(57)【要約】  本発明は、ＰＤＫ１活性を阻害する化合物を提供する。また、本発明は、かかる阻害化合物を含む組成物、および化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することによるＰＤＫ１活性の阻害方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
2013525453.tif 000045
（式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０、１または２であり、ｐは０、１、２、３または４であり；
環Ｚは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２は、一緒になってヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルケニル、Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｓ（Ｏ）ｍヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｓ（Ｏ）ｍヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはハロであり；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
環Ｚが、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく；
Ｒ３が、ピラゾリルおよびＣ２〜６アルケニルであり、これらは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は請求項１に規定したとおりである、
請求項１に記載の式Ａの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ３がピラゾリルであり、これは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は請求項２に規定したとおりである、
請求項２に記載の式Ａの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ３がピラゾリルであり、これは、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は請求項３に規定したとおりである、
請求項３に記載の式Ａの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ３がピラゾリルであり、これはＣＦ３で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は請求項４に規定したとおりである、
請求項４に記載の式Ａの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−７）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−８）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−９）；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（１−アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１０）；
Ｎ−（５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１１）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１２）；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１３）；
Ｎ−（５−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１４）；
Ｎ−（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１５）；
Ｎ−（５−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１６）；
Ｎ−（５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１７）；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１８）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１９）；
Ｎ−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２０）；
Ｎ−（５−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２１）；
Ｎ−（５−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２２）；
Ｎ−（５−（３−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２３）；
Ｎ−（５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２４）；
Ｎ−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２５）；
Ｎ−（５−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２６）；
Ｎ−（５−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２７）；
Ｎ−（５−（３−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２８）；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２９）；
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２−３）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２−５）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２−６）；
Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−５）；
Ｎ−（５−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−６）；
Ｎ−（５−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−７）；
Ｎ−（５−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−８）；
Ｎ−（５−（３−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−９）；
Ｎ−（５−（３−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１０）；
Ｎ−（５−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１１）；
Ｎ−（５−（３−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１２）；
Ｎ−（５−（３−（（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１３）；
Ｎ−（５−（３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１４）；
Ｎ−（５−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−４）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−５）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−６）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−７）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５−６）；
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５−７）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８−５）；
Ｎ−（２−（２−（アミノメチル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０−６）；
２−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１３−５）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１５−３）；
Ｎ−（４’−（アミノメチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８−４）；および
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９−９）；
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
医薬用担体を含み、それに治療有効量の請求項１に記載の化合物が分散された医薬組成物。
【請求項８】
癌の処置または予防を、かかる処置を必要とする哺乳動物において行うのに有用な医薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、Ｃ末端プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン（残基４５９−５５０）とＮ末端キナーゼドメイン（残基７０〜３５９）で構成された５５６個のアミノ酸を含む酵素である。ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）など）によって生成されるＰＤＫ１のＰＨドメインは、ホスファチジルイノシトール（例えば、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェート）に結合し、そのレベルは、一部、ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）などのホスファターゼによって制御される。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路において中心的な役割を果たしており、重要な上流活性化キナーゼとしての役割のため（ＡＧＣキナーゼファミリーの多くのキナーゼ、例えば、限定されないが、ＰＫＢの３つのすべてのアイソフォーム（ＰＫＢα、ＰＫＢβ、ＰＫＢγ、それぞれ、Ａｋｔｌ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３としても知られている）、ＲＳＫ（３つのアイソフォームＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、また、ｐ９０ＲＳＫとしても知られている）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（２つのアイソフォーム、Ｓ６Ｋ１およびＳ６Ｋ２）、ＳＧＫ１ならびにＰＫＣ）のいわゆるＴ−ループリン酸化部位をリン酸化する）、「マスター調節体（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）」キナーゼと称されている。
【０００２】
いくつかのペプチド増殖因子（例えば、インスリン、インスリン様増殖因子−１および血小板由来増殖因子など）からのシグナルはＰＫＢによって伝達される。ＰＤＫ１と同様、ＰＫＢは、ホスファチジル３，４，５−トリホスフェートに結合するＰＨドメインを含む。ＰＫＢは原形質膜にトランスロケーションされ、ＰＤＫ１によって残基Ｔ−３０８／３０９において（この２つのホスホ部位は異なるアイソフォームに対応している）、ＰＩ３Ｋによって生成されるセカンドメッセンジャーホスファチジル３，４，５−トリホスフェートに応答してリン酸化される。腫瘍細胞においてＰＫＢが活性化されると抗アポトーシスシグナルによって細胞生存の増大がもたらされ、また、増殖ももたらされる。ＰＫＢβの増幅は、いくつかの腫瘍型（卵巣癌、乳癌および膵癌）において、ある割合で観察されている。同様に、ＰＫＢαの増幅は、胃腺癌試料において、ある割合で観察されている。最近、活性化形態の変異型ＰＫＢα（Ｅ１７Ｋ）が、いくつかの乳癌（８％）、結腸直腸癌（６％）および卵巣癌（２％）で検出された。ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬は、ＰＤＫ１によるＰＫＢシグナル伝達の活性化を抑制することにより、ＰＫＢシグナル伝達と関連している疾患（癌、カウデン症候群、レールミット−デュドス病およびバナヤン−ゾナナ症候群など）の処置薬として有用である。
【０００３】
同様に、ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬は、ＰＤＫ１によるｐ７０Ｓ６Ｋの活性化をブロックすることにより、癌または他の増殖性障害の処置に有用である。ｐ７０Ｓ６Ｋの基質は、リボソームＳ６タンパク質、ｅＩＦ４Ｂ、ＰＤＣＤ４などいくつか存在し、これらは、翻訳阻害複合体の形成またはリボソームタンパク質合成に関与している。リボソームＳ６タンパク質のリン酸化の阻害によりタンパク質合成を阻害すると、ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、ラパマイシン）による腫瘍細胞の増殖が抑止されると考えられている。ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子の増幅は、乳房腫瘍被検物において観察されている。ｐ７０Ｓ６ＫとＨＥＲ−２の同時増幅は、癌患者の生存の成績不良と相関している。ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰反応（Ｔ３８９のリン酸化によって測定）が、乳癌腫、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、グリア芽腫、肺および肝臓の原発腫瘍の被検物の免疫組織化学的解析によって観察されている。
【０００４】
同様に、ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬は、ＰＤＫ１によるＲＳＫ１（ｐ９０ＲＳＫとしても知られている）の活性化をブロックすることにより、癌の処置に有用である。ＲＳＫ１は、抗アポトーシス増殖シグナルを伝達し、ＢＡＤ、ＬＫＢ１、ＴＳＣ２、ＮＦｋＢ、ｍＴＯＲのリン酸化を直接または間接的に媒介する。Ｒａｓ／ＭＡＰ経路は、原発腫瘍において＞５０％が活性化される。ＲＳＫ１活性はＭＡＰ活性と相関している。ＲＳＫ１は、原発性の乳癌および前立腺癌の試料において過剰発現されている。
【０００５】
ＰＤＫ１シグナル伝達により、血管新生において多くの重要な段階が調節される。したがって、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、癌、特に、ＰＴＥＮ／ＰＩ３経路の活性の調節異常、例えば、限定されないが、ＰＴＥＮの機能喪失変異、ＰＩ３Ｋの機能獲得変異および受容体チロシンキナーゼの機能獲得変異と関連している癌の処置に有用である。
【０００６】
また、ＰＤＫ１シグナル伝達は腫瘍形成にも関与しており、ＰＤＫ１阻害薬は腫瘍の抑制または腫瘍再発の予防に有用である。ＰＴＥＮヘテロ接合型（ＰＴＥＮ＋／−）遺伝子型を有するマウスでは、腫瘍が自然に発生することがよく知られている。Ａｌｅｓｓｉおよび共同研究者らは、ＰＤＫ１タンパク質の発現レベルが正常の＜３０％であるＰＤＫ１低形質ＰＴＥＮ＋／−マウスでは、ＰＤＫ１タンパク質の発現レベルが正常である同腹子対照と比べて腫瘍形成の有意な遅延が示されることを見い出した（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１５，１８３９−１８４６）。
【０００７】
ＳＧＫ１（血清・グルココルチコイド調節型キナーゼ−１）活性は、インスリン媒介性Ｎａ＋保持および血圧上昇効果に重要である。ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬によるＳＧＫ１活性の阻害は、高血圧および／または低インスリン血症の処置に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１５，１８３９−１８４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＰＤＫ１の阻害薬である新規な化合物を提供することである。
【００１０】
また、本発明の目的は、ＰＤＫ１の阻害薬である新規な化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、癌の処置方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、腫瘍再発の処置方法を提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、高血圧の処置方法を提供することである。
【００１４】
