(57)【要約】  抗歯石剤と、マグノリア・オフィシナリス（Magnolia officinalis）から得ることができるビフェノール化合物を含む抗細菌剤とを含む、歯石を処置または防止するためのオーラルケア組成物であって、リン酸含有抗歯石剤を含んでいないオーラルケア組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗歯石剤と、モクレン由来抗細菌剤とを含む、歯石を処置または防止するためのオーラルケア組成物であって、リン酸含有抗歯石剤を含んでいないオーラルケア組成物。
【請求項２】
前記抗歯石剤が亜鉛イオン源を含む、請求項1に記載のオーラルケア組成物。
【請求項３】
前記抗歯石剤が亜鉛イオン源から本質的になる、請求項1に記載のオーラルケア組成物。
【請求項４】
前記亜鉛イオン源が酸化亜鉛を含む、請求項2または3のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項５】
前記モクレン由来抗細菌剤が、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、プロピルマグノロール、プロピルホノキオール、イソプロピルマグノロール、イソプロピルホノキオール、ブチルマグノロールおよびブチルホノキオールから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項６】
前記モクレン由来抗細菌剤がマグノロールを含む、請求項1〜5のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項７】
硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項1〜6のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項８】
少なくとも1.6重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項1〜7のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項９】
歯磨き剤である、請求項1〜8のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項１０】
口腔を請求項1〜9のいずれかに記載されるオーラルケア組成物と接触させることを含む、口腔における歯石形成を処置または防止するための方法。
【請求項１１】
請求項1〜9のいずれかに記載されるオーラルケア組成物からのモクレン由来抗細菌剤の口腔取り込みの阻害を防止する方法であって、前記オーラルケア組成物を、リン酸含有抗歯石剤を用いることなく処方化することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オーラルケア組成物、および、歯石形成を処置または防止することにおける使用のためにそのような組成物を用いる方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
歯垢は、歯の表面に生じる軟らかい沈着物である。歯垢は、細菌成長の副産物として形成されると一般に考えられており、多糖マトリックスに埋め込まれる多量の微生物からなる密な微生物層を含む。歯垢は、とりわけ不規則かつ粗い表面に沿って歯の表面に頑固に付着し、典型的には、歯肉縁、エナメル質における亀裂、および、一体化した歯歯石の表面に見出される。
【０００３】
歯肉炎は、歯を支える歯茎および歯槽骨の炎症または感染症である。歯肉炎は、口内細菌（具体的には、歯垢形成を引き起こす口内細菌）および口内細菌から副産物として形成される毒素によって引き起こされると一般に考えられている。歯周炎は、除去されなかった歯垢が固まって、歯周靱帯を冒す歯石（歯石）になる場合に生じると一般に考えられている。歯周炎は、歯肉炎と比較した場合、徐々に悪化した病状である。歯垢および歯石が蓄積し続けるにつれ、歯茎が歯から後退し始め、ポケットがその間に生じ、これにより、最終的には、骨および歯周靱帯の破壊が生じることがある。これらの反応により、支持構造物の破壊、継続した感染、および、潜在的にはその後の歯の喪失が引き起こされる。
【０００４】
