(57)【要約】  本発明は、以下：‐  実質的に難水溶性の医薬又は化粧品有効成分；及び‐  ナノ多孔性葉酸材料を含み、ここで医薬有効成分が、粒子のナノ多孔性チャンネル内部に組み込まれる、医薬又は化粧品組成物に関する。
2013540737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬又は化粧品組成物であって、以下：
実質的に難水溶性の医薬有効成分；及び
ナノ多孔性葉酸材料
を含み、ここで前記医薬有効成分が、粒子のナノ多孔性チャンネル内部に組み込まれる、組成物。
【請求項２】
前記実質的に難水溶性の医薬有効成分が、抗真菌剤、鎮痛剤、コレステロール吸収阻害剤、解熱剤、抗炎症剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、抗レトロウィルス薬、及び抗がん剤の群から選択される一つ以上の種類からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記実質的に難水溶性の化粧品有効成分が、脂溶性ビタミン及びプロビタミン、並びに安定化ビタミン及び安定化プロビタミンの群から選択される一つ以上からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記難水溶性の医薬又は化粧品有効成分が、ナノ多孔性材料の全重量の約０．１重量％〜９０重量％、及び好ましくは１５〜５５重量％の間で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記難水溶性の化合物が、２５℃で水に１０ｇ／Ｌ未満、及び好ましくは１ｇ／Ｌ未満の溶解性を有し、又は２超の分配定数を有する、若しくはリピンスキーのルール オブ ファイブ（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ’ｓ ｒｕｌｅ ｏｆ ｆｉｖｅ）の少なくとも一つを破る有効成分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ナノ多孔性材料の粒子径が、５０ｎｍ〜１００μｍの間の範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ナノ多孔性材料の細孔径が、１ｎｍ〜５０ｎｍである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ナノ多孔性材料の細孔容積が、０．２ｃｍ3／ｇ〜２ｃｍ3／ｇである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
製剤中の前記ナノ多孔性材料の全重量の０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲で存在する沈殿阻害剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記実質的に難水溶性の医薬有効成分が、前記製剤中の全ナノ多孔性材料の１〜５０ｗｔ％の間の濃度で、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びレバプラザンの群のプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記実質的に難水溶性の医薬有効成分が、アタザナビル（Ａｔａｚａｎｉｖｉｒ）及び／又はその重硫酸塩アナログである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ナノ多孔性組成物を有しない医薬又は化粧品組成物と比較して、水における溶解性の向上を有する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬又は化粧品組成物を含む過飽和送達システム。
【請求項１３】
前記ナノ多孔性組成物を有しない医薬又は化粧品組成物と比較して、安定性の向上を有する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬又は化粧品組成物を含む過飽和送達システム。
【請求項１４】
前記ナノ多孔性組成物を有しない医薬組成物と比較して、ｐＨ１．８〜８で好ましくは２〜１００倍高い、インビボ生物学的利用能の向上を有する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬又は化粧品組成物を含む過飽和送達システム。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬又は化粧品組成物の調製方法であって、湿式含浸（ｗｅｔ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ）技術、ロータリーエバポレーション技術、共噴霧乾燥（ｃｏ‐ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）技術、又は凍結乾燥技術を含む、方法。
【請求項１６】
前記湿式含浸技術が、前記医薬又は化粧品有効成分の溶液にナノ多孔性材料の量を添加し、及び溶媒の蒸発の際の毛細管現象を介して、ナノ細孔中に前記有効成分を閉じ込めた前記ナノ多孔性材料を作製することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記共噴霧乾燥技術が、エタノール、メタノール、及びアセトンなどの有機溶媒中、一般に、Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式溶媒、芳香族複素環溶媒、及びそれらの混合物を含む適切な溶媒又は共溶媒中に、難水溶性の医薬又は化粧品有効成分を溶解することを含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の存在下でも機能する能力がある、ナノ多孔性（ｎａｎｏｐｏｒｉｕｓ）材料及び難水溶性生物活性医薬組成物を含む過飽和（ｓｕｐｅｒ‐ｓａｔｕｒａｔｉｎｇ）薬物送達システムに関する。湿式含浸（ｗｅｔ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ）技術、ロータリーエバポレーション技術、共噴霧乾燥（ｃｏ‐ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）技術、又は凍結乾燥技術が、過飽和送達システムを調製するために適用できる。溶解性向上の機序は、結晶化の抑制を介する、規則性多孔性材料中での難溶性医薬活性材料のナノ閉じ込め（ｎａｎｏ‐ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ）に基づく。
【背景技術】
【０００２】
アメリカ薬局方中に記載されている薬物の１／３以上及び製薬産業により見出される最大４０％の新規化学物質が、難溶性又は脂溶性化合物である。医薬品有効成分（ＡＰＩ）の溶解性は、達成可能な最大腔内（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ）薬物濃度が、薬物吸着及び生物学的利用能を制限するので、多くの既存の医薬製剤の改善又は商業化のための新規化学物質の開発における最も困難な課題の一つである。さらに、ＡＰＩの生物学的利用能についての改善は、低い活性の使用に起因する有害な二次的影響の低減、胃腸のｐＨ低下を伴わない薬物投与の可能性に起因する患者の安心についての改善、及びＡＰＩの適切な治療レベルを実現するために必要である投与回数の低減を介した患者のコンプライアンスについての改善を得ることができる。従って、過飽和薬物送達システムの形態は、適切な経口生物学的利用能を取得し、及び全面的に薬物動態に関する特性を改善するために有望なコンセプトである。加えて、より良い薬物動態に関する特性を介した化合物投与量の低減は、処置費用の低減を直接的に生じる。
【０００３】
