(57)【要約】  本発明は、代謝生成物産性グルタミン酸受容体、特に、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤であり、グルタメート機能不全と関連している神経科系および精神科系の障害ならびに代謝生成物産性グルタミン酸受容体が関与している疾患の処置または予防に有用な、５−置換１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシドおよび１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにかかる代謝生成物産性グルタミン酸受容体が関与している疾患の予防または処置におけるこのような化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013521290.tif 000110
（式中、：
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、
（１）Ｃ２〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）Ｃ２〜８アルキニル、
（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１、２、３または４である）、および
（５）ベンジル
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（１）〜（５）は、１〜３個のＲ２基で置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、置換可能な最大数までの位置に１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、
（１）ハロ、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ２〜６アルケニル、
（４）Ｃ２〜６アルキニル、
（５）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ３〜６シクロアルコキシ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｒ）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１〜４アルキル（式中、ｋは、０、１または２である）、
（１５）−アリール、
（１６）−ヘテロアリール、
（１７）−複素環、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２０）ベンジル、
（２１）ベンジルオキシ、
（２２）アリール−Ｏ−、
（２３）ヘテロアリール−Ｏ−、
（２４）複素環−Ｏ−
（２３）−ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＳＨ、
（２５）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２６）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２７）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｂ（ＯＨ）２、
（３０）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
（３１）複素環−ＣＨ２−、
（３２）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３３）ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３４）複素環−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３５）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３６）ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３７）複素環−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、および
（３８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（２）〜（７）、（１０）、（１１）、（１４）〜（２４）、（２７）および（３０）〜（３８）は、１つから置換可能な最大数までの位置に、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、フェニル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、１〜３個のハロゲン原子およびヒドロキシルで置換されていてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、さらにメチルで置換されていてもよく、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
各存在のアリールは、独立して、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルからなる群より選択され；
各存在のヘテロアリールは、独立して５員もしくは６員の単環式芳香族または９員もしくは１０員の二環式芳香族を意味し、該芳香族内の少なくとも１個の原子は、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく、残りの原子は、Ｃ、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく；
各存在の複素環は、独立して５員もしくは６員の単環式非芳香族環または９員もしくは１０員の二環式もしくはスピロ環式の非芳香族環もしくは部分芳香族環（各々は、１〜２つのオキソ基で置換されていてもよい）を意味し、ここで、少なくとも１個の原子は、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく、残りの原子は、Ｃ、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい）
による化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
各Ｒ３が、独立して、
（１）ハロ、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ２〜６アルケニル、
（４）Ｃ２〜６アルキニル、
（５）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ３〜６シクロアルコキシ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｒ）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１〜４アルキル（式中、ｋは、０、１または２である）、
（１５）−アリール、
（１６）−ヘテロアリール、
（１７）−複素環、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２０）ベンジル、
（２１）ベンジルオキシ、
（２２）アリール−Ｏ−、
（２３）ヘテロアリール−Ｏ−、
（２４）複素環−Ｏ−
（２３）−ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＳＨ、
（２５）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２６）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２７）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｂ（ＯＨ）２、
（３０）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
（３１）複素環−ＣＨ２−、
（３２）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３３）ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３４）複素環−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、および
（３５）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（２）〜（７）、（１０）、（１１）、（１４）〜（２４）、（２７）および（３０）〜（３５）は、１つから置換可能な最大数までの位置に、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、フェニル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリールは、１〜３個のハロゲン原子およびヒドロキシで置換されていてもよく、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２−ジメチルプロピルおよびベンジル（メトキシまたは−ＯＣＦ３で置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ
【化２】
2013521290.tif 000111
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ３が、（１）−ＣＮ、（２）ハロ、（３）−ＣＦ３、（４）１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（５）モルホリン−４−イルメチル、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（７）Ｃ１〜６アルコキシ、（８）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、および（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｂ
【化３】
2013521290.tif 000112
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、（１）−ＣＮ、（２）ハロ、（３）−ＣＦ３、（４）１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（５）モルホリン−４−イルメチル、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（７）Ｃ１〜６アルコキシ、（８）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、および（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｃ
【化４】
2013521290.tif 000113
（式中、
環Ｂはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ４は、独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
式Ｉｄ
【化５】
2013521290.tif 000114
（式中、
環Ｃは複素環であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ５は、独立して、ＯＨ、アセチル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル（１〜３個のハロ原子またはヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
式Ｉｅ
【化６】
2013521290.tif 000115
（式中、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ６は、独立して、ピリミジニル、ピリジル、メチルスルホニル、アセチル、２−ヒドロキシプロパノイルおよび２−ヒドロキシエタノイルからなる群より選択される）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
式Ｉｆ
【化７】
2013521290.tif 000116
（式中、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７は、ピリミジニル、ピリジル、メチルスルホニル、アセチル、２−ヒドロキシプロパノイルおよび２−ヒドロキシエタノイルからなる群より選択される）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
式Ｉｇ
【化８】
2013521290.tif 000117
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ピリミジニル、ピリジル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のハロ原子またはヒドロキシで置換されていてもよく、前記ピリジルはフルオロで置換されていてもよい）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
式Ｉｈ
【化９】
2013521290.tif 000118
（式中、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ９はピリジルであり、Ｒ１０はヒドロキシであるか、またはＲ９とＲ１０が連接されて、これらが結合している原子と一緒になって、５−オキソ−イミダゾリジン、オキセタンまたはアゼチジンを形成しており、前記アゼチジンは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
式Ｉｊ
【化１０】
2013521290.tif 000119
（式中、
環Ｄはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１１は、独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
式Ｉｋ
【化１１】
2013521290.tif 000120
（式中、
環Ｅはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１２は、独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
以下の群：
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−６−フルオロベンゾニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−３−フルオロベンゾニトリル；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−３，６−ジフルオロベンゾニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−（シクロプロピルメチル）−５−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
５−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ピリジン−４−カルボニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾニトリル；
２−｛２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝プロパン−２−オール；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル；
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−２−フルオロ安息香酸エチル；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−メトキシベンゾニトリル；
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
２−［１−（シクロブチルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（シクロブチルメチル）−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−［１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル；
２−｛３−メチル−２，２−ジオキシド−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル；
５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
６−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル；
４−［（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−（ピラジン−２−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
４−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−アミノ−２−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル；
３−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−｛［４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛４−シアノ−３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル；
４−｛４−シアノ−３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−３−｛３−メチル−２，２−ジオキシド−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル；
４−（シアノメトキシ）−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール；
２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−４−メチルフェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−４−メチルフェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾニトリル；
４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ベンゾニトリル；
５−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−５−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
５−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
２−シアノ−Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド；
２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
２−（｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝アミノ）ニコチノニトリル；
４−（｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝アミノ）ピリジン−２−カルボニトリル；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
５−｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
５−｛６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
５−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
５−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
５−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−メチル−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド；
１−｛４−［（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
２−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（シクロプロピルメチル）−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
４−（４−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタノール；
（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−フルオロフェニル）メタノール；
（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）メタノール；
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−｛４−［４−（イソオキサゾル−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
４−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル；
４−｛４−シアノ−３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル；
４−｛４−シアノ−３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール；
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−メチルフェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−メチルフェニル｝プロパン−２−オール；
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
Ｎ−［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］プロパン−２−オール；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
７−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
７−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
８−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（５−｛［４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−［２−メチル−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ピロリジン−２−オン；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−４−オール；
［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
［３−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］メタノール；
７−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（２−メチル−５−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
［１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル］メタノール；
