(57)【要約】  本発明は、繊維のメッシュを含み且つ隙間にまたがる連続したコーティングが施された格子状又は網目状の内部人工器官に関し、隙間にまたがる連続したコーティングは、内部人工器官の支柱と個々の支柱間の隙間の両方を覆う。
2013526946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも部分的にポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維のコーティングが施された表面を有する内部人工器官。
【請求項２】
前記メッシュ繊維が、以下からなる群から選択される少なくとも１つの生体安定性又は生分解性ポリマーから構成されることを特徴とする、請求項１に記載の内部人工器官：
ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアミド、ポリイミド、ポリアクリルニトリル、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミノ酸、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ラクチド−ｃｏ−グリコリド、キトサン、カルボキシアルキルキトサン、コラーゲン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリスチレン、ポリスルホンならびにそれらの誘導体、ブロックポリマー、コポリマー及び前述のポリマーの混合物。
【請求項３】
前記メッシュ繊維コーティングがメッシュを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の内部人工器官。
【請求項４】
前記メッシュが、０．０１μｍから１０００μｍの範囲の平均縦径及び／又は０．０１μｍから１０００μｍの範囲の平均横径を有することを特徴とする、請求項３に記載の内部人工器官。
【請求項５】
前記メッシュ繊維コーティングの糸が多孔質であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項６】
前記メッシュ繊維コーティングの気孔率が、１．２ｋＰａの圧力差で毎分平方センチメートル当たり１〜１５０ｍｌの空気の通気度として定義されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項７】
前記メッシュ繊維コーティングの気孔率が、１００から３００ｍｌ／（ｃｍ2＊分）、特に１５０から２５０ｍｌ／（ｃｍ2＊分）の透水性として定義されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項８】
さらに、少なくとも１つの増殖抑制、抗炎症、抗移動、消炎、抗血管新生、細胞増殖抑制、細胞毒性、抗再狭窄、抗腫瘍、抗細菌及び／又は抗真菌剤を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項９】
さらに、少なくとも１つの増殖抑制、抗炎症、抗移動、消炎、抗血管新生、細胞増殖抑制、細胞毒性、抗再狭窄、抗腫瘍、抗細菌及び／又は抗真菌剤が、以下を含む又は以下から構成される群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の内部人工器官：
アブシキシマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモゾン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテセミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アミノプテリン、抗真菌薬、抗血栓薬、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム‐ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルベリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、ボンブレスタチン、ボスウェリア酸及びその誘導体、ブルセアノールＡ、B、C、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、アンチトロンビン、ビバリルジン、カドヘリン、カンプトテシン、カペシタビン、ｏ‐カルバモイル−フェノキシ酢酸、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、リン酸クロロキン、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマジン、C型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、エポチロンＡ及びＢ、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’−二水素リン酸塩、フルオロウラシル、ホリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンクゴール、ギンコール酸、グリコシド１ａ、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、ペガスパラガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジン、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオペプチン、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯドナー、四硝酸ペンタエリスリトール及びシドノンイミン、Ｓニトロソ誘��体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸塩、トラニラスト、カメバカウリン、テルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、パクリタキセル及びその誘導体、６−α−ヒドロキシパクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステリン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、エリプチシン、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノカダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激薬、メタロプロテイナーゼ−１、−２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルストランスミッタに組み込まれた核酸、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦ拮抗薬、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害薬、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、γ、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン阻害薬、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフギノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、天然及び合成ステロイド、イノトジオール、マキロシドＡ、グハラキノシド、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原虫剤、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒポカエスクリン、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメリン酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮ及びＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡ及びＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ウルソル酸、ヒプタチン酸Ａ、イソイリドゲルマナール、メイテンホリオール、エフサンチンＡ、エクスシサニンＡ及びＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡ及びＢ、1３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイルオキシチャパリン、タキサマイリンＡ及びＢ、レジニロール、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化ケリブリン、 シノコクリンＡ及びＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−酸化物、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジュスチシジンＡ及びＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロサイドＡ、マルカンチンＡ、マイタンシン、ライコリディシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパルテノリジン、オキソウシンサニン、ペリプロコサイドＡ、ウルソル酸、デオキシプソロスペルミン、プシコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロメン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロサイド、ジヒドロウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリキノペンタミン、ストリキノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、リリオデニン、オキソウシンサニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、シロリムス及びバイオリムスＡ９などのその誘導体、エベロリムス、マイオリマス、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムスＦＫ５０６、テムシロリムス及びゾタロリムス、ソマトスタチン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロホスファミド、トレオスルファン、テモゾロミド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオンＡ、ゼオリン、ビスミオンＡ及びＢ。
