(57)【要約】  本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二元阻害薬を用いる、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌、および造骨性転移の治療を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法。
【請求項２】
骨癌が造骨性転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前立腺癌がＣＲＰＣである、請求項１から２に記載の方法。
【請求項４】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の方法。
【化１】
2013540759.tif 000016
［式中、Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はヘテロシクロアルキルと置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【請求項５】
二元的なＭＥＴおよびＶＥＧＦのモジュレーターが式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４に記載の方法。
【化２】
2013540759.tif 000017
［式中、Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はヘテロシクロアルキルと置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【請求項６】
ＱはＣＨまたは薬学的に許容可能な塩であり、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルと置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が化合物１である、請求項１から８に記載の方法。
【化３】
2013540759.tif 000018
【請求項８】
化合物１が、結晶性の水和物の形体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ、Ｉ（ａ）、または１（ｂ）の化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項１から８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩、または、式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法。
【請求項１１】
造骨性転移の、付随する非体系的な骨の異常な堆積、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を寛解する方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれかの治療有効量の式Ｉの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１０年９月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／３８６，９７５号に対する優先権の利益を主張し、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二元阻害薬を用いる、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌および造骨性転移の治療を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、男性において癌関連の死亡の主要原因である。ＣＲＰＣのための全身的な療法における進歩にもかかわらず、生存率の改善はわずかであり、事実上すべての患者が約２年の生存期間中央値以内にこの疾患に屈する。ＣＲＰＣにおける罹患および死亡の主要な原因は、事例の約９０％で生じる骨への転移である。
【０００４】
骨への転移は、造骨細胞、破骨細胞および内皮細胞を含む骨微小環境の癌細胞および構成要素の間の相互作用を伴う複合プロセスである。骨転移は、正常な骨再構築の局所的な破壊を引き起こし、病変は、一般に、造骨性（骨形成）、または溶骨性（骨再吸収）性、いずれかの傾向を示す。骨転移を有するほとんどのＣＲＰＣ患者は両方のタイプの病変の特色を示すが、前立腺癌骨転移は、多くの場合造骨性であり、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を伴う非体系的な骨の異常な堆積を含む。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴは、細胞の運動性、増殖および生存において重要な役割を果たし、腫瘍の血管新生、侵入性および転移の主要因であることが示されている。ＭＥＴの顕著な発現は、リンパ節転移または原発性腫瘍と比較して骨転移でのより高レベルの発現の証拠として、原発性および転移性の前立腺癌腫で観察された。
【０００６】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）および内皮細胞のその受容体は、腫瘍血管新生のプロセスの重要なメディエーターとして広く認められている。前立腺癌において、血漿または尿のいずれかの高いＶＥＧＦは、より短い全生存率に関連している。ＶＥＧＦはまた、前立腺癌でしばしばアップレギュレートされ、コレセプター複合体においてＭＥＴを活性化するように見えるニューロピリン−１に結合することにより、腫瘍細胞のＭＥＴ経路を活性化する役割を果たし得る。ＶＥＧＦシグナル伝達経路を標的にする薬剤は、ＣＲＰＣを有する患者においてある程度の活性を示した。
【０００７】
したがって、ＣＲＰＣおよび関連する造骨性転移を含む前立腺癌を治療する方法に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
骨癌、前立腺癌または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を対象とする本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。本方法は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの両方を調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、骨癌は造骨性転移である。さらなる実施形態において、前立腺癌はＣＲＰＣである。さらなる実施形態において、骨癌はＣＲＰＣに関連した造骨性転移である。
【０００９】
一態様において、本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する治療有効量の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移、ＣＲＰＣまたはＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この態様および他の態様の一実施形態において二元的に作用するＭＥＴ／ＶＥＧＦ阻害薬は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2013540759.tif 000002
