(57)【要約】  ７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形、こうした多形の製造方法及びその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａ。
【請求項２】
ＸＲＰＤによって測定して２θ、ｄ値及びカウント数が以下：
【表１】
2013525427.tif 000008
である、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａ。
【請求項３】
ＸＲＰＤによって測定してさらなる２θ、ｄ値及びカウント数が以下：
【表２】
2013525427.tif 000009
である、請求項２に記載の７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａ、及び少なくとも１つの製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
温血動物の疼痛を治療する方法であって、そうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａを投与する工程を含んでなる、上記方法。
【請求項６】
温血動物の不安を治療する方法であって、そうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａを投与する工程を含んでなる、上記方法。
【請求項７】
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａを製造する方法であって、
４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、８５〜９０℃で撹拌しながら、１０％水／９０％１−ブタノールに溶解する工程と；
メタンスルホン酸をゆっくり加え、そして撹拌し、そして８５〜９０℃で混合物を少なくとも１８時間維持する工程と；
この混合物を、＞８２℃に維持しながら、混合物を１０倍量の１−ブタノールでゆっくり希釈する工程と；
撹拌しながら、混合物を７７〜７８℃に冷却し、微粉化した７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩のシードを添加し、そして温度を７５〜７８℃に少なくとも３０分間維持する工程と；
混合物を少なくとも１．５時間かけて、１３〜１８℃にゆっくり冷却し、そして１３〜１８℃に少なくとも１時間維持する工程と；
結晶性生成物を回収する工程；
を含んでなる、上記方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法によって製造される、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａ。
【請求項９】
図５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄ。
【請求項１０】
ＸＲＰＤによって測定して、２θ、ｄ値及びカウント数が以下：
【表３】
2013525427.tif 000010
である、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄ。
【請求項１１】
ＸＲＰＤによって測定して、さらなる２θ、ｄ値及びカウント数が以下：
【表４】
2013525427.tif 000011
である、請求項２に記載の７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄ。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄ、及び少なくとも１つの製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物
【請求項１３】
温血動物の疼痛を治療する方法であって、そうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項９〜１１のいずれか１項に記載の、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄを投与する工程を含んでなる、上記方法。
【請求項１４】
温血動物の不安を治療する方法であって、そうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項９〜１１のいずれか１項に記載の、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄを投与する工程を含んでなる、上記方法。
【請求項１５】
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄを製造する方法であって、
水中の７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の飽和溶液を調製する工程と；
この水溶液を真空下室温で蒸発・乾固させる工程と；
結晶性生成物を回収する工程；
を含んでなる、上記方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法によって製造される、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ｄ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩（mesylate salt）の異なる結晶形態、その製造及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptors）
（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートによって活性化され、中枢神経系のシナプス活性において重要な役割を果たしており、これには神経の可塑性、神経発達及び神経変性が含まれている。
【０００３】
８つｍＧｌｕＲのサブタイプが特定され、これらは一次配列類似性、シグナル伝達連鎖、及び薬理学的プロフィールに基づいて、３つの群に分けられる。第Ｉ群には、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５が含まれ、これらは、ホスホリパーゼＣ及び細胞内カルシウムシグナル生成を活性化する。第ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）、及び第ＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害を媒介し、そしてサイクリックＡＭＰレベルを減少させる。
【０００４】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割の解明における最近の進歩によれば、こうした受容体は、急性及び慢性の神経障害及び精神障害、並びに慢性及び急性疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立してきている。ｍＧｌｕＲの生理学的及び病態生理学的重要性のため、ｍＧｌｕＲ機能をモジュレートすることができる新規な薬物及び化合物のニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開番号第２００８０３０６０７７ Ａ１号
