(57)【要約】コレステリルエステルのステロイド産生組織への送達の低下につながる可能性があり、特に要求、ストレスおよびまたは全身性炎症反応症候群の期間中に臓器がステロイドを産生する能力を低下させる、低ＨＤＬ−ＣＥにより特徴付けられる状態を治療するための組成物および方法を開示する。【選択図】図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
状態が、副腎不全、低テストステロン産生、または低卵巣ホルモン産生により特徴づけられる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
状態が副腎不全により特徴づけられる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
薬剤が天然ＨＤＬである、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
薬剤が再構成ＨＤＬである、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
薬剤が模倣ＨＤＬである、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
薬剤がＬＣＡＴである、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
薬剤が、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物である、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＬＣＡＴを投与することをさらに含む、請求項４、５、６、８または９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＥＴＰ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項４、５、６、７、または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
状態が、全身性炎症反応症候群、感染、炎症、敗血症、外傷、熱傷、肝疾患、腎臓疾患、臓器移植、または重金属中毒からなる群から選択される急性状態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
状態が敗血症である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
状態が全身性炎症反応症候群である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
状態が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症からなる群から選択される肝疾患である、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
状態が、自己免疫疾患、関節炎疾患、または肝疾患からなる群から選択される慢性状態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
状態が、低テストステロン産生により特徴付けられる、請求項２記載の方法。
【請求項１８】
状態が低テストステロン症候群である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
状態が男性更年期障害である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
状態が勃起不全である、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
薬剤が天然ＨＤＬである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
薬剤が再構成ＨＤＬである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
薬剤が模倣ＨＤＬである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
薬剤がＬＣＡＴである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
薬剤が、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＬＣＡＴを投与することをさらに含む、請求項２１、２２、２３、２５または２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ＣＥＴＰ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項２１、２２、２３、２４、または２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
状態が、低卵巣ホルモン産生により特徴付けられる、請求項２記載の方法。
【請求項３０】
薬剤が天然ＨＤＬである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
薬剤が再構成ＨＤＬである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
薬剤が模倣ＨＤＬである、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
薬剤がＬＣＡＴである、請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
薬剤が、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物である、請求項２９記載の方法。
【請求項３５】
薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である、請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
ＬＣＡＴを投与することをさらに含む、請求項２９、３０、３１、３２、３４、または３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ＣＥＴＰ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項２９、３０、３１、３２、３３、または３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
アポリポタンパク質ＡＩ、１つまたは複数の脂質およびコレステリルエステルの複合体を含む組成物。
【請求項３９】
コレステロールをさらに含む、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
１８〜４０の間の、アミノ酸を有する１つまたは複数の両親媒性ペプチド、１つまたは複数の脂質、およびコレステリルエステルの複合体を含む組成物。
【請求項４１】
複合体がコレステロールをさらに含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
１つまたは複数の脂質が、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、またはカルジオリピンから独立して選択される、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
１つまたは複数の脂質がリン脂質である、請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、またはホスファチジルグリセロールである、請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
それを必要とする患者においてステロイド産生を増大させる方法であって：それを必要とする患者に対して、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含み、それによりステロイドレベルが増大する、方法。
【請求項４６】
ステロイドがコルチコステロイドまたは性ホルモンである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
ステロイドがコルチゾールである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
ステロイドがアルドステロンである、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
ステロイドがテストステロンである、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
ステロイドがエストロゲンである、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
ＣＤＰが天然ＨＤＬである、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ＣＤＰがｒＨＤＬである、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ＣＤＰがｍＨＤＬである、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
患者に
ａ）ＣＤＰ；および