また、本発明の目的は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、真性糖尿病の処置方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ＰＤＫ１活性を阻害する化合物を提供する。また、本発明は、かかる阻害化合物を含む組成物、および化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することによるＰＤＫ１活性の阻害方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物は、ＰＤＫ１の活性の阻害に有用である。本発明の第１の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、式Ａ：
【００１７】
【化１】
2013525453.tif 000002
（式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０、１または２であり、ｐは０、１、２、３または４であり；
環Ｚは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２は、一緒になってヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルケニル、Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｓ（Ｏ）ｍヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｓ（Ｏ）ｍヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはハロであり；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される）
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【００１８】
式Ａの第２の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
環Ｚが、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１とＲ２が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく；
Ｒ３が、ピラゾリルおよびＣ２〜６アルケニルであり、これらは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は式Ａの第１の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００１９】
式Ａの第３の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
Ｒ３がピラゾリルであり、これは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は式Ａの第２の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２０】
式Ａの第４の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
Ｒ３がピラゾリルであり、これは、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は式Ａの第３の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２１】
式Ａの第５の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
Ｒ３がピラゾリルであり、これはＣＦ３で置換されていてもよく；
他のすべての置換基は式Ａの第４の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２２】
本発明の第２の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、式Ｂ：
【００２３】
【化２】
2013525453.tif 000003
（式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０、１または２であり；
Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルケニル、Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｓ（Ｏ）ｍヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ３〜８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｓ（Ｏ）ｍヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、非存在、水素、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されており、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６は、一緒になってＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはハロであり；
Ｒａは、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく；
Ｒｂは、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択される）
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【００２４】
式Ｂの第２の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
Ｒ３が、ピラゾリルおよびＣ２〜６アルケニルであり、これらは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、非存在、水素、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル（前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル（これらは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
他のすべての置換基は式Ｂの第１の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２５】
式Ｂの第３の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
Ｒ３がピラゾリルであり、これは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、非存在、水素、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル（前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル（これらは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
他のすべての置換基は式Ｂの第２の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２６】
式Ｂの第４の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、
Ｒ３がピラゾリルであり、これは、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、非存在、水素、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル（前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、ＯＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル（これらは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
他のすべての置換基は式Ｂの第３の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
【００２７】
本発明の第３の実施形態において、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、式Ｃ：
【００２８】
【化３】
2013525453.tif 000004
（式中、
Ｒ３’は、水素またはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され、前記アルキルはＮＨ２で置換されているか、あるいはＲ４とＲ５は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニルを形成していてもよく；
Ｒ８は、水素またはフルオロである）
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
【００２９】
本発明の具体的な化合物としては：
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−７）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−８）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−９）；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（１−アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１０）；
Ｎ−（５−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１１）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−４−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１２）；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−（１−アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１３）；
Ｎ−（５−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１４）；
Ｎ−（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１５）；
Ｎ−（５−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１６）；
Ｎ−（５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１７）；
Ｎ−（５−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１８）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−１９）；
Ｎ−（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２０）；
Ｎ−（５−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２１）；
Ｎ−（５−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２２）；
Ｎ−（５−（３−（１−アミノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２３）；
Ｎ−（５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２４）；
Ｎ−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２５）；
Ｎ−（５−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２６）；
Ｎ−（５−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２７）；
Ｎ−（５−（３−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２８）；
Ｎ−（４−フルオロ−５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１−２９）；
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２−３）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２−５）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２−６）；
Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−５）；
Ｎ−（５−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−６）；
Ｎ−（５−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−７）；
Ｎ−（５−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−８）；
Ｎ−（５−（３−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−９）；
Ｎ−（５−（３−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１０）；
Ｎ−（５−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１１）；
Ｎ−（５−（３−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１２）；
Ｎ−（５−（３−（（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１３）；
Ｎ−（５−（３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−１４）；
Ｎ−（５−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−４）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−５）；
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−６）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４−７）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５−６）；
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５−７）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８−５）；
Ｎ−（２−（２−（アミノメチル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０−６）；
２−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１３−５）；
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１５−３）；
Ｎ−（４’−（アミノメチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８−４）；および
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９−９）
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が挙げられる。
【００３０】
化合物はすべて、塩酸塩として作製し、単離した。
【００３１】
本発明の化合物は不斉中心、キラル軸およびキラル面（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，第１１１９〜１１９０頁に記載）を有するものであってもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在し、可能なすべての異性体およびその混合物、例えば、光学異性体、かかるすべての立体異性体は、本発明に包含される。
【００３２】
また、本明細書に開示した化合物は互変異性体として存在するものであってもよく、たとえ一方の互変異性体構造しか図示されていない場合であっても、両方の互変異性形態が本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００３３】
当業者には、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で知られた手法によって容易に合成され得る化学的に安定な化合物を得るために、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子を本発明の化合物に組み込んでもよいことは理解されよう。炭素とケイ素は共有結合半径が異なり、同様のＣ元素結合とＳｉ元素結合を比較すると、結合距離と立体構成に差がもたらされる。このような差により、炭素と比較すると、ケイ素含有化合物では大きさと形状に微妙な変化がもたらされる。当業者であれば、大きさや形状の差によって、効力、可溶性、オフターゲット活性の欠如、充填特性などに微妙な差または劇的な差がもたらされることがあり得ることが理解され得よう（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ら  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５−２５５８）。