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】多形ＡのＸＲＰＤ結果を示す。
【図２】多形Ａの融解特性を示す。
【図３】多形ＣのＸＲＰＤ結果を示す。
【図４】多形Ｃの融解特性を示す。
【図５】多形ＤのＸＲＰＤ結果を示す。
【図６】多形Ｄの融解特性を示す。
【図７】多形ＥのＸＲＰＤ結果を示す。
【図８】多形ＦのＸＲＰＤ結果を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
実施形態の説明
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンは、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる、特許文献１中に記載されているように製造することができる。特許文献１には、上記の化合物を製造する方法、及び使用する方法が記載されている。
【０００８】
我々は、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の、本明細書中で多形Ａ、Ｃ及びＤとして特定されている３つの異なる結晶形を同定した。
【０００９】
我々は、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の第１の多形（実施例中で“多形Ａ”と呼ばれている）が、本明細書中に述べられている方法によって製造できることを見出している。
【００１０】
それ故、本発明の一局面は、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａの製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明の更なる局面は、本明細書中に述べられている２つ又はそれより多い多形の組み合わせを提供する。
【００１２】
この多形（例えば、実施例中で示されている多形Ａ、Ｃ又はＤ）は、それが溶液であるときに、代謝調節型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしての活性を示し、より詳細には、ｍＧｌｕＲ２受容体のポテンシエーターとしての活性を示す。こうした化合物は医薬として治療、特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経及び精神障害の処置のために有用であるものであると考えられる。
【００１３】
本発明の更なる局面は、本明細書中で論議されているあらゆる状態に罹患している対象を処置する方法であり、その方法に従って有効な量の本明細書中で述べられている多形がこうした処置の必要な患者に投与される。
【００１４】
従って、本発明は、本明細書中で言及されている疾患の治療又は処置に使用するための本明細書中で定義されている多形を提供する。
【００１５】
本明細書中で定義されている多形は、代謝調節型グルタミン酸受容体、及び特にｍＧｌｕＲ２の作用が関与している神経及び精神障害の治療に有用であり、これには以下の障害が含まれるが、それらに限定されない：心臓バイパス手術及び移植後の脳障害（cerebral
deficit）、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（エイズ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮及び震えを含む筋痙直に関連する障害、てんかん、痙攣、長期化したてんかんの二次的な脳障害、偏頭痛（片頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（アヘン剤、ニコチン、たばこ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖症、強迫神経障害、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（ジェットラグ及び交代勤務を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性及び慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、及び外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、及び行動障害など。
【００１６】
ヒトなどの温血動物における治療のための使用において、本明細書中で定義されている多形は、経口摂取（ingestion）、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内ルートによる投与、及び関節内への注入による投与を含む任意のルートによって医薬組成物の形態で投与することができる。
【００１７】
本発明の特定の実施形態では、投与ルートは経口摂取又は経口、静脈内若しくは筋肉内ルートによることができる。
【００１８】
投与量は、投与ルート、病気の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに個々の投薬計画及び特定の患者のために最も適切な投与量レベルを決定するときに主治医が通常考える他の要因に左右されるであろう。
【００１９】
本明細書中で定義されている多形からの医薬組成物を調製する場合には、不活性な製薬学的に許容される担体は、固体又は液体でありうる。固体形態製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００２０】
固体担体は、１つ又は複数の物質でありえ、これはまた希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として機能しうる；これはまた、カプセル封入材料でもありうる。
【００２１】
粉末剤では、担体は、微粉末化した固体であり、該固体は微粉末化した多形との混合した状態で存在する。錠剤では、活性化合物は、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、所望の形状とサイズに圧縮される。
【００２２】
坐剤組成物の調製の場合には、最初に脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを融解し、そして活性成分を、例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均一混合物を適切なサイズの型に注入し、冷却・固化させる。
【００２３】
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などがある。
【００２４】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口摂取による経口投与に適した固形投与剤形として使用することができる。
【００２５】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又はプロピレングリコール水溶液は、非経口投与に適した液体製剤でありうる。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の溶液の形で製剤化されうる。
【００２６】