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はヘテロシクロアルキルと置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【００１１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2013540759.tif 000003
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はヘテロシクロアルキルと置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］
【００１２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。
【化３】
2013540759.tif 000004
化合物１は、Ｎ−[３‐フルオロ‐４−（｛６−（メチルオキシ）‐７−[（３−モルホリン‐４‐イルプロピル） オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル]−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとして既知である。国際公開特許第２００５／０３０１４０号は、化合物１の合成（実施例２５、３０、３６、４２、４３および４４）を記載し、また、キナーゼ（アッセイ、表４、エントリー３１２）のシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する本分子の治療活性を開示している。化合物１は、約０．６ナノモル濃度（ｎＭ）のｃ‐ＭｅｔのＩＣ５０値を有するよう測定された。国際出願ＰＣＴ／ＵＳ第０９／０６４３４１号は、２００８年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／１９９，０８８号を請求するものであり、スケールアップされた化合物１の合成を記載する。
【００１３】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物または化合物１は、薬学的に許容される添加剤、希釈剤または賦形剤を含む医薬品組成物として投与される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性骨病変を軽減または安定化する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変による骨痛を軽減する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変による骨痛を治療する、または最小限に抑える方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変を有する患者において骨を強化する方法を提供する。例えば、本明細書において提供される式Ｉの化合物の投与によって、骨転移による正常な骨再構築において破壊が最小限に抑えられる場合、骨の強化が生じ得る。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、去勢抵抗性であるがまだ転移性疾患に進行していない前立腺癌の患者において骨転移を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣを有する患者において全生存率を延ばす方法を提供する。
【００２２】
これらおよび他の態様において、骨転移の重症度を治療、寛解または軽減する式Ｉの化合物の能力は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）計数などの様々な生理的マーカーおよび画像技術を使用して定性的および定量的に求めることができる。画像技術は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴画像法を含む。これらの画像技法の使用によって、式Ｉの化合物を用いる治療に応じて腫瘍の大きさの低下、ならびに骨病変の数および大きさの低下をモニターし定量することができる。
【００２３】
これらおよび他の態様において、式Ｉの化合物がＣＲＰＣを有する患者に投与される場合、軟質組織および内臓の病変の収縮を観察し得る。さらに、式Ｉの化合物の投与は、貧血のＣＲＰＣ患者においてヘモグロビン濃度の増加をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
短縮形および定義
以下の短縮形および用語が、示した意味を全体にわたって有する。
【表１】
2013540759.tif 000005
2013540759.tif 000006
【００２５】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味する。
【００２６】
化学構造が描かれる、または記載される場合、明示的に示さなければ、炭素はすべて、４の価数に適合する水素置換を有すると見なされる。例えば、下記の模式図の左側の構造には９個の水素があることを意味する。９個の水素は、右側の構造には描かれている。時には、ある構造において特定の原子は、水素または置換（特に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−としての水素を有するとして本文の式に記載されている。前述の記述法が、そうでなければ複雑な構造の記載を手短かつ簡単にするために化学分野で一般的であることは当業者によって理解されている。
【化４】
2013540759.tif 000007
【００２７】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化５】
2013540759.tif 000008
中のように、環系上に「浮遊する」ように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環原子の１個からの置き換えが想定されている。
【００２８】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化６】
2013540759.tif 000009
中のように縮合環系上に浮遊しているように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上に存在してもよく、描かれた水素（例えば、上式の−ＮＨ−）、黙示的な水素（例えば、上式において、水素は示されていないが存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば、上式の場合には「Ｚ」は＝ＣＨ−である）の、安定な構造が形成される限り、環原子の１個からの置き換えが想定されている。描かれた例において、「Ｒ」基は、縮合環系の五員または六員環のいずれに存在してもよい。上記に描かれた式において、ｙが、例えば２であり、その後、２つの「Ｒ´」が、環状構造のいずれかの２つの原子上に存在してもよく、環上にて描かれた、黙示的な、または例示的に定義された水素とのそれぞれの置き換えが想定される。基「Ｒ」が、例えば、式
【化７】
2013540759.tif 000010
［式中、この例では、「ｙ」は１を超えてもよい。］中のように、飽和炭素を含有する環系に存在するものとして描かれる場合、それぞれが環上の現に描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の置き換えが想定され、他に定義されなければ、結果として得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は同一炭素上に存在してもよい。単純な例としては、Ｒがメチル基である場合；描かれた環（「環状」炭素）の炭素にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同一の炭素上の２個のＲが、環を形成してもよく、それにより例えば、式
