(57)【要約】  対象における骨髄線維症を処置するための組成物及び方法が本明細書において提供される。この方法は、有効量の、Ｎ−tert−ブチル−3−[(5−メチル−2−[[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]アミノ]ピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を対象に投与することを含む。
2013541595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含む、経口投与に適したカプセル剤であって、ここで混合物がカプセル中に含まれている、上記カプセル剤。
【請求項２】
カプセル剤が化合物を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項１に記載のカプセル剤。
【請求項３】
カプセル剤が化合物を約１０ｍｇ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ含む、請求項２に記載のカプセル剤。
【請求項４】
カプセル剤が化合物を約１００ｍｇ含む、請求項３に記載のカプセル剤。
【請求項５】
混合物中の結晶セルロースに対する化合物の質量比が、約１：１．５〜約１：１５であり、ここで質量比における化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項６】
混合物中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比が約５：１〜約５０：１であり、ここで質量比における化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項７】
結晶セルロースがケイ化結晶セルロースである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項８】
化合物がＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項９】
カプセル剤が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約１２ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約１２２ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約１ｍｇの混合物を含む、請求項８に記載のカプセル剤。
【請求項１０】
カプセル剤が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約４７ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約４４８ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約５ｍｇの混合物を含む、請求項８に記載のカプセル剤。
【請求項１１】
カプセル剤が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約１１７ｍｇの混合物を含む、請求項８に記載のカプセル剤。
【請求項１２】
カプセル剤が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約２３５ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約３５７ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約６ｍｇの混合物を含む、請求項８に記載のカプセル剤。
【請求項１３】
フマル酸ステアリルナトリウムが、カプセル充填質量の約１％ｗ／ｗである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項１４】
ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比が約１：１．５である、請求項７又は８に記載のカプセル剤。
【請求項１５】
ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比が約１：９である、請求項７又は８に記載のカプセル剤。
【請求項１６】
カプセル剤がゼラチン硬カプセル剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のカプセル剤。
【請求項１７】
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含む、単位投薬形態。
【請求項１８】
単位投薬形態が、対象における骨髄線維症の処置のためのものである、請求項１７に記載の単位投薬形態。
【請求項１９】
単位投薬形態がカプセル剤の形態であり、かつ混合物がカプセル剤中に含まれる、請求項１７又は１８に記載の単位投薬形態。
【請求項２０】
単位投薬形態が化合物約１０ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の単位投薬形態。
【請求項２１】
単位投薬形態が化合物を約１０ｍｇ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇ含む、請求項２０に記載の単位投薬形態。
【請求項２２】
単位投薬形態が化合物を約４００ｍｇ又は約５００ｍｇ含む、請求項２１に記載の単位投薬形態。
【請求項２３】
混合物中の結晶セルロースに対する化合物の質量比が約１：１．５〜約１：１５であり、ここで質量比における化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の単位投薬形態。
【請求項２４】
混合物中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比が約５：１〜約５０：１であり、ここで質量比における化合物についての質量は、化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の単位投薬形態。
【請求項２５】
化合物が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の単位投薬形態。
【請求項２６】
対象における骨髄線維症を処置する方法であって、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を経口投与することを含み、そしてここで化合物は（ｉ）該化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物中にある、上記方法。
【請求項２７】
対象における骨髄線維症を処置する方法であって、対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与することを含み、ここで対象は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を用いる別の骨髄線維症治療を以前に受けている、上記方法。
【請求項２８】
以前の治療がＩＮＣＢ０１８４２４（ルクソリチニブ）の投与を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象が以前の治療に対して不反応性である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が経口投与される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
化合物が、（ｉ）該化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物中にある、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
化合物がカプセル剤中にある、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が単位投薬形態中にある、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
対象が高リスク骨髄線維症を有する、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
対象が中リスクレベル２の骨髄線維症を有する、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
対象が、触診により測定して、肋下縁の少なくとも５ｃｍ下に脾臓を有する、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
対象が原発性骨髄線維症を有する、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
対象が真性赤血球増加症後骨髄線維症を有する、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
対象が本態性血小板血症後骨髄線維症を有する、請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
化合物が毎日投与される、請求項２６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、１日あたり約２４０ｍｇ〜１日あたり約６８０ｍｇの用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項２６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
化合物が１日あたり約３００ｍｇ〜１日あたり約５００ｍｇの用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物が１日あたり約４００ｍｇの用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物が１日あたり約５００ｍｇの用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、２８日処置サイクルの少なくとも１サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも１０サイクル、又は少なくとも１５サイクルの期間にわたって投与される、請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
混合物中の結晶セルロースに対する化合物の質量比が約１：１．５〜約１：１５であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項２６及び３１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
混合物中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比が約５：１〜約５０：１であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である、請求項２６及び３１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
対象がヒトである、請求項２６〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ヒト対象へ化合物を投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約２〜約４時間以内に達成される、請求項２６及び３１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ヒト対象へ化合物を投与すると、化合物の消失半減期が約１６〜約３４時間である、請求項２６及び３１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
化合物の平均ＡＵＣが、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加する、請求項２６及び３１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
化合物を１日に１回投与する場合、化合物の蓄積が定常状態で約１．２５〜約４．０倍である、請求項２６及び３１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
化合物がＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である、請求項２６〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
ａ）滑沢剤を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物と混合して顆粒を生じさせる工程；及びｂ）ａ）の顆粒を添加剤と混合する工程；を含む、カプセル製剤を調製する方法。
【請求項５５】
滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
添加剤がケイ化結晶セルロースである、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
フマル酸ステアリルナトリウムがカプセル充填質量の約１％ｗ／ｗである、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項５８】
ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比が約１：１．５である、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比が約１：９である、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項６０】
カプセル剤がゼラチン硬カプセル剤である、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物、並びに（ｂ）該混合物が対象における骨髄線維症を処置するために有用であることを示す添付文書又はラベルを含む製品。
【請求項６２】
添付文書又はラベルが、ヒト対象へ混合物を投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約２〜約４時間以内に達成されるということを示す、請求項６１に記載の製品。
【請求項６３】
添付文書又はラベルが、ヒト対象へ化合物を投与すると、化合物の消失半減期が約１６〜約３４時間であるということを示す、請求項６１又は６２に記載の製品。
【請求項６４】
化合物の平均ＡＵＣが、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加する、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の製品。
【請求項６５】
化合物を１日に１回投与する場合、化合物の蓄積が定常状態で約１．２５〜約４．０倍である、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の製品。
【請求項６６】
（ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、及び（ｂ）該化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得るということを示す添付文書又はラベルを含む製品であって、ここで対象は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を用いる別の骨髄線維症治療を以前に受けている、上記製品。
【請求項６７】
添付文書又はラベルが見込み購買客に見える位置にある、請求項６１〜６６のいずれか１項に記載の製品。
【請求項６８】
化合物がカプセル剤形態中にある、請求項６１〜６７のいずれか１項に記載の製品。
【請求項６９】
化合物が単位投薬形態中にある、請求項６１〜６８のいずれか１項に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６１／４１０，９２４号（２０１０年１１月７日出願、これは参照によりその全体として本明細書に加入される）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
骨髄線維症を処置するための組成物及び方法が本明細書に提供される。本明細書において提供される組成物及び方法は、ＪＡＫ２を阻害する化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物を用いる骨髄線維症の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
骨髄線維症（「ＭＦ」）は、主に高齢の人々が患う稀な疾患である。ＭＦは新規に症状が見つかる（原発性）か、又は真性赤血球増加症（「ＰＶ」）若しくは本態性血小板血症（「ＥＴ」）が先行し得るＢＣＲ−ＡＢＬ１−陰性骨髄増殖性新生物（「ＭＰＮ」）である。臨床的特徴としては、進行性の貧血、顕著な巨脾腫、全身症状（例えば、疲労、寝汗、骨痛、かゆみ、及び咳）及び体重減少が挙げられる（非特許文献１）。生存期間中央値は、現在認識されている予後因子に基づいて２年未満から１５年超までの範囲に及ぶ（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。ＪＡＫ２（非特許文献５；非特許文献６）、ＭＰＬ（非特許文献７）、ＴＥＴ２（非特許文献８）、ＡＳＸＬ１（非特許文献９）、ＩＤＨ１／ＩＤＨ２（非特許文献１０；非特許文献１１）、ＣＢＬ（非特許文献１２）、ＩＫＺＦ１（非特許文献１３）、ＬＮＫ（非特許文献１４）、又はＥＺＨ２（非特許文献１５）に関与する変異がＭＦを有する患者を含めてＭＰＮ患者において記載されている。いくつかの変異は、ＭＦにおいて高頻度で起こり（例えば、約５０％の患者におけるＪＡＫ２変異）、そして直接的（例えば、ＪＡＫ２又はＭＰＬ変異）又は間接的（例えばＬＮＫ又はＣＢＬ変異）のいずれかでＪＡＫ−ＳＴＡＴ過剰活性化を誘導する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４２：１２５５−１２６５、２０００
【非特許文献２】Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  １１３：２８９５−２９０１、２００９
【非特許文献３】Ｈｕｓｓｅｉｎ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ  １１５：４９６−４９９、２０１０
【非特許文献４】Ｐａｔｎａｉｋ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ８４：１０５−１０８、２０１０
【非特許文献５】Ｊａｍｅｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  ４３４：１１４４−１１４８、２００５
【非特許文献６】Ｓｃｏｔｔ  ＬＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５６：４５９−４６８、２００７
【非特許文献７】Ｐｉｋｍａｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ３：ｅ２７０、２００６
【非特許文献８】Ｄｅｌｈｏｍｍｅａｕ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６０：２２８９−２３０１、２００９
【非特許文献９】Ｃａｒｂｕｃｃｉａ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２３：２１８３−２１８６、２００９
【非特許文献１０】Ｇｒｅｅｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６２：３６９−３７０、２０１０
【非特許文献１１】Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２４：１３０２−１３０９、２０１０
【非特許文献１２】Ｇｒａｎｄ  ＦＨ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  １１３：６１８２−６１９２、２００９）
【非特許文献１３】Ｊａｇｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２４：１２９０−１２９８、２０１０
【非特許文献１４】Ｏｈ  ＳＴ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  １１６：９８８−９９２、２０１０
【非特許文献１５】Ｅｒｎｓｔ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２：７２２−７２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在利用可能な処置は、原発性でも二次的疾患でも、ＭＦの過程の逆行に有効ではない。今までの疾患の治癒の唯一の可能性は骨髄移植である。しかし、大部分の患者は、移植に関連する罹患率及び死亡率が高くなる傾向があるより高齢の診断時年齢中央値のために、適切な骨髄移植候補ではない。従って、ＭＦの管理オプションは、現在は全ての患者の要求を満たすためには不十分である。積極的介入のための主なオプションとしては、細胞減少療法、例えばヒドロキシウレアを用いるもの、アンドロゲン、エリスロポエチン及び脾摘を用いる貧血の処置が挙げられる。これらのオプションは、生存を改善することが示されておらず、そして大部分は姑息的と見られている（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  Ｆ．、Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００７、７９（ｓｕｐｐｌ．６８）１３−１７）。従って、ＭＦ患者のためのさらなる治療オプションを提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
経口投与に適したカプセル剤が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、本カプセル剤は、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含み、ここでこのこの混合物はカプセル中に含まれる。
【０００７】
