(57)【要約】  一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は本明細書において定義される）の化合物は、癌を含む増殖性疾患または感染性もしくは寄生生物性の疾患の治療または防止において有用である。2013541566.tif 000034
2013541566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013541566.tif 000032
（Ｉ）
［式中、
ＡはＣＨ、ＮまたはＮＯであり、
Ｙは、Ｈ、メチル、エチルまたは最大４の炭素原子を備えた直線状もしくは分岐状の低級アルキル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）または−ＣＨ2Ｏ−ＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1は、
１．ハロ、
２．Ｃ1−Ｃ6アルキル、
３．Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
４．Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3
５．Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
６．ＮＨＲ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＲ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、
７．ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
８．Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
９．Ｃ（Ｏ）Ｒ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
１０．Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
１１．ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
１２．ＯＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＨ、
１３．ＣＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＣＮ、
１４．窒素含有化合物および酸素含有化合物から選択される任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
１５．窒素含有化合物、酸素含有化合物ならびに窒素および酸素含有化合物から選択される任意で置換された非芳香族ヘテロ環基、
１６．ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、
１７．Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、
１８．ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ3、
１９．Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＲ3、Ｓ（Ｏ2）ＮＲ3Ｒ4、
２０．Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＨ、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、
２１．Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、
（式中、各Ｒ3および各Ｒ4は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）
から独立して選択される最大４の置換基によって任意で置換される窒素含有化合物および酸素含有化合物から選択される、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、ＦまたはＣｌにより任意で置換された直線状または分岐状Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合和物であるが；
ただし
Ｒ1がフェニル基であるならば、それは４位で置換基１〜１２または１４〜２１のいずれかによって置換されず、
Ｒ1がフェニル基であるならば、それは２位で置換基２〜２１のいずれかによって置換されず、
Ｒ1がアリールであるならば、それはナフタレニル基、アントラセニルまたはフェナントレニル基ではなく、
Ｒ1が窒素含有化合物から選択されるヘテロアリールであるならば、それはピリミジニルまたはピリダジニル基ではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ2がＦまたはＣｌにより任意で置換された直線状または分岐状Ｃ1−Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが窒素（Ｎ）である、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ベンゾピリジル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルであり、任意で上記のように置換され、任意でそのいずれかが置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、非置換であるか、３位で置換基を有するか、３位および５位で２つの置換基を有するか、または３−ピリジル、２，３−ベンゾフラン−５−イル、５位置換フラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルおよび１Ｈ−インドール−５−イルから選択される、フェニル基であり、置換されたフェニル基、フラニル基またはピリジル基において、他の置換基も存在し得る、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、非置換であるか、または
−  ハロ、
−  Ｃ1−Ｃ4アルキル、
−  Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
−  Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ3、
−  Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、
−  ＮＨＲ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＲ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＲ5Ｒ6、
−  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−  Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ5；（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ5；
−  Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−  ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−  ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＣＮ、または
−  窒素含有化合物および酸素含有化合物から任意で選択される置換されたアリールまたはヘテロアリール、
−  窒素含有化合物、酸素含有化合物ならびに窒素および酸素含有化合物から任意で選択される置換された非芳香族ヘテロ環基、
−  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−  Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、
−  ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ5、
−  Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＲ5、Ｓ（Ｏ2）ＮＲ5Ｒ6、
−  Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＨ、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、
−  Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ3
（式中、各Ｒ5および各Ｒ6は独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）
から選択される１〜４の置換基を有し、
上記のＲ1に好適な置換基のいずれかが、１つまたは複数のクロロ置換基またはフルオロ置換基により置換され得る、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
６−フェニル−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−アミノカルボニルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−アセチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（アセトキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３，５−ビス（アセトキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−シアノメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（ピリジン−３−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（５−メチルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−アミノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−ホルムアミドフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−アミノカルボニルフェニル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１−エチル−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンアミン；
６−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
Ｎ−（３−（１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（１−エチル−９−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンズアミド；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，９−ジメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
Ｎ−（３−（１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）アセトアミド；
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（クロマン−６−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３−（フラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
４−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）モルホリン；
６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチル９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール；
６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２−オキシド；
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬品または医薬品の合成における中間体としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
増殖性障害または寄生生物性疾患の治療または防止のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
チューブリン重合の修飾のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
癌性疾患または寄生生物性疾患の治療または防止における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的または獣医学的に許容可能なキャリアーと共に請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬用組成物または動物用組成物。
【請求項１３】
増殖性障害または寄生生物性疾患の治療における、同時、個別、または連続の使用のための組み合わせ調製物として、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および１つまたは複数の追加の治療的薬剤を含む産物。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製物のためのプロセスであり、化学式
【化２】
2013541566.tif 000033
（式中、ＡはＣＨまたはＮであり、ＹはＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ2は一般式（Ｉ）のために定義された通りであり、Ｘは離脱基である）
の化合物を；
化学式
Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2または対応するエステル
（式中、Ｒ1は一般式（Ｉ）のために定義された通りである）
の化合物と、
反応させることを含むプロセス。
【請求項１５】
そのように得られた産物をさらに反応させて一般式（Ｉ）の化合物を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバゾールおよびカルボリン誘導体、特にβ−カルボリン誘導体、それらを含む組成物ならびにそれらの治療法上の使用に関する。本発明は、１つまたは複数のカルバゾールならびにカルボリン誘導体の使用による様々な増殖性の疾患および障害の防止または治療にも関する。特に、本発明は癌等の増殖性疾患の防止または治療に関する。本発明は、１つまたは複数のカルバゾールおよびカルボリン誘導体を含む物品の製造およびキットにさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌および増殖性疾患
癌は世界における代表的な死因の１つである。現在、癌療法は外科手術、化学療法および／または放射線治療を含むが、これらのアプローチはすべて患者にとって著しい欠点をもたらす。外科手術は、例えば、患者の健康により禁忌であり得るか、または患者は許容できない。加えて、外科手術は完全に新生物組織を除去しないかもしれない。照射された新生物組織が正常組織よりも放射線に高い感受性を示す場合のみに放射線療法は効果的であり、放射線療法は多くの場合重篤な副作用を誘発する。化学療法剤はほとんどすべて毒性であり、化学療法は重篤な吐き気、骨髄抑制および免疫抑制などを含む著しく大抵の場合危険な副作用を引き起こし得る。加えて、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して耐性であるか、または例えば多重薬物耐性を介して耐性を生じる。
【０００３】
微小管構造を破壊する化合物（例えばパクリタクセル、ビンクリスチン）は臨床的に重要な抗癌剤である。他の微小管破壊化合物は、寄生生物性疾患（マラリアおよびリーシュマニア症等）を治療する能力を示した。
【０００４】
カルバゾールおよびカルボリンの誘導体
特定のβ−カルボリン誘導体（ピリド［３，４−ｂ］インドール）は、医薬化合物としての使用の可能性があることが既に知られている。
【０００５】
欧州特許第０１３３０００号は、ＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対する活性ならびに／または抗菌性を示すと言われるβ−カルボリン誘導体を開示する。開示したβ−カルボリン誘導体の置換パターンは、６位にアリールまたはヘテロアリールがなく、１位にアルキル置換基がないので、本発明の化合物のものとは異なる。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０５５７４９７およびＥＰ０１１０８１４は、中枢神経系に対する持続的な作用を持つ、精神安定剤、非鎮静性抗痙攣剤、抗攻撃性剤または不安緩解剤等の製品であると言われるβ−カルボリン誘導体を開示する。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−１２０９１５８は、その経過においてＩκＢキナーゼの活性増加が含まれる癌等の障害の予防法または治療法のための医薬化合物の産生のために好適であると言われるβ−カルボリン誘導体を開示する。
【０００８】
米国特許第２００８／００６９８９９号も癌の治療において役に立つカルボリン誘導体に関する。
【０００９】
抗寄生生物への応用のための様々な微小管阻害剤の効能は、Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．（２００８）３（５）ページ５０１−５１８中に記載される。
【００１０】
マラリア等の寄生生物性疾患の重大性を考慮すると、抗寄生生物剤のような新規抗チューブリン化合物の構造多様性およびそれらの応用は、非常に重要である。
【００１１】
それゆえ、副作用が最少で特異性が増加し毒性が低下した、増殖性疾患（癌等）および感染性疾患（寄生生物性疾患等）の治療に有用な、新規の化合物および組成物ならびに方法についての著しい必要性がある。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１の態様において、一般式（Ｉ）
【化１】
2013541566.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
ＡはＣＨ、ＮまたはＮＯであり、
Ｙは、Ｈ、メチル、エチルまたは最大４の炭素原子を備えた直線状もしくは分岐状の低級アルキル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（低級アルキル）または−ＣＨ2Ｏ−ＰＯ3Ｈ2であり、
Ｒ1は、
１．ハロ、
２．Ｃ1−Ｃ6アルキル、
３．Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、
４．Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3
５．Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、
６．ＮＨＲ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＲ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、
７．ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
８．Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4；
９．Ｃ（Ｏ）Ｒ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ3；
１０．Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
１１．ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
１２．ＯＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＨ、
１３．ＣＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＣＮ、
１４．窒素含有化合物および酸素含有化合物から選択される任意で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
１５．窒素含有化合物、酸素含有化合物ならびに窒素および酸素含有化合物から選択される任意で置換された非芳香族ヘテロ環基、
