(57)【要約】  本発明は、眼のストレスの症状を軽減し得る組成物、並びにその組成物の製造、使用、及び保管の方法に関する。この組成物は、少なくとも１つの眼上皮細胞結合基と、少なくとも１つの親水性基を含む。一実施形態において、少なくとも１つの眼上皮細胞結合基と少なくとも１つの親水性基が、共役多環芳香族コア上の置換基である。この組成物は、眼科用組成物及び眼科用デバイスに使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を含む組成物であって、
（Ｒ）ｂ−Ｑ−（Ｒ４）ｍ
式中、Ｒは独立に、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１〜３のアルキルから独立に選択され、
Ｑは２〜３個の芳香環を有する共役多環芳香族、及び２〜１２個の芳香環を含む縮合多環芳香族から選択され、
ｂは１〜ｚの整数であって、但しｚはＱの芳香環の数であり、ｍは１〜ｚの整数であり、かつｍ＋ｂの合計がｚ以下であり、
Ｒ４は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−Ｃ２〜４のアルキレン（Ｘ）ｐから選択され、但しＸは親水性（メタ）アクリレート及び（メタ）アクリルアミドから選択される親水性モノマーであり、ｐは３〜４０の整数であって、但し少なくとも１つの前記組成物のｌｏｇＰは約−２〜５の間である、組成物。
【請求項２】
Ｑが２〜６個の芳香環を有する縮合多環芳香族である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｑが２〜３個の芳香環を有する縮合多環芳香族である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒのうち少なくとも１つが、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ｐが３〜３５の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、約−１〜２．７のｌｏｇＰを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約−０．７〜１．５のｌｏｇＰを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記親水性モノマーが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸及びアクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミドエチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記親水性モノマーＸが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
式Ｉ又はＩＩ：
【化１】
2013540818.tif 000008
のいずれか１つの人工ムチンを含む組成物であって、
式中、Ｒ１は独立に、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１〜３のアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は独立に、Ｃ１〜３のアルキル及び−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３から選択され、ただしＲ４の少なくとも１つが−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３でなければならず、
ｎは３〜２００の整数である、組成物。
【請求項１１】
前記人工ムチンが、
【化２】
2013540818.tif 000009
を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ｎが３〜１００の整数である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１が更に、眼科的に適合する塩から選択される少なくとも１つのカチオンを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記眼科的に適合するカチオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、アンモニウム、及びこれらの混合物からなる群から独立に選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記眼科的に適合するカチオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びこれらの混合物からなる群から独立に選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ１がスルホネート塩を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、Ｒ４のうち少なくとも１つが−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、残りのＲ４がメチル又はエチル基である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、Ｒ４のうち１つが−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、同じＮ上の２つのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２０】
