(57)【要約】  医療装置システムと共に用いるための多導体電気リード、及びその製造方法を開示する。多導体電気リードは、中央コアを備え、且つ、前記中央コアの周囲に前記中央コアの長さに沿ってコイル状に巻き付けられた、典型的にはリボンケーブルの形態の少なくとも１つの導体を有する。典型的には、１つ以上のリボンケーブルが中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられ、前記リボンケーブルの各々が、複数の別々の導電体を含む。これらの導電体は、それらの長さに沿って互いに連ねて連結され、尚且つ、絶縁材料により互いに電気的に絶縁されている。中央コアの材料（例えば、ポリエステル、ステンレス鋼、ニッケルチタン）、及び、構築構造（例えば、中央コア周囲のリボンケーブルの巻き付けピッチ、及びリボンケーブルの個数）は、所望の機械的特性に基づいて選択される。このような多導体電気リードは、例えば、分析物センサシステム、例えば糖尿病の管理に用いられる電流測定グルコースセンサシステムと共に用いるのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析物センサシステムであって、
ベース層と、
前記ベース層上に配置され且つ作用電極を含む導電層と、
前記導電層上に配置された分析物検出層と、
前記分析物検出層上に配置された分析物調節層と、を含む
（ａ）電流測定分析物センサと、
中央コアと、
前記中央コアの周囲に前記中央コアの長さに沿ってコイル状に巻き付けられた少なくとも１つのリボンケーブルと、を含む
（ｂ）多導体電気リードと、
を備え、
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、互いにそれらの長さに沿って連ねて連結され且つ絶縁材料により互いに電気的に絶縁された複数の別々の導電体を含む、分析物センサシステム。
【請求項２】
前記多導体電気リードが、前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられた第１のリボンケーブルと、前記第１のリボンケーブルの周囲にコイル状に巻き付けられた１つ以上のさらなるリボンケーブル層とを含む、請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項３】
前記リボンケーブル内の導電体が貴金属組成物を含む、請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項４】
前記多導体電気リードの前記中央コアが、
可撓性ポリマー組成物、
ステンレス鋼組成物、又は、
形状記憶ニッケルチタン組成物を含む請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項５】
前記センサが、極性が固定され且つ振幅が時間に関して一定に維持されている電気信号を用いて機能するように適合されている、請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項６】
前記導電層が、ユニットとして共にグループ化され且つユニットの繰り返しのパターンで分布配置された複数の作用電極、対電極又は参照電極を含む、請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項７】
前記電流測定分析物センサからの信号を受信することができるセンサ入力と、
前記センサ入力に接続されたプロセッサと、を含み、
前記プロセッサが、電流測定分析物センサから受信された１つ以上の信号を分析し且つ／又は特徴付けることができる、請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項８】
前記電流測定分析物センサが、生体内に埋め込まれるグルコースセンサである、請求項１に記載の分析物センサシステム。
【請求項９】
可撓性のセンサ基板と、
接触パッドと、をさらに備え、
前記接触パッド及び前記埋め込まれるセンサが、前記可撓性センサ基板に、前記埋め込まれるセンサがユーザの動きに対応して捩れ及び曲がるときにセンサ機能を容易にする構造で動作的に接続されている、請求項８に記載の分析物センサシステム。
【請求項１０】
多導体電気リードであって、
中央コアと、
前記中央コアの周囲に前記中央コアの長さに沿ってコイル状に巻き付けられた少なくとも１つのリボンケーブルと、を備え、
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、互いにそれらの長さに沿って連ねて連結され且つ絶縁材料により互いに電気的に絶縁された複数の別々の導電体を含む、多導体電気リード。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、前記中央コアの周囲に、幅広の側部を前記中央コアに向けてコイル状に巻き付けられている、請求項１０に記載の多導体電気リード。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられた第１のケーブル層と、前記第１のケーブル層上で前記第１のケーブル層の周囲にコイル状に巻き付けられた１つ以上の追加のケーブル層とを含む、請求項１０に記載の多導体電気リード。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、それらの縁に沿って互いに隣接して配置されて前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられた一対のリボンケーブルである、請求項１０に記載の多導体電気リード。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、ほぼ均一の間隙が単一のリボンケーブルコイル間に形成されるように前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられた単一のリボンケーブルである、請求項１に記載の多導体電気リード。
【請求項１５】
多導体電気リードを製造する方法であって、
中央コアを支持するステップと、
少なくとも１つのリボンケーブルを、前記支持された中央コアの周囲に連続的に、前記中央コアの長さに沿って、前記少なくとも１つのリボンケーブルが前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられるように巻き付けるステップと、を含み、
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、互いにそれらの長さに沿って連ねて連結され且つ絶縁材料により互いに電気的に絶縁された複数の別々の導電体を含む、方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、幅広の側部を前記中央コアに向けて前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのリボンケーブルを巻き付けるステップが、第１のケーブル層を前記中央コアの周囲に巻き付け、次いで、１つ以上の追加のケーブル層を前記第１のケーブル層の上で前記第１のケーブル層の周囲に巻き付けるステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、前記中央コアの周囲にコイル状に巻きつけられたそれらの縁に沿って互いに隣接して配置されて前記中央コアの周囲に巻き付けられる一対のリボンケーブルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのリボンケーブルが、ほぼ均一の間隙が単一のリボンケーブルコイル間に形成されるように前記中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられる単一のリボンケーブルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記中央コアが金属又はポリマー組成物を含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１１月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／２６３，０６８号、２０１０年１１月１８日に出願された米国特許出願第１２／９４９，０３８号の優先権を主張し、これらの特許出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、米国特許出願第１１／４９２，２７３号、米国特許出願第１１／６３３，２５４号、米国特許出願第１２／１８４，０４６号、米国特許出願第１２／３４５，３５４号、及び、米国特許出願第１２／５７２，０８７号に関連し、これらの特許出願の各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、医療装置、例えば、糖尿病の管理にて用いられるグルコースセンサ、及び、このような装置と共に用いられる電子リードに関する。
【背景技術】
【０００３】
様々な医療装置、例えば分析物（被分析物）センサが当分野にて公知である。一般的な分析物センサは、マトリクス中の化学分析物を検出可能な信号に変換するために生物学的要素を用いる装置を含む。多種多様な分析物を検出するために用いられる多くのタイプのバイオセンサが存在する。恐らく最も研究されているタイプのバイオセンサは電流測定（アンペロメトリック）グルコースセンサであり、糖尿病患者のグルコースレベルをモニタリングするために一般的に用いられる装置である。
【０００４】
典型的なグルコースセンサは、以下の化学反応に従って動作する。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
このようなセンサにて、グルコースオキシダーゼは、式１に示されているようにグルコースと酸素との反応を触媒してグルコン酸及び過酸化水素を生成させるために用いられる。Ｈ２Ｏ２は、式２に示されているように電気化学的に反応し、電流がポテンショスタットにより測定される。当分野で公知の様々な酸化還元酵素で生じるこれらの反応が、多くのセンサ設計にて用いられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医療装置技術が成熟し、この技術の新しい用途が開発されているため、分析物センサなどの装置の使用を、このような装置の使用が望ましい広範な状況で容易にするための要素が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において開示される実施形態は、医療装置システム、例えば、糖尿病の管理に用いられる電流測定（アンペロメトリック）グルコースセンサシステム、及び、このような装置システムと共に用いるために最適化された要素を含む。本発明の典型的な実施形態は、本明細書に開示されるコイル状構造を有する多導体電気リードに動作的に接続された医療装置を含む。本明細書に開示される多導体リード設計のコンパクトな構造が、医療装置システムにおける様々な要素がスペース節約型の構成で互いに電気的に接続されることを可能にし、患者が外来の場合、臨床環境外にある場合、及び、通常の病院内環境にある場合を含む様々な状況でのこのようなシステムの使用を最適化する。
【０００９】
本発明の例示的な実施形態は、コイル状の導体設計を含む医療装置システムを含み、この設計により、複数の導電要素（例えば、リボンケーブル内に配置されたワイヤ）が、中央コア要素の周囲に、システムにおける１つの要素を別の要素に動作的に接続するために用いられる電気リードのために必要なスペースを最小限にする配置で巻き付けられる。このような多導体電気リードを用いる例示的な医療装置システムは、様々な分析物センサ装置を含む。このようなセンサ装置は、例えば、ベース層と、前記ベース層上に配置され且つ参照電極と作用電極と対電極とを含む導電層と、前記導電層上に配置された分析物検出層（例えば、グルコースオキシダーゼを含む検出層）と、前記分析物検出層上に配置された分析物調節層と、分析物センサ装置上に配置された開口部を有するカバー層とを有するセンサを含む。典型的には、このような分析物センサは、検出された分析物に基づいた信号をセンサから受信することができるセンサ入力と、センサ入力に接続された、前記センサから受信された１つ以上の信号を特徴付けることができるプロセッサとに動作的に接続されている。本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に開示される多導体電気リードを用いる医療装置システムは、信号データを送信及び／若しくは受信並びに／又は表示するように設計された電子部品（例えばモニタなど）、及び／又は、このようなセンサシステムから得られたデータを用いて患者の生理学的状況を調整することができる装置（例えば薬剤注入ポンプ）を含む。
【００１０】
本発明の一実施形態は、多導体電気リードを備え、この電気リードは、中央のコア要素と、中央コアの長さに沿って中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられた１つ以上の電気導管(electrical conduit)（例えばリボンケーブルの形態）とを含む。典型的には、電気導管はリボンケーブル内に配置され、１つ以上の（典型的に複数の）別々の電気導管が、互いにそれらの長さに沿って連ねて(in series)連結され、且つ、絶縁材料により互いに電気的に絶縁されている。特定の例示的な実施形態において、多導体電気リードは、中央コアのストランド又は繊維（典型的には、リードに可撓性及び／又は引張り強さを与えるように選択された材料（例えばポリエステルストランド）からつくられる）の周囲にコイル状に巻き付けられた、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれより多数の電気導管を含む。この中央ストランド又はコア要素は、単一の繊維又はフィラメント、或いは、撚り合わされた１つ以上の複数の繊維又はフィラメントを、このコア要素が可撓性の中央ストランドを形成し、その周りに導電要素（例えばリボンケーブル）がスペース節約型の構造で巻き付けられるように含むことができる。
【００１１】
本明細書に開示される多導体リードの中央コア要素は、多導体電気リードの材料特性を制御するように１つ以上の組成物からつくられることができる。例えば、本発明の幾つかの実施形態において、コアは、弾性繊維、例えば、ポリマー組成物（例えば、ポリエステル化合物、熱可塑性ポリアミド化合物など）からつくられた繊維を含むことができる。幾つかの実施形態において、コアは、弾性特性を有する金属組成物、例えば、ステンレス鋼組成物又はニッケルチタン組成物を含む。多くの導電性金属を本発明の実施形態における電気導管として用いることができるが、本明細書に開示される多導体電気リードのフレキシブルな安定性により、貴金属導体（例えば、プラチナ、金、銀、イリジウム及び銅）を、より多く使用することが可能である。従って、本発明の幾つかの実施形態において、多導体リードは、貴金属導体を含み、且つ、この導体が、可撓性の中央コアに、幾つかの貴金属導体組成物の不撓性及び／又は脆弱性に関する問題を低減する方法で連結され且つこの中央コアにより支持されるように設計される。
【００１２】
