(57)【要約】  抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質の活性を阻害する化合物、化合物を含有する組成物および疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている疾患を治療する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）
【化１】
2013526612.tif 000026
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｂ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立して選択されるアルキル、またはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、それらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合しており；Ｒ３０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｒ３７、ＣＨ（Ｒ３１）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３１Ａ）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、ＮＨＲ３７またはＮ（Ｒ３２）Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３１およびＲ３１Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはアルキルであるまたは一緒になって、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ３２は、Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３３であり；
Ｒ３３は、Ｒ３４またはＲ３５であり；
Ｒ３４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３４Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３５は、置換されていないまたはＲ３６で置換されているアルキルであり；
Ｒ３６は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３６Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３６Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は、Ｒ３８、Ｒ３９またはＲ４０であり、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１またはＳＯ２Ｒ４１で置換されており；
Ｒ３８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合しており；Ｒ４０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４またはＲ４５であり；
Ｒ４２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合しており；Ｒ４４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個の独立に選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ４６は、Ｒ４７、Ｒ４８またはＲ４９であり；
Ｒ４７は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４７Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は、ヘテロアリールまたはＲ４８Ａであり；Ｒ４８Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ４９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合しており；Ｒ４９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ３０、Ｒ３０Ａ、一緒になったＲ３１およびＲ３１Ａ、Ｒ３４、Ｒ３４Ａ、Ｒ３６、Ｒ３６Ａ、Ｒ３８、Ｒ３８Ａ、Ｒ３９、Ｒ３９Ａ、Ｒ４０、Ｒ４０Ａ、Ｒ４２、Ｒ４２Ａ、Ｒ４３、Ｒ４３Ａ、Ｒ４４、Ｒ４４Ａ、Ｒ４７、Ｒ４７Ａ、Ｒ４８、Ｒ４８Ａ、Ｒ４９およびＲ４９Ａで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する化合物。
【請求項２】
Ａ１が、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２が、Ｈであり；
Ｂ１が、ＯＲ１またはＮＨＲ１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２が、Ｈであり；
Ｂ１が、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２が、Ｈであり；
Ｂ１が、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１が、Ｈであり；
Ｅ１が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２が、Ｈであり；
Ｂ１が、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１が、Ｈであり；
Ｅ１が、Ｈであり；
Ｙ１が、ＮＯ２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２が、Ｈであり；
Ｂ１が、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１が、Ｈであり；
Ｅ１が、Ｈであり；
Ｙ１が、ＮＯ２であり；
Ｇ１が、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート；
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート；
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェートから選択される、請求項１に記載の化合物；ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物。
【請求項９】
添加剤および治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するための組成物。
【請求項１０】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、患者における膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療する方法。
【請求項１１】
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物および治療有効量の１種の追加の治療薬または２種以上の追加の治療薬を投与することを含む、患者における膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｃｌ−２抗アポトーシスタンパク質の活性を阻害する水溶性化合物、その化合物を含有する組成物、および疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質は、多くの疾患に関連する。したがって、治療技術分野において、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質の活性を阻害する化合物に対する必要性が存在する。
【０００３】
Ｂｃｌ−２タンパク質の過剰発現は、様々ながんおよび免疫系の障害における、化学療法に対する抵抗性、臨床転帰、疾患の進行、全体的な予後またはこれらの組合せと相関する。
【０００４】
膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、脾臓がんなどにおけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、保有者が共通の（ｃｏｍｍｏｎｌｙ−ｏｗｎｅｄ）ＰＣＴ  ＵＳ  ２００４／３６７７０（ＷＯ  ２００５／０４９５９３として公開された）およびＰＣＴ  ＵＳ  ２００４／３７９１１（ＷＯ  ２００５／０２４６３６として公開された）において記載されている。
【０００５】
免疫および自己免疫疾患におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３年、３、３７８−３８４頁；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００、１１０（３）、５８４−９０頁；Ｂｌｏｏｄ  ２０００年、９５（４）、１２８３−９２頁；およびＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４年、３５１（１４）、１４０９−１４１８頁において記載されている。関節炎におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、共有の米国仮特許出願第６０／９８８，４７９号において開示されている。骨髄移植拒絶反応におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、共有の米国特許出願第１１／９４１，１９６号において開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４９５９３号
【特許文献２】国際公開第２００５／０２４６３６号
【特許文献３】米国仮特許出願第６０／９８８，４７９号明細書
【特許文献４】米国特許出願第１１／９４１，１９６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３年、３、３７８−３８４頁
【非特許文献２】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００、１１０（３）、５８４−９０頁
【非特許文献３】Ｂｌｏｏｄ  ２０００年、９５（４）、１２８３−９２頁
【非特許文献４】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４年、３５１（１４）、１４０９−１４１８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
溶解度は、医薬品の経口吸収に影響を与える。溶解速度不良の薬剤には、生物学的利用能が低く変わりやすいこと、食効の潜在能が比較的高いこと、および毒性研究のための高用量送達が不可能であること、ならびに非経口製剤の開発における困難性が伴う。したがって、化合物の溶解度の増加は、低溶解度に伴うこれらのリスクを軽減し、さらに利点となり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明の１つの実施形態は、１種または２種以上の抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの選択的阻害剤として有用である化合物または治療上許容される塩に関し、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００１０】
【化１】
2013526612.tif 000002
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｂ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立して選択されるアルキル、またはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、それらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合しており；Ｒ３０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｒ３７、ＣＨ（Ｒ３１）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３１Ａ）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、ＮＨＲ３７またはＮ（Ｒ３２）Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３１およびＲ３１Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはアルキルであるまたは一緒になって、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ３２は、Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３３であり；
Ｒ３３は、Ｒ３４またはＲ３５であり；
Ｒ３４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３４Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３５は、置換されていないまたはＲ３６で置換されているアルキルであり；
Ｒ３６は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３６Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３６Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は、Ｒ３８、Ｒ３９またはＲ４０であり、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１またはＳＯ２Ｒ４１で置換されており；
Ｒ３８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合しており；Ｒ４０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４またはＲ４５であり；
Ｒ４２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合しており；Ｒ４４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個の独立に選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ４６は、Ｒ４７、Ｒ４８またはＲ４９であり；
Ｒ４７は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４７Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は、ヘテロアリールまたはＲ４８Ａであり；Ｒ４８Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ４９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合しており；Ｒ４９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ３０、Ｒ３０Ａ、一緒になったＲ３１およびＲ３１Ａ、Ｒ３４、Ｒ３４Ａ、Ｒ３６、Ｒ３６Ａ、Ｒ３８、Ｒ３８Ａ、Ｒ３９、Ｒ３９Ａ、Ｒ４０、Ｒ４０Ａ、Ｒ４２、Ｒ４２Ａ、Ｒ４３、Ｒ４３Ａ、Ｒ４４、Ｒ４４Ａ、Ｒ４７、Ｒ４７Ａ、Ｒ４８、Ｒ４８Ａ、Ｒ４９およびＲ４９Ａで表される部分は、独立に置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する。
【００１１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈである。
【００１２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１である。
【００１３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈである。
【００１４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈである。
【００１５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２である。
【００１６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。
【００１７】
なお別の実施形態は、
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート；
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート；
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェートである；式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物；ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
【００１８】
別の実施形態は、添加剤および治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するための組成物に関する。
【００１９】
別の実施形態は、患者に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、患者における膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療する方法に関する。
【００２０】
別の実施形態は、患者に治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物および治療有効量の１種の追加の治療薬または２種以上の追加の治療薬を投与することを含む、患者における膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書における可変部分は、識別子（数字および／またはアルファベットの上付き文字を有する大文字）で表され、具体的に示され得る。
【００２２】
適切な原子価はすべての部分およびこれらの組合せについて維持されること、２個以上の原子を有する一価の部分は左から右に描かれ、これらの左端を介して結合していること、および二価の部分も左から右に描かれていることを理解されたい。
【００２３】
本明細書における可変部分の具体的な実施形態は、同一の識別子を有する別の具体的な実施形態と同一でありまたは異なり得ることも理解されたい。
【００２４】
本明細書において使用される場合の「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含有する少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」という用語は、３−６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの代表例には、それらに限定されないが、ブタ−２，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが含まれる。
【００２５】
「アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素に由来する二価の基を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、ｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、それらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【００２６】
本明細書において使用される場合の「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、２から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、それらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば、１から４個の炭素原子の直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」は、２から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキレンの代表例には、それらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００２８】
本明細書において使用される場合の「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキニル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」という用語は、３から６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、それらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
【００２９】
本明細書において使用される場合の「アルキニレン」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基に由来する二価の基を意味する。
【００３０】
本明細書において使用される場合の「アリール」という用語は、フェニルを意味する。
【００３１】
本明細書において使用される場合の「環状部分」という用語は、ベンゼン、フェニル、フェニレン、シクロアルカン、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキン、シクロアルキニル、シクロアルキニレン、ヘテロアレーン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケン、ヘテロシクロアルケニルおよびスピロアルキルを意味する。
【００３２】
本明細書において使用される場合の「シクロアルキレン」または「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式または架橋炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキルは、３個から１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０の二重結合を含有する炭素環式環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。単環式環は、１つまたは２つのアルキレン架橋を含有してもよく、それぞれは、１個、２個または３個の炭素原子からなり、それぞれは、環系の２個の非隣接炭素原子を連結する。このような架橋シクロアルキル環系の代表例には、それらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれる。単環式および架橋シクロアルキルは、環系内に含有される任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していてもよい。
【００３３】
