(57)【要約】  本発明は、有機化学、薬理学及び医学の分野に関連し、式(I)の、カルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造方法、並びに自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の併用治療におけるその使用に関する。
2013540866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化１】
2013540866.tif 000006
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造方法であって、
置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液を、過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液と反応させるステップと、その後にジアルデヒドカルボキシメチルセルロースを単離するステップと、得られた生成物をゴシポール又はゴシポール-酢酸で、次いでアルカリ水溶液で処理するステップと、有機溶媒を用いて沈殿によって所望の生成物を単離するステップとを含み、3.0〜4.5のpHに到達するまで二酸化炭素を反応溶液に通す際に、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液を過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化２】
2013540866.tif 000007
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの、自閉症性障害及び認知機能障害の患者の複合療法における使用。
【請求項３】
式(1)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーが、請求項1に記載の方法によって製造される、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
式(1)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーが、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療のための医薬と併用される、請求項2又は3に記載の使用。
【請求項５】
自閉症性障害及び認知機能障害の患者の複合療法において使用するための医薬組成物であって、活性作用剤としての治療有効量の、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化３】
2013540866.tif 000008
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー
及び医薬として許容される添加剤
を含む、医薬組成物。
【請求項６】
以下の成分:
式(1)の活性作用剤 - 10.0〜16.0質量%、
澱粉 - 10.0〜20.0質量%、
ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム - 0.6〜0.8質量%、
ルディプレス - 100質量%まで
を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療のための医薬と併用される、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
自閉症性障害及び認知機能障害の患者の治療のための組み合わせであって、治療有効量の、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化４】
2013540866.tif 000009
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー
又は請求項5若しくは6に記載の医薬組成物と、
治療有効量の、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療のための医薬と
を含む組み合わせ。
【請求項９】
自閉症性障害及び認知機能障害の患者の治療のための方法であって、治療有効量の、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化５】
2013540866.tif 000010
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー
又は請求項5若しくは6に記載の医薬組成物
を、治療有効量の、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療のための医薬と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１０】
請求項5又は6に記載の医薬組成物を製造するための、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化６】
2013540866.tif 000011
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの使用。
【請求項１１】
式(1)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーが、請求項1に記載の方法によって製造される、請求項10に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学、薬理学及び医学の分野に関連し、カルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造方法、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の複合療法におけるその使用、並びに自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の治療において使用するためのそれらを含む医薬組成物、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の治療のための組み合わせ及びこのような患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近数十年間において、重度認知機能障害を伴う自閉症スペクトラム障害の治療のために新しい作用剤を見つけるという目標は、自閉症スペクトラム障害の患者の治療期間、重度の能力障害及び適応障害の観点から、医学的及び社会的により重要になっている(V.M. Bashina、Childhood Autism、Moscow、「Meditsina」、1999年)。
