(57)【要約】  本発明は、新規な大環状化合物およびその大環状化合物によって、治療を必要とする対象者におけるＣ型肝炎感染を治療する方法に関するものである。本発明はさらに、医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ： 
【化１】
2013528217.tif 000308
の化合物であって、
式中、
Ａは、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり；
各Ｒ１は独立に、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ２は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；ならびに
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ３は独立に、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；ならびに
各Ｒ４およびＲ５は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；
Ｌは、独立にＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ２−Ｃ５の飽和もしくは不飽和鎖であり、Ｌはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｚは、
（ｖ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、および１以上のハロで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；または
（ｖｉ）ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール
であり；
ｊ＝０、１、２、３または４であり；
ｋ＝０、１、２または３であり；
ｍ＝０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
【化２】
2013528217.tif 000309
は、炭素−炭素単結合もしくは二重結合を示し（すなわち、
【化３】
2013528217.tif 000310
は、
【化４】
2013528217.tif 000311
または
【化５】
2013528217.tif 000312
意味する。）；
Ｒ６はＨまたはハロであり；
Ｒ７はＨまたはハロであり；
Ｒ８はＨまたはハロであり；
Ｒ９はＨまたはハロであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである場合、Ｚはそれぞれ１以上のハロで置換されており、およびにそれぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルである
化合物および該化合物の塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
Ｒ３が独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていても良いアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていても良いヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、１以上のハロで置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキルである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの一つがハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの二つがハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７またはＲ８のうちの一つがハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がフルオロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８がフルオロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９がフルオロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが独立に、アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが独立に、アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３であり；
Ｒ３が独立に、アルキルで置換されていても良いシクロプロピルであり；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２であり；
Ｒ２が独立に、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１から選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７またはＲ８がフルオロである、請求項１の化合物。
【請求項１８】
医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、治療上有効量の請求項１の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象者におけるウィルス感染の治療方法であって、該対象者に対して、治療上有効量の請求項１の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法であって、下記式（ＩＩ）の化合物を下記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、下記式（Ｉ）の化合物を提供する段階を含み、
【化６】
2013528217.tif 000313
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、
Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は独立に、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ３は独立に、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；ならびに
各Ｒ４およびＲ５は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；
Ｌは、独立にＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ２−Ｃ５の飽和もしくは不飽和鎖であり、Ｌはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｚは、
（ｉ）それぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、および１以上のハロで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；または
（ｉｉ）ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール
であり；
ｊ＝０、１、２、３または４であり；
ｋ＝０、１、２または３であり；
ｍ＝０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
【化７】
2013528217.tif 000314
は、炭素−炭素単結合もしくは二重結合を示し（すなわち、
【化８】
2013528217.tif 000315
は、
【化９】
2013528217.tif 000316
または
【化１０】
2013528217.tif 000317
意味する。）；
Ｒ６はＨまたはハロであり；
Ｒ７はＨまたはハロであり；
Ｒ８はＨまたはハロであり；
Ｒ９はＨまたはハロであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである場合、Ｚはそれぞれ１以上のハロで置換されており、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルである
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１０年６月７日出願の米国暫定特許出願６１／３９７１０３号の恩恵を主張するものである。前記特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
共同研究協定
本願に記載の発明は、事実上そのような発明が行われた時点またはそれ以前のものである共同研究協定に対する当事者であるアボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）とエナンタ・ファーマシューティカルズ社（Ｅｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）によってまたはそれら当事者を代表して行われたものであり、そのような発明は当該共同研究協定の範囲内で行われた活動の結果として為されたものである。
【０００３】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用である新規な大環状化合物に関する。より詳細には、本発明は、大環状化合物、そのような化合物を含む組成物、その使用方法、ならびにそのような化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主たる原因であり、先進国および発展途上国の両方において厳しさの増す公衆衛生問題である。そのウィルスは、世界中で２億人を超える人に感染し、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染した個人の数のほぼ５倍を超えると推定される。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染症にかかった個人の割合が高いため、肝硬変、後の肝細胞癌および末期肝臓病を生じるリスクが高い。ＨＣＶは、西欧諸国において、肝細胞癌の最も大きな原因であり、患者が肝臓移植を必要とする最も大きな原因である。
【０００５】
抗ＨＣＶ治療薬の開発に対して、ウィルスの持続性、宿主における複製時のウィルスの遺伝子多様性、薬剤抵抗性突然変異株を生じるウィルスの高発生率、ＨＣＶ複製および病原に対する再現性のある感染培養システムおよび小動物モデルの欠如など（これらに限定されるものではない）の大きな障害が存在する。多くの場合において、感染の緩やかな経過および肝臓の複雑な生態を考慮すれば、重大な副作用を有する場合が多い抗ウィルス薬に対して慎重な検討を行うべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規な大環状化合物、および前記大環状化合物を用いて、治療を必要とする対象者におけるＣ型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎のライフサイクルを妨害し、抗ウィルス薬として有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を提供する。
【０００８】
【化１】
2013528217.tif 000002
式中、
Ａは、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり；
各Ｒ１は独立に、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ２は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ３は独立に、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；
Ｌは、独立にＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ２−Ｃ５の飽和もしくは不飽和鎖であり、Ｌはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｚは、
（ｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、１以上のハロで置換されていても良い。）；または
（ｉｉ）ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール
であり；
ｊ＝０、１、２、３または４であり；
ｋ＝０、１、２または３であり；
ｍ＝０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
【０００９】
【化２】
2013528217.tif 000003
は、炭素−炭素単結合もしくは二重結合を示し（すなわち、
【００１０】
【化３】
2013528217.tif 000004
は、
【００１１】
【化４】
2013528217.tif 000005
または
【００１２】
【化５】
2013528217.tif 000006
意味する。）；
Ｒ６はＨまたはハロであり；
Ｒ７はＨまたはハロであり；
Ｒ８はＨまたはハロであり；
Ｒ９はＨまたはハロであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである場合、Ｚは−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、それらはそれぞれ１以上のハロで置換されており、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。
【００１３】
本発明はまた、下記式Ｉ′の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。
【００１４】
【化６】
2013528217.tif 000007
式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、ｊ、ｋ、ｍ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、賦形剤と組み合わせて式ＩもしくはＩ′の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
１態様において、本発明は、対象者におけるウィルス感染を治療する方法であって、その対象者に対して、治療上有効量の式ＩもしくはＩ′の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグまたはそれを含む医薬組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１態様において、本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を提供する。
【００１８】
【化７】
2013528217.tif 000008
式中、
Ａは、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり；
各Ｒ１は独立に、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
各Ｒ２は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され；
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ３は独立に、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は独立に、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換されたアリール；ヘテロアリール；置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）複素環式アルキルまたは置換された複素環式アルキル；および
（ｉｖ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；置換された−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換された−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換された−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。）；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換された−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
から選択され；
Ｌは、独立にＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ２−Ｃ５の飽和もしくは不飽和鎖であり、Ｌはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基は各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｚは、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル（それらはそれぞれ、独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含み、１以上のハロで置換されていても良い。）；または
（ｉｖ）ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール
であり；
ｊ＝０、１、２、３または４であり；
ｋ＝０、１、２または３であり；
ｍ＝０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
【００１９】
【化８】
2013528217.tif 000009
は、炭素−炭素単結合もしくは二重結合を示し（すなわち、
【００２０】
【化９】
2013528217.tif 000010
は、
【００２１】
【化１０】
2013528217.tif 000011
または
【００２２】
【化１１】
2013528217.tif 000012
意味する。）；
Ｒ６はＨまたはハロであり；
Ｒ７はＨまたはハロであり；
Ｒ８はＨまたはハロであり；
Ｒ９はＨまたはハロであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである場合、Ｚは−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、それらはそれぞれ１以上のハロで置換されており、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む。
【００２３】
本発明はまた、下記式Ｉ′の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。
【００２４】
【化１２】
2013528217.tif 000013
式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、ｊ、ｋ、ｍ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
【００２５】
好ましい可変要素の選択に関して以下で説明する本発明の実施形態を、単独でまたは各組合せが本明細書に明確に列挙されているかのように、本発明の１以上の他の実施形態または好ましい可変要素の選択と組み合わせて捉えることが可能であることは明らかである。
【００２６】
別の態様において、代替的または追加的に、ｋ＝１、ｊ＝１、ｍ＝１である。
【００２７】
別の態様において、各Ｒ１またはＲ２は１、２、３もしくは４個の独立のＲＡで置換されており、各ＲＡは独立にアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲＢ、−ＳＲＢ、−ＳＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ２）−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ２）ＮＲＢＲＢ、−ＮＲＢＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＢから選択され；各ＲＢは独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００２８】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ３が独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００２９】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１である本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３０】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１である本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３１】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ１が置換されていても良いアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３２】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ１が置換されていても良いヘテロアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３３】
別の態様において、当該化合物は、ＺがＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３４】
別の態様において、当該化合物は、Ｚが１以上のハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３５】
別の態様において、当該化合物は、Ｚがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール、好ましくは置換されているか置換されていないチエニル、より好ましくはチエン−２−イルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３６】
別の態様において、当該化合物は、Ｚがヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール、好ましくは置換されているか置換されていないチエニル、より好ましくはチエン−２−イルであり；Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３または−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５である本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３７】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；Ｒ１が置換されていても良いアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３８】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；Ｒ１が置換されていても良いヘテロアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００３９】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；Ｒ１が置換されていても良いアリールであり；Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４０】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；Ｒ１が置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４１】
別の態様において、当該化合物は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；Ｒ１が置換されていても良いアリールであり；Ｚが１以上のハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４２】
別の態様において、当該化合物は、本明細書におけるいずれかの式のものである。Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；Ｒ１が置換されていても良いヘテロアリールであり；Ｚが１以上のハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである
別の態様において、当該化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨであり、Ｚが１以上のハロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４３】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの一つがハロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４４】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの二つがハロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４５】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ７またはＲ８のうちの一つがハロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４６】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ７がフルオロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４７】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ８がフルオロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４８】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ９がハロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００４９】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ６がフルオロであり、Ｚが１以上のハロで置換されていても良いＣ１−Ｃ４アルキルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５０】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ３が独立にＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いシクロプロピルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５１】
別の態様において、当該化合物は、
Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３であり；
Ｒ３が独立にシクロプロピルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒ１が独立にヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または１以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ７がフルオロであり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５２】
別の態様において、当該化合物は、
Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３であり；
Ｒ３が独立にＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いシクロプロピルであり；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒ１が独立にヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または１以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ８がフルオロであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９のそれぞれがＨである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５３】
別の態様において、当該化合物は、
ＺがＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または１以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ７がハロであり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨまたはハロである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５４】
別の態様において、当該化合物は、
ＺがＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または１以上のフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ８がハロであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９のそれぞれがＨまたはハロである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３であり；
Ｒ３が独立にＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いシクロプロピルであり；
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒ１が独立にヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである化合物を提供する。
【００５６】
さらに別の実施形態において、Ｚはハロで置換されたアルキルであり、別の実施形態においてＺはフルオロアルキルである。
【００５７】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ１が置換されていても良い窒素含有ヘテロアリールである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５８】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ１が置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリジニルまたは置換されていても良いピリミジニルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００５９】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ１がアルキル置換されたイソオキサゾリルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００６０】
別の態様において、当該化合物は、Ｒ１が５−メチルイソオキサゾール−３−イルである本明細書におけるいずれかの式のものである。
【００６１】
Ａは例えば−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であることができ；Ｒ１は下記の基：
【００６２】
【化１３】
2013528217.tif 000014
2013528217.tif 000015
から選択される。
【００６３】
別の態様において、本発明は、
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）であり；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１０炭素環または５から１０員の複素環（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）；および
（ｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ６アルキニル（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）
からなる群から選択され；
Ｒ２が、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０炭素環または５から１０員の複素環（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）；および
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ６アルキニル（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）
からなる群から選択され；
Ｇが、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３であり、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１０炭素環または５から１０員の複素環（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）；および
（ｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ６アルキニル（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）
から選択され；
Ｌが、独立にＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含んでいても良いＣ３−Ｃ５飽和もしくは不飽和鎖であり、Ｌが１以上の置換基ＲＣで置換されていても良く；
Ｚが−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、それらがそれぞれ１以上のＲＤで置換されていても良く；
ｊ＝０であり；
ｋ＝０であり；
ｍ＝１であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ６がＨまたはハロであり；
Ｒ７がＨまたはハロであり；
Ｒ８がＨまたはハロであり；
Ｒ９がＨまたはハロであり；
各ＲＣが独立に、各場合でから選択されハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｏ−またはＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｏ−（それらはそれぞれ、独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ１０炭素環または５から１０員の複素環（それらはそれぞれ、独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｏ−またはＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル−Ｏ−またはＣ２−Ｃ６ハロアルキニル−Ｏ−から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；
各ＲＤが独立に、各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノから選択され；
【００６４】
【化１４】
2013528217.tif 000016
が、炭素−炭素単結合もしくは二重結合を示し（すなわち、
【００６５】
【化１５】
2013528217.tif 000017
が
【００６６】
【化１６】
2013528217.tif 000018
または
【００６７】
【化１７】
2013528217.tif 000019
を意味する。）；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである場合、Ｚが−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、それらがそれぞれ１以上のハロで置換されており、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を有する式Ｉ′または好ましくは式Ｉを有する化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。
【００６８】
さらに別の態様において、本発明は、
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１であり；
Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ３−Ｃ１０炭素環または５から１０員の複素環（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）；および
（ｉｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ６アルキニル（それらはそれぞれ１以上のＲＣで置換されていても良い。）
からなる群から選択され；
Ｇが−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ３であり、Ｒ３が１以上のＲＣで置換されていても良いＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｌが１以上の置換基ＲＣで置換されていても良いＣ４飽和もしくは不飽和鎖であり；
Ｚが−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり、それらがそれぞれ１以上のハロで置換されていても良く；
ｊ＝０であり；
ｋ＝０であり；
ｍ＝１であり；
Ｒ６がＨまたはハロであり；
Ｒ７がＨまたはハロであり；
Ｒ８がＨまたはハロであり；
Ｒ９がＨまたはハロであり；
各ＲＣが独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｏ−またはＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｏ−から選択されそれらがそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
【００６９】
【化１８】
2013528217.tif 000020
が、炭素−炭素単結合もしくは二重結合を示し（すなわち、
【００７０】
【化１９】
2013528217.tif 000021
が
【００７１】
【化２０】
2013528217.tif 000022
または
【００７２】
【化２１】
2013528217.tif 000023
を意味する。）；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれがＨである場合、Ｚが−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、それらがそれぞれ１以上のハロで置換されており、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を有する式Ｉ′または好ましくは式Ｉを有する化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および水和物を特徴とする。
【００７３】
好ましくは、
【００７４】
【化２２】
2013528217.tif 000024
は、
【００７５】
【化２３】
2013528217.tif 000025
である。やはり好ましくは、ＬはＣ４アルキルであり。Ｒ３は好ましくは、１以上のＲＣで置換されていても良いシクロプロピルである。
【００７６】
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも一つがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００７７】
