(57)【要約】本発明は、グルココルチコイド置換療法におけるグルココルチコイドベース組成物の改良された投与方法に関し、その方法はグルココルチコイドの正確な個々の投薬を可能にする投与のための客観性に基づいたレジメンを可能にし、結果的に最適化された個々の置換療法に帰着し、かくして一時的又は慢性の副腎不全患者にとって改善された長期転帰に至る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルココルチコイド組成物であって、
体重ノモグラム：
【表１】
2013526552.tif 000014
（ここで、服用量は投与されるヒドロコルチゾンの１日量の合計であり、体重は被検者の体重である。）
及び/又は
薬物動態学的なノモグラム：
【表２】
2013526552.tif 000015
（ここで、服用量は投与されるヒドロコルチゾンの１日量の合計であり、Ccortisol (nM)はここに規定されるような投薬前および投薬後6時間の血清コルチゾール濃度の差である。）
から選択されたノモグラムによるヒドロコルチゾン服用量当量での該組成物の午前に１日1回の経口投与によるグルココルチコイド置換療法で使用される、グルココルチコイド組成物。
【請求項２】
組成物が即時放出部分および徐放性部分を含有する2元組成物である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
即時放出部分及び徐放性部分間の組成物におけるグルココルチコイドの比率が、約1:1から約0.01:1までの範囲にある、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項４】
組成物が経口投薬の形態で投与され、ここで、グルココルチコイドの総量の約15〜約35重量%が、投与に際して即時放出され、グルココルチコイドの残存部は少なくとも約8時間、例えば少なくとも約12時間の時限の間に修正放出される、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項５】
一種以上のグルココルチコイドは、グルココルチコイドの徐放性部分を含み、且つグルココルチコイドの残存部でコーティングされているコアを含有する単回ユニット剤形の形態で投与され、ここで、コーティングは即時放出部分である、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項６】
１日1回の服用量の投与はグルココルチコイドの1以上のさらなる服用量で補足されてよく、更に１日2回、又は１日3回、又は１日4回、又は１日5回、又は１日6回でもよい、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項７】
投与は、例えば経口又は非経口である、請求項6に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
任意の連続する投与間の時間間隔は、互いに無関係に、例えば約2時間以上、例えば約3時間以上、例えば約4時間、例えば約5時間以上、例えば約6時間以上、例えば約7時間以上、例えば約8時間以上、例えば約9時間以上、例えば約10時間以上、例えば約11時間以上、例えば約12時間以上の様であってよい、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項９】
グルココルチコイドの１日量の合計は、例えば約15mg又は約20mg又は約25mg又は約30mg又は約40mg又は約50mg又は約60mg又は約70mg又は約80mg又は約90mg又は約100mg又は約150mg又は約200mgである、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
投与は、例えば、5mgの服用量を含む剤形の任意の数および／または20mgの服用量を含む剤形の任意の数の組み合わせの様な、異なるユニット投薬の任意の組み合わせになり得る、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
組成物は錠剤またはカプセルを含む固体剤形の形をしている、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
組成物は以下の表：
【表３】
2013526552.tif 000016
によるものであり、及び、5mg錠剤の場合には、1.25mgのヒドロコルチゾン量がコーティングにあり、3.75mgのヒドロコルチゾンはコアにあり、及び、20mg錠剤の場合には、コーティングが5mgのヒドロコルチゾン量を有し、15mgのヒドロコルチゾン量はコアの中にある、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
請求項1-12のいずれかによるグルココルチコイド組成物を、それを必要とする被検者に投与することを含む、グルココルチコイド欠損症を処理する改良方法。
【請求項１４】
グルココルチコイドの個別化された投薬を得る方法であって、該方法は;
i) グルココルチコイドの服用量を投与する前に被検者から絶食状態で血液サンプルを採取し、
ii) 20mgのヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の経口試験服用量を被検者に投与し、ここで、経口試験服用量は、特にその日に投与されたヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の最初の服用量であるべきであり、
iii) 投薬後ちょうど6時間に、第2の血液サンプルを被験者から採取し、
iv) i)及びiii)に述べたように、血清コルチゾール濃度を免疫測定方法によって2つのサンプル中で決定し、
v) 投薬後6時間(C6h)および投薬前(C0h)の間の血清コルチゾール濃度差(Ccortisol=C6h-C0h)を導出し、並びに
vi) 個別的な１日1回のヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物服用量を、誘導したCcortisolおよびC0h値、および下表のPKノモグラムに基づいて導出すること：
【表４】
2013526552.tif 000017
を含んでなる方法。
【請求項１５】
経口試験服用量は以下の表によるものであり、
【表５】
2013526552.tif 000018
及び、5mg錠剤の場合には、1.25mgのヒドロコルチゾン量がコーティング中にあり、3.75mgのヒドロコルチゾンはコア中にあり、及び、20mg錠剤の場合には、コーティングが5mgのヒドロコルチゾン量を有し、15mgのヒドロコルチゾン量はコア中にある、請求項14に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド置換療法におけるグルココルチコイドベース組成物の改良された投与方法に関し、その方法はグルココルチコイドの正確な個々の投薬を可能にする投与のための客観性に基づいたレジメンを可能にし、結果的に最適化された個々の置換療法に帰着し、かくして一時的又は慢性の副腎不全患者にとって改善された長期転帰に至る。
【背景技術】
【０００２】
「序」
グルココルチコイド(GC)は、中間代謝、免疫機能、筋骨格機能、結合組織および脳機能のための重要なステロイドである。GC欠乏は、第一にはアジソン病、第二には(中枢)下垂体機能不全症によって起こる副腎不全(AI)により生じる。
【０００３】
グルココルチコイド置換療法での標準的治療は、15-60mgのヒドロコルチゾンの1日量の合計となる様に、例えば5-20mgの服用量（或いは、投薬量）でヒドロコルチゾンを1日3度投与することを含む。投与される正確な服用量は、通常個々の医師自身の経験に基づき、グルココルチコイドの服用量からスタートし、患者の主観的な応答から判断して、被検者が不十分な応答(グルココルチコイド欠損症の場合)を示した場合、医師は徐々に服用量を増加させるか、又は被検者がグルココルチコイド過剰の症状を示す場合、服用量を減少させる。しかしながら、このアプローチにはいくつかの不利益がある。即ち、過剰か過小投薬かの問題がその結果として容易に生ずる可能性があり、そのことは、翻って、所定のグルココルチコイドの所定の服用量への感応性における個体差に起因する可能性があり得る。グルココルチコイドでの過小又は過剰治療の既知の副作用は、例えば免疫抑制、増加した糖新生、インシュリン抵抗性および耐糖能異常(「ステロイド糖尿病」)による高血糖症、増加した皮膚脆弱性(傷つき易さ)、減じられた腸のカルシウム吸収による陰性のカルシウム平衡、ステロイド誘発性の骨粗鬆症(骨粗鬆症、骨壊死、より高い骨折危険、より遅い骨折修復)、増加した内臓及び幹の脂肪堆積物(中心性肥満)および食欲刺激による体重増加、筋肉ブレークダウン(蛋白質分解)、弱さ;減じられた筋肉質量および修復、及び皮膚における微小血管の拡張、無排卵、月経期の不規則、生長失敗、思春期の遅れ、増加した血漿アミノ酸、増加した尿素生成；陰性の窒素バランス、中枢神経系に対する興奮性影響(多幸症、精神病)、緑内障、増加した頭蓋圧力、白内障である。慢性副腎不全患者において、過小療法は致命的でさえあり得る。
【０００４】
ヒドロコルチゾンの多量投薬は、血圧上昇、塩類及び水の停留並びにカリウム排泄の増加を引き起こす場合がある。生理的なヒドロコルチゾンよる高服用量での長期間療法は、体脂肪の増加、腹部脂胖症、高血圧症および糖尿病、その結果、心血管系病的状態および増加した死の危険のあるクッシング症候群に類似の臨床徴候に導く可能性がある。
【０００５】
老齢および低体容量指数は、グルココルチコイドの薬学的服用量の通常の副作用(骨粗鬆症、皮膚の菲薄化、糖尿病、高血圧症および感染症に対する感受性の増加)に対する既知の危険因子である。
【０００６】
全てのグルココルチコイドはカルシウム排泄を増加し、骨再形成速度を減じる。長期的なグルココルチコイド置換療法を受けている副腎不全の患者は、骨ミネラル密度が減少していることが見いだされた。しかし、骨折度数は研究されなかった。
【０００７】
高投与量のグルココルチコイド長期間使用は後嚢下白内障、および視神経への障害の可能性を持った緑内障を生じる可能性がある。そのような効果は、副腎不全で使用される服用量におけるグルココルチコイドでの置換療法を受けている患者では報告されていない。
【０００８】
精神医学的副作用が全身性グルココルチコイドで生じ得る。これが治療の開始中、および服用量調節中に生じ得る。高服用量が与えられる場合、危険はより高いかもしれない。特殊療法は必要かもしれないが、大部分の反応は用量減少の後に解決する。
【０００９】
一次的副腎不全の治療は、しばしばミネラルコルチコイドの追加を是認する。
【００１０】
したがって、グルココルチコイド置換療法中の患者の適切な事前評価は、過小治療か過剰治療の結果を回避するのに非常に重要である。しかし、現在、客観的にそのような事前評価をするための簡易検査又は方法は存在しない。
【００１１】
最近の報告書(Mah, P. M., et al., Clinical Endocrinology, 2004, 61, 367-375)は、食物摂取前に体重基準ノモグラムを使用して単回の血清コルチゾール測定でモニターされた従来のヒドロコルチゾン錠剤を使用する1日3回の推奨された投薬が、最良の治療方法であると述べている。しかしながら、Mahらの文献中で示された全１日量は本発明におけるよりも著しく低く、従って、過小療法が生じ得る。さらに、上記の研究は、二次的副腎不全の中に存在し、さらにある程度まで一次的副腎不全の何人かの患者にも一般的に存在する残余の内因性コルチゾール分泌は考慮に入れていない。
【００１２】
別の報告書(Debono , M., et al., best Practise &amp; Res. Clin. Endocrin. &amp; Metabolism, 2009, 23, 221-232)は、Mahらと同一のノモグラムによる１日3回の投与レジメン中で、体重基準で朝0.12mg/kgのヒドロコルチゾン投与量を示唆する。
【００１３】
Ross, R., et al., (WO 2003/015793)は、体重基準のノモグラムに従って１日３回投与について議論している。しかしながら、Rossらによる推奨された投薬は、本発明より低い全１日量の結果となり、従って過小療法の結果になり得る。
【発明の概要】
【００１４】
上記の様に、置換治療で適切な服用量（以下、投薬量又は投与量と称する場合あり）を見つける標準的アプローチは、できるだけ低い維持量を用いることである。患者がグルココルチコイド欠損症又はグルココルチコイド過剰症の臨床症状又はサインを示すならば、満足な応答が観察されるまで、投薬量は小さなステップで増加されるか減少されるべきである。標準的療法は、グルココルチコイド(例えば、ヒドロコルチゾンまたは酢酸コルチゾン)の1日2回又は3回の投与を含む。過剰又は過小療法が生じ得るので、そのような療法は最適ではない(上記参照のこと)。患者コンプライアンスが損なわれるかも知れず、自然の日周期コルチゾールリズムが貧弱に模倣され得て、全てが次善の治療結果になり得る。従って、グルココルチコイドを投与する場合、より正確なツールが必要である。すなわち、グルココルチコイドは理想的には過剰又は過小療法を回避するべきであり、過小療法に帰着する余りにも低い投薬量の投与を回避するか、又は結果として不必要にグルココルチコイドの高服用量に患者をさらさないようにして、余りにも高い服用量の投与を回避すべきである。
