(57)【要約】本発明は、ネコにおける腎疾患を処置するための、ＮＳＡＩＤまたはその薬理学的に許容されうる塩ならびに１種以上の添加剤を含有する製剤に関する。血清クレアチニン濃度は、ＮＳＡＩＤでの処置後、時間とともに、未処置のネコと比べて、より少なく増加する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコにおける慢性腎疾患の処置に使用するための、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項２】
ネコにおける腎疾患の処置に使用するための、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項３】
ＮＳＡＩＤがメロキシカムまたはその薬理学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項１または２記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項４】
処置が長期処置であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項５】
処置が、６〜４０ヶ月間の長期処置であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項６】
ネコが、慢性腎疾患を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項７】
１日用量が、０．０１〜０．０７５mg/kgであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項８】
１日用量が、１日０．０２〜０．０６mg/kgであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項９】
１日用量が、１日０．０５mg/kgであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
ネコが、上昇したクレアチニンレベルを有することを特徴とする、請求項１〜９記載の、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
本質的に、非ステロイド系抗炎症薬、水、ならびに場合により、緩衝剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、保存料および場合による増粘剤から成る群より選択される１種以上の添加剤から成ることを特徴とする、ネコにおける慢性腎疾患を処置するための、ＮＳＡＩＤまたはその薬理学的に許容されうる塩を含有する製剤。
【請求項１２】
ＮＳＡＩＤが、メロキシカムまたはその薬理学的に許容されうる塩であることを特徴とする、請求項１１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ネコにおける腎疾患を処置するためのメロキシカムの長期使用に向けられる。
【０００２】
発明の背景
慢性腎疾患（ＣＫＤ）、および骨関節症（ＯＡ）などの慢性筋骨格系疾患は、老齢のネコによく見られ、多くの場合に共存する。これらの症状は、ネコの生活の質に影響し、多くの場合に処置を必要とする。メロキシカムは、オキシカムファミリーのＣＯＸ２優先的ＮＳＡＩＤである。メロキシカムは、現在のところネコにおける長期使用が認可されている唯一のＮＳＡＩＤ分子である。しかしながら、腎機能障害はＮＳＡＩＤのデータシートに禁忌または警告として挙げられている。慢性腎疾患は、ネコにおいて非常によく見られる。ネコにおける腎疾患の有病率は、年齢と共に増加すると見なされる。
【０００３】
メロキシカムは、２００７年にネコにおける長期使用について、１日目に０．１mg/kg、続いて０．０５mg/kgという経口用量で認可された。しかしながら、慢性腎疾患を処置するためのネコの長期処置にメロキシカムの使用が適することを示す先行技術はない。骨関節症を患うネコを０．０１〜０．０３mg/kgの間の濃度範囲のメロキシカムで処置できることが、Gunewによって報告されている（Gunew et al., Long-term safety, efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01 - 0.03 mg/ kg for treatment of osteoarthritic pain in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 2008, 10, 235-241）。治験は、５．８ヶ月の平均処置期間後に完了した。しかしながら、この試験は、比較可能なプラセボ製品も、客観的有効性の尺度も含まず、主観的有効性の測定だけを含む。
【０００４】
Gunewは、さらに、メロキシカムで処置後のネコのクレアチニン値を検討した。Clarke & Bennettによって行われた短期（２３日間）概念研究から、また、骨関節症を処置するために、０．０５mg/ネコのメロキシカムの１日投薬量を用いることができることが示された（Clarke & Bennett, Feline osteoarthritis: a prospective study of 28 cases. Journal of Small Animal Practice 2006, 47, 439-445）。この研究は、長期間にわたるメロキシカム処置の徹底的な研究および評価を含まない。
【０００５】
したがって、ネコ、特に高齢ネコにおける腎疾患の長期処置を開発することが、本発明の目的である。