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも一つはハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００７８】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ６はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００７９】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ７はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８０】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ８はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８１】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ９はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８２】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ６はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８３】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ７はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８４】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ８はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８５】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ｒ９はハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００８６】
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも一つがハロ（例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ）である。
【００８７】
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの一つがハロ（例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ）である。
【００８８】
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも二つがハロ（例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ）である。
【００８９】
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００９０】
本発明のこの態様の１実施形態において、Ｚは１以上のハロ（例えば、フルオロ）で置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００９１】
代表的な化合物には、下記の化合物：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−ピバラミド−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物８）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物９）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１６）；
５−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１７）；
４，５−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１９）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物２０）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２３）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２４）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物２６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物２８）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３３）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物３８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（化合物３９）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物４０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルフラン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４３）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物４４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物４９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物５０）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物５１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物５２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（化合物５３）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物５４）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物５５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物５６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物５７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物５８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物５９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−
１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６１）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物６２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６３）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（化合物６４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物６８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物７３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物７６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物７７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物７９）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物８０）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物８１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（化合物８３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物９０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物９１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物９２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物９３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物９４）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（化合物９５）；
５−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９６）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物９７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９９）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１００）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１０３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１０４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１０５）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１０６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０９）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１１０）；
Ｎ（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２＾７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−
１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１１）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１１２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１３）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１１４）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１５）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１１６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１７）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１１８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１９）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２０）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１２１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２３）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２４）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１２５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１２８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１２９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルフラン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３３）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１３４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（化合物１３６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１３９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４３）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１４４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１４８）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１４９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１５０）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１５１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（化合物１５２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１５３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１５４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１５５）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１５６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１５７）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（化合物１５８）；
５−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１５９）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１６０）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１６１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１６２）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾールイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１６３）；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−
１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（化合物１６４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１６５）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１６６）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（化合物（１６７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１６８）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１６９）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７０）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７１）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７５）；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１７６）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７７）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１７８）；
５−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１７９）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（化合物１８０）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（化合物１８１）；
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（化合物１８２）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１８３）；
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１８４）；および
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルフラン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物１８５）
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の本明細書に記載の式ＩもしくはＩ′の化合物または本明細書に記載の実施形態もしくは実施例、またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、１以上の他の抗ＨＣＶ薬をさらに含むことができる。抗ＨＣＶ薬の例としては、α−インターフェロン；β−インターフェロン；ペグ化インターフェロン−α；ペグ化インターフェロン−ラムダ；リバビリン；ビラミジン；Ｒ−５１５８；ニタゾキサニド；アマンタジン；デビオ−０２５、ＮＩＭ―８１１；Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８またはＧＬ６０６６７などのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬；ＢＭＳ−７９００５２；ＢＭＳ−７９１３２５；ＢＭＳ−６５００３２；ＨＣＶ進入、ヘリカーゼまたは内部リボソーム進入部位阻害薬；またはＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６などの他のＨＣＶ複製阻害薬が挙げられるが、それらに限定されるものではない。さらに詳細については、Ｓ．  Ｔａｎ，  Ａ．  Ｐａｕｓｅ，  Ｙ．  Ｓｈｉ，  Ｎ．  Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ＥｍｅｒｇｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  １，  ８６７−８８１  （２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；米国特許第５８６１２９７号（１９９９）；および米国特許出願公開第２００２／００３７９９８号（２００２）を参照する。
【００９４】
さらなる実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、テラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６またはＩＤＸ３１６などの別のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬をさらに含むことができる。
【００９５】
他の実施形態において、本発明は、ペグ化インターフェロン、別の抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬もしくは抗癌薬または免疫調節剤をさらに含み、および／またはシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬またはその医薬として許容される塩をさらに含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態において、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬は、リトナビルである。
【００９６】
別の態様において、本発明は、ウィルス感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、また、Ｃ型肝炎感染を予防または治療するための医薬組成物を製造するための本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）の使用を想到するものである。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、有機または無機にかかわらず、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合は、水素結合を含む場合が多い。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれたときに単離可能である。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物はリトナビルとともに同時にまたは順次投与される。ある種の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、リトナビルと同じ組成物で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、リトナビルと異なる組成物で投与される。
【００９８】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＣＤ８１、ＮＳ５Ａ、シクロフィリンおよび内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）など（これらに限定されるものではない）のＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害薬をさらに含むことができる。
【００９９】
１態様において、本発明は、治療上有効量の本明細書に記載の式ＩもしくはＩ′の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグまたはそれを含む医薬組成物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。
【０１００】
さらなる実施形態によれば、本発明は、抗ＨＣＶウィルス有効量または阻害量の本発明の化合物または医薬組成物を対象者に投与することによって、処置を必要とする対象者におけるＣ型肝炎感染を治療する方法を含む。
【０１０１】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を対象者に投与することによって、処置を必要とする対象者におけるＣ型肝炎感染を治療する方法を含む。その方法は、以上に記載されている別の抗ウィルス薬または抗ＨＣＶ薬などの別の治療薬の投与をさらに含むことができる。その別の薬剤を本発明の化合物（それの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）または医薬組成物と併用投与（同時投与または順次投与）することができる。その別の薬剤および本発明の化合物（またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）を、同じ組成物で製剤することができるか、異なる組成物で製剤して同時もしくは順次投与することができる。本明細書における方法は、対象者がＣ型肝炎感染に対する治療を必要とすることを確認する段階をさらに含むことができる。その確認は、主観的（例えば医療従事者の判断）または客観的（例えば診断試験）手段であることができる。
【０１０２】
１態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウィルスと、有効量の本発明の化合物または医薬組成物とを接触させる段階を有するＣ型肝炎ウィルスの複製阻害方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、別の抗Ｃ型肝炎ウィルス薬を投与する段階をさらに有する上記の方法を提供する。抗Ｃ型肝炎ウィルス薬の例には、α−インターフェロン；β−インターフェロン；ペグ化インターフェロン−α；ペグ化インターフェロン−ラムダ；リバビリン；ビラミジン；Ｒ−５１５８；ニタゾキサニド；アマンタジン；デビオ−０２５、ＮＩＭ―８１１；Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８またはＧＬ６０６６７などのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬；ＢＭＳ−７９００５２；ＢＭＳ−７９１３２５；ＢＭＳ−６５００３２；ＨＣＶ進入、ヘリカーゼまたは内部リボソーム進入部位阻害薬；またはＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６などの他のＨＣＶ複製阻害薬などがあるが、それらに限定されるものではない。さらに詳細については、Ｓ．  Ｔａｎ，  Ａ．  Ｐａｕｓｅ，  Ｙ．  Ｓｈｉ，  Ｎ．  Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ＥｍｅｒｇｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  １，  ８６７−８８１  （２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；米国特許第５８６１２９７号（１９９９）；および米国特許出願公開第２００２／００３７９９８号（２００２）を参照する。好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、ペグ化インターフェロン（例えばペグ化インターフェロンアルファ−２ａまたは２ｂ）およびリバビリンと同時投与、または併用される。本発明の化合物の薬物動態を向上させるために、リトナビルまたは別のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬を使用することもできる。治療される患者は、好ましくは、ＨＣＶ遺伝型−１（例えば、遺伝型１ａまたは１ｂ）に感染している。遺伝型２、３、４、５または６などの他のＨＣＶ遺伝型に感染した患者を本発明の化合物または医薬組成物で治療することもできる。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、テラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ペグ化インターフェロン、別の抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬もしくは抗癌薬または免疫調節剤などの、および／またはシトクロム４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬またはそれの医薬として許容される塩を投与することをさらに含む別のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬または内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害薬を投与する段階をさらに含む上記の方法を提供する。ある種の実施形態において、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬はリトナビルである。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、生体サンプルと本発明の化合物とを接触させることによって生体サンプルを治療する方法を含む。
【０１０６】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に示されている合成手段を採用して、本明細書に示されている化合物を製造する方法である。
【０１０７】
定義
本発明を説明するのに使用されている様々な用語の定義を以下で列記する。これらの定義は、個々にまたはより大きい群の一部として、特定の場合で別段に限定されない限り、本明細書および請求項全体を通じて用いられている用語に適用される。ヒドロカルビル置換基における炭素原子の数を、ｘが置換基における炭素原子の最小数であり、ｙが最大数である接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」で示すことができる。同様に、Ｃｘ鎖は、ｘ個の炭素原子を含むヒドロカルビル鎖を意味する。
【０１０８】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わったＣ１−Ｃ６アルキル置換基を意味する。
【０１０９】
示された構造に連結要素が「存在しない」場合は、示された構造における左側の要素が、示された構造における右側の要素に直接連結されている。例えば、化学構造がＸ−（Ｌ）ｎ−Ｙで示され、Ｌが存在しないかｎが０である場合は、化学構造はＸ−Ｙである。
【０１１０】
本明細書に用いられる「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分枝の化水素基を指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１から８個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１１】
本明細書に用いられる「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、そ２から８個の炭素原子を含む。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニルおよびオクテニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１２】
本明細書に用いられる「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２から８個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１３】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式飽和炭素環式環状化合物から誘導された一価の基を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
「炭素環」または「炭素環式」または「炭素環系」という用語は、ヘテロ原子環原子を含まない飽和（例えば「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば「アリール」）環系を指す。炭素環系は、限定することなく、単環、または２以上の縮合した環、または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。炭素環系は、例えば、３から１０個の環員（すなわち、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルなどのＣ３−Ｃ１０炭素環系）を含むことができる。置換された炭素環系は、シスまたはトランス幾何構造を有することができる。炭素環系基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」とも称される。）、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素環系基は、その基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子成分に結合され得る。
【０１１５】
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子を含む芳香族炭素環系を指す。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインデニルなどがある。アリール基は、その基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子成分に結合され得る。
【０１１６】
「ヘテロアリール」という用語は、代表的には５から１８個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単一環、または２以上の縮合した環であることができる。５員ヘテロアリールの非限定的な例としては、イミダゾリル；フラニル；チオフェニル（またはチエニルもしくはチオフラニル）；ピラゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−および１，３，４−オキサジアゾリル；およびイソチアゾリルなどがある。６員ヘテロアリールの非限定な例としては、ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ならびに１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニルなどがある。６／５員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどがある。６／６員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、キノリニル；イソキノリニル；およびベンゾオキサジニル（シンノリニルおよびキナゾリニルを含む。）などがある。
【０１１７】
「複素環式アルキル」という用語は、環原子のうちの少なくとも一つがヘテロ原子であり、（ｉ）各５員環が０から１個の二重結合を有し、各６員環が０から２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記環のいずれかがベンゼン環に縮合されていてもよい非芳香族３、４、５、６もしくは７員環または二環式もしくは三環式基縮合系を指す。代表的な複素環式アルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】
「複素環式」または「複素環」または「複素環系」という用語は、環原子の少なくとも一つがヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、飽和（例えば「複素環式アルキル」）、部分不飽和（例えば、「複素環式アルケニル」もしくは「複素環式アルキニル」）または完全不飽和（例えば「ヘテロアリール」）環系を指す。複素環系基は、安定な分子が得られることを条件として、基内の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結され得る。複素環系は、単環であることができるが、それに限定されるものではない。単環複素環系の非限定的な例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソオキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルまたはジアゼピニルなどがある。複素環系は、ナフトリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはピリドピリミジニルなどの、互いに縮合された２以上の環を含むこともできるが、これらに限定されるものではない。複素環系は、環員として１以上の硫黄原子を含むことができ、場合によっては、硫黄原子は、ＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。複素環系における窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもいなくてもよく、Ｎ−オキサイドに酸化されていてもいなくてもよい。さらに、窒素へテロ原子はＮ−保護されていてもいなくてもよい。
【０１１９】
「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい複素環」という用語、および本明細書に用いられている他の置換されていても良い基は、以下の置換基：
−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−複素環式アルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−複素環式アルキル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−複素環式アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−複素環式アルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環式アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−複素環式アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−複素環式アルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−複素環式アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−複素環式アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−複素環式アルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−複素環式アルキル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−複素環式アルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−複素環式アルキル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−複素環式アルキル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−複素環式アルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−複素環式アルキルまたはメチルチオメチルを含む（それらに限定されるものではない。）代表的な置換基により、その上の水素原子のうちの１個、２個または３個以上の独立の置き換えによって置換された、または置換されていない基を指す。
【０１２０】
アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルなどがさらに置換されていても良いことは明らかである。
【０１２１】
本明細書で用いられる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１２２】
本明細書で用いられる「対象者」という用語は、哺乳動物を指す。したがって、対象者は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象者はヒトである。対象者がヒトである場合は、対象者は、患者または健常なヒトであることができる。
【０１２３】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ活性化基」という用語は、置換または脱離反応などの合成手順時にヒドロキシ基が脱離するようにその基を活性化させることが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例としては、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエートおよびホスホネートなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２４】
本明細書で用いられる「脱離基」または「ＬＧ」という用語は、その基が関与する化学反応の途中で脱離する基を指し、例えば、ハロゲン、ブロシレート、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
本明細書で用いられる「保護ヒドロキシ」という用語は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基などの上記で定義のヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【０１２６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応からヒドロキシ基を保護する上で当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順後に、本明細書に記載のヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は、Ｔ．  Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどがある。本発明に対する好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【０１２７】