【００１５】
本発明者は、体重基準又は薬物動態学的基準のいずれかであるノモグラムに従って管理されたグルココルチコイドを投薬（以下、投与と称する場合あり）することによって、個別化された治療が生じ、その結果として、より生理学的なグルココルチコイド暴露を達成することを見いだした。従って本方法は投与される服用量（以下、投薬量又は投与量と称する場合あり）を見つけ出す際のより客観的なアプローチを表わし、そのアプローチは、グルココルチコイドの所定の服用量への個々の反応/感応性を考慮することによって、より信頼できる、情報に基づいて客観的で個別化されて患者安全な、過小又は過剰治療を回避する治療という結果を与える。
【００１６】
したがって従来の経口ヒドロコルチゾンを１日2回又は3回投与を受ける患者は、本発明によるグルココルチコイド組成物に切り替えることができ、該組成物は１日1回の投与を包含し、それは朝（午前中）、１日1回でもよいし、さらに朝、最初の食事の摂取の前に１日1回でもよい。しかしながら、伝統的療法から本発明による療法へ切り変える場合、それが通常、伝統的療法形態の1つの組成物からの単純な切り替えではないことを認識することが重要であり、本発明による組成物中でグルココルチコイドの同一の１日量を使用することが重要である。本発明者は、被検者の体重又は被験者の薬物動態学的な応答を関連させることによって、正確な投与されるべき個々の服用量を見いだすのにノモグラムの相関を使用することができることを見いだした。この結果、最適化された個々の置換療法に到達し、且つ、この様にして、副腎不全患者の長期転帰を改善する。さらに、体重基準ノモグラムを用いる演繹的な投与レジメンが臨床的に不十分であることが見いだされた場合、投薬レジメンに引続いて、PKノモグラムを求める帰納的な投薬レジメンを用いる投与を行ってもよい。
【００１７】
本発明の発明者は、本発明に従って組成物を投与する場合に服用量個別化をすることによって、著しく改善された治療レジメンが観察されることを見出した。ここで、本発明に従った組成物を使用する投与レジメンは、最適な治療結果となり、従ってグルココルチコイドの過小または過剰暴露を回避することができる。
【００１８】
もし、ある共変量(例えば年令、体重)が薬物動態学または薬物動力学に影響することが知られているならば、服用量を前もって個別化するためにこれらを使用することができるかもしれない。所謂、演繹的な服用量適応である。薬物応答についての観察に基づいて服用量が導き出される場合は、帰納的な服用量適応と呼ばれる。臨床のエンドポイント又はバイオマーカーの使用よりはむしろ、薬特性(例えば、その血清中濃度)の測定に基づいた服用量調節が、治療的薬物モニタリング(TDM)として知られている。演繹的な服用量個別化および帰納的な服用量個別化の双方がしばしばノモグラムを使用するが、ここでは、臨床医は、共変量濃度又は測定された薬剤濃度に基づいて推奨される服用量を容易に書くことができる。そのような共変量が経口クリアランスおよびそれによる暴露のよい予言者であると見いだされれば、容易に観察され又は測定された人口統計学的な変数を使用する演繹的な服用量個別化が副腎不全の治療に役立つであろう。経口クリアランス(すなわち暴露)における患者内−患者間の高い変動性は、共変量関係用に修正した後に、帰納的な服用量個別化の必要を示すであろう。ここでコルチゾールの血清中濃度の測定に基づいて、服用量推薦をすることができるかもしれない。血清コルチゾール決定は、一般に病院のルーティン生化学分析において利用可能であり、特に臨床症状及び兆候が信頼性の低い状況での服用量滴定およびモニタリングに対して、大部分の患者に大きな価値がある。帰納的な服用量個別化は、二次的副腎不全、及びある一次的副腎不全患者でのように残余の内因性コルチゾール生産を有する患者で特別に重要である。この目的のために、本発明の発明者は、帰納的投薬(薬物動態学的なノモグラム)と同様に演繹的投薬(体重基準ノモグラム)のための方法の双方を開発した。この帰納的投薬は、体重基準ノモグラムによる投与が最適な臨床応答未満の結果となることが見いだされる場合には、薬物動態学的なノモグラムを使用することができる、という意味で随意に組み合わせ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
［体重ノモグラム］
本発明によるグルココルチコイドの経口クリアランスは体重に依存する；したがって、体重ノモグラムを使用する目標投薬量（以下、服用量又は投与量と称する場合あり）は臨床状態および療法に対する応答にガイドされて使用することができる。体重ノモグラムの臨床的暴露目標は、健康な大人に於いて平均24hのコルチゾール暴露に基づく。体重基準ノモグラムは、ヒドロコルチゾンの高服用量を受け入れる患者の危険をも減らし得る。本発明の発明者は、驚くべきことには、以下(表1)に見られるような体重ノモグラムの開発の根拠を形成した経口クリアランス、暴露のための個々の予知因子および体重の関係を見いだした。表1で、服用量はヒドロコルチゾン又は投与されるべき等価なヒドロコルチゾンの服用量を表示する。
【００２０】
【表１】
2013526552.tif 000002
【００２１】
約50-54kgの体重がある被検者において、約10mgの服用量が適切であり得ることが、さらに意図される。更に、被検者に約45-49kgの体重がある場合、約5mgの服用量が適切であり得ること、又はそれに代えて約0.5から4mgの服用量が適切である得ることもまた意図される。体重基準ノモグラムは、患者を検量しその後に上記の体重基準ノモグラムで示されるような服用量を投与することで、容易に適用される。例えば、被検者が70-79kgの間の体重がある場合、本発明組成物の25mgのヒドロコルチゾン服用量が投与されるべきである。体重基準ノモグラムが不適当かもしれない幾つかの例は、個々の臨床応答が不十分であると見いだされる時である。これらの例では、薬物動態学的なノモグラムに基づいた投薬に変えることが適切かもしれない。これが生じ得る例は、例えば肥満に苦しむ被検者又は妊娠している被検者である。
【００２２】
［薬物動態学的ノモグラム］
経口クリアランスにおける患者間変動性は約23%である。これは中程度から高度の患者間変動性であると判断される。これは、暴露での変動性の他のすべての予知因子(すなわち服用量及び体重)が考慮に入れられた場合、更にかなり高い変動性が患者間にあることを意味する。これは、薬物動態学的なノモグラム発展の基礎を形成した。血清中濃度に基づいた服用量個別化のためのノモグラムは、不適切な臨床応答を持った患者又はある残余の副腎機能を持った患者で、又はより低い置換服用量が必要とされ得るときに使用することができる。薬物動態学的なノモグラムの臨床的暴露目標は、健康な大人に於いて平均24hのコルチゾール暴露に基づく。ポスト投薬の前及び6時間後の血清コルチゾール濃度の差は、薬物動態学的な(PK)ノモグラム中への最良の入力であることが見いだされた。PKノモグラムは、それがコルチゾールクリアランスにおける内因性のコルチゾールレベルおよび説明できない患者間の変動性を考慮に入れるので、体重ノモグラムと比較して、より正確な投薬ツールである。下記の(表2)薬物動態学的なノモグラムは、派生したCcortisol値に基づいた、推奨された１日1回の経口投薬量（服用量）を示す。
【００２３】
表２
【表２】
2013526552.tif 000003
【００２４】
Ccortisolは、投薬後6時間(C6h)と投薬前(C0h)との間の血中コルチゾール濃度を示す。従ってそれは、服用量が投与される直前及び服用量投薬後6時間での被検者のコルチゾール血清中濃度の数値差として計算される。推定上の投薬前コルチゾールレベルを説明するためにPKノモグラムから服用量を導き出すために2つの血液サンプルを取る必要がある。したがって、PKノモグラムに基づいた個々の服用量を導き出すための手順は、以下のとおりである:
【００２５】
１．絶食した状態の被検者から投薬前に血液サンプルを採取する。
２．本発明による組成物における20mgのヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の経口試験服用量を被検者に投与する。これは、特にその日に投与されたヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の最初の服用量であるべきである。
３．投薬後ちょうど6時間に、第2の血液サンプルを被験者から採取する。
４．上記ポイント1及び3で述べたように、血清コルチゾール濃度は免疫測定方法により2つのサンプルで決定する。  
５．投薬6時間後(C6h)と投薬前(C0h)との間の血清コルチゾール濃度差(Ccortisol=C6h-C0h)を導出する。
６．組成物服用量の各々を、導出したCcortisolおよびC0h値、並びに上記のPKノモグラムに基づいて導出する。
【００２６】
従って、Ccortisol及びC0hの測定によって、患者に投与される適切な服用量が、上記の表で容易に見出される。例えば、Ccortisolが197-161nMの間にあると見いだされ、C0hが150＜C0h≦250nMの間隔内であると見いだされる場合、本発明組成物で10mgのヒドロコルチゾン服用量が投与されるべきである。
【００２７】
本発明によるノモグラムは、即時放出と徐放性との間の指定された放出パターンで、ここに開示され様な組成物を使用した投与計画で使用されることを意図する。しかしながら、ここに開示された様なノモグラムを使用する本発明の投与計画は、ここに開示されたと同様の放出パターンのグルココルチコイドを有するグルココルチコイド組成物でも使用されてよい。
【００２８】
ヒドロコルチゾン置換療法は不十分なホルモンコルチゾールを直接置換するので、血清コルチゾールのモニタリングは薬物曝露および薬力学的な応答の両方の測定となる。そのため、治療薬物モニタリングでの薬物動態学がバイオマーカー又は臨床の結果のモニタリングに取って代わる多くの状況と比較して、血清コルチゾールサンプリングはより正確でより綿密なツールであるべきである。更に、血清コルチゾール決定に基づいた薬物動態学的なノモグラムは二次的な副腎不全の患者に於いて特別の必要がある。この患者集団は、ある残存する内因性のコルチゾール生産を持った患者のより高い割合を含有する。したがって、アジソン病における患者への同様の服用量は必要ではないかもしれない(Aghaら、2004年)。内因性のコルチゾールレベルを投薬前濃度から投薬後濃度を差し引くことにより説明できるので、薬物動態学的なノモグラムは個々の服用量を調整するツールを提供するであろう。そして、濃度差は個々の服用量を導き出すための薬物動態学的なノモグラムへの入力として使用され得る。薬物動力学に関連しているコルチゾール薬物動態学と結合した臨床の終点のためのバイオマーカーの不足により、ノモグラムの臨床的標的は健常ボランティアで観察される標的へのコルチゾール暴露等価物であるべきである。
【００２９】
これらのノモグラムの使用は11才以上の被検者において適切である。
【００３０】
［併発性/一時的疾患における使用］
併発性疾患の時には、急性副腎皮質機能低下症になる危険性を強く意識するに違いない。そのような状況では、ヒドロコルチゾンの経口投与は非経口の治療と取り替えられねばならず、服用量の増加が直ちに必要である。ヒドロコルチゾンの非経口適用は、一時的な病気発現、例えば、特別の胃腸炎における感染症、任意の病因の高熱又は広範囲な物理的ストレス(一般的な麻酔下の手術)、に於いて是認される。
【００３１】
低グレードの感染、任意の病因の熱病又は小さな外科手術処置のように、ヒドロコルチゾンの非経口適用が必要でない状況では、正常な経口置換服用量は一時的に増加されねばならない;プレナドレンの１日量は、8±2時間の間隔で１日2回又は3回与えられるべきである。一旦併発性疾患の発症が終われば、患者はプレナドレンの正常な維持量に戻ることができる。
【００３２】
例えばアジソン病患者に於けるヒドロコルチゾンの１日の総服用量は、ストレスの多い事象では十分でない維持量である。ストレスの多い事象(例えば、ストレス、熱病および他の併発性疾患の状況)に対処するために、患者に必要とされる救急服用量は非常に個別的であり、治療する医師によって最初にガイドされた患者の体験に基づく。投薬推薦はこれらの状況に必須である。したがって、併発性疾患の時に、１日1回から１日2回まで維持量を2倍にする投与計画は是認されてよい。服用量を3倍にするのと同様に、第2の服用量のための異なる投与間隔での追加的な投薬レジメンも研究することは有用である。病気の患者の制限のある数、および各個および各年当たりの併発性事象のかなり低い件数のために、実際には困難な多くの患者の取り込みなしでこれを研究することは不可能である(Whiteら、2010年)。したがって、薬効評価シミュレーションは、併発性疾患レジメンを提案するために必要とされる追加情報を提供することがある。さらに、以前の推薦は、より高い経口投薬量に非線形バイオアベイラビリティのヒドロコルチゾンを考慮に入れず、そのために、服用量の2倍増がコルチゾール暴露の2倍増に導くと仮定してきた。
【００３３】
