
ニトロアルカンとカルボニル化合物との間の縮合反応で形成されるニトロアルコールは下記式ＩＩ：
【００２７】
【化７】
2013537911.tif 000008
【００２８】
により表すことができ、ここで、Ｒ２及びＲ５は先に定義したとおりであり（それらの様々な態様を含む）、Ｒ３及びＲ４は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成している。
【００２９】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物におけるＲ３及びＲ４は、両方とも独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ３及びＲ４は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方ともｎ−プロピル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。
【００３０】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物におけるＲ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ５は両方ともＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ５は両方とも独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり、或いはＲ２及びＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。
【００３１】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物におけるＲ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。
【００３２】
本発明の方法の重要な特徴は、式ＩＩのニトロアルコールを含む中間生成物混合物が式ＩＩＩの遊離カルボニル化合物も含むことである。遊離カルボニル化合物は、当該方法の水素化／アルキル化工程において、ニトロアルコールと反応して所望の第３級アミノアルコールを形成する機能を果たす。
【００３３】
本発明に従う遊離カルボニル化合物を含む中間生成物混合物をもたらすために、上記の縮合反応の完了のために必要な量を超える量のカルボニル化合物が使用される。その結果、未反応の式ＩＩＩのカルボニル化合物は、中間生成物混合物中に存在したままとなり、そのため、水素化／アルキル化工程に利用可能である。
【００３４】
妥当な収率を達成するために及び望ましくない副生成物の形成を減らすために、縮合反応の完了後に、中間生成物混合物中の式ＩＩのニトロアルコール化合物１モル当り少なくとも２モルの式ＩＩＩの遊離カルボニル化合物を中間生成物混合物が含むように、縮合反応工程において十分な量の式ＩＩＩのカルボニル化合物が使用されることが好ましい。
【００３５】
かかる過剰量をもたらすために縮合工程において使用されるべきカルボニル化合物の量は、当業者が容易に決定でき、縮合反応に利用可能であるニトロアルカン化合物中の水素の数に主に依存する。例えば、縮合反応において、２−ニトロプロパンは一般的に１モルのカルボニル化合物と反応する。従って、ニトロアルコール１モル当り少なくとも２モルの遊離カルボニル化合物を含む中間生成物混合物をもたらすために、縮合反応においてニトロアルカン１モル当り少なくとも３モルのカルボニル化合物を使用できる。同様に、ニトロメタンの場合、ニトロアルカン１当量に対して少なくとも５当量のカルボニル化合物を使用できる。ニトロエタン及び１−ニトロプロパンの場合、少なくとも４当量のカルボニル化合物を使用できる。
【００３６】
所望の第３級アミノアルコールの形成は、式ＩＩのニトロアルコール化合物、式ＩＩＩの遊離カルボニル化合物及び水素が反応して第３級アミノアルコールを生じるように、中間生成物混合物を水素及び水素化触媒の存在下で水素化／アルキル化することにより達成される。
【００３７】
水素化／アルキル化反応は、水素化触媒、例えばラネーニッケル又は白金若しくはパラジウム系触媒（元素状の形態で又は酸化物としてＰｔ又はＰｄ、担体、例えばカーボンあり又はなしで）とともに水素の存在下で実施される。ラネーニッケルが好ましい。
【００３８】
当業者は、水素化／アルキル化条件を容易に決定することができる。例えば、約３０〜１７０℃、或いは約１００〜１２０℃の温度範囲、及び約１００〜１０００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ〜６９００ｋＰａ）の圧力を使用できる。触媒の濃度は様々な値をとることができ、典型的には、ニトロアルコールに基づいて、約１〜２５質量％である。溶媒、例えばメタノールなどを使用してもよい。所望の量の生成物が形成されるまで、好ましくは、完了するまで、水素化反応が続けられ、典型的には１〜１２時間である。
【００３９】
必要に応じて、本発明の方法は、水素化／アルキル化の後に、最終的なアルデヒド／ケトントリム（trim）工程をさらに含んでもよい。この任意選択的な工程では、さらなる式ＩＩＩのカルボニル化合物を水素化／アルキル化生成物の混合物に徐々に供給し、得られた混合物を、その温度で、例えば、さらなる時間、例えば１〜３時間保つ。このトリム工程は、所望の生成物へのアルキル化をさらに促進することを助けることができ、従って、全体的な生成物の収率が向上する。
【００４０】
好ましくは、水素化／アルキル化反応の後に、中間生成物混合物は、少なくとも０．５質量％、或いは少なくとも５質量％、或いは少なくとも１０質量％、或いは少なくとも２０質量％の所望の第３級アミノアルコールを含む。第３級アミノアルコールを触媒から分離するために第３級アミノアルコールを濾過してもよい。例えば過剰な溶媒の真空除去及び／又は第３級アミノアルコールの蒸留などのさらなる後処理を行ってもよい。
【００４１】
本発明に従って製造される第３級アミノアルコールは、式Ｉ：