本明細書に開示される多導体電気リードの設計の１つの重要な特徴は、この電気リードが拡大縮小可能であり、例えば、特定の本数の電気導管及び／又はリボンケーブルに限定されないことである。例えば、本発明の実施形態は、第１の中央コア要素の周囲に巻き付けられた１つ以上のリボンケーブルを含むことができ、そしてこの第１のコイル状構造が中央コア要素として機能し、このコア要素の周囲にさらなるリボンケーブルが巻き付けられて第２のコイル状構造を形成する。此れの一例において、本発明の実施形態は、可撓性中央ストランドの周囲に巻き付けられた、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれより多数のリボンケーブルを含むことができ、そしてこの構造がコア要素として機能して、このコア要素自体の周囲に、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれより多数のさらなるリボンケーブルが巻き付けられる。このような実施形態の１つは、可撓性ポリエステルコードの周囲に巻き付けられた１本の４導体リボンケーブルを含んで第１のコイル状構造を形成し、次いで、２本の６導体リボンケーブルが、この第１のコイル構造（そしてコア要素として機能する）の周囲に巻き付けられて、第２のコイル状構造を形成する。さらに、本発明の幾つかの実施形態において、第２のコイル状構造自体がコア要素として機能することができ、その周囲にさらにリボンケーブルが巻き付けられて、第３のコイル状構造を形成する。このようにして、本明細書に開示されるリードの様々な構造はスペースの利用を最適化する。
【００１３】
本明細書に開示されるコイル状構造の多導体電気リード設計において、ケーブルの巻き付けピッチ及び巻き付け張力などの因子は、多導体リードの構成要素を安定化させ且つ／又は多導体リードのスペース節約型構造を最適化するように制御されることができる。例えば、本発明のある実施形態において、中央コアの周囲のケーブルの巻き付けピッチは、単一のリボンケーブルが中央コアの周囲に、ほぼ均一の間隙が単一のリボンケーブルのコイル間に形成されるように中央コアの周囲にコイル状に巻かれるように設定される。本発明のその他の実施形態において、中央コアの周囲のケーブルの巻き付けピッチは、すでにコイル状に巻き付けられたリボンケーブルに接触し、尚且つこのコイル状リボンケーブルに重なることを回避するように設定される。或いは、中央コアの周囲のケーブルの巻き付けピッチは、連続的な巻き付けの各々によりケーブルが中央コアの周囲に、既存のケーブルの巻きに、１／４の幅、１／２の幅、又は３／４の幅だけ重なるように巻き付けられる。さらに、リード構造全体を通じて、隣り合うケーブルのスペース節約型構造を最適化することが、リボンケーブルの幅、リボンケーブルの重なり量（あるならば）、及び、リボンケーブルの巻き付け張力を含む因子を調節することにより可能である。これらのパラメータの選択及び範囲は、リードの導電性、可撓性及び安定性のバランスを、例えば、コア要素の直径、これらの要素の組成、電気導管及び／又は電気ケーブルの本数、リボンケーブルの間隔及びリボンケーブルの張力を調節することにより適切にもたらすように用いられることができる。さらに、本発明のある実施形態は、多導体電気リードに組み込まれ且つ／又は多導体電気リードの周囲に配置される１つ以上の材料を含むことができ、これにより、例えば、多導体電気リードの１つ以上の要素（例えば接着材料など、非導電性の遮蔽材料など）を接着し、支持し、且つ／又は電気的に遮蔽することができる。
【００１４】
電流測定グルコースセンサを、本明細書に開示される多導体電気リードと共に用いられる典型的な装置として論じるが、これらのリードは、様々な状況／用途にて、異なる様々な医療装置と共に用いられることができる。しかし、多導体リード設計の実施形態は、ＤＣ電位を含む装置にて用いることに、例えば、ＤＣバイアス検出の用途に特に有用である。幾つかの用途において、このリードと共に用いられる医療装置（例えば電流測定グルコースセンサ）は、外来環境で用いるために設計された１つ以上の要素（例えば、フレックス回路(flex-circuit)）に動作的に接続される。このようなセンサフレックス回路の実施形態の一例は、左側に接触パッドの２つの列を有し、右側に電極を有する。この設計にてパッドが非常に近接していることが、多導体リードへの容易な接続と、そしてまたコンパクトな設計も可能にする。
【００１５】
先に述べたように、本明細書に開示される多導体リード構造は、コンパクトで且つ非常に空間効率が良い。このスペース節約型の構造は多数の望ましい特性をもたらし、例えば、生体内埋め込み部位（例えば、糖尿病の管理に用いられるタイプの電気化学グルコースセンサの埋め込み部位）にて生じる外傷の量を低減することができる。従って、本発明の実施形態は、医療装置が生体内に埋め込まれる部位での組織の外傷の程度を低減するための方法を含む。この方法は、埋め込まれた装置に電気信号を、本明細書に開示される多導体リード設計構造の実施形態を用いて供給するステップを含む。この方法の例示的な実施形態において、埋め込まれた装置は電流測定グルコースセンサである。同様に、幾つかの実施形態においては、本発明の多導体リードの実施形態は、埋め込まれた装置（例えばグルコースセンサ）が、埋め込み部位から、慣用の電子リードを用いた場合に典型的に可能な位置よりも遠位の（より遠く離れた）位置にて動作することを可能にする。従って、本発明の実施形態は、医療装置が生体内に埋め込まれる位置を選択するための方法を含み、この方法は、多導体リードの設計構造に適合し尚且つユーザの快適性のために最適である遠位部位を選択するステップと、次いで、埋め込まれた装置に、電力を、本明細書に開示される多導体リード設計構造の実施形態を用いて供給するステップとを含む。本発明のある実施形態は、特定の多導体リード、及び、装置（例えばセンサ）要素、並びに／又は、装置の１つ以上の特性を生成し且つ／又は高める（例えば、装置の生体適合性を高める）ための特定のセンサ要素群を用いる方法を含む。本発明の典型的な実施形態は、生体適合性材料から構成され、且つ／又は、生体内に埋め込まれるために設計された構造要素及び要素の組織を有する。以下に論じるように、本発明のその他の方法の実施形態は、本明細書に開示される多導体リードの実施形態を作製し、使用するための方法を含む。
【００１６】
本発明のその他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らになろう。しかし、詳細な説明及び特定の例は、本発明の幾つかの実施形態を示すが、例示として与えられるのであり、限定のためではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内での多くの変更及び修正が、本発明の精神から逸脱せずに行われることができ、本発明はこのような修正の全てを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】グルコースとグルコースオキシダーゼとの公知の反応の概略図であり、段階的に示されているように、この反応は、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）、グルコース及び水中の酸素を含み、還元半反応において、２つのプロトン及び電子がβ−Ｄ−グルコースから酵素に移動されてｄ−グルコノラクトンを生じ、酸化半反応においては、酵素が分子酸素により酸化されて過酸化水素を生じ、次いで、ｄ−グルコノラクトンが水と反応し、それによりラクトン環を加水分解してグルコン酸を生成し、本発明の幾つかの電気化学センサにおいて、この反応により生成される過酸化水素は作用電極にて酸化される（Ｈ２Ｏ２→ ２Ｈ＋ ＋Ｏ２ ＋ ２ｅ−）ことを示す図である。
【図２】本発明の実施形態と共に用いるための典型的な層状の分析物センサ構造の概略図である。
【図３】皮下センサ挿入セット、遠隔測定による特性モニタ送信機装置、及び、本発明の特徴を具体化したデータ受信装置を示す斜視図である。
【図４Ａ】本発明の多導体リード構造の例示的な実施形態の図であり、一連のリボンケーブルが多導体リードを形成するように共にコイル状に巻き付けられたリード導体構造の一実施形態を示す図である。
【図４Ｂ】本発明の多導体リード構造の例示的な実施形態の図であり、コア材料、例えば、ポリエステル、ステンレス鋼、又は形状記憶合金（例えばニチノール（Nitinol）（商標））が、リードに必要な機械的特性に応じて選択されることができる、リード導体構造の一実施形態を示す図であり、そして、１又は２つの（又はそれより多くの）リボン状材料がこのコア材料の周囲にコイル状に巻き付けられることができ、次いで、追加のリボンケーブルをこのコイル状のリボンケーブル組立体の上に層状に重ねることができ、このプロセスは繰り返されることができ、これにより、例えば、リードの全直径の増大を最小限にしつつ、リード内の導体の本数を増やすことができることを示す図である。
【図５Ａ】接触パッド（３５０）の２つの列を左側に有し、電極（３６０）を右側に有する、センサの柔軟な（フレックス）レイアウトの概略図である。
【図５Ｂ】接触パッド（３５０）の２つの列を、両方のセンサ電極の間にて中央に有する、センサのフレックスレイアウトの概略図である。
【図５Ｃ】接触パッド（３５０）の単一の列を有し、図５Ａに示した設計よりも幅広のスペースを有する異なる接続スキームを可能にしている、センサのフレックスレイアウトの概略図である。
【図５Ｄ】互い違いに配置された要素レイアウトであって、複数のセンサを含む本発明の実施形態において、これらのレイアウトの１つ以上から成る複数のグループを一緒に（例えば繰り返しパターンで）配置することができる、センサのフレックスレイアウトの概略図である。
【００１８】
【図６】多くの例示的な医療装置の１つ（グルコースセンサ）、及び、このような装置と共に用いるのに有用な多導体リードの実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語、表記、及びその他の科学用語又は専門用語は、本発明が関係する技術分野の当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語を、明瞭化のため、及び／又は容易な参照のために本明細書で定義するが、このような定義を本明細書に含むことが、当技術分野で一般に理解される意味に対して実質的な違いを示すものと解釈されるべきではない。本明細書にて記載され、又は参照される技術及び手順の多くが、当業者により良好に理解され、また、慣用の方法を用いて一般的に用いられる。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を含む手順が、別段の記載がない限り、製造者が規定したプロトコル及び／又はパラメータに従って一般的に実施される。以下に、幾つかの用語を定義する。
【００２０】
本明細書に記載された全ての刊行物を参照により本文に組み込んで、これらの刊行物の引用に関連する方法及び／又は材料を開示及び記載する。本明細書に引用される刊行物は、本出願の出願日以前の開示により引用されている。何らも、本発明のより早い優先日又は優先日により本発明の発明者らがこれらの刊行物に先行する権利を与えられないことを承認するものと解釈されるべきでない。また、実際の公開日が、示されている日付と異なる場合があり、別個に確認する必要があろう。
【００２１】
本発明の装置のシステム及び方法などを記載する前に、本発明が、記載された特定の構造、方法、プロトコル、組成物などに限定されることはなく、もちろん変更され得ることを理解されたい。また、本明細書にて用いられる技術用語が特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するためのものではなく、本発明が添付の特許請求の範囲によってのみ範囲が定められることが理解されよう。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲にて用いられているように、単数形“ａ”（「１つの」）、“ａｎｄ”（「及び」）、“ｔｈｅ”（「その」）は、特に別に明確に規定されない限り、複数の指示対象物を含む。従って、例えば、「１つのリボンケーブル」(“a ribbon cable”)と称する場合、複数のこのようなリボンケーブル、及び、当業者に公知のその均等物も含み、その他の場合も同様である。本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている、整数以外の値により数値的に特徴付けられることができる値を示す全ての数字は、用語「約」(“about”)により修正されることが理解されよう。
【００２３】
本明細書にて用いられる用語「分析物」（「被分析物」）(”analyte”)は広義の用語であり、その一般的な意味で用いられて、分析可能な生物流体（例えば、血液、間質液、脳脊髄液、リンパ液又は尿）などの流体中の物質又は化学成分を、限定せずに含み、示す。分析物は、天然物質、人工物質、代謝産物、及び／又は反応生成物を含むことができる。幾つかの実施形態において、検出領域、装置、及び方法による測定のための分析物はグルコースである。しかし、その他の分析物（乳酸を含むがそれに限定されない）も考えられる。ある実施形態において、血液又は間質液中で自然に生じる塩、糖、タンパク質、脂肪、ビタミン及びホルモンが分析物を構成し得る。分析物は生物流体中に自然に存在することができ、すなわち内在性であり、例えば、代謝産物、ホルモン、抗原、抗体などである。或いは、分析物は体内に導入されることができ、すなわち外生的であり、例えば、画像形成用の造影剤、放射性同位体、化学薬品、フルオロカーボンベースの人工血液、又は、薬剤若しくは薬学的組成物（インスリンを含むがそれに限定されない）である。薬剤及び薬学的組成物の代謝産物もまた、想定される分析物である。
【００２４】
用語「酸化還元酵素（オキシドレダクターゼ）」(“oxidoreductase”)は、当技術分野で認められている意味に従って用いられ、すなわち、電子の、１つの分子（還元体であり、水素供与体又は電子供与体とも称される）から別の分子（酸化体であり、水素受容体又は電子受容体とも称される）への移動を触媒する酵素である。典型的な酸化還元酵素は、グルコースオキシダーゼ及び乳酸（ラクテート）オキシダーゼを含む。用語「担体ポリペプチド」(“carrier polypeptide”)又は「担体タンパク質」」(“carrier protein”)は、ポリペプチドの安定性を維持するために含まれる添加剤の、当技術分野で認められている意味に従って用いられる。ポリペプチドの安定性とは、例えば、オキシドレダクターゼポリペプチドの、ポリペプチドを含む組成物の幾つかの質的特徴、例えば、物理的及び化学的特性を所定の時間にわたり維持する能力（例えば、グルコースを酸化する能力）である。当分野にて一般的に用いられている典型的な担体タンパク質は、アルブミンである。
【００２５】
本明細書にて用いられる用語「センサ」」(“sensor”)は広義の用語であり、その一般的な意味で用いられ、分析物を検出する分析物モニタ装置の部分又は複数の部分を限定的にではなく含む。一実施形態において、センサは、作用電極、参照電極、及び、任意に用いられる対電極を有する電気化学セルを含み、電気化学セルは、センサ本体内に延在し且つセンサ内部に固定されて、センサ本体の１つの位置にて電気化学的反応面を形成し、センサ本体の別の位置にて電子接続を形成する。センサは、また、センサ本体に取り付けられた、電気化学的反応面をカバーする膜システムを含む。センサの通常の動作中、生体試料（例えば、血液若しくは間質液）又はその一部が、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）に接触する（直接に、又は、１つ以上の膜又はドメインを通過した後に）。そして、生体試料（又はその一部）の反応により、生体試料中の分析物レベルの決定を可能にする反応生成物が形成される。