【０００６】
発明の説明
驚くべきことに、非限定的なメロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、ネコ、特に高齢ネコにおける腎疾患の長期処置に使用されうることが見出された。
【０００７】
本発明によると、ネコにおける腎疾患の長期処置のための薬学的活性物質は、ＮＳＡＩＤである。好ましくは、ＮＳＡＩＤは、以下の分類の活性物質である：プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、メチルスルホニルまたはアミノスルホニル置換基を有するジアリール複素環類、および酸スルホンアミド類。
【０００８】
以下の活性物質がプロピオン酸誘導体の例として挙げられるが、もっともこの列挙がこの分類の活性物質を限定するものと見なすべきではない：イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸およびフルプロフェン、またはその薬学的に許容されうる塩。
【０００９】
酢酸誘導体の例には、以下の活性物質が挙げられるが、もっともこの列挙がこの分類の活性物質の限定となるわけではない：インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリンダナク、エトドラクおよびオキシピナク（oxpinac）、またはその薬学的に許容されうる塩。
【００１０】
以下の活性物質がフェナム酸誘導体の例として挙げられるが、もっともこの列挙がこの分類の活性物質の限定となるわけではない：メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸（nifluminic acid）およびトルフェナム酸、またはその薬学的に許容されうる塩。
【００１１】
ビフェニルカルボン酸誘導体の例には以下の活性物質が挙げられるが、もっともこの列挙がこの分類の活性物質の限定となるわけではない：ジフルニサルおよびフルフェニサル、またはその薬学的に許容されうる塩。
【００１２】
以下は、メロキシカム、ピロキシカム、ロルノキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、好ましくはメロキシカム、またはその薬学的に許容されうる塩などのオキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤の例であるが、もっともこの列挙がこの分類の活性物質の限定となるわけではない。
【００１３】
ニメスリドは、酸スルホンアミドの例として挙げられるが、この分類の活性物質の限定となるべきではない。
【００１４】
本発明により特に好ましいのは、活性物質として、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカムおよびメロキシカム、またはその薬学的に許容されうる塩などの酸エノールカルボキサミド／オキシカムを含有するものであり、特に好ましいのはメロキシカムである。
【００１５】
したがって、本発明は、ネコにおける慢性腎疾患の処置に使用するための、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはその薬理学的に許容されうる塩を提供する。好ましくは、本発明は、ネコにおける慢性腎疾患の処置のための、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。さらに、ネコにおける腎疾患、好ましくは慢性腎疾患の処置のための獣医学的組成物を調製するための、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩などの、非ステロイド系抗炎症薬またはその薬理学的に許容されうる塩の使用を提供する。ＮＳＡＩＤには、非限定的にオキシカム型化合物（好ましくはメロキシカム）またはその薬理学的な塩が挙げられる。本発明によると、薬理学的に許容されうるメロキシカム塩は、好ましくはメグルミン、カリウムまたはアンモニウム塩、なおより好ましくはメロキシカムメグルミン塩を含む。
【００１６】
オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含む組成物を用いた処置は、ネコにおける腎疾患の長期処置である。腎疾患は、好ましくは慢性である。この処置は、血清クレアチニンのレベルを測定することによってモニターできる腎機能を改善する。ＣＫＤを有するネコのクレアチニンレベルが上昇する。これらのクレアチニンレベルは、該ＮＳＡＩＤの処置後に時間と共に増加が小さくなる。表１に示されるようなＣＫＤのＩＲＩＳ  ２００６ステージングは、上昇した血漿中クレアチニン濃度を定義および分類する。オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含むそのような組成物を用いた処置は、老齢ネコにおける既存の腎機能不全／腎疾患を促進せず、腎疾患も発症させるのではなく、実際には腎疾患を有するネコにおける上昇したクレアチニン値を減少させる。
【００１７】
