(57)【要約】本発明は、一貫した手法により「長針」のメシル酸イマチニブのα形および「小針」のα結晶形の改良された製造方法、ならびに、メシル酸イマチニブの新規なα結晶形を提供する。本発明は、より詳細には、再現可能かつ効率的な方法を提供する。より詳細には、本発明は、高収率および一貫した結果を与える効率的な方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水溶媒中でイマチニブ塩基とメタンスルホン酸とを反応させることによる、メシル酸イマチニブのα結晶の製造方法。
【請求項２】
イマチニブ塩基のメタンスルホン酸に対するモル比が、少なくとも１：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が少なくとも９９％の純度である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、アルコール溶媒およびケトン溶媒から選択される、請求項１，２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール溶媒が、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ケトン溶媒が、メチルエチルケトンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記無水溶媒の水分含有量が、０．０１〜１．５％、好ましくは約１％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
メシル酸イマチニブのα結晶の製造方法の工程が、
ａ）無水溶媒中でイマチニブ塩基を混合する工程、
ｂ）３０〜６０℃の間の温度でメタンスルホン酸を添加する工程、
ｃ）反応混合物を加熱し、還流する工程、
ｄ）冷却する工程および形成された結晶をろ過する工程；ならびに
ｅ）８０〜１００℃で前記結晶を乾燥する工程、
を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
メシル酸イマチニブのα結晶の長針が、メタンスルホン酸を５５〜６０℃の間で添加したときに形成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
メシル酸イマチニブのα結晶の小針が、メタンスルホン酸を３０〜４５℃の間で添加したときに形成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
α形が、安定な形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
α形が、少なくとも９９．９％の純度である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒の前記水分含有量が０．１％未満の場合に、メタンスルホン酸を溶媒中で、３０℃より高い接触温度で前記イマチニブ塩基と接触させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載のメシル酸イマチニブのα結晶を製造する工程；および
ｂ）前記α結晶を医薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤と組み合わせる工程、を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に規定の方法により得られたまたは得られ得る、メシル酸イマチニブのα結晶。
【請求項１６】
（ｉ）ＸＲＰＤで、２θが１８．６〜１８．７°の領域にα結晶の３つの最も強いピークのうちの１つを有する；および／または
（ｉｉ）ＸＲＰＤで、２θが１０．５〜１０．６°の領域にα結晶の３つの最も強いピークのうちの１つを有する；および／または
（ｉｉｉ）ＸＲＰＤで、２θが１９．１〜１９．２°の領域にα結晶の３つの最も強いピークのうちの１つを有する；および／または
（ｉｖ）ＤＳＣで、２２４〜２２９℃の範囲で溶融する、メシル酸イマチニブのα結晶。
【請求項１７】
請求項１５または１６に規定されたメシル酸イマチニブのα結晶を投与する工程を含む、ヒトの体または動物の体を治療する方法。
【請求項１８】
がんの治療用である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
がんの治療用の請求項１５または１６に規定されたメシル酸イマチニブのα結晶。
【請求項２０】
がん治療用の薬剤の製造における請求項１５または１６に規定されたメシル酸イマチニブのα結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年２月１５日に出願されたインド国特許仮出願第398/MUM/2010号の出願日の利益を主張し、当該仮出願を完全に援用する。
【０００２】
本発明は、メシル酸イマチニブのα形の改良された製造方法、および、メシル酸イマチニブの新規なα結晶形に関する。本発明は、特に、α形の純度で妥協することなくα形を高収率で生成する再現可能かつ効率的な方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
イマチニブは、式（Ｉ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドとして化学的に知られている。化合物のメシル酸イマチニブは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療用として、ＧＬＩＶＥＣ（登録商標）の商標名で販売されている。メシル酸イマチニブは、切除不能なｋｉｔ［ＣＤ１１７］陽性を有する患者の治療用としても承認され、最近では慢性期におけるフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）慢性骨髄性白血病を有する小児患者の治療用として承認された。
