(57)【要約】  ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）および／またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌を阻害する式Ｉの化合物および動物におけるそれらに関連する疾患の治療におけるそれらの使用が、本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2013528172.tif 000100
[式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、１つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、１つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ヒドロキシル、ハロ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであるか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続しているＮと一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ５は、
【化２】
2013528172.tif 000101
であり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｑは、０、１または２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｐは、０、１または２であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、各アリールおよびアラルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよい]。
【請求項２】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４ａＲ４ｂであり、ｑが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、
【化３】
2013528172.tif 000102
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、
【化４】
2013528172.tif 000103
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが、０であり、Ｒ９が、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが、各々独立して、０または１であり、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物：
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル：
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；もしくは
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
化合物：
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（６−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（５−メチル−４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；もしくは
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に、治療有効量で存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
糖尿病または肥満症を治療するための方法であって、それを必要としている患者への治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項１３】
代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を患者へ投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、膵炎、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂血症、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経症、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満症、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項１５】
代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、
（ｉ）請求項１０に記載の第１の組成物、および、
（ｉｉ）抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤を含む第２の組成物、および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤
を含む２つの別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、同時に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、逐次的に任意の順序で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）および／またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌を阻害する疾患、状態または障害を治療するための医薬品の製造における請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
糖尿病もしくは肥満症または前記糖尿病もしくは肥満症に関係する病的状態を治療するための医薬品の調製における請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たなクラスの２−フェニルベンゾイルアミド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）分泌および／またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌を阻害するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、高レベルの血液グルコースが、異常なグルコース恒常性の結果として起こる障害である。真性糖尿病の最も一般的な形態は、１型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病とも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病とも呼ばれる）である。ＩＩ型糖尿病は、全糖尿病症例のおよそ９０％を占め、微小血管合併症（網膜症、神経症および腎症を包含する）ならびに大血管合併症（加速化アテローム硬化症、冠状動脈性心疾患および脳卒中を包含する）をもたらす重篤な進行性疾患である。
【０００３】
現在、糖尿病の治癒法はない。疾患のための標準的治療は限定されており、血液グルコースレベルを制御して合併症を最小限に抑えるか遅らせることを中心としている。現在の治療は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン）またはベータ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エキサナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ））を標的としている。ベータ細胞の脱分極を介して作用するスルホニル尿素および他の化合物は、循環グルコース濃度に関係なくインスリン分泌を刺激するため、低血糖症を促進する。１つの承認薬、エキサナチドは、高いグルコースの存在下においてのみインスリン分泌を刺激するが、経口バイオアベイラビリティを欠くために注射しなければならない。シタグリプチン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させ、他のあまり十分に特徴付けられていない効果を有し得るインクレチンホルモンの血液レベルを増加させる新たな薬物である。しかしながら、シタグリプチンおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織レベルに影響を与える可能性があり、この広範な効果の長期予後は、十分に検討されていない。
【０００４】
このように、糖尿病を治療する薬剤の開発に大きな関心が持たれてきた。代謝性疾患が、他の生理学的系に対して不利な効果を有し、複数の疾患状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満症または「Ｘ症候群」における心臓血管疾患）または腎臓疾患、および末梢神経症などの糖尿病に付随して起こる二次性疾患の併発が多いことはよく知られている。
【０００５】
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質は、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の輸送を触媒し、アテローム硬化性病変の形成の一因となる生体分子であるＡｐｏＢ含有リポタンパク質の集合における推定上のメディエーターとして関係するとされてきた。特に、ＭＴＰの細胞内（ミクロソーム部分の内腔）分布および組織（肝臓および腸）分布は、これらが、血漿リポタンパク質集合の部位であることから、血漿リポタンパク質の集合において役割を果たすという推測につながった。膜間でトリグリセリドの輸送を触媒するＭＴＰの能力は、この推測と一致しており、ＭＴＰが、小胞体膜におけるその合成部位から小胞体の内腔内の新生リポタンパク質粒子へのトリグリセリドの輸送を触媒することを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、ＭＴＰ分泌を阻害しかつ／またはさもなければＡｐｏＢ分泌を阻害する化合物は、アテローム硬化症およびそれに高頻度で関係する状態の治療において有用である。そのような状態は、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、糖尿病、および肥満症を包含する。詳細な議論については、例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５８、９９９〜１００１、（１９９２）、Ｗｅｔｔｅｒａｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、８７５、６１０〜６１７（１９８６）を参照されたい。さらに、過去に開発されたＭＴＰ阻害剤は、様々な心臓血管および代謝性の疾患および状態を治療する際に有用であるが、小腸においてばかりでなく肝臓においてもＭＴＰ活性を阻害した。このことは、脂肪肝疾患および起こり得る肝毒性につながる可能性がある。このように、糖尿病状態の治療は、そのような相互に関連しあう疾患状態に対して有益であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2013528172.tif 000002
を有する化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とし、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、１つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、１つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであるか、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが接続しているＮと一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ５は、
【０００９】
【化２】
2013528172.tif 000003
であり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｑは、０、１または２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、ｐは、０、１または２であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、各アリールおよびアラルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよい。
【００１０】
さらに、本出願は、下記の化合物：
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル：
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシ−５−メチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（６−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（５−メチル−４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；および
［３−ジメチルカルバモイル−４−｛［（６−メトキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセテート；
または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
【００１１】
式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）分泌および／またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌を阻害する。したがって、前記化合物は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、膵炎、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂血症、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経症、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満症、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害を包含する疾患および状態の治療にとって有用である。化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、および認知障害などの神経学的障害を治療するために使用することができる。化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸病においても有益であろう。上で述べられているように、化合物は、肥満患者、特に、糖尿病を患っている肥満患者において体重減少を刺激するためにも使用することができる。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を対象とする。そのような製剤は、典型的には、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に式Ｉの化合物を含有するであろう。そのような製剤は、少なくとも１つの追加の医薬剤を含有してもよい。そのような薬剤の例は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤を包含する。本発明の追加の態様は、糖尿病および本明細書に記載されているような関連状態を治療するための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１３】
上記の概要と下記の詳細な説明は共に、例示的かつ説明的に過ぎず、特許請求の範囲に記載されているように、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、本発明の例示的実施形態の下記の詳細な説明およびその中に包含されている実施例を参照することにより、さらに容易に理解することができる。
【００１５】
本発明は、当然ながら様々であってもよい作製の特定の合成方法に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態について記載することのみを目的としており、限定していることは意図されていないことも理解されるべきである。本明細書および後に続く特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義されるものとする多くの用語が言及されるであろう。
【００１６】
本明細書において本明細書で使用されているように、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」とは、１つまたは複数を意味することがある。請求項（複数可）において本明細書で使用されているように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語と併せて使用される場合、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」という単語は、１つまたは２つ以上を意味することがある。本明細書で使用されているように、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」とは、少なくとも２番目以上を意味することがある。
【００１７】
「約」という用語は、それが指す公称値のプラスまたはマイナス１０％、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％の近似値を示す相対用語を指す。本開示の分野については、このレベルの近似値は、値が、より厳しい範囲を必要とすると具体的に記述されていない限り適切である。
【００１８】
「化合物」とは、本明細書で使用される場合、立体配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマー混合物および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを包含するいかなる薬学的に許容できる誘導体または変形形態も包含する。「互変異性体」とは、平衡で２つ以上の形態の異なる構造（異性体）で存在することがある化合物を意味し、形態は、通常、水素原子の位置が異なる。ケト−エノール、環−鎖および環−環互変異性を包含する様々なタイプの互変異性が生じることがある。「プロドラッグ」という表現は、投与に続いて、一部の化学的または生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、生理学的ｐＨにされるか、または酵素作用を通じてプロドラッグは、望ましい薬物形態へ変換される）。例示的プロドラッグは、開裂により、対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基は、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルにより置き換えられているカルボキシル部分を有するものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１９】
下記の段落は、本明細書に含有される一般的な環説明のための例示的環（複数可）について記載している。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味する。
【００２１】
「アルキル」とは、直鎖飽和炭化水素または分岐鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例（指定された長さが、特定の例を包含すると仮定すれば）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
【００２２】
「アルコキシ」とは、オキシを通じて結合している直鎖飽和アルキルまたは分岐鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例（指定された長さが、特定の例を包含すると仮定すれば）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【００２３】
「アラルキル」とは、アリール基が、アルキル基の水素原子と置き換わっているアルキル基を意味する。
【００２４】
「アリール」という用語は、そのような環が縮合していることがある１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。環が縮合していれば、環のうちの１つは、完全に不飽和でなければならず、縮合している環（複数可）は、完全に飽和であるか、部分的に不飽和であるか、完全に不飽和であってよい。「縮合している」という用語は、第２の環が、第１の環と共通の（すなわち、共有している）２つの隣接原子を有することにより存在する（すなわち、接続しているか形成している）ことを意味する。「縮合している（ｆｕｓｅｄ）」という用語は、「縮合している（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」という用語と等価である。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【００２５】
「シクロアルキル」は、完全に水素化され、単環として存在する非芳香族環を指す。そのような炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【００２６】
「ヘテロ環」という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、そのような環が縮合していることがあり、縮合しているが上で定義されている１、２または３個の環を有する非芳香族炭素環式系を意味する。「ヘテロ環」という用語は、下記の例示的環系を包含するラクトン、ラクタム、環状エーテルおよび環状アミンを包含するが、それらに限定されるものではない：エポキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン。
【００２７】
炭素環式またはヘテロ環式の部分が、具体的な接続点を示すことなく異なる環原子を通じて、指定された基体に結合しているか、さもなければ接続していることがあれば、炭素原子か、例えば、三価窒素原子を通してかにかかわらず、すべての可能な点が意図されていることが理解されるべきである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルを意味し、以下同様である。
【００２８】
「患者」という用語は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００２９】
「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれらで治療されている哺乳動物と化学的にかつ／または毒物学的に適合していなければならないことを意味する。
【００３０】
本明細書で使用されているように、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は、望ましい生成物の収率に悪影響を与えるような形で出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００３１】
本明細書で使用されているように、「選択性」および「選択的な」という用語は、第２のアッセイにおける同じ化合物の効果と比較して、第１のアッセイにおける化合物のより大きな効果を指す。例えば、「腸選択的な」化合物において、第１のアッセイは、腸における化合物の半減期についてのアッセイであり、第２のアッセイは、肝臓における化合物の半減期についてのアッセイである。
【００３２】
「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発現を予防もしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
【００３３】
本明細書で使用されているような「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療と姑息的治療の両方を包含し、すなわち、患者の疾患（または、状態）の進行または疾患に関係する任意の組織損傷を緩和、軽減、または遅らせる。
【００３４】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。本発明の上述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒性の酸付加塩（すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などの薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩）を形成するものである。
【００３５】
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。酸性の性質である本発明のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用することができる化学塩基は、そのような化合物と共に無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩は、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムなどの薬理学的に許容できる陽イオンから誘導されるもの、またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基塩を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３６】
通常の技量の化学者は、本発明のある種の化合物が、特定の立体化学的または幾何学的な立体配置であり得る１つまたは複数の原子を含有し、立体異性体および立体配置異性体を生じさせるであろうことを認識しているであろう。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も包含される。
【００３７】
本発明の化合物が、２つ以上の立体中心を保有し、絶対的または相対的な立体化学が、名称で示されている場合、ＲおよびＳという指定は、それぞれ、各分子について従来のＩＵＰＡＣ番号スキームによる昇順番号（１、２、３など）で各立体中心を指す。本発明の化合物が、１つまたは複数の立体中心を保有し、立体化学が、名称または構造で示されていない場合、名称または構造は、ラセミ形態を包含する化合物のすべての形態を包含することが意図されていることが理解される。化合物についての名称は、ソフトウェアＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ７．１１を使用して作成した。
【００３８】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有することがある。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置としてならびにそれらの混合物として存在する。「シス」という用語は、互いおよび環平面に関して２つの置換基の配向を指す（共に「上方」または共に「下方」）。同じように、「トランス」という用語は、互いおよび環平面に関して２つの置換基の配向を指す（置換基は、環の反対側にある）。
【００３９】
αおよびβは、環平面に関して置換基の配向を指す。βは、環平面の上であり、αは、環平面の下である。
【００４０】
本発明は、１つまたは複数の原子が、具体的な原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子により置き換えられているという事実を除いて、式Ｉにより記載されるものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体を包含する。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減からもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下の実施例に開示されている手順を行うことにより調製することができる。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４ａＲ４ｂである。
【００４２】
別の実施形態において、ｑは、０である。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ５は、
【００４４】
【化３】
2013528172.tif 000004
である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ５は、
【００４６】
【化４】
2013528172.tif 000005
である。
【００４７】
別の実施形態において、ｐは、０である。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５０】
別の実施形態において、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはトリフルオロメチルである。
【００５１】
別の実施形態において、疾患を治療するための方法は、それを必要としている患者への治療有効量の本発明による化合物の投与を包含し、疾患、状態または障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、膵炎、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂血症、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経症、代謝症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満症、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群から選択される。