本明細書で用いられる「アミノ保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応からアミノ基を保護する上で当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順後に、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で知られているアミノ保護基は、Ｔ．  Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２８】
本明細書で用いられる「保護されたアミノ」という用語は、上記で定義のアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。
【０１２９】
「アルキルアミノ」という用語は、ＲａおよびＲｂが独立のＨまたはアルキルである構造−Ｎ（ＲａＲｂ）を有する基を指す。
【０１３０】
「アシル」という用語は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸および亜リン酸など（それらに限定されるものではない。）の酸から誘導された残基を含む。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートなどがある。脂肪族カルボニルの例としては、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリルおよび２−ヒドロキシアセチルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３１】
本明細書で用いられる場合、「医薬として許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する、本発明の方法によって形成された化合物の塩を指す。医薬として許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：１−１９（１９７７）において医薬として許容される塩を詳細に記載している。それらの塩を本発明の化合物の最終的な単離および精製時にイン・サイツで、または遊離塩基官能基と好適な有機酸とを反応させることによって別個に製造することができる。医薬として許容される塩の例としては、無毒性酸付加塩、または塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で用いられている他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩などがあるが、それらに限定されるものではない。他の医薬として許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがあるが、それらに限定されるものではない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としてはナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などがある。さらなる医薬として許容される塩としては、適切な場合は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１から６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンなどがある。
【０１３２】
本明細書に用いられているように、「医薬として許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すものを含む、本発明の方法によって形成される化合物のエステルを指す。好適なエステル基としては、例えば、医薬として許容される脂肪族カルボン酸、特に、各アルキルまたはアルケニル部分が、有利には、６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものなどがある。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３３】
本明細書で用いられる「医薬として許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応等を示し、ヒトおよびより低級の動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、それらの意図する使用に有効である、本発明の方法によって形成された化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は、本発明の化合物の両性イオン形を指す。本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、本発明の式によって示される化合物を提供するための代謝手段（例えば加水分解）によってインビボで変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの各種形は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  （編），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒら，  （編），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  第４巻，  ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，  （編），  ″Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  第５章，  １１３−１９１（１９９１）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５頁以下（１９８８）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編），  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，  ″Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ″，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｌｔｄ．  （２００２）に記載されているように当技術分野で良く知られている。
【０１３４】
本発明は、本発明の化合物の医薬として許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、および該プロドラッグを投与することによるウィルス感染の治療方法も包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２以上（例えば２、３もしくは４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基には、一般的に三文字符号で表される２０種類の天然アミノ酸（それらに限定されるものではない。）などがあり、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンなどもある。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９６，  １９，  １１５に示されているように、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなど（これらに限定されるものではない。）の基を使用して遊離ヒドロキシ基を誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルのように含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基など（これらに限定されるものではない。）の基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよく、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  １０に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されるものではない。）のを含むが、それらに限定されない基を組み込むことができる。
【０１３５】
本発明によって想到される置換基および可変要素の組合せは、安定な化合物の形成を生じるもののみである。本明細書で用いられる「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述されている目的（例えば、対象者に対する治療または予防的投与）に有用である十分な時間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１３６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容される担体とともに製剤された治療上有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で用いられる場合、「医薬として許容される担体」という用語は、無毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填材、希釈剤、カプセル化材料または任意の種類の製剤補助剤を意味する。本発明の医薬組成物をヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤による。）、口腔投与、または経口もしくは鼻内噴霧剤として投与することができる。
【０１３７】
経口投与のための液体製剤としては、医薬として許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤などがある。液体製剤は、活性化合物に加えて、水、アルコールまたは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリソルベート、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、モノまたはジグリセリド、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの当技術分野で広く使用されている不活性希釈剤を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、酸化防止剤、甘味料、香料ならびに芳香剤などの補助剤を含むこともできる。本発明の化合物を、例えば、１つ以上の可溶化剤（例えば、ポリソルベート８０ならびにモノおよびジグリセリド）および他の好適な賦形剤（例えば、パルミチン酸アスコルビルなどの酸化防止剤、または甘味料もしくは香料）を含む医薬として許容される担体に溶解させることができるゼラチンカプセルに封入することもできる。
【０１３８】
好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って、注射製剤、例えば無菌の注射用水系または油系懸濁液を製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液または乳濁液（例えば１，３−ブタンジオール中溶液として）であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。これに関しては、合成モノまたはジグリセリドなどのいずれの固定油商品も採用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用する。
【０１３９】
薬物の効果を延長するためには、皮下注射または筋肉注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。それは、水溶解度が乏しい結晶性または非晶質材料の懸濁液を用いることで達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶型によって決まり得る。あるいは、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤の吸収遅延を行う。即時放出型も本発明によって想到される。
【０１４０】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣内で融解し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することによって調製できる坐剤である。
【０１４１】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用した軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０１４２】
活性化合物は、また、上述の１以上の賦形剤を含むマイクロカプセルの形であっても良い。
【０１４３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および粒剤の固体製剤を、腸溶コーティング、徐放コーティングおよび医薬製剤技術分野で公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体製剤において、活性化合物をショ糖、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤は、通常行われるように、不活性希釈剤以外の別の物質、例えば、打錠潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合は、製剤は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１４４】
好ましくは、本発明の化合物は、固体分散剤で製剤され、その場合に当該化合物は、医薬として許容される疎水性ポリマーを含む基材中に分子レベルで分散されていることができる。その基材は、医薬として許容される界面活性剤を含んでいても良い。本発明の化合物を製剤する上での好適な固体分散技術には、溶融押出、噴霧乾燥または溶媒留去などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための製剤としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。活性成分を、医薬として許容される担体、および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤が本発明の範囲内にあることも想到される。
【０１４６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
【０１４７】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０１４８】
経皮貼付剤は、化合物の体への制御された送達を提要するという追加的な利点を有する。そのような製剤は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収促進剤を使用して、化合物の皮膚を通過するフラックスを増やすこともできる。速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマー基材もしくはゲルに分散させることによって、その速度を制御することができる。
【０１４９】
本発明の治療方法によれば、ウィルス感染は、ヒトまたは別の動物などの対象者において、治療上有効量の本発明の化合物（またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ）を、所望の結果を得るのに必要な量で、必要な時間にわたって、当該対象者に投与することによって治療または予防される。本明細書に用いられている本発明の化合物の「治療上有効量」という用語は、対象者におけるウィルス量を減少させ、および／または対象者のＨＣＶ症状を軽減するのに十分な化合物量を意味する。医薬技術分野では十分に理解されているように、本発明の化合物の治療上有効量は、医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比でのものである。
【０１５０】
抗ウィルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲である。阻害量または用量は、投与経路ならびに他薬剤との併用可能性に応じても変わり得る。
【０１５１】
本発明の治療方法によれば、ウィルス感染は、ヒトまたはより下等な哺乳動物などの対象者において、抗Ｃ型肝炎ウィルス的に有効な量または阻害量の本発明の化合物を、所望の結果を得る上で必要な量で、および必要な時間にわたって当該対象に投与することによって治療または予防される。本発明の別の方法は、所望の結果を得る上で必要な量で、および必要な時間にわたって、生体サンプルを阻害量の本発明の組成物の化合物で治療するものである。
【０１５２】
本明細書に用いられている本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウィルス的に有効な量」という用語は、生体サンプルまたは対象者におけるウィルス量を減少させるのに十分な化合物の量を意味する。医薬技術分野で十分に理解されているように、本発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウィルス的に有効量は、医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比のものである。
【０１５３】
本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生体サンプルまたは対象者におけるＣ型肝炎ウィルス量を減少させるのに十分な量を意味する。本発明の化合物の前記阻害量は、対象者に投与される場合に、医師が判断する医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比のものであることは明らかである。本明細書で用いられる「生体サンプル」という用語は、対象者に対する投与を目的とする生物起源の物質を意味する。生体サンプルの例としては、血液、ならびに血漿、血小板、および下位集合の血球などの血液の成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの臓器；精子および卵子；骨髄およびそれの成分；または幹細胞などがあるが、それらに限定されるものではない。したがって、本発明の別の実施形態は、生体サンプルと、阻害量の本発明の化合物または医薬組成物とを接触させることによって生体サンプルを治療する方法である。
【０１５４】
対象者の状態が改善されると、必要な場合は、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与しても良い。続いて、用量もしくは投与回数またはその両方を、症状と相関させて、改善された状態が維持されるレベルまで下げることができ、症状が所望のレベルまで軽減されたら、治療を止めるべきである。しかし、対象者は、疾患の症状が再発すると、長期的に断続的な治療を必要とする可能性がある。
【０１５５】
しかし、本発明の化合物および組成物の合計１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることは明らかである。特定の患者に関する具体的な阻害用量は、治療される障害および障害の重度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および採用される具体的な化合物の排泄速度；治療持続時間；採用される具体的な化合物と併用または同時投与される薬物；ならびに医学分野で公知の同様の要素をなどの各種要素によって決まる。
【０１５６】
単一または分割用量で対象者に投与される本発明の化合物の合計１日阻害用量は、例えば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより一般的には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重である。単一用量組成物は、１日用量を構成する量またはその分割量を含むことができる。１実施形態において、本発明による治療法は、１日当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物を単一用量でまたは複数用量で、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。別の実施形態において、治療法は、リトナビルなどのシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬と併用してまたは併用せずに、１日当たり約２５ｍｇから約６０００ｍｇの本発明の化合物を単一用量でまたは複数用量で、当該治療を必要とする患者に投与することを含む。併用投与されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬（例えばリトナビル）の好適な１日用量は、１０から２００ｍｇの範囲であることができるが、これに限定されるものではない。好ましくは、所望の１日用量を達成するために、本発明の化合物または本発明の化合物とリトナビルの組合せを、１日１回または１日２回投与する。例えば、リトナビルと併用しない場合は、合計１日用量を４０００、４２００、４４００、４６００、４８００または５０００ｍｇとして、本発明の化合物を患者に１日２回投与することができる。別の場合について、リトナビルと併用される場合は、合計１日用量を２００、４００、６００または８００ｍｇとして、本発明の化合物を患者に１日１回または２回投与することができ、リトナビルは、１投与当たり２５、５０または１００ｍｇであることができる。
【０１５７】
合成法
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる方法を示す下記の合成図式を参照すると理解が深まる。
【０１５８】
本明細書の図式での構造における可変要素の定義は、本明細書に示されている式での対応する位置の定義と一致する。
【０１５９】
【化２４】
2013528217.tif 000026
【０１６０】
図式１は、本発明の各種化合物の合成を説明するものである。原料は、求核試薬との反応によって脱離基が置換されて、求核剤置換された大環状化合物が得られた。エステルの酸への塩基加水分解の後に、スルホンアミド誘導体のカップリングを行った。次いで、保護された窒素の脱保護を行い、別の基で置換した。
【０１６１】
１態様において、本発明は、下記式ＩＩの化合物：
【０１６２】
【化２５】
2013528217.tif 000027
（個々の可変要素は式（Ｉ）および（Ｉ′）で定義の通りであり；ＬＧは脱離基である。）を、下記式ＩＩＩの化合物：
【０１６３】
【化２６】
2013528217.tif 000028
（式中、個々の可変要素は式（Ｉ）および（Ｉ′）で定義の通りである。）と反応させる段階を有する、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０１６４】
本発明の化合物は、図式２で提供される合成段階に従っても合成した。
【０１６５】
【化２７】
2013528217.tif 000029
2013528217.tif 000030
【０１６６】
原料のピロリジン環はＢｏｃ保護し、その後に炭素鎖延長を行った。閉環複分解によって、大環状コアを得た。各種保護基（ＰＧ）を脱保護し、１級アミンをさらに官能化した。追加の脱保護段階によって、大環状化合物に遊離酸および遊離アルコールを提供し、それらはさらに官能化して、本発明の化合物に至った。
【０１６７】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことから、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の観点で、アミノ酸に関する（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体を生じる。本発明は、そのような可能な全ての異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形を含むものである。光学異性体を、上記の手順によって、またはラセミ混合物の分割によって、それらのそれぞれの光学活性前駆体から製造することができる。その分割は、クロマトグラフィーによって、または繰り返し結晶化によって、または当業者に公知のこれらの技術の何らかの組合せによって、分割剤の存在下に実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９８１）に記載されている。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何的不斉を有し、別段断りがない場合、その化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、全ての互変異体も含まれるものとする。本明細書に記載されている任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、便宜上選択されているにすぎず、明細書に記載がない限り、特定の立体配置を示すものではないため、トランスとして本明細書に任意に示されている炭素−炭素二重結合は、シス、トランスまたは両者の任意の割合での混合物であってよい。
【０１６８】
合成化合物を反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者には明らかなように、本明細書の式の化合物を合成する別の方法は当業者には明らかであろう。さらに、所望の化合物を得るために、各種合成段階を交互にまた順次にて実施することができる。加えて、本明細書に示されている溶媒、温度、反応期間などは、例示のみを目的としており、反応条件を変化させることで、本発明の所望の架橋大環状生成物を製造できることは当業者であれば理解するものである。本明細書に記載の化合物を合成する上で有用な合成化学変換および基保護法（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後の版に記載されているものなどがある。
【０１６９】
本明細書に示されている合成手段を介して各種官能基を加えることによって本発明の化合物を修飾して、選択的な生理特性を高めることができる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生理的浸透を高め、経口生物学的利用能を高め、注射による投与を可能にするための溶解度を高め、代謝を変化させ、排泄速度を変化させるものなどがある。
【０１７０】
本明細書の可変要素の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基または挙げられた基の組合せとしての可変要素の定義を含む。本明細書の可変要素に関する実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態としての、または任意の他の実施形態もしくはその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【実施例】
【０１７１】
本発明の化合物および方法については、以下の実施例との関連で理解が深まるが、これらの実施例は説明のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、上記の図式１または図式２のいずれかに従って、または下記に記載の合成段階に従って製造することができる。開示されている実施例に対する各種の変更および改変は当業者には明らかなものであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法（これらに限定はされるものではない。）に関するそのような変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱しない限りにおいて行うことができる。
【０１７２】
本明細書における化学構造は、ある種の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み、その場合に相当する水素原子は明瞭に示されない場合があるが、それらは場合によっては−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨと読み取るべきものである。
【０１７３】
当業者であれあば、本発明の化合物の試験を行うのに用いられる生物アッセイは明らかであろう。生物学的利用能データ（Ｆ値）に関しては、より十分な説明がＲｏｗｌａｎｄ，  Ｍ  ａｎｄ  Ｔｏｚｅｒ，  Ｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ３ｒｄ  ｅｄ．  １９９５，  （具体的には４３頁にある）に記載されている。
【０１７４】
実施例１
【０１７５】
【化２８】
2013528217.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０１７６】
実施例１ａ
【０１７７】
【化２９】
2013528217.tif 000032
【０１７８】
ベンゼン−１，２−ジアミン（５６．６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチル（８７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ  Ｆ．  Ｐａｒｉｓｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ６０（１６），  ５１７４−５１７９によって報告の手順に従って製造）のエタノール（１ｍＬ）中混合物を７６℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１ａ（６６ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
【０１７９】
実施例１ｂ
【０１８０】
【化３０】
2013528217.tif 000033
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０１８１】
【化３１】
2013528217.tif 000034
【０１８２】
２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（０．８０６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−オール（０．２６１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ−ＨＰ１００、０％から１０％アセトン／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物１ｂ（４９０．１ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を白色固体として得た。
【０１８３】
実施例１ｃ
【０１８４】
【化３２】
2013528217.tif 000035
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０１８５】
【化３３】
2013528217.tif 000036
【０１８６】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（４９０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）、メタノール（１．２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）でゆっくり中和した。固体が現れ、混合物を冷却して０℃とし、濾過し、固体を水で洗った。固体をメタノールに溶かし、濃縮し、メタノールおよびクロロホルムと共沸し、高真空下に乾燥させて、標題化合物１ｃを白色固体として得た。
【０１８７】
実施例１
【０１８８】
【化３４】
2013528217.tif 000037
【０１８９】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（８３．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）に、モレキュラーシーブスおよびジクロロエタン（１．３ｍＬ）を加え、次にカルボニルジイミダゾール（４０．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌し、冷却して室温とし、シクロプロパンスルホンアミド（３９．４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＢＵ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、冷却して０℃とし、ＨＣｌ（４Ｎ、０．２ｍＬ）で反応停止し、濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝５０／５０から８５／１５、１５分）によって精製して、標題化合物１を得た（６７．９７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率７０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
実施例１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０１９１】
実施例２
【０１９２】
【化３５】
2013528217.tif 000038
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０１９３】
実施例２ａ
【０１９４】
【化３６】
2013528217.tif 000039
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート（１６３．１７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．１ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、１．１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌したところ、白色固体が現れた。ＬＣ／ＭＳは少量のＳＭを示した。追加のＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、１ｍＬ）を加えた。混合物をさらに撹拌し、濃縮して、標題化合物２ａを白色固体として得た。
【０１９６】
実施例２
【０１９７】
【化３７】
2013528217.tif 000040
【０１９８】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸（４２２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）に、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（９２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加え、次にピリジン（０．４９０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、ＨＡＴＵ（３４５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬで３回）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１００、アセトン／ジクロロメタン＝０％から２０％）によって精製して、標題化合物２を得た（２８２．７７ｍｇ、ＨＰＬＣによって純度９９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９９】
実施例２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例２はまた、イヌＰＫ実験において、３ｍｇ／ｋｇの用量の場合に４．５μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値と＞１００のＦ値を提供した。
【０２００】
実施例３
【０２０１】
【化３８】
2013528217.tif 000041
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２０２】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えてイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５６．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
実施例３は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、および１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を提供した。
【０２０４】
実施例４
【０２０５】
【化３９】
2013528217.tif 000042
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−ピバラミド−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２０６】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えてピバリン酸を用い、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４５．７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
実施例４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２０８】
実施例５
【０２０９】
【化４０】
2013528217.tif 000043
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２１０】
実施例５ａ
【０２１１】
【化４１】
2013528217.tif 000044
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ６−アミノ−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート、塩酸
【０２１２】
【化４２】
2013528217.tif 000045
【０２１３】
実施例１の生成物に代えて実施例１ｂの生成物を用い、実施例２ａで使用した手順に従って、標題化合物５ａを製造した。
【０２１４】
実施例５ｂ
【０２１５】
【化４３】
2013528217.tif 000046
２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（イソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０２１６】
【化４４】
2013528217.tif 000047
【０２１７】
６−アミノ−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル、塩酸（５８５．７ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）に、イソオキサゾール−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、ピリジン（０．７６１ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（５３７．５ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌したところ、ＬＣ／ＭＳで少量のＳＭが残っていることが示された。追加のイソオキサゾール−３−カルボン酸（５２．３ｍｇ）ピリジン（０．２ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１７９ｍｇ）を加えた。反応混合物をさらに１６時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳで反応完結が示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、で洗浄しＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬで２回）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｎ、２０ｍＬで４回）。合わせたＮａ２ＣＯ３層をジクロロメタンで逆抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ５０、アセトニトリル／ＣＨＣｌ３＝０％から１７％）によって精製して、標題化合物５ｂを得た（５７７ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【０２１８】
実施例５ｃ
【０２１９】
【化４５】
2013528217.tif 000048
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（イソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２２０】
【化４６】
2013528217.tif 000049
