(57)【要約】  ＡＤＨＤまたは疲労の治療に有用である、デキサンフェタミンおよびリスデキサンフェタミンを含む処方。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンフェタミンまたはその塩と、アンフェタミンのプロドラッグまたはその塩とを含む、医薬製剤。
【請求項２】
アンフェタミンがデキサンフェタミンまたはその塩であり、プロドラッグがリスデキサンフェタミンまたはその塩である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
アンフェタミンが硫酸デキサンフェタミンであり、プロドラッグがジメシル酸リスデキサンフェタミンである、請求項１または請求項２記載の医薬製剤。
【請求項４】
単位剤形である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置において、９００ｍｌの０．１ＨＣｌ中、３７℃で５０ｒｐｍにて、インビトロにて約０．５〜１．０時間でアンフェタミンおよびアンフェタミンのプロドラッグの両方を実質的に完全に放出するのに効果的である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置において、９００ｍｌの０．１ＨＣｌ中、３７℃で５０ｒｐｍにて測定した場合に、０．５時間以内に約５〜３０％の、１．０時間以内に約３０ないし７０％の、１．５時間以内に少なくとも８０％のアンフェタミンの溶解を提供する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置において、９００ｍｌの０．１ＨＣｌ中、３７℃で５０ｒｐｍにて測定した場合に、５分以内に約５〜５０％の、１０分以内に約２０〜７０％の、２０分以内に少なくとも８０％のアンフェタミンのプロドラッグの溶解を提供する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
経口投与された約１〜１２時間後に、より具体的には投与された１〜４時間後または６〜１２時間後にアンフェタミンの最大血漿中濃度に達するまでの平均時間（Ｔｍａｘ）を提供する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
ヒト対象に送達される５〜５０ｍｇの用量のアンフェタミンおよびアンフェタミンのプロドラッグに基づいて、約１３０〜１４００ｎｇ／ｍｌのアンフェタミンの平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
アンフェタミンが、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アムソナート、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、カンシレート、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エシレート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨーダイド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフチル酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パーモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチネート、ペル硫酸塩、リン酸塩、ホスフェートジホスフェート、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュレート、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
アンフェタミンのプロドラッグがジメシル酸リスデキサンフェタミンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ジメシル酸リスデキサンフェタミンおよび硫酸デキサンフェタミンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
アンフェタミンのプロドラッグが１８〜１８０ｍｇの量で配合される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
アンフェタミンが１〜５０ｍｇの量で配合される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
一日１回の投与に適合する経口用剤形の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
就寝前に服用される、一日１回の投与に適合する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療を必要とする患者に請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤を提供する工程を含む、当該患者にてＡＤＨＤを治療する方法。
【請求項１８】
患者が６ないし１２歳の子供である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者が青年または成人である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
疲労の処置を必要とする患者に請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与する工程を含む、当該患者にて疲労を処置する方法。
【請求項２１】
疲労が癌疲労である、請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用医薬製剤およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤＨＤは、発達上不適切なレベルの過活動性、衝動性および不注意によって特徴付けられる、慢性の神経行動性障害である。ＡＤＨＤの患者は、その注意を制御すること、関連のない刺激に対するその注意を阻害すること、および／または何が関連しているかを除外して特定の刺激に強すぎるほど焦点を当てることが困難である。臨床的徴候は多様であり、年齢、性別、併発状態および患者がそのものを見出す環境により影響されるかもしれない。
【０００３】
ＡＤＨＤは学生集団に対して相対的に小さな割合で影響を及ぼしていると推定されるが、影響を受けている人々の数は、青年および成人の集団を考慮した場合に、ＡＤＨＤの子供のおよそ３０−７０％が成人になっても続けてその徴候を示すため、膨大に増大すると考えられる。
【０００４】
処置は薬理療法と行動療法とからなる。メチルフェニデートおよびアンフェタミンを基剤とする薬剤を含む刺激剤は、典型的には薬理療法に利用される薬物であるが、患者が刺激剤に反応しないか、それらに耐性でない場合にも利用可能な非刺激性薬物がある。
【０００５】
アンフェタミン刺激剤は短時間の剤形でのみ利用可能であった。その結果、一日を通して患者を治療するのに複数の日用量が必要であった。複数の日用量の治療法は、もちろん、主として、患者のコンプライアンスの点から、特に薬の嚥下が困難であることが多い、小さな子供では、最適ではない。さらには、複雑な投与計画は、投与量が正確な間隔で服用されない場合に、「上昇と下降」をもたらしうる。かかる剤形はまた、投与の前におよび投与の間に、制御物質である刺激剤がロックされた容器の中に保持されていなければならないため、就学児にとって特に困難をもたらす。
【０００６】
長期作用のアンフェタミン刺激剤処方が短時間作用の医薬に伴う問題を解決するために処方された。アデロールＸＲはそのような長時間作用性剤形である。塩を即時放出形態と遅延放出形態の両方に処方する。該剤形は効能を約９時間まで保持するようである。かかる剤形は学校での一日にわたって患者の徴候を効果的に制御する能力を有するが、両親は夕方に世話の焼ける子供を扱うか、あるいは就寝近くに剤形を補助的に投与するとのジレンマと直面しうるため、不眠症を発症する危険がある。
【０００７】
