(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ１０酵素（ＰＤＥ１０）の阻害剤でありかつＰＤＥ１０酵素が関与する神経、精神および代謝障害の処置若しくは予防に有用である新規イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、神経、精神および代謝障害および疾患の予防若しくは処置のためのこうした化合物若しくは製薬学的組成物の使用にも向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013521320.tif 000272
若しくはその立体異性体［ここで
Ｒ１は式（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）の基よりなる群から選択され；
【化２】
2013521320.tif 000273
ここで
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は独立に、フルオロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；および１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各ｍ１、ｍ２およびｍ３は０、１、２、３および４から独立に選択され；
ｐ２は１、２、３および４から選択され；
各ｐ１およびｐ３は１および２から独立に選択されるか；
または、Ｒ１は、未置換ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているピリジニル；ならびに未置換テトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；およびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；および１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｈｅｔは、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；オキサジアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される５若しくは６員複素環であり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−４アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；（Ｃ３−８シクロア
ルキル）−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルオキシ；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；（Ｃ１−４アルキル）−カルボニル；（Ｃ１−４アルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）カルボニル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−カルボニルＣ１−４アルキル；未置換フェニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニル；未置換ベンジル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているベンジル；未置換テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；未置換テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０Ｒ１１）Ｃ１−４アルキル；ならびにＮＲ１０Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ５は水素若しくはフルオロであり；
Ｒ１０およびＲ１１は水素およびＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または環窒素原子と一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）若しくは（ｂ−３）
【化３】
2013521320.tif 000274
の基を形成することができ；
ここで各Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立にＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１５は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各ｑ１、ｑ２およびｑ３は０、１、２、３および４から独立に選択され；
ｓ１は１、２、３および４から選択され；
各ｓ２およびｓ３は１および２から独立に選択される］；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が式（ａ−１）の基、式（ａ−２）の基；式（ａ−３）の基；未置換ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで置換されているピリジニル；および未置換テトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；ここで
各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｃ１−４アルキル；およびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
各ｍ１、ｍ２およびｍ３は０、１および２から選択され；
ｐ２は２および３から選択され；
各ｐ１およびｐ３は１であり；
Ｒ２が、水素；メチル；エチル；プロプ−２−イル；トリフルオロメチル；シアノ；メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３が、水素；メチル；トリフルオロメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；ならびに
Ｈｅｔが、ピリジニル；ピリミジニル；１Ｈ−ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；１Ｈ−イミダゾリル；および１Ｈ−ピラゾリルよりなる群から選択され；
Ｒ４が、水素；Ｃ１−４アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルオキシ；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；（Ｃ１−４アルキル）−カルボニルＣ１−４アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；未置換フェニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで置換されているフェニル；未置換ベンジル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで置換されているベンジル；未置換テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；未置換テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０Ｒ１１）Ｃ１−４アルキル；およびＮＲ１０Ｒ１１よりなる群から選択され；
ここでＲ１０およびＲ１１は水素およびＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または環窒素原子と一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）若しくは（ｂ−３）の基を形成することができ；ここで
各Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから独立に選択され；
Ｒ１５は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
各ｑ１、ｑ２およびｑ３は０、１および２から選択され；
ｓ１は２および３から選択され；
各ｓ２およびｓ３は１であり；
ならびにＲ５は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が式（ａ−１）の基；式（ａ−２）の基；未置換ピリジン−３−イル；および未置換ピリジン−４−イルよりなる群から選択され；
ここで各ｍ１、ｍ２およびｍ３は０であり；ｐ２は２および３から選択され；ならびにｐ１およびｐ３のそれぞれは１であり；
Ｒ４が、水素；Ｃ１−４アルキル；フルオロエチル；フルオロプロピル；ジフルオロエチル；トリフルオロメチル；トリフルオロエチル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；トリフルオロメチルオキシ；トリフルオロエチルオキシ；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；（Ｃ１−４アルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；未置換フェニル；ハロゲンで置換されているフェニル；未置換ベンジル；ハロゲンで置換されているベンジル；未置換テトラヒドロフラニル；未置換テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニルメチル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０Ｒ１１）Ｃ１−４アルキル；およびＮＲ１０Ｒ１１よりなる群から選択され；
ここでＲ１０およびＲ１１は独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであるか、または窒素と一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）若しくは（ｂ−３）の基であることができ、ここで
Ｒ１２はＣ１−４アルキルオキシであり；
ｓ１は２であり；
ｑ１は０および１から選択され；
各ｑ２およびｑ３は０であり；
各ｓ２およびｓ３は１であり；ならびに
Ｒ１５が水素であり；
ならびにＲ２、Ｒ３、ＨｅｔおよびＲ５が請求項１若しくは２で定義されたとおりである、
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその立体異性体；
あるいはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、未置換モルホリン−４−イル；未置換ピリジン−３−イル；未置換ピリジン−４−イルおよび未置換ピロリジン−１−イルよりなる群から選択され；
Ｒ２が、水素；メチル；エチル；プロプ−２−イル；トリフルオロメチル；シアノ；メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３が、水素；メチル；トリフルオロメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；ならびに
Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピロル−３−イル；１，３−オキサゾル−４−イル；１，３−チアゾル−５−イル；１Ｈ−イミダゾル−５−イル；および１Ｈ−ピラゾル−５−イルよりなる群から選択され；
Ｒ４が、水素；メチル；エチル；プロプ−２−イル；２−メチルプロピル；２−フルオロエチル；３−フルオロプロピル；２，２−ジフルオロエチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル；２−ヒドロキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；メチルオキシ；１−メチルエチルオキシ；エチルオキシメチル；２−メチルオキシエチル；２−エチルオキシエチル；３−メチルオキシプロピル；１−メトキシ−１−メチルエチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−２−メチルプロピル；２−（１−メチルエトキシ）エチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシプロピル；１−メトキシプロプ−２−イル；１−メトキシブト−２−イル；２−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシブチル；２，２，２−トリフルオロエチルオキシ；シクロプロピルメチルオキシ；（２−メチルオキシエチル）オキシ；２−メトキシ−２−メチルプロピルオキシ；２−オキソプロピル；３−オキソブチル；２−シクロプロピル−２−オキソエチル；４−フルオロフェニル；２−クロロベンジル；４−クロロベンジル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；テトラヒドロフラン−２−イルメチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル；ピリジン−２−イルメチル；ピリジン−３−イルメチル；ピリジン−４−イルメチル；キノリン−２−イルメチル；（１−メチルエチル）アミノ；ピロリジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；モルホリン−４−イル；３−メトキシ−ピロリジン−１−イル；２−ピロリジン−１−イルエチル；および２−モルホリン−４−イルエチルであり；
Ｒ５が水素若しくはフルオロである、
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその立体異性体；
あるいはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［２−（２−メチルプロピル）−５−チアゾリル］−８−（４−モルホ
リニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（エトキシメチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；および
３−［２−（２−メトキシエチル）−５−ピリミジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
医薬品としての使用のための請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
神経、精神若しくは代謝障害および疾患の処置若しくは予防での使用のための、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物若しくは請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
精神病性障害；不安障害；運動障害；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態；薬物依存障害；疼痛ならびに代謝障害の群から選択される障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項８に記載の化合物若しくは製薬学的組成物。
【請求項１０】
精神病性障害が統合失調症および薬物誘発性精神病から選択され；不安障害が強迫性障害および全般性不安障害から選択され；運動障害がハンチントン病、ジスキネジアおよびパーキンソン病から選択され；気分障害がうつおよび双極性障害から選択され；神経変性障害がアルツハイマー病認知症のような認知症から選択され；症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態が注意欠陥／多動性障害であり；薬物乱用；疼痛が急性および慢性疼痛状態、重度疼痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛ならびに外傷後疼痛から選択され；代謝障害が糖尿病および肥満から選択される、請求項９に記載の化合物若しくは製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項８ないし１０のいずれか１つに記載の状態の処置若しくは予防での使用のための付加的な製薬学的剤と組合せの請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
製薬学的に許容できる担体が治療上有効な量の請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項６に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項８ないし１０のいずれか１つに記載の状態の処置若しくは予防での同時、別個若
しくは連続使用のための組合せ製剤としての、
（ａ）請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物；および
（ｂ）付加的な製薬学的剤
を含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ１０酵素（ＰＤＥ１０）の阻害剤でありかつＰＤＥ１０酵素が関与する神経、精神および代謝障害の処置若しくは予防に有用である新規イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、神経、精神および代謝障害および疾患の予防若しくは処置のためのこうした化合物若しくは製薬学的組成物の使用にも向けられる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１種の遺伝子によりコードされかつ構造および機能特性に従って１１の別個のファミリーに細分される酵素の１ファミリーである。これらの酵素は、広範に存在する細胞内セカンドメッセンジャー、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および３’，５’−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。これら２種のメッセンジャーは、炎症前メディエーターの産生および作用、イオンチャンネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生合成、グリコーゲン分解ならびに糖新生を包含する多様な生物学的過程を調節する。それらはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化によりこれを行い、それらは順に、無数の生理学的応答を調節する転写因子およびイオンチャンネルを包含する多様な基質をリン酸化する。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、ならびにシナプス伝達の急性の調節ならびにニューロンの分化および生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を包含する。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度およびＰＤＥによる分解の速度により厳密に調節される。ＰＤＥは、３’−エステル結合の触媒的加水分解によりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化して不活性の５’−一リン酸を形成するヒドロラーゼである（スキームＡ）。
【０００３】
【化１】
2013521320.tif 000002
【０００４】
基質特異性に基づき、ＰＤＥファミリーは３群、すなわちｉ）ＰＤＥ４、７および８を包含するｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ；ｉｉ）ｃＧＭＰ選択的酵素ＰＤＥ５、６および９；ならびにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥすなわちＰＤＥ１、２および３ならびにＰＤＥ１０および１１に分割し得る。
【０００５】
さらに、ＰＤＥは中枢神経系を包含する生物体全体で異なって発現される。異なるＰＤＥアイソザイムが従って異なる生理学的機能を演じているかもしれない。ＰＤＥファミリ
ー若しくはアイソザイムを選択的に阻害する化合物は、特定の治療活性、より少ない副作用若しくは双方を表しうる。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）の発見は１９９９年に報告された。全１１種の既知のＰＤＥファミリーのうち、ＰＤＥ１０が脳および精巣のみでの高発現を伴い最も制限された分布を有する。
【０００７】
脳において、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡおよびタンパク質は線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）の大多数で高度に発現される。脳中のＰＤＥ１０Ａのこの独特な分布は、その増大された薬理学的特徴付けと一緒になって、統合失調症のような神経および精神障害を処置するためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の潜在的使用を示す。
【０００８】
基底核において、ＭＳＮは、皮質グルタミン作動性および中脳ドーパミン作動性入力の受信および統合のための主要部位を構成し、そして関連するおよび無関係な認知および運動パターンを区別しかつそれらに作用するのを助ける重要な出力経路を形成する。
【０００９】
ＭＳＮは２種の異なる経路に均一に分布されているＧＡＢＡ作動性投射ニューロンである。黒質線条体ＭＳＮ（直接経路の）はＤ１ドーパミン受容体ならびにニューロペプチド、ダイノルフィンおよびサブスタンスＰを発現し；線条体淡蒼球系ＭＳＮ（間接経路の）はＤ２ドーパミン受容体およびニューロペプチド、エンケファリンを発現する。Ｄ１ドーパミン受容体はｃＡＭＰ産生に正に結び付けられる一方、Ｄ２ドーパミン受容体はｃＡＭＰ産生に負に結び付けられる。これらの経路は細胞外ドーパミンの濃度に影響を及ぼしかつ運動および行動応答を調節する。
【００１０】
ＰＤＥ１０阻害剤および統合失調症
ＭＳＮにおけるＰＤＥ１０の優勢な局在性により、ＰＤＥ１０阻害剤に関する研究の大多数は精神病の前臨床モデルに集中してきた。
【００１１】
ノックアウトマウスで実施された研究に基づき、線条体遺伝子発現に対するＰＤＥ１０阻害の影響がＤ１アゴニストおよびＤ２アンタゴニストにより誘発される影響と比較されている。
【００１２】
統合失調症は人口のおよそ１％を冒す重篤かつ慢性の精神疾患である。臨床症状は人生の比較的早期に明らかであり、一般に思春期若しくは成人早期の間に出現する。統合失調症の症状は通常、幻覚、妄想および混乱した考えを包含する陽性と記述されるもの、ならびに社会的引きこもり、低下した情動、会話の貧困および楽しみを経験することの不能を包含する陰性と称されるものに分割される。加えて、統合失調症患者は注意および記憶障害のような失認に苦しめられる。該疾患の病因は未だ不明であるが、しかし、異常な神経伝達物質作用が統合失調症の症状の基礎にあることが仮定されている。該ドーパミン作動性仮説は１つの最もしばしば考慮されるものであり、ドーパミン伝達の過活動が統合失調症患者で観察される陽性症状の原因であると提案している。
【００１３】
現在市販されている抗精神病薬の有効性は、Ｄ２ドーパミン受容体を阻害するそれらの能力と相関する。ハロペリドールのような抗精神病薬の急性および慢性投与は線状体遺伝子発現に対する特徴的効果を有する。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ハロペリドールにより発揮されるものに類似の線状体遺伝子発現の変化を生じさせることもまた観察されている。
【００１４】
クロザピン、オランザピン、リスペリドンおよびパリペリドンのような非定型抗精神病薬は、急性および長期Ｄ２受容体遮断と関連する錐体外路系副作用（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジアのより有益なプロファイルを表す。しかしながら、例えばドーパミンＤ２
受容体遮断を超えたアプローチを使用することによる、延長された治療プロファイルおよびより少ない副作用を伴う新規抗精神病薬を開発する必要性が未だ存在する。
【００１５】
ＰＤＥ１０阻害剤は、非定型抗精神病薬のものに類似のしかし現在利用可能な抗精神病薬でしばしば観察される標的と関係しない副作用を欠く薬理学的プロファイルを有しうる。ＥＰＳ様副作用が比較的低用量で観察されるとは言え、それらは比較的軽度である。
【００１６】
ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞例えば基底核を含んでなるニューロン内のｃＡＭＰおよび／若しくはｃＧＭＰのレベルを上げるのに使用し得るため、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症、ならびに加えてパーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖およびうつのような本明細書に記述されるところの多様な状態の処置において有用でありうる。ＰＤＥ１０阻害剤は、肥満、インスリン非依存型糖尿病、双極性障害、強迫性障害および疼痛のような他の状態でもまた有用でありうる。
【００１７】
認知のモデルにおける、および統合失調症の陰性症状に対するＰＤＥ１０Ａ阻害の有効性は、この機構が社会的アプローチ／社会的回避アッセイにおける増大された社会性、強制水泳試験における慢性ＭＫ−８０１処置の逆転された効果、マウスにおける社会的におい認識の増強およびラットにおける改良された新規物体認識と関連付けられた最近のｉｎ
ｖｉｖｏ研究によってもまた示唆されている。
【００１８】
背景技術
特許文献１は、サーチュイン調節化合物としての置換２−フェニルおよび２−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体を開示する。
【００１９】
非特許文献１は、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］［４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メタノン；［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］（３−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン；［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］［４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］メタノン；８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを開示する（Ｋｉ  ４０７〜１２０４ｎＭの間）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】第ＷＯ  ２００９／１４６３５８号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７（２００７）４８６−４９０
【発明の概要】
【００２２】
［発明の要約］
われわれは今や、ＰＤＥ１０阻害剤である新規化合物を見出した。上で既に示されたとおり、この型の作用を有する化合物は神経、精神（および代謝）障害の処置で有用であることがありそうである。とりわけ、本化合物は、抗精神病治療で有用であることがありそうであり、現在の抗精神病薬で観察されるより延長された治療プロファイル、低いＥＰＳ傾向およびより少ないオフターゲット効果を提供する。本化合物は、既知の臨床的な有用な抗精神病薬がげっ歯類におけるアポモルヒネ誘発性常同およびフェンシクリジン（ＰＣ
Ｐ）誘発性自発運動亢進の逆転におけるような類似の正の応答を表す前臨床行動誘発モデルにおいて有効性を表す、中枢性に活性の強力な化合物である。加えて、代表的化合物は、Ｄ１受容体アンタゴニストＳＣＨ２３３９０により発揮される自発運動低下効果、ならびにレセルピンの投与後に観察される鎮静ならびにＲｏ−４−１２４８により誘発される鎮静およびカタレプシーのようなげっ歯類におけるモノアミン類の枯渇により発揮される行動効果を逆転させる。従って、本化合物は、ドーパミン調節剤として作用してドーパミン作動性（Ｄ２）活動亢進の状態を阻害しかつドーパミン作動性（Ｄ１）活動性低下の状態を逆転しうる。
【００２３】
本発明は、ＰＤＥ１０阻害活性を有する化合物［前記化合物は式（Ｉ）
【００２４】
【化２】
2013521320.tif 000003
【００２５】
を有し］
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ１は式（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）の基よりなる群から選択され；
【００２６】
【化３】
2013521320.tif 000004
【００２７】
ここで
各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、フルオロ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；および１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各ｍ１、ｍ２およびｍ３は０、１、２、３および４から独立に選択され；
ｐ２は１、２、３および４から選択され；
各ｐ１およびｐ３は１および２から独立に選択されるか；
または、Ｒ１は、未置換ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているピリジニル；ならびに未置換テトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；およびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；および１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｈｅｔは、ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；オキサジアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される５若しくは６員複素環であり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−４アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルオキシ；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；（Ｃ１−４アルキル）−カルボニル；（Ｃ１−４アルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）カルボニル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−カルボニルＣ１−４アルキル；未置換フェニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニル；未置換ベンジル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているベンジル；未置換テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；未置換テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０Ｒ１１）Ｃ１−４アルキル；ならびにＮＲ１０Ｒ１１よりなる群から選択され；
Ｒ５は水素若しくはフルオロであり；
Ｒ１０およびＲ１１は水素およびＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または環窒素原子と一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）若しくは（ｂ−３）
【００２８】
【化４】
2013521320.tif 000005
【００２９】
の基を形成することができ；
ここで各Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立にＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１５は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各ｑ１、ｑ２およびｑ３は０、１、２、３および４から独立に選択され；
ｓ１は１、２、３および４から選択され；
各ｓ２およびｓ３は１および２から独立に選択される］；
ならびに、それらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
に関する。
【００３０】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
【００３１】
加えて、本発明は医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびに神経、精神若しくは代謝障害および疾患の処置若しくは予防での使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
加えて、本発明は、神経、精神若しくは代謝障害および疾患の処置若しくは予防での使用のための付加的な製薬学的剤と組合せの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３３】
さらに、本発明は、製薬学的に許容できる担体が治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、本発明の製薬学的組成物の製造方法に関する。
【００３４】
本発明はまた、神経、精神若しくは代謝障害および疾患の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての式（Ｉ）の化合物および付加的な製薬学的剤を含んでなる生成物にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名規則に従って生成した。互変異性体の場合、構造の描かれる互変異性体の名称を生成した。しかしながら、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明白であるはずである。
【００３６】
定義
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「ハロゲン」若しくは「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指し、フルオロ若しくはクロロが好ましい。
【００３７】
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「Ｃ１−４アルキル」若しくは「Ｃ１−６アルキル」という用語は、別の方法で述べられない限り、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−ペンチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルおよび３−メチルブチルのような、単結合により分子の残部に結合されている、別の方法で述べられない限り１から４まで若しくは１ないし６個の炭素原子を有する飽和の直鎖若しくは分枝状炭化水素基を指す。
【００３８】
別の方法で述べられない限り単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルに包括的なものである。
【００３９】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である若しくはあった動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類若しくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００４０】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減若しくは逆転を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医薬的
応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【００４１】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００４２】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全部の症状の完全な排除を必ずしも示さない。
【００４３】
別の方法で述べられない限り、例えばピリジニル、テトラヒドロピラニルのようなＲ１、ＨｅｔおよびＲ４の複素環置換基は、いずれの利用可能な環炭素原子により式（Ｉ）の分子の残部に結合されていてもよい。従って、例えば、Ｈｅｔがピリジニルである場合、それは、別の方法で指定されない限りピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルでありうる。ＨｅｔがピリジンでありかつＲ４が水素と異なる場合には、Ｒ４は、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン核へのＨｅｔの結合の点に関して好ましくはメタ若しくはパラ位にＨｅｔ中で置かれる。
【００４４】
用語Ｈｅｔにより包括される置換基は、別の方法で指定されない場合、いずれの利用可能な環炭素若しくは複素原子により適切なように式（Ｉ）の分子の残部に結合されていてもよい。本明細書で使用されるところのＨｅｔは、好ましくは、環の利用可能な炭素原子によりイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン環系に好ましく結合されている５若しくは６員芳香族複素環である。
【００４５】
本発明は、純粋な立体異性体または２種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物いずれかとしての本発明の式（Ｉ）の化合物の全部の可能な立体異性体を包含する。
【００４６】
鏡像異性体は相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオ異性体（若しくはジアステレオマー）は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれらは鏡像として関係づけられない。ある化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ若しくはＺ配置にありうる。ある化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス若しくはトランス配置にありうる。従って、本発明は、該化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物  Ｅ、Ｚ、シス、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系に従って指定される。非対称原子での配置はＲ若しくはＳいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して（＋）若しくは（−）により示され得る。
【００４７】
特定の一立体異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、とりわけ２％未満および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式（Ｉ）のある化合物が例えば（Ｒ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）の化合物が例えばＥと指定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００４８】
上若しくは下で使用される場合はいつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体化学異性体もまた包含することを意味している。
【００４９】
上若しくは下で使用されるところの「立体異性体」若しくは「立体化学異性体」という用語は互換性に使用される。
【００５０】
本発明の化合物の好ましい特徴を今や示す。
【００５１】
本発明は、具体的には、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体［ここで
Ｒ１は式（ａ−１）の基、式（ａ−２）の基；式（ａ−３）の基；未置換ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで置換されているピリジニル；および未置換テトラヒドロピラニルよりなる群から選択され；
ここで
各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｃ１−４アルキル；およびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ９は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
各ｍ１、ｍ２およびｍ３は０、１および２から選択され；
ｐ２は２および３から選択され；
各ｐ１およびｐ３は１であり；
Ｒ２は、水素；メチル；エチル；プロプ−２−イル；トリフルオロメチル；シアノ；メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；メチル；トリフルオロメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；ならびに
Ｈｅｔは、ピリジニル；ピリミジニル；１Ｈ−ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；１Ｈ−イミダゾリル；および１Ｈ−ピラゾリルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−４アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；（シクロプロピル）ジフルオロメチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキルオキシ；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；（Ｃ１−４アルキル）−カルボニルＣ１−４アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；未置換フェニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで置換されているフェニル；未置換ベンジル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで置換されているベンジル；未置換テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；未置換テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０Ｒ１１）Ｃ１−４アルキル；およびＮＲ１０Ｒ１１よりなる群から選択され；
ここでＲ１０およびＲ１１は水素およびＣ１−４アルキルから独立に選択されるか、または環窒素原子と一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）若しくは（ｂ−３）の基を形成することができ；ここで
各Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから独立に選択され；
Ｒ１５は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
各ｑ１、ｑ２およびｑ３は０、１および２から選択され；
ｓ１は２および３から選択され；
各ｓ２およびｓ３は１であり；
ならびにＲ５は前で定義されたとおりである］；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５２】
より好ましい一態様において、本発明は、
Ｒ１が式（ａ−１）の基；式（ａ−２）の基；未置換ピリジン−３−イル；および未置換ピリジン−４−イルよりなる群から選択され；
ここで各ｍ１、ｍ２およびｍ３が０であり；ｐ２が２および３から選択され；ならびにｐ１およびｐ３のそれぞれが１であり；
Ｒ４が、水素；Ｃ１−４アルキル；フルオロエチル；フルオロプロピル；ジフルオロエチル；トリフルオロメチル；トリフルオロエチル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；トリフルオロメチルオキシ；トリフルオロエチルオキシ；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；（Ｃ１−４アルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；未置換フェニル；ハロゲンで置換されているフェニル；未置換ベンジル；ハロゲンで置換されているベンジル；未置換テトラヒドロフラニル；未置換テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニルメチル；テトラヒドロピラニルメチル；ピリジニルメチル；キノリニルメチル；（ＮＲ１０Ｒ１１）Ｃ１−４アルキル；およびＮＲ１０Ｒ１１よりなる群から選択され；
ここでＲ１０およびＲ１１は独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであるか、または窒素と一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）若しくは（ｂ−３）の基であることができ、ここで
Ｒ１２はＣ１−４アルキルオキシであり；
ｓ１は２であり；
ｑ１は０および１から選択され；
各ｑ２およびｑ３は０であり；
各ｓ２およびｓ３は１であり；ならびに
Ｒ１５は水素であり；
ならびにＲ２、Ｒ３、ＨｅｔおよびＲ５が前で定義されたとおりである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５３】
別の好ましい一態様において、本発明は、
Ｒ１が、未置換モルホリン−４−イル；未置換ピリジン−３−イル；未置換ピリジン−４−イルおよび未置換ピロリジン−１−イルよりなる群から選択され；
Ｒ２が、水素；メチル；エチル；プロプ−２−イル；トリフルオロメチル；シアノ；メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３が、水素；メチル；トリフルオロメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；ならびに
Ｈｅｔが、ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピロル−３−イル；１，３−オキサゾル−４−イル；１，３−チアゾル−５−イル；１Ｈ−イミダゾル−５−イル；および１Ｈ−ピラゾル−５−イルよりなる群から選択され；
Ｒ４が、水素；メチル；エチル；プロプ−２−イル；２−メチルプロピル；２−フルオロエチル；３−フルオロプロピル；２，２−ジフルオロエチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル；２−ヒドロキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル；メチルオキシ；１−メチルエチルオキシ；エチルオキシメチル；２−メチルオキシエチル；２−エチルオキシエチル；３−メチルオキシプロピル；１−メトキシ−１−メチルエチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−２−メチルプロピル；２−（１−メチルエトキシ）エチル；３−メトキシプロピル；２−メ
トキシプロピル；１−メトキシプロプ−２−イル；１−メトキシブト−２−イル；２−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシブチル；２，２，２−トリフルオロエチルオキシ；シクロプロピルメチルオキシ；（２−メチルオキシエチル）オキシ；２−メトキシ−２−メチルプロピルオキシ；２−オキソプロピル；３−オキソブチル；２−シクロプロピル−２−オキソエチル；４−フルオロフェニル；２−クロロベンジル；４−クロロベンジル；テトラヒドロフラン−３−イル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；テトラヒドロフラン−２−イルメチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル；ピリジン−２−イルメチル；ピリジン−３−イルメチル；ピリジン−４−イルメチル；キノリン−２−イルメチル；（１−メチルエチル）アミノ；ピロリジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；モルホリン−４−イル；３−メトキシ−ピロリジン−１−イル；２−ピロリジン−１−イルエチル；および２−モルホリン−４−イルエチルよりなる群から選択され；
Ｒ５が水素若しくはフルオロである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５４】
別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が未置換モルホリン−４−イル若しくは未置換ピリジン−４−イルから選択され；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｈｅｔがピリジン−３−イル；ピリミジン−５−イル；１Ｈ−ピロル−３−イル；１，３−チアゾル−５−イル；および１Ｈ−ピラゾル−４−イルよりなる群から選択され；
Ｒ４が、２−メチルプロピル；シクロプロピル；エチルオキシメチル；２−メチルオキシエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；（２−メチルオキシエチル）オキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；およびピペラジン−１−イルよりなる群から選択され；
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５５】
特定の一態様において、本発明は、
Ｒ１が４−モルホリニルおよび未置換ピリジン−４−イルよりなる群からから選択され；Ｒ２がＣ１−４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；およびＣ１−４アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｈｅｔがピリジニルおよびピリミジニルよりなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；未置換テトラヒドロピラニル；４−モルホリニル；および１−ピペラジニルよりなる群から選択され；
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性的異性体；
ならびにその製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
に関する。
【００５６】
特定の一態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリン−４−イル；および未置換ピリジン−４−イルよりなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；およびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｈｅｔがピロリル；オキサゾリル；チアゾリルおよびピラゾリルよりなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；（Ｃ１−４アルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；未置換テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；テトラヒドロピラニルメチル；およびピリジニルメチルよりなる群から選択され；
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性的異性体；
ならびにその製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
に関する。
【００５７】
付加的な一態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）若しくは（Ｉ−ｂ）
【００５８】
【化５】
2013521320.tif 000006
【００５９】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前に定義されたとおりでありかつＸはＣＲ５若しくはＮである、
を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
さらなる特定の一態様において、本発明は、
Ｒ１が４−モルホリニルおよび未置換ピリジン−４−イルから選択され；
Ｒ２が、メチル；エチル；トリフルオロメチル；メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルオキシ；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；未置換テトラヒドロピラニル；および４−モルホリニルよりなる群から選択され；
ＸがＣＲ５若しくはＮであり；
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ−ａ）の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
に関する。
【００６１】
さらなる特定の一態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリン−４−イル；および未置換ピリジン−４−イルよりなる群から選択され；
Ｒ２がメチル；エチル；シアノ；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル；（ジフルオロシクロプロピル）メチル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；（Ｃ１−４アルキル）カルボニルＣ１−４アルキル；未置換テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニルメチル；テトラヒドロピラニルメチル；およびピリジニルメチルよりなる群から選択される、
式（Ｉ−ｂ）の化合物に関する。
【００６２】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ１がモルホリン−４−イルおよびピリジン−４−イルから選択される他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６３】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ１がモルホリン−４−イルである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６４】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−４アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；およびシアノよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６５】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−４アルキルである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６６】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−４アルキルでありかつＲ３が水素である、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６７】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ２がメチルでありかつＲ３が水素である、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６８】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔがピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；およびピラゾリルよりなる群から選択される５若しくは６員複素環である、他の態様のいずれかの化合物に関し；
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔがピリジニル；ピリミジニル；オキサゾリル；およびチアゾリルよりなる群から選択される５若しくは６員複素環である、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００６９】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔがピリジニル；ピリミジニル；およびチアゾリルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７０】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔがピリジン−３−イル；ピリミジン−５−イル；および１，３−チアゾル−５−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７１】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔがピリジン−３−イル；およびピリミジン−５−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７２】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔがピリジン−３−イルである他の態様のい
ずれかの化合物に関する。
【００７３】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔが１，３−チアゾル−５−イルである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７４】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４がＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；未置換テトラヒドロピラニル；４−モルホリニル；およびピペラジン−１−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７５】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４が２−メチルプロピル；シクロプロピル；エチルオキシメチル；２−メチルオキシエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；（２−メチルオキシエチル）オキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；モルホリン−４−イル；およびピペラジン−１−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７６】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４がＣ１−４アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル；（Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル）オキシ；未置換テトラヒドロピラニル；およびモルホリン−４−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７７】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４が２−メチルプロピル；シクロプロピル；エチルオキシメチル；２−メチルオキシエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；（２−メチルオキシエチル）オキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；およびモルホリン−４−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７８】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４が２−メチルオキシエチル；およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００７９】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４がＣ１−４アルキル；およびＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００８０】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ４が２−メチルプロピル；および２−メチルオキシエチルよりなる群から選択される、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００８１】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ５が水素である他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００８２】
さらなる一態様において、本発明はＸがＣＨである式（Ｉ−ａ）の化合物に関する。
【００８３】
さらなる一態様において、本発明はＸがＮである式（Ｉ−ａ）の化合物に関する。
【００８４】
上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００８５】
とりわけ好ましい化合物は、
３−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−（２−メチル−４−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−（１Ｈ−ピロル−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−エチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（１−ピロリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル；
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−［［４−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］メチル］−キノリン；
３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（テトラヒドロ−３−フラニル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
１−［４−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−プロパノン；
３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
４−［４−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−ブタノン；
２−メチル−３−［１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［１−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−［［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−［［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［［２，２−ジフルオロシクロプロピル］メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［１−（メトキシメチル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−［テトラヒドロ−３−フラニル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−［［テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［３−メトキシブチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（３−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−［２−メトキシ−３−メチルブチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
１−シクロプロピル−２−［４−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−エタノン；
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
４−［２−メチル−８−（４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−エタノール；
２−メチル−３−［２−（２−メチルプロピル）−５−チアゾリル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［２−（２−メチルプロピル）−４−オキサゾリル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（１−ピロリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［６−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）−４−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モ
ルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［６−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−ピリジナミン；
３−［２−（２−メトキシエチル）−４−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−（１−メチルエチル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メトキシ−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［６−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）
−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［５−（２−メトキシエチル）−２−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−［（３Ｓ）−３−メトキシ−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
Ｎ−（１−メチルエチル）−５−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−ピリジナミン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−エトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［２−（２−メチルプロピル）−４−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（１−エトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−３−［６−（２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（エトキシメチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
５−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−２−ピリジンエタノール；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（１−ピロリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（３−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（２−メトキシ−５−ピリミジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メトキシ−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−シクロプロピル−３−（６−エチル−３−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［５−フルオロ−６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
３−［２−（２−メトキシエチル）−５−ピリミジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；および
３−（６−エトキシ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
の群；
ならびにそれらの立体異性体、酸付加塩および溶媒和物
から選択されうる。
【００８６】
医薬品での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」を指す。他の塩が、しかしながら、本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用でありうる。該化合物の適する製薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と該化合物の溶液を混合することにより形成されうる酸付加塩を包含する。
【００８７】
逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００８８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を運搬する場合、それらの適する製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；および適する有機リガンドで形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を包含しうる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的な酸は、限定されるものでないが以下すなわち酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ
メチルスルホン酸、およびウンデシレン酸を挙げることができる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的塩基は、限定されるものでないが以下すなわちアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、塩素、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を挙げることができる。
【００８９】
逆に、前記塩の形態は適切な酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００９０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした溶媒付加の形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００９１】
本出願の枠組みにおいて、元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、天然に存在するか若しくは合成で製造されるかのいずれか、天然に豊富な若しくは同位体が濃縮された形態のいずれかのこの元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射活性同位体を含みうる。好ましくは、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００９２】
本発明の化合物は一般に、そのそれぞれが当業者に既知である段階の連続により製造し得る。具体的には、該化合物は以下の合成法に従って製造し得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順後に相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されうる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態はその後、例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離され、そして鏡像異性体がアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。
【００９４】
いくつかの典型的な実施例の製造法を下に示す。
【００９５】
製造法
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物
【００９６】
【化６】
2013521320.tif 000007
【００９７】
ここでＲ１およびＲ３は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロはブロモ若しくはヨードを表す、
を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＩＩＩ）のボロン酸誘導体
【００９８】
【化７】
2013521320.tif 000008
【００９９】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０１００】
あるいは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、そしてＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＩＶ）のボロン酸誘導体
【０１０１】
【化８】
2013521320.tif 000009
【０１０２】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１０３】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、そしてＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、そしてハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、臭化銅（Ｉ）のような適する無機塩の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（Ｖ）のスタンニル誘導体
【０１０４】
【化９】
2013521320.tif 000010
【０１０５】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１０６】
あるいは、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、そしてＲ３が水素でありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
【０１０７】
【化１０】
2013521320.tif 000011
【０１０８】
ここでＲ１は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンのような適するホスフィンリガンドの存在下、リン酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＶＩＩ）のハロピリジン
【０１０９】
【化１１】
2013521320.tif 000012
【０１１０】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつハロはブロモ若しくはヨードを表す、
と反応させることにより製造し得る。
【０１１１】
Ｒ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）の基でありこれにより
【０１１２】
【化１２】
2013521320.tif 000013
【０１１３】
として表され、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがブロモを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１１４】
【化１３】
2013521320.tif 000014
【０１１５】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０１１６】
【化１４】
2013521320.tif 000015
【０１１７】
は前で定義されたとおりである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくは酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、塩化インジウム（ＩＩＩ）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ３がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｒ３Ｌｉ若しくはＲ３ＭｇＢｒの有機金属誘導体と反応させることにより製造し得る。
【０１１８】
Ｒ１が
【０１１９】
【化１５】
2013521320.tif 000016
【０１２０】
であり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＲ３がトリフルオロメチルＣ１−３アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０１２１】
【化１６】
2013521320.tif 000017
【０１２２】
が前で定義されたとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのような適する触媒の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ３がトリフルオロメチルＣ１−３アルキルである式Ｚｎ（Ｒ３）２の有機亜鉛試薬と反応させることにより製造し得る。
【０１２３】
Ｒ３がトリフルオロメチルＣ１−３アルキルである式Ｚｎ（Ｒ３）２の有機亜鉛試薬は、式Ｒ３−ＬＧの化合物
ここでＲ３はトリフルオロメチルＣ１−３アルキルでありかつＬＧはハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す、
を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中かつ慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、クロロトリメチルシランのような適するクロロシラン誘導体の存在下、反応の完了を確保するための時間、亜鉛および１，２−ジブロモエタンと反応させることによりその場で製造し得る。
【０１２４】
Ｒ３がトリフルオロメチルＣ１−３アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ｒ３−ＬＧの化合物は商業的に得ることができる。
【０１２５】
Ｒ１が
【０１２６】
【化１７】
2013521320.tif 000018
【０１２７】
であり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ３がトリフルオロメチルでありかつハロがブロモを表す式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）のような適する触媒の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルと反応させることにより製造し得る。
【０１２８】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０１２９】
【化１８】
2013521320.tif 000019
【０１３０】
が前で定義されたとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物
【０１３１】
【化１９】
2013521320.tif 000020
【０１３２】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの
【０１３３】
【化２０】
2013521320.tif 000021
【０１３４】
が前で定義されたとおりである式
【０１３５】
【化２１】
2013521320.tif 000022
【０１３６】
のアミン誘導体と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０１３７】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の中間体
【０１３８】
【化２２】
2013521320.tif 000023
【０１３９】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである
を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と６０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０１４０】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物
【０１４１】
【化２３】
2013521320.tif 000024
【０１４２】
を、未希釈またはＥｔＯＨ、イソプロパノール若しくは１，２−ジメトキシエタンのような適する不活性溶媒中のいずれかのの式（ＸＩＩ）の化合物
【０１４３】
【化２４】
2013521320.tif 000025
【０１４４】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロはクロロ若しくはブロモを表す、
と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０１４５】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがクロロ若しくはブロモを表す式（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に得ることができるか、若しくはＧａｕｄｒｙ，Ｍ．；Ｍａｒｑｕｅｔ，Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．１９７６、５５に記述されるものに類似の手順により得ることができる。
【０１４６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１４７】
【化２５】
2013521320.tif 000026
【０１４８】
を、ＡＣＮのような適する不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸のような適する酸の存在下に、典型的には−１０℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で、反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ヨード−スクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０１４９】
Ｒ１が
【０１５０】
【化２６】
2013521320.tif 000027
【０１５１】
であり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素であり、
【０１５２】
【化２７】
2013521320.tif 000028
【０１５３】
が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物
【０１５４】
【化２８】
2013521320.tif 000029
【０１５５】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロはブロモ若しくはヨードを表す、
を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中の
【０１５６】
【化２９】
2013521320.tif 000030
【０１５７】
が前で定義されたとおりである式
【０１５８】
【化３０】
2013521320.tif 000031
【０１５９】
のアミン誘導体と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０１６０】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）の中間体
【０１６１】
【化３１】
2013521320.tif 000032
【０１６２】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と６０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ブロモ若しくはＮ−ヨード−スクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０１６３】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、未希釈またはＥｔＯＨ、イソプロパノール若しくは１，２−ジメトキシエタンのような適する不活性溶媒中のいずれかの、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがクロロ若しくはブロモを表す式（ＸＩＩ）の化合物と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０１６４】
