(57)【要約】化合物、ならびにそれらの塩、それらの製剤、それらの抱合体、それらの誘導体、それらの形態およびそれらの使用について記載する。特定の態様および実施形態において、記載される化合物またはその塩、その製剤、その抱合体、その誘導体、その形態は、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣのキナーゼタンパク質のうちの１つまたは複数に対して活性がある。Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣのうちの１つまたは複数の活性と関連する疾患および病状を含み、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、ならびに巨細胞腫を含む疾患および病状を治療するためにそれらを使用する方法についても記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化学構造を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体であって、
【化１】
2013525363.tif 000155
式Ｉ
式中、
Ｘ１は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｃ（Ｒ１）＝であり；
Ｙ１は−Ｎ＝であり、かつＲ３が水素であるか、またはＹ１は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ３がフルオロまたはクロロであり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ１は、場合によって１個もしくは複数のＲ４で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１）＝である時、Ｒ２は水素であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝である時、Ｒ２は水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ８で置換された低級アルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、および場合によって１個または複数のＲ１３で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシ、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ６が、縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、シクロアルキル、低級アルコキシ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ８は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ９ａはＨであり、Ｒ９ｂは、（ｉ）Ｈ、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキルまたはヒドロキシルで置換された低級アルキル、および（ｉｉ）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル（これらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される１〜３つのメンバーで置換されている）からなる群から選択されるか；または
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素と共に、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成し、それらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される１〜３つのメンバーで置換されており；
Ｒ９は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される、
化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｘ１がＮである請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣＨであり、かつＲ３がＦである請求項２に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＮであり、かつＲ３がＦである請求項２に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１がＣＨであり、かつＲ３がＦである請求項２に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１がＮであり、かつＲ３がＦである請求項２に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１）＝である請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣＨであり、かつＲ３がＦである請求項７に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項９】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１がＣＨであり、かつＲ３がＦである請求項７に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｙ１がＮであり、かつＲ３がＦである請求項７に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１１】
Ｌ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１がＮであり、かつＲ３がＦである請求項７に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１２】
Ｘ１がＮであり、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）である請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｃｙ１が、場合によって１個または複数のＲ４で置換されたシクロアルキルである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｃｙ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり、それらの各々は、場合によって１〜３つのＲ４で置換された請求項１３に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｃｙ１が、場合によって１個または複数のＲ５で置換されたフェニルである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｃｙ１が、場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｃｙ１が、場合によって利用可能な炭素原子上で１〜３個のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された３−ピリジル、２−ピロリル、３−ピロリルまたは４−ピラゾリルである請求項１６に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１８】
各Ｒ６が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１〜３個のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１〜３個のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ６が縮合シクロアルキル環を形成する請求項１６もしくは請求項１７に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ９ａがＨであり、Ｒ９ｂがＨ、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、１〜３個のフルオロ基で置換された低級アルキル、場合によって低級アルキルまたは１〜３個のフルオロで置換されたシクロアルキル、場合によって低級アルキルまたは１〜３個のフルオロ置換基で置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって低級アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって低級アルキル、フルオロまたはハロアルキルから選択される１〜３つのメンバーで置換されたアリールアルキルおよび場合によってアルキル、フルオロまたはハロアルキルから選択される１〜３つのメンバーで置換されたヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９ａがＨであり、Ｒ９ｂが、（ｉ）Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、２−ブチル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または４−メトキシブチル、および（ｉｉ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシメチル、ベンジル、１−メチルベンジル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２−テトラヒドロフラニルメチル、４−ピペラジニル、３−ピリジル、２−ピリジルもしくは４−ピリジル（これらの各々は、場合によって、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロもしくはＣＦ３から選択される１〜３つのメンバーで置換されている）から選択される請求項１９に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２１】
−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）が、１−ピペラジニル、４−モルホニリル、１−ピペラジニルまたは１−ピロリジニルであり、これらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される１〜３つのメンバーで置換されている請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２２】
前記化合物が、表１または表２に記載の化合物Ｐ−３００１、Ｐ−３００３〜Ｐ−３０５３、Ｐ−４００１〜Ｐ−４０３２およびＰ−４０３６〜Ｐ−４２０２のいずれかから選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、薬学的に許容される担体および化学療法剤を含む組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を含むキット。
【請求項２６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化２】
2013525363.tif 000156
（ＩＩ）
式（Ｉ）の化合物を調製するのに十分な条件下で、式ＩＩの化合物と薬剤とを接触させることを含み、式中、Ｐ１およびＰ２は各々独立してアミノ保護基であり、Ｐ３はＨまたは保護基である方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2013525363.tif 000157
（ＩＩＩ）
【化４】
2013525363.tif 000158
（ＩＶ）
式（ＩＩ）の化合物を形成させるのに十分な条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物と式ＩＶの化合物とを接触させることを含み、式中、Ｚ２がＣｌ、ＢｒまたはＲ２であり、Ｚ３がヨードまたは脱離基である方法。
【請求項２８】
疾患もしくは病状を患っているか、または疾患もしくは病状のリスクのある対象を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の有効量の化合物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患もしくは病状が、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される方法。
【請求項２９】
疾患もしくは病状を患っているか、または疾患もしくは病状のリスクのある対象を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の有効量の化合物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患もしくは病状が、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される方法。
【請求項３０】
疾患もしくは病状を患っているか、または疾患もしくは病状のリスクのある対象を治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の有効量の化合物を、それを必要としている前記対象に投与することを含み、前記疾患もしくは病状が、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される方法。
【請求項３１】
関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病状を治療するための薬剤調製における請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患または病状を治療するための薬剤調製における請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または病状を治療するための薬剤調製における請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のための請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患または病状の治療のための請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のための請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規化合物およびその使用を開示する。ある特定の実施形態において、開示する化合物はキナーゼ阻害剤である。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書で開示するある特定の態様および実施形態において、化合物、ならびにその様々な塩、その製剤、その抱合体、その誘導体、その形態およびその使用を提供する。特定の実施形態において、これらの化合物は、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣを含む（それらの任意の変異を含む）１つまたは複数のタンパク質キナーゼに対して活性がある。特定の実施形態において、化合物は、Ｆｍｓキナーゼに対して活性がある。特定の実施形態において、化合物は、ＦｍｓキナーゼおよびＫｉｔキナーゼに対して活性がある。特定の実施形態において、化合物は、Ｋｉｔキナーゼと比べてＦｍｓキナーゼに対して選択的に活性がある。特定の実施形態において、化合物は、ＦｍｓキナーゼおよびＦｌｔ３キナーゼに対して活性がある。特定の実施形態において、化合物は、ＦｍｓキナーゼならびにＴｒｋＡキナーゼ、ＴｒｋＢキナーゼおよびＴｒｋＣキナーゼのうちの１つまたは複数に対して活性がある。
【０００３】
本発明にしたがって、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣのうちの（それらの任意の変異を含む）１つまたは複数の活性の制御と関連する疾患および病状を治療することにおけるこれらの化合物の使用法も企図される。したがって、タンパク質キナーゼの調節を含む治療法のための化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、これらの化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、人工関節周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本（ｍｙｅｌｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、移植片拒絶、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶解性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫を含むが、これらに限定されない様々な適応症の治療を含む治療法に使用される。いくつかの実施形態において、化合物は、以下に記載の式Ｉのものである。
【０００４】
第１の態様において、以下の式Ｉによる構造を有する化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０００５】
【化１】
2013525363.tif 000002
式Ｉ
式中、
Ｘ１は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｃ（Ｒ１）＝であり；
Ｙ１は−Ｎ＝であり、かつＲ３が水素であるか、またはＹ１は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ３がフルオロまたはクロロであり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ１は、場合によって１個もしくは複数のＲ４で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ１）＝である時、Ｒ２は水素であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝である時、Ｒ２は水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ８で置換された低級アルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、および場合によって１個または複数のＲ１３で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ６が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ８は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ９ａはＨであり、Ｒ９ｂは、（ｉ）Ｈ、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキルまたはヒドロキシルで置換された低級アルキル、および（ｉｉ）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル（これらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される１〜３つのメンバーで置換されている）からなる群から選択されるか；または
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素と共に、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成し、それらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される１〜３つのメンバーで置換されており；
Ｒ９は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【０００６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。特定の実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または本明細書に記載の下位式（Ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物または本明細書に記載の下位式のいずれか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、この溶媒和物は水和物である。
【０００８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｒ２は、シクロアルキル、場合によって、１個または複数のＲ８、例えば、１〜３個のＲ８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｒ２は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ１は−Ｎ＝であり、Ｒ２は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０００９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｈ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ１）＝であり、Ｒ１はフルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｈ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ１）＝であり、Ｒ１はクロロもしくは低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｈ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ１）＝であり、Ｒ１はクロロもしくはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｈ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ１）＝であり、Ｒ１はクロロもしくはメチルである。
【００１０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１は、場合によって１個もしくは複数のＲ４で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００１１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１は、場合によって１個もしくは複数のＲ４で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００１２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１は−Ｎ＝であり、Ｒ３は水素である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ３はフルオロである。
【００１４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態（Ａ）において、Ｘ１はＮであり、全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。実施形態（Ａ）の中で、ある特定の場合において、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ３はＦである。他の場合において、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ３はＦである。さらに他の場合において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ３はＦである。さらに他の場合において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ３はＦである。
【００１５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態（Ｂ）において、Ｘ１は−Ｃ（Ｒ１）＝であり、Ｒ１および全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。実施形態（Ｂ）の中で、ある特定の場合において、Ｌ１はＣＨ２であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ３はＦである。他の場合において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ３はＦである。さらに他の場合において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ３はＦである。さらに他の場合において、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ３はＦである。
【００１６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態（Ｃ）において、Ｘ１はＮであり、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。
【００１７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、場合によって１個または複数のＲ４で置換されたシクロアルキルである。ある特定の場合において、Ｃｙ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり、これらの各々は、場合によって１〜３個のＲ４で置換されている。全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。
【００１８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、場合によって１個または複数のＲ５で置換されたフェニルであり、全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。
【００１９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、場合によって利用可能な炭素原子上で１個または複数のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールである。ある特定の場合において、Ｃｙ１は、場合によって利用可能な炭素原子上で１〜３個のＲ６で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７で置換された３−ピリジル、２−ピロリル、３−ピロリルまたは４−ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１〜３個のフルオロで置換された低級アルキル、場合によって１〜３個のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合している２個のＲ６は、縮合シクロアルキル環を形成する。全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。
【００２０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９ａはＨであり、Ｒ９ｂは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルコキシで置換された低級アルキル、１〜３個のフルオロ基で置換された低級アルキル、場合によって低級アルキルまたは１〜３個のフルオロで置換されたシクロアルキル、場合によって低級アルキルまたは１〜３個のフルオロ置換基で置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって低級アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって低級アルキル、フルオロもしくはハロアルキルから選択される１〜３つのメンバーで置換されたアリールアルキル、場合によってアルキル、フルオロもしくはハロアルキルから選択される１〜３つのメンバーで置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ９ａはＨであり、Ｒ９ｂは、（ｉ）Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、２−ブチル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または４−メトキシブチル、および（ｉｉ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシメチル、ベンジル、１−メチルベンジル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２−テトラヒドロフラニルメチル、４−ピペラジニル、３−ピリジル、２−ピリジルもしくは４−ピリジル（これらの各々は、場合によって、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロもしくはＣＦ３から選択される１〜３つのメンバーで置換されている）から選択される。全ての他の変数は本明細書で定義するとおりである。
【００２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）は、１−ピペラジニル、４−モルホニリル、１−ピペラジニルまたは１−ピロリジニルであり、これらの各々は、場合によって、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシもしくはフルオロから選択される１〜３つのメンバーで置換されている。全ての他の変数は本明細書で定義したとおりである。
【００２２】
第２の態様において、以下の式Ｉａによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００２３】
【化２】
2013525363.tif 000003
式Ｉａ
式中、
Ｙ２は−Ｎ＝であり、かつＲ１５が水素であるか、またはＹ２は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ１５がフルオロもしくはクロロであり；
Ｌ２は−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ２は、場合によって１個または複数のＲ１６で置換されたシクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１７で置換されたフェニル、場合によって利用可能な炭素原子上で１個または複数のＲ１８で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１９で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２０で置換された低級アルキル、−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｎ９ｂ）、および−Ｏ−Ｒ２１からなる群から選択され；
各Ｒ１６は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ１７は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２２、−Ｓ−Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２４、および場合によって１個または複数のＲ２５で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１８は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ１８が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１９は、シクロアルキル、低級アルコキシ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２０は、フルオロまたは場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２１は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ２５は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００２４】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１４は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００２５】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２は、場合によって１個もしくは複数のＲ１６で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１７で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１８で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１９で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００２６】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２は、場合によって１個もしくは複数のＲ１６で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１７で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１８で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１９で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００２７】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ２は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２８】
式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ２は−Ｎ＝であり、Ｒ１５は水素である。式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ２は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１５はフルオロである。
【００２９】
第３の態様において、以下の式Ｉｂによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００３０】
【化３】
2013525363.tif 000004
式Ｉｂ
式中、
Ｃｙ３は、場合によって１個もしくは複数のＲ２７で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ２８で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ２９で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ３０で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２６は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ３１で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ３２からなる群から選択され；
各Ｒ２７は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ２８は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３３、−Ｓ−Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３５、および場合によって１個または複数のＲ３６で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２９は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ２９が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３１は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ３２は低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ３６は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００３１】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２６は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２６は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシおよび２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００３２】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ３は、場合によって１個もしくは複数のＲ２７で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ２８で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ２９で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ３０で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００３３】
式Ｉｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ３は、場合によって１個もしくは複数のＲ２７で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ２８で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ２９で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ３０で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００３４】
第４の態様において、以下の式Ｉｃによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００３５】
【化４】
2013525363.tif 000005
式Ｉｃ
式中、
Ｃｙ４は、場合によって１個もしくは複数のＲ３８で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ３９で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ４０で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ４１で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３７は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ４２で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ４３からなる群から選択され；
各Ｒ３８は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ３９は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ４４、−Ｓ−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ４６、および場合によって１個または複数のＲ４７で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４０は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ４０が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４１は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ４２は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ４３は低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ４７は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００３６】
式Ｉｃの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３７は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ３７は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ３７は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００３７】
式Ｉｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ４は、場合によって１個もしくは複数のＲ３８で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ３９で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ４０で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ４１で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００３８】
式Ｉｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ４は、場合によって１個もしくは複数のＲ３８で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ３９で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ４０で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ４１で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００３９】
第５の態様において、以下の式Ｉｄによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００４０】
【化５】
2013525363.tif 000006
式Ｉｄ
式中、
Ｃｙ５は、場合によって１個もしくは複数のＲ４９で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５０で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ５１で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ５２で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ４８は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ５３で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ５４からなる群から選択され；
各Ｒ４９は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ５０は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ５５、−Ｓ−Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ５７、および場合によって１個または複数のＲ５８で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ５１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ５１が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５２は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ５３は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ５４は低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ５８は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００４１】
式Ｉｄの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４８は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ４８は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ４８は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００４２】
式Ｉｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ５は、場合によって１個もしくは複数のＲ４９で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５０で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ５１で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ５２で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００４３】
式Ｉｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ５は、場合によって１個もしくは複数のＲ４９で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ５０で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ５１で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ５２で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００４４】
第６の態様において、以下の式Ｉｅによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００４５】
【化６】
2013525363.tif 000007
式Ｉｅ
式中、
Ｃｙ６は、場合によって１個もしくは複数のＲ６０で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ６１で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６２で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ６３で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５９は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ６４で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ６５からなる群から選択され；
各Ｒ６０は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ６１は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ６６、−Ｓ−Ｒ６７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ６８、および場合によって１個または複数のＲ６９で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ６２は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ６２が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ６３は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ６４は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ６５は低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ６９は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００４６】
式Ｉｅの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５９は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ５９は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ５９は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００４７】
式Ｉｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ６は、場合によって１個もしくは複数のＲ６０で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ６１で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６２で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ６３で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００４８】
式Ｉｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ６は、場合によって１個もしくは複数のＲ６０で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ６１で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ６２で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ６３で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００４９】
第７の態様において、以下の式Ｉｆによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００５０】
【化７】
2013525363.tif 000008
式Ｉｆ
式中、
Ｙ３は−Ｎ＝であり、かつＲ７１が水素であるか、またはＹ３は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ７１がフルオロであり；
Ｌ３は−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ７は、場合によって１個もしくは複数のＲ７２で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ７３で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ７４で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７５で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ７０は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ７２は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ７３は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ７６、−Ｓ−Ｒ７７、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７８、および場合によって１個または複数のＲ７９で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ７４は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ７４が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７５は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ７６、Ｒ７７およびＲ７８は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ７９は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００５１】
式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７０は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ７０は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ７０は水素、クロロまたはメチルである。
【００５２】
式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ７は、場合によって１個もしくは複数のＲ７２で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ７３で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ７４で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７５で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００５３】
式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ７は、場合によって１個もしくは複数のＲ７２で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ７３で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ７４で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ７５で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００５４】
式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ３は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５５】
式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ３は−Ｎ＝であり、かつＲ７１が水素である。式Ｉｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ３は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ７１はフルオロである。
【００５６】
第８の態様において、以下の式Ｉｇによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００５７】
【化８】
2013525363.tif 000009
式Ｉｇ
式中、
Ｃｙ８は、場合によって１個もしくは複数のＲ８１で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ８２で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ８３で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ８４で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８０は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ8１は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ８２は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ８５、−Ｓ−Ｒ８６、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ８７、および場合によって１個または複数のＲ８８で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８３は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ８３が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ8４は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ８５、Ｒ８６およびＲ８７は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ８８は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００５８】
式Ｉｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８０は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ８０は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ８０は水素、クロロまたはメチルである。
【００５９】
式Ｉｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ８は、場合によって１個もしくは複数のＲ８１で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ８２で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ８３で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ８４で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００６０】
式Ｉｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ８は、場合によって１個もしくは複数のＲ８１で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ８２で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ８３で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ８４で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００６１】
第９の態様において、以下の式Ｉｈによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００６２】
【化９】
2013525363.tif 000010
式Ｉｈ
式中、
Ｃｙ９は、場合によって１個もしくは複数のＲ９０で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ９１で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ９２で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ９３で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８９は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ９０は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ９１は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ９４、−Ｓ−Ｒ９５、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ９６、および場合によって１個または複数のＲ９７で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９２は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ９２が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ９３は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ９４、Ｒ９５およびＲ９６は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ９７は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００６３】
式Ｉｈの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８９は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ８９は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ８９は水素、クロロまたはメチルである。
【００６４】
式Ｉｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ９は、場合によって１個もしくは複数のＲ９０で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ９１で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ９２で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ９３で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００６５】
式Ｉｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ９は、場合によって１個もしくは複数のＲ９０で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ９１で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ９２で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ９３で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００６６】
第１０の態様において、以下の式Ｉｉによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００６７】
【化１０】
2013525363.tif 000011
式Ｉｉ
式中、
Ｃｙ１０は、場合によって１個もしくは複数のＲ９９で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１００で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１０１で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１０２で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ９８は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ９９は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ１００は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ１０３、−Ｓ−Ｒ１０４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１０５、および場合によって１個または複数のＲ１０６で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ１０１が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０２は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１０２、Ｒ１０４およびＲ１０５は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１０６は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００６８】
式Ｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９８は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ９８は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ９８は水素、クロロまたはメチルである。
【００６９】
式Ｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１０は、場合によって１個もしくは複数のＲ９９で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１００で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１０１で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１０２で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００７０】
式Ｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１０は、場合によって１個もしくは複数のＲ９９で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１００で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１０１で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１０２で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００７１】
第１１の態様において、以下の式Ｉｊによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００７２】
【化１１】
2013525363.tif 000012
式Ｉｊ
式中、
Ｃｙ１１は、場合によって１個もしくは複数のＲ１０８で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１０９で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１１０で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１１１で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１０７は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１０８は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ１０９は、独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ１１２、−Ｓ−Ｒ１１３、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１１４、および場合によって１個または複数のＲ１１５で置換された低級アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１１０は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択されるか、またはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合した２個のＲ１１０が、共に縮合シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１１は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、独立して、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１１５は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【００７３】
式Ｉｊの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０７は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１０７は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１０７は水素、クロロまたはメチルである。
【００７４】
式Ｉｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１１は、場合によって１個もしくは複数のＲ１０８で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１０９で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１１０で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１１１で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジニルまたはピラゾリルである。
【００７５】
式Ｉｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１１は、場合によって１個もしくは複数のＲ１０８で置換されたシクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１０９で置換されたフェニル、または場合によって利用可能な炭素原子上で１個もしくは複数のＲ１１０で置換され、かつ場合によって利用可能な窒素原子上でＲ１１１で置換された５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここでシクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、ヘテロアリールはピリジン−３−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【００７６】
第１２の態様において、以下の式Ｉｋによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００７７】
【化１２】
2013525363.tif 000013
式Ｉｋ
式中、
Ｘ２は−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｃ（Ｒ１１６）＝であり；
Ｙ４は、−Ｎ＝であり、かつＲ１１８が水素であるか、またはＹ４は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ１１８がフルオロであり；
Ｌ４は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ１２は、場合によって１個または複数のＲ１１９で置換されたシクロアルキルであり；
Ｘ２が−Ｃ（Ｒ１１６）＝である時、Ｒ１１７は水素であり；
Ｘ２が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝である時、Ｒ１１７は、水素、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のＲ１２０で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１２１からなる群から選択され；
Ｒ１１６は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１１９は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１２０は、フルオロまたは１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１２１は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【００７８】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２は−Ｎ＝であり、Ｒ１１７は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１２０で置換された低級アルキル、−Ｏ−Ｒ１２１からなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ２は−Ｎ＝であり、Ｒ１１７は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ２は−Ｎ＝であり、Ｒ１１７は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ２は−Ｎ＝であり、Ｒ１１７は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００７９】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１１６）＝であり、Ｒ１１６は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ２は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１１６）＝であり、Ｒ１１６は、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ２は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１１６）＝であり、Ｒ１１６は、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｘ２は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１１６）＝であり、Ｒ１１６は、クロロまたはメチルである。
【００８０】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１２は、場合によって１個もしくは２個のＲ１１９で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１１９で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１１９で置換されたシクロヘプチルである。
【００８１】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１２は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【００８２】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１２は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【００８３】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１２は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【００８４】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１２は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【００８５】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ４は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ４は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８６】
式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ４は−Ｎ＝であり、Ｒ１１８は水素である。式Ｉｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ４は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１１８はフルオロである。
【００８７】
第１３の態様において、以下の式Ｉｍによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００８８】
【化１３】
2013525363.tif 000014
式Ｉｍ
式中、
Ｙ５は−Ｎ＝であり、かつＲ１２３が水素であるか、またはＹ５は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ１２３がフルオロであり；
Ｌ５は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ１３は、場合によって１個または複数のＲ１２４で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１２２は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１２５で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１２６からなる群から選択され；
各Ｒ１２４は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１２５は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１２６は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【００８９】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２２は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１２２は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１２２は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【００９０】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１３は、場合によって１個もしくは２個のＲ１２４で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１２４で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１２４で置換されたシクロヘプチルである。
【００９１】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１３は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【００９２】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１３は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【００９３】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１３は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【００９４】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１３は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【００９５】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ５は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ５は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９６】
式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ５は−Ｎ＝であり、Ｒ１２３は水素である。式Ｉｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ５は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１２３はフルオロである。
【００９７】
第１４の態様において、以下の式Ｉｎによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【００９８】
【化１４】
2013525363.tif 000015
式Ｉｎ
式中、
Ｃｙ１４は、場合によって１個または複数のＲ１２８で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１２７は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１２９で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１３０からなる群から選択され；
各Ｒ１２８は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１２９は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１３０は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【００９９】