【００５２】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に、治療有効量で存在する。別の実施形態において、医薬組成物は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤を包含する。別の実施形態において、本発明の化合物および追加の医薬剤は、同時に投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物および追加の医薬剤は、逐次的に任意の順序で投与される。
【００５３】
脂質低下剤は、リパーゼ阻害剤、ＮＰＹ受容体拮抗剤、ＬＤＬコレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、フィブレートなどのＰＰＡＲ調節剤または他のコレステロール低下剤、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸分離剤を包含する。本発明の組合せ態様の実施において有用な他の医薬剤は、胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、抗高血圧剤（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、抗生物質、抗糖尿病薬（メトホルミンなど）、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲ．ｓｕｐ．１）（例えば、ゾポルレスタット）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）、およびアスピリンなどの抗炎症剤か、好ましくは、セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４１−４）、エトリコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２０２４０９−３３−４）またはルミラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２２０９９１−２０−８）などのシクロオキシゲナーゼ−１（Ｃｏｘ−１）を阻害するよりも大きな程度にシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）を阻害する抗炎症剤を包含する。
【００５４】
リパーゼ阻害剤は、本発明の組合せ態様の実施において有用である。リパーゼ阻害剤は、食物トリグリセリドの遊離脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝開裂を阻害する。正常な生理学的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化されたセリン部分のアシル化が関わる二段階プロセスを介して起こる。このことは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産生につながり、次いで、開裂されてジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体は開裂され、遊離リパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸をもたらす。得られる遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、胆汁酸−リン脂質ミセル中に組み入れられ、続いて、小腸の刷子縁のレベルにて吸収される。ミセルは、最終的に、カイロミクロンとして末梢循環に入る。リパーゼ阻害活性は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイの使用により容易に決定される。例えば、参照により本明細書に組み込まれているＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１を参照されたい。
【００５５】
膵リパーゼは、１−および３−炭素位におけるトリグリセリドからの脂肪酸の代謝開裂を仲介する。摂取された脂肪の代謝の主要部位は、通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量より大過剰に分泌される膵リパーゼにより十二指腸および近位空腸中にある。膵リパーゼは、食物トリグリセリドの吸収に必要とされる主要酵素であるため、このリパーゼの阻害剤は、肥満症および関係する状態の治療において有用性を見いだす。
【００５６】
胃リパーゼは、食物脂肪の消化のおよそ１０〜４０％に関与する免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪食の存在に反応して、または交感神経作用剤により分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸において膵リパーゼ活性を引き起こすために必要とされる脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、膵不全に関係する様々な生理学的および病理学的な状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ、ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９２、１２５（１９８７）を参照されたい。
【００５７】
本発明において有用な様々な膵リパーゼ阻害剤については、本明細書において下に記載されている。膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸１，３−ラクトン、ならびに様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびそれらの立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。テトラヒドロリプスタチンは、米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；および第５，６４３，８７４号に記載されているように調製することができる。膵リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、およびそれに関連する様々に置換されたスルホネート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレートである膵リパーゼ阻害剤ＷＡＹ−１２１８９８、ならびにそれに関連する様々なカルバミン酸エステルおよび薬学的に許容できる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号に開示されている。膵リパーゼ阻害剤バリラクトンおよび放線菌ＭＧ１４７−ＣＦ２株の微生物培養によりそれを調製するためのプロセスは、Ｋｉｔａｈａｒａ、ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４０（１１）、１６４７〜１６５０（１９８７）に開示されている。膵リパーゼ阻害剤エベラクトンＡおよびエベラクトンＢならびに放線菌ＭＧ７−Ｇ１株の微生物培養によりそれらを調製するためのプロセスは、Ｕｍｅｚａｗａ、ら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３３、１５９４〜１５９６（１９８０）に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日公開の特開平０８−１４３４５７に開示されている。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢ、特に、テトラヒドロリプスタチンを包含する。リパーゼ阻害剤Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号に開示されている。エステラシン（Ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）は、米国特許第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシムおよびそれに関連する様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ、５６２、２０５〜２２９（１９４９）に記載されているように調製することができる。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
好ましいＮＰＹ受容体拮抗剤は、米国特許第６，５６６，３６７号；第６，６４９，６２４号；第６，６３８，９４２号；第６，６０５，７２０号；第６，４９５，５５９号；第６，４６２，０５３号；第６，３８８，０７７号；第６，３３５，３４５号および第６，３２６，３７５号；米国特許出願公開第２００２／０１５１４５６号および第２００３／０３６６５２号ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０３／０１０１７５号；ＷＯ０３／０８２１９０号および第ＷＯ０２／０４８１５２号に記載されているスピロ化合物などのＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤を包含する。
【００６０】
ナイアシンの遅速放出形態は、商品名Ｎｉａｓｐａｎの下で市販されている。ナイアシンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるロバスタチンなどの他の治療剤と組み合わせることもできる。この組合せ療法は、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。
【００６１】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。決定するためのアッセイは、当技術分野において知られている（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１；４５５〜５０９およびその中で引用されている参考文献）。本明細書において対象とするＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、米国特許第４，２３１，９３８号（ロバスタチンなどのコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物の培養後に単離される化合物）、米国特許第４，４４４，７８４号（シンバスタチンなどの上述の化合物の合成誘導体）、米国特許第４，７３９，０７３号（フルバスタチンなどの置換インドール）、米国特許第４，３４６，２２７号（プラバスタチンなどのＭＬ−２３６Ｂ誘導体）、欧州特許出願公開第４９１  ２２６  Ａ号（セリバスタチンなどのピリジルジヒドロキシヘプテン酸）、米国特許第５，２７３，９９５号（アトルバスタチンなどの６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよび薬学的に許容できるその形態（すなわち、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））に開示されているものを包含する。本明細書において対象とする追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロスバスタチンおよびピタバスタチンを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチン；より好ましくは、アトルバスタチン、特に、アトルバスタチンヘミカルシウムを包含する。
【００６３】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するいかなる化合物も、本発明の組合せ療法態様における第２の化合物としての役割を果たすことができる。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介性輸送を阻害する化合物を指す。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、米国特許第６．１４０，３４３号）に従って当業者により容易に決定される。本発明の組合せ態様において有用なＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許第６．１４０，３４３号および第６．１９７，７８６号に開示されているものを包含する。これらの特許に開示されているＣＥＴＰ阻害剤は、トルセトラピブとしても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルなどの化合物を包含する。２００３年３月２８日出願の米国特許出願第６０／４５８，２７４号、米国特許第５，５１２，５４８号（ポリペプチド誘導体）、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、４９（８）：８１５〜８１６（１９９６）（ロセノノラクトン誘導体）およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１〜１９５４（１９９６）（コレステリルエステルのホスフェート含有類似体）に開示されているＣＥＴＰ阻害剤も関心がある。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
いかなるＰＰＡＲ調節剤も、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。ＰＰＡＲ調節剤という用語は、哺乳動物、特に、ヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性を調節する化合物を指す。そのような調節は、当技術分野において知られている標準的アッセイにより容易に決定することができる。そのような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を調節することにより、脂肪酸酸化に関わる鍵遺伝子および高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）集合に関わる遺伝子の転写（例えば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子転写）を刺激し、したがって、全身脂肪を減少させてＨＤＬコレステロールを増加させると考えられている。それらの活性のおかげで、これらの化合物は、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関係する成分の血漿レベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを増加させる。それ故に、これらの化合物は、アテローム硬化症ならびに低αリポタンパク質血症および高トリグリセリド血症を包含する心臓血管疾患の発生および発生率に関係する様々な脂質異常症の治療および補正にとって有用である。本明細書において対象とするＰＰＡＲα活性化剤は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０２／０６４５４９号および第ＷＯ０２／０６４１３０号ならびに２００３年１１月２４日出願の米国特許出願第１０／７２０，９４２号に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
いかなるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒される、アセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当技術分野において知られている標準的アッセイにより容易に決定される。（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５〜１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９〜２６およびその中で引用されている参考文献）。対象とするＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤は、米国特許第５，１２０，７２９号（β−ラクタム誘導体）、米国特許第５，０６４，８５６号（微生物（ＭＦ５２５３）を培養することにより調製されるスピロ−ラクトン誘導体）および米国特許第４，８４７，２７１号（１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体などのある種のオキセタン化合物）に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させるいかなる化合物も、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げるか減少させる翻訳阻害剤であってよい。そのような化合物は、直接的に転写または翻訳に影響を与え得るか、コレステロール生合成カスケードにおける１つまたは複数の酵素による上述の活性を有する化合物に生体内変換され得るか、上述の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積につながり得る。そのような調節は、標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１９８５；１１０：９〜１９）。米国特許第５，０４１，４３２号は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させるある種の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７〜４１６）により論じられている。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
スクアレンシンターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様の実施において有用である。そのような化合物は、酵素スクアレンシンターゼにより触媒される、スクアレンを形成するための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する。スクアレンシンターゼ阻害を決定するための標準的アッセイは、当技術分野においてよく知られている。（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３〜４５４およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９〜３７３ならびにその中に含有されている参考文献）。本明細書において対象とするスクアレンシンターゼ阻害剤は、米国特許第５，０２６，５５４号（ザラゴジン酸を包含する微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物）に開示されているものならびにＣｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１〜４に見られる特許を受けたスクアレンシンターゼ阻害剤の概要中に包含されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
いかなるスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。これらの化合物は、酵素スクアレンエポキシダーゼにより触媒される、スクアレンおよび分子酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する。そのような阻害は、標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８４；７９４：４６６〜４７１）。本明細書において対象とするスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号（スクアレンのフルオロ類似体）、欧州特許出願公開第３９５，７６８Ａ号（置換アリルアミン誘導体）、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９３／１２０６９Ａ号（アミノアルコール誘導体）および米国特許第５，０５１，５３４号（シクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体）に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
スクアレンシクラーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様において使用するための実行可能な医薬剤として本明細書において企図されている。これらの化合物は、酵素スクアレンシクラーゼにより触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する。そのような阻害は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイにより容易に決定される。（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７〜３５０）。対象とするスクアレンシクラーゼ阻害剤は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９４／１０１５０号（Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンなどの１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体）および仏国特許出願公開第２６９７２５０号（１−（１，５，９−トリメチルデシル)−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールなどのβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体）に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
いかなる複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第２の成分として使用することができる。複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、スクアレンのスクアレン−２，３−エポキシド中間体を介するラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害は、スクアレンシクラーゼ阻害剤またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤のための標準的アッセイにおいて容易に決定される。本発明の組合せ態様の実施において有用なスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は、米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号（アザデカリン誘導体）、欧州特許出願公開第４６８，４３４号（２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどのピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体）、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９４／０１４０４号（１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどのアシル−ピペリジン）および米国特許第５，１０２，９１５号（シクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体）に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるために作用する天然に存在する物質との組合せで投与することもできる。これらの天然に存在する材料は、一般的に、栄養補助食品と呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物、フーディア植物抽出物およびナイアシンを包含する。
【００７２】
コレステロール吸収阻害剤も、本発明の組合せ態様において使用することができる。コレステロール吸収阻害という用語は、腸の内腔内に含有されているコレステロールが腸細胞中に入りかつ／または腸細胞内から血流中に通過するのを防止する化合物の能力を指す。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準的アッセイにおいて容易に決定される（例えば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７〜３９５）。対象とするコレステロール吸収阻害剤は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９４／００４８０号に開示されているものを包含する。好ましいコレステロール吸収阻害剤は、Ｚｅｔｉａ（商標）（エゼチミブ）（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）である。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
いかなるＡＣＡＴ阻害剤も、本発明の組合せ療法態様における第２の化合物としての役割を果たすことができる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、２４：１１２７（１９８３）に記載されているＨｅｉｄｅｒらの方法などの標準的アッセイにより決定することができる。本明細書において有用なＡＣＡＴ阻害剤は、米国特許第５，５１０，３７９号（カルボキシスルホネート）およびＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９６／２６９４８号および第ＷＯ９６／１０５５９号（共に尿素誘導体を開示している）に開示されているものを包含する。好ましいＡＣＡＴ阻害剤は、アバシミブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）およびエフルシミブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）を包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
高コレステロール血症を包含する高脂血症のために販売され、アテローム硬化症を予防または治療するのに役立てることが意図されており、本明細書において対象とする他の化合物は、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸分離剤；ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体を包含する。
【００７５】
糖尿病（特に、ＩＩ型）、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害など、および神経症、腎症、網膜症または白内障などの糖尿病性合併症のいずれも、糖尿病を治療する際に有用な１つまたは複数の他の薬剤（例えば、インスリン）との組合せで治療有効量の式Ｉの化合物の投与により治療することができる。
【００７６】
いかなるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の式Ｉ化合物との組合せで第２の薬剤として使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒される、グリコーゲンのグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイにより容易に決定される（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４〜２９３８）。本明細書において対象とするグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９６／３９３８４号および第ＷＯ９６／３９３８５号に記載されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
アルドースレダクターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様の実施において有用である。これらの化合物は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒される、グルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する。アルドースレダクターゼ阻害は、標準的アッセイにより容易に決定される（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｍａｌｏｎｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２９：８６１〜８６４（１９８０）「Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」）。様々なアルドースレダクターゼ阻害剤は、当業者に知られている。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７８】
いかなるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤も、本発明の式Ｉ化合物との組合せで使用することができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤という用語は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼにより触媒される、ソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイの使用により容易に決定される（例えば、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００）２８０：３２９〜３３１）。対象とするソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
いかなるグルコシダーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様において使用することができる。そのような化合物は、アミラーゼまたはマルターゼなどのグリコシドヒドロラーゼによる複合炭水化物の、生物利用可能な単糖、例えば、グルコースへの酵素的加水分解を阻害する。特に、高レベルの炭水化物の摂取に続く、グルコシダーゼの迅速な代謝作用は、食事性高血糖症の状態をもたらし、脂肪性または糖尿病性の対象において、インスリン分泌の増強、脂肪合成の増加および脂肪分解の低下につながる。そのような高血糖症に続いて、増大した存在するインスリンレベルのために、低血糖症が高頻度で起こる。加えて、胃に留まっている糜粥は、胃液の産生を促進し、胃炎または十二指腸潰瘍を発生し始めるか発生しやすいことが知られている。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、胃を通じた炭水化物の通過を加速し、腸からのグルコースの吸収を阻害することに有用性を有することが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換およびそれに続く食事性脂肪の脂肪組織蓄積への組み入れは、それに応じて、低下または遅延され、それらから生じる有害な異常性を低下または予防する付随的利益を伴う。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）。
【００８０】
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ阻害剤を包含する。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準的アッセイの使用により容易に決定される（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９）。そのような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを包含する生物利用可能な糖の量、ならびにそれらから生じる付随的な有害状態を軽減する際に有益である。
【００８１】
好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｅ）、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンを包含する。グルコシダーゼ阻害剤アカルボースおよびそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連する様々なＮ−置換プソイド−アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、ｐ［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連する様々な誘導体、および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する様々なホモ二糖および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、それらの様々な薬学的に許容できる塩、ならびにそれらを調製するための合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびそれに関連する様々な擬似糖は、米国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８２】
本明細書において対象とするアミラーゼ阻害剤は、米国特許第４，４５１，４５５号、米国特許第４，６２３，７１４号（ＡＩ−３６８８およびそれに関連する様々な環状ポリペプチド）および米国特許第４，２７３，７６５号（トレスタチンＡ，トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチン、ならびにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖）に開示されている。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８３】
本発明の式Ｉ化合物との組合せにおいて第２の薬剤として使用することができる追加の抗糖尿病化合物は、例えば、下記のものを包含する：ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミン）、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγ作動剤、ＰＰＡＲβ作動剤、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤（すなわち、シタグリプチン、ビラグリプチン（ｖｉｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、およびベルベリン）、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ−１／類似体（エキセンジン−４としても知られているＡＣ２９９３）、インスリンおよびインスリン模倣体（Ｍｅｒｃｋ天然産物）。他の例は、ＰＫＣ−β阻害剤及びＡＧＥ分解剤を包含するであろう。
【００８４】
本発明の式Ｉ化合物は、抗高血圧剤との組合せで使用することもできる。本発明において有用な好ましい抗高血圧剤は、Ｃａｒｄｉｚｅｍｅ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃｅ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）およびＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）などのカルシウムチャンネル遮断剤；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を包含する。
【００８５】
追加の医薬剤は、上に記載されているような抗肥満剤であることが好ましいが、さもなければ、高頻度で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアリン（ｓｑｕａｌｉｎｅ）エポキシダーゼ阻害剤、スクアリンシクラーゼ阻害剤、複合スクアリンエポキシダーゼ／シクラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、胃リパーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、β遮断剤、利尿剤、ナイアシン、ニンニク抽出物調製物、胆汁酸分離剤、フィブリン酸誘導体、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、アミラーゼ阻害剤またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（すなわち、シタグリプチン、ビラグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、およびベルベリン）になるであろう。
【００８６】
追加の医薬剤の用量は、一般的に、治療されている対象の健康、望まれる治療の程度、もしあれば、併用療法の性質および種類、ならびに治療の頻度および望まれる効果の性質を包含する多くの要因に依存する。一般に、追加の医薬剤の用量範囲は、１日当たり個体の体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは、１日当たり個体の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇまでの範囲である。しかしながら、一般的用量範囲におけるいくらかの変動は、治療されている対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与されている特定の抗肥満剤などに応じて必要とされることもある。特定の患者についての用量範囲および最適用量の決定も、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。
【００８７】
本発明の治療の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１つの追加の医薬剤の組合せ（本明細書では「組合せ」と呼ばれる）は、そのような治療を必要としている対象に、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。本発明の組合せ態様において、本発明の化合物および少なくとも１つの他の医薬剤（例えば、別の抗肥満剤）は、別々にまたは両方を含む医薬組成物で投与することができる。そのような投与は、経口であることが一般的に好ましい。
【００８８】
本発明の化合物と少なくとも１つの他の医薬剤の組合せが一緒に投与される場合、そのような投与は、時間内に逐次的にか同時であってよい。薬物組合せの同時投与は、一般的に好ましい。連続投与について、本発明の化合物および追加の医薬剤は、任意の順序で投与することができる。そのような投与は、経口であることが一般的に好ましい。そのような投与は、経口かつ同時であることが特に好ましい。本発明の化合物および追加の医薬剤が逐次的に投与される場合、各々の投与は、同じ方法によるか異なる方法によるものであってよい。
【００８９】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。したがって、本発明の化合物または組合せは、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤またはローション剤）、頬側または鼻腔剤形（例えば、スプレー剤、点滴剤または吸入剤）で別々または一緒に患者へ投与することができる。
【００９０】
本発明の化合物または組合せは、単独で投与することができるが、一般的に、当技術分野において知られており、意図されている投与経路および標準的医薬実践に関して選択される１つまたは複数の適当な医薬賦形剤、補助剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合っている望ましい投与経路および放出プロファイルの特異性に応じて即時放出剤形、遅延放出剤形、修飾放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形または制御放出剤形を提供するように製剤化することができる。
【００９１】
医薬組成物は、一般的に、組成物の約１％から約７５％、８０％、８５％、９０％またはさらには９５％（重量で）までの範囲である、通常は、約１％、２％または３％〜約５０％、６０％または７０％の範囲である、より高頻度に、約１％、２％または３％〜約２５％、３０％または３５％などの５０％未満の範囲である量で本発明の化合物または組合せを含む。
【００９２】
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．第２０版  ２０００を参照されたい。
【００９３】
非経口注射に適している組成物は、一般的に、薬学的に許容できる無菌の水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の注射可能な液剤または分散剤への再構成のための無菌の散剤を包含する。適当な水性および非水性の担体または希釈剤（溶媒およびビヒクルを包含する）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油を包含するトリグリセリド、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを包含する。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドのグリセリンまたはプロピレングリコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００９４】
非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの賦形剤を含有することもできる。組成物の微生物汚染の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などで達成することができる。等張性薬剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを包含することが望ましいこともある。注射可能な医薬組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる能力のある薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【００９５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、ロゼンジ剤、丸剤、散剤、および多粒子調製物（顆粒剤）を包含する。そのような固体剤形において、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１つの不活性な賦形剤、希釈剤または担体と混合される。適当な賦形剤、希釈剤または担体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの材料および／または（ａ）１つまたは複数の充填剤または増量剤（例えば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、リン酸水素カルシウム、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど）；（ｂ）１つまたは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）；（ｃ）１つまたは複数の保湿剤（例えば、グリセロールなど）；（ｄ）１つまたは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリン（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ）カリウム（イオン交換樹脂）など）；（ｅ）１つまたは複数の溶液遅延剤（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）１つまたは複数の吸収加速剤（例えば、四級アンモニウム化合物など）；（ｇ）１つまたは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど）；（ｈ）１つまたは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；および／または（ｉ）１つまたは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリオキシルステアレート、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄色蜜蝋、白色蜜蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）を包含する。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【００９６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
【００９７】
錠剤、糖剤、カプセル剤、および顆粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに当技術分野においてよく知られている他のものと共に調製することができる。それらは、乳白剤を含有することもでき、それらが、遅延して本発明の化合物および／または追加の医薬剤を放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。薬物は、適切ならば、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数と共に、マイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００９８】
錠剤について、活性剤は、典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば、重量で５％または２．５％などの約１０％未満を占めるであろう。製剤の主要部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤と、場合により、香料を含む。これらの賦形剤の組成は、当技術分野においてよく知られている。高頻度で、充填剤／希釈剤は、下記の構成成分のうちの２つ以上の混合物を含むであろう：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（すべてのタイプ）、デンプン、およびリン酸二カルシウム。充填剤／希釈剤混合物は、典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは、９５％未満、例えば、９３．５％を占める。好ましい崩壊剤は、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば、約３％を占める。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば、約１％を占める。
【００９９】
錠剤は、標準的錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝結プロセスおよび押し出しにより製造することができる。錠剤コアは、単層または多層であってよく、当技術分野において知られている適切な上塗りでコーティングすることができる。
【０１００】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油など）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【０１０１】
そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤を包含することもできる。
【０１０２】
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が、完全に溶けている液剤を包含する。溶媒の例は、経口投与に適しているすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が、良好な溶解性を示すもの、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルベースの系およびグリセリドベースの系を包含する。グリセリルベースの系およびグリセリドベースの系は、例えば、下記の商標付きの製品（および、対応するジェネリック製品）を包含することができる：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（Ａｂｉｔｅｃ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｏｈｉｏのグリセリルトリカプリレート／カプレート）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（Ｃｒｏｄａ、Ｃｏｗｉｃｋ  Ｈａｌｌ、ＵＫの中鎖トリグリセリド）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの中鎖トリグリセリド）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（Ａｂｉｔｅｃのグリセリルトリアセテート、すなわちトリアセチン）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃの中鎖モノジグリセリドおよびジグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（Ｃｏｎｄｅａ、Ｃｒａｎｆｏｒｄ  Ｎ．Ｊ．のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（Ｃｏｎｄｅａのカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（Ｃｏｎｄｅａのプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのオレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのグリセリルモノオレエート）、ならびにＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのグリセリルモノオレエート）。特に関心があるのは、中鎖（約Ｃ８〜Ｃ１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度に、組成物の主要部分、すなわち、約５０％超、通常は、約８０％超、例えば、約９５％または９９％を占める。補助剤および添加剤も、主に、味覚マスク剤、嗜好剤および香味剤、抗酸化剤、安定剤、質感調整剤および粘度調整剤ならびに可溶化剤として、溶媒と共に包含されることがある。
【０１０３】
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの担体をさらに含むことができる。
【０１０４】
直腸投与または膣投与のための組成物は、本発明の化合物または組合せを、普通の室温において固体であるが、体温において液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、それによって、活性な構成成分（複数可）を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤を含むことが好ましい。
【０１０５】
本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を包含する。薬物は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体、および必要とされることがある任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０１０６】
本化合物の多くは、水に難溶性で、例えば、約１μｇ／ｍＬ未満である。したがって、上で論じられている中鎖トリグリセリドなどの可溶化性の非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物にとって好ましい剤形である。
【０１０７】
噴霧乾燥プロセスにより形成される分散体を包含する固体非晶性分散体も、本発明の難溶性化合物にとって好ましい剤形である。「固体非晶性分散体」とは、難溶性化合物の少なくとも一部が、非晶性形態であり、水溶性ポリマーに分散されている固体材料を意味する。「非晶性の」とは、難溶性化合物が、結晶性ではないことを意味する。「結晶性の」とは、化合物が、各次元において少なくとも１００個の反復単位の３つの次元で長距離秩序を示すことを意味する。したがって、非晶性のという用語は、本質的に秩序を有していない材料ばかりでなく、わずかな程度の秩序を有することはあるが、秩序は、３未満の次元でありかつ／または短い距離にわたるに過ぎない材料も包含することが意図されている。非晶性材料は、粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの熱技法などの当技術分野において知られている技法により特徴付けることができる。
【０１０８】
固体非晶性分散体中の難溶性化合物の少なくとも主要部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）は、非晶性であることが好ましい。化合物は、ポリマー全体に均一に分布されている化合物の固溶体またはこれらの状態のうちのいずれかの組合せもしくはそれらの間の中間にある状態として、比較的純粋な非晶性のドメインまたは領域中の固体非晶性分散体内に存在することができる。固体非晶性分散体は、非晶性化合物が、ポリマー全体にできる限り均一に分散されているように実質的に均一であることが好ましい。本明細書で使用されているように、「実質的に均一な」とは、固体非晶性分散体内の比較的純粋な非晶性のドメインまたは領域中に存在する化合物の画分が、比較的小さく、薬物の総量のおよそ２０ｗｔ％未満、好ましくは、１０ｗｔ％未満であることを意味する。
【０１０９】
固体非晶性分散体において使用するのに適している水溶性ポリマーは、それらが、有害に難溶性化合物と化学的に反応せず、薬学的に許容でき、生理学的に適切なｐＨ（例えば、１〜８）において水溶液への少なくともいくらかの溶解性を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であってよく、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有するべきである。
【０１１０】
本発明と共に使用するのに適している水溶性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系であってよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能なポリマーおよびセルロース系ポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。
【０１１１】
例示的な水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても知られている）、およびそれらの混合物を包含する。特に好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物を包含する。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。その開示が、参照により本明細書に組み込まれている欧州特許出願公開第０  ９０１  ７８６  Ａ２号を参照されたい。
【０１１２】
固体非晶性分散体は、難溶性化合物の少なくとも主要部分（少なくとも６０％）を非晶性状態にする、固体非晶性分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製することができる。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを包含する。例示的な機械的プロセスは、ミル粉砕および押し出しを包含し；融解プロセスは、高温溶融、溶媒修飾溶融および融解凝結プロセスを包含し；溶媒プロセスは、非溶媒沈殿、噴霧コーティングおよび噴霧乾燥を包含する。例えば、それらの関連する開示が、参照により本明細書に組み込まれている下記の米国特許を参照されたい：押し出しプロセスにより分散体を形成することについて記載している第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；ミル粉砕プロセスにより分散体を形成することについて記載している第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに融解凝結プロセスにより分散体を形成することについて記載している第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスにおいて、固体非晶性分散体は、欧州特許出願公開第０  ９０１  ７８６  Ａ２号に開示されているように、噴霧乾燥により形成される。このプロセスにおいて、化合物およびポリマーは、アセトンまたはメタノールなどの溶媒に溶かされ、次いで、溶媒は、噴霧乾燥により溶液から迅速に除去され、固体非晶性分散体を形成する。固体非晶性分散体は、最高で化合物約９９ｗｔ％まで、例えば、望まれるように１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％を含有するように調製することができる。
【０１１３】
固体分散体は、それ自体で剤形として使用することができるか、カプセル剤、錠剤、液剤または懸濁剤などの他の剤形の調製において製造用製品（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ−ｕｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＭＵＰ）としての役割を果たすことができる。水性懸濁液の一例は、２％ポリソルベート−８０中に化合物２．５ｍｇ／ｍＬを含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ噴霧乾燥分散体の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、一般的に、そのような剤形中に典型的に見いだされる他の賦形剤または補助剤と混合されるであろう。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ噴霧乾燥分散体（６０％）、ラクトース（ファストフロー）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ．ｓｕｐ．（Ｒ０−１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
【０１１４】
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤ、Ｔｏｋｙｏ、ＪａｐａｎからそれぞれＡｑｏａ（登録商標）−ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）−ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）−ＨＦとして低グレード、中グレードおよび高グレードで入手可能である。より高いＭＦグレードおよびＨＦグレードが一般的に好ましい。
【０１１５】
下記の段落は、非ヒト動物に有用な例示的な製剤、用量などについて記載している。本発明の化合物および本発明の化合物の抗肥満剤との組合せの投与は、経口または非経口で行うことができる。
【０１１６】
ある量の本発明の化合物または本発明の化合物の別の抗肥満剤との組合せは、有効な投与量が受けられるように投与される。一般的に、動物へ経口で投与される１日投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１と約１，０００ｍｇの間、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．０１と約３００ｍｇの間もしくは約０．０１と約１００ｍｇの間もしくは約０．０１と約５０ｍｇの間、または約０．０１と約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１と約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約０．０１と約５ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１１７】
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、化合物の治療用量が、１日の水供給と共に摂取されるように飲用水中に入れることができる。化合物は、好ましくは、液体水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液など）の形態で、飲用水中に直接的に量り取ることができる。
