(57)【要約】本発明は、ＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害する化合物を投与することにより特定の炎症状態または癌を処置するための化合物、組成物および方法を提供し、該化合物は、光学活性アトロプ異性体である。本発明は、これらの方法に有用な、ピラゾール含有化合物のクラスの光学活性な立体異性体を提供し、これらの化合物ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物を得るための方法を提供する。本発明は、哺乳動物における炎症状態の処置方法を提供し、その状態としては、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１（Ｓ）
【化６８】
2013540758.tif 000069
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、該アリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式１（Ｒ）
【化６９】
2013540758.tif 000070
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、該アリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式２（Ｓ）
【化７０】
2013540758.tif 000071
［式中、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルおよび必要に応じて置換されたアリールから選択され、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式２（Ｒ）
【化７１】
2013540758.tif 000072
［式中、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルおよび必要に応じて置換されたアリールから選択され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１または２に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項８】
前記式１（Ｓ）の化合物が、式１（Ｒ）
【化７２】
2013540758.tif 000073
の化合物より多く存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項３または４に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１１】
前記式１（Ｒ）の化合物が、式１（Ｓ）
【化７３】
2013540758.tif 000074
の化合物より多く存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項３に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
前記式２（Ｓ）の化合物が、式２（Ｒ）
【化７４】
2013540758.tif 000075
の化合物より多く存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
式２（Ｒ）の化合物を実質的に含まない、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項６に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１７】
前記式２（Ｒ）の化合物が、式２（Ｓ）
【化７５】
2013540758.tif 000076
の化合物より多く存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記式２（Ｓ）の化合物を実質的に含まない、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択される状態の処置のための治療有効量の前記化合物を含む、請求項７〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
式５：
【化７６】
2013540758.tif 000077
［式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣＦ３であり得る任意選択の置換基であり、
Ｚは、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得るか、またはＬがＮＲ２である場合、ＺおよびＮは、一つに連結されて、５〜６員の必要に応じて置換された環を形成することができ、
Ｌは、ＮＲ２もしくはＳまたは結合であり得、プリン環の６または９位に結合することができ、
Ｑは、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロ、もしくはＮＨ２またはＵであり得、Ｌが９位に結合している場合は、２、６、もしくは８位で、またはＬが６位に結合している場合は、２もしくは８位でプリンに結合しており、
Ｕは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり得、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、またはＢｒであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＣＮであり得るが、
ただし、ＷおよびＸは、ＺがＨであり、ＱがＮＨ２であり、Ｗが５’位であり、Ｌが結合である場合、いずれもＭｅではない］
の光学活性なアトロプ異性化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式５ａまたは５ｂ：
【化７７】
2013540758.tif 000078
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、請求項２０に定義の通りである）の化合物である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式６ａまたは６ｂ：
【化７８】
2013540758.tif 000079
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、請求項２０に定義の通りである）の化合物である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＡがＣＨである、請求項２０〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＡがＮである、請求項２０〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
ＸがＭｅである、請求項２０〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＨである、請求項２０〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、５’または６’位に位置している、請求項２０〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＱがＨまたはＮＨ２である、請求項２０〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ＺがＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＭｅまたはＥｔである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＬがＮＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
右旋性である、請求項２０〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
左旋性である、請求項２０〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
哺乳動物における状態の処置方法であって、該状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、
該方法は、請求項１〜６または２０〜３３のいずれかに記載の治療有効量の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
請求項１〜６または２０〜３３のいずれかに記載の化合物の化合物の混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３７】
得られる優勢な光学活性アトロプ異性体が、前記式６ｂの化合物を実質的に含まない前記式６ａの化合物である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
得られる優勢な光学活性アトロプ異性体が、前記式６ａの化合物を実質的に含まない前記式６ｂの化合物である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
式１
【化７９】
2013540758.tif 000080
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、該アリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体であって、
式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、
ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【化８０】
2013540758.tif 000081
を表し、
該得られる光学活性アトロプ異性体は、該カラムから溶出される第２の化合物である、光学活性アトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４１】
前記得られる光学活性アトロプ異性体が、前記式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない前記式１（Ｓ）の化合物である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記得られる光学活性アトロプ異性体が、前記式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない前記式１（Ｒ）の化合物である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
式１
【化８１】
2013540758.tif 000082
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、該アリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体であって、
式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、
ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【化８２】
2013540758.tif 000083
を表し、
該得られる光学活性アトロプ異性体は、該カラムから溶出される第１の化合物である、光学活性アトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４５】
前記得られる光学活性アトロプ異性体が、前記式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない前記式１（Ｓ）の化合物である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記得られる光学活性アトロプ異性体が、前記式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない前記式１（Ｒ）の化合物である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
癌の処置のための治療有効量の前記化合物を含む、請求項７〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
哺乳動物における状態の処置方法であって、該状態が癌であり、該方法が、治療有効量の請求項１〜６または２０〜３３のいずれかに記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１０年９月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３８６，４２０号の利益を主張する。この仮特許出願はその全体が参照として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、特にＰＩ３Ｋ酵素のデルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する化合物を使用した、医学的状態の処置に関する治療および医薬品化学の分野のものである。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物のエナンチオマー濃縮アトロプ異性体を用いて炎症状態の処置の化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
炎症応答は、病原生物およびウイルスによる感染、非感染性手段、例えば、外傷または心筋梗塞もしくは脳卒中後の再潅流など、外来抗原に対する免疫応答、ならびに自己免疫疾患から生じ得る。炎症応答は、特に、白血球の流入および／または白血球走化性に付随する。白血球は、多くの一般的微生物に対する免疫防御の最前線となるものである。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）のデルタ（δ）アイソフォームの識別は、非特許文献１に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームが、組織に限定された方式で発現することが観察された。それは、リンパ球およびリンパ性組織において高レベルで発現し、このことは、タンパク質が、免疫系におけるＰＩ３−キナーゼ媒介シグナル伝達に関与している可能性があることを示唆している。
【０００５】
ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、炎症状態を処置するのに有用である。例えば、非特許文献２は、ＰＩ３Ｋδの阻害により、マウス喘息モデルにおけるアレルギー性気道炎症および応答性亢進が減衰する証拠を記載しており、これは、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤が喘息およびアレルギー性反応ならびに免疫障害を処置するのに有用であることを証明している。
【０００６】
ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、特定の癌を含めた他の医学的状態を処置するのにも有用である。非特許文献３。特にＰＩ３Ｋの過剰な活性により媒介される疾患および状態の処置用のＰＩ３ＫおよびＰＩ３Ｋδ阻害剤の選択的阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９７年）２７２巻：１９２３６〜１９２４１頁
【非特許文献２】Ｌｅｅら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（２００６年）２巻：４５５〜４６５頁
【非特許文献３】Ｆｌｉｎｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２７巻：１５ｓ、２００９年（補遺；抄録３５４３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（本発明の開示）
本発明は、選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ならびに選択的阻害剤である化合物、特にＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤を用いて炎症状態および細胞増殖性障害を処置する方法に関する。本発明の化合物は、光学活性アトロプ異性体として調製され、分離されたアトロプ異性体は、炎症または癌の処置において使用するためのアトロプ異性体の混合物に優る予想外の利点を有する。本発明の化合物、組成物、および方法は、過剰または好ましくないレベルのＰＩ３Ｋ活性に付随する状態の処置において治療上有益である。
【０００９】
一態様において、本発明は、式１：
【００１０】
【化１】
2013540758.tif 000002
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、ヘテロアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のアトロプ異性体のうちの１つが豊富な光学活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、式１（Ｓ）
【００１２】
【化２】
2013540758.tif 000003
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して定義した通りである）のアトロプ異性体を含む光学活性化合物であって、式１（Ｓ）のアトロプ異性体が、その対応する式１（Ｒ）
【００１３】
【化３】
2013540758.tif 000004
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１（Ｓ）と同じく定義される）のエナンチオマーより多く存在する光学活性化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態において、該化合物は、単一のアトロプ異性体からなり、一部の実施形態において、該化合物は、本質的に１つのアトロプ異性体からなる。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃｌ、ＭｅおよびＯＭｅからなる群から選択され、Ｒは、Ｈであり、Ｗ、Ｙ、およびＶは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｍｅ、およびＯＭｅから選択され、Ｚは、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり、Ｕは、アリールまたはアルキニルであり、このアリールまたはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている。
【００１４】