【００３４】
一般式Ａの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Ａに含まれる同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖のどちらの飽和脂肪族炭化水素基も包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の場合のようなＣ１〜Ｃ６は、１、２、３、４、５または６個の炭素を線形または分枝構成で有する基を含むと定義する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」としては、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３７】
炭素原子の数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素原子団をいう。好ましくは、１つの炭素間二重結合が存在し、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル原子団を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝または環状部分に二重結合が含まれていてもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００３８】
用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖、分枝または環状の炭化水素原子団をいう。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル原子団を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝または環状部分に三重結合が含まれていてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、任意の安定な単環式または二環式の炭素環であって、各環内の原子が７個までであり、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味することを意図する。かかるアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してなされることは理解されよう。
【００４０】
ヘテロアリールという用語は、本明細書で用いる場合、安定な単環式または二環式の環であって、各環内の原子が７個までであり、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものを表す。この定義に含まれるヘテロアリール基としては、限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノオキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。以下の複素環の定義に関して、「ヘテロアリール」は、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含することは理解されよう。ヘテロアリール置換基が二環式であり一方の環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含有していない場合、結合は、それぞれ、該芳香族環またはヘテロ原子含有環を介してなされることは理解されよう。置換基Ｑに対するかかるヘテロアリール部分としては、限定されないが：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルおよび４−イソキノリニルが挙げられる。
【００４１】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式の基を包含する。したがって、「ヘテロシクリル」としては、上記のヘテロアリール、ならびにジヒドロおよびそのテトラヒドロ（ｔｈｙｄｒｏ）類似体が挙げられる。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、限定されないが、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノオキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００４２】
ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して行われてもヘテロ原子を介して行われてもよい。
【００４３】
当業者には認識されようが、「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含することを意図する。
【００４４】
式Ａの一実施形態において、ｐは０、１または２である。
【００４５】
式Ａの一実施形態において、ｐは０である。
【００４６】
式Ａの一実施形態において、環Ｚは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択される。
【００４７】
式Ａの一実施形態において、環Ｚは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、フェニルである。
【００４８】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよびＮＨ２から選択されるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよい。
【００４９】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成している。
【００５０】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール（前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【００５１】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ３はピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ４は、独立して、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＣＦ３、ハロ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＨ、（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｂ）２から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロシクリル（前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｎ（Ｒｂ）２およびＯＨから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびピロリジニルから選択され、前記アルキルおよびピロリジニルは、Ｎ（Ｒａ）２、ピロリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよびピペリジニル（前記ピロリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよびピペリジニルは、Ｎ（Ｒｂ）２およびＯＨから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ４は、独立して、水素、ハロおよびＣ１〜３アルキルから選択され、前記アルキルはＮＨ２で置換されている。
【００５６】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ４は、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され、前記アルキルはＮＨ２で置換されている。
【００５７】
式Ａの別の実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００５８】
式Ａの別の実施形態では、
【００５９】
【化４】
2013525453.tif 000005
は
【００６０】
【化５】
2013525453.tif 000006
から選択される。
【００６１】
式Ａの別の実施形態では、
【００６２】
【化６】
2013525453.tif 000007
は
【００６３】
【化７】
2013525453.tif 000008
である。
【００６４】
本発明は、遊離形態の式Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩および立体異性体を包含する。本明細書において例示した具体的な単離された化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化した塩である。用語「遊離形態」は非塩形態のアミン化合物をいう。包含される薬学的に許容され得る塩には、本明細書に記載した具体的な化合物について例示した単離された塩だけでなく、遊離形態の式Ａの化合物典型的な薬学的に許容され得るあらゆる塩も包含される。記載した具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野で知られた手法を用いて単離され得る。例えば、遊離形態は、塩を希釈した適当な塩基水溶液（希釈した水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなど）で処理することにより再生させ得る。遊離形態は、そのそれぞれの塩形態と、特定の物性（極性溶媒中への溶解性など）が幾分異なり得るが、その酸と塩基の塩は、それ以外は、本発明の解釈上、そのそれぞれの遊離形態と薬学的に等価である。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む本発明の化合物から、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィー、または遊離塩基を化学量論量もしくは過剰の所望の塩形成無機酸もしくは有機酸と適当な溶媒中もしくは種々の溶媒の組合せ中で反応させることのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
【００６６】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応させることにより形成される本発明の化合物の慣用的な無毒性の塩を包含する。例えば、慣用的な無毒性の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）に由来するもの、ならびに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩が挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基）から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６８】
上記の薬学的に許容され得る塩および他の典型的な薬学的に許容され得る塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により充分に記載されている。
【００６９】
また、生理学的条件下では化合物内の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）がアニオン性となることがあり得、この電子電荷によって、内部では、プロトン化またはアルキルされた塩基性部分（第４級窒素原子など）のカチオン電荷に対するバランスが崩れることがあり得るため、本発明の化合物は、分子内（ｉｎｔｅｒｎａｌ）塩または両性イオンである可能性があることに注意されたい。
【００７０】
有用性
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、Ｃ末端プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン（残基４５９−５５０）とＮ末端キナーゼドメイン（残基７０〜３５９）で構成された５５６個のアミノ酸を含む酵素である。ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ホスファチジルイノシトール  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）など）によって生成されるＰＤＫ１のＰＨドメインは、ホスファチジルイノシトール（例えば、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェート）に結合し、そのレベルは、一部、ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）などのホスファターゼによって制御される。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路において中心的な役割を果たしており、重要な上流活性化キナーゼとしての役割のため（ＡＧＣキナーゼファミリーの多くのキナーゼ、例えば、限定されないが、ＰＫＢの３つのすべてのアイソフォーム（ＰＫＢα、ＰＫＢβ、ＰＫＢγ、それぞれ、Ａｋｔｌ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３としても知られている）、ＲＳＫ（３つのアイソフォームＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、また、ｐ９０ＲＳＫとしても知られている）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（２つのアイソフォーム、Ｓ６Ｋ１およびＳ６Ｋ２）、ＳＧＫ１ならびにＰＫＣ）のいわゆるＴ−ループリン酸化部位をリン酸化する）、「マスター調節体」キナーゼと称されている。
【００７１】
いくつかのペプチド増殖因子（例えば、インスリン、インスリン様増殖因子−１および血小板由来増殖因子など）からのシグナルはＰＫＢによって伝達される。ＰＤＫ１と同様、ＰＫＢは、ホスファチジル３，４，５−トリホスフェートに結合するＰＨドメインを含む。ＰＫＢは原形質膜にトランスロケーションされ、ＰＤＫ１によって残基Ｔ−３０８／３０９において（この２つのホスホ部位は異なるアイソフォームに対応している）、ＰＩ３Ｋによって生成されるセカンドメッセンジャーホスファチジル３，４，５−トリホスフェートに応答してリン酸化される。腫瘍細胞においてＰＫＢが活性化されると抗アポトーシスシグナルによって細胞生存の増大がもたらされ、また、増殖ももたらされる。ＰＫＢβの増幅は、いくつかの腫瘍型（卵巣癌、乳癌および膵癌）において、ある割合で観察されている。同様に、ＰＫＢαの増幅は、胃腺癌試料において、ある割合で観察されている。最近、活性化形態の変異型ＰＫＢα（Ｅ１７Ｋ）が、いくつかの乳癌（８％）、結腸直腸癌（６％）および卵巣癌（２％）で検出された。ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬は、ＰＤＫ１によるＰＫＢシグナル伝達の活性化を抑制することにより、ＰＫＢシグナル伝達と関連している疾患（癌、カウデン症候群、レールミット−デュドス病およびバナヤン−ゾナナ症候群など）の処置薬として有用である。
【００７２】
同様に、ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬は、ＰＤＫ１によるｐ７０Ｓ６Ｋの活性化をブロックすることにより、癌または他の増殖性障害の処置に有用である。ｐ７０Ｓ６Ｋの基質は、リボソームＳ６タンパク質、ｅＩＦ４Ｂ、ＰＤＣＤ４などいくつか存在し、これらは、翻訳阻害複合体の形成またはリボソームタンパク質合成に関与している。リボソームＳ６タンパク質のリン酸化の阻害によりタンパク質合成を阻害すると、ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、ラパマイシン）による腫瘍細胞の増殖が抑止されると考えられている。ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子の増幅は、乳房腫瘍被検物において観察されている。ｐ７０Ｓ６ＫとＨＥＲ−２の同時増幅は、癌患者の生存の成績不良と相関している。ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰反応（Ｔ３８９のリン酸化によって測定）が、乳癌腫、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、グリア芽腫、肺および肝臓の原発腫瘍の被検物の免疫組織化学的解析によって観察されている。
【００７３】
同様に、ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬は、ＰＤＫ１によるＲＳＫ１（ｐ９０ＲＳＫとしても知られている）の活性化をブロックすることにより、癌の処置に有用である。ＲＳＫ１は、抗アポトーシス増殖シグナルを伝達し、ＢＡＤ、ＬＫＢ１、ＴＳＣ２、ＮＦｋＢ、ｍＴＯＲのリン酸化を直接または間接的に媒介する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路は、原発腫瘍において＞５０％が活性化される。ＲＳＫ１活性はＭＡＰＫ活性と相関している。ＲＳＫ１は、原発性の乳癌および前立腺癌の試料において過剰発現されている。
【００７４】
ＰＤＫ１シグナル伝達により、血管新生において多くの重要な段階が調節される。したがって、ＰＤＫ１活性の阻害薬は、癌、特に、ＰＴＥＮ／ＰＩ３経路の活性の調節異常、例えば、限定されないが、ＰＴＥＮの機能喪失変異、ＰＩ３Ｋの機能獲得変異および受容体チロシンキナーゼの機能獲得変異と関連している癌の処置に有用である。
【００７５】
