(57)【要約】  下記および明細書中に示す式（１）の化合物：  【化１】2013519681.tif 000333その医薬的に許容できる塩類、合成、中間体、配合物、およびそれにより疾患を処置する方法；少なくとも一部がＴＡＫ１により推進されるかまたはそれに対して適宜なＴＡＫ１阻害薬が有効である癌、たとえば腫瘍の処置を含む。この要約は本発明を限定しない。【選択図】  なし
2013519681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化１】
2013519681.tif 000328
［式中：
Ａは、場合により置換されていてもよい５員複素環であり；
Ｒ１は、場合により置換されていてもよい５−６環であり、それは場合により、Ｒ４により置換されていてもよく、あるいは２個の原子においてＲ４に縮合していてもよく；
Ｒ２は、任意選択的な置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、ＣＮ、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、場合により置換されていてもよい５−１０環であり；
Ｒ３０は、−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここでＲ３１およびＲ３２は独立してＨまたはＣ１−３脂肪族である］。
【請求項２】
式２：
【化２】
2013519681.tif 000329
［式中：
Ｒ２は、Ｈまたは任意選択的な置換基であり；
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ１−３脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３脂肪族）である］
を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ２は４−９環または置換された４−９環である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１は、場合により置換されていてもよい５−６ヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｒ１は２個の原子においてＲ４に縮合しており；
Ｒ４は、場合により置換されていてもよい５−６複素環である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはメトキシである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、ＨまたはＣ１−２脂肪族である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、またはＣｌである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ４は、独立して、置換されていないか、または１個以上のＧ１基により置換されており；
Ｇ１は、それぞれ独立して、−ＰＲ１２Ｒ１３、−Ｐ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、−ＰＲ１２（ＯＲ１３）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１３）、−ＢＲ１２Ｒ１３、−Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、−ＳＦ５、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｒ１２）＝ＮＲ１３、または−Ｃ１−６脂肪族−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１２）＝ＮＲ１３から選択され；
あるいはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいは−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｇ１は、それぞれ、場合により１または２個の独立したＥ１置換基で置換されていてもよく；
Ｅ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−ＯＣ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいはアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２脂肪族Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により１個以上の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）、または−ＯＣ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の対、またはＲ１４とＲ１５の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員飽和または不飽和環を形成していてもよく、それは場合によりＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよく；
その際、Ｒ１またはＲ４のいずれかのＨ原子がジューテリウムであってもよく；
ｍは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｎは、それぞれ独立して０〜６である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｇ１は、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１−３脂肪族、アミノ、カルボキシル、アミド、５−６環、またはヒドロキシから選択され、それらはいずれも場合により置換されていてもよく、あるいはニトロまたはハロゲンから選択される、
請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１は９−１０ヘテロアリールである、請求項１〜３または５〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２は、４−６環であり、それは場合により１個以上のＱ１基により置換されていてもよく；
Ｑ１は、それぞれ独立して、−ＰＲ１７Ｒ１８、−Ｐ（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−ＰＲ１７（ＯＲ１８）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７（ＯＲ１８）、−ＢＲ１７Ｒ１８、−Ｂ（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−ＳＦ５、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｒ１７）＝ＮＲ１８、または−Ｃ１−６脂肪族−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１７）＝ＮＲ１８から選択され；
あるいはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいは−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
その際、Ｑ１は、それぞれ、場合により１〜２個の独立したＦ１置換基で置換されていてもよく；
Ｆ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−ＯＣ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいはアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２脂肪族Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により１個以上の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）、または−ＯＣ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ１７〜Ｒ２１およびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
Ｒ１７とＲ１８の対、またはＲ１９とＲ２０の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよく；
その際、Ｒ２のいずれかのＨ原子がジューテリウムであってもよく；
ｍは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｎは、それぞれ独立して０〜６である、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２は、５−６複素環であり、それは場合により１個以上のＱ１基により置換されていてもよく；
Ｑ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２脂肪族、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
Ｒ１７〜Ｒ２１およびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族、アリールＣ０−１２脂肪族、ヘテロアリールＣ０−１２脂肪族、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２脂肪族、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２脂肪族、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
ｍは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｎは、それぞれ独立して０〜６である、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ２は、０〜２個のヘテロ原子を含み、１〜２個のＱ１基により置換された、６員飽和または部分不飽和環である、
請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
次式：
【化３】
2013519681.tif 000330
［式中：点線は単結合または二重結合を示し；
Ｒ３は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ５は、いずれの開放位置にあってもよく、Ｃ０−６脂肪族から選択され、これは場合により−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−６脂肪族、または−ＯＣ０−６脂肪族により置換されていてもよく；
Ｘは、＞Ｏであり、Ｑ１およびＱ２は存在しないか、あるいは
Ｘは、＞Ｃであり、Ｑ１はＨ、または場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり、Ｑ２はＯＨ、または場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい−ＯＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、＞Ｎであり、Ｑ１は存在せず、Ｑ２はＨ、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−６脂肪族、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−６脂肪族、Ｒ８Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ２−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ８Ｏ−Ｃ０−６脂肪族Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ０−６脂肪族Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−６脂肪族Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６脂肪族、Ｃ３−６シクロアルケニルＣ１−６脂肪族、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６脂肪族、アリールＣ０−６脂肪族、ヘテロアリールＣ０−６脂肪族、Ｃ１−６脂肪族Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ３−６シクロアルキル、アリールＣ３−６シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６脂肪族Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニルＣ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ３−６ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−６ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−６ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または場合により１個以上のＣ０−３アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である］
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｘは、＞Ｎであり；
Ｑ１は、Ｈ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ−ＯＲ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ１０、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ１−６脂肪族−ＯＣ０−６脂肪族から選択され、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよく；
ＲａおよびＲ８〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、または場合により１個以上のＣ０−３アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から選択され；
ｎは、それぞれ独立して０〜６であり；
Ｒ８とＲ９の対は、それぞれ、場合により一緒になって３〜６員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）０−２から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよい、
請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｘは、＞Ｃであり；
Ｑ１は、ＨまたはＣ１−３脂肪族であり；
Ｑ２は、ＯＨである、
請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
次式：
【化４】
2013519681.tif 000331
［式中、Ｑ１はＨまたはＣ１−３脂肪族である］を有する、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
次式：
【化５】
2013519681.tif 000332
［式中：
Ｒ１は、場合により置換されていてもよい９−１０不飽和複素環であり；
Ｒａは、Ｈ、または場合により１個以上のＣ０−３アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である］
を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ１は、場合により１〜２個の独立した−ＮＯ２、−ＯＨ、または−ＣＮにより置換されていてもよいフェニルである、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリノニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾチアジアゾイル、またはインドリルから選択される、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
生化学的アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でＴＡＫ１の阻害を示す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
本明細書中の実施例のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２４】
１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーを配合した、または配合しない、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＴＡＫ１を発現する細胞を有効量の化合物または塩と接触させることによりＴＡＫ１を阻害するのに使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
ＴＡＫ１の阻害がそれに対して有用である癌を処置する際に使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
癌が、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、血液癌、神経膠腫、または肉腫から選択される、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
ＴＡＫ１の阻害がそれに対して有用である炎症性障害を処置する際に使用するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、先きのUS Appl. No. 61/414667 (2010年11月17日)および61/303399 (2010年2月11日)に基づく優先権を主張し、それらの内容全体を本明細書に援用する。
本発明は、少なくとも一部は、癌の処置、少なくとも一部はＴＡＫ１および／または他の標的により仲介される癌の処置、特定の化合物、ならびに腫瘍および癌をそれらの化合物でターゲティングする方法に関する。本発明は、炎症性障害およびアレルギー性障害の処置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関係するタンパク質受容体へのホスホリル転移を行なうことにより、細胞内シグナル伝達を仲介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節することができる分子オン／オフスイッチとして作動する。これらのリン酸化事象は、さまざまな細胞外刺激その他の刺激に応答して最終的に誘発される。そのような刺激の例には、環境的および化学的ストレス信号（たとえば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（たとえば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および増殖因子（たとえば、顆粒球マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）が含まれる。細胞外刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１以上の細胞応答に影響を及ぼす可能性がある。
【０００３】
医学的に重要なセリン／トレオニンキナーゼにはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが含まれ、これらは多様な生物学的プロセスにおいて機能することが示された(Davis D. J. Trends in Biochem Sci. 19 470-473 (1994); Su B. & Karin M Curr. Opin. Immunol 8 402-411 (1996); Treisman R. Curr. Opin. Cell Biol. 8 205-215 (1996))。ＭＡＰＫは特定のチロシンおよびトレオニン残基においてＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）によりリン酸化されることによって活性化され、ＭＡＰＫＫはセリンおよびセリン／トレオニン残基においてＭＡＰＫＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）によりリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫＫＫファミリーには、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ３、ＮＩＫおよびＡＳＫ１ならびにＲａｆを含めた幾つかのメンバーが含まれる。サイトカイン、増殖因子および環境ストレスを含めたさまざまな細胞外刺激に応答したＭＡＰＫＫＫの活性化には、種々の機序が関係する。
【０００４】
トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）−活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）ファミリーのメンバーであり、トランスフォーミング増殖因子−β、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、リポ多糖類、ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベーター（その際、それは破骨細胞の分化および活性化を調節する）、およびＩＬ−８により刺激されるシグナル伝達経路において重要な役割を果たすことが示された(Yamaguchi K et al. Science 270 2008-11 (1995); Ninomiya-Tsuji J et al. Nature 398 252-256 (1999); Sakurai H. et al. J. Biol. Chem 274 10641-10648 (1999); Irie T. et al. FEBS Lett. 467 160-164 (2000); Lee J. et al. J. Leukoc Biol. 68 909-915 (2000); Mizukami J et al. Mol. Cell. Biol. 22 992-1000 (2002); Wald D. et al. J. Immunol. 31 3747-3754 (2002))。ＴＡＫ１はｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８  ＭＡＰＫの両方のカスケードを調節し、その際、それはＭＡＰＫキナーゼ類であるＭＫＫ４およびＭＫＫ３／６をそれぞれリン酸化する(Wang W. et al. J. Biol. Chem. 272 22771-22775 (1997); Moriguchi T. et al. J. Biol. Chem. 271 13675-13679 (1996))。ＮＦ−κＢ因子は、アポトーシス、細胞周期、トランスフォーメーション、免疫応答、および細胞接着に関係するさまざまな遺伝子の発現を調節する(Barkett M and Gilmore T D. Oncogene, 18, 6910-6924 (1999)。ＴＡＫ１はＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）シグナル伝達経路を調節して、転写因子ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの活性化を生じる(Ninomiya-Tsuji J et al. Nature 398 252-256 (1999); Sakurai H. et al. J. Biol. Chem 274 10641-10648 (1999); Takaesu G. et al. J. Mol. Biol. 326 110-115 (2003))。両生類アフリカツメガエル(Xenopus)の初期胚において、ＴＡＫ１はもうひとつのトランスフォーミング増殖因子βファミリーのリガンドである骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）により仲介される中胚葉の誘導およびパターン形成にも関与する(Shibuya H. et al. EMBO J. 17 1019-1028 (1998))。さらに、ＴＡＫ１はＷｎｔシグナル伝達経路の負の調節因子であり、その際、ＴＡＫ１はβ−カテニンとＴ細胞因子／リンパ球エンハンサー因子の複合体により仲介される転写調節をダウンレギュレートする(Meneghini M. D. et al. Nature 399 793-797 (1999); Ishitani T. et al. Nature 399 798-802 (1999))。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β誘導によるシグナル伝達事象におけるＴＡＫ１の役割は、哺乳動物細胞におけるＴＡＫ１  ＲＮＡｉ実験から明らかである(Takaesu G. et al. J. Mol. Biol. 326 105-115 (2003))；その際、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αにより誘導されるＮＦ−κＢおよびＭＡＰＫの活性化が両方とも阻害された。キナーゼ失活(dead)ＴＡＫ１の過剰発現は、ＩＬ−１およびＴＮＫ誘導によるＪＮＫ／ｐ３８およびＮＦ−κＢ活性化を両方とも阻害する(Ninomiya-Tsuji J et al. Nature 398 252-256 (1999); Sakurai H. et al. J. Biol. Chem. 274 10641-10648 (1999))。ＴＡＫ１−／−マウスの胚性線維芽細胞はＩＬ−１誘導によるシグナル伝達が減弱し、胚致死性である（Ｅ１１．５）(S. Akira, personal communication)。成体マウスで、圧過負荷後の心筋においてＴＡＫ１が活性化される。心筋における構成性活性ＴＡＫ１の発現は、トランスジェニックマウスにおいて心筋肥大および心不全を誘発した(Zhang D. et al. Nature Med. 6 556-563 (2000))。
【０００５】
ＴＡＫ１は、ＴＡＫ１結合タンパク質（ＴＡＢ１）(Shibuya H et al. Science 272 1179-1182 (1996))がＴＡＫ１のＮ末端キナーゼドメインと会合することによって活性化される。ＴＡＫ１の会合および活性化には、ＴＡＢ１のＣ末端６８個のアミノ酸で十分であると報告された(Shibuya H et al. Science 272 1179-1182 (1996))。しかし、より最近の研究によって、要求される最小ＴＡＢ１セグメントには残基４８０−４９５が含まれるにすぎないことが指摘された(Ono K. et al. J. Biol. Chem. 276 24396-24400 (2001); Sakurai H. et al. FEBS Lett 474 141-145 (2000))。ＴＡＢ１の欠失変異体は、芳香族Ｐｈｅ４８４残基がＴＡＫ１結合にとって決定的であることを示す(Ono K. et al. J. Biol. Chem. 276 24396-24400 (2001))。キナーゼ活性化ループにおけるトレオニン／セリン残基の自己リン酸化は、ＴＡＢ１誘発によるＴＡＫ１活性化に必要であり(Sakurai H. et al. FEBS Lett 474 141-145 (2000); Kishimoto K. et al. J. Biol. Chem. 275 7359-7364 (2000))、Ｓｅｒ１９２Ａｌａ変異はキナーゼ活性を示さないので、Ｓｅｒ１９２は最も可能性のある候補であると思われる(Kishimoto K. et al. J. Biol. Chem. 275 7359-7364 (2000))。
【０００６】
ＴＡＫ１は炎症性ＮＦ−κＢシグナル伝達経路における鍵分子であるので、ＴＡＫ１阻害薬は炎症および組織破壊に関連する疾患、たとえばリウマチ性関節炎および炎症性腸疾患（クローン病）、ならびに細胞プロセス、たとえばストレス応答、アポトーシス、増殖および分化において有効であろう。種々の炎症性サイトカインおよび内毒素が内在性ＴＡＫ１のキナーゼ活性を誘発し(Ninomiya-Tsuji J et al. Nature 398 252-256 (1999); Irie T et al. FEBS Lett. 467 160-164 (2000); Sakurai H. et al. J. Biol. Chem. 274 10641-10648 (1999))、ＴＡＫ１のショウジョウバエ(Drosophila)ホモログがショウジョウバエにおけるホスト防御シグナル伝達に必須の分子として最近同定された(Vidal S. et al. Genes Dev. 15 1900-1912 (1999))。ＴＡＫ１の天然インヒビターである５Ｚ−７−オキソゼアエノール(5Z-7-oxozeaenol)は８ｎＭのＩＣ５０値をもつものとして同定された。５Ｚ−７−オキソゼアエノールはＭＡＰＫＫＫファミリー内でＴＡＫ１に対して選択的であることが示され、ピクリルクロリド誘導型の耳腫張マウスモデルにおいて炎症を軽減する(Ninomiya-Tsuji J. et al. J. Biol. Chem. 278 18485 (2003))。
【０００７】
ＴＡＫ１仲介による生存の潜在的機序は、ＴＡＫ１が、ＩＫＫおよびＭＫＫをリン酸化して、最終的に細胞生存において役割を果たす転写因子であるＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の両方の活性化を生じる能力によって推進される。
【０００８】
他の者は、ＴＡＢ１：ＴＡＫ１：ＩＫＫβ：ＮＦ−κＢシグナル伝達軸が乳癌細胞において異常に形成され、その結果、ＴＧＦ−βによる発癌性シグナル伝達を可能にすることを報告した(Neil J et al. Cancer Res.  68 1462 (2008))。
【０００９】
他の者は、ＴＧＦ−βシグナル伝達がマトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）を伴う機序を介して腫瘍の血管形成および浸潤に関与すること(Safina A et al. Oncogene 26 p2407 (2007))、またＴＡＫ１はＴＧＦｂ１仲介によるマトリックスメタロプロテイナーゼ９調節および転移に要求されることを報告した(Safina A et al. Oncogene 2008; 27(9):1198-12072008)。他の者は、ＴＧＦ−βシグナル伝達が上皮−間葉移行(epithelial-to-mesenchymal transition)（ＥＭＴ）を誘導することができ、腫瘍の浸潤および進行に関与すること(Ikushima H et al. Nature Reviews Cancer 10 p415 (2010))、またこのプロセスにはＴＡＫ１が要求されることを報告した(Neil J et al. Cancer Res.  68 1462 (2008))。このように、ＴＡＫ１はＴＧＦ−βの発癌促進機能を選択的に阻害する機会を提供することが示唆された。
【００１０】
他の者は、ＭＤＰ−ＮＯＤ２およびＬＰＳ−ＴＬＲ４がＩＬ−１βおよびＴＮＦαの産生を誘導するシグナル伝達経路はＴＡＫ１のレベルに収束すると提唱した。
したがって、療法薬として有効な選択的ＴＡＫ１阻害薬を見出すことに関心がもたれている。ＴＡＫ１のみをターゲティングして選択的に作用するプロテインキナーゼ阻害薬を見出すことが試みられた。さまざまな細胞応答に関与する多数のプロテインキナーゼがあるので、非選択的阻害は望ましくない副作用を生じる可能性がある。これに関して、キナーゼの三次元構造は阻害薬の理論的設計を補助するであろう。ＴＡＫ１の結合ポケットのアミノ酸残基の決定およびそれらの結合ポケットの形状の決定により、このクラスの酵素に優先的に結合する選択的阻害薬を設計することが可能になるであろう。ＴＡＫ１の結合ポケットのアミノ酸残基の決定およびそれらの結合ポケットの形状の決定により、それらの結合ポケットへの化合物の結合を測定し、そしてたとえばＴＡＫ１に結合しうる阻害薬を設計することも可能になるであろう。
【００１１】
他の者は、ＴＡＫ１がＪＮＫ、ｐ３８およびＮＦ−ｋＢを活性化することにより炎症性シグナル伝達において鍵となる役割を果たすことを報告し、これはＴＡＫ１阻害が炎症性サイトカインにより促進される炎症および組織破壊の阻止に有効である可能性を示唆する。Ninomiya-Tsuji et al., J. Bio. Chem., 278, 20, pp. 18485-90 (2003)。ｐ３８の阻害薬も炎症性障害および組織破壊アレルギー性障害の処置のために提唱されている。US2009/0124604; US2009/0012079。
【００１２】
下記の公表された文献も注目される: Erdogan M et al. Cancer Res. 68 p6224 (2008); Shih S-C et al. PNAS 100 p15859 (2003); US2006/0074102; US2004/0097485; US2003/0004344。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】US2009/0124604
【特許文献２】US2009/0012079
【特許文献３】US2006/0074102
【特許文献４】US2004/0097485
【特許文献５】US2003/0004344
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Davis D. J. Trends in Biochem Sci. 19 470-473 (1994)
【非特許文献２】Su B. & Karin M Curr. Opin. Immunol 8 402-411 (1996)
【非特許文献３】Treisman R. Curr. Opin. Cell Biol. 8 205-215 (1996)
【非特許文献４】Yamaguchi K et al. Science 270 2008-11 (1995)
【非特許文献５】Ninomiya-Tsuji J et al. Nature 398 252-256 (1999)
【非特許文献６】Sakurai H. et al. J. Biol. Chem 274 10641-10648 (1999)
【非特許文献７】Irie T. et al. FEBS Lett. 467 160-164 (2000)
【非特許文献８】Lee J. et al. J. Leukoc Biol. 68 909-915 (2000)
【非特許文献９】Mizukami J et al. Mol. Cell. Biol. 22 992-1000 (2002)
【非特許文献１０】Wald D. et al. J. Immunol. 31 3747-3754 (2002)
【非特許文献１１】Wang W. et al. J. Biol. Chem. 272 22771-22775 (1997)
【非特許文献１２】Moriguchi T. et al. J. Biol. Chem. 271 13675-13679 (1996)
【非特許文献１３】Barkett M and Gilmore T D. Oncogene, 18, 6910-6924 (1999)
【非特許文献１４】Shibuya H. et al. EMBO J. 17 1019-1028 (1998)
【非特許文献１５】Meneghini M. D. et al. Nature 399 793-797 (1999)
【非特許文献１６】Ishitani T. et al. Nature 399 798-802 (1999)
【非特許文献１７】Takaesu G. et al. J. Mol. Biol. 326 105-115 (2003)
【非特許文献１８】S. Akira, personal communication
【非特許文献１９】Zhang D. et al. Nature Med. 6 556-563 (2000)
【非特許文献２０】Shibuya H et al. Science 272 1179-1182 (1996)
【非特許文献２１】Ono K. et al. J. Biol. Chem. 276 24396-24400 (2001)
【非特許文献２２】Sakurai H. et al. FEBS Lett 474 141-145 (2000)
【非特許文献２３】Kishimoto K. et al. J. Biol. Chem. 275 7359-7364 (2000)
【非特許文献２３】Vidal S. et al. Genes Dev. 15 1900-1912 (1999)
【非特許文献２５】Ninomiya-Tsuji J. et al. J. Biol. Chem. 278 18485 (2003)
【非特許文献２６】Neil J et al. Cancer Res.  68 1462 (2008)
【非特許文献２７】Safina A et al. Oncogene 26 p2407 (2007)
【非特許文献２８】Safina A et al. Oncogene 2008; 27(9):1198-12072008
【非特許文献２９】Ikushima H et al. Nature Reviews Cancer 10 p415 (2010)
【非特許文献３０】Erdogan M et al. Cancer Res. 68 p6224 (2008)
【非特許文献３１】Shih S-C et al. PNAS 100 p15859 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
原発性癌の治療、転移性疾患の予防、および標的療法を含めて、増殖性疾患に使用するのに有効な、ＴＡＫ１阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬（選択的阻害薬を含む）を含む療法が求められており、また効力の高い、経口による生体利用が可能な、かつ効果的な阻害薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
ある観点において、本発明は下記に示す、本明細書中に定義する式１の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供する：
【００１７】
【化１】
2013519681.tif 000003
【００１８】
式中：
Ａは、場合により置換されていてもよい５員複素環であり；Ｒ１は、場合により置換されていてもよい５−６環であり、それは場合により、Ｒ４により置換されていてもよく、あるいは２個の原子においてＲ４に縮合していてもよく；Ｒ２は、任意選択的な置換基であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族（−ＣＣＨを含めたアルキンを含む）、ＣＮ、またはハロゲンであり；ある態様において、Ｒ３は−ＳＯ２Ｒ３１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または−ＳＯ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であってもよく；Ｒ４は、場合により置換されていてもよい５−１０環であり；Ｒ３０は、−ＮＲ３１Ｒ３２または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ３１およびＲ３２は独立してＨまたはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ１２およびＲ１３は後記に定義される。
【００１９】
そのある観点において、化合物または塩は式２を有する：
【００２０】
【化２】
2013519681.tif 000004
【００２１】
［式中：Ｒ２は、Ｈまたは任意選択的な置換基であり；Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ１−３脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−３脂肪族）である］。そのさらに他のある態様において、Ｒ４０およびＲ４１は独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であってもよい。
【００２２】
本発明は、前記の化合物およびそのいずれかの医薬的に許容できる塩類を含む。
ある観点において、本発明の化合物はＴＡＫ１キナーゼを含めたキナーゼの阻害薬である。
【００２３】
ある観点において、本発明は、増殖性疾患、特に癌を処置することを含み、これには、
少なくとも一部がＴＡＫ１により仲介もしくは推進される、または適宜なＴＡＫ１阻害薬が単独でもしくは他の薬剤との組合わせ方式でそれに対して有効である、癌および炎症性障害が含まれる。
【００２４】
本発明は、前記の化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、それらの化合物の製造、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
化合物
ある観点において、式１または２の亜属（１）が提供され、その際：Ｒ１は９−１０複素環または置換９−１０複素環である。
【００２６】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１の亜属（２）が提供され、その際：Ｒ２は４−９環または置換４−９環であり、あるいはＲ２は４−７環または置換４−７環である。
【００２７】
ある観点において、式１もしくは２または亜属２の亜属（３）が提供され、その際：Ｒ１は場合により置換されていてもよい５−６ヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｒ１は２個の原子においてＲ４に縮合しており；Ｒ４は場合により置換されていてもよい５−６複素環である。
【００２８】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜３のいずれかの亜属（４）が提供され、その際：Ｒ４０およびＲ４１はそれぞれ独立してＨ、メチルまたはメトキシである。
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜４のいずれかの亜属（５）が提供され、その際：Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨまたはＣ１−２脂肪族である。
【００２９】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜５のいずれかの亜属（６）が提供され、その際：Ｒ３はＨまたはメチルまたはＣｌである。
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜６のいずれかの亜属（７）が提供され、その際：Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【００３０】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜７のいずれかの亜属（８）が提供され、その際：
Ｒ１およびＲ４は、独立して、置換されていないか、または１個以上のＧ１基により置換されており；
Ｇ１は、それぞれ独立して、−ＰＲ１２Ｒ１３、−Ｐ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、−ＰＲ１２（ＯＲ１３）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１３）、−ＢＲ１２Ｒ１３、−Ｂ（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、−ＳＦ５、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｒ１２）＝ＮＲ１３、または−Ｃ１−６脂肪族−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１２）＝ＮＲ１３から選択され；
あるいはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいは−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
Ｇ１は、それぞれ、場合により１または２個の独立したＥ１置換基で置換されていてもよく；
Ｅ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−ＯＣ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいはアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２脂肪族Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により１個以上の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）、または−ＯＣ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
Ｒ１２とＲ１３の対、またはＲ１４とＲ１５の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員飽和または不飽和環を形成していてもよく、それは場合によりＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよく；
その際、Ｒ１またはＲ４のいずれかのＨ原子がジューテリウムであってもよく；
ｍは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｎは、それぞれ独立して０〜６である。
【００３１】
ある観点において、亜属８の亜属（９）が提供され、その際：Ｇ１は、それぞれ独立して、オキソ、Ｃ１−３脂肪族、アミノ、カルボキシル、アミド、５−６環、またはヒドロキシから選択され、それらはいずれも場合により置換されていてもよく、あるいはニトロまたはハロゲンから選択される。
【００３２】
ある観点において、亜属８〜９の亜属（１０）が提供され、その際：Ｒ１は５−６ヘテロアリールまたはフェニルであり、そのいずれも場合により５−６環に縮合していてもよく、場合により１個以上のＧ１基により置換されていてもよい。
【００３３】
ある観点において、式１もしくは２または亜属２もしくは４〜７のいずれかの亜属（１１）が提供され、その際：Ｒ１は９−１０ヘテロアリールである。そのある観点において、Ｒ１は１個以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３脂肪族、または−ＯＣ１−３脂肪族により置換されていてもよい。
【００３４】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜１１のいずれかの亜属（１２）が提供され、その際：
Ｒ２は、４−９環（または４−６環）であり、それは場合により１個以上のＱ１基により置換されていてもよく；
Ｑ１は、それぞれ独立して、−ＰＲ１７Ｒ１８、−Ｐ（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−ＰＲ１７（ＯＲ１８）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７Ｒ１８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１７（ＯＲ１８）、−ＢＲ１７Ｒ１８、−Ｂ（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−ＳＦ５、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｒ１７）＝ＮＲ１８、または−Ｃ１−６脂肪族−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１７）＝ＮＲ１８から選択され；
あるいはハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいは−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
その際、Ｑ１は、それぞれ、場合により１〜２個の独立したＦ１置換基で置換されていてもよく；
Ｆ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−ＯＣ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族から選択され；
あるいはアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２脂肪族Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により１個以上の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）、または−ＯＣ１−１０脂肪族（これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ１７〜Ｒ２１およびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族、３−１２複素環Ｃ０−１２脂肪族、Ｃ４−１２炭素環Ｃ０−１２脂肪族、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
Ｒ１７とＲ１８の対、またはＲ１９とＲ２０の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１２員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよく；
その際、Ｒ２のいずれかのＨ原子がジューテリウムであってもよく；
ｍは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｎは、それぞれ独立して０〜６である。
【００３５】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜１１のいずれかの亜属（１３）が提供され、その際：
Ｒ２は、５−６複素環であり、それは場合により１個以上のＱ１基により置換されていてもよく；
Ｑ１は、それぞれ独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２脂肪族、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
Ｒ１７〜Ｒ２１およびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族、アリールＣ０−１２脂肪族、ヘテロアリールＣ０−１２脂肪族、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２脂肪族、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２脂肪族、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
ｍは、それぞれ独立して０〜２であり；
ｎは、それぞれ独立して０〜６である。
【００３６】
ある観点において、亜属１２〜１３のいずれかの亜属（１４）が提供され、その際：Ｒ２は、０〜２個のヘテロ原子を含み、１〜２個のＱ１基により置換された、６員飽和または部分不飽和環である。
【００３７】
ある観点において、次式を有する、式１もしくは２または亜属１〜１１のいずれかの亜属（１５）が提供される：
【００３８】
【化３】
2013519681.tif 000005
【００３９】
［式中：点線は単結合または二重結合を示し；
Ｒ３は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ５は、いずれの開放位置にあってもよく、Ｃ０−６脂肪族から選択され、これは場合により−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−６脂肪族、または−ＯＣ０−６脂肪族により置換されていてもよく；
Ｘは、＞Ｏであり、Ｑ１およびＱ２は存在しないか、あるいは
Ｘは、＞Ｃであり、Ｑ１はＨ、または場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり、Ｑ２はＯＨ、または場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい−ＯＣ１−６脂肪族であり；
Ｘは、＞Ｎであり、Ｑ１は存在せず、Ｑ２はＨ、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−６脂肪族、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−６脂肪族、Ｒ８Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ２−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ８Ｏ−Ｃ０−６脂肪族Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ０−６脂肪族Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−６脂肪族Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６脂肪族、Ｃ３−６シクロアルケニルＣ１−６脂肪族、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６脂肪族、アリールＣ０−６脂肪族、ヘテロアリールＣ０−６脂肪族、Ｃ１−６脂肪族Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ３−６シクロアルキル、アリールＣ３−６シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６脂肪族Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニルＣ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ３−６ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−６ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールＣ３−６ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、または場合により１個以上のＣ０−３アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である］。
【００４０】
ある観点において、亜属１５の亜属（１６）が提供され、その際：
Ｘは、＞Ｎであり；
Ｑ１は、Ｈ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒａ−ＯＲ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ１０、Ｃ１−６脂肪族、またはＣ１−６脂肪族−ＯＣ０−６脂肪族から選択され、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよく；
ＲａおよびＲ８〜Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、または場合により１個以上のＣ０−３アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から選択され；
ｎは、それぞれ独立して０〜６であり；
Ｒ８とＲ９の対は、それぞれ、場合により一緒になって３〜６員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりＯ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）０−２から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【００４１】
ある観点において、亜属１６の亜属（１７）が提供され、その際：Ｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよい。
【００４２】
ある観点において、亜属１５の亜属（１８）が提供され、その際：Ｘは、＞Ｃであり；Ｑ１は、ＨまたはＣ１−３脂肪族であり；Ｑ２は、ＯＨである。
ある観点において、次式を有する、亜属１５の亜属（１９）が提供される：
【００４３】
【化４】
2013519681.tif 000006
【００４４】
［式中、Ｑ１はＨまたはＣ１−３脂肪族である］。
ある観点において、次式を有する、式１の亜属（２０）が提供される：
【００４５】
【化５】
2013519681.tif 000007
【００４６】
［式中：
Ｒ１は、場合により置換されていてもよい９−１０不飽和複素環であり；
Ｒａは、Ｈ、または場合により１個以上のＣ０−３アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である］。
【００４７】
ある観点において、亜属２０の亜属（２１）が提供され、その際、Ｒ１は、場合により１〜２個の独立したオキソ、ハロゲン、またはＣ１−３脂肪族基により置換されていてもよい９−１０不飽和複素環である。
【００４８】
ある観点において、亜属２０の亜属（２２）が提供され、その際、Ｒ１は、場合により置換されていてもよい９−１０ヘテロアリールである。
ある観点において、亜属２０の亜属（２３）が提供され、その際、Ｒ１は９−１０ヘテロアリールである。
【００４９】
ある観点において、式１の亜属（２４）が提供され、その際：Ｒ１は、場合により１〜２個の独立した−ＮＯ２、−ＯＨ、または−ＣＮにより置換されていてもよいフェニルである。
【００５０】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜２４のいずれかの亜属（２５）が提供され、その際：
Ｒ１は、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリノニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾチアジアゾイル、またはインドリルから選択される。そのある観点において、Ｒ１は場合により１個以上の−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＮ、ハロゲン、または低級アルキルにより置換されていてもよい。
【００５１】
ある観点において、式１もしくは２または亜属１〜２５のいずれかの亜属（２６）が提供され、その際：化合物は、生化学的アッセイにおいて約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でＴＡＫ１の阻害を示す。
【００５２】
前記の可変基それぞれの定義にはそのいずれかのサブセットが含まれ、式Ｉの化合物はそのような可変基または可変基サブセットを含む。
ある観点において、本発明は本明細書中のいずれかの化合物例およびその医薬的に許容できる塩類を含む。
【００５３】
本発明は、前記の化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、それらの化合物の製造、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物を含む。
本発明の化合物および特許請求の範囲における用語“化合物”は、文脈中に具体的に記載しているか否かにかかわらず、医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物、およびいずれかの非晶質もしくは結晶質形態、または互変異性体を含む。
【００５４】
本発明は、前記化合物の異性体を含む。化合物は１以上の不斉炭素原子を含む場合があり、２以上の立体異性体として存在する可能性がある。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体の可能性がある。化合物がたとえばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性(tautomeric isomerism (‘tautomerism’))が起きる可能性がある。単一化合物が１より多いタイプの異性を示す場合がある。
【００５５】
本発明は、具体的に示さなくても個別または混合物としてのいずれかの立体異性体、幾何異性体、およびその医薬的に許容できる塩類を含む。決定的な立体化学構造なしに化合物または立体中心を記載し、または示した場合、可能性があるすべての個々の異性体、立体配置、およびその混合物を包含すると解釈すべきである。したがって、立体異性体の混合物を含有する物質試料は、いずれかの立体異性体の記載、または決定的な立体化学構造のない記載に包含されるであろう。記載した化合物のいずれかのシス／トランス異性体または互変異性体も考慮される。
【００５６】
本発明の範囲には、本発明化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態が含まれ、これには１より多いタイプの異性を示す化合物、およびその１以上の混合物が含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物には、そうではないことを具体的に述べた場合以外は、可能性があるいずれかの互変異性体およびその医薬的に許容できる塩類、ならびにその混合物が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、それらのすべての原子をそれらの自然界での同位体存在度で含有するものに限定されない。本発明には、１以上の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられた化合物が含まれる。そのような化合物は、代謝薬物動態試験および結合アッセイにおいて研究および診断のツールとして使用できる。ある化合物または化合物内のある原子の記載には、アイソトーポログ(isotopolog)、すなわち原子または化合物が同位体富化率(isotopic enrichment)および／または同位体富化位置に関してのみ異なる種が含まれる。限定ではない例として、ある場合には１以上の水素原子をジューテリウム（Ｄ）で富化し、または炭素を１３Ｃで富化することが望ましいであろう。本発明の化合物に含有させるのに適した同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄が含まれる。本発明のある同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験に使用できる。より重い同位体、たとえばジューテリウムによる置換は、より大きな代謝安定性から得られるある療法上の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少をもたらす可能性があり、したがって状況によっては好ましい場合がある。たとえば、代謝が分かっているかまたは疑われる部位において好ましい可能性がある。陽電子放射性同位体による置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に使用できる。
【００５９】
さらに、前記の化合物は非晶質であってもよく、あるいは溶媒和物および水和物を含めた多様な結晶形態または多型で存在または製造できる。本発明は本発明において提供されるそのようないずれかの形態をいずれかの純度レベルで含む。ある化合物自体の記載は、いずれか特定されていない立体化学構造、物理的形態、また溶媒または水と会合しているか否かということに関係なく、その化合物を意味する。
【００６０】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本明細書中で、本発明の化合物および１以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む、分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである水和物および溶媒和物が含まれる。
【００６１】
本発明の範囲には、複合体、たとえば包接化合物、薬物−ホスト封入複合体も含まれ、これらにおいては前記の溶媒和物と対照的に薬物とホストが化学量論的量または非−化学量論的量で存在する。２種類以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれ、これらは化学量論的量または非−化学量論的量であってよい。得られる複合体はイオン化、部分イオン化していてもよく、あるいはイオン化していなくてもよい。
【００６２】
本発明には本発明化合物のプロドラッグが含まれ、それらは患者に投与した際に、たとえば加水分解開裂により本発明化合物に変換できる。本発明によるプロドラッグは、たとえば本発明化合物中に存在する適宜な官能基を、当技術分野で既知の‘プロ部分’として当業者に知られているある分子で置き換えることにより製造できる。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物を患者に投与した際に化合物の生物学的利用能を高め、特定の生体区画への親化合物の送達を増強し、溶解度を高めて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、または排出速度を変化させるものである。
【００６３】
本発明化合物の医薬的に許容できる塩類は、化合物の溶液と目的とする酸または塩基の溶液を適宜一緒に混合することによって容易に製造できる。塩を溶液から沈殿させて濾過により採集するか、あるいは溶媒の蒸発により回収することができる。塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動する可能性がある。
【００６４】
塩基性である化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、許容できる酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、それの対応する塩は、無機酸および有機酸を含めた医薬的に許容できる無毒性酸から好都合に製造できる。そのような酸には、たとえば下記のものが含まれる：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸など。他の塩類は下記のものである：アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩。
【００６５】
本発明の化合物が酸性である場合、それの対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬的に許容できる塩基から好都合に製造できる。そのような無機塩基から誘導される塩類には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第２および第１）塩、第２鉄および第１鉄、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第２および第１）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。医薬的に許容できる有機塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、および置換アミン、たとえば天然および合成の置換アミンの塩類が含まれる。塩類を形成できる他の医薬的に許容できる有機塩基には、下記のものが含まれる：イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。他の例には、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。
【００６６】
製造
本発明には、本明細書に記載する中間体、実施例、および合成法が含まれる。