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−｛３−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド；
（２Ｒ）−１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
から選択される、請求項２に記載の化合物および前記のいすれかの化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
以下の群：
Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド；
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−３−｛１−（２Ｒ）−Ｎ−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
１−［４−（４−クロロ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
（２Ｒ）−１−［４−（４−クロロ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
２−［４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
３−シアノ−６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−２−［４−（イソオキサゾル−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジニウムクロリド；
３−シアノ−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−６−［４−（イソオキサゾル−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジニウムクロリド；
４−（５−シアノ−６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（３−シアノ−６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−メチルピリジニウムクロリド；
６−｛４−［（アセチルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−３−メチルピリジニウムトリフルオロアセテート；
４−（５−シアノ−６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イウムクロリド；
６−クロロ−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ニコチノニトリル；
２−クロロ−６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ニコチノニトリル；
（２Ｒ）−１−［４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
１−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；
８−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
８−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−３−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−３−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジニウムクロリド；
６−｛４−［２−（アセチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−３−メチルピリジニウムトリフルオロアセテート；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−６−｛４−［（ジメチルアンモニオ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−３−メチルピリジニウムジクロリド；
１−［４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；
１−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イウムクロリド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピリジニウムクロリド；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジニウム−２−イル）ピペラジン−１−イウムジクロリド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−３−メチル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジニウムクロリド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−３−メチル−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ピリジニウムジクロリド；
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−６−［４−（イソオキサゾル−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルピリジニウムクロリド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−（６−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド
から選択される、請求項１に記載の化合物および前記のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１が２，２−ジフルオロシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉｌ
【化１２】
2013521290.tif 000121
（式中、
式Ｉｌに示されたＲ３基のうち一方は、Ｈ、ＣＮまたはメチルから選択され；他方のＲ３基はＨであり；
Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メチルスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、１〜３個のハロゲン原子およびヒドロキシで置換されていてもよく、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、さらにメチルで置換されていてもよく、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される）
の請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物。
【請求項２４】
グルタメート機能不全と関連している神経科系または精神科系の障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
グルタメート機能不全と関連している神経科系または精神科系の障害が統合失調症である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
興奮性アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）（場合によっては、本明細書において単にグルタミン酸という）は、その多くの受容体を介して、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）内のほとんどの興奮性神経伝達を媒介している。興奮性アミノ酸、例えばグルタミン酸は、生理学的に非常に重要であり、さまざまな生理学的プロセス、例えば、長期増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発現、運動制御、呼吸、心血管の調節、ならびに知覚において役割を果たしている。
【０００２】
グルタミン酸は、少なくとも２種類の相違する類型の受容体を介して作用する。一方の類型は、イオン向性グルタミン酸（ｉＧｌｕ）受容体で構成されており、これはリガンドゲート型イオンチャネルとしての機能を果たす。ｉＧｌｕ受容体の活性化により、グルタミン酸は、ＣＮＳ内の結合している２つのニューロンのシナプスにおける高速神経伝達を調節すると考えられる。第２の一般的な型の受容体は、Ｇタンパク質またはセカンドメッセンジャー結合型の「代謝生成物産性」グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体である。どちらの型の受容体も、興奮性経路に沿って通常のシナプス伝達を媒介しているだけでなく、発生中および一生涯においてシナプス結合の修飾に関与していると考えられる。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ  Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）。
【０００３】
本発明は、ｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤に関する。ｍＧｌｕＲ受容体は、ＩＩＩ型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属している。このＧＰＣＲスーパーファミリー、例えば、カルシウム感知受容体、ＧＡＢＡＢ受容体およびフェロモン受容体は、該受容体タンパク質のアミノ末端部分にエフェクターが結合することにより活性化されるという点で特殊である。ｍＧｌｕ受容体は、実証されたグルタミン酸の細胞内シグナル伝達経路のモジュレート能力を媒介すると考えられる。Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）。該受容体は、シナプス前およびシナプス後の両方において局在し、その場合、それぞれ、神経伝達物質の放出（グルタミン酸または他の神経伝達物質のいずれか）を調節し得るか、または神経伝達物質のシナプス後応答を修飾し得ることが示されている。
【０００４】
現在、８種類の相違するｍＧｌｕ受容体があり、これらは、積極的に同定され、クローニングされ、それらの配列が報告されている。これらは、そのアミノ酸配列の相同性、特定のシグナル伝達機構をもたらす能力、および既知の薬理学的特性に基づいてさらに細分される。Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）。例えば、第Ｉ群のｍＧｌｕＲ受容体（これには、ｍＧｌｕ１ＲおよびｍＧｌｕ５Ｒが含まれる）は、Ｇαｑタンパク質によってホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化させ、それによりホスホイノシチドの加水分解の増大および細胞内カルシウムの動員をもたらすことが知られている。第Ｉ群のｍＧｌｕ受容体を活性化させる化合物が報告されている（例えば、ＤＨＰＧ、（Ｒ／Ｓ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン）。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９（１９９４）；Ｉｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｋｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２）。第ＩＩ群のｍＧｌｕ受容体は、２種類の相違する受容体ｍＧｌｕＲ２受容体とｍＧｌｕＲ３受容体からなる。どちらも、負に共役してＧαｉタンパク質の活性化によりシクラーゼをアデニル化することがわかっている。これらの受容体は、１Ｓ，２Ｓ，ＳＲ，６Ｓ−２アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレートなどの選択的化合物によって活性化され得る。Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）；Ｓｃｈｏｅｐｐ，ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌＬ，３６，１（１９９７）。この活性化により、シナプス内のグルタミン酸放出の阻害がもたらされる。（Ｃａｒｔｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５，８８９（２０００））。同様に、第ＩＩＩ群のｍＧｌｕ受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）も、負に共役してＧαｉによりシクラーゼをアデニル化し、強力にＬ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）によって活性化される。Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）。
【０００５】
非選択的ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３受容体アゴニスト（Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８９３，（２０００））は、不安および精神病の数多くの動物モデルならびに統合失調症患者のヒト臨床試験において有効性が示されている；Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，１１０２（２００７）。最近の報告では、ｍＧｌｕＲ２受容体は、抗精神病活性が予測されるマウスモデルでのデュアルｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３アゴニストＬＹ３７９２６８の作用を媒介するが、ｍＧｌｕＲ３受容体は媒介しないことが示されている。Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９６，４３１（２００８）。さらに、最近の動物試験では、ｍＧｌｕＲ２受容体の選択的増強が、かかる非選択的アゴニストと同様の効果を有することが示されており（Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１５，１１８１（２００５））、ｍＧｌｕＲ２の選択的な正のアロステリックモジュレータ（ＰＡＭまたはアロステリック増強剤）の知見に関する択一的なストラテジーを示唆する（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，３１８９，（２００３）；Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４５９５（２００４）。このような増強剤は、該受容体が内因性グルタミン酸に対する応答の増強をもたらすことを可能にすることにより作用する。かかるアロステリック増強剤は、グルタミン酸結合部位（「オルトステリック部位」としても知られている）に結合するものではなく、高度に保存されたオルトステリック部位以外の部位に結合することにより有益となり得る。このアプローチの潜在的な利点としては、オルトステリック部位に結合したら内因性リガンドの活性が増強されることにより、相違する薬理学的プロフィールを有する機会が挙げられる。薬理学的相違としては、同じ内因性リガンドを共有する関連する型の受容体間での薬理学的特異性の可能性が挙げられる。また、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリックモジュレータは、ＬＹ３７９２６８などのｍＧｌｕＲ２アゴニストの応答を増強することが示されており（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ．Ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３２，８８１（２００４））、これは、ｍＧｌｕＲ２選択的ＰＡＭを用いた処置の択一的なストラテジーを表す。
【０００６】
グルタミン酸放出の変化またはシナプス後の受容体活性化の改変による興奮性アミノ酸受容体（例えば、グルタミン酸作動性系）のモジュレーションと、さまざまな神経科系および精神科系の障害との間に関連があることが次第に明らかになってきている。例えば、Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）；Ｓｃｈｏｅｐｐ  ａｎｄ  Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）；Ｍｅｌｄｒｕｍ  ａｎｄ  Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）。かかるグルタメート機能不全の医学的転帰により、このような神経学的プロセスの排除が重要な治療目標となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ  Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）
【非特許文献２】ＭｃＤｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）
【非特許文献３】Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）
【非特許文献４】Ｏｚａｗａ，Ｋａｍｉｙａ  ａｎｄ  Ｔｓｕｚｕｓｋｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．，５４，５８１（１９９８）
【非特許文献５】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｇｏｌｄｗｏｒｔｈｙ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓａｌｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３，７６９（１９９４）
【非特許文献６】Ｉｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｋｅｕｒｏｒｅｐ．，３，１０１３（１９９２）
【非特許文献７】Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）
【非特許文献８】Ｓｃｈｏｅｐｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，３６，１（１９９７）
【非特許文献９】Ｃａｒｔｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５，８８９（２０００）
【非特許文献１０】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）
【非特許文献１１】Ｍｏｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８９３，（２０００）
【非特許文献１２】Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，１１０２（２００７）
【非特許文献１３】Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９６，４３１（２００８）
【非特許文献１４】Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１５，１１８１（２００５）
【非特許文献１５】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，３１８９，（２００３）
【非特許文献１６】Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４５９５（２００４）
【非特許文献１７】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ．Ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３２，８８１（２００４）
【非特許文献１８】Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５−４０２（１９８９）
【非特許文献１９】Ｓｃｈｏｅｐｐ  ａｎｄ  Ｓａｃａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．Ａｇｉｎｇ，１５，２６１−２６３（１９９４）
【非特許文献２０】Ｍｅｌｄｒｕｍ  ａｎｄ  Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，３７９−３８７（１９９０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、代謝生成物産性グルタミン酸受容体、特に、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤であり、グルタメート機能不全と関連している神経科系および精神科系の障害ならびに代謝生成物産性グルタミン酸受容体が関与している疾患の処置または予防に有用な、５−置換１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシドおよび１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにかかる代謝生成物産性グルタミン酸受容体が関与している疾患の予防または処置におけるこのような化合物および組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2013521290.tif 000002
（式中、：
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、
（１）Ｃ２〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）Ｃ２〜８アルキニル、
（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１、２、３または４である）、および
（５）ベンジル
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（１）〜（５）は、１〜３個のＲ２基で置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、置換可能な最大数までの位置に１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、
（１）ハロ、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ２〜６アルケニル、
（４）Ｃ２〜６アルキニル、
（５）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ３〜６シクロアルコキシ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｒ）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１〜４アルキル（式中、ｋは、０、１または２である）、
（１５）−アリール、
（１６）−ヘテロアリール、
（１７）−複素環、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２０）ベンジル、
（２１）ベンジルオキシ、
（２２）アリール−Ｏ−、
（２３）ヘテロアリール−Ｏ−、
（２４）複素環−Ｏ−
（２３）−ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＳＨ、
（２５）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２６）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２７）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｂ（ＯＨ）２、
（３０）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
（３１）複素環−ＣＨ２−、