式Ｉｎの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２７は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１２７は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１２７は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１００】
式Ｉｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１４は、場合によって１個もしくは２個のＲ１２８で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１２８で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１２８で置換されたシクロヘプチルである。
【０１０１】
式Ｉｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１４は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１０２】
式Ｉｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１４は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１０３】
式Ｉｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１４は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１０４】
式Ｉｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１４は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１０５】
第１５の態様において、以下の式Ｉｏによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１０６】
【化１５】
2013525363.tif 000016
式Ｉｏ
式中、
Ｃｙ１５は、場合によって１個または複数のＲ１３２で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１３１は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１３３で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１３４からなる群から選択され；
各Ｒ１３２は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３３は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１３４は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１０７】
式Ｉｏの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３１は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３１は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３１は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１０８】
式Ｉｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１５は、場合によって１個もしくは２個のＲ１３２で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１３２で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１３２で置換されたシクロヘプチルである。
【０１０９】
式Ｉｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１５は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１１０】
式Ｉｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１５は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１１１】
式Ｉｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１５は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１１２】
式Ｉｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１５は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１１３】
第１６の態様において、以下の式Ｉｐによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１１４】
【化１６】
2013525363.tif 000017
式Ｉｐ
式中、
Ｃｙ１６は、場合によって１個または複数のＲ１３６で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１３５は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１３７で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１３８からなる群から選択され；
各Ｒ１３６は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３７は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１３８は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１１５】
式Ｉｐの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３５は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３５は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３５は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１１６】
式Ｉｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１６は、場合によって１個もしくは２個のＲ１３６で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１３６で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１３６で置換されたシクロヘプチルである。
【０１１７】
式Ｉｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１６は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１１８】
式Ｉｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１６は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１１９】
式Ｉｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１６は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１２０】
式Ｉｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１６は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１２１】
第１７の態様において、以下の式Ｉｑによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１２２】
【化１７】
2013525363.tif 000018
式Ｉｑ
式中、
Ｃｙ１６は、場合によって１個または複数のＲ１４０で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１３９は、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１４１で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１４２からなる群から選択され；
各Ｒ１４０は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１４１は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１４２は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１２３】
式Ｉｑの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３９は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３９は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３９は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１２４】
式Ｉｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１７は、場合によって１個もしくは２個のＲ１４０で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１４０で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１４０で置換されたシクロヘプチルである。
【０１２５】
式Ｉｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１７は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１２６】
式Ｉｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１７は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１２７】
式Ｉｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１７は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１２８】
式Ｉｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１７は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１２９】
第１８の態様において、以下の式Ｉｒによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１３０】
【化１８】
2013525363.tif 000019
式Ｉｒ
式中、
Ｙ６は−Ｎ＝であり、かつＲ１４４が水素であるか、またはＹ６は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ１４４がフルオロであり；
Ｌ６は−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｃｙ１８は、場合によって１個または複数のＲ１４５で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１４３は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり、
各Ｒ１４５は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。
【０１３１】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４３は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４３は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４３は水素、クロロまたはメチルである。
【０１３２】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１８は、場合によって１個もしくは２個のＲ１４５で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１４５で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１４５で置換されたシクロヘプチルである。
【０１３３】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１８は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１３４】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１８は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１３５】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１８は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１３６】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１８は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１３７】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ６は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ６は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３８】
式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ６は−Ｎ＝であり、Ｒ１４４は水素である。式Ｉｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ６は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１４４はフルオロである。
【０１３９】
第１９の態様において、以下の式Ｉｓによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１４０】
【化１９】
2013525363.tif 000020
式Ｉｓ
式中、
Ｃｙ１９は、場合によって１個または複数のＲ１４７で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１４６は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１４７は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシかなる群から選択される。
【０１４１】
式Ｉｓの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４６は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４６は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４６は水素、クロロまたはメチルである。
【０１４２】
式Ｉｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１９は、場合によって１個もしくは２個のＲ１４７で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１４７で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１４７で置換されたシクロヘプチルである。
【０１４３】
式Ｉｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１９は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１４４】
式Ｉｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１９は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１４５】
式Ｉｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１９は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１４６】
式Ｉｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ１９は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１４７】
第２０の態様において、以下の式Ｉｔによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１４８】
【化２０】
2013525363.tif 000021
式Ｉｔ
式中、
Ｃｙ２０は、場合によって１個または複数のＲ１４９で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１４８は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１４９は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシかなる群から選択される。
【０１４９】
式Ｉｔの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４８は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４８は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１４８は水素、クロロまたはメチルである。
【０１５０】
式Ｉｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２０は、場合によって１個もしくは２個のＲ１４９で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１４９で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１４９で置換されたシクロヘプチルである。
【０１５１】
式Ｉｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２０は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１５２】
式Ｉｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２０は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１５３】
式Ｉｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２０は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１５４】
式Ｉｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２０は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１５５】
第２１の態様において、以下の式Ｉｕによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１５６】
【化２１】
2013525363.tif 000022
式Ｉｕ
式中、
Ｃｙ２１は、場合によって１個または複数のＲ１５１で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１５０は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１５１は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシかなる群から選択される。
【０１５７】
式Ｉｕの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５０は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１５０は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１５０は水素、クロロまたはメチルである。
【０１５８】
式Ｉｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２１は、場合によって１個もしくは２個のＲ１５１で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１５１で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１５１で置換されたシクロヘプチルである。
【０１５９】
式Ｉｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２１は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１６０】
式Ｉｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２１は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１６１】
式Ｉｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２１は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１６２】
式Ｉｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２１は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１６３】
第２２の態様において、以下の式Ｉｖによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１６４】
【化２２】
2013525363.tif 000023
式Ｉｖ
式中、
Ｃｙ２２は、場合によって１個または複数のＲ１５３で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ１５２は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
各Ｒ１５３は、独立して、フルオロ、−ＯＨ、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、および１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシかなる群から選択される。
【０１６５】
式Ｉｖの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５２は水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１５２は水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１５２は水素、クロロまたはメチルである。
【０１６６】
式Ｉｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２２は、場合によって１個もしくは２個のＲ１５３で置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のＲ１５３で置換されたシクロヘキシル、または場合によって１個もしくは２個のＲ１５３で置換されたシクロヘプチルである。
【０１６７】
式Ｉｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２２は、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシル、場合によって１個もしくは２個のフルオロか、１個もしくは２個の低級アルキルか、１個もしくは２個の−ＯＨか、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１６８】
式Ｉｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２２は、シクロペンチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロペンチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロペンチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロペンチルである。
【０１６９】
式Ｉｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２２は、シクロヘキシル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘキシル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘキシルである。
【０１７０】
式Ｉｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｃｙ２２は、シクロヘプチル、１個もしくは２個のフルオロで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の低級アルキルで置換されたシクロヘプチル、１個もしくは２個の−ＯＨで置換されたシクロヘプチル、または１個もしくは２個の低級アルコキシで置換されたシクロヘプチルである。
【０１７１】
第２３の態様において、以下の式Ｉｗによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１７２】
【化２３】
2013525363.tif 000024
式Ｉｗ
式中、
Ｘ３は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｃ（Ｒ１５４）＝であり；
Ｙ７は−Ｎ＝であり、Ｒ１５６が水素であるか、またはＹ７は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１５６がフルオロであり；
Ｌ７は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ３が−Ｃ（Ｒ１５４）＝である時、Ｒ１５５は水素であり；
Ｘ３が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝である時、Ｒ１５５は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１５８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１５９からなる群から選択され；
Ｒ１５４は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１５７は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１５８は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１５９は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１７３】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｎ＝であり、Ｒ１５５は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１５８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１５９からなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ３は−Ｎ＝であり、Ｒ１５５は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ３は−Ｎ＝であり、Ｒ１５５は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ３は−Ｎ＝であり、Ｒ１５５は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１７４】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１５４）＝であり、Ｒ１５４は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ３は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１５４）＝であり、Ｒ１５４は、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ３は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１５４）＝であり、Ｒ１５４は、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｘ３は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１５４）＝であり、Ｒ１５４は、クロロまたはメチルである。
【０１７５】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１５７はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０１７６】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１５７はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０１７７】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１５７はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０１７８】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１５７は低級アルキルである。
【０１７９】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１５７はＣ１−３アルキルである。
【０１８０】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１５７はエチルである。
【０１８１】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ７は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ７は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８２】
式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ７は−Ｎ＝であり、Ｒ１５６は水素である。式Ｉｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ７は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１５６はフルオロである。
【０１８３】
第２４の態様において、以下の式Ｉｘによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１８４】
【化２４】
2013525363.tif 000025
式Ｉｘ
式中、
Ｙ８は−Ｎ＝であり、Ｒ１６１が水素であるか、またはＹ８は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１６１がフルオロであり；
Ｌ８は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１６０は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１６３で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１６４からなる群から選択され；
Ｒ１６２は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１６３は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１６４は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１８５】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６０は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６０は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６０は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１８６】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６２はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０１８７】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６２はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０１８８】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６２はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０１８９】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６２は低級アルキルである。
【０１９０】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６２はＣ１−３アルキルである。
【０１９１】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６２はエチルである。
【０１９２】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ８は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ８は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９３】
式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ８は−Ｎ＝であり、Ｒ１６１は水素である。式Ｉｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ８は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１６１はフルオロである。
【０１９４】
第２５の態様において、以下の式Ｉｙによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０１９５】
【化２５】
2013525363.tif 000026
式Ｉｙ
式中、
Ｒ１６５は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１６７で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１６８からなる群から選択され；
Ｒ１６６はシクロアルキル、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１６７は、フルオロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１６８は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０１９６】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６５は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６５は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６５は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０１９７】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６６はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０１９８】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６６はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０１９９】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６６はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２００】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６６は低級アルキルである。
【０２０１】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６６はＣ１−３アルキルである。
【０２０２】
式Ｉｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１６６はエチルである。
【０２０３】
第２６の態様において、以下の式Ｉｚによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２０４】
【化２６】
2013525363.tif 000027
式Ｉｚ
式中、
Ｒ１６９は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１７１で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１７２からなる群から選択され；
Ｒ１７０はシクロアルキル、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１７１は、フルオロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１７２は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０２０５】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６９は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６９は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１６９は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０２０６】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７０はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２０７】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７０はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２０８】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７０はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２０９】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７０は低級アルキルである。
【０２１０】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７０はＣ１−３アルキルである。
【０２１１】
式Ｉｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７０はエチルである。
【０２１２】
第２７の態様において、以下の式Ｉａａによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２１３】
【化２７】
2013525363.tif 000028
式Ｉａａ
式中、
Ｒ１７３は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１７５で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１７６からなる群から選択され；
Ｒ１７４はシクロアルキル、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１７５は、フルオロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１７６は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０２１４】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７３は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１７３は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１７３は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０２１５】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７４はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２１６】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７４はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２１７】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７４はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２１８】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７４は低級アルキルである。
【０２１９】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７４はＣ１−３アルキルである。
【０２２０】
式Ｉａａの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａａの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７４はエチルである。
【０２２１】
第２８の態様において、以下の式Ｉｂｂによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２２２】
【化２８】
2013525363.tif 000029
式Ｉｂｂ
式中、
Ｒ１７７は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１７９で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１８０からなる群から選択され；
Ｒ１７８はシクロアルキル、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１７９は、フルオロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１８０は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０２２３】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７７は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１７７は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１７７は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０２２４】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７８はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２２５】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７８はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２２６】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７８はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２２７】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７８は低級アルキルである。
【０２２８】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７８はＣ１−３アルキルである。
【０２２９】
式Ｉｂｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｂｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１７８はエチルである。
【０２３０】
第２９の態様において、以下の式Ｉｃｃによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２３１】
【化２９】
2013525363.tif 000030
式Ｉｃｃ
式中、
Ｙ９は−Ｎ＝であり、Ｒ１８２が水素であるか、またはＹ９は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１８２がフルオロであり；
Ｌ９は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１８１は、水素、フルオロ、クロロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１８３は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。
【０２３２】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８１は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８１は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８１は、水素、クロロまたはメチルである。
【０２３３】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８３はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２３４】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８３はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２３５】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８３はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２３６】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８３は低級アルキルである。
【０２３７】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８３はＣ１−３アルキルである。
【０２３８】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８３はエチルである。
【０２３９】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ９は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ９は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２４０】
式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ９は−Ｎ＝であり、Ｒ１８２は水素である。式Ｉｃｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｃｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ９は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１８２はフルオロである。
【０２４１】
第３０の態様において、以下の式Ｉｄｄによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２４２】
【化３０】
2013525363.tif 000031
式Ｉｄｄ
式中、
Ｒ１８４は、水素、フルオロ、クロロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１８５は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。
【０２４３】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８４は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８４は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８４は、水素、クロロまたはメチルである。
【０２４４】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８５はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２４５】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８５はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２４６】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８５はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２４７】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８５は低級アルキルである。
【０２４８】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８５はＣ１−３アルキルである。
【０２４９】
式Ｉｄｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｄｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８５はエチルである。
【０２５０】
第３１の態様において、以下の式Ｉｅｅによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２５１】
【化３１】
2013525363.tif 000032
式Ｉｅｅ
式中、
Ｒ１８６は、水素、フルオロ、クロロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１８７は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。
【０２５２】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８６は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８６は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８６は、水素、クロロまたはメチルである。
【０２５３】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８７はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２５４】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８７はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２５５】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８７はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２５６】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８７は低級アルキルである。
【０２５７】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８７はＣ１−３アルキルである。
【０２５８】
式Ｉｅｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｅｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８７はエチルである。
【０２５９】
第３２の態様において、以下の式Ｉｆｆによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２６０】
【化３２】
2013525363.tif 000033
式Ｉｆｆ
式中、
Ｒ１８８は、水素、フルオロ、クロロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１８９は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。
【０２６１】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８８は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８８は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１８８は、水素、クロロまたはメチルである。
【０２６２】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８９はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２６３】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８９はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２６４】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８９はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２６５】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８９は低級アルキルである。
【０２６６】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８９はＣ１−３アルキルである。
【０２６７】
式Ｉｆｆの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｆｆの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１８９はエチルである。
【０２６８】
第３３の態様において、以下の式Ｉｇｇによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２６９】
【化３３】
2013525363.tif 000034
式Ｉｇｇ
式中、
Ｒ１９０は、水素、フルオロ、クロロ、または場合よって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１９１は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。
【０２７０】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９０は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ１９０は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１９０は、水素、クロロまたはメチルである。
【０２７１】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９１はシクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２７２】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９１はＣ３−６シクロアルキルまたは低級アルキルである。
【０２７３】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９１はシクロプロピルまたは低級アルキルである。
【０２７４】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９１は低級アルキルである。
【０２７５】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９１はＣ１−３アルキルである。
【０２７６】
式Ｉｇｇの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｇｇの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９１はエチルである。
【０２７７】
第３４の態様において、以下の式Ｉｈｈによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２７８】
【化３４】
2013525363.tif 000035
式Ｉｈｈ
式中、
Ｘ４は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｃ（Ｒ１９２）＝であり；
Ｙ１０は−Ｎ＝であり、Ｒ１９４が水素であるか、またはＹ１０は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１９４がフルオロであり；
Ｌ１０は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ４が−Ｃ（Ｒ１９２）＝である時、Ｒ１９３は水素であり；
Ｘ４が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝である時、Ｒ１９３は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１９７で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１９８からなる群から選択され；
Ｒ１９２は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ１９６が水素であり、Ｒ１９５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１９７は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ１９８は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０２７９】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ４は−Ｎ＝であり、Ｒ１９３は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ１９７で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ１９８からなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ４は−Ｎ＝であり、Ｒ１９３は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ４は−Ｎ＝であり、Ｒ１９３は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ４は−Ｎ＝であり、Ｒ１９３は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０２８０】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１９２）＝であり、Ｒ１９２は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１９２）＝であり、Ｒ１９２は、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１９２）＝であり、Ｒ１９２は、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｘ４は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ１９２）＝であり、Ｒ１９２は、クロロまたはメチルである。
【０２８１】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９６は水素であり、Ｒ１９５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９６は水素であり、Ｒ１９５は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９６は水素であり、Ｒ１９５は低級アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９６は水素であり、Ｒ１９５はＣ１−３アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９６は水素であり、Ｒ１９５メチルである。
【０２８２】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０２８３】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０２８４】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はシクロアルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はシクロプロピルである。
【０２８５】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はトリフルオロメチルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はメチルである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はエチルである。
【０２８６】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６は低級アルコキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はメトキシである。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ１９５は水素であり、Ｒ１９６はエトキシである。
【０２８７】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１０は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１０は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２８８】
式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１０は−Ｎ＝であり、Ｒ１９４は水素である。式Ｉｈｈの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｈｈの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１０は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ１９４はフルオロである。
【０２８９】
第３５の態様において、以下の式Ｉｉｉによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０２９０】
【化３５】
2013525363.tif 000036
式Ｉｉｉ
式中、
Ｙ１１は−Ｎ＝であり、かつＲ２００が水素であるか、またはＹ１１は−Ｃ（Ｈ）＝であり、かつＲ２００がフルオロであり；
Ｌ１１は−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１９９は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２０３で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２０４からなる群から選択され；
Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２０２は水素であり、Ｒ２０１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２０３は、フルオロ、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２０４は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０２９１】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９９は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１９９は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１９９は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０２９２】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０２は水素であり、Ｒ２０１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０２は水素であり、Ｒ２０１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０２は水素であり、Ｒ２０１は低級アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０２は水素であり、Ｒ２０１はＣ１−３アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０２は水素であり、Ｒ２０１はメチルである。
【０２９３】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０２９４】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０２９５】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はシクロアルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はシクロプロピルである。
【０２９６】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はトリフルオロメチルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はメチルである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はエチルである。
【０２９７】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２は低級アルコキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はメトキシである。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０１は水素であり、Ｒ２０２はエトキシである。
【０２９８】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１１は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２９９】
式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１１は−Ｎ＝であり、Ｒ２００は水素である。式Ｉｉｉの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｉｉの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１１は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２００はフルオロである。
【０３００】
第３６の態様において、以下の式Ｉｊｊによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３０１】
【化３６】
2013525363.tif 000037
式Ｉｊｊ
式中、
Ｒ２０５は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２０８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２０９からなる群から選択され；
Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２０７は水素であり、Ｒ２０６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２０８は、フルオロ、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２０９は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０３０２】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０５は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２０５は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２０５は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０３０３】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０７は水素であり、Ｒ２０６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０７は水素であり、Ｒ２０６は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０７は水素であり、Ｒ２０６は低級アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０７は水素であり、Ｒ２０６はＣ１−３アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０７は水素であり、Ｒ２０６はメチルである。
【０３０４】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３０５】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３０６】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はシクロアルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はシクロプロピルである。
【０３０７】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はトリフルオロメチルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はメチルである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はエチルである。
【０３０８】
式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７は低級アルコキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はメトキシである。式Ｉｊｊの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｊｊの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２０６は水素であり、Ｒ２０７はエトキシである。
【０３０９】
第３７の態様において、以下の式Ｉｋｋによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３１０】
【化３７】
2013525363.tif 000038
式Ｉｋｋ
式中、
Ｒ２１０は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２１３で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２１４からなる群から選択され；
Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または
Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２１３は、フルオロ、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２１４は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０３１１】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２１０は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２１０は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２１０は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０３１２】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１は低級アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１はＣ１−３アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１はメチルである。
【０３１３】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１２は水素であり、Ｒ２１１は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３１４】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、シクロアルキルまたは場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３１５】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はシクロアルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はシクロプロピルである。
【０３１６】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はトリフルオロメチルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はメチルである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はエチルである。
【０３１７】
式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２は低級アルコキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はメトキシである。式Ｉｋｋの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｋｋの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１１は水素であり、Ｒ２１２はエトキシである。
【０３１８】
第３８の態様において、以下の式Ｉｍｍによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３１９】
【化３８】
2013525363.tif 000039
式Ｉｍｍ
式中、
Ｒ２１５は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２１８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２１９からなる群から選択され；
Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２１７は水素であり、Ｒ２１６が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２１８は、フルオロまたは１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２１９は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０３２０】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２１５は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２１５は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２１５は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０３２１】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１７は水素であり、Ｒ２１６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１７は水素であり、Ｒ２１６は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１７は水素であり、Ｒ２１６は低級アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１７は水素であり、Ｒ２１６はＣ１−３アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１７は水素であり、Ｒ２１６はメチルである。
【０３２２】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３２３】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３２４】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はシクロアルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はシクロプロピルである。
【０３２５】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はトリフルオロメチルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はメチルである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はエチルである。
【０３２６】
式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７は低級アルコキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はメトキシである。式Ｉｍｍの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｍｍの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２１６は水素であり、Ｒ２１７はエトキシである。
【０３２７】
第３９の態様において、以下の式Ｉｎｎによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３２８】
【化３９】
2013525363.tif 000040
式Ｉｎｎ
式中、
Ｒ２２０は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２２３で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２２４からなる群から選択され；
Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または