【００４２】
【化８】
2013537911.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであるか、或いはＲ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成しており、Ｒ３及びＲ４は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル又は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキルを形成している）
により表される化合物である。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物におけるＲ２及びＲ５は両方ともＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５は両方とも独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２及びＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。
【００４５】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物におけるＲ３及びＲ４は両方とも独立にＣ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ３及びＲ４は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方ともｎ−プロピル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。
【００４６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物におけるＲ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ５は両方ともＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ５は両方とも独立にＣ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ２及びＲ５は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、或いはＣ４−Ｃ７シクロアルキル、或いはシクロヘキシルを形成している。
【００４７】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物におけるＲ３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ５であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、或いはエチル、或いはメチルである。
【００４８】
式Ｉの好ましい化合物としては、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−（ジメチルアミノ）−２−エチルプロパン−１，３−ジオール、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール又は１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルメタノールが挙げられる。
【００４９】
本発明に従って製造された第３級アミノアルコールは、様々な用途において使用できる。例えば、本発明に従って製造された第３級アミノアルコールは、塗料及びコーティング、プロセス水用途、及びパーソナルケア及び化粧品製剤において中和剤として、乳化剤として、例えば金属加工液において腐食防止剤として、樹脂可溶化剤として、フォーム触媒として、仕上安定剤として、及び／又は他の有用な材料の化学合成のための原料として使用できる。
【００５０】
本明細書において「アルキル」は、示した数の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖脂肪族基を包含する。数が示されていない場合（例えば、アリール−アルキル−）は、１〜６個のアルキル炭素が意図されている。好ましいアルキル基としては、制限なしに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。特に断らない限り、アルキル基は、必要に応じて、本明細書に記載した合成法に適合する１、２又は３個、好ましくは１又は２個、より好ましくは１個の置換基により置換されていてもよい。かかる置換基としては、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸（例えば、Ｃ０−Ｃ６−ＣＯＯＨ）及びＣ２−Ｃ６アルケンが挙げられるが、これらに限定されない。特に断らない限り、上記の置換基は、それらがさらに置換されていない。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、示した数の環炭素原子を有する飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。数が特定されていない場合には、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜７個の炭素が意図されている。好ましいシクロアルキル基としては、制限なしに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特に断らない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて、本明細書に記載した合成法に適合する１、２又は３個、好ましくは１又は２個、より好ましくは１個の置換基により置換されていてもよい。かかる置換基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸（例えば、Ｃ０−Ｃ６−ＣＯＯＨ）及びＣ２−Ｃ６アルケンが挙げられるが、これらに限定されない。特に断らない限り、上記の置換基は、それらがさらに置換されていない。