【００２６】
本明細書にて用いられる用語「電位」(“electrical potential”)及び「ポテンシャル」(“potential”)は広義の用語であり、それらの一般的な意味で用いられ、電流を生じさせる回路内の２点間の電位差を限定的にではなく含む。本明細書にて用いられる用語「システムノイズ」(“system noise”)は、広義の用語であり、その一般的な意味で用いられ、望ましくない電子又は拡散に関連したノイズを限定的にではなく含む。これらのノイズは、例えば、ガウスノイズ、運動関連ノイズ、フリッカーノイズ、動的ノイズ、又は他のホワイトノイズを含み得る。
【００２７】
以下に詳細に論じるように、本発明の実施形態は、流体中の対象分析物、又は、分析物の濃度若しくは存在を示す物質の濃度を測定する電気化学センサを含むことができる。幾つかの実施形態において、センサは、連続的装置、例えば、皮下、経皮、又は血管内装置である。幾つかの実施形態において、装置は、複数の断続的な血液試料を分析することができる。本明細書に開示されるセンサの実施形態は、侵襲性、低侵襲性、及び非侵襲性の検出技術を含む任意の公知の方法を用いて、対象分析物の濃度を示す出力信号を提供することができる。典型的には、センサは、酸素の存在下での分析物と酵素との酵素反応の生成物又は反応物を生体内（インビボ）又は生体外（インビトロ）での分析物の測定基準として検出するタイプのセンサである。このようなセンサは、典型的には、分析物を通過させる、酵素を取り囲む膜層を含む。そして、生成物が電気化学法を用いて測定され、こうして、電極システムの出力が、分析物の測定基準として機能する。幾つかの実施形態において、センサは、分析物を測定するために、電流測定、電量測定、電気伝導度測定、及び／又は電位差測定技術を用いることができる。
【００２８】
本明細書に開示される典型的な実施形態は、例えば、糖尿病患者の血中グルコース値の皮下的又は経皮的モニタリングに用いられるタイプのセンサを含む。様々な埋め込み可能な電気化学バイオセンサが、糖尿病及びその他の生死に関わる疾患の治療のために開発されてきた。多くの既存のセンサ設計は、何等かの形態の固定化酵素を用いることで、センサの生物学的特異性を達成する。本明細書に開示される本発明の実施形態は、多種多様な公知の電気化学センサに適合されることができ、また、これらのセンサにと共に実施されることができる。これらのセンサは、例えば、米国特許出願第２００５０１１５８３２号、米国特許第６，００１，０６７号、同第６，７０２，８５７号、同第６，２１２，４１６号、同第６，１１９，０２８号、同第６，４００，９７４号、同第６，５９５，９１９号、同第６，１４１，５７３号、同第６，１２２，５３６号、同第６，５１２，９３９号、同第５，６０５，１５２号、同第４，４３１，００４号、同第４，７０３，７５６号、同第６，５１４，７１８号、同第５，９８５，１２９号、同第５，３９０，６９１号、同第５，３９１，２５０号、同第５，４８２，４７３号、同第５，２９９，５７１号、同第５，５６８，８０６号、同第５，４９４，５６２号、同第６，１２０，６７６号、同第６，５４２，７６５号、並びに、ＰＣＴ国際公開第０１／５８３４８号、同第０４／０２１８７７号、同第０３／０３４９０２号、同第０３／０３５１１７号、同第０３／０３５８９１号、同第０３／０２３３８８号、同第０３／０２２１２８号、同第０３／０２２３５２号、同第０３／０２３７０８号、同第０３／０３６２５５号、同第０３／０３６３１０号、同第０８／０４２６２５号、及び、同第０３／０７４１０７号、並びに、欧州特許出願第１１５３５７１号に記載されているセンサを含み、これらの特許出願の各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書に開示される本発明の実施形態は、材料特性及び／又は構築構造が強化された医療装置システム要素、並びに、これらの要素を含むように構成された分析物センサシステム（例えば、センサ、及び関連する電子部品（例えばリード、モニタ、プロセッサ）を備えたシステム）を提供する。本開示は、さらに、このような要素及び／又は構築構造を作製し且つ使用するための方法を提供する。本発明の幾つかの実施形態は、グルコース及び／又は乳酸センサに関するが、本明細書に開示される様々な要素（例えば、多導体リード設計）は、当技術分野において公知の様々な医療装置のいずれかと共に使用するために適合されることができる。本明細書に開示される、医療装置要素、並びに、これらの要素を製造及び使用するための構造及び方法は、驚く程度の融通性及び多様性、特性を示し、これにより、多種多様な医療装置システムと共に用いることを可能にする。
【００３０】
本発明の実施形態の特定の態様を以下のセクションにて詳細に論じる。
【００３１】
本明細書に開示される発明は多くの実施形態を有する。本明細書に開示される発明の例示的な実施形態は、医療装置システム、例えば、糖尿病の管理にて使用される埋め込み可能な電流測定グルコースセンサシステム、及び、このような装置システムと共に用いるために最適化された要素を含む。本発明の典型的な実施形態は、本明細書に開示されるようにコイル状の構造を有する多導体電気リード（図４Ａ及び図４Ｂを参照）に動作的に接続される医療装置を含む。本明細書に開示される多導体リード設計のコンパクトな構造が、医療装置システムにおける様々な要素がスペース節約型の構成で互いに電気的に接続されることを可能にし、患者が外来の場合、臨床環境外にある場合、及び、通常の病院内環境にある場合を含む様々な状況でのこのようなシステムの使用を最適化する。以下の説明において、特にセンサシステム及び電流測定グルコースセンサシステムに関して詳細に論じるが、当業者は、本明細書に開示される多導体電気リードが、当分野で公知の様々な医療装置に用いられることができることを理解するであろう。
【００３２】
本発明の例示的な実施形態は、コイル状の導体設計を含んだ分析物センサシステムを含む。この導体設計において、１つ以上の導電要素、例えばワイヤが、中央コア要素の周りに、システムにおける１つの要素を別の要素に動作的に接続するために用いられる電気リードのために必要なスペースを最小限にする配置で巻き付けられる。典型的には、導電要素はリボンケーブル内に配置される。リボンケーブル（マルチワイヤ（多導線）平面ケーブルとしても知られる）は、同一平面上に互いに平行に延在する多くの導線を有するケーブルである。従って、このケーブルは幅広で平坦である。リボンケーブルの名称は、このケーブルが１本のリボン（同様に幅広で平坦である）に似ていることに由来する。リボンケーブルは、通常、２つの数字（すなわち、導体の間隔又はピッチと、導体又は導路の個数と）により規定される。０．０５インチ（１．２７ｍｍ）の間隔が最も一般的であり、０．１インチ（２．５４ｍｍ）のピン間隔を有する２列コネクタに適合する。これらのタイプのケーブルは、多くのタイプの機器に、特には、筺体内の相互接続のために用いられる。より微細なピッチ、例えば０．３ｍｍが、携帯用電子機器に用いられる。標準的なコネクタのタイプに基づいて、導体の個数は、典型的には、４、６、８、９、１０、１４、１５、１６、１８、２０、２４、２５、２６、３４、３７、４０、５０、６０、６４及び８０を含む幾つかの値を含む。典型的な導体は、撚り銅線を含む。しかし、その他の導電性組成物、例えば、その他の貴金属（例えばプラチナ、金、銀及びイリジウム）も用いられることができる。リボンケーブルは、コネクタ（例えば、リボンケーブル導管（例えば、ピン等がその導管先端に取り付けられたリボンケーブル）を分岐接触部に接続するコネクタ）へのマス・ターミネーションを可能にする。リボンケーブルのためのコネクタのタイプの例は、ＢＴ２２４コネクタ、Ｄ−サブミニアチュアコネクタ、ＰＣＢトランジションヘッダ、及びＤＩＬヘッダを含む。リボンケーブルは、電気ノイズ遮蔽のために導体が埋め込まれた１つ以上の導電層を有し得る。
【００３３】
本明細書に開示される多導体電気リードの実施形態を用いる例示的な医療装置システムは様々な分析物センサ装置を含み、これは例えば、ベース層と、ベース層上に配置され、且つ、参照電極、作用電極、及び、対電極を含む導電層と、導電層上に配置された分析物検出（感知）層（例えば、グルコースオキシダーゼを含む層）と、分析物検出層上に配置された分析物調節層と、分析物センサ装置上に配置された開口部を有するカバー層とを有するセンサを含むセンサ装置である。典型的には、このような分析物センサは、また、検出された分析物に基づいたセンサからの信号を受信することができるセンサ入力と、センサ入力に接続されたプロセッサとに動作的に接続されており、プロセッサは、センサから受信された１つ以上の信号を特徴付けることができる。本発明の幾つかの実施形態において、本発明のシステムは、さらに、追加の要素（例えば電子部品）、例えば、信号データを送信及び／若しくは受信並びに／又は表示するように設計された要素（例えばモニター等）と、このようなセンサシステムから得られたデータを用いて患者の生理学的状況を調整することができる装置とを含む。
【００３４】
このような多導体電気リードを用いる例示的な分析物センサシステムは、様々な構築構造を有する様々なグルコースセンサ装置を含む。本発明の幾つかの実施形態において、センサ装置の要素、例えば電極又は開口部は、特定の構造を有するように設計され、且つ／又は、特定の材料からつくられ、且つ／又は、センサの機能を高めるようにその他の要素に対して配置される。本発明のこのような実施形態の１つにおいて、作用電極、対電極、及び参照電極が、ベース及び／又は導電層上に、センサ装置が分析物を含む流体と接触するように配置されたときにセンサの始動を容易にし、且つ／又は、作用電極、対電極、及び／又は参照電極の水和を維持する（例えば、電極のシャドウィング、センサ回路の水和及び容量性始動を妨害する可能性のある現象を防止することにより）構造で分布配置される。典型的には、本発明のこのような実施形態は、グルコースセンサの始動及び／又は初期化を容易にする。
【００３５】
本明細書に開示される多導体電気リードを用いることができるグルコースセンサシステムの例示的な実施形態は、複数の作用電極及び／若しくは対電極、並びに／又は参照電極（例えば、３つの作用電極、１つの対電極、及び１つの参照電極）を、例えば冗長検出性能を提供するために含むことができる。任意には、複数の作用電極、対電極、及び参照電極が１つのユニットとして一緒に構成され、ユニットのパターンを繰り返すように導電層上に分布配置される。本発明のある実施形態において、センサは細長いベース層を含み、このベース層は、生体内に埋め込まれたときにセンサの捩れ及び曲がりを可能にする柔軟な材料からつくられる。幾つかの実施形態において、電極の構成は、１つ以上の電極を有するセンサの一部が生体内環境から取り出されて体外環境に露出された場合にもセンサが機能し続けることを可能にするようにグループ化されている。本発明の幾つかの実施形態は単一のセンサを含む。本発明のその他の実施形態は複数のセンサを含む。本発明の幾つかの実施形態において、センサの１つ以上の電極から信号を得るためにパルス電圧が用いられる。
【００３６】
多導体電気リードを用いることができ、且つ、電極特性、例えば水和を最適化するように設計された本発明のセンサシステムの実施形態において、電流測定センサの作用電極と対電極と参照電極とは、平行な構成で導電層上に分配配置されており、すなわち、第１の電極が、細長いベース層の第１の縁上の領域に配置され、第２の電極が、細長いベース層の反対側の縁上の領域に配置され、第３の電極が、第１の電極と第２の電極との間の細長いベース層の領域に配置されている。任意には、作用電極、対電極、及び参照電極は、導電層上に、作用電極が細長いベース層の第１の縁上の領域に配置され、対電極が細長いベース層の反対側の縁上の領域に配置され、参照電極が、細長いベース層の、作用電極と対電極との間の領域に配置されるような構成で分配配置される。本発明の幾つかの実施形態において、参照電極の縁又は中央が、作用電極又は対電極の縁又は中央と位置合わせされている。本発明のその他の実施形態において、参照電極の縁又は中央が、作用電極又は対電極の縁又は中央に対してずらされている。
【００３７】
本発明の典型的な実施形態は、多導体電気リードを備え、この電気リードは、中央のコア要素と、中央コアの長さに沿って中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられた１つ以上の電気導管(electrical conduit)（例えばリボンケーブルの形態）とを含む。典型的には、電気導管はリボンケーブル内に配置され、１つ以上の（典型的に複数の）別々の電気導管が、互いにそれらの長さに沿って連ねて(in series)連結され、且つ、絶縁材料により互いに電気的に絶縁されている。特定の例示的な実施形態において、多導体電気リードは、中央のストランド又は繊維（典型的には、リードに可撓性及び／又は引張り強さを与えるように選択された材料（例えばポリエステルストランド）からつくられる）の周囲にコイル状に巻き付けられた、１本、２本、３本、４本、５本、６本又はそれより多数の電気導管を含む。この内側ストランド又はコア要素は、単一の繊維又はフィラメント、或いは、撚り合わされた１つ以上の複数の繊維又はフィラメントを、このコア要素が可撓性の中央ストランドを形成し、その周りに導電要素（例えばリボンケーブル）がスペース節約型の構造で巻き付けられるように含むことができる。中央コア要素は、多導体電気リードの材料特性を制御するように１つ以上の組成物からつくられることができる。例えば、本発明の幾つかの実施形態において、コアは、弾性繊維、例えば、ポリマー組成物からつくられた繊維を含むことができる。多種多様なポリマー化合物、例えば、合成ゴム、ベークライト、ネオプレン、ナイロン、ＰＶＣ、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、熱可塑性ポリアミド、ＰＶＢ、シリコーンなどが当技術分野で公知である。幾つかの実施形態において、コアは、形状記憶特性又は超弾性特性を有する金属組成物、例えば、ステンレス鋼組成物又はニッケルチタン組成物を含む。形状記憶合金（例えばニチノール(Nitinol)（商標））を含む本発明の例示的な一実施形態において、形状記憶合金は、スペース節約型のコイル状構造を優先するように設計される。幾つかの実施形態において、中央コア要素は、ポリマー組成物及び金属組成物の両方を含む。
【００３８】
様々な導電性材料を本発明の実施形態における電気導管として用いることができるが、本明細書に開示される多導体電気リードのフレキシブルな安定性により、貴金属導体（例えば、プラチナ、金、銀イリジウム及び銅）をより多く使用することが可能である。従って、本発明のある実施形態において、多導体リードは、貴金属導体を含み、そして、この導体が、可撓性の中央コア（例えば、ポリエステルなどのポリマー材料からつくられた中央コア）に、幾つかの貴金属導体組成物の不撓性及び／又は脆弱性に関する問題を低減する方法で連結され且つこの中央コアにより支持されるように設計される。
【００３９】