このタイプの化合物のいくつかの例は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１２巻、１２３〜３４頁（２０１０年）に記載されているが、別個のアトロプ異性体の存在、または生理学的条件下でのそれらの個々のアトロプ異性体としての安定性は、開示されていなかった。さらに、１つのアトロプ異性体が提供することができる他のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物に優る利点は、これまで認識されてこなかった。
【００１５】
本発明は、式１の化合物、および選択したサブクラス、例えば、式２の化合物などの、分離されたアトロプ異性体に関する。これらの化合物において、ＵおよびＲは、式１に関して定義した通りである。
【００１６】
【化４】
2013540758.tif 000005
ＰＩ３Ｋに対する活性を有する見た目が似ている化合物は、Ｓａｄｈｕらの米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。その特許の化合物のうちの１つの選ばれたアトロプ異性体を記載している特許出願は、米国特許出願第１２／７３１，０８９号として出願されている。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式１（Ｒ）
【００１８】
【化５】
2013540758.tif 000006
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は、式１に関して定義した通りである）の光学活性アトロプ異性体であって、その対応する式１（Ｓ）
【００１９】
【化６】
2013540758.tif 000007
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１（Ｒ）に関して定義した通りである）のエナンチオマーより多く存在するアトロプ異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態において、該化合物は、単一のアトロプ異性体であり、反対のアトロプ異性体は存在しておらず、一部の実施形態において、該化合物は、本質的に１つのアトロプ異性体からなる。特定の実施形態において、Ｘは、Ｃｌ、ＭｅおよびＯＭｅからなる群から選択され、Ｒは、Ｈであり、Ｗ、Ｙ、およびＶは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｍｅ、およびＯＭｅから選択され、Ｚは、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり、Ｕは、アリールまたはアルキニルであり、このアリールまたはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式２の化合物である式１の光学活性化合物を提供する。特定の実施形態において、この化合物は、式２（Ｓ）
【００２１】
【化７】
2013540758.tif 000008
のアトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩であり、式２（Ｓ）のアトロプ異性体は、その対応する式２（Ｒ）のエナンチオマーより多く存在する。これらの化合物において、ＵおよびＲは、式１に関して定義した通りである。
【００２２】
代替実施形態において、この化合物は、式２（Ｒ）
【００２３】
【化８】
2013540758.tif 000009
の光学活性アトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩であり、式２（Ｒ）のアトロプ異性体は、その対応する式２（Ｓ）のエナンチオマーより多く存在する。これらの化合物において、ＵおよびＲは、式１に関して定義した通りである。一部の実施形態において、該化合物は、単一のアトロプ異性体（その他のアトロプ異性体は存在しない）であり、一部の実施形態において、該化合物は、本質的に１つのアトロプ異性体からなる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式５：
【００２５】
【化９】
2013540758.tif 000010
［式中、Ｗは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣＦ３であり得る任意選択の置換基であり、
Ｚは、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得るか、またはＬがＮＲ２である場合、ＺおよびＮは、一つに連結されて、５〜６員の必要に応じて置換された環を形成することができ、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｌは、ＮＲ２もしくはＳまたは結合であり得、プリン環の６または９位に結合することができ、
Ｑは、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロ、もしくはＮＨ２またはＵであり得、Ｌが９位に結合している場合は、２、６、もしくは８位で、またはＬが６位に結合している場合は、２もしくは８位でプリンに結合しており、
Ｕは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり得、このアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、またはＢｒであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＣＮであり得るが、
ただし、ＷおよびＸは、ＺがＨであり、ＱがＮＨ２であり、Ｗが５’位であり、Ｌが結合である場合、いずれもＭｅではない］
の光学活性なアトロプ異性化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
一部の実施形態において、該化合物は、単一のアトロプ異性体であり、一部の実施形態において、該化合物は、本質的に１つのアトロプ異性体からなる。したがって、その反対のアトロプ異性体より多く存在する化合物は、一般に、１０％未満の反対のアトロプ異性体を含有し、反対のアトロプ異性体を完全に含まなくてもよい。
【００２７】
光学活性なアトロプ異性化合物は、単一のアトロプ異性体として、または１０％未満の反対のアトロプ異性体、好ましくは５％未満の反対のアトロプ異性体を伴う優勢な１つのアトロプ異性体として作製され、使用される。同様の化合物は、ＷＯ２００９／０８８９９０Ａ１に記載されているが、それらの安定なアトロプ異性および単一のアトロプ異性体を単離し、使用する利点は、認識されなかったようである。
【００２８】
これらの化合物において、Ｘは、Ｎ−フェニル（Ｘ）結合周りの束縛回転により形成されるアトロプ異性体が安定および分離可能となるように誘導するのに十分大きい置換基であり、キラリティーの中心を提供する。ＺがＨではない場合、該化合物は、Ｚが結合しているキラル中心も含有することができ、必要に応じて、該化合物は、このキラル中心での単一の異性体、例えば、このキラル中心での少なくとも約９０％、好ましくは９５％以上の１つのエナンチオマーであり得る。好ましい実施形態において、Ｚを有するキラル中心は、主にＳ立体配置である。出願人らは、Ｚを有するキラル中心でのＳエナンチオマーの選択と組み合わせた単一のアトロプ異性体の選択により、最も望ましい異性体を残し、重要な薬物動態学的事項の点で好ましい異性体と異なる材料を除去しながら、複雑な分離および精製の問題、さらには、ジアステレオマーの混合物を含有する化合物の使用から生じるであろう実質的に薬物動態学的な変動が回避されることを見出した。
【００２９】
これらの化合物の一部の好ましい実施形態としては、式５ａおよび５ｂ（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、式５に関して定義した通りである）：
【００３０】
【化１０】
2013540758.tif 000011
の化合物、および式６ａおよび６ｂ（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、式５に関して定義した通りである）：
【００３１】
【化１１】
2013540758.tif 000012
の化合物が挙げられる。
【００３２】
これらの化合物において、１つのアトロプ異性体が他の異性体より多く存在し、２つのアトロプ異性体は、室温での回転相互変換に対して安定であるので、光学活性が生じる。回転相互変換は、Ｘが、フェニル（ｐｈｅｎｌ）−Ｎ結合周りの回転を妨げるのに十分大きいので、阻害される。これらの化合物において、Ｘは、Ｍｅであることが多く、Ｗは、Ｍｅ、ＦまたはＣであることが多く、好ましくは、５’または６’位に存在し、Ｙは、Ｈであってもよく、Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、またはＥｔであり得る。しばしば、Ｑは、式５ａまたは５ｂにおいてＨであり、Ｑは、式６ａまたは６ｂにおいてＨまたはＮＨ２である。Ａは、これらの化合物において、ＣＨであり得るか、またはＮであり得る。これらの好ましい構成要素の組合せにより、好ましい化合物が提供される。
【００３３】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および必要に応じて、さらなる薬学的に許容される添加剤と混ぜ合わされた、本明細書に記載の光学活性化合物を含む組成物を提供する。該光学活性化合物は、前述の構造のいずれかの１つのアトロプ異性体をその反対のアトロプ異性体より多く含有し、１つのアトロプ異性体のみを含有していてもよく、または本質的に１つのアトロプ異性体からなっていてもよい。これらの光学活性化合物は、ＺがＨではない場合、さらなるキラル中心も有していてもよく、単一のエナンチオマーとして得て使用することができるか、または本質的に、さらなるキラル中心での単一のエナンチオマーからなっていてもよい。
【００３４】
本発明は、式１、１（Ｓ）、１（Ｒ）、２、２（Ｓ）、２（Ｒ）、５、５ａ、５ｂ、６ａまたは６ｂの化合物も提供し、式中、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素は、ジュウテリウムによって置き換えられており、ｎは、分子内の水素の数である。そのような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示し、したがって、哺乳動物に投与した場合、任意の式Ｉの化合物の半減期を増大させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野において周知の手段により、例えば、１個または複数の水素がジュウテリウムに置き換えられた出発原料を使用することにより合成される。
【００３５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における医学的状態の処置方法を提供し、該状態は、炎症を特徴とする。該方法は、それを必要としている哺乳動物に有効量の本明細書に記載の光学活性なアトロプ異性化合物を投与するステップを含む。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋデルタおよび／またはＰＩ３Ｋガンマを阻害し、好ましくは、それらがＰＩ３Ｋの他のアイソフォームを阻害するより強くこれらのアイソフォームの一方または両方を阻害する。特定の実施形態において、該阻害剤は、デルタアイソフォームに対して約１０未満のガンマ／デルタＩＣ５０比を、好ましくは約２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００３６】
一部の実施形態において、該状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、該方法は、治療有効量の本明細書に記載の光学活性アトロプ異性体を該哺乳動物に投与するステップを含む。
【００３７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式１または式５のエナンチオマー混合物、またはラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体を提供する。
【００３８】
一部の実施形態において、式１のエナンチオマー混合物、例えば、ラセミ混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【００３９】
【化１２】
2013540758.tif 000013
を表し、
得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、カラムから溶出される第１の化合物である。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、式２
【００４１】
【化１３】
2013540758.tif 000014
（式中、Ｕは、式１に関して上で定義した）のエナンチオマー混合物、またはラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式２のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である２（Ｓ）および２（Ｒ）
【００４２】
【化１４】
2013540758.tif 000015
を表し、
使用する優勢な光学活性アトロプ異性体は、カラムから溶出される第２の化合物である。
【００４３】
同様に、本発明は、該化合物のアトロプ異性体形態の混合物（例えば、ラセミ混合物）のクロマトグラフ分離により得られる式５、５ａ、５ｂ、６ａまたは６ｂの化合物の光学活性アトロプ異性体を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の光学活性化合物のいずれか、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、および必要に応じて少なくとも２種の異なる薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様および実施形態は、以下の詳細な説明で示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
（詳細な説明）
多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光を回転させる能力を有する。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが頭に付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いの鏡像であること以外は同一である。互いの鏡像である立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モルの混合物を指し、この混合物は光学活性が欠如している。
【００４６】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【００４７】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００４８】
「エナンチオマー」という用語は、本明細書において使用する場合、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４９】
「アトロプ異性体」という用語は、分子内の単結合周りの回転が、分子のその他の部分との立体相互作用の結果として、防止されるか、または大幅に遅らせられ、単結合の両端の置換基が非対称である場合に発生する立体配座の立体異性体を指し、すなわち、不斉炭素中心または立体中心を必要とせずに光学活性が生じる。単結合周りの回転障壁が十分高く、配座間の相互変換が十分遅い場合、異性体種の分離および単離が可能であり得る。アトロプ異性体は、単一の不斉原子を有さないエナンチオマーである。アトロプ異性体は、相互変換に対する障壁が、アトロプ異性体が室温での相互変換を少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１年間、ほとんど受けないかまたは全く受けないことを可能にするのに十分高い場合に安定であると見なされる。一部の実施形態において、本発明のアトロプ異性化合物は、アトロプ異性化合物が、実質的に純粋な形態である（一般に固体状態である）場合、１週間、室温でのその反対のアトロプ異性体への約５％を超える相互変換を受けない。一部の実施形態において、本発明のアトロプ異性化合物は、１年間、室温（およそ２５℃）でのその反対のアトロプ異性体への約５％を超える相互変換を受けない。好ましくは、本発明のアトロプ異性化合物は、少なくとも１週間０℃で保持された水性医薬製剤において、約５％以下の相互変換を受ける程度に十分安定である。
【００５０】
アトロプ異性体の熱ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１個または複数の結合の自由回転に対する立体障害により決定することができる。特定のビアリール化合物は、Ｃ２対称性が欠如している環間結合周りの回転が制限されている場合、アトロプ異性を示す。異性化（エナンチオマー化）に対する自由エネルギー障壁は、環間結合の回転に関する安定性の尺度である。光学および熱励起は、電子的および立体的な要因に応じて、そのような異性体のラセミ化を促進することができる。
【００５１】
オルト−置換ビフェニル化合物は、このタイプの配座の回転異性を示し得る。そのようなビフェニルは、エナンチオマーのキラルアトロプ異性体であり、ｓｐ２−ｓｐ２炭素−炭素、フェニル環の間の環間結合は、自由回転を防止するのに十分に高いエネルギー障壁を有し、置換基Ｘ≠ＹかつＵ≠Ｖにより、分子が不斉となる。
【００５２】
【化１５】
2013540758.tif 000016
Ｘ：Ｕ、Ｘ：Ｖ、および／またはＹ：Ｖ、Ｙ：Ｕ間の立体相互作用は、平面配座をエネルギー最大値とするのに十分に大きい。次いで、２つの非平面の軸性キラルエナンチオマーは、それらの相互変換が十分に遅く、その結果互いを含まずに単離することができる場合に、アトロプ異性体として存在する。１つの定義によると、アトロプ異性は、異性体が、３００Ｋで２２．３ｋｃａｌ  ｍｏｌ−１（９３．３ｋＪ  ｍｏｌ−１）の自由エネルギー障壁である少なくとも１０００秒間の半減期ｔ１／２を有する場合に存在すると定義される（Ｏｋｉ、Ｍ．、「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｓｍ」、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８３年）１４巻：１号）。上で示した図の太線および破線は、回転エネルギー障壁により立体的に制限されている部位、または分子の一部分を示す。太字の部位は、頁面より上方に垂直に存在し、破線の部位は、頁面より下方に垂直に存在する。分子の「平坦な」部分（示している２個のビフェニルの各々において左側の環）は、頁面に存在する。