【請求項１０】
前記内部人工器官が、外部血液適合性層及び／又は内部血液適合性層を備えていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項１１】
前記内部人工器官が、ステントであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項１２】
前記内部人工器官が、身体通路の壁の病変、狭窄、再狭窄、ステント内再狭窄、遅発性ステント血栓症、動脈硬化症、血管閉塞、血管狭窄、収縮した心臓弁、動脈瘤、人体の人工的な出口や入口、人体の管腔の押し付け（ｌａｙｉｎｇ）を予防、軽減又は治療するためのものであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の内部人工器官。
【請求項１３】
以下の工程を含む内部人工器官のコーティングのための方法：
ａ）内部人工器官を提供する工程、
ｂ）揮発性溶媒中でポリマーを溶解する工程、
ｃ）内部人工器官の表面にスプレー又は電気紡糸によりポリマーからなるメッシュ繊維を塗布する工程。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ポリマーメッシュ繊維でコーティングされた内部人工器官、及び、そのようにコーティングされた内部人工器官の製造及び使用に関する。
すべての身体通路内及び開口部における血管壁への病理学的変化及び損傷は、痛みを伴う炎症、狭窄、閉塞、小嚢形成、及びこれらの通路の出血につながる可能性があり、その結果、中空器官の正常な機能が損なわれたり、不可能にさえなる。血管壁の変性疾患は、その症例の８０％以上が、一般的な心筋梗塞や脳卒中の最大の原因となっている。栄養不足、広範な疾患の糖尿病、或いは過度の喫煙は、足の動脈に現れ且つ適切に治療されなければ、壊死、そして最終的には病気に冒された四肢の切断につながる、血管通路の病理学的及び動脈硬化性変化を導き得る。
【０００２】
同様に生命を脅かすのは動脈瘤の形成である。動脈瘤は、結合組織生来の弱さ、動脈硬化症、炎症又は外傷にまで遡ることができる血管壁の小嚢形成であり、或いは血管壁の容積負荷の結果として生成されることがある。本願では、偽性動脈瘤は、偽動脈瘤としても参照される。それによって、血管の内膜及び中膜に裂け目が生じる。これは、鈍い又は鋭い損傷の結果である場合がある。なぜなら偽性動脈瘤は、ＰＴＣＡ及び／又はステント移植を実施する際に脚の付け根の動脈を穿刺した後はもちろん、心臓カテーテル検査後等に、動脈穿刺した後に発生するからである。したがって、考えられる理由は、おそらくカテーテルを除去した後の圧力が不十分であることであり、そのために、血管が正常に閉じられず、周囲の組織への血液の滲出につながる。
【０００３】
別の及び同様に身体通路に影響を与える一般に存在する危険は、悪性及び良性腫瘍の成長である。迅速且つ制御されない細胞分裂により、中空器官での腫瘍は広がり、その結果、中空身体通路の障害又は閉塞につながる。例としては、食道癌、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭の癌、腸癌、肺癌、腎臓癌、胆管、膵臓、尿道などの閉塞が挙げられる。体腔の機能障害のさらなる原因が、嚢胞や瘻孔形成であることもある。
【０００４】
狭窄は、一般的に、物理的障害又は血管腔の機能の中断を意味する。再狭窄は、繰り返し発生する狭窄であり、その原因が、狭窄症の初期治療である可能性がある。
狭い血液運搬身体通路の治療と狭窄及び再狭窄の治療については、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と並んで、この２０年間では、ステントが、局所的に作用する可能性のある活性薬剤療法で体内に残される内部人工器官において、恒久的にその価値を証明している。ステントは、バルーンカテーテルに直接注入され、ＰＴＡ又はＰＴＣＡの間、つまり、バルーンカテーテルで患部を拡張する間又はアテレクトミーカテーテルで患部の締め付けを除いた後に、固定される。ステントは、その拡張された状態で、罹患血管の本来の血管径が復元され且つ血管を開いたままにしておくために、血管壁を外側に押し出す。
【０００５】
しかしながら、異物である内部人工器官と同様にその操作自体が、身体の防御反応を引き起こす。内因性の防御システムは、更なる緩和措置がとられていない場合は、操作及び治療により誘発される再狭窄につながる、体液性及び特異的な免疫反応、細胞の過剰増殖、血栓形成などの異なるチャネルを通って、短い時間で、その操作に反応する。
【０００６】
使用される材料の生体適合性の改善、材料の疲労の軽減と組み合わせた柔軟性の向上、異種表面の減少に向けた内部人工器官の継続的な開発の取り組みが、少なくとも心臓血管及び末梢血管領域における異種表面により誘起される再狭窄率のリスクを継続的に最小限にしている。
【０００７】
異種表面を最小化する内部人工器官のための基本的な要件のほかにも、表面を生体適合性、生分解性又は生体安定性材料でコーティングすることは、抗再狭窄作用活性薬剤の土台として大いに作用する有望な発展であることが示されている。この活性薬剤は、要件に応じて、時間及び濃度調整活性薬剤放出によって狭窄前のプロセスを停止し、異物の影響を受けない理想とされる治癒の場合と同じくらい好ましい治癒の処理を理想的に促進する。ここでは、内部人工器官そのもの、コーティング材及び活性薬剤だけでなく、それらの相互作用への要件が均等に高い。
【０００８】
同じ骨組みが、すべての身体通路の狭窄を軽減、防止するため、又は、例えば、食道、胆管、腸、肺、腎臓、尿道、膵臓、脳血管、気管（気管気管支）、副鼻腔や他の体腔において、できるだけ長く（緩和医療又は疼痛治療のように）差し迫った閉塞を阻害するために、使用される。
【０００９】
したがって、内部人工器官の任務は、炎症を防止或いは中空血管の小嚢形成のリスクを低減、予防又は治療しながら、管腔への、過度の悪性、良性及び／又は妨害組織一般の成長を止めることである。ステントによる血管再狭窄と並んで、さらに、嚢胞形成、瘻孔、外傷、瘢痕形成など、腫瘍の増殖、炎症及び動脈瘤は、このような内部人工器官の使用の理由として挙げられる。
【００１０】
アテローム性動脈硬化症と闘う血管ステントとは対照的に、これらのステントには、したがって、効果的な機械的な障壁として、隙間を介しての管腔への腫瘍の新たな内部成長を妨げるか或いは少なくとも遅らせる、支柱間の隙間を含む円筒状のステント本体全体を覆うポリマーの内張りが設けられるのが好ましい。
【００１１】
体腔内で使用されるすべての異物に共通なことは、可能な限り完全で無制限の柔軟性、すなわち、標的器官の、生理学的に必要な邪魔されない、本来の運動性を確保すると同時に、従来の整合性の局所的障害を取り除く或いは、まだ発生していない場合には、遅らせることである。この柔軟性は、中空体の素材やデザインによって決定され、血管壁の接触面が比較的下側にあるワイドメッシュ或いは網目状構造をもたらしている。
【００１２】
症状及び適用部位に応じて、異なる移植特性の要件が考慮されなければならない。したがって、動脈に移植するために固定された内部人工器官には、例えば、食道、胆管、気管、脳動脈、副鼻腔へのアクセス、中咽頭、下咽頭などに移植するように定められた内部人工器官のための要件とは異なる要件がある。
【００１３】
現在市販されている製品が示すように、動脈硬化又は狭窄の治療及びステント誘発性再狭窄の予防のための、コーティングされた及びコーティングされていない血管ステントは、最小限の異質な面を有している。
【００１４】
この分野には多量の特許出願及び特許がある。効果的なものとして、とりわけ３つの競合するステントが市場のリーダーとして普及している。まず、活性薬剤であるパクリタキセル（ボストンサイエンティフィック社のタクサスステント）を溶出するポリマーでコーティングされたステント、活性薬剤のラパマイシン（コーディス社のＣｙｐｈｅｒステント）を溶出するポリマーでコーティングされたステント、そしてシロリムス誘導体エベロリムスを溶出するステントＸｉｅｎｃｅ Ｖ（アボットバスキュラー社）である。
【００１５】
これら及びその他の冠状動脈薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）を用いた結果と経験は非常に有望且つ循環器分野における再狭窄の予防への積極的な貢献を示しているものの、すべての問題が解決されているわけではない。例えば、遅発性ステント血栓症（ＬＳＴ）のようなステント内再狭窄の現象、並びに最適なポリマーの発見がある。良い結果にもかかわらず、再狭窄率だけでなく、後期合併症をさらに減少させるために、より最適な活性薬剤の探索が続いている。
【００１６】
患部を完全に、すなわち全体の範囲をカバーすることができれば、腫瘍治療に用いる内部人工器官は、障壁を構成するしかない。これは、表面を最小化した内部人工器官の隙間が通行できないままの場合に可能であり、その場合にのみ、障壁が管腔への腫瘍の成長を妨げるか又は保持することができるからである。
【００１７】
ポリマーで包まれたステントが、安全な方法で作用部位に適応した機能を発揮し且つ、理想的な場合、標的器官の制約されない機能を、否定的な方法で偏向或いは乱すことなく、確実に発揮するか或いは少なくとも支えなければならないために、ステントはポリマースリーブを備えていなければならないという違った概念が過去には作り上げられている。
【００１８】
したがって、ＷＯ９３／２２９８６には、中央部がシリコーンチューブで覆われ、ステントがチューブのない近位端及び遠位端部より小さい直径を有するように、中央部を圧縮する自己拡張型食道ステントが記載されている。近位端及び遠位端は覆われておらず、これにより、自由なステント支柱によってステントを体腔壁へより上手く固定できるようになっている。しかし、このステントは成功しなかった。なぜなら、例えば嘔吐中にステントに作用する力が増加し、ステントが移動して自由なステント端で食道壁を傷つけてしまう、といったステント本体の収縮によって問題が生じるためである。
【００１９】
さらにこのような状況下では、シリコーンチューブは引き裂かれたり切り離されたりする可能性があり、粘液や食品の粒子が、血管壁とシリコーンコーティングの間に定着する可能性があるため、炎症の脅威とは別に、患者にとって全く負の、いくつかのシナリオが現実になる可能性がある。
【００２０】
ＷＯ  ２００５／０３００８６には、ポリマーでステントに最初のスプレーコーティングを施した後、ポリマーが、バルーン又は別の適切な海綿状の鋳型によって箔として内側から支柱に押し付けられているポリウレタンスリーブを備えた、同様に自己拡張型ステント本体全体のコーティングのための方法が記載されている。ここでは、ステント全体を覆うコーティングは管腔側から生ずるため、外側ではステント支柱が体腔の壁にステントを安定に保っている。軟化温度を超えたシステムをその後加熱することにより、ステントにポリウレタンが結合される。ポリマースリーブは、定量的又は完全にコーティングされたステントに結合されておらず、与えられた状況下でステント上に永久に維持されないので、問題が発生する。同様に、移植の際には大きくなる可能性のある小さな穴が加熱により形成されることがあり、最終的にはコーティング材の剥離及びステント全体の非局在化にもつながる可能性がある。