いくつかの実施態様において、本カプセル剤は化合物を約１０ｍｇ〜約６８０ｍｇ含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、本カプセル剤は化合物を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。いくつかの実施態様において、本カプセル剤は、約１０ｍｇ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇのいずれかの化合物を含む。いくつかの実施態様において、カプセル剤中の結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５〜１：１５であり、ここで質量比における化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤中のステアリルフマル酸ナトリウムに対する化合物の質量比は約５：１〜約５０：１であり、そしてここで質量比における化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースは９８％の結晶セルロースと２％のコロイド状二酸化ケイ素の組み合わせである。
【０００８】
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含む単位投薬形態もまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、単位投薬形態は本明細書に記載される方法に従う骨髄線維症の処置のような骨髄線維症の処置のためのものである。
【０００９】
いくつかの実施態様において、単位投薬形態は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物約１０ｍｇ〜約６８０ｍｇ（又は約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ）、［ここで規定される質量は化合物の遊離塩基部分の質量である］、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含む。いくつかの実施態様において、単位投薬形態はカプセル剤の形態であり、そして混合物はカプセル中に含まれる。いくつかの実施態様において、混合物中の化合物は約１０ｍｇ〜約５００ｍｇであり、ここで規定される質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、混合物は（ｉ）約１０ｍｇ（又は約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、若しくは約５００ｍｇのいずれか）の化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムを含み、ここで規定される質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。いくつかの実施態様において、カプセル剤中の結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５〜１：１５であり、ここで質量比における化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比は約５：１〜約５０：１であり、そしてここで質量比における化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースは９８％の結晶セルロースと２％のコロイド状二酸化ケイ素との組み合わせである。
【００１０】
いくつかの実施態様において、フマル酸ステアリルナトリウムはカプセル充填質量（ｃａｐｓｕｌｅ  ｆｉｌｌ  ｗｅｉｇｈｔ）の約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロースに対する化合物の質量比は約４０：６０〜約１０：９０（例えば、約４０：６０すなわち約１：１．５、又は約１０：９０すなわち約１：９）である。
【００１１】
いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。いくつかの実施態様において、単位投薬形態又はカプセル剤は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約１２ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約１２２ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約１ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、単位投薬形態又はカプセル剤は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約４７ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約４４８ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約５ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、単位投薬形態又はカプセル剤は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約１１７ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、単位投薬形態又はカプセル剤は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約２３５ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約３５７ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約６．００ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、カプセルはゼラチン硬カプセルである。
【００１２】
ａ）滑沢剤を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物と混合して顆粒を生成すること、及びｂ）  ａ）の顆粒を添加剤と混合することを含む、カプセル製剤を製造する方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施態様において、添加剤は結晶セルロース、例えばケイ化結晶セルロースである。いくつかの実施態様において、フマル酸ステアリルナトリウムはカプセル充填質量の約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５〜約１：９である。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５である。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：９である。いくつかの実施態様において、カプセルはゼラチン硬カプセルである。
【００１３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を経口投与することを含む、対象における骨髄線維症を処置する方法もまた本明細書において提供され、ここでこの化合物は、（ｉ）化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物中にある。本明細書に記載される単位投薬形態又はカプセル剤のいずれも使用され得る。いくつかの実施態様においてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を経口投与することを含む対象における骨髄線維症を処置する方法が提供され、ここでこの化合物は、（ｉ）化合物、（ｉｉ）結晶セルロース（例えば、ケイ化結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含むカプセル剤中にある。
【００１４】
有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を対象に投与することを含む、対象における骨髄線維症を処置する方法もまた本明細書において提供され、ここでこの対象は、ヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。
【００１５】
有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を対象に投与することを含む、対象における骨髄線維症を処置する方法もまた本明細書において提供され、ここでこの対象は別の骨髄線維症治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、この以前の治療は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を用いる処置である。いくつかの実施態様において、以前の治療はＩＮＣＢ０１８４２４（ルクソリチニブ）の投与を含む。いくつかの実施態様において、対象は以前の治療に対して不反応性である。いくつかの実施態様において、以前の治療はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物を用いる処置である。いくつかの実施態様において、以前の治療は、アミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、及び／又はクレアチニンの上昇したレベルが現れた際に中止されている。いくつかの実施態様において、以前の治療は、貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される血液学的状態が現れた際に中止されている。
【００１６】
対象における骨髄線維症（ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）に関連する骨髄細胞性又は骨髄線維増多（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を改善する方法もまた本明細書において提供され、この方法は、対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与することを含む。
【００１７】
対象における骨髄線維症に関連するかゆみを改善する方法もまた本明細書において提供され、この方法は、対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与することを含む。
【００１８】
対象における骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書において提供され、この方法は、（ａ）対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること；（ｂ）対象において、アミラーゼレベル、リパーゼレベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、及びクレアチニンレベルからなる群より選択される非血液学的パラメーターをモニタリングすること；並びに（ｃ）その対象がその処置を続けるべきか又は中止するべきかを決定する工程を含む。対象に対する骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書において提供され、この方法は、対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること、及びアミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びクレアチニンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の酵素又は分子の、対象の血清中での上昇したレベルが事前の用量減少のない状態で現れた際に、処置を中止することを含む。いくつかの実施態様において、１つ又はそれ以上の上昇したレベルはグレード４の事象である。
【００１９】
対象に対する骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書において提供され、この方法は、（ａ）対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること；（ｂ）対象の血清における、貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される血液学的パラメーターをモニタリングすること；並びに（ｃ）対象がその処置を続けるべきか又は中止するべきかを決定することを含む。対象に対する骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書に提供され、この方法は、対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること、並びに貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される１つ又はそれ以上の血液学的状態が、事前の用量減少のない状態で現れた場合に処置を中止することを含む。いくつかの実施態様において、１つ又はそれ以上の血液学的状態はグレード４の事象である。
【００２０】
本明細書において提供される処置をモニタリングする方法のいくつかの実施態様において、これらの方法は、対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を、対象が少なくとも２週間処置を中止されていた後に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様において、対象は少なくとも３週間処置を中止されている。いくつかの実施態様において、対象は少なくとも４週間処置を中止されている。いくつかの実施態様において、処置は事前に用量を減少させることなく中止されている。
【００２１】
いくつかの実施態様において、化合物はヒト対象に１日あたり約２４０ｍｇ〜１日あたり約６８０ｍｇの用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物は１日あたり約３００ｍｇ〜１日あたり約５００ｍｇ（例えば、１日あたり約３００ｍｇ〜１日あたり約４００ｍｇ、又は１日あたり約４００ｍｇ〜１日あたり約５００ｍｇ）の用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物は、１日あたり約２４０ｍｇ、１日あたり約２５０ｍｇ、１日あたり約３００ｍｇ、１日あたり約３５０ｍｇ、１日あたり約４００ｍｇ、１日あたり約４５０ｍｇ、１日あたり約５００ｍｇ、１日あたり約５５０ｍｇ、１日あたり約６００ｍｇ、１日あたり約６５０ｍｇ、又は１日あたり約６８０ｍｇのいずれかの用量で投与され、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物は毎日かつ又は経口的に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、２８日処置サイクルの少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、又は少なくとも６サイクル（例えば、少なくとも７サイクル、少なくとも８サイクル、少なくとも９サイクル、少なくとも１０サイクル、少なくとも１１サイクル、少なくとも１２サイクル、少なくとも１５サイクル、少なくとも１８サイクル、又は少なくとも２４サイクル）の期間にわたって投与される。いくつかの実施態様において、化合物はカプセル剤中にあり、かつ経口投与される。いくつかの実施態様において、化合物は単位投薬形態中にある。本明細書において記載されるカプセル剤又は単位投薬形態のいずれを投与してもよい。本明細書において提供される方法のいくつかの実施態様において、化合物は、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物中にある。いくつかの実施態様において、混合物中の結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５〜１：１５であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、混合物中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比は約５：１〜約５０：１であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。
【００２２】
本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象は原発性骨髄線維症を有する。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象は真性赤血球増加症後骨髄線維症を有する。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象は本態性血小板血症後骨髄線維症を有する。いくつかの実施態様において、対象は高リスク骨髄線維症を有する。いくつかの実施態様において、対象は中程度のリスク骨髄線維症（例えば中リスクレベル２）を有する。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象はヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリンのフェニルアラニンへの変異について陽性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陽性である。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象はヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリンのフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象は触知可能な巨脾腫を有する。いくつかの実施態様において、骨髄線維症を有する対象は、触診により測定して肋下縁の少なくとも５ｃｍ下に脾臓を有する。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象は輸血依存性である。本明細書において提供される組成物及び方法のいくつかの実施態様において、対象は輸血依存性ではない。
【００２３】
本明細書において提供される方法のいくつかの実施態様において、ヒト対象へ化合物を投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約２〜約４時間以内に達成される。いくつかの実施態様において、ヒト対象へ化合物を投与すると、化合物の消失半減期が約１６〜約３４時間である。いくつかの実施態様において、化合物の平均ＡＵＣが、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加する。いくつかの実施態様において、化合物を１日に１回投与する場合、化合物の蓄積が定常状態で約１．２５〜約４．０倍である。いくつかの実施態様において、化合物は、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物中にある。いくつかの実施態様において、混合物中の結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５〜１：１５であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、混合物中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比は約５：１〜約５０：１であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。
【００２４】
（ａ）  本明細書において提供されるカプセル剤のいずれか１つ、及び（ｂ）カプセル剤が対象における骨髄線維症を処置するために有用であるということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供される。（ａ）本明細書において提供される単位投薬形態のうちのいずれか１つ、及び（ｂ）カプセル剤が対象における骨髄線維症を処置するために有用であるということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、（ａ）（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物、並びに（ｂ）この混合物が対象における骨髄線維症を処置するために有用であるということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットが提供される。
【００２５】
（ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、及び（ｂ）この化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得るということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供され、ここで対象はヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。
【００２６】
（ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、及び（ｂ）この化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得ることを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供され、ここで対象は以前に別の骨髄線維症治療を受けている。いくつかの実施態様において、以前の治療は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物でないＪＡＫ２阻害剤を用いた処置である。
【００２７】
（ａ）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、並びに（ｂ）この化合物が骨髄細胞性及び／又は骨髄線維増多を改善するために使用され得るということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供される。
【００２８】
（ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、及び（ｂ）この化合物が骨髄線維症に関連するかゆみを改善するために使用され得るということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供される。
