(57)【要約】  本発明は、一般に、核輸送調節剤、例えば、ＣＲＭ１阻害剤の分野に関し、より特定的には、新規な置換された複素環アゾール化合物、これら化合物のおよびその医薬組成物の合成ならびに、例えば、癌および他の腫瘍性疾患、炎症性疾患、心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症の治療などの、ＣＲＭ１活性に関連する生理的状態の治療、改善および／または予防における使用、ならびに（急性および慢性の両方の）ウイルス感染の治療のための使用に関する。
2013521312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
2013521312.tif 000394
（式中：
各
【化２】
2013521312.tif 000395
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０、１であり、
原子価が許容する場合、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ２’）、Ｏ、Ｓ、およびＣ（Ｒ２’）から選択され、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮ（Ｒ２’）のいずれかであり；
Ａ’が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ａ’が、１つ以上のＲ１’置換基で任意に置換され；
各Ｒ１’が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択され；
各Ｒ２’が、独立して、−Ｈ、
【化３】
2013521312.tif 000396
、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒから選択され；
各ＷＧ’が、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３’、−ＳＯ２Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）２および−Ｃ（ＮＯＲ３’）Ｒ４’からなる群から選択され；
各Ｒ３’およびＲ４’が、独立して、−Ｌ１−Ｒであり；
各Ｒが、独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；または：
同じ窒素上の２つのＲが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し、
Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、８〜１０員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり；
各Ｒａが、独立して、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
ただし、化合物が、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７に開示されるものではない）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式ＩＩ’：
【化４】
2013521312.tif 000397
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａ’が、１つ以上のＲ１’置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ’が、メタ位においてＲ１で置換されるフェニルであり、各ＷＧ’が、独立して、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＯ２Ｐｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’：
【化５】
2013521312.tif 000398
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ＷＧ’が：
−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ−フェニル、
【化６】
2013521312.tif 000399
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＷＧがＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一方のＷＧ’が水素であり、他方のＷＧ’が、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ−フェニル、
【化７】
2013521312.tif 000400
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ’またはＶＩ’：
【化８】
2013521312.tif 000401
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
以下のもの：
【表１】
2013521312.tif 000402
【表２】
2013521312.tif 000403
【表３】
2013521312.tif 000404
【表４】
2013521312.tif 000405
【表５】
2013521312.tif 000406
【表６】
2013521312.tif 000407
【表７】
2013521312.tif 000408
【表８】
2013521312.tif 000409
【表９】
2013521312.tif 000410
【表１０】
2013521312.tif 000411
【表１１】
2013521312.tif 000412
【表１２】
2013521312.tif 000413
【表１３】
2013521312.tif 000414
【表１４】
2013521312.tif 000415
【表１５】
2013521312.tif 000416
【表１６】
2013521312.tif 000417
【表１７】
2013521312.tif 000418
【表１８】
2013521312.tif 000419
【表１９】
2013521312.tif 000420
【表２０】
2013521312.tif 000421
【表２１】
2013521312.tif 000422
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
式Ｉ’の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む組成物であって：
【化９】
2013521312.tif 000423
式中：
各
【化１０】
2013521312.tif 000424
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０、１であり、
原子価が許容する場合、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ２’）、Ｏ、Ｓ、およびＣ（Ｒ２’）から選択され、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮ（Ｒ２’）のいずれかであり；
Ａ’が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ａ’が、１つ以上のＲ１’置換基で任意に置換され；
各Ｒ１’が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択され；
各Ｒ２’が、独立して、−Ｈ、
【化１１】
2013521312.tif 000425
、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒから選択され；
各ＷＧ’が、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３’、−ＳＯ２Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）２および−Ｃ（ＮＯＲ３’）Ｒ４’からなる群から選択され；
各Ｒ３’およびＲ４’が、独立して、−Ｌ１−Ｒであり；
各Ｒが、独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；または：
同じ窒素上の２つのＲが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し、
Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、８〜１０員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり；
各Ｒａが、独立して、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒである組成物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１２に記載の組成物とＣＲＭ１を接触させる工程を含む、ＣＲＭ１を調節する方法。
【請求項１４】
ＣＲＭ１に関連する疾患を治療、改善、および／または予防するための方法であって、治療的に有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記疾患が、癌および他の腫瘍性疾患、炎症性疾患、心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症、および（急性および慢性の両方の）ウイルス感染から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される、２０１０年３月５日に出願された米国仮特許出願第６１／３１０，８１０号および２０１０年９月１５日に出願された同第６１／３８３，２７５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、核輸送調節剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容できる組成物および様々な疾患の治療における前記組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ほとんどの主要なヒト固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に由来する細胞は、様々な発がんタンパク質、腫瘍抑制タンパク質、および細胞周期調節因子の異常な細胞局在を示す（Ｃｒｏｎｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｆａｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００６）。例えば、特定のｐ５３突然変異は、核ではなく細胞質における局在を引き起こす。この結果、腫瘍抑制機能が損なわれていないにもかかわらず、正常な増殖調節が損なわれる。他の腫瘍においては、野生型ｐ５３が、細胞質において抑制され（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｅｄ）、急速に分解され、この場合も、そのサプレッサー機能が損なわれる。機能的ｐ５３タンパク質の適切な核内局在化の回復により、腫瘍細胞のいくつかの特性を正常化することができ（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ，２００８；Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００８；Ｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９９ａ；Ｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９９ｂ；Ｓｍａｒｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９９）、ＤＮＡ損傷剤に対する癌細胞の感受性を修復することができ（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、定着腫瘍を退縮させることができる（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ＆  ＤｅＰｉｎｈｏ  ２００７，Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。フォークヘッド（Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ２００８）およびｃ−Ａｂｌ（Ｖｉｇｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２００１）などの他の腫瘍抑制タンパク質について同様のデータが得られた。さらに、いくつかの腫瘍抑制タンパク質および増殖調節タンパク質の異常な局在化は、自己免疫疾患の発症原因に関与し得る（Ｄａｖｉｓ  ２００７，Ｎａｋａｈａｒａ  ２００９）。Ｃｒｍ１阻害は、家族性癌症候群に特に興味深い有用性を提供し得（例えば、１つのｐ５３対立遺伝子の損失によるリ・フラウメニ癌症候群、ＢＲＣＡ１または２癌症候群）、その場合、特定の腫瘍抑制タンパク質（ＴＳＰ）が除去され、または機能せず、Ｃｒｍ１阻害剤の全身（または局所）投与によるＴＳＰレベルの増加が、正常な腫瘍抑制機能を回復させるのに役立ち得る。
【０００４】
特定のタンパク質およびＲＮＡは、特殊な輸送分子によって核の中におよび核の外に運ばれ、これは、分子を核の中に輸送する場合はインポーチンとして分類され、分子を核の外に輸送する場合はエクスポーチンとして分類される（Ｔｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｓｏｒｏｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００７）。核の中にまたは核の外に輸送されるタンパク質は、核内輸送／局在化（ＮＬＳ）または核外輸送（ＮＥＳ）配列を含み、これにより、関連する輸送体と相互作用することが可能になる。エクスポーチン−１またはＸｐｏ１とも呼ばれる染色体領域維持１（Ｃｒｍ１）が、主なエクスポーチンである。
【０００５】
Ｃｒｍ１の過剰発現は、ヒトの卵巣癌（Ｎｏｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、子宮頸癌（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａｔｔ  ｅｔ  ａｌ，２００９）、膵臓癌（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００９）、肝細胞癌（Ｐａｓｃａｌｅ  ｅｔ  ａｌ，２００５）および骨肉腫（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ，２００９）を含むいくつかの腫瘍において報告されており、これらの腫瘍型の臨床転帰の不良と独立して相関している。
【０００６】
Ｃｒｍ１の阻害は、遺伝子発現、細胞増殖、血管新生およびエピジェネティクスに関連する核からのｐ５３、ｃ−Ａｂｌ、ｐ２１、ｐ２７、ｐＲＢ、ＢＲＣＡ１、ＩｋＢ、ＩＣｐ２７、Ｅ２Ｆ４、ＫＬＦ５、ＹＡＰ１、ＺＡＰ、ＫＬＦ５、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５またはフォークヘッドタンパク質（例えばＦＯＸＯ３ａ）などの腫瘍抑制タンパク質および／または成長調節剤の流出を妨げる。Ｃｒｍ１阻害剤は、正常な（非形質転換）細胞に被害を及ぼさずに、活性化している発癌シグナルまたは増殖刺激シグナルの存在下でさえ、癌細胞のアポトーシスを誘発することが示されている。Ｃｒｍ１阻害のほとんどの研究は、天然産物のＣｒｍ１阻害剤レプトマイシンＢ（ＬＭＢ）を用いていた。ＬＭＢ自体は、腫瘍細胞に対する毒性が高いが、動物（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８６）およびヒト（Ｎｅｗｌａｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９６）における著しい胃腸毒性への耐性が低い。薬剤のような特性を向上するためのＬＭＢの誘導体化は、抗腫瘍活性を保持し、かつ、動物腫瘍モデルにおいてより耐性の高い化合物をもたらす（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｍｕｔｋａ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。したがって、核外輸送阻害剤は、腫瘍性疾患および他の増殖性疾患に有益な効果を有し得る。しかしながら、今まで、インビトロおよびインビボでの使用のための小分子の薬剤のようなＣｒｍ１阻害剤は一般的でない。
【０００７】
腫瘍抑制タンパク質に加えて、Ｃｒｍ１も、多くの炎症過程に関与するいくつかの主要タンパク質を輸送する。これらとしては、ＩｋＢ、ＮＦ−ｋＢ、Ｃｏｘ−２、ＲＸＲα、Ｃｏｍｍｄ１、ＨＩＦ１、ＨＭＧＢ１、ＦＯＸＯ、ＦＯＸＰなどが挙げられる。転写活性化因子の核因子κＢ（ＮＦ−ｋＢ／ｒｅｌ）ファミリーは、それが免疫グロブリンκの遺伝子発現を促し、炎症、増殖、免疫および細胞生存に関与する様々な遺伝子のｍＲＮＡ発現を調節するという発見に由来して命名された。基本条件下で、ＩｋＢと呼ばれる、ＮＦ−ｋＢのタンパク質阻害剤は、核においてＮＦ−ｋＢに結合し、複合体ＩｋＢ−ＮＦ−ｋＢは、ＮＦ−ｋＢの転写機能を不活性にする。炎症性刺激に応答して、ＩｋＢは、ＩｋＢ−ＮＦ−ｋＢ複合体から解離し、これにより、ＮＦ−ｋＢが放出され、その強力な転写活性が現れる。ＮＦ−ｋＢを活性化する多くのシグナルは、ＩｋＢをタンパク質分解の標的にすることでそれを行う（ＩｋＢのリン酸化により、ユビキチン化およびその後のタンパク質分解のためにＩｋＢが「マーキング」される）。核内ＩｋＢａ−ＮＦ−ｋＢ複合体は、Ｃｒｍ１によって細胞質に輸送され得、ここでそれは解離し、ＮＦ−ｋＢが再活性化され得る。ユビキチン化されたＩｋＢも、ＮＦ−ｋＢ複合体から解離されて、ＮＦ−ｋＢ転写活性を回復し得る。ＬＭＢによるヒト好中球およびマクロファージ様細胞（Ｕ９３７）におけるＣｒｍ１誘発性輸送の阻害は、転写的に不活性な、核内ＩｋＢａ−ＮＦ−ｋＢ複合体の蓄積をもたらすだけでなく、また、細胞刺激時でさえＮＦ−ｋＢの初期活性化を防止する（Ｇｈｏｓｈ  ２００８，Ｈｕａｎｇ  ２０００）。異なる研究においては、ＬＭＢを用いた治療により、ＩＬ−１β誘発性ＮＦ−ｋＢ  ＤＮＡ結合（ＮＦ−ｋＢ転写活性化の第１の工程）、肺の微小血管内皮細胞におけるＩＬ−８発現および細胞間接着分子の発現が阻害された（Ｗａｌｓｈ  ２００８）。ＣＯＭＭＤ１は、ＮＦ−ｋＢおよび低酸素誘導因子１（ＨＩＦ１）転写活性の両方の別の核阻害剤である。Ｃｒｍ１を阻害することによるＣＯＭＭＤ１の核外輸送の阻止により、ＮＦ−ｋＢおよびＨＩＦ１転写活性の阻害が増大される（Ｍｕｌｌｅｒ  ２００９）。
【０００８】
ＣＲＭ１阻害は、ＩＣｐ２７、Ｅ２Ｆ４、ＫＬＦ５、ＹＡＰ１、ＺＡＰのような一連の転写因子を阻害／活性化することによって遺伝子発現に影響を与える。
【０００９】
Ｃｒｍ１阻害は、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜炎、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に関連する眼疾患、未熟網膜症、増殖性糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜内血管腫様増殖、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠損または白内障を含む多くの眼科的適応症に潜在的な治療効果を有する。
【００１０】
Ｃｒｍ１阻害は、炎症性皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、化学性皮膚炎、乾癬）、日焼け（紫外線／ＵＶ損傷）、および感染症を含む多くの皮膚症候群に潜在的な治療効果を有する。ＬＭＢを用いて最もよく研究されているＣＲＭ１阻害は、正常なケラチン生成細胞に対して最小限の効果を示し、ＵＶ、ＴＮＦａ、または他の炎症性刺激に曝されたケラチン生成細胞に対して抗炎症活性を発揮した（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ＆  Ｓｈｉｎｋａｉ  ２００５，Ｋａｎｎａｎ  ＆  Ｊａｉｓｗａｌ  ２００６）。Ｃｒｍ１阻害は、ＮＲＦ２（核因子赤血球関連因子２）活性も上方制御し、これにより、ケラチン生成細胞（Ｓｃｈａｆｅｒ  ｔ  ａｌ，２０１０，Ｋａｎｎａｎ  ＆  Ｊａｉｓｗａｌ  ２００６）および他の細胞型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００９）が酸化的損傷から保護される。ＬＭＢは、ＨＰＶ１６などの発癌性のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株に感染したケラチン生成細胞のアポトーシスを誘発するが、感染していないケラチン生成細胞のアポトーシスを誘発しない（Ｊｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。また、これらのデータは、Ｃｒｍ１阻害がし得ることを示唆している。
【００１１】
Ｃｒｍ１は、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα）輸送も媒介する。ＲＸＲαは、肝臓において高度に発現され、胆汁酸、コレステロール、脂肪酸、ステロイド代謝および異物代謝ならびに恒常性の調節において中心的役割を果たす。肝臓の炎症の際、主に、Ｃｒｍ１によるＲＸＲαの炎症媒介性の核外輸送のために、核内ＲＸＲαレベルが、著しく低下される。Ｌｅｐ  Ｂは、ヒト肝臓由来細胞における、ＩＬ−１βによって誘発される細胞質内のＲＸＲαレベルの増加を防ぐことができる（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ２００６）。注記：この結果は、炎症自体がＣｒｍ１媒介性の核外輸送を刺激し、ひいては、核外輸送の阻止が、血管系（脈管炎、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、アテローム性動脈硬化症）、皮膚性（上記を参照）、リウマチ性（関節リウマチおよび関連の関節炎、乾癬性関節炎、脊椎関節症、結晶性関節症、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、筋炎症候群、皮膚筋炎、封入体筋炎、未分化結合組織疾患、シェーグレン症候群、強皮症および重複症候群など）を含む多くの組織および器官にわたる多くの炎症過程において潜在的に有益であり得ることを強く示唆している。
【００１２】
Ｃｒｍ１は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症を含む神経変性疾患に有用であり得る主要な神経保護剤タンパク質の輸送も媒介する。例えば、（１）神経細胞における、ＮＲＦ２（Ｗａｎｇ  ２００９）、ＦＯＸＡ２（Ｋｉｔｔａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ，２００７）、パーキンなどの主要な神経保護調節因子（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）の核保持の強制および／または（２）グリア細胞中の核にＩκＢを封鎖することによるＮＦκＢ転写活性の阻害によって、Ｃｒｍ１阻害は、これらの疾患において見られる神経細胞死を遅らせるかまたは防ぎ得る。異常なグリア細胞増殖を、ＣＲＭ１レベルまたはＣＲ１機能の異常に関連付けるエビデンスも存在する（Ｓｈｅｎ  ２００８）。
【００１３】
主にＣｒｍ１によって媒介される完全な（ｉｎｔａｃｔ）核外輸送はまた、多くのウイルスの完全な成熟に必要とされる。核外輸送、および／またはＣｒｍ１自体が、ウイルスのライフサイクルに関与しているウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アデノウイルス、サルレトロウイルス１型、ボルナ病ウイルス、インフルエンザ（通常株ならびにＨ１Ｎ１型および鳥インフルエンザＨ５Ｎ１型株）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、デングウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびメルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ）が挙げられる（Ｂｈｕｖａｎａｋａｎｔｈａｍ  ２０１０，Ｃｏｈｅｎ  ２０１０，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  １９９８）。完全な核外輸送に依存しているさらなるウイルス感染が近い将来発見されるであろうことが予測される。
【００１４】
核小体を通って輸送され、核と細胞質との間を往復するＨＩＶ−１Ｒｅｖタンパク質は、Ｃｒｍ１輸送経路によってＲｅｖ応答要素（ＲＲＥ）ＲＮＡを含む非スプライスおよび１回スプライスしたＨＩＶ転写産物の輸送を促進する。ＬｅｐＢまたはＰＫＦ０５０−６３８などのＣｒｍ１阻害剤を用いたＲｅｖ媒介性ＲＮＡ輸送の阻害は、ＨＩＶ−１転写過程を阻止し、新たなＨＩＶ−１ビリオンの産生を阻害し、それによって、ＨＩＶ−１レベルを低下させることができる（Ｐｏｌｌａｒｄ  １９９８，Ｄａｅｌｅｍａｎｓ  ２００２）。
【００１５】
デングウイルス（ＤＥＮＶ）は、一般的な節足動物媒介性ウイルス疾患、デング熱（ＤＦ）、およびそのより深刻で死に至る可能性のあるデング出血熱（ＤＨＦ）の原因物質である。ＤＨＦは、ＤＥＮＶに対する過剰な炎症反応の結果であるようである。ＮＳ５は、ＤＥＮＶの最大でかつ最も保存されているタンパク質である。Ｃｒｍ１は、核から細胞質へのＮＳ５の輸送を調節し、ここで、ＮＳ５機能のほとんどが媒介される。ＮＳ５のＣｒｍ１媒介性の輸送の阻害は、ウイルス産生の動態の変化をもたらし、炎症性ケモカインインターロイキン−８（ＩＬ−８）の誘導を減少させ、ＤＥＮＶおよびＣ型肝炎ウイルスを含む他の医学的に重要なフラビウイルスによって引き起こされる疾病の治療のための新たな手段を提供する（Ｒａｗｌｉｎｓｏｎ  ２００９）。
【００１６】
核から出るためにＣｒｍ１を使用する、他のウイルスにコードされるＲＮＡ結合タンパク質としては、ＨＳＶ１型テグメントタンパク質（ＶＰ１３／１４、またはｈＵＬ４７）、ヒトＣＭＶタンパク質ｐｐ６５、ＳＡＲＳコロナウイルスＯＲＦ  ３ｂタンパク質、およびＲＳＶマトリックス（Ｍ）タンパク質が挙げられる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００８，Ｓａｎｃｈｅｚ  ２００７，Ｆｒｅｕｎｄｔ  ２００９，Ｇｈｉｌｄｙａｌ  ２００９）。
【００１７】
興味深いことに、これらのウイルスの多くは、慢性ＨＢＶまたはＨＣＶ感染に起因する肝細胞癌（ＨＣＣ）、ＨＰＶに起因する子宮頸癌、およびＭＣＶに関連するメルケル細胞癌を含む特定のタイプのヒトの癌に関連する。したがって、Ｃｒｍ１阻害剤は、ウイルスの感染過程ならびにこれらのウイルスに起因する悪性形質転換の過程の両方に有益な効果を有し得る。
【００１８】
Ｃｒｍ１は、核内局在ひいてはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、およびヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）を含む複数のＤＮＡ代謝酵素の活性を制御する。不可逆的Ｃｒｍ１阻害剤による心筋細胞肥大の抑制が実証されており、異常肥大の遺伝的プログラムを抑制することが知られている酵素であるＨＤＡＣ  ５の核保持（および活性化）に関連していると考えられている（Ｍｏｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。したがって、Ｃｒｍ１阻害は、特定の形態の鬱血性心不全および肥大型心筋症を含む異常肥大症候群（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）において有益な効果を有し得る。
【００１９】
ＣＲＭ１は、他の疾患とも関連付けられている。網膜神経節細胞の変性および視力低下を特徴とする遺伝性疾患であるレーバー病は、ＣＲＭ１スイッチの不活動に関連付けられている（Ｇｕｐｔａ  Ｎ  ２００８）。神経変性疾患を核輸送の異常に関連付けるエビデンスも存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる組成物が、核輸送調節剤として有効であることが現在分かった。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2013521312.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、各変数は、本明細書において定義され、記載されるとおりである。
【００２１】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる組成物は、不適切な核輸送によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する様々な疾病、疾患または病態を治療するのに有用である。このような疾病、疾患または病態としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。
【００２２】
本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象における核輸送調節の研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新たな核輸送調節剤の比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ドキソルビシンをＴｏｐｏ  ＩＩに対して作用させるようにＴｏｐｏ  ＩＩを核内に閉じ込めることによって、非サイクリン耐性（ｎｏｎ−Ｃｙｃｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）骨髄腫Ｈ９２９細胞をＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤ドキソルビシン（１６時間）に対して感作させる実施例１を示す棒グラフである。
【図２−１】４つの骨髄腫、リンパ腫および白血病細胞株における、ボルテゾミブと実施例１の（ＫＰＴ−１２７）との相乗作用を示す。ＭＭ．１Ｓ、ＭＭ．１Ｒ、ＪｕｒｋａｔおよびＨＳ−Ｓｕｌｔａｎ細胞における、ＫＰＴ−０１２７とボルテゾミブとの相互作用のアイソボログラム解析。
【図２−２】４つの骨髄腫、リンパ腫および白血病細胞株における、ボルテゾミブと実施例１の（ＫＰＴ−１２７）との相乗作用を示す。ＭＭ．１Ｓ、ＭＭ．１Ｒ、ＪｕｒｋａｔおよびＨＳ−Ｓｕｌｔａｎ細胞における、ＫＰＴ−０１２７とボルテゾミブとの相互作用のアイソボログラム解析。
【図３】実施例１の（ＫＰＴ−０１２７）が、正常細胞に対して最小限の効果を有しつつ、血液系腫瘍細胞株および固形腫瘍細胞株において強力で選択的な細胞毒性を示したことを示す棒グラフである。一連の約５７０の固形癌細胞株および血液系癌細胞株を、７２時間にわたってＫＰＴ−０１２７に曝し、ＭＴＳアッセイによってＩＣ５０を判定した。
【図４−１】１５０ｍｇ／ｋｇを５日間毎日１回投与された実施例１（ＫＰＴ−０１２７）についての活性データを示す。ＫＰＴ−０１２７は、小型（１３０ｍｍ３）および大型（１３００ｍｍ３）のＭＭ１．Ｓ異種移植片の成長を阻害する。（Ａ）ＭＭ１．Ｓ細胞を、異種移植片として１３０ｍｍ３（小型）または（Ｂ）１３５０ｍｍ３（大型）のサイズに成長させ、ＫＰＴ−０１２７を皮下投与でまたはデキサメタゾンを腹腔内投与で５日間毎日１回処置し、成長を評価した。大型の異種移植片の処置が進行中である（ＫＰＴ−０１２７を５回投与した後のデータが示される）。
【図４−２】１５０ｍｇ／ｋｇを５日間毎日１回投与された実施例１（ＫＰＴ−０１２７）についての活性データを示す。ＫＰＴ−０１２７は、小型（１３０ｍｍ３）および大型（１３００ｍｍ３）のＭＭ１．Ｓ異種移植片の成長を阻害する。（Ａ）ＭＭ１．Ｓ細胞を、異種移植片として１３０ｍｍ３（小型）または（Ｂ）１３５０ｍｍ３（大型）のサイズに成長させ、ＫＰＴ−０１２７を皮下投与でまたはデキサメタゾンを腹腔内投与で５日間毎日１回処置し、成長を評価した。大型の異種移植片の処置が進行中である（ＫＰＴ−０１２７を５回投与した後のデータが示される）。
【図５】１５０ｍｇ／ｋｇを７日間毎日１回投与された実施例１（ＫＰＴ−１２７）についての活性データを示す。ＫＰＴ−０１２７は、中型の（ｍｏｄｅｒａｔｅ）ＨＣＴ−１１６異種移植片を阻害する。ＨＣＴ−１１６異種移植片を約１５０ｍｍ３に成長させ、低用量のＫＰＴ−０１２７を投与した。９日目に、腫瘍が約３５０ｍｍ３であった場合、ＫＰＴ−１２７用量を、毎日１回１５０ｍｇ／ｋｇの皮下注射に増加した。イリノテカンを対照として使用した。毎日１回１５０ｍｇ／ｋｇのＫＰＴ−１２７の皮下注射は、耐容性が良好であり、イリノテカンと同様の抗腫瘍効果を示した（９日〜２４日）。臨床化学およびＣＢＣは、ＫＰＴ−１２７の処置によって有意に影響されなかった。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
１．本発明の化合物の概要
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2013521312.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
各
【化３】
2013521312.tif 000005
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０、１であり、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ａが、１つ以上のＲ１置換基で任意に置換され；
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−チオアルキル、アルキル−スルフィニルアルキル、アルキル−スルホニルアルキル、アルキル−チオアリール、アルキル−スルフィニルアリール、アルキル−スルホニルアリール、アルキル−チオヘテロアリール、アルキル−スルフィニルヘテロアリール、アルキル−スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ−ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；アリールオキシ、アリール−チオアルキル、アリール−スルフィニルアルキル、アリール−スルホニルアルキル、アリール−チオアリール、アリール−スルフィニルアリール、アリール−スルホニルアリール、アリール−チオヘテロアリール、アリール−スルフィニルヘテロアリール、アリール−スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール−チオアルキル、ヘテロアリール−スルフィニルアルキル、ヘテロアリール−スルホニルアルキル、ヘテロアリール−チオアリール、ヘテロアリール−スルフィニルアリール、ヘテロアリール−スルホニルアリール、ヘテロアリール−チオヘテロアリール、ヘテロアリール−スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール−スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基の群から選択され；
Ｈｅｔが、１〜４個の窒素を有する５員または６員のヘテロアリール環であり、原子価が許容する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ２）Ｃ（Ｒ２）から選択され；
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、
【化４】
2013521312.tif 000006
、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、、Ｃｌ）、あるいはアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−チオアルキル、アルキル−スルフィニルアルキル、アルキル−スルホニルアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−スルフィニルアリール、アルキル−スルホニルアリール、アルキル−チオヘテロアリール、アルキル−スルフィニルヘテロアリール、アルキル−スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ−ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；アリール−チオアルキル、アリール−スルフィニルアルキル、アリール−スルホニルアルキル、アリール−チオアリール、アリール−スルフィニルアリール、アリール−スルホニルアリール、アリール−チオヘテロアリール、アリール−スルフィニルヘテロアリール、アリール−スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール−チオアルキル、ヘテロアリール−スルフィニルアルキル、ヘテロアリール−スルホニルアルキル、ヘテロアリール−チオアリール、ヘテロアリール−スルフィニルアリール、ヘテロアリール−スルホニルアリール、ヘテロアリール−チオヘテロアリール、ヘテロアリール−スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール−スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基から選択され；
各ＷＧが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＣ（ＮＯＲ３）Ｒ４からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−チオアルキル、アルキル−スルフィニルアルキル、アルキル−スルホニルアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−スルフィニルアリール、アルキル−スルホニルアリール、アルキル−チオヘテロアリール、アルキル−スルフィニルヘテロアリール、アルキル−スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ−ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；アリール−チオアルキル、アリール−スルフィニルアルキル、アリール−スルホニルアルキル、アリール−チオアリール、アリール−スルフィニルアリール、アリール−スルホニルアリール、アリール−チオヘテロアリール、アリール−スルフィニルヘテロアリール、アリール−スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール−チオアルキル、ヘテロアリール−スルフィニルアルキル、ヘテロアリール−スルホニルアルキル、ヘテロアリール−チオアリール、ヘテロアリール−スルフィニルアリール、ヘテロアリール−スルホニルアリール、ヘテロアリール−チオヘテロアリール、ヘテロアリール−スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール−スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基である。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【化５】
2013521312.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
各
【化６】
2013521312.tif 000008
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０、１であり、
原子価が許容する場合、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ２’）、Ｏ、Ｓ、およびＣ（Ｒ２’）から選択され、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮ（Ｒ２’）のいずれかであり；
Ａ’が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ａ’が、１つ以上のＲ１’置換基で任意に置換され；
各Ｒ１’が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択され；
各Ｒ２’が、独立して、−Ｈ、
【化７】
2013521312.tif 000009
、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒから選択され；
各ＷＧ’が、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３’、−ＳＯ２Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）２および−Ｃ（ＮＯＲ３’）Ｒ４’からなる群から選択され；
各Ｒ３’およびＲ４’が、独立して、−Ｌ１−Ｒであり；
各Ｒが、独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；または：
同じ窒素上の２つのＲが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し、
Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、８〜１０員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり；
各Ｒａが、独立して、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【００２６】
本発明の新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明を検討すれば当業者に明らかになるであろう。しかしながら、示される本発明の詳細な説明および具体例は、本発明の特定の実施形態を示しているが、本発明の趣旨および範囲内の様々な変形および変更が、本発明の詳細な説明および後続の特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろうため、例示目的のために示されているに過ぎないことを理解されたい。
【００２７】
２．化合物および定義
本発明の化合物は、上記に一般に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種類によってさらに示される。本明細書において使用される際、特に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の趣旨では、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに準拠して特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が、参照により本明細書に援用される。
【００２８】
本明細書内に特に指定のない限り、本明細書において使用される命名は、一般に、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載される例および原則に準拠しており、これは、その例示的な化学構造名および化学構造の命名についての原則について参照により本明細書に援用される。任意に、化合物の名前は、化学物質命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを用いて作成され得る。
【００２９】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有し得（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載されるように）、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして出現し、光学異性体を含む、考えられるあらゆる異性体および混合物が、本発明に含まれる。
【００３０】
一般に、水素またはＨなどの特定の元素への言及は、必要に応じて、その元素の全ての同位体、例えば、水素については重水素および三重水素を含むことを意味する。
【００３１】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、一態様において、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。上述されるように、「アルキル」は、置換アルキルを包含する。置換アルキルには、例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。これは、本明細書に記載されるいずれの基にも適用される。「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などの基は、置換「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などを包含する。
【００３２】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基を意味し、これには、例えば、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。
【００３３】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基を意味し、これには、例えば、１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、１つ以上の環を含有する炭素環系（不飽和であり得る）を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。一態様において、環は、３〜７個の炭素原子を有してもよく、環には、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１つ以上の環を含有する複素環系（不飽和であり得る）を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。一態様において、環は、３〜７員の環式基を有してもよく、環には、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環における置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される際の「不飽和」という用語は、ある部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３８】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、一態様において、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味し、これには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において使用される際の「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、これには、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが、放射性形態および非放射性形態の両方として含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語は、一態様において、１〜８個の炭素原子を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書において使用される際の「アルケニレン」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これには、例えば、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書において使用される際の「アルキニレン」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これには、例えば、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。特定の実施形態において、アリールは、１つ、２つまたは３つの環である。一態様において、アリールは、５〜１２個の環原子を有する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどの芳香族基を包含する。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜４つの置換基を有し得る。
【００４４】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１つ以上の環を含有する芳香族系を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つ、２つまたは３つの環である。一態様において、ヘテロアリールは、５〜１２個の環原子を有する。「ヘテロアリール」という用語は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリルなどの複素環式芳香族基を包含する。「ヘテロアリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜４つの置換基を有し得る。
【００４５】
化学的に安定であり、かつ、当該技術分野で公知の技術、ならびに以下に記載される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、本発明の化合物における置換基および置換パターンが、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が、２つ以上の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定した構造が得られる限り、同じ炭素上にあってもまたは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
【００４６】
本明細書に記載される際、本発明の化合物は、「任意に置換される」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定される部分における１個以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「任意に置換される」基は、基におけるそれぞれの置換可能な位置において好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、指定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じであってもまたは異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものである。本明細書において使用される際の「安定した」という用語は、化合物が、その生成、検出、および、特定の実施形態において、その回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に曝されたとき、実質的に変化されないことを意味する。
【００４７】
「任意に置換される」基の置換可能な炭素原子における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は、後述されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、２つの独立して出現するＲ°は、その介在原子と一緒になって、３〜１２員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環式または二環式環を形成し、これは、後述されるように置換されてもよい。
【００４８】
Ｒ°（または２つの独立して出現するＲ°がその介在原子と一緒になって形成される環）における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒl、−（ハロＲl）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲl）２；−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒl、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲl２、−ＮＯ２、−ＳｉＲl３、−ＯＳｉＲl３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲl、−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲl、または−ＳＳＲlであり、ここで、各Ｒlは、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子における好適な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４９】
「任意に置換される」基の飽和炭素原子における好適な二価の置換基としては、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここで、それぞれ独立して出現するＲ＊は、水素、後述されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。「任意に置換される」基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基としては：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここで、それぞれ独立して出現するＲ＊は、水素、後述されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。
【００５０】
Ｒ＊の脂肪族基における好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒlは、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００５１】
「任意に置換される」基の置換可能な窒素における好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、後述されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、２つの独立して出現するＲ†は、その介在原子と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環式または二環式環を形成する。
【００５２】
Ｒ†の脂肪族基における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒlは、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００５３】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、危険度と受益度との割合が適度で釣り合いのとれた塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いてあるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００５４】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００５５】
特に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、およびＺおよびＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の１つの立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）混合物が、本発明の範囲内である。特に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体が、本発明の範囲内である。さらに、特に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ富化炭素または１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的検定法におけるプローブとして、または本発明に係る治療剤として有用である。
【００５６】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００５７】
ある実施形態において、好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩または二酸塩のいずれかが形成可能であり、このような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒中でより溶解しやすく、一般に、その遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、実験用の式Ｉの化合物の単離の際、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への転化のために、使用されることがある。
【００５８】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉによって表される酸化合物またはその中間体のいずれかの任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが挙げられる。エステル官能基が分子のどこかにある場合、それが加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩の選択基準は、当業者に公知であろう。
【００５９】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容できる酸から最も好適に形成され、これには、例えば、無機酸（例えば塩酸、硫酸またはリン酸など）ならびに有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸）で形成されるものが含まれる。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、実験用の式Ｉの化合物の単離の際、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への転化のために、使用されることがある。本発明の化合物の塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩など）、溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。所与の化合物塩の、所望の化合物塩への転化は、当業者に周知の標準的な技術を適用することによって行われる。
【００６０】
「立体異性体」という用語は、空間における原子の配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）および互いに鏡像でない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００６１】
「治療する」または「治療」という用語は、症状を緩和し、症状の原因を一時的にまたは永久に取り除き、あるいは指定される疾患または病態の症状の発現を予防するかまたは遅らせることを意味する。
【００６２】
「治療的に有効な量」という用語は、疾患または病態の１つ以上の症状の重症度を治療または軽減するのに有効な、化合物の量を意味する。
【００６３】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、患者に投与可能な剤形の形成を可能にするために、活性成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容できる油である。
【００６４】
本明細書に開示される要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「前記」は、１つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、オープンエンド（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であることが意図され、列挙される要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。
【００６５】
３．例示的な化合物の説明
一態様によれば、本発明は、式Ｉ、
【化８】
2013521312.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
各
【化９】
2013521312.tif 000011
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０または１であり；
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ａが、１つ以上のＲ１置換基で任意に置換され；
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ）、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−チオアルキル、アルキル−スルフィニルアルキル、アルキル−スルホニルアルキル、アルキル−チオアリール、アルキル−スルフィニルアリール、アルキル−スルホニルアリール、アルキル−チオヘテロアリール、アルキル−スルフィニルヘテロアリール、アルキル−スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ−ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；アリールオキシ、アリール−チオアルキル、アリール−スルフィニルアルキル、アリール−スルホニルアルキル、アリール−チオアリール、アリール−スルフィニルアリール、アリール−スルホニルアリール、アリール−チオヘテロアリール、アリール−スルフィニルヘテロアリール、アリール−スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール−チオアルキル、ヘテロアリール−スルフィニルアルキル、ヘテロアリール−スルホニルアルキル、ヘテロアリール−チオアリール、ヘテロアリール−スルフィニルアリール、ヘテロアリール−スルホニルアリール、ヘテロアリール−チオヘテロアリール、ヘテロアリール−スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール−スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基の群から選択され；
Ｈｅｔが、１〜４個の窒素を有する５員または６員のヘテロアリール環であり、原子価が許容する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ２）Ｃ（Ｒ２）から選択され；
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、
【化１０】
2013521312.tif 000012
、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、、Ｃｌ）、あるいはアルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−チオアルキル、アルキル−スルフィニルアルキル、アルキル−スルホニルアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−スルフィニルアリール、アルキル−スルホニルアリール、アルキル−チオヘテロアリール、アルキル−スルフィニルヘテロアリール、アルキル−スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ−ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；アリール−チオアルキル、アリール−スルフィニルアルキル、アリール−スルホニルアルキル、アリール−チオアリール、アリール−スルフィニルアリール、アリール−スルホニルアリール、アリール−チオヘテロアリール、アリール−スルフィニルヘテロアリール、アリール−スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール−チオアルキル、ヘテロアリール−スルフィニルアルキル、ヘテロアリール−スルホニルアルキル、ヘテロアリール−チオアリール、ヘテロアリール−スルフィニルアリール、ヘテロアリール−スルホニルアリール、ヘテロアリール−チオヘテロアリール、ヘテロアリール−スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール−スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基から選択され；
各ＷＧが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４およびＣ（ＮＯＲ３）Ｒ４からなる群から選択され；
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、アルキル、アルキル−アルコキシ、アルキル−チオアルキル、アルキル−スルフィニルアルキル、アルキル−スルホニルアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−スルフィニルアリール、アルキル−スルホニルアリール、アルキル−チオヘテロアリール、アルキル−スルフィニルヘテロアリール、アルキル−スルホニルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロ−ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール；アリール−チオアルキル、アリール−スルフィニルアルキル、アリール−スルホニルアルキル、アリール−チオアリール、アリール−スルフィニルアリール、アリール−スルホニルアリール、アリール−チオヘテロアリール、アリール−スルフィニルヘテロアリール、アリール−スルホニルヘテロアリール、ヘテロアリール−チオアルキル、ヘテロアリール−スルフィニルアルキル、ヘテロアリール−スルホニルアルキル、ヘテロアリール−チオアリール、ヘテロアリール−スルフィニルアリール、ヘテロアリール−スルホニルアリール、ヘテロアリール−チオヘテロアリール、ヘテロアリール−スルフィニルヘテロアリール、およびヘテロアリール−スルホニルヘテロアリールから選択される任意に置換される基である。
【００６６】
一実施形態において、任意の環式基が、１つ以上のＲ１で置換され、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【００６７】
ある実施形態において、式Ｉ中の環外二重結合が、トランスまたはシスのいすれかである。あるいは、それは、ＥまたはＺと呼ばれ得る。ある実施形態において、式Ｉ中の環外二重結合は、Ｅ配置にある。他の実施形態において、式Ｉ中の環外二重結合は、Ｚ配置にある。
【００６８】