本発明の化合物は、当技術分野で既知の合成法および知識と共に実施例の適用可能な特定の方法と併せて、以下に記載する一般法により製造できる。一般的または実施例の合成法について述べる場合、指示されていなくても当業者は一般法または実施例の方法から推定して適切な試薬を容易に決定できる。
【００６７】
以下の記載において、別に指示しない限り、または付随する記述により修飾しない限り、置換基は前記に定めたものである。一般法に示すかまたは言及する構造中の非置換位置の提示は便宜上のものであって、本明細書中の他の箇所に記載する置換を除外するものではない。一般法においてＲ基として、または示されていない任意選択的置換基として存在することができる特定の基については、特許請求の範囲、要約書および詳細な記載を含めた本明細書の残りの部分を参照されたい。
【００６８】
以下の合成シーケンスのいずれかに際して、関係するいずれかの分子にある感受性または反応性の基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、一般的な保護基により達成できる；たとえば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999に記載されており、それらを本明細書に援用する。生成物の単離および精製は標準法により達成でき、それらは当業者に既知である。
【００６９】
【化６】
2013519681.tif 000008
【００７０】
本発明の化合物は、スキーム１に従って製造できる。
化合物Ｉは、ここに記載する製造法に従って得ることができる。化合物Ｉを工程１のように、塩素化剤、たとえばＣｌ３ＣＣＣｌ３で、強塩基、たとえばＬＤＡの存在下に塩素化して、ＩＩおよびＩＩＩを得ることができる。たとえば、出発物質の撹拌冷却溶液（たとえば、ＴＨＦ，−５０〜−７８℃）に、少なくとも１当量のＬＤＡ（たとえば、約２Ｍ）を添加することができる。約１時間撹拌した後、Ｃｌ３ＣＣＣｌ３（たとえば、約４当量）を添加することができる。反応を水または水性ＨＣｌ（たとえば、４Ｎ）で室温において停止し、続いて適宜な仕上げ処理および精製をすることができる。
【００７１】
化合物ＩＶは、ＩＩから工程２のように、アルキル化剤、たとえばＭｅＩ、および強塩素、たとえばＬＤＡで処理することにより得ることができる。たとえば、出発物質の撹拌冷却溶液（たとえば、ＴＨＦ，−５０〜−７８℃）に、少なくとも約１当量のＬＤＡ（たとえば、約２Ｍ）を添加することができる。約１時間撹拌した後、ＭｅＩ（たとえば、約１．５当量）を添加することができる。反応を水で室温において停止し、続いて適宜な仕上げ処理および精製をすることができる。
【００７２】
化合物ＶＩは、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを工程３のように標準法により、たとえば出発物質の冷却溶液を、徐々に添加する４Ｎ  ＨＣｌで処理し、続いて加熱し、そして適宜な仕上げ処理および精製をすることにより製造できる。
【００７３】
化合物ＶＩＩは、工程４のように、たとえばヨウ素化剤、たとえばＮＩＳ（たとえば、約１当量）で、溶媒、たとえばアセトニトリル中において適宜処理し（たとえば、室温で）、続いて適宜な仕上げ処理および精製をすることにより製造できる。
【００７４】
製造のこの段階または他の段階で、アミン、たとえばＶＩＩを工程５のように、たとえば適宜なハロゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルまたはエチルで、強塩基、たとえばＮａＨの存在下にアルキル化することができる。
【００７５】
化合物ＶＩＩＩは、工程６のように、たとえば希望する複素環含有基を付与するのに適切なカップリング条件下で製造できる；ここで、Ａ−Ｒ２は、式１のものまたはそれの前駆物質であってもよい。当業者はたとえばパラジウム触媒による鈴木またはＳｔｉｌｌｅカップリングを考慮に入れることができ、その際、約１当量の希望するカップリング試薬を適切なパラジウム触媒および塩素と併せて使用し、続いて適宜な仕上げ処理および精製をする。
【００７６】
化合物ＩＸは、工程７のように、同様に一般に知られているカップリング条件を用いて製造できる。化合物ＩＸをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。
【００７７】
【化７】
2013519681.tif 000009
【００７８】
化合物ＩＸは、あるいは化合物ＶＩから、スキーム２に従って製造できる。
化合物Ｘは、工程７のように、化合物ＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件により製造できる。
【００７９】
化合物ＸＩは、工程８のように、化合物ＶＩＩについて前記に述べた方法を用いて、たとえばＮＩＳでハロゲン化することにより製造できる。
化合物ＩＸは、工程９のように、化合物ＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件により製造できる。化合物ＩＸをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。
【００８０】
【化８】
2013519681.tif 000010
【００８１】
化合物ＸＩＩは、本明細書の他の箇所に記載したように製造できる。Ｒ３がＨである化合物ＩＸは、ＸＩＩからスキーム３に従って製造できる。
化合物ＸＩＩＩは、ＸＩＩから工程１０のように、たとえばＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。
【００８２】
次いで化合物ＸＩＶは、工程１１のように、アミノ化条件下で、たとえばＸＩＩＩを第１工程として過剰のヒドラジンで還流下に処理し、続いてラネーニッケルにより還流下に処理し、そして適宜な仕上げ処理および精製をすることにより得ることができる。
【００８３】
化合物ＸＶは、工程１２のように、ＸＩＶを臭素化剤、たとえばＮＢＳ（たとえば、約１当量）で、適宜な条件下に臭素化することにより得ることができる。
Ｒ３がＨである化合物ＩＸは、ＸＶから、たとえばＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で得ることができる。
【００８４】
【化９】
2013519681.tif 000011
【００８５】
化合物ＩＸは、あるいは化合物Ｉからスキーム４に従って製造できる。
化合物Ｉを工程１４のように、強塩基、たとえばＬＤＡ、およびボリル化剤、たとえばホウ酸トリメチルで適宜処理し（たとえば、−７８℃で）、続いてたとえば水性ＨＣｌで室温において加水分解することによりボリル化して、ＸＶＩを得ることができ。
【００８６】
化合物Ｉを、あるいは工程１５のように、強塩基、たとえばＬＤＡ、およびスタンニル化剤、たとえば塩化トリメチルスズで適宜処理する（たとえば、−７８℃で）ことにより、スタンニル化することができる。
【００８７】
化合物ＸＶＩＩＩは、工程１６のように、スキーム１で化合物ＩＸについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。
化合物ＸＩＶは、工程１７のように、化合物ＸＶＩＩＩを、化合物ＶＩについて前記に述べた標準法により脱保護することによって製造できる。前記のように、このアミンを誘導体化、たとえばアルキル化することができる。
【００８８】
化合物ＸＩＸは、工程１８のように、化合物ＶＩＩについて前記に述べたようにヨウ素化剤で適宜処理することにより製造できる。
化合物ＩＸは、工程１９のように、化合物ＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。化合物ＩＸをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。
【００８９】
【化１０】
2013519681.tif 000012
【００９０】
化合物ＩＸは、化合物ＸＸから、スキーム５に従って製造できる。
化合物ＸＸＩは、工程２０のように、スキーム１で化合物ＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。
【００９１】
化合物ＸＸＩを工程２１のように、強塩基、たとえばＬＤＡ、およびボリル化剤、たとえばホウ酸トリメチルで適宜処理し（たとえば、−７８℃で）、続いてたとえば水またはＨＣｌで室温において加水分解することによりボリル化して、ＸＸＩＩを得ることができる。
【００９２】
化合物ＸＸＩを、あるいは工程１５のように、強塩基、たとえばＬＤＡ、およびスタンニル化剤、たとえば塩化トリメチルスズで適宜処理することにより（たとえば、−７８℃で）スタンニル化して、ＸＸＩＩＩを得ることができる。
【００９３】
化合物ＩＸは、工程２３のように、化合物ＶＩＩＩについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で、次いで化合物ＶＩについて前記に述べた標準法により脱保護することによって、製造できる。化合物ＩＸをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。
【００９４】
当業者に自明のとおり、いずれかの目的化合物を得るために合成経路／シーケンスを所望により改変することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などに存在する官能基を、当技術分野における手法に従ってさらに修飾することができる：たとえば、Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock。
【００９５】
製造
別に明記しない限り、すべての材料／試薬を業者から入手し、さらに精製せずに使用した。反応を、シリカゲル60 F254 (0.2 mm)プレコートしたアルミニウム箔またはガラス支持体上での薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターし、紫外線を用いて視覚化した。フラッシュクロマトグラフィー(あるいは、いわゆる“ISCOクロマトグラフィー”)は、ISCO CombiFlash Rf 4X Organic Purification Systemまたはこれに類するものを用いてRediSep順相シリカゲルカートリッジで実施された。分取TLCは、厚さ1000μmのWhatman LK6F Silica Gel 60Å、サイズ20×20 cmプレート、またはこれに類するものを用いて実施された。Hydromatrix (=珪藻土)はVarianから購入された。
【００９６】
1H NMR (300または400 MHz)および13C NMR (100.6 MHz)スペクトルは、BrukerまたはVarian分光計で室温においてTMSまたは残留溶媒ピークを内部標準として記録された。線の位置または多重線を(δ)で示し、カップリング定数(J)を絶対値としてヘルツ(Hz)で示す。1H NMRスペクトルの多重度を下記のように略記する: s (一重線), d (二重線), t (三重線), q (四重線), quint (五重線), m (多重線), mc (中心形成多重線), brまたはbroad (幅広い), AA’BB’。13C NMRスペクトルにおける信号多重度をDEPT135実験で測定し、下記のように略記する: + (CHまたはCH3)、 - (CH2)、Cquart (C)。
【００９７】
分取HPLC精製(“MDP”)は、下記を備えたWaters(登録商標)Mass-Directed Purification Systemで実施された：2525 Binary Gradient Module、2767 Sample Manager、Column Fluidics Organizer (CFO)、2996 Photodiode Array Detector、カラム再生用515ポンプ、メーキャップフロー(makeup flow)用試薬マネージャー、アットカラム希釈(at-column-dilution)用515ポンプ、Z-スプレー型エレクトロスプレーインターフェース付きZQ(商標)単一四極子Mass Detector；MassLynx(商標)Version 4.1によりFractionLynx(商標)ソフトウェアで制御。すべての精製作業を、平行二重カラムLuna C18(2) 21×150mm、5μm LC/MSシステムおよびARW (accelerated retention window)を用いて行なった。移動相は水(0.1% TFA)およびセトニトリル(0.1% TFA)であった；使用したすべての試薬がHPLC用であった。流速は30 mL/分であった。カラム後方で、1:1000 LCパッキングフロースプリッター(packings flow splitter)により、溶出液の小部分をUV検出器へ移行させ、続いて10%部分をZQ MSへ移行させた。エレクトロスプレー源を、3.0 kVのキャピラリー電圧、30 Vのコーン電圧(cone voltage)、110℃の供給源温度、350℃の脱溶媒温度、600 L/時の脱溶媒ガス流、および60 L/時のコーンガス(cone gas)流に設定した。分析計について、分離調整法(preparative tune method)のために増倍管を550に設定した。
【００９８】
分析用LC-MSデータを、ZQ3、TOF、またはUPLC計測器で、アセトニトリル(A)およびHPLC用水中0.01%ギ酸(B)の移動相を用いて収集した。
ZQ3は、ESA CAD二次検出器およびイオン化用Waters Micromass ZQ2000を備えたAgilent 1100 HPLCである。このシステムは下記の条件を5分または4分の操作時間で用いる：
5分の操作: Xterra MS C18カラム、5μm、4.6×50 mm。流速は1.3 mL/分であり、操作時間は5分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである：0.00分 5%A, 3.00分 90%A, 3.50分 90%A, 4.00分 5%A, 5.00分 5%A 極性_5分につき;および0.00分 25%A, 3.00分 99%A, 3.50分 99%A, 4.00分 25%A, 5.00分 25%A 非極性_5分につき。流速は1.0 mL/分であり、操作時間は5分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである：0.00分 1%A, 0.3分 1%A, 3.00分 90%A, 3.50分 90%A, 4.00分 1%A, 5.00分 1%A vv極性_5分につき。Waters Micromass ZQ2000計測器はエレクトロスプレーイオン化をプラス(ES+)またはマイナス(ES-)モードで用いた。Waters Micromass ZQ2000計測器は大気圧化学イオン化をプラス(AP+)またはマイナス(AP-)モードで使用することもできる。
【００９９】
4分の操作: XTerra MS C18カラム、3.5μm、4.6×50 mm。流速は1.0 mL/分であり、操作時間は4分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである：0.00分 5%A, 2.00分 90%A, 2.50分 90%A, 3.00分 5%A, 4.00分 5%A 極性_4分につき;および0.00分 25%A, 2.00分 99%A, 2.50分 99%A, 3.00分 25%A, 4.00分 25%A 非極性_4分につき。
【０１００】
TOFはWaters UPLC-LCT Premierシステムであり、ACQUITY Sample Managerを備えたACQUITY UPLC、およびイオン化用LCT Premier XE MSからなる。それはACQUITY UPLC BEH(登録商標)C18 2.1×5 0mm、1.7μmカラムを、アセトニトリル(A)および水中0.01 %ギ酸(B)の移動相で使用する。流速は0.6 mL/分であり、操作時間は3分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである：0.00分 5%A, 0.2分 5%A, 1.50分 90%A, 2分 90%A, 2.2分 5% A, 5分 5% A 極性_3分につき;および0.00分 25%A, 0.2分 25%A, 1.50分 99%A, 2分 99%A, 2.2分 25% A, 3分 25% A 非極性_3分につき。LCT Premier XE MSは、エレクトロスプレーイオン化をプラス(ES+)またはマイナス(ES-)、およびプラス(AP+)またはマイナス(AP-)のwモードで用いた。
【０１０１】
UPLCは、ACQUITY sample managerがACQUITY SQ検出器に接続したものである。ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm 2.1×50 mmまたは2.1×100 mmカラムを60℃に加熱し、254 nmでの検出およびプラスモードでのエレクトロスプレーイオン化を用いた。次表に、分析用UPLCプログラムのための移動相(溶媒A:水中0.1 %ギ酸;溶媒B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)の勾配、および流速を挙げる。
【０１０２】
【表１】
2013519681.tif 000013
【０１０３】
別に明記しない限り、HPLC保持時間をZQ3 極性_5分勾配法で報告する。
すべての融点がMel-Temp II装置で測定され、補正されていない。元素分析はAtlantic Microlab, Inc.（ジョージア州ノークロス）により得られた。
【実施例】
【０１０４】
中間体
中間体１：2-クロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：3-(フラン-3-イル)プロパ-2-エノイルアジド
オーブンで乾燥させた三つ口フラスコ中に、3-(フラン-3-イル)プロパ-2-エン酸(20.0 g, 145 mmol)および乾燥トリエチルアミン(17.2 g, 171 mmol)のアセトン(200 mL、無水MgSO4で乾燥させた)中における混合物を入れた。その混合物を0〜2℃に冷却した。その冷えた混合物に、クロロギ酸イソブチル(25.2 mL, 193 mmol)を0℃で添加した。その混合物を0〜2℃で30分間攪拌し、次いでアジ化ナトリウム(14.0 g, 215 mmol)の水(60 mL)中における溶液を0℃でゆっくりと添加した。その反応混合物を、同じ温度で１時間攪拌した。それを氷水(500 mL)で急冷し、表題のアジドをトルエンで抽出し(4 x 100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗製の表題化合物を含有するその濾液を、そのまま次の反応のために用いた。
【０１０５】
工程Ｂ：フロ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン
オーブンで乾燥させた三つ口フラスコ中に、トリブチルアミン(35.99 g, 194.2 mmol)およびジフェニルメタン(160 mL)を入れた。その混合物を180〜185℃で10分間攪拌した。その攪拌した混合物に、3-(フラン-3-イル)プロパ-2-エノイルアジドのトルエン中における溶液(約24 g, 147.2 mmol)を滴下漏斗を用いて滴加した。このプロセスの間に、トルエンをディーン・スターク組立品（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を用いて除去した。その180〜185℃における加熱を約1.5時間継続した。ジフェニルメタンをその反応混合物から高真空ポンプを用いて蒸留した。その残留物に、ヘキサン(4 x 100 mL)を添加し、その混合物をスパーテルで摩砕処理し、次いでデカントした。続いてそれをヘキサン(60 mL)およびジイソプロピルエーテル(20 mL)の混合物で摩砕処理した。得られた暗褐色の結晶を濾過し、乾燥させると、14.0 g (69%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。
【０１０６】
工程Ｃ：7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン
フロ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン(12.0 g, 87.6 mmol)およびオキシ塩化リン(21.3 g, 139 mmol)の混合物をオーブンで乾燥させた二口フラスコに入れ、次いで窒素雰囲気下で3〜4時間加熱して還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、次いで氷冷した水(250 mL)の中に注いだ。それを10%NaOH水溶液で塩基性化した後、その混合物をジエチルエーテル(3 x 100 mL)で抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると10.0 g (75%)の表題化合物が褐色の結晶として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
【０１０７】
工程Ｄ：N-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
三つ口フラスコに7-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン(40 g, 0.26 mol)およびn-ブタノール(300 mL)を入れ、125℃で加熱した。メトキシアミン塩酸塩(54 g, 0.65 mol)を固体として添加し、次いで水(50 mL)中で溶解させた追加のメトキシアミン塩酸塩(54 g, 0.65 mol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を一夜加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。残った水溶液を飽和NaHCO3でpH約8.5に塩基性化し、DCMで数回抽出した。DCM抽出物を合わせて飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮すると暗褐色のシロップが残り、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１０８】
工程Ｅ：フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
DCM (200 mL)中のN-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(43.0 g, 0.26 mol)を、水浴中で冷却した。亜鉛末(36.0 g, 0.64 mol)を一度に添加し、数分間攪拌した。酢酸(18.8 g, 0.31 mol)を5〜10分間かけてゆっくりと添加し、30分間攪拌した。水浴を取り外し、その混合物を室温で16時間攪拌した。この時点で、TLC分析(DCM中5% MeOH)は出発物質の完全な消費を示した。その混合物を400 mLのDCMで希釈し、洗浄液のｐＨが約8.5になるまで飽和NaHCO3で洗浄した。次いでそのDCM層を水(2 x 100 mL)、次いでブラインで洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH:DCM)により精製すると、34 g (97%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.89 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
【０１０９】
工程Ｆ：ジ-tert-ブチル  フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルイミドジカーボネート
DCM(200 mL)中のフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(34.0 g, 0.25 mol)を、100 mLのDCM中の二炭酸ジ-tertブチル(165 g, 0.76 mol)を10〜15分間の期間をかけて添加して処理した。DMAP(1.5 g)を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加し、相を分離した。その有機層を水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc:ヘキサン)により精製すると、62 g (73%)の表題化合物が明褐色の固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.38 (s, 18H), 6.84 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 8.29 (d, J =5.4 Hz, 1H)。
【０１１０】
工程Ｇ：ジ-tert-ブチル  (2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネートおよびジ-tert-ブチル  (2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート
乾燥THF(350 mL)中のジ-tert-ブチル  フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルイミドジカーボネート(25 g, 75.3 mmol)を-65℃〜-75℃に冷却し、LDA(THF/ヘプタン類/エチルベンゼン中1.8 M, 50 mL, 90 mmol)をシリンジにより10分間の期間をかけて添加した。その混合物を-65℃〜-75℃で1.5時間攪拌し、次いで乾燥THF(150 mL)中のヘキサクロロエタン(71.2 g, 0.30 mol)をシリンジにより30分間の期間をかけて添加して処理した。その混合物を16時間かけて室温まで温まらせ、水(100 mL)の添加により急冷し、10分間攪拌した。その反応物をEtOAcで希釈し、相を分離し、その水相をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。そうして得られた粗生成物を、トリエチルアミンでコートしたシリカゲルを用いて(EtOAc:ヘキサン混合物)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、18 g (65%)のジ-tert-ブチル  (2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネートおよび5 g (18%)のジ-tert-ブチル  (2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネートが得られた。
【０１１１】
ジ-tert-ブチル  (2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート：1H NMR (CDCl3, 300 MHz)：δ 1.41 (s, 18H), 6.66 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
ジ-tert-ブチル  (2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート：1H NMR (CDCl3, 300 MHz)：δ 1.20 (s, 18H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
【０１１２】
工程Ｈ：2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
DCM(100 mL)中のジ-tert-ブチル  (2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート(18.0 g, 49.1 mmol)を氷浴中で冷却し、1,4-ジオキサン中の4 N HCl(75 mL, 300 mmol)を数分間にわたってゆっくりと添加して処理した。その反応物を冷却槽から移し、55℃で16時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮した。その残留物をDCM中で懸濁し、飽和NaHCO3でpHが約8.5に達するまで処理した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc:DCM)により精製すると、8.2 g (100%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.75 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H); MS (ESI)：169.12 [M+H]+。
【０１１３】
工程Ｉ：2-クロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(9.0 g, 53.8 mmol)のMeCN(250 mL)中における溶液を、N-ヨードスクシンイミド(18.2 g, 80.8 mmol)を5〜10分間の期間をかけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を室温で16時間攪拌した。次いでその反応物を20%水性Na2S2O3で停止し、10分間攪拌した。EtOAc(200 mL)を添加し、相を分離した。有機相を20%水性Na2S2O3(50 mL)、次いで水(2 x 100 mL)、最後にブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機性抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc:ヘキサン)を用いて精製すると、12.6 g (80%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz CDCl3)：δ 4.76 (br. s, 2H), 6.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)。
【０１１４】
中間体２：2,3-ジクロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
中間体１、工程Ｈに類似した手順により、2.64 g (6.56 mmol)のジ-tert-ブチル  (2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネートから、ヘキサン類を用いて摩砕処理して、表題化合物が68%の収率で得られた。1H NMR (300 MHz CDCl3)：δ 4.82 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, J = 5.4 Hz, 1H)。
【０１１５】
工程Ｂ：2,3-ジクロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(5.7 g, 28.2 mmol)のMeCN(200 mL)中における溶液を、N-ヨードスクシンイミド(9.57 g, 42.3 mmol)を5〜10分間かけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を60℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を20%水性チオ硫酸ナトリウムを用いて停止し、10分間攪拌した。EtOAc(200 mL)を添加し、相を分離した。有機相を20%水性チオ硫酸ナトリウム(50 mL)、次いで水(2 x 100 mL)、最後にブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機性抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。その物質を、DCM中2% MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、3.8 g (41%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 6.75 (br. s, 2H); 8.02 (s, 1H)。
【０１１６】
中間体３：2-クロロ-4-ヨード-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：ジ-tert-ブチル  (2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート
乾燥THF(100 mL)中のジ-tert-ブチル  (2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート(3.0 g, 8.15 mmol)を-65℃〜-75℃に冷却し、同じ温度に予め冷却したLDA(THF/ヘプタン類/エチルベンゼン中1.8 M, 6.0 mL, 10.8 mmol)をシリンジにより10分間の期間をかけてゆっくりと添加した。その混合物を-65℃〜-75℃で1.5時間攪拌し、次いで乾燥THF中のヨウ化メチル(0.76 mL, 12.2 mmol)をシリンジによりゆっくりと添加して処理した。その混合物を室温まで一夜温まらせ、水(50 mL)の添加により停止し、EtOAc(100 mL)で希釈した。相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3.2 gの褐色固体が残り、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 18H)。
【０１１７】
工程Ｂ：2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
ジ-tert-ブチル  (2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート(3.2 g, 8.38 mmol)、DCM(25 mL)を氷浴中で冷却し、1,4-ジオキサン中の4 N HCl(12.5 mL, 50 mmol)をゆっくりと数分間かけて添加して処理した。その反応物を冷却槽から移し、55℃で16時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM中で懸濁し、pHが約8.5に達するまで飽和NaHCO3で処理した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。真空中で濃縮した後、その物質をフラッシュクロマトグラフィー(3% MeOH:DCM)により精製すると、1.0 g (66%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
【０１１８】
工程Ｃ：2-クロロ-4-ヨード-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
MeCN(30 mL)中の2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(1.0 g, 5.5 mmol)を、N-ヨードスクシンイミド(1.70 g, 7.52 mmol)を5分間の期間をかけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を室温で一夜攪拌した。反応を20%水性Na2S2O3で停止し、10分間攪拌した。EtOAc(100 mL)を添加し、相を分離した。その有機相を20%水性Na2S2O3、次いで水、最後にブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機性抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc:DCM)を用いて精製すると、1.15 g (68%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
【０１１９】
中間体４：7-クロロ-2-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン
7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン(7.60 g, 49.7 mmol)を、温度計および窒素引入れ口を取り付けた三つ口フラスコ中に入れ、次いで無水テトラヒドロフラン(150 mL)を添加した。その溶液を-78℃に冷却した。この冷えた溶液に2 M LDA溶液(32.3 mL, 64.6 mmol)をシリンジにより少しづつ添加し、得られた混合物を-78℃で2時間攪拌した。次いでヨウ素(15.1 g, 59.5 mmol)の乾燥THF(100 mL)中における溶液を-78℃で添加し、得られた混合物を室温まで一夜温まらせた。反応を水性チオ硫酸ナトリウム(75 mL)で停止し、酢酸エチル(150 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 75 mL)で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、13.7 g (99%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.06 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
【０１２０】
中間体５：(2-ジヒドロキシボロニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸ジ-tert-ブチルエステル
フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル-カルバミン酸ジ-tert-ブチルエステル(7.0 g, 21 mmol)の乾燥THF(100 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、2.0 M LDA(13.0 mL, 26.0 mmol)を15分間かけて添加した。次いでその反応混合物を-70℃で1時間攪拌した。次いでその混合物を-78℃に冷却し、ホウ酸トリメチル(3.3 mL, 30 mmol)を10分間かけて滴加した。その反応混合物を4時間かけて室温まで温まらせた。温度を40℃より下で維持して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(40 mL)および水(100 mL)で希釈した。水性画分を酢酸エチル(2 x 15 mL)で洗浄した。次いでその水性画分を飽和水性塩化アンモニウムでpH 5に酸性化し、酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、3.5 g (44%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 1.44 (s, 18H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 2H)。
【０１２１】
中間体６：(2-トリメチルスタンナニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸ジ-tert-ブチルエステル（(2-trimethylstannanyl-furo[2,3-c]pyridin-7-yl)-carbamic acid di-tert-butyl ester）
フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル-カルバミン酸ジ-tert-ブチルエステル(2.0 g, 6.0 mmol)の乾燥THF(30 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、1.8 M LDA(4.0 mL, 8.0 mmol)を15分間かけて添加した。次いでその反応混合物を-70℃で1時間攪拌し、次いで-78℃に冷却し、THF中の1.0 M塩化トリメチルスズ(7.5 mL, 7.5 mmol)を10分間かけて滴加した。その反応混合物を6時間かけて室温まで温まらせた。その反応物を-10℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりpHを5に調節した。その反応混合物を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、2.2 g (74%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 0.44 (s, 9H), 1.41 (s, 18H), 6.94 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.21 (d, J=5.4Hz, 1H)。
【０１２２】
中間体７および８：2-クロロ-4-ヨード-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび2-クロロ-4-ヨード-N,N-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
水素化ナトリウム(15 mg, 0.37 mmol)のDMF(200 μL)中における冷却した(0℃)懸濁液に、2-クロロ-4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(100 mg, 0.340 mmol)のDMF(1 mL)中における溶液を滴加した。5分後、ヨウ化メチル(23 μL, 0.37 mmol)を添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。次いで反応を水(30 mL)で停止した。停止した混合物を、ジクロロメタン(2 x 10 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(1 x 10 mL)およびブライン(1 x 10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(5〜25%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、18 mg (17%)の2-クロロ-4-ヨード-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび44 mg (40%)の2-クロロ-4-ヨード-N,N-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンが灰白色の白色固体として得られた。
【０１２３】
2-クロロ-4-ヨード-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.07 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 3.14 (d, J = 5.3 Hz, 3 H); MS (ESI)：308.96, 311.01 [M+H]+; HPLC tR = 3.48分(ZQ3, 極性_4分).
2-クロロ-4-ヨード-N,N-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン：1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.08 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.28 (s, 6 H)。
【０１２４】
中間体９：2-クロロ-N-エチル-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、45%の収率で、2-クロロ-4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよびヨードエタンから、中間体７に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.08 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 3.59 (qd, J = 5.6, 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI)：322.96, 324.96 [M+H]+; HPLC tR = 3.75分(ZQ3：極性_4分)。
【０１２５】
中間体１０：4-ヨード-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(4.0 g, 23.8 mmol)および5-イソキノリンボロン酸(4.33 g, 25.0 mmol)の1,4-ジオキサン(150 mL)および水(50 mL)中における混合物を、窒素で15分間かき混ぜ（sparged）、次いでPd(PPh3)2Cl2(250 mg)で処理した。窒素でさらに5分間かき混ぜた後、K2CO3(2.2 g, 59.5 mmol)を添加し、その混合物を一夜加熱還流した。1,4-ジオキサンを真空中で除去し、DCMを添加した。相を分離し、有機相を水、次いでブラインで洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH:DCM)により精製すると、5.6 g (90%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 9.32 (s, 1 H)。
【０１２６】
工程Ｂ：4-ヨード-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(5.6 g, 21.5 mmol)のDMF(250 mL)中における懸濁液を、NIS (8.73 g, 38.6 mmol)を攪拌しながら5分間の期間をかけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を室温で一夜攪拌した。反応を水性Na2S2O3で停止し、EtOAc(1 L)で希釈し、相を分離した。その有機層を真空中で濃縮した。水を残留物に添加して一夜攪拌した後、結果として固体が形成された。その物質を濾過により集め、フィルターケーキを水およびヘキサンで洗浄した。その物質を高真空オーブン中で50℃においてP2O5で乾燥させると、7.0 g (84%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD)：δ 6.92 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。
【０１２７】
中間体１１：2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、中間体１０、工程Ａに類似した手順により、76%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ ppm 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 9.0, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
【０１２８】
工程Ｂ：2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンから、中間体１０、工程Ｂに類似した手順により、51%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H). 7.18 (s, 1H). 6.67 (br s, 2H)。
【０１２９】
中間体１２：4-ヨード-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、中間体１０、工程Ａに類似した手順により、94%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ ppm 4.85 (br. s, 2H), 6.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H); 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 3H)。
【０１３０】
工程Ｂ：4-ヨード-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
表題化合物を、2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンから、中間体１０、工程Ｂに類似した手順により、65%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ ppm 4.84 (brs, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.08 (s,1H)。
【０１３１】
中間体１３：4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
工程Ａ：3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン
Pd2(dba)3(0.81 g, 0.96 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.99 g, 3.5 mmol)の1,4-ジオキサン(250 mL)中における窒素で脱気した混合物を、30分間攪拌した。この溶液に、3-ブロモ-チエノ[2,3-c]ピリジン(6.3 g, 29 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](9.7 g, 38 mmol)、続いて酢酸カリウム(4.61 g, 47.1 mmol)を添加し、その混合物を90℃で16時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過した。その濾液から溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル(50 mL)で摩砕処理すると、6.3 g (82%)の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.38 (s, 12 H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)。
【０１３２】
工程Ｂ：2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン]-7-イルアミン
表題化合物を、中間体１０、工程Ａに類似した手順により、79%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 6.46 (br. s, 2H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz 1H), 8.72 (s, 1 H), 9.38 (s, 1H)。
【０１３３】
工程Ｃ：4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(表題化合物)
表題化合物を、2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン]-7-イルアミンから、中間体１０、工程Ｂに類似した手順により、77%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD)：δ 6.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)。
【０１３４】
中間体１４：2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
工程Ａ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-ベンズアルデヒド
3-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(5.0 g, 25 mmol)、炭酸カリウム(4.0 g, 30 mmol)および2-メチル-2-プロパンチオール(5.5 mL, 49 mmol)の乾燥DMF(25 mL)中における混合物を、密封したチューブ中で110℃に16時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水(100 mL)に添加し、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。その有機性画分を合わせて水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、6.7 g (98%)の粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.31 (s, 9H), 7.26 - 7.41 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 10.73 (s, 1H)。
【０１３５】
工程Ｂ：1-[3-ブロモ-2-(tert-ブチルスルファニル)フェニル]-N-ヒドロキシメタンイミン
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-ベンズアルデヒド(6.7 g, 25 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(7.9 g, 116 mmol)の2-プロパノール(200 mL)および水(40 mL)中における混合物を、65〜70℃に一夜加熱した。2-プロパノールを蒸発させ、水(150 mL)を残留物に添加し、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加してpHを約8.5にした。その混合物をDCM(3 x 80 mL)で抽出した。その有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずにすぐに用いた。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 1.28 (s, 9H), 7.25-7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)。
【０１３６】
工程Ｃ：7-ブロモ-1,2-ベンゾチアゾール
粗製の1-[3-ブロモ-2-(tert-ブチルスルファニル)フェニル]-N-ヒドロキシメタンイミン(7 g)およびp-トルエンスルホン酸(730 mg, 3.88 mmol)のn-ブタノール(100 mL)中における混合物を、16時間加熱して還流させた。n-ブタノールを蒸発させ、水(100 mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(50 mL)を添加し、その混合物をDCM(3 x 80 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、900 mg (17%)の粗製の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.26-7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。
【０１３７】
工程Ｄ：7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール
トリスベンジリデンアセトンジパラジウム(0) (1.38 g, 1.51 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(1.69 g, 6.0 mmol)の脱気した1,4-ジオキサン(120 mL)中における溶液を、窒素で10分間かき混ぜた（spared）。4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (8.3 g, 33 mmol)、酢酸カリウム(3.9 g, 40 mmol)および7-ブロモ-1,2-ベンゾチアゾール(5.4 g, 25 mmol)を添加し、得られた溶液を窒素の下で90〜95℃に一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。その残留物を熱いヘキサン類(2x)で摩砕処理し、濾過すると、表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.40 (s, 12 H), 7.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 8.99 (s, 1H)。
【０１３８】
工程Ｅ：2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、中間体１０、工程Ａに類似した手順により、60%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.91 (brs, 2H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 2H), 9.02 (s, 1H)。
【０１３９】
工程Ｆ：2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
表題化合物を、2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンから、中間体１０、工程Ｂに類似した手順により、92%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.62 (br. s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.73 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.35-8.45 (m, 2H), 9.28 (s, 1H)。
【０１４０】
中間体１５：(2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-4-トリメチルスタンナニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程Ａ：(4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(394 mg, 1.0 mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(244 mg, 2.0 mg)のトルエン(5 mL)およびDMF(5 mL)中における懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(654 mg, 3.0 mmol)を添加した。その混合物を50℃に1時間加熱した。その混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(50% DCM:ヘキサン類)により精製すると、表題化合物の＞90%が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。MS (ESI)：594.18 [M+H]+; HPLC tR = 1.52分(UPLC：分析用_ 2分)。
【０１４１】
工程Ｂ：(2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-4-トリメチルスタンナニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル(表題化合物)
(4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル(594 mg, 1 mmol)、およびヘキサメチル二スズ(490 mg, 1.5 mmol)のトルエン(10 mL)中における攪拌溶液を窒素で5分間パージし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (116 mg, 0.1 mmol)を添加した。その混合物を120℃に一夜加熱した。その混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、528 mg (89%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.1 Hz, 1h), 8.22 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 1.47 (s ,18H), 0.49 (s, 9H); MS (ESI)：630.57 [M+H]+; HPLC tR = 1.50分(UPLC：分析用_ 2分)。
【０１４２】
中間体１６：シス-1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール
工程Ａ：1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(6 g, 37.3 mmol)のEtOH(50 mL)中における溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.85 g, 74.5 mmol)で処理した。その混合物を攪拌し、3時間の期間をかけて室温まで温まらせた。溶媒を真空中で除去し、残留物をDCMおよび水の間で分配した。有機性抽出物を合わせて真空中で濃縮すると、5.45 g (92%)の表題化合物が透明な油として残った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.36 - 1.52 (m, 4H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 3.55 (br s, 1H), 3.76 - 3.86 (m, 4H), 4.46 (d, J=4.0 Hz, 1H)。
【０１４３】
工程Ｂ：1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル  メタンスルホネート
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(1.10 g, 6.81 mmol)、トリエチルアミン(1.21 mL, 8.67 mmol)のDCM(25.2 mL)中における溶液を、氷/水浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(675 μL, 8.67 mmol)を窒素雰囲気下で滴加して処理した。その混合物を25℃で一夜攪拌した。その混合物を飽和水性NaHCO3(20 mL)で処理し、DCM(2 X 50 mL)で抽出した。その抽出物をブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮するとベージュ色の油が残り、それをヘキサン類(22 mL)から再結晶すると、1.59 g (98%)の表題化合物が白色の結晶質固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.68 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.82-4.88 (m, 1H); MS (ESI)：237.10 [M+H]+; HPLC tR = 2.54分。
【０１４４】
工程Ｃ：1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)-4-ヨード-1H-ピラゾール
水素化ナトリウム(72.6 mg, 1.82 mmol)のDMF(1 mL)中における懸濁液を氷/水浴中で冷却し、4-ヨードピラゾール(242 mg, 1.21 mmol)のDMF(2 mL)中における溶液を窒素雰囲気下で5分間で滴加して処理した。冷却状態でさらに30分間攪拌した後、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル  メタンスルホネート(321 mg, 1.33 mmol)のDMF(2 mL)中における溶液を0℃で滴加した。その混合物を室温まで温め、次いで150℃の油浴中に浸し、2時間攪拌した。その混合物を水(15 mL)で処理し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。その抽出物を水(3 x 15 mL)、ブライン(15 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で濃縮した後、褐色固体が得られた。それをMeOH中で溶解させ、水を添加した後、固体が形成され、それを濾過して分離すると、266 mg (66%)の表題化合物が白色の結晶質固体として得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ 7.50 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.23 (tt, J = 4.2, 11.2 Hz, 1 H), 2.34 - 2.20 (m, 1 H), 2.21 - 1.96 (m, 4 H), 1.95 - 1.81 (m, 2 H), 1.82 - 1.66 (m, 3 H), 1.33 - 1.22 (m, 2 H); MS (ESI)：334.96 [M+H]+; HPLC tR= 3.26分。
【０１４５】
工程Ｄ：4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノン
1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-4-ヨード-1H-ピラゾール(338 mg, 1.00 mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(518 mg, 2.00 mmol)、アセトン(15 mL)およびH2O(15 mL)の混合物を、60℃で2日間加熱した。その混合物をEtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。抽出物を合わせて水(3 x 30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、273 mg (89%)の表題化合物が白色固体として残った。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.23-2.63 (m, 8 H), 4.57-4.64 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H). MS (ESI)：291.09 [M+H]+; HPLC tR= 2.80分。
【０１４６】
工程Ｅ：シス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチルシクロヘキサノールおよびトランス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチルシクロヘキサノール
4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノン(1.21 g, 4.18 mmol)のDCM(50 mL)中における溶液を0℃に冷却し、トリメチルアルミニウム(ヘキサン中2.0 M, 6.5 mL, 13 mmol)をシリンジにより5分間かけて滴加して処理した。その反応混合物を1.5時間かけて室温まで温まらせた。その溶液を冷却して0℃に戻し、その後酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(50 mL)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いでその反応混合物をDCMで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 3:1〜1:1〜0:1)により精製すると、403.6 mg (25%)のシス異性体および712.8 mg (55%)のトランス異性体が得られた。
【０１４７】
シス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチルシクロヘキサノール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.13 (s, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.05 (qd, J = 12.6, 3.5 Hz, 2H), 4.09 (tt, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); MS (ESI)：306.95 [M+H]+; HPLC tR = 2.89分.