（３２）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３３）ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３４）複素環−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３５）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３６）ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３７）複素環−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、および
（３８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（２）〜（７）、（１０）、（１１）、（１４）〜（２４）、（２７）および（３０）〜（３８）は、１つから置換可能な最大数までの位置に、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、フェニル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、１〜３個のハロゲン原子およびヒドロキシで置換されていてもよく、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、さらにメチルで置換されていてもよく、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
各存在のアリールは、独立して、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルからなる群より選択され；
各存在のヘテロアリールは、独立して５員もしくは６員の単環式芳香族または９員もしくは１０員の二環式芳香族を意味し、該芳香族内の少なくとも１個の原子は、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく、残りの原子は、Ｃ、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく；
各存在の複素環は、独立して５員もしくは６員の単環式非芳香族環または９員もしくは１０員の二環式もしくはスピロ環式の非芳香族環もしくは部分芳香族環（各々は、１〜２つのオキソ基で置換されていてもよい）を意味し、ここで、少なくとも１個の原子は、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく、残りの原子は、Ｃ、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい）
による化合物およびその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００１１】
また、本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化２】
2013521290.tif 000003
（式中、：
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、
（１）Ｃ２〜８アルキル、
（２）Ｃ２〜８アルケニル、
（３）Ｃ２〜８アルキニル、
（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１、２、３または４である）、および
（５）ベンジル
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（１）〜（５）は、１〜３個のＲ２基で置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択され；
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、置換可能な最大数までの位置に１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
各Ｒ３が、独立して、
（１）ハロ、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ２〜６アルケニル、
（４）Ｃ２〜６アルキニル、
（５）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ３〜６シクロアルコキシ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＨ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（１２）−Ｎ（Ｒ）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１〜４アルキル（式中、ｋは、０、１または２である）、
（１５）−アリール、
（１６）−ヘテロアリール、
（１７）−複素環、
（１８）−Ｃ（Ｏ）−アリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ）−アリール、
（２０）ベンジル、
（２１）ベンジルオキシ、
（２２）アリール−Ｏ−、
（２３）ヘテロアリール−Ｏ−、
（２４）複素環−Ｏ−
（２３）−ＣＯ２Ｈ、
（２４）−ＳＨ、
（２５）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２６）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２７）−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、
（２８）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒ、
（２９）−Ｂ（ＯＨ）２、
（３０）ヘテロアリール−ＣＨ２−、
（３１）複素環−ＣＨ２−、
（３２）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３３）ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、
（３４）複素環−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−、および
（３５）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−
からなる群より選択され、
ここで、上記の群（２）〜（７）、（１０）、（１１）、（１４）〜（２４）、（２７）および（３０）〜（３５）は、１つから置換可能な最大数までの位置に、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、フェニル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリールは、１〜３個のハロゲン原子およびヒドロキシで置換されていてもよく、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
各存在のアリールは、独立して、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルからなる群より選択され；各存在のヘテロアリールは、独立して５員もしくは６員の単環式芳香族または９員もしくは１０員の二環式芳香族を意味し、該芳香族内の少なくとも１個の原子は、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく、残りの原子は、Ｃ、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく；各存在の複素環は、独立して５員もしくは６員の単環式非芳香族環または９員もしくは１０員の二環式もしくはスピロ環式の非芳香族環もしくは部分芳香族環（各々は、１〜２つのオキソ基で置換されていてもよい）を意味し、ここで、少なくとも１個の原子は、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよく、残りの原子は、Ｃ、Ｎ（Ｒ）、ＯおよびＳから選択され、該イオウはスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい）
の化合物の一属（ｇｅｎｕｓ）およびその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００１３】
該属の範囲に、本発明は、ＸがＣである式Ｉの化合物の第１の亜属を包含する。
【００１４】
また、該属の範囲に、本発明は、ＸがＮである式Ｉの化合物の第２の亜属を包含する。
【００１５】
また、該属の範囲に、本発明は、Ｙがメチルである式Ｉの化合物の第３の亜属を包含する。
【００１６】
また、該属の範囲に、本発明は、Ｒ１が、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２，２−ジメチルプロピルおよびベンジル（メトキシまたは−ＯＣＦ３で置換されていてもよい）からなる群より選択される式Ｉの化合物の第４の亜属を包含する。
【００１７】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉａ
【００１８】
【化３】
2013521290.tif 000004
の化合物のおよびその薬学的に許容され得る塩の第５の亜属を包含する。
【００１９】
第５の亜属の範囲に、本発明は、Ｒ３が、（１）−ＣＮ、（２）ハロ、（３）−ＣＦ３、（４）１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（５）モルホリン−４−イルメチル、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（７）Ｃ１〜６アルコキシ、（８）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、および（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルからなる群より選択される式Ｉａの化合物の第１の類型を包含する。
【００２０】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｂ
【００２１】
【化４】
2013521290.tif 000005
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第６の亜属を包含する。
【００２２】
第６の亜属の範囲に、本発明は、Ｒ３が、（１）−ＣＮ、（２）ハロ、（３）−ＣＦ３、（４）１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、（５）モルホリン−４−イルメチル、（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（７）Ｃ１〜６アルコキシ、（８）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニル、および（１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたはイソオキサゾリルカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルからなる群より選択される式Ｉｂの化合物の第２の類型を包含する。
【００２３】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｃ
【００２４】
【化５】
2013521290.tif 000006
（式中、
環Ｂはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ４は、独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第７の亜属を包含する。
【００２５】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｄ
【００２６】
【化６】
2013521290.tif 000007
（式中、
環Ｃは複素環であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ５は、独立して、ＯＨ、アセチル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル（１〜３個のハロ原子またはヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第８の亜属を包含する。
【００２７】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｅ
【００２８】
【化７】
2013521290.tif 000008
（式中、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ６は、独立して、ピリミジニル、ピリジル、メチルスルホニル、アセチル、２−ヒドロキシプロパノイルおよび２−ヒドロキシエタノイルからなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第９の亜属を包含する。
【００２９】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｆ
【００３０】
【化８】
2013521290.tif 000009
（式中、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ７は、ピリミジニル、ピリジル、メチルスルホニル、アセチル、２−ヒドロキシプロパノイルおよび２−ヒドロキシエタノイルからなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第１０の亜属を包含する。
【００３１】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｇ
【００３２】
【化９】
2013521290.tif 000010
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ８は、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ピリミジニル、ピリジル、２−オキソ−１−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のハロ原子またはヒドロキシで置換されていてもよく、前記ピリジルはフルオロで置換されていてもよい）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第１１の亜属を包含する。
【００３３】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｈ
【００３４】
【化１０】
2013521290.tif 000011
（式中
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ９はピリジルであり、Ｒ１０はヒドロキシであるか、またはＲ９とＲ１０が連接されて、これらが結合している原子と一緒になって、５−オキソ−イミダゾリジン、オキセタンまたはアゼチジンを形成しており、前記アゼチジンは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第１２の亜属を包含する。
【００３５】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｊ
【００３６】
【化１１】
2013521290.tif 000012
（式中
環Ｄはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１１は、独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第１３の亜属を包含する。
【００３７】
また、該属の範囲に、本発明は、式Ｉｋ
【００３８】
【化１２】
2013521290.tif 000013
（式中、
環Ｅはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ハロまたはＣ１〜４アルキル（１〜５個のハロ原子で置換されていてもよい）であり、
各Ｒ１２は、独立して、−ＣＮ、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩の第１４の亜属を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が２，２−ジフルオロシクロプロピルである式Ｉの化合物を包含する。
【００４０】
また、本発明は、式Ｉｌ
【００４１】
【化１３】
2013521290.tif 000014
（式中、
式Ｉｌに示されたＲ３基のうち一方は、Ｈ、ＣＮまたはメチルから選択され；他方のＲ３基はＨであり；Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、メチルスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、１〜３個のハロゲン原子およびヒドロキシで置換されていてもよく、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−は、さらにメチルで置換されていてもよく、各Ｒは、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１は、（１）Ｃ２〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、１、２、３または４である）、および（５）ベンジルからなる群より選択され、ここで、上記の群（１）〜（５）は、１〜３個のＲ２基で置換されていてもよく；各Ｒ２は、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択される）
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００４２】
また、本発明は、以下に示す実施例を包含する。
【００４３】
また、本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物を包含する。
【００４４】
また、本発明は、グルタメート機能不全と関連している神経科系または精神科系の障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。また、本発明は、グルタメート機能不全と関連している神経科系または精神科系の障害が統合失調症であるこの方法を包含する。
【００４５】
「アルキル」ならびに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基（アルコキシ、アルカノイルなど）は、線状もしくは分枝状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００４６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、線状もしくは分枝状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、線状もしくは分枝状またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００４８】
「シクロアルキル」は、線状または分枝状構造の、組み合わされていてもよく、表示された数の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどが挙げられる。
【００４９】
「アルコキシ」は、表示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１〜６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００５０】
「シクロアルコキシ」は、酸素原子に結合している上記に定義したシクロアルキル（シクロプロピルオキシなど）を意味する。
【００５１】
ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。
【００５２】
「ハロゲン」および「ハロ」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００５３】
複素環の結合点は、炭素原子であっても窒素原子であってもよい。
【００５４】
ヘテロアリール基は分子の残部に、環内炭素を介して結合されていても環内窒素を介して結合されていてもよいが、これは芳香族性の保持に整合しているものとする。
【００５５】
本発明の化合物は、代謝生成物産性グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体の機能の増強剤であり、特に、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤である。すなわち、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ受容体上のグルタミン酸の認識部位に結合するのではなく、本発明の化合物は、グルタミン酸またはグルタミン酸アゴニストの存在下でｍＧｌｕＲ受容体の応答を増大させると考えられる。本発明の増強剤は、ｍＧｌｕＲ受容体において、グルタミン酸またはグルタミン酸アゴニストに対するかかる受容体の応答を増大させる能力によってその効果を有し、該受容体の機能を増強させる。本発明の化合物により、ｍＧｌｕＲ２受容体のグルタミン酸およびグルタミン酸アゴニストの有効性の増大が予測されることは認識されよう。したがって、本発明の増強剤は、本明細書において処置対照であると記載したグルタメート機能不全と関連している種々の神経科系および精神科系の障害、ならびに当業者によって認識されるようにかかる増強剤によって処置され得る他の障害の処置に有用であることが予測される。
【００５６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在するものであり得る。分子上の種々の置換基の性質に応じてさらに不斉中心が存在していてもよい。かかる不斉中心の各々により、独立して、２種類の光学異性体が得られ、混合物の状態の考えられ得るすべての光学異性体およびジアステレオマーならびに純粋な、または一部精製された化合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。具体的な立体化学を明示していない本明細書に記載の化合物の任意の式、構造または名称は、存在する任意およびあらゆる異性体（上記）およびその任意の割合での混合物を包含していることを意図する。立体化学を明示している場合、本発明は、純粋な形態の、または他の異性体との任意の割合での混合物の一部としての該具体的な異性体を包含していることを意図する。
【００５７】
このようなジアステレオマーの独立した合成またはそのクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られたようにして、本明細書に開示した方法論を適切に改良することによって行われ得る。その絶対立体化学的配置は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心含む試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００５８】
所望により、該化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。該分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法（分別結晶またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる方法によって直接分離することもでき、該方法は当該技術分野でよく知られている。
【００５９】
あるいはまた、該化合物のエナンチオマーは、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用し、当該技術分野でよく知られた方法による、立体選択的合成によっても得られ得る。
【００６０】
一般式Ｉの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。
【００６１】