さらなる実施形態において、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酸の金属塩、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸から形成される。
【００６９】
ある実施形態において、化合物は、以下の構造：
【化１１】
2013521312.tif 000013
またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、ＡおよびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【００７０】
ある実施形態において、Ａが、一置換のアリール（例えば、一置換のフェニル）である。他の実施形態において、Ａが、１つまたは２つのＲ１基で置換されるフェニルである。ある実施形態において、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＯＲｏ、または−Ｎ（Ｒｏ）２である。特定の実施形態において、Ａが、クロロ、−Ｏ−イソプロピル、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニルである。
【００７１】
ある実施形態において、化合物は、以下の構造：
【化１２】
2013521312.tif 000014
またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、Ｒ１およびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ１がハロである。特定の実施形態において、Ｒ１がクロロである。
【００７３】
ある実施形態において、一方のＷＧが水素であり、他方がＣ（Ｏ）ＯＲ２である。ある実施形態において、Ｒ２が、置換または非置換アルキル（例えば、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換アルキル）である。ある実施形態において、Ｒ２が、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）である。ある実施形態において、一方のＷＧが水素であり、他方がＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が、置換または非置換アリール（例えば、置換または非置換フェニル）である。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方が、置換または非置換アルキル（例えば、メチル）であり、他方が、置換または非置換アリール（例えば、置換または非置換フェニル）である。
【００７４】
ある実施形態において、化合物は、以下の構造を有する：
【化１３】
2013521312.tif 000015
【００７５】
ある実施形態において、Ｒ１がハロ（例えば、クロロ）である。ある実施形態において、一方のＷＧが水素であり、他方がＣ（Ｏ）ＯＲ２である。ある実施形態において、Ｒ２が、置換または非置換アルキル（例えば、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換アルキル）である。ある実施形態において、Ｒ２が、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）である。ある実施形態において、一方のＷＧが水素であり、他方がＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの一方が水素であり、他方が、置換または非置換アリール（例えば、置換または非置換フェニル）である。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方が、置換または非置換アルキル（例えば、メチル）であり、他方が、置換または非置換アリール（例えば、置換または非置換フェニル）である。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【化１４】
2013521312.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
各
【化１５】
2013521312.tif 000017
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０、１であり、
原子価が許容する場合、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ２’）、Ｏ、Ｓ、およびＣ（Ｒ２’）から選択され、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮ（Ｒ２’）のいずれかであり；
Ａ’が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ａ’が、１つ以上のＲ１’置換基で任意に置換され；
各Ｒ１’が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択され；
各Ｒ２’が、独立して、−Ｈ、
【化１６】
2013521312.tif 000018
、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒから選択され；
各ＷＧ’が、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３’、−ＳＯ２Ｒ３’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）２および−Ｃ（ＮＯＲ３’）Ｒ４’からなる群から選択され；
各Ｒ３’およびＲ４’が、独立して、−Ｌ１−Ｒであり；
各Ｒが、独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；または：
同じ窒素上の２つのＲが、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成し、
Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、８〜１０員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり；
各Ｒａが、独立して、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【００７７】
式Ｉ’のある実施形態において、ｎが１である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のうちの少なくとも１つがＮである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’およびＸ４’のうちの少なくとも２つがＮである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ１’およびＸ４’がＮである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ２’がＣ（Ｒ２’）である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ２’がＣＨである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ２’およびＸ３’のうちの少なくとも１つがＮ（Ｒ２’）である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｘ２’またはＸ３’のうちの一方がＮＲ２’であり、ここで、Ｒ２’が、
【化１７】
2013521312.tif 000019
である。
【００７８】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ２’が、
【化１８】
2013521312.tif 000020
である。式Ｉ’のある実施形態において、少なくとも１つのＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＣ１〜８アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＣ１〜３アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が−ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が−ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７９】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＣ１〜４アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００８０】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＣ１〜５アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＣ１〜６アルキルである。
【００８１】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がテトラヒドロフラニルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オニルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がオキセタニルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がアゼチジニルである。
【００８２】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、３〜７員の飽和シクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がシクロブチルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がシクロペンチルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がシクロヘキシルである。
【００８３】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’が、１〜３個の窒素原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がピリジニルである。
【００８４】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がフェニルである。
【００８５】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがピロリジニルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがイミダゾリルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３’であり、ここで、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがピリジニルである。
【００８６】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）２である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３’である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３’であり、ここで、Ｒ３’が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３’であり、ここで、Ｒ３’が、３〜７員の飽和シクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３’であり、ここで、Ｒ３’がシクロペンチルである。
【００８７】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３’であり、ここで、Ｒ３’がフェニルである。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’であり、ここで、Ｒ３’がフェニルである。
【００８８】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）であり、ここで、両方のＲ３’基が、一緒になって、４〜７員の飽和複素環を形成する。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３’）であり、ここで、両方のＲ３’基が、一緒になって、４員の飽和複素環を形成する。
【００８９】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−ＣＮである。
【００９０】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−ＣＦ３である。
【００９１】
式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｓ（Ｏ）Ｒ３’である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−ＳＯ２Ｒ３’である。式Ｉ’のある実施形態において、一方のＷＧ’が−Ｈであり、他方のＷＧ’が−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００９２】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が、任意に置換されるＣ１〜８アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が、任意に置換されるＣ１〜３アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＣＦ３である。
【００９３】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’がハロゲンである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｆである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｃｌである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｂｒである。
【００９４】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＣＮである。
【００９５】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｒａ）２である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＮＨ２である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（ＣＨ３）２である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００９６】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＲａである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＨである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣ１〜８アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣ１〜３アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００９７】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒ１’がＬ１−Ｒである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−ＯＣ１〜８アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−ＯＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−ＯＣＦ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−ＯｉＰｒである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１〜８アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−Ｎ（Ｒａ）ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−Ｎ（ＣＨ３）２である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−ＯＰｈである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒが−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１−Ｒがフェニルである。
【００９８】
ある実施形態において、Ａ’が、任意に置換されるフェニルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ａ’が、１つ以上のＲ１’で任意に置換されるフェニルである。
【００９９】
ある実施形態において、Ａ’が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａ’が、ピロリル、フラニルまたはチオフェニルである。
【０１００】
ある実施形態において、Ａ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａ’が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１０１】
ある実施形態において、Ａ’が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａ’が、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルである。
【０１０２】
ある実施形態において、Ａ’が、１個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａ’がピリジルである。
【０１０３】
ある実施形態において、Ａ’が、２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａ’が、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。
【０１０４】
ある実施形態において、Ａ’が、３個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａ’がトリアジニルである。
【０１０５】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が共有結合である。
【０１０６】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−Ｏ−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−Ｏ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒａ）−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−Ｓ−である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０７】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、またはＣ１〜８アルキニルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、またはＣ１〜８アルキニルである。式Ｉ’のある実施形態において、ＲがＣ１〜８アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、ＲがＣ１〜３アルキルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒがメチルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒがエチルである。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒがイソプロピルである。
【０１０８】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが３〜７員の飽和シクロアルキル環である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒがシクロブチル環である。
【０１０９】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが任意に置換されるフェニルである。
【０１１０】
式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５員の飽和ヘテロシクロアルキレン環である。式Ｉ’のある実施形態において、Ｒがピロリジニルである。
【０１１１】
式Ｉ’のある実施形態において、Ａ’が、１つ以上のＲ１’で任意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１’が−Ｃｌである。
【０１１２】
ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上の−ＯＲａで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上の−ＯＲａで置換されるフェニルであり、ここで、ＲａがＣ１〜８アルキルである。ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上の−ＯＲａで置換されるフェニルであり、ここで、ＲａがＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上の−ＯＭｅで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上の−ＯＣＦ３で置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上の−ＯｉＰｒで置換されるフェニルである。
【０１１３】
ある実施形態において、Ａ’が、１つ以上のＬ１−Ｒで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａ’が、Ｌ１−Ｒで置換されるフェニルであり、ここで、Ｌ１が共有結合である。ある実施形態において、Ａ’が、Ｌ１−Ｒで置換されるフェニルであり、ここで、Ｌ１が共有結合であり、ＲがＣ１〜８アルキルである。ある実施形態において、Ａ’が、Ｌ１−Ｒで置換されるフェニルであり、ここで、Ｌ１が共有結合であり、Ｒが任意に置換されるＣ１〜８アルキルである。ある実施形態において、Ａ’が、Ｌ１−Ｒで置換されるフェニルであり、ここで、Ｌ１が共有結合であり、Ｒが任意に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ａ’が、Ｌ１−Ｒで置換されるフェニルであり、ここで、Ｌ１が共有結合であり、Ｒが−ＣＦ３である。
【０１１４】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ’：
【化１９】
2013521312.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ’およびＷＧ’のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１１５】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ’またはＩＶ’：
【化２０】
2013521312.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ’およびＲ３’のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１１６】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＣ１〜８アルキルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＣ１〜６アルキルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＣ１〜４アルキルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が−Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＣ１〜３アルキルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が−ＣＨ（ＣＨ３）２である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が−ＣＦ（ＣＨ３）２である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＣ１〜２アルキルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が−ＣＨ２ＣＨ３である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が−ＣＨ３である。
【０１１７】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が３〜７員の飽和シクロアルキル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がシクロプロピルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がシクロブチルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がシクロプロピルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がシクロペンチルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がシクロプロピルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がシクロヘキシルである。
【０１１８】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がテトラヒドロフラニル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がジヒドロフラン−２−オニル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がテトラヒドロピラニル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がアゼチジニル環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がオキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）環である。
【０１１９】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがトリアゾリルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがチアジアゾリルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒが、１〜２個の窒素を有する５員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがイミダゾリルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがピロリジニルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環である。
【０１２０】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒが、１〜３個の窒素を有する６員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒがピリジルである。式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がＬ１−Ｒであり、ここで、Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒがピリジルである。
【０１２１】
式ＩＩＩ’またはＩＶ’のある実施形態において、Ｒ３’がフェニルである。
【０１２２】
ある実施形態において、本発明は、式Ｖ’またはＶＩ’：
【化２１】
2013521312.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ’およびＲａのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１２３】
式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、１つのＲａが水素である。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａが３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環である。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａが３〜７員の飽和シクロアルキル環である。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａがシクロプロピルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａがシクロブチルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａがシクロプロピルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａがシクロペンチルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａがシクロプロピルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒａがシクロヘキシルである。
【０１２４】
式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、一方のＲａが水素であり、他方が任意に置換されるフェニルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、一方のＲａがＣ１〜８アルキルであり、他方がフェニルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、一方のＲａが−ＣＨ３であり、他方がフェニルである。
【０１２５】
式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、ＲａがＣ１〜８アルキルである。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、一方のＲａが−ＣＨ３であり、他方のＲａが−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１２６】
式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、両方のＲａ基が、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、両方のＲａ基が、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４員の複素環を形成する。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、両方のＲａ基が、その介在原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４員の複素環を形成する。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、２つのＲａ基によって形成される複素環が、
【化２２】
2013521312.tif 000024
である。式Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、２つのＲａ基によって形成される複素環が、
【化２３】
2013521312.tif 000025
である。
【０１２７】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’が、１つ以上のＲ１’基で置換されるフェニルである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’がハロゲンである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｃｌである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｆである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＣＦ３である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｃ１〜８アルキルである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＣＨ３である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＲａである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣＨ３である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣＦ（ＣＨ３）２である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＰｈである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＯＣＦ３である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＣＮである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｒａ）２である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−ＮＨ２である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｈ）Ｒａである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１２８】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’がフェニルである。
【０１２９】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’がチオフェニルである。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ｒ１’がチアゾリルである。
【０１３０】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’が、１〜３個の窒素原子を有する６員の単環式複素環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’がピリジニルである。
【０１３１】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’が８〜１０員の二環式アリール環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’がナフチルである。
【０１３２】
式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。式ＩＩＩ’、ＩＶ’、Ｖ’またはＶＩ’のある実施形態において、Ａ’がインドリルである。
【０１３３】
ある実施形態において、化合物は：
【化２４】
2013521312.tif 000026
またはその薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１３４】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化２５】
2013521312.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、ＡおよびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１３５】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２６】
2013521312.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、ＡおよびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１３６】
ある実施形態において、Ａが一置換のアリール（例えば、一置換のフェニル）である。
【０１３７】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【化２７】
2013521312.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１およびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ１がハロ（例えば、クロロ）である。ある実施形態において、一方のＷＧが水素であり、他方がＣ（Ｏ）ＯＲ２である。ある実施形態において、Ｒ２が置換または非置換アルキル（例えば、イソプロピルなどの非置換アルキル）である。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明は、式Ｖ：
【化２８】
2013521312.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１およびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｒ１がハロ（例えば、クロロ）である。ある実施形態において、一方のＷＧが水素であり、他方がＣ（Ｏ）ＯＲ２である。ある実施形態において、Ｒ２が置換または非置換アルキル（例えば、イソプロピルなどの非置換アルキル）である。
【０１４１】
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩ：
【化２９】
2013521312.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１およびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４２】
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ：
【化３０】
2013521312.tif 000032
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１およびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ：
【化３１】
2013521312.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、ＡおよびＷＧのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４４】
ある実施形態において、化合物は：
【化３２】
2013521312.tif 000034
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１４５】
ある実施形態において、提供される化合物は、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７に開示されるものではない。
【０１４６】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩またはＮ−オキシドと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、被験体の腫瘍性疾患または炎症性疾患またはウイルス性疾患を治療する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与する工程を含む方法を特徴とする。
【０１４８】
被験体におけるｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩκＢ、ＮＦκＢ、ｃ−Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質、Ｃｏｘ−２の発現または活性に関連する疾病を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物を患者に投与する工程を含む方法も本明細書において提供される。例えば、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性症候群）および固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌ならびに軟部組織肉腫および骨肉腫、および間質性腫瘍などの癌腫）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、脈管炎症候群（小血管、中血管および大血管）、アテローム性動脈硬化症、乾癬および他の皮膚炎症性疾患（天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など）、およびじんましん症候群などの炎症性疾患を含む、特にヒト、イヌ、ネコ、および家畜を含む哺乳動物における様々な癌を治療する方法であって、式Ｉによって表される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。
【０１４９】
被験体におけるｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩκＢ、ＮＦκＢ、ｃ−Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質またはＣｏｘ−２の発現または活性に関連する疾病の治療のための、治療法および／または薬剤の製造に使用するための式Ｉによって表される化合物も提供される。
【０１５０】
さらに別の態様において、化合物または組成物は、静脈内および／または腹腔内に投与可能である。
【０１５１】
ある実施形態において、本発明は：
（Ｚ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル
（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸エチルエステル
（Ｚ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル
（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸イソプロピルエステル
（Ｚ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｚ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−フェニル−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリルアミド
（４−｛（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリロイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アクリルアミド
（Ｅ）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル］−アクリルアミド
から選択される化合物および／またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５２】
ある実施形態において、本発明は：
【化３３】
2013521312.tif 000035
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５３】
ある実施形態において、本発明は、以下の表Ａに記載される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を提供する。
【０１５４】
【化３４】
2013521312.tif 000036
【化３５】
2013521312.tif 000037
【０１５５】
上記の表Ａに記載される化合物は、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ、ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７（“Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ”）に記載されており、その全内容が、参照により本明細書に援用される。表Ａの化合物は、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋに開示されているが、このような化合物の付加塩あるいはこのような化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物についての開示は全く存在しないことが理解されよう。ＣＲＭ１媒介性の疾患または病態を治療するための、患者へのこのような組成物の投与についての開示も全く存在しない。したがって、ある実施形態において、本発明は、表Ａに記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を提供する。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明は、患者のＣＲＭ１媒介性の疾患または病態を治療するための方法であって、表Ａに記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、生物試料または患者におけるＣＲＭ１を阻害する方法であって、表Ａに記載される化合物の薬学的に許容できる塩またはその薬学的に許容できる組成物と生物試料を接触させるか、またはそれを患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１５７】
５．使用、製剤化および投与
薬学的に許容できる組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物試料または患者におけるＣＲＭ１を適度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物試料または患者におけるＣＲＭ１を適度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。ある実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与、静脈内、皮下、腹腔内または皮膚への適用のために製剤化される。
【０１５８】
本明細書において使用される際の「患者」という用語は、動物を意味する。ある実施形態において、動物は哺乳動物である。特定の実施形態において、患者は、獣医学的患者（すなわち、非ヒト哺乳動物患者）である。ある実施形態において、患者はイヌである。他の実施形態において、患者はヒトである。
【０１５９】
「薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体」という用語は、それが一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、補助剤、または媒体を指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤または媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバを介して投与され得る。本明細書において使用される際の「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口で、皮下に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できる媒体および溶媒の中でも、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。
【０１６１】
この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、注射物質の調製に有用であり、また、特にポリオキシエチル化された形態におけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤あるいはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁液を含む薬学的に許容できる剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤などの分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤あるいは薬学的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される生物学的利用能促進剤も製剤化の目的のために使用され得る。
【０１６２】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態における経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、着香剤または着色剤も添加され得る。
【０１６３】
ある実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続放出／遅延放出用に製剤化される。経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１６４】
口腔または舌下投与に適した組成物としては、錠剤、口内錠およびトローチが挙げられ、ここで、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて製剤化される。
【０１６５】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を付けて調製することができる。それらは、乳白剤を任意に含有してもよく、また、腸管の特定の部分のみにおいてまたは優先的に、任意に、遅延して活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。
【０１６６】
提供される化合物はまた、上述した１種以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび外殻を付けて調製することができる。このような固体剤形において、提供される化合物は、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。これらは、乳白剤を任意に含有してもよく、また、腸管の特定の部分のみにおいて、または優先的に、任意に、遅延して活性成分を放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１６７】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤における製剤の外側コーティングによって、消化管を通過する際の活性成分の分解を防ぐように設計され得る。
【０１６８】
別の実施形態において、提供される化合物は、徐放性（または「遅延」または「持続」）放出組成物に提供されるものである。この遅延放出組成物は、遅延放出成分と組み合わせて提供される化合物を含む。この組成物は、下部胃腸管；例えば小腸、大腸、結腸および／または直腸中への、提供される化合物の標的化された放出を可能にする。特定の実施形態において、提供される化合物を含む遅延放出組成物は、酢酸フタル酸セルロースおよび他のフタレート（例えばポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ））などの腸溶コーティングまたはｐＨ依存性コーティングをさらに含む。あるいは、遅延放出組成物は、ｐＨ感受性メタクリレートコーティング、ｐＨ感受性高分子微小球、または加水分解によって分解されるポリマーの提供によって、小腸および／または結腸に制御放出を提供する。遅延放出組成物は、疎水性またはゲル化賦形剤またはコーティングを用いて製剤化され得る。結腸への送達は、アミロースまたはペクチンなどの細菌酵素によって消化されるコーティングによって、ｐＨ依存性ポリマーによって、時間とともに膨張するヒドロゲルプラグ（Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ）によって、時間依存性ヒドロゲルコーティングによって、および／またはアゾ芳香族結合コーティングに連結されたアクリル酸によって、さらに提供され得る。
【０１６９】
特定の実施形態において、本発明の遅延放出組成物は、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、および潤滑剤を含む。提供される化合物と、ヒプロメロースと、微結晶性セルロースとの混合物は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤へと製剤化され得る。特定の実施形態において、混合物は、造粒され、プレス加工されて錠剤にされる。
【０１７０】
あるいは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で溶融して薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と上記物質とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７１】
本発明の薬学的に許容できる組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾病を含む、局所適用によって容易に届く領域または器官を含む場合、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１７２】
下部腸管用の局所適用は、肛門坐剤製剤（上記を参照）または好適なかん腸剤製剤として行われ得る。局所経皮貼布も使用され得る。
【０１７３】
局所適用の場合、提供される薬学的に許容できる組成物は、１種以上の担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏として製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水および浸透促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容できる組成物は、１種以上の薬学的に許容できる担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
眼科用の場合、提供される薬学的に許容できる組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を用いてまたは用いずに、ｐＨ調整された等張無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張無菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科用の場合、薬学的に許容できる組成物は、ワセリンなどの軟膏として製剤化され得る。
【０１７５】
本発明の薬学的に許容できる組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１７６】
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１７７】
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、腹腔内投与用に製剤化される。
【０１７８】
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、局所投与用に製剤化される。
【０１７９】
単回剤形における組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、治療されるホスト、具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１８０】
任意の特定の患者のための特定の投与計画および治療計画が、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、排せつ速度、複合薬、および治療に当たる医師の判断および治療される具体的な疾病の重症度を含む、様々な要因に応じて決まることも理解されたい。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物における具体的な化合物に応じて決まる。
【０１８１】
「薬学的にまたは薬理学的に許容できる」には、必要に応じて、動物、またはヒトに投与されるとき、副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓによって義務付けられるように、無菌性、発熱性（ｐｙｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）、および一般的安全性および純度の基準を満たす必要がある。
【０１８２】
「薬学的に許容できる担体または補助剤」という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与され得、その薬理学的活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体または補助剤を指す。
【０１８３】
本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬剤送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎｓまたは他の同様なポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を促進するのに有利に使用され得る。
【０１８４】
本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤または媒体を含有し得る。場合によっては、製剤のｐＨは、製剤化される化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容できる酸、塩基または緩衝液を用いて調整され得る。本明細書において使用される際の非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。
【０１８５】
医薬組成物は、滅菌した注射用製剤、例えば、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液としての形態であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できる媒体および溶媒の中でも、マンニトール、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、注射物質の調製に有用であり、また、特にポリオキシエチル化された形態におけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤およびまたは懸濁液などの薬学的に許容できる剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤も含有し得る。ＴｗｅｅｎｓまたはＳｐａｎｓおよび／または他の同様の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤あるいは薬学的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に用いられる生物学的利用能促進剤も製剤化の目的のために使用され得る。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散体および溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態における経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液および／または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解されてもよく、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料および／または着香剤および／または着色剤が添加され得る。
【０１８７】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に届く領域または器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解される活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水および浸透促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、肛門坐剤製剤によってまたは好適なかん腸剤製剤として下部腸管に局所適用され得る。局所経皮貼布も本発明に含まれる。
【０１８９】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１９０】
本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と、１種以上のさらなる治療または予防薬との組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方が、単剤療法計画で通常投与される投薬量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投薬量レベルで存在すべきである。さらなる薬剤は、本発明の化合物から、複数回投与計画の一部として、別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、１つの組成物における本発明の化合物とともに混合されて、単回剤形の一部であり得る。
【０１９１】
本明細書に記載される化合物は、例えば、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投薬量で、４〜１２０時間ごとに、または特定の薬剤の要件にしたがって、静脈内に、動脈内、眼内、硝子体内、皮下または経口で、口腔に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、注射によって、点眼薬で、または吸入によって、投与され得る。本明細書の方法は、所望の効果または指定の効果を得るために有効な量の化合物または化合物の組成物の投与を想定している。典型的に、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回あるいは、持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１９２】
上に記載されるものより低用量または高用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の投与計画および治療計画が、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、排せつ速度、複合薬、疾病の重症度および経過、病態または症状、疾病に対する患者の体内動態、病態または症状、および治療に当たる医師の判断を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０１９３】
患者の病態を改善する際、維持量の、本発明の化合物、組成物または組合せが、必要に応じて投与され得る。その後、投与の投薬量または頻度、あるいは両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときに改善された病態が保持されるレベルまで減少され得る。しかしながら、患者は、病徴が再発した際に間欠的治療を長期間必要とすることがある。
【０１９４】
化合物および薬学的に許容できる組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＲＭ１の阻害に有用である。
【０１９５】
ＣＲＭ１の阻害剤として本発明に用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボでまたは細胞株中で検定され得る。ＣＲＭ１の阻害剤として本発明に用いられる化合物を検定するための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
【０１９６】
本明細書に記載される化合物および組成物は、本明細書において以下に記載されるものを含む様々な疾患を治療、予防および／または診断するために、例えばインビトロすなわち生体外で培地中の細胞に、あるいは、例えばインビボで被験体に投与され得る。
【０１９７】
本明細書において使用される際の「治療する」または「治療」という用語は、被験体、例えば、患者への、化合物の、単独でまたは第２の化合物と組み合わせての適用または投与、あるいは、疾患、疾患の１つ以上の症状または疾患にかかりやすい傾向を治療、治癒、軽減、緩和、変化、是正、改善、向上するかまたはそれに作用する（例えば、疾患の少なくとも１つの症状を予防するか、または疾患の少なくとも１つの症状の発現を遅らせる）目的で、被験体、例えば、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）、疾患の症状、または疾患にかかりやすい傾向を有する患者から単離された組織または細胞、例えば、細胞株への化合物の適用または投与として定義される。
【０１９８】
本明細書において使用される際、疾患を治療するのに有効な化合物の量、または「治療的に有効な量」は、細胞を治療する際、あるいはこのような治療を用いない場合に予想される以上に、疾患に罹患した被験体を治療、軽減、緩和または向上する際、被験体に単回または複数回投与する際に有効な化合物の量を指す。
【０１９９】
本明細書において使用される際、疾患を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の「予防的に有効な量」は、疾患または疾患の症状の発現または再発が起こるのを予防するかまたは遅らせる際、被験体に単回または複数回投与する際に有効な量を指す。
【０２００】