【化１】
2013519665.tif 000002
式Ｉ
【０００４】
イマチニブの製造とその使用、特に抗腫瘍剤としての使用は、欧州公開第0564409号に記載されている。その化合物は、当該公報において遊離型のみ（塩としてではなく）例示されている。メシル酸イマチニブ、そのメシル酸イマチニブのα結晶形とβ結晶形と同様に、医薬学的な使用が、米国特許6,894,051号に記載されている。
【０００５】
メシル酸イマチニブの他の多形体、いわゆるＨ−１形態が、国際公開第２００４／１０６３２６号に記載されている。メシル酸イマチニブの２つの新しい多形の形態Ｉおよび形態ＩＩならびにそれらの使用が、国際公開第２００６／０５４３１４号に記載されている。メシル酸イマチニブのデルタ結晶形およびイプシロン結晶形、それらの製造方法および医薬組成物が、国際公開第２００７／０２３１８２号において報告されている。その後、特定の条件下でメタンスルホン酸塩の新しい結晶形が、Ｆ，Ｇ，Ｈ，ＩおよびＫ結晶形として製造されることが、国際公開第２００７／０５９９６３号において報告されている。
国際公開第９９／０３８５４号、国際公開第２００６／０２２３８１６号、国際公開第２００５／０９５３７９号、国際公開第２００６／０４８８９０号等の様々な特許が、針状形状を有するα結晶形の製造方法を報告している。α２と呼ばれる他の新しい多形形態および当該α２を含有する医薬組成物が、インド国特許出願第７０６／ＣＨＥ／０４号において開示されている。
国際公開第９９／０３８５４号において、イマチニブ塩基をエタノール中で懸濁させ、メタンスルホン酸を添加し、そしてその反応混合物を加熱して２０分間還流させて、次いで６５℃で透明にろ過することによるα形の製造方法が報告されている。そのろ液を５０％までエバポレートして、残留物を２５℃でろ過した（ろ過材料Ａ）。その母液をエバポレートして乾燥させた。その残留物とろ過材料Ａとをエタノール中で懸濁させ、水を添加して還流下で溶解させた。２５℃で終夜冷却し、ろ過および乾燥を行い、メシル酸イマチニブのα結晶形を生じた。上記α結晶形の製造方法は、再現することができないという不具合があり、発明者らは、実験後に、その方法はβ形をもたらすことを見出し、このことは、その特許が一貫した結果を与えることができないことを示している。
【０００６】
国際公開第２００５／０９５３７９号は、反応混合物中で、イマチニブ１モル当たりメタンスルホン酸を０．９５〜０．９９のモル比で用いることによるα結晶形の製造方法を記載している。その‘３７９号において記載されている方法は、アルコールまたはアルコールとエステルとの混合物中でイマチニブの溶液にメタンスルホン酸を添加する工程、冷却する工程、結晶化温度に近い温度においてシーディングする工程（すなわち、メタンスルホン酸の添加の完了後かつ冷却後）、そしてさらに冷却する工程およびろ過する工程を通常含む。しかしながら、この方法は、工業的な実行可能性がない。
国際公開第２００６／０２４８６３号も、結晶のメシル酸イマチニブのα形の製造方法を記載する；しかしながら、‘８６３号は、生成物を微粉化して、不要な結晶針状形態を変化させ、所望の固体の形態を得ることを示している。国際公開第２００６／０２２３８１６号は、イマチニブとメタンスルホン酸とが溶解した有機溶媒からα形を製造する方法と、実質的に純粋なα形であるメシル酸イマチニブの種結晶とを記載しており、その種結晶は、当該溶液からメシル酸イマチニブが沈殿し始める前に添加される。上記方法は、シーディングが、メタンスルホン酸の添加前または当該酸添加段階の開始時であるが、固体のメシル酸イマチニブが溶液から沈殿し始めるより十分前に、行われることを記載する。国際公開第２００６／０４８８９０号は、メシル酸イマチニブを２５〜３０℃においてメタノール：水（１：４）の比に溶解し、透明な溶液を得ることを述べている。当該溶液は、薄膜型撹拌乾燥器（ＡＴＦＤ）中でぜん動ポンプを用いて、真空下、流速１８〜２０リットル／時、６０〜９０分間、蒸気温度約５０〜５５℃で濃縮された。得られた生成物は、メシル酸イマチニブのα結晶形である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物のメタンスルホン酸添加塩のα結晶形の従来から公知の製造方法は、非アルコール溶媒中でその溶液からその塩を沈殿させる工程を含む。従来の方法により得られるα結晶形が、つじつまが合わずに、本来吸湿性であると見出された不安定な結晶α形をもたらし、医薬品には適さない流動特性を有することは、公知の事実である。
【０００８】
イマチニブは、特定種のがんの治療に用いられる薬である。イマチニブは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴｓ）およびその他のがんの治療に用いられる。イマチニブは、全ての急速に分裂する細胞を非特異的に抑制したり、殺したりするよりもむしろ、特に、特定のがん細胞に特徴的な特定の酵素を抑制する働きをする薬剤の新しい種類の初めてのものである。
【０００９】
イマチニブは、医薬学産業のイノベーションの例としてよく引き合いに出される。それ故、現在のところ、本発明の発明者らは、一貫し、再現可能な方法により「長針」のα結晶形、および、「小針」のα結晶形を製造する改良された方法を開発することに成功した。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、メシル酸イマチニブのα形の改良された製造方法と、メシル酸イマチニブの新規なα結晶形とを提供する。本発明は、特に、α形の純度で妥協することなくα形を高収率で生成する再現可能かつ効率的な方法を提供する。本発明の方法は、簡単で、工業的に実行可能であり、それによって安定な「長針」のメシル酸イマチニブのα形と「小針」のα結晶形を一貫した方法で提供する。