最近になされた開発では、アデロールＸＲの放出形態と同様の長期に作用する放出形態が調製された。シェア・ファーマシューティカルによって開発された製品はコード名がＳＰＤ−４６５である。この処方はアデロールＸＲと同じアンフェタミン塩を含有するが、１４ないし１６時間の作用時間を有するように設計されている。しかしながら、該製品は販売されなかった。これは有効性および治療効果に一貫性がないためと考えられる。
【０００８】
特許文献はアンフェタミンを基礎とするＡＤＨＤに関する治療法を開発するのに関連する複数の解決法を記載する。その解決法はアンフェタミンまたはその塩を組み合わせて使用するか、またはアンフェタミンおよびその塩のエナンチオマーを種々の即時および／または修飾放出製剤にて使用することに基づく。
【０００９】
米国２００４／０２２０２７７は、アンフェタミンのエナンチオマーの組み合わせを含むＡＤＨＤの治療用処方を記載する。さらに詳しくは、該処方はｌ−アンフェタミンとｄ−アンフェタミンを遊離塩基または塩の形態にて特定のモル比で含む。
【００１０】
米国２００４／００５９００２は１または複数のアンフェタミンおよび／またはその塩を含有する徐放性処方を開示する。該処方はＡＤＨＤの治療に有用である。
【００１１】
米国特許第６６０５３００号および米国特許第６３２２８１９号は共に、ＡＤＨＤの治療に有用な１または複数のアンフェタミン塩を含有するパルス放出システムを開示する。剤形は長期放出を達成するのに複数の投与の必要性を解決する。
【００１２】
ＷＯ２００４／０２８５０９は１または複数のアンフェタミンおよび／またはその塩を含有する徐放性剤形を開示する。該徐放性剤形はアデロールＸＲと同じようにＡＤＨＤの治療能を有するようである。
【００１３】
米国２００６／０２０４５７５は２またはそれ以上のアンフェタミン塩を含有する徐放性剤形を開示する。該処方はバイオアベイラビリティの可変性を減少させるようである。
【００１４】
ＵＳ２００５／０１５８３８４は１または複数のアンフェタミンを含む、徐放性形態の処方を記載する。該処方はアデロールＸＲと同様の血液特性を提供するようであり、１０ないし１２時間にわたって効能を達成する能力を有するようである。
【００１５】
ＷＯ２００７／１３３２０３は、医薬上活性なアンフェタミン塩を含むＡＤＨＤの治療用処方を記載する。該処方は特に即時放出に適用されるアンフェタミン塩、および遅延放出のために腸溶性コーティングで処方されたアンフェタミン塩を含む。結果として、パルス放出システムが達成され、アデロールＸＲのバイオアベイラビリティは真似られ、アンフェタミン組成物の即時放出につづいて８時間後に放出される。
【００１６】
これらの解決法に伴う欠点として、投与量の可変性、十分でない放出時間、および不眠症などの副作用が挙げられる。加えて、複数回投与に適用される即時放出形態と比べて、徐放性処方の有する顕著な欠点は、大きな副作用、例えば不眠症および食欲不振、およびそれに伴う中毒の可能性のある多量のアンフェタミンを使用する必要があることである。他方で、即時放出形態の複数回投与は、上記されるように、それ自体が欠点を有する。
【００１７】
徐放性および即時放出性アンフェタミンでの治療の変法がＡＤＨＤの治療にて開発された。該治療はアンフェタミンのプロドラッグの使用に基づく。バイダンスの商品名で販売されている製品は、プロドラッグのリスデキサンフェタミン・ジメシレートを即時放出形態にて含有し、賦形剤として微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する、カプセルの形態にて提供される。リスデキサンフェタミン・ジメシレートはデキサンフェタミンのプロドラッグであり、リジンと、そのジメシレート塩の形態のデキサンフェタミンのコンジュゲートとからなる。それは刺激剤特性を欠くが、腸壁で加水分解され、ｄ−アンフェタミンを放出する。それは不活性な物質であるため、経鼻的に、静脈内で、または他の経路にて投与され、不法に刺激剤の作用を達成することはできない。このことはこの製品の利点であると考えられる。さらには、プロドラッグの代謝性加水分解がある時点で起こり、該製品は即時放出剤形に利用される賦形剤のみを含有するにも拘わらず、処方その物がイン−ビルト制御放出の成分を有する。該製品は約８時間にわたってデキサンフェタミンを送達することができ、小児集団（６〜１２齢）のＡＤＨＤを治療するのに有用であるが、その期間の延長は、より長い活性の日々を有する青年および成人の集団を治療するのに十分であるとは考えられない。
【００１８】
リスデキサンフェタミン処方は特許文献に記載されている。
【００１９】
米国２００５／００３８１２１は、ＡＤＨＤの治療用処方であって、中毒耐性のリジンアンフェタミン化合物を含有する処方を記載する。活性アンフェタミンの遅延放出を惹起するリジンアンフェタミン化合物の代謝性加水分解によって放出の長期化も達成され得る。
【００２０】
ＷＯ２００６／１２１５５２はリジンアンフェタミン化合物を含有する類似の中毒耐性処方を記載する。
【００２１】
米国２００９／０１３７６７５はアンフェタミンプロドラッグを含む医薬組成物を開示する。かかる組成物は他の治療薬と合わされてもよい。かかる治療薬がデキセドリン（登録商標）である場合、それはデキサンフェタミンの一日２回（ＢＩＤ）剤形である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従来技術にて活性であるにも拘わらず、長期化に改善された放出特性を有する処方について、特に、子供だけでなく青年および成人の集団に対して効果的な治療を提供する、アンフェタミンを１６時間まで、またはそれ以上の時間にて送達するであろう処方に対する要求が今尚存在する。改善された処方はまた、即効性を有し、相互間変動があまりなく、より一貫したＰＫプロファイルを有するであろう。該処方は不眠症などの副作用の危険はあまりなく、乱用しがちとなることもないであろう。さらには、放出速度は溶解速度によってではなく、腸壁を通る代謝作用によって制御され、溶解速度は患者の食事の状態または空腹状態に応じて、大きく上下する傾向にあるため、該処方は食物作用の減少を示すはずである。同様にして、放出速度は溶解速度ではなく代謝作用により制御されるため、人はより再現可能な作用および不眠症の発生の減少を期待するであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本願発明は、その一の態様にて、アンフェタミンおよびアンフェタミンのプロドラッグを含む医薬製剤を提供する。
【００２４】
アンフェタミンは、デキストロおよびレボ異性体などの立体配置を有してもよい。アンフェタミンはエナンチオマーの形態にて、あるいはラセミ混合物として使用される。アンフェタミンは遊離塩基の形態で利用されてもよく、あるいは塩として利用されてもよい。医薬上許容される塩は、例えば、当該分野にて公知である、非毒性の無機および有機酸付加塩を包含する。一例としての塩は、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アムソナート、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、カンシレート、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エシレート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨーダイド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフチル酸塩、ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パーモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチネート、ペル硫酸塩、リン酸塩、ホスフェートジホスフェート、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリキュレート、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。
【００２５】
好ましい塩はメシル酸塩または硫酸塩である。
【００２６】
アンフェタミンのプロドラッグは、化学的部分に結合した、上記したいずれかのアンフェタミンより構成される。該化学的部分は、遊離した状態のアンフェタミンと比べて、結合した状態でアンフェタミンの薬理活性を実質的に減少させる部分であり得る。適当なプロドラッグは、出典明示により本願明細書の一部とされる、ＷＯ２００６／１２１５５２に記載されているプロドラッグである。好ましいプロドラッグはＬ−リジン−ｄ−アンフェタミン・ジメシレート（リスデキサンフェタミン・ジメシレート）である。