【００５３】
軸性キラルを有する化合物、例えば、キラルビフェニル環などは、立体配置の命名法を使用して記載され得る。例えば、２，２’；６，６’−四置換ビフェニルは、他の軸性キラル分子と同様に立体配置記述子を割り当てる。該分子は、キラル軸のいずれの端からも見ることができ、それにより、同じ立体配置記述子（ＲまたはＳ）が導かれる。例えば、式３の化合物を１−１’結合に沿って左手側面から見ると、投影図３．１が得られる一方、同じ分子を１’−１結合に沿って右手の端から見ると、投影図３．２が得られる。これらの投影図は、（Ｓ）立体配置に一致する。
【００５４】
【化１６】
2013540758.tif 000017
Ｓという呼称は、軸性キラルを有する化合物を名付けるための順位規則を適用することにより割り当てられる。これらの規則は、主にビフェニル環のオルト置換基に適用される。２個の連結した環は、水平および鉛直線により表すことができる。これらの線は、２個の直交環を表し、各線の端は、２個の連結した環の４個のオルト位の置換基を表している。したがって、これらの線は、オルト置換基の各ペアをつなぎ合わせている。最も近い環の上の２個の基（「最前」線）は、２個の遠い基に優先する。ペア内で、置換基は、キラル中心のＲおよびＳエナンチオマーを説明するのに使用された同じ優先規則を使用して優先順位を割り当てられる。例えば、上の投影式３．１において、その視点は、該分子を左側面から見るものであり、軸１−１’を見下ろしている。近い環は、−ＯＣＨ３とＨを接続している太い鉛直線により表され、−ＯＣＨ３とＨは、−ＯＣＨ３がＨより高い優先順位を有するので、それぞれ、１および２と番号を付けられる。水平線は、ＮＯ２およびＣＯ２Ｈを含有する環を表し、ＮＯ２およびＣＯ２Ｈは、それらの優先順位に基づいて、それぞれ、３および４と番号を付けられる。したがって、順序１−＞２−＞３は、番号の順序を順番にたどることにより図の中心の周りを反時計回りで進むことが要求されるので、この例ではＳである立体配置記述子を明らかにする。エナンチオマーに関して行ったのと同様に、次いで、番号を付けた置換基を、２本の線が交差する点の周りを時計回りまたは反時計回りのいずれかで進みながら順序通りたどる。中心点の周りの経路が時計回りであった場合、アトロプ異性体は、立体中心のエナンチオマーの場合と全く同じ様に、Ｒと呼ばれる。
【００５５】
同じＳ立体配置は、図３．２に示している通り、該分子を１−１’軸の反対の端から見ることから推論される。この視点では、オルトＮＯ２およびオルトＣＯ２Ｈを含有する環が見る人に近く、太い水平線により表される。オルトＯＣＨ３およびオルトＨを含有する環は、見る人から遠く、鉛直線により表される。
【００５６】
このビフェニルの例において、命名する目的で、４個のオルト置換基のみが選択される。環内の２個のオルト置換基が同一である場合、優先順位は、同じ環内のメタ置換基を考慮することにより与えられる。
【００５７】
このタイプの命名の割り当てを本明細書に記載のアトロプ異性体に適用する。例えば、本明細書におけるいくつかの化合物の一部分、例えば、式２（Ｓ）などを代表する式４には、以下で示す絶対立体配置Ｓが割り当てられる。
【００５８】
【化１７】
2013540758.tif 000018
本発明の目的に対し、アトロプ異性体は、好ましくは、実質的に熱的に相互変換することなく貯蔵および使用するのに十分に安定である。一般に、アトロプ異性体は、室温で固体形態である場合、１週間より長い半減期を有する。
【００５９】
本明細書において言及するアトロプ異性化合物を、単一のアトロプ異性体としてか、または一方のアトロプ異性体が少なくとも５０％の濃縮度まで他方の異性体より多く存在する混合物として得て、使用する。本明細書において使用する場合、その対応するエナンチオマーを「実質的に含まない」アトロプ異性体とは、該組成物が、少なくとも９０重量％の１つのアトロプ異性体、および１０重量％以下の立体異性のアトロプ異性体を含有することを意味する。一部の実施形態において、該組成物は、少なくとも９５重量％の１つのアトロプ異性体および５重量％以下の立体異性体を含有する。一部の実施形態において、該組成物は、少なくとも９８重量％の１つのアトロプ異性体および２重量％以下の立体異性体を含有する。一部の実施形態において、該組成物は、少なくとも９９重量％の１つのアトロプ異性体および１重量％以下の立体異性体を含有する。一部の実施形態において、該組成物は、少なくとも９９．５重量％の１つのアトロプ異性体および０．５重量％以下の立体異性体を含有する。一部の実施形態において、本発明の化合物は、単一のアトロプ異性体からなるか、または本質的に単一のアトロプ異性体からなる。
【００６０】
本発明のアトロプ異性化合物は、一般に固体物質であり、それらがアトロプ異性体の混合物として存在する場合でさえ、必要に応じて、約９０％超の純度まで精製される。特定の実施形態において、本発明のアトロプ異性化合物は、タンパク性材料、または約１０００ａｍｕを上回る分子量を有する任意の材料を実質的に含まない。一般に、それらは、少なくとも９０％純粋（光学純度に関係なく、化学的に純粋）であり、好ましくは少なくとも９５％化学的に純粋である。
【００６１】
一部の実施形態において、本発明の組成物および方法は、説明している化合物の光学活性形態を利用し、このことは、いずれの場合も、該化合物が、光学活性であり、主にＳ立体異性体、例えば、２（Ｓ）などを含有することを意味しているが、該化合物は、Ｒ立体異性体、例えば、２（Ｒ）などを少ない方の構成要素として含有し得る。他の実施形態において、該化合物は、光学活性であり、主にＲ立体異性体、例えば、２（Ｒ）などを含有するが、Ｓ立体異性体、例えば、２（Ｓ）などを少ない方の構成要素として含有し得る。
【００６２】
明確にするために、本明細書において化合物の投与量を記載している場合、投与量とは、存在する各立体異性体を含めた化合物の重量を指す。したがって、式２（Ｓ）の１００ｍｇの投与量は、本明細書において使用する場合、例えば、具体的に言えば、Ｓ立体異性体の重量ではなく、立体異性体の混合物の重量を指す。それは、例えば、約９０ｍｇのＳ立体異性体を含有する、ＳおよびＲ立体異性体の１００ｍｇの９：１混合物、または約９５ｍｇのＳ立体異性体を含有する、ＳおよびＲ立体異性体の１００ｍｇの１９：１混合物を指すことができる。
【００６３】
特定の実施形態において、該化合物は、好ましくは、Ｓ異性体が混合物の主要な構成要素である非ラセミ混合物として使用される。一般にそのような混合物は、約１０％以下のＲ異性体（Ｓ異性体対Ｒ異性体の比が少なくとも約９：１であることを意味する）、好ましくは５％未満のＲ異性体（Ｓエナンチオマー対Ｒエナンチオマーの比が少なくとも約１９：１であることを意味する）を含有する。一部の実施形態において、使用する化合物は、２％未満のＲエナンチオマーを有し、これは、少なくとも約９６％のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。一部の実施形態において、該化合物は、少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する。一部の実施形態において、該化合物は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。
【００６４】
特定の実施形態において、該化合物は、好ましくは、Ｒ異性体が混合物の主要な構成要素である非ラセミ混合物として使用される。一般に、そのような混合物は、約１０％以下のＳ異性体（Ｒ異性体対Ｓ異性体の比が少なくとも約９：１であることを意味する）、好ましくは５％未満のＳ異性体（Ｒエナンチオマー対Ｓエナンチオマーの比が少なくとも約１９：１であることを意味する）を含有する。一部の実施形態において、使用する化合物は、２％未満のＳエナンチオマーを有し、これは、少なくとも約９６％のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。一部の実施形態において、該化合物は、少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する。一部の実施形態において、該化合物は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。
【００６５】
その対応するエナンチオマーより「多く」存在するアトロプ異性体または「エナンチオマー濃縮混合物」は、アトロプ異性体がそのエナンチオマーを超える量で存在することを意味し、それにより、アトロプ異性体混合物が光学活性となる。一般に、このことは、「多く」存在する化合物が、少なくとも６０／４０比でそのエナンチオマーより優勢であることを意味する。それは、その反対のアトロプ異性体を全く含まずに単一のアトロプ異性体を有することを含む。
【００６６】
式２の化合物は、式２（Ｓ）および２（Ｒ）により表される２つのアトロプ異性体を有する。一実施形態において、具体的な立体化学を示していない式２は、等量の２つのアトロプ異性体２（Ｓ）および２（Ｒ）の混合物を表す。式２（Ｒ）および式２（Ｓ）は、個々の立体異性体を表し、２（Ｒ）は、式２（Ｓ）のエナンチオマーであり、逆もまた同様である。
【００６７】
【化１８】
2013540758.tif 000019
本発明は、選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤および選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤である化合物を用いて炎症状態を処置する方法に関する。特に、本発明の化合物は、分離可能なアトロプ異性体として存在し、本発明は、炎症の処置において使用するためのアトロプ異性体の混合物に優る予想外の利点を有する分離されたアトロプ異性体を提供する。本発明の化合物、組成物、および方法は、炎症状態の処置において治療上有益である。
【００６８】
本発明の化合物は、本明細書に記載の式１または式５の光学活性な変種：
【００６９】
【化１９】
2013540758.tif 000020
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
本発明の特定の実施形態において、Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、それが結合しているフェニル環上の任意の位置に存在することができる。一部の実施形態において、Ｗは、ＭｅまたはＣｌまたはＦであり、２個の窒素原子が１および３位でありカルボニルが４位である従来の番号付けを使用すると、キナゾリノン系の５または６位に位置している。
【００７１】
前述の化合物の特定の実施形態において、Ｙは、ＨまたはＦである。Ｙは、置換に利用可能な環上の任意の位置に存在することができるが、ＹがＸと同じである場合、キナゾリノンＮとフェニル環の結合点に隣接した「オルト」位置には存在しない。好ましい実施形態において、Ｙは、Ｈである。
【００７２】
前述の化合物の一部の実施形態において、ＡはＣＨであり、他の実施形態において、ＡはＮである。
【００７３】
前述の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｘは、好ましくはＭｅである。
【００７４】
前述の化合物の一部の実施形態において、Ｖは、ＨまたはＭｅであり、好ましい実施形態において、ＶはＨである。
【００７５】
前述の化合物の一部の実施形態において、ＲはＨである。他の実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ４アシルである。
【００７６】
一部の実施形態において、Ｚは、Ｈである。ＺがＨ以外である場合、ピラゾール環とキナゾリノン環の間のリンカーにより第２のキラル中心が提供され、式１の化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在する。そのリンカーがキラルである場合、該化合物は、リンカーのＲおよびＳ異性体の混合物として使用され得るか、または分離され得る。リンカーがキラルであり、該異性体を分離する場合、（Ｓ）異性体を使用することが好ましい。それらの実施形態において、Ｚは、しばしば、ＭｅまたはＥｔである。
【００７７】
前述の化合物において、Ｕは、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり得、置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｕは、式−Ｃ≡Ｃ−Ｇのアルキニルであり、式中、Ｇは、Ｈ、アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、アリールおよびアルキルは、必要に応じて置換されている。一部の実施形態において、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されており、必要に応じて、最大で３個の置換基のうちの１個は、必要に応じて置換されたアリール基（このアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびインドリルから選択され、そして、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されている）であり得る。
【００７８】
他の実施形態において、Ｇは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大で３個のヘテロ原子を環員として含有する５〜１０個の原子の単環式または二環式芳香族基であり、必要に応じて置換されている。一部の実施形態において、Ｇは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびインドリルから選択される。一部の実施形態において、Ｇがアリールである場合、Ｇは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されている。Ａに関して好ましい置換基としては、Ａがアリール系である場合、−ＯＨ、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、およびＭｅが挙げられる。Ｇがアリールである一部の実施形態において、Ｇは、フェニルである。
【００７９】
式１の化合物の特定の実施形態において、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖは、ＨまたはＭｅであり、
Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである。
【００８０】
一態様において、本発明は、式１（Ｓ）
【００８１】
【化２０】
2013540758.tif 000021
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して上に記載した通りである）のアトロプ異性体を含む光学活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式１（Ｓ）のアトロプ異性体は、その対応する式１（Ｒ）
【００８２】
【化２１】
2013540758.tif 000022
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して上に記載した通りである）のエナンチオマーより多く存在する。
【００８３】
一実施形態において、式１（Ｓ）のアトロプ異性体は、その対応する式１（Ｒ）のアトロプ異性体を実質的に含まない。
【００８４】
別の態様において、本発明は、式１（Ｒ）
【００８５】
【化２２】
2013540758.tif 000023
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して上に記載した通りである）のアトロプ異性体を含む光学活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式１（Ｒ）のアトロプ異性体は、その対応する式１（Ｓ）
【００８６】
【化２３】
2013540758.tif 000024
（式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して上に記載した通りである）のエナンチオマーより多く存在する。
【００８７】
一実施形態において、式１（Ｒ）のアトロプ異性体は、その対応する式１（Ｓ）のアトロプ異性体を実質的に含まない。
【００８８】
さらに別の態様において、本発明は、式２（Ｓ）
【００８９】
【化２４】
2013540758.tif 000025
のアトロプ異性体を含む光学活性化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式２（Ｓ）のアトロプ異性体は、その対応する式２（Ｒ）
【００９０】
【化２５】
2013540758.tif 000026
のエナンチオマーより多く存在する。
【００９１】
式２、２（Ｒ）、および２（Ｓ）の化合物において、Ｕは、上記式１と同じであり得る。２（Ｒ）および２（Ｓ）を含めた式２の範囲内の化合物の一部の実施形態において、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリール基である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｕは、式−Ｃ≡Ｃ−Ｇのアルキニルであり、式中、Ｇは、Ｈ、アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、アリールおよびアルキルは、必要に応じて置換されている。一部の実施形態において、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されており、必要に応じて、最大で３個の置換基のうちの１個は、必要に応じて置換されたアリール基（このアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびインドリルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されている）であり得る。
【００９２】
式２の範囲内の化合物の他の実施形態において、Ｇは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大で３個のヘテロ原子を環員として含有する５〜１０個の原子の単環式または二環式芳香族基であり、必要に応じて置換されている。一部の実施形態において、Ｇは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびインドリルから選択される。一部の実施形態において、Ｇがアリールである場合、Ｇは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されている。Ｇに関して好ましい置換基としては、Ｇがアリール系である場合、−ＯＨ、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、およびＭｅが挙げられる。一部の実施形態において、Ｇがアリールである場合、Ｇは、フェニルである。
