(57)【要約】  チロシンキナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９０６を調製するためのプロセスは、化合物（２）を化合物（６）と明記された条件の下でカップリングさせることを含む。2013537534.tif 000039【選択図】  なし
2013537534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＳＩ−９０６またはその医薬的に許容できる塩を調製するためのプロセスであって、以下：
（ａ）化合物２および６をパラジウム触媒に仲介されるカップリング条件下で反応させ：
【化１】
2013537534.tif 000032
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ２およびＲ３は独立してＯＨもしくはＯＲ４であり；またはＲ２およびＲ３は組み合わされて環状ボロン酸エステルを形成し；そしてＲ４はＣ１−Ｃ６脂肪族である；
（ｂ）水で希釈し、固体を集め；
（ｃ）その固体を水中で懸濁し、適切な酸を用いてそのｐＨを約２〜３に調節してＯＳＩ−９０６の溶解した塩の形を与え；
（ｄ）残っている固体を液体から分離し；
（ｅ）（ｄ）からの液体を、パラジウムを除去するための適切な金属除去樹脂と混合し；
（ｆ）その樹脂を除去し；
（ｇ）その液体を適切なアルコール類で希釈し；
（ｈ）そのｐＨを塩基で約５〜６に調節してＯＳＩ−９０６を沈殿させ；
（ｉ）（ｈ）からその沈殿を分離する；
を含み、それによりそれ以上の精製無しで少なくとも約９０％の純度を有する少なくとも約１ｋｇのＯＳＩ−９０６を得る、前記プロセス。
【請求項２】
反応（ａ）がＤＭＦ中で炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムを用いて実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
（ｃ）における酸が塩酸を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
（ｅ）における樹脂が、ＭＰ−ＴＭＴ、ＰＬ−ＴＭＴ、ＭＴＣｆ、ＳＰＭ３２、ＳＰＭ３２ｆ、ＳＥＡ、ＳＥＭ２６、ＳＴＡ３、ＳＰＭ３６、ＳＰＭ３６ｆまたはＳＣＹＴ１の内の少なくとも１種類を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
（ｅ）がさらにその液体を活性炭を通して濾過することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
（ｅ）がさらにその液体をＭＴＣｆ樹脂および／またはＭＰ−ＴＭＴ樹脂を用いて処理することを含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
（ｇ）におけるアルコール類が２−プロパノールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
（ｈ）における塩基が水性水酸化ナトリウムを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
（ｃ）におけるｐＨが約ｐＨ２．９であり、存在するあらゆる化合物（８）：
【化２】
2013537534.tif 000033
が実質的に全て除去される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
（ｈ）におけるｐＨが約ｐＨ５であり、存在するあらゆる化合物（９）：
【化３】
2013537534.tif 000034
が実質的に全て除去される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
（ｉ）における沈殿の分離が溶媒をデカントすること、溶媒を蒸発させること、または濾過の内の少なくとも１種類、および乾燥を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
（ｉ）における沈殿の分離がさらにその沈殿を２−プロパノール中で加熱することを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
（ｉ）における沈殿の分離がさらにその沈殿を２−プロパノール中で洗浄することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
そのパラジウム触媒が酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
（ａ）が約９５℃〜１２５℃に加熱することを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
結果として少なくとも約９０％の純度を有する少なくとも約１０キログラムのＯＳＩ−９０６をもたらす、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
少なくとも約５０％の収率を有し、ＯＳＩ−９０６を少なくとも約９８％の純度を有する物質として提供する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
ＯＳＩ−９０６を２０ｐｐｍ未満のパラジウムを含有する物質としてもたらす、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
約Ｄ９０＜４０μｍおよび約Ｄ５０＜１５μｍの粒径分布を有するＯＳＩ−９０６を提供する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
（ｉ）における沈殿の分離がさらに以下：
（ｊ）その沈殿を溶液中の酸で処理し；
（ｋ）その溶液を加熱し；そして
（ｌ）ＯＳＩ−９０６塩を単離する；
を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２１】
（ｊ）における酸が塩酸、Ｌ−酒石酸、硫酸、フマル酸またはメタンスルホン酸を含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
（ｋ）において溶液を加熱することが約７０℃〜１１０℃に加熱することを含む、請求項２０〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