式（ＸＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０１６５】
Ｒ１がピリジニル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているピリジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素でありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１がピリジニル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているピリジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＶＩ）の化合物を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と６０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ブロモ若しくはＮ−ヨード−スクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０１６６】
Ｒ１がピリジニル、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているピリジニルでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ１がピリジニル、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているピリジニルである式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と反応させることにより製造し得る。
【０１６７】
Ｒ１がテトラヒドロピラニルでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物
【０１６８】
【化３２】
2013521320.tif 000033
【０１６９】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨのような適する不活性溶媒中、炭上１０％パラジウムのような適する触媒の存在下、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で水素と、あるいはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ若しくはＤＣＭまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中、炭上１０％パラジウムのような適する触媒の存在下、典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でギ酸アンモニウムと反応させることにより製造し得る。
【０１７０】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０１７１】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルはＱｉｕ，Ｙ．ら
第ＷＯ  ２００４０７５８４６  Ａ２号明細書に記述されるものに類似の手順により得ることができる。
【０１７２】
Ｒ１が
【０１７３】
【化３３】
2013521320.tif 000034
【０１７４】
でありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの、
【０１７５】
【化３４】
2013521320.tif 000035
【０１７６】
が前で定義されたとおりである式
【０１７７】
【化３５】
2013521320.tif 000036
【０１７８】
の試薬と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０１７９】
あるいは、Ｒ１が
【０１８０】
【化３６】
2013521320.tif 000037
【０１８１】
であり、Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシでありかつＲ３が水素であり、ハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）の化合物
【０１８２】
【化３７】
2013521320.tif 000038
【０１８３】
ここで
【０１８４】
【化３８】
2013521320.tif 000039
【０１８５】
は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ１はＣ１−４アルキル基を表す、
を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ブロモ若しくはＮ−ヨード−スクシンイミドと反応させることによってもまた製造し得る。
【０１８６】
【化３９】
2013521320.tif 000040
【０１８７】
が前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ１がＣ１−４アルキルである式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【０１８８】
【化４０】
2013521320.tif 000041
【０１８９】
ここで
【０１９０】
【化４１】
2013521320.tif 000042
【０１９１】
は前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、炭酸セシウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ａｌｋ１がＣ１−４アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ａｌｋ１−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０１９２】
Ａｌｋ１がＣ１−４アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ａｌｋ１−ＬＧの化合物は商業的に得ることができる。
【０１９３】
【化４２】
2013521320.tif 000043
【０１９４】
が前で定義されたとおりである式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【０１９５】
【化４３】
2013521320.tif 000044
【０１９６】
ここで
【０１９７】
【化４４】
2013521320.tif 000045
【０１９８】
は前で定義されたとおりである、
を、イソプロパノールのような適する不活性溶媒中、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確
保するための時間、ブロモ酢酸と反応させることにより製造し得る。
【０１９９】
【化４５】
2013521320.tif 000046
【０２００】
が前で定義されたとおりである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に得ることができるか、または、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの、
【０２０１】
【化４６】
2013521320.tif 000047
【０２０２】
が前で定義されたとおりである式
【０２０３】
【化４７】
2013521320.tif 000048
【０２０４】
の試薬と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０２０５】
式（Ｉａ）の化合物
【０２０６】
【化４８】
2013521320.tif 000049
【０２０７】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＡｌｋ２−オキシエチルでありかつＡｌｋ２はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＩＸ）の化合物
【０２０８】
【化４９】
2013521320.tif 000050
【０２０９】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコール誘導体と、対応するアルコールのような適する不活性溶媒中、対応するアルコールのナトリウム若しくはカリウム塩のような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０２１０】
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＡｌｋ２−オキシエチルでありかつＡｌｋ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコール誘導体と、対応するアルコールのような適する不活性溶媒中、硫酸水素カリウムのような適する酸の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０２１１】
式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコールは、Ｍｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順によってもまた製造し得る。
【０２１２】
式（Ｉｂ）の化合物
【０２１３】
【化５０】
2013521320.tif 000051
【０２１４】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１エチルでありかつＲ１０およびＲ１１は前で定義されたとおりである、
は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しく
はマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２１５】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＲ４がエチルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を、ＭｅＯＨのような適する不活性溶媒中、炭上１０％パラジウムのような適する触媒の存在下、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下で水素と反応させることにより製造し得る。
【０２１６】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物
【０２１７】
【化５１】
2013521320.tif 000052
【０２１８】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＩ）の化合物
【０２１９】
【化５２】
2013521320.tif 000053
【０２２０】
と反応させることにより製造し得る。
【０２２１】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４がテトラヒドロピラニルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物
【０２２２】
【化５３】
2013521320.tif 000054
【０２２３】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＭｅＯＨのような適する不活性溶媒中、炭上１０％パラジウムのような適する触媒の存在下に典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下で水素と、あるいは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ若しくはＤＣＭまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中、炭上１０％パラジウムのような適する触媒の存在下に典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でギ酸アンモニウムと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２２４】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＸＩＩ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０２２５】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルは前述されたとおり得ることができる。
【０２２６】
式（Ｉｄ）の化合物
【０２２７】
【化５４】
2013521320.tif 000055
【０２２８】
ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４は式（ｂ−１）の基であり、ｓ１は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ３はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【０２２９】
【化５５】
2013521320.tif 000056
【０２３０】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつｓ１は前で定義されたとおりである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適する塩基の存在下、１８−クラウン−６のような適するクラウンエーテルの存在下、典型的には２５℃から８０℃までの範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ａｌｋ３がＣ１−４アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードまたはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ３−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２３１】
Ａｌｋ３がＣ１−４アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ａｌｋ３−ＬＧの試薬は商業的に得ることができる。
【０２３２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＮＲ１０Ｒ１１でありかつＲ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸ）の化合物を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの、Ｒ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨの試薬と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０２３３】
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＮＲ１０Ｒ１１でありかつＲ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸ）の化合物を、トルエンのような適する不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、ラセミ化合物２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適するホスフィンリガンドの存在下および炭酸セシウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨの試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０２３４】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニ
ル窒素に対しオルトである式（ＸＸ）の化合物を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と１５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）のような適する触媒の存在下に、Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式Ｒ４Ｍｇハロのグリニヤール試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０２３５】
がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式Ｒ４Ｍｇハロのグリニヤール試薬は商業的に得ることができる。
【０２３６】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＲ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸ）の化合物を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｚｎ（Ｒ４）２の有機亜鉛試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０２３７】
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｚｎ（Ｒ４）２の試薬は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがヨードを表す式Ｒ４−ハロの化合物を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中かつ典型的には２５℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でクロロトリメチルシランのような適するクロロシラン誘導体の存在下に亜鉛および１，２−ジブロモエタンと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２３８】
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがヨードを表す式Ｒ４−ハロの試薬は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがクロロ若しくはブロモを表す式Ｒ４−ハロの化合物を、アセトンのような適する不活性溶媒中、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でヨウ化ナトリウムと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２３９】
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつハロがクロロ若しくはブロモを表す式Ｒ４−ハロの化合物は、商業的に得ることができる。
【０２４０】
あるいは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキル、フェニル、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているフェニルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸ）の化合物を、トルエンのような適する
不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、トリフェニルホスフィン若しくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニルのような適するホスフィンリガンドの存在下、リン酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているフェニルである式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と反応させることによってもまた製造し得る。
【０２４１】
Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているフェニルである式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体は、商業的に得ることができるか、若しくは当業者により既知の手順により製造し得る。
【０２４２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＸ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＩＶ）のボロン酸誘導体
【０２４３】
【化５６】
2013521320.tif 000057
【０２４４】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０２４５】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＩＶ）のボロン酸誘導体は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、式（ＸＸＶ）のハロピリジン
【０２４６】
【化５７】
2013521320.tif 000058
【０２４７】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつハロはブロモ若しくはヨードを表す、
を、Ｅｔ２Ｏのような適する不活性溶媒中、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわ
たる便宜的温度のような適する反応条件下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミンのような適するジアミンの存在下のｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下にホウ酸トリイソプロピルと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２４８】
Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＸＶ）のハロピリジンは商業的に得ることができる。
【０２４９】
式（ＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０２５０】
あるいは、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＲ５がフルオロである式（ＸＸ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物
【０２５１】
【化５８】
2013521320.tif 000059
【０２５２】
ここでＲ１およびＲ３は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４はエチルオキシでありかつピリジニル窒素に対しオルトでありかつＲ５はフルオロである、
を、ＡＣＮのような適する不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、オキシ塩化リンと反応させることにより製造し得る。
【０２５３】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＩＩＩ）のボロン酸は商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＩＩＩ）のボロン酸は、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）のハロピリジンを、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下にホウ酸トリイソプロピルと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２５４】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＩＶ）のボロン酸誘導体は商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）のハロピリジンを、ＤＭＦ若しくはジメチルスルホキシドのような適する不活性溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、酢酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２５５】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（Ｖ）のスタンニル誘導体は、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）のハロピリジンを、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下に塩化トリブチルスズと反応させることにより製造し得る。
【０２５６】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）のハロピリジンは商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであり、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ハロがブロモ若しくはヨードを表しかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸＶ）のハロピリジンを、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯのような適する不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ａｌｋ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ４−ＯＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２５７】
Ａｌｋ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ４−ＯＨの試薬は商業的に得ることができるか、または、あるいは、Ｍｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８  Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順によってもまた製造し得る。
【０２５８】
Ｒ４がＮＲ１０Ｒ１１でありかつＲ５が前で定義されたとおりである式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ハロがブロモ若しくはヨードを表しかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸＶ）のハロピリジンを、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの、Ｒ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨの化合物と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることによってもまた製造し得る。
【０２５９】
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモを表す式（ＶＩＩ）のハロピリジンは、式（ＸＸＶＩ）のハロピリジン
【０２６０】
【化５９】
2013521320.tif 000060
【０２６１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつ臭素原子の１個がピリジニル窒素に対しオルトである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ
３−８シクロアルキルである式Ｚｎ（Ｒ４）２の有機亜鉛試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２６２】
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｚｎ（Ｒ４）２の試薬は上述されたとおり得ることができる。
【０２６３】
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつハロがブロモを表す式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物
【０２６４】
【化６０】
2013521320.tif 000061
【０２６５】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ５はＣ１−４アルキルである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中かつ典型的には０℃から４０℃までの範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、水素化ナトリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、１８−クラウン−６のような適するクラウンエーテルの存在下に、Ａｌｋ６がＣ１−６アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードまたはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ６−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２６６】
Ａｌｋ６がＣ１−６アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ６−ＬＧの試薬は、商業的に得ることができる。
【０２６７】
式（ＶＩＩｂ）の化合物
【０２６８】
【化６１】
2013521320.tif 000062
【０２６９】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、式（ＶＩＩｃ）のメチルピリジン
【０２７０】
【化６２】
2013521320.tif 000063
【０２７１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつメチル基はピリジニル窒素に対しオルトである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、典型的には−７８℃と−１０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でリチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下にＤＭＦと反応させること、次いで、ＭｅＯＨのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でのホウ水素化ナトリウムとのその場での反応により製造し得る。
【０２７２】
式（ＶＩＩｄ）の化合物
【０２７３】
【化６３】
2013521320.tif 000064
【０２７４】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ハロがブロモ若しくはヨードを表しかつメチル基がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＶＩＩｃ）のメチルピリジンを、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下に、典型的には−７８℃と−１０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でアセトンと反応させることにより製造し得る。
【０２７５】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＶＩＩｃ）のメチルピリジンは商業的に得ることができる。
【０２７６】
式（ＶＩＩｄ）の化合物
【０２７７】
【化６４】
2013521320.tif 000065
【０２７８】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、トルエンのような適する不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下、典型的には−７８
℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でアセトンと反応させることにより製造し得る。
【０２７９】
式（ＶＩＩｅ）の化合物
【０２８０】
【化６５】
2013521320.tif 000066
【０２８１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ２はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
【０２８２】
【化６６】
2013521320.tif 000067
【０２８３】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルを表す式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコールと、対応するアルコールのような適する不活性溶媒中、対応するアルコールのナトリウム若しくはカリウム塩のような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０２８４】
あるいは、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ２がＣ１−４アルキルである式（ＶＩＩｅ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルを表す式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコールと、対応するアルコールのような適する不活性溶媒中、硫酸水素カリウムのような適する酸の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることによってもまた製造し得る。
【０２８５】
式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコールは前述されたとおり得ることができる。
【０２８６】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつ臭素原子の１個がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸＶＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＩ）のビニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０２８７】
式（ＸＸＩ）のビニルボロン酸ピナコールエステルは前述されたとおり得ることができる。
【０２８８】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩ）の化合物は商業的に得ることができる。
【０２８９】
あるいは、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、Ａｌｋ２がメチルである式（ＶＩＩｅ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物
【０２９０】
【化６７】
2013521320.tif 000068
【０２９１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ＥｔＯＨのような適する不活性溶媒中、炭上５％ロジウムのような適する触媒の存在下、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で水素と反応させることによってもまた得ることができる。
【０２９２】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物
【０２９３】
【化６８】
2013521320.tif 000069
【０２９４】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下に典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと反応させることにより得ることができる。
【０２９５】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＩＸ）の化合物は商業的に得ることができる。
【０２９６】
式（Ｉｆ）の化合物
【０２９７】
【化６９】
2013521320.tif 000070
【０２９８】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＡｌｋ２−オキシエチルであり、ＨｅｔはピリミジニルでありかつＡｌｋ２はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＸＸ）の化合物
【０２９９】
【化７０】
2013521320.tif 000071
【０３００】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコールと、対応するアルコールのような適する不活性溶媒中、硫酸水素ナトリウムのような適する酸の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０３０１】
Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ２−ＯＨのアルコールは前述されたとおり得ることができる。
【０３０２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物
【０３０３】
【化７１】
2013521320.tif 000072
【０３０４】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で
定義されたとおりである、
を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＩ）のビニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０３０５】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物
【０３０６】
【化７２】
2013521320.tif 000073
【０３０７】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ４はメトキシでありかつピリミジニル窒素に対しオルトであり、ならびにＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＡＣＮのような適する不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、オキシ塩化リンと反応させることにより製造し得る。
【０３０８】
Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピリミジニルである式（Ｉｇ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありならびにハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＸＩＩ）のボロン酸誘導体
【０３０９】
【化７３】
2013521320.tif 000074
【０３１０】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ４はメトキシである、
と反応させることにより製造し得る。
【０３１１】
式（Ｉｈ）の化合物
【０３１２】
【化７４】
2013521320.tif 000075
【０３１３】
ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＮＲ１０Ｒ１１でありかつＲ１０およびＲ１１は前で定義されたとおりである、
は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物のボロン酸誘導体
【０３１４】
【化７５】
2013521320.tif 000076
【０３１５】
ここでＲ５、Ｒ１０およびＲ１１は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０３１６】
式（ＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０３１７】
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＩＩ）のボロン酸誘導体は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、式（ＸＸＸＩＶ）のボロン酸
【０３１８】
【化７６】
2013521320.tif 000077
【０３１９】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつ塩素原子はピリミジニル窒素のいずれかに対しオルトである、
を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの、Ｒ１０およびＲ１
１が前で定義されたとおりである式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン誘導体と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることによってもまた製造し得る。
【０３２０】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＶ）のボロン酸は、式（ＸＸＸＶ）のクロロピリミジン
【０３２１】
【化７７】
2013521320.tif 000078
【０３２２】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつハロはクロロ若しくはブロモである、
を、Ｅｔ２Ｏのような適する不活性溶媒中、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミンのような適するジアミンの存在下のｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下でホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造し得る。
【０３２３】
Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつハロがクロロ若しくはブロモを表す式（ＸＸＸＶ）のハロピリミジンは商業的に得ることができる。
【０３２４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物
【０３２５】
【化７８】
2013521320.tif 000079