処置の間に、血漿クレアチン値を測定することによって、改善した腎機能が観察され、それがクレアチニン値の推移遅延を招き、したがって腎機能の悪化を遅延させる。一般に、そして表１に記載するように、１４０μmol/L未満の血漿クレアチニン値を有するネコは、いくつかの腎異常を有し、１４０〜２４９μmol/Lの血漿クレアチニン値を有するネコは、軽度の臨床徴候を示す軽度の腎性高窒素血症を有するか、または臨床徴候を有さず、２５０〜４３９μmol/Lの血漿クレアチニン値を有するネコは、全身臨床徴候を示す中等度の腎性高窒素血症を有し、４４０μmol/L超の血漿クレアチニン値を有するネコは、多数の過剰な腎臨床徴候を示す重度の腎性高窒素血症を有すると分類される。改善した腎機能は、これらの値を考慮してモニターされるクレアチニン値の推移遅延によって示され、例えば１６０μmol/Lの平均血漿クレアチニン値を有する慢性腎疾患のネコが６〜４０ヶ月間モニターされ、その結果、最終測定で１７０μmol/Lの値を示す。それに反して、１６０μmol/Lの平均血漿クレアチニン濃度を有する慢性腎疾患のネコは、６〜４０ヶ月間ＮＳＡＩＤによる処置を受けず、６〜４０ヶ月の期間の終わりに、２４０μmol/Lの平均血漿濃度を有する。これは、６〜４０ヶ月間で血漿クレアチン濃度増加における約４００％の減少を示す。
【００１８】
したがって、さらなる局面によると、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含む組成物が、ネコにおける腎疾患、好ましくはＣＫＤの処置に使用するために提供され、その際、そのネコは、１４０μmol/Lよりも大きい、好ましくは約１４０〜４３９μmol/L、より好ましくは１４０〜２４９μmol/Lの血漿クレアチン値を有する。
【００１９】
上記のように、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）または薬学的に許容されうる塩を用いた、腎疾患、特にＣＫＤを患うネコの処置は、血漿クレアチニン値の推移の予想外の遅延を招く。したがって、さらなる局面によると、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含む組成物が、ネコにおける腎疾患、好ましくはＣＫＤの処置に使用するために提供され、その際、この処置は、好ましくは上記処置を受けていないネコに比べて、血漿クレアチン値の推移の、５０％よりも大きい、好ましくは１００％よりも大きい、なおより好ましくは２００％よりも大きい、なおより好ましくは４００％よりも大きい遅延を招く。推移の遅延は、少なくとも６ヶ月間、好ましくは６〜４０ヶ月間得ることができる。
【００２０】
本明細書記載の実施例によって示されるように、約１６０μmol/Lの平均血漿クレアチニン値を有するＣＫＤを患うネコ（ＩＲＩＳ  ２００６ステージ２）は、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）または薬学的に許容されうる塩で処置されると、６〜４０ヶ月間ＩＲＩＳ  ２００６ステージ３のＣＫＤを発症しなかった。したがってさらなる局面によると、ネコにおける腎疾患、好ましくはＣＫＤの進行を緩和するために、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含む組成物が提供される。そのような文脈において、「腎疾患の進行を緩和する」または「腎機能改善」は、より低いＩＲＩＳ  ２００６ステージからより高いＩＲＩＳ  ２００６ステージへの進行がないことを意味する。
【００２１】
本発明は、さらに、ネコにおける慢性腎疾患の処置のための、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含有する製剤であって、本質的に非ステロイド系抗炎症薬、水、ならびに場合により、緩衝剤、可溶化剤、保存料および場合による増粘剤から成る群より選択される１種以上の添加剤から成る製剤を提供する。該製剤は、メロキシカムなどのＮＳＡＩＤまたはその薬理学的に許容されうる塩を含む。さらに本発明は、ネコにおける腎疾患の処置のための獣医学的組成物を調製するための、オキシカム型／酸エノールカルボキサミド類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含有する製剤であって、本質的に非ステロイド系抗炎症薬、水、ならびに場合により、緩衝剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、保存料および場合による増粘剤から成る群より選択される１種以上の添加剤から成る製剤の使用を提供する。
【００２２】
別の局面では、本発明は、腎疾患の処置に使用するための、そして該腎疾患、好ましくは慢性腎疾患の進行を遅らせるための、メロキシカムおよび本明細書定義の他の賦形剤を含む製剤の投与に関する。
【００２３】
本発明によると、その製剤は、好ましくはベースとしてオキシカム型化合物などのＮＳＡＩＤ（好ましくはメロキシカム）またはその薬学的に許容されうる塩を含有する。好ましくは、メロキシカムの塩は、メグルミン、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩から成る群より、最も好ましくはメロキシカムのメグルミン塩より選択される。
【００２４】
液剤または懸濁剤の他の成分は、懸濁化剤、保存料、香味剤、ｐＨ調整剤などの懸濁剤または液剤用の一般に知られている薬剤、および該製剤のために使用される、例えば水などの溶媒を含む。
【００２５】
使用される懸濁化剤は、例えばセルロースエーテルなどの有機親水コロイド形成剤および／または二酸化ケイ素、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／または二酸化ケイ素もしくはコロイド状無水シリカ、好ましくはコロイド状無水シリカおよび／またはヒドロキシエチルセルロースであってもよい。
【００２６】