ｂ）ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤
を投与する、請求項４５〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
薬剤がＬＣＡＴである、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
薬剤が、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物である、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
ＣＤＰを薬剤の投与前に大量瞬時投与量で投与する、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
ステロイドレベルを正常レベルまで増加させる、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
ステロイドレベルを正常レベル以上に増加させる、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
所望のステロイドレベルを維持するために有効な単回投与または複数回投与で薬剤を投与する、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
所望のステロイドレベルが正常レベルである、請求項６１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医療分野に関し、特に、ステロイド産生組織におけるコレステリルエステルの蓄積の減少、特に要求、ストレスおよびまたは全身性炎症の期間中に組織のステロイドを産生する能力を低下させることを特徴とする疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、過剰のコレステロールは動脈などの組織から除去され、逆コレステロール輸送（ＲＣＴ）として知られるプロセスにより胆汁中に排出するために肝臓へ送達される。ＲＣＴの第１段階では、コレステロールは組織細胞から循環中の高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）へと移る。第２段階では、酵素レシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）は、脂肪酸のＨＤＬ中のレシチンからコレステロールへのエステル交換反応を触媒してコレステリルエステル（ＣＥ）を形成することにより、ＨＤＬのコレステロール輸送能力を増強する。コレステリルエステル産物は、肝臓中のＨＤＬ受容体で除去されるまで、ＨＤＬ内部で蓄積する。肝臓に入るＣＥの多くは、コレステロールおよび胆汁酸に変換され、これらは胆汁中に排出される。ＣＥ送達の同じＨＤＬ受容体によって媒介されるプロセスがステロイド産生組織中で起こり、ステロイドを産生するためのコレステロールの供給を維持する。このプロセスのＨＤＬ受容体は、現在、スカベンジャー受容体Ｂ１（ＳＲ−Ｂ１）であると考えられている。
【０００３】
コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）は、ＨＤＬからベータ−リポタンパク質（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ）へのＣＥの純転移の原因である血漿タンパク質である。ＣＥＴＰが不足しているヒトは、大ＣＥ濃縮ＨＤＬのレベルが大幅に上昇している。ＣＥＴＰの阻害剤は、ＣＥのＨＤＬからＬＤＬへの移動をブロックし、かくして、ＨＤＬ−Ｃを急速に増大させ（ここで、Ｃは全コレステロールを表し、コレステロールおよびＣＥの両方から構成される）、ＬＤＬ−Ｃを減少させることが示されている。結果として得られるＨＤＬは、ＣＥＴＰ欠乏血漿から単離されたＨＤＬと同様に、特徴的にＣＥが豊富である。
【０００４】
副腎、生殖腺（精巣および卵巣）ならびに胸腺をはじめとするステロイド産生組織は、コルチゾール、エストロゲンおよびアンドロゲンなどのステロイドの合成のためのコレステロール源としてのコレステリルエステルの細胞内貯蔵に依存する。必要な場合、エステル結合を酵素コレステロールエステラーゼにより切断して、ステロイド産生のためにコレステロールを遊離させる。ストレスのかかる時に、ＣＥ貯蔵は迅速に激減する可能性があり、そしてＣＥを補充しなければ、ステロイドの産生は大幅に損なわれる。インビトロ実験により、ＣＥＴＰ欠乏患者から単離されたＨＤＬは、健常者から単離されたＨＤＬよりも多くのＣＥをＳＲ−Ｂ１により送達できることが示された。
【０００５】
マウスでは、低ＨＤＬ−ＣＥの結果、副腎、精巣および卵巣でＣＥ含有量が減少する。この減少したＣＥ含有量は、ストレスの期間中に生殖および副腎のコルチゾール産生能力に影響を及ぼすようである。ヒトでは、低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ−Ｃ）は、ＬＣＡＴ欠損症およびタンジール病などの遺伝性疾患の特質である。低アルファリポタンパク血症はさらに、感染、炎症、自己免疫疾患、関節炎疾患、敗血症、外傷、熱傷、肝疾患（例えば、肝炎、線維症、肝硬変、胆管過形成、胆管閉鎖症、臓器移植、重金属中毒）および腎臓疾患をはじめとする種々の非遺伝性疾患でも起こる。
【０００６】
これらの疾患における主な病状ではないが、低下したＨＤＬ−ＣＥは、コレステロールのステロイド産生組織への送達を減少させ、重要なグルココルチコイド、ホルモンおよび他のステロイドを産生する身体の能力を低下させる。ステロイドを産生する能力のこのような低下は、基礎症状を悪化させる可能性がある。悪化因子として、基礎症状を悪化させることは、ＨＤＬ−ＣＥのレベルをさらに低下させ得る。場合によっては、このサイクルは生命にかかわる状態、さらには死に至る可能性がある。外傷または重度の感染後に、患者は、ＨＤＬ−Ｃレベルが低下する可能性があるか、またはＨＤＬ−Ｃレベルが降下する危険にさらされる可能性がある。これらの患者においてステロイド産生を正常化または増大させるために、ＨＤＬ−Ｃのレベルを正常化または増大させることが有用であろう。
【０００７】
リン脂質およびアポリポタンパク質Ａ−１、またはリン脂質およびアポリタンパク質（ａｐｏｌｉｐｒｏｔｅｉｎ）Ａ−１模倣物からなるＨＤＬの人工形態が、アテローム性動脈硬化症などの心臓血管疾患を有する患者を治療するために調査されている。そのような治療は、これらの人工ＨＤＬが動脈などの組織から過剰のコレステロールを除去する能力に基づく。しかし、これらのバージョンの人工ＨＤＬは、コレステロールまたはコレステリルエステルがないので、それらは、ステロイド産生を正常化または増大させるために必要な場合に直ちにＣＥを副腎に送達することができず、実際に、コレステロールを組織から除去するように機能する。ある場合には、副腎不全の危険にさらされている患者は、ＬＣＡＴのレベルが低下し、したがって、ＨＤＬ−ＣＥ（副腎を補充するために用いられるコレステロールの形態）を作製する能力が低下し、その結果、ＨＤＬ−ＣＥのレベルが低くなる。ＨＤＬのこれらの人工形態は、ＬＣＡＴまたはＨＤＬ−ＣＥの欠乏を補正しないので、それらは副腎不全の危険にさらされている患者の救命医療に有効な治療を提供しない。
【０００８】
したがって、副腎、生殖腺および胸腺などのステロイド産生組織の機能の低下を伴う障害を有する患者においてＣＥのステロイド産生組織に対する利用可能性を増大させる治療が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本開示で開示されている組成物および方法は、血漿中のＨＤＬ−ＣＥ濃度を正常化または増大させることによって、ステロイド産生組織により産生されるステロイドの量を調節し、それにより有効用量のＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール送達粒子（ＣＤＰ）、またはそれらの任意の組み合わせを投与することによって、ステロイドの血漿レベルを維持または増大させる。本開示は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰからなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法を記載する。本開示は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法を記載する。さらに、低テストステロン産生により特徴付けられる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＣＥＴＰ阻害剤、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法も開示する。低卵巣ホルモン産生により特徴付けられる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効用量のＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法もさらに記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書中で用いられる場合、「副腎不全」は、副腎が適切な量のステロイドホルモンを産生しない状態を意味する。そのような状態としては、アジソン病などの先天性症状；および非先天性副腎不全が挙げられる。
【００１１】
