(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）の（複素環／縮合ピペリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノンまたは（複素環／縮合ピロリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体に関し、式中、Ａ、Ｗ、ｎおよびＲ２は請求項１において定義される通りである。本発明は、さらに、該誘導体の調製方法および該誘導体の治療的使用に関する。2013513649.tif 000052
2013513649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、式（Ｉ）に相当する化合物：
（式中：
Ａは下記基を表し：
【化１】
2013513649.tif 000041
ｎは１または２を表し；
ｍは０または１を表し；
Ｙは炭素、窒素、イオウもしくは酸素原子または単結合もしくは二重結合を表し；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２は炭素、窒素、イオウまたは酸素原子を表し、Ｘ、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは炭素原子以外であることは理解され；
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲおよびＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨＣＯＲ５基を独立に表し；
またはＲ１は以下から選択される基を表し：
【化２】
2013513649.tif 000042
Ｒの定義は変わらないままであり；
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ３およびＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨＣＯＲ５基を独立に表し；
−Ｗ−は以下から選択される窒素含有複素環であり：
【化３】
2013513649.tif 000043
１−２は１または２を表し；
１−３は１、２または３を表し；
Ｒ２は下記式の基を表し：
【化４】
2013513649.tif 000044
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯシクロアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨＣＯＲ５基を独立に表し；
またはＲ７およびＲ８の一方は以下から選択される複素環を表し：
【化５】
2013513649.tif 000045
Ｚは酸素またはイオウ原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）。
【請求項２】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１に記載の化合物であって：
Ｗが以下から選択される式の基であり：
【化６】
2013513649.tif 000046
Ｒ５およびＲ６が水素またはメチル基を表す；
ような化合物。
【請求項３】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１または２に記載の化合物であって、ｎが１を表すような化合物。
【請求項４】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物であって：
Ｒ２が以下を表し：
【化７】
2013513649.tif 000047
利用可能な位置のいずれかに位置するＲ７およびＲ８が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＨ基もしくはＣＯＯアルキル基を独立に表し；
またはＲ７およびＲ８の一方が以下から選択される複素環を表す：
【化８】
2013513649.tif 000048
ような化合物。
【請求項５】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｙが窒素原子または単結合もしくは二重結合を表すような化合物。
【請求項６】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｘ、Ｘ１およびＸ２が炭素、窒素またはイオウ原子を表し、Ｘ、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが炭素原子以外であることは理解されるような化合物。
【請求項７】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物であって：
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲおよびＲ１が、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を独立に表し；
さもなければ
Ｒ１が基：
【化９】
2013513649.tif 000049
を表し、およびＲが水素原子であり；
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ３およびＲ４が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基またはペルフルオロアルキル基を表す；
ような化合物。
【請求項８】
以下から選択される、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物：
化合物Ｎｏ．１：１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３：１−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．６：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．７：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．８：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．９：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１２：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１４：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１５：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１６：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１９：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．２０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２１：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．２２：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．２４：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．２５：６−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．２６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２７：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２８：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２９：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．３０：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３１：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（８−ピリミジン−５−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３３：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．３４：４−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．３５：４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．３６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３７：６−（３−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．３８：６−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．３９：６−（３−｛２−オキソ−２−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．４０：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４１：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．４２：４−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．４３：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４４：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．４５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．４８：６−｛３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．４９：６−｛３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．５０：１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．５１：１−［１−（４−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．５２：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．５３：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．５４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５６：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．５７：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．５８：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５９：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．６０：２−｛８−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．６１：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．６２：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．６３：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．６４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．６５：４−｛２−オキソ−２−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．６６：４−｛２−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．６７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．６８：３−（６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン；
化合物Ｎｏ．６９：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．７０：３−（６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン；
化合物Ｎｏ．７１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．７２：２−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物Ｎｏ．７３：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．７４：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛８−［５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝エタノン；
化合物Ｎｏ．７５：２−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物Ｎｏ．７６：６−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．７７：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．７８：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．７９：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル；
化合物Ｎｏ．８０：１−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．８１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．８２：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．８３：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．８４：４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．８５：２−｛８−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．８６：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．８７：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．８８：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．８９：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９１：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９２：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．９３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．９４：６−｛３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．９５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２，１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９６：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．９７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９８：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸イソプロピルエステル；
化合物Ｎｏ．９９：１−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１００：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１０１：１−（２−フェニル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０２：６−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１０３：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０４：２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０５：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１０６：２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０７：２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０８：２−（６’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０９：１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１１：２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１２：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１３：２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１４：２−［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１５：１−（２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１６：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１１７：１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１９：４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン：
