(57)【要約】  Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬として使用される式（Ｉ）の化合物、そのような化合物の合成、ならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害、ＨＣＶ感染を治療もしくは予防、そして細胞に基づく系でのＨＣＶウィルス複製および／またはウィルス産生を阻害する上でのそのような化合物の使用が開示される。    【化１】2013521237.tif 000569
2013521237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2013521237.tif 000548
［式中、
各Ｒ１は、独立にハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ３はＡｒＡ、−Ｃ≡Ｃ−フェニルまたは１５員もしくは１６員四環式環系であり、
前記１５員もしくは１６員四環式環系は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは６員ヘテロアリールから選択される０、１または２個の置換基によって置換されており、
ＡｒＡは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環
からなる群から選択される芳香族環系であり；
前記ＡｒＡは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｃによって置換されており；
各Ｒｃは、独立に
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｄ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｅ）ＣＮ、
ｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＢ（各ＡｒＢは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する芳香族もしくは非芳香族であることができる８、９もしくは１０員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）、
ｇ）（ＣＨ２）０−３ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｈ）（ＣＨ２）０−３ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、
ｉ）（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｊ）（ＣＨ２）０−３ＳＯ２Ｒｅ、
ｋ）−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および
ｌ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル
からなる群から選択され；
各Ｒｃのｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｄ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＢは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｆによって置換されており；または
隣接する環炭素原子上のいずれかの２個のＲｃ基が一体となって、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される基を形成していることができ、
各Ｒｄは、独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｅは、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環からなる群から選択され、各ＲｅＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび５員もしくは６員単環式環は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロゲンおよびＯＨからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
各Ｒｆは、独立に
ａ）ハロゲン、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）Ｎ（Ｒｑ）２、
ｆ）ＯＨ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｓ、
ｉ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｓ、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｑ、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、
ｌ）ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｍ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＣ（各ＡｒＣは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）
からなる群から選択され；
各Ｒｆのｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｃ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびｍ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＣは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｇによって置換されており；
各Ｒｇは、独立にハロゲン、ＯＨ、Ｎ（Ｒｑ）２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲｈＲｉおよび独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環からなる群から選択され；
Ｒｈは、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、および
ｄ）ＳＯ２Ｒｊ
からなる群から選択され；
Ｒｊは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＮＲｘＲｙからなる群から選択され、ＲｘおよびＲｙは独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｉは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
ｃ）Ｃ２−６アルキニル、
ｄ）（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−８シクロアルキル）、
ｅ）（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−８シクロアルケニル）、
ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび
ｇ）複素環
からなる群から選択され、
Ｒｉは０、１、２、３もしくは４個のＲｋ基によって置換されており；
各Ｒｋは独立に、
ａ）ＯＲＬ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＮＲｍＲｎ、
ｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
ｇ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）２、
ｈ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）、
ｊ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｌ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｎ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＤ（各ＡｒＤは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環、からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）
からなる群から選択され、
各Ｒｋのｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、およびｎ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＤは０、１、２、３もしくは４個のＲｏ基によって置換されており；
ＲＬは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒｍは、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＮおよび（ＣＨ２）０−３（フェニル）からなる群から選択され；
Ｒｎは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
またはＲｍとＲｎがそれらが結合しているＮと一体となって、０、１、２もしくは３個のＲｐによって置換された５から７員環を形成しており；
Ｒｏは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒｐは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒｑは、独立にＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｓは、独立にＣ１−６アルキル、複素環およびＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記複素環基は環窒素または環炭素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基によって置換されていても良く；
各Ｒｔは、独立にＣ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールからなる群から選択され；
またはＲｈおよびＲｉがそれらが結合しているＮと一体となって、５から７員環を形成している。］
【請求項２】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が下記式（Ｉｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩である請求項１から２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2013521237.tif 000549
【請求項４】
Ｒ１がフッ素、臭素および塩素からなる群から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフッ素である請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが水素である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂが−ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＡｒＡが０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｃによって置換されているフェニルである請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記各Ｒｃが、独立に
ａ）フッ素、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ１−３アルキル、
ｄ）ＯＣ１−３アルキル、
ｅ）ＣＮ、
ｆ）（ＣＨ２）０−１−ＡｒＢ（ＡｒＢは独立に、
【化３】
2013521237.tif 000550
からなる群から選択され、前記ＡｒＢは０、１、２、３または４個の置換基Ｒｆによって置換されている。）、
ｇ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、
ｈ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、
ｉ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２フェニル、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
ｋ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および
ｌ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）フェニル
からなる群から選択される請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記各Ｒｃが独立に、
【化４】
2013521237.tif 000551
からなる群から選択され、各前記Ｒｃ基が０、１、２、３または４個の置換基Ｒｆによって置換されている請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｈが水素、ＣＨ３およびＳＯ２ＣＨ３から選択される請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲｈがＳＯ２ＣＨ３である請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルからなる群から選択される請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｋが、
ａ）ＯＲＬ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＮＲｍＲｎ、
ｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル
からなる群から選択される請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＬがＣ１−６アルキルからなる群から選択される請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｍが水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｎがＣ１−６アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
下記式を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化５】
2013521237.tif 000552
［式中、
Ｚは、１個のＲ１０基で置換され、さらにＲ２０で置換されていても良いフェニル基であり；
Ｒ１０は８から１０員二環式ヘテロアリール基であり、前記８から１０員二環式ヘテロアリール基は４個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、前記−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基によって置換されていても良く；
Ｒ２０は４個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、８から１０員ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｕＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−複素環，−（ＣＨ２）ｕＮ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０および−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３０から選択され；
Ｒ５０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ６０は４個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮから選択され；
各場合のＲ７０は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各場合のｔは独立に、０から６の範囲の整数であり；
各場合のｕは独立に、１から６の範囲の整数である。］
【請求項１９】
Ｚが
【化６】
2013521237.tif 000553
であり、そのフェニル環上にて、同一でも異なっていても良い１個もしくは２個のＲ２０基で置換されていても良い請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０が
【化７】
2013521237.tif 000554
2013521237.tif 000555
から選択され、Ｒ１０が請求項１８に記載のように置換されていても良い、請求項１８または１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、請求項１に記載のように置換されていても良い下記のものである、請求項１８から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2013521237.tif 000556
【請求項２２】
Ｒ３０およびＲ５０がそれぞれメチルである請求項１８から２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６０が、それが結合しているフェニル環のパラ位における単一のＦ基を表す請求項１８から２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４０がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮである請求項１８から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式を有する請求項１８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化９】
2013521237.tif 000557
［式中、
Ｚは
【化１０】
2013521237.tif 000558
であり；
Ｒ１０は９員二環式ヘテロアリール基であり、前記９員二環式ヘテロアリール基は２個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、前記−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されていても良く；
Ｒ２０は２個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮであり；
各場合のｔは独立に、０から６の範囲の整数である。］
【請求項２６】
Ｚが下記のものから選択される請求項１８から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】
2013521237.tif 000559
（式中、各場合のＲ２０は独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ３である。）
【請求項２７】
Ｚが下記のものから選択される請求項１８から２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】
2013521237.tif 000560
【請求項２８】
Ｒ４０が−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである請求項１８から２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１３】
2013521237.tif 000561
2013521237.tif 000562
2013521237.tif 000563
2013521237.tif 000564
2013521237.tif 000565
2013521237.tif 000566
2013521237.tif 000567
2013521237.tif 000568
【請求項３０】
有効量の請求項１から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記第２の治療剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
処置を必要とする対象者におけるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害またはＨＣＶによる感染を予防および／または治療するための医薬製造における請求項１から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
処置を必要とする対象者におけるＨＣＶによる感染を予防および／または治療する上で有効な量の請求項１から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を有する、ＨＣＶ感染患者の治療方法。
【請求項３５】
ＰＥＧ化インターフェロンアルファおよびリボビリンを投与する段階をさらに有する請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂ（非構造タンパク質５Ｂ）ポリメラーゼの阻害薬として有用な抗ウィルス化合物、そのような化合物を含む組成物、ＨＣＶ感染治療および／またはＨＣＶ感染の罹患しやすさもしくは症状の重度の低下のためのそのような化合物の使用、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの機能の阻害方法、ならびにＨＣＶウィルス複製および／またはウィルス産生の阻害方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、かなりの数の感染個体において、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患をもたらす、健康上の重要な問題である。ＨＣＶ感染の現在の治療法には、組換えインターフェロン−αを、単独でまたはヌクレオシド類縁体リバビリンと併用して用いる免疫療法などがある。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１から１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）などのいくつかのウイルスにコードされた酵素は、治療的介入のための標的となると推定される。
【０００４】
治療的介入の標的として確認されているものが一つあり、それはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼである（Ｓｖｅｎ−Ｅｒｉｋ  Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  びｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ，  １５（１）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １２−２２（１９９６））。ＮＳ５Ｂ活性の拮抗薬は、ＨＣＶ複製の阻害薬となる（Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．  Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２′−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，  ２７８（１４）  Ｊ．  ＢＩＯＬ．  ＣＨＥＭ．  １１９７９−８４  （２００３））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｖｅｎ−Ｅｒｉｋ  Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  びｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ，  １５（１）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １２−２２（１９９６）．
【非特許文献２】Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．  Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２′−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，  ２７８（１４）  Ｊ．  ＢＩＯＬ．  ＣＨＥＭ．  １１９７９−８４  （２００３）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＣＶ感染治療のための有効な治療法を開発することが、明らかかつ長い間にわたって必要とされている。具体的には、選択的にＨＣＶウィルス複製を阻害し、ＨＣＶ感染患者を治療する上で有用と考えられる化合物を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、新規な式（Ｉ）の化合物および／またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。これら化合物は、化合物としてまたはそれの医薬として許容される塩（適切である場合）として、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウィルス）ＮＳ５Ｂ（非構造５Ｂ）ポリメラーゼの阻害、ＨＣＶ感染の１以上の症状の予防もしくは治療、ＨＣＶウィルス複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害において、および／または医薬組成物成分として有用である。医薬組成物成分としては、これら化合物およびその塩は、主たる活性治療剤であることができ、適切な場合には他のＨＣＶ抗ウィルス剤、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンなど（これらに限定されるものではない）の他の治療剤ならびに現在の「標準治療」でのＨＣＶの治療選択肢と併用することができる。
【０００８】
より詳細には本開示は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【０００９】
【化１】
2013521237.tif 000003
式中、
各Ｒ１は、独立にハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮからなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ３はＡｒＡ、−Ｃ≡Ｃ−フェニルまたは１５員もしくは１６員四環式環系であり、
前記１５員もしくは１６員四環式環系は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは６員ヘテロアリールから選択される０、１または２個の置換基によって置換されており、
ＡｒＡは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環
からなる群から選択される芳香族環系であり；
前記ＡｒＡは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｃによって置換されており；
各Ｒｃは、独立に
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＯＨ、
ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｄ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｅ）ＣＮ、
ｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＢ（各ＡｒＢは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する芳香族もしくは非芳香族であることができる８、９もしくは１０員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）、
ｇ）（ＣＨ２）０−３ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｈ）（ＣＨ２）０−３ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、
ｉ）（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｊ）（ＣＨ２）０−３ＳＯ２Ｒｅ、
ｋ）−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および
ｌ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル
からなる群から選択され；
各Ｒｃのｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｄ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＢは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｆによって置換されており；または
隣接する環炭素原子上のいずれかの２個のＲｃ基が一体となって、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される基を形成していることができ、
各Ｒｄは、独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｅは、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環からなる群から選択され、各ＲｅＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび５員もしくは６員単環式環は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロゲンおよびＯＨからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
各Ｒｆは、独立に
ａ）ハロゲン、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）Ｎ（Ｒｑ）２、
ｆ）ＯＨ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｓ、
ｉ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｓ、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｑ、
ｋ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、
ｌ）ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｍ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＣ（各ＡｒＣは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）
からなる群から選択され；
各Ｒｆのｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｃ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびｍ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＣは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｇによって置換されており；
各Ｒｇは、独立にハロゲン、ＯＨ、Ｎ（Ｒｑ）２、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲｈＲｉおよび独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環からなる群から選択され；
Ｒｈは、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−６アルキル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、および
ｄ）ＳＯ２Ｒｊ
からなる群から選択され；
Ｒｊは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＮＲｘＲｙからなる群から選択され、ＲｘおよびＲｙは独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｉは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
ｃ）Ｃ２−６アルキニル、
ｄ）（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−８シクロアルキル）、
ｅ）（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−８シクロアルケニル）、
ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび
ｇ）複素環
からなる群から選択され、
Ｒｉは０、１、２、３もしくは４個のＲｋ基によって置換されており；
各Ｒｋは独立に、
ａ）ＯＲＬ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＮＲｍＲｎ、
ｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
ｇ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）２、
ｈ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）、
ｊ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｌ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｎ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＤ（各ＡｒＤは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５員もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）
からなる群から選択され、
各Ｒｋのｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、およびｎ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＤは０、１、２、３もしくは４個のＲｏ基によって置換されており；
ＲＬは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒｍは、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＮおよび（ＣＨ２）０−３（フェニル）からなる群から選択され；
Ｒｎは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
またはＲｍとＲｎがそれらが結合しているＮと一体となって、０、１、２もしくは３個のＲｐによって置換された５から７員環を形成しており；
Ｒｏは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒｐは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒｑは、独立にＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｓは、独立にＣ１−６アルキル、複素環およびＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記複素環基は環窒素または環炭素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基によって置換されていても良く；
各Ｒｔは、独立にＣ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールからなる群から選択され；
またはＲｈおよびＲｉがそれらが結合しているＮと一体となって、５から７員環を形成している。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含む。本発明はさらに、ＨＣＶ感染を治療またはその可能性もしくは重度を低下させる方法、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性の阻害方法、ならびにＨＣＶウィルス複製および／またはウィルス産生を阻害する方法を含む。
【００１１】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記に続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されているか、それらから明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【００１３】
本発明の第１の実施形態において、ｎは１である。この実施形態において、他の基はいずれも上記一般式で提供された通りである。
【００１４】
本発明の第２の実施形態において、前記化合物は下記式（Ｉａ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【００１５】
【化２】
2013521237.tif 000004
この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１の実施形態で提供された通りである。
【００１６】
本発明の第３の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｂ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【００１７】
【化３】
2013521237.tif 000005
式中、
各Ｒ１は、独立にハロゲンからなる群から選択され；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３はＡｒＡであり、ＡｒＡは、
ｉ）５もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）８、９もしくは１０員二環式環
からなる群から選択される芳香族環系であり、
前記ＡｒＡは０、１、２もしくは３個の置換基Ｒｃによって置換されており；
各Ｒｃは、独立に
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＯＨ
ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｄ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｅ）ＣＮ、
ｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＢ（各ＡｒＢは、
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５もしくは６員単環式環および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系である。）、
ｇ）（ＣＨ２）０−３ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｈ）（ＣＨ２）０−３ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、
ｉ）（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、および
ｊ）（ＣＨ２）０−３ＳＯ２Ｒｅ
からなる群から選択され、
各Ｒｃのｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｄ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＢは０、１、２もしくは３個の置換基Ｒｆによって置換されており；
各Ｒｄは、独立に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｅは、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５もしくは６員単環式環からなる群から選択され、各ＲｅのＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび５もしくは６員単環式環は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロゲンおよびＯＨからなる群から選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
各Ｒｆは、独立に      ａ）ハロゲン、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＮＨ２、
ｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＣ
からなる群から選択され、各ＡｒＣは
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系であり、
各Ｒｆのｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｃ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびｆ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＣは０、１、２もしくは３個の置換基Ｒｇによって置換されており；
各Ｒｇは、独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＮＲｈＲｉからなる群から選択され；
Ｒｈは、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、および
ｄ）ＳＯ２Ｒｊ
からなる群から選択され；
Ｒｊは、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲｘＲｙからなる群から選択され、ＲｘおよびＲｙは、独立に水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒｉは、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
ｃ）Ｃ２−６アルキニル、
ｄ）（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−８シクロアルキル）、
ｅ）（ＣＨ２）０−３（Ｃ３−８シクロアルケニル）、および
ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒｉは０、１、２、３もしくは４個のＲｋによって置換されており；
各Ｒｋは、独立
ａ）ＯＲＬ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＮＲｍＲｎ、
ｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、
ｇ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＤ
にからなる群から選択され、各ＡｒＤは
ｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する５もしくは６員単環式環、および
ｉｉ）独立にＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有する８、９もしくは１０員二環式環からなる群から独立に選択される芳香族環系であり、
各Ｒｋのｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、およびｇ）（ＣＨ２）０−３−ＡｒＤは０、１、２もしくは３個の置換基Ｒｏによって置換されており、
ＲＬは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒｍは、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−３（フェニル）からなる群から選択され；
Ｒｎは、水素、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
またはＲｍおよびＲｎがそれらが結合しているＮと一体となって、０、１、２もしくは３個のＲｐによって置換された５から７員環を形成しており；
各Ｒｏは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒｐは、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、オキソおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択され；
またはＲｈおよびＲｉがそれらが結合しているＮと一体となって、５から７員環を形成している。
【００１８】
本発明の第４の実施形態において、Ｒ１は、フッ素、臭素および塩素からなる群から選択される。この第３の実施形態の第１の態様において、Ｒ１はフッ素である。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも上記一般式および／または第１もしくは第２の実施形態で提供された通りである。