前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、各Ｎ上の１つのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、全てのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が６０℃のホウ酸塩緩衝生理食塩水に可溶性である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
患者のドライアイ症状を緩和するための方法であって、
請求項１又は１０の組成物を該患者の目に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１又は１０の組成物を含む眼科用溶液。
【請求項２５】
障害又は破壊を受けた、ムチン層の少なくとも１つの領域を示す哺乳類の眼環境に、請求項１又は１０の少なくとも１つの組成物を、前記障害又は破壊を受けたムチン層の領域を満たすのに十分な量、導入することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２０１０年１０月２９日出願の米国特許出願第１２／９１５，５４８号の優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、眼のストレスの症状を軽減し得る組成物、並びにその製造、使用、及び保管の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼の環境のストレスが多大になると、しばしば、コンタクトレンズの着用者において、涙液層破壊時間の短縮化が観察される。場合によっては、眼のストレスは、ムチン層の破壊又は菲薄化を呈することがある。眼の環境に対するストレスは、眼の乾燥感及び刺激感をもたらすことがある。
【０００４】
眼のストレスの症状を緩和するために、いくつかの試みが行われている。例えば、眼の潤滑を目的とした店頭販売の点眼薬が数多く存在する。これらの従来の試みでは、親水性ポリマーの粘稠な溶液を用いている。しかしながら、これらは眼での滞留時間が非常に短いため、ほとんど成功していない。
【０００５】
その他の製剤、例えばＳｙｓｔａｎｅ及びＨｙｐｏｔｅａｒｓ及びＧｅｎＴｅａｌなどは、涙と組み合わせられると一時的な架橋を形成してゲル様の網状構造を形成し、滞留時間が延長され、角膜表面に結合するような配合を提供する。しかしながらこれらの溶液も、望ましい滞留時間を提供していない。
【０００６】
角膜及び結膜細胞がストレス下にあるかどうかを評価するために、生体色素が使用されており、これは数多くの（may）眼表面障害の臨床眼科において重要な診断ツールとなっている。最も一般的に使用されている色素は、フルオロセイン、ローズベンガル及びリサミングリーンｂである。しかしながら、これらの色素は、診断目的で使用する濃度では鮮やかな色であり、また点眼時に刺痛をもたらすことがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、少なくとも１つの眼上皮細胞に結合性の基と、少なくとも１つの親水性基を含む組成物に関連し、これは次の構造式を有する：
【化１】
2013540818.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１〜４で製造された化合物のマススペクトル。
【図２】実施例１〜４で製造された化合物のマススペクトル。
【図３】実施例１〜４で製造された化合物のマススペクトル。
【図４】実施例１〜４で製造された化合物のマススペクトル。
【図５】式ＩＩの人工ムチンを製造するのに好適な反応スキーム。
【図６】式ＩＩの人工ムチンを製造するのに好適な反応スキーム。
【図７】式ＩＩの人工ムチンを製造するのに好適な反応スキーム。
【図８】式ＩＩの人工ムチンを製造するのに好適な反応スキーム。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物は、例えば眼科用溶液、ゲル、軟膏、溶解性挿入物及び同様物などの幅広い種類の眼科用組成物に使用することができる。既知の眼科用組成物の例としては、点眼薬、洗眼液、眼科用ゲル及び軟膏及び同様物が挙げられる。本発明の組成物は、哺乳類の眼環境に導入されると人工ムチンとして作用し、劣化した又は破壊されたムチン層の少なくとも一領域に広がって、その破壊された又は劣化した領域を満たす。
【００１０】
本発明のこの人工ムチン化合物は、少なくとも１つの眼上皮細胞に結合の基と、少なくとも１つの親水性基の、少なくとも２つの異なる基からなっており、これは次の式を有する：
（Ｒ）ｂ−Ｑ−（Ｒ４）ｍ
式中、Ｒは独立に、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１〜３のアルキルから独立に選択され、
Ｑは２〜３個の芳香環を有する共役多環芳香族、及び２〜１２個の芳香環を含む縮合多環芳香族から選択され、
ｂは１〜ｚの整数であり、ｚはＱの芳香環の数であり、ｍは１〜ｚの整数であり、かつｍ＋ｂの合計がｚ以下であり、
Ｒ４は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−Ｃ２〜４のアルキレン（Ｘ）ｐから選択され、但しＸは親水性（メタ）アクリレート及び（メタ）アクリルアミドから選択される親水性モノマーであり、ｐは３〜４０の整数であって、但し、少なくとも１つの前記組成物のｌｏｇＰが約−２〜５の間である。