【００２７】
アンフェタミンとアンフェタミンのプロドラッグとを含有する本願発明の医薬製剤は、先行文献にて記載されていない。実際、この薬物とプロドラッグの組み合わせは、プロドラッグを用いることについての従来技術における理由が、アンフェタミンをその遊離状態で含む従来の徐放性アンフェタミン処方を用いる際に存在する付随的な中毒の可能性を排除する、アンフェタミンの徐放性を獲得する点において経験と相容れないものである。
【００２８】
アンフェタミンとアンフェタミンのプロドラッグとを合わせることで、従前の処方に付随する欠点に対処することができる。プロドラッグの使用はアンフェタミンを持続放出して送達する。同時に、遊離アンフェタミンの少量での存在は投与後に作用するまでの潜伏を回避する。このように、即効性および長時間の放出が単一の剤形により達成され得る。
【００２９】
さらには、少量のアンフェタミンが遊離状態にて使用され、プロドラッグが代謝される前にアンフェタミンを放出し、血漿中治療レベルとなるまでの時間をつなぐだけにすぎないため、該製剤は、一般的な長期間放出のアンフェタミン処方と比べて、中毒になりにくい。
【００３０】
従来の長期間放出の処方において、アンフェタミンは血漿中治療レベルを所望の長期間にわたって送達するのに十分な量にて利用される。本願発明は、アンフェタミンを遊離状態にて一部の用量にて含有するだけの、長期間放出の処方である点で、すなわち、アンフェタミンの量が意図する治療時間、１６時間であっても、さらに長い時間であってもよい、治療時間全体をカバーするのに十分ではない点で、異なる。
【００３１】
好ましい実施態様において、遊離状態のアンフェタミンの用量は約１ないし５０ｍｇ、より好ましくは５ないし３０ｍｇである。
【００３２】
同様に、アンフェタミンのプロドラッグは部分的に投与される。遊離状態のアンフェタミンは短期間の治療作用を供するため、アンフェタミンの血漿中レベルを維持するのに必要とされるプロドラッグの量は、先行文献にて記載されるプロドラッグの一般的な用量と比べて少なくされ得る。低用量の結果として、長時間の放出が達成されるが、不眠症を発症する率は低下する。使用されるプロドラッグの量は使用されるプロドラッグの特性に依存するであろうが、５ないし５ｍｇのアンフェタミンの放出を提供するのに十分な量とすべきである。好ましい実施態様において、リスデキサンフェタミン・ジメシレートを用いる場合、使用されるプロドラッグの量は１８ないし１８０ｍｇ、より具体的には２５ないし７５ｍｇである。
【００３３】
本願発明の剤形は一日１回の投与に適用され、アンフェタミンおよびアンフェタミンプロドラッグの各々を部分単回用量にて含有する。
【００３４】
特に、アンフェタミンの使用量は必要とされるアンフェタミン活性物質（すなわち、遊離塩基）の治療量の約３分の一を提供するのに十分な量である。使用されるアンフェタミンプロドラッグの量は必要とされるアンフェタミン活性物質の治療量の約３分の二を提供するのに十分な量である。そこで、例えば、アンフェタミンが硫酸デキサンフェタミンであり、プロドラッグがリスデキサンフェタミン・ジメシレートである場合にて、使用される硫酸デキサンフェタミンの量は、リスデキサンフェタミン・ジメシレートが重量で約５／６であるのに対して、重量で約１／６である。
【００３５】
硫酸デキサンフェタミンとリスデキサンフェタミン・ジメシレート以外の組み合わせの場合には、アンフェタミンおよびアンフェタミンプロドラッグにより提供されるアンフェタミン活性物質の望ましいフラクションに応じて、（あるならば）アンフェタミンのカウンターイオンならびに利用されるプロドラッグの特性および構造に関して、必要とされるアンフェタミンおよびアンフェタミンプロドラッグの相対的重量を当業者は容易に計算できる。
【００３６】
本願発明のもう一つ別の態様において、ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置中、９００ｍｌの０．１ＨＣｌ（３７℃）および５０ｒｐｍにて、インビトロにて約０．５〜１時間でアンフェタミンおよびアンフェタミンプロドラッグの両方を実質的に完全に放出するのに効果的な上記した医薬製剤が提供される。
【００３７】
もう一つ別の態様において、上記される医薬製剤は、ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置中、９００ｍｌの０．１ＨＣｌ（３７℃）および５０ｒｐｍにて測定した場合に、０．５時間以内に約５〜３０％の、１．０時間以内に約３０ないし７０％の、１．５時間以内に少なくとも８０％のアンフェタミンの溶解を提供する。
【００３８】
もう一つ別の態様において、上記される医薬製剤は、ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置中、９００ｍｌの０．１ＨＣｌ（３７℃）および５０ｒｐｍにて測定した場合に、５分以内に約５〜５０％の、１０分以内に約２０ないし７０％の、２０分以内に少なくとも８０％のアンフェタミンのプロドラッグの溶解を提供する。
【００３９】
インビトロにて溶解試験を実施する操作が当該分野にて周知である。典型的には、溶解装置は温度、回転数および操作時間を、３７℃、５０ｒｐｍおよび２４時間となるようにプログラムがセットされていてもよい。典型的には、９００ｍｌの溶解媒体を溶解装置の６個の各々の容器に入れる。該装置を組み立て、溶解媒体を３７℃と平衡にし、温度計を取り外す。一の単位剤形を６個の各容器に入れる。パドルの回転を５０ｒｐｍの速度で２４時間開始する。６個の各々の容器から、所望の間隔で、アリコート（各６ｍｌ）を取り出し、等容量の新たな溶解媒体と連続して置き換える。
【００４０】
溶解したアンフェタミンまたはアンフェタミンプロドラッグの量はＨＰＬＣにより慣用的に測定され得る。ＨＰＬＣのピーク高（または面積）を、濃度が既知の標体についての濃度対ピーク高（または面積）の標準プロットから得られるピーク高（または免疫）と比較することにより、定量を行うことができる。
【００４１】
試験製剤は０．４５μｍの膜フィルターを通して濾過した後にクロマトグラフに別々に注入される。クロマトグラフは記録され、試験ピークのピーク応答を面積に関して標体と比較する。次に、アンフェタミンおよびプロドラッグの放出量（％）が計算され得る。
【００４２】
本願発明は、もう一つ別の態様にて、上記される剤形であって、ヒト対象に経口投与された後に約１ないし１２時間で起こる、アンフェタミンのピーク血漿中濃度までの平均時間（Ｔｍａｘ）を提供する剤形を提供する。Ｔｍａｘ値はこの範囲内で変化してもよい。特に、１ないし４時間内にＴｍａｘに達してもよい。別に、剤形は、以下にさらに詳細に記載されるように、一のラグタイムでその用量を放出する場合、Ｔｍａｘはより長い時間枠で、例えば６ないし１２時間で達成されてもよい。
【００４３】
本願発明は、もう一つ別の態様にて、上記される剤形であって、約１３０〜１４００ｎｇ・時間／ｍｌ（５〜５０ｍｇのアンフェタミンと等価なアンフェタミンおよびアンフェタミンプロドラッグの用量に基づいて）のアンフェタミンのＡＵＣ０−４８時間の平均値を提供する剤形を提供する。
【００４４】
アンフェタミンはＡＵＣおよびＣｍａｘに関して実質的な用量との比例を示す。例えば、３０ｍｇ用量のアンフェタミンは約６００〜９００時間・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ０−４８を提供するであろう。さらには、実質的な用量との比例があれば、当業者は測定値から補外または補内法により他の用量についてのＣｍａｘおよびＡＵＣを得ることができる。さらなる例によれば、１０ｍｇ用量のアンフェタミンは約２００〜３００時間・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ０−４８を提供するであろう。
【００４５】