１６．ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、
１７．Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、
１８．ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ3、
１９．Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＲ3、Ｓ（Ｏ2）ＮＲ3Ｒ4、
２０．Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＨ、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、
２１．Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＯＲ3、
（式中、各Ｒ3および各Ｒ4は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）
から独立して選択される最大４の置換基によって任意で置換される窒素含有化合物および酸素含有化合物から選択される、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、ＦまたはＣｌにより任意で置換された直線状または分岐状Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
の化合物；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合和物であるが；
ただし
Ｒ1がフェニル基であるならば、それは４位で置換基１〜１２または１４〜２１のいずれかによって置換されず、
Ｒ1がフェニル基であるならば、それは２位で置換基２〜２１のいずれかによって置換されず、
Ｒ1がアリールであるならば、それはナフタレニル基、アントラセニルまたはフェナントレニル基ではなく、
Ｒ1が窒素含有化合物から選択されるヘテロアリールであるならば、それはピリミジニルまたはピリダジニル基ではない、
化合物が提供される。
【００１３】
本発明の特定の化合物は１つまたは複数のキラル原子を含み得ることが認識されるべきである。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物を含む立体異性体をすべて包含する。好ましい実施形態において、本発明は、本明細書において記載されたすべての化合物のラセミエナンチオマーまたはＲもしくはＳのいずれかのエナンチオマーを含む。各々のエナンチオマーは、他のエナンチオマーを実質的に不含有の形態（例えば少なくとも７５％不含有（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％不含有（ｗ／ｗ）、少なくとも９９％不含有（ｗ／ｗ））で、または混合物（例えばラセミ混合物）として提供され得る。
【００１４】
本発明は、１つまたは複数の原子が同位体バリアントで置き換えられる化合物にも及ぶことをさらに認識すべきであり、例えば１つまたは複数の水素原子を2Ｈもしくは3Ｈで置き換えることができ、および／または１つまたは複数の炭素原子を14Ｃもしくは13Ｃで置き換えることができる。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物はチューブリン重合を妨害しアポトーシスを誘導することができ、それゆえ医学において役に立つ。
【００１６】
本発明の第２の態様において、薬剤としての使用のために上記の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の第３の態様において、増殖性障害または感染性疾患の治療または防止のために本発明の化合物が提供される。
【００１８】
第４の態様において、チューブリン重合の修飾のために本発明の化合物が提供される。
【００１９】
第５の態様において、増殖性障害（癌等）または感染性疾患（寄生生物性疾患等、例えばマラリア）の治療または防止のために上記の化合物の治療法上効果的な量が提供される。
【００２０】
第６の態様において、上記の化合物の調製のためのプロセスが提供される。
【００２１】
第７の態様において、薬学的または獣医学的に許容可能なキャリアーと共に上記の化合物を含む医薬組成物または動物用組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】チューブリンに対するコルヒチンの結合の阻害を表すグラフ。
【図２】化合物Ｃ１４による、チューブリンに対するコルヒチンの結合の阻害を表すグラフ。
【図３】化合物Ｅ３５による、チューブリンに対するコルヒチンの結合の阻害を表すグラフ。
【図４】ビンクリスチンによる、チューブリンに対するコルヒチンの結合の阻害を表すグラフ。
【図５】化合物Ｅ３による、チューブリンに対するコルヒチンの結合の阻害を表すグラフ。
【図６】化合物Ｅ４４による、チューブリンに対するコルヒチンの結合の阻害を表すグラフ。
【図７】腫瘍の経時的発達を表すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書において使用される時、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の完全に飽和した炭化水素鎖を指す。例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００２４】
「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という用語は１〜４の炭素原子を有するアルキル基を指す。「Ｃ1−Ｃ2アルキル」という用語は１〜２の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００２５】
本明細書において使用される時、「Ｃ1−Ｃ4アルキレン」という用語は、異なる炭素原子からの２つの水素原子の概念的除去による、直鎖または分岐鎖の非環状、環状、飽和、または不飽和の炭化水素に由来するＣ1-4二価基（すなわち、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）を指す。「Ｃ1−Ｃ2アルキレン」への参照は、Ｃ1-2二価基（すなわち−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ3−）を指す。「Ｃ1アルキレン」への参照は、Ｃ1二価基（すなわち−ＣＨ2−）を指す。
【００２６】
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される時、基Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを指す。「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」への参照は、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００２７】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨＦ2、ＣＦ3またはＯＣＦ3を指す。
【００２８】
本明細書において使用される時、「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」および「Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロ原子で置き換えられている、上で定義されるようなＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基を指す。例は、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリクロロ−ｎ−プロピルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルを含む。
【００２９】
本明細書において使用される時、「アリール」という用語は、５〜１４の炭素原子を有し、芳香族性を有する単環基、二環基、三環基を指す。この用語は、芳香環が部分飽和環または完全飽和環に融合される二環基または三環基も包含する。
【００３０】
「窒素含有化合物および酸素含有化合物から選択されるヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数の炭素原子がＮまたはＯで置き換えられる、上で定義されるようなアリール基を指す。この用語は、芳香環が部分飽和環または完全飽和環に融合される二環基または三環基も包含する。かかる基の例は、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロイソベンゾピラニル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、イソオキサゾリル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【００３１】
「ヘテロ環基」という用語は、各々の環中に合計５〜８原子ならびに窒素および酸素から選択される１〜３のヘテロ原子を有する単環基または二環基または三環基を指す。かかる基の例は、アジリジニルまたはアザシクロプロパニル、オキシラニルまたはオキサシクロプロパニル、ジオキシラニル、オキサジリジニル、アゼチジニルまたはアザシクロブタニル、ジアゼチジニル、オキセタニルまたはオキサシクロブタニル、ジオキセタニルまたはジオキサシクロブタニル、ピロールジニル（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌ）またはアザシクロペンタニル、テトラヒドロフラニルまたはオキサシクロペンタン、イミダゾリニルまたはテトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニルまたはアザシクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたはオキサシクロヘキサニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロピラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロオキサジン、ジオキサニルまたはジオキサシクロヘキサンおよびトリオキサニルを含む。
【００３２】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。好ましい塩は、硫酸塩およびクエン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコビル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、他の分子（酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他のカウンターイオン等）の含有を含み得る。カウンターイオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機モイエティまたは無機モイエティであり得る。さらに、薬学的に許容される塩はその構造中に１つ以上の荷電した原子を有することができる。複数の荷電した原子が薬学的に許容される塩の一部である実例は、複数のカウンターイオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は１つまたは複数の荷電した原子および／または１つまたは複数カウンターイオンを有することができる。
【００３３】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子および本発明の化合物の会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明は、上記の一般式（Ｉ）の特定のピリド［３，４−ｂ］インドール化合物を提供する。
【００３５】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ2が、ＦまたはＣｌにより任意で置換された直線状または分岐状のＣ1−Ｃ4アルキル（特にＦまたはＣｌにより任意で置換されたメチル、エチルまたはプロピル）であるものである。
【００３６】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物はＡが窒素（Ｎ）であるものである。
【００３７】
上で述べられたように、Ｒ1は、任意で置換された窒素含有化合物および酸素含有化合物から選択されるアリールまたはヘテロアリールである。特に好適なアリール基およびヘテロアリール基のＲ1は、フェニル、ピリジル、ベンゾピリジル、ピロリル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルを含み、任意で上記のように置換される。
【００３８】
さらに多くの好適なＲ1基はフェニル、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリルおよびジヒドロベンゾフラニルを含み、任意で上記のように置換される。
【００３９】
特に本発明の活性化合物において、Ｒ1は、非置換であるか、または３位で置換基を有するか、または３位および５位で２つの置換基を有するフェニル基である。特に好適なＲ1基は、３位で置換基を有するか、または３位および５位で２つの置換基を有するフェニル基である。
【００４０】
あるいは、Ｒ1は、ピリジル、２，３−ジヒドロキシベンゾフラニル、５位置換フラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソイルおよび１Ｈ−インドール−５イルであり得；置換されたフラニル基またはピリジル基の事例において他の置換基も存在し得る。
【００４１】
特に、Ｒ1は、３−ピリジル、２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−イルおよび５位置換フラン−２−イル、好ましくは５−メチルフラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イルおよび１Ｈ−インドール−５−イルであり得、置換されたフラニル基またはピリジル基の事例において他の置換基も存在し得る。
【００４２】
Ｒ1基は上で述べられるような１つまたは複数の置換基により置換され得る。通常、Ｒ1基は、非置換であるか、または１〜４の置換基、より一般的には１〜３の置換基を有する。一般式（Ｉ）の特に好適な化合物において、Ｒ1基は、非置換であるか、または１もしくは２の置換基を有する。
【００４３】
Ｒ1に特に好適な置換基は、
−  ハロ、
−  Ｃ1−Ｃ4アルキル、
−  Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
−  Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、
−  Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、
−  ＮＨＲ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＲ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＲ5Ｒ6、
−  ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−  Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6；
−  Ｃ（Ｏ）Ｒ5；（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ5；
−  Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−  ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−  ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＨ、
−  ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＣＮ、または
−  窒素含有化合物および酸素含有化合物から任意で選択される置換されたアリールまたはヘテロアリール、
−  窒素含有化合物、酸素含有化合物ならびに窒素および酸素含有化合物から任意で選択される置換された非芳香族ヘテロ環基、
−  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−  Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、
−  ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＮＨＳ（Ｏ2）Ｒ5、
−  Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＲ5、Ｓ（Ｏ2）ＮＲ5Ｒ6、
−  Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＨ、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ5、
−  Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）ＯＲ３
（式中、各Ｒ5および各Ｒ6は独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）
を含む。上記のＲ1のために好適な置換基のいずれかは、１つまたは複数のクロロ置換基またはフルオロ置換基により置換され得る。
【００４４】
さらに多くの好適な置換基は、
−  ハロ、
−  Ｃ1−Ｃ2アルキル（すなわちメチル、エチル）、
−  Ｃ1−Ｃ2アルコキシ（すなわちメトキシ、エトキシ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3）、
−  ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
−  ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、
−  Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
−  Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｈ、
−  Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、
−  ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、
−  ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、
−  ＣＮもしくはＣＨ2ＣＮ、または、
−  窒素含有化合物および酸素含有化合物から任意で選択される置換されたアリールまたはヘテロアリール、
−  窒素含有化合物、酸素含有化合物ならびに窒素および酸素含有化合物から任意で選択される置換された非芳香族ヘテロ環基、好ましくは環中に合計６原子を有する非芳香族ヘテロ環基およびより好ましくはピペリジニルまたはアザシクロヘキサニル、テトラヒドロピラニルまたはオキサシクロヘキサニル、ピペラジニルまたはヘキサヒドロピラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロオキサジンおよびジオキサニル、またはジオキサシクロヘキサンから選択される非芳香族ヘテロ環基、
−  ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、
−  ＯＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3  ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、
−  ＮＨＳ（Ｏ2）Ｈ、ＮＨＳ（Ｏ2）ＣＨ3、ＮＨＳ（Ｏ2）ＣＨ2ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ2）Ｈ、ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ2）ＣＨ3、ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ2）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3ＮＨＳ（Ｏ2）Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3ＮＨＳ（Ｏ2）ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3ＮＨＳ（Ｏ2）ＣＨ2ＣＨ3、
−  Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＨ3、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、Ｓ（Ｏ2）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