化合物Ｎｏ．１２０：４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１２１：２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１２２：１−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２３：１−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２４：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２５：４−｛２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１２６：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２７：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２８：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸シクロブチルエステル；
化合物Ｎｏ．１２９：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３０：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル；
化合物Ｎｏ．１３１：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３２：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３３：１−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３４：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛４−［５−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
化合物Ｎｏ．１３５：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３６：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３７：２−［８−（５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３８：１−（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３９：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４０：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１４１：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−１−（２−ピリジン−４−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４２：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１４３：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１４４：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．１４５：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４６：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピリダジン−３−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４８：４−［２−（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１４９：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１５０：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
2013513649.tif 000050
（式中、Ｙ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ、ｎおよびｍは請求項１から８のいずれか一項に従って定義され、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
を一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｈ−Ｗ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は請求項１から８のいずれか一項において定義される通りである。）
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2013513649.tif 000051
（式中、Ｙ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ、ｎおよびｍは請求項１から８のいずれか一項に従って定義され、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞、末梢神経障害、視神経および網膜への損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄外傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、瘢痕形成障害、脱毛症、膵炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の予防または治療において用いる医薬を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
そのリガンドとは無関係にｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化を阻害する能力を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞、末梢神経障害、視神経および網膜への損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄外傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、瘢痕形成障害、脱毛症、膵炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の治療および予防において有用である医薬の調製への、請求項１から８の一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は（複素環融合ピペリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体および（複素環融合ピロリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体、これらの調製並びにこれらの治療上の使用である。
【０００２】
本発明による化合物はｐ７５ＮＴＲニューロトロフィン受容体に対する親和性を有する。
【背景技術】
【０００３】
ニューロトロフィンは、その生物学的効果が特には細胞生存および分化であるタンパク質の一群に属する。
【０００４】
すべてのニューロトロフィンの受容体であるｐ７５ＮＴＲ受容体は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体群の膜貫通糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２）。ｐ７５ＮＴＲ受容体は幾つかの細胞型において発現し、幾つかの生物学的機能が該受容体に帰因するものとされている：第１に、受容体チロシンキナーゼ（ｔｒｋ）に対するニューロトロフィンの親和性の調節；第２に、ｔｒｋの不在下において、アポトーシスによる細胞死の信号の誘導。さらに、ニューロトロフィン前駆体、プロニューロトロフィンはｐ７５ＮＴＲに高い親和性で結合することができ、ニューロンおよび特定の細胞株におけるｐ７５ＮＴＲ依存性アポトーシスの強力な誘導因子であると考えられる。
【０００５】
中枢神経系のレベルでは、アポトーシスが幾つかの病理学的状態、例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病に関与することを多くの研究が示す。ｐ７５ＮＴＲは様々なタイプの神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）において過剰発現することも公知である（Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６、Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４）。
【０００６】
ｐ７５ＮＴＲが虚血後アポトーシス性ニューロン死を生じる機構において主要な役割を果たし得ることを結果は示唆する（Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６）。
【０００７】
ｐ７５ＮＴＲが感染性プリオンタンパク質（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｐｒｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（感染性海綿状脳症）またはベータ−アミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘導されるニューロン死において重要な役割を果たすとする仮説を結果（Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３）、（Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６）が支持する。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲ受容体はＮｏｇｏ受容体にも関係し、軸索成長に関するこれらのミエリンタンパク質の阻害効果の信号伝達に関与する。
【０００９】
結果として、ｐ７５ＮＴＲ受容体は神経可塑性の調節およびニューロン・グリア相互作用において主要な役割を果たし、従って、神経再生を促進するための選り抜きの治療標的を代表する。
【００１０】
神経系および神経変性疾患を超えて、ｐ７５ＮＴＲが心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化および心筋虚血において役割を果たし得ることが示唆されている（Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６；Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７）。最近の研究はｐ７５ＮＴＲおよびニューロトロフィンの発現の増加並びにアテローム性動脈硬化病変における広範なアポトーシスを示す。
【００１１】
幾つかの研究はｐ７５ＮＴＲが炎症媒介因子であることも示唆する（Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５；６４（１１）：１５４２−９；Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７、Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６）。
【００１２】
ｐ７５ＮＴＲは炎症疼痛において重要な役割を果たすものとしても説明される。具体的には、神経損傷は、神経障害性疼痛の誘導に関わる、ｐ７５ＮＴＲの発現および軸索輸送を選択的に増加させるものと思われる。さらに、ｐ７５ＮＴＲ特異的抗体またはイン・ビボでその受容体の活性を遮断することが可能であるオリゴデオキシヌクレオチドアンチセンスの使用は、ラットにおいてＬ５脊髄神経の後に誘導される神経障害性疼痛（寒熱痛覚過敏および機械的アロジニア）を逆転させることが可能であるものと思われる（Ｏｂａｔａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６；２６：１１９７４−１１９８６）。抗ｐ７５ＮＴＲ中和抗体は、マウスにおいて、およびその上、マウスにおける座骨神経挫滅のモデルにおいて、足底弓へのアジュバントの導入によって誘導される炎症疼痛を相当低減させる（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００８；８６：３５６６−３５７；Ｆｕｋｕｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  ＯｒｔｈｏｐＲｅｓ．２０１０；２８（３）：２７９−８３）。
【００１３】
ｐ７５ＮＴＲの発現は、膵臓外分泌腺および内分泌腺のアポトーシス過程との関わりで、慢性膵炎においても記述される（Ｚｈｕ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００３；４８（４）：７１７−２５）。
【００１４】
他の報告も肝線維症の発症におけるｐ７５ＮＴＲの重要性を記述している（Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００９；４９（３）：９０１−１０）。
【００１５】
ｐ７５は腫瘍生物学（ｔｕｍｏｕｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ）においても本質的な役割を果たす。
【００１６】
多くの化合物がｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用し、またはＮＧＦ型（神経成長因子）の活性を有することが公知である。従って、特許出願ＷＯ００／５９８９３は、ＮＧＦ型の活性を有し、および／またはＰＣ１２細胞に対するＮＧＦの活性を高める置換ピリミジン誘導体を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第００／５９８９３号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２
【非特許文献２】Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６
【非特許文献３】Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４
【非特許文献４】Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６
【非特許文献５】Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３
【非特許文献６】Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６
【非特許文献７】Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６
【非特許文献８】Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７
【非特許文献９】Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５；６４（１１）：１５４２−９
【非特許文献１０】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７
【非特許文献１１】Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６
【非特許文献１２】Ｏｂａｔａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６；２６：１１９７４−１１９８６
【非特許文献１３】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００８；８６：３５６６−３５７
【非特許文献１４】Ｆｕｋｕｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  ＯｒｔｈｏｐＲｅｓ．２０１０；２８（３）：２７９−８３
【非特許文献１５】Ｚｈｕ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００３；４８（４）：７１７−２５
【非特許文献１６】Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００９；４９（３）：９０１−１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の主題は下記式（Ｉ）に相当する化合物であり：
【００２０】
【化１】
2013513649.tif 000003
式中：
Ａは下記基を表し：
【００２１】
【化２】
2013513649.tif 000004
ｎは１または２を表し；
ｍは０または１を表し；
Ｙは炭素、窒素、イオウもしくは酸素原子または単結合もしくは二重結合を表し；
