(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立体異性体を提供し、ここでＲ１からＲ３およびＸは本明細書に記載の意味を有する。本発明はまた、前記化合物の製造法および前記化合物の使用に関し、特に医薬としての使用、より具体的には癌治療用の医薬としての使用に関する。
2013540727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2013540727.tif 000112
（式中、
Ｘは-ＣＨ２-、酸素または-ＮＲ４であり；
Ｒ１は水素またはハロゲンであり；
Ｒ２は水素；または
アルキル（ただしＸは-ＣＨ２-または酸素である）であり；
Ｒ３は未置換か、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、シアノもしくはフェノキシで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、ニトロもしくはトリフルオロメチルで１度または２度置換されたピリジン-２-イル；
未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されたフェニルである）；
未置換か、ハロゲンで１度または２度置換されたキナゾリン-２-イル；
フェニルアルケニルカルボニル；
フェニルアルキルカルボニル；
フェニルアルコキシカルボニル；
未置換か、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはフェニルで１度または２度置換されたフェニルカルボニル；
ピリジニルアルケニルカルボニル；
ピリジニルアルキルカルボニル；
ピリジニルアルコキシカルボニル；
アルキルスルホニル；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは未置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはジアルキルアミノアルキルで１度または２度置換される）；
またはピリジニルスルホニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｘが-ＣＨ２-、酸素または-ＮＲ４であり；
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が水素；または
アルキル（ただしＸは-ＣＨ２-または酸素である）であり；
Ｒ３が未置換か、ハロゲン、ニトロまたはシアノで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、ニトロで１度または２度置換されたピリジン-２-イル；
未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されたフェニルである）；
ハロゲンで置換されたキナゾリン-２-イル；
アルコキシフェニルカルボニル；
ハロフェニルカルボニル；
トリフルオロメチルフェニルカルボニル；
フェニルフェニルカルボニル；
ピリジニルアルケニルカルボニル；
ピリジニルアルコキシカルボニル；
アルキルスルホニル；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシで１度または２度置換される）；
またはピリジニルスルホニルであり；
Ｒ４が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはフルオロであり、残りのすべての置換基が請求項１または２で与えられた意味を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素；または
メチル（ただしＸは-ＣＨ２-または酸素である）であり；
残りのすべての置換基が請求項１または２で与えられた意味を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が未置換か、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、ニトロで１度または２度置換されたピリジン-２-イル；
未置換か、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、フェノキシ、ピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、クロロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルはメチル、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されたフェニルである）；
フルオロキナゾリン-２-イル；
ピリジニルエチレニルカルボニル；
ピリジニルメトキシカルボニル；
メトキシフェニルカルボニル；
クロロフェニルカルボニル；
トリフルオロメチルフェニルカルボニル；
フェニルフェニルカルボニル；
ブチルスルホニル；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシで１度または２度置換される）；
またはピリジニルスルホニルであり、
残りのすべての置換基が請求項１または２で与えられた意味を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が未置換か、ブロモで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、ピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、クロロピリジニル、モルホリニルピリジニル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルはメチル、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノまたはメトキシで１度または２度置換されたフェニルである）；
フルオロキナゾリン-２-イル；
ピリジニルエトキシカルボニル；
メトキシフェニルカルボニル；
ブチルスルホニル；
またはフェニルスルホニル（ここで、フェニルはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで１度または２度置換される）であり、
残りのすべての置換基が請求項５で与えられた意味を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルであり、残りのすべての置換基が請求項１または２で与えられた意味を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イルピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-ピリジン-３-イル-アクリロイルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２イルアミノ)-クロマン-６-６-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２イルアミノ)-クロマン-６-６-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イルピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イルピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-ピリジン-３-イル-アクリロイルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２イルアミノ)-クロマン-６-６-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調整方法であって、次の工程：
（ａ）塩基およびヒドロキシアミン存在下での式（Ａ１）または（Ａ２）
2013540727.tif 000113
または
2013540727.tif 000114
の化合物の反応；
（ｂ）塩基およびヒドロキシアミン存在下での式（Ｂ）
2013540727.tif 000115
の化合物の反応
の１つを含み、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は請求項１から７のいずれか一項で定義されるとおりであり、Ｒ１０はアルキルである。
【請求項１３】
医薬として使用される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の、癌、特に多発性骨髄腫の治療への使用。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の、癌、特にニューロブラストーマまたは多発性骨髄腫の治療用医薬の調製への使用。
【請求項１７】
癌、特にニューロブラストーマまたは多発性骨髄腫の治療用医薬として使用される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
実質的に本明細書に記載された新規化合物、製造法、方法および使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、新規抗腫瘍剤およびその薬学的に許容される塩と、これら新規化合物およびそれらを含有する医薬の製造方法に関する。本発明の化合物は抗増殖活性および分化誘導活性を有し、結果として腫瘍細胞の増殖が阻害されアポトーシスが誘導される。本発明はまた、癌などの疾患の治療および対応する医薬の製造へのこのような化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は特に、（ｉ）式（Ｉ）
2013540727.tif 000003
（上式中、
Ｘは、-ＣＨ２-、酸素または-ＮＲ４であり；
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素；または
アルキル（ただしＸは-ＣＨ２-または酸素である）であり；
Ｒ３は、未置換か、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、シアノもしくはフェノキシで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、ニトロもしくはトリフルオロメチルで１度または２度置換されたピリジン-２-イル；
未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されたフェニルである）；
未置換か、ハロゲンで１度または２度置換されたキナゾリン-２-イル；
フェニルアルケニルカルボニル；
フェニルアルキルカルボニル；
フェニルアルコキシカルボニル；
未置換か、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはフェニルで１度または２度置換されたフェニルカルボニル；
ピリジニルアルケニルカルボニル；
ピリジニルアルキルカルボニル；
ピリジニルアルコキシカルボニル；
アルキルスルホニル；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはジアルキルアミノアルキルで１度または２度置換される）；
またはピリジニルスルホニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは立体異性体に関する。
【０００３】
本発明はまた、これらの新規化合物およびそれらを含有する医薬の製造方法に関する。
【０００４】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、翻訳後調節因子の主要なクラスの一つであり、様々な種類の癌において、増殖促進、抗アポトーシス、抗分化の役割を果たすことが示唆されている。多タンパク質複合体の主要な酵素要素として、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質基質のリジン残基の脱アセチル化をもたらす。最近、ＨＤＡＣ阻害剤が、結腸癌細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞および赤白血病細胞を含む複数の種類の癌細胞の増殖を阻止し、アポトーシスを誘導することが見いだされている。アポトーシスは癌増悪にとって重要な要因なので、ＨＤＡＣ阻害剤は、効果的なアポトーシス誘導物質として癌治療の有望な試薬である（Koyama, Y.らのBlood 2000, 96, 1490-1495）。
【０００５】
ＨＤＡＣタンパク質は、ヒトでは１８種類のファミリーを含み、酵母ＨＤＡＣ、Ｒｐｄ３、Ｈｄａ１およびＳｉｒ２などと相同性を有する。ＨＤＡＣは、配列の類似性、細胞内局在傾向、組織発現パターンおよび酵素メカニズムなどに基づいて４つのクラスに分類できる。クラスＩＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３および８）は、Ｒｐｄ３と相同性があり、主に核内に局在し、多くの組織で広く発現するようである。クラスＩＩＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０）は、Ｈｄａ１と相同性があり、様々な制御シグナルと細胞の状態によって、核と細胞質の間を行き来でき、発現する細胞の種類の数はより限定される。これらのＨＤＡＣは、さらに、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）とクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）に細分できる。ＨＤＡＣ１１は、クラスＩＶヒストン脱アセチル化酵素の唯一のメンバーである。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶのＨＤＡＣはすべて亜鉛依存性の脱アセチル化酵素である。一方、Ｓｉｒ２と相同性のあるクラスＩＩＩＨＤＡＣは、ＮＡＤ＋−依存性の脱アセチル化酵素であり、クラスＩおよびＩＩＨＤＡＣとは機構的に異なり、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢまたはＭＳ-２７５などの古典的なＨＤＡＣ阻害剤により阻害されない。
【０００６】
癌形成との関連性により、クラスＩおよびＩＩＨＤＡＣタンパク質は、抗癌治療の魅力的な標的となっている。特にクラスＩＨＤＡＣは、腫瘍細胞に対する抗増殖効果と密接に関連している。例えば、ＨＤＡＣ１〜３の薬学的阻害は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子ｐ２１の誘導と、これに伴う細胞周期の停止につながる。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）薬物が臨床試験の様々なステージにあり、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット）とロミデプシン（ＦＫ２２８）がＦＤＡよりそれぞれ２００６年と２００９年に皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）治療の認可を受けた。最近、ＨＤＡＣ８（他のどのＨＤＡＣアイソフォームでもなく）の発現が、２番目に多い小児の悪性腫瘍である末梢自律神経系の新生物、ニューロブラストーマ（ＮＢ）の疾患ステージおよび低生存率と有意かつ独立的に相関することが示された。さらに、ｓｉＲＮＡ法によるＨＤＡＣ８のノックダウンは、ＮＢ細胞の分化をもたらし、細胞増殖を阻害し、その過剰発現はレチノイン酸に誘導されるＮＢ分化をブロックした（Clinical Cancer Research 2009, 15, 91-99）。したがって、ＨＤＡＣ８は、ＮＢ微小残存病変の分化誘導療法の潜在的な薬物標的である。加えて、ＨＤＡＣ８と急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）との相関の可能性も示唆されている（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2874）。
【０００７】
主として核内酵素であるクラスＩＨＤＡＣと異なり、クラスＩＩａ酵素は核と細胞質の間を行き来し、ＨＤＡＣ３／ＳＭＲＴ／Ｎ−ＣｏＲ複合体およびＭＥＦ２と会合することが知られており、このため筋細胞の遺伝子発現の調節（Oncogene 2007, 26, 5450-5467に概説）と免疫反応（Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476）で重要な役割を果たす。ＩＩｂサブクラス酵素は独特に２つの脱アセチル化酵素ドメインの特徴を有し、主として細胞質に局在する。重要なことに、ＨＤＡＣ６はヒストンタンパク質以外の様々な基質で作用し、有糸分裂紡錘体タンパク質α-チューブリンのＬｙｓ４０のプロセシングに関与している。ＨＤＡＣ６はまた、微小管に沿ってカーゴを運べるようにダイニンモーター結合ドメインと、Ｃ末端側にジンクフィンガーユビキチン結合ドメインを有する。ＨＤＡＣ６は、ユビキチン結合活性を通じて、オートファジー物質をアグリソームに動員し分解するのを媒介できるので、これら凝集体の細胞毒性効果が低減される（Cell 2003, 115, 727-738）。特異的阻害剤であるツバシンによるＨＤＡＣ６活性の阻害により、アセチル化α-チューブリンの累積が増大し、微小管の安定度自体に影響を与えることなく細胞の運動性を阻害することができる（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586-5587, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 4389-4394）。
【０００８】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、複雑で不均一な細胞遺伝学的異常と悪性細胞が骨髄に浸潤することを特徴とする形質細胞の悪性腫瘍であり、骨疾患、高カルシウム血症、血球減少症、腎障害、過粘稠および末梢神経障害につながる。標準的なプロテアソーム阻害剤を用いた治療はＭＭにおいて顕著な反応率を得ているが、薬物耐性の発現と長期生存率の低さから、新しい標的薬との併用療法がなお必要とされている。プロテアソームとＨＤＡＣ６の同時阻害がＭＭ細胞における相乗的抗増殖効果につながりうることが最近明らかになったが、これはアグリソームの機能を媒介するＨＤＡＣ６の役割と、プロテアーゼ／アグリソームの二重阻害の結果生じるミスフォールドタンパク質ストレスに大きく依拠する（Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8567-8572）。したがって、ＨＤＡＣ６は新たなＭＭ併用治療法の開発における魅力的な新規標的である。
【０００９】
本発明による化合物は、ＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８阻害剤なので抗増殖活性および分化誘導活性を示し、結果として腫瘍細胞の増殖阻害とアポトーシス誘導がもたらされる。パンＨＤＡＣ阻害剤は、癌の多様な種類に対し広域の前臨床活性がありながらも、その臨床用途を限定しうる非特異的細胞毒性も有する。対照的に、特定のアイソフォーム、特にＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ８を標的とするＨＤＡＣ阻害剤は、典型的に低い非特異的細胞毒性を呈し、特定の癌のサブタイプの治療に適しうる。本発明の化合物は、酵素試験および細胞内（in-cell）アッセイのいずれの評価においても、パンＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡと比較してＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８に対し高い選択性を示す。
