(57)【要約】  本発明は、フェキソフェナジン顆粒、前記顆粒を含有する組成物、及びフェキソフェナジンをホットメルトコーティングするための方法に関する。このフェキソフェナジンをホットメルトコーティングするための方法により、その溶解を許容できないほど遅らせることなくその苦味を効率的に隠すことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）結合剤、及び場合により滑沢剤または好ましくは希釈剤の存在下で凝集させた活性成分粒から形成した顆粒中心、及び（ｂ）前記顆粒中心をコーティングするための脂肪マトリックスから形成される層を含むフェキソフェナジン組成物であって、前記組成物において
・フェキソフェナジンは組成物の重量に対して少なくとも１０重量％、好ましくは１５重量％、または２０重量％を占め；活性成分は組成物の重量に対して９０重量％以下、好ましくは６０重量％または５０重量％以下、或いは組成物の重量に対して４０重量％未満を占め、好ましくは活性成分は組成物の重量に対して２０％〜４０％を占める；
・脂肪マトリックスは組成物の１０重量％以上、好ましくは５０重量％〜８５重量％を占め、脂肪マトリックスは場合により好ましくは親水性物質、界面活性剤またはその混合物から選択されるアジュバンドを含み、これらのアジュバンドは組成物の１０重量％未満、好ましくは組成物の重量に対して１重量％〜３重量％を占める；
・結合剤、好ましくは親水性ポリマー及びホットメルト剤から選択される親水性物質は組成物の重量に対して０．２重量％〜１８重量％を占め、結合剤がホットメルト剤の場合には好ましくは１８重量％未満を占め、或いは結合剤が親水性ポリマーの場合には好ましくは組成物の重量に対して１０重量％未満を占める；
・所要により、増量剤としての希釈剤は組成物の重量に対して０〜７８．８重量％、好ましくは０〜３９重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の含量を占める；
・所要により、流動剤としての滑沢剤は組成物の重量に対して０〜１．８％の含量を占める；
前記フェキソフェナジン組成物。
【請求項２】
前記脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのＣ１４〜Ｃ２２、好ましくはＣ１６〜Ｃ１８長炭素鎖飽和脂肪酸、及び／または対応するその脂肪アルコールから形成され、結合剤は親水性ポリマーから選択される請求項１に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項３】
前記脂肪マトリックスはステアリン酸から形成される請求項２に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項４】
前記脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としての界面活性剤（リン脂質、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）、スクロースなどの親水性賦形性、ポリオール、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、カーボネート、澱粉、マクロゴール、酸性ｐＨで可溶性の物質（メタクリル酸誘導体）の群、好ましくはリン脂質から選択されるアジュバンドを含む請求項１、２及び３のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項５】
アジュバンドは大豆レシチンである請求項４に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項６】
アジュバンドは組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％〜３重量％、または１重量％〜２重量％を占める界面活性剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項７】
結合剤はポビドンであり、希釈剤はトウモロコシ澱粉である請求項１〜６のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項８】
フェキソフェナジンの量は組成物の重量に対して１０重量％以上を占め、最高９０重量％の範囲である請求項１〜７のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項９】
フェキソフェナジンの量は組成物の１０重量％以上を占め、脂肪マトリックスはアジュバンドを含む請求項１〜８のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物の製造方法であって、
Ｅ１）単独のまたは滑沢剤及び／または好ましくは希釈剤との混合物としてのフェキソフェナジンに対して結合剤を含む水溶液、有機溶液またはその混合物を噴霧することにより、または溶融結合剤を噴霧することにより顆粒中心を作成するステップ；
Ｅ２）溶融容器において予めその融点より約１０〜２０℃高い温度で溶融させた脂肪マトリックスを顆粒に対して噴霧することによりコーティングするステップ；
Ｅ３）得られた組成物を冷却するステップ；
を含む前記方法。
【請求項１１】
・フェキソフェナジンが少なくとも１０％〜９０％以下、好ましくは２０％〜５０％を占め、
・アジュバンドを含む脂肪マトリックスは組成物の１０重量％以上、好ましくは５０％〜最高８５重量％を占めている
請求項１０に記載の組成物の製造方法。
【請求項１２】
・フェキソフェナジンは組成物の重量に対して４０重量％未満、好ましくは２０％〜４０％、有利には３０％〜４０％を占め、
・脂肪マトリックスは組成物の１０重量％以上、好ましくは５０重量％〜最高８５重量％、有利には組成物の５０重量％〜６０重量％を占めている
請求項１０に記載の組成物の製造方法。
【請求項１３】
ステップＥ３）後に得られる被覆顆粒のサイズは５００μｍ未満、好ましくは３５０μｍ未満、好ましくは５０〜３５０μｍの範囲である請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ステップＥ３）で得られる最終製品の粒度は以下の範囲：
・被覆顆粒の１５重量％未満が５００μｍを超える；
・被覆顆粒の８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上が３５０〜５０μｍである；
・被覆顆粒の２０重量％未満、好ましくは５重量％未満が５０μｍ未満である；