一般式Ｉの同位体標識化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００６２】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸（例えば、無機または有機の塩基と無機または有機の酸）から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。固形形態の塩は、１種類より多くの結晶構造で存在していてもよく、また、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸、例えば、無機酸および有機酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本明細書で用いる場合、式Ｉの化合物に対する言及は、薬学的に許容され得る塩も包含していることを意図していることは理解されよう。
【００６４】
後述する実施例は本発明の例示である。主題の化合物は、代謝生成物産性グルタミン酸受容体の活性の増強方法であって、かかる阻害を必要とする患者（哺乳動物など）に有効量の該化合物を投与することを含む方法に有用である。本発明は、代謝生成物産性グルタミン酸受容体の活性の増強剤としての本明細書に開示した主題の化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物が本発明の方法に従って処置され得る。
【００６５】
さらに、本発明は、本発明の化合物を医薬用の担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物において代謝生成物産性グルタミン酸受容体の活性を増強するための医薬の製造方法に関する。
【００６６】
本発明の方法で処置される被検体は、一般的には、代謝生成物産性グルタミン酸受容体の活性の増強が所望される哺乳動物（好ましくは、ヒト）の雄（男性）または雌（女性）である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答が誘発される主題の化合物の量を意味する。当業者は、該神経科系および精神科系の障害に対して有効量の本発明の化合物で、該障害に現在罹患している患者を処置することにより影響を及ぼしてもよく、該障害に罹患する患者を予防的に処置することにより影響を及ぼしてもよいことは認識されよう。本明細書で用いる場合、用語「処置」および「処置する」は、本明細書に記載の神経科系および精神科系の障害の進行の遅滞、遮断、停止、コントロールまたは阻止が見られ得るあらゆるプロセスをいうが、必ずしも、すべての障害症状の完全な解消を示すものではなく、また、特に、かかる疾患または障害の素因を有する患者における、記載の病状の予防的治療もいう。
【００６７】
用語「組成物」は、本明細書で用いる場合、明示した成分を明示した量で含む生成物、ならびに明示した成分の明示した量での組合せにより直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するかかる用語は、活性成分（１種類または複数種）を含み、担体を構成する不活性成分（１種類または複数種）を含む生成物、ならびに任意の２種類以上の該成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または１種類以上の該成分の解離、または１種類以上の該成分の他の型の反応もしくは相互作用により直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容され得る」により、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤のその他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００６８】
化合物「の投与」およびまたは「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に提供することを意味すると解釈されたい。
【００６９】
代謝生成物産性グルタミン酸受容体の活性、特にｍＧｌｕＲ２活性阻害薬としての本発明による化合物の有用性は、当該技術分野で知られた方法論によって実証され得る。阻害定数は以下のようにして測定される。本発明の化合物は、蛍光レーザーイメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）系アッセイにおいて試験され得る。このアッセイは、Ｇタンパク質と無差別的に共役している組換え受容体を発現している全細胞におけるＣａ２＋動員をモニタリングする一般的な機能性アッセイである。Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）を負荷した組換えヒトｍＧｌｕＲ２およびＧα１６を安定的に発現しているＣＨＯ  ｄｈｆｒ−細胞を、用量応答の化合物で処理し、Ｃａ２＋応答をＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ  ＣＡ）でアゴニスト活性についてモニタリングする。続いて、ＥＣ２０濃度のグルタミン酸（９００ｎＭ）を添加後、増強応答をモニタリングする。各化合物濃度でのアゴニストまたは増強に対する最大カルシウム応答を、用量応答としてプロットし、曲線を４パラメータロジスティック式にフィッティングさせ、反復非線形曲線フィッティングソフトウェアプログラムを用いてＥＣ５０およびＨｉｌｌ係数を得る。
【００７０】
また、本発明の化合物は［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳアッセイにおいても試験され得る。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の刺激は、天然および組換え受容体膜調製物においてＧαｉ共役受容体をモニタリングする一般的な機能性アッセイである。ｈｍＧｌｕ２  ＣＨＯ−Ｋ１を安定的に発現している細胞由来の膜（５０μｇ）を９６ウェルプレート内で１時間、ＧＴＰγＳ３５（０．０５ｎＭ）、ＧＤＰ（５μＭ）および該化合物の存在下でインキュベートする。９６ウェル細胞収集器（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ  ＣＴ）での急速濾過によって反応を停止させる。フィルタープレートの計数は、Ｔｏｐｃｏｕｎｔカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ  ＣＴ，ＵＳＡ）を用いて行う。化合物を増強剤として評価する場合、化合物は、グルタミン酸（１μＭ）の存在下で試験される。グルタミン酸の活性化（アゴニスト）または増強（増強剤）曲線を４パラメータロジスティック式にフィッティングさせ、反復非線形曲線フィッティングソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，ＵＳＡ）を用いてＥＣ５０およびＨｉｌｌ係数を得る。
【００７１】
特に、化合物１−５、２−２〜２−３１、３−１、４−２〜４−６、５−２、６−２、７−２、８−１、９−２、１０−２、１１−１、１２−３〜１２−２０、１３−３、１４−２、１５−３、１６−１、１７−２〜１７−４、１８−２、１９−２、２０−１〜２０−４、２１−１〜２１−３、２２−１〜２２−３、２３−４〜２３−８、２４−１、２４−２、２５−２〜２５−１０、２６−７、２６−８、２７−１、２８−５、２８−６、２９−２〜２９−１０、３０−２、３０−３、３１−４、３２−２、３３−１、３４−１、３５−１、３６−２〜３６−４、３７−２、３８−２〜３８−４、３９−２〜３９−３７、４０−１、４０−２、４１−１、４１−２、４２−１〜４２−４、４３−３〜４３−５、４４−３、４４−４、４５−２、４５−３、４６−４〜４６−１１および４６−１３〜４６−３２（後述）を、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験すると、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強活性が示され、一般的に、ＥＣ５０は約１．５μＭ未満であった。本発明の範囲の一部の特定の化合物をＦＬＩＰＲとＧＴＰγＳアッセイにおいて試験すると、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強活性を有し、ＥＣ５０は約１．５μＭ未満であった。化合物１−５、２−２〜２−３１、３−１、４−２〜４−６、５−２、６−２、７−２、８−１、９−２、１０−２、１１−１、１２−３〜１２−２０、１３−３、１４−２、１５−３、１６−１、１７−２〜１７−４、１８−２、１９−２、２０−１〜２０−４、２１−１〜２１−３、２２−１〜２２−３、２３−４〜２３−８、２４−１、２４−２、２５−２〜２５−１０、２６−７、２６−８、２７−１、２８−５、２８−６、２９−２〜２９−１０、３０−２、３０−３、３１−４、３２−２、３３−１、３４−１、３５−１、３６−２〜３６−４、３７−２、３８−２〜３８−４、３９−２〜３９−３７、４０−１、４０−２、４１−１、４１−２、４２−１〜４２−４、４３−３〜４３−５、４４−３、４４−４、４５−２、４５−３、４６−４〜４６−１１および４６−１３〜４６−３２では、ＥＣ２０濃度のグルタミン酸（９００ｎＭ）の存在下で、最低１．５倍のグルタミン酸応答の増強がもたらされた。かかる結果は、ｍＧｌｕＲ２受容体の活性の増強剤としての使用における該化合物の内在的活性を示す。
【００７２】
【表１】
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代謝生成物産性グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ２受容体）は、広範な生物学的機能に関与している。このことにより、ヒトまたは他の種のさまざまな疾患過程においてこの受容体が役割を有している可能性が示唆されている。
【００７３】
本発明の化合物は、グルタメート機能不全と関連しているさまざまな神経科系および精神科系の障害、例えば、以下の病状または疾患：急性神経科系および精神科系の障害、例えば、心臓バイパス術および移植に続発性の脳の欠陥、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、痴呆（例えば、ＡＩＤＳ誘発性痴呆）、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙直と関連している障害、例えば、振せん、癲癇、痙攣、偏頭痛（例えば、偏頭痛）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症状（例えば、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質）、精神病、統合失調症、不安（例えば、全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害）、気分障害（例えば、鬱病、躁病、双極性障害）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、痛み（例えば、急性および慢性的な痛みの状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後疼痛）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー）、自閉症、自閉症の領域の障害、注意欠陥／機能亢進障害、ならびに行動障害の１つ以上の処置、予防、改善、コントロールまたはリスクの低減において有用性を有する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、偏頭痛の処置方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、予防または処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、不安の予防または処置のための方法を提供する。本発明の具体的な不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害である。別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、統合失調症の処置方法を提供する。また別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、癲癇の処置方法を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、統合失調症の処置方法を提供する。利用可能な診断ツールの情報源の一例であるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ（２００６〜２００７）では、統合失調症は、精神病（現実との接触の喪失）、幻覚（妄覚）、妄想（誤った信念）、乱れた言動、感情鈍麻（限定的な感情の範囲）、認知欠陥（論理的思考および問題解決の障害）、ならびに職業的および社会的機能不全を特徴とするものである。当業者には、偏頭痛を含む神経科系および精神科系の障害に対して択一的な命名法、疾病分類学、および分類システムが存在していること、ならびにこのようなシステムは、医学的科学的進歩に伴って進化することが認識されよう。
【００７６】
したがって、一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、偏頭痛の処置方法を提供する。利用可能な診断ツールの情報源の一例であるＤｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第２３版，１９８２，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）では、偏頭痛は、通常、一時的で片側性であり、多くの場合、被刺激性、悪心、嘔吐、便秘または下痢、および光恐怖症を伴う周期性の頭痛の症状群と定義されている。本明細書で用いる場合、用語「偏頭痛」としては、このような周期性の頭痛（一時的および片側性どちらも）、随伴する被刺激性、悪心、嘔吐、便秘または下痢、光恐怖症、および他の随伴症状が挙げられる。当業者には、偏頭痛を含む神経科系および精神科系の障害に対して択一的な命名法、疾病分類学、および分類システムが存在していること、ならびにこのようなシステムは、医学的科学的進歩に伴って進化することが認識されよう。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、不安の処置方法を提供する。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版に、不安および関連障害を含む診断ツールが示されている。このようなものとしては、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な疾病状態による不安障害、物質誘発性不安障害および特定されない別の不安障害が挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「不安」は、ＤＳＭ−ＩＶに記載された不安障害および関連障害の処置を含む。当業者には、神経科系および精神科系の障害および具体的な不安に対して択一的な命名法、疾病分類学、および分類システムが存在していること、ならびにこのようなシステムは、医学的科学的進歩に伴って進化することが認識されよう。したがって、用語「不安」は、他の診断情報源に記載された同様の障害を含むことを意図する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、鬱病の処置方法を提供する。現在、ＤＳＭ−ＩＶに、鬱病および関連障害を含む診断ツールが示されている。鬱病性障害としては、例えば、単回エピソード性または再発性の大鬱病性障害、および気分変調性障害、抑鬱神経症、および神経症性鬱病；メランコリック鬱病、例えば、食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒、ならびに精神運動遅滞；非定型鬱病（または反応性鬱病）、例えば、食欲増加、睡眠過剰、精神運動の激越または被刺激性、不安および恐怖症；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁鬱病、例えば、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および循環病が挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「鬱病」は、ＤＳＭ−ＩＶに記載された鬱病障害および関連障害の処置を含む。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、癲癇の処置方法を提供する。現在、癲癇（例えば、特発性、症候性、および原因不明性）と関連している発作にはいくつかの型および亜型がある。このような癲癇性発作は、焦点性（部分）または全般性であり得る。また、単純性または複合性であり得る。癲癇は、当該技術分野において、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ，Ｊｅｒｏｍｅ  Ｅｎｇｅｌ，Ｊｒ．およびＴｉｍｏｔｈｙ  Ａ．Ｐｅｄｌｅｙ．編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９７）などに説明されている。現在、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，（ＩＣＤ−９）に、癲癇および関連障害を含む診断ツールが示されている。このようなものとしては、全般性非痙攣癲癇、全般性痙攣癲癇、小発作癲癇重積状態、大発作癲癇重積状態、意識障害を伴う部分癲癇、意識障害を伴わない部分癲癇、点頭痙攣、持続性部分癲癇、他の形態の癲癇、不特定（ＮＯＳ）癲癇が挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「癲癇」は、これらのすべての型および亜型を含む。当業者には、癲癇を含む神経科系および精神科系の障害に対して択一的な命名法、疾病分類学、および分類システムが存在していること、ならびにこのようなシステムは、医学的科学的進歩に伴って進化することが認識されよう。
【００８０】
主題の化合物は、さらに、本明細書に記載の疾患、障害および病状の予防、処置、コントロール、改善またはリスクの低減のための方法に有用である。
【００８１】
主題の化合物は、さらに、他の薬剤、例えば、ｍＧｌｕＲアゴニストとの組合せで、前述の疾患、障害および病状の予防、処置、コントロール、改善またはリスクの低減のための方法に有用である。
【００８２】
用語「増強量」は、有効量の本発明の化合物との組合せで投与した場合に、本明細書に記載の神経科系および精神科系の障害の処置に有効なｍＧｌｕＲアゴニストの量、すなわち、該アゴニストの投薬量をいう。増強量は、ｍＧｌｕＲアゴニストを有効量の本発明の化合物なしで投与した場合に同じ効果を得るのに必要とされる量よりも少ないことが予測される。
【００８３】
増強量は、当業者である担当診断医により、慣用的な手法を使用し、類似した状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定され得る。増強量（式Ｉの化合物との組合せで投与されるｍＧｌｕＲアゴニストの用量）を決定する際には、いくつかの要素、例えば、限定されないが：投与に選択されるｍＧｌｕＲアゴニスト（例えば、その効力および選択性）；共投与される式Ｉの化合物；哺乳動物の種；その体格、年齢および一般健康状態；関与している具体的な障害；障害の関与の度合および重症度；個々の患者の応答；投与様式；投与する調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択される用量レジメン；他の併用薬の使用；ならびに他の関連する状況が担当診断医によって考慮される。
【００８４】
有効量の式Ｉの化合物との組合せで投与されるｍＧｌｕＲアゴニストの増強量は、約０．１ミリグラム／キログラム体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間で種々であることが予測され、有効量の式Ｉの化合物なしで投与した場合に同じ効果を得るのに必要とされる量より少ないことが予測される。当業者は、共投与されるｍＧｌｕアゴニストの好ましい量を決定することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、１種類以上の他の薬物との組合せで、式Ｉの化合物または該他の薬物が有用性を有し得る疾患または病状の処置、予防、コントロール、改善またはリスクの低減において使用され得、この場合、該薬物を一緒に組み合わせると、いずれかの薬物が単独としてよりも安全で有効になる。かかる他の薬物（１種類または複数種）は、一般的に使用されている経路および量で、式Ｉの化合物と並存的に、または逐次投与され得る。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と並存的に使用する場合、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位投薬形態の医薬組成物が利用され得る。しかしながら、該併用療法には、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物を重複する異なるスケジュールで投与する治療法も包含され得る。また、１種類以上の他の活性成分との組合せで使用する場合、本発明の化合物と該他の活性成分は、各々を単独で使用する場合よりも少ない用量で使用され得ることが想定される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含むものを包含する。
【００８６】
上記の組合せは、本発明の化合物と、１種類の他の活性化合物との組合せだけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。
【００８７】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病状の予防、処置、コントロール、改善またはリスクの低減に使用される他の薬物との組合せで使用してもよい。かかる他の薬物は、通常使用される経路および量で、本発明の化合物と並存的に、または逐次投与され得る。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と並存的に使用する場合、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物が利用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含むものを包含する。
【００８８】
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は種々であり得、各成分の有効用量に依存する。一般的には、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合、該別の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般的に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組合せも、一般的に前述の範囲内であるが、各場合で、各活性成分の有効用量を使用するのがよい。
【００８９】
かかる組合せでは、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に投与してもよく、併せて投与してもよい。また、一方の要素の投与は、他の薬剤（１種類または複数種）の投与の前であっても同時であっても後であってもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、もしくは埋込み）、吸入スプレー剤、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または経表面経路の投与によって投与され得、単独で、または一緒に、各投与経路に適切な慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤およびビヒクルを含む適当な投薬単位製剤に製剤化され得る。例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の処置に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００９１】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位投薬形態にて簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。該方法はすべて、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と合わせる工程を含むものである。一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体または微粉化した固形担体または両方と均一に充分に合わせ、次いで、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物には、対象の活性化合物が、疾患の過程または状態による所望の効果を得るのに充分な量で含まれる。本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明示した成分を明示した量で含む生成物、ならびに明示した成分の明示した量での組合せにより直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００９２】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていないものであってもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続作用がもたらされるように既知の手法でコーティングしたものであってもよい。また、経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく、活性成分が水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい。