【化８】
2013540759.tif 000011
のように描かれた環を有するスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を与える。
【００２９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３０】
本明細書において記載される各反応の「収率」は、理論収率の百分率として表される。
【００３１】
本発明の目的の「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、他の生命体を含む。したがって、本方法はヒトの治療および畜産の用途の両方に適用できる。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【００３２】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩が無毒であることは理解されている。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５，またはＳ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；６６：１−１９において見出すことができ、これらの両方が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３３】
薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、ヒドロ桂皮酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸と共に形成されたものを含む。
【００３４】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて（通常迅速に）上式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例には、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。許容されるエステルにはまた、シクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグについての丹念な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提供されており、これらは共にあらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３５】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患の症候を寛解する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、ｃ−Ｍｅｔおよび／もしくはＶＥＧＦＲ２を調節するのに有効な、または癌を治療もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図されている。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって求めることができる。
【００３６】
疾患、障害もしくは症候群を「治療する」またはこれらの「治療」は、本明細書において使用される場合、（ｉ）疾患、障害または症候群がヒトに生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害もしくは症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害もしくは症候群の症候を未だ経験していないまたは示していない動物において、発症していない疾患、障害もしくは症候群の臨床症候を引き起こすことを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻止すること、すなわち、その発症を阻むこと；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当分野において公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および症状の重篤度の調節が必要である場合があり、日常的な経験によって確かめることができる。
【００３７】
実施形態
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
【化９】
2013540759.tif 000012
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３はヘテロシクロアルキルと置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。
【化１０】
2013540759.tif 000013
【００３９】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００４０】
式Ｉ、式Ｉａの化合物、および本明細書において記載される化合物Ｉは共に、記述された化合物、ならびに個々の異性体および異性体の混合物を含む。各事例において、式Ｉの化合物は、記述された化合物の薬学的に許容される塩、水和物、および／または溶媒和物、ならびに任意の個々の異性体またはその異性体の混合物を含む。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて治療有効量の式Ｉの化合物を、そのよう治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移の症候を寛解する方法を対象とする。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物はタキソテレ治療後に投与される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、プレドニゾン＋ミトキサントロンと同等またはそれより有効である。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして経口で毎日１回投与される。
【００４５】
別の実施形態において、化合物１は、カプセルまたは錠剤として経口で投与される。
【００４６】
別の実施形態において、化合物１は、最大１００ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００４７】
別の実施形態において、化合物１は、１００ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００４８】
別の実施形態において、化合物１は、９５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００４９】
別の実施形態において、化合物１は、９０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５０】
別の実施形態において、化合物１は、８５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５１】
別の実施形態において、化合物１は、８０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５２】
別の実施形態において、化合物１は、７５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５３】