（ａ）における化合物（２）が以下：
（ｍ）化合物（４）：
【化４】
2013537534.tif 000035
（式中、ＸはＢｒ、またはＩである）
を適合性の溶媒中でアミンと反応させて少なくとも約１ｋｇの化合物（２）を少なくとも約８０％の収率で得る；
により調製される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２４】
そのアミンがアンモニア溶液を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
ＸがＢｒである、請求項２３〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
そのアンモニアが約３０％アンモニア溶液を含む、請求項２４〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
反応（ｍ）が約４５〜６５ｐｓｉで実施される、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２８】
反応（ｍ）が２−プロパノール中で実施される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
反応（ｍ）が約６５℃〜９５℃に加熱することを含む、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
反応（ｍ）が、その反応溶液の体積を濃縮し、続いて約−０℃〜−１０℃に冷却することを含む、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
結果として少なくとも約１０ｋｇの化合物（２）をもたらす、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
少なくとも約８８％以上の化合物（２）の収率を有する、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３】
（ｍ）における化合物（４）が以下：
（ｎ）化合物（５）：
【化５】
2013537534.tif 000036
（式中、ＸはＢｒ、またはＩである）
を適合性の有機溶媒中でメチル化試薬と反応させて少なくとも約１ｋｇの化合物（４）を少なくとも約７０％の収率で得て；
（ｏ）その反応を水性プロトン源で停止し；
（ｐ）水相を有機相から分離し；
（ｑ）その水相のｐＨを酸により約ｐＨ７〜８に調節し；
（ｒ）化合物（４）をその水相から溶媒により抽出し；
（ｓ）その抽出物を合わせ、その抽出物を水性塩基で洗浄し、その抽出物を分離し；
（ｔ）その抽出物に溶媒を添加し、その抽出物を濃縮し；
（ｕ）その濃縮された抽出物を加熱し；
（ｖ）その濃縮された抽出物を冷却し；そして
（ｗ）結晶質の化合物（４）を単離する；
により調製される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
そのメチル化試薬が臭化メチルマグネシウムを含む、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
ＸがＢｒである、請求項３３〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
反応（ｎ）がＴＨＦ中で実施される、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
反応（ｎ）が約−１５℃〜−５５℃に冷却することを含み、結果として得られる化合物５が本質的に化合物（１０）：
【化６】
2013537534.tif 000037
を含まない、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
（ｏ）におけるプロトン源が塩化アンモニウムを含む、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
（ｒ）における溶媒がｔ−ブチルエーテルを含む、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４０】
（ｑ）における酸が約６Ｎ  ＨＣｌを含む、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
（ｓ）における塩基が約１Ｎ水酸化ナトリウムを含む、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
（ｓ）における塩基洗浄が本質的にあらゆる存在する化合物（１１）：
【化７】
2013537534.tif 000038
を有効に除去する、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４３】
（ｔ）における溶媒がトルエンを含む、請求項３３〜４２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４４】
（ｗ）における単離が化合物（４）をトルエン中で結晶化させることを含み、それが異性体不純物を除去する、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４５】
結果として少なくとも約１０ｋｇの化合物（４）をもたらす、請求項３３〜４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４６】
少なくとも約７８％の化合物（４）の収率を有する、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
反応（ｎ）が２０ｐｐｍ未満の鉄の存在下で実施される、請求項３３〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１０年７月３０日に出願された米国特許出願第６１／３６９１３２号の優先権を主張し、その内容を本明細書にそのまま援用する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、化学合成プロセス、ならびに関連する中間体および生成物、組成物、ならびにその使用に関する。
標的に基づく抗癌療法の開発は、多数の医薬研究および開発プログラムの焦点となってきた。様々な介入戦略には、腫瘍増殖を駆動または仲介すると信じられている受容体型チロシンキナーゼ類を含め、タンパク質チロシンキナーゼ類を標的にすることが含まれる。