Ｒ２２２は水素であり、Ｒ２２１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２２３は、フルオロまたは１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２２４は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルである。
【０３２９】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２０は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２２０は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２２０は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０３３０】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２２は水素であり、Ｒ２２１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２２は水素であり、Ｒ２２１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２２は水素であり、Ｒ２２１は低級アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２２は水素であり、Ｒ２２１はＣ１−３アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２２は水素であり、Ｒ２２１はメチルである。
【０３３１】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３３２】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３３３】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はシクロアルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はシクロプロピルである。
【０３３４】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロアルキルまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３３５】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はシクロアルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はシクロプロピルである。
【０３３６】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はトリフルオロメチルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はメチルである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はエチルである。
【０３３７】
式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２は低級アルコキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はメトキシである。式Ｉｎｎの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｎｎの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２１は水素であり、Ｒ２２２はエトキシである。
【０３３８】
第４０の態様において、以下の式Ｉｏｏによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３３９】
【化４０】
2013525363.tif 000041
式Ｉｏｏ
式中、
Ｙ１２は−Ｎ＝であり、Ｒ２２６が水素であるか、またはＹ１２は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２２６がフルオロであり；
Ｌ１２は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２２５は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２２８は水素であり、Ｒ２２７が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３４０】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２５は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ２２５は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２２５は、水素、クロロまたはメチルである。
【０３４１】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２８は水素であり、Ｒ２２７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２８は水素であり、Ｒ２２７は、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２８は水素であり、Ｒ２２７は低級アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２８は水素であり、Ｒ２２７はＣ１−３アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２８は水素であり、Ｒ２２７はメチルである。
【０３４２】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３４３】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３４４】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はシクロアルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はシクロプロピルである。
【０３４５】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はトリフルオロメチルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はメチルである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はエチルである。
【０３４６】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８は低級アルコキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はメトキシである。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２２７は水素であり、Ｒ２２８はエトキシである。
【０３４７】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１２は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３４８】
式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１２は−Ｎ＝であり、Ｒ２２６は水素である。式Ｉｏｏの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｏｏの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１２は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２２６はフルオロである。
【０３４９】
第４１の態様において、以下の式Ｉｐｐによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３５０】
【化４１】
2013525363.tif 000042
式Ｉｐｐ
式中、
Ｒ２２９は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２３１は水素であり、Ｒ２３０が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３５１】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２９は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ２２９は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２２９は、水素、クロロまたはメチルである。
【０３５２】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３１は水素であり、Ｒ２３０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３１は水素であり、Ｒ２３０は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３１は水素であり、Ｒ２３０は低級アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３１は水素であり、Ｒ２３０はＣ１−３アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３１は水素であり、Ｒ２３０はメチルである。
【０３５３】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３５４】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、シクロアルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３５５】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はシクロアルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はシクロプロピルである。
【０３５６】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はトリフルオロメチルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はメチルである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はエチルである。
【０３５７】
式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１は低級アルコキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はメトキシである。式Ｉｐｐの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｐｐの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３０は水素であり、Ｒ２３１はエトキシである。
【０３５８】
第４２の態様において、以下の式Ｉｑｑによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３５９】
【化４２】
2013525363.tif 000043
式Ｉｑｑ
式中、
Ｒ２３２は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２３４は水素であり、Ｒ２３３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３６０】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３２は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３２は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３２は、水素、クロロまたはメチルである。
【０３６１】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３４は水素であり、Ｒ２３３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３４は水素であり、Ｒ２３３は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３４は水素であり、Ｒ２３３は低級アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３４は水素であり、Ｒ２３３はＣ１−３アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３４は水素であり、Ｒ２３３はメチルである。
【０３６２】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３６３】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、シクロアルキルまたは場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３６４】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はシクロアルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はシクロプロピルである。
【０３６５】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はトリフルオロメチルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はメチルである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はエチルである。
【０３６６】
式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４は低級アルコキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はメトキシである。式Ｉｑｑの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｑｑの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３３は水素であり、Ｒ２３４はエトキシである。
【０３６７】
第４３の態様において、以下の式Ｉｒｒによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３６８】
【化４３】
2013525363.tif 000044
式Ｉｒｒ
式中、
Ｒ２３５は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２３７は水素であり、Ｒ２３６が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３６９】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３５は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３５は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３５は、水素、クロロまたはメチルである。
【０３７０】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３７は水素であり、Ｒ２３６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３７は水素であり、Ｒ２３６は、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３７は水素であり、Ｒ２３６は低級アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３７は水素であり、Ｒ２３６はＣ１−３アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３７は水素であり、Ｒ２３６はメチルである。
【０３７１】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３７２】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、シクロアルキルまたは場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３７３】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はシクロアルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はシクロプロピルである。
【０３７４】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はトリフルオロメチルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はメチルである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はエチルである。
【０３７５】
式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７は低級アルコキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はメトキシである。式Ｉｒｒの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｒｒの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３６は水素であり、Ｒ２３７はエトキシである。
【０３７６】
第４４の態様において、以下の式Ｉｓｓによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３７７】
【化４４】
2013525363.tif 000045
式Ｉｓｓ
式中、
Ｒ２３８は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２４０は水素であり、Ｒ２３９が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３７８】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３８は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３８は、水素、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３８は、水素、クロロまたはメチルである。
【０３７９】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４０は水素であり、Ｒ２３９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４０は水素であり、Ｒ２３９は、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４０は水素であり、Ｒ２３９は低級アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４０は水素であり、Ｒ２３９はＣ１−３アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４０は水素であり、Ｒ２３９はメチルである。
【０３８０】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、フルオロ、クロロ、ブロモである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、シクロアルキル、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３８１】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、シクロアルキルまたは場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、シクロアルキルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、シクロプロピルまたは場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。
【０３８２】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はシクロアルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はシクロプロピルである。
【０３８３】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、場合によって１個、２個、もしくは３個のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はトリフルオロメチルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はメチルである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はエチルである。
【０３８４】
式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０は低級アルコキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はＣ１−３アルコキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はメトキシまたはエトキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はメトキシである。式Ｉｓｓの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｓｓの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２３９は水素であり、Ｒ２４０はエトキシである。
【０３８５】
第４５の態様において、以下の式Ｉｔｔによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３８６】
【化４５】
2013525363.tif 000046
式Ｉｔｔ
式中、
Ｘ５は、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｃ（Ｒ２４１）＝であり；
Ｙ１３は−Ｎ＝であり、Ｒ２４３が水素であるか、またはＹ１３は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２４３がフルオロであり；
Ｌ１３は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘ５が−Ｃ（Ｒ２４１）＝である時、Ｒ２４２は水素であり；
Ｘ５が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝である時、Ｒ２４２は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２４７で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２４８からなる群から選択され；
Ｒ２４１は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２４４およびＲ２４５は水素であり、Ｒ２４６が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２４９、−Ｓ−Ｒ２５０、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２５１、および場合によって１個または複数のＲ２５２で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ２４４およびＲ２４６は水素であり、Ｒ２４５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２４５およびＲ２４６は水素であり、Ｒ２４４が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２４４は水素であり、Ｒ２４５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２４６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２４７は、フルオロまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２４８は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２４９、Ｒ２５０およびＲ２５１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２５２は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３８７】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ５は−Ｎ＝であり、Ｒ２４２は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２４７で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２４８からなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ５は−Ｎ＝であり、Ｒ２４２は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ５は−Ｎ＝であり、Ｒ２４２は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｘ５は−Ｎ＝であり、Ｒ２４２は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０３８８】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ５は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ２４１）＝であり、Ｒ２４１は、フルオロ、クロロ、または場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ５は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ２４１）＝であり、Ｒ２４１は、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｘ５は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ２４１）＝であり、Ｒ２４１は、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｘ５は−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｃ（Ｒ２４１）＝であり、Ｒ２４１は、クロロまたはメチルである。
【０３８９】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４およびＲ２４５は水素であり、Ｒ２４６は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２４９、−Ｓ−Ｒ２５０、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２５１、および場合によって１個または複数のＲ２５２で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４およびＲ２４５は水素であり、Ｒ２４６は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４およびＲ２４５は水素であり、Ｒ２４６は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０３９０】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４およびＲ２４６は水素であり、Ｒ２４５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４およびＲ２４６は水素であり、Ｒ２４５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０３９１】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４５およびＲ２４６は水素であり、Ｒ２４４は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４５およびＲ２４６は水素であり、Ｒ２４４は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０３９２】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４は水素であり、Ｒ２４５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２４６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４は水素であり、Ｒ２４５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ２４６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２４４は水素であり、Ｒ２４５は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ２４６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０３９３】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１３は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１３は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３９４】
式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１３は−Ｎ＝であり、Ｒ２４３は水素である。式Ｉｔｔの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｔｔの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１３は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２４３はフルオロである。
【０３９５】
第４６の態様において、以下の式Ｉｕｕによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０３９６】
【化４６】
2013525363.tif 000047
式Ｉｕｕ
式中、
Ｙ１４は−Ｎ＝であり、Ｒ２５４が水素であるか、またはＹ１４は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２５４がフルオロであり；
Ｌ１４は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２５３は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２５８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２５９からなる群から選択され；
Ｒ２５５およびＲ２５６は水素であり、Ｒ２５７が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２６０、−Ｓ−Ｒ２６１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２６２、および場合によって１個または複数のＲ２６３で置換された低級アルキルであるか；または、
Ｒ２５５およびＲ２５７は水素であり、Ｒ２５６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２５６およびＲ２５７は水素であり、Ｒ２５５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２５５は水素であり、Ｒ２５６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２５７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２５８は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２５９は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２６０、Ｒ２６１およびＲ２６２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２６３は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０３９７】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２５３は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシである。一実施形態において、Ｒ２５３は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２５３は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０３９８】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５およびＲ２５６は水素であり、Ｒ２５７は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２６０、−Ｓ−Ｒ２６１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２６２、および場合によって１個または複数のＲ２６３で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５およびＲ２５６は水素であり、Ｒ２５７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５およびＲ２５６は水素であり、Ｒ２５７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０３９９】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５およびＲ２５７は水素であり、Ｒ２５６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５およびＲ２５７は水素であり、Ｒ２５６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４００】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５６およびＲ２５７は水素であり、Ｒ２５５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５６およびＲ２５７は水素であり、Ｒ２５５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４０１】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５は水素であり、Ｒ２５６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２５７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５は水素であり、Ｒ２５６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ２５７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２５５は水素であり、Ｒ２５６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ２５７は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４０２】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１４は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１４は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０４０３】
式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１４は−Ｎ＝であり、Ｒ２５４は水素である。式Ｉｕｕの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｕｕの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１４は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ２５４はフルオロである。
【０４０４】
第４７の態様において、以下の式Ｉｖｖによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４０５】
【化４７】
2013525363.tif 000048
式Ｉｖｖ
式中、
Ｒ２６４は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２６８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２６９からなる群から選択され；
Ｒ２６５およびＲ２６６は水素であり、Ｒ２６７が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２７０、−Ｓ−Ｒ２７１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２７２、および場合によって１個もしくは複数のＲ２７３で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２６５およびＲ２６７は水素であり、Ｒ２６６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２６６およびＲ２６７は水素であり、Ｒ２６５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２６５は水素であり、Ｒ２６６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２６７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２６８は、フルオロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２６９は、低級アルキル、１個または複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２７０、Ｒ２７１およびＲ２７２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２７３は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４０６】
式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６４は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシである。一実施形態において、Ｒ２６４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２６４は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０４０７】
式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５およびＲ２６６は水素であり、Ｒ２６７は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２７０、−Ｓ−Ｒ２７１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２７２、および場合によって１個または複数のＲ２７３で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５およびＲ２６６は水素であり、Ｒ２６７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５およびＲ２６６は水素であり、Ｒ２６７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４０８】
式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５およびＲ２６７は水素であり、Ｒ２６６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５およびＲ２６７は水素であり、Ｒ２６６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４０９】
式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６６およびＲ２６７は水素であり、Ｒ２６５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６６およびＲ２６７は水素であり、Ｒ２６５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４１０】
式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５は水素であり、Ｒ２６６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２６７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５は水素であり、Ｒ２６６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ２６７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｖｖの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｖｖの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２６５は水素であり、Ｒ２６６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ２６７は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４１１】
第４８の態様において、以下の式Ｉｗｗによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４１２】
【化４８】
2013525363.tif 000049
式Ｉｗｗ
式中、
Ｒ２７４は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２７８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２７９からなる群から選択され；
Ｒ２７５およびＲ２７６は水素であり、Ｒ２７７は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２８０、−Ｓ−Ｒ２８１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２８２、および場合によって１個もしくは複数のＲ２８３で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２７５およびＲ２７７は水素であり、Ｒ２７６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２７６およびＲ２７７は水素であり、Ｒ２７５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２７５は水素であり、Ｒ２７６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２７７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２７８は、フルオロまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２７９は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２８０、Ｒ２８１およびＲ２８２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２８３は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４１３】
式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２７４は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシである。一実施形態において、Ｒ２７４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２７４は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０４１４】
式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５およびＲ２７６は水素であり、Ｒ２７７が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２８０、−Ｓ−Ｒ２８１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２８２、および場合によって１個または複数のＲ２８３で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５およびＲ２７６は水素であり、Ｒ２７７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５およびＲ２７６は水素であり、Ｒ２７７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４１５】
式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５およびＲ２７７は水素であり、Ｒ２７６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５およびＲ２７７は水素であり、Ｒ２７６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４１６】
式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７６およびＲ２７７は水素であり、Ｒ２７５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７６およびＲ２７７は水素であり、Ｒ２７５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４１７】
式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５は水素であり、Ｒ２７６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２７７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５は水素であり、Ｒ２７６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ２７７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｗｗの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｗｗの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２７５は水素であり、Ｒ２７６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ２７７は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４１８】
第４９の態様において、以下の式Ｉｘｘによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４１９】
【化４９】
2013525363.tif 000050
式Ｉｘｘ
式中、
Ｒ２８４は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２８８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２８９からなる群から選択され；
Ｒ２８５およびＲ２８６は水素であり、Ｒ２８７が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２９０、−Ｓ−Ｒ２９１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２９２、および場合によって１個もしくは複数のＲ２９３で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２８５およびＲ２８７は水素であり、Ｒ２８６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２８６およびＲ２８７は水素であり、Ｒ２８５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２８５は水素であり、Ｒ２８６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２８７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２８８は、フルオロまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２８９は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２９０、Ｒ２９１およびＲ２９２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２９３は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４２０】
式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２８４は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２８４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２８４は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０４２１】
式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５およびＲ２８６は水素であり、Ｒ２８７が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ２９０、−Ｓ−Ｒ２９１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２９２、および場合によって１個または複数のＲ２９３で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５およびＲ２８６は水素であり、Ｒ２８７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５およびＲ２８６は水素であり、Ｒ２８７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４２２】
式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５およびＲ２８７は水素であり、Ｒ２８６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５およびＲ２８７は水素であり、Ｒ２８６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４２３】
式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８６およびＲ２８７は水素であり、Ｒ２８５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８６およびＲ２８７は水素であり、Ｒ２８５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４２４】
式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５は水素であり、Ｒ２８６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２８７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５は水素であり、Ｒ２８６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ２８７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｘｘの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｘｘの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２８５は水素であり、Ｒ２８６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ２８７は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４２５】
第５０の態様において、以下の式Ｉｙｙによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４２６】
【化５０】
2013525363.tif 000051
式Ｉｙｙ
式中、
Ｒ２９４は、水素、シクロアルキル、場合によって１個または複数のＲ２９８で置換された低級アルキル、および−Ｏ−Ｒ２９９からなる群から選択され；
Ｒ２９５およびＲ２９６は水素であり、Ｒ２９７が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３００、−Ｓ−Ｒ３０１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３０２、および場合によって１個もしくは複数のＲ３０３で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２９５およびＲ２９７は水素であり、Ｒ２９６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２９６およびＲ２９７は水素であり、Ｒ２９５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ２９５は水素であり、Ｒ２９６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２９７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２９８は、フルオロまたは場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ２９９は、低級アルキル、１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または低級アルコキシで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３００、Ｒ３０１およびＲ３０２は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３０３は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４２７】
式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２９４は、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルコキシで置換された低級アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２９４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、およびＣ１−３アルコキシで置換されたＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ２９４は、メチル、シクロプロピル、メトキシエトキシ、および２−メトキシエトキシからなる群から選択される。
【０４２８】
式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５およびＲ２９６は水素であり、Ｒ２９７は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３００、−Ｓ−Ｒ３０１、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３０２、および場合によって１個または複数のＲ３０３で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５およびＲ２９６は水素であり、Ｒ２９７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５およびＲ２９６は水素であり、Ｒ２９７は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４２９】
式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５およびＲ２９７は水素であり、Ｒ２９６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５およびＲ２９７は水素であり、Ｒ２９６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４３０】
式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９６およびＲ２９７は水素であり、Ｒ２９５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９６およびＲ２９７は水素であり、Ｒ２９５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４３１】
式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５は水素であり、Ｒ２９６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ２９７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５は水素であり、Ｒ２９６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ２９７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｙｙの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｙｙの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ２９５は水素であり、Ｒ２９６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ２９７は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４３２】
第５１の態様において、以下の式Ｉｚｚによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４３３】
【化５１】
2013525363.tif 000052
式Ｉｚｚ
式中、
Ｙ１５は−Ｎ＝であり、Ｒ３０５が水素であるか、またはＹ１５は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ３０５がフルオロであり；
Ｌ１５は、−Ｃ（Ｈ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３０４は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３０６およびＲ３０７は水素であり、Ｒ３０８が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３０９、−Ｓ−Ｒ３１０、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３１１、および場合によって１個もしくは複数のＲ３１２で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ３０６およびＲ３０８は水素であり、Ｒ３０７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３０７およびＲ３０８は水素であり、Ｒ３０６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３０６は水素であり、Ｒ３０７が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３０８が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ３０９、Ｒ３１０およびＲ３１１は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３１２は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４３４】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３０４は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ３０４は、クロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ３０４は、クロロまたはメチルである。
【０４３５】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６およびＲ３０７は水素であり、Ｒ３０８は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３０９、−Ｓ−Ｒ３１０、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３１１、および場合によって１個または複数のＲ３１２で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６およびＲ３０７は水素であり、Ｒ３０８は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６およびＲ３０７は水素であり、Ｒ３０８は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４３６】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６およびＲ３０８は水素であり、Ｒ３０７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６およびＲ３０８は水素であり、Ｒ３０７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４３７】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０７およびＲ３０８は水素であり、Ｒ３０６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０７およびＲ３０８は水素であり、Ｒ３０６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４３８】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６は水素であり、Ｒ３０７は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３０８は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６は水素であり、Ｒ３０７は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３０８は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３０６は水素であり、Ｒ３０７は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ３０８は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４３９】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１５は−Ｃ（Ｈ２）−である。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｌ１５は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０４４０】
式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１５は−Ｎ＝であり、Ｒ３０５は水素である。式Ｉｚｚの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉｚｚの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｙ１５は−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｒ３０５はフルオロである。
【０４４１】
第５２の態様において、以下の式Ｉａｂによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４４２】
【化５２】
2013525363.tif 000053
式Ｉａｂ
式中、
Ｒ３１３は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３１４およびＲ３１５は水素であり、Ｒ３１６が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３１７、−Ｓ−Ｒ３１８、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３１９、および場合によって１個もしくは複数のＲ３２０で置換された低級アルキルであるか；または、
Ｒ３１４およびＲ３１６は水素であり、Ｒ３１５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３１５およびＲ３１６は水素であり、Ｒ３１４が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３１４は水素であり、Ｒ３１５が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３１６が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ３１７、Ｒ３１８およびＲ３１９は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３２０は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４４３】
式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３１３は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ３１３はクロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ３１３はクロロまたはメチルである。
【０４４４】
式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４およびＲ３１５は水素であり、Ｒ３１６が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３１７、−Ｓ−Ｒ３１８、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３１９、および場合によって１個または複数のＲ３２０で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４およびＲ３１５は水素であり、Ｒ３１６は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４およびＲ３１５は水素であり、Ｒ３１６は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４４５】
式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４およびＲ３１６は水素であり、Ｒ３１５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４およびＲ３１６は水素であり、Ｒ３１５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４４６】
式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１５およびＲ３１６は水素であり、Ｒ３１４は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１５およびＲ３１６は水素であり、Ｒ３１４は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４４７】
式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４は水素であり、Ｒ３１５は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３１６は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４は水素であり、Ｒ３１５は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３１６は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉａｂの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｂの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３１４は水素であり、Ｒ３１５は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ３１６は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４４８】
第５３の態様において、以下の式Ｉａｃによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４４９】
【化５３】
2013525363.tif 000054
式Ｉａｃ
式中、
Ｒ３２１は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３２２およびＲ３２３は水素であり、Ｒ３２４が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３２５、−Ｓ−Ｒ３２６、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３２７、および場合によって１個もしくは複数のＲ３２８で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ３２２およびＲ３２４は水素であり、Ｒ３２３が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３２３およびＲ３２４は水素であり、Ｒ３２２が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３２２は水素であり、Ｒ３２３が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３２４が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ３２５、Ｒ３２６およびＲ３２７は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３２８は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４５０】
式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３２１は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ３２１はクロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ３２１はクロロまたはメチルである。
【０４５１】
式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２およびＲ３２３は水素であり、Ｒ３２４は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３２５、−Ｓ−Ｒ３２６、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３２７、および場合によって１個または複数のＲ３２８で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２およびＲ３２３は水素であり、Ｒ３２４は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２およびＲ３２３は水素であり、Ｒ３２４は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４５２】
式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２およびＲ３２４は水素であり、Ｒ３２３は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２およびＲ３２４は水素であり、Ｒ３２３は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４５３】
式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２３およびＲ３２４は水素であり、Ｒ３２２は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２３およびＲ３２４は水素であり、Ｒ３２２は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４５４】
式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２は水素であり、Ｒ３２３は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３２４は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２は水素であり、Ｒ３２３は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３２４は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉａｃの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｃの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３２２は水素であり、Ｒ３２３は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ３２４は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４５５】
第５４の態様において、以下の式Ｉａｄによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４５６】
【化５４】
2013525363.tif 000055
式Ｉａｄ
式中、
Ｒ３２９は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３３０およびＲ３３１は水素であり、Ｒ３３２が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３３３、−Ｓ−Ｒ３３４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３３５、および場合によって１個もしくは複数のＲ３３６で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ３３０およびＲ３３２は水素であり、Ｒ３３１が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３３１およびＲ３３２は水素であり、Ｒ３３０が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３３０は水素であり、Ｒ３３１が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３３２が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ３３３、Ｒ３３４およびＲ３３５は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３３６は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４５７】
式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３２９は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ３２９はクロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ３２９はクロロまたはメチルである。
【０４５８】
式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０およびＲ３３１は水素であり、Ｒ３３２が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３３３、−Ｓ−Ｒ３３４、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３３５、および場合によって１個または複数のＲ３３６で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０およびＲ３３１は水素であり、Ｒ３３２は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０およびＲ３３１は水素であり、Ｒ３３２は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４５９】
式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０およびＲ３３２は水素であり、Ｒ３３１は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０およびＲ３３２は水素であり、Ｒ３３１は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４６０】
式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３１およびＲ３３２は水素であり、Ｒ３３０は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３１およびＲ３３２は水素であり、Ｒ３３０は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４６１】
式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０は水素であり、Ｒ３３１は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３３２は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０は水素であり、Ｒ３３１は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３３２は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉａｄの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｄの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３０は水素であり、Ｒ３３１は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ３３２は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４６２】
第５５の態様において、以下の式Ｉａｅによる構造を有する式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
【０４６３】
【化５５】
2013525363.tif 000056
式Ｉａｅ
式中、
