(57)【要約】  本発明は、ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤のプロドラッグに関する。これらのプロドラッグは、一般に、親化合物のエステルまたはアミド誘導体である。これらのプロドラッグは、通常、ＲＯＣＫの弱い阻害剤であるが、その親化合物は、優れた活性を有する。点眼すると、これらのプロドラッグのエステルまたはアミド基は、アルコール、アミンまたは酸に速やかに加水分解され、プロドラッグは活性ベース化合物に変換される。ＲＯＣＫ阻害剤のプロドラッグは、標的部位へのより高濃度の活性種の送達および眼球不快感の減少などのいくつかの利点を提供する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）のＲＯＣＫプロドラッグ化合物を必要とする患者の眼に投与することにより、緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎などの眼疾患を治療する方法に関する。【選択図】図１
2013532689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体。
式Ｉ
【化１】
2013532689.tif 000061
［式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３であり；
ｎ１は、１、２または３であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ３は、０、１、２または３であり；
式中、
【化２】
2013532689.tif 000062
で表される環は、任意選択により、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはＳＲ６により置換されており；
Ｒ２は、任意選択により置換されている以下のヘテロアリール系から選択され：
【化３】
2013532689.tif 000063
Ｒ３〜Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意選択により置換されており；
Ａｒは、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、−Ｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｊ１（ＣＲ８Ｒ９）ｎ４Ｊ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ｎ４＝１〜６であり、Ｊ１およびＪ２は、独立に、Ｏ、ＮＲ１２または存在せず；
Ｘ２およびＸ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＦ３、飽和もしくは不飽和複素環、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル（ｎ＝１〜３）、アルキルオキシ、アルキルチオまたはＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルであり、各々が任意選択により置換されており；あるいはＲ１０は、ＯＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１＝Ｈまたはアルキル（ｎ＝１〜３）；ならびに
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり、任意選択により置換されており；
但し、Ｑ＝ＣＨ２；ｎ１＝ｎ２＝１；Ｒ２＝Ｒ２−２；Ｒ３＝Ｈ；Ａｒ＝フェニル；Ｘ２およびＸ３＝Ｈ；Ｘ１＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２の場合、Ｒ１２がフェニルでない。］
【請求項２】
Ｒ２がＲ２−１またはＲ２−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３であり、ｎ１が１または２であり；ｎ２が１であり；ｎ３が１または２であり；Ｒ３〜Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊ２がＯまたはＮＲ１２であり、Ｊ１が存在しないまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、化合物１４、２−（５−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアート；化合物１５、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アセタート；化合物１６、２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物１７、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルエチルカルボナート；化合物１８、２−（３−（（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル３−メチルブタノアート）；化合物１９、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル１−メチルシクロプロパンカルボキシラート；化合物２０、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルピバラート；または化合物２１、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルニコチナートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、化合物２２、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物２４、Ｎ−（４−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；化合物２５、Ｎ−（４−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；化合物２６、２−（５−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアート；化合物２７、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；化合物２８、エチル２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；または化合物２９、Ｎ−（２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、化合物３０、Ｎ−（２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド；化合物３１、２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物３２、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物３３、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；化合物３４、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−１−モルフォリノエタノン；化合物３５、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；化合物３６、エチル２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；または化合物３７、Ｎ−（２−（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、化合物３８、Ｎ−（４−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド；化合物３９、Ｎ−（４−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フニル）アセトアミド；化合物４０、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチルカルバマート；化合物４１、エチル２−（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；化合物４２、Ｎ−（（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチル）アセトアミド、化合物４３、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチルカルバマート；化合物４４、エチル４−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート；化合物４５、エチル４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
；または化合物４６、２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルアセタートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性または眼瞼炎を患っている被験体を同定するステップと；
有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップと
を含む、緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎からなる群から選択される眼疾患を治療する方法。
【請求項１１】
前記投与が局所投与である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性または眼瞼炎を患っている被験体を同定するステップと；
有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップと
を含む、眼圧を治療する方法。
【請求項１３】
前記投与が局所投与である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロドラッグ形態の合成ｒｈｏ結合キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害化合物および前記化合物を製造する方法に関する。本発明はまた、それだけに限らないが、アクトミオシン相互作用、密着結合および接着点複合体を含む細胞骨格の完全性または再配列を変化させることにより発症するまたは促進され得る疾患または状態の予防または治療に前記化合物を使用する方法に関する。特に、本発明は、前記化合物を使用して、眼圧が上昇する障害、例えば、原発開放隅角緑内障などの眼疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的としてのＲｈｏキナーゼ
低分子量ＧＴＰ結合タンパク質のＲｈｏファミリーは、成長因子、ホルモンおよび機械的ストレスなどのいくつかの細胞外刺激により活性化することができ、不活性ＧＤＰ結合型と活性ＧＴＰ結合型との間を循環して細胞応答を誘発することにより、分子シグナリングスイッチとして機能することができる。Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、Ｒｈｏの重要な下流媒体として機能し、普遍的に発現する２種のアイソフォーム（ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２）として存在する。ＲＯＣＫは、アデュシン、モエシン、Ｎａ＋−Ｈ＋交換輸送体（ＮＨＥ１）、ＬＩＭキナーゼおよびビメンチンなどの細胞骨格タンパク質、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット（ＭＹＰＴ−１）、ＣＰＩ−１７、ミオシン軽鎖およびカルポニンなどの収縮タンパク質、ＴａｕおよびＭＡＰ−２などの微小管結合タンパク質、ＣＲＭＰ−２などのニューロン成長円錐結合タンパク質、ＰＴＥＮなどのシグナルタンパク質、ならびに血清応答因子などの転写因子を含むいくつかの基質の機能を制御するセリン／スレオニンキナーゼである（Ｌｏｉｒａｎｄ等、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ９８：３２２〜３３４（２００６））。ＲＯＣＫはまた、ＲｈｏＡにより誘発される細胞形質転換にも必要とされる。複数のシグナル伝達経路の重要な媒介として、ＲＯＣＫは、細胞骨格再配列、アクチンストレスファイバー形成、増殖、走化性、細胞質分裂、サイトカインおよびケモカイン分泌、内皮または上皮細胞間結合完全性、アポトーシス、転写活性化ならびに平滑筋収縮を含む多様な一連の細胞現象を制御する。これらの細胞作用の結果として、ＲＯＣＫは、血管収縮、気管支収縮、組織再構築、炎症、浮腫、血小板凝集および増殖性障害などの多くの生理的過程を制御する。
【０００３】
ＲＯＣＫ活性の詳細に記述された一例は、平滑筋収縮にある。平滑筋細胞では、ＲＯＣＫは、カルシウム感作および平滑筋収縮を媒介する。Ｇタンパク質共役型受容体に結合するアゴニスト（ノルアドレナリン、アセチルコリン、エンドセリン等）は、細胞質ゾルのＣａ２＋濃度と収縮装置のＣａ２＋感受性の両方を増加させることにより、収縮をもたらす。平滑筋収縮剤のＣａ２＋感作効果は、ＭＹＰＴ−１、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣＰ）の制御サブユニットのＲＯＣＫ媒介リン酸化に基づき、これがミオシン軽鎖のリン酸化の強化および平滑筋収縮をもたらすＭＬＣＰの活性を阻害する（ＷＯ２００５／００３１０１Ａ２、ＷＯ２００５／０３４８６６Ａ２）。
【０００４】
