(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＲ１〜Ｒ８は、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びＨＤＬコレステロール上昇剤で処置できる疾患、例えば、特に、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの医薬としての使用に関する。
2013537173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０７】
2013537173.tif 000215
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、Ｎ又はＣＨより選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、ＣＨであり；
Ｒ１は、
低級アルキル
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されている）、及び
フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンで一置換もしくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択されるか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員もしくは６員炭素環を形成するか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員複素環を形成し、該炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２及びＡ３が、Ｎ又はＣＨより選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、ＣＨであり；
Ｒ１が、
低級アルキル
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されている）、及び
フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンで一置換もしくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６が、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５が、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ７’が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの１個がＮであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの２個がＣＨである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの２個がＮであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの１個がＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、低級シクロアルキルアルキル又は低級ハロゲンアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ６が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ５が水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ７及びＲ７’が水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
該５員ヘテロアリール基が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルからなる群より選択され、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
下記：
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−エチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−エチル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−プロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−エチル−チアゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−プロピル−チアゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
Ｎ−（（２−tert−ブチルチアゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−tert−ブチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド、
４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド、
５−ｐ−トリル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
（ＳＲ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、及び
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の、特にアテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防用の、特に、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２０８】
2013537173.tif 000216
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１で定義されたとおりである］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２０９】
2013537173.tif 000217
［式中、Ｒ７、Ｒ７’及びＲ８は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング剤を用いて、塩基性条件下でカップリングすること、
そして、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２０】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であるヘテロアリールメチルアミド化合物、その製造、それを含有する医薬組成物及び治療上活性な物質としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013537173.tif 000003
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＲ１〜Ｒ８は、以下に記載のとおりである］で示される化合物、及びその異性体ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であり、したがって脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【０００４】
アテローム動脈硬化症及びそれに伴う冠動脈心疾患は、先進工業国における死因の第１位である。冠動脈心疾患の発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強い相関を持つことが証明されている。脂質は、リポタンパク質により血中で輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を持つ３つの異なる種類の血漿リポタンパク質：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）が、存在する。異なるリポタンパク質は、その異なる浮遊密度又はサイズに基づいて分離することができる。
【０００５】
高いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患の発症リスクと正に相関し、一方、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、心血管疾患の発症リスクと負に相関する。
【０００６】
完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、重大な忍容性問題があるためコンプライアンスが下がる。フィブラート及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させるがわずかばかりである（およそ１０〜１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる忍容性の高い薬剤に対して、未だ満たされていない大きな医学的ニーズが存在している。
【０００７】
よってＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防用の医薬として有用であり得る。
【０００８】
更に、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、別の化合物と併用してもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸捕捉剤である。
【０００９】
したがって本発明の目的は、強力なＨＤＬ−コレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患及び障害の治療及び／又は予防のために非常に有用であることが見出された（すなわち、式（Ｉ）の化合物は、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である）。本発明の目的はまた、ＨＤＬ−濃度を上昇させる治療活性濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用しない化合物を提供することである。これは、なぜならＣＢ１受容体のアゴニスト及びアンタゴニストの両方ともが副作用を引き起こす可能性があるため、ＣＢ１受容体リガンドは、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤の治療有用性を損なわせるかもしれないからである。
【００１０】
発明の詳細な説明
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために明記される。
【００１１】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１２】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、特に１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で、又は組合されて１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そしてより特別には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類及び異性体ヘプチル類、特にエチル、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。
【００１４】
「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、先に記載の意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシである。
【００１５】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基で一置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基を指す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。より特別には、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。
【００１６】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。特に興味深いのは、Ｃ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００１７】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より特別にはシクロプロピルを表す。
【００１８】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、、クロロ及びブロモが特に興味深い。より特別には、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
【００２０】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、ハロゲンで、好ましくはフルオロ又はクロロで、最も好ましくはフルオロで、一置換又は多置換されている低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。特に興味深いのは、基トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３）である。
【００２１】
「カルバモイル」という用語は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００２２】
「低級カルバモイルアルキル」又は「カルバモイル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうちの１個がカルバモイル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。低級カルバモイルアルキル基の例は、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル及び５−カルバモイルペンチル、より特別には４−カルバモイルブチルである。
【００２３】
「低級アルキルカルボニル」という用語は、基−ＣＯ−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、本明細書で先に定義されたとおりの低級アルキルである）を指す。「低級アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、本明細書で先に定義されたとおりの低級アルキルである）を指す。
【００２４】
「低級アルキルカルボニルアミノアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうちの１個が低級アルキルカルボニルアミノ基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキルを指す。低級アルキルカルボニルアミノアルキル基の例は、エチルカルボニルアミノエチルである。
【００２５】
「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。特に、低級フェニルアルキルは、ベンジルを意味する。
【００２６】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むことができる、飽和又は部分不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員環を指す。ヘテロシクリル環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリルイジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００２７】
「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が上記と同義のヘテロシクリル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２もしく３個の原子を含むことができる芳香族５員又は６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキルもしくはシクロアルキルで一置換又は二置換されることができる。特に興味深いヘテロアリール基は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルである。
【００２９】
「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が上記と同義のヘテロアリール基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。
【００３０】
「炭素環」という用語は、すべての環原子が炭素原子である、非芳香族又は芳香族の環系を指す。炭素環は、シクロアルキル基であるが、しかしまたフェニルのような芳香族基でもある。
【００３１】
「複素環」という用語は、本明細書に先に定義のとおりのヘテロシクリル基及びヘテロアリール基を指す。
【００３２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、しかしその原子の結合の性質、又は配列、又はその原子の空間配置が異なることを特徴とする、化合物の全ての形態である。好ましくは、異性体は、その原子の空間配置において異なっており、そしてまた「立体異性体」と呼ぶこともできる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又は時折光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３３】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び性質を留保する塩、ならびに望ましくない任意の独自の特性を保持していない塩のことを指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（好ましくは塩酸）と、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。よって好ましい「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の酢酸、臭化物、塩化物、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メシラート、硝酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸及びトシラート塩を包含する。更に、薬学的に許容しうる塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製し得る。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジンなどのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、双性イオンの形でも、又は水和物の形でも存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2013537173.tif 000004
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、Ｎ又はＣＨより選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、ＣＨであり；
Ｒ１は、
低級アルキル
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されている）、及び
フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンで一置換もしくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択されるか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員もしくは６員炭素環を形成するか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員複素環を形成し、該炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ７及びＲ７’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３５】
特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、
Ａ１、Ａ２及びＡ３が、Ｎ又はＣＨより選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの少なくとも１個は、ＣＨであり；
Ｒ１が、
低級アルキル
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されている）、及び
フェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンで一置換もしくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６が、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５が、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ７’が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ８が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、
化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３６】
本発明による式（Ｉ）の化合物の１つの群は、Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの１個がＮであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの２個がＣＨである、化合物である。
【００３７】
よって、本発明は、Ａ１がＮであり、そしてＡ２及びＡ３がＣＨである、式（Ｉ）のピリジン化合物に関する。本発明の式（Ｉ）の化合物の更なる群は、Ａ２がＮであり、そしてＡ１及びＡ３がＣＨである、ピリジン化合物である。本発明はまた、Ａ３がＮであり、そしてＡ１及びＡ２がＣＨである、式（Ｉ）のピリジン化合物に関する。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の別の群は、Ａ１、Ａ２又はＡ３のうちの２個がＮであり、そしてＡ１、Ａ２又はＡ３のうちの１個がＣＨである、化合物である。
【００３９】
したがって、本発明はまた、Ａ１及びＡ２がＮであり、そしてＡ３がＣＨである、式（Ｉ）の化合物に、すなわち、式（Ｉ）のピリミジン化合物に関する。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の更なる群は、Ａ２及びＡ３がＮであり、そしてＡ１がＣＨである、化合物、すなわち式（Ｉ）のピリダジン化合物である。
【００４１】
加えて、本発明は、Ａ１及びＡ３がＮであり、そしてＡ２がＣＨである、式（Ｉ）の化合物に、すなわち、式（Ｉ）のピラジン化合物に関する。
【００４２】
本発明は、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されている）、及びフェニル（これは、非置換であるか、又はハロゲンで一置換もしくは二置換されている）からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
特に、本発明は、Ｒ１が、低級シクロアルキルアルキル又は低級ハロゲンアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。より特別には、Ｒ１は、シクロプロピルメチル又は低級ハロゲンアルキルである。最も特別には、Ｒ１は、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルからなる群より選択される。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２及びＲ６が、互いに独立に、水素又はハロゲンである、化合物である。Ｒ２及びＲ６が水素である、式（Ｉ）の化合物は、特に興味深い。
【００４５】
本発明は更に、Ｒ３及びＲ５が、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ３及びＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
より更に、本発明は、Ｒ４が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。より特別には、Ｒ４は、ハロゲンである。最も特別には、Ｒ４は、クロロである。
【００４７】
本発明はまた、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員もしくは６員炭素環を形成するか、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員複素環を形成し、該炭素環又は複素環が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、５員もしくは６員炭素環を、より特別には、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなシクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。より特別には、本発明は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員複素環を、例えば［１，２，５］オキサジアゾリル環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７及びＲ７’が、互いに独立に、水素又は低級アルキルである、更なる化合物である。より特別には、Ｒ７及びＲ７’は、水素である。
【００４９】
加えて、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）である、化合物である。特に、本発明は、Ｒ８が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
より特別には、本発明は、Ｒ８が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルからなる群より選択される５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。最も特別には、Ｒ８は、オキサゾリル、イソオキサゾリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルより選択される５員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシクロアルキルからなる群より独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【００５１】
特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記：
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−エチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−エチル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−プロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−エチル−チアゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−プロピル−チアゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
Ｎ−（（２−tert−ブチルチアゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−tert−ブチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド、
４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミド、