使用される保存料は、例えば安息香酸またはその任意の誘導体もしくは塩、好ましくは安息香酸ナトリウムであってもよい。
【００２７】
使用される香味剤は、例えばグリセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、またはサッカリンもしくは任意のその塩、シクラメート、アスパルテーム、スクラロース、タウマチン（taumatin）、もしくは任意のそれらの塩、アセスルファム−カリウム、その水溶液などの人工甘味料、またはその混合物、好ましくはソルビトール、グリセロール、サッカリン、またはサッカリンナトリウムおよびグリセロールであってもよい。他の香味剤は、人工果物または肉香料などの人工香料、例えばハチミツ、イチゴ、ラズベリー、または牛肉もしくは魚の着香料、好ましくはハチミツであってもよい。
【００２８】
使用されるｐＨ調整剤は、例えばリン酸二水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣｌ、フタル酸水素−Ｋ／ＨＣｌ、クエン酸／リン酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩／ＨＣｌまたはBritton-Robinson緩衝液、その混合物、またはグリセロールもしくは場合による糖アルコールの水溶液などの他の生理学的に許容されうる液体との混合物、好ましくはリン酸二水素ナトリウム二水和物およびクエン酸一水和物であってもよい。
【００２９】
好ましくは、ネコにおける腎疾患の処置のために使用される製剤は、活性成分としてのメロキシカム、高分散二酸化ケイ素、ヒドロキシエチルセルロース、ソルビトール溶液（非結晶）、グリセロール、キシリトール、リン酸二水素ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、サッカリンナトリウム結晶、安息香酸ナトリウムおよび着香料を精製水と共に含む。
【００３０】
別の局面では、本発明は、好ましくはメロキシカム、安息香酸ナトリウム、コロイド状無水シリカ、ヒドロキシエチルセルロース、マンニトール、グリセロール、サッカリンナトリウム二水和物、キシリトール、グリシン、ＨＣｌ、着香料および精製水を含む、ネコにおける腎疾患を処置するために使用される製剤に関する。
【００３１】
その処置は、少なくとも６ヶ月間の長期間にわたり行われ、好ましい範囲は、６〜４０ヶ月、１０〜４０ヶ月、１０〜３７ヶ月、１０〜３０ヶ月、１０〜２５ヶ月、１０〜２０ヶ月、１０〜１７ヶ月、１１〜４０ヶ月、１１〜３７ヶ月、１１〜３０ヶ月、１１〜２５ヶ月、１１〜２０ヶ月、１１〜１７ヶ月、１２〜４０ヶ月、１２〜３７ヶ月、１２〜３０ヶ月、１２〜２５ヶ月、１２〜２０ヶ月、１２〜１７ヶ月、１３〜４０ヶ月、１３〜３７ヶ月、１３〜３０ヶ月、１３〜２５ヶ月、１３〜２０ヶ月、１３〜１７ヶ月、１４〜４０ヶ月、１４〜３７ヶ月、１４〜３０ヶ月、１４〜２５ヶ月、１４〜２０ヶ月および１４〜１７ヶ月の選択された群より選択される。
【００３２】
老齢ネコまたは高齢ネコは、本明細書において、５歳以上、好ましくは５〜２０歳、なおより好ましくは７〜１７歳、特に好ましくは１０〜１３、４から１５、５〜１６歳と定義される。研究から、７歳を超えるネコの５３％が腎疾患を有することが示されている。
【００３３】
腎疾患は、慢性尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎、腎盂腎炎、アミロイドーシス、水腎症、腎リンパ腫などの後天性腎疾患、または多嚢胞性腎疾患、腎無形成症、腎形成不全、腎形成異常、アミロイドーシスなどのネコにおける腎不全を引き起こす先天性疾患を含みうる。これらは、慢性疾患状態のことがあり、またそうでないこともある。したがって、別の局面によると、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはメロキシカムは、ネコ、特に高齢ネコにおける腎疾患の処置のために使用され、その際、腎疾患は、慢性尿細管間質腎炎、糸球体腎炎、腎盂腎炎、アミロイドーシス、水腎症、腎リンパ腫、または多嚢胞性腎疾患、腎無形成症、腎形成不全、腎形成異常もしくはアミロイドーシスのようなネコにおいて腎不全を引き起こす先天性疾患を含む。
【００３４】
別の態様では、ネコの処置は、５歳以上、好ましくは５〜２０歳、なおより好ましくは７〜１７歳、特に好ましくは１０〜１３、４から１５、５〜１６歳のネコに有用な製剤で行われうる。製剤の１日用量は、１日、０．０１から０．０７５mg/kgの間、好ましくは０．０１〜０．０５mg/kg、なおより好ましくは０．０１〜０．０３mg/kgである。中央維持用量値についての最低有効用量は、０．０２mg/kgであることが見出された。この範囲は、腎疾患を処置するために使用されうる。好ましくは、製剤は、メロキシカム塩、水、ならびに場合により、緩衝剤、可溶化剤、保存料および場合による増粘剤から成る群より選択される１種以上の添加剤を含有するか、または本質的にそれらから成る。
【００３５】
実施例
ネコ専門診療所の医療記録が、４年間にメロキシカムで処置されているＯＡを有するネコについて検索された。ＯＡの診断は、以下の任意の二つに基づいた：飼い主が運動性の変化および／または身体診察の所見もしくはＸ線写真の変化に気付いた。算入されたネコは、７歳よりも老齢であり、６ヶ月よりも長期間メロキシカムで処置されていた。生化学、尿検査および体重を定期的にモニターした。高齢の非腎疾患および腎疾患−処置群における腎疾患の進行を、同じクリニックからの、年齢をマッチさせ、ＩＲＩＳをマッチさせた未処置対照と比較した。ＣＫＤのＩＲＩＳステージ分類は、下記のような、小動物における腎疾患の進行の診断および評価に関する特定のガイドラインに従う。動物をその疾患のステージにより三つのカテゴリーに分ける、表１参照（www.iris-kidney.com）。