本明細書において使用される際、「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト被験体には、疾患、例えば、本明細書に記載される疾患に罹患したヒト患者または健常な被験体が含まれる。本発明の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（鳥類、両生類、は虫類など）および非ヒト霊長類、家畜および／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタなどの哺乳動物、およびコンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウマなど）が含まれる。
【０２０１】
提供される化合物は、ＣＲＭ１の阻害剤であるため、ＣＲＭ１の活性に関連する１つ以上の疾患を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、ＣＲＭ１媒介性の疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２０２】
本明細書において使用される際の「ＣＲＭ１媒介性」の疾患または病態という用語は、本明細書において使用される際、ＣＲＭ１が関与することが知られているあらゆる疾病または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＲＭ１が関与することが知られている１つ以上の疾病の重症度を治療または軽減することに関する。特に、本発明は、増殖性疾患から選択される疾病または病態の重症度を治療または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、本発明に係る化合物または組成物を投与する工程を含む方法に関する。このような疾患は、以下に詳細に記載される。
【０２０３】
腫瘍性疾患
本明細書に記載される化合物または組成物は、腫瘍性疾患を治療するのに使用され得る。「腫瘍性疾患」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞を特徴とする疾病または疾患、例えば、増殖細胞成長を特徴とする異常状態または病態である。例示的な腫瘍性疾患としては：癌腫、肉腫、転移性疾患（例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳房、卵巣、および肝臓に由来して生じる腫瘍）、造血腫瘍性疾患、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞疾患、および転移性腫瘍が挙げられる。一般的な癌としては：乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌が挙げられる。化合物による治療は、腫瘍性疾患の少なくとも１つの症状の改善（例えば、細胞増殖の減少、腫瘍量の減少など）に有効な量で行われ得る。
【０２０４】
開示される方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびその転移、ならびにリ・フラウメニ症候群、家族性乳癌−卵巣癌（ＢＲＣＡ１またはＢＲＡＣ２突然変異）症候群、などの家族性癌症候群を含む癌の予防および治療に有用である。開示される方法は、非固形癌の治療にも有用である。例示的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ、消化管（例えば、結腸）、および泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）経路、咽頭、前立腺、および卵巣の腫瘍などの様々な器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）が挙げられる。例示的な腺癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が挙げられる。
【０２０５】
米国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって説明される例示的な癌としては以下のものが挙げられる：急性リンパ性白血病（成人型）；急性リンパ性白血病（小児型）；急性骨髄性白血病（成人型）；副腎皮質癌；副腎皮質癌（小児型）；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；小脳星細胞腫（小児型）；大脳星細胞腫（小児型）；肝外胆管癌；膀胱癌；膀胱癌（小児型）；骨肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ（小児型）；脳腫瘍（成人型）；脳腫瘍、脳幹グリオーマ（小児型）；脳腫瘍、小脳星細胞腫（小児型）；脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児型）；脳腫瘍、上衣腫（小児型）；脳腫瘍、髄芽腫（小児型）；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児型）；脳腫瘍、視経路および視床下部膠腫（小児型）；脳腫瘍（小児型）（その他）；乳癌；妊娠中の乳癌；乳癌（小児型）；男性の乳癌；気管支腺腫／カルチノイド（小児型）；カルチノイド腫瘍（小児型）；消化管カルチノイド腫瘍；副腎皮質がん；島細胞癌；原発不明癌；原発性中枢神経系リンパ腫；小脳星細胞腫（小児型）；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児型）；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌（小児型）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫（小児型）；上皮性卵巣癌；食道癌；食道癌（小児型）；ユーイング腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍（小児型）；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃癌（小児型）；消化管カルチノイド腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍（小児型）；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛腫瘍；小児脳幹グリオーマ；小児視経路および視床下部膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部癌；成人肝細胞（肝臓）癌（原発性）；小児肝細胞（肝臓）癌（原発性）；ホジキンリンパ腫（成人型）；ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視経路膠腫（小児型）；眼内黒色腫；島細胞癌（膵内分泌癌）；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；喉頭癌（小児型）；急性リンパ芽球性白血病（成人型）；急性リンパ芽球性白血病（小児型）；急性骨髄性白血病（成人型）；急性骨髄性白血病（小児型）；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；口唇および口腔癌；成人肝臓癌（原発性）；小児肝臓癌（原発性）；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；リンパ芽球性白血病（成人型急性）；リンパ芽球性白血病（小児型急性）；慢性リンパ球性白血病；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；中枢神経系リンパ腫（原発性）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；ホジキンリンパ腫（成人型）；ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中のホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫（成人型）；非ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；男性の乳癌；悪性中皮腫（成人型）；悪性中皮腫（小児型）；悪性胸腺腫；髄芽腫（小児型）；黒色腫；眼内黒色腫；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群（小児型）；多��性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；骨髄性白血病（小児型急性）；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性疾患；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽腔癌；鼻咽腔癌（小児型）；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫（成人型）；非ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌（小児型）；口腔および口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌（小児型）；上皮性卵巣癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌（小児型）；膵島細胞膵臓癌；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児型）；下垂体部腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠中の乳癌；妊娠中のホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝癌（成人型）；原発性肝癌（小児型）；前立腺癌；腎臓癌；腎細胞（腎）癌；腎細胞癌（小児型）；腎盂および尿管の移行細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫（小児型）；唾液腺癌；唾液腺癌（小児型）；ユーイング肉腫；カポジ肉腫；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；横紋筋肉腫（小児型）；軟部組織肉腫（成人型）；軟部組織肉腫（小児型）；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌（小児型）；皮膚癌（黒色腫）；メルケル細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫（成人型）；軟部組織肉腫（小児型）；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；胃癌；胃癌（小児型）；テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児型）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；精巣癌；胸腺腫（小児型）；悪性胸腺腫；甲状腺癌；甲状腺癌（小児型）；腎盂および尿管の移行細胞癌；妊娠性絨毛腫瘍；小児の原発部位不明の癌；小児の珍しい癌（Ｕｎｕｓｕａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）；尿管および腎盂の移行細胞癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視経路および視床下部膠腫（小児型）；外陰癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍。上記の癌の転移も、本明細書に記載される方法にしたがって治療または予防され得る。
【０２０６】
癌併用療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる癌治療とともに投与される。例示的な癌治療としては、例えば：化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、およびホルモン療法、および抗血管新生療法が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例が以下に提供される。
【０２０７】
本明細書において使用される際の、「併用」、「併用される」という用語および関連用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で別の治療剤と同時にまたは連続してあるいは１つの単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体を含む１つの単位剤形を提供する。
【０２０８】
単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物およびさらなる治療剤（上述したさらなる治療剤を含む組成物中）の両方の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２０９】
化学療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学療法を用いて投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法と対照的に、急速に分裂する細胞全体に作用する細胞毒性薬を指す。化学療法薬剤は、考えられる様々な方法で、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成される染色体の分離を用いて、細胞分裂を妨げる。化学療法のほとんどの形態は、全ての急速に分裂する細胞を標的にし、癌細胞に対して特異的ではないが、正常細胞がＤＮＡ損傷を修復できるのに対し、多くの癌細胞はＤＮＡ損傷を修復できないことから、ある程度の特異性が生じることがある。
【０２１０】
癌治療に使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）インプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、セムスチン、シチマジーンセラデノベック（Ｓｉｔｉｍａｇｅｎｅ  ｃｅｒａｄｅｎｏｖｅｃ）、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、テストラクトン、テトラナイトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬が挙げられる。
【０２１１】
いくつかの薬剤は、単独より組み合わせた方がよく作用するため、２種以上の薬剤が同時に与えられることが多い。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。ある実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含む）が、本明細書に記載される化合物と併用され得る。
【０２１２】
標的療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的療法を用いて投与される。標的療法は、癌細胞の無秩序なタンパク質に特異的な薬剤の使用である。小分子標的療法薬剤は、一般に、癌細胞内の突然変異タンパク質、過剰発現タンパク質、または他の重要なタンパク質における酵素領域の阻害剤である。代表的な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、さらにまた、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面におけるタンパク質に特異的に結合する抗体である別の手法である。例としては、乳癌に典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））および様々なＢ細胞悪性腫瘍に典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。ある実施形態において、標的療法は、本明細書に記載される化合物、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（Ｖｉｇｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２００１）と併用され得る。
【０２１３】
標的療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍の周囲の罹患細胞外基質に結合し得る「ホーミングデバイス（ｈｏｍｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）」としての低分子ペプチドを含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合される放射性核種は、核種が細胞の近くで崩壊すると最終的に癌細胞を死滅させる。このような療法の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０２１４】
血管新生
本明細書に記載される化合物および方法は、血管新生に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。血管新生に関連する疾病としては、癌、心血管疾患および黄斑変性症が挙げられる。
【０２１５】
血管新生は、既存の血管からの新生血管の増殖を含む生理学的過程である。血管新生は、増殖および発生、ならびに創傷治癒および肉芽組織における正常および重大な過程である。しかしながら、血管新生は、腫瘍が休眠状態から悪性の状態へと移行する基本的な工程でもある。血管新生は、脈管化の不全または異常な血管系のいずれかを特徴とする疾病に対処するための標的であり得る。
【０２１６】
身体における新生血管の生成を阻害または誘発し得る特定の化合物の適用は、このような疾病に対処するのに役立ち得る。存在すべきでない血管の存在は、組織の機械的特性に影響を与え、不具合の可能性を高めるおそれがある。修復組織または代謝的に活性な組織における血管が存在しないと、修復または他の重要な機能を阻害し得る。慢性虚血性創傷などのいくつかの疾病は、血管形成の不全または不十分な血管形成の結果であり、血管の局所展開により、新しい栄養をその部位に取り込み、修復を促進することによって治療され得る。加齢性黄斑変性症などの他の疾病は、血管の局所展開により、正常な生理学的過程が妨げられることによって生じることがある。
【０２１７】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、所与のネットワークにおける毛細血管の数を増加する血管新生の主要原因であることが実証されている。ＶＥＧＦの上方制御は、生理学的反応が働く主要な要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷の考え得る治療であると考えられている。インビボの研究により、ＶＥＧＦが血管新生の強力な促進因子であることが明らかに示されており、その理由は、この増殖因子の存在下で、播種した内皮細胞が増殖し、移動し、最終的に毛細血管に類似した管構造を形成するためである。
【０２１８】
腫瘍は、様々な増殖因子（例えばＶＥＧＦ）を分泌することによって血管増殖（血管新生）を誘発する。ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦなどの増殖因子は、毛細血管の増殖を誘発して腫瘍に変えることがあり、このため、一部の研究者は、必要な栄養の供給が、腫瘍の膨張を可能にするのではないかと考えている。
【０２１９】
血管新生は、心血管疾患の治療のための格好の治療標的である。血管新生は、我々の身体が重要な器官への血液供給の減少に応答する自然な方法（すなわち、虚血性傷害を克服するための新たな側副血管の生成）の根底にある強力な生理学的過程である。
【０２２０】
ＶＥＧＦの過剰発現は、血管新生を促進するだけでなく、血管の透過性を増加させる。滲出型黄斑変性症において、ＶＥＧＦが、網膜内への毛細血管を増殖させる。血管新生の増加は、浮腫も引き起こすため、血液および他の網膜流体が網膜内に漏れて、視力低下を引き起こす。
【０２２１】
抗脈管形成療法としては、スニチニブ、ソラフェニブなどの、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的にするキナーゼ阻害剤、あるいはベバシズマブもしくはＶＥＧＦ−トラップを含む、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に対するモノクローナル抗体または受容体「デコイ（ｄｅｃｏｙ）」、あるいはサリドマイドまたはその類似体（レナリドミド、ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））、あるいは線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、アンジオポエチンなどの非ＶＥＧＦ血管新生標的を標的にする薬剤、あるいはアンジオスタチンまたはエンドスタチンが挙げられる。
【０２２２】
エピジェネティクス
本明細書に記載される化合物および方法は、エピジェネティクスに関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。エピジェネティクスは、元にあるＤＮＡ配列の変化以外の機構によって引き起こされる表現型または遺伝子発現の遺伝的変化の研究である。真核生物学における後成的変化の一例は、細胞分化の過程である。形態形成の際、幹細胞は、様々な胚細胞株になり、これが今度は完全に分化した細胞になる。言い換えると、１つの受精卵細胞が、それが分裂し続けるにしたがい、神経細胞、筋細胞、上皮、血管などを含む多くの細胞型に変化する。それは、ある遺伝子を活性化する一方、他の遺伝子を阻害することによって行われる。
【０２２３】
後成的変化は、細胞が分裂するときに保存される。ほとんどの後成的変化は、１つの個体の一生の内にのみ発生するが、ＤＮＡの突然変異が受精をもたらす精子または卵細胞において生じた場合、いくつかの後成的変化は、ある世代から次世代へと受け継がれる。具体的な後成的過程としては、疑似突然変異、ブックマーキング（ｂｏｏｋｍａｒｋｉｎｇ）、インプリンティング、遺伝子サイレンシング、Ｘ染色体の不活性化、位置効果、再プログラミング、トランスベクション、母性効果、癌発生の進行、催奇形因子の多くの効果、ヒストン修飾およびヘテロクロマチンの調節、ならびに単為生殖およびクローニングに影響を与える技術的な制限が挙げられる。
【０２２４】
エピジェネティクスに関連する例示的な疾病としては、ＡＴＲ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＩＣＦ症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ＢＷＳ、レット症候群、α−地中海貧血、癌、白血病、ルビンスタイン・テイビ症候群およびコフィン・ローリー症候群が挙げられる。
【０２２５】
エピジェネティクスに関連付けられるヒトの一番の疾病は、癌であった。研究者は、結腸直腸癌の患者の病変組織では、同じ患者の正常な組織よりＤＮＡのメチル化が少ないことを発見した。メチル化された遺伝子は、典型的に発現が抑制される（ｔｕｒｎｅｄ  ｏｆｆ）ため、ＤＮＡのメチル化の減少により、クロマチンの配置を変更することによって異常に高い遺伝子活性化が引き起こされ得る。一方、過度のメチル化は、保護腫瘍抑制遺伝子の機能を損ない得る。
【０２２６】
上述したように、ＤＮＡのメチル化は、ＣｐＧ部位において発生し、ＣｐＧシトシンの大部分が、哺乳動物においてメチル化される。しかしながら、正常細胞におけるメチル化がない、より高濃度のＣｐＧ部位（ＣｐＧアイランドとして知られている）を有するプロモーター領域の近くにＤＮＡの伸張が存在する。これらのＣｐＧアイランドは、癌細胞において過度にメチル化状態になり、それによって、沈黙化される（ｓｉｌｅｎｃｅｄ）べきでない遺伝子の発現が抑制される。この異常は、腫瘍において発生し、癌の発生の初期に起こる代表的な後成的変化である。ＣｐＧアイランドの過剰メチル化は、腫瘍抑制遺伝子を停止することによって腫瘍を引き起こし得る。実際、これらのタイプの変化は、ＤＮＡ配列突然変異よりヒトの癌においてより一般的であり得る。
【０２２７】
さらに、後成的変化は、ＤＮＡの配列を変化させないが、突然変異を引き起こし得る。家族型または遺伝型の癌を引き起こす遺伝子の約半分が、メチル化によって発現を抑制される。これらの遺伝子のほとんどは、通常、腫瘍形成を抑制し、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、ＭＬＨ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ（ＣＤＫＮ２Ｂ）、およびＲＡＳＳＦ１Ａを含むＤＮＡの修復を助ける。例えば、ＭＧＭＴのプロモーターの過剰メチル化により、ＧからＡへの突然変異の数が増加される。
【０２２８】
過剰メチル化はまた、ＤＮＡの反復配列であるマイクロサテライトの不安定性を招き得る。マイクロサテライトは、健常な固体において一般的であり、通常、ジヌクレオチドＣＡの反復からなる。ＤＮＡ修復遺伝子ＭＬＨ１のプロモーターの過度のメチル化により、マイクロサテライトが不安定になり、長くなったりまたは短くなったりする。マイクロサテライトの不安定性は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および胃癌を含む多くの癌に関連付けられている。
【０２２９】
脆弱Ｘ症候群は、特に男性において、最も高い頻度で遺伝される精神障害である。両方の性別が、この病態に罹患し得るが、男性のみがあるＸ染色体を有するため、ある脆弱Ｘは、男性により深刻な影響を与える。実際、脆弱Ｘ症候群は、およそ４，０００人に１人の男性および８，０００人に１人の女性において発生する。この症候群に罹患した人々は、深刻な知的障害、言語発達の遅れ、および「自閉症様」の行動を有する。
【０２３０】
脆弱Ｘ症候群は、遺伝子異常を含むＸ染色体の一部が顕微鏡で見える様子からその名称が付けられ；Ｘ染色体が、通常、まるで糸によってぶらさがっていて、壊れやすいように見える（図３）。この症候群は、ＦＭＲ１（脆弱Ｘ精神遅滞１）遺伝子の異常によって引き起こされる。脆弱Ｘ症候群に罹患していない人々は、自身のＦＭＲ１遺伝子中にトリヌクレオチドＣＧＧの６〜５０の反復を有する。しかしながら、２００を超える反復を有する個体は、完全突然変異を有し、通常、この症候群の症状を示す。過度のＣＧＧにより、ＦＭＲ１遺伝子のプロモーター領域におけるＣｐＧアイランドがメチル化されるが；通常、それらはメチル化されない。このメチル化により、遺伝子の発現が抑制され、ＦＭＲ１遺伝子が、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質と呼ばれる重要なタンパク質を生成するのを停止させる。この特定のタンパク質の減少が、脆弱Ｘ症候群を引き起こす。脆弱Ｘの原因としてのＣＧＧ伸長突然変異が大いに注目を集めているが、ＦＭＲ１のメチル化に関連する後成的変化が症候群の真の原因である。
【０２３１】
脆弱Ｘ症候群は、後成的変化に関与する精神遅滞に関連する唯一の疾患ではない。他のこのような病態としては、ルビンスタイン・テイビ症候群、コフィン・ローリー症候群、プラダー・ウィリー症候群、アンジェルマン症候群、ベックウィズ・ヴィードマン症候群、ＡＴＲ−Ｘ症候群、およびレット症候群が挙げられる。
【０２３２】
エピジェネティック療法には、後成的修飾を制御する酵素、特にＤＮＡメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼの阻害剤（これは、いくつかの悪性腫瘍に対する有望な抗腫瘍効果を示した）、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびｓｉＲＮＡが含まれる。
【０２３３】
免疫療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫療法を用いて投与される。癌の免疫療法は、患者自身の免疫系に腫瘍と闘わせるように設計された様々な治療手法を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法としては、表在性膀胱癌のための膀胱内ＢＣＧ免疫療法、前立腺癌ワクチンＰｒｏｖｅｎｇｅ、ならびに腎細胞癌および黒色腫患者の免疫応答を誘発するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０２３４】
ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃することが多いため、同種造血幹細胞移植が、免疫療法の形態と考えられ得る。ある実施形態において、免疫療法剤が、本明細書に記載される化合物と併用され得る。
【０２３５】
ホルモン療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法を用いて投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または阻止することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、特定のレチノイド／レチノイン酸に応答する、ある種の乳癌および前立腺癌、ならびにある種の白血病が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または阻止は、多くの場合、重要なさらなる治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモン作動薬の投与は、治療に有益であり得る。ある実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載される化合物と併用され得る。
【０２３６】
炎症および自己免疫疾患
本明細書に記載される化合物および方法は、ヒトならびに他の哺乳動物の炎症に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、炎症の発現の前、炎症の開始時、または炎症の開始の後に投与され得る。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、何らかの炎症反応または症状に先立って提供される。粒子の投与は、炎症反応または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症性疾患としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症、他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発筋痛、様々な血管炎（例えば巨細胞性動脈炎、ＡＮＣＡ＋脈管炎）、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病）、生理痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、（急性または慢性）膵炎、多臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷に続発するもの）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再かん流傷害（例えば、心肺バイパス法または腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、熱傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連の症候群、および／またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症性疾患としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんましん、強皮症、乾癬、および急性の炎症性要素を伴う皮膚病が挙げられる。
【０２３７】
別の実施形態において、本明細書に記載される粒子または方法は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および何らかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギーおよび呼吸器疾患を治療または予防するのに使用され得る。粒子は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療するのに使用され得る。
【０２３８】
さらに、本明細書に記載される粒子または方法は、臓器−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素性ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、およびグレーブス病などの自己免疫疾患に関連する自己免疫疾患および／または炎症を治療するのに使用され得る。
【０２３９】
併用療法
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独であるいは炎症を治療または予防するのに有用な他の化合物と組み合わせて投与され得る。例示的な抗炎症薬としては、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６［α］−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド）が挙げられる。別の実施形態において、他の治療剤は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール（ｒｉｆａｍｐｉｎｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン）である。別の実施形態において、他の治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。別の実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェニルヒドラミン）である。別の実施形態において、他の治療剤は、抗マラリア剤（例えば、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスネート、リン酸クロロキン、メフロキン塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩、プログアニル塩酸塩、アトバコンまたはハロファントリン）である。一実施形態において、他の治療剤は、ドロトレコギンαである。
【０２４０】
抗炎症薬のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−バレレート、ベジトラミド、［α］−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、チョウジ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチネート、ジオキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロ���アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン（ｆｌｕｏｒｅｓｏｎｅ）、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホスホサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏ  ｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−リジネート、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソメサドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド（ｐ−ｌａｃｔｏｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌ−ｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジ��、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サルアセトアミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｂｕｔａｚｏｎｅ）、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクが挙げられる。
【０２４１】
一実施形態において、本明細書に記載される粒子は、炎症を治療または予防するための選択的ＣＯＸ−２阻害剤とともに投与され得る。例示的な選択的ＣＯＸ−２阻害剤としては、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブが挙げられる。
【０２４２】
ある実施形態において、提供される化合物は、アントラサイクリンまたはＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ボルテゾミブ（より広義にはカーフィルゾミブを含む）と組み合わせて投与される。Ｄｏｘまたはボルテゾミブと組み合わせて提供される化合物が、相乗効果（すなわち、相加作用以上の効果）をもたらすことが意外にも分かった。
【０２４３】
ウイルス感染
本明細書に記載される化合物および方法が、ヒトならびに他の哺乳動物のウイルス感染に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染の発現の前、ウイルス感染の開始時、ウイルス感染の開始後に投与され得る。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、何らかのウイルス感染またはその症状に先立って提供される。
【０２４４】
例示的なウイルス性疾患としては、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、幼児胃腸炎、コクサッキーウイルス感染症、伝染性単核球症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、原発性ＨＳＶ−１感染症（例えば、小児における歯肉口内炎、成人における扁桃炎および咽頭炎、角結膜炎）、潜伏ＨＳＶ−１感染症（例えば、口唇ヘルペスおよびヘルペス）、原発性ＨＳＶ−２感染症、潜伏ＨＳＶ−２感染症、無菌性髄膜炎、伝染性単核球症、巨細胞封入体症、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふく風邪、増殖性上皮性病変（例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、足底疣贅および肛門性器疣贅、喉頭乳頭腫、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、風邪、ポリオウイルス感染症、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、ドイツ麻疹、先天性風疹、水痘、および帯状疱疹が挙げられる。
【０２４５】
例示的なウイルス性の病原菌としては、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、および黄熱病ウイルスが挙げられる。ウイルス性の病原菌には、耐性ウイルス感染を引き起こすウイルスも含まれる。
【０２４６】
抗ウイルス薬は、特にウイルス感染を治療するのに使用される薬剤の種類である。抗ウイルス作用は、一般に、次の３つの機構のうちの１つに分類される：ウイルスが標的細胞に浸潤する能力への干渉（例えば、アマンタジン、リマンタジンおよびプレコナリル）、ウイルスの合成の阻害（例えば、ヌクレオシド類似体、例えば、アシクロビルおよびジドブジン（ＡＺＴ））、およびウイルスの放出の阻害（例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル）。
【０２４７】
眼科学
本明細書に記載される化合物および方法は、眼疾患を治療または予防するのに使用され得る。例示的な眼疾患としては、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜炎、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に関連する眼疾患、未熟網膜症、増殖性糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜内血管腫様増殖、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠損または白内障が挙げられる。
【０２４８】
神経変性疾患
神経変性は、ニューロン死を含むニューロンの構造または機能の進行性消失の包括的用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病を含む多くの神経変性疾患は、神経変性過程の結果として発生する。研究が進むにしたがい、これらの疾病を細胞内レベルで互いに関連付ける多くの類似点が明らかになっている。これらの類似点の発見は、多くの疾病を同時に改善し得る治療法の進歩に希望を与えるものである。異型タンパク質集合ならびに誘発される細胞死を含め、様々な神経変性疾患の間には多くの類似点が存在する。
【０２４９】
アルツハイマー病は、大脳皮質および特定の皮質下領域におけるニューロンおよびシナプスの減少を特徴とする。この減少は、側頭葉および頭頂葉、ならびに前頭葉および帯状回の一部の変性を含む、罹患した領域の全体的な萎縮をもたらす。
【０２５０】
ハンチントン病は、アストログリオーシスおよび中型有棘ニューロンの減少を引き起こす。脳の領域は、脳が含むニューロンの構造およびタイプに応じて罹患され、脳が累積的に細胞を喪失するとサイズが縮小する。罹患される領域は、主に線条体内であるが、前頭葉および側頭葉も同様である。線条体の視床下核は、制御シグナルを淡蒼球に送り、それにより運動が開始および調節される。ここで、視床下核からのシグナルが弱いと、運動の開始および調節が減少し、この疾患に特有の運動を生じさせる。ハンチントン病の例示的な治療としては、テトラベナジン、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、アマンタジン、レマセミド、バルプロ酸、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ミルタザピンおよび抗精神病薬が挙げられる。
【０２５１】
パーキンソン病の脳細胞が喪失される機構は、損傷した細胞におけるユビキチンに結合されたα−シヌクレインタンパク質の異常蓄積からなり得る。α−シヌクレイン−ユビキチン複合体は、プロテアソームに誘導されることができない。このタンパク質蓄積は、レビー小体と呼ばれるタンパク性細胞質内封入体を形成する。疾病の原因に関する最新の研究により、α−シヌクレインによるドーパミン作動性ニューロンの死は、２つの主要な細胞器官−小胞体（ＥＲ）とゴルジ体との間でタンパク質を輸送する機構の欠陥に起因することが示されている。Ｒａｂ１のような特定のタンパク質は、動物モデルにおけるα−シヌクレインによって引き起こされるこの欠陥を阻止し得る。例示的なパーキンソン病の治療法としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィンおよびリスリドなどのドーパミン作動薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、セレギリンおよびラサギリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗コリン作用薬およびアマンタジンが挙げられる。
【０２５２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）は、運動ニューロンが、変性について選択的に標的化される疾病である。例示的なＡＬＳの治療法としては、リルゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジルおよびアミトリプチリンが挙げられる。
【０２５３】
他の例示的な神経変性の治療法としては、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび幹細胞が挙げられる。
【０２５４】
他の疾患
本明細書に記載される化合物および組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症を治療するのにも使用され得る。
【０２５５】
上記の開示は、本発明を一般に説明する。以下の具体的な実施例を参照することによってより完全な理解が得られる。これらの実施例は、あくまでも例示目的で記載されており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。状況が示唆するかまたは好都合であり得る場合、形態の変化および均等物の置き換えが考えられる。特定の用語が本明細書において用いられているが、このような用語は、限定する目的ではなく、説明的な意味で意図されている。
【実施例】
【０２５６】
例示
略語：
ａｔｍ      気圧
ａｑ．      水溶液
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ      Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ      Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＢＵ      ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン
ＤＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ      Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ      ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＡ      酢酸エチル
ＥＤＣＩ             Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＩ      ヨードエタン
Ｅｔ      エチル
Ｆｍｏｃ      ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ      時間
ＨｅｔＡｒ      ヘテロアリール
ＨＯＢｔ      Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ      水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ      ＨＰＬＣ質量分析
ＭＣＰＢＡ      ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ      分
ＭｅＩ      ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ      メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ      メチル
ｎ−ＢｕＬｉ      １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ｎＢｕＬｉ      １−ブチルリチウム
ｏ．ｎ．      一晩
ＲＴ，ｒｔ，ｒ．ｔ．      室温
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｎＢｕ      直鎖ブチル
ＯＭｓ      メシレートまたはメタンスルホン酸エステル
ＯＴｓ      トシレート、トルエンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
ＰＣＣ      クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰＴＳ      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ｐＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ      固相抽出（通常、微量クロマトグラフィー用のシリカゲルを含有する）
ｓａｔ．      飽和
ＧＰ      保護基
ｍｉｎｓ      分
【０２５７】
このようなプロセスの以下の説明全体を通して、必要に応じて、好適な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で、様々な反応剤および中間体に加えられ、その後、様々な反応剤および中間体から除去されることが理解されるべきである。このような保護基を使用するための従来の手順ならびに好適な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。化学処理によるある基または置換基の、別の基または置換基への変換は、最終生成物への合成経路において任意の中間体または最終生成物において行うことができ、その際、変換の考えられるタイプは、変換に用いられる条件または試薬に対する、その段階で分子が保有する他の官能基の固有の不適合性のみによって制限されることも理解されるべきである。このような固有の不適合性、ならびに好適な順序で適切な変換および合成工程を行うことによるそれらの回避方法は、有機合成の当業者に容易に理解されよう。変換の例は以下に示され、記載される変換が、変換が例示される一般的な基または置換基のみに限定されないことが理解されるべきである。他の好適な変換についての参照および説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  Ｒ．  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に示されている。他の好適な反応についての参照および説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）または、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転板における順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液−液または固−液抽出が挙げられ、これらは、当業者によって容易に理解されよう。置換基および基の定義は、別に定義される場合を除いて式Ｉと同様である。「室温」および「周囲温度」という用語は、特に指定のない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。「還流」という用語は、特に記載されない限り、用いられる溶媒に関連して、指定される溶媒の沸点と同じ温度またはそれより高い温度を意味するものとする。
【０２５８】
同様に、以下の化合物を合成した：
Ａ≦１ｕＭ；  Ｂ＝１〜１０ｕＭ；Ｃ≧１０ｕＭ；ＮＴ＝試験せず。
【０２５９】
【表１】
2013521312.tif 000038
【０２６０】
【表２】
2013521312.tif 000039
【０２６１】
【表３】
2013521312.tif 000040
【０２６２】
【表４】
2013521312.tif 000041
【０２６３】
【表５】
2013521312.tif 000042
【０２６４】
【表６】
2013521312.tif 000043
【０２６５】
【表７】
2013521312.tif 000044
【０２６６】
【表８】
2013521312.tif 000045
【０２６７】
【表９】
2013521312.tif 000046
【０２６８】
【表１０】
2013521312.tif 000047
【０２６９】
【表１１】
2013521312.tif 000048
【０２７０】
【表１２】
2013521312.tif 000049
【０２７１】
【表１３】
2013521312.tif 000050
【０２７２】
【表１４】
2013521312.tif 000051
【０２７３】
【表１５】
2013521312.tif 000052
【０２７４】
【表１６】
2013521312.tif 000053
【０２７５】
【表１７】
2013521312.tif 000054
【０２７６】
【表１８】
2013521312.tif 000055
【０２７７】
【表１９】
2013521312.tif 000056
【０２７８】
【表２０】
2013521312.tif 000057
【０２７９】
【表２１】
2013521312.tif 000058
【０２８０】
一般的な合成方法
式Ｉの化合物を調製するためのいくつかの一般的な方法が、以下のスキームおよび実施例に例示される。出発材料および必要な中間体は、場合によっては市販のものであり、あるいは文献の手順（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，２００８、９４８７−９４９７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，２００８，１００３１−１０３１０；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．３５、２００５、７６１−７６４）にしたがってまたは本明細書に例示されるように調製され得る。
【０２８１】
式Ｉ（式中、基Ａが、１つ以上の置換基で任意に置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｈｅｔが、１個のＮで置換された二重結合を有するトリアゾール基であり、一方のＷＧが水素である一方、他方が、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノなどのいずれかである）の特定のアゾール化合物は、一般的なスキーム１にしたがって調製され得る。生成物が二重結合のシス−およびトランス−異性体の混合物として得られた場合の工程において、純粋な異性体は、文献におけるクロマトグラフ法を用いて容易に分離され得る。
【０２８２】
以下のスキームに記載される化合物中に存在する官能基が、本発明に記載される所望の化合物を提供するために、必要に応じて、当業者に利用可能な標準的な官能基変換技術を用いてさらに操作され得ることが理解される。当業者に明らかな他の変形または変更が、本発明の範囲および教示の範囲内である。
【０２８３】
【化３６】
2013521312.tif 000059
スキーム２において、式Ｉ（式中、基Ａが、１つ以上の置換基で任意に置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｈｅｔが、１個のＣで置換された二重結合を有するトリアゾール基であり、一方のＷＧが水素である一方、他方が、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノなどのいずれかであり、基−ＣＨ＝Ｃ（ＷＧ）２がＸ１に結合される）の特定のアゾール化合物の調製のための一般的な方法が記載され、これらの化合物は、一般的なスキーム２およびスキーム３にしたがって調製され得る。
【０２８４】
【化３７】
2013521312.tif 000060
スキーム２にしたがって、カルボン酸誘導体が、ジクロロメタン中の塩基としてのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下でＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル−３（エチルカルボジイミド）］などの好適なカルボジイミドの存在下でのＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いた活性化によって、カルバジン酸ｔ−ブチルと連結されて、ヒドラジド中間体が得られる（Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．５０６−５１２，２００１）。
【０２８５】
スキーム３に示されるように、ヒドラジド中間体を使用して、１，２，４−トリアゾール核を構成した。ここで、二重結合の置換は、炭素原子を介して行われ、エステル、酸、アミドなどであり得る。生成物が二重結合のシス−およびトランス−異性体の混合物として得られた場合の工程において、純粋な異性体が、文献において当業者に公知のクロマトグラフ法を用いて容易に分離され得る。
【化３８】
2013521312.tif 000061
【０２８６】
プロピオル酸イソプロピルの合成の一般的な手順：
【化３９】
2013521312.tif 000062
２Ｌの三口丸底フラスコ中で、プロピオル酸（５０ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４００ｍＬ、８Ｖｏｌ）に溶解させ、ＢＦ３−エーテラート（２０２．７１ｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視し、出発材料が存在しないことを、ブロモクレゾールグリーンを用いて観察した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１Ｌ）に入れて急冷し、化合物をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３０．５ｇの純粋化合物、収率（６１％）が得られた。
【０２８７】
実施例１
【化４０】
2013521312.tif 000063
中間体（１）の合成
【化４１】
2013521312.tif 000064
オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた２Ｌの三口丸底フラスコ中で、１ＬのＤＭＦ中の水硫化ナトリウム水和物（９０．９ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム六水和物（１２５．８６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）のスラリーに、３−クロロベンゾニトリル（８５ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。得られたグリーンスラリーを５０００ｍＬの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を、１ＮのＨＣｌ中で再懸濁させ、４５分間撹拌してから、ろ過し、水で洗浄して、中間体−１（６３ｇ、７５％）を得た。質量／ＬＣＭＳ：１８０．０；ＮＭＲで確認した。
【０２８８】
中間体（２）の合成
【化４２】
2013521312.tif 000065
オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた２Ｌの三口丸底フラスコ中で、７５０ｍＬのジエチルエーテル中の中間体−１（５０．０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化メチル（１５５．８ｇ、１．１０５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２４時間撹拌し、反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、中間体−２（４１ｇ、７６％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：１８０．０；ＮＭＲ：確認した。
【０２８９】
中間体（３）の合成
【化４３】
2013521312.tif 000066
水凝縮器を備えた１Ｌの三口丸底フラスコ中で、２５０ｍＬのＤＭＦ中の中間体−２（２５．０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でギ酸ヒドラジド（１６．２１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌してから、９０℃で３時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。冷却された反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、中間体−３（１９ｇ、７９％）が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。質量／ＬＣＭＳ：１８０．０；ＮＭＲ：確認した。
【０２９０】
実施例３の合成
【化４４】
2013521312.tif 000067
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（１０ｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で冷却条件においてＴＥＡ（５．６２ｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸イソプロピル（９．３６ｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩還流させ、反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。アセトニトリルを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。化合物をヘキサン中０．２５％の酢酸エチルで溶離させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによってさらに精製したところ、２．５ｇの生成物が得られた；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（Ｓ，１Ｈ），７．３９−８．１６（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３４（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９１．１  実測値  ２９１．１９  ａｔ  ＲＴ  ７．３９１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．９２％）．
【０２９１】
実施例２
【化４５】
2013521312.tif 000068
中間体（１）の合成
【化４６】
2013521312.tif 000069
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、４−クロロベンゾニトリル（５．０、１当量）を、ギ酸（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）と混合し、反応混合物を１２時間にわたって１１０℃まで還流させた。９０℃に達すると反応物は透明の溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．５ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３５％まで行った。化合物は３０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．４３０ｇの純粋化合物、収率（６．６％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：１８０．０；ＮＭＲ：確認した。
【０２９２】
トランス−異性体（５；主異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３４（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９１．１  実測値  ２９１．１９  ａｔ  ＲＴ  ７．３９１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．９２％）．
【０２９３】
実施例３の合成
【化４７】
2013521312.tif 000070
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．４ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、２５Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．３５ｇ、１．４当量）およびＴＥＡ（０．３３４ｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．６ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で２０％まで行った。化合物は１１％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０２１ｇの純粋化合物が得られた。ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ：９９．５８％；質量／ＬＣＭＳ：２９２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．２５（ｄ，Ｊ＝８、１Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値 ２６７．７３：  実測値  ２６７．８４；  保持時間  ２．８３６  ｍｉｎ（９５．２３  ％）
【０２９４】
実施例４
【化４８】
2013521312.tif 000071
中間体（１）の合成
【化４９】
2013521312.tif 000072
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（４．０、１当量）を、シアン化第一銅（４．３ｇ、３当量）、ヨウ化カリウム（３．２ｇ、１．２当量）およびピリジン（４０ｍＬ、１０Ｖ）と混合した。反応混合物を１２時間にわたって１４０〜１５０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃから開始して最大で１０％まで行った。化合物は６％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１０％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、１．０ｇの純粋化合物、収率（３１．８％）が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０２９５】
中間体（２）の合成
【化５０】
2013521312.tif 000073
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（１．０、１当量）を、ギ酸（５．０ｍＬ、５Ｖｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、５Ｖｏｌ）と混合し、反応混合物を１２時間にわたって１１０℃まで還流させた。９０℃に達すると反応物は透明の溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．２ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３５％まで行った。化合物は３０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．１３５ｇの純粋化合物、収率（１１．２％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：８６．９６％；ＮＭＲ：確認した。
【０２９６】
実施例４の合成
【化５１】
2013521312.tif 000074