【００２９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、並びにこの化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得るということ、並びに対象は：アミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びクレアチニンからなる群より選択される１つ若しくはそれ以上の酵素若しくは分子の対象の血清における上昇したレベルが現れた際に、かつ／又は貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される１つ若しくはそれ以上の血液学的状態が現れた際には、その処置を中止すべきであるということを示す添付文書又はラベルを含んでなる製品又はキットもまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、この化合物が、事前に用量を減少させることなく中止され得るということをさらに示す。いくつかの実施態様において、酵素又は分子の上昇したレベルの１つ又はそれ以上はグレード４の事象である。いくつかの実施態様において、血液学的状態の１つ又はそれ以上はグレード４の事象である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、見込み購買客に見える位置にある。いくつかの実施態様において、化合物は単位投薬形態又はカプセル剤形態中にある。
【００３１】
いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、ヒト対象へ混合物を投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約２〜約４時間以内に達成されるということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、ヒト対象へ化合物を投与すると、化合物の消失半減期が約１６〜約３４時間であるということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、化合物の平均ＡＵＣが、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加するということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、化合物を１日に１回投与する場合、化合物の蓄積が定常状態で約１．２５〜約４．０倍であるということを示す。いくつかの実施態様において、化合物は、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物中にある。いくつかの実施態様において、混合物中の結晶セルロースに対する化合物の質量比は約１：１．５〜１：１５であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、混合物中のフマル酸ステアリルナトリウムに対する化合物の質量比は約５：１〜約５０：１であり、ここで化合物についての質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための医薬の製造における化合物の使用が提供され、この化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である。いくつかの実施態様において、この化合物は（ｉ）化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物中にある。いくつかの実施態様において、この化合物は経口投与される。いくつかの実施態様において、この使用は本明細書に記載される方法に従う。
【００３３】
いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための医薬の製造における化合物の使用が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、ここで対象はヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための医薬の製造における化合物の使用が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、ここで対象は別の骨髄線維症治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、以前の治療は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、この使用は本明細書に記載される方法に従う。
【００３４】
いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための化合物が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である。いくつかの実施態様において、この化合物は、（ｉ）化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物中にある。いくつかの実施態様において、この化合物は経口投与される。いくつかの実施態様において、処置は本明細書に記載される方法に従う。
【００３５】
いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための化合物が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、ここで対象は、ヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための化合物が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、ここで対象は別の骨髄線維症治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、以前の治療は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、処置は本明細書に記載される方法に従う。
【００３６】
当然のことながら、本明細書において記載される様々な実施態様の１つ、一部又は全ての特性を組み合わせて、本明細書に提供される組成物及び方法の他の実施態様を形成し得る。本明細書において提供される組成物及び方法のこれら及び他の局面は、当業者に明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、ＴＧ１０１３４８  ６８０ｍｇ／日（開始用量）で処置された患者についてのサイクルごとの触知可能な脾臓サイズの減少を示す（Ｎ＝３７）。サイクル１についての用量は５２０〜８００ｍｇ／日であり、そしてサイクル２〜６についての用量は３６０〜６８０ｍｇ／日であった。サイクル６の５０％以上の対象について、測定直前の約２〜３週間投薬を持続した３対象において２２〜４７％の増加があった。
【図２】図２は、ＴＧ１０１３４８で処置された対象におけるＷＢＣ数を示す。ベースラインＷＢＣ数は＞１１ｘ１０9／Ｌであった。経過観察（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）時の用量は３６０〜６８０ｍｇ／日の範囲に及んだ。最後の経過観察来診は８〜２４週（中央値２４週）の範囲に及んだ。「ＵＬＮ」は正常上限を意味する。
【図３】図３は、ＴＧ１０１３４８で処置された対象における血小板数を示す。ベースライン血小板数＞４５０ｘ１０9／Ｌ。経過観察時の用量は３６０〜６８０ｍｇ／日の範囲に及んだ。最後の経過観察来診は１２〜２４週（中央値２４週）の範囲に及んだ。「ＵＬＮ」は正常上限を意味する。
【図４】図４は、ＴＧ１０１３４８で処置された対象において、悪化したか、変化しないか、改善されたか、又は消散した全身症状（疲労、早期満腹、咳、寝汗、及びかゆみ）を有する対象のパーセンテージを示す。最後の来診は４〜２４週の範囲に及んだ（中央値２０週）。ここでのデータは、ベースラインで存在する症状からの変化を反映させた。１８対象は、研究の間に１以上の症状の新たな発現を報告した；これらのうち、１２対象についての症状は最後の経過観察来診までに消散した。重症度は、対象により１〜１０のスケールで評価された：０＝消失；１〜３＝軽度；４〜７＝中程度；８〜１０＝重症。改善＝ベースラインでのより重症な評価から、消失又は軽度又は中程度まで評価が下がった。
【図５】図５は、ＴＧ１０１３４８で処置された対象におけるサイトカインレベル（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２及びＴＮＦ−α）を示す。示される値は中央値である。
【図６】図６は、ＴＧ１０１３４８で処置されたベースライン＞２０％の対象（Ｎ＝２２）におけるベースラインの比率としての、ベースラインからのＶ６１７Ｆ対立遺伝子比率（ａｌｌｅｌｅ  ｂｕｒｄｅｎ）の変化を示す。図面は集団全体中のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性対象の小集団を示す（Ｎ＝４８）。経過観察時の用量は３６０〜６８０ｍｇ／日であった。最後の経過観察来診は２０〜７２週の範囲に及んだ（中央値２４週）。
【図７】図７は、Ｖ６１７Ｆ陰性ＰＭＦを有する７６歳の男性対象における、ベースラインでの骨髄細胞性（６０％細胞性）及び１８サイクルのＴＧ１０１３４８処置後の骨髄細胞性（５〜１０％細胞性）を示す。開始用量は３０ｍｇ／日であり、経過観察時の用量は５２０ｍｇ／日であった。
【図８】図８は、Ｖ６１７Ｆ陰性ＰＭＦを有する５６歳の男性対象におけるベースライン（３＋）及び１８サイクルのＴＧ１０１３４８処置後（０）の骨髄線維増多を示す。開始用量は２４０ｍｇ／日であり、そして経過観察時の用量は４４０ｍｇ／日であった。
【図９】図９は、ＴＧ１０１３４８で処置された（開始用量６８０ｍｇ／日）ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ−陽性ＰＭＦを有する対象の様々な測定を示す。
【図１０−１】図１０Ａ〜１０Ｂは、それぞれ３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日で投薬を開始した対象（ｎ＝２５）についての各サイクルの最後のＴＧ１０１３４８用量の分布を示す。
【図１０−２】図１０Ｃ〜１０Ｄは、それぞれ１２０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日で投薬を開始した対象（ｎ＝２５）についての各サイクルの最後のＴＧ１０１３４８用量の分布を示す。
【図１０−３】図１０Ｅ〜１０Ｆは、それぞれ３６０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日で投薬を開始した対象（ｎ＝２５）についての各サイクルの最後のＴＧ１０１３４８用量の分布を示す。
【図１０−４】図１０Ｇは、８００ｍｇ／日で投薬を開始した対象（ｎ＝２５）についての各サイクルの最後のＴＧ１０１３４８用量の分布を示す。
【図１１】図１１は、６８０ｍｇ／日で投薬を開始した対象（ｎ＝３４）についての各サイクルの最後のＴＧ１０１３４８用量の分布を示す。
【図１２Ａ】平均血漿ＴＧ１０１３４８濃度対時間の片対数目盛でのプロットを示す（サイクル１、１日目）。
【図１２Ｂ】平均血漿ＴＧ１０１３４８濃度の時間に対する片対数目盛でのプロットを示す（サイクル１、２８日目）。
【図１３】図１３は、ＴＧ１０１３４８治療に対する巨脾腫応答を示す。この図面は、最大耐性用量コホート（ｎ＝３７）における対象についてのサイクルごとのベースラインからの触知可能脾臓サイズの減少を示す。≧５０％及び１００％の触知可能巨脾腫の減少を有する対象の比率を示す。６サイクルの処置を完了した対象については、９０％が触知可能脾臓サイズの≧２５％の減少を有しており、６６％が≧５０％の減少を有しており、そして３１％において脾臓は触知可能でなくなった。
【図１４−１】骨髄線維症の症状に対するＴＧ１０１３４８の効果を示す。（Ａ）：最大耐性用量コホートにおける、「軽度」（スコア＝１〜３）、「中程度」（スコア＝４〜７）、又は「重症」（スコア＝８〜１０）のベースライン症状スコアから早期満腹が完全に回復した対象のサイクルごとの比率。２７人（７９％）及び１９人（５６％）の患者は、それぞれ１サイクル及び６サイクルの終わりに早期満腹における改善について評価可能であった。２サイクルの処置の後、５６％がこの症状の完全な消散を報告し、その効果は持続した。（Ｂ）：最大耐性用量コホートにおける、「軽度」（スコア＝１−３）のベースライン症状スコアからサイクルごとに疲労が完全に回復したか、又は「中程度」（スコア＝４〜７）若しくは「重症」（スコア＝８〜１０）のベースラインスコアから疲労が改善したか若しくは完全に回復した対象の比率。２４人（７１％）及び１６人（４７％）の患者は、それぞれ１サイクル及び６サイクルの最後に疲労の改善について評価可能であった。６サイクル後に、６３％は改善を報告し、そして２５％はこの症状が完全に回復した。
【図１４−２】骨髄線維症の症状に対するＴＧ１０１３４８の効果を示す。（Ｃ）：最大耐性用量コホートにおける、「軽度」（スコア＝１〜３）、「中程度」（スコア＝４〜７）、又は「重症」（スコア＝８〜１０）のベーライン症状スコアから、サイクルごとに寝汗が完全に回復した対象の比率。１４人（４０％）及び９人（２６％）の患者は、それぞれ１サイクル及び６サイクルの最後に寝汗の改善について評価可能であった。１サイクル後に、対象の６４％はこの症状が完全に消散し；６サイクル後には、この比率は８９％まで増加した。
【図１５】図１５は、ＴＧ１０１３４８治療に対する白血球増加の応答を示す。研究に参加した白血球増加（ＷＢＣ数＞１１×１０9／Ｌ）を有する対象についての６サイクル後の白血球（ＷＢＣ）数の変化。６サイクル後に、様々な用量で１６人の対象（５７％）及びＭＴＤコホートにおいて１３人の対象（７２％）が正常ＷＢＣ数を達成し、その効果は持続した。
【図１６−１】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率に対するＴＧ１０１３４８治療の効果を示す。すべての変異陽性対象（ｎ＝５１；図Ａ及びＢ）及び＞２０％のベースライン対立遺伝子比率を有するサブグループ（ｎ＝２３；図１６Ｃ及び１６Ｄ）についてのＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率データの箱ひげ図。ｙ軸は１．０（１００％）から０．０（０％）のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率を表す。研究前ベースラインに対して比較した、処置サイクルあたりのＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の変化（サイクル１２の最後まで；すなわちＣ１３Ｄ１）を２グループについて示し（図１６Ａ及び１６Ｃ）；サイクル６（すなわちＣ７Ｄ１）及びサイクル１２の最後における変化を図１６Ｂ及び１６Ｄに示す。研究前ベースラインと比較してＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の有意な減少が、変異陽性グループ（図１６Ｂ；ｐ＝０．０４）及び＞２０％のベースライン対立遺伝子比率を有するサブグループ（図１６Ｄ；ｐ＝０．００２）についてサイクル６の最後に観察された；同様の有意な減少が前者（図１６Ｂ；ｐ＝０．０１）及び後者（図１６Ｄ；ｐ＝０．００２）のグループについてサイクル１２の最後に見られた。ウィルコクソンの符号付き順位検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｍａｔｃｈｅｄ−ｐａｉｒ  ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）を使用して、比較のために中央値ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率を比較した。
【図１６−２】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率に対するＴＧ１０１３４８治療の効果を示す。すべての変異陽性対象（ｎ＝５１；図Ａ及びＢ）及び＞２０％のベースライン対立遺伝子比率を有するサブグループ（ｎ＝２３；図１６Ｃ及び１６Ｄ）についてのＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率データの箱ひげ図。ｙ軸は１．０（１００％）から０．０（０％）のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率を表す。研究前ベースラインに対して比較した、処置サイクルあたりのＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の変化（サイクル１２の最後まで；すなわちＣ１３Ｄ１）を２グループについて示し（図１６Ａ及び１６Ｃ）；サイクル６（すなわちＣ７Ｄ１）及びサイクル１２の最後における変化を図１６Ｂ及び１６Ｄに示す。研究前ベースラインと比較してＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の有意な減少が、変異陽性グループ（図１６Ｂ；ｐ＝０．０４）及び＞２０％のベースライン対立遺伝子比率を有するサブグループ（図１６Ｄ；ｐ＝０．００２）についてサイクル６の最後に観察された；同様の有意な減少が前者（図１６Ｂ；ｐ＝０．０１）及び後者（図１６Ｄ；ｐ＝０．００２）のグループについてサイクル１２の最後に見られた。ウィルコクソンの符号付き順位検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｍａｔｃｈｅｄ−ｐａｉｒ  ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）を使用して、比較のために中央値ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率を比較した。
【図１７−１】図１７は、サイクル６における炎症促進性サイトカインレベルのベースラインからの絶対変化を示す：ＩＬ−６（Ａ）、ＴＮＦ−α（Ｂ）、ＩＬ−８（Ｃ）、及びＩＬ−２（Ｄ）。ＩＬ−６（−４７１９ｐｇ／ｍＬ）及びＩＬ−２（−１８２７ｐｇ／ｍＬ）における絶対差異は、それらが他の対象についてのデータの表示を誤用したものであるため、一人の対象（１０１−０３９）について図１７Ａ及び１７Ｄからそれぞれ削除される。
【図１７−２】図１７は、サイクル６における炎症促進性サイトカインレベルのベースラインからの絶対変化を示す：ＩＬ−６（Ａ）、ＴＮＦ−α（Ｂ）、ＩＬ−８（Ｃ）、及びＩＬ−２（Ｄ）。ＩＬ−６（−４７１９ｐｇ／ｍＬ）及びＩＬ−２（−１８２７ｐｇ／ｍＬ）における絶対差異は、それらが他の対象についてのデータの表示を誤用したものであるため、一人の対象（１０１−０３９）について図１７Ａ及び１７Ｄからそれぞれ削除される。
【図１８】図１８は、１日に１回の経口投薬後の平均血漿ＴＧ１０１３４８濃度対時間の線形プロットでのプロットを示す（サイクル１；２８日目）。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
詳細な説明
Ｉ．  定義
本明細書で使用される「処置」又は「処置すること」は、臨床的結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床的結果としては、限定されないが、以下の１つ又はそれ以上を挙げることができる：その疾患から生じた症状を減少させること、その疾患に罹患した者のクオリティ・オブ・ライフを増加させること、その疾患を処置するために必要とされる他の薬物の用量を減少させること、その疾患の進行を遅らせること、及び／又は個体の生存を延長させること。いくつかの実施態様において、骨髄線維症の処置に関して、有益な臨床的結果としては、巨脾腫の１つ若しくはそれ以上の減少、全身症状（例えば早期満腹、疲労、寝汗、咳及びかゆみ）の改善、白血球増加の減少、血小板増加の減少、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の減少、骨髄線維増多の減少、及び／又は骨髄細胞性の減少が挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される「疾患の発生を遅らせること」は、疾患（例えば骨髄線維症）又は疾患の症状の発生を延期すること、妨げること、遅くすること、遅延させること、安定させること、及び／又は先送りすることを意味し、そしてこれには「無進行生存」が含まれ得る。この遅延は、病歴及び／又は処置される個体に依存して、期間の長さが変動するものであり得る。当業者には明らかなように、十分な又は有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しない予防を包含し得る。
【００４０】
本明細書で使用される、薬物、化合物又は医薬組成物の「有効投薬量」又は「有効量」は、有益又は所望の結果を達成するために十分な量である。予防的使用については、有益又は所望の結果としては、例えば、疾患（疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症状を含む）、その合併症及び疾患の発症の間に現れる中間病理学的表現型の、リスクの排除若しくは低減、重症度の低下、又は開始の遅延のような１つ又はそれ以上の結果が挙げられ得る。治療的使用については、有益又は所望の結果としては、例えばその疾患から生じるか若しくは疾患に関連する１つ若しくはそれ以上の症状及び病状を減少させること、その疾患に罹患した者のクオリティ・オブ・ライフを増加させること、その疾患を処置するために必要とされる他の薬物の用量を減少させること、標的化によるように別の薬物の効果を増強すること、その疾患の進行を遅らせること、及び／又は生存を延長することのような、１つ又はそれ以上の臨床的結果が挙げられ得る（ｃａｎ  ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅ）。骨髄線維症の場合、有効量の薬物は、巨脾腫の１つ若しくはそれ以上の減少、全身症状（例えば、早期満腹、疲労、寝汗、咳及びかゆみ）の改善、白血球増加の減少、血小板増加の減少、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の減少、骨髄線維増多の減少、及び／又は骨髄細胞性の減少の１つ又はそれ以上において効果を有し得る。有効投薬量は１回又はそれ以上の投与で投与され得る。薬物、化合物、又は医薬組成物の有効投薬量は、例えば直接的又は間接的のいずれかで予防的処置又は治療的処置を達成するために十分な量であり得る。臨床状況において理解されるように、薬物、化合物又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物又は医薬組成物と併せて達成されても達成されなくてもよい。従って、「有効投薬量」は、１つ又はそれ以上の治療剤を投与する状況で検討されてもよいし、１つ又はそれ以上の他の薬剤と併せて、所望の結果が達成され得るか又は達成される場合に、単一の薬剤が有効量で投与されることを検討してもよい。