【００１０】
異なる亜鉛結合基に基づいて、ＨＤＡＣ阻害剤の４つの主要クラスが文献に広く記述されている：（１）ヒドロキサム酸、（２）オルト-アミノアニリド、（３）チオールまたはそれらのプロドラッグ、（４）カルボン酸およびそれらのアナログ（J. Med. Chem. 2003, 46, 5097-5116に概説）。一般に、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＪＮＪ２６４８１５８５およびＩＴＦ２３５７などのヒドロキサム酸は、マイクロモル以下の範囲でほとんどのＨＤＡＣアイソフォームに対し広範な阻害活性を示す（J. Med. Chem. 2007, 50, 4405）。一方、ＭＳ２７５に例示されるオルト-アミノアニリドとそのアリール置換アナログは、高い効力と、主にＨＤＡＣ１、２、３サブタイプに限られるクラスＩ活性を示す。チオールのプロドラッグであるＦＫ２２８（デプシペプチド／ロミデプシン）も、同様のクラスＩ選択性を有することが報告されているが、当該薬物を開発したGloucester pharmaceuticals社は、その分子はパン-ＨＤＡＣ阻害剤であると主張している（Mitchell Keegan, Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007）。対照的に、脂肪酸クラスはもっとも効力が低いＨＤＡＣ阻害因子であり、酵素阻害値は高マイクロモル範囲にある。
ヒドロキサム酸ベース分子の領域に絞った数少ない報告が発表され、ＨＤＡＣ６および／またはＨＤＡＣ８選択性を有する化合物が記述されている。ツバシンはＨＤＡＣ６のリム領域に接触する嵩高いキャッピング基を有するプロトタイプのＨＤＡＣ６選択的阻害剤である。Kozikowskiらは、効力のあるＨＤＡＣ６選択的トリアゾリフェニルでキャップされたヒドロキサメートおよび関連のフェニルイソオキサゾールでキャップされたヒドロキサメート阻害剤がＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ３の５０倍以上の選択性を有することを記述している（J. Med. Chem. 2008, 51, 3437およびJ. Med. Chem. 2008, 51, 4370）。阻害剤はすべての場合において選択性エレメントとして強固で嵩高いキャッピング基を有し、それらのキャッピング基は、フレキシブルな脂肪鎖を介して亜鉛結合ヒドロキサム酸と結合する。別の研究では、Envivo Pharmaceuticals社は、神経変性疾患の潜在的な療法として１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンヒドロキサメートを開示したが（国際公開第2005/108367号）、そのＨＤＡＣアイソフォームの選択性はまだ明白ではない。直近では、MethylGene社のSmilらが、ヒトＨＤＡＣ６に他のクラスＩ／ＩＩａＨＤＡＣの４０倍までの選択性を有するキラル３,４-ジヒドロキノキサリン-２(１Ｈ)-オンとピペラジン-２,５-ジオンアリールヒドロキサメートを報告した。本発明の化合物は、強固なテトラヒドロナフチレン、１,２,３,４-テトラヒドロキノリンおよびクロマンを、亜鉛結合ヒドロキサム酸基とリム結合キャッピング基間のリンカーとして使用する。これらは、細胞内チューブリンアセチル化誘導活性に基づくＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８のマイクロモル以下からマイクロモルの阻害（ＨＤＡＣ６細胞内アッセイ）と、ＨＤＡＣ８の酵素阻害を示す。本発明の化合物は、明白なＮＢ細胞分化を誘導できる。本発明の化合物はまた、ボルテゾミブとの併用で、ＭＭ細胞株の細胞増殖阻害に相乗効果を示す。細胞内ＨＤＡＣ１／２／３阻害の代用としてｐ２１誘導をカウンタースクリーンとして使用し、本発明の化合物のＨＤＡＣ１、２および３よりもＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８に対する選択性を評価した。ポジティブコントロールＭＳ２７５およびＳＡＨＡと違って、本発明のどの化合物も３μＭ、１０μＭおよび３０μＭ濃度で有意または同等のｐ２１誘導活性を示さなかった。本発明の化合物は、多発性骨髄腫とニューロブラストーマの２種類の癌においてＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ８が現れる生態に基づいて、これらの癌の治療に特に適しうる効力あるＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８選択的阻害剤である。
【００１１】
本発明の化合物が抗増殖活性および分化誘導活性を有するＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８阻害剤であり、結果として腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導することが見いだされた。したがって、これらの化合物は、ヒトまたは動物のニューロブラストーマおよび多発性骨髄腫などの疾患の治療に有用である。
【００１２】
本明細書では、「アルキル」という用語は、単独または併用で、飽和の、直鎖状または分枝鎖状の、１〜８の、好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の炭素原子を含有する、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１-ブチル、２-ブチルおよびｔｅｒｔ-ブチルなどのアルキル基を表す。好ましい「アルキル」基はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ-ブチルである。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、単独または併用で、１つまたは複数の炭素-炭素単結合が炭素-炭素二重結合で置換された上記定義のアルキル基を表す。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ-ブテニルおよびｉ-ブテニルである。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニルおよびｉ-プロペニルである。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、単独または併用で、アルキル-Ｏ-の基を表し、「アルキル」は上記定義の通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｉ-ブトキシ、２-ブトキシおよびｔ-ブトキシである。好ましいアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシであり、より好ましくはメトキシである。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【００１６】
「ハロフェニル」という用語は、ハロゲンで置換されたフェニルを意味する。
【００１７】
「ハロピリジニル」という用語は、ハロゲンで置換されたピリジニルを意味する。
【００１８】
「カルボニル」という用語は、単独または併用で、-Ｃ(Ｏ)-の基を指す。
【００１９】
「アミノ」という用語は、単独または併用で、第一級（-ＮＨ２）、第二級（-ＮＨ-）または第三級アミノ
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を指す。
【００２０】
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２の基を指す。
【００２１】
「スルホニル」という言葉は、単独または併用で、-Ｓ(Ｏ)２-の基を指す。
【００２２】
本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効果と性質を保持し、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される一般的な酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸由来、およびｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸由来を含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム水酸化物由来を含む。 薬学的化合物を化学修飾により塩にする技術は、化合物の物理的・化学的安定性、吸湿性、流動性および溶融性を向上させるための、製薬化学者には周知の技術である。これは例えば、Bastin R.J.らのOrganic Process Research & Development 2000, 4, 427-435またはAnsel, H.らのIn: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6版（1995）196ページおよび1456-1457ページに記述されている。式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が好ましい。
【００２３】
「薬学的に許容されるエステル」とは、生体内で親化合物への変換を可能にする誘導体を提供できるように、一般式（Ｉ）の化合物が官能基を誘導体化されうることを意味する。このような化合物の例は、アセテートエステル、プロピオネートエステル、ベンゾエートエステルおよびピバレートエステルなどの生理学的に許容可能かつ代謝的に不安定な（metabolically labile）エステル誘導体を含む。加えて、代謝的に不安定なエステルに類似の、生体内で一般式（Ｉ）の親化合物を生成可能な、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な任意の等価物が本発明の範疇に入る。式（Ｉ）の化合物のアセチル、プロピオニルおよびベンゾイルエステルが好ましい。
【００２４】
１つまたは複数のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物または光学活性単一異性体として存在しうる。ラセミ体は既知の方法により鏡像異性体に分離されうる。好ましくは、結晶化により分離されうるジアステレオマー塩は、例えばＤ-またはＬ-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によりラセミ混合物から形成される。
【００２５】
本明細書で使用する「ＭＳ−２７５」という用語は、「ＳＮＤＸ−２７５」または「エンチノスタット（Entinostat）」としても知られ、その化学的名称はピリジン-３-イルメチルＮ-[[４-[(２-アミノフェニル)カルバモイル]フェニル]メチル]カルバメートである。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここで、
Ｘは、-ＣＨ２-、酸素または-ＮＲ４であり；
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素；または
アルキル（ただしＸは-ＣＨ２-または酸素である）であり；
Ｒ３は、未置換か、ハロゲン、ニトロまたはシアノで１度または２度置換されたフェニル；
ニトロで１度または２度置換されたピリジン-２-イル；
未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されるフェニル）；
ハロゲンで置換されたキナゾリン-２-イル；
アルコキシフェニルカルボニル；
ハロフェニルカルボニル；
トリフルオロメチルフェニルカルボニル；
フェニルフェニルカルボニル；
ピリジニルアルケニルカルボニル；
ピリジニルアルコキシカルボニル；
アルキルスルホニル；
フェニルスルホニル（ここでフェニルはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシで１度または２度置換される）；
またはピリジニルスルホニルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルである。
【００２７】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＲ１は水素かフルオロであり、残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００２８】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＲ１は水素であり、残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００２９】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｖ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＲ１はフルオロであり、残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００３０】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＲ２は水素；またはメチル（ただし、Ｘは-ＣＨ２-または酸素である）であり、残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００３１】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＲ２は水素であり、残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００３２】
本発明のさらに別の特定の実施態様は、（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここで、
Ｒ３は、未置換か、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、ニトロで１度または２度置換されたピリジン-２-イル；
未置換か、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、フェノキシ、ピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、クロロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換される）；
フルオロキナゾリン-２-イル；
ピリジニルエチレニルカルボニル；
ピリジニルメトキシカルボニル；
メトキシフェニルカルボニル；
クロロフェニルカルボニル；
トリフルオロメチルフェニルカルボニル；
フェニルフェニルカルボニル；
ブチルスルホニル；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシで１度または２度置換される）；
またはピリジニルスルホニルであり；
残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、（ｉｘ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここで、
Ｒ３は、未置換か、ブロモで１度または２度置換されたフェニル；
未置換か、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、ピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、クロロピリジニル、モルホリニルピリジニル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで１度または２度置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノまたはメトキシで１度または２度置換されたフェニル）；
フルオロキナゾリン-２-イル；
ピリジニルエトキシカルボニル；
メトキシフェニルカルボニル；
ブチルスルホニル；
またはフェニルスルホニル（ここで、フェニルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで１度または２度置換される）であり；
残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００３４】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｘ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＲ４は水素またはメチルであり、残りのすべての置換基は前述の意味を有する。
【００３５】
本発明の別の特定の実施態様は、（ｘｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体であり、ここでＸは-ＣＨ２-である。
【００３６】
本発明による式（Ｉ）の特定の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体は、
７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イルピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-ピリジン-３-イル-アクリロイルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２イルアミノ)-クロマン-６-６-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択されうる。
【００３７】
本発明による式（Ｉ）の別の特定の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは立方異性体は、
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２イルアミノ)-クロマン-６-６-カルボン酸ヒドロキシアミドから選択されうる。
【００３８】
以下の化合物はＨＤＡＣ６阻害剤として活性を示し、本発明によると特に好ましい。
７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イルピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
【００３９】
以下の化合物はＨＤＡＣ８阻害剤として活性を示し、本発明によると特に好ましい。
７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[４-(６-モルホリン-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イルピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-ピリジン-３-イル-アクリロイルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル；
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-フルオロ-７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２イルアミノ)-クロマン-６-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
【００４０】