【０２２１】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５ｂの生成物を用い、実施例１ｃで使用した手順に従って、標題化合物５ｃを製造した。
【０２２２】
実施例５
【０２２３】
【化４７】
2013528217.tif 000050
【０２２４】
実施例１ｃの生成物に代えて実施例５ｃの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用い、実施例１で使用した手順に従って、標題化合物５を製造した。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７０．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
実施例５は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２２７】
実施例６
【０２２８】
【化４８】
2013528217.tif 000051
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２２９】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例５において用いた手順に従って、標題化合物６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８４．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
実施例６は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２３１】
実施例７
【０２３２】
【化４９】
2013528217.tif 000052
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２３３】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例５において用いた手順に従って、標題化合物７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９８．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３４】
実施例７は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２３５】
実施例８
【０２３６】
【化５０】
2013528217.tif 000053
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２３７】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例５において用いた手順に従って、標題化合物８を製造した。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３９】
実施例９
【０２４０】
【化５１】
2013528217.tif 000054
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
実施例９ａ
【０２４２】
【化５２】
2013528217.tif 000055
３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール
【０２４３】
Ｍ．  Ｐａｔｅｌ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０００，  １０，  １７２９−１７３１によって報告の手順に変更を加えた手順で、ヘキサフルオロプロピレンオキサイド（７．６８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（３８．８ｇ、４６２ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（５．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液に−７８℃で吹き込んだ。添加後、反応混合物を撹拌し、１６時間かけて昇温させて室温とした。得られたエーテル溶液を氷浴で冷却し、濾過して生成物および重炭酸ナトリウムを除去した。その固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、水に取り、数時間撹拌した。生成物を水層から濾過し、高真空下に乾燥させて、標題化合物９ａ（９．０ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
【０２４４】
実施例９ｂ
【０２４５】
【化５３】
2013528217.tif 000056
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０２４６】
３−（１，１−ジフルオロエチル）キノキザリン−２−オールに代えて実施例９ａの生成物を用い、実施例１ｂで使用した手順に従って、標題化合物９ｂを製造した。
【０２４７】
実施例９ｃ
【０２４８】
【化５４】
2013528217.tif 000057
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２４９】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例９ｂの生成物を用い、実施例１ｃで使用した手順に従って、標題化合物９ｃを製造した。
【０２５０】
実施例９
実施例１ｃの生成物に代えて実施例９ｂの生成物を用い、実施例１で使用した手順に従って、標題化合物９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５１】
実施例１０
【０２５２】
【化５５】
2013528217.tif 000058
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２５３】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物１０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
実施例１０は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１０は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に２７μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で＞１００のＦ値も与えた。
【０２５５】
実施例１１
【０２５６】
【化５６】
2013528217.tif 000059
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２５７】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いピリジン、に代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物１１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５８】
実施例１１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＞１００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１０から２５ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２５９】
実施例１２
【０２６０】
【化５７】
2013528217.tif 000060
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２６１】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物１２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
実施例１２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から１００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５０から１０００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１０から２５ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２６３】
実施例１３
【０２６４】
【化５８】
2013528217.tif 000061
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２６５】
実施例２において用いた手順に従って、実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、標題化合物１３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
実施例１３は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＞１００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５０から１０００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１０から２５ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２６７】
実施例１４
【０２６８】
【化５９】
2013528217.tif 000062
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２６９】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物１４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
実施例１４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２７１】
実施例１５
【０２７２】
【化６０】
2013528217.tif 000063
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−
（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７３】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えてイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物１５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６０．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
実施例１５は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に３．３μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で＞１００のＦ値を与えた。
【０２７５】
実施例１６
【０２７６】
【化６１】
2013528217.tif 000064
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２７７】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物１６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８８．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
実施例１６は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１６は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に２．１μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびのＦ値６６イヌＰＫ実験でも与えた。
【０２７９】
実施例１７
【０２８０】
【化６２】
2013528217.tif 000065
５−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２８１】
実施例１ｃの生成物に代えて実施例９ｂの生成物を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物１７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８８．４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
実施例１７は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２８３】
実施例１８
【０２８４】
【化６３】
2013528217.tif 000066
４，５−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２８５】
実施例１ｃの生成物に代えて実施例９ｂの生成物を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物１８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
実施例１９
【０２８７】
【化６４】
2013528217.tif 000067
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２８８】
実施例１の生成物に代えて実施例９の生成物を用い、ピリジンに代えてジイソプロピルエチルアミンを用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて（Ｓ）−３−メチル−２−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸を用いて、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物１９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４７．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
実施例１９は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＞１００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＞１０００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＞５０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２９０】
実施例２０
【０２９１】
【化６５】
2013528217.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５、６，７、８，９、１０，１１、１３ａ，１４，１４ａ，１５、１６、１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０２９２】
実施例２０ａ
【０２９３】
【化６６】
2013528217.tif 000069
【０２９４】
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（４．７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（９８ｍＬ）中溶液に２−アミノプロパン酸エチル（３．４６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸イソプロピルで２回抽出した。有機層を合わせ、水で３回およびブラインで１回洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０％から３０％の勾配での酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーシリカゲルでの（１００ｇ）によって精製して、標題化合物２０ａを得た（５．８ｇ、収率７７％）。
【０２９５】
実施例２０ｂ
【０２９６】
【化６７】
2013528217.tif 000070
【０２９７】
２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸エチル（４．６ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶かし、フラスコを排気し、Ｎ２を３回再充填した。パラジウム／炭素（０．１９１ｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）を加え、水素を充填した風船を反応混合物の上に置いた。反応混合物を排気し、水素を３回再充填した。混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、メタノールで３回洗った。濾液を濃縮して標題化合物２０ｂ（２．５２ｇ、収率７８％）を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０２９８】
実施例２０ｃ
【０２９９】
【化６８】
2013528217.tif 000071
【０３００】
７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のアセトン（５５．５ｍＬ）中溶液に二酸化マンガン（１２．０６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。二酸化マンガンを濾過によって除去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、溶離液としてアセトンを用いるシリカ層（５０Ｇ）で濾過して標題化合物２０ｃを得た（２．６ｇ、収率５２％）。
【０３０１】
実施例２０ｄ
【０３０２】
【化６９】
2013528217.tif 000072
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０３０３】
実施例１ａの生成物に代えて実施例２０ｃの生成物を用い、実施例１ｂにおいて用いた手順に従って、標題化合物２０ｄを製造した。反応混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で希釈し、酢酸イソプロピルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗油状物を０から４０％のアセトン／ヘキサンの勾配を用いるシリカ１００Ｇで精製して、標題化合物２０ｄを得た（３．０３ｇ、収率６０％）。
【０３０４】
実施例２０
実施例１ｂの生成物に代えて実施例２０ｄの生成物を用い、実施例１において用いた手順に従って、標題化合物２０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
実施例２０は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３０６】
実施例２１
【０３０７】
【化７０】
2013528217.tif 000073
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３０８】
実施例２１ａ
【０３０９】
【化７１】
2013528217.tif 000074
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０３１０】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例２０ｄの生成物を用い、イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例５ｃについて用いた手順と同様にして、標題化合物を製造した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗油状物をトルエンおよびＣＨＣｌ３と共沸し、高真空で１６時間乾燥させて、標題化合物２１ａ（１１０ｍｇ、収率８７％）をオフホワイト泡状物として得た。
【０３１１】
実施例２１
実施例５ｃの生成物に代えて実施例２１ａの生成物を用い、メチルシクロプロパンスルホンアミドに代えてシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例５で使用した手順に従って、標題化合物２１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１２】
実施例２１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３１３】
実施例２２
【０３１４】
【化７２】
2013528217.tif 000075
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３１５】
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例２１において用いた手順に従って、標題化合物２２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１６】
実施例２２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例２２は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に５４μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で＞１００のＦ値も与えた。
【０３１７】
実施例２３
【０３１８】
【化７３】
2013528217.tif 000076
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３１９】
４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例２１で使用した手順に従って、標題化合物２３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
実施例２３は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例２３は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に２０１μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で８６のＦ値も与えた。
【０３２１】
実施例２４
【０３２２】
【化７４】
2013528217.tif 000077
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３２３】
２当量のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏを用いて実施例１ｂの生成物に代えて実施例２０ｄの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例２で使用した手順に従って、標題化合物２４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
実施例２４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３２５】
実施例２５
実施例２５ａ
【０３２６】
【化７５】
2013528217.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０３２７】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例２０ｄの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例１において用いた手順に従って、標題化合物２５ａを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２８】
実施例２５
【０３２９】
【化７６】
2013528217.tif 000079
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３３０】
実施例１の生成物に代えて実施例２５ａの生成物を用い、２当量のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏを用いて、実施例３について用いた手順と同様にして、標題化合物２５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３１】
実施例２６から４０
実施例２６ａ
【０３３２】
【化７７】
2013528217.tif 000080
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩
【０３３３】
実施例１の生成物に代えて実施例２０の生成物を用い、実施例２ａで使用した手順に従って、標題化合物２６ａを製造した。
【０３３４】
実施例２６から４０の一般手順
４ｍＬバイアルに入った２６ａ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液に、ＤＭＡに溶かした酸モノマー（０．０２５ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮して乾固させ、残留物をメタノール：ＤＭＳＯ（体積比１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３３５】
ＨＰＬＣ条件：サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。の勾配メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００から１０％Ａ）。
【０３３６】
実施例２６
【０３３７】
【化７８】
2013528217.tif 000081
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３３８】
酸モノマーとして４−フルオロ安息香酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物２６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３９】
実施例２７
【０３４０】
【化７９】
2013528217.tif 000082
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３４１】
イソオキサゾール−３−カルボン酸を酸モノマーとして用い、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物２７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４２】
実施例２８
【０３４３】
【化８０】
2013528217.tif 000083
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３４４】
酸モノマーとしてピリミジン−４−カルボン酸を用い、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物２８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４５】
実施例２９
【０３４６】
【化８１】
2013528217.tif 000084
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３４７】
酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物２９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４８】
実施例３０
【０３４９】
【化８２】
2013528217.tif 000085
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３５０】
酸モノマーとして１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５１】
実施例３１
【０３５２】
【化８３】
2013528217.tif 000086
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３５３】
酸モノマーとして３−フルオロイソニコチン酸を用い、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５４】
実施例３２
【０３５５】
【化８４】
2013528217.tif 000087
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３５６】
酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５７】
実施例３３
【０３５８】
【化８５】
2013528217.tif 000088
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３５９】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６０】
実施例３４
【０３６１】
【化８６】
2013528217.tif 000089
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０３６２】
チアゾール−２−カルボン酸酸モノマーとして用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６３】
実施例３５
【０３６４】
【化８７】
2013528217.tif 000090
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３６５】
酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６６】
実施例３６
【０３６７】
【化８８】
2013528217.tif 000091
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３６８】
酸モノマーとして３−フルオロ安息香酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６９】
実施例３７
【０３７０】
【化８９】
2013528217.tif 000092
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３７１】
酸モノマーとして２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７２】
実施例３８
【０３７３】
【化９０】
2013528217.tif 000093
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３７４】
酸モノマーとして５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７５】
実施例３９
【０３７６】
【化９１】
2013528217.tif 000094
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【０３７７】
酸モノマーとして５−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物３９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７８】
実施例４０
【０３７９】
【化９２】
2013528217.tif 000095
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３８０】
酸モノマーとして５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例２６から４０において用いた一般手順に従って、標題化合物４０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８１】
実施例４１から５３
実施例４１ａ
【０３８２】
【化９３】
2013528217.tif 000096
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０３８３】
実施例２０の生成物に代えて実施例２５ａの生成物を用い、実施例２６ａで使用した手順に従って、標題化合物４１ａを製造した。
【０３８４】
実施例４１から５３の一般手順
４ｍＬバイアルに入れた４１ａ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液に、ＤＭＡに溶かした酸モノマー（０．０２５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応をＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させ．残留物をメタノール：ＤＭＳＯ（体積比１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０３８５】
実施例４１
【０３８６】
【化９４】
2013528217.tif 000097
【０３８７】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルフラン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３８８】
酸モノマーとして５−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８９】
実施例４２
【０３９０】
【化９５】
2013528217.tif 000098
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３９１】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９２】
実施例４３
【０３９３】
【化９６】
2013528217.tif 000099
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３９４】
酸モノマーとしてピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９５】
実施例４４
【０３９６】
【化９７】
2013528217.tif 000100
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３９７】
酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９８】
実施例４５
【０３９９】
【化９８】
2013528217.tif 000101
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４００】
酸モノマーとして１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０１】
実施例４６
【０４０２】
【化９９】
2013528217.tif 000102
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４０３】
酸モノマーとして３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０４】
実施例４７
【０４０５】
【化１００】
2013528217.tif 000103
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４０６】
標酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、題化合物４７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０７】
実施例４８
【０４０８】
【化１０１】
2013528217.tif 000104
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０４０９】
酸モノマーとしてチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１０】
実施例４９
【０４１１】
【化１０２】
2013528217.tif 000105
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４１２】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物４９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１３】
実施例５０
【０４１４】
【化１０３】
2013528217.tif 000106
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４１５】
酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物５０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１６】
実施例５１
【０４１７】
【化１０４】
2013528217.tif 000107
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０４１８】
酸モノマーとして３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物５１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１９】
実施例５２
【０４２０】
【化１０５】
2013528217.tif 000108
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４２１】
酸モノマーとして２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物５２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
実施例５３
【０４２３】
【化１０６】
2013528217.tif 000109
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【０４２４】
酸モノマーとして５−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例４１から５３において用いた一般手順に従って、標題化合物５３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２５】
実施例５４
【０４２６】
【化１０７】
2013528217.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０４２７】
実施例５４ａ
【０４２８】
【化１０８】
2013528217.tif 000111
８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−オール
【０４２９】
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンに代えて１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、実施例２０ａ、２０ｂおよび２０ｃにおいて用いた手順に従って、標題化合物５４ａを製造した。
【０４３０】
実施例５４ｂ
【０４３１】
【化１０９】
2013528217.tif 000112
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル
【０４３２】
実施例２０ｃの生成物に代えて実施例５４ａの生成物を用い、実施例２０ｄにおいて用いた手順と同様にして、標題化合物５４ｂを製造した。
【０４３３】
実施例５４
【０４３４】
【化１１０】
2013528217.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０４３５】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５４ｂの生成物を用い、実施例１において用いた手順に従って、標題化合物５４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４６．１［Ｍ＋ＮＨ４］。実施例５４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０４３６】
実施例５５
【０４３７】
【化１１１】
2013528217.tif 000114
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４３８】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５４ｂの生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えてイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物５５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３９】