Ｒ３３７は、水素、フルオロ、クロロ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３３８およびＲ３３９は水素であり、Ｒ３４０が、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３４１、−Ｓ−Ｒ３４２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３４３、および場合によって１個もしくは複数のＲ３４４で置換された低級アルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ３３８およびＲ３４０は水素であり、Ｒ３３９が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３３９およびＲ３４０は水素であり、Ｒ３３８が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであるか；または、
Ｒ３３８は水素であり、Ｒ３３９が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３４０が、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり；
Ｒ３４１、Ｒ３４２およびＲ３４３は、場合によって１個または複数のフルオロで置換された低級アルキルであり；
Ｒ３４４は、フルオロ、−ＯＨ、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。
【０４６４】
式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３３７は、水素、クロロまたは低級アルキルである。一実施形態において、Ｒ３３７はクロロまたはＣ１−３アルキルである。一実施形態において、Ｒ３３７はクロロまたはメチルである。
【０４６５】
式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８およびＲ３３９は水素であり、Ｒ３４０は、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｒ３４１、−Ｓ−Ｒ３４２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ３４３、および場合によって１個または複数のＲ３４４で置換された低級アルキルからなる群から選択される。式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８およびＲ３３９は水素であり、Ｒ３４０は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキルまたは−ＯＨからなる群から選択される。式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８およびＲ３３９は水素であり、Ｒ３４０は、フルオロ、クロロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルからなる群から選択される。
【０４６６】
式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８およびＲ３４０は水素であり、Ｒ３３９は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８およびＲ３４０は水素であり、Ｒ３３９は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４６７】
式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３９およびＲ３４０は水素であり、Ｒ３３８は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３９およびＲ３４０は水素であり、Ｒ３３８は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【０４６８】
式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８は水素であり、Ｒ３３９は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシであり、Ｒ３４０は、フルオロ、クロロ、場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルキル、または場合によって１個もしくは複数のフルオロで置換された低級アルコキシである。式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８は水素であり、Ｒ３３９は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３４０は、フルオロ、クロロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。式Ｉａｅの化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉａｅの上記の実施形態のいずれかに加えて、Ｒ３３８は水素であり、Ｒ３３９は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシであり、Ｒ３４０は、フルオロ、クロロ、または低級アルコキシである。
【０４６９】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、表１に記載のものからなる群から選択される。
【０４７０】
［表１］
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキシルアミン（Ｐ−３００１）、
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル］シクロペンチルアミン（Ｐ−３００３）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００４）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロプロピルアミン（Ｐ−３００５）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘプチルアミン（Ｐ−３００６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロブチルアミン（Ｐ−３００７）、
シクロヘキシル−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３００８）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００９）、
（４−フルオロフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１０）、
（４−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１２）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３０１３）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１４）、
（２−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１５）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−メトキシフェニル）アミン（Ｐ−３０１６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（３−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１７）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１８）、
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）、
（６−メトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２０）、
（４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２１）、
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２２）、
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２３）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−プロポキシフェニル）アミン（Ｐ−３０２４）、
（４−エチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２５）、
（４−エトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２６）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２７）、
[５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２８）、
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２９）、
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３０）、
１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−｛４−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル｝プロパン−２−オール（Ｐ−３０３１）、
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３２）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン（Ｐ−３０３３）、
（４−メタンスルホニルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３４）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３５）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３６）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン（Ｐ−３０３７）、
（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３８）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３９）、
[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４０）、
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４２）、
[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４３）、
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−３０４４）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４５）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０４８）、
[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４９）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０５０）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５１）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５２）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０５３）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４００１）、
[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４００２）、
（６−クロロピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００３）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００４）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００５）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００６）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００７）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４００８）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００９）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１０）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１１）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０１２）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１３）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１４）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１５）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１６）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１７）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１８）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１９）、
（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０２０）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]ピリジン−３−イルアミン（Ｐ−４０２１）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２２）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２３）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０２４）、
（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２５）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２７）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２９）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３０）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３１）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０３２）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０３６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３７）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（５−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３９）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０４０）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０４１）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０４２）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０４３）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０４４）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０４５）、
（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−クロロ−６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０４６）、
[２−クロロ−６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２−メチルプロプ−１−エニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０４７）、
（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０４８）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０４９）、
[２−クロロ−６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５０）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５１）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５２）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０５３）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５４）、
[４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０５５）、
[４−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０５６）、
[２−クロロ−６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５７）、
[２−クロロ−６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５８）、
[２−クロロ−６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０５９）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６０）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６１）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０６２）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６３）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６４）、
（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０６５）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６６）、
[４−（シクロプロピルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０６７）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６８）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（１−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０６９）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−（４−モルホリノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０７０）,
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−[[６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル]メチルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０７１）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０７２）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０７３）、
[４−[（１−エチル−４−ピペリジル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０７４）、
[４−（シクロペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０７５）、
[４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０７６）、
[４−（１−エチルプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０７７）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０７８）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（３−メトキシプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０７９）、
[４−（ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０８０）、
[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０８１）、
[４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０８２）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０８３）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０８４）、
[２−メトキシ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０８５）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（６−メチル−３−ピリジル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０８６）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０８７）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０８８）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０８９）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０９０）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[[６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル]アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０９１）、
[２−フルオロ−６−[[６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル]アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０９２）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０９３）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０９４）、
[４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０９５）、
[４−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０９６）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０９７）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（３−メトキシプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４０９８）、
[４−（シクロペンチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４０９９）、
[４−（ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１００）、
[６−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０１）、
[６−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０２）、
[２−フルオロ−６−[（５−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０３）、
[４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（５−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１０４）、
[２−フルオロ−６−[（５−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０５）、
[２−フルオロ−６−[（５−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０６）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（５−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１０７）、
[２−フルオロ−６−[（５−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０８）、
[２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１０９）、
[２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１０）、
[４−（シクロヘキシルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メチル−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１１１）、
[２−フルオロ−６−[（６−メチル−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１２）、
[４−（シクロプロピルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メチル−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１１３）、
[２−フルオロ−６−[（６−メチル−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１４）、
[２−フルオロ−６−[（６−メチル−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１５）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１６）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１７）、
[４−（シクロプロピルメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１１８）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２−メトキシエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１１９）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１２０）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（イソブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１２１）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１２２）、
[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１２３）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１２４）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１２５）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１２６）、
Ｎ−シクロプロピル−５−[[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]メチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−アミン（Ｐ−４１２７）、
５−[[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メチル]−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−アミン（Ｐ−４１２８）、
Ｎ−シクロプロピル−５−[[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−アミン（Ｐ−４１２９）、
５−[[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メチル]−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−アミン（Ｐ−４１３０）、
５−[[６−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロ−３−ピリジル]メチル]−Ｎ−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−アミン（Ｐ−４１３１）、
[２−フルオロ−６−[（６−メトキシ−３−ピリジル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１３２）、
[６−[（６−エチル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１３３）、
[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１３４）、
[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１３５）、
[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１３６）、
[４−（シクロプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１３７）、
[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１３８）、
[４−[[（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１３９）、
[４−[[（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１４０）、
[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（メトキシメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４１）、
[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（３−メトキシプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４２）、
[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]−[４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４３）、
[４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[２−フルオロ−６−[（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ]−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１４４）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４５）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４６）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（プロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４７）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（イソプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４８）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２,２,２−トリフルオロエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１４９）、
[４−[[（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１５０）、
[４−[[（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１５１）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メトキシメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１５２）、
[６−[（３,３−１５ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１５３）、
[４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１５４）、
[６−[（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（３−メトキシプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１５５）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（３−メトキシプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１５６）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（２−メトキシエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１５７）、
[４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１５８）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１５９）、
[４−[[（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１６０）、
[４−[[（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１６１）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１６２）、
[４−（シクロブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１６３）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（メトキシメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１６４）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（３−メトキシプロピルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１６５）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]−[４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１６６）、
[４−[[（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１６７）、
[４−[[（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−５−フルオロ−３−ピリジル]メタノン（Ｐ−４１６８）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｓ）−１−メチルプロピル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１６９）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７０）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７１）、
４−[[５−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピロリジン−２−オン（Ｐ−４１７２）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７３）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ,３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７４）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７５）、
１−[３−[[５−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（Ｐ−４１７６）、
（２Ｒ）−２−[[５−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]シクロヘキサノン（Ｐ−４１７７）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（１,１−ジオキソチオラン−３−イル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７８）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１７９）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１８０）、
４−[[５−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピペリジン−２−オン（Ｐ−４１８１）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１８２）、
４−[[５−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]−１−メチルピペリジン−２−オン（Ｐ−４１８３）、
[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（１,１−ジオキソチアン（ｄｉｏｘｏｔｈｉａｎ）−３−イル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１８４）、
１−シクロプロピル−４−[[５−[６−[（６−シクロプロピル−３−ピリジル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピロリジン−２−オン（Ｐ−４１８５）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｓ）−１−メチルプロピル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１８６）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１８７）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１８８）、
４−[[５−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピロリジン−２−オン（Ｐ−４１８９）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９０）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ,３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９１）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９２）、
１−[３−[[５−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（Ｐ−４１９３）、
（２Ｒ）−２−[[５−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]シクロヘキサノン（Ｐ−４１９４）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（１,１−ジオキソチオラン−３−イル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９５）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９６）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９７）、
４−[[５−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピペリジン−２−オン（Ｐ−４１９８）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[[（１Ｒ）−２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル]アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４１９９）、
４−[[５−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]−１−メチルピペリジン−２−オン（Ｐ−４２００）、
[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロ−３−ピリジル]−[４−[（１,１−ジオキソチアン−３−イル）アミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル]メタノン（Ｐ−４２０１）、
１−シクロプロピル−４−[[５−[６−[（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ]−２−フルオロピリジン−３−カルボニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピロリジン−２−オン（Ｐ−４２０２）、
およびその任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘキシルアミン（Ｐ−３００１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロペンチルアミン（Ｐ−３００３）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００４）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロプロピルアミン（Ｐ−３００５）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘプチルアミン（Ｐ−３００６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロブチルアミン（Ｐ−３００７）、
シクロヘキシル−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３００８）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００９）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３０１３）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７２】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００４）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘプチルアミン（Ｐ−３００６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３０１３）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７３】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３５）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３６）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１１）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０１２）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−4０１３）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１４）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０３６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３７）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７４】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
（４−フルオロフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１０）、
（４−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１２）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１４）、
（２−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１５）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−メトキシフェニル）アミン（Ｐ−３０１６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（３−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１７）、
（４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２１）、
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２２）、
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２３）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−プロポキシフェニル）アミン（Ｐ−３０２４）、
（４−エチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２５）、
（４−エトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２６）、
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３０）、
１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−｛４−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル｝プロパン−２−オール（Ｐ−３０３１）、
５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン（Ｐ−３０３３）、
（４−メタンスルホニルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３４）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。一実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７５】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
（４−フルオロフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１０）、
（４−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１１）、
５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１２）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１４）、
（４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２１）、
（４−エチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２５）、
（４−エトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２６）、
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３０）、
１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−｛４−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル｝プロパン−２−オール（Ｐ−３０３１）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン（Ｐ−３０３３）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７６】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１８）、
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）、
（６−メトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２０）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２７）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３９）、
[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４０）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４５）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４００１）、
[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４００２）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００５）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００６）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４００８）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１８）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１９）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２２）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２３）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０２４）、
（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２５）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２７）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０３２）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７７】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１８）、
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）、
（６−メトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２０）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２７）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３９）、
[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４０）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４５）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４００１）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００５）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００６）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ-４００８）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１８）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１９）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２２）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２３）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２７）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０３２）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７８】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４２）、
[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４３）、
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−３０４４）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０４８）、
[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４９）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０５０）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５１）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５２）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０５３）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００４）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００７）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００９）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１０）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１５）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１６）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１７）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２９）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３０）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３１）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０４０）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０４１）、
５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０４２）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０４３）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０４４）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０４５）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４７９】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４２）、
[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４３）、
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−３０４４）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０４８）、
[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４９）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０５０）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５１）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５２）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０５３）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００４）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００７）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００９）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１０）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１６）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１７）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２９）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３０）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３１）、
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０４０）、
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０４１）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８０】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
（６−クロロピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００３）、
（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０２０）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]ピリジン−３−イルアミン（Ｐ−４０２１）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（５−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[２−フルオロ−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３９）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）、
（６−メトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２０）、
（４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２１）、
[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４３）、
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−３０４４）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４５）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０４８）、
[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４９）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４００８）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００９）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１６）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１８）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１９）、
（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０２０）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２３）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２６）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２９）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３０）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８２】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）、
（６−メトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２０）、
（４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２１）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０４８）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００９）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１６）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１８）、
（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０２０）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２６）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−エチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル）−[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２９）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８３】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４３）、
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−３０４４）、
[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４５）、
[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４９）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４００８）、
｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１９）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２３）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３０）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８４】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００４）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３０１３）、
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４２）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１０）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１１）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０１２）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１３）、
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０３６）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８５】
式Ｉの化合物の一実施形態において、この化合物は、以下のものからなる群から選択される：
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−シクロヘプチルアミン（Ｐ−３００６）、
（４−フルオロフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１０）、
（４−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１２）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１４）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１８）、
（４−エトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２６）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２７）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３６）、
６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３９）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛６−フルオロ−５−[４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１４）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１７）、および
その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、本発明は、表７に記載の化合物、その任意の塩、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体を提供する。いくつかの実施形態において、この塩は薬学的に許容される塩である。
【０４８６】
本明細書の化合物に関して、反対のことが明記されない限り、化合物または化合物群の規格には、（薬学的に許容される塩を含む）かかる化合物（複数可）の塩、（薬学的に許容される製剤を含む）かかる化合物（複数可）の製剤、それらの抱合体、それらの誘導体、それらの形態、それらのプロドラッグ、およびそれらの全ての立体異性体が含まれる。本明細書に記載の式Ｉの化合物の組成物、キット、使用法などに関して、（特に示さない限り）式Ｉの化合物には、（任意の亜属式Ｉａ〜式Ｉａｅを含む）それらの全ての副実施形態が含まれると理解される。
【０４８７】
第５６の態様において、式Ｉの化合物はＦｍｓキナーゼの阻害剤であり、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、この化合物は、比較評価される別のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超えるように他のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、その際、この他のタンパク質キナーゼには、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この化合物は、比較評価されるＫｉｔキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超えるようにＫｉｔタンパク質キナーゼに対して選択的である。
【０４８８】
第５７の態様において、式Ｉの化合物はＦｍｓ選択的阻害剤であり、すなわち、Ｋｉｔキナーゼと比較してＦｍｓキナーゼを選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０は、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、比較的一般的に認められているＫｉｔキナーゼ活性アッセイで決定した時に、ＫｉｔキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合は、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超える。いくつかの実施形態において、この化合物は、比較評価される別のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超えるようにＫｉｔ以外のタンパク質キナーゼに対しても選択的であり、その際、この他のタンパク質キナーゼには、Ｆｌｔ−３、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、このＦｍｓ選択的阻害剤は、効果的に血液脳関門を通過しない。一実施形態において、このＦｍｓ選択的阻害剤は、効果的に血液脳関門を通過する。
【０４８９】
第５８の態様において、式Ｉの化合物はＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤であり、すなわち、ＦｍｓキナーゼおよびＫｉｔキナーゼの阻害に関しておよそ等効力である。いくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０は、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、比較的一般的に認められているＫｉｔキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、その際、ＫｉｔキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合は、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲である。いくつかの実施形態において、この化合物は、比較評価される別のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ（および／またはＫｉｔキナーゼ）のＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超えるように他のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、その際、この他のタンパク質キナーゼには、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲが含まれるが、これらに限定されない。
【０４９０】
第５９の態様において、式Ｉの化合物はＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤であり、すなわち、ＦｍｓキナーゼおよびＦｌｔ−３キナーゼの阻害に関しておよそ等効力である。いくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０は、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、比較的一般的に認められているＦｌｔ−３キナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、その際、Ｆｌｔ−３キナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合は、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲である。いくつかの実施形態において、この化合物は、比較評価される別のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ（および／またはＦｌｔ−３キナーゼ）のＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超えるように他のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、その際、この他のタンパク質キナーゼには、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤は、Ｋｉｔに関して選択的である。いくつかの実施形態において、このＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤はＫｉｔも阻害する。
【０４９１】
第６０の態様において、式Ｉの化合物はＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤であり、すなわち、ＦｍｓキナーゼおよびＴｒｋキナーゼの阻害に関しておよそ等効力である。いくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０は、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、比較的一般的に認められている（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣの任意の１つまたは複数を含む）Ｔｒｋキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり、その際、Ｔｒｋキナーゼ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの少なくとも１つ）のＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合は、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲である。いくつかの実施形態において、この化合物は、比較評価される別のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ（および／またはＴｒｋキナーゼ）のＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超えるように他のタンパク質キナーゼに対して選択的であり、その際、この他のタンパク質キナーゼには、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤は、Ｋｉｔに関して選択的である。いくつかの実施形態において、このＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤はＫｉｔも阻害する。
【０４９２】
上記で述べた態様および実施形態のいずれかに加えて、式Ｉの化合物は、癌などの病態に結び付く変異を含むが、これに限定されないキナーゼの変異の効果も阻害する。
【０４９３】
第６１の態様において、治療有効量の式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含み、式Ｉの任意の２つ以上の化合物の組み合わせを含む組成物を提供する。この組成物は、さらに、式Ｉの複数の化合物を含み得る複数の異なる薬理活性化合物を含み得る。特定の実施形態において、この組成物は、同じ適応症に治療効果のある１つまたは複数の化合物と共に、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）を含み得る。一態様において、この組成物は、同じ適応症に治療効果のある１つまたは複数の化合物と共に、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）を含み、これらの化合物はその適応症に相乗効果を有する。一実施形態において、この組成物は、癌を治療するのに効果的な式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）、ならびに同じ癌の治療に効果的な１つまたは複数の他の化合物を含み、さらに、これらの化合物は、その癌の治療に相乗効果がある。
【０４９４】
第６２の態様において、Ｆｍｓタンパク質キナーゼ、Ｋｉｔタンパク質キナーゼ、Ｆｌｔ３タンパク質キナーゼ、およびＴｒｋタンパク質キナーゼの任意の１つもしくは複数と関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０４９５】
第６３の態様において、Ｆｍｓタンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０４９６】
第６４の態様において、Ｔｒｋタンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０４９７】
第６５の態様において、Ｋｉｔタンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０４９８】
第６６の態様において、Ｆｌｔ３タンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０４９９】