【００１９】
本発明の第５の実施形態において、Ｒａは水素である。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第３の実施形態で提供された通りである。本発明の第６の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第４の実施形態で提供された通りである。
【００２０】
本発明の第７の実施形態において、ＡｒＡはフェニルまたはピリジルである。この第７の実施形態の第１の態様において、ＡｒＡは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｃによって置換されていても良いフェニルである。この第７の実施形態の第２の態様において、ＡｒＡは０、１、２、３もしくは４個の置換基Ｒｃによって置換されていても良いピリジルである。これらの実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第５の実施形態で提供された通りである。
【００２１】
本発明の第８の実施形態において、各Ｒｃは、独立にａ）フッ素、ｂ）ＯＨ、ｃ）Ｃ１−３アルキル、ｄ）ＯＣ１−３アルキル、ｅ）ＣＮ、ｆ）（ＣＨ２）０−１−ＡｒＢ（ＡｒＢは独立に、
【００２２】
【化４】
2013521237.tif 000006
からなる群から選択される。）、ｇ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３、ｈ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、ｉ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２フェニル、ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ｋ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびｌ）（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）フェニルからなる群から選択される。この第７の実施形態の第１の態様において、各Ｒｃは、独立に
【００２３】
【化５】
2013521237.tif 000007
からなる群から選択される。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第６の実施形態で提供された通りである。
【００２４】
本発明の第９の実施形態において、Ｒｈは水素、ＣＨ３およびＳＯ２ＣＨ３から選択される。この第８の実施形態の第１の態様において、ＲｈはＳＯ２ＣＨ３である。この実施形態の全ての態様において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第７の実施形態で提供された通りである。
【００２５】
本発明第１０の実施形態において、Ｒｉは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第８の実施形態で提供された通りである。
【００２６】
本発明の第１１の実施形態において、Ｒｋは、ａ）ＯＲＬ、ｂ）ハロゲン、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＮＲｍＲｎ、ｅ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、およびｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第９の実施形態で提供された通りである。
【００２７】
本発明の第１２の実施形態において、ＲＬは、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第１０の実施形態で提供された通りである。
【００２８】
本発明の第１３の実施形態において、Ｒｍは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第１１の実施形態で提供された通りである。
【００２９】
本発明の第１４の実施形態において、Ｒｎは、Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択される。この実施形態において、他の基はいずれも、上記一般式および／または第１から第１２の実施形態で提供された通りである。
【００３０】
本発明の第１５の実施形態において、前記化合物は下記式（Ｉｃ）の化合物およびそれの医薬として許容される塩である。
【００３１】
【化６】
2013521237.tif 000008
式中、
Ｚは、１個のＲ１０基で置換され、さらにＲ２０で置換されていても良いフェニル基であり；
Ｒ１０は８から１０員二環式ヘテロアリール基であり、前記８から１０員二環式ヘテロアリール基は４個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、前記−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基によって置換されていても良く；
Ｒ２０は４個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、８から１０員ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−複素環，−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０および−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３０から選択され；
Ｒ５０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ６０は４個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮから選択され；
各場合のＲ７０は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各場合のｔは独立に、０から６の範囲の整数である。
【００３２】
この第１５の実施形態の第１の態様において、Ｚは
【００３３】
【化７】
2013521237.tif 000009
であり、それは描かれたフェニル環上において、１個もしくは２個の同一でも異なっていても良いＲ２０基によって置換されていても良い。
【００３４】
この第１５の実施形態の第２の態様において、Ｚは
【００３５】
【化８】
2013521237.tif 000010
から選択され、各場合のＲ２０は独立にＣｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【００３６】
この第１５の実施形態の第３の態様において、Ｚは
【００３７】
【化９】
2013521237.tif 000011
から選択される。
【００３８】
この第１５の実施形態の第４の態様において、Ｒ１０は
【００３９】
【化１０】
2013521237.tif 000012
2013521237.tif 000013
から選択され、これらはそれぞれ式（Ｉｃ）の化合物について上記のように置換されていても良い。
【００４０】
この第１５の実施形態の第５の態様において、Ｒ１０は
【００４１】
【化１１】
2013521237.tif 000014
から選択される。
【００４２】
この第１５の実施形態の第６の態様において、Ｒ１０は
【００４３】
【化１２】
2013521237.tif 000015
から選択され、これは式（Ｉｃ）の化合物について上記のように置換されていても良い。
【００４４】
この第１５の実施形態の第７の態様において、Ｚは
【００４５】
【化１３】
2013521237.tif 000016
から選択され、各場合のＲ２０は独立にＣｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は
【００４６】
【化１４】
2013521237.tif 000017
2013521237.tif 000018
から選択され、これらはそれぞれ式（Ｉｃ）の化合物について上記のように置換されていても良い。
【００４７】
この第１５の実施形態の第８の態様において、Ｚは
【００４８】
【化１５】
2013521237.tif 000019
から選択され、各場合のＲ２０は独立にＣｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ３であり；Ｒ１０は
【００４９】
【化１６】
2013521237.tif 000020
から選択される。
【００５０】
この第１５の実施形態の第９の態様において、Ｚは
【００５１】
【化１７】
2013521237.tif 000021
から選択され；Ｒ１０は
【００５２】
【化１８】
2013521237.tif 000022
から選択される。
【００５３】
この第１５の実施形態の第１０の態様において、Ｒ３０は−ＣＨ３である。
【００５４】
この第１５の実施形態の第１１の態様において、Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮであり、ｔは０から６の範囲の整数である。この第５の実施形態の第１の態様において、Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキルである。この第５の実施形態の第２の態様において、Ｒ４０は−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである。この第５の実施形態の第３の態様において、Ｒ４０は−ＣＨ３である。
【００５５】
この第１５の実施形態の第１２の態様において、Ｒ５０はＣ１−Ｃ６アルキルである。この第６の実施形態の第１の態様において、Ｒ５０はＣ６−Ｃ１０アリールである。この第６の実施形態の第２の態様において、Ｒ５０はＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。この第６の実施形態の第３の態様において、Ｒ５０は−ＣＨ３、フェニルまたはシクロプロピルである。この第６の実施形態の第４の態様において、Ｒ５０は−ＣＨ３である。
【００５６】
この第１５の実施形態の第１３の態様において、１個のみのＲ６０基が存在する。この第７の実施形態の第１の態様において、Ｒ６０は単一のハロ基を表す。この第７の実施形態の第２の態様において、Ｒ６０は単一のＦ基を表す。この第７の実施形態の第３の態様において、Ｒ６０は、それが結合しているフェニル環のパラ位での単一のＦ基を表す。
【００５７】
この第１５の実施形態の第１４の態様において、Ｒ４０は−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨであり、Ｒ５０は−ＣＨ３である。この第８の実施形態の第１の態様において、Ｒ４０およびＲ５０はそれぞれ−ＣＨ３である。
【００５８】
この第１５の実施形態の第１５の態様において、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０はそれぞれ−ＣＨ３である。
【００５９】
この第１５の実施形態の第１６の態様において、Ｒ４０は−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨであり；Ｒ５０は−ＣＨ３であり；Ｒ６０はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のＦ基を表す。
【００６０】
この第１５の実施形態の第１７の態様において、Ｒ３０は−ＣＨ３であり；Ｒ４０は−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨであり；Ｒ５０は−ＣＨ３であり；Ｒ６０はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のＦ基を表す。この第１１の実施形態の第１の態様において、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０はそれぞれ−ＣＨ３であり、Ｒ６０はそれが結合しているフェニル環のパラ位での単一のＦ基を表す。
【００６１】
本発明の第１６の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｄ）を有し、それの医薬として許容される塩を含む。
【００６２】
【化１９】
2013521237.tif 000023
式中、
Ｚは
【００６３】
【化２０】
2013521237.tif 000024
であり；
Ｒ１０は９員二環式ヘテロアリール基であり、前記９員二環式ヘテロアリール基は２個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｔＮ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、前記−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されていても良く；
Ｒ２０は２個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｏ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｔ−ＣＮであり；
各場合のｔは独立に、０から６の範囲の整数である。
【００６４】
この第１６の実施形態の第１の態様において、Ｒ１０は
【００６５】
【化２１】
2013521237.tif 000025
から選択される。
【００６６】
この第１６の実施形態の第２の態様において、Ｚは
【００６７】
【化２２】
2013521237.tif 000026
2013521237.tif 000027
から選択される。
【００６８】
この第１６の実施形態の第３の態様において、Ｚは
【００６９】
【化２３】
2013521237.tif 000028
から選択される。
【００７０】
この第１６の実施形態の第４の態様において、Ｚは
【００７１】
【化２４】
2013521237.tif 000029
から選択される。
【００７２】
この第１６の実施形態の第５の態様において、Ｚは
【００７３】
【化２５】
2013521237.tif 000030
から選択される。
【００７４】
この第１６の実施形態の第６の態様において、Ｚは
【００７５】
【化２６】
2013521237.tif 000031
から選択される。
【００７６】
この第１６の実施形態の第７の態様において、Ｚは
【００７７】
【化２７】
2013521237.tif 000032
から選択される。
【００７８】
この第１６の実施形態の第８の態様において、Ｚは
【００７９】
【化２８】
2013521237.tif 000033
から選択される。
【００８０】
この第１６の実施形態の第９の態様において、Ｚは
【００８１】
【化２９】
2013521237.tif 000034
から選択される。
【００８２】
この第１６の実施形態の第１０の態様において、Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８３】
この第１６の実施形態の第１１の態様において、Ｒ４０は−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである。
【００８４】
この第１６の実施形態の第１２の態様において、Ｚは
【００８５】
【化３０】
2013521237.tif 000035
2013521237.tif 000036
から選択され；
Ｒ４０は−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨである。
【００８６】
この第１６の実施形態の第１３の態様において、Ｚは
【００８７】
【化３１】
2013521237.tif 000037
から選択され；
Ｒ４０は−ＣＨ３である。
【００８８】
この第１６の実施形態の第１４の態様において、Ｚは
【００８９】
【化３２】
2013521237.tif 000038
から選択され；
Ｒ４０は−ＣＨ３である。
【００９０】
本発明の第１７の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｅ）を有し、それの医薬として許容される塩を含む。
【００９１】
【化３３】
2013521237.tif 000039
式中、
Ｚは、５もしくは６員ヘテロアリール基であり、それは１個のＲ１０基で置換されており、２個以下のＲ２０基で置換されていても良く；
Ｒ１０は９員二環式ヘテロアリール基であり、前記９員二環式ヘテロアリール基は２個以下の基で置換されていても良く、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ７０）２、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、前記−ＮＨＣ（Ｏ）−複素環基の複素環部分は環炭素もしくは環窒素原子上において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換されていても良く；
Ｒ２０は２個以下の存在しても良い置換基を表し、その置換基は同一でも異なっていても良く、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ４０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各場合のｔは独立に、０から６の範囲の整数である。
【００９２】
この第１７の実施形態の第１の態様において、Ｚはピリジルまたはチオフェニルである。
【００９３】
この第１７の実施形態の第２の態様において、Ｚはピリジルであり、それはそれぞれ独立にメトキシ、フルオロまたは−ＣＮから選択される２個以下の基で置換されていても良い。
【００９４】
この第１７の実施形態の第３の態様において、Ｒ１０は、
【００９５】
【化３４】
2013521237.tif 000040
から選択され、それらはそれぞれ式（Ｉｅ）において上記のように置換されていても良い。
【００９６】
この第１７の実施形態の第４の態様において、Ｒ１０は、
【００９７】
【化３５】
2013521237.tif 000041
から選択され、それらはそれぞれ独立にハロ、−ＣＮおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１もしくは２個の基で置換されていても良い。
【００９８】
この第１７の実施形態の第５の態様において、Ｒ１０は、
【００９９】
【化３６】
2013521237.tif 000042
から選択される。
【０１００】
この第１７の実施形態の第５の態様において、Ｚは、
【０１０１】
【化３７】
2013521237.tif 000043
である。
【０１０２】
この第１７の実施形態の第６の態様において、Ｚは、
【０１０３】
【化３８】
2013521237.tif 000044
である。
【０１０４】
この第１７の実施形態の第７の態様において、Ｚは、
【０１０５】
【化３９】
2013521237.tif 000045
である。
【０１０６】
この第１７の実施形態の第１０の態様において、Ｒ４０はメチルである。
【０１０７】
この第１７の実施形態の第１１の態様において、Ｚは
【０１０８】
【化４０】
2013521237.tif 000046
であり；
Ｒ４０は−ＣＨ３である。
【０１０９】
本発明の第１８の実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは互いに独立に選択される。
【０１１０】
本発明の第１９の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離および精製された形態のものである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は下記に示す実施例１から８８０に描いた例示的化学種およびそれの医薬として許容される塩から選択される。
【０１１２】
本発明の他の実施形態には、
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）ＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＣＶ抗ウィルス剤がＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬など（これらに限定されるものではない）のＨＣＶの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスである（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤である医薬組み合わせ剤であって、前記式（Ｉ）の化合物および前記第２の治療剤がそれぞれ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害する上で、またはＨＣＶウィルス複製またはＨＣＶ感染を治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重度を低下する上で有効な組み合わせを与える量で用いられる組み合わせ剤、
（ｅ）前記ＨＣＶ抗ウィルス剤がＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬など（これらに限定されるものではない）のＨＣＶの直接阻害薬からなる群から選択される１以上の抗ウィルス剤である（ｄ）の組み合わせ剤、
（ｆ）処置を必要とする対象者におけるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性阻害のための医薬製造における式（Ｉ）の化合物の使用、
（ｇ）処置を必要とする対象者におけるＨＣＶによる感染の予防および／または治療のための医薬製造における式（Ｉ）の化合物の使用、
（ｈ）処置を必要とする対象者におけるＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を前記対象者に投与する段階を有する方法、
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を有効量の少なくとも１種類のＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤と併用投与する（ｈ）の方法、
（ｊ）前記ＨＣＶ抗ウィルス剤がＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬など（これらに限定されるものではない）のＨＣＶの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルスである（ｉ）の方法、
（ｋ）細胞に基づく系におけるＨＣＶウィルス複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害方法であって、対象者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を有効量の少なくとも１種類のＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療剤との併用で投与する段階を有する方法、
（ｌ）前記ＨＣＶ抗ウィルス剤がＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬など（これらに限定されるものではない）のＨＣＶの直接阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である（ｋ）の方法、
（ｍ）処置を必要とする対象者におけるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害する方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法、
（ｎ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状重度の低下を行う方法であって、前記対象者に対して（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法などがある。
【０１１３】
上記で提供される化合物および塩の実施形態において、理解すべき点として、組み合わせが安定な化合物もしくは塩を提供し、当該実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を１以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ）から（ｎ）として提供された組成物および方法の実施形態が、実施形態の組み合わせからの結果としての実施形態を含む化合物および／または塩の全ての実施形態を含むものと理解される。
【０１１４】
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類または特徴の一つの化合物である上記の（ａ）から（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、使用および方法が含まれる。これらのすべての実施形態において、前記化合物は適宜に医薬として許容される塩または水和物の形態で用いても良い。
【０１１５】
本発明には、（ｉ）（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性の阻害または（ｂ）ＨＣＶウィルス複製の阻害または（ｃ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性低下もしくは症状重度の低下または（ｄ）医学分野での、（ｉｉ）そのための医薬としての、または（ｉｉｉ）そのための医薬製造における使用における本発明の化合物も含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウィルス剤、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上の第２の治療剤と併用しても良い。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、全ての範囲が両端を含むものであり、全ての下位範囲がそのような範囲内に含まれるが、ただし必ずしもそれが明瞭に記載されているわけではない。さらに、本明細書で使用される「または」という用語は、適宜に組み合わせることができる選択肢を示すものである。すなわち「または」という用語は、それぞれ別個に列記された選択肢ならびにそれらの組み合わせを含むものである。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定された範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。そこで例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。アルキル基は指定のように置換されていても良い。
【０１１８】
「ハロゲン化」という用語は、水素原子がハロゲンによって置き換わっている基または分子を指す。同様に、「ハロアルキル」という用語は、ハロゲン化アルキル基を指す。「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称される）を指す。
【０１１９】
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ」基を指す。アルコキシ基は指定のように置換されていても良い。
【０１２０】
「シクロアルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有するアルカンまたはアルケンの環状環を指す。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニルを指す。「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を指す。シクロアルキル基は指定のように置換されていても良い。
【０１２１】
「アリール」（または「アリール環系」）という用語は、芳香族モノおよび多炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合しているか単一の結合を介して互いに結合している。本明細書で使用される場合、アリールという用語には、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む芳香族モノおよび多炭素環系が含まれる。好適なアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルならびに下記で論じるものなどがある。アリール基は指定のように置換されていても良い。アリール環系は、適切な場合、特定の環原子が結合した可変要素の指定を含むことができる。別段の断りがない限り、アリール環系への置換基は、いずれかの環原子に結合していることができ、ただしそのような結合は安定な環系の形成を生じるものである。
【０１２２】
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」などのそれの変形形態）という用語は、別段の断りがない限り、（ｉ）Ｃ５からＣ７単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ８からＣ１０二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各環は、他の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環基は指定のように置換されていても良い。炭素環が独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む場合、その炭素環は、下記で定義される「複素環」とも称することができる。その炭素環は、安定な化合物を与える炭素または窒素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の下位集合である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ８からＣ１０二環式環系を指す。両方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。飽和炭素環系環は、シクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどがある。一方または両方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。炭素環環系は、適切な場合、特定の環原子が結合している可変要素の指定を含み得る。別段の断りがない限り、環系への置換基は、いずれかの環原子に結合していることができ、ただしそのような結合は安定な環系の形成を生じるものである。
【０１２３】
別段の断りがない限り、「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの変形形態）という用語は、広く（ｉ）安定な５から７員の飽和もしくは不飽和単環式環または（ｉｉ）安定な８から１０員の二環式環系を指し、（ｉｉ）における各環は他の環もしくは他の複数の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば１から６個のヘテロ原子または１から４個のヘテロ原子）および残りの炭素原子（単環式環は代表的には少なくとも１個の炭素原子を含み、二環式環系は代表的には少なくとも２個の炭素原子を含む。）を含み；窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか１以上が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子のいずれか１以上が４級化されていても良い。別段の断りがない限り、複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合しても良いが、ただしその結合によって安定な構造が生じるものである。複素環基は指定のように置換されていることができ、別段の断りがない限り、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず、安定な化学構造が生じるのであれば環中のいずれの原子と結合していても良い。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）などがある。逆の内容が明瞭に記載されていない限り、「ヘテロアリール環系」という用語は、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む上記で定義のアリール環系を指す。少なくとも１個の窒素原子を含む置換されたヘテロ芳香環（例えば、ピリジン）の場合、そのような置換はＮ−オキサイド形成を生じるものであることができる。ヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルなどがある。
【０１２４】
単に「置換された」と別段で具体的に記載されていない限り、アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は置換されていない。好ましくは置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環およびハロ−複素環アルキル（これらに限定されるものではない）を含む群から選択される。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、あらゆる形態での一般式（Ｉ）によって記述される化学薬剤を包含するものであり、そのような化学薬剤の水和物および溶媒和物が含まれる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物において、原子は天然の同位体存在量を示すことができるか、または１以上に原子が、同じ原子番号を有するが天然で支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含するものである。例えば、水素（Ｈ）の項となる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２ＨまたはＤ）などがある。プロチウムは、天然で認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することは、イン・ビボ半減期の延長または用量必要量の低減などのある種の治療的利点を提供し得るか、生体サンプルの特性決定用の標準として有用な化合物を提供することができる。式（Ｉ）に包含される同位体豊富化合物は、適切な同位体豊富の試薬および／または中間体を用いて、当業者には公知の従来の技術または本明細書中の図式および実施例に記載のものと同様の方法によって、不必要な実験を行わずに製造することができる。
【０１２７】
逆の内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用されている範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「０から３個のヘテロ原子」を含むと記載されたヘテロアリール環は、その環が０、１、２または３個のヘテロ原子を含み得ることを意味している。やはり理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、その範囲内の全ての下位範囲をその範囲内に含むものである。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化型も、本発明の範囲に包含される。
【０１２８】
いずれかの可変要素（例えば、Ｒ１またはＲ３）がいずれかの構成要素または式（Ｉ）もしくは本発明の化合物を描写もしくは記載するいずれかの他の式において複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、他のあらゆる場合でのそれの定義から独立している。やはり、置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０１２９】
逆の内容が明瞭に記載されていない限り、指名された置換基による置換は、そのような置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じる限りにおいて、いずれの原子上でも許容される。「安定な」化合物は、製造および単離が可能であって、構造および特性維持されるか、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的または予防的投与）での化合物の使用を可能とするのに十分な期間にわたって未変化に留まらせることができる化合物である。
【０１３０】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のある種のものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物としてまたは個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。単離されているか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に含まれる。
【０１３１】
当業者であればわかるように、本発明の化合物のある種のものは互変異体として存在し得る。本発明に関しては、式（Ｉ）の化合物に言及することは、その化合物自体またはそれの互変異体自体のいずれかまたは２以上の互変異体の混合物に言及していることになる。本発明の化合物は、ＨＣＶ複製（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状重度の低下において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺しまたは手術中の患者血液への曝露などの手段による推定される過去のＨＣＶへの曝露後のＨＣＶによる感染を治療する上で有用である。
【０１３２】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実施において有用である。例えば本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段であるＮＳ５Ｂ内の突然変異を持つ抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞系を確認する上で有用である。さらに本発明の化合物は、他の抗ウィルス剤のＨＣＶレプリカーゼへの結合部位を確立または決定する上で有用である。
【０１３３】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない（例えば、投与を受ける者に対して有毒であったり、他の形で有害であることがない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。本発明の化合物の多くが酸性部分を有しており、その場合に好適なそれの医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、医薬として許容されるエステルを用いて、その化合物の溶解度または加水分解特性を変えることもできる。
【０１３４】
本発明の化合物に関連しての「投与」およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、処置を必要とする個体に対してその化合物またはその化合物のプロドラッグを与えることを意味する。本発明の化合物が１以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＣＶ感染を治療する上で有用な抗ウィルス剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびそれの変形形態はそれぞれ、その化合物もしくは塩および他薬剤の同時および順次の提供を含むものと理解される。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された成分を含む製造物、ならびに指定された成分を組み合わせることで直接または間接に生じる製造物を包含するものである。
【０１３５】
「医薬として許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性であり、投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
【０１３６】
本明細書で使用される場合の「対象者」（あるいは、本明細書においては「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１３７】
本明細書で使用される場合の「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物もしくはヒトにおける生理的応答または医学的応答を誘発する活性化合物および医薬の量を意味する。１実施形態において、有効量は、治療対象の疾患または状態の１以上の症状の緩和を行う上での「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、疾患または状態の１以上の症状の重度または可能性を低下させる上での「予防的に有効な量」である。別の実施形態において、有効量は、ＨＣＶウィルス複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害を行う上での「治療上有効量」である。その用語はさらに、本明細書において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害することで求められる応答を誘発する上で十分な活性化合物の量も含む（すなわち、「阻害有効量」）。活性化合物（すなわち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基形態についての言及である。
【０１３８】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状重度の低下およびＨＣＶウィルス複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害に関して、塩の形態であっても良い本発明の化合物は、活性薬剤をその薬剤の作用部位と接触させる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせで、医薬品との併用に使用可能な１以上の従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、代表的には選択される投与経路および標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物ならびに従来の無毒性の医薬として許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入法など）、吸入（噴霧剤形態など）または直腸投与のうちの１以上によって投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、代表的には担体としての無菌水および適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射用溶液は当業界で公知の技術に従って製造することができ、担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液などがある。本発明の医薬組成物の製造での使用に好適な方法ならびに前記組成物での使用に好適な成分についてのさらなる説明は、文献にある（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄ．  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０）。
【０１３９】
本発明の化合物は、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物（例えば、ヒト）体重）／日の用量範囲で、単回投与または分割投与にて経口投与することができる。ある用量範囲は、経口投与で単回投与または分割投与にて０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の用量範囲は、経口投与で単回投与または分割投与にて０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、処置を受ける患者に対する用量の症候的調節のために１．０から５００ｍｇの有効成分、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ｍｇの有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で組成物を提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ＨＣＶウィルスの遺伝子型、ウィルス抵抗性および療法を受ける宿主などの各種要素によって決まるものである。
【０１４０】