−  Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、Ｓ（Ｏ2）ＮＨＣＨ2ＯＣＨ3、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（ＣＨ2）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ2）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3、
−  Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ  ＣＨ2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2ＣＨ3
を含む。
【００４５】
上記のＲ1に好適な置換基のいずれかは、１つまたは複数のクロロ置換基またはフルオロ置換基により置換され得る。
【００４６】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、
１．６−フェニル−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２．６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３．６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、
４．６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
５．６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６．６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
７．６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
８．６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
９．６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１０．６−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１１．６−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１２．６−（３−アミノカルボニルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１３．６−（３−アセチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１４．６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１５．６−（３−（アセトキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１６．６−（３，５−ビス（アセトキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１７．６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１８．６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
１９．６−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２０．６−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２１．６−（３−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２２．６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２３．６−（３−シアノメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２４．６−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２５．６−（ピリジン−３−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２６．６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２７．６−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２８．６−（５−メチルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
２９．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３０．６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３１．６−（５−ホルミルフラン−2−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３２．６−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３３．６−（３−アミノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３４．６−（３−ホルムアミドフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３５．６−（３−アミノカルボニルフェニル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３６．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３７．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３８．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
３９．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
４０．６−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
４１．１−エチル−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）尿素；
４２．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンアミン；
４３．６−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
４４．Ｎ−（３−（１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
４５．Ｎ−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４６．３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４７．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４８．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンズアミド；
４９．４−メチル−Ｎ−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
５０．３−（１−エチル−９−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンズアミド；
５１．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，９−ジメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
５２．Ｎ−（３−（１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）アセトアミド；
５３．６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
５４．６−（クロマン−６−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
５５．６−（３−（フラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
５７．６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
５８．６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール；
５９．６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；
６０．６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２−オキシド）
および薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
を含む。
【００４７】
さらに、本明細書において述べられる構造に基づき、修飾された薬物速度論的特性および改善された可溶性を有するプロドラッグおよび薬物が提供される。
【００４８】
Ａが窒素である一般式（Ｉ）の化合物、すなわちカルボリン誘導体は、スキームＩ中に示される一般的な方法によって調製することができる。
スキームＩ
【化２】
2013541566.tif 000004
【００４９】
上記のスキーム中に示される出発材料はすべて容易に入手可能であるか、または当業者が精通している方法によって調製することができる。
【００５０】
Ａが窒素である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2置換基を含むアルデヒドをトリプトファンに添加して、１−Ｒ2−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−Ｂ］インドール−３−カルボン酸を形成する第１の工程、酸化して１−Ｒ2−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを形成する第２の工程、および１−Ｒ2−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを臭素化して、６−ブロモ−１−Ｒ2−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを形成する第３の工程を含む多重工程合成によって調製することができる。続いて、任意の従来の鈴木反応を行って臭素の置換基を修飾することができる。あるいは、６−ブロモ−１−Ｒ2−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールが市販であるならば、鈴木反応のみが必要とされる。
【００５１】
ＡがＣＨである一般式（Ｉ）の化合物（すなわちカルバゾール化合物）は、好適な反応相手との３−ブロモ−カルバゾールの鈴木反応によって調製することができ、修飾は当業者に公知の従来の合成方法論を用いて行うことができる。
【００５２】
Ｙがメチル基またはエチル基である一般式（Ｉ）の化合物は、スキームＩにおいて示されるものに類似する方法において調製することができ、修飾は当業者に公知の従来の合成方法論を用いて行うことができる。例えば、ＹがＨである一般式（Ｉ）の対応する化合物は、例えばボロン酸の添加前にハロゲノアルキルによりアルキル化される。あるいは、ＹがＨである一般式（Ｉ）の対応する化合物は、例えばボロン酸の添加後にハロゲノアルキルによりアルキル化される。
【００５３】
したがって、本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであり、化学式
【化３】
2013541566.tif 000005
（式中、ＡはＣＨまたはＮであり、ＹおよびＲ2は一般式（Ｉ）のために定義された通りであり、Ｘは離脱基、特にハロ、特にブロモである）
の化合物を；
化学式
Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2または対応するエステル
（式中、Ｒ1は一般式（Ｉ）のために定義された通りである）
の化合物と、
反応させることを含むプロセスが提供される。
【００５４】
反応は、鈴木反応のための通常の条件下で行うことができ、かかる条件は当業者に周知である。
【００５５】
あるいは、上記のプロセスによって得られた一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の他の化合物を形成する中間体であり得る。例えば、一般式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸等の有機酸化剤によりさらに酸化して、対応するオキシド（すなわちＡがＮＯである対応する化合物）を形成すること等ができる。例えば、イソシアネートにより一般式（Ｉ）の化合物をさらに反応させて、対応する尿素を形成すること等ができる。
【００５６】
薬剤の合成のための中間体として上で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物がさらに提供される。
【００５７】
さらなる態様において、医薬品のための中間体として医学における使用のために上で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５８】
それゆえ、さらなる態様において、医薬品としての使用のための、または医学における使用のための（特に増殖性障害の治療または防止における、および特にチューブリン重合の阻害剤としての使用のための）上で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５９】
強力な細胞毒性および抗腫瘍活性を示す多様な臨床化合物は、それらの主要な作用モードとしてチューブリン重合を効率的に阻害する能力を有することが公知である。かかる化合物は、ユビキタスなタンパク質チューブリンに対して最初に相互作用（結合）し、そしてそれは細胞維持および分裂に必須の成分である微小管へとチューブリンが重合する能力を停止することによって、それらの抗癌特性を示す。細胞微小管構造を妨害することによって、有糸分裂の停止に加えて、腫瘍に血液を供給する血管上皮の破壊をもたらす（Ｊｏｒｄａｎ  ｅｔ．ａｌ．，（１９９８）  Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：２５９−２９６を参照）。
【００６０】
上で論じられるように、一般式（Ｉ）の化合物はチューブリン重合を妨害し、アポトーシスを誘導することができる。特定の理論により束縛されるものではないが、一般式（Ｉ）の化合物は、細胞中のα−チューブリンまたはβ−チューブリンのサブユニットに結合することによって作用し、それゆえ増殖性障害（それは非癌性または癌性であり得る）の治療または予防に役に立つように思われる。例えば、本発明の化合物は癌または腫瘍の細胞中のα−チューブリンまたはβ−チューブリンのサブユニットに結合しチューブリン重合を阻害することができ、それによって癌または腫瘍の細胞の複製能力を破壊する。あるいは、本発明の化合物は、血管形成された腫瘍の内皮細胞中のα−チューブリンまたはβ−チューブリンのサブユニットに結合し、これらの細胞の形状の変化を引き起こし得る。これらの内皮細胞の形状の変化は、腫瘍に血液および酸素を供給する血管の生理的機能の破壊をもたらし、それによって腫瘍の収縮または死滅を引き起こす。
【００６１】
本発明は、医薬品の調製における、または医学における使用のための、医薬品としての一般式（Ｉ）の化合物の使用（特にチューブリン重合の修飾のための薬剤の調製における、特に増殖性障害の治療または防止のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）の化合物の使用）をさらに提供する。本発明は、チューブリン重合の修飾のための治療法上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物の使用をさらに提供する。さらに、チューブリン重合阻害剤として上で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物が本明細書において記載される。
【００６２】
本明細書において使用される時、「治療法上効果的な量」という用語は、障害の１つもしくは複数の症状の寛解をもたらすか、障害の進行を防止するか、障害の退行を引き起こすか、または他の治療法の治療法上の効果（複数可）を向上もしくは改善するのに十分な治療法の量（例えば治療的薬剤）を指す。
【００６３】
治療を受ける被験体は哺乳動物であり得、非霊長動物（例えばウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットまたはマウス）であり得るが、より通常はサル等の霊長類（例えばカニクイザル、チンパンジーまたはヒト）だろう。被験体は、家畜（例えばウマ、ウシ、ブタなど）またはペット用動物（例えばイヌまたはネコ）であり得る。
【００６４】
増殖性障害は、細胞、特に上皮細胞（例えば喘息、ＣＯＰＤ、肺線維症、気管支過敏性、乾癬、リンパ増殖性障害および脂漏性皮膚炎でのように）、および内皮細胞（例えば再狭窄、過剰増殖性血管系疾患、眼における新血管形成、ベーチェット症候群、関節炎、アテローム性動脈硬化症および黄斑変性でのように）の過剰増殖と関連する非癌性障害であり得る。一般的には細胞過剰増殖と関連する非癌性増殖性障害は、ベーチェット症候群、サーコイドーシス、ケロイド、肺線維症および腎線維症である。
【００６５】
本発明の化合物は、かかる障害のために従来の治療法に対して抵抗性の患者における非癌性増殖性障害の治療のためにも役に立つ。
【００６６】
代替の実施形態において、増殖性障害は癌である。本発明の方法に従って、防止、管理、治療、または寛解することができる癌は、新生物、腫瘍（悪性および良性）および転移するもの、または制御されない細胞成長によって特徴づけられる任意の疾患または障害を含むが、これらに限定されない。癌は原発性癌または転移癌であり得る。本発明の方法に従って、防止、管理、治療、または寛解することができる癌の具体的な例は、頭部、頚部、眼、口腔、喉頭、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓および脳の癌；骨肉腫および結合組織肉腫、脳腫瘍、乳癌、副腎癌、甲状腺癌、膵臓癌、下垂体癌、眼癌、膣癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸癌；直腸癌；肝臓癌、胆嚢癌、肺癌、睾丸癌、前立腺癌、口腔癌、腎臓癌、膀胱癌を含むが、これらに限定されない（かかる障害の総説については、Ｆｉｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９８５年、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７年、Ｉｎｆｏｒｍｅｄ  Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ、Ｖｉｋｉｎｇ  Ｐｅｎｇｕｉｎ、Ｐｅｎｇｕｉｎ  Ｂｏｏｋｓ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｉｎｃ．、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａを参照されたい）。アポトーシスにおける異常によって引き起こされた癌も本発明の方法および組成物によって治療できることも意図される。かかる癌は、濾胞性リンパ腫、ｐ５３突然変異のある癌、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌性病巣（家族性大腸腺腫症および骨髄異形成症候群等）を含み得るが、これらに限定されない。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明の方法に従って、防止、管理、治療、または寛解される癌は、白血病、リンパ腫、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、骨癌、黒色腫、肺癌または卵巣癌である。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の方法に従って、防止、管理、治療、または寛解される癌は、骨転移したかもしくは骨転移し得る腫瘍（非限定的例は、骨転移したかまたは骨転移能を有する、前立腺癌、乳癌および肺癌である）、肺転移したかもしくは肺転移し得る腫瘍、脳転移したかもしくは脳転移し得る腫瘍、または被験体の他の器官もしくは組織に転移したかもしくは被験体の他の器官もしくは組織に転移し得る腫瘍を含むが、これらに限定されない転移性腫瘍である。
【００６９】