実施例５５は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０４４０】
実施例５６
【０４４１】
【化１１２】
2013528217.tif 000115
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４４２】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５４ｂの生成物を用い、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物５６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４３】
実施例５６は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例５６は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に１０．８μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で＞１００のＦ値も与えた。
【０４４４】
実施例５７
【０４４５】
【化１１３】
2013528217.tif 000116
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４４６】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５４ｂの生成物を用い、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物５７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４７】
実施例５７は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０４４８】
実施例５８
【０４４９】
【化１１４】
2013528217.tif 000117
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４５０】
実施例５８ａ
【０４５１】
【化１１５】
2013528217.tif 000118
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０４５２】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５４ｂの生成物を用い、実施例１ｃについて用いた手順と同様にして、標題化合物を製造した。反応液に水を加え、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨを２に調節した。体積を２／３だけ減少させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、高真空下に乾燥させて標題化合物５８ａを得た（２．５９ｇ、収率９４％）。
【０４５３】
実施例５８ｂ
【０４５４】
【化１１６】
2013528217.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０４５５】
実施例１ｂの生成物に代えて実施例５８ａの生成物を用い、実施例２５において用いた手順と同様にして標題化合物５８ｂを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６０．１［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０４５６】
実施例５８
【０４５７】
【化１１７】
2013528217.tif 000120
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４５８】
実施例１の生成物に代えて実施例５８ｂの生成物を用い、シクロプロパンスルホンアミドに代えてメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて、実施例２について用いた手順と同様にして、標題化合物を製造した。残留物を、０％から５０％アセトン／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物５８を得た（３８０ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５９】
実施例５８は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいてのＥＣ５０＜２５ｎＭ、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０４６０】
実施例５９から７６
実施例５９ａ
【０４６１】
【化１１８】
2013528217.tif 000121
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０４６２】
実施例１の生成物に代えて実施例５４の生成物を用い、実施例２ａで使用した手順に従って、標題化合物５９ａを製造した。
【０４６３】
実施例５９から７６の一般手順
４ｍＬシンチレーションバイアルに、撹拌バー、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬに溶かした５９ａ（１２．２２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．０ｍＬに溶かしたカルボン酸モノマー（１．２０当量、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした５００μＬＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、１．２０当量、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（５．１４μＬ、２．０当量、０．０３６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに挿入具（ｉｎｓｅｒｔｓ）と次にＳｙｎｔｈｏｓキャップを用いてキャップを施した。１５０℃で３０分間にわたり、バイアルをＳｙｎｔｈｏｓ  Ａｎｔｏｎ−Ｐａｒｒマイクロ波オプティマイザーに入れた。粗混合物を、反応完結についてＬＣＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／メタノール（体積比１／１）１．４ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物を得て、収率２５から５９％で回収した。
【０４６４】
ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０４６５】
実施例５９
【０４６６】
【化１１９】
2013528217.tif 000122
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４６７】
カルボン酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物５９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６８】
実施例６０
【０４６９】
【化１２０】
2013528217.tif 000123
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４７０】
カルボン酸モノマーとして４−フルオロ安息香酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７１】
実施例６１
【０４７２】
【化１２１】
2013528217.tif 000124
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４７３】
カルボン酸モノマーとしてピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７４】
実施例６２
【０４７５】
【化１２２】
2013528217.tif 000125
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０４７６】
カルボン酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７７】
実施例６３
【０４７８】
【化１２３】
2013528217.tif 000126
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４７９】
カルボン酸モノマーとして１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８０】
実施例６４
【０４８１】
【化１２４】
2013528217.tif 000127
【０４８２】
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０４８３】
カルボン酸モノマーとして４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８４】
実施例６５
【０４８５】
【化１２５】
2013528217.tif 000128
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４８６】
カルボン酸モノマーとして３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８７】
実施例６６
【０４８８】
【化１２６】
2013528217.tif 000129
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４８９】
カルボン酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９０】
実施例６７
【０４９１】
【化１２７】
2013528217.tif 000130
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４９２】
カルボン酸モノマーとして３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９３】
実施例６８
【０４９４】
【化１２８】
2013528217.tif 000131
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０４９５】
カルボン酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９６】
実施例６９
【０４９７】
【化１２９】
2013528217.tif 000132
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０４９８】
カルボン酸モノマーとしてチアゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物６９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９９】
実施例７０
【０５００】
【化１３０】
2013528217.tif 000133
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５０１】
カルボン酸モノマーとして１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物７０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０２】
実施例７１
【０５０３】
【化１３１】
2013528217.tif 000134
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５０４】
カルボン酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物７１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０５】
実施例７２
【０５０６】
【化１３２】
2013528217.tif 000135
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５０７】
カルボン酸モノマーとして３−フルオロ安息香酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物７２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０８】
実施例７３
【０５０９】
【化１３３】
2013528217.tif 000136
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０５１０】
カルボン酸モノマーとして３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物７３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１１】
実施例７４
【０５１２】
【化１３４】
2013528217.tif 000137
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５１３】
標題化合物７４を製造した。実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、を用いて、２−フルオロ安息香酸カルボン酸モノマーとしてＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１４】
実施例７５
【０５１５】
【化１３５】
2013528217.tif 000138
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５１６】
カルボン酸モノマーとして５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物７５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１７】
実施例７６
【０５１８】
【化１３６】
2013528217.tif 000139
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５１９】
カルボン酸モノマーとして５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例５９から７６において用いた一般手順に従って、標題化合物７６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２０】
実施例７７から９６
実施例７７ａ
【０５２１】
【化１３７】
2013528217.tif 000140
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０５２２】
実施例１の生成物に代えて実施例５８ｂの生成物を用い、実施例５９ａで使用した手順に従って、標題化合物７７ａを製造した。
【０５２３】
実施例７７から９６の一般手順
４ｍＬシンチレーションバイアルに撹拌バー、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬに溶かした７７ａ（１１．１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．０ｍＬに溶かしたカルボン酸モノマー（１．２０当量、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００μＬに溶かしたＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、１．２０当量、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（５．１４μＬ、２．０当量、０．０３５ｍｍｏｌ）を入れた。挿入具と次にＳｙｎｔｈｏｓキャップを用いてバイアルにキャップを施した。１５０℃で３０分間にわたり、バイアルをＳｙｎｔｈｏｓ  Ａｎｔｏｎ−Ｐａｒｒマイクロ波オプティマイザーに入れた。粗混合物を、反応完結についてＬＣＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／メタノール（体積比１／１）１．４ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物を得て、収率８％から４６％で回収した。ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０５２４】
実施例７７
【０５２５】
【化１３８】
2013528217.tif 000141
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０５２６】
カルボン酸モノマーとして３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物７７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２７】
実施例７８
【０５２８】
【化１３９】
2013528217.tif 000142
【０５２９】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５３０】
標題化合物７８を製造した。実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、を用いて、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸カルボン酸モノマーとしてＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３１】
実施例７９
【０５３２】
【化１４０】
2013528217.tif 000143
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５３３】
カルボン酸モノマーとして４−フルオロ安息香酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物７９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３４】
実施例８０
【０５３５】
【化１４１】
2013528217.tif 000144
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５３６】
カルボン酸モノマーとしてイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３７】
実施例８１
【０５３８】
【化１４２】
2013528217.tif 000145
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５３９】
カルボン酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４０】
実施例８２
【０５４１】
【化１４３】
2013528217.tif 000146
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５４２】
カルボン酸モノマーとして１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４３】
実施例８３
【０５４４】
【化１４４】
2013528217.tif 000147
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０５４５】
カルボン酸モノマーとして４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４６】
実施例８４
【０５４７】
【化１４５】
2013528217.tif 000148
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５４８】
カルボン酸モノマーとして３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４９】
実施例８５
【０５５０】
【化１４６】
2013528217.tif 000149
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５５１】
カルボン酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５２】
実施例８６
【０５５３】
【化１４７】
2013528217.tif 000150
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５５４】
カルボン酸モノマーとして５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５５】
実施例８７
【０５５６】
【化１４８】
2013528217.tif 000151
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５５７】
カルボン酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５８】
実施例８８
【０５５９】
【化１４９】
2013528217.tif 000152
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０５６０】
カルボン酸モノマーとしてチアゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６１】
実施例８９
【０５６２】
【化１５０】
2013528217.tif 000153
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５６３】
カルボン酸モノマーとして１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物８９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６４】
実施例９０
【０５６５】
【化１５１】
2013528217.tif 000154
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５６６】
カルボン酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６７】
実施例９１
【０５６８】
【化１５２】
2013528217.tif 000155
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５６９】
カルボン酸モノマーとして３−フルオロ安息香酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７０】
実施例９２
【０５７１】
【化１５３】
2013528217.tif 000156
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０５７２】
カルボン酸モノマーとして３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７３】
実施例９３
【０５７４】
【化１５４】
2013528217.tif 000157
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５７５】
カルボン酸モノマーとして２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７６】
実施例９４
【０５７７】
【化１５５】
2013528217.tif 000158
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０５７８】
カルボン酸モノマーとして５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７９】
実施例９５
【０５８０】
【化１５６】
2013528217.tif 000159
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【０５８１】
カルボン酸モノマーとして５−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６８．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８２】
実施例９６
【０５８３】
【化１５７】
2013528217.tif 000160
５−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５８４】
カルボン酸モノマーとして５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例７７から９６において用いた一般手順に従って、標題化合物９６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８５】
実施例９７
【０５８６】
【化１５８】
2013528217.tif 000161
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０５８７】
実施例９７ａ
【０５８８】
【化１５９】
2013528217.tif 000162
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸エチル
【０５８９】
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、実施例２０ａにおいて用いた手順に従って、標題化合物９７ａを製造した。
【０５９０】
実施例９７ｂ
【０５９１】
【化１６０】
2013528217.tif 000163
５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【０５９２】
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニルアミノ）プロパン酸エチル（．３２０ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．３７ｍＬ）、エタノール（１．０６ｍＬ）および水（２．１２ｍＬ）中溶液に鉄粉（０．２６７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して６０℃として１時間経過させた。セライトによる濾過によって鉄を除去し、エタノールで洗った。揮発分を減圧下に除去した。残った水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物９７ｂを得た（０．２４７ｇ、定量的収率）。
【０５９３】
実施例９７ｃ
【０５９４】
【化１６１】
2013528217.tif 000164
５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−オール
【０５９５】
実施例２０ｂの生成物に代えて実施例９７ｂの生成物を用い、実施例２０ｃにおいて用いた手順に従って、標題化合物９７ａを製造した。
【０５９６】
実施例９７ｄ
【０５９７】
【化１６２】
2013528217.tif 000165
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０５９８】
実施例２０ｃの生成物に代えて実施例９７ｃの生成物を用い、実施例２０ｄにおいて用いた手順に従って、標題化合物９７ｄを製造した。
【０５９９】
実施例９７ｅ
【０６００】
【化１６３】
2013528217.tif 000166
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０６０１】
【化１６４】
2013528217.tif 000167
【０６０２】
２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル（０．４０２ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．４９ｍＬ）中溶液に、水酸化トリメチルスズ（０．４９６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１１０℃として５時間経過させた。この時点でのＬＣ／ＭＳによって、ＬＣ／ＭＳピークの積分に基づいて約１５％の変換が示された。追加の水酸化トリメチルスズ（０．４９６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で６３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ積分で、約３０％変換が示された。混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタン：ジメチルホルムアミドの３：１混合物で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で２回洗浄した。合わせた有機層を脱水し（無水ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗油状物を、０％から３０％の０．５％酢酸含有酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９７ｅを得た（１６０ｍｇ、収率４１％）。
【０６０３】
実施例９７
【０６０４】
【化１６５】
2013528217.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６０５】
実施例１ｃの生成物に代えて実施例９７ｅの生成物を用い、実施例１において用いた手順に従って、標題化合物９７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０６】
実施例９８
【０６０７】
【化１６６】
2013528217.tif 000169
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６０８】
実施例１の生成物に代えて実施例９７の生成物を用い、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物９８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０９】
実施例９８は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６１０】
実施例９９
【０６１１】
【化１６７】
2013528217.tif 000170
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６１２】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例９８で使用した手順に従って、標題化合物９９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８３２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１３】
実施例１００
【０６１４】
【化１６８】
2013528217.tif 000171
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６１５】
実施例１００ａ
【０６１６】
【化１６９】
2013528217.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６１７】
シクロプロパンスルホンアミドに代えて１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例９７において用いた手順に従って、標題化合物１００ａを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１８】
実施例１００
実施例１の生成物に代えて実施例１００ａの生成物を用い、実施例３において用いた手順に従って、標題化合物１００を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１９】
実施例１００は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６２０】
実施例１０１
【０６２１】
【化１７０】
2013528217.tif 000173
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６２２】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１００において用いた手順に従って、標題化合物１０１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８３２．１［Ｍ＋Ｈ］。実施例１０１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１０１は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に８４μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で＞１００のＦ値も与えた。
【０６２３】
実施例１０２
【０６２４】
【化１７１】
2013528217.tif 000174
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６２５】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１００において用いた手順に従って、標題化合物１０２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２６】
実施例１０２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６２７】
実施例１０３
【０６２８】
【化１７２】
2013528217.tif 000175
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０６２９】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルピラジン−２カルボン酸を用い、実施例１００において用いた手順に従って、標題化合物１０３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３０】
実施例１０４
【０６３１】
【化１７３】
2013528217.tif 000176
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０６３２】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４−フルオロ安息香酸を用い、実施例１００において用いた手順に従って、標題化合物１０４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３３】
実施例１０５
【０６３４】
【化１７４】
2013528217.tif 000177
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０６３５】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用い、実施例１００において用いた手順に従って、標題化合物１０５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８４７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３６】
実施例１０６
【０６３７】
【化１７５】
2013528217.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６３８】
実施例１０６ａ
【０６３９】
【化１７６】
2013528217.tif 000179
【０６４０】
圧力管に１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼン（５．０５６７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（７．６３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、次にジクロロエタン（４０．１ｍＬ）を加えた。懸濁液を数分間撹拌し、トリフルオロピルビン酸エチル（５．１１ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その管にキャップを施し、懸濁液を８０℃で撹拌し、固体を溶解させた。撹拌を終夜続け、溶液を冷却して室温とし、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（４／１、２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ、１００ｍＬで２回）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（４／１、５０ｍＬで２回）で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、固体および油状物の暗色混合物を得た。この残留物をジクロロメタンおよびヘキサンで希釈し、濃縮して固体を得た（７ｇ）。異性体比（６−Ｆ／７−Ｆ）は、粗取得物の１Ｈ  ＮＭＲ積分に基づいて２／１であった。固体をアセトンに溶かし、シリカゲル（１４０ｇ）を加えた。混合物を濃縮し、固体混合物をシリカゲルカラムに負荷した。カラムを酢酸エチル／ヘキサン＝１／６から１／３で溶離し、次に６Ｆ−異性体を酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で流し出して、標題化合物１０６ａを得た。
【０６４１】
実施例１０６ｂ
【０６４２】
【化１７７】
2013528217.tif 000180
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０６４３】
実施例９７ｃの生成物に代えて実施例１０６ａの生成物を用い、実施例９７ｄおよび９７ｅにおいて用いた手順と同様にして、標題化合物１０６ｂを製造した。１０当量の水酸化トリメチルスズを用いた。溶液を９０℃で７２時間還流させた。
【０６４４】
実施例１０６
実施例１ｃの生成物に代えて実施例１０６ｂの生成物を用い、実施例１において用いた手順に従って、標題化合物１０６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６４５】
実施例１０６は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６４６】
実施例１０７
【０６４７】
【化１７８】
2013528217.tif 000181
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６４８】
実施例１の生成物に代えて実施例１０６の生成物を用い、実施例２において用いた手順に従って、標題化合物１０７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９２．１［Ｍ＋Ｈ］。実施例１０７は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１０７は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に５４μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で７４のＦ値も与えた。
【０６４９】
実施例１０８
【０６５０】
【化１７９】
2013528217.tif 000182
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６５１】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１０７において用いた手順に従って、標題化合物１０８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８３６．９［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６５２】
実施例１０８は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６５３】
実施例１０９
【０６５４】
【化１８０】
2013528217.tif 000183
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６５５】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えてイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１０７において用いた手順に従って、標題化合物１０９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０９．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６５６】