【０００３】
小児自閉症は、精神発達障害、自閉的な形態の他者との接触、発話及び運動技能の障害、活動並びに常同行動を特徴とし、それらは社会的不適応につながる。一般的に受け入れられている、自閉症性障害の病因の概念は、現在のところ存在しない。その原因は、内因的な遺伝性のものから、外因的な器質性及び心因性のものまで、さまざまである。小児自閉症は、神経生物学的根拠を有し、一般的な脳障害の結果であると考えられている。
【０００４】
重度認知機能障害を伴う自閉症スペクトラム障害の治療のための医薬が知られており、そのような医薬としては、第一に、神経遮断薬が挙げられる。重度認知機能障害を伴う自閉症性障害の治療のための神経遮断薬のうち、アミナジン、ニューレプチル(neuleptil)、ハロペリドール、テラリゲン(teraligen)、トリフタジン(triphtazine)、エグロニル(eglonil)、アザレプチン、クロルプロチキセンが有用である。さらに、このような状態は、抗うつ薬(アナフラニール(anafranil)、アザフェン(azaphene)、ピラジドール(pirazidole)、アミトリプチリンなど)、抗けいれん薬(フィンレプシン(finlepsin)、トリレプタル(trileptal)、トパマックス(topamax))で治療される(V.V. Kovalev、Psychiatry of childhood、Moscow、「Meditsin」、1979年; V.M. Bashina、Childhood autism、Moscow、「Medicine」、1999年)。
【０００５】
神経遮断薬の使用には、錐体外路障害、神経弛緩薬性悪性症候群などを含む、高リスクの望ましくない副作用が伴うことに留意すべきである。このような神経遮断薬及び他の向精神薬による長期治療は、明らかな副作用をもたらす。それらは、心理的、神経学的及び体性自立神経的(somato-vegetative)障害を引き起こす可能性があり、このため、神経遮断薬療法が有効となるのに必要な期間が確実に制限される。
【０００６】
場合によっては、向知性薬が、重度認知機能障害を伴う自閉症性障害の治療に追加の医薬として使用される。向知性薬は、学習、記憶及び精神活動、即ち、認知機能の改善に対して、直接的な活性化効果を有すると考えられている。重度認知機能障害を伴う自閉症性障害の治療に最も一般的に使用されている向知性薬は、グリシン、ヌートロピル(Pyracetam)、エンセファボル(Pyriditol)、アミナロン(Gammalon)、タナカン(tanakan)である(L.M. Kuzenkova、O.I. Maslova、L.S. Namazovaら、Nootropics in cognitive neuroscience in childhood // Manual for physicians, M.、2008年、54頁)。向知性薬の用法は個々に調整される。向知性薬は基本的には、重度の知的発育不全を伴う小児における良好な忍容性を特徴とするが、それらの投与は、運動脱抑制、過敏性、気分高揚及び睡眠機能障害を増加させる可能性がある。向知性薬は、他の副作用を有することが文献に記載されている。Piracetamは消化不良を引き起こし、冠不全を増加させる可能性があり、アミナロンは、消化不良、発熱感及び血圧の変化を引き起こす可能性があり、Pyriditolは、嘔気及び頭痛、並びに小児では、精神運動性激越を引き起こす可能性がある。それにより、Pyracetamは、腎不全において禁忌であり、Pyriditolは、痙攣傾向が高い場合に禁忌である(L.M. Kuzenkova、O.I. Maslova、L.S. Namazovaら、Nootropics in cognitive neuroscience in childhood // Manual for physicians, M.、2008年、54頁; S.Yu. Shtrygol、T.V. Kortunova、D.V. Shtrygol、Side Effects of Nootropics、Provisor、2003年、Issue 11)。
【０００７】
さらに、近年では、上記の薬物との複合療法が、重度認知機能障害を伴う自閉症性障害の治療に最も有効である。しかし、この場合、極めて重度の自閉症の患者は、神経遮断薬に対して耐性を示すことが多く、医薬の平均一日量を増加させなければならない。この場合、所望の効果は必ずしも観察されず、副作用がしばしば増大する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】RU2270708
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】V.M. Bashina、Childhood Autism、Moscow、「Meditsina」、1999年
【非特許文献２】V.V. Kovalev、Psychiatry of childhood、Moscow、「Meditsin」、1979年
【非特許文献３】L.M. Kuzenkova、O.I. Maslova、L.S. Namazovaら、Nootropics in cognitive neuroscience in childhood // Manual for physicians, M.、2008年、54頁
【非特許文献４】S.Yu. Shtrygol、T.V. Kortunova、D.V. Shtrygol、Side Effects of Nootropics、Provisor、2003年、Issue 11