したがって、歯の表面に沿って形成される歯垢により、歯石（歯石）形成のための場所が提供される。歯歯石、すなわち、歯石は、リン酸カルシウムの結晶が歯垢の薄皮および細胞外マトリックスに沈着し、結晶性ヒドロキシアパタイトになり、十分に密に詰まって一緒になり、凝集物が変形に対して抵抗性になるときに歯の表面に形成される硬い無機質化した固体である。規則正しい歯磨きは、これらの沈着物の急速な蓄積を防止することを助け、しかし、規則正しい歯磨きでさえ、歯に付着する歯石沈着物のすべてを取り除くためには十分でない。沈殿したカルシウムおよびオルトリン酸塩が最終的にヒドロキシアパタイト（HAP）と呼ばれる結晶性物質になる経路については、意見が完全には一致していないが、（臨界飽和限界を超える）より高い飽和度において、結晶性HAPへの前駆体が非晶質または微結晶性のリン酸カルシウムであることが一般に認められている。「非晶質のリン酸カルシウム」は、たとえヒドロキシアパタイトに関連づけられるとしても、原子構造、粒子形態学および化学量論においてヒドロキシアパタイトとは異なる。HAPの結晶成長を効果的に妨害する薬剤が抗歯石剤として効果的であるはずである。多くの抗歯石剤が歯石形成を阻害する１つの提案された機構では、活性化エネルギー障壁の増大、したがって、前駆体の非晶質リン酸カルシウムのHAPへの変換を阻害することが伴う。様々な研究は、化合物がオーラルケア組成物において安定であり、かつ、オーラルケア組成物における他の成分に対して不活性であり、また、口腔において唾液に対して不活性であるならば、良好な相関関係が、HAP結晶成長をインビトロで妨げる化合物の能力と、石灰化をインビボで妨げるその能力との間に存在することを示している。
【０００５】
したがって、抗菌活性によって歯垢と闘い、さらに、歯石形成を抑制および防止するオーラルケア組成物を有することが望ましい。抗菌性化合物の歯垢防止効力を、抗菌性化合物が送達ビヒクルに取り込まれたときに予測すること、特に、他の有効成分、例えば、抗歯石剤（歯石抑制）剤などを有する口腔用組成物に取り込まれたときに予測することは困難である。多くの場合、抗細菌剤と、オーラルケア組成物の送達ビヒクルにおける他の有効成分または他の成分との間には、練り歯磨きおよびマウスリンスを含めて、そのような口腔用組成物の効果的な性能を低下させる負の相互作用が存在する。このことは多くの抗歯石システムについて特に当てはまる。
【０００６】
これらの問題を克服するために、モクレンの抽出物からの抗菌有効化合物と、ピロリン酸四ナトリウムおよびトリポリリン酸ナトリウムを含む抗歯石システムとを含有する歯石抑制のオーラルケア組成物がこれまでに提案されている。モクレンから抽出される有効化合物には、抗菌性ビフェノール化合物であるマグノロールおよびホノキオールが含まれる。ピロリン酸四ナトリウムおよびトリポリリン酸ナトリウムが抗歯石剤である。
【０００７】
いくつかの抗細菌剤の効力にもかかわらず、オーラルケア分野では、歯垢形成および歯石形成の両方の処置を改善するオーラルケア組成物が引き続き注目されている。したがって、オーラルケア疾患を防止または縮小するための非常に効果的な、抗菌性、歯垢防止性、かつ、抗歯石性のオーラルケア組成物が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様において、本発明は、抗歯石剤と、マグノリア・オフィシナリス（Magnolia officinalis）から得ることができるビフェノール化合物を含む抗細菌剤とを含む、歯石を処置または防止するためのオーラルケア組成物であって、リン酸含有抗歯石剤を含んでいないオーラルケア組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、抗歯石剤と、マグノリア・オフィシナリスから得ることができるビフェノール化合物を含む抗細菌剤とを含む、歯石および歯垢を処置または防止する際に使用されるオーラルケア組成物であって、リン酸含有抗歯石剤を含んでいないオーラルケア組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、マグノリア・オフィシナリスから得ることができる抗菌性ビフェノール化合物の、抗歯石性オーラルケア組成物からの口腔取り込みの阻害を防止する方法であって、オーラルケア組成物を抗菌性ビフェノール化合物およびリン酸非含有の抗歯石剤と配合することを含む方法を提供する。
【００１１】
さらに、マグノリア・オフィシナリスから得ることができる抗菌性ビフェノール化合物を含む抗歯石性オーラルケア組成物の製造におけるリン酸非含有の抗歯石剤の使用であって、抗菌性ビフェノール化合物の取り込みの阻害を防止するための使用が提供される。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、口腔における歯石形成を処置または防止するための方法であって、口腔を、抗歯石剤と、マグノリア・オフィシナリスから得ることができるビフェノール化合物を含む抗細菌剤とを含むオーラルケア組成物と接触させることを含む方法（ただし、オーラルケア組成物はリン酸含有抗歯石剤を含んでいない）を提供する。