薬物動態パラメータＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣは当該分野にて周知の符号である。Ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣは薬物の血漿中濃度（Ｙ軸）を時間（Ｘ軸）に対してプロットすることにより得ることができる。Ｃｍａｘはこのプロットにて観察される最大値であり、ＴｍａｘはＣｍａｘを観察するまでの時間である。ＡＵＣｔは特定のサンプリング点（または、ある場合には補外されている点）までの曲線下の面積に対応し、所定の投与経路に対する薬物のバイオアベイラビリティを反映する。これらの値は典型的には平均値として測定される。
【００４６】
これらの薬物動態パラメータに関して本願明細書にて使用される「平均」なる語は患者集団（一般に少なくとも１０人の患者）全体を通して算術平均された測定値を示す。
【００４７】
上記される医薬製剤は一日１回投与に適用される。該製剤は長い時間、特に１８時間まで、例えば１２〜１６時間にわたって治療的効能を送達しうる。
【００４８】
現在のところ満たされない要求である、かかる長期の放出は、該製剤を小児集団だけでなく、典型的にはより長い活動時間を有する、青年および成人集団での使用にも適するようにする。
【００４９】
本願発明の医薬製剤は、放出特性の修飾に従って、アンフェタミンおよびプロドラッグを放出するように適用されてもよい。剤形の放出の修飾は、時間経過および／または配置の薬物の放出特性が通常の即時放出剤形により提供されない対象の治療または利便性を達成するために選択されるように、ＵＳＰにより規定される。放出の修飾なる語は、「放出制御」およびまた「徐放性」または「放出の長期化」などの語と同義語として使用されることが多い。しかしながら、放出の修飾はまた、経口投与した後にラグタイムが経過した後で、その間にラグタイムがなく、あるいは実質的になく、薬物が放出される、薬物の放出（薬物の即時放出を含む）も包含する。
【００５０】
ラグタイムは、剤形の外部生理媒質の変化、例えばｐＨの変化、酵素濃度の変化等に対する応答の結果として生じるかもしれない。また、ラグタイムは生理媒質の変化に時間依存的または非依存的である可能性がある。例えば、ラグタイムは薬物がコーティングを通って移動するのに要する時間に由来するかもしれず、ラグタイムの持続時間は単にコーティングの厚みおよび多孔性の関数であろう。
【００５１】
経口投与した後の所定のラグタイムの後に薬物を放出するのに適する医薬製剤は、起きた直後に発生する徴候を阻むために、起きた際に薬物が放出されるように、就寝前に薬物を服用するのが望ましい場合に、特に有用であろう。かかる実施態様は、実質的に起きた直後に過活動性が始まるかもしれない小児集団にて特に有用である。かかる実施態様はまた、疲労、特に癌疲労、起きた直後に起こり得、休息および睡眠で緩和されない衰弱作用を患っている患者に特に有用であろう。
【００５２】
所定のラグタイムの後での放出に適用される医薬製剤において、そのラグタイムが、製剤の周辺の生理学的環境の変化、例えばｐＨの変化または温度もしくは酵素条件から独立している、または実質的に独立している、時間依存性ラグタイムであることが好ましい。ｐＨおよび酵素条件は食物の摂取によりいくらか影響を受けるが、そのような好ましい実施態様は実質的に食物作用なしで薬物を放出するはずである。当該分野で周知の「食物作用」なる語は食事をした状態と空腹状態の間の薬物の生物学的利用能の変化を記載する表現である。
【００５３】
本願発明の医薬製剤に適するラグタイムは５ないし８時間である。
【００５４】
本願明細書に記載されるように、ラグタイムの間は、薬物は全く、あるいは実質的に放出されない。「全く、あるいは実質的に…ない」なる語は、薬物の本願発明の製剤からの放出に関する場合、放出が、アンフェタミンの治療学的に効果的な血漿中レベルが達成されない程に少量であることを意味する。特に、ある用量が放出される限りにおいて、わずか約１０％、より具体的にはわずか５％、さらにより具体的にはわずか約１％である。
【００５５】
ラグタイムのある送達に適用される医薬製剤は、そのラグタイムの長さに応じて、就寝前に投与され得る。かかる製剤は朝起きる直前の薬物の放出に伴う上記した付随する利点を有する。
【００５６】
本願明細書にて使用される「朝」なる語は、患者が一晩寝た後に起きたその日の早い時間、一般には午前６時と午前１０時の間をいう。
【００５７】
従って、本願発明のもう一つ別の態様において、就寝まえに経口投与に適する上記した医薬製剤が提供される。
【００５８】
「就寝時間」が上記した投与計画に関連する場合、その「就寝時間」なる語は対象が眠りのために床につく直前の時間を意味する。この時間は、対象によって異なり、実質的に子供の睡眠習慣と大人の習慣と比べた場合に異なる。より具体的には、就寝時間は午後７時から真夜中、さらにより具体的には、子供で午後約７時ないし９時であり、大人で午後１０時ないし真夜中である。
【００５９】
医薬製剤がラグタイムの後の放出に適合されるかどうかについて、該医薬製剤はアンフェタミンの即時放出に適合され、患者が投与後に出来るだけ迅速に治療的血漿中レベルのアンフェタミンを受けることが好ましい。
【００６０】
医薬製剤はまた、アンフェタミンプロドラッグの即時放出に適合されてもよい。しかしながら、該医薬製剤はプロドラッグの放出制御に適合されるとも考えられる。プロドラッグを送達するのに選択された医薬製剤の正確な形態は、所望とする放出特性によるものであり、所望の標的放出特性を有する適当な製剤の基本的性質を考慮して選択することは十分に当業者の範囲内である。
【００６１】
特定の実施態様において、医薬製剤はアンフェタミンのプロドラッグを徐放的に放出するように処方される。リスデキサンフェタミンを即時放出形態にて含有する通常の製剤において、該処方はプロドラッグを胃腸管に放出するため、該プロドラッグは加水分解され、デキサンフェタミンを放出し始める。仮に、医薬製剤において、プロドラッグを徐放的形態にて処方することで、この工程がわずかでも遅れると、治療的な血漿中レベルの成立が遅れるであろう。この遅れが適合され、その結果として、プロドラッグより放出されるアンフェタミンの最低治療濃度までの時間が、即時放出のアンフェタミンの濃度が治療レベルより下に低下する時間と一致する場合、その場合には所定の延長された放出期間のための少量のプロドラッグを利用することができるであろう。
【００６２】
上記した方法にて、本願発明の医薬製剤は、即効形式にて、かつ長期にわたって、一日１回の通常の形態における治療要件に合致するようにアンフェタミンを送達することができる。
【００６３】
従って、本願発明のもう一つ別の態様において、一日１回投与の経口投与用の上記される医薬製剤を提供する。アンフェタミンおよびプロドラッグは連続して、同時に、または別々の方法で送達され得る。
【００６４】
本願発明の医薬製剤は経口経路を介する投与が意図される。それ自体、当該分野にて一般的ないずれの形態であってもよく、すなわち、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、顆粒、シロップ等の形態であってもよい。
【００６５】
医薬製剤は、所望の特定の放出特性を有する適切な方法にて構成されてもよい。本願発明の医薬製剤は、放出速度の特徴において、即時放出から制御放出まで変化してもよく、あるいは即時放出と制御放出の混合特性であってもよい。放出は連続的であってもパルス的であってもよい。
【００６６】
医薬調製物はモノリスであり、アンフェタミンとプロドラッグの両方を共通の即時放出用マトリックスに含有してもよく、あるいは該マトリックスは制御放出に適合されてもよい。
【００６７】
また、剤形は複数の別個の相を含有してもよく、そのうちの１または複数がアンフェタミンを含有するであろうし、そのうちの１または複数がアンフェタミンのプロドラッグを含有するであろう。該相は即時放出または制御放出に適合されてもよい。異なる相は多層錠の層の形態であってもよく、その場合には該相はサンドイッチ様に配置されていてもよく、あるいは同心配置であってもよい。
【００６８】
また、１または複数の別個の相であって、その各々の相が再び制御または即時放出に適合され、その中に１のコアの相が分散して存在してもよい。
【００６９】
その上さらに、医薬製剤は、各々が特定の放出特性に適合される、複数の粒子またはミニ錠剤もしくはビーズの形態であってもよい。かかる複数の粒子またはミニ錠剤はもしくはビーズはサッシェまたはカプセルに含まれ得る。当業者は医薬製剤について多種の構成の可能性があり、特定の構成が所望の放出特性に依存するであろうことを理解するであろう。
【００７０】