また、ＰＤＫ１シグナル伝達は腫瘍形成にも関与しており、ＰＤＫ１阻害薬は腫瘍の抑制または腫瘍再発の予防に有用である。ＰＴＥＮヘテロ接合型（ＰＴＥＮ＋／−）遺伝子型を有するマウスでは、腫瘍が自然に発生することがよく知られている。Ａｌｅｓｓｉおよび共同研究者らは、ＰＤＫ１タンパク質の発現レベルが正常の＜３０％であるＰＤＫ１低形質ＰＴＥＮ＋／−マウスでは、ＰＤＫ１タンパク質の発現レベルが正常である同腹子対照と比べて腫瘍形成の有意な遅延が示されることを見い出した（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１５，１８３９−１８４６）。
【００７６】
ＳＧＫ１（血清・グルココルチコイド調節型キナーゼ−１）活性は、インスリン媒介性Ｎａ＋保持および血圧上昇効果に重要である。ＰＤＫ１キナーゼ阻害薬によるＳＧＫ１活性の阻害は、高血圧および／または低インスリン血症の処置に有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、腫瘍再発の処置に有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、高血圧の処置に有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、真性糖尿病の処置に有用である。
【００８０】
本発明は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、腫瘍再発の処置方法を提供する。
【００８１】
本発明は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、高血圧の処置方法を提供する。
【００８２】
本発明は、かかるＰＤＫ１活性の阻害薬を投与することを含む、真性糖尿病の処置方法を提供する。
【００８３】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法特に、癌の処置に有用であると思われる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、限定されないが：心血管：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、腸細胞の癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍  脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーム、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄  神経線維腫、髄膜腫、グリオーム、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜の癌腫）、頚部（頚部癌、腫瘍前頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜／包膜細胞腫瘍、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎生期横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌腫）、乳房；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫が挙げられる。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書において示す場合、上記に特定した病状のいずれか１つによる罹病状態の細胞を包含する。
【００８４】
本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、限定されないが：乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、喉、頭頚部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺および血液のものが挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、乳房、前立腺、結腸、卵巣、子宮内膜および甲状腺のものが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、乳房および前立腺のものが挙げられる。
【００８７】
また、本発明の化合物は、癌の処置に有用な医薬の調製にも有用である。
【００８８】
また、本発明の化合物は、以下の治療用薬剤：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓデポー剤（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブレフェルジンＡ；静脈内ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａプラチン（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとポリフェプロザン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルテパリンナトリウム注射剤（Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標））；ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；デクスラゾキサン塩酸塩（Ｔｏｔｅｃｔ（登録商標））；ディデムニＢ；１７−ＤＭＡＧ；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  （登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エクリズマブ注射剤（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エリオット液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エルトロンボパグ（Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチンスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エチニルエストラジオール；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エベロリムス錠剤（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フェルモキシトール（Ｆｅｒａｈｅｍｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；ヨーベングアン１１２３注射剤（ＡｄｒｅＶｉｅｗ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；イクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））；ラパチニブ錠剤（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｉｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン；ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−Ｍ��（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；８−メトキシソラレン；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトザントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ミトラマイシン；ナンドロロンフェンプロピオネート（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オファツモマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；パゾパニブ錠剤（Ｖｏｔｒｉｅｎｔｔｍ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プレリキサフォル（Ｍｏｚｏｂｉｌ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プララトレキサート注射剤（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａブライン（登録商標））；ラパマイシン；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；ラロキシフェン塩酸塩（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；ロミプロスチム（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオプリン；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツ���マブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トランス−レチノイン酸；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；トリエチレンメラミン；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ブンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ウォルトマンニン；ならびにゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））との組合せでの癌の処置にも有用であり得る。
【００８９】
本発明の化合物は、タキサンと併用して癌を処置するのに有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、ｍＴｏｒ阻害薬ＡＰ  ２３５７３と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９３】
本発明の化合物は、Ａｋｔ阻害薬ＭＫ−２２０６と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９４】
本発明の化合物は、Ａｋｔ阻害薬ＭＫ−８１５２と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬ＭＫ−０６４６と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、サトラプラチンと併用して癌を処置するのに有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））と併用して癌を処置するのに有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、単独、または薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくは希釈剤との組合せのいずれかで、医薬組成物にて標準的な薬務に従って投与され得る。化合物は、経口または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸および経表面の投与経路で投与され得る。
【００９９】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、薬物の不快な味をマスクするため、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、水溶性の矯味物質（ヒドロキシプロピルメチル−セルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなど）、または時間遅延物質（エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなど）が使用され得る。
【０１００】
また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水溶性担体（ポリエチレングリコールなど）または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１０１】
水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、および１種類以上の甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）が含有され得る。
【０１０２】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤（ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなど）を添加することによって保存され得る。
【０１０３】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。このような組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、乳剤に、甘味剤、フレーバー剤、保存料および酸化防止剤を含有させてもよい。
【０１０５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料、フレーバー剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させてもよい。
【０１０６】
医薬組成物は、滅菌された水性の注射用液剤の形態であってもよい。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１０７】
また、滅菌された注射用調製物は、滅菌された注射用の水中油型マイクロエマルジョン剤であってもよく、この場合、活性成分は油相に溶解させる。例えば、活性成分をまずダイズ油とレシチンの混合物に溶解させ得る。次いで、この油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌａｔｉｏｎ）を形成させる。
【０１０８】
注射用の液剤またはマイクロエマルジョン剤は、患者の血流中に局所ボーラス注射によって導入され得る。あるいはまた、液剤またはマイクロエマルジョン剤を、本発明の化合物の一定の循環濃度が維持されるような様式で投与することが好都合な場合があり得る。かかる一定濃度を維持するためは連続静脈内送達デバイスが使用され得る。かかるデバイスの一例は、ＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）５４００型静脈内ポンプである。
【０１０９】
医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸（オレイン酸など）は注射用剤の調製に有用性が見られる。
【０１１０】
また、式Ａの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１１１】
経表面使用のためには、式Ａの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される（本出願書類での解釈上、経表面適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする）。
【０１１２】
本発明の化合物は、鼻腔内形態にて、適当な鼻腔内用ビヒクルおよび送達デバイスでの経表面使用によって、または当業者によく知られた経皮貼付剤の形態のものを用いた経皮経路によって投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬投与は、もちろん、投薬レジメン全体を通して断続的ではなく連続的である。また、本発明の化合物をココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用する坐剤として送達してもよい。
【０１１３】
本発明による組成物をヒト被検体に投与する場合、日投薬量は、通常、担当医師によって決定され、投薬量は、一般的に、年齢、体重および個々の患者の応答、ならびに患者の症状の重症度に応じて異なる。
【０１１４】
一実施形態において、適当な量のＴＤＫ１の阻害薬が、癌を受けている哺乳動物投与される。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害薬量で行われる。本発明の組成物を構成する別の治療用投薬量としては、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＰＤＫ１阻害薬が挙げられる。別の実施形態では、投薬量は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのＰＤＫ１阻害薬を含む。
【０１１５】
また、本発明の化合物は、治療用薬剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せにおいて有用である。ここに開示した化合物と治療用薬剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せは、本発明の範囲に含まれる。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓを見るとよい。当業者は、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを、薬物の具体的な特性および関与している癌に基づいて確認することができよう。かかる薬剤としては、以下のもの：エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用ｓｉＲＮＡｓ、γ−セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤が挙げられる。本発明の化合物は、放射線療法薬と共投与する場合に特に有用である。
【０１１６】