Ｘ、Ｘ１およびＸ２は炭素、窒素、イオウまたは酸素原子を表し、Ｘ、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは炭素原子以外であることは理解され；
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲおよびＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨＣＯＲ５基を独立に表し；
またはＲ１は以下から選択される基を表し：
【００２２】
【化３】
2013513649.tif 000005
Ｒの定義は変わらないままであり；
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ３およびＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨＣＯＲ５基を独立に表し；
−Ｗ−は以下から選択される窒素含有複素環であり：
【００２３】
【化４】
2013513649.tif 000006
１−２は１または２を表し；
１−３は１、２または３を表し；
Ｒ２は下記式の基を表し：
【００２４】
【化５】
2013513649.tif 000007
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯシクロアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨＣＯＲ５基を独立に表し；
またはＲ７およびＲ８の一方は以下から選択される複素環を表し：
【００２５】
【化６】
2013513649.tif 000008
Ｚは酸素またはイオウ原子を表し；
Ｒ５およびＲ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素原子を含み得る。従って、これら化合物は鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００２８】
これらの塩は医薬的に許容される酸で調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に、有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の脈絡において：
「ハロゲン原子」という用語は：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しようとするものである；
「アルキル基」という用語は：直鎖、分岐鎖または環状の飽和脂肪族基を意味しようとするものである。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し得るＣ１−Ｃ４アルキル基を挙げることができる；
「フルオロアルキル基」という用語は：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味しようとするものである；
「ペルフルオロアルキル基」という用語は：すべての水素がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルを意味しようとするものである；
「アルコキシ基」という用語は：アルキル基が上で定義される通りである−Ｏ−アルキル基を意味しようとするものである；
「ペルフルオロアルコキシ基」という用語は：すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基、例えば、トリフルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシを意味しようとするものである；
「シクロアルキル基」という用語は：環状アルキル基を意味しようとするものである。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を挙げることができる。
【００３０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の別の群は：
ｎが１を表し；並びに／または
ｍが０もしくは１を表し；並びに／または
Ｙが窒素原子または単結合もしくは二重結合を表し；並びに／または
Ｘ、Ｘ１およびＸ２が、炭素、窒素もしくはイオウ原子を表し、Ｘ、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは炭素原子以外であることは理解され；並びに／または
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲおよびＲ１が、水素原子、ハロゲン原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を独立に表し；
さもなければ
Ｒ１が基：
【００３１】
【化７】
2013513649.tif 000009
を表し、Ｒが水素原子であり；並びに／または
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ３およびＲ４が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基もしくはペルフルオロアルキル基を表し；並びに／または
−Ｗ−が：
【００３２】
【化８】
2013513649.tif 000010
さもなければ
【００３３】
【化９】
2013513649.tif 000011
を表し、並びに／または
Ｒ２が：
【００３４】
【化１０】
2013513649.tif 000012
を表し、並びに／または
利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ７およびＲ８が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯアルキルもしくはＳＯ２アルキル基を独立に表し；
さもなければ
Ｒ７およびＲ８の一方が以下から選択される複素環を表し：
【００３５】
【化１１】
2013513649.tif 000013
並びに／または；
Ｒ５およびＲ６が水素原子もしくはメチル基を表す；
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある、式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる：
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある；
化合物Ｎｏ．１：１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３：１−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．６：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．７：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．８：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．９：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１２：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１４：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１５：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１６：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１９：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．２０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２１：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．２２：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．２４：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．２５：６−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．２６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２７：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２８：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．２９：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．３０：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３１：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（８−ピリミジン−５−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３３：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾル−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．３４：４−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．３５：４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．３６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．３７：６−（３−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．３８：６−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．３９：６−（３−｛２−オキソ−２−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．４０：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４１：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．４２：４−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．４３：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４４：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．４５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４６：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．４７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．４８：６−｛３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．４９：６−｛３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．５０：１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．５１：１−［１−（４−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．５２：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．５３：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．５４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５６：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．５７：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．５８：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．５９：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．６０：２−｛８−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．６１：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．６２：６−｛８−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．６３：６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．６４：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．６５：４−｛２−オキソ−２−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．６６：４−｛２−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．６７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．６８：３−（６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン；
化合物Ｎｏ．６９：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．７０：３−（６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン；
化合物Ｎｏ．７１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．７２：２−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物Ｎｏ．７３：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．７４：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛８−［５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝エタノン；
化合物Ｎｏ．７５：２−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物Ｎｏ．７６：６−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．７７：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチノニトリル；
化合物Ｎｏ．７８：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．７９：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル；
化合物Ｎｏ．８０：１−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．８１：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．８２：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．８３：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．８４：４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．８５：２−｛８−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．８６：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．８７：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．８８：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．８９：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９１：２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イル）−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９２：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．９３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．９４：６−｛３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．９５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２，１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９６：４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．９７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．９８：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸イソプロピルエステル；