経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉末化した活性成分を、天然・合成ガム、樹脂、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質及び医薬製剤技術分野で知られている他の懸濁化剤と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
【００２７】
投与方式に依存するが、医薬組成物は、好ましくは、０．０５％〜９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．１０〜５０％ｗの多形を含み、ここで、重量パーセントはすべて、全組成物を基準としている。
【００２８】
この発明を実施するための治療的に有効な量は、本技術分野の当業者によって、個々の患者の年齢、体重及び応答を含む既知のクライテリアを用いることによって決定することができ、処置されるか、又は予防される疾患との関連の中で解釈されうる。
【００２９】
本発明の範囲内において、医薬の製造のために本明細書中で定義されている多形を使用する。
【００３０】
また、本発明の範囲内において、疼痛及び／又は不安の治療のための医薬の製造のために本明細書中で定義されている多形の使用が提供される。
【００３１】
これに加えて、本明細書中で言及されている状態の治療のための医薬の製造のために本明細書中で定義されている多形を使用する。
【００３２】
本発明の更なる局面は、その方法に従って、こうした治療を必要としている患者に有効な量の本明細書中で定義されている多形が投与される、上記で論議されているあらゆる状態に罹患している対象の治療の方法である。
【００３３】
これに加えて、少なくとも１つの本明細書中で定義されている多形を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３４】
特に、少なくとも１つの本明細書中で定義されている多形を製薬学的に許容される担体と共に含んでなる、治療のための、より具体的には、本明細書中で言及されている状態の治療のための医薬組成物が提供される。
【００３５】
更に、少なくとも１つの本明細書中で定義されている多形を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる、本明細書中で言及されているあらゆる状態において使用するための医薬組成物が提供される。
【００３６】
用語「組成物」はまた、活性成分が（他の担体と一緒か、それとも他の担体なしで）、その後に活性成分と組み合わせる担体によって囲まれているカプセルを提供する担体としてのカプセル封入材料と共に活性成分を製剤化することを含むことを意図している。
【００３７】
本明細書中で使用される際には、用語“治療（therapy）”はまた、それとは反対の具体的な指示がない限り、予防的治療をも含む。用語“治療上の（therapeutic）”及び“治療的に（therapeutically）”は、それに応じて解釈されるべきである。この発明の枠内での用語“治療（therapy）”は、急性であれ、それとも慢性であれ、既存の疾患状態、あるいは再発性状態を軽減するために、有効な量のこの発明の化合物を投与することを包含している。この定義はまた、再発性の状態を防止するための予防的治療、及び慢性障害のための継続治療を包含する。同様に、本明細書中で使用されるときは、“処置（treatment）”又は“処置すること（treating）”は、急性であれ、それとも慢性であれ、既存の疾患状態、あるいは再発性状態を軽減するために、有効な量のこの発明の化合物を予防的に投与することを含んでいる。
【００３８】
“周囲温度（ambient temperature）”とは、２５℃〜３０℃の温度を意味する。
【００３９】
“rel vol”とは、相対体積（容量）を意味する。
【００４０】
“rel wt”とは、相対重量を意味する。
【００４１】
当技術分野の当業者が理解しているように、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、種々の機器及び方法によって得られ、測定することができる。同様に、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、種々の機器及び方法を用いて行うことができる。更に、本明細書中に述べられている方法では、なお所望の結果を達成しているが、例示的な方法及び量、容積、温度及び他のパラメーターは、当技術分野の当業者が理解しているように変化しうる。従って、本明細書中で述べられている具体的なプロセス、方法及び手順によって、決して本発明を限定しているものと解釈してはならず、こうしたものは、例示的なプロセス、方法及び手順として提供されている。
【００４２】
実験方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：
粉末Ｘ線回折パターンは、２つの異なる回折計を用いて記録された。
多形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、Bruker D5000回折計（Ｘ線波長 １．５４１８Å Ｃｕ線源、電圧 ４０ｋＶ、フィラメント放出 ４０ｍＡ）を用いて回収された。試料は、２〜４０°２θの範囲で、０．０２°のステップサイズ、そしてステップあたりのカウント時間を１秒にしてスキャンした。
多形Ｂ−Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、湿度ステージを設けて、Bruker D8回折計（Ｘ線波長 １．５４１８Å Ｃｕ線源、電圧 ４０ｋＶ、フィラメント放出 ４０ｍＡ）によって回収した。ＸＲＰＤパターンを、種々の湿度条件のもとで記録した；材料は、２〜４０°２θの範囲で、０．０１４°のステップサイズ、そしてステップあたりのカウント時間を０．２秒にしてスキャンした。
【００４３】
熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＴＧＡをＴＡ Instrument TGA, Q5000シリーズを用いて記録した。通例、１００μＬのプラチナパン中に含まれている５ｍｇ未満の材料を、１分あたり１０℃の一定の加熱速度で２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素パージガスを１分当たり流速１００ｍＬで使用した。
【００４４】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）：
示差走査熱量測定法を、TA Instruments model Q1000を用いて行なった。試料（およそ２ｍｇ）を秤量しアルミニウムサンプルパンに入れ、そしてＤＳＣに移した。この機器を、窒素を用いて５０ｍＬ／分でパージし、そしてデータを、１０℃／分の昇温速度を用いて２５℃〜３００℃で回収した。
【００４５】
実施例
本発明を、更に、方法を説明している以下の実施例によってより詳細に述べることになり、これによってこの発明の化合物が製造され、精製され、分析され、そして生物学的に試験されるが、これは本発明を限定するものとして解釈されてはならない。
【００４６】
実施例１：７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の多形Ａの製造