【００４１】
本明細書で使用される骨髄細胞性又は骨髄線維増多を「改善すること」は、対象において、本明細書において提供される化合物を用いた処置を開始する前の骨髄細胞性又は骨髄線維増多のレベルと比較して、骨髄細胞性又は骨髄線維増多を減少させることを指す。骨髄細胞性又は骨髄線維増多の減少は、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０％の減少であり得る。
【００４２】
本明細書で使用される「と併せて」は、別の治療法に加えて１つの治療法を実施することを指す。そのようなものとして、「と併せて」は、個体への他の治療法の実施の前、実施中、又は実施後の１つの治療法の実施のことを指し得る。
【００４３】
本明細書で使用される「患者」又は「対象」は、ヒト、イヌ、ウマ、ウシ又はネコなどを含む哺乳動物を指す。
【００４４】
用語「薬学的に許容しうる」は、担体、希釈剤又は添加剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつ対象に投与できるものであるということを指す。
【００４５】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作製することにより改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。
【００４６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうではないと明確に示していなければ複数の言及を含む。
【００４７】
「約」に言及した本明細書における値又はパラメーターは、その値又はパラメーター自体を対象とした実施態様を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に対する言及は「Ｘ」の記載を含む。
【００４８】
本明細書において提供される組成物及び方法の局面及び変形は、局面及び変形「からなること」及び／又は「本質的に（局面及び変形）からなること」を含み得ると理解される。
【００４９】
ＩＩ．  化合物及び医薬組成物
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物が本明細書において提供される。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物、及び薬学的に許容しうる添加剤または担体を含む医薬組成物もまた本明細書において提供される。本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、対象における骨髄線維症を処置するか又は骨髄線維症の発症を遅らせるために使用され得る。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドは以下の化学構造を有する：
【化１】
2013541595.tif 000003
【００５０】
本明細書において提供される化合物は、天然形態又は塩形態として治療用組成物に製剤化され得る。薬学的に許容しうる非毒性塩としては、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化鉄、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノ−エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から誘導され得る塩基付加塩（遊離カルボキシル基又は他のアニオン性基と形成される）が挙げられる。このような塩はまた、いずれかの遊離カチオン性基との酸付加塩としても形成され得、これらは一般的には無機酸、例えば、塩酸、硫酸、若しくはリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などと形成される。
【００５１】
本明細書において提供される化合物の塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などでアミノ基をプロトン化することにより形成されるアミン塩が挙げられ得る。本明細書において提供される化合物の塩としては、適切な有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、メタンスルホン酸などでアミノ基をプロトン化することにより形成されるアミン塩も挙げられ得る。本明細書において提供される組成物及び方法の実施における使用を考慮されるさらなる添加剤は、当業者に利用可能なもの、例えばＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｖｏｌ．  ＸＸＩＩ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  Ｖｏｌ．  ＸＶＩＩ、Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．  （１９８９）（その関連する内容は参照により本明細書に加入される）において見い出されるものである。
【００５２】
さらに、本明細書において提供される化合物は多形を含み得る。本明細書において記載される化合物は代替の形態で有り得る。例えば、本明細書において記載される化合物は水和物形態を含み得る。本明細書で使用される「水和物」は、分子形態の、すなわちＨ−ＯＨ結合が分裂していない水と会合した、本明細書において提供される化合物を指し、これは例えば式Ｒ．Ｈ2Ｏ［ここでＲは本明細書において提供される化合物である］により表され得る。所定の化合物は１つより多くの水和物を形成し得、これには、例えば一水和物（Ｒ．Ｈ2Ｏ）又は例えば二水和物（Ｒ．２Ｈ2Ｏ）、三水和物（Ｒ．３Ｈ2Ｏ）などを含
む多水和物（ｐｏｌｙｈｙｄｒａｔｅｓ）（Ｒ．ｎＨ2Ｏ、ここでｎは１より大きい整数である）、又は分数（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ）水和物、例えば、Ｒ．ｎ／２Ｈ2Ｏ、Ｒ．ｎ／３Ｈ2Ｏ、Ｒ．ｎ／４Ｈ2Ｏなど［ここでｎは整数である］が含まれる。
【００５３】
本明細書で記載される化合物には酸塩水和物形態も含まれ得る。本明細書で使用される「酸塩水和物」は、１つ若しくはそれ以上の塩基部分を有する化合物の１つ若しくはそれ以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物との会合により、又は１つ若しくはそれ以上の酸部分を有する化合物の１つ若しくはそれ以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物との会合により形成され得る複合体を指し、この複合体は、水和物を形成するように水分子とさらに会合し、ここでこの水和物は以前に定義されるとおりであり、そしてＲは本明細書において上で記載される複合体を表す。
【００５４】
いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物であり、これは以下の化学構造を有する：
【化２】
2013541595.tif 000004
【００５５】
本明細書に記載される化合物の、単独で、又は他の治療剤と組み合わせた投与のための医薬組成物は、投薬単位形態で都合よく提示され得、かつ薬学の技術分野において周知の方法並びに実施例４、５及び６に記載される方法のいずれかにより製造され得る。このような方法は、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する活性成分を担体と活性成分を会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）させることを含み得る。一般に、医薬組成物は、液体担体又は微粉化された固形担体又はその両方と活性成分を均一かつ密接に会合させ、次いで必要な場合は、生成物を所望の製剤へと成形することにより製造される。医薬組成物において、活性対象化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるために十分な量で含まれる。活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適した形態で、例えば硬カプセル剤又は軟カプセル剤としての形態で有り得る。適切なカプセルシェルは硬ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）であり得る。
【００５６】
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）１つ又はそれ以上の添加剤、及び（ｉｉｉ）１つ又はそれ以上の滑沢剤を含む製剤が本明細書において提供される。製剤はカプセル剤形態で経口投与され得る。製剤は単位投薬形態であり得る。いくつかの実施態様において、添加剤はラクトース（例えばＦａｓｔ−Ｆｌｏ）、マンニトール（例えばＰａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００）、結晶セルロース（「ＭＣＣ」）（例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）、ＭＣＣ（例えばＰｒｏＳｏｌｖ  ９０  ＨＤ）である。いくつかの実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム（例えばＰｒｕｖ）、又はラウレル（ｌａｕｒｅｌ）フマル酸ナトリウムである。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。いくつかの実施態様において、カプセル剤はゼラチン硬カプセル剤である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物を含む、経口投与に適したカプセル剤が提供され、ここでこの混合物はカプセル中に含まれる。当該分野で公知である方法及び本明細書に記載される方法が本カプセル剤を製造するために使用され得る。例えば、実施例３を参照のこと。結晶セルロースは、本明細書において提供されるカプセル剤においてフィラー及び／又は希釈剤として使用され得る。フマル酸ステアリルナトリウムは、本明細書において提供されるカプセル剤において滑沢剤として使用され得る。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。例えば、ケイ化結晶セルロースは結晶セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素粒子から構成され得る。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースは９８％の結晶セルロースと２％のコロイド状二酸化ケイ素との組み合わせである。
【００５８】
いくつかの実施態様において、カプセル剤は化合物を約１０ｍｇ〜約６８０ｍｇ含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤は約１０ｍｇ〜約６５０ｍｇ（又は約１０ｍｇ〜約５５０ｍｇ又は約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤は約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ（又は約２００ｍｇ〜約５５０ｍｇ又は約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ）を含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤は化合物を約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、又は約６５０ｍｇ含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤はゼラチン硬カプセル剤である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。
【００５９】
いくつかの実施態様において、カプセル剤中の添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）に対する化合物の質量は、約１：１．５〜約１：１５の間（例えば、約１：５〜約１：１０の間、約１：５〜約１：１２の間、又は約１：１０〜約１：１５の間）であり、ここで化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤中の滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）に対する化合物の質量比は、約５：１〜約５０：１（例えば、約５：１〜約１０：１の間、約５：１〜約２５：１の間、約５：１〜約４０：１の間、約７：１〜約３４：１の間、又は約８：１〜約３４：１の間）であり、ここで化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、カプセル剤はカプセル剤充填総質量（ｔｏｔａｌ  ｆｉｌｌ  ｗｅｉｇｈｔ）のうち化合物を約５％〜約５０％（例えば、約５％〜約１０％又は約５％〜約３５％）含み、ここで化合物の質量は、化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤はカプセル剤充填総質量のうち添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）を約４０％〜約９５％（例えば、約５０％〜約９０％又は約６０％〜約９０％）含む。いくつかの実施態様において、カプセル剤はカプセル充填総質量のうち滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）を約０．２％〜約５％（例えば、約０．２％〜約２％又は約０．５％〜約１．５％、又は約０．５％、約１％、若しくは約１．５％）含む。
【００６１】
（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）の混合物を含む単位投薬形態もまた本明細書において提供される。本明細書において記載されるカプセル剤のいずれか１つは単位投薬形態で使用され得る。いくつかの実施態様において、単位投薬形態は骨髄線維症を処置するためのものである。いくつかの実施態様において、処置は本明細書において記載される方法に従う。
【００６２】
いくつかの実施態様において、単位投薬形態は、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物約１０ｍｇ〜約６８０ｍｇ（又は約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ）、［ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である］、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムの混合物を含む。いくつかの実施態様において、混合物中の化合物は約１０ｍｇ〜約５００ｍｇであり、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。
【００６３】
いくつかの実施態様において、単位投薬形態はカプセル剤の形態であり、そして混合物がカプセル中に含まれる。いくつかの実施態様において、単位投薬形態は、化合物を約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、又は約６５０ｍｇ含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。いくつかの実施態様において、この混合物は、（ｉ）化合物約１０ｍｇ（又は約４０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇのいずれか）、（ｉｉ）結晶セルロース、及び（ｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムを含み、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。
【００６４】
いくつかの実施態様において、単位投薬形態中の添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）に対する化合物の質量比は、約１：１．５〜約１：１５の間（例えば、約１：５〜約１：１０の間、約１：５〜約１：１２の間、又は約１：１０〜約１：１５の間）であり、ここで化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、単位投薬形態中の滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）に対する化合物の質量比は、約５：１〜約５０：１の間（例えば、約５：１〜約１０：１の間、約５：１〜約２５：１の間、約５：１〜約４０：１の間、約７：１〜約３４：１の間、又は約８：１〜約３４：１の間）であり、ここで化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、結晶セルロースはケイ化結晶セルロースである。いくつかの実施態様において、ケイ化結晶セルロースは９８％の結晶セルロースと２％のコロイド状二酸化ケイ素との組み合わせである。
【００６５】
いくつかの実施態様において、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）はカプセル充填質量の約０．１％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約０．５％〜約３％、約０．５％〜約２％、約０．７５％〜約１．５％である。いくつかの実施態様において、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）は、カプセル充填質量の少なくとも約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、又は約５％のいずれか１つである。いくつかの実施態様において、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）は、カプセル充填質量の約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．２５％、約１．５％、約１．７５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、又は約５％のいずれか１つである。
【００６６】
いくつかの実施態様において、カプセル剤又は単位投薬形態中の添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）に対するＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物の質量比は約４０：６０〜約１０：９０である。いくつかの実施態様において、カプセル剤又は（ｏｔ）単位投薬形態中の添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）に対する化合物の質量比は、約９５：５、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、約１０：９０、又は約５：９５のいずれか１つである。いくつかの実施態様において、添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような微結晶）に対する化合物の質量比は、約１：１．５〜約１：９．５、例えば約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、又は約１：９．５のいずれか１つである。いくつかの実施態様において、化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物である。
【００６７】
いくつかの実施態様において、カプセル剤は、混合物の総質量の約５％〜約５０％（例えば、約５％〜約１０％又は約５％〜約３５％）の化合物を含み、ここで化合物の質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、カプセル剤は、混合物の総質量の約４０％〜約９５％（例えば、約５０％〜約９０％又は約６０％〜約９０％）の結晶セルロース（例えばケイ化結晶セルロース）を含む。いくつかの実施態様において、カプセル剤は、混合物の総質量の約０．２％〜約５％（例えば、約０．２％〜約２％又は約０．５％〜約１．５％、又は約０．５％、約１％、若しくは約１．５％）のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００６８】
いくつかの実施態様において、カプセル剤又は単位投薬形態は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約１２ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約１２２ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約１ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、カプセル剤又は単位投薬形態は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約４７ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約４４８ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約５ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、カプセル剤又は単位投薬形態は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約１１７ｍｇの混合物を含む。いくつかの実施態様において、カプセル剤又は単位投薬形態は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物約２３５ｍｇ、ケイ化結晶セルロース約３５７ｍｇ、及びフマル酸ステアリルナトリウム約６．００ｍｇの混合物を含む。