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これに関連して、精神疾患の治療の安全性及び有効性を増大し得る、病因療法のための新しい追加の作用剤を探索することが、重要な臨床的及び社会的課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、抗ウイルス活性を有し種々のウイルス感染症の治療に使用されている、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【００１２】
【化１】
2013540866.tif 000003
【００１３】
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
及び下記実験式
[(C38H39NaO15)a(C6H10O5)b(C8H11NaO7)c]n
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースとゴシポールとのコポリマーの既知のナトリウム塩を使用して、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の治療に成功できることを見出した。
【００１４】
前記化合物及びその製造方法は、RU2270708に記載されている。既知の方法によれば、カルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液を、イソプロピルアルコールの存在下で過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液と反応させ、続いて、得られたジアルデヒドカルボキシメチルセルロースを、塩酸で酸性化されたイソプロピルアルコールと水との混合物で洗浄し、ゴシポール又はゴシポール-酢酸で、次いで水酸化ナトリウムの水溶液で処理し、所望の生成物を溶媒からの沈殿によって単離する。
【００１５】
既知の方法によって得られた生成物は、塩酸及びイソプロピルアルコールで汚染されている。さらに、塩酸溶液を伴う操作は、常にある種の問題と関連する。
【００１６】
したがって、本発明の目的は、式(1)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースとゴシポールとのコポリマーを製造するための、前記欠点のない改善された方法を開発することである。
【００１７】
したがって、本発明の一態様は、分子量120,000〜130,000の、前記式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造方法であって、3.0〜4.5のpHに達するまで二酸化炭素を反応溶液に通す際に、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液を過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液と反応させるステップと、その後にジアルデヒドカルボキシメチルセルロースを単離するステップと、得られた生成物をゴシポール又はゴシポール-酢酸で、次いでアルカリ水溶液で処理するステップと、有機溶媒を用いて沈殿によって所望の生成物を単離するステップとを含む方法である。
【００１８】
ジアルデヒドカルボキシメチルセルロースを単離するために、3.0〜4.5のpHに達した後の反応混合物を、光保護された場所で5〜8℃において15〜18時間インキュベートし、得られたジアルデヒドカルボキシメチルセルロースをアセトンで沈殿させ、有機溶媒で、好ましくは70%水性アセトン及び80%水性アルコールで洗浄する。ゴシポール又はゴシポール-酢酸によるさらなる処理を、18〜20℃において行い、続いて、反応混合物をアルカリ溶液で中和し、所望の生成物を、有機溶媒、好ましくはアセトンでの沈殿によって単離する。
【００１９】
提示した方法は、イソプロピルアルコール及び塩酸溶液を伴うプロセスを排除し、高収率の所望の生成物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の複合療法における、前記式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの使用である。特に、前記ポリマーは、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はその組み合わせから選択される、認知障害の治療に使用される医薬と組み合わせて使用する。本発明による方法によって製造される前記ポリマーを使用するのが最も好ましい。
【００２１】
本発明の別の態様は、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者を治療するための医薬組成物であって、活性作用剤としての治療有効量の、前記式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー及び医薬として許容される添加剤を含む医薬組成物である。
【００２２】
提示された医薬組成物は、その使用方法に応じて種々の製剤の形態で調製し得る。経口医薬組成物は、錠剤、カプセル剤又は懸濁剤の形態で使用できる。さらに、直腸内適用のためには坐剤を使用できる。医薬組成物中の活性作用剤の量は、医薬の分野でよく知られている種々の因子に応じて、広範囲に変動し得る。医薬として許容される添加剤としては、前記製剤に一般に使用される物質を使用し得る。例えば、ジャガイモ澱粉などの澱粉、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム、ラクトース及び他の医薬として許容される添加剤を、錠剤中の賦形剤として使用し得る。
【００２３】
現在、医薬製剤中のアレルギー原因物質の低減という問題が、より重要性を帯びている。これに関連して、直接圧縮ラクトース、ポビドン、ピロリドン及びクロスポビドンを含むルディプレス(ludipress)を、医薬とし許容される添加剤として使用すると、医薬製剤中のラクトースを完全に置換し、澱粉などのこのようなアレルギー原因物質の量を低減し、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムの量を減少させ、結果として錠剤の強度を増加させることが可能になる。