多くの努力が、難溶性薬物の溶解性を高めて、吸着及び生物学的利用能を増加するために行われてきた。ある最も一般的な方法は、薬物の溶解性及び生物学的利用能を改善できる粒子の表面積及び曲率を増加するために薬物粒子サイズを縮小することである。ナノ粒子の使用は、過飽和を生じるための能力をさらに高めることができる（Matteucci MEら、Design of potent amorphous drug nanoparticles for rapid generation of highly supersaturated media. Mol Pharm 4:782-793. (2007); Overoff KAら、Effect of stabilizer on the maximum degree and extent of supersaturation and oral absorption of tacrolimus made by ultra-rapid freezing. Pharm Res 25:167-175. (2008)を参照）。しかしながら、高い表面エネルギーを有するナノ粒子は、容易に凝集し、本発明に記載の多孔性粒子よりもより高価であり、そして付加的な毒性プロファイルを有するかもしれない。
【０００４】
薬物のアモルファス形態は、最も高い明らかな溶解性を有し、従ってアモルファスベースの投与形態は、難水溶性薬物のための一般的な製剤戦略である。薬物化合物の噴霧乾燥は、薬物化合物のアモルファス製剤の加工である程度成功してきた。しかしながら、アモルファス薬物は、熱力学的に不安定であり、そして少量の水分の存在で再結晶化をしばしば引き起こす。これは、貯蔵の間の再結晶化を回避するために主要な問題である。科学的及び経済的努力が、処置の全体的な費用を増加させる薬物の再結晶化を回避するために行われてきた。
【０００５】
一つ以上のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメタアクリレート、セルロース誘導体、イヌリンなど）及び／又は（高分子）界面活性剤（例えば、イヌテック（Ｉｎｕｔｅｃ）１ ＳＰ１、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）１、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７など）は、アモルファス薬物粒子を分散するために使用されてきた（Serajuddin AT. Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs. J Pharm Sci 88:1058-1066; Leuner C, Dressman J. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions. Eur J Pharm Biopharm 50:47-60. (2000); Vasconcelos Tら、Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs. Drug Discovery Today 12:1068-1075 (2007)を参照）。しかしながら、難水溶性薬物の製剤中への界面活性剤の取り込みが、場合によっては経口投与後、炎症及び副作用を引き起こす可能性があり、それらは、さらなる安定性問題になりやすい。
【０００６】
近年、規則性ナノ（メソ‐）多孔性材料（例えばシリカ）が、難水溶性薬物の送達のための担体として研究されてきた（Salonen Jら、Mesoporous silicon microparticles for oral drug delivery: Loading and release of five model drugs. J Control Release 108:362-374 (2005); Kaukonen AMら、Enhanced in vitro permeation of furosemide loaded into thermally carbonized mesoporous silicon (TCPSi) microparticles. Eur J Pharm Biopharm 66:348-356 (2007); Shen S.C. Mesoporous materials excipients for poorly aqueous soluble ingredients, International Publication Number WO 2010/050897 A1を参照）。
【０００７】
規則性ナノ多孔性材料は、薄いシリカ壁によって分離されたシリンダー形状又はかご形の細孔（２〜５０ｎｍの範囲）の２次元的又は３次元的規則配列を示す。生物活性薬物は、一定のロードまでこれらの細孔中に分子的に分散できる（約１０〜５０重量％）。仮に薬物化合物がアモルファス状態でロードされた場合、細孔表面への水の流入拡散は、難水溶性薬物の急速な放出を提供する。メソ多孔性材料からの弱塩基イトラコナゾールの放出が、擬似胃液において過飽和を引き起こし；疑似腸液に対するその後のｐＨシフトは、限られた沈殿のみを引き起こし、そして過飽和の濃度が、少なくとも４時間維持された（Mellaerts Rら、Enhanced release of itraconazole from ordered mesoporous SBA-15 silica materials. Chem Commun 13:1375-1377 (2007); Mellaerts Rら、Ordered mesoporous silica induces pH-independent supersaturation of the basic low solubility compound itraconazole resulting in enhanced transepithelial transport. Int J Pharm 357:169-179 (2008); Mellaerts Rら、Increasing the oral bioavailability of the poorly water soluble drug itraconazole with ordered mesoporous silica. Eur J Pharm Biopharm 69:223-230 (2008)を参照）。
【０００８】
規則性ナノ多孔性材料は、均一な及び調節可能な細孔径、さまざまな細孔構造、高表面積及び細孔容積、湿潤環境様のチャンネルを作る高濃度のシラノール基のため、多くの注目を集めている。多くの研究が、より大きな細孔径を有するＳＢＡ‐１５上の難水溶性薬物の溶解性を高めるために行われてきた。本明細書において、本発明は、より高い明らかな溶解性を示す、より小さな細孔径を有するメソ多孔性材料中にロードされた難水溶性薬物の改善を提供する方法を開示し、ここでまた２次元六方晶（ｈｅｘａｇｏｎａｌ）細孔構造は、３次元立方晶（ｃｕｂｉｃ）細孔構造を超える改善を示す。さらに、より小さな細孔径を有するナノ多孔性材料から生成される過飽和状態は、より大きな細孔径を有するサンプルよりも長い時間維持できる。従って、難水溶性薬物を送達するために、より小さな細孔径及び二次元細孔構造を有するメソ多孔性材料を適用する必要がある。
【０００９】
近年、ナノ多孔性葉酸（ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）材料（ＮＦＭ‐１）という名称のあるメソ多孔性材料が、テンプレートとして葉酸を使用することによって開発されてきた（Garcia-Bennett A.E. Method for manufacturing mesoporous, materials so produced and use of mesoporous materials; International Publication Number WO 2009/101110 A2を参照）。これらの材料は、１．８〜３．５ｎｍの間の範囲の細孔径及び多様な形態を有する２次元六方晶細孔構造を有する。特に重要なのは、本発明者等が、本発明を通して、３次元立方晶細孔構造及び／又はより大きな細孔径を有するサンプルよりもそれらがより速い溶解速度及びより高い明らかな溶解性を示したことを明らかにしたことである。本発明は、実際の医薬品の文脈における溶解性の改善、すなわちプロトンポンプ阻害剤と同時投与される抗レトロウィルスＡＴＶの溶解性の改善を示す、本明細書で開示された薬物送達媒体の使用例についてのインビボデータによって裏付けられる。