【００９３】
水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。油性懸濁剤は、活性成分を適当な油に懸濁させることにより製剤化され得る。また、水中油型の乳剤も使用され得る。水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤では、活性成分は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。
【００９４】
本発明の化合物の医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。また、本発明の化合物は、経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。経表面使用では、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用され得る。また、本発明の化合物を吸入による投与のために製剤化してもよい。また、本発明の化合物を、経皮パッチによって当該技術分野で知られた方法により投与してもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物および方法は、さらに、上記の病的状態の処置に通常適用される本明細書において記載した他の治療活性化合物を含むものであってもよい。
【００９６】
代謝生成物産性グルタミン酸受容体の活性の増強が必要とされる病状の処置、予防、コントロール、改善またはリスクの低減において、適切な投薬量レベルは、一般的に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは、単回用量または反復用量で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な投薬量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は、０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、該組成物は、好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの活性成分を含む、特に、処置対象の患者に対する投薬量の対症調整のためには、１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。該化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
【００９７】
グルタメート機能不全と関連している神経科系および精神科系の障害または本発明の化合物が表示される他の疾患を処置、予防、コントロール、改善またはリスクを低減する場合、一般的に、本発明の化合物を約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラム／キログラム動物体重の日投薬量で投与した場合に満足な結果が得られ、好ましくは単回日用量として、もしくは１日２〜６回の分割用量で、または徐放形態で投与される。ほとんどの大型哺乳動物では、総日投薬量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。この投薬レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整され得る。
【００９８】
しかしながら、任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は異なり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、代謝安定性および該化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、具体的な病状の重症度、ならびに治療を受けている宿主に依存することは理解されよう。
【００９９】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発物質は、当該技術分野で知られた手順または本明細書に示した手順に従って作製される。本発明の化合物は、さまざまな様式で調製され得る。
【０１００】
特定した特許、刊行物および係属中の特許出願はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
本記載の化学反応ならびに以下の実施例で使用している略号は：Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド）；Ｂｏｃ（カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；（Ｂｏｃ）２Ｏ（重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＢＡ（１，３−ジメチルバルビツール酸）；ＤＭＦ（Ν，Ν−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＯＭ−Ｃｌ（塩化メトキシメチル）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロポーラス（Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）シアノボロヒドリド）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＦＳｉ（Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＰＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）；Ｐｙｒ（ピリジン）；セレクトフルオロ（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；Ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；およびＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）である。
【０１０２】
本発明の化合物は、文献において知られた、または実験手順に例示した他の標準的な操作に加えて、以下のスキームおよび以下の実施例に示す反応を使用することにより調製され得る。したがって、実例としての以下のスキームは、例示の目的で使用している記載の化合物または特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用しているものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明瞭性のために、該化合物に単一の置換基が結合された状態で示されており、その場合、本明細書において上記の式Ｉ定義の下、多数の置換基が許容されていてもよい。提供する実施例は、本発明のさらなる理解の補助を意図するものである。使用した具体的な物質、種および条件は、本発明のさらなる例示を意図したものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。以下の表に図示した化合物の合成に使用した試薬は、市販のもの、または当業者によって容易に調製されるもののいずれかである。
【実施例】
【０１０３】
スキーム１
【０１０４】
【化１４】
2013521290.tif 000016
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（１−５）
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１−１）
丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１１．８ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、無水１，４ジオキサン（１００ｍＬ）、および２．０Ｍのメチルアミンのメタノール溶液（５６．４ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を９０℃まで、水冷式還流冷却器を取り付けた高温油浴中で撹拌しながら、窒素雰囲気下で３．５時間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放却し、濃縮し、５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１−１）を得た。ＭＳ（Ｍ）＋：観測値＝２３０．９，計算値＝２３１．０５。
【０１０５】
４−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１−２）
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１−１）（１２．４ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、粉末亜鉛（１７．６ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を添加した後、氷酢酸（１５．０ｍＬ，２６２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を室温まで昇温させ、数分間超音波処理し、次いで室温で一晩撹拌し、次いで高温油浴中で４時間９０℃まで加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルに懸濁させ、０℃まで冷却し、わずかに塩基性になるまで撹拌しながら６Ｎ  ＮａＯＨで中和した。次いで粗製混合物を濾過した。濾液の有機液を分離し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いて水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１−２）を黒色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ）＋：観測値＝２００．９，計算値＝２０１．０６。
【０１０６】
６−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−３）
丸底フラスコに、４−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１−２）（９．０７ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）、スルファミド（８．８４ｇ，９２ｍｍｏｌ）、および最後に無水ピリジン（７５ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を１２５℃まで、水冷式還流冷却器を取り付けた高温油浴中で撹拌しながら、窒素雰囲気下で１４時間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放却し、酢酸エチルに懸濁させ、ｐＨ＜３になるまで６Ｎ  ＨＣｌを添加した。次いで粗製混合物を濾過した。濾液の有機液を分離し、次いで６Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−３）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２６２．９４８６，計算値＝２６２．９４８４。
【０１０７】
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−４）
丸底フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−３）（５．３２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）、無水１，４ジオキサン（１００ｍＬ）、炭酸セシウム（１３．２ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）を添加した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（３．００ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１００℃まで、高温油浴中で撹拌しながら１８時間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルに懸濁させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いて水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％までのＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−４）を褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３１６．９９５３，計算値＝３１６．９９５４。
【０１０８】
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（１−５）
マイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−４）（０．０７４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０７０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（０．０２４ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物をマイクロ波の照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放却し、メタノールで希釈し、次いで濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（１−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）；０．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；０．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３４０．１１１４，計算値＝３４０．１１１４。
スキーム２
【０１０９】
【化１５】
2013521290.tif 000017
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−６−フルオロベンゾニトリル（２−２）
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２−１）
丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−４）（１．９２ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５’−ヘキサメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７６ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ（ｄｉｃｈｏｌｏｒｏ）パラジウム（１．０３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、および無水１，４ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を９０℃まで、高温油浴中で撹拌しながら１８時間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルに懸濁させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いて水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２５％までのＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２−１）を褐色固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６５．１，計算値＝３６５．３。
【０１１０】
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−６−フルオロベンゾニトリル（２−２）
マイクロ波用バイアルに、１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２−１）（０．０４３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（０．０３５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（０．０１２ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物をマイクロ波の照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放冷し、メタノールで希釈し、次いで濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−６−フルオロベンゾニトリル（２−２）を白色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３５８．１０１５，計算値＝３５８．１０２０
表１．
以下の化合物を１−４から、スキーム１および２に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１１１】
【表２】
2013521290.tif 000018
2013521290.tif 000019
2013521290.tif 000020
2013521290.tif 000021
2013521290.tif 000022
スキーム３
【０１１２】
【化１６】
2013521290.tif 000023
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（３−１）
マイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１−４）（０．０４３ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（０．０１４ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０７８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および最後にジオキサン（１ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物をマイクロ波の照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放却し、メタノールで希釈し、次いで濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（３−１）を褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３３０．１２７０，計算値＝３３０．１２７１。
【０１１３】
スキーム４
【０１１４】
【化１７】
2013521290.tif 000024
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ベンゾニトリル（４−２）
１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δ  １．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ）；２．１９−２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．８８−４．０２（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７６．０９３３（実測値）、３７６．０９２６（規定値）。
表２．
以下の化合物を、スキーム４に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１１５】
【表３】
2013521290.tif 000025
スキーム５
【０１１６】
【化１８】
2013521290.tif 000026
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（５−２）
１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５６．１４２３（実測値）、３５６．１４２７（規定値）。
【０１１７】
スキーム６
【０１１８】
【化１９】
2013521290.tif 000027
２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（６−２）
１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４４．１０６５（実測値）、３４４．１０６３（規定値）。
【０１１９】
スキーム７
【０１２０】
【化２０】
2013521290.tif 000028
２−［１−（シクロブチルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（７−２）
１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５４．１２６９（実測値）、３５４．１２７１（規定値）。
【０１２１】
スキーム８
【０１２２】
【化２１】
2013521290.tif 000029
１−（シクロブチルメチル）−５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（８−１）
７−１から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δ  １．８５−２．０１（ｍ，４Ｈ）；２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ）；３．１４−３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，４Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６２．１５１５（実測値）、４６２．１５１６（規定値）。
【０１２３】
スキーム９
【０１２４】
【化２２】
2013521290.tif 000030
２−［１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（９−２）
１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４２８．１０３７（実測値）、４２８．１０３９（規定値）。
【０１２５】
スキーム１０
【０１２６】
【化２３】
2013521290.tif 000031
２−｛３−メチル−２，２−ジオキシド−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンゾニトリル（１０−２）
１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６０．０９４１（実測値）、４６０．０９３７（規定値）。
【０１２７】
スキーム１１
【０１２８】