本明細書中で用いられる場合、非先天性副腎不全としては、「後天性状態」、例えば：全身性炎症反応症候群；感染；炎症；敗血症；外傷；熱傷；これらに限定されるものではないが、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症をはじめとする肝疾患；腎臓疾患；臓器移植；重金属中毒；自己免疫疾患、関節炎疾患；肝疾患；これらに限定されるものではないが、男性更年期障害、勃起不全をはじめとする低テストステロン産生により特徴付けられる状態、またはこれらに限定されるものではないが、更年期障害をはじめとする、低卵巣ホルモン産生により特徴付けられる状態が挙げられる。
【００１２】
相対的副腎不全としてはさらに、ステロイドレベル、例えばコルチゾールレベルが正常な範囲にあるが、それでも、外傷、熱傷、感染、または敗血症に対する炎症反応を抑制するには不適切な副腎反応がある状態も挙げられる。
【００１３】
「全身性炎症反応症候群」または「ＳＩＲＳ」が指すのは、全身に影響を及ぼす炎症状態であり、虚血、炎症、外傷、感染、またはいくつかの発作の組み合わせにより引き起こされる可能性があり、例えば敗血症であり得る。
【００１４】
「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」という用語、または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、もしくは「ｔｒｅａｔ」などの他の形態の語句を本明細書中で用いて、本発明の化合物の投与が、宿主における疾患もしくは障害を緩和すること、および／または障害に関連する特定の特性または事象（例えば、低下したステロイド産生）を低減、阻害もしくは除去することを意味する。したがって、「治療」という用語は、ある障害がある宿主において、特にその宿主がその障害にかかりやすい場合に、起こるのを予防すること；障害を阻害すること；および／または障害を軽減もしくは逆転することを包含する。本発明の方法が、障害の予防に関する限り、「予防する」という用語は、疾患状態が完全に阻止されることを必要としないと理解される。むしろ、本明細書中で用いられる場合、予防するという用語は、本発明の化合物の投与が疾患の開始前に起こり得るように、当業者が障害にかかりやすい集団を特定できることを指す。この用語は、疾患状態が完全に回避されることを意味しない。
【００１５】
本明細書の説明や請求項全体にわたって、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」という語句およびこの語句の他の形態、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、これらに限定されるものではないが、包含することを意味し、そして例えば、他の添加剤、成分、整数、またはステップを除外することを意図しない。
【００１６】
本明細書中で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明らかに別の記載がない限り、複数を包含する。
【００１７】
本明細書中で用いられる場合、「○〜○の間」とは両端を含み、例えば、「１ｍｇ〜５０００ｍｇの間」は、１ｍｇおよび５０００ｍｇを含む。
【００１８】
「〜」は、本明細書中で用いられる場合、両端を含み、例えば、「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」は、１ｍｇおよび５０００ｍｇを含む。
【００１９】
「ＳＣ」は皮下注射を意味する。
【００２０】
「ＩＶ」は静脈内注射または注入を意味する。
【００２１】
「ＩＭ」は筋肉内注射を意味する。
【００２２】
「ＦＣ」は、遊離コレステロールの略語であり、本明細書中で用いられる場合、非エステル型コレステロールを意味する。
【００２３】
「ＣＥ」はコレステリルエステルの略語である。
【００２４】
「ＣＤＰ」および「コレステリルエステル送達粒子」は、交換可能に用いられ、本明細書中で用いられる場合、これらに限定されるものではないが：アポリポタンパク質ＡＩ、リン脂質およびコレステリルエステルの複合体；アポリポタンパク質ＡＩ、リン脂質、コレステロール、およびコレステリルエステルの複合体；１８〜４０アミノ酸の長さの１以上の両親媒性ペプチド、リン脂質およびコレステリルエステルの複合体；１８〜４０アミノ酸の長さの１以上の両親媒性ペプチド、リン脂質、コレステロールおよびコレステリルエステルの複合体；または天然ＨＤＬをはじめとする、ステロイド産生組織にＣＥを提供することができる分子を意味する。ＣＤＰの産生において使用するのに適したリン脂質としては、これらに限定されるものではないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピンおよびそれらの混合物が挙げられる。ＣＤＰという用語は、これらに限定されるものではないが、ｒＨＤＬ、ｍＨＤＬ、および天然ＨＤＬを包含する。
【００２５】
「ｒＨＤＬ」および「再構成ＨＤＬ」は、交換可能に用いられ、本明細書中で用いられる場合、アポリポタンパク質ＡＩ、リン脂質およびコレステリルエステルの複合体；またはアポリポタンパク質ＡＩ、リン脂質、コレステロール、およびコレステリルエステルの複合体を意味する。ｒＨＤＬの産生において使用するのに適したリン脂質としては、これらに限定されるものではないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
「ｍＨＤＬ」および「模倣ＨＤＬ」は、交換可能に用いられ、本明細書中で用いられる場合、１８〜４０アミノ酸の長さの１以上の両親媒性ペプチド、リン脂質およびコレステリルエステルの複合体；または１８〜４０アミノ酸の長さの１以上の両親媒性ペプチド、リン脂質、コレステロールおよびコレステリルエステルの複合体を意味する。ｍＨＤＬの産生における使用に適したリン脂質としては、これらに限定されるものではないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピンおよびそれらの混合物が挙げられる。ＣＤＰの産生における使用に適した両親媒性ペプチドとしては、これらに限定されるものではないが、Ｄ４Ｆ(Song et. al, (2009) Int J Biol Sci 5:637-646)、(A.V. Bocharov et al.(2004) J. Biol. Chem. 279: 36072-36082)、５Ａおよび類似体(W. D’Souza et al (2010) Circ. Res. 107:217-227)、Ａ−ＩＣｏｎＡ(G.M. Anantharamaiah (2007) J. Lipid Res. 48:1915-1923)、トリマーａｐｏＡＩ変異体(Graversen, et al, 2008)；Ａｃ−ｈＥ１８Ａ−ＮＨ２(Datta, et al, 2000;2001)、およびD Busseuil et al. (2008) Br J Pharmacol. 154(4): 765-773で開示されているペプチドが挙げられる。
【００２７】
「天然ＨＤＬ」は、血漿から単離されるＨＤＬを意味する。これらの粒子は、リン脂質、タンパク質、コレステロールおよびコレステリルエステルを含有する。
【００２８】
本明細書中で用いられる場合、「正常レベルのＨＤＬ−ＣＥ」は、ＨＤＬ−ＣＥレベルを変更し得る薬物治療を現在受けていない平均的な未治療の健常者において存在するＨＤＬ−ＣＥの血漿濃度を意味する。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「正常レベルのステロイド」は、特定のステロイドのレベルを変更し得る薬物治療を現在受けていない平均的な未治療の健常者において存在する特定のステロイドの血漿濃度を意味する。
【００３０】
「ＬＣＡＴ」は、レシチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼの略語である。
【００３１】
「ＬＣＡＴ」または「ＬＣＡＴポリペプチド」は、本明細書中で用いられる場合、天然配列ＬＣＡＴ、ＬＣＡＴ変異体、修飾ＬＣＡＴ、ＬＣＡＴ誘導体およびキメラＬＣＡＴを包含する。「天然配列ＬＣＡＴ」は、天然由来のＬＣＡＴと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。したがって、天然配列ＬＣＡＴは、特に天然に存在する切断型のＬＣＡＴ、およびＬＣＡＴの天然に存在する対立遺伝子変異型、天然に存在する変異型（例えば、選択的にスプライスされた形態）を包含する。好ましい天然配列ＬＣＡＴは、成熟天然配列ＬＣＡＴである。
【００３２】
「修飾ＬＣＡＴ」は、ＬＣＡＴ活性を有するポリペプチドを意味し、ここで、天然ＬＣＡＴポリペプチド中の１以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されているか、またはこれらに限定されるものではないが、Ｎ末端もしくはＣ末端アミノ酸をはじめとする天然ポリペプチドの一部に対して、１以上のアミノ酸が付加されているか、もしくは１以上のアミノ酸が欠失している。置換の例としては、制限なく、保存的アミノ酸置換、天然に存在しないアミノ酸での置換が挙げられる。非限定的な保存的アミノ酸置換の例を表１に提示する。例えば、そして制限なく、修飾ＬＣＡＴは、米国特許公開第２００９／００８１１８２号で記載されているような修飾ＬＣＡＴタンパク質であり得る。
【００３３】
ＬＣＡＴの誘導体としては、活性、溶解度、吸収、および／または生物学的半減期を改善するために改変された天然または修飾ＬＣＡＴポリペプチドが挙げられる。当業者は、ポリペプチドを誘導体化して、それらの薬理学的特性を改善する方法を熟知している。