【０００３】
インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は腫瘍細胞の増殖およびアポトーシスの阻害において重要な役割を果たしている受容体型チロシンキナーゼであり、魅力的な癌療法の標的となってきた。ＩＧＦ−１Ｒは細胞の形質転換の確立および維持に関わっており、ヒトの腫瘍により頻繁に過剰発現されており、その活性化または過剰発現は悪性形質の複数の側面を仲介する。ＩＧＦ−１Ｒの活性化は浸潤および転移の傾向を増大させる。
【０００４】
受容体の活性化の阻害は、ＩＧＦに仲介されるシグナル伝達を遮断する可能性を有する魅力的な方法であった。その受容体の細胞外リガンド結合部分を遮断するための抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体およびそのチロシンキナーゼドメインの酵素活性を標的にするための小分子が開発されてきた。Expert Opin. Ther. Patents, 17(1):25-35 (2007); Expert Opin. Ther. Targets, 12(5):589-603 (2008);およびAm J. Transl. Res., 1:101-114 (2009)参照。
【０００５】
米国特許第２００６／０２３５０３１号（２００６年１０月１９日に公開された）は、ＯＳＩ−９０６として知られる二重ＩＲ／ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に相当するその実施例３１を含む、二環式環で置換されたプロテインキナーゼ阻害剤の種類を記述している。２０１１年現在、ＯＳＩ−９０６は様々な癌および腫瘍のタイプにおいて臨床的に進展中である。シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノールと名付けることができるＯＳＩ−９０６の調製および特性付けは、前記の米国特許第２００６／０２３５０３１号において記述されている。
【０００６】
ＯＳＩ−９０６は、有望な薬物様特性を有する、強力、選択的、かつ経口で生物学的に利用可能な二重ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲキナーゼ阻害剤である。ＯＳＩ−９０６の選択性プロフィールは、ＩＧＦ−１ＲとＩＲの両方を阻害するそれの能力と合わせて、ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ軸を完全に標的にするための特別な好機を与える。Future Med. Chem., 1(6), 1153-1171, (2009)を参照。
【０００７】
実用的、経済的、効率的で再現性があり大規模であり、規制条件を満たすことができるイミダゾピラジン化合物、すなわちＯＳＩ−９０６を調製するための新規プロセスを開発することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第２００６／０２３５０３１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Expert Opin. Ther. Patents, 17(1):25-35 (2007)
【非特許文献２】Expert Opin. Ther. Targets, 12(5):589-603 (2008)
【非特許文献３】Am J. Transl. Res., 1:101-114 (2009)
【非特許文献４】Future Med. Chem., 1(6), 1153-1171, (2009)
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＯＳＩ−９０６およびその様々な塩類を調製するための化学合成プロセスに向けられている。本発明には、ＯＳＩ−９０６の関連する中間体および塩類が含まれる。本発明にはさらに、本発明に従って調製されたＯＳＩ−９０６の組成物およびその使用が含まれる。
【００１１】
従って、一部の観点において、本発明にはＯＳＩ−９０６（化合物１）：
【００１２】
【化１】
2013537534.tif 000003
【００１３】
およびその医薬的に許容できる塩類を、好ましくは生産規模、高収率および高純度で調製する、化合物（２）および（３）：
【００１４】
【化２】
2013537534.tif 000004
【００１５】
をカップリングすることを含む方法が含まれ、式中、Ｚは下記で定義される。
一部の態様において、化合物（２）は、化合物（４）を特定の条件下でアミノ化することにより調製することができる。
【００１６】
【化３】
2013537534.tif 000005
【００１７】
一部の態様において、化合物（４）は、化合物（５）を特定の条件下でメチル化することにより調製することができる。
【００１８】
【化４】
2013537534.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１：ＯＳＩ−９０６の塩酸塩のＤＳＣサーモグラム。
【図２】図２：ＯＳＩ−９０６の塩酸塩のＸＲＰＤパターン。
【図３】図３：ＯＳＩ−９０６の塩酸塩の（ＤＭＳＯ−ｄ６中での）１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図４】図４：ＯＳＩ−９０６の酒石酸塩のＤＳＣサーモグラム。
【図５】図５：ＯＳＩ−９０６の酒石酸塩のＸＲＰＤパターン。
【図６】図６：ＯＳＩ−９０６の酒石酸塩の（ＤＭＳＯ−ｄ６中での）１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図７】図７：ＯＳＩ−９０６の硫酸塩のＤＳＣサーモグラム。
【図８】図８：ＯＳＩ−９０６の硫酸塩のＸＲＰＤパターン。
【図９】図９：ＯＳＩ−９０６の硫酸塩の（ＤＭＳＯ−ｄ６中での）１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１０】図１０：ＯＳＩ−９０６のフマル酸塩のＤＳＣサーモグラム。
【図１１】図１１：ＯＳＩ−９０６のフマル酸塩のＸＲＰＤパターン。
【図１２】図１２：ＯＳＩ−９０６のフマル酸塩の（ＤＭＳＯ−ｄ６中での）１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【図１３】図１３：ＯＳＩ−９０６のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラム。