トランス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチルシクロヘキサノール：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.17 (s, 3H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.77_1.96 (m, 4H), 4.17 (tt, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H); MS (ESI)：306.93 [M+H]+; HPLC tR = 2.81分。
【０１４８】
工程Ｆ：シス-1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール(表題化合物)
0℃に冷却したシス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチルシクロヘキサノール(36.6 mg, 0.120 mmol)のTHF(2 mL)中における攪拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0 M, 0.20 mL, 0.40 mmol)を一部ずつ添加した。その反応物を0℃で1時間15分攪拌し、次いでTHF(0.5 mL)中の2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(96.0 mg, 0.608 mmol)を添加し、その反応物を2.5時間かけて0℃から室温まで温まらせた。4時間の合計反応時間の後、その反応混合物を冷却して0℃に戻し、飽和水性NH4Cl(15 mL)で停止し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させると、34.2 mg (75%)の表題物質が無色のゴム状の薄膜として得られた。この物質をそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.25 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.60 (td, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 4.16 (tq, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H); MS (ESI)：306.11 [M+H]+; HPLC tR = 2.97分。
【０１４９】
中間体１７：トランス-1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール
そのトランス異性体を、トランス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチルシクロヘキサノールから、中間体１６、工程Ｆに類似した手順により、66%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.33 (s, 12H), 1.35 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 13.1, 3.5, 3.3 Hz, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 4.28 (tt, J = 10.4, 4.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (s, 1H); MS (ESI)：306.14 [M+H]+; HPLC tR = 2.87分。
【０１５０】
中間体１８：1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
工程Ａ：1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-4-ヨード-1H-ピラゾール
トランス-4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール(1.00 g, 3.42 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.03 g, 6.85 mmol)、およびDMAP(80 mg, 0.7 mmol)、1H-イミダゾール(699 mg, 10.3 mmol)のDCM(20 mL)中における混合物を、室温で20分間攪拌した。その混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。その有機層をシリカゲル上に乾燥したまま装填した（dry-loaded）。フラッシュクロマトグラフィー(3% EtOAc:ヘキサン類)により、1.37 g (98%)の表題化合物が透明な油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 0.05 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.70 - 1.91 (m, 4 H), 1.96 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.58 - 3.75 (m, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H); MS (ESI)：407.05 [M+H]+; HPLC tR = 3.22分。
【０１５１】
工程Ｂ：1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(表題化合物)
1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}シクロヘキシル)-4-ヨード-1H-ピラゾール(1.14 g, 2.80 mmol)のTHF(30.0 mL)中における攪拌溶液を0℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0 M, 2.31 mL, 4.63 mmol)を窒素雰囲気下で5分間かけて滴加して処理した。その反応混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、次いで2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.95 mL, 5.6 mmol)で処理し、室温でさらに１時間攪拌した。その混合物を飽和水性NH4Cl(10 mL)で処理し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。その抽出物を水(10 mL)、ブライン(15 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc:ヘキサン)により精製すると、1.10 g (96%)の表題化合物が得られた。MS (ESI)：405.95 [M+H]+; HPLC tR = 3.21分。
【０１５２】
中間体１９：tert-ブチル  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
工程Ａ：tert-ブチル  4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却したtert-ブチル  4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(32.2 g, 0.160 mol)のDCM(400 mL)中における溶液を、トリエチルアミン(26.8 mL, 0.192 mol)、メタンスルホニルクロリド(13.6 mL, 0.176 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(0.20 g, 0.0016 mol)で0℃で窒素雰囲気下で処理した。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、一夜攪拌した。その混合物を飽和水性NaHCO3(3 x 80 mL)、ブライン(2 x 80 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その濾液を濃縮すると、44.7 g (100%)のtert-ブチル  4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートが白色固体として得られた。その生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 4.89 (tt, J=7.77, 3.85 Hz, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 2H), 3.31 (ddd, J=13.71, 8.27, 3.79 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０１５３】
工程Ｂ：tert-ブチル  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(表題化合物)
tert-ブチル  4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(7.33 g, 26.2 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.09 g, 26.2 mmol)、およびCs2CO3(12.8 g, 39.3 mmol)のDMF(50 mL)中における混合物を、100℃で24時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水(100 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 60 mL)で抽出した。有機相を合わせて水(3 x 50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20〜40%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、3.84 g (39%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.17 - 4.35 (m, 3H), 2.89 (m, J=11.12 Hz, 2H), 2.14 (d, J=14.65 Hz, 2H), 1.90 (qd, J=12.25, 4.42 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (s, 12H); MS (ESI)：379.15 [M+H]+; HPLC tR = 3.17分。
【０１５４】
中間体２０：tert-ブチル  3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート
表題化合物を、中間体１９に類似した手順により、97%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.32 (s, 12H), 1.46 (s, 9H), 4.27-4.41 (m, 4H), 5.04-5.11 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 2H); MS (ESI)：349.12 [M+H]+; HPLC tR = 3.46分。
【０１５５】
以下の中間体を、中間体１９に類似した手順により調製した。
【０１５６】
【表２】
2013519681.tif 000014
【０１５７】
中間体２７：tert-ブチル  (3-エキソ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
工程Ａ：tert-ブチル  (3-エンド)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール塩酸塩(16.3 g, 100 mmol)のTHF(50 mL)中における溶液に、水性3 N炭酸水素ナトリウム懸濁液(50 mL, 150 mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(26.1 g, 120 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いでその混合物を0℃に冷却し、濾過した。有機溶媒を蒸発させ、残留物質をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のヘキサン類を用いた摩砕処理により、表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.05- 4.18 (m, 3H), 2.1-2.25 (m, 3H), 1.85-2.1 (m, 3H), 1.48-1.78 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０１５８】
工程Ｂ：tert-ブチル  (3-エンド)-3-[(メチルスルホニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-ブチル  (3-エンド)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(5 g, 22 mmol)のDCM(30 mL)中における溶液に、トリエチルアミン(3.6 mL, 26 mmol)およびDMAP(20 mg, 0.16 mmol)を添加した。その反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.82 mL, 22.4 mmol)を滴加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をヘキサン類を用いて摩砕処理すると、表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 5.05 (m, 1H), 4.1-4.35 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 1.9-2.4 (m, 8H),1.45 (s, 9H)。
【０１５９】
工程Ｃ：tert-ブチル  (3-エキソ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(表題化合物)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.1 g, 5.7 mmol)のDMF(15 mL)中における溶液を、60%水素化ナトリウム(326 mg, 8.51 mmol)で、20分間の期間をかけて一部ずつ（in portions）処理した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、tert-ブチル  (3-エンド)-3-[(メチルスルホニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(2 g, 6.5 mmol)を添加し、65〜70℃で16時間攪拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残留物をヘキサン類およびイソプロピルエーテルを用いて摩砕処理すると、745 mg (53%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.76 (s, 1H),7.27 (s, 1H),4.69 (m, 1H), 4.32-4.4 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 12H)。
【０１６０】
中間体２８：2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
工程Ａ：3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロペンタノール
1,3-シクロペンタンジオール(5 g, 49 mmol)およびイミダゾール(5 g, 74 mmol)のDMF(20 mL)中における溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(5.9 g, 39 mmol)を添加した。その反応物を室温で3時間攪拌し、次いで水の中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(10%ジエチルエーテル:ヘキサン類)により精製すると、3.5 g (33%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.3-4.5 (m, 2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.32-1.41(m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０１６１】
工程Ｂ：メタンスルホン酸3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルエステル
3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロペンタノール(3.5 g, 16 mmol)のDCM(30 mL)中における溶液に、トリエチルアミン(2.65 mL, 19.4 mmol)およびDMAP(20 mg, 0.16 mmol)を添加した。その反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.34 mL, 16.5 mmol)を滴加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20%ジエチルエーテル:ヘキサン類)により精製すると、2.5 g (53%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 5.19-5.3 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 1.8-2.3 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０１６２】
工程Ｃ：2-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(表題化合物)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.5 g, 7.7 mmol)のDMF(15 mL)中における溶液を、60%水素化ナトリウム(365 mg, 9.29 mmol)で、20分間の期間をかけて一部ずつ処理した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いでメタンスルホン酸3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルエステル(2.5 g, 8.5 mmol)を添加し、その混合物を65〜70℃で16時間攪拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.95 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.71-1.94 (m, 2H), 1.3 (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０１６３】
中間体２９：2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
工程Ａ：3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキサノール
表題化合物を、1,3-シクロヘキサンジオールから、中間体２８、工程Ａに類似した手順により、35%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.0-4.2 (m, 1H), 3.8-3.95 (m, 1H), 1.3-2.4 (m, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０１６４】
工程Ｂ：メタンスルホン酸3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシルエステル
表題化合物を、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキサノールから、中間体２８、工程Ｂに類似した手順により、78%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.5-4.68 (m, 1H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.15-1.6 (m, 2H), 1.9-2.9 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
【０１６５】
工程Ｃ：2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(表題化合物)
表題化合物を、メタンスルホン酸3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシルエステルから、中間体２８、工程Ｃに類似した手順により、10%の収率で調製した。その粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル:ヘキサン類、次いでDCM)により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.45-4.63 (m, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.5-1.9 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 12H), 0.05 (s, 6H)。
【０１６６】
中間体３０：4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2-クロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(7.7 g, 26.2 mmol)およびtert-ブチル  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(10.52 g, 27.7 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(300 mL)および水(100 mL)中における混合物を、N2で15分間かき混ぜ、次いでK2CO3およびPd(PPh3)4で処理した。N2で再度5分間かき混ぜた後、その混合物を4〜6時間加熱還流した。1,2-ジメトキシエタンを真空中で除去し、水を添加し、その混合物をDCMで抽出した。DCM抽出物を合わせて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をトリエチルアミンでコートしたシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH:DCM)により精製すると、10 g (80%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.44 - 1.55 (m, 9H) 1.90 - 2.12 (m, 2H) 2.21 (d, J=10.61 Hz, 2H) 2.84 - 3.03 (m, 2H) 4.22 - 4.44 (m, 3H) 5.26 (br s, 2H) 6.77 (s, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.73 - 7.79 (m, 1H) 7.92 (s, 1H)。
【０１６７】
中間体３１：2,3-ジクロロ-4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
2,3-ジクロロ-4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(300.0 mg, 0.9121 mmol)、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(516 mg, 1.37 mmol)およびPd(PPh3)4(50 mg, 0.04 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)およびH2O(2 mL)中における混合物を脱気し、アルゴンを再充填した(3 X)。その反応物をBiotage Initiatorマイクロ波反応装置を用いて100℃で20時間加熱した。その反応物を真空中で濃縮すると固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(30〜60% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、望まれる中間体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 4.32 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI)：452.00 [M+H]+; HPLC tR = 3.14分。
【０１６８】
中間体３２：4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン塩酸塩:
tert-ブチル  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(5.02 g, 13.3 mmol)の1,4-ジオキサン(40 mL)中における溶液をHCl(1,4-ジオキサン中4.0 M, 50 mL, 200 mmol)で処理し、35℃で3時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮すると白色固体になり、5.01 g (100%)の表題化合物が得られた。その物質をそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 12H), 2.50 (br s, 4H), 3.09-3.41 (m, 2H), 3.57-3.79 (m, 2H), 4.73 (br s, 1H), 7.87 (s, 2H), 9.82 (br s, 2H); MS (ESI)：278.15 [M+H]+; HPLC tR = 2.01分。
【０１６９】
中間体３３：1-(プロパン-2-イル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン塩酸塩(500 mg, 1.59 mmol)のDMF(15.0 mL)中における溶液に、(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(0.376 mL, 1.75 mmol)、DIPEA(0.694 mL, 3.99 mmol)およびヨウ化カリウム(26 mg, 0.16 mmol)を入れ、50℃で16時間加熱した。次いでそのDMFを真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% MeOH:EtOAc)により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.31 (td, J = 7.71, 15.41 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 - 2.84 (m, 2H), 2.51 - 2.67 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 4H), 1.31 (s, 12H), 0.91 - 0.94 (m, 9H); MS (ESI)：436.28 [M+H]+; HPLC tR= 1.26分(TOF 極性_3分)。
【０１７０】
以下の中間体を類似の方法で、上記の中間体３３と同様の手順を用いて調製した。
【０１７１】
【表３】
2013519681.tif 000015
【０１７２】
中間体３７：1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン(0.500 g, 1.80 mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.269 mL, 3.61 mmol)のMeOH (10.0 mL)中における混合物を組み合わせて、40℃で2時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム(205 mg, 5.41 mmol)をその反応混合物に注意深く添加し、16時間攪拌しておいた。その反応物を真空中で濃縮すると固体になった。その粗生成物をEtOAc中で溶解させ、水で数回洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になり、望まれる生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.16 - 4.26 (m, 1H), 3.00 (d, J=12.13 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (td, J=11.75, 3.28 Hz, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 4H), 1.31 (s, 12H)。
【０１７３】
以下の中間体を、中間体３７に類似した手順により調製した。
【０１７４】
【表４】
2013519681.tif 000016
【０１７５】
中間体３９：1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン(500 mg, 1.80 mmol)、(メチルスルホニル)エテン(212 mg, 1.99 mmol)、およびDIPEA(500 mL, 2.87 mmol)のDMF(6 mL)中における溶液を、25℃で30分間攪拌した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮すると固体になり、次いでフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH:EtOAc)により精製すると、74.5 mg (11%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.17 (tt, J=10.36, 5.05 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (d, J=11.62 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.57 Hz, 2H), 2.13 (td, J=11.37, 3.28 Hz, 2H), 1.88 - 2.00 (m, 4H), 1.25 (s, 12H)。
【０１７６】
中間体４０：1-(メチルスルホニル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン塩酸塩(200 mg, 0.64 mmol)のDCM(4 mL)中における懸濁液を0℃に冷却し、DIPEA(280 μL, 1.6 mmol)で処理した。メタンスルホニルクロリド(74 μL, 0.96 mmol)をゆっくりと滴加し、その混合物を室温で18時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、MeOH中で溶解させ、MDPにより精製すると、100 mg (40%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.34 (s, 12H) 2.05 - 2.22 (m, 2H) 2.22 - 2.34 (m, 2H) 2.81 - 2.90 (m, 4H) 2.90 - 3.04 (m, 3H) 3.86 - 4.03 (m, 2H) 4.26 - 4.43 (m, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.81 - 7.90 (m, 1H)。
【０１７７】
中間体４１：1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン塩酸塩(3.66 g, 11.7 mmol)のDMF(109.8 mL)中における溶液に、アセチルクロリド(0.91 mL, 12.84 mmol)およびDIPEA(5.08 mL, 29.17 mmol)を0℃で入れ、氷浴中で一夜かけて室温まで温まらせた。その粗生成物を真空中で濃縮すると固体になり、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH:EtOAc)により精製すると、3.71 g (99%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 2H), 3.85 - 3.94 (m, 1H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 2.02 (m, 3H), 1.72 (qd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 12H)。
【０１７８】
中間体４２：シクロプロピル{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン
表題化合物を、中間体４１に類似した手順により調製した。MS (ESI)：346.22 [M+H]+; HPLC tR= 1.29分(TOF：極性_3分)。
【０１７９】
中間体４３：1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン
1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(422 mg, 1.32 mmol)および2-クロロ-4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(354 mg, 1.20 mmol)の1,4-ジオキサン(8.06 mL)およびH2O(2 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(250 mg, 0.0018 mol)および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(9 mg, 0.01 mmol)を窒素雰囲気下で入れた。その混合物をマイクロ波中で100℃で40分間加熱した。その反応混合物をEtOAc中で溶解させ、次いでブライン(2 x)で洗浄した。水層をEtOAc(3 x)で逆抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になった。次いでその生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、374 mg (86%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.05 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.67 (dd, J=13.52, 1.89 Hz, 1 H), 4.50 (tt, J=11.46, 4.20 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=13.89 Hz, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 1.91 - 2.24 (m, 7 H). MS (ESI)：362.11 [M+H]+; HPLC tR = 0.88分(TOF：極性_3分)。
【０１８０】
以下の中間体を類似の方法で、上記の中間体４３と同様の手順を用いて調製した。
【０１８１】
【表５】
2013519681.tif 000017
【０１８２】
中間体５０：4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-クロロ-4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(2 g, 7 mmol)、[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(2.75 g, 8.49 mmol)、(1,1'ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(248 mg, 0.340 mmol)および炭酸カリウム(2.35 g, 17.0 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)および水(9.5 mL)中における混合物を、70℃に22時間加熱した。その混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、水相をDCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(10%〜50%酢酸エチル:ヘプタン)により精製し、続いてエーテル:ヘプタンを用いて摩砕処理すると、2.0 g (60%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.97 (s, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.17 (tt, J = 3.9, 11.6 Hz, 1 H), 3.73 (tt, J = 4.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.23 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.09 - 1.99 (m, 2 H), 1.91 (dq, J = 3.5, 11.9 Hz, 2 H), 1.61 - 1.48 (m, 2 H), 0.92 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H); MS (ESI)：447.39, 449.35 [M+H]+。
【０１８３】
以下の中間体を類似の方法で、上記の中間体５０と同様の手順を用いて調製した。
【０１８４】
【表６】
2013519681.tif 000018
【０１８５】
中間体５４：1-(4-{4-[2-クロロ-7-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
2-クロロ-4-ヨード-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(125 mg, 0.405 mmol)、1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(142 mg, 0.446 mmol)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィン)-フェロセン)パラジウムジクロリド(29.6 mg, 0.0405 mmol)および炭酸カリウム(140 mg, 1.01 mmol)の1,4-ジオキサン(1.35 mL)および水(0.58 mL)中における混合物を、95℃に20時間加熱した。その混合物を乾燥した5 gのシリカゲルのカートリッジ上に直接吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:酢酸エチル)により精製すると、150 mg (99%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.06 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.74 - 4.60 (m, 1 H), 4.51 (tt, J = 4.4, 11.5 Hz, 1 H), 4.14 - 4.00 (m, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.85 (td, J = 3.0, 13.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.11 (m, 5 H), 2.11 - 1.89 (m, 2 H); MS (ESI)：374.11, 376.08 [M+H]+; HPLC tR = 2.29分(ZQ3, 極性_4分)。
【０１８６】
以下の中間体を、中間体５４に類似した手順により調製した：
【０１８７】
【表７】
2013519681.tif 000019
【０１８８】
中間体５７：4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロ-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-クロロ-4-ヨード-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(34.0 mg, 0.110 mmol)、1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(55.1 mg, 0.136 mmol)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(8.6 mg, 0.012 mmol)、および炭酸カリウム(41.4 mg, 0.300 mmol)の1,4-ジオキサン(2.3 mL)および水(0.9 mL)中における混合物を、マイクロ波の下で照射し、85℃で30分間加熱した。ISCOクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、42.6 mg (82%)の表題化合物が淡褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (q, J = 4.55 Hz, 1H), 4.17 (tt, J = 3.85, 11.31 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 4.01, 10.52 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.55 Hz, 3H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 4H), 1.38-1.53 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); MS (ESI)：461.31, 463.30 [M+H]+; HPLC tR = 4.28分(ZQ3, 非極性_5分)。
【０１８９】
中間体５８：4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2,3-ジクロロ-4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(500 mg, 1.52 mmol)、[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(542 mg, 1.67 mmol)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィン)-フェロセン)パラジウムジクロリド(111 mg, 0.152 mmol)および炭酸カリウム(525 mg, 3.80 mmol)の1,4-ジオキサン(5.06 mL)および水(2.2 mL)中における混合物を、75℃に2時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(10 mL)中で懸濁し、セライトのパッドを通して濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(5〜50%アセトン:ヘプタン)により精製すると、437 mg (51%)の表題化合物が赤褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 7.65 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 5.03 (br. s., 2 H), 3.99 - 4.41 (m, 1 H), 3.54 - 3.86 (m, 1 H), 2.14 - 2.42 (m, 2 H), 2.03 (dd, J=14.4, 3.5 Hz, 2 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 1.45 - 1.64 (m, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.05 - 0.17 (m, 6 H); MS (APCI)：481.31, 483.37 [M+H]+; HPLC tR = 3.99分(ZQ3：非極性_4分)。
【０１９０】
中間体５９：7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
工程Ａ：1,2,3-ベンゾチアジアゾール
2-アミノベンゼンチオール(1.00 g, 7.99 mmol)の水(8 mL)中における混合物に、水性12 N塩酸(2 mL, 20 mmol)をゆっくりと室温で添加した。次いで亜硝酸ナトリウム(827 mg, 12.0 mmol)をゆっくりと室温で添加した。可溶性のためにTHF(4 mL)を添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。その溶液を飽和水性炭酸カリウムで中和し、その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。その有機層をカラムクロマトグラフィー(1% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、850 mg (78%)の表題化合物が橙色の液体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 8.12 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1 H), 8.66 (dt, J=8.5, 0.9 Hz, 1 H)。
【０１９１】
工程Ｂ：ニトロ-ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール類の混合物
1,2,3-ベンゾチアジアゾール(60 g, 441 mmol)の濃硫酸(250 mL)中における冷却した(10℃)溶液に、硝酸カリウム(89.1 g, 882 mmol)を30分間かけて一部ずつ添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その混合物を砕いた氷(2 kg)の上に攪拌しながら注いだ。そうして得られた固体を濾過し、水(2.0 L)で洗浄し、空気中で乾燥させると、45.0 g (60%)の表題化合物の混合物が得られた。そうして得られた粗製の表題化合物を、それ以上精製せずに用いた。
【０１９２】
工程Ｃ：7-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール、5-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール、および4-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
ニトロ-ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール類(35.0 g, 193 mmol)および鉄粉末(54.1 g, 967 mmol)のエタノール(300 mL)中における混合物に濃塩酸(30 mL)を添加し、その混合物を1時間加熱して還流させた。その混合物を室温に冷却し、固体をセライトを通して濾過して除いた。その濾液を蒸発させると残留物が得られ、それを炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH約8に塩基性化し、次いで9:1 DCM:メタノール(4 x 100 mL)で抽出した。その有機性画分を合わせてブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、4.6 g (16%)の4-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール、10.0 g (34%)の7-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール、および3.0 g (10%)の5-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾールが得られた。
【０１９３】
4-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール：1H NMR (300 MHz, CDCl3)：5.09 (br. s, 2H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1H)
7-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール：1H NMR (300 MHz, CDCl3)：4.10 (br. s, 2H), 6.90 (dd, J=7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.5 Hz, 0.6 Hz, 1H).
5-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール：1H NMR (300 MHz, CDCl3)：4.06 (brs, 2H), 7.09 (dd, J=9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H)。
【０１９４】
工程Ｄ：7-ブロモ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
臭化銅(II)(590.9 mg, 2.646 mmol)および亜硝酸t-ブチル(3.147 mL, 26.46 mmol)のアセトニトリル(6 mL)中における混合物に、7-アミノ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(800 mg, 5.29 mmol)のアセトニトリル中における溶液を室温で添加した。その混合物を30℃で30分間加熱した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー(5〜10% DCM:ヘプタン)により精製すると、350 mg (31%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
【０１９５】
工程Ｅ：7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(表題化合物)
7-ブロモ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(100.0 mg, 0.4650 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(165 mg, 0.930 mmol)、(1,1’ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(17.0 mg, 0.0464 mmol)、および酢酸カリウム(79.6 mg, 0.811 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)中における混合物を、95℃に16時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2〜5% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、80 mg (65%)の表題化合物が淡紫色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.41 (s, 12 H), 7.65 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H)。
【０１９６】
中間体６０：7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール
7-ブロモベンゾチアゾール(100.0 mg, 0.4671 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(142 mg, 0.558 mmol)、(1,1’ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(17.1 mg, 0.0234 mmol)、および酢酸カリウム(80.0 mg, 0.815 mmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)中における混合物を、90℃に3時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(3〜5% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、100 mg (82%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.42 (s, 12 H), 7.56 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 8.26 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H); MS (ESI)：262.10 [M+H]+; HPLC tR = 1.59分(TOF：極性_3分)。
【０１９７】
中間体６１：7-ブロモ-5-ヨード-ベンゾ[d]イソチアゾール
工程Ａ：2-アミノ-5-ブロモ-6-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル
6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(8.0 g, 37 mmol)のアセトニトリル(40 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、窒素の下でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムのアセトニトリル中における溶液を滴加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物をブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。その有機性画分を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、5.0 g (52%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.6 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.8 - 7.1 (br. s, 2H)。
【０１９８】
工程Ｂ：3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゾニトリル
2-アミノ-5-ブロモ-6-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル(8.0 g, 30.8 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(4.6 mL, 37 mmol)を滴加し、50℃で16時間攪拌した。その反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。その有機性画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2%〜10%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、4.0 g (53%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (dd, J = 3.0, 2.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 3.0, 2.7 Hz, 1H)。
【０１９９】
工程Ｃ：3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンズアルデヒド
温度計、窒素引入れ口、およびDCM(50 mL)を含有する隔壁を備えた三つ口フラスコに、3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゾニトリル(3.0 g, 12.24 mmol)を入れた。その混合物を0℃に冷却し、次いでDIBAL-H(トルエン中1.0 M, 18.3 mL, 18.3 mmol)を添加した。得られた溶液を室温まで温め、一夜攪拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、水性1 N塩酸で停止し、1時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、1.5 g (50%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 10.4 (s, 1H), 8.65-8.68 (m, 2H)。
【０２００】
工程Ｄ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-ニトロ-ベンズアルデヒド
3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンズアルデヒド(1.0 g, 4 mmol)、炭酸カリウム(667 mg, 4.8 mmol)および2-メチル-2-プロパンチオール(326 mg, 0.40 mL, 3.6 mmol)の乾燥DMF(5 mL)中における混合物を、密封されたチューブ中で110℃で16時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水を添加し、その混合物をジクロロメタン(2 × 30 mL)で抽出した。その有機性画分を合わせて水(3 x 15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1.2 gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２０１】
工程Ｅ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-ニトロ-ベンズアルデヒドオキシム
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-ニトロ-ベンズアルデヒド(1.2 g, 3.8 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2 g, 7.7 mmol)のイソプロパノール(36 mL)および水(8 mL)中における溶液を、90℃に16時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮してイソプロパノールを除去した。その残留物に水を添加し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpHが約8.0になるまで添加した。その残留物をジクロロメタン(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1.9 gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２０２】
工程Ｆ：7-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾ[d]イソチアゾール
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-ニトロ-ベンズアルデヒドオキシム(1.98 g, 5.97 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(567 mg, 2.98 mmol)のn-ブタノール(20 mL)中における混合物を、16時間加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、濃縮した。その残留物を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次いでジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。その有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20 %酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、1.0 g (65%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 9.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s,1H)。
【０２０３】
工程Ｇ：7-ブロモ-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イルアミン
7-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾ[d]イソチアゾール(1.0 g, 3.9 mmol)および鉄粉末(1.0 g, 19 mmol)のエタノール(40 mL)中における混合物を、強く攪拌しながら加熱して還流させた。0.1 N塩酸水溶液(10 mL, 1 mmol)を添加し、TLCが出発物質を示さなくなるまで反応を継続した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、水性炭酸ナトリウムを残留物に、それが塩基性になるまで添加した。この混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、500 mg (56%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.8 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (s,1H), 3.82 (br. s, 2H)。
【０２０４】
工程Ｈ：7-ブロモ-5-ヨード-ベンゾ[d]イソチアゾール
p-トルエンスルホン酸一水和物(1.36 g, 7.2 mmol)のアセトニトリル(8.5 mL)中における溶液に、7-ブロモ-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イルアミン(400 mg, 1.74 mmol)を添加した。得られた懸濁液を10〜15℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(331 mg, 4.8 mmol)およびヨウ化カリウム(996 mg, 6 mmol)の水(1.5 mL)中における溶液を少しづつ添加した。その反応混合物を10分間攪拌し、次いで室温に至らせて16時間攪拌した。その反応混合物を水(5 mL)および1.0 N炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)、および2.0 Nチオ硫酸ナトリウム水溶液(10 mL)で処理した。その沈殿を濾過により集めてカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、300 mg (50%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.9 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。
【０２０５】
中間体６２：7-ブロモ-6-ヨード-ベンゾ[d]イソチアゾール
工程Ａ：(2-フルオロ-6-ヨード-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-フルオロ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(38.0 g, 180 mmol)のTHF(700 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、窒素の下でtert-ブチルリチウム(1.7 M, 240 mL, 408 mmol)を添加した。その混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いでヨウ素(60.8 g, 240 mmol)のTHF(150 mL)中における溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに1時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム(100 mL)をゆっくりと添加し、その混合物を室温まで温めた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機性画分を合わせてブライン(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、39.1 g (65%)の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.50 (s, 9H), 5.98 (br. s, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 7.62 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H)。
【０２０６】
工程Ｂ：2-ブロモ-1-フルオロ-3-ヨード-ベンゼン
(2-フルオロ-6-ヨード-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(22.5 g, 67 mmol)のエタノール(100 mL)および48%水性臭化水素酸(100 mL)中における溶液を、室温で攪拌した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を48%水性臭化水素酸(100 mL)中で再懸濁した。その懸濁液を60℃に10分間加熱し、続いて氷水浴中で0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(4.9 g, 70 mmol)の水(25 mL)中における溶液を、内部の温度を5℃より下で維持しながら滴加した。得られた懸濁液を0℃で15分間攪拌し、続いて臭化銅(I)(2.93 g, 20 mmol)を添加した。その混合物を80℃に1時間加熱し、続いて室温まで冷却した。その混合物をジクロロメタン(2 x 250 mL)で抽出し、有機層をブライン(150 mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)、ブライン(250 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5 %酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、10.5 g (50%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 102.5, 115.9 (d, J=22 Hz), 117.6 (d, J=21 Hz), 129.8 (d, J=14 Hz), 135.4 (d, J=21 Hz), 158.7 (d, J=250 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ -96.3 (m, 1F)。
【０２０７】
工程Ｃ：3-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド
2-ブロモ-1-フルオロ-3-ヨード-ベンゼン(10.5 g, 35 mmol)のTHF(100 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、窒素の下でLDA(2.0 M, 21 mL, 42 mmol)を添加した。その混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いでDMF(4.0 mL, 52 mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに1時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(50 mL)をゆっくりと添加し、その混合物を室温まで温めた。層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 60 mL)で抽出した。有機性画分を合わせてブライン(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、2.3 g (20%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.43 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 10.08 (d, J=0.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ -109.18 (d, J=7.3 Hz, 1F)。
【０２０８】
工程Ｄ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-4-ヨード-ベンズアルデヒド
3-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨード-ベンズアルデヒド(1.3 g, 4.0 mmol)、炭酸カリウム(0.66 g, 4.7 mmol)、および2-メチルプロパン-2-チオール(0.53 mL, 4.7 mmol)の乾燥DMF(2 mL)中における混合物を密封されたチューブ中で80℃で16時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、その混合物をジクロロメタン(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(60 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、1.0 g (64%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.30 (s, 9H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H)。
【０２０９】
工程Ｅ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-4-ヨード-ベンズアルデヒドオキシム
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-4-ヨード-ベンズアルデヒド(1.5 g, 3.8 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノール(20 mL)および水(4 mL)中における混合物を2時間加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、濃縮した。その残留物を水(40 mL)で処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHが約8.0になるまで処理した。その混合物を酢酸エチル(2 x 40 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、1.1 g (70%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.34 (s, 9 H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.51 (br. s, 1H); MS (ESI)：414, 416 [M+H]+。
【０２１０】
工程Ｆ：7-ブロモ-6-ヨード-ベンゾ[d]イソチアゾール(表題化合物)
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-4-ヨード-ベンズアルデヒドオキシム(1.0 g, 2.4 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.19 g, 1 mmol)のn-ブタノール(50 mL)中における混合物を、16時間加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、濃縮した。水(40 mL)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその残留物に添加した。その混合物をジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、0.23 g (28%)の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０２１１】
中間体６３：7-ブロモ-6-ヨード-ベンゾチアゾール
工程Ａ：7-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-イルアミン
ベンゾチアゾール-6-イルアミン(6.4 g, 42.6 mmol)の氷酢酸(40 mL)中における溶液に、氷酢酸(10 mL)中の臭素(2.18 mL)を滴加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。水(160 mL)をその反応混合物に添加し、形成された固体を酢酸エチル(3 x 40 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)、水(100 mL)、およびブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル：ヘキサン類)により精製すると、6.5 g (67%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 4.31 (br. s, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【０２１２】
工程Ｂ：7-ブロモ-6-ヨード-ベンゾチアゾール(表題化合物)
7-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-イルアミン(7.6 g, 33.3 mmol)の水(60 mL)中における懸濁液に、濃塩酸(6 mL, 72 mmol)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(5.0 g, 73 mmol)の水(10 mL)中における冷却した(0℃)溶液を、内部の温度を5℃より下で維持しながらその反応混合物に滴加した。その混合物をさらに10分間攪拌した。ヨウ化カリウム(12.1 g, 73 mmol)の水(15 mL)中における溶液をその反応混合物に添加し、10分間強く攪拌し、次いで水(200 mL)および20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100 mL)を添加した。形成された固体を酢酸エチル(3 x 70 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、0.3 g (5%)の表題化合物に加えていくらかの不純な表題化合物が得られた。その不純な表題化合物を1:4 DCM:ヘキサン類から２回再結晶して、さらに0.71 g (9%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.99 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
【０２１３】
中間体６４：7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
工程Ａ：7-ブロモ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-アミン
1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-アミン(200.0 mg, 1.323 mmol)およびNBS(341.4 mg, 1.918 mmol)のTHF(10 mL)中における混合物を室温で一夜攪拌した。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(10〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、80 mg (30%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。
【０２１４】
工程Ｂ：7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-アミン
7-ブロモ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-アミン(80.0 mg, 0.348 mmol)およびNIS(117.3 mg, 0.522 mmol)のTHF(6 ml)中における混合物を、室温で一夜攪拌した。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(10〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、95 mg (77%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 6.89 (s, 2 H), 8.05 (s, 1 H)。
【０２１５】
工程Ｃ：7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(表題化合物)
7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-アミン(95 mg, 0.267 mmol)のTHF(6 mL)中における溶液に、亜硝酸tert-ブチル(0.127 mL, 1.067 mmol)を室温で添加し、その反応物を30分間攪拌した。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(1% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、55 mg (60%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=1.3 Hz, 1 H)。
【０２１６】
中間体６５：7-ブロモ-2-クロロ-ベンゾチオゾール（7-bromo-2-chloro-benzothiozole）
7-ブロモ-2-メルカプトベンゾチオゾール（7-bromo-2-mercaptobenzothiozole）(8.0 g, 32.7 mmol)のジクロロメタン(70 mL)中における懸濁液に、塩化スルフリル(36 mL)を添加した。得られた混合物を室温で攪拌した。TLCにより判断されるようにその反応が完了した後、その反応混合物を氷冷した水の中に注ぎ、5分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6.0 g (74%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.23-7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.2, 1.0 Hz, 1H)。
【０２１７】
中間体６６：{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸
工程Ａ：4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(1.5 g, 11.2 mmol)のアセトニトリル(40 mL)中における溶液に、NIS(3.02 g, 13.4 mmol)を一部ずつ15分間の期間をかけて添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)で停止し、10分間攪拌した。その混合物を酢酸エチル(70 mL)で抽出した。有機層を20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20 mL)、水(2 x 50 mL)、およびブライン(40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、2.5 g (86%)の表題化合物が得られた。
【０２１８】
工程Ｂ：4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミン
4-ヨード-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(1.7 g, 6.54 mmol)のDCM(50 mL)中における溶液に、DCM(50 mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(4.3 g, 19.6 mmol)を15分間の期間をかけて添加し、続いてDMAP(100 mg)を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。水(50 mL)を添加した。有機性画分を水(2 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、2.3 g (77%)の表題化合物が淡褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.39 (s, 18 H), 6.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.8 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)。
【０２１９】
工程Ｃ：ジ-tert-ブチル  {4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}イミドジカーボネート
ジ-tert-ブチル  (4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)イミドジカーボネート(1.2 g, 2.6 mmol)、[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(1.06 g, 3.26 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(213 mg, 0.261 mmol)および炭酸カリウム(0.901 g, 6.52 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)および水(5 mL)中における混合物を、窒素で10分間脱気した。次いでその混合物を70℃に20分間加熱した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(0%〜35% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、1.15 g (72%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.38 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.82 - 7.77 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.21 (tdd, J = 3.9, 7.7, 11.5 Hz, 1 H), 3.82 - 3.66 (m, 1 H), 2.33 - 2.17 (m, 2 H), 2.09 - 2.01 (m, 2 H), 2.00 - 1.87 (m, 2 H), 1.59 - 1.49 (m, 2 H), 1.40 (s, 18 H), 0.91 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H); MS (ESI)：613.46 [M+H]+。
【０２２０】
工程Ｄ：{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸(表題化合物)