【０１１８】
好都合なことに、本発明の化合物（または組み合わせ）は、そのままでまたはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で、飼料に直接的に加えることもできる。賦形剤、希釈剤または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、飼料中の薬剤の包含のためにより一般的に用いられる。適当な賦形剤、希釈剤または担体は、水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミールおよびコーンミールなどの様々なミール、糖蜜、尿素、骨ミール、ならびに家禽飼料中で一般的に用いられるものなどのミネラル混合物などの、望まれるような、液体または固体である。特に有効な賦形剤、希釈剤または担体は、それ自体でそれぞれの動物飼料；すなわち、そのような飼料のほんの一部である。担体は、プレミックスがブレンドされる完成飼料における化合物の均一な分布を容易にする。化合物は、プレミックスと、続いて、飼料中に十分にブレンドされることが好ましい。この点において、化合物は、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油などの適当な油性ビヒクル中か、揮発性有機溶媒中に分散または溶解され、次いで、担体とブレンドされてもよい。濃縮物中の化合物の割合は、完成飼料中の化合物の量が、適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドすることにより調整され、望ましいレベルの化合物を得ることができることから、広い変動が可能であることが理解されるであろう。
【０１１９】
高い効力の濃縮物は、動物へ直接的に給餌するのに適している濃縮サプリメントを製造するために、上に記載されているようなダイズ油ミールおよび他のミールなどのタンパク質性担体と飼料製造業者によりブレンドされることがある。そのような場合に、動物は、通常食を消費することを許される。代替方法として、そのような濃縮サプリメントを、飼料へ直接的に加え、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスのとれた完成飼料を製造することができる。混合物は、均一性を保証するために、ツインシェルブレンダー中などの標準的手順により十分にブレンドされる。
【０１２０】
サプリメントが、飼料用トップドレッシングとして使用される場合、サプリメントは、同様に、ドレッシングされた飼料の上部にわたって化合物の分布の均一性を保証するのに役立つ。
【０１２１】
赤身肉沈着を増加させるためおよび赤身肉対脂肪比を改善するのに有効な飲用水および飼料は、一般的に、本発明の化合物を十分な量の動物飼料と混合し、飼料または水中に化合物約１０−３から約５００ｐｐｍまでを提供することにより調製される。
【０１２２】
好ましい薬用のブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、一般的に、飼料１トン当たり本発明の化合物（または組合せ）約１から約４００グラムまでを含有し、これらの動物についての最適量は、通常、飼料１トン当たり約５０〜約３００グラムである。
【０１２３】
好ましい家禽飼料および家庭用ペット飼料は、通常、飼料１トン当たり本発明の化合物（または組合せ）約１〜約４００グラム、好ましくは、約１０〜約４００グラムを含有する。
【０１２４】
動物における非経口投与について、本発明の化合物（または組合せ）は、ペーストまたはペレットの形態で調製し、通常、赤身肉沈着の増加および赤身肉対脂肪比の改善が求められている動物の頭または耳の皮膚の下に、インプラントとして投与することができる。
【０１２５】
ペースト製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの薬学的に許容できる油に薬物を分散させることにより調製することができる。
【０１２６】
有効量の本発明の化合物、医薬組成物、または組合せを含有するペレット剤は、本発明の化合物または組合せを、カルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）、カルナバワックスなどの希釈剤と混合することにより調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を加え、ペレット化プロセスを改善することができる。
【０１２７】
当然ながら、２つ以上のペレットを動物へ投与し、望まれる赤身肉沈着の増加および赤身肉対脂肪比の改善を提供するであろう望ましい投与量レベルを達成することができることは認識されている。さらに、インプラントは、動物の体内で適切な薬物レベルを維持するために、動物治療期間中に周期的に行うこともできる。
【０１２８】
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。脂肪の少なさ（ｌｅａｎｎｅｓｓ）を高めかつ／またはペット動物から望ましくない脂肪を取り除くことを望むペット所有者または獣医師について、本発明は、このことを達成することができる手段を提供する。家禽、肉牛および豚の飼育者について、本発明の方法の利用は、食肉産業のより高い売買価格に値する脂肪のより少ない動物をもたらす。
【０１２９】
合成
例示を目的として、下に示す反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供している。個々の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成できることを理解しているであろう。具体的な出発材料および試薬がスキームに描かれ、下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用する本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者に知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
【０１３１】
一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含するプロセスにより作製することができる。本発明の化合物を製造するためのある種のプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、下記の反応スキームにより例示される。他のプロセスは、実験の項に記載される。
【０１３２】
本明細書に記載されている反応スキームは、示されている実施例の多くの調製において用いられる方法論の一般的説明を提供することが意図されている。しかしながら、用いられている調製の様式が、本明細書に記載されている一般手順よりさらに広がることは実験の項に示されている詳細な説明から明白であろう。特に、これらのスキームに従って調製される化合物をさらに修飾し、本発明の範囲内にある新たな実施例を提供することができることが留意される。例えば、エステル官能基を、当業者によく知られている手順を使用してさらに反応させ、別のエステル、カルボン酸、アミド、カルビノールまたはケトンを得ることができる。
【０１３３】
【化５】
2013528172.tif 000006
【０１３４】
反応スキーム１に従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ｍおよびｎが、概要に記載されている通りである望ましい化合物を、化合物ＩＩおよびエステルＰ基が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、およびベンジルを包含する一連の適当な基から選択されるがそれらに限定されない（好ましくは、メチル）化合物ＩＩＩの適当に保護された形態の初期アミドカップリングにより調製することができる。化合物ＩＩの酸は、購入することができ、文献で知られているか、遷移金属（好ましくは、パラジウム）により触媒されるアリール金属種（好ましくは、ボロネート）と共に塩化物、臭化物またはヨウ化物（好ましくは、ヨウ化物）などのハロゲン化アリールが関わるビアリールカップリング反応を包含する当業者に知られている様々な方法を使用して調製することができる。そのようなカップリング反応は、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの適当なカルボン酸保護基と共に行われることが多く、次いで、ビアリール結合が形成された後に、低級アルキルエステルの場合には水酸化物もしくは水性の酸（好ましくは、メタノール、水およびＴＨＦの混合物中の水酸化リチウム）での処理、またはｔｅｒｔ−ブチルなどの酸に不安定なエステルについてはジオキサン中のトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの酸条件により脱保護され、式ＩＩの酸が得られる。式ＩＶのアミドを作製するための式ＩＩの酸の式ＩＩＩのアミンとの反応は、対応する酸塩化物もしくはアシルイミダゾールの調製、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムメタナミニウム（ＨＡＴＵ）もしくは当業者に知られている他のカップリング試薬を用いて酸から直接的に、好ましくは、カルボン酸ＩＩの、−７８℃と溶媒還流の間の一連の温度にて（好ましくは、０℃にて）、場合により、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールまたはアミドなどの触媒（優先的には、ジメチルホルムアミド）と併せた、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒（好ましくは、ジクロロエタン）中での塩化オキサリルでの処理と、続く、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、２時間）にわたって周囲温度まで温めることと、続く、回転蒸発器を用いての真空下での濃縮による揮発物の除去により酸塩化物を調製することを包含する当業者に知られている一連のアミドカップリング条件を用いることができる。次いで、得られる酸塩化物を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒（優先的には、ジクロロエタン）に溶かし、水酸化物、炭酸塩、ピリジン、アミジン、または第三級アミンなどの塩基（優先的には、トリエチルアミン）の存在下にジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒（優先的には、ジクロロエタン）中で式ＩＩＩのアミンと混ぜ合わせる。優先的には、酸ＩＩの酸塩化物は、−７８℃と溶媒還流の間の温度（優先的には、０℃）にて塩基（優先的には、トリエチルアミン）との組合せでアミンＩＩＩの撹拌した溶液にジクロロエタン溶液として加えられ、１分から２４時間、優先的には、１時間にわたって周囲温度にて撹拌された後、通常のように後処理すると、式ＩＶのアミドが得られる。
【０１３５】
式Ｖの酸は、酸処理または塩基処理を包含する当業者に知られている一連のエステル開裂方法の下で式ＩＶのエステルを処理することにより調製することができる。適当に置換されたエステル（例えば、Ｐが、ベンジルまたはアリルに等しい場合）については、０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）および１と１０気圧の間の圧力（好ましくは、３気圧）にて水素ガス、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンなどの水素源（好ましくは、水素ガス）でアルコール溶媒（好ましくは、エタノール）中のベンジルまたはアリルエステルおよび水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムなどの触媒（好ましくは、炭素上１０％パラジウム）の溶液を処理することなどの水素化分解方法。ｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシベンジルまたはジフェニルメタノエステルなどの酸触媒の下で開裂可能である適当に置換されたエステル（好ましくは、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブチルに等しい）については、５分〜２４時間（好ましくは、２時間）にわたる０Ｃと溶媒還流の間の温度における（好ましくは、室温における）、場合により、ジオキサンまたはジクロロメタンなどの共溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中での塩酸またはトリフルオロ酢酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）などの酸触媒脱保護を使用することができる。Ｐが、メチル、エチル、イソプロピルなどの低級アルキル（好ましくは、メチル）である式ＩＶの化合物については、エステルを、アルカリ金属水酸化物での処理、または５分と２４時間の間（好ましくは、１時間）にわたる０Ｃと溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）におけるエステルを酸に開裂するための当業者に知られている他の方法（好ましくは、水性水酸化リチウム溶液、好ましくは、１モルでのテトラヒドロフランおよびメタノール中の溶液としてのエステルの処理）と、続く、酸性後処理により開裂させ、カルボン酸Ｖを得ることができる。カルボン酸Ｖは、対応するマロニルジエステルから同様に調製することもでき、カップリングおよび開裂後に、二酸の酸性後処理中の自然脱炭酸の後で対応する一酸Ｖが得られるであろう。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、１時間と４８時間の間の期間（好ましくは、５時間）にわたる０Ｃと溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）におけるジクロロメタンまたはなどの溶媒（好ましくは、２−メチルテトラヒドロフラン）中でのカルボジイミド（好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素塩）および触媒（好ましくは、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン）での処理などの当業者に知られている脱水エステル化条件下で式ＶＩの対応するアルコールと反応させることにより式Ｖの酸から得られる。
【０１３７】
スキーム２は、式Ｉの化合物を作製するための代替合成経路を描いている。
【０１３８】
【化６】
2013528172.tif 000007
【０１３９】
スキーム２に示す反応順序に従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ｍおよびｎが、概要に記載されている通りであり、Ｐ基が、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートを包含するがそれらに限定されない適当な保護基またはニトロ基などであるがそれに限定されない窒素の酸化された形態である望ましい化合物を調製することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、１時間と４８時間の間の期間（好ましくは、５時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）におけるジクロロメタンまたはなどの溶媒（好ましくは、２−メチルテトラヒドロフラン）中でのカルボジイミド（好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素塩）および触媒（好ましくは、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン）での処理などの当業者に知られている脱水エステル化条件下で式ＶＩＩの酸および式ＶＩのアルコールから得られる。
【０１４０】
式ＶＩＩＩ中の窒素Ｐ基は、５分〜２４時間（好ましくは、２時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）における、場合により、ハロゲン化溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）の存在下での、ジオキサン中の塩酸またはカルボン酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）などの酸性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの反応を包含する当業者に知られている様々な方法により式ＩＸ中のアミノ基へ変換することができる。ベンジルカルバメートまたはアリルカルバメートは、０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）および１と１０気圧の間の圧力（好ましくは、３気圧）にて水素ガス、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンなどの水素源（好ましくは、水素ガス）でアルコール溶媒（好ましくは、エタノール）中のベンジルカルバメートまたはアリルカルバメートおよび水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムなどの触媒（好ましくは、炭素上１０％パラジウム）の溶液を処理することなどの水素化分解方法を用いることにより式ＩＸのアミンへ変換することができる。式ＶＩＩＩのニトロなどの酸化された窒素Ｐ基は、０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）および１と１０気圧の間の圧力（好ましくは、３気圧）にて水素源（好ましくは、水素ガス）でアルコール溶媒（好ましくは、エタノール）中のニトロ基および炭素上パラジウムなどの触媒（好ましくは、炭素上１０％パラジウム）の溶液を処理することなどの当業者に知られている様々な方法を用いる還元により式ＩＸのアミンへ変換することができる。式ＶＩＩＩのニトロなどの酸化された窒素Ｐ基は、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１時間）にわたる周囲温度と還流の間の温度（好ましくは、溶媒還流）における溶媒（好ましくは、エタノールおよび酢酸）中での還元性金属（好ましくは、鉄屑）での還元により式ＩＸのアミンへ変換することもできる。
【０１４１】
式Ｉのアミドを作製するための式ＩＩの酸の式ＩＸのアミンとの反応は、対応する酸塩化物もしくはアシルイミダゾールの調製、またはＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵもしくは当業者に知られている他のカップリング試薬を用いて酸から直接的に、好ましくは、カルボン酸ＩＩの、−７８℃と溶媒還流の間の一連の温度における（好ましくは、０℃における）、場合により、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールまたはアミドなどの触媒（優先的には、ジメチルホルムアミド）と併せた、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒（好ましくは、ジクロロエタン）中での塩化オキサリルでの処理と、続く、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、２時間）にわたって周囲温度まで温めることと、続く、回転蒸発器を用いての真空下での濃縮による揮発物の除去により酸塩化物を調製することを包含する当業者に知られている一連のアミドカップリング条件を用いることができる。次いで、得られる酸塩化物を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒（優先的には、ジクロロエタン）に溶かし、水酸化物、炭酸塩、ピリジン、アミジン、または三級アミンなどの塩基（優先的には、トリエチルアミン）の存在下に溶媒、優先的には、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒（優先的には、ジクロロエタン）中でアミンＩＸと混ぜ合わせる。優先的には、酸ＩＩの酸塩化物は、−７８℃と溶媒還流の間の温度（優先的には、０℃）にて塩基（優先的には、トリエチルアミン）との組合せでアミンＩＸの撹拌した溶液にジクロロエタン溶液として加えられ、１分から２４時間の期間、（優先的には、１時間）にわたって周囲温度にて撹拌された後、通常のように後処理すると、式Ｉのアミドが得られる。
【０１４２】
【化７】
2013528172.tif 000008
【０１４３】
スキーム３に示す反応順序に従って、Ｒ３が、概要に記載されている通りであり、酸Ｐ基が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、およびベンジルを包含するがそれらに限定されない一連の適当な基から選択され（好ましくは、メチル）、窒素Ｐ基が、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートを包含するがそれらに限定されない一連の適当な保護基から選択される（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）望ましい化合物。求電子芳香族置換反応を使用し、（４−アミノフェニル）酢酸中の窒素などの電子供与基に対してオルトに置換基を導入することができ、それらの置換基を、当業者に知られておりかつ合成化学文献の全体にわたって広範囲に記載されているのが分かっている方法を使用してＲ３について定義されているものを包含する様々な他の置換基と相互変換することができることは当業者により認識されている。Ｒ３が、塩素に等しい場合については、アミンを、対応する無水物または酸塩化物（好ましくは、無水酢酸）との反応によりアセテートまたはトリフルオロアセテートなどの電子求引基（好ましくは、アセテート）でまず誘導体化し、得られるアミドを、５分と２４時間の間（好ましくは、１時間）にわたって０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）にてエタノール、酢酸および水の混合物中で塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）または次亜塩素酸カルシウムなどの塩素化剤（好ましくは、次亜塩素酸カルシウム）と反応させることができる。後処理および中間体クロロアミドの単離後、アミドを、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１．５時間）にわたる室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、溶媒還流）におけるメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの対応するＰ基のアルコール溶媒（好ましくは、メタノール）中での酸（好ましくは、濃塩酸）との反応により、アミドを除去してエステルＰ基を形成し、後処理および単離後に式ＩＩＩの化合物を得ることができる。本発明の他のＲ３基は、対応するアシル化および適切な官能基操作により、またはニトロ化と、続く、ニトロ基のアニリンへの還元および化学文献に記載されているような遷移金属触媒を用いるジアゾニウム中間体および修飾を介するアニリンの本発明のＲ３基への変換により得ることができる。
【０１４４】
式ＶＩＩの化合物は、窒素の、クロロギ酸ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル炭酸無水物（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などの適当な試薬を用いるｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたはベンジルカルバメート（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）などの適当に保護された形態への変換により式ＩＩＩのアミンから得ることができる。次いで、保護された酸は、酸処理または塩基処理を包含する当業者に知られている一連のエステル開裂方法（好ましくは、水酸化リチウムとの反応）により露わにされる。Ｐが、メチル、エチル、イソプロピルなどの低級アルキル基（好ましくは、メチル）である式ＩＩＩの化合物については、エステルを、アルカリ金属水酸化物での処理、または５分と２４時間の間（好ましくは、１時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）におけるエステルを酸に開裂するための当業者に知られている他の方法（好ましくは、水性水酸化リチウム溶液、好ましくは、１モルでのテトラヒドロフランおよびメタノール中の溶液としてのエステルの処理）と、続く、酸性後処理により開裂させ、カルボン酸ＶＩＩを得ることができる。式ＶＩＩの化合物は、スキーム２において式Ｉについて記載されているように本発明の化合物を調製するのに有用である。
【０１４５】
【化８】
2013528172.tif 000009
【０１４６】
スキーム４に示す反応順序に従って、Ｒ３が、概要に記載されている通りであり、酸Ｐ基が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、およびベンジルを包含するがそれらに限定されない一連の適当な基から選択され（好ましくは、メチル）、窒素Ｐ基が、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、およびベンジルカルバメートを包含するがそれらに限定されない一連の適当な保護基から選択される（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）望ましい化合物。Ｒ３が、概要に記載されている通りであり、Ｘが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメチルスルホネートなどの脱離基（好ましくは、フッ素）である式ＸＩのニトロベンゼン化合物を、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、３時間）にわたって室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、１２０℃）にてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド）中でジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル−シアノなどのマロン酸エステル（好ましくは、マロン酸ジエチル）のナトリウムまたはカリウム（好ましくは、ナトリウム）エノレートと反応させ、式ＸＩＩの化合物を得ることができる。
【０１４７】
式ＸＩＩのニトロベンゼンは、０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、周囲温度）および１と１０気圧の間の圧力（好ましくは、３気圧）にて水素源（好ましくは、水素ガス）でアルコール溶媒（好ましくは、エタノール）中のニトロ基および炭素上パラジウムなどの触媒（好ましくは、炭素上１０％パラジウム）の溶液を処理することなどの当業者に知られている様々な方法を用いる還元により式ＩＩＩのアミンへ変換することができる。式ＸＩＩのニトロベンゼンは、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１時間）にわたる周囲温度と還流の間の温度（好ましくは、溶媒還流）における溶媒（好ましくは、エタノールおよび酢酸）中での還元性金属（好ましくは、鉄屑）での還元により式ＩＩＩのアミンへ変換することもできる。
【０１４８】
式ＸＩＩのフェニルマロネートを、１時間と２４時間の間の期間（好ましくは、３時間）にわたって０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒（好ましくは、メタノール）中でマロン酸エステルを酸（好ましくは、塩酸）でまず処理することにより式ＩＩＩのフェニル酢酸エステルへ変換し、上に記載されているようなニトロ基の還元後に、式ＩＩＩのフェニルアセテートを得ることができる。式ＶＩＩの保護されたアミノフェニルアセテートは、スキーム３について上に記載されているように反応させることにより式ＩＩＩのアミンから得ることができる。窒素が、その対応するニトロ類似体として保護されている式ＶＩＩの化合物は、１時間と２４時間の間の期間（好ましくは、３．５時間）にわたる室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、溶媒還流）における酸性水溶液（好ましくは、６Ｍ塩酸）での処理により式ＸＩＩのニトロフェニルマロネートから得ることもできる。式Ｉの化合物は、スキーム２について上に記載されているように式ＶＩＩの化合物から調製することができる。
【０１４９】
【化９】
2013528172.tif 000010
【０１５０】
スキーム５に示す反応順序に従って、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、ｐおよびｑが、概要に記載されている通りである式ＶＩのある種の化合物に対応する望ましい化合物ＸＶおよびＸＶＩＩＩを調製することができる。式ＸＩＩＩのベンゾシクロヘプタノンおよび式ＸＶＩのベンゾシクロヘキサノンは、商業ソースから購入することができ、文献で知られているか、式ＸＩＩＩまたはＸＶＩの環状ケトンを提供するためのフリーデル−クラフツ  アシル化または無水グルタル酸もしくは無水コハク酸を用いるメタロアリール種の求核付加、ケトン還元、および活性化されたアシル種の環化などの当業者に知られている方法に従って調製することができる。１時間と７日の間（好ましくは、３日）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）におけるアルコールを含有する溶媒系（好ましくは、トルエン中のエタノール）中でのルイス酸（好ましくは、三フッ化ホウ素エーテレート）の存在下での酸化的環縮小反応（好ましくは、四酢酸鉛での処理）においてこれらの化合物を用いると、式ＸＩＶまたは式ＸＶＩＩの化合物が得られる。式ＸＶまたは式ＸＶＩＩＩの化合物は、対応して、５分と５時間の間の期間（好ましくは、１時間）にわたる−１００℃と室温の間の温度（好ましくは、−７８℃）における極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）中での塩基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）での処理後に、５分と５時間の間の期間（好ましくは、３０分）にわたって−１００℃と室温の間の温度（好ましくは、０℃）にてホルムアルデヒド源（好ましくは、パラホルムアルデヒド）で処理された後に、抽出後処理により式ＸＩＶまたはＸＶＩＩの化合物から調製し、スキーム１およびスキーム２について上に記載されているように本発明の式Ｉの化合物を調製するために使用することができる式ＶＩに対応する望ましい化合物を得ることができる。