【００１０】
本発明はまた、難溶性ビタミンなどの化粧品の有効成分にも関連する。ビタミンは、人体がさまざまな役割のために少量必要である必須栄養素である。ビタミンは、２つの群：水溶性（Ｂ複合体及びＣ）、並びに脂溶性（Ａ、Ｄ、Ｅ及びＫ）に分けられる。人体において定期的な置換を必要とする水溶性ビタミンと異なり、脂溶性ビタミンは、肝臓及び脂肪組織に貯蔵され、そして水溶性ビタミンよりもはるかにゆっくり排出される。
【００１１】
ビタミンＡはまた、レチノールと呼ばれ、人体において多くの機能を有する。目が光の変化に順応するのを助けることに加えて、ビタミンＡは、骨の成長、歯の発達、生殖、細胞分裂及び遺伝子発現において重要な役割を果たす。また、皮膚、目、並びに口、鼻、のど及び肺の粘膜は、水分を保持するためにビタミンＡに依存している。
【００１２】
レチノールは、他のレチノイド類とともに、特に、にきび、紫外線による老化、及び日焼けによる損傷のためのスキンケア化合物における有効成分として人気の高まりを享受してきた。しかしながら、レチノールは、他のレチノイド類よりもさらに、光、熱及び酸素への暴露で分解する傾向にある。分解の問題は、抗酸化剤及びキレート剤と一緒にレチノールを処方し、そして不透明又は色付きの容器においてそれを貯蔵することによりある程度対処されており、そしていくつかの特許及び公開された出願が、レチノールを含む油中水型エマルションを開示する。
【００１３】
ソフトカプセル（ｓｏｆｔｇｅｌ）製剤は、ソフトカプセルが、製品を調剤するための魅力的な使い捨て方法を提供するため、近年、皮膚への局所適用のための製品の処方においてより大きな関心になっている。しかしながら、未修飾のソフトカプセルが、水と混合できず、そして油中水型であろうとなかろうと、局所エマルションが、ソフトカプセルのゼラチン皮膜を劣化することは周知である。米国特許第５，５８７，１４９号では、アスコルビン酸（ビタミンＣ）などの水溶性有効成分のためのソフトカプセル製剤を開示し、ここで充填材料は、第一相がポリエチレングリコール（水溶性有効成分がその中に溶解され、そして第二相がシリコーン溶液を含む）を含むエマルションを含む。
【００１４】
米国特許第４，８２６，８２８号では、レチノール、レチニルアセテート、及びレチニルパルミテートを、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、又はＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシトルエン）などの抗酸化剤によって安定させた油中水型エマルションを開示する。米国特許第４，７２０，３５３号では、レチノールをＢＨＡ、アスコルビン酸、又はトコフェロールで安定させた油中水型エマルションを開示する。
【００１５】
欧州特許第０４４０３９８では、レチノールを、レチノールの化学的安定性を改善するために、１種類以上の水溶性抗酸化剤又はキレート剤で安定化させた水中油型エマルションを開示する。
【００１６】
先の実施例において、本発明者等は、安定化レチノール又はレチノイド類に言及し、ここで抗酸化剤又はキレート剤は、有効成分である。しかしながら、製剤又は特許された方法論の間の唯一の相違は、キレート剤の種類及び使用された抗酸化剤の特性であり、これらの方法では、レチノールの溶解性は乏しいままであり、同様に酸素、湿気又は光などの因子から保護されないままである。本発明は、レチノールよって実証される、難溶性化粧品有効成分の溶解性及び安定性の改善を生じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、難水溶性薬物のための送達媒体としてナノ多孔性葉酸材料及び他のナノ多孔性シリカ材料を使用する医薬又は化粧品製剤を提供し、そして製剤は、湿式含浸技術、ロータリーエバポレーション技術、共噴霧乾燥技術、又は凍結乾燥技術の方法により調製される。
【００１８】
特に、本発明はまた、細孔テンプレートとして葉酸；メソ多孔性粒子の内側及び／又は外側に含まれる不水溶性の有効成分；及び過飽和条件を安定化するための沈殿阻害剤を使用することにより生成される規則性及び均一細孔径を有するナノ多孔性組成物を含む医薬又は化粧品製剤を提供する。
【００１９】
アモルファス有効成分は、１年以上の期間、熱力学的安定状態でナノスケールチャンネル内部に閉じ込められる。ＡＰＩが閉じ込められる細孔空間を小さくするほど、すなわちナノ閉じ込めを多くするほど、水性媒体において難水溶性薬物を溶解し易くなる。本発明において適用されたナノ多孔性葉酸組成物は、他のどこかで記載された他のメソ多孔性又はナノ多孔性材料よりも小さな細孔を有し、そしてこれは、多孔性材料を含む他の製剤と比較してその改善された挙動のために重要である。本発明において言及されるナノ閉じ込めは、以下の式：
【００２０】
【数１】
2013540737.tif 000003
【００２１】
によって記載され、ここで、ｄ*によってナノ細孔内で薬物の非結晶性アモルファス状態を生成するために必要である最小細孔空間を表し：ここでσclは、結晶及び融解の間の表面エネルギーであり、ΔＨmは、融解熱であり、Ｔm∞は、バルク融解温度であり、そしてｐcは、結晶密度である。臨界直径ｄ*未満では、表面エネルギーの寄与は、結晶化時のエネルギー利得（ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ ｇａｉｎ）よりも大きい。またこの熱力学的関係に対して、ナノ閉じ込めは、細孔構造内の核形成部位の分散を通じて、化合物の結晶化速度を低下させ、そしてナノ細孔内の結晶化「栄養素（ｎｕｔｒｉｅｎｔ）」の固定化を実現する。これらの効果は、細孔径が低いほど大幅に増大する。
【００２２】
本発明は、難水溶性成分、特に、経口投与に適していない、又はリピンスキーのルール オブ ファイブ（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ’ｓ ｒｕｌｅ ｏｆ ｆｉｖｅ）の少なくとも一つを破る医薬活性化合物の溶解を改善し、そして溶解性を高める新規製剤及び方法を提供する。
【００２３】
実質的に難水溶性有効成分は、抗真菌剤、鎮痛剤、抗コレステロール剤、コレステロール減少剤、解熱剤、抗炎症剤、抗菌剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、抗レトロウィルス薬、及び抗がん剤のメンバーから選択することができる。
【００２４】
本発明は医薬又は化粧品組成物に関し、以下：
‐  実質的に難水溶性の医薬又は化粧品有効成分；及び
‐  ナノ多孔性葉酸材料
を含み、ここで医薬有効成分が、粒子のナノ多孔性チャンネル内部に組み込まれる。
【００２５】
本発明の一つの実施態様において、前記実質的に難水溶性の医薬有効成分は、本発明の詳細な説明において定義したような：抗真菌剤、鎮痛剤、コレステロール吸収阻害剤、解熱剤、抗炎症剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、抗レトロウィルス薬、及び抗がん剤の群から選択される一つ以上の種類からなる。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様において、前記実質的に難水溶性の化粧品有効成分は、脂溶性ビタミン及びプロビタミン、並びに安定化ビタミン及び安定化プロビタミンの群から選択される一つ以上からなる。
【００２７】
好ましくは、前記難水溶性の医薬有効成分は、約０．１ｗｔ％〜９０ｗｔ％、及び好ましくはナノ多孔性材料の全重量の１５〜５５ｗｔ％の間で存在する。
【００２８】
特に、前記難水溶性化合物は、２５℃で水に、１０ｇ／Ｌ未満、及び好ましくは１ｇ／Ｌ未満の溶解性を有する有効成分、又は２超の分配定数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ）を有する有効成分、若しくはリピンスキーのルール オブ ファイブの少なくとも一つを破る有効成分である。