に従って分布されている請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ステップＥ１において使用される水溶液または有機溶液は、好ましくはセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、スクロース、ガム、澱粉、ゼラチン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）の群から選択される親水性ポリマーを結合剤として含み、親水性ポリマーは溶液の約１５重量％〜４５重量％、好ましくは２０重量％〜４０重量％を占めている請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
フェキソフェナジンに対して噴霧するステップＥ１において使用される水溶液または有機溶液はトウモロコシ澱粉と混合されている請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップＥ１で得られる顆粒のコーティングを構成する結合剤の重量％は親水性ポリマーの場合には組成物の重量に対して１重量％〜７重量％を占めている請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
サッシェ用の嚥下しようとする顆粒の組成物、飲用に適する懸濁液用の顆粒、錠剤用の顆粒または口腔内崩壊錠用の顆粒の形態の経口製剤を製造するためにステップＥ３で得た被覆顆粒を希釈剤、増量剤、粘度調整剤、崩壊剤、染料、甘味料、催唾剤、着香料、保存剤、湿潤剤、発泡剤、滑沢剤、緩衝剤及び金属イオン封鎖剤のような賦形剤を用いて製剤化するステップＥ４が続く請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の方法に従って得られ得るフェキソフェナジン組成物。
【請求項２０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載されているかまたは請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の方法により製造され得るフェキソフェナジン組成物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
嚥下しようとする顆粒の組成物を含むサッシェまたは飲用に適する懸濁液用のサッシェの形態であり、好ましくは希釈剤、粘度調整剤、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、保存剤、滑沢剤、湿潤剤、発泡剤、染料、甘味料、催唾剤及び着香料、並びにその混合物から選択される１つ以上の賦形剤を含有している請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
味を隠した咀嚼、嚥下または舐めようとする錠剤または口腔内崩壊錠の形態であり、好ましくは希釈剤、結合剤、滑沢剤、催唾剤、麻酔薬、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、染料、甘味料、着香料及びその混合物から選択される１つ以上の賦形剤を含有している請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のフェキソフェナジン組成物のサッシェまたは錠剤中の賦形剤の重量に対する重量比は０．２〜０．８の範囲である請求項２１または２２に記載のサッシェまたは錠剤。
【請求項２４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載されているかまたは請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の方法に従って製造されるフェキソフェナジン組成物の嚥下しようとする顆粒の組成物を含むサッシェまたは飲用に適する懸濁液用のサッシェ、或いは咀嚼しようとする錠剤、嚥下しようとする錠剤、舐めようとする錠剤または口腔内崩壊錠の形態の医薬組成物を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェキソフェナジン顆粒、前記顆粒を含有する組成物、及びフェキソフェナジンのホットメルトコーティング方法に関する。本発明は、フェキソフェナジン組成物を含む製剤にも関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジンは官能的または物理化学的特性、特に隠したい強い苦味により特徴づけられる。よって、フェキソフェナジンのホットメルトコーティング方法により、その溶解を許容できないほど遅らせることなくその苦味を効率的に隠すことができる。
【０００３】
許容できない味を有する活性成分の味のマスキング分野では、慣用の技術、すなわち顆粒化、流動床でのコーティング等を用いて多くの試験がなされてきた。試験した賦形剤はポリマー、主にセルロース誘導体（ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＥＣ）、メタクリル酸酸誘導体（オイドラギットレンジ）及びポリ酢酸ビニル誘導体から構成されていた。これらの試験ではしばしば味マスキングが不十分である。
【０００４】
この点で、特許ＥＰ  １４５８３８７は、特定賦形剤の混合物を含有するフェキソフェナジン顆粒を含む口腔内崩壊錠を記載している。記載されている顆粒はフェキソフェナジン微結晶及び結合剤を含有している被覆顆粒である。これらの顆粒は活性成分を結合剤（例えば、メタクリル酸酸誘導体）を用いて単に顆粒化することにより得られる。
【０００５】
特許ＵＳ  ６１１３９４２は、顆粒形態のフェキソフェナジンを含む錠剤を記載している。これらの顆粒は各種成分を混合した後、単に顆粒化することにより得られる。
【０００６】
更に、味マスキングに関連して、より革新的な技術、例えば超臨界ＣＯ２相における方法、或いは単純または複雑なコアセルベーション方法を用いるマイクロカプセル化も使用されている。上に挙げた同一マスキングポリマーを余り一般的でない賦形剤（例えば、キトサン、アルギネート及びゼラチン）と一緒に使用する。これらの技術で経験する重大な欠点は工業的実施及び実現可能性である。
【０００７】
同じアプローチで、噴霧乾燥方法及び噴霧冷却方法を試験した。
【０００８】
ＷＯ  ２００４／０５８１３７に記載されているこの後者の「噴霧冷却」技術は、脂肪マトリックスを溶融し、その中に活性成分を配合することからなる。この活性成分は、脂肪酸、混合物、或いは脂肪酸、脂肪アルコールまたはワックスのエステルからなる脂肪相中に溶解または分散されている。
【０００９】
次いで、この溶融混合物を蠕動ポンプを介して二流体ノズルに運び、そこで（適用されるパラメーターに応じて）多かれ少なかれ細かい液滴として噴霧する。液滴は最終的に噴霧チャンバにおいて冷気流を用いて冷却され、活性成分が脂肪マトリックス全体にわたって分散して含有している固体顆粒に変換される。