本願発明のさらにもう一つ別の態様において、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療法であって、かかる治療を必要とする患者にて上記した医薬製剤を該患者に提供する工程を含む方法が提供される。
【００７１】
特定の実施態様において、上記した方法にて、患者は６乃至１２歳の子供である。
【００７２】
もう一つ別の個々の実施態様において、患者が子供である場合、該方法は就寝時にラグタイムの後の放出に適合される上記した医薬製剤を投与する工程を含む。
【００７３】
もう一つ別の態様において、上記した方法にて、患者は成人または大人である。
【００７４】
本願発明のもう一つ別の態様にて、上記した医薬製剤を該患者に投与する工程を含む、疲労を治療する方法が提供される。
【００７５】
特定の実施態様において、上記した段落にて、疲労は癌疲労である。
【００７６】
もう一つ別の実施態様において、癌疲労を治療する方法であって、患者に就寝時にラグタイム後の放出に適合する上記した医薬製剤を投与する工程を含む方法が提供される。
【００７７】
上記した医薬製剤の調製を促進するために、本願発明のさらなる態様において、本願発明にて有用な医薬製剤の調製方法が提供される。
【００７８】
医薬製剤は、アンフェタミンおよびプロドラッグを１または複数の医薬上許容される賦形剤で処理し、得られた混合物を当該分野にて周知の技法を用いて所望の形態に処方することにより調製されてもよい。
【００７９】
錠剤（圧縮および成型）、カプセル（ハードおよびソフトゼラチン）およびピルを製造するための技法および組成物はまた、この目的のためにその内容を本願明細書の一部とする、Remington's Pharmaceutical Science, 18th ed. Arthur Osol, 1553-93（1990）に記載されている。
【００８０】
技法は溶融造粒、乾式ブレンド、共沈殿、押出および溶融押出を包含する。
【００８１】
製剤が錠剤の形態である場合、該錠剤は直接圧縮、乾式造粒（スラグ化およびローラー圧縮）または湿式造粒のいずれかにより調製され得る。湿式造粒技法は水性または非水性のいずれであってもよい。非水性溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンまたは塩化メチレンからなる群より選択されてもよい。
【００８２】
錠剤は粉末または顆粒にスチールパンチおよびダイを利用することで高圧を付加することによる圧縮法により製造されてもよい。この方法にて、多種の形状、大きさおよび表面マーキングが、その利用されるパンチおよびダイの大きさおよび設計に応じて形成され得る。工業的規模にて、ロータリープレス、例えばマネスティ・プレス（Manesty press）、Livepool, United Kingdomまたはコルシェおよびキリアン・プレス（Korsch and Kilian press）、Berlin, Germanyを用いて製造されてもよい。プレスは、一般に、約１０００ないし約５０００ｋｇ／ｃｍ２の圧で操作される。
【００８３】
乾式造粒（スラグ化またはローラー圧縮により形成される）は粉末を高圧で圧縮し、大きな錠剤の塊とすることを含む。顆粒はまたチルソネーター（chilsonator）のローラーの間で粉末を圧縮／押し込んで薄くかつ高密度のリボンを形成することにより形成されてもよい。次に、これらの塊を粉砕し、篩にかけ、所望の粒径の顆粒を形成する。
【００８４】
湿式造粒は当該分野にて広く知られている技術であり、ｉ）医薬成分と賦形剤を秤量してブレンドし；ｉｉ）該成分および賦形剤から湿った塊を調製し；ｉｉｉ）該塊をペレットまたは顆粒に篩にかけ；ｉｖ）該顆粒を乾燥させ；ｖ）該顆粒を篩により大きさを調整し；ｖｉ）必要ならば、滑沢剤を加えてブレンドし；およびｖｉｉ）圧縮により打錠する工程を含む。
【００８５】
医薬製剤のコーティングが必要とされる場合、このことは、当該分野にて一般に公知の、プレスコーティング、噴霧コーティング、パンコーティングまたは空気サスペンションコーティング技法などの一般的コーティング技法を用いて達成され得る。上記した技法はすべて、出典明示によりこの目的のために本願明細書の一部とされる、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第７章、第７版、１９９９（Lippincott Williams & Wilkins）に詳細に記載される。
【００８６】
賦形剤は該製剤のバルク特性を最適にし、所望の放出特性に影響を及ぼすように医薬製剤にて利用されてもよい。これらの賦形剤は、典型的には、所望の大きさの処方が調製されるように多量に添加される、希釈剤または充填剤；剤形の完全性を維持するのに処方の粒子の粘着を促進する、結合剤または粘着剤；摂取後の剤形の崩壊を促進し、成分がより容易に利用できるようにする、崩壊物質または崩壊剤；錠剤化物質の、例えば錠剤ダイへの流れを強化し、処方が粘つき錠剤成型器に入らないことを防止する、抗粘着剤、流動促進剤または滑沢剤；および着色剤および矯味矯臭剤などの種々のアジュバントを包含する。
【００８７】
適当な希釈剤は、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、単糖類および／または上記の物質の混合物などの医薬上許容される不活性な充填剤を包含する。希釈剤の例は、アビセル等級の微結晶セルロース、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３００、ＰＨ３０１、ＣＥ１５、ＨＦＥ１０２、ＰＨ１０２ＳＣＧ；ラクトース一水和物、ラクトース無水物およびPharmatoseＤＣＬ２１などのラクトース；Emcompress、Calipharm、Ditabなどの二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；澱粉、修飾澱粉；ソルビトール、フルクトース；シュークロース；およびグルコースを包含する。希釈剤は、製剤の特定の要件と合致するように注意して選択される。希釈剤は、１０重量％ないし９０重量％、より好ましくは５０重量％の量の医薬製剤にて用いられるのが好ましい。
【００８８】
圧縮されるべき粉末の流れ特性に作用する剤を含め、適当な滑沢剤および流動促進剤は、例えば、アエロジル２００、カーボジルなどのコロイド状二酸化ケイ素；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムである。流動促進剤は医薬製剤の、好ましくは０．５ないし２重量％、特に１重量％の量にて使用される。
【００８９】
適当な結合剤は、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコール；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンステアレート；ポロキサマー；ワックス、アルギン酸およびその塩；ＨＰＣ；ＨＰＭＣ；メチルセルロース；マルトデキストリンおよびデキストリン；ポビドン；ガム；澱粉および修飾澱粉を包含する。結合剤は、好ましくは、剤形の、２ないし１０重量％、より具体的には５重量％の量にて使用されてもよい。
【００９０】
適当な崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、例えばExplotab、クロスポビドン、例えばKollidon CL、ポリプラスドンＸＬ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムクロスカルメロース、例えばAcDiSol、および澱粉を包含する。崩壊剤は、好ましくは、剤形の、２ないし１０重量％、より具体的には５重量％の量にて使用されてもよい。
【００９１】
特に迅速な放出が必要とされる場合、ラグタイムがあってもなくても、該製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、一グリセリン酸ナトリウム、一オレイン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノブチレート、界面活性ポリマーのPluronic種のいずれか一つ、または界面活性特性を有する他の適当な物質あるいはその上記の組み合わせを含む。
【００９２】
適当な活性物質は製剤中に０．１ないし１０重量％の量で配合されてもよい。