本明細書に開示される多導体電気リードの設計の特徴は、この電気リードが拡大縮小可能であり、例えば、特定の本数の電気導管及び／又はリボンケーブルに限定されないことである。例えば、本発明の実施形態は、可撓性中央ストランドの周囲にコイル状に巻き付けられた、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれより多数のリボンケーブルを含むことができ、この第１のコイル状構造が、さらにコア要素として機能し、この第１のコイル状構造の周囲に、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれより多数のさらなるリボンケーブルが巻き付けられる。このような実施形態の１つは、可撓性ポリエステルコードの周囲に巻き付けられた１本の４導体リボンケーブルを含んで第１のコイル状構造を形成し、この第１のコイル構造の周囲に、２本の６導体リボンケーブルがさらに巻き付けられる。本発明の幾つかの実施形態において、第２のコイル状構造が第３の中央コア要素として機能することができ、その周囲にさらにリボンケーブルが巻き付けられる。このようにして、本明細書に開示されたリードの構造はスペースの利用を最適化する。
【００４０】
本発明の実施形態は、多導体電気リードを製造するための方法を含む。このような一実施形態において、本発明の方法は、中央コアを支持するステップと、支持された中央コアの周囲に少なくとも１つのリボンケーブルを、中央コアの長さに沿って、少なくとも１つのリボンケーブルが中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられるように連続的に巻き付けるステップとを含む。少なくとも１つのリボンケーブルは複数の別々の導電体を含み、これらの導電体は互いにそれらの長さに沿って連ねて連結され、且つ、絶縁材料により互いに電気的に絶縁されている。典型的には、このような方法において、少なくとも１つのリボンケーブルは、中央コアの周囲に、幅広の側部を中央コアに向けてコイル状に巻き付けられる。幾つかの方法において、少なくとも１つのリボンケーブルを巻き付けるステップは、第１のケーブル層を中央コアの周囲に巻き付け、そして、１つ以上の追加のケーブル層を第１のケーブル層の上に巻き付けるステップを含む。任意には、少なくとも１つのリボンケーブルは１対のリボンケーブルであり、これらのリボンケーブルは、それらの縁に沿って互いに隣接して配置されて一緒に中央コアの周囲にコイル状に巻き付けられる。
【００４１】
本明細書に開示されるコイル状構造の多導体電気リードを製造するための方法において、ケーブルの巻き付けピッチ及び巻き付け張力などの因子は、リードの構成要素を安定化させ且つ／又はリードのスペース節約型構造を最適化するように制御されることができる。例えば、本発明のある実施形態において、中央コアの周囲のケーブルの巻き付けピッチは、既存のリボンケーブルコイルに隣接し、尚且つこの既存のコイルに重なることを回避するように設定される。或いは、中央コア周囲のケーブルの巻き付けピッチは、連続的な巻き付けの各々によりケーブルが中央コアに周囲に、１／４の幅、１／２の幅、又は３／４の幅だけ既存のケーブルコイルに重なるように巻き付けられるように設定される。また、リード全体を通じての、隣接するケーブル間の内圧を、ケーブルの幅、重なりの量、及びケーブル巻き付け張力を調節することにより最適化することも可能である。これらのパラメータの選択及び範囲は、リードの導電性、可撓性及び安定性のバランスを、例えば、コア要素の直径、電気ケーブルの本数、ケーブルの間隔、及びこれらの要素の組成を調節することにより適切にもたらすように用いられることができる。さらに、本発明の幾つかの実施形態は、多導体電気リードに組み込まれ且つ／又は多導体電気リードの周囲に配置される１つ以上の材料層（材料は、例えば接着材料など、非導電性の遮蔽材料など）を含むことができ、これにより、例えば、多導体電気リードの１つ以上の要素を接着し、支持し、且つ／又は電気的に遮蔽することができる（例えば、米国特許第４，６５４，４７６号及び同７，４１７，１９１号を参照されたい。これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００４２】
本発明の一実施形態は、患者の体内の分析物をモニタリングするための、センサを備えたシステムである。このシステムは、装置を患者に固定するように適合されたベース要素と、ベース要素に連結され且つベース要素から延在する第１の穿孔部材と、第１の穿孔部材に動作的に接続され且つ第１の電気化学センサ電極を含む第１の電気化学センサとを有する。第１の電気化学センサ電極は、第１の電気化学センサの配置部位における患者の少なくとも１つの生理学的特性を決定する。このようなシステムの幾つかの実施形態において、第２の穿孔部材がベース要素に連結され且つベース要素から延在し、第２の穿孔部材は、例えば、（１）第２の穿孔部材に動作的に接続され且つ第２の電気化学センサ電極（第２の電気化学センサの配置部位における患者の少なくとも１つの生理学的特性を決定する）を含む第２の電気化学センサ、又は、（２）流体薬剤（例えばインスリン）をユーザに送達するように適合されたカニューレなどを含む。
【００４３】
先に述べたように、本発明の典型的な実施形態において、本明細書に開示される多導体電気リードと共に用いられるセンサは、さらなる要素（例えば電子部品）に動作的に接続される。これらの要素は、例えば、信号を送信及び／又は受信するように設計された要素、モニタ、プロセッサなど、及び、患者の生理機能を調整するためにセンサデータを用いることができる装置、例えば、薬剤（例えばインスリン）注入ポンプである。例えば、本発明の幾つかの実施形態において、センサは、哺乳類にて検出される生理学的特性値に基づいたセンサからの信号を受信することができるセンサ入力と、センサから受信された１つ以上の信号を特徴付けることができる、センサ入力に接続されたプロセッサとに動作的に接続されている。本明細書に開示されているような様々なセンサが、このようなシステムにて用いられることができる。任意には、例えば、センサは、３つの作用電極、１つの対電極、及び、１つの参照電極を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの作用電極が、グルコースオキシダーゼを含む分析物検出層により被覆され、少なくとも１つの作用電極が、グルコースオキシダーゼを含む分析物検出層により被覆されない。
【００４４】
多導体リード設計の実施形態は、ＤＣ電位を含む装置での使用に、例えば、ＤＣバイアス検出の用途に特に有用である。典型的な用途において、このリードと共に用いられる医療装置（例えば電流測定グルコースセンサ）が、フレックス回路(flex-circuit)を含む一連の要素（例えば、電極、電気導管、接触パッドなど）に動作的に接続される。例えば、センサフレックス回路設計は、本発明の実施形態にて、医療装置のレイアウト及び接続スキームを最適化するために用いられることができる。このようなセンサフレックス回路の実施形態の一例は、左側に接触パッドの２つの列を有し、右側に電極を有する。この設計にてパッドが非常に近接していることが、多導体ケーブルへの容易な接続と、そしてまたコンパクトな設計も可能にする。図５Ａ〜図５Ｄは、本発明のための実施形態と共に用いるためのセンサのフレックスレイアウトの概略図である。
【００４５】
本明細書に開示される多導体リードの設計構造は、占めるスペースが比較的小さいコンパクトな電気導管束を有する。このスペース節約型の構造は多数の望ましい特性をもたらし、例えば、生体内埋め込み部位（例えば、糖尿病の管理に用いられるタイプの電気化学グルコースセンサの埋め込み部位）にて生じる外傷の量を低減することができる。従って、本発明の実施形態は、医療装置が生体内に埋め込まれる部位での外傷の可能性を抑制するための方法を含む。この方法は、埋め込まれた装置に、電力を、本明細書に開示される多導体リード設計構造の実施形態を用いて供給するステップを含む。この方法の例示的な実施形態において、埋め込まれた装置は電流測定グルコースセンサである。また、幾つかの実施形態においては、本発明の多導体リードの実施形態は、埋め込まれた装置（例えばグルコースセンサ）が、埋め込み部位から、慣用の電子リードを用いた場合に典型的に可能な位置よりも遠位の（より遠く離れた）位置にて動作することを可能にする。従って、本発明の実施形態は、医療装置が生体内に埋め込まれる位置を選択するための方法を含み、この方法は、多導体リードの設計構造に適合し尚且つ患者の快適性のために最適である遠位部位を選択するステップと、次いで、埋め込まれた装置に、電力を、本明細書に開示される多導体リード設計構造の実施形態を用いて供給するステップとを含む。本発明の幾つかの実施形態は、特定の多導体リード、及び、装置（例えばセンサ）要素、並びに／又は、装置の１つ以上の特性を生成し且つ／又は促進する（例えば、装置の生体適合性を高める）ための特定のセンサ要素群を用いる方法を含む。本発明の典型的な実施形態は、生体適合性材料から構成され、且つ／又は、哺乳類の体内に埋め込まれる要素を含む医療装置システムにて使用されるために設計された構造要素及び／又は要素の組織を有する。
【００４６】
本発明の方法の別の例示的な実施形態は、哺乳類の体内の分析物を検出する方法であり、この方法は、本明細書に開示された多導体リードを含むシステムの一部である分析物センサを哺乳類に埋め込むステップと、次いで、１つ以上の電気変動、例えば作用電極における電流の変化を検出するステップと、この電流の変化を分析物の存在に関連付け、それにより分析物を検出するステップとを含む。このような方法の１つにおいて、分析物センサ装置は、哺乳類の体内のグルコースを検出する。別の方法において、分析物センサ装置は、哺乳類の体内の乳酸、カリウム、カルシウム、酸素、ｐＨ、及び／又は、生理学的に関連したいずれの分析物も検出する。任意には、このような方法は、極性が一定で且つ振幅が時間に関して一定に維持されている電気信号を利用する。
【００４７】
多導体リードを含む本発明のセンサシステムの幾つかの実施形態において、プロセッサが、第１の作用電位に応答した作用電極から受信された第１の信号を、第２の作用電位に応答した作用電極から受信された第２の信号と比較することができる。第１の作用電位における第１の信号と第２の作用電位における第２の信号との比較は、例えば、干渉化合物により発生される信号を識別するために用いられることができる。本発明のこのような一実施形態において、１つの作用電極がグルコースオキシダーゼにより被覆され、別の作用電極は被覆されず、干渉化合物は、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、ビリルビン、コレステロール、クレアチニン、ドーパミン、エフェドリン、イブプロフェン、Ｌ−ドーパ、メチルドーパ、サリチレート、テトラサイクリン、トラザミド、トルブタミド、トリグリセリド、又は尿酸である。任意には、作用電極から信号を得るために、パルス電圧及び／又は変位電圧が用いられる。典型的に、少なくとも１つの作用電位は、２８０ミリボルト、５３５ミリボルト又は６３５ミリボルトである。本発明の関連する実施形態は、本発明の様々なセンサ実施形態にて干渉化合物により生成された１つ以上の信号を識別し且つ／又は特徴付けるための方法を含む（これは、例えば、分析物検出化合物により被覆された電極からの信号を、分析物検出化合物により被覆されていない比較電極と比較することにより行われる）。任意には、このような方法は、電極における信号を観察するために、パルス状の及び／又は変位された作用電位を用いる。
【００４８】
本明細書に開示される多導体リードを含むグルコースセンサシステムの一実施形態において、プロセッサは、第１の作用電位に応答した、グルコースオキシダーゼにより被覆された作用電極から受信された第１の信号を、第２の作用電位に応答した、グルコースオキシダーゼにより被覆された作用電極から受信された第２の信号と比較する。第１の作用電位における第１の信号と第２の作用電位における第２の信号との比較は、血中グルコース濃度を少なくとも１つの明確な濃度範囲内に特徴付けるために用いられる。本発明のこのような実施形態において、第１の作用電位における第１の信号と第２の作用電位における第２の信号との比較は、血中グルコース濃度を７０ｍｇ／ｄＬ未満又は１２５ｍｇ／ｄＬより大きい濃度範囲内に特徴付けるために用いられることができる。本発明の関連する実施形態は、特定の分析物濃度又は分析物濃度の範囲を、本発明の様々なセンサ実施形態を用いて識別し且つ／又は特徴付けるための方法を含む（これは、例えば、様々な作用電位における１つ以上の電極からの分析物信号を比較することにより行われ、様々な作用電位は、特定の分析物濃度及び／又は分析物濃度の範囲を特徴付けることができるように選択される）。
【００４９】
多導体リードを含む本発明のグルコースセンサシステムの別の実施形態において、プロセッサは、センサから受信された複数の信号を、例えば、グルコースオキシダーゼにより被覆された作用電極から受信された第１の信号をグルコースオキシダーゼにより被覆されていない作用電極から受信された第２の信号と比較することにより特徴付け、それにより、哺乳類における検出された生理学的特性値に基づいていないバックグラウンド信号に関する情報を得ることができる。本発明のこのような実施形態において、プロセッサは、センサから受信された複数の信号を、グルコースオキシダーゼにより被覆された作用電極から受信された第１の信号をグルコースオキシダーゼにより被覆されていない作用電極から受信された第２の信号と比較することにより特徴付け、それにより、干渉化合物により発生された信号に関する情報を得ることができる。本発明の関連する実施形態において、２つの作用電極がグルコースオキシダーゼにより被覆され、プロセッサは、グルコースオキシダーゼにより被覆された２つの作用電極から受信された信号を比較することにより、哺乳類におけるグルコース濃度に関する情報を得ることができる。
【００５０】
多導体リードを備えた本発明のセンサシステムの実施形態は、電圧切り替えを、干渉種及び／又は特定の分析物濃度の検出においてだけでなく、様々なセンサの水和及び／又は初期化を容易にするためにも用いることができる。詳細には、初期化（ランイン）(“run in”)のための時間は、様々なセンサにより異なり、数時間かかることがある。本発明のこのような実施形態は、高頻度の初期化（例えば電圧電位の切り替え）を含むセンサの初期化スキームを含む。例示的な一実施形態において、トリプル初期化プロファイルが用いられ、センサの電圧が、１分、５分、１０分又は１５分の期間にわたり、第１の電位（例えば２８０ミリボルト、５３５ミリボルト又は６３５ミリボルト）と第２の電位（例えば１０７０ミリボルト）との間で切り替えられる。本発明の幾つかの電圧切り替えの実施形態は、さらに、分析物の測定における電圧パルスを組み込む。本発明のこのような実施形態にて用いられるパルスの数は、典型的に少なくとも２つであり、３，４，５、６，７，８，９，１０，１５，２０又はそれより多数であってもよい。パルスの時間は、所定の時間、例えば、１秒、３秒、５秒、７秒、１０秒、１５秒、３０秒、４５秒、６０秒、９０秒又は１２０秒であってよい。これの１つの例は、６つのパルスを、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒又は６秒の各々の長さごとに含む。本発明のこのような実施形態を用いることにより、センサのランインが著しく加速され、ユーザによるセンサ導入及び作動を最適化する要因となる。
【００５１】