【００３６】
【表１】
2013521253.tif 000002
【００３７】
驚くことに、結果は、０．０２mg/kgメロキシカムの維持用量がＩＲＩＳステージ１〜３の腎疾患に属する高齢ネコにおける腎疾患の進行を促進するのではなく、実際にクレアチニン値の進行を遅延させ、したがって腎機能の悪化遅延の徴候を示していることを示す。したがって、メロキシカムは、腎疾患を有するネコのための処置として使用されうる。
【００３８】
材料および方法
メルボルン郊外のネコ専門診療所のデータベースが、４年間に慢性筋骨格系疾患をメロキシカム（Metacam経口用懸濁液、Boehringer Ingelheim）で処置されたことのあるネコについて検索された。骨関節炎または変形性脊椎症の診断を、以下の任意の二つに基づいて行った：飼い主が運動性の変化、身体診察の所見またはＸ線写真の変化に気付いた。算入基準は、６ヶ月よりも長い期間メロキシカムで連続的に処置され、調査に利用可能な完全な医療記録を有した７歳よりも高齢のネコを算入した。加えて、血清の生化学、尿分析および体重が定期的にモニターされたネコだけを算入した。
【００３９】
若齢ネコと同様に、処置前の腎パラメーター測定が行われなかったネコも除外した。加えて、飼い主に接触してネコがまだ毎日メロキシカム処置を受けていることをチェックできなかった場合のネコも除外した。
【００４０】
年齢、品種、性別、随伴疾患および投薬ならびに処置を開始した日付、処置期間およびメロキシカムの１日用量を記録した。
【００４１】
血清の生化学的決定の大部分は、外部の基準検査室によるもので（正常範囲：クレアチニン０．０８〜０．２０mmol/L）、残りは、社内のＩＤＥＸＸ生化学−電解質装置（正常範囲：クレアチニン７１〜２１２umol/L）を用いた。社内の尿比重は、Reichert Vet360屈折計を用いて決定された。尿比重を、同一の基準検査室によって測定された比重と定期的に比較した。尿沈渣の検査および尿試験紙の判定を、必要な尿培養および尿タンパク質と共に社内で実施した。尿クレアチニンの決定を、同一の基準検査室で実施した。処置前の腎疾患の存在または不在、および腎疾患のステージ分類を、血漿クレアチニンおよび尿比重を用いて行った。
【００４２】
次に、処置されたネコを２群に細分した：ＩＲＩＳステージ１〜３に属する腎疾患−処置群、および処置前に同定可能な腎疾患を有さない非腎疾患−処置群。尿比重、血清クレアチニンおよび体重を腎疾患の進行の指標として使用した。次に、腎疾患の進行を、同じクリニックのデータベースからランダムに同定された、年齢およびＩＲＩＳをマッチさせた未処置対照と比較した。
【００４３】
次に、２元配置症例対照後ろ向き試験（two-way case-controlled retrospective study）を形成するために、ネコを４群、すなわちメロキシカムで処置された２群および比較となる（comparator）２群に細分した。
群Ａ：メロキシカムで処置された、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の高齢ネコ（すなわち処置前にＩＲＩＳステージ１〜３のネコ）、
群Ｂ：メロキシカムで処置された、慢性腎疾患を有さない（ＣＫＤなし）高齢ネコ（すなわち処置前に同定可能な腎疾患を有さないネコ）、
群Ｃ：メロキシカムを投与されていない、ＣＫＤの高齢ネコ（すなわちＩＲＩＳステージ１〜３を有するネコ）、
群Ｄ：ＣＫＤを有さず、メロキシカムを投与されていない高齢ネコ（すなわち処置前に同定可能な腎疾患を有さないネコ）。
【００４４】
統計解析
腎疾患および非腎疾患−処置ネコの中央年齢値、中央処置期間値および中央維持用量値を計算した。
【００４５】
非腎疾患−処置群における腎疾患の進行を、年齢をマッチさせた未処置対照と比較した。処置−腎疾患群における腎疾患の進行を、同じクリニックからの、年齢およびＩＲＩＳをマッチさせた未処置対照と比較した。ベースライン時間０から最終記録値（ｎ）まで、時間を調整した曲線下面積（ＡＵＣ）の変化を用いて統計解析を実施した。
【００４６】
【数１】
2013521253.tif 000003
ｔ０：初回測定の時点（ベースライン）
ｔｎ：最終測定の時点
Ｃｉ：時点ｉ＝０，…，ｎでのパラメーターの濃度とベースラインとの差
【００４７】
群を比較するために、Wilcoxon順位和検定を用いた。このノンパラメトリック検定で、２群の調整されたＡＵＣの分布を位置に関して比較した。帰無仮説のもと、二つの処置群の分布に位置のずれがないと仮定する。結果として生じたｐ値が５％の両側有意水準よりも小さいならば、帰無仮説は棄却される。
【００４８】
結果
３０１６匹のネコの総データベースから、Metacam経口懸濁液で処置された２１４匹を同定した。これらのうち、３８匹がメロシアム（melociam）処置群（Ａ＋Ｂ）の算入基準に合致した。これらのネコの２２匹（５８％）が処置前にＩＲＩＳステージ１〜３のＣＫＤを有し、一方で８匹がＩＲＩＳステージ１と分類され、１３匹がステージ２に属し、１匹がステージ３に属すると分類された。さらなる１６匹は、処置前に同定可能な腎疾患を有さなかった。
【００４９】
腎疾患−処置群（Ａ）の中央年齢値は１５．５歳で、非腎疾患−処置群（Ｂ）は１３．４歳であった。
【００５０】