【００１０】
この噴霧冷却方法により味が申し分なく隠されている医薬組成物を得ることができ、同時に酸性媒体中での活性成分の溶解を遅らせないが、得られる製品の物理的熱安定性の問題が解決されないままである。また、この方法は、本質的に感熱性である活性成分と適合しないままである。
【００１１】
更に、この噴霧冷却方法に関連して、組成物中の活性成分の濃度は噴霧しようとする溶液または懸濁液の粘度により限定され、最終組成物の活性成分含量が大きく低下する。活性成分の用量が少ない組成物、すなわち最終組成物中に３０重量％を超えない量の活性成分を含む組成物しか得ることができない。
【００１２】
更に、ホットメルトコーティング方法の使用はＷＯ  ０２／０７７０６に記載されている。この文献は、この技術を予め顆粒化されていない固体粒子の形態の感熱性活性成分をコーティングするために使用することを記載している。目標とするコーティング量は少なく、活性成分の非常に嫌な味を申し分なく隠すことはできない。
【００１３】
結果として、この文献に記載されているホットメルトコーティング方法の使用は、強い苦味及び強い臭いを特徴とする活性成分の味及び臭いを十分有効にマスキング、特に薬剤を子供が服用できるように十分にマスキングするには適さない。
【００１４】
本出願人は、今回上記に記載した欠点を解決するため、特にフェキソフェナジン組成物をフェキソフェナジンの苦味を隠す被覆顆粒の形態で得るための新規な改良方法を知見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第１４５８３８７号明細書
【特許文献２】米国特許第６１１３９４２号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／０５８１３７号
【特許文献４】国際公開第２００２／０７７０６号
【発明の概要】
【００１６】
本発明の目的は、少なくとも上記に記載した欠点を解決する被覆顆粒の形態のフェキソフェナジン組成物及び前記組成物の製造方法を提案することである。
【００１７】
脂肪マトリックスにより製剤化することを含む製造方法により解決する問題は、フェキソフェナジンの味を隠すと同時に、フェキソフェナジンの比較的迅速なインビトロ放出（例えば、６０分で最低でも活性成分の７０％を放出する）を得ることである。
【００１８】
更に、この方法で使用され得る活性成分の最大濃度は限定されず、こうして得られる製品は高用量で投与され得る。すなわち、最終組成物中に３０重量％を超える量の活性成分を含み得る組成物が得られ得る。こうすると、患者、特に幼い子供または高齢者に対して投与しようとする製品の用量をかなり減らすことができる。
【００１９】
第１態様によれば、本発明は、（ａ）結合剤、及び場合により希釈剤または滑沢剤の存在下で凝集させたフェキソフェナジン粒から形成される顆粒中心、及び（ｂ）前記顆粒中心をコーティングするための脂肪マトリックスから形成される層を含むフェキソフェナジン組成物に関し、前記組成物において
・フェキソフェナジンは組成物の重量に対して少なくとも１０重量％、好ましくは１５重量％、または２０重量％を占め；フェキソフェナジンは組成物の重量に対して９０重量％以下、好ましくは６０重量％または５０重量％以下、或いは組成物の重量に対して４０重量％未満を占め、好ましくはフェキソフェナジンは組成物の重量に対して２０％〜４０％を占める；
・脂肪マトリックスは組成物の１０重量％以上、好ましくは５０重量％（この値を含む）〜８５重量％（この値を含む）を占め、脂肪マトリックスは場合により好ましくは親水性物質、界面活性剤またはその混合物から選択されるアジュバンドを含み、これらのアジュバンドは組成物の１０重量％未満、好ましくは組成物の重量に対して１重量％〜３重量％を占める；
・結合剤、好ましくは親水性ポリマー及びホットメルト剤から選択される親水性物質は組成物の重量に対して０．２重量％〜１８重量％を占め、ホットメルト剤の場合には結合剤は好ましくは１８重量％未満を占め、或いは親水性ポリマーの場合には結合剤は好ましくは組成物の重量に対して１０重量％未満を占める；
・所要により、増量剤としての希釈剤は組成物の重量に対して０〜７８．８重量％、好ましくは０〜３９重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の含量を占める；
・所要により、流動剤としての滑沢剤は組成物の重量に対して０〜１．８％の含量を占める。
【００２０】
重量％は、別段の言及がない限り、被覆顆粒の形態のフェキソフェナジン組成物の重量に対して表示されている。
【００２１】
好ましくは、結合剤は親水性ポリマー、好ましくはセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、すなわちＰＶＰ）、スクロース、ガム、澱粉、ゼラチン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）及びその混合物の群から選択される。
【００２２】
別のモードによれば、結合剤はマクロゴール（ＰＥＧ）、スクロエステルまたはポロキサマーから選択されるホットメルト剤であり、ステップＥ１において顆粒化される活性成分の量に対して約０．２重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜５重量％を占める。
【００２３】
親水性ポリマー、特にポビドンを結合剤として使用することが好ましい。
【００２４】
１つの特定実施形態によれば、希釈剤はポリオール、セルロース、糖、ラクトース、澱粉、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはその誘導体から選択される。１つの特定実施形態によれば、希釈剤は澱粉、例えばトウモロコシ澱粉から選択される。この希釈剤は、組成物の約０〜３９重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％を占める。この希釈剤は場合により易透化剤として機能し、よってフェキソフェナジンの溶解を促進させる。
【００２５】
好ましくは、本発明に従う組成物において、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのＣ１４〜Ｃ２２、好ましくはＣ１６〜Ｃ１８長炭素鎖飽和脂肪酸、及び／または対応するその脂肪アルコールから形成され、結合剤は親水性ポリマーから選択される。
【００２６】
好ましくは、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、及び／または対応するその脂肪アルコールから形成される。１つの特定態様によれば、脂肪マトリックスはステアリン酸から形成される。
【００２７】