【００６９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を含む経口液剤もまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、経口液剤はさらにメチルセルロースを含む。いくつかの実施態様において、経口液剤はさらにメチルセルロース及びＴｗｅｅｎ  ８０を含む。いくつかの実施態様において、経口液剤は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌで化合物を含む。いくつかの実施態様において、経口液剤は、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．２５ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、又は約１２．５ｍｇ／ｍｌ、又は約１５ｍｇ／ｍｌのいずれか１つで化合物を含む。いくつかの実施態様において、経口液剤は、約０．１質量％〜約５質量％、０．２質量％〜約３質量％、約０．２５質量％〜約２質量％、約０．２５質量％〜約１質量％、又は約０．５質量％のメチルセルロースを含む。いくつかの実施態様において、経口液剤は、約０．０１質量％〜約０．５質量％、０．０２質量％〜約０．３質量％、約０．０２５質量％〜約０．２質量％、約０．０２５質量％〜約０．１質量％、又は約０．０５質量％のＴｗｅｅｎ  ８０を含む。
【００７０】
いくつかの実施態様において、カプセル剤は吸収促進剤を含まない。いくつかの実施態様において、カプセル剤は吸収促進剤（例えば、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、又はグリセリルモノステアレート）を含む。
【００７１】
提供されるカプセル剤又は単位投薬形態は、以下の特性の１つ又はそれ以上を含み得る：（１）ヒト対象のような対象へ投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約２〜約４時間以内に達成される；（２）ヒト対象へ投与すると、化合物の消失半減期が約１６〜約３４時間である；（３）化合物の平均ＡＵＣが、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加する；（４）化合物を１日に１回投与する場合、化合物の蓄積が定常状態で約１．２５〜約４．０倍である。
【００７２】
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を滑沢剤と混合して顆粒を生成すること、及びｂ）  ａ）の顆粒を添加剤と混合することを含む、カプセル製剤を製造する方法もまた提供される。いくつかの実施態様において、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施態様において、添加剤はケイ化結晶セルロースのような結晶セルロースである。このような方法を使用して、本明細書に記載されるカプセル剤又は単位投薬形態を製造し得る。化合物、添加剤及び／又は滑沢剤に関する質量（例えば質量比又は質量パーセンテージ）及び構成成分は本明細書に記載されるいずれかに従い得る。
【００７３】
ＩＩＩ．  骨髄線維症の処置及び予防の方法
対象に有効量のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物（例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物）を投与することを含む、対象における骨髄線維症を処置し、発症を遅らせ、かつ／又は予防するための方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において対象は骨髄線維症を有する。いくつかの実施態様において、対象は骨髄線維症を発症する危険性がある。いくつかの実施態様において、対象はヒト対象である。本明細書に記載されるカプセル剤又は単位投薬形態のような、本明細書に記載される製剤のいずれか１つは、骨髄線維症を有する対象を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、化合物は、（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）の混合物中にある。
【００７４】
本明細書において記載される化合物により処置され得る骨髄線維症には、原発性骨髄線維症（ＭＦ）及び続発性骨髄線維症（例えば、先行する真性赤血球増加症（ＰＶ後ＭＦ）又は本態性血小板血症（ＥＴ後ＭＦ）から生じた骨髄線維症）が含まれる。本明細書において記載される化合物により処置され得る骨髄線維症には、高リスク、中程度リスク（例えば中リスクレベル２）の骨髄線維症も含まれる。様々な種類の骨髄線維症を診断するための方法は当該分野で公知である。例えば、Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  ２００９を参照のこと。いくつかの実施態様において、骨髄線維症を有する対象は、触診により測定して肋下縁の少なくとも少なくとも５ｃｍ下に脾臓を有する。
【００７５】
いくつかの実施態様において、対象は、対象がヒトである場合は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２キナーゼ）においてバリン６１７からフェニルアラニンへの点変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）を有するか、又は対象がヒトでない場合は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２キナーゼ）におけるバリン６１７からフェニルアラニンに対応する点変異を有する。いくつかの実施態様において、対象は、対象がヒトである場合、ＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であり、又は対象がヒトでない場合は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２キナーゼ）におけるバリン６１７からフェニルアラニンに対応する変異について陰性である。対象がＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆについて陽性であるか陰性であるかは、骨髄細胞又は血球（例えば、全血白血球）由来のゲノムＤＮＡを使用してポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）分析により決定され得る。ＰＣＲ分析は対立遺伝子特異的ＰＣＲ（例えば、対立遺伝子特異的定量的ＰＣＲ）又はＰＣＲ配列決定であり得る。Ｋｉｔｔｕｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  ２００７、１０９（１１）：２２７９−８４及びＭｃＬｏｒｎａｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｕｌｓｔｅｒ  Ｍｅｄ  Ｊ．  ２００６、７５（２）：１１２−９（これらはそれぞれ参照により、本明細書に明示的に加入される）を参照のこと。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本明細書において記載される方法を用いて処置される対象は、以前に別の骨髄線維症治療又は処置を受けている。いくつかの実施態様において、対象は、他の骨髄線維症治療に対して不応答者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）であるか、又は他の骨髄線維症治療を受けた後に再発をしている。以前の処置は、ＪＡＫ２阻害剤（例えばＩＮＣＢ０１８４２４（ルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）としても知られる、Ｉｎｃｙｔｅから入手可能）、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、Ｃｅｐｈａｌｏｎから入手可能）、又はＸＬ０１９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓから入手可能））（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ  Ｓ．、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒｏｇｒａｍ．  ２００９：６３６−４２を参照のこと）又は非ＪＡＫ２阻害剤（例えばヒドロキシ尿素）であり得る。いくつかの実施態様において、対象は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）、真性赤血球増加症、又は本態性血小板血症のためのルクソリチニブ処置を少なくとも１４日間受けており、かつその処置を少なくとも３０日間中止されている。いくつかの実施態様において、以前の治療は本明細書に記載される化合物を用いた処置であり、かつその以前の治療は、対象の血清においてアミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び／若しくはクレアチニンの１つ又はそれ以上の上昇したレベルが現れた際に、かつ／又は貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される血液学的状態が現れた際に中止されている。いくつかの実施態様において、第二の処置における化合物の用量は、以前の治療における用量と同じか又は以前の治療における用量より低い。
【００７７】
対象は経口で、かつ／又は毎日処置され得る。対象（例えばヒト）は、１日あたり約２４０ｍｇ〜１日あたり約６８０ｍｇ（又は１日あたり３００ｍｇ〜１日あたり約５００ｍｇ）の用量で投与することにより処置され得、ここで特定された質量は化合物の遊離塩基部分の質量である。いくつかの実施態様において、化合物は、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｙ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、又は約６８０ｍｇ／日のいずれかの用量で投与される。化合物は、本明細書において記載されるカプセル剤及び／又は単位投薬形態中にあり得る。いくつかの実施態様において、投与される化合物は、結晶セルロース及びフマル酸ステアリルナトリウムとの混合物中にあり、そしてこの混合物はカプセル中にある。いくつかの実施態様において、化合物は経口投与される。
【００７８】
骨髄線維症に関連する１つ又はそれ以上の症状を改善するための方法もまた本明細書において提供される。例えば、本明細書に記載される化合物を使用する処置は、脾臓サイズの減少、全身症状（例えば早期満腹、疲労、寝汗、咳及びかゆみ）の改善、白血球増加の減少、血小板増加の減少、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の減少、骨髄線維増多の減少、かゆみの改善、悪液質の改善、及び／又は骨髄細胞性の減少において有効である。減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）、又は改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）は、本明細書に提供される化合物を用いた処置を開始する前のレベルと比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０％であり得る。いくつかの実施態様において、脾臓は処置後に対象において触知できなくなる。いくつかの実施態様において、対象は、処置後に白血球増加及び／又は血小板増加が完全に消散する。いくつかの実施態様において、対象は、処置後にかゆみが完全に消散する。
【００７９】
いくつかの実施態様において、化合物は、２８日のサイクルの少なくとも１サイクル、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、又は少なくとも６サイクルの間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、２８日のサイクルの少なくとも６サイクル、２８日のサイクルの少なくとも８サイクル、２８日のサイクルの少なくとも１０サイクル、２８日のサイクルの少なくとも１２サイクル、２８日のサイクルの少なくとも１５サイクル、２８日のサイクルの少なくとも１８サイクル、又は２８日のサイクルの少なくとも２４サイクルの間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、又は少なくとも１年の間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は１日に１回投与される。
【００８０】
いくつかの実施態様において、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物をヒト対象のような対象に投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約１〜約５時間、約１．５〜約４．５時間、約２〜約４時間、又は約２．５〜約３．５時間以内に達成される。いくつかの実施態様において、ヒト対象に化合物を投与すると、化合物の消失半減期が約１２〜約４０時間、約１６〜約３４時間、又は約２０〜約３０時間である。いくつかの実施態様において、化合物の平均ＡＵＣが、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加する。いくつかの実施態様において、化合物の蓄積は、化合物が１日に１回投与される場合、定常状態で約１．１〜約５倍、約１．２５〜約４．０倍、約１．５〜約３．５倍、約２〜約３倍である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、この方法は、空の胃に有効量の化合物を取り入れることを対象に指示することを含む。いくつかの実施態様において、この方法はさらに、ＣＹＰ３Ａ４の少なくとも中程度の誘発因子又は阻害剤である経口摂取（ｉｎｇｅｓｔｉｎｇ）剤を避けるように対象に指示することを含む。いくつかの実施態様において、対象は、ＣＹＰ３Ａ４の少なくとも中程度の阻害剤又は誘発因子であることが知られている生薬に対する薬物を用いた処置又はそれらの使用を同時に受けていない。インビトロでの評価に基づいて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドは、ヒトＣＹＰ３Ａ４により代謝される。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド血漿濃度を増加させ得る薬剤（すなわち、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）、又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド血漿濃度を減少させ得る薬剤（すなわち、ＣＹＰ３Ａ４誘発因子）（生薬及び食品を含む（例えばグレープフルーツ／グレープフルーツジュース））は、本明細書に記載されるように処置される対象おいて避けられるべきである。さらに、インビトロデータは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドがＣＹＰ３Ａ４を時間依存性の様式で阻害するということを示した。ＣＹＰ３Ａ４による代謝について感受性の基質である薬剤は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドとの同時投与がその同時投与された薬剤のより高い血漿濃度を生じ得るので、慎重に使用されるべきである。ＣＹＰ３Ａ４の臨床的に関連する基質のリストは、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジエルゴタミン（Ｄｉｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エチニルエストラジオール、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、アルプラゾラム、ジアゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム、インジナビル、リトナビル、サキナビル、運動促進性（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）、シサプリド、アステミゾール、クロルフェニラミン、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アリピプラゾール、グリベック、ハロペリコル（ｈａｌｏｐｅｒｉｃｏｌ）、シルデナフィル、タモキシフェン、タキサン、トラゾドン、及びビンクリスチンを含む。ＣＹＰ３Ａ４の臨床的に関連する誘発因子のリストには、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、セイヨウオトギリソ、及びトログリタゾンが含まれる。ＣＹＰ３Ａ４の臨床的に関連する阻害剤のリストには、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、エリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジン、アミオダロン、フルボキサミン、ミベフラジル、及びトロレアンドマイシンが含まれる。参考文献Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．、ｈｔｔｐ：／／ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕｐｕｉ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｐｈａｒｍ／ｄｄｉｓ／ｃｌｉｎｉｃａｌｔａｂｌｅ．ａｓｐｘ．、２００９を参照のこと。
【００８２】
（ａ）対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること；（ｂ）対象において血液学的パラメーター及び／又は非血液学的パラメーターをモニタリングすること；並びに（ｃ）対象がその処置を続けるべきか又は中止するべきかを決定することを含む、対象に対する骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、血液学的パラメーターは、貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、非血液学的パラメーターは、血液又は血清中の酵素又は分子であり、ここで酵素又は分子の上昇したレベルは組織又は器官の損傷の指標である。いくつかの実施態様において、血清の酵素または分子は、例えば、アミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、及びカルシウムであり得る。これらのパラメーターをモニタリングする方法は当該分野で公知であり、本明細書に記載される。実施例１〜３を参照のこと。いくつかの実施態様において、この方法はさらに、対象が処置を少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間中止した後に、有効量の本明細書に記載される化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、以前の処置は事前に用量を減少させることなく中止されている。
【００８３】
対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること、並びにアミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びクレアチニンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の酵素及び／若しくは分子の上昇したレベル並びに／又は事前の用量減少がない状態での対象の血液又は血清における減少したレベルのカルシウムが現れた際に処置を中止することを含む、対象に対する骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書において提供される。対象に有効量の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を投与すること、並びに貧血、血小板減少、及び好中球減少からなる群より選択される１つ又はそれ以上の血液学的状態が事前の用量減少のない状態で現れた際に処置を中止することを含む、対象に対する骨髄線維症の処置をモニタリングする方法もまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、１つ又はそれ以上のパラメーター（血液学的パラメーター及び非血液学的パラメーターを含む）がグレード３又は４の事象である場合に処置が中止される。
【００８４】
血液学的パラメーター及び非血液学的パラメーターについてのグレード３又は４の有害事象は当該分野で公知であり、そして以下の表に示される。例えば、Ｃ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  （ＣＴＣＡＥ）、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（公開：２００９年５月２８日（ｖ４．０３：２０１０年６月１４日）を参照のこと。
【００８５】
【表１】
2013541595.tif 000005
【００８６】
ＩＶ．  製品及びキット
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物を含む製品又はキットもまた本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、製品又はキットは、本明細書において提供される方法において本明細書に記載される化合物を使用するための指示書をさらに含む。いくつかの実施態様において、製品又はキットはさらに、指示を提供するラベル又は添付文書を含む。いくつかの実施態様において、化合物は本明細書に記載されるカプセル剤及び／又は単位投薬形態中にある。
【００８７】
いくつかの実施態様において、製品又はキットは容器をさらに含み得る。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル（例えば、二重チャンババイアル）、シリンジ（例えば単一又は二重チャンバシリンジ）及び試験管が挙げられる。容器はガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得、そして容器は、化合物、例えば投与されるべき製剤中に化合物を保持し得る。製品又はキットは、ラベル又は添付文書をさらに含み得、これは容器上にあるか容器に付着され、化合物の再構成及び／又は使用についての指示を示し得る。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、見込み購買客に見える位置にある。