【図１４】図１４：ＯＳＩ−９０６のメシル酸塩のＸＲＰＤパターン。
【図１５】図１５：ＯＳＩ−９０６のメシル酸塩の（ＤＭＳＯ−ｄ６中での）１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一部の態様において、本発明は、（２）および（３）を反応させ、その生成物を単離および精製して少なくとも約１ｋｇのＯＳＩ−９０６を得ることによりＯＳＩ−９０６（１）およびその塩類を調製する方法に関し；
【００２１】
【化５】
2013537534.tif 000007
【００２２】
式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｚは−ＭｇＣｌまたはボロン酸エステル／ボロン酸、ＺｎＣｌ、ＳｉＥｔ２Ｃｌ、ＳｎＲ１であり、ここでＲ１はＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【００２３】
一部の態様において、そのプロセスは以下のことを含む：
（ａ）以下：
【００２４】
【化６】
2013537534.tif 000008
【００２５】
をパラジウム触媒に仲介されるカップリング条件の下で反応させ；
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ２およびＲ３は独立してＯＨもしくはＯＲ４から選択され；またはＲ２およびＲ３は組み合わされて環状ボロン酸エステルを形成し；そしてＲ４はＣ１−Ｃ６脂肪族である；
（ｂ）水で希釈し、固体を集める。
【００２６】
一部の態様において、そのプロセスはさらに以下のことを含む：
（ｃ）その固体を水中で懸濁し、適切な酸を用いてそのｐＨを約２〜３に調節してＯＳＩ−９０６の溶解した塩の形を与え；
（ｄ）残っている固体を液体から分離し；
（ｅ）（ｄ）からの液体を、パラジウムを除去するための適切な金属除去樹脂と混合し；
（ｆ）その樹脂を除去し；
（ｇ）その液体を適切なアルコール類で希釈し；
（ｈ）そのｐＨを塩基で約５〜６に調節してＯＳＩ−９０６を沈殿させ；
（ｉ）（ｈ）からその沈殿を分離する。
【００２７】
一部の態様において、それ以上の精製無しで、少なくとも約９０％の純度を有する少なくとも約１ｋｇのＯＳＩ−９０６がそれにより得られる。
１態様において、反応（ａ）は、ＤＭＦ、水、ＤＭＡ、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、２−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノールおよびイソブタノール中で、炭酸セシウムもしくはナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウムもしくはナトリウム、水酸化タリウム、炭酸タリウム、水酸化バリウム、酸化銀、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、またはアルキルアミン類を用いて実施することができる。
【００２８】
本発明はさらに反応（ａ）に関し、それはＤＭＦ中で炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムを用いて実施することができる。
本発明はさらに（ｃ）における酸に関し、それは塩酸を含むことができる。
【００２９】
さらに、大規模精製の課題と関係する問題に取り組むための単離条件を開発した。すなわち、望まれない不純物（８）、（９）およびパラジウムをカラムクロマトグラフィーまたはより面倒な精製技法の使用なしで除去するための、鈴木カップリング反応のための仕上げ手順を開発した。理論により束縛されるべきではないが、その精製条件は、それぞれ特異的に適合されたｐＨにおける（１）の塩酸塩の水溶性および（８）の乏しい水溶性を利用していることが確認された。その精製条件は、（９）の水溶性および異なる特異的に選択されたｐＨにおけるその乏しい水溶性を利用している。
【００３０】
【化７】
2013537534.tif 000009
【００３１】
別の観点において、鈴木カップリング反応の流れから残留するパラジウムを除去するために、様々な樹脂を調べた。その溶液を高められた温度において樹脂で処理した。その樹脂を濾過により分離し、水で洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その研究において用いた樹脂を表１において示す。ＭＴＣｆ樹脂はＭＰ−ＴＭＴ樹脂と共に強い活性を示した。さらに、さらに残留するパラジウムを除去し、純度を向上させるために、ＭＴＣｆ樹脂を活性炭と合わせて利用した。
【００３２】
【表１】
2013537534.tif 000010
【００３３】
本発明はさらに（ｅ）における樹脂に関し、それはＭＰ−ＴＭＴ、ＰＬ−ＴＭＴ、ＭＴＣｆ、ＳＰＭ３２、ＳＰＭ３２ｆ、ＳＥＡ、ＳＥＭ２６、ＳＴＡ３、ＳＰＭ３６、ＳＰＭ３６ｆまたはＳＣＹＴ１の内の少なくとも１種類を含むことができる。
【００３４】
本発明はさらに（ｅ）に関し、それは前記の液体を活性炭を通して濾過することを含むことができる。
本発明はさらに（ｅ）に関し、それは前記の液体を炭を通して濾過し、続いて前記の液体をＭＴＣｆ樹脂および／またはＭＰ−ＴＭＴ樹脂を用いて処理することを含むことができる。
【００３５】
本発明はさらに（ｇ）におけるアルコール類に関し、それは２−プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはイソブタノールを含むことができる。
【００３６】
本発明はさらに（ｇ）におけるアルコール類に関し、それは２−プロパノールを含むことができる。
本発明はさらに（ｈ）における塩基に関し、それは水性水酸化ナトリウムを含むことができる。
【００３７】
本発明はさらに、約ｐＨ１〜４であることができる（ｃ）におけるｐＨ、および本質的に完全に除去することができる化合物（８）を含む２量体不純物に関する。
【００３８】
【化８】
2013537534.tif 000011
【００３９】
本発明はさらに、約ｐＨ２．９であることができる（ｃ）におけるｐＨ、および本質的に完全に除去することができる化合物（８）を含む２量体不純物に関する。
【００４０】
【化９】
2013537534.tif 000012
【００４１】