【０１５１】
【化１０】
2013528172.tif 000011
【０１５２】
スキーム６に示す反応順序に従って、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、ｐおよびｑが、概要に記載されている通りである式ＶＩのある種の化合物に対応する望ましい化合物ＸＸＩおよびＸＸＩＶを調製することができる。式ＸＩＸおよび式ＸＸＩＩの化合物は、商業ソースから購入することができ、文献で知られているか、対応するシクロヘキサノンまたはシクロペンタノンを構築することおよびシクロヘキサンまたはシクロペンタン系上にピリジン環を環付加することなどの合成技術における当業者に知られている様々な方法により調製することができる。式ＸＸおよびＸＸＩＩＩの化合物は、対応して、−１００℃と室温の間の温度（好ましくは、−７８℃）における極性非プロトン性溶媒系（好ましくは、２−メチルテトラヒドロフランおよびテトラメチルエチレンジアミン）中での塩基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）での処理後に、５分と２時間の間の期間（好ましくは、２０分）にわたって−１００℃と室温の間の温度（好ましくは、−７８℃、添加後に室温まで温める）にて極性非プロトン性溶媒（好ましくは、２−メチルテトラヒドロフラン）中のカルボアルコキシ化剤（好ましくは、シアノギ酸エチル）の溶液に加えることによりＸＩＸおよびＸＸＩＩから調製し、抽出後処理後に望ましい化合物を得ることができる。式ＸＸＩおよび式ＸＸＩＶの化合物は、対応して、５分と５時間の間の期間（好ましくは、３０分）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温にて出発し、溶媒還流まで温める）における極性非プロトン性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）中での還元剤（好ましくは、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム）での処理により式ＸＸおよび式ＸＸＩＩＩの化合物から得られ、抽出後処理後に望ましい化合物を得ることができる。式ＸＸＩおよびＸＸＩＶの化合物は、対応して、１時間と２４時間の間の期間（好ましくは、１２時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）における極性溶媒（好ましくは、エタノール）中でのナトリウムエトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの求核試薬（好ましくは、水酸化ナトリウム）での処理によるモノ脱カルボアルコキシ化により式ＸＸおよび式ＸＸＩＩＩの化合物からも得られ、抽出後処理後にモノエステルを得ることができ、次いで、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１時間）にわたる０℃と２００℃の間の温度（好ましくは、室温）における極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中での塩基（好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン、ＤＢＵ）およびホルムアルデヒド源（好ましくは、パラホルムアルデヒド）との反応により式ＸＸＩおよび式ＸＸＩＶの化合物へ変換し、抽出後処理後に式ＸＸＩおよびＸＸＩＶの望ましい化合物が得られる。
【０１５３】
【化１１】
2013528172.tif 000012
【０１５４】
スキーム７に示す反応順序に従って、Ｒ８、Ｒ９、Ｙおよびｐが、概要に記載されている通りであり、Ｚが、ＣＨまたはＮに等しい式ＶＩのある種の化合物に対応する望ましい化合物ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸを調製することができる。式ＸＸＶの化合物は、商業ソースから購入することができ、文献で知られているか、合成技術における当業者に知られている様々な方法により調製することができる。Ｘが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート（好ましくは、臭素）などの、求核試薬により置換されることが可能である基に等しい式ＸＸＶＩの化合物は、対応するケトンを還元し、得られるアルコールを上のＸ基のうちの一つに変換することによるか、式ＸＸＶのジエステルを、１時間と１０日の間の時間（好ましくは、１日）にわたり室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、８０℃）にて四塩化炭素またはジクロロエタンなどの適当な溶媒（好ましくは、四塩化炭素）中で触媒量のラジカル源（好ましくは、α，α’−アゾイソブチロニトリル）と共に求電子臭素源（好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させることにより直接的にＸ基（好ましくは、臭素）を導入することにより調製し、抽出後処理後に式ＸＸＶＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＶＩＩの化合物は、１時間と４８時間の間の時間（好ましくは、１６時間）にわたる室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、８５℃）における極性溶媒（好ましくは、ジメチルアセトアミド）中でのカルボン酸塩源（好ましくは、酢酸カリウム）との反応、次いで、抽出後処理後に、生成物を、１と２４時間の間の時間（好ましくは、１２時間）にわたって室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、７０℃）にて酸性アルコール溶液（好ましくは、エタノール中の塩酸）で処理することにより式ＸＸＶＩの化合物から得られ、抽出後処理後に式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１．５時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）における極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中でのホルムアルデヒド源（好ましくは、パラホルムアルデヒド）およびアミン塩基（好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン）での処理により式ＸＸＶＩＩの化合物から得られ、抽出後処理後に式ＸＸＶＩＩＩの望ましい化合物を得ることができる。加えて、式ＸＸＩＸの化合物は、１時間と２４時間の間の期間（好ましくは、１８時間）にわたる−７８℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、０℃）、次いで、１時間と２４時間の間の期間（好ましくは、２．５時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、４０℃）における極性溶媒（好ましくは、アセトニトリル）中でのアルキルアミンでの処理により式ＸＸＶＩの化合物から得られ、抽出後処理後に式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる。式ＸＸＸの化合物は、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）における極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中でのホルムアルデヒド源（好ましくは、パラホルムアルデヒド）およびアミン塩基（好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウ��デカ−７−エン）での処理により式ＸＸＩＸの化合物から得られ、抽出後処理後に式ＸＸＸの望ましい化合物を得ることができる。加えて、式ＸＸＸＩの化合物は、１時間と４８時間の間の期間（好ましくは、２４時間）にわたる−７８℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）における極性溶媒（好ましくは、アセトニトリル）中でのアジド（好ましくは、アジ化ナトリウム）での処理により式ＸＸＶＩの化合物から得られ、反応濾液の濃縮後に式ＸＸＸＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＸＩＩの化合物は、１時間と２４時間の間の期間（好ましくは、２時間）にわたる室温と溶媒還流の間の温度（好ましくは、７０℃）における極性溶媒（好ましくは、エタノール）中での触媒（好ましくは、炭素上１０％パラジウム）存在下での水素源（好ましくは、１，４−シクロヘキサジエン）での処理などの還元剤により式ＸＸＸＩの化合物から得られ、濾過および濃縮後に式ＸＸＸＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、５分と２４時間の間の期間（好ましくは、１時間）にわたる０℃と溶媒還流の間の温度（好ましくは、室温）における極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中でのホルムアルデヒド源（好ましくは、パラホルムアルデヒド）およびアミン塩基（好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン）での処理により式ＸＸＸＩＩの化合物から得られ、式ＸＸＸＩＩＩの望ましい化合物を得ることができる。
【０１５５】
当業者には容易に明らかであるように、中間体の遠く離れた官能基（例えば、一級または二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なるであろう。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）は、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシメチレンなどを包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６を参照されたい。
【０１５６】
上で述べられているように、本発明の化合物の一部は、酸性であり、それらは、薬学的に許容できる陽イオンと塩を形成する。本発明の化合物の一部は、塩基性であり、薬学的に許容できる陰イオンと塩を形成する。すべてのそのような塩は、本発明の範囲内にあり、それらは、適切に、水性、非水性または部分的水性の媒質中、通常は化学量論的比率で、酸性および塩基性成分を混ぜ合わすことなどの従来の方法により調製することができる。塩は、適切に、濾過により、非溶媒での沈殿と、続く、濾過により、溶媒の蒸発により、または、水溶液の場合には、凍結乾燥により回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物などの適切な溶媒（複数可）に溶かすことなどにより、当技術分野において知られている手順に従って結晶性形態で得られる。
【０１５７】
上で述べられているように、化合物の一部は、異性体として存在する。これらの異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、当業者によく知られている方法によりそれらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々の異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性の化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。代替方法として、具体的な立体異性体は、光学活性の出発材料を使用することにより、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つの立体異性体を他の立体異性体へ変換することにより合成することができる。
【０１５８】
本発明のある種の化合物は、２つ以上の結晶形態（一般的に、「多形体」と呼ばれる）で存在することがある。多形体は、様々な条件下での結晶化、例えば、再結晶に異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用すること；異なる温度における結晶化；および／または結晶化中の極めて速いから極めて遅いに及ぶ様々な冷却様式により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技法により決定することができる。
【０１５９】
本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１６０】
他に指示がない限り、出発材料は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ  ＮＪ）、ＥＭＤ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）、およびＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などの商業ソースから入手可能である。
【０１６１】
一般的実験手順
反応は、空気中で、または酸素もしくは水分に敏感な試薬または中間体が用いられている場合には不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥し、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品またはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪのＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。商用の溶媒および試薬は、さらに精製することなく使用した。指示されている場合、反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｕｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波を使用するマイクロ波照射により加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ励起波長）付きのプレコートシリカゲルプレート上で行い、紫外光下でおよび／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸、および／またはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色で可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水グラジエント、およびＴＦＡ，ギ酸または水酸化アンモニウム調整剤と共にＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ機器で取得した。カラム溶離液は、１００から１２００Ｄａまで正イオンモードと負イオンモードの両方で走査するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を使用して分析した。他の同様な機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、ＧｅｍｉｎｉまたはＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、ＭｅＣＮ／水グラジエント、およびＴＦＡまたは水酸化アンモニウム調整剤を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓで取得した。ＧＣＭＳデータは、ＨＰ６８９０インジェクター、ＨＰ−１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウムキャリアガスと共にＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ６８９０オーブンを使用して取得した。サンプルは、電子イオン化を使用して５０から５５０Ｄａまで走査するＨＰ５９７３質量選択的検出器で分析した。精製は、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ機器およびプレパックＩｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐシリカカートリッジを使用して中速（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により行った。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；ＣｈｉｒａｌＰＡＫ−ＡＤ、−ＡＳ、−ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ、または−ＯＪカラム；および単独でまたはＴＦＡもしくはｉＰｒＮＨ２を使用して調整されたＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、もしくはＭｅＣＮとのＣＯ２混合物を使用してキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行った。ＵＶ検出を使用して、画分採取を開始した。
【０１６２】
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００および５００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。分析用ＳＦＣデータは、上に記載されているようなＢｅｒｇｅｒ分析機器で取得した。旋光度データは、１ｄｍセルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計で取得した。
【０１６３】
真空中の濃縮とは、回転蒸発器を使用する減圧下での溶媒の蒸発を指す。
【０１６４】
他に指示がない限り、化学反応は、室温（約セ氏２３度）にて行った。
【０１６５】
調製１：（Ｓ）−および（Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０１６６】
【化１２】
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【０１６７】
ステップＡ：２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル  塩化チオニル（５．０ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、室温にて、少量ずつ、ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中のホモフタル酸（６．１１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。得られた溶液を、２４時間にわたって７５℃にてアルミニウムブロック中で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発により濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を回転蒸発させると、澄明な黄色〜オレンジ色の液体として表題化合物（７．７１ｇ、９６％収率）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  191.0 [M-EtOH+H] (100 %), 259.0 [M+Na] (85
%).  GCMS (EI) m/z: 135 [M-CO2Et-Et+H] (100 %), 190 [M-EtOH]
(67 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.17 (q, J=7.1
Hz, 2 H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.26 (ddd, J=7.7, 1.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.37
(td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 (td, J=7.4, 1.5 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=7.8, 1.4
Hz, 1 H).
【０１６８】
【化１３】
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【０１６９】
ステップＢ：（±）−２−（１−ブロモ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル  四塩化炭素（１４８ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル（７．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、α，α’−アゾイソブチロニトリル（４８７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。反応混合物を、２０時間にわたって８０℃にて加熱し、室温まで冷却し、次いで、ヘプタンで希釈した。有機層を、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、回転蒸発により溶媒を除去すると、澄明な黄白色の残渣が得られ、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、澄明な無色の液体として表題化合物（８．３０ｇ、８９％収率）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  314.8 [M+H] (97 %), 316.7 [M+2+H] (100
%).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.23 (dq, J=10.9,
7.1 Hz, 1 H), 4.28 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 6.59 (s,
1 H), 7.41 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.58 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.89 (dd,
J=7.9, 0.7 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H).
【０１７０】
【化１４】
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【０１７１】
ステップＣ：（±）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＭｅＣＮ（５３ｍＬ）中の（±）−２−（１−ブロモ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル（７．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで、ＴＨＦ中の２．０Ｍメチルアミン（３４．７ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１８時間にわたって室温にて、次いで、２．５時間にわたって４０℃にて撹拌した。反応中に形成した白色の沈殿物を、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、白色の結晶性の固体として表題化合物が得られた（２．８９ｇ、５７％収率）。LCMS (ESI) m/z:  220.1 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
3.21 (s, 3 H), 4.23 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.33 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H),
5.07 (s, 1 H), 7.51 (td, J=7.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.56 (td, J=7.4, 1.5 Hz, 1 H),
7.60-7.63 (m, 1 H), 7.84-7.87 (m, 1 H).
【０１７２】
【化１５】
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【０１７３】
ステップＤ：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  １，４−ジオキサン（４６ｍＬ）中の（±）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（５．０９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１．５１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６９４μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一な混合物を、１時間にわたって室温にて激しく撹拌し、次いで、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶かし、水で２回洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（３：１７  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから純ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（４．３０ｇ、７４．３％収率）。LCMS (ESI) m/z:  250.1 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
2.59 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 4.07-4.36 (m, 4 H), 7.47-7.51 (m, 1H),
7.54-7.60 (m, 2 H), 7.75-7.84 (m, 1 H).
【０１７４】
ステップＥ：（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  （±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（５７．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ５０×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（２５．５７ｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝２．８３分  ［α］Ｄ＝＋１１４°（ＭｅＯＨ、ｃ＝２．５）を有することが観察された。
【０１７５】
ステップＦ：（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  （±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（５７．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（２６．２１ｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝４．２１分  ［α］Ｄ＝−１２３°（ＭｅＯＨ、ｃ＝２．０）を有することが観察された。
【０１７６】
調製２：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−エチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０１７７】
【化１６】
2013528172.tif 000017
表題化合物は、エチルアミンを使用して調製１の一般経路に従って調製した。LCMS (ESI)
m/z:  264.1 [M+H] (100 %).  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.31
(t, J=6.9 Hz, 1 H), 3.46 (dq, J=14.3, 7.1 Hz, 1 H), 3.83 (dq, J=14.2, 7.2 Hz, 1
H), 4.12 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=11.8, 7.0 Hz, 1 H), 4.24 (dq,
J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J=11.9, 6.8 Hz, 1 H), 7.49-7.60 (m, 3 H), 7.85
(dt, J=7.0, 1.3 Hz, 1H).
【０１７８】
調製３：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０１７９】
【化１７】
2013528172.tif 000018
表題化合物は、イソプロピルアミンを使用して調製１の一般経路に従って調製した。LCMS
(ESI) m/z:  278.1 [M+H] (100 %).  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.65
(d, J=6.7 Hz, 3 H), 2.18 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 3.83 (七重線,
J=6.8 Hz, 1 H), 4.15 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1 H), 4.14-4.20 (m, 1 H), 4.17-4.23
(m, 1 H), 4.26 (dq, J=10.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.48-7.58 (m, 3 H), 7.80-7.84 (m, 1
H).