メタンスルホン酸水溶液を、１−ブタノール水溶液中の４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの暖かい溶液に加え、そしてこの結果生じた溶液を反応が完結するまでそのままにした。溶液選別をし（solution is screened）、溶媒組成を１−ブタノールを更に添加することによって変更した。結晶化がシーディングによって達成され、その後、一連の短い冷却−加熱サイクルの制御（a short series of controlled cooling-heating cycles）を行なった。この結果生じたスラリーをろ過し、そして１−ブタノールで洗浄した。この固体を真空オーブン中で一定の重量になるまで終夜乾燥した。
【００４７】
具体的には、４−｛５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００％ｗ／ｗ，１．０ｍｏｌ当量）を１−ブタノール（２．５rel vol）及び水（０．３rel vol）を含む容器に入れた。この混合物を撹拌し、そして８５〜９０℃の範囲の温度に加熱した。
【００４８】
メタンスルホン酸（７０％w/w，１．１ｍｏｌ当量）を、滴下漏斗を介して少なくとも５分にわたって加え、そして水（０．１rel vol）で洗浄し、そしてこの混合物を８５〜９０℃の範囲の温度で少なくとも１８時間撹拌した。
【００４９】
この容器を６５〜７０℃の範囲の温度に冷却し、そしてこの内容物をゆっくり撹拌しながら、３リットルの６９℃に保持されているジャケット付き晶析装置（jacketed crystallizer）にゆっくり移し、そして１−ブタノール（２．０rel vol）でリンスした。
【００５０】
晶析装置の内容物を８２〜８８℃の範囲の温度に加熱し、そして１−ブタノール（８．０rel vol）を、内容物を＞８２℃に維持しながら少なくとも３０分にわたって加えた。
【００５１】
晶析装置中の撹拌速度を増加させ、内容物の温度を７７〜７８℃に低下させ、微粉化した７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩（０．００１rel wt）のシードを加え、そして晶析装置中の内容物を７５〜７８℃の範囲の温度で少なくとも３０分間維持した。
【００５２】
晶析装置及び内容物を、１３〜１８℃の範囲の温度に少なくとも１．５時間かけて冷却し、そして１３〜１８℃の範囲の温度で少なくとも１時間維持した。
【００５３】
晶析装置及び内容物を、６５〜７０℃の範囲の温度に暖め、そして１時間この温度に維持し、次いで１３〜１８℃の範囲の温度に少なくとも１．５時間冷却し、そして少なくとも１時間この温度範囲に維持した。このような加熱及び冷却サイクルについて１回の繰り返しを行い（The heating and cooling cycle is repeated once）、そして結晶生成物をろ過によって回収し、十分脱液し、１−ブタノール（２．０rel vol）で洗浄し、再び脱液し、そして真空下において、４０〜４５℃の範囲の温度で一定の重量になるまで少なくとも１時間乾燥した。この物質を回収し、そしてＸＲＰＤによって分析した。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
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【００５６】
同定された多形Ｂは、本明細書中には述べられていない。
【００５７】
実施例２：７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の準安定多形Ｃの製造
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の飽和溶液が水中で作製され、ろ過し、そして約１ｍＬを小さなバイアルに入れた。これに、約２ｍＬのヘプタンを迅速に加え、迅速結晶化を誘導した。水及びヘプタンは不混和混合物を形成し、これを圧縮空気のもとで蒸発させると、バイアルの底に白色の粘性のある物質を形成した。この物質を回収し、そしてＸＲＰＤによって分析した。
【００５８】
【表３】
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【００５９】
【表４】
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【００６０】
実施例３：多形Ｄ、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の半水和物の製造
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の飽和溶液が水中で作製され、次いでろ過し、そして約１ｍＬを小さなバイアルに入れた。次いでこれを室温で真空オーブンセットに入れ、そして放置して蒸発させたままにした。白色の沈殿物が蒸発の間に形成された。この物質を回収し、そしてＸＲＰＤによって分析した。
【００６１】
【表５】
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【００６２】
【表６】
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【００６３】
インサイチュで観察された形態：
実施例４：多形Ｅ、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の半水和物の製造
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の飽和溶液がプロパン−２−オール中で作製され、ろ過し、そして約１ｍＬを小さなピンホールを開けたプラスチックフィルムで覆われている小さなバイアルに入れた。このバイアルを５℃に置き、そして溶媒を乾燥する直前までゆっくり蒸発させた。白色の沈殿物がこの時間の間に形成され、これを回収し、そして湿ったときに（when wet）ＸＲＰＤによって分析した。
【００６４】
実施例５：多形Ｆ、７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の半水和物の製造
７−メチル−５−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン・メシラート塩の飽和溶液が水中で作製され、ろ過し、そして約１ｍＬを小さなバイアルに入れた。次いで、適切な加熱／冷却ブロックを用いて、冷却結晶化実験をこの溶液を９０℃に加熱し、次いで５℃／分の冷却速度で室温まで冷却することによって行った。室温に冷却したときには、残存している溶液中には何も観察されず、溶媒を周囲温度でゆっくり蒸発させると、白色の沈殿物が生じた。これを回収し、そして湿ったときに（when wet）ＸＲＰＤによって分析した。
【００６５】
単離形態のＤＳＣの詳細：
形態Ａ、Ｃ及びＤは、ＤＳＣにおいて２２４〜２３０℃で発熱事象を示した（オンセット ２２０〜２２６℃）。
【００６６】
多形Ｄで行なわれたＴＧＡ分析では、材料が溶媒和していることが示された。１．３％の重量損失が観察され、この形態は半水和物１．５％でありうることが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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