別の実施形態において、化合物１は、７０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５４】
別の実施形態において、化合物１は、６５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５５】
別の実施形態において、化合物１は、６０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５６】
別の実施形態において、化合物１は、５５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５７】
別の実施形態において、化合物１は、５０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５８】
別の実施形態において、化合物１は、４５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５９】
別の実施形態において、化合物１は、４０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６０】
別の実施形態において、化合物１は、３０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６１】
別の実施形態において、化合物１は、２５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６２】
別の実施形態において、化合物１は２０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６３】
別の実施形態において、化合物１は、１５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６４】
別の実施形態において、化合物１は、１０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６５】
別の実施形態において、化合物１は、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６６】
投与
純粋な形態、または好適な医薬品組成物の、式Ｉ、Ｉａの化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似した有用性を果たすための投与または薬剤の容認された様式のいずれかによって実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン投薬（カプセル剤または錠剤であってもよい）、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどであり、特に、正確な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形の形であってよい。
【００６７】
本組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、活性薬剤としての式Ｉ、Ｉａの化合物または化合物１を含有し、さらに、担体およびアジュバントなどを含有してよい。
【００６８】
アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。
等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
【００６９】
所望の場合、式Ｉ、Ｉａの化合物または化合物１の医薬品組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【００７０】
製剤の選択は、薬物投与様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤）、および薬剤物質の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。最近、表面積の増加、すなわち粒径の減少によって生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、医薬品製剤が、生物学的利用能に劣る薬物に対して特に開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持された１０から１０００ｎｍの範囲の大きさの粒子を有する医薬品製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで液状媒体中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す医薬品製剤を得る医薬品製剤の製造を記載している。
【００７１】
非経口的注射に適切な組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌した注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等）、適切なそれらの混合物、植物性油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００７２】
特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る好都合な日々の投与レジメンを使用する経口投与である。１つの実施形態において、この経口投与剤形は、カプセル剤である。別の実施形態において、この経口投与剤形は、錠剤である。
【００７３】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の常套的な不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。
【００７４】
上記の固体剤形は、被覆およびシェル、例えば腸溶コーティング、および当業界で周知の他のものを用いて調製することができる。これは鎮静剤を含んでよく、また、腸管の特定の部分で活性化合物（複数可）を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびロウである。活性化合物は、好適であるならば、１種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
【００７５】
経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択の医薬品アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等；可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物に溶解または分散することにより調製され、それによって溶液または分散液を形成する。
【００７６】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含んでいてもよい。
【００７７】
直腸投与のための組成物は、例えば、常温で固体であるが、体温では液状であり、それによって適切な体腔で溶融し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウと式Ｉの化合物を混合することにより調製可能な坐剤である。
【００７８】
式Ｉの化合物の局所投与のための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、および必要な場合は任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼調製物、眼製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液もまた本開示の範囲内に入ることが企図されている。