実施例１０９は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６５７】
実施例１１０
【０６５８】
【化１８１】
2013528217.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６５９】
シクロプロパンスルホンアミドに代えて１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例１０６において用いた手順に従って、標題化合物１１０を製造した。
【０６６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１４．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６６１】
実施例１１０は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６６２】
実施例１１１
【０６６３】
【化１８２】
2013528217.tif 000185
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６６４】
実施例１の生成物に代えて実施例１１０の生成物を用い、実施例１０７において用いた手順に従って、標題化合物１１１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８２３．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６６５】
実施例１１１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１１１は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に１４１μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で８８のＦ値も与えた。
【０６６６】
実施例１１２
【０６６７】
【化１８３】
2013528217.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６６８】
実施例１１２ａ
【０６６９】
【化１８４】
2013528217.tif 000187
８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール
【０６７０】
ＡＣＥ密閉管に、室温で３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４７５．９９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）およびトリフルオロピルビン酸エチル（０．５００ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、９０℃の油浴に入れた。混合物を９０℃で３時間撹拌し、冷却して室温としたところ、ＬＣ／ＭＳによって原料のジアミンおよび三つの新たなピークを示した。追加のトリフルオロピルビン酸エチル（０．２ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＬＣ／ＭＳでジアミンは示されず、三つの新たなピークのうちの二つが残った。反応混合物を濃縮して暗色固体を得て、それをジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（３／１、６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬで２回）およびチオ硫酸ナトリウムの水溶液（０．１Ｍ、２０ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた水溶液層をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（３／１、２０ｍＬで２回）で逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮して暗色固体（１．７２ｇ）を得た。固体をアセトンに溶かし、シリカゲル（４６ｇ）を加えた。混合物を真空乾燥し、シリカゲルカラムに乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３＝１／８、１／６、次に１／４）によって精製して、標題化合物１１２ａを得た（４７４．９ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ、収率５４．２％）。
【０６７１】
実施例１１２
実施例１０６ａの生成物に代えて実施例１１０ａの生成物を用い、実施例１０６において用いた手順に従って、標題化合物１１２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８００．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６７２】
実施例１１２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、の１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭＥＣ５０を与えた。
【０６７３】
実施例１１３
【０６７４】
【化１８５】
2013528217.tif 000188
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６７５】
実施例１０６の生成物に代えて実施例１１２の生成物を用い、実施例１０７において用いた手順に従って、標題化合物１１３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０９．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６７６】
実施例１１３は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６７７】
実施例１１４
【０６７８】
【化１８６】
2013528217.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６７９】
シクロプロパンスルホンアミドに代えて１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例１１２において用いた手順に従って、標題化合物１１４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１４．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６８０】
実施例１１４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６８１】
実施例１１５
【０６８２】
【化１８７】
2013528217.tif 000190
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（８−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６８３】
実施例１１２の生成物に代えて実施例１１４の生成物を用い、実施例１１３において用いた手順に従って、標題化合物１１５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８４】
実施例１１５は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６８５】
実施例１１６
【０６８６】
【化１８８】
2013528217.tif 000191
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６８７】
実施例１１６ａ
【０６８８】
【化１８９】
2013528217.tif 000192
３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−オール
【０６８９】
トリフルオロピルビン酸エチルに代えて３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチルを用い、実施例１０６ａにおいて用いた手順に従って、標題化合物１１６ａを製造した。
【０６９０】
実施例１１６
実施例１０６ａの生成物に代えて実施例１１６ａの生成物を用い、実施例１０６において用いた手順に従って、標題化合物１１６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９５．９［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６９１】
実施例１１６は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０６９２】
実施例１１７
【０６９３】
【化１９０】
2013528217.tif 000193
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０６９４】
実施例１０６の生成物に代えて実施例１１６の生成物を用い、実施例１０７において用いた手順に従って、標題化合物１１７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０５．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６９５】
実施例１１７は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１１７は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に６３μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で６３のＦ値も与えた。
【０６９６】
実施例１１８
【０６９７】
【化１９１】
2013528217.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０６９８】
実施例１０６ａの生成物に代えて実施例１１６ａの生成物を用い、実施例１１０において用いた手順に従って、標題化合物１１８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０９．９［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０６９９】
実施例１１８は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＞１００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５０から１０００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７００】
実施例１１９
【０７０１】
【化１９２】
2013528217.tif 000195
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７０２】
実施例１１０の生成物に代えて実施例１１８の生成物を用い、実施例１１１において用いた手順に従って、標題化合物１１９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０３】
実施例１１９は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。実施例１１９は、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合に３０μｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値およびイヌＰＫ実験で６４のＦ値も与えた。
【０７０４】
実施例１２０
【０７０５】
【化１９３】
2013528217.tif 000196
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７０６】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１１９において用いた手順に従って、標題化合物１２０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７０７】
実施例１２０は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７０８】
実施例１２１
【０７０９】
【化１９４】
2013528217.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０７１０】
実施例１２１ａ
【０７１１】
【化１９５】
2013528217.tif 000198
３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−オール
【０７１２】
２−アミノプロパン酸エチルに代えて２−アミノブタン酸メチルを用い、実施例２０ａ、実施例２０ｂおよび実施例２０ｃにおいて用いた手順に従って、標題化合物１２１ａを製造した。
【０７１３】
実施例１２１
実施例２０ｃの生成物に代えて実施例１２１ａの生成物を用い、実施例２０において用いた手順と同様にして、標題化合物１２１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７１４】
実施例１２１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７１５】
実施例１２２
【０７１６】
【化１９６】
2013528217.tif 000199
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７１７】
実施例１の生成物に代えて実施例１２１の生成物を用い、実施例３において用いた手順と同様にして、標題化合物１２２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３８．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０７１８】
実施例１２２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５０から１０００ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７１９】
実施例１２３
【０７２０】
【化１９７】
2013528217.tif 000200
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７２１】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１２２において用いた手順に従って、標題化合物１２３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０７２２】
実施例１２３は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７２３】
実施例１２４
【０７２４】
【化１９８】
2013528217.tif 000201
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７２５】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１２２において用いた手順に従って、標題化合物１２４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０７２６】
実施例１２４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７２７】
実施例１２５
【０７２８】
【化１９９】
2013528217.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−
１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０７２９】
シクロプロパンスルホンアミドに代えて１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例１２１において用いた手順に従って、標題化合物１２５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０７３０】
実施例１２５は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０７３１】
実施例１２６
【０７３２】
【化２００】
2013528217.tif 000203
メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７３３】
実施例１の生成物に代えて実施例１２５の生成物を用い、実施例３において用いた手順と同様にして、標題化合物１２６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７３４】
実施例１２７
【０７３５】
【化２０１】
2013528217.tif 000204
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７３６】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１２６において用いた手順に従って、標題化合物１２７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７３７】
実施例１２８
【０７３８】
【化２０２】
2013528217.tif 000205
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７３９】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用い、実施例１２６において用いた手順に従って、標題化合物１２８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７４０】
実施例１２９から１４６
実施例１２９ａ
【０７４１】
【化２０３】
2013528217.tif 000206
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０７４２】
実施例１の生成物に代えて実施例１２１の生成物を用い、実施例２ａで使用した手順に従って、標題化合物１２９ａを製造した。
【０７４３】
実施例１２９から１４６の一般手順
４ｍＬバイアルに入れた１２９ａ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液に、ＤＭＡに溶かした酸モノマー（０．０２５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応をＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（体積比１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０７４４】
ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０７４５】
実施例１２９
【０７４６】
【化２０４】
2013528217.tif 000207
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０７４７】
酸モノマーとして３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１２９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８０．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０７４８】
実施例１３０
【０７４９】
【化２０５】
2013528217.tif 000208
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルフラン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７５０】
酸モノマーとして５−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７５１】
実施例１３１
【０７５２】
【化２０６】
2013528217.tif 000209
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７５３】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７５４】
実施例１３２
【０７５５】
【化２０７】
2013528217.tif 000210
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７５６】
酸モノマーとして４−フルオロ安息香酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７５７】
実施例１３３
【０７５８】
【化２０８】
2013528217.tif 000211
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７５９】
酸モノマーとしてピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６０】
実施例１３４
【０７６１】
【化２０９】
2013528217.tif 000212
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０７６２】
酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６３】
実施例１３５
【０７６４】
【化２１０】
2013528217.tif 000213
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７６５】
酸モノマーとして１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６６】
実施例１３６
【０７６７】
【化２１１】
2013528217.tif 000214
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０７６８】
酸モノマーとして４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６９】
実施例１３７
【０７７０】
【化２１２】
2013528217.tif 000215
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７７１】
酸モノマーとして３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７７２】
実施例１３８
【０７７３】
【化２１３】
2013528217.tif 000216
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７７４】
酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７７５】
実施例１３９
【０７７６】
【化２１４】
2013528217.tif 000217
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７７７】
酸モノマーとして５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１３９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０７７８】
実施例１４０
【０７７９】
【化２１５】
2013528217.tif 000218
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７８０】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７８１】
実施例１４１
【０７８２】
【化２１６】
2013528217.tif 000219
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７８３】
酸モノマーとして１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７８４】
実施例１４２
【０７８５】
【化２１７】
2013528217.tif 000220
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７８６】
酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７８７】
実施例１４３
【０７８８】
【化２１８】
2013528217.tif 000221
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７８９】
酸モノマーとして３−フルオロ安息香酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９０】
実施例１４４
【０７９１】
【化２１９】
2013528217.tif 000222
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０７９２】
酸モノマーとして３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９３】
実施例１４５
【０７９４】
【化２２０】
2013528217.tif 000223
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７９５】
酸モノマーとして２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９６】
実施例１４６
【０７９７】
【化２２１】
2013528217.tif 000224
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０７９８】
酸モノマーとして５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例１２９から１４６において用いた一般手順に従って、標題化合物１４６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９９】
実施例１４７から１５９
実施例１４７ａ
【０８００】
【化２２２】
2013528217.tif 000225
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０８０１】
実施例１２１の生成物に代えて実施例１２５の生成物を用い、実施例１２９ａで使用した手順に従って、標題化合物１４７ａを製造した。
【０８０２】
実施例１４７から１５９の一般手順
４ｍＬバイアルに入った１４７ａ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液に、を加えＤＭＡに溶かした酸モノマー（０．０２５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液を加え、次に無希釈のトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応をＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（体積比１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０８０３】
ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０８０４】
実施例１４７
【０８０５】
【化２２３】
2013528217.tif 000226
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【０８０６】
酸モノマーとしてチアゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１４７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０７】
実施例１４８
【０８０８】
【化２２４】
2013528217.tif 000227
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０８０９】
酸モノマーとして３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１４８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１０】
実施例１４９
【０８１１】
【化２２５】
2013528217.tif 000228
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８１２】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１４９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１３】
実施例１５０
【０８１４】
【化２２６】
2013528217.tif 000229
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８１５】
酸モノマーとしてピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１６】
実施例１５１
【０８１７】
【化２２７】
2013528217.tif 000230
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０８１８】
酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１９】
実施例１５１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜２５ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０８２０】
実施例１５２
【０８２１】
【化２２８】
2013528217.tif 000231
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０８２２】
酸モノマーとして４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２３】
実施例１５３
【０８２４】
【化２２９】
2013528217.tif 000232
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８２５】
酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２６】
実施例１５４
【０８２７】
【化２３０】
2013528217.tif 000233
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８２８】
酸モノマーとして５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８２９】
実施例１５５
【０８３０】
【化２３１】
2013528217.tif 000234
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８３１】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３２】
実施例１５６
【０８３３】
【化２３２】
2013528217.tif 000235
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
【０８３４】
酸モノマーとして３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３５】
実施例１５７
【０８３６】
【化２３３】
2013528217.tif 000236
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８３７】
酸モノマーとして２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８３８】
実施例１５８
【０８３９】
【化２３４】
2013528217.tif 000237
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【０８４０】
酸モノマーとして５−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４１】
実施例１５９
【０８４２】
【化２３５】
2013528217.tif 000238
５−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−７−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０８４３】
酸モノマーとして５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１４７から１５９において用いた一般手順に従って、標題化合物１５９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４４】
実施例１６０
【０８４５】
【化２３６】
2013528217.tif 000239
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０８４６】
実施例１６０ａ
【０８４７】
【化２３７】
2013528217.tif 000240
３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−オール
【０８４８】
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンに代えて１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、実施例１２１において用いた手順に従って、標題化合物１６０ａを製造した。
【０８４９】
実施例１６０
実施例１２１ａの生成物に代えて実施例１６０ａの生成物を用い、実施例１２１において用いた手順に従って、標題化合物１６０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６０．０［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０８５０】
実施例１６０は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０８５１】
実施例１６１
【０８５２】
【化２３８】
2013528217.tif 000241
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０８５３】
実施例１２１の生成物に代えて実施例１６０の生成物を用い、実施例１２２において用いた手順に従って、標題化合物１６１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５４】
実施例１６１は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０８５５】
実施例１６２
【０８５６】
【化２３９】
2013528217.tif 000242
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０８５７】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１６１において用いた手順に従って、標題化合物１６２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５８】
実施例１６２は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて３から２０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０８５９】
実施例１６３
【０８６０】
【化２４０】
2013528217.tif 000243
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４，５−ジメチルイソオキサゾールイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０８６１】
イソオキサゾール−３−カルボン酸に代えて４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用い、実施例１６１において用いた手順に従って、標題化合物１６３を製造した。
【０８６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６３】
実施例１６３は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜３ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２５から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて＜１ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０８６４】
実施例１６４
【０８６５】
【化２４１】
2013528217.tif 000244
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカーバメート
【０８６６】
シクロプロパンスルホンアミドに代えて１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例１６０において用いた手順に従って、標題化合物１６４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７４．１［Ｍ＋ＮＨ４］。
【０８６７】
実施例１６４は、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｅ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて２０から５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＤ１６８Ｖ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて５０から２５０ｎＭのＥＣ５０、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドでのＲ１５５Ｋ突然変異を用いる一時的レプリコンアッセイにおいて１から１０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０８６８】
実施例１６５から１６７
実施例１６５ａ
【０８６９】
【化２４２】
2013528217.tif 000245
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０８７０】
実施例１の生成物に代えて実施例１６０の生成物を用い、実施例２ａで使用した手順に従って、標題化合物１６５ａを製造した。
【０８７１】
実施例１６５から１６７の一般手順
４ｍＬバイアルに入った１６５ａ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液に、ＤＭＡに溶かした酸モノマー（０．０２５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応をＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（体積比１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０８７２】
ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０８７３】
実施例１６５
【０８７４】
【化２４３】
2013528217.tif 000246
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８７５】
標題化合物１６５を製造した。において用いた一般手順に従って、実施例１６５−１６７、を用いて５−メチルチオフェン−２−カルボン酸酸モノマーとして．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７６】
実施例１６６
【０８７７】
【化２４４】
2013528217.tif 000247
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８７８】
酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１６５から１６７において用いた一般手順に従って、標題化合物１６６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７９】
実施例１６７
【０８８０】
【化２４５】
2013528217.tif 000248
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０８８１】