【００１３】
驚くべきことであるが、モクレンの抽出物から得ることができる抗菌性ビフェノール化合物を、ピロリン酸四ナトリウムおよび／またはトリポリリン酸ナトリウムを含む抗歯石システムと一緒に含むオーラルケア組成物において、リン酸含有抗歯石剤をリン酸非含有の抗歯石剤で置き換えることにより、ビフェノール化合物の送達が著しく改善されたことが見出されている。リン酸含有抗歯石剤（例えば、ピロリン酸四ナトリウムおよびトリポリリン酸ナトリウムなど）は抗菌性ビフェノイル化合物の取り込みを阻害するようであることが見出されている。したがって、本発明のオーラルケア組成物がリン酸含有抗歯石剤を含んでいないことを保証することによって、口腔での取り込みの阻害が防止される。このようにして、抗菌性ビフェノール化合物の送達が著しく改善され、それにより、口腔用組成物の歯垢防止活性における増大を可能にするか、または、歯垢防止活性を達成するために必要とされる抗菌性ビフェノール化合物の量の削減を可能にする。
【００１４】
本発明のオーラルケア組成物はリン酸含有抗歯石剤を含んでおらず、また、リン酸塩またはポリリン酸塩を含んでいないいくつかの実施形態では、典型的には少なくとも、ビフェノール化合物の送達が、リン酸を全く含有しないコントロールのオーラルケア組成物と比較した場合、最大でも20％低下する程度であり、または、最大でも10％低下する程度であり、または、最大でも5％低下する程度である。ビフェノール化合物の送達は典型的には、下記でさらに詳しく記載されるように、唾液で覆われるヒドロキシアパタイトディスクへの送達のモデルシステムを使用して測定される。本明細書中で使用される場合、用語「リン酸（phosphate）」は各種リン酸塩および各種ポリリン酸塩（各種ピロリン酸塩を含む）を意味する。本発明によるオーラルケア組成物は、少なくともピロリン酸四ナトリウムを含んでいてはならない。
【００１５】
本発明の抗細菌剤、すなわち、「モクレン由来（の）抗細菌剤」は、例えば、マグノリア・オフィシナリスからの抽出物として、マグノリア・オフィシナリスから得ることができるか、または、マグノリア・オフィシナリスに由来するか、または、マグノリア・オフィシナリスから開発されるビフェノール化合物を含む。本明細書中で示される場合、モクレンのそのような「抽出物」は、モクレン科からの植物、例えば、マグノリア・オフィシナリス（本明細書中では「モクレン」）などの乾燥皮層（すなわち、樹皮）からの抽出物、あるいは、そのような抽出物またはその有効成分の合成等価物または半合成等価物である。加えて、抗細菌剤はマグノリア・オフィシナリスから開発することができ、例えば、代表的な口内細菌のS. mutans、F. nucleatum、V. parvula、A. naslundii、P. gingivitisに対する殺菌性がインビトロ試験での最小阻害濃度（MIC）において明らかにされている合成されたマグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、プロピルマグノロール、プロピルホノキオール、イソプロピルマグノロール、イソプロピルホノキオール、ブチルマグノロールまたはブチルホノキオールなどであり得る。本発明のいくつかの実施形態において、有効な組成物における抗菌性成分は、モクレンの抽出物から単離された1つまたは複数の有効化合物を含む。他の実施形態において、抗菌性成分はモクレンの抽出物を含む。いくつかの実施形態において、モクレンの皮層（マグノリア・オフィシナリスの樹皮）の抽出物は、代表的な口内細菌のS. mutans、F. nucleatum、V. parvula、A. naslundii、P. gingivitisに対する殺菌性がインビトロ試験での最小阻害濃度（MIC）において明らかにされているマグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロールおよびテトラヒドロホノキオールを含む有効化合物を含有する。モクレン科からのどのような植物も、本発明に好適であり、また、代替の実施形態において使用され得ることには留意されなければならない。