【００２４】
これに関連して、好ましい一実施形態において、提示した医薬組成物は、以下の比の以下の成分:
前記式(I)の活性作用剤 - 10.0〜16.0質量%
澱粉 - 10.0〜20.0質量%
ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム - 0.6〜0.8質量%
ルディプレス - 100質量%まで
を含み得る。
【００２５】
本発明の医薬組成物は一般に、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はその組み合わせから選択される、認知障害の治療に使用される医薬と組み合わせて使用する。
【００２６】
したがって、本発明の別の態様は、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の治療のための組み合わせであって、治療有効量の、前記式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー又はそれを含む医薬組成物と、治療有効量の、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療に使用される医薬とを含む組み合わせである。
【００２７】
したがって、本発明の別の態様は、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の治療方法であって、治療有効量の、前記式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを、治療有効量の、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療に使用される医薬と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法である。
【００２８】
この方法は、6才の小児における自閉症性障害及び認知機能障害の治療に使用し得る。治療計画は、専門医によって、疾患の重症度、患者の状態及び年齢に応じて選択される。特に、治療は、以下の投薬計画に従って実施し得る: 5日間にわたる1日3回の医薬投与と、それに続く5日間の中断。この10日間のサイクルを2回繰り返す。総治療期間は30日である。活性作用剤の用量は36mg/日である。その後、この過程を繰り返されなければならない。
【００２９】
認知障害の治療に使用する医薬は、神経遮断薬、抗うつ薬及び抗けいれん薬から選択する。アミナジン、ニューレプチル、ハロペリドール、テラリゲン、トリフタジン、エグロニル、アザレプチン及びクロルプロチキセンは、神経遮断薬として一般に使用される。アナフラニール、アザフェン、ピラジドール及びアミトリプチリンなどの医薬は、抗うつ薬として使用され得る。フィンレプシン、トリレプタル及びトパマックスは、抗けいれん薬として一般的に使用される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造例及び前記コポリマーを含む医薬組成物の例並びに治療方法を以下に示す。
【００３１】
(実施例)
製造例1〜8
手順:  メカニカルスターラーを装着した反応器中で、置換度0.35のカルボキシメチルセルロースナトリウム(Na-CMC)100gから、3%水溶液を調製する。得られたNa-CMC溶液に、1600mlの量の過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの1%水溶液を加えた。完全に混合後、溶液のpH値が3.0〜4.5に達するまで、溶液に気体状二酸化炭素を通す。次いで、反応混合物を5〜8℃の温度において15〜18時間にわたってインキュベートする。反応生成物を沈殿させ、70%アセトン及び80%アルコール水溶液で洗浄して、過剰の酸化剤及びその分解生成物を洗い落とす。洗浄された生成物、ジアルデヒドカルボキシメチルセルロースに、カルボキシメチルセルロースナトリウムの最初の質量の15%の量のゴシポール(又はゴシポール-酢酸)を加え、18〜20℃において5分間撹拌する。反応混合物を6%水酸化ナトリウム水溶液でpH因子9.0まで中和する。アセトンで沈殿させ、続いて同一溶媒で洗浄して過剰のゴシポール又はその付加物を完全に除去し、風乾することによって、所望の生成物を単離する。所望の生成物の収率は88%である。
【００３２】
特許請求の範囲に記載した化合物の製造例1〜8の具体的なデータを、表1に示す。
【００３３】
【表１】
2013540866.tif 000004
【００３４】
製剤例1
錠剤
常法によって、特に、成分を混合し、打錠機でプレスすることによって、錠剤を製造した。錠剤の定量的組成の例を、表2に示す。
【００３５】
【表２】
2013540866.tif 000005
【００３６】
溶解度試験は、ミキサー上において100rpmで45分間、水500ml中に錠剤を溶解させる場合に100%の活性作用剤が溶液に移ることを立証している。
【００３７】
自閉症スペクトラム障害及び重度認知機能障害の6才小児の治療