５−ｐ−トリル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
（ＳＲ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、及び
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の特に有利な化合物は、下記：
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド、及び
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド、
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、及び
５−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013537173.tif 000005
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013537173.tif 000006
［式中、Ｒ７、Ｒ７’及びＲ８は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング剤を用いて、塩基性条件下でカップリングすること、
そして、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法により、調製することができる。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。特に、カップリング剤は、ＴＢＴＵである。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び好ましくは、ヒューニッヒ（Hunig's）塩基が挙げられる。当技術分野において公知の代替方法は、（ＩＩ）から酸クロリドを調製すること、そして適切な塩基の存在下で式（ＩＩＩ）のアミンとのカップリングをすることにより、開始し得る。
【００５５】
一般構造（Ｉ）を有する化合物の合成は、以下のスキームによって達成することができる。
【００５６】
スキーム１による手順に従って、化合物（ＡＡ）（６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ピリジンメタノール、CAN 208519-37-3）を、出発物質として使用することができる。（ＡＡ）は、市販されているか、又は代わりに文献の手順に従って、２−クロロ−３−ピリジノールから２工程シークエンスにより調製することができる。
【００５７】
【化５】
2013537173.tif 000007
【００５８】
化合物（ＡＢ）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド）中、室温〜溶媒の還流温度の温度で、好ましくは高温（例えば、１２０℃）で、（ＡＡ）から、適切に置換された第一級もしくは第二級アルキルハライド Ｒ１−Ｘ、又は第一級もしくは第二級アルキルトリフルオロメタンスルホン酸 Ｒ１−ＯＴｆとの反応により、調製することができる。
【００５９】
化合物（ＡＣ）は、適切な触媒［好ましくは、パラジウム触媒、そしてより好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基［好ましくは、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム］の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はトルエン）中、式（ＡＦ）の適切に置換されたアリール金属種（好ましくは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）と（ＡＢ）とのカップリングにより、（ＡＢ）から調製することができる。
【００６０】
化合物（ＡＤ）は、当技術分野において公知の方法、例えば、酢酸中、臭化テトラメチルアンモニウムの存在下、室温〜溶媒の還流温度の温度（好ましくは、５０℃の温度）で、亜鉛を用いる水素化による、化合物（ＡＣ）の選択的水素化により得ることができる。
【００６１】
化合物（ＩＩ−ａ）は、当技術分野において無数の公知の可能性を用いる酸化により、（ＡＤ）から調製することができる。都合の良い方法は、適切な溶媒混合物（好ましくはアセトニトリル／リン酸緩衝液混合物中）中、室温〜高温の温度（好ましくは、３５℃）で、亜塩素酸ナトリウム−次亜塩素酸ナトリウムの混合物を用いるＴＥＭＰＯ触媒酸化の使用である。
【００６２】
化合物（Ｉ−ａ）は、（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩＩ）の対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、かかる変換に作用するように用いることができる。都合の良い方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で、ＴＢＴＵ及び塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を使用することである。
【００６３】
スキーム２による手順に従って、化合物（ＢＡ）（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、CAN 78686-77）を出発物質として使用することができる。（ＢＡ）は、市販されているか、又は代わりに文献の手順に従い６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸から多工程シークエンスにより調製することができる。
【００６４】
化合物（ＢＢ）は、適切な触媒［好ましくは、パラジウム触媒、そしてより好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基［好ましくは、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム］の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はトルエン）中、式（ＡＦ）の適切に置換されたアリール金属種（好ましくは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）と（ＢＡ）とのカップリングにより、（ＢＡ）から調製することができる。
【００６５】
化合物（ＢＣ）は、当技術分野において公知の方法、例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦと水との混合物）中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）を用いたけん化による、化合物（ＢＢ）のけん化により得ることができる。
【００６６】
【化６】
2013537173.tif 000008
【００６７】
化合物（ＩＩ−ｂ）は、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温〜溶媒の還流温度の温度（好ましくは、室温）で、（ＢＣ）から、適切に置換された第一級もしくは第二級アルコールＲ１−ＯＨとの反応により調製することができる。
【００６８】
化合物（Ｉ−ｂ）は、（ＩＩ−ｂ）及び式（ＩＩＩ）の対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、かかる変換に作用するように用いることができる。都合の良い方法は、例えば、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドのような）中、室温で、ＴＢＴＵ及び塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を使用することである。
【００６９】
スキーム３による手順に従って、化合物（ＣＡ）（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ピリジン、CAN 52208-50-1）を、出発物質として使用することができる。（ＣＡ）は、市販されている。
【００７０】
【化７】
2013537173.tif 000009
【００７１】
一般式（ＣＢ）の化合物は、適切な触媒［好ましくはパラジウム触媒、そしてより好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基［好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウム］の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、水又はアセトニトリル、好ましくはテトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフランと水との混合物）中、一般式（ＡＦ）の適切に置換されたアリール金属種（好ましくは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）と一般式（ＣＡ）の化合物とのカップリングにより、化合物（ＣＡ）から調製することができる。
【００７２】
一般式（ＣＣ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム及び炭酸セシウムのような）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド）中、−２０℃〜還流の間の温度（好ましくは、室温）で、一般式（ＣＢ）の化合物から、一般式（Ｒ３ＯＨ）のアルコールとの、より具体的には２，２，２−トリフルオロエタノール及びシクロプロピルメタノールとの反応により、得ることができる。
【００７３】
一般式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、第一級アルコール、特にメタノール）中、１〜２００bar、特に１〜７０barの一酸化炭素の圧力で、０〜１５０℃、特に１〜１００℃の温度で、一般式（ＣＣ）の化合物から、一酸化炭素を用いた遷移金属触媒反応、より具体的にはパラジウム触媒反応、優先的にはパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ触媒反応により、続いて、当業者に周知の方法による得られたエステルのけん化により、得ることができる。
【００７４】
一般式（Ｉ−ｃ）の化合物は、一般式（ＩＩ−ｃ）の化合物及び一般式（ＩＩＩ）の対応するアミンから、上記の適切なアミド結合形成反応により調製することができる。
【００７５】
スキーム４による手順に従って、一般式（ＤＡ）の特定の化合物（例えば、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン、CAN 1722-10-7）は、市販されており、そして出発物質として使用することができる。或いは、一般式（ＤＡ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド）中、−２０℃〜還流の間の温度（特に室温）で、３，６−ジクロロ−ピリダジン（CAN 141-30-0）から、一般式（Ｒ１ＯＨ）のアルコールとの、更に具体的にはシクロプロピルメタノールとの反応により、得ることができる。
【００７６】
一般式（ＤＢ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ又はリチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）を用い、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、低い温度（特に−１１０℃〜−７８℃）で、一般式（ＤＡ）の化合物からオルト指向メタル化により、続いて、低い温度（特に−１１０℃〜−７８℃）で、ヨウ素との反応により、得ることができる。
【００７７】
一般式（ＤＣ）の化合物は、適切な触媒［好ましくは、パラジウム触媒、そしてより好ましくは、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基［特に、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム］の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル、特にテトラヒドロフラン）中、一般式（ＡＦ）の適切に置換されたアリール金属種（好ましくは、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）と、一般式（ＤＢ）の化合物とのカップリングにより得ることができる。
【００７８】
一般式（ＩＩ−ｄ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、第一級アルコール、特にメタノール）中、１〜２００bar、特に１〜７０barの一酸化炭素の圧力で、０℃〜１５０℃、特に１℃〜１００℃の温度にて、一般式（ＤＣ）の化合物から一酸化炭素を用いる酢酸パラジウム触媒反応により、続いて、当業者に周知の方法による得られたエステルのけん化により、得ることができる。
【００７９】
上記のオルト指向メタル化プロトコルに不適合であるエーテル側鎖Ｒ１Ｏの代わりに、例えばトリフルオロエチルエーテルを、式（ＤＣ）［式中、Ｒ１は、メチル又はシクロプロピルメチルのような単純なアルキル基を表す］の化合物と、不活性溶媒（例えば、ジオキサン）中、適切な酸（例えば、塩酸）との反応により、スキーム４に従って導入して、一般式（ＤＤ）の化合物を生成することができる。
【００８０】
【化８】
2013537173.tif 000010
【００８１】
一般式（ＤＥ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、第一級アルコール、特にメタノール）中、１〜２００bar、特に１〜７０barの一酸化炭素の圧力で、０℃〜１５０℃、特に０〜１２０℃の温度で、一般式（ＤＤ）の化合物から、一酸化炭素を用いたＰｄ触媒反応、優先的にはＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ触媒反応により、得ることができる。
【００８２】
一般式（ＤＦ）の化合物は、適切な溶媒中、又は無溶媒で、室温〜還流までの範囲の温度で、一般式（ＤＥ）の化合物から、塩素化剤（例えば、ホスホロキシクロリド）との反応により得ることができる。
【００８３】
一般式（ＩＩ−ｄ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド）中、−２０℃〜還流の間の温度で、特に室温で、一般式（ＤＦ）の化合物から、一般式（Ｒ１ＯＨ）のアルコールとの、より具体的には２，２，２−トリフルオロエタノールとの反応により、続いて、当業者に周知の方法による得られたエステルのけん化により、得ることができる。
【００８４】
一般式（Ｉ−ｄ）の化合物は、一般式（ＩＩ−ｄ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の対応するアミンから、上記の適切なアミド結合形成反応により調製することができる。
【００８５】
スキーム５による手順に従って、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（CAS RN 2927-71-1）は、適切な触媒［特にパラジウム触媒、そしてより特別には酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、又はパラジウム（II）クロリド−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル、特にテトラヒドロフランと水との混合物中）中、一般式（ＡＦ）の適切に置換されたアリール金属種（特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）とのカップリングによる、一般式（ＥＡ）の化合物の調製のための出発物質として使用することができる。
【００８６】
一般式（ＥＢ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド）中、−２０℃〜還流の間の温度で、特に室温で、一般式（ＥＡ）の化合物から、一般式（Ｒ１ＯＨ）のアルコールとの、より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール及びシクロプロピルメタノールとの反応により得ることができる。
【００８７】
一般式（ＩＩ−ｅ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、第一級アルコール、特にメタノール）中、１〜２００bar、特に１〜７０barの一酸化炭素の圧力で、０〜１５０℃、特に０℃〜１２０℃の温度にて、一般式（ＥＢ）の化合物から、一酸化炭素を用いるパラジウム（優先的にはＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ）触媒反応により、続いて、当業者に周知の方法による得られたエステルのけん化により、得ることができる。
【００８８】
一般式（Ｉ−ｅ）の化合物は、一般式（ＩＩ−ｅ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の対応するアミンから、上記の適切なアミド結合形成反応により調製することができる。
【００８９】
【化９】
2013537173.tif 000011
【００９０】
スキーム６による手順に従って、一般式（ＩＩｆ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム及び炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド）中、−２０℃〜還流の間の温度で、特に室温で、化合物（Ｆ）（CAN 960247-79-4、２−ピラジンカルボン酸、５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−、メチルエステル）から、一般式（Ｒ１ＯＨ）のアルコールとの、より具体的には、２，２，２−トリフルオロエタノール、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール及びシクロプロピルメタノールとの反応により得ることができる。
【００９１】
【化１０】
2013537173.tif 000012
【００９２】
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。かかる疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のための医薬としての使用が、特に興味深い。
【００９３】
したがって本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００９４】
よって本発明は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防における使用のための、上記と同義の医薬組成物に関する。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【００９６】
本発明はまた、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。したがって、本発明は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防における使用のための、特に、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９７】
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置できる疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。かかる疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が、特に興味深い。
【００９８】
加えて、式（Ｉ）のＨＤＬ上昇剤は、別の化合物との併用又は配合において有用であり、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンもしくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される。
【００９９】
したがって、本発明はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンもしくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、上記と同義の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明は更に、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症のような疾患の治療及び／又は予防における使用のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンもしくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置できる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンもしくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と、併用又は配合した、治療有効量の式（Ｉ）による化合物の投与を含む方法に関する。
【０１０２】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、口腔（バッカル錠）の剤形で口内に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下注射用の注射液もしくは輸液の剤形で非経口的に、又は例えば、軟膏剤、クリーム剤もしくは油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が特に興味深い。
【０１０３】
医薬組成物の製造は、当業者が精通しているやり方で、記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により、他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成できる。
【０１０４】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質でもある。よって例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体が必要でないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０５】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、医薬佐剤として考慮に入れられる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、ならびに投与の様式に応じて変化させることができ、かつ当然ながら各特定の症例における個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に約１〜５０mgの１日用量が考慮に入れられる。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１回又は数回の１日用量単位で、例えば、１〜３回の用量単位として投与することもできる。
【０１０７】
本医薬組成物は、便利には約１〜１００mg、好ましくは５〜５０mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１０８】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ３では、本発明の典型的な組成物を説明するが、その代表例としてのみ示される。
【０１０９】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる：
【表１】
2013537173.tif 000013
【０１１０】
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合して、この混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と一緒に造粒する。次にこの顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮することにより、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。この核に上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗布する。
【０１１１】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来法で製造することができる：
【表２】
2013537173.tif 000014
【０１１２】
成分を篩にかけ混合して、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１１３】
実施例Ｃ３
注射液は、以下の組成を有することができる：
【表３】
2013537173.tif 000015
【０１１４】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸の添加によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適当な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【０１１５】
薬理学的試験
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性及びそれらの有益な薬理学的性質を決定するために実施した。
【０１１６】
細胞中のＡＢＣＡ１タンパク質の上方制御の検出
本発明の化合物がＡＢＣＡ１タンパク質のレベルを上昇させる能力を、９６ウェルマイクロプレート中のＴＨＰ−１マクロファージ細胞の同型培養で決定する。１０％ウシ胎児血清、３μL/Lのｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で、細胞を培地１００μL中に１００，０００個／ウェルの初密度で蒔き、ＰＭＡ（１００nM）を添加して６８時間、接着マクロファージに分化させる。次に細胞を、１％ ＦＣＳ、２５μg/mLアセチル化ＬＤＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、２４時間３７°でインキュベートする。アセチル化ＬＤＬでのインキュベーションに続いて、細胞を、５０μL ＰＢＳで２回洗浄し、そしてＤＭＳＯに可溶化した関心対象の化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１００μLで更に２４時間インキュベートする。細胞の存在下での最終ＤＭＳＯ濃度を、０．５％に保持する。ハイコンテント画像解析（High Content Image Analysis）を使用して、ＡｐｏＡ−Ｉ結合アッセイを、新鮮な培地（AlexaFluor（登録商標）647標識ＡｐｏＡ−Ｉを含有するフェノールレッド無含有ＲＰＭＩ、０．２％ ＢＳＡ、２時間／３７℃／５％ ＣＯ２）と交換することにより開始する。次に細胞をＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで固定する（１５分間、室温）。核をヘキスト（Hoechst）溶液（３μM ＰＢＳ）で染色した後、細胞質をCell Mask Blue（２μg/mL ＰＢＳ）で１５分間、室温で染色する。最後に、染色された細胞を２回目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、ＰＢＳ中に４℃で保持し、調製後１ヶ月まで迅速に読み取ることができる。ＡｐｏＡ−Ｉの結合が細胞中のＡＢＣＡ１のレベルに確実に影響することが、ＡＢＣＡ１の発現が低分子干渉ＲＮＡでのトランスフェクションにより人工的に減少されたときの、シグナルの消失により実証された。
【０１１７】
Alexa Fluor 647−標識アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（２０nM）を、以下のように調製した：ヒト組換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を、ＮＡＰ脱塩カラム（GE Healthcare）で０．０２M ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８．２）の緩衝液に交換し、同じ緩衝液で調整することにより、濃度を４０μM（１．１３mg/mL）にした。ＡｐｏＡ−Ｉを、２：１（Alexa：ＡｐｏＡ−Ｉ）のモル比でAlexa Fluor カルボン酸スクシイミジルエステル（Alexa Fluor 647, Invitrogen A-20006）を用いて１時間、振盪下、室温で、インキュベーションすることにより蛍光標識した。残りの非コンジュゲート標識を、０．０２M ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８．２）に緩衝液交換することにより除去した。