【００１１】
一実施形態において、Ｑは２〜６個の芳香環を有する縮合多環芳香族であり、他の実施形態において、２〜３個の芳香環を有する縮合多環芳香族である。
【００１２】
別の一実施形態において、Ｒのうち少なくとも１つが、スルホネート、及び眼科的に適合するこれらの塩からなる群から選択される。
【００１３】
更に別の一実施形態において、人工ムチンのＲ４基は、Ｃ２〜４アルキレン（Ｘ）ｐを少なくとも１つ含み、式中ｐは３〜３５の整数である。更に別の一実施形態において、親水性モノマーＸは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸及びアクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミドエチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００１４】
別の一実施形態において、親水性モノマーは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１５】
人工ムチンの置換基は、オクタノール−水分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）によって測定される極性が約−２〜約５となり、他の実施形態においては約−１〜２．７となり、他の実施形態においては約−０．７〜１．５となるような化合物を供給するよう選択される。ｌｏｇ  Ｐは、水中及びオクタノール中の非イオン性化合物の濃度の比である。水相のｐＨは、化合物の優勢な形態が非イオン性となるように調整される。溶媒中の非イオン性溶質の濃度比の対数をｌｏｇ  Ｐと呼び、これは下記の式を用いて表わされる：
Ｌｏｇ  Ｐｏｃｔ／ｗａｔｅｒ＝ｌｏｇ（［溶質濃度］ｏｃｔａｎｏｌ／［溶質濃度］ｕｎ−ｉｏｎｉｚｅｄ ｗａｔｅｒ）
【００１６】
別の一実施形態において、本発明の人工ムチンは次の式を有する：
【化２】
2013540818.tif 000003
式中、Ｒ１は独立に、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１〜３のアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は独立に、Ｃ１〜３のアルキル及び−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３から独立に選択され、但し、少なくとも１つのＲ４が−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３でなければならず、ｎは２〜２００の整数であり、いくつかの実施形態においては２〜１００であり、他の実施形態においては２〜１０であり、更に他の実施形態においては２〜５である。
【００１７】
Ｒ１塩のカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、アンモニウム、及びこれらの混合物を含む、眼科的に適合する塩が挙げられる。一実施形態において、この塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びこれらの混合物から選択される。一実施形態において、本発明の人工ムチンは、次の構造を有する式Ｉの組成物である：
【化３】
2013540818.tif 000004
【００１８】
別の一実施形態において、人工ムチンは、式ＩＩの組成物であり、式中、
Ｒ４の少なくとも１つが−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、残りのＲ４がメチル又はエチル基である。別の一実施形態において、式ＩＩの組成物で、１つのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである。更なる実施形態において、
同じＮ上にある２つのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルであり、
各Ｎ上の１つのＲ４が−Ｃ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルであり、並びに
全てのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３である。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「眼上皮細胞」とは、角膜又は結膜の上皮細胞である。
【００２０】
本発明の人工ムチンは、この上皮細胞の表面と、表層的に結合する。本明細書で使用されるとき、「表層的」とは、この人工ムチンが、細胞の表面のみと結合又は接着し、細胞壁内を通る結合又は貫通は実質的にないことを意味する。表層的結合の例としては、一時的な結合又は接着、上皮細胞表面上にあるか又はここから延びる化学基との共有結合、及びこれらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。
【００２１】
本発明の人工ムチンは、ストレスを受けた、破壊された、又は損傷した眼上皮細胞に、接着又は結合することができる。
【００２２】
一実施形態において、本発明の人工ムチンは、リサミングリーンＣＩ４４０９０の残基を含む。
【００２３】