自閉症スペクトラム障害及び重度認知機能障害の6才小児の治療の複合療法における、式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの使用の有効性及び安全性を検討した。ニューレプチル、ハロペリドール、アミナジン、テラリゲン、トリフタジン、エグロニル、アザレプチン、クロルプロチキセンなどの神経遮断薬による基本療法を背景として、式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを含む医薬(組成を表2に示した、活性作用剤12mgを含有する錠剤)を、前記小児に投与した。一部の場合には、抗うつ薬(例えば、アナフラニール)及び抗けいれん薬(フィンレプシン、トリレプタル又はトパマックス)を使用した。神経遮断薬、抗うつ薬及び抗けいれん薬は、最適治療量で使用した。基本療法に加えて、式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを含む医薬を投与した患者の群は、神経遮断薬による治療に対する耐性の減少を示した(特に、極めて重度の自閉症患者)。式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを含む医薬の投与前は、これらの患者は、神経遮断薬の用量を増加させた際にプラスの治療効果を示さず、一部の場合には、実施された治療の合併症が、清潔さの技能の損失(便失禁、遺尿)まで増幅された。式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを含む医薬を前記治療に追加した場合には、便失禁及び遺尿の徴候がやみ、緊張性障害が減少し、認知機能が改善され、発話が認められた。軽度〜中等度の自閉症患者では、限局性の反復行動が消失した。
【００３８】
患者の精神状態は、式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを含む医薬を投与すると改善される。自閉症スペクトラム障害及び重度認知機能障害の小児の複合療法の一成分として、式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを使用すると、向精神薬に対する体の耐性が排除され、それによって基本治療のための医薬の単一用量及び一日量を低減させても治療効果を達成でき、また、患者の認知機能を著しく改善できる。式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーを含む医薬の使用は、患者にマイナスの副作用をもたらさない。この医薬は、忍容性が良好であり、毒性反応及びアレルギー反応は過去に報告されていない。
【００３９】
したがって、本発明は、安全な作業方法による、式(I)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造を可能にして、所望の生成物を高収率で提供し、自閉症スペクトラム障害及び認知機能障害の患者の複合療法における前記生成物の効果的な使用を可能にする。
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月11日(2013.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化１】
2013540866.tif 000012
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの製造方法であって、
置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液を、過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液と反応させるステップと、その後にジアルデヒドカルボキシメチルセルロースを単離するステップと、得られた生成物をゴシポール又はゴシポール-酢酸で、次いでアルカリ水溶液で処理するステップと、有機溶媒を用いて沈殿によって所望の生成物を単離するステップとを含み、3.0〜4.5のpHに到達するまで二酸化炭素を反応溶液に通す際に、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液を過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
自閉症性障害及び認知機能障害の患者の複合療法において使用するための医薬組成物であって、活性作用剤としての治療有効量の、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化２】
2013540866.tif 000013
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー
及び医薬として許容される添加剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３】
以下の成分:
式(1)の活性作用剤 - 10.0〜16.0質量%、
澱粉 - 10.0〜20.0質量%、
ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム - 0.6〜0.8質量%、
ルディプレス - 100質量%まで
を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療のための医薬と併用される、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
自閉症性障害及び認知機能障害の患者の治療のための組み合わせであって、治療有効量の、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化３】
2013540866.tif 000014
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマー
又は請求項2若しくは3に記載の医薬組成物と、
治療有効量の、1種又は複数の神経遮断薬、抗うつ薬、抗けいれん薬又はそれらの組み合わせから選択される、認知障害の治療のための医薬と
を含む組み合わせ。
【請求項６】
請求項2又は3に記載の医薬組成物を製造するための、分子量120,000〜130,000の、式(1)
【化４】
2013540866.tif 000015
[式中、
a:b:c=1:(3〜6):(5〜7)、
n=40〜50]
の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーの使用。
【請求項７】
式(1)の、置換度0.35〜0.80のカルボキシメチルセルロースナトリウムとゴシポールとのコポリマーが、請求項1に記載の方法によって製造される、請求項6に記載の使用。
【国際調査報告】
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