ＲＯＣＫ阻害剤は、多くの障害を治療するのに有用である。１つの例は、それだけに限らないが、緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫および変性、ならびに眼瞼炎などの眼疾患の治療である。緑内障は、不可逆性視覚障害につながる眼疾患である。これは、米国において、失明の４番目に多い原因および視力低下の２番目に多い原因であり、アフリカ系アメリカ人の不可逆性視力低下の最も多い原因である。概して、この疾患は、少なくとも一部は上昇した眼圧から生じる有害な効果により引き起こされる進行性視神経症により特徴づけられる。正常な個体では、眼圧は、１２〜２０ｍｍＨｇ、平均約１６ｍｍＨｇに及ぶ。しかしながら、原発開放隅角緑内障を患っている個体では、眼圧は、一般的に、２２〜３０ｍｍＨｇを超える。閉塞隅角または急性緑内障では、眼圧は、７０ｍｍＨｇにまで達し、わずか数日以内に失明に至る。
【０００５】
最も一般的なアレルギー性の眼疾患、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）は、急性、季節性および通年性に細分することができる。３つの型全てが、古典的なＩ型ＩｇＥ媒介性過敏症から生じる（Ａｂｅｌｓｏｎ，ＭＢ．等、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ；３８（Ｓ）：１１５、１９９３）。アレルギー性結膜炎は、視力を脅かさないが、著しい苦痛およびヘルスケア資源の使用をもたらす、若年成人（２０歳の発症平均年齢）の比較的良性の眼性疾患である。眼性アレルギーは、年換算で人口の２０％に影響を及ぼしていると推定され、発生率は増加している（Ａｂｅｌｓｏｎ，ＭＢ等、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ；３８（Ｓ）：１１５、１９９３）。ＡＣは、生産性に影響し、ＡＣの治療に利用可能な種々の薬剤が存在するが、多数の患者は、症状の優れた制御をまだ欠いており、望ましくない副作用を我慢している者もいる。調査により、ＡＣの患者の２０％は、ＡＣ薬物治療に十分に満足しておらず、ほぼ５０％は、医師から不十分な注意しか受けていないと感じていることが示された（Ｍａｈｒ等、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ、２８（４）：４０４〜９、２００７）。
【０００６】
黄斑浮腫は、損傷した（または新たに形成された）血管が、視力にとっての網膜の重大な部分である黄斑上に液体を漏らすと生じ、黄斑を膨潤させぼやけた視覚をもたらす状態である。黄斑浮腫は、糖尿病網膜症で一般的な問題であり、ここでは網膜血管損傷が浮腫をもたらす。浮腫はまた、新たに形成された血管が黄斑および／または硝子体のいずれかまたは両方の中に液体を漏らす場合に、糖尿病網膜症の増殖期にも生じる。黄斑浮腫は、加齢性黄斑変性（滲出型）でも一般的に問題となり、ここでは新たに形成された毛細血管（血管新生）が黄斑中に液体を漏らす。加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、１０００万人ものアメリカ人に影響を及ぼしている進行性の眼の状態である。ＡＭＤは、米国において、６０歳以上の成人における視力喪失および法的盲の一番の原因である。人口年齢および「ベビーブーム世代の人」が６０代および７０代へと年をとるので、ＡＭＤが実質的に流行するだろう。この疾患は、最も鮮明な中心視が生じる眼の黄斑に影響を及ぼす。この疾患はめったに完全な失明をもたらさないが、個体からほとんど最外側周辺視覚を奪い、ぼんやりした画像または視覚の中心の黒い穴を残すだけである。
【０００７】
眼瞼縁疾患（ＬＭＤ）としても知られている眼瞼炎は、睫毛周囲の大はがれおよび剥離、過度の皮脂産生ならびに脂性ウロコ状分泌、粘液膿分泌、ならびに睫毛周囲のもつれた硬い痂皮を通して現れる瞼の非伝染性の炎症である。睫毛および眼瞼縁への痂皮、分泌物または破片の蓄積は、瞼の皮膚上に自然に見られるブドウ球菌性細菌の異常増殖に理想的な環境を作り出し、感染の機会、アレルギー反応および涙の分解を増加させる。眼瞼炎は、涙膜の重要な外側油層の産生を妨害し、全ての涙を蒸発させ、ドライアイをもたらす。涙量の減少により、細菌および刺激物質が適切に希釈されず、睫毛および眼瞼縁から炎症性産物が洗い流されないので、これらが蓄積して、さらなる炎症につながり、眼瞼炎、マイボーム腺機能障害およびドライアイの疾患サイクルを悪化させ、互いに永続化させる。
【０００８】
米国特許第６５８６４２５号、第６１１０９１２号および第５７９８３８０号は、眼のアクチンフィラメント完全性に影響を及ぼして房水流出を増加させる化合物を使用して、緑内障を治療する方法を開示している。これらの特許はまた、特に、線維柱帯網中のアクチン細胞骨格および密着結合複合体の攪乱、または下にある膜との相互作用の調節をもたらす、キナーゼ阻害剤ならびにラトランクリンＡ、ラトランクリンＢ、スウィンホリドＡおよびジャスプラキノリドを開示している。細胞骨格および関連する結合の攪乱は、線維柱帯網を通る房水流の抵抗を減らし、それによって眼圧を低下させる。
【０００９】
米国特許出願公開第２００８０２１４６１４号は、ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼの阻害剤である合成細胞骨格活性化合物を被験体に投与することにより、眼圧を低下させる方法を開示している。
【００１０】
エステラーゼは、眼の全ての前眼部組織中に存在する。その活性は、ミクロソーム、サイトゾルまたは細胞外であり得る。少なくとも２種のエステラーゼが存在し、主としてアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼである。さらに、ともに眼球表面上および内に見られるペプチダーゼおよび炭酸脱水酵素などの酵素は、エステラーゼ様活性を有する。Ｌｅｅ等（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．、４：１１１７〜１１２５、１９８５）により示されるように、１−ナフチルアセタートは、ウサギの結膜、角膜上皮、角膜実質、毛様体および房水中でカルボン酸誘導体に加水分解された。
【００１１】
緑内障を治療するため、線維柱帯切除術後の創傷治癒を調節するため、およびアクチン細胞骨格の完全性により影響される他の疾患もしくは障害を治療するための有効で実用的な価格の細胞骨格活性化合物が必要とされている。実用的な合成手順を使用して得ることができる新規な細胞骨格活性化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体に関する。
式Ｉ
【化１】
2013532689.tif 000003
【００１３】
化合物は、ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤のプロドラッグである。これらのプロドラッグは、一般に、親化合物のエステルまたはアミド誘導体である。点眼すると、これらのプロドラッグのエステルまたはアミド基は、アルコール、アミンまたは酸に速やかに加水分解され、プロドラッグは活性ベース化合物に変換される。
【００１４】
本発明はまた、有効量の式ＩのＲＯＣＫプロドラッグ化合物を必要とする被験体の眼に投与することにより、緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎などの眼疾患を治療する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】プロドラッグ（化合物１４）とその親化合物（化合物４９）との間の眼球耐容性スコアの比較を示す図である。
【図２】プロドラッグ（化合物１７〜２０）とその親化合物（化合物４８）との間の眼球耐容性スコアの比較を示す図である。化合物４９は、図１との関連性を示すためにのみこの図に含ませた。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
存在する場合、特に明示しない限り、以下の用語は、一般的に、それだけに限らないが以下のように定義される。
【００１７】
ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。
【００１８】
「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を含む基を指す。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含むが、任意選択により２個以上の二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状のいずれかの、２〜１２個の炭素原子を含む基を指す。
【００２０】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含むが、任意選択により２個以上の三重結合を含み、さらに任意選択により１個または複数の二重結合部分を含む、直鎖状または分枝鎖状のいずれかの、２〜１２個の炭素原子を含む基を指す。
【００２１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を指し、ここではアルキル基は上で定義したものであり、任意選択により上で定義したアルキル基が置換されたものも含まれる。
【００２２】
「アルケノキシ」とは、アルケニル−Ｏ−基を指し、ここでは、アルケニル基は上で定義したものであり、任意選択により上で定義したアルケニル基が置換されたものも含まれる。
【００２３】
「アルキノキシ」とは、アルキニル−Ｏ−基を指し、ここでは、アルキニル基は上で定義したものであり、任意選択により上で定義したアルキニル基が置換されたものも含まれる。
【００２４】
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または複数縮合環（例えば、ナフチルもしくはアンスリル）を有する６〜１４個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００２５】
「アリールアルキル」とは、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有するアリール−アルキル基を指す。このようなアリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００２６】
「アリールアルケニル」とは、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有するアリール−アルケニル基を指す。
【００２７】
「アリールアルキニル」とは、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有するアリール−アルキニル基を指す。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、任意選択により１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい単環または複数縮合環を有する３〜１２個の炭素原子を含む環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルなどの複数環構造が含まれる。
【００２９】
「シクロアルケニル」とは、任意選択により１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい単環もしくは複数縮合環および少なくとも１箇所の分子内不飽和を有する４〜１２個の炭素原子を含む環状アルケニル基を指す。適当なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロオクタ−３−エニルなどが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」とは、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し、シクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基を指す。このようなシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキルアルケニル」とは、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、シクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルケニル基を指す。このようなシクロアルキルアルケニル基の例としては、シクロヘキシルエテニルなどが挙げられる。
【００３２】
「シクロアルキルアルキニル」とは、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、シクロアルキル部分に６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキニル基を指す。このようなシクロアルキルアルキニル基の例としては、シクロプロピルエチニルなどが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子ならびに環内に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一価の芳香族複素環基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有することができる。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分に６〜１０個の原子を有するヘテロアリール−アルキル基を指す。このようなヘテロアリールアルキル基の例としては、ピリジルメチルなどが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分に６〜１０個の原子を有するヘテロアリール−アルケニル基を指す。