【化２４】
2013521290.tif 000032
５−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１１−１）
１０−１から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６８．１１７３（実測値）、５６８．１１８２（規定値）。
【０１２９】
スキーム１２
【０１３０】
【化２５】
2013521290.tif 000033
６−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１２−３）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１２−１）
４−１から、スキーム２に報告した手順に従って調製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０１．１，計算値＝４０１．２。
【０１３１】
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２−２）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１２−１）（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１当量）、２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．８４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．１当量）、リン酸三カリウム（２．１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，２，０当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．１当量）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（８０ｇのＳｉＯ２，０から８０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２−２）を白色固形物として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９２．３（実測値）、３９２．１（規定値）。
【０１３２】
６−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１２−３）
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２−２）（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１当量）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させ、６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，２当量）と炭酸カリウム（４２４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，４当量）を添加した。得られた混合物をマイクロ波中、１４０℃で１．５時間加熱した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。粗製混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０から１００％までのアセトニトリルを含む水（０．１％のＴＦＡ調整剤含有））、６−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１２−３）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９４．１０９７（実測値）、４９４．１０９３（規定値）。
表３．
以下の化合物を、スキーム１４に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１３３】
【表４】
2013521290.tif 000034
2013521290.tif 000035
2013521290.tif 000036
2013521290.tif 000037
2013521290.tif 000038
スキーム１３
【０１３４】
【化２６】
2013521290.tif 000039
４−｛４−シアノ−３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（１３−３）
５−１から、スキーム１２に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７４．１５８９（実測値）、４７４．１５９４（規定値）。
【０１３５】
スキーム１４
【０１３６】
【化２７】
2013521290.tif 000040
４−｛４−シアノ−３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（１４−２）
２−１から、スキーム１２に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５８．１２８２（実測値）、４５８．１２８１（規定値）。
【０１３７】
スキーム１５
【０１３８】
【化２８】
2013521290.tif 000041
４−（４−シアノ−３−（３−メチル−２，２−ジオキシド−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１５−３）
１０−１から、スキーム１２に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７８．１０９２（実測値）、５７８．１１０４（規定値）。
【０１３９】
スキーム１６
【０１４０】
【化２９】
2013521290.tif 000042
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（１６−１）
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２−２）（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３．１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．２当量，油中６０％）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ＭＯＭ−Ｃｌ（０．０１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。粗製混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０から１００％までのアセトニトリルを含む水（０．１％のＴＦＡ調整剤含有））、２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（１６−１）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ）；１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３６．３（実測値）、４３６．１（規定値）。
【０１４１】
スキーム１７
【０１４２】
【化３０】
2013521290.tif 000043
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１７−２）
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−フルオロ安息香酸メチル（１７−１）
５−ブロモ−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（４−１）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１当量）、［２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（８４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（１８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，２．０当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．２当量）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）と合わせた。得られた混合物をマイクロ波中、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）とブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２，０から７０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−フルオロ安息香酸メチル（１７−１）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１７−２）
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−フルオロ安息香酸メチル（１７−１）（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、メチルマグネシウムブロミド（０．３２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，３．０Ｍ，５．０当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）の添加によって反応クエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）とブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２，０から７０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１７−２）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２７．１３０３（実測値）、４２７．１２９８（規定値）。
表４．
以下の化合物を、スキーム１７に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１４４】
【表５】
2013521290.tif 000044
スキーム１８
【０１４５】
【化３１】
2013521290.tif 000045
２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−４−メチルフェニル｝プロパン−２−オール（１８−２）
１−４から、スキーム１７に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４０９．１５８０（実測値）、４０９．１５５６（規定値）。
【０１４６】
スキーム１９
【０１４７】
【化３２】
2013521290.tif 000046
２−（３−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］−４−メチルフェニル｝プロパン−２−オール（１９−２）
５−１から、スキーム１７に報告した手順に従って調製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ−ＯＨ）３８５．２（実測値）、３８５．２（規定値）。
【０１４８】
スキーム２０
【０１４９】
【化３３】
2013521290.tif 000047
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾニトリル（２０−１）
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４−３）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１当量）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ，３当量）を添加した後、塩化メシル（０．００６ｍＬ，０．０８ｍｍｉｌ，１．１当量）を添加した。１０分後、４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−オール（２３．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，２当量）とＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ，６当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０から１００％までのアセトニトリルを含む水（０．１％のＴＦＡ調整剤含有））、２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−４−［（３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾニトリル（２０−１）を白色固形物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２８．１５２１（実測値）、５２８．１５１２（規定値）。
表５．
以下の化合物を、スキーム２０に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１５０】
【表６】
2013521290.tif 000048
スキーム２１
【０１５１】
【化３４】
2013521290.tif 000049
５−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２１−１）
４−７から、スキーム２０に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．１８３７（実測値）、５０９．１８２９（規定値）。
表６．
以下の化合物を、スキーム２１に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１５２】
【表７】
2013521290.tif 000050
スキーム２２
【０１５３】
【化３５】
2013521290.tif 000051
５−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２２−１）
４−８から、スキーム２０に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０９．１８３６（実測値）、５０９．１８２９（規定値）。
表７．
以下の化合物を、スキーム２２に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１５４】
【表８】
2013521290.tif 000052
スキーム２３
【０１５５】
【化３６】
2013521290.tif 000053
２−シアノ−Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド（２３−３）および２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３−４）
｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３−１）
｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３−１）は、１−４から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＭＳ（Ｍ−５５）＋：計算値  ３８８．２，実測値  ３８８．１。
【０１５６】
１−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（２３−２）
丸底フラスコに、｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３−１）（０．２５０ｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および最後にＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液（４Ｎ）（０．７０５ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をキャッピングし、室温で１時間撹拌し、その時点でこれを濃縮し、１−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（２３−２）をワックス状のピンク色の固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３４４．１４２９，計算値＝３４４．１４２７。
【０１５７】
２−シアノ−Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド（２３−３）および２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３−４）
マイクロ波用バイアルに、１−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（２３−２）（０．０２５ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０１６ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１２ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、および最後にＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をマイクロ波の照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放却し、メタノールで希釈し、次いで濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、２−シアノ−Ｎ−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝ベンズアミド（２３−３）を褐色固形物として、および２−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３−４）を褐色固形物として得た。
【０１５８】
２３−３：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７３．１６４１，計算値＝４７３．１６４２。
【０１５９】
２３−４：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７４．１４７７，計算値＝４７４．１４８２。
表８．
以下の化合物を、スキーム２３に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１６０】
【表９】
2013521290.tif 000054
スキーム２４
【０１６１】
【化３７】
2013521290.tif 000055
２−（｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝アミノ）ニコチノニトリル（２４−１）
マイクロ波用バイアルに、１−｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（２３−２）（０．０３７ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、２−フルオロニコチノニトリル（０．１８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．７ｍＬ）、および最後にＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をマイクロ波の照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで粗製反応混合物を室温まで放却し、メタノールで希釈し、次いで濾過し、濃縮した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、２−（｛３−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル］ベンジル｝アミノ）ニコチノニトリル（２４−１）を褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４４６．１６４２，計算値＝４４６．１６４５。
表９．
以下の化合物を、スキーム２４に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１６２】
【表１０】
2013521290.tif 000056
スキーム２５
【０１６３】
【化３８】
2013521290.tif 000057
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２５−２）
（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ピリジン−２−イル）メタノール（２５−１）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１２−１）（１３１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（６１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸セシウム（３１７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，３．０当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１当量）を、ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）と合わせた。得られた混合物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）とブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２，０から８０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ピリジン−２−イル）メタノール（２５−１）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８２．２（実測値）、３８２．１（規定値）。
【０１６４】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２５−２）
（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝ピリジン−２−イル）メタノール（２５−１）（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した後、塩化メシル（０．００８ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。１０分後、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（２８．６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，２．１当量）とＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ，４．４当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１０分間撹拌した。混合物を冷却し、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０から１００％までのアセトニトリルを含む水（０．１％のＴＦＡ調整剤含有））、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２５−２）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６２（ｂｒｓ、８Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２８．１５３８（実測値）、５２８．１５４５（規定値）。