【０３２６】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦ若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中かつ慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下で炭酸セシウム若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４がピラゾールの窒素原子に結合される前で定義されたとおりでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードまたはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０３２７】
Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨー
ドのような脱離基を表す式Ｒ４−ＬＧの化合物は商業的に得ることができる。
【０３２８】
Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＬＧがスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−ＬＧの化合物は、式Ｒ４−ＯＨの化合物を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中かつ典型的には−１０℃から２５℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、ピリジン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下に塩化スルホニル例えば塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル若しくは塩化メチルフェニルスルホニルと反応させることにより製造し得る。
【０３２９】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水若しくは１，２−ジメトキシエタンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、ＤＣＭとのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＸＶＩＩ）のボロン酸エステル
【０３３０】
【化７９】
2013521320.tif 000080
【０３３１】
ここでＲ５は前述されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０３３２】
あるいは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、ＤＣＭとのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物
【０３３３】
【化８０】
2013521320.tif 000081
【０３３４】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０３３５】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物
【０３３６】
【化８１】
2013521320.tif 000082
【０３３７】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦ若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中かつ慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、炭酸セシウム若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードまたはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０３３８】
Ｒ４が前で定義されたとおりである式Ｒ４−ＬＧの化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０３３９】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中かつ慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下、トリフェニルホスフィンのような適するホスフィンリガンドの存在下で、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４が前で定義されたとおりである式Ｒ４−ＯＨの試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０３４０】
式Ｒ４−ＯＨのアルコールは前述されたとおり得ることができる。
【０３４１】
式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）の化合物
【０３４２】
【化８２】
2013521320.tif 000083
【０３４３】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ４はメチルカルボニルエチルである、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、ＡＣＮのような適する不活性溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような適する塩基の存在下に、典型的には−１０℃から２５℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でメチルビニルケトンと反応させることにより製造し得る。
【０３４４】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＬ）の化合物
【０３４５】
【化８３】
2013521320.tif 000084
【０３４６】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦ若しくはジメチルスルホキシドのような適する不活性溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによってもまた製造し得る。
【０３４７】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＬ）の化合物は、式（ＸＬＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０３４８】
【化８４】
2013521320.tif 000085
【０３４９】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦ若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中、炭酸セシウム若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくは
マイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０３５０】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＬＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールは商業的に得ることができる。
【０３５１】
式Ｒ４−ＬＧの化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０３５２】
式（ＸＬａ）の化合物
【０３５３】
【化８５】
2013521320.tif 000086
【０３５４】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ７はＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである、
は、式（ＸＬＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、ＡＣＮのような適する不活性溶媒中、炭酸セシウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＬＩＩ）のαブロモケトン
【０３５５】
【化８６】
2013521320.tif 000087
【０３５６】
ここでＡｌｋ７はＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである、
と反応させることにより製造し得る。
【０３５７】
Ａｌｋ７がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキル基である式（ＸＬＩＩ）のαブロモケトンは、商業的に得ることができるか、若しくは、あるいは、Ｃａｒｖｅｒｌｅｙ，Ｍ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８７、４３（２０）、４６０９−１９に記述されるものに類似の手順により得ることができるかのいずれかである。
【０３５８】
式（ＸＬｂ）の化合物
【０３５９】
【化８７】
2013521320.tif 000088
【０３６０】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ８およびＡｌｋ２はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＬｃ）の化合物
【０３６１】
【化８８】
2013521320.tif 000089
【０３６２】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ８はＣ１−４アルキルである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中かつ典型的には０℃から４０℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下で、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルでありかつＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ２−ＬＧの化合物と反応させることにより製造し得る。
【０３６３】
Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ２−ＬＧの試薬は前述されたとおり製造し得る。
【０３６４】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＬｃ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＬＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、炭酸セシウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、ＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表しかつＡｌｋ８がＣ１−４アルキル基である式ＬＧ−Ａｌｋ８−ＯＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０３６５】
ＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表しかつＡｌｋ８がＣ１−４アルキルである式ＬＧ−Ａｌｋ８−ＯＨの試薬は、商業的に得ることができる。
【０３６６】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ３が水素でありかつＨｅｔがピラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物
【０３６７】
【化８９】
2013521320.tif 000090
【０３６８】
ここでＲ１、Ｒ４およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ３は水素でありかつＨｅｔはピラゾリルである、
を、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、溶媒としてのオキシ塩化リンと反応させることにより製造し得る。
【０３６９】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素でありかつＨｅｔがピラゾリルである式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＬＩＶ）の化合物
【０３７０】
【化９０】
2013521320.tif 000091
【０３７１】
ここでＲ１、Ｒ４およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ３は水素でありかつＨｅｔはピラゾリルである、
を、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、水酸化アンモニウムと反応させることにより得ることができる。
【０３７２】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素でありかつＨｅｔがピラゾリルである式（ＸＬＩＶ）の化合物は、式（ＸＬＶ）の化合物
【０３７３】
【化９１】
2013521320.tif 000092
【０３７４】
ここでＲ１は前で定義されたとおりであり、Ｒ３は水素でありかつハロはブロモ若しくはヨードを表す、
を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）ＤＣＭ付加物のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０３７５】
Ｒ１が前に定義されたところの式
【０３７６】
【化９２】
2013521320.tif 000093
【０３７７】
の基でありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＬＶ）の化合物は、式（ＸＬＶＩ）の化合物
【０３７８】
【化９３】
2013521320.tif 000094
【０３７９】
ここでハロはブロモ若しくはヨードを表しかつＲ３は水素である、
を、未希釈若しくはＡＣＮのような適する不活性溶媒中のいずれかの
【０３８０】
【化９４】
2013521320.tif 000095
【０３８１】
が前で定義されたとおりである式
【０３８２】
【化９５】
2013521320.tif 000096
【０３８３】
のアミン誘導体と、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０３８４】
ハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＬＶＩ）の化合物は、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物
【０３８５】
【化９６】
2013521320.tif 000097
【０３８６】
を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中、典型的には−１０℃と６０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ブロモ若しくはＮ−ヨード−スクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０３８７】
式（ＸＬＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、未希釈またはＥｔＯＨ、イソプロパノール若しくは１，２−ジメトキシエタンのような適する不活性溶媒中のいずれかのブロモピルビン酸エチルと、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、反応させることにより製造し得る。
【０３８８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０３８９】
Ｒ１が
【０３９０】
【化９７】
2013521320.tif 000098
【０３９１】
であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがオキサゾリルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物
【０３９２】
【化９８】
2013521320.tif 000099
【０３９３】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりであり、
【０３９４】
【化９９】
2013521320.tif 000100
【０３９５】
は前で定義されたとおりでありかつハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す、
を、１，４−ジオキサンおよびＤＭＦの混合物のような適する不活性溶媒中、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式Ｒ４ＣＯＮＨ２のアミドと反応させることにより製造し得る。
【０３９６】
Ｒ１が
【０３９７】
【化１００】
2013521320.tif 000101
【０３９８】
であり、Ｒ３およびＲ５が水素であり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、Ｒ４
【０３９９】
【化１０１】
2013521320.tif 000102
【０４００】
が前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがイミダゾリルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、
【０４０１】
【化１０２】
2013521320.tif 000103
【０４０２】
が前で定義されたとおりでありかつハロがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、炭酸カリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＸＬＩＸ）のアミジン
【０４０３】
【化１０３】
2013521320.tif 000104
【０４０４】
ここでＲ４は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０４０５】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、
【０４０６】
【化１０４】
2013521320.tif 000105
【０４０７】
が前で定義されたとおりでありかつハロがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｌ）の化合物
【０４０８】
【化１０５】
2013521320.tif 000106
【０４０９】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４１０】
【化１０６】
2013521320.tif 000107
【０４１１】
は前で定義されたとおりである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような適する塩基の存在下、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる低温のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０４１２】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４１３】
【化１０７】
2013521320.tif 000108
【０４１４】
が前で定義されたとおりである式（Ｌ）の化合物は、式（ＬＩ）の化合物
【０４１５】
【化１０８】
2013521320.tif 000109
【０４１６】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４１７】
【化１０９】
2013521320.tif 000110
【０４１８】
は前で定義されたとおりである、
を、ＤＣＭのような適する不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、典型的には−２０℃と２５℃の間の範囲にわたる低温でのような適する反応条件下で反応の完了を確保するための時間、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルと反応させることにより製造し得る。
【０４１９】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４２０】
【化１１０】
2013521320.tif 000111
【０４２１】
が前で定義されたとおりである式（ＬＩ）の化合物は、式（ＬＩＩ）の化合物
【０４２２】
【化１１１】
2013521320.tif 000112
【０４２３】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４２４】
【化１１２】
2013521320.tif 000113
【０４２５】
は前で定義されたとおりである、
を、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、典型的には−２０℃と２５℃の間の範囲にわたる低温でのような適する反応条件下で反応の完了を確保するための時間、臭化メチルマグネシウムのような適するグリニヤール試薬と反応させることにより製造し得る。
【０４２６】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりであり、
【０４２７】
【化１１３】
2013521320.tif 000114
【０４２８】
が前で定義されたとおりである式（ＬＩＩ）の化合物は、式（ＬＩＩＩ）の化合物
【０４２９】
【化１１４】
2013521320.tif 000115
【０４３０】
ここでＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４３１】
【化１１５】
2013521320.tif 000116
【０４３２】
は前で定義されたとおりである、
を、ＴＨＦおよびＤＣＭの混合物のような適する不活性溶媒中、臭化イソプロピルマグネシウムのような適するグリニヤール試薬の存在下、典型的には−２０℃ないし２５℃の間の範囲にわたる低温のような適する反応条件下で反応の完了を確保するための時間、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより製造し得る。
【０４３３】
Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつ
【０４３４】
【化１１６】
2013521320.tif 000117
【０４３５】
が前で定義されたとおりである式（ＬＩＩＩ）の化合物は、
【０４３６】
【化１１７】
2013521320.tif 000118
【０４３７】
が前で定義されたとおりである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＥｔＯＨのような適する不活性溶媒中、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、クロロアセト酢酸エチルと反応させることにより製造し得る。
【０４３８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０４３９】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で
定義されたとおりでありかつＨｅｔがピロリルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物
【０４４０】
【化１１８】
2013521320.tif 000119
【０４４１】
ここでＲ１、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつＲ２はシアノを除き前で定義されたとおりである、
を、ＤＭＦのような適する不活性溶媒中、炭酸セシウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつピロール窒素に結合されており、およびＬＧがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードまたはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−ＬＧの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０４４２】
式Ｒ４−ＬＧの化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０４４３】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ２がシアノを除き前で定義されたとおりである式（Ｉｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつハロがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＬＩＶ）の化合物
【０４４４】
【化１１９】
2013521320.tif 000120
【０４４５】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０４４６】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＬＩＶ）の化合物は商業的に得ることができる
。
【０４４７】
式（ＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０４４８】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがチアゾリルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＲ３が水素である式（ＶＩ）の化合物を、Ｎ−メチルピロリジンのような適する不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、リン酸カリウムのような適する塩基およびｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィンのような適するホスフィンリガンドの存在下、慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、反応の完了を確保するための時間、式（ＬＶ）の化合物
【０４４９】
【化１２０】
2013521320.tif 000121
【０４５０】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０４５１】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＬＶ）の化合物は商業的に得ることができる。
【０４５２】
Ｒ１が前で定義されたとおりであり、Ｒ２がシアノを除き前で定義されたとおりでありかつＲ３が水素である式（ＶＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０４５３】
【化１２１】
2013521320.tif 000122
【０４５４】
が前で定義されたとおりである式
【０４５５】
【化１２２】
2013521320.tif 000123
【０４５６】
の化合物、Ｒ１０およびＲ１１が前で定義されたとおりである式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨの試薬、式（ＸＸＩ）のビニルボロン酸ピナコールエステル、式（ＸＸＸＩＩ）のボロン酸、式（ＸＩＩＩ）の化合物、ならびに式（ＸＬＩＸ）の化合物は商業的に得ることができる。
【０４５７】
薬理学
本発明の化合物はＰＤＥ１０酵素活性、具体的にはＰＤＥ１０Ａ酵素活性を阻害し、そしてこれゆえにＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰのレベルを上げる。従って、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞中のｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰの不足し
ている量により引き起こされる疾患の処置で有用でありうる。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰの量を通常レベルより上に上げることが治療効果をもたらす場合にもまた有益でありうる。ＰＤＥ１０の阻害剤を使用して、末梢および中枢神経系の障害、心血管系疾患、癌、胃腸疾患、内分泌若しくは代謝疾患および泌尿器疾患を処置しうる。
【０４５８】
これゆえに、本発明は、医薬品としての使用のための本発明の化合物、ならびに、医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用に関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防、とりわけ処置での使用のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０４５９】
本発明はまた、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ１０機能障害と関連する多様な神経、精神および代謝障害の処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性の低減での使用のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０４６０】
また、本発明は、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ１０機能障害と関連する多様な神経および精神障害を処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性を低減するための医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用に関する。
【０４６１】
本発明が、例えば哺乳動物の処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは組成物の使用に関すると言われる場合、こうした使用は、こうした例えば処置の必要な哺乳動物に有効量の本発明の化合物若しくは組成物を投与することを含んでなる、哺乳動物の例えば処置方法として、ある権限の範囲で解釈されるべきであることが理解される。
【０４６２】
とりわけ、単独で若しくは他の薬物と組合せのいずれかのＰＤＥ１０阻害剤で処置されうる適応症は、限定されるものでないが基底核、前頭前野および海馬により一部媒介されると考えられる疾患を挙げることができる。
【０４６３】
これらの適応症は、精神病性障害および精神病状態；不安障害；運動障害；薬物乱用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態；疼痛ならびに代謝障害から選択される神経および精神障害を包含する。
【０４６４】
具体的には、ＰＤＥ１０機能障害と関連する精神病性障害および精神病状態は、以下の状態若しくは疾患、すなわち例えば妄想型、破瓜型、緊張型、未分化型若しくは残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；妄想型若しくは抑うつ型のような統合失調感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド若しくはフェンシクリジンにより誘発される精神病のような物質誘発性精神病性障害；妄想性人格障害；および統合失調質人格障害の１種若しくはそれ以上を包含する。
【０４６５】
具体的には、不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害を包含する。
【０４６６】
具体的には、運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；下肢静止不能症候群ならびに本態性振戦を包含する。加えて、トゥレット症候群および他のチック障害が包含され得る。
【０４６７】
具体的には、中枢神経系障害は、アルコール乱用；アルコール依存症；アルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アルコール誘発性精神病性障害；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱；コカイン依存症；コカイン離脱；ニコチン依存症；ニコチン離脱；オピオイド依存症およびオピオイド離脱の群から選択される物質関連障害である。
【０４６８】
具体的には、気分障害および気分エピソードはうつ、躁病および双極性障害を包含する。好ましくは、気分障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）；気分循環性障害；うつ；気分変調性障害；大うつ病性障害ならびに物質誘発性気分障害の群から選択される。
【０４６９】
具体的には、神経変性障害は、パーキンソン病；ハンチントン病；例えばアルツハイマー病のような認知症；多発脳梗塞性認知症；ＡＩＤＳ関連認知症若しくは前頭側頭型認知症を包含する。神経変性障害若しくは状態は、線条体中型有棘神経細胞の神経変性を含んでなる。
【０４７０】
具体的には、症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態は、アルツハイマー病のような認知症；多発脳梗塞性認知症；アルコール性認知症若しくは薬物関連認知症；頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連する認知症；ハンチントン病と関連する認知症；パーキンソン病と関連する認知症；ＡＩＤＳ関連認知症を包含し；他の疾患は、せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；および加齢性失認を包含する。
【０４７１】
具体的には、疼痛は急性および慢性状態、重度疼痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛ならびに外傷後疼痛を包含する。
【０４７２】
具体的には、代謝障害は糖尿病、具体的には１型若しくは２型糖尿病、および肥満のような関連障害を包含する。追加の関連障害は、シンドロームＸ、耐糖能異常、空腹時血糖異常、妊娠糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリド血症およびインスリン抵抗性を包含する。
【０４７３】
加えて、数種の癌細胞の増殖はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰにより阻害され、本発明の化合物は腎癌および乳癌のような癌の処置で有用でありうる。
【０４７４】
好ましくは、精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される。
【０４７５】
好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【０４７６】
好ましくは、中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害ならびに物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０４７７】
好ましくは、中枢神経系障害は注意欠陥／多動性障害である。
【０４７８】
好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
【０４７９】
好ましくは、本発明の化合物により処置される障害は、統合失調症；強迫性障害；全般性不安障害；ハンチントン病；ジスキネジア；パーキンソン病；うつ；双極性障害；アルツハイマー病のような認知症；注意欠陥／多動性障害；薬物乱用；疼痛；糖尿病および肥満から選択される。
【０４８０】
上で挙げられた障害のうち、不安、強迫性障害、統合失調症、うつ、注意欠陥／多動性障害、アルツハイマー病および糖尿病の処置がとりわけ重要である。
【０４８１】
好ましくは、本発明の化合物により処置される障害は、その陽性および陰性症状を包含する統合失調症、ならびに注意若しくは記憶障害のような失認である。
【０４８２】
現在、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が、本明細書に記述される障害の同定のための診断ツールを提供する。当業者は、本明細書に記述される神経および精神障害のための代替の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。
【０４８３】
従って、本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置での使用のための本発明の化合物にも関する。
【０４８４】
本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種を処置することにおける使用のための本発明の化合物にも関する。
【０４８５】
本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防、とりわけ処置のための本発明の化合物にも関する。
【０４８６】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
【０４８７】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
【０４８８】
本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。
【０４８９】
本発明の化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、および上で挙げられた疾患のいずれか１種のヒトを包含する温血動物での予防方法が提供される。
【０４９０】
前記方法は、治療上有効な量の本発明の化合物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０４９１】
従って、本発明はまた、それの必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与す
ることを含んでなる、上で挙げられた疾患のいずれか１種の予防および／若しくは処置方法にも関する。
【０４９２】
本明細書に記述されるＰＤＥ１０阻害剤は、単独で、組合せで、または統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害ならびに／若しくは記憶喪失のような精神病の処置で使用される他の剤、例えばニコチンα−７アゴニストおよび正のアロステリック調節物質、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗薬、ムスカリンＭ１およびＭ２調節物質、アデノシン受容体調節物質、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ調節物質、ｍＧｌｕＲ調節物質、ドーパミン調節物質、セロトニン調節物質、カンナビノイド調節物質ならびにコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）のような他の製薬学的剤と組合せで使用し得る。こうした組合せにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が利用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減で１種若しくはそれ以上の他の薬物と組合せで利用することができ、ここで該薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりもより安全若しくは有効である。
【０４９３】
当業者は、本発明のＰＤＥ１０阻害剤の治療上有効な量がＰＤＥ１０酵素を阻害するのに十分な量であること、ならびにこの量がとりわけ疾患の型、治療的製剤中の該化合物の濃度および患者の状態に依存して変動することを認識するであろう。一般に、本明細書に記述される障害のようなＰＤＥ１０酵素の阻害が有益である疾患を処置するための治療薬として投与されるべきＰＤＥ１０阻害剤の量は、主治医によりその都度決定されることができる。
【０４９４】
一般に、適する用量は、０．５ｎＭないし２００μＭおよびより通常は５ｎＭないし５０μＭの範囲の処置部位でのＰＤＥ１０阻害剤の濃度をもたらすものである。
【０４９５】
こうした疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から、有効な治療的１日量を決定し得る。有効な治療的１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２．５０ｍｇ／ｋｇまで、なおより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重まで、および最も好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。治療効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろんその都度変動し、特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。一処置方法は１日あたり１と４回の間の摂取の治療計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下で本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知のかつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０４９６】
製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される障害のような、ＰＤＥ１０酵素の阻害が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物若しくはその立体化学異性体を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという
意味において「許容でき」なければならない。
【０４９７】
本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩、それらの溶媒和物および立体化学異性体、またはそれらのいずれかのサブグループ若しくは組合せは、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