【００３６】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分に６〜１０個の原子を有するヘテロアリール−アルキニル基を指す。
【００３７】
「複素環」とは、１〜８個の炭素原子および環内に窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または複数縮合環を有する飽和または不飽和基を指す。このような複素環基は、単環（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロフリル、モルフォリニルもしくはピペラジニル）または複数縮合環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフランもしくはキヌクリジニル）を有することができる。好ましい複素環には、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルが含まれる。
【００３８】
「複素環−アルキル」とは、好ましくはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有し、複素環部分に６〜１０個の原子を有する複素環−アルキル基を指す。このような複素環−アルキル基の例としては、モルフォリノ−エチル、ピロリジニルメチルなどが挙げられる。
【００３９】
「複素環−アルケニル」とは、好ましくはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、複素環部分に６〜１０個の原子を有する複素環−アルケニル基を指す。
【００４０】
「複素環−アルキニル」とは、好ましくはアルキニル部分に２〜６個の炭素原子を有し、複素環部分に６〜１０個の原子を有する複素環−アルキニル基を指す。
【００４１】
複素環およびヘテロアリールの例としては、それだけに限らないが、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリンなどが挙げられる。
【００４２】
特に明示しない限り、前記基中の水素によって占められる位置は、置換基でさらに置換されてもよく、置換基としては、それだけに限らないが、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、トリフルオロメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシム、ヒドロキサモイル（ｈｙｄｒｏｘａｍｏｙｌ）、フェニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリノ、複素環、（複素環）オキシおよび（複素環）アルキルが挙げられ、好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。これらの置換基に価数の空きがある場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、炭素の価数に空きがある場合、ハロゲンで、および酸素、窒素または硫黄結合置換基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、このような価数の空きが複数ある場合、結合の直接形成により、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄への結合の形成により、これらの基が結合して環を形成してもよいことが理解される。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容できない不安定性を導入しない限り、およびそうでなくても置換基による水素の置換が化学的に合理的である限り、上記置換を行うことができることがさらに理解される。
【００４３】
用語「ヘテロ原子含有置換基」とは、少なくとも１個の非ハロゲンヘテロ原子を含む置換基を指す。このような置換基の例としては、それだけに限らないが、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシム、ヒドロキサモイル（ｈｙｄｒｏｘａｍｏｙｌ）、アリールオキシ、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリノ、複素環、（複素環）オキシおよび（複素環）アルキルが挙げられ、好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。これらの置換基に価数の空きがある場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／または複素環基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、炭素の価数に空きがある場合、ハロゲンで、および酸素、窒素または硫黄結合置換基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、このような価数の空きが複数ある場合、結合の直接形成により、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄への結合の形成により、これらの基が結合して環を形成してもよいことが理解される。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容できない不安定性を導入しない限り、およびそうでなくても置換基による水素の置換が化学的に合理的である限り、上記置換を行うことができることがさらに理解される。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない塩である。薬学的に許容される塩の形態には、種々の多形ならびに非晶質形の、酸または塩基付加物に由来する異なる塩が含まれる。酸付加塩は、無機または有機酸を用いて形成することができる。このような酸の具体例としては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸およびエタンスルホン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属または有機対イオンを用いて形成することができ、それだけに限らないが、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ならびにアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちＮＨ４＋（式中、ＸはＣ１〜４である）が含まれる。
【００４５】
「プロドラッグ」は、活性薬物の前駆体である。プロドラッグは、被験体に投与すると活性薬物に変換される。
【００４６】
「互変異性体」は、互変異性型と呼ばれる１種または複数の形態で存在し得る化合物であり、隣接する二重結合の位置の再構成に伴う化合物中の１個または複数の水素原子の移動によって相互変換し得る。これらの互変異性型は、互いに平衡状態にあり、この平衡の位置は、化合物の物理的状態の正確な性質に依存するだろう。互変異性型が可能である場合、本発明は全ての可能な互変異性型に関するものと理解される。
【００４７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物が、薬学的に許容される共溶媒とある一定の比率で結合している付加錯体である。共溶媒には、それだけに限らないが、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサンおよびジエチルエーテルが含まれる。水和物は、共溶媒が水である溶媒和物である。本発明の化合物の定義は、所定の活性を有する、全ての可能な、任意の比率の水和物および溶媒和物を包含すると理解されるべきである。
【００４８】
「有効量」は、病的状態を回復させるまたは疾患の症状を減少させることにより疾患を治療するのに有効な量である。「有効量」は、疾患の測定値に関連するパラメータの少なくとも１つを改善するのに有効な量である。
【００４９】
本発明者等は、ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤の特定のプロドラッグが、局所眼科用薬剤として有効であることを見出した。これらのプロドラッグは、一般に、親化合物（ベース化合物）のエステルまたはアミド誘導体である。これらのプロドラッグは、被験体に投与すると加水分解される、エステルまたはアミド結合の代謝的に不安定な共有結合を含む。これらのプロドラッグは、通常、ＲＯＣＫの弱い阻害剤であるが、その親化合物は、優れた活性を有する。点眼すると、これらのプロドラッグのエステルまたはアミド基は、アルコール、アミンまたは酸に速やかに加水分解され、プロドラッグは活性ベース化合物に変換される。生体内でのプロドラッグの親化合物への変換は、比較的弱いＲＯＣＫ阻害剤を投与し、眼の中での活性ＲＯＣＫ阻害剤の治療上有用濃度を達成することを可能にする。ＲＯＣＫ阻害剤のプロドラッグは、いくつかの利点を提供する。本発明者等は、薬物動態研究を通して、これらのプロドラッグ、例えば、親油性エステルが、対応するより極性のアルコールよりも眼の中によりよく吸収されることを見出した。これは、最終的に、標的部位へのより高濃度のより活性種の送達を可能にする。本発明者等は、動物の眼に活性形態（アルコール、アミンまたは酸）よりもプロドラッグ形態（エステルまたはアミド誘導体）の化合物を投与すると、より高濃度の活性親化合物が房水中に存在することを見出した。さらに、いくつかの場合、プロドラッグは、そのより強力な親化合物と比較して望ましくない効果のレベルを減少させる。例えば、いくつかのＲＯＣＫ阻害剤化合物は、点眼すると不快な感覚をもたらす。そのＲＯＣＫ阻害剤化合物のプロドラッグは、動物が感じる眼球不快感を減少させることができる。
【００５０】
本発明のプロドラッグ化合物は式Ｉに示される：
式Ｉ
【化２】
2013532689.tif 000004
［式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３であり；
ｎ１は、１、２または３であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ３は、０、１、２または３であり；
式中、
【化３】
2013532689.tif 000005
で表される環は、任意選択により、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはＳＲ６により置換されており；
Ｒ２は、任意選択により置換されている以下のヘテロアリール系から選択され：
【化４】
2013532689.tif 000006
Ｒ３〜Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意選択により置換されており；
Ａｒは、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール環、例えば、フェニルまたはナフチルであり、任意選択により置換されており；
Ｘ１は、−Ｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｊ１（ＣＲ８Ｒ９）ｎ４Ｊ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ｎ４＝１〜６であり、Ｊ１およびＪ２は、独立に、Ｏ、ＮＲ１２または存在せず；
Ｘ２およびＸ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＦ３、飽和もしくは不飽和複素環、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル（ｎ＝１〜３）、アルキルオキシ、アルキルチオまたはＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルであり、各々が任意選択により置換されており；あるいはＲ１０は、ＯＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１＝Ｈまたはアルキル（ｎ＝１〜３）；ならびに
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり、任意選択により置換されている。］
【００５１】
式Ｉ中、好ましいＱは（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３であり、より好ましいＱはＣＨ２であり；好ましいｎ１は１または２であり；好ましいｎ２は１であり；好ましいｎ３は１または２であり；好ましいＲ３〜Ｒ７はＨであり；好ましいＲ２はＲ２−１であり；好ましいＲ２はＲ２−２であり；好ましい中心環は非置換であり；好ましいＪ２はＯまたはＮＲ１２であり；好ましいＪ１は存在しないまたはＯである。好ましい式Ｉの化合物は、上に列挙した好ましい基の任意の組み合わせを含む。
【００５２】
Ｑ＝ＣＨ２；ｎ１＝ｎ２＝１；Ｒ２＝Ｒ２−２；Ｒ３＝Ｈ；Ａｒ＝フェニル；Ｘ２およびＸ３＝Ｈ；Ｘ１＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２の場合、Ｒ１２がフェニルでない限り、式Ｉは新規な化合物を表す。
式Ｉの化合物の調製
【００５３】
式Ｉの化合物を調製するための一般的アプローチをスキーム１およびスキーム２に記載する。当業者は、本発明に包含される化合物を製造するために、出発物質を変えることができること、および追加のステップを使用することができることを認識するだろう。いくつかの場合、上記変換のいくつかを達成するために特定の反応性官能基の保護が必要であり得る。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の技術分野の当業者に明らかであるだろう。
【００５４】
スキーム１
【化５】
2013532689.tif 000007