本発明の化合物は、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない特定の癌の治療のためのインビトロまたはエクスビボの方法においても使用することができ、かかる治療は自己由来幹細胞移植を含む。これは、被験体の自己造血幹細胞が摘出され、すべての癌細胞が追放され、次いで患者の残存する骨髄細胞集団は高線量照射療法とともにまたはなしに本発明の化合物の高用量の投与によって根絶され、幹細胞移植物が被験体の中へ点滴によって戻される、多重工程プロセスを含むことができる。次いで、骨髄機能が修復され被験体が回復する間に支援的なケアが提供される。
【００７０】
患者が癌のための他の治療に対して抵抗性または非応答性である場合、本発明の化合物は特に役に立つ。「非応答性」および「抵抗性」という用語は、現在利用可能な治療法（例えば予防的または治療的な薬剤）による増殖性障害のための治療を受け、それがかかる障害と関連する１つまたは複数の症状の軽減に臨床的に適切でない患者を記載するものである。典型的には、かかる患者は重篤で持続的な活動性疾患を患い、それらの障害による関連する症状を寛解する追加療法を必要とする。
【００７１】
放射線治療に本発明の化合物を組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、分離して、または連続して投与することができる。治療は治療される患者に応じて実施者によって改変されるだろう。
【００７２】
一般式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の追加の治療的薬剤と組み合わせて使用することができる。一般式（Ｉ）の化合物および他の治療的薬剤は、任意の順序で投与することができ；したがって、１つまたは複数の追加の治療的薬剤は、互いおよび一般式（Ｉ）の化合物の前に、それらと併用して、またはそれらに後続して投与することができる。
【００７３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、増殖性障害（癌等）の治療における、同時、個別、または連続の使用のための組み合わせ調製物として、一般式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の追加の治療的薬剤を含む産物を提供する。
【００７４】
１つまたは複数の追加の治療的薬剤は、増殖性障害と関連する１つまたは複数の症状の防止、治療、管理または寛解に有用であるか、使用されてきたか、または現在使用されていることが知られている任意の治療法（例えば任意の予防的または治療的な薬剤）から選択することができる。
【００７５】
かかる薬剤の例は、抗炎症剤（例えばコルチコイド（例えばプレドニゾンおよびヒドロコーチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬（例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびＣＯＸ−２阻害剤）、β−アゴニスト、抗コリン作動剤およびメチルキサンチン）；免疫修飾剤；金注射；スルファサラジン；ペニシラミン；抗血管新生剤（例えばアンジオスタチン、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば抗ＴＮＦα抗体）およびエンドスタチン）；抗線維化薬；制吐剤；オピオイド（例えばモルヒネ）、造血系コロニー刺激因子（例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンα）；ダプソーン；ソラレン（例えばメトキサレンおよびトリオキシサレン）；抗ウイルス剤；および抗生物質（例えばダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン）を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物が癌の治療において使用される場合、１つまたは複数の追加薬剤は抗癌剤であり得る。特定の実施形態において、抗癌剤は免疫修飾剤である。あるいは、抗癌剤は、抗血管新生剤、血管破壊活性を示す薬剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、ＤＮＡ代謝拮抗剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝物質、チロシンキナーゼインヒビター、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤または他の抗有糸分裂剤であり得る。
【００７７】
本発明の化合物は、抗有糸分裂剤（ミクロチューブリン阻害剤等）の増大または置き換えに使用することができる。ミクロチューブリン阻害剤の例は、パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタセル、リゾキシン、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【００７８】
抗癌剤の例は、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビスフォスフォネート（例えばパミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ）、クロンドロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｌｏｎｄｒｏｎａｔｅ）（Ｂｏｎｅｆｏｓ）、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、エチドロネート、イバンドロネート、シマドロネート、リセドロメート（ｒｉｓｅｄｒｏｍａｔｅ）およびチルドロメート（ｔｉｌｕｄｒｏｍａｔｅ））；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルマスティン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブチル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロフォスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；オキシ尿素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモホシン；インターロイキン２（組換えインターロイキン２またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉ  ａ；インターフェロンγ−Ｉ  ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；抗ＣＤ２抗体；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；マイトテイン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタクセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テトキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビンロイロシン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシンを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
他の抗癌剤は、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン剤（前立腺癌）；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラミドＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリマイシンＡ；コリマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール（９−）；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォスシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステ���イド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；フォルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール（４−）；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（Ｂｉｏｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ；米国特許第６，１６２，４３２号）；リアロゾール；直線状ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；ライソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；単クローン抗体（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多重薬物耐性遺伝子阻害剤；多重腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素修飾剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導��；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタクセル；パクリタクセルアナログ；パクリタクセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルファートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金化合物；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫修飾剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤（小型藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化由来阻害剤１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；過活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；５−フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻���阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム（赤血球遺伝子療法）；サリドマイド；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルディンス（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の化合物と併用して使用され得る単クローン抗体の非限定的例は、慢性リンパ球性白血病に対するアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；脳癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌または肺癌に対するベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；結腸癌、頭部癌および頸部癌に対するセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；非ホジキンリンパ腫に対するイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）；慢性リンパ球性白血病に対するオファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）；結腸癌に対するパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；慢性リンパ球性白血病または非ホジキンリンパ腫に対するリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）；非ホジキンリンパ腫に対するトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）；乳癌または胃癌に対するトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）を含む。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、化合物を使用をして、感染性疾患、特に原虫類（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属の種、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ属の種、Ｇｉａｒｄｉａ属の種、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属の種、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ属の種（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ（ビルハルツ住血吸虫）、Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ（日本住血吸虫）およびＳ．ｍａｎｓｏｎｉ（マンソン住血吸虫））、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ属の種（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ（トキソプラズマ原虫））、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ属の種（眠り病を引き起こすＴ．ｂｒｕｃｅｉ、またはシャーガス病を引き起こすＴ．ｃｒｕｚｉ）、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種（マラリアを引き起こし得るＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（熱帯熱マラリア原虫）、Ｐ．ｖｉｖａｘ（三日熱マラリア原虫）、Ｐ．ｏｖａｌｅ（卵形マラリア原虫）、Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ（四日熱マラリア原虫）およびＰ．ｋｎｏｗｌｅｓｉを含む）等）；線虫（（ｉ）土壌伝播蠕虫、例えば回虫、鞭虫、ヒト鞭虫、十二指腸虫、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ（アメリカ鉤虫）、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ  （十二指腸鉤虫）、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ（回旋糸状虫）、河川盲目症の病原因子；フィラリア虫、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ（バンクロフト糸状虫）およびＢｒｕｇｉａ属の種、蟯虫、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ（ヒト蟯虫）および（ｉｉ）胃腸内寄生生物、例えばＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ（捻転胃虫）、Ｃｏｏｐｅｒｉａ属の種、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ属の種、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ属の種、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ属の種；肺虫、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｏｕｓ（ウシ肺虫）；条虫（有鉤条虫、有鉤条虫（嚢虫症および神経嚢虫症の病原因子でもある）、無鉤条虫（Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａ）、胞虫生物、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属の種および拡張条虫（Ｍｏｎｉｅｚｉａ  ｅｘｐａｎｓａ）等であるがこれらに限定されない）；および吸虫（肝吸虫、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ（肝蛭）、Ｆ．ｇｉｇａｎｔｉｃａ（巨大肝蛭）、肺虫、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ属の種等）等であるがこれらに限定されない）によって引き起こされる寄生生物性疾患を、治療または防止することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、上でリストされた寄生生物性疾患の治療に使用される他の抗寄生生物薬物（クロロキン、キニーネ、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジクアンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、ベンズニダゾール、ニフルチモクス、ニトロイミダゾール、トリクラベンダゾール、ネトビミン、フェバンテル、リコベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、ドラスチン−１０、オーリスタチン、ドラスチン−１５、ジニトロアニリン（トリフルラリン、クロラリン、オリザリン）、ツブロゾールおよびホスホロチオアミダート等であるがこれらに限定されないもの）と組み合わせて使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、医薬用組成物または動物用組成物において一般的に提供されるだろう。したがって本発明のさらなる態様において、薬学的または獣医学的に許容可能なキャリアーと共に上で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬用組成物または動物用組成物が提供される。
【００８４】
組成物は単一の単位投薬形態であり得る。
【００８５】
本発明の組成物は、上で定義されるような１つまたは複数の追加の治療的薬剤も含むことができる。
【００８６】
キャリアーは希釈剤、アジュバント賦形剤および／またはベヒクルを含むことができ、一般式（Ｉ）の化合物はその中で投与される。キャリアーの選択は、組成物の選ばれた投与経路に依存するだろう。
【００８７】
かかる医薬用キャリアーは、石油、動物、野菜または合成起源のものを含む滅菌された液体（水および油等）であり得、落花生油、大豆油、鉱物油、胡麻油および同種のもの等である。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水は好ましいキャリアーである。生理食塩水およびブドウ糖水溶液およびグリセリン溶液も特に注射可能溶液のための液体キャリアーとして用いることができる。好適な医薬用キャリアーの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」中に記載される。
【００８８】
典型的な医薬組成物および投薬形態は１つまたは複数の賦形剤を含む。好適な賦形剤は製薬の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的例は、スターチ、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、エチレングリコール、水、エタノール、および同種のものを含む。特定の賦形剤が医薬組成物または投薬形態の中への組み入れに好適かどうかは、投薬形態の患者への投与方法および投薬形態中の特異的活性成分を含むがこれらに限定されない当該技術分野において周知の多様性因子に依存する。組成物または単一の単位投薬形態は、所望されるならば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨバッファー剤も含むことができる。
【００８９】
本発明のラクトース不含有組成物は当該技術分野において周知の賦形剤を含むことができ、例えば米国薬局方ＵＳＰ３４−ＮＦ２９中でリストされる。一般に、ラクトース不含有組成物は、薬学的に適合性があり薬学的に許容される量で活性成分、結合剤／フィラーおよび潤滑剤を含む。好ましいラクトース不含有投薬形態は、活性成分、微結晶性セルロースおよびプレゼラチン化スターチおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９０】