上記のように、本発明はまた、１以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物ならびに本発明の化合物およびＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される１以上の治療剤を含む医薬組成物によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性の阻害、ＨＣＶウィルス複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状重度の低下方法に関するものである。ＨＣＶに対して活性であるそのような治療剤には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、Ｒ７０２５（強化インターフェロン（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−α］およびリバビリンの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αおよびリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせ、およびＰＥＧインターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。ＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビロン（ｒｉｂａｖｉｒｏｎ）の組み合わせは、ＨＣＶ治療の現在標準を代表するものである。１以上の本発明の化合物のＨＣＶ治療の標準治療、ＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビロンとの組み合わせが本発明によって包含されるものと想到される。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａｒｏｃｈｅ，  Ｎｕｔｌｅｙ，  ＮＪから入手可能なＲＯＦＥＲＯＮインターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロン−α２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  ＮＪから入手可能なＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンなど）、ＰＥＧ化インターフェロン−α２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（インターフェロンアルファコン−１など）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミンに結合したインターフェロン−α（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、および精製インターフェロン−α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。アムジェンの組換えコンセンサスインターフェロンはインフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ）の商品名を有する。レボビリンはリバビリンのＬ−エナンチオマーであり、リバビリンと同様の免疫調節活性を示している。ビラミジンは、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／６０３７９に開示のリバビリンの類縁体を代表するものである。本発明の方法によれば、前記組み合わせの個々の成分は、治療経過中の異なる時点で別個にまたは分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。
【０１４１】
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、抗ウィルス剤ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬、例えばＲ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２′−Ｆ−２′−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７も参照）と併用投与することもできる。
【０１４２】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、Ｒｏｇｅｒｓ  Ｅ．  Ｈａｒｒｙ−Ｏ′Ｋｕｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  Ｓｈｏｒｔ，  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏｗａｒｄ−Ｃ−Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｒｉｂｏヌクレオシドｓ，  ６２  Ｊ．  ＯＲＧ．  ＣＨＥＭ．  １７５４−５９（１９９７）；Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．  Ｗｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ  Ｅ．  Ｈａｒｒｙ−Ｏ′Ｋｕｒｕ，  Ａ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  ２′−Ｃ−Ｍｅｔｈｙｌｒｉｂｏヌクレオシドｓ，  ３６（４２）  ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ＬＥＴＴＥＲＳ  ７６１１−１４（１９９５）；米国特許第３４８０６１３号；および国際特許出願公開番号ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０４／００２９９９、ＷＯ０４／００３０００およびＷＯ０４／００２４２２（これらそれぞれの全内容が参照によって組み込まれる。）に開示されている抗ウィルス２′−Ｃ−分岐リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。そのような２′−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類には、２′−Ｃ−メチル−シチジン、２′−Ｃ−メチル−ウリジン、２′−Ｃ−メチル−アデノシン、２′−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、ならびにリボースのＣ−２′、Ｃ−３′およびＣ−５′ヒドロキシルの相当するアミノ酸エステルおよび相当する５′−リン酸誘導体の置換されていても良い環状１，３−プロパンジオールエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
ＨＣＶ感染の治療の場合、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬である薬剤と併用投与することもできる。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウィルス酵素であり、ＨＣＶ複製阻害の優れた標的であると報告されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬の基質系および非基質系阻害薬の例が、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ２００８／０５７２０８およびＷＯ２００８／０５７２０９、英国特許番号ＧＢ２３３７２６２および米国特許第６３２３１８０号および同７４７０６６４号に開示されている。
【０１４４】
本発明の組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例には、下記化合物およびこれらの医薬的に許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
【化４１】
2013521237.tif 000047
2013521237.tif 000048
2013521237.tif 000049
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本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／５１４２５、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０２／４８１６５およびＷＯ２００５／００３１４７（Ｒ１６５６、７７頁の化合物３−６として示される（２′Ｒ）−２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチルシチジンなど）；ＷＯ０１／６８６６３；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４およびＷＯ２００６／０２１３４１、およびＲ１６２６、４′−アジドシチジンなどの４′−アジドヌク例シドを含む米国特許出願公開番号ＵＳ２００５／００３８２４０；米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／００１９３６３、ＵＳ２００３／０２３６２１６、ＵＳ２００４／０００６００７、ＵＳ２００４／００６３６５８およびＵＳ２００４／０１１０７１７；米国特許第７１０５４９９号、同７１２５８５５号、同７２０２２２４号；および国際特許出願公開番号ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０３／０２６５８９、ＷＯ０３／０２６６７５、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ０４／０１１４７８、ＷＯ０４／０１３３００およびＷＯ０４／０２８４８１（これらそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示のものなどの抗ＨＣＶ特性を有するヌクレオシドと組み合わせることもできる。
【０１４６】
ＨＣＶ感染の治療に関して、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬である薬剤との併用で投与することもできる。併用療法として用いることができるそのようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬には、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８およびＷＯ２００４／００７５１２；米国特許第６７７７３９２号、同７１０５４９９号、同７１２５８５５号、同７２０２２２４号および米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００６７９０１およびＵＳ２００４／０１１０７１７（これらそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に開示のものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１４７】
１実施形態において、本発明のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害薬と併用される別のヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−Ｐ−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ、２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン���４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および相当する５′−トリリン酸；またはこれらの医薬として許容される塩から選択される。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、米国特許出願公開番号ＵＳ２００６／０１００２６２およびＵＳ２００９／００４８２３９；国際特許出願公開番号ＷＯ０１／７７０９１、ＷＯ０１／４７８８３、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０２／０６２４６、ＷＯ０２／２０４９７、ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）、ＷＯ２００４／０４１２０１、ＷＯ２００６／０６６０７９、ＷＯ２００６／０６６０８０、ＷＯ２００８／０７５１０３、ＷＯ２００９／０１０７８３およびＷＯ２００９／０１０７８５（これらそれぞれの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に開示のものなどのＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬と組み合わせることもできる。
【０１４９】
１実施形態において、本発明のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害薬と併用される別の非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；Ｎ′−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウム・ビス（トリフルオロ酢酸塩）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−��，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３′，２′：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；およびこれらの医薬として許容される塩から選択される。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬は、非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびそれの医薬として許容される塩と併用される。
【０１５１】
本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性は、当業界で公知のアッセイを用いて調べることができる。本明細書に記載のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬は、実施例に記載の遺伝子型１ｂレプリコンアッセイにおいて活性を有する。そのアッセイは、阻害薬の存在下にレプリコンを有する細胞系を所定の期間にわたってインキュベートし、レプリコンＲＮＡレベルを定量することで直接またはルシフェラーゼもしくはβ−ラクタマーゼなどの共コードされたレポーター酵素の酵素活性を測定することで間接にＨＣＶレプリコン複製に対する阻害薬の効果を測定することで行われる。各種阻害薬濃度で一連のそのような測定を行うことで、阻害薬の有効阻害濃度（ＥＣ５０またはＥＣ９０）を求める（Ｊａｎ  Ｍ．  Ｖｒｏｌｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ,  １１０  Ｊ．  ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ２０１  （２００３）参照）。そのようなアッセイは、高スループットスクリーニング用の自動化方式で行うこともできる（Ｐａｕｌ  Ｚｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，  ３３４  ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ３４４（２００４）を参照）。
【０１５２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者には公知であるがあまり詳細に言及されていない変法を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素は上記で定義の通りである。下記の反応図式および実施例は、本発明およびそれの実践を説明することのみを目的としたものである。
【０１５３】
一般図式
図式１
【０１５４】
【化４２】
2013521237.tif 000052
この図式は、ＧおよびＨの一般構造を有する化合物の製造を説明したものである。化合物Ａ（ＷＯ２００４／０４１２０１Ａ２における手順に従って得たもの）を原料とし、遷移金属、この場合はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２によって触媒される置換されたまたは置換されていないフェニルボロン酸とのカップリングによって、一般構造Ｂの化合物を得る。この種の遷移金属が介在する交差カップリングは一般的であり、当業者がそのような変換を行うのに用いることができる多くの条件がある。次に、化合物Ｂにおけるニトロ基の還元によってＣ型の化合物を得るが、それは一般的な還元条件への曝露、この場合は還流下でのＮＨ４Ｃｌ溶液中Ｆｅによる処理によって行うことができる。次に、化合物Ｃにおけるアミノ基をスルホニルクロライドでスルホニル化して、Ｄ型の化合物を得る。炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、スルホンアミドＤをアルキル化剤（例えば、アルキルハライド）とカップリングさせて、化合物Ｅを得ることができる。化合物Ｅにおけるエステル官能基は塩基水溶液によって容易に加水分解されて、化合物Ｆを与える。化合物Ｆのカルボン酸を、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの一般的なアミド形成試薬を用いてメタンアミンまたはＯ−メチルヒドロキシルアミンと縮合させて、化合物Ｇまたは化合物Ｈを得る。
【０１５５】
図式２
【０１５６】
【化４３】
2013521237.tif 000053
炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に、化合物Ｃをアルキル化剤（例えば、アルキルハライド）とカップリングすることで、Ｚがアルキル化アニリンを表す化合物Ｉを得ることができる。あるいは、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどのカップリング試薬の存在下に、Ｃを置換されたカルボン酸とカップリングさせることで、Ｚが置換されたアミドを表す化合物Ｉを得ることができる。さらにＮ−アルキル化またはＮ−アシル化反応を行うことで、化合物Ｉから化合物Ｊを得ることができる。一般構造ＩまたはＪの化合物を水酸化物水溶液によって加水分解して、化合物Ｆを得る。化合物Ｆのカルボン酸を図式１に示したようにアミンと縮合させることで、一般構造ＧおよびＨの標的化合物を得ることができる。
【０１５７】
図式３
【０１５８】
【化４４】
2013521237.tif 000054
化合物Ａを、水素源の存在下に触媒（例えば、ギ酸存在下でのＰｄ）によって還元することで、化合物Ｋを得ることができる。Ｋをさらに還元することでアニリンＬが得られる。化合物Ｌのアミノ基をスルホニルクロライドと反応させて化合物Ｍを得て、それをさらに炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に非常に多様なアルキル化剤でＮ−アルキル化することで、化合物Ｎを得ることができる。化合物Ｎのハロゲン化、この場合は脱水ＣＣｌ４中ＦｅＣｌ３およびＢｒ２による臭素化によって化合物Ｏを得る。一般構造Ｏの化合物を水酸化物水溶液によって加水分解して、化合物Ｐを得る。化合物Ｐのカルボン酸を図式１に示したようにアミンと縮合させて、一般構造Ｑの化合物を得ることができる。化合物Ｑのボロン酸との遷移金属介在カップリング（あるいは、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる）によって、一般構造Ｇの標的化合物が得られる。
【０１５９】
図式４
【０１６０】
【化４５】
2013521237.tif 000055
ヒドロキシル基を有する化合物Ｅは、２−ブロモエタノールと反応させることで化合物Ｄから得ることができる。ヒドロキシル基Ｅを脱離基に変換することで（例えばＭｓＣｌとの反応によって）、化合物Ｒを得ることができる。化合物Ｒを、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下にアミンなどの求核試薬で処理して化合物Ｓを得ることができる。次に、さらなるＮ−アルキル化またはＮ−アシル化によって化合物Ｓから化合物Ｔを得ることができる。図式１に記載の一般的手順に従って、構造Ｔの化合物は容易に標的構造Ｇに変換される。
【０１６１】
図式５
【０１６２】
【化４６】
2013521237.tif 000056
この図式は、Ｍ′の一般構造を有する化合物の製造を説明するものである。化合物Ａ′を原料として、ＭｅＯＨ中にてＴＢＡＴＢで臭素化およびエステル化することで、化合物Ｂ′を得る。ＴＢＳＣｌでＢ′のフェノール基を保護することで化合物Ｃを得て、それを４−フルオロベンゾイルクロライドでＣ−アシル化することで、化合物Ｄ′を得ることができる。ＴＢＡＦによる脱保護し、濃ＨＣｌによって環化した後に、化合物Ｄ′から順次化合物Ｅ′およびＦ′が得られる。発煙ＨＮＯ３で処理することで、化合物Ｆ′を化合物Ｇ′に変換することができる。化合物Ｇ′におけるニトロ基を還元することで化合物Ｈ′を形成し、次に化合物Ｈ′におけるアミノ基をＭｓＣｌによってスルホニル化して、化合物Ｉ′を得る。スルホンアミドＩ′を炭酸カリウムの存在下にＭｅＩとカップリングさせることで、化合物Ｊ′を得ることができる。化合物Ｊ′におけるエステル官能基を塩基水溶液によって容易に加水分解することで、化合物Ｋ′を得る。ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの一般的なアミド形成試薬を用いて、化合物Ｋ′のカルボン酸をメタンアミンと縮合することで、化合物Ｌ′を得た。化合物Ｌ′をメタ複素環置換されたフェニルボロン酸エステルの遷移金属介在カップリング（あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる）によって、一般構造Ｍ′の標的化合物が得られる。
【０１６３】
図式６
【０１６４】
【化４７】
2013521237.tif 000057
遷移金属、この場合Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が触媒する置換されたまたは置換されていない３−ホルミルフェニルボロン酸と化合物Ｌ′をカップリングさせることで、一般構造Ｎ′の化合物が得られる。Ｎ′型の化合物をオルトアミノアニリン類またはオルトアミノチオフェノール類と環化させることで、一般構造Ｏ′またはＰ′の標的化合物を得た。
【０１６５】
図式７
【０１６６】
【化４８】
2013521237.tif 000058
この図式は、式Ｕ′の化合物の製造に有用な方法を説明するものであり、その化合物は、Ｈｅｔが複素環またはヘテロアリール基であり；Ｒ６０がパラ−Ｆであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０が式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されたものである式（ＩＩ）の化合物に相当するものである。
【０１６７】
遷移金属、この場合はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２によって触媒される置換されたまたは置換されていない３−ニトロフェニルボロン酸と式Ｑ′の化合物をカップリングさせて、式Ｒ′の化合物を得ることができる。次に、式Ｒ′の化合物を水素化して式Ｓ′のアミノ化合物を得ることができ、それをｉ−ＡｍＯＮＯ／Ｉ２と反応させて、式Ｔ′のヨード化合物を得る。複素環ボロン酸（あるいはボロン酸エステル、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる）をＴと遷移金属介在カップリングすることで、式Ｕ′の標的化合物を得る。
【０１６８】
図式８
【０１６９】
【化４９】
2013521237.tif 000059
この図式は式Ｕ′の化合物を製造する上で有用な選択肢を説明するものであり、その化合物はＨｅｔが複素環またはヘテロアリール基であり；Ｒ６０がパラ−Ｆであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０が式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されている式（ＩＩ）の化合物に相当する。
【０１７０】
式Ｔ′のヨード化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下に式Ｖ′のボロン酸エステル化合物に変換することができる。次に、式Ｖ′の化合物をアリールブロマイドまたは複素環ブロマイドとカップリングさせることで、式Ｕ′の化合物を得ることができる。
【０１７１】
図式９
【０１７２】
【化５０】
2013521237.tif 000060
この図式は、式Ｗの化合物を製造する上で有用な方法を説明するものであり、それはＲ１０がインドールその他の二環式ピロール誘導体であり；Ｒ６０がパラ−Ｆであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０が式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されている式（ＩＩ）の化合物に相当するものである。
【０１７３】
式Ｑ′のブロモ化合物を複素環置換されたフェニルボロン酸エステル（あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる）と遷移金属介在カップリングすることで、式Ｗ′の化合物を得る。次に、ＴＢＡＦを用いて式Ｗの化合物のＳＥＭ保護基を脱保護することで、式Ｘ′の化合物を得ることができる。
【０１７４】
図式１０
【０１７５】
【化５１】
2013521237.tif 000061
この図式は、式Ｕ′の化合物を製造する上で有用な別途法を説明するものであり、その化合物はＨｅｔが複素環またはヘテロアリール基であり；Ｒ６０がパラ−Ｆであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０が式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されている式（ＩＩ）の化合物に相当する。
【０１７６】
式Ｙ′の化合物のエステル基を塩基水溶液を用いて加水分解することで、式Ｚ′の化合物を得ることができる。次に、Ｚ′のカルボン酸部分を、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの一般的なアミド形成試薬を用いて式Ｒ３０ＮＨ２のアミンと縮合させることで、式Ａ″の化合物を得ることができる。次に、炭酸カリウムの存在下に式Ｒ４０Ｘの試薬と、またはＰＰｈ３およびＤＥＡＤの存在下に式Ｒ４０ＯＨの試薬とＡ″のスルホンアミド基をカップリングさせることで、式Ｂ″の化合物を得ることができる。式Ｂ″の化合物の複素環置換されたフェニルボロン酸エステルとの遷移金属介在カップリング（あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる）によって、式Ｕ′の化合物を得る。
【０１７７】
図式１１
【０１７８】
【化５２】
2013521237.tif 000062
この図式は、式Ｕ′の化合物を製造する上で有用なさらに別の別途法を説明するものであり、その化合物はＨｅｔが複素環またはヘテロアリール基であり；Ｒ６０がパラ−Ｆであり；Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０およびＲ５０が式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１７９】
式Ｈ′の化合物のアミノ基を、式Ｒ５０ＳＯ２Ｃｌの試薬を用いてスルホニル化して、式Ｃ″のスルホンアミド化合物を得ることができる。次に、式Ｃ″の化合物を炭酸カリウムの存在下に式Ｒ４０Ｘの反応物とカップリングさせることで、式Ｄ″の化合物を得ることができる。式Ｄ″の化合物のエステル部分を塩基水溶液によって容易に加水分解して、式Ｅ″の化合物を得ることができる。次に、Ｅ″のカルボン酸基を、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの一般的なアミド形成試薬を用いて式Ｒ３０ＮＨ２のアミンと縮合させることで、式Ｆ″の化合物が得られる。式Ｆ″の化合物の複素環置換されたフェニルボロン酸エステルとの遷移金属介在カップリング（あるいは、ボロン酸、アルキルスズ、ケイ素その他の種類のカップリング相手を用いることができる）によって、式Ｕ′の化合物を得る。
【０１８０】
略称のリスト
ＡｃＯＨ：酢酸
ｉ−ＡｍＯＮＯ：亜硝酸イソアミル
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
Ｂｕ３Ｎ：トリブチルアミン
ＣＣｌ４：四塩化炭素またはテトラクロロメタン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＮＨ２、ＣＨ３ＮＨ２：メチルアミン
ＭｅＯＮＨ２、ＣＨ３ＯＮＨ２：メトキシアミン
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカーボネート
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣとも称される）
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＯＣＣｌ、ＣｌＣＯＯＥｔ：クロルギ酸エチル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ：水酸化リチウム・１水和物
ＭｅＮＨ２：メタンアミン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＤ：重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮＨ２：メトキシアミン
ＭＳ：質量分析
Ｍｓ：メタンスルホニル（メシル）
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロライド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＰＥ：石油エーテル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：１，１′−ビス（テトラキス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（ＩＩ）ジクロライド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ：フェニル
ＰｈＢ（ＯＨ）２：フェニルボロン酸
ＰｈＮＯ２：ニトロベンゼン
ＰｈＳＯ２Ｃｌ：ベンゼンスルホニルクロライド
ｉ−ＰｒＮＨ２：ジイソプロピルアミン
Ｐｙ：ピリジン
ＲＴ：室温、約２５℃
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＴＢ：テトラブチルアンモニウム・トリブロミド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【実施例】
【０１８１】
実施例１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０１８２】
【化５３】
2013521237.tif 000063
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０１８３】
【化５４】
2013521237.tif 000064
フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（ＷＯ２００４／０４１２０１Ａ２における手順に従って得たもの、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に加えた。次に、Ｎ２保護下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を加熱して９０℃として３０分間経過させた。冷却後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得た（３５ｍｇ、収率：２３％）。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０１８５】
段階２：６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０１８６】
【化５５】
2013521237.tif 000065
２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃ１（２１７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を４時間還流した。次に、Ｈ２Ｏを加えて反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインによる洗浄および脱水後、溶媒を蒸留によって除去した。６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルの純粋な生成物を分取ＴＬＣによって得た（８５ｍｇ、収率：８５％）。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０１８８】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０１８９】
【化５６】
2013521237.tif 000066
ＭｓＣｌ（６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を段階２の生成物（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏによる希釈およびＤＣＭによる抽出後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得た（９０ｍｇ、収率：８６％）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０１９１】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０１９２】
【化５７】
2013521237.tif 000067
ＮａＨ（オイル中６０％品、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に段階３の生成物（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ中溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷希ＡｃＯＨを混合物に加えた。ＥｔＯＡｃによる抽出後、有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得た（７８ｍｇ、収率：８４％）。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９４】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０１９５】
【化５８】
2013521237.tif 000068
段階４の生成物（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした。次に、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃによって抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸の生成物を得た（５０ｍｇ、収率：６７％）。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１９６】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０１９７】
【化５９】
2013521237.tif 000069
段階５の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、メタンアミン（ＨＣｌ塩、１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、収率：４０％）。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例２から６を実施例１の一般手順に従って製造した。
【０２００】
【表１】
2013521237.tif 000070
2013521237.tif 000071
実施例７：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２０１】
【化６０】
2013521237.tif 000072
段階１から５
実施例１段階１から５に従って、段階１から５を実施した。
【０２０２】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２０３】
【化６１】
2013521237.tif 000073
段階５の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩、３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な生成物を得た（２０ｍｇ、収率：４０％）。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。
【０２０５】
実施例８から１２
実施例８から１２を実施例７の一般手順に従って製造した。
【０２０６】
【表２】
2013521237.tif 000074
2013521237.tif 000075
実施例１３：６−［（シクロヘキシルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２０７】
【化６２】
2013521237.tif 000076
段階１から３
実施例１段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０２０８】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２０９】
【化６３】
2013521237.tif 000077
段階３で製造した化合物（１．３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）に溶かした。次に、ＬｉＯＨ（１．１４、２７．４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を２時間還流した。ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルボン酸を得た（９９０ｍｇ、収率：８５％）。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２１０】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２１１】
【化６４】
2013521237.tif 000078
段階４で製造したカルボン酸（９９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６３１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、メタンアミン（ＨＣｌ塩、６４０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（９００ｍｇ、収率：８８％）。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｂｒ、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９。
【０２１３】
段階６：６−［（シクロヘキシルメチル）］メチルスルホニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２１４】
【化６５】
2013521237.tif 000079
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階５で製造した化合物（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２ｍｇ）をＮ２下に９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物を得た（１５ｍｇ、収率：３５％）。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、１Ｈ），１．５４~１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９１（ｍ、４Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．５６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３５。
【０２１６】
実施例１４から６８
実施例１４から６８を実施例１３の一般手順に従って製造した。
【０２１７】
【表３】
2013521237.tif 000080
2013521237.tif 000081
2013521237.tif 000082
2013521237.tif 000083
2013521237.tif 000084
2013521237.tif 000085
2013521237.tif 000086
2013521237.tif 000087
2013521237.tif 000088
2013521237.tif 000089
実施例６９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−６−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２１８】
【化６６】
2013521237.tif 000090
段階１から３
実施例１段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０２１９】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−６−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２２０】
【化６７】
2013521237.tif 000091
段階３の生成物（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（１−ブロモエチル）ベンゼン（１９７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を１４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、生成物を得た（２００ｍｇ、収率：３９％）。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４２８−４．２６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０。
【０２２２】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−６−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２２３】
【化６８】
2013521237.tif 000092
実施例１３段階４における一般手順を用いて実施例１３と同様の方法で、生成物（１１０ｍｇ、収率：５８．４％）を製造した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５２。
【０２２５】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−６−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２２６】
【化６９】
2013521237.tif 000093
実施例１段階６における一般手順に従って、実施例６９（２０ｍｇ、収率：４８．６％）を製造した。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５。
【０２２８】
実施例７０：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例６９の一般手順に従って、実施例７０を製造した。
【０２２９】
【表４】
2013521237.tif 000094
実施例７１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（１−フェニルエチル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２３０】
【化７０】
2013521237.tif 000095
段階１から４
実施例６９段階１から４に従って、段階１から４を実施した。
【０２３１】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（１−フェニルエチル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２３２】
【化７１】
2013521237.tif 000096
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階４の生成物（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な化合物生成物を黄色固体として得た（４９ｍｇ、収率：７７．７％）。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．２８（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．２７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２−１．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９４。
【０２３４】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（１−フェニルエチル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２３５】
【化７２】
2013521237.tif 000097
実施例１３段階４における一般手順を用いて、実施例１３と同様の方法でカルボン酸（７５ｍｇ、収率：９０％）を製造した。カルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６。
【０２３７】
段階７：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（１−フェニルエチル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２３８】
【化７３】
2013521237.tif 000098