本発明の化合物は、従来の任意の手段で調製してよい。これらの化合物およびその出発物質を合成する適切な方法を以下のスキームと実施例に示す。すべての置換基、特にＲ１からＲ６およびＸは、特に断りがないかぎり、上述のとおりである。さらに、特に他に明示されないかぎり、すべての反応、反応条件、略語および記号は有機化学の当業者に公知の意味を有するものとする。
【００４１】
略語：
Ｂｏｃ：      ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
Ｄ：          日
Ｄａｂｃｏ：  １,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＤＩＰＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：    ジメチルスルホキシド
ＥＣＬ：      増感化学発光
ＥＤＣＩ：    １-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＥＬＩＳＡ：  酵素結合免疫吸着測定
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＦＢＳ：      ウシ胎児血清
ｇ：          グラム
ＥＣ５０：    アセチル化チューブリン５０％誘導に必要な濃度
ＩＣ５０：    ＨＤＡＣ８の５０％酵素阻害に必要な濃度
ｈ：          時間
ＨＡＴＵ：    Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＤＡＣ：    ヒストン脱アセチル化酵素
ＨＯＢｔ：    １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：    高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＰ：      西洋わさびペルオキシダーゼ
Ｈｚ：        ヘルツ
ＫＯＨ：      水酸化カリウム
ＭｅＯＤ：    重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：    メタノール
ｍｇ：        ミリグラム
ＭＨｚ：      メガヘルツ
ｍＬ：        ミリリットル
ＭＭ：        多発性骨髄腫
ｍｍｏｌ：    ミリモル
ＮＡＤ：      ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮａＯＨ：    水酸化ナトリウム
ＮＢ：        ニューロブラストーマ
ＮＭＲ：      核磁気共鳴
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ-ｔｒｉｓ-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｐｓｉ：      ポンド／平方インチ
ｒｔ：        室温
ＳＡＨＡ：    スベロイルアニリドヒドロキサム酸
ＴＢＳ：      トリス緩衝生理食塩水
ＴＥＡ：      トリエチルアミン
ｔ-ＢｕＯＫ：  カリウムｔｅｒｔ-ブドキシド
ＴＨＦ：      テトラヒドロフラン
μｌ：        マイクロリットル
μＭ：        マイクロモル
ＷＳＴ：      ４-[３-(４-ヨードフェニル)-２-(４-ニトロフェニル)-２Ｈ-５-テトラゾリオ]-１,３-ベンゼンジスルホネート
【００４２】
７-フェニルアミノベースのアナログＩａの一般的な合成スキーム（スキーム１）。
本明細書で記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉａをもつ７-フェニルアミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミドベースのアナログに関し、ここで、Ｒ５は水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、シアノまたはフェノキシである：
2013540727.tif 000005
対象となる化合物Ｉａは、スキーム１に示される一般的な合成法に従って調製されうる。
2013540727.tif 000006
【００４３】
市販されている７-ブロモ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オンＩＩＩから出発し、ＩＩＩを酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ほう素ナトリウムを用いて還元的アミノ化すると、置換アミンＩＶが生じる。ＩＶのフリーのアミノ基がＢｏｃ無水物で保護されて化合物Ｖが生じると、パラジウムで触媒されたカルボニル挿入によりＢｏｃ-保護メチルエステルＶＩが生じる。エステルＶＩのＢｏｃ保護基は酸性条件下で除去され化合物ＶＩＩが得られ、化合物ＶＩＩは次いで様々な置換ヨードベンゼンまたはブロモベンゼンアナログとカップリングされて化合物ＶＩＩＩが得られる。メチルエステルＶＩＩＩはＮａＯＨ溶液のヒドロキシルアミンと反応させられて、対象の化合物Ｉａが得られる。
【００４４】
７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミンＩＶは、化合物ＩＩＩを酢酸アンモニウムを用いて還元的アミノ化して調製されうる。反応は、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて、ＭｅＯＨ中、典型的には室温（ｒｔ）で１２時間から１６時間実施されうる。
【００４５】
Ｂｏｃ-保護化合物Ｖは、７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミンＩＶのジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカルボネートとの反応により得られうる。反応はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な有機塩基を用いて、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、典型的にはｒｔで約５時間実施されうる。
【００４６】
化合物ＶＩは、一酸化炭素とパラジウム触媒を用いて、ＭｅＯＨ中、化合物Ｖのカルボニル挿入により調製されうる。反応は典型的には一酸化炭素、ＴＥＡおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(０)を用いて脱酸素ＭｅＯＨ中８０〜１００℃で約１３〜１８時間行われる。
【００４７】
化合物ＶＩＩはＶＩの脱保護により得られうる。反応は典型的にはメタノール性の塩化水素中ｒｔで数時間行われる。
【００４８】
化合物ＶＩＩＩは、アミンＶＩＩと様々な置換ヨードベンゼンまたはブロモベンゼンアナログとの銅触媒を用いたカップリングにより調製されうる。反応は典型的にはＴＥＡ、ヨウ化第一銅、Ｌ-プロリンを用いて脱酸素ＤＭＦ中、不活性雰囲気下にて１２０〜１４０℃で約４〜１０時間行われる。
【００４９】
対象となる化合物Ｉａは、メチルエステルＶＩＩＩを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られうる。反応は典型的にはメタノールと水性ＫＯＨの混合物中、約１時間行われる。
【００５０】
７-(ピリジン-２-イルアミノ)ベースのアナログＩｂの一般的な合成スキーム（スキーム２）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｂをもつ７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミドベースのアナログに関し、ここでＲ６は水素、ニトロ、アルコキシまたはトリフルオロメチルである：
2013540727.tif 000007
【００５１】
対象となる化合物Ｉｂは、スキーム２に従って調製されうる。中間体のＶＩＩから出発し、様々な置換ピリジンアナログとカップリングされ、化合物ＩＸが得られる。メチルエステルＩＸは、ＮａＯＨ存在下にて水性ヒドロキシルアミンで処理され対象となる化合物Ｉｂが得られる。
2013540727.tif 000008
【００５２】
化合物ＩＸは、アミンＶＩＩと様々な置換ピリジンアナログとの銅触媒を用いたカップリングにより調製されうる。反応は典型的にはＴＥＡ、ヨウ化第一銅、Ｌ-プロリンを用いて脱酸素ＤＭＦ中、不活性雰囲気下にて１２０〜１４０℃で約４〜１０時間行われる。代わりに、ＩＸは、塩基性条件下で置換２-フルオロピリジンまたは２-クロロピリジンアナログとアミンＶＩＩの求核置換により調製されうる。
【００５３】
対象となる化合物Ｉｂは、メチルエステルＩＸを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られる。反応は典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで約１時間実施される。
【００５４】
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)ベースのアナログＩｃの一般的な合成スキーム（スキーム３）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｂをもつ７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミドベースのアナログに関し、ここでＲ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニルモルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されたフェニルである：
2013540727.tif 000009
【００５５】
対象となる化合物Ｉｃは、スキーム３に従って調製されうる。アミン中間体ＶＩＩから出発し、様々な置換２-クロロ-ピリミジンアナログとカップリングされ、化合物Ｘが得られる。メチルエステルＸは、ＮａＯＨ存在下にて水性ヒドロキシルアミンで処理され、対象となる化合物Ｉｃが得られる。
2013540727.tif 000010
【００５６】
化合物Ｘは、様々な置換２-クロロピリジンアナログとアミンＶＩＩの求核置換により塩基性条件下で調製されうる。反応は典型的にはマイクロ波反応器内１２０〜１５０℃で約３０分から１時間、脱酸素ＤＭＦを溶媒として用いて行われる。
【００５７】
対象となる化合物Ｉｃは、メチルエステルＸを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られる。反応は典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中約１時間実施される。
【００５８】
加えて、５,６,７または８-ハロゲン置換キナゾリニル基を有する７-(キナゾリン-２-イルアミノ)アナログは、求核置換反応において置換２-クロロキナゾリンを出発物質として使用することにより、同様の方法で調製されうる。
【００５９】
７-Ｎ-アルキル置換アナログＩｄの一般的な合成スキーム（スキーム４）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｄをもつ７-(Ｎ-アルキル,Ｎ-アリール)-アミノアナログに関し、ここでＲ２はアルキルである。Ａｒは、未置換か、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、シアノまたはフェノキシで置換されたフェニル；未置換か、ニトロ、アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されたピリジン-２-イル；未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニルモルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで置換されたピリミジン-２-イル（ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで１度または２度置換されたフェニルである）；未置換か、ハロゲンで置換されたキナゾリン-２-イルである：
2013540727.tif 000011
Ａｒは、
2013540727.tif 000012
である。
【００６０】
対象となる化合物Ｉｄは、スキーム４に従って調製されうる。中間体アミンＸＩは、Ｎ-アルキル化されＸＩＩが得られる。アルキル化反応は典型的には水素化ナトリウムを塩基としてもつアルキルブロミドまたはヨードを用いて、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中実施される。エステルＸＩＩは、水性ヒドロキシルアミンで処理されて対象となる化合物Ｉｄが得られる。
2013540727.tif 000013
Ａｒは、
2013540727.tif 000014
である。
【００６１】
７-アミド置換アナログＩｅの一般的な合成スキーム（スキーム５）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｅをもつ７-カルボニルアミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミドベースのアナログに関し、ここでＲ８は、フェニルアルケニル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、ピリジニルアルケニル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルコキシ、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはフェニルで１度または２度置換されたフェニルである：
2013540727.tif 000015
【００６２】
対象となる化合物Ｉｅは、スキーム５に従って調製されうる。中間体アミンＶＩＩは、様々な置換カルボン酸または塩化アシルとカップリングされ、化合物ＸＩＩＩが得られる。メチルエステルＸＩＩＩはＮａＯＨ存在下にて水性ヒドロキシルアミンで処理され、対象となる化合物Ｉｅが得られる。
2013540727.tif 000016
【００６３】
アミドＸＩＩＩは、化合物ＶＩＩの様々なカルボン酸とのカップリングから調製されうる。反応は典型的にはＥＤＣＩとＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐとＤＩＰＥＡまたはＨＡＴＵとＴＥＡなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、ジクロロメタンまたはＤＭＦまたはこれらの混合物などの適切な不活性溶媒中ｒｔで数時間行われる。
【００６４】
対象となる化合物Ｉｅは、メチルエステルＸＩＩＩを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られる。反応は典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中約１時間実施される。
【００６５】
７-スルホニルアミノ置換アナログＩｆの一般的な合成スキーム（スキーム６）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｅをもつ７-スルホニルアミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミドベースのアナログに関し、ここでＲ９は、アルキル、ピリジニル、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはジアルキルアミノアルキルで１度または２度置換されたフェニルである：
2013540727.tif 000017
【００６６】
対象となる化合物Ｉｆは、スキーム６により調製されうる。中間体ＶＩＩは、様々な置換スルホニル塩化物で処理され、スルホンアミドＸＩＶが得られる。メチルエステルＸＩＶは、ＮａＯＨ存在下にて水性ヒドロキシルアミンで処理され、対象となる化合物Ｉｆが得られる。
2013540727.tif 000018
【００６７】
スルホンアミドＸＩＶは、化合物ＶＩＩと様々なスルホニル塩化物とのカップリングから調製されうる。反応は典型的にはＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを用いて標準的なスルホン化条件下でＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦまたはそれらの混合物などの適切な不活性溶媒中ｒｔで数時間行われる。
【００６８】
対象となる化合物Ｉｆは、メチルエステルＸＩＶを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られる。反応は典型的にはＭｅＯＨ中ＫＯＨなどの適切な塩基を用いて行われる。
【００６９】
３-フルオロ置換アナログＩｇの一般的な合成スキーム（スキーム７）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｇをもつ３-フルオロ置換アナログに関する。
2013540727.tif 000019
【００７０】
スキーム７は、対象となる化合物Ｉｇの一般的な合成スキームを示す。Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆと同様、３-フルオロ置換アナログＩｇは、官能基の変換のため中間体ＸＩＸから作られる。Ｒ２とＲ３は、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆに記載の定義と同じ定義を有する。
2013540727.tif 000020
【００７１】
７-ブロモ-６-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オンＸＶから出発し、アミンＸＩＸは、還元的アミノ化、フリーのアミン基のＢｏｃ保護、カルボニル挿入およびＢｏｃの脱保護により調製されうる。ＸＩＸのアミノ基は、スキーム１〜６と同様にして変換され、メチルエステルＸＸを与えうる。こうして、化合物ＸＸは、中間体ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの合成と同様にして、アミンＸＩＸの銅触媒カップリング、求核置換反応、アルキル化、アシル化またはスルホン化のいずれかにより調製される。ＸＸは、ＮａＯＨ存在下にて水性ヒドロキシルアミンで処理され、対象となる化合物Ｉｇを与えうる。
【００７２】
１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリンベースのアナログＩｈおよびＩｉの一般的な合成スキーム（スキーム８）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式ＩｆおよびＩｉをもつ３-アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミドに関し、ここでＲ２は水素であり、Ｒ３は式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆで述べたのと同じ定義を有し、Ｒ４はアルキルである。
2013540727.tif 000021
Ｒ３は、
2013540727.tif 000022
である。
【００７３】