【００８８】
ラベル又は添付文書は、化合物が対象における骨髄線維症を処置又は予防するために有用であるかそれを意図されるということをさらに示し得る。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、化合物が骨髄細胞性及び／又は骨髄線維増多を改善するために使用され得るということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得、ここで対象はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性であるということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得、かつ対象は、アミラーゼ、リパーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ  （ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、クレアチニン、及び／若しくはアルカリホスファターゼの１つ若しくはそれ以上の上昇したレベル、並びに／又は対象の血清におけるカルシウムの減少したレベルが現れた際に、かつ／又は貧血、血小板減少、及び／若しくは好中球減少の１つ若しくはそれ以上が現れた際に、処置を中止するべきであるということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、事前に用量を減少させることなく化合物を中止し得るということをさらに示す。
【００８９】
いくつかの実施態様において、（ａ）（ｉ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物、並びに（ｂ）この混合物が対象における骨髄線維症を処置するために有用であるということを示す添付文書又はラベルを含んでなるキット又は製品が提供される。いくつかの実施態様において、（ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である化合物、及び（ｂ）この化合物が対象における骨髄線維症を処置するために使用され得、ここで対象は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を用いた別の骨髄線維症治療を以前に受けているということを示す添付文書又はラベルを含んでなるキット又は製品が提供される。
【００９０】
いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、ヒト対象に化合物を投与すると、化合物のＣｍａｘが投与後約１〜約５時間以内、約１．５〜約４．５時間以内、約２〜約４時間以内、又は約２．５〜約３．５時間以内に達成されるということを示す。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、ヒト対象に化合物を投与すると、化合物の消失半減期が約１２〜約４０時間、約１６〜約３４時間、又は約２０〜約３０時間であるということを示す。いくつかの実施態様において、化合物の平均ＡＵＣは、用量を１日あたり約３０ｍｇから約８００ｍｇの範囲にわたって増加させるにつれて、比例するよりも多く増加する。いくつかの実施態様において、化合物の蓄積は、化合物を１日に１回投与した場合、定常状態において約１．１〜約５倍、約１．２５〜約４．０倍、約１．５〜約３．５倍、約２〜約３倍である。
【００９１】
いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、空の胃に有効量の化合物を取り入れることを対象に指示する。いくつかの実施態様において、添付文書又はラベルは、ＣＹＰ３Ａ４の少なくとも中程度の誘発因子又は阻害剤である薬剤を摂取することを避けるように対象に指示する。いくつかの実施態様において、ＣＹＰ３Ａ４の誘発因子又は阻害剤は、本明細書に記載されるＣＹＰ３Ａ４の誘発因子又は阻害剤のいずれか１つである。
【００９２】
対象における骨髄線維症を処置するための医薬の製造における化合物の使用もまた提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である。いくつかの実施態様において、この使用は本明細書に記載される方法に従う。いくつかの実施態様において、化合物は、（ｉ）化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物中にある。いくつかの実施態様において、化合物は経口投与される。いくつかの実施態様において、この使用は本明細書に記載される方法に従う。いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための医薬の製造における化合物の使用が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、ここで対象はヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための医薬の製造における化合物の使用が提供され、ここで化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、対象は別の骨髄線維症治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、以前の治療は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２阻害剤を含む。
【００９３】
対象における骨髄線維症を処置するための化合物もまた提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物である。いくつかの実施態様において、この処置は本明細書に記載される方法に従う。いくつかの実施態様において、化合物は、（ｉ）化合物、（ｉｉ）添加剤（例えば、ケイ化結晶セルロースのような結晶セルロース）、及び（ｉｉｉ）滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）の混合物中にある。いくつかの実施態様において、化合物は経口投与される。いくつかの実施態様において、処置は本明細書に記載される方法に従う。いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための化合物が提供され、ここでこの化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、対象はヒトヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異について陰性であるか、又はヒトＪＡＫ２のバリン６１７のフェニルアラニンへの変異に対応する変異について陰性である。いくつかの実施態様において、対象における骨髄線維症を処置するための化合物が提供され、ここで化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物であり、対象は別の骨髄線維症治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、以前の治療は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくはその水和物ではないＪＡＫ２を含む。
【００９４】
以下は本明細書において提供される方法及び組成物の実施例である。上で提供される一般的な説明を考慮して、様々な他の実施態様が実施され得るということが理解される。
【実施例】
【００９５】
実施例１  骨髄線維症におけるＴＧ１０１３４８の評価
本明細書で使用される「ＴＧ１０１３４８」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物を指す。この研究における被験者は、実施例５に記載されるようなＴＧ１０１３４８のカプセル剤形態で投与された。ＴＧ１０１３４８を骨髄線維症の処置についての第Ｉ相試験において評価した。この研究はデータを収集した時点で継続していた。
【００９６】
背景：ＴＧ１０１３４８は有効で、経口で生物が利用可能な、ＪＡＫ２選択的小分子阻害剤であり、これを骨髄線維症の処置について第Ｉ相試験において評価した。用量制限毒性は、可逆性である無症候性のグレード３又は４のアミラーゼ血症（ａｍｙｌａｓｅｍｉａ）／リパーゼ血症（ｌｉｐａｓｅｍｉａ）であり、そして最大許容投与量（「ＭＴＤ」）は６８０ｍｇであった。最も頻繁な非血液学的毒性は、容易に管理されるか又は自発的に消散された軽度の悪心、嘔吐、及び／又は下痢であった。グレード３／４の好中球減少及び血小板減少が、それぞれ患者の１４％及び２５％で観察された。ＴＧ１０１３４８は脾臓サイズ、白血球数、及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ（「ＶＦ」）対立遺伝子比率の減少において活性を有していた。この実施例は、６８０ｍｇ／日の用量で処置を開始した用量確認コホートからのデータに焦点を絞った結果を記載する。
【００９７】
結果：５９人の患者（年齢中央値＝６６歳；範囲４３〜８６）を処置した？２８人は用量段階的増大相であり、そして３１人は用量確認相であった。全体で、４４人の患者がＰＭＦを有しており、１２人はＰＶ後ＭＦであり、そして３人はＥＴ後ＭＦであり；８６％はＶＦ陽性であった。触知可能脾臓サイズ中央値は１８ｃｍであり、そして２２人の患者は研究登録時に赤血球（「ＲＢＣ」）輸血が必要であった。中央値１２週（範囲＜１−７６）の経過観察の後、１８人（３１％）の患者は、毒性（ｎ＝７；血小板減少＝３、好中球減少＝１）、共存症（ｎ＝５）、同意の撤回（ｎ＝４）、又は服薬不履行／反応の欠如（それぞれ１）に起因して処置を中止した。残りの４１人の患者は、この実施例におけるデータを収集したときに以下の用量レベルであった：６８０ｍｇ（ｎ＝１４）、５２０〜６００ｍｇ（ｎ＝１６）、３６０〜４４０ｍｇ（ｎ＝１０）、及び２４０ｍｇ（ｎ＝１）。この実施例においてデータ収集したときの時間に対する累積薬物曝露は、３６２患者−月であり；ＭＴＤ又はそれ以上の曝露（≧６８０ｍｇ）は１５４患者−月であった。４０人の患者（６８％）は処置を≧６８０ｍｇで開始した。
【００９８】
毒性：ＴＧ１０１３４８は十分に許容的であった。≧６８０ｍｇで開始した患者のうち、グレード３／４の好中球減少は１５／０％で観察され、そしてグレード３／４の血小板減少は２０／１０％で観察された。２４人（６０％）の患者は、ベースラインでＲＢＣ輸血を必要とせず（ヘモグロビン中央値（「Ｈｇｂ」）＝９．６ｇ／ｄＬ；範囲７．４−１３．１）；これらのうち、患者の４２％及び８％がグレード３（「Ｇｒ３」）及びグレード４（「Ｇｒ４」）の貧血をそれぞれ発症した。≧６８０ｍｇで開始した患者の大部分は軽度の悪心（１  Ｇｒ３）、嘔吐（１  Ｇｒ３）、及び／又は下痢（３  Ｇｒ３）を発症し、これらは自己限定性であるか容易に管理された。他の非血液学的毒性は、グレード１／２（「Ｇｒ１／２」）高トランスアミナーゼ血症（３８％）、Ｇｒ１／２血清クレアチニン上昇（３８％）、及び無症候性高リパーゼ血症（３３％）を含んでいた。
【００９９】
有効性：≧６８０ｍｇで開始した３３人の患者が、少なくとも３サイクルの処置を完了し；３ヶ月目に、触知可能な脾臓サイズの減少（ベースライン中央値＝１８ｃｍｓ；範囲６−３２）は２２人（６７％）の患者において少なくとも５０％であった；９人（２７％）の患者において脾臓は触知できなくなった。≧６８０ｍｇで開始したベースラインで白血球増加（ＷＢＣ範囲１１〜２０３ｘ１０9／Ｌ）を有する全ての２１人の患者は、それらのＷＢＣ数の顕著な減少を経験し（範囲４〜９０）；７０％がかれらの最後の経過観察来診時に正常ＷＢＣ数を有していた。全体としては、５１人のＶＦ陽性患者のうち４８人は少なくとも１サイクルを完了し、そしてＶＦ対立遺伝子比率について評価可能であり；最後の利用可能な経過観察時には、顆粒球変異体対立遺伝子比率の減少中央値は４８％であり；２１人（４４％）の患者は≧５０％の減少を有し、そして≧６８０ｍｇで処置を開始したグループでは、４８％が≧５０％の減少を有していた。評価可能な者のうち、臨床的に優位な利益、又は早期満腹、疲労、咳、かゆみ、及び寝汗を含む全身症状の消散があった。
【０１００】
結論：ＴＧ１０１３４８は、骨髄線維症を有する患者において十分許容的であった。脾臓及び白血球の反応は高頻度であり、早期に観察され、そして患者にとっての実質的な臨床的利益をもたらした。これらの反応はＶＦ対立遺伝子比率の有意な減少と関連しており、骨髄線維症における悪性クローンに対するＴＧ１０１３４８の活性を指し示していた。
【０１０１】
実施例２  骨髄線維症におけるＴＧ１０１３４８の評価
この研究における被験者に、カプセル剤形態のＴＧ１０１３４８を投与した。ＴＧ１０１３４８を骨髄線維症の処置について第Ｉ相研究において評価した。この研究は実施例１にも記載される。この実施例は、データ収集の時点で利用可能なデータを記載する。
【０１０２】
この研究は、ＭＴＤでの広範なコホート用量確認を用いる非盲検、多施設、かつ用量段階的増大の研究であった。この研究の主目的は、ＭＦを有する被験者におけるＴＧ１０１３４８の安全性／許容性、ＤＬＴ、ＭＴＤ、及び薬物動態を決定することであった。この研究の第二の目的は、予備臨床的及び薬力学的な活性を評価することであった。
【０１０３】
被験者についての鍵となる適格基準は：骨髄線維症（ＰＭＦ又はＰＶ／ＥＴ後ＭＦ）；症候性巨脾腫／利用可能な治療に対する不反応性を伴う高リスク又は中程度リスク；  ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦２；ＡＮＣ≧１ｘ１０9／Ｌ；血小板数≧５０ｘ１０9／Ｌ；血清クレアチニン≦２ｍｇ／ｄＬ；総ビリルビン≦２ｍｇ／ｄＬ；ＡＳＴ／ＡＬＴ≦３Ｘ正常上限を含んでいた。
【０１０４】
この研究についての被験者の性質が表１に含まれる。
【表２】
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【０１０５】
被験者についての人口学的及びベースライン特性を表２に含める。
【表３】
2013541595.tif 000007
【０１０６】
この研究は、ＭＴＤでの広範なコホート用量確認を用いる用量段階的増大研究であった。６８０ｍｇ／日の用量で処置を開始した用量確認コホートに焦点を絞ったデータを以下に記載する。
【０１０７】
ＴＧ１０１３４８  ６８０ｍｇ／日（開始用量）で処置された被験者（Ｎ＝３７）についてのサイクルごとの触知可能脾臓の減少を図１に示す。ベースライン脾臓サイズは：中央値＝１８ｃｍ；範囲＝６−３２ｃｍであった。被験者の４９％は、触知可能巨脾腫の減少（ＩＷＧ反応）に基づく臨床的改善を達成した（１２週までに被験者の５６％；２０週までに被験者の１００％）。データ収集の時点では再発も疾患進行もなかった。
【０１０８】
白血球増加に対するＴＧ１０１３４８の効果を図２に示す。ベースラインＷＢＣ数は＞１１ｘ１０9／Ｌであった。被験者の７３％はそれらの経過観察来診時に正常ＷＢＣ数を有していた。血小板増加症に対するＴＧ１０１３４８の効果は図３に示される（ベースライン血小板数＞４５０ｘ１０9／Ｌ）。ＴＧ１０１３４８は血小板数を減少させることができる。全身症状に対するＴＧ１０１３４８の効果（ベースライン対最後の来診時）を図４に示す。ＴＧ１０１３４８はＭＦ関連全身症状を改善することができる。ＴＧ１０１３４８はサイトカインレベルに対する有意な変化を有していなかった（図５を参照のこと、示される全ての値は中央値である）。図６は、ベースライン＞２０％の被験者（Ｎ＝２２）におけるＶ６１７Ｆ対立遺伝子比率に対するＴＧ１０１３４８の効果を示す。図６は、ＴＧ１０１３４８がベースライン＞２０％の被験者のうち５９％においてＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率を減少させることができたということを示す。
【０１０９】
図７は、Ｖ６１７Ｆ陰性ＰＭＦを有する７６歳男性における骨髄細胞性に対するＴＧ１０１３４８の効果を示す。開始用量は３０ｍｇ／日であり、そして経過観察時の用量は５２０ｍｇ／日であった。図７は、ＴＧ１０１３４８がこの被験者における骨髄細胞性を、ベースラインで６０％の骨髄細胞性から１８サイクル後に５−１０％の骨髄細胞性まで減少させることができたということを示す。図８は、Ｖ６１７Ｆ陰性ＰＭＦを有する５６歳男性における骨髄線維増多に対するＴＧ１０１３４８の効果を示す。開始用量は２４０ｍｇ／日であり、そして経過観察時の用量は４４０ｍｇ／日であった。図８はＴＧ１０１３４８がこの被験者において骨髄線維増多をベースラインで３＋から１８サイクル後に０まで減少させることができたということを示す。
【０１１０】
ＭＴＤ被験者（Ｎ＝４０）における治療下で発現したグレード３及び４の血液学的毒性を表３に示す。ＭＴＤ被験者（Ｎ＝４０）における治療下で発現した非血液学的有害事象（少なくとも５被験者について報告される）を表４に示す。
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
ＭＴＤ被験者（Ｎ＝４０）におけるグレード≧２の治療下で発現した非血液学的検査室所見を表５に示す。
【表６】
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【０１１４】
図９は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性ＰＭＦを有する被験者における、ＴＧ１０１３４８  ６８０ｍｇ／日で開始した様々な測定を示す。ＴＧ１０１３４８は、触知可能な脾臓サイズを９から０ｃｍまで減少させ、そしてこの被験者においてかゆみを完全に消散させた。
【０１１５】
結論：ＴＧ１０１３４８は、特により高い用量で、管理可能なグレード１の胃腸効果を有し、一般的には十分に許容的であった。データは長期の毒性を示さなかった。期待された的確な（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ）骨髄抑制効果は、大部分は赤血球生成に限定されるようであり、これはより低いがなお有効である用量に減衰され得る。ＴＧ１０１３４８は、ＭＦ関連巨脾腫において優れた活性を有し；約３分の２は触知可能な巨脾腫において≧５０％の減少を有し；約３０％は完全に消散した。ＴＧ１０１３４８は有意な抗骨髄増殖活性を有しており、実質的にすべての処置された被験者は、白血球増加及び血小板増加の完全な消散を経験した。ＴＧ１０１３４８は、ＭＦ関連全身症状、かゆみ及び悪液質に対して優れた活性を有していた。ＴＧ１０１３４８は、処置された被験者のうち相当な比率でＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の有意な減少を生じた。ＴＧ１０１３４８は炎症促進性サイトカインの血清レベルに対して最小の効果を有し；これは研究薬中止の際に即時の有害なサイトカインリバウンド現象が無かったことと一致する。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、ＴＧ１０１３４８の活性は、そのＪＡＫ２阻害活性の直接の結果であり、非特異的な抗サイトカイン活性からの間接的な影響ではないように思われる。さらに、予備的な観察は、延長された処置に伴いＢＭ細胞性及びレチクリン繊維増多における減少を示した。
【０１１６】
実施例３  骨髄線維症におけるＴＧ１０１３４８の評価
この研究における被験者には、カプセル剤形態のＴＧ１０１３４８を投与した。
【０１１７】
研究設計：  この研究は第１相、用量段階的増大試験（ＭＦ−ＴＧ１０１３４８−００１）を構成した。この研究は実施例１及び２にも記載される。研究適格患者は、≧１８歳の年齢で高リスク又は中程度のリスクの原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、ＰＶ後ＭＦ、又はＥＴ後ＭＦを有していた（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２２：１４−２２、２００８）。さらなる適格性基準及び参加施設を表６に列挙する。全ての患者は書面によるインフォームドコンセントを提出した。主要評価項目は、ＴＧ１０１３４８の安全性及び許容性、用量制限毒性（「ＤＬＴ」）、最大許容用量（「ＭＴＤ」）及び薬物動態（「ＰＫ」）挙動の決定であった。副次的評価項目は、治療活性の評価であった。
【０１１８】
【表７】
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【０１１９】
【表８】
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【０１２０】
標準的な３＋３コホートデザインを使用して、１日あたり３０〜８００ｍｇの範囲に及ぶ８つの用量コホートのうちの１つに患者を割り当てた。２４週（６ｘ２８日間サイクル）間の連続的な毎日の治療のための処置計画を用いて、ＴＧ１０１３４８を１日に１回経口投与した。被験者内用量段階的的増加を、開始用量での少なくとも３サイクルの処置完了後に許可した。ＤＬＴが確認されると、用量確認コホートはＭＴＤで処置を開始した。患者にとって有益であると判断され、かつ十分に許容される場合に、６サイクルを超える処置が延長研究の際に許可された（ＭＦ−ＴＧ１０１３４８−００２；ＮＣＴ００７２４３３４）。
【０１２１】
毒性及び反応性の評価：安全性評価を、サイクル１の間は毎週、サイクル２及び３の間は１週おきに、そしてその後は４週ごとに行った。国立癌研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０に従って毒性を等級分けした。
【０１２２】
ＭＰＮ研究と治療のためのインターナショナルワーキンググループ（ＩＷＧ−ＭＲＴ）の基準（Ｔｅｆｆｅｒｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  １０８：１４９７−１５０３、２００６）に従って４週ごとに反応性を測定した。骨髄組織学の評価を、２４週の治療ごとにベースラインで行った。末梢血の顆粒球画分におけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の変化を以前に記載されたように測定した（Ｋｉｔｔｕｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  １０９：２２７９−２２８４、２００７）；これらの評価は、最初の６サイクルでは４週ごとにベースラインで、そして延長研究では治療の６番目のサイクルごとであった。