本明細書において使用される場合の「シクロアルケニレン」または「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または架橋炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４個から１０個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は、１つの二重結合を有し、５員または６員環系は、１つまたは２つの二重結合を有し、７員または８員環系は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有し、９または１０員環は、１つ、２つ、３つまたは４つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例とには、それらに限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが含まれる。単環式シクロアルケニル環は、１つまたは２つのアルキレン架橋を含有してもよく、それぞれは、１個、２個または３個の炭素原子からなり、それぞれは、環系の２個の非隣接炭素原子を連結する。架橋シクロアルケニル基の代表例には、それらに限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが含まれる。単環式および架橋シクロアルケニルは、環系内に含有される任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される場合の「シクロアルキン」または「シクロアルキニル」または「シクロアルキニレン」という用語は、単環式または架橋炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキニルは、８個以上の炭素原子、０個のヘテロ原子および１つまたは複数の三重結合を有する。単環式シクロアルキニル環は、１つまたは２つのアルキレン架橋を含有してもよく、それぞれは、１個、２個または３個の炭素原子からなり、それぞれは、環系の２個の非隣接炭素原子を連結する。単環式および架橋シクロシクロアルキニルは、環系内に含有される任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していてもよい。
【００３５】
本明細書において使用される場合の「ヘテロアレーン」または「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１個の炭素原子および１個または２個以上の独立に選択される窒素、酸素または硫黄原子を有する５員または６員の芳香族環を意味する。本発明のヘテロアレーンは、適切な原子価が維持されることを条件として、環中の任意の隣接原子を介して連結している。ヘテロアリールの代表例には、それらに限定されないが、フラニル（フラン−２−イルを含むが、これに限定されない）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾール−１−イルを含むが、これに限定されない）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル（例えば、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル（チエン−２−イル、チエン−３−イルを含むが、これらに限定されない）、トリアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。
【００３６】
本明細書において使用される場合の「ヘテロシクロアルカン」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子ならびに０の二重結合を含有する、単環式または架橋の３員、４員、５員、６員、７員または８員環を意味する。単環式および架橋ヘテロシクロアルカンは、環内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結している。ヘテロ環の環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルカン基の代表例には、それらに限定されないが、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼチジン、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、トリチアニル、およびトリチアニルが含まれる。
【００３７】
本明細書において使用される場合の「ヘテロシクロアルケン」または「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子ならびに１つまたは複数の二重結合を含有する、単環式または架橋の３員、４員、５員、６員、７員または８員環を意味する。単環式および架橋ヘテロシクロアルケンは、環内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結している。ヘテロ環の環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルケン基の代表例には、それらに限定されないが、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チアジアゾリニル、チアゾリニルおよびチオピラニルが含まれる。
【００３８】
本明細書において使用される場合の「フェニレン」という用語は、水素原子をフェニルから除去することよって形成される二価の基を意味する。
【００３９】
本明細書において使用される場合の「スピロアルキル」という用語は、その両末端が同一の炭素原子に結合しているアルキレンを意味し、Ｃ２−スピロアルキル、Ｃ３−スピロアルキル、Ｃ４−スピロアルキル、Ｃ５−スピロアルキル、Ｃ６−スピロアルキル、Ｃ７−スピロアルキル、Ｃ８−スピロアルキル、Ｃ９−スピロアルキルなどによって例示される。
【００４０】
本明細書において使用される場合の「スピロヘテロアルキル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有するスピロアルキルを意味する。
【００４１】
本明細書において使用される場合の「スピロヘテロアルケニル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有するスピロアルケニルを意味し、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、およびＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有するスピロアルケニルも意味する。
【００４２】
本明細書において使用される場合の「スピロシクロ」という用語は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、シクロアルケンまたはヘテロシクロアルケン環を形成する、同一の炭素原子上の２個の置換基を意味する。
【００４３】
本明細書において使用される場合の「Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキル」という用語は、Ｃ２−スピロアルキル、Ｃ３−スピロアルキル、Ｃ４−スピロアルキルおよびＣ５−スピロアルキルを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合の「Ｃ２−スピロアルキル」という用語は、その両末端が同一のＣＨ２部分の水素原子を置き換えるエタ−１，２−イレンを意味する。
【００４５】
本明細書において使用される場合の「Ｃ３−スピロアルキル」という用語は、その両末端が同一のＣＨ２部分の水素原子を置き換えるプロパ−１，３−イレンを意味する。
【００４６】
本明細書において使用される場合の「Ｃ４−スピロアルキル」という用語は、その両末端が同一のＣＨ２部分の水素原子を置き換えるブタ−１，４−イレンを意味する。
【００４７】
本明細書において使用される場合の「Ｃ５−スピロアルキル」という用語は、その両末端が同一のＣＨ２部分の水素原子を置き換えるペンタ−１，５−イレンを意味する。
【００４８】
本明細書において使用される場合の「Ｃ６−スピロアルキル」という用語は、その両末端が同一のＣＨ２部分の水素原子を置き換えるヘキサ−１，６−イレンを意味する。
【００４９】
本明細書において使用される場合の「ＮＨ保護基」という用語は、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリル−オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチル−メチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびトリフェニルシリルを意味する。
【００５０】
本明細書において使用される場合の「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。
【００５１】
本明細書において使用される場合の「ＯＨまたはＳＨ保護基」という用語は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。
【００５２】
化合物
幾何異性体が本化合物に存在してもよい。本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置において炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有してもよく、ここで、「Ｅ」という用語は、カーン−インゴールド−プレローグ順位則（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｐｒｉｏｒｉｔｙ  Ｒｕｌｅｓ）によって決定して、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側のより高位の置換基を表し、「Ｚ」という用語は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側のより高位の置換基を表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在してもよい。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シスまたはトランス配置のものであると呼ばれる。さらに、本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基の配置からもたらされる様々な異性体およびこれらの混合物を企図する。アダマンタン環系内の単一の環の周りの２個の置換基は、ＺまたはＥ相対配置のものであると呼ばれる。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ、Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ、Ｗ．Ｊ．ｌｅ  Ｎｏｂｌｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、６３、２７５８−２７６０頁およびＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、（１９９４年）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。
【００５３】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置において非対称的に置換されている炭素原子を含有し、ここで、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６年）４５、１３−１０頁で定義されたとおりである。等量のＲおよびＳ配置を有する非対称的に置換されている炭素原子を有する化合物は、それらの炭素原子においてラセミ体である。一方の配置が他方に対して過剰である原子は、より高い量、好ましくは約８５％−９０％過剰、より好ましくは約９５％−９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％を超えて過剰で存在する配置が割り当てられる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を含む。
【００５４】
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨまたはＳＨ部分を含有する本発明の化合物は、これに結合したプロドラッグ形成性部分を有し得る。プロドラッグ形成性部分は、代謝過程によって除去され、インビボで遊離のヒドロキシル、アミノまたはカルボン酸を有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、胃腸管における吸収、生物学的利用能、組織浸透性、ならびにクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性の調整に有用である。
【００５５】
同位体富化または標識化合物
本発明の化合物は、自然界において最も豊富に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個または複数個の原子を含有する同位体標識または富化形態で存在し得る。同位体は、放射性または非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素などの原子の同位体には、それらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが含まれる。これらのおよび／または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５６】
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含有する。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法によって調製され得る。このような同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることによって本明細書において開示された実施例およびスキームにおいて開示された手順を行うことによって都合よく調製され得る。一部の場合、化合物は、同位体標識試薬で処理されて、通常の原子をこの同位体と交換してもよく、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸（ｄｅｕｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記に加えて、関連した手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１（１１）、１１１６頁（１９９６年）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９（３）、６７３頁（１９９６年）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５（７）、９６３頁（２００３年）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３号；ならびに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号；および同第２００９００８２４７１号において開示されており、方法は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００５７】
本発明の同位体標識化合物は、結合アッセイにおいてＢｃｌ−２阻害剤の有効性を決定するために標準品として使用され得る。同位体含有化合物は、非同位体標識親化合物の作用機構および代謝経路の評価によって化合物のインビボでの代謝運命を調査するために、医薬研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７−３９１頁（１９７５年））。このような代謝研究は、インビボで活性のある化合物が患者に投与されるのでまたは親化合物から産生された代謝産物は毒性もしくは発がん性であることが判明するので（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第１４巻、２−３６頁、Ａｃａｃｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６（１０）：９２７−９３２頁（１９９５年）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７、７９−８８頁（１９９９年）、安全で有効な治療薬剤の設計において重要である。
【００５８】
さらに、非放射性同位体含有薬剤、例えば、「重薬剤（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ）」と呼ばれる重水素化薬剤は、Ｂｃｌ−２活性に関連する疾患および病状の治療のために使用され得る。化合物中に存在する同位体の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００モル％が含まれる。齧歯動物およびイヌを含む哺乳動物において、通常の原子の最大約１５％までを重同位体で置き換えることが果たされ、数日から数週間維持され、観察された有害作用は最小であった（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  ＭおよびＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０年  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０年８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１年  ２０１：３５７）。ヒト体液において１５％−２３％という高い割合を重水素で急性に置き換えても、毒性をもたらさないことがわかった（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら、「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」において、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  ＧおよびＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ編  １９９４年．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５−１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７年））。
【００５９】
薬剤の安定な同位体標識は、ｐＫａおよび脂溶性などのこの物理化学的特性を変更し得る。同位体置換が、リガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合、これらの効果および変更は、薬剤分子の薬力学的応答に影響を与え得る。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は、非標識分子のものと異なる一方、化学的および生物学的特性は同一であり、１つの重要な例外、すなわち、重同位体の質量増加に起因して、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との間の同一の結合より強いことがある。したがって、代謝または酵素的変換の部位での同位体の取り込みは、前記反応を遅延させて、非同位体化合物に対して薬物動態プロファイルまたは有効性を潜在的に変更する。
【００６０】
したがって、本発明の一実施形態は、１種または２種以上の抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの選択的阻害剤として有用である化合物または治療上許容される塩に関し、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００６１】
【化２】
2013526612.tif 000003
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｂ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり、
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立に選択されるアルキルまたは、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合しており；Ｒ３０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｒ３７、ＣＨ（Ｒ３１）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３１Ａ）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、ＮＨＲ３７またはＮ（Ｒ３２）Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３１およびＲ３１Ａは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはアルキルであるまたは一緒になって、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ３２は、Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３３であり；
Ｒ３３は、Ｒ３４またはＲ３５であり；
Ｒ３４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーン、もしくはＲ３４Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３５は、置換されていないまたはＲ３６で置換されているアルキルであり；
Ｒ３６は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３６Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３６Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は、Ｒ３８、Ｒ３９またはＲ４０であり、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１またはＳＯ２Ｒ４１で置換されており；
Ｒ３８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合しており；Ｒ４０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４またはＲ４５であり；
Ｒ４２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合しており；Ｒ４４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個の独立に選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ４６は、Ｒ４７、Ｒ４８またはＲ４９であり；
Ｒ４７は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４７Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は、ヘテロアリールまたはＲ４８Ａであり；Ｒ４８Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ４９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合しており；Ｒ４９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ３０、Ｒ３０Ａ、一緒になったＲ３１およびＲ３１Ａ、Ｒ３４、Ｒ３４Ａ、Ｒ３６、Ｒ３６Ａ、Ｒ３８、Ｒ３８Ａ、Ｒ３９、Ｒ３９Ａ、Ｒ４０、Ｒ４０Ａ、Ｒ４２、Ｒ４２Ａ、Ｒ４３、Ｒ４３Ａ、Ｒ４４、Ｒ４４Ａ、Ｒ４７、Ｒ４７Ａ、Ｒ４８、Ｒ４８Ａ、Ｒ４９およびＲ４９Ａで表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する。
【００６２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の一実施形態において、
Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈであり；
Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１は、Ｈであり；
Ｅ１は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＮＯ２であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｒ５は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはＲ７で置換されており；
Ｒ７は、Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し