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、一貫した手法により「長針」のメシル酸イマチニブのα形および「小針」のα結晶形の改良された製造方法、ならびに、メシル酸イマチニブの新規なα結晶形を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、メシル酸イマチニブのα形の純度で妥協することなくα形を高収率で生成する再現可能かつ効率的な方法を提供することである。
【００１３】
本発明の目的は、α形のメシル酸イマチニブの安定な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド（メシル酸イマチニブ）のメタンスルホン酸添加塩の結晶形に関する。より詳細には、本発明は、メシル酸イマチニブのα結晶形の純度で妥協することなく安定なα結晶形を高収率で生成する再現可能かつ効率的な方法に関する。
【００１５】
本発明の一の実施態様では、本発明は、イマチニブ塩基からメシル酸イマチニブのα形を製造する方法を提供する。一の好適な実施形態では、本発明は、少なくとも純度９９％のイマチニブ塩基を用いる。一の特定の実施形態では、本発明は、自社で精製されたまたは市販のイマチニブ塩基を使用する。
【００１６】
イマチニブ塩基は、例えば、欧州特許出願公開第０５６４４０９号等の先行技術中の方法により製造してもよい。
【００１７】
本発明の一の実施態様では、一貫した方法による「長針」のメシル酸イマチニブのα結晶形および「小針」のα結晶形を製造するための簡単で工業的な製造方法が提供される。
【００１８】
一の実施態様では、本発明は、α結晶形の小針およびα結晶形の長針を製造するための種々の溶媒、湿度限界、温度およびメタンスルホン酸の量の効果について検討を行った。
一の実施態様では、本発明は、小針および長針の形態の安定性について検討を行った。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本明細書に含まれ、本開示の特定の実施態様をさらに示す。本開示の発明は、これら図面の１以上を、本明細書において示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて参照することによりさらに理解され得る。
【図１】図１は、メシル酸イマチニブのα結晶形（長針）のＸ線回折図を示す。
【図２】図２は、メシル酸イマチニブのα結晶形（小針）のＸ線回折図を示す。
【図３】図３は、長針のＤＳＣを示す。
【図４】図４は、小針のＤＳＣを示す。
【図５】図５は、長針のＦＴＩＲを示す。
【図６】図６は、小針のＦＴＩＲを示す。
【図７】図７は、メシル酸イマチニブのα結晶形（長針）の顕微鏡写真を示す。
【図８】図８は、メシル酸イマチニブのα結晶形（小針）の顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
実施形態の記載
定義
本明細書で使用される用語「イマチニブ」は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドの塩基形態を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「メシル酸イマチニブ」は、イマチニブのメシル酸塩を意味する。
【００２２】
好適な実施形態および範囲
本発明は、一貫した手法によるメシル酸イマチニブのα形のための簡単で効率的な方法およびメシル酸イマチニブの新規なα結晶形を提供する。
【００２３】
本発明は、溶媒中で、好ましくはイソプロパノール中でイマチニブ塩基を懸濁させる工程およびメタンスルホン酸の溶液を前記溶媒に添加してα形を有利にする工程を含む方法を提供する。さらにその反応は、高温に維持され、塩形態を完了させ、その後に室温まで冷却される。そのようにして得られた沈殿物が次いでろ過され、そして高温で乾燥された。
本発明は、イマチニブ塩基の純度もα結晶形の形成に重要であることを検討した。一の好適な実施形態では、イマチニブ塩基の純度が少なくとも９９％であり、一貫した方法により純粋な形態でのα結晶の形成を有利にする。
【００２４】
本発明は、溶媒の選択がα形の形成に重要であることを検討した。イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｔ−ブタノール等のアルコール溶媒、および、ＭＥＫ等のケトン性溶媒がα形を有利にすることが観察された。好ましくは本発明は、メシル酸イマチニブのα形の形成のためにＩＰＡを用いる。
【００２５】
さらに、溶媒中の水分含有量も検討した。水分含有量が約１％であることがα結晶の形成に重要であることを見出した。溶媒の水分含有量と共に、イマチニブ塩基のメタンスルホン酸に対するモル比の選択が、α結晶形を有利にするのに非常に重要であることを見出した。
【００２６】
一の好適な実施形態では、本発明の方法で使用された無水溶媒の水分含有量は０．０１〜１．５％である。通常、水分含有量は、少なくとも０．１％であることが好適であり、より好ましくは少なくとも０．２％、さらに好ましくは少なくとも０．５％である。通常、水分含有量が１．２％以下であることも好適である。典型的には約１％であり、例えば、０．８〜１．２％である。
【００２７】