【表１】
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【００３４】
「ＬＣＡＴ血漿活性を増大させる薬剤」としては、ＬＣＡＴ酵素の活性を増大させるか、またはＬＣＡＴの血漿レベルを増大させるか、またはその両方である薬剤が挙げられる。そのような薬剤としては、これらに限定されるものではないが、小分子および生物学的製剤が挙げられる。例えば、そして制限なく、その全体として参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許公開第ＵＳ２００８／００９６９００号で記載されている化合物。
【００３５】
「ＡｐｏＡ−Ｉ」、「ＡｐｏＡ−Ｉポリペプチド」および「アポリポタンパク質Ａ−Ｉ」は、本明細書中で交換可能に用いられる。
【００３６】
「ＡｐｏＡ−Ｉ」は、本明細書中で用いられる場合、天然配列ａｐｏＡ−Ｉ、修飾ａｐｏＡ−Ｉ、ａｐｏＡ−Ｉ誘導体、およびキメラａｐｏＡ−Ｉを包含する。
【００３７】
「天然配列ａｐｏＡ−Ｉ」は、天然由来のａｐｏＡ−Ｉポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。したがって、天然配列ａｐｏＡ−Ｉは特に、ａｐｏＡ−Ｉの天然に存在する切断型、およびａｐｏＡ−Ｉの天然に存在する対立遺伝子変異型、天然に存在する変異型（例えば、選択的にスプライスされた形態）、およびプレプロまたはプロａｐｏＡ−Ｉを包含する。好ましい天然配列ａｐｏＡ−Ｉは成熟天然配列ａｐｏＡ−Ｉである。
【００３８】
「修飾ａｐｏＡ−Ｉ」は、１以上のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されているか、または１以上のアミノ酸が付加されているか、または１以上のアミノ酸が欠失している点で、天然ａｐｏＡ−１ポリペプチド配列と異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを意味し、このポリペプチドは、ＣＤＰを形成する能力を保持する。そのような置換の例としては、制限なく、保存的置換、または天然に存在しないアミノ酸での置換が挙げられる。
【００３９】
ａｐｏＡ−Ｉの誘導体としては、溶解度、吸収、生物学的半減期を改善するために改変された天然または修飾Ａｐｏ  Ａ−Ｉポリペプチドが挙げられ、この誘導体は、ＣＤＰを形成する能力を保持する。ポリペプチドの誘導体は、当該技術分野で周知であり、例えば、ペグ化である。当業者は、ポリペプチドを誘導体化して、それらの薬理学的特性を改善する方法を熟知している。
【００４０】
ＨＤＬ−Ｃは、コレステリルエステルの有無を問わず、コレステロールを含むＨＤＬを指す（ここで、Ｃは、全コレステロールを表し、コレステロールおよびコレステリルエステルから構成される）。
【００４１】
ＨＤＬ−ＣＥは、ＨＤＬのコレステリルエステル成分を指す。
【００４２】
「有効量」という用語は、本明細書中で用いられる場合、所望の効果または治療効果を達成するための所要の投薬量で、所要の時間にわたって有効な、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせの量を意味する。有効量は、疾患状態、治療される対象者の年齢、性別および体重などの当該技術分野で公知の因子によって変化し得る。特定の投与計画を本明細書中の実施例で記載するが、当業者は、投与計画を変更して、至適治療反応を提供することが可能であることを理解するであろう。例えば、複数の分割用量を毎日投与してもよいし、または治療状況の要件により示されるように用量を比例的に減少させることもできる。加えて、本開示の組成物は、至適治療反応を達成するために必要なだけ頻繁に投与することができる。
【００４３】
本開示の組成物の産生における使用に適した脂質としては、これらに限定されるものではないが、天然および合成された（合成）脂質およびリン脂質、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン；脂肪酸がホスファチジルコリンのグリセロール骨格のＳＮ−１位置にエステル化されているホスファチジルコリン（ここで、この脂肪酸としては、これらに限定されるものではないが、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸およびステアリン酸が挙げられる）；脂肪酸がホスファチジルコリンのグリセロール骨格のＳＮ−２位置にエステル化されているホスファチジルコリン、（ここで、この脂肪酸としては、これらに限定されるものではないが、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸およびステアリン酸が挙げられる）；グリセロール骨格のＳＮ−１またはＳＮ−２位置がエーテル結合により、テトラデカノール、ヘキサデカノールおよびオクタデカノールをはじめとする脂肪アルコールに結合しているホスファチジルコリンが挙げられ；コリンの代わりにリン酸基にエステル化されている部分が、エタノールアミン、セリン、グリセロールまたはイノシトールである、記載する様なリン脂質も含まれる。
【００４４】
副腎不全に関連する状態を有する対象者は、多くの場合、ＨＤＬ−ＣＥレベルが低下している。そのような状態としては、これらに限定されるものではないが、全身性炎症反応症候群、感染、炎症、自己免疫疾患、関節炎疾患、敗血症、外傷、熱傷、肝疾患（例えば、肝炎、線維症、肝硬変、胆管過形成、胆管閉鎖症、臓器移植、重金属中毒）、および腎臓疾患が挙げられる。
【００４５】
これらの疾患における主な病状ではないが、低下したＨＤＬ−ＣＥは、コレステロールのステロイド産生組織への送達を減少させ、したがって、重要なグルココルチコイド、ホルモンおよび他のステロイドを産生する身体の能力を減少させる。副腎はコルチゾールを貯蔵せず、これは、コルチゾールの合成のためにＨＤＬ−ＣＥにより供給されるコレステリルエステル由来のコレステロールに依存する。このステロイド産生能力の低下は、基礎症状を悪化させ、重度の合併症を招く可能性がある。本開示は、正常ないし高ＨＤＬ−Ｃを有し得る患者において、外傷、重度の感染後または大手術前にある場合、これらの患者で通常起こるＨＤＬ−Ｃの著しい降下を防止するために、ＨＤＬ−ＣＥレベルを予防的に上昇させる方法を提供する。加えて、本開示は、ＨＤＬ−Ｃレベルの低下を防止するために、外傷または重度の感染後に、目下、低下したＨＤＬ−Ｃレベルを有する患者を治療するための方法を提供する。
【００４６】
ＬＣＡＴは、ＨＤＬ−Ｃの遊離コレステロール成分のエステル化によりＨＤＬ−ＣＥの産生に関与する。したがって、ＬＣＡＴレベルまたはＬＣＡＴ活性を増大させると、ステロイド産生組織への送達に利用可能なＨＤＬ−ＣＥの量が増大する。例えば、副腎への送達が増大し、それにより、コルチコステロイドの産生で用いられる副腎コレステロール貯蔵の補充が可能になる。ＬＣＡＴレベルおよび／またはＬＣＡＴ活性は、任意の利用可能な手段により増大させることができる。
【００４７】
コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）は、コレステリルエステルをＨＤＬから超低密度リポタンパク質およびトリグリセリドのかわりにＬＤＬへ移動させる。ＣＥＴＰ活性はしたがってＨＤＬ−ＣＥのレベルを低下させる。ＣＥＴＰ阻害剤は、ＣＥのＨＤＬからの移動をブロックし、したがって、ステロイド産生組織への送達についてＨＤＬで利用可能なＣＥの量を増大させる。ＣＥＴＰ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、トルセトラピブ、アナセトラピブ、ダルセトラピブ（ＪＴＴ−７０５）およびその全体が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第７，４７０，７０５号に記載されているものが挙げられる。
【００４８】
患者におけるコレステリルエステルのレベルは、患者に対して有効量の本発明によるＣＤＰを投与することにより増加させることもできる。特定の実施形態において、ＣＤＰは天然ＨＤＬである。別の実施形態において、ＣＤＰはｒＨＤＬである。さらに別の実施形態において、ＣＤＰはｍＨＤＬである。
【００４９】
したがって、本開示は、ステロイド産生組織の脂質含有量を調節するための方法を提供する。別の実施形態において、脂質含有量は、有効用量のＬＣＡＴを投与することにより調節される。特定の実施形態において、脂質含有量は、有効用量の、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物を投与することにより調節される。別の実施形態において、脂質含有量は、有効用量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することにより調節される。別の実施形態において、脂質含有量は、有効用量のＣＤＰを投与することにより調節される。別の実施形態において、脂質含有量は、有効用量のＣＤＰを投与することにより調節され、ここで、ＣＤＰは、ｒＨＤＬ、ｍＨＤＬ、または天然ＨＤＬである。特定の実施形態において、脂質含有量は、有効用量のｒＨＤＬを投与することにより調節される。別の実施形態において、脂質含有量は、有効用量のｍＨＤＬを投与することにより調節される。さらなる実施形態において、脂質含有量は、有効用量の天然ＨＤＬを投与することにより調節される。別の実施形態において、脂質含有量は、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、天然ＨＤＬ、ｒＨＤＬ、ｍＨＤＬおよびＣＥＴＰ阻害剤から独立して選択される２以上の薬剤を組み合わせて投与することにより調節される。２以上の薬剤は任意の順序で、例えば、同時にまたは連続して投与することができる。