ここで、Ｒ３０は、ＣＨ２Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３７は、Ｒ４０であり、これのそれぞれは、Ｒ４１で置換されており；
Ｒ４０は、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２であり；
Ｒ４２は、フェニルであり；
ここで、Ｒ１０、Ｒ４０およびＲ４２で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５４であり；
Ｒ５４は、アルキルである。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１である。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２である。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。
【００６６】
さらに別の実施形態は、
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート；
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート；
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェートである、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物；ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
【００６７】
したがって、本発明の一実施形態は、１種または２種以上の抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの選択的阻害剤として有用である化合物または治療上許容される塩に関し、化合物は、式（Ｉ）
【００６８】
【化３】
2013526612.tif 000004
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないもしくはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合しており；Ｒ３０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｒ３７、ＣＨ（Ｒ３１）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３１Ａ）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、ＮＨＲ３７またはＮ（Ｒ３２）Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３１およびＲ３１Ａは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはアルキルであり、または一緒になって、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ３２は、Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３３であり；
Ｒ３３は、Ｒ３４またはＲ３５であり；
Ｒ３４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３４Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３５は、置換されていないまたはＲ３６で置換されているアルキルであり；
Ｒ３６は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３６Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３６Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は、Ｒ３８、Ｒ３９またはＲ４０であり、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１またはＳＯ２Ｒ４１で置換されており；
Ｒ３８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合しており；Ｒ４０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４またはＲ４５であり；
Ｒ４２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合しており；Ｒ４４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個の独立に選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ４６は、Ｒ４７、Ｒ４８またはＲ４９であり；
Ｒ４７は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４７Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は、ヘテロアリールまたはＲ４８Ａであり；Ｒ４８Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ４９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合しており；Ｒ４９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ３０、Ｒ３０Ａ、一緒になったＲ３１およびＲ３１Ａ、Ｒ３４、Ｒ３４Ａ、Ｒ３６、Ｒ３６Ａ、Ｒ３８、Ｒ３８Ａ、Ｒ３９、Ｒ３９Ａ、Ｒ４０、Ｒ４０Ａ、Ｒ４２、Ｒ４２Ａ、Ｒ４３、Ｒ４３Ａ、Ｒ４４、Ｒ４４Ａ、Ｒ４７、Ｒ４７Ａ、Ｒ４８、Ｒ４８Ａ、Ｒ４９およびＲ４９Ａで表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する。
【００６９】
式（Ｉ）の一実施形態において；
Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈであり；
Ｄ１は、Ｈであり；
Ｅ１は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＮＯ２であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｒ５は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはＲ７で置換されており；
Ｒ７は、Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し；
ここで、Ｒ３０は、ＣＨ２Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３７は、Ｒ４０であり、これのそれぞれは、Ｒ４１で置換されており；
Ｒ４０は、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２であり；
Ｒ４２は、フェニルであり；
ここで、Ｒ１０、Ｒ４０およびＲ４２で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５４であり；
Ｒ５４は、アルキルである。
【００７０】
式（Ｉ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈである。式（Ｉ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｄ１は、Ｈである。式（Ｉ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈである。式（Ｉ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２である。
【００７１】
式（Ｉ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。式（Ｉ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。
【００７２】
式（Ｉ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり、Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。
【００７３】
さらに別の実施形態は、３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート；
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェートである、式（Ｉ）を有する化合物；ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
【００７４】
したがって、本発明の一実施形態は、１種または２種以上の抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの選択的阻害剤として有用である化合物または治療上許容される塩に関し、化合物は、式（ＩＩ）
【００７５】
【化４】
2013526612.tif 000005
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｂ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないもしくはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合しており；Ｒ３０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｒ３７、ＣＨ（Ｒ３１）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３１Ａ）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、ＮＨＲ３７またはＮ（Ｒ３２）Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３１およびＲ３１Ａは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはアルキルであり、または一緒になって、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ３２は、Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３３であり；
Ｒ３３は、Ｒ３４またはＲ３５であり；
Ｒ３４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３４Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３５は、置換されていないまたはＲ３６で置換されているアルキルであり；
Ｒ３６は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３６Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３６Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は、Ｒ３８、Ｒ３９またはＲ４０であり、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１またはＳＯ２Ｒ４１で置換されており；
Ｒ３８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合しており；Ｒ４０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４またはＲ４５であり；
Ｒ４２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合しており；Ｒ４４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個の独立に選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ４６は、Ｒ４７、Ｒ４８またはＲ４９であり；
Ｒ４７は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４７Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は、ヘテロアリールまたはＲ４８Ａであり；Ｒ４８Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ４９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合しており；Ｒ４９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ３０、Ｒ３０Ａ、一緒になったＲ３１およびＲ３１Ａ、Ｒ３４、Ｒ３４Ａ、Ｒ３６、Ｒ３６Ａ、Ｒ３８、Ｒ３８Ａ、Ｒ３９、Ｒ３９Ａ、Ｒ４０、Ｒ４０Ａ、Ｒ４２、Ｒ４２Ａ、Ｒ４３、Ｒ４３Ａ、Ｒ４４、Ｒ４４Ａ、Ｒ４７、Ｒ４７Ａ、Ｒ４８、Ｒ４８Ａ、Ｒ４９およびＲ４９Ａで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する。
【００７６】
式（ＩＩ）の一実施形態において；
Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈであり；
Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１は、Ｈであり；
Ｅ１は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＮＯ２であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｒ５は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはＲ７で置換されており；
Ｒ７は、Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し；
ここで、Ｒ３０は、ＣＨ２Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３７は、Ｒ４０であり、これのそれぞれは、Ｒ４１で置換されており；
Ｒ４０は、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２であり；
Ｒ４２は、フェニルであり；
ここで、Ｒ１０、Ｒ４０およびＲ４２で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５４であり；
Ｒ５４は、アルキルである。
【００７７】
式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈである。式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１である。式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈである。式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈである。式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２である。
【００７８】
式（ＩＩ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。
【００７９】
式（ＩＩ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり、Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。
【００８０】
したがって、本発明の一実施形態は、１種または２種以上の抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの選択的阻害剤として有用である化合物または治療上許容される塩に関し、化合物は、式（ＩＩＩ）
【００８１】
【化５】
2013526612.tif 000006
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｂ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１Ｂ、またはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないもしくはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合しており；Ｒ３０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ３０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｒ３７、ＣＨ（Ｒ３１）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３１Ａ）（Ｒ３７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、ＮＨＲ３７またはＮ（Ｒ３２）Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３１およびＲ３１Ａは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはアルキルであり、または一緒になって、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ３２は、Ｒ３３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３３またはＣ（Ｏ）ＯＲ３３であり；
Ｒ３３は、Ｒ３４またはＲ３５であり；
Ｒ３４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３４Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３５は、置換されていないまたはＲ３６で置換されているアルキルであり；
Ｒ３６は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３６Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３６Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は、Ｒ３８、Ｒ３９またはＲ４０であり、これらのそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１またはＳＯ２Ｒ４１で置換されており；
Ｒ３８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ３８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合しており；Ｒ４０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４またはＲ４５であり；
Ｒ４２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は、Ｃ３−Ｃ９−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ７−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合しており；Ｒ４４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個の独立に選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ４６は、Ｒ４７、Ｒ４８またはＲ４９であり；
Ｒ４７は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ４７Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は、ヘテロアリールまたはＲ４８Ａであり；Ｒ４８Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ４９は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合しており；Ｒ４９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａ、Ｒ３０、Ｒ３０Ａ、一緒になったＲ３１およびＲ３１Ａ、Ｒ３４、Ｒ３４Ａ、Ｒ３６、Ｒ３６Ａ、Ｒ３８、Ｒ３８Ａ、Ｒ３９、Ｒ３９Ａ、Ｒ４０、Ｒ４０Ａ、Ｒ４２、Ｒ４２Ａ、Ｒ４３、Ｒ４３Ａ、Ｒ４４、Ｒ４４Ａ、Ｒ４７、Ｒ４７Ａ、Ｒ４８、Ｒ４８Ａ、Ｒ４９およびＲ４９Ａで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において；
Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈであり；
Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１は、Ｈであり；
Ｅ１は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＮＯ２であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｒ５は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはＲ７で置換されており；
Ｒ７は、Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ３０は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し；
ここで、Ｒ３０は、ＣＨ２Ｒ３７で置換されており；
Ｒ３７は、Ｒ４０であり、これのそれぞれは、Ｒ４１で置換されており；
Ｒ４０は、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり；
Ｒ４１は、Ｒ４２であり；
Ｒ４２は、フェニルであり；
ここで、Ｒ１０、Ｒ４０およびＲ４２で表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５４であり；
Ｒ５４は、アルキルである。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり、Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２である。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１Ｂ、またはＮＨＲ１Ｂである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり、Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。
【００８６】
さらに別の実施形態は、（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート；
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェートである式（ＩＩＩ）を有する化合物；ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
【００８７】
したがって、本発明の一実施形態は、１種または２種以上の抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの選択的阻害剤として有用である化合物または治療上許容される塩に関し、化合物は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩＩａ）
【００８８】
【化６】
2013526612.tif 000007
（式中、