表１０．
以下の化合物を、スキーム２５に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１６５】
【表１１】
2013521290.tif 000058
2013521290.tif 000059
2013521290.tif 000060
スキーム２６
【０１６６】
【化３９】
2013521290.tif 000061
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−メチル−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２６−７）
３，５−ジクロロ−６−メチル−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（２６−２）
２−ヒドロキシプロパンニトリル（２６−１）（５．０ｇ，７０ｍｍｏｌ，１当量）を含むトルエン（６０ｍＬ）を、０℃で、塩化オキサリル（２４．６ｍＬ，２８１ｍｍｏｌ，４当量）のトルエン（１６５ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。３０分後、反応混合物を９０℃まで加熱し、トリエチルアミン塩酸塩（４．８ｇ，３５．２ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。混合物を同じ温度で４時間撹拌し、次いで６０℃で真空濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、濾液を合わせ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（３３０ｇのＳｉＯ２，０から５０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、３，５−ジクロロ−６−メチル−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（２６−２）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
４，６−ジクロロ−１−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−オン（２６−３）
３，５−ジクロロ−６−メチル−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（２６−２）（３．０ｇ，１７ｍｍｏｌ，１当量）をトルエン（４２ｍＬ）に溶解させ、混合物を４０℃で、１気圧のエチレンガス下で４日間撹拌した。混合物を真空濃縮し、４，６−ジクロロ−１−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−オン（２６−３）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２０−２．４４（ｍ，３Ｈ）；１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０７．０（実測値）、２０７．０（規定値）。
【０１６８】
６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−４）
４，６−ジクロロ−１−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−オン（２６−３）（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ，１当量）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（６．５ｍＬ，４３ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。周囲温度で５分間の撹拌後、エタノール（０．８４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加すると、わずかに発熱が見られた。周囲温度で１５分間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（８０ｇのＳｉＯ２，０から１００％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−４）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２００．０（実測値）、２００．０（規定値）。
【０１６９】
６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−５）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（１２−１）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１当量）、６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−４）（７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）、リン酸三カリウム（１０６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，０．１当量）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を７５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）とブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２，０から８０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−５）を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３８．１２９１（実測値）、４３８．１２９４（規定値）。
【０１７０】
（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２６−６）
６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−５）（８５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．９７ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ，５．０当量，ヘプタン中１．０Ｍ）を添加し、混合物を同じ温度で撹拌した。２０分後、ロッシェル塩（１ｍＬ）の添加によって反応液をクエンチし、２時間撹拌し、周囲温度まで昇温させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）とブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２６−６）を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９６．１１８６（実測値）、３９６．１１８８（規定値）。
【０１７１】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−メチル−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２６−７）
（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２６−６）（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１当量）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した後、塩化メシル（０．０１ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。１０分後、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（２０．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２．０当量）とＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１０分間撹拌した。混合物を冷却し、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１５から６５％までのアセトニトリルを含む水（０．１％のＴＦＡ調整剤含有））、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−メチル−６−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（２６−７）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５４２．１６９３（実測値）、５４２．１７０２（規定値）。
表１１．
以下の化合物を、スキーム２６に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１７２】
【表１２】
2013521290.tif 000062
スキーム２７
【０１７３】
【化４０】
2013521290.tif 000063
２−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７−１）
６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル（２６−５）（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、メチルマグネシウムブロミド（０．１１ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ，３．０Ｍ，５．０当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）の添加によって反応クエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）とブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（４ｇのＳｉＯ２，０から７０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、２−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２７−１）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２４．１５０１（実測値）、４２４．１５０１（規定値）。
【０１７４】
スキーム２８
【０１７５】
【化４１】
2013521290.tif 000064
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル（２８−５）
６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２８−１）
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を、窒素下で丸底フラスコに添加し、エタノール（１００ｍＬ）に懸濁させた。次いで、メチルアミン含有メタノール（７．８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ，２Ｍ）を添加し、室温で３時間撹拌した。この黄色の溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルに再溶解させた後、重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この黄色固形物をエタノールに再溶解させ、再結晶させ、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２８−１）を黄色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝１８８．０２１６，計算値＝１８８．０２２１。
【０１７６】
６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（２８−２）
６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２８−１、１０．５ｇ，５６ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５０．５ｇ，２２４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）に懸濁させ、一晩還流した。この溶液を室温まで冷却し、次いで、ＮａＯＨ／酢酸エチル溶液に−７８℃で、溶液がわずかに塩基性のｐＨになるまで非常にゆっくり添加した。この懸濁液を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（２８−２）を黒色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝１５８．０４７１，計算値＝１５８．０４８０。
【０１７７】
５−クロロ−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２８−３）
５−クロロ−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３−３）は、（２８−２）から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２１９．９９４６，計算値＝２１９．９９４２。
【０１７８】
５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２８−４）
５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２８−４）は、（２８−３）から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２７４．０４１５，計算値＝２７４．０４１２。
【０１７９】
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル（２８−５）
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル（２８−５）は、（２８−４）から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３４１．１０６４，計算値＝３４１．１０６７。
表１２：
以下の化合物を、スキーム２８に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１８０】
【表１３】
2013521290.tif 000065
スキーム２９
【０１８１】
【化４２】
2013521290.tif 000066
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル（２９−２）
５−クロロ−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２９−１）
５−クロロ−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２９−１）は、（２８−３）から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３１０．０２２０，計算値＝３１０．０２２３。
【０１８２】
２−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル（２９−２）
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル（２９−２）は、２９−１から、スキーム１に報告した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δ  １．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）；２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３７７．０８７７，計算値＝３７７．０８７８。
表１３：
以下の化合物を、スキーム２９に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１８３】
【表１４】
2013521290.tif 000067
2013521290.tif 000068
スキーム３０
【０１８４】
【化４３】
2013521290.tif 000069
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル（３０−２）
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル（３０−２）は、２８−３から、スキーム１と２８に報告した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δ  １．１４（ｓ，９Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３５７．１３７８，計算値＝３５７．１３８０。
表１４：
以下の化合物を、スキーム３０に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０１８５】
【表１５】
2013521290.tif 000070
スキーム３１
【０１８６】
【化４４】
2013521290.tif 000071
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３１−４）
｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ボロン酸（３１−１）
｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ボロン酸（３１−１）は、（２９−１）から、スキーム１に報告した手順に従って調製し、粗製物質を次の工程で使用した。
【０１８７】
４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１−２）
４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１−２）は、粗製（３１−１）から（２−２）と同じ手順によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３５．２１７９，計算値＝５３５．２１８５。
【０１８８】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３１−３）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３１−３）は、（３１−２）から、スキーム４に報告した手順に従って調製した。
【０１８９】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３１−４）
バイアルに、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３１−３）（０．０３０ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４４ｍｍｏｌ）、および最後に塩化メタンスルホニル（０．０３７４ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで粗製反応混合物をメタノールで希釈し、次いで濾過した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３１−４）を褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５１３．１４３０，計算値＝５１３．１４３６。
【０１９０】
スキーム３２
【０１９１】
【化４５】
2013521290.tif 000072
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３２−２）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド塩酸塩（３２−１）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド塩酸塩（３２−１）は、（２９−６）から、スキーム２３に報告した手順に従って調製した。
【０１９２】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３２−２）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３２−２）は、３２−１から、スキーム３１において報告したものと同様の手順を用いて調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  観測値＝５１４．１３８９，計算値＝５１４．１３８３。
【０１９３】
スキーム３３
【０１９４】
【化４６】
2013521290.tif 000073
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３３−１）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−｛３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３３−１）は、（２９−７）から、スキーム３１において報告したものと同様の手順を用いて調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５１４．１３８９，計算値＝５１４．１３８５。
【０１９５】
スキーム３４
【０１９６】
【化４７】
2013521290.tif 000074
ｌ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−｛４−［４−（イソオキサゾル−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３４−１）
マイクロ波用バイアルに、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド塩酸塩（８−３）（０．０２８ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２９ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．００８７ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、および最後にＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで粗製反応混合物をメタノールで希釈し、次いで濾過した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＭＳＣ１８，１０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−５−｛４−［４−（イソオキサゾル−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（３４−１）を褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３１．１６１３，計算値＝５３１．１６２１。
【０１９７】
スキーム３５
【０１９８】
【化４８】
2013521290.tif 000075
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン（３５−１）
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン（３５−１）は、（２９−７）から、２３−２についてスキーム３４において報告したものと同様の手順を用いて調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７８．１７２３，計算値＝４７８．１７１９。
【０１９９】
スキーム３６
【０２００】
【化４９】
2013521290.tif 000076
４−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（３６−２）