【００２１】
さらに、ポリマーの軟化温度を超えて加熱すると、ステント支柱の反管腔側表面上のコーティングが柔らかくなって支柱間の隙間に侵入し、それによりポリマーコーティングがステントだけでなく、同様にポリマーからなるバルーンにも付着し、その結果、膨張時にコーティングが破れる或いはステントがバルーンから切り離されないという状況につながる可能性がある。したがってバルーンを縮ませる際に、内部コーティングは、接着の問題を有し、バルーンがステントから除去される際に、少なくとも部分的に切り離される。その結果、食べ物や粘液は、剥がれつつあるコーティングと内壁の間に定着し、徐々に、ステントのコーティングを剥がすが、とりわけ、平穏な通行を妨げる。剥がれつつある材料は、体腔内に突き出し、ステント全体を支えるというよりむしろステント全体の非固定の原因である、さらなる刺激、吐き気、咳につながる。現在のところ、市販されている食道ステントは、ＡＬＩＭＡＸＸ‐ＥＳ  ＴＭであり、（箔としての）滑らかなＰＵポリマースリーブで完全に包まれた血管サポートである。
【００２２】
ステント支柱隙間オーバーラップコーティングされたステントの別の適用分野は、現在、悪性腫瘍の発生率のランキングでは、先進国で第二位を保持している、最も一般的には気管支癌によって引き起こされる気管狭窄、の分野である。これらの腫瘍は、手術によって又は集学的治療によってほとんど治癒されることがないので、およそ３０％の中枢気道の狭窄症の罹患患者もそれが原因で亡くなっている。
【００２３】
この分野における特別な問題は、他の中空通路とは対照的に、円形ではない気管の形状から生じる。そのため、これらのステントについては、ステントが自身を切り離してしまう危険及び同様に、粘膜が、コーティングされたステントと気管壁の間に集中する危険が特に高い。コーティングが与えられた状況下でステントから剥離し、分泌物がステントとコーティングの間に定着する可能性がある場合、似たような不利な状況が起きる。コーティングの剥離のリスクは、コーティングされたすべての血管及び心血管サポートについて、またすべての適用分野で同じ程度に考慮されなければならない。
【００２４】
今でも最も一般的には、いわゆるデュモンステントが使用されている。デュモンステントは、特に気管エリア用に開発された、反管腔側により上手く固定するための取っ手を備えた管状のシリコーンチューブである。デュモンステントは、ほとんどの金属ステントとは対照的に、頻繁に起きる合併症により、その後再移植が必要になった場合に、より容易に切り離しができる。
【００２５】
全体がコーティングされた形態の別の市販の金属ステント（例えばニチノールステント、ｇｉａｎｔｕｒｃｏ及びウォールステント）が最近頻繁に使用されているが、同様に依然として望ましい成功を示していない。
【００２６】
気管内の条件のため、異物の移行はまだ改善可能な問題である。しっかりと固定されないことに加えて、デュモンステント内に存在するような不利に高い壁の厚さは、内壁面、すなわち管腔に沿う分泌の流れを妨げる。これは、空気の流れが再び妨害されることによって分泌の蓄積を引き起こし、その結果、炎症につながると共に細菌によるコロニー形成に好都合である。
【００２７】
“再狭窄”は、一般的に発生する合併症である。したがって、冠動脈分野における従来の薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）だけでなく、全体がコーティングされた製品、すなわちチューブなど一貫してコーティングされた製品についてもステント誘発性再狭窄のリスクがあり、最終的に粘性ゴム状の塊として外科的に除去するしかない例えば気管支分泌物による、コーティングされたステントの新しい閉塞又は狭窄の実質的なリスクが考慮されなければならない。
【００２８】
閉塞や粘膜の接着増加の別の一般的な原因は、管腔ステント表面の乾燥にある。なぜなら本来の内壁の身体が調節する水分は、もはや供給されていないのに、気管支分泌を流し去るために必要であるからである。気管支分泌は乾燥した領域に付着するので、これまで以上に蓄積されていく。なぜなら、吸い込んだ空気だけでは、粘膜によって保証されるような自然の均衡を確保するためのこの領域に必要な水分を維持することができない。よって、影響を受ける患者は、分泌により絶対確実に起こる障害をできるだけ長く遅らせるために、液体噴霧器の定期吸入に依存している。
【００２９】
別の、そして患者にとっては全く不愉快な社会的問題は、移植表面上の細菌の本来の場所でのコロニー形成によって引き起こされる非常な悪臭息である。なぜなら、これらの部位での細菌によるコロニー形成は与えられた状況下ではもはや避けることができないからである。最も多様な起源の、またステント移植の結果としての、局所的に発生する炎症は、同様に、新しい閉塞と因果関係がある。
【００３０】
Ａｖｅｏｌｕｓ社のエアロRステントは、この問題を阻止しようとしているものの、まだ完全ではない。このステントはまた、既に上述した食道ステントＡＬＩＭＡＸＸ‐ＥＳ  ＴＭのような、非常に滑らかな箔状のコーティング材料を備えている。
【００３１】
ステントの一種の箔でコーティングされた同じ骨組み（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を、動脈瘤の治療に用いることができる。動脈瘤の原因は、集中して凝固する血液中の血管壁の病理学小嚢形成である。重量負荷により、血管壁は、この部位でこれまで以上に広がり、その結果、さらなる血流の停滞及び凝固を引き起こす。血栓症の増大する脅威のほかに、これは最終的に血管の破裂につながる。
【００３２】
米国特許５，９５１，５９９は、血管内の小嚢形成の上に配置されて、血流が小嚢形成で動かなくなるように動脈瘤をカバーする小さなメッシュが部分的に適用されたポリマーネットワークを血管ステントの自由な隙間に充填することによって、この問題を解決することを想定している。結果として、安定した血栓がその中に形成されて、それによって動脈瘤の拡大を止める。さらに、ポリマーのコーティングは、血栓や血栓の一部が血液循環に流れて、他の場所に梗塞を引き起こすことを防止する。ステントからその機能を奪い、従って、患者のリスク増加につながるポリマーネットワークの癒着の悪さが原因で、ここでも同じような問題が起こる。現時点では、動脈瘤はまだ、小嚢形成内部への血流を停止する金属線（“コイル”）を動脈瘤に充填することによって治療される。しかし、より長い期間使用される場合、一般的且つ必然的に使用される中空体器官への人工入口又は出口は、不十分である。痛みを伴う炎症及び細菌感染は、入口の頻繁な変更をもたらし、それによって合併症や患者にとっての追加の耐え難く且つ危険なストレスを招く。したがって、患者の安全を保証する解決法を見つけることが重要である。
【００３３】
本発明の目的は、コーティングされた内部人工器官を提供することであり、ステントなどの隙間を有する内部人工器官の場合には、隙間をオーバーラップさせる又は隙間を覆うコーティングされた内部人工器官提供することである。そのような内部人工器官は、冠状動脈応用分野を含むすべての身体の通路についての記載の不利益を避け、適用部位の既存の条件を考慮して、そのような移植のための最適で均一な製造方法を提供する。
【００３４】
この課題は、本発明の独立請求項の技術的教示によって解決される。本発明のさらなる有利な実施形態は、従属請求項、説明及び実施例から生じる。
最先端技術の問題が、メッシュ繊維のコーティングをその表面に施した内部人工器官によって解決できることが分かった。コーティングは、スプレーされたメッシュ繊維であるのが好ましい。したがって、本発明の内部人工器官は、ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維で少なくとも部分的又は完全にコーティングされた表面を有する。さらに、メッシュ繊維コーティング、すなわち、メッシュ繊維からなるコーティングが、内部人工器官の端に到達し、それによって、鋭いエッジを覆う或いは支柱領域の露出を防ぐのが好ましい。
【００３５】
メッシュ繊維コーティングは、柔軟性があり、機械的に安定しており、糸で構成されるポリマー材料から構成されている。糸は、統計的及びでたらめに配向しており、互いに絡まり且つリンクされており、周囲の糸によって形成されたメッシュを有する。メッシュ繊維コーティングの個々の糸は、ポリマー材料及び特に本明細書中で言及されるポリマーで構成されている。これらのポリマー数平均分子量が、高いのが好ましい。
【００３６】
このメッシュ繊維は、膀胱カテーテル、人工腸バイパス及び出口などの全体が管状の内部人工器官だけでなく、いわゆるステントのコーティングとしても適用できる。ステントは、格子状又は網目状の内部人工器官として理解されるべきである。ステントは、巨大なチューブではなく、格子状のネットワークを形成する。例えばステントは、巨大な管から、互いに接続されたただ１つの好ましくは細い支柱を残して、レーザなどを用いて切り出される。本明細書で使用する用語“支柱”はノードで相互接続されることにより、内部人工器官を拡張可能且つ柔軟な構造にしている内部人工器官又はステントの骨組みの個々の固体セグメント（ステント支柱）として理解されなければならない。
【００３７】
ステントセグメントを切断する際、個々の支柱間で、本明細書では“隙間”と命名されるものが切り出される。したがって、内部人工器官は、内部人工器官を構築する複数の固体骨組み要素（例えばリング、らせん、波及び線の形の支柱）だけでなく、固体要素間に複数の隙間を有している。内部人工器官の一般的な実施形態では、隙間が周囲の支柱及びノードによって定義されるように、支柱はノードに集まる。しかし、ノード及び例えばリング又はらせんの形態を有する支柱を全く又はほぼ全く有しない内部人工器官の実施形態がある。そのような人工器官では、例えば複数の隙間はもはや部分的に存在せず、例えば２つの絡み合うスパイラルによって定義されるほんの少しの或いはたった１つの隙間が存在する。そのような隙間はもはや完全にも結合されておらず、１つ又は２つ又はより多くの開放端又は開放側面を持つことができる。とにかく、“隙間”とは、固体の内部人工器官の要素間の開放領域又は境界領域として理解される。
【００３８】
本発明に係るメッシュ繊維コーティングは、ステント上の隙間のオーバーラップに適用される。すなわち、支柱を囲む隙間によって形成される隙間もまたコーティングされる。したがって、このコーティングは、ブリッジのように、個々の支柱の隙間にまたがり、支柱は骨組みにのみつながれていて隙間は固体基板上にない。こうして形成された内張りは、その円筒形のステント本体全体或いはその選択された領域のみのいずれかに影響を及ぼす可能性がある。例えば、選択的に近位又は遠位のどちらかのセグメント、中央部、長手方向の半分がコーティングされた個々のセグメント又はステント、そしてもちろん、これらの領域の組み合わせも、指示に従って、コーティング可能である。コーティングが外側、すなわち、管腔とは反対側（反管腔側）に適用されるのが好ましい。しかし、指示に応じて管腔に面する側もまた、ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維のコーティングでコーティングすることができる。両側をコーティングすることも可能である。