水がいくつかの化合物の破壊を促進し得るので、本発明は活性成分を含む無水の医薬組成物および投薬形態をさらに包含する。例えば、水（例えば５％）の添加は、特徴（配合の経時的な保管期間または安定性等）を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬用技術分野において広く認められる。例えばＪｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版．、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、ページ３７９−８０を参照されたい。事実、水および熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、一般的には、配合の製造、取扱、パッケージング、保存、出荷および使用の間に水分および／または湿度に遭遇するので、配合に対する水の効果は非常に重要であり得る。
【００９１】
本発明の無水医薬組成物および投薬形態は、無水または低水分含有の成分および低水分または低湿度の条件を使用して調製することができる。製造、パッケージングおよび／または保存の間の水分および／または湿度との実質的接触が予想されるならば、ラクトースおよび第一級アミンまたは第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物および投薬形態は、好ましくは無水である。
【００９２】
無水医薬組成物は、その無水性本質が維持されるように調製および保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは、好適な配合のキット中にそれらを含むことができるように、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して、パッケージングされる。好適なパッケージングの例は、密封したフォイル、プラスチック、単位用量容器（例えばガラス瓶）、ブリスターパック、ストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明は、活性成分が分解する率を低下させる１つまたは複数の化合物を含む、医薬組成物および投薬形態をさらに包含する。かかる化合物（本明細書において「安定剤」と称される）は、抗酸化剤（アスコルビン酸等）、ｐＨバッファーまたは塩バッファーを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
医薬組成物および単一の単位投薬形態は、溶液、懸濁物、乳化物、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤および同種のものの形態をとることができる。経口製剤は、標準的キャリアー（薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなど）を含むことができる。かかる組成物および投薬形態は、患者に適切な投与のための形態を提供するように、好適な量のキャリアーと共に、好ましくは精製された形態で予防上または治療法上効果的な量の予防的または治療的な薬剤を含むだろう。配合は投与のモードに適するべきである。好ましい実施形態において、医薬組成物または単一の単位投薬形態は滅菌されており、被験体、好ましくは動物被験体、より好ましくは哺乳類被験体、および最も好ましくはヒト被験体に投与のために好適な形態である。
【００９５】
本発明の医薬組成物はその意図された投与経路に適合性があるように配合される。投与経路の例は、非経口（例えば、静脈内、皮内、皮下）投与、経口（例えば吸入）投与、粘膜投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、滑膜投与および直腸投与含むが、これらに限定されない。典型的には、静脈内投与のために組成物は滅菌された等張のバッファー水溶液の溶液である。必要な場合は、組成物は、可溶化剤および注射部位での苦痛を緩和するために局所麻酔薬（リドカイン等）も含むことができる。投薬形態の例は、錠剤、カプレット；カプセル（ソフト弾性ゼラチンカプセル等）；カシェー；トローチ；ロゼンジ；分散物；坐薬；軟膏；湿布（パップ剤）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；石膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば鼻内スプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁物（例えば水性または非水溶性液体懸濁物、水中油型乳化物、または油中水型液体乳化物）、溶液およびエリキシルを含む、患者に対する経口投与または粘膜投与に好適な液体投薬形態；患者に対する非経口投与に好適な液体投薬形態；および再構成されて患者に対する非経口投与に好適な液体投薬形態を提供する、滅菌固形物（例えば結晶性または非晶性固形物）を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明の投薬形態の組成物、形状およびタイプは、典型的にはそれらの使用に応じて変動するだろう。さらに、治療法上効果的な投薬形態は異なるタイプの癌の中で変動し得る。同様に、非経口的投薬形態は、経口投薬形態で同じ疾患または障害の治療に使用されるよりも少量の１つまたは複数のそれに含まれる活性成分を含み得る。本発明によって包含される特異的な投薬形態は互いに変動し、これらおよび他の方法は当業者に容易に明らかである。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【００９７】
一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば密封容器（活性薬剤の量を示すアンプルまたは小袋等）中の乾燥した凍結乾燥粉末または水不含有濃縮物として、単位投薬形態で分離してまたはともに混合されてのいずれかで供給される。組成物が点滴によって投与される場合、それは滅菌された薬学的グレードの水または生理食塩水を含む点滴ボトルで分配することができる。組成物が注射によって投与される場合、成分が投与の前に混合されるように、滅菌された注射用蒸留水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。本発明の典型的な投薬形態は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水酸化物を含み、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００００ｍｇの範囲内にあり、朝に単一で１日１回の用量として与えられるが、好ましくは１日を通じて分割用量として食品と共に服用される。
【００９８】
本発明のなおさらなる態様において、好適な容器中に本発明の化合物または組成物を含むキットが提供される。キットは、同じまたは個別の容器のいずれか中に１つまたは複数の追加の医薬剤をさらに含むことができる。追加の薬学的薬剤が個別の容器中に存在するならば、それは個別の医薬組成物であり得る。
【００９９】
キットは、本発明の化合物または組成物および存在する場合は追加の治療的薬剤の使用説明書をさらに含み得る。
【０１００】
本発明の化合物の効果的な量は、重症度、障害の継続期間もしくはその１つまたは複数の症状を低下または寛解するか、障害の進行を防止するか、障害の退行を引き起こすか、障害に関連する１つまたは複数の症状の再発、発生もしくは開始を防止するか、または他の治療法の予防的もしくは治療的な効果を向上もしくは改善するのに十分な量である。
【０１０１】
本発明の化合物が癌の治療のために使用される場合、効果的な量は、癌細胞の増殖を阻害もしく低下させるか、腫瘍細胞の広がり（転移）を阻害もしくは低下させるか、癌に関連する１つまたは複数の症状の開始、発生もしくは進行を阻害もしく低下させるか、または腫瘍のサイズを低下させる治療法（例えば治療的薬剤）の量を指す。好ましくは、効果的な治療法は、癌細胞の増殖または腫瘍のサイズを、対照またはリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）等のプラセボと比較して、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％低下させる。好ましくは、効果的な治療法は、個人または患者集団の５年生存率等の粗生存率、無増悪生存率、無病生存率を延長する。
【０１０２】
増殖性障害の治療、防止、管理または寛解において効果的であろう本発明の化合物または組成物の量は、疾患または病態の本質および重症度ならびに本発明の化合物が投与される経路に応じて変動するだろう。頻度および投薬量は、投与された特異的な治療法（例えば治療的または予防的な治療）、疾患または病態の重症度、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、反応および既往歴に依存する各々の患者についての特異的な因子に従っても変動するだろう。効果的な用量は、インビトロの試験システムまたは動物モデル試験システムに由来する用量−反応曲線から推定することができる。好適なレジメンは、かかる因子の考慮によって、および例えば文献中で報告されたおよびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第５７版、２００３年）中で推奨された投薬量に従うことによって、当業者により選択され得る。
【０１０３】
一般に、本明細書において記載される条件についての本発明の化合物の推奨された毎日の用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００００ｍｇの範囲内にあり、単一で１日１回の用量として、好ましくは１日を通じて分割用量として与えられる。一実施形態において、毎日の用量は均等に分割された用量で１日２回投与される。特に、毎日の用量範囲は１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日あたり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの間であるべきである。患者の管理において、治療法は、より低用量（恐らく約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）で開始され、必要であるならば患者の全体的反応に応じて単一用量または分割用量のいずれかとして１日あたり約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで増加されるべきである。当業者に明らかであるように、いくつかの事例において本明細書で開示される範囲を越えた活性成分の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医または治療に当たる医師が、個別の患者反応を考慮して、治療法を中断、調整、または終了する方法および時期を知るだろうことが指摘される。
【０１０４】
本発明の化合物が１つまたは複数の追加の治療的薬剤と共に上記のように投与される場合、薬剤は間隔を開けてまたは周期的に投与することができる（すなわち、本発明の化合物および１つまたは複数の追加薬剤は、反復される１つまたは複数回の順序で投与される）。このタイプの周期的な治療法を使用して、１つまたは複数の薬剤に対する耐性の発生を低下させる、および／または１つまたは複数の薬剤の副作用を回避もしく低下させる、および／または治療の効能を改善することができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物および化合物は、ヒトでの使用の前に好適な動物モデルシステムで試験することができる。かかる動物モデルシステムは、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギなどを含むが、これらに限定されない。当該技術分野において周知の任意の動物システムを使用することができる。本発明の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物および化合物はマウスモデルシステムにおいて試験される。かかるモデルシステムは広く使用され、当業者に周知である。本発明の医薬組成物または化合物は繰り返し投与することができる。手順の複数の態様は、組成物または化合物の投与のための時間的レジームを含むがこれらに限定されないで、変動し得る。
【０１０６】
本発明の医薬組成物および化合物の抗癌活性は、腫瘍を持つかまたは悪性細胞を注入したＳＣＩＤマウスを含むがこれらに限定されない、任意の好適な動物モデルを使用して決定することができる。肺癌のための動物モデルの例は、Ｚｈａｎｇ  ＆  Ｒｏｔｈ（１９９４，Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ８（５）：７５５−６９）によって記載された肺癌動物モデル、および破壊されたｐ５３機能を持つトランスジェニックマウスモデル（例えばＭｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｌａ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｅｄ  Ｓｏｃ  １５０（４）：１７９−８５を参照）を含むが、これらに限定されない。乳癌のための動物モデルの例は、サイクリンＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウス（例えばＨｏｓｏｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｒｅｓ  １０（５）：４７１−８を参照）を含むが、これらに限定されない。結腸癌のための動物モデルの例は、ＴＣＲ  ｂおよびｐ５３の二重ノックアウトマウス（例えばＫａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６１（６）：２３９５−８を参照）を含むが、これらに限定されない。膵臓癌のための動物モデルの例は、Ｐａｎｃ０２マウス膵臓腺癌の転移モデル（例えばＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌ  ２９（１）：３７−４６を参照）および皮下膵臓腫瘍を生成したｎｕ−ｎｕマウス（例えばＧｈａｎｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ８（３）：１９９−２０８を参照）を含むが、これらに限定されない。非ホジキンリンパ腫のための動物モデルの例は、重症複合型免疫不全（「ＳＣＩＤ」）マウス（例えばＢｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８０（４）：５５３−７３を参照）およびＩｇＨｍｕ−ＨＯＸ１１トランスジェニックマウス（例えばＨｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９５（２３）：１３８５３−８を参照）を含むが、これらに限定されない。食道癌のための動物モデルの例は、ヒトパピローマウイルスタイプ１６  Ｅ７癌遺伝子のトランスジェニックマウス（例えばＨｅｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７０（３）：１８７３−８１を参照）を含むが、これらに限定されない。結腸直腸癌のための動物モデルの例は、Ａｐｃマウスモデル（例えばＦｏｄｄｅ  ＆  Ｓｍｉｔｓ，２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ７（８）：３６９−７３  ａｎｄ  Ｋｕｒａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５０）：５７５５−６３を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の医薬組成物および化合物の毒性および／または効能は、例えばＬＤ50（集団の５０％に致死性用量）およびＥＤ50（集団の５０％における治療法上効果的な用量）の決定のための、細胞培養または実験動物における標準的薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療法上の効果との間の用量比率は治療法上の指標であり、それは比率ＬＤ50／ＥＤ50として表現することができる。治療法上のウィンドウは、顕在的な有害効果を引き起こさないが、なお治療法上活性のある用量範囲である。大きな治療法上の指標を示す本発明の医薬組成物および化合物が好ましい。毒性副作用を示す本発明の医薬組成物および化合物を使用できるが、非新生物細胞に対する可能性のある損傷を最小限にし、それによって副作用を低下させるために、かかる組成物および化合物を影響を受けた組織の部位へ標的化する送達システムをデザインするように注意を払うべきである。
【０１０８】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される本発明の医薬組成物および化合物の投薬量の範囲の配合において使用することができる。かかる薬剤の投薬量は、好ましくはほとんどまたはまったく毒性を持たないＥＤ50を含む血中循環濃度の範囲内に位置する。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。本発明の方法において使用される任意の薬剤について、治療法上効果的な用量は細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量を動物モデルにおいて配合して、細胞培養において決定されるようなＩＣ50（すなわち症状の最大阻害の半量を達成する試験化合物の濃度）を含む血中循環血漿濃度範囲を達成することができる。かかる情報を使用してより正確にヒトにおける有用な用量を決定することができる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定することができる。予防的薬剤または治療的薬剤の薬物動態は、例えばパラメータ（ピーク血漿レベル（Ｃmax）、濃度曲線下面積（ＡＵＣ、薬剤の血漿濃度ｖｓ時間のプロットによって測定され、生物学的利用能を反映する）、化合物の半減期（ｔ1/2）、および最高濃度到達時間等）の測定によって、決定することができる。
【０１０９】
増殖性障害（癌等）の防止または治療における効能は、本発明の医薬組成物および化合物が、例えば、増殖性障害の１つまたは複数の症状を低下させる能力、癌細胞の増殖を低下させる能力、癌細胞の広がりを低下させる能力、腫瘍のサイズを低下させる能力、試験物質を投与されない試験動物もしくはヒト患者と比較して生存を延長する能力、または癌疾患を患う患者の快適さを寛解する能力の検出によって示すことができる。
【０１１０】
本発明は以下の実施例においてさらに記載され、それは本発明をさらに詳細に記載するために提供される。これらの実施例（本発明の実行のために本明細書で意図される好ましいモードを記載する）は、例証を意図し、本発明を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１１１】
本発明は、ここで以下の実施例に関してより詳しく記載されるだろう。
化合物の合成
【化４】
2013541566.tif 000006
スキームＩ
【０１１２】
本発明に記載の化合物は、表中で「Ｅ」と省略され、比較化合物は「Ｃ」と省略される。
【０１１３】
本発明に記載の化合物（Ｅ１〜Ｅ６０）および比較化合物（Ｃ１〜Ｃ１４）の構造は、表１中で説明される。本発明に記載の化合物（Ｅ１〜Ｅ６０）は、スキームＩで示されるように適切な出発材料を使用して、類似した方法によって作製された。
【０１１４】
表１
2013541566.tif 000007
【０１１５】
（表１続き）
2013541566.tif 000008
【０１１６】
（表１続き）
2013541566.tif 000009
【０１１７】
（表１続き）
2013541566.tif 000010
【０１１８】
（表１続き）
2013541566.tif 000011
【０１１９】
（表１続き）
2013541566.tif 000012
【０１２０】
（表１続き）
2013541566.tif 000013
【０１２１】
（表１続き）
2013541566.tif 000014
【０１２２】
（表１続き）
2013541566.tif 000015
【０１２３】
（表１続き）
2013541566.tif 000016
【０１２４】
（表１続き）
2013541566.tif 000017
【０１２５】
（表１続き）
2013541566.tif 000018
【０１２６】
（表１続き）
2013541566.tif 000019
【０１２７】
（表１続き）
2013541566.tif 000020
【０１２８】
（表１続き）
2013541566.tif 000021
【０１２９】
（表１続き）
2013541566.tif 000022
【０１３０】
（表１続き）
2013541566.tif 000023
【０１３１】
（表１続き）
2013541566.tif 000024
【０１３２】
（表１続き）
2013541566.tif 000025
【０１３３】
（表１続き）
2013541566.tif 000026
【０１３４】
（表１続き）
2013541566.tif 000027