ハロ置換化出発物質を使用した式Ｉの材料は、一般的スキーム１により調製される。説明のために、５−ブロモ−イソキノリン（１．２）を、パラジウム触媒を一般的に伴うカップリング反応によって、保護されたピロリジン−またはピペリジン−アミン（１．１、これらのジアミンは文献で周知の調製法を使用して容易に調製される）と反応させて、中間体１．３を生成する。塩基安定保護基ＰＧを、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより除去し、得られた遊離アミンを還元的アミノ化（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素試薬を使用して）によって適当なアルデヒド（１．４）とカップリングさせて、所望の生成物（１．５）を得る。保護されたジアミンは、文献で周知の方法を使用して容易に光学活性型で入手可能であるので、スキームＩの方法は、光学活性型で式Ｉの化合物を調製するための簡便な方法を提供する。
【００５５】
スキーム２
【化６】
2013532689.tif 000008
ニトロ置換化出発物質を使用した式Ｉの材料は、一般的スキーム２により調製される。説明のために、５−ニトロ−インダゾール（２．１）の１位を耐塩基性保護基により保護する。この保護されたインダゾールを、接触水素化に供して５−アミノ化合物（２．２）を生成する。適当に選択した保護されたピロリジンまたはピペリジン（２．３、文献で周知の調製法を使用して容易に調製される）との還元的アミノ化（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素試薬を使用して）によるこの化合物のカップリングは、中間体２．４を生成する。この二重に保護された生成物を、トリフルオロ酢酸で完全に脱保護し、次いで、水素化ホウ素試薬（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）を使用した第２の還元的アミノ化によって適当なアルデヒド（２．５、文献で周知の方法を使用して容易に調製される）とカップリングさせて、所望の生成物（２．６）を得る。
【００５６】
上記２つの合成スキームは、周知の手順を使用して修正することができ、それによって、式Ｉの範囲にある他の構成物質の調製が可能になる。
【００５７】
特定のプロドラッグ化合物１４〜４６の調製を実施例１４〜４６に説明する。
医薬組成物
【００５８】
本発明は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／または水和物とを含む薬学的に許容される製剤を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、慣用的な基準を使用して、当業者により選択され得る。薬学的に許容される担体には、それだけに限らないが、水性および非水性溶液、懸濁液、乳濁液、マイクロエマルション、ミセル溶液、ゲルおよび軟膏が含まれる。薬学的に活性な担体はまた、それだけに限らないが、生理食塩水および電解質水溶液；イオン性および非イオン性浸透圧剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびブドウ糖；ｐＨ調整剤および緩衝剤、例えば、水酸化物、ヒドロニウム、リン酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸およびトロメタミンの塩；抗酸化剤、例えば、亜硫酸水素、亜硫酸、メタ重亜硫酸、チオ亜硫酸、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの塩、酸および／または塩基；界面活性剤、例えば、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシトール）、ポロキサマーおよびポロキサミン、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０およびポリソルベート２０などのポリソルベート、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどのポリエーテル；ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコールおよびポビドン；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの塩；石油誘導体、例えば、鉱物油および白色ワセリン；脂肪、例えば、ラノリン、ラッカセイ油、パーム油、ダイズ油；モノ−、ジ−およびトリグリセリド；アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、ならびに多糖類、例えば、ブドウ糖、ならびにグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムを含む成分を含むことができる。このような薬学的に許容される担体は、周知の保存剤を使用して細菌汚染から保護することができ、これらの保存剤には、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサールならびにフェニルエチルアルコールが含まれ、あるいは、このような薬学的に許容される担体は、単回使用または複数回使用のいずれかのために、保存剤を含まない製剤として製剤化することもできる。
【００５９】
本発明の一実施形態では、組成物は、約３〜９、好ましくは４〜８のｐＨの局所眼科用製剤として製剤化される。本発明の化合物は、一般的に、これらの製剤中に、少なくとも０．００１重量％、例えば、０．００１重量％〜５重量％、好ましくは、約０．００３重量％〜約２重量％の量含まれ、約０．０２重量％〜約１重量％の量が最も好ましい。局所投与については、これらの製剤の１滴または２滴が、熟練した臨床医の日常的な裁量により、１日当たり１〜４回、眼の表面に送達される。
【００６０】
本発明の一実施形態では、組成物は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と、２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの間の張性を維持するための等張化剤とを含む水性医薬製剤として製剤化され、製剤のｐＨは３〜９である。
【００６１】
さらに別の実施形態では、水性医薬製剤は、０．００１〜２％ｗ／ｖの量の少なくとも１種の式Ｉの化合物と、１種または複数の錯化剤および／または可溶化剤と、０．０１〜０．５％の保存剤と、０．０１〜１％のキレート化剤と、２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋＧの間の張性を維持するための等張化剤とを含み、製剤のｐＨは４〜８である。化合物の好ましい量は、０．０１〜１％ｗ／ｖである。
【００６２】
このような眼科用製剤の送達は、単一単位用量バイアルを使用して行うことができ、ここでは保存剤の包含を排除することができる。あるいは、眼科用製剤は、複数回使用を意図した点眼容器に含まれてもよい。このような例では、複数回使用製品容器は、特に製剤が自己保存性である場合には、保存剤を含んでも含まなくてもよい。さらに、点眼容器は、各滴で特定の一定量の製品製剤を送達するよう設計される。このような眼科用製剤の典型的な滴量は、２０〜６０μＬ、好ましくは２５〜５５μＬ、より好ましくは３０〜５０μＬに及び、３５〜５０μＬが最も好ましいだろう。
化合物の使用
【００６３】
緑内障は、不可逆性視覚障害につながる眼疾患である。原発開放隅角緑内障は、眼からの液体（房水）廃出に対する異常に高い抵抗により特徴づけられる。細胞収縮性ならびに線維柱帯網中の細胞−細胞および細胞−線維柱帯接着の変化が、流れに対する抵抗の主要な決定要因である。本発明の化合物は、主にアクトミオシン結合細胞骨格構造の破壊および／またはその膜との相互作用の調節によって、細胞収縮性および細胞接着の両方の一過性の薬理学的攪乱を引き起こす。線維柱帯網細胞の収縮を変化させることにより、廃出面拡大がもたらされる。細胞−細胞、細胞−線維柱帯接着の喪失は、シュレム管を横切る傍細胞液流に影響を及ぼす、または液流の線維柱帯網の傍シュレム管組織の通過を変化させることができる。両機構は、おそらく液流に対する線維柱帯網の抵抗を減らし、それによって、治療上有用な方法で眼圧を低下させる。
【００６４】
アクチン細胞骨格の制御は、液体輸送の調節に重要である。有糸分裂阻害剤は、抗利尿反応を著しく妨害し、細胞骨格完全性がこの機能に必須であることを強く暗示している。上皮輸送の制御における細胞骨格のこの役割は、粒子凝集体を含む水チャネルの移行および頂端膜へのその送達に必要なステップである。細胞骨格の浸透圧依存性再構築および特定のストレスタンパク質の発現が、浸透圧ストレスへの髄質細胞の適応に関与する制御系の重要な成分である。本発明の化合物は、上皮機能を方向づけ、液体輸送を調節する、特に眼球表面上の液体輸送を調節するのに有用である。
【００６５】
ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼ阻害剤は、平滑筋収縮を制御するために、血管攣縮、特に網膜攣縮の治療に有用である。網膜脈管構造の弛緩は、潅流速度を増加し、それによって、緑内障、高眼圧、加齢性黄斑変性または網膜色素変性などの網膜疾患および網膜症における神経保護機構（アポトーシスおよび壊死の減少）をもたらす。したがって、これらのキナーゼ阻害剤は、血管内皮透過性を制御し、それによって種々のアテローム生成剤に対する血管保護性の役割を果たすことができる。
【００６６】
本発明は、原発開放隅角緑内障などの緑内障の治療を含む、眼圧を低下させる方法；視野の狭窄を治療する方法；眼球表面上の液体輸送を調節する方法；血管攣縮を制御する方法；組織潅流を増加させる方法；およびアテローム生成剤に対する血管保護の方法を提供する。本方法は、治療を必要とする被験体を同定するステップと、アクトミオシン相互作用を阻害することなどによりアクチン骨格を変えるのに有効な量の式Ｉの化合物を被験体に投与するステップとを含む。
【００６７】
本発明はまた、過度の炎症、増殖、再構築、神経突起退縮、角膜神経変性、血管透過性および浮腫に関連する眼疾患を予防または治療する方法に関する。特に、本発明は、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎などの眼疾患を治療する方法に関する。本方法は、治療を必要とする被験体を同定するステップと、疾患を治療するための有効量の式Ｉの化合物を被験体に投与するステップとを含む。
【００６８】
本方法は、哺乳動物の治療、特にヒトの治療に有用である。
【００６９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、眼科用製剤の形態で、眼に局所投与される（例えば、局所、腔内、硝子体内、網膜下、結膜下、眼球後またはインプラントによって）。本発明の化合物を、眼科学的に許容される保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、透過促進剤、生体接着剤、抗酸化剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせて、水性もしくは非水性の滅菌眼科用懸濁液、乳濁液、マイクロエマルション、ゲルまたは溶液を形成して、本発明の組成物を形成することができる。
【００７０】
本明細書に開示する活性化合物は、任意の適当な手段により、患者の眼に投与することができるが、好ましくは、滴剤、スプレーまたはゲルの形態の活性化合物の液体またはゲル懸濁液を投与することにより投与される。あるいは、活性化合物は、リポソームによって眼に適用することができる。さらに、活性化合物は、ポンプ−カテーテル系によって涙膜に注入することができる。本発明の別の実施形態は、連続的または選択的放出装置、例えば、それだけに限らないが、ＯＣＵＳＥＲＴ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（薬物を投与するための高分子眼挿入体）に使用されるものなどの膜中に含まれる活性化合物を含む。追加の実施形態として、活性化合物を、眼に入れるコンタクトレンズ中に含ませる、保有させる、または接着させることができる。本発明の別の実施形態は、眼球表面に適用することができる綿棒またはスポンジ中に含まれる活性化合物を含む。本発明の別の実施形態は、眼球表面に適用することができる液体スプレー中に含まれる活性化合物を含む。本発明の別の実施形態は、涙組織中または眼表面上への直接の活性化合物の注射を含む。
【００７１】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらは、本発明の範囲をその中に記載する特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
【００７２】
実施例１
【化７】
2013532689.tif 000009
２，２−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン
窒素注入口および機械攪拌機を備えた３つ首丸底フラスコに、５−ニトロインダゾールのテトラヒドロフラン中溶液を装入した。混合物を０℃に冷却し、１．２当量のトリエチルアミンを添加した。混合物に、１５分間にわたって１．０５当量の塩化ピバロイルを滴加した。反応物を２時間にわたって２０℃に加温させた。反応物を濾過および濃縮して暗赤色油を得た。この油に、塩化メチレンを添加し、得られたスラリーを激しく攪拌して、白色沈殿を得て、これを濾過により単離した。固体を４０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物を得た。
【００７３】
実施例２
【化８】
2013532689.tif 000010
１−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレアート
０．５Ｌのステンレス鋼反応器中に、２，２−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン（実施例１、１当量）、エタノールおよび１０％パラジウム炭（２モル％）を添加した。反応器を、３回密閉、排気および窒素再充填し、排気し７５ｐｓｉまで水素で再充填した。水素が消費されたので、反応器を７５ｐｓｉの圧力が維持されるまで再充填した。反応器を脱気し、反応混合物を取り出し、セライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油として得た。粗生成物をエタノールに溶解し、マレイン酸（１当量）のエタノール中溶液を一度に添加した。混合物を激しく攪拌した。沈殿が形成し始めたら、混合物を０℃に冷却し、３０分間攪拌した。沈殿を濾過により単離し、３０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物を固体として得た。
【００７４】
実施例３
【化９】
2013532689.tif 000011
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ピバロイル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素注入口および機械攪拌機を備えた３つ首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび等モル量の１，２−ジクロロエタン中１−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレアート塩（実施例２）を添加した。容器を窒素で一掃し、２０℃で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３当量）を添加し、反応を完了まで分析的ＴＬＣにより監視した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、標記化合物を黄色固体として得た。
【００７５】
実施例４
【化１０】
2013532689.tif 000012
２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン
追加の漏斗および磁気撹拌棒を備えた３つ首丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ピバロイル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３）およびジクロロメタンを添加した。混合物を０℃に冷却し、過剰量のトリフルオロ酢酸を滴加した。出発物質の消失についてＨＰＬＣにより反応を監視した。完了したら、反応物を濃縮して、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。残留トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配することにより、塩をその遊離塩基に変換した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、標記化合物を非晶質固体として得た。
【００７６】
実施例５
【化１１】
2013532689.tif 000013
２，２−ジメチル−１−（５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オン
実施例３の方法を使用したｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラートおよび１−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンマレアート塩の反応に引き続いて、実施例４の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。
【００７７】
実施例６
【化１２】
2013532689.tif 000014
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン
実施例３の方法を使用したｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよびイソキノリン−５−アミンの反応に引き続いて、実施例４の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。
【００７８】
実施例７
【化１３】
2013532689.tif 000015
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール
１．１当量のＫＯｔＢｕのＴＨＦ中懸濁液に、ＴＨＦ中１当量の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを添加した。３０分後、４−メトキシベンジルクロリド（１．０５当量）を添加し（ニート）、得られた淡黄色溶液を４８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相の蒸発に引き続いて、１／９−ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの溶出によるシリカゲル上の残渣のカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得て、これをトルエン／ヘプタン（１／５）から再結晶して、標記化合物を無色立方体として得た。Ｎ−２位置異性体を等収率で単離した。
【００７９】
実施例８
【化１４】
2013532689.tif 000016
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール（実施例７）のトルエン中溶液に、連続して、１．２当量の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８当量）およびｒａｃ−（±）−ＢＩＮＡＰ（０．１０５当量）を添加した。フラスコを３回排気および窒素で再充填し、その後、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．５モル％）を添加した。フラスコを再度３回窒素で一掃し、次いで、一晩８０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、セライトパッドに濾過し、追加のトルエンで洗浄した。次いで、トルエン溶液を、ヘプタンを充填したシリカゲルカラム上に直接ロードした。カラムに２カラム容積のヘプタンを流し、次いで、４０／６０−ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して、標記化合物を得た。
【００８０】
実施例９
【化１５】
2013532689.tif 000017
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの過剰量のＴＦＡ中溶液を、室温で１５分間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。最初にジクロロメタン、次いで９０：９：１のジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、ＢＯＣ保護基が除去された物質を得た。次いで、こうして得られた残渣を、１，３−ジメトキシベンゼン（２当量）と共に再度過剰量のＴＦＡに溶解し、一晩加熱還流させた。ＴＦＡを蒸発により除去し、残渣を再度上記のようにクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
【００８１】
実施例１０
【化１６】
2013532689.tif 000018
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
実施例８の方法を使用した５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートの反応に引き続いて、実施例９の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。
【００８２】
実施例１１
【化１７】
2013532689.tif 000019
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、トルエン中等モル量の５−ブロモイソキノリンおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート、酢酸パラジウム（０．１５当量）、ｒａｃ−（±）−ＢＩＮＡＰ（０．１５当量）、ならびに炭酸セシウム（１．６当量）を添加した。容器を排気し、窒素で再充填し、８０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発して、標記化合物を得た。
【００８３】
実施例１２
【化１８】
2013532689.tif 000020
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン
実施例９の方法に従った（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートの脱保護により、標記化合物を得た。
【００８４】
実施例１３
【化１９】
2013532689.tif 000021
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン
実施例１１の方法を使用した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートおよび５−ブロモイソキノリンの反応に引き続いて、実施例９の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。
【００８５】
実施例１４〜４６は、それぞれ、プロドラッグ化合物１４〜４６の調製を示す。
【００８６】
実施例１４
【化２０】
2013532689.tif 000022
２−（５−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（５−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．８〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、４．６〜４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．１〜４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｄｄ、２Ｈ）、２．８〜２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【００８７】
実施例１５
【化２１】
2013532689.tif 000023
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アセタート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ホルミル−２−メチルフェノキシ）アセタートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、６．８２〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７３〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．６２（ｍ、３Ｈ）、４．１〜４．２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【００８８】
実施例１６
【化２２】
2013532689.tif 000024
２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
【００８９】
実施例１７
【化２３】
2013532689.tif 000025
２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルエチルカルボナート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量のエチル２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルカルボナートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、４．４１〜４．５（ｍ、５Ｈ）、４．１３〜４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．５６〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【００９０】
実施例１８
【化２４】
2013532689.tif 000026
２−（３−（（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル３−メチルブタノアート）
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量のエチル２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル３−メチルブタノアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３８〜８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．２（ｍ、４Ｈ）、４．３９〜４．６（ｍ、５Ｈ）、４．１６〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．９（４Ｈ）、３．５４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄ、２Ｈ）、１．９６〜２．１（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、６Ｈ）。