したがって、本発明の範囲は、本明細書で特許請求する化合物を、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害薬、制吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用ｓｉＲＮＡ、γ−セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤から選択される第２の化合物との組合せで使用することを包含する。
【０１１７】
本発明の化合物に関する用語「投与」およびその語尾変化形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１種類以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）との組合せで供給する場合、「投与」およびその語尾変化形は、各々、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤の並行導入および逐次導入を含むと理解されたい。
【０１１８】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明示した成分を明示した量で含む製剤、ならびに明示した量での明示した成分の組合せにより直接または間接的に得られる任意の製剤を包含することを意図する。
【０１１９】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める生物学的または医学的応答を誘起させる活性化合物または医薬用薬剤の量を意味する。
【０１２０】
用語「癌を処置する」または「癌の処置」は、癌性の病状を患っている哺乳動物に対する投与をいい、癌性細胞が死滅することにより癌性の病状が軽減される効果だけでなく、癌の増殖および／または転移の阻害がもたらされる効果もいう。
【０１２１】
また、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用ｓｉＲＮＡ、γ−セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤から選択される第２の化合物とを含む、癌の処置または予防に有用な医薬組成物を含む。
【０１２２】
特定した特許、刊行物および継続中の特許出願はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
化学反応の説明および以下の実施例で使用している略号は：ＤＭＦ：Ν，Ν−ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＳＥＭＣｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドである。
【０１２４】
本発明の化合物は、文献において知られた、または実験手順に例示した他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示す反応を使用することにより調製され得る。したがって、実例としての以下のスキームは、例示の目的で使用した具体的な置換基によってなんら限定されない。反応スキームにおいて示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用しているものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明瞭性重視のために、化合物を単一の置換基が結合された状態で示しており、その場合、本明細書において上記の式Ａの定義の下に多数の置換基が許容されることもある。
【０１２５】
反応スキームの概要
以下の一般的な反応スキームである反応スキームＩ〜ＩＶを使用すると、当業者は、本発明の置換型の二環式分子（式Ａ参照）を合成することができよう。必要な中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従って調製することができる。
【０１２６】
１．Ｚｈｕ，Ｇ．−Ｄ．；Ｇｏｎｇ，Ｊ．；Ｇａｎｄｈｉ，Ｖ．Ｂ．；Ｗｏｏｄｓ，Ｋ．；Ｌｕｏ，Ｙ．；Ｌｉｕ，Ｘ．；Ｇａａｎ，Ｒ．；Ｋｌｉｎｇｈｉｆｅｒ，Ｖ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．Ｆ．；Ｓｔｏｌｌ，Ｖ．Ｓ．；Ｍａｍｏ，Ｍ；Ｌｉ，Ｑ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｇｉｒａｎｄａ，Ｖ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，２４４１−２４５２
２．国際公開第２００５／０７０９３２号
３．国際公開第２００５／０７３２０５号
４．Ｂｅｒｔｕｓ，Ｐ．；およびＳｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，７１３３−７１３６
反応スキームＩに示すように、Ｉ−１などの臭化アリールを、当業者が熟知している方法を用いて、この場合のアリール環ではパラジウム触媒型カップリング反応を用いて官能化すると、Ｉ−２が得られる。標準的な還元条件を用いてニトロ基を還元するとＩ−３が得られる。このアニリンをカルボン酸と、この場合はチアゾールカルボン酸と標準的な手法を用いてカップリングさせるとＩ−５が得られる。
【０１２７】
反応スキームＩ
【０１２８】
【化８】
2013525453.tif 000009
反応スキームＩＩに示すように、択一的な反応シーケンスは、パラジウム触媒型カップリングを用いた３−ホルミルフェニルボロン酸でのＩ−１の官能化を伴うものであり、ＩＩ−１が得られる。アルデヒドＩＩ−１をアミンと還元剤で官能化するとＩＩ−２が得られる。ＩＩ−２のニトロ基を標準的な還元剤を用いて還元するとアニリンＩＩ−３が得られる。このアニリンをカルボン酸と、この場合はチアゾールカルボン酸と標準的な手法を用いてカップリングさせるとＩＩ−４が得られる。
【０１２９】
反応スキームＩＩ
【０１３０】
【化９】
2013525453.tif 000010
反応スキームＩＩＩに示す別の可能な反応シーケンスは、Ｉ−１とシアノ置換ボロン酸アリールとのパラジウム触媒型カップリングを伴うものであり、ＩＩＩ−１が得られる。ＩＩＩ−１を還元条件に曝露するとアミンＩＩＩ−２が得られる。この第１級アミンを、この場合はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとして保護するとＩＩＩ−３が得られる。続いて、ＩＩＩ−３をＩ−４と標準的な条件を用いてカップリングさせた後、保護基を、この場合は酸性条件下で除去するとＩＩＩ−４が得られた。
【０１３１】
反応スキームＩＩＩ
【０１３２】
【化１０】
2013525453.tif 000011
別の反応シーケンスでは、アニリンＩ−３をカルボン酸ＩＶ−１と標準的な手法を用いてカップリングさせてＩＶ−２を得る。この化合物をパラジウム触媒型カップリングによって、この場合はスタンナンＩＶ−３ａまたはボレートＩＶ−３ｂで官能化させた後、この場合は酸性条件下で脱保護するとＩＶ−４が得られる。
【０１３３】
反応スキームＩＶ
【０１３４】
【化１１】
2013525453.tif 000012
【実施例】
【０１３５】
ここに示す実施例およびスキームは、本発明のさらなる理解の補助を意図するものである。使用した具体的な物質、種および条件は、さらなる例示を意図するものであって、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０１３６】
スキーム１
【０１３７】
【化１２】
2013525453.tif 000013
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１−７）
５−ブロモ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１−２）
パートＡ：５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１−ｌ）１（１．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（１．６ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７３ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を室温で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１−２）を得た。
５−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−３）
パートＢ：５−ブロモ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１−２）（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、８５℃で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−３）を得た。
５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）
パートＣ：５−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−３）（１７０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，１４２ｍｇ，０．０６６５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（３．５ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）を得た。
５−（６−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−６）
パートＤ：２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１−５）（８７ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）、５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）（１４５ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物５−（６−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−６）を得た。
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１−７）
パートＥ：５−（６−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−６）（１６４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）および水（５滴）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１−７）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１４．８３−１４．７３（ｍ，１Ｈ）；１３．１７（ｂｓ，１Ｈ）；９．８１（ｓ，１Ｈ）；９．５８（ｂｓ，２Ｈ）；８．６２−８．３８（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．２０−６．９８（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｂｓ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ７ＯＳの質量の計算値４９５．４８；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）４９６．８（ｍ／ｚ）。
【０１３８】
表１の化合物を、反応スキームおよびスキーム１に従って調製した。遊離塩基を示す。
【０１３９】
【表１】
2013525453.tif 000014
2013525453.tif 000015
2013525453.tif 000016
2013525453.tif 000017
2013525453.tif 000018
2013525453.tif 000019
スキーム２
【０１４０】
【化１３】
2013525453.tif 000020
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２−３）
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２−２）
パートＡ：１６−３（５４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−１）（９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−２）を得た。
Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２−３）
パートＢ：５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−２）（６６ｍｇ，０．０８３７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）および水（２滴）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（２−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１３．１４（ｂｓ，１Ｈ）；９．７７（ｓ，１Ｈ）；９．６７（ｂｓ，２Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｂｓ，２Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６６−７．５５７（ｍ，３Ｈ）；４．６８−４．６５（ｍ，２Ｈ）；４．５９−４．５６（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２２Ｈ１７Ｎ７ＯＳの質量の計算値４２７．１１；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）４２８．３（ｍ／ｚ）。
【０１４１】
表２の化合物を、反応スキームおよびスキーム２に従って調製した。遊離塩基を示す。
【０１４２】
【表２】
2013525453.tif 000021
スキーム３
【０１４３】
【化１４】
2013525453.tif 000022
Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３−５）
３−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンズアルデヒド（３−１）
パートＡ：５−ブロモ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１−２）（１．２０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（５３０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を、８５℃で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンズアルデヒド（３−１）を得た。
６−ニトロ−５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチル  シリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（３−２）
パートＢ：３−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンズアルデヒド（３−１）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了したとみなされるまで（ＴＬＣ解析によって判断）室温で撹拌した。混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２Ｎ）でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６−ニトロ−５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（３−２）を得た。
５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−アミン（３−３）
パートＣ：６−ニトロ−５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（３−２）（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，８０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（３．０ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−アミン（３−３）を得た。
Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−４）
パートＤ：２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１−５）（３８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−アミン（３−３）（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−４）を得た。
Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３−５）