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．５ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１２．５ｍＬ、２５Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．３２９ｇ、１．４当量）およびＴＥＡ（０．３１９ｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．６ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で１５％まで行った。化合物は１０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０２０ｇの純粋化合物、収率（２．７％）が得られた。ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ：９９．７３％；質量／ＬＣＭＳ：３５２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．６４（ｍ，７Ｈ），５．７０−５．７２（ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．１７（ｔ，Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，Ｊ’  ＝  ６．４  Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．３５（ｄ，６Ｈ）．  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋  １］＋に対する計算値  ３５１．１４；  実測値  ３５２．２３    ａｔ  ６．１３  ｍｉｎ．（ＬＣＭＳ  ９９．７３  ％）．
【０２９７】
実施例５
【化５２】
2013521312.tif 000075
中間体（１）の合成
【化５３】
2013521312.tif 000076
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０、１当量）を、ギ酸（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）と混合し、反応混合物を１２時間にわたって１１０℃まで還流させた。９０℃に達すると反応物は透明な溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．６ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３５％まで行った。化合物は２８％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．６ｇの純粋化合物、収率（９．６％）が得られた。
【０２９８】
【化５４】
2013521312.tif 000077
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．６ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ、２５Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．４４２ｇ、１．４当量）およびＴＥＡ（０．４２５ｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．６ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で２０％まで行った。化合物は１５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、２０％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０２５ｇの純粋化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９−８．４４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３５（ｄ，６Ｈ）．  ：  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＬＣＭＳ ３２５．２９  実測値  ３２６．２７  ａｔ  ７．３７０ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９７．６３％）．
【０２９９】
実施例６
【化５５】
2013521312.tif 000078
中間体（１）の合成
【化５６】
2013521312.tif 000079
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０、１当量）を、ギ酸（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）と混合し、反応混合物を１２時間にわたって１１０℃まで還流させた。９０℃に達すると反応物は透明な溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．６ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３５％まで行った。化合物は２８％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．６５０ｇの純粋化合物、収率（１０．５％）が得られた。ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ：８５．９９％。
【０３００】
実施例６の合成
【化５７】
2013521312.tif 000080
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．６５ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ、２５Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．４７１ｇ、１．４当量）およびＴＥＡ（０．４５５ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．８ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で２５％まで行った。化合物は２０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、２５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０５５ｇの純粋化合物、収率（５．６％）が得られた。ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ：９８．０１％；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：    δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８（ｄｄ、１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７−５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ：  Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対するＬＣＭＳ［Ｍ］＋  ３２６．１８  実測値    ３２６．１６  ａｔ  ６．２３７  ｍｉｎ．
【０３０１】
実施例７
【化５８】
2013521312.tif 000081
中間体（１）の合成
【化５９】
2013521312.tif 000082
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例１（１．０ｇ、１当量）を、ＴＨＦ−水（１：１）（２０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）と混合し、ＬｉＯＨ（０．２８８ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、約５ＮのＨＣｌを用いて４ＰＨまで酸性化した。化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．７ｇの純粋化合物が得られた。収率（８１．８％）。質量／ＬＣＭＳ：２５０．０、確認した。ＮＭＲ：確認した。
【０３０２】
実施例７の合成
【化６０】
2013521312.tif 000083
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．０５ｇ、１当量）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ、４０Ｖｏｌ．）を溶媒として用いて、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０３５ｇ、２．０当量）と混合した。Ｈ２ＳＯ４を上記の反応混合物に触媒量（１〜２滴）で加えた。反応混合物を８０℃で３〜４時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃから開始して、最大で１０％の酢酸エチルになるまで行った。化合物は、３％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、いくらかの脂肪族不純物を含む１４ｍｇの化合物が得られた。化合物を分取ＴＬＣによってさらに精製したところ、５ｍｇの純粋な最終化合物が得られた。収率（７．８１％）。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．１６（Ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｄ，１Ｈ），５．７５−５．７２（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１９．７  実測値  ３２０．２２  ａｔ  ＲＴ  ６．４６１  ｍｉｎ．
【０３０３】
実施例８
【化６１】
2013521312.tif 000084
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例１（１．０ｇ、１当量）を、ＴＨＦ−水酸（２０ｍＬ、２０Ｖｏｌ）と混合し、ＬｉＯＨ（０．２８８ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、約５ＮのＨＣｌを用いて４ＰＨまで酸性化した。化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．７ｇの純粋化合物、収率（８１．８％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２５０．０、確認した。ＮＭＲ：確認した。
【０３０４】
【化６２】
2013521312.tif 000085
５０ｍＬの三口丸底フラスコにおいて、中間体１（０．１ｇ、１当量）をシクロブタノール（０．０５８ｇ、２．０当量）と混合し、Ｈ２ＳＯ４を上記の反応混合物に触媒量（１〜２滴）で加えた。反応混合物を８０℃で一晩還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して、最大で１０％の酢酸エチルになるまで行った。化合物は、６％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、７％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、２３ｍｇの純粋な最終化合物が得られた。収率（１８．９％）（１Ｈ  ＮＭＲ、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７（ｓ，１Ｈ），δ８．１６（ｓ，１Ｈ），δ８．０２−８．０５（ｔ，１Ｈ），δ７．４１−７．４４（ｄ，２Ｈ），δ  ７．２８−７．３１（ｄ，Ｊ：１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９  −５．７２（ｄ，Ｊ：１０．８Ｈｚ，１Ｈ），δ５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ），δ２．３９−２．４７（ｑｔ，２Ｈ），δ  ２．１２−２．２１（ｑｔ，２Ｈ），δ  １．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｏｆ  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋１）＋：  ３０３．７４  実測値  ３０４．３０  ａｔ  ７．６４０  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．７５％）．
【０３０５】
実施例９
【化６３】
2013521312.tif 000086
中間体（１）の合成
【化６４】
2013521312.tif 000087
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例１（１．０ｇ、１当量）を、ＴＨＦ−水酸（１：１）（２０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）と混合し、ＬｉＯＨ（０．２８８ｇ、２．０当量）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、約５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．７ｇの純粋化合物が得られた。収率（８１．８％）。質量／ＬＣＭＳ：２５０．０、確認した。ＮＭＲ：確認した。
【０３０６】
実施例９の合成
【化６５】
2013521312.tif 000088
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（６ｍＬ、４０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＨＡＴＵ（０．２５１ｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０８５ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３０％まで行った。化合物は１０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１２％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０２０ｇの純粋化合物が得られた。収率（９．７６％）；化合物はまた、従来の方法によってジオキサン−ＨＣｌを用いてその塩酸塩に容易に転化され、これをＮＭＲによって特性決定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），７．３１−８．６６（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）：  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ ３４０．７６  実測値  ３４１．１８  ａｔ  Ｒ．Ｔ．６．１８５ｍｉｎ  ＬＣＭＳ（純度−  ９７．４２％）。ＨＣｌ塩のＮＭＲスペクトル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），８．６１−８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ４  Ｈｚ），７．８４−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６（ｍ，４Ｈ），６．１１−６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １２  Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），：  Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ３７７．２２  実測値  ３４１．１８  ＬＣＭＳ（純度−  ９９％）．
【０３０７】
実施例１０
【化６６】
2013521312.tif 000089
中間体（１）の合成
【化６７】
2013521312.tif 000090
マグネチックスターラーそ備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水硫化ナトリウム水和物（４．３３ｇ、２．０当量）および塩化マグネシウム六水和物（１．５２ｇ、１．０当量）のスラリーを加えた。３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル（１．２５ｇ、１．０当量）を一度に加え、反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。得られたグリーンスラリーを１５０ｍＬの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を１ＮのＨＣｌ中で再懸濁させ、４５分間撹拌してから、ろ過し、水で洗浄して、中間体−１（１．２ｇ、８０％）を得た。質量／ＬＣＭＳ：２０２．０。
【０３０８】
中間体（２）の合成
【化６８】
2013521312.tif 000091
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ジエチルエーテル（２４ｍＬ）中の中間体−１（１．２ｇ、１．０当量）の溶液を、ヨウ化メチル（３．３６ｇ、４．０当量）で処理した。反応物を１２時間撹拌し、その間に、白色の固体が分離された。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、中間体−２（１．０ｇ、７８．１３％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２１６．０。
【０３０９】
中間体（３）の合成
【化６９】
2013521312.tif 000092
水凝縮器を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体−２（１．０ｇ、１．０当量）を加えた。この反応物に、ギ酸ヒドラジド（０．５５６ｇ、２．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を３時間撹拌してから、９０℃で３時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。冷却された反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、中間体−３（０．２ｇ、２１．６％）が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。質量／ＬＣＭＳ：２０９．９。
【０３１０】
【化７０】
2013521312.tif 000093
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（０．２ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させた。この反応混合物に、ＴＥＡ（０．０９６ｇ、１．０当量）およびプロピオル酸イソプロピル（０．１６０ｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で冷却条件において加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。ＤＣＭを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、ヘキサン中５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して、最大で１０％の酢酸エチルになるまで行った。化合物は、５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、７％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、１２ｍｇの純粋な最終化合物が得られた。収率（３．９％）。（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（ＶＳ−１０７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），６．９７−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ：  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ３２１．７６  実測値  ３２２．１７  ａｔ  Ｒ．Ｔ．５．０５２ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９５．８１％）．
【０３１１】
実施例１１
【化７１】
2013521312.tif 000094
中間体（１）の合成
【化７２】
2013521312.tif 000095
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（５．０ｇ、１．０当量）を、アセトン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＣＨ３Ｉ（９．２７ｇ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（６．６８ｇ、１．５当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を７０℃で３〜４時間加熱した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。得られたスラリーを１００ｍＬの水に注ぎ、化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５ｇの粗化合物が得られた。収率（９２．０８％）。質量／ＬＣＭＳ：確認した。
【０３１２】
中間体（２）の合成
【化７３】
2013521312.tif 000096
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ギ酸（２５ｍＬ）およびヒドラジン水和物（２５ｍＬ）中の中間体−１（５．０ｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１２時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。９０℃に達すると反応物は透明の溶液であった。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、６．４３ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３５％まで行った。化合物は３０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．９ｇの純粋化合物の収量が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２１０。
【０３１３】
実施例１１の合成
【化７４】
2013521312.tif 000097
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．４ｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。この反応混合物に、ＴＥＡ（０．２６９ｇ、１．４当量）およびプロピオル酸イソプロピル（０．２５８ｇ、１．２当量）を室温反応において加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃから開始して最大で１０％まで行った。化合物は６％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１０％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０２０ｇの純粋化合物が得られた。収率（３．２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値  ３２１．７６  実測値：  ３２２．３  ａｔ  ５．６６６  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９５．０７  ％）．
【０３１４】
実施例１２
【化７５】
2013521312.tif 000098
中間体（１）の合成
【化７６】
2013521312.tif 000099
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、１．０当量）を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、２−ブロモプロパン（２．０ｇ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を９０℃で３〜４時間加熱した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。得られたスラリーを１００ｍＬの水に注ぎ、化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（２５ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．１ｇの純粋化合物が得られた。収率（８６．６１％）。
【０３１５】
中間体（２）の合成
【化７７】
2013521312.tif 000100
オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１３．２ｍＬ）中で作製された水硫化ナトリウム水和物（０．６３０ｇ、２．０当量）および塩化マグネシウム六水和物（１．１４ｇ、１．０当量）のスラリーを加えた。中間体−１（１．１ｇ、１．０当量）を一度に加え、反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。得られたグリーンスラリーを水（１３０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を１ＮのＨＣｌ中で再懸濁させ、４５分間撹拌し、固体をろ過し、過剰な水で洗浄して、中間体−２（１．０ｇ、７７．５２％）を得た。質量／ＬＣＭＳ：２３０．０。
【０３１６】
中間体（３）の合成
【化７８】
2013521312.tif 000101
水凝縮器を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２０ｍＬのジエチルエーテル中の中間体−２（１．０ｇ、１．０当量）の溶液を加えた。ヨウ化メチル（３．０６ｇ、５．０当量）を、窒素雰囲気下で室温下で１２時間にわたって加え、その間、白色の固体が反応混合物から分離された。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物をろ過し、減圧下で乾燥させたところ、中間体−３（１ｇ）が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。収率（９４．３％）。質量／ＬＣＭＳ：２４４．０。
【０３１７】
中間体（４）の合成
【化７９】
2013521312.tif 000102
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（１．６ｇ、１．０当量）の溶液を、ＤＭＦ（１６ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（０．７９ｇ、２．０当量）を、室温で一度にそれに加えた。反応物を、室温で１時間、次に９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、得られた白色の固体をろ過し、減圧下で乾燥させたところ、中間体−４（１．３ｇ、８３％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２３８．０。
【０３１８】
実施例１２の合成
【化８０】
2013521312.tif 000103
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−４（１．３ｇ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。この反応混合物に、ＴＥＡ（０．５５ｇ、１．０当量）を室温で加えた。プロピオル酸イソプロピル（０．９２ｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で室温で滴下してそれに加えた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。ＤＣＭを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、ヘキサンで５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、５０ｍｇの純粋化合物、収率（２．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：    δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２６（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９７（ｔ，１Ｈ），５．６８−５．７１（ｄ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．３９（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ、６Ｈ）：  Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ３４９．８１  実測値      ３５０．３８  ａｔ  ８．３３７  ｍｉｎ．
【０３１９】
実施例１３
【化８１】
2013521312.tif 000104
中間体（１）の合成
【化８２】
2013521312.tif 000105
２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（５．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖ）（３．２６ｇ、２．０当量）に溶解させ、ＮａＳＨおよびＭｇＣｌ２（６．５０ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４〜５時間撹拌した。反応の進行を、４０％の酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、高粘性の黄色の油として５．５ｇの粗化合物、収率（９０％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：（ＥＳ＋）２０７．２（Ｍ＋１）。
【０３２０】
中間体（２）の合成
【化８３】
2013521312.tif 000106
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（５．５ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（３２ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ヨードメタン（２．２７ｍＬ、４．０当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を室温にし、固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、５．０ｇの粗化合物、収率（８５．０％）が得られた。ＬＣＭＳ（％）：確認した。
【０３２１】
中間体（３）の合成
【化８４】
2013521312.tif 000107
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（５．０ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（２．８ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．３５）によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、４．５ｇの粗化合物が得られた。得られた粗化合物（４．５ｇ）をカラム精製にかけた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールから溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中１．５％のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３．４ｇ）、収率（６９．９５％）が得られた。質量：（ＥＳ−）２１３．８１（Ｍ−１）。
【０３２２】
【化８５】
2013521312.tif 000108
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１ａ（１．０ｇ、１当量）およびＴＥＡ（０．８５ｍＬ、１．３当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．６８０ｇ、１．３当量）を加え、反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応の進行を、２０％の酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して８％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、０．０５ｇの純粋化合物が得られた。収率（０３．２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（Ｓ，１Ｈ），７．４３−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８、１Ｈ），５．７１−５．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３５（ｄ，６Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ−Ｈ］−  ３２６．２  実測値  ３２５．８４  ａｔ  ＲＴ  ６．５９２  ｍｉｎ  純度（９８．７３％）．
【０３２３】
実施例１４
【化８６】
2013521312.tif 000109
中間体（１）の合成
【化８７】
2013521312.tif 000110
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３．５ｇ、１当量）を、アセトン（７０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）を溶媒として用いて、炭酸カリウム（４．７１ｇ、１．５当量）と混合した。この反応混合物に、ヨウ化メチル（６．４６ｇ、２．０当量）を室温で滴下して加え、反応物を室温で３〜４時間さらに撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（１５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍｏｌ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍｏｌ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．５ｇの粗化合物、収率（９２．１％）が得られた。
【０３２４】
中間体（２）の合成
【化８８】
2013521312.tif 000111
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（３．５ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ギ酸（１８ｍＬ、５．１Ｖｏｌ．）およびヒドラジン水和物（１８ｍＬ、５．１Ｖｏｌ．）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１２時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。完了後、反応混合物を室温にし、氷水スラリー（３５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、４．０ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３０％のＥｔＯＡになるまで行った。化合物は２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３０％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．７ｇの純粋化合物、収率（１６．２％）が得られた。
【０３２５】
実施例１４の合成
【化８９】
2013521312.tif 000112
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．９ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（１．３ｇ、３．０当量）およびプロピオル酸イソプロピル（０．７２２ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、１．３ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で２０％まで行った。化合物は１１％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．１２８ｇの純粋化合物が得られた。収率（９．２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７０（Ｓ，１Ｈ），８．７．２５−８．２（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０３（ｄ，Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６８（ｄ，Ｊ  ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８（Ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３２１．１．
【０３２６】
実施例１５
【化９０】
2013521312.tif 000113
中間体（１）の合成
【化９１】
2013521312.tif 000114
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（５．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ギ酸（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）およびヒドラジン水和物一水和物（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１２時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（５００ｍＬ）に入れて急冷した。化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．２ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３０％まで行った。化合物は２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３０％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．７ｇの純粋化合物、収率（１０．８％）が得られた。
【０３２７】
中間体（１ａ）の合成
【化９２】
2013521312.tif 000115
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、プロピオル酸（０．３ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＤＣＣ（０．１．１５ｇ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．０５２ｇ、０．１当量）およびシクロペンチルアミン（０．５４６ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、０．４６８ｇの粗化合物、収率（７９．７５％）が得られた。
【０３２８】
【化９３】
2013521312.tif 000116
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．０５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ、５０Ｖｏｌ．）に溶解させ、シクロペンチルエステル（０．０５８ｇ、１．５当量）およびＴＥＡ（０．０４２ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．０６ｇの粗化合物が得られ；シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で７％まで行った。化合物は、５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、７％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．００８ｇの純粋化合物、収率（９．０９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（Ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｔ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），５．６３−５．６０（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｑ，４Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，２Ｈ）：  Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏに対するＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．８  実測値  ３１７．１８  ａｔ  ＲＴ  ６．６４２  ｍｉｎ．
【０３２９】
実施例１６
【化９４】
2013521312.tif 000117
中間体（１）の合成
【化９５】
2013521312.tif 000118
オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた２Ｌの三口丸底フラスコ中で、１．２ＬのＤＭＦ中の水硫化ナトリウム水和物（１０７．５８ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム六水和物（１４７．５６ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のスラリーに、３−クロロベンゾニトリル（１００ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。得られたグリーンスラリーを６０００ｍＬの水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を、１ＮのＨＣｌ中で再懸濁させ、４５分間撹拌してから、ろ過し、水で洗浄して、中間体−１（１２０ｇ、９６％）を得た。質量：１７２．１。
【０３３０】
中間体（２）の合成
【化９６】
2013521312.tif 000119
オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた３Ｌの三口丸底フラスコ中で、１．５Ｌのジエチルエーテル中の中間体−１（１００．０ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化メチル（３２９．８ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２４時間撹拌し、反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、中間体−２（１００、９２％）が得られた。質量：１８６．１。
【０３３１】
中間体（３）の合成
【化９７】
2013521312.tif 000120
水凝縮器を備えた３Ｌの三口丸底フラスコ中で、１ＬのＤＭＦ中の中間体−２（１００．０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でギ酸ヒドラジド（６４．８６ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌してから、９０℃で３時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。冷却された反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、中間体−３（９０ｇ、９２％）が得られた。化合物をさらに精製せずにそのまま使用した。質量：１８０．１。
【０３３２】
中間体（４）の合成
【化９８】
2013521312.tif 000121
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（１０ｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で冷却条件においてＴＥＡ（５．６２ｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸イソプロピル（９．３６ｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩還流させ、反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。アセトニトリルを減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。化合物をヘキサン中０．２５％の酢酸エチルで溶離させ、以下に添付されるファイルに記載される方法にしたがって、ｃｏｍｂ  ｆｌａｓｈによってそれをさらに精製したところ、５００ｍｇのＫＰＴ−０１２７が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２９２．２、ＮＭＲ：確認した。
【０３３３】
中間体（５）の合成
【化９９】
2013521312.tif 000122
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＫＰＴ  １２７（１．１当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．２８ｇ、２当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９：１）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、希薄ＨＣｌで酸性化し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．７３ｇの粗化合物、収率（８６％）が得られた。質量：２４９．９。
【０３３４】
【化１００】
2013521312.tif 000123
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−５（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ、２０Ｖ）、４−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、０．８当量）および触媒量のＨ２ＳＯ４（２〜３滴）に溶解させた。反応混合物を１２時間還流させた。反応を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５Ｌ）に注ぎ、化合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１ｇの粗化合物、収率（６１％）が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。化合物をヘキサン中０．２５％の酢酸エチルで溶離させ、ｃｏｍｂ  ｆｌａｓｈによってそれをさらに精製したところ、１０ｍｇのＶＳ−０８６が得られた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），５．７４−５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９７（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ）：  Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．７５  １０．５５４  ｍｉｎでの実測値．
【０３３５】
実施例１７
【化１０１】
2013521312.tif 000124
中間体（１）の合成
【化１０２】
2013521312.tif 000125
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で４（４−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（１．３ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（２６ｍＬ、２０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＮａＳＨ（０．８３７ｇ、２．０当量）、続いてＭｇＣｌ２（１．１３ｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．３ｇの粗化合物、収率（８７．２４％）が得られた。質量：２６３．９。
【０３３６】
中間体（２）の合成
【化１０３】
2013521312.tif 000126
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（１．３ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（１３ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（３．４９ｇ、５．０当量）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。化合物を減圧下で乾燥させたところ、１．２０ｇの粗化合物、収率（８８．２３％）が得られた。質量：２７８．１。
【０３３７】
中間体（３）の合成
【化１０４】
2013521312.tif 000127
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（１．２ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（０．５１８ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（２００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で再度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．３ｇの粗化合物が得られ、シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で１８％まで行った。化合物は１７％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１８％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、３５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、１．０ｇの純粋化合物、収率（８５．４７％）が得られた。質量：２７２．１。
【０３３８】
【化１０５】
2013521312.tif 000128
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（１．４ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（１４ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．６６７ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を１５〜２０℃で冷却し、プロピオル酸イソプロピル（０．７５０ｇ、１．３当量）を滴下して加えた。そして、反応混合物を１５〜２０℃で１時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、化合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．２ｇの粗化合物が得られ；シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製をヘキサン中で開始し、最大で６％まで行った。化合物は４％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、６％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、３５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０５ｇの純粋化合物、収率（２．５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．００−８．１３（ｍ，８Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ：  Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ３８３．８  実測値  ３８４．５１  ａｔ  Ｒ．Ｔ．６．２５４ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．４７％）．
【０３３９】
実施例１８
【化１０６】
2013521312.tif 000129
中間体（１）の合成
【化１０７】
2013521312.tif 000130
３５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、１当量）、メチルアミン（０．２ｇ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、３．５当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ）と混合した。反応混合物を、マイクロ波中で、１２５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３０分後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。質量／ＬＣＭＳ：１６７．０、ＮＭＲ：確認した。
【０３４０】
中間体（２）の合成
【化１０８】
2013521312.tif 000131
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．５ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ、１３Ｖｏｌ．）、ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（０．６１０ｇ、１．０当量）およびナトリウムチオール（０．４４５ｇ、２．０当量）と混合し、室温で２時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率（８２．９１％）。
【０３４１】
中間体（３）の合成
【化１０９】
2013521312.tif 000132
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（１．０ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ、８Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を０℃で冷却し、ヨウ化メチル（２．８２ｇ、４．０当量）を滴下して反応混合物に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、０．７２０ｇの粗化合物、収率（６７．９２％）が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０３４２】
中間体（４）の合成
【化１１０】
2013521312.tif 000133
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．７２ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（０．４０３ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ＭＤＣ（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．９ｇの粗化合物が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０３４３】
【化１１１】
2013521312.tif 000134
５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体３（０．９ｇ、１当量）、ＴＥＡ（０．６１ｇ、１．４当量）を、ＭＤＣ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させた。反応混合物を２０℃まで冷却し、およびプロピオン酸イソプロピル（０．６６７ｇ、１．４当量）を滴下して加え、反応混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．９ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．０４０ｇの純粋化合物が得られた。収率（２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：    δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｄｄ，２Ｈ），６．６１−６．６２（ｔ，１Ｈ），６．２８−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７２（（ｄ，３Ｈ），１．２３−１．２４（ｄ，６Ｈ）．  Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ．
【０３４４】
実施例１９
【化１１２】
2013521312.tif 000135
中間体（１）の合成
【化１１３】
2013521312.tif 000136
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例１の酸（２．０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させた。ＤＣＣ（０．１．８１ｇ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．０９８ｇ、１．１当量）および中間体１ａ（１．５２ｇ、１．１当量）をこの反応混合物に加え、反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いて、粗化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３０％まで行った。化合物は１０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１２％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、２．０ｇの純粋化合物、収率（５１．９５％）が得られた。ＬＣＭＳ：確認した。
【０３４５】
中間体（１ａ）の合成
【化１１４】
2013521312.tif 000137
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、アゼチジンＨＣｌ（５．０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（６．６８ｇ、１．５当量）およびＢｏｃ無水物（１０．９ｇ、１．１当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、７．０ｇの粗化合物、収率（８８．６０％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した。
【０３４６】
【化１１５】
2013521312.tif 000138
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．５ｇ、１当量）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、１，４−ジオキサンＨＣｌ（２．０ｍＬ、４Ｖｏｌ．）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了を、メタノール：ＤＣＭ（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られ、ジエチルエーテルを用いてそれを研和したところ、０．２１３ｇの化合物、収率（５０．２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６］  δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．０１−６．０６（ｄ，Ｊ  ＝１０，１Ｈ），５．３４−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３０（ｍ，２Ｈ），：  Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４１．２  実測値  ３０４．８８  ａｔ  ２．６０  ｍｉｎ．
【０３４７】
メシル酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｏａｄ  ｓ、Ｄ２Ｏ  交換可能，１Ｈ  ），８．７６（ｂｒｏａｄ  ｓ、Ｄ２Ｏ  交換可能，１Ｈ  ），  ７．５４−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．０４−６．０６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，２Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに対するＬＣＭＳ４００．８４．
【０３４８】
実施例２０
【化１１６】
2013521312.tif 000139
中間体（１）の合成
【化１１７】
2013521312.tif 000140
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３，５−ジメトキシベンゾニトリル（１０．０ｇ、１当量）、ＮａＳＨ  Ｈ２Ｏ（９．４３ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（１２．４３ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．５ｇの粗化合物、収率（２０．６８％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：１９７．０ＮＭＲ：確認した。
【０３４９】
中間体（２）の合成
【化１１８】
2013521312.tif 000141
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（２．５ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ヨードメタン（３．１７ｍＬ、４．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、２．４ｇの粗化合物が得られた。収率（８９．６２％）。質量／ＬＣＭＳ：１９７．０ＮＭＲ：確認した。
【０３５０】
中間体（３）の合成
【化１１９】
2013521312.tif 000142
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（２．３８ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（１．４７ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（２４ｍＬ、２０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．３ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．１８４ｇの純粋化合物が得られた。収率（０７．３６％）。質量／ＬＣＭＳ：１９７ＮＭＲ：確認した。
【０３５１】
【化１２０】
2013521312.tif 000143
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（０．１８４ｇ、１当量）およびＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．５当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、２５Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．１５０ｇ、１．５当量）を滴下して加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１２０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物をヘキサン中４〜５％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．０３９ｇの純粋化合物が得られた。収率（１３．７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：    δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．５７（ｔ，１Ｈ），５．６７−５．６９（ｄ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８９（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１７．３  実測値    ３１８．４１  ａｔ  ６．６７１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．１２％）．
【０３５２】
実施例２１、実施例２２、実施例２３の一般的な方法：