好ましくは、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としての界面活性剤（リン脂質、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）、スクロースなどの親水性賦形性、ポリオール、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、カーボネート、澱粉、マクロゴール、酸性ｐＨで可溶性の物質（メタクリル酸誘導体）の群、好ましくはリン脂質から選択されるアジュバンドを含む。好ましくは、アジュバンドはグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチン（ホスファチジルコリン）、好ましくは大豆レシチンである。
【００２８】
好ましくは、アジュバンドは、組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％〜３重量％、または１重量％〜２重量％を占める界面活性剤である。
【００２９】
好ましくは、本発明に従う組成物において、結合剤はポビドンであり、希釈剤は澱粉、特にトウモロコシ澱粉から選択される。
【００３０】
好ましくは、本発明に従う組成物において、脂肪マトリックスはステアリン酸であり、アジュバンドは大豆レシチンである。結合剤がポビドンであり、希釈剤が澱粉、特にトウモロコシ澱粉から選択され、脂肪マトリックスがステアリン酸であり、アジュバンドが大豆レシチンである本発明に従う組成物が特に好ましい。
【００３１】
好ましくは、フェキソフェナジンの量は組成物の重量に対して１０重量％以上を占め、最高９０重量％の範囲である。
【００３２】
好ましくは、フェキソフェナジンの量は組成物の１０重量％以上を占め、脂肪マトリックスはアジュバンドを含む。
【００３３】
好ましくは、フェキソフェナジンの量は組成物の２０重量％〜４０重量％未満を占め、脂肪マトリックスは少なくとも１つのアジュバンドを含む。
【００３４】
好ましくは、本発明に従うフェキソフェナジン組成物は下記に記載する方法により得られる。
【００３５】
別の主題によれば、本発明は、上記に記載されているかまたは下記に記載する方法に従って製造され得るフェキソフェナジン組成物を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
１つの特定主題によれば、本発明は、飲用に適する懸濁液用のサッシェ、または嚥下しようとする顆粒（嚥下しようとする粉末とも称される）の組成物を含むサッシェ、特に嚥下しようとする顆粒の組成物を含む一回量サッシェに関し、前記サッシェは特に希釈剤、粘度調整剤、金属イオン封鎖剤、緩衝剤、保存剤、滑沢剤、湿潤剤、発泡剤、染料、甘味料、催唾剤、着香料及びその混合物から選択される賦形剤の存在下で上に規定したフェキソフェナジン組成物を含む。
【００３７】
別の主題によれば、本発明は、賦形剤の存在下で上に規定したフェキソフェナジン組成物を含む味を隠した咀嚼、嚥下または舐めようとする錠剤または口腔内崩壊錠に関し、前記賦形剤は特に希釈剤、結合剤、滑沢剤、催唾剤、麻酔薬、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、発泡剤、染料、甘味料、着香料及びその混合物から選択される。
【００３８】
別の主題によれば、本発明は、味を隠した飲用に適する懸濁液用のサッシェ、嚥下しようとする顆粒の組成物を含むサッシェ、及び特に嚥下しようとする顆粒の組成物を含む１回量サッシェ、咀嚼しようとする錠剤、嚥下しようとする錠剤、舐めようとする錠剤、口腔内崩壊錠を製造するための上に規定したフェキソフェナジン組成物の使用に関する。
【００３９】
本発明に従う錠剤またはサッシェは本発明に従う組成物を含み、より具体的には上に規定した被覆フェキソフェナジン顆粒及び賦形剤（特に、上に規定した賦形剤）を含む。
【００４０】
１つの特定実施形態によれば、最終製剤、例えば錠剤またはサッシェの形態の最終製剤は２０〜２００ｍｇの範囲（例えば、３０、６０、１２０または１８０ｍｇ）の量のフェキソフェナジンを含有し得る。被覆顆粒の最終製剤中の賦形剤の重量に対する重量比は広範囲、例えば０．２〜０．８の範囲内で変更可能である。
【００４１】
別の主題によれば、本発明は上に規定したフェキソフェナジン組成物の製造方法に関し、その方法は、
Ｅ１）単独のまたは滑沢剤及び／または好ましくは希釈剤との混合物としてのフェキソフェナジンに対して結合剤を含む水溶液、有機溶液（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコール）またはその混合物（例えば、水性−アルコール溶液）を噴霧することにより、または溶融結合剤を噴霧することにより顆粒中心を作成するステップ；
Ｅ２）溶融容器において予めその融点より約１０〜２０℃高い温度で溶融させた脂肪マトリックスを顆粒に対して噴霧することによりコーティングするステップ；
Ｅ３）得られた組成物を冷却するステップ；
を含む。
【００４２】
１つの好ましいモードによれば、上記方法により、フェキソフェナジンが少なくとも１０％〜９０％以下、好ましくは２０％〜５０％を占め、アジュバンドを含む脂肪マトリックスが組成物の１０重量％以上、好ましくは５０重量％〜最高８５重量％を占める組成物を製造することができる。
【００４３】
１つの好ましい実施形態によれば、上記方法により、フェキソフェナジンが組成物の重量に対して４０重量％未満、好ましくは２０％〜４０％、有利には３０％〜４０％を占め、脂肪マトリックスが組成物の１０重量％以上、好ましくは５０重量％〜最高８５重量％、有利には組成物の５０重量％〜６０重量％（これらの数値を含む）を占める組成物を製造することができる。
【００４４】
好ましくは、ステップＥ３）後得られる被覆顆粒のサイズは５００μｍ未満、好ましくは３５０μｍ未満、好ましくは５０〜３５０μｍの範囲である。
【００４５】
好ましくは、ステップＥ３）後に得られる最終製品の粒度は以下の範囲：
・被覆顆粒の１５重量％未満が５００μｍ以上である；
・被覆顆粒の８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上が３５０〜５０μｍである；及び
・被覆顆粒の２０重量％未満、好ましくは５重量％未満が５０μｍ未満である；
に従って分布している。
【００４６】
好ましくは、ステップＥ１において使用される水性または有機溶液は、好ましくはセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロースまたはエチルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、すなわちＰＶＰ）、スクロース、ガム、澱粉、ゼラチン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）の群から選択される親水性ポリマーを結合剤として含み、親水性ポリマーは溶液の約１５重量％〜４５重量％、好ましくは２０重量％〜４０重量％を占める。