いくつかの実施形態において、抽出物は、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、プロピルマグノロール、プロピルホノキオール、イソプロピルマグノロール、イソプロピルホノキオール、ブチルマグノロール、ブチルホノキオールおよびそれらの混合物からなる群から選択される化合物の抗菌有効濃度を含む。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、固体物または液体物を「抽出する」、あるいは、固体物または液体物の「抽出」は、固体物または液体物を適切な物質（例えば、溶媒など）と接触させて、固体物または液体物から抽出されることが所望される物質（1つまたは複数）を取り出すことを意味する。そのような抽出は、当業者に知られている従来からの手段によって行うことができ、例えば、抽出装置（例えば、固体物をホルダーに保持し、溶媒が固体物を通って流れることを可能にするソックスレー装置など）を使用することによって、あるいは、溶媒および材料を一緒にブレンドし、その後、液相および固相または2つの非混和性液相を、例えば、ろ過により、または、静置およびデカンテーションすることにより分離することによって行うことができる。
【００１７】
本発明の１つの実施形態において、モクレン抽出物が、二酸化炭素（CO2）を使用する超臨界液体抽出（SFE）によって単離される。
【００１８】
様々な実施形態において、有効な抗菌性成分は、マグノロールまたはホノキオールのどちらか、あるいは、両方を含む。マグノロールおよびホノキオールは非イオン性のヒドロキシビフェニル化合物であり、それらの構造は下記のように表される：
【化１】
2013532684.tif 000002
加えて、テトラヒドロマグノロールおよびテトラヒドロホノキオールは、モクレンの抽出物において比較的小さい濃度でしばしば見出されるマグノロールおよびホノキオールの水素化アナログであり、そのようなものとして、抗菌性成分に含められることがある。
【００１９】
これらの化合物およびモクレンからのそれらの抽出が国際公開WO2006/065403においてさらに詳しく記載される。
【００２０】
本発明の様々な実施形態において、オーラルケア組成物はモクレン由来のビフェノール化合物の安全かつ効果的な量を含まなければならない。したがって、化合物の量は、所望される治療効果または予防効果を、有効剤が施されるヒト対象または下等動物対象において有しなければならなず、この場合、そのような効果は、本発明の様式で使用されるとき、過度な有害な副作用（例えば、毒性、刺激またはアレルギー性応答など）を伴わず、妥当な利益／リスク比に見合うものである。化合物の具体的な安全かつ効果的な量は、処置されている特定の状態、対象の体調、併用治療法の性質（該当する場合）、使用される具体的な化合物、具体的な投薬形態、用いられるキャリア、および、所望される投薬法のような要因により変化するであろう。
【００２１】
加えて、オーラルケア組成物におけるビフェノール化合物の濃度は、送達形態、投薬法、目標となる利益、病理、および／または、オーラルケア組成物が施される対象の個々の治療上の要求に依存して変化するであろうし、また、抽出物における有効化合物の相対的濃度に依存し、したがって、そのようなものとして、存在するビフェノール化合物の量は、当業者によって認識されるように変化し得ることが意図される。加えて、有効成分の濃度は典型的には、口腔用組成物の形態に依存する。例えば、マウスリンスは典型的には、比較的低い濃度の有効成分を有しており、これに対して、歯磨き剤は、同じ送達投薬量を分散の容易さに基づいて達成するために、より高い濃度を有する。同様に、糖菓組成物は典型的には、溶解するとき、または、咀嚼されるときに十分な分散を可能にするために、比較的高い濃度の有効成分を有する。
【００２２】
本発明の様々な実施形態において、モクレン由来の有効化合物を約0.001重量％〜約10重量％の濃度でオーラルケア組成物に存在させることができる。１つの実施形態において、モクレン由来の有効化合物が約0.01重量％〜約3重量％の濃度でオーラルケア組成物に存在する。別の実施形態において、モクレン由来の有効化合物が1％未満で存在し、例えば、抽出物が約0.01重量％〜約1重量％の濃度である。１つの実施形態において、化合物が約0.5％の濃度でオーラルケア組成物に存在する。別の実施形態において、化合物が約1％の濃度でオーラルケア組成物に存在する。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態において、さらなる抗菌性成分をオーラルケア組成物において含むことができる。添加されるならば（抗菌性有効成分）、添加剤は歯石抑制剤または抽出物の有効化合物の効力および生物学的利用能を実質的に損なわないことが望ましい。いくつかの実施形態において、さらなる抗菌性有効成分は非イオン性である。いくつかのさらなる抗細菌剤が国際公開WO2006/065403に記載される。