本発明の人工ムチン組成物は更に、少なくとも１つの親水性ポリエチレンオキシド基を含む。この親水性ポリエチレンオキシド基は、上皮細胞結合基から延びて、水を引き付ける。このようにして、本発明の組成物は、ストレスを受けた、又は負傷した眼のムチン層の裂け目に入り込むことができる。上皮細胞結合基は、眼上皮細胞と表層的に結合し、親水性ポリエチレンオキシド基が延出してムチン層の裂け目を充填し、連続した涙液層を再形成する。この親水性基は、人工ムチン化合物の水への溶解度が少なくとも２０％となるよう、十分に親水性でなければならない。水への溶解度は、２０重量％の化合物と、８０重量％のホウ酸塩緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．２〜７．５）とを混合し、この混合物を加熱して６０℃で一晩撹拌することによって決定される。溶解度は、物質が分散していて溶液が透明かどうかを観察することによって判定される。但し、少量の不純物が、少量の非溶解性残留物、又はわずかな曇りを持続させることがある。透明度は、透過率パーセントによって測定することができる。好適な透過率パーセントとしては、厚さ１ｃｍの検体厚さで、９５％  Ｔであることが挙げられる。
【００２４】
本発明の式ＩＩの人工ムチンは、望ましい分子量の脱離基末端ポリアルキレングリコールを、ｎ−Ｃ１〜３のアルキルアニリンと反応させて、ポリアルキレングリコール置換アニリン環のうち１つを形成させることにより、合成することができる。好適な脱離基には、ハライド（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び同様物）、及びトシレートが挙げられる。アニリン環に異なる置換基を有する人工ムチンが望ましい場合、このアニリン環はビルスマイヤー・ハック（Vikmeier-Haak）反応を用いて形成され、次にグリニャール反応によって別のアニリン化合物と反応させることによって、二環式ポリアルキレングリコール置換アニリン構造が形成される。第２のアニリン化合物はアルキル置換（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン）であってよく、又は別のポリアルキレングリコール置換基を有していてもよい。
【００２５】
二環式アニリン化合物を次に、クロラニル及び好適な溶媒の存在下で水素化物酸化を行い、二環式ケトンを形成して、これに対して次に、望ましいアニリン化合物及びグリニャール試薬によってグリニャール反応させる。この反応スキームの例を図５に示す。
【００２６】
式ＩＩの人工ムチンに関する別の反応スキームは、図６〜８に示す。
【００２７】
式Ｉの人工ムチンは、リサミングリーン（ＣＩ  ４４０９０）に対し、ハライド置換ポリアルキレングリコールでフリーデル（Friedl）・クラフツ・アルキル化反応させた後、精製することによって、製造することができる。
【００２８】
本発明の人工ムチン組成物は、眼への直接適用又は点眼に好適である。したがって、この人工ムチン組成物及びこれを含む任意の配合物は、眼の環境に有害となり得る化合物又は試薬を含まない。例えば、本発明の人工ムチン組成物及び配合物は、ＤＮＡ間にインターカレーションを起こし得るアルキル化剤を含まない。
【００２９】
この人工ムチン組成物は、眼科用溶液、ゲル、軟膏、及び同様物などの、様々な眼科用配合物に含めることができる。眼科用配合物の例としては、点眼薬、洗眼液、並びに眼科用懸濁液、ゲル、及び軟膏、及び同様物が挙げられる。眼科用配合物は、眼に直接点眼することができ、あるいはコンタクトレンズなどの眼科用デバイスをクリーニング及び／又は調湿するのに使用することができる。本発明の一実施形態において、眼科用配合物は、眼科用溶液である。
【００３０】
人工ムチン組成物は、この眼科用配合物中に、約１〜約１００ｐｐｍの量で存在してよく、いくつかの実施形態においては約１００〜約１００００ｐｐｍの量で存在し得る。眼科用配合物は更に、本発明の人工ムチン組成物の混合物を含み得る。
【００３１】
本発明の眼科用配合物はまた、約６〜８のｐＨを有し、いくつかの実施形態では約６．５〜約７．５のｐＨを有する。これにより、本発明の配合物を眼に直接滴下し、眼環境に置かれる眼科用デバイス上で用い、あるいは眼科用デバイスから遊離することが可能になる。
【００３２】
本発明の眼科用配合物は、担体、ｐＨ調整剤、張度調整剤、緩衝剤、有効成分、潤滑剤、消毒剤、粘度調整剤、界面活性剤及びこれらの混合物を含み得、これらに限定されない追加の成分を更に含んでもよい。眼科用配合物が眼科用溶液であるとき、本発明の眼科用溶液中の全ての成分は水溶性であるべきである。本明細書で使用するとき、水溶性とは、成分が、単独で又は他の成分と組み合わせて、選択された濃度で、眼科用溶液の製造、滅菌、保管及び使用に一般的な温度及びｐＨ条件にわたって、人間の目に見える沈殿又はゲル粒子を形成しないことを意味する。
【００３３】
眼科用配合物のｐＨは、塩酸などの鉱酸、及び水酸化ナトリウムなどの塩基のような、酸及び塩基を用いて調整し得る。
【００３４】
眼科用配合物の張度は、張度調整剤を含めることにより調整できる。いくつかの実施形態において、眼科用配合物は、正常な人間の涙と等張又はほぼ等張であることが望ましい。好適な張度調整剤は当該技術分野において既知であり、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸塩、リン酸水素及びホウ酸塩が挙げられる。張度調整剤の具体例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、これらの組み合わせ等が挙げられる。
【００３５】
眼科用配合物は更に、少なくとも１つの緩衝剤を含み得る。好適な緩衝剤の例としては、ホウ酸塩緩衝剤、硫酸塩緩衝剤、これらの組み合わせ等が挙げられる。１つの実施形態では、緩衝剤はホウ酸塩緩衝剤を含む。
【００３６】