【００４７】
好ましくは、ステップＥ１において顆粒化のために使用される結合剤は、マクロゴール（ＰＥＧ）、スクロエステルまたはポロキサマーから選択されるホットメルト剤であり、ステップＥ１において顆粒化される活性成分の量に対して約０．２重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１５重量％を占める。
【００４８】
好ましくは、親水性ポリマー、特にポビドンが結合剤として使用される。
【００４９】
１つの特定実施形態によれば、ステップＥ１で使用した水性または有機溶液を希釈剤（増量剤）と混合したフェキソフェナジンに対して噴霧する。顆粒化しようとする装入量を高めるための顆粒化において使用される希釈剤は、好ましくはポリオール、セルロース、糖、ラクトース、澱粉、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはその誘導体から選択される。１つの特定実施形態によれば、希釈剤は澱粉、例えばトウモロコシ澱粉から選択される。この希釈剤は組成物の約０〜３９重量％、好ましくは３重量％〜１５重量％を占める。前記希釈剤は場合により易透化剤として作用し、よってフェキソフェナジンの溶解を促進させる。
【００５０】
好ましくは、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのＣ１４〜Ｃ２２、好ましくはＣ１６〜Ｃ１８長炭素鎖飽和脂肪酸、及び／または対応するその脂肪アルコールから形成される。
【００５１】
好ましくは、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、及び／または対応するその脂肪アルコールから形成される。１つの特定態様によれば、脂肪マトリックスはステアリン酸から形成される。
【００５２】
好ましくは、脂肪マトリックスと混合されるアジュバンドは、純粋なまたは混合物としての界面活性剤（リン脂質、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）、スクロースなどの親水性賦形性、ポリオール、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、カーボネート、澱粉、マクロゴール、酸性ｐＨで可溶性の物質（メタクリル酸誘導体）の群、好ましくはリン脂質から選択される。好ましくは、使用されるアジュバンドはグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、リン脂質はレシチン（ホスファチジルコリン）、好ましくは大豆レシチンである。
【００５３】
好ましくは、ステップＥ２において脂肪物質に添加されるアジュバンドの重量％は、組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％〜３重量％、または１重量％〜２重量％である。
【００５４】
好ましくは、ステップＥ１において得られる顆粒に対するコーティングを構成する結合剤の重量％は、親水性ポリマーの場合には組成物の重量に対して１重量％〜７重量％（または、１重量％〜５重量％）、さらに好ましくは４重量％〜７重量％を占める。１つの特定実施形態によれば、ステップＥ１において得られる顆粒に対するコーティングを構成する結合剤の重量％は、ホットメルト剤の場合には０．２％〜１８％を占める。
【００５５】
好ましくは、前記方法の後に、サッシェ用の嚥下しようとする顆粒、飲用に適する懸濁液用の顆粒、錠剤用の顆粒、または口腔内崩壊錠用の顆粒の組成物の形態の経口製剤を製造するためにステップＥ３で得た被覆顆粒を賦形剤（例えば、希釈剤、増量剤、粘度調整剤、崩壊剤、染料、甘味料、催唾剤、着香料、保存剤、湿潤剤、発泡剤、滑沢剤、緩衝剤または金属イオン封鎖剤）を用いて製剤化するステップＥ４が続く。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
フェキソフェナジン組成物の製造方法
１）顆粒化ステップ
方法の第１ステップでは、結合剤、好ましくは親水性ポリマータイプの結合剤を含む水性または有機湿潤溶液を粗な形態のフェキソフェナジン、フェキソフェナジン／希釈剤混合物（増量剤）、フェキソフェナジン／滑沢剤混合物またはフェキソフェナジン／希釈剤／滑沢剤混合物、好ましくはフェキソフェナジン／希釈剤混合物に対して噴霧する。
【００５７】
好ましくは、水性または有機溶液は、該溶液中に約１０重量％〜４５重量％、好ましくは１５重量％〜４０重量％、有利には１５％の結合剤、好ましくは親水性ポリマータイプの結合剤を含有している。
【００５８】
この顆粒化ステップに対して使用されるパラメーターはフェキソフェナジンの比率及び使用する装置に適合させる。
【００５９】
このステップにより、第２コーティングステップの品質を改善する目的のために均質化し、フェキソフェナジンの粒度分布を再中心化することにより細かく顆粒化したフェキソフェナジンを得ることができる。
【００６０】
１つの変更例によれば、５００μｍ未満の直径を有する顆粒を選択するために上記ステップで得た顆粒形態のフェキソフェナジンを調整してもよい。
【００６１】
２）ホットメルト方法を用いるコーティングステップ
第２ステップでは、顆粒化形態のフェキソフェナジンを空気流動床で流動化させることが好ましい。
【００６２】
上記に記載した脂肪マトリックスを溶融容器において撹拌しながらその融点より約１０〜２０℃高い温度で溶融させる。
【００６３】
使用する脂肪物質の融点は約５０〜８０℃、優先的に５５〜６５℃、または好ましくは約６０℃の範囲である。この融点範囲を優先的に製剤化される組成物の物理的安定性の問題のために、また最終的にフェキソフェナジンをできるだけ速く放出するように選択した。
【００６４】
１つの好ましい実施形態によれば、溶融させた脂肪マトリックスに上記に記載したアジュバンド（親水性賦形剤または界面活性剤）を場合により保存剤と一緒に添加する。このアジュバンドは組成物の迅速放出プロフィールの生成を促進させる。
【００６５】
次いで、溶融させた混合物をホットメルトコーティング方法を用いてフェキソフェナジンに噴霧して、コーティングを形成する。コーティング方法中に適用されるパラメーターを以下に要約する。
【００６６】
コーティング方法は空気流動床装置において実施され得る。
【００６７】
ノズルに完全に隔離されている回路中をポンプを介して循環する溶融混合物を供給し、その後に高温圧縮空気を空気ヒーターを介して供給する。
【００６８】