第６７の態様において、Ｆｍｓタンパク質キナーゼおよびＫｉｔタンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式ＩのＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤または式ＩのＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０５００】
第６８の態様において、Ｆｍｓタンパク質キナーゼおよびＦｌｔ−３タンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式ＩのＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤または式ＩのＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０５０１】
第６９の態様において、Ｆｍｓタンパク質キナーゼおよびＴｒｋタンパク質キナーゼと関連する疾患または病状を、それを必要としている動物対象において治療する方法であって、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤（複数可）を含む組成物をこの対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この疾患または病状の１つもしくは複数の他の治療と組み合わせて、この方法は、有効量の式ＩのＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤または式ＩのＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤を含む組成物をこの対象に投与することを含む。
【０５０２】
第７０の態様において、本発明は、癌を治療するのに有効な１つもしくは複数の他の治療または医療処置と組み合わせて、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を対象に投与することによって、それを必要としている対象における癌を治療する方法を提供する。他の治療または医療処置には、適切な抗癌治療（例えば、薬物治療、ワクチン治療、遺伝子治療、光線力学的治療）または医療処置（例えば、手術、放射線治療、ハイパーサーミアによる加熱、骨髄もしくは幹細胞の移植）が含まれる。一実施形態において、この１つまたは複数の適切な抗癌治療または医療処置は、化学療法剤（例えば、化学療法薬）を用いた治療、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線、もしくは電子、陽子、中性子、またはα粒子線）、ハイパーサーミアによる加熱（例えば、マイクロ派、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン治療（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子治療（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子α）、光線力学的治療（例えば、アミノレブリン酸、モテクサフィンルテチウム）、手術、または骨髄および幹細胞の移植から選択される。
【０５０３】
第７１の態様において、本発明は、１つもしくは複数の適切な化学療法剤と組み合わせて、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を対象に投与することによって、それを必要としている対象における癌を治療する方法を提供する。一実施形態において、この１つもしくは複数の適切な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオサルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、およびウラムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤；アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、およびゾルビシンを含むがこれらに限定されない抗生物質；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、２’−Ｆ−ａｒａ−デオキシウリジン（２’−Ｆ−ａｒａ−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、およびビダラビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗薬；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、デニロイキンジフチトクス、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、パーツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、およびトレメリムマブを含むがこれらに限定されない免疫治療；アナストロゾール、アンドロゲン、ビカルタミド、ブセレリン、デガレリクス、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、ニルタミド、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、およびトリプトレリンを含むがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、およびテセタキセルを含むがこれらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、およびトレチノインを含むがこれらに限定されないレチノイド；デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビンを含むがこれらに限定されないアルカロイド；ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、およびサリドマイドを含むがこれらに限定されない抗血管新生薬；アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトセシン））、ルカントン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、および９−アミノカンプトセシンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、パゾパニブ、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）、ＰＬＸ４０３２、バタラニブ、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ラパマイシン）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＣＡＬ−１０１、ＰＸ−８６６、ＢＧＴ２２６、ＧＳＫ１０５９６１５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１、ＡＧ−０２４３２２）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ２１１０１８３、ＳＲ１３６６８）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＧＳＫ１１２０２１２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＤＥＡ１１９、ＸＬ５１８）を含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブおよびゲルダナマイシンを含むがこれらに限定されない標的化シグナル伝達阻害剤；イミキモド、インターフェロン−α、およびインターロイキン−２を含むがこれらに限定されない生物反応修飾物質；３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール（ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ）、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）を含むがこれらに限定されない他の化学療法薬から選択される。
【０５０４】
第７２の態様において、本発明は、式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、この化合物または組成物は、例えば、バイアル、ビン、フラスコに封入され、さらに例えば、箱、封筒、もしくは袋の中に封入されてもよい。この化合物もしくは組成物は、米国食品医薬品局または同様の規制機関によって、哺乳類、例えば、ヒトへの投与について承認されている。この化合物または組成物は、タンパク質キナーゼによって媒介される疾患もしくは病状に対して、哺乳類、例えば、ヒトへの投与について承認されている。本発明のキットは、使用のための取扱説明書および／またはこの化合物もしくは組成物が、タンパク質キナーゼによって媒介される疾患もしくは病状に対して、哺乳類、例えば、ヒトへの投与に適しているか、またはそれについて承認されているという他の指示を含む。この化合物または組成物は、単位用量もしくは単回投与形態、例えば、単回投与用の丸薬、もしくはカプセル剤などに封入される。
【０５０５】
式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を用いる疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、本発明は、それを必要としている動物対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ用動物などの哺乳類、ウシなどの商業目的の動物、ウマなどの農場の動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、Ｋｉｔに関連する疾患または病状、例えば、異常なＫｉｔ活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または病状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ｋｉｔに関連する疾患もしくは病状を患っているか、またはこの疾患もしくは病状のリスクを有する対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を投与することを含み得る。一実施形態において、Ｋｉｔに関連する疾患は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、精巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の細胞癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、腫瘍血管新生、脳転移、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、（神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫瘍を含む）神経線維腫症、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、およびイヌのマスト細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈高血圧および肺線維症を含むがこれらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹、および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、消化管潰瘍を含むがこれらに限定されない胃腸の適応症；ブドウ膜炎および網膜炎を含むがこれらに限定されない眼の適応症；偏頭痛を含むがこれに限定されない神経学的適応症からなる群から選択される。
【０５０６】
式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を用いる疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、本発明は、それを必要としている動物対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ用動物などの哺乳類、ウシなどの商業目的の動物、ウマなどの農場の動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、Ｆｍｓに関連する疾患または病状、例えば、異常なＦｍｓ活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または病状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｆｍｓに関連する疾患もしくは病状を患っているか、またはこの疾患もしくは病状のリスクを有する対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を投与することを含み得る。一実施形態において、Ｆｍｓに関連する疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、および脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害；骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折リスクの増大、パジェット病、高カルシウム血症、感染による骨溶解（例えば、骨髄炎）、およびプロテーゼ周囲骨溶解または摩耗片による骨溶解を含むがこれらに限定されない骨構造、石化、ならびに骨の形成および再吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病に関連する腎臓合併症（例えば、糖尿病性ネフロパシー）、および腎肥大を含むがこれらに限定されない腎臓および尿生殖器の疾患；脱髄障害（例えば、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経系の障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨の疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛；多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫、（例えば、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管新生、黒色腫、多形膠芽腫、グリオーマ、中枢神経系の他の腫瘍、脳転移、溶骨性骨転移、他の組織への腫瘍の転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ）脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を含むがこれらに限定されない脈管炎；ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない眼の適応症；ケルビム症、神経線維腫症を含むがこれらに限定されない遺伝性障害；ヒト免疫不全ウイルスに関連する感染、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト顆粒球アナプラズマ症を含むがこれらに限定されない感染症の適応症；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含むがこれらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含むがこれに限定されない胃腸の適応症；肺線維症、急性肺損傷（例えば、酸素吸入器によって誘発される損傷、喫煙によって誘発される損傷、または毒素によって誘発される損傷）を含むがこれらに限定されない肺の適応症；（心肺）バイパス手術、血管手術、および血管移植片を含むがこれらに限定されない手術の適応症からなる群から選択される。
【０５０７】
式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を用いる疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、本発明は、それを必要としている動物対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ用動物などの哺乳類、ウシなどの商業目的の動物、ウマなどの農場の動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、Ｆｌｔ−３に関連する疾患または病状、例えば、異常なＦｌｔ−３活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または病状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｆｌｔ−３に関連する疾患もしくは病状を患っているか、またはこの疾患もしくは病状のリスクを有する対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）を含む組成物を投与することを含み得る。一実施形態において、Ｆｌｔ−３に関連する疾患は、グリオーマ、グリア芽腫、脳転移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、３血球系骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞リンパ腫、前リンパ球白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞型急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞型急性リンパ球性白血病、混合系統白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；乾癬、アトピー性皮膚炎、軸索変性、急性横断性脊髄炎、筋委縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋委縮症、若年性脊髄性筋委縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性全脳炎、組織拒絶、骨髄移植拒絶反応、非骨髄破壊的骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、無形成性貧血、ベーチェット病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少症、重症筋無力症、１型糖尿病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、骨髄異形成症候群、血小板増加症、本態性血小板増加症、血管由来の骨髄化生、骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、および汎血球減少症を含む他の疾患からなる群から選択される。
【０５０８】
式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を用いる疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、本発明は、それを必要としている動物対象（例えば、ヒト、他の霊長類、スポーツ用動物などの哺乳類、ウシなどの商業目的の動物、ウマなどの農場の動物、またはイヌおよびネコなどのペット）において、Ｔｒｋに関連する疾患または病状、例えば、異常なＴｒｋ活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または病状を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｔｒｋに関連する疾患もしくは病状を患っているか、またはこの疾患もしくは病状のリスクを有する対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を投与することを含み得る。一実施形態において、Ｔｒｋに関連する疾患は、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、神経芽細胞腫、脳癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、および骨髄性白血病を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断性脊髄炎、および脳炎を含むがこれらに限定されない神経障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および癌、手術、または骨折と関連する疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛；転移性骨疾患、治療誘導性骨粗鬆、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周疾患を含むがこれらに限定されない骨関連疾患；ぜんそく、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、乾癬、急性炎症および慢性炎症、カポジ肉腫、血管腫、急性腎症および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、線維肉腫、骨肉腫、パニック障害、および感染病（例えば、クルーズ・トリパノソーマ感染（シャーガス病））を含むがこれらに限定されない他の疾患からなる群から選択される。
【０５０９】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性障害、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶反応、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよい。
【０５１０】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数の化合物（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよい。
【０５１１】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、関節リウマチ、消化管間質腫瘍、黒色腫および神経線維腫症からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＫｉｔ阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＫｉｔ阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよい。
【０５１２】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、および腎肥大からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよい。
【０５１３】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および広範囲の虚血からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよく、この１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）は、効果的に血液脳関門を通過する。
【０５１４】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、および腎肥大からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよく、この１つもしくは複数のＦｍｓ選択的阻害剤（複数可）は、効果的に血液脳関門を通過しない。
【０５１５】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、および多発性硬化症からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよい。
【０５１６】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、および多発性硬化症からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよく、好ましくは、この疾患は、急性骨髄性白血病である。
【０５１７】
疾患もしくは病状の治療または予防を含む態様および実施形態において、方法は、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患もしくは病状を患っているかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有し、それを必要としている対象に、有効量の式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤（複数可）または式Ｉの任意の１つもしくは複数のＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤（複数可）を含む組成物を投与することを含んでもよい。
【０５１８】
第７３の態様において、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、精巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の細胞癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、腫瘍血管新生、脳転移、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、（神経線維腫症に関連するシュワン細胞新形成を含む）神経線維腫症、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、およびイヌのマスト細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈高血圧および肺線維症を含むがこれらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性ならびに自己免疫性の適応症；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、食道炎、および消化管潰瘍を含むがこれらに限定されない胃腸の適応症；ブドウ膜炎および網膜炎を含むがこれらに限定されない眼の適応症；ならびに偏頭痛を含むがこれに限定されない神経学的適応症からなる群から選択されるＫｉｔに関連する疾患または病状の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５１９】
第７４の態様において、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性ならびに自己免疫性の適応症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、および脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害；骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折リスクの増大、パジェット病、高カルシウム血症、感染による骨溶解（例えば、骨髄炎）、およびプロテーゼ周囲骨溶解または摩耗片による骨溶解を含むがこれらに限定されない骨構造、石化、ならびに骨の形成および再吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病に関連する腎臓合併症（例えば、糖尿病性ネフロパシー）、および腎肥大を含むがこれらに限定されない腎臓および尿生殖器の疾患；脱髄障害（例えば、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経系の障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨の疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛；多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫、（例えば、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管新生、黒色腫、多形膠芽腫、グリオーマ、中枢神経系の他の腫瘍、脳転移、溶解性骨転移、他の組織への腫瘍の転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を含むがこれらに限定されない脈管炎；ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない眼の適応症；ケルビム症、神経線維腫症を含むがこれらに限定されない遺伝性障害；ヒト免疫不全ウイルスに関連する感染、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト顆粒球アナプラズマ症を含むがこれらに限定されない感染症の適応症；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含むがこれらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含むがこれに限定されない胃腸の適応症；肺線維症、急性肺損傷（例えば、酸素吸入器によって誘発される損傷、喫煙によって誘発される損傷、または毒素によって誘発される損傷）を含むがこれらに限定されない肺の適応症；広範囲の虚血、および（心肺）バイパス手術、血管手術、および血管移植を含むがこれらに限定されない手術の適応症からなる群から選択されるＦｍｓに関連する疾患または病状の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２０】
第７５の態様において、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）は、グリオーマ、グリア芽腫、脳転移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、３血球系骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞リンパ腫、前リンパ球白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞型急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞型急性リンパ球性白血病、混合系統白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；乾癬、アトピー性皮膚炎、軸索変性、急性横断性脊髄炎、筋委縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋委縮症、若年性脊髄性筋委縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性全脳炎、組織拒絶、骨髄移植拒絶反応、非骨髄破壊的骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、無形成性貧血、ベーチェット病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少症、重症筋無力症、１型糖尿病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、骨髄異形成症候群、血小板増加症、本態性血小板増加症、血管由来の骨髄化生、骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、および汎血球減少症を含む他の疾患からなる群から選択されるＦｌｔ−３に関連する疾患または病状の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２１】
第７６の態様において、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）は、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、神経芽細胞腫、脳癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、および骨髄性白血病を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断性脊髄炎、および脳炎を含むがこれらに限定されない神経障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに癌、手術、または骨折と関連する疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛；転移性骨疾患、治療誘導性骨粗鬆、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周疾患を含むがこれらに限定されない骨関連疾患；ぜんそく、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、乾癬、急性炎症および慢性炎症、カポジ肉腫、血管腫、急性腎症および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、線維肉腫、骨肉腫、パニック障害、および感染病（例えば、クルーズ・トリパノソーマ感染（シャーガス病））を含むがこれらに限定されない他の疾患からなる群から選択されるＴｒｋに関連する疾患または病状の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２２】
第７７の態様において、式Ｉの任意の１つまたは複数の化合物（複数可）は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性障害、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶反応、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２３】
第７８の態様において、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患もしくは病状の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２４】
第７９の態様において、本明細書に記載のＫｉｔ阻害剤である１つまたは複数の化合物は、関節リウマチ、消化管間質腫瘍、黒色腫または神経線維腫症の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２５】
第８０の態様において、本明細書に記載のＦｍｓ選択的阻害剤である１つまたは複数の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２６】
第８１の態様において、本明細書に記載の、血液脳関門を効果的に通過するＦｍｓ選択的阻害剤である１つまたは複数の化合物は、多発性硬化症、グリア芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、または広範囲の虚血の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２７】
第８２の態様において、本明細書に記載の、血液脳関門を効果的に通過しないＦｍｓ選択的阻害剤である１つまたは複数の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２８】
第８３の態様において、本明細書に記載のＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤である１つまたは複数の化合物は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５２９】
第８４の態様において、本明細書に記載のＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤である１つまたは複数の化合物は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症の治療のための薬剤調製に用いることができ、好ましくは、この疾患は、急性骨髄性白血病である。
【０５３０】
第８５の態様において、本明細書に記載のＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤である１つまたは複数の化合物は、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫の治療のための薬剤調製に用いることができる。
【０５３１】
第８６の態様において、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、精巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の細胞癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、腫瘍血管新生、脳転移、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、（神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫瘍を含む）神経線維腫症、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、およびイヌのマスト細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈高血圧および肺線維症を含むがこれらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、および消化管潰瘍を含むがこれらに限定されない胃腸の適応症；ブドウ膜炎および網膜炎を含むがこれらに限定されない眼の適応症；偏頭痛を含むがこれに限定されない神経学的適応症からなる群から選択されるＫｉｔに関連する疾患または病状の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０５３２】
第８７の態様において、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、および脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害；骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折リスクの増大、パジェット病、高カルシウム血症、感染による骨溶解（例えば、骨髄炎）、およびプロテーゼ周囲骨溶解または摩耗片による骨溶解を含むがこれらに限定されない骨構造、石化、ならびに骨の形成および再吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病に関連する腎臓合併症（例えば、糖尿病性ネフロパシー）、および腎肥大を含むがこれらに限定されない腎臓および尿生殖器の疾患；脱髄障害（例えば、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経系の障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、骨の疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛；多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、巨細胞腫、（例えば、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ））、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管新生、黒色腫、多形膠芽腫、グリオーマ、中枢神経系の他の腫瘍、脳転移、溶骨性骨転移、他の組織への腫瘍の転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を含むがこれらに限定されない脈管炎；ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない眼の適応症；ケルビム症、神経線維腫症を含むがこれらに限定されない遺伝性障害；ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスに関連する感染、ヒト顆粒球アナプラズマ症を含むがこれらに限定されない感染症の適応症；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含むがこれらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含むがこれに限定されない胃腸の適応症；肺線維症、急性肺損傷（例えば、酸素吸入器によって誘発される損傷、喫煙によって誘発される損傷、または毒素によって誘発される損傷）を含むがこれらに限定されない肺の適応症；広範囲の虚血、ならびに（心肺）バイパス手術、血管手術、および血管移植片を含むがこれらに限定されない手術の適応症からなる群から選択されるＦｍｓに関連する疾患または病状の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０５３３】
第８８の態様において、グリオーマ、グリア芽腫、脳転移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、３血球系骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞リンパ腫、前リンパ球白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、Ｔ細胞型急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞型急性リンパ球性白血病、混合系統白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；乾癬、アトピー性皮膚炎、軸索変性、急性横断性脊髄炎、筋委縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋委縮症、若年性脊髄性筋委縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性全脳炎、組織拒絶、骨髄移植拒絶反応、非骨髄破壊的骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、無形成性貧血、ベーチェット病、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少症、重症筋無力症、１型糖尿病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、骨髄異形成症候群、血小板増加症、本態性血小板増加症、血管由来の骨髄化生、骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、および汎血球減少症を含む他の疾患からなる群から選択されるＦｌｔ−３に関連する疾患または病状の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０５３４】
第８９の態様において、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、神経芽細胞腫、脳癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝細胞癌、卵巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、および骨髄性白血病を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、横断性脊髄炎、および脳炎を含むがこれらに限定されない神経障害；慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに癌、手術、または骨折と関連する疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛；転移性骨疾患、治療誘導性骨粗鬆、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周疾患を含むがこれらに限定されない骨関連疾患；ぜんそく、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、乾癬、急性炎症および慢性炎症、カポジ肉腫、血管腫、急性腎症および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、線維肉腫、骨肉腫、パニック障害、および感染病（例えば、クルーズ・トリパノソーマ感染（シャーガス病））を含むがこれらに限定されない他の疾患からなる群から選択されるＴｒｋに関連する疾患または病状の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０５３５】
第９０の態様において、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、全身性硬化症、脱髄性障害、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫性血小板減少性紫斑病、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、自家移植のための骨髄標本、移植片拒絶反応、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、腎肥大、Ｉ型糖尿病、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、グリオーマ、グリア芽腫、神経線維腫症、溶骨性骨転移、脳転移、消化管間質腫瘍、および巨細胞腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０５３６】
第９１の態様において、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、腎肥大、急性骨髄性白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、グリア芽腫、神経線維腫症、脳転移、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される疾患または病状の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０５３７】
第９２の態様において、関節リウマチ、消化管間質腫瘍、黒色腫および神経線維腫症からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＫｉｔ阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供する。
【０５３８】
第９３の態様において、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、および腎肥大からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＦｍｓ選択的阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供する。
【０５３９】
第９４の態様において、血液脳関門を効果的に通過し、多発性硬化症、グリア芽腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、および広範囲の虚血からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＦｍｓ選択的阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供する。
【０５４０】
第９５の態様において、血液脳関門を効果的に通過せず、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、および腎肥大からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＦｍｓ選択的阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供する。
【０５４１】
第９６の態様において、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、および多発性硬化症からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＦｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供する。
【０５４２】
第９７の態様において、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、および多発性硬化症からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＦｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供し、好ましくは、この疾患は急性骨髄性白血病である。
【０５４３】
第９８の態様において、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または病状の治療のためのＦｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤である本明細書に記載の化合物を提供する。
【０５４４】
第９９の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する：
【０５４５】
【化５６】
2013525363.tif 000057
ＩＩ
式中、Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、Ｈまたはアミノ保護基である。Ｐ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基もしくは不安定基である。一実施形態において、Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、アミノ保護基である。一実施形態において、Ｐ３はＨである。全ての他の変数Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１およびＣｙ１は、本明細書に記載の式Ｉの実施形態のいずれかで定義したとおりである。
【０５４６】
第１００の態様において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供する：
【０５４７】
【化５７】
2013525363.tif 000058
ＩＩａ
式中、Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、Ｈまたはアミノ保護基である。Ｐ３は、Ｈまたはヒドロキシル保護基もしくは不安定基である。Ｚ１はＢｒ、ＣｌまたはＲ２であり、式中Ｒ２は、本明細書に記載の式Ｉの実施形態のいずれかで定義したとおりである。一実施形態において、Ｚ１はＣｌまたはＢｒである。一実施形態において、Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、アミノ保護基である。一実施形態において、Ｐ３はＨである。全ての他の変数Ｘ１、Ｒ３、Ｙ１およびＣｙ１は、本明細書に記載の式Ｉの実施形態のいずれかで定義したとおりである。
【０５４８】
第１０１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。本方法は、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩの化合物と薬剤とを接触させることを含む。この薬剤は、酸化剤または還元剤であり得る。この酸化剤の例として、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）が挙げられるが、これに限定されない。この還元剤の例として、トリアルキルシランが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、本方法を、表１もしくは表２に記載の化合物のいずれか、式Ｉの化合物のいずれかまたは本明細書に記載の全ての化合物を調製するために提供する。
【０５４９】
第１０２の態様において、本発明は、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物を調製するための方法を提供する。本方法は、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩＩの化合物
【０５５０】
【化５８】
2013525363.tif 000059
ＩＩＩ
と式ＩＶの化合物
【０５５１】
【化５９】
2013525363.tif 000060
ＩＶ
とを接触させることを含み、Ｚ２は、本明細書に記載の実施形態のいずれかで定義したとおり、Ｂｒ、ＣｌまたはＲ２であり、Ｚ３は、ヨード、脱離基または不安定基であり、Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、アミノ保護基である。一実施形態において、Ｚ２はＣｌまたはＢｒであり、Ｚ３はＩである。別の実施形態において、Ｚ２はＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。全ての他の変数Ｘ１、Ｒ３、Ｙ１およびＣｙ１は、本明細書に記載の式Ｉの実施形態のいずれかで定義したとおりである。いくつかの実施形態において、本方法を、表１もしくは表２に記載の化合物のいずれか、式Ｉの化合物のいずれかまたは本明細書に記載の化合物のいずれかを調製するために提供する。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、表３、表４、表５、および／または表６に記載のものから選択されるアルデヒドである。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、表４、表５、および／または表６に記載のものから選択されるピロロ[２，３−ｂ]ピリジン化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、表５に記載のものから選択されるピロロ[２，３−ｂ]ピリミジンである。
【０５５２】
式Ｉの化合物の任意の１つまたは複数は、他のキナーゼに対して選択性を有する、本明細書に記載の望ましい活性プロファイルを含むＦｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３およびＴｒｋキナーゼの１つまたは複数に対して望ましい阻害活性を示す。式Ｉの化合物は、さらに、増強した薬物動態特性、好ましい溶解性、およびＣｙｐ阻害の好ましい欠如などを含む１つまたは複数の望ましい特性を示す。
【０５５３】
さらなる態様および実施形態は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【０５５４】
特に明確に示さない限り、本明細書で使用する以下の定義を適用する。
【０５５５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される時、単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、特に明確に文脈が示さない限り、複数形の言及を含む。
【０５５６】
提供される構造、またはその構造に関連する変数の定義のいずれかの中の、本明細書に記載の式の中で指定される全ての原子は、反対のことが明記されない限り、その任意の同位体を含むことが意図される。任意の所定の原子について、これらの同位体は、本質的に、それらが天然に存在する比率で存在するか、または１つもしくは複数の特定の原子が、当業者に知られる合成方法を用いて１つもしくは複数の同位体に関して高められてもよいと理解される。したがって、水素は、例えば、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み、炭素は、例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み、酸素は、例えば、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み、窒素は、例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み、硫黄は、例えば、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み、フルオロは、例えば、１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み、およびクロロは、例えば、３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌなどを含む。
【０５５７】
「ハロゲン」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
【０５５８】
「ハロアルキル」は、１〜７個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを含むと意図される。ハロアルキルは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどを含むと意図される。
【０５５９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０５６０】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０５６１】
「低級アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、（特に特定されない限り）直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを含む１〜６個の炭素原子を含むアルカンから誘導されるラジカルを意味する。この直鎖または分枝鎖低級アルキル基は化学的に可能であり、任意の利用可能な点で結合し、安定な化合物をもたらす。多くの実施形態において、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルなどの１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基である。場合によって、低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、Ｃ１−３アルキルは、１、２または３個の炭素原子を有する低級アルキルを指す。「置換された低級アルキル」は、特に示されない限り、本明細書に記載の、１つまたは複数の、好ましくは、１、２、３、４、５もしくは６個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらす低級アルキルを意味する。例えば、「フルオロ置換された低級アルキル」は、ペルフルオロアルキルなどの１個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を意味し、好ましくは、この低級アルキルは、１、２、３、４、５もしくは６個のフルオロ原子、また１、２、もしくは３個のフルオロ原子で置換されている。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５６２】
「低級アルコキシ」は、−ＯＲａ基を意味し、Ｒａは低級アルキルである。場合によって、この低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、Ｃ１−３アルコキシは、１、２または３個の炭素原子を有する低級アルコキシを指す。「置換された低級アルコキシ」は、Ｒｚが、本明細書で示す、例えば、置換されたシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの説明を含む式Ｉの化合物の説明の中の１つまたは複数の置換基で置換された低級アルキルであり、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物をもたらす低級アルコキシを意味する。好ましくは、低級アルコキシの置換は、１、２、３、４、５もしくは６個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基を用いる。例えば、「フルオロ置換された低級アルコキシ」は、低級アルキルが、１個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルコキシを意味し、好ましくは、この低級アルコキシは、１、２、３、４、５もしくは６個のフルオロ原子、また１、２、もしくは３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５６３】
「低級アルキルチオ」は−ＳＲｂ基を意味し、Ｒｂは低級アルキルである。場合によって、この低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、Ｃ１−３アルキルチオは、１、２または３個の炭素原子を有する低級アルキルチオを指す。「置換された低級アルキルチオ」は、Ｒｚが、本明細書で示す、例えば、置換されたシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの説明を含む式Ｉの化合物の説明の中の１つまたは複数の置換基で置換された低級アルキルであり、任意の利用可能な原子に結合し、安定な化合物をもたらす低級アルキルチオを意味する。好ましくは、低級アルキルチオの置換は、１、２、３、４、５もしくは６個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基を用いる。例えば、「フルオロ置換された低級アルキルチオ」は、低級アルキルが、１個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルキルチオを意味し、好ましくは、この低級アルキルチオは、１、２、３、４、５もしくは６個のフルオロ原子、また１、２、もしくは３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５６４】
「低級アルキルスルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を意味し、Ｒｃは低級アルキルである。場合によって、この低級アルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、Ｃ１−３アルキルスルホニルは、１、２または３個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニルを指す。「置換された低級アルキルスルホニル」は、Ｒｚが、本明細書で示す、例えば、置換されたシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの説明を含む式Ｉの化合物の説明の中の１つまたは複数の置換基で置換された低級アルキルであり、任意の利用可能な原子に結合し、安定な化合物をもたらす低級アルキルスルホニルを意味する。好ましくは、低級アルキルスルホニルの置換は、１、２、３、４、５もしくは６個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基を用いる。例えば、「フルオロ置換された低級アルキルスルホニル」は、低級アルキルが、１個または複数のフルオロ原子で置換された低級アルキルスルホニルを意味し、好ましくは、この低級アルキルスルホニルは、１、２、３、４、５もしくは６個のフルオロ原子、また１、２、もしくは３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルスルホニル上の置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５６５】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの環あたり３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員の、飽和または不飽和の非芳香族単環式炭素環系を指す。場合によって、このシクロアルキルの炭素原子の数の選択は特定され、例えば、Ｃ１−３シクロアルキルは、１、２または３個の炭素原子を有するシクロアルキルを指す。「置換されたシクロアルキル」は、特に示されない限り、本明細書に記載の、１つまたは複数の、好ましくは、１、２、３、４もしくは５個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらすシクロアルキルである。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５６６】
「シクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−シクロアルキル基を指し、本明細書で定義したアルキレンが、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、６個以下、好ましくは４個以下の主鎖炭素原子を有し、このシクロアルキルは、本明細書で定義したとおり、示した数の炭素原子を有する。Ｃ３−８シクロアルキルアルキルは、３〜８個の環炭素原子を有すると意図される。代表的なシクロアルキルアルキルには、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、およびシクロブチルメチレンなどが含まれる。
【０５６７】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、接頭語中に示される炭素原子の数を有するアルカンから誘導される直鎖もしくは分枝鎖の飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、すなわち、Ｃ１−６は１〜６個の炭素を意味し、Ｃ１−６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、およびヘキシレンなどを含むと意図される。Ｃ１−４アルキレンは、メチレン−ＣＨ２−、エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−、プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、およびイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。一般的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下、８個以下、または６個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明で好ましい。接頭語がアルキレン部分の炭素原子の数を示すことを含まない時、そのアルキレン部分またはその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子、８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、または４個以下の主鎖炭素原子を有する。
【０５６８】
「アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、６〜１４個の環炭素原子を含む単環式、二環式または多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素部分を指す。非置換のアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルが挙げられる。フェニルまたはナフチルなどの代表的なアリール基は、任意に、好ましくは５〜７個、より好ましくは５〜６個の環員のシクロアルキルで縮合されていてもよい。
【０５６９】
「アリールアルキル」は−（アルキレン）−アリールを指し、このアルキレン基は本明細書で定義したとおりであり、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し、アリールは本明細書で定義したとおりである。アリールアルキルの例として、ベンジル、およびフェネチルなどが挙げられる。
【０５７０】
「置換フェニル」は、特に示されない限り、本明細書に記載の１つもしくは複数の、好ましくは１、２、３、４もしくは５個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらすフェニル環である。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５７１】
「ヘテロアリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つまたは複数の、好ましくは、１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含む単環式芳香環構造、または８〜１０個の原子を有する二価芳香族基を指す。「５または６員のヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１つまたは複数の、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を含む単環式芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニルなどの酸化されたＳまたはＮ、および３級環窒素のＮ−オキシドを含むことも意図される。炭素原子または窒素原子は、安定な化合物をもたらすようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニルおよびチアジアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換されたヘテロアリール」は、特に示されない限り、本明細書に記載の、１つまたは複数の、好ましくは、１、２、３、４もしくは５個の置換基、また１、２、もしくは３個の置換基で独立して置換され、任意の利用可能な原子で結合して安定な化合物をもたらすヘテロアリールである。置換は化学的に可能であり、任意の利用可能な原子で結合して、安定な化合物をもたらすと理解される。
【０５７２】
「ヘテロアリールアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロアリールを指し、このアルキレン基は、本明細書で定義したとおりであり、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロアリールは本明細書で定義したとおりである。ヘテロアリールアルキルの例として、２−ピリジルメチル、および２−チアゾリルエチルなどが挙げられる。
【０５７３】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の非芳香族シクロアルキル基を指し、この窒素原子および硫黄原子は任意に参加され、この窒素原子（複数可）は任意に四級化され、残りの環原子はＣであり、１つまたは２つのＣ原子は、任意にカルボニルによって置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、３〜１２個、好ましくは４〜１０個の環原子、より好ましくは５〜８個の環原子の単環式環系、二環式環系または多環式環系であってもよく、１〜５個の環原子は、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子であり、さらに１つまたは２つの環原子が、任意に−Ｃ（Ｏ）−基によって置換される。このヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環で縮合された複素環式アルキル環でもあり得る。ヘテロシクロアルキル基の限定されない例として、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム部分、バレロラクタム部分、イミダゾリジノン部分、ヒダントイン、ジオキソラン部分、フタルイミド部分、ピペリジン、１，４−ジオキサン部分、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリジン部分、３−ピロリニル、チオピラニル、ピロン部分、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびキヌクリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
【０５７４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルを指し、このアルキレン基は本明細書で定義したとおりであり、示した数の炭素原子を有するか、または特定されていない場合は、６個以下の主鎖炭素原子または４個以下の主鎖炭素原子を有し、ヘテロシクロアルキルは本明細書で定義したとおりである。ヘテロシクロアルキルアルキルの例として、２−ピリジルメチル、および２−チアゾリルエチルなどが挙げられる。
【０５７５】
「保護基」は、分子マスク内の反応基に結合した時に、その反応性を低下させるかまたは妨げる原子の分類を指す。保護基の例は、Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ.Ｇ.Ｗｕｔｓ,ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ,（Ｗｉｌｅｙ,４ｔｈ ｅｄ.２００６）,Ｂｅａｕｃａｇｅ ａｎｄ Ｉｙｅｒ,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８：２２２３−２３１１（１９９２）、およびＨａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ.,ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ,Ｖｏｌｓ.１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ.１９７１−１９９６）の中で見つけることができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、およびフェニルスルホニルなどが含まれる（Ｂｏｙｌｅ,Ａ.Ｌ.（編集者）、カルバメート、アミド、Ｎ−スルホニル誘導体、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、およびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−など）、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、およびトリフルオロメチルなど）、式−ＳＯ２Ｒ’’基（式中、Ｒ’’は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、および２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニルなど）、ならびに２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリイソプロピルシリルなどのシラニル含有基など、ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＮＵＣＬＥＩＣ ＡＣＩＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ,Ｖｏｌｕｍｅ １,２０００も参照されたい）。代表的なヒドロキシル保護基には、アセチル、ベンゾイル、ジメトキシトリチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メチルチオメチル、トリチル、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ならびにＴＭＳおよびＴＩＰＳなどのトリアルキルシリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０５７６】
本明細書で使用する「脱離基」または「不安定基」は、有機合成化学においてそれと通常関係する意味を有し、すなわち、求核試薬によって置換され得る原子または基であり、（クロロ、ブロモ、およびヨードなどの）ハロ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【０５７７】
「互変異性体」は、分子の１つの原子のプロトンが別の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ,Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ,Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ,Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ,ｐａｇｅｓ ６９−７４（１９９２）を参照されたい。これらの互変異性体は、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つも指し、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される。例として、アセトン／プロペン−２−オール、およびイミン−エナミン互変異性体などのケト−エノール互変異性体、グルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナールなどの環−鎖互変異性体、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性型が挙げられる。この化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の互変異性体を有してもよく、そのため様々な異性体を含む。当業者なら、他の互変異性の環原子配列が可能であることを認識するであろう。これらの化合物の全てのかかる互変異性型は、明示的に本発明に含まれる。
【０５７８】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。「水和物」は、水分子が溶質の分子またはイオンと組み合わさることによって形成される複合体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子が溶質の分子またはイオンと組み合わさることによって形成される複合体を指す。この溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であり得る。溶媒和物は、水和物を含むと意図される。いくつかの溶媒の例として、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と平衡であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用について等価であり、本発明の範囲内にあると意図される。
【０５７９】
本明細書で使用する「ＦｍｓおよびＫｉｔに関連する疾患または病状」という用語は、その任意の変異を含むＦｍｓタンパク質キナーゼ、その任意の変異を含むＫｉｔタンパク質キナーゼ、またはそれらの任意の変異を含むＦｍｓタンパク質キナーゼおよびＫｉｔタンパク質キナーゼの両方の生物学的機能が、その疾患または病状の進行、経過、および／もしくは症状に影響し、かつ／またはＦｍｓタンパク質キナーゼおよび／もしくはＫｉｔタンパク質キナーゼの調節が、その疾患または病状の進行、経過、および／もしくは症状を変える疾患または病状を指す。Ｆｍｓおよび／もしくはＫｉｔに関連する疾患または病状には、調節が、治療的有用性をもたらす疾患または病状、例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物（複数可）を含むＦｍｓタンパク質キナーゼ阻害剤および／もしくはＫｉｔタンパク質キナーゼ阻害剤、好ましくは、Ｆｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤を用いる治療が、その疾患もしくは病状を患うかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有する対象に治療的有用性をもたらす疾患または病状が含まれる。
【０５８０】
本明細書で使用する「Ｆｍｓに関連する疾患または病状」などの用語は、その任意の変異を含むＦｍｓタンパク質キナーゼの生物学的機能が、その疾患または病状の進行、経過、および／もしくは症状に影響し、かつ／またはＦｍｓタンパク質キナーゼの調節が、その疾患または病状の進行、経過、および／もしくは症状を変える疾患または病状を指す。このＦｍｓに関連する疾患または病状には、Ｆｍｓ阻害が治療的有用性をもたらす疾患または病状、例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物（複数可）を含むＦｍｓ阻害剤、好ましくはＦｍｓ選択的阻害剤を用いる治療が、その疾患もしくは病状を患うかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有する対象に治療的有用性をもたらす疾患または病状が含まれる。
【０５８１】
本明細書で使用する「Ｋｉｔに関連する疾患または病状」などの用語は、その任意の変異を含むＫｉｔタンパク質キナーゼの生物学的機能が、その疾患または病状の進行、経過、および／もしくは症状に影響し、かつ／またはＫｉｔタンパク質キナーゼの調節が、その疾患または病状の進行、経過、および／もしくは症状を変える疾患または病状を指す。このＫｉｔに関連する疾患または病状には、Ｋｉｔ阻害が治療的有用性をもたらす疾患または病状、例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物（複数可）を含むＫｉｔ阻害剤を用いる治療が、その疾患もしくは病状を患うかまたはその疾患もしくは病状のリスクを有する対象に治療的有用性をもたらす疾患または病状が含まれる。
【０５８２】
本明細書で使用する「Ｆｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤」という用語は、Ｆｍｓタンパク質キナーゼおよびＫｉｔタンパク質キナーゼの両方を阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、比較的一般的に認められているＫｉｔキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を指し、この活性はそれぞれに関しておよそ等効力である。Ｋｉｔキナーゼ活性のＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ活性のＩＣ５０で割った割合が、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲である場合、化合物はおよそ等効力と考えられる。かかる化合物は、Ｆｍｓに関連する疾患もしくは病状およびＫｉｔに関連する疾患もしくは病状のいずれかまたは両方である疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ（および／またはＫｉｔキナーゼ）のＩＣ５０で割った値は、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超える。好ましくは、これらの化合物は、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Ｆｍｓ／Ｋｉｔ二重阻害剤を用いて、任意のＦｍｓに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、ＦｍｓおよびＫｉｔの二重阻害は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。
【０５８３】