Ａ１は、ＮまたはＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｂ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｅ１は、Ｈ、Ｒ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ１、Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、＿Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨＮＯＨ、ＣＨ（ＮＯＣＨ３）、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１７またはＮＨＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５０）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０；ＯＲ５０Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり；
Ｒ２は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ３Ａは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合しており；Ｒ４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されており；
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｒ６Ｃであり；
Ｒ６Ｃは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つのＣＨ２部分を有し；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合しており；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合しており；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合しており；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１７は、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１であり；
Ｒ１８は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１９は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２０Ａと縮合しており；Ｒ２０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２１は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ２２、ＯＲ２２、ＮＨＲ２２、Ｎ（Ｒ２２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ２２は、Ｒ２３、Ｒ２４またはＲ２５であり；
Ｒ２３は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ２３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２４は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２４Ａと縮合しているヘテロアレーンであり；Ｒ２４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２５は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないもしくはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２５Ａと縮合しており；Ｒ２５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
ここで、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ｃ、Ｒ８、Ｒ８Ａ、Ｒ９、Ｒ９Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０Ａ、Ｒ１３、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５、Ｒ１５Ａ、Ｒ１８、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０、Ｒ２０Ａ、Ｒ２３、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５、Ｒ２５Ａで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換もしくはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３またはＲ５４であり；
Ｒ５１は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ｂと縮合しているフェニルであり；Ｒ５１Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は、ヘテロアリールであり；
Ｒ５３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ｂと縮合しており；
ここで、Ｒ５３Ｂは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは１個もしくは２個もしくは３個の独立に選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳＯ２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはＲ５６であり；
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換されておらずまたはＯＣＨ３で置換されており；
Ｒ５６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ６−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分、および置き換えられていないまたはＮで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ部分を有する。）
を有する。
【００８９】
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の一実施形態において、
Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈであり；
Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；
Ｄ１は、Ｈであり；
Ｅ１は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＮＯ２であり；
Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；
ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されており；
Ｒ１およびＲ１Ｂは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｒ５は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはＲ７で置換されており；
Ｒ７は、Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるＯで置き換えられている１つまたは２つのＣＨ２部分を有し；
ここで、Ｒ１０で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立に選択されるＲ５０、ＯＲ５０、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換またはさらに置換されており；
Ｒ５０は、Ｒ５４であり；
Ｒ５４は、アルキルである。
【００９０】
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈである。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１である。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈである。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈである。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２である。
【００９１】
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂである。
【００９２】
式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の一実施形態において；Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の別の実施形態において；Ａ１は、Ｃ（Ａ２）であり；Ａ２は、Ｈであり；Ｂ１は、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ｄ１は、Ｈであり；Ｅ１は、Ｈであり；Ｙ１は、ＮＯ２であり、Ｇ１は、Ｒ１Ｂ、ＯＲ１ＢまたはＮＨＲ１Ｂであり；ここで、Ｒ１Ｂ、またはＲ１Ｂ上の置換基は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）で置換またはさらに置換されている。
【００９３】
さらに別の実施形態は、
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート；
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート；
３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート；
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェートである、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）を有する化合物；ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
【００９４】
医薬組成物、併用療法、治療の方法および投与
別の実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物および添加剤を含む医薬組成物を含む。
【００９５】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）を有する化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を含む、哺乳動物におけるがんを治療する方法を含む。
【００９６】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）を有する化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における自己免疫疾患を治療する方法を含む。
【００９７】
さらに別の実施形態は、添加剤および治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含む、疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている疾患を治療するための組成物に関する。
【００９８】
さらに別の実施形態は、患者に治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている患者における疾患を治療する方法に関する。
【００９９】
さらに別の実施形態は、添加剤および治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含む、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するための組成物に関する。
【０１００】
さらに別の実施形態は、患者に治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、患者における膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療する方法に関する。
【０１０１】
さらに別の実施形態は、添加剤および治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物ならびに治療有効量の１種の追加の治療薬または２種以上の追加の治療薬を含む、疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている疾患を治療するための組成物に関する。
【０１０２】
さらに別の実施形態は、患者に治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療有効量の１種の追加の治療薬または２種以上の追加の治療薬を投与することを含む、疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている患者における疾患を治療する方法に関する。
【０１０３】
さらに別の実施形態は、添加剤および治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物ならびに治療有効量の１種の追加の治療薬または２種以上の追加の治療薬を含む、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するための組成物に関する。
【０１０４】
さらに別の実施形態は、患者に治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療有効量の１種の追加の治療薬または２種以上の追加の治療薬を投与することを含む、患者における膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療する方法に関する。
【０１０５】
インビトロまたはインビボでの代謝過程によって産生される、式（Ｉ）を有する化合物の代謝産物も、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質に関連した疾患を治療するための有用性を有し得る。
【０１０６】
インビトロまたはインビボで代謝されて、式（Ｉ）を有する化合物を形成し得るある種の前駆体化合物も、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質の発現に関連した疾患を治療するための有用性を有し得る。
【０１０７】
式（Ｉ）を有する化合物は、酸付加塩、塩付加塩または両性イオンとして存在し得る。化合物の塩は、化合物の単離中または精製後に調製される。化合物の酸付加塩は、化合物と酸との反応から誘導されるものである。例えば、化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩、ならびにこれらのプロドラッグが、本発明によって包含されるものとして企図される。化合物の塩基付加塩は、化合物と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩との反応から誘導されるものである。
【０１０８】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、頬側投与、眼投与、経口投与、浸透圧投与、非経口（筋内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下）投与、直腸投与、局所投与、経皮投与または膣投与され得る。
【０１０９】
式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は、治療のレシピエント、治療される障害およびそれの重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療持続期間、化合物の効力、それのクリアランス速度および別の薬剤が併用投与されるかどうかに依存する。患者に単回用量または分割用量で毎日投与される組成物を作製するために使用される式（Ｉ）を有する本発明の化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。単回用量組成物は、それのこれらの量または分量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）の組合せを含有する。
【０１１０】
式（Ｉ）を有する化合物は、添加剤とともにまたはそれなしで投与されてもよい。添加剤には、例えば、封入材料、または添加物、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、滑沢剤、芳香剤、保存剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤およびこれらの混合物が含まれる。
【０１１１】
固体剤形で経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための添加剤には、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリル酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびこれらの混合物が含まれる。液体剤形で眼投与または経口投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための添加剤には、例えば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこれらの混合物が含まれる。浸透圧投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための添加剤には、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水およびこれらの混合物が含まれる。非経口投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための添加剤には、例えば、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ダイズ油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、水およびこれらの混合物が含まれる。直腸投与または膣投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の調製のための添加剤としては、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびこれらの混合物が含まれる。
【０１１２】
式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化因子、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘引体）抗体、抗体薬物複合体、生物学的応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルスがん遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類を標的とするラパマイシン阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド／デルトイド植物性アルカロイド、低分子阻害的リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などとともに、およびこれらの薬剤の１種または複数種と組み合わせて使用される場合、有用であると期待される。
【０１１３】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって、Ｔ細胞ががん細胞を攻撃するように仕向ける二重特異性抗体である。Ｔ細胞は次いで、標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論に拘束されないが、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分の開口分泌によるものである。これに関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を弱めることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害は、がん細胞を標的とする場合、Ｔ細胞によって誘発される細胞傷害性効果を高め得ることを示唆する（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．ＶａｕｘおよびＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７年、１５８（１２）、５７８３頁）。
【０１１４】
ＳｉＲＮＡは、内在性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。修飾は、細胞活性を消失させず、むしろ増加した安定性および／または増加した細胞効力を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞内で処理されて活性遺伝子サイレンシングを与える。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれの鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同一の数のヌクレオチドを有し得る。１−２ヌクレオチドのオーバーハングは、所与の鎖の５’−および／または３’−末端上に存在するのみならず、センス鎖および／またはアンチセンス鎖上にも存在し得る。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、多発性腫瘍細胞系においてＡＢＴ−２６３（すなわち、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド）またはＡＢＴ−７３７（すなわち、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）の活性を高めることが示されている（Ｔｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８年、６８（９）、３４２１頁およびこの中の引用文献）。
【０１１５】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に天然由来の抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連または非関連標的と結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価結合タンパク質結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１つの抗原と結合することができる）または多特異的（２つ以上の抗原と結合することができる）であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、１つの抗原結合部位当たり合計６つのＣＤＲが抗原結合に関与する。多特異的ＤＶＤは、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦまたはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲまたはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲと結合するＤＶＤ結合タンパク質を含む。
【０１１６】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムシチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロホスファミドなどが含まれる。