多導体リードを備えた本発明のセンサシステムの幾つかの実施形態は、起動ステータスに関する情報、及び／又はいつ検出を開始すべきかに関する指示をユーザに提供するためにセンサ信号からのフィードバックを用いることができる。例えば、本明細書に開示される実施形態において、センサが完全に水和している場合、開放回路電位の値を測定方法として用いることができる。詳細には、機構的に、いずれのポテンショスタットにおいても、作用電極と参照電極との差が観察される。この電位はセンサの水和に依存して変化する。センサが水和していない場合、回路電位は非常に高い（例えば、４００ミリボルト〜５００ミリボルト）。そして、この回路電位はセンサが水和するに従って変化する。本発明の例示的な一実施形態は、センサが分析物検出のために十分に水和しているかどうかを検知する方法を含む。この方法は、開放回路の電位値（例えばインピーダンス値）をセンサの少なくとも２つの電極間にて計算するステップと、そして、インピーダンス値を閾値と比較して、センサが分析物検出のために十分に水和したかどうかを決定するステップとを含む。本発明のさらに別の実施形態は、センサが分析物検出のために十分に水和しているかどうかを検知するプロセッサを含む分析物センサ装置であり、この検知は、インピーダンス値を算出するステップと、このインピーダンス値を閾値と比較して、センサが分析物検出のために十分に水和しているかどうかを決定するステップとを含む。本発明の幾つかの実施形態は、特定の状況下でトリガーされるアラーム信号（例えばインジケータライト、ベル、ホイッスル等）を含むように設計されている。特定の状況とは、例えば、センサが分析物検出のために十分に水和されていることを示すインピーダンス値をセンサシステムが記録する（そして、このようにしてユーザにセンサの状態を知らせる）場合である。
【００５２】
本発明のセンサシステムの典型的な実施形態において、プロセッサは、生理学的特性値の動的挙動を決定し、そして、このように決定された生理学的特性値の動的挙動に基づいた観察可能なインジケータを提供する。受信された信号を分析して動的挙動を決定するプロセスは、典型的に、生理学的特性値を繰り返し測定することにより一連の生理学的特性値を得ること、そしてそれにより、例えば、センサ装置に比較冗長を、センサ機能、分析物濃度測定値、干渉の存在などに関する確認情報を提供するように設計して組み込むことを含む。本発明の実施形態は、多導体リードに動作的に接続された装置システムを含み、この装置システムは、検出された生理学的特性値（例えば血中グルコース濃度）の測定によるデータを、装置のユーザが容易にモニタリングすることを可能にするように適合された方法及びフォーマットで表示し、また、必要であれば、その特性の生理学的状態を調整する（例えばインスリン投与による血中グルコース濃度の調整）。本発明の例示的な一実施形態は、多導体リードと、ユーザの検出された生理学的特性値に基づいたセンサからの信号を受信することができるセンサ入力と、センサから受信された信号から検出されたユーザの生理学的特性値の複数の測定値を記憶するためのメモリと、検出された生理学的特性値の複数の測定値の文字及び／又は図による表示（例えば、文字、線グラフ等、棒グラフ等、グリッドパターン等、又は、これらの組合せ）を提示するためのディスプレイとを含む装置である。典型的に、図による表示は、検出された生理学的特性値のリアルタイムの測定値を示す。このような装置システムは、様々な状況にて、例えば、他の医療装置と組み合わせて用いられることができる。本発明の幾つかの実施形態において、装置システムは、少なくとも１つのその他の医療要素（例えば、薬剤注入ポンプ、注射器、針、カニューレ等）と組み合わせて用いられる。
【００５３】
別の例示的な実施形態は、グルコースセンサに接続された多導体リード、送信機及びポンプレシーバ、並びにグルコースメータを備えている。このシステムにおいて、送信機からの無線信号が所定の時間間隔で（例えば５分ごとに）ポンプレシーバに送信されることができ、これにより、リアルタイムのセンサグルコース（ＳＧ）値を提供することができる。値／グラフがポンプレシーバのモニタに表示され、これにより、ユーザは、血中グルコース値を自分でモニタリングし、ユーザのインスリンポンプを用いてインスリンを送達することができる。典型的に、本明細書に開示される装置の実施形態は、第２の医療装置と、有線又は無線による接続を介して通信する。無線通信は、例えば、ＲＦテレメトリ（無線周波遠隔測定法）、赤外線送信、光送信、音波送信及び超音波送信などを介した信号の伝達により生じる発信された放射信号の受信を含むことができる。任意には、この装置は薬剤注入ポンプ（例えばインスリンポンプ）に動作的に接続される。典型的には、このような装置において、生理学的特性値は、血中グルコースの複数の測定値を含む。
【００５４】
図３は、皮下センサ挿入システムの一般的な一実施形態の斜視図、及び、本発明の多導体リードの実施形態に適合可能なセンサ電子装置システムのブロック図を示す。このようなセンサシステムの実施形態と共に典型的に用いられるさらなる要素が、例えば、米国特許出願第２００７０１６３８９４号に開示されており、この特許出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。図３は、遠隔測定特性モニタシステム１の透視図である。モニタシステム１は、フレキシブルセンサ１２の動作部などをユーザの身体内の選択された部位に皮下配置するために設けられた皮下センサセット１０を含む。センサセット１０の皮下又は経皮部は、中空の、鋭利な尖端４４を有するスロット付き挿入針１４、及びカニューレ１６を含む。カニューレ１６内部に、１つ以上のセンサ電極２０を、カニューレ１６内に形成されたウィンドウ２２を通してユーザの体液に露出させるためのセンサ１２の検出部１８がある。検出部１８は、導電性接触パッド（これもまた絶縁層の１つを通して露出されている）などを終端とする接続部２４に接続されている。接続部２４及び接触パッドは、概して、センサ電極２０から発生される信号に応答してユーザの状態をモニタリングするためのディスプレイ３１４に接続された適切なモニタ２００への直接配線による電気接続に適合されている。接続部２４は、モニタ２００又は特性モニタ送信機４００にコネクタブロック２８（など）により好都合に電気接続されている。コネクタブロックは、「フレックス回路コネクタ(FLEX CIRCUIT CONNECTOR）」と題された米国特許第５，４８２，４７３号に示され且つ記載されたようなコネクタであり、この特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
図３に示されているように、本発明の実施形態によれば、皮下センサセット１０は、有線又は無線の特性(characteristic)モニタシステムと共に機能するように構成又は形成され得る。センサ１２の近位部は、ユーザの皮膚上への配置に適合された取り付け（マウンティング）ベース３０に取り付けられる。取り付けベース３０は、適切な感圧接着剤層３２によりコーティングされた下面を有するパッドであってよく、感圧接着剤層３２を覆って保護するよう、通常、剥離紙ストリップ３４が、センサセット１０が使用状態にされるまで設けられている。取り付けベース３０は上層３６及び下層３８を含み、フレキシブルセンサ１２の接続部２４が、層３６と層３８との間に挟まれている。接続部２４は、下側ベース層３８に形成されたボア４０を通って下方に延在するように角度付きで折り曲げられた、センサ１２の能動的検出(active sensing)部１８に接続された前方セクションを有する。任意には、接着剤層３２（又は、生体内組織と接触する装置の別の部分）が、炎症反応を低減するための抗炎症剤、及び／又は、感染の可能性を低減するための抗菌剤を含む。挿入針１４は、上側ベース層３６に形成された針ポート４２を通り、そしてさらに、下側ベース層３８に形成された下側ボア４０を通って滑り嵌めで受け入れられるように適合されている。挿入針１４の挿入後、挿入針１４は、検出部１８及びセンサ電極２０が選択された挿入部位に適切に配置された状態でカニューレ１６を残して引き抜かれる。この実施形態において、遠隔測定特性モニタ送信機４００が、センサセット１０に、ケーブル２０２（例えば、本明細書に開示されるような多導体リードを含むケーブル）により、センサセット１０のコネクタ部２４のコネクタブロック２８に電気的に接続されたコネクタ２０４を介して接続されている。
【００５６】
図３に示されている実施形態において、遠隔測定特性モニタ４００は、プリント回路基板２０８を支持するハウジング２０６と、電池２１０と、アンテナ２１２と、コネクタ２０４を有するケーブル２０２とを含む。幾つかの実施形態において、ハウジング２０６は上側ケース２１４と下側ケース２１６とから形成され、これらのケースは超音波溶接によりシールされて防水性（又は耐水性）のシール部を形成し、これにより、水、洗剤、アルコールなどを用いた浸漬（又は拭き取り）によるクリーニングを可能にする。幾つかの実施形態において、上側ケース２１４及び下側ケース２１６は医療グレードのプラスチックから形成される。しかし、別の実施形態において、上側ケース２１４と下側ケース２１６は、その他の方法、例えば、スナップ嵌め、シールリング、ＲＴＶ（シリコーンシーラント）及び接着などにより接合されてもよく、又は、その他の材料、例えば、金属、複合材料、セラミックなどから形成されてもよい。その他の実施形態において、この独立のケースを省くことができ、組立体は、電子機器に適合し且つ適切に耐湿性を有するエポキシ又はその他の他の成形可能な材料に埋め込まれるだけである。図示されているように、下側ケース２１６は、適切な感圧接着剤層１１８によりコーティングされた下面を有することができ、この下面に、通常、剥離紙ストリップ１２０が、センサセット遠隔測定特性モニタトランスミッタ４００が使用状態にされるまで接着剤層１１８を覆って保護するために設けられている。
【００５７】
図３に示した例示的な実施形態において、経皮センサセット１０は、ユーザの状態を示す特定の血液パラメータをモニタリングするために用いられるタイプのフレキシブル薄膜電気化学センサ１２の正確な配置を容易にする。センサ１２は、身体内のグルコース値をモニタリングし、また、糖尿病患者へのインスリンの送達を制御するために、外付け式又は埋め込み可能型の自動又は半自動の薬液注入ポンプ（米国特許第４，５６２，７５１号、同第４，６７８，４０８号、同第４，６８５，９０３号、同第４，５７３，９９４号に記載されているようなポンプ）と共に用いられ得る。図３に示されている例示的な実施形態において、センサ電極１０は様々な検出用途に用いられることができ、且つ、様々な形式で構成され得る。例えば、センサ電極１０は、幾つかのタイプの生体分子が触媒として用いられる生理学的パラメータ検出の用途に用いられ得る。例えば、センサ電極１０は、センサ電極２０との反応に触媒作用を及ぼすグルコースオキシダーゼ酵素（ブドウ糖酸化酵素）を有するグルコース及び酸素センサにて用いられ得る。センサ電極１０は、生体分子又はその他の触媒と共に、ヒトの身体中の血管又は非血管環境に配置され得る。例えば、センサ電極２０及び生体分子は、静脈に配置されて血流にさらされることができ、又は、ヒトの身体の皮下若しくは腹膜の領域に配置され得る。
【００５８】
図３に示した本発明の実施形態において、センサ信号のモニタ２００を、センサ電子装置２００とも称す。モニタ２００は、電源、センサインタフェース、処理電子機器（すなわちプロセッサ）及びデータフォーマット化電子機器を含み得る。モニタ２００は、ケーブル２０２によりセンサセット１０に、接続部２４のコネクタブロック２８に電気的に接続されたコネクタを介して接続され得る。別の実施形態において、ケーブルは省略され得る。本発明のこの実施形態において、モニタ２００は、センサセット１０の接続部２０４に直接接続されるための適切なコネクタを含み得る。センサセット１０は、センサセット上へのモニタ２００の配置を容易にするために、コネクタ部２０４が異なる位置（例えばセンサセットの頂部）に配置されるように変更され得る。
【００５９】
本明細書に開示される分析物センサ及びセンサシステムは、典型的には、哺乳類の体内に埋め込み可能であるように設計されるが、本明細書に開示される本発明は、いずれの特定の環境にも限定されことなく、様々な状況にて、例えば、生体液を含む生体内及び生体外の多くの液体試料の分析に用いられることができる。生体液は、例えば、間質液、全血、リンパ液、血漿、血清、唾液、尿、糞便、汗、粘液、涙、脳脊髄液、鼻汁、子宮頚部若しくは膣の分泌物、精液、胸膜液、羊水、腹水、中耳液、滑液、胃吸引液などである。また、固体試料又は乾燥試料を適切な溶媒に溶解して、分析に適した液体混合物を提供し得る。
【００６０】
多導体リードを用いる幾つかの電流測定センサの実施形態において、センサの分配された電極は、フレックス回路組立体（すなわち、剛性材料ではなく可撓性材料を用いた回路組立体）内にて組織化／配置される。このようなフレックス回路組立体の実施形態は、相互接続された要素（例えば、電極、電気導管、接触パッドなど）から成る組立体を提供し、この組立体は、着用者の快適性を向上させ（例えば、パッドの硬さ及び、着用者の不快さを低減することにより）、そしてまた、パラメータ測定性能を高めるように構成されている。図５Ａ〜図５Ｄは、デュアルセンサレイアウト及び接続スキームを最適化するために本発明の実施形態にて用いられることができるセンサの柔軟な（フレックス）レイアウトを示す。図５Ａに示されている実施形態は、左側に接触パッドの２つの列を有し、右側に電極を有する。この設計においてパッドが非常に近接していることにより、ケーブルへの容易な接続だけでなく、コンパクトな設計も可能にされている。図５Ｂに示されている実施形態は、接触パッドの２つの列を、両方のセンサ電極の間にて中央に配置している。両側に電極を有する実施形態は、両方の接触パッドを一緒にしたままで、センサの分離を最大にする。図５Ｃに示されている実施形態は、接触パッドの単一の列を有し、これは、異なる接続スキームを可能にし、且つ、図５Ａに示した設計よりも幅広のスペースをもたらす。図５Ｄに示されている実施形態は、要素の互い違いのレイアウトにより、コンパクトでありながら尚且つ電極の組の間の空間を維持するという利点を得る。本発明の幾つかの実施形態において、接触パッドを可撓性センサ基板の縁の付近に配置することができ、基板上のリードがセンサを接触パッドに接続する。これは、例えば、検査される材料により接触パッドが汚染されることを防止するためである。実施形態は、センサアレイにおけるセンサ接触パッドと同じ構成で配置された複数の回路板接触パッドを有するプリント回路板を含むことができる。コネクタ（例えば、導電性エラストマ、スティックプローブ、カンチレバープローブ、導電性接着剤、ウェハ−基板接着技術、又はその他の接触装置）が、センサをプリント回路板に、センサの接触パッドと基板の接触パッドとの接触（好ましくは、この接触は可逆的で非永久的である）を形成することにより連結させる。本発明の実施形態と共に用いられるように変更又は適合されることができる幾つかのフレックスアセンブリが、例えば、米国特許第７，３４０，２８７号、同第７，３７７，７９４号、及び、同第６，９３０，４９４号に開示されており、これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