化合物Ｎｏ．９９：１−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１００：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１０１：１−（２−フェニル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フルオロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０２：６−（３−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１０３：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０４：２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０５：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１０６：２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０７：２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０８：２−（６’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１０９：１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１１：２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１２：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１３：２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１４：２−［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１５：１−（２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１６：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１１７：１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１１８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１１９：４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン：
化合物Ｎｏ．１２０：４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１２１：２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１２２：１−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２３：１−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２４：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２５：４−｛２−オキソ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１２６：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２７：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１２８：６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸シクロブチルエステル；
化合物Ｎｏ．１２９：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３０：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル；
化合物Ｎｏ．１３１：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３２：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３３：１−［２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３４：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛４−［５−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
化合物Ｎｏ．１３５：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３６：１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３７：２−［８−（５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１３８：１−（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１３９：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４０：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１４１：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−１−（２−ピリジン−４−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４２：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１４３：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン；
化合物Ｎｏ．１４４：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル；
化合物Ｎｏ．１４５：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４６：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−ピリダジン−３−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン；
化合物Ｎｏ．１４８：４−［２−（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物Ｎｏ．１４９：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物Ｎｏ．１５０：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸。
【００３７】
続く文章において、「保護基Ｐｇ」という用語は、まず、反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミンを合成の間保護し、次に、合成の最後に無傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味しようとするものである。保護基の例並びに、その上、保護および脱保護の方法はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに示される。
【００３８】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって調製される。
【００３９】
【化１２】
2013513649.tif 000014
より具体的には、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ、Ｒ２、ｍおよびｎが上で定義される通りである一般式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（ＩＩ）の化合物：
【００４０】
【化１３】
2013513649.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）におけるように定義され、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば、塩素を表す。）
と、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｈ−Ｗ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
との、当業者に公知の方法による、例えば、塩基の存在下、ＷＯ０３／１０４２２５に記述されるような溶媒中での、反応を含む。従って、塩基として、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）もしくはＮ−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭素ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムおよびアルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムの不在下もしくは存在下を挙げることができる。この反応は、溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエンまたはプロパン−２−オール中、周囲温度および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「周囲温度」は５および２５℃の間の温度を意味しようとするものである。例として、この反応は、重炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
【００４１】
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、当業者が通常用いる処理によって、例えば、カルボン酸基を得るためのエステル基の加水分解またはテトラゾール基を得るためのシアノ基の加水分解によって修飾することができる。
【００４２】
一般には、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸の添加によって得ることができる。
【００４３】
場合により塩の形態にある式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｐｇ−Ｗ−Ｒ２
（ＶＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は式（Ｉ）において定義される通りであり、ＰｇはＷの窒素原子の保護基を表す。）
の対応化合物から調製することができる。好ましくは、Ｐｇはベンジル基であり、脱保護は当業者に周知の通常の方法に従って、例えば、Ｐｄ／Ｃでの触媒水素化によって、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
【００４４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Ｐｇ−Ｗ−Ｈ
（ＶＩ）
および（ＶＩＩ）：
Ｈａｌ−Ｒ２
（ＶＩＩ）
（式中、Ｐｇ、ＷおよびＲ２は上述のように定義され、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。）
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
【００４５】
この代わりに、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ブッフバルト・カップリング法により、パラジウム触媒および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いて、周囲温度および１１０℃の間の温度で調製することができる。
【００４６】
このようにして得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｒ７およびＲ８は当業者が通常用いる処理によって、例えば、シアノ基からのオキサジアゾール基の合成、さもなければ下記スキームに記載されるスズキ・カップリングによって修飾することができる。
【００４７】
【化１４】
2013513649.tif 000016
上記スキーム２において、Ｌは脱離基、例えば、ヨード、ブロモまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し；Ｒ７は一般式（Ｉ）において説明される複素環を表し、Ｒ８は一般式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｂはホウ素原子を表す。
【００４８】
このような反応の例が実験の項に記載される。
【００４９】
場合により塩の形態にある式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗがオキソピペラジンを表すとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ式（ＶＩＩ）の対応化合物から、記載されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００５０】
このような調製の例が実験の項に記載される。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、場合により酸付加塩の形態にある、式（ＩＶ）の対応化合物：
【００５２】
【化１５】
2013513649.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙおよびｍは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
および式（Ｖ）の化合物：
【００５３】
【化１６】
2013513649.tif 000018
（式中、Ｈａｌおよびｎは式（ＩＩ）において定義される通りであり、Ｈａｌ’は、Ｈａｌと同一であっても異なっていてもよい、ハロゲン原子を表す。）
の反応によって得ることができる。好ましくは、Ｈａｌ’は塩素原子を表す。
【００５４】
この反応は、一般には、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合液中、０℃および周囲温度の間の温度で行う。式（Ｖ）の化合物は一般には商業的に入手可能である。
【００５５】
場合により、本発明による方法は、得られた所望の生成物を単離することからなる次工程を含む。
【００５６】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の生成物並びに反応物は、これらの調製方法が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ記載されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００５７】
この代わりに、式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム３に従って調製することもできる：
【００５８】
【化１７】
2013513649.tif 000019
より具体的には、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ、Ｒ２、ｍおよびｎが上で定義される通りであり、Ｑがエステルを形成することができる残基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルを表す一般式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（Ｘ１Ｖ）の化合物：
【００５９】
【化１８】
2013513649.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｗおよびｎは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
および一般式（ＩＶ）の化合物
【００６０】
【化１９】
2013513649.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙおよびｍは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
を当業者に公知の方法に従って、例えば、溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）および縮合剤、例えば、ＢＯＰ、ＤＢＵまたはＤＣＣの存在下で反応させることを含む。この反応は周囲温度および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「周囲温度」という用語は５および２５℃の間の温度を意味しようとするものである。例として、この反応は重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
【００６１】
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を当業者が通常用いる処理によって、例えば、カルボン酸基が得られるようにエステル基の加水分解により、またはテトラゾール基が得られるようにシアノ基の加水分解により、修飾することができる。
【００６２】
一般には、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸を添加することによって得ることができる。
【００６３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（Ｘ１ＩＩ）の化合物
【００６４】
【化２０】
2013513649.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｗおよびｎは一般式（Ｉ）におけるように定義され、Ｑはエステルを形成することができる残基、例えばメチル、エチルまたはベンジルを表す。）