【０１１８】
画像及びデータ収集を、細胞核を同定するために２０倍水浸対物レンズ及びUV360又は405レーザーを、ならびに蛍光ＡｐｏＡ−Ｉを同定するために635レーザーを使用して、OPERA共焦点マイクロプレート画像処理読み取り装置で実施した。８つのフィールドの画像表示がウェルごとに取り込まれた。画像取込及び解析は、Acapellaソフトウエアで実施された。ＡｐｏＡ−Ｉ不含の対照ウェル中で検出されたバックグラウンド蛍光を差し引いた。
【０１１９】
XLfit 3 プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて、用量反応−片側、モデル205を使用してＥＣ５０値を計算する。本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１タンパク質検出アッセイにおいて０．１μM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、０．１μM〜３μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１２０】
【表４】
2013537173.tif 000016
【０１２１】
コレステロール流出アッセイ
本発明の化合物がコレステロールの流出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレート中のＴＨＰ−１細胞の同型培養で決定する。１０％ウシ胎児血清、３μL/Lのｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で、細胞を１５０，０００個／ウェルの初密度で蒔き、ＰＭＡ（１００ng/mL）を添加して７２時間マクロファージに分化させる。細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、２％ ＦＣＳ、５０μg/mLアセチル化ＬＤＬ、及び１０μＣｉ/mL［３Ｈ］コレステロールを含有する、ＲＰＭＩ−１６４０培地に３７℃で４８時間ロードする。ロード後に、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、１mg/mL 無脂肪酸ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＤＭＳＯ溶液からの関心対象の化合物と共に更に２４時間インキュベーションする。インキュベーションしてから細胞を１回洗浄し、化合物の存在下で１mg/mL ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中で１０μg/mL アポリポタンパク質ＡＩを添加することにより、更に６時間コレステロールの流出を誘導する。インキュベーション後に、上清中の放射活性を測定し、コレステロールの流出を、ＤＭＳＯのみで処理された同型培養に対する刺激率として表現する。XLfit 3 プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用してＳ字曲線を当て嵌め、ＥＣ５０値を決定した。
【０１２２】
本発明の化合物は、コレステロール流出アッセイで０．１μM〜３．０μMの範囲のＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、０．１μM〜１．５μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１２３】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、セムリキ森林（Semliki Forest）ウイルス系を用いてヒトＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いて測定した。本発明の化合物の添加又は無添加で、新たに調製した細胞膜調製物の［３Ｈ］−リガンドとのインキュベーション後、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を実行した。フィルター上の放射活性は、シンチレーション計数により測定した。
【０１２４】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性は、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いて測定した。本発明の化合物の添加又は無添加で、新たに調製した細胞膜調製物の［３Ｈ］−リガンドとのインキュベーション後、ガラス繊維フィルターでの濾過により結合及び遊離リガンドの分離を実行した。フィルター上の放射活性は、シンチレーション計数により測定した。
【０１２５】
放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０に置き換わる化合物の能力を、ＣＢ１及びＣＢ２両方の受容体アッセイについて１０μMの濃度で測定し、そして値を［％阻害＠１０μM］として提供した。％阻害が低ければ低いほど、ＣＢ１又はＣＢ２受容体阻害に基づく副作用の可能性は低い。
【０１２６】
本発明の化合物は、１０μMの濃度でＣＢ１及びＣＢ２両方の受容体アッセイにおいて、５０％未満の阻害値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２両方の受容体アッセイにおいて３５％未満の阻害値を、よりさらに好ましくは、両アッセイにおいて２０％未満の阻害値を示す。
【０１２７】
【表５】
2013537173.tif 000017
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【０１２８】
本発明の化合物の生物学的活性の更なる実証は、当技術分野において周知の以下のインビボアッセイにより達成し得る。
【０１２９】
痩せた固形飼料給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルに及ぼす式（Ｉ）の化合物の効果を、経口（p.o.）強制投与により化合物を投与された、痩せた固形飼料給餌Sprague-Dawleyラットで決定した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。式（Ｉ）の化合物を、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物には溶剤のみを投与した。血漿脂質分析のために、５日目に４時間絶食ラットから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−Ｃはまた、SMARTシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6 カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用し、各ピークについてガウス分布を仮定して、リポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【０１３０】
肥満高脂肪食給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルの調節における化合物の効力をまた、化合物を投与した２８〜２９日後の肥満雄性Sprague Dawleyラットでも決定した。１０週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに３週間高脂肪食を給餌した。処置を開始する１週間前に、評価した均一なＢＷ及びＦＩに従って肥満ラットを群に振り分けた。食品混合物として処置を施行した。２９日目に、食後条件、すなわち食餌を除去してから４時間後の午前中に軽度麻酔下（後眼窩法）で血液を採取した。低速遠心分離により血漿を血液から分離し、選ばれた器官を取り出した（例えば肝臓、脂肪）。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドは、比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定することにより決定した。ＨＤＬ−Ｃはまた、SMARTシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6 カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【０１３１】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルの調節における化合物の効力を、化合物を５日間毎日投与後のハムスターで決定した。６〜８週齢の雄性ハムスターを実験に使用した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。化合物は、１日１回５日間、強制投与により投与した。対照動物には溶剤のみを投与した。血漿脂質分析のために、５日目に４時間絶食ハムスターから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びＶＬＤＬ−コレステロールレベルはまた、SMARTシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6 カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【０１３２】
コレステロール／脂肪給餌ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルの調節における化合物の効力を、化合物を５日間毎日投与後のハムスターで決定した。６〜８週齢の雄性ハムスターを実験に使用した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。化合物は、１日１回５日間、強制投与により投与した。対照動物には溶剤のみを投与した。血漿脂質分析のために、５日目に４時間絶食ハムスターから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−コレステロールはまた、血漿からのＨＤＬの選択的沈殿後に標準法により測定した。
【実施例】
【０１３３】
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告され、かつ試料溶媒（特記のない限りｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素のロック信号に対して参照されている；結合定数（Ｊ）は、Hertz単位である；ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＲＴ＝室温、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン １−オキシルラジカル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【０１３４】
中間体の調製
実施例Ａ
［６−クロロ−４−ヨード−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールの調製
【化１１】
2013537173.tif 000019
６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ピリジンメタノール（CAS登録No. 208519-37-3）（２１．５ｇ、７５mmol）を、ヘキサメチルホスホルアミド（２１０mL）に溶解した。３０分間かけて、水素化ナトリウム（油中６０％分散液の３．０ｇ、約７５mmol）を撹拌しながら室温で加えた。混合物を更に４５分間室温で撹拌し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１２．５mL、９０mmol）を、撹拌及び温度制御（＜４０℃）をしながら、滴下した。混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、室温に冷まし、水（８００mL）に注いだ。混合物を２N ＨＣｌ（５０mL）で酸性化し、酢酸エチル（２×３５０mL）で抽出した。有機相を水（２×４００mL）で洗浄し、プールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、褐色の固体残留物（２７．９ｇ）を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（２４．８ｇ、９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６７．９１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例Ｂ
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールの調製
【化１２】
2013537173.tif 000020
［４−ヨード−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（２４．７ｇ、６７mmol）を、トルエン（３００mL）に懸濁した。アルゴン下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（１．６５ｇ、２mmol）、４−クロロフェニル−ボロン酸（１０．５ｇ、６７mmol）及び２．０M Ｎａ２ＣＯ３溶液（６７．２mL、１３４mmol）を撹拌しながら加えた。混合物を９０℃で９０分間撹拌し、室温に冷ました。水（１５０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し；有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、褐色の油状残留物（２７．７ｇ）を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：２）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の油状物（２４．１ｇ、定量）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）約１００％、３５２．０１１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例Ｃ
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノールの調製
【化１３】
2013537173.tif 000021
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（２４．１ｇ、６８mmol）を、酢酸（８０mL）に溶解した。溶液を４０℃に温め、テトラメチルアンモニウムブロミド（０．１０５ｇ、０．７mmol）を加え、活性亜鉛粉末（２６．８ｇ、４１０mmol）を少量ずつ（３０分おきに２ｇ）、撹拌（アルゴン雰囲気）しながら加えた。懸濁液を５０℃で１６時間撹拌し、その後、別のバッチの活性亜鉛粉末（１０ｇ、各２ｇを５回）を加えた。５０℃での撹拌を更に３時間続け、その後、混合物を室温に冷まし、水（１０００mL）に注いだ。ｐＨ１４に達するまで、濃ＮａＯＨ溶液（約１５０mL）を加えた。酢酸エチル（５００mL）を加え、混合物を冷却下、１５分間撹拌した。懸濁液を、Celite（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５×３００mL）で十分に洗浄した。濾液を回収し、相を分離し、水相を酢酸エチル（５００mL）で１回抽出し、有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、褐色の固体残留物（２１．１ｇ）を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２：１）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１７．４ｇ、８０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３１８．０５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例Ｄ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化１４】
2013537173.tif 000022
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（１７．４ｇ、５５mmol）をアセトニトリル（２３５mL）に溶解した。リン酸緩衝液（ｐＨ６．７、２２０mL）及び２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン １−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ、０．６ｇ）を加え、溶液を３５℃に温めた。この温かい溶液に、アルゴン下、水（５８mL）中のＮａＯＣｌ２（１２．４ｇ）の溶液及び水（３５mL）中のＮａＯＣｌ（０．８５mL、１０％溶液）を同時に撹拌しながら２時間かけて加えた。撹拌を３５℃で２０時間続け、その後、溶液を室温に冷まし、、水（４２０mL）、２N ＮａＯＨ溶液（６５mL）そしてＮａ２ＳＯ３溶液（水２８５mL中１７．１ｇ）を順次添加することによりクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、２N ＨＣｌ（１７５mL）で酸性化した。混合物を酢酸エチル／ＴＨＦ（８００／１５０mL）で１回、そして酢酸エチル（５００mL）で１回抽出した。有機相をブライン（８００mL）で洗浄し、プールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒相を約１００mLの容量まで濃縮し、ｎ−ヘプタン（１５０mL）を加え、溶媒相を再び約１００mLまで濃縮した。これを２回繰り返した。ｎ−ヘプタン（１００mL）を加えた。撹拌して沈殿した生成物を濾別し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１８．４ｇ、定量）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）約１００％、３３２．０２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例Ｅ
（６−クロロ−４−ヨード−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノールの調製
【化１５】
2013537173.tif 000023
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ピリジンメタノール及びシクロプロピルメチルブロミドを用いて、実施例Ａと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５．８％、３３９．９５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例Ｆ
［６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル］−メタノールの調製
【化１６】
2013537173.tif 000024
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−４−ヨード−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール及び４−クロロフェニル−ボロン酸を用いて、実施例Ｂと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３２４．０５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例Ｇ
［４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル］−メタノールの調製
【化１７】
2013537173.tif 000025
標記化合物を、出発物質として［６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル］−メタノールを用いて、実施例Ｃと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９１．４％、２９０．０９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例Ｈ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化１８】
2013537173.tif 000026
標記化合物を、出発物質として［４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル］−メタノールを用いて、実施例Ｄと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）−％、３０４．０７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例Ｉ
６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−４−イルアミンの調製
【化１９】
2013537173.tif 000027
ジメチルスルホキシド３０mL中の３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミン３．２８ｇ及びトリフルオロエタノール４．０ｇの溶液に、水酸化リチウム水和物１．８４ｇ及び水３mLを加え、混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水１００mLで希釈し、周囲温度で２時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物３．８４ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ ２２８．１及び２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例Ｊ
４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンの調製
【化２０】
2013537173.tif 000028
ジブロモメタン２３mL中の６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−４−イルアミン２．３０ｇの懸濁液に、亜硝酸イソアミル５．１１ｇを一度に加え、トリメチルブロモシラン４．６４２ｇを周囲温度で（約１０分間の間に）滴下した。穏やかな発熱が観察され、暗褐色の溶液を得た。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタンからジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製（３×）して、標記化合物０．７０ｇを白色の結晶質固体として得た。ＭＳ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例Ｋ
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンの調製
【化２１】
2013537173.tif 000029
テトラヒドロフラン１５mL及び水１５mL中の４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン０．６７６ｇ、４−クロロフェニルボロン酸３６３mg，炭酸カリウム６４１mg及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３４mgの混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を、ヘプタン：酢酸エチル ９５：５〜５０：５０の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４９３ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例Ｌ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２２】
2013537173.tif 000030
メタノール中の６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン０．８８２ｇの溶液に、トリエチルアミン０．６２６ｇ及びＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ ＣＨ２Ｃｌ２ ０．０８１ｇを加えた。混合物を、一酸化炭素７０barの雰囲気下、１１０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました。固体を濾過により除去し、母液を蒸発させ、ヘプタン：酢酸エチル ９５：５〜５０：５０の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８７０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例Ｍ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸の調製
【化２３】
2013537173.tif 000031
テトラヒドロフラン９．０mL中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル０．８６５ｇの溶液に、水中の１M 水酸化リチウム３．２mLを加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を１M 塩酸で酸性化した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物０．８０５ｇを白色の固体として得た。３３１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４７】
実施例Ｎ
３−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジンの調製
【化２４】
2013537173.tif 000032
ジメチルスルホキシド１０mL中のシクロプロパンメタノール１．０１６mLの溶液に、鉱油中の５５％水素化ナトリウム０．５６４ｇを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を脱水ジメチルスルホキシド２０mL中の３，６−ジクロロピリダジン２．０ｇの溶液に室温で滴下し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜４０：６０の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．８８ｇを白色の固体として得た。ＭＳ １８５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例Ｏ
６−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−４−ヨード−ピリダジンの調製
【化２５】
2013537173.tif 000033
テトラヒドロフラン１０mL中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン０．９８８mLの溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６M 溶液３．５３４mLを周囲温度で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン１０mL中の３−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン０．３００ｇの予冷却（−７５℃）溶液を−７５℃で迅速に加えた。５分後、ＴＨＦ １０mL中のヨウ素０．７０１ｇの予冷却溶液を迅速に加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２０６ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ ３１０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例Ｐ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸の調製
【化２６】
2013537173.tif 000034