【００５２】
以下の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に断らない限り、本明細書中で使用される比率、百分率、部などは質量を基準とする。
【実施例】
【００５３】
実施例１
２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−プロパノール（ＤＭＡＭＰ）の製造
２−ニトロ−２−メチル−１−プロパノール（ＮＭＰ）への２−ニトロプロパン（２−ＮＰ）の変換
反応フラスコに３当量のメチルホルムセル（methyl formcel）を入れた。メチルホルムセルに加えた０．６５モル％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）により反応を触媒した。メチルホルムセル／ＴＥＡ混合物を８５℃に加熱し、２−ＮＰを約２時間にわたって漸増的に加えた。この反応の後に、変換を完了するために８５℃で１時間の保持時間をとった。６０℃では、完全な変換に２時間の保持時間を必要とした。
【００５４】
ＤＭＡＭＰへのＮＭＰの変換
ＮＭＰを、水素による段階的還元により２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰ）を形成することにより、ＤＭＡＭＰに変換した。ＡＭＰを単離せずに現場（in situ）で過剰のホルムアルデヒド（工程１に由来）と反応させると、水素化の間にＤＭＡＭＰが連続的に形成された。完了後、ＮＭＰ供給中の温度に応じて、温度を上昇させてメチル化を促進した。インプロセスサンプルのＧＣスキャンは複数のピークを示した。これらの様々な化合物は不純物ではなく、むしろＡＭＰのモノオキサゾリジン、モノメチル化ＡＭＰ、及びＭＭＡＭＰのモノオキサゾリジンなどの中間体である。高温で１時間後、メチルホルムセルトリムをオートクレーブに徐々に供給した。メチルホルムセルトリム後、メチル化を完了するために反応器をさらに１時間その温度に保持した。
【００５５】
より高い収率及び生成物純度を得るために、ＮＭＰの供給は、より低い実際的な温度（下記表の反応＃１参照）で実施されることが好ましい。プロセスを単純化するために、反応＃２において、全てのオートクレーブ工程を１００℃で実施した。この反応も十分に進行したが、予想されたように高いニトロアルコール供給温度では、高いレベルのＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（ＤＭＩＰＡ）により示されるいくらかの収率の低下があった。プロセスのさらなる単純化のために、ＮＭＰを６５℃で供給することができ、反応発熱によりメチルホルムセルトリム前に温度を上昇させるため（メチル化を完了するため）に種々の点で冷却水を止めた。
【００５６】
滞留時間８．０７分間でのＧＣ−ＭＳ  ＣＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１１８により、ＤＭＡＭＰの形成を確認した。ＧＣ分析から、使用した特定の反応条件に依存して、ＤＭＡＭＰへの８８％〜９７％の変換率が示された。
【００５７】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＤＭＴＡ）の製造
トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン（ＴＮ）へのニトロメタン（ＮＭ）の変換
反応フラスコに５当量のメチルホルムセルを入れた。メチルホルムセルに加えた０．４モル％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）により反応を触媒した。この混合物に、４５〜５０℃の温度が保たれるような流量でＮＭ（１．０モル当量）を供給した。ＮＭを加えたら、反応混合物をさらに１時間撹拌した。この時間の間、外部冷却は適用せず、温度は徐々に低下する。
【００５８】
ＤＭＴＡへのＴＮの変換
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、ＴＮをＤＭＴＡに変換した。滞留時間２１．４０分間でのＧＣ−ＭＳ  ＣＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１５０により、ＤＭＴＡの形成を確認した。
【００５９】
実施例３
１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルメタノールの製造
【００６０】
【化９】
2013537911.tif 000010
【００６１】
磁気撹拌機、窒素ブランケット、熱電対制御式加熱マントル及び滴下漏斗を備えた２リットル３つ口フラスコにメチルホルムセル（メタノール／水２６２．６６ｇ中にホルムアルデヒド５５質量％／４．８１モル）及び２ｍＬのトリエチルアミンを入れた。滴下漏斗にニトロシクロヘキサン（１９３．７６ｇ／１．５モル）を入れた。このニトロシクロヘキサンを、窒素ブランケットの下で撹拌しながらホルムセル溶液に１．２５時間にわたって加えた。添加中に、反応温度を約４５℃に保った。添加の開始時に穏やかな発熱が認められた。添加完了後、反応混合物を７０℃に加熱した。３時間後に７０℃でＧＣ分析を行い、１−ニトロシクロヘキサンメタノールへの９５％超の変換が示された。
【００６２】