【００３９】
本明細書で使用される“隙間オーバーラップ”という用語は隙間にまたがる又は隙間を覆うことをも意味し、そのために、他のコーティングされたステントに比べて、コーティングがステント支柱の周りだけではなく、ステント全体のすべての周りにあることを明確にしている。これは、図３と図７Ｃに特によく見られる。図３は、ステントの周りのメッシュ繊維コーティングを示しており、金属ステント支柱の管腔表面を、裂けて開かれた部分を通して見ることができる。さらに、メッシュ繊維からなるコーティングは、個々のステント支柱周りにはなく、ステント支柱の反管腔側表面でのみ隣接してステント全体に巻かれていることが分かる。図７Ｃは、どのようにメッシュ繊維からなるコーティングが布コートのようにステント全体を覆うかを示しており、メッシュ繊維コーティングの内側から軽く圧迫されたステントパターンが十分に確認できる。
【００４０】
動脈、静脈、食道、胆管、腎臓ダクト、鼻と口の領域の中空通路、気管、気管支チャネル、十二指腸セグメント、コロン或いは他の約管状体通路、などの一般的に“導管”と呼ばれるあらゆる身体通路又は体腔のためのサポートがコーティングのために使用されており、この好ましい内部人工器官のグループは、例えばステントのように、格子状又は網目状構造を有している。用語“身体通路”や“導管”とは、自然な身体通路又はボディチャンネルだけでなく、例えばバイパスやオストミーなどの人工的な身体の開口部及びボディチャンネルも含む。従って、本発明に係るコーティングされた内部人工器官のさらなる適用は、喉頭移植、バイパス、カテーテル又は人工肛門、そして一般的に身体通路が運動可能であると共に自由に保たれなければならない生体内又は生体の少なくともすべての領域であり、そこでは血管壁が管腔側から完全に分離されていないため、内側の血管壁と管腔との間に必要な接触が確保される。この方法により、内部体腔面の健康の維持のために必要とされる管腔内の重要な物質に関し、管腔からの体腔壁の分離が阻止される。透過性コーティングは、機能の維持に必要な液体、水分、栄養素又は分子物質などの、管腔及び体腔面との間の機能の維持のために重要な物質の交換、輸配送を可能にする。これにより、周囲に移植された異物の影響が最小限に抑えられる。
【００４１】
このようなコーティングされた内部人工器官は、対象となる導管における対応するニーズに応じて、糸径、糸長、メッシュ数及びメッシュサイズ、孔径及び孔形成、架橋度、及びメッシュの糸間の及び最終的には糸内部の透過性により、個々の応用に適合させることができる。
【００４２】
メッシュ繊維及びメッシュ繊維コーティングは、緩く無秩序に配置された繊維又は糸で構成されており、そのため、その混沌且つ無秩序な未組織構造は、個々の繊維又は糸に分離することが困難である。メッシュ繊維及びメッシュ繊維コーティングの強度は、このように、繊維に固有の接着性と、混沌とした無秩序な未組織構造に依存する。メッシュ繊維は、さらに、高温度、光、湿気及び／又は圧力など様々な方法を使用して固化させることができる。合併症を引き起こす可能性のある糸の剥離が防止されるので、固化されたメッシュ繊維は、生物におけるコーティングとして好適である。糸の相互密着及びそれによる凝固は、本明細書では、溶媒の蒸発により、すでに乾燥工程で理想的に生じる。また、乾燥工程後、メッシュ繊維コーティングは、引き裂きに耐え、拡張及び圧縮可能で、それぞれ捲縮性がある（すなわち、カテーテルバルーンに装着可能である）。内部人工器官の滅菌（熱風及び蒸気による熱滅菌、ＥＴＯ、オゾン、ホルムアルデヒド、過酸化水素又は過酢酸による間欠滅菌及び薬液消毒）はまた、メッシュ繊維の構造又は透過性には影響を与えることなく可能でなければならないが、その方法は、内部人工器官に使用される材料の特性に適合させなければならない。
【００４３】
本発明によるメッシュ繊維は、織り交ぜられておらず、編まれておらず、また編組されていない、お互いに特定のパターンで接続又は結合された個々の繊維又は糸の繊維製品である。これとは対照的に、組織、編まれ且つ編組された生地は、特定の順序の原則及び織りパターンに基づく糸及び箔の膜から作られている。
【００４４】
一方、メッシュ繊維からなる繊維コーティングは、繊維又は糸で構成されており、その位置は、統計的手法のみで説明することができる。繊維と呼ばれる糸もまた、互いに混沌とし、無組織且つ無秩序に配置されている。糸間で生じる開口部がメッシュに指定されている。
【００４５】
本明細書で用いられる用語“メッシュ”は、メッシュ繊維コーティングの周囲の糸の間の開口部を指す。開口部は、必ずしも円形ではなく、メッシュ繊維コーティングの糸が無秩序に配向し且つ分散されるため、任意の形状をとることができる。その結果、開口部、すなわちメッシュ、は、通常、複数の糸に囲まれている。また、メッシュは一定の粒度分布を示す。メッシュの縦径は、この開口部の最大延長として理解されるべきであり、横径は、この開口部の最小範囲として理解されるべきである。メッシュの断面積は、この開口部の面積、すなわち周囲の糸内のメッシュの面積、として理解されるべきである。さらに、メッシュ全体は、平均縦径ならびに平均横径ならびに平均断面積を持つ。これらはメッシュの全体にわたる、上記で定義された要素の平均値である。個々のメッシュの数、面積、直径の決定は、分光法によって行うことができる。
【００４６】
図4にくさび状のメッシュが中央（図4の中央の暗い領域、くさびの先端が右を指している）に配置されているのが見え、下にある腫瘍細胞よりも小さい（メッシュの直下で始まる明るい部分であって、下方に楕円且つ長く広がっている）ため、腫瘍細胞がメッシュ繊維コーティングを通り抜けることができない。
【００４７】
メッシュ繊維コーティングの糸の平均糸径は、１μｍ〜３０μｍの範囲、好ましくは１〜２０μｍの範囲であり、さらに好ましくは１〜１５μｍの範囲、より一層好ましくは１〜１０μｍの範囲であり、特に２μｍ  〜７μｍの範囲が好ましい。
【００４８】
メッシュ繊維コーティングのメッシュの平均直径は、０．０１〜１０００μｍの範囲、好ましくは１μｍ〜１０００μｍの範囲であり、さらには好ましくは１０〜５００μｍの範囲、さらにより好ましくは２５μｍから２５０μｍの範囲であり、特に５０μｍ〜１５０μｍの範囲が好ましい。
【００４９】
メッシュ繊維コーティングのメッシュは、特定のサイズ分布を有しており、ここでは、サイズは、それぞれメッシュ上の垂直平面図における個々のメッシュそれぞれの断面積及びそれによって得られた二次元表示として参照される。
【００５０】
本発明によれば、内部人工器官は、好ましくは直鎖状のポリマー又は生分解性又は生体安定性を有するポリマーの混合物から成るメッシュ繊維でコーティングされることができる。そのポリマー（複数可）は、以下を含むか、又は以下からなる群から選択することができる：
ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアミド、ポリイミド、ポリアクリルニトリル、ポリエーテル、ポリ‐３‐ヒドロキシブチラートなどのポリエステル、ポリ‐３‐ヒドロキシアルカノエート、ポリアミノ酸、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリラクチドグリコリド、キトサン、カルボキシメチルキトサンなどのカルボキシキトサン、コラーゲン、ポリホスファゼン、ポリスチレン、ポリスルホン、シリコーンならびにそれらの誘導体、ブロックポリマー、コポリマー及び前述のポリマーの混合物。原則的には、生体適合性があり、未架橋で溶媒に可溶なすべてのポリマーを使用することができる。
【００５１】
従って、本発明は、生体安定性又は生分解性を持つ内部人工器官、特にステント、のコーティングの方法だけでなく、体内に長期間残る他の人工器官及び補助材料のコーティングの方法に関し、これらがポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維でコーティングされる。
【００５２】
従って、本発明は以下の工程を含む、血管腔を拡張するための内部人工器官のコーティングのための方法に関する：
ａ）内部人工器官を提供する工程、
ｂ）揮発性溶媒中のポリマーを溶解する工程、
ｃ）内部人工器官の表面にスプレー又は電気紡糸によりポリマーメッシュ繊維を塗布する工程。
【００５３】
スプレーコーティングのほか、電気紡糸、湿式紡糸や溶融紡糸によるコーティングも行うことができる。
溶媒としては、好ましくは、ポリマーを溶解し、揮発性である溶媒が使用される。溶媒としては、蒸気圧の高い溶媒が好ましく、例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、光石油エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、エチレングリコール、水、メタノール、エタノール、プロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルエステル、ｎ−ヘキサン、イソプロパノール、フェノール又はそれらの混合物が使用される。
【００５４】
この発明の方法では、メッシュ繊維の糸の詰まりが糸自体によって発生し、依然として粘着性の湿った表面を備えた、スプレーすることによってのみ生成された糸がお互いに接触の際に付着することを意味し、活性薬剤などの添加剤物質は、粘着性がなく、少なくとも粘着性である必要はないメッシュ繊維に組み込むことができる。したがって、かなり糸面を変更してしまう、追加の接着剤、架橋ステップ又は架橋剤を必要としない。メッシュ繊維の糸は、むしろ接触箇所で溶媒からのまだ粘り気のある糸の存在により動きを妨げられ、結果的に、本発明によるメッシュ繊維となる。したがって、繊維特有の効果を発現しないように繊維表面をカバーする異種接着剤は全く必要ない。交差する箇所でのみ動きを妨げられた繊維によってメッシュ繊維の結束を自ら実現することによって、メッシュ繊維構造はまた、流体や水分を吸収しやすい優れた毛細管特性を示す。糸生成のための溶液をスプレーするのは、圧縮空気ノズルにより行うことが好ましい。メッシュ繊維と糸径の構造は、材料の圧力、ノズル出口における変動、内部人工器官とノズルとの間の距離、ポリマー濃度によって変化させることができる。糸はその接触点で動きを妨げられているだけなので、全体のメッシュ繊維コーティングは、より柔軟で、可動であり、それにより、拡張時のメッシュ繊維コーティングの破れが回避される。
【００５５】
メッシュ繊維コーティングは、裂け目を生じずに、その長さの１０％まで広げられ、さらに好ましくはその長さの１００％、さらに好ましくは２００％まで、特に好ましくは、裂け目を生じずに、その長さの４００％まで拡張させることができるのが好ましい。