【０１３５】
（表１続き）
2013541566.tif 000028
【０１３６】
（表１続き）
2013541566.tif 000029
【０１３７】
当業者によって認識できるように、上記の合成スキームは、例示の目的のためのみであり、一般式（Ｉ）の任意の化合物を産生する従来の合成方法論を用いて修飾することができる。合成スキームが正確にどのように修飾されるかに応じて、具体的な反応条件も修飾を要求し得る。かかる修飾は、例えば本明細書において報告されたものよりも高いもしくは低い温度もしくは圧力条件の使用またはさらなる合成工程（官能基形質転換等）の追加を含むことができる。しかしながら、反応の進行が、高速液体クロマトグラフィー、気体クロマトグラフィー、質量分光法、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光学および同種のもの等の技法によって容易にモニタリングされるので、かかる修飾は当該技術分野の技術内である。すべての合成化合物Ｅ１〜Ｅ６０の純度および同一性はＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって確認された。
【０１３８】
中間体Ｉ１：６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
酢酸（２２ｍＬ）中の１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（ハルマン；２ｇ、１１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．８１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸（２ｍｌ）中の臭素（１．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間４０分撹拌した後に、反応混合物を２００ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の中へ注いだ。溶液をＮａＯＨでｐＨ１２へ調整し、生じた沈殿物を濾過および乾燥して、２．９ｇの６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｉ１）を得た。
【０１３９】
中間体Ｉ２：６−ブロモ−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｌ−トリプトファン（８．０ｇ；３９ｍｍｏｌ）を０．１２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５９０ｍＬ）中に溶解し、プロパナール（４．６４ｇ；８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間反応混合物を撹拌した後に、酢酸（２０ｍＬ）およびニクロム酸カリウム（９．２５ｇ）を添加し、溶液を８０℃まで３．５時間加熱する。過剰な重クロム酸塩を亜硫酸ナトリウム（９．４ｇ）の添加によって還元し、ｐＨを１０％水酸化ナトリウム水溶液で〜１２に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６．３ｇの１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを得た。Ｉ１について記述されたものと類似した手順を使用する臭素化により、６−ブロモ−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｉ２）を得た。
【０１４０】
中間体Ｉ３：６−ブロモ−１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｌ−トリプトファン（４．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロアセトアルデヒド（３．５ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間反応混合物を撹拌した後に、酢酸（１０ｍＬ）およびニクロム酸カリウム（４．５ｇ）を添加し、溶液を８０℃まで４時間加熱する。過剰な重クロム酸塩を亜硫酸ナトリウムの添加によって還元し、ｐＨを１０％水酸化ナトリウム水溶液で〜１２に調整した。溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥して、２．５ｇの１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを得た。Ｉ１について記述されたものと類似した手順を使用する臭素化により、６−ブロモ−１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｉ３）を得た。
【０１４１】
中間体Ｉ４：６−ブロモ−１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｌ−トリプトファン（４．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に溶解し、ブチルアルデヒド（２．８８ｇ；４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間反応混合物を撹拌した後に、白色沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、３．４１ｇの１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸を得た。この化合物（１．５ｇ）のアリコートを１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解し、氷酢酸（５ｍＬ）およびニクロム酸カリウム（２０ｍＬの水中で２ｇ）を添加した。８０℃まで２０分間加熱した後に、反応混合物を冷却し、亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬの水中で２ｇ）を添加した。濃ＮａＯＨで溶液をｐＨ〜１２に調整し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を乾燥して１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．２ｇ）を得て、Ｉ１中で記載される手順を使用してそれを臭素化し、６−ブロモ−１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｉ４）を得た。
【０１４２】
中間体Ｉ５：６−ブロモ−１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｌ−トリプトファン（４．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中に溶解し、ブチルアルデヒド（３．７ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０４℃で２４時間反応混合物を加熱した後に、ニクロム酸カリウム（７ｇ）を添加し、溶液を６４℃まで３０分加熱する。過剰な重クロム酸塩を亜硫酸ナトリウムの添加によって還元し、ｐＨを１０％水酸化ナトリウム水溶液で〜７に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．１ｇの１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを得た。Ｉ１について記述されたものと類似した手順を使用する臭素化により、６−ブロモ−１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｉ５）を得た。
【０１４３】
実施例Ｅ１：６−フェニル−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
フェニルボロン酸（０．４５９ｍｍｏｌ；５６ｍｇ）、６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．３８３ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（０．７６６ｍｍｏｌ；１０６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００１９１ｍｍｏｌ；２２ｍｇ）を、バイアルの中へ置いた。ジオキサン：水（３：１；２ｍＬ）の脱気した溶媒混合物を添加した。密封したバイアルを加熱した後に（１０分間；１５０℃）、反応混合物をセライトを介して濾過し、蒸発乾固した。粗製産物を、最初にｎ−ヘキサン／アセトンにより溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、および次いで強陽イオン交換体カートリッジ上への吸着とメタノール／アンモニア水溶液（２０％）による溶出によって、精製した。０．１％アンモニア水溶液／アセトニトリル（５０：５０）から０．１％アンモニア水溶液／アセトニトリル（５：９５）に勾配による分取逆相ＨＰＬＣを使用する最終的な精製工程により、１２ｍｇのＥ１を得た。
【０１４４】
実施例Ｅ２：６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
３−クロロフェニルボロン酸（０．４５９ｍｍｏｌ；７１．８ｍｇ）、６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．３８３ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（０．７６６ｍｍｏｌ；１０６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００１９１ｍｍｏｌ；２２ｍｇ）を、バイアルの中へ置いた。ジオキサン：水（３：１；２ｍＬ）の脱気した溶媒混合物を添加した。密封したバイアルを加熱した後に（１０分間；１２０℃）、反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を陽イオン交換体カートリッジ（ＳＣＸ）上に吸着し、次いでそれをメタノールで洗浄し、メタノール／アンモニア水溶液（２０％）により溶出した。０．１％アンモニア水溶液／アセトニトリル（５０：５０）から０．１％アンモニア水溶液／アセトニトリル（５：９５）に勾配による分取逆相ＨＰＬＣを使用する最終的な精製工程により、２３．６ｍｇのＥ２を得た。
【０１４５】
実施例Ｅ３：６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ３（３ｍｇ）は、実施例Ｅ２５中で記載される手順の修飾を使用して、３，５−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。第１の加熱工程後に、反応混合物を追加の期間の間９５℃で６０時間加熱した。
【０１４６】
実施例Ｅ４：６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ４（２５ｍｇ）は、実施例Ｅ１中で記載される手順を使用して、２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
【０１４７】
実施例Ｅ５：６−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ５（３２ｍｇ）は、実施例Ｅ２中で記載される手順を使用して、３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
【０１４８】
実施例Ｅ６：６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル基）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ６（１０ｍｇ）は、実施例Ｅ２中で記載される手順を使用して、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から調製した。
【０１４９】
実施例Ｅ７：６−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ７（２８ｍｇ）は、実施例Ｅ２５中で記載される手順の修飾を使用して、５−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。第１の加熱工程後に、反応混合物を追加の期間の間９５℃で１２時間加熱した。
【０１５０】
実施例Ｅ８：６−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ８の合成および精製は、３，５−ジメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により７１ｍｇのＥ８を得た。
【０１５１】
実施例Ｅ９：６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ９（２８ｍｇ）は、実施例Ｅ２中で記載される手順を使用して、３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。
【０１５２】
実施例Ｅ１０：６−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（３−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ２１；１０ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウムおよびＣｏＣｌ2・７Ｈ2Ｏの溶液（各々メタノール中で２０ｍｇ／ｍＬ）を、ＬＣ−ＭＳによって反応をモニタリングしながら、１滴ずつ添加した。反応の完了後に、水（８ｍＬ）を添加し、ｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ〜９に調整した。産物（Ｅ１０（８．２ｍｇ））をＣ１８カートリッジ上で精製した。
【０１５３】
実施例Ｅ１１：６−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（３−アミノメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ１０；６．７ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．１ｍＬ）および無水酢酸（０．１ｍｌ）中に溶解した。４０℃で１時間後に、反応混合物へ水（５ｍＬ）を添加することによって、反応を停止した。Ｃ１８カートリッジ上で精製して、３．７ｍｇの純粋なＥ１１を得た。
【０１５４】
実施例Ｅ１２：６−（３−アミノカルボニルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ１２の合成および精製は、３−アミノカルボニルフェニルボロン酸を使用して、Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により１７．５ｍｇのＥ１２を得た。
【０１５５】
実施例Ｅ１３：６−（３−アセチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ１３の合成および精製は、３−アセチルフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により８２ｍｇのＥ１３を得た。
【０１５６】
実施例Ｅ１４：６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ１４の合成および精製は、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により７１ｍｇのＥ１４を得た。
【０１５７】
実施例Ｅ１５：６−（３−（アセトキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ１８；１０．６ｍｇ；０．０３７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．１ｍＬ）および無水酢酸（０．１ｍｌ）中に溶解した。４０℃で１時間後に、反応混合物へメタノール（０．５ｍＬ）、水（２ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（０．１８ｍＬ）を添加することによって、反応を停止した。Ｃ１８カートリッジ上で精製して、１０．６ｍｇのＥ１５を得た。
【０１５８】
実施例Ｅ１６：６−（３，５−ビス（アセトキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ２０；８ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．１ｍＬ）および無水酢酸（０．１ｍｌ）中に溶解した。４０℃で１時間後に、反応混合物へ水（５ｍＬ）を添加することによって、反応を停止した。Ｃ１８カートリッジ上で精製して、６．１ｍｇの純粋なＥ１６を得た。
【０１５９】
実施例Ｅ１７：６−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ１７の合成および精製は、３−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により３７ｍｇのＥ１７を得た。
【０１６０】
実施例Ｅ１８：６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ１８の合成および精製は、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により１９．８ｍｇのＥ１８を得た。
【０１６１】
実施例Ｅ１９：６−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（３−アセチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ１３；２０ｍｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール／メタノール（１ｍＬ＋１ｍＬ）中に溶解し、ＬＣ−ＭＳ分析により反応の完了が示されるまで、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）の溶液を１滴ずつ添加した。１Ｍ  ＨＣｌで過剰量のホウ化水素をクエンチし、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７〜８に溶液を調整した後に、Ｃ１８カートリッジ上で精製して、１５．８ｍｇのＥ１９を得た。
【０１６２】
実施例Ｅ２０：６−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（３，５−ジホルミルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールは、実施例Ｅ２１中で記載されていたものに類似する手順で、３，５−ジホルミルフェニルボロン酸および６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ）から合成した。さらなる精製なしに、この産物をメタノール／イソプロピルアルコール中の水素化ホウ素ナトリウムにより還元した。Ｃ１８カラム上の分取ＨＰＬＣによって精製して、２７．７ｍｇの純粋なＥ２０を得た。
【０１６３】
実施例Ｅ２１：６−（３−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．７７ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、３−シアノフェニルボロン酸（３３９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５８ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中で１０５℃で２９時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をメタノール、ギ酸および水の混合物中で再溶解し、水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸と共に）の勾配により溶出するＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、乾燥して、８４ｍｇのＥ２１を得た。
【０１６４】
実施例Ｅ２２：６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ２２の合成および精製は、４−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により１７ｍｇのＥ２２を得た。
【０１６５】
実施例Ｅ２３：６−（３−シアノメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ２３の合成および精製は、３−シアノメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により７１ｍｇのＥ２３を得た。
【０１６６】