から、当業者に公知の方法による、例えば、酸性または塩基性水性媒体中での処理による、さもなければ極性溶媒、例えば、アルコールまたはＴＨＦ中、水素流の下での還元による、エステル結合の加水分解によって得ることができる。
【００６５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、場合により酸付加塩の形態にある式（ＩＩＩ）の化合物
Ｈ−Ｗ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＷは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
および式（ＸＩＩ）の化合物：
【００６６】
【化２１】
2013513649.tif 000023
（式中、Ｑはエステルを形成することができる残基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルを表す。）
から得ることができる。Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表し、ｎは一般式（Ｉ）において定義される通りである。
【００６７】
この反応は、一般には、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合液中、０℃および周囲温度の間の温度で行う。式（ＸＩＩ）の化合物は、一般には、商業的に入手可能である。
【００６８】
場合により塩の形態にある式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の対応化合物：
Ｐｇ−Ｗ−Ｒ２
（ＶＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は式（Ｉ）において定義される通りであり、ＰｇはＷの窒素原子の保護基を表す。）
から調製することができる。好ましくは、Ｐｇはベンジル基であり、脱保護は当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、Ｐｄ／Ｃでの触媒水素化によって、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＶＩ）：
Ｐｇ−Ｗ−Ｈ
（ＶＩ）
および（ＶＩＩ）：
Ｈａｌ−Ｒ２
（ＶＩＩ）
（式中、Ｐｇ、ＷおよびＲ２は上で定義される通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）
から調製することができる。この反応は、一般には、式（ＩＶ）および（ＸＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための反応におけるものと同じ条件下で行う。
【００７０】
この代わりに、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ブッフバルト・カップリング法により、パラジウム触媒および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いて、周囲温度および１１０℃の間の温度で調製することができる。
【００７１】
このようにして得られる一般式（ＶＩＩＩ）の化合物においては、Ｒ７およびＲ８を、当業者が通常用いる処理、例えば、シアノ基からのオキサジアゾール基の合成、さもなければ上で既に明示されるスキーム２において既述されたスズキカップリングによって修飾することができる。
【００７２】
Ｗがオキソピペラジンを表す、場合により塩の形態にある、式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献に記述され、さもなければ式（ＶＩＩ）の対応化合物から、記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００７３】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【００７４】
場合により、本発明による方法は得られた所望の生成物を単離することからなる次工程を含む。
【００７５】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の生成物並びに反応物は、これらの調製方法が説明されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記述され、さもなければ記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００７６】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【００７７】
この態様の別のものによると、本発明の主題は、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある式（ＩＩ）の化合物でもある。
【００７８】
【化２２】
2013513649.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎおよびＨａｌは上述のように定義される。）
これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【００７９】
以下の例は本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの例は限定するものではなく、単に本発明を説明するものである。例示される化合物の番号は、本発明による同じ化合物の化学構造および物理特定を説明する、下記表に示されたものに戻って参照する。
【００８０】
物理化学的測定は以下の方法で行った：
融点はＢｕｃｈｉ  Ｂ５４０機器で測定した。
【００８１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは以下の条件下で記録した：
ａ）Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩコンソールを備えるＢｒｕｋｅｒ機器を用いて５００ＭＨｚで；
ｂ）Ａｖａｎｃｅ  Ｉコンソールを備えるＢｒｕｋｅｒ機器を用いて４００ＭＨｚで。
【００８２】
化学シフトはＴＭＳ周波数に対するｐｐｍで報告する。
【００８３】
スペクトルは以下の温度条件下で記録した：
温度Ａ：４０℃
温度Ｂ：３０℃
信号の特徴付けに用いられる略語は以下のものである：ｓ＝シングレット、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｍ＝ブロードマルチプレット、ｄ＝ダブレット、ｂｄ＝ブロードダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット。
＊＝水によるブロードピークの妨害のため積分不可。
＊＊＝ＮＭＲ溶媒によるピークの妨害のため積分不可。
２Ｘｓ＝２つの部分的に重なり合ったシングレット。
２Ｘｂｓ＝２つの部分的に重なり合ったブロードシングレット。
２Ｘｍ＝２つの部分的に重なり合ったマルチプレット。
【００８４】
ＨＰＬＣは、イオントラップ質量分析検出器およびダイオードアレイ検出器を備える、ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ  Ｍａｘシステムによって行った。
【００８５】
質量分析連結液体クロマトグラフィー（ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙｌ）（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ）による分析の条件は以下のものである：
クロマトグラフィー系Ａ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分で９８％のＡから９５％のＢへの勾配、次いで９５％のＢで５分間の溶出
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合液中に０．１ｍｇ／ｍｌの溶液２μｌの注入
クロマトグラフィー系Ｂ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
１２分で９８％のＡから９５％のＢへの勾配、次いで９５％のＢで３分間の溶出
流速０．７ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合液中に０．１ｍｇ／ｍｌの溶液２μｌの注入
クロマトグラフィー系Ｃ
溶離液Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウムバッファ、ｐＨ６．５
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分で９８％のＡから９５％のＢへの勾配、次いで９５％のＢで５分間の溶出。
【００８６】
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９：１の混合液中に０．１ｍｇ／ｍｌの溶液２μｌの注入。
【００８７】
生成物はＵＶにより２２０ｎｍで検出する。
【００８８】
用いられるカラムは、粒子径が２および５μｍの間、好ましくは、３．５μｍのＣ１８カラムである。
【００８９】
質量分析部について：
イオン化モード：正イオンエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋）
１００から１２００ｕｍａの走査
薄層クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  ＴＬＣプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはＢｉｏｔａｇｅまたはＳｕｐｅｌｃｏが販売する。
【００９０】
用いられるすべての溶媒は「試薬級」または「ＨＰＬＣ級」純度のものである。
【００９１】
調製１
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン
０．８ｇの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物）、０．５ｇのシス−２，６−ジメチルアミノピペラジン（式（ＶＩ）の化合物）、０．６７ｇの炭酸カリウムおよび０．３ｇのＮａＩを８ｍｌのＤＭＦに投入する。ＣＥＭディスカバーマイクロ波開始装置内、１６０℃で３０分間反応を行う。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。標題の生成物に相当する１．１ｇの油性物質が得られる。
【００９２】
調製２
２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
１．４４ｇの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（式（ＶＩＩ）の化合物）、２．２ｇの１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（式（ＶＩ）の化合物）、１．７ｇの炭酸カリウムおよび０．７３ｇのＮａＩを２７ｍｌのＮ−メチルピロリドンに投入する。この混合物を１１０℃で５時間加熱する。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。３．２ｇの油性物質が単離され、これを、溶出を９５シクロヘキサン／５酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１．４ｇの白色固体が単離され、これを３５ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解する。０．７２ｍｌの１−クロロエチルクロロホルメートを０℃で添加し、この混合物を窒素流の下、０℃で１０分間、次いで８５℃で３時間撹拌したままにする。溶媒を留去し、３５ｍｌのメタノールを添加する。還流温度で３０分間加熱を行う。溶媒を留去し、残滓をイソプロパノールで処理する。白色固体が得られ、これを濾過することで９００ｍｇの標題生成物が単離される。Ｍｐ２３６−２３９℃。
【００９３】
調製３
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン
２．２ｇの２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物）、１．１ｇのシス−２，６−ジメチルピペラジン（式（ＶＩ）の化合物）、０．２２ｇの酢酸パラジウム、０．２８ｇのナトリウムｔ−ブトキシドおよび１．３ｇのトリ−ｔ−ブチルホスフィンを１６ｍｌのｏ−キシレンに投入する。１２０℃で６時間加熱を行う。生じる生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を留去する。標題の生成物に相当する１．８ｇの油性物質が単離される。
【００９４】
調製４
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルニコチン酸メチルエステル塩酸塩
０．４２ｇのメチル６−クロロニコチネート（式（ＶＩＩ）の化合物）、０．５ｇの１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（式（ＶＩ）の化合物）、０．４ｇの炭酸カリウムおよび０．１７ｇのＮａＩを７ｍｌのＮ−メチルピロリドンに投入する。１１０℃で７時間加熱を行う。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。１．１ｇの油性物質が得られ、これを、溶出を８シクロヘキサン／２酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。５２０ｍｇの軽油が単離される。前工程で得られた生成物を４０℃、大気圧下で２時間、２０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌのイソプロパノール．ＨＣｌ中、０．２２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。濾過を行い、蒸発を真空下で行い、４４０ｍｇの標題生成物を白色固体の形態で単離する。
【００９５】
調製５
６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル塩酸塩
工程ａ）６−（２−ベンジルアミノエチルアミノ）ニコチン酸メチルエステル：
４．６ｇのメチル６−クロロニコチネートおよび４０．５ｍｌのＮ−ベンジルエチレンジアミンを丸底フラスコ内、１３５℃で６時間加熱する。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。生じる生成物を乾燥させ、真空下で蒸発させる；このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００９６】
工程ｂ）６−（４−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル：
工程ａ）の生成物、２．２ｇをＨＣｌの２Ｎ溶液３５ｍｌに可溶化する。５ｇの三量体グリオキサール二水和物を添加し、この混合物を周囲温度で１２０時間撹拌したままにする。酢酸エチルで抽出を行う。生じる生成物を乾燥させ、真空下で蒸発させる；このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００９７】
工程ｃ）（６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル塩酸塩）：
１．４ｇの単離された生成物を１５０ｍｌのエタノールに可溶化した後、ＨＣｌで飽和させたイソプロパノールの溶液４ｍｌのおよび０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を、水素流の下、４０℃の温度で４時間反応させたままにする。濾過を行い、真空下での蒸発を行って、０．５２ｇの標題化合物が得られる。
【００９８】
調製６
２−クロロ−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
工程ａ）（２−ブロモ−４−ピペリドン）：
１０ｇの１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンを２８０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。８ｇの臭素を徐々に添加し、この混合物を周囲温度で２時間撹拌したままにする。真空下で蒸発を行い、固体を得る。白色固体が得られるようにこれをイソプロピルエーテルで処理し、固体を濾過する。
【００９９】
工程ｂ）（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン）：
工程ａ）の生成物４．５ｇを３４ｍｌのＤＭＦおよび２．６ｇのチオベンゾアルデヒドと共に丸底フラスコに投入する。６０℃の温度で６時間、加熱を行う。塩基性ｐＨが得られるまでアンモニア水溶液を添加し、真空下で蒸発を行う。
【０１００】
酢酸エチル、次いでメタノールで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムによるフラッシュクロマトグラフィーによりカラムで精製を行う。４ｇの褐色固体が単離され、これをイソプロパノールで結晶化する。濾過を行い、２．８ｇのベージュ色の固体が得られる。
【０１０１】
工程ｃ）（２−クロロ−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン）：
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、この生成物２．８ｇを５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。２．８ｍｌのトリエチルアミンを添加し、この混合物を０℃にする。０℃で、１．５ｍｌの塩化クロロアセチル、即ち、Ｈａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌおよびｎ＝１である一般式（Ｖ）の化合物を滴下により流す。この混合物を１時間半反応させたままとし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。４．１ｇの暗色油性脂肪が単離され、これを摩砕した後、冷所に放置する。生じる生成物を沈殿によって分離し、真空下で上清を蒸発させる。１．１ｍｇの標題生成物が軽油の形態で単離される。
【０１０２】
調製７−Ｉおよび７−ＩＩ