【００５０】
本開示の実施形態は、それを必要とする患者においてステロイド産生を増大させる方法であって：それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含み、それによってステロイドレベルを増大させる方法である。特定の実施形態において、ＣＤＰは天然ＨＤＬである。別の実施形態において、ＣＤＰは再構成ＨＤＬである。別の実施形態において、ＣＤＰは模倣ＨＤＬである。１つの実施形態において、ステロイドはコルチコステロイドまたは性ホルモンである。別の実施形態において、ステロイドはコルチゾールである。さらなる実施形態において、ステロイドはアルドステロンである。さらに別の実施形態において、ステロイドはテストステロンである。さらに別の実施形態において、ステロイドはエストロゲンである。本開示のさらなる実施形態は、それを必要とする患者においてステロイド産生を増大させる方法であって：それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含み、それによりステロイドレベルがほぼ正常レベルまで上昇する方法である。本開示の別の実施形態は、それを必要とする患者においてステロイド産生を増大させる方法であって：それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含み、それによりステロイドレベルが正常レベル以上に上昇する方法である。
【００５１】
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする患者においてコルチゾールを増大させる方法であって：それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、ＣＤＰは天然ＨＤＬである。別の実施形態において、ＣＤＰは再構成ＨＤＬである。別の実施形態において、ＣＤＰは模倣ＨＤＬである。別の実施形態において、薬剤はＬＣＡＴである。別の実施形態において、薬剤は血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物である。
【００５２】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴づけられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生により特徴づけられる。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生により特徴づけられる。
【００５３】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴づけられる方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法である。
【００５４】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴づけられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰからなる群から選択される薬剤、およびそれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００５５】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００５６】
肝疾患としては、これらに限定されるものではないが、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症が挙げられる。したがって、本発明の１つの実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量の、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＤＰ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される薬剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００５７】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴付けられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００５８】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。
【００５９】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００６０】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００６２】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量の、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴付けられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００６３】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物を投与することを含む方法である。
【００６４】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物を投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００６５】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物を投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量の血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００６７】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴付けられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００６８】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。
【００６９】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００７０】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００７２】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量のＣＤＰを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴付けられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００７３】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＤＰを投与することを含む方法である。
【００７４】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＤＰを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００７５】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＤＰを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＤＰを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００７７】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量の天然ＨＤＬを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴付けられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００７８】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の天然ＨＤＬを投与することを含む方法である。