【０１８０】
調製４：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０１８１】
【化１８】
2013528172.tif 000019
表題化合物は、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して調製１の一般経路に従って調製した。LCMS (ESI) m/z:  318.1 [M+H] (100 %).  1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.21
(dd, J=7.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.28 (m, 4 H), 4.40-4.56 (m, 2 H), 7.54-7.60 (m,
2 H), 7.61-7.67 (m, 1 H), 7.89-7.95 (m, 1 H).
【０１８２】
調製５：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０１８３】
【化１９】
2013528172.tif 000020
表題化合物は、２，４−ジメトキシベンジルアミンを使用して調製１の一般経路に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.82 (dd, J=8.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3
H), 3.84 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=12.2, 6.3 Hz, 1 H), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2 H),
4.18 (dd, J=12.2, 8.7 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=15.3 Hz, 1
H), 6.45-6.49 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.59 (m, 3 H), 7.89 (dt,
J=7.2, 1.1 Hz, 1 H). 
【０１８４】
調製６：（＋）−および（−）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０１８５】
【化２０】
2013528172.tif 000021
【０１８６】
ステップＡ：（±）−２−（１−アジド−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル  ＭｅＣＮ（１０．ｍＬ）中の（±）−２−（１−ブロモ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル（１．９９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（６９９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた細かい白色の懸濁液を、２２時間にわたって室温にて激しく撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（約１５ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過した。固体を、ＭＴＢＥで洗浄した後、溶媒を、回転蒸発により濾液から除去すると、黄白色の油として表題化合物が得られた（１．７３ｇ、９８．９％収率）。LCMS (ESI) m/z: 300.0 [M+Na] (100 %).  1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.41
(t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.22 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.28 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1
H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J=7.8, 7.0, 1.8 Hz, 1
H), 7.53-7.61 (m, 2 H), 8.04 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H).
【０１８７】
【化２１】
2013528172.tif 000022
【０１８８】
ステップＢ：（±）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＥｔＯＨ（４１ｍＬ）中の（±）−２−（１−アジド−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル（１．７２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（１５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５０％含水）を加えた。反応混合物を、還流状態にて短く、次いで、７０℃にてアルミニウムブロック中で２時間にわたって加熱した。反応混合物を、室温まで冷却した後、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を、回転蒸発により濾液から除去すると、黄白色の固体が得られた。この粗製材料を、沸騰ＥｔＯＡｃ（１０．ｍＬ）中で短く再びドロドロにし、室温まで冷却し、濾過すると、白色の結晶性の固体として表題化合物（９０９ｍｇ、７１．３％収率）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  206.0 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
4.26 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 0 H), 4.30 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=0.6
Hz, 1 H), 6.66 (br. s., 1 H), 7.54 (m, J=7.5, 7.5, 1.1, 0.7 Hz, 1 H), 7.62 (td,
J=7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (dq, J=7.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.87 (dt, J=7.4, 1.0 Hz, 1
H).
【０１８９】
【化２２】
2013528172.tif 000023
【０１９０】
ステップＤ：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＤＢＵ（８．３μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）中の（±）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（５６．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（８．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を、６０℃にてアルミニウムブロック中で１５分にわたって加熱すると、霧がかかった溶液になった。反応混合物の揮発性成分を、回転蒸発により除去し、残渣を、ＭＰＬＣ（３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから純ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）により精製すると、澄明な無色のガラスとして表題化合物（３２．１ｍｇ、４９．６％収率）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  236.1 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
3.35 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1 H), 4.23 (dq, J=10.9, 7.1
Hz, 1 H), 4.28 (dq, J=10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J=11.0, 6.7 Hz, 1 H), 7.44
(br. s., 1 H), 7.54 (td, J=7.4, 0.6 Hz, 1 H), 7.61 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1 H),
7.68 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
【０１９１】
ステップＥ：（−）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  （±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（３２．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １０×２５０ｍｍカラム、８０／２０  ＣＯ２／ＰｒＯＨ）により精製すると、表題化合物（１０．９ｍｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、８０：２０  ＣＯ２／ＰｒＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝２．９３分  ［α］Ｄ＝−５８°（ＭｅＣＮ、ｃ＝０．７３）を有することが観察された。
【０１９２】
ステップＤ：（＋）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  （±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（３２．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １０×２５０ｍｍカラム、８０／２０  ＣＯ２／ＰｒＯＨ）により精製すると、表題化合物（１１．２ｍｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、８０：２０  ＣＯ２／ＰｒＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝４．１０分  ［α］Ｄ＝＋６２°（ＭｅＣＮ、ｃ＝０．５６）を有することが観察された。
【０１９３】
調製７：（＋）−および（−）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９４】
【化２３】
2013528172.tif 000024
【０１９５】
ステップＡ：（±）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸リチウム  ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の（±）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（６０５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）および１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた明るい黄色の溶液を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応物混合物を、ＭｅＣＮで希釈した後、その揮発性成分を、回転蒸発により除去した。得られた黄白色の油を、ＭｅＯＨとＭｅＣＮの混合物に溶かし、大量のトルエンを加えた。再び、溶液の揮発性成分を、回転蒸発により除去し、残渣を、高真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られた（６２３ｍｇ、７５％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (s, 3 H), 4.99 (s, 1 H), 7.43-7.48 (m, 1 H), 7.55 (td, J=7.5,
1.3 Hz, 1 H), 7.69-7.75 (m, 2 H).
【０１９６】
【化２４】
2013528172.tif 000025
【０１９７】
ステップＢ：リチウム（±）−ベンジル２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボキシレート  （±）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸（６２４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、穏やかに加熱しながらジメチルアセトアミド（６．０ｍＬ）に溶かした。溶液を、室温まで冷却し、臭化ベンジル（０．５０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を、１．２５時間にわたって６０℃にて加熱し、次いで、濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥと水の間で分配した。有機層を単離し、水でさらに２回洗浄し、回転蒸発により濃縮した。得られた白色の結晶性の固体を、繰り返しのＭＰＬＣ（約２：３から約４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、白色の固体として表題化合物（４７０．ｍｇ、５３％収率）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  282.2 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 3.19 (s, 3 H), 5.11 (s, 1
H), 5.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 7.31-7.42 (m, 5 H),
7.48-7.57 (m, 3 H), 7.80-7.90 (m, 1 H).
【０１９８】
【化２５】
2013528172.tif 000026
【０１９９】
ステップＣ：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル  １，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の（±）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル（４６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、白色の懸濁液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、瞬時に明るい黄色に変わり、次いで、白色まで薄れた。反応混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、ＭＰＬＣ（２：３から４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、澄明な無色の油として表題化合物（４７１ｍｇ、９１％収率）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  312.1 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2.05 (t, J=6.9 Hz, 1 H),
3.16 (s, 3 H), 4.15 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=11.9, 6.8 Hz, 1 H),
5.11 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 7.18-7.24 (m, 2 H),
7.30-7.34 (m, 3 H), 7.50-7.56 (m, 3 H), 7.83-7.88 (m, 1 H).
【０２００】
調製８：７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【０２０１】
【化２６】
2013528172.tif 000027
【０２０２】
ステップＡ：５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，７−ジカルボン酸ジエチル  ドライアイス／アセトン浴中で冷却された２−ＭｅＴＨＦ（３２ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．４９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２．８７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１１．３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を加えると、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を、やはりドライアイス／アセトン浴中で冷却された２−ＭｅＴＨＦ（３２ｍＬ）中のシアノギ酸エチル（３．９２ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液を含有する別のフラスコに移した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。２０分後、反応物を、水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水を加え、エマルジョンの形成を軽減した。有機層を単離し、１．０Ｍ水性ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（２．４９ｇ、７４％収率）。LCMS (ESI) m/z:  264.3 [M+H] (75 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.1 Hz, 6 H),
2.78-2.84 (m, 2 H), 2.98-3.04 (m, 2 H), 4.20-4.33 (m, 4 H), 7.16 (dd, J=7.7,
4.8 Hz, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 8.51 (m, J=4.9, 1.6, 0.9, 0.9 Hz, 1 H).
【０２０３】
【化２７】
2013528172.tif 000028
【０２０４】
ステップＢ：（±）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル  ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，７−ジカルボン酸ジエチル（１．４１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴加した。反応混合物を、３０分にわたって還流状態まで加熱した後、１０％（ｗ／ｖ）水性ＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから１：１  ２−プロパノール／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（５４７ｍｇ、４６％収率）。LCMS (ESI) m/z:  222.3 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
2.24 (dt, J=13.4, 8.4 Hz, 1 H), 2.52 (ddd, J=13.2, 8.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.95
(ddd, J=16.4, 8.8, 3.9 Hz, 1 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 3.99-4.09
(m, 2 H), 4.18 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.22 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1 H), 7.15
(dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=4.7 Hz, 1 H).
【０２０５】
ステップＣ：（−）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル  （±）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ、４：１  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物（７．１１ｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、４：１  ＣＯ２／ＥｔＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝２．２９分  ［α］Ｄ＝−３７°（ＭｅＯＨ、ｃ＝３．５）を有することが観察された。
【０２０６】
ステップＤ：（＋）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル  （±）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍカラム、４：１  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物（７．１９ｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、４：１  ＣＯ２／ＥｔＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝５．１２分  ［α］Ｄ＝＋３６°（ＭｅＯＨ、ｃ＝２．２）を有することが観察された。
【０２０７】
調製９：８−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸エチル
【０２０８】
【化２８】
2013528172.tif 000029
【０２０９】
ステップＡ：６，７−ジヒドロキノリン−８，８（５Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル  ドライアイス／アセトン浴中で冷却された２−ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（３７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．６２ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．４５ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を加えると、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を、やはりドライアイス／アセトン浴中で冷却された２−ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）中のシアノギ酸エチル（０．８４ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液を含有する別のフラスコに移した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。２０分後、反応物を、水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。塩水を加え、エマルジョンの形成を軽減した。有機層を単離し、１．０Ｍ水性ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（５５５ｍｇ、７２％収率）。LCMS (ESI) m/z:  278.2 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.1 Hz, 6 H),
1.77-1.86 (m, 2 H), 2.51-2.57 (m, 2 H), 2.84 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 4.22-4.30 (m,
4 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 8.43-8.47 (m, 1 H).
【０２１０】
【化２９】
2013528172.tif 000030
【０２１１】
ステップＢ：（±）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸エチル  ＥｔＯＨ（０．５５ｍＬ）中の６，７−ジヒドロキノリン−８，８（５Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル（１３７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＥｔＯＨを、回転蒸発により除去した。残渣を、水に加え、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。得られた粗製の反応混合物を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから１：１  ２−プロパノール／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（９３ｍｇ、５２ｗｔ％純度、６，７−ジヒドロキノリン−８，８（５Ｈ）−ジカルボン酸ジエチルとの混合物として）。LCMS (ESI) m/z: [M+H] (100%).この材料は、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.80-1.87 (m, 1 H), 1.93-2.04 (m, 1 H),
2.13-2.24 (m, 2 H), 2.72-2.81 (m, 2 H), 3.97 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 4.18-4.24 (m,
2 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 8.40-8.42 (m, 1 H).
【０２１２】
【化３０】
2013528172.tif 000031
【０２１３】
ステップＣ：（±）−８−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸エチル  １，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の（±）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸エチル（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ホルムアルデヒド（７１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ、約３７ｗｔ．）およびＤＢＵ（１４μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４５分にわたってマイクロ波照射により１００℃まで加熱した後、乾燥状態まで濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。得られた粗製の反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（純ヘプタンから１：１  ２−プロパノール／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、６，７−ジヒドロキノリン−８，８（５Ｈ）−ジカルボン酸ジエチルとの混合物として表題化合物（８８ｍｇ、５６ｗｔ．％純度）が得られた。この生成物は、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI) m/z:  236.3 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3 H),
1.67-1.78 (m, 3 H), 1.87-1.95 (m, 1 H), 2.22-2.29 (m, 1 H), 2.71-2.84 (m, 2 H),
3.91-4.06 (m, 2 H), ) 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 7.45-7.47
(m, 1 H), 8.35-8.38 (m, 1 H).
【０２１４】
調製１０：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル
【０２１５】
【化３１】
2013528172.tif 000032
【０２１６】
ステップＡ：３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル  ＤＭＡｃ（３．０ｍＬ）中の（±）−２−（１−ブロモ−２−エトキシ−２−オキソエチル）安息香酸エチル（５１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、ＫＯＡｃ（７００．ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６時間にわたって８５℃にてアルミニウムブロック中で加熱した。反応混合物を、ＭＴＢＥと水の間で分配した。有機層を、水で２回洗浄した。溶媒を、有機層から除去すると、黄色の液体として中間体アセテートが得られた。この液体を、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（０．１５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、２．５時間にわたって７０℃まで加熱し、次いで、４０℃まで冷却し、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を、反応混合物から除去し、残渣を、ＭＰＬＣ（１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、澄明な油として表題化合物（２７４ｍｇ、８１％）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  207.0 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H),
4.27 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1 H), 4.33 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H),
7.61 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.67-7.71 (m, 1 H), 7.71-7.76 (m, 1 H), 7.95 (d, J=7.6
Hz, 1 H).
【０２１７】
【化３２】
2013528172.tif 000033
【０２１８】
ステップＢ：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル  １，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の（±）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル（２６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１２１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と、続いて、ＤＢＵ（３８．５μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１．５時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、溶媒を、回転蒸発により除去し、残渣を、ＭＰＬＣ（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２２３ｍｇ、７３％）が得られた。LCMS (ESI) m/z:  191.0 [M-OEt] (76 %), 237.0 [M+H] (100 %),
259.0 [M+Na] (83 %).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.30 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1 H), 4.04 (dd,
J=12.2, 5.9 Hz, 1 H), 4.24 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.31 (dq, J=10.7, 7.1 Hz,
1 H), 4.33 (dd, J=12.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (td, J=7.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.68-7.71
(m, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
【０２１９】
ステップＣ：（＋）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル  （±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル（２２２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １０×２５０ｍｍカラム、１７：３  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物（９２．４ｍｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、１７：３  ＣＯ２／ＥｔＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝２．９３分  ［α］Ｄ＝＋６１°（ＭｅＣＮ、ｃ＝０．７７）を有することが観察された。LCMS (ESI) m/z: 237.0 [M+H] (100%), 259.0 [M+Na] (90. %).
【０２２０】
ステップＤ：（−）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル  （±）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−カルボン酸エチル（２２２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １０×２５０ｍｍ、１７：３  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物（８８．１ｍｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、１７：３  ＣＯ２／ＥｔＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝２．５５分  ［α］Ｄ＝−６０．°（ＭｅＣＮ、ｃ＝０．７３）を有することが観察された。LCMS (ESI) m/z: 237.0 [M+H] (95 %), 259.0 [M+Na] (100 %).
【０２２１】
調製１１：（±）−１−（ヒドロキシメチル）インダン−１−カルボン酸エチル
【０２２２】
【化３３】
2013528172.tif 000034
【０２２３】
ステップＡ：（±）−インダン−１−カルボン酸エチル  ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のα−テトラロン（１０．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、この溶液を、トルエン（２００ｍＬ）中のＰｂ（ＯＡｃ）４（３１．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を、３日にわたって撹拌した。反応物を、冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、撹拌した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水性ＮａＨＣＯ３（２×）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、オレンジ色の油として表題化合物（４．５６ｇ、３５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 (dtd, J=12.9, 8.6, 8.6, 5.7 Hz, 1 H),
2.46 (ddt, J=13.1, 8.6, 6.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.93 (ddd, J=15.8, 8.7, 6.5 Hz, 1
H), 3.12 (ddd, J=15.8, 8.6, 5.9 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.19
(dq, J=10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.22 (dq, J=10.7, 7.2 Hz, 1 H), 7.16-7.28 (m, 3 H),
7.37-7.42 (m, 1 H).