本発明の一の好適な実施形態では、仮に溶媒の水分含有量が０．１％未満であれば、次にメタンスルホン酸を溶媒中で、３０℃より高い接触温度（好ましくは３５〜７０℃、より好ましくは４０〜６０℃、例えば、４０〜４５℃または５５〜６０℃）でイマチニブ塩基と接触させ、および／または、反応混合物、すなわち、溶媒、イマチニブ塩基およびメタンスルホン酸の混合物が、その反応混合物が作られた後に、少なくとも３０℃（好ましくは４０〜６０℃、より好ましくは４５〜５０℃）の温度まで加熱され、少なくとも１０分間（好ましくは２０〜４０分間、通常約３０分間）維持される。当然、この加熱工程は、混合物の温度を上昇させるためのみに使用され、そのため接触温度が３０℃を超えると続いて加熱工程を行い、次いで加熱工程により、より高い温度、例えば、４０〜６０℃まで温度を上昇させる。
【００２８】
本発明のこの実施態様では、小針が所望であれば、接触温度は、３５〜５０℃のような５０℃未満が好適であり、より好ましくは４０〜４５℃であり、および／または混合物が作られた後に、混合物は４０〜５５℃まで、より好ましくは４５〜５０℃に加熱される。通常、接触温度の上昇と、それに続く加熱工程との両方が用いられる。あるいは、長針が所望ならば、接触温度は、５０〜６５℃のような５０℃を超える温度が好適であり、より好ましくは５５〜６０℃である。通常、長針を製造する場合、続く加熱工程は不要である。
【００２９】
反応混合物が作られ、（適切ならば）加熱工程が行われた後、その混合物を還流することも一般的に好適である。好ましくはその還流工程は少なくとも１０分間、典型的には少なくとも３０分間、好ましくは１〜４時間、そして通常約２時間継続する。
【００３０】
反応混合物からの結晶生成物の抽出技術は、特に限定されない。高温での接触、および／または、加熱工程、および／または、還流工程が行われた場合、反応混合物を次いで、室温、例えば、２０〜２５℃まで冷却（または静置して冷却）することが好適である。抽出にはろ過工程が好ましく用いられ（適切な場合は冷却後）、続いて、例えば、５０〜１５０℃で、好ましくは８０〜１２０℃で、より好ましくは８０〜１００℃で、通常９５〜１００℃で乾燥させる。乾燥工程は、通常は１０〜３０時間、典型的には１５〜２０時間継続する。好ましくは、洗浄工程が、ろ過工程の後で乾燥工程の前に行われる。反応混合物に使用された溶媒と同じ溶媒が、洗浄工程において通常使用される。
【００３１】
塩基に対して１モル未満のメタンスルホン酸は、α形の形成を有利にしないことが観察された。
【００３２】
本発明の方法においては、少なくとも塩基と同量のメタンスルホン酸が使用されることが好適である。好ましくはメタンスルホン酸の塩基に対する比は、Ｘ：１であり、Ｘは、１より大きく、好ましくは１．２〜１０であり、より好適には１．５〜５であり、典型的には約２である。
【００３３】
好適には塩基のメタンスルホン酸に対する重量比が、Ｙ：１であり、Ｙが２〜１０、好ましくは３〜７であり、典型的には５である。
【００３４】
３０〜６０℃の温度範囲でメタンスルホン酸を添加することにより、高純度のα形を有利にし、残留溶媒を制限し、高収率を与えることが見出された。
【００３５】
驚くべきことに、メタンスルホン酸の添加温度の効果を検討している際に、α形が、小針と長針とで異なる温度で沈殿することも発見した。５０℃未満での添加はα形の小針を有利にし、５０℃を超えての添加はα形の長針を有利にすることが観察された。
【００３６】
上述した異なる形態の結果を得て、発明者らは、α形の二つの形態を特徴づけ、安定性のデータを上述の実験と結果において詳述した。
【００３７】
本発明の生成物の主な特徴
ａ）許容できる範囲内の残留溶媒容量を有するα形
ｂ）安定なα形
ｃ）２つの形状のα形：小針および長針
【００３８】
本発明は、メシル酸イマチニブのα結晶を提供し、そのα結晶は、
（ｉ）ＸＲＰＤで、２θが１８．６〜１８．７°の領域にα結晶の３つの最も強いピークのうちの１つ（好ましくは最も強いピーク）を有する；および／または
（ｉｉ）ＸＲＰＤで、２θが１０．５〜１０．６°の領域にα結晶の３つの最も強いピークのうちの１つ（好ましくは２番目に強いピーク）を有する；および／または
（ｉｉｉ）ＸＲＰＤで、２θが１９．１〜１９．２°の領域にα結晶の３つの最も強いピークのうちの１つ（好ましくは３番目に強いピーク）を有する；および／または
（ｉｖ）ＤＳＣで、２２４〜２２９℃の範囲で溶融する（本文では、前記温度範囲外では通常溶融しない）。
【００３９】
好適な実施態様では、α結晶は、ＸＲＰＤで測定したときに、α結晶の最も強いピークのうち、１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つが、以下の３つの範囲のうち、１つ、２つまたは全てに位置している：２θが１０．５〜１０．６°、１８．６〜１８．７°、および１９．１〜１９．２°。
【００４０】
ＸＲＰＤにより特定されるα結晶のさらに好適な特徴は以下のとおりである。
好ましくはα結晶は、２θが５．０°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１０．５°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１１．３°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１１．９°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１２．３°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１３．９°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１５．０°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１６．６°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１７．