標記化合物を、４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンに代えて、６−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−４−ヨード−ピリダジンを用い、実施例Ｊ〜Ｍと同様にして合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ３０３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５０】
実施例Ｑ
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジンの調製
【化２７】
2013537173.tif 000035
テトラヒドロフラン１２５mL及び水１２５mL中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５．０ｇ、ｐ−クロロフェニルボロン酸４．６８３ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．７３０ｇ及び炭酸カリウム８．２７８ｇの混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。固体残留物をメタノールおよそ６０mL中で３０分間トリチュレートした。固体を濾過により回収し、オフホワイトの固体５．２ｇ（出発スポットを示すいくらかのボロン酸を含んでいた）を得た。母液を蒸発させ、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２〜１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物１．０ｇを白色の固体として得た。両方の生成物を合わせ、ジクロロメタンおよそ５０mLに溶解し、ジクロロメタンを用いてシリカゲルおよそ５０ｇ上で濾過し、極性の出発スポットを除去した。濾液を、吸引真空下で濃縮し、それにより沈殿が起こった。固体を濾過により回収し、標記化合物５．７６ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ ２３０．１及び２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例Ｒ
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジンの調製
【化２８】
2013537173.tif 000036
ジメチルホルムアミド１３mL中のシクロプロパンメタノール０．９４８mLの溶液に、鉱油中５５％水素化ナトリウム０．４６８ｇを加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を、２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン２．５８６ｇの溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を、ヘプタン：酢酸エチル＝１０：９０〜８０：２０の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．５０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例Ｓ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２９】
2013537173.tif 000037
標記化合物を、６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンに代えて、２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジンを用い、実施例Ｌと同様にして合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例Ｔ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸の調製
【化３０】
2013537173.tif 000038
テトラヒドロフラン２７mL中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル２．６５５ｇの溶液に、水中の水酸化リチウム１M 溶液１１mLを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１M 塩酸の添加により酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物２．４７３ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例Ｕ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３１】
2013537173.tif 000039
メタノール２mL中の２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン０．２００ｇの溶液に、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．０２０ｇ及びトリエチルアミン０．１７６ｇを加え、混合物を、一酸化炭素７０barの雰囲気下、１３０℃で２０時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２〜酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０３２ｇ（１４．５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例Ｖ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３２】
2013537173.tif 000040
脱水ＤＭＳＯ １．５mL中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル０．１４３ｇの溶液に、炭酸セシウム１９２mg及び２，２，２−トリフルオロエタノール０．０５９ｇを加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６１mg（８６．６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例Ｗ
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸の調製
【化３３】
2013537173.tif 000041
ＴＨＦ ２．５mL中の４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、水中の１M ＬｉＯＨ溶液９３７μLを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１M 塩酸溶液で酸性化し、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物２３２mg（９６．７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例Ｘ
２−クロロ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジンの調製
【化３４】
2013537173.tif 000042
ＴＨＦ ５００mL及び水５００mL中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン２０ｇ、３，４−ジクロロフェニルボロン酸２２．８６ｇ、炭酸カリウム３３．１１ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６．９２ｇの混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２４．６４０ｇ（７４．１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例Ｙ
２−クロロ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジンの調製
【化３５】
2013537173.tif 000043
脱水ＤＭＦ ３５mL中の２，２，２−トリフルオロエタノール２．０mLの混合物に、水素化ナトリウム１．１ｇを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を、脱水ＤＭＦ ５０mL中の２−クロロ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン７ｇの溶液に、３９分間の間−１０℃で滴下した。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた褐色の混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン：ジクロロメタン＝１：１〜ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．５７５ｇ（６１．８１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ３５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例Ｚ
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３６】
2013537173.tif 000044
メタノール１００mLに溶解した２−クロロ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン５．４７０ｇの溶液に、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２１．０９３ｇ及びトリエチルアミン３．０９６ｇを加え、混合物を、一酸化炭素７０barの雰囲気下、１１０℃で２０時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．４９ｇ（６０．４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例ＡＡ
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸の調製
【化３７】
2013537173.tif 000045
テトラヒドロフラン２８mL中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル３．７９ｇの溶液に、水中の水酸化リチウム１M 溶液１３mLを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１M 塩酸の添加により酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物３．５６１ｇ（９７．５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ３６５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６１】
実施例ＡＢ
６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジンの調製
【化３８】
2013537173.tif 000046
テトラヒドロフラン３０mL中の２，４−クロロ−５−フルオロピリジン２．２ｇ、４−クロロフェニルボロン酸２．２８ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．６ｇの溶液に、水中の１０％炭酸カリウム溶液３０mLを加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸水溶液、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：ジクロロメタン＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（出発スポットのみ除去した）。生成物の画分を回収し、蒸発させた。残留物をキューゲルロール（Kugelrohr）蒸留に０．０３mBar及び１１０℃で付して、標記化合物１．７２ｇを無色の油状物として得て、これを凝固させて白色の結晶とした。ＭＳ ２４１及び２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例ＡＣ
６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジンの調製
【化３９】
2013537173.tif 000047
ジメチルスルホキシド２０mL中のトリフルオロエタノール１．２７３ｇの溶液に、油中５５％水素化ナトリウム０．４６３ｇを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液に、ジメチルスルホキシド１０mL中の６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン３．２ｇの溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を、ヘプタンからジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．３０ｇを僅かに黄色の固体として得た。３２２．１及び３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。生成物をＦ対Ｃｌ置換生成物８５：１５の混合物として得たが、これは、次の工程で更に分離可能であった。
【０１６３】
実施例ＡＤ
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化４０】
2013537173.tif 000048
メタノール１００mL中の６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン３．３０ｇの溶液に、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．８ｇ及びトリエチルアミン２．５ｇを加え、混合物を一酸化炭素７０barの雰囲気下、１１０℃で２０時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物およそ３ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例ＡＥ
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化４１】
2013537173.tif 000049
テトラヒドロフラン３０mL中の６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．０ｇの溶液に、水中の水酸化リチウム１M 溶液１４mLを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１M 塩酸の添加により酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物２．３６ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３３０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
実施例ＡＦ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸の調製
【化４２】
2013537173.tif 000050
化合物を、エーテル化工程でトリフルオロエタノールに代えて、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを用い、実施例Ｉ〜Ｍと同様に調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ ３４５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
実施例ＡＧ
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルの調製
【化４３】
2013537173.tif 000051
脱水ＤＭＳＯ（８mL）中の５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．８４７ｇ、２．５９mmol、当量：１．００）の溶液に、炭酸セシウム（１．５４ｇ、２．８４mmol、当量：１．１）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３２４mg、２３３μL、２．８４mmol、当量：１．１）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中の１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（０．７２４ｇ、７７．６％）として得た。ＭＳ ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例ＡＨ
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸の調製
【化４４】
2013537173.tif 000052
テトラヒドロフラン（７mL）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．７２ｇ、２．００mmol、当量：１．００）の懸濁液に、水中の１M ＬｉＯＨ溶液（２．５９mL、２．５９mmol、当量：１．３）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水で希釈し；１M 塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ；濾過し、蒸発させ、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物を白色の固体（０．７０ｇ、１００％）として得た。ＭＳ ３４５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６８】
実施例ＡＩ
Ｃ−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン塩酸塩の調製
【化４５】
2013537173.tif 000053
アセトニトリル２０mL中の（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．８９ｇの溶液に、ヒューニッヒ（Huenig's）塩基７．７４６ｇ及びトリフルオロ酢酸無水物６．２９４ｇを加え（発熱性）、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させ、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮し、それにより結晶化が起こった。固体を濾過により回収し、恒量まで乾燥させて、白色の結晶１．００ｇを得た。これらをジオキサン中の塩酸４M 溶液３mLに溶解し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、恒量まで乾燥させて、標記化合物０．４３ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ １６６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６９】
実施例ＡＪ
（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
【化４６】
2013537173.tif 000054
ジクロロメタン８mL中のＢｏｃ−グリシン０．８２１ｇの溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．９６７ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、ジクロロメタン６mL中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン０．６０ｇの溶液を加え（最初、ほとんど清澄な溶液を得て、およそ５分後、白色の沈殿物が生じた）、混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を、ヘプタン：酢酸エチル＝８：２〜酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶０．６６ｇを得た。トルエン１０mL中のこれらの結晶０．５７ｇの混合物を、Dean-Starkトラップ装着下、５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２９ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ ２６６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７０】
実施例ＡＫ
３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン塩酸塩の調製
【化４７】
2013537173.tif 000055
酢酸エチル３mL中の（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２９ｇの溶液に、ジオキサン中の塩酸４M 溶液１．５mLを加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた清澄な溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物０．１４５ｇを白色の結晶として得た。１６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例ＡＬ
５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ピリジンの調製
【化４８】
2013537173.tif 000056
実施例Ｋと同様にして、鈴木工程において４−ブロモ−６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジンに代えて、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロピリジンを用い、標記化合物を白色の固体として得た。２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例ＡＭ
５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジンの調製
【化４９】
2013537173.tif 000057
脱水ＤＭＦ １０mL中の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１．１３３ｇの混合物に、水素化ナトリウム（６０％）３９７mgを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、脱水ＤＭＦ ２０mL中の５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ピリジン２．１８５ｇの溶液に室温で滴下した。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた明黄色の混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝９：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３３０ｇ（７６．８０％）を無色の液体として得た。３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例ＡＮ
５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸（Ｓ）−メチルの調製
【化５０】
2013537173.tif 000058
メタノール５０mL中の５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン２．４２ｇの溶液に、トリエチルアミン１．０９ｇ及びＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２０．４８４ｇを加えた。混合物を一酸化炭素７０barの雰囲気下、１５０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました。固体を濾過により除去し、母液を蒸発させ、ヘプタン〜プタン：酢酸エチル＝８５：１５の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８６２ｇ（３３％）を明黄色の油状物として得た。３５９（Ｍ）。
【０１７４】
実施例ＡＯ
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸の調製
【化５１】
2013537173.tif 000059
テトラヒドロフラン９mL中の５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸（Ｓ）−メチル０．８６０ｇの溶液に、水中の水酸化リチウム１M 溶液３mLを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ｐＨ＝２になるまで１M 塩酸の添加により酸性化した。酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、標記化合物８３０mg（１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ３４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７５】
実施例ＡＰ
４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルの調製
【化５２】
2013537173.tif 000060
化合物を、シクロプロパンメタノールに代えて（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを用い、かつ２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジンに代えて２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジンを用い、実施例Ｒ及びＳと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ ３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例ＡＱ
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸の調製
【化５３】
2013537173.tif 000061
標記化合物を、５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸（Ｓ）−メチルに代えて、４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチルを用い、実施例ＡＯと同様にして、白色の固体として得た。ＭＳ ３４５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
実施例ＡＲ
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸の調製
【化５４】
2013537173.tif 000062
標記化合物を、鈴木カップリングにおいて３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロピリジンに代えて２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジンを用い、実施例ＡＬ〜ＡＯと同様にして、白色の固体として得た。ＭＳ ３４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７８】
実施例ＡＳ
２−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジンの調製
【化５５】
2013537173.tif 000063
トルオール：ジメチルホルムアミド：水 １９０：２０：４０中の２−クロロ−３−フルオロピリジン１８．６０ｇ、４−クロロフェニルボロン酸２３．２５ｇ及び１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）２．３０ｇ、炭酸ナトリウム２２．５０ｇの溶液である混合物を、９０℃で５時間かけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。相を分離し、有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル１：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収し、蒸発させた。残留物をエーテル中で結晶化させて、標記化合物１９．３０ｇ（６５．７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例ＡＴ