本明細書に開示される多導体リードと共に用いられることができる本発明の実施形態は、センサ機能の態様を最適化する要素の構成及び／又は構造を有するセンサ及び／又はセンサシステムを含む。例えば、本発明の幾つかの実施形態は、複数の及び／又は余剰の要素（例えば、センサ及び／又はセンサシステム要素の複数のセット）を含むように構成される。センサシステム要素は、例えば、患者の生体内挿入部位にて用いるための挿入装置上に組み込まれた複数の穿孔部材（例えば針）及び／又はカニューレである。本発明の一実施形態は、二重穿孔部材又は「牙状の」(“fang”)センサシステムである。本発明のこの実施形態は、患者の身体特性をモニタリングするためのセンサ装置であり、この装置は、装置を患者に固定するように適合されたベース要素と、ベース要素に連結され且つベース要素から延在する第１の穿孔部材（患者の少なくとも１つの身体特性を第１のセンサ配置部位にて決定するための少なくとも１つの電極を有する少なくとも１つの第１の電気化学的センサに、（例えば構造的支持及び／又は包囲をもたらすように）動作的に接続されている）と、ベース要素に連結され且つベース要素から延在する第２の穿孔部材とを含む。第２の穿孔部材は、患者の少なくとも１つの身体特性を第２のセンサ配置部位にて決定するための少なくとも１つの電極を有する少なくとも１つの第２の電気化学的センサに動作的に接続されている。本発明の幾つかの実施形態において、このようなセンサシステムは、病院内で、例えば集中治療ユニットにて（例えば、糖尿病患者の間質液又は血液中の血中グルコース濃度を測定するために）用いられる。本発明のその他の実施形態において、本発明の装置は、外来で、例えば、糖尿病患者が血糖値を日常的にモニタリングするために用いられる。
【００６２】
本発明の典型的なセンサシステムの実施形態は、センサ、多導体リード、及び、プロセッサを含む。プロセッサは、センサにより生成された信号をコンパイルし、処理し、次いで、例えば、これらの信号に基づいた生理学的特性の読み取りを行う。例示的な一実施形態において、プロセッサは、アルゴリズムを用いて、酸化還元酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）により被覆された要素を有する複数のセンサ間の計算比較を行い、これにより、例えば、センサが挿入される様々な部位における生理学的特性（例えば血中グルコース）の相対評価を行う。別の例示的な実施形態において、プロセッサはアルゴリズムを含み、このアルゴリズムは、酸化還元酵素（例えばグルコースオキシダーゼ）により被覆された要素を有する少なくとも１つのセンサと、グルコースオキシダーゼにより被覆されていない少なくとも１つのセンサ（例えば、血中グルコースに無関係のバックグラウンド信号又は干渉信号を識別するように機能する）とを含む複数のセンサ間の計算比較を行い、これにより、例えば、血中グルコースに無関係な信号を減算し、こうして、最適化されたセンサ出力を提供する。本発明の幾つかの実施形態は、複数のセンサから受信した信号を、例えば、複数のセンサ信号を単一のチャネル又は通信ライン上に組み込むことにより多重化することができる装置を含む。本発明のこのような多重化の実施形態において、各々の信号からの情報のセグメントが、全てのセンサ出力の相対的且つ包括的な読み取りが行われるように、時間、周波数、又は空間によりインターリーブされ、分割されることができる。本発明の幾つかの多重化の実施形態は、複数のセンサから受信された信号間の計算比較を（例えば、センサ信号に関する平均値、又は正規化値を提供するために）行うアルゴリズムを用いるプロセッサを含む。
【００６３】
本明細書に開示される多導体リードを含むセンサシステムは、１つ以上の生理学的環境における、対象となる分析物を検出するために用いられることができる。例えば、ある実施形態において、センサは、典型的に皮下センサを用いて行われるように、間質液と直接に接触することができる。また、本発明のセンサシステムは、間質グルコースが皮膚を通して抽出され、センサと接触させられる皮膚表面システムの一部であってもよい（例えば、米国特許第６，１５５，９９２号及び米国特許第６，７０６，１５９号を参照されたい。これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる）。その他の実施形態において、センサは、例えば静脈内センサで典型的に生じるように、血液と接触することができる。本明細書に開示される多導体リードは、センサシステムが様々な状況で使用されるように適合されることを可能にする。例えば、ある実施形態において、本発明のセンサシステムは、移動状況で使用されるように設計されたセンサシステムであり、例えば、外来患者（例えば日常活動を行う糖尿病のユーザなど）により使用される。或いは、本発明のセンサシステムは、静的状況で使用されるように設計されることができ、例えば、臨床状況で使用するように適合される。このようなセンサシステムの実施形態は、例えば、入院患者（例えば、国際公開第２００８０４２６２５号に記載されているような状況にて病院のベッドに寝かされている患者）の１つ以上の生理学的環境にて存在する１つ以上の分析物をモニタリングするために用いられるセンサシステムを含む。
【００６４】
本明細書に開示される多導体リードは、当分野で公知の様々な医療システムに組み込まれ得る。このようなリードに接続されるセンサシステムは、薬剤がユーザの身体内に注入される速度を制御するように設計された閉ループ注入システムにて用いられることができる。このような閉ループ注入システムは、センサと、関連する測定器とを含むことができ、測定器は制御装置への入力を発生させ、制御装置は、送達（デリバリ）システム（例えば、薬剤注入ポンプにより送達されるべき用量を計算するシステム）を動作させる。このような状況において、センサと関連する測定器は、また、送達システムにコマンドを送信して、送達システムを遠隔制御するようにも用いられ得る。典型的には、センサは、ユーザの身体内のグルコース濃度をモニタリングするために間質液と接触する皮下センサであり、送達システムによりユーザの身体内に注入される液体はインスリンを含む。例示的なシステムが、例えば米国特許第６，５５８，３５１号及び同第６，５５１，２７６号、ＰＣＴ出願ＵＳ９９／２１７０３号及び同ＵＳ９９／２２９９３号、並びに、国際公開第２００４／００８９５６号パンフレット及び同第２００４／００９１６１号パンフレットに開示されており、これらの全てが参照により本文に組み込まれる。
【００６５】
本明細書の別の実施形態において、キット及び／又は装置セット（例えば先に述べたように、分析物を検出するために有用なセンサ）が提供される。キット及び／又は装置セットは、典型的には、容器、ラベル、多導体リード、及び、本明細書中に記載されるような装置（例えば、電流測定グルコースセンサ）を含む。好適な容器は、例えば、金属箔などの材料から製造された開けやすいパッケージ、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、様々な材料、例えば金属（例えば、箔）、紙製品、ガラス又はプラスチックから形成され得る。容器上の、又は容器と関連するラベルは、好ましい装置の使用法を示す。キット及び／又は装置セットは、さらに、商業上及びユーザの観点から望ましいその他の材料を含んでもよく、これらの材料は、インビボ（生体内）環境への導入を容易にするように設計された要素又は装置、その他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用説明書を含むパッケージ挿入物を含む。
【００６６】
例示的なキットは容器を含み、この容器内に、分析物センサ装置と共に用いるための多導体リードを含む。センサ装置は、ベース層と、ベース層上に配置された導電層とを含む。導電層は、作用電極と、導電層上に配置された、分析物が存在する場合に導電層内の作用電極における電流を検出可能に変化させる分析物検出層と、分析物検出層上に配置された、通過する分析物の拡散を調節する分析物調節層とを含む。
【００６７】
本発明の実施形態に見られる典型的なセンサ構造
様々なセンサが、本明細書に開示されている多導体リードに動作的に接続されることができる。図２は、本発明の多導体リードの実施形態と共に用いるための典型的なセンサの実施形態１００の断面図である。このセンサの実施形態は複数の部品から形成されており、これらの部品は、典型的には、当技術分野で認められている方法及び／又は本明細書に開示される本発明の特定の方法に従って互いに重ねて配置された様々な導電性又は非導電性の構成要素から成る層の形態である。本明細書において、センサの部品は、典型的に、層であることを特徴とする。なぜなら、例えば、図２に示したセンサ構造の簡易な特徴を可能にするからである。しかし、当業者は、本発明のある実施形態において、センサの構成要素が、複数の構成要素が１つ以上の不均一の層を形成するように組み合わせられることを理解するであろう。この場合、当業者は、本発明の様々な実施形態において層の構成要素の順序が変更されることができることを理解するであろう。
【００６８】
図２に示されている実施形態は、センサ１００を支持するためのベース層１０２を含む。ベース層１０２は、金属及び／若しくはセラミック並びに／又はポリマー基材などの材料からつくられることができ、この材料は、自立性であっても、又は、当技術分野で公知のように別の材料によりさらに支持されてもよい。本発明の実施形態は、ベース層１０２上に配置された、且つ／又はベース層１０２と組み合わされた導電層１０４を含む。典型的に、導電層１０４は１つ以上の電極を含む。動作センサ１００は、典型的に、複数の電極、例えば、作用電極、対電極及び参照電極を含む。その他の実施形態は、複数の作用電極、及び／若しくは複数の対電極、及び／若しくは複数の参照電極、並びに／又は、複数の機能を実行する１つ以上の電極（例えば、参照電極及び対電極の両方として機能する電極）も含み得る。
【００６９】
以下に詳細に論じるように、ベース層１０２及び／又は導電層１０４は、多くの公知の技術及び材料を用いて生成されることができる。本発明のある実施形態において、センサの電気回路は、配置された導電層１０４にエッチングを施して所望のパターンの導電性パスを形成することにより画成される。センサ１００のための典型的な電気回路は、２つ以上の隣り合う導電性パスを含み、その近位端に、接触パッドを形成するための領域を有し、遠位端に、センサ電極を形成するための領域を有する。電気絶縁性カバー層１０６、例えばポリマーコーティングをセンサ１００の一部の上に配置することができる。絶縁性保護カバー層１０６として用いるのに適し得るポリマーコーティングは、非毒性生体適合性ポリマー、例えば、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合性ソルダマスク、エポキシアクリレートコポリマーなどを含むことができるが、それらに限定されない。本発明のセンサにおいて、１つ以上の露出領域又は開口部１０８を、導電層１０４が外部環境に対し開放され、それにより、例えばグルコースなどの分析物がセンサ層を透過し、検出要素により検出されることができるように、カバー層１０６を通してつくることができる。開口部１０８は、レーザアブレーション、テープマスキング、ケミカルミリング若しくはエッチング又はフォトリソグラフィ現像などを含む多くの技術により形成されることができる。本発明のある実施形態において、製造中に、第２のフォトレジストを保護層１０６に塗布して、開口部１０８を形成するために除去されるべき保護層の領域を画定することもできる。露出された電極及び／又は接触パッドは、第２の処理、例えば追加のメッキ処理も（例えば開口１０８を介して）施されることができ、これにより、表面が調製され、且つ／又は導電領域が強化される。
【００７０】
図２に示したセンサ構造において、分析物検出層１１０（典型的にはセンサ化学層であり、これは、この層における材料が化学反応を生じて、導電層により検出されることができる信号を生成することを意味する）が、導電層１０４の１つ以上の露出された電極の上に配置される。典型的には、分析物検出層１１０は酵素層である。最も典型的には、分析物検出層１１０は、酸素及び／又は過酸化水素を生成し且つ／又は利用することができる酵素、例えば、酵素グルコースオキシダーゼを含む。任意には、分析物検出層中の酵素は、第２の担体タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミンなどと結合される。例示的な実施形態において、分析物検出層１１０中の酸化還元酵素、例えば、グルコースオキシダーゼがグルコースと反応して、化合物である過酸化水素を発生させ、そしてこの過酸化水素が電極での電流を変調させる。この電流変調は過酸化水素の濃度に依存し、過酸化水素の濃度はグルコースの濃度に相関するため、グルコースの濃度は、この電流変調をモニタリングすることにより決定されることができる。本発明の特定の実施形態において、過酸化水素は、アノードである作用電極（本明細書ではアノード作用電極とも称する）にて酸化され、得られた電流は過酸化水素濃度に比例する。過酸化水素濃度の変化により生じるこのような電流の変調は、様々なセンサ検出器装置（例えば、電流測定用汎用センサバイオセンサ検出器、又は、当技術分野において公知のその他の様々な類似の装置の１つ）のいずれか、例えば、メドトロニックミニメド社(Medtronic MiniMed)により製造されたグルコースモニタ装置によりモニタリングされることができる。
【００７１】
本発明の実施形態において、分析物検出層１１０は、導電層の一部の上に、又は、導電層の全体領域上に付与されることができる。典型的に、分析物検出層１１０は、アノード又はカソードであり得る作用電極上に配置される。任意には、分析物検出層１１０は、対電極及び／又は参照電極上にも配置される。分析物検出層１１０の厚さは、約１０００ミクロン（μｍ）までであってよく、典型的には、分析物検出層は、当技術分野における先に記載したセンサに見られる分析物検出層と比較して相対的に薄く、例えば、典型的には、１ミクロン未満、０．５ミクロン未満、０．２５ミクロン未満、又は０．１ミクロン未満の厚さである。以下に詳細に論じるように、薄い分析物検出層１１０を生成するための幾つかの方法は、基板（例えばプラチナブラック電極の反応面）上に層をブラッシングするプロセス、並びに、スピンコーティングプロセス、浸漬及び乾燥プロセス、低せん断噴霧プロセス、インクジェットプリンティングプロセス、シルクスクリーンプロセスなどを含む。本発明のある実施形態において、ブラッシングは、（１）層の正確な位置決定を可能にするため、及び、（２）層を電極（例えば、電着プロセスにより生成されるプラチナブラック）の反応面の構造内に深く押し込むためである。
【００７２】
典型的には、分析物検出層１１０は、１つ以上の追加の層により被覆され、又はこれらの層に隣接して配置される。任意には、１つ以上の追加の層は、分析物検出層１１０上に配置されたタンパク質層１１６を含む。典型的には、タンパク質層１１６は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミンなどのタンパク質を含む。典型的には、タンパク質層１１６は、ヒト血清アルブミンを含む。本発明の幾つかの実施形態において、追加の層は、分析物検出層１１０より上に配置された分析物調節層１１２を含み、分析物調節層１１２は、分析物検出層１１０と接触する分析物を調節する。例えば、分析物調節膜層１１２はグルコース制限膜を含むことができ、この膜は、分析物検出層中に存在するグルコースオキシダーゼなどの酵素と接触するグルコースの量を調節する。このようなグルコース制限膜は、このような目的に適していることが知られている様々な材料、例えば、シリコーン化合物、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、ポリ尿素酢酸セルロース、ナフィオン、ポリエステルスルホン酸（例えば、コダック（Kodak）ＡＱ）、ヒドロゲル、又は、当業者に公知の任意のその他の好適な親水性膜からつくられることができる。