パートＥ：Ｎ−（５−（−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３−４）（６６ｍｇ，０．０８６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）および水（２滴）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（３−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ８．５１（ｂｓ，１Ｈ）；８．３４（ｂｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｂｓ，１Ｈ）；７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｂｓ，１Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ７ＯＳの質量の計算値５５１．１７；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）５５２．７（ｍ／ｚ）。
【０１４４】
表３の化合物を、反応スキームおよびスキーム３に従って調製した。遊離塩基を示す。
【０１４５】
【表３】
2013525453.tif 000023
2013525453.tif 000024
2013525453.tif 000025
スキーム４
【０１４６】
【化１５】
2013525453.tif 000026
Ｎ−（５−（６−（アミノメチル）ピリジン（ｐｙｒｉｄｉ）−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４−４）
５−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピコリノニトリル（４−１）
パートＡ：１−２（１５０ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１１１ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ，０．０４０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃にて１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（４−１）を黄色固形物として得た。
５−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−アミン（４−２）
パートＢ：４−１（１３４ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，１４４ｍｇ，０．０６７７ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（３．３ｍＬ）と酢酸（０．３ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下で室温にて５時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、５−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−６−アミン（４−２）を褐色油状物として得た。
（５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４−３）
パートＣ：４−３（１３５ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物を室温で２２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４−３）を褐色油状物として得た。
Ｎ−（５−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（４−４）
パートＤ：４−３（３０ｍｇ，０．０６３９ｍｍｏｌ）、２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８ｍｇ，０．０５３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ，０．０７９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物を得た。この固形物を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１ｍＬ）を含むメタノール（１ｍＬ）と水（１滴）とともに４０℃で１４時間、次いで、５０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、４−４を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１４．７６（ｂｓ，１Ｈ）；１３．２４（ｂｓ，１Ｈ）；９．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｂｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．４２−８．３２（ｍ，３Ｈ）；８．２２−８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．１０−８．０９（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．１５（Ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｂｓ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ８ＯＳの質量の計算値４８４．１１；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）４８５．５（ｍ／ｚ）。
【０１４７】
表４の化合物を、反応スキームおよびスキーム４に従って調製した。遊離塩基を示す。
【０１４８】
【表４】
2013525453.tif 000027
スキーム５
【０１４９】
【化１６】
2013525453.tif 000028
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５−６）
３−（６−（２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−３）
パートＡ：３−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−１）（３５２ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸（５−２）（１５６ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２９２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−（６−（２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−３）を得た。
３−（６−（２−（３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−５）
パートＢ：３−（６−（２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−３）（１２０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（５−４）（１８８ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ，０．０３６４）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−（６−（２−（３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−５）を得た。
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５−６）
パートＣ：３−（６−（２−（３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−５）（１５０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）とメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５−６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１３．９３（ｂｓ，１Ｈ）；１３．１８（ｂｓ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｂｓ，３Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．７８−８．４８（ｍ，１０Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２７Ｈ２１Ｎ７ＯＳの質量の計算値  ４９１．１５；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）４９２．３（ｍ／ｚ）。
【０１５０】
表５の化合物を、反応スキームおよびスキーム５に従って調製した。遊離塩基を示す。
【０１５１】
【表５】
2013525453.tif 000029
スキーム６
【０１５２】
【化１７】
2013525453.tif 000030
化合物６−３
パートＡ：６−１（１当量）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５当量）、およびＴＦＡ（５％）とトルエン（１Ｍ）の混合物を、反応が完了したとみなされるまで（ＴＬＣ解析によって判断）室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製し、化合物６−２を得た。
【０１５３】
パートＢ：化合物６−２（１当量）のＴＨＦ（１Ｍ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１当量）を−７８℃で窒素下にて添加した。混合物を−４５℃まで昇温させ、次いで１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６−３を得た。
【０１５４】
スキーム７
【０１５５】
【化１８】
2013525453.tif 000031
５−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−１−（（２−（メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（７−３）
５−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７−２）
パートＡ：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（７−１）を、化合物１−１１と同様にして５−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７−２）に変換させた。
５−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（７−３）
パートＢ：５−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７−２）を、化合物１−２と同様にして５−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（７−３）に変換させた。
【０１５６】
スキーム８
【０１５７】
【化１９】
2013525453.tif 000032
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８−５）
３−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−１）
パートＡ：５−ブロモ−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１−２）（４００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を８５℃で１９時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−１）を得た。
３−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−２）
パートＢ：３−（６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−１）（３７５ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，１８０ｍｇ，０．０７５２ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下で１５時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、３−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−２）を得た。
３−（６−（２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル  ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−３）
パートＣ：チアゾールカルボン酸（１５６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−２）（３７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ，１．１２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２９２ｍｇ，２．２５６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−（６−（２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−３）を得た。
３−（６−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−４）
パートＤ：３−（６−（２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−３）（５０ｍｇ，０．０７５９ｍｍｏｌ）、ピラゾールボロネート（２６ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００７５９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を８５℃で２０時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−（６−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−４）を無色の油状物として得た。
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８−５）
パートＥ：３−（６−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−４）（１７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，２ｍＬ）を含むメタノール（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８−５）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２８Ｈ２３Ｎ７ＯＳの質量の計算値５０５．１７；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）５０６．９（ｍ／ｚ）。
【０１５８】
スキーム９
【０１５９】
【化２０】
2013525453.tif 000033
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−３）
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（９−２）
パートＡ：（参考文献４参照）エチルマグネシウムブロミド（２．０２ｍＬ，エーテル中３Ｍ，６．０６ｍｍｏｌ）を−７８℃で、４−ブロモベンゾニトリル（９−１）（５００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）とＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．８９ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ（１４ｍＬ）の溶液に添加した。反応液を−７８℃で半時間撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、１時間撹拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（０．６９ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。これを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（９−２）を得た。
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−３）
パートＢ：１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（９−２）（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（３４０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（６ｍＬ）中で１時間還流させた。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−３）を得た。