本発明はさらに、約ｐＨ３〜６であることができる（ｈ）におけるｐＨ、および本質的に完全に除去することができる化合物（９）を含む２量体不純物に関する。
【００４２】
【化１０】
2013537534.tif 000013
【００４３】
本発明はさらに、約ｐＨ５であることができる（ｈ）におけるｐＨ、および効果的に除去することができる化合物（９）を含む２量体不純物に関する。
【００４４】
【化１１】
2013537534.tif 000014
【００４５】
本発明はさらに（ｉ）における沈殿の分離に関し、それは溶媒をデカントすること、溶媒を蒸発させること、または濾過の内の少なくとも１種類、および一部の態様において乾燥させて水和物または半水和物にすることを含むことができる。
【００４６】
本発明はさらに（ｉ）における沈殿の分離に関し、それはその沈殿を２−プロパノール中で加熱することを含むことができる。
本発明はさらに（ｉ）における沈殿の分離に関し、それはその沈殿を２−プロパノール中で洗浄し、一部の態様においてその沈殿を真空下で乾燥させることを含むことができる。
【００４７】
本発明はさらにパラジウム触媒に関し、それは酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを含むことができる。
本発明はさらに反応（ａ）に関し、それは約９５℃〜１２５℃に加熱することを含むことができる。
【００４８】
本発明はさらにそのプロセスに関し、それは結果として少なくとも約９０％の純度を有する少なくとも約１０ｋｇのＯＳＩ−９０６をもたらすことができる。
本発明はさらにそのプロセスに関し、それは結果として少なくとも約９０％の純度を有する少なくとも約２０ｋｇのＯＳＩ−９０６をもたらすことができる。
【００４９】
本発明はさらに（ｅ）において除去されるパラジウムに関し、それは結果としてＯＳＩ−９０６を５０ｐｐｍ未満、２０ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満のパラジウムを含有する物質としてもたらすことができる。
【００５０】
本発明はさらにそのプロセスに関し、それは約Ｄ９０＜７０μｍおよびＤ５０＜４０μｍ、約Ｄ９０＜５０μｍおよびＤ５０＜３０μｍ、約Ｄ９０＜４０μｍおよびＤ５０＜１５μｍ、または約Ｄ９０＜２０μｍおよびＤ５０＜１０μｍの粒径分布を有するＯＳＩ−９０６を提供することができる。
【００５１】
本発明はさらに、少なくとも約５０％の全収率を有し、少なくとも約９８％の純度を有するＯＳＩ−９０６を提供するそのプロセスに関する。
本発明はさらに、少なくとも約４０％、５０％、または６５％の収率を有する上記プロセスに関する。
【００５２】
本発明はさらに、少なくとも約８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％の純度を有するＯＳＩ−９０６を提供する上記プロセスに関する。
本発明はさらに（ｉ）における沈殿の分離に関し、それは以下のことを含むことができる：
（ｊ）その沈殿を溶液中の酸で処理し；
（ｋ）その溶液を加熱し；そして
（ｌ）ＯＳＩ−９０６塩を単離する。
【００５３】
本発明はさらに（ｊ）における酸に関し、それは塩酸、Ｌ−酒石酸、硫酸、フマル酸またはメタンスルホン酸を含むことができる。
本発明にはＯＳＩ−９０６の塩類が含まれる。
【００５４】
本発明はさらに（ｋ）において溶液を加熱することに関し、それは約７０℃〜１１０℃に加熱することを含むことができる。
本発明はさらに（ａ）における化合物（２）に関し、それは化合物（４）をアミンと反応させて少なくとも約１ｋｇの化合物（２）を得ることにより調製することができる。
【００５５】
【化１２】
2013537534.tif 000015
【００５６】
本発明はさらに（ａ）における化合物（２）に関し、それは以下のことにより調製することができる：
（ｍ）化合物（４）：
【００５７】
【化１３】
2013537534.tif 000016
【００５８】
（式中、ＸはＢｒ、またはＩである）
を適合性の溶媒中でアンモニアと反応させて少なくとも約１ｋｇの化合物（２）を少なくとも約８０％の全収率で得る。
【００５９】
本発明はさらにアンモニアに関し、それはアンモニア溶液を含むことができる。
本発明はさらに、ＸがＢｒであるそのプロセスに関する。
本発明はさらにアンモニアに関し、それは約３５％アンモニア溶液、または約３０％アンモニア溶液を含むことができる。
【００６０】
本発明はさらに反応（ｍ）に関し、それは約１００ｐｓｉ以下、約４５〜６５ｐｓｉ以下、または約３０ｐｓｉ以下で実施することができる。
本発明はさらに反応（ｍ）に関し、それは２−プロパノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはイソブタノール中で実施することができる。
【００６１】
本発明はさらに反応（ｍ）に関し、それは２−プロパノール中で実施することができる。
本発明はさらに反応（ｍ）に関し、それは約６５℃〜９５℃に加熱することを含むことができる。
【００６２】
本発明はさらに反応（ｍ）に関し、それはその溶液の体積を濃縮し、続いて約−０℃〜−１０℃に冷却することを含むことができる。
本発明はさらにそのプロセスに関し、それは結果として少なくとも約１０ｋｇの化合物（２）、または少なくとも約２０ｋｇの化合物（２）をもたらす。
【００６３】
本発明はさらに、少なくとも約７０％以上の化合物（２）、少なくとも約８０％以上の化合物（２）、少なくとも約８８％以上の化合物（２）、または少なくとも約９０％以上の化合物（２）の全収率を有するそのプロセスに関する。
【００６４】
本発明はさらに化合物（４）に関し、それは化合物（５）をメチル化試薬と反応させて少なくとも約１ｋｇの化合物（４）を得ることにより調製することができる。
【００６５】
【化１４】
2013537534.tif 000017
【００６６】
本発明はさらに（ｍ）における化合物（４）に関し、それは以下のことにより調製することができる：
（ｎ）化合物（５）：
【００６７】
【化１５】
2013537534.tif 000018
【００６８】
（式中、ＸはＢｒ、またはＩである）
を適合性の有機溶媒中でメチル化試薬と反応させて少なくとも約１ｋｇの化合物（４）を少なくとも約７０％の全収率で得て；
（ｏ）その反応を水性プロトン源で停止し（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）；