実施例１段階６における一般手順に従って、生成物（３０ｍｇ、収率：３８．９％）を製造した。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９。
【０２４０】
実施例７２；エチル［２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−６−イル］｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝カーバメート
【０２４１】
【化７４】
2013521237.tif 000099
段階１から３
実施例１段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０２４２】
段階４：６−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２４３】
【化７５】
2013521237.tif 000100
段階３の生成物（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＯＣＣｌ（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｙ（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋なカーバメート（６３ｍｇ、収率：８３．３％）を白色固体として得た。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６−４．１１（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３−１．９８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．
段階５：６−［（エトキシカルボニル）｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２４５】
【化７６】
2013521237.tif 000101
脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の段階４の生成物（４７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル（２４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、所望のアミノカーバメートを得た（３３５ｍｇ、収率：５４．６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１。
【０２４６】
段階６：６−［（エトキシカルボニル）（２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２４７】
【化７７】
2013521237.tif 000102
実施例１３段階４における一般手順を用いて、実施例１３と同様の方法で段階５の生成物（２５ｍｇ、収率：９０％）を製造した。カルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０２４８】
段階７：エチル［２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−６−イル］｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝カーバメート
【０２４９】
【化７８】
2013521237.tif 000103
実施例１段階６における一般手順に従って、実施例７２（１５ｍｇ、収率：４８．７％）を製造した。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、６Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６。
【０２５１】
実施例７３：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２５２】
【化７９】
2013521237.tif 000104
段階１から２
実施例１段階１から２に従って、段階１から２を実施した。
【０２５３】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２５４】
【化８０】
2013521237.tif 000105
実施例１段階６における一般手順に従って、アミド（７５ｍｇ、収率：５０％）を段階２の生成物から製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．０１−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．１５（ｍ、８Ｈ）、６．７１−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２３。
【０２５５】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２５６】
【化８１】
2013521237.tif 000106
実施例１３段階４における一般手順を用いて、実施例１３と同様の方法でカルボン酸（５０ｍｇ、収率：７５％）を製造した。そのカルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２５７】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２５８】
【化８２】
2013521237.tif 000107
実施例１段階６における一般手順に従ってアミド（３５ｍｇ、収率：７８％）を製造した。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ、３Ｈ）、８．７１（ｓ、３Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１−５．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８。
【０２６０】
実施例７４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２６１】
【化８３】
2013521237.tif 000108
段階１から３
実施例７３段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０２６２】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２６３】
【化８４】
2013521237.tif 000109
実施例１段階４で製造された化合物と同様の方法で、アルキル化アミド（９０ｍｇ、収率：９０％）を製造した。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．６１（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．３３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３７。
【０２６５】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２６６】
【化８５】
2013521237.tif 000110
実施例１３段階４における一般手順を用いて、実施例１３と同様の方法でカルボン酸（８５ｍｇ、収率：９５％）を製造した。そのカルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２６７】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２６８】
【化８６】
2013521237.tif 000111
実施例１段階６と同様の方法でアミドを製造した（２５ｍｇ、収率：６８％）。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．５５−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２２。
【０２７０】
実施例７５から７６
実施例７４の一般手順に従って実施例７５および７６を製造した。
【０２７１】
【表５】
2013521237.tif 000112
実施例７７：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２７２】
【化８７】
2013521237.tif 000113
段階１から３
実施例１段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０２７３】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２７４】
【化８８】
2013521237.tif 000114
段階３の生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の３０％Ｈ２ＳＯ４水溶液中の溶液を０℃で冷却した。次に、ＮａＮＯ２のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、温度を０℃に維持しながらアミン溶液に１分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。ＫＩの水溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌して、暗褐色溶液を得た。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、濃縮して、粗ヨージドを得た（４０ｍｇ、収率：３１％）。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７。
【０２７６】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２７７】
【化８９】
2013521237.tif 000115
脱水ニトロベンゼン（１ｍＬ）中の前記ヨージド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加熱して１８０℃として６時間経過させた。ＴＬＣによって反応完結が示された時点で、Ｈ２Ｏを混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−アリールオキサゾリジノンを得た（１０ｍｇ、収率：３０％）。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．０７−７．２７（ｍ、７Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３６。
【０２７９】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２８０】
【化９０】
2013521237.tif 000116
エステル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶かし、ｐＨが３となるまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。溶媒を蒸留によって除去して、粗カルボン酸を得た（３５ｍｇ、収率：９２％）。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２８１】
段階７：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２８２】
【化９１】
2013521237.tif 000117
カルボン酸（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩、４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、実施例７７の生成物を得た（２０ｍｇ、収率：５６％）。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、５Ｈ）、１．２５−１．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１。
【０２８４】
実施例７８：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０２８５】
【化９２】
2013521237.tif 000118
段階１：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２８６】
【化９３】
2013521237.tif 000119
２−フルオロフェニルボロン酸（ＷＯ２００４／０４１２０１Ａ２における手順に従って得たもの；２８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（５５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にトリフレート（実施例１に記載）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ２下に混合物に加えた。反応混合物を加熱して８０℃として６時間経過させた。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、純粋なアリールフルオリドを得た（２５０ｍｇ、収率：５５％）。
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７−１．３１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４。
【０２８８】
段階２：６−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２８９】
【化９４】
2013521237.tif 000120
ニトロアレン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２６４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４７５ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を３時間還流した。次に、Ｈ２Ｏを加えて反応停止し、それを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸留によって除去した。カラムによる精製後に、所望のアニリンを得た（１８０ｍｇ、収率：７７％）。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８−１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４。
【０２９１】
段階３：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２９２】
【化９５】
2013521237.tif 000121
ＭｓＣｌ（６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、アニリン（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した後、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、スルホンアミドを得た（１５０ｍｇ、収率：７５％）。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、４Ｈ）、４．２６−４．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１８−１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２。
【０２９４】
段階４：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０２９５】
【化９６】
2013521237.tif 000122
ＫＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を加熱して８０℃として終夜経過させた。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し；有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し；減圧下に溶媒留去した。粗取得物を分取ＴＬＣによって精製し、所望のアルキルスルホンアミドを得た（９０ｍｇ、収率：８７％）。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２７（ｍ、４Ｈ）、４．３４−４．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．３６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６。
【０２９７】
段階５：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０２９８】
【化９７】
2013521237.tif 000123
エステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした。次に、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を２時間還流した。ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルボン酸を得た（８０ｍｇ、収率：９０％）。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２９９】
段階６：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３００】
【化９８】
2013521237.tif 000124
カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、メタンアミンＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。終夜撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な実施例７８を得た（３５ｍｇ、収率：４７％）。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２４（ｍ、４Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．９５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１。
【０３０２】
実施例７９から８９
実施例７８の一般手順に従って、実施例７９から８９を製造した。
【０３０３】
【表６】
2013521237.tif 000125
2013521237.tif 000126
実施例９０：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３０４】
【化９９】
2013521237.tif 000127
段階１から５
実施例７８段階１から５に従って、段階１から５を実施した。
【０３０５】
段階６：５−（２−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３０６】
【化１００】
2013521237.tif 000128
実施例７段階６に記載のカップリング反応と同様の条件を用いて、実施例９０を製造した（４０ｍｇ、収率：５１％）。
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７。
【０３０８】
実施例９１から９８
実施例９０の一般手順に従って、実施例９１から９８を製造した。
【０３０９】
【表７】
2013521237.tif 000129
2013521237.tif 000130
実施例９９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−５−［３−（メトキシカルバモイル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３１０】
【化１０１】
2013521237.tif 000131
段階１から４：５−（３−シアノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３１１】
【化１０２】
2013521237.tif 000132
実施例１段階１から４と同様にして、段階１から４を行った。
【０３１２】
段階５：５−（３−シアノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸および５−（３−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０３１３】
【化１０３】
2013521237.tif 000133
エステル（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。次に、ＬｉＯＨ（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）によって酸性とし、ＥｔＯＡｃによって抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、シアノカルボン酸（３００ｍｇ、収率：５０％）およびジカルボン酸（１００ｍｇ、収率：３０％）を得た。粗混合物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３１４】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−５−［３−（メトキシカルバモイル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３１５】
【化１０４】
2013521237.tif 000134
実施例７段階６に記載のカップリング反応と同様の条件を用いて、実施例９９を製造した（５５ｍｇ、収率：７３％）。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４９−９．５４（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８２（ｍ、６Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２。
【０３１７】
実施例１００：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３１８】
【化１０５】
2013521237.tif 000135
段階１から５：５−（３−カルボキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
実施例９９段階１から５における一般手順に従って、段階１から５を行った。
【０３１９】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３２０】
【化１０６】
2013521237.tif 000136
実施例１段階６における一般手順に従って、実施例１００を製造した。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。
【０３２２】
実施例１０１：５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３２３】
【化１０７】
2013521237.tif 000137
段階１：５−［３−（アミノメチル）フェニル−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３２４】
【化１０８】
2013521237.tif 000138
ラネー−Ｎｉ（１００ｍｇ）およびアンモニア（濃、０．５ｍＬ）を実施例８４の化合物（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を脱気し、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で終夜撹拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮して、所望のベンジルアミンを得た（５０ｍｇ、収率：８５％）。
【０３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１０（ｔ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．５９（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８２。
【０３２６】
実施例１０２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３２７】
【化１０９】
2013521237.tif 000139
段階１から２
実施例１段階１から２における一般手順に従って、段階１から２を行った。
【０３２８】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３２９】
【化１１０】
2013521237.tif 000140
実施例１段階３に記載のスルホンアミド合成と同様の方法で、実施例１０２を製造した（２０ｍｇ、収率：６０％）。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６０。
【０３３１】
実施例１０３
実施例１０２の一般手順に従って、実施例１０３を製造した。
【０３３２】
【表８】
2013521237.tif 000141
実施例１０４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３３３】
【化１１１】
2013521237.tif 000142
段階１：５−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３３４】
【化１１２】
2013521237.tif 000143
実施例８５の化合物（４００ｍｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ラネー−Ｎｉ（３０ｍｇ）を加えた。反応液を脱気し、０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）Ｈ２下に終夜振盪した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒留去して、所望のベンジルアミンを得た（３５０ｍｇ、収率：８７％）。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８２。
【０３３６】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３３７】
【化１１３】
2013521237.tif 000144
実施例１段階３で製造したスルホンアミドと同様の方法で、実施例１０４を製造した（２０ｍｇ、収率：６０％）。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、４Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６０。
【０３３９】
実施例１０５から１０７
実施例１０４の一般手順に従って、実施例１０５から１０７を製造した。
【０３４０】
【表９】
2013521237.tif 000145
2013521237.tif 000146
実施例１０８：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３４１】
【化１１４】
2013521237.tif 000147
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３４２】
【化１１５】
2013521237.tif 000148
ＨＣＯＯＨ（２．４ｇ、７１．２３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｎ（１１．６ｇ、８５．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、トリフレート（ＷＯ２００４／０４１２０１Ａ２における手順に従って得たもの、９ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をＮ２保護下に加熱して１１０℃とした。０．５時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、純粋なニトロアレンを得た（４．７８ｇ、収率：５１％）。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３０。
【０３４４】
段階２：６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３４５】
【化１１６】
2013521237.tif 000149
段階１の生成物（４．７８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４．０６ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）中混合物を４時間還流した。次に、Ｈ２Ｏを加えて反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、脱水した後、溶媒を蒸留によって除去した。分取ＴＬＣによって純粋なアニリンを得た（３．４７ｇ、収率：８０％）。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３００。
【０３４７】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３４８】
【化１１７】
2013521237.tif 000150
ＭｓＣｌ（１２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアニリン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、所望のスルホンアミドを得た（２００ｍｇ、収率：７８．５％）。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７−８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８。
【０３５０】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３５１】
【化１１８】
2013521237.tif 000151
ＮａＨ（オイル中６０％品、１１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（３９５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にスルホンアミド（２１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。室温で終夜撹拌後、氷冷希ＡｃＯＨを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた（２１０ｍｇ、収率：９６％）。
【０３５２】
段階５：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３５３】
【化１１９】
2013521237.tif 000152
スルホンアミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（２１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＣｌ４（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに脱水ＣＣｌ４（２ｍＬ）中のＢｒ２（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し；有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し；減圧下に溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、アリールブロマイドを得た（２４０ｍｇ、収率：３０％）。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０。
【０３５５】
段階６：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０３５６】
【化１２０】
2013521237.tif 000153
実施例７８段階５の一般手順と同様にして、エステル（２１０ｍｇ、収率：８０％）を加水分解した。そのカルボン酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３５７】
段階７：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３５８】
【化１２１】
2013521237.tif 000154
実施例１段階６における一般手順に従って、アミドを製造した（１８０ｍｇ、収率：７５％）。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｂｒ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５。
【０３６０】
段階８：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３６１】
【化１２２】
2013521237.tif 000155
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（４．８ｍｇ、収率：１５．５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。
【０３６２】
実施例１０９から１２２
実施例１０８の一般手順に従って、実施例１０９から１２２を製造した。
【０３６３】
【表１０】
2013521237.tif 000156
2013521237.tif 000157
実施例１２３：６−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３６４】
【化１２３】
2013521237.tif 000158
段階１から４
実施例１段階１から４と同様にして、段階１から４を行った。
【０３６５】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３６６】
【化１２４】
2013521237.tif 000159
実施例１段階４の方法と同様にして、ＭｓＣｌ（０．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をアルコール（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏによる希釈およびＤＣＭによる抽出後に、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をカラムによって精製して、メシレートを得た（８００ｍｇ、収率：７５％）。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．３０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７６。
【０３６８】
段階６：６−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３６９】
【化１２５】
2013521237.tif 000160
ベンジルアミン（０．５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ））をメシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏによる希釈およびＥｔＯＡｃによる抽出後に、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、ベンジルアミンを得た（３０ｍｇ、収率：５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７−１．３０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８７。
【０３７０】
段階７：６−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０３７１】
【化１２６】
2013521237.tif 000161
エステル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした。次に、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を２時間還流した。ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルボン酸を得た（２２ｍｇ、収率：７９％）。その酸を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３７２】
段階８：６−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］（メチルスルホニル）アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３７３】
【化１２７】
2013521237.tif 000162
カルボン酸（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、メタンアミンＨＣｌ塩（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋なアミド（実施例１２４）を得た（２０ｍｇ、収率：７０％）。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、４Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。
【０３７５】
実施例１２４から１３２
実施例１２３の一般手順に従って、実施例１２４から１３２を製造した。
【０３７６】
【表１１】
2013521237.tif 000163
2013521237.tif 000164
実施例１３３：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３７７】
【化１２８】
2013521237.tif 000165
段階１から３
実施例１段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０３７８】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３７９】
【化１２９】
2013521237.tif 000166
ＫＩ（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（８０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に２−（４−フルオロフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ中溶液に加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏによる希釈およびＥｔＯＡｃによる抽出後、有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得た（６０ｍｇ、収率：９１％）。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８１】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０３８２】
【化１３０】
2013521237.tif 000167
段階４の生成物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、次に２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝４から５に調節した。ＥｔＯＡｃによる抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得た。粗取得物を分取ＴＬＣによって精製した。所望の生成物２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸を得た（５０ｍｇ、収率：８８％）。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０３８４】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３８５】
【化１３１】
2013521237.tif 000168
段階５の生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間撹拌した。次に、メタンアミン（ＨＣｌ塩、７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１０ｍｇ、収率：４８％）。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２８−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）。
【０３８７】
実施例１３４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３８８】
【化１３２】
2013521237.tif 000169
段階１から３
実施例１段階１から３に従って、段階１から３を実施した。
【０３８９】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル
【０３９０】
【化１３３】
2013521237.tif 000170
実施例１３３段階４と同様にして段階４を行った。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得た（６０ｍｇ、収率：７７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９１】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ５−フェニル−１−ベンゾフラン−カルボン酸
【０３９２】
【化１３４】
2013521237.tif 000171
実施例１３３段階５と同様にして段階５を行った。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸を得た（５０ｍｇ、収率：８７％）。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、６．９７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】
段階６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３９５】
【化１３５】
2013521237.tif 000172
実施例１３３段階６と同様にして段階６を行った。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フェニル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１３ｍｇ、収率：４２％）。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．６０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０３９７】
実施例１３５：５−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０３９８】
【化１３６】
2013521237.tif 000173
段階１：２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【０３９９】
【化１３７】
2013521237.tif 000174
２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かし、ＴＢＡＴＢ（３２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルに溶かした。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、２Ｍ重硫酸ナトリウム、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを得た（１４５ｇ、収率：９０％）。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４５。
【０４０１】
段階２：２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０４０２】
【化１３８】
2013521237.tif 000175
段階１の生成物（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにイミダゾール（０．５６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．９３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチルの純粋な生成物を得た（１．４ｇ、収率：９５％）。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９。
【０４０４】
段階３：２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０４０５】
【化１３９】
2013521237.tif 000176