５°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１７．８°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１８．１°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１８．７°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１９．１°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが１９．９°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２１．３°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２１．６°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２１．７°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２２．７°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２３．２°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２３．８°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２４．９°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２５．１°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２７．２°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２７．５°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２８．０°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが２８．６°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
好ましくはα結晶は、２θが３２．０°±０．１°（好ましくは±０．０５°）に１つピークを有する。
最も好適な結晶は、上記ピークを全て有する。
【００４１】
本発明の結晶のα形は、安定なα形である。好ましくは、本発明のα結晶は、１％ｗ／ｗを超えない、より好ましくは０．８％ｗ／ｗを超えない、さらに好ましくは０．７％ｗ／ｗを超えない、そして典型的には０．６％ｗ／ｗ未満の水含有量（ＫＦ法により測定）を有する。以下の表４にデータで示すように、本発明のα結晶は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５で３ヶ月間保管した後でさえもこの低い水含有量を保つことができる。したがって、好ましくは、本発明のα結晶は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５で１、２または３カ月保管した後でさえ、１％ｗ／ｗを超えない、好ましくは０．８％ｗ／ｗを超えない、より好ましくは０．７％ｗ／ｗを超えない、そして典型的には０．６５％ｗ／ｗ未満の水含有量を保つ。このことは、本発明の結晶のα形がいかに安定なα形であるかという一例である。
【００４２】
好ましくは、本発明のα結晶は、不純物の総量が１．０％ｗ／ｗを超えず、より好ましくは０．５％ｗ／ｗを超えず、さらに好ましくは０．２％ｗ／ｗを超えず、特に好ましくは０．１％ｗ／ｗを超えず、そして典型的には０．０５％ｗ／ｗを超えない。以下の表４にデータで示すように、本発明のα結晶は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５で３カ月間保管した後でさえもこの低い不純物含有量を保つことができる。したがって、好ましくは、本発明のα結晶は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５で１、２または３カ月保管した後でさえも、１．０％ｗ／ｗを超えない、より好ましくは０．５％ｗ／ｗを超えない、さらに好ましくは０．２％ｗ／ｗを超えない、特に好ましくは０．１％ｗ／ｗを超えない、そして典型的には０．０５％ｗ／ｗを超えない不純物の総量を保つ。このことは、本発明の結晶のα形がいかに安定なα形であるかという一例である。本文では、不純物の含有量は、通常ＨＰＬＣ、例えば、以下の実施例に記載されるようなＨＰＬＣにより測定される。
【００４３】
好ましくは、本発明のα形は、ＨＰＬＣによる測定として（例えば、以下の実施例に記載されるように）、少なくとも純度９９．９％ｗ／ｗであり、より好ましくは少なくとも純度９９．９５％である。以下の表４にデータで示すように、本発明のα結晶は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５で３カ月間保管した後でさえも非常に高い純度を保つことができる。したがって、好ましくは、本発明のα結晶は、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５で１、２または３カ月保管した後でさえも、少なくとも９９．０％ｗ／ｗ、より好ましくは９９．５％ｗ／ｗ、典型的には少なくとも９９．７％ｗ／ｗ、の純度レベルを保つことができる。このことは、本発明の結晶のα形がいかに安定なα形であるかという一例である。
【００４４】