（ｐ）水相を有機相から分離し；
（ｑ）その水相のｐＨを酸により約ｐＨ７〜８に調節し；
（ｒ）化合物（４）をその水相から溶媒により抽出し；
（ｓ）その抽出物を合わせ、その抽出物を水性塩基で洗浄し、その抽出物を分離し；
（ｔ）その抽出物に溶媒を添加し、その抽出物を濃縮し；
（ｕ）その濃縮された抽出物を加熱し；
（ｖ）その濃縮された抽出物を冷却し；そして
（ｗ）結晶質の化合物（４）を単離する。
【００６９】
本発明はさらにメチル化試薬に関し、それは臭化メチルマグネシウムを含むことができる。
本発明はさらに（ｑ）におけるｐＨに関し、それは約７〜９または７〜８であることができる。
【００７０】
本発明はさらに、ＸがＢｒであるそのプロセスに関する。
本発明はさらに反応（ｎ）に関し、それはＴＨＦ中で実施することができる。
本発明はさらに反応（ｎ）に関し、それは約−１０℃〜−５５℃に冷却することを含むことができ、それは７−メチル不純物である化合物（１０）の形成を有効に防ぐことができる：
【００７１】
【化１６】
2013537534.tif 000019
【００７２】
。
本発明はさらに反応（ｎ）に関し、それは約−５５℃〜−６５℃に冷却することを含むことができ、それは７−メチル不純物である化合物（１０）の形成を有効に防ぐことができる。
【００７３】
【化１７】
2013537534.tif 000020
【００７４】
本発明はさらに（ｏ）におけるプロトン源に関し、それは塩化アンモニウムを含むことができる。
本発明はさらに（ｒ）における溶媒に関し、それはｔ−ブチルエーテルまたはエチルエーテルを含むことができる。
【００７５】
本発明はさらに（ｑ）における酸に関し、それは約１Ｎ  ＨＣｌまたは約６Ｎ  ＨＣｌを含むことができる。
本発明はさらに（ｓ）における塩基に関し、それは約１Ｎ水酸化ナトリウムを含むことができる。
【００７６】
本発明はさらに（ｓ）における塩基洗浄に関し、それは７−ヒドロキシ不純物である化合物（１１）を有効に除去することができる。
【００７７】
【化１８】
2013537534.tif 000021
【００７８】
本発明はさらに（ｔ）における溶媒に関し、それはトルエンを含むことができる。
本発明はさらに（ｗ）における単離に関し、それは化合物（４）をトルエン中で結晶化させることを含むことができ、異性体不純物を除去することができる。
【００７９】
本発明はさらにそのプロセスに関し、それは結果として少なくとも約１０ｋｇの化合物（４）、または少なくとも約２０ｋｇの化合物（４）をもたらすことができる。
本発明はさらに、少なくとも約６０％の化合物（４）、または少なくとも約７０％の化合物（４）、少なくとも約７８％の化合物（４）、または少なくとも約８０％の化合物（４）の収率を有するそのプロセスに関する。
【００８０】
本発明には、本発明に従って調製されたＯＳＩ−９０６を医薬的に許容できるキャリヤーと共に、または医薬的に許容できるキャリヤーなしで含む医薬組成物が含まれる。
本発明はさらに、その組成物を癌が含まれる疾患の処置のために用いることに関する。
【００８１】
そのプロセスにおいて、二環式化合物（５）（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）を、米国特許第２００６／０２３５０３１号および米国特許第２００７／０１２９５４７号において開示され、本明細書に援用されるように、２−アミノメチル−３−クロロピラジンの活性化されたアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルカルボン酸との縮合により組み立てることができる。
【００８２】
【化１９】
2013537534.tif 000022
【００８３】
化合物（６）（Ｒ１およびＲ２がＯＨ、アルコキシである、またはＲ１およびＲ２が組み合わされて環状ボロン酸エステルを形成している）は、米国特許第２００６／０２３５０３１号において開示され、本明細書に援用されるように調製することができる。
【００８４】
【化２０】
2013537534.tif 000023
【実施例】
【００８５】
実施例１：シス-3-[8-アミノ-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチルシクロブタノール(OSI-906)(化合物１):
【００８６】
【化２１】
2013537534.tif 000024
【００８７】
容器にDMF(79 kg)、シス-3-(8-アミノ-1-ブロモ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-メチルシクロブタノール(16.725 kg)、2-フェニル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-キノリン(22.4 kg)、トリフェニルホスフィン(0.586 kg)、炭酸セシウム(36.7 kg)および水(20.1 kg)を入れた。その反応混合物を脱気し、95〜105℃に加熱し、酢酸パラジウム(0.125 kg)のDMF(9.8 kg)中における溶液を添加し、DMF(5.9 kg)中ですすいだ。その反応が完了した後、温度を70℃より上で維持しながら水(154 kg)を添加した。得られたスラリーを冷却し、固体を濾過により集めた。DMF(9.4 kg)および水(23.4 kg)の混合物、次いで水(67 kg)で洗浄した後、その固体を水(167 kg)中で50℃において懸濁し、その混合物のpHを6N塩酸(10.9 kg)で2.9に調節した。得られた黄色のスラリーを濾過して主な不純物を除去し、そのケーキを水(67 kg)で洗浄した。その酸溶液を50〜55℃で撹拌し、ポリマー結合トリメルカプトトリアジン樹脂(MP-TMT)(4.9 kg)を添加した。その混合物を23時間撹拌し、その樹脂を濾過により除去し、そのケーキを水(58 kg)で洗浄した。
【００８８】
得られた酸溶液を2-プロパノール(82 kg)で希釈し、その温度を35〜45℃に調節し、そのpHを1N水酸化ナトリウム溶液の添加により5.0に調節した。その混合物を冷却し、黄色の生成物を濾過により集め、水(33 kg)で洗浄した。その固体を水(157 kg)中で再懸濁し、撹拌し、濾過し、水(125 kg)で洗浄した。その固体を45〜55℃において真空下で乾燥させ（得られた物質は、Ｃ形態と名付けられたＯＳＩ−９０６の半水和物であった）、次いでそれを還流している2-プロパノール(157 kg)中で3時間撹拌した。その混合物を冷却し、その固体を濾過により分離した。2-プロパノール(26.7 kg)で洗浄した後、その生成物を45〜55℃において真空下で乾燥させると、15.6 kg(収率65%)のＯＳＩ−９０６が得られた。結果として得られた物質は、Ａ形態と名付けられたＯＳＩ−９０６の無水結晶形であった。