【００５６】
本発明の内部人工器官のメッシュ繊維コーティングは、１．２ｋＰａの圧力差で、好ましくは１〜１５０ｍｌ［１〜１５０ｍｌ／（ｃｍ2＊６０ｓ）］の空気透過率、より好ましくは１０〜１００ｍｌ［１０〜１００ｍｌ／（ｃｍ2＊６０ｓ）］、特に好ましくは毎分平方センチメートル［ｍｌ／（ｃｍ2＊６０ｓ）］当たり２０〜５０ｍｌの空気として定義される気孔率を有する。
【００５７】
本発明の内部人工器官のメッシュ繊維コーティングは、好ましくは１００〜３００ｍｌ／ｃｍ2＊分、特に１５０〜２５０ｍｌ／ｃｍ2＊分の範囲で水透過性として定義された気孔率を有する（ΔＰ＝１２０ｍｍＨｇで平方センチメートル及び毎分あたりｍｌの水）。これらの水透過性の値は、１２０ｍｍＨｇでのＷｅｓｅｌｏｗｓｋｉの判定方法に従って測定した。本発明の内部人工器官は、メッシュを有する、多孔質の糸から成る本発明のメッシュ繊維によって特徴づけられるのが好ましい。
【００５８】
これらの特徴は、要件に応じ使用及び調整することができるため、本質的なモダリティ及び複数の可能性が、使用されるポリマー材料及び得られたコーティング内部人工器官に生じる。使用されるポリマー又はポリマー混合物に加え、主要なパラメータは、糸径、糸気孔率、様々なコーティング厚、メッシュ断面、スプレー技術、溶剤等である。同じコーティング工程にもかかわらず、これらの多数の変形の選択が、すべての既知の血管の病気において最適且つ個別に内部人工器官を適用可能にする。
【００５９】
例えば、メッシュ繊維コーティングは、腫瘍細胞が管腔への糸の間に浸透することができないように設計することができる（図４参照）。さらに、このコーティングモードは、メッシュのサイズが調節可能なことにより内面にさらなる水分の提供を推進するので、例えば中空器官などの管腔表面の乾燥などを防ぐ、なぜなら、メッシュ繊維コーティングは、内部人工器官の内腔からの連続的な不浸透性の箔のように中空器官又は身体通路の内面を分離しておらず、大きな粒子又は癌細胞の通過のみを排除し、液体、水又は空気の浸透を排除しない。ポリマーフィルムのような全体にコーティングを施したステントは、水分や空気の交換が妨げられるために、まさにこれらの欠点を示す。その一方で、本発明によるコーティングされたステントは、血管壁と管腔の間で必要な交換プロセスを可能にし、ステント内部の血管壁の領域が必要な処理及び／又は物質から隔離されていないため、治癒過程は確実に最適に維持される。応用分野に応じて、自身の体の細菌を殺す処理は、細菌の発達の問題を防止又は軽減することができる。
【００６０】
応用分野に応じて、本発明の親水性ポリマーでコーティングされたステントの管腔側にさらにコーティングを施すと助けになるかもしれない。
同様に、滑らかな管腔表面も、粘膜の流れが確保されるために、気管ステントなどには望ましい。これは、内部人工器官の直径に適合する円筒形の金属製の芯に内部人工器官を装着することにより、内部人工器官に本発明のコーティングを施す間に簡単に達成することができ、この結果、糸が管腔に突出することはできないが、それにもかかわらず、メッシュ繊維構造は管腔側ならびに管腔外に完全に形成される。金属コアからスプレーコーティングされた内部人工器官をより簡単に脱着するためには、最終的には溶媒で内側を湿らせる必要があるかもしれず、或いは滑らかな予めコーティングされたステント支柱を備えたステントをコーティングに使用する。
【００６１】
さらに好ましい実施形態では、メッシュ繊維は、さらに少なくとも一つの抗増殖、抗移動、抗血管新生、抗炎症、抗再狭窄消炎、細胞増殖抑制、細胞毒性及び／又は抗血栓剤を含む本発明に従って使用又は塗布される。この活性薬剤は、共有結合された形で、又は接着やイオン結合の形で含有させることができる。その結果、好ましくは、薬物放出コーティングの形態（薬物放出システム）で、メッシュ繊維コーティング中に少なくとも１種の活性薬剤を含有するコーティングされた医療用製品及び各内部人工器官が得られる。メッシュ繊維コーティングは、スプレー液中で活性薬剤又は活性薬剤の混合物を溶解してからそのスプレー液を塗布する、或いは、メッシュ繊維コーティングに後でスプレー液を塗布することにより、製造することができる。
【００６２】
ここでの利点は、本発明のメッシュ繊維コーティングの活性薬剤又は活性薬剤混合物が従来のようにステント支柱のある場所だけでなく、本発明のコーティングされた内部人工器官が移植されている患部全体にも確実に放出されることである。支柱の領域が活性薬剤でコーティングされているのみである現在市販されている薬剤溶出型ステントとは対照的に、これは、罹患部に必要な救済を包括的に提供し、患部の選択的な治療だけでなく、病変に近い領域の治療につながる。同様に、従来のステントの支柱の滑らかなコーティングと比較して、荒いメッシュ繊維生地は、接着が促進されるので、新しい細胞の形成で負傷した部位を定着させるのに有用である。
【００６３】
本発明のポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維からなるコーティングでコーティングされた人工器官には、次のような利点がある。
１．塗布方法は、人工肛門、膀胱カテーテル、静脈カテーテル、簡単に言うと、長い期間必要とされる身体のあらゆる人工的な入口及び出口などの血管内部人工器官及び人工的な身体通路の分野で普遍的に適用可能で、ポリマー材料の選択、活性薬剤の追加、メッシュサイズ又は糸の孔径などの調整可能な処理パラメータによって異なる条件に個々に調整可能である。
２．メッシュ繊維は、病変領域における生成されたでこぼこの身体通路を覆い、それにより、例えば血管ステントの場合は、病変領域における血小板沈着から重要且つ必要な保護を提供し、活性化された血小板によって始まり、結果として生命を脅かす鬱血となる凝固カスケードを有意に阻害する。
３．血管壁の病変領域が体腔内部活動からメッシュ繊維コーティングによって大幅に保護されるため、治癒のプロセスが最適な方法で進む。
４．ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維コーティングは、病変部における身体通路のさらなる安定性を提供する。
５．ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維コーティングは、外部の出血だけでなく、過剰増殖、腫瘍の成長、新しい瘻孔形成及び嚢胞の形成に対する機械的なバリアとして機能する。
６．いまだ透過性のあるメッシュ繊維構造を介して管腔及び血管壁との間に少なくとも最小限の接触が維持され、限られた範囲内ではあるが、栄養素、水分、酸素等の浸透など、最も必要な要件が可能である。
７．メッシュ繊維コーティングの生地表面が血管壁における内部人工器官に追加の支援を提供する。
８．ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維コーティングは、患部全体に追加された活性薬剤を合理的に均一に配布する。
９．ポリマーメッシュ繊維からなるメッシュ繊維コーティングの表面が著しく大きいことが、活性薬剤の量の増加を可能にしている。
１０．ポリマーメッシュ繊維からなるコーティングの著しく大きい表面を通して、活性薬剤を投与することもできるので、支柱のみのコーティングでは実現できなかった特定の投薬量により治療の成功につながる。したがって、本発明のコーティングは、最も簡単な方法で適切な活性薬剤の選択の幅を広げることができる。
１１．活性薬剤は、メッシュ繊維形成ポリマー用スプレー液に直接混合できる。
１２．メッシュ繊維の糸によって形成されたメッシュに充填することにより、活性薬剤を後で導入することができる。
１３．活性薬剤は、異なる速度で溶出する。
１４．活性薬剤は、多孔性又は生分解性のポリマー繊維内で、及びメッシュ繊維を形成する糸間で、個別に局所的に分離することができる。
１５．内部人工器官全体への活性薬剤の分布は局所分離にもかかわらず、絶対的に均一である。
１６．異なる活性薬剤を局所的に分離して導入可能であり、両方が依然として均一に治療領域全体に分布して溶出される。
１７．このようなコーティングされた内部人工器官の管腔側は、必要に応じて、コーティングの有無、活性薬剤の有無に関わらず、滑らかにすることができる。
１８．ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維からなるコーティング及び生地の表面が著しく大きいことにより、身体通路の血管壁の病変の治療について従来の（支柱のみ）コーティングされた内部人工器官よりも多様なアプローチが提供される。
１９．ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維コーティングの部分的な塗布は、患部の特定の治療を可能にし、例えば、右側から管腔に増殖する腫瘍は、その側のみコーティングしたステントで停止することができる。内部人工器官の反対側は開いたままにされるか、又は支柱のみがコーティングされる。この変形はまた、動脈瘤の治療のために非常に適している。
２０．メッシュ繊維によって形成された孔は活性薬剤を充填することができるだけでなく、必要な場合には、他の材料や、活性薬剤と一緒に短時間後に溶出する又は分解される賦形剤を充填することができる。急速に分解するポリマーならびに活性薬剤キャリア及び溶出コントロールは、いわゆる輸送メディエーター又はメディエーターと呼ばれる活性薬剤転送アクセラレータとして使用することができる。
【００６４】
最後に、十分な、好ましくは一次的な安定性がある場合、ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維からなるコーティングは内部人工器官がなくても使用することができる。この目的のためにメッシュ繊維を含む任意の活性薬剤が成形コアに直接スプレーされる。ステントの他に、統合された、管状内部人工器官全体をコーティングすることができる。したがって、必要に応じて活性薬剤を含有するメッシュ繊維が直接内部人工器官（膀胱カテーテルの場合など）、又は輸送ユニットに塗布される。メッシュ繊維でコーティングされており、例えば抗菌剤又は抗炎症活性薬剤を装備した膀胱カテーテル又は静脈カテーテルなどの生体内に一時的に残る人工器官は、永久カテーテル患者の多くの問題点を解決、或いは少なくとも大幅に改善することができる。
【００６５】
分解性又は生分解性人工器官のコーティングとしてのメッシュ繊維は、例えば非分解内部人工器官に付随する任意の長期的な合併症を伴わず、予め設定された時間後に制御された条件下でゆっくりと分解することができる。
【００６６】
同様に有用なのは、生分解性ステント上の生体安定性又は生分解メッシュ繊維である。応用分野に応じて、生分解メッシュ繊維も、例えば生分解性のメッシュ繊維の分解後の内部人工器官の除去などの除去可能な移植に有利となる。コーティング及び内部人工器官もまた、生分解性になるように構成することができる。この場合においても、活性薬剤の使用が妥当である。
【００６７】
当然、ポリマーメッシュ又はタイトメッシュ繊維のコーティングが生命を脅かす状況につながるような断片又は粒子を放出しないことが保証されなければならない。