実施例Ｅ２４：６−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ２４の合成および精製は、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により３３ｍｇのＥ２４を得た。
【０１６７】
実施例Ｅ２５：６−（ピリジン−３−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
ジオキサン（５０ｍＬ）中のピリジン−３−イルボロン酸（０．４５９ｍｍｏｌ；５６ｍｇ）、６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．３８３ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（０．９２ｍｍｏｌ；１２７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００４６ｍｍｏｌ；５３ｍｇ）を、撹拌しながら８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を陽イオン交換体カートリッジ（ＳＣＸ）上に吸着し、次いでそれをメタノールで洗浄し、メタノール／アンモニア水溶液（２％）により溶出した。分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２ｍｇのＥ２５のを得た。
【０１６８】
実施例Ｅ２６：６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ２６の合成および精製は、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により６２ｍｇのＥ２６を得た。
【０１６９】
実施例Ｅ２７：６−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
イソ−プロパノール（１ｍＬ）中の６−（３−シアノメチルフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ２３；１５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（０．４ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（７５ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ2（４０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。９５℃で４日間加熱した後に、純粋な産物（Ｅ２７（２．５ｍｇ））を還流冷却器の内部の沈殿物から回収した。
【０１７０】
実施例Ｅ２８：６−（５−メチルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ２８（５９ｍｇ）は、実施例Ｅ２中で記載される手順を使用して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
【０１７１】
実施例Ｅ２９：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ２９（７ｍｇ）は、実施例Ｅ７中で記載される手順を使用して、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸から調製した。
【０１７２】
実施例Ｅ３０：６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ３０の合成および精製は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により７４ｍｇのＥ３０を得た。
【０１７３】
実施例Ｅ３１：６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ３１の合成および精製は、５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により２０ｍｇのＥ３１を得た。
【０１７４】
実施例Ｅ３２：６−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
出発材料の全転換がＬＣ−ＭＳ分析によって観察されるまで、アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１０ｍｇ；実施例Ｅ３１）の溶液を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ）の溶液で滴定した。１Ｍ  ＨＣｌで過剰量のホウ化水素をクエンチし、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７〜８に溶液を調整した後に、Ｃ１８カートリッジ上で精製して、１１．２ｍｇのＥ３２を得た。
【０１７５】
実施例Ｅ３３：６−（３−アミノフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ３３の合成は、３−アミノフェニルボロン酸を使用して、Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。０．１％ギ酸を含む水／アセトニトリルによる分取ＨＰＬＣ後に、画分を含む産物の乾燥から、産物の約５０％の６−（３−ホルムアミドフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ３４）への転換がもたらされた。純粋化合物のＥ３３（２８．４ｍｇ）およびＥ３４（１４．９ｍｇ）を、他の分取ＨＰＬＣ分離、続いてＣ１８カートリッジを使用するギ酸の除去後に得た。
【０１７６】
実施例Ｅ３４：６−（３−ホルムアミドフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
実施例Ｅ３３を参照されたい。
【０１７７】
実施例Ｅ３５：６−（３−アミノカルボニルフェニル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−ブロモ−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ２；０．３６ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）、３−カルバモイルフェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の還流条件で、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をメタノール中で再溶解し、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）を介して濾過した。濾液を、水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸と共に）の勾配により溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、乾燥して、１８．３ｍｇのＥ３５を得た。
【０１７８】
実施例Ｅ３６：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−ブロモ−１−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ３；０．２５ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の還流条件で、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物中で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をメタノール中で再溶解し、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）を介して濾過した。濾液を、水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸と共に）の勾配により溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣ、続いてジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（２：１）により溶出するシリカゲルのオープンカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水溶液の５％（ｗ／ｗ）により条件付けられた）によってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、乾燥して、４８．０ｍｇのＥ３６を得た。
【０１７９】
実施例Ｅ３７：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−ブロモ−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ２；０．３８ｍｍｏｌ、１０５ｍｇ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（１９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の還流条件で、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をメタノール中で再溶解し、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）を介して濾過した。濾液を、水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸と共に）の勾配により溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、アンモニアでｐＨを＞９に調整した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２５ｍｇのＥ３７を得た。
【０１８０】
実施例Ｅ３８：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−ブロモ−１−プロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ４；０．６９ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（３４６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の還流条件で、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をメタノール中で再溶解し、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）を介して濾過した。濾液を、水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸と共に）の勾配により溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、乾燥して、９３．７ｍｇのＥ３８を得た。
【０１８１】
実施例Ｅ３９：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−ブロモ−１−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ５；０．１７ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（６２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の還流条件で、ジオキサン（１０ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をメタノール中で再溶解し、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）を介して濾過した。濾液を、水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸と共に）の勾配により溶出するＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、乾燥して、１０ｍｇのＥ３９を得た。
【０１８２】
実施例Ｅ４１およびＥ４９：一般的合成手順
６−ブロモハルマン（６３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および３−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノメチルフェニルボロン酸（７３２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、酸素を除去したジオキサン（３０ｍＬ）中で合わせた。リン酸カリウム溶液（１．５５ｇ、６ｍＬの酸素を除去した水中で７．２９ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応混合物をアルゴン下で迅速に撹拌した。次いでＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（１７７．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を前加熱したオイルバスへ移し、９０℃のアルゴン下で迅速に撹拌した。２時間後に、ＴＬＣ分析から出発材料がすべて消費されたことが示された。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（１：１ヘプタン／酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチル）上で精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンアミン（７８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を得て、次いでそれをジオキサン（１０ｍＬ）中で溶解した。ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌをこの溶液へ添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後に濃厚な黄色の沈殿物が形成され、次いで吸引濾過によって回収し、ジオキサンで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンアミン（７１０ｍｇ）を得た。（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ））中で室温で懸濁した。それぞれのイソシアネートをこの混合物へ添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。沈殿物が形成され、吸引濾過によって回収して、所望される産物を得た。この手順を使用して以下の化合物を調製した。
１−エチル−３−（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）尿素（Ｅ４１；３１ｍｇ）
４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｅ４９；１８．９ｍｇ）
【０１８３】
実施例Ｅ４２、４５〜４８および５６〜５７：一般的合成手順
６−ブロモハルマン（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびボロン酸またはエステル（０．４２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、酸素を除去したジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。リン酸カリウム溶液（２４４ｍｇ、１ｍＬの酸素を除去した水中で１．１５ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応混合物をアルゴン下で迅速に撹拌した。最終的にＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を前加熱したオイルバスへ移し、９０℃のアルゴン下で迅速に撹拌した。２時間後に、ＴＬＣ分析から出発材料がすべて消費されたことが示された。各々の事例において、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。各々の事例において、残留物をシリカ（１００％ヘプタンから１００％酢酸エチル）上で精製して、粗製産物を得た。各々の事例において、８：２ヘプタン／酢酸エチルからの再結晶化が必要であり、以下の純粋な産物を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンアミン（Ｅ４２；２５ｍｇ）；
Ｎ−（メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（Ｅ４５；３７ｍｇ）；
３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ４６；３８．３ｍｇ）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ４７；１７．４ｍｇ）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンズアミド（Ｅ４８；９．３ｍｇ）；
４−（メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンジル）モルホリン（Ｅ５６；２５ｍｇ）；
および１−メチル−６−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｅ５７；２５ｍｇ）。
【０１８４】
実施例Ｅ５０：３−（１−エチル−９−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）ベンズアミド
６−ブロモ−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ２；１１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ中で溶解し、アルゴンで通気した。ＮａＨ（２２．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をこの溶液へ添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温で１５分間撹拌した。２００μＬ  ＤＭＦ中のヨードメタン（３０．２μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時の後に、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、６−ブロモ−１−エチル−９−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７０ｍｇ）を得た。６−ブロモ−１−エチル−９−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（７０ｍｇ）および（３−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（４４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、酸素を除去したジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。リン酸カリウム溶液（１５４．２ｍｇ、０．８ｍＬの酸素を除去した水中で０．７３ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応混合物をアルゴン下で迅速に撹拌した。次いでＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を前加熱したオイルバスへ移し、９０℃のアルゴン下で迅速に撹拌した。２時間後に、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（１００％酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチル）上で精製して、３９ｍｇのＥ５０を得た。
【０１８５】
実施例Ｅ４０、Ｅ４３、Ｅ４４およびＥ５２：一般的合成手順