【０４９８】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、とりわけＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記述されるもののような方法を使用して製造しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と緊密な混合状態で組合せ、この担体若しくは希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口、局所（例えば鼻スプレー、点眼薬を介して、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介して）、直腸または経皮投与、非経口注入による、あるいは鼻スプレーのような吸入によるのに適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与における容易さのため経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体を使用する。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、他成分例えば溶解性を補助するための界面活性剤を包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、前記添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン処置として、軟膏剤として投与しうる。
【０４９９】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯およびそれらの分離された倍数である。
【０５００】
本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
【０５０１】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるため、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキ
シアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０５０２】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。
【０５０３】
投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、０．０５から９９重量％まで、好ましくは０．１から７０重量％まで、より好ましくは０．１から５０重量％までの有効成分、および１から９９．９５重量％まで、好ましくは３０から９９．９重量％まで、より好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。
【０５０４】
単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば好ましくは０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇないし約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇないし約３００ｍｇの間である。なおより好ましい単位用量は１ｍｇないし約１００ｍｇの間である。こうした単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．００１ないし約１５ｍｇの範囲にあるように、１日１回以上、例えば１日２、３、４、５若しくは６回、しかし好ましくは１日あたり１若しくは２回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．０１ないし約１．５ｍｇであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年の間延長し得る。しかしながら、いずれかの特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性；処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌；投与の時間および経路；排泄の速度；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。
【０５０５】
典型的な投薬量は、１日１回若しくは１日あたり複数回服用される１個の１ｍｇないし約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇないし約３００ｍｇ、または１日１回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する１個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。
【０５０６】
当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合はこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。
【０５０７】
既に挙げたとおり、本発明は、医薬品としての使用、または式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が同様に利用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での使用のための本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の他の薬物を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。医薬品の製造のためのこうした組成物の
使用、ならびに式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が利用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での医薬品の製造のためのこうした組成物の使用もまた企図している。本発明はまた、本発明の化合物および付加的な製薬学的剤の組合せにも関する。本発明はまた医薬品としての使用のためのこうした組合せにも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がＰＤＥ１０阻害剤、とりわけＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物および（ｂ）付加的な製薬学的剤を含んでなる生成物にも関する。こうした組合せ若しくは生成物の多様な薬物は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって単一製剤中で組合せうるか、または、それらはそれぞれ、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって別個の製剤中に存在しうる。
【０５０８】
以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するがしかしそれを限定しないことを意図している。
【実施例】
【０５０９】
化学
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例で具体的に説明する。別の方法で示されない限り、全部の出発原料は商業的供給元から得かつさらなる精製なしで使用した。
【０５１０】
本明細書で、「ＡＣＮ」という用語はアセトニトリルを意味しており、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しており、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しており、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味しており、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味しており、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味しており、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており、「ｍｉｎ．」は分を意味しており、「ｈ．」は時間を意味しており、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味しており、「ＲＴ」は室温を意味しており、「ＲＰ」は逆相を意味しており、「Ｒｔ」は保持時間（分）を意味しており、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味しており、「［Ｍ−Ｈ］−」は化合物の遊離塩基の脱プロトン化質量を意味しており、「ｍ．ｐ．」は融点を意味しており、「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味しており；「ｓ．ｃ．」は皮下を意味しており；「ＰＣＰ」はフェンシクリジンを意味しており；「ＰＶＣ」はポリ塩化ビニルを意味しており；「Ｓｃｏｐ．」はスコポラミンを意味しており；「ＭＰ−１０」は２−［４−［１−メチル−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］フェノキシメチル］キノリンを意味しており；「ＰＱ−１０」は６，７−ジメトキシ−４−［３（Ｒ）−（キノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キナゾリンを意味している。Ｉｓｏｌｕｔｅ（Ｒ）ＳＣＸ−２はベンゼンスルホン酸基を含有する強陽イオン交換カートリッジである。
【０５１１】
マイクロ波支援反応（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）は、単一モード反応器（ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）すなわちＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在Ｂｉｏｔａｇｅ）中で実施した。
【０５１２】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は試薬等級溶媒を使用してシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的技術下にシリカゲル、粒子径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨ装置で不整形シリカゲル、粒子径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）で、Ｍｅｒｃｋからの即座に接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを使用して実施した。
【０５１３】
旋光度はナトリウムランプを伴うＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、そして後に続くとおりすなわち［α］°（λ、Ｔ℃、ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒）として報告した。
【０５１４】
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：ここでｌは光路長（ｄｍ）でありかつｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍ）でのサンプルの濃度（ｇ／１００ｍｌ）である。使用される光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合には、記号Ｄを代わりに使用しうる。旋光度の記号（＋若しくは−）は必ず示されるはずである。この等式を使用する場合、濃度および溶媒は常に旋光度の後のカッコ内に提供される。旋光度は°を使用して報告し、そして濃度の単位は示されない（それはｇ／１００ｍｌであると想定される）。
【０５１５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イルアミン
【０５１６】
【化１２３】
2013521320.tif 000124
【０５１７】
モルホリン（３７ｍｌ、４３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（１０．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６ｈ．攪拌した。過剰のモルホリンを真空中で蒸発させ、そして粗生成物を水酸化アンモニウムの５％溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１（１２ｇ、８４％）を白色固形物として生じた。ｍ．ｐ．１５８．１−１６０．４℃。
【０５１８】
実施例Ａ２
３−クロロ−５−ヨード−ピラジン−２−イルアミン
【０５１９】
【化１２４】
2013521320.tif 000125
【０５２０】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍｌ）中の３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１７８ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物をＲＴで１８ｈ．攪拌しそしてその後濾過分離した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈しかつチオ硫酸ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＤＣＭ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体２（１．８ｇ、９１％）を白色固形物として生じた。ｍ．ｐ．１５８．１−１６０．４℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０５２１】
実施例Ａ３
８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５２２】
【化１２５】
2013521320.tif 000126
【０５２３】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１７．４ｍｌ、１１５．８ｍｍｏｌ）をＲＴで臭化水素酸の４８％水性溶液（４．４５ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。該混合物を還流温度で２ｈ．攪拌し、そしてその後イソプロパノール（２２０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（７４．５ｇ、０．８８ｍｏｌ）の懸濁液上に注いだ。該混合物をさらなる３０ｍｉｎ．攪拌しそしてその後濾過分離した。３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を濾液に添加しかつ該混合物を８５℃で４ｈ．攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に懸濁しかつＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏから沈殿させて中間体３（４．１ｇ、７０％）を褐色固形物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０５２４】
実施例Ａ４
８−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５２５】
【化１２６】
2013521320.tif 000127
【０５２６】
３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（４８．７ｇ、３７５．８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（１２０ｍｌ、１５０４．５ｍｍｏｌ）の混合物を光から保護された封止チューブ中９０℃で１６ｈ．攪拌した。ＲＴに冷却した後にＥｔ２Ｏを添加しかつ形成された固形物を濾過分離し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液に懸濁しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏから沈殿させて中間体４（４３．２ｇ、６８％）を白色固形物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ｍ．ｐ．１３３．５−１３８．６℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０５２７】
以下の中間体は、Ａ４に類似のプロトコルに従って、対応する前駆体から製造した。
【０５２８】
実施例Ａ５
８−クロロ−２−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５２９】
【化１２７】
2013521320.tif 000128
【０５３０】
３−クロロ−ピラジン−２−イルアミンおよび２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（Ｇａｕｄｒｙ，Ｍ．ら  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．１９７６、５５に記述されるものに類似の手順により得られる）から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体５を白色固形物（８５％）として生じた。ｍ．ｐ．６３．５−６６．３℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０５３１】
実施例Ａ６
８−クロロ−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５３２】
【化１２８】
2013521320.tif 000129
【０５３３】
３−クロロ−ピラジン−２−イルアミンおよび２−ブロモ−１−イソプロピル−エタノン（Ｇａｕｄｒｙ，Ｍ．；Ｍａｒｑｕｅｔ，Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．１９７６、５５に記述されるものに類似の手順により得られる）から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体６を淡褐色固形物（８０％）として生じた。
【０５３４】
実施例Ａ７
８−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５３５】
【化１２９】
2013521320.tif 000130
【０５３６】
３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（０．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３，３，３−トリフルオロアセトン（４ｍｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６ｈ．攪拌した。該混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体７（０．３１ｇ、３９％）を淡褐色固形物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０５３７】
実施例Ａ８
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５３８】
【化１３０】
2013521320.tif 000131
【０５３９】
オキシ塩化リン（０．６０ｍｌ、０．００４ｍｍｏｌ）中の中間体７（０．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０６ｍｌ、０．０００５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５ｈ．攪拌した。該混合物をＲＴに冷却させ、そしてその後得られた赤色固形物を砕氷上に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体８（０．３１ｇ、９６％）を赤色固形物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０５４０】
実施例Ａ９
８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０５４１】
【化１３１】
2013521320.tif 000132
【０５４２】
１，２−ジメトキシエタン中の３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（２．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（２．９ｍｌ、２３．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２．５ｈ．攪拌した。その後、該反応混合物を０℃に冷却しかつさらなる３０ｍｉｎ．攪拌した。形成された白色固形物を濾過分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＨに懸濁しかつＲＴでさらなる２０ｈ．攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＤＣＭから沈殿させて中間体９（４．０ｇ、９２％）を白色固形物（．ＨＢｒ）として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０５４３】
実施例Ａ１０
８−クロロ−６−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５４４】
【化１３２】
2013521320.tif 000133
【０５４５】
中間体２（２．５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．９３ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（４．６７ｍｌ、５８．７２ｍｍｏｌ）の混合物を光から保護された封止チューブ中９０℃で２４ｈ．攪拌した。ＲＴに冷却した後にＥｔ２Ｏを添加し、そして形成された固形物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に懸濁しかつＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体１０（０．８５ｇ、２８％）を白色固形物（．ＨＩ）として生じた。
【０５４６】
実施例Ａ１１
２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５４７】
【化１３３】
2013521320.tif 000134
【０５４８】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）および炭酸カリウムの１．５Ｍ溶液（７４．５ｍｌ、１１１．８７ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体４（５．０ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（８．１５ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。該混合物を水とＤＣＭの間で分配し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体１１（４．２ｇ、５３％）を淡褐色固形物として生じた。
【０５４９】
以下の中間体は実施例Ａ１１に類似のプロトコルに従って製造した。
【０５５０】
実施例Ａ１２
２−メチル−８−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５５１】
【化１３４】
2013521320.tif 000135
【０５５２】
中間体４および３−ピリジンボロン酸から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  １／９９）が中間体１２を淡褐色固形物（６３％）として生じた。
【０５５３】
実施例Ａ１３
８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−オール
【０５５４】
【化１３５】
2013521320.tif 000136
【０５５５】
ブロモ酢酸（５．５５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４８ｍｌ）中の中間体１（６．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を９０℃で１６
ｈ．攪拌し、そして形成された固形物を濾過分離して中間体１３（７．７ｇ、７７％）を淡褐色固形物（．ＨＢｒ）として生じた。
【０５５６】
実施例Ａ１４
２−メトキシ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５５７】
【化１３６】
2013521320.tif 000137
【０５５８】
炭酸セシウムをＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のヨードメタン（１．２４ｍｌ、１９．９２ｍｍｏｌ）および中間体１３（４．０ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をＲＴで１ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体１４（１．３８ｇ、３９％）を白色固形物として生じた。
【０５５９】
実施例Ａ１５
３−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび３，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの混合物
【０５６０】
【化１３７】
2013521320.tif 000138
【０５６１】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体３（１．７８ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をＲＴで２ｈ．攪拌し、そしてその後さらなるＤＣＭで希釈しかつ炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、３−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび３，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの７２／２８混合物（中間体１５）（５．８９ｇ、９９％）を白色固形物として生じた。
【０５６２】
以下の中間体は実施例Ａ１５に類似のプロトコルに従って製造した。
【０５６３】
実施例Ａ１６
３−ブロモ−８−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５６４】
【化１３８】
2013521320.tif 000139
【０５６５】
中間体４から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体１６を白色固形物（９９％）として生じた。
【０５６６】
実施例Ａ１７
３−ブロモ−８−クロロ−２−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５６７】
【化１３９】
2013521320.tif 000140
【０５６８】
中間体５から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体１７を白色固形物（７３％）として生じた。
【０５６９】
実施例Ａ１８
３−ブロモ−８−クロロ−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５７０】
【化１４０】
2013521320.tif 000141
【０５７１】
中間体６から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿がＡ１８を白色固形物（９９％）として生じた。
【０５７２】
実施例Ａ１９
３−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５７３】
【化１４１】
2013521320.tif 000142
【０５７４】
中間体８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ
２０／８０）が中間体１９を白色固形物（７３％）として生じた。
【０５７５】
実施例Ａ２０
３−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０５７６】
【化１４２】
2013521320.tif 000143
【０５７７】
中間体９から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体２０を白色固形物（８３％）として生じた。
【０５７８】
実施例Ａ２１
３−ブロモ−８−クロロ−６−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５７９】
【化１４３】
2013521320.tif 000144
【０５８０】
中間体１０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０／１００ないし４０／６０）が中間体２１を白色固形物（８３％）として生じた。
【０５８１】
実施例Ａ２２
３−ブロモ−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５８２】
【化１４４】
2013521320.tif 000145
【０５８３】
中間体１１から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体２２を淡褐色固形物（８６％）として生じた。
【０５８４】
実施例Ａ２３
３−ブロモ−２−メチル−８−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５８５】
【化１４５】
2013521320.tif 000146
【０５８６】
中間体１２から。Ｅｔ２Ｏからの沈殿が中間体２３を淡褐色固形物（８９％）として生じた。
【０５８７】
実施例Ａ２４
３−ブロモ−２−メトキシ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５８８】
【化１４６】
2013521320.tif 000147
【０５８９】
中間体１４から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
１０／９０）が中間体２４を白色固形物（８６％）として生じた。
【０５９０】
実施例Ａ２５
３−ヨード−８−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５９１】
【化１４７】
2013521320.tif 000148
【０５９２】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭおよび酢酸の混合物中の中間体４（９．５８ｇ、５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をＲＴに加温させ、そしてその後１６ｈ．攪拌した。該混合物をさらなるＤＣＭで希釈しかつ炭酸ナトリウムおよびチオ亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから沈殿させて中間体２５（１６ｇ、９７％）を淡褐色固形物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０５９３】
実施例Ａ２６
３−ブロモ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５９４】
【化１４８】
2013521320.tif 000149
【０５９５】
モルホリン（２．０ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５４ｍｌ）中の３−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび３，８−ジブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの混合物７２／２８（中間体１５）（５．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で７ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに溶解しかつ炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  １０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＥｔ２Ｏから沈殿させて中間体２６（２．７９ｇ、８５％）を白色固形物として生じた。
【０５９６】
以下の中間体は、実施例Ａ２６に類似のプロトコルに従って製造した。
【０５９７】
実施例Ａ２７
３−ブロモ−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０５９８】
【化１４９】
2013521320.tif 000150
【０５９９】
中間体１６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＤＣＭ
５０／５０）が中間体２７を白色固形物（７１％）として生じた。ｍ．ｐ．１５９．３−１５９．８℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０６００】
実施例Ａ２８
３−ブロモ−２−シクロプロピル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６０１】
【化１５０】
2013521320.tif 000151
【０６０２】
中間体１７から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  １／９９ないし２／９８）が中間体２８を淡褐色固形物（４８％）として生じた。
【０６０３】
実施例Ａ２９
３−ブロモ−２−イソプロピル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６０４】
【化１５１】
2013521320.tif 000152
【０６０５】
中間体１８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  １／９９ないし２／９８）が中間体２９を淡褐色固形物（５１％）として生じた。
【０６０６】
実施例Ａ３０
３−ブロモ−８−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６０７】
【化１５２】
2013521320.tif 000153
【０６０８】
中間体１９から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １０／９０）が中間体３０を白色固形物（９９％）として生じた。
【０６０９】
実施例Ａ３１
３−ブロモ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０６１０】
【化１５３】
2013521320.tif 000154
【０６１１】
中間体２０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）が中間体３１を白色固形物（９９％）として生じた。
【０６１２】
実施例Ａ３２
３−ヨード−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６１３】
【化１５４】
2013521320.tif 000155
【０６１４】
中間体２５から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
１０／９０）が中間体３２を白色固形物（８７％）として生じた。ｍ．ｐ．１３５．３−１３６．７℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０６１５】
実施例Ａ３３
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６１６】
【化１５５】
2013521320.tif 000156
【０６１７】
中間体４から。１６０℃、３０ｍｉｎ．、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし１／９９）が中間体３３を白色固形物（５１％）として生じた。
【０６１８】
実施例Ａ３４
３−ブロモ−６−ヨード−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６１９】
【化１５６】
2013521320.tif 000157
【０６２０】
中間体２１から。１６０℃、３０ｍｉｎ．、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし１
／９９）が中間体３４を白色固形物（８３％）として生じた。ｍ．ｐ．１８１．２−１８２．１℃（ＷＲＳ−２Ａ）。
【０６２１】
実施例Ａ３５
３−ブロモ−２，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６２２】
【化１５７】
2013521320.tif 000158
【０６２３】
ＴＨＦ中メチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２．６６ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（３５ｍｌ）中の塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．３５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ．攪拌しそしてその後ＲＴに加温させた。得られたトリメチルインジウムの淡白色溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３４（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカニューレを介して移した。該混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに溶解しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体３５（０．８６ｇ、７８％）を白色固形物として生じた。
【０６２４】
以下の中間体は、実施例Ａ３５に類似のプロトコルに従って製造した。
【０６２５】
実施例Ａ３６
３−ブロモ−６−シクロプロピル−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６２６】
【化１５８】
2013521320.tif 000159
【０６２７】
中間体３４および臭化シクロプロピルマグネシウムから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし３０／７０）が中間体３６を白色固形物（６８％）として生じた。
【０６２８】
実施例Ａ３７
３−ブロモ−２−メチル−６−トリフルオロメチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６２９】
【化１５９】
2013521320.tif 000160
【０６３０】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステル（０．１２ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体３４（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中９０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後Ｅｔ２Ｏで希釈しかつ水酸化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体３７（０．１５ｇ、６０％）を淡褐色固形物として生じた。
【０６３１】
実施例Ａ３８
３−ブロモ−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６３２】
【化１６０】
2013521320.tif 000161
【０６３３】
１，２−ジブロモエタン（０．０４ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の亜鉛（０．４５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後クロロトリメチルシラン（０．０１３ｍｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴでさらなる３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−ヨード−１，１，１−トリフルオロプロパンの溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を４５℃で２．５ｈ．攪拌し、そして生じる溶液を窒素下に中間体３４（０．１４４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を充填した第二のフラスコにシリンジを介して移した。該混合物を４０℃で１ｈ．攪拌しそしてその後ＲＴに冷却させた。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体３８（０．０７ｇ、５２％）を淡褐色固形物として生じた。
【０６３４】
実施例Ａ３９
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０６３５】
【化１６１】
2013521320.tif 000162
【０６３６】
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の中間体１（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および２−クロロアセト酢酸エチル（７．７ｍｌ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８ｈ．攪拌した。該混合物をＲＴに冷却しかつＥｔ２Ｏで希釈した。形成された固形物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して中間体３９（２．９８ｇ、８２％）を白色固形物（．ＨＣｌ）として生じた。
【０６３７】
実施例Ａ４０
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸メトキシメチルアミド
【０６３８】
【化１６２】
2013521320.tif 000163
【０６３９】
ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液（１０．３３ｍｌ、２０．６７ｍｍｏｌ）を窒素下−２０℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＤＣＭ（８ｍｌ）の混合物中の中間体３９（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１５ｍｉｎ．にわたり添加した。該混合物を−５℃で１ｈ．攪拌し、そしてその後ＲＴに加温させかつさらなる１６ｈ．攪拌した。該混合物を−２０℃に冷却し、そしてさらなるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液（１０ｍｌ）を添加した。該混合物を−２０℃で５ｍｉｎ．攪拌し、ＲＴに加温させそしてその後さらなる５ｈ．攪拌した。該混合物を−１０℃に冷却しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体４０（１．４３ｇ、６８％）を桃色固形物として生じた。