【００７９】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の天然ＨＤＬを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００８０】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴づけられる状態を治療する方法であって、ここで、状態は慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量の天然ＨＤＬを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、ここで、肝疾患は、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量の天然ＨＤＬを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００８２】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量のｒＨＤＬを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴づけられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００８３】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴づけられる状態を治療する方法であって、ここで、状態は急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｒＨＤＬを投与することを含む方法である。
【００８４】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｒＨＤＬを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００８５】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｒＨＤＬを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００８６】
本発明の別の実施形態は肝疾患を治療する方法であり、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｒＨＤＬを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００８７】
本開示による別の実施形態は、ステロイド産生組織の機能低下により特徴付けられる状態を治療する方法であって：それを必要とする患者に対して、有効量のｍＨＤＬを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、状態は副腎不全により特徴付けられる。別の実施形態において、状態は低テストステロン産生である。別の実施形態において、状態は低卵巣ホルモン産生である。
【００８８】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｍＨＤＬを投与することを含む方法である。
【００８９】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられる状態を治療する方法であって、状態が急性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｍＨＤＬを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、急性状態は全身性炎症反応症候群である。別の実施形態において、急性状態は感染である。別の実施形態において、状態は炎症である。さらに別の実施形態において、急性状態は敗血症である。さらに別の実施形態において、急性状態は外傷である。別の実施形態において、急性状態は熱傷である。さらに別の実施形態において、急性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、急性状態は腎臓疾患である。別の実施形態において、急性状態は臓器移植である。さらに別の実施形態において、急性状態は重金属中毒である。
【００９０】
本開示による別の実施形態は、副腎不全により特徴づけられる状態を治療する方法であって、状態が慢性状態であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｍＨＤＬを投与することを含む方法である。１つの実施形態において、慢性状態は自己免疫疾患である。別の実施形態において、慢性状態は関節炎疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は肝疾患である。さらに別の実施形態において、慢性状態は腎臓疾患である。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、肝疾患を治療する方法であって、肝疾患が、肝炎、肝腎症候群、線維症、肝硬変、胆管過形成、または胆管閉鎖症であり、それを必要とする患者に対して、有効量のｍＨＤＬを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、肝疾患は肝炎である。別の実施形態において、肝疾患は肝腎症候群である。さらに別の実施形態において、肝疾患は線維症である。さらに別の実施形態において、肝疾患は肝硬変である。別の実施形態において、肝疾患は胆管過形成である。別の実施形態において、肝疾患は胆管閉鎖症である。
【００９２】
ある状態では、ＨＤＬ−ＣＥの量を正常までまたは正常レベル以上に直ちに増大させ、次いでＨＤＬ−ＣＥの正常または増大したレベルを維持することが望ましい可能性がある。そのような状態は、一般的に、敗血症、大手術外傷、または重度の熱傷などの急性状態である。当業者は、どの状態が、ＨＤＬ−ＣＥの量を直ちに増大することを必要とするかを理解するであろう。したがって、本開示の実施形態は、それを必要とする対象者に対して、有効量のＣＤＰを初回量として投与し、そしてその対象者に、所望のレベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量のＬＣＡＴを同時にまたは続いて投与することを含む。好ましい実施形態において、ＨＤＬ−Ｃの所望の血漿レベルは、３５ｍｇ／ｄｌよりも高い。
【００９３】
別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられるか、または副腎不全に至る可能性がある状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量のＣＤＰを初回量として投与し、次いで所望のレベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。特定の実施形態は、敗血症を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、初回量として有効量のＣＤＰを投与し、次いで所望のレベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。好ましい実施形態において、ＨＤＬ−Ｃの所望の血漿レベルは３５ｍｇ／ｄｌよりも高い。
【００９４】
本開示の別の実施形態は、初回量として有効量のＣＤＰを投与し、次いで所望のレベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む。別の実施形態は、副腎不全により特徴付けられるか、または副腎不全に至る可能性がある状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、初回量として有効量のＣＤＰを投与し、次いで所望のレベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態は、敗血症を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、初回量として有効量のＣＤＰを投与し、次いで所望のレベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。
【００９５】
全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を発症する患者は、しばしばＨＤＬ−ＣＥのレベルが低下している。ＨＤＬ−ＣＥのレベルが低下した患者は、正常レベルのＨＤＬ−ＣＥの者よりも予後が悪い。したがって、本発明の実施形態は、全身性炎症反応症候群を治療する方法であって、全身性炎症反応症候群の患者に対して、有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。特定の実施形態において、ＬＣＡＴの有効量は、正常レベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量である。別の実施形態において、ＬＣＡＴの有効量は、ＨＤＬ−ＣＥのレベルを正常レベル以上に増大させるために十分な量である。ＳＩＲＳに関連する状態としては、これらに限定されるものではないが、敗血症、感染、外傷（手術を含む）、熱傷および膵炎が挙げられる。したがって、本開示の実施形態は、敗血症、感染、外傷、外科手術による外傷、熱傷、または膵炎の患者を治療する方法であって、有効量のＬＣＡＴを投与することを含む方法である。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、全身性炎症反応症候群を治療する方法であって、全身性炎症反応症候群の患者に対して、有効量のＣＥＴＰ阻害剤を投与することを含む方法である。特定の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤の有効量は、正常レベルのＨＤＬ−ＣＥを維持するために十分な量である。別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤の有効量は、ＨＤＬ−ＣＥのレベルを正常レベル以上に増大させるために十分な量である。
【００９７】