段階２の生成物（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、１Ｎ  ＴＨＦ中溶液）によって処理した。３０分間撹拌した後、４−フルオロベンゾイルクロライド（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間、０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチルの純粋な生成物を得た（５５０ｍｇ、収率：８２％）。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０４０７】
段階４：２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０４０８】
【化１４０】
2013521237.tif 000177
段階３の生成物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、混合物をＨ２Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチルの生成物を得た（２００ｍｇ、収率：８７％）。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７。
【０４１０】
段階５：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４１１】
【化１４１】
2013521237.tif 000178
段階４の生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌを加え、混合物を３０分間還流下に加熱した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルを得た（７０ｍｇ、収率：７３％）。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９。
【０４１３】
段階６：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４１４】
【化１４２】
2013521237.tif 000179
段階５の生成物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中溶液に、発煙ＨＮＯ３（１ｍＬ）を室温で滴下し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶媒を濃縮によって除去して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルの粗生成物を得た（０．４ｇ、収率：７０％）。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４１５】
段階７：６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４１６】
【化１４３】
2013521237.tif 000180
段階６の生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、鉄ファイリング（ｆｉｌｉｎｇｓ）（２００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、２０ｍＬ）中混合物を３時間還流撹拌した。濾過後、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルを得た（１５０ｍｇ、収率：８１％）。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４。
【０４１８】
段階８：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４１９】
【化１４４】
2013521237.tif 000181
ＭｓＣｌ（６０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、段階７の生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３４ｍＬ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルの純粋な生成物を得た（１５０ｍｇ、収率：８２％）。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２。
【０４２１】
段階９：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４２２】
【化１４５】
2013521237.tif 000182
ＣＨ３Ｉ（０．８ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に段階８の生成物（５．０ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．９ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を終夜還流攪拌した。濾過した後、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルの生成物を得た（５ｇ、収率：９６％）。
【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６。
【０４２４】
段階１０：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０４２５】
【化１４６】
2013521237.tif 000183
段階９の生成物（５ｇ、０．１１ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、１００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＨ２Ｏに溶かし、ｐＨが３に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸留によって除去して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸の粗生成物を得た（４．５ｇ、収率：９７％）。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４２６】
段階１１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４２７】
【化１４７】
2013521237.tif 000184
段階１０の生成物（５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩、３．７ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの生成物を得た（４．８ｇ、収率：９３％）。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５。
【０４２９】
段階１２：５−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４３０】
【化１４８】
2013521237.tif 000185
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）、段階１１の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を１００℃でＮ２保護下に終夜撹拌した。次に、溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドの生成物を得た（２０ｍｇ、収率：３１％）。
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６。
【０４３２】
実施例１３６から１４２
実施例１３６から１４２を実施例１３５の一般手順に従って製造した。
【０４３３】
【表１２】
2013521237.tif 000186
2013521237.tif 000187
実施例１４３；２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４３４】
【化１４９】
2013521237.tif 000188
段階１から１１
実施例１３５段階１から１１と同様にして、段階１から１１を行った。
【０４３５】
段階１２：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４３６】
【化１５０】
2013521237.tif 000189
実施例１３６段階１２と同様の方法で、アリールアルデヒド（４５ｍｇ、収率：７３％）を製造した。
【０４３７】
段階１３：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４３８】
【化１５１】
2013521237.tif 000190
２−アミノ−５−メチルベンゼンチオール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびアリールアルデヒド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中混合物を２００℃で１時間撹拌した。冷却後、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（５０ｍｇ、収率：８２％）。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６００。
【０４４０】
実施例１４４から１４９
実施例１４３の一般手順に従って、実施例１４４から１４９を製造した。
【０４４１】
【表１３】
2013521237.tif 000191
2013521237.tif 000192
実施例１５０：５−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４４２】
【化１５２】
2013521237.tif 000193
段階１から１２
実施例１４３段階１から１２と同様にして、段階１−１２を行った。
【０４４３】
段階１３：５−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４４４】
【化１５３】
2013521237.tif 000194
実施例１４３段階１２のアリールアルデヒド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＰｈＮＯ２（４ｍＬ）に加え、混合物を加熱して１２０℃とし、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃによる抽出後、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な５−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、収率：４１．５％）。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．６２−６．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８７。
【０４４６】
実施例１５１から１５４
実施例１５０の一般手順に従って、実施例１５１から１５４を製造した。
【０４４７】
【表１４】
2013521237.tif 000195
実施例１５５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４４８】
【化１５４】
2013521237.tif 000196
段階１：２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【０４４９】
【化１５５】
2013521237.tif 000197
２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（４８４ｇ、３．１８ｍｏｌ）をメタノールに溶かし、次にテトラブチルアンモニウム・トリブロマイド（１５４９ｇ、３．１８ｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶離）を用いて得られた残留物を精製して、純粋な２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルを得た（７５０ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４５。
【０４５０】
段階２：２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０４５１】
【化１５６】
2013521237.tif 000198
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（７５０ｇ、３．０６ｍｏｌ）のジクロロメタン（４リットル）中溶液を撹拌しながら、それに０℃でイミダゾール（４１６ｇ、６．１ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６９２ｇ、４．６ｍｏｌ）を加えた。室温で約１５時間撹拌後、反応混合物を水、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１で溶離）を用いて得られた残留物を精製して、２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチルの純粋な生成物を得た（８８０ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５９。
【０４５２】
段階３：２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０４５３】
【化１５７】
2013521237.tif 000199
２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（２２０ｇ、０．６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）中溶液に−７８℃で、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．７４ｍｏｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨおよびｎ−ＢｕＬｉから調製したばかりのもの）を滴下した。１時間撹拌後、４−フルオロベンゾイルクロライド（１０６ｇ、０．６８ｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間、０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶離）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチルの純粋な生成物を得た（２３６ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ、＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０４５４】
段階４：２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０４５５】
【化１５８】
2013521237.tif 000200
ＴＢＡＦ（２１７．５ｇ、０．８３ｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル（２６７ｇ、５５４．６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２リットル）中溶液に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏに懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１０／１から５／１で溶離）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチルを得た（１７８．６ｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７。
【０４５６】
段階５：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４５７】
【化１５９】
2013521237.tif 000201
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル（５０ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、濃塩酸を加え、混合物を１時間加熱還流した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層を濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９。
【０４５８】
段階６：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４５９】
【化１６０】
2013521237.tif 000202
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（５０ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中溶液に室温で、発煙ＨＮＯ３（５０ｍＬ）を滴下し、反応液を４時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４６０】
段階７：６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４６１】
【化１６１】
2013521237.tif 000203
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（１００ｇ、粗取得物）、鉄ファイリング（１００ｇ、１．７９ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２００ｇ、３．７４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８／８／５、１リットル）中混合物を加熱還流し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１と次に純粋なジクロロメタンで溶離）を用いて精製して、６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルの純粋な生成物を得た（４１．２ｇ、４４．５％、３段階全体で）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４。
【０４６２】
段階８：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４６３】
【化１６２】
2013521237.tif 000204
ＭｓＣｌ（２５．２ｇ、２１９．７ｍｍｏｌ）を６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（４０ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６．１ｇ、３２９．５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。室温で約１５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃから結晶化させて、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルの生成物を得た（３８．２ｇ、７８．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２。
【０４６４】
段階９：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０４６５】
【化１６３】
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ＣＨ３Ｉ（３．５３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．８８ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を約１５時間還流攪拌した。濃縮後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルを得た（９．６ｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６。
【０４６６】
段階１０：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０４６７】
【化１６４】
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５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（２０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１／１、１００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．３９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏに溶かし、ｐＨが３に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濃縮によって溶媒を除去して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸の粗生成物（１８．２ｇ、９３．８％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４６８】
段階１１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物Ｌ）
【０４６９】
【化１６５】
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５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．０６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩、６．４１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を約１５時間撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃから結晶化して、化合物Ｌを得た（１９．５ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５。
【０４７０】
段階１２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４７１】
【化１６６】
2013521237.tif 000208
２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの溶液を脱気したもの（相当するブロマイドから製造、５８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に、化合物Ｌ（６３５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７７１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下に置き、加熱して１００℃とし、この温度で６時間撹拌した。冷却して室温とし、濾過した後、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（４３０ｍｇ、５３．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６０−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３−５．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７１。
【０４７２】
実施例１５５に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬に代えて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４７３】
【化１６７】
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実施例２８１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４７４】
【化１６８】
2013521237.tif 000241
段階１：５−（３−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４７５】
【化１６９】
2013521237.tif 000242
実施例１９５の化合物（５３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２雰囲気下に２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、５−（３−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４２０ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１１（ｍ、５Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６２−６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８５。
【０４７６】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４７７】
【化１７０】
2013521237.tif 000243
５−（３−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４時間撹拌した後、混合物を２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（６−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（４３ｍｇ、９０．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１７−８．２３（ｍ、３Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６３。
【０４７８】
実施例２８１に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４７９】
【化１７１】
2013521237.tif 000244
2013521237.tif 000245
2013521237.tif 000246
実施例２８８：５−（３−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４８０】
【化１７２】
2013521237.tif 000247
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（Ｑ１）
【０４８１】
【化１７３】
2013521237.tif 000248
３−ホルミルフェニルボロン酸（４４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を脱気し、それに化合物Ｌ（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。次に、反応混合物をＮ２下雰囲気に置き、１００℃で６時間撹拌した。冷却して室温とし、濾過した後、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、アリールアルデヒドＱ１を白色固体として得た（７６０ｍｇ、７２．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１．５。
【０４８２】
段階２：５−（３−（６−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４８３】
【化１７４】
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アリールアルデヒドＱ１（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メルカプトベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を２００℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標的化合物を得た（１５０ｍｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２７−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．９１−５．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１１。
【０４８４】
実施例２８８に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４８５】
【化１７５】
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2013521237.tif 000251
実施例２９７：５−（３−（６−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４８６】
【化１７６】
2013521237.tif 000252
実施例１８８の化合物（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ラネー−Ｎｉ（１００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を脱気し、水素ガス雰囲気（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））下に約１５時間振盪した。反応混合物を濾過し、回収固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、標的化合物を得た（８０ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５。
【０４８７】
実施例２９８：５−（３−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４８８】
【化１７７】
2013521237.tif 000253
【０４８９】
【化１７８】
2013521237.tif 000254
ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）を、実施例１９７の化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。得られた反応を室温で３時間撹拌し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標的化合物を得た（２０ｍｇ、３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４３。
【０４９０】
実施例２９９：５−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４９１】
【化１７９】
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化合物Ｑ１（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のピリジン−２，３−ジアミン（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）中溶液を加熱して１６０℃とし、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、標的化合物を得た（５０ｍｇ、５３．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２６−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０。
【０４９２】
実施例２９９に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０４９３】
【化１８０】
2013521237.tif 000256
2013521237.tif 000257
2013521237.tif 000258
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2013521237.tif 000265
2013521237.tif 000266
実施例３５１：５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４９４】
【化１８１】
2013521237.tif 000267
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４９５】
【化１８２】
2013521237.tif 000268
化合物Ｌ（実施例１段階１１に記載の方法に従って製造、２．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（８８０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で約１５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした後、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮した後、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１．７８ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０４９６】
段階２：５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４９７】
【化１８３】
2013521237.tif 000269
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２雰囲気下に２５℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（８４６ｍｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．５８（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８。
【０４９８】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０４９９】
【化１８４】
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５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＩ２（４８８．６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６ｍｇ）を０℃で加え、ｉ−ＡｍＯＮＯ（３９４．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を２５℃で６時間撹拌した後、混合物を加熱して９０℃として１時間経過させた。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１．１７ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９。
【０５００】
段階４：５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５０１】
【化１８５】
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５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、１２１．０μｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（２６．１ｍｇ、１４５．１μｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（５１．４ｍｇ、１７１．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して９０℃として約１５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした後、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮した後、粗取得物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（３８ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９５−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８５。
【０５０２】
実施例３５１に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５０３】
【化１８６】
2013521237.tif 000272
2013521237.tif 000273
2013521237.tif 000274
実施例３６２
【０５０４】
【化１８７】
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実施例３５１の化合物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を加熱して６５℃とし、この温度で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標的化合物を得た（４５ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．６９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１７。
【０５０５】
実施例３６３
【０５０６】
【化１８８】
2013521237.tif 000276
実施例３６２の化合物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え；得られた反応液をＨ２雰囲気（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））下に置き、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２０９を得た（２０ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１９。
【０５０７】
実施例３６４：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５０８】
【化１８９】
2013521237.tif 000277
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５０９】
【化１９０】
2013521237.tif 000278
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（実施例７段階３に記載の方法に従って製造、２００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびピナコールジボラン（１３２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（１０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下に置き、加熱して９０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得て（２００ｍｇ、１００％）、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９。
【０５１０】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５１１】
【化１９１】
2013521237.tif 000279
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−イソキノリン（５１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（８１ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１００℃として約１５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（８５ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７１−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．０２−６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８０。
【０５１２】
実施例３６４に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５１３】
【化１９２】
2013521237.tif 000280
実施例３６６：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５１４】
【化１９３】
2013521237.tif 000281
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５１５】
【化１９４】
2013521237.tif 000282
実施例１段階１に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（−メチルメチルスルホンアミド）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（実施例１段階１１に記載の方法に従って製造）を２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドに変換した（１２０ｍｇ、５３．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９８。
【０５１６】
段階２：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５１７】
【化１９５】
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（６７．４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、エチレンジアミン（２５．８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃で約１５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、４１．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６８。
【０５１８】
実施例３６６に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５１９】
【化１９６】
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実施例３８１：５−（３−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５２０】
【化１９７】
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実施例３６６（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液をＮ２雰囲気下に２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。
【０５２１】
実施例３８２：５−（３−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５２２】
【化１９８】
2013521237.tif 000289
実施例３６６の化合物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を加熱して７５℃とし、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４６。
【０５２３】
実施例３８３：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５２４】
【化１９９】
2013521237.tif 000290
実施例３７９の化合物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反抗液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．１５−１０．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．９３−５．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０５２５】
実施例３８４：２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５２６】
【化２００】
2013521237.tif 000291
段階１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０５２７】