窒素下におけるアセトニトリル中の５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、それぞれのプロピオレート（０．５２ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン数滴との混合物を、室温で１２〜１６時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去して残油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、シスおよびトランス異性体の両方が得られた。シス異性体が１０〜３０％で単離され、トランス異性体が３０〜５０％で単離され、全体の収率が５０〜８０％であった。
【０３５３】
実施例２１
【化１２１】
2013521312.tif 000144
シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．５８（ｓ，９Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３０６．３（Ｍ＋  Ｈ）．
トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．５９（ｓ，９Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３０６．３（Ｍ＋  Ｈ）．
【０３５４】
実施例２２
【化１２２】
2013521312.tif 000145
プロピオル酸シクロペンチル（Ａ）の合成
【化１２３】
2013521312.tif 000146
スキーム２：重要中間体（Ａ）の合成スキーム
プロピオル酸シクロペンチル（Ａ）：
シクロペンタノール（８ｍＬ）中のプロピオル酸（４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介して、三フッ化ホウ素エーテラート（８ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液を１時間還流させ、室温で４時間さらに撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を除去し、水性部分を３×１００ｍＬのジクロロメタンでさらに抽出した。組み合わされた有機層を、１００ｍＬの水および７０ｍＬの塩水で連続して洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。２％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムによって、粗生成物を精製したところ、純粋なプロピオン酸シクロペンチル（Ａ）が無色油（２．５ｇ、３２％）として得られた。
【０３５５】
実施例２２の合成
窒素下におけるアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−クロロ−フェニルトリアゾール（１）（２００ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）と、プロピオル酸シクロペンチル（Ａ）（２５４．６ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）との混合物を、還流しながら一晩加熱した（約９０℃）。アセトニトリルを減圧下で除去したところ、暗黄色の油が残った。混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５を用いたシリカゲル）によって分離させた。このプロセスを３回繰り返したところ、７５ｍｇの実施例２２および１３０ｍｇのそのトランス異性体が純物質として得られた。
【０３５６】
実施例２３
【化１２４】
2013521312.tif 000147
Ｂの合成
【化１２５】
2013521312.tif 000148
【０３５７】
実施例２４
【化１２６】
2013521312.tif 000149
中間体１の合成
【化１２７】
2013521312.tif 000150
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−シアノチオフェン（５．０ｇ、１当量）を、酢酸（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンアミド（６．７３ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を還流温度で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５０ｍＬ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物を精製したところ、２．４ｇの純粋化合物が得られた。収率（３６．５％）。質量／ＬＣＭＳ：１７７．０’ＮＭＲ：確認した。
【０３５８】
中間体（２）の合成
【化１２８】
2013521312.tif 000151
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（２．４ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（２４ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）、ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（３．３９ｇ、１．０当量）およびＮａＳＨ  Ｈ２Ｏ（２．４７ｇ、２．０当量）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に注いだ。化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．７ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を、さらに精製せずに持ち越して使用した（収率（２３．６％））。質量／ＬＣＭＳ：１７７．０、確認した。
【０３５９】
中間体（３）の合成
【化１２９】
2013521312.tif 000152
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．７ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（１４ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させた。この反応混合物に、ヨウ化メチル（１．２３ｍＬ、５当量）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、０．５ｇの粗化合物、収率（６６．２３％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０３６０】
中間体（４）の合成
【化１３０】
2013521312.tif 000153
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．５ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（０．３１３ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、ＭｅＯＨ：ＭＤＣ（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．４ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純粋生成物の重量０．２３０ｇ。収率（４７．５２％）。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０３６１】
【化１３１】
2013521312.tif 000154
５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（０．２３ｇ、１当量）を、ＭＤＣ（５．７５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）に溶解させた。ＴＥＡ（０．１６３ｇ、１．３当量）を反応混合物に加え、混合物を１５〜２０℃まで冷却した。プロピオル酸イソプロピル（０．１８０ｇ、１．３当量）を滴下して加え、反応混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．２５０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．０３５ｇの純粋化合物が得られた。収率（９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ＝  ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｄ，Ｊ  ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．６９（ｄ，Ｊ  ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−  ５．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  Ｃ１２Ｈ１２Ｎ３ＣｌＯ２Ｓ、（Ｍ＋１）＋に対する計算値  ２９７．７６；  実測値  ２９７．８６  ａｔ  ＲＴ  ４．２２０  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９７．６２
【０３６２】
実施例２５
【化１３２】
2013521312.tif 000155
中間体（６）の合成
【化１３３】
2013521312.tif 000156
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（実施例１の）中間体５（０．２５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＤＣＣ（０．２２６ｇ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、１．１当量）およびＮ−Ｂｏｃプロリノール（０．２２１ｇ、１．１当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いて、粗化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３０％のＥｔＯＡになるまで行った。化合物は１０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１２％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．１３０ｇの純粋化合物が得られた。収率（３０％）。ＬＣＭＳ：確認した。ＮＭＲ：確認した。
【０３６３】
【化１３４】
2013521312.tif 000157
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−６（０．１３ｇ、１当量）を、１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ、４０Ｖｏｌ．）に溶解させ、１，４−ジオキサンＨＣｌ（０．５ｍＬ、５Ｖｏｌ．）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応の完了を、メタノール：ＤＣＭ（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視して、遊離塩基がないことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させたところ、０．１３ｇの粗化合物が得られ、ジエチルエーテルを用いてそれを研和したところ、０．０４ｇの化合物、収率（４０．４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．５４（Ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０６（Ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ  Ｄ２Ｏ  交換可能），７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．０２−６．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８  Ｈｚ），４．３２−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７９（ｄ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０９（ｍ，３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値  ３３２．７８  実測値：  ３３２．８６  保持時間：  ２．６５８  ｍｉｎ（９６．６４  ％）．
【０３６４】
実施例２６
【化１３５】
2013521312.tif 000158
中間体（１）の合成
【化１３６】
2013521312.tif 000159
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１当量）、ＮａＳＨ  Ｈ２Ｏ（３．６８ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（５．０５ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（５００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．５ｇの粗化合物、収率（９４．８％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２３５．８。
【０３６５】
中間体（２）の合成
【化１３７】
2013521312.tif 000160
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（５．５ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（５５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ヨードメタン（１３．２７、４．０当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、５．２ｇの粗化合物、収率（８９．３５％）が得られた。ＬＣＭＳ：６１．３％。
【０３６６】
中間体（３）の合成
【化１３８】
2013521312.tif 000161
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（５．５ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（２．９１ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（５５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（５００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、３．４ｇの純粋化合物が得られた。収率（６３．４３％）。ＬＣＭＳ：９９．８４％。
【０３６７】
【化１３９】
2013521312.tif 000162
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（２．５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＴＥＡ（１．３５ｇ、１．３当量）およびプロピオル酸イソプロピル（１．４９ｇ、１．３当量）を加え、反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、２．６ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物をヘキサン中４〜５％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．１５ｇの純粋化合物が得られた。収率（４．１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ  ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７３（ｄ，Ｊ  ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋  ３５５．３１  実測値  ３５５．９２  ４．３１７  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．８２％）．
【０３６８】
実施例２７
【化１４０】
2013521312.tif 000163
中間体（１）の合成
【化１４１】
2013521312.tif 000164
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−クロロベンゾニトリル（１．５ｇ、１当量）、４−クロロフェニルボロン酸（１．５３ｇ、１当量）および酢酸銅（１．７７ｇ、１当量）をＴＥＡ（６．８ｍＬ、５当量）と混合し、ＤＣＭ（４５ｍＬ、３０Ｖｏｌ．）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して褐色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、エマルジョンを、セライトパッドを通してろ過した。化合物をＭＤＣ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサンから開始し、最大で５％のＥｔＯＡｃになるまで行った。化合物は１％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、１．７ｇの純粋化合物、収率（２８．２４％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認せず、ＮＭＲ：確認した。
【０３６９】
中間体（２）の合成
【化１４２】
2013521312.tif 000165
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（１．７ｇ、１当量）、ＮａＳＨ・Ｈ２Ｏ（０．９５２ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（３４ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．５ｇの粗化合物、収率（７８．８％）が得られた。
【０３７０】
中間体（３）の合成
【化１４３】
2013521312.tif 000166
５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体２（２．５ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、０℃でヨードメタン（２．６ｍＬ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、１．９ｇの純粋化合物、収率（７２．８％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：この化合物の質量は確認しなかった、ＮＭＲ：確認した。
【０３７１】
中間体（４）の合成
【化１４４】
2013521312.tif 000167
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（１．９ｇ、１当量）およびギ酸水素化物（Ｆｏｒｍｉｃ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（０．７３６ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１９ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。反応混合物を２時間にわたって１４０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．５ｇの粗化合物が得られ、生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製したところ、１．１９ｇの純粋化合物、収率（５３．５％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０３７２】
【化１４５】
2013521312.tif 000168
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＴＥＡ（１．０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．４４０ｇ、１．２当量）を、１０〜１５℃で反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を１０〜１５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（０．５：９．５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．０ｇの粗化合物が得られた。カラムクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．１７４ｇの純粋化合物、収率（１２．８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．９２（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．２７（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．７２（ｄ，Ｊ  ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３  ［Ｍ＋１］  ＋に対する計算値  ４１８．３；  実測値；  ４１７．７および４１９．７  ａｔ  ４．６７０  ｍｉｎ．
【０３７３】
実施例２８
【化１４６】
2013521312.tif 000169
中間体（２）の合成
【化１４７】
2013521312.tif 000170
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＮａＳＨ（８．５５ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１１．７３ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１０分間撹拌した。次に、２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（１０ｇ、１．０当量）を上記の反応混合物に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。
【０３７４】
反応混合物を水（１Ｌ）に入れた。分離された固体生成物をろ過し、減圧下で乾燥させた。水性層もいくらかの生成物を含有することが分かったので、それを酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗生成物が得られた。質量／ＬＣＭＳ：１８０．０、ＮＭＲ確認した、ＨＰＬＣ：９９．９６％。
【０３７５】
中間体（３）の合成
【化１４８】
2013521312.tif 000171
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（７．０ｇ、１．０当量）を、ジエチルエーテル（７０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。反応混合物を０℃で冷却し、ヨウ化メチル（１４．３６ｍＬ、４．０当量）を上記の反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に入れた。水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。
【０３７６】
中間体（４）の合成
【化１４９】
2013521312.tif 000172
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（９．４ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（５．１０ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を１００℃で３〜４時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（８：２）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗生成物が得られた。濃縮されたろ液を、ヘキサン中８％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：６．８６％
【０３７７】
【化１５０】
2013521312.tif 000173
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（１．０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃で冷却し、ＴＥＡ（０．８４ｍＬ、１．３当量）を反応混合物に滴下して加えた。プロピオル酸イソプロピルも、０℃で上記の反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に入れた。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７５（Ｓ，１Ｈ），８．００（Ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．８１（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３５（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ−１］−    ３２７．２  実測値  ３２６．７８  ａｔ  ４．３５２  ｍｉｎ．
【０３７８】
実施例２９
【化１５１】
2013521312.tif 000174
中間体（２）の合成
【化１５２】
2013521312.tif 000175
隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．４００ｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（０．２２７ｇ、１．４当量）を、０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を同じ温度でさらに５分間撹拌した。クロロギ酸イソブチル（０．３２ｍＬ、１．５６当量）を上記の反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応物を、さらに精製せずに持ち越して使用した。
【０３７９】
中間体（３）の合成
【化１５３】
2013521312.tif 000176
隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．４００ｇ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。次に、ＮＨ３ガスを５分間にわたって上記の反応混合物に通した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。
【０３８０】
反応混合物を水（１００ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。質量：確認した。
【０３８１】
【化１５４】
2013521312.tif 000177
凝縮器、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（０．５６９ｇ、０．００２３ｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０ｍＬ）を加えた。次に、ＰＣｌ５（０．５２４ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を２〜３時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４９−８．１９（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１４  、１Ｈ），５．３１−５．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６、１Ｈ），  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋に対する計算値  ２３０．６５；  実測値  ２３０．９３  ａｔ  ３．７７  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ７０．２１％）．
【０３８２】
実施例３０
【化１５５】
2013521312.tif 000178
中間体（１）の合成
【化１５６】
2013521312.tif 000179
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ、１３Ｖｏｌ．）、水素化ナトリウム（１．０ｇ、１．５当量）と混合し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、シス１，２−ジクロロエチレン（１．５ｍＬ、１．２当量）を滴下して加え、反応混合物を１２５℃で１２時間加熱した。反応物は、反応時間全体を通して黒色の溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応（１２時間）が完了した後、反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、４．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、純粋なヘキサンから開始し、極性を最大で５％の酢酸エチルになるまで増大させた。化合物は、５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、生成物の溶離が完了するまで極性を維持した。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍＨｇにおける回転蒸発を用いて減圧下で濃縮したところ、０．２３７ｇの純粋化合物、収率（５９％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２４０．０、ＮＭＲ：確認した。
【０３８３】
中間体（２）の合成
【化１５７】
2013521312.tif 000180
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１８７ｇ、１当量）を、ＨＭＰＡ（３２ｍＬ、２７Ｖｏｌ．）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（０．０８２ｇ、１．５当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．３３３ｇの粗化合物が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０３８４】
【化１５８】
2013521312.tif 000181
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．３３３ｇ、１当量）を、酢酸（３ｍＬ、９Ｖｏｌ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ２を滴下して加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、エチルＭｅＯＨ：ＭＤＣ（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．０１０ｇの粗化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．２４−６．２６（ｄ，Ｊ＝８、１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値 ２８３．７３  実測値：  ２８３．９４  ａｔ  ３．１９３  ｍｉｎ（９４．７５  ％）．
【０３８５】
実施例３１
【化１５９】
2013521312.tif 000182
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．３３３ｇ、１当量）を、酢酸（３ｍＬ、９Ｖｏｌ．）を溶解させ、Ｈ２Ｏ２（２．０ｍＬ、６Ｖｏｌ．）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、エチルＭｅＯＨ：ＭＤＣ（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）でさらに洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１０９ｇの粗化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．２５（ｄ，Ｊ＝８、１Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値 ２６７．７３：  実測値  ２６７．８４  ａｔ  ２．８３６  ｍｉｎ（９５．２３  ％）．
【０３８６】
実施例３２
【化１６０】
2013521312.tif 000183
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．３００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に滴下して加えた。中間体−２（０．１８２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。有機層を減圧下で濃縮した。４％の酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、濃縮された粗材料を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３］  δ  ９．７０−９．７２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｄ，Ｊ  ＝８．８，１Ｈ），５．６９−５．７１（ｄ，Ｊ  ＝１０．８，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）：  Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３０７．７  実測値  ３０７．８  ａｔ  ３．９０  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．７１％）．
【０３８７】
実施例３３
【化１６１】
2013521312.tif 000184
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．２７１ｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３当量）および中間体−２（０．１４１ｇ、１．３当量）を上記の反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に入れた。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。ヘキサン中４％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、濃縮されたろ液を精製した。収率：１３．１８％。１Ｈ  ＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３］  δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｄ，Ｊ  ＝８、，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，Ｊ  ＝１２，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｄ，Ｊ  ＝１２，１Ｈ），５．７０−５．７３（ｄ，Ｊ  ＝１２，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），：  Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９３．７  実測値  ２９３．８６  ａｔ  ３．７１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９７．７９％）．
【０３８８】
実施例３４
【化１６２】
2013521312.tif 000185
中間体（１）の合成
【化１６３】
2013521312.tif 000186
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール塩酸塩（１．０、１当量）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ、２５Ｖｏｌ．）に溶解させた。反応混合物を０〜５℃まで冷却した。この反応混合物に、ＴＥＡ（１．４９ｇ、２．０当量）およびＢｏｃ無水物（１．７２ｇ、１．１当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．５ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。化合物は２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍＨｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．５０ｇの純粋化合物、収率（３４．０１％）が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０３８９】
中間体（２）の合成
【化１６４】
2013521312.tif 000187
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．５ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）を溶媒として用いて中間体１ａ（０．６９２ｇ、１．１当量）と混合した。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、ＤＣＣ（０．５７８ｇ、１．１当量）を、触媒量のＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．１当量）を用いて加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過して、ジシクロヘキシルウレアを除去した。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して、最大で２５％のＥｔＯＡｃになるまで行った。化合物は２２％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、２５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．２ｇの純粋化合物、収率（１８．４５％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：８７．１７％、ＮＭＲ：記録した。
【０３９０】
【化１６５】
2013521312.tif 000188
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．１２ｇ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、１７Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＨＣｌ中の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、４．２Ｖｏｌ．）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣにおいて監視し、後処理を行った。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．１３ｇの粗化合物が得られた。化合物を、エーテルを用いて研和し、減圧下で乾燥させたところ、純粋化合物が得られた。収率（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．６５（ｂｒｏａｄ  ｓ、１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），９．２４（Ｓ，１Ｈ），９．１０（Ｓ，１Ｈ），７．９６（Ｓ，１Ｈ），７．３１（Ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（Ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），６．０４−６．０２（ｄ，Ｊ  ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６５．２  実測値  ３２９．８  ａｔ  ５．８７２  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９２．０６  ％）．
【０３９１】
実施例３５
【化１６６】
2013521312.tif 000189
中間体（１）の合成
【化１６７】
2013521312.tif 000190
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、５−クロロ−３−シアノピリジン（５．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）と混合し、水硫化ナトリウム（５．３４ｇ、２当量）および塩化マグネシウム（８．０３ｇ、１．１２当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して黄色の透明溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。３時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られた。
【０３９２】
中間体（２）の合成
【化１６８】
2013521312.tif 000191
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、（１）（５．０ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させ、ヨウ化メチル（７．３ｍＬ、４．０当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で４２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物をブフナー漏斗においてろ過し、２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、６ｇの化合物を得た。
【０３９３】
中間体（３）の合成
【化１６９】
2013521312.tif 000192
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体（２）（６．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ、５Ｖｏｌ．）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（３．８５ｇ、２．０当量）をこれに加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、３〜４時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（５００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．５ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３５％まで行った。化合物は３０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、３５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、２ｇの粗化合物、収率（３４％）が得られた。
【０３９４】
【化１７０】
2013521312.tif 000193
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、（３）（１．０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ、４Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．９９ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を２０分間にわたって１５℃まで冷却し、プロピオル酸イソプロピル（０．０７９５ｇ、１．３当量）を反応混合物に加えた。反応全体を通して窒素雰囲気を維持した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。有機層を減圧下で濃縮したところ、１ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で２０％まで行った。化合物は、２０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、２５％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．１３０ｇの粗化合物、収率（８．０２％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１６６（ｍ，１Ｈ），１．３４７（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９２．７２  実測値  ａｔ  ２９２．９０  ａｔ  ６．４８９    ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９７．７２％）．
【０３９５】
実施例３６
【化１７１】
2013521312.tif 000194
【化１７２】
2013521312.tif 000195
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（実施例７の）中間体１（０．０５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。この反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（０．０５７ｇ、１．５当量）およびアゼチジン（０．０１７ｇ、１．５当量）を、０℃の温度で加えた後、ＨＯＢＴ（０．０３６ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で１５％のＥｔＯＡになるまで行った。化合物は１０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１２％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０１２ｇの純粋化合物が得られた。収率（２０．７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７７（Ｓ，１Ｈ），８．１６（Ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．６２（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｔ，２Ｈ），４．１５−４．１９（ｔ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏに対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８８．７  実測値  ２８８．８５  ａｔ  ３．１８３  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．１５％）．
【０３９６】
実施例３７
【化１７３】
2013521312.tif 000196
中間体（１）の合成
【化１７４】
2013521312.tif 000197
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（４８ｍＬ、１３Ｖｏｌ．）、ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（７．０ｇ、１．０当量）およびナトリウムチオール（５．０５ｇ、２．０当量）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。２時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．２ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率（９５．０％）。質量／ＬＣＭＳ：１５２．０、確認した。
【０３９７】
中間体（２）の合成
【化１７５】
2013521312.tif 000198
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（５．２ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（４０ｍＬ、８Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を０℃で冷却し、ヨウ化メチルを反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、９．２ｇの粗化合物が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０３９８】
中間体（３）の合成
【化１７６】
2013521312.tif 000199
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（９．０ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（６．５ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（５４ｍＬ、６Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、エチルＭｅＯＨ：ＭＤＣ（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純粋生成物の重量１．３ｇ。収率（１５．０％）。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０３９９】
【化１７７】
2013521312.tif 000200
５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（１．３ｇ、１当量）、ＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１．２当量）を、ＭＤＣ（１５ｍＬ、１１Ｖｏｌ．）に溶解させた。反応混合物を１５〜２０℃まで冷却し、プロピオル酸イソプロピル（１．１６ｇ、１．２当量）を滴下して加えた。反応混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．２ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．１４０ｇの純粋化合物が得られた。収率（６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（Ｓ，１Ｈ），７．９８（Ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｄ，Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），、７．３５−７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｄ，２Ｈ），  ５．６６−５．６８（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，６Ｈ），、１．３２−１．３４（ｄ，６１Ｈ），：  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１．３  実測値  ２７１．９８  ａｔ  ４．１０２  ｍｉｎ．
【０４００】
実施例３８
【化１７８】
2013521312.tif 000201
中間体（１）の合成
【化１７９】
2013521312.tif 000202
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＮａＳＨ（３．３３ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２（５．０４ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、４０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した（収率（８６．８％））。質量：２５６．１。
【０４０１】
中間体（２）の合成
【化１８０】
2013521312.tif 000203
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（１．８ｇ、１．０当量）を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１３．８８ｇ、５．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行を、２０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物をろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した（収率（９４．８７））。質量：２６９．９。
【０４０２】
【化１８１】
2013521312.tif 000204
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（５．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２５．０ｍＬ、５Ｖ）をそれに加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を９０℃で２〜３時間還流させ、ＨＣＯＯＨ（２５．０ｍＬ、５Ｖ）をこの反応混合物に加えた。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５０かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、４．０ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した（収率（８１．９％））。質量：２６４．１。
【０４０３】
【化１８２】
2013521312.tif 000205
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（４．０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＴＥＡ（１．９９ｇ、１．３当量）およびプロピオル酸イソプロピル（２．２１ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、４．１２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（１００ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．７５０ｍｇ）、収率（１３．１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（Ｓ，１Ｈ），８．１１（Ｓ，１Ｈ），７．９２（Ｓ，１Ｈ），７．３１（Ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３６（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５．７  実測値  ３７５．７８  ａｔ  ＲＴ  ４．９００  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．４１％）．
【０４０４】
実施例３９
【化１８３】
2013521312.tif 000206
中間体（１）の合成
【化１８４】
2013521312.tif 000207
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、イソプロピルアルコール（２．０、１．２当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＮａＨを反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（５．０ｑ、１．０当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を一晩還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５ｇの粗化合物、収率（８８．１８％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：２１４．９。
【０４０５】
中間体（２）の合成
【化１８５】
2013521312.tif 000208
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（５．０ｇ、１当量）を、トルエン（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（５．５４ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で一晩還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物をＥ．Ａ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、４．１２ｇの粗化合物、収率（８９．７６％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：この化合物の質量は確認しなかった。
【０４０６】
中間体（３）の合成
【化１８６】
2013521312.tif 000209
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−２（４．１２ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、（３．１ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２（４．６７ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＥ．Ａ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．８ｇの粗化合物、収率（７９．１６％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：２３０．８。
【０４０７】
中間体（４）の合成
【化１８７】
2013521312.tif 000210
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（３．８ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（３８ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１１．６ｇ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物中で、黄色の固体材料が得られ、それをろ過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下で乾燥させたところ、３．０ｇの粗化合物、収率（７５．０％）が得られた。この粗材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：２４４．９。
【０４０８】
中間体（５）の合成
【化１８８】
2013521312.tif 000211
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（３．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ、１０）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（１．４７ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を３〜４時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．７００ｇの純粋化合物、収率（２３．９７％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２３８．８。
【０４０９】
【化１８９】
2013521312.tif 000212
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−５（０．６ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．２７９ｇ、１  １当量）およびプロピオン酸イソプロピル（０．３０９ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．７ｇの粗化合物が得られ；酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．１３０ｇの純粋化合物、収率（１４．７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．７５（ｄ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３９（ｄ，６Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３  ［Ｍ  ＋  １］＋に対する計算値  ３５０．８０；  実測値  ３５０．８７  ａｔ  ５．２５  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．３２  ％）．
【０４１０】
実施例４０
【化１９０】
2013521312.tif 000213
中間体（１）の合成
【化１９１】
2013521312.tif 000214
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−Ａ（５．０ｇ、１当量）およびＮａＨ（０．７３７ｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）と混合した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、４−ブロモクロトン酸エチル（６．４ｍＬ、１．２当量）を０℃で反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌してから、８０℃で１時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応を完了した後、それに後処理を行った。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．５ｇの粗化合物が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２９２．０、ＮＭＲ：確認した。
【０４１１】
中間体（２）の合成
【化１９２】
2013521312.tif 000215
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（２．１５ｇ、１当量）およびＬｉＯＨ（０．６２２ｇ、２当量）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水に入れて急冷し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いてｐＨを２．０に調整し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．２ｇの粗化合物、収率（５７．８％）が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０４１２】
【化１９３】
2013521312.tif 000216
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（２．２ｇ、１当量）をＩＰＡ（１０ｍＬ、５Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＢＦ３−エーテラート（２．１ｍＬ、２．０当量）を加え、反応混合物を３〜４時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷した。化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．７ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃから開始して最大で７％まで行った。化合物は５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、７％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０８２ｇの純粋化合物、収率（３．２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４−８．１８（ｄ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｔ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８８（ｄ，１Ｈ），５．０４−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０２（ｄ，２Ｈ），１．２７−１．２８（ｄ，８Ｈ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋に対する計算値 ３０５．７６；  実測値  ３０５．８５  ａｔ  ３．９６  ｍｉｎ．（９３．７６）．
【０４１３】
実施例４１
【化１９４】
2013521312.tif 000217
中間体（１）の合成
【化１９５】
2013521312.tif 000218