【００９３】
使用される賦形剤の合計は剤形中に１．００ないし９９．９９重量％の量で配合されてもよい。
【００９４】
製剤の処方に用いることができる医薬上許容される担体および賦形剤の付加的な例が、the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Associationに記載されている。
【００９５】
アンフェタミンまたはそのプロドラッグを即時放出することとは異なり、製剤を制御放出することが望ましい場合、上記した賦形剤に加えて、放出制御調整剤を利用すべきである。
【００９６】
制御放出なる語が本願発明の医薬製造に関する場合、該用語は、従来の即時放出相を用いてできない、特定の時間内に一定用量のアンフェタミンまたはプロドラッグを放出するのに適合する相を含む、製剤またはその一部をいう。
【００９７】
「放出速度を制御する剤」なる語は、単独で、あるいは所望により他の賦形剤と組み合わせて、従来の即時放出処方でできない治療的作用を得るのに、持続時間の点から、薬物の放出速度を調節する剤（複数でも可）を包含し、親水性ポリマー、疎水性ポリマーもしくはその混合物またはそのコポリマー、あるいはこれらポリマーとコポリマーの混合物を包含する。
【００９８】
放出制御剤は薬物を溶解または分散させる混合物中に配合されていてもよい。あるいはまた、放出制御剤は薬物を含有するマトリックスを囲む層またはコーティングに配合されていてもよい。その上さらに、該剤はマトリックスまたはコーティングにて利用されてもよい。放出制御剤が層またはコーティング中にある場合、該マトリックスはまた放出制御剤を含有してもよく、または即時放出用に適合されてもよく、あるいはその両方の混合物であってもよい。
【００９９】
本願発明にて用いられる放出速度制御剤の例として、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ハイプロメロース）；ポリ（エチレン）オキシド；アルキルセルロース、例えばエチルセルロースおよびメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロール誘導体；ポリエチレングリコール；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリット酸セルロース；フタル酸ポリビニル酢酸；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（メタクリル酸アルキル）；およびポリ（酢酸ビニル）が挙げられる。他の適当な疎水性ポリマーはアクリル酸またはメタクリル酸より誘導されるポリマーまたはコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラックおよび硬化植物油を包含する。
【０１００】
放出速度制御剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（酸化エチレン）、エチルセルロースまたはその組み合わせを包含し、特に医薬製剤の重量に基づいて５ないし９０％の量で配合される。
【０１０１】
本願発明に従って使用される好ましい型のＨＰＭＣは、メトセル（Methocel）（Dow Chemical Co.）の登録商標の下で販売されているものである。適当なメトセルはメトセルＫ１５Ｍ、メトセルＫ１００Ｍ、メトセルＫ１００ＬＶおよびメトセルＫ４ＭなどのＫグレードを包含する。他の適当なメトセルはＥ、ＦおよびＪグレードを包含する。
【０１０２】
ＨＰＣとして、本願明細書にて、クルセル（Klucel）（Hercules, Inc.）の登録商標の下で販売されている商品またはその均等物を利用することができる。適当なクルセルは、クルセルＬＦ、クルセルＪＦ、クルセルＧＦ、クルセルＭＦおよびクルセルＨＦを包含する。
【０１０３】
ポリ（酸化エチレン）として、本願明細書にて、セントリーポリオックス（Sentry Polyox）（Union Carbide Corp.）の登録商標の下で販売されている商品またはその均等物に言及されてもよい。適当なポリオックスは、ポリオックスＥＳＲコアギュラント、ポリオックスＷＳＲ−３０１、ポリオックスＷＳＲ−３０３、ポリオックスＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ、ポリオックスＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、ポリオックスＷＳＲ−１１０５、ポリオックスＷＳＲ−２０５およびポリオックスＷＳＲ  Ｎ−３０００などのポリオックスＷＳＲグレードを包含する。
【０１０４】
本願発明に従って使用されるエチルセルロースとして、エトセル（Ethocel）（Dow Chemical Co.）の登録商標の下で販売されている商品またはその均等物に言及され得る。
【０１０５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約５ないし１００，０００ｍＰａ．ｓ、好ましくは４，０００ないし１００，０００ｍＰａ．ｓの粘度（２０℃で２重量％溶液）を有することが好ましい。メトセルＫ型またはその均等物が特に適している。本願発明に従って使用されるヒドロキシプロピルセルロースは、約８０，０００ないし１，１５０，０００、より好ましくは８０，０００ないし６００，０００の数平均分子量を有することが好ましい。
【０１０６】
ポリ（酸化エチレン）は、好ましくは、約１００，０００ないし７，０００，０００、より好ましくは９００，０００ないし７，０００，０００の数平均分子量を有する。５，０００，０００の分子量を有するポリオックスＷＳＲコアギュラントが特に適している。本願発明に従って使用されるエチルセルロースは、３ないし１０ｍＰａ．ｓ、より好ましくは７ないし１００ｍＰａ．ｓを有する。
【０１０７】
放出制御マトリックスの一部を形成しうる材料または賦形剤の付加的な例は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第１８版、Mark Publishing Co.、Easton, PA、１９９０、１６８４−１６８５頁）に含まれており、この目的のためにその内容を本願明細書の一部とする。
【０１０８】
本願発明の医薬製剤は非機能性コーティング（複数でも可）、すなわちラグタイムまたは放出速度に影響を及ぼさないコーティングで被覆されていてもよい。かかるコーティングは美的作用（例えば、魅力的な色合いまたはよい風味）または情報作用を達成するのに利用されるものを包含し、例えばコーティングは患者が医薬を同定するための視覚的刺激として機能するように着色されていてもよい。コーティングはまた用量に関する情報で上書きされていてもよく、あるいは取り扱い作用、例えば嚥下を容易にするための円滑なコーティング、または安定作用、例えば貯蔵の間の遮光を引き出してもよい。
【０１０９】
医薬製剤はアンフェタミンおよび／またはプロドラッグを上記したようにラグタイムを有して放出するように適合されるべきであり、ラグタイムを達成するのに用いられるいずれの処方成分も利用することができる。しかしながら、時間依存性ラグタイムを有する製剤が好ましい。
【０１１０】
一定の時間依存性ラグタイムをもって放出するのに適合される特定の医薬製剤はプレス被覆錠の形態であってもよい。
【０１１１】
プレス被覆錠は、典型的には、薬物を含有するコアと、そのコアを囲み、圧縮により形成されるコーティングとからなる。該コアは適当な方法にて形成されてもよい。該コアは単相または多相とすることができ、上記したように、即時放出または修飾放出あるいはその両方に適合されてもよい。コーティングを適合させ、該コアに含まれるベータ２アドレナリン作動性受容体アゴニストの放出に対するバリアを、ラグタイムが満了するまで、提供してもよい。
【０１１２】
該コーティングは１または複数の水不溶性または可溶性に乏しい疎水性賦形剤を含むのが好ましい。これらの賦形剤は、好ましくは、脂肪酸またはそのエステルもしくは塩；長鎖脂肪アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンステアレート；糖エステル、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリル、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリル等より選択される。