本発明者は、併発性疾患レジメンのシミュレーションが、最初の午前服用量の後に8±2時間で追加の服用量を与えることは、第2の服用量のためにわずかに高いピーク濃度の結果になるが、しかし夜間は依然としてかなり低い濃度にあることを見出した(図8a-c)。したがって、このレジメンはより穏やかな臨床症状(例えば軽度の感染)に推奨される。8時間の間隔で本発明組成物におけるヒドロコルチゾンの3つの１日量を与えることは、夜間の第2と、および高いコルチゾールレベルで同様に比較して、第3の１日量の後に蓄積することはなかった(図8d)。したがって、このレジメンがより多くの重篤状態で推奨される。経口投薬量を増加するのではなく１日1回の投与レジメンを維持することは、併発性疾患状態の十分なコルチゾール被度を与えない(図8e)。併発性疾患のシミュレーションは組成物中30mgヒドロコルチゾンで行ったが、蓄積および定常状態への時間が服用量独立した末端の半減期にのみ依存するので、結論は他の服用量レベルにも同様に有効である。
【００３４】
従って、併発性疾患の間、急性副腎皮質機能低下症になる危険性を強く意識するべきである。そのため、グルココルチコイドの高い非経口服用量は是認されてもよい。急性副腎皮質機能低下症中に、高服用量におけるヒドロコルチゾンの非経口適用は、生食水インフュージョンと一緒に、本発明組成物におけるヒドロコルチゾンの同時投与で、又は投与なしで与えられてもよい。
【００３５】
一時的な病気、例えば感染、任意の病因の熱病又は広範囲な物理的ストレス(手術など)の時に、置換服用量は一時的に増加されてもよく、例えば少なくとも5mg以上、例えば少なくとも10mg以上、例えば少なくとも15mg以上例えば少なくとも20mg以上、例えば少なくとも25mg以上、例えば少なくとも30mg以上、例えば少なくとも35mg以上、例えば少なくとも40mg以上例えば少なくとも45mg以上、例えば少なくとも50mg以上、例えば少なくとも55mg以上、例えば少なくとも60mg以上、例えば少なくとも65mg以上、例えば少なくとも70mg以上、例えば少なくとも75mg以上、例えば少なくとも80mg以上、例えば少なくとも90mg以上例えば少なくとも100mg以上、例えば少なくとも150mg以上、例えば少なくとも200mg以上、例えば少なくとも300mg以上増加されてもよい。
【００３６】
［慢性副腎皮質不全用置換療法での使用］
副腎皮質不全の発症は、潜伏性の症状から厳しい塩および水分欠乏を伴う急性の生命にかかわる事態まで一様でないかもしれず、それはもし適切に処理されなければショック及び死に導く。より潜伏性の副腎皮質不全と関連して頻繁に報告された症状は、無力、衰弱、嗜眠、易疲労性、神経質、被刺激性、無感覚、めまい、頭痛、筋痛、拒食症、減量、吐き気、嘔吐および下痢である。Aritら(Lancet (2003) 361, 1881-1893)による最近のレビューは、副腎不全に導く条件についてとりわけ記述しており、参照により本明細書に組み込まれる。3種の一般的なタイプの副腎皮質不全を識別することができる。一次的副腎皮質不全は、通常、アジソン病と称される。この障害で、副腎皮質が冒されることは、副腎皮質中で生成した3つのホルモンシステムの機能が害されることを意味する。したがって、アジソン病の結果は、コルチゾール、副腎アンドロゲンおよびミネラルコルチコイド(アルドステロン)の不十分な生産および分泌である。
【００３７】
二次的または中枢的副腎皮質不全は、主として視床下部脳下垂体エリアの腫瘍によって引き起こされる。しかしながら、二次的なグルココルチコイド欠損症の問題および治療考察は原発性の副腎不全を持った患者のものに類似している。
【００３８】
三次的副腎不全は恐らくグルココルチコイド欠損症の最も一般的な原因である。それは、肺疾患、自己免疫及び炎症性疾病を持った患者で治療の一部としての、および様々な悪性腫瘍の治療での長期、高服用量グルココルチコイド療法の結果であり、その療法は結果的に副腎グルココルチコイドの内因性分泌を抑制する。三次的副腎不全は数週から一年間続き得る。
【００３９】
グルココルチコイドでの原発性および二次的副腎不全において、置換療法は、ほとんどの場合、生涯続く治療である。グルココルチコイド置換療法の目標は日周期の血清コルチゾールプロフィールを模倣することであり、物理的及び心理学的刺激中に増加したコルチゾールニーズに応えることであり、正常な安寧、物質代謝および長期転帰を獲得することである。幼年期及び成年期両方の過小療法は、不快、起立性低血圧、ストレス及び電解質障害に対する乏しい応答および急性の副腎クリーゼなど引起す可能性がある。幼年期に於けるグルココルチコイドの適切な置換服用量は、グルココルチコイド過剰と関係する成長抑制および低い最終身長の可能性を回避する上で決定的である。大人では、過度のグルココルチコイド置換は耐糖能低下、腹部脂胖症、高血圧症、蛋白異化および骨粗鬆症を誘発し得る。
【００４０】
従って、本発明は、ノモグラムによる投与によるグルココルチコイド置換療法で使用されるグルココルチコイドベース組成物に関する。この様に、グルココルチコイド欠損症は慢性疾患によるかもしれず、又は健常者のコルチゾール日周期血漿濃度プロフィールを維持する能力に障害を来す損傷又は手術の様な何らかの一時的条件によるかもしれない。本発明による使用のための組成物は、その様な如何なる例においても意図される。本発明は更に、体重基準かPK基準のいずれかのノモグラムに従って本発明による組成物が投与される置換療法を必要とする被検者を治療する方法を可能にする。
【００４１】
したがって、臨床の状況によっては、本発明による組成物はグルココルチコイドの追加服用量の投与で補充されてよいこと、例えば、通常のヒドロコルチゾン錠剤の投与で、又は非経口的にヒドロコルチゾンの注射で補充されてことが、明確に理解されるべきである。これは例えば１日2回、又は例えば１日3回、又は例えば１日4回、又は例えば１日5回、又は例えば１日6回の様に、である。さらに、投薬間の時間間隔は可変であり得ることが理解されるべきである。最初の投与及び第2の投与間の時間間隔は、例えば約2時間以上、例えば約3時間以上、例えば約4時間以上、例えば約5時間以上、例えば約6時間以上、例えば約7時間以上、例えば約8時間以上、例えば約9時間以上、例えば約10時間以上、例えば約11時間以上、例えば約12時間以上の様であってよい。互いに無関係に、任意の連続する投与間の時間間隔は、例えば約2時間以上、例えば約3時間以上、例えば約4時間以上、例えば約5時間以上、例えば約6時間以上例えば約7時間以上、例えば約8時間以上例えば約9時間以上、例えば約10時間以上、例えば約11時間以上、例えば約12時間以上の様であってよい。
【００４２】
更に、本発明によるグルココルチコイドの１日量の合計は、例えば約1mg又は約5mg又は約10mg又は約15mg又は約20mg又は約25mg又は約30mg又は約40mg又は約50mg又は約60mg又は約70mg又は約80mg又は約90mg又は約100mg又は約150mg又は約200mgである。
【００４３】
さらに、本発明の組成物におけるグルココルチコイドは、投与されるグルココルチコイドの全最終服用量を構成するように異なる服用量の組み合わせとして投与されてもよいことが明白に理解されるべきである。例えば、30mgのグルココルチコイドの服用量が投与されることになっている場合、5mgのグルココルチコイドを含んでなる2つの組成物、および20mgのグルココルチコイドを含んでなる1つの組成物が投与される。
【００４４】
［定義］
現在の文脈中で使用される用語「標準的治療」は、グルココルチコイド含有組成物の１日3回の経口投与を含む療法を示す意図である。ここで、該組成物はグルココルチコイドの即時放出を伴う通常の錠剤組成物である。従って、用語「標準的治療」は、例えば制御放出組成物での治療又は例えば制御放出組成物および即時放出組成物の組み合わせでの治療を含まない。実施例としてのヒドロコルチゾンを持った標準的治療は、コルテフR(Pfizer)、ハイドロコートンR(Merck)、ヒドロコルチゾン(ジェネリック、例えばMSD、ニコメド、テバ(Auden McKenzie))を用いて、適切に実施される。
【００４５】
用語「グルココルチコイド」は、そのゲノム及び非ゲノムの両経路を通ってグルココルチコイドレセプタを結合し活性化することができるあらゆるステロイドまたはステロイド類縁体を意味する。
【００４６】
用語「ミネラルコルチコイド」は、アルドステロンとのそれらの類似点、並びに主としてミネラルコルチコイドレセプタを通して作用する塩及び水分平衡に対するそれらの影響でキャラクタライズされたステロイドホルモンのクラスを意味する意図である。
【００４７】
用語「コルチゾール日周期の血漿濃度」は、日中及び夜中のコルチゾール濃度が血清又は血漿のいずれかに於いて免疫測定法を使用して測定された健常者の濃度に従うことを意味する。
【００４８】
【表３】
2013526552.tif 000004
【００４９】
用語「模倣する」は、指定されたレジメンが日周期の分泌パターンのコルチゾールを模倣し、より明確に昼間コルチゾール分泌に置き代わることを意味し；日中を通じての血漿濃度の穏やかな減少及び夜間血漿コルチゾールの低濃度を伴った朝の高血漿濃度を意味する。従って、用語「模倣する」は、類似する、シミュレートする、近似する、従う、真似ると云う通常の意味を有するが、正しく又は正確に複製する意味ではない。さらに上記の議論を参照せよ。
【００５０】
用語「１日1回」は、投与がその日の間に1回だけ起こることを意味する。投与は1を超える組成物および1を超える投与経路を含んでもよい。好ましくは、1以上の経口投薬形態が投与される(例えば、1以上の単一ユニットタブレット製剤)。１日の投与時刻は、好ましくはその日、同時に(0.5 - 1.5時間内の範囲で)である。
【００５１】
用語「被検者」は、犬、猫および馬を含む哺乳類被検者を意味する。好ましい被検者はヒトである。
【００５２】
用語「不十分な副腎性能を有する被検者」は、慢性又は一時的疾病若しくは症状により、健常者で見られるコルチゾールの日周期血漿濃度プロフィールを内生的に生成し維持することができない被検者を意味する意図である。
【００５３】
用語「即時放出」は一般に、従来の錠剤、通常の錠剤又は計画錠剤を規定する用語に従って用いられる。全ての放出制御又は放出調節錠剤に対する規定用語は、「調節放出」である。放出を調節する特性のない従来の錠剤と放出特性を増強されてもよい錠剤とで区別される時には、従来の錠剤は、増強、制御、又は調節なしの放出特性を有する。
【００５４】
用語「コルチゾン」は「酢酸コルチゾン」を含む。
【００５５】
用語「C0h」は、グルココルチコイド組成物を受け入れる直前に観察された被検者のコルチゾール血清中濃度を意味する意図である。
【００５６】
用語「C6h」は、本発明に従って20mgのグルココルチコイド組成物を受け入れた6時間後に被検者中で観察されたコルチゾール血清中濃度(nM)を意味する意図である。
【００５７】
用語「Ccortisol」は、nMで与えられたC6h及びC0h間の値の差を意味する意図である。
【００５８】
用語「臨床暴露標的」は、健康な正常コルチゾールAUC0-24h集団平均を意味する意図である。より厳密には、これはAUCtarget=[Frel.dose]/TV(CL/F)として規定され、ここで、AUCtargetは臨床の暴露標的であり、Frelは、服用量及びFの間の非線形関係を考慮したモデルで予測された相対バイオアベイラビリティ(F)である。TV(CL/F)は共変量関係を含む、モデルで予測された典型的な経口クリアランスである。
【００５９】
用語「試験用量」は、ヒドロコルチゾン合計20mgを含む本発明による錠剤を意味する意図である。
【００６０】
標題「医薬品組成物」の下では、投与後にコルチゾールの概日リズムを模倣する点についての所望性状を有する組成物に関して、より詳細が与えられる。
【００６１】
［有効成分］
現在の文脈において、用語、「グルココルチコイド」又は「グルココルチコステロイド」は、治療上、予防上、及び/又は診断上活性なグルココルチコイド、又は生理学的効果があるグルココルチコイドを示す意図である。該用語は、グルココルチコイドを、任意の適切な形態、例えば、薬学的に許容可能な塩、錯体、溶媒和物、エステル、活性代謝物又はそのプロドラッグで、それらの任意の物理的な形態で、例えば適切な場合には、無定形、多形態、結晶の形態で、又は、いかなる対掌体かラセミ化合物の形態も含む任意の立体異性体の形態で、又は上記のもののうちのいずれかの組み合わせで、含むことを意図する。グルココルチコイドは合成グルココルチコイドであってよい。
【００６２】
本発明による組成物に含まれる一種以上のグルココルチコイドは、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベータメタゾン、デクサメタゾーン、フルドロコルチゾン、ブデソニド、フルチカゾン、酢酸コルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロンおよびベクロメタゾンから成る群並びに薬学的に許容可能なそれらのエステル、塩類および錯体を含む群、から選択される。
【００６３】
上記の様に、健常者を模倣する血漿コルチゾール濃度-時間プロフィールを達成することが重要である。従って、一種以上のグルココルチコイドが適切な送達システム(剤形)で提供されてもよい。さらに、グルココルチコイドの一部(第1の部分)は、血漿におけるグルココルチコイドの速い出現を可能にするために送達システムから別の部分(第2の部分)より速く放出されなければならず(最初の部分に対して)、維持用量(第2の部分の徐放性)がそれに継続する。第1および第2の部分は同一の製剤、又は個別の製剤で提供されてもよい。好ましい処方において、それらは同一の製剤(特に単一ユニットの製剤)で提供される。さらに、それらが個別の製剤で提供される場合、第1及び第2の製剤は同一又は異なる投与経路によって投与される様に設計されてもよい。これらの態様はさらに以下議論される。  