【００７９】
圧縮ガスを用いて式Ｉの化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【００８０】
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％、適切な医薬品賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例においては、本組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％の間であり、残りが適切な医薬品賦形剤である。
【００８１】
そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者には公知、または明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従う疾患状態の治療のために治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８２】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子に応じて変化する、治療有効量で投与される。本発明の式Ｉの化合物は、１日当たり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば投薬量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲とされる。しかし、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、患者の必要性、治療される症状の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
【００８３】
他の実施形態において、式Ｉ、式Ｉａの化合物、または化合物１は、他の癌治療と同時に患者に投与することができる。そのような治療は、とりわけ他の癌化学療法薬、ホルモン補充療法、放射線療法、または免疫療法を含む。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む多くの因子に依存する。
【００８４】
化合物１の調製
化合物１は、スキーム１および添付される実験の実施例において提供されたものとして調製する。
スキーム１
【化１１】
2013540759.tif 000014
【００８５】
スキーム１において、Ｘｂは、ＢｒまたはＣｌである。スキーム１に記載される中間体の命名にて、Ｘｂは、ハロを意味し、これらの中間体のハロ基は、それぞれＢｒまたはＣｌを意味するものである。
【００８６】
１‐[５‐メトキシ‐４（３‐ハロプロポキシ）‐２‐ニトロ‐フェニル]−エタノンの調製
水（７０ｌ）に（臭素および塩素化合物は、商業的に利用可能である）１−［４−（３−ハロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］エタノン溶液を装填した。この溶液を約４℃まで冷却した。濃硫酸（１２９．５ｋｇ）を、バッチ温度が約１８℃を超えないような割合添加した。この結果として得られる溶液が、約５℃まで冷却され、７０％の硝酸（７５．８ｋｇ）を、バッチ温度が約１０℃を超えないような割合にて加えた。塩化メチレン、水および氷を分離反応器に装填した。酸性反応混合物を、この混合物に加えた。塩化メチレン、水および氷が分離反応器に充填された。酸性反応混合物が、この混合物に加えられた。塩化メチレン層が分離され、水層が塩化メチレンにて逆抽出された。合わせた塩化メチレン層は、水性の炭酸水素カリウム溶液にて洗浄され、真空蒸留にて濃縮された。１‐ブタノールを加え、混合物は、真空蒸留にて濃縮された。結果として得られる溶液は、生成物が結晶化する時間の間、約２０℃にて撹拌された。この固体は濾過によって収集され、表題化合物を得るために、１‐ブタノールにて洗浄し、溶媒のウェットケーキとして分離され、次のステップに直接使用される。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ）−３．６５（ｔ）  （２Ｈ），２．５１（ｓ，  ３Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，２Ｈ）ＬＣ／ＭＳＣａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ（Ｃｌ）＋Ｈ］＋  ２８８．１，が見いだされ、２８８．０；  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ（Ｂｒ）＋Ｈ］＋  ３３２．０，  ３３４．０，見いだされた３３１．９，  ３３４．０。 
【００８７】
[５‐メトキシ‐４‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロポキシ）‐２‐ニトロ‐フェニル]−エタノンの調製
先のステップにて分離された溶媒のウェットケーキは、トルエンにおいて溶解された。ヨウ化ナトリウム（６７．９ｋｇ）および炭酸カリウム（８３．４ｋｇ）の溶液を、臭化テトラブチルアンモニウム（９．９２ｋｇ）およびモルホリン（８３．４ｋｇ）に続いてこの溶液に混合した。この結果として得られる２相混合物を約８５℃で約９時間加熱した。その後、この混合物を外界温度まで冷却した。この有機層を除去した。この水層は、トルエンにて逆抽出された。合わせたトルエン層を、水での２分割に続き、飽和水性のチオ硫酸ナトリウムで２分割して洗浄した。この結果として得られた表題化合物の溶液は、さらなる加工をせず次のステップにて使用した。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９０  （ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ３３９．２、見いだされた３３９．２。
【００８８】
１‐［２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−エタノンの調製
先のステップからの溶液を、元の量の約半分にまで減少した圧力下にて濃縮した。エタノールおよび１０％のＰｄＣ（５０パーセント含水、５．０２ｋｇ）を加え、結果として得られたスラリーをおよそ４８℃で加熱し、ギ酸（２２．０ｋｇ）およびギ酸カリウム（３７．０ｋｇ）の水性溶液を加えた。この添加が終了し、この反応が、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により終了したとき、副生成物塩を溶解するために水を加えた。この混合物を、不溶性触媒を除去するために濾過した。濾液は、減圧下にて濃縮され、トルエンを加えた。混合物は、水性の炭酸カリウムの添加により塩基性（約１０のｐＨ）となった。トルエン層を分離し、水層はトルエンにて逆抽出した。合わせたトルエン相を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤は、濾過により除去され、結果として得られる溶液は、さらなる加工をせず次のステップにて使用された。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｑｕｉｎ，  ２Ｈ  ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０９．２見いだされた３０９．１。
【００８９】
６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−  ４−オル、ナトリウム塩の調製