２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロピルメトキシ−ピリジンの調製
【化５６】
2013537173.tif 000064
脱水ＤＭＳＯ １５０mL中のシクロプロパンメタノール１６．２０ｇの混合物に、水素化ナトリウム（５５％）１１ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。脱水ＤＭＳＯ ５０mL中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−ピリジン３７．３０ｇを含有している溶液を、滴下した。次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を水と塩化メチレンに分配し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し；次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝２：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３４．９５ｇ（７４．９０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例ＡＵ
２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン １−オキシドの調製
【化５７】
2013537173.tif 000065
酢酸１５mL中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン５ｇの溶液に、過酸化水素（水中３０％）３mLを加えた。次に反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで洗浄した。有機相を水で洗浄し；次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール ４：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．４６ｇ（６５．１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例ＡＶ
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【化５８】
2013537173.tif 000066
アセトニトリル５００mL中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロプロピルメトキシ−ピリジン １−オキシド２５ｇの溶液に、トリエチルアミン９．２３ｇ及びジメチルカルバモイルクロリド１０．７３ｇを加えた。室温で５分後、トリメチルシリルシアニド２７．８８ｇを加えた。反応混合物を９０℃で１５時間かけて撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し；次に抽出した。有機相をブラインで洗浄し；次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル ２：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５．３０ｇ（５９．２６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例ＡＷ
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化５９】
2013537173.tif 000067
アセチルクロリド８．２７ｇをエタノール１２０mLに０℃で滴下した。５分後、６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル６ｇを０℃で加えた。反応混合物を９０℃で２０時間かけて撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し；次に抽出した。有機相をブラインで洗浄し；次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、テトラヒドロフラン：水の４５：２０中で室温で撹拌した。水酸化リチウム１．７７ｇを加えた。反応混合物を８０℃で７時間かけて撹拌した。反応混合物に更に酢酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し；次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル２：１の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．５０ｇ（７０．３１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例ＡＸ
５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−オンの調製
【化６０】
2013537173.tif 000068
へキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M 溶液５０mL（０．０８０mol、１当量）に、tert−ブチルジメチル（プロパ−２−イニルオキシ）シラン（１３．５７ｇ；０．０８０mol；１当量）をドライアイス／アセトンで冷却しながら滴下した。添加の後、ドライアイス／アセトン浴を氷／アセトン浴に取り替えた。混合物を撹拌し難くなった時、トルエン（２５mL）を加えた。混合物は清澄になり、−１０℃で１５分間撹拌した。得られた僅かに黄色の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１１．３ｇ；０．０８０mol；１当量）をドライアイス／アセトン浴中で冷却（およそ＜−４０℃）しながら加えた。添加の後、ドライアイス／アセトン浴を氷／アセトン浴に取り替え、混合物を室温に解凍しながら１８時間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液と混合した氷の上に注いだ。相を分離し、有機相を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、溶離剤としてヘプタン：ジクロロメタン＝１：１を用い、シリカゲルおよそ３５０ｇ上の濾過により精製した。生成物の画分（ジクロロメタン：ヘプタン１：１； r.f.：０．３  ＫＭｎＯ４染色）をプールし、蒸発させて、標記化合物を橙色の黄色の油状物（１６．０ｇ、７５．４％Ｔｈ）として得た。ＭＳ ２６６．２７７（Ｍ）＋。
【０１８４】
実施例ＡＹ
（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノールの調製
【化６１】
2013537173.tif 000069
メタノール２５mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９４ｇ、０．０１０mol、１当量）及び水酸化ナトリウム０．０２ｇの溶液に、５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−オン（２．６６ｇ、０．０１０mol、１当量）を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：１の勾配を用いるシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５２４ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ １６７（Ｍ）＋。
【０１８５】
実施例ＡＺ
５−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾールの調製
【化６２】
2013537173.tif 000070
ジメチルホルムアミド（２５mL）中の（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール（２．５ｇ、１５mmol）の溶液に、トリブロモホスフィン（４．６４ｇ、１７．１mmol、１．１５当量）を滴下し、混合物を０℃で１５分間、そして周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウムとジクロロメタンに分配した。相を分離し、有機相を、水で洗浄し、ジクロロメタンで溶離するシリカのプラグを通した。ＵＶ活性生成物の画分を回収し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物（２．０４ｇ、５９．３％）として得た。ＭＳ ２２９及び２３１（Ｍ）＋。
【０１８６】
実施例ＢＡ
（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
【化６３】
2013537173.tif 000071
ジメチルスルホキシド中のイミノ二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液に、油中５５％水素化ナトリウム（０．３０ｇ、７．５mmol、１．１当量）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、５−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール（１．５ｇ、６．５２mmol、１当量）を滴下した。穏やかな発熱反応が観察された。得られた暗薄紫色の懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水とヘプタンに分配した（反応混合物は淡黄色に明るくなった）。相を分離し、有機相を、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物（１．９０ｇ）を得て、これをジオキサン中の４M 塩酸（１０mL）に取り、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ジオキサンで洗浄し、高真空下で恒量まで乾燥させて、標記化合物を白色の結晶（０．９６ｇ、７２．６％Ｔｈ）として得た。ＭＳ １６５（Ｍ）＋。
【０１８７】
実施例ＢＢ
５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【化６４】
2013537173.tif 000072
エタノール７５mL中の５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジオキソペンタン酸エチルブチルエステル１１．４４ｇの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．２ｇを加え、混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル１００mL及び水５０mLで抽出した。水層を酢酸エチル１００mLで逆抽出した。有機層を水（２×５０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン７５mLに溶解した。ピリジン２００μL及び塩化チオニル７．９mLを加え、混合物を還流温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水５０mL及び酢酸エチル１００mLで抽出した。水層を酢酸エチル１００mLで逆抽出した。有機層を氷水（２×５０mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：１を用いるＳｉＯ２（５００ｇ）カラム・フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７．５ｇを褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例ＢＣ
（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノールの調製
【化６５】
2013537173.tif 000073
エタノール８５mL中の５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル７．５ｇの溶液に、水素化ナトリウム３．６６ｇを室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１M ＨＣｌ １００mLを、氷浴冷却下、１滴ずつ加えた。反応混合物を、ジエチルエーテル２５０mLで、及び飽和ＮａＣｌ溶液／水の混合物 １：１の２００mLで抽出した。水層をジエチルエーテル（２×１００mL）で逆抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液／水の混合物１：１（２×２００mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、標記化合物５．８ｇを褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例ＢＤ
メタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチルの調製
【化６６】
2013537173.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２２５０mL中の（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノール５．８ｇの溶液に、トリエチルアミン１２．１mLを加えた。メタンスルホニルクロリドを０〜５℃で滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。水５０mLをこの温度で加えた。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液５０mLで抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、標記化合物９．２ｇを褐色の油状物として得た。
【０１９０】
実施例ＢＥ
３−（アジドメチル）−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾールの調製
【化６７】
2013537173.tif 000075
ＤＭＦ ８７mL中のメタンスルホン酸（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル８．７ｇの溶液に、アジ化ナトリウム９．２３ｇを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水８０mLを冷却下で加えた。混合物をジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出し、有機層を水（３×１００mL）で、次に飽和ＮａＣｌ溶液（１×１００mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、標記化合物６．２６ｇを褐色の油状物として得た。
【０１９１】
実施例ＢＦ
５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミンの調製
【化６８】
2013537173.tif 000076
２−プロパノール１００mL中の３−（アジドメチル）−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール６．２６ｇの溶液に、トリエチルアミン９．０８mL及び１，３−プロパンジチオール３３０μLを加えた。水素化ナトリウム２．４５ｇを少しずつ加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、１０％酢酸１８０mLに注意深く注ぎ、ジエチルエーテル／ヘプタンの混合物１．１（３×５０mL）で洗浄した。水層を濃ＮａＯＨ（５０mL）でｐＨ＝１２まで塩基性化し、ＮａＣｌで飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、標記化合物３．４ｇを黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．６％、１６７．０４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例ＢＧ
５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミン塩酸塩の調製
【化６９】
2013537173.tif 000077
エタノール２５mL中の（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メタンアミンの溶液に、冷却下、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液５．１２mLを１０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、ジエチルエーテル２５mLを一滴ずつ加えた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル（８３×５mL）で洗浄し、４０℃にて減圧下で乾燥させて、標記化合物２．６５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例ＢＨ
出発物質 ２−シクロプロピル−オキサゾール−４−メタンアミンを、以下のように調製した。
【化７０】
2013537173.tif 000078
シクロプロパンカルボン酸アミド（５．０ｇ、５８．７４mmol）と１，３−ジクロロ−プロパン−２−オン（１４．９２ｇ、１１７．４９mmol）との混合物を、１１０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（７５mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００、ヘキサン中の２％ ＥｔＯＡｃを用いて溶離）による精製の後、４−クロロメチル−２−シクロプロピル−オキサゾール４ｇを暗褐色の液体として得た。１５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。しかし、これは不純物を含んでいた。この化合物を次の工程でそのまま使用した。
【０１９４】
脱水ＤＭＦ（３０mL）中の４−クロロメチル−２−シクロプロピル−オキサゾール（４．０ｇ、２５．３８mmol）の撹拌した溶液に、フタルイミドのカリウム塩（４．７ｇ、２５．３８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、水（２００mL）を加え、粗生成物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００、ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶離）により精製した。２−（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン３．５ｇを白色の固体（これはフタルイミドを含有していた）として得た。２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物を次の工程でそのまま使用した。
【０１９５】
ＥｔＯＨ（４０mL）中の２−（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．０ｇ、７．４５mmol）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．４３５mL、８．９４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を５時間加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。完了後、反応混合物が室温になるにまかせ、沈殿した固体を濾別し、エタノール（２０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を得て、これを、不活性化シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％トリエチルアミン、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離）により精製した。標記化合物（３．５ｇ、収率４１．６％）を、褐色の粘着性液体として得た。１３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例ＢＩ
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルの調製
【化７１】
2013537173.tif 000079
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（CAN 1211589-51-3；４．０ｇ；１２．７mmol）及び４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸（CAN 161950-10-3；３．２６ｇ、１９．１mmol）を、ＤＭＳＯ（１００mL）中で合わせて、白色の懸濁液を与えた。この懸濁液に、水（１０mL）中のＮａ２ＣＯ３（４．０５ｇ、３８．２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．０４ｇ、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２．５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル：ヘプタン（１：１）２００mL中に注ぎ、Ｈ２Ｏ（３×１００mL）及びブライン（１×１５０mL）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）（１×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物４．８６ｇ（９０％）を明赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例ＢＪ
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化７２】
2013537173.tif 000080
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチル（実施例ＢＩ；４．８ｇ、１３．３mmol）及びＬｉＯＨ（０．９６ｇ、４０．０mmol）を、ＴＨＦ（７０mL）、水（１４mL）及びメタノール（７mL）と合わせて、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、水１５mLを加え、反応混合物を４５℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、氷を含む１M ＨＣｌ（ｐＨ＝１）１５０mL中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物３．８ｇ（８２％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例ＢＫ
（６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メタノールの調製
【化７３】
2013537173.tif 000081
標記化合物を、出発物質として［４−ヨード−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（実施例Ａ）及びＢ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ボロン酸（CAN 175883-63-3）を用いて、実施例Ｂと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３６６．０２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例ＢＬ
（４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メタノールの調製
【化７４】
2013537173.tif 000082
標記化合物を、出発物質として（６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例ＢＫ）を用いて、実施例Ｃと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．８％、３３２．０６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例ＢＭ
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸の調製
【化７５】
2013537173.tif 000083
標記化合物を、出発物質として（４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（実施例ＢＬ）を用いて、実施例Ｄと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４６．０４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例ＢＮ
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸の調製
【化７６】
2013537173.tif 000084
標記化合物を、出発物質として［４−ヨード−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（実施例Ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（CAN 161950-10-3）を用いて、実施例Ｂ〜Ｄと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３４６．０４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例ＢＯ
４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸の調製
【化７７】
2013537173.tif 000085
標記化合物を、出発物質として［４−ヨード−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（実施例Ａ）及びＢ−（３，４−ジメチルフェニル）−ボロン酸（CAN 55499-43-9）を用いて、実施例Ｂ〜Ｄと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３２６．１００４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例ＢＰ
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化７８】
2013537173.tif 000086
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７％、４４８．９５３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
実施例ＢＱ
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化７９】
2013537173.tif 000087
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2；１．５ｇ；５．０mmol）を、トルエン（３５mL）及びＤＭＦ（２mL）に溶解した。この溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０４mg、２５０μmol）を、続いて３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（CAN 144432-85-9；９５９mg、５．５mmol）及び２M Ｎａ２ＣＯ３（２０．０mL、４０．０mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌し、冷却し、氷水１００mL中に注ぎ、２N ＨＣｌ ４５mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン：酢酸エチル（５：１）から結晶化させて、標記化合物１．１ｇ（６３％）を明灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）：９７％、３４８．００６６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