本明細書で使用する「Ｆｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤」という用語は、Ｆｍｓタンパク質キナーゼおよびＦｌｔ−３タンパク質キナーゼの両方を阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、比較的一般的に認められているＦｌｔ−３キナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を指し、この活性はそれぞれに関しておよそ等効力である。Ｆｌｔ−３キナーゼ活性のＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ活性のＩＣ５０で割った割合が、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲である場合、化合物はおよそ等効力と考えられる。かかる化合物は、Ｆｍｓに関連する疾患もしくは病状およびＦｌｔ−３に関連する疾患もしくは病状のいずれかまたは両方である疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ（および／またはＦｌｔ−３キナーゼ）のＩＣ５０で割った値は、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超える。好ましくは、これらの化合物は、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Ｆｍｓ／Ｆｌｔ−３二重阻害剤を用いて、任意のＦｍｓに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、ＦｍｓおよびＦｌｔ−３の二重阻害は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。
【０５８４】
本明細書で使用する「Ｆｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤」という用語は、Ｆｍｓタンパク質キナーゼおよびＴｒｋタンパク質キナーゼの両方を阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、比較的一般的に認められているＴｒｋキナーゼ（すなわち、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣのうちの任意の１つまたは複数の）活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を指し、この活性はそれぞれに関しておよそ等効力である。Ｔｒｋキナーゼ（すなわち、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの少なくとも１つの）活性のＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ活性のＩＣ５０で割った割合が、２０〜０．０５、また１０〜０．１、また５〜０．２の範囲である場合、化合物はおよそ等効力と考えられる。かかる化合物は、Ｆｍｓに関連する疾患もしくは病状およびＴｒｋに関連する疾患もしくは病状のいずれかまたは両方である疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼ（および／またはＴｒｋキナーゼ）のＩＣ５０で割った値は、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超える。好ましくは、これらの化合物は、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Ｆｍｓ／Ｔｒｋ二重阻害剤を用いて、任意のＦｍｓに関連する（媒介される）疾患または病状を治療することができると理解されるが、ＦｍｓおよびＴｒｋの二重阻害は、膵臓癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。
【０５８５】
本明細書で使用する「Ｆｍｓ選択的阻害剤」という用語は、Ｋｉｔキナーゼに対してＦｍｓキナーゼを選択的に阻害する化合物、すなわち、一般的に認められているＦｍｓキナーゼ活性アッセイで決定した時に、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、比較的一般的に認められているＫｉｔキナーゼ活性アッセイで決定した時に、ＫｉｔキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った割合が、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超える化合物を指す。かかる化合物は、Ｋｉｔタンパク質キナーゼに影響を与えることなく、Ｆｍｓタンパク質キナーゼによって媒介される疾患または病状の治療に有効である。かかる化合物は、好ましくは、他のタンパク質キナーゼに関して選択的であるが、必ずしもそうである必要はなく、すなわち、別のタンパク質キナーゼと比較した時に、他のキナーゼのＩＣ５０をＦｍｓキナーゼのＩＣ５０で割った値は、２０を超える、また３０を超える、また４０を超える、また５０を超える、また６０を超える、また７０を超える、また８０を超える、また９０を超える、また１００を超える。好ましくは、これらの化合物は、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲまたはＶＥＧＦＲを含むがこれらに限定されない他のタンパク質キナーゼに対して選択的である。Ｆｍｓ選択的阻害剤を用いて、任意のＦｍｓに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、Ｆｍｓ選択性は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、広範囲の虚血、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。
【０５８６】
本明細書で使用する「血液脳関門」という用語は、特定の小分子薬物を含む多くの物質が中枢神経系（ＣＮＳ）に入るのを防ぐ循環系内の物理的障壁を指す。ＣＮＳ内の分子標的と相互作用することを目的としている薬物は、それらの指定された標的に達するために血液脳関門を通過しなければならない。逆に、末梢に作用する薬剤は、ＣＮＳに関連する任意の副作用を避けるために、血液脳関門を通過すべきではない。化合物の血液脳関門に進入する能力は、脳および血液内の化合物の血液脳関門透過性または定常状態の濃度比として表される。実験的血液脳関門透過性は、インビボ法によって測定することができる。脳血液の分配、脳灌流、脳の取り込み指数、および脳内微小透析を含む、血液から脳組織へ輸送される化合物の割合を測定するための様々な方法を用いることができる。しかし、これらのインビボ法は、実際は、多くの時間と労力を要し、低スループットである。実際のところは、インビボでの確認の前に、インシリコ計算法を用いて、血液脳関門透過性を予測する場合が多い。これまでに構築された血液脳関門モデルの多くは、化合物の大部分が受動拡散によって血液脳関門を越えて輸送されるという想定に基づく。全ての物理化学的特性のうち、極性表面積（ＰＳＡ）は、受動的に拡散される化合物に対して血液脳関門透過性と最も優れた相関関係を示す。１００以上の極性表面積を有する化合物は、一般に血液脳関門を通過する可能性が低いと実験的証拠が示唆する。極性表面積は、公表されているアルゴリズム（Ｅｒｔｌ ｅｔ ａｌ.,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２０００,４３：３７１４−３７１７）を用いて化合物構造から容易に計算される。Ｆｍｓ選択的阻害剤を用いて、任意のＦｍｓに関連する疾患または病状を治療することができると理解されるが、血液脳関門を効果的に通過する化合物が、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および広範囲の虚血を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす一方で、血液脳関門を効果的に通過しない化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、プロテーゼ周囲骨溶解、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大を含むがこれらに限定されない特定の疾患または病状の治療に有益な効果をもたらす。
【０５８７】
本明細書で使用する「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」、および「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」などの用語は、疾患または病状の１つまたは複数の症状、すなわち、適応症を防ぐ、軽減する、または寛解させ、かつ／または治療される対象の生存を延長させるのに有効な量で、物質、例えば、本明細書に記載の任意の１つまたは複数の化合物（複数可）を投与することを指す。
【０５８８】
本明細書で使用する「固体形態」という用語は、治療目的のために、目的の動物対象に投与するのに適する薬学的に活性のある化合物の個体調製物（すなわち、気体でもまたは液体でもない調製物）を指す。この固体形態には、塩、共結晶または非晶質複合体などの任意の複合体、ならびにこの化合物の任意の多形体が含まれる。この固体形態は、実質的に結晶性、半結晶性または実質的に非晶質であってもよい。この固体形態を直接投与するか、または薬学的性質が改善された適切な組成物の調製に用いてもよい。例えば、この固体形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む製剤に用いてもよい。
【０５８９】
本明細書で使用する「実質的に結晶性」物質という用語は、結晶化度が約９０％を超える物質を包含し、「結晶性」物質は、結晶化度が約９８％を超える物質を包含する。
【０５９０】
本明細書で使用する「実質的に非晶質」物質という用語は、結晶化度が約１０％以下の物質を包含し、「非晶質」物質は、結晶化度が約２％以下の物質を包含する。
【０５９１】
本明細書で使用する「半結晶性」物質という用語は、結晶化度が約１０％を超えるが、結晶化度が９０％を超えない物質を包含し、好ましくは、「半結晶性」物質は、結晶化度が約２０％を超えるが、結晶化度が８０％を超えない物質を包含する。本発明の一態様において、化合物の固体形態混合物、例えば、非晶質固体形態と結晶性固体形態の混合物を調製して、例えば、「半結晶性」固体形態をもたらすことができる。かかる「半結晶性」固体形態は、当技術分野で周知の方法によって、例えば、所望の比で非晶質固体形態と結晶性固体形態とを混合することによって調製することができる。場合によって、酸または塩基と混合した化合物は非晶質複合体を形成し、半結晶性固体は、非晶質複合体中の化合物と酸または化合物と塩基の化学量論を越える化合物成分の量を用いて調製することができ、それによって、結晶形態中の過剰の化合物と共に、その化学量論に基づく非晶質複合体の量をもたらす。生じた固体形態混合物中の結晶性化合物に対する非晶質複合体の所望の比をもたらすように、複合体の調製に用いる過剰な化合物の量を調整することができる。例えば、酸と混合物または塩基と混合物の非晶質複合体が１：１の化学量論を有する場合、酸に対する化合物または塩基に対する化合物のモル比が２：１である前記複合体を調製すると、５０％非晶質複合体および５０％結晶性化合物の固体形態が生じるであろう。かかる固体形態の混合物は、例えば、結晶成分と共に生物製剤の性質が改善された非晶質成分をもたらすことによって、薬物生成物として有益であり得る。この非晶質成分はより容易に生物学的に利用可能であるが、この結晶成分は生物学的利用率が遅い。かかる混合物は、活性化合物への急速な暴露および長期間の暴露の両方をもたらし得る。
【０５９２】
本明細書で使用する「複合体」という用語は、固体形態の新しい化学種を形成するかまたは生成する薬学的に活性のある化合物と追加の分子種の組み合わせを指す。場合によって、この複合体は塩であってもよく、すなわち、この追加の分子種は、この化合物の酸性基／塩基性基に対して酸／塩基対イオンを提供し、代表的な塩を形成する酸：塩基相互作用をもたらす。かかる塩形態は、一般的に、実質的に結晶性であるが、部分的に結晶性形態、実質的に非晶質形態、または非晶質形態でもあり得る。場合によって、この追加の分子種は、薬学的に活性のある化合物と組み合わせて、塩ではない共結晶を形成し、すなわち、この化合物および分子種は、代表的な酸：塩基相互作用によって相互作用はしないが、なお実質的に結晶構造を形成する。共結晶は、この化合物の塩および追加の分子種から形成されてもよい。場合によって、この複合体は、実質的に非晶質複合体であり、代表的な塩結晶を形成しないが、かわりに実質的に非晶質固体、すなわち、そのＸ線粉末回折パターンが鋭いピークを示さない（例えば、非晶質ハローを示す）固体を形成する塩様の酸：塩基相互作用を含んでもよい。
【０５９３】
本明細書で使用する「化学量論」という用語は、複合体を形成するために結合する２つ以上の反応物のモル比、例えば、非晶質複合体を形成する化合物に対する酸または塩基のモル比を指す。例えば、非晶質固体形態をもたらす化合物と酸またはそのような化合物と塩基の１：１複合体（すなわち、化合物１モルあたり１モルの酸または塩基）は、化学量論が１：１である。
【０５９４】
本明細書で使用する「組成物」という用語は、治療目的のために目的の動物対象に投与するのに適し、その任意の固体形態を含む少なくとも１つの薬学的に活性のある化合物を含む医薬品を指す。この組成物は、適切な担体または賦形剤などの、化合物の改良された製剤を提供する少なくとも１つの薬学的に許容される成分を含んでもよい。
【０５９５】
「薬学的に許容される」という用語は、示された物質が、治療されるべき疾患または病状、およびそれぞれの投与経路を考慮しながら、適度に慎重な医師による患者へのこの物質の投与をさけさせる性質をもたないことを示す。例えば、かかる物質は、例えば、注射用に、本質的に無菌であることが一般に必要とされる。
【０５９６】
本文脈において、「治療効果のある」または「有効量」という用語は、物質または物質の量が、疾患または医学的状態の１つもしくは複数の症状を防ぐ、軽減する、または寛解させる、かつ／または治療される対象の生存を延長するのに有効であることを示す。
【０５９７】
「単位投与形態」は、疾患または医学的状態を患う対象を治療するために単回投与を目的とした組成物を指す。それぞれの単位投与形態は、一般に、本発明の活性成分および薬学的に許容される賦形剤のそれぞれを含む。単位投与形態の例として、個別の錠剤、個別のカプセル剤、原末、液体溶液、軟膏、クリーム、点眼薬、座薬、乳化剤または懸濁剤が挙げられる。この疾患または病状の治療は、単位投与形態の定期的な投与を必要としてもよく、例えば、１つの単位投与形態が、１日につき２回以上、食事ごとに１回、４時間ごともしくは他の間隔で１回をなすか、または１日につき１回のみであってもよい。「経口の単位投与形態」という表現は、経口で摂取されるように設計された単位投与形態を示す。
【０５９８】
本文脈において、「相乗的に効果のある」または「相乗効果」という用語は、治療効果のある２つ以上の化合物が組み合わせて用いられる時に、単独で用いられるそれぞれの化合物の効果に基づいて予想される相加効果よりも優れた、改善された治療効果をもたらすことを示す。
【０５９９】
標的に結合する化合物と関連して、「より高い親和性」および「選択的」という用語は、その化合物が、参照化合物よりも、または参照条件における同じ化合物よりも緊密に、すなわち、より低い解離定数で結合することを示す。いくつかの実施形態において、より高い親和性は、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、４００倍、５００倍、１０００倍、または１０，０００倍高い親和性である。
【０６００】
本発明の化合物に関連して本明細書で使用する「合成」などの用語は、１つまたは複数の前駆物質からの化学合成を意味する。
【０６０１】
「アッセイ」とは、実験条件の作成、および実験条件の特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な物質に対して作用するそれらの能力に基づいてアッセイすることができる。化合物またはリガンドは、１つまたは複数の特定の標的分子に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
【０６０２】
本明細書で使用する「調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」または「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、生物活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物活性を変える効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、例えば、酵素などの生体分子の活性を増加させる（例えば、アゴニスト、活性化剤）か、または減少させる（例えば、アンタゴニスト、阻害剤）ことによってその生体分子、例えば、酵素の活性を調節する。かかる活性は、一般に、例えば、酵素に対して阻害剤または活性化剤それぞれの化合物の抑制濃度（ＩＣ５０）または励起濃度（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＥＣ５０）を単位として示される。
【０６０３】
修飾物質であるかまたは修飾物質であり得る化合物の使用、試験、またはスクリーニングと関連して、「接触」という用語は、この化合物（複数可）を、この化合物と他の特定の物質との間で可能性のある結合相互作用および／または化学反応が生じ得るように特定の分子、複合体、細胞、組織、臓器、または他の特定の物質に十分に近づけさせることを意味する。
【０６０４】
「疼痛」または「疼痛状態」は、くも膜炎、関節炎（例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風）、背中の疼痛（例えば、坐骨神経痛、椎間板破裂、脊椎すべり症、神経根障害）、火傷による疼痛、癌性疼痛、月経困難症、頭痛（例えば、偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛）、頭部および顔面の疼痛（例えば、頭蓋神経痛、三叉神経痛）、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）、炎症による疼痛（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に関連する疼痛、細菌感染、真菌感染またはウイルス感染による疼痛）、ケロイドまたは瘢痕組織の形成、陣痛または分娩による疼痛、（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復性ストレス障害（例えば、作家の筋けいれん、手根管症候群、腱炎、腱滑膜炎）の結果としての）筋肉痛、筋筋膜性疼痛症候群（例えば、線維筋痛）、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、灼熱痛、エントラップメント神経障害、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻肢痛もしくは切断後の疼痛、ヘルペス後神経痛、中心性疼痛症候群、または外傷（例えば、神経損傷）、疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、または癌治療）から生じる神経疼痛、皮膚障害（例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症）に関連する疼痛、スポーツによる損傷（例えば、切り傷、捻挫、筋挫傷、打撲、脱臼、骨折、脊髄、頭部）、脊髄の狭窄、手術による疼痛、接触性アロディニア、顎関節症、血管の疾患もしくは損傷（例えば、脈管炎、冠動脈疾患、（例えば、虚血、脳卒中、もしくは心筋梗塞の後の）再かん流傷害）、他の特定の臓器もしくは組織の疼痛（例えば、眼の疼痛、角膜疼痛、骨の疼痛、心臓痛、内臓痛（例えば、腎臓、胆嚢、胃腸）、関節痛、歯痛、骨盤の過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁）、他の疾患に関連する疼痛（例えば、鎌状赤血球貧血、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺、肺サルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃および十二指腸の潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳マラリア、細菌性髄膜炎）、または、移植片対宿主拒絶または同種移植片拒絶による疼痛を含むが、これらに限定されない急性および／または慢性疼痛であり得る。
【０６０５】
本発明のキナーゼの標的および適応症
タンパク質キナーゼは、多様な生物経路における生化学シグナルを広めるのに重要な役割を果たす。５００種を超えるキナーゼについて記載されており、特定のキナーゼが、例えば、癌、心疾患、炎症性疾患、神経疾患、および他の疾患を含むがこれらに限定されない広範囲の疾患または病状（すなわち、適応症）に関連付けられている。したがって、キナーゼは、小分子の治療的介入の重要な制御点を表す。米国特許出願番号第１１／４７３，３４７号（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照されたい）に記載のタンパク質キナーゼを含むが、これらに限定されない本発明によって企図される特定の標的タンパク質キナーゼについて当技術分野で記載されており、この開示は、かかるキナーゼ標的ならびに以下のものに関して、参照により本明細書に組み込まれる。
【０６０６】
Ｆｍｓ：標的キナーゼＦｍｓ（すなわち、ネコマクドノー肉腫（ｆｅｌｉｎｅ ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ ｓａｒｃｏｍａ））は、元来、ネコ肉腫ウイルスのスーザン・マクドノー（Ｓｕｓａｎ ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ）株から単離された遺伝子ファミリーのメンバーである。Ｆｍｓは、染色体５ｑ３３．２−ｑ３３．３によってコードされる１０８．０ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼである（記号：ＣＳＦ１Ｒ）。膜貫通型受容体Ｆｍｓの構造は、２つのＩｇ様ドメイン、ＩｇＣ２様ドメイン、２つのさらなるＩｇ様ドメイン、Ｔｍドメイン、およびＴＫドメインを含む。
【０６０７】
Ｆｍｓは、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の受容体であり、単球−マクロファージ系統の成長および分化に不可欠である。Ｍ−ＳＣＦがＦｍｓの細胞外ドメインに結合すると、この受容体は二量体化し、細胞質チロシン残基をトランスに自己リン酸化する。
【０６０８】
Ｍ−ＣＳＦは、最初に、Ｒｏｂｉｎｓｏｎおよび共同研究者によって記載され（Ｂｌｏｏｄ.１９６９,３３：３９６−９）、マクロファージの産生、分化、および機能を制御するサイトカインである。Ｍ−ＣＳＦは、前駆細胞の成熟単球への分化を刺激し、単球の生存時間を延ばす。さらに、Ｍ−ＣＳＦは、単球およびマクロファージの細胞毒性、スーパーオキシド産生、食作用、走化性、および追加因子の二次的なサイトカイン産生を高める。かかる追加因子の例として、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）が挙げられる。Ｍ−ＣＳＦは、造血を刺激し、破骨細胞前駆細胞の分化および増殖を促進し、脂質代謝に大いに影響する。さらに、Ｍ−ＣＳＦは、妊娠に重要である。生理学的に、大量のＭ−ＣＳＦが胎盤で産生され、Ｍ−ＣＳＦは、栄養芽細胞の分化に重要な役割を果たすと考えられている（Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ,Ｉｎｔ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ.１９９８,６７：１０９−２２）。妊娠早期の血清Ｍ−ＣＳＦレベルの増加が、妊娠の維持に関与する免疫機構に関わる可能性がある（Ｆｌａｎａｇａｎ＆Ｌａｄｅｒ,Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ.１９９８,５：１８１−５）。
【０６０９】
Ｆｍｓの異常な発現および／または活性化が、急性骨髄性白血病ＡＭＬに関連付けられている（Ｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ,Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.,１９９０,８７：１３７７−１３８０）。コドン３０１の変異は、この受容体のリガンド非依存性および構成的なチロシンキナーゼ活性による腫瘍性形質転換をもたらすと考えられている。コドン９６９のチロシン残基は、負の制御活性に関与していることが示されており、この活性はアミノ酸置換によって撹乱される。したがって、Ｆｍｓ変異は、慢性骨髄単球性白血病（２０％）およびＡＭＬのＭ４型（２３％）において最も多く存在し、それらの両方は単球分化によって特徴づけられる。
【０６１０】
ＡＭＬに関連疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ＣＭＬの骨髄急性転化（ＢＣ）期間に、ランダムではないさらなる染色体異常が、患者の８０％を超える割合で生じる。しかし、これらの細胞遺伝学的変化は、ＣＭＬ−ＢＣの臨床適応症よりも数カ月〜数年先行することが報告されており、これは、他の生物学的事象がＣＭＬの急性転化の多段階プロセスに関与する可能性があることを示唆する。成長因子の自己分泌産生が、いくつかの血液悪性腫瘍および特にＡＭＬにおいて生じることが示されている。Ｓｐｅｃｃｈｉａら（Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ.１９９２ Ｍａｒ；８０（３）：３１０−６）は、ＩＬ−１β遺伝子が、骨髄急性転化のほとんど全てのＣＭＬ症例で発現し、高比率の症例が、このＭ−ＣＳＦ遺伝子の構成的発現を示したことを証明した。Ｓｐｅｃｃｈｉａら研究において同じ患者の多くが、同時にＦｍｓを共発現することを示した。白血病細胞をホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）に暴露した後、研究された５人の患者のうち３人において、Ｍ−ＣＳＦタンパク質の放出が実証されたが、これらの患者において、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は顕著に検出されなかった。これは、成長因子分泌の異なるパターンがＡＭＬおよびＣＭＬに存在し、異なる分子事象が、白血病の増殖の制御に関与する可能性を示す。
【０６１１】
炎症中の組織において、主要マクロファージ成長因子であるＭ−ＣＳＦの産生が増加しているという観察結果（Ｌｅ Ｍｅｕｒ ｅｔ ａｌ,Ｊ.Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ.２００２；７２：５３０−５３７）が、特定の疾患におけるＦｍｓの役割を与える。例えば、ＣＯＰＤは、完全に可逆性ではない気流制限によって特徴づけられる。この気流制限は、一般に進行性であり、有害な粒子または気体に対する肺の異常な炎症反応と関連する。ＣＯＰＤの慢性炎症は、気道、実質、および肺血管系のいたる所に観察される。この炎症細胞集団は、幾人かの患者において好酸球と共に、好中球、マクロファージ、およびＴリンパ球からなる。マクロファージは、肺構造を損傷し、かつ／または好中球性炎症を維持することができるＴＮＦ−α、ＩＬ−８およびＬＴＢ４などのメディエーターを放出することによって、ＣＯＰＤ炎症において組織化する役割を担うと仮定される。
【０６１２】
さらに、Ｍ−ＣＳＦ／Ｆｍｓシグナル伝達は、破骨細胞の形成および破骨細胞前駆体の生存にとってかかせない。例えば、閉経でのエストロゲン減少は、Ｍ−ＣＳＦの増加をもたらし、それゆえに、破骨細胞数の増加および骨の再吸収をもたらし、骨折および骨粗鬆症のリスクの増加へとつながる。したがって、このシグナルの妨害が、骨の再吸収阻害のための標的である（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ,Ｓｃｉｅｎｃｅ.２０００；２８９：１５０４；Ｒｏｈａｎ,Ｓｃｉｅｎｃｅ.２０００；２８９：１５０８）。
【０６１３】
血管壁の炎症性疾患であるアテローム性動脈硬化症は、顕著な罹患率および死亡率と関連する。アテローム性動脈硬化症の治療および予防におけるＦｍｓ阻害の有益な効果は、いくつかの観察結果による（Ｌｉｂｂｙ,Ｎａｔｕｒｅ.２００２；４２０：８６８−８７４）。第１に、動脈内膜中に存在する単球が、スカベンジャー受容体の発現を増加させ、変性リポタンパク質を取り入れる。結果として生じた脂質含有マクロファージは、アテローム硬化性病変に特徴的な泡沫細胞へと発達する。アテローム中のマクロファージは、病変の進行に関与するサイトカインおよび成長因子を分泌する。さらに、マクロファージは、内膜内で複製する。Ｆｍｓを介して、Ｍ−ＣＳＦは、単球から脂質含有マクロファージへの移行を活性化し、スカベンジャー受容体Ａの発現を増強させる。実際に、アテローム硬化性プラークは、アテローム硬化性進行に重要なＭ−ＣＳＦを過剰発現する。Ｍ−ＣＳＦ欠損マウスは、正常なＭ−ＣＳＦを有するマウスよりも重篤ではないアテローム性動脈硬化症を経験することが明らかになっている（Ｒａｊａｖａｓｈｉｓｔｈ,ｅｔ.ａｌ.,Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.１９９８；１０１:２７０２−２７１０；Ｑｉａｏ,ｅｔ.ａｌ.,Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈ.１９９７；１５０：１６８７−１６９９）。したがって、Ｆｍｓ阻害剤は、Ｍ−ＣＳＦシグナル伝達を撹乱し、単球からマクロファージ泡沫細胞への進行、マクロファージの生存および複製、ならびに病変の進行に関与するサイトカインシグナル伝達を損なわせる。
【０６１４】
肺気腫におけるＭ−ＣＳＦおよびＦｍｓの役割は、マトリックス金属タンパク質の制御を介したエラスチン代謝の調節に関与していると思われる。Ｍ−ＳＣＦは、インビボにおける肺胞マクロファージ（ＡＭ）の蓄積および機能の調節に役割を果たす（Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ,Ｂｌｏｏｄ ２００１,９８：ｐｐ.２８４５−２８５２）。大理石骨病（Ｏｐ／Ｏｐ）マウスは、検出可能なＭ−ＳＣＦをもたず、可変性の組織特異的なマクロファージ数の減少を示す。したがって、Ｍ−ＳＣＦが存在しないため、ＡＭは数が減少し、Ｏｐ／Ｏｐマウスにおける機能が変化していると仮定された。Ｓｈｉｂａｔａらは、肺の部分で同定された肺マクロファージは、周齢をマッチさせた同複対照の研究結果と比較して、２０日齢のＯｐ／Ｏｐマウスでは数が減少したが、４か月をこえたＯｐ／Ｏｐマウスでは減少しなかった。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって回収されたＡＭの数も、対照と比較して若いＯｐ／Ｏｐマウスでは低下したが、成体のＯｐ／Ｏｐマウスでは低下しなかった。重要なことには、Ｏｐ／ＯｐマウスのＡＭは、対照のＡＭよりも高レベルのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を自然に放出する。ＭＭＰの放出の増加と一致して、Ｏｐ／Ｏｐマウスは、異常なエラスチン堆積を有し、肺炎症の分子または細胞の証拠がないために、自然に肺気腫を発症する。したがって、Ｍ−ＣＳＦによるマクロファージ中のメタロエラスターゼ活性を調節すると、肺または血管中のエラスチン繊維の分解を制御することができる。
【０６１５】
転移性癌細胞は、腫瘍細胞によるＭ−ＳＣＦを含む破骨細胞産生因子（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ）の産生により、骨折、疼痛、変形、および高カルシウム血漿と関連する骨破壊を引き起こす（Ｃｌｏｈｉｓｙ ｅｔ ａｌ,Ｃｌｉｎ.Ｏｒｔｈｏｐ.２０００,３７３：１０４−１４）。Ｍ−ＳＣＦがＦｍｓ産物に結合すると、破骨細胞の形成および溶骨性活性を刺激する（Ｋｏｄａｍａ ｅｔ ａｌ,Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１９９１,１７３：２６９−７２；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ,Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２,１４３：４８６８−７４）。したがって、Ｆｍｓレベルでの破骨細胞活性の阻害が、骨転移の改善のための魅力ある標的を提供する。
【０６１６】
腎炎は、腎臓の炎症である。腎炎は、例えば、腎臓の細菌感染または毒素への暴露によって引き起こされ得る。しかし、腎炎は、より一般的には、異常な免疫反応から進行し、例えば、抗体が腎臓それ自体もしくは腎細胞に結合した抗原を攻撃する時か、または体内のどこかで形成した抗原抗体複合体が腎臓内の細胞を攻撃する時に生じ得る。腎炎のいくつかの種類は、白血球による腎組織の浸潤および抗体の堆積を伴う。腎炎の他の種類では、炎症は、白血球細胞または抗体を含まず、組織の隆起または瘢痕からなり得る。さらに、腎炎は、腎臓内のどこにでも生じ得る。糸球体に関しては、糸球体の進行性損傷が、尿生成を低下させ、血液中に代謝廃棄物を蓄積させる。糸球体への損傷が重傷である時に、炎症性細胞および損傷を受けた糸球体細胞が蓄積し、糸球体内の毛細血管を圧迫し、濾過を妨げる。瘢痕化が進行すると、腎臓機能が損なわれ、尿生成が減少し得る。症例によっては、微小血栓が微小血管内に生じて、さらに腎臓機能を低下させ得る。一般的ではないが、腎炎は、尿細管間質組織を含み、かかる炎症は、尿細管間質性腎炎と呼ばれる。炎症が尿細管および尿細管間質組織に損傷を与える時に、腎臓は尿を濃縮すること、体内から代謝廃棄物を除去（排出）することができなくなるか、またはナトリウムおよびカリウムなどの他の電解質の排出のバランスを保つことができなくなる可能性がある。尿細管および尿細管間質組織が損傷を受ける時に、腎不全が進行する場合が多い。したがって、Ｆｍｓの阻害は、この疾患の病因を含む炎症反応の調節により、腎炎の治療的介入のための標的を提供する。
【０６１７】
ループス腎炎、すなわち、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の腎合併症は、予後が不良である一般的な疾患症状である。少なくとも３つの潜在的に重複する、ループス腎炎の免疫発症機構が実験データにより支持される。第１に、主に、ＤＮＡおよび抗ＤＮＡからなる循環している免疫複合体が腎臓内に蓄積する。結果として生じる補体活性化および好中球の走化性が、局所的炎症プロセスを引き起こす。第２に、抗原抗体複合体のインサイツ（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成が、同様に、補体活性化および白血球に媒介される損傷を引き起こし得る。第３に、特定の細胞内標的に対する抗体が、腎損傷を生じさせ得る。さらなる機構が、抗リン脂質抗体症候群を伴うＳＬＥ患者で観察される。糸球体血栓症は、負に帯電しているリン脂質−タンパク質複合体に対する抗体（例えば、生物学的偽陽性ＶＤＲＬ、抗カルジオリピン抗体、およびループス性抗凝固因子）を伴う凝固性亢進から生じ得る。メサンギウムループス腎炎は、通常の診断所見または中程度のタンパク尿を伴うが、典型的には、高血圧または異常な尿沈渣は存在しない。局所的増殖性のループス糸球体腎炎およびびまん性増殖性のループス糸球体腎炎は、腎臓の生存について最悪な予後を伴う場合が多く、ネフローゼ症候群、顕著な高血圧および異常な尿沈渣を伴い得る。膜性ループス腎炎は、中程度〜高レベルのタンパク尿を示す場合が多いが、通常、高血圧でない状態で尿沈渣は正常である。一般に、メサンギウムループス腎症の予後は良好であるが、増殖性のループス腎症、特に、びまん性変種は、高血圧、赤血球円柱および著しい腎機能の悪化によって特徴づけられる場合が多い。高血圧でない状態のネフローゼ症候群、活発な尿沈渣、または著しい低補体血症は、ループス腎症の膜性変種を示唆する。膜性腎症は、一般に、予後が良好であり、腎機能は比較的保たれている。しかし、ネフローゼ域の持続性タンパク尿が存在する場合、実際には、膜性ループス腎症は腎機能の喪失および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を引き起こし得る。したがって、Ｆｍｓの阻害は、この疾患の病因を含む炎症反応の調節により、ループスの治療的介入のための標的を提供する。
【０６１８】
マクロファージ蓄積は、糸球体腎炎の多くの形態に顕著な特徴である。腎臓内のマクロファージの局所的増殖は、ヒトおよび実験的な糸球体腎炎において記載されており、炎症反応を増大させるのに重要な役割を担い得る。Ｉｓｂｅｌら（Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００１,１６：１６３８−１６４７）は、局所的マクロファージ増殖とＭ−ＣＳＦの腎臓発現との関係を調べた。糸球体および尿細管間質性のＭ−ＣＳＦ発現は、ヒトの糸球体腎炎で上方制御され、疾患の増殖型で最も顕著であることが判明した。これは、局所的マクロファージ増殖と相関するので、腎臓のＭ−ＣＳＦ産生の増加は、ヒト糸球体腎炎における局所的マクロファージ増殖を調節するのに重要な役割を果たすことが示唆される。腎臓の炎症モデル（ＵＵＯ−一側尿管結紮）において、抗Ｆｍｓ抗体治療が、マクロファージ蓄積を減少させた（Ｌｅ Ｍｅｕｒ ｅｔ.ａｌ.,Ｊ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ,２００２,７２：５３０−５３７）。したがって、Ｆｍｓの阻害は、糸球体腎炎の治療的介入のための標的を提供する。
【０６１９】
インスリン抵抗性および肥満は、ＩＩ型糖尿病の特徴であり、インスリン抵抗性と腹部内臓脂肪蓄積との間に強い相関関係がある（Ｂｊｏｒｎｔｒｏｐ,Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ.Ｒｅｓ.Ｒｅｖ.,１９９９,１５：４２７−４４１）。最新の証拠は、脂肪組織内のマクロファージ蓄積が、脂肪細胞変化（肥大、脂肪分解、インスリン感受性の低下）を引き起こすＴＮＦ−ａおよび他の因子を放出し、周囲の組織のインスリン抵抗性も促進することを示している。したがって、ＩＩ型糖尿病でのマクロファージ蓄積が、疾患の進行に重要である。したがって、Ｆｍｓの阻害は、インスリン抵抗性および高血糖の進行を防ぐ可能性がある。
【０６２０】
同様に、主要なマクロファージ成長因子であるＭ−ＣＳＦの産生が、炎症中の組織で増加しているという観察は、例えば、炎症性疾患などの疾患におけるＦｍｓの役割を指摘する。さらにとりわけ、Ｍ−ＣＳＦのレベルの亢進がこの疾患状態で見られるので、Ｆｍｓ活性の調節は、Ｍ−ＣＳＦのレベルの増加と関連する疾患を寛解させることができる。
【０６２１】
Ｆｍｓ阻害剤は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、皮膚炎、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、若年性特発性関節炎、リウマチ性多発筋痛、シェーグレン病、ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＬＣＨ）、スティル病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性網組織球症、およびアテローム性動脈硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖、肥満、および脂肪分解を含むがこれらに限定されない代謝障害；骨粗鬆症、骨形成異常症、骨折リスクの増大、パジェット病、高カルシウム血症、感染による骨溶解（例えば、骨髄炎）、およびプロテーゼ周囲骨溶解または摩耗片による骨溶解を含むがこれらに限定されない骨構造、石化、ならびに骨の形成および再吸収の障害；子宮内膜症、腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病に関連する腎臓合併症（例えば、糖尿病性ネフロパシー）、および腎肥大を含むがこれらに限定されない腎臓および尿生殖器の疾患；多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、重症筋無力症、慢性脱髄性多発神経炎、他の脱髄障害、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むがこれらに限定されない中枢神経系の障害；骨の疼痛を含むがこれらに限定されない炎症性疼痛および慢性疼痛；多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腫瘍血管新生、黒色腫、多形膠芽腫、グリオーマ、中枢神経系の他の腫瘍、他の組織への腫瘍の転移、および骨髄線維症などの他の慢性骨髄増殖性疾患を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；膠原血管病、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、家族性地中海熱、チャーグ・ストラウス脈管炎、側頭動脈炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎を含むがこれらに限定されない脈管炎；ブドウ膜炎、強膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない眼の適応症；ケルビム症、神経線維腫症を含むがこれらに限定されない遺伝性障害；ヒト免疫不全ウイルスに関連する感染、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト顆粒球アナプラズマ症を含むがこれらに限定されない感染症の適応症；ゴーシェ病、ファブリー病、ニーマン・ピック病を含むがこれらに限定されないリソソーム貯蔵障害；肝硬変を含むがこれに限定されない胃腸の適応症；肺線維症、急性肺損傷（例えば、酸素吸入器によって誘発される損傷、喫煙によって誘発される損傷、または毒素によって誘発される損傷）を含むがこれらに限定されない肺の適応症；（心肺）バイパス手術、血管手術、および血管移植片を含むがこれらに限定されない手術の適応症を治療するのに有用であり得る。
【０６２２】
Ｋｉｔ：標的キナーゼＫｉｔ（すなわち、ネコＨａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４肉腫ウイルス癌遺伝子）は、染色体４ｑ１２によってコードされる１０９．９ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼである（記号：ＫＩＴ）。受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）は、細胞の成長および増殖を制御する重要なシグナル伝達カスケードを調節する。幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体Ｋｉｔは、５つの細胞外免疫グロブリン（ＩＧ）ドメイン、１つの膜貫通ドメイン、およびキナーゼ挿入セグメントで分けられた分割型細胞質キナーゼドメインを含むＩＩＩ型膜貫通ＲＰＴＫである。Ｋｉｔは、メラニン細胞、マスト細胞、生殖細胞、および造血細胞の成長に重要な役割を果たす。
【０６２３】
幹細胞因子（ＳＣＦ）は、Ｓ１遺伝子座によってコードされるタンパク質であり、この因子を同定するのに用いられる生物学的性質に基づいて、ｋｉｔリガンド（ＫＬ）およびマスト細胞成長因子（ＭＧＦ）とも呼ばれている（Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ,Ｐａｔｈｏｌ Ｉｎｔ １９９６,４６：９３３−９３８；Ｌｏｖｅｌａｎｄ,ｅｔ ａｌ.,Ｊ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９７,１５３：３３７−３４４；Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓ,ｅｔ ａｌ.,Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７,１００：４３５−４４０；Ｂｒｏｕｄｙ,Ｂｌｏｏｄ １９９７,９０：１３４５−１３６４；Ｐｉｇｎｏｎ,Ｈｅｒｍａｔｏｌ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ １９９７,３９：１１４−１１６；およびＬｙｍａｎ,ｅｔ ａｌ.,Ｂｌｏｏｄ １９９８,９１：１１０１−１１３４に概説されている）。本明細書では、略語ＳＣＦはＫｉｔのリガンドを指す。
【０６２４】
ＳＣＦは、エクソン６をコードするｍＲＮＡの選択的スプライシングに応じて２２０〜２４８ダルトンの分子量を有する膜貫通タンパク質として合成される。より大きなタンパク質はタンパク質分解により切断され、非共有結合で二量体化する可溶性のグリコシル化タンパク質を形成することができる。ＳＣＦの可溶型および膜結合型の両方が、Ｋｉｔに結合し、Ｋｉｔを活性化することができる。例えば、皮膚では、ＳＣＦは、主に、Ｋｉｔを発現するメラノサイトおよびマスト細胞の活性を調節する繊維芽細胞、ケラチノサイト、および内皮細胞で発現する。骨では、骨髄間質細胞がＳＣＦを発現し、Ｋｉｔを発現する幹細胞の造血を調節する。消化管では、腸上皮細胞がＳＣＦを発現し、カハール間質細胞および上皮内リンパ球に影響を及ぼす。精巣では、セルトリ細胞および顆粒膜細胞が、生殖細胞上のＫｉｔと相互作用することによって精子形成を調節するＳＣＦを発現する。
【０６２５】
ＯＭＩＭによると、Ｋｉｔからのシグナル伝達は、インビボおよびインビトロの両方で、始原生殖細胞の成長に必須である。ＫＩＴシグナル伝達経路の多くの下流のエフェクターが、他の細胞型の中で同定されているが、これらの分子が始原生殖細胞の生存および増殖を制御する方法は不明である。始原生殖細胞に作用するＫＩＴエフェクターの決定は、これらの細胞内での遺伝子発現を簡単に操作するのに効果的な方法がないために阻まれている。Ｄｅ Ｍｉｇｕｅｌら（２００２）は、哺乳類生殖細胞における遺伝子発現を操作するためのレトロウイルス媒介型遺伝子導入の有効性を試験することによって、この問題を克服した。彼らは、始原生殖細胞が、様々な種類のレトロウイルスにうまく感染され得ることを発見した。彼らは、この方法を用いて、始原生殖細胞の成長を調節することにおけるＡＫＴ１の重要な役割を示した（ＯＭＩＭ ＭＩＭ番号：１６４９２０：０４/１７/２００６）。
【０６２６】
Ｋｉｔの異常な発現および／または活性化は、様々な病的状態に関連付けられている。例えば、Ｋｉｔが腫瘍病理に寄与しているという証拠には、白血病およびマスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに消化管および中枢神経系のある種の癌とＫｉｔが関連することが含まれる。さらに、Ｋｉｔは、神経外胚葉起源の女性生殖管肉腫の発癌、ならびに神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫瘍の発癌に役割を果たすことで関係している。マスト細胞は、腫瘍内微小環境を変更し、腫瘍成長を高めることに関与していることが判明した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ.,Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ.２００３,１１２：１８５１−１８６１；Ｖｉｓｋｏｃｈｉｌ,Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ.２００３,１１２：１７９１−１７９３）。
【０６２７】
Ｋｉｔ阻害剤は、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、精巣癌、膵臓癌、乳癌、メルケル細胞癌、女性生殖管の細胞癌、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、上皮内癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腫瘍血管新生、グリア芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫症に関連するシュワン細胞腫瘍、シュワン細胞腫瘍と関連しない神経線維腫症、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫、およびイヌのマスト細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない悪性腫瘍；アテローム性動脈硬化症、心筋症、心不全、肺動脈高血圧を含むがこれらに限定されない心疾患；アレルギー、アナフィラキシー、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、過好酸球増加症、蕁麻疹および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性および自己免疫性の適応症；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、食道炎、および消化管潰瘍を含むがこれらに限定されない胃腸の適応症；ブドウ膜炎および網膜炎を含むがこれらに限定されない眼の適応症；ならびに偏頭痛を含むがこれに限定されない神経学的適応症を治療するのに有用であり得る。
【０６２８】
Ｆｌｔ３：標的キナーゼＦｌｔ３（すなわち、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）は、染色体１３ｑ１２によってコードされる１１２．８ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼである（記号：ＦＬＴ３）。ＯＭＩＭによると、Ｒｏｓｎｅｔら（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １９９１,９：３８０−３８５）が、上記のクラス３受容体の新規メンバーを単離した。彼らは、ＦＬＴ３と呼ばれるチロシンキナーゼファミリーのこの遺伝子が、このグループの他のメンバーと高い配列相同性を有することを示した。リンパ球造血幹細胞は、実質的に全ての血液細胞の貯蔵所として機能を果たすが、ヒトまたはマウスの骨髄細胞の約０．０１％のみを作り出す。この集団を単離し、増殖させる能力は、癌および遺伝病のための骨髄移植における臨床応用を有する。Ｓｍａｌｌら（Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.１９９４,９１：４５９−４６３）は、ＣＤ３４＋造血幹細胞濃縮ライブラリーからマウスＦｌｔ２／Ｆｌｔ３のヒトホモログである幹細胞チロシンキナーゼ１のｃＤＮＡをクローニングした。このｃＤＮＡは、マウスホモログと８５％の同一性および９２％の相同性を有する９９３個のアミノ酸のタンパク質をコードしていた。ＦＬＴ３と同一のＳＴＫ１は、ＫＩＴ、ＦＭＳ、および血小板由来増殖因子受容体を含むＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ヒトの血液および骨髄でのＳＴＫ１発現は、幹細胞／前駆細胞によって非常に濃縮された集団であるＣＤ３４＋細胞に限定される。ＳＴＫ１配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長期の骨髄培養において最も強力に造血コロニー形成を阻害した。このデータは、ＳＴＫ１が、造血幹細胞および／または前駆細胞において成長因子受容体として機能する可能性を示唆した（ＯＭＩＭ  ＭＩＭ番号：１３６３５１：０３/０３/２００５）。
【０６２９】
Ｌｅｖｉｓらは、受容体チロシンキナーゼＦＬＴ３の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者の２０〜３０％に発見されたと述べている。これらの変異は、構成的にこの受容体を活性化し、不良の予後と関連しているように思われる。彼らの研究において、ＡＭＬを患う患者の初代芽細胞における用量反応細胞毒性アッセイが、ＦＬＴ３に対して活性のあるチロシンキナーゼ阻害剤であるＡＧ１２９５を用いて行われ、彼らは、ＡＧ１２９５が、ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を含むＡＭＬ芽細胞に特異的に細胞毒性があることを発見した。かれらは、これらの変異が白血病のプロセスに寄与し、このＦＬＴ３受容体がＡＭＬの治療標的を表すことを示唆している。Ｆｌｔ３阻害剤は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病の治療に有用であり得る。
【０６３０】
ＴｒｋＡ：標的キナーゼＴｒｋＡ（すなわち、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、１型）は、染色体１ｑ２１−ｑ２２によってコードされる１４０ｋＤａのチロシンキナーゼである（記号：ＮＴＲＫ１）。ＴｒｋＡ阻害剤は、疼痛（例えば、慢性疼痛、神経因性疼痛）、癌（例えば、前立腺癌、肺癌、骨髄性白血病、膵臓癌）、アレルギー性疾患（例えば、ぜんそく）、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬の治療に有用であり得る。
【０６３１】
ＴｒｋＡは、（神経成長因子ＮＧＦへの高親和性結合に関与する）細胞外ドメイン、膜貫通セグメントおよび（ＮＧＦシグナルを伝え、ニューロン反応を開始し、調和させるのに関与する）細胞内タンパク質チロシンキナーゼドメインで構成される細胞膜受容体である。ＮＧＦ結合により、ＴｒｋＡが膜上に密集し、このキナーゼを活性化する。このキナーゼは、ＳＨＣ／Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫおよびＰＬＣｇ１を含む多重経路を介してタンパク質リン酸化事象のカスケードを開始する。ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤が、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ結合を妨げるとは思われないが、下流のシグナル伝達を妨げることができ得る。
【０６３２】
神経成長因子（ＮＧＦ）は、組織傷害および宿主免疫反応の間に、多くの組織細胞および炎症細胞によって産生される。ＮＧＦは、進入してくる刺激に対する過敏症（痛覚過敏）および有害ではない刺激の感受（異痛症）を惹起して、維持する。ＮＧＦの高親和性受容体ＴｒｋＡを介して、ＮＧＦは、中枢神経系に通じる感覚神経の興奮状態を増大させ（末梢感作）、脊髄背側部からの伝達物質放出を増大させる（中枢性感作）。臨床試験において、ＮＧＦの単回の皮下注射は、最高で７週間持続する局所性痛覚過敏を発生させた。０．１μｇ／ｋｇを越える用量で、ＮＧＦは、主に、延髄性筋および体幹筋において、軽度〜中程度に変化する筋肉通を引き起こした。静脈内ＮＧＦは、より早期の、より顕著な全身的作用を生みだした（Ｐｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ,１９９４,Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ.３６：２４４−６）。逆に、ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤を用いて、侵害受容の亢進状態の疾患を治療することができ得る。
【０６３３】
完全フロイントアジュバンド（ＣＦＡ）によって誘発される後足炎症、脊髄神経結紮およびストレプトゾトシンによって誘発される神経因性疼痛モデルにおいて、抗ＮＧＦの単回の腹腔内注射により、治療後３〜７日目に、確立された接触性アロディニアを回復させた。マウスＣＣＩモデルにおいて、抗ＮＧＦは、手術後２週間投与した時に、接触性アロディニアを回復させた。この抗体をＣＣＩマウスに３週間繰り返し投与すると、接触性アロディニアの持続的な回復をもたらした（Ｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ,２００７,Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.３２２：２８２−２８７）。
【０６３４】
骨に転移した前立腺腫瘍は、炎症機構、神経障害機構、および腫瘍形成機構によって同時に促進されると思われるので、完全に制御することが困難であり得る骨の疼痛を頻繁に誘発する。抗ＮＧＦは、初期と後期両方の骨癌疼痛に関連する挙動を著しく低下させた。この治療は、腫瘍に誘発される骨再形成、骨芽細胞増殖、破骨細胞形成、腫瘍成長、または皮膚もしくは骨の感覚神経支配のマーカーもしくは交感神経支配のマーカーに影響を及ぼさなかった。骨に神経を分布させる全ての神経線維は、ＴｒｋＡおよびｐ７５を発現し、これらは受容体であり、これを介して、ＮＧＦが侵害受容器を感作し、かつ／または活性化する（Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ,２００５,Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.６５：９４２６−３５）。
【０６３５】
ネコアレルゲンへの暴露による軽度のぜんそくを患う患者において、ＮＧＦ発現は、上皮細胞、繊維芽細胞、血管、および数種類の浸潤細胞の中で強く誘導された。気管支生検内のＴｒｋＡのｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルは、浸潤マスト細胞内でのアレルゲン暴露後、症状の発症前までに著しく増加した（Ｋａｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ,２００１,Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ３１：１４３２−４０）。
【０６３６】
アレルゲン誘発後のぜんそくにおける遅発相反応は、活性化された好酸球が気管支内腔に流入することによって特徴づけられ、これは、気道への好酸球産物の放出と相関し、疾患の重症度を高める。軽度のぜんそくを患う患者の好酸球の生存率および活性化は、ＮＧＦ刺激後に著しく高まった。エクスビボで中和抗ＮＧＦ抗体を加えると、この効果が無効になった（Ｎａｓｓｅｎｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ,２００３,Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９８：４５５−４６７）。ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤は、気道と浸潤マスト細胞および気道と気管支内の好酸球との間のこのパラクラインループを減少させることができ、したがって、ぜんそくおよび他のアレルギー性疾患の治療に有用であり得る。
【０６３７】
ＴｒｋＢ：標的キナーゼＴｒｋＢ（すなわち、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、２型）は、染色体９ｑ２２．１によってコードされる１４５ｋＤａのチロシンキナーゼである（記号：ＮＴＲＫ２）。ＴｒｋＢ阻害剤は、様々な癌および癌の転移（例えば、前立腺癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、および膵臓癌）、ならびに様々な神経障害（例えば、脳卒中、多発性硬化症、横断性脊髄炎、および脳炎）を治療するのに有用であり得る。
【０６３８】
組換えＢＤＮＦを用いた臨床試験において、知覚異常は、皮下注射の部位で進行した（Ｃｏｕｌｉｅ ｅｔ ａｌ,２０００,Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１９：４１−５０）。ヒトのＢＤＮＦの髄腔内注射は、副作用として知覚異常および温感も誘発した（Ｏｃｈｓ ｅｔ ａｌ,２０００,Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ.１：２０１−６）。慢性知覚異常は、根底にある神経疾患または外傷の神経損傷の症状である場合が多い。知覚異常は、脳卒中および一過性虚血性発作（ミニ脳卒中）、多発性硬化症、横断性脊髄炎、ならびに脳炎などの中枢神経系に影響する障害によって引き起こされ得る。ＢＤＮＦが、高親和性でＴｒｋＢに特異的に結合するので、これらの神経障害の影響は、ＴｒｋＢシグナル伝達によって媒介される。しがたって、Ｔｒｋｂキナーゼ阻害剤を用いて、神経障害を患う特定患者を治療することができ得る。
【０６３９】
ＢＤＮＦは、一次知覚ニューロンと脊髄後角ニューロンとの間のシナプスで作用し、炎症中の疼痛の伝達に影響することが知られている。一次求心性は、脊髄におけるＢＤＮＦの唯一の供給源であり、炎症後数日間、末梢ＮＧＦによって後根神経節（ＤＲＧ）で上方制御され、活性依存的な方法で輸送されて、表面後角に放出される。後角でのＴｒｋＢ発現も、炎症後数日間増加する。これらの発見は、ＢＤＮＦが、炎症初期の限定期間に作用する可能性があることを示唆する。ＴｒｋＢを介して、ＢＤＮＦは、以下の２つの異なるチャネルを活性化する：（１）非選択的カチオンチャネルの開口によって低速反応をもたらす一過性受容体電位基準（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｎｏｎｉｃａｌｓ）（ＴＲＰＣ３）；および（２）海馬で急速な脱分極を媒介するＮａ＋チャネル。これらのチャネルは、炎症性疼痛と強く関連している。抗ＢＤＮＦは、炎症性疼痛モデルであるＣＦＡ処置ラットの退薬閾値を著しく増加させた。ＣＦＡ注射部位での腫れが抗血清によって影響されなかったので、残りの成分が、末梢感作に起因する可能性がある（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ,２００５,Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ.５６９：６８５−９５）。
【０６４０】
神経芽細胞腫を患う患者において、ＴｒｋＢおよびＢＤＮＦの共発現、Ｎ−Ｍｙｃ増幅を伴うＴｒｋＢの共発現、ならびに切断されたＴｒｋＢの発現が、不良の臨床転機と関連すると明らかにされている（Ｎａｋａｇａｗａｒａ ｅｔ ａｌ,１９９４,Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１４：７５９−７６７)。ＴｒｋＢのリガンドのＢＤＮＦとＴｒｋＢの共発現が、オートクラインループおよびパラクラインループを介した正のフィードバックループを作り出すことができる。これらの腫瘍で見られるＴｒｋＢトランケーションも、細胞内タンパク質チロシンキナーゼの活性型を作り出す。構成的に活性のあるＴｒｋＢは、多重経路を介してシグナルを伝達し、癌の開始、進行および転移を促進する。これらの切断されたＴｒｋＢキナーゼは、肝細胞癌でも発見された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ,２００５,Ｃａｎｃｅｒ.Ｒｅｓ ６５：２１９−２２５）。したがって、ＴｒｋＢ阻害剤を用いて、活性化されたＴｒｋＢ経路を有する癌患者の亜集団を治療することができ得る。
【０６４１】
膵臓癌を患う患者において、ＴｒｋＢ発現は、神経周囲の浸潤、腹膜後方の断端陽性、および肝転移の進行へのより短い潜伏期と相関する（Ｓｃｌａｂａｓ ｅｔ ａｌ,２００５,Ｃｌｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ.Ｒｅｓ Ｖ１１：４４０−４４９）。機構的に、ＴｒｋＢはＰＩ３Ｋ経路を活性化し、転移に対する生理学的障壁の１つであるアノイキス（細胞基質相互作用の喪失から生じるアポトーシス）を抑制する。ＴｒｋＢキナーゼ阻害は、転移性腫瘍のアノイキスに対する耐性を破壊することができた（Ｄｏｕｍａ ｅｔ ａｌ,２００４,Ｎａｔｕｒｅ ４３０：１０３４−９）。したがって、ＴｒｋＢ阻害剤は、広範囲の腫瘍型に有用性を有し得る。
【０６４２】
ＴｒｋＣ：標的キナーゼＴｒｋＣ（すなわち、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、３型）は、染色体１５ｑ２５によってコードされる１４５ｋＤａのチロシンキナーゼである（記号：ＮＴＲＫ３）。ＴｒｋＣ阻害剤は、疼痛（例えば、慢性疼痛、神経因性疼痛）、癌（例えば、肺癌、乳癌、膵臓癌、中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、神経芽細胞腫、胃癌）、ならびにパニック障害を治療するのに有用であり得る。
【０６４３】
パニック発作およびオピエート依存の根底にある分子変化および細胞変化におけるＴｒｃＫの関与が示されている（Ｇａｌｌｅｇｏ ｅｔ ａｌ.,Ｆｒｏｎｔ Ｂｅｈａｖ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.,２０１０,３：６０）。機械感覚性ニューロン中のＴｒｋＣ発現は、疼痛の治療におけるＴｒｋＣ阻害の役割を示唆する（Ｊ Ｃｏｍｐ.Ｎｅｕｒｏｌ.,２００８,５１１（４）：５４３−５６）。
【０６４４】
ＴｒｋＣは、様々な癌、例えば、神経芽細胞種（Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.,２０１０,１２０（３）：８５０−８）、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３遺伝子融合が存在する中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫、および分泌性乳癌（Ｐｅｄｉａｔｒ.Ｒａｄｉｏｌ.２００９,３９（１０）：１０６６−７４；Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｐａｔｈｏｌ.２００９,６２（７）：６０４−１２）、ならびに肺癌、胃癌、および膵臓癌などのＴｒｋＣに変異を含む癌（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ.,Ｈｕｍ.Ｍｕｔａｔ.２００８,２９（５）：６０９−１６；Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ.,Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ,２００９,３０（１１）：１８５７−６４）；およびＫｕｂｏ ｅｔ ａｌ.,Ｐａｎｃｒｅａｓ,２００９,３８（７）：ｅ２００−６）にも関与している。
【０６４５】
キナーゼ活性アッセイ
キナーゼ活性についての多数の異なるアッセイは、活性のある修飾物質についてアッセイし、かつ／または特定のキナーゼもしくはキナーゼ群に対する修飾物質の特異性を決定するために利用することができる。以下の実施例で述べるアッセイに加えて、当業者なら、利用可能な他のアッセイを知っており、特定の適用のためにアッセイを改良することができる。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用可能なアッセイについて記載している。
【０６４６】
さらなる代替アッセイを、結合決定に用いることができる。例えば、この種のアッセイは、ストレプトアビジンまたはリン光体特異的抗体に結合するドナーおよびアクセプターの試薬を変えることによって、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）形式か、またはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ａｓｓａｙ））形式のいずれかに合わせることができる。
【０６４７】
有機合成技術
有望な修飾物質の構築を促進するために、豊富な有機合成技術が当技術分野に存在する。これらの有機合成法の多くは、当業者が利用する標準的な参考文献の出典に詳細に記載されている。かかる参考文献の一例は、Ｍａｒｃｈ,１９９４,Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ,Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ,ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌである。したがって、キナーゼ機能の有望な修飾物質を合成するのに有用な技術は、有機化学合成の当業者にとって容易に入手できる。
【０６４８】
代替化合物の形態または誘導体
本明細書で企図する化合物を、一般式および特定の化合物の両方を参照して記載する。さらに、本発明の化合物は、多数の異なる形態または誘導体で存在してもよく、全てが本発明の範囲内にある。代替の形態または誘導体には、例えば、（ａ）プロドラッグおよび活性代謝物、（ｂ）互変異性体、（立体異性体および位置異性体を含む）異性体およびラセミ混合物、（ｃ）薬学的に許容される塩、（ｄ）異なる結晶形態、多形固体もしくは非晶質固体を含み、それらの水和物および溶媒和物を含む固体形態、ならびに他の形態が含まれる。
【０６４９】
（ａ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載の本発明の式および化合物に加えて、本発明には、プロドラッグ（一般に薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性のある代謝誘導体（活性代謝物）、およびそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。
【０６５０】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝される時に、または加溶媒分解によって変換される時に、所望の活性化合物をもたらす化合物もしくはその薬学的に許容される塩である。プロドラッグには、この活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、炭酸塩、ウレイド、溶媒和物、または水和物が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、このプロドラッグは不活性であるか、またはこの活性化合物よりも活性が低いが、１つまたは複数の都合のよい取り扱い、投与、および／または代謝特性を提供することができる。例えば、いくつかのプロドラッグは、この活性化合物のエステルであり；代謝分解（ｍｅｔａｂｏｌｙｓｉｓ）中に、エステル基が開裂して、活性薬物が得られる。エステルには、例えば、カルボン酸基のエステル、またはチオール基、アルコール基、もしくはフェノール基のＳ−アシル誘導体またはＯ−アシル誘導体が含まれる。これに関連して、一般例として、カルボン酸のアルキルエステルが挙げられる。プロドラッグには、式Ｉの化合物の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１位または７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの７位などの本化合物の−ＮＨ基がアシル化を受けた改変体（ｖａｒｉａｎｔ）も含まれ得、アシル基の開裂が、活性薬物の遊離−ＮＨ基をもたらす。いくつかのプロドラッグが酵素的に活性化され、活性化合物をもたらすか、または化合物がさらなる化学反応を受けて、活性化合物をもたらしてもよい。プロドラッグは、１段階でプロドラッグ形態から活性形態へ進むか、またはそれ自体が活性を有するかもしくは不活性でもよい１つまたは複数の中間体形態を有してもよい。
【０６５１】
Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,Ｃｈ.３１−３２（Ｅｄ.Ｗｅｒｍｕｔｈ,Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ,Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ,ＣＡ,２００１）に記載されるとおり、プロドラッグは、概念的に、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグという２つの非排他的カテゴリーに分けることができる。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性か、または対応する活性薬物化合物と比較して活性が低い化合物であり、１つまたは複数の保護基を含み、代謝作用もしくは加溶媒分解によって化性型に変換される化合物である。活性薬物形態および任意の放出された代謝産物の両方は、許容できる程度に低い毒性を有するべきである。一般的に、活性薬物化合物の形成には、以下の種類の１つである代謝プロセスまたは代謝反応が含まれる。
【０６５２】
酸化反応：
酸化反応は、アルコール、カルボニル、および酸性官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−脱アルキル化および酸化的Ｓ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。
【０６５３】
還元反応：
還元反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、ならびに他の還元反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。
【０６５４】
酸化状態で変化のない反応：
酸化状態で変化のない反応は、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水切断、非芳香族複素環の加水切断、多重結合での水和および脱水、脱水反応から生じる新しい原子結合、加水分解性脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去などの反応、ならびに他のかかる反応によって例示されるが、これらに限定されない。
【０６５５】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位（複数可）への取り込みおよび／または局所的送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。望ましくは、かかる担体プロドラッグについては、薬物部分と輸送部分との間の結合が共有結合であり、このプロドラッグは不活性であるかまたは薬物化合物よりも活性が低く、このプロドラッグおよび任意の放出輸送部分は許容できる程度に無毒である。輸送部分が取り込みを高めることを意図しているプロドラッグについては、一般的には、輸送部分の放出が急速であるべきである。他の場合において、持続放出をもたらす部分、例えば、シクロデキストリンなどの特定のポリマーまたは他の部分を利用することが望ましい（例えば、Ｃｈｅｎｇらの米国特許公開第２００４００７７５９５号、出願番号第１０／６５６，８３８号を参照されたく、これは参照により本明細書に組み込まれる）。かかる担体プロドラッグは、経口で投与される薬物に都合がよい場合が多い。場合によっては、輸送部分がこの薬物の標的化送達をもたらし、例えば、この薬物を抗体または抗体断片に結合してもよい。例えば、担体プロドラッグを用いて、以下の特性の１つまたは複数を改善することができる：脂溶性の上昇、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または製剤の改良（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性のもしくは生理化学的な性質の抑制）。例えば、脂溶性は、ヒドロキシル基と脂溶性カルボン酸とのエステル化、またはカルボン酸基とアルコール、例えば、脂肪族アルコールとのエステル化によって高めることができる（上記のＷｅｒｍｕｔｈ）。
【０６５６】
代謝物、例えば、活性代謝物は、上記に記載のプロドラッグ、例えば、生物学的前駆体プロドラッグと重複する。したがって、かかる代謝物は、対象の体内で代謝過程から生じる誘導体である薬理活性化合物または薬理活性化合物にさらに代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝物は、かかる薬理活性誘導体化合物である。プロドラッグについては、このプロドラッグ化合物は、一般に、不活性であるか、またはこの代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物については、親化合物は、活性化合物であるか、または不活性プロドラッグであってもよい。例えば、いくつかの化合物において、１つまたは複数のアルコキシ基は、薬理活性を保持しながら、ヒドロキシル基へ代謝され得、かつ／またはカルボキシル基はエステル化、例えば、グルクロン酸化することができる。場合によっては、中間体代謝物（複数可）は、さらに代謝され、活性代謝物をもたらす２つ以上の代謝物が存在し得る。例えば、場合によっては、代謝的グルクロン酸化から生じる誘導体化合物は、不活性であるか、または活性が低くてもよく、さらに代謝されて、活性代謝物をもたらすことができる。
【０６５７】
化合物の代謝物を、当業で周知の所定の技術を用いて特定してもよく、それらの活性は、本明細書に記載の試験などの試験を用いて決定してもよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ.,１９９７,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ.,１９９７,Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ,１９９５,Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ.Ｒｅｓ.,３４：２２０−２３０；上記のＷｅｒｍｕｔｈを参照されたい。
【０６５８】
（ｂ）互変異性体、立体異性体、および位置異性体
いくつかの化合物は、互変異性体を示してもよいと理解される。かかる場合において、本明細書に提供される式は、明示的に、可能な互変異性体形態のうちの１つのみを示す。したがって、本明細書に提供される式は、示される化合物の任意の互変異性体形態を表すことを意図し、単に、これらの式の図によって示される特定の互変異性体形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。
【０６５９】
同様に、本発明による化合物のいくつかは、立体異性体として存在してもよく、すなわち、共有結合した原子の原子結合性は同じであるが、原子の空間的配置が異なってもよい。例えば、化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含む光学異性体であってもよく、したがって、２つ以上の立体異性体形態（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）で存在してもよい。したがって、かかる化合物は、単一の立体異性体（すなわち、原則的に、他の立体異性体を含まない）、ラセミ体、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。別の例として、立体異性体には、二重結合の隣接炭素上またはシクロアルキルの炭素原子上の置換基のシス配置もしくはトランス配置などの幾何異性体が含まれる。全てのかかる単一立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内であると意図される。反対のことが明記されない限り、全てのかかる立体異性体形態は、本明細書に提供される式の範囲内に含まれる。
【０６６０】
いくつかの実施形態において、本発明のキラル化合物は、単一異性体を少なくとも８０％（６０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）含む形態にある。当業者が一般に理解するとおり、１個のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に、２種類の可能な鏡像異性体のうちの１種類からなる（すなわち、鏡像異性体的に純粋である）化合物であり、２個以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、かつ鏡像異性体的に純粋である化合物である。いくつかの実施形態において、この化合物は、光学的に純粋な形態で存在し、かかる光学的に純粋な形態は、当技術分野で周知の方法によって（例えば、再結晶化技術、（光学的に純粋な出発物質からの合成を含む）キラル合成技術、ならびにキラルカラムを用いるクロマトグラフィー分離によって）調製され、かつ／または単離される。
【０６６１】
（ｃ）薬学的に許容される塩
反対のことが明記されない限り、本明細書の化合物の規格には、かかる化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得るか、または薬学的に許容される塩として製剤化され得る。企図される薬学的に許容される塩形態には、モノ、ビス、トリス、およびテトラキスなどが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度で毒性を示さない。かかる塩の調製は、化合物の生理学的効果を発揮することを妨げることなく、化合物の物理的特性を変えることによって薬理学的使用を容易にすることができる。物理的性質の有用な変更には、経粘膜投与を促進するために融点を下げること、より高濃度の薬物投与を促進するために溶解性を高めることが含まれる。本発明の化合物は、十分に酸性か、十分に塩基性か、またはその両方の官能基を有してもよく、したがって、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。
【０６６２】
薬学的に許容される塩には、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、炭酸水素塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわち、ベシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（すなわち、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ））、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわち、イセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（すなわち、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ））、プロパンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を含む塩などの酸付加塩が含まれる。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、適切な対応する酸を用いて調製することができる。
【０６６３】
カルボン酸またはフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、薬学的に許容される塩には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン（例えば、ジエチルアミン）、または、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン、およびＬ−アルギニンなどのアミノ酸から誘導される塩を含む塩などの塩基性付加塩も含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照されたい。これらの薬学的に許容される塩基性付加塩は、適切な対応する塩基を用いて調製することができる。
【０６６４】
薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含む水溶液または水性アルコール溶液などの適切な溶媒に溶解し、次いで、この溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例において、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と遊離酸を反応させることによって調製することができる。特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、適切な無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理により調製してもよい。
【０６６５】
（ｄ）他の化合物形態
固体である薬剤の場合、当業者なら、これらの化合物および塩が、異なる結晶形態または多形形態で存在し得るか、共結晶として製剤化され得るか、非晶質形態であり得るか、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、部分的に結晶、部分的に非晶質、または多形の混合物）であり得ることを理解し、これらの全ては、本発明および特定の式の範囲内であると意図される。塩は酸／塩基の付加によって形成され、すなわち、目的の化合物の遊離塩基または遊離酸が、それぞれ、対応する付加塩基または付加酸との酸／塩基反応を生じさせ、イオン電荷相互作用をもたらすが、共結晶は、中性化合物間で形成される新しい化学種であり、同じ結晶構造中に化合物および追加の分子種をもたらす。