眼科用配合物は更に、少なくとも１つの防腐剤を含み得る。任意の既知の防腐剤を使用することができる。防腐剤は、使用濃度で目を刺激する又は目に損傷を与えるべきではなく、他の組成物成分に対して不活性であるべきである。好適な防腐剤としては、ポリマービグアニド、ポリマー四級アンモニウム化合物、亜塩素酸塩、ビスビグアニド、四級アンモニウム化合物、過酸化水素、安定化過酸化水素、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３７】
１種又はそれ以上の潤滑剤を眼科用配合物に含んでもよい。潤滑剤としては、水溶性セルロース性化合物、ヒアルロン酸及びヒアルロン酸誘導体、キトサン、水溶性ポリウレタンを含む水溶性有機ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリアミド、及びこれらの組み合わせ等が挙げられる。好適な潤滑剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルアセトアミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセロール、ポリエチレングリコール、これらの混合物等が挙げられる。潤滑剤を用いるとき、それは約５重量％以下、いくつかの実施形態では約１００ｐｐｍ〜約２重量％の量が含まれてもよい。
【００３８】
１種又はそれ以上の有効成分を眼科用配合物に組み込んでもよい。幅広い種類の治療剤が使用できる。好適な治療剤としては、目の前部及び後部を含む、接眼環境の任意の部分を治療又は標的とするものが挙げられ、医薬品、ビタミン、栄養補助食品、これらの組み合わせ等が挙げられる。有効成分の好適な部類としては、抗ヒスタミン剤、抗生物質、緑内障の治療薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗ウイルス剤、抗炎症剤、非ステロイド抗炎症薬、抗真菌薬、麻酔薬、縮瞳剤、散瞳剤、免疫抑制剤、駆虫薬、抗原生動物薬、これらの組み合わせ等が挙げられる。有効成分が含まれる場合、それは所望の治療結果を得るのに十分な量（「治療的に有効な量」）含まれる。一実施形態において、眼科用配合物は、少なくとも１つの抗炎症剤を含む。
【００３９】
本発明の眼科用配合物は更に、１種又はそれ以上の界面活性剤を含んでもよい。好適な例としては、ＢＡＳＦから市販されている、ポロキソマー（ポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（プロピレンオキシド）−ｂ−ポリ（エチレンオキシド））型界面活性剤及び、ポロキサミン型界面活性剤（ＢＡＳＦから商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃとして市販されている、一級ヒドロキシル基で終端する、エチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドに基づく、非イオン性、四官能性ブロックコポリマー）が挙げられる。具体例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１４７及びＴｅｔｒｏｎｉｃ  １３０４である。界面活性剤は、約５重量％以下、いくつかの実施形態では約２重量％以下の量を用いてもよい。
【００４０】
更に、眼科用配合物は、１種又はそれ以上の粘度調整剤又は増粘剤を含んでもよい。好適な粘度調整剤は当該技術分野において既知であり、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グアーガム、これらの組み合わせ等が挙げられる。粘度調整剤は、所望の粘度を実現するのに必要な量で用いてもよい。
【００４１】
本発明の眼科用液剤は、選択された成分を水と混合することにより形成できる。他の眼科用配合物は、選択された成分を好適な担体と混合することにより形成できる。
【００４２】
これらの実施例は、本発明を限定するものではない。これらの実施例は、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎない。眼科分野及び他の専門分野の当業者であれば、本発明を実施する他の方法も見出し得る。しかしながら、これらの方法は本発明の範囲に含まれるものと見なされる。
【００４３】
実施例では、以下の略称を用いる。
【表１】
2013540818.tif 000005
【実施例】
【００４４】
実施例１：Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）］アニリンの合成
電磁撹拌プレート上にセットした銀メッキデュワー瓶内に取り付けた１００ｍＬの３口丸底フラスコ内に、電磁攪拌棒と、５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランと、金属亜鉛（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れて減圧下であらかじめ蒸留した（１．０５当量）、２．４８ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−アニリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）とを入れた。
【００４５】