【００２４】
抗歯石剤は、口腔用組成物が歯石形成を阻害し、または処置し、または防止することを可能にする。いくつかの実施形態におけるこの薬剤は亜鉛イオン源を含む。本発明のオーラルケア組成物のための亜鉛イオン源は、この技術分野において知られているか、または開発されたどのような供給源であってもよく、あるいは、そのような供給源のどのような組合せまたは混合物であってもよい。例えば、どのような亜鉛塩および／または亜鉛化合物も亜鉛イオン源として用いることができ、そのような亜鉛イオン源は、水溶性および水不溶性を含めて、有機および無機の亜鉛塩である。用いられ得る好適な亜鉛化合物の例には、酢酸亜鉛、亜鉛アセチルアセトナート、硫酸亜鉛アンモニウム、安息香酸亜鉛、臭化亜鉛、オルトケイ酸ベリリウム亜鉛、ホウ酸亜鉛、亜鉛ブチルフタラート（zinc butylphthalate）、ブチルキサントゲン酸亜鉛、カプリル酸亜鉛、炭酸亜鉛、亜鉛クロロアニラート（zinc chloroanilate）、塩素酸亜鉛、クロム酸亜鉛、クエン酸亜鉛、シクロヘキサン酪酸亜鉛、塩化亜鉛、没食子酸亜鉛、フッ化亜鉛、アルファ−グルコヘプトン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリセロリン酸亜鉛、水酸化亜鉛、亜鉛8−ヒドロキシキノリン、12−ヒドロキシステアリン酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、アクリル酸亜鉛、酸化亜鉛、プロピオン酸亜鉛、イソ吉草酸亜鉛、D−乳酸亜鉛、DL−乳酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、メタクリル酸亜鉛、モリブデン酸亜鉛、ナフテン酸亜鉛、オクタン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、亜鉛ピリジン−2−チオール−1−オキシド、樹脂酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、セレン化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、スルファニル酸亜鉛、酒石酸亜鉛、テルル酸亜鉛、タングステン酸亜鉛、吉草酸亜鉛、バナジン酸亜鉛、亜鉛トリブロモサリチルアニリドおよびリシノール酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、酸化亜鉛がオーラルケア組成物の亜鉛イオン源として使用され得る。
【００２５】
リン酸含有抗歯石剤とは対照的に、亜鉛イオン源を含む抗歯石剤はビフェノール化合物（例えば、マグノロールなど）の取り込みを阻害しないことが見出されている。実際、むしろ、亜鉛イオン源（例えば、酸化亜鉛など）を本発明に従って組成物に加えることにより、ビフェノール化合物の送達が改善される。
【００２６】
典型的には、これらの亜鉛イオン源は、最大でも2重量％の量で加えることができる。1つの実施形態において、0.5重量％の亜鉛イオン源が加えられる。別の実施形態において、1重量％の亜鉛イオン源が加えられる。亜鉛イオン源は、国際公開WO2007/013937に記載されるような非凝集ナノ粒子の形態で加えることができる。
【００２７】
本発明によるオーラルケア組成物は、この技術分野において一般に広く知られている口腔許容性のキャリア成分を含むことができる。そのような成分は下記のうちの少なくとも１つから選択することができる：界面活性剤、湿潤剤、増粘剤、起泡剤、フッ化物イオン源、香味剤、着色剤、キレート化剤、ポリマー、酵素、水、有効剤（active）、甘味剤、保存剤、希釈剤および他の材料。これらの成分のそれぞれの典型的な例が、例えば、国際公開WO2009/140577においてさらに詳しく記載される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、界面活性剤は、抗菌性ビフェノール化合物を可溶化することを助けることができるので、界面活性剤がオーラルケア組成物に含まれる。他のキャリア成分と共通して、いくつかの実施形態において、界面活性剤はリン酸非含有でなければならない。有用な界面活性剤には、アニオン性界面活性剤が含まれ、例えば、10個〜18個の炭素原子をアルキル基に有するアルキルスルファートの水溶性塩、および、10個〜18個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩などが含まれる。ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムラウロイルサルコシナートおよびナトリウムココナツモノグリセリドスルホナートがこのタイプのアニオン性界面活性剤の例である。ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）がいくつかの実施形態において選択される。