ジ-tert-ブチル{4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}イミドジカーボネート(1 g, 2 mmol)の無水THF(10 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(THF中2 M, 1.47 mL, 2.94 mmol)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。ホウ酸トリメチルエステル(0.371 mL, 3.26 mmol)を添加し、その混合物を10分間攪拌した後、0℃まで温めた。その混合物を水(0.2 mL)で停止し、室温まで温めた。THFをロータリーエバポレーションにより除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。層を分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた泡状物質にヘプタンを添加し、その溶液を粒子が粉末状の固体に変わるまで攪拌した。その混合物を濾過し、ヘプタン(10x)で洗浄した。その固体を真空下で乾燥させると、0.6 g (60%)の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.23 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.39 - 4.18 (m, 1 H), 3.93 - 3.70 (m, 1 H), 2.26 - 2.13 (m, 2 H), 2.11 - 1.92 (m, 4 H), 1.60 - 1.53 (m, 2 H), 1.33 (s, 18 H), 0.93 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H)。
【０２２１】
中間体６７：ジ-tert-ブチル  {4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(トリメチルスタンナニル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}イミドジカーボネート
ジ-tert-ブチル  {4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}イミドジカーボネート(400 mg, 0.653 mmol)の無水THF(10 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(THF中2 M, 1.6 mL, 3.3 mmol)を添加し、その混合物を30分間攪拌した。クロロトリメチルスタンナン(THF中1 M, 3.92 mL, 3.92 mmol)を添加し、その混合物を室温まで温めた。次いでその混合物を-78℃に冷却し、氷酢酸(0.2 mL)の添加により停止し、室温まで温めた。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(10〜20% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、347 mg (69%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 0.10 (s, 6 H), 0.45 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H), 1.39 (s, 18 H), 1.50 - 1.62 (m, 2 H), 1.87 - 2.09 (m, 4 H), 2.24 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 4.21 (tt, J=11.5, 3.9 Hz, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H)。
【０２２２】
以下の中間体を、中間体５８に類似した手順により調製した。
【０２２３】
【表８】
2013519681.tif 000020
【０２２４】
実施例
実施例１：2-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェニル}-4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
【０２２５】
【化１１】
2013519681.tif 000021
【０２２６】
工程Ａ：2-{(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル}-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン：
三つ口フラスコ中に、7-クロロ-2-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン(1.00 g, 3.58 mmol)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.92 g, 3.6 mmol)、1,4-ジオキサン/水(50 mL/10 mL)およびK2CO3(0.74 g, 5.38 mmol)の混合物を入れた。その懸濁液を窒素で15分間脱気した後、(PPh3)2PdCl2(0.12 g, 0.17 mmol)を添加し、その混合物を窒素で5分間脱気した。得られた混合物を50℃において窒素の下で48時間攪拌した。次いでその混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させると黒色の残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH:DCM)により精製すると、965 mg (74%)の表題化合物が白色の結晶質物質として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.06 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.94 (dd, J = 1.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
【０２２７】
工程Ｂ：2-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェニル}-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
2-{(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル}-7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン(0.765 g, 2.09 mmol)を2-プロパノール(100 mL)中で溶解させた。この溶液に無水ヒドラジン(10 mL, 312 mmol)を添加し、得られた混合物を24時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、2-プロパノールおよび過剰なヒドラジンをロータリーエバポレーター上で除去した。その白色の残留物を2-プロパノール(150 mL)および水(2 mL)中で懸濁した。ラネーNi(5.0 g)を添加し、その混合物を2時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶液を触媒からデカントした。ラネーNiの残留物をメタノール(4 x 100 mL)で洗浄した。有機層を合わせてガラス濾紙を通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で蒸発させると、無色の粗製の固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH:DCM)により精製すると、0.42 g (58%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 6.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.55 (s, 2H)。
【０２２８】
工程Ｃ：2-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル}-4-ブロモ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(0.402 g, 1.16 mmol)のDCM(100 mL)およびMeOH(10 mL)中における溶液を-10〜-5℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(0.207 g, 1.16 mmol)を一度に添加した。この混合物をこの温度で1.5時間攪拌した。その反応混合物を-5℃において20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10 mL)で停止した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(2 x 50 mL)で洗浄した。全ての有機層を合わせて水(50 mL)、次いでブライン(20 mL)で洗浄した。その有機性溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(1% MeOH:DCM)により精製すると0.449 (91%)の表題化合物が淡褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 7.53 (br, 1H), 7.77 (br, 1H), 8.00 (br, 1H), 8.57 (br, 2H)。
【０２２９】
工程Ｄ：tert-ブチル  4-(4-{7-アミノ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ブロモ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(0.449 g, 1.06 mmol)およびtert-ブチル  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.419 g, 1.11 mmol)の1,4-ジオキサン(60 mL)および水(12 mL)中における溶液を10分間攪拌し、窒素で15分間脱気した。この攪拌された混合物にPd(PPh3)2Cl2(100 mg, 0.14 mmol)を添加し、その溶液を窒素でさらに5分間脱気した。Na2CO3(168 mg, 1.59 mmol)を添加し、得られた混合物を95℃で4時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去すると粗製の化合物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(2% MeOH:DCM)により精製すると、229 mg (36%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.45 (s, 9H), 2.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 4.35 (m, 3H), 5.59 (br, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.32 (s, 2H). MS (ESI)：596 [M+H]+。
【０２３０】
工程Ｅ：2-{(3,5-ビス-トリフルオロメチル)フェニル}-4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン塩酸塩(表題化合物)
tert-ブチル  4-(4-{7-アミノ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(229 mg, 0.385 mmol)をジクロロメタン(4 mL)中で溶解させた。この混合物を0℃に冷却し、HCl(1,4-ジオキサン中4.0 M, 3 mL, 12 mmol)をシリンジによりゆっくりと添加した。その反応混合物を一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去すると、214 mg (99%)の表題化合物が塩酸塩として得られた。1H NMR (300 MHz, D2O)：δ 2.23 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (s, 2H); MS (ESI)：496.13 [M+H]+; HPLC tR = 1.86分。
【０２３１】
以下の実施例を、上記の実施例１の調製と同様の手順を用いて調製した。
【０２３２】
【表９−１】
2013519681.tif 000022
【０２３３】
【表９−２】
2013519681.tif 000023
【０２３４】
【表９−３】
2013519681.tif 000024
【０２３５】
実施例９：メチル-2-フェニル-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン塩酸塩
【０２３６】
【化１２】
2013519681.tif 000025
【０２３７】
工程Ａ：tert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
バイアルにDME(5 mL)およびH2O(0.5 mL)中の2-クロロ-4-ヨード-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(100 mg, 0.32 mmol)、tert-ブチル  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(140 mg, 0.39 mmol)、Cs2CO3(150 mg, 0.48 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol, 8モル%)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(40 mg, 0.080 mmol, 26モル%)を入れた。そのバイアルをN2でパージし、マイクロ波反応器中で100℃で1時間加熱した。水(20 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を分取TLC(EtOAc)により精製すると、85 mg (62%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.67(s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
【０２３８】
工程Ｂ：3-メチル-2-フェニル-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
バイアルに、DME(3 mL)およびH2O(0.3 mL)中のtert-ブチル-4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.116 mmol)、フェニルボロン酸(45 mg, 0.174 mmol)を、Cs2CO3(55 mg, 0.174 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(40 mg, 0.08 mmole)と共に、N2の下で入れた。その混合物をマイクロ波反応器中で100℃で40分間加熱した。水(20 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を分取TLC(EtOAc)により精製すると、N-Boc保護された中間体が得られた。これをEtOAc中で溶解させ、EtOAc中4 M HCl(5 mL)で処理し、60分間攪拌した。その混合物を濾過すると、24 mg (56%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 4.73 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI)：374.28 [M+H]+。
【０２３９】
以下の実施例を、実施例９に類似した手順を用いて調製した。
【０２４０】
【表１０】
2013519681.tif 000026
【０２４１】
実施例１２：3-クロロ-2-フェニル-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン塩酸塩
【０２４２】
【化１３】
2013519681.tif 000027
【０２４３】
工程Ａ：tert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-3-クロロ-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
フェニルボロン酸(35.0 mg, 287 μmol)、tert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(65 mg, 144 μmol)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(10.5 mg, 14.4 μmol)、炭酸カリウム(29.8 mg, 216 μmol)の1,4-ジオキサン(785 μL)およびH2O(259 μL)中における溶液を３回排気してアルゴンを充填した。その混合物をマイクロ波反応器中で100℃で40分間照射した。その反応混合物をEtOAcおよびブライン/水の間で分配し、分離した。水層をEtOAc(3X)で抽出し、有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(60〜100% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、tert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-3-クロロ-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートが得られた。MS (ESI)：494.16 [M+H]+; HPLC tR = 3.11分。
【０２４４】
工程Ｂ：3-クロロ-2-フェニル-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン塩酸塩(表題化合物)
tert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-3-クロロ-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートのDCM(1.0 mL)中における溶液を、HCl(Et2O中1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol)で処理し、室温で攪拌した。その反応物を真空中で濃縮すると、43 mg (76%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.32 - 6.36 (m, 4H), 3.40 (tt, J=9.98, 4.93 Hz, 1H), 2.34 (dt, J=13.26, 3.35 Hz, 2H), 1.94 - 2.00 (m, 2H), 1.05 - 1.15 (m, 4H); MS (ESI)：394.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.97分(TOF：極性_3分)。
【０２４５】
以下の実施例を類似の方法で、上記の実施例１２と同様の手順を用いて調製した。
【０２４６】
【表１１−１】
2013519681.tif 000028
【０２４７】
【表１１−２】
2013519681.tif 000029
【０２４８】
実施例１７：4-{4-[7-アミノ-2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン塩酸塩
【０２４９】
【化１４】
2013519681.tif 000030
【０２５０】
工程Ａ：tert-ブチル  4-{4-[7-アミノ-2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
7-ベンゾチオフェンボロン酸、4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(150 mg, 359 μmol)、Pd(dppf)Cl2(2.63 mg, 3.59 μmol)、K2CO3(74.4 mg, 538 μmol)の1,4-ジオキサン(1.96 mL)、およびH2O(647 μL)中における溶液を脱気してアルゴンを再充填した(3 X)。その反応物をマイクロ波反応器中で100℃で70分間加熱した。その反応物を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出し、抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮すると固体が得られた。その固体をフラッシュクロマトグラフィー(60〜100% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、96 mg (64%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.03 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 3 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.53 (br s, 2 H), 4.25 - 4.48 (m, 3 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 2.24 (d, J=15.16 Hz, 2 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H) ; MS (ESI)：516.16 [M+H]+; HPLC tR = 2.66分。
【０２５１】
工程Ｂ：4-{4-[7-アミノ-2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン(表題化合物)
tert-ブチル  4-{4-[7-アミノ-2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートのDCM(1.50 mL)中における溶液を、HCl(Et2O中1 M, 5.00 mL, 5.00 mmol)で処理し、30分間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮すると、86 mg (71%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (s, 1 H), 7.00 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.50 - 6.54 (m, 2 H), 6.36 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 2.36 (d, J=13.14 Hz, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 4 H); MS (ESI)：416.12 [M+H]+; HPLC tR = 2.19分。
【０２５２】
実施例１８：2-(1H-インダゾール-5-イル)-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン塩酸塩
【０２５３】
【化１５】
2013519681.tif 000031
【０２５４】
工程Ａ：tert-ブチル  4-{4-[7-アミノ-2-(1H-インダゾール-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
バイアルにDME(3 mL)およびH2O(0.3 mL)中のtert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.12 mmol)、5-インダゾールボロン酸(45 mg, 0.18 mmol)、Cs2CO3(55 mg, 0.174 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(40 mg)をN2の下で入れた。その混合物をマイクロ波反応器中で100℃に40分間加熱した。水(20 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を分取TLC(EtOAc)により精製すると、望まれるN-Boc保護された中間体が得られ、それをすぐに用いた。
【０２５５】
工程Ｂ：2-(1H-インダゾール-5-イル)-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン塩酸塩(表題化合物)
粗製のtert-ブチル  4-{4-[7-アミノ-2-(1H-インダゾール-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(工程Ａから)のEtOAc中における溶液を、HCl(EtOAc中4 M, 5 mL, 5 mmol)で60分間処理した。その反応物を濾過すると、24 mg (60%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.89 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 4 H); MS (ESI)：400.09 [M+H]+; HPLC tR = 1.81分。
【０２５６】
下記の表中の実施例を、tert-ブチル  4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]イリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（tert-butyl 4-[4-(7-amino-2-chlorofuro[2,3-c]yridine-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate）および適切なボロン酸またはエステルから、上記の実施例１７または１８に類似した手順を用いて調製した。
【０２５７】
【表１２−１】
2013519681.tif 000032
【０２５８】
【表１２−２】
2013519681.tif 000033
【０２５９】
【表１２−３】
2013519681.tif 000034
【０２６０】
【表１２−４】
2013519681.tif 000035
【０２６１】
【表１２−５】
2013519681.tif 000036
【０２６２】
【表１２−６】
2013519681.tif 000037
【０２６３】
【表１２−７】
2013519681.tif 000038
【０２６４】
【表１２−８】
2013519681.tif 000039
【０２６５】
【表１２−９】
2013519681.tif 000040
【０２６６】
【表１２−１０】
2013519681.tif 000041
【０２６７】
【表１２−１１】
2013519681.tif 000042
【０２６８】
実施例５０：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタノン
【０２６９】
【化１６】
2013519681.tif 000043
【０２７０】
2-イソキノリン-5-イル-4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(30 mg, 0.07 mmol)、メトキシアセチルクロリド(8.02 μL, 0.0877 mmol)、およびDIPEA(28.0 μL, 0.161 mmol)のDCM(0.94 mL)中における溶液を、室温で一夜攪拌した。その反応物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、20 mg (60%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.97 - 2.21 (m, 4 H) 2.31 (br s, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 3.17 - 3.32 (m, 1 H) 3.41 - 3.51 (m, 3 H) 4.06 - 4.25 (m, 3 H) 4.46 (tt, J=11.34, 4.07 Hz, 1 H) 4.76 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.08 - 8.18 (m, 2 H) 8.22 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 1 H) 9.37 (s, 1 H); MS (ESI)：483.11 [M+H]+; HPLC tR = 0.89分(TOF, 極性_3分)。
【０２７１】
以下の実施例を、実施例５０に類似した手順により調製した。
【０２７２】
【表１３−１】
2013519681.tif 000044
【０２７３】
【表１３−２】
2013519681.tif 000045
【０２７４】
実施例５４：2-(ピペリジン-4-イル)-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０２７５】
【化１７】
2013519681.tif 000046
【０２７６】
4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(30 mg, 0.082 mmol)および10% Pd/C(5 mg)のMeOH(10 mL)中における懸濁液を、室温でH2のバルーンの下で2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.29 (m, 6H), 2.07 (m, 2H); MS (ESI)：367.1 [M+H]+。
【０２７７】
実施例５５：5-{7-アミノ-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オントリフルオロ酢酸塩
【０２７８】
【化１８】
2013519681.tif 000047
【０２７９】
工程Ａ：5-{7-アミノ-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-2-クロロ安息香酸塩酸塩
1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(125 mg, 0.347 mmol)、4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(89.4 mg, 0.417 mmol)、およびPd(PPh3)4(40.1 mg, 0.0347 mmol)の1.0 M水性炭酸ナトリウム(1.74 mL, 1.74 mmol)および1,4-ジオキサン(1.63 mL)中における懸濁液を、マイクロ波中で120℃に30分間加熱した。次いでその反応混合物を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水性1 N塩酸(5 mL)を用いて酸性化し、沈殿の形成を引き起こした。その沈殿を吸引濾過により集め、次いでDMSOおよびメタノール(10 mL、約1:10)から摩砕処理すると、55 mg (29%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (br s, 2H), 4.61 - 4.30 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 2.26 - 1.63 (m, 7H); MS (ESI)：480.10 [M+H]+; HPLC tR= 2.35分(ZQ3, 極性_4分)。
【０２８０】
工程Ｂ：5-{7-アミノ-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
5-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-2-クロロ安息香酸塩酸塩(29 mg, 0.056 mmol)およびヒドラジン水和物(50 μL, 1 mmol)のn-BuOH(500 μL, 5 mmol)中における溶液を、マイクロ波中で150℃に6時間加熱した。冷却して、その反応混合物を濃縮した。MDPにより精製すると、9 mg (30%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 11.94 (br s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 8.60 - 8.41 (m, 3 H), 8.34 (br s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 1.4, 9.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.39 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.35 - 2.04 (m, 4H); MS (ESI)：416.17 [M+H]+; HPLC tR= 2.53分(ZQ3, VV 極性_5分)。
【０２８１】
実施例５６：4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０２８２】
【化１９】
2013519681.tif 000048
【０２８３】
1-メチル-4-(4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(115 mg, 0.595 mmol)および4-ヨード-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(100.0 mg, 0.297 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)およびH2O(0.5 mL)中における混合物を、窒素雰囲気下で炭酸カリウム(62 mg, 0.45 mmol)および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(2 mg, 0.03 mmol)で処理した。その混合物をマイクロ波反応器中で100℃で40分間加熱した。その反応混合物をEtOAcおよびブライン/水の間で分配し、分離した。水相をEtOAc(3X)で抽出し、有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜4% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、86 mg (99%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 6.73 - 6.78 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 6.20 - 6.27 (m, 2H), 6.14 - 6.19 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). MS (ESI)：291.11 [M+H]+; HPLC tR= 1.02分(TOF：極性_3分)。
【０２８４】
実施例５７：2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)-4-[1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０２８５】
【化２０】
2013519681.tif 000049
【０２８６】
1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン(42.0 mg, 0.14 mmol)および2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(47.1 mg, 0.12 mmol)の1,4-ジオキサン(0.81 mL)およびH2O(0.2 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(25 mg, 0.18 mmol)および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(0.9 mg, 0.01 mmol)を窒素雰囲気下で入れた。その混合物をBiotageマイクロ波反応器中で100℃で100分間照射した。その反応混合物を真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% 7 N NH3/MeOH:EtOAcにより精製すると、17 mg (33%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.11 (d, J=7.58 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.70 (d, J=5.31 Hz, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 4.27 (dt, J=15.35, 7.86 Hz, 1H), 3.06 (d, J=11.62 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 4H); MS (ESI)：431.17 [M+H]+; HPLC tR= 0.90分(TOF：極性_3分)。
【０２８７】
以下の実施例を類似の方法で、上記の実施例５７と同様の手順を用いて調製した。
実施例５８：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-ベンゾチオフェン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
【０２８８】
【化２１】
2013519681.tif 000050
【０２８９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.15 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.73 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 3H), 4.72 (d, J = 13.64 Hz, 1H), 4.55 (tt, J = 4.17, 11.49 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.89 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 2.80 - 2.94 (m, 1H), 2.49 (q, J = 7.41 Hz, 2H), 2.17 - 2.31 (m, 2H), 1.94 - 2.16 (m, 2H), 1.12 - 1.21 (m, 3H); MS (ESI)：473.17 [M+H]+; HPLC tR = 1.11分(TOF：極性_3分)。
【０２９０】
実施例５９：エチル  {4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセテート
【０２９１】
【化２２】
2013519681.tif 000051
【０２９２】
イソキノリン-5-ボロン酸(53.9 mg, 0.312 mmol)およびエチル  [4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート(50.0 mg, 0.156 mol)の1,4-ジオキサン(0.85 mL)およびH2O(0.3 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(32 mg, 0.23 mmol)および(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(1 mg, 0.002 mmol)を窒素雰囲気下で入れた。その混合物をマイクロ波反応器中で100℃で40分間加熱した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、27 mg (41%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.57 - 8.63 (m, 1H), 8.52 (d, J=6.06 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.33 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.85 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 1.95 (s, 2H), 1.32 (t, 3H); MS (ESI)：415.16 [M+H]+; HPLC tR = 0.94分(TOF：極性_3分)。
【０２９３】
以下の実施例を、実施例５９に類似した手順を用いて調製した。
【０２９４】
【表１４−１】
2013519681.tif 000052
【０２９５】
【表１４−２】
2013519681.tif 000053
【０２９６】
実施例６４：4-[1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０２９７】
【化２３】
2013519681.tif 000054
【０２９８】
工程Ａ：tert-ブチル  3-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-カルボキシレート
表題化合物を、実施例６０に類似した手順により調製した。
【０２９９】
工程Ｂ：4-[1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(表題化合物)
tert-ブチル  3-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-カルボキシレートのDCM(10 mL)中における溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中4 M, 2.57 mL, 10.3 mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。次いでその反応物を真空中で濃縮すると固体になり、それをMDPにより精製すると、1.3 mg (1%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.77 (br. s, 1H), 8.93 (d, J=6.32 Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.59 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (t, J=7.96 Hz, 1H), 7.91 (d, J=4.29 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.63 (dd, 4H); MS (ESI)：383.15 [M+H]+; HPLC tR = 0.72分(TOF：極性_3分)。
【０３００】
実施例６５：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０３０１】
【化２４】
2013519681.tif 000055
【０３０２】
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(25 mg, 0.046 mmol)をTHF(1.00 mL)中で溶解させ、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(THF中1.0 M, 1.00 mL, 1.00 mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。次いでその反応物を炭酸水素ナトリウムおよび水(2x)で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、5.5 mg (28%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.33 (d, J=0.51 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.06 Hz, 1H), 8.49 (d, J=6.06 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.76 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.21, 7.45 Hz, 1H), 7.50 (s, 1 H), 4.25 (tt, J=11.84, 3.82 Hz, 1H), 3.69 (tt, J=10.89, 4.26 Hz, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 4H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 2H); MS (ESI)：427.19 [M+H]+; HPLC tR = 0.87分(TOF：極性_3分)。
【０３０３】
実施例６６：3-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン-1,2-ジオール
【０３０４】
【化２５】
2013519681.tif 000056
【０３０５】
4-{1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(25.0 mg, 0.0566 mmol)をMeOH(0.5 mL, 10 mmol)中で溶解させ、HCl(1,4-ジオキサン中4 M, 0.30 mL, 1.2 mmol)を添加した。その反応物を室温で16時間攪拌した。次いでその生成物の混合物を真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、1 mg (4%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (s, 1 H), 8.59 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=6.06 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 2H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.40 (dd, J=14.02, 4.17 Hz, 1H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 3.52 - 3.61 (m, 2H); MS (ESI)：402.15 [M+H]+; HPLC tR = 0.79分(TOF：極性_3分)。
【０３０６】
実施例６７：2-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール
【０３０７】
【化２６】
2013519681.tif 000057
【０３０８】
2-(イソキノリン-5-イル)-4-{1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(20.0 mg, 0.0439 mmol)をMeOH(0.5 mL)中で溶解させ、HCl(1,4-ジオキサン中4 M, 0.50 mL, 2.0 mmol)を添加した。その反応物を室温で16時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、1.6 mg (10%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.36 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.06 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.32 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.01 Hz, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 2H), 3.97 (t, 2H); MS (ESI)：372.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.82分(TOF：極性_3分)。
【０３０９】
実施例６８：2-(イソキノリン-5-イル)-4-{1-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０３１０】
【化２７】
2013519681.tif 000058
【０３１１】
バイアルに1,4-ジオキサン(0.43 mL)およびH2O(0.1 mL)中の1-(2-メトキシエチル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン(32.4 mg, 96.8 μmol)および4-ヨード-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(25.0 mg, 64.6 μmol)、炭酸カリウム(13 mg, 97.0 μmol)および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(5 mg, 6 μmol)を入れ、それを３回排気してアルゴンを充填した。その混合物をマイクロ波反応器中で100℃で40分間加熱した。その反応混合物をEtOAcおよびブライン/水の間で分配し、分離した。水層をEtOAc(3X)で抽出し、有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、1.9 mg (6%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.33 (s, 1 H), 8.57 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 7.82 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.25 (dt, J=15.54, 7.89 Hz, 1 H), 3.58 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.15 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 2.66 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 4 H); MS (ESI)：469.23 [M+H]+; HPLC tR = 0.77分(TOF：極性_3分)。
【０３１２】
以下の実施例を類似の方法で、上記の実施例６８と同様の手順を用いて調製した。
【０３１３】
【表１５−１】
2013519681.tif 000059
【０３１４】
【表１５−２】
2013519681.tif 000060
【０３１５】
【表１５−３】
2013519681.tif 000061
【０３１６】
【表１５−４】
2013519681.tif 000062
【０３１７】
【表１５−５】
2013519681.tif 000063
【０３１８】
【表１５−６】
2013519681.tif 000064
【０３１９】
実施例８５：2-(4-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノール
【０３２０】
【化２８】
2013519681.tif 000065
【０３２１】
工程Ａ：4-{1-[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例６８に類似した手順により調製した。
【０３２２】
工程Ｂ：2-(4-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノール(表題化合物)
4-{1-[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(60.8 mg, 0.112 mmol)をTHF(1.2 mL)中で溶解させ、その反応物にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(THF中1.0 M, 1.35 mL, 1.35 mmol)を添加した。その反応物を16時間室温で攪拌した。その反応物を炭酸ナトリウム(2x)、ブライン2xで洗浄し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィー(0〜15% NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、10.1 mg (34%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.32 (s, 1 H), 8.54 - 8.58 (m, 1 H), 8.49 (d, J=6.32 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=7.33, 1.01 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.08, 7.33 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 3.71 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 3.14 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.12 - 2.24 (m, 4 H); MS (ESI)：455.21 [M+H]+; HPLC tR = 0.74分(TOF：極性_3分)。
【０３２３】
実施例８６：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０３２４】
【化２９】
2013519681.tif 000066
【０３２５】
1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(45 mg, 0.13 mmol)、[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]ボロン酸(65 mg, 0.26 mmol)、Na2CO3(55 mg, 0.52 mmol)およびPd(PPh3)4(10 mg, 0.0087 mmol)の4:1 ジオキサン:水(5 mL)中における混合物を、N2で1分間脱気し、次いでマイクロ波反応器中で120℃に30分間加熱した。その混合物を濾過し、濾液を分取TLC(5:1 DCM:MeOH)により精製すると、16 mg (29%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.79 (s, 1H), 8.28-8.27 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (m, 1H); MS (ESI)：442.1 [M+H]+; HPLC tR = 2.08分(ZQ3：極性_4分)。
【０３２６】
実施例８７：4-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミントリフルオロ酢酸塩
【０３２７】
【化３０】
2013519681.tif 000067
【０３２８】
2-クロロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(12 mg, 0.051 mmol)、[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル]ボロン酸(16 mg, 0.061 mmol)、およびPd(PPh3)4(5.9 mg, 0.0051 mmol)の1,4-ジオキサン(200 μL)および1.0 M水性炭酸ナトリウム(200 μL)中における溶液を、マイクロ波中で120℃に60分間加熱した。その反応混合物を濃縮した。MDPにより精製すると、1.4 mg (6%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.25 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H); MS (ESI)：317.05 [M+H]+; HPLC tR = 1.13分(ZQ3, 極性_4分)。
【０３２９】
以下の実施例を、実施例８７に類似した手順により調製した。
【０３３０】
【表１６−１】
2013519681.tif 000068
【０３３１】
【表１６−２】
2013519681.tif 000069
【０３３２】
以下の実施例を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例８６に類似した手順により調製した。ボロン酸エステル類は、必要に応じて対応する臭化アリール類またはヨウ化アリール類から中間体５９、工程Ｅに類似した手順により調製した。
【０３３３】
【表１７−１】
2013519681.tif 000070
【０３３４】
【表１７−２】
2013519681.tif 000071
【０３３５】
【表１７−３】
2013519681.tif 000072
【０３３６】
【表１７−４】
2013519681.tif 000073
【０３３７】
【表１７−５】
2013519681.tif 000074
【０３３８】
【表１７−６】
2013519681.tif 000075
【０３３９】
【表１７−７】
2013519681.tif 000076
【０３４０】
【表１７−８】
2013519681.tif 000077
【０３４１】
【表１７−９】
2013519681.tif 000078
【０３４２】
【表１７−１０】
2013519681.tif 000079
【０３４３】
【表１７−１１】
2013519681.tif 000080
【０３４４】
【表１７−１２】
2013519681.tif 000081
【０３４５】
【表１７−１３】
2013519681.tif 000082
【０３４６】
【表１７−１４】
2013519681.tif 000083
【０３４７】
【表１７−１５】
2013519681.tif 000084
【０３４８】
【表１７−１６】
2013519681.tif 000085
【０３４９】
【表１７−１７】
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【０３５０】
【表１７−１８】
2013519681.tif 000087
【０３５１】
【表１７−１９】
2013519681.tif 000088
【０３５２】
【表１７−２０】
2013519681.tif 000089
【０３５３】
【表１７−２１】
2013519681.tif 000090
【０３５４】
【表１７−２２】
2013519681.tif 000091
【０３５５】
【表１７−２３】
2013519681.tif 000092
【０３５６】
【表１７−２４】
2013519681.tif 000093
【０３５７】
【表１７−２５】
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【０３５８】
【表１７−２６】
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【０３５９】
【表１７−２７】
2013519681.tif 000096
【０３６０】
【表１７−２８】
2013519681.tif 000097
【０３６１】
【表１７−２９】
2013519681.tif 000098
【０３６２】
【表１７−３０】
2013519681.tif 000099
【０３６３】
【表１７−３１】
2013519681.tif 000100
【０３６４】
【表１７−３２】
2013519681.tif 000101
【０３６５】
【表１７−３３】
2013519681.tif 000102
【０３６６】
【表１７−３４】
2013519681.tif 000103
【０３６７】
【表１７−３５】
2013519681.tif 000104
【０３６８】
【表１７−３６】
2013519681.tif 000105
【０３６９】
実施例１９８：1-{4-[4-(7-アミノ-2-シクロペンチルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン
【０３７０】
【化３１】
2013519681.tif 000106
【０３７１】
1-{4-[4-(7-アミノ-2-シクロペンタ-1-エニル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン(80 mg, 0.2 mmol)および10% Pd/C(20 mg)を乾燥THF(30 mL)中で懸濁し、その溶液を室温で水素のバルーンの下で一夜攪拌した。Pd/Cを濾過し、濾液を濃縮した。その残留物を分取TLC(5:1 DCM:MeOH)により精製すると、32 mg (40%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.03 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.80-7.81 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 5H), 1.70-1.78 (m, 2H); MS (ESI)：394.16 [M+H]+; HPLC tR = 2.40分(ZQ3：極性_4分)。
【０３７２】
実施例１９９：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノン
【０３７３】
【化３２】
2013519681.tif 000107
【０３７４】
1-(4-{4-[7-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル)-エタノン(50 mg, 0.12 mmol)をアセトン(10 mL)中で溶解させ、炭酸カリウム(50 mg, 0.36 mmol)および2-ブロモメチル-ピリジン(24 mg, 0.14 mmol)を添加した。その溶液を室温で一夜攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、その残留物を分取TLC(10% MeOH:DCM)により精製すると、8 mg (13%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.56-8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85-7.93 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.10-7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.95-2.11 (m, 2H); MS (ESI)：509.11 [M+H]+; HPLC tR = 2.18分(ZQ3：極性_4分)。
【０３７５】
以下の実施例を、1-(4-{4-[7-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル)-エタノンから、実施例１９９に類似した手順により調製した。
【０３７６】
【表１８−１】
2013519681.tif 000108
【０３７７】
【表１８−２】
2013519681.tif 000109
【０３７８】
【表１８−３】
2013519681.tif 000110
【０３７９】
【表１８−４】
2013519681.tif 000111
【０３８０】
【表１８−５】
2013519681.tif 000112
【０３８１】
【表１８−６】
2013519681.tif 000113
【０３８２】
実施例２１３：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０３８３】
【化３３】
2013519681.tif 000114
【０３８４】
1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}エタノン(0.050 g, 0.14 mmol)の4:1 1,4-ジオキサン:水(10 mL)中における窒素で脱気した溶液に、6-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール(0.060 g, 0.143 mmol)、炭酸カリウム(0.047 g, 0.34 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(16 mg, 0.023 mmol)を添加した。その混合物を3時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。その残留物を水中で懸濁し、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(15 mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH:DCM)により精製すると、18 mg (28%)の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.99-2.14 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.81 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 4.02 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.78 (br. s, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (dt, J = 9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.94 (brs, 1H); MS (ESI)：459 [M+H]+。
【０３８５】
以下の実施例を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}エタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例２１３に類似した手順により調製した。
【０３８６】
【表１９−１】
2013519681.tif 000115
【０３８７】
【表１９−２】
2013519681.tif 000116
【０３８８】
【表１９−３】
2013519681.tif 000117
【０３８９】
【表１９−４】
2013519681.tif 000118
【０３９０】
実施例２２２：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1H-インドール-6-カルボニトリル
【０３９１】
【化３４】
2013519681.tif 000119
【０３９２】
工程Ａ：3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボニトリル
1H-インドール-6-カルボニトリル(1.6 g, 11.25 mmol)のDCM(60 mL)中における溶液に、NBS (2.0 g, 11.25 mmol)を5分間の期間をかけて一部ずつ添加した。得られた混合物を1時間攪拌した。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(25 mL)で停止し、さらにDCM(60 mL)で希釈した。有機層を水(2 x 25 mL)、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると2.50 g (99%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.67 (br. s., 1H)。
【０３９３】
工程Ｂ：3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリル
トリスベンジリデンアセトンジパラジウム(0) (242 mg, 0.26 mmole)およびトリシクロヘキシルホスフィン(281 mg, 1.0 mmole)の脱気した1,4-ジオキサン(100 mL)中における溶液をN2で10分間泡立て、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] 1.37 g, 5.41 mmol)、酢酸カリウム(728 mg, 7.43 mmol)および3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボニトリル(1.0 g, 4.5 mmol)を添加し、得られた溶液を90〜95℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過して触媒を除去し、その濾液を濃縮して残留物を得た。その残留物を熱いヘキサン類(2x)を用いて摩砕処理し、固体を濾過すると、700 mg (58%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.39 (s, 12 H), 7.10 (d, J = 6.70 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.40 Hz, 1 H), 8.95 (br. s, 1 H)。
【０３９４】
工程Ｃ：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1H-インドール-6-カルボニトリル(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}エタノンおよび3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-カルボニトリルから、実施例２１３に類似した手順により、60%の収率で調製した。1H NMR (600 MHz, CD3OD)：δ 1.99 -2.02 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.14 -2.24 (m, 2H), 2.84 -2.88 (m, 1H), 3.29 -3.38 (m, 1H), 4.07 -4.11 (m, 1H), 4.52 -4.54 (m, 1H), 4.67- 4.70 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (ESI)：466 [M+H]+。
【０３９５】
実施例２２３：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(4-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩
【０３９６】
【化３５】
2013519681.tif 000120
【０３９７】
工程Ａ：3-ブロモ-2-(tert-ブチルスルファニル)-6-フルオロベンズアルデヒド
3-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(2.00 g, 9.05 mmol)、2-メチル-2-プロパンチオール(0.917 mL, 8.13 mmol)、および炭酸カリウム(1.5 g, 11 mmol)のDMF(6 mL)中における混合物を、密封されたチューブ中で50℃に一夜加熱した。その物質をEtOAcで抽出し、水(3x)で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィー(1〜2% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、1.2 g (51%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.34 (s, 9 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1 H), 10.56 - 10.63 (m, 1 H)。
【０３９８】
工程Ｂ：7-ブロモ-4-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール
3-ブロモ-2-(tert-ブチルスルファニル)-6-フルオロベンズアルデヒド(1.20 g, 4.12 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.432 g, 20.60 mmol)のイソプロパノール(60 mL, 800 mmol)および水(10 mL)中における混合物を、70℃に20分間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加してpHを8.5にした。その物質をDCMおよび水で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。その残留物をn-ブタノール(60 mL)中のp-トルエンスルホン酸(141.9 mg, 0.8242 mmol)で処理し、その溶液を120℃に一夜加熱した。溶媒を真空中で除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(1〜2% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、382 mg (40%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.01 (dd, J=9.1, 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H)。
【０３９９】
工程Ｃ：4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール
7-ブロモ-4-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール(400.0 mg, 1.724 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(523 mg, 2.06 mmol)、(1,1’ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(63.0 mg, 0.0862 mmol)、および酢酸カリウム(295 mg, 3.01 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)中における混合物を、90℃に2時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー(1〜3% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、260 mg (54%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.41 (s, 12 H), 7.08 (dd, J=9.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=7.8, 5.3 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H); MS (ESI)：280.10 [M+H]+; HPLC tR= 1.80分(TOF：極性_3分)。
【０４００】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(4-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩(表題化合物)
1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(15.0 mg, 0.0417 mmol)、4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール(23.3 mg, 0.0824 mmol)、Pd(PPh3)4(4.82 mg, 0.00417 mmol)、炭酸カリウム(17.3 mg, 0.125 mmol)および4:1 ジオキサン:H2O(1 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で110℃で40分間加熱した。その粗製の反応混合物を分取HPLCにより精製すると、3.8 mg (19%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.97 - 2.15 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 - 2.30 (m, 2 H), 2.88 (td, J=13.0, 2.8 Hz, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.54 (tt, J=11.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 7.27 (dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.22 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H); MS (ESI)：477.13 [M+H]+; HPLC tR = 1.10分(TOF：極性_3分)。
【０４０１】
以下の実施例を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。
【０４０２】
【表２０−１】
2013519681.tif 000121
【０４０３】
【表２０−２】
2013519681.tif 000122
【０４０４】
実施例２２８：(4-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン二ギ酸塩
【０４０５】
【化３６】
2013519681.tif 000123
【０４０６】
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 0.78 - 0.99 (m, 4 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.90 (t, J=12.4 Hz, 1 H), 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 2 H), 4.68 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.22 (br. s., 1 H); MS (ESI)：485.56 [M+H]+; HPLC tR = 0.63分(UPLC：極性_2分)。
【０４０７】
実施例２２９：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０４０８】
【化３７】
2013519681.tif 000124
【０４０９】
4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(179 mg, 0.400 mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(105.0 mg, 0.4006 mmol)、Pd(PPh3)4(46.3 mg, 0.0400 mmol)、炭酸カリウム(166 mg, 1.20 mmol)および4:1 1,4-ジオキサン:水(6 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で110℃で1時間加熱した。水性12 N塩酸(0.5 mL, 6 mmol)およびメタノール(2 mL)を添加し、その溶液を30℃に30分間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム(2x)で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィー(1〜3% 7 Nアンモニア/メタノール:DCM)により精製し、続いてメタノール(5 mL)から摩砕処理し、濾過すると、80 mg (50%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.31 - 1.46 (m, 2 H), 1.82 - 2.02 (m, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, 2 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 4.71 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.42 (s, 2 H), 7.94 - 8.03 (m, 3 H), 8.06 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.65 (dd, J=7.5, 0.6 Hz, 1 H), 8.81 - 8.89 (m, 1 H); MS (ESI)：433.14 [M+H]+; HPLC tR = 1.18分(TOF：極性_3分)。
【０４１０】
以下の実施例を、4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例２２９に類似した手順により調製した。
【０４１１】
【表２１−１】
2013519681.tif 000125
【０４１２】
【表２１−２】
2013519681.tif 000126
【０４１３】
【表２１−３】
2013519681.tif 000127
【０４１４】
実施例２３６：5-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1H-インダゾール-3-カルボニトリル
【０４１５】
【化３８】
2013519681.tif 000128
【０４１６】
工程Ａ：5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(1.00 g, 4.44 mmol)、ジヒドロピラン(912 uL, 10.0 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(16.9 mg, 0.0889 mmol)のDCM(8.8 mL)中における溶液を、室温で24時間攪拌した。その反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(10 mL)の中に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出した。その有機性画分を合わせて飽和水性塩化ナトリウム(1 x 10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、858 mg (56%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.17 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.61 (m, 1 H), 6.08 (dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1 H), 3.99 - 3.69 (m, 2 H), 2.46 - 2.26 (m, 1 H), 2.17 - 1.92 (m, 2 H), 1.87 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.53 (m, 2 H); MS (ESI)：309.03, 311.05 [M+H]+; HPLC tR = 3.38分(ZQ3, 非極性_4分)。
【０４１７】
工程Ｂ：5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル
5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(353 mg, 1.14 mmol)のMeCN(11.4 mL)中における溶液に、トリエチルアミン(223 uL, 1.60 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(95.2 mg, 1.37 mmol)を添加した。その反応物を、60℃に16時間加熱した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、追加のトリエチルアミン(541 uL, 3.88 mmol)を添加し、続いてトリクロロアセチルクロリド(306 uL, 2.74 mmol)を滴加した。室温で30分間攪拌した後、その反応物を65℃に20時間加熱した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化ナトリウム(100 mL)の中に注いだ。その水性画分を酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、301 mg (86%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1 H), 3.97 - 3.60 (m, 2 H), 2.40 - 2.17 (m, 1 H), 2.12 - 1.91 (m, 2 H), 1.84 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.47 (m, 2 H); HPLC tR= 3.73分。