【０１１７】
血管形成阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インシュリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。
【０１１８】
代謝拮抗物質には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独またはロイコボリンと併用した５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。
【０１１９】
抗ウイスル剤には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
【０１２０】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパン−オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
【０１２１】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラキス）などが含まれる。
【０１２２】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが含まれる。
【０１２３】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【０１２４】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。
【０１２５】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが含まれる。
【０１２６】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが含まれる。
【０１２７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。
【０１２８】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９などが含まれる。
【０１２９】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害剤としては、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが挙げられる。
【０１３０】
抗体薬物複合体には、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【０１３１】
死受容体経路の活性化因子には、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬまたは死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体または他の薬剤、例えば、Ａｐｏｍａｂ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブが含まれる。
【０１３２】
キネシン阻害剤には、Ｅｇ５阻害剤、例えば、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０；ＣＥＮＰＥ阻害剤、例えば、ＧＳＫ９２３２９５Ａなどが含まれる。
【０１３３】
ＪＡＫ−２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスアウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などが含まれる。
【０１３４】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２  ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【０１３５】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ  １などを含む）などが含まれる。
【０１３６】
非ステロイド系抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが含まれる。
【０１３７】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。
【０１３８】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどが含まれる。
【０１３９】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【０１４０】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【０１４１】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【０１４２】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ、（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などが含まれる。
【０１４３】
抗生物質には、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。
【０１４４】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィデ、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デキスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
【０１４５】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツジマブ、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが含まれる。
【０１４６】
ホルモン療法には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェエロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（炭酸セベラマー）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステライド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが含まれる。
【０１４７】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソーマルトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【０１４８】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０１４９】
植物性アルカロイドには、それらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれる。
【０１５０】
プロテアソーム阻害剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【０１５１】
免疫薬の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せなどが含まれる。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルガラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バチルスカルメット−ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍａｒｕｙａｍａ）（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（デクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツノモマブチウキセタン）などが含まれる。
【０１５２】
生物学的応答修飾物質は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体応答または生物学的応答の防御機構を改変して、それらが抗腫瘍活性を有するように仕向ける薬剤であり、これらには、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニルＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。
【０１５３】
ピリミジン類似体には、シタラビン（ａｒａ  ＣすなわちアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）が含まれる。
【０１５４】
プリン類似体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が含まれる。
【０１５５】
抗有糸分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが含まれる。
【０１５６】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ヌトリンなどのＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤などが含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物は、放射線治療の効力を高める放射線増感剤としても使用され得る。放射線治療の例には、外部ビーム放射線治療、遠隔治療、小線原治療および密封、非密封線源放射線治療などが含まれる。
【０１５８】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、他の化学療法薬、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、キャンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（がんワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパリローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト表皮増殖因子へ融合したジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリ毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、デスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（��標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体をベースとする細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（試験研究中のがんワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノクソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含有するＤＮＡキャリヤー）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物（ｇｒｅａｔｅｒ  ｃｅｌａｎｄｉｎｅ  ｐｌａｎｔ）由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）、ゾルビシンなどと組み合わせることができる。
【０１５９】
データ
抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質への結合剤およびそれの阻害剤としての式（Ｉ）を有する化合物の有用性の決定は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して実施された。Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４２１６）から購入された。
【０１６０】
プローブ合成
すべての試薬は、特に断りのない限り、供給業者から入手した状態で使用された。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびピペリジンを含むペプチド合成試薬は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ＡＢＩ）、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡまたはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡから入手された。事前充填した９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸カートリッジ（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｒ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は、ＡＢＩまたはＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡから入手した。ペプチド合成樹脂（Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手された。単一異性体６−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）は、Ａｎａｓｐｅｃから入手された。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣから入手された。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）およびイソプロパノールは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩから入手された。マトリクス支援レーザー脱着イオン化質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ−ＰＲＯ  ＭＳ）によって記録された。エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方で記録された。
【０１６１】
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）のための一般手順
ペプチドは、２５０μｍｏｌスケールＦａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを使用して、ＡＢＩ  ４３３Ａペプチド合成機上で、多くて２５０μｍｏｌの事前充填したＷａｎｇ樹脂／容器によって合成された。フルオロフォアの結合位置を除いて、１ｍｍｏｌの標準Ｆｍｏｃ−アミノ酸を含む事前充填したカートリッジ（ここで、１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨをカートリッジ中に入れた。）を、導電率フィードバックモニタリングとともに使用した。Ｎ−末端アセチル化は、標準的なカップリング条件下カートリッジ中１ｍｍｏｌの酢酸を使用することによって達成された。
【０１６２】
リシンからの４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）の除去
合成機からの樹脂を、ジクロロメタンで３回洗浄し、湿潤状態に保持した。１５０ｍＬの９５：４：１ジクロロメタン：トリイソプロピルシラン：トリフルオロ酢酸を、樹脂ベッドを通して３０分かけて流した。混合物は濃い黄色に変わり、次いで、淡黄色に薄くなった。１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ベッドを通して１５分かけて流した。次いで、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回洗浄し、ろ過した。ニンヒドリン試験は、第一級アミンの強いシグナルを示した。
【０１６３】
６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳ（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）での樹脂の標識化
樹脂を１％ＤＩＥＡ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２当量の６−ＦＡＭ−ＮＨＳで処理し、周囲温度で一晩撹拌または振とうした。完了後、樹脂を排出し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、（１×ＤＣＭおよび１×メタノール）で３回洗浄し、乾燥させて、オレンジ色の樹脂を得て、これはニンヒドリン試験で陰性であった。
【０１６４】
樹脂結合ペプチドの切断および脱保護のための一般手順
ペプチドは、８０％ＴＦＡ、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％ＴＩＳおよび２．５％ＥＤＴからなる切断カクテル（１ｍＬ／０．１ｇ樹脂）中、周囲温度で３時間振とうすることによって、樹脂から切断された。樹脂を、ろ過およびＴＦＡで２回すすぎ洗いすることによって除去した。ＴＦＡをろ液から蒸発させ、生成物をエーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で沈殿させ、遠心分離で回収し、エーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で２回洗浄し、乾燥させて、粗ペプチドを得た。
【０１６５】
ペプチドの精製のための一般手順
粗ペプチドは、１００Åの細孔サイズを有するＤｅｌｔａ−Ｐａｋ（商標）Ｃ１８の１５μｍ粒子で充填され以下に記載された勾配法の１つによって溶出される２つの２５×１００ｍｍのセグメントを収容するラジアル圧縮カラム上で、Ｕｎｉｐｏｉｎｔ（登録商標）分析ソフトウェア（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）を実行するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムによって精製された。１から２ミリリットルの粗ペプチド溶液（９０％ＤＭＳＯ／水中１０ｍｇ／ｍＬ）を注入ごとに精製した。それぞれの実行からの生成物（複数可）を含むピークをプールし、凍結乾燥させた。分取実行のすべてを、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水および緩衝液Ｂ：アセトニトリルとして溶離液を用いて２０ｍＬ／分で実行した。
【０１６６】
分析的ＨＰＬＣのための一般手順
分析的ＨＰＬＣは、出発条件で７分間予備平衡化後に、１２０Åの細孔サイズを有するＯＤＳ−ＡＱの５μｍ粒子で充填され以下に記載された勾配法の１つによって溶出される４．６×２５０ｍｍのＹＭＣカラム上で、ＨＰＬＣ  ３Ｄ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンＡ．０３．０４（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を実行する、ダイオードアレイ検出器およびＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１０４６Ａ蛍光検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１２００シリーズによって実施された。溶離液は、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水および緩衝液Ｂ：アセトニトリルであった。勾配のすべてについての流量は、１ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０１６７】
Ｆ−Ｂａｋ：ペプチドプローブアセチル−（配列番号：１）ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）−（配列番号：２）ＩＮＲ−ＮＨ２
Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を、一般的なペプチド合成手順を使用して延長して、保護された樹脂結合ペプチド（１．０２０ｇ）を得た。上記で説明されたとおりに、Ｍｔｔ基を除去し、６−ＦＡＭ−ＮＨＳで標識化し、切断し、脱保護して、粗生成物をオレンジ色の固体（０．３７ｇ）として得た。この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。主ピークにわたる画分を分析的ＲＰ−ＨＰＬＣによって試験し、純画分を単離し、凍結乾燥させ、主ピークは、表題化合物（０．０８０２ｇ）を黄色の固体として与えた；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６８】
ペプチドプローブＦ−Ｂａｋ：アセチル−（配列番号：１）ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）−（配列番号：２）ＩＮＲ−ＮＨ２の代替合成
保護されたペプチドは、フルオレセイン（６−ＦＡＭ）標識化リシンを除いて、前充填した１ｍｍｏｌのアミノ酸カートリッジ（ここで、１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（４−メチルトリチル）を計量してカートリッジ中に入れた。）を使用して、Ｆａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを実行するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ４３３Ａ自動化ペプチド合成機上で、０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上に構築された。１ｍｍｏｌの酢酸をカートリッジ中に入れること、および上記で説明されたとおりにカップリングすることによって、Ｎ−末端アセチル基を組み込んだ。４−メチルトリチル基の選択的除去は、樹脂を通して１５分かけて流した９５：４：１ＤＣＭ：ＴＩＳ：ＴＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）の溶液によって達成され、続いてジメチルホルアミド流によってクエンチした。単一異性体６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１％ＤＩＥＡ中リシン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験によって完了を確認した。ペプチドを樹脂から切断し、側鎖を８０：５：５：５：２．５：２．５ＴＦＡ／水／フェノール／チオアニソール／トリイソプロピルシラン：３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で処理することによって脱保護し、粗ペプチドを、ジエチルエーテルで沈殿させることによって回収した。粗ペプチドは、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、それの純度および同一性を、分析的逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリクス支援レーザー脱着質量分析によって確認した（ｍ／ｚ＝２１３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋））。
【０１６９】
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