【００６４】
第1および第2の部分の一種以上のグルココルチコイドは、同一のグルココルチコイド又は同一のグルココルチコイドの混合物であってもよい。通常は、第1および第2の部分の両方が同一の剤形部分である時が、生産の視点から見て容易であるから、これが適切である。(例えば、第1及び第2部分は錠剤中に含まれ、第1部分は第2部分を含むコア上でコーティング又は分離層として提供される)。しかしながら、第1及び第2部分が同一の剤形(例えば、第1部分が発泡錠であり、第2部分が徐放性錠剤の形をしている)の一部でないとき、又は、改善された治療結果が期待されるときで、異なるグルココルチコイドが採用される場合、第1および第2部分の一種以上のグルココルチコイドは、異なるグルココルチコイド又は異なるグルココルチコイドの混合物であってもよい。
【００６５】
グルココルチコイドの第1の部分は即時放出を意図するので、組成物は口腔投与される場合、放出及び/又は吸収は既に口腔中で行なわれてもよい。そのような場合、これらの2つの作用物質に苦味があるので、第1部分に対する選択グルココルチコイドはヒドロコルチゾン(それ自身)又はコルチゾンではないかもしれない。しかしながら、もし十分な味遮蔽が得られれば、これらの物質が採用されてもよい。「薬学的に許容可能な添加剤」に関連したパラグラフにおいて、味マスキングがより詳細に議論される。従って、第1部分の一種以上のグルココルチコイドは許容可能な味を持っていてもよいし、又は味がないか、有効に味マスキングされてもよい。
【００６６】
第1部分(上記で議論された)の一種以上のグルココルチコイドの例は、例えばヒドロコルチゾン21-コハク酸塩、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベータメタゾン、デクサメタゾーン、フルドロコルチゾン、ブデソニド、フルチカゾン、酢酸コルチゾン、およびベクロメタゾン並びに薬学的に許容されるそれらのエステル、塩類および錯体を含む合成グルココルチコイドである。特に好適例は、ヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン21-コハク酸塩、又はその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
第2部分に関して、前述のグルココルチコイドのうちのいずれも採用され得る。具体的な実施態様において、ヒドロコルチゾンが好ましい。
【００６８】
［医薬品組成物］
本発明は作用の速い開始を可能にするためにグルココルチコイドの第1部分を比較的速く放出する様に設計され、及びグルココルチコイドの延長され持続する効果を得るために延長された方式でグルココルチコイドの第2部分を放出する様に設計されたグルココルチコイド含有医薬品組成物およびキットを提供する。好ましくは、組成物及びキットは１日1回の投与のために設計される。第1部分のグルココルチコイドは加速-放出される(即ち、通常より速く)又は即時-放出されてよい。
【００６９】
従って、医薬品組成物は一種以上のグルココルチコイドを含んでなり、ここで一種以上のグルココルチコイドの第1の部分は実質的に即時放出され、一種以上のグルココルチコイドの第2部分は少なくとも約8時間の長期間に亘って放出される。
【００７０】
グルココルチコイドの異なる効能により、用語「ヒドロコルチゾン等価物」服用量暴露が導入された。
【００７１】
用語「ヒドロコルチゾン等価物」は医師によって一般に理解されるような全身性のグルココルチコイド療法の目的で1mgのヒドロコルチゾンに相当する具体的なグルココルチコイドのmgで量を規定するためにここに使用される。該用語は個別的なグルココルチコイドに異なる効能があるという事実に基づく。そして、所望の治療効果を達成するために、個別的なグルココルチコイドの異なる服用量が必要である。グルココルチコイドの等価用量（等価量）は次の表に基づいて計算することができる。
【００７２】
【表４】
2013526552.tif 000005
【００７３】
従って、組成物の第1部分が1.5mgのベータメタゾン(40mgのヒドロコルチゾンに対応する)を含み、組成物の第2部分が40mgのヒドロコルチゾンを含む場合、組成物におけるヒドロコルチゾン等価物総量は80mgヒドロコルチゾンに相当する。従って、第1部分は、組成物の全ヒドロコルチゾン相当物の50%を含む。第1部分のグルココルチコイド総量が前述の溶出試験法で1時間以内に放出されると仮定すると、最初の45分以内に第1部分からグルココルチコイドが放出されるための要件は、全ヒドロコルチゾン等価物の少なくとも25%が放出されるということである。
【００７４】
従って、本発明による組成物において、第1部分および第2部分のグルココルチコイドの比率は、例えば約1:1、例えば、約0.95:1、例えば、約0.90:1、例えば、約0.85:1、例えば、約0.85:1、例えば、約0.80:1、例えば、約0.75:1、例えば、約0.70:1、例えば、約0.65:1、例えば、約0.60:1、例えば、約0.55:1、例えば、約0.50:1、例えば、約0.45:1、例えば、約0.40:1、例えば、約0.45:1、例えば、約0.40:1、例えば、約0.35:1、例えば、約0.33:1、例えば、約0.30:1、例えば、約0.25:1、例えば、約0.20:1、例えば、約0.15:1、例えば、約0.10:1、例えば、約0.05:1、又は例えば、約0.01:1であってよい。
【００７５】
第1部分のヒドロコルチゾン等価物として発現された量の一種以上のグルココルチコイドは、組成物における全ヒドロコルチゾン等価物の約15から約50%まで、顕著には約15%から約35%までの範囲であってよい。この量は、USP 溶解装置、No. 2(パドル式)を採用するUSPに従って、50rpm、および溶解媒体として酵素のない模擬腸液による37℃の温度での試験管内溶出試験での組成物の試験開始1時間後に放出された量として決定することができる。
【００７６】
通常は、第1部分のヒドロコルチゾン相当物の少なくとも約50%は、溶出試験法の最初の45分以内に放出される。
【００７７】
本発明による医薬品組成物は、１日1回の経口投与を意図した単一組成として適切に設計される。そのような組成物は患者が服用するのに便利で、したがって、好ましい態様である。しかしながら、本発明の範囲内で、本発明の組成物は、さらに2元組成物(すなわち、2つの異なる剤形(例えばグルココルチコイド(又は他の適切な組み合わせ)の即時放出経口医薬製剤と一緒に摂取される徐放錠)を含んでよい。そのような2元組成物は、通常、単一の包装(キット)で提供される。従って、キットは以下を含んでよい：
i) 1種以上のグルココルチコイドを含んでなる第1成分、該第1成分は、1種以上のグルココルチコイドを実質的に即時放出する様に設計されており、
ii) 1種以上のグルココルチコイドを含んでなる第2成分、該第2成分は、1種以上のグルココルチコイドを徐放するために設計されており、
ここで、第1成分の1種以上のグルココルチコイドの少なくとも約50%は、USP溶解装置 No. 2 (パドル式)、50rpm、および溶解媒体として酵素のない模擬腸液を採用する溶出試験法の最初の45分以内に放出される。
【００７８】
溶解媒体は、例えば、バッファーで随意に補足された、pH約4-7、約5-6又は約6約の様にpH3-8の範囲の水の様な水性であってよい。更に、媒体の温度は、例えば20-45℃、例えば、25-40℃、例えば、30-35℃又は約35-37℃の範囲であってよい。
【００７９】
本発明の製剤からのグルココルチコイド試験管内溶出プロフィールは、標準化され管理された生体外環境で時刻とともに適切にフォローされる。自動サンプリングデバイスおよびソフトウェアに接続した米国薬局方(USP)溶解装置II(パドル型)を、中性のpH環境における製剤の放出プロフィールを得るために使用してよい。溶解プロフィールは、合計300ml又は500mlの水で、37℃、50rpm又は100rpmのパドルで適切に得ることができる。それに代えて、pH=7.0で水をリン酸塩緩衝液で交換することができる。溶解媒体への本発明による医薬品組成物の挿入に引き続き、例えば、0、1、3、5、7、10、15、20、30、40、50および60分の時間間隔でサンプリングを行なってもよく、並びに、医薬品組成物の挿入後に360分までフォローアップしてもよい。
【００８０】
しかしながら、もし本発明組成物と本発明に属さない組成物との比較をするべき場合は、自動サンプリングデバイスに接続された米国薬局方(USP)溶解装置II(パドル型)を使用して溶出試験法に関する比較をするべきであり、中性のpH環境における製剤放出プロフィールを得るために、ソフトウェアを使用した。溶解プロフィールは、合計300mlの水で、37℃、50rpmのパドルで得ることができる。医薬品組成物の挿入に引き続き、0、1、3、5、7、10および15分でサンプリングを行なう。間隔中であっても、360分以上まで放出プロフィールをフォローすることができる。
【００８１】
現在の文脈において、用語「徐放性」は、裸錠から得られる放出と異なり、8時間以上の放出(それは裸錠から得られる放出より長い期間である)を提供するすべてのタイプの放出を含む意図である。したがって、該用語は、用語「pH依存放出」と同様に、いわゆる「制御放出」「2重放出」、「調節放出」「持続放出」、「維持作用」、「パルス放出」「延長放出」「遅延放出」、「時間最適化された放出」、「連続的放出」、「時刻放出」、「時限放出」を含む。
【００８２】
現在の文脈中で、用語「即時放出」又は「即座放出」は、活性物質(この場合1種以上のグルココルチコイド)が摂取直後の医薬品組成物から放出され始めることを意味する意図である。
生体外試験において、この用語は、組み合わせた医薬品組成物(例えば、即時放出部分および徐放性部分の組み合わせ)の一部かもしれない活性化合物(例えば1種以上のグルココルチコイド)が下記の表による組成物から放出されることを意味する意図である:
【００８３】
【表５】
2013526552.tif 000006
【００８４】
本発明による製剤(即時放出及び/又は除放性)からのグルココルチコイドの試験管内溶出プロフィールは、標準化され管理された生体外環境で時刻とともに適切にフォローされる。自動サンプリングデバイスおよびソフトウェアに接続した米国薬局方(USP)溶解装置II(パドル型)を、中性のpH環境における製剤の放出プロフィールを得るために使用してよい。溶解プロフィールは、合計300ml又は500mlの水で、37℃、50rpm又は100rpmのパドルで適切に得ることができる。それに代えて、pH=7.0で水をリン酸塩緩衝液で交換することができる。溶解媒体への本発明による医薬品組成物の挿入に引き続き、例えば、0、1、3、5、7、10、15、20、30、40、50および60分の時間間隔でサンプリングを行なってもよく、並びに、医薬品組成物の挿入後に360分までフォローアップしてもよい。
【００８５】
しかしながら、もし本発明による組成物と本発明に属さない組成物との比較をするべき場合は、自動サンプリングデバイスにつながれた米国薬局方(USP)溶解装置II(パドル型)を使用して溶出試験法に関する比較をするべきであり、中性のpH環境における製剤の放出プロフィールを得るために、ソフトウェアを使用した。溶解プロフィールは、合計300mlの水で、37℃、50rpmのパドルで得ることができる。医薬品組成物の挿入に引き続き、0、1、3、5、7、10および15分でサンプリングを行なう。間隔中であっても、360分以上まで放出プロフィールをフォローすることができる。
【００８６】
1種以上のグルココルチコイドを即時放出に使用し特定割合で1種以上のグルココルチコイドを徐放性に使用するによって、投与後にコルチゾールの概日リズムを模倣することが可能であった。さらに、個別的な患者の一般放出プロフィール差、薬への彼らの感応性および彼らの体重を考慮に入れて、適切な治療効果を得るために必要な１日の用量範囲を低下させることが可能であることは、意図されてもよい。したがって、平均的な成人のヒト(その内因性のコルチゾール分泌はまさに最低値又は0レベルにある)にとって、本質的に内因性の放出プロフィールを模倣するために、15-30mgの範囲のヒドロコルチゾン１日量又は他のグルココルチコイドの等価用量の合計を、一日に一度投与することができる。現在の文脈中で、用語「本質的に模倣の」は、本発明による組成物又はキットの投与後、約0.5-1時間〜約6.5-7時間までに対応する時限で得られた血漿プロフィールが、朝、6amから正午までに健常者のコルチゾール血漿プロフィールの形を実質的に模倣するか似ていると云うことを示す意図である。1種以上のグルココルチコイドの第1および第2部分(又はキットの場合の成分)が、連続して用いられている場合、時限は第1部分の投与から開始する。
【００８７】
本発明の医薬品組成物又はキットは投薬後、約12-18時間、腸薬物吸収をするはずである。
【００８８】