対象となる化合物Ｉｈは、スキーム８により調製されうる。市販されているキノリン-３-イルアミンＸＸＩから出発し、フリーのアミン基はＢｏｃ無水物により保護され化合物ＸＸＩＩを与え、これは触媒的水素化を経て還元されＸＸＩＩＩになる。ＸＸＩＩＩはピリジニウムトリブロミドを用いてブロム化され、６-ブロモアナログＸＸＩＶを位置選択的に与える。ブロミドＸＸＩＶは、亜鉛シアニドにより、対応する６-シアノ誘導体ＸＸＶに変換される。メタノール性の塩化水素によるＸＸＶの加水分解は、エステルＸＸＶＩをもたらすと同時にＢｏｃ保護基の除去をもたらす。Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｅおよびＩｆの合成と同様に、目的の対象となる化合物Ｉｈは、中間体ＸＸＶＩから、置換基の変換とこれに続くエステルＸＸＶＩＩの水性ヒドロキシルアミン処理を経て作られる。加えて、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリンＸＸＶＩＩは、アルデヒドおよび還元剤での処理により、Ｎ-アルキル化生成物ＸＸＶＩＩＩに変換されうる。対象となる化合物Ｉｉは、ＸＸＶＩＩＩを塩基性条件下で水性ヒドロキシルアミンで処理することにより得られる。
2013540727.tif 000023
【００７４】
カルバメートＸＸＩＩは、キノリン-３-イルアミンＸＸＩのジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカルボネートとの反応により得られる。反応は、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミドなどの適切な有機塩基を用いて、無水ＴＨＦなどの有機溶媒中、典型的にはｒｔで約５時間実施される。
【００７５】
Ｂｏｃ-保護３-アミン-１,２,３,４-テトラヒドロキノリンＸＸＩＩＩは、ＸＸＩＩの触媒的水素化により調製されうる。反応は、パラジウムなどの適切な触媒を用いて、ＭｅＯＨ中、典型的にはｒｔで１２時間から１６時間実施されうる。
【００７６】
ブロミドＸＸＩＶは、ピリジニウムトリブロミドを用いてブロム化により調製されうる。反応は、典型的には無水ＴＨＦ中ｒｔで約３０分行われる。
【００７７】
化合物ＸＸＶは、ＸＸＩＶのパラジウムで触媒されるシアン化反応により調製されうる。反応は、典型的には脱酸素ＤＭＦ中、亜鉛シアニド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(０)を用いて、不活性雰囲気下にて１２０〜１５０℃で約１３〜１８時間行われる。
【００７８】
アミンＸＸＶＩは、化合物ＸＸＶのワンポット酸加水分解およびＢｏｃ脱保護から調製されうる。反応は、シアノ基の加水分解とエステル化による２工程で実施される。シアノ基は、濃塩酸塩などの適切な無機酸を用いて、還流温度で４〜６時間封管中にて加水分解されうる。加水分解が完了すると、ＭｅＯＨが反応混合物に加えられ、エステル化は３〜５時間で終了しうる。
【００７９】
化合物ＸＸＶＩＩは、中間体ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶアミンの合成と同様に、ＸＸＶＩの銅触媒を用いたカップリング、求核置換反応、アセチル化またはスルホン化のいずれかにより調製されうる。
【００８０】
化合物ＸＸＶＩＩＩは、アルデヒドおよび還元剤を用いて化合物ＸＸＶＩＩのＮ-アルキル化により調製されうる。反応は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて、酢酸またはＴＨＦ中、典型的にはｒｔで５時間実施されうる。
【００８１】
対象となる化合物ＩｈまたはＩｉは、メチルエステルＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られる。反応は典型的にはＭｅＯＨ中、水性ＫＯＨを用いて約１時間実行されうる。
【００８２】
３-アミノ-クロマンベースのアナログＩｊの一般的な合成スキーム（スキーム９）。
本明細書に記載の化合物の一カテゴリーは、式Ｉｊをもつ３-アミノ-クロマン-６-カルボン酸ヒドロキシアミドに関し、ここでＲ２は水素またはアルキルであり、Ｒ３は式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆで前述したのと同じ定義を有する。
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Ｒ３は、
2013540727.tif 000025
である。
【００８３】
対象となる化合物Ｉｊは、スキーム９により調製されうる。市販されている５-ブロモ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドＸＸＩＸをアクリロニトリルおよび１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（Ｄａｂｃｏ）で処理すると、６-ブロモ-２Ｈ-クロメン-３-カルボニトリルＸＸＸが得られる。ＸＸＸの加水分解は、酸ＸＸＸＩをもたらす。酸ＸＸＸＩは次いで、カルボニル挿入を経てエステルＸＸＸＩＩに変換され、パラジウム上の触媒的水素化によりクロマンＸＸＸＩＩＩが得られる。アミン中間体ＸＸＸＩＶは、酸ＸＸＸＩＩＩのクルチウス転位により作られる。Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの合成と同様に、目標の対象となる化合物Ｉｊは、アミンＸＸＸＩＶの官能基変換およびこれに続くエステルＸＸＸＶの水性ヒドロキシルアミン処理により作られる。
2013540727.tif 000026
【００８４】
６-ブロモ-２Ｈ-クロメン-３-カルボニトリルＸＸＸは、ＸＸＩＸをアクリロニトリルを用いて濃縮することにより得られる。反応は、Ｄａｂｃｏなどの適切な有機塩基を用いて、無溶媒系で、還流温度で２０時間実施されうる。
【００８５】
酸ＸＸＸＩは、塩基性条件下でのＸＸＸの加水分解から調製されうる。反応は、ＮａＯＨを用いて、典型的には還流温度で６時間実施されうる。
【００８６】
２Ｈ-クロメン-３,６-ジカルボン酸６-メチルエステルＸＸＸＩＩは、一酸化炭素を用いてＸＸＸＩのカルボニル挿入により調製されうる。反応は、典型的には不活性雰囲気下にて脱酸素ＭｅＯＨ中、ＴＥＡ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(０)を用いて、８０〜１００℃で約１３〜１８時間行われる。
【００８７】
化合物ＸＸＸＩＩＩは、ＸＸＸＩＩを用いて触媒的水素化により調製されうる。反応は、水酸化パラジウムなどの適切な触媒を用いて、ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中、典型的には４０ｐｓｉ水素雰囲気下にて８０℃で約４８時間実施されうる。
【００８８】
化合物ＸＸＸＩＶは、ＸＸＸＩＩＩのクルチウス転位反応により調製されうる。反応は、典型的にはｔｅｒｔ-ブチルアルコール中、ＴＥＡ、ジフェニルホスホリルアジドを用いて、８０℃で約１２時間行われる。
【００８９】
化合物ＸＸＸＶは、中間体ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの合成と同様にして、アミンＸＸＸＩＶの銅触媒を用いたカップリング、求核置換反応、アルキル化、アセチル化またはスルホン化のいずれかにより調製されうる。
【００９０】
対象となる化合物Ｉｊは、メチルエステルＸＸＸＶを５０％ヒドロキシルアミン溶液で処理することにより得られる。反応は典型的には、ヒドロキシルアミンと水性ＫＯＨを用いてＭｅＯＨ中で実施される。
【００９１】
本発明はまた、
（ａ）塩基およびヒドロキシアミン存在下での式（Ａ１）または（Ａ２）の化合物の反応
2013540727.tif 000027
または
2013540727.tif 000028
（ｂ）塩基およびヒドロキシアミン存在下での式（Ｂ）の化合物の反応
2013540727.tif 000029
の工程のうちのひとつを含む式（Ｉ）の化合物の調製法に関し、
上式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上述しており、Ｒ１０はアルキルである。
【００９２】
工程（ａ）と（ｂ）において、反応は、ヒドロキシルアミンと水性ＫＯＨを用いて、ＭｅＯＨ中１時間から数時間実施される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＡＣ６または８を選択的に阻害する能力により有益な特性を示す。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８の障害に媒介される疾患の治療、特に特定の種類の癌、特にニューロブラストーマまたは多発性骨髄腫の治療に使用されうる。
【００９４】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用に関する。
【００９５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明による別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物の、癌治療、特にニューロブラストーマおよび多発性骨髄腫の治療に有益な医薬の調製への使用が提供される。この実施態様はまた、式（Ｉ）の化合物の、癌治療、特にニューロブラストーマおよび多発性骨髄腫の治療用の医薬の調製への使用を包含する。
【００９７】
前記医薬は、例えば医薬調製物の形態で、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬・軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口投与してよい。しかし、投与は、上記に定義した本化合物の有効量にて、例えば座薬などの形態で直腸的に、または例えば注射液などの形態で非経口的に投与しても効果がある。
【００９８】
前述の薬学的組成物は、本発明の化合物を薬学的に不活性の無機担体または有機担体と加工することにより得られる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルなどの担体（または賦形剤）として使用できる。硬ゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形・液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、硬ゼラチンカプセルの場合担体は通常は必要ない。溶液やシロップ製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬の適切な担体は、例えば、天然の油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体・液体ポリオールなどである。
【００９９】
さらに、薬学的組成物は、保存料、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤または酸化防止剤などを含んでよい。また、治療的に有益な別の物質をさらに含んでもよい。
【０１００】
用量は、投与法、種、年齢および／または各健康状態などの様々な要因による。１日の投与量は、約５〜４００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは約１０〜２００ｍｇ／ｋｇであり、単回投与でも数回に分けて投与してもよい。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物が上記の製法により製造される場合もまた本発明の目的である。
【０１０２】
さらに、本発明はまた、ＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８の阻害に関する疾患治療法に関し、この方法は有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１０３】
本発明はさらに、癌、特に多発性骨髄腫の治療法に関し、この方法は有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１０４】
さらに、本発明はまた、ＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８の阻害に関する疾患治療に有益な医薬の調製に関する。本発明は、ＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８の阻害に関する疾患の治療法を提供し、この方法は有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】実施例２４は、ベルケイドと相乗的に作用してＲＰＭＩ-８２２６細胞の細胞増殖を阻害した。
【図２】Ｆａ-ＣＩプロットにおけるベルケイドとの併用の実施例２４の併用指数（combination index）（ＣＩ）であり、ＣＩはＥＣ５０濃度およびＥＣ９０濃度の両方で１未満である。
【実施例】
【０１０６】
中間体および最終化合物を、ｉ）バイオタージ社ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）イスコ社コンビフラッシュクロマトグラフィー装置のうちいずれかを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルブランドとポアサイズ：ｉ）ＫＰ-ＳＩＬ  ６０Å、粒子サイズ：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１-６７-４、粒子サイズ：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Qingdao Haiyang Chemical社のＺＣＸ、ポア：２００〜３００または３００〜４００。
【０１０７】
中間体および最終化合物を、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  （５μｍ、ＯＢＤＴＭ３０×１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１０８】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｐｌａｔｅｆｏｒｍ  ＬＣ（WatersTM alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間は６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的にペアレントマスを示すイオンのみ示し、特に断りがないかぎり、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０１０９】
マイクロ波を利用した反応をバイオタージ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙで実施した。
【０１１０】
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ社Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して得た。
【０１１１】
空気に敏感な試薬を含む反応はすべてアルゴン雰囲気下で行われた。試薬は市販業者から入手したまま使用し、他に断りがないかぎり特に精製はしなかった。
【０１１２】
以下の実施例は、上述のスキームで概略を説明した一般的な方法により調製した。これらの実施例の意図は本発明の説明であり、本発明の意味においていかなる限定をも表すものではない。
【０１１３】
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７-(４-フルオロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物をスキーム１に示す合成法に従って調製した。詳細な合成経路はスキーム１０に示すとおりであった。
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【０１１４】
詳細には、７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミン（ＩＶ）を市販されている７-ブロモ-２-テトラロンから調製した。１ｇの７-ブロモ-２-テトラロン（４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（０．４４ｇ）とＮＨ４ＯＡｃ（６ｇ）をｒｔで加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水性Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
【０１１５】
粗生成物７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミン（１ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１．３ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏと１ｍＬのＴＥＡを加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を油になるまで蒸発させ、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でワークアップした。有機層を生理食塩水で洗い、粗生成物（ＩＶ）となるまで蒸発乾燥させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
【０１１６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中(７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ＩＶ、０．３ｇ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、パラジウムアセテート（６０ｍｇ）、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（６０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に一酸化炭素を１０分パージした。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２８０ｍｇの７-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステル（ＶＩ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで得た。
【０１１７】
７-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ）を、７-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステル（ＶＩ、２８０ｍｇ）を１ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でｒｔで１時間処理することにより、調製した。混合物を蒸発させ、粗生成物（０．２ｇ）をさらに精製することなく次の工程の官能基変換に使用した。