デュワー瓶に２−プロパノール及びドライアイスを入れて、Ｎ２雰囲気中で撹拌しながらフラスコ内の内容物の温度を−７８℃に下げた。−７８℃で平衡状態になったら、１０．２ｍＬ（２５．４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＬｉ／ヘキサン溶液を加えた（ｎＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。この混合物を１時間撹拌してＮ−メチル−Ｎ−リチウム挿入アニリド塩が、きれいな白色の沈殿として定量的収率で得られた。この分散液に、５．００ｇ（２２．０２ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−［（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン）］（無希釈）を加えた。ドライアイス浴を外し、フラスコとその内容物を時間をかけて（２〜３時間）ゆっくりと周囲温度まで上げ、わずかに黄色味を帯びた不透明な濁った媒質を得た。
【００４６】
１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）を数滴加えて反応を止め、次に１００ｍＬの１００ｍＭチオ硫酸ナトリウムに注ぎ、１００ｍＬのクロロホルムで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で黄色い油を濃縮した。この油をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（６０オングストローム、２００〜４２５メッシュ、Ｄａｖｉｓｉｌ  Ｇｒａｄ  ６３３シリカゲル（Ｆｉｓｈｅｒ）を用い、９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃから５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの勾配溶離を使用）。生成物をロータリーエバポレーターで減圧下濃縮し、４．３４ｇ（収率７８％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ値は０．５６であった（順相シリカゲル上、５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。この材料を、更なる精製なしに使用した。この１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及びエレクトロスプレーマススペクトルを図１として添付する。
【００４７】
実施例２：１−ブロモ−［（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン）］の合成
Ｗｅｓｔ凝縮器、加熱マントル及び電圧コントローラー、電磁撹拌プレート及び攪拌棒を装備した、２５０ｍＬの３口丸底フラスコ内に、（１当量）、９．１５ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）のＴＥＧＭＭＥ−ＯＴｓを入れ、１００ｍＬのアセトン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で溶かした。室温で撹拌しながら、（１．２当量）臭化リチウム（Ａｃｒｏｓ）２．９９ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、継続的な撹拌で溶かした。フラスコをＮ２でパージし、ゆっくりと温めてアセトンを還流させた。数分以内にトシル酸リチウムが媒質中で沈殿し始めた。反応物を一晩還流させ、翌朝、周囲温度まで冷ました。
【００４８】
トシル酸リチウムを濾過によって除去し、減圧下でロータリーエバポレーターによりアセトンを除去した。媒質を１００ｍＬのクロロホルムに溶かし、１００ｍＬ、１００ｍＭのチオ硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機媒質を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製物を減圧下で濃縮して透明な油とし、５．０ｇの１−ブロモ−［（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン）］（ＴＥＧＭＭＥ−Ｂｒｏｍｏ）（収率７７％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ値は０．７０であった（順相シリカゲル上、５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。この材料を、更なる精製なしに使用した。この１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及びエレクトロスプレーマススペクトルを図２として添付する。
【００４９】
実施例３：１−ヨード−［（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン）］の合成
Ｗｅｓｔ凝縮器、加熱マントル及び電圧コントローラー、電磁撹拌プレート及び攪拌棒を装備した、２５０ｍＬの３口丸底フラスコ内に、（１当量）、２０．５ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）のＴＥＧＭＭＥ−ＯＴｓを入れ、１００ｍＬのアセトン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で溶かした。室温で撹拌しながら、（１．２当量）ヨウ化リチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１１．６ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、継続的な撹拌で溶かした。フラスコをＮ２でパージし、ゆっくりと温めてアセトンを還流させた。数分以内にトシル酸ナトリウムが媒質中で沈殿し始めた。反応物を一晩還流させ、翌朝、周囲温度まで冷ました。