【００２９】
好ましい実施態様において、前記ナノ多孔性シリカ材料は、国際特許出願（ＷＯ２００９／１０１１１０ Ａ２）中に記載されるような方法によって製造され、その明細書は引用により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
好ましくは、前記ナノ多孔性材料の粒子径は、５０ｎｍ〜１００μｍの間の範囲である。
【００３１】
好ましくは、前記多孔性材料の前記細孔径は、１ｎｍ〜５０ｎｍの間である。
【００３２】
前記ナノ多孔性材料の細孔容積は、好ましくは、約０．２ｃｍ3／ｇ〜２ｃｍ3／ｇである。
【００３３】
好ましくは、前記ナノ多孔性材料は、約１ｗｔ％〜９０ｗｔ％、及びより好ましくは、４０〜８０ｗｔ％の間で存在する。
【００３４】
本発明の具体的な実施態様において、医薬及び化粧品は、本発明の詳細な説明において定義したような、ポリマー、界面活性剤、及びシクロデキストリンなどの沈殿阻害剤を含み、そしてそれは、製剤中のナノ多孔性材料の全重量の０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％の範囲で存在する。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様において、医薬及び化粧品組成物は、製剤中の全ナノ多孔性材料の１〜５０ｗｔ％の間の濃度で存在する、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びレバプラザンの群のプロトンポンプ阻害剤を含む。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様において、前記医薬活性化合物は、アタザナビル及び／又はその重硫酸塩アナログである。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、前記ナノ多孔性組成物を有しない医薬又は化粧品組成物と比較して、水中溶解性の向上を有する上記のような医薬又は化粧品組成物を含む過飽和送達システムに関する。
【００３８】
また、本発明は、前記ナノ多孔性組成物を有しない医薬又は化粧品組成物と比較して、安定性の向上を有する上記のような医薬又は化粧品組成物を含む過飽和送達システムに関する。
【００３９】
さらに、本発明は、前記ナノ多孔性組成物を有しない医薬組成物と比較して、インビボでの生物学的利用能の向上を有する、上記のような医薬又は化粧品組成物を含む過飽和送達システムに関し、そしてそれは、特に、１．８〜８の間のｐＨで、２〜１００倍高い。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、上記のような医薬又は化粧品組成物を調製するための方法に関し、前記方法は、湿式含浸技術、ロータリーエバポレーション技術、共噴霧乾燥技術、又は凍結乾燥技術を含む。
【００４１】
好ましくは、湿式含浸技術は、医薬又は化粧品有効成分の溶液にナノ多孔性材料のある量を添加し、そして溶媒蒸発の際の毛細管現象を介して、ナノ細孔中に前記有効成分を閉じ込めたナノ多孔性材料を作製することを含む。
【００４２】
前記共噴霧乾燥技術は、好ましくは、難水溶性医薬又は化粧品有効成分を、エタノール、メタノール、及びアセトンなどの有機溶媒中、一般にＣ1〜Ｃ6アルカノール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式溶媒、芳香族複素環溶媒、及びそれらの混合物中を含む適切な溶媒又は共溶媒中に溶解することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１（左）は、アタザナビル結晶及び３つの異なるナノ多孔性シリカ材料中のアタザナビルの動態学的な放出プロファイル（ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）を示す。図１（右）は、４時間後のＳＩＦにおける遊離結晶アタザナビルの溶解度と比較したメソ多孔性シリカから放出されたＡＴＶの最大溶解度を示す。
【図２】図２（ａ）は、遊離アタザナビル及びロードされたＡＴＶの擬似腸液（ＳＩＦ）での溶出曲線を示し、図２（ｂ）は、可溶化されたＡＴＶの百分率（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）として、遊離及び様々な粒子／ＳＩＦ比率を有するロードされたＮＦＭ‐１‐ＡＴＶに関する溶出曲線を示し、並びに図２（ｃ）は、化合物濃度として、遊離及び様々な粒子／ＳＩＦ比率を有するロードされたＮＦＭ‐１‐ＡＴＶに関する溶出曲線を示す。
【図３】図３は、本発明におけるナノ多孔性材料内のＡＴＶのアモルファス性を示す１．５年の期間後に記録された、遊離アタザナビル（ＡＴＶ）、ＳＴＡ‐１１‐ＡＴＶ、ＡＭＳ‐６‐ＡＴＶ、及びＮＦＭ‐１‐ＡＴＶの高角度（ｈｉｇｈ ａｎｇｌｅ）Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】図４は、３つの異なるナノ多孔性シリカにおけるダサチニブのＴＧ‐ＤＴＡデータを示す。
【図５】図５は、３つの異なるメソ多孔性シリカにおけるダサチニブの動態学的放出プロファイルを示す。
【図６】図６は、３つの異なるメソ多孔性シリカ中のケトコナゾールのＴＧ‐ＤＴＡデータを示す。
【図７】図７は、ＳＩＦにおける３つの異なるメソ多孔性シリカ中のケトコナゾールの放出を示す。
【図８】図８は、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールの存在下での、ＮＦＭ‐１‐ＡＴＶ及び遊離ＡＴＶ投与スプラーグドーリーラットの全血サンプル中のＡＴＶに関する薬物動態プロファイルを示す。
【図９】図９は、レチノール５０Ｃ及びＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０Ｃ両方のＴＧＡを示す。
【図１０】図１０は、レチノール５０Ｃ及びＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０Ｃ両方のＴＧＡを示す。
【図１１】図１１は、撹拌速度１５０ｒｐｍ下、３７℃で、５００ｍｌの水中での１００ｍｇのレチノール５０Ｃの動態学的放出プロファイルを示す。
【図１２】図１２は、撹拌速度１５０ｒｐｍ下、３７℃で、５００ｍｌの水中での１００ｍｇのＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０Ｃの動態学的放出プロファイルを示す。
【図１３】図１３は、ナノ多孔性材料から２０日放出後記録された、撹拌速度１５０ｒｐｍ下、３７℃で、水におけるレチノールの溶解（３．４ｍｇ／ｌの濃度）のＵＶ‐ＶＩＳスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明におけるナノ多孔性材料は、国際特許出願（ＷＯ ２００９／１０１１１０ A2）中に記載されるような方法により製造され、その説明は、引用により本明細書に取り込まれる。
【００４５】
本発明のために、用語「難水溶性薬物（ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ‐ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ）」及び「難水溶性有効成分（ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ‐ｓｏｌｕｂｌｅ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」は、水性媒体中で（２５℃で）１０ｇ／Ｌ未満、及び好ましくは１ｇ／Ｌ未満の溶解性を有する医薬又は化粧品有効成分として定義する。さらに、それらは、リピンスキーのルール オブ ファイブの一つ以上のいくつかの違反を有することにより定義されてもよい。
【００４６】
過飽和溶液は、医薬又は化粧製剤によって引き起こされる濃度が、医薬品結晶によって引き起こされる平衡濃度よりも高くなるように、定義される。
【００４７】
難水溶性医薬及び化粧品有効成分