【００９１】
実施例１９
【化２５】
2013532689.tif 000027
２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル１−メチルシクロプロパンカルボキシラート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル−１−メチルシクロプロパンカルボキシラートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．５２（ｍ、５Ｈ）、４．１２〜４．２（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．８（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１３〜１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．６５〜０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【００９２】
実施例２０
【化２６】
2013532689.tif 000028
２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルピバラート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルピバラートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、４．３５〜４．５８（ｍ、５Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．９（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）。
【００９３】
実施例２１
【化２７】
2013532689.tif 000029
２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルニコチナート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルニコチナートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．３５〜８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．６６〜４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．３〜４．５５（ｍ、５Ｈ）、３．４〜３．８（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．８（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ、１Ｈ）。
【００９４】
実施例２２
【化２８】
2013532689.tif 000030
２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
【００９５】
実施例２３
【化２９】
2013532689.tif 000031
２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルベンゾアートのＤＭＳＯ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、アセトニトリルでクエンチした。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．０４〜８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９３〜７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．６〜４．７（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．８〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．３８〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．８〜１．９３（ｍ、１Ｈ）。
【００９６】
実施例２４
【化３０】
2013532689.tif 000032
Ｎ−（４−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
２，２−ジメチル−１−（５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンおよび等モル量のＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドのＤＣＥ中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣにより監視されるように出発物質が消費されるまで、３当量のナトリウムメトキシドで処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２３〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、２Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
実施例２５
【化３１】
2013532689.tif 000033
Ｎ−（４−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の４−アセトアミドベンズアルデヒドのＴＨＦ中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．６５（ｍ、８Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．０５〜４．２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．６５〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７〜１．９（ｍ、１Ｈ）。
【００９８】
実施例２６
【化３２】
2013532689.tif 000034
２−（５−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアート
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の２−（５−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７７〜６．８８（ｍ、４Ｈ）、４．６８〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．８０（ｍ、５Ｈ）。
【００９９】
実施例２７
【化３３】
2013532689.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび１．５モル過剰量のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ホルミルフェノキシ）アセタートの３当量の氷酢酸を含むＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．７〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４８〜１．８４（ｍ、１４Ｈ）。
【０１００】
実施例２８
【化３４】
2013532689.tif 000036
エチル２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび１．５モル過剰量のエチル２−（３−ホルミルフェノキシ）アセタートの３当量の氷酢酸を含むＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜７．０（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．４４〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０１０１】
実施例２９
【化３５】
2013532689.tif 000037
Ｎ−（２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよびＮ−（２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル）アセトアミドの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．９４（ｍ、５Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９７〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．６６（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．２８〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、４Ｈ）。
【０１０２】
実施例３０
【化３６】
2013532689.tif 000038
Ｎ−（２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量のＮ−（２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル）アセトアミドのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．９５（５Ｈ）、５．９（ｂｒａ  ｓ、１Ｈ）、３．９８〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．７（ｍ、６Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．６５〜１．８（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ、水のピークの下に隠れている）。
【０１０３】
実施例３１
【化３７】
2013532689.tif 000039
２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０４〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．６５〜４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５０〜１．７８（ｍ、５Ｈ）。
【０１０４】
実施例３２
【化３８】
2013532689.tif 000040
２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０４〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、４．６５〜４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５０〜１．７８（ｍ、５Ｈ）。
【０１０５】
実施例３３
【化３９】
2013532689.tif 000041
２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび２−（３−ホルミルフェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミドの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．３０〜８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．２〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３（ｍ、３Ｈ）、７〜７．０５（２Ｈ）、６．８〜６．９（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．２〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．４５〜１．８（ｍ、６Ｈ）。
【０１０６】
実施例３４
【化４０】
2013532689.tif 000042
２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−１−モルフォリノエタノン
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび３−（２−（モルフォリン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンズアルデヒドの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．７８〜７．０（ｍ、５Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４〜３．６８（ｍ、１１Ｈ）、２．７２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．４〜２．８（ｍ、５Ｈ）。
【０１０７】
実施例３５
【化４１】
2013532689.tif 000043
２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンズアルデヒドの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