中央処置期間値は腎疾患群（Ａ）で４６７日であり、非腎疾患群（Ｂ）では３２７日であり、一方で群Ｃは、４７５日間の中央期間値で処置された。最低有効用量への用量設定後に、腎疾患−処置群および非腎疾患−処置群の両方で中央維持用量値は１日０．０２mg/kgであった。年齢およびＩＲＩＳをマッチさせた未処置−腎疾患群と比べたメロキシカム処置−腎疾患群における、またはメロキシカム未処置−非腎疾患群と比べたメロキシカム処置−非腎疾患群における腎パラメーターの推移に差はなかった。
【００５１】
腎疾患−処置ネコ２匹は、ベースラインからのクレアチニン変化の解析から除外した。それは、それらの処置前の試料採取が処置の開始から３日以内に実施されなかったからである。ＣＫＤ−メロキシカム群（Ａ）と、年齢およびＩＲＩＳをマッチさせた未処置−ＣＫＤ群（Ｃ）の間で、または非ＣＫＤ−メロキシカム群（Ｂ）と未処置−非ＣＫＤ群（Ｄ）の間で、体重にベースラインからの統計的に有意な差はなかった。平均血清クレアチニン濃度は、未処置−ＣＫＤ群（Ｃ）に比べてメロキシカム処置−ＣＫＤ群（Ａ）では時間と共に増加が小さくなった。群Ａは、試験の開始時に中央クレアチニン濃度値１６０mmol/L、終了時に中央クレアチニン濃度値１７０mmol/Lを有した。他方で、群Ｃは、試験の開始時に中央クレアチニン濃度値１６０mmol/L、終了時に中央クレアチニン濃度値２４０mmol/Lを有した。さらに、メロキシカム処置された非ＣＫＤ−処置群（Ｂ）および未処置−非ＣＫＤにおいてクレアチニンの推移に有意差はなかった。中央処置期間値は、群Ａについて４６７日であった。群Ｃのネコを中央処置期間値４７５日間モニターした。
【００５２】
実施例
好ましくは、例えば、非限定的に、ネコ用Metacam経口懸濁液などのメロキシカム製剤が使用される。本発明によると、非限定的に以下の製剤例を使用することができる。
【００５３】
実施例１：
メロキシカム０．０５ｇ、高分散二酸化ケイ素１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、マンニトール１５ｇ、グリシン１．５ｇ、ＨＣｌ  ０．１２ｇ、アスパルテーム０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇおよびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００５４】
実施例２：
メロキシカム０．１５ｇ、高分散二酸化ケイ素１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、マンニトール１５ｇ、グリシン１．５ｇ、ＨＣｌ  ０．１２ｇ、アスパルテーム０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００５５】
実施例３：
メロキシカム０．０５ｇ、コロイド状無水シリカ１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、マンニトール１５ｇ、グリシン１．５ｇ、ＨＣｌ  ０．１２ｇ、アスパルテーム０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００５６】
実施例４：
メロキシカム０．１５ｇ、コロイド状無水シリカ１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、マンニトール１５ｇ、グリシン１．５ｇ、ＨＣｌ  ０．１２ｇ、アスパルテーム０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００５７】
実施例５：
メロキシカム０．０５ｇ、高分散二酸化ケイ素１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、キシリトール１５ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物２ｇ、クエン酸一水和物０．１２ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００５８】
実施例６：
メロキシカム０．１５ｇ、高分散二酸化ケイ素１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、１２．７０  ７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、キシリトール１５ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物２ｇ、クエン酸一水和物０．１２ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０１ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００５９】
実施例７：
メロキシカム０．０５ｇ、高分散二酸化ケイ素１．５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）４０ｇ、８５％グリセロール１０ｇ、キシリトール５ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．２ｇ、クエン酸一水和物０．１ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０３０ｇ、安息香酸ナトリウム０．２０ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．０５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６０】