実施例ＢＲ
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化８０】
2013537173.tif 000088
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 137504-86-0）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、３４８．００５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
実施例ＢＳ
５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化８１】
2013537173.tif 000089
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2）及びＢ−（４−エチルフェニル）−ボロン酸（CAN 63139-21-9）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５．８％、３２４．０８５９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
実施例ＢＴ
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化８２】
2013537173.tif 000090
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（CAN 1211589-51-3）及びＢ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 160591-91-3）を用いて、実施例ＢＩ〜ＢＪと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．８％、３４８．００６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０８】
実施例ＢＵ
５−（４−シアノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸の調製
【化８３】
2013537173.tif 000091
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2）及びＢ−（４−シアノフェニル）−ボロン酸（CAN 126747-14-6）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２０９】
実施例ＢＶ
２−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
【化８４】
2013537173.tif 000092
ＤＭＦ（８０mL）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（CAN 95533-75-8；３．６６ｇ、１６．１mmol）の無色の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．２mmol）を４回に分けて１５分以内に加えた。室温に温めた後、混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２０mL）中のシクロプロピルメチルブロミド（２１．７ｇ、１５．６mL、１６１mmol）を３０分以内に加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、酢酸エチル（２００mL）中に注ぎ、水（３×１００mL）で抽出した。水相を酢酸エチル（２００mL）で洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、そして最後に分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１．６３ｇ（３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例ＢＷ
（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンの調製
【化８５】
2013537173.tif 000093
ＴＨＦ（１０mL）及びエタノール（５mL）中の２−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例ＢＶ；４００mg、１．４２mmol）の無色の溶液に、ヒドラジン水和物（０．６２ｇ、０．６０mL、１２．３mmol）を加えた。白色の懸濁液を室温で２０時間撹拌し、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０mL）で希釈し、フタリルヒドラジドを濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（アミノ相１２ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物１９７mg（９２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例ＢＸ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の調製
【化８６】
2013537173.tif 000094
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2）及びＢ−（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 168267-41-2）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。
【０２１２】
実施例ＢＹ
５−ブロモ−６−シクロブトキシニコチン酸の調製
【化８７】
2013537173.tif 000095
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（CAN 29241-62-1、２．０ｇ、８．４６mmol）をＤＭＳＯ（２０．０mL）に溶解した。シクロブタノール（７９３mg、８５７μL、１１．０mmol）及び水酸化カリウム粉末（１．４２ｇ、２５．４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０mL）を加え、混合物を水中の３７％ＨＣＬ（ｐＨ＝２）で酸性化（氷水浴冷却下）した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固体を乾燥させて、標記化合物１．８８ｇ（８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
実施例ＢＺ
６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸の調製
【化８８】
2013537173.tif 000096
標記化合物を、出発物質として６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（実施例ＢＹ）及びＢ−（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 168267-41-2）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
実施例ＣＡ
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシニコチン酸の調製
【化８９】
2013537173.tif 000097
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロブトキシ−５−ニコチン酸（実施例ＢＹ）及びＢ−（４−クロロフェニル）−ボロン酸（CAN 1679-18-1）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
実施例ＣＢ
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−シクロブトキシニコチン酸の調製
【化９０】
2013537173.tif 000098
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロブトキシ−５−ニコチン酸（実施例ＢＹ）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 137504-86-0）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
実施例ＣＣ
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−シクロブトキシニコチン酸の調製
【化９１】
2013537173.tif 000099
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例ＢＹ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（CAN 161950-10-3）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１７】
実施例ＣＤ
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸の調製
【化９２】
2013537173.tif 000100
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 912454-38-7）及びＢ−（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 168267-41-2）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１８】
実施例ＣＥ
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ニコチン酸の調製
【化９３】
2013537173.tif 000101
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 912454-34-3）及びＢ−（３，４−ジフルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 168267-41-2）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
実施例ＣＦ
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ニコチン酸の調製
【化９４】
2013537173.tif 000102
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 912454-34-3）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（CAN 137504-86-0）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３２４．０４５６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２０】
実施例ＣＧ
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ニコチン酸の調製
【化９５】
2013537173.tif 000103
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 912454-34-3）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（CAN 161950-10-3）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４％、３２２．０８４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例ＣＨ
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸の調製
【化９６】
2013537173.tif 000104
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1211586-75-2）及びＢ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル−ボロン酸（CAN 426268-09-9）を用いて、実施例ＢＱと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）４８％、３３８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２２】
実施例ＣＩ
５−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸の調製
【化９７】
2013537173.tif 000105
脱水ＤＭＦ（６mL）中のエタン−１，２−ジオール（３０１mg、２７０μL、４．８４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２３２mg、４．８４mmol）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を、脱水ＤＭＦ（６mL）中の６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1012792-56-1；０．５９０ｇ、２．２mmol）の溶液にゆっくりと加え、８０℃で４時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム（１０６mg、２．２mmol）を室温で加え、８０℃での撹拌を更に２時間開始した。水を加え、ＤＭＦを蒸発させた。残留物を水に溶解し；３M ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。懸濁液を濾過し；フィルターケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ReproFlash Acidosil-S、５０ｇ、ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、標記化合物０．２７ｇ（４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２３】
実施例ＣＪ
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ニコチン酸の調製
【化９８】
2013537173.tif 000106
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1012792-56-1）及び（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラノール（CAN 86087-24-3）を用いて、実施例ＣＩと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８８．１％、３１８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
実施例ＣＫ
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ニコチン酸の調製
【化９９】
2013537173.tif 000107
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1012792-56-1）及びテトラヒドロ−３−フランメタノール（CAN 15833-61-1）を用いて、実施例ＣＩと同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９１．６％、３３４．０８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例１
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１００】
2013537173.tif 000108
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３mmol、実施例Ｄ）をジメチルホルムアミド（４mL）に溶解した。この撹拌した溶液に、アルゴン下、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０７mg、０．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６mL、１．５mmol）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン塩酸塩（５５mg、０．３mmol）を順々に加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、溶媒を減圧下で除去し（４５℃）、残留物をジクロロメタン（５mL）及び２N ＮａＯＨ（１．５mL）と一緒に５分間温浸した。混合物をChemElut (Varian)１０ｇに吸収させ、ジクロロメタン（７０mL）で溶離した。溶媒を蒸発させ、褐色の油状残留物（１６０mg）を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いるシリカ勾配クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１２２mg、９２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９３％、４４２．０７６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例２
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１０１】
2013537173.tif 000109
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び３−（１−メチルエチル）−５−イソオキサゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５４．１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例３
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−エチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１０２】
2013537173.tif 000110
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び３−エチル−５−イソオキサゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４４０．０９８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１０３】
2013537173.tif 000111
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタンアミン（CAS 登録 No. 1006333-47-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５３．１３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１０４】
2013537173.tif 000112
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAS登録No. 1018782-82-5）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４４２．０７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例６
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１０５】
2013537173.tif 000113
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び２−（１−メチルエチル）−４−チアゾール−メタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８０％、４７０．９０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−エチル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１０６】
2013537173.tif 000114
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び２−エチル−４−チアゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、４５６．０７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１０７】
2013537173.tif 000115
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び２−（１−メチルエチル）−４−チアゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、４７０．０９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−プロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１０８】
2013537173.tif 000116
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び２−プロピル−４−チアゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、４７０．０９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例１０
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−エチル−チアゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１０９】
2013537173.tif 000117
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAS 登録 No. 1018782-76-7）及び２−エチル−４−チアゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、４２８．１１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例１１
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（２−プロピル−チアゾール−４−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１１０】
2013537173.tif 000118
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAS 登録 No. 1018782-76-7）及び２−プロピル−４−チアゾールメタンアミンを用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９％、４４２．１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例１２
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１１１】
2013537173.tif 000119
標記化合物を、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及びＣ−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−メチルアミン塩酸塩（実施例ＡＩ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９３％、４７９．０３５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
実施例１３
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１１２】
2013537173.tif 000120
標記化合物を、４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例Ｔ）及び［（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］アミン（CAS 登録 No. 1082420-52-7）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２６．１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例１４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１１３】
2013537173.tif 000121
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタンアミン（CAS 登録 No. 1006333-47-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６％、４５３，２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例１５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１１４】
2013537173.tif 000122
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４７９．０３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例１６
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１１５】
2013537173.tif 000123
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例Ｗ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４８２．０４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例１７
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１１６】
2013537173.tif 000124
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例Ｔ）及び（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン（CAS 登録 No. 428507-31-7）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２６．１３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例１８
４−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミドの調製
【化１１７】
2013537173.tif 000125
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｈ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５３．０９２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例１９
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１１８】
2013537173.tif 000126