【０１１８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中アミンＶＩＩ（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩、１-フルオロ-４-ヨード-ベンゼン（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＬ-プロリン（１３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で３０分加熱した。反応が完了すると、混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。粗生成物（ＸＸＸＶＩ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１ｍＬ）とＫＯＨ（５０ｍｇ）と混合した。ｒｔで１時間撹拌後、反応溶液をさらにワークアップすることなく分取ＲＰ-ＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣ分離の後、溶出液を真空下で濃縮し、有機溶液を除去した。残留物を凍結乾燥させ、表題化合物、実施例１を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３０１、実験値（ＭＨ＋）３０１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０１１９】
2013540727.tif 000032
７-(４-ブロモ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、１-フルオロ-４-ヨード-ベンゼンの代わりに１-ブロモ-４-ヨード-ベンゼンを使用し、実施例１と同様、スキーム１０に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６１．２、実験値（ＭＨ＋）３６１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１２０】
2013540727.tif 000033
７-(４-ニトロ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、１-フルオロ-４-ヨード-ベンゼンの代わりに１-ヨード-４-ニトロ-ベンゼンを使用して、実施例１と同様、スキーム１０に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３２８．３、実験値（ＭＨ＋）３２８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１，８２（ｍ、１Ｈ）。
【０１２１】
2013540727.tif 000034
７-(３-クロロ-４-シアノ-フェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、１-フルオロ-４-ヨード-ベンゼンの代わりに２-クロロ-４-ヨード-ベンゾニトリルを使用して、実施例１と同様、スキーム１０に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４２．１、実験値（ＭＨ＋）３４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０１２２】
2013540727.tif 000035
７-(ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、１-フルオロ-４-ヨード-ベンゼンの代わりに２-ブロモピリジンを使用して、実施例１と同様、スキーム１０に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２８４．１、実験値（ＭＨ＋）２８４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．８５〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１２３】
2013540727.tif 000036
７-(５-ニトロ-ピリジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、１-フルオロ-４-ヨード-ベンゼンの代わりに２-ブロモ-５-ニトロ-ピリジンを使用して、実施例１と同様、スキーム１０に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３２９．１、実験値（ＭＨ＋）３２９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．９５〜８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．１３〜８．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ）、７．５２〜７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２２〜７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５７〜６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３９〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０１２４】
2013540727.tif 000037
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物をスキーム３に従って調製した。詳細な合成経路はスキーム１１に示すとおりであった。
2013540727.tif 000038
７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステル（ＸＸＸＶＩＩ）を、７-アミノ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステル（ＶＩＩ、６０ｍｇ）、２-クロロ-ピリミジン（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中、マイクロ波反応器内１５０℃で１時間加熱して得た。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗った。濃縮後、粗生成物（ＸＸＸＶＩＩ、４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１ｍＬ）とＫＯＨ（５０ｍｇ）の溶液を加えた。ｒｔで１時間攪拌後、反応溶液を分取ＲＰ-ＨＰＬＣに供し実施例７を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２８５．１、実験値（ＭＨ＋）２８５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２２〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１２５】
2013540727.tif 000039
７-(４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-トリフルオロメチル-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３５３．１、実験値（ＭＨ＋）３５３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）。
【０１２６】
2013540727.tif 000040
７-(４-エトキシ-６-メチル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-エトキシ-６-メチル-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４３、実験値（ＭＨ＋）３４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、３Ｈ）。
【０１２７】
2013540727.tif 000041
７-(４-フェニル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-フェニル-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６１．１、実験値（ＭＨ＋）３６１．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５〜７．７（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０１２８】
2013540727.tif 000042
７-(４-ｐ-トリル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-ｐ-トリル-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７５．１、実験値（ＭＨ＋）３７５．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１２９】
2013540727.tif 000043
７-[４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(４-フルオロ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７９．２、実験値（ＭＨ＋）３７９．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３０】
2013540727.tif 000044
７-[４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(４-クロロ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９５、実験値（ＭＨ＋）３９５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３１】
2013540727.tif 000045
７-[４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(３-クロロ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９５、実験値（ＭＨ＋）３９５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３２】
2013540727.tif 000046
７-[４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(２-クロロ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９５、実験値（ＭＨ＋）３９５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３３】
2013540727.tif 000047
７-[４-(３-ジメチルアミノ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに[３-(２-クロロ-ピリミジン-４-イル)-フェニル]-ジメチル-アミンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４０４．２、実験値（ＭＨ＋）４０４．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５２〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３，００（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３４】
2013540727.tif 000048
７-[４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(２-フルオロ-４-メチル-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９３．２、実験値（ＭＨ＋）３９３．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３５】
2013540727.tif 000049
７-[４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４２１．２、実験値（ＭＨ＋）４２１．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３，８７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３６】
2013540727.tif 000050
７-[４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４２９．２、実験値（ＭＨ＋）４２９．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３７】
2013540727.tif 000051
７-[４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４２９．１、実験値（ＭＨ＋）４２９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３８】
2013540727.tif 000052
７-[４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４０９．１、実験値（ＭＨ＋）４０８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１３９】
2013540727.tif 000053
７-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４１３．１、実験値（ＭＨ＋）４１３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１４０】
2013540727.tif 000054
７-[４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(４-フェノキシ-フェニル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４５３．２、実験値（ＭＨ＋）４５３．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．１１（ｍ、５Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１４１】
2013540727.tif 000055
７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-ピリジン-３-イル-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６２．１、実験値（ＭＨ＋）３６２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１４２】
2013540727.tif 000056
７-[４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(６-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７６．２、実験値（ＭＨ＋）３７６．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）。
【０１４３】
2013540727.tif 000057
７-[４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(５-メチル-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７６．２、実験値（ＭＨ＋）３７６．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４４】
2013540727.tif 000058
７-[４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(５-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９２．２、実験値（ＭＨ＋）３９２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０１４５】
2013540727.tif 000059
７-[４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９２．１、実験値（ＭＨ＋）３９２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５０〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０１４６】
2013540727.tif 000060
７-[４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９６．１、実験値（ＭＨ＋）３９６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５２〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０１４７】
2013540727.tif 000061
７-[４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(２-クロロ-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９６．１、実験値（ＭＨ＋）３９６．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．４〜８．６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５０〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０１４８】
2013540727.tif 000062
７-[４-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イル)-ピリミジン-２-イルアミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-(６-モルホリン-イル-ピリジン-３-イル)-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４４７．２、実験値（ＭＨ＋）４４７．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７７〜３．８２（ｍ、８Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０１４９】
2013540727.tif 000063
７-(４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-メチル-６-フェノキシ-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９１．２、実験値（ＭＨ＋）３９１．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．４２〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ、４Ｈ）６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）。
【０１５０】
2013540727.tif 000064