【００５０】
トシル酸ナトリウムを濾過によって除去し、減圧下でロータリーエバポレーターによりアセトンを除去した。媒質を１００ｍＬのクロロホルムに溶かし、１００ｍＬ、１００ｍＭのチオ硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機媒質を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製物を減圧下で濃縮して透明な油（わずかに黄色味あり）とし、１６．９ｇの１−ヨード−［（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン）］（ＴＥＧＭＭＥ−Ｉｏｄｏ）（収率９６％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ値は０．６４であった（順相シリカゲル上、５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。この材料を、更なる精製なしに使用した。時間経過により黄色くなる傾向にあった。元素分析（測定：Ｃ＝３０．７、Ｈ＝５．６、Ｏ＝１７．０、Ｉ＝４６．０、Ｃ７Ｈ１５ＩＯ３、要件値：Ｃ＝３０．６７、Ｈ＝５．５２、Ｉ＝４６．３０、Ｏ＝１７．５１）。この１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及びエレクトロスプレーマススペクトルを図３として添付する。
【００５１】
実施例４：トリエチレングリコールモノメチルエーテル、モノトシレートの合成
［１−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）］−ｐ−トルエンスルホネート
フリードリヒ凝縮器、機械式攪拌器、及びサーモスタット付き液体循環器（反応器温度の制御のため）をを装備した、２ピースから成るフランジ付き２リットルの反応釜（三口、上フランジ及び下ジャケット付き反応フラスコ）に、（１当量）４１．２５ｇの９７％  ＴＥＧＭＭＥ（又は４０．００ｇ、２４３．６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を加え、３００ｍＬのピリジン（Ｆｌｕｋａ）で溶かした。次に、（１．２当量）５５．７８ｇ（２９２．３ｍｍｏｌ）の塩化パラトルエンスルホニル（Ａｃｒｏｓ）を加えた。この反応は、５ｍｏｌ％のＤＭＡＰ（１．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を触媒として用いた。Ｎ２雰囲気下、２５℃で６時間、これら試薬を撹拌した。反応器ジャケット周辺の循環液の温度を１０℃に下げ、反応媒質を一晩撹拌した。翌朝、塩酸ピリジニウムが反応媒質中で沈殿しており、これを更に促進するために循環液を−１５℃に冷却し、更に４時間追加で反応物を静かに撹拌した。
【００５２】
塩酸ピリジニウム沈殿を濾過によって除去し、反応媒質に６００ｍＬの５０／５０（ｖ／ｖ）濃塩酸及び脱イオン水溶液を加えた。この水性媒質をクロロホルムで抽出し、この有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下濃縮して油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（６０オングストローム、２００〜４２５メッシュ、Ｄａｖｉｓｉｌ  Ｇｒａｄ  ６３３シリカゲル（Ｆｉｓｈｅｒ）を用い、５０／５０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）。この精製物をロータリーエバポレーターで減圧下濃縮して、４３．１７ｇのトリエチレングリコールモノメチルエーテル、モノトシレート（ＴＥＧＭＭＥ−ＯＴｓ）（収率５６％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ値は０．５６であった（順相シリカゲル上、５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。この１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及びエレクトロスプレーマススペクトルを図４として添付する。
【００５３】
〔実施の態様〕
（１）  次式を含む組成物であって、
（Ｒ）ｂ−Ｑ−（Ｒ４）ｍ
式中、Ｒは独立に、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１〜３のアルキルから独立に選択され、
Ｑは２〜３個の芳香環を有する共役多環芳香族、及び２〜１２個の芳香環を含む縮合多環芳香族から選択され、
ｂは１〜ｚの整数であって、但しｚはＱの芳香環の数であり、ｍは１〜ｚの整数であり、かつｍ＋ｂの合計がｚ以下であり、
Ｒ４は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−Ｃ２〜４のアルキレン（Ｘ）ｐから選択され、但しＸは親水性（メタ）アクリレート及び（メタ）アクリルアミドから選択される親水性モノマーであり、ｐは３〜４０の整数であって、但し少なくとも１つの前記組成物（at least one and said composition）のｌｏｇＰは約−２〜５の間である、組成物。
（２）  Ｑが２〜６個の芳香環を有する縮合多環芳香族である、実施態様１に記載の組成物。