【００２９】
口腔許容性キャリアの具体的な組成は、組成物の意図された使用に依存する。キャリアは、液相、半固相または固相が可能である。オーラルケア組成物は、口腔内の硬い表面を清浄化するために典型的には意図される歯磨き剤（例えば、練り歯磨き、歯磨き粉、予防用のペーストまたはゲルなど）の形態が可能である。歯磨き剤は、必要に応じたさらなる成分（例えば、接着剤、泡立ち剤および研磨剤など）を含むことができる。そのような成分が国際公開WO2009/140577においてさらに詳しく記載される。
【００３０】
オーラルケア組成物は代替において、性質において実質的に液体であるマウスリンス（例えば、マウスウォッシュ、スプレーまたはリンスなど）の形態であってもよい。マウスリンス組成物のさらなる詳細が国際公開WO2006/065403に見出され得る。
【００３１】
本発明のオーラルケア組成物は、成分を組み合わせて、オーラルケア組成物を作製するためにこの技術分野で知られている方法のいずれかによって作製することができる。使用することができる方法の例が、例えば、米国特許第6,403,059号（Martin他）、Clinical Pharmacology for Dental Professionals（Mosby-Year Book, Inc.、第3版、1989）、Mosby's Dental Hygiene: Concepts, Cases and Competencies（Daniel, S.およびHarfst,S.編、Elsevier Science Health Science Div.、2002）、および、Ernest W. Flick、Cosmetic and Toiletry Formulations（第2版）に示される。
【００３２】
オーラルケア組成物はまた、糖菓組成物（例えば、チューインガム、口で溶ける錠剤、ビーズまたはトローチ剤など）の形態であってもよい。そのような糖菓組成物のさらなる詳細が国際公開WO2006/065403に見出され得る。
【００３３】
本発明は、口腔表面（とりわけ、歯の表面）を清浄化および／または処置するために、本明細書中に記載されるようなオーラルケア組成物を使用するための方法およびプロセスを提供する。オーラルケア組成物は、口腔の状態（例えば、歯垢、歯歯石、歯肉炎および歯周炎など）を処置し、かつ／または防ぐために使用することができる。組成物は、この技術分野で知られている好適な様式であれば、どのような様式によっても対象に適用することができ、例えば、好適なアプリケーターまたは送達デバイスを使用して、例えば、この技術分野で知られているブラシ、歯科用ストリップ、フィルム、シリンジ、テープ、ピル、あるいは、任意の他のアプリケーターまたは送達デバイスなどを使用して組成物を対象の口腔に導入することによって対象に適用することができる。典型的には、口腔用組成物は特定の処置スケジュールに従って何日間にもわたって対象に繰り返し適用することができる。そのようなスケジュールを設定する指示書が、製造物とともに商業包装において提供され得る。
【００３４】
（詳細な説明）
本発明が次に、例としてであるにすぎないが、下記の実施例を参照して、さらに詳しく記載される。示されるすべての百分率は、別途示される場合を除き、組成物の重量比である。
【００３５】
全体を通して使用されるように、様々な範囲が、範囲に含まれるありとあらゆる値を記載するための省略表現として使用される。範囲に含まれる値はどれも、当該範囲の端点として選択することができる。加えて、本明細書中に引用されるすべての参考文献は本明細書により、それらの全体において参照によって組み込まれる。本開示における定義と、引用された参考文献の定義とにおいて矛盾がある場合には、本開示が優先する。
【００３６】