【００７３】
本発明の典型的な実施形態において、接着促進剤層１１４が、図２に示されているように分析物調節層１１２と分析物検出層１１０との間に、分析物調節層１１２と分析物検出層１１０との接触及び／又は接着を促進するために配置される。本発明の特定の実施形態において、接着促進剤層１１４が、図２に示されているように分析物調節層１１２とタンパク質層１１６との間に、分析物調節層１１２とタンパク質層１１６との接触及び／又は接着を促進するために配置される。接着促進剤層１１４は、このような層間の接着を促進することが当技術分野で公知の様々な材料のいずれかからつくられることができる。典型的には、接着促進剤層１１４はシラン化合物を含む。別の実施形態において、接着促進剤層１１４が存在しない場合に分析物調節膜層１１２を分析物検出層１１０と直接接触させて配置することを可能にするために、分析物検出層１１０中のタンパク質又は類似の分子を十分に架橋させ、或いは別の方法で調製することができる。
【００７４】
本発明のある実施形態において、センサは、追加の層、例えば、以下に論じる干渉排除層を含むように設計される。
【００７５】
本発明の実施形態にて用いられる典型的な分析物センサの構成要素
以下の開示は、本発明のセンサ実施形態にて用いられる典型的な要素／構成要素の例を示す。これらの要素は独立のユニット（例えば層）として記載することができるが、当業者には、センサが、以下に論じる要素／構成要素（例えば、支持ベース構成要素及び／若しくは導電性構成要素並びに／又は分析物検出構成要素のためのマトリクスとして機能し、さらに、センサ内の電極として機能する要素）の材料及び／又は特性の幾つか又は全ての組合せを有する要素を含むように設計されることができることが理解されよう。当業者には、これらの薄膜分析物センサが、以下に記載するような多数のセンサシステムにて用いられるように適合されることができることが理解されよう。
【００７６】
ベース構成要素
本発明のセンサは、典型的には、ベース構成要素（例えば、図２の要素１０２を参照されたい）を含む。「ベース構成要素」(“base constituent”) という用語は、本明細書にて、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、複数の構成要素（上下に積み重ねられ且つ機能センサを含む）のための支持マトリクスを典型的に提供する装置における構成要素を示す。１つの形態において、ベース構成要素は、絶縁性（例えば、電気絶縁性及び／又は水不透過性）材料から成る薄膜シートを含む。このベース構成要素は、所望の性質、例えば絶縁性、水不透過性及び密閉性を有する様々な材料からつくられることができる。幾つかの材料として、金属及び／若しくはセラミック及び／又はポリマー基材などが挙げられる。
【００７７】
ベース構成要素は、自立性であって、又は、当技術分野で公知であるように別の材料によりさらに支持されてもよい。図２に示されているセンサ構造の一実施形態において、ベース構成要素１０２はセラミックを含む。或いは、ベース構成要素は、ポリイミドなどのポリマー材料を含む。例示的な実施形態において、セラミックのベースは、主に（例えば、９６％）Ａｌ２Ｏ３である組成物を含む。埋め込み可能な装置と共に用いるための絶縁性ベース構成要素としてアルミナを用いることが、米国特許第４，９４０，８５８号、同第４，６７８，８６８号、及び、同第６，４７２，１２２号に開示されており、これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる。本発明のベース構成要素は、さらに、当技術分野において公知のその他の要素、例えば、密閉ビア（via）を含むことができる（例えば、国際公開第０３／０２３３８８号パンフレットを参照されたい）。特定のセンサ設計に従って、ベース構成要素を、比較的厚い構成（例えば、５０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、３００ミクロン、４００ミクロン、５００ミクロン又は１０００ミクロンよりも厚い）にすることができる。或いは、非導電性セラミック、例えばアルミナを薄い構成（例えば約３０ミクロン未満）で用いることができる。
【００７８】
導電性構成要素
本発明の電気化学センサは、典型的には、ベース構成要素上に配置された導電性構成要素を含む（例えば、図２の要素１０４を参照）。導電性構成要素は、分析（アッセイ）されるべき分析物又はその副生成物（例えば、酸素及び／又は過酸化水素）と接触するための少なくとも１つの電極を含む。「導電性構成要素」(“conductive constituent”)という用語は、本明細書において、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、そして、検出可能な信号を測定し且つこの信号を検出装置に導くことができる導電性センサ要素、例えば電極を示す。これの例示的な一例は、分析物が分析物検出構成要素１１０中に存在する組成物（例えば、酵素グルコースオキシダーゼ）と相互作用するときに用いられる共反応物（例えば、酸素）又はこの相互作用の反応生成物（例えば、過酸化水素）の濃度変化を経験しない参照電極と比較した場合の、分析物又はその副生成物の濃度変化などの刺激への暴露に応答する電流の増大又は減少を測定することができる導電性構成要素である。このような要素の例示的な例は、可変濃度の分子（例えば過酸化水素又は酸素など）の存在下で検出可能な可変信号を生成することができる電極を含む。典型的には、導電性構成要素中のこれらの電極のうちの１つは作用電極であり、これは、非腐食性金属又は炭素からつくられることができる。炭素製の作用電極はガラス状又は黒鉛状であってよく、また、固体又はペーストからつくられることができる。金属製の作用電極は、パラジウム若しくは金を含む白金族金属、又は、非腐食性の金属導電性酸化物、例えば二酸化ルテニウムからつくられることができる。或いは、電極は、銀／塩化銀電極組成物を含み得る。作用電極は、例えば、コーティング又はプリンティングにより基材に付与されるワイヤ又は導電性薄膜であり得る。典型的には、金属製又は炭素製の導体の表面の一部のみが分析物含有溶液と電解接触している。この部分は電極の作用表面と称される。電極の残りの表面は、典型的には、電気絶縁性カバー構成要素１０６により溶液から分離される。この保護カバー構成要素１０６を発生させるための有用な材料の例は、ポリマー、例えば、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリヘキサフルオロプロピレン、及び、シリコーン、例えば、ポリシロキサンを含む。
【００７９】
作用電極の他に、本発明の分析物センサは、典型的に、参照電極又は参照電極と対電極の組み合わせ（擬似参照電極又は対電極／参照電極とも称される）を含む。センサが対電極／参照電極を有さずに、別個の対電極を含み得る場合、この電極は、作用電極と同一の材料、又はそれとは異なる材料から作製され得る。本発明の典型的なセンサは、１つ以上の作用電極及び１つ以上の複数の対電極、参照電極、及び／又は対電極／参照電極を有する。本発明のセンサの一実施形態は、２つ、３つ、又は４つ以上の作用電極を有する。センサ内のこれらの作用電極は一体的に接続されても、又は別々に維持されてもよい。
【００８０】
典型的には、生体内での使用のために、本発明の実施形態は、哺乳類の体液、例えば血液と直接接触させるために哺乳類の皮膚にて皮下に埋め込まれる。或いは、センサは、哺乳類の体内の他の領域内、例えば腹腔内に埋め込まれることができる。複数の作用電極を用いる場合、それらは一緒に埋め込まれてもよく、又は体内の異なる位置に埋め込まれてよい。対電極、参照電極、及び／又は対電極／参照電極は、作用電極に近接して、又は、哺乳類の体内の別の位置に埋め込まれてもよい。本発明の実施形態は、ナノ構造材料から構成された電極を含むセンサを含む。本明細書にて用いられるように、「ナノ構造材料」(“nanostructured material”)は、１００ｎｍよりも小さい少なくとも１つの寸法を有するように製造された物体である。この例は、単層ナノチューブ、２層ナノチューブ、多層ナノチューブ、束状ナノチューブ、フラーレン、コクーン、ナノワイヤ、ナノファイバ、オニオンなどを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
干渉排除構成要素
本発明の電気化学センサは、任意には、電極表面と分析される環境との間に配置された干渉排除構成要素を含む。詳細には、センサの幾つかの実施形態は、一定電位が印加された作用電極の表面上での酵素反応により発生される過酸化水素の酸化及び／又は還元に依存する。過酸化水素の直接酸化に基づくアンペロメトリック（電流測定）検出は比較的高い酸化電位を必要とするため、この検出スキームを用いたセンサは、生体液中に存在する易酸化性種、例えば、アスコルビン酸、尿酸及びアセトアミノフェンによる干渉を受ける場合がある。これに関し、「干渉排除構成要素」という用語は、本明細書において、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、検出される分析物により発生される信号の検出を妨害するこのような易酸化性種により発生される誤った信号を阻止するように機能するセンサ中のコーティング又は膜を示す。干渉排除構成要素はサイズ排除により（すなわち、特定サイズの干渉スピーシズを排除することにより）機能する。干渉排除構成要素の例は、化合物、例えば、親水性ポリウレタン、酢酸セルロース（ポリ（エチレングリコール）などの薬剤を組み込んだ酢酸セルロースを含む）、ポリエーテルスルホン、ポリテトラ−フルオロエチレン、過フッ素化イオノマーであるナフィオン(Nafion)（商標）、ポリフェニレンジアミン、エポキシなどの１つ以上の層又はコーティングを含む。このような干渉排除構成要素の例示的な記載が、例えば、ウォード(Ward)らによる「バイオセンサ・アンド・バイオエレクトロニクス(Biosensors and Bioelectronics)１７」（２００２）１８１−１８９、及び、チョイ(Choi)らによる「アナリティカル・キミカ・アクタ (Analytical Chimica Acta)４６１」（２００２）２５１−２６０に見られる。これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。その他の干渉排除構成要素は、例えば、化合物の移動を分子重量範囲に基づいて制限することが観察される干渉排除構成要素（例えば、酢酸セルロース）を含む。これは、例えば米国特許第５，７５５，９３９号に開示されており、この特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８２】
分析物検出構成要素
本発明の電気化学センサは、センサの電極上に配置された分析物検出構成要素を含む（例えば、図２の要素１１０を参照されたい）。「分析物検出構成要素」(“analyte sensing constituent”) という用語は、本明細書において、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、その存在が分析物センサ装置により検出される分析物を認識することができ又はこの分析物と反応することができる材料を含む構成要素を示す。典型的には、分析物検出構成要素中のこの材料は、典型的に導電性構成要素の電極を介して検出される分析物と相互に作用した後、検出可能な信号を生成する。これに関し、分析物検出構成要素と導電性構成要素の電極とは協働して、分析物センサに関連した装置により読み取られる電気信号を生成する。典型的に、分析物検出構成要素は、導電性構成要素の電極での電流の変化を測定することによりその濃度変化が測定されることができる分子（例えば、酸素及び／又は過酸化水素）と反応することができ且つ／又はこれらの分子を生成することができる酸化還元酵素、例えば酵素グルコースオキシダーゼを含む。過酸化水素などの分子を生成することができる酵素が、当分野で公知の多くのプロセスに従って電極上に配置されることができる。分析物検出構成要素は、センサの様々な電極の全て又はその一部を被覆することができる。これに関し、分析物検出構成要素は、電極を同等の程度に被覆し得る。或いは、分析物検出構成要素は、異なる電極を異なる程度に被覆することができ、例えば、作用電極の被覆された面は、対電極及び／又は参照電極の被覆された面よりも大きい。
【００８３】
本発明のこの要素の典型的なセンサ実施形態は、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）を用いる。この酵素は、一定の比率（例えば、グルコースオキシダーゼ安定化特性のために典型的に最適化された比率）で第２タンパク質（例えば、アルブミン）と結合されており、次いで、電極の表面上に付与されて薄い酵素構成要素を形成する。典型的な実施形態において、分析物検出構成要素は、ＧＯｘとＨＳＡとの混合物を含む。ＧＯｘを有する分析物検出構成要素の典型的な実施形態において、ＧＯｘは、検出環境（例えば、哺乳動物の身体）中に存在するグルコースと反応し、図１に示されている反応に従って過酸化水素を発生する。このように発生された過酸化水素は、導電性構成要素中の作用電極にてアノード検出される。
【００８４】
先に述べたように、酵素と第２タンパク質（例えば、アルブミン）とに典型的な処理を施して（例えば、タンパク質混合物に架橋剤を加えることにより）、架橋されたマトリックスを形成する。当分野で公知のように、架橋条件を操作して、酵素の保持された生物活性、その機械的安定性及び／又は動作安定性などの因子を調節することができる。架橋手順の例は、米国特許出願第１０／３３５，５０６号、及び、ＰＣＴ国際公開第０３／０３５８９１号パンフレットに記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、アミン系架橋剤（例えば、限定しないがグルタルアルデヒド）をタンパク質混合物に加えることができる。タンパク質混合物に架橋剤（架橋試薬）を加えることにより、タンパク質ペーストが生成される。加える架橋剤の濃度はタンパク質混合物の濃度に応じて変えられ得る。グルタルアルデヒドは例示的な架橋剤であるが、その他の架橋剤も用いられ得る。当業者に明らかであるように、その他の適切な架橋剤も用いられよう。
【００８５】
ＧＯｘ及び／又は担体タンパク質濃度は、本発明の異なる実施形態に関して変化し得る。例えば、ＧＯｘ濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ（約１０，０００Ｕ／ｍｌ）〜約７００ｍｇ／ｍｌ（約１５０，０００Ｕ／ｍｌ）の範囲内であり得る。典型的には、ＧＯｘ濃度は、約１１５ｍｇ／ｍｌ（約２２，０００Ｕ／ｍｌ）である。このような実施形態において、ＨＳＡ濃度は、ＧＯｘ濃度に応じて、約０．５％〜３０％（ｗ／ｖ）（重量／体積）の範囲で変化し得る。典型的には、ＨＳＡ濃度は約１〜１０％ｗ／ｖであり、最も典型的には約５％ｗ／ｖである。本発明の別の実施形態において、コラーゲン若しくはＢＳＡ、又はこれらの状況にて用いられるその他の構造タンパク質を、ＨＳＡの代わりに、又はＨＳＡに加えて用いることができる。分析物検出構成要素における酵素の例としてＧＯｘを論じるが、その他のタンパク質及び／又は酵素（グルコースデヒドロゲナーゼ又はヘキソキナーゼ、ヘキソーオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼなどを含むがこれらに限定されない）が用いられることもでき、又は、ＧＯｘの代わりに用いられ得る。当業者に明らかであるように、その他のタンパク質及び／又は酵素も用いられ得る。また、例示的な実施形態においてはＨＳＡが用いられているが、その他の構造タンパク質、例えば、ＢＳＡ、コラーゲンなども、ＨＳＡの代わりに、又はＨＳＡに加えて用いられ得る。