【０２２４】
【化３４】
2013528172.tif 000035
【０２２５】
ステップＢ：（±）−１−（ヒドロキシメチル）インダン−１−カルボン酸エチル  ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を含有し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却されたオーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｎ−ブチルリチウム（１４．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。３０分にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（±）−インダン−１−カルボン酸エチル（４．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１５分かけて滴加すると、黄色の溶液が得られた。反応混合物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、パラホルムアルデヒド（１．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。冷浴を、氷／水に変えた後、反応混合物を、３０分にわたって撹拌した。反応物を、１Ｍ水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色の油とした。この油を、ＭＰＬＣ（１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、澄明な薄緑色の油として表題化合物（３．９２ｇ、８０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.29 (ddd, J=13.4, 8.4, 5.3 Hz, 1 H), 2.48
(dd, J=7.1, 6.5 Hz, 1 H), 2.60 (ddd, J=13.3, 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 2.94-3.12 (m, 2
H), 3.66 (dd, J=11.2, 7.2 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=11.1, 6.2 Hz, 1 H), 4.11-4.24
(m, 2 H), 7.16-7.29 (m, 4 H).
【０２２６】
調製１２：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル
【０２２７】
【化３５】
2013528172.tif 000036
【０２２８】
ステップＡ：（±）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル  ＥｔＯＨ（２０ｍｌ、無水）中の１−ベンゾスベロン（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンゼン（１００．ｍＬ）中のＰｂ（ＯＡｃ）４（９．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。黄色に変わった反応混合物を、室温にて２２時間にわたって撹拌した。続いて、反応物を、冷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。水層を単離し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３および水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発により乾燥状態まで濃縮した。残渣を、繰り返しのＭＰＬＣ（純ヘプタンから約９：１１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、不純な油として表題化合物（２００ｍｇ、４．９％収率）が得られ、さらに精製することなく使用した。
【０２２９】
【化３６】
2013528172.tif 000037
【０２３０】
ステップＢ：（±）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル  窒素雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に含有される、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．６０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、得られた溶液を、３０分にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（±）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけてシリンジを介して滴加すると、黄色の溶液が得られた。６０分にわたって撹拌した後、パラホルムアルデヒド（８０．ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。冷浴を、氷／水に変え、撹拌を、３０分にわたって続けた。次いで、溶液を、１Ｍクエン酸（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して黄色の油とした。この油を、シリカゲル上に吸着させ、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、澄明な油として表題化合物（１７５ｍｇ、７６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.78-1.99 (m, 2 H), 2.15 (ddd,
J=13.4, 10.9, 3.3 Hz, 1 H), 2.33 (ddd, J=13.3, 6.4, 2.9 Hz, 1 H), 2.71-2.92 (m,
3 H), 3.60 (dd, J=11.3, 8.4 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.15 (dq,
J=10.9, 7.1 Hz, 1 H), 4.21 (dq, J=10.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.06-7.21 (m, 4 H).
【０２３１】
調製１３：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸
【０２３２】
【化３７】
2013528172.tif 000038
【０２３３】
ステップＡ：５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド  ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８１ｇ、０．５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、１時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。トリエチルアミン（６９．２ｍＬ、０．５ｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（３８．４ｇ、０．４７１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、６時間にわたって再び還流し、次いで乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶かし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４×５００ｍＬ）、および塩水（２×５００ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮すると、黄色の固体として表題化合物（９７ｇ、８６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd,
J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
【０２３４】
【化３８】
2013528172.tif 000039
【０２３５】
ステップＢ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］マロン酸ジメチル  ０℃におけるＤＭＦ（１Ｌ）中の水素化ナトリウム（２８ｇ、０．７０ｍｏｌ、鉱油中の６０％分散体）の撹拌した懸濁液に、マロン酸ジメチル（８０．ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、撹拌しながら室温まで戻した後、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（８０．ｇ、０．３５ｍｏｌ）をすぐに加えた。次いで、反応混合物を、３時間にわたって１２０℃にて加熱した。続いて、溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５×３００ｍＬ）および塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。最後に、有機層を、乾燥状態まで濃縮すると、褐色の油として表題化合物が得られた（１２４ｇ）。この材料を、さらに精製することなく下記のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 4.72(s, 1H), 7.44 (s,
1H), 7.6 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 1H).
【０２３６】
【化３９】
2013528172.tif 000040
【０２３７】
ステップＣ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸  ［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］マロン酸ジメチル（５０．２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、濃水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を、３時間にわたって還流した。反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、塩基性水層を、濃水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮すると、暗色の油が得られた（３７．１ｇ）。この油を、ＥｔＯＡｃからの結晶化により精製し、単離された結晶を、６０℃にて真空オーブン中で乾燥すると、赤色の固体として表題化合物（１７．９ｇ、２ステップで５０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.42
(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０２３８】
調製１４：２−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）マロン酸ジエチル
【０２３９】
【化４０】
2013528172.tif 000041
【０２４０】
ステップＡ：２−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル  表題化合物は、マロン酸ジエチルを使用して調製１３の一般経路に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 5 H), 2.87 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 4.18-4.29
(m, 4 H), 4.70 (s, 1 H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.61-7.66 (m, 1 H), 8.19 (d,
J=8.6 Hz, 1 H).
【０２４１】
【化４１】
2013528172.tif 000042
【０２４２】
ステップＢ：２−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）マロン酸ジエチル  ＥｔＯＨ（１３０．ｍＬ）中の２−（３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル（１３．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌｅｓ）の高速で撹拌したスラリーに、鉄屑（６．１８ｇ、１１１ｍｍｏｌｅｓ）と、続いて、ＡｃＯＨ（２１．１ｍＬ、３６９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。反応物を、還流状態まで温めた。還流状態に達して約１５分後に、それまで澄明な黄白色の溶液は、白色のスラリーになった）。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過して残留鉄屑を除去した。溶液を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、油として表題化合物が得られた（１５ｇ、理論量の１２６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 4.17-4.23 (m, 4 H), 4.47 (s, 1 H), 6.69
(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
【０２４３】
調製１５：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸
【０２４４】
【化４２】
2013528172.tif 000043
【０２４５】
ステップＡ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸メチル  ０℃におけるＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸（１７．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（６．１ｍＬ、８５．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、室温まで戻し、３時間にわたって撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５×１００ｍＬ）および塩水（３×２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、褐色の油（２０．５ｇ）が得られた。この油を、ＭＰＬＣ（１：９から２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、オレンジ色の固体として表題化合物（１６．６ｇ、８７％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.30
(d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1 H).
【０２４６】
【化４３】
2013528172.tif 000044
【０２４７】
ステップＢ：［４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸メチル  ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸メチル（２５．０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、最少量のトルエン（約１０ｍＬ）中のスラリーとしての５％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて一夜にわたってＨ２雰囲気（５０バール）下で振盪させた。次いで、反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、乾燥状態まで濃縮すると、白色の固体として表題化合物（２２．１ｇ、１００％）が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (br. s., 6 H), 3.49 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.31 (br. s., 2
H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02-7.08 (m, 2 H).
【０２４８】
調製１６：（４−アミノ−３−メチルフェニル）酢酸メチル
【０２４９】
【化４４】
2013528172.tif 000045
【０２５０】
ステップＡ：（３−メチル−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル  ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（８．１３ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の混合物を、激しく撹拌しながら５時間にわたって還流した。追加の炭酸セシウム（１０．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、還流を、さらに７２時間にわたって続けた。次いで、反応混合物を冷却し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）の間で分配した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、油が得られた。油を、ＥｔＯＡｃとヘプタンの１：１（ｖ／ｖ）混合物中に取り、表題化合物（１１．１ｇ、６５％収率）を、黄褐色の固体として濾過により集めた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 4.68 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.96 (d,
1H).
【０２５１】
【化４５】
2013528172.tif 000046
【０２５２】
ステップＢ：（３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸  （３−メチル−４−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（１１．１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）と６．０Ｍ水性ＨＣｌの混合物を、３．５時間にわたって還流した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）で抽出した。塩基性水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、酸性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮すると、固体として表題化合物（３．９７ｇ、４９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 10.42
(br s, 1 H).
【０２５３】
【化４６】
2013528172.tif 000047
【０２５４】
ステップＣ：（３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸メチル  塩化アセチル（２．３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭｅＯＨ（５５ｍＬ）に滴加した。（３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（５．４２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。続いて、反応混合物を、濃縮して油とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かした。この溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、油として表題化合物（５．４２ｇ、９３％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.24 (m, 2 H), 7.95
(d, 1 H).
【０２５５】
【化４７】
2013528172.tif 000048
【０２５６】
ステップＤ：（４−アミノ−３−メチルフェニル）酢酸メチル  ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（３−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸メチル（５．３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（１．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間にわたって水素雰囲気（５０バール）下で撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトに通して濾過し、ＴＨＦですすいだ。濾液を、回転蒸発により濃縮し、残渣を、シリカゲルのパッドに通過させ、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒を、濾液から除去すると、油として表題化合物（４．１ｇ、９０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 3.66 (s, 3H), 6.62 (d, 1 H),
6.91-6.98 (m, 2 H).
【０２５７】
調製１７：（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸メチル
【０２５８】
【化４８】
2013528172.tif 000049
【０２５９】
ステップＡ：（４−アセトアミド−３−クロロフェニル）酢酸  酢酸（１５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の４−アミノフェニル酢酸（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、室温にて無水酢酸（３．７５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴加した（冷水浴を使用し、観察される発熱を軽減した）。反応混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（７ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）中の次亜塩素酸カルシウム（５．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて少量ずつ加えた（冷水浴を使用し、観察される発熱を軽減した）。反応混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、氷−水（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で小体積に濃縮した。残渣を、ヘキサンで希釈し、固体を、濾過により集めると、クリーム色の固体として表題化合物（４．９３ｇ、粗製）が得られた。材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.56
(d, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
【０２６０】
【化４９】
2013528172.tif 000050
【０２６１】
ステップＢ：（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸メチル  ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）中の（４−アセトアミド−３−クロロフェニル）酢酸（８．５３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１．５時間にわたって還流し、次いで、室温に戻した。反応混合物の揮発性成分を除去し、残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）中に注いだ。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、褐色の油が得られた。この油を、ＭＰＬＣ（７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離する）により精製すると、薄褐色の油として表題化合物（６．９ｇ、２ステップで６０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 5.22 (br. s., 2 H), 6.69 (d, 1 H),
6.86 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H).
【０２６２】
（実施例１）
１Ｒ−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０２６３】
【化５０】
2013528172.tif 000051
【０２６４】
ステップＡ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸メチル  １，２−ジクロロエタン（９０．ｍＬ）中の４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（４．１０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と、続いて、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が観察され、固体は、時間とともに溶けた。反応混合物を、２．５時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると、黄色の油が得られた。油を、１，２−ジクロロエタン（３０．ｍＬ）に再び溶かし、１，２−ジクロロエタン（９０．ｍＬ）中の［４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］酢酸メチル（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、１０分にわたって室温にて撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）と、続いて、塩水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣を、ＭＰＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから純ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）により精製すると、白色の固体として表題化合物（７．１８ｇ、９６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.89 (br. s., 3 H), 2.95 (br. s., 3 H), 3.57 (d, J=2.5 Hz, 2 H),
3.67 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1
H), 7.46-7.58 (m, J=14.4, 7.5, 1.6, 1.6, 1.4 Hz, 2 H), 7.61 (s, 4 H), 7.69 (d,
J=7.5 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.13 (br. s., 1 H).
【０２６５】
ステップＢ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸  ＴＨＦ（８０．ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０．ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸メチル（７．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２０．ｍＬ、２０．ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃水性ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、白色の固体として表題化合物（６．９０ｇ、９９％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.86 (br s, 3H), 2.94 (br s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 7.11
(d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H),
7.57-7.62 (m, 3H), 7.68 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.7Hz, 1H), 9.12 (s,
1H).
【０２６６】
ステップＣ：１Ｒ−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＣＨ２Ｃｌ２（２０．ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸（２．３６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（１．０４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７１４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素塩（１．１２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機層を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（２．４４ｇ、８３％収率）。LCMS (ESI) m/z:  702.2 [M+H] (61 %). 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.84
(br. s., 3 H), 2.97 (br. s., 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.32-3.43 (m, 2 H), 4.12 (dq,
J=10.8, 7.1 Hz, 1 H), 4.24 (dq, J=10.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=11.9 Hz, 1 H),
4.83 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1
H), 7.41 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.47-7.58 (m, 5 H), 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.71
(dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.80-7.86 (m, 1 H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.14 (s,
1 H).
【０２６７】
（実施例９および１０）
（−）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジルおよび（＋）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル
【０２６８】
【化５１】
2013528172.tif 000052
【０２６９】
ステップＡ：（±）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル  表題化合物は、実施例１についての一般手順に従って調製した。６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸および（±）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジルを使用した。LCMS (ESI) m/z:  778.5 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3 H), 2.89 (br.
s., 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.09 (br. s., 3 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 4.64 (d,
J=11.9 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 5.08 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 5.20 (d, J=12.1
Hz, 1 H), 6.88-6.93 (m, 2 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.35 (m, 3 H), 7.36-7.40
(m, 2 H), 7.41-7.50 (m, 6 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.79-7.83 (m, 1 H), 8.05
(d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
【０２７０】
ステップＢ：（−）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル  （±）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル（２７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １０×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（１０５ｍｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝７．９７分  ［α］Ｄ＝−４９°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．８）を有することが観察された。
【０２７１】
ステップＣ：（＋）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル  （±）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸ベンジル（２７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １０×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）により精製すると、表題化合物（１０５ｍｇ）が得られた。分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム、９０：１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、２．５ｍＬ／分）により、この生成物は、ｔＲ＝１０．３７分  ［α］Ｄ＝＋５２°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．８）を有することが観察された。
【０２７２】
（実施例２〜４４）
下記の化合物は、類似の出発材料を使用して実施例１、９、または１０についての一般手順に従って調製した。適切な酸、コア、およびアルコールは、調製の項に記載されているように置換され、および／または分割され、市販されているか、当業者が調製することができる。
【０２７３】
【表１−１】
2013528172.tif 000053
【０２７４】
【表１−２】
2013528172.tif 000054
【０２７５】
【表１−３】
2013528172.tif 000055
【０２７６】
【表１−４】
2013528172.tif 000056
【０２７７】
【表１−５】
2013528172.tif 000057
【０２７８】
【表１−６】
2013528172.tif 000058
【０２７９】
【表１−７】
2013528172.tif 000059
【０２８０】
【表１−８】
2013528172.tif 000060
【０２８１】
【表１−９】
2013528172.tif 000061
【０２８２】
【表１−１０】
2013528172.tif 000062
【０２８３】
【表１−１１】
2013528172.tif 000063
【０２８４】
【表１−１２】
2013528172.tif 000064
【０２８５】
【表１−１３】
2013528172.tif 000065
【０２８６】
【表１−１４】
2013528172.tif 000066
【０２８７】
【表１−１５】
2013528172.tif 000067
【０２８８】
【表１−１６】
2013528172.tif 000068
【０２８９】
【表１−１７】
2013528172.tif 000069
【０２９０】
【表１−１８】
2013528172.tif 000070
【０２９１】
【表１−１９】
2013528172.tif 000071
【０２９２】
同様に、実施例４５および４６は、類似の出発材料および実施例１に記載されているような調製を使用して調製し、下記のパラメーターを使用してキラルＳＦＣにより分析した：ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍカラム；９０／１０  ＣＯ２／ＭｅＯＨ溶離液；２．５ｍＬ／分流速。
【０２９３】
（実施例４５）
（−）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル
【０２９４】
【化５２】
2013528172.tif 000072
キラルＳＦＣ  ｔＲ＝４．２５分  LCMS (ESI) m/z:
687 [M+H].