２−クロロ−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（７−Ｉ）および２−クロロ−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（７−ＩＩ）
工程ａ）（３−［１−ジメチルアミノメト−（Ｚ）−イリデン］−４−オキソピペリジン−１−カルボン）酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１０ｇの１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンおよび７．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセテートを丸底フラスコ内で還流させる。このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製し、２．４ｇの油性物質を単離する。
【０１０３】
工程ｂ）２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｂ−Ｉ）および１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｂ−ＩＩ））：
工程ａ）の生成物（２．４ｇ）を２７ｍｌのメタノールに溶解する。１．２４ｇのフェニルヒドラジンを添加し、この混合物を３時間還流する。真空下で蒸発を行い、溶出を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液で行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製を行う。１．８ｇの油性物質が単離される。
【０１０４】
工程ｃ）（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−塩酸塩（ｃ−Ｉ）および１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−塩酸塩（ｃ−ＩＩ））
工程ｂ）の生成物の混合物（ｂ−Ｉおよびｂ−ＩＩ、２．４ｇ）を０℃で６０ｍｌのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、この混合物を周囲温度で２時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を蒸発させて３７％塩酸を添加し、生じる混合物を真空下で蒸発乾固する。イソプロパノールで結晶化を行う。１ｇのベージュ色固体が得られる。
【０１０５】
工程ｄ）２−クロロ−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（７−Ｉ）および２−クロロ−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン（７−ＩＩ）
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、工程ｃ）の生成物の混合物（ｃ−Ｉおよびｃ−ＩＩ、１ｇ）を２６ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。１．２３ｍｌのトリエチルアミンを添加し、この混合物を０℃にする。０℃で、０．５ｍｌの塩化クロロアセチル、即ち、Ｈａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌおよびｎ＝１である一般式（Ｖ）の化合物を滴下により流す。この混合物を１時間半反応させたままとし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。残滓を、溶出を９シクロヘキサン／１酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．１５ｇの標題生成物７−Ｉ（より極性の生成物）が軽油の形態で単離され、および０．１５ｇの標題生成物７−ＩＩ（極性の少ない生成物）が軽油の形態で単離される。
【０１０６】
調製８
２−クロロ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
調製７に記述される手順を行うが、フェニルヒドラジンの代わりに（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンを用いることにより、標題化合物が軽油の形態で得られる。
【０１０７】
調製９
２−クロロ−１−（２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
工程ａ）４−（ピリジン−２−イルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する：５ｇのＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン、２．４５ｇのピリジン−２−イルヒドラジン、１００ｍｌのメタノールおよびＨＣｌで飽和したメタノールの溶液９５ｍｌ。この混合物を窒素流の下、還流温度で２時間反応させたままにする。溶媒を真空下で蒸発させ、生じる生成物をジクロロメタンで溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して溶媒を蒸発させ、４．０ｇの標題生成物を赤色油の形態で単離する。
【０１０８】
工程ｂ）２−ピリジン−２−イル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３３ｍｌのＤＭＦを丸底フラスコに投入し、３．７ｍｌのＰＯＣｌ３を０℃で徐々に添加する。この混合物を０℃で３０分間撹拌したままにした後、３３ｍｌのピリジン、４．０ｇの工程ａ）の生成物および５ｍｌのＤＭＦを添加する。次に、この混合物を８０℃の温度で４時間撹拌したままにする。２７０ｍｌの水を添加し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させる。４．０ｇの標題生成物が黒色油の形態で単離され、これを、溶出を８ヘキサン／２酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．７８ｇの生成物が黄色固体の形態で単離される。
【０１０９】
工程ｃ）２−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩：
０．７８ｇの工程ｂ）の生成物を、０℃、丸底フラスコ内で、２１ｍｌのトリフルオロ酢酸で溶解する。次に、この溶液を周囲温度で２時間撹拌したままにする。
【０１１０】
トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、３７％塩酸を添加し、生じる生成物を真空下で蒸発乾固する。イソプロパノールで結晶化を行う。０．６ｇのベージュ色固体が得られる。
【０１１１】
工程ｄ）２−クロロ−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
０．３ｇの工程ｃ）の生成物を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、４ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。０．３６ｍｌのトリエチルアミンを添加し、この混合物を０℃にする。０℃で、０．１２ｍｌの塩化クロロアセチル、即ち、Ｈａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌおよびｎ＝１である一般式（Ｖ）の化合物を滴下により流す。この混合物を１時間半反応させたままにし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を９シクロヘキサン／１酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．１９ｇの標題生成物が軽油の形態で単離される。
【０１１２】
調製１０
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩：
実施例９において工程ｃ）までに記述される手順を実施するが、ピリド−２−イルヒドラジンの代わりに（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンを用いることにより、標題の化合物が淡黄色固体の形態で得られる。
【０１１３】
調製１１
６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−カルボキシメチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
工程ａ）６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル：
調製３に記述される手順を行うが、２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジンの代わりにニコチン酸エチルエステルを用いることにより、標題化合物が軽油の形態で得られる。
【０１１４】
工程ｂ）６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する：３．６ｇの前工程の生成物、１３２ｍｌのＴＨＦ、２．６ｍｌのベンジルブロモアセテートおよび４．４ｍｌのトリエチルアミン。この混合物を、窒素流の下、周囲温度で一晩反応させたままにする。溶媒を蒸発させ、溶出を７ヘキサン／３酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。２．９ｇの標題生成物が透明油の形態で単離される。
【０１１５】
工程ｃ）６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−カルボキシメチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
２．９ｇの前工程の生成物を２９０ｍｌのエタノールに可溶化した後、１．７４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を、水素流の下、４０℃の温度で４時間反応させたままにする。生じる生成物を濾過して真空下で蒸発を行い、２．２ｇの標題化合物を白色固体の形態で得る。
【０１１６】
調製１２
［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸
工程ａ）［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸エチルエステル
調製１１の工程ｂ）に記述される手順を行うが、調製１１の工程ａ）の化合物の代わりに調製３の化合物を用い、およびブロモ酢酸ベンジルエステルの代わりにブロモ酢酸エチルエステルを用いることにより、標題の化合物が固体の形態で得られる。
【０１１７】
工程ｂ）［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸：
２．５ｇの前工程の生成物を２２ｍｌのエタノールに可溶化した後、５ｍｌの４０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。この混合物を７０℃の温度で３時間反応させたままにする。ＨＣｌの１Ｎ溶液を用いてｐＨを６に調整する。酢酸エチルで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。１．６ｇの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
【０１１８】
調製１３
６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
調製１に記述される手順を行うが、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６−クロロニコチン酸メチルエステルを用いることにより、標題化合物が油の形態で得られる。
【０１１９】
調製１４
２−クロロ−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
１ｇの２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、１２ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。０．９５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、この混合物を０℃にする。０℃で、０．３３ｍｌの塩化クロロアセチル、即ち、Ｈａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌおよびｎ＝１である一般式（Ｖ）の化合物を滴下により流す。この混合物を１時間半反応させたままにし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を９シクロヘキサン／１酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１．０８ｇの標題化合物が黄色固体の形態で得られる。
【０１２０】
調製１５
８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
工程ａ）３−ベンジル−８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン：
調製３に記述される手順を行うが、２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモピリジンを用い、およびシス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いることにより、標題化合物が油の形態で得られる。
【０１２１】
工程ｂ）８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
１．１ｇの単離された生成物を７０ｍｌのエタノールに可溶化した後、ＨＣｌで飽和したイソプロパノールの溶液４ｍｌおよび０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を、水素流の下、４０℃の温度で４時間反応させたままにする。生じる生成物を濾過して真空下で蒸発を行い、０．８４ｇの標題化合物を得る。
【０１２２】
調製１６
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルピリジン−２−イル）ピペラジン
工程ａ）６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
調製１に記述される手順を行うが、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−シアノピリジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
【０１２３】
工程ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イルピリジン−２−イル）ピペラジン
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する：１ｇの前工程の生成物、１５ｍｌのエタノール、塩酸ヒドロキシルアミンの水溶液（２当量）および水７．２ｍｌ中に０．９８ｇのＮａ２ＳＯ４の溶液。この混合物を、窒素流の下、９０℃の温度で４時間反応させたままにする。形成される沈殿を濾別し、０．５ｇの得られる粗製生成物（１．７ｇ）を真空下で蒸発させる。これを丸底フラスコに投入し、そこに２０ｍｌの無水酢酸を０℃で添加する。
【０１２４】
この混合物を、窒素流の下、還流温度で２．５時間反応させたままにする。生じる生成物を真空下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルおよびＫ２ＣＯ３の飽和水溶液に溶解する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。
【０１２５】
生じる粗製生成物０．２７ｇを８ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌに溶解する。この溶液を、窒素流の下、還流温度で２時間反応させたままにする。水酸化ナトリウムでｐＨを９に調整し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を８酢酸エチル／２メタノールで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．１ｇの標題生成物が、固化する傾向を有する、油の形態で得られる。
【０１２６】
調製１７
１−［５−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
工程ａ）４−（５−ヨードピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１に記述される手順を行うが、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−フルオロ−５−ヨードピリジンを用い、およびシス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
【０１２７】
工程ｂ）４−［５−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２ｇの工程ａ）の化合物、０．０６９ｇの１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、０．０３ｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、０．０８７ｇの重炭酸ナトリウム、１５ｍｌのＤＩＭＥおよび２ｍｌの水を投入する。この混合物を７時間還流させる。生じる生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。０．２３ｇの粗製生成物が単離される。この残滓を、溶出を７ヘキサン／３酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．１１ｇの標題化合物が淡黄色固体の形態で単離される。
【０１２８】
工程ｃ）１−［５−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジントリフルオロアセテート
工程ｂ）の化合物（０．１１ｇ）を、０℃で、３．５ｍｌのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、生じる生成物を周囲温度で２時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、０．０６５ｇの標題化合物を白色固体の形態で得る。
【０１２９】
調製１８
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン
工程ａ）（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（５−ヨード−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン
調製１に記述される手順を行うが、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−フルオロ−５−ヨードピリジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
【０１３０】
調製ｂ）（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−ヨード−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
以下のものを、窒素流の下、０℃で投入する：０．３５ｇの工程ａ）の化合物、０．２６ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ、０．４６ｍｌのトリエチルアミンおよび５ｍｌのＤＭＦ。この混合物を１４０℃で４時間加熱する。溶媒を蒸発させる。０．４９ｇの粗製生成物が単離される。この残滓を、溶出を酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．４３ｇの標題化合物が淡黄色油の形態で単離される。
【０１３１】
工程ｃ）（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．４３ｇの工程ｂ）の化合物、０．２９ｇのビス（ピナコール）二ホウ素、０．０２６ｇのパラジウムＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２、０．３１ｇの酢酸カリウムおよび１０ｍｌのＤＭＳＯを窒素流の下で丸底フラスコに投入する。この混合物を８５℃で２時間加熱する。これをＮａＣｌの飽和水溶液に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．３２ｇの油性物質が単離され、これを、溶出を９シクロヘキサン／１酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．２８ｇの黄色がかった固体が単離される。
【０１３２】
工程ｄ）（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．２８ｇの工程ｃ）の化合物、０．０９２ｇの２−ブロモチアゾール、０．０３２ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（ＰｄＰ（Ｐｈ３）４）、０．０９４ｇの重炭酸ナトリウム、２０ｍｌのＤＭＥおよび３ｍｌの水を窒素流の下で丸底フラスコに投入する。この混合物を７時間還流させる。これをＮａＣｌの飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．３６ｇの油性物質が単離され、これを、溶出を９シクロヘキサン９／１酢酸エチルで行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．２ｇの黄色がかった油が単離される。
【０１３３】
工程ｅ）（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジントリフルオロアセテート
工程ｄ）の化合物（０．２ｇ）を０℃で５ｍｌのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、生じる生成物を周囲温度で２時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、０．１５ｇの標題化合物をベージュ色固体の形態で得る。
【実施例】
【０１３４】
［実施例１］
化合物Ｎｏ．９：
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
調製６において得られる化合物（式（ＩＩ）の化合物）０．２５ｇ、調製１において得られる化合物（式（ＩＩＩ）の化合物）０．２２ｇ、０．１３ｇの炭酸カリウムおよび０．０６ｇのＮａＩを４ｍｌのＤＭＦ中で反応させる。反応はＣＥＭディスカバーマイクロ波開始装置によって１６０℃で３０分間行う。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。５００ｍｇの油性物質が単離される。溶出を８シクロヘキサン／２酢酸エチル混合液で行う、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製を行う。４００ｍｇの淡黄色固体が単離され、これをエチルエーテルで結晶化する。濾過を行い、０．２５ｇの標題生成物を白色固体の形態で得る。
【０１３５】
Ｍｐ：（１６９−１７０）℃
ＮＭＲ（装置ｂ）：δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０４（ｍ，６Ｈ）；２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．８２＋２．９４（２ｘｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．９１（ｍ，４Ｈ）；４．１１−４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．７３＋４．８９（２ｘｓ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ２Ｈｚ）；７．８９（ｍ，２Ｈ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
［実施例２］
化合物Ｎｏ．１８：
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
実施例１に記述される手順を行うが、調製１の化合物の代わりに調製３の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１３７】
Ｍｐ：（１６８−１６９）℃
ＮＭＲ：（装置ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０６（ｍ，６Ｈ）；２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７６−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，＊）；３．６５−３．９２（ｍ，６Ｈ）；４．７５＋４．９０（２ｘｂｓ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
［実施例３］
化合物Ｎｏ．１９：
６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸メチルエステル
調製７−Ｉにおいて得られる化合物（式（ＩＩ）の化合物）０．４５ｇ、調製４において得られる化合物（式（ＩＩＩ）の化合物）０．４５ｇ、０．６ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび４４ｍｌのＤＭＦを一緒に反応させる。この混合物を１００℃で２時間加熱する。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。７００ｇの固形物質が単離される。７ヘキサン／３酢酸エチル混合液で溶出するカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、カラム精製を行う。０．５ｇの標題生成物が単離される。これをジエチルエーテルで処理して濾過を行い、０．４５ｇの白色固体を得る。
【０１３９】
Ｍｐ：（２０４−２０５）℃
ＮＭＲ：（装置ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８１−２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．５８−２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．６６−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｓ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，＊）；３．９４（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．５３−４．７０（ｍ，３Ｈ）；４．７７（ｂｓ，１Ｈ）；６．７７（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．２８＋８．３３（２ｘｓ，１Ｈ）；８．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１４０】
［実施例４］
化合物Ｎｏ．２６：
２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
実施例３に記述される手順を行うが、調製７−Ｉの化合物の代わりに調製７−ＩＩの化合物を用い、および調製４の化合物の代わりに調製２の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１４１】
Ｍｐ：（１４８−１５０）℃
ＮＭＲ：（装置ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．１８＋３．２２（２ｘｓ，２Ｈ）；３．７４＋３．８３（２ｘｍ，２Ｈ）；４．４７−４．６５（ｍ，３Ｈ）；４．７１（ｓ，１Ｈ）；７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．６６（ｍ，５Ｈ）；８．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
［実施例５］
化合物Ｎｏ．２４：
６−｛３−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸
実施例３の化合物０．４ｇを８ｍｌの２０％ＮａＯＨ水溶液および８ｍｌのメタノールに溶解する。この混合物を３時間還流する。メタノールを蒸発させ、生じる生成物をエチルエーテルで洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを６に調整し、酢酸エチルで抽出を行う。乾燥を行い、有機相を蒸発させ、２００ｍｇの油性物質を得る。後者をジエチルエーテルで処理して濾過を行い、標題の生成物に相当する白色固体０．４５ｇを得る。
【０１４３】
Ｍｐ：（２０２−２０６）℃
ＮＭＲ：（装置ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８３−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．２８−２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ）；２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｓ，＊）；３．７９＋３．８７（２ｘｍ，２Ｈ）；４．５３−４．６９（ｍ，３Ｈ）；４．７７（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．２８＋８．３２（２ｘｓ，１Ｈ）；８．６２（ｍ，１Ｈ）；１１．９２−１２．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
［実施例６］
化合物Ｎｏ．１１：
４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
実施例３に記述される手順を行うが、調製７−Ｉの化合物の代わりに調製６の化合物を用い、および調製４の化合物の代わりに調製５の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１４５】
Ｍｐ：（１６５−１６６）℃
ＮＭＲ：（装置ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．８０−３．０３（ｍ，４Ｈ）；３．４０−３．５９（ｍ，４Ｈ）；３．７２−４．０５（ｍ，７Ｈ）；４．７９＋４．８８（２ｘｓ，２Ｈ）；７．３９−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．７４−７．９４（ｍ，２Ｈ）；８．０５−８．３５（ｍ，２Ｈ）；８．８２（ｓ，０．４Ｈ）；８．９５（ｓ，０．６Ｈ）。
【０１４６】
［実施例７］
化合物Ｎｏ．２３：
６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸メチルエステル塩酸塩
実施例１に記述される手順を行うが、調製６の化合物の代わりに調製７−Ｉの化合物を用い、および調製１の化合物の代わりに調製１３の化合物を用いることにより、標題の化合物（遊離塩基）が得られる。これをイソプロパノールに溶解した後、イソプロパノール中の塩酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１４７】
Ｍｐ：２１０−２１２
ＮＭＲ（装置ａ、温度Ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２５＋１．３２（２Ｘｍ，６Ｈ）、２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．６３（ｍ，＊）、３．６６−４．０１（ｍ，６Ｈ）、４．３２−４．８１（ｍ，６Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．２７−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｍ，１Ｈ）、９．１９（ｂｓ，０．５Ｈ）、９．４４（ｂｓ，０．５Ｈ）。
【０１４８】
［実施例８］
化合物Ｎｏ．２１：
６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸塩酸塩
実施例５に記述される手順を行うが、実施例３の化合物の代わりに実施例７の化合物を用いることにより、標題の化合物（遊離塩基）が得られる。これをイソプロパノールに溶解した後、イソプロパノール中の塩酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１４９】
Ｍｐ：２０９−２１１
ＮＭＲ：（温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．７Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３．３Ｈ）、２．８０（ｍ，０．８Ｈ）、２．９４（ｍ，１．２Ｈ）、３．１４−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４９−４．２６（ｍ，＊）、４．３５−４．８０（ｍ，６Ｈ）、７．０１−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，０．８Ｈ）、８．３９（ｍ，０．２Ｈ）、８．６６−８．７２（ｍ，１Ｈ）、９．２８＋９．４４（２Ｘｂｓ，１Ｈ）、１２．１−１３．４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
［実施例９］
化合物Ｎｏ．１０６：
２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノン
実施例３に記述される手順を行うが、調製７−Ｉの化合物の代わりに調製１４の化合物を用い、および調製４の化合物の代わりに調製１５の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１５１】
Ｍｐ：（１５０−１５１）℃
ＮＭＲ：（温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．６６（ｍ，＊＊）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，０．５Ｈ）、８．５７（ｓ，０．５Ｈ）、８．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
［実施例１０］
化合物Ｎｏ．８９：
２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
実施例１に記述される手順を行うが、調製１の化合物の代わりに調製１６の化合物を用い、および調製６の化合物の代わりに調製７−Ｉの化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１５３】
Ｍｐ：（１６３−１６４）℃
ＮＭＲ：（温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０５（ｍ，６Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ，２．７Ｈ）、２．８４（ｍ，１．３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．５６＋４．６８（２Ｘｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５４】
［実施例１１］
化合物Ｎｏ．４５：
２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル］エタノンシュウ酸塩
実施例３に記述される手順を行うが、調製７−Ｉの化合物の代わりに調製８の化合物を用い、および調製４の化合物の代わりに調製２の化合物を用いることにより、標題の化合物（遊離塩基）が得られる。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の生成物が白色固体の形態で得られる。
【０１５５】
Ｍｐ：（１６０−１６２）℃