もちろん、別のコーティング工程において、直接内部人工器官の表面に直接、その結果メッシュ繊維コーティングの下に、又はメッシュ繊維コーティングの上、或いはメッシュ繊維コーティングの上下の両方に、活性薬剤（複数可）を塗布することも可能である。
【００６８】
活性薬剤の濃度は、コーティングされた内部人工器官の表面の平方センチメートル当たり０．００１−５００ｍｇの範囲にあることが好ましい、つまりは、その表面は、本発明のメッシュ繊維コーティングの総面積を考慮して計算される。
【００６９】
この塗布方法によれば、活性薬剤（複数可）は、メッシュ繊維コーティング上に及び／又は下に位置することができる。抗増殖、抗炎症、抗移動、消炎剤、抗血管新生、細胞増殖抑制、細胞毒性、抗再狭窄、抗腫瘍、抗細菌及び／又は抗真菌剤として好適に用いることができるのは以下のものである：
アブシキシマブ、アセメタシン、アセチルビスミオンＢ、アクラルビシン、アデメチオニン、アドリアマイシン、アエスシン、アフロモゾン、アカゲリン、アルデスロイキン、アミドロン、アミノグルテセミド、アムサクリン、アナキンラ、アナストロゾール、アネモニン、アミノプテリン、抗真菌薬、抗血栓薬、アポシマリン、アルガトロバン、アリストラクタム‐ＡＩＩ、アリストロキン酸、アスコマイシン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アトルバスタチン、オーラノフィン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バッカチン、バフィロマイシン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベンゾカイン、ベルベリン、ベツリン、ベツリン酸、ビロボール、ビスパルセノリジン、ブレオマイシン、ボンブレスタチン、ボスウェリア酸及びその誘導体、ブルセアノールＡ、B、C、ブリオフィリンＡ、ブスルファン、アンチトロンビン、ビバリルジン、カドヘリン、カンプトテシン、カペシタビン、ｏ‐カルバモイル−フェノキシ酢酸、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セファランチン、セリバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、クロラムブシル、リン酸クロロキン、シクトキシン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、コルヒチン、コンカナマイシン、クマジン、C型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、クドライソフラボンＡ、クルクミン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダプソン、ダウノルビシン、ジクロフェナク、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、エポチロンＡ及びＢ、エリスロマイシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フィルグラスチム、フルロブラスチン、フルバスタチン、フルダラビン、フルダラビン−５’−二水素リン酸塩、フルオロウラシル、ホリマイシン、ホスフェストロール、ゲムシタビン、グハラキノシド、ギンクゴール、ギンコール酸、グリコシド１ａ、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、イダルビシン、イホスファミド、ジョサマイシン、ラパコール、ロムスチン、ロバスタチン、メルファラン、ミデカマイシン、ミトキサントロン、ニムスチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、プロカルバジン、マイトマイシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ペントスタチン、ペガスパラガーゼ、エキセメスタン、レトロゾール、フォルメスタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジン、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、マクロゴール、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アンギオペプチン、筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦ拮抗薬、プロブコール、プロスタグランジン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、ＮＯドナー、四硝酸ペンタエリスリトール及びシドノンイミン、Ｓニトロソ誘��体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオールエストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸塩、トラニラスト、がん治療に使用されているカメバカウリン及びその他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、パクリタキセル及びその誘導体、６−α−ヒドロキシパクリタキセル、タキソテール、モフェブタゾン、ロナゾラク、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、β−シトステリン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム）、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノカダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、メタルプロテイナーゼ−１、−２のグアニジルシクラーゼ刺激組織阻害剤、遊離核酸、ウイルストランスミッタに組み込まれた核酸、ＤＮＡ及びＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、抗生物質のグループからの活性薬剤、セファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、エノキサパリン、ヘパリン、ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦ拮抗薬、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害薬、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バピプロスト、インターフェロンα、β、γ、ヒスタミン拮抗薬、セロトニン阻害薬、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ハロフギノン、ニフェジピン、パラセタモール、デクスパンテノール、クロピドグレル、アセチルサリチル酸誘導体、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、パロモマイシン硫酸塩、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、ジェネティシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、ピブメシリナム、フルクロキサシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、クラブラン酸、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、スルバクタム、セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフスロジン、セフトリアキソン、セフェピム、セフピロム、セフォキシチン、セフォテタン、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、アズトレオナム、スピラマイシン、アジスロマイシン、テリスロマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、トリメトプリム、 スルファメトキサゾール、スルファメトロール、ニトロフラントイン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、モキシフロキサシン、バンコマイシン、テイコプラニン、リネゾリド、ダプトマイシン、リファンピシン、フシジン酸、ホスホマイシン、トロメタモール、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ネオマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、５−フルシトシン、カスポファンギン、アニデュラファンギン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、レフルノミド、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、天然及び合成ステロイド、イノトジオール、マキロシドＡ、グハラキノシド、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、抗原虫剤、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒポカエスクリン、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート、 １４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメリン酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ７、ツベイモシド、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮ及びＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡ及びＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ウルソル酸、ヒプタチン酸Ａ、イソイリドゲルマナール、メイテンホリオール、エフサンチンＡ、エクスシサニンＡ及びＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡ及びＢ、1３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイルオキシチャパリン、タキサマイリンＡ及びＢ、レジニロール、トリプトライド、シマリン、ヒドロキシアノプテリン、プロトアネモニン、塩化ケリブリン、 