医師などの当業者は、状態および状態の重篤度に応じて、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＥＴＰ阻害剤、およびＣＤＰの様々な組み合わせを投与し得ることを理解するであろう。当業者は、どの組み合わせが適切であるかを決定することができる。例えば、医師は、発作の重篤度に応じて、ＬＣＡＴとＣＤＰ、またはＬＣＡＴとＣＥＴＰ阻害剤、またはＣＤＰとＣＥＴＰ阻害剤を投与することを決定することができる。別法として、患者に、まだ病院救命医療ユニット内にいる間にＬＣＡＴを投与し（静脈内経路を必要とする）、その後、ＣＥＴＰ阻害剤（経口投与される）を安定化するまで数日間または数週間摂取するように指示して退院させることができる。
【００９８】
感染、炎症、自己免疫疾患、関節炎疾患、敗血症、外傷、熱傷、肝疾患心疾患および腎臓疾患などの状態は、場合によって、精巣機能不全の結果としての低テストステロンレベルを伴う。低テストステロンレベルは、低テストステロン症候群（または男性更年期障害）、勃起不全および他の状態に至る可能性がある。精巣中のライディッヒ細胞への送達に利用可能なＨＤＬ−ＣＥの量を増大させることは、精巣コレステロール貯蔵の補充およびテストステロン産生の正常化を可能にする。したがって、本開示による別の実施形態は、低テストステロン産生により特徴付けられる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＣＥＴＰ阻害剤、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法である。
【００９９】
本開示による別の実施形態は、低卵巣ホルモン産生により特徴付けられる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効用量の、ＣＥＴＰ阻害剤、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＤＰ、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む方法である。
【０１００】
本開示によるＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＤＰおよびＣＥＴＰ阻害剤を、他の薬剤との併用療法で用いることができる。そのような療法としては、これらに限定されるものではないが、関与する医薬の同時または連続投与が挙げられる。例えば、ＬＣＡＴ処方を、特定の状態の治療の標準として通常用いられる医薬とともに投与することができる。
【０１０１】
処方
本開示の方法で投与される、ＬＣＡＴ、血漿ＬＣＡＴ活性を増大させる化合物、ＣＤＰ、およびＣＥＴＰ阻害剤は、医薬組成物として処方することができ、ヒト患者などのほ乳動物対象者に、選択された投与経路、すなわち、経口、非経口、静脈内、筋肉内または皮下経路による投与経路に適した種々の形態で投与することができる。
【０１０２】
本開示の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製法は、当業者には容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびその調製法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)で見いだすことができる。
【０１０３】
経口投与に好適な投与形態としては、例えば、固体系、半固体系および、例えばハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル中などの液体系、錠剤、液体、粉末、ロゼンジ（液体入のものを含む）、咀嚼錠（ｃｈｅｗ）、ゲル、フィルム、オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、エリキシル、懸濁液、シロップ、口腔／粘膜付着性パッチなどが挙げられる。
【０１０４】
経口投与形態は、例えば、以下のものを含み得る：バインダー、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは矯味矯臭剤、例えばペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香味料を添加することができる。単位投与形態がカプセルである場合、これは、前記種類の材料に加えて、液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含有し得る。種々の他の材料が、コーティングとして、または他の方法で固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびに香味料、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してもよい。もちろん、任意の単位投与形態の調製で使用される任意の材料は、薬剤的に許容され、かつ用いられる量で実質的に非毒性でなければならない。加えて、活性化合物を徐放性製剤およびデバイス中に組み入れることができる。活性化合物はさらに、注入または注射により静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、場合によって非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。分散液はさらに、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中ならびに油中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【０１０５】
注射または注入に適した医薬投与形態は、場合によってリポソーム中に封入された、注射可能もしくは注入可能な滅菌溶液もしくは分散液の即時調製に適した、活性成分を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を含み得る。すべての場合において、最終的な投与形態は、製造および貯蔵条件下で、無菌、流動性および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によるか、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持によるか、または界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤により達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めるのが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物において使用することにより達成することができる。
【０１０６】
投薬量
本開示の実施形態では、ＬＣＡＴを皮下注射により投与する。別の実施形態では、ＬＣＡＴを筋肉内注射により投与する。別の実施形態では、ＬＣＡＴを静脈内注射または注入により投与する。いくつかの実施形態において、ＬＣＡＴは、患者が皮下または筋肉内注射のいずれかにより自己投与する。ＬＣＡＴの自己投与は、これらに限定されるものではないが、自己免疫疾患、関節炎疾患、および慢性肝疾患をはじめとする慢性治療の好ましい実施形態である。
【０１０７】
ＬＣＡＴの有効な１日量は、１ｍｇ〜５０００ｍｇ、または１ｍｇ〜２０００ｍｇ、または１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、または１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは５〜１００ｍｇである。
【０１０８】
本開示の実施形態において、ＣＤＰを皮下注射により投与する。別の実施形態において、ＣＤＰを筋肉内注射により投与する。別の実施形態において、ＣＤＰを静脈内注射または注入により投与する。ＣＤＰの有効量は１００ｍｇ〜５０００ｍｇの間、または２００ｍｇ〜２０，０００ｍｇの間、または２５０ｍｇ〜１０，０００ｍｇの間または２５０ｍｇ〜２０００ｍｇの間、または５００ｍｇ〜５０００ｍｇの間、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの間、または５００ｍｇ〜５０００ｍｇの間または５００ｍｇ〜１０，０００ｍｇの間である。ＣＥＴＰ阻害剤の有効量は、投与される特定のＣＥＴＰ阻害剤に基づいて変化し得る。ＣＥＴＰ阻害剤の有効用量は、１〜５０００ｍｇ／日の間、１０〜１０００ｍｇ／日の間、約１０〜５００ｍｇ／日の間または１〜２５０ｍｇ／日の間である。使用される特定の投薬量はさまざまである可能性がある。例えば、投薬量は、これらに限定されるものではないが、投薬頻度、組換えＬＣＡＴ酵素の比活性、患者の体重、患者の特別な要件、患者の特別な状態（例えば、腎臓または肝臓機能異常）、治療される状態などをはじめとする多くの因子に依存する可能性がある。投薬頻度および量は、医師の裁量で、本明細書中で記載する典型的な範囲を逸脱する可能性がある。これらの投薬量は、体重７０ｋｇの平均的ヒト対象者を基準とする。特定の患者の至適投与量の決定は、当業者には周知である。医師は、その体重がこの範囲外になる対象者、例えば幼児または高齢者についての用量を容易に決定することができるであろう。
【０１０９】
障害および治療される患者に応じて、当業者（すなわち、医師）は、患者の状態に応じて薬剤（複数可）の適切な用量を決定することができる。例えば、敗血症を呈する患者について、医師は、初回量のＣＤＰを投与して、ＨＤＬ−Ｃレベルを急速に所望のレベルまで上昇させ、その処置後にＨＤＬ−Ｃの所望のレベルを維持するための薬剤で処置することができる。