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び５−メチル−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 154016-48-5）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２６．０８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例２０
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１１９】
2013537173.tif 000127
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｐ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５４．０８８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例２１
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１２０】
2013537173.tif 000128
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例Ｔ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５４．０９０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例２２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１２１】
2013537173.tif 000129
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＦ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４７９．０３５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４７】
実施例２３
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
【化１２２】
2013537173.tif 000130
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾール−メタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例２４
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
【化１２３】
2013537173.tif 000131
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例ＡＧ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾール−メタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例２５
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【化１２４】
2013537173.tif 000132
標記化合物を、出発物質として４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例ＡＡ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例２６
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１２５】
2013537173.tif 000133
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミン（CAS 登録 No. 1017785-44-2）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５８．０６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例２７
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１２６】
2013537173.tif 000134
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び５−（１−メチルエチル）−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 154016-49-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．５％、４５４．１１２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例２８
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１２７】
2013537173.tif 000135
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び５−シクロプロピル−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 1060817-49-3）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．６％、４５２．０９７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例２９
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化１２８】
2013537173.tif 000136
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（実施例ＡＧ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例３０
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−６−シクロプロピル−メトキシ−ニコチンアミドの調製
【化１２９】
2013537173.tif 000137
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-76-7）及び５−アミノメチル−３−シクロプロピルイソオキサゾール（CAS 登録 No. 851434-73-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例３１
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドの調製
【化１３０】
2013537173.tif 000138
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び５−（１−メチルエチル）−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 154016-49-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例３２
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１３１】
2013537173.tif 000139
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-76-7）及び５−（１−メチルエチル）−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 154016-49-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例３３
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１３２】
2013537173.tif 000140
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び３−シクロプロピル−５−イソオキサゾールメタンアミン）（CAS登録No. 851434-73-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．６％、４５２．０９７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例３４
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミドの調製
【化１３３】
2013537173.tif 000141
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸（実施例ＡＯ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ： ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例３５
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【化１３４】
2013537173.tif 000142
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（実施例ＡＱ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAN 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ： ４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例３６
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化１３５】
2013537173.tif 000143
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（実施例ＡＧ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAN 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４９４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６１】
実施例３７
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンアミドの調製
【化１３６】
2013537173.tif 000144
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリン酸（実施例ＡＲ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン塩酸塩を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例３８
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチンアミドの調製
【化１３７】
2013537173.tif 000145
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸（実施例ＡＯ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４９３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
実施例３９
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１３８】
2013537173.tif 000146
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（CAN 936940-30-6）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５５．１０９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例４０
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１３９】
2013537173.tif 000147
【０２６５】
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−メタンアミン（CAN 936940-67-9）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．２％、４５５．１０９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例４１
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１４０】
2013537173.tif 000148
ジメチルホルムアミド（４mL、脱水）中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ、１００mg、０．３００mmol）の撹拌した溶液に、４−メチルモルホリン（CAS No. 109-02-4、０．０９mL、０．９０１mmol）、ＨＢＴＵ（CAS No. 94790-37-1、１７１mg、０．４５０mmol）、５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−メタンアミン塩酸塩（Chembridge、MFCD09864586、５２mg、０．３００mmol）を室温で加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離）により精製した。標記化合物（９１mg、収率６６．０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．８％、４５４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例４２
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１４１】
2013537173.tif 000149
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び５−（１−メチルエチル）−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 154016-49-6）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．１％、４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例４３
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１４２】
2013537173.tif 000150
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び３−（１−メチルエチル）−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN. 543713-30-0）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例４４
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１４３】
2013537173.tif 000151
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例Ｗ）及び３−（１−メチルエチル）−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 543713-30-0）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．４３％、４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例４５
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）ピコリンアミドの調製
【化１４４】
2013537173.tif 000152
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミン塩酸塩（実施例ＢＧ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４８０．０５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例４６
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１４５】
2013537173.tif 000153
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（CAS 登録 No. 944905-93-5；実施例ＡＫ）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例４７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１４６】
2013537173.tif 000154
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＦ）及び３−シクロプロピル−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 851434-73-６）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．６％、４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例４８
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１４７】
2013537173.tif 000155
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−メタンアミン（CAS 登録 No. 428507-31-7）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．６％、４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例４９
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１４８】
2013537173.tif 000156
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び３−シクロプロピル−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 851434-73-6）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９２．９％、４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例５０
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１４９】
2013537173.tif 000157
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAN 1018782-82-5）及び５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミン塩酸塩（実施例ＢＦ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例５１
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）メチル）−ニコチンアミドの調製
【化１５０】
2013537173.tif 000158
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1018782-76-7）及び５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン（CAN 936940-30-6）用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例５２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１５１】
2013537173.tif 000159
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＷ）及び２−（１−メチルエチル）−４−チアゾール−メタンアミン二塩酸塩（CAN 1171981-10-4）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）９７．９％、４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例５３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１５２】
2013537173.tif 000160
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＦ）及び５−（１−メチルエチル）−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 154016-49-6）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．１％、４５４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例５４
Ｎ−（（２−tert−ブチルチアゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１５３】
2013537173.tif 000161
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｈ）及び２−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾールメタンアミン（CAN 937656-81-0）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５６．１４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例５５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５−イソプロピル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１５４】
2013537173.tif 000162
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＷ）及び５−（１−メチルエチル）−３−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 154016-49-6）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ピーク面積／ＥＩＣ）９８．２％、４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例５６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１５５】
2013537173.tif 000163
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＷ）及び２−シクロプロピル−４−オキサゾールメタンアミン（実施例ＢＨ）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．６％、４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例５７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１５６】
2013537173.tif 000164
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＷ）及び２−シクロプロピル−４−チアゾールメタンアミン（CAN. 1083299-53-9）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５．５％、４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例５８
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１５７】
2013537173.tif 000165
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＷ）及び５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミン塩酸塩（実施例ＢＦ）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．８％、４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例５９
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１５８】
2013537173.tif 000166
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAS 登録 No. 1018782-82-5）及び３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−メタンアミン（実施例ＢＡ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例６０
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１５９】
2013537173.tif 000167
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−メタンアミン（実施例ＢＡ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４８０．０（Ｍ）＋。
【０２８６】
実施例６１
４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１６０】
2013537173.tif 000168
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例ＡＡ）及び３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−メタンアミン（実施例ＢＡ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ：４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例６２
４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１６１】
2013537173.tif 000169
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例Ｔ）及び３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−メタンアミン（実施例ＢＡ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ： ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例６３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１６２】
2013537173.tif 000170
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例ＡＷ）及び２−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾールメタンアミン（CAN 937656-81-0）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．７％、４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例６４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの調製