シノコクリンＡ及びＢ、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−酸化物、ラシオカルピン、イノトジオール、ポドフィロトキシン、ジュスチシジンＡ及びＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリ���マロトクロマノール、マキロサイドＡ、マルカンチンＡ、マイタンシン、ライコリディシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパルテノリジン、オキソウシンサニン、ペリプロコサイドＡ、ウルソル酸、デオキシプソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロメン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロサイド、ジヒドロウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリキノペンタミン、ストリキノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、リリオデニン、オキソウシンサニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、シロリムス（ラパマイシン）及びバイオリムスＡ９などのその誘導体、エベロリムス、マイオリマス、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、デオキソラパマイシン、タクロリムスＦＫ５０６、テムシロリムス及びゾタロリムス、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テニポシド、ビノレルビン、トロホスファミド、トレオスルファン、テモゾロミド、チオテパ、トレチノイン、スピラマイシン、ウンベリフェロン、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡ及びＢ、ゼオリン及びシスチンなどの硫黄含有アミノ酸及び塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、代謝産物、プロドラッグ及び前述の活性薬剤の混合物。
【００７０】
メッシュ繊維コーティング又はメッシュ繊維コーティングのメッシュは、作業環境下において吸収性や耐性のある含浸で密封することができる。これらはまた、制御された方法で放出される活性薬剤を含むことができる。さらに、メッシュ繊維によって形成されたメッシュには、活性物質を含む、又はそれ自体が活性物質である、吸収性ポリマー又はオリゴマー又は粘性物質を充填することができる。
【００７１】
さらに、メッシュ繊維によるコーティング工程の予備工程で、血液適合性層は、コーティングされていない内部人工器官表面上に、好ましくは共有結合により、又は例えばグルタルアルデヒドを用いた架橋により、固定することができる。非コーティングステント材料が血液と接触する可能性があるときに、血液凝固を活性化しないような層は、このような場合には合理的である。したがって、最初にこの内側血液適合性層で部分的にコーティングされたステントを提供することが好ましい。或いは、また、選択的に外側血液適合性層を、メッシュ繊維コーティングに適用することができる。“内側”層又はコーティングは、ステント表面に直接塗布される層又はコーティングを示す。“外側”層又はコーティングは、ステント表面の最上層又はコーティング、又はステント表面から最も遠い層又はコーティングを示す。
【００７２】
血液適合性層は、以下の好適な材料から製造されるのが好ましい：天然由来のヘパリンと標準的な分子量の市販の約１３ｋＤのヘパリンに対する抗血栓作用に関与する五糖の分子量範囲における硫酸化及びアセチル化度の異なる位置選択的に産生された誘導体、ヘパラン硫酸及びその誘導体、赤血球グリコール萼のオリゴ糖及び多糖、オリゴ糖、多糖、完全脱硫酸化及びＮ−再アセチル化ヘパリン、脱硫及びＮ−再アセチル化ヘパリン、Ｎ−カルボキシメチル化及び／又は部分的にＮ−アセチル化されたキトサン、ポリアクリル酸、ポリエーテルエーテルケトン、ポリビニルピロリドン及び／又はポリエチレングリコール並びにこれらの化合物の混合物。
【００７３】
本発明の方法は、例えば内部人工器官などのコーティングに適しており、特に、冠動脈ステント、血管ステント、気管ステント、気管支ステント、尿道ステント、食道ステント、胆管ステント、腎臓ステント、小腸ステント、結腸ステント、脳ステント、咽頭ステント、末梢ステント及び他のステントなどのステントに適している。また、スパイラル、カテーテル、カニューレ、チューブ、ガイドワイヤ、並びに一般に管状又はホース状の移植組織又は前述の医療用製品の一部は、本発明によるコーティングが可能である。
【００７４】
内部人工器官、特にステントは、医療用ステンレス鋼、チタン、クロム、バナジウム、タングステン、モリブデン、金、鉄、コバルト−クロム、ニチノール、マグネシウム、鉄、前述の金属並びに生体吸収性金属の合金、及びマグネシウム、亜鉛、カルシウム、鉄などの金属合金、キトサン、ヘパラン、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリグリセリド、ポリラクチドと前述の化合物の共重合体などのポリマー材料及び好ましくは吸収性ポリマー材料などの、現在の材料で構成することができる。カテーテルは、現在の材料、特に、ポリアミド、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリエーテルなどのポリマー及びその他のポリマーのいずれかで製造することができる。
【００７５】
コーティングされた医療製品は、尿管、食道、気管、胆管、腎臓管、脳、鼻、十二指腸、幽門、小腸及び大腸を含む全身の血管などすべての管状構造を開いたままにしておくために特に使用されるだけでなく、腸や気管に使用される人工出口を開いたままにしておくため、また、長期的に必要な人工入口及び出口を開いたままにしておくために使用される。
【００７６】
従って、コーティングされた医療製品は、狭窄、再狭窄、ステント内再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、瘻孔形成、嚢胞形成、動脈瘤、周囲の組織の出血及び他のあらゆる形態の血管閉塞、血管収縮、血管拡張及び通路又は出口又は人工の入口及び出口の損傷を予防、軽減又は治療するのに適している。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態は、合成ポリマーの多孔壁を備えた内部人工器官に関し、ここでは、微粒子が、表面に血液凝固阻害剤が固定化された人工関節の壁に埋め込まれる。血液凝固阻害剤は、いわゆるリンカー（スペーサー分子）を介して微粒子の表面上に固定化されるのが好ましい。一般的には、リンカーは、共有結合ではないが、吸着により微粒子に結合しているのが好ましい。血液凝固阻害剤は、リンカーに共有結合されるのが好ましい。共有緊縛は、通常、例えばヒドロキシ及び／又はアミノ基、リンカー、阻害剤の適切な反応基などの官能基間の化学縮合反応に基づく。リンカーに連結することにより、血液凝固阻害剤は、微粒子から一定の距離にある。それによって阻害剤の活性の減損を広く回避することができる。微粒子表面上のリンカー阻害剤複合体の固定化は、リンカーと微粒子表面との吸着性、特に静電相互作用に基づくのが好ましい。
【００７８】
他の好ましい実施形態において、リンカーが線形構造を備えたポリマー分子であると都合がいい。これらのリンカーが、オリゴ又はポリアルキレングリコールであり、特にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であるのが好ましい。血液凝固阻害剤は、セリンプロテアーゼ阻害剤、特にトロンビン阻害剤であるのが好ましい。トロンビンは、血漿中の血液凝固の中心的酵素であり、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂する。フィブリンモノマーは、その後、重合され、血栓の内部血管壁に付着した血液成分に交差結合する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】メッシュ繊維でコーティングした後に圧着及び拡張された、部分的に予め拡張されたステント周りのＰＬＧＡメッシュ繊維を示す図である。ＰＬＧＡスリーブが無傷であることが容易に認識できる。
【図２】微細孔（ｄ=２００μｍ；ｄは平均孔径を表す）を有するメッシュ繊維でコーティングされたステントを示す図である。
【図３】図１及び図２との比較で、圧着及び拡張の試み後のバーストオープンＰＬＧＡメッシュ繊維コーティングが施された予め拡張されていない内部人工器官示す図である。ステントは、メッシュ繊維コーティングが裂けるほどに過剰に拡張されたため、糸状の被膜構造がよく見える。生理的条件下では、そのようなステントの過剰拡張は発生しないので、メッシュ繊維コーティングが裂ける危険はない。
【図４】その大きさのせいで、メッシュ繊維コーティングの反対側まで貫通することができない腫瘍細胞を示す図である。
【図５】ポリウレタン繊維ウエブというよりむしろステンレス製のガーゼ（倍率１０００×）上でスプレー法により製造されたメッシュ繊維のＲＥＭ写真である。白丸は約５μｍに対応しており、繊維径の印象を与える。平坦な領域は、スプレー処理中に重ねられる繊維が癒着することによって形成される。最小孔の推定孔径は、両方の材料とも２〜５μｍである（約５μｍに対応する小さな丸に応じて１０ｋ写真の推定）。材料の内側及び外側表面の構造は大きく異なってはいない。
【図６】ポリウレタン繊維ウエブというよりむしろステンレス製のガーゼ（倍率８００×）上でスプレー法により製造されたメッシュ繊維のＲＥＭ写真である。平坦な領域は、スプレー処理中に重ねられる繊維が接合することによって形成される。最小孔の推定孔径は、両方の材料とも２〜５μｍである（約５μｍに対応する小さな丸に応じて１０ｋ写真の推定）。材料の内側及び外側表面の構造は大きく異なってはいない。
【図７】コーティングの様々な段階での内部人工器官を示す図である。Ａ）コーティング前の内部人工器官であり、塗布装置のロッド上に水平に載置されている、B）コーティングされた内部人工器官であり、塗布装置のロッド上に水平に載置されている、C）コーティングされた内部人工器官である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
実施例
実施例１：ポリマーによる内部人工器官の支柱の事前コーティング
内部人工器官の支柱を０．５％ＰＬＧＡ溶液でスプレーコーティングした。この目的のために、ステントは、規定の回転速度で回転する、回転及び前送り装置の回転軸に固定されている細い金属棒で水平に吊り下げられている。前送り及び回転速度の規定の振幅及びステントとノズルとの間の規定の距離で、ステントにスプレー溶液をスプレーする。室温で乾燥させ、一晩排気フード内に格納した後、再度秤量する。ステント支柱又は内部人工器官の支柱の事前コーティングは、メッシュ繊維の支柱への接着性をよりよくする。