一の好適な実施態様では、本発明は、本明細書で記載される１以上の好適な特性により特徴づけられるメシル酸イマチニブのα結晶の実質的に純粋な形態を提供する。
【００４５】
他の好適な実施形態では、本発明は、実質的に、本明細書で記載される１以上の好適な特性により特徴づけられるメシル酸イマチニブのα結晶からなる結晶形を提供する。
【００４６】
本発明の方法の主な特徴は、以下のとおりである。
ａ）溶媒の臨界水分含有量が、約１％
ｂ）塩基のメタンスルホン酸に対する臨界モル比が、少なくとも１：１
ｃ）メタンスルホン酸の臨界添加温度が、３０〜６０℃の範囲
ｄ）生成物の乾燥温度が、８０〜１００℃。
上記特徴が、以下の例において実証される一貫しかつ安定なα形を与える方法をもたらすということが考えられる。本発明の方法では、本発明の方法により得られるメシル酸イマチニブのα結晶形が、メタンスルホン酸の添加工程、還流工程、冷却工程、およびろ過による所望の結晶の単離工程を含むことに留意されたい。
【００４７】
本発明の方法は、アルコール溶媒またはケトン溶媒中で簡単に実行され得る。本発明の好適な実施態様では、溶媒は、アルコールであり、そのヒドロカルビル基は、炭素数２〜６の直鎖状または分岐状の脂肪族基である。アルコール溶媒は、Ｃ２〜Ｃ４のアルコールから選択してもよく、好ましくはエタノールまたはtert−ブタノールであり、最も好ましくはイソプロパノールである。典型的にはアルコール溶媒は、３または４個の炭素原子を有する。他の実施態様では、好適には、溶媒が、直鎖状または分岐状の脂肪族ヒドロカルビル基を含むケトンであり、例えば、合計３〜６個の炭素原子を有し、好ましくは３〜５個の炭素原子を有し、そしてメチルエチルケトン（ＭＥＫ）のように典型的には４または５個の炭素原子を有する。「長針」のα結晶形および「小針」のα結晶形の製造について文献で報告されている特段の方法はない。本発明者らが、「長針」のα結晶形および「小針」のα結晶形の製造方法を開発した。
【００４８】
さらに本発明者らは、所望の結晶構造を形成するのに重要な役割を果たす、実施例に言及する「長針」のα結晶形および「小針」のα結晶形を一貫しかつ再現可能な方法で合成するための、溶媒の選択、水分限界、温度およびメタンスルホン酸の比等の様々なパラメータについてじっくりとかつ実験的に検討した。
ｉ）温度が、顕微鏡下で観察される結晶形態の物理的性質の決定に重要な役割を果たしていることが観察された。
ｉｉ）高温（５５〜６０℃）でのメタンスルホン酸の添加が、α結晶形（長針）の形成をもたらす
ｉｉｉ）３０〜４５℃でのメタンスルホン酸の添加が、α結晶形（小針）の形成をもたらす
ｉｖ）α形の形成を制御する他の重要な要因は、水分である。ＩＰＡ中の水分が１．０％未満では、「長針と同様に小針」のα形の形成に至ることが観察された。
ｖ）メタンスルホン酸のモル比が、結晶形態の原因となり得る他の要因である。１モル未満のモル比では、α形が形成されない。
【００４９】
本発明の発明者らは、国際公開第２００５／０７７９３３号Ａ１および国際公開第２００６／０２４８６３号Ａ１で述べられている方法に従った残留溶媒値は、１００℃の高温で乾燥後でさえもＩＣＨ基準を満たさないことに気付いた。本発明は、ＩＣＨ基準に従う最終生成物中の残留溶媒の問題を解決した方法を提供する。上述したように、そして以下の表１〜４中のデータから示されるように、本発明のメシル酸イマチニブのα結晶は、メシル酸イマチニブの新しい形態であり、良好な安定性を有する。本発明の結晶の低溶媒値およびそれら結晶の安定性は、その結晶が要求される結晶構造を、製剤を製造するために要求される処理の間、保つことができるため、製剤処方での使用に適している。したがって、好適な実施形態では、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供し、当該方法は、
（ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載のメシル酸イマチニブのα結晶を製造する工程；および
（ｂ）前記α結晶を医薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤と組み合わせる工程、を含む。
本発明の方法は、工業用途に非常に適しており、特に医薬用途に適している。本発明に係るメシル酸イマチニブは、治療での使用に適している。本発明に係るメシル酸イマチニブは、がんを治療する方法、特に白血病（通常、慢性骨髄性白血病）およびＧＩＳＴを治療する方法に有用である。本発明に係るメシル酸イマチニブは、かかる病気の治療用の薬剤の製造にも有用である。
α結晶形の製造は、以下の実施例により例示される。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、本発明の好適な実施形態を示すために含まれる。当業者は、実施例において開示された以下の技術が、本発明者らによって発見された技術を表し、本発明の実施において良く機能し、したがって、その実施の好適な形態に寄与すると考えられることを理解する。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示された特定の実施形態における多くの変更が可能であること、および、本発明の精神と範囲を逸脱することなく同様のまたは類似の結果が得られることを理解する。
α結晶形の製造は、以下の実施例により例示される：
【００５１】
例１．  ４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩のα形（小針）の製造