【０１０８】
実施例３６
【化４２】
2013532689.tif 000044
エチル２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量のエチル２−（３−ホルミルフェノキシ）アセタートのＴＨＦ中溶液を、２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．９２〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７３〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．５２〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０１０９】
実施例３７
【化４３】
2013532689.tif 000045
Ｎ−（２−（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド
２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンおよび等モル量のＮ−（２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル）アセトアミドのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをＭｅＯＨに溶解し、過剰量のＫ２ＣＯ３で１８時間処理した。ＭｅＯＨをデカントし、蒸発させて残渣を得て、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
【０１１０】
実施例３８
【化４４】
2013532689.tif 000046
Ｎ−（４−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド
２，２−ジメチル−１−（５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−１−オンおよび等モル量のＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドのＤＣＥ中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣにより監視されるように出発物質が消費されるまで、３当量のナトリウムメトキシドで処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、２Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、５Ｈ）。
【０１１１】
実施例３９
【化４５】
2013532689.tif 000047
Ｎ−（４−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フニル）アセトアミド
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量のＮ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミドのＴＨＦ中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、７Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５（ｄｄ、２Ｈ）、２．４５〜２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．８５（ｍ、５Ｈ）。
【０１１２】
実施例４０
【化４６】
2013532689.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチルカルバマート
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルベンジルカルバマートの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｓ、１Ｈ）、４．２８〜４．３２（ｄ、２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｓ、１Ｈ）、３．４０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７４（ｓ、１Ｈ）、２．１４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１１３】
実施例４１
【化４７】
2013532689.tif 000049
エチル２−（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート
Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよびエチル２−（３−ホルミルフェノキシ）アセタート）の等モル量の氷酢酸を含む１：１ＭｅＯＨ／ジクロロエタン中の等モル溶液を、１．３モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
【０１１４】
実施例４２
【化４８】
2013532689.tif 000050
Ｎ−（（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよびＮ−（３−ホルミルベンジル）アセトアミドの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、６．７８〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．４〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、４Ｈ）。
【０１１５】
実施例４３
【化４９】
2013532689.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチルカルバマート
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の（４−ホルミルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトチルでクエンチした。有機相を分離し、希ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、３．４〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、２．６３〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１１６】
実施例４４
【化５０】
2013532689.tif 000052
エチル４−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよびエチル４−ホルミルベンゾアートの２倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むＭｅＯＨ中の等モル溶液を、１．５モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７６〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、２．２６〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
【０１１７】
実施例４５
【化５１】
2013532689.tif 000053
エチル４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンジヒドロクロリドおよび等モル量のエチル４−ホルミルベンゾアートのＴＨＦ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．４５〜１．８（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０１１８】
実施例４６
【化５２】
2013532689.tif 000054
２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルアセタート
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）イソキノリン−５−アミンおよび等モル量の２−（３−ホルミルフェノキシ）エチルアセタートのＤＭＳＯ中溶液を、２倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで１８時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてＨＰＬＣにより反応を監視し、完了したら、アセトニトリルでクエンチした。蒸発により残渣が得られ、これをＣ１８シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、３Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．３８〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．３（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、２Ｈ）、２．８６〜３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．４〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜２．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０１１９】
実施例４７．Ｒｈｏキナーゼ阻害分析
ＩＭＡＰ（商標）Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  製品番号８０７３）を使用して、ＲＯＣＫ２およびＲＯＣＫ１活性の阻害を測定した。ＲＯＣＫ２酵素（Ｕｐｓｔａｔｅ／Ｃｈｅｍｉｃｏｎ＃１４−４５１）、ＲＯＣＫ１（Ｕｐｓｔａｔｅ／Ｃｈｅｍｉｃｏｎ＃１４−６０１）およびフルオレセイン標識基質ペプチドＦ１−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  製品番号Ｒ７１８４）を、１０ｍＭ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％  ＢＳＡを含む緩衝液中で５分間、試験化合物と共にプレインキュベートした。プレインキュベーション後、１０μＭ  ＡＴＰを添加して反応を開始した。室温で６０分後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＩＭＡＰ（商標）結合溶液を添加してリン酸化基質を結合した。ＩＭＡＰ（商標）ビーズの存在下でのインキュベーションの３０分後、蛍光偏光を読み取り、比をｍＰとして報告した。Ｇｒａｐｈｐａｄ製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物のＩＣ５０値およびＡＴＰのＥＣ５０値を計算し、結果を表１に要約する。
【０１２０】
この分析は、単離した酵素を使用して設定した試験管内における化合物のＲＯＣＫ２を阻害する能力を示している。試験した化合物の大半は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲＯＣＫを阻害し、これらの多くは、１μＭ未満で阻害した。この分析で最も強力な化合物は、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。２μＭ以下程度のＲＯＣＫ２  ＩＣ５０値を有する化合物は、特に上昇したＩＯＰおよび緑内障のモデルで、本出願に記載する疾患プロセスの生体内モデルを使用した多数の研究において、効果を有することが示された。Ｔｉａｎ等、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１６：６３３〜６４３、１９９８；Ｔｉａｎ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２３９〜２４２、１９９９；Ｔｉａｎ等、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．６８：６４９〜６５５；１９９９；Ｓａｂａｎａｙ等、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１８：９５５〜９６２、２０００；Ｖｏｌｂｅｒｇ等、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ．Ｃｙｔｏｓｋｅｌ．２９：３２１〜３３８、１９９４；Ｔｉａｎ等、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．７１：５５１〜５６６、２０００；Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：３２１６〜３２２２、２００７；Ｈｏｎｊｏ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２：１３７〜１４４、２００１を参照されたい。
【０１２１】
化合物１４〜４６を実施例１４〜４６にしたがって調製した。親化合物４８、［２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エタノール］および化合物４９、［２−（５−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）］エタノールの構造を以下に示す。
【化５３】
2013532689.tif 000055