【０２９５】
（実施例４６）
（＋）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル
【０２９６】
【化５３】
2013528172.tif 000073
キラルＳＦＣ  ｔＲ＝４．２９分  LCMS (ESI) m/z:
687 [M+H].
【０２９７】
同様に、実施例４７および４８は、類似の出発材料および実施例１に記載されているような調製を使用して調製し、下記のパラメーターを使用してキラルＳＦＣにより分析した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １０×２５０ｍｍカラム；０．２％イソプロピルアミンで調整された７５／２５  ＣＯ２／ＥｔＯＨ溶離液；１０ｍＬ／分流速。
【０２９８】
（実施例４７）
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６−エチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【０２９９】
【化５４】
2013528172.tif 000074
キラルＳＦＣ  ｔＲ＝４．３８分  LCMS (ESI) m/z:
731 [M+H].
【０３００】
（実施例４８）
７−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−６−エチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【０３０１】
【化５５】
2013528172.tif 000075
キラルＳＦＣ  ｔＲ＝６．７７分  LCMS (ESI) m/z:
731 [M+H].
【０３０２】
（実施例４９）
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０３０３】
【化５６】
2013528172.tif 000076
【０３０４】
ステップＡ：（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＣＨ２Ｃｌ２（４０．ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（２．０４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］酢酸（２．８９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素塩（２．３６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（３．３６ｇ、８４．８％収率）。LCMS (ESI) m/z:  484.2 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
2.82 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.46 -3.58 (m, 2 H), 4.09-4.20 (m,
1 H), 4.21-4.31 (m, 1 H), 4.78 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.88 (d, J=11.9 Hz, 1 H),
7.13 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 7.79-7.85 (m, 1 H), 8.04 (d,
J=8.6 Hz, 1 H).
【０３０５】
【化５７】
2013528172.tif 000077
【０３０６】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−（｛２−［４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（３．３６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３．９８ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって還流し、室温まで冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて、乾燥状態まで濃縮すると、表題化合物が得られた（２．９０ｇ、９２％収率）。LCMS (ESI) m/z:  454.3 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
3.04 (br. s., 6 H), 3.09 (s, 3 H), 3.28-3.39 (m, 2 H), 4.12 (dq, J=10.7, 7.1
Hz, 1 H), 4.24 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.32 (br. s., 2 H), 4.62 (d, J=11.9
Hz, 1 H), 4.85 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.79-6.86 (m, 2
H), 7.48-7.58 (m, 3 H), 7.81-7.87 (m, 1 H).
【０３０７】
【化５８】
2013528172.tif 000078
【０３０８】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中の６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．９０７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．１５０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色の溶液を、１時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）に溶かし、（１Ｒ）−１−（｛２−［４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（３．０９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を単離し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、油が得られた。この油を、ＭＰＬＣ（４：２１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから純ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（４．７２ｇ、９７％収率）。LCMS (ESI) m/z:  716.4 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
2.12 (s, 3 H), 2.90 (br. s., 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.30-3.41
(m, 2 H), 4.11 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.22 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.67
(d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 7.34-7.40
(m, 2 H), 7.42-7.51 (m, 6 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.79-7.83 (m, 1 H), 8.06
(d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
【０３０９】
（実施例５０）
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０３１０】
【化５９】
2013528172.tif 000079
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４’−イソプロポキシビフェニル−２−カルボン酸（５３．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１４８ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色の溶液を、１時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、（１Ｒ）−１−（｛２−［４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（８９．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を単離し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、油が得られたた。この油を、ＭＰＬＣ（４：２１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（１３１．８ｍｇ、９６％収率）。LCMS (ESI) m/z:  692 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.12 Hz, 3 H),
1.31 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.82 (br. s., 3 H), 2.95 (br. s., 3 H), 3.09 (s, 3
H), 3.30-3.44 (m, 2 H), 4.05-4.17 (m, 1 H), 4.23 (dq, J=10.83, 7.19 Hz, 1 H),
4.52 (dt, J=12.10, 6.05 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=11.90
Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.39 Hz, 3 H), 7.01 (dd, J=8.49, 1.66 Hz, 1 H), 7.36-7.42
(m, 4 H), 7.43-7.55 (m, 4 H), 7.63-7.70 (m, 1 H), 7.82 (dd, J=4.88, 2.93 Hz, 1
H), 8.31 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H).
【０３１１】
（実施例５１〜６５）
下記の化合物は、類似の出発材料を使用して実施例４９についての一般手順に従って調製した。適切な酸、コアおよびアルコールは、調製の項において置換および記載されており、市販されているか、当業者により調製されてよい。
【０３１２】
【表２−１】
2013528172.tif 000080
【０３１３】
【表２−２】
2013528172.tif 000081
【０３１４】
【表２−３】
2013528172.tif 000082
【０３１５】
【表２−４】
2013528172.tif 000083
【０３１６】
【表２−５】
2013528172.tif 000084
【０３１７】
【表２−６】
2013528172.tif 000085
【０３１８】
（実施例６６〜７５）
下記の化合物は、適切な出発材料を使用する実施例４９に類似した手順を使用して調製し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。生成物のＨＰＬＣ分析は、下記のプログラムを使用してＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラムで行った：４．０分にわたる５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏまでの直線グラジエント、５分にわたって９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏにて保持した。０．０５％ＴＦＡ調整剤および２．０ｍＬ／分の流速を使用した。
【０３１９】
【表３−１】
2013528172.tif 000086
【０３２０】
【表３−２】
2013528172.tif 000087
【０３２１】
【表３−３】
2013528172.tif 000088
【０３２２】
【表３−４】
2013528172.tif 000089
【０３２３】
（実施例７６）
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０３２４】
【化６０】
2013528172.tif 000090
【０３２５】
【化６１】
2013528172.tif 000091
【０３２６】
ステップＡ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］マロン酸ジエチル  ２−ＭｅＴＨＦ（３００．ｍＬ）中の６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１１．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）と、続いて、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が観察され、固体は、時間とともに溶けた。反応混合物を、１．５時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮すると、油が得られた。油を、２−ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ）に再び溶かし、２−ＭｅＴＨＦ（３４５ｍＬ）中の２−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）マロン酸ジエチル（３４．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５６．０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、０．５時間にわたって室温にて撹拌した後、水（５１０ｍＬ）中に注いだ。２−ＭｅＴＨＦ層を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、次のステップに進めた。
【０３２７】
【化６２】
2013528172.tif 000092
【０３２８】
ステップＢ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸  ２−ＭｅＴＨＦ（１６６ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］マロン酸ジエチル（２１．８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて１Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物は、２つの相を含有していた；有機層を、低体積まで蒸発させ、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。２−ＭｅＴＨＦを、低体積まで揮散させ、この手順を、追加の２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で繰り返した。次いで、残渣を、２−ＭｅＴＨＦ（７０ｍＬ）と１Ｍ水性ＮａＯＨ（７０ｍＬ）の間で分配した。水層を、２Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。得られた固体を、濾過により集め、水ですすいだ。次いで、トルエン（２００ｍＬ）を、この固体に加え、この混合物を、すべての固体が溶けるまで還流状態まで加熱した。トルエンおよび水を、トルエン約１１．５ｍＬのみが残るまで、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を使用して集めた。溶液を、室温まで冷却し、得られた白色の固体（１５．５ｇ、８６％収率）を、濾過により集め、トルエンですすぎ、真空下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.08 (br. s., 3 H) 3.51 (s, 2 H)
7.09 (s, 1 H) 7.18 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.31-7.51 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.00 Hz, 2
H) 7.96 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H).
【０３２９】
【化６３】
2013528172.tif 000093
【０３３０】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ２−ＭｅＴＨＦ（１００．ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸（９．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（４．９９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。５分にわたって撹拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．８８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間にわたって室温にて撹拌した後、反応混合物を、１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（純ヘプタンから９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（１５．８ｇ、８３％収率）。LCMS (ESI) m/z:  716.4 [M+H] (100 %).  1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H),
2.12 (s, 3 H), 2.90 (br. s., 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.30-3.41
(m, 2 H), 4.11 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.22 (dq, J=10.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.67
(d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 7.34-7.40
(m, 2 H), 7.42-7.51 (m, 6 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.79-7.83 (m, 1 H), 8.06
(d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
【０３３１】
（実施例７７）
（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル
【０３３２】
【化６４】
2013528172.tif 000094
【０３３３】
ステップＡ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］マロン酸ジエチル  ＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（３６５ｍＬ）中の４’−イソプロポキシビフェニル−２−カルボン酸（３６．５ｍｇ、１４２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（１３．６ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ガス発生が、反応の最初に２０分以内に観察された。反応時間の３０分後、反応混合物の揮発性成分を、回転蒸発により除去した。得られた材料を、２−ＭｅＴＨＦ（３６５ｍＬ）に再び溶かし、回転蒸発により再び濃縮した。この生成物を、２−ＭｅＴＨＦ（３６５ｍＬ）に再び溶かした。この溶液に、固体２−（４−アミノ−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）マロン酸ジエチル（４５．９ｍｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７．３ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１．５時間にわたって室温にて撹拌した後、１Ｍ水性ＨＣｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、１０分にわたって撹拌した。水層を単離し、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を、水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。得られた粗製残渣（８３．５ｇ、＞１００％収率）を、次のステップに直接進めた。
【０３３４】
【化６５】
2013528172.tif 000095
【０３３５】
ステップＢ：［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］酢酸  ＴＨＦ（３９９ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］マロン酸ジエチル（７９．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて１Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（３９９ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流状態まで加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（２００．ｍＬ）を加えた。７時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応混合物を、室温まで冷却した。水層を単離し、ＭＥＢＥ（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の各々で１回抽出した。次いで、水層を、２Ｍ水性ＨＣｌを使用してｐＨ＝２まで酸性化した；このことは、粘着性のガムを形成させた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥状態まで濃縮すると、固体が得られた。トルエン（２００ｍＬ）を、この固体に加え、得られた混合物を、還流状態まで加熱した。溶液を、室温まで冷却し、灰色の固体（６０．２ｇ、９２％収率）を、濾過により集め、トルエンですすぎ、真空下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.29 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 2.89 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.60 (s, 2
H), 4.60 (七重線, J=6.05 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.58 Hz, 2
H), 7.21 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 3 H), 7.40-7.46
(m, 2 H), 7.49-7.55 (m, 1 H), 7.55-7.61 (m, 2 H).
【０３３６】
【化６６】
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【０３３７】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−（｛２−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］アセトキシ｝メチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル  ＥｔＯＡｃ（６００．ｍＬ）中の［３−（ジメチルカルバモイル）−４−｛［（４’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル］酢酸（５５．４ｇ、１２０．ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソイソインドリン−１−カルボン酸エチル（３０．０ｇ、１２０．ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分にわたって撹拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３．３ｇ、１５０．ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２３時間にわたって室温にて撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（純ヘプタンから９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでのグラジエント）により精製すると、表題化合物が得られた（１５．８ｇ、８３％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 2.82 (br. s., 3
H), 2.95 (br. s., 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.30-3.44 (m, 2 H), 4.05-4.17 (m, 1 H),
4.23 (dq, J=10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.52 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1 H) , 4.67 (d,
J=11.9 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 3 H), 7.01 (dd,
J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.36-7.42 (m, 4 H), 7.43-7.55 (m, 4 H) 7.63-7.70 (m, 1 H),
7.82 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H).
【０３３８】
薬理学的データ
ヒト肝ミクロソーム安定性およびヒト腸ミクロソーム安定性についてのアッセイ
プールしたヒトの肝ミクロソームまたは腸ミクロソーム（最終濃度０．７６ｍｇ／ｍＬ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で希釈し、３７℃にてプレインキュベートした。対象とする化合物を、ＤＭＳＯに溶かし（３０ｍＭ）、アセトニトリルまたはメタノール中で１００μＭまで希釈し、ミクロソームインキュベーションに加え、最終有機溶媒が１％以下の１μＭの最終濃度を得た。混合物を、３７℃にて３０分にわたってインキュベートした。アリコートを、所定の時間に取り出し、氷上で、内部標準を含有する過剰のアセトニトリルでクエンチした。遠心分離に続いて、分析物を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により定量化した。化合物残存率（％）を、所定時間における分析物面積比／０時間における初期分析物面積比×１００から計算した。
【０３３９】
【表４】
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【０３４０】
ＨｅｐＧ２細胞のアポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害
ＡｐｏＢ産生に対する本発明の化合物の阻害効果を評価するため、内因的にＡｐｏＢを産生する細胞系、ＨＥＰＧ２を、インビトロＥＬＩＳＡアッセイで使用した。ＨＥＰＧ２細胞を、ＤＭＥＭ  Ｌｏｗ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、１％  ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、１０％  ＦＢＳ（熱不活性化）、１％  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、および１％  Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃからなる培地中にウェル（９６ウェルプレート）当たり２５，０００個でプレーティングし、３７℃および５％ＣＯ２にて１６〜１８時間にわたってインキュベートする。１６〜１８時間のインキュベーション後、阻害剤の１２点半対数段階（１０００ｎＭ〜．００３ｎＭ）を調製し、段階希釈液１．５μｌを、それらの培地がデカントされ、新鮮培地１４８μｌと交換されたＨＥＰＧ２細胞に添加し、細胞を、３７℃および５％ＣＯ２にて２２〜２４時間にわたってインキュベートする。２２〜２４時間のインキュベーション期間が終了する２時間半前に、Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートを、１％  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ中で１：１０００の比まで希釈する一次（コーティング）抗体（ヤギ抗ａｐｏＢ）１００μｌでコーティングし、室温にて少なくとも２時間にわたってインキュベートした後に、一次抗体をデカントし、ミクロプレートのウェルを、２００μｌの洗浄緩衝液（１％  ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄する。次に、ブロッキング緩衝液（１％  ＰＢＳ、１：５００  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｃｋ、５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）２００μｌを、ミクロプレートのウェルに添加し、少なくとも３０分にわたってインキュベートする。２２〜２４時間のインキュベーション期間に続き、細胞プレートを、インキュベーターから取り出し、各ウェルの上清２０μｌを吸引し、希釈液（１：２−Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ：Ｗａｓｈｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ）１４０μｌを含有する９６ウェルプレート中の対応するウェルに添加し、混合する。次いで、１２０μｌを、希釈液−上清プレートから吸引し、ブロックされたＮｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレートに添加し、振盪機上に室温にて置き、少なくとも２時間にわたって混合する。二次（捕捉）抗体（マウス抗ヒトａｐｏＢ）を、１：４０００の比で調製し、検出抗体（ヤギ抗マウスＨＲＰコンジュゲート抗体）を、１：１０，０００の比で調製する。各抗体について、１００μｌを、ミクロプレートの各ウェルに添加し、ミクロプレートを、２時間にわたって室温にてインキュベートし、各抗体添加の間にミクロプレートを洗浄する。比色展開を、ＴＭＢ試薬５０μｌを各ウェルに添加し、室温にて５分にわたってインキュベートし、次いで、２Ｍ硫酸５０μｌを各ウェルに添加することにより行う。４５０ｎｍにおける吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでモニターし、形成されるＡｐｏＢの量を測定する。
【０３４１】
結果は、平均ＩＣ５０、低および高ＩＣ５０範囲（９５％信頼区間）として報告される。
【０３４２】
【表５−１】
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【０３４３】
【表５−２】
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【０３４４】
本出願を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、それらの全体が、すべての目的のため、本出願中に参照により組み込まれるものとする。
【０３４５】
本発明の範囲または精神を逸脱することなく本発明において様々な修正および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示されている本発明の明細書および実施を考慮することで当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示的としてのみ見なされるべきであり、本発明の真の範囲および精神は、下記の特許請求の範囲により示されることが意図されている。
【国際調査報告】
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