実施例８：
メロキシカム０．１５ｇ、高分散二酸化ケイ素１．５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）４０ｇ、８５％グリセロール１０ｇ、キシリトール５ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．２ｇ、クエン酸一水和物０．１ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０３０ｇ、安息香酸ナトリウム０．２０ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．０５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６１】
実施例９：
メロキシカム０．０５ｇ、高分散二酸化ケイ素０．５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．５ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）２０ｇ、８５％グリセロール２０ｇ、キシリトール１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物３ｇ、クエン酸一水和物０．１ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０２０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１０ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．０５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６２】
実施例１０：
メロキシカム０．１５ｇ、高分散二酸化ケイ素０．５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．５ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）２０ｇ、８５％グリセロール２０ｇ、マンニトール１０ｇ、グリシン３ｇ、ＨＣｌ  ０．１ｇ、アスパルテーム０．０２０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１０ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．０５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６３】
実施例１１：
メロキシカム０．０５ｇ、コロイド状無水シリカ１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、マンニトール１５ｇ、グリシン０．２ｇ、ＨＣｌ  ０．１２ｇ、アスパルテーム０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６４】
実施例１２：
メロキシカム０．１５ｇ、コロイド状無水シリカ１ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．１ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）３５ｇ、８５％グリセロール１２．８ｇ、マンニトール１５ｇ、グリシン０．２ｇ、ＨＣｌ  ０．１２ｇ、アスパルテーム０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６５】
実施例１３：
メロキシカム０．０５ｇ、高分散二酸化ケイ素１．５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．０５ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）４５ｇ、８５％グリセロール１０ｇ、キシリトール１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物３ｇ、クエン酸一水和物０．１５ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料０．１５ｇ。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【００６６】
実施例１４：
メロキシカム０．１５ｇ、高分散二酸化ケイ素１．５ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．０５ｇ、７０％ソルビトール溶液（非結晶）４５ｇ、８５％グリセロール１０ｇ、キシリトール１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物３ｇ、クエン酸一水和物０．１５ｇ、サッカリンナトリウム結晶０．０１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．１５ｇ、およびハチミツ、イチゴ、ラズベリー、牛肉もしくは魚などの着香料。精製水で、混合物を、１００mlの終体積に調整する。
【国際調査報告】
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2013521253.tif 000005
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