下記において、医薬品組成物に関する本発明の詳細な説明が与えられる。しかしながら、本発明のこの態様の下で開示したすべての詳細および細部は、本発明の他の態様に準用して適用される。特に、本発明組成物の第1及び/又は第2部分に関連する開示が、本発明によるキットの第1及び第2成分へさらに当てはまることに注目すべきである。
【００８９】
従って、本発明組成物はこの様に含んでもよい(ここで、パーセンテージは、組成物の製造で使用される全成分の重量%として与えられる。)。さらに、組成物を製造する過程で使用される溶媒は、完全に又は部分的に蒸発してもよいと云うことが理解されるはずである：
【００９０】
【表６】
2013526552.tif 000007
【００９１】
従って、本発明組成物は、例えば、次の構成を有してよい：
【表７】
2013526552.tif 000008
【００９２】
又は、例えば、次の構成を有してよい：
【表８】
2013526552.tif 000009
【００９３】
又は例えば：
【表９】
2013526552.tif 000010
【００９４】
適切な充填剤、希釈剤及び/又は結合剤の例は、ラクトース(例えば、スプレー乾燥したラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、タブレトース(Tabletose)（登録商標）、様々なグレードのファルマトース（登録商標）、ミクロトース（登録商標）又はファストフロック(Fast-Floc)（登録商標）)、微結晶性セルロース(様々なグレードのアビセル（登録商標）、エルセマ（登録商標）、ビバセル（登録商標）、明タイ(Ming Tai)（登録商標）又はソルカフロック(Solka-Floc（登録商標）))、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換の)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えばメトセル E、F、K、Shin-Etsu, Ltdのメトロース SH、例えばメトセル Eおよびメトロース 60 SHの4,000cpsグレード、メトセル Fおよびメトロース 65 SHの4,000cpsグレード、メトセル Kの4,000、15,000および100,000cpsグレード;及びメトロース 90 SHの4,000、15,000、39,000および100,000グレードの様な)、メチルセルロースポリマー(例えばメトセル A、メトセル A4C、メトセル A15C、メトセル A4Mのような)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、ショ糖、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、バクガデキストリン、デンプン又は化工澱粉(ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよびコメデンプンを含む)、リン酸カルシウム(例えば塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム水和物)、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲンなどを含む。
【００９５】
希釈剤の具体的な例は、例えば、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、果糖、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、ショ糖、砂糖などである。
【００９６】
崩壊剤の具体的な例は、例えば、アルギン酸又はアルギン酸塩、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、カルボキシメチルデンプン(例えばプリモゲル(登録商標)及びエクスプロタブ(登録商標))などである。
【００９７】
結合剤の具体的な例は、例えば、アカシア、アルギン酸、寒天、カラゲーニンカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、PEG、ポビドン、α化デンプンなどである。
【００９８】
流動化剤及び滑沢剤も組成物に含まれてよい。例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は他の金属のステアレート、タルク、ワックスおよびグリセリド、軽油、PEG、ベヘン酸グリセリル、コロイダル-シリカ、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマラート、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを含む。
【００９９】
本発明の組成物又は固体剤形に含まれてよい他の添加剤は、例えば調味剤、着色剤、味マスキング剤、pH調節剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、酸化防止剤、湿潤剤、湿度調節剤、界面活性剤、懸濁化剤、吸収促進剤、放出調整剤などである。
【０１００】
組成物またはキット成分も、フィルムコーティング、腸溶コーティング、放出調節コーティング、プロテクティブコーティング、抗粘着性コーティングなどでコーティングされてもよい。
【０１０１】
組成物(又はその部分)も、適切な特性（例えば一種以上のグルココルチコイドの徐放性に関する特性）を得るために、好ましくはコーティングされてもよい。コーティングは又、即時放出のための一種以上のグルココルチコイドを含む易溶性のフィルムとして施されてもよい。コーティングは又、一種以上のグルココルチコイドのいかなる不適当な味をもマスキングするために施されてもよい。コーティングは単一のユニット剤形(例えば錠剤、カプセル剤)上で施されてもよい。又は、それはポリデポット（polydepot）剤形、又はその個別ユニット上で施されてもよい。
【０１０２】
適切なコーティング材は、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリルポリマー、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ゼラチン、メタクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、セラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス、モノステアリン酸グリセリン、タルク、ゼイン、着色剤又は色素、又はそれらの任意の組み合わせである。
【０１０３】
可塑剤および他の成分はコーティング材に添加されてもよい。同一又は異なる活性物質もコーティング材に添加されてもよい。
【０１０４】
ここに言及した添加剤が本発明による最終医薬製剤における任意の組み合わせ中に存在してもよいこと、すなわち、滑沢剤/流動化剤などとバインダーとのいかなる組み合わせも含んでもよいことは、明白に理解されるべきである。
【０１０５】
上に言及された組成物は、第1即時放出部分(例えば、錠剤のコーティングであってよい)と第2の放出部分(錠剤のコアであってよい)との間の比率を、グルココルチコイド総量中のコーティング用(即時放出である第1の部分用)のグルココルチコイドとして20-30%、例えば、約25%、グルココルチコイド総量中のコア(除放性としての第2部分)として70-80%、例えば約75%で有してもよい。コーティング組成物中で使用される塗膜形成要素はポリビニルアルコール、マクロゴール、タルクおよび酸化チタンを含んでもよい。
【０１０６】
本発明組成物の製造工程で使用される溶媒は、任意の水性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールの様なアルコールを随意に補足した水、であってよい。溶媒は、さらに有機溶媒(エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン又はその他同種のもの)であってよい。
【０１０７】
本発明組成物の具体的な非限定的例は、ヒドロコルチゾンの5mg又は20mgのいずれかを含んでなる経口投与のためのコーティング錠として調剤された組成物であってよい。組成物は、コーティングされるコア構造を有していてよい。そして、コアは上記で議論されたような徐放性方法で活性物質を放出する様に処方されてよい。コーティングは上記で議論されたような即時方法で活性物質を放出する様に処方されてよい。更に、本発明による組成物には次の要素があってよい：
【０１０８】
【表１０】
2013526552.tif 000011
【０１０９】
その調合物がヒプロメロースに基づいたマトリックス膨潤タイプであってよい。そして、直接圧縮技術を錠剤の製造工程中で選択することができる。
【０１１０】
従って、コア錠剤は破砕へ高抵抗値を示す錠剤に混合され圧縮される、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、α化デンプン、シリカおよびステアリン酸マグネシウムを含有してよい。錠剤は円形の凸面錠剤であってよい。
【０１１１】
コア錠剤は、即時放出のためのヒドロコルチゾンを得るために、好ましくは例えばヒドロコルチゾン、塗膜形成要素(例えばオパドリー(登録商標))および水でコーティングされる。コーティング組成物中で使用される塗膜形成要素は、例えばポリビニルアルコール、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、タルクおよび酸化チタン、および随意に着色剤/色素を含有する。上記の組成物は、5mg錠剤の場合には、コーティング中に医薬品活性成分(例えば、ヒドロコルチゾン)1.25mg、およびコア中に医薬品活性成分(例えば、ヒドロコルチゾン)3.75mgの量を有していてよい。さらに、20mg錠剤中には、コーティングは医薬品活性成分(例えば、ヒドロコルチゾン)5mgを有していてもよく、コア中に医薬品活性成分(例えば、ヒドロコルチゾン)15mgの量を有していてよい。更に、第1部分のヒドロコルチゾン等価物として表わされた量の一種以上のグルココルチコイドは、組成物中の全ヒドロコルチゾン等価物の約15から約50%までの、顕著には約15%から約35%までの又は約20%から約40%までの、例えば、約25%から約35%までの範囲であってよい。
【０１１２】
添加剤の各々の機能は、以下の表中で与えられる。
［添加剤の機能］
【表１１】
2013526552.tif 000012
【０１１３】
したがって、本発明組成物は、一種以上のグルココルチコイドと一緒に任意の組み合わせに於いて上記に挙げられた薬学上の添加剤の内のいずれかを含有してよい。
【０１１４】
さらに、放出パターン/プロフィールと同様に医薬品組成物、およびこれらを生成する方法も、PCT/EP2005/004400(WO/2005/102271として公表された中に見いだされる。これは引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１１５】
したがって、本発明は、投与が異なるユニット用量の任意の組み合わせ、例えば、5mgの用量の任意の数および20mgの用量の任意の数の組み合わせの様な組合せ、であってもよい投与で使用される組成物に関する。したがって25mgのヒドロコルチゾン(又はヒドロコルチゾン等価物)の(例えば)１日量の合計が必要な場合、その必要のある被検者は、20mgのヒドロコルチゾン(又はヒドロコルチゾン等価物)を含有する1つの錠剤、および5mgのヒドロコルチゾン(又はヒドロコルチゾン等価物)を含有する1つの錠剤を、同時に又は上記で指定されるような時間間隔内のいずれかで投与される。必要とされる投薬間隔に応じて、例えば25mgの１日量の合計を、ヒドロコルチゾン(又はヒドロコルチゾン等価物)5mg含有する錠剤を異なる5つの錠剤として、投与することができる。
【０１１６】
本発明はまた組成物に関し、ここで、それを必要とする被験者に投与されるグルココルチコイドの１日量(ヒドロコルチゾン等価物で云って)の合計は、臨床要求に応じて、例えば約1mg又は約5mg又は約10mg又は約15mg又は約20mg又は約25mg又は約30mg又は約40mg又は約50mg又は約60mg又は約70mg又は約80mg又は約90mg又は約100mg又は約150mg又は約200mgである。
【０１１７】
本発明による組成物の投与は経口投与用の任意の固体の剤形であってよい。又は、それは非経口投与に適している任意の形態であってよい。組成物は例えば錠剤、カプセル、丸剤又は小袋として処方されてよい。非経口投与は例えば静脈内、皮下、動脈内、又は筋肉内であってよい。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】図1は、１日1回で投与された本発明による組成物でヒドロコルチゾンを20、30又は40mgの全１日量投与後の(実線)、又は１日3回の(点線、20mg; 10+5+5mg、30mg; 15+10+5mg、40mg; 20+10+10mg)ヒドロコルチゾン錠剤(ヒドロコルチゾン、Merck Sharp &amp; Dome)を投与後の、典型的な患者(80kg)におけるクロックタイム対コルチゾール濃度(nM)を示す。
【０１１９】
【図２】図2は、30mgの１日1回で投与された本発明による組成物中のヒドロコルチゾン又は3回１日(30mg; 15+10+5mg)投与されたヒドロコルチゾン錠剤(Hydrocortone、Merck Sharp &amp; Dome)の後に、典型的な患者(80kg)におけるクロックタイム対コルチゾール濃度(nM)を示す。