【０１１０】
特定の用量の有効性を、ＨＤＬ−Ｃにおける変化またはある生理的パラメータにおける改善に留意することにより評価することができる。好適な生理的パラメータとしては、これらに限定されるものではないが、ＡＣＴＨに対する改善されたコルチゾール応答、改善されたコルチゾールレベル、ステロイド、例えばコルチコステロイド、グルココルチコイド、コルチゾール、テストステロン、エストロゲンの循環レベルにおける変化、減少した炎症性サイトカイン、および改善された肝臓機能が挙げられる。
【０１１１】
例えば、１つの薬剤または薬剤の組み合わせの治療有効量は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させるため、および／またはＨＤＬ−Ｃのレベルを、３０ｍｇ／ｄｌ以上、または３５ｍｇ／ｄｌ以上、または４０ｍｇ／ｄｌ以上、または４５ｍｇ／ｄｌ以上、または５０ｍｇ／ｄｌ以上に維持するために必要な量であり得る。好ましくは、ＨＤＬ−Ｃのレベルは、３５ｍｇ／ｄｌ以上である。または例えば、１つの薬剤または薬剤の組み合わせの治療有効量は、コルチゾールレベルを１５μｇ／ｄｌ以上、または２０μｇ／ｄｌ以上、または２５μｇ／ｄｌ以上または３０μｇ／ｄｌ以上または３５μｇ／ｄｌ以上に上昇させるかまたは維持するために必要な量であり得る。好ましくは、コルチゾールレベルは２５μｇ／ｄｌ以上である。
【０１１２】
前述のバイオマーカーレベルおよびパラメータの測定は、当該技術分野で周知の方法を用いて測定することができる。例えば、ＨＤＬ−ＣＥレベルにおける変化は、標準的臨床検査法で容易に検出することができる。同様に、ＡＣＴＨに対する副腎応答の測定は、副腎不全が疑われる患者において通常用いられる。当業者は、結果の重要性を理解し、前述のものなどの評価に基づいて用量を選択し、調節することができる。
【０１１３】
化合物、組成物および方法の実施形態を以下の実施例で説明する。これらの実施例は、説明の目的で提供し、本開示の化合物、組成物および方法の範囲に対する制限とみなされない。本発明の範囲は、具体的に記載した実施形態および実施例によるのではなく、むしろ請求の範囲により規定されるべきである。
【０１１４】
アッセイ
本発明の薬剤の有効性は、任意の好適な方法により決定することができる。例えば、本発明の薬剤または組成物の活性を決定するための１つの方法は、種々の実験条件下でコルチゾール産生を測定することにより、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に対する副腎応答を測定するＡＣＴＨ刺激アッセイを用いることによる。例えば、ウサギにクロトン油を筋肉内注射すると、注射後３日以内に急性炎症反応および５０％を越える血漿ＨＤＬの減少が起こる。観察される炎症反応およびＨＤＬの減少は、副腎不全を発症する危険性のある救命医療患者で観察される状態と類似している。このウサギモデルを用いて、本発明の薬剤の有効性を、ストレスを受けた低ＨＤＬのウサギにおいて薬剤の投与に反応したコルチゾール応答の回復を測定することにより評価することができる。以下の実験手順を、具体的な非限定的例として提供する。
【０１１５】
治療の３日前に、２４匹のウサギに０．１ｍｌのＡＣＴＨ（１ｍｇ／ｍｌ）を注射し、コルチゾールを刺激後０．５、１、２、および３時間で測定する。動物を次に、ＡＣＴＨ攻撃に対するコルチゾール応答に基づいて、次の様にグループに分ける：負の対照群（生理食塩水）、正の対照群（クロトン油のみ）、クロトン油＋１０ｍｇ／ｋｇのＬＣＡＴ、クロトン油＋３０ｍｇ／ｋｇのＬＣＡＴ、クロトン油＋５０ｍｇ／ｋｇのＬＣＡＴ、クロトン油＋１０ｍｇ／ｋｇのｒＨＤＬ、クロトン油＋３０ｍｇ／ｋｇのｒＨＤＬ、クロトン油＋５０ｍｇ／ｋｇのｒＨＤＬ。０時で、各群にクロトン油または生理食塩水のＩＭ注射を投与する（負の対照群）。７２および９６時間に、動物を生理食塩水またはＬＣＡＴまたはｒＨＤＬで処置する。９８時間（最後の処置の２時間後）に、全ての動物に０．１ｍｌのＡＣＴＨ（１ｍｇ／ｍｌ）を注射し、コルチゾールをＡＣＴＨ攻撃後０．５、１、２、および３時間で測定する。正の対照群の動物（クロトン油のみ）は、負の対照群と比べて著明に低下したコルチゾール産生を示すことが予想される。各用量での薬剤の有効性を、対照群のコルチゾールレベルと比較することにより測定する。
【０１１６】
同様に、本発明による薬剤の効果を、当該技術分野で公知のアッセイを用いて低テストステロン産生または低卵巣ホルモン産生の治療における有効性について評価することができる。
【０１１７】
実施例
実施例１
患者を大手術のために病院に入院させる。患者のＨＤＬ−Ｃレベルは２５ｍｇ／ｄｌである。疫学調査に基づくと、この患者は手術後の感染および院内死の危険性が有意に増加している。患者に４０ｍｇの用量のＬＣＡＴを手術の２４時間前に投与する。患者のＨＤＬ−Ｃを手術前に測定すると、今度は５０ｍｇ／ｄｌを越え、従って、処置後の感染および／または死の危険性が大幅に低下する。
【０１１８】
実施例２
熱傷の犠牲者を入院中に１２ｍｇ／ｄｌのレベルのＨＤＬ−Ｃで安定させる。疫学調査に基づくと、この患者がショック状態になり、死亡する危険性は、患者の副腎がコルチコステロイドを産生する能力が低下するために、その後の数日で大幅に増加する。患者にｒＨＤＬを２５ｍｇ／ｋｇの用量で５時間にわたって注入し、患者のＨＤＬ−Ｃを５０ｍｇ／ｄｌ上昇させる。ＨＤＬのこのレベルを維持するために、患者に６０ｍｇの用量のＬＣＡＴを投与する。コルチゾールレベルを定期的にモニターして、副腎機能が正常化されるかどうかを確認する。副腎機能が依然として低い場合、さらなる用量のｒＨＤＬまたはＬＣＡＴを投与することができる。
【０１１９】
実施例３
腹部損傷を有する自動車事故の犠牲者が病院に搬送される。患者のＨＤＬは５５ｍｇ／ｄｌである。ＨＤＬは通常、外傷後に降下するので、医師は、患者が完全に安定するまで、１５０ｍｇ／日のアナセトラピブおよびＬＣＡＴの注射（４０ｍｇ）を５日ごとに処方する。この治療により、回復期全体にわたって患者のＨＤＬは>７５ｍｇ／ｄｌで維持された。副腎機能が維持された。
【０１２０】
実施例４
患者は敗血症性ショックを起こし始めている。コルチゾールレベルは<２５μｇ／ｄｌである。患者に天然ＨＤＬを２５ｍｇ／ｋｇの用量で５時間にわたって注入する。患者のＨＤＬ−Ｃレベルは５０ｍｇ／ｄｌ増加する。ＨＤＬ−Ｃのこのレベルを維持するために、患者に６０ｍｇのボーラスのＬＣＡＴを投与する。ＨＤＬ−ＣＥの維持を助けるために、患者にトルセプトラピブ（ｔｏｒｃｅｐｔｒａｐｉｂ）（１２０ｍｇ、１日２回）も投与する。患者に、回復期中、毎日トルセプトラピブおよび毎週ＬＣＡＴ注射を継続する。コルチゾールレベルをモニターして、副腎機能が正常化されるかどうかを判定する。トルセプトラピブおよびＬＣＡＴの用量を必要に応じて調節する。
【０１２１】
実施例５
患者は、嗜眠およびインポテンスを訴えている。患者のテストステロンレベルは低く、ＨＤＬ−Ｃは２５ｍｇ／ｄｌである。医師は、アナセトラピブを１５０ｍｇ／日の用量で処方する。４週間後に、患者のテストステロンレベルを再検査すると、今度は正常レベル内にある。患者の最初の病状は存在しない。
【０１２２】
実施例６
ｒＨＤＬの調製。
１モル部のホスファチジルコリン、０．２モル部のコレステロールおよび０．１モル部のコレステリルエステルの水性懸濁液を、Song et al, Int J Biol Sci 5:637-646で記載されているように、アポリポタンパク質Ａ−Ｉを含有する水溶液中で超音波処理する。脂質を溶媒または溶媒混合物中に共溶解（ｃｏ−ｄｉｓｓｏｌｖｅ）させる。溶媒を蒸発および真空により除去する。アポリポタンパク質Ａ−Ｉの水溶液を乾燥脂質に（１００モル部のリン脂質に対して１モル部のアポリポタンパク質Ａ−Ｉで）添加する。タンパク質および脂質を超音波処理により分散させて、ｒＨＤＬを得る。
【０１２３】
実施例７
ｒＨＤＬの調製のための代替プロセス。
ホスファチジルコリン、コレステロールおよびコレステリルエステルの凍結乾燥されたケーキを、アポリポタンパク質Ａ−Ｉを含有する水溶液で再水和する。ケーキは、前述のように、１モル部のホスファチジルコリン、０〜０．５モル部のコレステロールおよび０〜０．５モル部のコレステリルエステルのモル比のリン脂質、コレステロールおよびコレステリルエステルから構成される。凍結乾燥されたケーキは、凍結乾燥に適した温度で固体を形成する溶媒（例えば、ジオキサン）中に溶解させることによって形成される。凍結乾燥されたケーキを、２５〜２５０モル部のリン脂質につき１モル部のアポリポタンパク質Ａ−Ｉを含有するアポリポタンパク質Ａ−Ｉの水溶液中で再水和させる。加熱、超音波処理またはミクロポアフィルターを通過させるなどの均質化技術が、安定かつ均一なサイズのｒＨＤＬを得るために必要であり得る。
【０１２４】
実施例８
ｍＨＤＬの調製。
１モル部のホスファチジルコリン、０〜０．５モル部のコレステロール、０〜０．５モル部のコレステリルエステルおよび０．１〜１モル部のペプチドの凍結乾燥されたケーキを、ジオキサン単独またはペプチド溶解を助けるためにメタノールもしくは酢酸などのさらなる溶媒を含むジオキサン中に溶解させる。溶液を凍結乾燥する。結果として得られる乾燥したケーキを水性塩溶液中で再構成する。再構成プロセスは、加熱、超音波処理またはミクロポアフィルターを通して安定かつ均一なサイズのｍＨＤＬを得ることなどの均質化技術を必要とし得る。
【国際調査報告】
2013528594.tif 000003
2013528594.tif 000004
2013528594.tif 000005