化合物４８
【化５４】
2013532689.tif 000056
化合物４９
【表１】
2013532689.tif 000057
【０１２２】
実施例４８．目球快適性
１０ｍＭリン酸塩、１％ポリソルベート８０、０．８５％ＮａＣｌ、０．０２％ＢＡＣ、０．２％ＥＤＴＡ  ｐＨ７．０の製剤中４ｍＭの濃度の所望の化合物を、３０μｌを２滴として、投与群中の各ウサギの右目に投与した。点眼後１５分間これらのウサギを評価し、その挙動の変化を記録した。各処理群中の各ウサギについての複合スコアを、これらのウサギが片側まばたき、両側まばたき、前足による顔の拭き取り、引っかきおよび頭振りを示した回数に基づいて作り出した。スコアが高いほど、動物はより不快を感じる。各群について平均値±ＳＥを出し、図１および２に示す。
【０１２３】
図１は、対応するエステルプロドラッグ（化合物１４）が、親化合物［２−（５−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）］エタノール（化合物４９）と比較して減少したレベルの不快感を誘発することを示している。
【０１２４】
図２は、対応するエステルプロドラッグ（化合物１７〜２０）が、親化合物［２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エタノール］（化合物４８）と比較して減少したレベルの不快感を誘発することを示している。化合物４９は、図１との関連性を示すためにのみこの図に含ませた。
【０１２５】
実施例４９．眼球薬物動態分析
ニュージーランドホワイトラビットから眼内液（房水）を回収して、化合物１７、１８、１９、２０、２１および４８を含む製剤の角膜および前眼房薬物動態を測定した。化合物１７、１８、１９、２０、２１は、化合物４８のプロドラッグである。各動物に、１×３０μｌの１ｍＭの各試験化合物（ｐＨ７．３の１０ｍＭリン酸塩、０．８％ポリソルベート８０、０．８５％ＮａＣｌ、０．０１％ＢＡＣ、０．１％ＥＤＴＡ中）を両側に投与した。点眼中、上および下瞼を固定し、化合物を眼球の上面に投与して、化合物が目球表面を流れるようにした。点眼後、まばたきを３０秒間妨げた。局所点眼１時間後に、角膜強膜縁部に近位に挿入した３０ゲージ針を使用して、房水を回収した。その後、３００μｌシリンジを使用して、房水３０μｌを吸引した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析系を使用して、房水試料の試験化合物の濃度について分析した。全実験は、眼科および視覚研究における動物使用に関するＡＲＶＯ宣言（ｔｈｅ  ＡＲＶＯ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）に従って、およびアメリカ国立衛生研究所に従って行った。動物の眼への点眼１時間後の試験化合物の観察された房水濃度の結果を表２に記載する。
【表２】
2013532689.tif 000058
【０１２６】
結果は、プロドラッグ化合物１７〜２１が、局所投与すると、眼に浸透することができ、ベース化合物４８により提供される濃度よりも高い房水中の濃度を達成したことを示している。
【０１２７】
実施例５０．眼球表面および房水の生物学的利用能
投与製剤および投与。化合物１４（プロドラッグ）および４９（ベース化合物）を、ｐＨ７．３の１０ｍＭリン酸塩、０．８％ポリソルベート８０、０．８５％ＮａＣｌ、０．０１％ＢＡＣ、０．１％ＥＤＴＡ中０．０４％ｗ／v（当量ミリモル濃度は１ｍＭである）で製剤化した。各化合物を、投与群中の各動物の両目に３０μｌの液滴として投与し、実施例４９に記載するように、眼および全身暴露を調査した。
【０１２８】
調査サンプリング。各化合物の投与０．０８３、１、２および４時間後に、生理食塩水４０μＬを目に適用し、洗浄液を試料として回収した。実施例４９に記載する方法により、投与０．０８３、１、２および４時間後に、１投与群当たり２匹の動物（４つの眼）から房水および眼球表面試料を得た。眼球表面は、角膜および結膜の表面に関する。眼球表面滞留時間は、化合物が眼球表面に留まる平均時間である。
【０１２９】
表３は、化合物１４の投与後の経時的な化合物１４および４９の眼球表面および房水濃度を示している。表４は、化合物４９の投与後の経時的な化合物４９の眼球表面および房水濃度を示している。
【表３】
2013532689.tif 000059
【表４】
2013532689.tif 000060
【図１】
2013532689.tif 000064
【図２】
2013532689.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月29日(2013.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体。
式Ｉ
【化１】
2013532689.tif 000066
［式中、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３であり；
ｎ１は、１、２または３であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ３は、０、１、２または３であり；
式中、
【化２】
2013532689.tif 000067
で表される環は、任意選択により、アルキル、ハロ、オキソ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはＳＲ６により置換されており；
Ｒ２は、任意選択により置換されている以下のヘテロアリール系から選択され：
【化３】
2013532689.tif 000068
Ｒ３〜Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意選択により置換されており；
Ａｒは、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、−Ｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０または−Ｊ１（ＣＲ８Ｒ９）ｎ４Ｊ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ｎ４＝１〜６であり、Ｊ１およびＪ２は、独立に、Ｏ、ＮＲ１２または存在せず；
Ｘ２およびＸ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＦ３、飽和もしくは不飽和複素環、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル（ｎ＝１〜３）、アルキルオキシ、アルキルチオまたはＯＲ１１であり；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルであり、各々が任意選択により置換されており；あるいはＲ１０は、ＯＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１＝Ｈまたはアルキル（ｎ＝１〜３）；ならびに
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、（複素環）アルキル、（複素環）アルケニル、（複素環）アルキニルまたは複素環であり、任意選択により置換されており；
但し、Ｑ＝ＣＨ２；ｎ１＝ｎ２＝１；Ｒ２＝Ｒ２−２；Ｒ３＝Ｈ；Ａｒ＝フェニル；Ｘ２およびＸ３＝Ｈ；Ｘ１＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２の場合、Ｒ１２がフェニルでない。］
【請求項２】
Ｒ２がＲ２−１またはＲ２−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが（ＣＲ４Ｒ５）ｎ３であり、ｎ１が１または２であり；ｎ２が１であり；ｎ３が１または２であり；Ｒ３〜Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊ２がＯまたはＮＲ１２であり、Ｊ１が存在しないまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、化合物１４、２−（５−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアート；化合物１５、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アセタート；化合物１６、２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物１７、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルエチルカルボナート；化合物１８、２−（３−（（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル３−メチルブタノアート）；化合物１９、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル１−メチルシクロプロパンカルボキシラート；化合物２０、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルピバラート；または化合物２１、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルニコチナートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、化合物２２、２−（３−（（（Ｒ）−３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物２４、Ｎ−（４−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；化合物２５、Ｎ−（４−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；化合物２６、２−（５−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）エチルベンゾアート；化合物２７、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；化合物２８、エチル２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；または化合物２９、Ｎ−（２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、化合物３０、Ｎ−（２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド；化合物３１、２−（３−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物３２、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルベンゾアート；化合物３３、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；化合物３４、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−１−モルフォリノエタノン；化合物３５、２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；化合物３６、エチル２−（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；または化合物３７、Ｎ−（２−（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、化合物３８、Ｎ−（４−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド；化合物３９、Ｎ−（４−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フニル）アセトアミド；化合物４０、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチルカルバマート；化合物４１、エチル２−（３−（（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセタート；化合物４２、Ｎ−（（３−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチル）アセトアミド、化合物４３、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）メチルカルバマート；化合物４４、エチル４−（（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート；化合物４５、エチル４−（（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
；または化合物４６、２−（３−（（３−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）エチルアセタートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎からなる群から選択される眼疾患を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
局所投与用である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性または眼瞼炎を患っている被験体において眼圧を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
局所投与用である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013532689.tif 000069