【００８６】
先に述べたように、本発明の幾つかの実施形態において、分析物検出構成要素は、導電性要素（例えば、酸素及び／又は過酸化水素濃度の変化を検知する電極）により検出されることができる信号（例えば、酸素及び／又は過酸化水素濃度の変化）を生成することができる組成物（例えば、グルコースオキシダーゼ）を含む。しかし、その他の有用な分析物検出構成要素が任意の組成物からも形成されることができ、このような組成物とは、存在が検出されるべき標的分析物との相互作用後に、導電性要素により検出されることができる検出可能な信号を生成することができる組成物である。幾つかの実施形態において、この組成物は、検出される分析物と反応したときに過酸化水素濃度を調節する酵素を含む。或いは、この組成物は、検出される分析物と反応して酸素濃度を調節する酵素を含む。これに関し、生理学的分析物との反応において過酸化水素及び／又は酸素を使用し且つ／又は生成する多種多様な酵素が当分野で公知であり、これらの酵素は、分析物を検出する構成要素組成物中に容易に組み込まれることができる。当分野で公知の様々なその他の酵素は、その変調が導電性要素（例えば、本明細書に記載されているセンサ設計物に組み込まれた電極など）により検出されることができる化合物を生成し且つ／又は利用することができる。これらの酵素は、例えば、リチャード  Ｆ．テイラー（Richard F．Taylor）（編集者）（マーセルデッカー（Marcel Dekker）出版社）（１９９１年１月７日）による「タンパク質固定、基礎と応用」(Protein immobilization : Fundamentals and Application)（バイオプロセステクノロジー、第１４巻）(Bioprocess Technology, Vol 14)の表１、１５頁〜２９頁、及び／又は、表１８、１１１頁〜１１２頁に具体的に記載されている酵素を含む。この文献の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８７】
その他の有用な分析物検出構成要素は、抗体を含むように形成されることができる。これらの抗体は、標的分析物との相互作用が、導電性素子により（存在が検出されるべき標的分析物との相互作用後に）検出されることができる検出可能な信号を生成することができる抗体である。例えば、米国特許第５，４２７，９１２号（この特許は参照により本明細書に組み込まれる）は、試料中の分析物の濃度を電気化学的に測定するための、抗体をベースとした装置を記載している。この装置において、検査される試料、酵素−受容体ポリペプチド、分析物類似物に結合された酵素−供与体ポリペプチド（酵素−供与体ポリペプチドコンジュゲート）、標識基質、及び、測定されるべき分析物に対して特異的な抗体を含む混合物が形成される。分析物と酵素−供与体ポリペプチドコンジュゲートは競合的に抗体と結合する。酵素−供与体ポリペプチドコンジュゲートが抗体と結合されない場合、酵素−供与体ポリペプチドコンジュゲートは自然に酵素受容体ポリペプチドと結合して活性酵素複合体を形成することになる。そして、活性酵素は標識基質を加水分解し、それにより電気活性標識を発生させ、次いで、電気活性標識は電極の表面で酸化されることができる。電気活性化合物の酸化により得られた電流が測定されることができ、試料中の分析物の濃度と相関付けられることができる。米国特許第５，１４９，６３０号（この特許は参照により本明細書に組み込まれる）は、成分の少なくとも１つが酵素標識されたリガンド（例えば、抗原、ハプテン又は抗体）の電気化学的特異結合アッセイについて記載しており、この方法は、酵素基質と基質反応に関連した電極との間での電子の移動が、複合体形成により、又は、任意のリガンド複合体の、非結合酵素標識成分に対する置換によりどの程度乱されるかを決定するステップを含む。米国特許第６，４１０，２５１号（この特許は参照により本明細書に組み込まれる）は、特異的結合対における１つの構成部材（例えば、抗原／抗体対中の抗原）を検出又は分析するための装置及び方法を記載しており、これは、特異的結合、例えば、抗原と抗体との結合を、標識を検出するためのレドックス反応と共に利用することにより行われ、ここで、検出表面領域を有する酸素微小電極が用いられる。さらに、米国特許第４，４０２，８１９号（この特許は参照により本明細書に組み込まれる）は、予め選択されたカチオンの透過性（この透過性は、分析における特異的抗体の濃度の関数である）に影響を与えるイオン担体が結合された抗原を組み込んだ不溶性膜を用いる、希釈液体の血清試料中の抗体（分析物としての）を定量するための抗体選択性の電位差電極、及び、対応する分析方法を記載している。関連する開示に関しては、米国特許第６，７０３，２１０号、同第５，９８１，２０３号、同第５，７０５，３９９号、及び、同第４，８９４，２５３号も参照されたい。これらの特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
酵素及び抗体に加えて、本明細書に開示されたセンサの分析物検出構成要素にて用いられる材料のその他の例は、特殊なタイプの細胞又は細胞成分（例えば、ポリペプチド、炭水化物など）と結合するポリマー、一本鎖ＤＮＡ、抗原などを含む。検出可能な信号は、例えば、光学的に検出可能な変化、例えば、色の変化、又は所望の分析物（例えば、細胞）の目に見える蓄積などであってよい。検出要素は、本質的に非反応性の材料（すなわち、コントロール(control)）から形成されることもできる。上記の別のセンサ要素は、例えば、細胞選別アッセイ、及び、病原体、例えば、ウィルス（ＨＩＶ、Ｃ型肝炎等）バクテリア、原虫などの存在に対するアッセイに用いるためのセンサに有益に含まれる。
【００８９】
外部環境中に存在し、且つ、それ自体が電極における電流の測定可能な変化を生じることができる分析物を測定する分析物センサも考えられる。このような分析物を測定するセンサにおいて、分析物検出構成要素は任意に用いられることができる。
【００９０】
タンパク質構成要素
本発明の電気化学的センサは、任意には、分析物検出構成要素と分析物調節構成要素との間に配置されたタンパク質構成要素を含む（例えば、図２の構成要素１１６を参照されたい）。「タンパク質構成要素」という用語は、本明細書において、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、分析物検出構成要素及び／又は分析物調節構成要素と適合するように選択された担体タンパク質などを含む構成要素を示す。典型的な実施形態において、タンパク質構成要素は、アルブミン、例えばヒト血清アルブミンを含む。ＨＳＡ濃度は約０．５％〜３０％（ｗ／ｖ）（重量／体積）で変化し得る。典型的には、ＨＳＡ濃度は約１〜１０％ｗ／ｖであり、最も典型的には約５％ｗ／ｖである。本発明の別の実施形態において、コラーゲン若しくはＢＳＡ、又は、これらの状況で用いられるその他の構造タンパク質を、ＨＳＡの代わりに、又はＨＳＡに加えて用いることができる。この構成要素は、通常、当分野で認められているプロトコルに従って分析物検出構成要素上で架橋される。
【００９１】
接着促進構成要素
本発明の電気化学的センサは、１つ以上の接着促進（ＡＰ）構成要素を含むことができる（例えば、図２の構成要素１１４を参照されたい）。「接着促進構成要素」という用語は、本明細書において、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、センサ中の隣接する構成要素間の接着を促進する能力のために選択された材料を含む構成要素を示す。典型的には、接着促進構成要素は、分析物検出構成要素と分析物調節構成要素との間に配置される。典型的には、接着促進構成要素は、任意に用いられるタンパク質構成要素と分析物調節構成要素との間に配置される。接着促進剤構成要素は、このような構成要素間の接着を促進することが当技術分野で公知の様々な材料のいずれかからつくられることができ、当技術分野で公知の様々な方法のいずれかにより付与されることができる。典型的には、接着促進剤構成要素は、シラン化合物、例えば、γ−アミノプロピルトリメトキシシランを含む。
【００９２】
接着を促進するために、シランカップリング試薬、特には、式Ｒ’Ｓｉ（ＯＲ）３（式中、Ｒ’は、典型的に末端アミンを有する脂肪族基であり、Ｒは低級アルキル基）である試薬を使用することが当技術分野において公知である（例えば、米国特許第５，２１２，０５０号を参照されたい。この特許は参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、γ−アミノプロピルトリエトキシシランなどのシラン及びグルタルアルデヒドを段階的プロセスにて使用して、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）を電極表面に付着させ且つ共架橋させた化学修飾電極が当技術分野で公知である（例えば、ヤオ  Ｔ．(Yao，T.)による「アナリティカル・キミカ・アクタ」 (Analytical Chimica Acta) １９８３，１４８，２７−３３を参照されたい）。
【００９３】
本発明の幾つかの実施形態において、接着促進構成要素は１つ以上の化合物をさらに含み、これらの化合物は、分析物調節構成要素を通してグルコースなどの分析物が拡散することを制限するように機能する隣接する構成要素中にも存在することができる（例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）化合物）。例示的な実施形態において、配合組成は、０．５％〜２０％のＰＤＭＳ、典型的には５％〜１５％のＰＤＭＳ、最も典型的には１０％のＰＤＭＳを含む。本発明の幾つかの実施形態において、接着促進構成要素は層状のセンサシステム内で架橋され、また、それに対応して、近接する構成要素（例えば分析物調節構成要素）中に存在する部分を架橋させる能力のために選択された物質を含む。本発明の例示的な実施形態において、接着促進構成要素は、近接する構成要素（例えば、分析物検出構成要素及び／又はタンパク質構成要素）中に存在するタンパク質のアミン又はカルボキシル部分、及び／又は、近接する層（例えば分析物調節層）中に配置された化合物中に存在するシロキサン部分を架橋させる能力によって選択された物質を含む。
【００９４】
分析物調節構成要素
本発明の電気化学的センサは、センサ上に配置された分析物調節構成要素を含む（例えば、図２の構成要素１１２を参照されたい）。「分析物調節構成要素」(“analyte modulating constituent”)という用語は、本明細書において、当技術分野で認められている用語に従って用いられ、１つ以上の分析物（例えばグルコース）が構成要素を通って拡散するのを調節するように動作するセンサ上の膜を典型的に形成する構成要素を示す。本発明の幾つかの実施形態において、分析物調節構成要素は、１つ以上の分析物、例えばグルコースが構成要素を通って拡散するのを阻止し又は制限するように動作する分析物制限膜である。本発明のその他の実施形態において、分析物調節構成要素は、１つ以上の分析物が構成要素を通って拡散するのを促進するように動作する。任意には、このような分析物調節構成要素は、１つのタイプの分子（例えばグルコース）が構成要素を通って拡散するのを阻止し又は制限するように、そして同時に、他のタイプの分子（例えばＯ２）が構成要素を通って拡散するのを許可し又は促進さえするように形成されることができる。
【００９５】
グルコースセンサに関し、公知の酵素電極において、血液からのグルコース及び酸素、並びに幾らかの干渉物質、例えばアスコルビン酸及び尿酸が、センサの一次膜を通って拡散する。グルコース、酸素及び干渉物質が分析物検出構成要素に到達すると、グルコースオキシダーゼなどの酵素が、グルコースの、過酸化水素及びグルコノラクトンへの変換を触媒する。過酸化水素は、分析物調節構成要素を通って拡散して戻ることが可能であり、又は電極まで拡散することもある。電極に達した過酸化水素は、電極にて反応して酸素及びプロトンを形成し、グルコース濃度に比例する電流を発生させることができる。センサ膜アセンブリは、グルコースを選択的に通過させることを含む幾つかの機能を果たす。これに関し、例示的な分析物調節構成要素は半透膜であり、水、酸素及び少なくとも１つの選択的分析物の通過を許可し、また、水を吸収する能力を有し、この膜は水溶性の親水性ポリマーを有する。
【００９６】
様々な例示的な分析物調節組成物が当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，３１９，５４０号、同第５，８８２，４９４号、同第５，７８６，４３９号、同第５，７７７，０６０号、同第５，７７１，８６８号、及び、同第５，３９１，２５０号に記載されており、これらの各々の開示は参照により本明細書に組み込まれる。これらの文献中に記載されているヒドロゲルは、周囲水構成要素が提供されることが有利な様々な埋め込み可能装置と共に用いることに特に有用である。本発明の幾つかの実施形態において、分析物調節組成物はＰＤＭＳを含む。本発明のある実施形態において、分析物調節構成要素は、近接する構成要素中に存在するシロキサン部分を架橋させる能力のために選択された物質を含む。本発明の関連する実施形態において、接着促進構成要素は、近接する構成要素中に存在するタンパク質のアミン又はカルボキシル部分を架橋させる能力によって選択された物質を含む。
【００９７】
カバー構成要素
本発明の電気化学センサは、典型的に電気絶縁性の保護構成要素である１つ以上のカバー構成要素を含む（例えば、図２の要素１０６を参照されたい）。典型的には、このようなカバー構成要素は、コーティング、シース又はチューブであることができ、分析物調節構成要素の少なくとも一部の上に配置される。絶縁性保護カバー構成要素として用いられるために許容されるポリマーコーティングは、非毒性の生体適合性ポリマー、例えば、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合性ソルダマスク、エポキシアクリルコポリマーなどを含むことができるが、これらに限定されない。さらに、これらのコーティングは、導電性構成要素に通じる開口部のフォトリソグラフィ形成を容易にするために、光画像形成可能（photo-imageable）であってよい。典型的なカバー構成要素はシリコーン上のスパン（spun）を含む。当技術分野で公知のように、この構成要素は市販のＲＴＶ（室温加硫）シリコーン組成物であってよい。これに関し、典型的な化学物質はポリジメチルシロキサン（アセトキシ系）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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