【０１１３】
コーティングに疎水特性を提供する他の賦形剤は、錠剤用賦形剤として用いることが知られているワックス物質より選択されてもよい。好ましくは５より低い、より好ましくは約２のＨＬＢ値を有する。適当な疎水性剤として、カルナバロウ、パラフィン、微結晶ワックス、ミツロウ、セチルエステルワックス等のワックス性物質；あるいはリン酸カルシウム塩、例えば二塩基性リン酸カルシウム等の非脂肪性疎水性物質が挙げられる。
【０１１４】
上記した材料を含むコーティングは、生理学的媒体の浸入に対するバリアとして機能することによりラグタイムを提供する。媒体が該コーティングを通過し、コアに入ると、マトリックスの水和を引き起こし、例えば膨潤、ゲル化または発泡することで膨張させ、それによりマトリックスを破壊して孔を開け、コアを暴露させ、薬物の該コアから放出させる。このように、該コーティングは、ラグタイムの満了後の放出速度に影響を全く与えないか、または実質的に与えない。好ましくは、コーティング成分は、リン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリルおよびポリビニルピロリドンまたはその混合物、および上記した１または複数のアジュバント、希釈剤、滑沢剤または充填剤を包含する。
【０１１５】
コーティングにおける好ましい成分は次のとおりであり、該コーティングの重量％として一般に適する％で表される。
【０１１６】
ポリビニルピロリドン（ポビドン）は、好ましくは、コーティングの約１ないし２５重量％、より具体的には４ないし１２重量％、例えば６ないし８重量％の量で配合される。
【０１１７】
ベヘン酸グリセリルは、グリセロールおよびベヘン酸（Ｃ２２脂肪酸）のエステルである。ベヘン酸グリセリルは、そのモノ−、ジ−またはトリ−エステル形態あるいはその混合物として配合されてもよい。好ましくは５より低い、より好ましくは約２のＨＬＢ値を有する。コーティングの約５ないし８５重量％、より具体的には１０ないし７０重量％、特定の好ましい実施態様においては３０ないし５５重量％の量にて配合されてもよい。
【０１１８】
リン酸カルシウムは二塩基性リン酸カルシウム二水和物であってもよく、コーティングの約１０ないし９０重量％、好ましくは２０ないし８０重量％、例えば４０ないし７５重量％の量で配合されていてもよい。
【０１１９】
コーティングは、他の通常の錠剤用賦形剤、例えば上記した固体経口剤形の形成に一般的に使用される、充填剤、結合剤等を含有してもよい。
【０１２０】
コアを覆うコーティングの厚みはラグタイムに影響を及ぼすであろうし、また選択されるコーティング物質の特性に応じてその後の薬物の放出速度にも影響を与えうる。
【０１２１】
プレスコーティングは、コーティングの厚みを調節し、したがってラグタイムを調節する、特に効果的な手段を提供する。
【０１２２】
プレスコーティングは、被覆重量、ダイの直径およびコアの大きさを調節し、剤形の選択された点で正確に規定された最小のコーティングの厚みを達成することができるため、特に有利である。生理学的媒体の該コーティングのこれらの点を横切る浸入が該媒体がコアに達し、該コアを水和する時間を決定するであろうし、ラグタイムはこの方法で調節されてもよい。
【０１２３】
剤形の圧縮方向に直交する面のコーティングの厚みは、この面で該コーティングが生理学的媒体によって優先的に浸潤され、この面で該錠剤が最終的には崩壊され、それによってラグタイムが決定され、その後でコアの含有物が放出されるため、注意して選択される。
【０１２４】
処方を形成する者はこの面のコアの厚みに影響を与え、それによりラグタイムを調節することができる。コーティング厚はこの面にて等しいまたは実質的に等しいことが重要である。
【０１２５】
この面のコーティング厚は約０．５ないし５ｍｍ、より好ましくは１ないし３ｍｍであろう。
【０１２６】
プレス被覆された剤形は、一般に、粉末化コーティング材料の一部をダイに入れ、該粉末をパンチを用いて突き固めて圧縮形態にすることで形成される。ついで、残りのコーティング材料をダイに導入する前に、予備成形されたコアを圧縮されたコーティング材料上に堆積させ、圧縮力を加えて被覆された剤形を形成する。該コアを突き固められたコーティング材料上に置かれることを確実にし、コーティング厚が直交面について均一であるように正確に位置付けられることを確実にするために、コアがダイにあるコーティング材料と関連して配置する手段を利用することが好ましい。典型的には、かかる手段はピンパンチまたはダブルパンチにより提供され得る。ピンパンチはコーティング材料と接触して突き固められたコーティング材料に小さな窪みまたは凹みを残す、凸面を有するパンチである。かくして、コアをダイの中の突き固められた材料上に置かれると、コアはその窪みまたは凹みにかみ合い、その正確な形状が最終の錠剤の形態を確実なものとする。
【０１２７】
一の実施態様において、ピンまたはダブルパンチにより形成されるカップを薬物を含有するベレンドで充填し、その後でプレス被覆錠を形成する。
【０１２８】
プレス被覆錠用のコーティング材料を選択する場合、膨潤またはゲル化する材料を利用しないことが好ましい。かかる材料の典型例はセルロースエーテルまたはヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシアルキルセルロース等などのセルロース誘導体である。かかる材料は、浸食され得るバリアを形成し、そこを介して薬物が分散しうることにより放出制御作用を発揮するゲルを形成する傾向にある。かかる材料はラグタイムを不確かにする傾向にあり、放出制御作用を付与する量にて回避されるべきである。約１０％以上の量で使用されると、その放出制御特性は通常明らかである。従って、好ましくは、上記した材料のいずれかがコーティング材料として利用されると、該材料は少量でのみ、例えば１０％未満、より具体的には５％未満、さらにより具体的には１％未満で使用されるべきである。
【０１２９】
上記した剤形は、審美的目的のために（例えば、着色剤を包含する）、安定性の目的のために（例えば、防湿層で被覆される）、味マスキングの目的のために、または不安定な薬物を攻撃な媒体から保護する目的のために、医薬上許容されるフィルムコーティング、例えば腸溶性コーティング剤で上塗りされていてもよい。
【０１３０】
プレス被覆錠は当該分野にて既知の方法により調製され得る。プレス被覆は、当該分野にて既知のプレス塗布装置を用いて圧縮することで形成され得る。あるいはまた、剤形は造粒および集塊技法により調製されてもよく、あるいは噴霧乾燥操作を用いてビルトアップし、つづいて乾燥させて調製されてもよい。
【０１３１】
コアの周りにコーティング剤を圧縮する間に、コアの周りのコーティング材料は圧縮方向に相対的に高く圧縮され、密度が高くなる。他方で、圧縮方向と直行する面に配置されたコーティング材料は相対的に低い圧縮力に供され、その結果、密度は相対的に小さい。従って、この面の材料は相対的に浸透しやすく、生理学的媒体の浸入に対して寛容である。この面のコーティング材料の密度はわずかに小さく、フォームレータはコーティング厚の影響に対して自由度を有するため、この面のコーティングを介する水性媒体の浸入速度はしっかりと調節され得る。
【０１３２】
生理学的媒体がコアと接触すると、コアは水和され、膨潤化し、および／またはそれによりゲル化されるか、または発泡化され、水性媒体の略浸入方向に沿ってコーティングを壊して開け、結合したままであってもよい、コーティング材料の本質的に２つの半球体を形成する。この開放された形態にて、一旦破壊された錠剤は開放された殻の形状であるか、またはコーティングの２個の半球体は完全に相互に離れるようになってもよい。コア材料の水性媒体の存在に対する反応は、同様に、部分的に、ベータ２アドレナリン作動性受容体アゴニストのコアからの放出の制御と関与している。
【０１３３】
錠剤の硬度は、好ましくは、少なくとも４０Ｎ、例えば４０ないし８０Ｎ、より具体的には６０ないし７５Ｎである。硬度はThe European Pharmacopoeia 4, 2.9.8の２０１頁に記載の方法に従って測定されてもよい。
【０１３４】
この範囲の硬度を有する錠剤は、胃、特に食べ物のある胃にて生成される力に耐えるように機械的に頑丈である。さらには、剤形は、十分に、圧縮方向に直交する面の周りで浸透性であり、本願明細書に言及されているラグタイムを達成するのに適する速度で生理学的媒体のコアへの浸入を可能とする。