すべての実質的に難水溶性の有効成分は、過飽和状態を得るためのナノ多孔性材料の使用に適している。これらの有効成分は、抗真菌剤、鎮痛剤、コレステロール吸収阻害剤、解熱剤、抗炎症剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、抗レトロウィルス薬、及び抗がん剤、並びにこれらの化合物の誘導体が挙げられる。
【００４８】
抗真菌剤の例は、エルゴステロール阻害剤、例えば、ビフォナゾール、クロミダゾール（Ｃｌｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、クロコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、チアベンダゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、テルビナフィン、β‐グルカン合成酵素阻害剤、例えば、エキノカンジン（アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン）、チミジル酸合成酵素阻害剤 フルシトシン、有糸分裂阻害剤 グリセオフルビン、及び他のもの、例えば、ブロモクロロサリチルアニリド、メチルロザニリン、トリブロモメタクレゾール、ウンデシレン酸、ポリノキシリン、クロロフェタノール、クロルフェネシン、チクラトン、スルベンチン、ヒドロキシ安息香酸エチル、ハロプロジン、シクロピロックス、アモロルフィン、トルナフテート、トルシクラートである。
【００４９】
鎮痛剤の例は、コデイン、モルヒネ、アセチルジヒドロコデイン、ベンジルモルヒネ、ブプレノルフィン、デソモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、ジアモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルヒノール、ヒドロモルホン、ニココデイン、ニコジコデイン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、アルファプロジン、アニレジン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、フェンタニル、ケトベミドン、レボルファノール、メタドン、メプタジノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、プロピラム、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ピリトラミド、タペンタドール、チリジン、トラマドール、アジュレミン酸、ＡＭ４０４、マリファナ、ナビロン、ナビキシモルス、テトラヒドロカンナビノール、パラセタモール（アセトアミノフェン）、フェナセチン、プロパセタモール、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メロキシカム、ピロキシカム、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、アミトリプチリン、ベフィラドール、ビシファジン、カリソプロドール、カンフル、クロニジン、シクロベンザプリン、デュロキセチン、エスレボキセチン、フルピルチン、ガバペンチン、グラフェニン、ヒドロキシジン、ケタミン、メントール、ネフォパム、オルフェナドリン、プレガバリン、スコポラミン、テバニクリン、トラゾドン、ジコノチド、アスピリン、ベノリレート、ジフルニサル、エテンザミド、サリチル酸マグネシウム、サリシン、サリチルアミド、サルサラート、トリサレート（Ｔｒｉｓａｌａｔｅ）、ウインターグリーンである。
【００５０】
コレステロール吸収阻害剤の例は、エゼチミブ、ＳＣＨ‐４８４６１、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン（Ｃｏｌｅｓｔｉｌａｎ）、コレキストラン、コレセベラム、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、ニセリトロール、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、クロフィブラート、ベザフィブラート、アルミニウムクロフィブラート、フェノフィブラート、シムフィブラート、ロニフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、クロフィブリド、クリノフィブラート、アナセトラピブ、トルセトラピブ、ＪＴＴ‐７０５、デキストロチロキシン、プロブコール、チアデノール、ベンフルオレックス、オメガ‐３‐トリグリセリド、ピリドキサール ５-リン酸グルタミン酸マグネシウム、ポリコサノール、ラパキスタット、アリポジーン チパルボベックである。
【００５１】
解熱剤の例は、メタミゾール、ナブメトン、ニメスリド、フェナゾン、キニーネである。
【００５２】
抗炎症剤の例は、アンピロン、クロフェゾン、ケブゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、フェプラゾン、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、ブマジゾン、ブフェキサマク、ジフェンピラミド、エトドラク、フェンチアザック、ロナゾラク、オキサメタシン、プログルメタシン、ゾメピラク、アンフェナク、アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、テノキシカム、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ピルプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ニフルム酸、モミフルメート（Ｍｏｍｉｆｌｕｍａｔｅ）、アザプロパゾン、エトリコキシブ、グルコサミン、ベンジダミン、グリコサミノグリカン、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ／オルゴテイン、ジアセレイン、テニダプ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸である。
【００５３】
充血除去剤の例は、エフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、カファミノール、シクロペンタミン、エピネフリン、フェノキサゾリン、レボノルデフリン、メフェンテルミン、メチゾリン、ノルエピネフリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリンである。
【００５４】
抗ヒスタミン剤の例は、Ｈ1アゴニスト、例えば、ＨＴＭＴ、ＵＲ‐ＡＫ４９；Ｈ1アンタゴニスト、例えば、第一世代：４‐メチルジフェンヒドラミン、アリメマジン、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、ベンザトロピン（ベンズトロピン）、ベポタスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カプトジアム、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロロピラミン、クロロセン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、シンナリジン、クレマスチン、クロベンゼパム、クロシニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダセマジン、デプトロピン、デキスブロムフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エンブラミン、エチベンザトロピン（エチルベンズトロピン）、エチメマジン、ヒスタピロジン、ホモクロルシクリジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、ヒドロキシジン、イソプロメタジン、イソチペンジル、メクリジン、メピラミン（ピリラミン）