【０４１８】
工程Ｃ：1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル
5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(175 mg, 0.572 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(174 mg, 0.686 mmol)、酢酸カリウム(168 mg, 1.71 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(35.0 mg, 0.0429 mmol)のジメチルスルホキシド(2.3 mL)中における溶液を、85℃に3時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル(100 mL)の中に注ぎ、水(3 x 50 mL)および飽和水性塩化ナトリウム(1 x 50 mL)で洗浄した。有機性画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(10〜40%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、55 mg (24%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.14 (t, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 3.98 - 3.62 (m, 2 H), 2.43 - 2.20 (m, 1 H), 2.15 - 1.89 (m, 2 H), 1.88 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.52 (m, 2 H), 1.33 (s, 12 H); MS (APCI)：354.19 [M+H]+; HPLC tR = 3.65分(ZQ3, 非極性_4分)。
【０４１９】
工程Ｄ：5-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリルから、実施例８７に類似した手順により、65%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.39 (s, 1 H), 8.07 - 7.92 (m, 2 H), 7.90 - 7.80 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.87 - 4.68 (m, 1 H), 4.60 - 4.28 (m, 1 H), 4.11 - 3.87 (m, 2 H), 3.88 - 3.68 (m, 1 H), 3.39 - 3.16 (m, 1 H), 2.95 - 2.69 (m, 1 H), 2.61 - 2.43 (m, 1 H), 2.31 (br. s, 2 H), 2.23 - 2.12 (m, 4 H), 2.12 - 1.96 (m, 2 H), 1.93 - 1.62 (m, 4 H); MS (ESI)：551.19 [M+H]+; HPLC tR = 2.62分(ZQ3, 極性_4分)。
【０４２０】
工程Ｅ：5-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(表題化合物)
5-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボニトリル(33 mg, 0.060 mmol)の、1,4-ジオキサン(0.30 mL)およびMeOH(0.15 mL)中4.0 MのHCl中における溶液を、室温で16時間攪拌した。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(5 mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜15%メタノール:ジクロロメタン)により精製すると、3 mg (10%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.56 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.99 - 7.85 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.77 - 4.61 (m, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.63 - 4.42 (m, 1 H), 4.20 - 3.99 (m, 1 H), 3.44 - 3.33 (m, 1 H), 2.98 - 2.75 (m, 1 H), 2.34 - 1.95 (m, 7 H); MS (ESI)：467.08 [M+H]+; HPLC tR = 2.38分(ZQ3, 極性_4分)。
【０４２１】
実施例２３７：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩
【０４２２】
【化３９】
2013519681.tif 000129
【０４２３】
工程Ａ：4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンゾニトリル
臭素(1.65 mL, 32 mmol)、水(2 mL)、および4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(5 g, 32 mmol)の酢酸(50 mL)中における混合物を、室温で16時間攪拌した。その混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液の中に注ぐと、固体の分離が起こった。その固体を濾過し、水で洗浄した。次いでその固体をDCM中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、7 g (92%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.18-7.21 (m, 1H), 4.80 (br. s, 2H)。
【０４２４】
工程Ｂ：4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド
4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンゾニトリル(7 g, 30 mmol)の95〜97%ギ酸(40 mL)中における溶液に、ラネーニッケル(7 g、予め水およびメタノールで洗浄した)を添加した。その反応混合物を75〜85℃に2時間加熱した。次いでその反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。そのジクロロメタン層を水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、5 g (71%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 10.15 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 4.9 (br. s, 2H)。
【０４２５】
工程Ｃ：3-ブロモ-2,5-フルオロ-ベンズアルデヒド
4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(5 g, 21 mmol)の酢酸(150 mL)中における冷却した(15℃)溶液に、50〜52%水性次亜リン酸(5.5 mL)を添加し、次いで亜硝酸ナトリウム(2.1 g, 31 mmol)の水(12 mL)中における溶液を10分間の期間をかけて滴加した。次いでその反応物を2時間室温で攪拌した。その反応混合物を氷水の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタン抽出物を水、10%水酸化ナトリウム水溶液、および再度水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、表題化合物を主な構成要素として含む化合物の混合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.48-7.62 (m, 2H)。
【０４２６】
工程Ｄ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-フルオロ-ベンズアルデヒド
3-ブロモ-2,5-フルオロベンズアルデヒド(3 g, 13.5 mmol)、炭酸カリウム(2.24 g, 16.2 mmol)、および2-メチル-2-プロパンチオール(3 mL, 27 mmol)のDMF(15 mL)中における混合物を、密封されたチューブ中で110℃に16時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水を添加し、その混合物をDCM(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(3 x 15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6.7 gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４２７】
工程Ｅ：3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-フルオロ-ベンズアルデヒドオキシム
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-フルオロベンズアルデヒド(4 g, 13.7 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩のイソプロパノール(160 mL)および水(33 mL)中における混合物を、90℃に16時間加熱した。その反応混合物を冷却し、2-プロパノールを真空中で除去した。残留物に水を添加し、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウムをpHが約8になるまで添加した。その混合物をジクロロメタン(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3.8 gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４２８】
工程Ｆ：7-ブロモ-5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール
3-ブロモ-2-tert-ブチルスルファニル-5-フルオロ-ベンズアルデヒドオキシム(3.8 g, 12 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(1.1 g, 6.2 mmol)のn-ブタノール(60 mL)中における混合物を加熱して16時間還流させた。次いでその反応混合物を濃縮した。その残留物を水および飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、次いでジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン類)により精製すると、900 mg (32%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.97 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2, 6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2, 6 Hz, 1H)。
【０４２９】
工程Ｇ：5-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール
Pd2(dba)3(60 mg, 0.065 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(72 mg, 0.26 mmol)の1,4-ジオキサン(40 mL)中における窒素で脱気した混合物を、30分間攪拌した。この溶液に7-ブロモ-5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール(0.50 g, 2.1 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.711 g, 2.8 mmol)および酢酸カリウム(0.34 g, 3.4 mmol)を添加し、その混合物を90℃に16時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル:DCM)により精製すると、0.320 g (51%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.41 (s, 12 H), 7.74 - 7.77 (m, 2H), 8.87 (s, 1H)。
【０４３０】
工程Ｈ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩(表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.20 - 2.29 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.55 (tt, J=11.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.66 - 4.74 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.16 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 9.02 (s, 1 H); MS (ESI)：477.15 [M+H]+; HPLC tR = 1.10分(TOF：極性_3分)。
【０４３１】
実施例２３８：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩
【０４３２】
【化４０】
2013519681.tif 000130
【０４３３】
表題化合物を、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 4 H), 3.71 (tdd, J=10.8, 10.8, 4.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.28 (tdd, J=11.9, 11.9, 4.0, 3.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 9.05 (s, 1 H); MS (ESI)：450.13 [M+H]+; HPLC tR= 1.10分(TOF：極性_3分)。
【０４３４】
実施例２３９：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩
【０４３５】
【化４１】
2013519681.tif 000131
【０４３６】
工程Ａ：3-ブロモ-2,4-ジフルオロベンズアルデヒド
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.64 mL, 9.75 mmol)のTHF(20 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、ヘキサン中1.6 M n-ブチルリチウム(5.54 mL, 8.86 mmol)を添加した。その溶液を20分間攪拌し、次いで-78℃にした。THF中の1-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゼン(1.00 mL, 8.86 mmol)をゆっくりと添加し、その溶液を-78℃で30分間攪拌した。DMF(1 mL)をゆっくりと添加し、その溶液を-78℃で20分間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、その反応物を室温まで温まらせた。有機溶媒を真空中で除去し、残留した物質をEtOAcで抽出し、水(2x)で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィー(1〜2% EtOAc:ヘキサン類)により精製すると、350 mg (18%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.97 (td, J=9.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=9.0, 7.5, 5.7 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H)。
【０４３７】
工程Ｂ：3-ブロモ-2-(tert-ブチルスルファニル)-4-フルオロベンズアルデヒド
表題化合物を、実施例２２３、工程Ａに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.27 (s, 9 H), 7.45 (ddd, J=9.9, 9.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H)。
【０４３８】
工程Ｃ：7-ブロモ-6-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.02 (dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H)。
【０４３９】
工程Ｄ：6-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｃに類似した手順により調製した。MS (ESI)：280.08 [M+H]+; HPLC tR= 1.80分(TOF：極性_3分)。
【０４４０】
工程Ｅ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩(表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.95 - 2.13 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H), 2.88 (td, J=12.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H), 4.48 - 4.56 (m, 1 H), 4.66 - 4.74 (m, 1 H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.14 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 9.00 (s, 1 H); MS (ESI)：477.14 [M+H]+; HPLC tR = 1.11分(TOF：極性_3分)。
【０４４１】
実施例２４０：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩
【０４４２】
【化４２】
2013519681.tif 000132
【０４４３】
表題化合物を、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.48 - 1.58 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 4 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.27 (tt, J=11.7, 3.8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.31 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H); MS (ESI)：450.13 [M+H]+; HPLC tR = 1.10分(TOF：極性_3分)。
【０４４４】
実施例２４１：１-(4-{4-[7-アミノ-2-(1,2-ベンゾチアゾール-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩
【０４４５】
【化４３】
2013519681.tif 000133
【０４４６】
工程Ａ：2-ブロモ-6-(tert-ブチルスルファニル)ベンズアルデヒド
表題化合物を、実施例２２３、工程Ａに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.32 (s, 9 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H)。
【０４４７】
工程Ｂ：4-ブロモ-1,2-ベンゾチアゾール
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H)。
【０４４８】
工程Ｃ：4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｃに類似した手順により調製した。
MS (ESI)：262.10 [M+H]+; HPLC tR= 1.75分(TOF：極性_3分)。
【０４４９】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1,2-ベンゾチアゾール-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩(表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.52 (tdd, J=11.4, 11.4, 4.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.65 - 4.73 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 2 H), 8.32 (s, 2 H), 9.72 (s, 1 H); MS (ESI)：459.14 [M+H]+; HPLC tR = 1.07分(TOF：極性_3分)。
【０４５０】
実施例２４２：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1,2-ベンゾチアゾール-4-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩
【０４５１】
【化４４】
2013519681.tif 000134
【０４５２】
表題化合物を、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.46 - 1.58 (m, 2 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 4 H), 3.70 (tdd, J=10.9, 10.9, 4.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.26 (tt, J=11.8, 3.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 2 H), 8.13 - 8.21 (m, 3 H), 8.39 (s, 2 H), 9.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H); MS (ESI)：432.13 [M+H]+; HPLC tR = 1.08分(TOF：極性_3分)。
【０４５３】
実施例２４３：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-メトキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０４５４】
【化４５】
2013519681.tif 000135
【０４５５】
工程Ａ：7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン6-オキシド
7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン(5.00 g, 29.5 mmol)のDCM(200 mL)中における溶液に、m-クロロ過安息香酸(13.2 g, 59.0 mmol)を添加した。その組み合わせた混合物を室温で24時間攪拌した。その時間の後、それをISCOクロマトグラフィー(0〜6% MeOH:DCM)により精製すると、3.18 g (58%)の表題化合物が淡褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); MS (ESI)：185.95, 187.96 [M+H]+; HPLC tR = 0.88分(TOF：極性_3分)。
【０４５６】
工程Ｂ：5,7-ジクロロチエノ[2,3-c]ピリジン
7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン6-オキシド(2.58 g, 13.8 mmol)およびPOCl3(20 mL)の混合物を、115℃においてN2の下で7時間攪拌した。その時間の後、過剰なPOCl3を真空中で除去し、その残留物を氷/水(100 mL)の中に注ぎ、8 N NaOH、続いて飽和NaHCO3の添加により塩基性化し、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。その抽出物を合わせて飽和NaHCO3(50 mL)、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、1.97 g (70%)の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); MS (ESI)：203.94, 205.94 [M+H]+; HPLC tR = 1.55分(TOF：極性_3分)。
【０４５７】
工程Ｃ：5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン
5,7-ジクロロチエノ[2,3-c]ピリジン(1.86 g, 8.20 mmol)、AcOH(9.42 mL, 164 mmol)、および濃HCl(3.16 mL, 38.4 mmol)の混合物を、60℃においてスズ粉末(3.04 g, 24.6 mmol)で処理した。3時間加熱した後、濃HClの別の一部(3.16 mL)、続いてスズ粉末の別の一部(3.04 g)を添加した。2時間加熱した後、濃HClの別の一部(3.16 mL)、続いてスズ粉末(1.03 g)を添加した。2時間後、加熱を止め、反応混合物を冷却し、水(50 mL)で希釈した。濾過した後、その残留物を水で洗浄した。濾液を合わせてEtOAc(4 x 100 mL)で抽出した。その抽出物を合わせてpHが9より大きくなるまで水性1 N NaOHで洗浄し、続いてブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、980 mg (70%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.93 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：169.98, 171.98 [M+H]+; HPLC tR = 1.29分(TOF：極性_3分)。
【０４５８】
工程Ｄ：5-エトキシチエノ[2,3-c]ピリジン
密封可能なバイアルに、5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン(240 mg, 1.41 mmol)、ナトリウムエトキシド(557 mg, 7.78 mmol)およびEtOH(6.5 mL)を入れた。その反応物をマイクロ波反応器中で175℃で2時間加熱し、次いでISCOクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc:ヘキサン)により精製すると、174 mg (69%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.69-8.70 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.39 (四重線, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI)：180.04 [M+H]+; HPLC tR = 1.39分(TOF：極性_3分)。
【０４５９】
工程Ｅ：チエノ[2,3-c]ピリジン-5-オール
5-エトキシチエノ[2,3-c]ピリジン(127 mg, 0.700 mmol)、ピリジン塩酸塩(827 mg, 7.00 mmol)およびH2O(1.2 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で175℃で2時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ISCOクロマトグラフィー(0〜15% MeOH:DCM)により精製すると、58.7 mg (55%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 14.04 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 5.6, 0.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：152.02 [M+H]+; HPLC tR = 0.74分(TOF：極性_3分)。
【０４６０】
工程Ｆ：チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート
チエノ[2,3-c]ピリジン-5-オール(67.0 mg, 0.443 mmol)およびトリエチルアミン(68.3 μL, 0.487 mmol)のDCM(9 mL)中における懸濁液に、N-フェニルビス-(トリフルオロメタン-スルホンイミド) (171 mg, 0.474 mmol)をゆっくりと室温で入れた。この混合物を室温で16時間攪拌しておいた。その時間の後、追加のトリエチルアミン(50.0 μL, 0.357 mmol)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (100 mg, 0.257 mmol)を添加した。室温でさらに8 h攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、ISCOクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、114 mg (91%)の表題化合物が無色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.90 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：283.99 [M+H]+; HPLC tR= 4.09分(ZQ3：極性_5分)。
【０４６１】
工程Ｇ：3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート
密封可能なバイアルに、チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート(109 mg, 0.300 mmol)、酢酸ナトリウム(75.3 mg, 0.900 mmol)およびAcOH中1.0 M 臭素(0.900 mL, 0.900 mmol)を入れた。その反応物をマイクロ波反応器中で90℃で2時間加熱した。その反応混合物を、pHが9より大きくなるまで水性Na2CO3で処理し、次いでEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。その抽出物を合わせて水(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、60 mg (55%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.26 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1 H); MS (ESI)：362.08, 384.04 [M+H]+; HPLC tR= 4.39分(ZQ3：極性_5分)。
【０４６２】
工程Ｈ：3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-オール
3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート(145 mg, 0.400 mmol)、水酸化リチウム一水和物(173 mg, 4.00 mmol)およびジメチルスルホキシド(10 mL)の混合物を、75℃で2.5時間加熱した。溶媒を除去し、その残留物を水性2 N HClで中和した。次いでその残留物を30% n-BuOH:EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(2 x 10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、92 mg (100%)の表題化合物が黄色固体として得られた。MS (ESI)：230.01, 231.97 [M+H]+; HPLC tR = 2.46分(ZQ3：極性_5分)。
【０４６３】
工程Ｉ：3-ブロモ-5-メトキシチエノ[2,3-c]ピリジン
60%水素化ナトリウム(18.6 mg, 0.465 mmol)のDMF(1.0 mL)中における懸濁液の中に、3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-5-オール(54.0 mg, 0.232 mmol)のDMF(3 mL)中における溶液を、窒素雰囲気下で室温において5分間で添加した。室温で30分間攪拌した後、硫酸ジメチル(26.9 μL, 0.279 mmol)を添加した。その組み合わせた混合物を室温で16時間攪拌した。その時間の後、溶媒を真空中で除去した。次いでその残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜5% MeOH:DCM)により精製すると、11.2 mg (20%)の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.95 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H); MS (ESI)：243.94, 245.90 [M+H]+; HPLC tR = 4.15分(ZQ3：極性_5分)。
【０４６４】
工程Ｊ：5-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモ-5-メトキシチエノ[2,3-c]ピリジン(14.7 mg, 0.0602 mmol)のTHF(2.5 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、ヘキサン中1.60 M n-BuLi(56.4 μL, 0.0903 mmol)を窒素雰囲気下で5分間で滴加した。-78℃で1時間攪拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(18.8 μL, 0.0903 mmol)を滴加した。その組み合わせた混合物を-78℃でさらに1時間攪拌した。次いでその温度を40分間で少しずつ室温まで上げた。次いで反応をMeOH(5 mL)の添加により停止し、ISCOクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc:ヘキサン)により精製すると、6.6 mg (38%)の表題化合物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, ジオキサン-d8)：δ 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H); MS (ESI)：292.11 [M+H]+; HPLC tR = 1.71分(TOF：極性_3分)。
【０４６５】
工程Ｋ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-メトキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン(表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順を用いて、15%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.67-4.74 (m, 1 H), 4.49-4.59 (m, 1 H), 4.06-4.14 (m, 1 H), 4.04 (s , 3 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 2.82-2.91 (m, 1 H), 2.19-2.28 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.09-2.18 (m, 1 H), 1.96-2.09 (m, 1 H); MS (ESI)：489.15 [M+H]+; HPLC tR = 1.09分(TOF：極性_3分)。
【０４６６】
実施例２４４：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5(6H)-オントリフルオロアセテート
【０４６７】
【化４６】
2013519681.tif 000136
【０４６８】
工程Ａ：3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5(6H)-オン
表題化合物を、実施例２４３、工程Ｉに類似した手順により、28%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.60 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.58 (s, 3 H); MS (ESI)：243.94, 245.90 [M+H]+; HPLC tR = 2.82分(ZQ3：極性_5分)。
【０４６９】
工程Ｂ：6-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5(6H)-オン
表題化合物を、実施例２４３、工程Ｊに類似した手順により、22%の収率で調製した。MS (ESI)：292.11 [M+H]+; HPLC tR = 1.23分(TOF：極性_3分)。
【０４７０】
工程Ｃ：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-5(6H)-オントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、15%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.82 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 8.55 (br s, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.47-4.56 (m, 2 H), 3.94-4.01 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 2.72-2.81 (m, 1 H), 2.08-2.18 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.93-2.06 (m, 1 H), 1.81-1.92 (m, 1 H); MS (ESI)：m/z = 489.23 [M+H]+; HPLC tR= 2.44分(ZQ3：極性_5分)。
【０４７１】
実施例２４５：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-エトキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート)
【０４７２】
【化４７】
2013519681.tif 000137
【０４７３】
工程Ａ：3-ブロモ-5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、実施例２４３、工程Ｇに類似した手順により、72%の収率で調製した。その反応時間は90分であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.91 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：247.87, 249.90, 251.86 [M+H]+; HPLC tR = 4.12分(ZQ3：極性_5分)。
【０４７４】
工程Ｂ：3-ブロモ-5-エトキシチエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、実施例２４３、工程Ｄに類似した手順により、16%の収率で調製した。その反応温度は150℃であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.41 (四重線, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI)：m/z = 257.97, 259.95 [M+H] +; HPLC tR= 1.64分(TOF：極性_3分,)。
【０４７５】
工程Ｃ：5-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、実施例２４３、工程Ｊに類似した手順により、46%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.35 (四重線, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.34 (s, 12 H), 1.30-1.37 (m, 3 H); MS (ESI)：306.13 [M+H]+; HPLC tR = 1.81分(TOF：極性_3分)。
【０４７６】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-エトキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン  ビス(トリフルオロアセテート) (表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、24%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.82 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.66-4.73 (m, 1 H), 4.54-4.63 (m, 1 H), 4.45 (四重線, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08-4.16 (m, 1 H), 3.31-3.41 (m, 1 H), 2.83-2.92 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS(ESI)：503.18 [M+H]+; HPLC tR = 2.91分(ZQ3：極性_5分)。
【０４７７】
実施例２４６：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート)
【０４７８】
【化４８】
2013519681.tif 000138
【０４７９】
工程Ａ：5-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモ-5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン(74.6 mg, 0.300 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(114 mg, 0.450 mmol)、酢酸カリウム(58.9 mg, 0.600 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(12.2 mg, 0.0150 mmol)の1,4-ジオキサン(1.5 mL)中における溶液を、窒素雰囲気下で85℃に16時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ISCOクロマトグラフィー(0〜35% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、51 mg (58%)の表題化合物が無色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.92-8.93 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 1.39 (s, 12 H); MS (ESI)：296.06 [M+H]+; HPLC tR= 1.75分(TOF：極性_3分)。
【０４８０】
工程Ｂ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート) (表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、18%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.30 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.79 (br s, 2 H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), ), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H ), 4.48-4.59 (m, 2 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 3.22-3.32 (m, 1 H), 2.74-2.82 (m, 1 H), 2.05-2.18 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.80-2.04 (m, 2 H); MS (ESI)：493.29, 495.26 [M+H]+; HPLC tR= 2.78分(ZQ3：極性_5分)。
【０４８１】
実施例２４７：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノールビス(トリフルオロアセテート)
【０４８２】
【化４９】
2013519681.tif 000139
【０４８３】
表題化合物を、実施例２２９に類似した手順により、29%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.30 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.74 (br s, 2 H), 8.72 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 4.18-4.27 (m, 1 H), 3.49-3.59 (m, 1 H), 2.17-2.26 (m, 1 H), 2.04-2.12 (m, 2 H), 1.94-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.94 (m, 2 H), 1.36-1.47 (m, 2 H); MS (ESI)：466.25, 468.28 [M+H]+; HPLC tR = 2.79分(ZQ3：極性_5分)。
【０４８４】
実施例２４８：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート)
【０４８５】
【化５０】
2013519681.tif 000140
【０４８６】
工程Ａ：チエノ[2,3-c]ピリジン-5-アミン
5-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン(685 mg, 4.00 mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.03 mL, 6.00 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(595 mg, 6.00mmol)、キサントホス(358 mg, 0.600 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(185 mg, 0.200 mmol)およびトルエン(40 mL)の混合物を、窒素雰囲気下で120℃において3時間加熱した。冷却した後、その反応混合物をEtOAc(50 mL)および水(50 mL)の間で分配した。水層をEtOAc(50 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をTHF(80 mL)中で溶解させ、水性2 N塩酸(8.0 mL, 16 mmol)で処理した。室温で1時間後、その反応混合物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。その抽出物を水(2 x 30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄した。水層をpHが9より大きくなるまで水性NaOHで処理し、次いでEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じた固体をISCOクロマトグラフィー(50%〜100% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、420 mg (70%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.36 (br s, 2 H); MS (ESI)：151.03 [M+H]+; HPLC tR= 0.43分(TOF：極性_3分)。
【０４８７】
工程Ｂ：5-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン
プラスチックのボトル中の、チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イルアミン(24.0 mg, 0.160 mmol)のピリジンフッ化水素酸塩(0.50 mL, 5.50 mmol)中における溶液に、亜硝酸ナトリウム(33.1 mg, 0.479 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で50分間攪拌した。亜硝酸ナトリウムの別の一部を添加し、その混合物を室温でさらに30分間、次いで100℃で1時間攪拌した。次いでその反応混合物を1:1 NH4OH:水(10 mL)の中に注ぎ、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(2 x 10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、8 mg (33%)の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.75 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H); MS (ESI)：154.12 [M+H]+; HPLC tR = 3.40分(ZQ3：極性_5分)。
【０４８８】
工程Ｃ：3-ブロモ-5-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、実施例２４３、工程Ｇに類似した手順により、60%の収率で調製した。その反応時間は90分であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.04 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 0.8, 1 H); MS (ESI)：232.03, 234.00 [M+H]+; HPLC tR = 3.93分(ZQ3：極性_5分)。
【０４８９】
工程Ｄ：5-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、実施例２４６、工程Ａに類似した手順により、27%の収率で調製した。MS (ESI)：280.09 [M+H]+; HPLC tR = 1.69分(TOF：極性_3分)。
【０４９０】
工程Ｅ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート) (表題化合物)
表題化合物を、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、60%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.12 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.79 (br s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 3.94-4.02 (m, 1 H), 3.23-3.32 (m, 1 H), 2.72-2.82 (m, 1 H), 2.07-2.19 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.79-2.02 (m, 2 H); MS (ESI)：477.32 [M+H]+; HPLC tR = 2.74分(ZQ3：極性_5分)。
【０４９１】
実施例２４９：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０４９２】
【化５１】
2013519681.tif 000141
【０４９３】
表題化合物を、実施例２２９に類似した手順により、17%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.09 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.53 (br s, 2 H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 3.49-3.59 (m, 1 H), 2.06-2.12 (m, 2 H), 1.92-2.02 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 1.33-1.45 (m, 2 H); MS (ESI)：450.27 [M+H]+; HPLC tR = 2.70分(ZQ3：極性_5分)。
【０４９４】
実施例２５０：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-メトキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノールビス(トリフルオロアセテート)
【０４９５】
【化５２】
2013519681.tif 000142
【０４９６】
トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール(22.9 mg, 0.0500 mmol)、ナトリウムメトキシド(14.2 mg, 0.250 mmol)およびメタノール(2.0 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で150℃で90分間加熱した。MDPにより精製すると、28.8 mg (84%)の表題化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.03 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.72 (br s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 5.04-5.13 (m, 1 H), 4.33-4.42 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.49-3.59 (m, 1 H), 1.72-2.26 (m, 8 H); MS (ESI)：462.33 [M+H]+; HPLC tR = 2.74分(ZQ3：極性_5分)。
【０４９７】
実施例２５１：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート)
【０４９８】
【化５３】
2013519681.tif 000143
【０４９９】
工程Ａ：3-{7-アミノ-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-5-オールビス(トリフルオロアセテート)
1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-メトキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル)-エタノン(50.4 mg, 0.103 mmol)、ピリジン塩酸塩(122 mg, 1.03 mmol)および水(10 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で150℃で2時間加熱した。MDPにより精製すると、40 mg (59%)の表題化合物が黄色の油として得られた。MS (ESI)：433.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.84分(TOF：極性_3分)。
【０５００】
工程Ｂ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(5-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート) (表題化合物)
3-{7-アミノ-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-5-オールビス(トリフルオロアセテート) (40 mg, 0.061 mmol)、THF(3 mL)、およびDMF(1.5 mL)の混合物に、トリエチルアミン(72 μl, 0.52 mmol)、続いて無水酢酸(5.9 μl, 0.61 mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮し、次いでMDPにより精製すると、2.0 mg (5%)の表題化合物が黄色のペーストとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 13.72 (br s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.56 (br s, 2 H), 8.48 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.48-4.58 (m, 2 H), 3.94-4.01 (m, 1 H), 3.22-3.31 (m, 1 H), 2.73-2.82 (m, 1 H), 2.07-2.18 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.79-2.02 (m, 2 H); MS (ESI)：475.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.96分(TOF：極性_3分)。
【０５０１】
実施例２５２：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノールトリフルオロアセテート
【０５０２】
【化５４】
2013519681.tif 000144
【０５０３】
工程Ａ：2,3-ジブロモ-チエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモ-チエノ[2,3-c]ピリジン(6.42 g, 30.0 mmol)の乾燥THF(150 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、窒素の下で2.0 M LDA(30.0 mL, 60.0 mmol)を滴加した。その混合物を-78℃で1時間攪拌した。NBS(10.7 g, 60 mmol)のTHF(50 mL)中における溶液をその反応混合物に、温度を-70℃より下で維持しながら滴加した。次いでその混合物を一夜かけて室温まで温めた。飽和水性塩化アンモニウム(50 mL)をその混合物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2 x 60 mL)で抽出した。有機性画分を合わせてブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(100% DCM)により精製すると、4.5 g (55%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.62 (d, J=5.4 Hz, 1H); 8.58 (d, J=5.4 Hz, 1H); 8.99 (s, 1H)。
【０５０４】
工程Ｂ：3-ブロモ-2-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(250 mg, 1.17 mmol)のTHF(10 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、シクロヘキサン中の1.5 M リチウムジイソプロピルアミド(0.86 mL, 1.28 mmol)を添加し、その混合物を-78℃で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(80 μL, 1.28 mmol)を-78℃で添加した。その混合物を-78℃から室温まで攪拌し、室温に30分間留めた。飽和水性NH4Cl溶液を添加し、その混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、178 mg (67%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3Cl)：δ 8.81 (s, 1 H), 8.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H); MS (ESI)：228.30, 230.30 [M+H]+; HPLC tR= 0.68分(UPLC：分析用_2分)。
【０５０５】
工程Ｃ：2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモ-2-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン(100 mg, 0.44 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(557 mg, 2.19 mmol)、酢酸カリウム(301 mg, 3.07 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(36 mg, 0.04 mmol)の1,4-ジオキサン(2.5 mL)中における溶液を、105℃に18時間加熱した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その物質をISCOクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、50 mg (41%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3Cl)：δ 9.01 (s, 1 H), 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H); MS (ESI)：276.11 [M+H]+; HPLC tR = 1.28分(TOF：極性_3分)。
【０５０６】
工程Ｄ：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩) (表題化合物)
表題化合物を、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.45 (s, 1 H), 8.65 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.29 (tdd, J=11.8, 11.8, 3.9, 3.8 Hz, 1 H), 3.69 (tt, J=11.0, 4.2 Hz, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 4 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 1.46 - 1.57 (m, 2 H); MS (ESI)：446.56 (M+H)+; HPLC tR= 0.40分(UPLC：純度_2分)。
【０５０７】
実施例２５３：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロアセテート
【０５０８】
【化５５】
2013519681.tif 000145
【０５０９】
表題化合物を、実施例２５２に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.50 (s, 1 H), 8.64 - 8.69 (m, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H), 8.30 - 8.31 (m, 1 H), 8.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.68 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.57 (tdd, J=11.4, 11.4, 4.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.87 (td, J=12.8, 2.4 Hz, 1 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.97 - 2.13 (m, 2 H); MS (ESI)：473.57 [M+H]+; HPLC tR = 0.40分(UPLC：純度_2分)。
【０５１０】
実施例２５４：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩
【０５１１】
【化５６】
2013519681.tif 000146
【０５１２】
工程Ａ：メチル  4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
3,5-ジフルオロ-4-ホルミルピリジン(1.00 g, 6.99 mmol)のTHF(12.3 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル(625 μL, 6.99 mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間および室温で1時間攪拌し、次いで炭酸セシウム(2.28 g, 6.99 mmol)を添加した。次いでその反応物を室温でさらに18時間攪拌した。次いでその反応混合物を酢酸エチル(50 mL)およびブライン(50 mL)の間で分配した。層を分離し、有機性画分を水(1 x 50 mL)およびブライン(1 x 25 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(20〜40%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、942 mg (64%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.23 - 9.29 (m, 1 H), 8.56 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H); MS (ESI)：212.09 [M+H]+; HPLC tR= 3.17分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５１３】
工程Ｂ：4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
メチル  4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(0.942 g, 4.46 mmol)のTHF(23 mL)中における溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.384 g, 9.14 mmol)の水(23 mL)中における溶液を添加した。次いでメタノール(2.8 mL)を、その溶液が透明になるまで添加した。その反応混合物を2時間室温で攪拌した。次いで2 N水性HClの添加によりその反応物をpH約4に調節すると、白色の沈殿の形成が起こった。THFおよびメタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、次いでその残留した固体を吸引濾過により集め、水(2 x 25 mL)で洗浄した。集められた白色の固体をオーブン中で50℃で乾燥させると、765 mg (87%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 14.15 (br. s., 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H); MS (ESI)：198.05 [M+H]+; HPLC tR = 2.40分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５１４】
工程Ｃ：4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン
4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(765 mg, 3.88 mmol)および銅粉末(629 mg, 9.91 mmol)のジフェニルエーテル(3.8 mL)中における混合物を約5分間加熱して沸騰させた。40℃に冷却した後、その反応混合物をヘプタン(10 mL)で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過し、濃縮してヘプタンを除去した。残留物をISCOクロマトグラフィー(5〜45%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、441 mg (74%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.61 - 7.88 (m, 1 H), 7.38 - 7.57 (m, 1 H); MS (ESI)：154.07 [M+H]+; HPLC tR= 2.97分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５１５】
工程Ｄ：3-ブロモ-4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン
4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン(100 mg, 0.653 mmol)および酢酸ナトリウム(109 mg, 1.30 mmol)の酢酸(2.65 mL)中における溶液に、臭素(101 uL, 1.96 mmol)を添加した。その反応物をマイクロ波中で90℃で90分間加熱した。その反応物を濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(5〜40%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、77 mg (51%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.96 (s, 1 H), 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：231.99, 233.95 [M+H]+; HPLC tR= 3.28分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５１６】
工程Ｅ：4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモ-4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン(77 mg, 0.33 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(126 mg, 0.498 mmol)、酢酸カリウム(65.1 mg, 0.664 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(13.5 mg, 0.0166 mmol)の1,4-ジオキサン(1.6 mL)中における溶液を、85℃に18時間加熱した。次いでその反応混合物をジクロロメタン(40 mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィー(5〜100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、57 mg (52%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.96 (s, 1 H), 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 1.40 (s, 12 H); MS (ESI)：280.18 [M+H]+; HPLC tR= 3.54分(TOF, 極性_3分)。
【０５１７】
工程Ｆ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、32%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.15 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 2.77 - 2.97 (m, 1 H), 2.13 - 2.32 (m, 5 H), 1.92 - 2.13 (m, 2 H); MS (ESI)：477.27 [M+H]+; HPLC tR = 2.40分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５１８】
実施例２５５：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０５１９】
【化５７】
2013519681.tif 000147
【０５２０】
工程Ａ：メチル  4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
表題化合物を、3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボキシアルデヒドから、実施例２５４、工程Ａに類似した手順により、58%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.54 - 9.18 (m, J = 0.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H); MS (ESI)：227.99, 229.97 [M+H]+; HPLC tR = 3.37分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５２１】
工程Ｂ：4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
表題化合物を、メチル  4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレートから、実施例２５４、工程Ｂに類似した手順により、56%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 4.20 (br. s., 1 H), 9.04 - 9.77 (m, 1 H), 8.62 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：214.03, 215.99 [M+H]+; HPLC tR = 3.04分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５２２】
工程Ｃ：4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸から、実施例２５４、工程Ｃに類似した手順により、66%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.05 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：170.00, 172.00 [M+H]+; HPLC tR= 3.20分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５２３】
工程Ｄ：3-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジンから、実施例２５４、工程Ｄに類似した手順により、39%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.03 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H); MS (ESI)：247.98, 249.97 [M+H]+; HPLC tR = 3.50分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５２４】
工程Ｅ：4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
表題化合物を、3-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-c]ピリジンから、実施例２５４、工程Ｅに類似した手順により、49%の収率で調製した。表題化合物はLCMSにより純度55%であると判定され、それをそれ以上精製せずに用いた。MS (ESI)：296.12, 298.12 [M+H]+; HPLC tR = 3.62分(TOF, 極性_3分)。
【０５２５】
工程Ｆ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(4-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、10%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.39 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.28 (br. s, 2 H), 4.35 - 4.57 (m, 2 H), 3.93 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.23 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 1.98 - 2.17 (m, 5 H), 1.73 - 1.97 (m, 2 H); MS (ESI)：493.21, 495.22 [M+H]+; HPLC tR = 2.40分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５２６】
実施例２５６および２５７：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(7-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩および3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オントリフルオロ酢酸塩
【０５２７】
【化５８】
2013519681.tif 000148
【０５２８】
工程Ａ：3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
3-ブロモ-7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン(200 mg, 0.805 mmol)の1,4-ジオキサン(2.6 mL)中における溶液に、28%水酸化アンモニウム(2.2 mL, 22 mmol)を添加した。その混合物をマイクロ波中で140℃で6時間加熱し、次いで濃縮した。その残留物を水(15 mL)中で懸濁し、5%メタノール:ジクロロメタン(5 x 10 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜5%メタノール:ジクロロメタン)により精製すると、27 mg (15%)の表題化合物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.10 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.87 (br. s., 2 H); MS (ESI)：229.04, 231.00 [M+H]+; HPLC tR = 2.19分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５２９】
工程Ｂ：3-ブロモ-7-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(51 mg, 0.22 mmol)のピリジンフッ化水素酸塩(1.2 mL)中における溶液に、亜硝酸ナトリウム(23.1 mg, 0.334 mmol)を添加した。その反応物を室温で18時間攪拌した。次いでその反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(40 mL)の添加により中和した。その混合物を酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出した。有機性画分を合わせてブライン(1 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、33 mg (59%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.20 (dd, J=5.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=5.6, 2.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：232.04, 234.04 [M+H]+; HPLC tR = 3.49分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５３０】
工程Ｃ：7-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
3-ブロモ-7-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン(33 mg, 0.14 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(54.2 mg, 0.213 mmol)、酢酸カリウム(27.9 mg, 0.284 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(5.8 mg, 0.0071 mmol)の1,4-ジオキサン(0.71 mL)中における溶液を、85℃に18時間加熱した。次いでその反応混合物をジクロロメタン(40 mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィー(5〜100%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、40 mg (87%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.32 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 8.03 - 8.14 (m, 2 H), 1.39 (m, 12 H); MS (ESI)：280.18 [M+H]+; HPLC tR = 3.54分(TOF, 極性_3分)。