４−（４−シアノ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（３６−２）は、３１−１から、スキーム１２において報告したものと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）：δ  １．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）；１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９５．１０４４（実測値）、４９５．１０４５（規定値）。
表１５：
以下の化合物を、スキーム３６に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２０１】
【表１６】
2013521290.tif 000077
スキーム３７
【０２０２】
【化５０】
2013521290.tif 000078
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３７−２）
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロ安息香酸エチル（３７−１）
５−クロロ−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２９−１）（２．２ｇ，７．１ｍｍｏｌ，１．０当量）、［３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル］ボロン酸（３．０ｇ，１４ｍｍｏｌ，２．０当量）、リン酸三カリウム（３．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．２９ｇ，０．７１ｍｍｏｌ，０．１当量）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，０．０５当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を７５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２０ｇのＳｉＯ２，０から６０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロ安息香酸エチル（３７−１）を黄色固形物として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４２．２（実測値）、４４２．１（規定値）。
【０２０３】
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３７−２）
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロ安息香酸エチル（３７−１）（２４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０．９１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ，３．０Ｍ，５．０当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＮＨ４ＣＩ（２ｍＬ）の添加によって反応クエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２，１０から７０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３７−２）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１−４．０３（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｓ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２８．１２４２（実測値）、４２８．１２５０（規定値）。
【０２０４】
スキーム３８
【０２０５】
【化５１】
2013521290.tif 000079
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（３８−２）
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（３８−１）
５−クロロ−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（２９−１）（６．６ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（８．８ｇ，３２．０ｍｍｏｌ，１．５当量）、リン酸三カリウム（９．０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８７５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，０．１当量）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を７５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（３３０ｇのＳｉＯ２，０から６０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（３８−１）を黄色固形物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２４．１１３５（実測値）、４２４．１１３７（規定値）。
【０２０６】
２−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（３８−２）
３８−１から、スキーム３７に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２４．１４９４（実測値）、４２４．１５０１（規定値）。
表１６．
以下の化合物を、スキーム３８に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２０７】
【表１７】
2013521290.tif 000080
スキーム３９
【０２０８】
【化５２】
2013521290.tif 000081
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（３９−２）
（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）メタノール（３９−１）
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（３８−１）（８．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６０．０ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ，３．２当量，ヘプタン中１．０Ｍ）を添加し、混合物を同じ温度で撹拌した。１０分後、ロッシェル塩（１５ｍＬ）の添加によって反応液を注意深くクエンチし、３時間撹拌し、周囲温度まで昇温させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）メタノール（３９−１）を褐色固形物として得た。さらなる精製は必要でなかった。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９６．１１８８（実測値）、３９６．１１８８（規定値）。
【０２０９】
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（３９−２）
（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）メタノール（３９−１）（７．３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮＭＰ（９０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．７ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した後、塩化メシル（１．６ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。２０分後、１−アセチルピペラジン（３．３ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，２．０当量）とＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ，５１．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間分間（ｈｏｕｒｓ  ｍｉｎｕｔｅｓ）撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（６×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（３３０ｇのＳｉＯ２，０から２０％までのＩＰＡを含むＤＣＭ）、１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（３９−２）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；３．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２、２０．４Ｈｚ，４Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１８．８Ｈｚ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０６．２０２９（実測値）、５０６．２０３２（規定値）。
表１７．
以下の化合物を、スキーム３９に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２１０】
【表１８】
2013521290.tif 000082
2013521290.tif 000083
2013521290.tif 000084
2013521290.tif 000085
2013521290.tif 000086
2013521290.tif 000087
2013521290.tif 000088
2013521290.tif 000089
2013521290.tif 000090
スキーム４０
【０２１１】
【化５３】
2013521290.tif 000091
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（４０−１）
２９−８から、スキーム３９に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９２．１８７８（実測値）、４９２．１８７５（規定値）。
表１８．
以下の化合物を、スキーム３９に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２１２】
【表１９】
2013521290.tif 000092
スキーム４１
【０２１３】
【化５４】
2013521290.tif 000093
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（４１−１）
２９−９から、スキーム３９に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１０．１７７８（実測値）、５１０．１７８１（規定値）。
表１９．
以下の化合物を、スキーム３９に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２１４】
【表２０】
2013521290.tif 000094
スキーム４２
【０２１５】
【化５５】
2013521290.tif 000095
１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（４２−１）
２９−１０から、スキーム３９に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１０．１７７６（実測値）、５１０．１７８１（規定値）。
表２０．
以下の化合物を、スキーム３９に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２１６】
【表２１】
2013521290.tif 000096
スキーム４３
【０２１７】
【化５６】
2013521290.tif 000097
（２Ｒ）−１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（４３−３）
４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３−１）
（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）メタノール（３９−１）（１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮＭＰ（１９ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した後、塩化メシル（０．５９ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。２０分後、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，９．７ｍｍｏｌ，３．０当量）とＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間分間（ｈｏｕｒｓ  ｍｉｎｕｔｅｓ）撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（６×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（３３０ｇのＳｉＯ２，０から８０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３−１）を褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５６４．２４４６（実測値）、５６４．２４５１（規定値）。
【０２１８】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−［２−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（４３−２）
４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３−１）（３．３ｇ，５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（４．４ｍＬ，５６．７ｍｍｏｌ，１０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウム（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−［２−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（４３−２）を褐色固形物として得た。さらなる精製は必要ではなかった。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４６３．１９２５（実測値）、４６３．１９２６（規定値）。
【０２１９】
（２Ｒ）−１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（４３−３）
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−［２−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（４３−２）（２．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＮＭＰ（２５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ，３．０当量）、Ｄ−乳酸（５３６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＨＡＴＵ（２．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（４×３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２０ｇのＳｉＯ２，０から４０％までのＩＰＡを含むＤＣＭ）、（２Ｒ）−１−［４−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（４３−３）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５３６．２１３６（実測値）、５３６．２１３８（規定値）。
表２１．
以下の化合物を、スキーム４３に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２２０】
【表２２】
2013521290.tif 000098
スキーム４４
【０２２１】
【化５７】
2013521290.tif 000099
５−［５−（アジドメチル）−２−メチルフェニル］−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（４４−１）
３９−１から、スキーム３９に報告した手順に従って調製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４２１．０（実測値）、４２１．１（規定値）。
【０２２２】
１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）メタンアミン（４４−２）
５−［５−（アジドメチル）−２−メチルフェニル］−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２−ジオキシド（４４−１）（４８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を含むＴＨＦ（６．７ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した後、水（０．３１ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ，１５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（４×１０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（２４ｇのＳｉＯ２，２０から１００％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、１−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルフェニル）メタンアミン（４４−２）を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９５．１３４８（実測値）、３９５．１３４８（規定値）。
Ｎ−（３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−４−メチルベンジル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）アセトアミド（４４−３）
４４−２から、スキーム４３に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０４．１６３７（実測値）、５０４．１６２４（規定値）。
表２２．
以下の化合物を、スキーム４４に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２２３】
【表２３】
2013521290.tif 000100
スキーム４５
【０２２４】
【化５８】
2013521290.tif 000101
（４−クロロ−３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタノール（４５−１）
２９−１から、スキーム３８に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１６．０６４７（実測値）、４１６．０６４２（規定値）。
１−［４−（４−クロロ−３−（１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンジル）ピペラジン−１−イル］エタノン（４５−２）
４５−１から、スキーム３９に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２６．１４９７（実測値）、５２６．１４８６（規定値）。
表２３．
以下の化合物を、スキーム４５に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２２５】
【表２４】
2013521290.tif 000102
スキーム４６
【０２２６】
【化５９】
2013521290.tif 000103
２−［４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール（４６−４）
４−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６−１）
マイクロ波用バイアルに、２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルピリジン（１３５５ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３８ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（３．５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（１．６５ｍｌ，９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（８０ｇのＳｉＯ２，０から２５％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、４−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６−１）をワックス状の褐色固形物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５６．０９７１（測定値）、３５６．０９６８（計算値）。
【０２２７】
４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６−２）
１２−１と４６−１から、スキーム１２に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５０．２３０８（測定値）、５５０．２２９４（計算値）。
【０２２８】
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−５−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２，２−ジオキシド（４６−３）
４６−２から、スキーム２３に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５０．１７７４（測定値）、４５０．１７７０（計算値）。
【０２２９】
２−［４−（６−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾル−５−イル｝−５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール（４６−４）
４６−３から、スキーム２３に報告した手順に従って調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０８．１８３４（測定値）、５０８．１８２５（計算値）。
表２４．
以下の化合物を、スキーム４６、スキーム２１、スキーム３１、およびスキーム４１に示したものと同様の反応シーケンスによって調製した。
【０２３０】
【表２５】
2013521290.tif 000104
2013521290.tif 000105
2013521290.tif 000106
2013521290.tif 000107
2013521290.tif 000108
2013521290.tif 000109
【国際調査報告】
2013521290.tif 000122