７-(４-ナフタレン-２-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-ナフタレン-２-イル-ピリミジンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４１１．２、実験値（ＭＨ＋）４１１．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４〜８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．５１〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１５１】
2013540727.tif 000065
７-(４-キノリン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに３-(２-クロロ-ピリミジン-４-イル)-キノリンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４１２．１、実験値（ＭＨ＋）４１２．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０１５２】
2013540727.tif 000066
７-(６-フルオロ-キナゾリン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-６-フルオロ-キナゾリンを使用して、実施例７と同様、スキーム１１に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３５３．１、実験値（ＭＨ＋）３５３．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５５〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１５３】
2013540727.tif 000067
７-[メチル-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イル)-アミノ]-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム４に従って、適切な出発物質のＮ-メチル化により調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７６．１、実験値（ＭＨ＋）３７６．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、４Ｈｚ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、２．９〜３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１５４】
2013540727.tif 000068
７-((Ｅ)-３-ピリジン-３-イル-アクリロイルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム５に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中(Ｅ)-３-ピリジン-３-イル-アクリル酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３３８．１、実験値（ＭＨ＋）３３８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、２Ｈ）。８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１５５】
2013540727.tif 000069
７-ヒドロキシカルバモイル-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イル)-カルバミン酸ピリジン-３-イルメチルエステル
表題化合物を、スキーム５に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中ピリジン-３-イルメトキシカルボニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４２．１、ｅｘｐ（ＭＨ＋）３４２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．２（ｍ、４Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）。
【０１５６】
2013540727.tif 000070
７-(ブタン-１-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中ｎ-ブチルスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３２７、実験値（ＭＨ＋）３２７．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．７９〜３．００（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）。
【０１５７】
2013540727.tif 000071
７-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中３-フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６５、実験値（ＭＨ＋）３６５．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１５８】
2013540727.tif 000072
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中４-クロロベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８１、実験値（ＭＨ＋）３８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１５９】
2013540727.tif 000073
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中３-クロロベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８１、実験値（ＭＨ＋）３８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６０】
2013540727.tif 000074
７-(３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４１５、実験値（ＭＨ＋）４１５．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６１】
2013540727.tif 000075
７-(２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中２,４-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８３、実験値（ＭＨ＋）３８３．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６２】
2013540727.tif 000076
７-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中３,４-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４０７、実験値（ＭＨ＋）４０７．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６３】
2013540727.tif 000077
７-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、アミンＶＩＩをジクロロメタン中２,４-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４１５、実験値（ＭＨ＋）４１５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６４】
2013540727.tif 000078
７-(３,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中３,４-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４１５、実験値（ＭＨ＋）４１５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６５】
2013540727.tif 000079
７-(ピリジン-３-スルホニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム６に従って、（１）アミンＶＩＩをジクロロメタン中ピリジン-３-スルホニルクロリドおよびＴＥＡで処理し、（２）エステル中間体を水性ＨＯＮＨ２およびＫＯＨで処理する２工程で調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４８、実験値（ＭＨ＋）３４８．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
2013540727.tif 000080
３-フルオロ-７-(ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物をスキーム７に従って調製し、その合成は実施例７の合成と非常に類似していた。詳細な方法はスキーム１２に示すとおりであった。
2013540727.tif 000081
【０１６７】
７-ブロモ-６-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミンＸＶＩを市販されている７-ブロモ-６-フルオロ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-ナフタレン-２-オンＸＶから調製した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＸＶ撹拌懸濁液（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にＮＨ４ＯＡｃを加え、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０１８ｇ）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去して得た粗生成物を２ＮのＮａ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機層を分離しＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＴＥＡ（０．１２ｍＬ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して得た粗生成物をカラムで精製し、純生成物ＸＶＩＩ（１１９ｍｇ、２工程で８４％）を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４４、実験値（ＭＨ＋）３４４。
【０１６８】
７-アミノ-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステルＸＩＸをＸＶＩＩから２工程で作った。混合溶媒（ＤＭＦ／ＭｅＯＨ、３／１、１５ｍＬ）中７-ブロモ-６-フルオロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-２-イルアミンＸＶＩＩ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（０．３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。系を排気しＣＯガスを３回再充填した。続いて、反応混合物をＣＯバルーン圧下にて８０℃で１８時間撹拌してから水を用いてクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラム精製し生成物ＸＶＩＩＩ（３２０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３２４、実験値（ＭＨ＋）３２４。上述の生成物ＸＶＩＩＩ（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＨＣｌガスで飽和したＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物ＸＩＸをそのＨＣｌ塩として得、これを次工程の反応に直接使用した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２２４、実験値（ＭＨ＋）２２４。
【０１６９】
７-アミノ-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステルＸＩＸ（０．０５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および２-クロロ-ピリミジン（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＮａ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内（１３０℃）で２時間加熱した。続いて反応混合物をｒｔまで冷却し、水で希釈しＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残留物をカラム精製し生成物ＸＸＸＶＩＩＩを得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３０２、実験値（ＭＨ＋）３０２。
【０１７０】
上述のメチルエステルＸＸＸＶＩＩＩ（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＭｅＯＨ／ＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ、１／１、０．６ｍＬ）に溶解させ、続いてＫＯＨ（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分離に供して表題化合物（４ｍｇ、５０％）、実施例４９を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３０３、実験値（ＭＨ＋）３０３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝４．８
【０１７１】
2013540727.tif 000082
３-フルオロ-７-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、２-クロロ-ピリミジンの代わりに２-クロロ-４-ピリジン-３-イル-ピリミジンを使用して、実施例４９と同様、スキーム１２に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８０．１、実験値（ＭＨ＋）３８０．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ９．５０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ１＝８．０、Ｊ２＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ１＝１６．０、Ｊ２＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ、１Ｈ）。
【０１７２】
2013540727.tif 000083
７-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物をスキーム６と同様にして合成した。詳細な手順をスキーム１３に示した。
2013540727.tif 000084
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中７-アミノ-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸メチルエステルＸＩＸ（０．０４８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）および触媒量ＤＭＡＰを加え、続いて４-クロロベンゼンスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラム精製によりエステル生成物ＸＸＸＩＸ（６９ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９８、実験値（ＭＨ＋）３９８。
【０１７４】
上述のメチルエステルＸＸＸＩＸ（６９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を混合溶媒（ＭｅＯＨ／ＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ、１／１、４．０ｍＬ）に溶解させ、次いでＫＯＨ（７２ｍｇ）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＨＰＬＣ分離に供して表題化合物、実施例５１を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９９、実験値（ＭＨ＋）３９９．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ１＝１６．４、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ、１Ｈ）。
【０１７５】
2013540727.tif 000085
７-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-３-フルオロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-ナフタレン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、４-クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３-クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例４９と同様、スキーム１２に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３９９、実験値（ＭＨ＋）３９９．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ１＝７．２、Ｊ２＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ１＝１６．４、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０１７６】
2013540727.tif 000086
３-(ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物をスキーム８に従って、中間体ＸＸＶＩを適切に置換された２-クロロピリミジンを用いて処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム１４として示す。
2013540727.tif 000087