代表的化合物を、５０μＭ（２×開始濃度；１０％ＤＭＳＯ）で出発するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で連続的に希釈し、１０μＬを３８４ウェルプレートに移した。次いで、１０μＬのタンパク質／プローブ／抗体ミックスを、表１において記載された最終濃度で各ウェルに加えた。次いで、試料を振とう機上で１分間混合し、室温でさらに３時間インキュベートした。各アッセイについて、プローブ／抗体およびタンパク質／プローブ／抗体を、それぞれ、陰性対照および陽性対照として各アッセイプレートに含めた。蛍光を、３４０／３５ｎｍ励起フィルターならびに５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋペプチド）および４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ−標識化抗ヒスチジン抗体）蛍光フィルター（ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｆｉｌｔｅｒ）を使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって測定した。阻害定数（Ｋｉ）は、以下の表２において示されており、Ｗａｎｇの式（Ｗａｎｇ  Ｚ．−Ｘ．Ａｎ  Ｅｘａｃｔ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｔｏ  Ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９５年、３６０：１１１−４頁）を使用して決定された。
【０１７０】
【表１】
2013526612.tif 000008
【０１７１】
次いで、試料を振とう機上で１分間混合し、室温でさらに３時間インキュベートした。各アッセイについて、プローブ／抗体およびタンパク質／プローブ／抗体を、それぞれ、陰性対照および陽性対照として各アッセイプレートに含めた。蛍光を、３４０／３５ｎｍ励起フィルターならびに５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋペプチド）および４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ−標識化抗ヒスチジン抗体）蛍光フィルターを使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって測定した。
【０１７２】
本発明による化合物についての阻害定数（Ｋｉ）を、以下の表２において示す。化合物についてのＫｉが「＞」特定の数値（より大きい）と表される場合、結合親和力値が、使用されるアッセイの検出の限界より大きいことを意味することが意図される。化合物についてのＫｉが、「＜」特定の数値（より小さい）と表される場合、結合親和力値は、使用されるアッセイの検出の限界より小さいことを意味することが意図される。
【０１７３】
【表２】
2013526612.tif 000009
2013526612.tif 000010
【０１７４】
阻害定数（Ｋｉ）は、酵素−阻害剤複合体またはタンパク質／小分子複合体の解離定数であり、ここで、小分子は、１つのタンパク質の別のタンパク質への結合を阻害している。したがって、大きいＫｉ値は低い結合親和力を示し、小さいＫｉ値は高い結合親和力を示す。
【０１７５】
表２におけるデータは、Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチドプローブのＢｃｌ−２タンパク質への阻害についての阻害定数を示し、本発明による化合物が、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質に対して高い結合親和力を有することを示す。したがって、化合物は、疾患中に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質が発現されている疾患の治療における有用性を有すると期待される。
【０１７６】
ＲＳ４；１１細胞生存度アッセイ
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞系ＲＳ４；１１を、初代ヒト細胞系として使用して、インビトロでのＢｃｌ−２選択的薬剤の細胞活性およびインビボでのそれらの効力を評価した。以前の研究は、ＢＨ３プロファイリング、固有のアポトーシス経路におけるブロックを分類するミトコンドリアアッセイにより、ＲＳ４；１１細胞が、生存についてＢＣＬ−２に高度に依存性であり、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー阻害剤ＡＢＴ−７３７に対して感受性であることを示している（Ｂｌｏｏｄ、２００８年、第１１１巻、２３００−２３０９頁）。ＲＳ４；１１においてアポトーシス促進性ＢＨ３タンパク質Ｂｉｍと複合体形成したＢｃｌ−２の出現率は、これらの細胞が、生存について依存する抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の拮抗作用によって「初回抗原刺激されている」または細胞死に対してより感受性であることを示唆する。
【０１７７】
ＲＳ４；１１細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピリビン酸ナトリウム、２ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、４．５ｇ／Ｌグルコースを補充したＲＰＭＩ−１６４０中で培養され、５％ＣＯ２を含む３７Ｃで維持された。インビトロでの化合物の細胞活性を試験するために、細胞を、５％ＣＯ２の加湿チャンバーにおいて１０％ヒト血清の存在下９６ウェルマイクロタイタープレート中１ウェル当たり５０，０００個細胞で４８時間処理した。細胞の細胞毒性ＥＣ５０値は、製造者の推奨に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価された。ＥＣ５０値は、未処理の対照細胞と比較して、処理後の生存細胞の百分率として決定された。
【０１７８】
【表３】
2013526612.tif 000011
表３は、細胞コンテクストにおける抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質を機能的に阻害する、式Ｉを有する化合物の有用性を示す。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞系ＲＳ４；１１は、ＢＨ３プロファイリング、固有のアポトーシス経路におけるブロックを分類するミトコンドリアアッセイにより、生存についてＢｃｌ−２に高度に依存性であることが示されており、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー阻害剤ＡＢＴ−７３７に対して感受性である（Ｂｌｏｏｄ、２００８年、第１１１巻、２３００−２３０９頁）。化合物がＲＳ４；１１細胞を死滅させる能力は、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質機能を阻害する化合物の能力の直接の指標である。式Ｉの化合物は、低いＥＣ５０値により実証されるように、ＲＳ４；１１細胞を死滅させることにおいて非常に有効である。
【０１７９】
化合物の中性形態は、荷電形態よりも一般におよび相当により透過性である（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ，Ａ．Ｃ．；Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．；Ｈａｒｒｉｇａｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｃｕｌｌｉｓ，Ｐ．Ｒ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１９９２年、６１、２２８−２３４頁）。さらに、荷電残基の存在は、対応する中性化学種について観察されるものよりも最大１０１０倍遅い透過速度をもたらし得る（Ｅｌｌｅｎｓ，Ｈ．；Ｅｄｄｙ，Ｅ．Ｐ．；Ｌｅｅ，Ｃ．；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｐ．；Ｌａｇｏ，Ａ；Ｘｉａｎｇ，Ｊ．；Ｅｌｌｉｏｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．；Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１９９７年、２３、９９−１０９頁）。本発明の化合物は、生理学的ｐＨで陰性に荷電すると期待されるリン酸基を、生理学的ｐＨで陰性に荷電するとやはり期待されるアシルスルホンアミド部分に加えて含有する。したがって、生理学的ｐＨで複数の陰性電荷を含有する本発明の化合物は、ＲＳ４；１１細胞の細胞膜に浸透し、アポトーシスまたはプログラム細胞死を誘導することができないと期待される。表３において実証されたように、本発明の化合物は予想外にも、細胞膜に浸透し、プログラム細胞死を誘導することができる。
【０１８０】
溶解度決定
使用した試薬は、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ  Ｌｏｔ  Ｇ０８５１５；および５０ｍＭリン酸塩  ｐＨ７．４、μ＝０．１５５ｗ／ＮａＣｌ、ＮＢ９３２１４−０８９を含む。使用した装置／機器は、天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、ＵＭＸ２、ＬＣ８０５２６９；レイニンピペット：１０００μＬ  ＲＦ０９６８３μＬ、２００μＬ  ＲＦ２０７８３；水浴：Ｖａｎｋｅｌ、ＬＣ  ９５４８９６、２５℃および２５ＲＰＭに設定、温度計：ＴＢ０８５６９９）；ならびに水浴：Ｖａｎｋｅｌ、ＬＣ  １２７５３５、３７℃および２５ＲＰＭに設定、温度計：ＴＢ０９６５４４）を含んだ。
【０１８１】
実施例は、水性媒体中２５℃または３７℃で試験された。過剰量のバルク薬剤を量り分け、透明ガラスバイアル中標的媒体のアリコートと混合した。バイアルをキャップで密封し、アルミニウムホイルで包み、次いで、必要に応じて２５℃または３７℃の水浴中で反転させた。平衡化が完了した時点で、試料を水浴から取り出し、最終ｐＨを測定した。懸濁液を、４ｍｍ、０．２μｍのＭｉｌｌｅｘ−ＬＧシリンジフィルター（親水性ＰＴＦＥ膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｌｏｔ  Ｎ９ＪＮ７０６９６）を通してろ過した。各フィルターは、１つの試料に対してだけ使用され、最初の三滴は廃棄された。ろ液を、原液に使用したのと同一の溶媒で適切に希釈後にアッセイした。３回の反復物を調製した。試料の濃度を、化合物についての検量線に対して計算した。
【０１８２】
【表４】
2013526612.tif 000012
表４におけるデータは、親化合物の実施例１Ｍ、２Ｂ、３Ｅ、６および７に対して、本発明の化合物である実施例１−５の水溶解度の増加を示す。
【０１８３】
即効型固体経口剤形に対する溶解度の重要性は、インターネット：＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７０２４６．ｐｄｆ＞から検索される、米国厚生省食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ．薬剤評価および研究のための食品医薬品局センター（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＣＤＥＲ）［オンライン］、２０００年８月［２０１０年５月１９日検索］で見出すことができる。
【０１８４】
薬剤の経口生物学的利用能に対する溶解度の影響についての報告は、インターネット：＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｙ．ｕｔａｈ．ｅｄｕ／ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ／ｐｄｆ／Ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ．ｐｄｆ＞で検索される、ＷＥＩ−ＱＵＩＮ  ＴＯＮＧ、Ｄｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ  Ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ、ユタ大学［オンライン］、２００６年７月１７−１９日［２０１０年５月１４日検索］で見出すことができる。
【０１８５】
式Ｉを有する化合物はＢｃｌ−２に結合するので、それらはまた、Ｂｃｌ−２と近い構造的相同性を有する抗アポトーシスタンパク質、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１／Ａ１タンパク質などに対する結合剤として有用性を有すると期待される。
【０１８６】
膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、脾臓がんなどにおけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、共有のＰＣＴ  ＵＳ  ２００４／３６７７０（ＷＯ  ２００５／０４９５９３として公開された）およびＰＣＴ  ＵＳ  ２００４／３７９１１（ＷＯ  ２００５／０２４６３６として公開された）において記載されている。
【０１８７】
免疫および自己免疫疾患におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３年、３、３７８−３８４頁；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００年、１１０（３）、５８４−９０頁；Ｂｌｏｏｄ  ２０００年、９５（４）、１２８３−９２頁；およびＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４年、３５１（１４）、１４０９−１４１８頁において記載されている。
【０１８８】
関節炎におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、共有の米国仮特許出願第６０／９８８，４７９号において開示されている。
【０１８９】
骨髄移植拒絶反応におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、共有の米国特許出願第１１／９４１，１９６号において開示されている。
【０１９０】
Ｂｃｌ−２タンパク質の過剰発現は、様々ながんおよび免疫系の障害における、化学療法に対する抵抗性、臨床転帰、疾患の進行、全体的な予後またはこれらの組合せと相関する。がんには、それらに限定されないが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌性、血管肉腫性、星状細胞腫性、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん（エストロゲン受容体陽性乳がんを含む）、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異常増殖変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胚細胞睾丸がん、妊娠性絨毛性疾患、膠芽細胞腫、頭部がんおよび頚部がん、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん（ホルモン非感受性（不応性）前立腺がんを含む）、直腸がん、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮細胞癌、滑液腫瘍、汗腺癌、睾丸がん（胚細胞睾丸がんを含む）、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮がん、ウィルムス腫瘍などの血液腫瘍型および固形腫瘍型が含まれる。
【０１９１】
式（Ｉ）を有する化合物が、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽細胞腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児混合性（ｂｉｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ）急性白血病、小児バーキットリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍などのユーイングファミリーの腫瘍の小児がん、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児組織像良好ウィルムス腫瘍、小児膠芽細胞腫、小児髄芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞がん（白血病など）、小児骨肉腫（ｐｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、小児ラブドイド腎臓腫瘍、小児横紋筋肉腫ならびにリンパ腫および皮膚がんなどの小児Ｔ細胞がんなどを含む小児のがんまたは新生物に由来するＢｃｌ−２タンパク質を発現する細胞の成長を阻害することも期待される。
【０１９２】
自己免疫障害には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性リンパ球増殖症候群、溶血性貧血、炎症疾患および血小板減少症、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患／動脈硬化、アテローム性動脈硬化、関節炎（骨関節炎、若年性慢性関節炎、敗血症関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎および反応性関節炎を含む）、自己免疫性水疱性疾患、無βリポタンパク質血症、後天性免疫不全関連疾患、臓器移植に伴う急性免疫疾患、後天性先端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性膵炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、成人（急性）呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝傷害、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーおよび喘息、同種移植拒絶反応、α−１−抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、前角細胞変性、抗体介在細胞傷害性、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化、動静脈瘤、関節症、無力症、喘息、運動失調、アトピー性アレルギー、心房細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫肝炎、１型自己免疫肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、自己免疫介在低血糖症、自己免疫性抗好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、火傷、悪液質、心不整脈、心臓気絶症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｙｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳疾患、無秩序性（ｃｈａｏｔｉｃ）または多源性心房頻拍、化学療法に伴う障害、クラミジア、胆汁鬱帯（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、慢性アルコール依存症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、分類不能免疫不全症（分類不能低ガンマグロブリン血症）、結膜炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、接触皮膚炎、クームズ陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツフェルトヤコブ病、特発性自己免疫性肝炎、特発性線維化性肺胞炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法に伴う障害、クローン病、拳闘家認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症、皮膚科状態、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、糖尿病、糖尿病性動脈硬化症疾患、真性糖尿病、びまん性レヴィー小体病、拡張型心筋症、拡張型鬱血性心筋症、円板状エリテマトーデス、基底核の障害、播種性血管内血液凝固、中年でのダウン症候群、薬物誘発性間質性肺疾患、薬物誘発性肝炎、ＣＮＳドーパミン、受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬物誘発性運動障害、薬物過敏、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、腸炎性関節炎、喉頭蓋炎、エプスタイ���バーウイルス感染、肢端紅痛症、錐体外路疾患および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、致死的胸腺移植拒絶、フリードライヒ失調症、末梢動脈機能障害、女性不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性（ｇｏｉｔｒｏｕｓ）自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、通風性関節炎、あらゆる臓器もしくは組織の移植拒絶、移植片対宿主病、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、グレーブス病、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、ハラーフォルデンシュパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群／血液溶解性血小板減少性紫斑病、出血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、副甲状腺機能低下、ハンチントン舞踏病、多動性運動障害、過敏反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下性運動障害、視床下部下垂体副腎系軸評価、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異体質性肝疾患、乳児脊髄性筋萎縮症、感染症、大動脈の炎症、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎移植拒絶反応、レジオネラ病、レーシュマニア症、ハンセン病、皮膚脊髄系の病変、リニアＩｇＡ病、脂質血症、肝移植拒絶反応、ライム熱、リンパ浮腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、特発性男性不妊またはＮＯＳ、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の顕微鏡的血管炎、片頭痛、ミトコンドリア多系統障害、混合結合組織病、混合結合組織病に伴う肺疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｈｉ−ＤｒａｇｅｒおよびＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的血管炎、マイコバクテリウム・アビウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋性虚血性障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経原生Ｉ筋萎縮症、好中球減少性発熱、非アルコール性脂肪性肝炎、腹大動脈およびそれの分枝の閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒絶反応、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元術、臓器肥大症、骨関節症、骨粗鬆症、卵巣機能不全、膵臓移植拒絶反応、寄生虫症、副甲状腺移植拒絶反応、パーキンソン病、骨盤内炎症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性動脈硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、ニューモシスチス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症および皮膚変化症候群）、体外循環後症候群、ポストポンプ症候群、ＭＩ後開心術症候群、感染後間質性肺疾患、早発卵巣不全、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺性高血圧、原発性硬化性胆管炎、原発性血管炎、進行性核上性麻痺、乾癬、Ｉ型乾癬、ＩＩ型乾癬、乾癬性関節症、結合組織病に続発する肺性高血圧、結節性多発性動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、ライター病、腎疾患ＮＯＳ、腎血管性高血圧、再潅流傷害、拘束型心筋症、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、リウマチ様脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老年性舞踏病、レヴィー小体型の老年性認知症、敗血症症候群、敗血症ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、シェーグレン病に伴う肺疾患、シェーグレン症候群、皮膚同種移植拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、散発性多内分泌腺機能低下Ｉ型、散発性多内分泌腺機能低下ＩＩ型、スティル病、連鎖球菌筋炎、脳卒中、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、交感性眼炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性エチテマトーデスに伴う肺疾患、全身性硬化症、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、高安病／動脈炎、末梢血管拡張、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植、外傷／出血、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮腫を有するＢ型インシュリン抵抗性、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、潰瘍性大腸炎性関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿性敗血症、蕁麻疹、ブドウ膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、血管炎性びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑急性肝疾患、ウイルスおよび真菌感染、致命的（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、生命（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、あらゆる臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、エルシニア（ｙｅｒｓｉｎｉａ）およびサルモネラ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）関連関節症などが含まれる。