実施例２：ポリマーを含有する抗増殖活性物質による内部人工器官の支柱全体の事前コーティング
スプレー溶液：１４５．２ｍｇのＰＬＧＡ又はポリスルホン及び４８．４ｍｇのラパマイシン又はラパマイシン（比率２０％〜９０％）の活性薬剤とパクリタキセル、シクロスポリンＡ、サリドマイド、Ｆｕｓａｄｉｌなどの一つ以上のさらなる活性薬剤とを適切に組み合わせた３３％スプレー溶液をクロロホルムで満たして２２ｇにする。
【００８１】
このスプレー溶液を、既に実施例１に記載したようにステントに塗布する。
ステントは、ベアステント、血液適合性コーティングステント及び／又はスプレー法又は浸漬法により活性薬剤層でコーティングされたステントであってもよい。
【００８２】
支柱のみをコーティングするためのスプレー溶液は、一般的に以下のメッシュ繊維スプレーコーティングとは異なる別の活性薬剤を含んでいる。
実施例３：ポリマーを含有する抗菌活性物質による例えば尿道又は恥骨上カテーテル上の内部人工器官の事前コーティング
溶液：１４４．５ｍｇのＰＶＰと、対応する抗菌及び抗黴の活性薬剤とを組み合わせた（例えばエリスロマイシンとテルビナフィン３：１Ｗ：Ｗ）３２％のスプレー溶液をクロロホルムで満たして２２ｇにする。
【００８３】
実施例１で説明したように、このスプレー溶液を、全体に均一に且つ隙間なく、スプレー法（ディッピング法も可能）によって表面に塗布する。
実施例４：ＰＬＧＡメッシュ繊維による内部人工器官の全体又は支柱隙間オーバーラップ全体のコーティング
乾燥後、部分的に予め拡張した内部人工器官に、密透湿メッシュ繊維を塗布するために、実施例１と同じスプレーコーティング装置で３％のクロロホルムを含むＰＬＧＡ溶液をスプレーする。
実施例５：滑らかな内壁と外面上にＰＵメッシュ繊維コーティングが施された全体又は支柱隙間オーバーラップ全体がメッシュ繊維コーティングされた内部人工器官の生産
内部人工器官を磨かれたステンレス鋼の棒にしっかり取り付け、ＴＨＦ（約１６％）中の粘性のポリウレタン（ＰＵ）溶液（例えばＡｖａｎｓｏｕｒｃｅバイオマテリアル社からのｃｈｒｏｎｏｆｌｅｘ Ｃ６５Ｄ）に浸漬させる。
【００８４】
その後、少し乾燥した表面に、スプレー装置により、ＴＨＦ中６％ＰＵ溶液（例えば、Ｃ Ｃｈｒｏｎｏｆｌｅｘ ８０Ａ）を塗布して均一なメッシュ繊維層にする。
乾燥後、メッシュ繊維コーティングされたステントを、金属棒から慎重に取り除く。
実施例６Ａ：バルーンカテーテル上で捲縮された内部人工器官へのメッシュ繊維コーティング
前処理したステントをバルーンカテーテルで捲縮し、その後、実施例２に係るクロロホルム中の５％ＰＬＧＡスプレー溶液（０．５４ｄｌ／ｇの固有粘度を持つエボニック社からのＲｅｓｏｍｅｒ ＲＧ５０４Ｈ）で、全体をコーティングする。
実施例７Ａ：ＰＤＬＧメッシュ繊維によるステントの支柱隙間オーバーラップ全体のコーティング
１０のステント夫々の支柱に、０．５％のＰＤＬＧ溶液（１．０３ ｄｌ／ｇの固有粘度を持つピューラック社からのＰｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ５０１０）のみをあらかじめスプレーした。この事前コーティングでメッシュ繊維の支柱に対する良好な接着性を確保した。乾燥後、ステントに３％ＰＤＬＧ溶液をスプレーし、緻密なメッシュ繊維を塗布した。コーティングは、変向点がステントの外側にくるようにステントの右端及び左端の上でスプレーされた。
【００８５】
非拡張型ステントへのＰＬＧＡメッシュ繊維コーティング及び１００％事前拡張ステントのコーティングは、バルーンカテーテル上で捲縮されて直径４ｍｍに拡張された後に破れた。５０％事前拡張ステントのＰＤＧＬメッシュ繊維コーティングは、捲縮及び拡張時無傷のままであった。５０％事前拡張ステントのコーティングの機能は、不活性雰囲気なしで５日間貯蔵した後もまだ変化はなかった。
実施例６Ｂ：脱硫再アセチル化ヘパリンによる内部人工器官の血液適合性コーティング
医療用ステンレスＬＶＭ３１６で作られた非拡張型ステントを１５分間、超音波槽中でアセトンとエタノールで脱脂し、１００℃の乾燥キャビネット中で乾燥する。その後、５分間エタノール／水混合物（５０／５０（ｖ／ｖ））の中で２％の３−アミノプロピルトリエトキシシラン溶液に浸漬した後、５分間１００℃で乾燥させる。その後ステントを脱イオン水で一晩洗浄する。
【００８６】
３ｍｇの脱硫及び再アセチル化ヘパリンを、４℃でｐＨが４．７５の３０ｍｌの０．１Ｍ ＭＥＳ緩衝液（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）中に溶解し、３０ｍｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メチル−ｐ−トルエンスルホン酸を追加する。ステントをこの溶液中で１５時間、４℃で撹拌する。その後、２時間ごとに水、４Ｍ ＮａＣｌ溶液、水で洗浄する。
実施例７Ｂ：ポリウレタンのメッシュ繊維でコーティングされた内部人工器官の血液適合性コーティング
実施例６Ｂ及び３に示すように、表面の血液適合性コーティングと同じ方法を、例えばＰＵのメッシュ繊維に適用し、それによってメッシュ繊維を備えた血液適合性表面を有する内部人工器官を製造することができる。
実施例８：ポリウレタンの例で、滑らかな内壁とスプレーされた外壁とを備えた内部人工器官の製造
磨かれたステンレス鋼棒を、ポリウレタンの人工血管を製造するための浸漬／スプレー工程のための担体材料として使用する。
【００８７】
滑らかな内壁を得るために、まず、ＴＨＦ中の粘性ＰＵ溶液（例えばＣａｒｂｏｔｈａｎｅのＰＣ−３５７５Ａ）に金属棒を浸漬する。続いて、６％ポリウレタンＴＨＦ溶液を事前コーティングされた金属棒にスプレーする。乾燥させた後、内部人工器官を６０℃のＳＤＳ溶液と一緒に槽で３０分間培養し、その後、金属棒から切り離す。このようにして得られた内部人工器官の壁の厚みは１ｍｍである。
【００８８】
壁の厚みは、スプレー工程で調整可能である。所望の壁の厚さの範囲は、好ましくは１〜１．５ｍｍである。内部人工器官の直径及び長さは可変であり、ステンレス鋼棒の直径と長さに依存する。
実施例９：界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ２０）の混合剤を含むポリカーボネートウレタンのメッシュ繊維による内部人工器官のコーティング
スプレーメッシュ繊維として、溶液中の固形分の割合に基づいて、５％、１０％及び２０％の量の界面活性剤を含むＴＨＦ中の１．５％〜６％ポリカーボネートウレタン溶液を製造する。
【００８９】
ポリカーボネートウレタン界面活性剤ＴＨＦ溶液でのコーティング中に、シリンダを規定の速度で長手方向に前後に移動すると同時にその縦軸周りに回転させる。
スプレー溶液中のポリマー濃度が高いほど、得られる糸は厚くなる。低濃度では、非常に薄い糸のみが現れ、その構造はスプレー溶液の液滴によって接合する。
【００９０】
層が厚くなるほど、メッシュ繊維は水に対しより良いぬれ挙動及び拡散挙動を示す。（ただし、界面活性剤の濃度の変化は、水の又は水のような液体の拡散挙動或いはメッシュ繊維の表面のぬれ挙動にほとんど影響しない。）
メッシュ繊維は、できるだけ均一に塗布される。スプレーされた内部人工器官に応じて層の厚さを変化させている。本明細書に記載された表面の場合には、例えば２０μｍより厚くしない。
実施例１０：生体安定性ポリマー繊維の分子透過性メッシュ繊維による拡張食道ステントのコーティング
親水性ポリマーの量が多いスプレー溶液：
ポリエーテルスルホン／ＰＶＰ溶液：２４．０ｍｇのＰＳ及び１．４ｍｇのＰＶＰを秤量し、クロロホルムで満たして３グラムにする(０．８０％のＰＳ、０．０４７％のＰＶＰ
必要に応じて、実施例１に従ってポリエーテルスルホンの支柱コーティング基本層のみを、活性薬剤の有無、親水性ポリマー添加剤の有無にかかわらず、ポリエーテルスルホンに塗布してもよい。
活性薬剤の例を使用したスプレー溶液
ａ）ＰＳ／シンバスタチン／ＰＶＰ溶液：
２３．２ｍｇのＰＳ、８．８ｍｇのシンバスタチン及び３．２ｍｇのＰＶＰを秤量し、クロロホルムで満たして４グラムにする→０．５８％のＰＳ、０．２２％のシンバスタチン、０．０８％のＰＣＰ
ｂ．１３．２ｍｇのＰＳ及び４．４ｍｇのパクリタキセルを秤量し、クロロホルムで満たして２グラムにする→０．６６％のＰＳ、０．２２％のパクリタキセル
ｃ．１１．６ｍｇのＰＳ、３ｍｇのＰＶＰと４．４ｍｇのパクリタキセルを秤量し、クロロホルムで満たして２グラムにする→０．５８％のＰＳ、０．１５ＰＶＰ、０．２２％のパクリタキセル
活性薬剤又は活性薬剤の組み合わせを、ポリエーテルスルホンとＰＶＰ、ＰＶＡ及び他の親水性ポリマーなどの糸内部の透過性向上ハイドロゲルの混合物とで約４０重量％までのクロロホルムにおいて溶解することができ、それにより、内部人工器官に塗布できる少なくとも０．０４％ハイドロゲルを含む溶液を生じる。
【００９１】
メッシュ繊維によって形成された孔には、その後、活性薬剤溶液（揮発性溶媒中の２％溶液）中にメッシュ繊維でコーティングされたステントを浸漬することにより、ラパマイシンが充填される。
実施例１１：内部人工器官のメッシュ繊維コーティングを含む糸間活性薬剤
界面活性剤を添加していない実施例８に係る内部人工器官をメッシュ繊維でコーティングする。続いて、糸の隙間を、浸漬法及び塗膜の毛細血管の特性を活用することによって、溶液を含む活性薬剤で充填する。
ｂ）同様に、規定量の活性薬剤を含む溶液を表面にスプレーし、その後、乾燥させることにより、メッシュ繊維コーティング上に純粋な活性薬剤層を塗布することができる。
ｃ）活性薬剤を含む溶液に浸漬することによって、メッシュ繊維コーティングに、最も簡単な方法で別の又は同じ活性薬剤を充填できる。毛細管力によってメッシュ繊維の孔には活性薬剤が充填される。
ｄ）同じ方法で、異なる活性薬剤を個別に塗布できる、例えば、ｅ）メッシュ繊維の孔に薬剤を充填すると、血管壁における活性薬剤の取り込みが加速される。
ｅ）制御された且つ時間変位の活性薬剤を放出することができるようなＰＬＧＡ５０／５０などの短期的な生分解性ポリマーによる孔の充填。
ｆ）前述の変形の任意の組み合わせ。
【図１】
2013526946.tif 000003
【図２】
2013526946.tif 000004
【図３】
2013526946.tif 000005
【図４】
2013526946.tif 000006
【図５】
2013526946.tif 000007
【図６】
2013526946.tif 000008
【図７Ａ】
2013526946.tif 000009
【図７Ｂ】
2013526946.tif 000010
【図７Ｃ】
2013526946.tif 000011
【国際調査報告】
2013526946.tif 000012
2013526946.tif 000013
2013526946.tif 000014
2013526946.tif 000015
2013526946.tif 000016
2013526946.tif 000017