【化２０１】
2013521237.tif 000292
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（実施例１段階８に記載の方法に従って製造、０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応を加熱して８０℃とし、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝６から７に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（０．４ｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１３．４９（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２８。
【０５２８】
段階２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５２９】
【化２０２】
2013521237.tif 000293
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＥＤＣＩ（２９５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で３時間撹拌した。ＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた反応液を室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（４００ｍｇ．８７％）。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１。
【０５３１】
段階３：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５３２】
【化２０３】
2013521237.tif 000294
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を加熱して１００℃とし、この温度で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに取り、得られた溶液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、７８．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９。
【０５３３】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物２３０）
【０５３４】
【化２０４】
2013521237.tif 000295
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０／１／１、５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ）およびＫ３ＣＯ３（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下に置き、マイクロ波で加熱して１００℃として３０分経過させた。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（３８ｍｇ、３０．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）５８．５０（Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５。
【０５３５】
実施例３８４に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５３６】
【化２０５】
2013521237.tif 000296
2013521237.tif 000297
2013521237.tif 000298
2013521237.tif 000299
実施例３９７：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５３７】
【化２０６】
2013521237.tif 000300
段階１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５３８】
【化２０７】
2013521237.tif 000301
トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例１段階８の生成物を取り、それについて実施例１段階１０および１１に記載の方法を行うことで製造）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、得られた懸濁液にＤＥＡＤ（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を暗所にて室温で１時間撹拌し、２−モルホリノエタノール（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ中溶液を加え、得られた反応液を暗所にて室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（２００ｍｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４。
【０５３９】
段階２：２−（４−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５４０】
【化２０８】
2013521237.tif 000302
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物（１０／１／１、合計溶液体積１ｍＬ）に取った。得られた溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ）を加え、得られた反応液をＮ２雰囲気下に置き、マイクロ波照射を用いて加熱して１００℃とした。反応液を、マイクロ波照射下に２０分間この温度に保持し、室温冷却してとし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１５ｍｇ、６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０−４．０５（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７０。
【０５４１】
実施例３９７に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５４２】
【化２０９】
2013521237.tif 000303
実施例４００：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５４３】
【化２１０】
2013521237.tif 000304
段階１：６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０５４４】
【化２１１】
2013521237.tif 000305
６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（実施例１段階７に記載の方法に従って製造、５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにベンゼンスルホニルクロライド（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を外し、得られた反応液を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルを得た（６００ｍｇ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０１−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６８−７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）５．２３（ｓ、１Ｈ）。３．８５−３．８９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４。
【０５４５】
段階２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル
【０５４６】
【化２１２】
2013521237.tif 000306
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下に置いた。ＣＨ３Ｉ（１．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を加熱して４０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、８１％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５４７】
段階３：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸
【０５４８】
【化２１３】
2013521237.tif 000307
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１／１、合計体積１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を加熱して１００℃とし、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏに溶かし、得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ３に調節した。得られた酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、６２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５４９】
段階４：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５５０】
【化２１４】
2013521237.tif 000308
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩、１００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた反応液を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＨ２Ｏで希釈し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１３０ｍｇ、４２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１７。
【０５５１】
段階５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物２４６）
【０５５２】
【化２１５】
2013521237.tif 000309
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン−アセトニトリル−水の混合液（１０：１：１、合計体積２ｍＬ）に取った。得られた溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）を加え、得られた反応液をＮ２雰囲気下に置き、マイクロ波照射を用いて加熱して１００℃とした。反応液をマイクロ波照射下にこの温度で２０分間維持し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３３。
【０５５３】
実施例４００に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０５５４】
【化２１６】
2013521237.tif 000310
実施例４０２：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５５５】
【化２１７】
2013521237.tif 000311
段階１：１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【０５５６】
【化２１８】
2013521237.tif 000312
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３リットル）中溶液を０℃とし、それに中ＭｅＯＮａの溶液（０．６９ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中溶液、金属ナトリウム１５．９ｇおよびＭｅＯＨ２００ｍＬから調製したばかり）をゆっくり加えた。得られた反応液を室温で約１５時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンを得て（９８ｇ、収率：９１．４％）、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０５５７】
段階２：３−フルオロ−２−ニトロフェノール
【０５５８】
【化２１９】
2013521237.tif 000313
１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（９８ｇ、０．５７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を−４０℃とし、それにＢＢｒ３の溶液（１リットル、１Ｍジクロロメタン中溶液）を滴下した。得られた反応液を室温で約１５時間撹拌し、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）にゆっくり注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで３回）、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−フルオロ−２−ニトロフェノールを得て（８５ｇ、収率：９５％）、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０５５９】
段階３：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５６０】
【化２２０】
2013521237.tif 000314
３−フルオロ−２−ニトロフェノール（３８ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、パラジウム／炭素（５ｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。反応フラスコを排気し、反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）下に置き、室温で３時間撹拌した。反応混合物を短いセライト層で濾過し、セライトをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して、２−アミノ−３−フルオロフェノールを得て（２６ｇ、収率：８５．７％）、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０５６１】
段階４：２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０５６２】
【化２２１】
2013521237.tif 000315
２−アミノ−３−フルオロフェノール（９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（１０ｍＬ）中溶液に５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（１６．３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を加熱して１４０℃とし、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１６ｇ、収率：８２％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０５６３】
段階５：４−フルオロ−２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０５６４】
【化２２２】
2013521237.tif 000316
２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１８．４ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１７．４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下に置き、得られた溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ）およびＡｃＯＫ（１０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８０℃とし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、得られた溶液をセライト層で濾過した。有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）を用いて精製して、４−フルオロ−２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１０ｇ、収率：５４％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０５６５】
段階６：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５６６】
【化２２３】
2013521237.tif 000317
化合物Ｌ（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５．２７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４．６６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を加熱して１００℃とし、この温度で１０時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、短いセライト層で濾過した。濾液を水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１から２／１）を用いて精製し、得られた生成物をジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）から再結晶して、５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３．８ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６１８。
【０５６７】
実施例４０３：５−（３−（４−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５６８】
【化２２４】
2013521237.tif 000318
段階１：３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル
【０５６９】
【化２２５】
2013521237.tif 000319
ＮａＮＯ３（４ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（水溶液、３Ｍ、４５ｍＬ）の溶液を０℃とし、それに３−ヒドロキシベンゾニトリル（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液に、ＮａＮＯ２（２８９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）を用いて精製して、３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリルを得た（１．７ｇ、収率：２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５７０】
段階２：２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【０５７１】
【化２２６】
2013521237.tif 000320
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液にＳｎＣｌ２（７．９ｇ、４．１ｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を加熱して５０℃とし、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに取った。得られた溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えたところ、それによって溶液から白色固体が析出した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１ｇ、収率：７９．７％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）。
【０５７２】
段階３：５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０５７３】
【化２２７】
2013521237.tif 000321
５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（１１．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃とし、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を、Ｎ２下に２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（６．２ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。得られた反応液を室温で５時間撹拌し、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシベンズアミド（４．０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５７４】
段階４：２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボニトリル
【０５７５】
【化２２８】
2013521237.tif 000322
５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノ−６−ヒドロキシフェニル）−２−の溶液を加熱還流し、ディーン−スタークトラップを取り付けた還流冷却管を用いてこの温度で３時間撹拌した。除去後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かした。有機相をＨ２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボニトリル（２．１ｇ、収率：２段階で２６％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０５７６】
段階５：２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボニトリル
【０５７７】
【化２２９】
2013521237.tif 000323
２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボニトリル（２．０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．０１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ）およびＡｃＯ（１．１９ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を加熱して８０℃とし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、短いセライト層で濾過した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製して、２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボニトリル（１．８ｇ、収率：７８．６％）を固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ、１Ｈ）、
７．８４−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、１２Ｈ）。
【０５７８】
段階６：５−（３−（４−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０５７９】
【化２３０】
2013521237.tif 000324
化合物Ｌ（１．２１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボニトリル（１．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液にＮ２雰囲気下にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１．４２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応を加熱して１００℃とし、この温度で１０時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、短いセライト層で濾過した。濾液を水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物（０．８１ｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６２５。
【０５８０】
実施例４１１：５−［３−（４−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−メトキシ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド
【０５８１】
【化２３１】
2013521237.tif 000325
段階１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルの合成
【０５８２】
【化２３２】
2013521237.tif 000326
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１３０ｇ、０．６ｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３１１ｇ、１．８ｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１９．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）のＤＣＥ（７００ｍＬ）中溶液を加熱還流し、窒素下に２−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２−メチルプロパン（１９３ｇ、１．３２ｍｏｌ）を滴下した。６時間還流後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＳＯ３で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝１５：１）を用いて精製して粗生成物を得て、それを冷ＭｅＯＨから結晶化して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（３７ｇ、１４．３％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２−４．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３／３６５。
【０５８３】
段階２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−３−カルボン酸エチルの合成
【０５８４】
【化２３３】
2013521237.tif 000327
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（５０ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中溶液に、発煙ＨＮＯ３（５０ｍＬ）を−１５℃で滴下し、混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ほとんどの溶媒を除去した後、得られた残留物を石油エーテル：ジクロロメタン＝２０：１で結晶化させて、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−３−カルボン酸エチルの生成物を得た（３５ｇ、６６％）。
【０５８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８６】
段階２：６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（化合物４１１Ｄ）の合成
【０５８７】
【化２３４】
2013521237.tif 000328
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（５２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、鉄ファイリング（２１．３ｇ、３８２．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１ｇ、７６４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、５００ｍＬ）中混合物を３時間還流攪拌した。濾過後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝２０：１：２０）を用いて精製して、純粋な６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（化合物４１１Ｄ）を得た（４０ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８／３８０。
【０５８８】
段階３：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物４１１Ｅ）の合成
【０５８９】
【化２３５】
2013521237.tif 000329
ＭｓＣｌ（３１．７ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）を、０℃で６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（３５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６０ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に加えた。室温で約１５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃによる結晶化を用いて精製して、化合物４１１Ｅの純粋な生成物を得た（３５ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６／４５８。
【０５９０】
段階４：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（化合物４１１Ｆ）の合成
【０５９１】
【化２３６】
2013521237.tif 000330
化合物４１１Ｅ（５３ｇ、０．２３ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｇ、１．１７ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で撹拌し、この温度で３時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物をＨ２Ｏに溶かし、ｐＨが３に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸留によって除去して、化合物４１１Ｆの粗生成物を得た（４８ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．４９（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２８／４３０。
【０５９２】
段階５：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（化合物４１１Ｇ）の合成
【０５９３】
【化２３７】
2013521237.tif 000331
化合物４１１Ｆ（３３ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５．６ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２２．２ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩、１７．７ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を約１５時間撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ２Ｏを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物４１１Ｇを得た（３２ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１／４４３。
【０５９４】
段階６：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（化合物４１１Ｈ）の合成
【０５９５】
【化２３８】
2013521237.tif 000332
ＣＨ３Ｉ（２４．３ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に化合物４１１Ｇ（２５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を約１５時間還流攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水およびＥｔＯＡｃで洗浄して化合物４１１Ｈを得た（２４ｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５／４５７。
【０５９６】
段階７：１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンの合成
【０５９７】
【化２３９】
2013521237.tif 000333
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３Ｌ）中溶液に、ＮａＯＭｅの溶液（０．６９ｍｏｌ、ＭｅＯＨ中溶液、金属Ｎａ  １５．９ｇおよびＭｅＯＨ  ２００ｍＬから調製したばかりのもの）を０℃でゆっくり加えた。反応液を室温で約１５時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンを得た（９８ｇ、９１．４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０５９８】
段階８：３−フルオロ−２−ニトロ−フェノールの合成
【０５９９】
【化２４０】
2013521237.tif 000334
１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（９８ｇ、０．５７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３の溶液（１リットル、１Ｍジクロロメタン中溶液）を−４０℃で滴下した。反応液を室温で約１５時間撹拌し、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）にゆっくり注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−フルオロ−２−ニトロ−フェノールを得た（８５ｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０６００】
段階９：２−アミノ−３−フルオロ−フェノールの合成
【０６０１】
【化２４１】
2013521237.tif 000335
３−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（３８ｇ、０．２４ｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、得られた溶液にパラジウム／炭素（５ｇ、１０％Ｐｄ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気（１気圧）下に置き、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収したパラジウムをＥｔＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、２−アミノ−３−フルオロ−フェノールを得た（２６ｇ、８５．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．３２−６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０６０２】
段階１０：２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンゾオキサゾールの合成
【０６０３】
【化２４２】
2013521237.tif 000336
２−アミノ−３−フルオロ−フェノール（９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１０ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（１６．３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して１４０℃とし、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンゾオキサゾール（１６ｇ、８２％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０６０４】
段階１１：４−フルオロ−２−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゾオキサゾールの合成
【０６０５】
【化２４３】
2013521237.tif 000337
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンゾオキサゾール（１８．４ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して８０℃とし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過した。濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、４−フルオロ−２−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール（１０ｇ、５４％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０６０６】
段階１２：５−［３−（４−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−メトキシ−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミドの合成
【０６０７】
【化２４４】
2013521237.tif 000338
４−フルオロ−２−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール（５．２７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および化合物４１１Ｈ（５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２保護下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４．６６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して１００℃とし、この温度で１０時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１）を用いて精製し、ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ（５：１）から結晶化して、標的化合物（３．８ｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０６０８】
実施例４１２：５−（５−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６０９】
【化２４５】
2013521237.tif 000339
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物４１１Ｊ）の合成
【０６１０】
【化２４６】
2013521237.tif 000340
化合物４１１Ｈ（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびピナコールジボラン（２．７９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＫＯＡｃ（６４７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を４時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）を加え、反応液をさらに３０分間撹拌した。反応フラスコを、１３０℃で予熱しておいた油浴に入れ、Ｎ２下にさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１）を用いて精製して、化合物４１１Ｊを白色固体として得た（７００ｍｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。
【０６１１】
段階２：５−（５−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）チオフェン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６１２】
【化２４７】
2013521237.tif 000341
化合物４１１Ｊ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１に記載の方法を用いて製造）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２保護下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１００℃とし、この温度で約１５時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標的化合物を得た（６８ｍｇ、５７．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９５。
【０６１３】
実施例４１３：５−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６１４】
【化２４８】
2013521237.tif 000342
段階１：１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０６１５】
【化２４９】
2013521237.tif 000343
インドール（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
【０６１６】
段階２：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸の合成
【０６１７】
【化２５０】
2013521237.tif 000344
１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＢ（ｉ−ＰｒＯ）３（１．６１、６．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液にＬＤＡ（３．５ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを加えて溶液をｐＨ＝７まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から２：１）を用いて精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を得た（０．５ｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．２．Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。
【０６１８】
段階３：２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０６１９】
【化２５１】
2013521237.tif 000345