使用する装置及び使用するバッチサイズに適合させる適用する主な操作パラメーターは次の通りである：
−溶融脂肪物質のＴ°：脂肪物質の特性及び特徴に応じて７０〜９５℃；
−噴霧圧縮空気のＴ°：８０〜１２０℃；
−圧縮空気圧力：０．５〜１．５バール；
−供給物回路のＴ°：８０〜１００℃；
−液体流速：５〜３０ｇ／分；
−空気流速：これは通常装置の大きさに従って適合される。３ｋｇの作業能力を有する装置の場合、装置の充填量に従って５０〜１６０ｍ３／時の空気流速が通常使用される；
−流入空気のＴ°：使用する脂肪物質の特性に従って２５〜５０℃。
【００６９】
これらのステップ後、冷却したら、結合剤の存在下で凝集させたフェキソフェナジン粒から形成した顆粒中心及びこの顆粒中心に対する脂肪物質から形成されるコーティング層を含むフェキソフェナジン組成物が得られる。
【００７０】
フェキソフェナジン組成物の説明
フェキソフェナジン
本発明は、フェキソフェナジンの不満足な官能的または物理化学的特性、特にフェキソフェナジンの強い苦味を隠すために被覆することを意図した固体粒子形態の任意のタイプのフェキソフェナジンに関する。
【００７１】
フェキソフェナジン（ＩＵＰＡＣ名：（ＲＳ）−４−（１−ヒドロキシ−４−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル）ブチル）−α，α−ジメチルベンゼン酢酸）はテルフェナジンの代謝物であり、末梢Ｈ１受容体に対して選択的に作用する迅速且つ長い作用を有する抗ヒスタミン薬である。塩酸塩の形態で、枯草熱及び類似のアレルギー性鼻炎の治療において、慢性特発性蕁麻疹の治療においても使用されている。
【００７２】
活性成分顆粒化剤
方法の第１ステップにおいて使用される顆粒化剤は結合剤であり、好ましくは親水性物質から選択される。顆粒化剤は組成物の重量に対して０．２重量％（または、１重量％）〜１８重量％の比率で使用される。
【００７３】
これら親水性物質は、特にセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、スクロース、ガム、澱粉、ゼラチン、マクロゴール、スクロエステル及びポロキサマーの群から選択される。好ましくは、結合剤は親水性ポリマー、特にポビドンである。
【００７４】
１つの実施形態によれば、特に親水性ポリマー、好ましくはＰＥＧまたはＰＶＰが水溶液中約１０重量％〜４５重量％の比率で水溶液中に使用される。
【００７５】
好ましくは、結合剤が親水性ポリマーである場合、結合剤の重量％は組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは７重量％（または、５重量％）未満、好ましくは４重量％〜７重量％の範囲である。
【００７６】
別の実施形態によれば、マクロゴール（ＰＥＧ）、スクロエステルまたはポロキサマーのようなホットメルト剤（融点＜８５℃）から選択される親水性物質が特に感湿性活性成分を使用するときに使用される。使用するホットメルト結合剤の濃度は、顆粒化しようとする活性成分の量に対して約０．２重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１５重量％である。
【００７７】
好ましくは、結合剤がホットメルト剤である場合、結合剤の重量％は組成物の重量に対して１８重量％未満、好ましくは１３．５重量％未満、好ましくは組成物の重量に対して０．２重量％〜１３．５重量％である。
【００７８】
顆粒化しようとする装入量を高めるために、または活性成分の溶解を促進するために顆粒化において使用される希釈剤は、好ましくはポリオール、セルロース、糖、ラクトース、澱粉、カオリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはその誘導体から選択される。１つの特定実施形態によれば、希釈剤は澱粉、例えばトウモロコシ澱粉から選択される。これらの希釈剤は顆粒の重量の０〜８０％の比率で存在し、組成物の重量に対して０〜７８．８重量％を占める。好ましくは、これらの希釈剤は組成物の重量に対して０〜３９重量％、好ましくは３重量％〜１５重量％の比率で存在させる。
【００７９】
流動化を改善するために顆粒化において使用される滑沢剤は、好ましくはシリカ及びタルクから選択される。これらの滑沢剤は顆粒の０〜２重量％の比率で存在し、最終組成物の重量に対して０〜１．８重量％を占める。
【００８０】
顆粒形態のフェキソフェナジンの特徴
第１顆粒化ステップ後に得られるフェキソフェナジン、結合剤及び場合により希釈剤を含む顆粒は５００μｍ未満、好ましくは平均で２００μｍ未満の平均粒度を有する。
【００８１】
脂肪マトリックス
脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのＣ１４〜Ｃ１８、好ましくはＣ１６〜Ｃ１８長炭素鎖飽和脂肪酸、及び／または対応するその脂肪アルコール及び／または対応する脂肪酸及びアルコールのエステルの群から選択される。好ましくは、脂肪マトリックスは、純粋なまたは混合物としてのステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、及び／または対応するその脂肪アルコールから形成される。本発明の１つの態様によれば、脂肪マトリックスはステアリン酸から形成される。
【００８２】
好ましくは、脂肪マトリックスは、組成物の１０重量％以上、好ましくは１５重量％以上、または２５重量％以上、或いは５０重量％または６０重量％、組成物の最高８５重量％を占める。
【００８３】
１つの好ましい実施形態によれば、非常に嫌な分子の味のマスキングを改善するためにステアリン酸が組成物の重量に対して５０重量％以上（例えば、６０重量％）の比率で脂肪マトリックスとして使用される。
【００８４】
脂肪マトリックスアジュバンド
アジュバンドは、界面活性剤、例えばリン脂質、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；スクロースなどの親水性賦形性、ポリオール、セルロース、ラクトース、シリカ、リン酸二カルシウム、澱粉、ポビドン、マクロゴール、酸性ｐＨで可溶性の物質（例えば、メタクリル酸誘導体）の群から選択される。リン脂質が好ましく使用される。好ましくは、使用されるアジュバンドはグリセロ脂質、特にリン脂質である。より優先的には、このリン脂質はレシチン（ホスファチジルコリン）、好ましくは大豆レシチンである。
【００８５】
好ましくは、コーティングステップにおいて脂肪物質に対して添加されるアジュバンドの重量％は、組成物の重量に対して１０重量％未満、好ましくは５重量％未満であり、好ましくは０．５重量％〜３．５重量％、または１重量％〜３重量％の範囲である。
【００８６】