エタノール中のナトリウムエトキシド（８５．０ｋｇ）およびギ酸エチル（７０．０ｋｇ）の溶液を、先のステップからの溶液に加えた。この混合物を、約４４℃で約３時間温めた。反応混合物をおおよそ２５℃まで冷却した。メチル‐ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、沈殿物の生成を引き起こした。生成物を、濾過により収集し、このケーキをＭＴＢＥにて洗浄し、減圧下、外界温度にて乾燥した。乾燥した生成物は、６０．２ｋｇの表題化合物を得るために、濾過網を通して砕粉した。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），    ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１９．２，見いだされた３１９．１。
【００９０】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３モルホリン−４−イル）−キノリンの調製
５０から５５℃に加熱したアセトニトリル中の６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−オル（５．００ｋｇ）の溶液に、オキシ塩化リン（２６．３２ｋｇ）を加えた。この添加が終了したとき、この混合物を、還流するまで温め（約８２℃）、この温度を保ち、ＨＰＬＣ分析の工程にて試験した時間である、およそ１８時間撹拌した。５パーセント以下の開始物質が残るとき、この反応が終了したものとみなされた。反応混合物を２０℃から２５℃までに冷却し、固体を除去するために濾過した。濾液を残留物となるまで濃縮した。アセトニトリルを加え、結果として得られた溶液を、残留物となるまで濃縮した。塩化メチレンを残留物に加え、結果として得られた溶液を塩化メチレンおよび水性の水酸化アンモニウムにてクエンチした。結果として得られた二相の混合物を分離し、この水層を塩化メチレンにて逆抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、固体になるまで濃縮した。この固体を、表題化合物（１．４８０ｋｇ）を得るため、減圧下で３０℃から４０℃にて乾燥した。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９７  （ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）  ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２，見出された４５８．０。
【００９１】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリンの調製
２，６−ルチジン中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３モルホリン−４−イル）−キノリン（２．００５ｋｇ、５．９５ｍｏｌ）および２フルオロ−４−ニトロフェノール（１．１６９ｋｇ、７．４４ｍｏｌ）溶液を、１４０℃から１４５℃まで加熱し、ＨＰＬＣ分析の工程にて試験した時間である、およそ２時間撹拌した。５パーセント未満の開始物質が残るとき、この反応が終了したものとみなされた。反応混合物をおよそ７５℃まで冷却し、水を加えた。炭酸カリウムを混合物に加え、その後、外界温度にて一晩撹拌した。沈殿した固体は、濾過により収集され、水性の炭酸カリウムにて洗浄し、表題化合物（１．７ｋｇ）を得るために、減圧下で５５から６０℃にて乾燥した。１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７．１，  ３３９．１，見出された３３７．０，  ３３９．０。
【００９２】
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミンの調製
反応器は、エタノールおよび濃塩酸（１．５ｌ）を含む水の混合物中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン（２．５ｋｇ）および炭素上の１０パーセントのパラジウム（５０パーセント含水、湿性、２５０ｇ）を含み、水素ガス（およそ４０ｐｓｉ）にて圧縮した。混合物を外界温度にて撹拌した。この反応がＨＰＬＣ分析の工程により例証される通り終了したとき（概して２時間）、水素が排出され、反応器はアルゴンと反応を起こさなかった。この反応混合物を、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の床を通して濾過し、溶液のｐＨがおよそ１０になるまで、濾液に炭酸カリウムを加えた。結果として得られる懸濁液を、およそ１時間、２０から２５℃にて撹拌した。この固体を濾過により収集し、水にて洗浄し、表題化合物（１．１６４ｋｇ）を得るために、減圧下において、５０から６０℃にて乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．２、見出された４２８．１。
【００９３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、トリエチルアミン（７．７８ｋｇ）を、市販のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（９．９５ｋｇ）の冷却した（およそ４℃）ＴＨＦ中溶液に添加した。その溶液はおよそ３０分間撹拌し、次いで、塩化チオニル（９．１４ｋｇ）を、バッチ温度を１０未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、４−フルオロアニリン（９．４ｋｇ）のＴＨＦ中溶液を添加した。この混合物をおよそ４時間撹拌し、次に、酢酸イソプロピルで希釈した。この希釈した溶液を、水性水酸化ナトリウム、水、および水性塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを濃縮物となるまで添加した。結果として得られるスラリーを、遠心分離により濾過し、この固体を、およそ３５度にて真空で乾燥し、表題化合物（１０．２ｋｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２４．１、見出された２２４．０。
【００９４】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド（２９１ｍｌ）を１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の溶液にゆっくりと添加した。添加が終了したとき、このバッチは、外界温度まで温められ、およそ２時間撹拌された。この時間は、反応が終了したことが示されるＨＰＬＣ分析の工程における時間である。この溶液はさらなる加工をせず次のステップで使用した。
【００９５】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝−アミド−（４フルオロフェニル）−アミドの調製
先のステップからの溶液に、バッチ温度がおよそ１５から２１℃にて維持されるような速度にて、ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（１１６０ｋｇ）および炭酸カリウム（４１２．２５ｇ）および水を添加した。添加が終了したとき、このバッチは、外界温度まで温められ、ＨＰＬＣ分析における時間が、反応が終了したときを示す時間である、およそ１時間、撹拌した。このバッチに、水性の炭酸カリウムおよび酢酸イソプロピルを添加した。結果として得られる２相混合物を撹拌し、その後、この層を分離した。水性の層を、酢酸イソプロピルにて逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を、水性塩化ナトリウム、水の順にて洗浄し、硫酸マグネシウムおよび活性炭素の混合物にてスラリーした。このスラリーを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、濾液を、さらなる加工をせず次のステップへと移る表題化合物を得るために、真空下でおよそ３０℃にてオイル状になるまで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３３．１、見いだされた６３３．２。