【０５３１】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(7-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩および3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび7-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、それぞれ25%および5%の収率で調製した。
【０５３２】
1-(4-{4-[7-アミノ-2-(7-フルオロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩：1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.90 (s, 1 H), 8.52 (dd, J=5.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.29 (dd, J=5.7, 0.9 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 4.49 - 4.64 (m, 1 H), 3.98 - 4.25 (m, 1 H), 3.40 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 1 H), 2.14 - 2.33 (m, 5 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H); MS (ESI)：477.23 [M+H]+; HPLC tR = 2.52分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５３３】
3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オントリフルオロ酢酸塩：1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.76 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 1 H), 2.78 - 3.01 (m, 1 H), 2.15 - 2.32 (m, 5 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H); MS (ESI)：475.19 [M+H]+; HPLC tR = 2.27分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５３４】
実施例２５８：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オントリフルオロ酢酸塩
【０５３５】
【化５９】
2013519681.tif 000149
【０５３６】
工程Ａ：N-[(4-ブロモチオフェン-3-イル)メチル]-2-エトキシ-3-メトキシプロパンアミド
水素化ナトリウム(162 mg, 6.74 mmol)のTHF(14 mL, 170 mmol)中における懸濁液に、2,2-ジエトキシアセトアミド(949 mg, 6.45 mmol)を一部ずつ添加し、続いて3-ブロモ-4-(ブロモメチル)チオフェン(1.50 g, 5.86 mmol)をTHF(3 mL)中の溶液として滴加し、ヨウ化ナトリウム(87.8 mg, 0.586 mmol)を添加した。その反応混合物を18時間加熱して還流させ、次いで濃縮した。次いでその残留物を水(40 mL)および酢酸エチル(40 mL)の間で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(5〜30%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、729 mg (35%)の表題化合物が透明な無色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 6.99 (br. s., 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.44 (dd, J=6.1, 0.8 Hz, 2 H), 3.21 - 3.98 (m, 4 H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 6 H); MS (ESI)：322.17, 324.15 [M+H]+; HPLC tR= 3.26分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５３７】
工程Ｂ：3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン
N-[(4-ブロモチオフェン-3-イル)メチル]-2-エトキシ-3-メトキシプロパンアミド(729 mg, 2.26 mmol)の酢酸(4.5 mL)および臭化水素(2.2 mL, 41 mmol)中における溶液を、2時間加熱して還流させた。冷却すると沈殿が形成された。その沈殿を吸引濾過により集め、酢酸(2 x 10 mL)およびジエチルエーテル(2 x 10 mL)で洗浄した。集めた固体を水(10 mL)中で懸濁し、溶液のpHが約8になるまで固体の炭酸水素ナトリウムで処理した。次いでその固体を吸引濾過により集め、水(2 x 10 mL)で洗浄した。集めた固体をオーブン中で50℃で16時間乾燥させると、235 mg (45%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ppm 11.82 (br. s., 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H); MS (ESI)：230.01, 231.99 [M+H]+; HPLC tR= 2.53分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５３８】
工程Ｃ：3-ブロモ-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン
3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン(235 mg, 1.02 mmol)のDMF(3.9 mL)中における懸濁液に、水素化ナトリウム(25.7 mg, 1.07 mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌し、次いでヨウ化メチル(69.9 μL, 1.12 mmol)を添加した。その反応物を室温でさらに1時間攪拌し、次いで水(100 mL)中に注いだ。その混合物をジクロロメタン(3 x 50 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(3 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテル(約5 mL)を用いて摩砕処理し、結果として生じた固体を濾過して集めると、120 mg (48%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.84 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.89 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H); MS (ESI)：244.03, 245.98 [M+H]+; HPLC tR = 2.76分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５３９】
工程Ｄ：5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン
3-ブロモ-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン(80 mg, 0.33 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(125 mg, 0.492 mmol)、酢酸カリウム(64.3 mg, 0.655 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(13.4 mg, 0.0164 mmol)の1,4-ジオキサン(1.6 mL)中における溶液を、85℃に4時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜50%アセトン:ヘプタン)により精製すると、26 mg (27%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.35 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 6.93 - 7.19 (m, 1 H), 3.69 - 3.91 (m, 3 H), 1.36 (s, 12 H); MS (ESI)：292.25 [M+H]+; HPLC tR = 3.19分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５４０】
工程Ｅ：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、30%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.01 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.69 (m, J=13.1 Hz, 1 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.11 (m, J=16.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 2.80 - 2.96 (m, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 5 H), 1.95 - 2.15 (m, 2 H); MS (ESI)：489.37 [M+H]+; HPLC tR = 2.32分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５４１】
実施例２５９：3-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オン
【０５４２】
【化６０】
2013519681.tif 000150
【０５４３】
表題化合物を、4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-6(5H)-オンから、実施例２２９に類似した手順により、60%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.98 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 1 H), 6.96 - 7.10 (m, 1 H), 4.16 - 4.37 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.61 - 3.78 (m, 1 H), 1.85 - 2.31 (m, 6 H), 1.39 - 1.69 (m, 2 H); MS (ESI)：462.28 [M+H]+; HPLC tR = 2.30分(ZQ3, 極性_4分)。
【０５４４】
実施例２６０：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０５４５】
【化６１】
2013519681.tif 000151
【０５４６】
工程Ａ：7-チエノ[3,2-d]ピリミジン
4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1 g, 6 mmol)のMeOH(45 mL)中における攪拌溶液を、窒素で15分間かき混ぜた。この溶液にマグネシウム一酸化物(0.75 g, 19 mmol)および炭素上10%パラジウム(0.5 g, 5 mmol)を添加した。水素で窒素雰囲気を流し出した後、その反応混合物を水素を充填したバルーンの下で室温で一夜攪拌した。水素のバルーンを取り外した後、その反応混合物を窒素を通して泡立てることにより15分間脱気した。その粗生成物の混合物をセライトを通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。その粗生成物をシリカゲルの短いカラムに通し、9:1 塩化メチレン/メタノールで溶離した。溶媒を蒸発させると、0.712 g (90%)の表題化合物が結晶質の白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.30 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 0.6, 5.4 Hz, 1 H); MS (ESI)：137.02 [M+H]+。
【０５４７】
工程Ｂ：7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン
チエノ[3,2-d]ピリミジン(0.163 g, 1.20 mmol)を酢酸(3 mL)中で溶解させた。酢酸ナトリウム(0.196 g, 2.39 mmol)を攪拌しながら添加し、続いて臭素(0.38 g, 2.4 mmol)を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器中で90℃で90分間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより、次いで高真空の下で除去した。ISCOクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:DCM)により精製すると、0.152 g (59%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.36 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H); MS (ESI)：214.97, 216.99 [M+H]+。
【０５４８】
工程Ｃ：7-(トリブチルスタンナニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン
7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン(0.060 g, 0.28 mmol)およびビス(トリ-n-ブチルスズ) (0.21 g, 0.36 mmol)のトルエン(2 mL)中における懸濁液を、窒素で15分間脱気した。この混合物にPd(PPh3)4(0.032 g, 0.028 mmol)を添加し、その混合物を還流冷却器の下で125℃に加熱した。1時間後、その反応物を放冷し、次いで真空中で蒸発させた。ISCOクロマトグラフィー(5〜25%酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、0.045 g (38%)の表題化合物が透明な油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.29 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.95 - 7.85 (m, 1 H), 1.60 - 1.53 (m, 6 H), 1.37 - 1.30 (m, 7 H), 1.25 - 1.19 (m, 5 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 9 H); MS (ESI)：425.32, 427.24 [M+H]+
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン(表題化合物)
１回分の（A portion of）7-(トリブチルスタンナニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(0.030 g, 0.071 mmol)をDMF(0.8 mL)中で溶解させ、その溶液を窒素で10分間脱気した。この混合物に1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(0.017 g, 0.047 mmol)、Pd(PPh3)4(0.0066 g, 0.0057 mmol)およびフッ化セシウム(0.0241 g, 0.159 mmol)を添加した。その混合物をマイクロ波反応器中で130℃で30分間加熱した。MDP、次いでISCOクロマトグラフィー(0〜20%メタノール:DCM)により精製すると、0.006 g (30%)の表題化合物の灰白色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.53 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 4.72 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 4.65 - 4.54 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.90 (dt, J = 2.8, 13.0 Hz, 1 H), 2.33 - 2.22 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.19 - 2.11 (m, 1 H), 2.10 - 1.97 (m, 1 H); MS (ESI)：460.36 [M+H]+。
【０５４９】
実施例２６１：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンジホルメート
【０５５０】
【化６２】
2013519681.tif 000152
【０５５１】
工程Ａ：3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジン
チエノ[2,3-d]ピリダジン(468.0 mg, 3.437 mmol)および酢酸ナトリウム(879.2 mg, 10.50 mmol)の酢酸(14 mL)中における溶液に臭素(0.55 mL, 11 mmol)を入れ、次いでマイクロ波の下で照射し、90℃で3時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(1〜15%メタノール:ジクロロメタン)により精製すると、210.6 mg (27%)の表題化合物が桃色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.96 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H); MS (ESI)：214.97, 216.92 [M+H]+; HPLC tR= 2.68分。
【０５５２】
工程Ｂ：2-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸(200.0 mg, 0.5288 mmol)、3-ブロモチエノ[2,3-d]ピリダジン(77.1 mg, 0.358 mmol)、Pd(PPh3)4(21.8 mg, 0.0189 mmol)、および炭酸カリウム(150.5 mg, 1.089 mmol)の、1,4-ジオキサンの水に対する4:1混合物(3.5 mL)中における懸濁液を、従来法で70℃に2.5時間加熱した。70℃の攪拌している反応物に、1,4-ジオキサン中4.0 M塩酸(2.0 mL)を添加し、それを1時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(3〜15%メタノール:ジクロロメタン)により精製すると、30.6 mg (31%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMF-d7)：δ 10.43 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 10.10 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H); MS (ESI)：269.13 [M+H]+; HPLC tR = 2.16分。
【０５５３】
工程Ｃ：4-ヨード-2-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(30.0 mg, 0.112 mmol)およびN-ヨードスクシンイミド(101.6 mg, 0.4516 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中における溶液を、40℃で45分間攪拌した。その反応物を熱から移し、1.0 Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(2 mL)を添加した。その粗製の混合物を真空中で濃縮した。次いでその残留物を水中で懸濁し、微細な固体を濾過して分離し、乾燥させると、39.0 mg (88%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.48 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 10.02 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.89 (s, 2H); MS (ESI)：395.07 [M+H]+; HPLC：tR = 2.83分。
【０５５４】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンジホルメート(表題化合物)
4-ヨード-2-(チエノ[2,3-d]ピリダジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(7.0 mg, 0.018 mmol)、1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(6.80 mg, 0.0213 mmol)、(1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(14.6 mg, 0.020 mmol)、および炭酸カリウム(6.14 mg, 0.0444 mmol)の1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)中における混合物をマイクロ波の下で照射し、120℃で60分間加熱した。その試料をシリンジフィルターに通して分取HPLCにより精製すると、5.2 mg (50%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 10.29 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.24 (br s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.70 (d, J = 11.87 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 11.37 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.64 Hz, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.21 (q, J = 7.16 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 13.01 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 3H); MS (ESI)：460.29 [M+H]+; HPLC tR = 2.40分。
【０５５５】
実施例２６２：1-(4-{4-[7-アミノ-2-([1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩
【０５５６】
【化６３】
2013519681.tif 000153
【０５５７】
工程Ａ：4,5-ジブロモニコチン酸
5-ブロモニコチン酸(12.6 g, 62.5 mmol)のTHF中における冷却した(-70℃)溶液を、窒素の下で、2 Mリチウムジイソプロピルアミド(72 mL, 144 mmol)を1時間かけて滴加して処理した。その溶液を-55℃で2.5時間攪拌した。次いでその混合物を-70℃に冷却し、1,2-ジブロモテトラクロロエタン(25 g, 77.2 mmol)で30分間かけて一部ずつ処理した。1時間後、その反応混合物を2時間かけて-20℃まで温まらせ、次いで水(75 mL)をゆっくりと添加した。次いで有機層を真空中で蒸発させ、水性残留物を水(250 mL)で希釈し、次いで酢酸エチルで洗浄した。次いで水層を濃塩酸の添加によりpH 3に酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、60℃において真空中で乾燥させると、10 g (57%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98(s, 1H), 8.75 (s, 1H), 3.2 (br. s, 1H)。
【０５５８】
工程Ｂ：4,5-ジブロモニコチン酸エチルエステル
4,5-ジブロモニコチン酸(10 g, 36 mmol)のアセトニトリル(160 mL)中における懸濁液を、窒素の下で、1,1’-カルボニルジイミダゾール(8.65 g, 53.4 mmol)で10分間かけて一部ずつ処理した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。エタノール(24 mL)を添加し、その混合物を55℃に16時間加熱した。次いでその溶液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留した油を酢酸エチル中で溶解させ、その溶液を水、続いてブラインで洗浄した。次いで有機性画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、9 g (82%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０５５９】
工程Ｃ：4,5-ジブロモピリジン-3-カルバルデヒド
4,5-ジブロモニコチン酸エチルエステル(6 g, 19 mmol)のDCM中における冷却した(-78℃)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1 M, 38.8 mL, 38.8 mmol)を滴加した。その混合物を-78℃で3時間攪拌した。1.5 N水性塩酸を-78℃で添加し、次いでその混合物を室温で1時間攪拌した。その反応混合物をDCMで抽出した。有機性画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５６０】
工程Ｄ：5-ブロモ-4-tert-ブチルスルファニルピリジン-3-カルバルデヒド
粗製の表題化合物を、4,5-ジブロモピリジン-3-カルバルデヒドから、実施例２３７、工程Ｄに類似した手順により調製した。
【０５６１】
工程Ｅ：5-ブロモ-4-tert-ブチルスルファニル-ピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
表題化合物を、5-ブロモ-4-tert-ブチルスルファニルピリジン-3-カルバルデヒドから、実施例２３７、工程Ｅに類似した手順により調製した。粗製の表題化合物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 9.03 (s, 1H), 8.83-8.84 (d, 2H), 1.35 (s, 9H)。
【０５６２】
工程Ｆ：7-ブロモ[1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン
表題化合物を、5-ブロモ-4-tert-ブチルスルファニル-ピリジン-3-カルバルデヒドオキシムから、実施例２３７、工程Ｆに類似した手順により、98%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 9.34 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０５６３】
工程Ｇ：4-ヨード-2-([1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸(82.6 mg, 0.219 mmol)、7-ブロモ[1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン(47.0 mg, 0.218 mmol)、Pd(PPh3)4(12.6 mg, 0.0109 mmol)、および炭酸カリウム(90.6 mg, 0.656 mmol)の4:1 1,4-ジオキサン:水(2 mL)中における混合物を、70℃に30分間加熱した。水性12 N塩酸(0.3 mL, 3 mmol)およびメタノール(6 mL)を70℃で添加し、その溶液を2時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィー(1〜3% 7 Nアンモニア/メタノール:DCM)により精製した。その精製された中間体をDMF(1 mL)中のNIS(15.0 mg, 0.0667 mmol)で処理し、その混合物を40℃に20分間加熱した。その物質をEtOAcで抽出し、水性1 M チオ硫酸ナトリウムおよびブライン(2x)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮すると、15 mg (17%)の表題化合物が黄色固体として得られた。MS (ESI)：395.39 [M+H]+; HPLC tR = 1.06分(UPLC：極性_2分)。
【０５６４】
工程Ｈ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-([1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン二ギ酸塩(表題化合物)
4-ヨード-2-([1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(7.0 mg, 0.018 mmol)、1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(8.5 mg, 0.027 mmol)、Pd(PPh3)4(1.0 mg, 0.00089 mmol)、炭酸カリウム(7.4 mg, 0.053 mmol)および4:1 ジオキサン:水(1 mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で85℃で20分間加熱した。その溶液をHPLC精製のために直接用いて、純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮すると、3.1 mg (38%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 2 H), 2.88 (td, J=12.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 4.55 (tdd, J=11.4, 11.4, 4.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 9.23 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H); MS (ESI)：460.63 [M+H]+; HPLC tR = 0.56分(TOF：極性_3分)。
【０５６５】
実施例２６３：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-フェニルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロアセテート
【０５６６】
【化６４】
2013519681.tif 000154
【０５６７】
工程Ａ：3-ブロモ-2-フェニルチエノ[2,3-c]ピリジン
2,3-ジブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(500 mg, 1.71 mmol)、フェニルボロン酸(197 mg, 1.61 mmol)、Pd(PPh3)4(187 mg, 0.16 mmol)、2.0 M水性炭酸ナトリウム(4 mL, 8 mmol)のDME(25 mL)中における混合物を３回排気して窒素で再充填し、次いでマイクロ波中で100℃で30分間加熱した。その反応物をEtOAcで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、162 mg (35%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (アセトン-d6)：δ 9.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 3H); MS (ESI)：290.36, 292.34 [M+H]+; HPLC tR = 1.25分(UPLC：分析用_2分)。
【０５６８】
工程Ｂ：2-(2-フェニルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｂに類似した手順により調製した。MS (ESI)：344.56 [M+H]+; HPLC tR= 0.65分(UPLC：分析用_2分)。
【０５６９】
工程Ｃ：4-ヨード-2-(2-フェニルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｃに類似した手順により調製した。MS (ESI)：470.43 [M+H]+; HPLC tR= 1.04分(UPLC：分析用_2分)。
【０５７０】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-フェニルチエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.55 (s, 1 H), 8.71 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 5 H), 7.07 (s, 1 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 4.50 (tt, J=11.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.09 - 2.23 (m, 5 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H); MS (ESI)：535.62 [M+H]+; HPLC tR = 0.54分(UPLC：純度_2分)。
【０５７１】
実施例２６４：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート
【０５７２】
【化６５】
2013519681.tif 000155
【０５７３】
工程Ａ：3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン（3-bromomthieno[2,3-c]pyridine）(50 mg, 0.23 mmol)のTHF(1 mL)中における冷却した(-78℃)溶液に、シクロヘキサン中1.5 Mリチウムジイソプロピルアミド(0.23 mL, 0.35 mmol)を添加し、-78℃で15分間攪拌した。その系を３回排気して二酸化炭素で再充填した。その混合物を-78℃から室温まで攪拌し、一夜室温に留めた。飽和水性NH4Clを添加すると、沈殿の形成が起こった。その沈殿を濾過し、それ以上精製せずに直接次の工程に進めた。MS (ESI)：258.41, 260.39 [M+H]+; HPLC tR = 0.41分(UPLC：分析用_2分)。
【０５７４】
工程Ｂ：3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド
3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸(50 mg, 0.19 mmol)、DCM(1 mL)およびDMF(10 μL, 0.1 mmol)の冷却した(0℃)混合物に、塩化オキサリル(29 μL, 0.34 mmol)を添加した。氷浴を取り外し、その混合物を室温で1時間攪拌した。塩化オキサリル(29 μL, 0.34 mmol)を再度添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、THF(1 mL)を添加した。水酸化アンモニウム(0.7 mL, 20 mmol)をその混合物に添加し、室温で1時間攪拌した。沈殿を濾過し、DCMで洗浄し、それ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.20 - 9.27 (m, 1 H), 8.61 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=5.7, 0.9 Hz, 1 H); MS (ESI)：257.33, 259.35 [M+H]+; HPLC tR = 0.52分(UPLC：分析用_2分)。
【０５７５】
工程Ｃ：3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニトリル
3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド(750 mg, 2.92 mmol)のアセトニトリル(20 mL)中における懸濁液に、オキシ塩化リン(816 μL, 8.75 mmol)を添加し、その混合物をN2の下で85℃において1時間加熱した。85℃において合計6時間、1時間ごとに同じ分のオキシ塩化リンを添加した。その粗製の混合物を氷上の飽和水性炭酸ナトリウムの中に注ぎ、pH 7〜8に至った。DCMを添加した。その混合物を濾過して無機塩類を除去し、有機層を分離した。DCM層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ISCOクロマトグラフィー(100% DCM)により精製すると、205 mg (29%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.31 - 9.36 (m, 1 H), 8.71 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=5.6, 1.0 Hz, 1 H); MS (ESI)：239.42, 241.35 [M+H]+; HPLC tR = 1.04分(UPLC：分析用_2分)。
【０５７６】
工程Ｄ：3-(7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニトリル
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｂに類似した手順により調製した。MS (ESI)：294.23 [M+H]+; HPLC tR= 0.62分(UPLC：分析用_2分)。
【０５７７】
工程Ｅ：3-(7-アミノ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニトリル
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｃに類似した手順により調製した。MS (ESI)：419.43 [M+H]+; HPLC tR= 1.04分(UPLC：分析用_2分)。
【０５７８】
工程Ｆ：3-{4-[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.45 (s, 1 H), 8.77 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 4.54 - 4.73 (m, 2 H), 4.10 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 2.89 (t, J=11.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.10 (dd, J=11.6, 4.5 Hz, 1 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H); MS (ESI)：484.59 [M+H]+; HPLC tR = 0.52分(UPLC：純度_2分)。
【０５７９】
実施例２６５：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート
【０５８０】
【化６６】
2013519681.tif 000156
【０５８１】
工程Ａ：4-(3-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール
2,3-ジブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(400 mg, 1.37 mmol)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(121 μL, 1.24 mmol)、ヨウ化銅(I)(24 mg, 0.12 mmol)およびDIPEA(2.16 mL, 12.41 mmol)の1,4-ジオキサン(16 mL)中における懸濁液に、Pd(PPh3)2Cl2(174 mg, 0.25 mmol)を添加した。その混合物を排気して窒素で再充填し(3x)、次いで50℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、結果として生じた混合物をEtOAc中で溶解させた。その有機性溶液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOカラムクロマトグラフィー(0〜5% MeOH:DCM)により精製すると、319 mg (87%)の表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS (ESI)：296.38, 298.35 [M+H]+; HPLC tR = 0.94分(UPLC：分析用_2分)。
【０５８２】
工程Ｂ：4-[3-(7-アミノフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-メチルブタ-3-イン-2-オール
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｂに類似した手順により調製した。MS (ESI)：350.48 [M+H]+; HPLC tR= 0.62分(UPLC：分析用_2分)。
【０５８３】
工程Ｃ：4-[3-(7-アミノ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-メチルブタ-3-イン-2-オール
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｄに類似した手順により調製した。MS (ESI)：476.49 [M+H]+; HPLC tR= 0.90分(UPLC：分析用_2分)。
【０５８４】
工程Ｄ：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.28 (br. s., 1 H), 8.80 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.66 (br. s., 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 4.69 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 4.11 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 1.99 - 2.22 (m, 7 H), 1.64 (s, 6 H); MS (ESI)：541.65 (M+H)+; HPLC tR = 0.53分(UPLC：純度_2分)。
【０５８５】
実施例２６６：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル)-エタノン
【０５８６】
【化６７】
2013519681.tif 000157
【０５８７】
工程Ａ：2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.86 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 0.9, 5.7 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H); MS (ESI)：265.26 [M+H]+。
【０５８８】
工程Ｂ：4-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｃに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.88 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.14 - 8.20 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H); MS (ESI)：391.18 [M+H]+。
【０５８９】
工程Ｃ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル)-エタノン(表題化合物)
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 0.9, 5.7 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.72 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.57 (tt, J = 4.1, 11.4 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.42 - 3.37 (m, 1 H), 2.89 (dt, J = 2.7, 13.1 Hz, 1 H), 2.31 - 2.21 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.18 - 2.10 (m, 1 H), 2.04 (dq, J = 4.4, 12.0 Hz, 1 H); MS (ESI)：456.36 [M+H]+。
【０５９０】
実施例２６７：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-([1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩
【０５９１】
【化６８】
2013519681.tif 000158
【０５９２】
4-ヨード-2-([1,2]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(7.0 mg, 0.018 mmol)、[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(8.6 mg, 0.027 mmol)、Pd(PPh3)4(1.0 mg, 0.00089 mmol)、および炭酸カリウム(7.4 mg, 0.053 mmol)の4:1 1,4-ジオキサン:水(1 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器中で85℃で20分間加熱した。水性12 N塩酸(0.030 mL, 0.36 mmol)を添加し、その溶液を30℃に30分間加熱した。その溶液を濾過し、分取HPLCにより精製すると、1.6 mg (21%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 - 2.24 (m, 4 H), 3.71 (tt, J=10.8, 4.2 Hz, 1 H), 4.27 (tt, J=11.8, 3.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.91 (s, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H); MS (ESI)：433.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.92分(TOF：極性_3分)。
【０５９３】
以下の実施例を、実施例２６７に類似した手順により調製した。
【０５９４】
【表２２−１】
2013519681.tif 000159
【０５９５】
【表２２−２】
2013519681.tif 000160
【０５９６】
実施例２７２：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩
【０５９７】
【化６９】
2013519681.tif 000161
【０５９８】
工程Ａ：3-ブロモ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン
表題化合物を、中間体５９、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.14 (ddd, J=9.3, 7.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.13 (ddd, J=9.3, 8.0, 5.4 Hz, 1 H)。
【０５９９】
工程Ｂ：7-ブロモ-6-フルオロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
3-ブロモ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.00 g, 4.20 mmol)および硫化ナトリウム(655.9 mg, 8.404 mmol)の脱気した水(20 mL)中における混合物を、密封されたチューブ中で30℃に一夜加熱した。その溶液を室温で水性2 N塩酸で中和した。その物質をDCMおよび水で抽出し、有機層をカラムクロマトグラフィー(1% EtOAc:ヘプタン)により精製した。その精製された残留物をエタノール(20 mL)中で溶解させた。鉄粉末(1.173 g, 21.01 mmol)および水性12 N塩酸(0.07 mL, 0.84 mmol)を添加し、その混合物を70℃に20分間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸(20 mL)中で再溶解させ、亜硝酸ナトリウム(579.8 mg, 8.404 mmol)を室温で添加した。10分間攪拌した後、発泡が止むまで飽和炭酸カリウムを添加した。その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィー(1% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、125 mg (13%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.47 (dd, J=8.8, 8.1 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1 H)。
【０６００】
工程Ｃ：2-(6-フルオロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例２６４、工程Ｇに類似した手順により調製した。
【０６０１】
工程Ｄ：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩(表題化合物)
表題化合物を、実施例２６９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.49 - 1.58 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.10 - 2.17 (m, 2 H), 2.21 - 2.26 (m, 2 H), 3.72 (tt, J=11.0, 4.3 Hz, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 7.62 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 8.73 (dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1 H); MS (ESI)：451.13 [M+H]+; HPLC tR = 1.01分(TOF：極性_3分)。
【０６０２】
実施例２７３：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０６０３】
【化７０】
2013519681.tif 000162
【０６０４】
表題化合物を、実施例２６４、工程Ｈに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 1 H), 4.67 - 4.71 (m, 1 H), 7.64 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=10.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.74 (dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1 H); MS (ESI)：478.14 [M+H]+; HPLC tR = 1.01分(TOF：極性_3分)。
【０６０５】
実施例２７４：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩
【０６０６】
【化７１】
2013519681.tif 000163
【０６０７】
工程Ａ：2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
ジ-tert-ブチル  [2-(トリメチルスタンナニル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル]イミドジカーボネート(0.0994 g, 0.200 mmol)の1,4-ジオキサン(1.5 mL)中における混合物を、窒素で10分間脱気した。この混合物に3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.033 g, 0.17 mmol)、Pd(PPh3)4(0.0192 g, 0.0167 mmol)およびフッ化セシウム(0.0850 g, 0.560 mmol)を添加した。その温度を100℃に上げ、その混合物を16時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜10%メタノール:DCM)により精製した。得られた物質をジクロロメタン(2 mL)中で溶解させ、0℃に冷却した。この混合物にTFA (2 mL)をゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、その混合物を2時間攪拌し、次いで濃縮すると、淡褐色の残留物になった。その残留物をDCM(30 mL)中で溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム(5 mL)を添加し、次いでその混合物を濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜20%メタノール:DCM)により精製すると、0.021 g (49%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ = 9.19 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 4.3, 5.6 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H); MS (ESI)：252.17 [M+H]+。
【０６０８】
工程Ｂ：2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(0.018 g, 0.072 mmol)をDMF(1 mL)中で溶解させた。NIS(0.024 g, 0.11 mmol)を添加し、その混合物を40℃にした。4時間後、その反応物を室温まで冷却した。水を添加し、得られた固体を濾過して分離した。その固体を2:1メタノール:DCM(約30 mL)中で溶解させた。この溶液に水性チオ硫酸ナトリウム(0.5 mL)を添加し、次いでその混合物を濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜20%メタノール:DCM)により精製すると、0.018 g (67%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.21 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H); MS (ESI)：378.14 [M+H]+。
【０６０９】
工程Ｃ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(0.015 g, 0.040 mmol)および1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(0.016 g, 0.052 mmol)の1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)中における混合物を、窒素で10分間脱気した。この混合物に、炭酸カリウム(0.014 g, 0.099 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン付加物(0.0032 g, 0.0040 mmol)を添加した。その反応混合物を95℃に10分間加熱した。その混合物を室温まで放冷した後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。MDPにより精製すると、0.014 g (80%)の表題化合物が黄色のゴム状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.34 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 4.72 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.60 (tt, J = 4.2, 11.5 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 2.90 (dt, J = 2.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.32 - 2.21 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.19 - 2.10 (m, 1 H), 2.06 (qd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1 H); MS (ESI)：443.32 [M+H]+。
【０６１０】
実施例２７５：1-(4-{4-[7-(メチルアミノ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩
【０６１１】
【化７２】
2013519681.tif 000164
【０６１２】
1-(4-{4-[2-クロロ-7-(メチルアミノ)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン(22 mg, 0.059 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(24 mg, 0.071 mmol)、およびPd(PPh3)4(6.8 mg, 0.0059 mmol)の1,4-ジオキサン(300 μL)および1.0 M水性炭酸ナトリウム(300 μL)中における溶液を、マイクロ波中で120℃に60分間加熱した。有機相を分離し、濃縮した。MDPにより精製すると、16 mg (46%)の表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.57 (br. s., 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 4.77 - 4.64 (m, 1 H), 4.65 - 4.46 (m, 1 H), 4.19 - 4.01 (m, 1 H), 3.42 - 3.32 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.95 - 2.78 (m, 1 H), 2.35 - 2.15 (m, 5 H), 2.15 - 1.96 (m, 2 H); MS (ESI)：473.17 [M+H]+; HPLC tR= 2.28分(ZQ3, 極性_4分)。
【０６１３】
以下の実施例を、実施例２７５に類似した手順により調製した。
【０６１４】
【表２３−１】
2013519681.tif 000165
【０６１５】
【表２３−２】
2013519681.tif 000166
【０６１６】
【表２３−３】
2013519681.tif 000167
【０６１７】
実施例２８１：トランス-4-{4-[7-(メチルアミノ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０６１８】
【化７３】
2013519681.tif 000168
【０６１９】
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロ-N-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(44.3 mg, 0.0961 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(33.9 mg, 0.130 mmol)、およびPd(PPh3)4(12.8 mg, 0.0111 mmol)の1,4-ジオキサン(0.5 mL)中における混合物に、1.0 M水性炭酸ナトリウム(0.5 mL)を入れ、次いでマイクロ波中で120℃で60分間照射した。次いでその反応混合物に1,4-ジオキサン中4.0 M塩酸(0.6 mL)を入れ、室温で30分間攪拌した。その懸濁液を真空中で濃縮した。その残留物をジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウムの混合物の間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(2〜10% 7 Nアンモニア/メタノール:ジクロロメタン)により精製すると、30.1 mg (69%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.97 (q, J = 4.55 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 3.95, 11.59 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 1.82-2.01 (m, 4H), 1.31-1.46 (m, 2H); MS (ESI)：446.16 [M+H]+; HPLC tR= 2.50分。
【０６２０】
以下の実施例を、実施例２８１に類似した手順により調製した。
【０６２１】
【表２４−１】
2013519681.tif 000169
【０６２２】
【表２４−２】
2013519681.tif 000170
【０６２３】
実施例２８５：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)-3-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノールトリフルオロ酢酸塩
【０６２４】
【化７４】
2013519681.tif 000171
【０６２５】
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジクロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(30 mg, 0.062 mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾ[d]イソチアゾール(20 mg, 0.075 mmol)、およびPd(PPh3)4(7.2 mg, 0.0062 mmol)の1,4-ジオキサン(0.3 mL)および1.0 M水性炭酸ナトリウム(0.3 mL)中における溶液を、マイクロ波中で120℃に60分間加熱した。有機相を分離し、40℃において12 M水性HCl(0.10 mL)で1時間処理し、次いで濃縮した。MDPにより精製すると、14 mg (39%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.15 (s, 1 H), 8.55 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.57 - 7.83 (m, 3 H), 4.09 - 4.42 (m, 1 H), 3.60 - 3.84 (m, 1 H), 2.04 - 2.32 (m, 4 H), 1.88 - 2.04 (m, 2 H), 1.36 - 1.67 (m, 2 H); MS (ESI)：466.25, 468.26 [M+H]+; HPLC tR = 2.76分(ZQ3, 極性_4分)。
【０６２６】
以下の実施例を、実施例２８５に類似した手順により調製した。
【０６２７】
【表２５−１】
2013519681.tif 000172
【０６２８】
【表２５−２】
2013519681.tif 000173
【０６２９】
以下の実施例を、4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例６８に類似した手順により調製した。
【０６３０】
【表２６−１】
2013519681.tif 000174
【０６３１】
【表２６−２】
2013519681.tif 000175
【０６３２】
【表２６−３】
2013519681.tif 000176
【０６３３】
【表２６−４】
2013519681.tif 000177
【０６３４】
以下の実施例を、2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンから、実施例６８に類似した手順により調製した。
【０６３５】
【表２７】
2013519681.tif 000178
【０６３６】
以下の実施例を、4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例６８に類似した手順およびそれに続く実施例６６または２２９に類似した手順によるシリルエーテルの脱保護により調製した。実施例３０７および３０８は、ラセミ体として調製した後、キラル固定相上でのＳＦＣ精製によりそれぞれの鏡像異性体へと分離した。実施例３０９および３１０は、シス/トランス混合物として調製し、MDPにより分離した。
【０６３７】
【表２８−１】
2013519681.tif 000179
【０６３８】
【表２８−２】
2013519681.tif 000180
【０６３９】
【表２８−３】
2013519681.tif 000181
【０６４０】
実施例３１３:トランス-3-[4-(7-アミノ-2-ベンゾ[d]イソチアゾール-7-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-シクロヘキサノール
【０６４１】
【化７５】
2013519681.tif 000182
【０６４２】
表題化合物を、2-(1,2-ベンゾチアゾール-7-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから、実施例６８に類似した手順およびそれに続く実施例２２９に類似した手順によるシリルエーテルの脱保護により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.48 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.40 (m, 1H); MS (ESI)：432.60 [M+H]+; HPLC tR = 0.60分(UPLC：分析用_2分)
実施例３１４：4-(1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
【０６４３】
【化７６】
2013519681.tif 000183
【０６４４】
表題化合物を、4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよびtert-ブチル  3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートから、実施例６８に類似した手順およびそれに続く実施例６４、工程Ｂに類似した手順による脱保護により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.29 (s, 1H), 8,75 (s, 1 H), 8.63 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.45 (m, 4H); MS (ESI)：389.18 [M+H]+; HPLC tR = 0.25分(UPLC：分析用_2分)。
【０６４５】
実施例３１５：3-[4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-シクロブタノン
【０６４６】
【化７７】
2013519681.tif 000184
【０６４７】
表題化合物を、4-[1-(5,8-ジオキサ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンから、実施例６６に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.52 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.86 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1 H), 7.879(s, 1 H), 4.85 (m, 1H), 3.15 (m, 4H); MS (ESI)：446.19 [M+H]+; HPLC tR = 0.50分(UPLC：分析用_2分)。
【０６４８】
実施例３１６：1-{3-[4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-アゼチジン-1-イル}-エタノン
【０６４９】
【化７８】
2013519681.tif 000185
【０６５０】
表題化合物を、4-(1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンから、実施例５０に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.51 (s, 1H), 9.10 (s, 1 H), 8.86 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.97 (s, 3H); MS (ESI)：431.15 [M+H]+; HPLC tR = 0.45分(UPLC：分析用_2分)。
【０６５１】
実施例３１７：(R)-3-[4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,2-ジオール
【０６５２】
【化７９】
2013519681.tif 000186
【０６５３】
表題化合物を、4-[1-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンから、実施例６６に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.51 (s, 1H), 9.10 (s, 1 H), 8.85 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.52 (m, 2H); MS (ESI)：408.29 [M+H]+; HPLC tR= 0.38分(UPLC：分析用_2分)。
【０６５４】
実施例３１８：(S)-3-[4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-3-メチル-ピラゾール-1-イル]-プロパン-1,2-ジオール
【０６５５】
【化８０】
2013519681.tif 000187
【０６５６】
表題化合物を、4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンから、実施例６９に類似した手順およびそれに続く実施例６６に類似した手順による脱保護により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1 H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.60 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI)：422.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.39分(UPLC：分析用_2分)。
【０６５７】
実施例３１９：2-[4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-エタノール
【０６５８】
【化８１】
2013519681.tif 000188
【０６５９】
4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-酢酸(10.2 mg, 0.025 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)中における溶液に、テトラヒドロフラン中1.0 Mジイソブチルアルミニウムヒドリド(0.2 mL, 0.2 mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で一夜攪拌した。反応をメタノール(4 mL)で停止し、その混合物を乾燥させ、次いでMDPにより精製すると、4.1 mg (43%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.47 (s, 1H), 9.05 (s, 1 H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.44 (t, J=3.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J =3.6 Hz, 2H); MS (ESI)：378.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.41分(UPLC：分析用_2分)。
【０６６０】
実施例３２０：4-{1-[(3-エキソ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０６６１】
【化８２】
2013519681.tif 000189
【０６６２】
tert-ブチル(3-エキソ)-3-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボキシレートのメタノール(2 mL)中における攪拌懸濁液に、1,4-ジオキサン中4 N塩酸(2 mL, 8 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。その混合物を濃縮し、その残留物を水中で再溶解させ、凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.59 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.98 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.90 (m ,1H), 4.45 (t, J=3.3 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.99 (d, J= 7.8, 1.5 Hz, 2H); MS (ESI)：443.57 [M+H]+; HPLC tR= 0.43分(UPLC：分析用_2分)。
【０６６３】
以下の実施例を、実施例３２０に類似した手順により調製した。
【０６６４】
【表２９】
2013519681.tif 000190
【０６６５】
実施例３２４：(3-エキソ)-3-{4-[7-アミノ-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルバルデヒド
【０６６６】
【化８３】
2013519681.tif 000191
【０６６７】
4-{1-[(3-エキソ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(18.0 mg, 0.04 mmol)のDMF(0.5 mL)中における攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05 mL, 6.5 mmol)、ギ酸(2.8 mg, 0.06 mmol)、およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド（N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodimide）塩酸塩(11.6 mg, 0.06 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌しておいた。その混合物を濃縮し、次いでMDPにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.98 (m ,1H), 4.76 (t, J=3.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=3.3 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.05 (m, 2H); MS (ESI)：471.59 [M+H]+; HPLC tR= 0.54分(UPLC：分析用_2分)。
【０６６８】
以下の実施例を、適切なアミンおよびカルボン酸から、実施例３２４に類似した手順により調製した。
【０６６９】
【表３０−１】
2013519681.tif 000192
【０６７０】
【表３０−２】
2013519681.tif 000193
【０６７１】
実施例３２８：4-{1-[(3-エキソ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
【０６７２】
【化８４】
2013519681.tif 000194
【０６７３】
4-{1-[(3-エキソ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(18.0 mg, 0.04 mmol)のメタノール(0.5 mL)中における溶液に、２滴のギ酸および37%ホルムアルデヒド溶液(0.08 mL, 0.9 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で6時間攪拌しておき、その時点で水素化ホウ素ナトリウム(150 mg, 4 mmol)を２回のバッチで添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌しておいた。その混合物を濃縮し、MDPにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.34 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.90 (d, J= 7.8 & 1.5 Hz, 2H); MS (ESI)：457.61 [M+H]+; HPLC tR = 0.37分(UPLC：分析用_2分)。
【０６７４】
以下の実施例を、適切なアミンおよびアルデヒドまたはケトンから、実施例３２８に類似した手順により調製した。
【０６７５】
【表３１】
2013519681.tif 000195
【０６７６】
実施例３３１：1-{4-[4-(7-アミノ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-3-フェニル-プロパン-1-オン
【０６７７】
【化８５】
2013519681.tif 000196
【０６７８】
4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(20.8 mg, 0.05 mmol)のDMF(0.5 mL)中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05 mL, 6.5 mmol)、ジヒドロケイ皮酸(0.06 mmol)、およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド（N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodimide）塩酸塩(13.5 mg, 0.07 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌しておいた。その混合物を濃縮し、次いでMDPにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.50 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (s, 5H), 4.54 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H); MS (ESI)：549.64 [M+H]+; HPLC tR = 0.86分(UPLC：分析用_2分)。
【０６７９】
以下の実施例を、適切なアミンおよびカルボン酸から、実施例３３１に類似した手順により調製した。
【０６８０】
【表３２−１】
2013519681.tif 000197
【０６８１】
【表３２−２】
2013519681.tif 000198
【０６８２】
【表３２−３】
2013519681.tif 000199
【０６８３】
実施例３３８：4-[4-(7-アミノ-2-ベンゾ[d]イソチアゾール-7-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル-アミド
【０６８４】
【化８６】
2013519681.tif 000200
【０６８５】
2-ベンゾ[d]イソチアゾール-7-イル-4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(20.8 mg, 0.05 mmol)のDMF(0.5 mL)中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05 mL, 6.5 mmol)およびイソシアン酸イソブチル(0.06 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。その混合物を濃縮し、次いでMDPにより精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.51 (s, 1H), 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.76 (d, J=5.8 Hz, 6H); MS (ESI)：MS (ESI)：516.64 [M+H]+; HPLC tR= 0.86分(UPLC：分析用_2分)。
【０６８６】
以下の実施例を、2-ベンゾ[d]イソチアゾール-7-イル-4-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび適切なイソシアネートから、実施例３３８に類似した手順により調製した。
【０６８７】
【表３３−１】
2013519681.tif 000201
【０６８８】
【表３３−２】
2013519681.tif 000202
【０６８９】
実施例３４２：4-[1-(3-メトキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン
【０６９０】
【化８７】
2013519681.tif 000203
【０６９１】