【０６６６】
場合によって、本発明の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩；酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトシル酸塩などの酸付加塩；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどのアミノ酸を含む酸または塩基と複合体を形成する。本発明の化合物と酸または塩基とを組み合わせる場合、好ましくは、代表的な塩または共結晶などの結晶性物質よりも非晶質複合体が形成される。場合によって、この複合体の非晶質形態は、酸または塩基と混合した親化合物のスプレー乾燥、ローラー圧縮などの機械化学的な方法、またはマイクロ波照射などのさらなる加工によって促進される。かかる方法には、この複合体の非晶質の性質をさらに安定化させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびメタクリル酸共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）を含むが、これらに限定されないイオン性および／または非イオン性のポリマー系の付加も含まれ得る。かかる非晶質複合体は、いくつかの利点を与える。例えば、遊離塩基と比較して融点を低くすると、化合物の生物薬剤学的性質をさらに向上させるために、溶融押出法（ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）などのさらなる処理が容易になる。また、非晶質複合体は簡単に砕けやすく、固体をカプセル剤形態または錠剤形態にするための圧縮の改善をもたらす。
【０６６７】
さらに、これらの式は、特定した構造の水和形態または溶媒和形態、ならびに非水和形態または非溶媒和形態を包含すると意図される。例えば、示した化合物には、水和形態と非水和形態の両方が含まれる。溶媒和物の他の例として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの適切な溶媒と組み合わせた構造が挙げられる。
【０６６８】
製剤および投与
これらの方法および化合物は、一般に、ヒト対象のための治療で用いられるであろう。しかし、これらの方法および化合物を用いて、他の動物対象の同様のまたは同一の適応症を治療してもよい。本明細書に記載の式Ｉもしくは下位式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）のいずれかの化合物、または実施形態および実施例のいずれかに開示した化合物のいずれか、および薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下、および筋肉内を含む非経口経路）、経口経路、経皮経路、経粘膜経路、直腸経路、または吸入薬を含む異なる経路によって投与することができる。かかる投薬形態は、この化合物が標的細胞に達することを可能にすべきである。他の要因は、当技術分野で周知であり、毒性、ならびに化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅らせる投薬形態などの考慮すべき事柄を含む。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ,第２１版,Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ,Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ,フィラデルフィア,ペンシルベニア州,２００５（これにより、参照により本明細書に組み込まれる）で見出すことができる。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、組成物は、フィラー、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、錯化剤、可溶化剤、および界面活性剤などの薬学的に許容される担体または賦形剤を含み、これらは、特定の経路によって化合物の投与を促進するように選択され得る。担体の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳糖、グルコースもしくはスクロースなどの様々な糖類、種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。担体には、例えば、注射用滅菌水溶液（ＷＦＩ）、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー溶液、植物性油、鉱油、動物性油、ポリエチレングリコール、および液体パラフィンなどを含む溶媒としてまたは懸濁液のための生理学的に適合性のある液体も含まれる。賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、マクロ結晶（ｍａｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、サイロイド（ｓｙｌｏｉｄ）、ステアロウェットＣ（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ  Ｃ）、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルジベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）、グリセリルパルミトステアレート、硬化植物油、硬化綿実油、ヒマシ種子油、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００〜８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−δ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールの二脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸などの脂肪酸から得られるソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、麦芽糖、乳糖、乳糖一水和物またはスプレー乾燥した乳糖、ショ糖、果糖、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅｍ）、キトサン、ゼラチン、��ＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒプロメロースなども含まれ得る。
【０６７０】
いくつかの実施形態において、経口投与を用いてもよい。経口使用のための医薬品は、カプセル剤、錠剤などの従来の経口投与形態、ならびにシロップ、エリキシル剤、および濃縮液滴などの液体製剤に製剤化することができる。式Ｉの化合物を、固体賦形剤と組み合わせてもよく、場合により、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、適切な助剤を加えた後に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、および溶液（例えば、水溶液、アルコール溶液、または油性溶液）を得るために、顆粒の混合物を処理してもよい。適切な賦形剤は、特に、乳糖、グルコース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などのフィラー；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；ヒマワリ油、オリーブ油または肝油などの植物性油および動物性油を含む油性賦形剤である。経口投薬用製剤は、架橋したポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩などの崩壊剤；タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；グリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤；ショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテームなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー香味剤などの天然または人工の香味剤；または異なる用量もしくは組み合わせを特定もしくは特徴づけのために用いてもよい染料もしくは顔料も含んでいてもよい。適切なコーティングを有する糖衣錠コアも提供される。この目的のために、濃い糖溶液を用いてもよく、場合により、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリ−ビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。
【０６７１】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態で存在し得る。かかる単位には、治療される病状、投与経路、患者の年齢、体重および病状に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物が（遊離塩基、（水和物を含む）溶媒和物または塩として、任意に形態で）含まれ得る。好ましい単位投薬製剤は、有効成分を１日用量、１週間用量、１ヶ月用量、サブ用量またはその適切な画分を含む製剤である。さらに、かかる医薬製剤は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０６７２】
経口で用いることができる医薬品には、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル（「ジェルキャップ」）、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉された軟質カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、乳糖などのフィラー、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに、場合により、安定剤との混合物中に有効成分を含み得る。軟質カプセルにおいては、これらの活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁してもよい。
【０６７３】
いくつかの実施形態において、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、および／または皮下注射を用いてもよい。注射用の式Ｉの化合物は、無菌の液体溶液、好ましくは、生理食塩水、ハンクス溶液、もしくはリンガー溶液などの生理学的に適合性のある緩衝液または溶液に製剤化してもよい。分散は、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、および植物性油などの非水性溶液の中で調製されてもよい。溶液は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどの防腐剤も含んでいてもよい。さらに、これらの化合物を、例えば、凍結乾燥形態を含む固体形態に製剤化し、使用前に再び溶解するかまたは懸濁させてもよい。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、経粘膜投与、局所投与または経皮投与を用いてもよい。式Ｉの化合物のかかる製剤には、透過すべき障壁に適する浸透剤を用いる。一般に、かかる浸透剤は当技術分野で周知であり、例えば、経粘膜投与用の胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。さらに、界面活性剤を用いて、浸透を促進させてもよい。経粘膜投与は、例えば、点鼻薬または座薬（直腸または膣）を介してもよい。局所投与用の式Ｉの化合物の組成物は、当技術分野で周知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、および軟膏などとして製剤化してもよい。適切な担体には、植物性油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖の脂肪または油、動物性脂肪および（Ｃ１２より大きい）高分子量アルコールが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、有効成分が可溶性であるように選択される。乳化剤、安定化剤、保湿剤および抗酸化剤、ならびに、必要であれば、色または香りを付与する薬剤も含まれていてもよい。局所適用のためのクリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜ろう（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｂｅｅｓｗａｘ）および水の混合物から製剤化され、その混合物中に、少量の溶媒（例えば、油）に溶解した有効成分を混合する。さらに、経皮手段による投与は、有効成分および、場合により、当技術分野で周知の１つもしくは複数の担体または希釈剤を含浸させた経皮パッチまたは包帯などの包帯剤を含んでもよい。経皮送達システムの形態で投与されるために、投与量の投与は、投与計画の間中、断続的というよりむしろ連続的である。
【０６７５】
いくつかの実施形態において、化合物を吸入剤として投与する。式Ｉの化合物を、乾燥粉末または適切な溶液、懸濁液、またはエアロゾルとして製剤化してもよい。粉末および溶液を、当技術分野で周知の適切な添加剤を用いて製剤化してもよい。例えば、粉末は、乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んでいてもよく、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、ならびに酸性塩、アルカリ性塩および緩衝塩などの他の添加剤を含んでいてもよい。かかる溶液または懸濁液を、スプレー、ポンプ、噴霧器、または噴霧吸入器などによる吸入によって投与されてもよい。式Ｉの化合物は、他の吸入治療、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、およびフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール、およびフォルモテロールなどのβアゴニスト；臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウムなどの抗コリン薬剤；トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）およびイロプロストなどの血管拡張剤；ＤＮＡアーゼなどの酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖もしくは二本鎖のＤＮＡまたは一本鎖もしくは二本鎖のＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；トブラマイシンなどの抗生物質；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）；ならびにクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて用いてもよい。
【０６７６】
投与される様々な化合物の量は、化合物活性（インビトロ活性、例えば、標的に対する化合物のＩＣ５０、または動物有効性モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態の結果（例えば、生物学的半減期または生物学的利用率）、対象の年齢、サイズ、および体重、ならびに対象に関連する障害などの要因を考慮して、標準的な手順によって決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は、当業者に十分に知られている。一般に、用量は、治療される対象１ｋｇあたり約０．０１〜５０ｍｇ、また約０．１〜２０ｍｇの範囲である。複数回投与を用いてもよい。
【０６７７】
式Ｉの化合物は、同じ疾患を治療するための他の治療と組み合わせて用いてもよい。かかる組み合わせ使用には、これらの化合物および１つまたは複数の他の治療薬を異なる時間に投与すること、またはこの化合物および１つまたは複数の他の治療薬を当時に投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組み合わせて用いられる他の治療薬のうちの１つもしくは複数の投与量を変えてもよく、例えば、当業者に周知の方法によって、単独で使用する化合物または治療薬と比較して、投与量を減少させてもよい。
【０６７８】
組み合わせ使用には、他の治療薬、薬物、医療手順などを伴う使用が含まれ、この他の治療または手順は、式Ｉの化合物とは異なる時間（例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４〜２４時間）などの短い時間内、またはより長い時間内（例えば、１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間））に投与するか、または式Ｉの化合物と同じ時間に投与してもよいと理解される。組み合わせ使用には、他の治療もしくは手順の前または後に、短い時間内もしくはより長い時間内に投与される式Ｉの化合物と共に、手術などの１回またはまれに施される治療もしくは医療手順を伴う使用も含まれる。いくつかの実施形態において、本発明は、異なる投与経路もしくは同じ投与経路によって送達される式Ｉの化合物および１つまたは複数の他の薬物治療薬の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合わせ使用には、２種類の化合物が、投与された時にそれらの治療活性を維持しているような方法で化学結合している製剤を含む任意の製剤中に共に存在し、同じ投与経路によって送達される式Ｉの化合物および１つまたは複数の他の薬物治療薬の送達が含まれる。一態様において、他の薬物治療を、式Ｉの化合物と同時に投与してもよい。同時投与による組み合わせ使用には、共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）もしくは化学結合した化合物の製剤の投与、または、互いに短い時間内（例えば、１時間、２時間、３時間、最高で２４時間以内）に同じまたは異なる経路によって投与される別々の製剤中の２種類以上の化合物の投与が含まれる。別々の製剤の同時投与には、１つのデバイス、例えば、同じ吸入デバイス、同じシリンジなどによる送達による同時投与、または互いに短い時間内の別々のデバイスからの投与が含まれる。同じ経路によって送達される式Ｉの化合物および１つまたは複数の追加の薬物治療の共製剤には、これらの物質が、１つのデバイスによって投与され得るように一緒に調製されたものが含まれ、１種類の製剤中の結合した別々の化合物、または化学結合してもなお生物活性を維持しているように改良された化合物が含まれる。かかる化学結合化合物は、実質的にインビボで維持される結合を有してもよく、またはこの結合は、インビボで破壊され、２つの活性成分に分かれてもよい。
【０６７９】
実施例
本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合、代替技術を用いることができる。これらの実施例は、例示を意図し、本発明の範囲を制限したり、または限定したりするものではない。例えば、追加の化合物が、特定の化合物のスキームプロトコルに従って調製される場合、条件、例えば、溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件のいずれを変更してもよく、または当業者が容易に入手できるような代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、および完成条件などを用いて、他の反応パラメータを変更してもよいと理解される。いくつかの実施例において、化合物について示した質量分析結果は、ブロモ置換基またはクロロ置換基を有する化合物などの分子内の原子の同位体分布により、２つ以上の値を有してもよい。
【０６８０】
特に明確に示されない限り、以下の実施例で用いる式の列挙およびＲ基の列挙は、本出願の他の欄の中のこのような列挙とは関係がない。これらの実施例で用いられる試薬および溶媒は、当技術分野で周知の適切な代替物で容易に置換することができ、生成物の単離は、抽出、結晶化、およびクロマトグラフィー法を含むが、これらに限定されない当技術分野で周知の方法によって容易に達成される。
【０６８１】
以下の実施例の１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンについての環の番号付けは、以下のとおりである。
【０６８２】
【化６０】
2013525363.tif 000061
【０６８３】
以下の実施例の７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンについての環の番号付けは、以下のとおりである。
【０６８４】
【化６１】
2013525363.tif 000062
【０６８５】
実施例１：５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン４の合成
５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン４を、スキーム１に示すとおり、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン１から２つのステップで調製する。
【０６８６】
【化６２】
2013525363.tif 000063
【０６８７】
ステップ１  ５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（２）の調製
ジクロロメタン３００ｍＬ中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（１、１５．００ｇ、９８．３１ミリモル）溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（７．９５１ｍＬ、９８．３１ミリモル）および一塩化ヨウ素（１１０ｍＬ、ジクロロメタン中１．０Ｍ、１１０ミリモル）を２０分かけてゆっくり加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム５水和物水溶液１００ｍＬで反応停止処理した。層を分離し、固体を濾過により水層から収集し、有機層を合わせた。この水層を酢酸エチルで抽出し、この有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサン中２０％酢酸エチルで洗浄し、所望の化合物を得る。
【０６８８】
ステップ２  ５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（４）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０．０ｍＬ中の５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（２,１６．５０ｇ,５９．２５ミリモル）に、水素化ナトリウム（３．１０ｇ,７７．５ミリモル）を加える。この反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで、トリイソプロピルシリルクロリド（３,１３．００ｍＬ,６１．３６ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の化合物（４、１０．０ｇ）を得る。
【０６８９】
実施例２：３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン７の合成
３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン７を、スキーム２に示すとおり、５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン５から２つのステップで調製する。
【０６９０】
【化６３】
2013525363.tif 000064
【０６９１】
ステップ１  ５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（６）の調製
丸底フラスコに、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（０．０４ｇ、０．０５ミリモル）との１：１複合体を、窒素雰囲気下でトルエン１０ｍＬと混合し、トルエン１ｍＬ中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（５、０．３ｇ、０．８ミリモル）を滴加する。この反応物を、６０℃で１時間、次いで、９０℃で３０分間撹拌する。この反応物を室温まで冷却し、ｐＨ４の０．１Ｎクエン酸の氷／水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、木炭で脱色し、セライトに通して濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。この硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物（６、２１８ｍｇ）を得る。
【０６９２】
ステップ２  ３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（７）の調製
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（６、１ｇ、２．０ミリモル）溶液に、テトラヒドロフラン５ｍＬ中のヨウ素（０．４３ｇ、１．７ミリモル）を加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム２０ｍＬで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、白色固体として所望の化合物（７、２０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５８．７０。
【０６９３】
実施例３：３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８の合成
３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８を、スキーム３に示すとおり、５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン６から１つのステップで調製する。
【０６９４】
【化６４】
2013525363.tif 000065
【０６９５】
ステップ１  ３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（８）の調製
５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（６、１．１ｇ、３．８ミリモル）およびジクロロメタン１０ｍＬを丸底フラスコの中で合わせ、１０分間撹拌する。ジクロロメタン５ｍＬ中のＮ−ヨードスクシンイミド（１．０ｇ、４．６ミリモル）のスラリーを加え、室温で一晩撹拌する。この反応物をチオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ、水中で１Ｍ）で反応停止処理し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、淡黄色油として所望の化合物（８、１．２ｇ、７５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１５．０８。
【０６９６】
実施例４：４−エトキシ−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１３）の合成
４−エトキシ−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１３を、スキーム４に示すとおり、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン９から３つのステップで調製する。
【０６９７】
【化６５】
2013525363.tif 000066
【０６９８】
ステップ１  ４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１１）の調製
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（９、３００ｍｇ、１．９５ミリモル）をエタノール（１０、５１．４ミリモル）３．００ｍＬと混合し、次いで、水酸化カリウム（０．２２６ｇ、４．０３ミリモル）を加える。この反応物を、マイクロ波中１２０℃で３時間加熱し、次いで、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をメタノールから再結晶化し、所望の化合物（１１、２１３ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１６４．９。
【０６９９】
ステップ２  ４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１２）の調製
ジクロロメタン５０．０ｍＬ中の４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１１、１．６０ｇ、９．８ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、２６ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２．４０ｇ、１０．７ミリモル）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物（１２、２．７０ｇ）を得る。
【０７００】
ステップ３  ４−エトキシ−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１３）の調製
テトラヒドロフラン６０．０ｍＬ中の４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１２、２．７０ｇ、９．３４ミリモル）に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（４１１．０ｍｇ、１０．２７ミリモル）を加える。この反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、トリイソプロピルシリルクロリド（３、２．１７７ｍＬ、１０．２７ミリモル）を加える。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（１３、３．９０ｇ）を得る。
【０７０１】
５−ヨード−４−メトキシ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１４）
【０７０２】
【化６６】
2013525363.tif 000067
を、スキーム４のプロトコールと同様に調製し、ステップ１でエタノールをメタノールと置き換える。
【０７０３】
５−ヨード−４−メチル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１６
【０７０４】
【化６７】
2013525363.tif 000068
を、スキーム４のプロトコールと同様に調製し、ステップ１を以下のステップ１ａと置き換える。
【０７０５】
【化６８】
2013525363.tif 000069
ステップ１ａ  ４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１５）の調製
トルエン１００ｍＬ中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（９、５．０３ｇ、３２．８ミリモル）に、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（０．６２７ｇ、０．３２８ミリモル）との１：１複合体を窒素雰囲気下で加える。１０分間撹拌した後、臭化メチルマグネシウム（６２．９ｍＬ、エーテル中で３．００Ｍ、１８９ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を５５℃で一晩加熱し、次いで、−７０〜−８０℃まで冷却し、塩化アンモニウムを滴加することによって反応停止処理する。次いで、１Ｎの塩酸を加え、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを７〜８に調整する。これを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとジクロロメタン、次いで、メタノールとジクロロメタンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、黄褐色固体として所望の化合物（１５）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１３４。これをスキーム４のステップ２および３と同様に反応させ、所望の化合物１６を得る。
【０７０６】
４−シクロプロピル−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１９
【０７０７】
【化６９】
2013525363.tif 000070
を、スキーム４のプロトコールと同様に調製し、ステップ１を以下のステップ１ｂと置き換える。
【０７０８】
【化７０】
2013525363.tif 000071
【０７０９】
ステップ１ｂ  ４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１８）の調製
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（９、０．４５２ｇ、２．９４ミリモル）、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１７、３１．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中で０．５０Ｍ、１５．７ミリモル）、および[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（０．２４０ｇ、０．２９４ミリモル）との１：１複合体を、トルエン１５．４ｍＬと混合する。この反応物を６０℃で一晩加熱し、次いで、ｐＨ４まで１Ｍの塩酸水溶液で反応停止処理し、セライトベッドに通して濾過する。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（１８、０．４６５ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１６０．１。これをスキーム４のステップ２およびステップ３と同様に反応させ、所望の化合物１９を得る。
【０７１０】
シクロプロピル−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）アミン２２
【０７１１】
【化７１】
2013525363.tif 000072
を、スキーム４のステップ１およびステップ２のプロトコールと同様に調製し、ステップ１を以下のステップ１ｃと置き換える。
【０７１２】
【化７２】
2013525363.tif 000073
【０７１３】
ステップ１ｃ  シクロプロピル−（７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）アミン（２１）の調製
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（９、１．０６ｇ、６．９０ミリモル）をシクロプロピルアミン（２０、２．４２ｍＬ、３４．５ミリモル）に溶解し、一晩加熱還流する。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（２１、３３７ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１７４．９。これをスキーム４のステップ２と同様に反応させ、所望の化合物２２を得る。
【０７１４】
実施例５：７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン２７の合成
７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン２７を、スキーム５に示すとおり、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン９から３つのステップで調製する。
【０７１５】
【化７３】
2013525363.tif 000074
【０７１６】
ステップ１  ４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２４）の調製
２−メトキシエタノール（２３、１５８ミリモル）１２．５ｍＬ中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（９、５．００ｇ、３２．６ミリモル）に、水酸化カリウム（３．３ｇ、５９ミリモル）を加える。この反応物を１００℃で一晩加熱し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物（２４、５．７０ｇ）を得る。
【０７１７】
ステップ２  ５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２５）の調製
ジクロロメタン１５０．０ｍＬ中の４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２４、５．７０ｇ、２９．５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ、７８ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（７．２２ｇ、３２．１ミリモル）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、所望の化合物（２５、６．７５ｇ）を得る。
【０７１８】
ステップ３  ７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２７）の調製
テトラヒドロフラン６０．０ｍＬ中の５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２５、３．６７ｇ、１１．５ミリモル）に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（５０６．０ｍｇ、１２．６５ミリモル）を加える。この反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（２６、１．６１４ｍＬ、１２．６５ミリモル）を加える。この反応物を３０分間室温で撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（２７、４．５０ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．０。
【０７１９】
１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２８、１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２９、および７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３０
【０７２０】
【化７４】
2013525363.tif 000075
を、スキーム５のステップ３またはステップ２とステップ３のプロトコールに従って、ステップ３で５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン２５をそれぞれ５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２および３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン７と置き換えるか、またはステップ２で４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン９と直接反応させることによって調製する。
【０７２１】
７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３１、および７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３２
【０７２２】
【化７５】
2013525363.tif 000076
を、スキーム５のステップ２およびステップ３のプロトコールに従って、ステップ２で４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン２４をそれぞれ４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１５および４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１８と置き換えて調製する。
【０７２３】
４−シクロプロピル−５−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３３
【０７２４】
【化７６】
2013525363.tif 000077
を化合物３２と同様に合成し、その際、スキーム５のステップ３で、４−メチルベンゼンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリド２６の代わりに用いる。
【０７２５】
実施例６：１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン３７の合成
１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン３７を、スキーム６に示すとおり、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２８および２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルバルデヒド３４から３つのステップで調製する。
【０７２６】
【化７７】
2013525363.tif 000078
スキーム６
【０７２７】
ステップ１  （１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）メタノール（３５）の調製
テトラヒドロフラン９６．３ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（２８、８．４０ｇ、２０．１ミリモル）の溶液に、窒素下、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（１０．１ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２０．３ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を６０分間かけて５℃まで温め、次いで、−４０℃まで冷却し、続いて、テトラヒドロフラン１５．０ｍＬ中２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルバルデヒド（３４、２．５０ｇ、１６．２ミリモル）を加える。この反応物を、２時間かけて１０℃まで温め、次いで、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、灰白色固体として所望の化合物（３５、４．０ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．２。
【０７２８】
ステップ２  １−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３６）の調製
アセトニトリル１２０．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）メタノール（３５、４．７０ｇ、１０．５ミリモル）に、トリエチルシラン（２２．０ｍＬ、１３８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１１．０ｍＬ、１４３ミリモル）を加える。この反応物を３時間８０℃で撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、炭酸カリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物（３６、２．９０ｇ）を得る。
【０７２９】
ステップ３  １−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３７）の調製
ジクロロメタン１００．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３６、４．４０ｇ、１０．２ミリモル）に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（最高７７％、４．９０ｇ、２１．９ミリモル）を０℃で加える。この反応物を４０分間０℃で撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物（３７、３．７６ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６３．０。
【０７３０】
１−ベンゼンスルホニル−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン３８
【０７３１】
【化７８】
2013525363.tif 000079
を、スキーム６のプロトコールに従って、ステップ１で１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２８を１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン２９と置き換えて調製する。
【０７３２】
実施例７：６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン４９の合成
６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン４９を、スキーム７に示すとおり、２，６−ジフルオロピリジン３９および４−メトキシベンジルアミン４０から７つのステップで調製する。
【０７３３】
【化７９】
2013525363.tif 000080
【０７３４】
ステップ１  （６−フルオロピリジン−２−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（４１）の調製
Ｎ−メチルピロリジノン５００ｍＬ中の２，６−ジフルオロピリジン（３９、１００ｇ、８６９ミリモル）に、４−メトキシベンジルアミン（４０、１３６ｍＬ、１．０４３モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４ｍＬ、１．７３８モル）を加える。この反応物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、水８Ｌに注ぎ入れる。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルに取り込み、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をヘプタンですりつぶし、濾過により収集し、所望の化合物（４１、１５１ｇ、６５０ミリモル、７４．８％収率）を得る。
【０７３５】
ステップ２  （５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（４２）の調製
アセトニトリル４Ｌ中の（６−フルオロピリジン−２−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（４１、１５１ｇ、６５０ミリモル）に、窒素雰囲気下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１６ｇ、６５０ミリモル）を少量ずつ加える。２時間反応させた後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。有機層を温水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をヘプタンから結晶化し、所望の化合物（４２、１７２ｇ、５５３ミリモル、８５％収率）を得る。
【０７３６】
ステップ３  ２−フルオロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（４３）の調製
２Ｌのパーフラスコ（Ｐａｒｒ ｆｌａｓｋ）中のメタノール１．５Ｌ中の（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（４２、８５ｇ、２７３ミリモル）に、トリエチルアミン（７７ｍＬ、５４６ミリモル）および[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８０ｇ、７．１０ミリモル）を加える。この反応物を、１００ｐｓｉの一酸化炭素下で、１００℃で一晩加熱する。この反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルプラグを通過させ、酢酸エチルで溶出する。溶媒を真空下で除去し、桃色固体として所望の化合物（４３、７０ｇ、２４１ミリモル、８８％収率）を得る。
【０７３７】
ステップ４  [２−フルオロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノール（４４）の調製
テトラヒドロフラン３５０ｍＬ中の２−フルオロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（４３、７０ｇ、２４１ミリモル）に、水素化アルミニウムリチウム（３６２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３６２ミリモル）を冷却しながら滴加する。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水１４ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１４ｍＬ、および水４２ｍＬを順次滴加することにより反応停止処理する。次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００ｍＬを加え、固体を濾過により除去する。濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグを通過させ、ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶出する。溶媒を真空下で除去し、灰白色固体として所望の化合物（４４、６３ｇ、２４０ミリモル、１００％収率）を得る。
【０７３８】
ステップ５  ２−フルオロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（４５）の調製
酢酸エチル１．２５Ｌ中[２−フルオロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノール（４４、６３ｇ、２４０ミリモル）に、酸化マンガン（ＩＶ）（２１０ｇ、２．４１６モル）を加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、このセライトを酢酸エチルですすぐ。合わせた濾液を真空下で濃縮し、得られた固体をヘプタンですりつぶし、濾過により収集し、白色固体として所望の化合物（４５、６２ｇ、２３８ミリモル、９９％収率）を得る。
【０７３９】
ステップ６  （６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７）の調製
２−フルオロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（４５、６２ｇ、２３８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール６００ｍＬ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４６、８３ｍＬ、３５７ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（２．９１ｇ、２３．８２ミリモル）を、丸底フラスコ内で混合する。この反応物を３０℃で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物（４７、５４ｇ、１５０ミリモル、６２．９％収率）を得る。
【０７４０】
ステップ７  ｛６−フルオロ−５−[ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−メチル]ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８）の調製
テトロヒドロフラン４００ｍＬ中の３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（８、４０ｇ、９７．０ミリモル）に、窒素雰囲気下、−２０℃で、イソプロピル塩化マグネシウム（５４．８ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２Ｍ、１１０ミリモル）を加え、この反応物を３０分間かけて０℃まで温める。この反応物を−４０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７、１５．８１ｇ、４３．９ミリモル）を加える。この反応物を１時間かけて０℃まで温め、次いで、ブラインで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物（４８、２１ｇ、３２．４ミリモル、７３．８％収率）を得る。
【０７４１】
ステップ８  ６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン（４９）の調製
アセトニトリル５００ｍＬ中の｛６−フルオロ−５−[ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−メチル]ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８、２１ｇ、３２．４ミリモル）に、トリエチルシラン（５１．７ｍＬ、３２４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２４．９３ｍＬ、３２４ミリモル）を加える。この反応物を数時間５０℃で撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２５０ｍＬを加える。この混合物を数時間還流撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り込み、炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れる。有機層を分離し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、所望の化合物（４９、５．２ｇ、２０．２９ミリモル、６２．７％収率）を得る。
【０７４２】
５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イルアミン５０
【０７４３】
【化８０】
2013525363.tif 000081
を、スキーム７のプロトコールに従って、ステップ７の３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８を５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン４と置き換えて調製する。
【０７４４】
実施例８：アルデヒド試薬の合成
化合物を作製するのに使用するアルデヒド試薬を、以下のプロトコールにしたがって調製する。これらの反応において、ステップ５の後に単離された保護されていないアルデヒドまたはその後にＢｏｃ保護されたアルデヒドを化合物の調製に用いてもよい。
【０７４５】
（６−エトキシピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７を、スキーム８に示すとおり、２，６−ジフルオロピリジン３９から６つのステップで調製する。
【０７４６】
【化８１】
2013525363.tif 000082
【０７４７】
ステップ１  ２，６−ジフルオロニコチン酸（５１）の調製
丸底フラスコの中で、テトラヒドロフラン１５０．０ｍＬ中の２，６−ジフルオロピリジン（３９、７．１０ｇ、６１．７ミリモル）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２６．０ｍＬ、ヘキサン中で２．５０Ｍ、６５．０ミリモル）をゆっくり加える。３０分後、ドライアイス３．０ｇを加え、１時間後、この反応物を室温まで温める。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水層を１Ｎの塩酸でｐＨ４〜５に調整する。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物（５１、５．６ｇ）を得る。
【０７４８】
ステップ２  ２，６−ジフルオロニコチン酸メチルエステル（５２）の調製
丸底フラスコの中で、２，６−ジフルオロニコチン酸（５１、５．６０ｇ、３５．２ミリモル）、メタノール６０．０ｍＬおよび硫酸（１．０ｍＬ、１９．０ミリモル）を混合し、一晩加熱還流する。この反応物を水に注ぎ入れ、１Ｍの炭酸カリウム水溶液で約ｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油として所望の化合物（５２、３．５ｇ）を得る。
【０７４９】
ステップ３  ２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（５４）の調製
丸底フラスコに、２，６−ジフルオロニコチン酸メチルエステル（５２、２．００ｇ、１１．６ミリモル）を窒素雰囲気下、−４０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．０ｍＬと混合する。これに、５−アミノ−２−メトキシピリジン（５３、１．５５ｇ、１２．５ミリモル）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６．０ミリモル）を加え、この反応物を−４０℃で撹拌し、次いで、室温まで温め、一晩反応させる。次いで、この反応物を週末中５０℃まで加熱し、次いで、３時間７０℃で加熱する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（５４、１．２０ｇ）を得る。
【０７５０】
ステップ４  ［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノール（５５）の調製
テトラヒドロフラン５０．０ｍＬ中の２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（５４、１．２０ｇ、４．３３ミリモル）に、水素化リチウムアルミニウム（８．６６ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１．００Ｍ、８．６６ミリモル）を加え、この反応物を室温で３時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を加え、１時間後、この反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（５５、７００ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５０．１。
【０７５１】
ステップ５  ２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（５６）の調製
テトラヒドロフラン２０．０ｍＬ中の［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノール（５５、０．７００ｇ、２．８１ミリモル）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．４４ｇ、３．４０ミリモル）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（５６、４５０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４８．０。
【０７５２】
ステップ６  （６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７）の調製
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（５６、２．２１ｇ、８．９４ミリモル）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４６、２．８２ｇ、１２．９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ、２．４ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を真空下で濃縮し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（５７、１．３９ｇ）を得る。
【０７５３】
追加のアルデヒドを、以下の表に示すとおり、ステップ３で５−アミノ−２−メトキシピリジン−５３を適切なアミン化合物と置き換えて、スキーム８のプロトコールと同様に調製する。この表は、Ｂｏｃ保護されたアルデヒドを示すが、Ｂｏｃ保護されていないアルデヒドをステップ５の後に単離してもよい。
【０７５４】
【表１】
2013525363.tif 000083
【０７５５】
実施例９：[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘキシルアミンＰ−３００１の合成
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘキシルアミンＰ−３００１を、スキーム９に示すとおり、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン３７およびシクロヘキサンアミン６２から１つのステップで調製する。
【０７５６】
【化８２】
2013525363.tif 000084
【０７５７】
ステップ１  [５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘキシルアミン（Ｐ−３００１）の調製
マイクロ波バイアル内で、Ｎ−メチルピロリジノン１．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３７、６０ｍｇ、０．１３ミリモル）に、シクロヘキサンアミン（６２、０．２０ｇ、２．０ミリモル）を加える。この反応物をマイクロ波中で２５分間１５５℃にて加熱し、次いで、水酸化カリウム（１．０ｍＬ、水中で１．００Ｍ、１．０ミリモル）を加え、この反応物をマイクロ波中で１５分間９５℃にて加熱する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を収集し、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３００１、１１．４ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４１．９。
【０７５８】
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００９）を、ステップ１を以下のステップ１ａおよびステップ２と置き換えて、スキーム９と同様に調製した。
【０７５９】
【化８３】
2013525363.tif 000085
【０７６０】
ステップ１ａ  [５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルシクロヘキシル）アミン（６４）の調製
マイクロ波バイアル内で、Ｎ−メチルピロリジノン２．０ｍＬ中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（３７、０．１４０ｇ、０．３０２ミリモル）に、４−メチルシクロヘキシルアミン（６３、０．３０ｇ、２．６ミリモル）を加える。この反応物をマイクロ波中で２０分間１６０℃にて加熱し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（６４、０．１２０ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９６．４。
【０７６１】
ステップ２  [５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００９）の調製
テトラヒドロフラン５．０ｍＬ中の[５−（１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルシクロヘキシル）アミン（６４、０．１２０ｇ、０．２４２ミリモル）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（０．２０ｇ、０．６３ミリモル）を加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を収集、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３００９、１．４ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５５．９５。
【０７６２】
追加の化合物を、スキーム９のプロトコールに従って調製する。化合物を、シクロヘキサンアミン６２を適切なアミンで置換し、任意に、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロ−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン３７を１−ベンゼンスルホニル−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン３８で置換することによって作製する。以下の化合物をこの手順を用いて作製する：
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロペンチルアミン（Ｐ−３００３）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（Ｐ−３００４）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロプロピルアミン（Ｐ−３００５）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロヘプチルアミン（Ｐ−３００６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]シクロブチルアミン（Ｐ−３００７）、
（４−フルオロフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１０）、
（４−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１２）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１４）、
（２−クロロフェニル）−[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０１５）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（２−メトキシフェニル）アミン（Ｐ−３０１６）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（３−フルオロフェニル）アミン（Ｐ−３０１７）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１８）、
（６−メトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２０）、
（４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２１）、
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２２）、
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２３）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−プロポキシフェニル）アミン（Ｐ−３０２４）、
（４−エチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２５）、
（４−エトキシフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２６）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２７）、
[５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２８）、
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０２９）、
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミンアミン（Ｐ−３０３０）、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル｝プロパン−２−オール（Ｐ−３０３１）、
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３２）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン（Ｐ−３０３３）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３５）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３６）、
[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン（Ｐ−３０３７）、ならびに
（５−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３８）。
【０７６３】
以下の表は、所望の化合物（第４列）を得るためにステップ１で用いた２−メタンスルホニルピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（第２列）およびアミン化合物（第３列）を示す。化合物の番号を第１列に提供し、観測質量を第５列に提供する。
【０７６４】
【表２−１】
2013525363.tif 000086
【表２−２】
2013525363.tif 000087
【表２−３】
2013525363.tif 000088
【表２−４】
2013525363.tif 000089
【表２−５】
2013525363.tif 000090
【０７６５】
（４−メタンスルホニルフェニル）−[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３４）
【０７６６】
【化８４】
2013525363.tif 000091
を、ステップ２の反応の前に、以下のステップ１ｂに従って、[５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン（Ｐ−３０３３）の調製においてスキーム９のステップ１ａの生成物を酸化することによって調製する。
【０７６７】
【化８５】
2013525363.tif 000092
【０７６８】
ステップ１ｂ  [５−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メタンスルホニルフェニル）アミン（６６）の調製
ジクロロメタン１０．０ｍＬ中の[５−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン（６５、８０ｍｇ、０．１６ミリモル）に、メタクロロ過安息香酸（７８．６ｍｇ、０．３５１ミリモル）を０℃で加える。この反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、[５−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２−イル]−（４−メタンスルホニルフェニル）アミン６６を得て、これをスキーム９のステップ２に従って反応させ、所望の化合物（Ｐ−３０３４、３０．７ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９３．９。
【０７６９】
実施例１０：シクロヘキシル−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミンＰ−３００８の合成
シクロヘキシル−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミンＰ−３００８を、スキーム１０に示すとおり、６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン４９およびシクロヘキサノン６７から１つのステップで調製する。
【０７７０】
【化８６】
2013525363.tif 000093
【０７７１】
ステップ１  シクロヘキシル−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３００８）の調製
アセトニトリル３．００ｍＬ中の６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン（４９、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびシクロヘキサノン（６７、０．０４６５ｍＬ、０．４４９ミリモル）に、トリエチルシラン（０．４００ｍＬ、２．５０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ、３．８９ミリモル）を加えた。この反応物を一晩８０℃で撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルで溶出して、精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３００８、１１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３９．０。
【０７７２】
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミンＰ−３０１３
【０７７３】
【化８７】
2013525363.tif 000094
を、スキーム１０のプロトコールに従って、６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン４９を５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イルアミン５０と置き換え、シクロヘキサノン６７を４，４−ジフルオロシクロヘキサノンと置き換えて調製する。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９４．９および３９６.９。
【０７７４】
実施例１１：[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミンＰ−３０１９の合成
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミンＰ−３０１９を、スキーム１１に示すとおりに、３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８および２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド５６から２つのステップで調製する。
【０７７５】
【化８８】
2013525363.tif 000095
【０７７６】
ステップ６  [２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノール（６８）の調製
テトラヒドロフラン６．０ｍＬ中の３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（８、１．０２ｇ、２．４６１ミリモルの溶液に、窒素下、−５０℃で、イソプロピル塩化マグネシウム（１．２３ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．００Ｍ、２．４６ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を７０分間かけて５℃まで温め、次いで、−４５℃まで冷却し、続いて、テトラヒドロフラン２．０ｍＬ中の２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（５６、０．１６５ｇ、０．６６７ミリモル）を加える。この反応物を１時間かけて室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（６８、３３０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３６．２。
【０７７７】
ステップ７  [６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）の調製
１，２−ジクロロエタン２０．０ｍＬ中の[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノール（６８、０．２２０ｇ、０．４１１ミリモル）に、トリエチルシラン（２．０ｍＬ、１２ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ミリモル）を加え、この反応物を８０℃で３時間撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３０１９、１０５．１ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６４．２。
【０７７８】
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミンＰ−４００１および[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミンＰ−４００２
【０７７９】
【化８９】
2013525363.tif 000096
を、ステップ１において、３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８を、それぞれ５−ヨード−４−メトキシ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１４および５−ヨード−４−メチル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１６と置き換えて、スキーム１１のプロトコールと同様に調製する。
【０７８０】
実施例１２：（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミンＰ−３０３９または[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノンＰ−３０４５の合成
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミンＰ−３０３９または[６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノンＰ−３０４５を、スキーム１２に示すとおり、３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８および（６−エトキシピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６９から２つのステップまたは３つのステップで調製する。
【０７８１】
【化９０】
2013525363.tif 000097
【０７８２】
ステップ１  （６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−メチル]ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０）の調製
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（８、０．４３ｇ、１．０ミリモル）溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（０．５１ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．００Ｍ、１．０ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を６０分間かけて−５℃まで温め、次いで、−４５℃まで冷却し、続いて、テトラヒドロフラン２．０ｍＬ中の（６−エトキシピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９、０．０６ｇ、０．２ミリモル）を加える。この反応物を２時間かけて室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（７０、１０８．１ｍｇ）を得る。
【０７８３】
ステップ２  （６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０３９）の調製
１，２−ジクロロエタン４．５４ｍＬ中の（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−メチル]ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０、１０８．１ｍｇ、０．１６６ミリモル）に、トリエチルシラン（０．４５４ｍＬ、２．８４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．５ミリモル）を加え、この反応物を４時間８０℃で撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２５〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３０３９）を得て、これを追加のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【０７８４】
ステップ２ａ  （６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）の調製
もう一つの方法として、（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−［ヒドロキシ−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−メチル]ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０、０．４００ｇ、０．６１６ミリモル）を、ジクロロメタン１１．８ｍＬに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１００ｇ、０．２３６ミリモル）を加える。この反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（７１、０．２００ｇ）を得る。
【０７８５】
ステップ３ａ  ［６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４５）の調製