、メキタジン、メタフリレン、メタピリレン、メトジラジン、モキサスチン、ニアプラジン、オルフェナドリン、オキサトミド、オキソメマジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、ピメチキセン、ピペロキサン、プロメタジン、プロピオマジン、ピロブタミン、タラスチン、テナリジン、テニールジアミン、チアジナミウム、トンジラミン、トルプロパミン、トリペレナミン、トリプロリジン；第二世代：アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、セチリジン、クレミゾール、クロベンズトロピン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、ケトチフェン、ラトレピルジン、レボカバスチン、ロラタジン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、オロパタジン、ルパタジン、セタスチン、テルフェナジン；第三世代：デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン；その他：三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミンなど）、四環系抗うつ薬（ミアンセリン、ミルタザピンなど）、セロトニンアンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害薬（トラゾドン、ネファゾドン）、定型抗精神病薬（クロルプロマジン、チオリダジン等）、非定型抗精神病薬（クロザピン、オランザピン、クエチアピンなど）がある。Ｈ2アゴニスト：アムサミン、ベタゾール、ジマプリット、ヒスタミン、ＨＴＭＴ、イムプロミジン、ＵＲ‐ＡＫ４９；Ｈ2アンタゴニスト：シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ラボルチジン、メチアミド、ニペロチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン；Ｈ3アゴニスト：α‐メチルヒスタミン、シプラリサント、ヒスタミン、イメチット、イメピップ、イメタリジン（Ｉｍｍｅｔｈｒｉｄｉｎｅ）、メチメピップ（Ｍｅｔｈｉｍｅｐｉｐ）、プロキシファン；Ｈ3アンタゴニスト：Ａ‐３４９，８２１、Ａ‐４２３，５７９、ＡＢＴ‐２３９、ベタヒスチン、ブリマミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、コネッシン、ＧＳＫ‐１８９２５４、インペンタミン、ヨードフェンプロピット、ＪＮＪ‐５，２０７，８５２、ＭＫ‐０２４９、ＮＮＣ‐３８‐１，０４９、ＰＦ‐０３６５４７４６、ＳＣＨ‐７９，６８７、チオペラミド、チプロリサント（Ｔｉｐｒ���ｌｉｓａｎｔ）、ＶＵＦ‐５，６８１；Ｈ4アゴニスト：４‐メチルヒスタミン、ヒスタミン、ＶＵＦ‐８，４３０；Ｈ4アンタゴニスト：ＪＮＪ‐７，７７７，１２０、チオペラミド、ＶＵＦ‐６，００２がある。ＶＭＡＴ阻害剤：イボガイン、レセルピン、テトラベナジン；ＨＤＣ阻害剤：α‐ＦＭＨ、ブロクレシン、カテキン、シアニダノール（Ｃｙａｎｉｄａｎｏｌ）‐３、ＭｃＮ‐Ａ‐１２９３、ＭＥ、メシアダノール、ナリンゲニン、チアゾール‐４‐イメトキシアミン（Ｔｈｉａｚｏｌ‐４‐ｙｉｍｅｔｈｏｘｙａｍｉｎｅ）、トリトクアリン、Ｚｙ‐１５，０２９；ＨＮＭＴ阻害剤：アモジアキン、ＢＷ‐３０１Ｕ、ジフェンヒドラミン、ハルマリン、メトプリン（Ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、キナクリン、ＳＫＦ‐９１，４８８、タクリン；ＤＡＯ阻害剤：１，４‐ジアミノ‐２‐ブチン、アミノグアニジン；他：Ｌ‐ヒスチジン及びビタミンＢ６である。
【００５５】
抗レトロウィルス薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビルである。
【００５６】
経口投与剤の他の例は、メルファラン、ブスルファン、カペシタビンである。
【００５７】
難溶性化粧品成分の例は、脂溶性ビタミン（Ａ、Ｄ、Ｅ及びＫ）、プロビタミン、並びにレチノール１５０Ｃなどの市販の脂溶性ビタミンの安定化形態である。
【００５８】
過飽和の安定剤としての医薬賦形剤
過飽和は熱力学的に不安定な状態であり、そして沈殿のための駆動力である。腔内過飽和の生成をうまく利用するために、この状態は、沈殿を一時的に抑制することにより十分な経上皮輸送を可能にする期間、安定化しなければならない。さまざまな種類の賦形剤が、沈殿阻害剤として研究されてきた。
【００５９】
ポリマーが過飽和状態を安定化することは周知である。例は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｏｄｏｎｅ）、ポリ（ビニルピロリドン‐ｃｏ‐酢酸ビニル）など；及びＰＥＧなどのエチレンポリマーが挙げられる。
【００６０】
界面活性剤はまた、過飽和溶液からの沈殿を遅らせる。界面活性剤がそれらの臨界ミセル濃度を超える濃度で過飽和溶液に添加された場合、薬物溶解度の増加が、核形成及び結晶成長の速度を低下する。例は、ＴＰＧＳ、ツイーン（登録商標）２０、Ｃｒｅｎｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０などが挙げられる。
【００６１】
界面活性剤と同様に、シクロデキストリンはそれらの安定化機能及び能力について周知である。本発明は、ナノ多孔性製剤及び医薬化合物と共に、これらの共製剤（ｃｏ‐ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を排除しない。
【００６２】
医薬及び化粧品活性剤の組み込み方法
現在の文書において開示される医薬品有効成分は、水性媒体中に難溶性であるが、それらは、それらの様々な構造式により非常に異なった行動を取る。例えば、それらのいくつかは、水性媒体中でｐＨ依存性の溶解度を有し、それらのいくつかは、極性溶媒に溶解でき、そしてそれらのいくつかは、非極性溶媒に溶解できる。従って、本発明は、それらの物理化学的性質に関係なく、様々な医薬有効成分のための汎用的方法を提供する。
【００６３】
本発明は、医薬化合物を可溶化することができる溶媒を使用する、それらをロードするための湿式含浸方法をロードする方法を開示する。従って、薬物化合物は、少なくとも一つの溶媒中に可溶性であるべきであり、それは、極性又は非極性である。例えば、ｐＨ依存性の可溶性薬物は、湿式含浸技術によって酸性溶液中に取り込むことができる。
【００６４】
最終固体分散は、重量基準（重量％）で、有効成分の１ｗｔ％〜５５ｗｔ％を含み、好ましくは１５〜５５ｗｔ％である。
【００６５】
本発明の具体的な実施態様において、難水溶性医薬有効成分は、真空でナノ多孔性材料を有する適切な有効成分溶液を、ロータリーエバポレーションすることにより、ナノ多孔性材料のチャネル中に組み込まれる。固体分散の最終組成物は、重量％で有効成分の約０．１ｗｔ％〜９０ｗｔ％であり、好ましくは１５〜５５ｗｔ％の間である。
【００６６】
本発明はまた、エタノール、メタノール、及びアセトンなどの有機溶媒中に難水溶性薬物を溶解することにより実現される共噴霧乾燥技術を提供する。他の適切な溶媒又は共溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式溶媒、芳香族複素環溶媒、及びそれらの混合物が挙げられる。ナノ多孔性材料は、溶液中に添加され、十分な期間撹拌して、ナノ多孔性チャンネル中に組み込まれた有効成分を作る。
【００６７】
いくつかの態様において、有効成分は温度及び酸素に影響を受けるので、本発明は凍結乾燥技術を提供する。凍結乾燥は、高温を使用する他の脱水方法よりも、物質に対してより少ない損傷を生じる。凍結乾燥は、乾燥している材料の収縮又は強靭化を通常は引き起こさない。有効成分、ナノ多孔性材料及び沈殿阻害剤を含む製剤は、凍結乾燥技術の方法により調製できる。
【００６８】
付加的な賦形剤