【０１３５】
本願発明は、もう一つ別の態様にて、本願明細書にて上記したプレス被覆錠を形成する方法を提供する。該被覆錠は通常のプレスコーティング装置で形成されてもよい。典型的には、かかる装置は回転台に配置されている一連のダイより構成される。大きさの異なるダイがその都度利用され得るように、ダイは該回転台に着脱可能に固定される。各ダイはより小さなパンチを受け入れるように窪んでいる。パンチは、ダイの中で、該パンチの上面とダイの内面がコーティング材料を受け入れるための正確な量の容量を決定するように位置決定される。充填して、ダイが上のパンチの下に位置するまで回転台を回転させる。次に上のパンチを所定の圧縮力の下でコーティング材料上に降ろし、コーティング材料を上パンチと下パンチの間で予め圧縮するか、または突き固める。次に、予め圧縮されたコアをダイの中に供給し、突き固められたコーティングの上に置く。通常のプレス被覆装置は、コアを垂直方向または径方向の両方向に位置付けることを可能とするセンタリング装置が備え付けられていてもよい。このことは突き固める工程で達成されてもよく、それにより初期の量のコーティング材料がダイに置かれ、その中にコアを受け入れるコーティング材料に刻み目を残す、ピンパンチなどの成形パンチで突き固められる。その後で、第二の充填操作にて、正確な量のコーティング材料をダイに入れ、コアを覆い、上パンチが所定の圧縮力でコーティング材料を圧縮し、プレス被覆錠を形成する。突き固める工程の間に加えられる圧縮力は、相対的に軽く、コアを受け入れるコーティング材料のベッドを設け、遠心力の結果としてコーティング材料の動きを防止するのにまさに十分である。その後の剤形を形成するための圧縮は必要とする硬度を得るのに調整されてもよい。
【０１３６】
好ましくは、この圧縮力は４００ｋｇであるが、必要とする硬度を得るために、この値は±３０％まで調整されてもよい。
【０１３７】
ダイに供給されるコーティング材料の量は、圧縮した後に形成される剤形が必要とされるコーティング厚を、特に圧縮方向と直交する面の周りで確実に有するように、コーティング材料の密度、ダイの寸法を考慮して、正確に規定され得る。したがって、コーティングの厚みを変更し、適当な内径のダイを回転台に設置し、かつダイに供給されるコーティング材料の量を調整することが必要なはずである。
【０１３８】
高い処理速度を有する適当な回転式錠剤機は当該分野にて公知であり、本願明細書でさらに検討する必要はない。
【０１３９】
コアも同様に一般的な回転式錠剤機を用いて成形され得る。コアは、約６０Ｎ、少なくとも、例えば５０ないし７０Ｎの硬度のコアを提供するのに十分な圧縮力の下で圧縮されるのが好ましい。この範囲の硬度を有するコアは望ましい放出特性を付与する。望ましい場合には、コアはプレス被覆錠が製造されるのと同時に形成され得る。この場合、Manesty Dry Cotaを利用してもよい。そのようなプレスは、２つの並列して相互に連結したプレスで構成されており、それではコーティングを圧縮するために他のプレスに機械的に移される前に、一のプレスでコアが製造される。かかる装置および当該装置を用いて剤形を製造する方法は当該分野にて知られており、本願明細書でこのことについてさらに言及する必要はない。
【０１４０】
コアは当該分野にて一般に知られている湿式造粒法に従って形成されるのが好ましい。典型的な操作において、コア材料を篩にかけ、ブレンドされる。次に、顆粒化流体、典型的には水を該ブレンドに加え、混合物を均質化し、顆粒を形成し、ついでそれを噴霧乾燥させるか、または流動床乾燥機で乾燥させ、必要な残留水分を有する顆粒を得る。好ましくは、残留水分含量は、約０．４ないし２．０重量％である。ついで、顆粒を所望の径のスクリーンを通すことにより顆粒を大きさで区分する。この段階で、アジュバントを区分し、該顆粒に加え、圧縮に適するコア組成物を形成する。当業者はコーティング組成物が同様の方法で形成され得ることを認識するであろう。
【０１４１】
本願発明のプレス被覆錠はまた、例えば日本、京都、菊水製作所のプレスを用いて、ダブルパンチツーリングのワンステップ乾燥被覆錠として製造され得る。
【０１４２】
本願発明を説明にするのに供する一連の実施例を以下に示す。
実施例１
【表１】
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【０１４３】
デキサンフェタミン、リスデキサンフェタミン、アビセルＰＨ１０１、コリドン３０およびアクジゾルの１/３を高剪断ミキサーで混合し、粘着性顆粒が形成されるまで水を加える。ついで、これらの顆粒を、ＬＯＤが＜２％に達するまで、流動床乾燥機で乾燥させる。コーンミルで乾燥分別に付した後、得られた顆粒を残りのアクジゾル、シロイドおよびステアリン酸マグネシウムと拡散ミキサーで混合することにより最終ブレンドを調製する。
【０１４４】
最終ブレンドをロータリー錠剤プレスで圧縮することにより、７．５ｍｍ径の錠剤を得る。
【０１４５】
実施例２
【表２】
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【０１４６】
層１の製造方法：デキサンフェタミン、アビセルＰＨ１０１、コリドン３０およびアクジゾルの１/３を高剪断ミキサーで混合し、ついで粘着性顆粒が形成されるまで水を加える。次に、これらの顆粒を、ＬＯＤが＜２％に達するまで、流動床乾燥機で乾燥させる。
【０１４７】
コーンミルで乾燥分別に付した後、得られた顆粒を残りのアクジゾル、シロイドおよびステアリン酸マグネシウムと拡散ミキサーで混合することにより最終ブレンドを調製する。
【０１４８】
層２の製造方法：リスデキサンフェタミン、アビセルＰＨ１０１、プラスドンＫ２９−３２、メトセルＫ１００Ｍおよびベヘン酸グリセリルを高剪断ミキサーで混合し、ついで粘着性顆粒が形成されるまで水を加える。次に、これらの顆粒を、ＬＯＤが＜２％に達するまで、流動床乾燥機で乾燥させる。
【０１４９】
コーンミルで乾燥分別に付した後、得られた顆粒を残りのアクジゾル、シロイドおよびステアリン酸マグネシウムと拡散ミキサーで混合することにより最終ブレンドを調製する。
【０１５０】
合計２８２．２５ｍｇの重量の二層錠が、最終ブレンドを９ｍｍ径のツーリングを備えた回転式二層錠プレス上で圧縮することで得られる。
【０１５１】
実施例３
【表３】
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【０１５２】
Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えた流動床乾燥機にて、硫酸デキサンフェタミンとファーマコート６０３の懸濁液をノンパレイユ粒上に噴霧する。全体量の懸濁液を塗布して、ついでオパドライの最終コートを塗布する。
【０１５３】
【表４】
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【０１５４】
Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えた流動床乾燥機にて、メシル酸リスデキサンフェタミンとファーマコート６０３の溶液をノンパレイユ粒上に噴霧する。全体量の溶液を塗布して、ついでシュアリリースのフィルムを塗布する。オパドライフィルムを塗布することで最終の表面および着色処理を終える。
【０１５５】
１５％のＩＲＰを８５％のＭＲＰと混合して均質な混合物を得、４５０ｍｇのカプセルに充填した。それは１０ｍｇの硫酸デキサンフェタミンおよび５０ｍｇのメシル酸リスデキサンフェタミンを含有するであろう。
【０１５６】
実施例４
【表５】
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【０１５７】
マンテルの製造方法：ジャケット付きの高剪断ミキサー中、硬化ヒマシ油、無水リン酸二カルシウムおよびラクトースを約４０℃の温度で混合し、冷却した後、次に該ブレンドを振動型ミルで乾燥分別に供し、ついでコロイド状シリカと一緒にブレンドする。
【０１５８】
プレス被覆錠の調製：プレス被覆する錠剤機に実施例１からの錠剤を供給し、１１ｍｍの直径を有する最終のプレス被覆錠を形成する。マンテル重量を５５０ｍｇに調整する。
【国際調査報告】
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