（３）  Ｑが２〜３個の芳香環を有する縮合多環芳香族である、実施態様１に記載の組成物。
（４）  Ｒのうち少なくとも１つが、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩からなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（５）  ｐが３〜３５の整数である、実施態様１に記載の組成物。
【００５４】
（６）  前記組成物が、約−１〜２．７のｌｏｇＰを有する、実施態様１に記載の組成物。
（７）  前記組成物が、約−０．７〜１．５のｌｏｇＰを有する、実施態様１に記載の組成物。
（８）  前記親水性モノマーが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、メタクリル酸及びアクリル酸、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミドエチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（９）  前記親水性モノマーＸが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（１０）  式Ｉ又はＩＩ：
【化４】
2013540818.tif 000006
のいずれか１つの人工ムチンを含む組成物であって、
式中、Ｒ１は独立に、スルホネート、ホスホネート、カルボキシレート、及び眼科的に適合するこれらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１〜３のアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は独立に、Ｃ１〜３のアルキル及び−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３から選択され、ただしＲ４の少なくとも１つが−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３でなければならず、
ｎは３〜２００の整数である、組成物。
【００５５】
（１１）  前記人工ムチンが、
【化５】
2013540818.tif 000007
を含む、実施態様１０に記載の組成物。
（１２）  ｎが３〜１００の整数である、実施態様１０に記載の組成物。
（１３）  Ｒ１が更に、眼科的に適合する塩から選択される少なくとも１つのカチオンを含む、実施態様１０に記載の組成物。
（１４）  前記眼科的に適合するカチオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、アンモニウム、及びこれらの混合物からなる群から独立に選択される、実施態様１３に記載の組成物。
（１５）  前記眼科的に適合するカチオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びこれらの混合物からなる群から独立に選択される、実施態様１３に記載の組成物。
【００５６】
（１６）  Ｒ１がスルホネート塩を含む、実施態様１０に記載の組成物。
（１７）  前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、Ｒ４のうち少なくとも１つが−ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３であり、残りのＲ４がメチル又はエチル基である、実施態様１０に記載の組成物。
（１８）  前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、Ｒ４のうち１つが−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである、実施態様１０に記載の組成物。
（１９）  前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、同じＮ上の２つのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである、実施態様１０に記載の組成物。
（２０）  前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、各Ｎ上の１つのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３であり、残りのＲ４がメチルである、実施態様１０に記載の組成物。
【００５７】
（２１）  前記人工ムチンが式ＩＩの組成物であり、全てのＲ４が−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３である、実施態様１０に記載の組成物。
（２２）  前記組成物が６０℃のホウ酸塩緩衝生理食塩水に可溶性である、実施態様１０に記載の組成物。
（２３）  患者のドライアイ症状を緩和するための方法であって、
実施態様１又は１０の組成物を該患者の目に投与することを含む、方法。
（２４）  実施態様１又は１０の組成物を含む眼科用溶液。
（２５）  障害又は破壊を受けた、ムチン層の少なくとも１つの領域を示す哺乳類の眼環境に、実施態様１又は１０の少なくとも１つの組成物を、前記障害又は破壊を受けたムチン層の領域を満たすのに十分な量、導入することを含む方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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