各々の事例において、６−ブロモ−１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体Ｉ２；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびそれぞれのボロン酸またはエステル（０．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、酸素を除去したジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。リン酸カリウム溶液（１１５．７ｍｇ、０．８ｍＬの酸素を除去した水中で０．５５ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応混合物をアルゴン下で迅速に撹拌した。次いでＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（１３．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を前加熱したオイルバスへ移し、９０℃のアルゴン下で迅速に撹拌した。２時間後に、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。各々の事例において、残留物をシリカ（１００％酢酸エチルから９：１酢酸エチル／メタノール）上で精製して、以下の純粋な産物を得た。
１−エチル−６−（３−（メトキシメチル）フェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｅ４０；２７ｍｇ）；
１−エチル−６−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｅ４３；３３ｍｇ）；
Ｎ−（３−（１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｅ４４；１５ｍｇ）；
Ｎ−（３−（１−エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−６−イル）フェニル）アセトアミド（Ｅ５２；３３ｍｇ）。
【０１８６】
実施例Ｅ５１：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，９−ジメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（Ｅ２９；１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ中で溶解し、フラスコをアルゴンで通気した。ＮａＨ（１７．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで臭化メチル（０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応物を２００μＬ水の添加によってクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（１００％ヘプタンから１００％酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチル）上で精製した。純度を改善するために、残留物を沸騰ヘプタンから再結晶化して、５１ｍｇの産物Ｅ５１を得た。
【０１８７】
実施例Ｅ５３：６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ５３の合成および精製は、５−メトキシピリジンボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ）および６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４１ｍｇ）を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により２８．７ｍｇのＥ５３を得た。
【０１８８】
実施例Ｅ５４：６−（クロマン−６−イル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ５４の合成および精製は、クロマン−６−イルボロン酸ピナコールエステル（１６４ｍｇ）および６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５５ｍｇ）を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により３３ｍｇのＥ５４を得た。
【０１８９】
実施例Ｅ５５：６−（３−（フラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ５５の合成および精製は、（３−（２−フリル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（１２４ｍｇ）および６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４０ｍｇ）を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により１５．８ｍｇのＥ５５を得た。
【０１９０】
実施例Ｅ５８：６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール
塩化アセチル（３．３２ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｏ−トルイジン（５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．８ｍＬ、１２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ０℃で徐々に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−アセチル−ｏ−トルイジン（６ｇ、８６％収率）を得た。ＮＭＰ（７０ｍＬ）中で組み合わせたＮ−アセチル−ｏ−トルイジン（４．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（９．１１ｇ、０．０３９ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．４２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（２．０３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）およびヨウ素（８１２ｍｇ、０．０３２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１８０℃で一晩加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（１００％ヘプタンから１００％酢酸エチル）上で精製して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド（３．２ｇ、３３％収率）を得た。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド（１．１３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をトルエン中で溶解した。ナトリウムメトキシド（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌのメタノール中の３０％溶液）を添加し、反応物を１００℃で加熱した。３時間後に、ＴＬＣ分析から出発材料がすべて消費されたことが示され、反応物を室温まで冷却した。水（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メチルアニリン（７６ｍｇ、１００％収率）を得た。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メチルアニリン（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（６８８．０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、酸素を除去したジオキサン（３０ｍＬ）中で合わせた。リン酸カリウム溶液（２．４３ｇ、６ｍＬの酸素を除去した水中で１１．４６ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応混合物をアルゴン下で迅速に撹拌した。次いでＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（２７９．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を前加熱したオイルバスへ移し、９０℃のアルゴン下で迅速に撹拌した。１時間後に、ＴＬＣ分析から出発材料がすべて消費されたことが示された。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（１００％ヘプタンから９：１ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して、Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）フェニル）−２−メチルアニリン（３１２ｍｇ、２７％収率）を得た。Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）フェニル）−２−メチルアニ��ン（１００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．２ｍＬ）および酢酸（０．８ｍＬ）の混合物中で溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１１．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。この混合物をセライトを介して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水および２回のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（１００％ヘプタンから７：３ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して、粗製産物を得た。この残留物を冷却したヘプタン（１５ｍＬ）から再結晶化して、２０．５ｍｇの産物Ｅ５８（１９％）を得た。
【０１９１】
実施例Ｅ５９：６−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
Ｅ５９の合成および精製は、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２４ｍｇ）および６−ブロモ−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４０ｍｇ）を使用して、実施例Ｅ２１について記述される手順を適用して行った。反応により１７．６ｍｇのＥ５９を得た。
【０１９２】
実施例Ｅ６０：６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２−オキシド
６−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例Ｅ３；２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（２１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中で強く撹拌しながら０℃で組み合わせ、室温まで暖めた。反応混合物を室温で一晩強く撹拌した。次いで反応混合物はＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（残留４８６−０１５−００１を除去するために９：１酢酸エチル／メタノール、続いて９：１  ＤＣＭ／メタノール）上で精製して、１０５ｍｇのＥ６０を得た。
【０１９３】
化合物は薬理学的活性について試験された。各々の試験において、各化合物は二重で１０μＭで試験した。各々の試験は、ＤＮＡインターカレーターのドキソルビシン（０．０８５μＭのＩＣ50）およびアポトーシス誘導性タンパク質キナーゼ阻害剤のスタウロスポリン（０．０３１μＭのＩＣ50）に加えてＤＭＳＯ対照を含んでいた。次いで、ＤＭＳＯ対照と比較した反応のパーセントを各々の試験の二重の平均値について計算した。３つの試験の値を最終的に平均化し、標準偏差を計算した。
【０１９４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞（１００００細胞／ウェル）を、様々な濃度の化合物、ドキソルビシンまたはスタウロスポリンの存在下においてインキュベーションした。２２時間後に、細胞をレザズリン（２０μｇ／ｍｌ）により４時間インキュベーションし、蛍光を５９０ｎｍで測定した。表１中で提示された結果は二重で実行した３つの独立した実験の複合物である。
【０１９５】
化合物は、４時間および２２時間後に、２μＭおよび１０μＭでＪｕｒｋａｔ細胞のアポトーシスを誘導する能力について査定した。結果は表２中で示される。
表２
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【０１９６】
本発明の化合物がアポトーシスを介して細胞毒性を引き起こすと確かに立証するために、本発明の５つの化合物、ドキソルビシンおよびスタウロスポリンのＩＣ50を、カスパーゼアッセイにおいて決定し、結果を表２中で提示する。重要なことには、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイおよびカスパーゼアッセイにおいて決定されるＩＣ50は、大部分は重複していた。これらの観察は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにおいて観察された生存能力の損失が恐らくカスパーゼ３およびカスパーゼ７の活性によって明かされたアポトーシスのためであることを示した。
【０１９７】
他の実験において、アネキシンＶの発現を使用して、本発明の化合物の細胞毒性がアポトーシスを介して達成されることを示す。Ｊｕｒｋａｔ細胞を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液からの１．１μＭのＥ３の存在下においてまたは段階的濃度（０．００５〜１０μＭ）のＥ３の存在下において２２時間培養した。次いで、細胞を製造者（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の説明書に従ってフィコエリトリン標識アネキシンＶで染色し、フローサイトメトリー（Ｇｕａｖａ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって分析してアネキシンＶ染色を決定した。最大のアネキシンＶ染色の半量は１００〜２００ｎＭのＥ３で到達され、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ、カスパーゼ３／７アッセイにおいて決定されたＩＣ50に類似する濃度であった。
【０１９８】
Ｅ３による治療に対するヒト腫瘍細胞株のパネルの感受性および耐性を調べた。異なる腫瘍株からの細胞の最適数（通常は、接着細胞については２０００〜５０００の間および懸濁で増殖する細胞については１００００）を、段階的用量のＥ３で処理した。２２時間後に、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを製造者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって提供される説明書に従って添加した。４時間後に、ウェルの蛍光を５９０ｎｍで決定した。結果から、造血系起源の腫瘍細胞株（例えばＲＢＬ−２Ｈ３（ラット好塩基球性白血病）、Ｄａｕｄｉ（バーキットリンパ腫、Ｂリンパ芽球）、Ｒａｍｏｓ（バーキットリンパ腫、Ｂリンパ芽球）、Ｕ９３７（単球リンパ腫）、Ｒａｊｉ（バーキットリンパ腫、Ｂリンパ芽球）、ＴＨＰ−１（急性単球性白血病）、ＡＲＨ−７７（プラズマ細胞性白血病））は、他の細胞株よりも平均して感受性の高いようであることが示された。結果は、本発明の化合物が造血系起源の癌に対して特に効果的であることを示す。
【０１９９】
本発明に記載の１シリーズの化合物を、インビトロの重合アッセイ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ）において評価した。本発明に記載の細胞毒性化合物はチューブリン重合を阻害することが見出された。結果は、Ｅ３がチューブリン重合の阻害を介してアポトーシスを誘導するという概念を支持する。次いで、本発明に記載の最も活性のある化合物の力価を、チューブリン重合アッセイにおいて査定した。化合物の用量範囲（９ｎＭ〜２０μＭの間の）を試験し、重合の準線形位相の間（１２００秒）に得られた値（重合度）からＩＣ50を決定した。Ｅ３、Ｅ３５、Ｅ４４およびコンブレタスタチンについてのＩＣ50は、それぞれ０．２、０．０４２、０．４２および０．４１μＭであった。
【０２００】
本発明に記載の化合物のシリーズおよびＣ１４のビンクリスチンおよびコルヒチンは、精製チューブリンに対する3Ｈ標識コルヒチンの結合を阻害する能力について試験された。簡潔には、限定量のトリチウム標識コルヒチンおよび段階的用量の試験化合物を、精製ブタチューブリンに添加した。インキュベーション期間後に、チューブリンに関連する放射能を、シンチレーション近接アッセイを使用して決定した。細胞毒性化合物Ｅ３、Ｅ３５およびＥ４４はチューブリンに対するコルヒチンの結合を阻害したが、不活性化合物Ｃ１４はコルヒチン結合を阻害しないことが見出された（図１、２、３、４、５、６）。これらの結果は、活性化合物がコルヒチン結合部位との相互作用を介してチューブリン重合を阻害することを立証する。これらの結果は、これらの化合物がチューブリン重合の阻害剤であるというさらなる証明である。これらの化合物がコルヒチン結合部位と相互作用することを示すことによって、これらはビンカアルカロイドタイプおよびタキサンタイプのチューブリン阻害剤とは区別される。結果は、ビンカアルカロイドタイプおよびタキサンタイプのチューブリン阻害剤がチューブリンの異なる態様に対して結合し、恐らく異なる機構によってチューブリン重合に影響を与えるので、これらと組み合わせて本発明の化合物を使用できることも示す。結果は、他のチューブリン阻害剤（ビンカアルカロイドタイプおよびタキサンタイプのチューブリン阻害剤等）に対して抵抗性または非応答性の患者においてでさえ、本発明の化合物を使用できることも示す。
【０２０１】
癌モデルにおける本発明に記載のＥ３および他の化合物のインビボの効能の決定に向けた第１の工程は、最大耐容用量（動物の死、主要な臨床的徴候、または体重の２０％を超える損失を引き起こさない最高用量）まで化合物の静脈注射を可能にする好適な配合を定義することであった。水中の５％のクレモフォール（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）および５％のエタノールから作製する混合物は、最大３．３ｍｇ／ｍｌまでのＥ３の可溶化を可能にするマトリックスを構成することが見出された。次いで、この配合を後続する動物研究（癌モデルにおける最大耐容用量、薬物動態および効能）のために使用した。この配合はＥ３５およびＥ４４に適切であることも見出された。
【０２０２】
Ｅ３およびＥ３５の薬物動態を調べた。１５ｍｇ／ｋｇのＥ３を静脈注射したマウスから、０、１、５、１０、２０、３０、６０、１２０および４８０分間後に採血した。血漿サンプルの分析から、注射の１分間後に濃度は６０μｇ／ｍｌに到達したことが示された。濃度は２０分間にわたって８μｇ／ｍｌまで迅速に低下し、次いで８時間まで比較的安定したままであり、この時間ポイントで濃度はまだ３μｇ／ｍｌであった。Ｅ３のＰＫプロファイルから、化合物に対するマウスの曝露は数時間は上昇したまま（３〜１０μｇ／ｍｌ）であることが示された。Ｅ３のインビトロの特徴評価から、かかる濃度が薬理学的活性をもたらすだろうことが示される。Ｅ３５については、３０ｍｇ／ｋｇのＥ３を静脈注射したマウスから、０、１、５、１０、２０、３０、６０、１２０および４８０分間後に採血した。血漿サンプルの分析から、濃度が注射の１分間後に＞２００μｇ／ｍｌに到達したことが示された。次いで濃度は研究の８時間にわたって着実に減少した。注射後の最初の４時間の間に、Ｅ３およびＥ３５の血中循環濃度は概して類似していることが見出された。Ｅ３５は、４時間後にＥ３よりも実質的に低い血中循環濃度であった。
【０２０３】
本発明の化合物をヒト腫瘍異種移植マウスモデルにおいて評価した。ヌードマウスに腫瘍細胞（黒色腫Ａ２０５８、結腸癌ＨＣＴ１１６、繊維肉腫ＨＴ１０８０および急性骨髄性白血病ＭＶ１１４）を皮下移植し、腫瘍が約１００〜１５０ｍｍ3の体積に到達した時に処理を開始した。腫瘍体積が１０００〜１５００ｍ3に到達するまでまたは最大６０日まで、経時的に腫瘍増殖を追跡した。動物にＥ３を週に一度３回投与した（ｑｗｋ×３）またはしない場合に、腫瘍がどのように経時的に発達したかの例を、図７中で提示する。Ｅ３による処理が腫瘍増殖を遅延させたことが観察された。表３は、試験された４つの腫瘍モデルにおけるＥ３の治療法上の活性の要約を提示する。腫瘍モデルに依存して、Ｅ３が平均生存時間を２２〜９１％増加させたことを示す。
表３
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1被験体の死または定義された腫瘍体積のいずれかとして定義された研究エンドポイントに到達する日数の中央数。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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