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−Ａ（５．０ｇ、１当量）およびＮａＨ（０．７３７ｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）と混合した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、４−ブロモクロトン酸エチル（６．４ｍＬ、１．２当量）を０℃で反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌してから、８０℃で１時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応を完了した後、反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．５ｇの粗化合物が得られた。質量／ＬＣＭＳ：２９２．０、ＮＭＲ：確認した。
【０４１４】
中間体（２）の合成
【化１９６】
2013521312.tif 000219
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（２．１５ｇ、１当量）およびＬｉＯＨ（０．６２２ｇ、２当量）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）（１：１）に溶解させ、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を用いてｐＨを２．０に調整し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．２ｇの粗化合物、収率（５７．８％）が得られた。この化合物についてのＮＭＲ：確認した。
【０４１５】
【化１９７】
2013521312.tif 000220
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（２．２ｇ、１当量）をＩＰＡ（１０ｍＬ、５Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＢＦ３−エーテラート（２．１ｍＬ、２．０当量）を反応混合物に加え、反応混合物を３〜４時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷した。化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．７ｇの粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物をさらに精製した。カラム精製を、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃから開始して最大で７％まで行った。化合物は５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、７％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０８２ｇの純粋化合物、収率（３．２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２５（ｄ，２Ｈ），１．２９−１．３０（ｄ，６Ｈ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋に対する計算値 ３０５．７６；  実測値  ３０５．８５  ａｔ  ４．１５  ｍｉｎ．（ＬＣＭＳ  ９９．１７％）．
【０４１６】
実施例４２
【化１９８】
2013521312.tif 000221
中間体（２）の合成
【化１９９】
2013521312.tif 000222
隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．５００ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＰＣｌ５（０．６２５ｇ、１．５当量）を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応物を、さらに精製せずに持ち越して使用した。
【０４１７】
中間体（３）の合成
【化２００】
2013521312.tif 000223
隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．５００ｇ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。次に、ＮＨ３を５分間にわたって上記の反応混合物に通した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、０．２５ｇの粗材料が得られた。収率（５４％）。質量：確認した。
【０４１８】
【化２０１】
2013521312.tif 000224
凝縮器、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．２５ｇ、１．０当量）およびＥＤＣ（１０ｍＬ）を加えた。次に、ＰＣｌ５（０．３１４ｇ、１．５当量）を反応混合物に加えた。反応物を２〜３時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（２５ｍｇ）、収率（１０．８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９−８．１９（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７２（ｄ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｄ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，１Ｈ），ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４  ［Ｍ＋１］  ＋に対する計算値  ２３０．６５；  実測値  ２３０．９３．（ＬＣＭＳ  ９８  ％）．
【０４１９】
実施例４３
【化２０２】
2013521312.tif 000225
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した凝縮器を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（実施例７の）中間体５（０．４９ｇ、１．２当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、触媒量のＨ２ＳＯ４（０．０４ｇ、０．１当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、１５〜１６時間還流させた。反応の進行を、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶ線による可視化によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．５ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）でヘキサン中５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３０％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３３ｍｇ）、収率（２．４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．４−８．０７（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８６（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｔ，２Ｈ），１．８−１．９（ｔ，２Ｈ），１．６１−１．６３（ｔ，２Ｈ）．  ：  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ］  ＋  ３３３．７７  実測値  ３３３．８８  ａｔ  Ｒ．Ｔ．  ３．９８７  ｍｉｎ
【０４２０】
実施例４４
【化２０３】
2013521312.tif 000226
中間体（１）の合成
【化２０４】
2013521312.tif 000227
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、０℃におけるＤＭＦ（２５ｍＬ、５Ｖ）中のプロパン−２−オール（１．６ｍＬ、１当量）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（１．５ｇ、３当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、１．２５当量）を加え、反応物を６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間さらに撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、５．８ｇの表題の粗化合物、収率（９６％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４２１】
中間体（２）の合成
【化２０５】
2013521312.tif 000228
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．８ｇ、１当量）を、トルエン（５８ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、塩化チオニル（３．４ｍＬ、２当量）を加え、反応混合物を２〜３時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、５．３ｇの表題の粗化合物、収率（９８．６％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：確認した。
【０４２２】
中間体（３）の合成
【化２０６】
2013521312.tif 000229
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（５３ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、反応混合物に硫化水素ナトリウム（３．４ｇ、２当量）を加えた後、塩化マグネシウム六水和物（５．２ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、６ｇの表題の粗化合物、収率（９８．５％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：確認した。
【０４２３】
中間体（４）の合成
【化２０７】
2013521312.tif 000230
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（６ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヨードメタン（５．７ｍＬ、４当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、５ｇの表題の粗化合物、収率（７９．１％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：確認した。
【０４２４】
中間体（５）の合成
【化２０８】
2013521312.tif 000231
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、メチル３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドチオエート（５ｇ、１当量）およびホルミルヒドラジン（２．２ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ、５Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を２時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、５．３ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中３５％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、２．２６ｇの表題の純粋化合物、収率（４６．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：確認した。
【０４２５】
【化２０９】
2013521312.tif 000232
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体５（１．６ｍＬ、１．４当量）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ、５Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（１．３ｇ、１．４当量）を１５℃で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、３．０の粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中４％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．１ｇの表題の純粋化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ  ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ  ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．５９（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ  ，１２Ｈ）．  ：  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ＭＷ  ３８３．３６  実測値  ２２９．９９  ａｔ  ４．７６７ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９１．０５％）．
【０４２６】
実施例４５
【化２１０】
2013521312.tif 000233
中間体（１）の合成
【化２１１】
2013521312.tif 000234
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．９２５、１．２当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＮａＨを−２５℃で反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を−２５℃で１時間撹拌した。３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１．０当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物をこの温度で２時間、次に室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、６．５ｇの粗化合物、収率（８９．１８％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：２７６．３。
【０４２７】
中間体（２）の合成
【化２１２】
2013521312.tif 000235
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（６．５ｇ、１当量）を、トルエン（６５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（５．６ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を一晩９０℃まで還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物をＥ．Ａ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、６．０ｇの粗化合物、収率（９５．０％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：２５８．９。
【０４２８】
中間体（３）の合成
【化２１３】
2013521312.tif 000236
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−２（６．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、（３．４３ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２（５．２０ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＥ．Ａ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、６．０ｇの粗化合物、収率（８８．２％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：２９２．８。
【０４２９】
中間体（４）の合成
【化２１４】
2013521312.tif 000237
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（６．０ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１４．５ｇ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物中で、黄色の固体材料が得られ、それをろ過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下で乾燥させたところ、５．９ｇの粗化合物、収率（９０．０％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量／ＬＣＭＳ：３０６．９。
【０４３０】
中間体（５）の合成
【化２１５】
2013521312.tif 000238
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（５．９ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ、１０）に溶解させ、ギ酸ヒドラジド（２．３１ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を１２〜１５時間にわたって９０℃まで還流させた。反応の完了を、メタノール：ＤＣＭ（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．２ｇの粗化合物が得られた。メタノールおよびＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．７００ｇの純粋化合物、収率（１２．１０％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：３００．９。
【０４３１】
中間体（６）の合成
【化２１６】
2013521312.tif 000239
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−５（０．１７５ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．０６５ｇ、１  １当量）およびプロピオン酸イソプロピル（０．０７１ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で２〜３時間照明下で撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．２５０ｇの粗化合物が得られ；酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．００８ｇの純粋化合物、収率（３．３％）が得られた。ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４３２】
【化２１７】
2013521312.tif 000240
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−５（０．０２０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ジオキサン／ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１  ５Ｖ）を１５〜２０℃で加え、一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．０３５ｇの粗化合物が得られた。ジエチルエーテルを用いた研和によって生成物を精製したところ、０．００８ｇの純粋化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  交換）：  δ１０．５５（Ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ  Ｄ２Ｏ  交換可能），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄ，Ｊ  ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），５．９８−６．０２（ｄ，Ｊ  ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｏａｄ  ｓ、２Ｈ），３．５６−３．６７（ｔ，２Ｈ），２．８６−２．８７（ｄ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）：  Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋  ４４８．８７  実測値  ４１３．０５  ａｔ  ３．０１５  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９６．９５％）．
【０４３３】
実施例４６
【化２１８】
2013521312.tif 000241
実施例４５のトランス異性体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  交換）：  δ１０．３３（Ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ  Ｄ２Ｏ  交換可能），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３６（ｄ，Ｊ  ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−８．２２（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．５６（ｄ，Ｊ  ＝１４  Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｏａｄ  ｓ、２Ｈ），３．５５（Ｂｒｏａｄ  Ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８７（ｄ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）：  Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋  ４４８．８７  実測値  ４１３．０５  ａｔ  ３．０１６  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９０  ％）．
【０４３４】
実施例４７
【化２１９】
2013521312.tif 000242
実施例４７の合成
【化２２０】
2013521312.tif 000243
５０ｍｌの三口丸底フラスコ中で、（実施例１の）中間体３（０．３４０ｇ、１当量）を、ＭＤＣ（３．４ｍｌ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＴＥＡを加えた（０．３６２、２．０当量）。次に、１，１，１−トリフルオロプロピンガスを、３０〜３５℃の温度で反応混合物にパージした。反応をＴＬＣにおいて監視した。２０ｍｌのＭＤＣを反応混合物に加えた。有機層を水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１２０ｇの粗化合物、収率（３５．２９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．６１（ｍ，，１Ｈ），−５７．９７−５７．９９（ｄ，Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）：  ＬＣＭＳ  Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３（２７３．６４）［Ｍ＋１］  実測値  ２７３．８５．
【０４３５】
実施例４８
【化２２１】
2013521312.tif 000244
中間体（１）の合成
【化２２２】
2013521312.tif 000245
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例２６（０．７ｇ、１．当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）：水（１５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．３２ｇ、４当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、希薄ＨＣｌを用いてそれを酸性化し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．６５ｇの粗化合物、収率（９６％）が得られた；質量：３１４．１。
【０４３６】
【化２２３】
2013521312.tif 000246
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．６５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．１当量）を加えた後、ＤＣＣ（０．５５、１．３当量）および３−ＯＨアゼチジン（０．４６、１．３当量）を、０℃で２時間撹拌しながら−２０℃で加えた。反応の完了を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．０９ｇの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、０．０６ｇの純粋化合物、収率（７．８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  交換）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．６２−５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，４Ｈ）：  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ ［Ｍ］  ＋  ３６８．３１  実測値  ３６８．７６  ａｔ  Ｒ．Ｔ．  ３．０２  ｍｉｎ．
【０４３７】
実施例４９
【化２２４】
2013521312.tif 000247
中間体（１）の合成
【化２２５】
2013521312.tif 000248
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例１（０．３７、１．当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）（１：１）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．６４２ｇ、２．０当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、希薄ＨＣｌを用いて酸性化した。化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．０５ｇの粗化合物、収率（８０．０７％）が得られた。質量：２５０．１。
【０４３８】
【化２２６】
2013521312.tif 000249
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．２５０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（７ｍＬ、２８Ｖ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．１当量）、ＤＣＣ（０．２２７ｇ、１．３当量）およびオキセタン−３−オール（０．０９６ｇ、１．３当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、０．４４ｇの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、１２３ｍｇの純粋化合物、収率（４０．１９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（Ｓ，１Ｈ），７．５８−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８６（ｄ，２Ｈ），４．５６−４．５９（ｄ，２Ｈ）：  Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３０５．７２  実測値  ３０６．５４  ａｔ    ３．６２  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．１７％）．
【０４３９】
実施例５０
【化２２７】
2013521312.tif 000250
中間体（１）の合成
【化２２８】
2013521312.tif 000251
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモフェノール（５ｇ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（５．４７８ｇ、２当量）を、室温で３０〜４０分間撹拌した。この反応混合物に、臭化イソプロピル（２．２ｍＬ、１．２当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を８０〜９０℃で撹拌し、反応物を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視したところ、出発材料が５時間後に消費されたことが示された。反応物を氷水スラリーに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗反応物の塊が得られた。粗化合物を、シリカ６０／１２０を固定相として用い、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、移動相としてのヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、４０℃／２５０ｍｍＨｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、３．５９１ｇ（６１．５６％）が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０４４０】
中間体（２）の合成
【化２２９】
2013521312.tif 000252
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（３．５ｇ、１当量）を、ＤＭＦに溶解させ、それを２０〜３０分間脱気した。この反応混合物に、シアン化亜鉛（１．７２ｇ、１．２当量）およびテトラキス（０．７０５ｇ、０．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を８０〜９０℃で撹拌し、反応を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を移動相として用いたＴＬＣによって監視したところ、出発材料が５時間後に消費されたことが示された。反応物を氷水スラリーに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られた。粗材料を、シリカ６０／１２０を固定相として用い、酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中７％の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、４０℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、２．０９５ｇ（９４．５１％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：ＬＣ−ＭＳ純度９２．３６％、ＮＭＲ：確認した。
【０４４１】
中間体（３）の合成
【化２３０】
2013521312.tif 000253
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．２ｇ）を、硫酸水素ナトリウム（０．０６ｇｍ、０．００１７当量）および塩化マグネシウム（０．２４ｇ、１．１当量）と混合した。得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応物を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣによって監視したところ、出発材料が２０分後に消費されたことが示された。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料が得られた。得られた粗材料を、シリカ６０／１２０を固定相として用い、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたカラム精製にかけた。化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、４０℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．１３５ｇ（５７．０６％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ純度９１．６％。ＮＭＲ：確認した。
【０４４２】
中間体（４）の合成
【化２３１】
2013521312.tif 000254
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（１．２５ｇ）を、ヨウ化メチル（１．８ｍＬ、５当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を移動相として用いたＴＬＣによって監視したところ、出発材料が室温で１５時間撹拌した後に消費されたことが示された。反応混合物をろ過して取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、それを乾燥させたところ、中間体−４（０．４３ｇ）、収率（３２．３４％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：質量分析は２３４．７（Ｍ＋１）を示す。ＬＣＭＳ純度９３．２４％、ＮＭＲ：確認した。
【０４４３】
中間体（５）の合成
【化２３２】
2013521312.tif 000255
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−４（０．１ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ、１５Ｖｏｌ）に溶解させ、この反応混合物に、ギ酸ヒドラジドを加え、得られた反応混合物を室温で５分間撹拌してから、それを８０〜９０℃で加熱した。反応物を、酢酸エチル：ヘキサン（７：３）を移動相として用いたＴＬＣによって監視した。出発材料が５時間撹拌した後に消費された。反応混合物を氷水によって急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料が得られ、この粗材料を、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルにおいて溶離させた。化合物を含有する画分を、４０℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０２１ｇ（２１．５５％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：質量分析は２２８．７（Ｍ＋１）および２２６．８（Ｍ−１）ピークを示す。ＮＭＲ：確認した。
【０４４４】
【化２３３】
2013521312.tif 000256
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−５（０．１３ｇ）およびＴＥＡ（０．０８ｍＬ、１．０当量）を混合し、得られた反応混合物を、室温で、光化学放射線下で１０分間撹拌した。この反応混合物に、プロピオル酸イソプロピル（１．５当量）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、光化学放射線下で２０〜３０分間撹拌した。反応を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣによって監視したところ、出発材料が消費されたことが示された。反応物を減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにかけた後、ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈにかけた。化合物を含有する画分を、４０℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、０．０１２ｇ（６．２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７３（Ｓ，１Ｈ），８．０１（Ｓ，１Ｈ），７．９０（Ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，Ｊ  ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２（Ｓ，１Ｈ），５．７１−５．７４（ｄ，Ｊ  ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４１（ｄ，１２Ｈ）：  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４０．３８  実測値  ３４０．９１  ａｔ    ４．２９９  ｍｉｎ．
【０４４５】
実施例５１
【化２３４】
2013521312.tif 000257
中間体（１）の合成
【化２３５】
2013521312.tif 000258
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例２８（０．３７、１．当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）（１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．１８ｇ、４当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、希薄ＨＣｌを用いて酸性化し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．３ｇの粗化合物、収率（９３％）が得られた。質量：２８５．７。
【０４４６】
【化２３６】
2013521312.tif 000259
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（０．００４ｇ、０．１当量）、ＤＣＣ（０．０９３、１．３当量）、続いて３−ＯＨアゼチジン（０．０５０、１．３当量）を−２０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷した。化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．０９ｇの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、０．０２５ｇの純粋化合物、収率（２１．０１％）が得られた。Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２．（３４０．１６）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５（ｓ，１Ｈ），８．（ｓ，，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｄ，ｊ＝１０．４，１Ｈ），５．９９−６．０２（ｄ，ｊ＝１０．４，１Ｈ），５．８（ｄ，，１Ｈ）４．４８（ｓ，１Ｈ）４．２６−４．３０ｍ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２（３４０．１６３３９．７９）［Ｍ＋１］  実測値  ３３１．８５．
【０４４７】
実施例５２
【化２３７】
2013521312.tif 000260
中間体（１）の合成
【化２３８】
2013521312.tif 000261
２５ｍＬのマイクロ波密閉バイアル中で、２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（２．５ｇ）およびイソプロピルアミン（０．９４ｇ）を、ｎ−ＢｕＯＨに溶解させた。反応物に、１３０℃で２０分間、１５０ワットにおいてマイクロ波放射線を照射した。反応の完了を、１０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を減圧下で蒸留して、ｎ−ＢｕＯＨを除去した。粗反応物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、２．８ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物（２．８ｇ）をカラム精製にかけた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して３％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（１．５ｇ）、収率（５３％）が得られた。
【０４４８】
中間体（２）の合成
【化２３９】
2013521312.tif 000262
マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）イソニコチノニトリル（１．５ｇ）、ＮａＳＨ（０．８５ｇ）、ＭｇＣｌ２（１．７１ｇ）を、室温で１５ｍＬのＤＭＦに溶解／懸濁させた。反応物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物を（５０×３）酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、２．ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物（２．０ｇ）を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。
【０４４９】
中間体（３）の合成
【化２４０】
2013521312.tif 000263
マグネチックスターラー上に窒素バブラーが取り付けられた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−カルボチオアミド（２ｇ）、ＣＨ３Ｉ（６．１７ｇ）を、室温で２０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた。反応物を１５時間撹拌した。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって監視した。中間体−３の沈殿物を、エーテルからろ過したところ、１．４ｇの化合物が得られ、それを次の工程に持ち越して使用した。
【０４５０】
中間体（４）の合成
【化２４１】
2013521312.tif 000264
マグネチックスターラー上に窒素バブラー、還流冷却器を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、メチル−２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−カルボイミドチオエート（１．４ｇ）およびギ酸ヒドラジド（０．６８９ｇ）を、室温で１４ｍＬのＤＭＦに溶解させ、撹拌を１時間続けて、非環化（ｕｎｃｙｃｌｉｓｅｄ）形態の中間体−４を形成し、それを質量によって確認し、出発材料（３）と比較した際の極性スポットとしてＴＬＣにおいて観察した。反応混合物を８０℃で６時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の非極性スポットが得られた。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１．５ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．８ｇ）、収率（５８％）が得られた。
【０４５１】
【化２４２】
2013521312.tif 000265
マグネチックスターラー上に窒素バブラーが取り付けられた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、６−クロロ−Ｎ−イソプロピル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．５ｇ）およびＴＥＡ（０．２７６ｇ）を、室温で５ｍＬのＭＤＣに溶解させた。プロピオル酸イソプロピル（０．３０６ｇ）を、ＭＤＣ（１ｍＬ）で希釈し、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了を、移動相としての５０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中のＴＬＣにおいて確認した。反応により、２種の異性体化合物（シス／トランス）化合物が確認された。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物をＭＤＣ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１．１ｇ）が得られた。ヘキサン中３０％の酢酸エチルを移動相として用いた分取ＴＬＣによって、粗反応混合物を精製した。ＮＭＲに基づいて、上側スポットをシスとして確認し、それをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製したところ、３５ｍｇの純粋化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．７−５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．１２−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８），１．３１−１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．  Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４９．８  実測値  ３４９．７  ａｔ  ４．２６８  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９７．３２  ％）．
【０４５２】
実施例５３
【化２４３】
2013521312.tif 000266
中間体（１）の合成
【化２４４】
2013521312.tif 000267
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例４４の出発酸（０．１５０ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、４−メチルモルホリン（０．０６７ｍＬ、１．４当量）およびクロロギ酸イソブチル（０．０８８ｍＬ、１．５当量）をこれに加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１５かつ生成物のＲｆ＝０．４０）によって追跡した。反応物を１時間撹拌し、白色の固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、さらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。質量：（ＥＳ＋）４４２．４０（Ｍ＋１）。
【０４５３】
中間体（２）の合成
【化２４５】
2013521312.tif 000268
隔壁、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１９３ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＮＨ３ガスを上記の反応混合物中に５分間パージした。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗化合物が得られた。質量：確認した。
【０４５４】
【化２４６】
2013521312.tif 000269
凝縮器、窒素バブラーおよび温度計ポケットを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．１８０ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）を、ＥＤＣ（７ｍＬ）に溶解させた。ＰＣｌ５（０．１２１ｇ、０．０００５８ｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を２〜３時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に入れた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させたところ、粗材料が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｄ，Ｊ＝  ９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，，１Ｈ）５．８１−５．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９−４．８５（ｑ，１Ｈ）１．３４−１．３２（ｄｄ，６Ｈ）ＬＣＭＳ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ（３２２．２９）［Ｍ＋］  実測値  ３２２．８６  ａｔ  ４．１０  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．６８  ％）．
【０４５５】
実施例５４
【化２４７】
2013521312.tif 000270
中間体（１）の合成
【化２４８】
2013521312.tif 000271
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例２の酸（２．０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）に溶解させた。ＤＣＣ（２．１４ｇ、１．３当量）、ＤＭＡＰ（０．０９８ｇ、１．１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．５２ｇ、１．１当量）をこの反応混合物に加え、反応混合物を０℃で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、ろ液を蒸留して取り除いたところ、粗化合物が得られた。シリカ６０／１２０および移動相としての酢酸エチル：ヘキサンを用いて、粗化合物を精製した。カラム精製を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃから開始して最大で３０％まで行った。化合物は１０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始し、１２％のＥｔＯＡｃになるまで続いた。化合物を含有する画分を、４５℃／２５０ｍｍ  Ｈｇにおける回転蒸発を用いて蒸留して取り除いたところ、１．８７ｇの純粋化合物、収率（５７．７％）が得られた。質量：４０４．９。ＬＣＭＳ：確認した。
【０４５６】
中間体（１ａ）の合成
【化２４９】
2013521312.tif 000272
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、アゼチジン−３−オール（５．０ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（６．６８ｇ、１．５当量）およびＢｏｃ無水物（１０．９ｇ、１．１当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、７．０ｇの粗化合物、収率（８８．６０％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した。
【０４５７】
【化２５０】
2013521312.tif 000273
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロイルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７７ｇ、１当量）を、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ、５Ｖｏｌ．）に溶解させ、ＨＣｌ中の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、３Ｖｏｌ．）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、１．１４ｇの化合物が得られた。収率（８５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ、Ｄ２Ｏ  交換可能，１Ｈ  ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８−８．５４  （ｍ，４Ｈ），８．２８（ｂｒｏａｄ  ｓ、Ｄ２Ｏ  交換可能，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），  ６．５８−６．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ）：  Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ ３４１．１９  実測値  ３０４．８８  ａｔ  ２．６６８ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ７８．２８％）．
【０４５８】
実施例５５
【化２５１】
2013521312.tif 000274
中間体（１）の合成
【化２５２】
2013521312.tif 000275
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（６．７、１．１当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＮａＨ（２．５５ｇ）を−２５℃で反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物を−２５℃で１時間撹拌した。３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ、１．０当量）を反応混合物に何回かに分けて加えた。反応混合物をこの温度で２時間、次に室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１４．０ｇの粗化合物、収率（８７．５７％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：３０３．１。
【０４５９】
中間体（２）の合成
【化２５３】
2013521312.tif 000276
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（１４．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１４０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（１１．０１ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を４〜５時間にわたって９０℃まで加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１４０ｍＬ）に入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１２．０ｇの粗化合物、収率（９１．１５％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：２８５．１。
【０４６０】
中間体（３）の合成
【化２５４】
2013521312.tif 000277
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−２（１２ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ＮａＳＨ（４．７３ｇ、２．０当量）、続いてＭｇＣｌ２（９．４４ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２５０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１０ｇの粗化合物、収率（７４．３９％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：３１７．９。
【０４６１】
中間体（４および５）の合成
【化２５５】
2013521312.tif 000278
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（６．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（３．３０ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。次に、ギ酸（１００ｍＬ、５Ｖｏｌ）を加え、１０〜１２時間にわたって９０℃まで加熱した。反応の完了を、メタノール：ＤＣＭ（１：９）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（１０００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１１．５ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中０．５％から開始して３．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中２．５％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（６．０ｇ）、収率（５８．５４％）が得られた。質量：３２６．３。
【０４６２】
【化２５６】
2013521312.tif 000279
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−５（１．０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．４００ｇ、１  ３当量）を加え、プロピオン酸イソプロピル（０．４４６ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を、光化学１００ワットランプの照射下で、０℃で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、１．２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（２００ｍｇ）、収率（１４．８８％）が得られた。さらに精製されたシス化合物を、２５ｍＬの一口丸底フラスコに取り、ジオキサン（２ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ジオキサン／ＨＣｌ（１．０ｍＬ、５Ｖｏｌ）を１５〜２０℃で加え、２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．１７５ｇの粗化合物が得られた。ジエチルエーテルを用いた研和によって生成物を精製したところ、１４０ｇの純粋化合物が得られた。
トランス異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１２４（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４），７．９０７−７．８５９（ｄ，２Ｈ），７．４１（Ｓ，１Ｈ），６．５６−６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．６９（Ｂｒｏａｄ  Ｓ、４Ｈ），  １．１３−１．１７（ｄ，６Ｈ）．  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ［Ｍ＋１］  ４３８．４４  実測値  ４３８．９８  ａｔ  ８．１２０  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．２７％）．
【０４６３】
実施例５６
【化２５７】
2013521312.tif 000280
中間体（１）の合成
【化２５８】
2013521312.tif 000281
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、エチル２−アミノチアゾール４−カルボキシレート（２０．０ｇ、１当量）を、アセトニトリル（３００ｍＬ、１５Ｖｏｌ．）と混合し、塩化第二銅（２５．７４ｇ、１．３当量）およびイソアミルニトリル（２３．４ｇ、１．５当量）を、反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物は、反応全体を通して暗緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、固体エマルジョンを、セライトを通してろ過した。化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２２．０ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率（９８．９％）。質量／ＬＣＭＳ：１９２．０、確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４６４】
中間体（２）の合成
【化２５９】
2013521312.tif 000282
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（２１．０ｇ、１当量）を、液体ＮＨ３（３００ｍＬ、１５Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１３．４ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率（７４．０％）、ＮＭＲ：確認した。
【０４６５】
中間体（３）の合成
【化２６０】
2013521312.tif 000283
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（１０．８ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（２４．３ｍＬ、４当量）を、０℃で反応混合物に滴下して加え、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを用いてＰＨ７に調整した。化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、９．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。純粋性生物の重量７．２ｇ、収率（７５．７％）。質量／ＬＣＭＳ：確認せず、ＮＭＲ：確認した、ＣＭＲ：確認した。
【０４６６】
中間体（４）の合成
【化２６１】
2013521312.tif 000284
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（３．７ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（５６ｍＬ、１５Ｖｏｌ．）、ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（５．２ｇ、１．０当量）およびナトリウムチオール（３．７９ｇ、２．０当量）と混合し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、エチルＭＤＣ：ヘキサン（８．５：１．５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１５分後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水（３００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．３２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。純粋性生物の重量３．０ｇ。収率（６４．３７％）。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４６７】
中間体（５）の合成
【化２６２】
2013521312.tif 000285
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−４（３．０ｇ、１当量）を、アセトン（５０ｍＬ、１７Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を０℃で冷却し、ヨウ化メチルを反応混合物に滴下して加え、反応混合物を１時間加熱還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、３．８６ｇの粗化合物が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４６８】
中間体（６）の合成
【化２６３】
2013521312.tif 000286
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体５（３．６８ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（２．３ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（３７ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製したところ、純粋生成物０．６ｇ、収率（１６．８３％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４６９】
【化２６４】
2013521312.tif 000287