工程Ａ：{4-[1-(3-メトキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-4-トリメチルスタンナニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル(31.5 mg, 0.05 mmol)、Pd2(dba)3(約3 mg, 0.003 mmol)、およびトリ-o-トリホスフィン（tri-o-tolyphosphine）(4 mg, 0.013 mmol)の混合物を、窒素でパージした。無水DMF(1 mL)、4-ブロモ-1-(2-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール(12 mg, 0.055 mmol)およびトリエチルアミン(0.02 mL, 0.15 mmol)を添加した。その溶液を窒素で再度パージし、70℃に5時間加熱した。その混合物を濃縮し、次いで固相抽出およびMDPにより精製すると、17.7 mg (55%)の表題化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, J=6.2 Hz, 1h), 8.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.35 (t, J=10.5 Hz, 2H), 2.28 (tt, J= 10.5 & 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 18H); MS (ESI)：606.65 [M+H]+; HPLC tR= 1.31分(UPLC：分析用_2分)。
【０６９２】
工程Ｂ：4-[1-(3-メトキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(表題化合物)
{4-[1-(3-メトキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12.2 mg, 0.02 mmol)を、1,4-ジオキサン中の4 N塩酸で4時間処理した。その溶液を濃縮し、次いでその残留物を水中で再溶解させ、凍結乾燥すると、7.3 mg (90%)の表題化合物が淡褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.1 Hz, 1h), 8.54 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (t, J=10.3 Hz, 2H), 2.21 (tt, J= 10.3 & 7.1 Hz, 2H); MS (ESI)：406.52 [M+H]+; HPLC tR = 0.59分(UPLC：分析用_2分)。
【０６９３】
以下の実施例を、(2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-4-トリメチルスタンナニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび適切な臭化アリールまたはヨウ化アリールから、実施例３４２、工程ＡおよびＢに類似した手順により調製した。
【０６９４】
【表３４−１】
2013519681.tif 000204
【０６９５】
【表３４−２】
2013519681.tif 000205
【０６９６】
実施例３４７：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩
【０６９７】
【化８８】
2013519681.tif 000206
【０６９８】
工程Ａ：4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、2-クロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンから、中間体４３に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 0.10 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H); MS (ESI)：477.19 [M+H]+; HPLC tR = 1.68分(TOF：極性_3分)。
【０６９９】
工程Ｂ：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール二ギ酸塩(表題化合物)
表題化合物を、4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾールから、実施例２６７に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.43 - 1.57 (m, 2 H), 1.89 - 2.03 (m, 2 H), 2.06 - 2.22 (m, 4 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); MS (ESI)：463.14 [M+H]+; HPLC tR = 1.04分(TOF：極性_3分)。
【０７００】
実施例３４８：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート
【０７０１】
【化８９】
2013519681.tif 000207
【０７０２】
工程Ａ：2-メトキシ-チオアセトアミド
温度計、マグネチックスターラー、および窒素引入れ口を供えた三つ口フラスコに、メトキシニトリル(5.3 g, 75 mmol)、水(40 mL)、1,4-ジオキサン(40 mL)、硫化水素ナトリウム水和物(16.6 g, 225 mmol)およびジエチルアミン塩酸塩(24.6 g, 225 mmol)を入れた。その溶液を55℃に2時間加熱した。その反応混合物を放冷し、水を添加し、その混合物を酢酸エチル(2x 50 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、5.2 g (67%)の表題化合物が得られた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.8 - 8.1 (br. s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.4 (s, 3H)。
【０７０３】
工程Ｂ：2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール
2-ヨードアニリン(5 g, 22.8 mmol)、2-メトキシ-チオアセトアミド(2.4 g, 22.8 mmol)、酸化カルシウム(1.28 g, 22.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-クロロホルム付加物(104 mg, 0.114 mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(253 mg, 0.456 mmol)およびDMF(23 mL)の混合物を、窒素の下で、60℃で2時間攪拌した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、2.5 g (61%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.01 -7.9 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.41-7.38 (m,1H), 4.86 (s, 2H), 3.54 (s,3H)。
【０７０４】
工程Ｃ：2-メトキシメチル-6-ニトロ-ベンゾチアゾール
2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール(2.4 g, 13.4 mmol)の濃硫酸(8 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、90%発煙硝酸(2 mL)および濃硫酸(1.3 mL)の混合物を、内部の温度が5℃より下で維持される速度で添加した。添加が完了した後、その反応混合物を0℃で15分間、次いで室温で2時間攪拌した。その混合物を氷冷した水の中に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、溶離液のpHが中性になるまで氷水で洗浄すると、2.6 g (79%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.8 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=9, 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)。
【０７０５】
工程Ｄ：2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-6-イルアミン
2-メトキシメチル-6-ニトロ-ベンゾチアゾール(2.5 g, 11.2 mmol)および鉄粉末(6.1 g, 112 mmol)のエタノール(60 mL)中における混合物を、加熱して還流した。水性0.1 N塩酸(12 mL)の溶液を添加し、その反応物をTLCが出発物質の残存を示さなくなるまで還流した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。その残留物を炭酸ナトリウム水溶液で、それが塩基性になるまで処理した。その混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、1.3 g (60%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.82 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.82 (br. s, 2H)。
【０７０６】
工程Ｅ：7-ヨード-2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-6-イルアミン
一塩化ヨウ素の水(1.5 mL)および12 N塩酸(0.46 mL)中における溶液に、水(3 mL)および12 N塩酸(0.23 mL)中の2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-6-イルアミン(0.5 g, 2.57 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20〜30%酢酸エチル:ヘキサン類)により精製すると、800 mg (91%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (br. s, 2H), 3.53 (s, 3H)。
【０７０７】
工程Ｆ：7-ヨード-2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール
7-ヨード-2-メトキシメチル-ベンゾチアゾール-6-イルアミン(1.8 g, 5.62 mmol)のTHF中における冷却した(0℃)溶液に、窒素の下で亜硝酸tert-ブチル(3.3 mL, 28.1 mmol)を滴加した。その反応混合物を50℃で3時間攪拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0 g (60%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.90 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.58 (s, 3H)。
【０７０８】
工程Ｇ：2-(メトキシメチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール
7-ヨード-2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール(100 mg, 0.33 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(416 mg, 1.64 mmol)、酢酸カリウム(225 mg, 2.29 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(13 mg, 0.016 mmol)の1,4-ジオキサン(8 mL)中における混合物を、100℃に8時間加熱した。その混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機性画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、95 mg (95%)の表題化合物が白色固体として得られた。MS (ESI)：306.52 [M+H]+; HPLC tR= 1.46分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７０９】
工程Ｈ：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび2-(メトキシメチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾールから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.29 (s, 1 H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 4.66 - 4.72 (m, 1 H), 4.59 (tt, J=11.4, 4.1 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 2.89 (td, J=12.9, 2.5 Hz, 1 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.97 - 2.15 (m, 2 H); MS (ESI)：503.58 [M+H]+; HPLC tR = 0.56分(UPLC：純度_2分)。
【０７１０】
実施例３４９：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩)
【０７１１】
【化９０】
2013519681.tif 000208
【０７１２】
表題化合物を、4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび2-(メトキシメチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾールから、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.24 (t, J=3.8 Hz, 2 H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 4.31 (tdd, J=11.8, 11.8, 3.8, 3.7 Hz, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 3.58 - 3.61 (m, 3 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.00 (dtd, J=12.9, 12.6, 12.6, 3.0 Hz, 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H); MS (ESI)：476.58 [M+H]+; HPLC tR = 0.56分(UPLC：純度_2分)。
【０７１３】
実施例３５０：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート
【０７１４】
【化９１】
2013519681.tif 000209
【０７１５】
工程Ａ：7-ブロモ-N-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
7-ブロモ-2-クロロベンゾチアゾール(85 mg, 0.34 mmol)およびメチルアミン(THF中2 M, 3 mL, 6 mmol)を混合し、60℃に一夜加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、56 mg (67%)の表題化合物が得られた。MS (ESI)：243.30, 245.26 [M+H]+; HPLC tR = 1.09分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７１６】
工程Ｂ：N-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
7-ブロモ-N-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(56 mg, 0.23 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(292 mg, 1.15 mmol)、酢酸カリウム(158 mg, 1.61 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(38 mg, 0.046 mmol)の1,4-ジオキサン(6 mL)中における溶液を、100℃に2時間加熱した。EtOAcをその混合物に添加し、その溶液を濾過した。有機性画分を水およびブラインにより洗浄した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、51 mg (76%)の表題化合物が黄色の油として得られた。MS (ESI)：291.53 [M+H]+; HPLC tR= 1.03分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７１７】
工程Ｃ：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよびN-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.28 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 4.58 (tdd, J=11.4, 11.4, 4.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.88 (td, J=12.9, 2.5 Hz, 1 H), 2.19 - 2.29 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.95 - 2.17 (m, 2 H); MS (ESI)：488.50 [M+H]+; HPLC tR = 0.50分(UPLC：純度_2分)。
【０７１８】
実施例３５１：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩)
【０７１９】
【化９２】
2013519681.tif 000210
【０７２０】
表題化合物を、4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよびN-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンから、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.22 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 4.29 (tt, J=11.7, 3.8 Hz, 1 H), 3.70 (tt, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 2.09 - 2.24 (m, 4 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 2 H); MS (ESI)：461.55 [M+H]+; HPLC tR = 0.50分(UPLC：純度_2分)。
【０７２１】
実施例３５２：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート
【０７２２】
【化９３】
2013519681.tif 000211
【０７２３】
工程Ａ：7-ブロモ-2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール
7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-チオン(100 mg, 0.41 mmol)のDMF(5 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(67 mg, 0.49 mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間攪拌した。ヨウ化メチル(25 μL, 0.41 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。EtOAcを添加し、分離した有機性画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。そうして得られた表題化合物を、それ以上精製せずに用いた。MS (ESI)：260.34, 262.32 [M+H]+; HPLC tR = 1.54分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７２４】
工程Ｂ：2-(メチルスルファニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール
7-ブロモ-2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール(91 mg, 0.35 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(455 mg, 1.79 mmol)、酢酸カリウム(246 mg, 2.51 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(59 mg, 0.072 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)中における溶液を一夜加熱して還流させた。その混合物にEtOAcを添加し、その溶液を濾過した。有機性画分を水およびブラインで洗浄した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、14 mg (13%)の表題化合物が得られた。MS (ESI)：308.43 [M+H]+; HPLC tR= 1.64分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７２５】
工程Ｃ：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび2-(メチルスルファニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾールから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3)：δ 7.89 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 4.60 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 4.02 (br. s., 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.68 - 2.79 (m, 4 H), 2.09 - 2.23 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 2 H); MS (ESI)：505.52 [M+H]+; HPLC tR = 0.64分(UPLC：純度_2分)。
【０７２６】
実施例３５３：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩)
【０７２７】
【化９４】
2013519681.tif 000212
【０７２８】
表題化合物を、4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび2-(メチルスルファニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾールから、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3)：δ 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.49 - 3.59 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.70 - 1.85 (m, 2 H), 1.27 - 1.43 (m, 2 H); MS (ESI)：478.56 [M+H]+; HPLC tR = 0.64分(UPLC：純度_2分)。
【０７２９】
実施例３５４：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(エチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート
【０７３０】
【化９５】
2013519681.tif 000213
【０７３１】
工程Ａ：7-ブロモ-N-エチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
7-ブロモ-2-クロロベンゾチアゾール(100 mg, 0.40 mmol)をエチルアミン(THF中2.0 M, 1 mL, 2 mmol)に添加し、その溶液を70℃で1時間加熱した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィー(100% DCM)により精製すると、95 mg (92%)の表題化合物が白色固体として得られた。MS (ESI)：257.33, 259.31 [M+H]+; HPLC tR = 1.27分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７３２】
工程Ｂ：N-エチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
ビス(ピナコラト)ジボロン(444 mg, 1.75 mmol)、7-ブロモ-N-エチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(90 mg, 0.35 mmol)、酢酸カリウム(240 mg, 2.45 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(57 mg, 0.070 mmol)および1,4-ジオキサン(8 mL)の混合物を排気して窒素を充填した(3x)。その混合物を105℃に2時間加熱した。その粗製の混合物にEtOAcを添加した。有機性画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、93 mg (87%)の表題化合物が油性の固体として得られた。MS (ESI)：305.48 [M+H]+; HPLC tR = 1.22分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０７３３】
工程Ｃ：1-[4-(4-{7-アミノ-2-[2-(エチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよびN-エチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.28 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.94 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 4.69 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 4.58 (tt, J=11.3, 4.1 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.56 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 2.89 (td, J=13.0, 2.5 Hz, 1 H), 2.09 - 2.29 (m, 6 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3 H); MS (ESI)：502.55 [M+H]+; HPLC tR = 0.57分(UPLC：純度_2分)。
【０７３４】
実施例３５５：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[2-(エチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩)
【０７３５】
【化９６】
2013519681.tif 000214
【０７３６】
表題化合物を、4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよびN-エチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンから、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.24 (s, 1 H), 7.97 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 4.30 (tdd, J=11.8, 11.8, 4.0, 3.9 Hz, 1 H), 3.70 (tt, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 3.56 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.07 - 2.25 (m, 4 H), 2.00 (dtd, J=12.8, 12.6, 12.6, 3.2 Hz, 2 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3 H); MS (ESI)：475.45 [M+H]+; HPLC tR = 0.56分(UPLC：純度_2分)。
【０７３７】
実施例３５６：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[6-(3-フルオロフェニル)-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
【０７３８】
【化９７】
2013519681.tif 000215
【０７３９】
工程Ａ：7-ブロモ-6-(3-フルオロフェニル)-1,2-ベンゾチアゾール
7-ブロモ-6-ヨード-1,2-ベンゾチアゾール(29.6 mg, 0.0871 mmol)、3-フルオロベンゼンボロン酸(12.8 mg, 0.0915 mmol)、炭酸カリウム(39.2 mg, 0.284 mmol)、およびPd(PPh3)4(12.2 mg, 0.0106 mmol)の4:1 1,4-ジオキサン:水(1 mL)中における懸濁液を、80℃に15時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜100% ジクロロメタン:ヘプタン)により精製すると、16.2 mg (59%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 5.81, 7.96 Hz, 1H), 7.37 (qd, J = 0.88, 7.71 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.20 (ddt, J = 1.01, 2.59, 8.43 Hz, 1H); MS (ESI)：307.87, 309.86 [M+H]+; HPLC tR = 4.33分(ZQ3：非極性_5分)。
【０７４０】
工程Ｂ：6-(3-フルオロフェニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾール
表題化合物を、7-ブロモ-6-(3-フルオロフェニル)-1,2-ベンゾチアゾールから、実施例２４６、工程Ａに類似した手順により、85%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 5.81, 7.96 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 2.02, 9.60 Hz, 1H), 7.18 (ddt, J = 0.88, 2.59, 8.37 Hz, 1H), 1.44 (s, 12H); MS (ESI)：354.72, 356.05, 357.05 [M+H]+; HPLC tR = 4.56分(ZQ3：非極性_5分)。
【０７４１】
工程Ｃ：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[6-(3-フルオロフェニル)-1,2-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール(表題化合物)
表題化合物を、4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび6-(3-フルオロフェニル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ベンゾチアゾールから、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 1H), 6.34 (br s, 2H), 4.70 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 3.98, 11.56 Hz, 1H), 3.49-3.60 (m, 1H), 2.09 (br d, J = 12.40 Hz, 2H), 1.83-2.02 (m, 4H), 1.33-1.46 (m, 2H); MS (ESI)：526.08 [M+H]+; HPLC tR = 2.37分(ZQ3：非極性_4分)。
【０７４２】
実施例３５７：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０７４３】
【化９８】
2013519681.tif 000216
【０７４４】
表題化合物を、4-{1-[4-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび1-メチルインダゾール-7-ボロン酸から、実施例２２９に類似した手順により、69%の収率で調製した。その物質を摩砕処理の代わりに分取TLC(5% 7 Nアンモニア/MeOH:酢酸エチル)によりさらに精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 0.76, 8.08 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.01, 7.07 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.20, 7.96 Hz, 1H), 6.41 (br s, 2H), 4.67 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 4.15 (tt, J = 3.95, 11.59 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 2.04 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 1.79-1.98 (m, 4H), 1.30-1.43 (m, 2H); MS (ESI)：428.94 [M+H]+; HPLC tR = 2.63分(ZQ3：極性_5分)。
【０７４５】
実施例３５８：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート)
【０７４６】
【化９９】
2013519681.tif 000217
【０７４７】
工程Ａ：2-アミノ-7-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾール
2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾール(245 mg, 1.46 mmol)および酢酸ナトリウム(244 mg, 2.97 mmol)の酢酸(1.60 mL)中における混合物に、臭素(AcOH中1.0 M, 1.60 mL, 1.60 mmol)を室温で添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。次いでその混合物を、pH = 7まで水性Na2CO3で処理し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて水(2 x 20 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、357 mgの不純な表題化合物が暗褐色固体(357 mg)として得られた。MS (ESI)：246.92, 248.93 [M+H]+; HPLC tR = 1.25分(TOF：極性_3分)。
【０７４８】
工程Ｂ：7-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾール
工程Ａからの不純な2-アミノ-7-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾールのTHF(10 mL)中における溶液に、亜硝酸tert-ブチル(90%, 1.25 mL, 9.46 mmol)を添加した。その混合物を50℃で7時間攪拌し、次いでISCOクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、114 mg (34%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.54 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3)：δ -113.77; MS (ESI)：231.92/233.92 [M+H]+; HPLC tR = 1.38分(TOF：極性_3分)。
【０７４９】
工程Ｃ：(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)ボロン酸
7-ブロモ-6-フルオロベンゾチアゾール(90.7 mg, 0.391 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(149 mg, 0.587 mmol)、(1,1’ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(15.9 mg, 0.0217 mmol)、および酢酸カリウム(76.7 mg, 0.782 mmol)の1,4-ジオキサン(1.9 mL)中における混合物を、85℃に24時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、次いでISCOクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc:ヘキサン)により精製すると、55.3 mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。MS (ESI)：198.02 [M+H]+; HPLC tR= 1.18分(TOF：極性_3分)。
【０７５０】
工程Ｄ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンビス(トリフルオロアセテート) (表題化合物)
表題化合物を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(56.7 mg, 0.158 mmol)および(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)ボロン酸(44.0 mg, 0.22 mmol)から、実施例２７５に類似した手順により調製した。その粗製の物質をMDPSにより精製すると、4.6 mg (4%)の表題化合物が淡褐色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.61 (tt, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H); MS (ESI)：476.98 [M+H]+; HPLC：tR = 2.81分(ZQ3：極性_5分)。
【０７５１】
実施例３５９：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０７５２】
【化１００】
2013519681.tif 000218
【０７５３】
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(70.5 mg, 0.158 mmol)、(6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル)ボロン酸(44.0 mg, 0.22 mmol)、およびPd(PPh3)4(18.2 mg, 0.0158 mmol)の1,4-ジオキサン(1.23 mL)および1.0 N 炭酸ナトリウム水溶液(0.615 mL, 0.615 mmol)中における溶液を、マイクロ波中で120℃に60分間加熱した。その反応混合物中に1,4-ジオキサン中の塩酸(1,4-ジオキサン中4 N, 0.59 mL, 2.36 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いでMDPSにより精製すると、4.4 mg (6%)の表題化合物が褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.63 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.52 (brs, 2H), 4.67 (brd, J = 3.2 Hz, 1H), 4.21 (tt, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 2H); MS (ESI)：450.03 [M+H]+; HPLC：tR = 2.85分(ZQ3：極性_5分)。
【０７５４】
実施例３６０：3-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}チエノ[2,3-c]ピリジン-5-オール
【０７５５】
【化１０１】
2013519681.tif 000219
【０７５６】
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(232 mg, 0.520 mmol)、5-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チエノ[2,3-c]ピリジン(235 mg, 0.530 mmol)、およびPd(PPh3)4(60.1 mg, 0.0520 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)および1.0 M炭酸ナトリウム水溶液(2.0 mL, 2.0 mmol)中における溶液を、マイクロ波反応器中で120℃に60分間加熱した。水(10 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(2 x 10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物を密封可能なバイアルに移した。そのバイアルにナトリウムメトキシド(148 mg, 2.60 mmol)およびメタノール(5.0 mL, 120 mmol)を添加し、その反応混合物をマイクロ波中で150℃で2時間加熱した。水(10 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機性抽出物を水(2 x 10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をバイアルに移し、それにピリジン塩酸塩(613 mg, 5.20 mmol)および水(10.0 mL)を添加し、その混合物を120℃で3時間加熱し、続いてマイクロ波中で150℃で2時間加熱した。残留物をMDPSにより精製すると、25.6 mg (11%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.36 (brs, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.19 (tt, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 4H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1H 水のピークと重なっている; MS (ESI)：448.31 [M+H]+; HPLC：tR = 2.37分(ZQ3：極性_5分)。
【０７５７】
実施例３６１：トランス-4-(4-{2-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)-7-[(2H3)メチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
【０７５８】
【化１０２】
2013519681.tif 000220
【０７５９】
工程Ａ：2-クロロ-4-ヨード-N-(2H3)メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、2-クロロ-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび(2H3)ヨウ化メチルから、中間体７に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H); MS (ESI)：311.77, 313.66 [M+H]+。
【０７６０】
工程Ｂ：4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロ-N-(2H3)メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-クロロ-4-ヨード-N-(2H3)メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(0.03 g, 0.1 mmol)、[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸(0.0375 g, 0.116 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン付加物(0.007 g, 0.0096 mmol)および炭酸カリウム(0.0333 g, 0.241 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)および水(0.5 mL)中における混合物を、70℃に15分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。層を分離した後、水層をさらにDCMで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘプタン)により精製すると、0.028 g (60%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.21 (tt, J = 3.9, 11.5 Hz, 1 H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2 H), 2.07 - 1.88 (m, 4 H), 1.61 - 1.45 (m, 2 H), 0.92 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H); MS (ESI)：464.00, 466.01 [M+H]+。
【０７６１】
工程Ｃ：トランス-4-(4-{2-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)-7-[(2H3)メチルアミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール(表題化合物)
表題化合物を、4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロ-N-(2H3)メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾールから、実施例２２９に類似した手順により調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD)：δ 8.74 - 8.68 (m, 1 H), 8.45 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.89 - 7.84 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 4.28 (tt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1 H), 3.81 - 3.65 (m, 1 H), 2.26 - 2.09 (m, 4 H), 2.01 (dq, J = 2.7, 12.5 Hz, 2 H), 1.60 - 1.47 (m, 2 H); MS (ESI)：449.95 [M+H]+。
【０７６２】
実施例３６２：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０７６３】
【化１０３】
2013519681.tif 000221
【０７６４】
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロ-3-メチルフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(20 mg, 0.043 mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(12.5 mg, 0.0477 mmol)、およびPd(PPh3)4(5.0 mg, 0.0043 mmol)の1,4-ジオキサン(0.2 mL)および1.0 M水性炭酸ナトリウム(0.2 mL)中における溶液を、マイクロ波中で120℃に60分間加熱した。有機相を分離し、12 M水性HCl(0.071 mL)で40℃で1時間処理し、次いで濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(0〜15% 7 N NH3/MeOH:DCM)により精製し、続いてDCM:ヘキサン類(約5 mL, 1:1)から摩砕処理し、濾過すると、5.3 mg (27%)の表題化合物が橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.90 - 8.03 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 6.38 (s, 2 H), 4.67 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.09 - 4.27 (m, 1 H), 3.42 - 3.60 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 1.77 - 1.90 (m, 2 H), 1.28 - 1.48 (m, 2 H); MS (ESI)：446.85, 448.96 [M+H]+; HPLC tR= 2.51分(ZQ3：極性_4分)。
【０７６５】
実施例３６３および３６４：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩(769130)および1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩
【０７６６】
【化１０４】
2013519681.tif 000222
【０７６７】
工程Ａ：3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.50 g, 3.5 mmol)の水(10 mL)中における溶液に、ナトリウムオキシブロミド（sodium oxybromide）(臭素(0.25 mL)を水酸化ナトリウム溶液(5 mL中0.40 mg)に0℃で5分間かけて滴加することにより調製した）の溶液を添加した。その反応混合物を10℃で1時間攪拌した。次いでその混合物を塩化アンモニウムでpH約5.5に酸性化し、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、0.43 g (62%)の表題化合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 7.79 (dd, J=1.5,4.2 Hz, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J=5.7Hz, 1H), 9.07 (s, 1H)。
【０７６８】
工程Ｂ：3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンおよび3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(0.172 g, 0.89 mmol)の乾燥DMF(3 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(0.138 g, 1.5 mmol)を添加した。その反応物を30分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(0.141 g, 0.97 mmol)を添加し、その混合物を30分間かけて室温まで温めた。その混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(5 x 15 mL)で抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、0.170 gの表題化合物の1:2混合物が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 4.10 (s, 3H), 7.59 (dd, J=5.7, 0.6Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H)および4.14 (s, 3H), 7.51 (dd, J=6.3, 1.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。
【０７６９】
工程Ｃ：2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンおよび3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンの3:1混合物(80 mg, 0.39 mmol)、{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸(180 mg, 0.48 mmol)、Pd(PPh3)4(44 mg, 0.038 mmol)、炭酸カリウム(200 mg, 1.4 mmol)および4:1 ジオキサン:水(3 mL)を、70℃に3時間加熱した。冷却した後、水性濃HCl(0.59 mL, 7.1 mmol)を添加し、その懸濁液を70℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体炭酸水素ナトリウムをその混合物に、攪拌しながら発泡が治まるまで添加した。その反応混合物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜20%メタノール:DCM)により精製すると、51 mg (49%)の表題化合物の2:1混合物が灰白色固体として得られた。
【０７７０】
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.29 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.54 - 8.47 (m, 1 H), 8.44 - 8.38 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 4.29 (s, 3 H); MS (ESI)：266.20 [M+H]+; HPLC tR = 2.11分.
2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.25 (s, 1 H), 8.31 - 8.27 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.62 (s, 2 H), 4.55 (s, 3 H); MS (ESI)：266.20 [M+H]+; HPLC tR = 1.92分。
【０７７１】
工程Ｄ：4-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび4-ヨード-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(0.045 g, 0.17 mmol)のDMF(1.5 mL)中における2:1混合物にNIS(0.068 g, 0.30 mmol)を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。生成物の混合物に水を添加し、得られたベージュ色の固体を濾過した。水で洗浄した後、その固体を真空下で乾燥させると、0.042 g (63%)の表題化合物の2:1混合物が得られた。
【０７７２】
4-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.30 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 4.30 (s, 3 H); MS (ESI)：392.12 [M+H]+; HPLC tR = 2.71分.
4-ヨード-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.26 (s, 1 H), 8.33 - 8.30 (m, 1 H), 8.28 - 8.25 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 4.57 (s, 3 H); MS (ESI)：392.12 [M+H]+; HPLC tR = 2.43分。
【０７７３】
工程Ｅ：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩;および1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノントリフルオロ酢酸塩(表題化合物)
4-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび4-ヨード-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンの2:1混合物(0.042 g, 0.102 mmol)ならびに1-{4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(0.041 g, 0.13 mmol)を、1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.8 mL)中で溶解させた。その混合物を窒素で10分間脱気した。この混合物に炭酸カリウム(0.0530 g, 0.383 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン付加物(0.0104 g, 0.0128 mmol)を添加し、その混合物を80℃に5時間加熱した。残留物をMDPにより精製すると、0.0143 g (29%)の1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンが黄色のゴム状物質(実施例３６３)として、0.0075 g (30%)の1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノンが黄色のゴム状物質(実施例３６４)として得られた。
【０７７４】
1-(4-{4-[7-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン：1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.77 (s, 1 H), 9.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 4.76 - 4.67 (m, 1 H), 4.61 (tt, J = 4.1, 11.4 Hz, 1 H), 4.51 (s, 3 H), 4.18 - 4.09 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 2.90 (dt, J = 2.5, 13.0 Hz, 1 H), 2.33 - 2.21 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.18 - 2.10 (m, 1 H), 2.10 - 1.98 (m, 1 H); MS (ESI)：457.37 [M+H]+; HPLC tR = 2.23分.
1-(4-{4-[7-アミノ-2-(2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン：1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.85 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.83 (s, 3 H), 4.73 - 4.65 (m, 1 H), 4.59 (tt, J = 4.2, 11.4 Hz, 1 H), 4.16 - 4.07 (m, 1 H), 3.41 - 3.32 (m, 1 H), 2.88 (dt, J = 2.5, 12.9 Hz, 1 H), 2.29 - 2.18 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 2.08 - 1.95 (m, 1 H); MS (ESI)：457.37 [M+H]+; HPLC tR = 2.14分。
【０７７５】
実施例３６５：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール・ジホルメート
【０７７６】
【化１０５】
2013519681.tif 000223
【０７７７】
工程Ａ：1-(3-ブロモピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩
3-ブロモ-2-シアノピリジン(975.0 mg, 5.328 mmol)のTHF(30 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、ボラン(THF中1.0 M, 27.0 mL, 27.0 mmol)を添加漏斗により15分間かけてゆっくりと添加した。その反応物を0℃で45分間攪拌し、次いで17時間で室温まで温めた。0℃に冷却した後、反応をメタノール(35 mL)で停止し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン(6 mL)中で溶解させ、塩酸(1,4-ジオキサン中4.0 M, 5 mL, 20 mmol)を入れ、次いで濃縮すると、1.574 g (>100%)の表題化合物が黄色固体として得られた。そうして得られた粗製の物質をそれ以上精製せずに用いた。MS (ESI)：187.09, 189.12 [M+H]+; HPLC tR = 0.67 & 0.97分(ZQ3：極性_5分)。
【０７７８】
工程Ｂ：N-[(3-ブロモピリジン-2-イル)メチル]ホルムアミド
1-(3-ブロモピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(1.924 g, 4.304 mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.116 g, 11.04 mmol)のDMF(25 mL)中における懸濁液に、ギ酸(415.0 mg, 9.017 mmol)を添加した。これにDIPEA(4.0 mL, 23 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で15時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(2〜20% 7 Nアンモニア/MeOH:ジクロロメタン)により精製すると、314.9 mg (32%)の表題化合物が暗黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.49 (dd, J = 1.39, 4.67 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.52, 8.08 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.80, 8.08 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.56 Hz, 2H); MS (ESI)：215.09, 217.09 [M+H]+; HPLC tR= 2.55分(ZQ3：極性_5分)。
【０７７９】
工程Ｃ：8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン
N-[(3-ブロモピリジン-2-イル)メチル]ホルムアミド(312.0 mg, 1.451 mmol)のトルエン(7.0 mL)中における懸濁液に、オキシ塩化リン(0.50 mL, 5.4 mmol)を入れ、次いで1時間還流した。その混合物を濃縮した。その残留物を0℃に冷却し、水をゆっくりと添加した。その冷却した水性懸濁液に、水性水酸化アンモニウムをpHが塩基性になるまで添加し、次いでその混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製すると、180.5 mg (63%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.51 (d, J = 0.51 Hz, 1H), 8.39 (td, J = 0.88, 7.07 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 0.88 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 6.90, 6.90 Hz, 1H); MS (ESI)：197.05, 198.99 [M+H]+; HPLC tR= 2.86分(ZQ3：極性_5分)。
【０７８０】
工程Ｄ：2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、8-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジンから、実施例２６１、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.86 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.10, 7.10 Hz, 1H), 6.49 (br s, 2H); MS (ESI)：251.17 [M+H]+; HPLC tR = 2.13分(ZQ3：極性_5分)。
【０７８１】
工程Ｅ：2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(82.0 mg, 0.328 mmol)のDMF(4 mL)中における冷却した(0℃)溶液に、NIS(74.0 mg, 0.329 mmol)を一部ずつ添加した。0℃から室温まで1時間かけて攪拌した後、その混合物をシリカゲル上に吸着させた。ISCOクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル:ヘプタン、次いで15%メタノール:ジクロロメタン)、続いて質量分析計に直結した（mass-directed）精製により精製すると、11.7 mg (10%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 9.37 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.10 Hz, 1H); MS (ESI)：376.93 [M+H]+; HPLC tR = 2.76分(ZQ3：極性_5分)。
【０７８２】
工程Ｆ：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール・ジホルメート(表題化合物)
2-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-4-ヨードフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(11.7 mg, 0.0311 mmol)、1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20.5 mg, 0.0504 mmol)、Pd(PPh3)4(6.7 mg, 0.0058 mmol)、および炭酸カリウム(18.6 mg, 0.134 mmol)の4:1 1,4-ジオキサン:水(2.5 mL)中における懸濁液を、マイクロ波中で120℃に1時間加熱した。その試料に塩酸(1,4-ジオキサン中4.0 M, 0.3 mL, 1.2 mmol)を添加し、その反応物を室温で1時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(2〜20%メタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLCにより精製すると、3.0 mg (19%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.48 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 8.24 (br s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 4.28 (br t, J = 11.62 Hz, 1H), 3.71 (br t, J = 10.61 Hz, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H), 2.01 (q, J = 12.46 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 12.29 Hz, 2H); MS (ESI)：415.18 [M+H]+; HPLC tR= 0.82 (TOF：極性_3分)。
【０７８３】
実施例３６６：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０７８４】
【化１０６】
2013519681.tif 000224
【０７８５】
工程Ａ：5-ブロモフタラジン
表題化合物を、フタラジン-5-アミンから、反応物を65℃に3時間加熱したことを除いて中間体５９、工程Ｄに類似した手順により、19%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.74-9.76 (m, 1H), 9.73 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.01, 7.58 Hz, 1H), 8.24 (td, J = 0.88, 8.08 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.00, 8.00 Hz, 1H); MS (ESI)：209.00, 210.90 [M+H]+; HPLC tR = 2.94分(ZQ3：極性_5分)。
【０７８６】
工程Ｂ：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フタラジン
表題化合物を、5-ブロモフタラジンから、精製がセライトの栓を通す濾過のみで構成されていたことを除いて実施例２４６、工程Ａに類似した手順により調製した。そうして得られた粗製の物質をそれ以上精製せずに用いた。
【０７８７】
工程Ｃ：2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、実施例２６１、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.31 (br s, 1H), 9.79 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.14, 7.45 Hz, 1H), 8.29 (br d, J = 8.10 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.60, 7.60 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.31 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H); MS (ESI)：263.18 [M+H]+; HPLC tR= 2.19分(ZQ3：極性_5分)。
【０７８８】
工程Ｄ：4-ヨード-2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
表題化合物を、2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンから、実施例２６１、工程Ｃに類似した手順により、85%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.32 (s, 1H), 9.79 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.01, 7.33 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.80, 7.80 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (br s, 2H); MS (ESI)：389.12 [M+H]+; HPLC tR = 2.97分(ZQ3：極性_5分)。
【０７８９】
工程Ｅ：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール(表題化合物)
表題化合物を、4-ヨード-2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミンおよび1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから、実施例３６５、工程Ｆに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.39 (s, 1H), 9.80 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 8.25-8.35 (m, 2H), 8.20 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.54 (br s, 2H), 4.68 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 4.18 (tt, J = 3.73, 11.43 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 12.10 Hz, 2H), 1.81-2.01 (m, 4H), 1.31-1.44 (m, 2H); MS (ESI)：427.01 [M+H]+; HPLC tR = 2.38分(ZQ3：極性_5分)。
【０７９０】
実施例３６７：1-(4-{4-[7-アミノ-2-(フタラジン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン
【０７９１】
【化１０７】
2013519681.tif 000225
【０７９２】
表題化合物を、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フタラジンおよび1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンから、実施例２２３、工程Ｄに類似した手順により、3%の収率で調製した。精製の間にその試料に質量分析計に直結した精製および分取TLCの両方を施した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 10.32 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 0.76, 7.58 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.88 (dt, J = 2.65, 12.95 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98-2.18 (m, 3H); MS (ESI)：454.19 [M+H]+; HPLC tR = 0.85分(TOF：極性_3分)。
【０７９３】
実施例３６８：トランス-4-[4-(7-アミノ-2-フェニルフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール
【０７９４】
【化１０８】
2013519681.tif 000226
【０７９５】
{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸(15.0, 0.0228 mmol)、ヨードベンゼン(9.32 mg, 0.0456 mmol)、Pd(PPh3)4(2.64 mg, 0.0023 mmol)、炭酸カリウム(9.47 mg, 0.0685 mmol)および4:1 1,4-ジオキサン:水(1 mL)の混合物を、65℃に30分間加熱した。濃HCl(0.0381 mL, 0.457 mmol)を添加し、その溶液を70℃に1時間加熱した。その溶液を濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(2〜5% 7 N NH3/MeOH:DCM)により精製すると、2.6 mg (30%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.43 - 1.58 (m, 2 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 3.70 (tt, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H); MS (ESI)：375.16 [M+H]+; HPLC tR = 0.75分(TOF：極性_2分)。
【０７９６】
実施例３６９：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[5-(3-フルオロフェニル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
【０７９７】
【化１０９】
2013519681.tif 000227
【０７９８】
工程Ａ：7-ブロモ-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(20 mg, 0.0586 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(9.85 mg, 0.0704 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(2.14 mg, 0.00293 mmol)、炭酸カリウム(24.3 mg, 0.176 mmol)および4:1 1,4-ジオキサン:水(3 mL)の混合物を、60℃に2時間加熱した。その溶液を濃縮した。ISCOクロマトグラフィー(1〜3% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、15 mg (83%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.39 (dt, J=9.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1 H)。
【０７９９】
工程Ｂ：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[5-(3-フルオロフェニル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール(表題化合物)
表題化合物を、{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸および7-ブロモ-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾールから、実施例３６８に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.48 - 1.57 (m, 2 H), 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 4 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 7.89 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H); MS (ESI)：527.60 [M+H]+; HPLC tR = 1.07分(TOF：極性_2分)。
【０８００】
実施例３７０：7-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルボニトリル
【０８０１】
【化１１０】
2013519681.tif 000228
【０８０２】
工程Ａ：7-ブロモ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルボニトリル
7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(22 mg, 0.0645 mmol)、シアン化亜鉛(7.58 mg, 0.0645 mmol)、Pd(PPh3)4(7.46 mg, 0.00645 mmol)およびDMF(2 mL)の混合物を、60℃に4時間加熱した。その溶液をEtOAc(50 mL)で抽出し、有機性画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 x 50 mL)で洗浄した。有機性画分をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(3〜5% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、14 mg (90%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=1.3 Hz, 1 H)。
【０８０３】
工程Ｂ：7-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルボニトリル(表題化合物)
表題化合物を、{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸および7-ブロモ-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルボニトリルから、実施例３６８に類似した手順により調製した。MS (ESI)：458.14 [M+H]+; HPLC tR= 0.79分(TOF：極性_2分)。
【０８０４】
実施例３７１：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[2-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩)
【０８０５】
【化１１１】
2013519681.tif 000229
【０８０６】
工程Ａ：7-ブロモ-N,N-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
7-ブロモ-2-クロロベンゾチアゾール(100 mg, 0.40 mmol)をジメチルアミン(MeOH中2.0 M, 1 mL, 2 mmol)に添加し、その溶液を70℃で1時間加熱した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィー(100% DCM)により精製すると、101 mg (98%)の表題化合物が白色固体として得られた。MS (ESI)：257.33, 259.36 [M+H]+; HPLC tR = 1.40分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０８０７】
工程Ｂ：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[2-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノールトリフルオロアセテート(塩) (表題化合物)