酸モノマーとしてチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例１６５から１６７において用いた一般手順に従って、標題化合物１６７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８８２】
実施例１６８から１８５
実施例１６８ａ
【０８８３】
【化２４６】
2013528217.tif 000249
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−アミノ−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド、塩酸
【０８８４】
実施例１６０の生成物に代えて実施例１６４の生成物を用い、実施例１６５ａで使用した手順に従って、標題化合物１６８ａを製造した。
【０８８５】
実施例１６８から１８５の一般手順
４ｍＬバイアルに入った１６８ａ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液に、ＤＭＡに溶かした酸モノマー（０．０２５ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液、次に無希釈のトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応をＬＣ／ＭＳによってチェックし、濃縮して乾固させた。残留物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（体積比１：１、１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０８８６】
ＨＰＬＣ条件：サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。メタノール（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分２０％Ａ、０．５から６．０分直線勾配２０％から１００％Ａ、６．０から７．０分１００％Ａ、７．０から８．０分直線勾配１００％から１０％Ａ）。
【０８８７】
実施例１６８
【０８８８】
【化２４７】
2013528217.tif 000250
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８８９】
酸モノマーとして５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１６８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９０】
実施例１６９
【０８９１】
【化２４８】
2013528217.tif 000251
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０８９２】
酸モノマーとしてイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１６９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９３】
実施例１７０
【０８９４】
【化２４９】
2013528217.tif 000252
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８９５】
酸モノマーとして１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９６】
実施例１７１
【０８９７】
【化２５０】
2013528217.tif 000253
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０８９８】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８９９】
実施例１７２
【０９００】
【化２５１】
2013528217.tif 000254
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピリミジン−４−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９０１】
酸モノマーとしてピリミジン−４−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０２】
実施例１７３
【０９０３】
【化２５２】
2013528217.tif 000255
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（４−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９０４】
酸モノマーとして４−フルオロ安息香酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０５】
実施例１７４
【０９０６】
【化２５３】
2013528217.tif 000256
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（３−フルオロイソニコチンアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９０７】
酸モノマーとして３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０８】
実施例１７５
【０９０９】
【化２５４】
2013528217.tif 000257
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（２−フルオロベンズアミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９１０】
酸モノマーとして２−フルオロ安息香酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９１１】
実施例１７６
【０９１２】
【化２５５】
2013528217.tif 000258
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０９１３】
酸モノマーとして５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７６を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９１４】
実施例１７７
【０９１５】
【化２５６】
2013528217.tif 000259
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９１６】
酸モノマーとして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７７を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９１７】
実施例１７８
【０９１８】
【化２５７】
2013528217.tif 000260
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソ−６−（ピラジン−２−カルボキサミド）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９１９】
酸モノマーとしてピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７８を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２０】
実施例１７９
【０９２１】
【化２５８】
2013528217.tif 000261
５−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０９２２】
酸モノマーとして５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１７９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２３】
実施例１８０
【０９２４】
【化２５９】
2013528217.tif 000262
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
【０９２５】
酸モノマーとして５−メチルチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１８０を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２６】
実施例１８１
【０９２７】
【化２６０】
2013528217.tif 000263
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０９２８】
酸モノマーとして４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１８１を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２９】
実施例１８２
【０９３０】
【化２６１】
2013528217.tif 000264
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【０９３１】
酸モノマーとしてチアゾール−２−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１８２を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９３２】
実施例１８３
【０９３３】
【化２６２】
2013528217.tif 000265
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９３４】
酸モノマーとして５−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１８３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９３５】
実施例１８４
【０９３６】
【化２６３】
2013528217.tif 000266
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９３７】
酸モノマーとして５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１８４を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９３８】
実施例１８５
【０９３９】
【化２６４】
2013528217.tif 000267
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（３−エチル−８−フルオロキノキザリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルフラン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０９４０】
酸モノマーとして５−メチルフラン−２−カルボン酸を用いて、実施例１６８から１８５において用いた一般手順に従って、標題化合物１８５を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９４１】
実施例１８６
【０９４２】
【化２６５】
2013528217.tif 000268
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【０９４３】
Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（７８ｇ）、ＨＡＴＵ（１２８ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５５８ｇ）のスラリーを０℃で撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（６５ｇ）を加えた。４５分後、トシル酸ビニルシクロプロピルアンモニウム（１００ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６５．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（３６６ｇ）を含む溶液を、活性化エステル溶液に加えた。１０℃で３時間後、反応スラリーを濾過し、得られたケーキをＥｔＯＡｃ（１．８ｋｇ）で洗った。得られた濾液を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（７７０ｇで５回）。生成物を含有する有機層を濾過し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｇ）で希釈し、再度濾過した。最終生成物を含有する溶液のアッセイ収率は、８５％と決定された。
【０９４４】
【化２６６】
2013528217.tif 000269
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９４５】
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート  （１．６９ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９４６ｇ）およびＥｔＯＡｃ（４．８２ｋｇ）のスラリーを１０℃で撹拌しながら、それにｐ−ニトロベンゾイルクロリド（１．０６ｋｇ）をＥｔＯＡｃ（３．４８ｋｇ）中の溶液として加えた。１０℃で２．５時間後、反応液を冷却して５℃とし、水（１．８５ｋｇ）を加えることで反応停止した。得られた層を分離し、有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３．７５ｋｇ）、１０％ＫＨＣＯ３水溶液（２．８ｋｇで２回）、水（３．１ｋｇ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（３．１ｋｇ）で洗浄した。有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．８８ｋｇ）、１０％ＫＨＣＯ３水溶液（４．２ｋｇ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｋｇ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（７５５ｇで２回）で再度洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５．６ｋｇ）で希釈し、再度濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｋｇ）で希釈し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０．０ｋｇ）を加え、得られた溶液を濃縮して重量を７．９ｋｇとした。アッセイ収率は生成物を含有する溶液で求めて、９８％であった。
【０９４６】
【化２６７】
2013528217.tif 000270
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジニウムクロリド
【０９４７】
０℃のエタノールの撹拌溶液に、アセチルクロリド（１．７７ｋｇ）を加えた。得られた溶液を３０分間熟成させた。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （２．３４ｋｇ）を、ＥｔＯＡｃ（８．３６ｋｇ）中溶液として、前記酸性エタノールスラリー溶液に１０℃で加えた。反応を１０℃で１時間進行させ、昇温させて１５℃とし、その温度で１時間保持し、次に昇温させて２０℃とした。１８時間後、ＥｔＯＡｃ（８．３５ｋｇ）をリアクターに加え、得られたスラリーを濾過した。ケーキを、冷却して０℃としておいたＥｔＯＡｃ（８．３５ｋｇ）で洗った。標題化合物を４０℃の真空乾燥機に入れて、残った溶液を除去した（２．１ｋｇ、収率１００％）。
【０９４８】
【化２６８】
2013528217.tif 000271
４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル
【０９４９】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジニウムクロリド（２．０５ｋｇ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エン酸（１．４２ｋｇ）、ＥｔＯＡｃ（５．９３ｋｇ）およびＮＭＰ（４．１ｋｇ）のスラリーに０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｋｇ）を加えた。プロパンホスホン酸無水物（１．７２ｋｇ）を、ＥｔＯＡｃ（３．８３ｋｇ）中の溶液として反応混合物に入れた。反応溶液の温度を５℃に調節し、３０分間保持し、次に２０℃に調節した。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃ（２０．５ｋｇ）で希釈し、水（２０．５ｋｇ）で反応停止した。得られた層を分離し、有機層を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０．５ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３１．０ｋｇ）、５％ＮａＣｌ水溶液（１０．５ｋｇで２回）で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｋｇ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、トルエン（５．０ｋｇ）で希釈した。溶液を濃縮して油状物を得て、それをトルエン（５．０ｋｇ）で希釈し、再度濃縮した。油状物をトルエン（７．２ｋｇ）で希釈し、濾過して、標題化合物（２．８７ｋｇ、収率９４．９％）をトルエン中の溶液として得た。
【０９５０】
【化２６９】
2013528217.tif 000272
４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（(１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル）カルバモイル）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）ピロリジン−３−イル
【０９５１】
（３Ｒ，５Ｓ）−４−ニトロ安息香酸１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）−５−（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イルのトルエン（２６．７重量％、３８．０ｇ溶液、１０．２ｇ基質）中溶液に、トルエン（７．７ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（３７０ｍｇ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を５分間かけて加え、混合物を加熱して４０℃とした。反応液を４０℃で２時間撹拌し、その時点で混合物を冷却して室温とし、トルエン（３０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）で２回、次に水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をそのまま次の段階で用いたが、ＨＰＬＣによって分析した（１１．４ｇ、収率９８％）。
【０９５２】
【化２７０】
2013528217.tif 000273
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１５−ｔｅｒｔ−ブチル  １４ａ−エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ，１５（１Ｈ）−ジカルボキシレート
【０９５３】
２本の冷却管、窒素導入管、温度プローブおよび撹拌バーの入った１００リットル三頸フラスコに、トルエン（３７．６ｋｇ）を入れ、昇温させて６０℃とした。（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（１５ｇ）のトルエン（４ｋｇ）中溶液を４時間かけて加えた。同時に、４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル）カルバモイル）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）ピロリジン−３−イル（１ｋｇ）のトルエン（４ｋｇ）中溶液を４時間かけて加えた。両方の溶液を、温度を６０℃に維持しながら加えた。トルエン（１ｋｇ）中の追加の触媒（３ｇ）を３０分かけて加えた。フィルテロール（Ｆｉｌｔｅｒｏｌ）（５４０ｇ）およびイミダゾール（５４ｇ）を反応混合物に加え、反応液を冷却して室温として１２時間経過させた。混合物を濾過して固体を除去し、ＡＫＳ−６カーボン層に通した。その層をトルエン（２ｋｇ）で洗った。溶媒を減圧下に留去して体積を５リットルとした。イソプロパノール（３６ｋｇ）を入れながら溶液を一定体積で蒸留し、イソプロパノールで希釈して１０リットルとした。スラリーを加熱して６０℃として固体を溶かし、冷却して５５℃とした。溶液を５５℃でシード処理し、２℃／時の速度で冷却して３５℃とし、次に５℃／時の速度で冷却して２０℃とした。スラリーを２０℃でさらに１２時間撹拌し、濾過し、冷ＩＰＡ（２リットル）で洗浄した。固体を乾燥機において５０℃で終夜撹拌した（１．８３ｋｇ、純度９９％、収率６１％）。
【０９５４】
【化２７１】
2013528217.tif 000274
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（エトキシカルボニル）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−アミニウム
【０９５５】
ジクロロメタン（１０．６リットル）に溶かした（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）１５−ｔｅｒｔ−ブチル  １４ａ−エチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ，１５（１Ｈ）−ジカルボキシレート（１７６８ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５４００ｇ）を加えた。溶液を昇温させて４０℃として６時間経過させ、次に減圧蒸留によって濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（９リットル）を加え、蒸留によって除去した（さらに２回繰り返した。）。中混合物２−メチルテトラヒドロフラン（１３．３リットル）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（１３．３リットル）を入れ、得られた溶液を２０％二塩基性リン酸カリウム水溶液（３５．４リットル）で抽出した。分離後、有機層を水（８．９リットル）で抽出した。減圧下での蒸留によって溶媒を２−メチルテトラヒドロフランに変えた。最終溶媒レベルは、１１．９リットルとした。この溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（４６１ｇ）およびアセトニトリル（２４．７リットル）の混合物に６時間かけて入れた。生成物を濾過によって単離し、ケーキをアセトニトリルで洗浄し、５０℃で真空乾燥した（１５８２ｇ、収率９０％）。
【０９５６】
【化２７２】
2013528217.tif 000275
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０９５７】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−ベンゼンスルホン酸１４ａ−（エトキシカルボニル）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−アミニウム４−メチル（１．５３ｋｇ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（３２７ｇ）およびＮＭＰ（４．７４ｋｇ）の溶液に５℃でジイソプロピルエチルアミン（９９６ｇ）を加えた。プロパンホスホン酸無水物（８１７ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（８１７ｇ）およびＮＭＰ（３．１６ｋｇ）中溶液として反応混合物に加えた。反応を５℃で３０分間進行させ、昇温させて２０℃とし、さらに１時間熟成させた。反応溶液をＩＰＡｃ（１０．５ｋｇ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１０．５ｋｇ）で希釈した。得られた希反応溶液を水（２３．７ｋｇ）、１．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４水溶液（７．５ｋｇで２回）、水（７．９ｋｇ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（７．５ｋｇ）、次に１０％ＮａＣｌ水溶液（７．５ｋｇで２回）で洗浄した。有機溶液を減圧下に濃縮し、ＴＨＦ（１２ｋｇ）で希釈し、濾過した。有機溶液を濃縮して体積を５リットルとし、次にＴＨＦ（３０ｋｇ）と共蒸留して最終体積を５リットルとした。溶液をＴＨＦ（２．５ｋｇ）で希釈した。アッセイ収率は、生成物を含有する溶液で求めて９６．５％（１．３５ｋｇ）であった。
【０９５８】
【化２７３】
2013528217.tif 000276
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０９５９】
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート中溶液（６４．６ｇ溶液、１５．５重量％ＴＨＦ中溶液、原料１０ｇ）に、ＴＨＦ（３４ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、温度を５℃以下に維持しながら、０．５Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（３３．８ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で中和した。有機層を抽出し、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回洗浄し、５％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下に溶媒留去し、ＴＨＦ（４１ｇ）で希釈して溶液を得た。ＨＰＬＣによる分析で、標題化合物の収量７．８ｇ（１００％）が示された。
【０９６０】
【化２７４】
2013528217.tif 000277
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０９６１】
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸エチルのＴＨＦ（６２．５ｇ、１６重量％、原料１０ｇ）およびメタノール（３３ｍＬ）中溶液に０℃で、温度を１０℃以下に維持しながら１０％ＬｉＯＨ水溶液（１４．３ｇ、３当量）を加えた。溶液を１０℃で２２時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と、次に水（１００ｍＬ）で抽出した。蒸留によって溶媒をアセトニトリルに変えた。最終アセトニトリルレベルは約７０ｍＬであった。得られたアセトニトリル中のスラリーを加熱して５０℃として４時間経過させ、放冷して環境温度として１２時間経過させた。スラリーを濾過し、ケーキをアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した（８．５ｇ、純度８６％、標題化合物収率７７％）。
【０９６２】
【化２７５】
2013528217.tif 000278
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０９６３】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（５５．１ｇ）をジメチルスルホキシド（４４０ｍＬ）に溶かし、温度を３０℃より低く維持しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、２５０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノキザリン（３０．６ｇ）のジメチルホルムアミド（５５１ｍＬ）中溶液に温度を０℃以下に維持しながら３０分間かけて加えた。３０分間撹拌後、反応液を２−メチルテトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）で希釈し、リン酸（１０２．５ｇ）で反応停止し、最後に水（１２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、下層を２−メチルテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で２回抽出した（各回１２００ｍＬ）。有機層を濃縮し、アセトニトリルで追い出しを行い、最終体積をアセトニトリルで約２．５リットルに調節した。得られたスラリーを昇温させて８０℃とし、冷却して室温とし、濾過した。固体をアセトニトリルで洗い、５０℃で真空乾燥した（６８．７ｇ、収率８６％）。
【０９６４】
【化２７６】
2013528217.tif 000279
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０９６５】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（５．１３ｇ）およびＮＭＰ（１２．９ｇ）の溶液を撹拌しながら、それにカルボニルジイミダゾール（１．８３ｇ）をＮＭＰ（７．７ｇ）中の溶液として加えた。３０分後、シクロプロピルスルホンアミド（１．８１ｇ）を反応混合物に、ＮＭＰ（５．１３ｇ）中溶液として加えた。溶液を冷却して５℃とし、ＤＢＵ（４．０ｇ）を反応混合物に加えた。反応を１５時間進行させ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（３３．５ｇ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３３．５ｇ）で希釈した。有機溶液を２．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４水溶液（５１．３ｇ）、２．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏ、１０％ＮａＣｌ水溶液の５：３：１溶液（合計体積５０ｍＬ）、水（２５ｇで５回）で洗浄し、蒸留によって濃縮して２５ｍＬとした。有機溶液をＩＰＡｃ（２５．０ｇ）で希釈し、蒸留によって再度濃縮して２５ｍＬとした。この工程を３回繰り返した。濃縮された生成物を含有する溶液をＩＰＡｃ（１０８ｇ）で希釈し、濾過し、再度濃縮して２５ｍＬとした。エタノール（１０６ｇ）を加えることで体積を一定に維持しながら、生成物を含有する溶液を蒸留した。エタノール（３５ｍＬ）を加えた。水（３．０ｇ）を生成物溶液に加え、混合物を加熱して８０℃とし、１２時間かけて冷却して２０℃とした。スラリーを濾過し、ケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗った。ケーキを真空乾燥して、生成物（４．６４ｇ、収率７９％）を白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６１（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９６６】
実施例１８７
【０９６７】
【化２７７】
2013528217.tif 000280
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−２−ニトロフェニルジカーバメート
【０９６８】
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１６ｇ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８．０ｇ）を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。完了後、反応液を水で２回抽出した（各回５０ｍＬ）。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、明黄色固体を得た（２２．８ｇ、収率１００％）。
【０９６９】
【化２７８】
2013528217.tif 000281
ｔｅｒｔ−ブチル５  −フルオロ−２−ニトロフェニルカーバメート
【０９７０】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−２−ニトロフェニルジカーバメート（１０ｇ）に、トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を溶媒留去して乾固させ、ＴＨＦで追い出しを行って、生成物を得た（７．２ｇ、収率１００％）。
【０９７１】
【化２７９】
2013528217.tif 000282
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−フルオロフェニルカーバメート
【０９７２】
ラネーニッケルのスラリー（Ｗ．  Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  ２８００、３０．６ｇ計算乾燥重）を、ＴＨＦ（３リットル）を入れた２ガロンのＰａｒｒ撹拌式圧力リアクターに加えた。ｔｅｒｔ−ブチル  ５−フルオロ−２−ニトロフェニルカーバメート（１０２ｇ）を加えた。容器を密閉し、パージし、水素で加圧して約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）とした。混合物を環境温度（２０℃）で高撹拌し、その間、オンデマンドで約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）で水素を供給した。１６時間撹拌した後、容器を排気し、窒素でパージした。生成物混合物を濾過して、触媒を除去し、ＴＨＦ（１リットル）を用いてリアクターおよび触媒ケーキを洗った。溶媒を減圧下に除去した。ヘプタン（５１０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して５０℃として１時間経過させ、ゆっくり冷却して０℃とした。固体を濾過し、低温のヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した（単離した生成物７６．７ｇ、純度８７％、収率７３％）。
【０９７３】
【化２８０】
2013528217.tif 000283
７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール
【０９７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−フルオロフェニルカーバメート（３０．５ｇ）、トルエン（３００ｍＬ）、トリエチルアミン（３４．１ｇ）および３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパン酸エチル（６９．５ｇ）をリアクターに入れ、昇温させて６３℃として１４時間経過させ、冷却して環境温度とした。５％ＮａＯＨ水溶液（３９０ｍＬ）を加え、撹拌し、静置し、下層を分離した。有機層を追加の５％ＮａＯＨ水溶液（１３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＮａＯＨ水溶液層に、温度を２５℃以下に維持しながら２−メチル−ＴＨＦ（３９０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（７７．９ｇ）を入れた。層を混合し、静置し、分離した。酸性水層を分離し、有機層を水（２６０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を濾過して不溶物を除去した。蒸留によって溶媒をトルエンに切り換えることで、生成物を単離した（使用したトルエンは合計で１．１リットル）。最終的なスラリーを短時間昇温させて８０℃とし、冷却して−１０℃とし、濾過した。ケーキをトルエン（１２８ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥した。粗固体にエタノール（３５０ｍＬ）を加え、昇温させて還流させることで固体を溶解させた。溶液を冷却して室温とし、蒸留によって濃縮して合計体積を約２７０ｍＬとした。水（２５０ｇ）を３０分間かけて加えた。スラリーを濾過し、冷エタノール：水（１：１）で洗浄した（６０ｍＬで２回）。固体を６０℃で真空乾燥した（２６．１ｇ、収率８３％）。
【０９７５】
【化２８１】
2013528217.tif 000284
３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノキザリン
【０９７６】
７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール（２４．１ｇ）およびＰＯＣｌ３（１５８．１ｇ）を合わせ、昇温させて１００℃として１２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、アセトニトリル（１０４ｍＬ）で希釈した。別の容器に水（３２０ｇ）およびアセトニトリル（１２４ｇ）を入れ、冷却して１０℃とした。反応混合物をそのアセトニトリル／水混合物に１時間かけて加えた。スラリーを冷却して１０℃として３０分経過させ、それを濾過し、ケーキを２：１（体積比）水：アセトニトリルで洗浄した（６５ｍＬで３回）。固体を５０℃で１４時間真空乾燥した（２４．７ｇ、収率９５％）。
【０９７７】
【化２８２】
2013528217.tif 000285
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【０９７８】
Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン（７８ｇ）、ＨＡＴＵ（１２８ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５５８ｇ）のスラリーを０℃で撹拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン（６５ｇ）を加えた。４５分後、トシル酸ビニルシクロプロピルアンモニウム（１００ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６５．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（３６６ｇ）を含む溶液を、前記活性化エステル溶液に加えた。１０℃で３時間後、反応スラリーを濾過し、得られたケーキをＥｔＯＡｃ（２リットル）で洗った。得られた濾液を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（７７０ｇで５回）。生成物を含有する有機層を濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た（収率８５％）。
【０９７９】
【化２８３】
2013528217.tif 000286
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０９８０】
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート  （９０．０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９．５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）の混合物に５℃で、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（４９．９ｇ）をＥｔＯＡｃ（３１０ｍＬ）中の溶液として加えた。５℃で１時間後、反応液を昇温させて室温とした。１５時間後、反応液を冷却して室温とし、追加のｐ−ニトロベンゾイルクロリド（８．６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を反応溶液に加えた。５℃で４．５時間後、水（９０ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた層を分離し、有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）、１０％ＫＨＣＯ３水溶液（１３５ｇで２回）、水（１５０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。生成物を含有する有機層を濃縮して油状物を得た（収率９９％）。
【０９８１】
【化２８４】
2013528217.tif 000287
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジニウムクロリド
【０９８２】