５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体（６）（０．４００ｇ、１当量）およびＴＥＡ（０．３６ｍＬ、１．２当量）を、ＭＤＣ（２０ｍＬ、５０ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を１５〜２０℃まで冷却し、プロピオル酸イソプロピル（０．２８８ｇ、１．２当量）を滴下して加え、反応混合物を１５〜２０℃で３０分撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．２５０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製したところ、０．００６ｇの純粋化合物が得られた。収率（０．９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２（Ｓ，１Ｈ），８．２２（Ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｄ，Ｊ  ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−５．９６（ｄ，Ｊ  ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２４（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９８．０３  実測値  ２９８．７９  ａｔ  ３．５５２  ｍｉｎ．
【０４７０】
実施例５７
【化２６５】
2013521312.tif 000288
中間体（１）の合成
【化２６６】
2013521312.tif 000289
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、エチル２−アミノチアゾール４−カルボキシレート（１０．０ｇ、１当量）を、アセトニトリル（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ．）と混合し、臭化第二銅（１６．９ｇ、１．３当量）およびイソアミルニトリル（１１．７ｍＬ、１．５当量）を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１時間後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、固体エマルジョンを、セライトを通してろ過した。化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、８．０ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を精製せずに次の工程に持ち越して使用した。収率（５８．６％）。質量／ＬＣＭＳ：２３６．０、確認した。
【０４７１】
中間体（２）の合成
【化２６７】
2013521312.tif 000290
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（８．０ｇ、１当量）を、液体ＮＨ３（１２０ｍＬ、１５Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られた。粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。収率（７１．３％）。
【０４７２】
中間体（３）の合成
【化２６８】
2013521312.tif 000291
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（４．８ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ、５Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を０℃で冷却し、ＰＯＣｌ３（８．５ｍＬ、４当量）を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを用いてＰＨ７に調整した。化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製したところ、２．８８ｇの純粋化合物、収率（６５．７４％）が得られた。
【０４７３】
中間体（４）の合成
【化２６９】
2013521312.tif 000292
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（２．８７ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（４３ｍＬ、１５Ｖｏｌ．）、ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（２．２５ｇ、１．０当量）およびナトリウムチオール（３．０８ｇ、２．０当量）と混合し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物は、反応全体を通して緑色の透明な溶液のままであった。反応の完了を、エチルＭＤＣ：ヘキサン（８．５：１．５）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。１５分後、反応を完了し、後処理を行った。反応混合物を室温にし、水（３００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．３２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、２．８１ｇの純粋生成物、収率（８２．９５％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４７４】
中間体（５）の合成
【化２７０】
2013521312.tif 000293
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（１．２ｇ、１当量）を、アセトン（５０ｍＬ、４２Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を０℃で冷却し、ヨウ化メチルを滴下して反応混合物に加え、反応混合物を１時間加熱還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。化合物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。化合物を減圧下で乾燥させたところ、１．３８ｇの粗化合物が得られた。ＮＭＲ：確認した。
【０４７５】
中間体（６）の合成
【化２７１】
2013521312.tif 000294
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体５（１．３８ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（０．７ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製したところ、０．３０３ｇの純粋生成物、収率（２２．３％）が得られた。質量／ＬＣＭＳ：確認した、ＮＭＲ：確認した。
【０４７６】
【化２７２】
2013521312.tif 000295
５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体６（０．３００ｇ、１当量）およびＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２当量）を、ＭＤＣ（２０ｍＬ、５５ｖｏｌ．）に溶解させ、反応混合物を１５〜２０℃で冷却し、プロピオル酸イソプロピル（０．１７５ｇ、１．２当量）を滴下して加え、反応混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．２５ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物を精製したところ、０．０１１ｇの純粋化合物が得られた。収率（２．４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２（Ｓ，１Ｈ），８．２５（Ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｄ，Ｊ  ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−５．９６（ｄ，Ｊ  ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．０６（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２５（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２Ｓに対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４３．２  実測値  ３４４．７１  ａｔ  ３．５８７  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ８７．２０％）．
【０４７７】
実施例５８
【化２７３】
2013521312.tif 000296
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、（実施例５５の）中間体−５（１．０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．４００ｇ、１  ３当量）を加え、プロピオン酸イソプロピル（０．４４６ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を、光化学１００ワットランプの照射下で、０℃で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、１．２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（２００ｍｇ）、収率（１４．８８％）が得られた。さらに精製されたシス化合物を、２５ｍＬの一口丸底フラスコに取り、ジオキサン（２ｍＬ、１０ｖｏｌ．）に溶解させ、ジオキサン／ＨＣｌ（１．０ｍＬ、５Ｖｏｌ）を１５〜２０℃で加え、２〜３時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．１７５ｇの粗化合物が得られた。ジエチルエーテルを用いた研和によって生成物を精製したところ、１４０ｍｇの純粋化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９７（ｂｒｏａｄ  １Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），９．７５（Ｓ，１Ｈ），７．３８−８．０９  （ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７１（ｔ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｔ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｔ，２Ｈ），３．０１−３．０８（ｔ，２Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．４  実測値  ４３８．８８  ａｔ  ＲＴ  ６．４９１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９６  ％）．
【０４７８】
実施例５９
【化２７４】
2013521312.tif 000297
中間体（１）の合成
【化２７５】
2013521312.tif 000298
還流凝縮器を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（５ｍＬ、５Ｖ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５００ｇ、１当量）および炭酸カリウム（０．６７７ｇ、１．５当量）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．６７９ｇ、１．５当量）を室温で滴下して加えた。添加が完了したら、反応混合物の温度を、常に撹拌しながら、室温から還流温度までゆっくりと上昇させた。反応混合物を２時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、０．６８８ｇの粗化合物、収率（９９％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４７９】
中間体（２）の合成
【化２７６】
2013521312.tif 000299
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体１（０．６８８ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（６．８ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、硫化水素ナトリウム水和物（０．３６５ｇ、２当量）および塩化マグネシウム六水和物（０．７２７ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、０．９３５ｇの表題の粗化合物が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．７。
【０４８０】
中間体（３）の合成
【化２７７】
2013521312.tif 000300
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．９３５ｇ、１当量）を、アセトン（９．４ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヨードメタン（２．７ｇ、５当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、１．１ｇの表題の粗化合物が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．７。
【０４８１】
中間体（４）の合成
【化２７８】
2013521312.tif 000301
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、メチル中間体３（１．１ｇ、１当量）およびホルミルヒドラジン（０．５０８ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１１ｍＬ、５Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を２時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、０．９５０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．６５０ｇの表題の純粋化合物、収率（６０．５％）が得られた。質量：［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．７。
【０４８２】
【化２７９】
2013521312.tif 000302
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（０．６５０ｇ、１当量）およびトリエチルアミン（０．３８９ｇ、１．５当量）を、ＤＣＭ（６．５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、プロピオル酸イソプロピル（０．４３０ｇ、１．５当量）を１５℃で加え、反応混合物を、１５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．９８０ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中４％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．０１２ｇの表題の純粋化合物、収率（１．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．５７（ｍ，４Ｈ），５．９６−５．９９（ｄ，Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２０（ｔ，Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，Ｊ’  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｔ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，Ｊ’  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋に対する計算値  ３６５．８１；  実測値  ３６５．８９  ａｔ  ４．１４  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ８５．３０％）．
【０４８３】
実施例６０
【化２８０】
2013521312.tif 000303
中間体（１）の合成
【化２８１】
2013521312.tif 000304
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＮａＨ（１．３９ｇ）を０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。イソプロパノール（４．３６ｇ）を上記の反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌させ、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチルイソニコチノニトリル（１０ｇ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を３０分間０℃に保った。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下（４０℃、２０ｍｍＨｇ）で濃縮したところ、８ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。
【０４８４】
中間体（２）の合成
【化２８２】
2013521312.tif 000305
マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（７．５ｇ）、ＮａＳＨ（２．７３ｇ）およびＭｇＣｌ２（９．９２ｇ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）に室温で溶解させた。反応物を３時間撹拌し、反応の完了を、２０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水に注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、７．５ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。
【０４８５】
中間体（３）の合成
【化２８３】
2013521312.tif 000306
マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（７．５ｇ）およびＣＨ３Ｉ（１０．１８）を、アセトン（７５ｍＬ）に室温で溶解させた。反応物を２時間還流させ、反応の進行を、２０％のアセトン−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、粗化合物が得られ、それを次の工程に持ち越して使用した。
【０４８６】
中間体（４）の合成
【化２８４】
2013521312.tif 000307
マグネチックスターラー上に窒素バブラー、還流冷却器を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（５ｇ）、ギ酸ヒドラジド（０．４３１ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に室温で２０分間溶解させて、非環化形態の中間体−４を形成し、それを、質量によって、および出発材料（３）と比較した際の極性スポットとしてＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を８０〜９０℃で６時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の小さい非極性スポットが得られた。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（５ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３．５ｇ）が得られた。
【０４８７】
【化２８５】
2013521312.tif 000308
マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（１ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に室温で溶解させた。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のイソプロピルヨードアクリレート（１．３１０ｇ）を反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物に、ＮａＯＨ（０．２９１ｇ）を加え、反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応の完了を、３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣにおいて確認した。反応により、２種の異性体化合物（シス／トランス）が得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１．１ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（５００ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝８Ｈｚ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝１１．２Ｈｚ），５．４７−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝１２Ｈｚ），１．２９−１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝８）Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ３８４．３５ａｔ  ７．９０  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．４８％）．
【０４８８】
実施例６１
【化２８６】
2013521312.tif 000309
中間体（１）の合成
【化２８７】
2013521312.tif 000310
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＮａＨ（０．１１２ｇ、１．０当量）、メタノール（０．１１ｍＬ、１．０当量）を、Ｎ−メチルピロリジン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、２，６−ジクロロ，４−シアノ−ピリジンを０〜５℃で加えた。反応の進行を、１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、０〜５℃で２時間撹拌した後に完了を示した。反応物を水によって急冷したところ、沈殿物が観察され、それをろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物（０．５１ｇ、粗製）を得た。反応物を、２０分間水を用いて撹拌し、固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。収率：０．５１ｇ、粗製。
【０４８９】
中間体（２）の合成
【化２８８】
2013521312.tif 000311
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．２５ｇ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２  ６Ｈ２Ｏ（０．３６１６ｇ、１．２当量）、ＮａＳＨ（０．０９９ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５〜３０℃で撹拌した。反応の進行を、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が２５〜３０℃で３０分間撹拌した後に消費されたことが示された。反応物を水に入れて急冷し、沈殿物をろ紙によってろ過し、ヘキサンで洗浄したところ、所要の化合物が得られた。反応物を、１０分間水を用いて撹拌し、固体を分離させ、化合物を収集し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。収率：０．１８０ｇ（６０％）。質量：（ＥＳ＋）２０２．７（Ｍ＋１）、２００．８（Ｍ−１）。
【０４９０】
中間体（３）の合成
【化２８９】
2013521312.tif 000312
凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．５８ｇ、１．０当量）およびヨウ化メチル（０．８９ｍＬ、５．０当量）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行を、２０％のアセトン：ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が１５時間後に消費されたことが示された。化合物を、以下のように、ろ過し、精製した。固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。収率：０．２５７ｇ（４１．４４％）ＬＣＭＳ（％）：２７．０７％［Ｍ＋Ｈ］＋２１７．９２  ＲＴ：４．２１６分。（粗製）。ＮＭＲ：構造を確認した。
【０４９１】
中間体（４）の合成
【化２９０】
2013521312.tif 000313
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（２．２ｇ、１．０当量）、ホルミルヒドラジド（１．２２ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を２５〜３０℃で１５〜２０分間撹拌し、８０〜９０℃で加熱した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が５時間後に消費されたことが示された。反応物を水に入れて急冷した。固体材料を分離させ、それをろ過によって収集したところ、粗材料が得られた。固体化合物をヘキサンおよびエーテルで洗浄して、純粋化合物を得た。残りの量を、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにおいて溶離させた。収率：０．３２ｇ（１４．９６％）。ＬＣＭＳ（％）：８６．６１％［Ｍ＋Ｈ］＋２１０．９  ＲＴ：２．８２１分。
【０４９２】
中間体（５）の合成
【化２９１】
2013521312.tif 000314
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（０．４ｇ、１．０当量）、イソプロピル３−ヨードアクリレート（１．０２８５ｇ、１．５当量）およびＮａＯＨ（０．２２８５ｇ、３当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を０〜５℃で撹拌した。反応の進行を、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示された。反応物を水によって急冷し、酢酸エチル（２０＊３ｍＬ）によって抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料（０．６ｇ）が得られた。粗材料を、酢酸エチルヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。粗材料を、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中４％の酢酸エチルにおいて溶離させた。収率：０．３８ｇ（６１．９９％）。ＬＣＭＳ（％）：  ９９．８２％  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋  ３２２．８４  ＲＴ：  ４．２６９；  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  Ｈｚ）δ＝９．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋１）＋に対する計算値  ３２２．７  実測値  ３２２．８７  ａｔ  ４．３７１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．０１％）．
【０４９３】
実施例６２
【化２９２】
2013521312.tif 000315
中間体（１）の合成
【化２９３】
2013521312.tif 000316
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（２５ｍＬ、２５Ｖｏｌ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、１当量）の撹拌溶液を脱気した。ＺＮ（ＣＮ）２（０．６８ｇ、０．７当量）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１．９ｇ、０．２当量）を反応物に加え、９０℃で２時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．５ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中６％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、１．５ｇの純粋化合物が得られた。収率（９６．７％）。質量：１８７．９。
【０４９４】
中間体（２）の合成
【化２９４】
2013521312.tif 000317
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．５ｇ、１当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．３８ｇ、１．１当量）およびクロロメチルメチルエーテル（０．２３ｇ、１．１当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。質量：２３１．４。ＮＭＲ：確認した。
【０４９５】
中間体（３）の合成
【化２９５】
2013521312.tif 000318
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１当量）、ＮａＳＨ  Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（０．４３ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．６ｇの粗化合物が得られた。質量：２６５．３１。
【０４９６】
中間体（４）の合成
【化２９６】
2013521312.tif 000319
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（０．６ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１．５８ｇ、５．０当量）を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、０．６ｇの粗化合物が得られた。質量：２８１．４１。
【０４９７】
中間体（５）の合成
【化２９７】
2013521312.tif 000320
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（０．６ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（０．２５ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬｌ）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．９ｇの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、０．２５ｇｍの純粋化合物が得られた。質量：２７３．４。
【０４９８】
【化２９８】
2013521312.tif 000321
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（１ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ、１５Ｖｏｌ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．５７４ｇ、１．３当量）を加え、プロピオル酸エステル（０．６３６ｇ、１．３当量）を１５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、１．５ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中８％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．０６ｇの純粋化合物、収率（３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｄ，Ｊ  ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｄ，Ｊ  ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｄ，Ｊ  ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６９（ｄ，Ｊ  ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，１２Ｈ）：  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５に対するＬＣＭＳ Ｍ．Ｗ．  ４５３．４１  実測値  ４５３．８３  ａｔ  ４．８５３  ｍｉｎ．
【０４９９】
実施例６３
【化２９９】
2013521312.tif 000322
中間体（１）の合成
【化３００】
2013521312.tif 000323
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例６０（０．７５ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ：水（７．５ｍＬ）（１：１）に溶解させた。この反応混合物に、ＬｉＯＨ（０．１６４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、希薄ＨＣｌを用いて酸性化した。白色の生成物が得られた。化合物を減圧下でろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．６ｇの純粋化合物が得られた。質量：３４２．２７。
【０５００】
【化３０１】
2013521312.tif 000324
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた１０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．１５０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ、２５Ｖ）に溶解させた。反応混合物を０℃で冷却した。この反応混合物に、ＤＣＣ（０．０９９ｇ、１．１当量）、４−ＤＭＡＰ（０．００５３ｇ、０．１当量）およびピリジン−２−メタノール（０．０５２ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を１〜２時間０℃に保った。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．１３２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中２５％から開始して３０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３０％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（２５ｍｇ）、収率（１３．２２％）が得られた。１ＨＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６］  δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５２（ｄ，１Ｈ），８．４２−８．４４（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．１２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），５．３３−５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３５（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ］＋  ４３３．４  実測値  ４３３．８３  ａｔ  ４．００  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９４  ％）．
【０５０１】
実施例６４
【化３０２】
2013521312.tif 000325
中間体（１）の合成
【化３０３】
2013521312.tif 000326
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、実施例４４（１３．０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ：水（１：１）（４０ｍＬ：４０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２．８５ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３〜４時間撹拌した。反応の進行を、２０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６０かつ生成物のＲｆ＝０．１）によって追跡した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、希薄ＨＣｌを用いて酸性化した。白色の生成物が得られた。化合物を減圧下でろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１０．０ｇの純粋化合物が得られた。収率（８６．４％）。質量：３４１．９。
【０５０２】
【化３０４】
2013521312.tif 000327
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた１０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（０．１ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ、２５Ｖ）に溶解させた。反応混合物を０℃まで冷却した。この反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｇ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（０．１２２ｇ、１．１当量）およびピリジン−２−メタノール（０．０３５ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を１〜２時間０℃に保った。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって減圧下で濃縮したところ、０．１３２ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中２５％から開始して３０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３０％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（１０ｍｇ）、収率（７．９３％）が得られた。（１ＨＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３］  δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．８５−５．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，６Ｈ）：  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ４３２．４  実測値  ４３２．９６  ａｔ  ４．２１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９０  ％）．
【０５０３】
実施例６５
【化３０５】
2013521312.tif 000328
中間体（１）の合成
【化３０６】
2013521312.tif 000329
２５ｍＬの容量のマイクロ波密閉管中で、２−クロロ−６−トリフルオロメチルイソニコチノニトリル（１ｇ）およびイソプロピルアミン（０．５７１ｇ）を、１滴の濃ＨＣｌとともにｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶解させた。反応混合物に、１３０℃で３０分間、１５０ワットにおいてマイクロ波放射線を照射した。反応の完了を、１０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって減圧下で濃縮したところ、８ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０５０４】
酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して３％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．８ｇ）が得られた。
【０５０５】
中間体（２）の合成
【化３０７】
2013521312.tif 000330
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．７５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＳＨ（０．２７５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（０．９９６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、７．５ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させた。反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了を、２０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物を酢酸エチル（５０×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、０．７５０ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。
【０５０６】
中間体（３）の合成
【化３０８】
2013521312.tif 000331
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．７５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（２．０２ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を、アセトン（７．５ｍＬ）に室温で溶解させた。反応混合物を２時間還流させた。反応の完了を、２０％のアセトン−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を蒸留し、粗化合物を、さらに精製せずに次の工程に持ち越して使用した。
【０５０７】
中間体（４）の合成
【化３０９】
2013521312.tif 000332
窒素バブラー、還流冷却器およびマグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体３（０．５ｇ）、ギ酸ヒドラジド（０．２１６）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に室温で２０分間溶解させて、非環化形態の中間体−４を形成し、それを、質量によって、および出発材料と比較した際の極性スポットとしてＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を８０〜９０℃で６時間還流させ、これにより、非環化形態と比較した際の非極性スポットとしての環化の反応を促進する。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（０．５ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．３５０ｇ）が得られた。
【０５０８】
【化３１０】
2013521312.tif 000333
窒素バブラー、およびマグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（０．２５０ｇ）を、４ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させた。エチルヨードアクリレート（０．３３１ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に滴下して加えた。次に、ＮａＯＨ（０．０７３ｇ）を加え、反応混合物を０℃で６時間撹拌した。反応の完了を、移動相としての３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中のＴＬＣにおいて確認した。反応により、２種の異性体化合物（シス／トランス）が予測したとおりに得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（０．３ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、１％から開始して５％になるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始し、画分を収集した（それぞれ２５ｍＬ）。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（シス）（８０ｍｇ）が得られた。化合物を必要に応じてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによってさらに精製して、わずかな脂肪族不純物を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６］  δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，Ｊ  ＝１０．４，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，１Ｈ），６．００−６．０３（ｄ，Ｊ  ＝１０，１Ｈ），５．０６−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２９（ｄ，６Ｈ），１．１８−１．２０（ｄ，６Ｈ）：  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３８３．３７  実測値    ３８３．８３  ａｔ  ８．４４  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．８９  ％）．
【０５０９】
実施例６６
【化３１１】
2013521312.tif 000334
中間体（１）の合成
【化３１２】
2013521312.tif 000335
２５ｍＬのマイクロ波密閉管中で、２−クロロ−６−トリフルオロメチルイソニコチノニトリル（１ｇ）およびイソプロピルアミン（０．５１７ｇ）を、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を１３０℃で３０分間マイクロ波に照射した。反応の完了を、１０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、８ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。粗反応混合物を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して３％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．８ｇ）が得られた。
【０５１０】
中間体（２）の合成
【化３１３】
2013521312.tif 000336
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．７５０ｇ）、ＮａＳＨ（０．２６０ｇ）、ＭｇＣｌ２（０．９４５ｇ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）に室温で溶解させた。反応物を室温で３時間撹拌し、反応の完了を、２０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水に注ぎ、化合物を（５０×３）酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、０．７５０ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を、全く分析せずに次の工程に持ち越して使用した。
【０５１１】
中間体（３）の合成
【化３１４】
2013521312.tif 000337
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（０．７５ｇ）、ＣＨ３Ｉ（１．９３ｇ）を、７．５ｍＬのアセトンに室温で溶解させた。反応物を２時間還流させ、反応の完了を、２０％のアセトン−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって追跡した。反応混合物を蒸留し、粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。
【０５１２】
中間体（４）の合成
【化３１５】
2013521312.tif 000338
窒素バブラー、還流冷却器およびマグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍＬの容量の三口丸底フラスコ中で、中間体３（０．５ｇ）、ギ酸ヒドラジド（０．２０７）を、５ｍＬのＤＭＦに室温で２０分以内に溶解させて、非環化形態の中間体−４を形成し、それを、質量によって、および出発材料（３）と比較した際の極性スポットとしてＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を８０〜９０℃で６時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の非極性スポットが得られた。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗化合物（０．５ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．３５０ｇ）が得られた。
【０５１３】
【化３１６】
2013521312.tif 000339
マグネチックスターラー上に窒素バブラーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体４（０．２５０ｇ）を、４ｍＬのＤＭＦに室温で溶解させた。エチルヨードアクリレート（０．３１７ｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、上記の反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物に、ＮａＯＨ（０．０７ｇ）を加え、反応物を０℃で６時間撹拌した。反応の完了を、移動相としての３０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中のＴＬＣにおいて確認した。反応により、２種の異性体化合物（シス／トランス）が得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０）ｍＬで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（０．３０ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（シス）（７０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ［４００  ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６］  δ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，Ｊ  ＝１０，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，１Ｈ），６．０１−６．０３（ｄ，Ｊ  ＝１０．４  ，１Ｈ），５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３７（ｍ，６Ｈ）：  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３９５．４  実測値  ３９５．９  ａｔ  ８．６２  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．６１％）．
【０５１４】
実施例６７
【化３１７】
2013521312.tif 000340
中間体（１）の合成
【化３１８】
2013521312.tif 000341
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの均圧滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、１．０当量）を、アセトン（４０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムチオメトキシド（３．４２ｇ、１．１５当量）を、水に溶解させて、２１％の水溶液を作製し、５℃の温度で３０分間滴下して加えた。反応の温度を室温までゆっくりと上昇させ、３時間撹拌した。次に、温度を５０〜６０℃まで上昇させ、さらに４〜６時間保った。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．２５）によって追跡した。反応物を２５℃で３時間および５０〜６０℃で４〜６時間撹拌したところ、反応混合物は透明であった。反応物の塊を水によって急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わされた有機層を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ｂｕｃｈｉ回転蒸発器で蒸発させた。得られた白色の粗化合物（８ｇ）をさらなる工程にかけた。収率（８０．９％）。質量：（ＥＳ＋）２３５．９４（Ｍ＋１）。
【０５１５】
中間体（２）の合成
【化３１９】
2013521312.tif 000342
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの均圧滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体（１）（８．０ｇ、１．０当量）を、アセトン（７０ｍＬ）に溶解させた。オキソン（３６．５ｇ、２当量）を室温で加えた。反応物を１２時間撹拌した。反応の進行を、３０％のＥＡ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応物を１２時間撹拌し、白色の固体（オキソン塩）を、ブフナー漏斗におけるろ過によって分離させ、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたアセトン層を、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、７．０ｇのオフホワイトの固体が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物（７ｇ）をさらなる工程にかけた。収率（９０．４％）。質量：（ＥＳ＋）２６７．８９（Ｍ＋１）。
【０５１６】
【化３２０】
2013521312.tif 000343
中間体（３）の合成
【化３２１】
2013521312.tif 000344
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体２（７ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、塩化チオニル（３．８ｍＬ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間還流させた。反応の進行を、３０％のＥＡ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．３５）によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物、収率（９５．０％）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×２０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１５％から開始して２０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１５％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（４ｇ）、収率（６２％）が得られた。質量：（ＥＳ−）２４７．９７（Ｍ−１）。
【０５１７】
中間体（４）の合成
【化３２２】
2013521312.tif 000345
２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−３（４．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、（１．８０ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２（３．５８ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の進行を、４０％の酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、４．０ｇの粗化合物、収率（８８％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した。質量：（ＥＳ−）２８１．９（Ｍ−１）。
【０５１８】
中間体（５）の合成
【化３２３】
2013521312.tif 000346
２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−４（４．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１．６０ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次に、ギ酸（２０ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。次に、温度を９０℃まで上昇させ、１０〜１２時間保った。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００×３ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗化合物が得られた。得られた粗化合物（４．０ｇ）をカラム精製にかけた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中３％から開始して５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中３％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３．０ｇ）、収率（７３．６％）が得られた。
【０５１９】
中間体（６）の合成
【化３２４】
2013521312.tif 000347
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、中間体−５（０．１０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ、５０ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．０５２ｇ、１．２当量）およびプロピオン酸イソプロピル（０．０５６ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．３５）によって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．２５０ｇの粗化合物が得られた。得られた粗化合物（０．２５０ｇ）をカラム精製にかけた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中１．５％のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０２５ｇ）、収率（１８％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（Ｓ，１Ｈ），８．２８−８．９２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８、１Ｈ），５．７７−５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７（Ｓ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｄ，６Ｈ），：  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓに対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋  アセトニトリル］＋    ４０３．４  実測値  ４４４．７１  ａｔ  ６．６５３  ｍｉｎ．
【０５２０】
実施例６８
【化３２５】
2013521312.tif 000348
中間体（１）の合成
【化３２６】
2013521312.tif 000349
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−フルオロ−５−トリフルオロベンゾニトリル（１．２５ｇ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解させた。イソプロピルアミン（０．７８１ｇ、２．０当量）および炭酸カリウム（３．１８ｇ、３．５当量）をこの反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で４〜５時間加熱した。反応の進行を、２０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１．０ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。収率（６６．７％）。質量：２２８．７０。
【０５２１】
中間体（２）の合成
【化３２７】
2013521312.tif 000350
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（１．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ＮａＳＨ（０．６４８ｇ、２．０当量）をこの反応混合物に加えた後、ＭｇＣｌ２（０．９８２ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、４０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、化合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１．０ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した（収率（８７．０３％））。質量：２６２．４。
【０５２２】
【化３２８】
2013521312.tif 000351
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（１．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ、５Ｖ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、ＨＣＯＯＨ（５．０ｍＬ、５Ｖ）を加え、反応混合物を９０℃で２〜３時間還流させた。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５０かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。収率（４８．５４％）。質量：２７０．４０。
【０５２３】
【化３２９】
2013521312.tif 000352
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた１０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（０．２５０ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．１２２ｇ、１．３当量）およびプロピオル酸イソプロピル（０．１３４ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料；Ｒｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．３ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（５０ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（１０ｍｇ）、収率（２．８６％）が得られた。（１Ｈ  ＮＭＲ：  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），δ  ７，５１（ｓ，１Ｈ），δ７．２７−７．２９（ｄ：１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），δ６．８４（ｓ，１Ｈ），δ  ５．６８−５．７１（ｄ，Ｊ：１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），δ  ５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ），δ３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），δ１．３３−１．３４（ｄ，６Ｈ），δ  １．２６−１．２８（ｄ，６Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｏｆ  Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋１）＋：３８２．３８  実測値：  ３８２．８９  ａｔ  ４．４８１  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９５．５７％）．