【０１２０】
【図３】図3は、a)フェーズII/III試験(最良の臨床研修)で与えられた個別的な服用量、およびb)本発明による体重ノモグラムから与えられた服用量、に対する最終集団薬物動態学モデルに基づいた全AUCと本発明による組成物中に予測されたヒドロコルチゾンとのボックスプロットを示す。ボックスは四分位範囲及び中央値を示す。
【０１２１】
【図４】図4は、a)フェーズII/III試験(最良の臨床研修)で与えられた個別的な服用量、およびb)本発明による薬物動態学ノモグラムから与えられた服用量、に対する最終的集団薬物動態学モデルに基づいた全AUCと本発明による組成物で予測されたヒドロコルチゾンとのボックスプロットを示す。ボックスは四分位範囲及び中央値を示す。
【０１２２】
【図５】図5は、平均コルチゾール濃度対PKノモグラム服用量後の時間、並びに、C0h=40nM(典型的な値)および異なるCcortisol間隔の下限(間隔1-6)を示す。
【０１２３】
【図６】図6は、平均コルチゾール濃度対PKノモグラム服用量後の時刻、並びに、150＜C0h≦250 nMおよび異なるCcortisol間隔の下限(間隔1-6)を示す。
【０１２４】
【図７】図7は、平均コルチゾール濃度対PKノモグラム服用量後の時刻、並びに、150＜C0h≦250 nMおよび異なるCcortisol間隔の下限(間隔1-6)を示す。
【０１２５】
【図８】図8は、本発明による組成物でヒドロコルチゾンが a)30mg + 30mg第1の服用量後6hr、b)30mg + 30mg第1の服用量後8hr、c)30mg + 30mg第1の服用量後10hr、d) 30mg + 30mg第1の服用量後12hr、e)30mg + 30mg第1の服用量後8hr+30mg第1の服用量後16hr、f)2×30 mgおよびg)30mg + 30mg第1の服用量後12hr、として連続2日間与えられた後の臨床試験中のAI患者における第1服用量後の時刻対個別的なシミュレートされたコルチゾール濃度を示す。
【０１２６】
【図９】図9は、PKノモグラムのための最適なサンプリング時間ポイントの評価からの結果を示す。表から分かるように、最適なサンプリング時間は、本発明による組成物を投与する直前に第1血液サンプルを採取した6時間後であることが見いだされた。
【０１２７】
【図１０】図10は、異なる服用量に対するAUC比率(各体重レベル/目標暴露の暴露比率)を示す。比率＜1は、服用量が目標暴露を与えることを示す。比率＜1は、目標と比較して低い暴露を示す。比率＞1は目標より高い暴露を示す。囲みセルは、各体重間隔の選択された服用量レベルを示す。
【０１２８】
【図１１】図11は、最終のPKノモグラムに対するCLカットオフ値および対応するCcortisolカットオフ値を示す。
【０１２９】
【図１２】図12は、異なる服用量に対するAUC比率(各CLレベル/目標暴露の暴露比率)を示す。AUC比率1は、服用量が目標暴露を与えることを示す。比率＜1は、目標と比較して低い暴露を示す。比率＞1は目標より高い暴露を示す。囲みセルは、各CLカットオフの選択された服用量レベルを示す。
【０１３０】
【図１３】図13は、最終および調節されたCLcut-オフ値を使用した、最終のPKノモグラムの評価を示す。a) 本発明による20mgの組成物投与後の予測される個々のCcortisol(C6h-C0h)対、第1の場合の患者(n=62)における個別的なCL。b) 予測された個々のコルチゾールAUC対、PKノモグラムに基づいた予測された服用量、及び、c) PKノモグラム服用量後の予測された個々コルチゾールAUC対本発明によるPKモデルに基づいた予測されたCL。
【０１３１】
【図１４】図14は、本発明によるPKノモグラムベース用量の後にシミュレーションされた中間および90%の予測区間(PI)を示す。健常ボランティア(HV)における、観察された中間のコルチゾール濃度対クロックタイムおよび90%の信頼区間(CI)。
【０１３２】
【図１５】図15は、AUC/AUCtargetがユニットにできるだけ接近していたところでCLカットオフ値を使用したPKノモグラムの評価を示す。a) 本発明による20mgの組成物投与後の予測される個々のCcortisol(C6h-C0h)対、第1の場合の患者(n=62)における個別的なCL。b) 予測された個々のコルチゾールAUC対、PKノモグラムに基づいた予測された服用量、及び、c) PKノモグラム服用量後の予測された個々コルチゾールAUC対PKモデルに基づいた予測されたCL。
【０１３３】
略語：
AIは不十分な副腎又は副腎不全の略である。
o.d.は、１日1回の略である。
t.i.d.は１日3回の略である。
AUCは曲線下面積の略である。
PKは薬物動態学の略である。
PDは薬物力学の略である。
CL/Fは経口クリアランスの略である。
IOVは相互時々(nteroccasional)の変動性の略である。
OFVは目的機能値の略である。
CVは変動係数の略である。
CLはクリアランスの略である。
【実施例】
【０１３４】
参考例 1
本明細書において、ヒドロコルチゾンの5mg又は20mgの服用量に使用されたヒドロコルチゾン組成物は次の構成を有する；
【表１２】
2013526552.tif 000013
【０１３５】
上記の組成物は、5mg錠剤の場合には、コーティング中に医薬品活性成分(ヒドロコルチゾン)1.25mg、およびコア中に医薬品活性成分（ヒドロコルチゾン)3.75mgの量を有する。さらに、20mg錠剤中には、コーティングは医薬品活性成分(ヒドロコルチゾン)5mgの量を有し、コア中に医薬品活性成分(ヒドロコルチゾン)15mgの量を有する。
【０１３６】
実施例 1．［集団の薬物動態学的なモデル化(POPPK) ］
［参考例1による組成物におけるヒドロコルチゾンの集団PKモデル化］
PKモデル開発に対する5-60mgのヒドロコルチゾン(DuoCort)の服用量範囲を与えるために2つの研究からコルチゾール血漿/血清中濃度対時刻データをプールした。1つのデータセットは、健常ボランティアでフェーズ1試験からの血漿コルチゾール濃度-時間データを含んでいた。そして、1つのフェーズII/IIIデータセットは原発性副腎不全患者における血清コルチゾール濃度対時刻データを含んでいた。絶食条件からのデータおよび免疫測定方法で分析されたデータだけをフェーズ１試験から使用した。フェーズII/III試験からのPKを絶食された状態で検討した。
【０１３７】
患者および健常ボランティアの両方のデータを組み合わせる合理性は、患者の変動性および臨床目標基準の間での確認された経口クリアランスと体重との関係に基づいて、幾人かの患者が20mg未満の服用量から利益を得るということを、単に患者データの初期の解析が明らかにしたということであった。服量15mgの推薦を含む体重及びPKノモグラムを開発するために、服用量増加とバイオアベイラビリティ間の非線形減少の故に、20mg未満のデータを含むPOPPKモデルを開発しなければならなかった。絶食状態で20mgの共通の服用量により、患者および健常ボランティア間の橋渡しを促進した。
【０１３８】
参考例1によるヒドロコルチゾン組成物のPOPPK解析に含まれたデータは、調節放出剤形ヒドロコルチゾン(DuoCort)の経口o.d(１日1回)投与の後に、血清中濃度対時間プロファイルを得た合計116の機会に、62人の患者で集められた静脈血であった。患者におけるヒドロコルチゾン服用量範囲は20-60mg o.d.であった。豊富な血漿濃度対健常ボランティア(POPPK解析で13の被検者を含んでいた)における時間プロファイルのために、参考例1による5mgおよび20mgのヒドロコルチゾン組成物の単回経口投与後、2つの異なる無作為化された機会に静脈血を採取した。健常ボランティアにおける内因性コルチゾール生産は、ベータメタゾンの投与により抑制された参考例1によるヒドロコルチゾン組成物投与の前であった。プールされたデータセットにおける体重範囲は76kgの中央体重を有する53-122kgであった。健常ボランティアおよび患者集団における中央体重は、それぞれ68および80kgであった。
【０１３９】
すべてのコルチゾール濃度対時刻データは、NONMEM(version 6.0. ICON Development Solutions)における第1オーダーの条件付き推定方法(ICON, Hanover, MD, USA; Beal et al. 1989)で非線形混合効果モデリングアプローチを使用して同時にモデル化した。異なるPKモデルを探究し、潜在的な患者及び健常ボランティア間のPK差を記述した。
【０１４０】
臨床の暴露目標を規定するために、モデルで予測された典型的なコルチゾール暴露(参考例1によるヒドロコルチゾン組成物の異なる服用量の後の典型的な患者におけるコルチゾール濃度時間曲線の下の合計面積(AUC(0-infinity))として規定される)を、医薬開発のための予め規定された目標プロフィール基準との比較と同様に、抑制されていない健常ボランティアにおける暴露(Vgontzasら、2001)とも比較した。誘導した臨床暴露目標およびPOPPKモデルに基づいて、臨床の演繹的及び帰納的な服用量個別化を促進するために、体重ノモグラムおよびPKノモグラムを開発した。暴露が典型的なモデルパラメータ(固定効果)および異なる体重範囲に基づいた臨床の目標暴露にできるだけ近いところで、5mgの増分を持った服用量範囲15-40 mgにおける服用量を導き出した。体重ノモグラムは、体重ノモグラムによって与えられたヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)服用量の後に暴露をシミュレートすることにより、及び試験において与えられた服用量の後にこれをモデルで予測された暴露と比較することによって、臨床試験において各患者のために検証した。
【０１４１】
POPPKモデルからのシミュレーションを使用して、何時(服用量の後の)、血液サンプルが経口クリアランスに関するほとんどの情報を含むか、服用量とは別に暴露に対して唯一確定的な情報を含むか、を最初に調査することによりPKノモグラムを構築した。その後、服用量範囲15-40mgにおいて各5mgの増分服用量間隔に対する投薬後6時間の血清中濃度間隔を予測するために、シミュレーションを使用した。PKノモグラムは、PKノモグラムによって与えられたヒドロコルチゾン服用量(参考例1による組成物)の後に暴露をシミュレーションすることにより、及び試験において与えられた服用量の後にこれをモデルで予測された暴露と比較することによって、臨床試験において各患者のために検証した。併発性疾患用の異なる投薬レジメンをシミュレーションするために最終のPKモデルを使用した。
【０１４２】
［ヒドロコルチゾン錠剤の集団PKモデル化］
ヒドロコルチゾン錠剤(ヒドロコルトン(登録商標)、MSD)の異なる服用量を原発性のAI患者に１  日3回(t.i.d.)投与した後のコルチゾール濃度対時刻データを解析に含めた。患者からの全てのコルチゾール濃度対時刻データは、NONMEM(version6.0)における第1オーダーの条件付き推定方法(ICON, Hanover, MD, USA; Beal et al. 1989)で非線形混合効果モデリングアプローチを使用して同時にモデル化した。POPPK解析で含まれたデータは、血清ヒドロコルチゾン濃度対時間プロファイルを得た合計364の投薬機会でヒドロコルチゾン錠剤の経口t.i.d.投与の後に、63人の患者で集められた静脈血であった。患者における服用量範囲は20-40mgであった。以下の様に１日量の合計を急降下させた；20mg；10+5+5mg、25mg;15+5+5mg、30mg;15+10+5mg、40mg；20+10+10mg、及び8:00、12:00および16:00時に与えられた。体重範囲は80kgの中央体重を有する54-122kgであった。
【０１４３】
［集団PKモデル選択および評価］
モデル選択は目的関数値(OFV)に基づいた、それは適合性プロット(goodness-of-fit plots)、標準誤差、視覚的予測的チェックおよび科学的蓋然性と同様にデータの対数尤度のマイナス2乗(minus twice the loglikelihood)である。2つの入れ子モデル間の3.84 OFVの低下は、ほぼ統計的に有意と見なされたp＜0.05に相当する。視覚的な予測的チェックはモデルの予測的実行を評価するために行った。
【０１４４】
［参考例1による組成物での、ヒドロコルチゾン集団PKモデル化の結果］
ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)、患者におけるPKおよび抑制した健康なボランティアは、遅延時間を伴う1次吸収を有する2-コンパートメントモデルによって、最もよく記述された。服用量範囲5-60 mgにおいて、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)投与後のコルチゾール・バイオアベイラビリティは、増加する服用量とともに非直線的に減少し、服用量での暴露における服用量比例増加の不足という結果になった。これは、より高い経口投薬量における生体内の溶解速度の減少に最も起因しそうである。20mg(参考例1による組成物)と比較して、40mgのヒドロコルチゾン後に36%低いバイオアベイラビリティが予測された。体重ノモグラム開発の基礎を形成した経口クリアランスと暴露用の個別的な予知因子および体重との関係を見いだした。POPPK解析において、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)PK及び年齢、腎臓病における腎機能変性ダイエット(MDRD)又はジェンダー間の何ら重要な関係はサポートされなかった。