本発明による医薬又は化粧品製剤は、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、膨潤性浸食親水性物質（ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ｅｒｏｄｉｂｌｅ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ）、不溶性食用材料、矯味剤、及び臭気マスキング剤などの従来の医薬補助物質をさらなる成分として、さらに含んでもよい。
【００６９】
作用機序
本発明は、上記のような特定の臨界直径（ｄ*）未満である本発明のナノ多孔性材料の細孔径に起因する結晶化の抑制モデルと矛盾しない。表面エネルギー及び熱力学的考察の両方が、ナノ細孔内の医薬化合物の結晶化を抑制し、そして過飽和状態を実現する化合物の溶解性に関して全体的なエネルギー障壁を減少する。実現され得る放出の薬物動態速度は、使用される薬物化合物に依拠するヒグチモデル及び放出のベキ乗則モデルの両方と矛盾しない。
【実施例】
【００７０】
実施例１．インビトロにおけるアタザナビルの組み込み及び放出
難溶性薬物のロード及び放出特性を試験するために、異なる細孔径を有する３つのナノ多孔性材料をモデルとして選択した。Ｉａ３ｄ立方晶構造を有するＳＴＡ‐１１及びＡＭＳ‐６、並びに六方晶細孔構造を有するＮＦＭ‐１を、報告において適用し、そしてそれらのすべては、焼成されたサンプルである。
【００７１】
アタザナビル（ＡＴＶ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の処置のために使用される抗レトロウィルスプロテアーゼ阻害剤である。世界中で、４０００万人を超える人々が、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に感染している。高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、少なくとも３つの薬物を組み合わせて、そしてＨＩＶ感染者の寿命を延ばすために使用されている。ＨＡＡＲＴの慢性的な摂取は、ＨＩＶ感染を制御するために必須である。比較的高用量でのいくつかの薬物の頻回投与は、患者の服薬不履行の主な原因であり、そして薬物療法の達成についての障害である。アタザナビルは、ｌｏｇ Ｐ＝５．２０を有する脂溶性薬物化合物である。リピンスキーのルール オブ ファイブの４つの違反にもかかわらず、その生物学的利用能は６０〜６８％の間であり、そして６．５時間の半減期である。しかしながら、ＡＴＶの生物学的利用能は、それが、その有効性の有意な減少をもたらすプロトンポンプ阻害剤と共に同時投与した場合、血漿中濃度の７８％の減少と同程度（Ｃｍｉｎ）に、大幅に阻害される。
【００７２】
溶解度が水性媒体では酸性条件においてすら非常に低い一方で、アタザナビルは、メタノール中では自由に溶解できるので、ロータリーエバポレーション方法が、溶媒としてメタノールを使用することにより、アタザナビルを組み込むために適用されている。以下に方法を示す。高濃度の薬物溶液をメタノール中で調製し、続いて３つの異なるナノ多孔性シリカを薬物‐メタノール溶液中に添加した。混合物を十分な組み込みのために、室温で２時間撹拌した。最後に、ロードされたナノ多孔性シリカサンプルを、真空中でロータリーエバポレーターによって蒸発させ、そして空気中で乾燥させた。ロード量は、すべてのサンプルについて２８．６％であり、そしてそれは、メソ多孔性シリカサンプルの量に比例する添加するアタザナビルの量により計算する。
【００７３】
図１（左）は、アタザナビル結晶及び３つの異なるナノ多孔性シリカ材料中のアタザナビルの動態学的な放出プロファイル（ｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）を示す。図１（右）は、４時間後のＳＩＦにおける遊離結晶アタザナビルの溶解度と比較したメソ多孔性シリカから放出されたＡＴＶの最大溶解度を示す。
【００７４】
アタザナビル微結晶及びナノ多孔性シリカ中のアタザナビルの濃度を比較するために、経時的なＳＩＦにおけるアタザナビルのＵＶ吸光度スキャンを図１に示す。ＡＴＶの溶解度は、経時的に増加せず、そして溶解度は、非常に低い；しかしながら、３つの異なるナノ多孔性シリカ中のアタザナビルの溶解度は、遊離薬物よりも何倍も高いだけでなく、経時的に非常に増加もする。ナノ多孔性シリカ由来のアタザナビル過飽和溶液。最も小さい細孔径（２．３ｎｍ）を有するＮＦＭ‐１ナノ多孔性シリカ中の薬物が、最も高い溶解性を示し；しかしながら最も大きい細孔径（６ｎｍ）を有するＳＴＡ‐１１は、ＡＰＩに関してその最も低いナノ閉じ込め効果のために、３つのナノ多孔性シリカ材料の間で溶解度について最も低い向上を示した。特に、ＮＦＭ‐１から生み出された過飽和状態は、２４時間維持することができ、そして他の２つは、７時間維持することができた。
【００７５】
ＡＴＶでロードされたナノ多孔性材料ＮＦＭ‐１について、溶出率は、ロードされた量の百分率として増加した粒子濃度と共に減少するように思われる。しかしながら、実際の溶解度（図２（ａ）遊離アタザナビル及びロードされたＡＴＶの擬似腸液（ＳＩＦ）での溶出曲線；図２（ｂ）可溶化されたＡＴＶの百分率として、遊離及び様々な粒子／ＳＩＦ比率を有するロードされたＮＦＭ‐１‐ＡＴＶに関する溶出曲線；並びに図２（ｃ）化合物濃度として、遊離及び様々な粒子／ＳＩＦ比率を有するロードされたＮＦＭ‐１‐ＡＴＶに関する溶出曲線を参照）は、より高い濃度のＮＦＭ‐１‐ＡＴＶ粒子が、より高い溶解度を提供し、それによって、最大溶解度は、遊離ＡＴＶに関して４時間後に０．２５４ｍｇ／Ｌであったのに比べて、４時間後に１８ｍｇ／Ｌに達した。従って、本発明は、溶解度について約７１倍の向上を実現する。最も高い粒子濃度の場合において、過飽和状態を、溶出試験を実施したウォーターバスにおいて薬物の結晶化に起因して、急速に溶解が減少した後、４時間維持する。
【００７６】
実施例２．ナノ多孔性材料におけるＡＴＶのアモルファス状態
ナノ多孔性材料におけるＡＴＶのアモルファス状態を示すために、図３は、本発明におけるナノ多孔性材料内のＡＴＶのアモルファス性を示す１．５年の期間後に記録された、遊離アタザナビル（ＡＴＶ）、ＳＴＡ‐１１‐ＡＴＶ、ＡＭＳ‐６‐ＡＴＶ、及びＮＦＭ‐１‐ＡＴＶの高角度（ｈｉｇｈ ａｎｇｌｅ）Ｘ線回折パターンを示す。
【００７７】
実施例３．ダサチニブの組み込み及び放出
ダサチニブは、イマチニブ処置及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者での使用が承認された経口デュアルＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤である抗がん剤である。薬物は、水性媒体においてｐＨ依存溶解性であり、そしてそれは、ｐＨ値が２．６である場合、最も大きな溶解性を有する。従って、２．６のｐＨ値を有するグリシン／ＨＣｌ緩衝液を、ダサチニブの組み込みのために適用する。この緩衝液は、毒性がなく、そして薬物よりもより少ない要求されるような吸着特性である。
【００７８】
３つの異なるナノ多孔性シリカにおけるダサチニブのＴＧ‐ＤＴＡデータを、図４に示す。ＳＴＡ‐１１サンプルは、空試験において示すように緩衝液からグリシンの非常に少ない量を吸着した。ロードしているダサチニブを有するナノ多孔性シリカのＤＴＡプロファイルにおいて示すように薬物の燃焼に対して与えられた２００℃〜５００℃の間の一つの大きなピークがある。５００℃超のピークを、メソ多孔性シリカ表面上のヒドロキシル基の縮合として考慮する。
【００７９】
ダサチニブに関しては、薬物の第一ロード量は、最も大きな細孔径を有するＳＴＡ‐１１において約２１％である。しかしながら、ダサチニブのロード量は、異なる細孔径及び構造を有する３つのメソ多孔性シリカ中で大きな相違を示さなかった。また、本発明は、より高いロード量のために第二及び第三ロードを提供することができる。
【００８０】