１つの好ましい実施形態によれば、その溶解プロフィールを改善するために、リン脂質、好ましくはレシチン（特に、大豆レシチン）が組成物の重量に対して１重量％〜３重量％、または１重量％〜２重量％の比率でアジュバンドとして使用することが好ましい。
【００８７】
フェキソフェナジン組成物の特徴：
粒度
この方法により得られる製品の粒度は（適用されるパラメーター及び使用する装置のタイプに応じて）数百ミクロンのオーダーである。
【００８８】
得られる製品の粒度分布は次のプロフィールに従う：
○被覆顆粒の１５重量％未満が５００μｍ以上である；
○被覆顆粒の８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上が３５０〜５０μｍである；
○被覆顆粒の２０重量％未満、好ましくは５重量％未満が５０μｍ未満である。
【００８９】
好ましい量及び比
本発明による組成物は、（ａ）結合剤の存在下で凝集させたフェキソフェナジン粒から形成される顆粒中心、及び（ｂ）前記顆粒中心に対する脂肪マトリックスから形成されるコーティング層を含むフェキソフェナジンから形成される。
【００９０】
この組成物における成分の各種組合せの好ましい量及び比を以下に示す：
※フェキソフェナジンは組成物の重量に対して少なくとも１０重量％、好ましくは１５重量％、または２０重量％を占める。フェキソフェナジンは組成物の重量に対して９０重量％以下、好ましくは６０重量％以下、または５０重量％以下を占める。１つの実施形態によれば、フェキソフェナジンは組成物の重量に対して４０重量％未満を占め、フェキソフェナジンは好ましくは組成物の重量に対して２０％〜４０％未満を占める；
※脂肪マトリックスは組成物の１０重量％以上、好ましくは５０重量％〜８５重量％、好ましくは組成物の５０重量％〜７０重量％を占める；
※脂肪マトリックス中に存在させるとき、アジュバンドは組成物の１０重量％未満、好ましくは組成物の重量に対して１重量％〜３重量％、または１重量％〜２重量％を占める；
※結合剤、好ましくは親水性ポリマーまたはホットメルト剤は組成物の重量に対して１８重量％未満（ホットメルト剤の場合）または５重量％未満（ポリマーの場合）を占める；
※所要により、増量剤としての希釈剤は組成物の重量に対して０〜７８．８重量％の比率を占める；
※所要により、流動剤としての滑沢剤は組成物の重量に対して０〜１．８重量％を占める。
【００９１】
特性
顆粒を含有する組成物または最終製剤により、嫌な官能的特性を有するフェキソフェナジンの味及び臭いを効率的に隠すことができる。特に、フェキソフェナジンをコーティングすると、その苦味を隠すべくその周りにバリヤーが形成され得る。
【００９２】
平行して、フェキソフェナジンの比較的迅速なインビトロ放出（例えば、６０分で最低でも７０％の放出）を示す製品が得られる。
【００９３】
更に、味が効果的にマスキングされるおかげで、高用量のフェキソフェナジン、例えば３０％以上のフェキソフェナジンを含有する製品が得られ得、患者、特に幼い子供または高齢者に対して投与しようとする製品の用量をかなり減らすことができる。
【００９４】
味マスキングの評価：
このコーティングにより実施した味マスキングは、ボランティアにより実施した味覚検査により質的に評価され得る。この検査は製品（錠剤、または嚥下しようとする顆粒の組成物）を経口投与することからなる。投与ルールは以下の通りである：食事直後は検査を行わない（少なくとも１時間待つ）；検査を無風の静かな環境で実施する；各検査の間に水を飲む；各検査の間少なくとも２分間待つ；評価フォームに記入する。評価は、口内での崩壊時間を採点する；食感（粒状、ペースト状等）を記述する；及び苦味の感覚を記述する；及び場合により、コメントを加える。
【００９５】
インビトロ溶解／放出：
方法後得られた組成物の溶解プロフィールを以下の方法に従って調べる。溶解はパドルを用いて実施する。使用した試薬は０．００１Ｍ  塩酸、アセトニトリル及びフェキソフェナジン塩酸塩：参照物質である。
【００９６】
手順は次の通りである：
＊  温度：３７℃±０．５℃、
＊  パドル速度：５０ｒｐｍ、
＊  溶解媒体：０．００１Ｍ  塩酸、
＊  溶解容量：９００ｍｌ。
【００９７】
５、１０、１５、３０、４５及び６０分に１ｍｌのサンプルをオンラインでＨＰＬＣバイアル中に集める。２．７μｍのガラス繊維フィルターを使用する。４０．１ｍｇの参照物質（フェキソフェナジン塩酸塩）の２つの対照を２００ｍｌのフラスコにおいて調製する。活性成分を１ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、容量を０．００１Ｎ  ＨＣｌを用いて目盛線までとする。溶解サンプルの分析をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより実施する。通常、得られた平均は実施した６回の試験の平均に相当する。溶解サンプルをバイアル中に集めたまま注入する。
【００９８】
クロマトグラフィー条件は以下の通りである：
＊  カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３．０ｍｍ（直径３μｍ）、
＊  流速：０．３ｍｌ／分、
＊  波長：２２０ｎｍ、
＊  注入量：４μｌ、
＊  カラム温度：３０℃、
＊  移動相：７０Ｖの１０ｍＭ  酢酸アンモニウム及び３０Ｖのアセトニトリル。
【００９９】
外相の処方物
次いで、本発明に従って脂肪マトリックスで被覆した顆粒を主成分とするフェキソフェナジン組成物を、口の中に直接置いて、水ありまたは水なしで嚥下しようとするサッシェ用の顆粒の組成物（特に、１回投与用サッシェ用の嚥下しようとする顆粒の組成物）、懸濁液用の顆粒、咀嚼するための錠剤、舐めるための錠剤、嚥下するための錠剤または口腔内崩壊錠のような経口製剤を製造するための外部処方物に配合し得る。
【０１００】
サッシェ中の処方物の場合、得られた顆粒の水性媒体中での再懸濁を改善するために外相の処方物中の界面活性剤または湿潤剤の量を増量させてもよい。
【０１０１】
製品の最終態様を改善する目的で、増量剤または希釈剤、染料、甘味料、粘度調整剤またはゲル化剤、吸収剤、緩衝剤または着香料、発泡剤または催唾剤のような他の賦形剤を処方に添加してもよい。
【０１０２】
以下の実施例は、本発明をその範囲を限定することなく例示する。％は、段の言及がない限り重量基準で挙げられている。
【実施例】
【０１０３】
脂肪マトリックスで被覆したフェキソェナジン顆粒の作成
１．本発明に従う組成物を得るためのホットメルト方法の説明
フェキソフェナジン及び場合によりトウモロコシ澱粉を一緒に混合し、空気流動床において流動化する。８０ｍ３／時の平均流速で数分間流動化した後、２０ｇ／分の平均流速で噴霧を開始する。顆粒化溶液は水及びその中に分散させたポビドンから構成する。