【０１６０】
スキーム１０
【０１６１】
【化２１】
2013525453.tif 000034
Ｎ−（２−（２−（アミノメチル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０−６）
（４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−３）
パートＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０−１）（１１５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−２）（２３１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および２Ｃ０３（２１６ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、８５℃で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）チアゾル−２−イル］）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−３）を得た。
（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−４）
パートＢ：（４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−３）（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，１００ｍｇ，０．０４６８ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（３．５ｍＬ）の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−４）を得た。
（４−（５−フルオロ−２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−５）
パートＣ：（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−４）（１０３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６−３）（１０４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物（４−（５−フルオロ−２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−５）を得た。
Ｎ−（２−（２−（アミノメチル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０−６）
パートＤ：（４−（５−フルオロ−２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）チアゾル−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０−５）（１７８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ，３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（２−（２−（アミノメチル）チアゾル−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０−６）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｂｓ，３Ｈ）；８．３７−８．３３（ｍ，３Ｈ）；８．２７（ｂｓ，２Ｈ）；７．７８−７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６ＯＳ２の質量の計算値４００．０６；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）４０１．３（ｍ／ｚ）。
【０１６２】
スキーム１１
【０１６３】
【化２２】
2013525453.tif 000035
２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１−２）
２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン１１−ｌ２（１８１ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（２０３ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（４ｍＬ）中で１．５時間還流させた。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１−２）を無色の油状物として得た。
【０１６４】
スキーム１２
【０１６５】
【化２３】
2013525453.tif 000036
５−ブロモ−２−メチルイソインドリン（１２−２）
５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（１２−１）３（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ，８ｍＬ）の混合物を還流下で４８時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで注意深く塩基性にした。相を分離し、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−ブロモ−２−メチルイソインドリン（１２−２）を得た。
【０１６６】
スキーム１３
【０１６７】
【化２４】
2013525453.tif 000037
２−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１３−５）
２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１３−２）
パートＡ：２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（１３−１）（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（２２３ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ））、酢酸パラジウム（５１ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４５５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を４０℃で１７時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１３−２）を得た。
２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸（１３−３）
パートＢ：２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１３−２）（１００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、２．４ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸（１３−３）を得た。
５−（６−（２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３−４）
パートＣ：２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボン酸（１３−３）（５４ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、５−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−１）（１６０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で２１．５時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−（６−（２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３−４）を得た。
２−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１３−５）
パートＤ：５−（６−（２−（シクロプロピルエチニル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３−４）（１２０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、２−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（５−（イソインドリン−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１３−５）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５７−７．５４（ｍ，３Ｈ）；４．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）；１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ）；０．９１−０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量の計算値４２５．１３；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）４２６．１（ｍ／ｚ）。
【０１６８】
スキーム１４
【０１６９】
【化２５】
2013525453.tif 000038
２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４−３）
２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１４−２）
パートＡ：３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（１４−１）（９．２０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（２．００ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で７２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１４−２）を得た。
２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４−３）
パートＢ：水酸化ナトリウムの溶液（２Ｎ，５１ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を、２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４−２）（３．１４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５１ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ，５１ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４−３）を得た。
【０１７０】
スキーム１５
【０１７１】
【化２６】
2013525453.tif 000039
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１５−３）
２−フルオロ−３−（６−（２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−２）
パートＡ：３−（６−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−１）（１００ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４−３）（９０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−フルオロ−３−（６−（２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−２）を得た。
Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１５−３）
パートＢ：２−フルオロ−３−（６−（２−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５−２）（５０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾル−６−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１５−３）を得た。１Ｈ  ＮＭ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１３．１２（ｂｓ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，ｌＨ）；８．４５（ｂｓ，３Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）；）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ）；）；７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）；６．０７（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ７ＯＳの質量の計算値４４７．１３；実測値  ＭＨ−  ４４６．３（ＥＳＩ  ＭＳ）（ｍ／ｚ）。
【０１７２】
スキーム１６
【０１７３】
【化２７】
2013525453.tif 000040
２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６−３）
２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１６−２）
パートＡ：２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（１６−１）（２．００ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．３８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．４９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）とジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、１１０℃の油浴中で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１６−２）を得た。
【０１７４】
パートＢ：水酸化リチウム水溶液（２Ｍ，３０．１ｍｍｏｌ）を、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１６−２）（１．７５ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に室温で添加し、混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨを５に調整した。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６−３）を薄黄色固形物として得た。
【０１７５】
スキーム１７
【０１７６】
【化２８】
2013525453.tif 000041
２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１−５）
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１７−２）
パートＡ：３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１７−１）（２．００ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（７１ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）の混合物を、反応が完了したとみなされるまで（ＴＬＣ解析によって判断）室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１７−２）を得た。
【０１７７】
パートＢ：化合物１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１７−２）（２．４１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｎ，５．５ｍＬ）を−７８℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を−４５℃まで昇温させ、次いで１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ（３．９２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１７−３）を得た。
【０１７８】