下記の実施例において、様々な処方が、マグノロールを唾液で覆われたヒドロキシアパタイトディスクに送達するそれらの能力について試験される。ディスクは、Clarkson Chromatography Products Inc.から得ることができる。ディスクへの取り込みが下記のように求められる。すべての手順が、別途指定されない限り、室温のもとで行われる。すべての取り込み実験は三連でのサンプル分析を必要とする。
【００３７】
Paraffin（登録商標）刺激による全唾液が健康な男性被験者または女性被験者から採取される。唾液上清が、全唾液を10,000RPMで10分間遠心分離することによって得られる。ヒドロキシアパタイト（HAP）ディスクが、薄皮を発達させるために37℃の振とう水浴で一晩、15mlのFalcon（登録商標）チューブにおいて1mlの唾液上清とインキュベーションされる。歯磨き剤のスラリーが、歯磨き剤を蒸留水に1:2の重量比率で溶解することによって得られる。歯磨き剤および水の混合物が、混合物が均質であることを保証するために少なくとも30分間連続して撹拌される。唾液上清が吸引され、1mlの歯磨き剤スラリーが、同じFalcon（登録商標）チューブに加えられる。唾液で覆われたHAPディスクが、37℃の振とう水浴で15分間〜30分間、歯磨き剤スラリーにより処理される。歯磨き剤スラリーが吸引され、HAPディスクが5mlの蒸留H2O（Millipore（登録商標））によりすすがれ、5秒間のボルテックス撹拌が行われる。H2Oが吸引され、すすぎが1回繰り返される。処理されたHAPディスクが、2mlの100％エタノールとともに新しい15mlのFalcon（登録商標）チューブに移される。Falcon（登録商標）チューブは、有効物質がディスクから完全に抽出されることを保証するために15秒間、ボルテックス撹拌される。その後、エタノール溶液が分析のために1mlの標準的なHPLCバイアルに移される。定量的HPLCが、好適な標準溶液との比較によって行われ、ディスクにおける有効物質の濃度が求められる。
【実施例】
【００３８】
下記はオーラルケア組成物の実例である。組成物は抗歯石剤およびモクレン由来の抗細菌剤を含み、この場合、組成物はリン酸含有抗歯石剤を含んでいない。処方におけるその他の材料が、オーラルケア組成物から得ることができ、かつ、リン酸含有抗歯石剤を含んでいない抗歯石剤と、モクレン由来の抗細菌剤との本発明の組合せを必ずしも変化させない他の機能のために存在する。
【００３９】
（実施例1）
0.5％のマグノロールを歯石塩TSPP（ピロリン酸四ナトリウム）（これは歯石のために添加される）とともに含有する配合の組成物が表1に示され、これらを使用して、唾液で覆われたヒドロキシアパタイトディスクへのマグノロールの送達に対する塩の影響を調べた。
【表１】
2013532684.tif 000003
【００４０】
表2に示される、マグノロール取り込みからの結果は、送達が歯石塩の存在下で著しく影響されることを示唆する。例えば、コントロールの歯磨き剤（TSPPを全く含有しない処方4）は68.50ppmのマグノロールの送達をもたらしたが、0.5％のTSPPがさらに存在する場合（処方1）、送達はほんの24.77ppmにすぎなかった。1％のTSPPの存在（処方2）および2％のTSPPの存在（処方3）における損なわれた送達の同様の結果が認められた。
【表２】
2013532684.tif 000004
【００４１】
（実施例2）
0.5％のマグノロールを歯石塩TSPPまたは亜鉛塩（これらは歯石のために添加される）とともに含有する完全な歯磨き剤の組成物が表3に示され、これらを使用して、唾液で覆われたヒドロキシアパタイトディスクへのマグノロールの送達に対する塩の影響を調べた。
【表３】
2013532684.tif 000005
【００４２】
表4に示される、マグノロール取り込みからの結果は、送達が歯石塩の存在下で著しく影響されることを示唆する。例えば、コントロールの歯磨き剤（ほんの0.5％の亜鉛塩を含有する処方5）は63.23ppmのマグノロールの送達をもたらしたが、0.5％のTSPPがさらに存在する場合（処方6）、送達はほんの25.96ppmにすぎなかった。0.5％のTSPPの存在における損なわれた送達の同様の結果が、歯磨き剤が1％の酸化亜鉛を用いて配合されたときに認められた（処方7および処方8）。
【表４】
2013532684.tif 000006
【００４３】
（実施例3）
0.5％および1％のマグノロールを含有する完全な歯磨き剤の組成物もまた調べた。加えて、亜鉛塩（これは歯石のために添加される）の、硫酸ナトリウムを伴う添加および硫酸ナトリウムを伴わない添加（表5に示される処方）を、唾液で覆われたヒドロキシアパタイトディスクへのマグノロールの送達に対する亜鉛塩の影響を評価するために調べた。