２リットルＰａｒｒオートクレーブにメタノール（２４０ｇ）及びラネーニッケル触媒（Ｒ−３１１１、湿潤質量５０ｇ）を入れた。反応器を密閉し、窒素でパージした後に水素でパージし、次に、５００ｐｓｉ（３４４５キロパスカル）の水素圧下で１００℃に上昇させた。反応器を１００℃／７００〜７５０ｐｓｉ（４８２３〜５１６８キロパスカル）水素に保ちながら、上記のようにして得られたニトロシクロヘキサンメタノール溶液をさらなる１５０ｍＬのメタノールにより希釈したものを、高速撹拌（６５０〜７００ｒｐｍ）しながら約３時間にわたって加えた。添加が完了したら、１００℃／７００〜７５０ｐｓｉ（４８２３〜５１６８キロパスカル）水素での撹拌を約３０分間続け、次に、ＧＣ分析のためにサンプルを採取した。生成物への変換率は約７５％であった。次に、１００℃／７００〜７５０ｐｓｉ（４８２３〜５１６８キロパスカル）水素での高速撹拌を保ちながら、反応器に５０ｍＬのホルムセルと５０ｍＬのメタノールの溶液を約４５分間にわたって加えた。この添加が完了した後、条件を３時間保ち、次に、別のＧＣサンプルを採取した。生成物への変換率は８３％に上昇した。さらなる２５ｍＬのホルムセルを約３０分間にわたって反応器に加え、次に、１００℃／７００〜７５０ｐｓｉ（４８２３〜５１６８キロパスカル）水素で高速撹拌を約３．５時間継続した。その時点で採取したＧＣサンプルは、生成物への９０％の変換率を示した。室温に冷却後、反応器をベントし、開け、粗生成物を真空濾過により単離した。
【００６３】
透明な桃色の濾液をロータリーエバポレーター（５０℃／２９インチ真空）によりストリップし、２１２ｇの透明な赤みを帯びた油状物を得た。この油状物は、冷却により、オフホワイトの結晶性固形物に固化した。この生成物を真空下で蒸留し、沸点が１２９〜１３０℃／２７トールである透明な無色の流動性のある液体を得た。合計１８０．６ｇが集められた（収率７７％）。生成物は冷却により白色の結晶性固形物（融点＝３８〜４１℃）に固化した。ＧＣ分析から、１−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシルメタノール９７．３％、１−（メチルアミノ）シクロヘキサンメタノール１．８％、及び１−アミノシクロヘキサンメタノールのオキサゾリジン０．９％が示された。
【００６４】
実施例４
２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの製造
磁気撹拌機、窒素ブランケット、熱電対制御式加熱マントル及び滴下漏斗を備えた５００ｍＬ３つ口フラスコにメチルホルムセル（メタノール／水１２６ｇ中にホルムアルデヒド５５質量％／２．３１モル、４．２当量）及び０．５ｇのトリエチルアミンを入れた。滴下漏斗にニトロエタン（７５ｇ／１．０モル、１当量）を入れた。このニトロエタンを、窒素ブランケットの下で撹拌しながらホルムセル溶液に４５分間にわたって加えた。添加中に、反応温度を約６０℃に保った。添加の開始時に穏やかな発熱が認められた。添加完了後、反応を室温で一晩撹拌した。この時間の後、反応が完了して、材料が水素化／アルキル化反応で消費されたと見なした。
【００６５】
２リットルＰａｒｒオートクレーブにメタノール（２５０ｇ）及びラネーニッケル触媒（Ｒ−３１１１、湿潤質量５０．８ｇ）を入れた。反応器を密閉し、窒素でパージした後に水素でパージし、次に、５００ｐｓｉの水素圧下で４５℃に上昇させた。温度が所望の水準に達したら、反応器の圧力を約７００ｐｓｉに増加させた。反応器を４５℃／７００〜７５０ｐｓｉの水素に保ちながら、上記のようにして得られた２−メチル−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール溶液をさらなる１００ｍＬのメタノールにより希釈したものを、高速撹拌（６００〜６４０ｒｐｍ）しながら約２．５時間にわたって加えた。添加が完了したら、４５℃／７００〜７５０ｐｓｉの水素での撹拌を約３０分間続け、次に、ＧＣ分析のためにサンプルを採取した。生成物への変換率は約７４％であった。
【００６６】
反応を早く完了させるために、オートクレーブの温度を１２０℃に上昇させた。温度が安定したら、１２０℃／７００〜７５０ｐｓｉの水素に保ちながら、反応器に４０ｍＬのホルムセルと４０ｍＬのメタノールの溶液を約２ｍＬ／分の流量で約５０分間にわたって加えた。この添加が完了した後、条件を１時間保ち、次に別のＧＣサンプルを採取した。生成物への変換率は９１％に増加した。反応器にさらなる１００ｍＬのホルムセル／メタノール溶液を５５分間にわたって加え、次に１２０℃／７００〜７５０ｐｓｉの水素での高速撹拌を約１時間継続した。この時点で採取したＧＣサンプルは生成物への９９％の変換率を示した。
【００６７】
室温に冷却後、反応器をベントし、開け、粗生成物を真空濾過により単離した。無色の透明な濾液をロータリーエバポレーター（５０〜５５℃／２９〜３０インチ真空）によりストリップし、水／メタノールを除去した。得られた白色の湿潤固形物をペンタンにより洗浄し、この固形物をアスピレーターによりペンタンから分離した。この物質を約３０分間空気乾燥した後、５０℃でさらに６時間真空オーブン乾燥して残留溶媒を除去した。このプロセスにより約１２１ｇ（全収率７３％）の純度９９％超の純粋なＤＭＡＭＰＤが得られた。滞留時間１０．７５分間でのＧＣ−ＭＳ  ＣＩ［Ｍ＋Ｈ］＝１３４により、所望の生成物の形成が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：∂  ０．９３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：∂  ２３．７４，４９．１０，７１．７２及び７５．２２ｐｐｍ。カールフィッシャー滴定：含水率０．２８％。ｐＫａ：９．７。
【００６８】
実施例５
２−（ジメチルアミノ）−２−エチルプロパン−１，３−ジオールの製造
出発物質としてニトロエタン及び２当量を超えるホルムアルデヒド（メチルホルムセル）を使用し、実施例１及び２の一般手順に従って、重要でない変更を加えて、表題の化合物を得た。
【００６９】
本発明を、その好ましい実施形態により説明したが、この開示の精神及び範囲内で本発明を変更することができる。従って、本願は、本明細書に開示される一般的な原理を用いた本発明のいかなる変形、使用又は適応もカバーすることを意図している。さらに、本願は、本発明が属する技術分野で知られている又は慣用とされている範囲内に当てはまり、しかも、添付の特許請求の範囲の限定の範囲内に当てはまるような本開示内容からの逸脱をカバーすることを意図している。
【国際調査報告】
2013537911.tif 000015