【０１４５】
フェーズ１試験フェーズII/III試験からのPKデータの集団PKモデリングアプローチを使用して、抑制した健常ボランティア及び患者の間でヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)投与後のコルチゾールPKの差を推測した。経口クリアランスおよび中央コンパートメントの分布容積は、抑制した健常ボランティアにおいて、患者と較べてそれぞれ17%及び30%低いと推測された。ヒドロコルチゾンは低抽出薬(Lennernasら、2008)であり、したがって、開放された分画は、経口クリアランス及び分布容積に直接関連する。グルココルチコイドでの維持療法は、コルチコステロイド結合グロブリン(Axelrod 2006)の血清中濃度を減じ得る。したがって、結合蛋白質の血清中濃度は健常ボランティアにおいてより高くなりがちであり、より低い解放された分画およびその結果としてより低い経口クリアランスおよび分布容積に帰着する。
【０１４６】
経口クリアランスにおけるIIV(個体差)は、中乃至高IIVであると判断される23%であると、推測された。これは、暴露での変動性の他のすべての予知因子(すなわち服用量及び体重)が考慮に入れられた場合、更に、かなり高い変動性が患者間に存在することを意味する。これは、PKノモグラム開発の基礎を形成した。相互時々の(Interoccasional)変動性(IOV)は経口クリアランスにおいて20%及び中央の分布容積において76%であると推測された。吸収速度は、5mg服用量の後(0.63h-1)が他の服用量レベル(0.44h-1)と比較してより速いと予測した。低投薬量での吸収速度の差への有望な説明は、このBCSクラスII薬物の溶解依存性吸収速度である(Amidonら、1995;Lennernasら、2008)。
【０１４７】
幾人かの健常ボランティアにおいて、完全には内因性のコルチゾール生産が抑制されなかった。その結果、数量化の限界を超える投薬前コルチゾール濃度に帰着した。興味深いことには、幾人かの患者は、さらに残余のコルチゾール生産を示す投薬前コルチゾール濃度を有していた。患者および抑制した健常ボランティアの両方における投薬前コルチゾールレベルを説明するために、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)投与による外因性コルチゾールおよび内因性コルチゾール生産の合計として、予測されたコルチゾール濃度をモデル化した。内因性のコルチゾールベースラインレベルは、多量のIIV(66%)で、患者および健常ボランティアに於いてそれぞれ平均で40および19nMであると推測された。内因性コルチゾールレベルアプローチは、24時間の投与間隔全体中にヒドロコルチゾンプロフィールの一定のベースライン移動を仮定する。概日リズムが残存しないかもしれないので、これは患者データにとって恐らく最も有効である。しかしながら、健常ボランティアのデータについては、投薬後24時間のコルチゾール濃度は多くの個体において第2の最後のサンプルより高かった。8時間の間隔で、ベータメタゾンを投与した。デクサメタゾンの効果は少なくとも24時間維持され(Hongら、2007)、デクサメタゾン及びベータメタゾンはヒドロコルチゾンと比較して、同様のグルココルチコイド効能がある(Lipaiら、1992)。しかしながら、健常ボランティアで全ての投薬後24時間のサンプルについて記述するために、健常ボランティアにおけるPKサンプリング機会を2つの機会、投薬後＞22時間と投薬後≦22時間、に分割することで、IOVを内因性のコルチゾールレベルに導入した。従って、機会1、2、3、4、5、6として扱われた場合、3つは、健常ボランティアにおける番号2、3および4にアクセスする。これらは、モデルがコルチゾールPKの評価を冒さずに、データをすべて予測することを可能にした。AI患者における概日リズム（或いは、日周期リズム）が存在するかどうかは、知られていない。それとは関係なく、AI患者および健常ボランティアからの日周性（或いは、概日性）に基づく推定上の寄与は、全体コルチゾールプロフィールにとって重大でない。
【０１４８】
最終のPKモデルは健常ボランティア及び患者データの両方についてよく記述した。服用量レベルは全て、異なる体重範囲と同様に一様によく予測された。食物を与えられないデータに対するフェーズIおよびフェーズII/IIIにおけるヒドロコルチゾン(コルチゾール)濃度を決定するために使用される2つのアッセイ間で、違いは見いだされなかった。コルチゾール対20、30および40mgのヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)および従来のヒドロコルチゾン(ヒドロコルトン、MSD)錠剤t.i.d.の１日量合計後の80kgの体重を有する典型的な患者における時間プロファイルが、図1で示される。
【０１４９】
［結果］
［従来のヒドロコルチゾン錠剤の集団PKモデル化］
1次排泄および吸収遅延時間を持った吸収を有する2-コンパートメントモデルが、データを適切に記述した。ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)のために、上述の様に内因性ベースラインレベルをモデル化した。バイオアベイラビリティが、増加する経口投薬量とともに非線形的に減少することが見いだされた。経口クリアランス(CL/F)が、体重につれて直線的に増加することが見いだされた。体重及びCL/Fの関係は以前に報告され、ヒドロコルチゾン錠剤用の体重ノモグラムは記述されていた(Mahら、2004)。POPPK解析において、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)PKと年齢、腎機能変性(MDRD)又はジェンダー間の何ら重要な関係はサポートされなかった。20、30および40mgの合計１日量後の、80kgの典型的な患者におけるヒドロコルチゾン対時間プロファイルを図1に示す。同一の合計１日量の翌日中の最高濃度は、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)およびヒドロコルチゾン錠剤の場合ほぼ類似していると予測される。しかしながら、ヒドロコルチゾン錠剤の同一の服用量と比較して、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)の後にAUCの合計はより低い。それは、ヒドロコルチゾン錠剤と比較して、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)後のより低いバイオアベイラビリティに最も原因がありそうである。しかしながら、錠剤の後のより高いAUCが、主としてその期間の2つの追加的なピークに反映されているので、ヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)の後のより低い全AUCは、臨床的不利益とは見なされない。実に、その日中のこれらの高ピークは、これらのピークが健康な日周期コルチゾールプロフィールには見られないので、グルココルチコイド関連の副作用に関係すると思われる(図2)。したがって、ヒドロコルチゾン錠剤後とは対照的なヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)後の翌日中の変動欠如は臨床的に有益である。
【０１５０】
［体重ベースノモグラム］
図10で典型的なパラメーターおよび異なる服用量に基づいて誘導したAUC比率(各体重レベル/目標暴露での暴露)を示す。比率1は、服用量が目標暴露の結果になることを示す。比率＜1は、目標と比較して低い暴露を示す。比率＞1は目標より高い暴露を示す。黄色セルは、各体重スパンに対して選択された服用量レベルを示す。15mgの最低用量および55-59kgの体重範囲については、最低体重(55kg)は目標より7%高い暴露(比率=1.07)に帰着する。同一の体重帯域内の最も高い体重(59kg)が、目標より2%低い(比率=0.98)暴露の結果に帰着する。20、25、30、35および40mg服用量レベルに対応する暴露範囲は、1.16-0.99、1.09-0.95、1.00-0.95、0.97-0.93および0.94-0.83であった。モデルに含まれたデータ(最小体重= 53kg)の体重分布曲線によって、ノモグラムにおける最低体重(50kg)を設定した。目標からの乖離がその最大(比率=0.83)にあった場合、ノモグラムにおいて最も高い体重(100kg)を設定した。典型的なパラメーターだけでその暴露をシミュレートした。したがって、目標からの乖離は、体重に基づいて平均で予測されるものである。表1に最終体重ノモグラムを示す。バイオアベイラビリティにおける非線形性により、バイオアベイラビリティの非線形の減少が、30から35mgまでの服用量の増加を大幅に償う。経口クリアランスと体重との線形関係により、35mgの服用量は体重スパン85-89kgにおいて十分な暴露を与えない(1未満の比率)。この体重スパンに対する40mgの服用量は、シミュレーションが与えられたものとして示され、35mgの服用量を含まない体重ノモグラムの結果に帰するであろう。しかしながら、安全性の理由及び、35mgの服用量を含めるために、35および40mgの服用量が85-89kg、及び≧90kgの体重スパンに対してそれぞれ選択された。
【０１５１】
体重ノモグラムに由来した服用量と、臨床のベストプラクティスに基づいた患者の試験で使用される個別化された服用量との間によい一致があった。2つのレジメン間の個別的なレベルでの平均パーセント差[(AUCphase II/III-AUCnomogram)/ AUCphase II/III]は、わずか1.7%であった。より少数の患者を、臨床のベストプラクティスと比較して非常に高い体重ノモグラムベースの服用量を持ったコルチゾールレベルに暴露した。臨床の服用量および体重ノモグラム後のAUCの10-90%の四分位点は、それぞれに1735-4795 h*nMおよび1670-3795 h*nMであった。フェーズII/III試験において使用された投薬後のAUCの合計と比較して(CV=37%)、AUC合計における患者間での変動性は、体重ノモグラム投薬後にわずかに低かった(CV=35%)。臨床のベストプラクティスと比較して、体重ノモグラムを使用する個別的なAUCの分配を、図3に示す。薬の投与による中央コルチゾール暴露(AUC)は臨床のベストプラクティスおよび体重ノモグラムベース用量の後にそれぞれに2840 h*nMおよび2540 h*nMであると予測された。患者がみな30mg与えられていたならば、中央暴露が2685 h*nMであると予測された。従って、体重ノモグラム後の暴露が健常ボランティアにおける暴露に一致しており、体重ノモグラム後の平均暴露が、個別化されていない30mgの標準用量の平均暴露に関して類似していたことをシミュレーションが示したので、臨床の服用量と比べて体重ノモグラムの後の平均において僅かに低い暴露は、不利益であるとは判断されない。30mg(参考例1による組成物)の後の暴露が、典型的な患者において臨床の目標と定義された。標準用量後の暴露中に10-90%の百分位数は、37%のCVで1810-4555 h*nMであった。服用量個別化なしで30mgの標準用量と比較された体重ノモグラムの有益性における改良は、臨床試験において患者を単に見るだけでは評価するのが多少困難である。それは、体重分布曲線及びノモグラムによれば、患者の27%は服用量30mgを有しているはずだからである。
【０１５２】
結果は、体重ノモグラムが、残余の内因性コルチゾール濃度を持たないAI患者、又は≦150nMもの低い内因性コルチゾール濃度を有しているAI患者において個別化した投薬を改善する場合があることを示す。しかしながら、PKノモグラムは、経口クリアランスにおける患者間の変動性および幾人かの患者に生じてもよい内因性分泌の残存に由来する投薬の個別化をさらに改善する。
【０１５３】
［PKノモグラムの開発］
［PKノモグラム用の最適サンプリング時間の評価］
PKノモグラム用の最適サンプリング時間のシミュレーションは、CL/Fでの高精度が投薬後6時間のサンプルと一緒に投薬前サンプルを使用していることを明らかにした。投薬後2、4および8時間のサンプルに対するCVにおける25、17および15%と比較して、6時間サンプルを使用したCVは11%であった(図9)。
【０１５４】
［PKノモグラムに対するコルチゾール濃度カットオフ値の評価］
PKノモグラムにおける異なる服用量に対するCLカットオフ値の異なる2組を評価した。一組は、最も高い服用量40mgの比率が0.85であるCLカットオフ値を含んでいた。すなわち15%低い暴露目標である(CL=24.21146)。その後、未調整の40および30mgの服用量のためにCLカットオフ値をカットオフ間の値にセットした(CL=21.3750)。
【０１５５】