【０６４０】
実施例Ａ４１
１−（２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−
イル）−エタノン
【０６４１】
【化１６３】
2013521320.tif 000164
【０６４２】
ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（４．３ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体４０（１．４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をＲＴに加温させそしてその後１６ｈ．攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体４１（１．１ｇ、９２％）を白色固形物として生じた。
【０６４３】
実施例Ａ４２
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（１−トリメチルシラニルオキシ−ビニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０６４４】
【化１６４】
2013521320.tif 000165
【０６４５】
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．２３ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）中の中間体４１（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を０℃で１．５ｈ．攪拌し、ＲＴに加温させそしてその後さらなる１６ｈ．攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体４２（０．９９ｇ、９７％）を無色油状物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０６４６】
実施例Ａ４３
２−ブロモ−１−（２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−エタノン
【０６４７】
【化１６５】
2013521320.tif 000166
【０６４８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２２４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１９２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）中の中間体４２（０．３８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を−７８℃で１ｈ．攪拌し、そしてその後Ｅｔ２Ｏで希釈しかつ炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体４３（０．２６ｇ、６７％）を淡黄色固形物として生じた。
【０６４９】
実施例Ａ４４
１−ブロモ−３−メトキシ−３−メチル−ブタン
【０６５０】
【化１６６】
2013521320.tif 000167
【０６５１】
トリフェニルホスフィン（１２．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３００ｍｌ）中の３−メトキシ−３−メチル−ブタン−１−オール（４ｍｌ、３１．３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１５．６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をＲＴで１８ｈ．攪拌し、そしてその後チオ硫酸ナトリウムの溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏとともに摩砕し、濾過分離しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中石油エーテル  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体４４（２．１ｇ、３７％）を生じた。
【０６５２】
実施例Ａ４５
３−メトキシ−３−メチル−１−ヨードブタン
【０６５３】
【化１６７】
2013521320.tif 000168
【０６５４】
ヨウ化ナトリウム（２．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１０ｍｌ）中の中間体４４（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を還流温度で３ｈ．攪拌しそしてその後濾過分離した。濾液を真空中で慎重に蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体４５（１．７ｇ、８１％）を生じた。
【０６５５】
以下の中間体は実施例Ａ４５に類似のプロトコルに従って製造した。
【０６５６】
実施例Ａ４６
１−ヨード−３−メトキシ−プロパン
【０６５７】
【化１６８】
2013521320.tif 000169
【０６５８】
１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）が中間体４６を無色油状物（８４％）として生じた。
【０６５９】
実施例Ａ４７
５−クロロ−２−エトキシ−３−フルオロ−ピリジン
【０６６０】
【化１６９】
2013521320.tif 000170
【０６６１】
ＥｔＯＨ中の５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ピリジンの溶液を８０℃で１６ｈ．攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液上に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体４７（１．６４ｇ、９９％）を白色固形物として生じた。
【０６６２】
実施例Ａ４８
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン
【０６６３】
【化１７０】
2013521320.tif 000171
【０６６４】
２−メトキシ−エタノール（３．０８ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の鉱物油中水素化ナトリウムの６０％分散系（１．４６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１ｈ．攪拌し、そしてその後ヘプタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ  ３０／７０ないし７０／３０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体４８（４．５５ｇ、７５％）を無色油状物として生じた。
【０６６５】
以下の中間体は実施例Ａ４８に類似のプロトコルに従って製造した。
【０６６６】
実施例Ａ４９
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン
【０６６７】
【化１７１】
2013521320.tif 000172
【０６６８】
２−メトキシ−２−メチル−プロパノール（Ｍｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８  Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順により得られる）および５−ブロモ−２−クロロ−ピリジンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ  ５０／５０ないし７０／３０）が中間体４９を無色油状物（７５％）として生じた。
【０６６９】
実施例Ａ５０
５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン
【０６７０】
【化１７２】
2013521320.tif 000173
【０６７１】
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（Ｗａｎｇ，Ｘ．；ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、２０００、４３３５に記述されるものに類似の手順により得られる）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散系（０．４４０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後硫酸ジメチル（０．５５ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで４日間攪拌し、そしてその後ＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５０（０．４ｇ、６９％）を無色油状物として生じた。
【０６７２】
実施例Ａ５１
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール
【０６７３】
【化１７３】
2013521320.tif 000174
【０６７４】
ペンタン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（６．９７ｍｌ、１７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（３．２９ｍｌ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、−７８℃に冷却し、そしてその後ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該混合物を−７８℃でさらなる２ｈ．攪拌し、そしてその後ＤＭＦ（８．５ｇ、１１６．２６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で２ｈ．、０℃で３０ｍｉｎ．攪拌しそして最後にＲＴに加温させた。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）
およびホウ水素化ナトリウム（０．４３９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴでさらなる３０ｍｉｎ．攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加しかつ有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体５１（２．８ｇ、８７％）を無色油状物として生じた。
【０６７５】
実施例Ａ５２
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン
【０６７６】
【化１７４】
2013521320.tif 000175
【０６７７】
鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散系（０．４３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体５１（２．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．およびＲＴで１６ｈ．攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加しそして有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて５２（０．９ｇ、４１％）を無色油状物として生じた。
【０６７８】
実施例Ａ５３
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オール
【０６７９】
【化１７５】
2013521320.tif 000176
【０６８０】
ペンタン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（８．３７ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（３．４５ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、−７８℃に冷却し、そしてその後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピコリン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後アセトン（３．８５ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃でＴ２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５３（１．７５ｇ、４３％）を無色油状物として生じた。
【０６８１】
実施例Ａ５４
５−ブロモ−２−（−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピリジン
【０６８２】
【化１７６】
2013521320.tif 000177
【０６８３】
鉱物油中水素化ナトリウムの６０％懸濁液（２．３６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５３（２．３６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ヨードメタン（３．６７ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで１８ｈ．攪拌し、そしてその後鉱物油中の水素化ナトリウムのさらなる６０％懸濁液（２．３６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．６７ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで３ｈ．攪拌しそしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭで希釈しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５４（６．９０ｇ、５３％）を生じた。
【０６８４】
実施例Ａ５５
５−ブロモ−２−（１−メトキシ−プロピル）−ピリジン
【０６８５】
【化１７７】
2013521320.tif 000178
【０６８６】
１，２−ジブロモエタン（０．２３７ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の亜鉛（３．６ｇ、５４．９９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で３０ｍｉｎ．攪拌しそしてその後ＲＴに加温させた。クロロトリメチルシラン（０．０９ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をＲＴで１５ｍｉｎ．攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体４６（５．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該混合物を４５℃で２．５ｈ．攪拌した。過剰の亜鉛を１ｈ．沈降させ、そして上清液を２，５−ジブロモピリジン（２．１７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にカニューレを介して移した。該混合物を窒素下５５℃で４ｈ．攪拌しそしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５５（１．４ｇ、６６％）を生じた。
【０６８７】
実施例Ａ５６
５−ブロモ−２−エトキシメチル−ピリジン
【０６８８】
【化１７８】
2013521320.tif 000179
【０６８９】
鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液（０．０７３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ヨードエタン（０．４９８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１８ｈ．攪拌し、そしてその後Ｅｔ２Ｏで希釈しかつ水中塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体５６（０．５２０ｇ、９０％）を無色油状物として生じた。
【０６９０】
実施例Ａ５７
２−ブロモ−５−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン
【０６９１】
【化１７９】
2013521320.tif 000180
【０６９２】
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（９．９４ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加し、そしてその後６−ブロモニコチンアルデヒド（３．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を該赤色混合物にゆっくりと添加した。該混合物をＲＴで１６ｈ．攪拌し、そしてその後Ｅｔ２Ｏで希釈しかつ水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５７（２．８ｇ、７３％）をＥおよびＺ異性体の混合物５７／４３として生じた。
【０６９３】
実施例Ａ５８
２−ブロモ−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン
【０６９４】
【化１８０】
2013521320.tif 000181
【０６９５】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体５７（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−ｃｕｂｅ反応器中で水素化した（１．５ｍｌ／ｍｉｎ．、長Ｒｈ／Ｃ５％カートリッジ、完全Ｈ２モード、７０℃、３サイクル）。溶媒を真空中で蒸発させかつ粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ  ０／５０／５０ないし０／０／１００ないし２０／０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５８（０．４８ｇ、２１％）を無色油状物として生じた。
【０６９６】
実施例Ａ５９
２−エトキシ−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０６９７】
【化１８１】
2013521320.tif 000182
【０６９８】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．１１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体４７（１．６４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（７．１３ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．９９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下ＲＴで１６ｈ．およびその後８５℃でさらなる４ｈ．攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし３０／７０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５９（１．８ｇ、７２％）を生じた。
【０６９９】
実施例Ａ６０
２−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０７００】
【化１８２】
2013521320.tif 000183
【０７０１】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６１ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍｌ）の混合物中の中間体５２（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８１７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下およびマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で４０ｍｉｎ．攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液をＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、さらなる精製なしに次の段階で使用された中間体６０（１．１ｇ、６４％、４３％純度）を生じた。
【０７０２】
以下の中間体は実施例Ａ６０に類似のプロトコルに従って製造した。
【０７０３】
実施例Ａ６１
２−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０７０４】
【化１８３】
2013521320.tif 000184
【０７０５】
８０℃で４ｈ．、中間体５４および溶媒としてのＤＭＳＯから。ヘプタンでの抽出が中間体６１を無色油状物（１７％）として生じた。
【０７０６】
実施例Ａ６２
２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０７０７】
【化１８４】
2013521320.tif 000185
【０７０８】
８０℃で４ｈ．、中間体４８および溶媒としてのＤＭＳＯから。ヘプタンでの抽出が中間体６２を無色油状物（９３％）として生じた。
【０７０９】
実施例Ａ６３
２−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０７１０】
【化１８５】
2013521320.tif 000186
【０７１１】
８０℃で４ｈ．、中間体４９および溶媒としてのＤＭＳＯから。ヘプタンでの抽出が中間体６３を無色油状物（９７％）として生じた。
【０７１２】
実施例Ａ６４
２−エトキシメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０７１３】
【化１８６】
2013521320.tif 000187
【０７１４】
中間体５５および溶媒としてのＤＭＳＯから、８０℃４ｈ．。ヘプタンでの抽出が中間体６４を無色油状物（８４％）として生じた。
【０７１５】
実施例Ａ６５
２−（１−メトキシ−プロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０７１６】
【化１８７】
2013521320.tif 000188
【０７１７】
中間体５５から。ヘプタンでの抽出が中間体６５を無色油状物（１０％）として生じた。
【０７１８】
実施例Ａ６６
５−（２−メトキシ−エチル）−２−トリブチルスタンナニル（ｓｔａｎｎａｎｙｌ）−ピリジン
【０７１９】
【化１８８】
2013521320.tif 000189
【０７２０】
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１．１ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５８（０．２４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１ｈ．攪拌し、そしてその後塩化トリブチルスズ（０．７４ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を１ｈ．にわたりＲＴに加温させ、そしてその後塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。該混合物をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体６６（０．７２ｇ、＞１００％）を生じ、これをいかなるさらなる精製もなしに次の段階で使用した。
【０７２１】
実施例Ａ６７
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］
ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０７２２】
【化１８９】
2013521320.tif 000190
【０７２３】
２−クロロエチルメチルエーテル（０．０５０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．５９ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体６７（４．６ｇ、７２％）を淡黄色油状物として生じた。
【０７２４】
実施例Ａ６８
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−ブタン−２−オン
【０７２５】
【化１９０】
2013521320.tif 000191
【０７２６】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．７７ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（１．０８ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をＲＴで２日間攪拌しかつその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし２０／８０）により精製して、中間体６８（１．８ｇ、４１％、７９％純度）を淡黄色油状物として生じ、これをいかなるさらなる精製もなしに次の段階で使用した。
【０７２７】
実施例Ａ７０
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７２８】
【化１９１】
2013521320.tif 000192
【０７２９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）の混合物中の中間体３２（１１．５ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−５−ボロン酸（６．１ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下１００℃で１８ｈ．攪拌し、そしてその後さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−５−ボロン酸（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃でさらなる５ｈ．攪拌し、そしてその後真空中で濃縮しかつＤＣＭ、水および炭酸ナトリウムの飽和溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨから沈殿させて中間体７０（１０．３ｇ、９３％）を白色固形物として生じた。
【０７３０】
以下の中間体は実施例Ａ７０に類似のプロトコルに従って製造した。
【０７３１】
実施例Ａ７１
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７３２】
【化１９２】
2013521320.tif 000193
【０７３３】
中間体３２および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし８０／２０）が中間体７１を白色固形物（８３％）として生じた。
【０７３４】
実施例Ａ７２
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７３５】
【化１９３】
2013521320.tif 000194
【０７３６】
中間体２８および２−クロロピリジン−５−ボロン酸から。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）が中間体７２を白色固形物（６３％）として生じた。
【０７３７】
実施例Ａ７３
３−（６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７３８】
【化１９４】
2013521320.tif 000195
【０７３９】
化合物１４３（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．２６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６ｈ．攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体７３（７５ｍｇ、７７％）を淡褐色固形物として生じた。
【０７４０】
実施例Ａ７４
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（６−ビニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７４１】
【化１９５】
2013521320.tif 000196
【０７４２】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍｌ）の混合物中の中間体７０（８．９ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．９１ｍｌ、３５．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下１００℃で１ｈ．攪拌し、そしてその後ＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア溶液  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体７４（７．８ｇ、９０％）を白色固形物として生じた。
【０７４３】
以下の中間体は実施例Ａ７４に類似のプロトコルに従って製造した。
【０７４４】
実施例Ａ７５
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７４５】
【化１９６】
2013521320.tif 000197
【０７４６】
中間体７１から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
２０／８０ないし７０／３０）が中間体７５を白色固形物として生じた。
【０７４７】
実施例Ａ７６
２−シクロプロピル−８−モルホリン−４−イル−３−（６−ビニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７４８】
【化１９７】
2013521320.tif 000198
【０７４９】
中間体７２から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）が中間体７６を白色固形物（６０％）として生じた。
【０７５０】
実施例Ａ７７
３−（５−フルオロ−６−ビニル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７５１】
【化１９８】
2013521320.tif 000199
【０７５２】
中間体７３から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）が中間体７７を白色固形物（９６％）として生じた。
【０７５３】
実施例Ａ７８
３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７５４】
【化１９９】
2013521320.tif 000200
【０７５５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）の混合物中の中間体７０（３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８７ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）（Ｑｉｕ，Ｙ．ら  第ＷＯ  ２００４０７５８４６  Ａ２号明細書に記述されるものに類似の手順により得られる）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後ＤＣＭで希釈しかつ水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体７８（４．５ｇ、９９％）を白色固形物として生じた。
【０７５６】
実施例Ａ７９
３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０７５７】
【化２００】
2013521320.tif 000201
【０７５８】
酢酸パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４８ｍｌ）中の中間体３１（０．９６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および中間体６７（１．３６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下８０℃で１８ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を水とＤＣＭの間で分配し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９  ８０／２０ないし０／１００）により精製して中間体７９（０．３１ｇ、２８％）を白色固形物として生じた。
【０７５９】
実施例Ａ８０
３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸アミド
【０７６０】
【化２０１】
2013521320.tif 000202
【０７６１】
中間体７９（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム溶液（５ｍｌ）に溶解した。該混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体８０（０．３１ｇ、２８％）を白色固形物として生じた。
【０７６２】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
３−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７６３】
【化２０２】
2013521320.tif 000203
【０７６４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）の混合物中の中間体２７（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および中間体６２（０．４２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１４０℃で２０ｍｉｎ．攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ５／９５）により精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させかつＥｔ２Ｏとともに摩砕して化合物１（０．１６ｇ、４３％）を白色固形物として生じた。
【０７６５】
以下の化合物を実施例Ｂ１に類似のプロトコルに従って製造した。
【０７６６】
実施例Ｂ２
３−［６−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７６７】
【化２０３】
2013521320.tif 000204
【０７６８】
中間体２２および中間体６３から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ３／９７）およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ４０／６０ないし１００／０）が化合物２を白色固形物（４４％）として生じた。
【０７６９】
実施例Ｂ３
３−［６−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７７０】
【化２０４】
2013521320.tif 000205
【０７７１】
１４０℃で２０ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２７および中間体６３から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ５／９５）および凍結乾燥が化合物３を白色固形物（４２％）として生じた。
【０７７２】
実施例Ｂ４
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７７３】
【化２０５】
2013521320.tif 000206
【０７７４】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２７および商業的に入手可能な４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］モルホリンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８）が化合物４を淡褐色固形物（８９％）として生じた。
【０７７５】
実施例Ｂ５
３−（６−エトキシメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７７６】
【化２０６】
2013521320.tif 000207
【０７７７】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２７および中間体６４から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
０／１００  最初）およびＲＰ  ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡＣ中ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９  ８０／２０ないし０／１００）が化合物５を白色固形物（４８％）として生じた。
【０７７８】
実施例Ｂ６
３−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７７９】
【化２０７】
2013521320.tif 000208
【０７８０】
１５０℃で２０ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２７および中間体６５から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０ないし２０／８０）が化合物６を白色固形物（１１％）として生じた。
【０７８１】
実施例Ｂ７
３−［６−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７８２】
【化２０８】
2013521320.tif 000209
【０７８３】
１４０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２７および中間体６１から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０ないし８０／２０）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）およびヘプタンからの沈殿が化合物７を白色固形物（７１％）として生じた。
【０７８４】
実施例Ｂ８
３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７８５】
【化２０９】
2013521320.tif 000210
【０７８６】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２２および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
０／１００ないし２／９８）およびＥｔ２Ｏからの沈殿が化合物８を白色固形物（９０％）として生じた。
【０７８７】
実施例Ｂ９
３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７８８】
【化２１０】
2013521320.tif 000211
【０７８９】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体３７および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）およびジイソプロピルエーテルとの摩砕が化合物９を白色固形物（４１％）として生じた。
【０７９０】
実施例Ｂ１０
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７９１】
【化２１１】
2013521320.tif 000212
【０７９２】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２８および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
４／９６）およびＥｔ２Ｏとの沈殿が化合物１０を褐色固形物（４３％）として生じた。
【０７９３】
実施例Ｂ１１
３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７９４】
【化２１２】
2013521320.tif 000213
【０７９５】
１５０℃で３０ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体３５および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ４／９６）が化合物１１を白色固形物（８２％）として生じた。
【０７９６】
実施例Ｂ１２
３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−８−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０７９７】
【化２１３】
2013521320.tif 000214
【０７９８】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体３０および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ３／０．３／９６．７）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし０．５／９９．５）ならびに凍結乾燥が化合物１２を白色固形物（５０％）として生じた。
【０７９９】
実施例Ｂ１３
２−イソプロピル−３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８００】
【化２１４】
2013521320.tif 000215
【０８０１】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２９および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