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ブロモピリジン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（８３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）を加えた。反応液を加熱して９０℃とし、この温度で５時間撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３００ｍｇ、８８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８／３３０。
【０６２０】
段階４：２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの合成
【０６２１】
【化２５２】
2013521237.tif 000346
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。反応液を撹拌しながら昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。水を加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０６２２】
段階５：５−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６２３】
【化２５３】
2013521237.tif 000347
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物４１１Ｊ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（９．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を加熱して１１０℃とし、この温度で１２時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して標的化合物を得た（４０ｍｇ、６９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６９。
【０６２４】
実施例４１１から４１３において上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６２５】
【表１５】
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2013521237.tif 000377
2013521237.tif 000378
2013521237.tif 000379
2013521237.tif 000380
実施例６０６：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシフェニル）−２（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６２６】
【化２５４】
2013521237.tif 000381
実施例４１１の化合物（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を冷却して−３０℃とし、ＢＢｒ３（１４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌し、水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、標的化合物を得た（１１０ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４。
【０６２７】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６２８】
【表１６】
2013521237.tif 000382
2013521237.tif 000383
2013521237.tif 000384
実施例６１６：５−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６２９】
【化２５５】
2013521237.tif 000385
実施例６０６の化合物（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃とし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標的化合物を得た（３０ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６−６．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６８。
【０６３０】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６３１】
【表１７】
2013521237.tif 000386
2013521237.tif 000387
2013521237.tif 000388
実施例６３１：２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチルアミノ）−３−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルアミド
【０６３２】
【化２５６】
2013521237.tif 000389
段階１：２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【０６３３】
【化２５７】
2013521237.tif 000390
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、化合物４１１Ｈを２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸メチル（９５ｍｇ、５８．３％）に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０９（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５８。
【０６３４】
段階２：２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸の合成
【０６３５】
【化２５８】
2013521237.tif 000391
実施例４１１段階４に記載の方法を用い、２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸メチルを２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸（８５ｍｇ、１００％）に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．７４（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４４。
【０６３６】
段階３：２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルアミドの合成
【０６３７】
【化２５９】
2013521237.tif 000392
実施例４１１段階５に記載の方法を用い、２−（５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボン酸を標題化合物に変換した（３５ｍｇ、３５．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５７。
【０６３８】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６３９】
【表１８】
2013521237.tif 000393
2013521237.tif 000394
実施例６３９：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（４−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６４０】
【化２６０】
2013521237.tif 000395
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６４１】
【化２６１】
2013521237.tif 000396
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、化合物４１１Ｈを２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（４ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドに変換した（２．５ｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３６−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０６４２】
段階２：５−（３−（４−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６４３】
【化２６２】
2013521237.tif 000397
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（４−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を３時間還流攪拌した。濾過後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−（３−（４−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１．７ｇ、７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．０２−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５。
【０６４４】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（４−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６４５】
【化２６３】
2013521237.tif 000398
実施例４１１段階３に記載の方法を用い、５−（３−（４−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを標題化合物に変換した（３０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９３。
【０６４６】
実施例６４０：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（４−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６４７】
【化２６４】
2013521237.tif 000399
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（４−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６４８】
【化２６５】
2013521237.tif 000400
５−（３−（４−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＩ２（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を３０℃で撹拌し、この温度で３０分間撹拌した。次に、反応液を冷却して０℃とし、亜硝酸イソペンチル（０．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を昇温させて３０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。濾過した後、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（４−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（０．７ｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１９（ｍ、４Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９３−３．９５（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２６。
【０６４９】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（４−（フラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６５０】
【化２６６】
2013521237.tif 000401
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（４−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを標題化合物に変換した（４０ｍｇ、４４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．５０−６．５１（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６６。
【０６５１】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６５２】
【表１９】
2013521237.tif 000402
実施例６４２：（Ｚ）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６５３】
【化２６７】
2013521237.tif 000403
５−（３−アセチル−５−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１に記載の方法に従って製造）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中混合物を加熱して５０℃とし、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した後、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４５。
【０６５４】
実施例６４３：５−（３−（１−アミノエチル）−５−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６５５】
【化２６８】
2013521237.tif 000404
実施例６４２の化合物（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２滴）を加え、得られた反応液をＨ２雰囲気（１気圧）下に置き、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３１。
【０６５６】
実施例６４４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６５７】
【化２６９】
2013521237.tif 000405
実施例５１７の化合物（１６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（９ｍＬ）中混合物をＮ２下に加熱して９０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。次に、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（７６ｍｇ、４９．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５０−８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７４。
【０６５８】
実施例６４５：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６５９】
【化２７０】
2013521237.tif 000406
段階１：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−ニトロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６０】
【化２７１】
2013521237.tif 000407
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および化合物４１１Ｊ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１００℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−ニトロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（５１ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０６６１】
段階２：５−（４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６２】
【化２７２】
2013521237.tif 000408
５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−ニトロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＦｅ粉末（２７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して７０℃とし、この温度で約１５時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、５−（４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（３００ｍｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍｓ＋Ｈ）＋：６０３。
【０６６３】
段階３：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６４】
【化２７３】
2013521237.tif 000409
５−（４−アミノ−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を脱気し、それに０℃でＮ２雰囲気下にＭｓＣｌ（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５時間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍｓ＋Ｈ）＋：６８１。
【０６６５】
実施例６４６：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６６６】
【化２７４】
2013521237.tif 000410
段階１：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−ホルミルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６７】
【化２７５】
2013521237.tif 000411
３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物４１１Ｈ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＮ２下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）を加え、混合物を加熱して１００℃とし、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−ホルミルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（３５ｍｇ、５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１２７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。
【０６６８】
段階２：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６９】
【化２７６】
2013521237.tif 000412
５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−ホルミルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロマイドの溶液（０．６７ｍＬ、３Ｎエーテル中溶液）を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌し、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３２。
【０６７０】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６７１】
【表２０】
2013521237.tif 000413
実施例６４８：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（１−フルオロエチル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６７２】
【化２７７】
2013521237.tif 000414
実施例６４６の化合物（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に０℃で、ＤＡＳＴ試薬（０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で５時間撹拌し、水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．２５（ｓ、２Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．６５−５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３４。
【０６７３】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６７４】
【表２１】
2013521237.tif 000415
実施例６５０：３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸
【０６７５】
【化２７８】
2013521237.tif 000416
５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−ホルミルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、実施例４２３段階１に記載）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２−メチル−２−ブタン（０．６ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。冷却した混合物に、ＮａＣｌＯ２（６００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．０１−８．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３２。
【０６７６】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６７７】
【表２２】
2013521237.tif 000417
実施例６５２：５−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６７８】
【化２７９】
2013521237.tif 000418
実施例６５０の化合物（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３１。
【０６７９】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６８０】
【表２３】
2013521237.tif 000419
2013521237.tif 000420
実施例６５８：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６８１】
【化２８０】
2013521237.tif 000421
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６８２】
【化２８１】
2013521237.tif 000422
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、化合物４１１Ｈを２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドに変換した（８１０ｍｇ、１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０６８３】
段階２：５−（３−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６８４】
【化２８２】
2013521237.tif 000423
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液にＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を加え、得られた反応液を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、５−（３−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、９２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５。
【０６８５】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（６−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６８６】
【化２８３】
2013521237.tif 000424
５−（３−（６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｊ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｉ２（２００ｍｇ、０．８１ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液を０℃とし、それにｔ−ＢｕＯＮＯを滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、約１５時間還流攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（６−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３６０ｍｇ、５３．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２６。
【０６８７】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−（６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６８８】
【化２８４】
2013521237.tif 000425
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（６−ヨードベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＮ２下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ）を加えた。反応液を加熱して１００℃とし、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、４８．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７８。
【０６８９】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６９０】
【表２４】
2013521237.tif 000426
2013521237.tif 000427
実施例６６６：５−（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６９１】
【化２８５】
2013521237.tif 000428
実施例５５２の化合物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ポリオキシメチレン（３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を加熱して６０℃とし、この温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２５６を得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．９７（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２５。
【０６９２】
実施例６６７：５−（３−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６９３】
【化２８６】
2013521237.tif 000429
実施例６６６の化合物（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のキシレン（１．５ｍＬ）中溶液を加熱して１２０℃とし、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４８。
【０６９４】
実施例６６８；５−（３−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６９５】
【化２８７】
2013521237.tif 000430
実施例５６２の化合物（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃のＴＦＡ／ジクロロメタン混合物（１：４、１ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をｐＨ７とした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ）、有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５：１）を用いて精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．０７−６．０８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３３（ｔ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１１。
【０６９６】
実施例６６９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０６９７】
【化２８８】
2013521237.tif 000431
段階１：５−（３−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６９８】
【化２８９】
2013521237.tif 000432
実施例５５２の化合物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下に置き、加熱して７５℃とし、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、５−（３−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４６／６４８。
【０６９９】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７００】
【化２９０】
2013521237.tif 000433
５−（３−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノールおよび水（２．５ｍＬ、４：１）中混合物を市販のマイクロ波オーブンに入れ、マイクロ波照射を３０分間行った（１２０ワット、内部反応温度は照射終了時点で１００℃であった）。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ−１２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４５。
【０７０１】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７０２】
【表２５】
2013521237.tif 000434
実施例６７１：２−（２−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
【０７０３】
【化２９１】
2013521237.tif 000435
２−（２−（３−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例４１１に記載の方法に従って製造）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、飽和ＬｉＯＨ溶液を加えた。ＬＣＭＳで原料の消費が示されるまで、反応液を室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、９５．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８１−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６−７．１（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６。
【０７０４】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７０５】
【表２６】
2013521237.tif 000436
実施例６７４：５−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７０６】
【化２９２】
2013521237.tif 000437
実施例６７１の化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次にＴＥｔＯＡｃ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で撹拌し、原料が完全に消費されるまでＬＣＭＳを用いて反応をモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７，３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２５。
【０７０７】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７０８】
【表２７】
2013521237.tif 000438
実施例６７６
【０７０９】
【化２９３】
2013521237.tif 000439
実施例５８８の化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に置き、約１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．６７−０．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３６。
【０７１０】
実施例６７７：５−（３−エチニルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７１１】
【化２９４】
2013521237.tif 000440
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７１２】
【化２９５】
2013521237.tif 000441
トリメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチニル）シラン（４８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、化合物４１１Ｈ（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下に置き、加熱して８０℃とし、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（６００ｍｇ、８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９０−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）０．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９。
【０７１３】
段階２：５−（３−エチニルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７１４】
【化２９６】
2013521237.tif 000442
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＫＦ（２００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、
７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７７。
【０７１５】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７１６】
【表２８】
2013521237.tif 000443
実施例６７９：５−（３−（５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７１７】
【化２９７】
2013521237.tif 000444
実施例６７７の化合物（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−オール（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｅｔ３Ｎ（１：１、４ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（１０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、有機相をＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４８／６５０。
【０７１８】
実施例６８０：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７１９】
【化２９８】
2013521237.tif 000445
実施例６７９の化合物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、５％）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））下とし、室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＰＴＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９８（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０。
【０７２０】
実施例６８１；５−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７２１】
【化２９９】
2013521237.tif 000446
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液をＮ２雰囲気下に１０分間撹拌した。反応混合物を２−（２，２−ジブロモビニル）−３−フルオロアニリン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、化合物４１１Ｊ（１２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた反応を加熱して１１０℃とし、この温度で１２時間撹拌し、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＴＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、３５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．１９−６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。
【０７２２】
実施例６８２：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７２３】
【化３００】
2013521237.tif 000447
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７２４】
【化３０１】
2013521237.tif 000448
化合物４１１Ｈ（２．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルボロン酸（８８０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それに窒素雰囲気下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して９０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶離）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１．７８ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０７２５】
段階２：５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７２６】
【化３０２】
2013521237.tif 000449
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２雰囲気下に２５℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの粗生成物を得た（８４６ｍｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．５８（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８。
【０７２７】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７２８】
【化３０３】
2013521237.tif 000450
５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにＩ２（４８８．６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６ｍｇ）を０℃でを加え、次にｉ−ＡｍＯＮＯ（３９４．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を２５℃で撹拌し、この温度で６時間撹拌し、反応混合物を加熱して９０℃とし、この温度で１時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、減圧下に濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１と次に純粋なジクロロメタンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１．１７ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９。
【０７２９】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７３０】
【化３０４】
2013521237.tif 000451
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−６−（−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピナコラトジボラン（１３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（１０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。混合物を加熱して９０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（１９０ｍｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９。
【０７３１】
段階５：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７３２】
【化３０５】
2013521237.tif 000452
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−ヨードベンゾチオフェン（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を脱気し、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。反応液を加熱して１００℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（５５ｍｇ、５８．７％）。  Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５−７．９８（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０３。