【００８９】
実施例２：シス-3-(1-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-メチルシクロブタノール:
【００９０】
【化２２】
2013537534.tif 000025
【００９１】
THF(87 kg)および3Mメチルマグネシウムクロリド(83.6 kg)を容器に入れた。その内容物を-65〜-55℃に冷却し、THF(253 kg)中の3-(1-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-シクロブタノン(33.0 kg)を温度を-65℃〜-45℃で維持しながら添加した。
【００９２】
その入れた容器をTHF(41 kg)ですすぎ、その反応混合物を-65〜-45℃で反応完了まで撹拌した。好ましくは、その反応中に存在する鉄のレベルは約100ppm以下、または約20ppm以下である。これらの条件は望まれる立体選択性を達成するのに適している。5%塩化アンモニウム溶液(462 kg)を、温度を10℃未満で維持しながらゆっくりと添加した。次いで水層を分離し、pHを6N塩酸の添加によりpH 7〜8に調節し、その混合物をメチルt-ブチルエーテル(2 x 145 kg)で抽出した。有機性抽出物を合わせて1N水酸化ナトリウム溶液(330 kg)および20%塩化ナトリウム溶液(2 x 330 kg)で順次洗浄した。次いでTHF(767 kg)を添加し、その溶液を165 Lの残留体積まで蒸留した。トルエン(567 kg)を添加し、再度その混合物を165 Lの体積まで蒸留した。その混合物を85〜90℃に、完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで20〜30℃に冷却して生成物を結晶化させた。その固体を濾過により集め、トルエン(2 x 41 kg)で洗浄し、50〜60℃において真空下で乾燥させた。収率は78%であった。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 5.2 (s, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 2.4 (m, 4 H), 1.4 (s, 3 H)。
【００９３】
実施例３：シス-3-(8-アミノ-1-ブロモ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-メチルシクロブタノール:
【００９４】
【化２３】
2013537534.tif 000026
【００９５】
シス-3-(1-ブロモ-8-クロロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-メチルシクロブタノール(27.1 kg)、イソプロパノール(65 kg)および30%アンモニア溶液(165 kg)を適切な容器に入れた。その容器を密封し、その混合物を75〜85℃で18時間加熱および撹拌し、次いで冷却した。その容器をガス洗浄機に通気し（ｖｅｎｔｅｄ）、水(22 kg)を添加した。その混合物を真空下で73〜89 Lの残留体積まで濃縮し、次いで5℃未満に冷却した。その生成物を濾過により集め、水(2 x 108 kg)で洗浄した。その生成物を40〜50℃において真空下で乾燥させた。収率は88%であった。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.5 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.6 (br s, 2 H), 5.2 (s, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 2.4 (m, 4 H), 1.4 (s, 3 H)。
【００９６】
実施例４：シス-8-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル)-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イウムクロリド
【００９７】
【化２４】
2013537534.tif 000027
【００９８】
この物質は、ＯＳＩ−９０６を水中で１当量の塩酸と共に加熱し、次いでその溶液を放冷することにより調製された。その冷却された混合物から固体を濾過し、乾燥させた。XRPDおよびDSCは半結晶物質を示唆している。その試料のDSC、XRPD、および1H NMR(300MHz, DMSO-d6)を記録し、それをそれぞれ図１、２、および３で再現する。
【００９９】
実施例５：シス-8-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル)-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イウム  3-カルボキシ-2,3-ジヒドロキシ-プロピオネート
【０１００】
【化２５】
2013537534.tif 000028
【０１０１】
この物質は、ＯＳＩ−９０６をエタノール中でわずかに過剰な量のL-酒石酸と共に加熱し、次いでその混合物を放冷することにより調製された。その固体を濾過により集め、乾燥させた。その試料のDSC、XRPD、および1H NMR(300MHz, DMSO-d6)を記録し、それをそれぞれ図４、５、および６で再現する。
【０１０２】
実施例６：シス-8-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル)-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イウム硫酸水素塩
【０１０３】
【化２６】
2013537534.tif 000029
【０１０４】
この物質は、ＯＳＩ−９０６をエタノール中でわずかに過剰な量の硫酸と共に加熱し、次いでその混合物を放冷することにより調製された。その固体を濾過により集め、乾燥させた。その試料のDSC、XRPD、および1H NMR(300MHz, DMSO-d6)を記録し、それをそれぞれ図７、８、および９で再現する。