３つの異なるメソ多孔性シリカにおけるダサチニブの動態学的放出プロファイルを、図５に示す。ＳＧＦにおけるダサチニブの放出に関して、薬物の約９０％のみを、メソ多孔性シリカから放出し、そしてそれらのすべては、当初非常に速い放出を有する。ダサチニブは、酸‐アルカリ加水分解及び酸化に対して影響を受けやすい（Stability Indicating HPTLC and LC Determination of Dasatinib in Pharmaceutical Dosage Form, Chromatographia, 2007, 66, 95-102）。擬似胃液は、１．２のｐＨ値を有する非常に酸性条件である。ダサチニブの溶解性がより高く、それらは非常に早く放出するので、それでメソ多孔性シリカにおけるダサチニブの明確な溶解性向上はない。恐らく、ダサチニブが、２．６のｐＨ値を有する酸性溶液におけるロード方法で劣化したので、９０％のダサチニブのみが放出された。ＳＩＦにおけるダサチニブの放出特性に関して、ＳＴＡ‐１１及びＮＦＭ‐１中の９０％のダサチニブが、２．５時間内に放出され、そしてそれは、ロードされたダサチニブのすべてが放出されたことを意味し、この点から、結晶ダサチニブよりもＳＴＡ‐１１及びＮＦＭ‐１中のダサチニブのほうがより速く放出する。しかしながら、恐らく３Ｄ細孔構造及びより小さい細孔径のため、ＡＭＳ‐６中のダサチニブはより遅く放出され、そしてダサチニブのいくらかは、放出できなかった。
【００８１】
実施例４．ケトコナゾールの組み込み及び放出
ケトコナゾールは、薬効範囲が広い合成抗菌剤であり、そしてそれはまた、難水溶性薬物である。ケトコナゾールは、ダサチニブと非常によく似た溶解特性を有し、従って、ダサチニブと同じ組み込み方法をケトコナゾールに対して適用している。
【００８２】
３つの異なるメソ多孔性シリカ中のケトコナゾールのＴＧ‐ＤＴＡデータを、図６に示す。ＳＩＦにおける３つの異なるメソ多孔性シリカ中のケトコナゾールの放出は、図７において示すように、ケトコナゾール結晶よりも早い。ＳＴＡ‐１１及びＮＦＭ‐１から放出された薬物は、ＡＭＳ‐６から放出された薬物よりも当初より高い溶解性を示す。ＳＴＡ‐１１は、３Ｄ細孔構造であるが、しかしながらより大きな細孔径６ｎｍであり、それで薬物が容易に出入りし、そしてＮＦＭ‐１サンプルはより小さな細孔径２〜３ｎｍを有するが、六方晶２Ｄチャンネルがまた、薬物のロード及び放出に関してより容易にする。１０時間後の放出された薬物濃度の減少は、実験を実施した条件（シンク（ｓｉｎｋ）条件）による薬物の再結晶化に起因する。
【００８３】
実施例５．プロトンポンプ（Ｈ+）阻害剤と同時投与されるＡＴＶの生物学的利用能におけるインビボ向上
プロトンポンプ（Ｈ+）阻害剤は、ＨＩＶ薬物療法後の一般的な二次的影響である胸焼け及び胃痛の症状を処置するためにＨＩＶ患者に使用される。抗レトロウィルス薬物の生物学的利用能のこの減少の原因は、中性条件下での薬物の沈殿、及びその低下した溶解性によって引き起こされる。従って、ＡＴＶをＨ+‐阻害剤と一緒に同時投与した場合、高い生物学的利用能を維持できる製剤の開発が、患者の安心及びＨＩＶ患者の処置の有効性の大幅な向上につながる可能性がある。以下の実施例では、薬物を特許請求の範囲において開示されたようなさまざまなナノ多孔性シリカ材料中に、簡単な方法を介して封入する場合、本発明が、過飽和の医薬活性ＡＴＶの溶出速度の加速度及び安定性を通じて、この問題にどのように対処するかを示す。
【００８４】
インビボ薬物動態試験を、最良のメソ多孔性シリカＮＦＭ‐１に関して、（Ｈ+）‐阻害剤と同時投与との関連で、ナノ多孔性材料ＮＦＭ‐１を有するＡＴＶについて観察される溶解についての向上を確認するために実施した。３匹のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（メス）に対する１用量での経口単回投与を、（Ｈ+）‐阻害剤オメプラゾール（Ｏｍｅｏｐｒａｚｏｌｅ）投与の約５時間後に与えた。投与を一晩絶食した動物を使用して実施した。血液サンプルを、６つの異なる時点、すなわち投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間でＥＤＴＡチューブに採取し、そしてＡＴＶの血漿中濃度をＨＰＬＣ‐ＭＳを介して決定した。遊離ＡＴＶ投与ラットと比較したＮＦＭ‐１‐ＡＴＶ投与ラットに関する全血漿中ＡＴＶ濃度の薬物動態プロファイルを図８に示す。ＡＴＶ吸収における非常に顕著な改善を、試験の最初の一時間の間に観察する。図８は、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールの存在下での、ＮＦＭ‐１‐ＡＴＶ及び遊離ＡＴＶ投与スプラーグドーリーラットの全血サンプル中のＡＴＶに関する薬物動態プロファイルを示す。平均値±標準偏差。時点あたり、Ｎ＝３の動物である。
【００８５】
実施例６．ナノ多孔性シリカにおけるレチノール５０Ｃのロード及び放出
メソ多孔性シリカ材料として、Ｉａ３ｄ立方晶細孔構造、及び小さな細孔径（約４ｎｍ平均）を有するＡＭＳ‐６を、本実施例では選択した。ロードの前に、内側／外側表面の疎水性を増加するために、ＡＭＳ‐６を熱処理した。１０ｇの焼成ＡＭＳ‐６をオーブンに置き、そして６００℃で１２時間の間加熱した。
【００８６】
選択した有効成分は、レチノール５０Ｃであった。レチノール５０Ｃは、純粋なレチノール及び安定剤として使用される賦形剤、すなわちポリソルベート（Ｐｏｌｉｓｏｒｂａｔｅ）２０を含む製剤である。外観は、黄色の油であり、水に不溶性であるが、アルコール、ケトンなどの有機溶媒に可溶性である。製剤中のそれぞれの成分の百分率は、５０重量％である。
【００８７】
ロードのために、１０ｇのレチノール５０Ｃを、室温で５００ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）に溶解した。溶液を２時間撹拌した。その後、先に熱処理した１０ｇの焼成ＡＭＳ‐６をレチノール５０Ｃ／ＭｅＯＨ溶液中に添加し、そして２時間撹拌した。すべての混合物をロータリーエバポレーターに移し、そして溶媒を、撹拌、真空及び高温（約６０℃）下で抽出した。ＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０Ｃと命名したロードされた材料を、丸底フラスコから抽出し、そして空気乾燥した。
【００８８】
ロード有効性を熱重量分析（ＴＧＡ）により試験した。図９及び１０は、レチノール５０Ｃ及びＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０Ｃ両方のＴＧＡを示す。レチノール５０Ｃの分解を、２００〜６００℃の間の温度の範囲で明確に証明し、そしてそれは、製剤の２つの成分であるレチノール及びポリソルベート２０Ｃを意味する（図９参照）。ロードされた材料ＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０ＣのＴＧＡにおいて、非常に似ているパターンを観察し、そしてそれは、レチノール及びポリソルベートの両方の成分を、シリカチャンネル中に導入したか、又はシリカ粒子の外面に固定したかのいずれかを示す。新規製剤の最終組成物は、ＡＭＳ‐６内にロードされたレチノール５０Ｃについて６３重量％を示した。
【００８９】
図１１は、撹拌速度１５０ｒｐｍ下、３７℃で、５００ｍｌの水中での１００ｍｇのレチノール５０Ｃの動態学的放出プロファイルを示す。
【００９０】
図１２は、撹拌速度１５０ｒｐｍ下、３７℃で、５００ｍｌの水中での１００ｍｇのＡＭＳ６／Ｒｅｔ５０Ｃの動態学的放出プロファイルを示す。
【００９１】
図１３は、ナノ多孔性材料から２０日放出後記録された、撹拌速度１５０ｒｐｍ下、３７℃で、水におけるレチノールの溶解（３．４ｍｇ／ｌの濃度）のＵＶ‐ＶＩＳスペクトルを示す。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１３】
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【図１】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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