【０７３３】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７３４】
【表２９】
2013521237.tif 000453
2013521237.tif 000454
実施例６９０：２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−フルオロプロピル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７３５】
【化３０６】
2013521237.tif 000455
段階１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−フルオロプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７３６】
【化３０７】
2013521237.tif 000456
４−メチルベンゼンスルホン酸３−フルオロプロピル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を化合物４１１Ｇ（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＮ２下に加えた。反応液を加熱して８０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離を行うカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−フルオロプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（５００ｍｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５−１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１。
【０７３７】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−フルオロプロピル）メチルスルホンアミド）−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７３８】
【化３０８】
2013521237.tif 000457
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−フルオロプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下に置き、加熱して８０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−４．２２（ｍ、５Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４６。
【０７３９】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７４０】
【表３０】
2013521237.tif 000458
2013521237.tif 000459
2013521237.tif 000460
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2013521237.tif 000470
2013521237.tif 000471
2013521237.tif 000472
2013521237.tif 000473
2013521237.tif 000474
実施例７７５：２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７４１】
【化３０９】
2013521237.tif 000475
段階１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７４２】
【化３１０】
2013521237.tif 000476
化合物４１１Ｇ（８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に１５℃で、１−ブロモプロパン−２−オール（５．０３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）を滴下した。反応液を加熱して１１０℃とし、この温度で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで５回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１５：１）を用いて精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（５ｇ、５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９−１．１３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９。
【０７４３】
段階２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−オキソプロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７４４】
【化３１１】
2013521237.tif 000477
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＤＭＰ（１．１９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を２０℃で６時間撹拌し、反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ｐＨ８の塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−オキソプロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（９０８ｍｇ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝３．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７。
【０７４５】
段階３：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７４６】
【化３１２】
2013521237.tif 000478
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−オキソプロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（９１０ｍｇ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１３。
【０７４７】
段階４：２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７４８】
【化３１３】
2013521237.tif 000479
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを標題化合物に変換した（８００ｍｇ、６５．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ），２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２９。
【０７４９】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７５０】
【表３１】
2013521237.tif 000480
2013521237.tif 000481
実施例７８１：６−（Ｎ−（２，４−ジヒドロオキシブチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７５１】
【化３１４】
2013521237.tif 000482
実施例７６９の化合物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を水素雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に置き、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１２−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．３８−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８１−３．１４（ｍ、７Ｈ）、１．３１−１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９２。
【０７５２】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７５３】
【表３２】
2013521237.tif 000483
2013521237.tif 000484
実施例７８９：６−（Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７５４】
【化３１５】
2013521237.tif 000485
段階１：５−ブロモ−６−（Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７５５】
【化３１６】
2013521237.tif 000486
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、溶液を窒素雰囲気下に置き、冷却して−７０℃とし、３０分間撹拌した。ＤＡＳＴ試薬（２８３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、反応液をさらに３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−６−（Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（３２０ｍｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５。
【０７５６】
段階２：６−（Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７５７】
【化３１７】
2013521237.tif 000487
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、５−ブロモ−６−（Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを標題化合物に変換した（３０ｍｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７８。
【０７５８】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７５９】
【表３３】
2013521237.tif 000488
2013521237.tif 000489
2013521237.tif 000490
2013521237.tif 000491
2013521237.tif 000492
実施例８１１：６−（Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシブチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７６０】
【化３１８】
2013521237.tif 000493
段階１：４−メチルベンゼンスルホン酸４−（Ｎ−（５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）−３−ヒドロキシブチルの合成
【０７６１】
【化３１９】
2013521237.tif 000494
実施例５８１の化合物（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＴＥｔＯＡｃ（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＴｓＣｌ（３０．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸４−（Ｎ−（５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）−３−ヒドロキシブチルを得た（７０ｍｇ、５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０９−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．４５（ｍ、８Ｈ）、６．０６−６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．９３（ｍ、３Ｈ）、２．７０−３．０６（ｍ、６Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８４６。
【０７６２】
段階２：６−（Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシブチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７６３】
【化３２０】
2013521237.tif 000495
４−メチルベンゼンスルホン酸４−（Ｎ−（５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）−３−ヒドロキシブチル（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃とし、この温度で５時間撹拌した。次に水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１６−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、４Ｈ）、５．８９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９４。
【０７６４】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７６５】
【表３４】
2013521237.tif 000496
実施例８１６：６−（Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシブチル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７６６】
【化３２１】
2013521237.tif 000497
４−メチルベンゼンスルホン酸４−（Ｎ−（５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）−３−ヒドロキシブチル（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例４４４に記載の方法に従って製造）、ＴＭＳＣＮ（１１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃とし、この温度で５時間撹拌した。次に、水を加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．４８（ｍ、６Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−４．１１（ｍ、６Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３−２．８８（ｍ、５Ｈ）、１．７１−１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０１。
【０７６７】
実施例８１７：６−（Ｎ−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７６８】
【化３２２】
2013521237.tif 000498
段階１：５−ブロモ−６−（Ｎ−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７６９】
【化３２３】
2013521237.tif 000499
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、実施例４１１段階６に記載の方法に従って化合物４１１Ｇから製造）、ＴＭＳＣＮ（８３７ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２．２０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を加熱還流し（８０℃）、この温度で２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−６−（Ｎ−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得て（１．３５ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０７７０】
段階２：６−（Ｎ−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７７１】
【化３２４】
2013521237.tif 000500
実施例４１１段階１２に記載の方法を用い、５−ブロモ−６−（−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを標題化合物に変換した（１８ｍｇ、１０．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０８−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．９１（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．００−６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−４．３３（ｍ、５Ｈ）、３．４７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−３．０３（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８７。
【０７７２】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７７３】
【表３５】
2013521237.tif 000501
2013521237.tif 000502
実施例８２３：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７７４】
【化３２５】
2013521237.tif 000503
マイクロ波管に、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（オキシラン−２−イル−メチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例４４０に記載の方法に従って製造）、イミダゾール（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  ５ｍＬを加えた。反応液を市販のマイクロ波装置に３０分間入れ、その間に反応温度は１２０℃に達した。反応混合物を冷却して室温とし、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、８０．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１９−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、１．５Ｈ）、６．９２−６．６７（ｍ、１．５Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．８８−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２８。
【０７７５】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７７６】
【表３６】
2013521237.tif 000504
2013521237.tif 000505
実施例８２９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（２−（フェニルアミノ）プロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７７７】
【化３２６】
2013521237.tif 000506
段階１：メタンスルホン酸１−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロパン−２−イルの合成
【０７７８】
【化３２７】
2013521237.tif 000507
２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例４４０に記載の方法に従って製造）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて２５℃とし、この温度で１時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、メタンスルホン酸１−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロパン−２−イル（０．１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５２−８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．３９−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、４Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９３。
【０７７９】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（２−（フェニルアミノ）プロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７８０】
【化３２８】
2013521237.tif 000508
メタンスルホン酸１−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロパン−２−イル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）、ＰｈＮＨ２（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ）を加え、混合物を市販のマイクロ波オーブンに入れ、１時間照射し、その間に反応温度は１２０℃となった。反応液を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物（３０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５１−８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．３５−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ、４Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．９７（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．０３−１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８９。
【０７８１】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７８２】
【表３７】
2013521237.tif 000509
実施例８３１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７８３】
【化３２９】
2013521237.tif 000510
４−（（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例４４０に記載の方法に従って製造）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＴＦＡ（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。得られた塩基性溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、３４．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５１−８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ、４Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．００−１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５４。
【０７８４】
実施例８３２：（Ｓ）−メチル１−（４−（（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
【０７８５】
【化３３０】
2013521237.tif 000511
実施例８３１の化合物（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（５２ｍｇ、４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３５−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．３０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．３１（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．８０（ｍ、４Ｈ）、０．８１−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．８０（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８１１。
【０７８６】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７８７】
【表３８】
2013521237.tif 000512
2013521237.tif 000513
実施例８３８：６−（Ｎ−（３−（シアノメチルアミノ）プロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０７８８】
【化３３１】
2013521237.tif 000514
６−（Ｎ−（３−アミノプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例４４９に記載の方法に従って製造）、ＢｒＣＨ２ＣＮ（８４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、１９．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．４７−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、４Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５３。
【０７８９】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７９０】
【表３９】
2013521237.tif 000515
実施例８４０：３−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロパン酸
【０７９１】
【化３３２】
2013521237.tif 000516
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（３−オキソプロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７９２】
【化３３３】
2013521237.tif 000517
２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、実施例４４０に記載の方法に従って製造）およびＤＭＰ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ４で反応停止し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（Ｎ−（３−オキソプロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３１５ｍｇ、９０．２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０７９３】
段階２：３−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロパン酸の合成
【０７９４】
【化３３４】
2013521237.tif 000518
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−６−（Ｊ−（３−オキソプロピル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（１８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＳＯ３Ｈ（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＮａＣｌＯ２（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を０℃で１０分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１５分間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、６７．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２９。
【０７９５】
実施例８４１：２−（３−（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−５−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロパンアミド）−３−メチルブタン酸（Ｓ）−メチル
【０７９６】
【化３３５】
2013521237.tif 000519
実施例４１１段階５に記載の方法を用い、実施例８４０の化合物を標題化合物（３０ｍｇ、３６％）に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７８−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７４２。
【０７９７】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０７９８】
【表４０】
2013521237.tif 000520
実施例８４３および８４４：３−（Ｎ−（５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）プロピルホスホン酸
【０７９９】
【化３３６】
2013521237.tif 000521
実施例７１３の化合物（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液にＴＭＳＢｒ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８４３（２０ｍｇ、２０％）および実施例８４４（１０ｍｇ、１０％）を得た。
【０８００】
実施例８４３：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．８５（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．５１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２６。
【０８０１】
実施例８４３：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、５Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．１６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７５４。
【０８０２】
実施例８４５：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０８０３】
【化３３７】
2013521237.tif 000522
実施例５５３の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ピリジン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱して１１０℃とした。反応液を撹拌し、ＴＬＣを用いてモニタリングした。原料が消費された時点で、反応混合物を冷却して室温とし、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、２６．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７，３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７５。
【０８０４】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０８０５】
【表４１】
2013521237.tif 000523
2013521237.tif 000524
実施例８５１：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０８０６】
【化３３８】
2013521237.tif 000525
段階１：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルの合成
【０８０７】
【化３３８】
2013521237.tif 000526
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（８８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例４１１段階７に記載の方法に従って化合物４１１ＥとＭｅＩとから製造）、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール（７４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、相当する臭化物から製造）、Ｋ３ＰＯ４（１．０３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、Ｎ２雰囲気下にこの温度で８時間撹拌した。反応液を氷水に投入し、得られた溶液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得て（０．８８ｇ、収率７９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８３。
【０８０８】
段階２：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸の合成
【０８０９】
【化３４０】
2013521237.tif 000527
５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（８７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３２０ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１／１、４０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水によって希釈した。得られた溶液を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に調節し、酸性とした溶液を濾過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸を得た（０．８ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１３．３８（ｓ、１Ｈ）、１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５５。
【０８１０】
段階３：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０８１１】
【化３４１】
2013521237.tif 000528
５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１２時間撹拌した。水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、３３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８：９２（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３１。
【０８１２】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０８１３】
【表４２】
2013521237.tif 000529
実施例８５３：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド
【０８１４】
【化３４２】
2013521237.tif 000530
段階１：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルの合成
【０８１５】
【化３４３】
2013521237.tif 000531
クロルギ酸２−クロロエチル（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下に化合物４１１Ｄ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例１段階３に記載のように製造）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を加熱還流し（８０℃）、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を用いて精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルを得た（３５０ｍｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８／４５０。
【０８１６】
段階２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸の合成
【０８１７】
【化３４４】
2013521237.tif 000532
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱還流し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝６から７の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、９２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８１８】
段階３：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０８１９】
【化３４５】
2013521237.tif 000533
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）に取った。得られた反応液を３０分間撹拌し、メタンアミンＨＣｌ塩（４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。反応液を約１５時間撹拌し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、純粋な５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た（２００ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３／４３５。
【０８２０】
段階４：５−（３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０８２１】
【化３４６】
2013521237.tif 000534
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下に置き、加熱して１００℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９６。
【０８２２】
上記の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０８２３】
【表４３】
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実施例８５５から８８０
上記の実施例に記載の方法を用い、適切な反応物および／または試薬を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０８２４】
【表４４】
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実施例８８１：化合物の阻害薬効力の測定
ＨＣＶレプリコン系を用いて、化合物による阻害の測定を行った。異なるＨＣＶ遺伝子型または突然変異をコードするいくつかの異なるレプリコンを用いた。さらに、異なる測定方式および異なるプレーティング様式を含む異なる様式のレプリコンアッセイを用いて、効力測定を行った（Ｊａｎ  Ｍ．  Ｖｒｏｌｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，  １１０  Ｊ．  ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ２０１（２００３；Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．  Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２′−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，  ２７８（１４）  Ｊ．  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  １１９７９（２００３）を参照）。しかしながら、基本となる原理はこれら測定の全てにおいて共通であり、下記にそれについて説明する。
【０８２５】
安定なネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードするレプリコンを有する細胞系を用い、そうしてアッセイに先だって、全ての細胞系をＧ４１８選択下に維持した。ＮＳ３／４ａプロテアーゼがコードされたレプリコンに対する抗体を用いる細胞ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、効力を求めた（Ｃａｔｅｒｉｎａ  Ｔｒｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｖａｒｉａｎｔｓ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ−Ｓｉｔｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、７７（６）  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ３６６９  （２００３）を参照）。アッセイを開始するため、一連の試験化合物の希釈液の存在下、Ｇ４１８非存在下にレプリコン細胞をプレーティングした。代表的には、手動用に９６ウェルプレート方式で、自動化アッセイ用に３８４ウェルプレート方式でアッセイを行った。レプリコン細胞および化合物を９６時間インキュベートした。アッセイ終了後、細胞を洗浄して培地および化合物を除去し、次に細胞を溶解した。ＮＳ３／４Ａに特異的な抗体を用いてＥＬＩＳＡ系アッセイにより、レプリコンをコードしたＮＳ３／４Ａタンパク質レベルの検出によって間接的にＲＮＡを定量した。データを４パラメータ適合関数に適合させることで、ＤＭＳＯ対照のパーセントとしてＩＣ５０測定値を計算し、得られたデータを下記の表に提供してある。
【０８２６】
【表４５】
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【０８２７】
【表４６】
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【０８２８】
【表４７】
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各種の上記および他の特徴および機能またはそれの代替形態を所望に応じて組み合わせて、他の多くの異なるシステムまたは用途とすることが可能であることは明らかであろう。さらに、各種の現在は予見できず予想できない代替形態、変形形態または改良形態を当業者が後に行う可能性もあり、それらも添付の特許請求の範囲によって包含されるものである。
【国際調査報告】
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