エタノールの撹拌溶液を０℃で撹拌しながら、それにアセチルクロリド（５．７ｇ）を加えた。得られた溶液を３０分間熟成させた。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （７．５ｇ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液として前記酸性エタノールスラリー溶液に１０℃で加えた。反応を１０℃で１時間進行させ、昇温させて１５℃として１時間経過させ、昇温させて２０℃とした。１６時間後、そのスラリーにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを濾過した。ケーキを、冷却して０℃としておいたＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗った。標題化合物を４３℃の真空乾燥機に入れて、残留溶媒を除去した（６．９ｇ、収率１００％）。
【０９８３】
【化２８５】
2013528217.tif 000288
４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル
【０９８４】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジニウムクロリド（３４ｇ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エン酸（２１．２ｇ）、ＥｔＯＡｃ（６６ｍＬ）およびＮＭＰ（６６ｍＬ）のスラリーに０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（３４ｇ）を加えた。反応混合物に、プロパンホスホン酸無水物（３７．２ｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液として加えた。反応溶液の温度を４℃に調節し、３０分間保持し、次に昇温させて２０℃とした。１４時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１７０ｍＬ）で反応停止した。得られた層を分離し、有機層を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を８％ＮａＨＣＯ３水溶液（３３０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、含水有機溶液をセライトで濾過し、５％ブライン水溶液で２回抽出し（各回３３０ｇ）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た（４９．１ｇ、収率１００％）。
【０９８５】
【化２８６】
2013528217.tif 000289
４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル）カルバモイル）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）ピロリジン−３−イル
【０９８６】
４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）−５−（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル（１０．２ｇ）のトルエン（３４ｇ）中溶液に４−ジメチルアミノピリジン（３７０ｍｇ）を入れた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を５分間かけて加え、混合物を加熱して４０℃とした。反応液を４０℃で２時間撹拌し、その時点で混合物を冷却して室温とし、トルエン（３０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液で２回抽出し（それぞれ５０ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を溶媒留去して油状物を得た（１１．４ｇ、収率９８％）。
【０９８７】
【化２８７】
2013528217.tif 000290
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１５−ｔｅｒｔ−ブチル  １４ａ−エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ，１５（１Ｈ）−ジカルボキシレート
【０９８８】
トルエン（１４０ｍＬ）の入ったフラスコを昇温させて６０℃とした。（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（４１ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液および４−ニトロ安息香酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（１Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル）カルバモイル）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノナ−８−エンオイル）ピロリジン−３−イル（１０ｇ）のトルエン（４６ｍＬ）中溶液を４時間かけて加えた。４時間後、フィルテロー（ｆｉｌｔｅｒｏｌ）（１．７ｇ）およびイミダゾール（１７０ｍｇ）を入れ、反応液を終夜にて放冷して室温とした。混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。生成物をトルエン／ヘプタン（体積比１／５）から結晶化して、乾燥後に固体を得た（９．３ｇ、収率９３％）。
【０９８９】
【化２８８】
2013528217.tif 000291
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（エトキシカルボニル）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−アミニウム
【０９９０】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ，１５（１Ｈ）−ジカルボン酸１５−ｔｅｒｔ−ブチル１４ａ−エチル（２５．６ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７１．６ｇ）を加えた。溶液を昇温させて４０℃として６時間経過させ、蒸留によって減圧下に濃縮した。メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび２−メチルテトラヒドロフラン（それぞれ１３０ｍＬ）を加え、蒸留によって溶媒留去した。２−メチルテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（１９０ｍＬ）の混合物を入れ、得られた溶液を２０％二塩基性リン酸カリウム水溶液（４６０ｍＬ）で抽出した。分離後、有機層を水（１２０ｍＬ）で抽出した。減圧下に蒸留によって溶媒を２−メチルテトラヒドロフランに変え、２−メチルテトラヒドロフランに置き換えた。最終的な溶媒レベルは約１６０ｍＬであった。この溶液をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６．０ｇ）およびアセトニトリル（３２０ｍＬ）の混合物に入れた。生成物を濾過によって単離し、ケーキをアセトニトリルで洗浄し、５０℃で真空乾燥した（２０．３ｇ、収率８９％）。
【０９９１】
【化２８９】
2013528217.tif 000292
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０９９２】
４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（エトキシカルボニル）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−アミニウム（９．９５ｇ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２．１２ｇ）およびＮＭＰ（３０．０ｇ）の溶液に５℃で、ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｇ）を加えた。プロパンホスホン酸無水物（５．３ｇ）をＥｔＯＡｃ（５．３ｇ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液として反応混合物に入れた。反応液を１４時間かけて昇温させて室温とした。反応溶液を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた希反応溶液を水（１５０ｍＬ）、１．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４水溶液（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次に１０％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、次にＴＨＦ（２００ｍＬ）と共蒸留した。ＴＨＦを加え、生成物を含有する溶液を濾過し、溶媒留去して油状物を得た（８．５ｇ、収率９３％）。
【０９９３】
【化２９０】
2013528217.tif 000293
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０９９４】
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸エチル（１０ｇ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中溶液に０℃で０．５Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（３３．８ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で中和した。有機層を抽出し、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回、５％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下に溶媒留去して油状物を得た（８．０ｇ、収率１００％）。
【０９９５】
【化２９１】
2013528217.tif 000294
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０９９６】
（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（１０ｇ）のＴＨＦ（５２ｇ）およびメタノール（３３ｍＬ）中溶液に０℃で、１０％ＬｉＯＨ水溶液（１４．３ｇ）を加えた。溶液を１０℃で２２時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と、次に水（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸留によってアセトニトリルに変え、生成物を結晶化させた。最終的なアセトニトリルレベルは約７０ｍＬであった。そのスラリーを加熱して５０℃として４時間経過させ、放冷して環境温度として１２時間経過させた。スラリーを濾過し、ケーキをアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した（８．５ｇ、純度８６％、収率７７％）。
【０９９７】
【化２９２】
2013528217.tif 000295
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０９９８】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（１５．２ｇ）をジメチルスルホキシド（１２２ｍＬ）に溶かし、温度を３０℃より低く維持しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、６８．８ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、０℃で３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノキザリン（８．３ｇ）のジメチルホルムアミド（１５２ｍＬ）中溶液に３０分間かけて加えた。３０分間撹拌後、反応液を２−メチルテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）で希釈し、リン酸（２９．１ｇ）で反応停止し、最後に水（４４１ｍＬ）で希釈した。層を分離し、下層を２−メチルテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で２回抽出した（各回で３３０ｍＬ）。有機層を濃縮し、アセトニトリルで追い出しを行い、最終体積をアセトニトリルで約９００ｍＬに調節した。スラリーを昇温させて８０℃とし、冷却して０℃とし、濾過した。固体をアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗い、５０℃で真空乾燥した（１９．５ｇ、収率８４％）。
【０９９９】
【化２９３】
2013528217.tif 000296
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【１０００】
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−２−（７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イルオキシ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（５．１３ｇ）およびＮＭＰ（１２．９ｇ）の溶液を撹拌しながら、それにカルボニルジイミダゾール（１．８３ｇ）をＮＭＰ（７．７ｇ）中溶液として加えた。３０分後、シクロプロピルスルホンアミド（１．８１ｇ）を、反応混合物にＮＭＰ（５．１３ｇ）中溶液として加えた。溶液を冷却して５℃とし、ＤＢＵ（４．０ｇ）を反応混合物に入れた。反応を１５時間進行させ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（３３．５ｇ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３３．５ｇ）で希釈した。有機溶液を２．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４水溶液（５１．３ｇ）、２．０Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏ、１０％ＮａＣｌ水溶液の５：３：１溶液（合計体積５０ｍＬ）、水（２５ｇで５回）で洗浄し、蒸留によって濃縮して２５ｍＬとした。有機溶液をＩＰＡｃ（２５．０ｇ）で希釈し、蒸留によって再度濃縮して２５ｍＬとした。この工程を３回繰り返した。濃縮された生成物を含有する溶液をＩＰＡｃ（１０８ｇ）で希釈し、濾過し、再度濃縮して２５ｍＬとした。エタノール（１０６ｇ）を加えることで一定体積に維持しながら、生成物を含有する溶液を蒸留した。エタノール（３５ｍＬ）を加えた。生成物溶液に水（３．０ｇ）を加え、混合物を加熱して８０℃とし、１２時間かけて冷却して２０℃とした。スラリーを濾過し、ケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗った。ケーキを真空乾燥して、生成物（４．６４ｇ、収率７９％）を白色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）□ｐｐｍ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６１（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｑ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１５−０．９５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【１００１】
実施例１８８
【１００２】
【化２９４】
2013528217.tif 000297
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボン酸
【１００３】
段階Ａ
６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【１００４】
【化２９５】
2013528217.tif 000298
【１００５】
４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）酢酸エチル（１．０５６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を７０℃で１１時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過し、冷エタノールで洗浄した。回収した淡黄色固体をさらに乾燥させ（１．０７ｇ）、直接次の段階で用いた。
【１００６】
段階Ｂ
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３、８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボキシレート
【１００７】
【化２９６】
2013528217.tif 000299
【１００８】
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｓ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボキシレート（ＷＯ２００８／００２９２４、１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に室温で、ＤＩＡＤ（０．０８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５から１：２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（５８ｍｇ）。
【１００９】
段階Ｃ
【化２９７】
2013528217.tif 000300
【１０１０】
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中溶液に室温で、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４から５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４４．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１１】
実施例１８９
【１０１２】
【化２９８】
2013528217.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチル  （１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−１ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５−（６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−９−イルカーバメート
【１０１３】
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（６，７−ジクロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボン酸（０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で１時間撹拌した。これに、シクロプロピルスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で２０時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４７．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１４】
実施例１９０
【１０１５】
【化２９９】
2013528217.tif 000302
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（６，７−ジフルオロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボン酸
【１０１６】
上記のものと同じ手順に従って、４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１２．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１７】
実施例１９１
【１０１８】
【化３００】
2013528217.tif 000303
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（７−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボン酸
【１０１９】
上記のものと同じ手順に従って、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１０．０９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２０】
実施例１９２
【１０２１】
【化３０１】
2013528217.tif 000304
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−５−（７−クロロ−３−（チオフェン−２−イル）キノキザリン−２−イルオキシ）−９−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１ａ−カルボン酸
【１０２２】
上記のものと同様の手順に従って、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７２２．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２３】
実施例１９３
環状ペプチド前駆体の合成
【１０２４】
【化３０２】
2013528217.tif 000305
【１０２５】
Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−８−ノネン酸４２ａ（１．３６ｇ、５ｍｏｌ）および市販のシス−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル４２ｂ（１．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４ｍＬ、４当量）およびＨＡＴＵ（４ｇ、２当量）を加えた。０℃で１時間かけてカップリングを行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、次にそれぞれ５％クエン酸２０ｍＬで２回、水２０ｍＬで２回、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３２０ｍＬで４回、ブライン１０ｍＬで２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで溶媒留去して、ジペプチド４２ｃ（１．９１ｇ、９５．８％）を得て、これをＨＰＬＣ（保持時間＝８．９分、３０％から７０％、９０％Ｂ）およびＭＳ（実測値４２１．３７、Ｍ＋Ｎａ＋）によって同定した。
【１０２６】
ジペプチド４２ｃ（１．９１ｇ）をジオキサン１５ｍＬおよび１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液１５ｍＬに溶かし、加水分解反応を室温で４時間行った。反応混合物を５％クエン酸によって酸性とし、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出し、続いてそれぞれ水２０ｍＬで２回およびブライン２０ｍＬで２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空で除去して、遊離のカルボン酸化合物４２ｄ（１．７９ｇ、９７％）を得で、これをさらなる精製を必要とせずに次の段階の合成に使用した。
【１０２７】
上記で得られた遊離酸（１．７７、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、Ｄ−β−ビニルシクロプロパンアミノ酸エチルエステル（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４ｍＬ、４当量）およびＨＡＴＵ（４ｇ、２当量）を加えた。０℃で５時間かけてカップリングを行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ８０ｍＬで希釈し、続いてそれぞれ５％クエン酸２０ｍＬで２回、水２０ｍＬで２回、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３２０ｍＬで４回およびブライン１０ｍＬで２回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで溶媒留去した。溶離相としてヘキサン：ＥｔＯＡｃの異なる比率（５：１→３：１→１：１→１：２→１：５）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶離溶媒を除去後、直鎖トリペプチド４２ｅを油状物として単離し（１．５９ｇ、６５．４％）、ＨＰＬＣ（保持時間＝１１．４３分）およびＭＳ（実測値５４４．８４、Ｍ＋Ｎａ＋）によって同定した。
【１０２８】
Ｎ２を吹き込むことにより、直鎖トリペプチド４２ｅ（１．５１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を脱酸素した。次いでホベイダ（Ｈｏｖｅｙｄａ）の第一世代触媒（５ｍｏｌ％当量）を固体として加えた。反応液をＮ２雰囲気下１２時間還流させた。溶媒を留去し、溶離相としてヘキサン：ＥｔＯＡｃの異なる比（９：１→５：１→３：１→１：１→１：２→１：５）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶離溶媒を除去後、環状ペプチド前駆体を白色粉末として単離し（１．２４ｇ、８７％）、ＨＰＬＣ（保持時間＝７．８４分、３０％から７０％、９０％Ｂ）およびＭＳ（実測値５１６．２８、Ｍ＋Ｎａ＋）によって同定した。
【１０２９】
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【１０３０】
【化３０３】
2013528217.tif 000306
【１０３１】
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル  ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（２２．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（８．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（８８ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。この溶液に、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド１７．２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）中溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）で反応停止し、混合物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）を加え、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し、乾燥させて、標題化合物（２７．７ｇ、収率８７％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０３２】
実施例１９４
精製ＮＳ３プロテアーゼ酵素での阻害能の測定
遺伝子型１、２、３または４を代表する単離物から誘導された組換え型ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの活性を、以下のペプチド基質の開裂によって測定する。
【１０３３】
【化３０４】
2013528217.tif 000307
【１０３４】
基質を蛍光および蛍光発光クエンチャーで標識する。開裂によりクエンチャーが遊離し、蛍光発光が増加する。ＮＳ３プロテアーゼを、０．０１％ドデシルマルトシドと共にまたはそれを含まずに、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセリン、５ｍＭ  ＤＴＴ中の一連の希釈の阻害薬液と共に３０分間または３００分間のいずれかで温置する。基質を濃度５μＭで加えて反応を開始し、蛍光発光を２分間隔で３０分間測定する。酵素濃度は界面活性剤の非存在下で１０から１００ｎＭの範囲であるか、界面活性剤の存在下で１０倍低い範囲である。基質ペプチドを、ＥＤＡＮＳとＤＡＢＣＹＬ（励起３５５ｎｍ、発光４８５ｎｍ）またはＴＡＭＲＡとＱＳＹ（励起５４４ｎｍ、発光５９０ｎｍ）のいずれかで標識する。通常のＩＣ５０測定の場合は、初期濃度が１００μＭ、２００μＭ、または２ｍＭで開始する一連の３倍希釈液を用いる。酵素濃度に近いか、それより低いＫｉ値を有する化合物の場合、０から１００ｎＭの阻害薬範囲を網羅する２４種類の阻害薬希釈で、強束縛計算方式を使用する。下記の方程式に従い、強束縛アッセイ方式を用いてＫｉ値を計算する。
【１０３５】
Ｖ＝Ａ｛［（Ｋ＋Ｉ−Ｅ）２＋４ＫＥ］）１／２−（Ｋ＋Ｉ−Ｅ）｝、式中Ｉ＝全阻害薬濃度、Ｅ＝活性酵素濃度、Ｋ＝見かけのＫｉ値およびＡ＝［ｋｃａｔ］Ｓ／２］［Ｋｍ＝（Ｓ）］。
【１０３６】
レプリコン細胞系
２種類のサブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型１ａから誘導されたものおよび遺伝子型１ｂから誘導されたものを細胞培養における化合物特性決定に使用することができる。両レプリコン構築物は、Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら（Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）  ２８５（５４２４）：  １１０−１１３）によって記載されているものと実質的に同様のビシストロンサブゲノムレプリコンである。遺伝子型１ａレプリコン構築物は、ＨＣＶのＨ７７系（１ａ−Ｈ７７）から誘導されたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域を含んでいる（Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．、  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（２００３）  ７７（５）：  ３１８１−３１９０）。その構築物の第１のシストロンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーに融合したＨＣＶ  １ａ−Ｈ７７コア遺伝子の最初の３６ヌクレオチドからなる。ルシフェラーゼとＮｅｏコード化領域は、ＦＭＤＶ  ２ａプロテアーゼによって分離されている。第２のシストロンは、適応突然変異であるＮＳ３でのＥ１２０２Ｇ、ＮＳ４ＡでのＫ１６９１ＲならびにＮＳ５ＡでのＫ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉの付加により１ａ−Ｈ７７から誘導されたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域を含む。１ｂ−Ｃｏｎ−１レプリコン構築物は、５′および３′ＮＴＲおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域を１ｂ−Ｃｏｎ−１系から誘導し（Ｂｌｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）  ２９０（５４９８）：  １９７２−１９７４）、適応突然変異が、ＮＳ３でのＥ１２０２ＧおよびＴ１２８０ＩならびにＮＳ５ＡでのＳ２２０４Ｉである点を除いては、１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一である。
【１０３７】
レプリコン化合物試験
１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（インビトロゲン）、２００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）および１０％（体積比）のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地中にレプリコン細胞系を維持することができる。レプリコン含有細胞を、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ  １００μＬ中、細胞５０００個／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播くことができる。翌日、最初に化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈して、一連の８種類の半対数希釈での阻害薬の２００倍原液を生成することができる。次いで、その一連の希釈液を、５％ＦＢＳを含む培地で１００倍に希釈することができる。５％ＦＢＳとともにＤＭＥＭ  １００μＬをすでに含む終夜細胞培養プレートの各ウェルに、阻害薬を含む培地１００μＬを加えることができる。阻害薬の効力に対するタンパク質結合の効果を評価するアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地を、４０％ヒト血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）＋５％ＦＢＳならびに化合物を含むＤＭＥＭ  ２００μＬに切り換えることができる。細胞を組織培養恒温槽で４日間増殖させることができる。ルシフェラーゼまたはＨＣＶ  ＲＮＡのレベルを測定することによって、レプリコンに対する化合物の阻害効果を求めることができる。ルシフェラーゼアッセイシステムキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者の説明書に従って使用して、ルシフェラーゼアッセイを実施することができる。すなわち、細胞培地を除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水２００μＬで洗浄する。各ウェルに受動的細胞溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ＷＩ）を添加し、プレートを揺動させながら３０分間温置して細胞を溶解させる。ルシフェラーゼ溶液（５０μＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、ルシフェラーゼ活性をＶｉｃｔｏｒ  ＩＩルミノメータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）で測定する。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを求めるために、ＣｅｌｌｓＤｉｒｅｃｔキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用してＲＮＡ抽出を実施することができ、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩＩ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ｑＲＴ−ＰＣＲシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）およびＨＣＶ５′の非翻訳領域に特異的なプライマーを使用してＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を測定することができる。細胞毒性を、以下のような３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）比色アッセイによって求めることができる。レプリコン細胞を９６ウェルプレートに播き（細胞４０００個／ウェル）、翌日、活性アッセイの場合のように、化合物希釈液を添加し、細胞を阻害薬存在下に４日間増殖させる。５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭでＭＴＴ溶液を希釈し、その溶液の６０μＬを細胞に添加する。４時間後、ＳＤＳ（０．０２Ｎ  ＨＣｌ中２０％）３０μＬを添加することによって細胞を溶解させる。プレートを終夜温置し、５７０ｎｍで光学密度を測定することができる。化合物のＥＣ５０およびＴＤ５０を求めるため、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェア（等式：Ｓ字用量−応答−変数勾配）を使用して、ルシフェラーゼ、ＲＮＡ阻害およびＭＴＴデータを解析することが���きる。
【１０３８】
一時的レプリコンにおける突然変異体
耐性選択試験で検出された突然変異を、遺伝子型１ａ−Ｈ７７および１ｂ−Ｎに基づく野生型一時的レプリコン構築物に導入することができる。両レプリコンは、上記のものと同様のホタルルシフェラーゼレポーターを含むビシストロンサブゲノム構築物であるが、それらは、Ｎｅｏ選択マーカーを含まないことから、一時的複製アッセイにのみに好適である。一時的アッセイについての１ａ−Ｈ７７レプリコンは、さらに、第２のシストロンでＮＳ２からＮＳ５Ｂを含んでいる点で安定な細胞系におけるレプリコンと異なる。１ｂ−Ｎ系レプリコンは、第２のシストロンにＮＳ３からＮＳ５Ｂを含み、適応突然変異は、ＮＳ３でのＥ１２０２ＧおよびＮＳ５ＡでのＳ２２０４Ｉである。Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＸＬ  ＩＩ部位指向突然変異誘発キットを使用して突然変異誘発を行うことができる。突然変異体の配列を確認することができ、プラスミドをＸｂａＩ制限酵素で直線化し、イン・ビトロ転写反応のための鋳型として使用して、一時的トランスフェクションのための突然変異レプリコンＲＮＡを製造することができる。Ｔ７  Ｍｅｇａｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いてイン・ビトロ転写を実施することができる。
【１０３９】
一時的レプリコントランスフェクションを、わずかな変更を加えて実質的にＭｏら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００５）  ４９（１０）：  ４３０５−４３１４）によって記載されている方法に従って実施することができる。鋳型ＲＮＡ  １５μｇを使用して、０．２ｃｍキュベット中にて体積２００μＬで３×１０６個の細胞をエレクトロポレーションすることができる。一時的トランスフェクションに使用される細胞は、レプリコン含有細胞をＩＦＮとともに硬化することによって得られるＨｕｈ７細胞であることができる（Ｍｏら、前出）。二つのマニュアルパルスを使用して、４８０Ｖおよび２５μＦにてＧｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ  ＩＩ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、ＣＡ）によってエレクトロポレーションを実施することができる。トランスフェクションされた細胞を、細胞７．５×１０４個／ｍＬまで希釈し、５％ＦＢＳおよび１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭ中、細胞７．５×１０３個／ウェルで９６ウェルプレートに播くことができる。トランスフェクションから４時間後に、一つのプレートをルシフェラーゼ測定のために収穫する。このプレートは、翻訳可能な投入ＲＮＡ量の尺度を提供することができることから、トランスフェクション効率の尺度を提供することができる。残りのプレートに試験化合物の連続ＤＭＳＯ希釈液を添加することができ（ＤＭＳＯ最終濃度０．５％）、プレートを４日間温置する。
【１０４０】
本発明の例示的な化合物を、それらの抗ＨＣＶ活性について調べた。調べた化合物のうちの多くが、各種ＨＣＶ遺伝子型を示すＨＣＶプロテアーゼに対する生化学アッセイにおいて優れた活性を含む予想外の抗ＨＣＶ活性を示し、４０％ヒト血漿の非存在下または存在下での１ａ−Ｈ７７および１ｂ−ｃｏｎ１ＨＣＶ系に対する活性を含む標準ＨＣＶレプリコンアッセイで優れた活性を示し、および／または多くの異なるＨＣＶ遺伝子バックグラウンドにおける薬物耐性突然変異体に対する一時的レプリコンアッセイにおいて優れた活性を示した。
【１０４１】
本願全体を通じて引用されている全ての参考文献（論文、登録特許、公開特許出願および同時係属特許出願など）の内容は、全体が参照により本明細書に明確に組み込まれている。別段の定義がある場合を除いて、本明細書に用いられている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に知られている意味と一致するものである。
【１０４２】
当業者であれば、通常程度の実験を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物は明らかであるか、確認することができる。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【国際調査報告】
2013528217.tif 000318
2013528217.tif 000319
2013528217.tif 000320
2013528217.tif 000321