【０１２３】
薬物動態：血漿中のＴＧ１０１３４８の濃度−時間曲線を非コンパートメント解析により（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(R)ソフトウエア、バージョン５．２）評価した。
【０１２４】
サイトカイン評価：サイトカイン測定のためのサンプルをベースラインで集め、そしてその後４週ごとに集めた。サイトカインレベルを多重サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｔ．  Ｃｈａｒｌｅｓ、ＭＯ）を使用して測定した。
【０１２５】
結果
患者の登録：合計５９人の被験者を登録した；用量段階的増大相に２８人及び用量確認相に３１人（表７）。４４人の被験者はＰＭＦを有しており、１２人はＰＶ後ＭＦ、そして３人はＥＴ後ＭＦを有し；８６％がＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性であった。疾患の期間中央値は３．４年（範囲０．０６〜２５．８）であった。研究登録時に、触知可能脾臓サイズ中央値は左肋下縁の１８ｃｍ下であり（８３％が＞１０ｃｍの触知可能脾臓サイズを有していた）、ヘモグロビンレベル中央値は９．２ｇ／ｄＬであり（範囲６．６〜１５．２）、そして２１人（３６％）の被験者はＩＷＧ−ＭＲＴ基準により赤血球輸液依存性であった。
【０１２６】
【表９】
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【０１２７】
用量段階的増大相において、ＴＧ１０１３４８の開始用量は３０ｍｇ／日であり、その後の用量レベルは６０、１２０、２４０、３６０、５２０、６８０及び８００ｍｇ／日であった（表７）。８００ｍｇ／日において、６人のうち２人の患者はＤＬＴを経験し；結果として、ＭＴＤを６８０ｍｇ／日に指定した。用量確認相において、すべての患者は処置をＭＴＤで開始した。「ＭＴＤコホート」（ｎ＝４０；表７）は、彼らの開始用量として６８０ｍｇ／日を投与された患者（用量段階的増大コホート、ｎ＝３；用量確認コホート、ｎ＝３１）、及び薬物用量を８００ｍｇ／日（ｎ＝６）からＭＴＤが指定された後に６８０ｍｇ／日に減少させた患者を含んでいた。
【０１２８】
全体（ｎ＝５９）及びＭＴＤ（ｎ＝４０）コホートについてのＴＧ１０１３４８に対する曝露中央値（範囲）は、それぞれ１５５（２−１７２）及び１４７（８−１７１）日であった。用量コホートごとの各サイクルの最後の時点のＴＧ１０１３４８用量を図１０及び１１に示す。ＭＴＤコホートにおいて、２８人の被験者（７０％）が最初の６サイクルの間に用量減少を必要とした；主な理由は：血球減少（２０％）、胃腸有害事象（１２．５％）、アミラーゼ／リパーゼ上昇（１０％）、ＡＬＴ上昇（７．５％）、治験責任医師の裁量（７．５％）、又はその他の有害事象（１２．５％）であった。ＭＴＤコホートについての用量減少時のサイクル中央値はサイクル３（範囲１−７）であった；サイクル３の最後の時点の用量中央値（範囲）は６８０ｍｇ／日（３６０−６８０ｍｇ／日）であり；そしてサイクル６の最後の時点で５２０ｍｇ／日（３６０−６８０ｍｇ／日）であった。
【０１２９】
ＭＴＤコホートからの２８人（７０％）を含む４３人（７３％）の被験者は延長研究で処置を継続した；延長研究への登録時に、３１人（７２％）の被験者は＜６８０ｍｇ／日の薬物（中央値５２０ｍｇ／日；範囲１２０−６８０ｍｇ／日）を投与されていた。データ中断時、４３人の被験者についてＴＧ１０１３４８への累積曝露中央値（範囲）は３８０日（１７０−７６７）であった。完了した処置サイクル数は７〜２９の範囲に及び；ＭＴＤコホートからの２７人（６８％）を含む３９人の被験者（６６％）は１２処置サイクルを完了した。データ中断時、延長研究に参加した被験者の２８％及び１４％は、それぞれ１８及び２４処置サイクルを完了した。延長相の間の処置用量中央値（範囲）は４４０ｍｇ／日（１２０〜６８０ｍｇ／日）であった。
【０１３０】
薬物動態：ＴＧ１０１３４８のピーク血漿濃度は投薬の１〜４時間後に達成された。ＴＧ１０１３４８は、血漿ＰＫパラメーター（Ｃmax及びＡＵＣ0-t）において用量に比例した増加よりも多い増加を示した（表８及び図１２）。平均定常状態Ｃmax及びＡＵＣ0-t値は、用量の２７倍増加を超えてそれぞれ約５４倍及び８８倍増加した。定常状態における最終相半減期は、すべての用量にわって同様のままであり（１６〜３４時間）、線形薬物消失と一致していた。図１８は、１日に１回の経口投薬後（サイクル１；２８日目）の線形プロットでの時間に対する平均血漿ＴＧ１０１３４８濃度のプロットを示す。この図は、時間とともにＴＧ１０１３４８の血漿濃度と関連してＴＧ１０１３４８のＩＣ５０値、ＩＣ９０値、及び３倍ＩＣ９０値（３ｘＩＣ９０）を示す。５２０ｍｇ／日の用量は、この用量が投与された後少なくとも２４時間の間にわたって３ｘＩＣ９０を超えるＴＧ１０１３４８血漿濃度を示した。３６０ｍｇ／日の用量は、３ｘＩＣ９０を超えるＣｍａｘ、及びその用量が投与された後少なくとも２４時間の間ＩＣ９０を超えるＴＧ１０１３４８の血漿濃度を示した。
【０１３１】
【表１０】
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【０１３２】
安全性プロフィール：８００ｍｇ／日で処置された６人の患者のうち２人におけるＤＬＴは、可逆性である無症候性グレード３又は４の高アミラーゼ血症（高リパーゼ血症を伴うか又は伴わない）であった。少なくともＴＧ１０１３４８に関連する可能性のある最も一般的な非血液学的有害事象は、主にグレード１の悪心、下痢及び嘔吐を含んでおり；グレード３の事象は全体／ＭＴＤコホートにおいて被験者のそれぞれ３％／５％、１０％／１３％、及び３％／３％について報告され、そしてグレード４の事象はなかった（表９）。これらの有害事象は用量依存性であり、観察されたグレード３の発生はほとんど≧６８０ｍｇ／日のＴＧ１０１３４８開始用量に伴うもののみだった。胃腸症状は大部分が自己限定的であるか、又は対症療法及び／若しくは用量減少により管理された。他の有害事象（グレード３／４；全体／ＭＴＤコホート）は、血清リパーゼ（１０％／１５％）、ＡＳＴ（２％／３％）、ＡＬＴ（７％／８％）、クレアチニン（０％／０％）及びアルカリホスファターゼ（０％／０％）の無症候性増加を含んでいた（表９）。
【０１３３】
【表１１】
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【０１３４】
ＴＧ１０１３４８に関連していると考えられるグレード３／４血液学的有害事象は、貧血（ベースラインで輸血依存性でなかった３７人の被験者の３５％）、血小板減少（２４％）及び／又は好中球減少（１０％）を含んでいた（表１０）。治療下で発現した血球減少の大部分は処置の最初の３サイクルにおいて見られた。グレード３／４の貧血を発症した１３人の被験者（全てＭＴＤコホート）のうち、６７％はグレード２の貧血で研究に登録していた。輸液必要性の発生は、６８０ｍｇ／日（７２％）で処置を開始した被験者とは対照的に、２４０〜５２０ｍｇ／日で処置を開始した被験者について有意に低かった（３３％）。グレード３／４の血小板減少を有する１４人の被験者のうち、４人及び５人の
被験者は、それぞれグレード１及び２の血小板減少で研究に登録された。
【０１３５】
【表１２】
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【０１３６】
データ中断時、治療６サイクルを超えてＴＧ１０１３４８を継続投与することに伴って現れた固有の安全性知見はなかった。
【０１３７】
少なくともＴＧ１０１３４８に関連すると考えられる重篤な有害事象は８人の被験者において発生し、そしてこれには無症候性高リパーゼ血症、血小板減少／好中球減少、抑うつ、腫瘍崩壊症候群、脳血管障害、及び脱水が含まれた（表１１）。一人の被験者はグレード４の血小板減少のために処置を中止し；他の全ての事象は可逆性であり、そして被験者は有害事象の消散後により低い用量で処置を再開することができた。
【０１３８】
【表１３】
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【０１３９】
一人の被験者は、サイクル４（２４０ｍｇ／日）の間に重篤な肺高血圧及び右心不全を示し；この事象は治験責任医師によりＴＧ１０１３４８と関係がないとみなされた。
【０１４０】
１５人（２５％）の被験者は、治療の最初の６サイクルの間に処置を中止した（表１２）。中止の理由には、処置関連有害事象（ｎ＝６）；治験責任医師の決定／介入性疾病（ｎ＝３）又は同意の撤回（ｎ＝６）が含まれた。４３人の被験者のうち８人（１９％）は延長研究の間の処置を中止し、合計２４週〜４６週の治療後の有害事象による３人が含まれる（表１２）。
【０１４１】
【表１４】
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【０１４２】
【表１５】
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【０１４３】
３人の被験者は疾患が進行し（研究開始時及び中止時の用量を示す）：それぞれ心内膜炎が重なって進行性肝脾腫大及び腹水症を有し（サイクル２；６８０及び５２０ｍｇ／日）、骨髄線維症が加速し（サイクル１３；５２０及び２００ｍｇ／日）、そして白血病性形質転換（ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を有していた（サイクル２；５２０及び５２０ｍｇ／日）。
【０１４４】
反応を以下に示す。
【０１４５】
巨脾腫：脾臓反応の開始は急速であり、一般的には最初の２サイクル以内で見られた。サイクル６までに、３６人の被験者（６１％）は、触知可能脾臓サイズの最小２５％の減少を経験した（ＭＴＤコホートにおける６５％を含む）（包括解析（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ））。この時点までに、少なくとも８週間継続する触知可能脾臓サイズの≧５０％の減少（すなわちＩＷＧ−ＭＲＴ基準による臨床改善（「ＣＩ」））が全体及びＭＴＤコホートにおいて被験者のそれぞれ３９％及び４５％で観察された。ＭＴＤコホートについての処置サイクルあたりの脾臓反応を図１３に示す。６サイクルの処置を完了したＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ−陰性ＭＦを有する４人の被験者のうち３人（７５％）はＣＩを達成した。ＣＩが観察された最も低い開始用量は２４０ｍｇ／日であった。あらゆる用量でのＣＩまでの時間の中央値（範囲）は１４１日（４１〜１７１）であり、ＭＴＤコホートについては１１３日（４１〜１７０）であった。サイクル１２までに、脾臓反応（ＣＩ）が、全体及びＭＴＤコホートについてそれぞれ被験者の４８％及び５０％で観察された。ＩＷＧ−ＭＲＴ基準による脾臓反応の平均（標準偏差）期間は、全体及びＭＴＤコホートについてそれぞれ３１５（±１２９）日及び２８８日（±７６）であった。
【０１４６】
全身症状：ＭＴＤコホートにおける３５人の被験者は、ベースライン及び少なくとも１サイクルの終了時の早期満腹、疲労、寝汗、咳、及びかゆみの存在及び重症度を１１点スケール（０＝症状のない状態〜１０＝考えられる最悪の症状）で承認した（ｅｎｄｏｒｓｅｄ）。症状を「存在しない」（スコア＝０）、「軽度」（スコア＝１〜３）、「中程度」（スコア＝４−７）、又は「重症」（スコア＝８〜１０）として分類した。
【０１４７】
早期満腹はベースラインで２９人（８５％）の被験者により報告された。２サイクルの処置（ｎ＝２７）の後、５６％はこの症状の完全な消散を報告した（図１４Ａ）。疲労はベースラインで２６人（７６％）の被験者により報告された。６サイクル後（ｎ＝１６）、６３％が改善を報告し、そして２５％はこの症状の完全な消散を報告した（図１４Ｂ）。寝汗はベースラインで１４人（４０％）の被験者により報告された。１サイクル後、被験者の６４％はこの症状が完全に消散した；６サイクル後、この比率は８９％（ｎ＝９）に増加した（図１４Ｃ）。咳はベースラインで１３人（３７％）の被験者により報告された。１サイクル後（ｎ＝１２）、７５％がこの症状の改善を報告し、そして６７％が完全な消散を報告した。かゆみはベースラインで８人（２３％）の被験者により報告され、１サイクル後、７５％が改善し、５０％は完全な消散を報告した。全身症状における反応は大部分の例において永続的なものであった。
【０１４８】
体重：６及び１２サイクルの終わりに、体重中央値は全体及びＭＴＤコホートについてベースラインと比較して安定していた（表１３）。
【０１４９】
【表１６】
2013541595.tif 000020
【０１５０】
白血球増加及び血小板増加：白血球増加（ＷＢＣ数＞１１×１０9／Ｌ）はベースラインで３３人の被験者（５６％）に存在し、そのうち２８人は６サイクルの処置を完了した；これらのうち、１８人はＭＴＤコホートであった。６サイクル後、様々な用量にわたる１６人の被験者（５７％）及びＭＴＤコホートの１３人の被験者（７２％）は正常ＷＢＣ数を達成した（図１５）；１２サイクル後、様々な用量の２５人のうち１４人（５６％）及びＭＴＤコホートの１７人のうち１０人（５９％）は正常ＷＢＣ数を有していた。
【０１５１】
血小板増加（血小板数＞４５０×１０9／Ｌ）がベースラインで様々な用量の１０人（１７％）の被験者及びＭＴＤコホート（ｎ＝３７）の７人（１９％）の被験者で見られ、この全てが６サイクルの治療を完了した。この時点で、様々な用量及びＭＴＤコホートの被験者のそれぞれ９０％及び１００％が正常血小板数を達成した；１２サイクル後、様々な用量の８人のうち７人の被験者（８８％）及びＭＴＤコホートの全ての６人の被験者が正常血小板数を有していた。
【０１５２】
ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率：５１人（８６％）の被験者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ−陽性であり、対立遺伝子比率中央値（範囲）は２０％（３％〜１００％）であった；これらのうち、２３人（４５％）は「有意な」対立遺伝子比率（ベースラインで＞２０％と定義される）を有し、中央値（範囲）は６０％（２３％〜１００％）であった。全体の変異陽性被験者について、６サイクル（ｐ＝０．０４）及び１２サイクルの処置（ｐ＝０．０１）後にＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の有意な減少があった（図１６Ａ及び１６Ｂ）。６及び１２サイクルの処置後に、対立遺伝子比率中央値（範囲）はそれぞれ１７％（０％〜１００％）及び１９％（０％〜１００％）であった。同様に、ベースラインＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率が＞２０％である２３人の被験者について、６サイクル（ｐ＝０．００２）及び１２サイクルの処置（ｐ＝０．００２）後にＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率の有意でかつなおさらに顕著な減少があった（図１６Ｃ及び１６Ｄ）。６及び１２サイクルの処置後に、対立遺伝子比率中央値（範囲）はそれぞれ３１％（４％〜１００％）及び３２％（７％〜１００％）であった。６サイクル後に、ベースライン対立遺伝子比率が＞２０％の２０人の被験者のうちこの時点に到達した１６人（８０％）は、中央値６１％（範囲６％〜９６％）の減少を示し、そして９人の被験者（４５％）はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子比率が≧５０％減少した。対照的に、４人の被験者（２０％）は増加を示した（１８％、２１％、３０％、及び５８％）。対立遺伝子比率＞２０％を有するグループのうち１８人の被験者（７８％）は１２サイクルの処置を中央値５０％（範囲２９％〜８２％）の減少を伴って完了し、そして７人（３９％）の被験者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆが≧５０％減少した。３人（１７％）の被験者は対立遺伝子比率（７％、１８％、及び２２％）において増加を示し、そしてベースラインで１００％対立遺伝子比率の他の２人は変化を示さなかった。
【０１５３】
考察：この研究において処置された患者のかなりの割合が、症候性巨脾腫、白血球増加、血小板増加、及び全身症状の急速で実質的かつ持続的な制御を経験した。さらに、疾患を改変する活性の可能性を示すゲノム疾病負荷（ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｕｒｄｅｎ）の有意な減少についての証拠もあった。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陰性であるＭＦの患者において反応があった。この研究における被験者が、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路における他の変異、例えばＭＰＬ、ＬＮＫ又はまだ知られていない対立遺伝子を有するかどうかは未知である（Ｐａｒｄａｎａｎｉ  ＡＤ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  １０８：３４７２−３４７６、２００６；  Ｏｈ  ＳＴ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ、ｐｒｅｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  Ａｐｒｉｌ  １９、２０１０；  ＤＯＩ  １０１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１０−０２−２７０１０８  ２０１０；  Ｐａｒｄａｎａｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｉｎ  ｐｒｅｓｓ：２０１０）。
【０１５４】
臨床研究結果は、ＴＧ１０１３４８治療が事前の用量を減少又は漸減することなく中止され得るということを示す。中止した被験者は（後日再継続してもしなくても）「サイトカインリバウンド」を経験しなかった。このことは、この処置が事前に用量を減少することなく中止され得るということを示す。
【０１５５】
骨髄線維症の状況においてサイトカインリバウンドは、ＴＧ１０１３４８治療以外の治療を受けており、かついずれかの理由で中止した患者において発生した現象である。いくつかの場合において、中止した患者は、急性脾臓サイズ増大及び全身症状の再発を含む重篤な症状を経験した。いくつかの場合、中止した患者は生命をおびやかす血行動態障害を経験した（Ｗａｄｌｅｉｇｈ  ａｎｄ  Ｔｅｆｆｅｒｉ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ＆  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８：５５７−５６３、２０１０）。
【０１５６】
ＭＦにおけるＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の小分子阻害剤の中でも中でも注目すべきことに、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異対立遺伝子比率の有意でかつ持続した減少を誘導するその能力においてＴＧ１０１３４８は独特であると思われる。いずれの理論にも束縛されることを望まないが、疾病負荷に対するＪＡＫ２阻害の効果は、ＪＡＫ１に加えてＪＡＫ２にも非特異的活性を有するＪＡＫファミリーアンタゴニストに応じて主要な役割を果たし得る間接的な抗サイトカイン作用とは対照的に、ＴＧ１０１３４８を用いる骨髄線維症における臨床的有効性の証拠の根拠であると思われる。このことを支持して、ＴＧ１０１３４８処置の過程においてベースラインと比較して炎症促進性サイトカイン（インターロイキン（「ＩＬ」）−６、ＩＬ−２、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−α）レベルの一貫した変化は無かった（図１７）。
【０１５７】
対照的に、かつＪＡＫ２に対するＴＧ１０１３４８の特異的活性と一致して、ベースラインに対する血清ＥＰＯの増加及びより低い程度でＴＰＯレベルの増加が処置開始後に観察された（データは示していない）。
【０１５８】
ＴＧ１０１３４８についてのＤＬＴ（無症候性高アミラーゼ血症、高リパーゼ血症を伴うこともある）がニロチニブを含む他の小分子阻害剤でで観察された（Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｌｏｏｄ  １１０：３５４０−３５４６、２００７）。胃腸有害事象はこの研究において頻繁であったが、処置中止の原因となったのは１人の被験者においてのみであった。これらの症状は早ければ最初に投与した後に生じ、そして明確な用量依存性の関係を示した。ＴＧ１０１３４８の骨髄抑制作用もまた用量依存性であった。
【０１５９】
ＴＧ１０１３４８のＭＴＤ（６８０ｍｇ／日）は最も有効な用量であるが、有害事象の最も高い発生率も伴った。従って、より低い開始用量（例えば４００〜５００ｍｇ／日）が最適なリスク／ベネフィットバランスをもたらし得る。さらに、骨髄線維症は異種疾患（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）であり、動的投薬スケジュールが患者に特異的な最適用量を同定する機会を最大にし得る。
【０１６０】
これらの所見は、ＭＦに加えて、ＴＧ１０１３４８がＰＶ及びＥＴの処置について潜在的な役割も有し得るということを示唆する。
【０１６１】
実施例４．  ＴＧ１０１３４８の合成
実施例４．１  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド  （中間体）
実施例４．１（ａ）
【化３】
2013541595.tif 000021
２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミン（１）（０．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁し、そしてアルゴン雰囲気下で３時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして固形物が沈殿するまでヘキサンを加えた。ろ過した後、表題化合物（１．２ｇ、９８％）を淡褐色固体として得た。これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６２】
実施例４．１（ｂ）
【化４】
2013541595.tif 000022