１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ中の（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１、０．２００ｇ、０．３０９ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、１０．０ミリモル）を加える。この反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中２〜１５％のメタノールで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３０４５、６０．７ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９１．９。
【０７８６】
追加の化合物を、スキーム１２のプロトコールに従って調製する。ステップ１において、３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８を適切なＴＩＰＳ保護された１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンもしくは７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンで置換し、（６−エトキシピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６９を適切なＢｏｃ保護されたアルデヒドと置換することによって化合物を作製する。以下の化合物を、この手順を用いて作製する：
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０１９）、
[２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４０）、
[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４１）、
[５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−３０４２）、
[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４３）、
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−[２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−３０４４）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−３０４８）、
[６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０４９）、
（６−クロロピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００３）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００５）、
（６−エトキシピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００６）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００７）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００９）、
[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１０）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１１）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０１２）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０１３）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１７）、
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１８）、
（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０２０）。
【０７８７】
以下の表は、所望の化合物（第４列）を得るためにステップ１で用いたＴＩＰＳ保護された１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（第２列）およびＢｏｃ保護されたアルデヒド化合物（第３列）を示す。化合物の番号を第１列に提供し、観測質量を第５列に提供する。
【０７８８】
【表３−１】
2013525363.tif 000098
【表３−２】
2013525363.tif 000099
【表３−３】
2013525363.tif 000100
【０７８９】
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４００４）
【０７９０】
【化９１】
2013525363.tif 000101
を、以下のステップ１ｂおよび２ｂに従って、Ｐ−４００３の調製のステップ１の後に単離された中間体から調製する。
【０７９１】
【化９２】
2013525363.tif 000102
【０７９２】
ステップ１ｂ  [６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メトキシ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノール（７３）の調製
トルエン３．８ｍＬ中の（６−クロロピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−［ヒロドキシ−（４−メトキシ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−メチル]ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２、１０５ｍｇ、０．１６０ミリモル）に、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１３．０ｍｇ、０．０１６ミリモル）との１：１複合体を窒素雰囲気下で加える。この反応物を５分間撹拌し、次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１７、１．６０ｍＬ、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ、１．６０ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を５分間６５℃で加熱し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（７３、７０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６３．６。
【０７９３】
ステップ２ｂ  （６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−［６−フルオロ−５−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミン（Ｐ−４００４）の調製
１，２−ジクロロエタン１０．０ｍＬ中の[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（４−メトキシ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノール（７３、７０ｍｇ、０．１２ミリモル）に、トリエチルシラン（１．００ｍＬ、６．２６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ、７．８ミリモル）を加え、この反応物を４時間８０℃で撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−４００４、１１．８ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９０．９。
【０７９４】
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミンＰ−３０５０
【０７９５】
【化９３】
2013525363.tif 000103
を、スキーム１２のステップ１、続いてステップ１ｂおよびステップ２ｂのプロトコールと同様に調製し、ステップ１で、（６−エトキシピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６９を、（６−クロロピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと置き換える。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７４．２。
【０７９６】
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノンＰ−３０５１
【０７９７】
【化９４】
2013525363.tif 000104
を、Ｐ−３０５０の調製のステップ１ｂから形成される中間体から同様に調製し、スキーム１２のステップ２ａと同様に、次いで、以下のステップ３ｂに従って反応させる。
【０７９８】
【化９５】
2013525363.tif 000105
【０７９９】
ステップ３ｂ  [６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−３０５１）の調製
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノン（７４、１３４ｍｇ、０．２５ミリモル）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（８５．５３ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌する。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−３０５１、８２ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８８．０。
【０８００】
[６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）メタノンＰ−３０５２および（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−[６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル]アミンＰ−３０５３
【０８０１】
【化９６】
2013525363.tif 000106
を、それぞれ、Ｐ−３０５１およびＰ−３０５２のために用いたプロトコールと同様に調製し、（ステップ１で５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン１を１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンと置き換えて、スキーム１のプロトコールと同様に調製した）３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンを、ステップ１で３−ヨード−５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン８の代わりに用いた。Ｐ−３０５２ ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７４．０。Ｐ−３０５３ ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５９．９。
【０８０２】
[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]ピリジン−３−イルアミンＰ−４０２１
【０８０３】
【化９７】
2013525363.tif 000107
を、以下のステップ３ｃに従って、（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミンＰ−４０２０から調製する。
【０８０４】
【化９８】
2013525363.tif 000108
【０８０５】
ステップ３ｂ  [５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]ピリジン−３−イルアミン（Ｐ−４０２１）の調製
テトラヒドロフラン５．０ｍＬ中の（６−ブロモピリジン−３−イル）−[５−（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]アミン（Ｐ−４０２０、０．０４０ｇ、０．０９０ミリモル）に、窒素下、−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．５３１ｍＬ、ヘキサン中で１．７０Ｍ、０．９０３ミリモル）を加える。この反応物を３０分間、−７８℃で撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−４０２１、２５．７ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６４．９。
【０８０６】
実施例１３：[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミンＰ−４０２３または（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノンＰ−４０２２の合成
[５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミンＰ−４０２３または（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノンＰ−４０２２を、スキーム１３に示すとおり、７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３２および（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７から３つのステップまたは４つのステップで調製する。
【０８０７】
【化９９】
2013525363.tif 000109
【０８０８】
ステップ１  ｛５−［（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−ヒドロキシメチル］−６−フルオロピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５）の調製
テトラヒドロフラン５．４３ｍＬ中の７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（３２、０．７６０ｇ、１．７９ミリモル）溶液に、窒素下、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．８９２ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．０Ｍ、１．７８ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を７５分かけて−５℃まで温め、次いで、−４５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン２．０ｍＬ中の（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７、０．３８ｇ、１．１ミリモル）を加える。この反応物を２時間かけて室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（７５、０．６４ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６４７．２。
【０８０９】
ステップ２  [５−（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（７６）の調製
１，２−ジクロロエタン９．９３ｍＬ中の｛５−［（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−ヒドロキシメチル］−６−フルオロピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５、０．２９０ｇ、０．４４８ミリモル）に、トリエチルシラン（０．３１ｍＬ、２．０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．０ミリモル）を加え、この反応物を４時間８０℃で撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物（７６、１７０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３０．９。
【０８１０】
ステップ３  [５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２３）の調製
テトラヒドロフラン１０．０ｍＬ中の[５−（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（７６、０．１７０ｇ、０．３２０ミリモル）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（０．１７４ｇ、０．５５１ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−４０２３、１００．４ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９０．８。
【０８１１】
ステップ２ａ  [５−（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７）の調製
もう１つの方法として、｛５−［（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−ヒドロキシメチル］−６−フルオロピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５、０．３５０ｇ、０．５４１ミリモル）を、ジクロロメタン１０．０ｍＬに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２１１ｇ、０．４９８ミリモル）を加える。この反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（７７、３４０ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６４５．４。
【０８１２】
ステップ３ａ  （７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン（７８）の調製
１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ中の[５−（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７、０．３４０ｇ、０．５２７ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、１０．４ミリモル）を加える。この反応物を４５分間８０℃で撹拌し、次いで、炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物（７８、２３５ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４５．４。
【０８１３】
ステップ４ａ  （４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２２）の調製
テトラヒドロフラン１０．０ｍＬ中の（７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン（７８、０．２３５ｇ、０．４３２ミリモル）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（０．１７４ｇ、０．５５１ミリモル）を加える。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−４０２２、１０４．５ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０５．０。
【０８１４】
追加の化合物を、スキーム１３のプロトコールに従って調製する。４−シクロプロピル−５−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３３を、７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３２の代わりに用いてもよい。ステップ１において、７−ベンゼンスルホニル−４−シクロプロピル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン３２を、適切なベンゼンスルホニルもしくは４−メチルベンゼンスルホニルで保護された７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンで置換するか、または１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンおよび（６−エトキシピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５７を適切なＢｏｃ保護されたアルデヒドで置換して化合物を作製する。場合によって、以下の表に示すとおり、Ｂｏｃ保護されていないアルデヒドを用いる（この場合、ステップ３ａは無い）。以下の化合物をこの手順を用いて作製する：
（６−エトキシピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４００８）、
（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛６−フルオロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１４）、
｛６−フルオロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１５）、
（６−エチルピリジン−３−イル）−｛６−フルオロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝アミン（Ｐ−４０１６）、
｛６−フルオロ−５−［４−（２−メトキシエトキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル]ピリジン−２−イル｝−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０１９）、
［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］−（６−エトキシピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２７）、
［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］−（６−エチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０２８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［６−（６−エチルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０２９）、
［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］−（６−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３０）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３１）、
［６−（６−エトキシピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０３２）、
［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミン（Ｐ−４０３６）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３７）、
［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］−（５−メチルピリジン−３−イル）アミン（Ｐ−４０３８）、
（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−［２−フルオロ−６−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル]メタノン（Ｐ−４０３９）。
【０８１５】
以下の表は、所望の化合物（第４列）を得るためにステップ１で用いたベンゼンスルホニルで保護された１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（第２列）およびＢｏｃ保護されたアルデヒド化合物（第３列）を示す。化合物の番号を第１列に提供し、観測質量を第５列に提供する。
【０８１６】
【表４−１】
2013525363.tif 000110
【表４−２】
2013525363.tif 000111
【表４−３】
2013525363.tif 000112
【０８１７】
実施例１４：［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノンＰ−４０４０および（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］アミンＰ−４０４１の合成
【０８１８】
［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノンＰ−４０４０および（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］アミンＰ−４０４１を、スキーム１４に示すとおり、４−シクロプロピル−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１９および（６−クロロピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０から３つのステップで調製する。
【０８１９】
【化１００】
2013525363.tif 000113
【０８２０】
ステップ１  （６−クロロピリジン−３−イル）−｛５−［（４−シクロプロピル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−ヒドロキシメチル］−６−フルオロピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８１の調製
テトラヒドロフラン６．０ｍＬ中の４−シクロプロピル−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１９、０．７２ｇ、１．６４ミリモル）に、窒素下、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．８２ｍＬ、テトラヒドロフラン中で２．０１Ｍ、１．６５ミリモル）をゆっくり加える。この反応物を７５分で−５℃まで温め、次いで、−４５℃まで冷却し、５．０ｍＬ中の（６−クロロピリジン−３−イル）−（６−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０、０．４８ｇ、１．３８ミリモル）を加える。この反応物を２時間で室温まで温め、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（８１、０．５１ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６６７．２。
【０８２１】
ステップ２  ［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノール（８２）の調製
トルエン１２ｍＬ中の（６−クロロピリジン−３−イル）−｛５−［（４−シクロプロピル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−ヒドロキシメチル］−６−フルオロピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１、０．５１ｇ、０．７７ミリモル）に、窒素下で、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．１７ミリモル）を加え、この反応物を５分間撹拌する。シクロプロピルマグネシウムブロミド（１７、１５．２９ｍＬ、テトラヒドロフラン中で０．５０Ｍ、７．６５ミリモル）をゆっくり加え、この反応物を２時間６５℃で加熱する。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製する。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（８２、４００ｍｇ）を得る。
【０８２２】
ステップ３  ［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノン（Ｐ−４０４０）および（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−［５−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）−６−フルオロピリジン−２−イル］アミン（Ｐ−４０４１）の調製
ジクロロメタン３０ｍＬ中の［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノール（８２、４００ｍｇ、０．７ミリモル）に、トリエチルシラン（２．６ｍＬ、１６．２８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１５．１３ミリモル）を加え、この反応物を３時間８０℃で撹拌する。この反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製し、化合物Ｐ−４０４０およびＰ−４０４１の混合物を得る。これらを分取ＨＰＬＣにより分離し、分離した化合物を得る（Ｐ−４０４０、３．０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１４．９）、（Ｐ−４０４１、３７．９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０１．０）。
【０８２３】
（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−［６−フルオロ−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメチル）ピリジン−２−イル］アミンＰ−４０４４および［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル］−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノンＰ−４０４５
【０８２４】
【化１０１】
2013525363.tif 000114
を、スキーム１４の同様に調製し、ステップ１において、４−シクロプロピル−５−ヨード−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン１９を、（スキーム４のステップ１およびステップ２と同様に調製した）５−ヨード−４−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンと置き換える。Ｐ−４０４４、２．５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋３７５．０。Ｐ−４０４５、５.３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８８．９。
【０８２５】
実施例１５：［２−フルオロ−６−［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］−［４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］メタノン（Ｐ−４１１５）の合成
【０８２６】
【化１０２】
2013525363.tif 000115
【０８２７】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［［７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］−ヒドロキシメチル］−６−フルオロ−２−ピリジル］−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート８５の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−ヨード−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１、０．４３ｇ、１．０１ミリモル）溶液に、窒素下、−３０℃で、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２．０Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドをゆっくり加えた。この反応物を７５分で−５℃まで温めた。次いで、この反応物を−４５℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−フルオロ−５−ホルミル−２−ピリジル）−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート（８４、０．２４ｇ、０．７２ミリモル）を加えた。この反応物を約２時間で室温まで温めた。この反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製し、生成物（８５、０．４１ｇ、９０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２５．０。
【０８２８】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［［７−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルアミノ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］−ヒドロキシメチル］−６−フルオロ−２−ピリジル］−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート８６の調製
イソプロピルアルコール（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［［７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］−ヒドロキシメチル］−６−フルオロ−２−ピリジル］−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート（８５、７５ｍｇ、０．１２ミリモル）に、ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の２Ｍのメチルアミンを加えた。得られた溶液を６時間４０℃で撹拌した。この反応物を濃縮し、生成物（８６、７０ｍｇ、９４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２０。
【０８２９】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［７−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルアミノ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニル］−６−フルオロ−２−ピリジル］−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート８７の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［［７−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルアミノ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］−ヒドロキシメチル］−６−フルオロ−２−ピリジル］−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート（８６、０．０７ｇ、０．１１ミリモル）に、ＤＭＰ（０．０６ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶出して、精製し、生成物（８７、０．０６５ｇ、９３．６％）を得た。
【０８３０】
ステップ４  ［７−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルアミノ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］−［２−フルオロ−６−［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］メタノン；２，２，２−トリフルオロ酢酸８８の調製
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−［７−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルアミノ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニル］−６−フルオロ−２−ピリジル］−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）カルバメート（８７、６５ｍｇ、０．１１ミリモル）に、ＴＦＡ（０．６５ｍｌ、８．７５ミリモル）を加えた。この反応物を１時間８０℃で加熱した。この反応物を濃縮し、粗生成物（ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）（８８、０．０８０ｇ、８６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１８。ＭＳは遊離塩基生成物である。
【０８３１】
ステップ５  ［２−フルオロ−６−［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］−（４−メチルアミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）メタノンＰ−４１１５の調製
メタノール（６ｍｌ）中の［７−（ベンゼンスルホニル）−４−メチルアミノ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル］−［２−フルオロ−６−［（６−メチル−３−ピリジル）アミノ］−３−ピリジル］メタノン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（８８、８０ｍｇ、０．０９ミリモル）に、ＫＯＨ（０．１ｇ、１．７８ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中２〜２５％のメタノールで溶出して、精製し、生成物（Ｐ−４１１５、９．６ｍｇ、２７．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７７．９。
【０８３２】
以下の表２に、スキーム１４およびスキーム１５に記載の合成プロトコールに従って調製した化合物を提供する。これらの構造を、質量分析法ならびに１Ｈ核磁気共鳴分光法および１３Ｃ核磁気共鳴分光法により特徴づけた。
【０８３３】
【表５−１】
2013525363.tif 000116
【表５−２】
2013525363.tif 000117
【表５−３】
2013525363.tif 000118
【表５−４】
2013525363.tif 000119
【表５−５】
2013525363.tif 000120
【表５−６】
2013525363.tif 000121
【表５−７】
2013525363.tif 000122
【表５−８】
2013525363.tif 000123
【表５−９】
2013525363.tif 000124
【表５−１０】
2013525363.tif 000125
【０８３４】
以下の表７に記載の化合物を、スキーム１４およびスキーム１５に記載の合成プロトコールに従って調製する。これらの構造を、質量分析法ならびに１Ｈ核磁気共鳴分光法および１３Ｃ核磁気共鳴分光法により特徴づける。
【０８３５】
【表６−１】
2013525363.tif 000126
【表６−２】
2013525363.tif 000127
【表６−３】
2013525363.tif 000128
【表６−４】
2013525363.tif 000129
【表６−５】
2013525363.tif 000130
【表６−６】
2013525363.tif 000131
【表６−７】
2013525363.tif 000132
【表６−８】
2013525363.tif 000133
【表６−９】
2013525363.tif 000134
【表６−１０】
2013525363.tif 000135
【表６−１１】
2013525363.tif 000136
【表６−１２】
2013525363.tif 000137
【０８３６】
実施例１６：化合物特性
Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣのキナーゼのいずれかに対するこれらの化合物の阻害活性は、疾患の治療におけるそれらの活性に重要であるが、本明細書に記載の化合物は、十分に医薬的な利点をもたらす好ましい特性を示す。場合によって、Ｋｉｔおよび他のキナーゼに対するＦｍｓ選択性は、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、変形性関節症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、化合物が血液脳関門を通過することができないことと相まって、化合物のＦｍｓ選択性は、変形性関節症、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、腎尿細管壊死、糖尿病性ネフロパシー、または腎肥大などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、化合物が血液脳関門を効果的に通過することができることと相まって、化合物のＦｍｓ選択性は、関節リウマチ、アルツハイマー病、またはパーキンソン病などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、Ｆｍｓ／Ｋｉｔ二重活性は、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、脳転移、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、関節リウマチ、または多発性硬化症などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。場合によって、Ｆｍｓ／Ｆｌｔ−３二重活性は、急性骨髄性白血病などの特定の疾患を治療するのに好ましい活性をもたらす。生化学アッセイおよび細胞ベースのアッセイの両方において、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３または少なくともＦｍｓとＫｉｔの両方、または少なくともＦｍｓとＦｌｔ−３の両方に対してキナーゼ阻害活性を示すことに加えて、化合物は溶解性が改善し、薬物動態特性が改善し、Ｃｙｐ阻害が低い。これらの化合物を、当業者が利用できる以下のアッセイまたは同様のアッセイにおいて評価する。
【０８３７】
生化学活性および細胞ベース活性のためのアッセイ、例えば、米国特許出願公開第２００９／００７６０４６号（この開示は、かかるアッセイに関係するので参照により本明細書に組み込まれる）は、当技術分野で周知である。例えば、１つのアッセイにおいて、生化学活性ＩＣ５０値を、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物を２０ｍＭの濃度までＤＭＳＯに溶解する。これらの３０μＬを、ＤＭＳＯ１２０μＬに希釈し（４ｍＭ）、１μＬをアッセイプレートに加える。次いで、これらを、合計で８つのポイントのために、１：２で連続希釈する（ＤＭＳＯ５０μＬ〜１００μＬ）。各キナーゼ反応物が、１×キナーゼ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡ）、５％ ＤＭＳＯおよびＡＴＰ１００μＭで２０μＬとなるようにプレートを準備する。基質は、３０ｎＭのビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（ミリポア社）である。（ミリポア社（番号１４−５５９）から入手するか、または米国特許出願公開第２００９／００７６０４６号（この開示は、このアッセイに関係するので参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるとおりに調製される）Ｃ−ｋｉｔキナーゼは、１試料あたり０．７５ｎｇである。室温で１時間、このキナーゼ反応物をインキュベーションした後に、反応停止緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ ＢＳＡ）中のドナービーズ（ストレプトアビジンコーティングビーズ（パーキンエルマーライフサイエンス社）、最終濃度１０μｇ／ｍＬ）５μＬを加え、この試料を混合し、室温で２０分間インキュベートし、その後、反応停止緩衝液中のアクセプタービーズ（ＰＹ２０コーティングビーズ（パーキンエルマーライフサイエンス社）、最終濃度１０μｇ／ｍＬ）５μＬを加える。これらの試料を室温で６０分間インキュベートし、１ウェルあたりのシグナルをエンビジョンリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。基質がリン酸化されると、ＰＹ２０抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、ＩＣ５０を決定する。
【０８３８】
１つのアッセイにおいて、生化学活性ＩＣ５０値を、Ｆｍｓキナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物をＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解し、白色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社、番号３７０５）に加える。Ｆｍｓキナーゼ（インビトロジェン社、番号ＰＶ３２４９）の反応液（Ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ）、ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ社、カタログ番号１２−４４０）、およびＡＴＰ（シグマ社、カタログ番号Ａ−３３７７）を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡ、および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で調製する。２０μＬ量の中に、最終濃度１ｎｇ／ウェルのＦｍｓ、３０ｎＭ ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）および１００μＭ ＡＴＰの全ての成分を３８４ウェルプレートに加える。各試料のＤＭＳＯは５％である。次いで、このプレートを３０℃で２０分間インキュベートする。使用直前に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＰＹ２０検出キット（パーキンエルマー社、カタログ番号６７６６０１Ｍ）のドナービーズおよびアクセプタービーズの反応液を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ ＢＳＡで調製する。この反応を停止するために、このプレートを暗室でカバーをとり、ドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）５μＬを各ウェルに加える。このプレートを室温で２０分間インキュベートする。次いで、アクセプタービーズ溶液（ＰＹ２０コーティングビーズ）５μＬを各ウェルに加える。各ビーズの最終濃度は、１０μｇ／ｍＬである。これらのプレートを室温で６０分間インキュベートする。蛍光シグナルをエンビジョンリーダーで記録する。基質がリン酸化されると、ＰＹ２０抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、ＩＣ５０を決定する。
【０８３９】
１つのアッセイにおいて、生化学活性ＩＣ５０値を、Ｆｌｔ−３キナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物をＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解し、白色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社、番号３７０５）に加える。Ｆｌｔ−３キナーゼ（インビトロジェン社）の反応液、ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ社、カタログ番号１２−４４０）、およびＡＴＰ（シグマ社、カタログ番号Ａ−３３７７）を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で調製する。２０μＬ量の中に、最終濃度１ｎｇ／ウェルのＦｌｔ−３、３０ｎＭ ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０および１００μＭ ＡＴＰの全ての成分を３８４ウェルプレートに加える。各試料のＤＭＳＯは５％である。次いで、このプレートを室温で１時間インキュベートする。使用直前に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＰＹ２０検出キット（パーキンエルマー社、カタログ番号６７６６０１Ｍ）のドナービーズおよびアクセプタービーズの反応液を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ ＢＳＡで調製する。この反応を停止するために、このプレートを暗室でカバーをとり、ドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）５μＬを各ウェルに加える。このプレートを室温で２０分間インキュベートする。次いで、アクセプタービーズ溶液（ＰＹ２０コーティングビーズ）５μＬを各ウェルに加える。各ビーズの最終濃度は、１０μｇ／ｍＬである。これらのプレートを室温で６０分間インキュベートする。蛍光シグナルをエンビジョンリーダーで記録する。基質がリン酸化されると、ＰＹ２０抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、ＩＣ５０を決定する。
【０８４０】
１つのアッセイにおいて、生化学活性ＩＣ５０値を、ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害に関して決定し、ペプチド基質のリン酸化の阻害を、化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物をＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解し、白色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社、番号３７０５）に加える。ＴｒｋＡキナーゼ（ＵＢＩ社）の反応液、ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ社、カタログ番号１２−４４０）、およびＡＴＰ（シグマ社、カタログ番号Ａ−３３７７）を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０で調製する。２０μＬ量の中に、最終濃度１ｎｇ／ウェルのＴｒｋＡ、３０ｎＭ ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０および１００μＭ ＡＴＰの全ての成分を３８４ウェルプレートに加える。各試料のＤＭＳＯは５％である。このプレートを１分間、１２００ｒｐｍで振盪し、１分間、１０００ｒｐｍで回転させ、次いで、室温で４０分間インキュベートする。使用直前に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＰＹ２０検出キット（パーキンエルマー社、カタログ番号６７６６０１Ｍ）のドナービーズおよびアクセプタービーズの反応液を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ ＢＳＡで調製する。ドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）を、１０μｇ／ｍＬの最終ビーズ濃度まで各ウェルに加える（５μＬ）。このプレートを室温で２０分間インキュベートする。次いで、アクセプタービーズ溶液（ＰＹ２０コーティングビーズ）を、１０μｇ／ｍＬの最終ビーズ濃度まで各ウェルに加える（５μＬ）。これらのプレートを室温で６０分間インキュベートする。蛍光シグナルをエンビジョンリーダーで記録する。基質がリン酸化されると、ＰＹ２０抗体が結合し、ドナービーズおよびアクセプタービーズが会合し、その結果、シグナルはキナーゼ活性と相関する。このシグナル対化合物濃度を用いて、ＩＣ５０を決定する。同様のアッセイを、ＴｒｋＢキナーゼおよびＴｒｋＣキナーゼについて用いる。
【０８４１】
化合物を、様々な細胞ベースアッセイで評価する。例えば、ＢＣＲ−ＦＭＳ、ＢＣＲ−ＫＩＴ、ＢＣＲ−ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＮＴＲＫ１、ＢＣＲ−ＮＴＲＫ２、およびＢＣＲ−ＮＴＲＫ３のいずれかで工学処理したＢａＦ３細胞を細胞増殖アッセイで用いて、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣのそれぞれの阻害活性を評価する。ＭＶ−４−１１（白血病）細胞増殖アッセイを用いて、Ｆｌｔ−３の阻害活性を評価し、ＳＫＮＳＨ（ヒト神経芽細胞種）細胞増殖アッセイを用いて、Ｆｍｓ／Ｔｒｋ阻害剤の有効性を評価する。ＭｉａＰａＣａ（ヒト膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ））細胞およびＣａｐａｎ−１（ヒト膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））細胞などのさらなる細胞を、Ｆｍｓ／Ｔｒｋ阻害剤の有効性を評価するために同様にアッセイしてもよい。試薬およびアッセイ条件は以下のとおりである。
【０８４２】
ＢａＦ３細胞：
１０％ＦＢＳ、１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ、１％ＮＥＡＡ、および１％Ｌ−グルタミンを含み、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および５％ ＷＥＨＩ−ＣＭ（または組換えマウスＩＬ−３）を補充したＲＰＭＩで維持する。コンフルエント細胞を、３〜４日ごとに、１：５０〜１：１００に分ける。
ＭＶ−４−１１細胞：
１０％ＦＢＳを含むイスコフ改変ダルベッコ培地（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）で維持する。コンフルエント細胞を、３〜４日ごとに、１：４に分ける。
ＳＫＮＳＨ細胞：
１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ。
【０８４３】
１日目に、細胞を数え、次いで、１０００ｒｐｍで５分間、コニカルチューブ内で遠心する。上清を除去し、細胞を以下のとおりに再懸濁する：
ＢａＦ３：増殖培地＋１ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ＷＥＨＩ／ＩＬ−３を含まず）に再懸濁し、２×１０５細胞／ｍＬにする。
ＭＶ−４−１１：増殖培地に再懸濁し、５×１０５細胞／ｍＬにする。
ＳＫＮＳＨ：増殖培地に再懸濁し、２×１０４細胞／ｍＬにする。
【０８４４】
これらの細胞を、９６ウェルディッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、３６１０）の各ウェルにプレーティングし（５０μＬ、ＳＫＮＳＨ細胞については１５０μＬ）、３７℃、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートし、以下の細胞最終濃度になるまで、細胞をプレーティングする：
ＢａＦ３：１ウェルあたり１０，０００細胞。
ＭＶ−４−１１:１ウェルあたり２５，０００細胞。
ＳＫＮＳＨ:１ウェルあたり３，０００細胞。
【０８４５】
２日目に、最高濃度が５ｍＭの化合物を、対照として、合計で８つのポイントの用量設定のために、ＤＭＳＯで１：３の連続希釈をする。各希釈点の１μＬ分を、増殖培地２４９μＬに加え、その５０μＬを、細胞を含むウェルに加えると、最高濃度点が１０μＭの化合物をもたらす。これらの細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で３日間インキュベートする。ＳＫＮＳＨ細胞に関しては、ＤＭＳＯ中の適切な希釈物の０．７５μＬ分を、細胞１５０μＬに加える。
【０８４６】
５日目に、ＡＴＰｌｉｔｅ  １ステップ発光アッセイシステム（１ ｓｔｅｐ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ）（パーキンエルマー社、番号６０１６７３９）を、細胞培養物と共に室温まで戻す。ＡＴＰｌｉｔｅを、以下のとおりに、各ウェルに加える：
ＢａＦ３：１ウェルあたり２５μＬ。
ＭＶ−４−１１：１ウェルあたり４０μＬ。
ＳＫＮＳＨ：１ウェルあたり２０μＬ。
【０８４７】
これらの細胞を室温で１０分間インキュベートし、次いで、発光をＳａｆｉｒｅリーダーで読み取る。測定された発光は直接細胞数と相関し、その結果、読み取りを化合物濃度の関数として用いて、ＩＣ５０値を決定する。
【０８４８】
さらに、破骨細胞分化アッセイを用いて、変形性関節症などの骨疾患を治療するためのＦｍｓ阻害剤の有効性を評価する。０日目に、破骨細胞培地ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ社、番号ＰＴ−８００１、培地、ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ＰｅｎＳｔｒｅｐ、ＲＡＮＫＬ、およびＭ−ＣＳＦを含む）培地を解凍し、このキットのＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびＰｅｎＳｔｒｅｐを、破骨細胞前駆細胞用基礎培地１００ｍＬに加え、破骨細胞前駆細胞用増殖培地（ＯＰＧＭ）を準備する。これを３７℃まで温める。クライオバイアル内で凍結された破骨細胞前駆細胞（Ｌｏｎｚａ社、カタログ番号２Ｔ−１１０）を３７℃まで温め、５０ｍＬのコニカルチューブに移す。このクライオバイアルをＯＰＧＭですすぎ、細胞が回旋しているコニカルチューブに滴加し、次いで、ＯＰＧＭを加えて、体積を２０〜３０ｍＬに調整する。これらの細胞を、室温で１５分間、２００×ｇにて遠心分離し、約３ｍＬを除く全ての上清を新しいコニカルチューブに移す。これらの細胞を残りの上清で懸濁し、回旋させながら、ＯＰＧＭを滴加して、体積を１０〜１５ｍＬに調整する。これらの細胞を、室温で１５分間、２００×ｇにて遠心分離し、約１ｍＬを除く全ての上清を除去する。これらの細胞を残りの上清に再懸濁し、数を数え、適切な量のＯＰＧＭで体積を整え、約１×１０５細胞／ｍＬを得る。細胞の０．１ｍＬ分を、９６ウェルプレートの各ウェルに加える。試験すべき化合物を、高濃度の２．５ｍＭでプレーティングするためにＤＭＳＯで調製し、８つのポイントの１：３連続希釈物を得る。各化合物の希釈物１μＬ分を、９６ウェルのＶ底ポリエチレンプレートに加え、ＯＰＧＭ０．１２４ｍＬをこの化合物に加える。次いで、ＯＰＧＭ中の化合物５０μＬを、９６ウェルプレート中の破骨細胞前駆細胞に加える（最高試験濃度５μＭをもたらす）。ＢｕｌｌｅｔＫｉｔのＲＡＮＫＬ（２μｇ）をＯＰＧＭ１ｍＬで再構成し、次いで、ボルテックスし、少し遠心する。ＲＡＮＫＬ７９２μＬ分をＯＰＧＭ６ｍＬに加え、その５０μＬを低対照ウェルに加える。次いで、ＢｕｌｌｅｔＫｉｔのＭ−ＣＳＦ（１０μｇ／ｍＬ）７６．６μＬを、残りのＯＰＧＭ／ＲＡＮＫＬ溶液（４×ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ／ＯＰＧＭ）５．８ｍＬに加える。この５０μＬ分を残りのウェルに加え、残ったものを後の使用のために４℃で保存する。このプレートを３７℃で６日間インキュベートし、次いで、残りのＯＰＧＭ／ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ溶液を３７℃まで温める。残りの約１９８μＬをＯＰＧＭ６ｍＬと合わせる。培地を破骨細胞ウェルから吸引し、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧＭ１００μＬを低対照に加える。残りのＲＡＮＫＬ／ＯＰＧＭを、残りのＭ−ＣＳＦ約１８．５μＬと合わせる。０日目の残りの４×ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ／ＯＰＧＭを希釈して１×ＲＡＮＫＬ／Ｍ−ＣＳＦ／ＯＰＧＭにし、新たに調製した溶液と合わせる。この０．１ｍＬ分を各破骨細胞ウェルに加え、３７℃で１日間インキュベートする。酸性ホスファターゼキット（Ａｃｉｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、カタログ番号１０００８０５１）を室温まで温める。このアッセイ緩衝液５ｍＬを水４５ｍＬで希釈する。各プレートについ��は、２種類の基質錠剤をアッセイ緩衝液４．５ｍＬに溶解し、ボルテックスによって混合し、錠剤を破壊する。反応停止溶液１２ｍＬを水３６ｍＬで希釈する。組織培養フード内で、各破骨細胞ウェルの上清２０μＬを９６ウェルプレートに移す。基質溶液３０μＬ分を各ウェルに加え、３７℃で２０分間インキュベートし、次いで、反応停止溶液１００μＬを各ウェルに加える。各ウェルの吸光度を、Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーで４０５ｎＭにて読み取る。吸光度の読み取りを濃度に対してプロットし、各化合物のＩＣ５０を得る。
【０８４９】
これらのアッセイの結果は、アッセイ条件が変わるにつれて変化し得ることが理解される。本明細書に記載の条件下で決定した阻害レベルは、用いた特定の条件下で試験した化合物の相対活性を表す。これらの細胞ベースアッセイは、このシステムの複雑さおよびアッセイ条件の全ての変化に対するこのシステムの感度により可変性を示す可能性がある。したがって、これらの細胞ベースアッセイの阻害のあるレベルは、化合物がそれらの細胞に対してある程度阻害活性を有することを示すが、試験した最高濃度の閾値以下での阻害の欠如は、この化合物がこれらの細胞に対して阻害活性をもたないことを必ずしも示すものではなく、ただ、試験した条件下では、阻害が観察されないことを示す。試験される化合物で、最高試験濃度未満では実質的に阻害を示さない化合物の結果を、以下の表で「−」として表す。場合によって、以下の表においてＮＡで示すように、これらの化合物を、アッセイの全てにおいて試験しなかったか、またはアッセイ結果が有効ではなかった。
【０８５０】
以下の表は、示した代表的な化合物に対するＦｍｓ、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＴｒｋＡ、およびＴｒｋＣの生化学的阻害活性を示す。
【０８５１】
【表７−１】
2013525363.tif 000138
【表７−２】
2013525363.tif 000139
【表７−３】
2013525363.tif 000140
【表７−４】
2013525363.tif 000141
【表７−５】
2013525363.tif 000142
【０８５２】
以下の表は、示した代表的な化合物に対するＢＣＲ−ＦＭＳ、ＢＣＲ−ＫＩＴ、ＢＣＲ−ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＮＴＲＫ１、ＢＣＲ−ＮＴＲＫ２およびＢＣＲ−ＮＴＲＫ３のＢａＦ３細胞、ＭＶ−４−１１細胞ならびにＳＫＮＳＨ細胞の細胞増殖阻害を示す。
【０８５３】
【表８−１】
2013525363.tif 000143
【表８−２】
2013525363.tif 000144
【表８−３】
2013525363.tif 000145
【表８−４】
2013525363.tif 000146
【０８５４】
化合物Ｐ−３００１、Ｐ−３００４、Ｐ−３００６、Ｐ−３００８、Ｐ−３０１３、Ｐ−３０１９、Ｐ−３０２７、Ｐ−３０３６、Ｐ−３０３９、Ｐ−３０４０、Ｐ−３０４１、Ｐ−３０４２、Ｐ−３０４３、Ｐ−３０４４、Ｐ−３０４５、Ｐ−４００１、Ｐ−４００４、Ｐ−４００５、Ｐ−４００６、Ｐ−４００７、Ｐ−４００８、Ｐ−４００９、Ｐ−４０１０、Ｐ−４０１１、Ｐ−４０１２、Ｐ−４０１３、Ｐ−４０１４、Ｐ−４０１５、Ｐ−４０１６、Ｐ−４０１７、Ｐ−４０２２、Ｐ−４０２３、Ｐ−４０２４、Ｐ−４０２５、およびＰ−４０２６〜Ｐ−４１３０が評価され、破骨細胞分化アッセイにおいて活性を示し、化合物Ｐ−３００４、Ｐ−３００６、Ｐ−３００８、Ｐ−３０１９、Ｐ−３０２７、Ｐ−３０３６、Ｐ−３０３９、Ｐ−３０４１、Ｐ−３０４２、Ｐ−４００１、Ｐ−４００４、Ｐ−４００５、Ｐ−４００６、Ｐ−４００７、Ｐ−４００８、Ｐ−４００９、Ｐ−４０１０、Ｐ−４０１１、Ｐ−４０１２、Ｐ−４０１３、Ｐ−４０１４、Ｐ−４０１５、Ｐ−４０１６、およびＰ−４０２３は、このアッセイにおいて０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０８５５】
化合物は、脾腫マウスモデルにおいてインビボ活性も示し、ヌードマウスの脾臓におけるＢａＦ３細胞増殖は、化合物処置で阻害を示す。ＢａＦ３細胞を、ＢＣＲ−ＦＭＳ、ＢＣＲ−ＴＲＫ１またはＢＣＲ−ＴＲＫ２のいずれかで工学処理し、それぞれＦｍｓ、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢの阻害のインビボ阻害効果を評価する。ＢａＦ３細胞を増殖培地（１０％ＦＢＳ、１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ、１％ＮＥＡＡ、および１％Ｌ−グルタミンを含み、５％マウスＩＬ−３および１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補充したＲＰＭＩ）で維持する。開始４日前に、この増殖培地を用いて、２×１０６細胞をＴ１５０ベントフラスコに播種し、３７℃で３日間、５％ＣＯ２中でインキュベートする。開始１日前に、細胞を遠心により収集し、ＩＬ−３を含まない増殖培地に再懸濁する。細胞移植の日に、これらの細胞を遠心により収集し、ＲＰＭＩ２０ｍＬで３回すすぎ、次いで、培地５．４ｍＬに再懸濁し、数を数え、次いで、必要に応じ、追加のＲＰＭＩで調整して５×１０７細胞／ｍＬを得る。１日目に、５〜６周齢の雌のｎｕ／ｎｕマウスの尾静脈にＢａＦ３細胞０．１ｍＬ（５×１０６細胞）を静脈内注射する（細胞を注射しないマウスを対照群として含める）。ジメチルスルホキシド中の化合物ストックを、光から保護して室温で保存する。ストックを投与前に希釈し、化合物ストック２２μＬを希釈剤８５８μＬ（または５０μＬを１９５０μＬ）に希釈して、１．０％ポリソルベート８０、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースのビヒクルを得、全ての投与懸濁液およびビヒクル対照において、最終ジメチルスルホキシドは２．５％である。投与懸濁液を使用前に調製し、水浴での反転および超音波処理により混合し、均一な懸濁液を作製する。１０〜１８日目に、マウスをビヒクル単独またはビヒクル中所望のレベルの化合物で、２５ｇｍマウスにつき約０．２ｍＬ、強制経口投与により１日に１回、または場合によって、１日に２回処置する。１８日目に、マウスに最終用量を投与し、２時間後に血漿試料を取得する。最終投与後４時間の時点で、マウスを屠殺し、追加の血漿試料を収集し、マウスの脾臓を取り除いて、重さを量る。ビヒクル対照群マウスの平均脾臓重量を、試験化合物マウスの平均脾臓重量と比較する。脾臓増殖阻害の割合を、１００×［（ビヒクル対照の脾臓重量−試験化合物で処理した脾臓重量）／ビヒクル対照の脾臓重量］として計算する。場合によって、以下の表においてＮＡで示すように、これらの化合物をこれらのアッセイの全てにおいて試験しなかった。
【０８５６】
以下の表に、脾腫マウスモデルにおける、（特に示さない限り、１ｋｇあたり１０ｍｇで１日１回投与した）示した代表的な化合物の脾臓増殖阻害の割合（％）を示すデータを提供する。
【０８５７】
【表９−１】
2013525363.tif 000147
【表９−２】
2013525363.tif 000148
＊３０ｍｇ/ｋｇで投与
＃５ｍｇ/ｋｇで投与
【０８５８】
比溶解度の指標として、水溶液の化合物の濁度を評価する。胃、腸、および血液などの異なる生理的区画における可能性のある化合物特性を評価するために、ｐＨを変えた一連の水性緩衝液を用いる。したがって、各化合物は、４つの異なる生理的に関連する緩衝液で希釈し、溶液の濁度を分光光度法により測定する。３つの波長（４９０ｎｍ、５３５ｎｍ、および６５０ｎｍ）において０．０１を超える平均光学密度を上げるのに十分不溶性の懸濁液を形成することによって濁度を示す化合物濃度を用いて、その緩衝液における化合物溶解度の限界を定義する。
【０８５９】
化合物を、ジメチルスルホキシドで２５ｍＭの濃度で溶解し、次いで、９６ウェルプレート中で１：１に連続希釈し、純粋なジメチルスルホキシドで１０倍に希釈し、各列の最後のウェルはジメチルスルホキシドブランクである。アッセイプレートにおいて、適切な緩衝液９９μＬを各ウェルに加え、各試料希釈物１μＬをこの緩衝液に加え、ｐＨが異なる水性溶液の様々な範囲の最終総濃度を達成する。用いた緩衝液は、模擬胃液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｆｌｕｉｄ）（ＳＧＦ−ｐＨ１．５）、０．５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ１．５；模擬腸液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）（ＳＩＦ−ｐＨ４．５およびｐＨ６．８）、０．０５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５およびｐＨ６．８；ならびにＨｅｐｅｓ緩衝液（ＨＥＰＥＳ−ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４である。対照化合物のピレン、エストリオール、およびプロプラノロールＨＣｌも評価する。プレートを遠心し、次いで、１分間混合し、１ウェルにつき４つの位置で、可視領域（４９０ｎｍ、５３５ｎｍ、および６５０ｎｍ）の波長を読むために、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ＩＩを用いて吸光度を読み取る。各ウェルの各波長の平均光学密度を、化合物濃度に対してグラフにし、エンドポイント濁度アッセイ結果として、曲線が、各波長のＯ．Ｄ．０．０１の閾値と交差する濃度を報告する。３つの波長の平均を用いて、化合物の濁度を比較する。閾値濃度が３１．３μＭより低い場合に、化合物の溶解性は低いとみなし、閾値濃度が３１．３μＭ〜２５０μＭである場合に、化合物の溶解性は中程度であるとみなし、閾値濃度が２５０μＭを越える場合に、化合物の溶解性は高いとみなす。
【０８６０】
以下の表は、示したように本発明による代表的な化合物の各ｐＨにおける濁度の閾値濃度に基づく比溶解度（Ｌ＝低い、Ｍ＝中程度、Ｈ＝高い）を示す。
【０８６１】
【表１０−１】
2013525363.tif 000149
【表１０−２】
2013525363.tif 000150
【表１０−３】
2013525363.tif 000151
【０８６２】
ＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）酵素は、肝臓に存在する主要な薬物代謝酵素である。ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４（ＢＦＣ）およびＣＹＰ３Ａ４（ＢＱ）のそれぞれに対するＣＹＰ酵素活性の阻害（ＩＣ５０）を、化合物について決定し、既知の基質の代謝を阻害すると、代謝生成物の蛍光が減少する。この生成物の蛍光を、化合物濃度に応じて監視する。
【０８６３】
化合物を１００ｍＭの濃度までＤＭＳＯに溶解する。これらの１μＬをアセトニトリル８２μＬで希釈する。次いで、この溶液の１１μＬ分を、補助因子混合物（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社の１．３％ＮＡＤＰＨ再生システム溶液Ａ（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａ）、１．０４％ＮＡＤＰＨ再生システム溶液Ｂ、５％アセトニトリルおよび０．０５％ ＤＭＳＯ）２０４μＬに加える。次いで、これらを、全部で１０ポイントについて１：１（補助因子混合物１６０μＬに対して１６０μＬ）連続希釈をする。この最終混合物１０μＬ分を、３８４ウェルアッセイプレートに分注し、３７℃で１０分間インキュベートする。酵素および基質混合物（１０μＬ；０．５ピコモルＣＹＰ１Ａ２／５μＭ ＣＥＣ；１．０ピコモル ＣＹＰ２Ｃ９／７５μＭ ＭＦＣ；０．５ピコモル ＣＹＰ２Ｃ１９／２５μＭ ＣＥＣ；１．５ピコモル ＣＹＰ２Ｄ６／１．５μＭ ＡＭＭＣ；１．０ピコモル ＣＹＰ３Ａ４／５０μＭ ＢＦＣ；または１．０ピコモル ＣＹＰ３Ａ４／４０μＭ ＢＱ）を、これらのアッセイプレートに加える。アッセイプレートを３７℃でインキュベートし（ＣＹＰ１Ａ２−１５分；ＣＹＰ２Ｃ９−４５分；ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４−３０分）、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ２プレートリーダーで読み取る（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４ ４０９ｅｘ／４６０ｅｍ；ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｄ６ ４０９ｅｘ／５３０ｅｍ）。このシグナル対化合物濃度を用いて、ＩＣ５０を決定する。このアッセイのための酵素および基質は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手したものである。インビボでのＣＹＰ効果を決定する際に、他の要因が関与するが、化合物のＩＣ５０値は、好ましくは、５μＭを越え、より好ましくは、１０μＭを越える。
【０８６４】
以下の表は、示したとおり、本発明による代表的な化合物のＣｙｐ阻害を示す。
【０８６５】
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【０８６６】
（化合物の任意の固体形態または製剤を含む）化合物の薬学動態特性を、オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはオスのビーグル犬で評価する。ラットには、外科的に埋め込まれた頸静脈カテーテルによるＩＶ注射または強制経口投与（ＰＯ）のいずれかによって、化合物を毎日投与する。各化合物を、ジメチルスルホキシドで２０ｍｇ／ｍＬの保存溶液として調製し、さらに希釈して、ＩＶまたはＰＯ製剤用の所望の濃度で投与用保存液を得る。ＩＶ投与については、この投与用保存液を、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：エタノール：水の１：１：８の混合物に希釈する。ＰＯ投与については、この投与用保存液を、１％メチルセルロースで希釈する。カセット形式（または各化合物、化合物の固体形態または化合物の製剤は、個々に施される）において、化合物を、ＩＶ投与の場合はそれぞれ０．５ｍｇ／ｍＬ、ＰＯ投与の場合はそれぞれ０．４ｍｇ／ｍＬまで希釈し、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）または２ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）で投与する。ＩＶ投与動物については、尾静脈血液試料を、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて、毎日投与後５分、１５分、３０分、６０分、４時間、８時間および２４時間の時点で収集する。ＰＯ投与動物については、尾静脈血液試料を、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて、毎日投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間の時点で収集する。イヌには、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、適切な製剤の経口カプセルによって毎日投与する。橈側皮静脈血液試料を、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて、毎日投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間の時点で収集する。全試料を処理して血漿にし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる各化合物の後の分析のために凍結する。時間に応じた血漿レベルをプロットし、ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）を評価する。本発明による化合物は、好ましくは、以前に記載した化合物と比較して、改善された薬物動態特性を示し、すなわち、以前に記載した化合物と比較して、本発明による化合物は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよび半減期のうちの１つまたは複数について十分により高い値を有する。
【０８６７】
脳内への化合物浸透分析を同様に評価することができる。各化合物をジメチルスルホキシドで１００ｍｇ／ｍＬの保存溶液として調製し、対照化合物のアテノロールを１００ｍｇ／ｍＬ、アンチピリンを５０ｍｇ／ｍＬで調製する。カセット形式において、アテノロールおよびアンチピリンと共に、最高で３つの試験化合物を１８０μＬずつ合わせ、１％メチルセルロース１７．１ｍＬに加える。これらの化合物は、強制経口投与によりＣＤラットの２群（８〜９周齢、１群につきｎ＝３）に単回投与（体重１ｋｇあたり１０ｍＬ）で投与する懸濁液中に存在し、ラットの追加群にビヒクルのみを投与する。化合物試験ラットの一方の群を投与後２時間の時点で屠殺し、他方の群を６時間の時点で屠殺する。血漿をＬｉ−ヘパリンで収集し、脳を摘出し、右半球および左半球に切断し、重さを量り、急速冷凍する。脳のホモジネート（３０％）および血漿試料を、供給メーカーのプロトコールに従って、５Ｋ ＭＷカットオフ膜を備える９６ウェル平衡透析装置（Ｔｈｅ Ｎｅｓｔ Ｇｒｏｕｐ社）を用いる平衡透析により評価し、その際、透析膜の一方の側に試料、他方の側に等量の１×ＰＢＳを置く。この装置を、プレートローター（Ｔｈｅ Ｎｅｓｔ Ｇｒｏｕｐ社）上で、３７℃で一晩インキュベートする。両側の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、質量平衡の回復（ｍａｓｓ ｂａｌａｎｃｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ）を計算する。ＰＢＳ側の濃度を、各化合物に対して作成した標準曲線を用いて計算する。このＰＢＳ濃度は遊離化合物濃度であり、生体試料を有する側は血漿または脳における濃度を提供する。
【０８６８】
実施例１７：４つのヒト癌細胞株における標準的治療の化学療法剤と組み合わせた化合物の有効性
式Ｉの化合物などの本発明の化合物を、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、またはビンブラスチンなどの標準的な化学療法剤と組み合わせて、ヒト腫瘍細胞を死滅させるそれらの化合物の有効性について評価することができる。かかるアッセイは、例えば、米国特許出願第１１／４７３，３４７号（この開示は、かかるアッセイについて参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり、当技術分野で周知である。
【０８６９】
本明細書に引用した全ての特許文献および他の参考文献は、本発明が関係する分野の技術者の技術のレベルを示し、各参考文献が、個々に、その全体が参照により組み込まれたのと同じ程度に、全ての表および図を含むそれら全体が参照により組み込まれる。
【０８７０】
当業者なら、本発明が、言及した結果および利点、ならびにそれらの中のそれらの本来ののものを得るのに十分に適合していることを容易に認識するであろう。好ましい実施形態の目下の代表として本明細書に記載の方法、変化、および組成物は例示的なものであり、本発明の範囲を制限するものとして意図されない。当業者なら、その中の変更および他の使用が思い浮かぶであろうが、これらは、本発明の趣旨の中に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【０８７１】
本明細書に説明的に記載した発明は、本明細書で具体的に開示されない１つまたは複数の任意の要因、１つまたは複数の任意の制限がない状態で実施することができる。したがって、例えば、本明細書でそれぞれの場合において、「含む」、「から本質的になる」、および「からなる」という用語のいずれも、他の２つの用語のいずれもと置き換えることができる。したがって、これらの用語の１つを用いる本発明の実施形態では、本発明は、これらの用語のうちの１つをこれらの用語のうちの別のものと置き換える別の実施形態も含む。それぞれの実施形態において、これらの用語は、それらの確立された意味を有する。したがって、例えば、一実施形態は、一連のステップを「含む」方法を包含することができ、別の実施形態は、同じステップ「から本質的になる」方法を包含し、第３の実施形態は、同じステップ「からなる」方法を包含する。使用してきた用語および語句は、制限するものではなく記載のための用語として用いられ、かかる用語および語句を用いる際に、示され、かつ記載される特徴の全ての同等物またはその一部を除外することを意図せず、様々な改良が、本発明の特許請求の範囲内にあり得ることが認識される。したがって、本発明を、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示してきたが、当業者は、本明細書に開示される概念の改良および変更を用いることができ、かかる改良および変更は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおり、本発明の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。
【０８７２】
さらに、本発明の特徴または態様は、マーカッシュグループ（Ｍａｒｋｕｓｈ ｇｒｏｕｐ）または代替手段の他のグループ分けに関して記載され、本発明は、それによって、マーカッシュグループまたは他のグループの任意の個々のメンバーもしくはサブグループのメンバーに関して記載されることも当業者なら認識するであろう。
【０８７３】
また、逆のことが示されない限り、様々な数値が実施形態に提供され、追加の実施形態を、範囲の端点として任意の２つの異なる値をとることによって記載する。かかる範囲も、記載される本発明の範囲内である。
【０８７４】
したがって、追加の実施形態は、本発明の範囲内および以下の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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