【０１９３】
スキームおよび実験
以下の略語は、示された意味を有する。ＡＤＤＰは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味する；ＡＤ−ミックス−βは、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３およびＫ２ＳＯ４の混合物を意味する；９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを意味する；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬは、ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する；ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味する；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する；ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味する；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；ｄｍｐｅは、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味する；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；ｄｐｐｂは、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタンを意味する；ｄｐｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味する；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する；ｄｐｐｍは、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味する；ＥＤＡＣ・ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；Ｆｍｏｃは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する；ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する；ＭＰ−ＢＨ３は、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリドを意味する；ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドを意味する；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジンを意味する；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを意味する。
【０１９４】
以下のスキームは、本発明の手順および概念的態様の最も有用であり容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示される。本発明の化合物は、合成化学プロセスによって作製することができ、それらの実施例は本明細書おいて示されている。プロセスにおける工程の順序は、変えることができること、試薬、溶媒および反応条件は、具体的に述べられたものの代わりに用いることができること、ならびに攻撃されやすい部分は、必要に応じて保護および脱保護することができることを理解されたい。
【０１９５】
【化７】
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式（４）の化合物は、スキーム１において示されたとおりに調製することができ、スキーム７において記載されたとおりに使用して、本発明の化合物を代表するものである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。Ｒがアルキルである式（１）の化合物は、溶媒（それらに限定されないが、エーテルまたはテトラヒドロフランなど）中Ｒ３７ＣＨ２ＭｇＸ１（ここで、Ｘ１は、ハロゲン化物である。）を使用して式（２）の化合物に変換することができる。式（３）の化合物は、強塩基（ＮａＨなど）およびＲ５０Ｘ２（ここで、Ｘ２は、ハロゲン化物であり、Ｒ５０は、本明細書において記載されたとおりである。）を使用して、式（２）の化合物から調製することができる。式（３）の化合物は、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液で処理すると、式（４）の化合物を与える。
【０１９６】
【化８】
2013526612.tif 000014
スキーム２において示されたように、式（５）の化合物は、式（６）の化合物および還元剤と反応して、式（７）の化合物を与えることができる。還元剤の例には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ポリマーで支持された水素化シアノホウ素などが含まれる。反応は通常、溶媒（それらに限定されないが、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンまたはこれらの混合物など）中で実施される。式（８）の化合物は、スキーム１において記載されたとおりに式（７）の化合物から調製することができ、スキーム７において記載されたとおりに使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１９７】
【化９】
2013526612.tif 000015
式（９）の化合物は、式（１０）（ここで、Ｘは、ハロゲン化物またはトリフレートである。）の化合物、および塩基と反応すると、式（１１）の化合物を与える。この反応において有用な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。式（１３）（ここで、Ｒ４１は、Ｒ３７上の置換基について本明細書において記載されたとおりである。）の化合物は、当業者に公知であり文献中で容易に入手可能であるＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、式（１１）の化合物および式（１２）の化合物から調製することができる。式（１４）の化合物は、スキーム１において記載されたとおりに式（１３）の化合物から調製することができ、スキーム７において記載されたとおりに使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１９８】
【化１０】
2013526612.tif 000016
スキーム４において示されたように、式（１７）の化合物は、当業者に公知であり文献中で容易に利用できるＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、式（１５）の化合物および式（１６）の化合物（ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ４１は、本明細書において記載されたとおりである。）から調製することができる。式（１７）の化合物は、溶媒（それらに限定されないが、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなど）中ＬｉＡｌＨ４などの還元剤を使用して、式（１８）の化合物に還元することができる。式（１９）の化合物は、当業者に公知であり文献中で容易に利用できるＤｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンまたはＳｗｅｒｎ酸化条件を使用して、式（１８）の化合物から調製することができる。式（１９）の化合物は、式（５）の化合物および還元剤と反応して、式（２０）の化合物を与えることができる。還元剤の例には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ポリマーで支持された水素化シアノホウ素などが含まれる。反応は通常、溶媒（それらに限定されないが、メタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタンおよびジクロロメタンまたはこれらの混合物など）中で実施される。式（２１）の化合物は、スキーム１において記載されたとおりに式（２０）の化合物から調製することができ、スキーム７において記載されたとおりに使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１９９】
【化１１】
2013526612.tif 000017
スキーム５において示されたように、式（２２）（ここで、Ｒはアルキルである。）の化合物は、前者（ここで、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３ＳＯ３−である。）および式Ｒ５０Ａ−ＯＨの化合物（ここで、Ｒ５０Ａは、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである。）および触媒を、第１の塩基とともにまたはそれなしで反応させることによって、式（２３）の化合物に変換することができる。触媒の例には、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン複合体、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２（ｄｂａ）３が含まれる。第１の塩基の例には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４およびこれらの混合物が含まれる。
【０２００】
式（２２）の化合物は、前者（Ｘ１がＣｌ、ＦまたはＮＯ２である場合）および式Ｒ５０Ａ−ＯＨの化合物を、第１の塩基とともに反応させることによって、式（２３）の化合物に変換することもできる。第１の塩基の例には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、およびこれらの混合物が含まれる。
【０２０１】
【化１２】
2013526612.tif 000018
式（１８）の化合物は、塩化メシルおよび塩基（それに限定されないが、トリエチルアミンなど）、続いてＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンと反応して、式（２４）の化合物を与えることができる。式（２５）の化合物は、式（２４）の化合物をトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸と反応させることによって調製することができる。式（２５）の化合物は、式（２６）の化合物およびＨＫ２ＰＯ４と反応して、溶媒（それに限定されないが、ジメチルスルホキシドなど）中式（２７）の化合物を与えることができる。式（２８）の化合物は、スキーム１において記載されたとおりに式（２７）の化合物から調製することができ、スキーム７において記載されたとおりに使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２０２】
【化１３】
2013526612.tif 000019
スキーム７において示されたように、本明細書において記載されたとおりに調製することができる式（３２）の化合物は、前者をアンモニアと反応させることによって、式（３３）の化合物に変換することができる。式（３３）の化合物は、前者および式（４）、（８）、（１４）、（２１）、（２３）、（２８）または（３８）の化合物およびカップリング剤を、第１の塩基とともにまたはそれなしで反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。カップリング剤の例には、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。第１の塩基の例には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびこれらの混合物が含まれる。
【０２０３】
【化１４】
2013526612.tif 000020
スキーム７において記載されたとおりに調製された式（３３）の化合物は、前者および式（３４）の化合物および第１の塩基を反応させることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。第１の塩基の例には、それらに限定されないが、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびこれらの混合物が含まれる。
【０２０４】
【化１５】
2013526612.tif 000021
スキーム９において示されたように、式（３５）（ここで、ＬはＯである。）の化合物は、式（３６）の化合物と反応して、式（３７）の化合物を与えることができる。反応は通常、溶媒（それに限定されないが、ジメチルスルホキシドなど）中で、高温で実施され、塩基（例えば、それらに限定されないが、リン酸カリウム、炭酸カリウムなど）の使用を必要とし得る。式（３８）の化合物は、スキーム１において記載されたとおりに式（３７）の化合物から調製することができ、スキーム７において記載されたとおりに使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０２０５】
【化１６】
2013526612.tif 000022
式（３９）（ここで、Ｙは、Ｒ３７上の置換基について本明細書において記載されたとおりである。）の化合物は、当業者に公知であり文献中で容易に利用できるＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、式（３９Ａ）（ここで、Ｘは、ハロゲン化物またはトリフレートである。）の化合物およびＹ−Ｂ（ＯＨ）２から調製することができる。式（３９）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）と反応して、式（４０）の化合物を与えることができる。反応は通常、溶媒（それに限定されないが、塩化メチレンなど）中で実施される。式（４１）の化合物は、式（４０）の化合物を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中Ｒ５０Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物である。）およびＮａＨと反応させることによって、式（４０）の化合物から調製することができ、次いで、得られた物質は、ジクロロメタン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で処理することができる。式（４１）の化合物は、スキーム９（ここで、ＣＨ２Ｒ３７は、式（４１）において示されたとおりである。）において記載されたとおりに使用することができる。
【０２０６】
【化１７】
2013526612.tif 000023
スキーム１１において示されたように、置換ピペラジン−２−オン（ここで、Ｒ５０は、アルキルである。）は、ジクロロメタン中式（６ａ）の化合物および還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）と反応して、式（４２）の化合物を与えることができる。式（４２）の化合物は、溶媒（それに限定されないが、テトラヒドロフランなど）中還元剤（それに限定されないが、水素化アルミニウムリチウムなど）を使用して、式（４３）の化合物に還元することができる。式（４３）の化合物は、スキーム９（ここで、ＣＨ２Ｒ３７は、式（４３）において示されたとおりである。）において記載されたとおりに使用することができる。
【０２０７】
【化１８】
2013526612.tif 000024
式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（４３）の化合物は、スキーム１２において示されたとおりに調製することができる。式（３９）（ここで、ＬはＲ１、ＯＲ１またはＮＨＲ１であり；Ａ１、Ｅ１、Ｙ１およびＤ１が本明細書において記載されたとおりである。）の化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイトおよびテトラゾールと反応して、式（４０）の化合物を与えることができる。反応は通常、溶媒（それに限定されないが、テトラヒドロフランなど）中で、室温に加温する前に低温で実施される。過酸化水素を反応混合物に直接加えて、式（４１）の化合物を与えることができる。反応は通常、室温で実施される。式（４１）の化合物は、当業者に公知であり文献中で広く利用できるカップリング条件を使用して、式（４１Ａ）（ここで、Ｒ３０は、本明細書において記載されたとおりである。）の化合物とカップリングして、式（４２）の化合物を与えることができる。式（４２）の化合物は、酸（それに限定されないが、トリフルオロ酢酸など）と反応して、本発明の化合物を代表するものである式（４３）の化合物を与えることができる。反応は通常、溶媒（それに限定されないが、ジクロロメタンなど）中で実施される。
【０２０８】
【化１９】
2013526612.tif 000025
式（ＩＩＩ）の化合物を代表するものである式（４６）の化合物は、スキーム１３において示されたとおりに調製することができる。式（４４）（ここで、Ａ１、Ｂ１、Ｅ１、Ｙ１、Ｄ１およびＲ３０は、本明細書において記載されたとおりである。）の化合物は、塩基（それに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェートで処理されて、式（４５）および式（４５Ａ）の化合物を与えることができる。反応は通常、溶媒（それに限定されないが、ジクロロメタンなど）中で、場合によってマイクロ波オーブンを使用して、高温で実施される。式（４５）の化合物は、酸（それに限定されないが、トリフルオロ酢酸など）と反応して、本発明の化合物を代表するものである式（４６）の化合物を与える。反応は通常、溶媒（それに限定されないが、ジクロロメタンなど）中で実施される。
【０２０９】
以下の実施例は、本発明の手順および概念的態様の最も有用であり容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示される。例示される化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン１２．０１（２００９年５月１３日）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用して命名した。中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用して命名した。
【実施例】
【０２１０】
［実施例１］
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート
実施例１Ａ
メチル４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
ＮａＨ（ヘキサンで前洗浄、１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中懸濁液に、５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。有機層を、ブラインで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２１１】
実施例１Ｂ
メチル２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中実施例１Ａ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を７０℃に２４時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテル（４×２００ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。
【０２１２】
実施例１Ｃ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、実施例１Ｂ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）を注射器でゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を、氷冷しながら１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２１３】
実施例１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（７．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中実施例１Ｃ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）に０℃で注射器によって加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２１４】
実施例１Ｅ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン
実施例１Ｄ（２００ｍｇ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液、およびブラインで２回洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２１５】
実施例１Ｆ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中混合物に、テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）中１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドを加え、１０分後に、トリイソプロピルクロロシラン（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出物を、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２１６】
実施例１Ｇ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
−７８℃での実施例１Ｆ（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中混合物に、２．５ＭのＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後に、ホウ酸トリメチル（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温に１時間かけて放置して加温した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に０℃で溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（６９ｍＬ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、ｐＨを４−５に濃ＨＣｌおよび固形ＮａＨ２ＰＯ４で調整した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、脱水させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中５−２５％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２１７】
実施例１Ｈ
メチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロベンゾエート
１１５℃での実施例１Ｇ（８．５ｇ）、メチル２，４−ジフルオロベンゾエート（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグリム（４０ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水、およびブラインで２回洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２−５０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２１８】
実施例１Ｉ
メチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート
１３５℃での実施例１Ｈ（１．５５ｇ）、実施例１Ｅ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液、およびブラインで３回洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０−５０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２１９】
実施例１Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
５０℃でのジオキサン（１０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（６ｍＬ）中実施例１Ｉ（２００ｍｇ）を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２２０】
実施例１Ｋ
（４−メトキシシクロヘキシル）メタナミン
エタノール（１０ｍｌ）中（４−メトキシフェニル）メタナミン（１．０ｇ）を、５％Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３（９９．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で、Ｈ２雰囲気（５００ｐｓｉ）下５０℃で１６時間処理した。追加の５％Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３（０．４ｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気（５００ｐｓｉ）下６０℃で２時間撹拌した。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮して、シスおよびトランス生成物の混合物を油として得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２２１】
実施例１Ｌ
トランス−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０９８ｇ）および実施例１Ｋ（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７１ｍＬ）で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を、水中０．１％トリフルオロ酢酸中４０−５５％アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより２５分かけて精製した。
【０２２２】
実施例１Ｍ
Ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
実施例１Ｌ（３５ｍｇ）、実施例１Ｊ（５３ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２１．５ｍｇ）のジクロロメタン中混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、０．１％トリフルオロ酢酸水中４０％−７０％アセトニトリルで溶出させる逆相ＨＰＬＣにより４０分かけて精製した。所望の画分を濃縮して、アセトニトリルを除去し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、ろ過し、濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、１１．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ，５Ｈ）、３．０２−３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，２Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｄ，２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，２Ｈ）、０．９７−１．１２（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０２２３】
実施例１Ｎ
｛５−［５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−｛［（４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝フェノキシ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝メチル二水素ホスフェート
実施例１Ｍ（１．２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波合成機中８０℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で１時間処理し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製し、０．１％トリフルオロ酢酸水中４０％−６５％アセトニトリルで溶出して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０２２４】
［実施例２］
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート
実施例２Ａ
３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．１８ｇ）、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（１．１４ｇ）およびトリエチルアミン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物を一晩撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２２５】
実施例２Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
実施例１Ｊ（３．３９ｇ）、実施例２Ａ（１．８７ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２．３９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で２４時間撹拌した。残渣を、ヘキサン中２５−１００％酢酸エチル、次いで１％酢酸を含む酢酸エチル中１０％メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０２２６】
実施例２Ｃ
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート
実施例１Ｍを実施例２Ｂで置換することにより、実施例１Ｎにおいて記載された手順に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．２９（ｍ，８Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０２２７】
［実施例３］
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート
実施例３Ａ
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル
テトラヒドロピラン−４−オン（１０ｍＬ）およびクロロアセトニトリル（６．４ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中混合物を１０分間撹拌した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．１１ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール２００ｍＬ中溶液を室温で４０分かけて加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でゆっくりクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーションによって一部除去した。次いで、それをエーテル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、３：７から１：１の酢酸エチル：ヘキサンによってシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２２８】
実施例３Ｂ
２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
ポリプロピレンボトル中のジクロロメタン（４０ｍＬ）中実施例３Ａ（１１．５ｇ）を、一滴ずつ７０％フッ化水素−ピリジン（１０．４ｍＬ）で、０℃で処理した。溶液を室温に３時間かけて放置して加温し、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れた。泡立ちが止まるまで、追加の固形ＮａＨＣＯ３を注意深く使用した。有機層を単離し、水層を追加の酢酸エチルで３回（それぞれ１５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、５％ＨＣｌ（それぞれ５０ｍＬ、２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を得て、これを次の工程において直接使用した。
【０２２９】
実施例３Ｃ
（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２−プロパノール（１５０ｍＬ）および水（３７．５ｍＬ）中実施例３Ｂ（１１．７ｇ、７４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＢＨ４（４．２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌し、室温に３時間かけて放置して加温した。それをアセトンでクエンチし、さらに１時間撹拌した。デカントすることによって、透明な液体を固体から分離した。追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を使用して、固体を洗浄し、混合物をデカントした。合わせた有機溶液を濃縮した。残渣を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２３０】
実施例３Ｄ
４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中実施例３Ｃ（２．０ｇ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．８４ｇ）を、６０％ＮａＨ（１．３７７ｇ）で一晩処理した。混合物を水中に注ぎ入れ、１０％ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で粉砕して、表題化合物を得た。
【０２３１】
実施例３Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
実施例１Ｌを実施例３Ｄで置換することにより、実施例１Ｍにおいて記載された手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）。１１．６４（ｓ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．００−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７−６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２０．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｂｒ，４Ｈ）、２．８０（ｂｒ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ，４Ｈ）、２．１３（ｂｒ，２Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０２３２】
実施例３Ｆ
（５−｛５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）カルバモイル］フェノキシ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル二水素ホスフェート
実施例１Ｍを実施例３Ｅで置換することにより、実施例１Ｎにおいて記載された手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，６Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｔ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０２３３】
［実施例４］
３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート
実施例４Ａ
４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタナミンの代わりに３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して、実施例２Ａにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
【０２３４】
実施例４Ｂ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）プロピルホスフェート
実施例４Ａ（５４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（０．８４ｍｌ）および０．４５Ｍ  １Ｈ−テトラゾール（７．９１ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、０℃に冷却した。３０％過酸化水素（０．８２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。氷水および亜硫酸水素ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を、水層がｐＨ中性になるまで水で何度も洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−６６％酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０２３５】
実施例４Ｃ
３−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル  ジ−ｔｅｒｔ−リン酸ブチル
実施例１Ｌの代わりに実施例４Ｂを使用して、実施例１Ｍにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
【０２３６】
実施例４Ｄ
３−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素ホスフェート
０℃でのジクロロメタン（２５ｍｌ）中実施例４Ｃ（２５０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。混合物を、０℃で３０分間および室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ９まで加え、続いて、飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、水中３０％−７０％メタノールで溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．８９−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，１Ｈ）、２．９１−３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２６（ｍ，６Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，２Ｈ）、０．６７−０．９８（ｍ，１２Ｈ）。
【０２３７】
［実施例５］
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェート
実施例５Ａ
トランス−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例３Ｃをトランス−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メタノール（ＷＯ  ２００８／１２４８７８における手順に従って作製した）で置き換えることにより、実施例３Ｄにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
【０２３８】
実施例５Ｂ
４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例５Ａ（６３０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）で１時間処理し、混合物を濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２３９】
実施例５Ｃ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルトランス４−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）シクロヘキシルホスフェート
実施例４Ａの代わりに実施例５Ｂを使用して、実施例４Ｂにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
【０２４０】
実施例５Ｄ
Ｔｒａｎｓ−４−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェノキシ）メチル）シクロヘキシル  ジ−ｔｅｒｔ−リン酸ブチル
実施例１Ｌの代わりに実施例５Ｃを使用して、実施例１Ｍにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
【０２４１】
実施例５Ｅ
ｔｒａｎｓ−４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェノキシ）メチル］シクロヘキシル二水素ホスフェート
実施例４Ｃの代わりに実施例５Ｄを使用して、実施例４Ｄにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．９７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．４９−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２１−６．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、２．６９（ｄ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，７Ｈ）、１．９４（ｓ，２Ｈ）、１．５７−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，４Ｈ）、０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０２４２】
［実施例６］
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
実施例１Ｌの代わりに実施例４Ａを使用して、実施例１Ｍにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｔ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｄ，６Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，２Ｈ）、０．９３（ｄ，１２Ｈ）。
【０２４３】
［実施例７］
Ｔｒａｎｓ−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
実施例１Ｌの代わりに実施例５Ｂを使用して、実施例１Ｍにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）、１１．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．９５−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．０５−２．３９（ｍ，６Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）、１．４６−１．９３（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｔ，２Ｈ）、０．９８−１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）。
【０２４４】
本出願は、その全体が参照により組み込まれている、２０１０年５月２６日に出願された米国仮出願第６１／３４８４２２号の優先権を主張する。
【国際調査報告】
2013526612.tif 000027