２／９８）ならびにＩｓｏｌｕｔｅ（Ｒ）ＳＣＸ−２カートリッジを通す濾過およびＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液添加による溶出が化合物１３を澄明シロップ（５２％）と
して生じた。
【０８０２】
実施例Ｂ１４
３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８０３】
【化２１５】
2013521320.tif 000216
【０８０４】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２３および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；最初にＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  １／９９、その後ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）およびＥｔ２Ｏからの沈殿が、化合物１４を白色固形物（４８％）として生じた。
【０８０５】
実施例Ｂ１５
２−メトキシ−３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８０６】
【化２１６】
2013521320.tif 000217
【０８０７】
１５０℃で１５ｍｉｎ．かつマイクロ波照射下で中間体２４および中間体６０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
２／９８）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ３０／７０ないし１００／０）および凍結乾燥が、化合物１５を褐色固形物（５０％）として生じた。
【０８０８】
実施例Ｂ１６
３−［６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８０９】
【化２１７】
2013521320.tif 000218
【０８１０】
硫酸水素カリウム（１２ｇ、８８．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の中間体７４（６ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で３日間攪拌し、そしてその後炭酸ナトリウムの飽和溶液上に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層
を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
０／１００ないし１．５／９８．５）により精製した。不純な画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）により精製した。合わせた所望の画分を収集し、真空中で蒸発させかつヘプタンとともに摩砕して化合物１６（４．１３ｇ、６３％）を白色固形物として生じた。
【０８１１】
以下の生成物は実施例Ｂ１６に類似のプロトコルに従って製造した。
【０８１２】
実施例Ｂ１７
３−［５−フルオロ−６−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８１３】
【化２１８】
2013521320.tif 000219
【０８１４】
中間体７７から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
０／１００ないし７０／３０）が化合物１７を白色固形物（８７％）として生じた。
【０８１５】
実施例Ｂ１８
２−［５−（２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール
【０８１６】
【化２１９】
2013521320.tif 000220
【０８１７】
中間体７４および水から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ３／９７）およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし２／９８）が化合物１８を白色固形物（１８％）として生じた。
【０８１８】
実施例Ｂ１９
３−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−４−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８１９】
【化２２０】
2013521320.tif 000221
【０８２０】
ナトリウムメトキシド（０．２２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の中間体７５（０．２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を封止チューブ中１００℃で１８ｈ．攪拌し、そしてその後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液およびＥｔＯＡｃ  ０／５０／５０ないし１０／９０／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物１９（２．６５ｇ、８０％）を白色固形物として生じた。
【０８２１】
以下の化合物を実施例Ｂ１９に類似のプロトコルに従って製造した。
【０８２２】
実施例Ｂ２０
３−［６−（２−エトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８２３】
【化２２１】
2013521320.tif 000222
【０８２４】
中間体７４およびナトリウムエトキシドから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０ないし０／１００）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８）およびヘプタンからの沈殿が、化合物２０を白色固形物（４７％）として生じた。
【０８２５】
実施例Ｂ２１
３−［６−（２−イソプロポキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８２６】
【化２２２】
2013521320.tif 000223
【０８２７】
中間体７４およびナトリウムイソプロポキシドから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）およびヘプタンからの沈殿が化合物２１を白色固形物（２５％）として生じた。
【０８２８】
実施例Ｂ２２
イソプロピル−［４−（２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
【０８２９】
【化２２３】
2013521320.tif 000224
【０８３０】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびラセミ化合物２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）中の中間体７１（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−イソプロピルアミン（０．５ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を５０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後ＥｔＯＡｃで希釈しかつケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液を水および塩水で抽出し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させそしてＥｔ２Ｏ／ジイソプロピルエーテルから結晶化して、化合物２２（０．１１５ｇ、４２％）を白色固形物として生じた。
【０８３１】
実施例Ｂ２３
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８３２】
【化２２４】
2013521320.tif 000225
【０８３３】
中間体７０（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．３１４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４ｈ．攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ水および水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液
０／１００ないし３／９７）およびＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９  ８０／２０ないし０／１００）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させ、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルとともに摩砕して、化合物２３（０．０７４ｇ、２２％）を白色固形物として生じた。
【０８３４】
実施例Ｂ２４
（Ｓ）−３−［６−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８３５】
【化２２５】
2013521320.tif 000226
【０８３６】
中間体７０（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．１５９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３ｈ．攪拌し、そしてその後該混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、そして鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散系（０．０２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ヨードメタン（０．０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴでさらなる３日間攪拌し、そしてその後塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物２４（０．０３３ｇ、１９％）を白色固形物として生じた。
【０８３７】
実施例Ｂ２５
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８３８】
【化２２６】
2013521320.tif 000227
【０８３９】
炭上１０％パラジウム（１．６９ｇ）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の中間体７８（６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５．０１ｇ、７９．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を８０℃で２ｈ．攪拌し、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに懸濁しかつ塩水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルとともに摩砕して化合物２５（２．９ｇ、４８％）を白色固形物として生じた。
【０８４０】
実施例Ｂ２６
３−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８４１】
【化２２７】
2013521320.tif 000228
【０８４２】
炭上１０％パラジウム（０．０４２ｇ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物中の中間体７４（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物をＲＴで１６ｈ．水素化（大気圧）し、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そしてＥｔ２Ｏとともに摩砕して化合物２６（０．２３ｇ、９１％）を白色固形物として生じた。
【０８４３】
実施例Ｂ２７
３−（２−イソブチル−ピリジン−４−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８４４】
【化２２８】
2013521320.tif 000229
【０８４５】
Ｅｔ２Ｏ中の臭化イソブチルマグネシウムの２Ｍ溶液（０．４５ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体７１（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にゆっくりと添加した。該混合物を０℃で１ｈ．およびＲＴでさらなる２ｈ．攪拌し、そしてその後ＤＣＭで希釈しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）により精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させそしてＥｔ２Ｏとともに摩砕して、化合物２７（９８ｍｇ、６１％）を灰色固形物として生じた。
【０８４６】
実施例Ｂ２８
３−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８４７】
【化２２９】
2013521320.tif 000230
【０８４８】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．１３１ｇ、０．
３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中の中間体７０（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１３７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４５１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。該混合物を窒素下８０℃で２２ｈ．攪拌しそしてその後ＤＣＭで希釈しかつ水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ３０／７０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０ないし１００／０）により再度精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させかつジイソプロピルエーテルとともに摩砕して化合物２８（０．１０３ｇ、２９％）を淡褐色固形物として生じた。
【０８４９】
実施例Ｂ２９
３−［６−（３−メトキシ−３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８５０】
【化２３０】
2013521320.tif 000231
【０８５１】
１，２−ジブロモエタン（０．０１６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の亜鉛（０．２４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で３０ｍｉｎ．攪拌しそしてその後ＲＴに冷却させた。クロロトリメチルシラン（０．００６ｍｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体４５（０．４１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を５０℃で１．５ｈ．攪拌した。過剰の亜鉛を１ｈ．沈降させ、そして上清液を窒素下に中間体７０（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物にカニューレを介して移した。該混合物を５５℃で５ｈ．攪拌しそしてその後水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＤＣＭに溶解しかつ炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
０／１００ないし２０／８０）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物２９（０．０８８ｇ、３７％）を白色固形物として生じた。
【０８５２】
実施例Ｂ３０
３−［６−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８５３】
【化２３１】
2013521320.tif 000232
【０８５４】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．００４ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍｌ）中の中間体３３（０．００５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体５０（０．０５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピバル酸（７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下１００℃で２０ｈ．攪拌し、そしてその後ＥｔＯＡｃで希釈しかつ水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ  ２０／８０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９  ８０／２０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物３０（０．０３４ｇ、４０％）を白色固形物として生じた。
【０８５５】
実施例Ｂ３１
３−［５−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８５６】
【化２３２】
2013521320.tif 000233
【０８５７】
中間体２７（０．３９２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体６６（０．４６８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１６０℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
４０／６０ないし９０／１０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし１／９９）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて、化合物３１（０．０４４ｇ、１１％）を白色固形物として生じた。
【０８５８】
実施例Ｂ３２
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８５９】
【化２３３】
2013521320.tif 000234
【０８６０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）の混合物中の中間体２７（３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能な２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（１．９３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で１５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物３２（２．０６ｇ、６０％）を白色固形物として生じた。
【０８６１】
実施例Ｂ３３
３−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８６２】
【化２３４】
2013521320.tif 000235
【０８６３】
ＡＣＮ（６．５ｍｌ）中の化合物３２（０．６５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．９３ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５７ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下封止チューブ中１７５℃で１５ｍｉｎ．攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＤＣＭで希釈しかつ炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物の一部分（０．４ｇ）を１，４−ジオキサン（０．９ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（０．３ｍｌ）の混合物に溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．３１ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で１５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解しかつ硫酸水素カリウム（０．７８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を封止チューブ中１１０℃で２．５日間攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＤＣＭに溶解しかつ炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物３３（０．０３５ｍｇ、７％）を白色固形物として生じた。
【０８６４】
実施例Ｂ３４
３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８６５】
【化２３５】
2013521320.tif 000236
【０８６６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および炭酸カリウムの１．５Ｍ溶液（２．６ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体２２（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、中間体６７（０．５２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を水とＤＣＭの間で分配し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  １０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物３４（０．１６８ｇ、４８％）を白色固形物として生じた。
【０８６７】
以下の化合物は実施例Ｂ３４に類似のプロトコルに従って製造した。
【０８６８】
実施例Ｂ３５
２−メチル−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８６９】
【化２３６】
2013521320.tif 000237
【０８７０】
中間体２７および中間体６７から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８）ならびにＲＰ  ＨＰＬＣ（ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９およびＡＣＮ  ８０／２０ないし０／１００）が、化合物３５を白色固形物（８５％）として生じた。
【０８７１】
実施例Ｂ３６
４−［４−（２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ピラゾル−１−イル］−ブタン−２−オン
【０８７２】
【化２３７】
2013521320.tif 000238
【０８７３】
中間体２７および中間体６８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  １／９９）ならびにＲＰ  ＨＰＬＣ（ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９およびＡＣＮ  ８０／２０ないし０／１００）が、化合物３６を白色固形物（５８％）として生じた。
【０８７４】
実施例Ｂ３７
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８７５】
【化２３８】
2013521320.tif 000239
【０８７６】
中間体３６および中間体６７から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ５／９５）が化合物３７を白色固形物（７８％）として生じた。
【０８７７】
実施例Ｂ３８
３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８７８】
【化２３９】
2013521320.tif 000240
【０８７９】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物１４２（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０５０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下封止チューブ中１６０℃で４０ｍｉｎ．攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物３８（０．１０３ｇ、６２％）を白色固形物として生じた。
【０８８０】
実施例Ｂ３９
３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８８１】
【化２４０】
2013521320.tif 000241
【０８８２】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（０．５ｍｌ）の混合物中の中間体３８（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および中間体６７（０．０５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で１５ｍｉｎ．攪拌した。該混合物を水とＤＣＭの間で分配し、そして有機層を分離し、塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５０／５０）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をジイソプロピルエーテルとともに摩砕して、化合物３９（０．０２９ｇ、３７％）を白色固形物として生じた。
【０８８３】
実施例Ｂ４０
３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【０８８４】
【化２４１】
2013521320.tif 000242
【０８８５】
オキシ塩化リン（０．０１９ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）中の中間体８０（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１ｈ．攪拌した。該混合物をＲＴに冷却させ、そしてその後氷上に注ぎ、炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性化しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物４０（０．０４８ｇ、３９％）を白色固形物として生じた。
【０８８６】
実施例Ｂ４１
３−（２−イソブチル−オキサゾル−４−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８８７】
【化２４２】
2013521320.tif 000243
【０８８８】
イソバレルアミド（０．０８２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の中間体４３（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で１８ｈ．攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させ、そしてＤＭＦ（５ｍｌ）およびさらなるイソバレルアミド（０．０８２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃でさらなる２４ｈ．攪拌し、さらなるイソバレルアミド（０．０８２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を９０℃でさらなる２４ｈ．攪拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈しかつ水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物４１（０．２６ｇ、６７％）を白色固形物として生じた。
【０８８９】
実施例Ｂ４２
３−（２−イソブチル−チアゾリル−５−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８９０】
【化２４３】
2013521320.tif 000244
【０８９１】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン（０．０２７ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（４ｍｌ）中の中間体３３（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−イソブチルチアゾール（０．１４２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４２８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下ＲＴで１５ｍｉｎ．およびその後１２５℃で１８ｈ．攪拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈しかつ水酸化カリウムの１％溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ
０／１００ないし４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させ、そして粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９  ８０／２０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物４２（０．１０４ｇ、２９％）を黄色固形物として生じた。
【０８９２】
実施例Ｂ４３
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−ピロル−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８９３】
【化２４４】
2013521320.tif 000245
【０８９４】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液（０．７２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体２７（０．０７１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（０．０９６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を１００℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後形成された固形物を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物４３（０．０５６ｇ、８２％）を白色固形物として生じた。
【０８９５】
実施例Ｂ４４
３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８９６】
【化２４５】
2013521320.tif 000246
【０８９７】
２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０２４ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０８８ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物４３（０．０４８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後さらなる２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０７２ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をマイクロ波照射下１６０℃でさらなる３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後形成された固形物を濾過分離しかつ濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物４４（０．０４２ｇ、７３％）を油状物として生じた。
【０８９８】
実施例Ｂ１４２
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０８９９】
【化２４６】
2013521320.tif 000247
【０９００】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの１．５Ｍ溶液（４．２ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中の中間体２７（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、商業的に入手可能な４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下８０℃で１８ｈ．攪拌し、そして形成された固形物を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させかつ以前に得られた固形物と合わせて、化合物１４２（０．３９ｇ、８１％）を固形物として生じた。
【０９０１】
実施例Ｂ１４３
３−（６−エトキシ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０９０２】
【化２４７】
2013521320.tif 000248
【０９０３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（０．５ｍｌ）の混合物中の中間体２７（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および中間体５９（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下１５０℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて化合物１４３（０．１０２ｇ、８５％）を生じた。
【０９０４】
以下の化合物は、実施例番号と表示される欄に示されるところの対応する参照化合物の合成に使用されたものに類似のプロトコルに従って対応する中間体から製造した。対応する中間体は、実験の部若しくは製造法の節のいずれかに前述されたものに類似のプロトコルにより製造した。
【０９０５】
【表１−１】
2013521320.tif 000249
【０９０６】
【表１−２】
2013521320.tif 000250
【０９０７】
【表１−３】
2013521320.tif 000251
【０９０８】
【表１−４】
2013521320.tif 000252
【０９０９】
【表１−５】
2013521320.tif 000253
【０９１０】
【表１−６】
2013521320.tif 000254
【０９１１】
【表１−７】
2013521320.tif 000255
【０９１２】
【表１−８】
2013521320.tif 000256
【０９１３】
【表１−９】
2013521320.tif 000257
【０９１４】
【表１−１０】
2013521320.tif 000258
【０９１５】
【表１−１１】
2013521320.tif 000259
【０９１６】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳの特徴付けのため、以下の方法を使用した。
【０９１７】
ＨＰ  １１００−ＭＳ装置の一般的手順（ＴＯＦ、ＳＱＤ若しくはＭＳＤ）
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四連（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ）若しくは二連（ｂｉｎａｒｙ））、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）装置を使用して実施した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源若しくはＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）いずれかを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃若しくは１００℃いずれかで維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェア若しくはＣｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｄａｔａ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアいずれかを用いて実施した。
【０９１８】
Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ装置の一般的手順
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置付き二連ポンプ、４カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。ＭＳ検出器はＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃で維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。
【０９１９】
ＬＣ方法１、２および１０のＭＳ手順：高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ検出器）は、１００から７５０ｕｍａｓまで走査することにより陽イオン化モードのみ若しくは陽／陰イオン化モードで取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて２．５ｋＶおよび陰イオン化モードについて２．９Ｋｖであった。コーン電圧は陽および陰双方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンがロックマス較正に使用された標準物質であった。
【０９２０】
ＬＣ方法３〜９および１１のＭＳ手順：低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）は、１００から１０００ｕｍａｓまで走査することにより陽イオン化モードのみ若しくは陽／陰イオン化モードで取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。陽イオン化モードについて、コーン電圧は２０Ｖ、２５Ｖ若しくは２０Ｖ／５０Ｖであった。陰イオン化モードについて、コーン電圧は３０Ｖであった。
【０９２１】
方法１
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液）、５％Ｂ（ＡＣＮ）、５％Ｃ（ＭｅＯＨ）ないし５０％Ｂおよび５０％Ｃ、その後１００％Ｂであり、そして９．０ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９２２】
方法２
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＷａｔｅｒｓからのＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％のＡＣＮ）、５％Ｂ（ＡＣＮ若しくはＡＣＮ／ＭｅＯＨ  １／１）ないし１００％Ｂであり、そして７若しくは９ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９２３】
方法３
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で０．８ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液）、１０％
Ｂ（ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１の混合物）ないし１００％Ｂであり、そして９．０ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９２４】
方法４
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＷａｔｅｒｓからのＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ）、５％Ｂ（ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１の混合物）ないし１００％Ｂであり、そして７若しくは９ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９２５】
方法５
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＷａｔｅｒｓからのＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ）、５％Ｂ（ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１の混合物）ないし１００％Ｂであり、そして９．０ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９２６】
方法６
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ）、５％Ｂ（ＡＣＮ若しくはＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１の混合物）ないし１００％Ｂであり、そして５、７若しくは９ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９２７】
方法７