イマチニブ塩基（１０ｇ）を、１４０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１０ｍｌの無水イソプロパノール（水分０．０９％）中のメタンスルホン酸（１．９８５ｇ）を、４０〜４５℃で５分間かけてゆっくりと加え、４５〜４８℃に昇温し、３０分間維持した。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、３０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、１１．６４ｇ（９７．４８％）だった。残留イソプロピルアルコール含有量は、３，１００ｐｐｍだった。
【００５２】
例２．  ４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩のα形（長針）の製造
イマチニブ塩基（１０ｇ）を、１４０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１０ｍｌの無水イソプロパノール中のメタンスルホン酸（１．９８５ｇ）を、５５〜６０℃で５分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、３０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、α形が１１．９ｇ（９９．６％）だった。残留イソプロピルアルコール含有量は、３，３００ｐｐｍだった。
【００５３】
例３．  イソプロピルアルコール中の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩の製造
イマチニブ塩基（５ｇ）を、６０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１５ｍｌのイソプロパノール（水分１．１％）中のメタンスルホン酸（０．９９２ｇ）を、２５〜３０℃で１５〜２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、２５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、α形が５．６ｇ（９４．４％）だった。
【００５４】
例４．  （参考例）イソプロピルアルコール中の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩の製造
イマチニブ塩基（１０ｇ）を、１４０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１０ｍｌのイソプロパノール（水分１．７８％）中のメタンスルホン酸（１．９８５ｇ）を、２５〜３０℃で５分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、３０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、１１．５９ｇ（９７．１％）だった。得られたＸＲＤデータは、α形のデータと一致しなかった。
【００５５】
例５．  （参考例）イソプロピルアルコール中の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩の製造
イマチニブ塩基（５ｇ）を、６０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１５ｍｌのイソプロパノール（水分２．０％）中のメタンスルホン酸（０．９９２ｇ）を、５５〜６０℃で１５〜２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、３０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、５．８ｇ（９７．１％）だった。得られたＸＲＤデータは、α形のデータと一致しなかった。
【００５６】
例６．  イソプロピルアルコール中の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩の製造
イマチニブ塩基（５ｇ）を、６０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１５ｍｌの無水イソプロパノール（水分０．２１％）中のメタンスルホン酸（１．０７ｇ）を、２５〜３０℃で１５〜２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、２５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、５．７ｇ（９５．４％）だった。得られたＸＲＤデータは、α形のデータと一致した。
【００５７】
例７．  （参考例）イソプロピルアルコール中の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩の製造
イマチニブ塩基（５ｇ）を、６０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。１５ｍｌの無水イソプロパノール（水分０．０９％）中のメタンスルホン酸（０．９５３ｇ）を、２５〜３０℃で１５〜２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、２５ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、５．８７ｇ（９８．３％）だった。得られたＸＲＤデータは、α形のデータと一致しなかった。
【００５８】
例８．  イソプロピルアルコール中の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩の製造