【００９６】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの二リン酸塩の調製
先のステップからのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝−アミド−（４フルオロフェニル）−アミドを、アセトンおよび水に溶解した。リン酸（８５％，３７２．４８ｇ）を、バッチ温度が３０℃を超えないような速度にて添加した。このバッチを、生成物が沈殿する時間である、１時間の間、およそ１５度から３０℃にて撹拌した。この固体を、濾過により収集し、アセトンにより洗浄し、表題化合物（１．５３３ｋｇ）を得るために真空下にておよそ６０℃にて乾燥した。表題化合物は。５０ｎＭ未満のｃ−ＭｅｔＩＣ５０値を有する。この二リン酸塩は、スキーム１に示されていない。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  （二リン酸塩）  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．７３  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ４Ｈ）。
【００９７】
直接結合の手順
【化１２】
2013540759.tif 000015
【００９８】
固体のナトリウム‐ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、固体の２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリンに続き、ジメチルアセトアミド（３５ｍｌ）中のクロロキノリン（３．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。暗緑色の反応混合物を、ＨＰＬＣ分析にておおよそ示される１８時間にて、９５から１００℃にて加熱した。１８％の開始物質が残り、およそ７９パーセントの生成物が作成された。この反応混合物を、５０℃未満にて冷却し、追加的なナトリウム‐ｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、３．１２５ｍｌ）およびアニリン（３００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、再び９５から１００℃にて加熱した。１８時間後のＨＰＬＣ分析は、開始物資の残りが３％未満であることを示した。この反応物を、３０℃未満まで冷却し、３０℃未満の温度を維持しながら氷水（５０ｍｌ）を添加した。室温にて1時間撹拌した後、（９６％得られ、８９％が水含有物により集められた）黄褐色の固体として、結合した４．１１ｇの生成物を得るために、濾過にて収取し、水（２×１０ｍｌ）にて洗浄し、濾過用漏斗上にて真空化で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ；生成物との含有物；９７．８％のＬＣＡＰ；濾過係数による約７重量パーセントの水。
【００９９】
化合物１の水和物の形成
化合物１の水和物は、４．９６１４ｇの化合物１および５０ｍｌのｎ−プロパノールを２５０ｍｌのビーカーに添加することにより調製された。この懸濁液を、２００ｒｐｍにて磁性撹拌を通して撹拌し、９０℃まで加熱した。２時間後、この固体を、完全に琥珀色の溶液に溶解した。１時間および２時間の時点にて、１０ｍｌのｎ‐プロパノールを、蒸発性の効果を占め、５０ｍｌまで溶液の量を戻すために添加した。その後、溶液を、１.６μｍのガラファイバーフィルターを通して熱濾過した。その後、この溶液を粉末になるまで、一晩乾燥させ、１５０ｍｌの１：１であるアセトンおよび水の混合物に再溶解し、蒸発を防ぐために薄状のふたをし一晩（１６時間）スラリーした。スラリーした固体を、真空濾過にて収集し、回収された最終重量は、（７５％を得られる）３．３７４ｇであった。このバッチは、分析に先立ち、２から３日間、環境条件にて保存した。
【０１００】
カール・フィッシャー滴定が、標準的な手順に従って行われた。水含有量は、７０３Ｔｉ攪拌機を備えたＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ＫＦ１Ｖ４  Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７５６電量計にて測定した。サンプルは、固体として容器に入れた。約３０から３５ｍｇのサンプルを滴定ごとに使用した。実施例１．１．２にて調製した結晶性の化合物（Ｉ）のサンプルを、重複して測定し、平均の水の含有量が、２．５ｗ／ｗ％であり、各複写物と０．１％以内にて一致することが発見された。
【０１０１】
蒸気吸着重量測定装置（ＧＶＳ）の研究が、標準的な手順を使用して行われた。サンプルは、ＤＶＳＣＦＲシステムにて行われる動的上記吸着分析器（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）にて行われた。サンプルの大きさは、概して１０ｍｇであった。湿気吸・脱着等温線は、以下の概略にて行われた。標準的な等温線の実験は、２５℃にて２工程行われ、４０％のＲＨにて開始し、９０％ＲＨまで湿度を増加させ、０％ＲＨまで湿度を減少させ、再び９０％ＲＨまで湿度を増加させ、最後に、１０％ＲＨの間隔をあけながら０％のＲＨまで湿度を減少させた。実施例１．１．１にて調製した化合物１は、２５℃および９０％湿度にて２．５重量％を獲得することを示した。このＧＶＳの吸着および脱着曲線は、水和物が同形の脱溶媒和化合物として作用する例証を示した（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，  Ｇ．  Ａ．；  Ｇｒｏｌｅａｕ，  Ｅ．  Ｇ．；  Ｋｌｅｅｍａｎ，  Ｒ．  Ｌ．；  Ｘｕ，  Ｗ．；  Ｒｉｇｓｂｅｅ，  Ｄ．  Ｒ．    Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９８，  ８７，  ５３６−４２）。
【０１０２】
上記にて調製された化合物１の結晶性の水和物のＸ線粉末解析図形をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回析計を使用して得た。このサンプルを、ｚｅｒｏ−ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄシリコン挿入試料保持器上にて徐々に平板化した。ＣｕＫα放射線源および４０ｋＶおよび４５ｍＡの発電機にて２°から５０°の範囲内にて連続的な２θのスキャンを使用した。４０．７秒のステップ時間にて、０．０１７°／ステップの大きさの２θステップが使用された。サンプルを３０ｒｐｍにて回転した。実験は、室温および外界温度にて行われた。図１−Ｂは、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メトキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド結晶性水和物のＸＲＰＤの図形を示した。実験°２θ＋０．１°２θにてのピークは、以下の、６．６、９．０、１０．２、１２．０、１２．２、１３．１、１３．３、１４．６、１５．６、１６．２、１７．０、１７．１、１７．４、１８．２、１８．４、１８．７、２０．０、２０．３、２０．８、２１．７、２２．１、２３．１、２３．４、２３．８、２４．２、２４．５、２５．０が、ＸＲＰＤ図形において同定されたた。これら実験にて得られた２５°２θ未満のピークのみが、一般的に、結晶性の医薬品形態と同一であることが好ましい。全体のピークまたはそれらのサブセットの表、は、化合物１の水和物を特徴付けるために十分なものであり得る。