一般的手順に加え：逆相ＵＰＬＣは、６０℃で０．８ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ）、５％Ｂ（ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１の混合物）、ないし２０％Ａ、８０％Ｂ、その後ないし１００％Ｂであり、そして５、７若しくは９ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量０．５μｌ。
【０９２８】
方法８
一般的手順に加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％ＡＣＮ）、５％Ｂ（ＡＣＮ）ないし４０％Ａ、６０％Ｂ、その後ないし５％Ａ、９５％Ｂであり、そして５、７若しくは９ｍｉｎ．までの運転で初期条件に平衡化する。注入容量０．５μｌ。
【０９２９】
方法９
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で０．８ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／１の混合物）ないし６．０ｍｉｎ．で１００％Ｂ、６．５ｍｉｎ．まで保持し、そして７．０ｍｉｎ．で９．０ｍｉｎ．まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９３０】
方法１０
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＡｇｉｌ
ｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液）、５％Ｂ（アセトニトリル）５％Ｃ（メタノール）ないし５．２０ｍｉｎ．で５０％Ｂ、５０％Ｃ、５．６分まで保持し、そして５．８分で７．０分まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９３１】
方法１１
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）でＭＳ検出器への分割を伴わず実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、０．２分保持、ないし３．０分で１００％Ｂ、３．１５分まで保持し、そして３．３０分で５．０分まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。
【０９３２】
一般的手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用される波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下のそれぞれの方法で明記されるところのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を伴い構成された。質量スペクトルは１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて２５００Ｖおよび陰イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメント化電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／ｍｉｎ．の流速で３５０℃で維持した。
【０９３３】
方法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むＡＣＮ）を使用した。最初に１００％Ａを１ｍｉｎ．保持した。その後勾配を４ｍｉｎ．で４０％Ａおよび６０％Ｂまで適用しかつ２．５ｍｉｎ．保持した。２μｌの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：陽）
【０９３４】
方法２
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＵｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ｃ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｄ：ＡＣＮ）を使用した。最初に１００％Ｃを１ｍｉｎ．保持した。その後勾配を４ｍｉｎ．で４０％Ｃおよび６０％Ｄまで適用しかつ２．５ｍｉｎ．保持した。２μｌの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：陽）
【０９３５】
融点
値はピーク値若しくは溶融範囲であり、そしてこの分析方法と一般に関連付けられる実験上の不確実性を伴い得られる。多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２若しくはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０いずれかの装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は１０℃／ｍｉｎ．の温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。
【０９３６】
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＤｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。融点は１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度
は３００℃であった（ＤＳＣにより示される）。値はピーク値である。
【０９３７】
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＷＲＳ−２Ａ融点装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用いて測定した。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的加熱速度を用いて測定した。報告される値は溶融範囲である。最高温度は３００℃であった（ＷＲＳ−２Ａにより示される）。
【０９３８】
分析的測定の結果を表２に示す。
【０９３９】
【表２−１】
2013521320.tif 000260
【０９４０】
【表２−２】
2013521320.tif 000261
【０９４１】
【表２−３】
2013521320.tif 000262
【０９４２】
ＳＦＣ−ＭＳ法：
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）および調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の送達のための二連ポンプ（ｄｕａｌ  ｐｕｍｐ）制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、範囲１〜１
５０℃の温度制御を伴うカラム加熱のための温度制御モジュール（ＴＣＭ２１００）ならびに６本の異なるカラムのためのカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ、ＶＩＣＩ、米国テキサス州ヒューストン）を含んでなるＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国デラウェア州ニューアーク）からの分析的ＳＦＣ装置を使用して実施した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、独国ヴァルトブロン）は高圧フローセル（４００ｂａｒまで）を装備され、かつ、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国コネチカット州カーボロ）を伴い構成されている。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースをもつＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、米国マサチューセッツ州ミルフォード）を該ＳＦＣ装置に接続する。装置制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアよりなる統合型プラットフォームを用いて実施した。
【０９４３】
方法ＳＦＣ：１
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、１６．６６ｍｉｎ．保持される１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、その後５％速度で２０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から、そして５０％で３．３４ｍｉｎ．保持される。
【０９４４】
方法ＳＦＣ：２
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、１８．２０ｍｉｎ．保持される２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、その後１０％速度で２５〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２から、そして５０％で４．０ｍｉｎ．保持される。
【０９４５】
方法ＳＦＣ：３
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、３．０ｍｉｎ．保持される５％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２、その後１％速度で５〜２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２から、そして２５％で５．０ｍｉｎ．保持される。
【０９４６】
方法ＳＦＣ：４
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、１７．５０ｍｉｎ．保持される２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、その後１０％速度で２０〜５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２から、そして５０％で４．１０ｍｉｎ．保持される。
【０９４７】
方法ＳＦＣ：５
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、１５．１６ｍｉｎ．保持される１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、その後１０％速度で１５〜５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２から、そして５０％で３．３４ｍｉｎ．保持される。
【０９４８】
方法ＳＦＣ：６
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎ．の流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、１７．１６ｍｉｎ．保持される１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、その後１０％速度で１５〜５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２から、そして５０％で１．３４ｍｉｎ．保持される。
【０９４９】
【表３】
2013521320.tif 000263
【０９５０】
異性体溶出順序：Ａは第一に溶出する異性体を意味しており；Ｂは第二に溶出する異性体を意味している。
【０９５１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する標準パルスシーケンスをもつＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００いずれかの分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０９５２】
化合物番号１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．４０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９５３】
化合物番号２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２５（ｓ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、７．
１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．７８−８．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０９５４】
化合物番号３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９５５】
化合物番号４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．８１（ｍ、８Ｈ）、４．１０−４．２３（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９５６】
化合物番号５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９５７】
化合物番号６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．０３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９５８】
化合物番号７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．２６（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９５９】
化合物番号８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０９６０】
化合物番号９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．９３（ｍ、６Ｈ）、４．３０−４．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６１】
化合物番号１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６−０．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−４．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６２】
化合物番号１１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．２１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．９５（ｍ、６Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９−８．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０９６３】
化合物番号１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ３．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．９３（ｍ、６Ｈ）、４．２７−４．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６４】
化合物番号１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、６Ｈ）、４．１６−４．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６５】
化合物番号１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６６】
化合物番号１５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．０２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．０７−４．１２（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６７】
化合物番号１６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６８】
化合物番号１７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２５−４．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝１．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９６９】
化合物番号１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．９８（ｍ、５Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７０】
化合物番号１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．２４−４．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７１】
化合物番号２０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、６Ｈ）、４．２４−４．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７２】
化合物番号２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．１７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７３】
化合物番号２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７４】
化合物番号２３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝
４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７５】
化合物番号２４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．１０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７６】
化合物番号２５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７６−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７７】
化合物番号２６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７８】
化合物番号２７：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９７９】
化合物番号２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．００−１．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９８０】
化合物番号２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．２６（ｓ、６Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９８１】
化合物番号３０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５４（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｄ
、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９８２】
化合物番号３１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  ２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、４Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９８３】
化合物番号３２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）。
【０９８４】
化合物番号３３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０９８５】
化合物番号３４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．７９−８．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０９８６】
化合物番号３５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０９８７】
化合物番号３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０９８８】
化合物番号３７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７２−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０９８９】
化合物番号３８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ、４Ｈ）
、４．１２−４．１８（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０９９０】
化合物番号３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、６Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０９９１】
化合物番号４０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ、６Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０９９２】
化合物番号４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．０４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２４（ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝１３．６、６．８、６．８、６．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９９３】
化合物番号４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ  １．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｓｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）。
【０９９４】
化合物番号４３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、４Ｈ）、６．３３（ｂｒ．ｑ、Ｊ＝２．３、２．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０９９５】
化合物番号４４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．０４−４．２５（ｍ、６Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９９６】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明で提供される化合物はＰＤＥ１０、とりわけＰＤＥ１０Ａの阻害剤である。ｉｎ
ｖｉｔｒｏでのおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアポモルヒネ誘発性常同性モデルを使用する式（Ｉ）のＰＤＥ１０阻害剤の挙動を表４に示す。ラットにおける、選択された化合物のＰＤＥ１０Ａに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択性、占有率、ならびにＰＣＰ誘発性自発運動亢進、条件回避反応モデルおよび物体認識試験を使用する結果を、それぞれ表４ａ、４ｂ、５および６に示す。マウスにおけるＳＣＨ−２３３９０誘発性自発運動低下の逆転の付加的なデータが提供される
【０９９７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ  ＰＤＥ１０Ａ
ラット組換えＰＤＥ１０Ａ（ｒＰＤＥ１０Ａ２）を組換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を使用してＳｆ９細胞中で発現させた。細胞を感染４８ｈ後に収集し、そしてｒＰＤＥ１０Ａタンパク質をＮｉ−セファロース６ＦＦでの金属キレートクロマトグラフィーにより精製した。試験される化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解しかつアッセイの最終濃度の１００倍濃度に希釈した。化合物希釈（０．４μｌ）を３８４ウェルプレート中で２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．８、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ）に添加した。インキュベーション緩衝液中のｒＰＤＥ１０Ａ酵素１０μｌを添加し、そして該反応を６０ｎＭ  ｃＡＭＰおよび０．００８μＣｉ  ３Ｈ−ｃＡＭＰの最終濃度までの１０μｌの基質の添加により開始した。反応をＲＴで６０ｍｉｎ．インキュベートした。インキュベーション後、反応を１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ  ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズよりなる停止溶液２０μｌで停止した。３０ｍｉｎ．の間のビーズの沈降後に放射活性をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで測定し、そして結果をｃｐｍとして表した。ブランク値には酵素を反応から省略しかつインキュベーション緩衝液により置換した。対照値は化合物の代わりの最終濃度１％ＤＭＳＯの添加により得た。同一アッセイ原理を、インキュベーション緩衝液、基質濃度、インキュベーション時間および停止溶液の適切な改変を伴い、ＰＤＥファミリーの他メンバーの化合物の親和性の測定に適用する。最良当てはめ曲線を、化合物濃度に対するブランク値で差し引かれた対照値の％のプロットに最小平方和（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ）法により当てはめ、そして半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値をこの曲線から派生させた。結果の概要を下の表４、４ａおよび４ｂに示す。
【０９９８】
ＰＤＥ１０占有率
用量反応若しくは単回投与実験を実施して皮下（ｓ．ｃ．）若しくは経口（ｐ．ｏ．）投与１時間後のＰＤＥ１０占有率を測定した。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（２００ｇ）を多様なＰＤＥ１０阻害剤のｓ．ｃ．若しくはｐ．ｏ．投与により処置した。ＰＤＥ１０放射リガンド［３Ｈ］−ＭＰ−１０（１０μＣｉ／動物）を屠殺３０分前に静脈内（ｉ．ｖ．）注入した。脳を直ちに頭蓋骨から取り出しかつ急速凍結した。２０μｍ厚の脳切片をクライオスタットミクロトームを使用して切断し、顕微鏡スライドガラス上に融解マウントし、そしてβ−イメージャー（β−ｉｍａｇｅｒ）に装填して線条体中のＰＤＥ１０占有率を定量した。この試験の結果を下の表５に示す。
【０９９９】
ラットにおけるアポモルヒネ誘発性常同性（ＡＰＯ）
アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性常同性（強制的嗅ぎ動作（ｓｎｉｆｆｉｎｇ）、舐め動作（ｌｉｃｋｉｎｇ）、噛み動作（ｃｈｅｗｉｎｇ））を、試験化合物での処置前１時間間隔後のアポモルヒネの注入後最初の１時間にわたり５ｍｉｎ．ごとに得点を付けた。得点系は：（３）顕著、（２）中程度、（１）わずか、および（０）非存在であった。常同性の薬物誘発性阻害の基準：６より少ない３の得点（０．１６％偽陽性）、６より少ない２以上の得点（０．０％偽陽性）若しくは７より少ない１以上の得点（０．８１％偽陽性）。この試験の結果を下の表５に示す。
【１０００】
ラットにおけるＰＣＰ誘発性自発運動亢進（ＰＣＰ）
装置
運動活性（水平活性（移動運動）および垂直活性（立ち上がり））を、３０ｍｉｎ．の期間にわたり、マイクロプロセッサに基づく活性モニター（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ；長さ×幅×高さ：４３．２×４３．２×４１．５ｃｍ）を使用して雄性Ｗｉｇａラット（体重：１７５〜２７５ｇ；７ラットの群で一夜収容された）で記録した。装置の分解能を１００ｍｓｅｃに設定した。総距離は、中断されるｘｙビーム（床の上２．０ｃｍの水平面の相互に直交する２列の３２本の赤外光線（１．２５ｃｍ間隔）で配置される）の
数若しくは場所の変化により測定される移動された距離と定義した。活性計測器内の光の強度（床水準の中心で測定される）は１１０と１３０ＬＵＸの間の範囲にわたった。
【１００１】
ラットにおけるＰＣＰ誘発性自発運動亢進
雄性Ｗｉｇａラット（２００ないし２６０ｇ）を試験化合物若しくは溶媒で前処置し（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）そして個々のケージに置いた。その後予め定義された間隔（６０ｍｉｎ．）でラットにＰＣＰ（１．２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与し、そして運動活性をＰＣＰ投与直後に開始する３０ｍｉｎの期間にわたり測定した。以下の全か無かの基準すなわちカウント１１０００未満（１０２対照ラットで２．９％偽陽性）を薬物誘発性阻害に採用した。。この試験の結果を下の表５に示す。
【１００２】
条件回避反応（ＣＡＲ）試験
装置
該装置は外箱により囲まれる内箱よりなった。内箱は、透明合成素材の４壁（長さ×幅×高さ：３０×３０×３０ｃｍ）、開放上部および１５対の鉄棒（直径２ｍｍ；棒間距離６ｍｍ）で作成されるグリッド床から構成された。奇数および偶数の棒を、スイッチにより中断され得る交流電源（１．０ｍＡ；Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅショック装置／配電器）と接続した。外箱は、また開放上部を伴い、全部の側の内および外箱の間の５ｃｍの距離を伴い同じ素材から構成された（長さ×幅×高さ：４０×４０×３６ｃｍ）。環境刺激の量を減少させるため、外箱の３壁を不透明とした。前壁は試験中の動物の必要な検査を可能にするため透明のままとした。外および内箱の上縁は、それぞれ前および後肢で跳ねるためのラットの標的としてはたらいた。
【１００３】
動物の回避条件づけおよび選択
実験日の実験室へのそれらの到着から、雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（２３０±３０ｇ）は床材を提供された個別のケージに収容した。ラットは１ｈの期間にわたり１５ｍｉｎの時間間隔で５回の訓練セッションを受け、その間ラットは電気ショックを回避するよう条件づけられた。すなわち、電流を流していないグリッド床上にラットを置き、そして、ラットが箱から跳び出なかった場合はグリッドに１０ｓ後に３０ｓを超えない間通電した。最後の３回の訓練セッション全部で正しい回避反応を示したラットのみがさらなる実験に包含され、そして最後の訓練セッション直後に試験化合物若しくは溶媒を受領した。
【１００４】
実験セッション
ラットを試験化合物若しくは溶媒の注入後３回すなわち６０、９０および１２０ｍｉｎに試験した。回避までの潜伏時間を記録した。各ラットにつき３回の実験セッションで得られた回避応答の中央値をさらなる計算に使用した。回避潜伏時間の中央値８ｓ超を、回避の薬物誘発性阻害（溶媒前処置対照ラットの１．５％のみで発生；ｎ＝６６）の全か無かの基準として選択した。この試験の結果を下の表５に示す。
【１００５】
物体認識試験
方法
動物
２４匹の５月齢雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、オランダ）を使用した（平均体重：２６０ｇ）。動物は空調室（約２０℃）中のおがくず床材上で個別の標準ケージに収容した。それらは１２／１２時間の明／暗周期（１９．００から７．００ｈまで点灯）下に飼育し、そして飼料および水への自由な到達を有した。ラットはそれらが試験されたと同一の室に収容した。静かにかかっていたラジオが室内の背景騒音を提供した。全部の試験は９．００と１７．００ｈの間に行った。
【１００６】
処置
試験化合物は、スコポラミン誘発性記憶欠損に対し３種の異なる投薬量（０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）で試験した。特異的な記述されるＰＤＥ１０阻害剤ＰＱ１０（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を参照化合物として使用し、そして水中９８％ヒドロキシエチルセルロース（０．５％）および２％ポリソルベート８０に溶解した。生理的食塩水中スコポラミン溶液（０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｌ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）は毎日調製した。
【１００７】
試験化合物を酸性化した水（ｐＨ約４）に溶解した。化合物溶液は毎日調製し、そして０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で試験し（注入容量２ｍｌ／ｋｇ）、そして全ラットを各用量条件で１回処置した。実験者はどの実験条件を試験したかを知らなかった。投与は常に試行１の３０分前であった。スコポラミンは実験薬を与えた直後に注入した。
【１００８】
物体認識記憶
装置は直径８３ｃｍの円形活動領域よりなった。４０ｃｍ高の壁の半分は灰色ＰＶＣから、他の半分は透明ＰＶＣから作成された。光強度は、蛍光赤色チューブが装置の床に約２０ｌｕｘの一定の照明を提供したため、該装置の様々な部分で等しかった。２個の物体を灰色壁から約１０ｃｍに対称の位置に置いた。各物体は三重で利用可能であった。異なる４組の物体を使用した。
【１００９】
試験セッションは２回の試行よりなった。各試行の持続時間は３分であった。第一の試行（Ｔ１）の間、装置は２個の同一の物体（サンプル）を含有した。ラットを前（透明）区分の中央に壁に面して装置中に入れた。最初の探索期間後に、ラットをその住居ケージに戻し入れた。その後、１ｈの遅延間隔後に、該ラットを第二の試行（Ｔ２）のため装置に入れた。Ｔ１およびＴ２の間に各物体の探索において費やされた時間をパーソナルコンピュータで人的に記録した。
【１０１０】
探索は後に続くとおり定義した。すなわち、２ｃｍを超えない距離で物体に鼻を向けること、および／若しくは鼻と物体を接触すること。物体上に座ることは探索行動とみなさなかった。嗅覚的手がかりの存在を回避するため、物体は各試行後に常に徹底的に浄化した。物体の全部の組合せおよび場所を、特定の場所若しくは物体に対する好みによる潜在的バイアスを低下させるため、均衡の取れた様式で使用した。
【１０１１】
歴史的に、Ｗｉｓｔａｒラットは、第一の試行と第二の試行の間に１時間の遅延が挟まれる場合に良好な物体記憶成績を示す。２４時間の遅延後、ラットは第二の試行で新規および馴染みのある物体を識別しない。６時間の遅延を使用すると識別成績は１時間および２４時間の遅延の成績の間であり、この課題における遅延依存性の忘却を示唆している。
【１０１２】
手順
最初の２週に、動物を毎日取り扱い、そして２日で処置に馴化した。すなわち、それらは各日装置（いかなる物体も含まない）を３分間２回探索することを許された。その後、ラットを、それらが安定した識別成績、すなわち１ｈ間隔で良好な識別および２４ｈ間隔で識別なしを示すまで、第一の試行の３０分前に試験および生理的食塩水注入（１．０ｍｌ／ｋｇ）によるｉ．ｐ．投与処置に馴化させた。スコポラミンの最適用量は０．１ｍｇ／ｋｇと決定された。実際の実験は６試験日よりなった。第１および６日にラットの半分をＰＱ１０／スコポラミンで処置した一方、他者はベヒクル／生理的食塩水のみでの処置にかけた。第２〜５日に、３用量の試験化合物（０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ）、ならびにそのベヒクルを受領する一群をスコポラミンに対し試験した。毎日、全３投薬量およびベヒクルを６ラットで試験した。これらの群を４連続試験日に試験して、条件あたりに試験された２４動物をもたらした。各ラットは各条件を１回受領した。化合物／ベヒクル
は、化合物セッション間に十分なウォッシュアウト期間を有するために、常に月曜日、水曜日および金曜日に試験した。
【１０１３】
統計学的解析
基礎的尺度はＴ１およびＴ２の間の物体の探索においてラットにより費やされた時間であった。２個の同一のサンプルの探索において費やされた時間を「ａ１」および「ａ２」により表す。該サンプルおよび新規物体の探索においてＴ２で費やされた時間はそれぞれ「ａ」および「ｂ」により表す。以下の変数を計算した。すなわち、ｅ１＝ａ１＋ａ２、ｅ２＝ａ＋ｂ、およびｄ２＝（ｂ−ａ）／ｅ２；ｅ１およびｅ２はそれぞれＴ１およびＴ２の間の双方の物体の総探索時間（秒（ｓ））の尺度であり；ｄ２は探索活動（ｅ２）について補正された識別の相対的尺度である。従って、同様の間隔での同様の処置を用いる実験間にｄ２指標の差異は存在しないはずである。全２４動物が実験の間に各用量の試験化合物を１回受領した。１サンプルｔ統計学を、ｄ２が０と異なるかどうかを処置条件について評価するために実施した。しかしながら、ｄ２の値の分散値を伴わない値０との比較は、認識を解析するための最も適する方法ではないかもしれない（第１種の過誤を行う増大された機会）。従って影響を一元配置ＡＮＯＶＡによってもまた評価した。条件間の有意差の場合は、ボンフェローニ補正を伴う事後解析を実施した。
【１０１４】
表６に、探索行動および記憶成績に関するＴ１の３０分前に与えた試験化合物処置の結果の概要を示す。差異がＴ１の探索時間において処置条件間で見出された（ｅ１：Ｆ（５，１３８）＝３．３４、ｐ＜０．０１）が、しかしＴ２で見出されなかった（ｅ２：Ｆ（５，１３８）＝１．５３、ｎ．ｓ．）。事後解析は、Ｔ１における探索が、ベヒクル／生理的食塩水条件と比較して試験化合物０．３ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ条件でより高かったことを示した。
【１０１５】
ＡＮＯＶＡ解析は条件間の識別指標ｄ２の差異を示した（ｄ２：Ｆ（５，１３８）＝４．６７、ｐ＜０．００１）。事後解析は、ベヒクル／スコポラミン条件と比較した場合にベヒクル／生理的食塩水、ＰＱ１０／スコポラミンおよび試験化合物３ｍｇ／ｋｇ処置群で有意により良好な識別を示した。さらに、これらの条件の識別指標はゼロより統計学的により高く、これは試験化合物１ｍｇ／ｋｇ条件についてもまた真実であった。代表的化合物を用いるこの試験の結果を下の表６に示す。
【１０１６】
マウスにおけるＳＣＨ−２３３９０誘発性自発運動低下
ＳＣＨ−２３３９０（０．０８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性自発運動低下を、試験化合物若しくは溶媒で０．５ｈ前に前処置した雄性ＮＭＲＩマウスで、ＳＣＨ−２３３９０投与直後に開始する３０ｍｉｎの期間にわたり評価した。溶媒処置対照マウスにおける平均活性は１５４０±５５９カウント（平均±ＳＤ；ｎ＝１０３）であった。ＳＣＨ−２３３９０誘発性自発運動低下の薬物誘発性逆転の基準：総距離：２５００カウント超（対照で２．９％偽陽性）。
【１０１７】
化合物２５について、７．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０が得られた。
【１０１８】
【表４−１】
2013521320.tif 000264
【１０１９】
【表４−２】
2013521320.tif 000265
【１０２０】
【表４−３】
2013521320.tif 000266
【１０２１】
【表４−４】
2013521320.tif 000267
【１０２２】
【表４ａ】
2013521320.tif 000268
【１０２３】
【表４ｂ】
2013521320.tif 000269
【１０２４】
【表５】
2013521320.tif 000270
【１０２５】
【表６】
2013521320.tif 000271
【１０２６】
Ｅ．先見的組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学異性体に関する。
【１０２７】
本発明の製剤の処方の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
１．錠剤
有効成分                    ５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム          ２０ｍｇ
乳糖                        ３０ｍｇ
タルク                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
バレイショデンプン          全量２００ｍｇ
【１０２８】
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
【１０２９】
２．懸濁液
水性懸濁液を、各１ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
【１０３０】
３．注射剤
非経口組成物は、１．５重量％の本発明の有効成分を水中１０容量％プロピレングリコール中で攪拌することにより製造する。
【１０３１】
４．軟膏剤
有効成分                    ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール        ３ｇ
ラノリン                    ５ｇ
白色ワセリン                １５ｇ
水                          全量１００ｇ
【１０３２】
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
【１０３３】
合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明は当業者により多くの方法で変えられてよいことが明らかであろう。
【国際調査報告】
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