この中間体を２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（ＳＭ１）及びＮ−ｔ−ブチル−３−アミノベンゼンスルホンアミド（ＳＭ２）から以下の工程で合成した：（１）ＭｅＯＨ（６．７ＵＯａ）及びＳＭ１（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）（ＵＯａ）を混合し；（２）ＳＭ２（１．１５ＵＯａ、０８２ｅｑ）及びＨ２Ｏ（８．５ＵＯａ）を加え；（３）４５℃に２０時間、Ｎ2下で加熱し、ＩＰＣ  ＣＰＬ  ＳＭ２＜２％；（４）２０℃に冷却し；（５）遠心分離し（Ｎ2）；（６）Ｈ2Ｏ（２．１ＵＯａ）＋ＭｅＯＨ（１．７ＵＯａ）で洗浄し；（７）固形物をＨ2Ｏ（４．３ＵＯａ）＋ＭｅＯＨ（３．４ＵＯａ）と混合し；（８）遠心分離（Ｎ2）し；（９）Ｈ2Ｏ（２．１ＵＯａ）＋ＭｅＯＨ（１．７ＵＯａ）で洗浄し；そして（１０）４５℃で１５時間真空乾燥させる。中間体を得た、質量４９．６ｋｇ（ＵＯｂ）；収率７９％；ＯＰ：９９．６％。
【０１６３】
実施例４．２  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化５】
2013541595.tif 000023
【０１６４】
実施例４．２（ａ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（中間体）（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（３）（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応チューブ中に密封し、マイクロ波を１５０℃で２０分間照射した。室温まで冷却した後、キャップを外し、そして混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより生成し、そして補正した（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）フラクションを合わせて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮して得られた固形物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、そして固体が沈殿するまでヘキサンを加えた。ろ過した後、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、２７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．１２（ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】
実施例４．２（ｂ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩一水和物を、４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］アニリン二塩酸塩（ＳＭ３）及び中間体から工程（Ａ）及び（Ｂ）に従って製造した。
【０１６６】
工程（Ａ）、ＳＭ３からＳＭ３の遊離塩基（３）の製造は、工程（１）？（９）を含んでいた：（１）ＮａＯＨ（０．４２ＵＯｂ）をＨ２Ｏ（９ＵＯｂ）に溶解させ；（２）＜２０℃にＮ２下で冷却し；（３）ＴＢＭＥ（６ＵＯｂ）を加え、次いでＳＭ３（Ｍａｌｌａｄｉ  Ｄｒｕｇｓ）（１．０６ＵＯｂ）を加え；（４）＞２０分混合した後止めて；（５）水相を排出させ、次いでＴＢＭＥ（３ＵＯｂ）で抽出し；（６）有機相を合わせて；（７）真空でＴ＜４０℃で濃縮して油状物とし；（８）ＩＰＡ（２．５ＵＯｂ）に溶解させ；そして（９）乾燥抽出物２３％と算出した。
【０１６７】
工程（Ｂ）は工程（１）−（６）を含んでいた：（１）ＩＰＡ（１０．５ＵＯｂ）及び中間体（ＵＯｂ）を混合し；（２）ＳＭ３の遊離塩基（０．７５ＵＯｂ、１．３３ｅｑ／中間体（Ｉｎｔｅｒｍ））を加え；（３）濃ＨＣｌ（０．４１３ＵＯｂ）を加え；（４）７０℃に２０時間Ｎ2下で加熱し、ＩＰＣ  ＣＰＬ  Ｉｎｔｅｒｍ＜２％；（５）＜２０℃に冷却し；（２）遠心分離し（Ｎ2）；（３）ＩＰＡ（３ＵＯｂ）で洗浄し；（４）５０℃で２６時間真空乾燥させ；（５）Ｆｉｔｚｍｉｌｌで塊を砕き（Ｄｅ−ｌｕｍｐ）；そして（６）ポリ袋（ｘ２）／ポリドラムに入れた。得られたＴＧ１０１３４８二塩酸塩一水和物、質量８３．８ｋｇ；収率９８％；ＯＰ：９９．５％。
【０１６８】
実施例５  ＴＧ１０１３４８のカプセル剤形態及びＴＧ１０１３４８の製造方法
ＴＧ１０１３４８製剤を１０ｍｇ、４０ｍｇ、及び２００ｍｇのカプセル強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）で提供し、ここで質量はＴＧ１０１３４８の活性（すなわち遊離塩基）部分の量について規定される。各強度のＴＧ１０１３４８カプセル製剤の定量組成を表１４に示す。
【０１６９】
【表１７】
2013541595.tif 000024
【０１７０】
各強度のカプセル剤の製造過程において使用された成分を、バッチごとに基づいて表１５に示す。
【０１７１】
【表１８】
2013541595.tif 000025
【０１７２】
ＴＧ１０１３４８カプセル剤を製造する方法を以下に記載する：
Ａ．  顆粒内成分の乾式造粒（３つの製剤強度全てについて実施される）：１．ＴＧ１０１３４８及び顆粒内フマル酸ステアリルナトリウムをＶ−ブレンダーで５分間混合した。２．このブレンドを丸型１８メッシュ篩及び丸型羽根車を備えたコニカルミルに通した。このブレンドをＶ−ブレンダー中に再び入れた。３．顆粒内ケイ化結晶セルロースを２０メッシュ篩にかけてブレンダーに加えた。この混合物を１５分間混合した。４．このブレンドをローラーコンパクターに通した。５．このローラー圧縮されたリボンを丸型１６メッシュ篩及び丸型羽根車を備えたコニカルミルに通した。６．粉砕された材料をＶブレンダー内で５分間混合した。７．工程内検査（ＩＰＣ）サンプルを試料採取器を使用してＶブレンダーから抜き取った。サンプルを効力分析にかけた。
【０１７３】
Ｂ．顆粒外成分（１０ｍｇ及び４０ｍｇカプセル剤について実施される）の添加：１．顆粒の効力（Ａの工程７から）が名目上９８〜１０２％（ｗ／ｗ）の範囲外である場合、顆粒外ケイ化結晶セルロースをそれに従って調整した。２．Ｖ−ブレンダーにＴＧ１０１３４８二塩酸塩一水和物／ケイ化結晶セルロース／フマル酸ステアリルナトリウム顆粒（Ａより）を入れた。３．顆粒外ケイ化結晶セルロースを２０メッシュの篩にかけてＶ−ブレンダーに加えた。４．顆粒外フマル酸ステアリルナトリウムをＶ−ブレンダーに加えた。５．顆粒内及び顆粒外成分を１５分間混合した。６．ＩＰＣサンプルをサンプル採取器を使用してＶ−ブレンダーから抜き取り、そして効力について分析した。
【０１７４】
Ｃ．  カプセル充填（３つの製剤強度全てについて実施される）：１．効力（２００ｍｇのカプセル剤についてはＡにおける工程７から、又は１０ｍｇ及び４０ｍｇのカプセル剤についてはＢにおける工程６から）が名目上９８〜１０２％（ｗ／ｗ）の範囲外である場合、カプセル充填質量をそれに従って調整した。２．製造した材料を自動カプセル充填機を使用してカプセル封入した。製造したカプセル剤を瓶詰めし、そして２０〜２８°Ｆ（６８〜８２℃）及び周囲湿度で貯蔵した。
【０１７５】
含量均一性及び溶解を調べた。ＨＰＬＣ法バリデーションを、一分析者、一分析者あたり一回の実行の設計を使用して行い、そして特異性、感受性、精度、真度、直線性、及びサンプル安定性についての全ての必要な基準を満たした。ＴＧ１０１３４８とその関連化合物、中間体及び分解物の全てとの間のピーク分解能を比較することにより特異性を評価し、そして確認した（強制分解試験により確立された）。定量限界及び検出限界をそれぞれ０．１０μｇ／ｍＬ及び０．０３μｇ／ｍＬのＴＧ１０１３４８で確立した。含量均一性の精度を、標的アッセイ濃度で調製された１０ｍｇ及び２００ｍｇの強度のカプセル剤の６回のインジェクションにより評価した。ＲＳＤ結果は１０ｍｇ及び２００ｍｇの強度のカプセルについてそれぞれ３．７％及び５．８％であった。溶解についての精度を、１０ｍｇ及び２００ｍｇの強度のカプセルのそれぞれの溶解の時点での６回のインジェクションにより評価した。全ての強度及び対応する時点での相対標準偏差（「ＲＳＤ」）の結果はバリデーションプロトコルにおいて規定される許容基準の十分範囲内（±１０％）であった。真度（１０ｍｇ及び２００ｍｇの強度のカプセル剤についてプラセボ溶液中に添加された被験者の回収により定義される）を、標的アッセイ標準濃度の７０％、１００％、及び１３０％で評価した。全ての測定についての回収値は、バリデーションプロトコルにおいて規定される許容基準内（９３％〜１０５％）であった。直線性を標的アッセイ標準濃度の５０％〜１２０％の範囲にわたって実証し、１．００のｒ２を示した。サンプル安定性及び方法頑健性も方法バリデーションの間に実証した。
【０１７６】
実施例６  ＴＧ１０１３４８についての製剤研究
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド  ジ−ＨＣｌ一水和物塩についての製剤研究を行った。
【０１７７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
ジ−ＨＣｌ一水和物塩のカプセルシェルとの適合性
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−メチル−２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド  ジ−ＨＣｌ一水和物塩（ＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣｌ一水和物）の腐食性／酸性の性質がジ−ＨＣｌ塩の潜在的な腐食性／酸性の性質に起因してカプセルと不適合性であるかどうかは知られていなかった。
【０１７８】
硬ゼラチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルシェル（サイズ＃００２５０）にＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣｌ一水和物２５０ｍｇを充填した。この充填したカプセルを加速安定下に置いた（４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）及び２５℃／６０％ＲＨ）。これらのカプセル剤を３０ｍＬ（１ｏｚ）琥珀色高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶中に入れた。安定性試験のための製剤及び加速安定性プロトコルの要約を表１６に示す。
【０１７９】
【表１９】
2013541595.tif 000026
【０１８０】
ＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣＬ一水和物がゼラチン硬カプセルに適合性であることが見出された。属性（外観、アッセイ、不純物）における検知可能な変化は研究の時点（ｔ＝１、２、及び３週）にわたって観察されなかった。
【０１８１】
薬物物質ブレンドのフィラー及び滑沢剤との適合性
製剤ブレンドのマトリックスを、ＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣｌ一水和物の４つのフィラー及び２つの滑沢剤との適合性を調べるために設計した（表１７）。５００μｍの篩に全ての成分を通して予めふるいにかけておき、滑沢剤を除く全ての成分をＴｕｒｂｕｌａ
Ｔ２Ｂブレンダーを使用して１０分間２２ｒｐｍでブレンドし、このブレンドを５００μｍの篩に通し、１０分間混合し、滑沢剤（質量調整）を加え、そして５分間混合することにより、それぞれ２．５ｇのスケールでブレンドを準備した。このブレンドを製造して３０ｍＬの琥珀色ＨＤＰＥ瓶中で主条件（６０℃／周囲湿度）及びバックアップ条件（４０℃／７５％  ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ、及び５℃）で貯蔵した。加速安定性プロトコルの要約を表１８に示す。属性（外観、アッセイ、不純物）における検知可能な変化は研究の間に観察されなかった。
【０１８２】
【表２０】
2013541595.tif 000027
【０１８３】
【表２１】
2013541595.tif 000028
【０１８４】
カプセル中粉末の開発
添加剤選択
ＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣｌ一水和物の４つのフィラー（ラクトース、マンニトール、結晶セルロース（ＭＣＣ）Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、及びＭＣＣ  ＰｒｏＳｏｌｖ  ９０  ＨＤ）及び２つの滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）との乾式ブレンドの添加剤適合性試験（表１７）は不適合性を示さなかった。Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０ＨＤ（すなわち、ケイ化結晶セルロース）及びラクトースＦａｓｔ−Ｆｌｏ（すなわち、噴霧乾燥ラクトース一水和物）を、直接乾式ブレンドプロセスに適している特性に基づいてさらなる試験のためのフィラーとして選択した。ステアリン酸マグネシウム（食品グレード）及びＰｒｕｖをさらなる試験のための滑沢剤として選択した。全ての添加剤は固形経口投薬形態における使用ついて世界的に規制当局の認可を受けている（米国、欧州連合、日本）。
【０１８５】
乾式粉末プロセス開発のための適合性
丸みを帯びた／顆粒の外観の粒子を有するＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣｌ一水和物、ケイ化結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０ＨＤ）、及びフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）の真密度をヘリウム式粒子密度測定器（ｈｅｌｉｕｍ  ｐｙｃｎｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｃｃｕｐｙｃ  １３４０）を使用して測定した。薬物物質及び添加剤（フィラー／希釈剤）の真密度は十分に適合していることがわかった。
【０１８６】
カプセル製剤
安定性評価のためのプロトタイプカプセル製剤の「マトリックス」を設計し、それを表１９にまとめる。２つの投薬強度１０及び１２５ｍｇを選択した。
【０１８７】
【表２２】
2013541595.tif 000029
【０１８８】
加速安定性試験プロトコル
表２０は、カプセルプロトタイプに適用された加速安定性プロトコルを要約する。属性（外観、アッセイ、不純物、インビトロ溶解）の感知できる変化は研究の時点にわたって観察されなかった（４０℃／７５％  ＲＨ及び２５℃／６０％  ＲＨでｔ＝１、２、４、及び８週）。これらの結果に基づいて、プロトタイプＰ２及びＰ６をさらなる評価のために選択した。
【０１８９】
【表２３】
2013541595.tif 000030
【０１９０】
インビトロ溶解性能の考察
インビトロ溶解試験において、ゼラチンカプセルシェル中に充填されたプロトタイプ製剤（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ５、Ｐ６）は、１５分位内に＞８５％の薬物放出を示した。ＨＰＭＣカプセルシェル中に充填されたプロトタイプ製剤（例えば、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ７、Ｐ８）は、典型的には６０分後に＜６０％の薬物放出を示した。従ってＨＰＭＣカプセルのプロトタイプはｔ＝０試験より先に進めなった。
【０１９１】
吸収促進薬カプセル開発
ＴＧ１０１３４８はｃａｃｏ−２透過性データに基づいて、「低」透過性と「高」透過性の間の境界線上にある。さらに、複数の種におけるバイオアベイラビリティは典型的には２０〜２５％であった。従って、「吸収促進薬」が適切なバイオアベイラビリティを達成するために製剤において必要であるかどうかは分からなかった。
【０１９２】
添加剤の選択
上記の添加剤の適合性に基づいて、ケイ化結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ
９０ＨＤ）を吸収促進製剤のための主フィラー／担体添加剤として使用した。４つの吸収促進添加剤候補をさらなる試験のために選択した（表２１）。
【０１９３】
【表２４】
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【０１９４】
製剤及び製造方法
表２２は、試験した吸収促進製剤を要約する。直接ブレンド製造プロセスと対照的に、溶融造粒を製剤を製造するために選択した。
【０１９５】
【表２５】
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【０１９６】
交差ビーグル犬ＰＫ研究
交差ビーグル犬ＰＫ研究を、５つの製剤を試験して行った：以下に記載されるような経口液剤、吸収促進薬を含まない２つのカプセル製剤及び吸収促進薬を含む２つのカプセル製剤。
【０１９７】
５匹のビーグル犬に１２５ｍｇのＴＧ１０１３４８用量で、又は平均体重にもとづいて約１１ｍｇ／ｋｇで各製剤を投与し、投与の間には１週間「休薬（ｗａｓｈｏｕｔ）」した。投与した製剤を表２３にまとめる。
【０１９８】
【表２６】
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【０１９９】
４つのカプセル製剤全てが参照液剤用量に対して生物学的同等性を示すとともに即時放出特性を示した。従って、ヒトｃａｃｏ−２細胞における境界線の透過性及び様々な動物種における２０〜２５％のバイオアベイラビリティにもかかわらず、吸収促進製剤を用いないカプセル製剤は即時放出特性を示した。
【０２００】
プロセス開発
薬物物質粒子形態
丸みを帯びたもの、顆粒状粒子（平均粒径約２５μｍ）から小さい針状物まで（平均粒径約７〜１０μｍ）の様々な粒子形態が薬物物質の異なるロット間で見られた。針状形態は高度に静的であることが分かり、これは製剤製造に悪影響を及ぼし得、そして製剤含有物均一性にも悪影響を及ぼし得る。
【０２０１】
乾式造粒プロセス
平均粒径２５μｍを有する丸みを帯びた顆粒状粒子を有する薬物物質を用いて開発された初期処方は、０．５％ｗ／ｗの滑沢剤を含む、５０：５０質量比のＴＧ１０１３４８薬物物質及びフィラーであった。ローラー圧縮の前に、薬物、フィラー及び滑沢剤のブレンドを準備した。本明細書に記載されるように、薬物物質を、製剤化添加剤とブレンドする前に、ｃｏ−ｍｉｌを通して解砕（ｄｅ−ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）した。小針状物を有する薬物物質は貯蔵の際に凝集する高い傾向を示した。小針状物を有する薬物物質を解砕した後、かなりの再凝集又は「集塊」がほとんど瞬時に起こるだろう。この再凝集は、製粉の前に滑沢剤と薬物をブレンドすることにより有意に低減された。
【０２０２】
ＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣＬ一水和物の初期処方は、約５０：５０の質量比のＴＧ１０１３４８薬物物質及びフィラーと共に０．５％ｗ／ｗの滑沢剤を含んでいた。この処方は、流動性が乏しく、ローラーコンパクター内で金属ロールにかなりの付着を示した。
【０２０３】
ステアリン酸マグネシウム滑沢剤の量はこの処方において増加され得るが、処方内の濃度を増加させると、薬物放出速度論に悪影響を及ぼし得る。滑沢剤ラウレル（ｌａｕｒｅｌ）フマル酸ナトリウムもまたＴＧ１０１３４８  ジ−ＨＣｌ一水和物と適合性であることが示され、そしてステアリン酸マグネシウムよりも低い吸湿性であり、これをステアリン酸マグネシウムの代わりに（２．０％ｗ／ｗの質量比で）加えて、これはローラーコンパクターの金属ロールへの製剤の付着を最小にした。しかし、粉末の流動性は乏しいままであった。
【０２０４】
フィラーに対するＴＧ１０１３４８薬物物質の比を約５０：５０から約４０：６０に減らした。滑沢剤（Ｐｒｕｖ）含量も１％ｗ／ｗに減らし、これはローラーコンパクター内での許容出来る流動性及び最小の付着をもたらした。
【０２０５】
多用量製剤の開発
カプセルの手作業による充填（ｈａｎｄ−ｆｉｌｌｉｎｇ）の試験において、サイズ＃００のゼラチンカプセルシェル中に積極的に充填して、顆粒約６００ｍｇが最大の達成可能な重点であるようであった。従って、製剤中の４０％ｗ／ｗの薬物物質充填、及び８３．７８％の遊離塩基含量を含むＴＧ１０１３４８ジ−ＨＣＬ一水和物バッチで、２００ｍｇ強度という高いカプセル剤強度が実行可能と思われた。
【０２０６】
顆粒内ＴＧ１０１３４８ジ−ＨＣＬ一水和物及びラウレル（ｌａｕｒｅｌ）フマル酸ナトリウムを有する粒子を製造するための、本明細書に記載されるように開発された乾式造粒プロセスは、乾式ブレンドプロセスを使用する様々な投薬量のカプセル剤の製造を可能にした。
【０２０７】
平均顆粒サイズは約３００μｍであり、そしてケイ化結晶セルロース平均粒径は約１００μｍであった。従って、４０ｍｇ及び１０ｍｇのカプセル強度の製剤が、顆粒外ケイ化結晶セルロースでの顆粒の希釈により製造された。顆粒及び顆粒外ケイ化結晶セルロースのサイズ内の全体的な粒径は、均質な混合を可能にするために十分に似たものであった。
【０２０８】
４０ｍｇ強度のカプセル剤を、２００ｍｇ製剤と同程度の充填体積を同じカプセルシェル内に含む処方を使用して製造した（サイズ＃００ゼラチン硬カプセル）。１０ｍｇ強度のカプセル剤については、４０ｍｇカプセル強度製剤と共通のブレンドを、より小さなカプセルサイズに充填することにより使用した。
【０２０９】
経口液剤処方
薬物物質、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する経口液剤処方を開発した。ｐＨ安定性研究を、０．２２μｍポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通した製剤において６０℃で行った。属性（外観、アッセイ、不純物）における感知できる変化は研究の過程（１４日）にわたって観察されなかった。薬物物質及び０．５％ＭＣを含有する第二の経口液剤を開発した。この第二の経口液剤をイヌのＰＫ研究において使用した。
【０２１０】
前述の実施例は、理解の明確さのための説明及び実施例としていくらか詳細に記載されてきたが、これらの説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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