【０１７７】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中３-アミノキノリンＸＸＩ（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に６３ｍＬのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６３ｍｍｏｌ）をアルゴン保護下にてｒｔで滴下して加えた。混合物をｒｔで３０分撹拌後、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカルボネート（７．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を１バッチで加えた。２時間後、水（３０ｍＬ）および１Ｎの水性ＨＣｌ（４５ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しキノリン-３-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルＸＸＩＩ（６．１ｇ、８３．５％）を得た。
【０１７８】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中ＸＸＩＩ（６．０ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１８ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで１５分バブリングし、続いて水酸化パラジウム（２０％パラジウム炭素、１．２ｇ）をフラスコに加えた。得られた懸濁液を４５ｐｓｉで１６時間水素添加に供してから濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。得られたＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルで精製し(１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルＸＸＩＩＩ（４．２ｇ、６８％）を得た。
【０１７９】
ＴＨＦ中ＸＸＩＩＩ（２．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬのＴＨＦ中ピリジニウムトリブロミド（３．８３、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで滴下して加えた。反応混合物を１５分撹拌してからフラスコに水（６０ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(６-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルＸＸＩＶ（２．５ｇ、７０％）を白色固形物として得た。
【０１８０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＸＸＩＶ（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と亜鉛シアニド（３５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアルゴン気泡の溶液（argon sparkled solution）にテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（３００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて反応混合物９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却しＥｔＯＡｃと水の間で分配すると、水性相を分離しＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、(６-シアノ-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルＸＸＶ（５６０ｍｇ、６７％）を白色固形物として得た。
【０１８１】
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中ＸＸＶ（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を封管中８０℃で一晩撹拌した。続いて反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下にて蒸発乾燥させた。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、３-アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸メチルエステルＸＸＶＩの塩酸塩を定量的収率で得た。
【０１８２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中ＸＸＶＩ（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２-クロロ-４-ピリジン-３-ピリミジン（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム精製し、中間体３-(４-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸メチルエステルＸＸＸＸ（１７２ｍｇ、４８％）を白色固形物として得た。
【０１８３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中ＸＸＸＸ（１７２ｍｇ）、５０％水性ＮＨ２ＯＨ（１ｍＬ）およびＫＯＨ（１５０ｍｇ）の混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣに供して表題化合物、実施例５３を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６３．１、実験値（ＭＨ＋）３６３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０１８４】
2013540727.tif 000088
３-(３-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム８に従って、中間体ＸＸＶＩを適切に置換された塩化アシルで処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム１５として示す。
2013540727.tif 000089
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中ＸＸＶＩ（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に３-メトキシベンゾキシルクロリド（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒除去後、残留物（ＸＸＸＸＩの粗生成物）を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。この溶液に１ｍＬの５０％水性ＮＨ２ＯＨおよびＫＯＨ（１５０ｍｇ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣに供し、表題化合物、実施例５４を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４２．４、実験値（ＭＨ＋）３４２．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．３７〜７．４（ｍ、５Ｈ）、７．０９〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５５〜６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３９〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜２．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０１８６】
2013540727.tif 000090
３-(４-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、３-メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに４-クロロベンゾキシルクロリドを使用して、実施例５４と同様、スキーム１５に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４６．０、実験値（ＭＨ＋）３４６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．７８〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．４０〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜２．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０１８７】
2013540727.tif 000091
３-(３-クロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、３-メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに３-クロロベンゾキシルクロリドを使用して、実施例５４と同様、スキーム１５に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３４６、実験値（ＭＨ＋）３４６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．８３〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．３９〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜３．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０１８８】
2013540727.tif 000092
３-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、３-メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに３-トリフルオロメチルベンゾキシルクロリドを使用して、実施例５４と同様、スキーム１５に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８０．１、実験値（ＭＨ＋）３８０．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）、７．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０１８９】
2013540727.tif 000093
３-(３,４-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、３-メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに３,４-ジクロロベンゾキシルクロリドを使用して、実施例５４と同様、スキーム１５に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８０．１、実験値（ＭＨ＋）３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９０】
2013540727.tif 000094
３-[(ビフェニル-４-カルボニル)-アミノ]-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、３-メトキシベンゾキシルクロリドの代わりにビフェニル-４-カルボニルクロリドを使用して、実施例５４と同様、スキーム１５に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８８．４、実験値（ＭＨ＋）３８８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４〜７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．５０〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜２．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
2013540727.tif 000095
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム８に従って、中間体ＸＸＶＩを適切に置換されたスルホニルクロリドで処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム１６に示す。
2013540727.tif 000096
【０１９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中ＸＸＶＩ（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に４-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリド（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水性ＨＣｌ（１Ｎ）でワークアップした。有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、スルホンアミドＸＸＸＸＩＩを得た。１ｍＬの５０％水性ＮＨ２ＯＨおよびＫＯＨ（１５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中ＸＸＸＸＩＩの溶液に加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。続いて、反応溶液を分取ＨＰＬＣに供し、表題化合物、実施例６０を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８２．０、実験値（ＭＨ＋）３８２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．８７〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６２〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０１９３】
2013540727.tif 000097
３-(３-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、４-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例６０と同様、スキーム１６に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８２．０、実験値（ＭＨ＋）３８２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０１９４】
2013540727.tif 000098
３-(３-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、４-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例６０と同様、スキーム１６に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６６．４、実験値（ＭＨ＋）３６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０１９５】
2013540727.tif 000099
３-(３-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、４-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例６０と同様、スキーム１６に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４３２．４、実験値（ＭＨ＋）４３２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０１９６】
2013540727.tif 000100
３-(３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、４-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例６０と同様、スキーム１６に示すように調製した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４０８．４、実験値（ＭＨ＋）４０８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４８（ｄ、１Ｈ、８．８Ｈｚ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）。
【０１９７】
2013540727.tif 000101
３-(４-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-１-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム８に従って、ＸＸＸＸＩＩを酢酸中パラホルムアルデヒドとシアノ水素化ほう素ナトリウムで処理してＮーメチル化中間体を得、次いでエステルをＭｅＯＨ中５０％水性ＮＨ２ＯＨとＫＯＨで処理することにより調製した。ＭＳ：計算値３９６（ＭＨ＋）、実験値３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６０〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ）、７．２５〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６０〜６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７３〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８４〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０１９８】
2013540727.tif 000102
３-(５-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ)-クロマン-６-カルボン酸ヒドロキシアミド
表題化合物を、スキーム９に従って、中間体ＸＸＸＩＶを２-クロロ-５-ピリジン-３-イル-ピリミジンで処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム１７として示す。
2013540727.tif 000103
【０１９９】
２-ヒドロキシ-５-ブロモベンズアルデヒドＸＸＩＸ（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、アクリロニトリル（５０ｇ、０．７５ｍｏｌ）および１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（Ｄａｂｃｏ、４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）、水、ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗った。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して２５ｇの６-ブロモ-２Ｈ-クロメン-３-カルボニトリルＸＸＸ（収率７０％）を得た。ＭＳ：計算値２３７（ＭＨ＋）、実験値２３７（ＭＨ＋）。