イマチニブ塩基（１０ｇ）を、１２０ｍｌのイソプロパノールで懸濁した。３０ｍｌの無水イソプロパノール（水分０．１５％）中のメタンスルホン酸（１．９８５ｇ）を、１８〜２０℃で１５〜２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２時間還流し、３５〜４０分間かけて２０〜２５℃までゆっくりと冷却した。２０〜２５℃でろ過し、５０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。その湿潤ケーキを９５〜１００℃で１６〜２０時間乾燥した。収量は、α形が１１．６ｇ（９７．１％）だった。
【００５９】
例９．  ４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩のα形（小針）の製造
イマチニブ塩基（５ｇ）を、６０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールで懸濁した。１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中のメタンスルホン酸（０．９９３ｇ）を、３５〜３７℃で２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２．５時間還流し、４０〜４５分間かけて２０〜２５℃まで徐々に冷却した。２０〜２５℃でろ過し、２５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄した。その湿潤ケーキを真空下、８０℃で６時間乾燥した。収量は、α形が５．４ｇ（９１．５％）だった。
【００６０】
例１０．  ４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ベンズアミドメタンスルホン酸塩のα形（小針）の製造
イマチニブ塩基（５ｇ）を、６０ｍｌのメチルエチルケトン中で懸濁した。１５ｍｌのメチルエチルケトン中のメタンスルホン酸（０．９９３ｇ）を、３５〜３７℃で２０分間かけてゆっくりと加えた。その反応塊状物を加熱し、８０〜８５℃で２．５時間還流し、４０〜４５分間かけて２０〜２５℃まで徐々に冷却した。２０〜２５℃でろ過し、２０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。その湿潤ケーキを真空下、６５℃で６時間乾燥した。収量は、α形が５．２ｇ（８７．１％）だった。
【００６１】
本発明で得られた多形体の分析
多形体の分析に以下の装置と条件を用い、その結果は本明細書の後述する表において詳細に述べる。
１．ＤＳＣ：融点は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＳＣ−６０を用いてＤＳＣサーモグラム手段から決定した。ＤＳＣ（“示差走査熱量測定”）
【００６２】
【表１】
2013519665.tif 000003
【００６３】
２．ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）
型番：ＳＨＩＭＡＤＺＵ，ＩＲ  Ｐｒｅｓｔｉｇｅ−２１
試料調製：ＫＢｒ錠剤法
３．顕微鏡：４０倍レンズを備えた顕微鏡仕様のオリンパス顕微鏡
４．ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、ＶＷＤ検出器、勾配法を使用。装置条件は、以下のとおりである。
【００６４】
【表２】
2013519665.tif 000004
【００６５】
【表３】
2013519665.tif 000005
【００６６】
５．ＸＲＰＤ：
ＸＲＤ回折は、粉末Ｘ線回折計を用いて行った。Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ社のＸ’ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  粉末回折計。Ｃｕ−ｔｕｂｅ  走査パラメータ：ＣｕＫα放射、λ＝１．５４０６０Å  連続スキャンの速度は２θ０．０１７０°／５１．０４０４秒。開始位置２θ２．００８４°および終了位置２θ３９．９８８４°。
【００６７】
【表４】
2013519665.tif 000006
【００６８】
【表５】
2013519665.tif 000007
【００６９】
【表６】
2013519665.tif 000008
【００７０】
例２のメシル酸イマチニブの安定性検討データ
４０℃、ＲＨ７５で３カ月間保存したメシル酸イマチニブのα形について安定性検討を行った。その検討により、本発明により製造されたメシル酸イマチニブのα形は、表５に示すように非常に安定で、４０℃、ＲＨ７５で３カ月間保存した前後の不純物の値に増加がないことが示された。さらなる検討が進行中である。
【００７１】
【表７】
2013519665.tif 000009
【００７２】
【表８】
2013519665.tif 000010
【００７３】
本出願で開示され、請求された全ての組成物および方法は、本開示に照らして過度の実験がなくとも製造および実行され得る。本発明の組成物および方法を好適な実施形態の観点から記載したが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱せずに、本明細書に記載の組成物および／または方法ならびに方法の工程または工程の順序についてバリエーションを適用し得ることが、当業者に理解される。より詳細には、化学的にまたは生理学的に関連した特定の物質が、同一または類似の結果が達成される限り、本明細書に記載の物質の代わりとなり得ることが理解される。当業者に明らかなそのような全ての類似の物質および改良は、添付の請求の範囲で規定された本発明の精神、範囲および概念に含まれるものとみなす。
【図１】
2013519665.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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