【００９３】
式２の範囲内の化合物において、式１と同様に、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり得、好ましい実施形態において、ＲはＨである。
【００９４】
一実施形態において、式２（Ｓ）のアトロプ異性体は、その対応する式２（Ｒ）のアトロプ異性体を実質的に含まない。
【００９５】
別の態様において、本発明は、式２（Ｒ）
【００９６】
【化２６】
2013540758.tif 000027
のアトロプ異性体を含む光学活性化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式２（Ｒ）のアトロプ異性体は、その対応する式２（Ｓ）
【００９７】
【化２７】
2013540758.tif 000028
のエナンチオマーより多く存在する。
【００９８】
一実施形態において、式２（Ｒ）のアトロプ異性体は、その対応する式２（Ｓ）のアトロプ異性体を実質的に含まない。
【００９９】
式２（Ｒ）または２（Ｓ）の化合物の特定の実施形態において、式２におけるＲは、Ｈであり、Ｕは、以下の基：
【０１００】
【化２８】
2013540758.tif 000029
から選択される。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、式５：
【０１０２】
【化２９】
2013540758.tif 000030
［式中、Ｗは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣＦ３であり得る任意選択の置換基であり、
Ｌは、ＮＲ２もしくはＳまたは結合であり得、プリン環の６または９位に結合することができ、
Ｚは、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得るか、またはＬがＮＲ２である場合、ＺおよびＮは、一つに連結されて、５〜６員の必要に応じて置換された環を形成することができ、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｑは、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロ、もしくはＮＨ２またはＵであり得、そしてプリンに２、６、もしくは８位で結合しているか、またはＬが６位に結合している場合にはプリンに２もしくは８位で結合しており、
Ｕは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり得、このアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、またはＢｒであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＣＮであり得るが、
ただし、ＷおよびＸは、Ｗが５位に存在し、Ｌが結合である場合、いずれもＭｅではない］
の化合物ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０３】
これらの化合物において、Ｘは、Ｎ−フェニル（Ｘ）結合周りの束縛回転により形成される、安定かつ分離可能なアトロプ異性体を誘導するのに十分大きく、キラリティーの中心を提供する。ＺがＨではない場合、該化合物はまた、Ｚが結合しているキラル中心を含有することができ、必要に応じて、該化合物は、このキラル中心での単一の異性体、例えば、このキラル中心での少なくとも約９０％、好ましくは９５％以上の１つのエナンチオマーであり得る。好ましい実施形態において、Ｚを有するキラル中心は、主にＳ立体配置である。Ｚを有するキラル中心でのＳエナンチオマーの選択と組み合わせての単一のアトロプ異性体の選択により、最も活性な異性体を残しながら、ジアステレオマーの混合物としてのそのような化合物の使用から生じるであろう複雑な分離および薬物動態学的な変動が回避される。
【０１０４】
これらの化合物において、Ｚは、特にＬが結合である場合、Ｈであり得る。ＬがＮＨである場合、Ｚは、しばしば、キラル中心を導入するＭｅまたはＥｔであり、キラル中心は、好ましくはＳ立体配置である。
【０１０５】
Ｌが結合である場合、それは、Ｚが結合している炭素とプリン環系の原子の間の単結合を表す。一部の実施形態において、それは、プリン環系の６位に接続しており、他の実施形態において、それは、プリン環系の９位に接続している。Ｌが６位に結合している場合、Ｑは、Ｈではない場合、３または８位、好ましくは３位に存在することが多い。Ｌがプリンの９位に結合している場合、Ｚは、Ｈではない場合、６位または８位、好ましくは６位に存在することが多い。
【０１０６】
Ｗは、任意選択であり、存在していなくてもよい。存在する場合、Ｗは、５’、６’、７’、または８位に存在することができ、好ましくは、Ｗは、５’または６’位に存在し、しばしば５位’に存在する。Ｗは、ＭｅまたはＣｌまたはＦであるか、またはＷは、存在しないことが多い。Ｘは、好ましくはＭｅである。
【０１０７】
これらの化合物の一部の好ましい実施形態としては、式５ａおよび５ｂ（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、式５に関して定義した通りである）
【０１０８】
【化３０】
2013540758.tif 000031
の化合物および式６ａおよび６ｂ（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、式５に関して定義した通りである）
【０１０９】
【化３１】
2013540758.tif 000032
の化合物が挙げられる。
【０１１０】
これらの化合物において、Ｘは、Ｍｅであることが多く、Ｗは、Ｍｅ、ＦまたはＣｌであることが多く、好ましくは、５’または６’位に存在するか、またはＷは、存在していなくてもよく、Ｙは、Ｈであってもよく、Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、またはＥｔであり得る。しばしば、Ｑは、式５ａまたは５ｂにおいてＨであり、式６ａまたは６ｂにおいてＨまたはＮＨ２である。Ａは、これらの化合物において、ＣＨであり得るか、またはＮであり得る。
【０１１１】
これらの化合物の一部の実施形態において、Ｑは、ＨまたはＮＨ２である。他の実施形態において、Ｑは、Ｕである。一般に、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリール基である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｕは、式−Ｃ≡Ｃ−Ｇのアルキニルであり、式中、Ｇは、Ｈ、アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、アリールおよびアルキルは、必要に応じて置換されている。一部の実施形態において、Ｇは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されており、必要に応じて、最大で３個の置換基のうちの１個は、必要に応じて置換されたアリール基（このアリール基は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびインドリルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されている）であり得る。
【０１１２】
ＱがＵである化合物の他の実施形態において、Ｇは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大で３個のヘテロ原子を環員として含有する５〜１０個の原子の単環式または二環式芳香族基であり、必要に応じて置換されている。一部の実施形態において、Ｇは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、およびインドリルから選択される。一部の実施形態において、Ｇがアリールである場合、Ｇは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、ＣＯＮＲ’２、およびＣＯＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される最大で３個の置換基で必要に応じて置換されている。Ｇに関して好ましい置換基としては、Ｇがアリール系である場合、−ＯＨ、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、およびＭｅが挙げられる。一部の実施形態において、Ｇがアリールである場合、Ｇはフェニルである。
【０１１３】
式６ａおよび６ｂの化合物において、Ｚは、好ましくはＨであり、Ｑは、好ましくはＮＨ２である。Ｘは、しばしば、ＭｅまたはＣＦ３である。Ａは、ＣＨであってもよく、またはＮであってもよく、Ｗは、一般にＭｅ、ＦまたはＣｌであり、５’または６’位に位置しているか、またはＷは、存在しない。
【０１１４】
式５ａおよび５ｂの化合物において、Ｚは、好ましくはＭｅまたはＥｔであり、Ｑは、好ましくはＨである。Ｘは、しばしば、ＭｅまたはＣＦ３である。Ａは、ＣＨであってもよく、またはＮであってもよく、Ｗは、一般にＨ、Ｍｅ、ＦまたはＣｌであり、５’または６’位に位置しているか、またはＷは、存在しない。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の光学活性化合物のいずれか、および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、該光学活性化合物は、１（Ｓ）または１（Ｒ）である。他の実施形態において、該光学活性化合物は、２（Ｓ）である。さらに他の実施形態において、該光学活性化合物は、２（Ｒ）である。さらに他の実施形態において、該化合物は、本明細書に記載の式５ａ、５ｂ、６ａまたは６ｂの化合物である。
【０１１６】
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、示した数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基または環式炭化水素基として、一般にメチル、エチル、ならびに直鎖および分岐鎖状のプロピルおよびブチル基、ならびにシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、ならびに直鎖、分岐鎖および環状基の組合せ、例えば、シクロプロピルメチルおよびノルボルニルとして定義される。炭化水素基は、最大で１６個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有することができる。「アルキル」という用語は、環式、二環式、および「架橋されたアルキル」、すなわち、Ｃ６〜Ｃ１６二環式または多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、またはデカヒドロナフチルを含む。「シクロアルキル」という用語は、環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルとして定義される。
【０１１７】
「アルケニル」という用語は、炭化水素基が少なくとも２個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有すること以外は「アルキル」と同一に定義される。「アルキニル」という用語は、炭化水素基が少なくとも２個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有すること以外は、「アルキル」と同一に定義される。「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が該環内に存在すること以外は、シクロアルキルと同様に定義される。
【０１１８】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、各水素原子がフッ素によって置き換えられたアルキル基として定義される。
【０１１９】
「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基として定義され、例えば、「Ｃ１〜３アルキレンアリール」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有し、アリール基で置換されたアルキル基を指す。同様に、「アルキレン」は、別の基の記述なしで使用される場合、他の２つの構造的特徴を１つに連結させることができる二価アルキル基を指すことができ、例えば、ＣＨ２および（ＣＨ２）３は、１炭素および３炭素のアルキレン基である。
【０１２０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書において、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を含むと定義される。フルオロまたはクロロが好ましいことが多い。
【０１２１】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において、１個または複数のハロ置換基、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはそれらの組合せで置換されたアルキル基として定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。
【０１２２】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせで、本明細書において、単環式または多環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式芳香族基として、例えば、フェニルまたはナフチルとして定義される。別途指示がない限り、「アリール」基は、非置換であっても置換されていてもよく、例えば、１個または複数、特に１〜３個の、ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルで置換され得る。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、アミノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、カルボキシフェニル等が挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において、１または２個の芳香族環を含有し、少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子を芳香族環内に含有し、環毎に最大で３個のそのようなヘテロ原子を含有する単環式または二環式環系として定義され、これは、非置換であっても置換されていてもよく、例えば、１個または複数、特に１〜３個の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルなどの置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式環系として定義される。「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」基は、該環に結合したオキソ基（＝Ｏ）も含有することができる。「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」基の非限定的な例としては、１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、１，４−ジチアン、および１，４−ジオキサンが挙げられる。
【０１２５】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨとして定義される。
【０１２６】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲとして定義され、式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換されている。
【０１２７】
「アルコキシアルキル」という用語は、水素がアルコキシ基によって置き換えられたアルキル基として定義される。「（アルキルチオ）アルキル」という用語は、酸素原子ではなく硫黄原子が存在すること以外はアルコキシアルキルと同様に定義される。
【０１２８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に添えられたヒドロキシ基として定義される。
【０１２９】
「アルキルチオ」という用語は、−ＳＲとして定義され、式中、Ｒはアルキルである。
【０１３０】
「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ−ＳＯとして定義され、式中、Ｒはアルキルである。
【０１３１】
「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ−ＳＯ２として定義され、式中、Ｒはアルキルである。
【０１３２】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２として定義され、「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２として定義され、式中、少なくとも１個のＲは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、第２のＲは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは水素である。
【０１３３】
「アシルアミノ」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎとして定義され、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【０１３４】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２として定義される。
【０１３５】
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３として定義される。
【０１３６】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３として定義される。
【０１３７】
「シアノ」という用語は、−ＣＮとして定義される。