PKノモグラムにおいてCLカットオフ値のセットのどれを使用すべきであるか評価するために、20mgのDuoCort服用量後のフェーズII/III試験の各患者からのCcortisol値を予測した。そして、調整及び未調整カットオフを異なる服用量に使用して、PKノモグラムベース服用量を導き出した。
【０１５６】
最終のPKノモグラムは、診断法に基づくと同様に安全性理由のために、より高い用量がPKノモグラムでより低いウェイトを与えられた調整CLカットオフ値に基づいた(図11)。個別的な患者の最終のDuoCort PKモデルおよび20mgの試験量の後の対応するCcortisolに基づいた第1の機会のCLを図13aに示す。あたかもPKノモグラムがこれらの患者のために使用されることになっていたかのように、これらのCcortisol値が予測される。CL及びCcortisolの間によい予測された関係があった。これらのCcortisol値および最終のPKノモグラムに基づいて、各服用量を導き出した。PKノモグラムからの服用量に基づいた対応するAUCを、その後導き出した(図13b)。図13cで見ることができるように、AUC対CLには、CLに拘わらずPKノモグラムが適切な暴露に帰着したことを示す何の傾向も見られなかった。
【０１５７】
PKノモグラムに由来した服用量と、臨床プラクティスに基づいた患者の試験で使用される個別化された服用量の間に非常によい一致があった(図4)。2つのレジメン間の個別的なレベルでの平均パーセント差[(AUCphase II/III-AUCnomogram)/  AUCphase II/III]は、わずか0.34%であった。投与がPKノモグラムによって予測された時、AUCにおける中央値は2620 h*nMであった。それは、体重ノモグラム後の中央値(2540 h*nM)および30mgの標準用量後の中央値(2685 h*nM)に接近していた。より少数の患者を、臨床プラクティスと比較して非常に高い体重ノモグラムベース用量を持ったコルチゾールレベルに暴露した。AUCにおける第10〜90番目の四分位点間範囲はPKノモグラムを使用して、1766-3388 h*nMであった。臨床プラクティス又は体重ノモグラムベース用量が使用された時の37%および35%に比較して、PKノモグラム後のAUCにおけるCVは25.7%であった。従って、PKノモグラムは、臨床プラクティスに基づいた服用量および体重ノモグラムの両方と比較して、暴露中の患者間での変動性を減少させた。PKノモグラムベース用量の後のAUCにおけるシミュレートされた90%の予測間隔は、図14に示される。それは、PKノモグラムから誘導された用量後の暴露、および臨床プラクティスに基づいた患者の試験において使用される個別化された用量後の暴露の間のよい一致を示す。
【０１５８】
目標への比率がすべての服用量に対してできるだけ1に近いところで(付録Nを参照)、CLカットオフ値が使用されたとき、AUC対服用量においてもAUC対CLにおいても傾向が見られた(図15)。より高いAUCは、最も高い40mgの用量及びより低いCL間隔(20l/h近く)において見られた。そのことは、最高用量(40mg)に対するあまりにも低いCLカットオフ値を示している。
【０１５９】
IOVは、CL/Fおよびその結果としてAUCを予測する単回血漿濃度の力を減じる。しかしながら、PKノモグラムはさらに強力であるのに、IOVはCL/Fに対してIIV未満であると推測された。IOVは中央の分布容積についてはIIVより大きいと推測された。しかし、CL/F中のIOVが支配する6時間のサンプルでは、これは小さなインパクトしか有しない。PKノモグラムへのIOVの影響を評価するために、AUC中のCVを、1つの試験量だけが与えられた時の完全情報(それは各投薬機会の前に試験量を与えた場合の情報、それはプラクティスにおいては不可能であるが)、と比較した。各機会で20mgの試験量に基づいて服用量が個別化された時、1つの機会に対する25.7%と比較して、AUC中のCVは19.4%であった。PKノモグラムおよび1つの服用量個別化機会を使用するAUC中のCVの減少は、臨床プラクティスおよび体重ノモグラムから与えられた服用量と比較して、改良されていた。そのために、1つを超える服用量個別化機会を利用する追加的な増加は、実際的でない問題と比較して重大でないと判断された。1つのサンプル機会だけが示唆される。
【０１６０】
［PK測定に基づいた投薬量推薦］
CL/Fにおける高精度は、2、4又は8時間と比較して、6時間のサンプルを使用して見いだされた。プレ投与コルチゾールレベルが、試験DC 06/02部分A(Part A)中の患者の15%で推測された。これは或る残存する内因性コルチゾール生産を示している。推定上の投薬前コルチゾールレベルを説明する目的で、PKノモグラムから服用量を引き出すために2つの血液サンプルを取る必要がある。したがって、PKノモグラムに基づいた個々の服用量を引き出すための手順は、以下のとおりである：
【０１６１】
a. 絶食した状態の被検者から投薬前に血液サンプルを採取する。
b. 20mgのヒドロコルチゾン経口試験服用量(参考例1による組成物)を与える。これは、特にその日に投与されるヒドロコルチゾンの最初の服用量であるべきである。
c. 投薬後ちょうど6時間に、第2の血液サンプルを採取する。
d. 血漿コルチゾール濃度を、免疫測定法によって2つのサンプルで決定する。
e. 投薬後6時間(C6h)および投薬前(C0h)の間の血清コルチゾール濃度差(Ccortisol=C6h-C0h)を導出する。
f. 個別的な１日1回のヒドロコルチゾン(参考例1による組成物)服用量を、誘導したCcortisolおよびC0h値、および本発明によるPKノモグラムに基づいて導出する。
【０１６２】
Ccortisol値は個別的な経口クリアランスの間接的尺度になる。内因性コルチゾールレベルの水準に応じて、服用量は内因性コルチゾールレベルを持たない患者と比較して調節されてよい。PKノモグラムは、150-250nMおよび250-350nMの範囲の残余の内因性コルチゾールレベルを持った患者に対して服用量を与える。これらの服用量は、同一の経口クリアランス(Ccortisol)を与えられた150 nMより下の内因性レベルを持った患者に対して示唆された服用量より低い。PKノモグラムで示唆された内因性血清コルチゾール濃度間隔は、治験中に1人のAddison患者以外のすべてが150nM未満のベースラインコルチゾールレベルを有しており、350レベル以上nMを持った個々中のコルチゾール置換値が、恐らく最も小さい、と云うことに基づく。部分的不全症を持った患者のベースライン内因性コルチゾールレベルの範囲は、ほとんどの個々人で350nM未満である可能性が最もありそうである(Aghaら、2004年)。PKノモグラムで示唆された内因性間隔に対する血清コルチゾール濃度は、臨床的にも重要である。100 nmol/l未満の早朝血清コルチゾール濃度(午前7時-9時)を持った患者は、副腎不全を有している可能性が最も高い。そして、臨床像が明らかな場合、それ以上試験又は評価は多くの場合必要ではない。一方、およそ100〜350 nmol/lの間の午前血中濃度を有する患者は、彼らが生涯続く１日のグルココルチコイド置換療法を必要とするかどうかが決定される前に、さらに試験および臨床評価を必要とする。
薬の投与によりPKノモグラムによって予測されたAUC中の中央値は、2620 h*nMであった。AUCにおける10〜90％の四分位点間範囲はPKノモグラムを使用して、1766-3388 h*nMであった。臨床ベストプラクティス又は体重ノモグラムベース用量が使用された時の37%および35%に比較して、PKノモグラム後のAUCにおけるCVは26%であった。従って、PKノモグラムは、臨床ベストプラクティスに基づいた服用量および体重ノモグラムの両方と比較して、暴露中の患者間での変動性を減少させた（図４）。
【０１６３】
IOVは、CL/Fおよびその結果としてAUCを予測する単回血漿濃度の力を減じる。しかしながら、PKノモグラムはさらに強力であるのに、IOVはCL/Fに対してIIV未満であると推測された。IOVは中央の分布容積についてはIIVより大きいと推測された。しかし、CL/F中のIOVが支配する6時間のサンプルでは、これは小さなインパクトしか有しない。PKノモグラムへのIOVの影響を評価するために、AUC中のCVを、1つの試験量だけが与えられた時の完全情報、それは各機会に試験量を与えた場合の情報においてはであるが、と比較した。各機会で20mgの試験用量に基づいて、服用量を個別的に取り扱った時、1つの機会に対する25.7%と比較して、AUCにおけるCVは19.4%であった。PKノモグラムおよび1つの服用量個別化機会を使用するAUC中のCVの減少は、臨床ベストプラクティスおよび体重ノモグラムから与えられた服用量と比較して、改良であった。そのために、1つを超える服用量個別化機会を利用する追加的な増加は、実際的でない問題と比較して重大でないと判断された。1つのサンプル機会だけが示唆される。
【０１６４】
臨床試験中に1人の患者だけが、150nM以上の内因性コルチゾールレベルを有していた。従って、150nM以上の残余の内因性コルチゾールレベルを持った患者に対して、PKノモグラムの正確性は、測定値を使用して有効とすることができなかった。代わりに、個々の内因性コルチゾール間隔およびCcortisolより低い限界の典型的な患者をシミュレートした。そして、コルチゾールプロフィールを、内因性のコルチゾールレベル(40nM)を持った典型的な患者のプロフィールと視覚的に比較した(図5)。各2間隔150-250nM(図6)および250-350nM(図7)におけるCcortisol低限界の各々については、内因性コルチゾールレベルを持った患者に対して調整服用量投与後のコルチゾールプロフィールと、内因性コルチゾールレベル≦150nMを持った患者の未調整服用量投与後におけるプロフィールとの間によい一致があった(図5)。
【０１６５】
［PKノモグラム用の最適サンプリング時間の評価］
これは、フェーズII/III試験において62人の患者中の1つの豊富なサンプル機会からの観察を用いて実施した。最終のPKモデルは、これらの異なる状況に対して最終のPKモデルに基づいた個別的なPKパラメーターを再評価するために使用した:
- すべての観察されたPK試料採取ポイント
- 投薬前＋投薬後2時間
- 投薬前＋投薬後4時間
- 投薬前＋投薬後6時間
- 投薬前＋投薬後8時間
観察された全てのPK試料採取ポイントを用いる患者のCL/Fに対する個々のBayes評価を、基準値(CLtrue)として使用した。上記のそれぞれの個体および状況に対して、CLtrue/CLxhrを導出した。ここで、xは上記で見られるように投薬後経過した時間を表す(2時間、4時間、6時間、8時間)。各サンプリング時間ポイント(2、4、6又は8時間)でのCL/Fの精度を、すべてのCLtrue/CLxhr値の変動係数(CV)として計算した。比率CLtrue/CLxhr= 1は、x時間でのサンプルが十分で豊富なPKプロフィールと同じ位良いということを示す。変動係数(CV)がこの間隔で最低であり、11%に達したことが見いだされたので、最適なサンプリング時間は投薬後6時間であると分かった(図9参照)。
【０１６６】
［併発性疾患中の投薬量推薦］
フェーズII/III試験およびフェーズIIIB試験は、１日1回から１日2回へ維持量を2倍にする併発性疾患レジメンに関する安全性情報を提供した。したがって、薬効評価的シミュレーションは、併発性疾患レジメンを示唆するために必要とされる追加情報を提供することができる。
【０１６７】
併発性疾患レジメンのシミュレーションが、最初の午前服用量の後8±2時間で追加の服用量を与えることは、第2の服用量のためのわずかに高いピーク濃度に帰着するが、しかし夜の間は依然としてかなり低い濃度にあることを示した(図8a-c)。したがって、このレジメンはより穏やかな臨床症状(例えば、軽い手術又は軽度の感染)に推奨される。8時間の間隔での参考例1による組成物におけるヒドロコルチゾンの3つの１日量を与えることは、夜の間の第2と、およびコルチゾールレベルで同様に比較して、第3の１日量の後に蓄積することはなかった(図8d)。したがって、このレジメンは、より重篤の状態に推奨される。経口投薬量を増加するのではなくo.d.レジメンを維持することは、併発性疾患状態の十分なコルチゾール被度を与えない(図8e)。併発性疾患のシミュレーションは30mgで行われたが、蓄積および定常状態への時間が服用量に独立した末端の半減期にのみ依存するので、結論は他の服用量レベルにも同様に有効である。
【０１６８】
［引用文献］
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【図１】
2013526552.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2013526552.tif 000031
【図１３】
2013526552.tif 000032
【図１４】
2013526552.tif 000033
【図１５】
2013526552.tif 000034
【国際調査報告】
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2013526552.tif 000036
2013526552.tif 000037
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