【化１６３】
2013537173.tif 000171
標記化合物を、出発物質として６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（実施例ＡＦ）及び３−（１−メチルエチル）−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 543713-30-0）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、４５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例６５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−tert−ブチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミドの調製
【化１６４】
2013537173.tif 000172
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び２−（１，１−ジメチルエチル）−４−チアゾールメタンアミン（CAS 登録 No. 937656-81-0）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．１％、４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例６６
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１６５】
2013537173.tif 000173
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（CAN 1018782-76-7）及び５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミン（実施例ＢＦ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８％、４５２．０９７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例６７
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミドの調製
【化１６６】
2013537173.tif 000174
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリダジン−３−カルボン酸（実施例Ｍ）及び５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−メタンアミン（実施例ＢＦ）を用いて、実施例４１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４．３％、４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例６８
（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６７】
2013537173.tif 000175
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（実施例ＡＱ）及び３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−５−メタンアミン（実施例ＢＡ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４９５．０９６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例６９
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６８】
2013537173.tif 000176
標記化合物を、出発物質として（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（実施例ＡＨ）及び２−ピリジンメタンアミン（CAN 3731-51-9）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例７０
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１６９】
2013537173.tif 000177
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例Ｄ）及び２−シクロプロピル−オキサゾール−４−メタンアミン（実施例ＢＨ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．５％、４５２．０９８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例７１
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドの調製
【化１７０】
2013537173.tif 000178
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＪ）及び２−シクロプロピル−４−チアゾールメタンアミン（CAN 1083299-53-9）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５．４％、４８２．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例７２
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１７１】
2013537173.tif 000179
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＪ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４９３．０５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例７３
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１７２】
2013537173.tif 000180
標記化合物を、出発物質として４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例ＢＭ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 2763-94-2）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５６．０９３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例７４
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１７３】
2013537173.tif 000181
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例ＢＮ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 2763-94-2）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５６．０９３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例７５
４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１７４】
2013537173.tif 000182
標記化合物を、出発物質として４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例ＢＯ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 2763-94-2）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３６．１４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例７６
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの調製
【化１７５】
2013537173.tif 000183
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例ＢＮ）及び２−シクロプロピル−４−チアゾールメタンアミン（CAN 1083299-53-9）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４８２．０９１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例７７
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミドの調製
【化１７６】
2013537173.tif 000184
標記化合物を、出発物質として４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例ＢＮ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４９３．０４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例７８
４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピコリンアミドの調製
【化１７７】
2013537173.tif 000185
標記化合物を、出発物質として４−（３，４−ジメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（実施例ＢＯ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４７５．１２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例７９
５−ｐ−トリル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１７８】
2013537173.tif 000186
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例ＢＰ；１００mg、２２３μmol）、ｐ−トリルボロン酸（CAN 5720-05-8；３３mg、２４３μmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（４mg、５．２７μmol）及びＮａ２ＣＯ３（３５mg、３３０μmol）を、テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１．５mL）と合わせた。反応混合物を９０℃に加熱し、１５時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ ２５mL中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘキサン中の０％〜４０％酢酸エチル）により２回精製して、標記化合物４８mg（４６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．０９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０５】
実施例８０
５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１７９】
2013537173.tif 000187
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例ＢＰ）及びＢ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−ボロン酸（CAN 175883-63-3）を用いて、実施例８３と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４９３．０５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例８１
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８０】
2013537173.tif 000188
標記化合物を、出発物質として５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＱ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．１％、４９７．０２５９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０７】
実施例８２
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８１】
2013537173.tif 000189
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＲ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．８％、４９７．０２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例８３
５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８２】
2013537173.tif 000190
標記化合物を、出発物質として５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＳ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４７３．１０５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０９】
実施例８４
５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８３】
2013537173.tif 000191
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＴ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．６％、４９７．０２５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１０】
実施例８５
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８４】
2013537173.tif 000192
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例ＢＰ）及びＢ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−ボロン酸（CAN 196861-31-1）を用いて、実施例８３と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４８５．１０１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１１】
実施例８６
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドの調製
【化１８５】
2013537173.tif 000193
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＲ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 2763-94-2）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４５８．０５３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
実施例８７
５−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８６】
2013537173.tif 000194
標記化合物を、出発物質として５−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＵ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１３】
実施例８８
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドの調製
【化１８７】
2013537173.tif 000195
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAN 1018782-82-5）及び（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（実施例ＢＷ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ（ＥＩ）４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例８９
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１８８】
2013537173.tif 000196
標記化合物を、出発物質として５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＸ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例９０
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドの調製
【化１８９】
2013537173.tif 000197
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（CAN 1018782-82-5）及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−メタンアミン（CAN 90928-92-0）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２５．０６４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１６】
実施例９１
６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９０】
2013537173.tif 000198
標記化合物を、出発物質として６−シクロブトキシ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（実施例ＢＺ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．０％、４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例９２
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９１】
2013537173.tif 000199
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例ＣＡ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９２．８％、４５１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
実施例９３
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９２】
2013537173.tif 000200
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例ＣＢ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９０．１％、４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例９４
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９３】
2013537173.tif 000201
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例ＣＣ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９３．８％、４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例９５
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９４】
2013537173.tif 000202
標記化合物を、出発物質として６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸（実施例ＣＤ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例９６
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９５】
2013537173.tif 000203
標記化合物を、出発物質として５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−ニコチン酸（実施例ＣＥ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８７．６％、４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例９７
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９６】
2013537173.tif 000204
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−ニコチン酸（実施例ＣＦ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４７３．０６６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２３】
実施例９８
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化１９７】
2013537173.tif 000205
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ニコチン酸（実施例ＣＧ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４６９．０８９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２４】
実施例９９
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミドの調製
【化１９８】
2013537173.tif 000206
標記化合物を、出発物質として５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例ＢＸ）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（CAN 2763-94-2）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）８４％、４０７．９８１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１００
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−メチル）−ニコチンアミドの調製
【化１９９】
2013537173.tif 000207
標記化合物を、出発物質として５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例ＣＨ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例１０１
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミドの調製
【化２００】
2013537173.tif 000208
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例ＣＡ）及び２−ピリジンメタンアミン（CAN 3731-51-9）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．０％、３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１０２
５−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化２０１】
2013537173.tif 000209
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチン酸（実施例ＣＩ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１０３
（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化２０２】
2013537173.tif 000210
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ニコチン酸（実施例ＣＪ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４．６％、４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例１０４
（ＳＲ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドの調製
【化２０３】
2013537173.tif 000211
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ニコチン酸（実施例ＣＫ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した；鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、３０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離した。単離した（−）鏡像異性体；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４８３．１０３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【化２０４】
2013537173.tif 000212
【０３３０】
実施例１０５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［（ＲＳ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化２０５】
2013537173.tif 000213
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ニコチン酸（実施例ＣＫ）及び３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−メタンアミン（実施例ＡＫ）を用いて、実施例１と同様にして合成した；鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、３０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離した。単離した（＋）鏡像異性体；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４８３．１０３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２０６】
2013537173.tif 000214
【国際調査報告】
2013537173.tif 000218
2013537173.tif 000219
2013537173.tif 000220
2013537173.tif 000221