【０１３８】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、そのような置換が化学的に意味を成す程度に置換されていることが多い。一般的な置換基としては、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒは、必要に応じて、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２で置換されており、式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、また、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールによって置換され得、このＣ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールはそれぞれ、特定の基に対して適切な置換基により置換されていてもよい。単なる一例として、−ＮＲ’２のように、２個のＲ’が１個のそのような置換基に含まれている場合、２個のＲ’は、一つに連結されて、４〜７員環を形成することができ、この環は必要に応じて、さらなるＮ、ＯまたはＳ原子を環員として含有し、そして、基が一つに連結されて該環を形成することが許容されるのと同様に必要に応じて置換されている。
【０１３９】
アリールおよびヘテロアリール部位は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形態を含めた様々な置換基で置換されていてもよく、これら自体はそれぞれ、さらに置換され得、アリールおよびヘテロアリール部位の他の置換基としては、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、アルキル基に関して上に記載した通り、必要に応じて置換されている。アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、当然のことながら、そのような置換基の各タイプまたは置換基の各構成要素に適していると本明細書に記載している基でさらに置換されていてもよい。したがって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール基に関して一般的であると本明細書に記載している置換基で、アリール部位にて置換されていてもよく、アルキル基に関して一般的または適していると本明細書に記載している置換基で、アルキル部位にてさらに置換されていてもよい。
【０１４０】
「ヘテロ形態」は、本明細書において使用する場合、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子が、記載している炭化水素基内の少なくとも１個の炭素原子と置き換わっている変性されたアルキル、アルケニル、アリール等を指す。一般にヘテロ形態は、１個の炭素原子と置き換わったそのようなヘテロ原子を１個だけ有する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明の組成物は、炎症を特徴とする状態の処置のための、本明細書に記載の光学活性アトロプ異性体を含む治療有効量の光学活性化合物を含む。一部の実施形態において、該状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択される。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における状態の処置方法を提供し、該状態は、炎症を特徴とする。一部の実施形態において、該状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、上記方法は、治療有効量の本明細書に記載の光学活性アトロプ異性体を上記哺乳動物に投与するステップを含む。特定の実施形態において、上記光学活性化合物は、式２（Ｓ）により表される。他の実施形態において、上記光学活性化合物は、式２（Ｒ）により表される。一部の実施形態において、上記哺乳動物は、障害の処置を必要としていると確認された哺乳動物である。一部の実施形態において、上記哺乳動物は、上記状態になる危険性がある哺乳動物であり、炎症の発生を低減または防止するために上記化合物または組成物を投与される。
【０１４３】
本発明の方法を使用して、炎症状態を有するか、または炎症状態に罹りやすい可能性がある被験体を治療上または予防的に処置することができる。炎症状態の例としては、関節炎疾患、例えば、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、痛風性関節炎、脊椎炎、および反応性関節炎など；ベーチェット症候群；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；グラム陽性敗血症；毒素ショック症候群；敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器損傷症候群；アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、および甲状腺眼症が挙げられるがこれらに限定されない眼の障害；好酸球性肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、気管支拡張症、遺伝性気腫、および肺酸素毒性が挙げられるがこれらに限定されない肺または呼吸の状態；例えば、心筋層、脳、または四肢の虚血再潅流損傷；嚢胞性線維症が挙げられるがこれに限定されない線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ループス腎炎、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、一部の形態の糖尿病、およびレイノー症候群が挙げられるがこれらに限定されない自己免疫疾患；移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および同種移植片拒絶が挙げられるがこれらに限定されない組織または臓器移植拒絶障害；慢性または急性糸球体腎炎；クローン病、潰瘍性大腸炎および壊死性腸炎が挙げられるがこれらに限定されない炎症性腸疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、およびじんま疹が挙げられるがこれらに限定されない炎症性皮膚炎；感染が原因の発熱および筋肉痛；髄膜炎（例えば、急性化膿性髄膜炎）、脳炎、およびわずかな外傷が原因の脳または脊髄損傷が挙げられるがこれらに限定されない中枢または末梢神経系炎症状態；シェーグレン症候群；白血球血管外漏出を伴う疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；市中肺炎（ＣＡＰ）；ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）；抗原抗体複合体媒介性疾患；血液量減少性ショック；１型糖尿病；急性および遅延型過敏症；白血球悪液質および転移が原因の疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；サイトカイン誘発毒性；脳卒中；膵炎；心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症；ならびに脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
一部の実施形態において、炎症状態は、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、および１型糖尿病からなる群から選択される。
【０１４５】
別の実施形態において、本出願は、癌を処置する方法を開示している。一部の実施形態において、癌は、血液悪性腫瘍および／または固形腫瘍である。別の特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。
【０１４６】
一部の実施形態において、リンパ腫は、成熟（末梢）Ｂ細胞新生物である。特定の実施形態において、成熟Ｂ細胞新生物は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫；Ｂ細胞前リンパ性白血病；リンパ形質細胞性リンパ腫；周辺帯リンパ腫、例えば、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−絨毛リンパ球）、節性周辺帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）、および粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）タイプの節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫など；毛様細胞白血病；形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫；濾胞性リンパ腫、濾胞中心；マントル細胞リンパ腫；（縦隔大細胞Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞Ｂ細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫を含めた）びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫；ならびにバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病からなる群から選択される。
【０１４７】
一部の実施形態において、リンパ腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）またはＢ細胞リンパ腫ならびにびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
【０１４８】
さらなる特定の実施形態において、白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）からなる群から選択される。急性リンパ性白血病は、急性リンパ芽球性白血病としても知られており、本明細書において、互換的に使用することができる。いずれの用語も、骨髄内の白血球、リンパ球から始まる癌の一種を説明している。別の実施形態において、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病である。
【０１４９】
一部の実施形態において、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、２つのカテゴリーのうちの１つ（侵襲性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）ＮＨＬまたは無痛性（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）ＮＨＬ）に分類される。侵襲性ＮＨＬは、増殖が急速であり、患者の死を比較的早くもたらし得る。未処置の場合の生存は、数カ月、さらには数週間と見積もられ得る。侵襲性ＮＨＬの例としては、Ｂ細胞新生物、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ／ＮＫ細胞新生物、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ１＋）、原発性ＣＮＳリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多形性移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、真性組織球性リンパ腫、および芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫が挙げられる。最も一般的なタイプの侵襲性ＮＨＬは、びまん性大細胞リンパ腫である。
【０１５０】
無痛性ＮＨＬは、増殖が遅く、該疾患が進行期に進むまでほとんどの患者で明らかな症状を示さない。無痛性ＮＨＬを有する患者の未処置の場合の生存は、数年と見積もられ得る。非限定的な例としては、濾胞性リンパ腫、小リンパ性リンパ腫、周辺帯リンパ腫（例えば、節外周辺帯リンパ腫（粘膜関連リンパ組織−ＭＡＬＴリンパ腫とも呼ばれる）、節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（単球様Ｂ細胞リンパ腫）、脾臓周辺帯リンパ腫など）、およびリンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）が挙げられる。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、式１
【０１５２】
【化３２】
2013540758.tif 000033
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して上に記載した通りである）のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して精製され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【０１５３】
【化３３】
2013540758.tif 000034
を表し、得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、カラムから溶出される第１の化合物である。好ましくは、１（Ｓ）または１（Ｒ）は、そのエナンチオマーを実質的に含まずに得られる。
【０１５４】
一実施形態において、得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｓ）の化合物である。別の実施形態において、得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｒ）の化合物である。
【０１５５】
さらに別の態様において、本発明は、式１
【０１５６】
【化３４】
2013540758.tif 000035
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、式１に関して上に記載した通りである）のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して精製され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【０１５７】
【化３５】
2013540758.tif 000036
を表し、得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、カラムから溶出される第２の化合物である。好ましくは、１（Ｓ）または１（Ｒ）は、そのエナンチオマーを実質的に含まずに得られる。
【０１５８】
一実施形態において、得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｓ）の化合物である。別の実施形態において、得られる優勢な光学活性アトロプ異性体は、式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｒ）の化合物である。
【０１５９】
一実施形態において、本発明の化合物は、キラルクロマトグラフィーカラムを使用して精製される。特定の実施形態において、キラルカラムは、順相を有する。別の実施形態において、キラルカラムは、逆相を有する。
【０１６０】
式１または２のアトロプ異性体は、順相キラルＨＰＬＣ法により分離することができ、その結果、当技術分野において公知の方法により２つの分割されたピークが生じ、その２つのピークにより、反対のエナンチオマーを実質的に含まない２の各エナンチオマーの試料がもたらされる。各単離化合物の絶対立体配置は、Ｘ線結晶学的データから解明することができる。ピークの溶出順序は、一般に、逆相カラムを使用する場合、逆となる。
【０１６１】
化合物１または２およびそれらのアトロプ異性体、例えば、２（Ｓ）および２（Ｒ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、ｐ１１０阻害の様々なアイソフォームの阻害に関して同様のプロファイルを有することができるか、または異なるプロファイルを有し得る。それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力が同様であり得たとしても、薬物動態研究において発見した通り、驚くべきｉｎ  ｖｉｖｏでの差異を１（Ｓ）と１（Ｒ）、または２（Ｓ）と２（Ｒ）の間で観察することができる。特定のアトロプ異性体を選択することにより、ＰＫの差異のみに基づいて、または、目的の炎症用途でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性を組み合わせてＰＫの差異に基づいて、ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を最適化することができる。同様に、化合物５ａおよび５ｂ、または化合物６ａおよび６ｂは、ＰＩ３Ｋ標的部位（複数可）で同様の活性を有することができるが、依然として全く異なる薬物動態特性を有する。単一のアトロプ異性体を使用することに重要な利点であるので、登録目的ならびに治療予測可能性および一貫性の両方のために、単一のアトロプ異性体の使用が重大である場合が多い。
【０１６２】
薬物動態研究を行う目的で、キナゾリノン環の３位のフェニル上のオルト−メチル基で、１４Ｃを使用して式２を放射標識することができる。放射標識された２（式中、Ｕは、式１と同様に定義される）：
【０１６３】
【化３６】
2013540758.tif 000037
タグ付きラセミ混合物または分離されたアトロプ異性体は、経口および静脈内経路を通してラット、イヌ、およびヒト被験体に投与することができる。該化合物は、投与のために、例えばＰＥＧ１００に溶解させることができ、そのため、溶解速度の差異は、該化合物の薬物動態プロファイルに影響しないであろう。該化合物の投与後、被験体の血漿を経時的にサンプリングし、試料中に存在する式２（Ｓ）または２（Ｒ）の濃度を同定および測定するために開発された分析的ＨＰＬＣ法により評価することができる。
【０１６４】
化合物２（Ｓ）と２（Ｒ）の間のｉｎ  ｖｉｖｏでの差異は、ヒト被験体において実験することができる。一部の実施形態において、２（Ｓ）の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、２（Ｒ）の最大濃度の２倍より高く、２（Ｓ）異性体が好ましい。血漿中の該化合物の濃度は、７２時間にわたって低下するが、２種の化合物の濃度の差異は、維持することができ、そうでなければさらに広がる。式２（Ｓ）が経時的により徐々に低下する一方、式２（Ｒ）は、比較的より急速に血液から除去されるようであるので、この血液中の化合物濃度の差異は広がるようである。１０ｍｇの用量では、式２（Ｓ）の最大血漿濃度は、依然として２（Ｒ）の最大濃度のほぼ二倍であり得る。
【０１６５】
理論に縛られるものではないが、２（Ｒ）により提供される２（Ｓ）と比較してより低い曝露は、吸収および排出に起因する２種の化合物間の差異を必然的に伴う。理論に縛られるものではないが、曝露における差異の別の説明は、２（Ｒ）が経時的に２（Ｓ）に相互転換したことであり得る。この差異は、２（Ｒ）のより速い代謝に関連し得る。理由に関わらず、経口投与すると、２（Ｒ）は、血漿（循環）において２（Ｓ）ほど利用可能ではない。