【０１０５】
実施例７：シス-8-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル)-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イウム  3-カルボキシ-アクリレート
【０１０６】
【化２７】
2013537534.tif 000030
【０１０７】
この物質は、ＯＳＩ−９０６をエタノール/水中でわずかに過剰な量のフマル酸と共に加熱し、次いでその混合物を放冷することにより調製された。その固体を濾過により集め、乾燥させた。その試料のDSC、XRPD、および1H NMR(300MHz, DMSO-d6)を記録し、それをそれぞれ図１０、１１、および１２で再現する。
【０１０８】
実施例８：シス-8-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル)-1-(2-フェニル-キノリン-7-イル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イウム  メタンスルホネート
【０１０９】
【化２８】
2013537534.tif 000031
【０１１０】
この物質は、ＯＳＩ−９０６を2-プロパノール中でわずかに過剰な量のメタンスルホン酸と共に加熱し、次いでその混合物を放冷することにより調製された。その固体を濾過により集め、乾燥させた。その試料のDSC、XRPD、および1H NMR(300MHz, DMSO-d6)を記録し、それをそれぞれ図１３、１４、および１５で再現する。
【０１１１】
一般的な定義および略語
別途明記しない限り、本明細書で用いられる用語は、当業者により一般的に理解されている最も広い意味を有するものとする。上記のそれぞれの変動可能な定義には、そのあらゆる亜集団が含まれる。
【０１１２】
用語“単離する”は、明記された形態で単離される本発明の化合物の分離または収集または回収を示すことを指す。
本発明の“有効薬剤”という用語は、あらゆる塩、多形、結晶、溶媒和物、または水和した形の本発明の化合物を意味する。
【０１１３】
用語“医薬的に許容できる塩（単数または複数）”は当技術において既知であり、その化合物中に存在することができる酸性または塩基性の基の塩類を含み、医薬的に許容できる塩基または酸から調製される、またはもたらされる。
【０１１４】
記述および特許請求の範囲において、対象（例えば所与の分子位置における置換）が可能性のグループから選択されるものとして列挙されている場合、その列挙はその列挙されているグループのあらゆる亜集団を含むことを明確に意図されている。多数の変動可能な位置または置換基の場合では、グループまたは変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせも意図されている。
【０１１５】
用語“脂肪族”はあらゆる炭化水素部分を意味し、それは線状、分枝状、および環状部分を含有することができ、飽和または不飽和であることができる。用語“アルキル”は、直鎖または分枝状であるあらゆる飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる。
【０１１６】
用語“医薬組成物”は、対象への有効な投与に適したあらゆる形の有効化合物、例えば化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーの混合物を意味する。
本明細書で用いられる際、“生理的に／医薬的に許容できるキャリヤー”は、生物に対して重大な刺激を引き起こさず、その投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しないキャリヤーまたは希釈剤を意味する。
【０１１７】
“医薬的に許容できる賦形剤”は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の例には、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコール類が含まれる。
【０１１８】
以下の略語が用いられている：
min.  分（単数または複数）
h  時間（単数または複数）
d  日（単数または複数）
RTまたはrt  室温
tR  保持時間
L  リットル
mL  ミリリットル
mmol  ミリモル
μmol  マイクロモル
equiv.またはeq.  当量
NMR  核磁気共鳴
LC/MS  液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC  高速流体クロマトグラフィー
TLC  薄層クロマトグラフィー
CDCl3  重水素化クロロホルム
CD3ODまたはMeoD  重水素化メタノール
DMSO-d6  重水素化ジメチルスルホキシド
DCM  ジクロロメタン
THF  THF
EtOAc  酢酸エチル
MeCN  アセトニトリル
DMSO  ジメチルスルホキシド
DME  1,2-ジメトキシエタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
IPA  イソプロパノール。
【図１】
2013537534.tif 000040
【図２】
2013537534.tif 000041
【図３】
2013537534.tif 000042
【図４】
2013537534.tif 000043
【図５】
2013537534.tif 000044
【図６】
2013537534.tif 000045
【図７】
2013537534.tif 000046
【図８】
2013537534.tif 000047
【図９】
2013537534.tif 000048
【図１０】
2013537534.tif 000049
【図１１】
2013537534.tif 000050
【図１２】
2013537534.tif 000051
【図１３】
2013537534.tif 000052
【図１４】
2013537534.tif 000053
【図１５】
2013537534.tif 000054
【国際調査報告】
2013537534.tif 000055
2013537534.tif 000056
2013537534.tif 000057