【０５２４】
実施例６９
【化３３０】
2013521312.tif 000353
中間体（１）の合成
【化３３１】
2013521312.tif 000354
中間体（１）の合成
【化３３２】
2013521312.tif 000355
窒素入口およびゴム隔壁を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−フルオロ−５−トリフルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させ、シクロブタンアミン（１．１２８ｇ、２．０当量）および炭酸カリウム（３．８１ｇ、３．５当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４〜５時間加熱した。反応の進行を、２０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１．８ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。収率（９４．７％）。質量：２４０．９０。
【０５２５】
中間体（２）の合成
【化３３３】
2013521312.tif 000356
窒素入口およびゴム隔壁を備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（１．８ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１８ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ＮａＳＨ（１．１１ｇ、２．０当量）を、ＭｇＣｌ２（１．６７ｇ、１．１当量）とともに加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、４０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、２．０ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した（収率（９７．５％））。質量：２７４．８２。
【０５２６】
【化３３４】
2013521312.tif 000357
窒素入口およびゴム隔壁を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（２．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ、５Ｖ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ、５Ｖ）を加えた。反応混合物を９０℃で２〜３時間還流させた。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５０かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１．９ｇの粗化合物、収率（９２．７％）が得られた。質量：２８２．９２。
【０５２７】
【化３３５】
2013521312.tif 000358
窒素入口およびゴム隔壁を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−３（１２．５ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ、２０Ｖ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．９３２ｇ、１．３当量）を加えた。この反応混合物に、プロピオル酸イソプロピル（１．０３ｇ、１．３当量）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、２．０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（５０ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（５０ｍｇ）、収率（１．７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），  ５．６８−５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ、Ｄ２Ｏ  交換可能、１Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３４（ｄ，６Ｈ）．  ：  Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ ３９４．３９  実測値  ３９４．９３  ａｔ  Ｒ．Ｔ．４．６３１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．２８％）．
【０５２８】
実施例７０
【化３３６】
2013521312.tif 000359
中間体（１）の合成
【化３３７】
2013521312.tif 000360
窒素入口およびゴム隔壁を備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２  ６Ｈ２Ｏ（３．８７ｇ、１．２当量）、ＮａＳＨ（１．０７ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５〜３０℃で撹拌した。反応の進行を、２０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３０分後に消費されたことが示された。反応物を氷冷水によって急冷したところ、沈殿物が観察され、それをブフナー漏斗でろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物を得た。反応物を、氷冷水を用いて１０分間撹拌し、固体を分離させ、化合物をろ過によって収集し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。収率：４．０８ｇ（粗製）。
【０５２９】
中間体（２）の合成
【化３３８】
2013521312.tif 000361
水凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた中間体−１（４．０ｇ、１．０当量）およびヒドラジン水和物（４．４ｍＬ、５．０当量）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で１５〜２０分間撹拌した。この反応混合物に、ギ酸（３．４ｍＬ、５．０当量）を滴下して加えた。反応混合物を８５〜９０℃で撹拌した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示された。反応物を氷冷水に入れて急冷したところ、沈殿物が観察され、それをろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物を得た。反応物を、氷冷水を用いて１０分間撹拌し、固体を分離させ、化合物をブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。収率：０．０７ｇ。ＬＣＭＳ（％）：保持時間：３．１２２分、（５．０８％）、（Ｍ＋Ｈ）＋２３１．９．ＮＭＲ：確認した。
【０５３０】
【化３３９】
2013521312.tif 000362
水凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（０．０７ｇ、１．０当量）、イソプロピル−３−ヨードアクリレート（０．１０９ｇ、１．５当量）およびＮａＯＨ（０．０３６ｇ、３当量）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を０〜５℃で撹拌した。反応の進行を、２０％のＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示された。反応物を氷冷水に入れて急冷し、酢酸エチル（１０＊３ｍＬ）によって抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料（０．１０ｇ）が得られ、粗化合物を、酢酸エチルヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。粗材料を、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。化合物を、ヘキサン中４％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、その純度が十分ではなかったため、続いてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製を行った。収量：０．０３ｇ（２８．８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：  δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．０５（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２５（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値  ３４３．２８  実測値：  ３４３．８５  ａｔ  ４．４５１ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９６．７７％）．
【０５３１】
実施例７１
【化３４０】
2013521312.tif 000363
中間体（１）の合成
【化３４１】
2013521312.tif 000364
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、実施例２６（０．２００ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｖｏｌ．）および水（５ｍＬ、３．５Ｖｏｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．０３５ｇ、１．５当量）をそれに加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー（３０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を希薄ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１５０ｍｇの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率（８５．５％）。質量：（ＥＳ＋）３１３．９（Ｍ＋１）。
【０５３２】
【化３４２】
2013521312.tif 000365
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１４５ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｇ、１．２当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３８ｇ、１．５当量）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．２当量）および最後にＨＯＢｔ（０．０８７ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で３〜４時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１５かつ生成物のＲｆ＝０．４０）によって追跡した。反応物を３〜４時間撹拌し、黄色の反応混合物をロータリーエバポレータにおいて減圧下で蒸発させたところ、０．１５０ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中１．５％のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０６０ｇ）、収率（４０．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５８（Ｓ，１Ｈ），７．２８−８．３５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２、１Ｈ），５．６１−５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，４Ｈ）；  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．３  実測値  ３８８．８５  ａｔ  ＲＴ  ６．１９０  ｍｉｎ．
【０５３３】
実施例７２
【化３４３】
2013521312.tif 000366
中間体（１）の合成
【化３４４】
2013521312.tif 000367
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、実施例１（０．２ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｖｏｌ．）に溶解させ、水（５ｍＬ、３．５Ｖｏｌ）、続いてＬｉＯＨ（０．０４３ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー（３０ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を希薄ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１４５ｍｇの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率（８５％）。質量：（ＥＳ−）２４７．９（Ｍ−１）。
【０５３４】
【化３４５】
2013521312.tif 000368
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１４５ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０８９ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ  ＨＣｌ（０．１６７ｇ、１．５当量）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（０．１０５ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で３〜４時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１５かつ生成物のＲｆ＝０．４０）によって追跡した。反応物を３〜４時間撹拌し、黄色の反応混合物をロータリーエバポレータにおいて減圧下で蒸発させたところ、０．２ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中１．５％のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０８０ｇ）、収率（４２．４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５５（Ｓ，１Ｈ），７．３８−８．１５（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８、１Ｈ），５．６０−５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，４Ｈ）；  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏに対するＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２４．７  実測値  ３２４．７７  ａｔ  ＲＴ  ５．８９９  ｍｉｎ．
【０５３５】
実施例７３
【化３４６】
2013521312.tif 000369
中間体（１）の合成
【化３４７】
2013521312.tif 000370
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、実施例４４（０．１９０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ、５ｖｏｌ．）に溶解させ、水（５ｍＬ、３．５Ｖｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０３５ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー（３０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を希薄ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１６５ｍｇの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率（８６．３％）。質量：（ＥＳ＋）３４１．９（Ｍ＋１）。
【０５３６】
【化３４８】
2013521312.tif 000371
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体１（０．１４５ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｇ、１．２当量）を加えた後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３８ｇ、１．５当量）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．２当量）およびＨＯＢｔ（０．０８７ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で３〜４時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１５かつ生成物のＲｆ＝０．４０）によって追跡した。反応物を３〜４時間撹拌し、黄色の反応混合物をロータリーエバポレータにおいて減圧下で蒸発させたところ、０．１５０ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ＤＣＭを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をＤＣＭ中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をＤＣＭ中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ＤＣＭ中１．５％のメタノールにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０１０ｇ）、収率（５．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．３２（ｄ，６Ｈ）．  ：  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対するＬＣＭＳ ４１６．３  実測値  ４１６．８３  ａｔ  ６．８８４ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９６．８２％）．
【０５３７】
実施例７４
実施例７４
中間体（１）の合成
【化３４９】
2013521312.tif 000372
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（２５ｍＬ、２５Ｖｏｌ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、１当量）の撹拌溶液を脱気した。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．６８ｇ、０．７当量）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１．９ｇ、０．２当量）を反応物に加え、９０℃で２時間加熱した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．５ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによってそれを精製した。生成物を、ヘキサン中６％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、１．５ｇの純粋化合物が得られた。収率（９６．７％）。質量：１８７．９。
【０５３８】
中間体（２）の合成
【化３５０】
2013521312.tif 000373
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．３８ｇ、１．１当量）およびクロロメチルメチルエーテル（０．２３ｇ、１．１当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。質量：２３１．４。
【０５３９】
中間体（３）の合成
【化３５１】
2013521312.tif 000374
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０Ｖｏｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．３８ｇ、１．１当量）およびクロロメチルメチルエーテル（０．２３ｇ、１．１当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（２００ｍＬ）に入れて急冷し、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られた。質量：２３１．４。ＮＭＲ：確認した。
【０５４０】
中間体（４）の合成
【化３５２】
2013521312.tif 000375
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（０．６ｇ、１当量）を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（１．５８ｇ、５．０当量）を反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。生成物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させたところ、０．６ｇの粗化合物が得られた。質量：２８１．４１。
【０５４１】
中間体（５）の合成
【化３５３】
2013521312.tif 000376
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチルチオ）メタンアミン（０．６ｇ、１当量）およびギ酸ヒドラジド（０．２５ｇ、２当量）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（５：５）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で再度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．９ｇの粗化合物が得られ、それをカラムによって精製したところ、０．２５ｇｍの純粋化合物が得られた。質量：２７３．４。
【０５４２】
中間体（６）の合成
【化３５４】
2013521312.tif 000377
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（０．１０ｇ、１．１当量）を加えた後、プロピオル酸イソプロピル（０．１３ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：８）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．５ｇの粗化合物が得られ、酢酸エチルおよびヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した。生成物を、ヘキサン中４％の酢酸エチルにおいて溶離させたところ、０．０５ｇの純粋化合物、収率（８．０％）が得られた。ＬＣＭＳ：９２％、ＮＭＲ：確認した。
【０５４３】
（Ｅ）−イソプロピル３−（３−（１−（（Ｚ）−３−イソプロポキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリレートの合成
【化３５５】
2013521312.tif 000378
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−（メトキシメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（０．０５ｇ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、活性化ＮａＨＳＯ４．ＳｉＯ２（０．０５０ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮したところ、０．０２ｇの純粋化合物、収率（４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０３−７．７０７（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｄ，Ｊ  ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．９７３−５．９９８（ｄ，Ｊ  ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．０８（ｍ，１Ｈ），δ  １．２２−１．２４（ｓ，６Ｈ）：  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対するＬＣＭＳ ＭＷ  ３４１．３  実測値  ３４１．８  ａｔ  ３．８１２  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９８．６６  ％）．
【０５４４】
実施例７５
【化３５６】
2013521312.tif 000379
中間体（１）の合成
【化３５７】
2013521312.tif 000380
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ＮａＳＨ（３．０９ｇ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２（４．２４ｇ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。収率（８７．５％）。質量［Ｍ＋１］＋：２７３．８。
【０５４５】
中間体−２の合成
【化３５８】
2013521312.tif 000381
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−１（５．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２５．０ｍＬ、５Ｖ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に、ＨＣＯＯＨ（２５．０ｍＬ、５Ｖ）を加え、反応混合物を９０°で２〜３時間還流させた。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．５０かつ生成物のＲｆ＝０．３）によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、４．６ｇの粗化合物、収率（８９．４９％）が得られた。質量：２７９．６（−ｖｅモード）。
【０５４６】
【化３５９】
2013521312.tif 000382
窒素入口、およびゴム隔壁を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、中間体−２（４．５ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ＴＥＡ（２．１０ｇ、１．３当量）およびプロピオル酸イソプロピル（２．３３ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、５．８ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（５０ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２０％の酢酸エチルにおいて溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（１．４ｇ）、収率（２２．２６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：  ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），δ  ８．６３（ｓ，２Ｈ），δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），δ  ７．２８−７．３１（ｄ，Ｊ：１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），δ５．７５−５．７８（ｄ，Ｊ：１１．２  Ｈｚ，１Ｈ）δ  ５．１４−５．１７（ｍ，１Ｈ），δ  １．２７−１．３５（ｍ，６Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｏｆ  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋１）＋：３９３．２８  実測値  ３９３．７７  ａｔ  ４．７０７  ｍｉｎ（ＬＣＭＳ  ９９．２５％）．
【０５４７】
実施例７６、実施例７７、実施例７８、実施例７９、実施例８３の一般的な方法：
窒素下におけるアセトニトリル中の５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、それぞれのプロピオレート（０．５２ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン数滴との混合物を、室温で１２〜１６時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去して残油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、シスおよびトランス異性体の両方が得られた。シス異性体が１０〜３０％で単離され、トランス異性体が３０〜５０％で単離され、全体の収率が５０〜８０％であった。
【０５４８】
実施例７６
【化３６０】
2013521312.tif 000383
シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．３４（２ｄ，６Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ２９１．９０（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５４９】
実施例７７
【化３６１】
2013521312.tif 000384
実施例７８
【化３６２】
2013521312.tif 000385
実施例２１の調製から：シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．５８（ｓ，９Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３０６．３（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５５０】
トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．５９（ｓ，９Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３０６．３（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５５１】
実施例７９
【化３６３】
2013521312.tif 000386
シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  ５．２７（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３４０．３（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５５２】
実施例８０
【化３６４】
2013521312.tif 000387
工程１。６５Ｃで一晩、アセトン中のＭｅＩ（８７１ｕＬ）で１（１．６ｇ）を処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物２が得られた。
【０５５３】
工程２。２（１．２ｇ）を、無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２（１２３ｍｇ）で処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、純粋生成物３が得られた。
【０５５４】
工程３。ＤＣＭ中の３（１．０５ｇ）を、反応が完了するまでトリエチルアミンとともに室温で４（３４６ｍｇ）で処理したところ、粗化合物５が得られた。分取ＨＰＬＣによって精製された生成物５（７０６ｍｇ）が得られた。
【０５５５】
工程４。ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の５（６００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、１２０Ｃで１０分間、マイクロ波において加熱した。混合物を室温まで冷まし、濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物６（５２０ｍｇ）が得られた。
【０５５６】
工程５。ＤＣＥ（５ｍＬ）中の６（１２５ｍｇ）とＳＯＣｌ２（１ｍＬ）との混合物を、反応が完了するまで還流させた。混合物を室温まで冷まし、濃縮した。残渣をトルエンに加え、濃縮した。７の粗混合物を次の工程に使用した。
【０５５７】
工程６。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７を、トリエチルアミン（１００ｕＬ）の存在下で、室温で３時間、イソプロパノールで処理したところ、ＬＣ−ＭＳによって監視された［Ｍ＋１］＝２９２の質量を有する生成物が形成された。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、ＫＰＴ−０１３２（５５ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９２。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（１Ｈ，Ｓ），８．００−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １２．９Ｈｚ），５．１２−５．２０（１Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｄ  ＝  ６．１  Ｈｚ）．
【０５５８】
実施例８３
【化３６５】
2013521312.tif 000388
シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．３１（ｔ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７２．４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７８．３（ｄ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ２６２．１（Ｍ＋  Ｈ）．
トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．３４（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ２６２．１（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５５９】
実施例８４
【化３６６】
2013521312.tif 000389
工程１。６５Ｃで一晩、アセトン中のＭｅＩ（８７１ｕＬ）で１（０．６ｇ）を処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物２が得られた。
【０５６０】
工程２。２（０．９８ｇ）を、無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２（９０ｍｇ）で処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、純粋生成物３が得られた。
【０５６１】
工程３。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３（６６４ｍｇ）の溶液に、４（１９６ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（５４５ｕＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物５（７９８ｍｇ）が得られた。
【０５６２】
工程４。化合物５（７９８ｍｇ）を、１５０Ｃで１０分間、マイクロ波を用いて酸で処理した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物６（４３０ｍｇ）が得られた。
【０５６３】
工程５。化合物６（１７０ｍｇ）を、８０Ｃで３０分間ＳＯＣｌ２で処理した。反応混合物を濃縮したところ、粗生成物７が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０５６４】
工程６。ＤＣＭ中の７の溶液に、イソプロパノール（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１６７ｕＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、実施例８４（８７ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ３２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．９２（２Ｈ，Ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １１．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），４．９８−５．０６（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ  ＝  ６．０  Ｈｚ）．
【０５６５】
実施例８５
【化３６７】
2013521312.tif 000390
工程１。６５Ｃで一晩、アセトン中のＭｅＩ（８７１ｕＬ）で１（１．６ｇ）を処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物２が得られた。
【０５６６】
工程２。２（１．２ｇ）を、無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２（１２３ｍｇ）で処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、純粋生成物３が得られた。
【０５６７】
工程３。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３（２００ｍｇ）の溶液に、４（７５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（２１７ｕＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物５（１９８ｍｇ）が得られた。
【０５６８】
工程４。化合物５（１９８ｍｇ）を、１５０Ｃで１０分間、マイクロ波を用いて酸で処理した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物６（１２６ｍｇ）が得られた。
【０５６９】
工程５。化合物６（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４２ｕＬ）を、ＤＭＦに溶解させ、次にアニリン（５０ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏに加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、実施例８５（６４ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ３２５。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ＋  ＤＭＳＯ）  １０．２８（１Ｈ，ｓ），７．９３−８．０６（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．２１−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｍ）．
【０５７０】
実施例８６
化合物５（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４２ｕＬ）を、ＤＭＦに溶解させ、次にＮ−メチルアニリン（６０ｕＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏに加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、実施例８６（６８ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ３３９。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ８．００−８．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．５０（７Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １２．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ）．
【０５７１】
実施例８７
【化３６８】
2013521312.tif 000391
工程１。６５Ｃで一晩、アセトン中のＭｅＩ（９００ｕＬ）で１（１．５ｇ）を処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮに加えた。形成された固体をろ過したところ、生成物２が得られた。
【０５７２】
工程２。２（１ｇ）を無水ＭｅＯＨに溶解させ、ＮＨ２ＮＨ２（１０７ｍｇ）で処理した。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、純粋生成物３が得られた。
【０５７３】
工程３。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３（８４３ｍｇ）の溶液に、４（２９４ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（８１７ｕＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物５（１０３４ｍｇ）が得られた。
【０５７４】
工程４。化合物５（１０３４ｍｇ）を、１５０Ｃで１０分間、マイクロ波を用いて酸で処理した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、生成物６（６００ｍｇ）が得られた。
【０５７５】
工程５。化合物６（２３３ｍｇ）を、８０Ｃで３０分間ＳＯＣｌ２で処理した。反応混合物を濃縮したところ、粗生成物７が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０５７６】
工程６。ＤＣＭ中の７の溶液に、イソプロパノール（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４０８ｕＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、実施例８７（７０ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：  ［Ｍ＋１］  ＝  ２７６。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ），５．１４−５．２０（１Ｈ，ｍ），１．３８（６Ｈ，ｄ  ＝  ６．１  Ｈｚ）．
【０５７７】
実施例８８
【化３６９】
2013521312.tif 000392
実施例８４と同じ手順にしたがった。シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．３１（ｔ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３１２．１（Ｍ＋  Ｈ）．
トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．３４（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ３１２．１（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５７８】
実施例８９
【化３７０】
2013521312.tif 000393
実施例８４と同じ手順にしたがった。シス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  １．３４（ｔ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ２８０．３（Ｍ＋  Ｈ）．
トランス−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．３４（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．  Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：  ２８０．３（Ｍ＋  Ｈ）．
【０５７９】
核外輸送の阻害
本発明の化合物のＣｒｍ１誘発性の核外輸送の阻害を測定し、表１に示す。Ｃｒｍ１タンパク質に対する化合物の親和性の評価を、ＲｅｖＧＦＰアッセイにおいて判定した。本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲｅｖ−ＧＦＰアッセイにおいて活性であり、最も好ましい化合物は、ＩＣ５０が１μＭ未満で活性を有する。
【０５８０】
実験プロトコル：Ｒｅｖは、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）由来のタンパク質であり、そのＣ末端ドメインに核外輸送シグナル（ＮＥＳ）を含み、そのＮ末端ドメインに核内局在シグナル（ＮＬＳ）を含む。Ｒｅｖタンパク質の核外輸送は、古典的なＮＥＳ／Ｃｒｍ１経路に依存している（Ｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。Ｒｅｖの核内蓄積は、ＬＭＢなどの、Ｃｒｍ１の特異的阻害剤によって処置された細胞において観察され得る（Ｋａｕ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。このアッセイでは、実験の前日に、Ｕ２ＯＳ−ＲｅｖＧＦＰ細胞を、透明底の黒色の３８４ウェルプレートに播種する。化合物を、ＤＭＥＭ中の別個の３８４ウェルプレートにおいて４０μＭから開始して１：２に連続希釈し、次に細胞に移した。細胞を、約１時間、化合物を用いてインキュベートしてから、３．７％のホルムアルデヒドで固化させ、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８で核を染色する。細胞核中のＧＦＰの量を測定し、化合物のＩＣ５０を判定する（Ｋａｕ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。
【０５８１】
ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
ＭＴＴ細胞増殖アッセイを用いて、化合物の細胞毒性を調べた。Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによって記載される方法（軽微な変更を加えた）にしたがってアッセイを行った。アッセイは、電子−カップリング試薬の存在下におけるテトラゾリウム塩、ＭＴＴの開裂に基づくものである。生成される水不溶性のホルマザン塩を、さらなる工程で溶解させなければならない。９６ウェル組織培養プレートにおいて増殖される細胞を、約４時間、ＭＴＴ溶液を用いてインキュベートする。このインキュベーション期間の後、水不溶性のホルマザン染料を形成する。溶解の後、ホルマザン染料を、走査マルチウェル分光光度計（ＥＬＩＳＡリーダー）を用いて定量する。示される吸光度は、細胞数と直接相関している。細胞を、２００μＬの新鮮な培養培地における９６ウェルプレートの各ウェルにおいて１．５×１０４個の細胞で播種し、一晩付着させた。化合物の原液を細胞培養培地で希釈して、１ｎＭ〜２０μＭの範囲の８つの濃度の各薬剤を得た。処置の７２時間後、培地を吸引し、滅菌した１×ＰＢＳで１回洗浄した。各プレートには、試料、陰性対照およびブランクが含まれていた。１％  ｖ／ｖ未満のＤＭＳＯを陰性対照として使用した。ほとんどの場合、アッセイを３回行い、結果を陰性対照に対する平均阻害率±ＳＥとして示した。以下の式を用いて、阻害率を計算した：阻害率（％）＝（１−（ＯＤｏ／ＯＤ））×１００。
【０５８２】
腫瘍細胞を、薬剤／対照による処置がない場合またはある場合の生存率について検定し、生存細胞の割合を各薬剤の薬剤濃度と相関させることによって、複合薬の用量反応試験を、グラフを用いて分析した。
【０５８３】
ドキソルビシンとの併用試験
２×１０６個の細胞／ｍＬ（高密度）で増殖されたヒト骨髄腫細胞株（Ｈ９２９）を、実施例１を用いておよび用いずに１６時間、続いてドキソルビシン（２ｕｍｏｌ／Ｌ；Ｓｉｇｍａ）で４時間、インキュベートし、抗カスパーゼ−３アッセイ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）によってアポトーシスについて検定した。このアッセイの結果を図１に示す。
【０５８４】
細胞毒性アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）
細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩のインキュベーションの後、指示される濃度の化合物を細胞に加えた。７２時間後、増殖アッセイを以下の方法で行った：２０マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに加えた。加湿された、５％のＣＯ２雰囲気中で３７℃で１時間後、４９０ｎｍの吸光度を、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて記録した。
【０５８５】
試験化合物を、上記のアッセイプロトコルを用いて多くの癌細胞株において検定した。結果を図３に示す。
【０５８６】
Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ
１．  Ｃｒｏｎｓｈａｗ  ＪＭ  ａｎｄ  Ｍａｔｕｎｉｓ  ＭＪ．  ２００４．  Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｏｒｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ：  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ＴＲＥＮＤＳ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ．  １５：３４−３９
２．  Ｆａｌｉｎｉ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６．  Ｂｏｔｈ  ｃａｒｂｏｘｙ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ＮＥＳ  ｍｏｔｉｆ  ａｎｄ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（ｓ）  ａｒｅ  ｃｒｕｃｉａｌ  ｆｏｒ  ａｂｅｒｒａｎｔ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｍｕｔａｎｔｓ  ｉｎ  ＮＰＭｃ＋  ＡＭＬ  Ｂｌｏｏｄ．  １０７：４５１４−４５２３  
３．  Ｃａｉ  Ｘ  ａｎｄ  Ｌｉｕ  Ｘ．  ２００８．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｒ−５５  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｐ５３  ｎｕｃｌｅａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ．ＰＮＡＳ．  １０５：１６９５８−１６９６３．  
４．  Ｄａｅｌｅｍａｎｓ  Ｄ，  Ａｆｏｎｉｎａ  Ｅ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｊ  ２００２  Ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＨＩＶ−１  Ｒｅｖ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＣＲＭ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９９（２２）：１４４４０−５．９８０５２−２５１７
５．  Ｄａｖｉｓ  ＪＲ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｒｅｓ．  ２４：１７−２７  
６．  Ｆｒｅｕｎｄｔ  Ｅ，  Ｙｕ  Ｌ，  Ｐａｒｋ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ  ｏｐｅｎ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ  ３ｂ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３（１３）：６６３１−４０
７．  Ｇｈｉｌｄｙａｌ  Ｒ，  Ｈｏ  Ａ，  Ｄｉａｓ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ  ａ  Ｃｒｍ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３（１１）：５３５３−６２
８．  Ｇｈｏｓｈ  ＣＣ  ｅｔ  ａｌ  ２００８  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ  ｏｆ  ＮＦ  ｋａｐｐａ  Ｂ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．  ４５７：２７９−９２．
９．  Ｇｕｐｔａ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００８  Ｒｅｔｉｎａｌ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌａｕｃｏｍａｓ  Ｃａｎ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  ２００８  Ｆｅｂ；４３（１）：５３−６０
１０．  ＨｏｓｈｉｎｏＬ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８．  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐ５３ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  Ｂ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．    Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．  ７５：１１３−１１９．  
１１．  Ｌａｉｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９ａ  Ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＤＭ２  ａｎｄ  ｐ５３  ｔｏ  Ｕ１Ａ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｏｄｉｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＰＯＤｓ    Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  ２４８：４５７−４７２．  
１２．  Ｌａｉｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９９ｂ．  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｅ  ｐ５３  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ    Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  ２５３：３１５．  
１３．  Ｍｕｌｌｅｒ  ＰＡ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  Ｎｕｃｌｅａｒ−ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ＣＯＭＭＤ１  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｎｄ  ＨＩＦ−１  ａｃｔｉｖｉｔｙ．    Ｔｒａｆｆｉｃ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ
１４．  Ｍｕｔｋａ  Ｓ  ２００７    Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｅｘｐｏｒｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  （ＮＥＩｓ）  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ    ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  Ｐｏｓｔｅｒ  ５６０９．  
１５．  Ｍｕｔｋａ  Ｓ，  Ｙａｎｇ  Ｗ，  Ｄｏｎｇ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  ２００９．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６９：  ５１０−７．
１６．  Ｎａｋａｈａｒａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９．  Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＴＩＰ３０  ａｎｄ  ａｒｒｅｓｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ    Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１９：１６９−１８１  
１７．  Ｎｏｓｋｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｒｅｇｉｏｎ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ／ｅｘｐｏｒｔｉｎ  １／Ｘｐｏ１  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ
１８．  Ｃａｎｃｅｒ．  １１２：１７３３−１７４３  
１９．  Ｐｏｌｌａｒｄ  Ｖ  ＆  Ｍａｌｉｍ  Ｍ．  １９９８  Ｔｈｅ  ＨＩＶ−１  Ｒｅｖ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ５２：４９１−５３２．
２０．  Ｒａｗｌｉｎｓｏｎ  Ｓ，  Ｐｒｙｏｒ  Ｍ，  Ｗｒｉｇｈｔ  Ｐ，  Ｊａｎｓ  Ｄ  ２００９  ＣＲＭ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｏｆ  ｄｅｎｇｕｅ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＮＳ５  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖｉｒｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８４（２３）：１５５８９−９７
２１．  Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｖ，  Ｍａｈｒ  Ｊ，  Ｏｒａｚｉｏ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ  ２００７  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ｔｅｇｕｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｐ６５  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｒｍ１  ｅｘｐｏｒｔｅｒ    Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８１（２１）：１１７３０−６．
２２．  Ｓｏｒｏｋｉｎ  ＡＶ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７．  Ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ    Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ７２：１４３９−１４５７．  
２３．  Ｔｅｒｒｙ  ＬＪ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７．  Ｃｒｏｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ：  ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ    Ｓｃｉｅｎｃｅ．  ３１８：１４１２−１４１６  
２４．  Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａｔｔ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８．  Ｔｈｅ  Ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｃｒｍ１  ａｎｄ  Ｋａｒｙｏｐｈｅｒｉｎ  ｂｅｔａ１，  ａｒｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ａｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ    Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃ．  １２４：１８２９−１８４０
２５．  Ｗａｌｓｈ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８  Ｅｘｐｏｒｔｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｓｈｏｃｋ  ２９：１６０−１６６
２６．  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ，  Ｖｅｒｈａｇｅｎ  Ｊ，  Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｇ  ２００８  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ＣＲＭ１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｓｉｇｎａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｔｅｇｕｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＵＬ４７  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８２（２１）：１０９４６−５２．
２７．  Ｙａｎｇ  Ｗ  ２００７      Ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  （ＮＥＩｓ）  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｍｏｄｅｌｓ    ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．  Ｐｏｓｔｅｒ  ５５９７．  
２８．  Ｙａｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９．  Ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＲＭ１  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ    Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．  ２１：２２９−３５．  
２９．  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＴＬ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂｅｔａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ＪＮＫ  ａｎｄ  ＳＥＲ２６０    Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２８１：１５４３４−１５４４０
【図１】
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【図２−１】
2013521312.tif 000427
【図２−２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【国際調査報告】
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