【０１０３】
ＤＳＣサーモグラムは、ティー・エイ・インスツルメントのＱ２０００示差走査熱量計を使用して得られた。２．１５００ｍｇの化合物１の結晶性水和物のサンプル質量は、アルミニウムＤＳＣパンにて直接量りにかけた。このパンは、手による圧力を適用し、パンと共に（ゆるいふたの構成要素（ｌｏｏｓｅ  ｌｉｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）として知られている）各部分を押すことにより、密閉された。この温度は、１０℃／分にて２５℃から２２５°までの間を移動した。１３７.４℃の融解温度のピークおよび４4.２Ｊ／ｇの熱流を、吸着物を融解するために測定した。融解事象の後に、再結晶化が無水物の形態にて起こり、これは、１９４．１℃にて融解した。
【０１０４】
ＴＧＡサーモフラムは、ティー・エイ・インスツルメントのＱ５００熱重量分析計を使用して得られた。このサンプルのパンが量りにかけられ、９．９７６０ｍｇの化合物（Ｉ）の結晶性の水和物が、パンの中におかれた。この時の温度は、１０℃／分にて２５℃から３００℃の間を移動した。２．９７％の重量損失が、最大１６０℃まで観察され、２００℃以上にて、分解による追加的な重量損失が観察された。
【０１０５】
異なる水和の状態での化合物１の結晶性水和物の調製
５つの１５０ｍｇの一定分量を、上記にて調製された結晶性の水和物バッチから取り出し、１０ｍｌのねじぶた試料びん内に入れた。ガラスびんの上部を除去し、これらの一定分量を、乾燥剤（Ｄｒｉ−Ｒｉｔｅ（登録商標）、ケイ酸三カルシウム、ＲＨ２−３％）、飽和臭化リチウム（６％ＲＨ）、飽和塩化リチウム（１１％ＲＨ）、飽和塩化マグネシウム（３３％ＲＨ）および飽和塩化ナトリウム（７５％ＲＨ）を入れたチャンバー内にて保存した。このサンプルを２週間後に除去し、直ちに分析のためキャップにて密閉し、特性を明らかにした。
【０１０６】
事例検討
ＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞機能において重要な役割を果たすように思われる。ＭＥＴの強い免疫組織化学的染色性は、発症する骨の両方の細胞タイプで観察されている。ＨＧＦおよびＭＥＴは、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動およびＡＬＰの発現などの細胞の応答を媒介する。造骨細胞によるＨＧＦの分泌は、造骨細胞／破骨細胞の結合、およびＭＥＴを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主要因として提案された。造骨細胞および破骨細胞はまた、ＶＥＧＦおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるＶＥＧＦシグナル伝達は、細胞移動、分化および生存を調節する潜在的なオートクリンおよび／またはパラクリンフィードバックメカニズムに関与する。
【０１０７】
骨転移は、著しい病的状態および死亡を引き起こす去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する患者の９０％に存在する。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化は、ＣＲＰＣにおいて骨転移の発症に関与する。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲの阻害薬である化合物１で治療した転移性ＣＲＰＣの３人の患者には、骨病変のほぼ完全な解消、骨痛および全血清アルカリ性ホスファターゼ（ｔＡＬＰ）レベルの著しい低下および計測可能な疾患における低下を含む劇的な応答があった。これらの結果は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の二元的調節がＣＲＰＣを治療するのに有用な治療手法であることを示す。
【０１０８】
化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲに対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物１はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。
【０１０９】
臨床検討における標的の論理的根拠に基づいて、化合物１は最大２５０ｍｇの用量として患者に投与された。この化合物は、化合物１を用いる治療で、骨スキャンでの放射線トレーサーの取り込みにおいて著しい現象を引き起こるものとして予測された。この結果は、化合物１での治療の間、骨痛の大幅な減少と同様に、軟骨組織の病変における応答または安定化の証拠が多く付随するものとして予測された。効果の開始が急速であると予測された。
【０１１０】
骨の放射性トレーサーの取り込みは、局部の血流量および造骨活性の両方に依存し、その両方が、骨病変に関連した腫瘍細胞によって病理学的に調整され得る。したがって、取り込みの解消は、局部血流量の中断、造骨活性の直接的調整、骨中の腫瘍細胞への直接効果、またはこれらのプロセスの組み合わせのいずれかに起因し得る。しかしながら、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲを標的にする治療でＣＲＰＣを患う男性の骨スキャンでの取り込みの低下は、そのような薬剤を用いる多数の治験にもかかわらず、めったに注目されてこなかった。同様に、ＣＲＰＣ患者の骨スキャンでの取り込みの低下の観察は、癌細胞を直接標的にするアビラテロンおよび癌細胞および破骨細胞の両方を標的にするダサチニブについてのみまれに報告されている。したがって、血管新生単独での標的化、または腫瘍細胞および／または破骨細胞の選択的な標的化は、化合物１で治療された患者に観察されたものと類似の効果を結果としてもたらしていない。
【０１１１】
これらの潜在的な結果は、ＣＲＰＣの進行におけるＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路の重要な潜在的役割、およびこれらの経路の同時標的化がこの患者集団における病的状態および死亡率の低下に有効であり得るという将来性への時点を示すものと予測される。
【０１１２】
他の実施形態
前述の開示は、明瞭および理解の目的で、例証および例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、上の記載が例示であって限定的ではないと意図されることは、理解されるべきである。
【０１１３】
したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。
【国際調査報告】
2013540759.tif 000019
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2013540759.tif 000022
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