【０２００】
ＸＸＸ（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）と１０％ＮａＯＨ（３００ｍＬ）の混合物を６時間還流した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて１５ｇの６-ブロモ-２Ｈ-クロメン-３-カルボン酸ＸＸＸＩ（収率５９％）を得た。ＭＳ：計算値２５６（ＭＨ＋）、実験値２５６（ＭＨ＋）。
【０２０１】
ＸＸＸＩ（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．３ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を一酸化炭素雰囲気下にて８０℃で１２時間加熱した。溶媒除去後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラム精製後、１．２ｇの２Ｈ-クロメン-３,６-ジカルボン酸６-メチルエステルＸＸＸＩＩを得た（収率６６％）。ＭＳ：計算値２３５（ＭＨ＋）、実験値２３５（ＭＨ＋）。
【０２０２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中エステルＸＸＸＩＩ（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と３００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２の混合物をオートクレーブ内４０ｐｓｉのＨ２下にて８０℃で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濃縮して１．７ｇのクロマン-３,６-ジカルボン酸６-メチルエステルＸＸＸＩＩＩ（収率８５％）を得た。ＭＳ：計算値２３７（ＭＨ＋）、実験値２３７（ＭＨ＋）。
【０２０３】
ｔｅｒｔ-ブチルアルコール（１０ｍＬ）中ＸＸＸＩＩＩ（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液に、１．１５ｇのジフェニルホスホリルアジド（４．２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌してから真空中で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｎ）に溶解させ、混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＮａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０．２５ｇの３-アミノ-クロマン-６-カルボン酸メチルエステルＸＸＸＩＶ（収率２９％）を得た。ＭＳ：計算値２０８（ＭＨ＋）、実験値２０８（ＭＨ＋）。
【０２０４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中ＸＸＸＩＶ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２-クロロ-５-ピリジン-３-イル-ピリミジン（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３７μｌ、１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃでワークアップし、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲルカラム精製により８０ｍｇの３-(５-ピリジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ）-クロマン-６-カルボン酸メチルエステルＸＸＸＸＩＩＩ（収率４４％）を得た。ＭＳ：計算値３６３（ＭＨ＋）、実験値３６３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中ＸＸＸＸＩＩＩ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＮＨ２ＯＨ（水中５０ｗｔ％溶液）とＫＯＨ（８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによる精製に供し、３０ｍｇの表題化合物を得た（収率３８％）。実施例６６：ＭＳ：計算値３６４（ＭＨ＋）、実験値３６４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）、８．７８（ｄ、２Ｈ）、８．５６〜８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．００〜８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９５〜７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１〜７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．４１〜７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．５３〜６．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ）、６．３５〜６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）。
【０２０６】
実施例６７  生物学的活性
本発明の化合物は、そのセル内チューブリンアセチル化活性に基づくＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８のマイクロモル以下からマイクロモルの阻害およびＨＤＡＣ８の酵素阻害を示した。本発明の化合物は、明白なＮＢ細胞分化を誘導できる。本発明の化合物はまた、ＭＭ細胞株の細胞増殖阻害においてボルテゾミブと併用された場合、相乗作用を示した。
【０２０７】
新規化合物によるＨＤＡＣ８阻害：組換えＨＤＡＣ８蛍光測定アッセイ
組換えＨＤＡＣ８と市販の基質Ａｃ-Ａｒｇ-Ｈｉｓ-Ｌｙｓ-Ｌｙｓ(ε-アセチル)-ＡＭＣを使用して、ＨＤＡＣ８の競合阻害アッセイを実施した。本発明の表１の実施例は、表１に示すように、０．２μＭから３μＭの範囲においてＨＤＡＣ８阻害活性をＩＣ５０値で示した。
【０２０８】
化合物のヒストン脱アセチル化酵素８阻害能を、インビトロ脱アセチル化アッセイを使用して試験した。このアッセイの酵素源は、昆虫細胞で発現され、精製された組換えヒトＨＤＡＣ８タンパク質であった。ＨＤＡＣ８酵素活性は市販のＨＤＡＣ８（ケイマンケミカル社）と比較して確認した。基質は市販品のＡｃ-Ａｒｇ-Ｈｉｓ-Ｌｙｓ-Ｌｙｓ(ε-アセチル)-ＡＭＣ（ケイマンケミカル社から入手可能な基質）からなった。ＨＤＡＣ８の基質濃度Ｋｍを使用して、脱アセチル化アッセイを新規化合物の存在下にてｈａｌｆ−ｌｏｇ希釈を使用して０．０１〜３０μＭまで行った。詳細な手順では、８μｌのＨＤＡＣ８酵素溶液（０．１２５μｇ／μｌ）をアッセイプレート（コーニング３６７６）に移した。１μｌのｈａｌｆ−ｌｏｇ希釈化合物をウェルに加え、ｒｔで１５分インキュベートした。この後、８μｌの基質溶液をウェルに移し、ｒｔで３０分インキュベートした。ＨＤＡＣ８を用いてインキュベーションにより基質を脱アセチル化した後、基質をディベロップ試薬に曝露すると、脱アセチル化レベルと正比例するフルオロフォアが生じた。そこで４μｌのディベロップ試薬（ケイマン１０００６３９４）をウェルに加え、１５分インキュベートした。蛍光シグナルをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３プレートリーダーにより測定した（励起波長３４０〜３６０ｎｍ；発光波長４４０〜４６５ｎｍ）。ＸＬｆｉｔ４．０ソフトウェアを使用して、正規化およびカーブフィッティング後、ＩＣ５０を計算した。阻害％＝［平均値（トップ）−シグナル（試料）］＊１００／［平均値（トップ）−平均値（ボトム）］。
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【０２０９】
新規化合物によるチューブリンアセチル化誘導：チューブリンアセチル化サイトブロット（ｃｙｔｏｂｌｏｔ）アッセイ
チューブリンアセチル化はＨＤＡＣ６阻害のＰＤマーカーである。チューブリンアセチル化の程度は、ＨＤＡＣ６に対する阻害効果を表す。本発明の表２の実施例は、表２に示すように、チューブリンアセチル化活性を０．１μＭから１０μＭの範囲におけるＥＣ５０値で示した。
【０２１０】
新規化合物のＨＤＡＣ６阻害能を、細胞ベースの脱アセチル化アッセイを使用して試験した。チューブリンアセチル化を抗アセチル化チューブリン抗体（シグマ社）および西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートされた二次抗体（KangChen Bio.Tech.社）により検出した。Ａ５４９細胞を１×１０５細胞／ｍＬの濃度でアッセイプレート（コーニング３９１２）に播種し、５％ＣＯ２存在下にて３７℃で１６〜１８時間インキュベートした。化合物の希釈溶液２０μｌを細胞培養プレートに移し、１７〜１８時間インキュベートした。培地を除去しホルムアルデヒド（ＴＢＳ中３．７％パラホルムアルデヒド）で固定後、プレートの細胞を１８０μｌの−２０℃のＭｅＯＨで処理し、ｒｔで５分インキュベートした。細胞溶解物を７５μｌの一次抗アセチル化チューブリン抗体と二次ＨＲＰコンジュゲート抗体の溶液（アジ化ナトリウムを含まない抗体希釈バッファー中、１：７５０抗アセチル化チューブリン、１：７５０ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ）を用いて４℃で４時間インキュベートした。ＨＲＰ基質を加えることにより、増感化学発光（ＥＣＬ）試薬（ＧＥヘルスケア社）がチューブリンアセチル化レベルに応じて発光した。そこでＥＣＬ７５μｌをウェルに加え、各ウェルの発光をプレートリーダーにより直ちに定量化した。発光測定値に基づき、被験化合物のＨＤＡＣ６のＩＣ５０を、ＸＬｆｉｔ４．０ソフトウェアを使用して曲線のプロットを行い計算した。阻害％＝［シグナル（試料）−平均値（ボトム）］＊１００／［平均値（トップ）−平均値（ボトム）］
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【０２１１】
新規化合物によるｐ２１レポーター遺伝子誘導
細胞内ＨＤＡＣ１／２／３阻害の代用として、ｐ２１誘導をカウンタースクリーンとして使用し本発明の化合物のＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８に対する選択性を評価した。ポジティブコントロールＭＳ２７５およびＳＡＨＡと違って、本発明の化合物はいずれも、３μＭ、１０μＭおよび３０μＭの濃度で、同等のｐ２１誘導活性を示さなかった。
【０２１２】
本発明の新規化合物のｐ２１遺伝子発現誘導能を、ｐ２１プロモーター−ルシフェラーゼコンストラクトをトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞を含むレポーター遺伝子アッセイを使用して試験した。ｐ２１プロモーターは、ＨＤＡＣのＳｐ１／Ｓｐ３結合サイトを含んでいたが、上流のｐ５３結合サイトは含んでいなかった。簡潔に述べると、トランスフェクション前日、ＨｅＬａ細胞を９６ウェル培養プレートに１１０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。トランスフェクション培地をトランスフェクションに先立ち以下の手順に従い調製した：（１）無血清ＤＭＥＭ５μｌ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬０．１５μｌ、ｐ２１−ｌｕｃ４０ｎｇ、ＧＦＰ１０ｎｇを静かに混合し、ｒｔで３０分撹拌し、（２）次いで９８μｌのＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有）をＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ６試薬複合体に加え、静かに混ぜ合わせた。トランスフェクションのため培地を除去し、上記手順に従って調製した１００μｌ／ウェルのトランスフェクション培地と入れ替えた。細胞を５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベート後、新鮮な培地と被験化合物をウェルに加え、細胞を５％ＣＯ２中３７℃でさらに１５時間インキュベートした。細胞に８０μｌ／ウェルの培養細胞溶解剤（プロメガ社）を加えて溶解させた。各ライセート５０μｌを励起波長４８６ｎｍ、検出波長５２７ｎｍを使用するＧＦＰ検出用に採取した。次いでルミノメーター検出のため１００μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ社）を各細胞ライセート２０μｌに加えた。上記実施例および表に記載の本発明の化合物は、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの濃度で、既知のＨＤＡＣ阻害剤（ＭＳ-２７５）と比べて約０％から５０％の範囲で弱いｐ２１誘導活性を示す。特定の代表的化合物の誘導活性が表３からわかる。
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【０２１３】
分化形態評価アッセイ
新規化合物のニューロブラストーマ細胞分化誘導能を試験した。ＢＥ(２)−Ｃニューロブラストーマ細胞を２００００細胞／ｍｌで６ｃｍの培養プレートに播種し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。プレートに濃度が異なる化合物を加え、１３-シス-レチノイン酸（１３-ｃＲＡ）をポジティブコントロールとして使用した。細胞はさらに６日間培養した。培地は、新鮮な化合物の添加に伴い１日おきに入れ替えた。３日目と６日目に細胞形態を顕微鏡観察した。神経突起伸展を計測し、スコア０〜５により評価した。ＤＭＳＯネガティブコントロールのスコアを０とし、１３-シス-レチノイン酸ポジティブコントロールのスコアを５とした。
【０２１４】
多発性骨髄腫細胞株における新規化合物とボルテゾミブ（ベルケイド）の増殖阻害相乗作用のＷＳＴ抗増殖アッセイおよび評価
本発明の新規化合物の多発性骨髄腫細胞株の増殖阻害能を以下に記載のインビトロ増殖阻害アッセイを使用して試験した。
【０２１５】
細胞を９６ウェル培養プレートに播種（細胞のタイプにより異なる播種濃度で２００μｌ／ウェル）し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。化合物の希釈物を細胞に加えた後（ＤＭＳＯ濃度は０．５％未満に保った）、細胞を５％ＣＯ２中３７℃で７２時間インキュベートした。増殖に対する効果を製造者の指示に従いＣＣＫ-８試薬（同仁化学研究所）を添加して決定した後、５％ＣＯ２中３７℃で２時間インキュベートし、最終的にＥＬＩＳＡプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで吸光度を記録した。
【０２１６】
新規化合物のインビトロの多発性骨髄腫細胞におけるベルケイドとの相乗効果を試験した。簡潔に述べると、多発性骨髄腫細胞（ＲＰＭＩ−８２２６、ＯＰＭ−２またはＮＣＩ−Ｈ９２９）を９６ウェルプレートに、各ウェルにつき１８０００〜２００００細胞ずつ播種した。これらの化合物の対メラノーマ細胞ＧＩ５０をＷＳＴアッセイにより測定した。ＧＩ５０データに基づき、細胞のバイアビリティーを２０％から７０％阻害する、一連の適切な化合物希釈が決定された。併用療法では被験化合物とベルケイドに同じ希釈係数を使用した。ＷＳＴアッセイと同様、ベルケイドと被験化合物を一連の希釈濃度で細胞に加えた。７２時間の治療後、ＣＣＫ８試薬を用いて３７℃で２時間インキュベートした後、細胞のバイアビリティーをＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ１９０により４５０ｎｍで測定した。被験化合物とベルケイドの相乗作用をソフトウェアＣａｌｃｕｓｙｎにより分析した。１未満の併用指数は新規化合物とベルケイドの相乗作用を示しており、これを以下の注でさらに説明する。
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注：ChouとTalalayは１９８３年に相加効果としてのＣＩ（併用係数）＝１の指定を提案した。ＣＩ＜１、＝１および＞１は、相乗作用、相加効果、拮抗作用をそれぞれ示す（Chou, T.-C.およびTalalay, P. Trends Pharmacol. Sci. 1983, 4:450-454）。これは上式により計算できる。この式は、薬物１、（Ｄ）１および薬物２、（Ｄ）２（分子）が、実際の実験において併用でＸ％阻害することを記述する。したがって、実験で観察される阻害のＸ％はきりのいい数ではないことがあり、多くの場合は小数である。この式の（Ｄｘ）１と（Ｄｘ）２（分母）は、それぞれ、薬物１と薬物２の単独でＸ％阻害する用量である。
【０２１７】
相乗効果を図１および図２に示す。
【０２１８】
本発明の化合物は、抗増殖および分化誘導活性のあるＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ８阻害剤であり、腫瘍細胞の阻害とアポトーシスの誘導をもたらすことが見いだされた。したがって、これらの化合物はヒトまたは動物のニューロブラストーマおよび多発性骨髄腫などの疾患の治療に有益である。
【０２１９】
実施例Ａ（錠剤製剤）
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するため、活性成分としてそれ自体が知られている方法で使用されうる。
１錠あたり
活性成分                          ２００ｍｇ
結晶セルロース                    １５５ｍｇ
コーンスターチ                      ２５ｍｇ
タルク                              ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２０ｍｇ
計                                ４２５ｍｇ
【０２２０】
実施例Ｂ（カプセル製剤）
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル製剤を製造するため、活性成分としてそれ自体が知られている方法で使用されうる。
１カプセルあたり
活性成分                          １００．０ｍｇ
コーンスターチ                      ２０．０ｍｇ
ラクトース                          ９５．０ｍｇ
タルク                                ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５ｍｇ
計                                ２２０．０ｍｇ
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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