【０１０４】
２０ｇ／分の平均流速で入口温度を６５℃に設定する。噴霧を約１時間続ける。次いで、顆粒を空気流動床において８０〜１００ｍ３／時の入口空気流速、６５℃の入口温度及び約４５℃の出口温度で乾燥する。得られた顆粒を細かく顆粒化し、主に２００μｍ未満の粒度を有している。噴霧を通して撹拌を継続する。
【０１０５】
ステアリン酸から形成した脂肪マトリックスを８０℃で溶融させる。脂肪物質を均質化した後、塊の均質化が完了するまでリン脂質アジュバンドを溶融脂肪マトリックスに処方に応じて１％〜５％の比率まで添加する。
【０１０６】
数百ｇの顆粒を空気流動床において７０〜９０ｍ３／時の空気流速（この流速はステップの進行に応じて、すなわち顆粒が次第に獲得する装入量及び密度に応じて適合させる）で流動化する。
【０１０７】
コーティング中の入口空気温度は３０〜４０℃に設定する。次いで、溶融混合物を平均で１７ｇ／分の流速で噴霧する。一旦設定したら、この流速を噴霧を通して一定のままとする。使用した噴霧圧力も一定を保ち、０．５〜０．９バールである。使用する噴霧空気を９０℃の目標温度まで加熱する。処方物に応じて噴霧時間を変更する。噴霧が完了したら、顆粒を冷却した後、排出させる。
【０１０８】
２．本発明に従う組成物の説明及び結果
フェキソフェナジンを１５％のＰＶＰを用いて顆粒化し、５０％〜６０％のステアリン酸の比率で被覆する。ある処方物にはトウモロコシ澱粉を添加し、大豆レシチンの比率も変更する。
【０１０９】
処方物１：大豆レシチンの比率はコーティング溶液中５％である。澱粉は添加せず、ステアリン酸コーティングの比率は５０％である。
【０１１０】
処方物２：澱粉をコーティング溶液中５％（ステアリン酸の量の１０％に相当する）まで添加する。大豆レシチンの比率は１．５％であり、ステアリン酸コーティングの比率は５０％である。
【０１１１】
処方物３：大豆レシチンの比率をコーティング溶液中５％（ステアリン酸の量の１０％に相当する）に増量し、澱粉をコーティング溶液中５％とする。ステアリン酸コーティングの比率は５０％である。
【０１１２】
処方物４：澱粉をコーティング溶液中１０％（ステアリン酸の量の２０％に相当する）まで添加する。大豆レシチンの比率は１．５％であり、ステアリン酸コーティングの比率は５０％である。
【０１１３】
処方物５：澱粉の比率を顆粒化のためにフェキソフェナジンに５％まで添加する。大豆レシチンの比率は１．５％であり、ステアリン酸コーティングの比率は５０％である。
【０１１４】
処方物６：澱粉の比率は顆粒化のためにフェキソフェナジンに５％まで添加する。大豆レシチンの比率は１．５％であり、ステアリン酸コーティングの比率は６０％である。
【０１１５】
表１は処方物１〜４を示し、表２は処方物５及び６を表す。
【０１１６】
【表１】
2013525340.tif 000002
【０１１７】
【表２】
2013525340.tif 000003
【０１１８】
３．本発明に従う医薬組成物
以下に示す％は組成物の全重量として表示する。
【０１１９】
ａ）サシェット中の嚥下しようとする顆粒または粉末の作成
【０１２０】
【表３】
2013525340.tif 000004
2013525340.tif 000005
【０１２１】
外相の処方は特に以下のように変更し得る：
−希釈剤：５％〜９０％、
−流動剤：０〜３％、
−粘度調整剤：０〜１０％、
−発泡剤：１％〜１６％、
−甘味料：０．５％〜５％、
−着香料：０〜５％、
−染料：０〜３％、
−緩衝剤：０〜３％、
−金属イオン封鎖剤：０〜１０％。
【０１２２】
本発明に従って作成した被覆顆粒に外相を２０％〜８０％の比率まで添加する。
【０１２３】
滑沢剤を除く外相のすべての賦形剤を被覆顆粒と混合する。次いで、場合によりサッシェに装入する前に滑沢相を調製する。
【０１２４】
ｂ）咀嚼、嚥下または舐めるための錠剤の作成：
外相の処方は次の通りである：
−希釈剤：５％〜９０％、
−滑沢剤：０．２５％〜５％、
−甘味料：０．２％〜５％、
−着香料：０〜５％、
−染料：０〜３％。
【０１２５】
本発明に従って作成した被覆顆粒に外相を２０％〜８０％の比率まで添加する。
【０１２６】
外相のすべての賦形剤を被覆顆粒と混合する。次いで、全体を錠剤化する。
【０１２７】
ｃ）口腔内崩壊錠の作成：
外相の処方は次の通りである：
−希釈剤：５％〜９０％、
−崩壊剤：２％〜２０％、
−催唾剤：０〜５％、
−滑沢剤または流動剤：０．２５％〜５％、
−甘味料：０．２％〜５％、
−着香料：０〜５％、
−染料：０〜３％。
【０１２８】
本発明に従って作成した被覆顆粒に外相を２０％〜８０％の比率まで添加する。
【０１２９】
外相のすべての賦形剤を被覆顆粒と混合する。次いで、全体を錠剤化する。
【０１３０】
ｄ）フェキソフェナジン口腔内崩壊錠の例
【０１３１】
【表４】
2013525340.tif 000006
2013525340.tif 000007
2013525340.tif 000008
【０１３２】
これら３つの処方物の場合、外相のすべての賦形剤を被覆顆粒と混合する。次いで、全体を錠剤化する。
【０１３３】
４．実施した試験の結果
以下の結果を得るために使用したプロトコルはすでに記載されている通りである。
【０１３４】
【表５】
2013525340.tif 000009
【０１３５】
−製品１、２及び錠剤テルファスト（登録商標）（アレグラ（登録商標））１８０ｍｇの溶解プロフィールを下表に示す。
【０１３６】
【表６】
2013525340.tif 000010
【０１３７】
“ＣＶ”は、得られた平均に対する標準偏差の比である変動係数を表す。
【０１３８】
結論
脂肪マトリックス中の処方物にアジュバンドを添加すると、例えばリン脂質（レシチン）を数％（例えば、１％〜３％）の比率まで添加すると、溶解を促進できることに注目され得る。
【０１３９】
レシチンの非存在下ではゆっくりした溶解プロフィールが観察され、１．５％のレシチンを存在させると溶解カイネティックが改善でき、５％まで比率を増加させても更なる改善は得られない。研究した具体例における最適比は１．５％のオーダーである。
【０１４０】
顆粒化（ステップＥ１）中に処方物に対して易透化剤としても作用する希釈剤を数％（例えば、３％〜１０％）の比率まで添加すると、溶解を促進できることにも注目され得る。よって、希釈剤または易透化剤としてトウモロコシ澱粉を添加すると、溶解カイネティックが改善される。澱粉を１０％添加しても、５％よりもより良い結果が得られない。このアジュバンドをコーティング溶液に導入するよりも、アジュバンドをステップＥ１（顆粒化）中に添加することが好ましい。
【国際調査報告】
2013525340.tif 000011
2013525340.tif 000012
2013525340.tif 000013