ＮＭＲ：（温度Ａ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．２３＋３．３２（２Ｘｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．６７（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、７．４４＋７．４６（２Ｘｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
［実施例１２］
化合物Ｎｏ．１３０：
６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸エチルエステル
１．８８ｇの２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、１２３ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。調製１１の化合物２．５ｇ、４．４ｍｌのトリエチルアミンおよび３．５ｇのＢＯＰを添加する。この混合物を２０−２５℃の温度で１時間反応させる。次に、生じる生成物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。６．０７ｇの油性物質が単離される。該物質を、溶出を酢酸エチルで行う、自動Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。１．８ｇの白色固体が単離される。
【０１５７】
ＮＭＲ：（装置ｂ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０４（ｍ，６Ｈ）、１．２９（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８３＋２．９４（２Ｘｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．１３−４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．４８−４．７７（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
［実施例１３］
化合物Ｎｏ．１２６：
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エタノンシュウ酸塩
実施例１２に記述される手順を行うが、調製１１の化合物の代わりに調製１２の化合物を用い、および２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩の代わりに調製１０の化合物を用いることにより、標題の化合物（遊離塩基）が得られる。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の生成物が白色固体の形態で得られる。
【０１５９】
ＮＭＲ：（装置ｂ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１１（ｍ，６Ｈ）、２．５７−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．１０−４．７３（ｍ，＊）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
［実施例１４］
化合物Ｎｏ．１３４
１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−｛４−［５−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
実施例３に記述される手順を行うが、調製４の化合物の代わりに調製１７の化合物を用い、および調製７−Ｉの化合物の代わりに調製６の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１６１】
Ｍｐ：（２３１−２３７）℃
ＮＭＲ：（装置ａ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３４−２．６９（ｍ，＊）、２．８５＋３．００（２ｘｍ，２Ｈ）、３．１６−３．６８（ｍ，＊＊）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．６７−５．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８３−８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、１２．６８−１３．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６２】
［実施例１５］
化合物Ｎｏ．１３５
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
実施例１に記述される手順を行うが、調製６の化合物の代わりに調製７−Ｉの化合物を用い、および調製１の化合物の代わりに調製１８の化合物を用いることにより、標題の化合物が遊離塩基の形態で得られる。
【０１６３】
Ｍｐ（１７３−１７４）℃
ＮＭＲ：（装置ａ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０５（ｍ，６Ｈ）、２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．８７（ｍ，４Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．７４（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
下記表は、記載される方法の適用および／または適合により、適切な反応物および出発生成物によって得られる例を記載する：
【０１６５】
【化２３】
2013513649.tif 000025
【０１６６】
【表１】
2013513649.tif 000026
2013513649.tif 000027
2013513649.tif 000028
2013513649.tif 000029
2013513649.tif 000030
2013513649.tif 000031
2013513649.tif 000032
2013513649.tif 000033
2013513649.tif 000034
2013513649.tif 000035
2013513649.tif 000036
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2013513649.tif 000038
2013513649.tif 000039
2013513649.tif 000040
【０１６７】
本発明による化合物を生化学的研究に処した。
【０１６８】
細胞培養：
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランス）でコートした培養フラスコ内で、ＦＣＳ（５％）（仔ウシ血清）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、フランス）において従来通りに培養する。
【０１６９】
ＳＫ−Ｎ−ＢＥ親株（ヒト神経芽細胞腫）および、ヒトｐ７５ＮＴＲ受容体の全体を安定に発現する、Ｂｅｐ７５クローン（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）をＦＣＳ（５％）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＲＰＭＩ培養培地において従来通りに培養する。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞には、ハイグロマイシン（２００μｌ／培地２０ｍｌ）を選択剤として添加する。
【０１７０】
そのリガンドとは無関係の、ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化の研究
【０１７１】
ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の細胞懸濁液に対してｐ７５ＮＴＲ受容体二量体化研究を行う。細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）をウェル（９６−ウェルプレート）に２４時間入れた後、本発明による化合物の存在下または不在下、３７℃で１時間予備インキュベートする。次に、上清を添加するが、この上清は、トランスフェクションの４８時間後にアルカリホスファターゼに結合したｐ７５ＮＴＲ受容体の可溶形態（受容体の細胞外部分）を発現し、これを１０ｎＭの最終濃度で分泌する、腎臓起源のＨＥＫ２９３ヒト細胞の培養物から誘導される。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞上に存在する受容体への可溶性ｐ７５ＮＴＲ受容体の特異的結合の定量化は、細胞を上清の存在下、３７℃で１時間インキュベートした後にアルカリホスファターゼ酵素活性を測定することによって決定する。濾過および２４−ウェルプレートへのフィルターの移動の後、ＣＤＰ−Ｓｔａｒ化学発光基質（即時使用型、Ｒｏｃｈｅ）を添加することによってアルカリホスファターゼ活性を決定する。本発明による化合物の、ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化の５０％を阻害する濃度（ＣＩ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍまでの範囲である。
【０１７２】
例えば、化合物Ｎｏ．９、１１、１９および２４は、それぞれ、０．７３ｎＭ、１．９ｎＭ、１４ｎＭおよび１．５５ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１７３】
アポトーシスの測定
細胞（ヒト神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株およびＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株）を、３５ｍｍ径ペトリ皿（Ｂｉｏｃｏａｔ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉ、（１０５細胞／ウェル））内で、５％のＦＣＳを含有する適切な培養培地中に２４時間入れる。次に、培養培地を取り除いて細胞をＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水）ですすいだ後、５％のＦＣＳを含有する新鮮な培地またはＮＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌの濃度）もしくはベータ−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０）（１０μＭの濃度）を含有する培地のいずれかを添加するが、これは本発明による化合物の存在下または不在下でである。ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株の場合にはこの処理の４８時間後、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の場合には２４時間後に、ＤＮＡ断片会合細胞質ヒストンの定量化（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）によってアポトーシスの程度を測定する。アポトーシスの程度はオリゴヌクレオゾームの量／１０５細胞と表す。各々の値は３つの独立の実験にわたって分布する９つの実験点の平均に相当する。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物は１０−６から１０−１１Ｍの範囲をとるＩＣ５０値でＮＧＦ誘導アポトーシスに対する阻害活性を示す。
【０１７５】
例えば、化合物Ｎｏ．９および１１は、それぞれ、０．７２ｎＭおよび４．４６ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１７６】
このように、ｐ７５ＮＴＲ受容体への本発明による化合物の結合は、一方では、生化学的レベルで、ニューロトロフィンによって誘導される受容体の二量体化の阻害を生じ、または、他方、リガンドとは無関係に、細胞レベルで、ｐ７５ＮＴＲ受容体が媒介するアポトーシス促進効果の阻害を生じる。
【０１７７】
従って、本発明の主題の１つによると、式（Ｉ）の化合物は、そのリガンドとは無関係に、ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化を阻害する非常に有利な活性を示す。
【０１７８】
従って、本発明による化合物は、医薬、特には、ｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するあらゆる病理学的状態、より具体的には、以下に示されるものの予防または治療において用いるための医薬の調製に用いることができる。
【０１７９】
本発明による化合物は、ｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するあらゆる病理学的状態、より具体的には、以下に示されるものの予防または治療に用いることもできる。
【０１８０】
従って、その態様の別のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との後者の付加塩を含む医薬である。
【０１８１】
従って、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、様々なｐ７５ＮＴＲ依存状態、例えば、中枢および末梢神経変性疾患、例えば、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心血管状態、例えば、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞；（糖尿病、外傷性または医原性起源の）末梢神経障害；視神経および網膜への損傷（網膜色素変性、緑内障）；網膜虚血；黄斑変性；脊髄外傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化；狭窄；瘢痕形成障害；脱毛症の治療または予防において用いることができる。
【０１８２】
本発明による化合物は、膵炎および肝線維症の治療において用いることもできる。
【０１８３】
本発明による化合物は、癌、例えば、肺癌、甲状腺癌、膵癌、前立腺癌、小腸および結腸の癌もしくは乳癌の治療、または腫瘍、転移および白血病の治療において用いることもできる。
【０１８４】
本発明による化合物は、呼吸器障害、例えば、肺炎症、アレルギー、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療において用いることもできる。
【０１８５】
本発明による化合物は、（皮膚、皮下組織および関連器官における）皮膚痛、体性痛、（循環、呼吸器、胃腸または尿生殖器系における）内臓痛および神経学的疼痛の治療において用いることもできる。
【０１８６】
本発明による化合物は、慢性神経障害性および炎症性疼痛の治療において、並びに自己免疫疾患、例えば、関節リウマチの治療において用いることができる。
【０１８７】
本発明による化合物は、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎または尋常性乾癬のような疾患の治療において用いることもできる。
【０１８８】
本発明による化合物は、骨折の治療または骨疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において用いることもできる。
【０１８９】
その態様の別のものによると、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の、少なくとも１種類の本発明による化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【０１９０】
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従い、当業者に公知である慣例的な賦形剤から選択される。
【０１９１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこれらの塩は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【０１９２】
適切な単位投与形態には、経口投与形態、例えば、錠剤、ハードまたはソフトゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内、耳介内および鼻内投与形態、吸入による投与のための形態、局所投与形態、非経口投与形態、例えば、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが含まれる。局所塗布には、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて用いることができる。
【０１９３】
例として、錠剤形態にある本発明による化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
１日あたりに投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取として、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに到達し得る。一般には、本発明の化合物の１日用量は治療効果を生じ得る化合物の最少有効用量である。
【０１９４】
より多いか、またはより少ない投薬量が適切である特定の場合が存在し得る；このような投薬量は本発明の脈絡から逸脱するものではない。慣例的な実務によると、各々の患者に適する投薬量は、投与の方法並びに該患者の体重および応答に従って医師が決定する。
【０１９５】
その態様の別のものによると、本発明は、上に示される病理学的状態の治療方法であって、有効用量の本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法にも関する。
【国際調査報告】
2013513649.tif 000053
2013513649.tif 000054
2013513649.tif 000055
2013513649.tif 000056
2013513649.tif 000057
2013513649.tif 000058