【０１６６】
式２（Ｓ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのより長い半減期、投薬量の低減およびｉｎ  ｖｉｖｏでの曝露の増大という利点を提供することができる。しかし、２（Ｒ）の薬物動態学的特徴も、一部の状況および被験体において使用すると特定の利点を提供することができる。２（Ｒ）の異なる薬物動態プロファイルは、相互変換が発生して２（Ｓ）の遅い形成を引き起こす場合、２（Ｓ）異性体のより遅い送達をもたらし得る。例えば、先に論じた通り、２（Ｒ）の２（Ｓ）への相互変換により、式２（Ｓ）への曝露の遅延を果たす方法が提供され得、２（Ｒ）の短い半減期に起因する高血漿中濃度の活性薬物への曝露を短縮し得る。したがって、式２（Ｒ）のより遅い開始プロファイルは、大きいＣｍａｘ値を有する薬物ではなくより大きい曲線下面積（ＡＵＣ）プロファイルを有する薬物が望ましい場合に有益であり得る。したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物、方法および組成物は、２（Ｓ）を含む。他の実施形態において、本発明の化合物、組成物および方法は、２（Ｒ）を含む。
【０１６７】
エナンチオマーのキラル分割は、従来の方法を使用した、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー塩の結晶化、または酵素の使用により実施することができる。本明細書に記載しているのは、ＨＰＬＣを使用して本発明の化合物を提供するキラル分割法である。例えば、式２のアトロプ異性体の混合物は、式２（Ｓ）および２（Ｒ）の化合物に分離することができる。好都合なことに分析法と相互に関連しているので、本明細書において、個々のアトロプ異性体を分離および単離するためのキラルクロマトグラフ分離の方法を記載している。
【０１６８】
当業者は、多くのタイプの器具、カラムおよび溶離液を使用して、個々のアトロプ異性体を分離できることを理解する。適切なＨＰＬＣ器具は、当業者に周知の方法に従って構成される。そのような構成は、必ず、ポンプ、注入ポートおよび検出器を含む。
【０１６９】
クロマトグラフィーカラムは、「順相」または「逆相」として特徴付けることができる。一般に、順相カラムは、極性固定相を有し、逆相カラムは、非極性固定相を有する。適切なキラルカラムは、前もって充填されたものを購入してもよく、当業者により充填されてもよい。適切なキラルカラムとしては、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（７３０  Ｓｐｒｉｎｇｄａｌｅ  Ｄｒｉｖｅ、ＰＯ  Ｂｏｘ  ５６４、Ｅｘｔｏｎ、Ｐａ．１９３４１）から購入することができるキラルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、ＩＢ、ＡＤ−Ｈ、ＡＳ、ＡＤ−ＲＨ、ＡＳ−ＲＨおよびＩＣカラムならびにＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＯＢ−Ｈ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪ−ＲＨおよびＯＪが挙げられる。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラム用の充填組成物は、５μＭシリカゲルに固定化されたアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）である。当業者は、他の供給業者から購入した多くの他のキラルカラムが、本発明の異性体を分離するのに十分能力があり、本明細書に記載の発明を考慮して、そのような方法は、キラル立体配置を維持する分離された異性体を提供すると期待できることを理解しよう。そのようなキラルカラムの包装材料は、様々なビーズサイズで購入することもできる。分取分離に適したビーズサイズは、一般に、直径約２０ミクロン以下である。分析的分離に適したビーズサイズは、しばしば、直径約１０ミクロン以下である。
【０１７０】
当業者は、ＨＰＬＣ法において使用される適切な移動相を、溶媒の様々な組合せおよび比から選択できることを理解する。適切な移動相は、当業者に周知の方法に従って決定する。移動相は、有機溶媒（例えば、アルカン、アルコール、エーテルなど）、水としての塩素化溶媒、および緩衝用水を含み得る。有機溶媒の非限定的な例としては、ヘキサン、ｎ−ヘキサン、メタノール、エタノール、ブタノール、イソブタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トリクロロメタン、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）、クロロホルム、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトン、酢酸メチルおよび酢酸エチルが挙げられる。塩基性または酸性の試料に関しては、キラル分離を最適化する目的で、移動相に添加物を組み込んでもよい。第一級アミン、例えば、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）などは、塩基として使用することができる。酸の非限定的な例としては、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸、およびギ酸が挙げられる。他の無機移動相添加物、例えば、ＫＰＦ６、ＮａＣｌＯ４、ＮａＢＦ４、またはＮａＨ２ＰＯ４なども使用することができる。移動相混合物の非限定的な例としては、５０：５０：０．２のメタノール／エタノール／ＤＥＡ；７０：３０：０．１のヘキサン／エタノール／ＤＥＡ；７０：３０：０．１のヘキサン／イソプロパノール／ＤＥＡ；４０：６０：０．０６のヘキサン／イソプロパノール／ＤＥＡ；および５０：５０、６０：４０または７０：３０の水／アセトニトリルが挙げられる。塩基性化合物の逆相スクリーニングに使用する移動相の非限定的な例としては、３０：７０のｐＨ９ボレート／アセトニトリルおよび３０：７０の１００ｍＭ水性ＫＰＦ６／アセトニトリルが挙げられる。
【０１７１】
分析的または分取用（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）クロマトグラフ法の説明に関しては、それぞれ、実施例２および３を参照されたい。
【０１７２】
酵素活性（または他の生物活性）の阻害剤としての化合物の相対的な有効性は、各化合物が活性を所定の程度に阻害する濃度を求め、次いで、結果を比較することにより確立することができる。一般に、好ましい決定法は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度すなわち「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０の決定は、当技術分野において公知の従来の技術を使用して達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、様々な濃度の研究中の阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。次いで、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害濃度は、活性の適切な決定を通して定義することができる。例えば、一部の環境において、９０％の阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０を確立することが望ましい可能性がある。
【０１７３】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書において使用する場合、ある障害にかかりやすい可能性があるが、その障害を有しているとまだ診断されていない動物においてその障害の発生を防止すること；障害を阻害すること、例えば、その発現を遅らせるかもしくは阻止すること；障害を軽減すること、例えば、その退行もしくは除去を引き起こすこと；または障害を改善すること、すなわち、障害に付随する症状の重症度を低減することを指す。「障害」は、限定ではないが、医学的障害、疾患、状態、症候群等を包含することが意図されている。
【０１７４】
本発明の方法は、動物の被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類、さらにより好ましくはヒトを処置する様々なモードを包含する。哺乳類動物の中で、処置することができるのは、例えば、ヒト、イヌおよびネコを含めたコンパニオンアニマル（ペット）；ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、およびヤギを含めた家畜；ラット、マウス、ウサギ、モルモット、および非ヒト霊長類を含めた実験動物；ならびに動物標本である。非哺乳類動物としては、例えば、鳥、魚、は虫類、および両生類が挙げられる。一般に、本発明の化合物および組成物の利益を享受するであろう任意の被験体が、本発明の方法の投与に適している。
【０１７５】
医薬組成物の製剤化および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０年で見ることができる。本発明の医薬組成物は、任意の従来の方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠化、水簸、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与の経路および所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。そのような製剤は、投与する剤の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出の速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏクリアランスの速度に影響する可能性がある。これらの医薬組成物は、処置する状態に応じて、製剤化し、全身または局所投与することができる。
【０１７６】
医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体を含有するように製剤化し、必要に応じて、医薬として使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する添加剤および助剤を含むことができる。投与の形式により、一般に、担体の性質が決定される。例えば、非経口投与用の製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合性の溶液の中から選択することができる。非経口投与用の好ましい担体は、生理学的に適合性の緩衝剤、例えば、ハンクス液、リンゲル液など、または生理緩衝食塩水である。組織または細胞投与に関しては、浸透する特定の障壁に対して適切な浸透剤を製剤において使用する。そのような浸透剤は、一般に、当技術分野において公知である。タンパク質を含む調製物に関しては、製剤は、安定化材料、例えば、ポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などを含むことができる。
【０１７７】
あるいは、非経口用途用の製剤は、適切な油状の注射用懸濁液として調製される活性化合物の分散液または懸濁液を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油など、および合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどを含有することができる。必要に応じて、該懸濁液は、適切な安定剤または該化合物の溶解性を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする剤も含有することができる。活性剤のｐＨ感受性溶解および／または持続放出をもたらす水性ポリマー、例えば、メタクリルポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）から入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）シリーズなどもコーティングまたはマトリックス構造体として使用することができる。エマルジョン、例えば、水中油型分散液および油中水型分散液も、必要に応じて乳化剤または分散化剤（表面活性材料；界面活性剤）により安定化して使用することができる。懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびそれらの混合物などを含有することができる。
【０１７８】
活性剤を含有するリポソームも非経口投与に使用することができる。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソーム形態の組成物は、他の成分、例えば、安定剤、保存剤、添加剤なども含有することができる。好ましい脂質としては、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６年）を参照されたい。
【０１７９】
経口投与に適した投与量で剤を含む医薬組成物は、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。経口投与用に製剤化した調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁剤、または散剤の形態とすることができる。例示のために、経口用途用の医薬調製物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、活性化合物を固体添加剤と組み合わせること、必要に応じて得られた混合物を磨砕すること、および所望であれば適切な助剤の添加後に顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。経口製剤は、非経口用途に関して記載したもののタイプと同様の液体担体、例えば、緩衝水溶液、懸濁液等を使用することができる。
【０１８０】
好ましい経口製剤としては、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤が挙げられる。これらの調製物は、１つまたは添加剤を含有することができ、添加剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖など、
ｂ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ等からのデンプンなど、
ｃ）セルロース材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、ポリビニルピロリドン、ゴム、例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなど、ならびにタンパク質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲンなど、
ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなど、または発泡性組成物など、
ｅ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコールなど、
ｆ）香味剤および甘味剤；
ｇ）着色剤または色素（例えば、生成物を同定するため、または活性化合物の量（投与量）を特徴付けるため）；ならびに
ｈ）その他の成分、例えば、保存剤、安定剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤など。
【０１８１】
ゼラチンカプセル剤としては、ゼラチンから作製されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどから作製されるソフトな密封カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤、および／または安定剤等と混合された活性成分（複数可）を含有することができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、安定剤と共に、または安定剤なしで、適切な流体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。糖衣錠コアは、適切なコーティング、例えば、濃縮糖溶液などと共に提供され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物も含有することができる。
【０１８２】
医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩として提供することができる。塩は、対応する遊離酸または遊離塩基形態より水性または他のプロトン性溶媒に可溶性であることが多い。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。酸性部位を含有する化合物は、適切なカチオンとの薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬学的に許容されるカチオンとしては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）カチオンが挙げられる。
【０１８３】
塩基性の部位を含有する本発明の化合物は、適切な酸との薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ（１９７７年）６６巻：１号は、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、または遊離塩基官能基と適切な酸とを反応させることにより別個に調製することができる。
【０１８４】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、桂皮酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩または硫酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはカルボン酸含有部位と適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩などと、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンとを反応させることにより別個に調製することができる。薬学的に許容される塩基性付加塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩など、ならびに非毒性の第四級アンモニウムおよびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等を含めたアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