【表５】
2013532684.tif 000007
【００４４】
表6に同様に示される、マグノロール取り込みからの結果は、0.5％から1％へのマグノロールにおける増大により、マグノロールの送達がわずかに増大することを示唆する。酸化亜鉛もまた、処方に加えられたとき、マグノロールの送達がさらにわずかに改善される。例えば、亜鉛塩を全く含有しない歯磨き剤（処方9）は75.89ppmのマグノロールの送達をもたらしたが、1％の酸化亜鉛により、送達は89.04ppmであった（処方10）。硫酸ナトリウムだけの添加（処方11）はマグノロールの送達に影響しなかったが、そのような送達が酸化亜鉛の存在下でわずかに改善された（処方12）。
【表６】
2013532684.tif 000008
【００４５】
（実施例4）
1.0％のマグノロールをより高濃度のラウリル硫酸ナトリウム（SLS）とともに含有する完全な歯磨き剤の組成物（表7に示される処方）もまた、唾液で覆われたヒドロキシアパタイトディスクへのマグノロールの送達に対する亜鉛塩（これは歯石のために添加される）の影響を評価するために調べた。
【表７】
2013532684.tif 000009
【００４６】
表8に示されるマグノロール取り込み結果は、送達が酸化亜鉛の存在下においてほとんど同等であることを示唆する。
【表８】
2013532684.tif 000010
【００４７】
まとめると、これらの結果は、マグノリア・オフィシナリスから得ることができるビフェノール化合物（例えば、マグノロールなど）はリン酸含有抗歯石剤（例えば、ピロリン酸四ナトリウムなど）の存在下において歯表面モデルへの送達の著しい阻害を受けやすいことを示している。組成物をリン酸非含有にすることによって、この阻害が認められない。リン酸含有抗歯石剤をリン酸非含有の抗歯石剤（例えば、亜鉛塩など）で置き換えることにより、抗歯石性を有し、かつ、抗菌性成分の高まった取り込みを有するオーラルケア組成物がもたらされる。亜鉛塩は、ビフェノール化合物の送達を改善することが見出される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗歯石剤と、モクレン由来抗細菌剤とを含む、歯石を処置または防止するためのオーラルケア組成物であって、リン酸含有抗歯石剤およびポリリン酸含有抗歯石剤を含まず、抗歯石剤が亜鉛イオン源を含む、オーラルケア組成物。
【請求項２】
前記抗歯石剤が亜鉛イオン源から本質的になる、請求項1に記載のオーラルケア組成物。
【請求項３】
前記亜鉛イオン源が酸化亜鉛を含む、請求項1または2に記載のオーラルケア組成物。
【請求項４】
前記モクレン由来抗細菌剤が、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、プロピルマグノロール、プロピルホノキオール、イソプロピルマグノロール、イソプロピルホノキオール、ブチルマグノロールおよびブチルホノキオールから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項５】
前記モクレン由来抗細菌剤がマグノロールを含む、請求項1〜4のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項６】
硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項７】
少なくとも1.6重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項1〜6のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項８】
歯磨き剤である、請求項1〜7のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
【請求項９】
口腔を請求項1〜8のいずれかに記載されるオーラルケア組成物と接触させることを含む、口腔における歯石形成を処置または防止するための方法。
【請求項１０】
請求項1〜8のいずれかに記載されるオーラルケア組成物からのモクレン由来抗細菌剤の口腔取り込みの阻害を防止する方法であって、前記オーラルケア組成物を、リン酸含有抗歯石剤またはポリリン酸含有歯石剤を用いることなく処方化することを含む方法。
【国際調査報告】
2013532684.tif 000011
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2013532684.tif 000013