表題化合物を{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸および7-ブロモ-N,N-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンから、実施例３６８に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.23 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 4.30 (tdd, J=11.8, 11.8, 3.9, 3.8 Hz, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 3.30 (s, 6 H), 2.08 - 2.25 (m, 4 H), 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H); MS (ESI)：475.45 [M+H]+; HPLC tR = 0.58分(UPLC：純度_2分)。
【０８０８】
実施例３７２：7-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1,2-ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル・ジホルメート
【０８０９】
【化１１２】
2013519681.tif 000230
【０８１０】
工程Ａ：7-ブロモ-1,2-ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル
7-ブロモ-6-ヨード-1,2-ベンゾチアゾール(43.2 mg, 0.127 mmol)、シアン化亜鉛(13.6 mg, 0.116 mmol)、およびPd(PPh3)4(15.9 mg, 0.0138 mmol)のDMF(1.6 mL)中における懸濁液を、マイクロ波中で80℃に15分間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(20〜100%ジクロロメタン:ヘプタン)により精製すると、16.4 mg (50%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.25 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.08 Hz, 1H); MS (ESI)：237.15, 239.14 [M-H]+; HPLC tR= 0.90分(UPLC：非極性_2分)。
【０８１１】
工程Ｂ：7-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-1,2-ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル・ジホルメート(表題化合物)
{7-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}ボロン酸(59.0 mg, 0.0898 mmol)、7-ブロモ-1,2-ベンゾチアゾール-6-カルボニトリル(15.0 mg, 0.0627 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン錯体(5.6 mg, 0.0068 mmol)、および炭酸カリウム(30.3 mg, 0.219 mmol)の4:1 1,4-ジオキサン:水(1.5 mL)中における懸濁液を、65℃に30分間加熱した。数滴の12 N HClをその反応混合物に添加し、次いでそれを70℃で1時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、その懸濁液を真空中で元の体積の約25%まで濃縮した。塩類を濾過して除き、濾液を真空中で濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(1〜15%メタノール:ジクロロメタン)、続いて分取HPLCにより精製すると、9.0 mg (25%)の表題化合物が橙色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.05 Hz, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.19 (tt, J = 3.76, 11.53 Hz, 1H), 3.54 (tt, J = 3.98, 10.67 Hz, 1H), 2.09 (br d, J = 11.60 Hz, 2H), 1.97 (br d, J = 10.90 Hz, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H); MS (ESI)：457.12 [M+H]+; HPLC tR= 1.10分(TOF：極性_3分)。
【０８１２】
実施例３７３：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-メチル-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０８１３】
【化１１３】
2013519681.tif 000231
【０８１４】
工程Ａ：7-ブロモ-5-メチル-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(30 mg, 0.088 mmol)、Pd(PPh3)4(10.2 mg, 0.0088 mmol)および1,4-ジオキサン(5 mL)の溶液に、ジメチル亜鉛(トルエン中2 M, 0.1 mL, 0.210 mmol)を添加し、その反応物を50℃に3時間加熱した。その溶液をMeOH(1 mL)で停止し、シリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィー(1〜3% EtOAc:ヘプタン)により精製すると、12 mg (60%)の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 2.52 (s, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。
【０８１５】
工程Ｂ：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(5-メチル-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール(表題化合物)
ジ-tert-ブチル  {4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(トリメチルスタンナニル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}イミドジカーボネート(40.6 mg, 0.058 mmol)、7-ブロモ-5-メチル-1,2,3-ベンゾチアジアゾール(12 mg, 0.0524 mmol)、Pd(PPh3)4(3 mg, 0.0026 mmol)、フッ化セシウム(31.8 mg, 0.210 mmol)および1,4-ジオキサン(3 mL)の混合物を、100℃に16時間加熱した。その溶液を70℃に冷却し、濃塩酸(0.087 mL, 1.05 mmol)を添加した。その反応物を1時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中和した。その反応物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(2〜5% 7 N NH3/MeOH:DCM)により精製すると、2.4 mg (10%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.08 - 2.17 (m, 2 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 4.15 - 4.22 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.93 (br. s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H); MS (ESI)：447.14 [M+H]+; HPLC tR = 0.81分(TOF：極性_2分)。
【０８１６】
実施例３７４：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
【０８１７】
【化１１４】
2013519681.tif 000232
【０８１８】
工程Ａ：7-ブロモ-5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール
表題化合物を、7-ブロモ-5-ヨード-1,2,3-ベンゾチアジアゾールから、実施例３６９、工程Ａに類似した手順により調製した。MS (ESI)：280.95 [M+H]+; HPLC tR= 0.94分(TOF：極性_2分)。
【０８１９】
工程Ｂ：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾール-7-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール(表題化合物)
表題化合物を、ジ-tert-ブチル  {4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(トリメチルスタンナニル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル}イミドジカーボネートおよび7-ブロモ-5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,3-ベンゾチアジアゾールから、実施例３７３、工程Ｂに類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 2 H), 2.25 - 2.33 (m, 2 H), 3.75 (tdd, J=10.9, 10.9, 4.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.27 (tdd, J=12.0, 12.0, 4.3, 4.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 9.04 (d, J=1.3 Hz, 1 H)。
【０８２０】
以下の実施例を、4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例６８に類似した手順により調製した。
【０８２１】
【表３５−１】
2013519681.tif 000233
【０８２２】
【表３５−２】
2013519681.tif 000234
【０８２３】
【表３５−３】
2013519681.tif 000235
【０８２４】
【表３５−４】
2013519681.tif 000236
【０８２５】
【表３５−５】
2013519681.tif 000237
【０８２６】
【表３５−６】
2013519681.tif 000238
【０８２７】
実施例３９３：4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミントリフルオロアセテート
【０８２８】
【化１１５】
2013519681.tif 000239
【０８２９】
工程Ａ：(5-メチルチオフェン-3-イル)ボロン酸
4-ブロモ-2-メチルチオフェン(300 mg, 1.69 mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(486 μL, 2.12 mmol)をTHF(1 mL)中で溶解させ、その溶液を気体を吸引して（vacuumed）N2を充填した（３回）。その溶液をアセトン/ドライアイス浴を用いて-70℃に冷却した。ヘキサン中2.5 Mのn-BuLi(1.0 mL, 2.54 mmol)を滴加し、温度を-70℃に保ちながらその混合物をさらに30分間攪拌した。その反応混合物を-20℃まで温まらせ、2 mLの3 N HClを添加した。その混合物を室温まで温めた際、２つの層が分離した。水層を5 N NaOHを用いてpH約7に中和した。両方の層をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その物質をそれ以上精製せずに直接次の工程で用いた。MS (ESI)：143.05 [M+H]+; HPLC tR= 1.30分(UPLC：分析用(Anayltical)_2分)。
【０８３０】
工程Ｂ：4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミントリフルオロアセテート(表題化合物)
表題化合物を、4-ヨード-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび(5-メチルチオフェン-3-イル)ボロン酸から、実施例６８に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.50 (s, 1 H), 9.06 - 9.13 (m, 1 H), 8.79 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.61 (br. s., 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 2.56 (s, 3 H); MS (ESI)：364.34 [M+H]+; HPLC tR = 0.57分(UPLC：純度_2分)。
【０８３１】
以下の実施例を、(2-チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル-4-トリメチルスタンナニル-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび適切な臭化アリールまたはヨウ化アリールから、実施例３４２、工程ＡおよびＢに類似した手順により調製した。
【０８３２】
【表３６−１】
2013519681.tif 000240
【０８３３】
【表３６−２】
2013519681.tif 000241
【０８３４】
実施例３９９：3-クロロ-2-(1H-インダゾール-5-イル)-4-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン塩酸塩
【０８３５】
【化１１６】
2013519681.tif 000242
【０８３６】
表題化合物を、実施例１２に類似した手順により調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.73 (s, 1H), 8.20 - 8.27 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.61 (m, 1H), 4.66 (tt, J=10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (dt, J=13.1, 2.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 2.28 - 2.45 (m, 4H); MS (ESI)：435.90, 436.99 [M+H]+; HPLC tR= 2.04分(ZQ3：極性_5分)。
【０８３７】
実施例４００：3-{4-[7-アミノ-2-(イソキノリン-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル}プロパン-1,2-ジオール
【０８３８】
【化１１７】
2013519681.tif 000243
【０８３９】
表題化合物を、実施例６８および６６に類似した手順により順次調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.33 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.43 (dt, J=6.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.99 - 4.33 (m, 3H), 3.50 - 3.71 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI)：430.17 [M+H]+; HPLC tR = 0.79分(TOF：極性_3分)。
【０８４０】
実施例４０１：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール
【０８４１】
【化１１８】
2013519681.tif 000244
【０８４２】
工程Ａ：2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン
4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(83 mg, 0.18 mmol)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(71 mg, 0.28 mmol)、(1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(13.5 mg, 0.0186 mmol)、および炭酸カリウム(77 mg, 0.56 mmol)の1,4-ジオキサン(1.0 mL)および水(0.30 mL)中における混合物をアルゴンで３回脱気し、マイクロ波反応器中で100℃で1時間加熱した。その混合物をEtOAcおよびブラインの間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜5% 7 N NH3/MeOH:DCM)により精製すると、104 mg (90%)の表題化合物が泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 0.06 - 0.14 (m, 6H) 0.87 - 0.98 (m, 9H) 1.49 - 1.64 (m, 2H) 1.85 - 2.11 (m, 4H) 2.18 - 2.33 (m, 2H) 3.69 - 3.82 (m, 2H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H) 7.34 (s, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.31 (s, 2H); MS (ESI)：624.34 [M+H]+; HPLC tR = 2.00分(TOF：非極性_3分)。
【０８４３】
工程Ｂ：トランス-4-(4-{7-アミノ-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール(表題化合物)
2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-4-[1-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-7-アミン(104 mg)のTHF(2 mL)中における溶液を、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(水中2.7 M, 0.20 mL, 0.56 mmol)で処理し、室温で一夜攪拌した。その溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜5% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、33 mg (35%)の表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 1.48 - 1.60 (m, 2H) 2.01 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 2H) 2.10 - 2.26 (m, 4H) 3.73 (tt, J=10.9, 4.1 Hz, 1H) 4.26 (tt, J=11.9, 3.9 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.91 - 7.94 (m, 2H) 8.00 - 8.03 (m, 1H) 8.12 - 8.15 (m, 1H) 8.67 (s, 2H); MS (ESI)：510.34 [M+H]+; HPLC tR = 1.16分(TOF：極性_3分)。
【０８４４】
実施例４０２：トランス-4-{4-[7-アミノ-2-(1H-インダゾール-5-イル)フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール
【０８４５】
【化１１９】
2013519681.tif 000245
【０８４６】
表題化合物を、実施例４０１に類似した手順により調製した。MS (ESI)：415.15 [M+H]+; HPLC tR= 0.89分(TOF：極性_3分)。
実施例４０３：6-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
【０８４７】
【化１２０】
2013519681.tif 000246
【０８４８】
工程Ａ：6-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミン(50.0 mg, 0.112 mmol)のDME(0.894 mL)中における溶液に、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(43.5 mg, 0.168 mmol)、炭酸ナトリウム(水中2.0 M, 0.089 mL, 0.18 mmol)、およびPd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器中で120℃で15分間加熱した。次いでその反応混合物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー(0〜5% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、49 mg (80%)の表題化合物が得られた。
【０８４９】
工程Ｂ：6-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(表題化合物)
6-{7-アミノ-4-[1-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[2,3-c]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンのTHF(2.4 mL)中における溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(THF中1.0 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)を添加した。4時間後、その反応物をEtOAc中に希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。その水層を濃縮した。その残留した固体をMeOHおよびEtOAcで完全にすすぎ、次いでISCOクロマトグラフィー(0〜10% 7 N NH3/MeOH:EtOAc)により精製すると、1.5 mg (3%)の表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.56 - 4.58 (m, 2H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.67 - 3.78 (m, 1H), 2.11 - 2.25 (m, 4H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS (ESI)：430.17 [M+H]+; HPLC tR= 0.90分(TOF：極性_3分)。
【０８５０】
以下の実施例を、4-{1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-クロロ-フロ[2,3-c]ピリジン-7-イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例４０３に類似した手順により調製した。実施例４０７において、シリルエーテルを水およびエタノール中の塩酸を用いた処理により除去した。
【０８５１】
【表３７−１】
2013519681.tif 000247
【０８５２】
【表３７−２】
2013519681.tif 000248
【０８５３】
以下の実施例を、1-{4-[4-(7-アミノ-2-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例８６に類似した手順により調製した。ボロン酸エステル類は、必要に応じて対応する臭化アリール類またはヨウ化アリール類から中間体５９、工程Ｅに類似した手順により調製した。
【０８５４】
【表３８−１】
2013519681.tif 000249
【０８５５】
【表３８−２】
2013519681.tif 000250
【０８５６】
生物学的特性
本発明のある観点において、本発明の化合物はＴＡＫ１を含めた１種類以上のキナーゼの阻害薬である。本発明のある観点において、本発明の化合物は１種類以上のキナーゼ、たとえばＲＯＮ、ＭＥＴ、オーロラ類、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ類、ＰＫＣ類、ＨＧＫ／Ｍｉｎｋ１、ＪＡＫ２、またはＰＲＫＤ２など（これらに限定されない）の阻害薬である。
【０８５７】
本発明のある観点において、本発明の化合物はＴＡＫ１の選択的阻害薬である。ある観点において、化合物は他のキナーゼ標的、たとえばＫＤＲおよび／または１種類以上のオーロラキナーゼ、たとえばＡＫＢより、ＴＡＫ１に対して選択的な阻害薬である。
【０８５８】
本発明のある観点において、本発明の化合物は、ＫＤＲおよび／または１種類以上のオーロラ類よりＴＡＫ１に対して少なくとも約５倍または１０倍の選択性を示す。
本発明は、前記に示したいずれにおいても式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含み、それは細胞アッセイまたは生化学的アッセイにおいて約１μＭ以下、または約１００ｎＭ以下のＩＣ５０でＴＡＫ１の阻害を示す。
【０８５９】
本発明は、有効な経口ヒト投与に十分なほどの経口による生物学的利用能をもつ式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む。
本発明は、経口または他の方法での有効なヒト投与に適した療法ウインドウをもつ式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【０８６０】
以下に、ｐＪＮＫおよびｐ３８についてのＥＬＩＳＡアッセイ、ならびにＴＡＫ１の生化学的アッセイを詳述する。直線回帰により被験化合物についてのｐＪＮＫおよびｐ３８  ＥＬＩＳＡデータとＴＡＫ１生化学的阻害の相関性を求めた（それぞれ０．７０および０．５６のＲ２値）。ｐ３８およびｐＪＮＫデータ相互の相関性も求めた（Ｒ２＝０．８３）。本明細書に記載する化合物についての結果を表１に示す。結果は表１中に下記のキーに従って示される：Ａ，ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ，０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｃ，１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ；Ｄ，ＩＣ５０＞１０μＭ。表１において、Ａ欄は平均ＴＡＫ１  ＩＣ５０を示す；Ｂ欄は平均ＨＣＴ−１１６  ｐＪＮＫ  ＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を示す；Ｃ欄は平均ＨＣＴ−１１６  ｐ−ｐ３８  ＥＬＩＳＡ  ＩＣ５０を示す。
【０８６１】
ホスホ−ＪＮＫ（Ｔｈｒ１８３／Ｔｙｒ１８５）中間規模ＥＬＩＳＡアッセイ
１日目：
１．ＨＣＴ−１１６細胞を、普通増殖培地において、１００ｕＬ中２５，０００個／ウェルで９６ウェル透明皿に播種する。
【０８６２】
２日目：
１．培地を吸引し、９０μｌの低血清(reduced serum)増殖培地（１％  ＦＣＳ）で交換し、３７℃で２時間インキュベートする。
【０８６３】
２．薬物を低血清培地中に１０×で調製し、ウェル当たり１０ｕＬを添加する。
３．３７℃で４時間インキュベートする。
４．捕獲プレートを室温にする。
【０８６４】
５．１５０μｌの遮断液（キットに備えられている）（プレート当たり６００ｍｇのＢｌｏｃｋｅｒ  Ａを２０ｍＬの１×洗浄用緩衝液中に）で室温において振とうしながら遮断する。
【０８６５】
６．細胞溶解物を移す前に、プレートを２００μｌの１×洗浄用緩衝液（１０×のものがキットに備えられている）で４回洗浄する。
７．ＴＮＦαを低血清培地中に希釈して１００ｎｇ／μｌにする（これにより１０×作業用原液が調製される）。
【０８６６】
８．１０μｌのＴＮＦαを陰性対照ウェル以外のすべてのウェルに添加し、最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬである。
９．３７℃で１０分間インキュベートする。
【０８６７】
１０．培地をシンク中へ振り落とすことにより除去する。
１１．細胞を１００ｕＬの氷冷ＰＢＳで洗浄する。
１２．ＰＢＳを、シンク中へ振り落とし、ペーパータオル上で軽く叩くことにより除去する。
【０８６８】
１３．５０μｌの氷冷１×完全溶解用緩衝液＋ホスファターゼ阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬中で細胞を溶解する（すべてがキットに備えられている）（１０ｍＬのＴｒｉｓ細胞溶解用緩衝液＋２００μｌのプロテアーゼ阻害薬溶液＋１００μｌのホスファターゼ阻害薬Ｉ＋１００μｌのホスファターゼ阻害薬ＩＩ）。
【０８６９】
１４．振とうしながら４℃で３０分間インキュベートする。
１５．４５μｌを捕獲プレートへ移し、接着性カバーで覆い、４℃で一夜、振とうしながらインキュベートする。
【０８７０】
３日目：
１．プレートを２００μｌの１×洗浄用緩衝液（１０×のものがキットに備えられている）で４回洗浄する。
【０８７１】
２．２５μｌの抗−ホスホ−ＪＮＫ  Ａｂを抗体希釈用緩衝液に添加する（キットに備えられている）（抗体希釈用緩衝液−プレート当たり１ｍＬの遮断液＋２ｍＬの１×Ｔｒｉｓ洗浄用緩衝液＋１５０μｌの２％  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｄ−Ｍ＋３０μｌのＢｌｏｃｋｅｒ  Ｄ−Ｒ）（検出抗体溶液−プレート当たり２．９４ｍＬの抗体希釈用緩衝液＋６０μｌの５０×  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  抗−ホスホ−ＪＮＫ−抗体（１×最終濃度））。
【０８７２】
３．室温で振とうしながら１時間インキュベートする。
４．２００μｌの１×洗浄用緩衝液で４回洗浄する。
５．１５０μｌの１×  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒを添加する（キットに備えられている）（５ｍＬの４×  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ、界面活性剤＋１５ｍＬの脱イオン水を含む）；ウェル内に気泡を作らないように注意する。
【０８７３】
６．Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒで読み取る。
ホスホ−ｐ３８中間規模ＥＬＩＳＡアッセイ
１日目：
１．ＨＣＴ−１１６細胞を、普通増殖培地において、１００ｕＬ中２５，０００個／ウェルで９６ウェル透明皿に播種する。
【０８７４】
２日目：
１．培地を吸引し、９０μｌの低血清増殖培地（１％  ＦＣＳ）で交換し、３７℃で２時間インキュベートする。
【０８７５】
２．薬物を低血清培地中に１０×で調製し、ウェル当たり１０ｕＬを添加する。
３．３７℃で４時間インキュベートする。
４．捕獲プレートを室温にする。
【０８７６】
５．１５０μｌの遮断液（キットに備えられている）（プレート当たり６００ｍｇのＢｌｏｃｋｅｒ  Ａを２０ｍＬの１×洗浄用緩衝液中に）で室温において振とうしながら遮断する。
【０８７７】
６．細胞溶解物を移す前に、プレートを２００μｌの１×洗浄用緩衝液（１０×のものがキットに備えられている）で４回洗浄する。
７．ＴＮＦαを低血清培地中に希釈して１００ｎｇ／μｌにする（これにより１０×作業用原液が調製される）。
【０８７８】
８．１０μｌのＴＮＦαを陰性対照ウェル以外のすべてのウェルに添加し、最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬである。
９．３７℃で１０分間インキュベートする。
【０８７９】
１０．培地をシンク中へ振り落とすことにより除去する。
１１．細胞を１００ｕＬの氷冷ＰＢＳで洗浄する。
１２．ＰＢＳを、シンク中へ振り落とし、ペーパータオル上で軽く叩くことにより除去する。
【０８８０】
１３．５０μｌの氷冷１×完全溶解用緩衝液＋ホスファターゼ阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬中で細胞を溶解する（すべてがキットに備えられている）（１０ｍＬのＴｒｉｓ細胞溶解用緩衝液＋２００μｌのプロテアーゼ阻害薬溶液＋１００μｌのホスファターゼ阻害薬Ｉ＋１００μｌのホスファターゼ阻害薬ＩＩ）。
【０８８１】
１４．振とうしながら４℃で３０分間インキュベートする。
１５．細胞溶解物を、捕獲プレートへ移す前に１００μｌの完全ｐ３８細胞溶解物希釈用緩衝液で希釈する（キットに備えられている）（１０ｍＬのＤｉｌｕｅｎｔ  ２０＋２００μｌのプロテアーゼ阻害薬溶液＋１００μｌのホスファターゼ阻害薬Ｉ＋１００μｌのホスファターゼ阻害薬ＩＩ）。
【０８８２】
１６．希釈した細胞溶解物５０μｌを捕獲プレートへ移し、接着性カバーで覆い、４℃で一夜、振とうしながらインキュベートする。
３日目：
１．プレートを２００μｌの１×洗浄用緩衝液（１０×のものがキットに備えられている）で４回洗浄する。
【０８８３】
２．２５μｌの抗−総−ｐ３８  Ａｂを抗体希釈用緩衝液に添加する（キットに備えられている）（ｐ３８抗体希釈用緩衝液−プレート当たり７５ｍｇのＢｌｏｃｋｅｒ  Ｂ＋１５ｍＬのｐ３８不完全希釈用緩衝液（Ｄｉｌｕｅｎｔ  ２０））（検出抗体溶液−プレート当たり２．９４ｍＬの抗体希釈用緩衝液＋６０μｌの５０×  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ  抗−総−ｐ３８−抗体（１×最終濃度））。
【０８８４】
３．室温で振とうしながら１時間インキュベートする。
４．２００μｌの１×洗浄用緩衝液で４回洗浄する。
５．１５０μｌの１×  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒを添加する（キットに備えられている）（５ｍＬの４×  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ、界面活性剤＋１５ｍＬの脱イオン水を含む）；ウェル内に気泡を作らないように注意する。
【０８８５】
６．Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒで読み取る。
ＴＡＫ１生化学的アッセイ
化合物の調製：化合物を粉末状で受け取り、１００％  ＤＭＳＯ中に希釈して１０ｍＭにした。１０ｍＭ原液を、その後１００％  ＤＭＳＯ中に希釈して初期濃度０．７５ｍＭにし、そして３倍で系列希釈した。３μＬの各希釈液を３８４ウェルのポリプロピレン製プレートへ移し、２２μＬのＨ２Ｏで希釈して、１２％  ＤＭＳＯ中に３×アッセイ濃度を含有する作業用化合物プレートを調製した。ＴＡＫ１活性アッセイ：Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合を含むＭＡＰ２Ｋ７の不活性変異体を、特異的ＴＡＫ１基質として用いた（Ｃａｒｎａ）。活性アッセイのために、各ウェルに２．５μＬの３×基質溶液（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０３％  ＢＳＡ，２ｍＭ  ＤＴＴ，１８６ｎＭ  ＧＳＴ−ＭＡＰ２Ｋ７，３００μＭ  ＡＴＰ）、および調製済み作業用プレートからの２．５μＬの化合物を添加した。ＡＴＰを含まない基質溶液を入れたバックグラウンド対照ウェルをすべての試験プレートに含めた。ＴＡＫ１アッセイ用緩衝液（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０，０．０３％  ＢＳＡ，２ｍＭ  ＤＴＴ）中の０．０８８ｎＭ  ＴＡＫ１−ＴＡＢ１融合タンパク質（Ｃａｒｎａ）の添加により反応を開始し、周囲温度で３０分間インキュベートした。ホスホ−ＭＫＫ７抗体（１：８００，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズ（１：２００、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の両方を検出用緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，２００ｍＭ  ＮａＣｌ，１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．３％  ＢＳＡ，０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中に希釈し、遮光して撹拌しながら４５分間インキュベートすることにより、検出液を調製した。酵素反応の終了時に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（１：２００，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を検出液中に希釈し、５ｕＬの完結検出液の添加により反応を停止した。次いでプレートを周囲温度において暗所で４時間インキュベートして信号を発生させ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーにより標準ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定で読み取った。
【０８８６】
【表３９−１】
2013519681.tif 000251
【０８８７】
【表３９−２】
2013519681.tif 000252
【０８８８】
【表３９−３】
2013519681.tif 000253
【０８８９】
【表３９−４】
2013519681.tif 000254
【０８９０】
【表３９−５】
2013519681.tif 000255
【０８９１】
【表３９−６】
2013519681.tif 000256
【０８９２】
【表３９−７】
2013519681.tif 000257
【０８９３】
【表３９−８】
2013519681.tif 000258
【０８９４】
【表３９−９】
2013519681.tif 000259
【０８９５】
【表３９−１０】
2013519681.tif 000260
【０８９６】
【表３９−１１】
2013519681.tif 000261
【０８９７】
【表３９−１２】
2013519681.tif 000262
【０８９８】
【表３９−１３】
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【０８９９】
【表３９−１４】
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【０９００】
【表３９−１５】
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【０９０１】
【表３９−１６】
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【０９０２】
【表３９−１７】
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【０９０３】
【表３９−１８】
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【０９０４】
【表３９−１９】
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【０９０５】
【表３９−２０】
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【０９０６】
【表３９−２１】
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【０９０７】
【表３９−２２】
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【０９０８】
【表３９−２３】
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【０９０９】
【表３９−２４】
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【０９１０】
【表３９−２５】
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【０９１１】
【表３９−２６】
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【０９１２】
【表３９−２７】
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【０９１３】
【表３９−２８】
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【０９１４】
【表３９−２９】
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【０９１５】
【表３９−３０】
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【０９１６】
【表３９−３１】
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【０９１７】
【表３９−３２】
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【０９１８】
【表３９−３３】
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【０９１９】
【表３９−３４】
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【０９２０】
【表３９−３５】
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【０９２１】
【表３９−３６】
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【０９２２】
【表３９−３７】
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【０９２３】
【表３９−３８】
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【０９２４】
【表３９−３９】
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【０９２５】
【表３９−４０】
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【０９２６】
【表３９−４１】
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【０９２７】
【表３９−４２】
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【０９２８】
【表３９−４３】
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【０９２９】
【表３９−４４】
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【０９３０】
【表３９−４５】
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【０９３１】
【表３９−４６】
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【０９３２】
【表３９−４７】
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【０９３３】
【表３９−４８】
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【０９３４】
【表３９−４９】
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【０９３５】
【表３９−５０】
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【０９３６】
【表３９−５１】
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【０９３７】
【表３９−５２】
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【０９３８】
【表３９−５３】
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【０９３９】
【表３９−５４】
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【０９４０】
【表３９−５５】
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【０９４１】
【表３９−５６】
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【０９４２】
【表３９−５７】
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【０９４３】
【表３９−５８】
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【０９４４】
【表３９−５９】
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【０９４５】
【表３９−６０】
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【０９４６】
【表３９−６１】
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【０９４７】
【表３９−６２】
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【０９４８】
【表３９−６３】
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【０９４９】
【表３９−６４】
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【０９５０】
【表３９−６５】
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【０９５１】
【表３９−６６】
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【０９５２】
【表３９−６７】
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【０９５３】
【表３９−６８】
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【０９５４】
【表３９−６９】
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【０９５５】
【表３９−７０】
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【０９５６】
【表３９−７１】
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【０９５７】
【表３９−７２】
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【０９５８】
【表３９−７３】
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【０９５９】
【表３９−７４】
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【０９６０】
【表３９−７５】
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【０９６１】
組成物
本発明には、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれ、それは１種類以上の医薬的に許容できる有用なキャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで、希望する投与様式のために配合される。前記化合物を１種類以上の他の療法有効化合物と組み合わせて医薬組成物中に含有させることもできる。
【０９６２】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）、任意選択的な医薬的に許容できるキャリヤー（単数または複数）、および場合により他の療法成分もしくは佐剤を含む。これらの組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適切な組成物が含まれるが、いずれか特定の場合に最も適切な経路は、そのホスト、ならびにそれに対して有効成分を投与する状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供でき、医薬技術分野で周知のいずれかの方法により調製できる。
【０９６３】
本発明の化合物を有効成分として、一般的な医薬配合技術に従って医薬用キャリヤーと密に混合することができる。キャリヤーは、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）投与のために希望する剤形に応じて多様な形態をとることができる。たとえば、本発明の医薬組成物は、それぞれ前決定量の有効成分を含有する経口投与に適した個別の単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として調製できる。さらに、組成物を散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液剤として、水中油型乳剤として、または油中水型乳剤として提供することができる。上記に示した一般的剤形のほかに、式Ｉにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を制御放出手段および／または送達デバイスにより投与することもできる。組成物をいずれかの医薬製造方法により調製できる。一般にそのような方法には、有効成分を、１種類以上の必要成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程を含む。一般に組成物は、有効成分を液体キャリヤーもしくは微粒子状固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混合することにより調製される。その生成物を、好都合には次いで希望する剤形に付形することができる。
【０９６４】
使用する医薬用キャリヤーは、たとえば固体、液体または気体であってもよい。固体キャリヤーの例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、ショ糖シロップ、、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０９６５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、１種類以上の補助成分または佐剤と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠は、さらさらした形態の有効成分、たとえば粉末または顆粒を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な装置内で圧縮することにより製造できる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な装置内で成形することにより製造できる。それぞれの錠剤は好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を含有し、それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇから約５ｇまでの有効成分を含有する。
【０９６６】
ヒトに経口投与することを意図した配合物は、約０．５ｍｇから約５ｇまでの有効薬剤を、適宜な好都合な量のキャリヤー材料と配合して含有することができる；キャリヤー材料の量は、全組成物の約５から約９５パーセントまでの範囲であってもよい。単位剤形は、一般に約１ｍｇから約２ｇまで、一般に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの有効成分を含有するであろう。
【０９６７】
本発明の化合物は、高純度、たとえば少なくとも約９０％、９５％または９８％（重量）の純度での配合のために提供できる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中における有効成分の液剤または懸濁液剤として調製できる。適切な界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロースを含有させることができる。分散液剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物としても調製できる。さらに、有害な微生物増殖を防ぐために保存剤を含有させることができる。
【０９６８】
注射用として適切な本発明の医薬組成物には、無菌の水性液剤または分散液剤が含まれる。さらに、組成物はそのような無菌の注射用液剤または分散液剤を即時調合するための無菌散剤の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用剤形は無菌でなければならず、かつ容易に注射できるのに有効なほど流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存処理すべきである。キャリヤーは、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒質であってもよい。
【０９６９】
本発明の医薬組成物は、局所用として適切な形態、たとえばエアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散粉剤などであってもよい。さらに、組成物は経皮デバイスに使用するのに適した形態であってもよい。これらの配合物は、式Ｉにより表わされる本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を用いて一般的な加工法により調製できる。一例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、希望する稠度をもつクリーム剤または軟膏剤にすることにより調製される。
【０９７０】
本発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態であってもよく、その際、キャリヤーは固体である。その混合物が単位量の坐剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーには、カカオ脂、および当技術分野で慣用される他の材料が含まれる。坐剤はまず、組成物を軟化または融解したキャリヤー（単数または複数）と混合し、続いて冷却し、型内で付形することによって、好都合に製造できる。
【０９７１】
以上のキャリヤー成分のほかに、前記の医薬配合物は、適宜１種類以上の追加のキャリヤー成分、たとえば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などを含有することができる。さらに配合物を意図するレシピエントの血液と等張にするために、他の佐剤を含有させることができる。式Ｉにより記載される化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する組成物は、粉末または濃縮液の形態で調製することもできる。
【０９７２】
使用
本発明のある観点において、本発明の化合物はＴＡＫ１を含めた１種類以上のキナーゼの阻害薬である。本発明のある観点において、本発明の化合物は１種類以上のキナーゼ、たとえばＲＯＮ、ＭＥＴ、オーロラ類、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ類、ＰＫＣ類、ＨＧＫ／Ｍｉｎｋ１、ＪＡＫ２、またはＰＲＫＤ２（これらに限定されない）の阻害薬である。本発明の化合物は、上記に挙げた標的（それらに限定されない）を含めてそれらの生物活性が関係するいずれかの状況で使用できる。
【０９７３】
本発明の化合物は、ヒトを含めた動物においてチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、種々の疾患および状態、たとえば癌などの過増殖性障害の治療および／または予防に有用である。特に、本明細書に開示する化合物はＴＡＫ１の阻害薬である。
【０９７４】
したがって、ある観点において、本発明には、ＴＡＫ１を発現する細胞を有効量の本発明化合物と接触させることを含む、ＴＡＫ１の阻害方法が含まれる。
ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与することを含む、癌を治療または予防する方法が含まれる。
【０９７５】
ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与することを含む、少なくとも一部がＴＡＫ１により仲介される癌を治療または予防する方法が含まれる。
【０９７６】
ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与することを含む、限定ではなく、少なくとも一部がＴＡＫ１により仲介される障害を含めたアレルギー性または炎症性障害を治療または予防する方法が含まれる。
【０９７７】
本発明の式Ｉの化合物は種々の癌の処置に有用であり、これには充実性腫瘍および他の癌、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血系悪性疾患、および悪性腹水が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、癌には肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、および神経膠芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０９７８】
ある観点において、前記方法は膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、乳癌、または膵臓癌のうち１以上を処置するために使用される。ある観点において、前記方法は卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、神経膠腫、血液癌、または肉腫癌のうち１以上を処置するために使用される。
【０９７９】
ある観点において、本発明には、ＥＭＴを阻害するために前記化合物を使用する、前記方法を含む方法が含まれる。
ある観点において、本発明には、本明細書中のいずれかの目的または使用のために製造された化合物、塩、医薬または医薬組成物が含まれる。ある観点において、本発明には、本明細書中のいずれかの目的のための医薬の製造における本発明化合物の使用が含まれる。
【０９８０】
一般に、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは患者当たり１日につき約０．５ｍｇから約７ｇまでの程度の投与レベルが前記状態の処置に有用である。たとえば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は、１日につき体重１キログラム当たり約０．０１から５０ｍｇ、あるいは患者当たり１日につき約０．５ｍｇから約３．５ｇまでの化合物で効果的に処置できる。
【０９８１】
しかし、いずれか特定の患者についての具体的な投与レベルが年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合わせ、および療法処置を受けている特定の疾患の重症度を含めたさまざまな要因に依存するであろうということは理解される。
【０９８２】
ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与し、その際、少なくとも１種類の追加の有効な抗癌薬をその方法の一部として使用することを含む、癌を治療または予防する方法が含まれる。
【０９８３】
全般的な定義および略号
別に指示しない限り、下記の全般的な取決めおよび定義を適用する。本明細書中で別に指示しない限り、言語および用語は当業者により理解されているそれらの最も広い妥当な解釈が与えられるものとする。示した例はいずれも限定ではない。
【０９８４】
本明細書中のセクションの表題および副題は読者の便宜および／または形式順守のためのものであって、限定ではない。
ある化合物の記載はその記載した化合物を含むいずれの材料または組成物に対しても開かれており、それらを包含する（たとえば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物）。ある化合物の塩、溶媒和物もしくは水和物、多型、または他の複合体はその化合物自体を含有するので、ある化合物の記載はそのような形態を含有する材料を包含する。同位体標識した化合物も、特に除外しない限り包含される。たとえば、水素は中性子を含まない水素に限定されない。
【０９８５】
本発明の“有効薬剤”という用語は、いずれかの塩、多型、結晶、溶媒和物または水和物の形態の本発明の化合物を意味する。
用語“医薬的に許容できる塩（類）”は当技術分野で知られており、前記化合物中に存在する可能性のある酸性基または塩基性基の塩類であって、医薬的に許容できる塩基また酸から調製または生成するものを含む。
【０９８６】
本明細書中の式に含まれる用語“置換された”および置換は、その構造中の１以上の水素ラジカルを特定したラジカルで置き換えること、あるいは特定されていない場合はいずれかの化学的に可能なラジカルで置き換えることを表わす。その構造において１より多い位置を１より多い特定グループから選択される置換基で置換できる場合、別に指示しない限り、それらの置換基はそれぞれの位置において同一でも異なってもよい（独立して選択される）。ある場合には、その構造において２つの位置を１つの共有置換基で置換することができる。当業者に自明のように、化学的に不可能または著しく不安定な構造は望ましくなく、または考慮されないと理解される。
【０９８７】
明細書および特許請求の範囲において対象事項（たとえば、その分子位置における置換）が可能性のあるもののグループから選択されると記載した場合、その記載は具体的には記載したグループのいずれかのサブセットを含むものとする。多数の可変位置または置換基がある場合、グループまたは可変サブセットのいずれかの組合わせも考慮される。
【０９８８】
別に指示しない限り、本明細書中に述べる置換基、ジラジカル(diradical)または他の基は、いずれか適切な位置により、記載した対象分子に結合することができる。たとえば、用語“インドリル”は１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどを含む。
【０９８９】
ある部分の炭素含量の記載についての取決めは“（Ｃａ−ｂ）”または“Ｃａ−Ｃｂ”であり、これはその部分が“ａ”から“ｂ”までのいずれかの個数の炭素原子を含みうることを意味する。Ｃ０アルキルは、それが連結部分である場合には一重の共有化学結合を意味し、それが末端部分である場合には水素を意味する。同様に、“ｘ−ｙ”はｘ個からｙ個までの原子を含む部分を示すことができ、たとえば５−６ヘテロシクロアルキルは５または６個の環員子をもつヘテロシクロアルキルを意味する。“Ｃｘ−ｙ”は、ある基の炭素数を規定するために使用できる。たとえば、“Ｃ０−１２アルキル”は０〜１２個の炭素をもつアルキルを意味し、その際、Ｃ０アルキルは、連結基である場合には一重の共有化学結合を意味し、末端基である場合には水素を意味する。ｘ−ｙ環は、ｘ個からｙ個までの環員子原子をもつ環系を意味する。
【０９９０】
本明細書中で構造可変基を記載するために使用する用語“存在しない”(たとえば、“−Ｒ−は存在しない”）は、別に指示しない限り、ジラジカルＲが原子を含まず、単に他の隣接原子間の結合を表わすことを意味する。
【０９９１】
別に指示しない限り、（たとえば、連結する“−”による）化合物名称部分の連結は、最も右に記載した部分においてである。すなわち、置換基の名称は末端部分から始まり、いずれかの架橋部分が続き、そして連結部分で終わる。たとえば“ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、ヘテロアリール基がチオ硫黄を介してＣ１−４アルキルに連結したものであり、このアルキルがその置換基を保有する化学種に連結している。
【０９９２】
用語“脂肪族”はいずれかの炭化水素部分を意味し、直鎖、分枝鎖および環式部分を含むことができ、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。
用語“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかの飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。
【０９９３】
用語“アルケニル”は、いずれかのエチレン性不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。代表例にはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０９９４】
用語“アルキニル”は、いずれかのアセチレン性不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。代表例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０９９５】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。“ハロアルコキシ”は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表例にはトリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０９９６】
“ハロアルキル”は、１個以上の同一または異なるハロ原子で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する；たとえば、ヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピルなど。
【０９９７】
用語“アルカノイル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
“アルキルチオ”は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を意味する。代表例にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０９９８】
用語“環”は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２）を含むかまたは含まず、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい、いずれかの環系を意味する。環系は架橋していてもよく、また縮合環を含むことができる。環系のサイズは“ｘ−ｙ環”などの名称を用いて記載でき、これはｘ個からｙ個までの環原子をもつことができる環式環系を意味する。たとえば、用語“９−１０炭素環”は、５，６または６，６縮合二環式炭素環系を意味し、これらは飽和、不飽和または芳香族であってもよい。それは、１つの５または６員飽和または不飽和炭素環式基に縮合したフェニルも意味する。そのような基の限定ではない例には、ナフチル、１，２，３，４  テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどが含まれる。環の構造式において、点線または破線は任意選択的な結合を意味する。たとえば、実線が点線に隣接したものは、単結合または二重結合の可能性があることを意味する。
【０９９９】
用語“炭素環”は、芳香族性に関係なく、環（単数または複数）中に炭素原子のみを含む環式環部分を意味する。３〜１０員炭素環は、３個から１０個までの環原子をもつ化学的に可能な単環式および縮合二環式の炭素環を意味する。同様に、４〜６員炭素環は４〜６個の環炭素をもつ単環式炭素環部分を意味し、９〜１０員炭素環は９〜１０個の環炭素をもつ縮合二環式炭素環部分を意味する。
【１０００】
用語“シクロアルキル”は、炭素３〜１２個の非芳香族の単環式、二環式または多環式の脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋したもの、またはスピロアルキルであってもよい。それらの環のうち１以上が１以上の二重結合を含むことができるが、完全共役パイ電子系をもつ環はない。限定ではないシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。
【１００１】
用語“不飽和炭素環”は、少なくとも１つの二重結合または三重結合をもついずれかのシクロアルキルを意味する。用語“シクロアルケニル”は、環部分に少なくとも１つの二重結合をもつシクロアルキルを意味する。
【１００２】
用語“ビシクロアルキル”および“ポリシクロアルキル”は、２個以上の原子を共有する２以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分が２個の原子だけを共有する場合、それらを“縮合”と言う。例にはビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキル部分が２個より多い原子を共有する場合、それらを“架橋した”と言う。例にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル（“ノルボルニル”）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【１００３】
用語“スピロアルキル”は、１個だけの原子を共有する２つのシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例にはスピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどが含まれるが、それに限定されない。
【１００４】
用語“芳香族”は、４ｎ＋２個のパイ電子（ｎは正数である）を含む平面環部分を意味する。
用語“アリール”は、炭素原子のみをそれの環系中に含む芳香族部分を意味する。限定ではない例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが含まれる。用語“アリール−アルキル”または“アリールアルキル”または“アラルキル”は、末端アリールとの架橋部分を形成するいずれかのアルキルを表わす。
【１００５】
アラルキル”は、上記に定義したアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；たとえば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど、およびその誘導体を意味する。
【１００６】
用語“複素環”は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２）を含む環式環部分を意味し、これには不飽和複素環式環を含めたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【１００７】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、１個以上のヘテロ原子をもつ環を少なくとも１つ含む、環原子３〜１２個の非芳香族の単環式、二環式または多環式の複素環式環部分を意味する。それらの環は１以上の二重結合をもつこともできる。ただし、それらの環は完全に共役したパイ電子系をもたない。ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン(oxepane)、オキソカン(oxocane)、チエタン(thietane)、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン(thiepane)、チオカン(thiocane)、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどが含まれる。他のヘテロシクロアルキル環の例には、酸化形の硫黄を含む環が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもヘテロシクロアルキル環とみなされる。用語“ヘテロシクロアルキル”には縮合環系も含まれ、部分的または完全に不飽和である炭素環、たとえばベンゼン環が、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成したものも含めることができる。たとえば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。用語“ヘテロシクロアルキル”にはヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、それらは１個以上の炭素原子がＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子により置き換えられたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。たとえば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどがそのようなヘテロシクロアルキルである。
【１００８】
飽和複素環式基の例には、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルが含まれるが、これらに限定されない。
【１００９】
非アリール複素環式基には、飽和系および不飽和系が含まれ、それらの環系中に４個の原子のみをもつ基を含めることができる。複素環式基には、ベンゾ縮合環系、および１以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。環硫黄という記載は、可能な場合にはスルフィド、スルホキシドまたはスルホンを含むと理解される。複素環式基には、部分不飽和または完全飽和４〜１０員環系、たとえば４〜８原子のサイズの単環、および二環式環系も含まれ、これには芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環が非芳香族環に縮合したものが含まれる。４〜６員環系（“４〜６員複素環”）も含まれ、これには５〜６員ヘテロアリールが含まれ、アゼチジニルおよびピペリジニルなどの基が含まれる。複素環は、それが可能な場合はヘテロ原子で結合することができる。たとえば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。他の複素環にはイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾール−１−イルが含まれる。
【１０１０】
複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニルなどが含まれる。
【１０１１】
用語“不飽和複素環”は、少なくとも１つの不飽和結合を含むヘテロシクロアルキルを意味する。用語“ヘテロビシクロアルキル”は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたビシクロアルキル構造を意味する。用語“ヘテロスピロアルキル”は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたスピロアルキル構造を意味する。
【１０１２】
部分不飽和ヘテロ脂環式基の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル。
【１０１３】
用語“ヘテロアリール”または“ヘタリール(hetaryl)”は、５〜１２個の原子を含む単環式、二環式、または多環式の芳香族複素環式環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。用語“ヘテロアリール”には、部分または完全不飽和である炭素環式環系、たとえばベンゼン環が縮合してベンゾ縮合ヘテロアリールを形成した、ヘテロアリール環も含まれる。たとえば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなど。さらに、用語“ヘテロアリール”には、縮合５−６、５−５、６−６環系であって、場合により環の接合部に１個の窒素原子をもつものが含まれる。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、可能であればそれらの炭素原子またはヘテロ原子（単数または複数）により他の基に結合することができる。たとえば、ピロールは窒素原子またはいずれかの炭素原子により結合することができる。
【１０１４】
ヘテロアリールには、たとえば５および６員単環、たとえばピラジニルおよびピリジニル、ならびに９および１０員縮合二環式環部分、たとえばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが含まれる。５〜６員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４  オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニルなどが含まれる。
【１０１５】
“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル、たとえば−ＣＨ２ピリジニル，−（ＣＨ２）２ピリミジニル，−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、およびその誘導体を意味する。
【１０１６】
医薬的に許容できるヘテロアリールは、本発明化合物に結合させ、医薬組成物中に配合し、その後、それを必要とする患者に投与するのに十分なほど、安定なものである。
単環式ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル。
【１０１７】
縮合環ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ベンゾデュラニル(benzoduranyl)、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル。
【１０１８】
“アリールチオ”は、本明細書中に定義する−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表例にはフェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【１０１９】
用語“９〜１０員複素環”および“９−１０複素環”は、縮合５，６または６，６二環式複素環式環部分を意味し、それらは飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。用語“９〜１０員縮合二環式複素環”は、１つの５員または６員複素環式基に縮合したフェニルも意味する。例には下記のものが含まれる：ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル(dihydrophthazinyl)、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３  ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３  ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６  テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８  ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ｉヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル  イミダゾリルピリジル、キノリイル(quinoliyl)、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン  ４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナプチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナプチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルなど。
【１０２０】
“アリールオキシ”は、本明細書中に定義する−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【１０２１】
“オキソ”はそのオキソが連結している原子からの第２結合を必要とすることは、当業者に理解される。したがって、オキソはアリールまたはヘテロアリール環上に置換することはできないことが理解される。
【１０２２】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは限定ではなく水素、または場合により置換されていてもよい低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールのグループから選択できる。“チオアシル”または“チオカルボニル”は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を意味し、Ｒは上記に定義したものである。
【１０２３】
用語“保護基”は、官能基に結合させ、そしてその後の段階で除去して元のままの官能基を出現させることができる、適切な化学基を意味する。種々の官能基に適切な保護基の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991 and later editions); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されている。本明細書中で用いる用語“ヒドロキシ保護基”には、別に指示しない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、およびGreene中に述べられている当業者に慣用される種々のヒドロキシ保護基が含まれる。
【１０２４】
本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる塩”は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ安全性または毒性における克服できない事項を示さない塩類を意味する。
【１０２５】
用語“医薬組成物”は、対象に効果的に投与するのに適したいずれかの形態の有効化合物、たとえば化合物と少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーとの混合物を意味する。
【１０２６】
本明細書中で用いる“生理的／医薬的に許容できるキャリヤー”は、生体に対して著しい刺激をもたらさず、かつ投与される化合物の生物活性および特性を損なわないキャリヤーまたは希釈剤を意味する。
【１０２７】
“医薬的に許容できる賦形剤”は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。限定ではない賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。
【１０２８】
用語“処置する”、“処置”、“処置すること”は、その用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状の進行を反転、緩和、阻害し、または部分的もしくは完全に阻止することを意味する。“予防”は、感染が起きる前に処置することを意味する。
【１０２９】
“療法有効量”は、処置される障害の１以上の症状をある程度軽減するか、または進行の阻害をもたらすか、またはその状態を少なくとも部分的に反転させる、化合物の投与量を意味する。
【１０３０】
下記の略号を使用する：
【１０３１】
【表４０−１】
2013519681.tif 000326
【１０３２】
【表４０−２】
2013519681.tif 000327
【国際調査報告】
2013519681.tif 000334
2013519681.tif 000335