【０１８７】
塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチルなど；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルの様な硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化アルキル、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリルなど；アリールアルキルハロゲン化物、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど；ならびにその他のものなどの剤を用いて四級化することができる。改良された溶解性または分散性を有する生成物がそれにより得られる。
【０１８８】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で、すなわち、被験体への投与後に本発明の化合物を放出する保護形態で調製することができる。一般に、保護基は、体液、例えば、血流などにおいて加水分解され、それ故、活性化合物を放出するか、またはｉｎ  ｖｉｖｏで酸化もしくは還元されて活性化合物を放出する。プロドラッグの議論は、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｓｍｉｔｈ、Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ、第２版、Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８年）で見られる。
【０１８９】
選択した製剤および投与の経路は、個々の被験体、被験体において処置される状態の性質、および一般に、実施者の判断に適応させる。
【０１９０】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、注射により、最も好ましくは静脈内注射により投与するが、皮下または腹腔内注射等によっても注射する。さらなる非経口投与の経路としては、筋肉内および関節内注射が挙げられる。静脈内または他の非経口投与のために、該化合物は、必要に応じて添加剤と共に、適切な液体形態で製剤化される。該組成物は、リポソームまたは他の適切な担体を含有し得る。静脈内注射のために、その溶液は、標準的調製物、例えば、ハンクス液などを使用して等張性にする。
【０１９１】
注射の他に、他の投与の経路も使用することができる。該化合物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、または経口投与用の他の好適な形態に製剤化されてもよい。適切な添加剤を使用することにより、これらの化合物は、坐剤または鼻腔内スプレー剤を使用して粘膜を通して投与することもできる。適切な浸透剤を使用することおよび放出の速度を制御することにより経皮投与も行うことができる。
【０１９２】
該化合物は、単一用量として、静脈内もしくは経皮投与、または複数の投与量のような経時的な用量として投与することができる。該化合物を経口または経皮投与する場合、例えば、静脈内投与と比較して投与量を多くしてもよい。
【０１９３】
本発明の化合物の適切な投与量範囲は、これらの事柄に応じて変わるが、一般に、該化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与し、好ましくは該範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜３００μｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ体重である。一般的な７０ｋｇのヒト被験体に関しては、したがって、投与量範囲は、約０．７μｇ〜３５０ｍｇ、好ましくは約７００μｇ〜２１ｍｇ、最も好ましくは約７００μｇ〜１０ｍｇである。特定の実施形態において、該化合物は、５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与する。特定の実施形態において、該化合物は、１１ｍｇ／ｋｇ体重未満の用量で投与する。特定の実施形態において、該化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する。特定の実施形態において、適切な投与量は、１〜５００ｍｇの間の量である。特定の実施形態において、適切な投与量は、１〜２５０ｍｇの間の量である。特定の実施形態において、適切な投与量は、１〜１００ｍｇの間の量である。特定の実施形態において、適切な投与量は、１〜５０ｍｇの間の量である。特定の実施形態において、適切な投与量は、１〜２５ｍｇの間の量である。特定の実施形態において、適切な投与量は、１０ｍｇ、１７ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、および４００ｍｇからなる群から選択される量である。特定の実施形態において、適切な投与量を経口投与する。
【０１９４】
薬学的に許容される担体において製剤化した本発明の化合物を含む組成物は、調製し、適切な容器に入れ、指定の状態の処置に関するラベルを付けることができる。したがって、製造品、例えば、本発明の化合物の剤形を含む容器など、および該化合物の使用のための説明書を包含したラベルも意図されている。キットも意図されている。例えば、キットは、医薬組成物の剤形および医学的状態の処置において該組成物を使用するための説明書を包含する添付文書を含むことができる。いずれの場合も、ラベル上で指定される状態としては、炎症状態の処置が挙げられ得る。
【０１９５】
別途定義しない限り、本明細書において使用する全ての専門用語、表記および他の科学的用語または術語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されている意味を有することが意図されるものである。いくつかの場合において、本明細書において、一般に理解されている意味を有する用語を、明確にするためにおよび／または即時参照のために定義しており、本明細書におけるそのような定義の包含は、当技術分野において一般に理解されているものに対する実質的な差異を表すと必ずしも解釈されるべきではない。本明細書において記載または参照されている技術および手順の多くは、当業者によく理解されており、従来の方法を使用して一般に使用される。必要に応じて、市販されているキットおよび試薬の使用を伴う手順は、一般に、特に断りのない限り、製造業者が定義した手順および／またはパラメーターに従って実施する。
【０１９６】
本明細書において示した一般的方法に関する議論は、単に例示目的であることが意図されている。本開示を検討すると、他の代替の方法および実施形態が当業者に明らかとなろう。
【０１９７】
接続詞「または」を用いて連結した項目の群は、その群の中での相互排除を要求するものと解釈すべきではなく、むしろ、明白に別途述べない限り、「および／または」と解釈すべきである。本発明の項目、要素、または構成要素は、単数形で記載または特許請求している場合があるが、単数形に限定することを明確に述べていない限り、複数形がその範囲内に含まれることが意図されている。
【０１９８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供するものであり、制限するものではない。
【実施例】
【０１９９】
（実施例１）
式１および２の化合物は、当技術分野において公知の方法により作製することができる。そのような化合物の具体例およびこれらの化合物のいくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１７巻：１２３〜３４頁（２０１０年）に記載されている。そのような化合物のさらなる作製方法は、米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。
【０２００】
化合物１または２のアトロプ異性体は、キラル相の順相または逆相カラムを使用して高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。１または２を作製するのに使用する中間体は、キラルビアリール結合が一度形成されると、アトロプ異性体の混合物も含有することができ、そのような中間体のＨＰＬＣによる分割も、式１または２の合成の完了の前に実施することができる。
【０２０１】
（実施例２）
アトロプ異性体の分離のための分析的ＨＰＬＣ法の開発
この実施例は、式１または式２のエナンチオマーを分離するためのＨＰＬＣ分析法の開発について記載している。様々なアトロプ異性体の分離を開発および最適化するために、当業者は、クロマトグラフィーパラメーター、例えば、カラム、移動相および流量の選択などにより実験することができる。順相および逆相カラムに関する方法について記載している。
【０２０２】
順相。この実施例において、最初に一連のカラム、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、ＩＢ、ＡＤ−Ｈ、ＡＳおよびＩＣカラムならびにＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−ＨおよびＯＪなどに関して、適切な溶媒系を使用して、式２のラセミ混合物をスクリーニングする。これらのキラルカラムのうちの１つでアトロプ異性体の部分分離が観察されると、溶媒系を精製してアトロプ異性体の基線分離を実現することにより、分離のさらなる最適化を達成する。分析的分離のための条件が決定すると、日常的な実験を、一般には、分取分離条件に転換する。
【０２０３】
逆相。式２のラセミ混合物の試料は、あるいは、逆相ＨＰＬＣ分離条件をスクリーニングするのに使用するアセトニトリル中で調製することができる。該試料は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−ＲＨ（登録商標）、ＡＳ−ＲＨ（登録商標）、ＩＢ（商標）、ＩＣ（商標）、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−ＲＨ（登録商標）カラムを用いて、適切な溶媒で溶出させてスクリーニングすることができる。そのようなカラムの１つによりアトロプ異性体の部分分離が達成されると、分析的基線分離を提供するための公知の方法および日常的な実験を使用した溶媒系の精製により、分離のさらなる最適化を達成することができる。上で論じたように、アトロプ異性体の分取分離の条件をその後決定するのは、日常的な実験の問題である。
【０２０４】
（実施例３）
アトロプ異性体の分取ＨＰＬＣ分離および立体化学の絶対立体配置
単離された各化合物の絶対立体配置は、Ｘ線結晶学的データにより解明することができる。
【０２０５】
（実施例４）
１、２、２（Ｓ）および２（Ｒ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
ＰＩ３Ｋの個々のアイソフォームに対する分離されたアトロプ異性体の活性を決定および比較する方法は、当技術分野において周知である。炎症障害の処置のために、アルファおよびベータアイソフォームに対して低い活性を有する式２の化合物を選択すること、および少なくともデルタアイソフォームに対して高い活性（低いＩＣ５０）を有し、必要に応じて約１０未満のガンマ／デルタＩＣ５０比を有する阻害剤を選択することが好ましいこともある。
【０２０６】
（実施例５）
ラット、イヌおよびヒトにおける２（Ｓ）および２（Ｒ）の血漿濃度
この実施例は、ラット、イヌおよびヒト被験体の血漿中の式２（Ｓ）および２（Ｒ）の濃度を経時的に追跡する。
【０２０７】
薬物動態研究を行うために、キナゾリノン環の３位のフェニルのオルト−メチル基で、１４Ｃを使用して式２を放射標識することができる。放射標識された２は、
【０２０８】
【化３７】
2013540758.tif 000038
であり、式中、Ｕは、式１に関して定義した通りである。
【０２０９】
標識されたラセミ混合物または分離されたアトロプ異性体は、経口または注射経路を通してラット、イヌ、およびヒト被験体に投与することができる。該化合物は、ＰＥＧ１００に溶解することができ、そのため、溶解速度の差異は、該化合物の薬物動態プロファイルにおいて役割を果たしていない。該化合物の投与後、被験体の血漿を経時的にサンプリングし、試料中に存在する式２（Ｓ）または２（Ｒ）の濃度を同定および測定するために開発された分析的ＨＰＬＣ法により評価することができる。次いで、血漿において測定された最も豊富な異性体は式２（Ｓ）であることが観察でき、これは、半分を超える被験体が式２に曝露される主な原因である。
【０２１０】
前述の実施例および当技術分野の知識により、本明細書に記載の発明を実施することが可能となり、本発明は、実施例に限定されるものではない。さらに、本明細書に記載の実施形態の任意の組合せを想像することができる。個々の特徴が様々な請求項に含まれ得るが、これらは、有益なことに、組み合わせてもよい。以下の列挙している実施形態は、本発明の一部を形成することを意図した代表的な実施形態である：
１．式１（Ｓ）
【０２１１】
【化３８】
2013540758.tif 000039
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
前記式１（Ｓ）の化合物は、その対応する式１（Ｒ）
【０２１２】
【化３９】
2013540758.tif 000040
のエナンチオマーより多く存在する、組成物。
２．前記式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない、実施形態１に記載の組成物。
３．Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
実施形態１に記載の組成物。
４．Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
実施形態１または２に記載の組成物。
５．式１（Ｒ）
【０２１３】
【化４０】
2013540758.tif 000041
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
前記式１（Ｒ）の化合物は、式１（Ｓ）
【０２１４】
【化４１】
2013540758.tif 000042
の化合物より多く存在する、組成物。
６．その対応する式１（Ｓ）のアトロプ異性体を実質的に含まない、実施形態５に記載の組成物。
７．Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
実施形態５に記載の組成物。
８．Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
実施形態５または６に記載の化合物。
９．式２（Ｓ）
【０２１５】
【化４２】
2013540758.tif 000043
（式中、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルおよび必要に応じて置換されたアリールから選択され、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルである）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
前記式２（Ｓ）の化合物は、式２（Ｒ）
【０２１６】
【化４３】
2013540758.tif 000044
の化合物より多く存在する、組成物。
１０．前記式２（Ｒ）の化合物を実質的に含まない実施形態９に記載の化合物。
１１．式２（Ｒ）
【０２１７】
【化４４】
2013540758.tif 000045
（式中、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルおよび必要に応じて置換されたアリールから選択され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルである）
のアトロプ異性体またはその薬学的に許容される塩を含む化合物であって、
式２（Ｒ）の化合物は、式２（Ｓ）
【０２１８】
【化４５】
2013540758.tif 000046
の化合物より多く存在する、化合物。
１２．前記式２（Ｓ）の化合物を実質的に含まない実施形態１１に記載の化合物。
１３．実施形態１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１４．慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択される状態の処置のための治療有効量の光学活性化合物を含む、実施形態１３に記載の医薬組成物。
１５．実施形態５に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１６．慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択される状態の処置のための治療有効量の光学活性化合物を含む、実施形態１５に記載の医薬組成物。
１７．実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１８．慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択される状態の処置のための治療有効量の光学活性化合物を含む、実施形態１７に記載の医薬組成物。
１９．式５：
【０２１９】
【化４６】
2013540758.tif 000047
［式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣＦ３であり得る任意選択の置換基であり、
Ｚは、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得るか、またはＬがＮＲ２である場合、ＺおよびＮは、一つに連結されて、５〜６員の必要に応じて置換された環を形成することができ、
Ｌは、ＮＲ２もしくはＳまたは結合であり得、プリン環の６または９位に結合することができ、
Ｑは、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロ、もしくはＮＨ２またはＵであり得、Ｌが９位に結合している場合は、２、６、もしくは８位で、またはＬが６位に結合している場合は、２もしくは８位でプリンに結合しており、
Ｕは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり得、このアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、またはＢｒであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＣＮであり得るが、
ただし、ＷおよびＸは、ＺがＨであり、ＱがＮＨ２であり、Ｗが５’位であり、Ｌが結合である場合、いずれもＭｅではない］
の光学活性なアトロプ異性化合物、またはその薬学的に許容される塩。
２０．式５ａまたは５ｂ