パートＣ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１７−３）（１．８８ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸メチル（０．４１ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ  ｍＬ）の混合物を１１０℃で７２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１７−４）を得た。
【０１７９】
パートＤ：水酸化ナトリウムの溶液（２Ｎ，４ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を、２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（１７−４）（２８５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ，４ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１−５）を得た。
【０１８０】
スキーム１８
【０１８１】
【化２９】
2013525453.tif 000042
Ｎ−（４’−（アミノメチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１８−４）
（５’−フルオロ−２’−ニトロビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−１）
パートＡ：２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０−１）（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５７ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３７５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を８５℃で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水（ｗａｔｅｄ）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（５’−フルオロ−２’−ニトロビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−１）を得た。
（２’−アミノ−５’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−２）
パートＢ：（５’−フルオロ−２，−ニトロビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−１）（２１１ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，２５９ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下で１７時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、（２’−アミノ−５’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−２）を得た。
（５’−フルオロ−２’−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−３）
パートＣ：（２’−アミノ−５’−フルオロビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−２）（１７８ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６−３）（１５３ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物室温で５時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（５’−フルオロ−２’−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−３）を得た。
Ｎ−（４’−（アミノメチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１８−４）
パートＤ：（５’−フルオロ−２’−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８−３）（２２４ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，４ｍＬ）とジオキサン（４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４’−（アミノメチル）−５−フルオロビフェニル−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１８−４）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｂｓ，３Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ）；８．０３（ｂｓ，１Ｈ）；７．６６−７．５９（ｍ，４Ｈ）；７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）；４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２０Ｈ１６ＦＮｓＯＳの質量の計算値  ３９３．１１；実測値  ＭＨ＋  ３９４．３（ＥＳＩ  ＭＳ）（ｍ／ｚ）。
【０１８２】
スキーム１９
【０１８３】
【化３０】
2013525453.tif 000043
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１９−９）
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（１９−２）
パートＡ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．６０ｇ，５０，０ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノールと１，２−ジメトキシエタンの１：１の混合物（６０ｍＬ）の溶液を、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１９−１）（３．８０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド（５．０３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を含むジメトキシエタン（５０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（１９−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ３．９４−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１９−３）
パートＢ：１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（１９−２）（６．３０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２．０６ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応液を７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１９−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，４Ｈ）。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルシクロヘキス−３−エンカルボニトリル（１９−４）
パートＣ：４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１９−３）（１．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１０．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応液を−７８℃で０．５時間撹拌した、次いで、ＰｈＮＴｆ２（３．５０ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、反応液をゆっくり室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応液をＨ２Ｏでクエンチ（ｑｕｅｎｔｉｏｎ）し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２を戻し充填した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボニトリル（１９−４）を得た。
４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルシクロヘキス−３−エンカルボニトリル（１９−５）
パートＤ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エンカルボニトリル（１９−４）（１．３ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０−１）（１．８ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃にて１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）シクロヘキス−３−エンカルボニトリル（１９−５）を得た。
２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロアニリン（１９−６）
パートＥ：４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）シクロヘキス−３−エンカルボニトリル（１９−５）（０．４２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ラネー−Ｎｉ（約１．５ｇ）を添加した。反応液をＰａｒｒ振盪器内で、室温にてＨ２下（４５ｐｓｉ）で一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロアニリン（１９−６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ６．６８−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−７）
パートＦ：２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロアニリン（１９−６）（１１５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１１５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−７）を得た。
（４−（５−フルオロ−２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキス−３−エニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−８）
パートＧ：（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−７）（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６−３）（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４−（５−フルオロ−２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキス−３−エニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−８）を得た。
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１９−９）
パートＨ：（４−（５−フルオロ−２−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキス−３−エニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−８）（９０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，４ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキス−１−エニル）−４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１９−９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．２２−８．２４（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｂｓ，３Ｈ）；７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．２５（ｍ，３Ｈ）；２．００−１．９６（ｍ，３Ｈ）；１．５５−１．４０（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）．式Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５ＯＳの質量の計算値３９７．１４；実測値  ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）３９８．２０（ｍ／ｚ）。
生物学的アッセイ
化合物がＰＤＫ１による基質のリン酸化を阻害する能力を試験するために使用されるアッセイでは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）から入手可能なＩＭＡＰ（登録商標）技術システムが使用される。この技術では、ＰＤＫ１によるタンパク質基質のリン酸化の検出が可能であり、基質のリン酸化を検出するための抗体の添加を必要としない。この技術は、三価金属含有ナノ粒子（ビーズ）と対象基質上のホスホ基との高親和性相互作用に基づいたものである。アッセイの読み出しは蛍光偏光（ＦＰ）（これは、蛍光標識基質がリン酸化されてビーズに結合されると増大し、反対に、非リン酸化基質はビーズに結合せず、偏光は比較的少ない）とした。
【０１８４】
マイクロウェルアッセイ形式において、グリコゲンシンターゼ−１（５ＦＡＭ−ＰＬＳＲＴＬＳＶＳＳＬＰＧＬ−ＮＨ２（配列番号：１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  部品番号ＲＰ７０４５）由来の蛍光標識ペプチド基質をキナーゼ反応にてリン酸化した。ＩＭＡＰ（登録商標）Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製）の添加によりキナーゼ反応を停止させ、リン酸化基質に特異的に結合させた。リン酸化、続くビーズへの基質の結合はＦＰによって検出した。
【０１８５】
ＰＤＫ１  ＩＭＡＰアッセイでは、Ｓｆ９昆虫細胞において生成させ、ヒトＰＤＫ１酵素のアミノ酸５１〜５５６を含む組換えヒトＰＤＫ１を使用した。アッセイでは、ＰＤＫ１によるペプチド基質のリン酸化によって引き起こされる蛍光偏光の変化を測定した。小分子ＰＤＫ１阻害薬を添加するとペプチドリン酸化の低減がもたらされ、蛍光偏光が変化し、これを、蛍光プレートリーダーを用いて測定する。アッセイは、３８４ウェルプレートにて、１０ｎＭのＰＤＫ１酵素、１００ｎＭのペプチド基質１（配列番号：１）、１００ｎＭの活性化ペプチドＰＩＦｔｉｄｅおよび２．５ｕＭのＡＴＰを用いて１．５時間行った。ＰＩＦｔｉｄｅは、ＩＭＡＰ反応液に１００ｎＭで別々に添加する。ＰＩＦＴｔｉｄｅのペプチド配列はＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（配列番号：２）である。ＰＩＦｔｉｄｅは、ＰＤＫ−１と相互作用するペプチド配列であり、ＰＤＫ−１基質であるＰＲＫ２キナーゼに由来している。この配列は、ＰＤＫ−１基質に存在する疎水性モチーフ内に存在しており、ＰＤＫ−１のキナーゼドメインに結合する。これは、基質上のＰＤＫ−１に対するドッキング部位としての機能を果たしていると考えられており、インビトロでは、基質のＰＤＫ−１リン酸化をおよそ４倍増強することが示されている。Ｂｉｏｎｄｉら，ＥＭＢＯ  １９，９７９−９８８（２０００）参照。
【０１８６】
次いで、検出ビーズを添加し、室温で１時間インキュベートし、次いで、蛍光の読み出しを行った。広域キナーゼ阻害薬であるスタウロスポリンをアッセイの陽性対照として使用すると、典型的には３ｎＭのＩＣ５０がもたらされた。ある濃度範囲の試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中）を０．５μｌで、ＡＴＰ添加の１５分前に添加した。１ｕＭのスタウロスポリンで得られた蛍光偏光単位（ｍＰ）をバックグラウンドｍＰとみなし、ＤＭＳＯで得られたｍＰ単位を各アッセイの総ｍＰとみなす。ＩＣ５０値を、総ｍＰとバックグラウンドｍＰに対するｍＰ単位のフィッティングに基づいて計算し、ｍＰ単位を５０％阻害するのに必要とされる濃度をＩＣ５０であるとして報告する。
【０１８７】
スキーム１〜１９、および関連する表に記載した本発明の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。以下の表６に、本発明の代表的な化合物を活性データとともに示す。
【０１８８】
【表６】
2013525453.tif 000044
【配列表】
2013525453000001.app
【国際調査報告】
2013525453.tif 000046