【０２２０】
【化４７】
2013540758.tif 000048
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、実施形態１９に定義の通りである）の化合物である、実施形態１９に記載の化合物。
２１．式６ａまたは６ｂ
【０２２１】
【化４８】
2013540758.tif 000049
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、実施形態１９に定義の通りである）の化合物である、実施形態１９に記載の化合物。
２２．ＡがＣＨである、実施形態１９〜２１のいずれかに記載の化合物。
２３．ＡがＮである、実施形態１９〜２１のいずれかに記載の化合物。
２４．ＸがＭｅである、実施形態１９〜２３のいずれかに記載の化合物。
２５．ＹがＨである、実施形態１５〜２４のいずれかに記載の化合物。
２６．Ｗが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、５’または６’位に位置している、実施形態１５〜２５のいずれかに記載の化合物。
２７．Ｑが、ＨまたはＮＨ２である、実施形態１５〜２６のいずれかに記載の化合物。
２８．ＺがＨである、実施形態２１に記載の化合物。
２９．ＺがＭｅまたはＥｔである、実施形態２０に記載の化合物。
３０．ＬがＮＨである、実施形態２０に記載の化合物。
３１．右旋性である、実施形態１９〜３０のいずれかに記載の化合物。
３２．左旋性である、実施形態１９〜３０のいずれかに記載の化合物。
３３．哺乳動物における状態の処置方法であって、前記状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、
前記方法は、実施形態１または実施形態１９に記載の治療有効量の光学活性化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
３４．哺乳動物における状態の処置方法であって、前記状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、
前記方法は、実施形態５、実施形態２０または実施形態２１に記載の治療有効量の光学活性化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
３５．哺乳動物における状態の処置方法であって、前記状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、
前記方法は、実施形態１〜１２または１９〜３２のいずれかに記載の治療有効量の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
３６．実施形態１または実施形態１９の化合物の化合物の混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体。
３７．得られる優勢な光学活性アトロプ異性体が、式６ｂの化合物を実質的に含まない式６ａの化合物である、実施形態２１に記載の化合物。
３８．得られる優勢な光学活性アトロプ異性体が、式６ａの化合物を実質的に含まない式６ｂの化合物である、実施形態２１に記載の化合物。
３９．式１
【０２２２】
【化４９】
2013540758.tif 000050
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体であって、
式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、
ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体、１（Ｓ）および１（Ｒ）
【０２２３】
【化５０】
2013540758.tif 000051
を表し、
前記光学活性アトロプ異性体は、前記カラムから溶出される第２の化合物である、
光学活性アトロプ異性体またはその薬学的に許容される塩。
４０．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｓ）の化合物である、実施形態３９に記載の化合物。
４１．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｒ）の化合物である、実施形態３９に記載の化合物。
４２．式１
【０２２４】
【化５１】
2013540758.tif 000052
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体であって、
式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、
ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体、１（Ｓ）および１（Ｒ）
【０２２５】
【化５２】
2013540758.tif 000053
を表し、
前記光学活性アトロプ異性体が前記カラムから溶出される第１の化合物である、
光学活性アトロプ異性体またはその薬学的に許容される塩。
４３．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｓ）の化合物である、実施形態４２に記載の化合物。
４４．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｒ）の化合物である、実施形態４２に記載の化合物。
４５．式１（Ｓ）
【０２２６】
【化５３】
2013540758.tif 000054
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４６．Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
実施形態４５に記載の化合物。
４７．式１（Ｒ）
【０２２７】
【化５４】
2013540758.tif 000055
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のアトロプ異性体を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩。
４８．Ｗが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり、
Ｙが、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃｌ、ＭｅまたはＯＭｅであり、
Ｖが、ＨまたはＭｅであり、
Ｕが、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアリールである、
実施形態４７に記載の化合物。
４９．式２（Ｓ）
【０２２８】
【化５５】
2013540758.tif 000056
［式中、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルおよび必要に応じて置換されたアリールから選択され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルである］
のアトロプ異性体を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５０．式２（Ｒ）
【０２２９】
【化５６】
2013540758.tif 000057
［式中、Ｕは、必要に応じて置換されたアルキニルおよび必要に応じて置換されたアリールから選択され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルである］
のアトロプ異性体を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩。
５１．実施形態４５または４６に記載の光学活性化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
５２．前記式１（Ｓ）の化合物が、式１（Ｒ）
【０２３０】
【化５７】
2013540758.tif 000058
の化合物より多く存在する、実施形態５１に記載の組成物。
５３．式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない、実施形態５１に記載の組成物。
５４．実施形態４７または４８に記載の光学活性化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
５５．前記式１（Ｒ）の化合物が、式１（Ｓ）
【０２３１】
【化５８】
2013540758.tif 000059
の化合物より多く存在する、実施形態５４に記載の組成物。
５６．式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない、実施形態５４に記載の組成物。
５７．実施形態４９に記載の光学活性化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
５８．前記式２（Ｓ）の化合物が、式２（Ｒ）
【０２３２】
【化５９】
2013540758.tif 000060
の化合物より多く存在する、実施形態５７に記載の組成物。
５９．前記式２（Ｒ）の化合物を実質的に含まない、実施形態５７に記載の組成物。
６０．実施形態５０に記載の光学活性化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
６１．前記式２（Ｒ）の化合物が、式２（Ｓ）
【０２３３】
【化６０】
2013540758.tif 000061
の化合物より多く存在する、実施形態６０に記載の組成物。
６２．式２（Ｓ）の化合物を実質的に含まない、実施形態６０に記載の組成物。
６３．慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択される状態の処置のための治療有効量の光学活性化合物を含む、実施形態５１〜６２のいずれかに記載の組成物。
６４．式５
【０２３４】
【化６１】
2013540758.tif 000062
［式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣＦ３であり得る任意選択の置換基であり、
Ｚは、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得るか、またはＬがＮＲ２である場合、ＺおよびＮは、一つに連結されて、５〜６員の必要に応じて置換された環を形成することができ、
Ｌは、ＮＲ２もしくはＳまたは結合であり得、プリン環の６または９位に結合することができ、
Ｑは、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロ、もしくはＮＨ２またはＵであり得、Ｌが９位に結合している場合は、２、６、もしくは８位で、またはＬが６位に結合している場合は、２もしくは８位でプリンに結合しており、
Ｕは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり得、このアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されており、
Ｘは、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、またはＢｒであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＣＮであり得るが、
ただし、ＷおよびＸは、ＺがＨであり、ＱがＮＨ２であり、Ｗが５’位であり、Ｌが結合である場合、いずれもＭｅではない］
の光学活性なアトロプ異性化合物、またはその薬学的に許容される塩。
６５．式５ａまたは５ｂ：
【０２３５】
【化６２】
2013540758.tif 000063
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、実施形態２０に定義の通りである）の化合物である、実施形態６４に記載の化合物。
６６．式６ａまたは６ｂ
【０２３６】
【化６３】
2013540758.tif 000064
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは、実施形態６４に定義の通りである）の化合物である、実施形態６４に記載の化合物。
６７．ＡがＣＨである、実施形態６４〜６６のいずれかに記載の化合物。
６８．ＡがＮである、実施形態６４〜６６のいずれかに記載の化合物。
６９．ＸがＭｅである、実施形態６４〜６８のいずれかに記載の化合物。
７０．ＹがＨである、実施形態６４〜６９のいずれかに記載の化合物。
７１．Ｗが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、５’または６’位に位置している、実施形態６４〜７０のいずれかに記載の化合物。
７２．Ｑが、ＨまたはＮＨ２である、実施形態６４〜７１のいずれかに記載の化合物。
７３．ＺがＨである、実施形態６６に記載の化合物。
７４．ＺがＭｅまたはＥｔである、実施形態６５に記載の化合物。
７５．ＬがＮＨである、実施形態６５に記載の化合物。
７６．右旋性である、実施形態６４〜７５のいずれかに記載の化合物。
７７．左旋性である、実施形態６４〜７５のいずれかに記載の化合物。
７８．哺乳動物における状態の処置方法であって、前記状態は、慢性炎症性疾患、組織または臓器移植拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、多臓器損傷症候群、急性糸球体腎炎、反応性関節炎、遺伝性気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再潅流損傷、脳卒中、リウマチ様関節炎（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、喘息、アレルギー性鼻炎、ループス腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、膵炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、市中肺炎（ＣＡＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、皮膚炎、急性化膿性髄膜炎、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、および脊髄損傷からなる群から選択され、
該方法は、実施形態４５〜５０または４６〜７７のいずれかに記載の治療有効量の光学活性化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
７９．実施形態４５〜５０または６４〜７７のいずれかに記載の化合物の化合物の混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体。
８０．実施形態７９に記載の光学活性化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
８１．得られる優勢な光学活性アトロプ異性体が、式６ｂの化合物を実質的に含まない式６ａの化合物である、実施形態８０に記載の組成物。
８２．得られる優勢な光学活性アトロプ異性体が、式６ａの化合物を実質的に含まない式６ｂの化合物である、実施形態８０に記載の組成物。
８３．式１
【０２３７】
【化６４】
2013540758.tif 000065
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体であって、
式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、
ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【０２３８】
【化６５】
2013540758.tif 000066
を表し、
前記得られる光学活性アトロプ異性体は、前記カラムから溶出される第２の化合物である、光学活性アトロプ異性体またはその薬学的に許容される塩。
８４．実施形態８３に記載の光学活性化合物を含む組成物。
８５．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｓ）の化合物である、実施形態８４に記載の組成物。
８６．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｒ）の化合物である、実施形態８４に記載の組成物。
８７．式１
【０２３９】
【化６６】
2013540758.tif 000067
［式中、Ｗ、Ｙ、およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ１、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＮであり、各Ｒ１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＭｅから選択され、
Ｚは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｕは、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、このアリール、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ、必要に応じて置換されている］
のエナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフ分離により得られる光学活性アトロプ異性体であって、
式１のエナンチオマー混合物は、順相キラルカラムを使用して分離され、２つのピークであるＡおよびＢは、分割され、
ピークＡおよびピークＢは、それぞれ、アトロプ異性体である１（Ｓ）および１（Ｒ）
【０２４０】
【化６７】
2013540758.tif 000068
を表し、
前記得られる光学活性アトロプ異性体は、前記カラムから溶出される第１の化合物である、光学活性アトロプ異性体またはその薬学的に許容される塩。
８８．実施形態８７に記載の光学活性化合物を含む組成物。
８９．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｒ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｓ）の化合物である、実施形態８８に記載の組成物。
９０．前記得られる光学活性アトロプ異性体が、式１（Ｓ）の化合物を実質的に含まない式１（Ｒ）の化合物である、実施形態８８に記載の組成物。
９１．癌の処置のための治療有効量の前記化合物を含む、請求項５１〜６２のいずれかに記載の組成物。
９２．哺乳動物における状態の処置方法であって、前記状態が、癌であり、前記方法が、治療有効量の請求項４５〜５０または６４〜７７のいずれかに記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【国際調査報告】
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