(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有する、式（Ｉ）で示されるＮ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（ヘテロ）アリールアミノ−プロピル）−イソフタルアミド、ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用、それらの製造及び医薬組成物に関する。本発明の活性化合物は、例えば、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2013540709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、式（Ｉ）：
【化１３７】
2013540709.tif 000148
［式中、
Ｒ１は、
i）アリール、及び
ii）ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）−Ｎ（Ｒ５，Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
i）−ＣＨ２−アリール、及び
ii）−ＣＨ２−ヘテロアリール
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、Ｚで置換されている、５員ヘテロシクリルを形成するか、又は場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを形成し；
Ｒ５は、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ａは、
i）アセトアミジル、
ii）アセチル、
iii）アミド、
iv）アミノ、
v）Ｃ１−６−アルコキシ、
vi）Ｃ１−６−アルキル、
vii）カルボキシ、
viii）シアノ、
ix）ハロゲン、
x）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
xi）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
xii）ヒドロキシ、
xiii）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）、及び
xiv）−Ｎ（Ｈ，Ｃ１−６−アルキル）、
xv）−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より独立に選択され；
Ｂは、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｚは、
i）アリール（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ii）ヘテロアリール（場合により、１又は２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）シクロアルキル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
iv）アセチル、
v）ベンゾイル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
vi）ベンジル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、及び
vii）Ｃ１−６−アルキル（場合により、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）
からなる群より独立に選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
i）フェニル、
ii）ピラゾリル、及び
iii）ピリジニル
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）−Ｎ（Ｒ５，Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
i）−ＣＨ２−ピリジニル、及び
ii）−ＣＨ２−チアゾリル
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、Ｚで置換されている、ピロリジニルを形成するか、又は場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを形成し；
Ｒ５が、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６が、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、０、１又は２であり；
Ａが、
i）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より独立に選択され；
Ｂが、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｚが、
i）ピリジニル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）
ii）チアゾリル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）ピラゾリル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
iv）イソオキサゾリル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
v）［１，２，４］オキサジアゾール（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
vi）チオフェニル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
vii）シクロペンチル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
viii）シクロヘキシル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
ix）ベンゾイル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
x）ベンジル（場合により、Ｃ１−６−アルキル、ハロ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
xi）フェニル（場合により、Ｃ１−６−アルキル、ハロ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、及び
xii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より独立に選択される、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである、請求項１〜２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ又はＮ（メチル，メタンスルホニル）である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が、場合により、メチルで置換されている−ＣＨ２−チアゾリルである、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、メチル−チアゾリル、フェニル、チオフェニル、フルオロ−フェニル、メチルシクロヘキシル又はシクロペンチルで置換されている、ピロリジニルを形成する、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化１３８】
2013540709.tif 000149
［式中、
化合物は、下記：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
３−［４−アセチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（Ｓ）−２−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
３−（２−ベンゾイル−ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−tert−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドからなる群より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
化合物が、下記：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドからなる群より選択される、請求項７記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
化合物が、下記：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドからなる群より選択される、請求項８記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項７〜９のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１１】
ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、請求項７〜９のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１２】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項７〜９のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項７〜９のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項１５】
ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、特に、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項７〜８のいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ２阻害特性を有するＮ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−アリールアミノ−プロピル）−イソフタルアミド及びＮ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ヘテロアリールアミノ−プロピル）−イソフタルアミド、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療上活性な物質としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
技術分野
本発明は、２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、式（Ｉ）：
【化１】
2013540709.tif 000003
［式中、置換基及び可変基は、以下及び特許請求の範囲に記載されているとおりである］で示されるＮ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−アリールアミノ−プロピル）−イソフタルアミド及びＮ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−ヘテロアリールアミノ−プロピル）−イソフタルアミド、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、血糖制御の不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, “Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.” J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む様々な関連合併症の危険性が高い。２０００年には、推計約１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, “Global prevalence of diabetes”, Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な医療問題になるだろうという予想がされた。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の座って行う生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, “Global and societal implications of the diabetes epidemic” Nature 2001, 414, 782-787)。
【０００４】
β細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び高血糖が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発は、β細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、それが改善された耐糖能及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, “Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes”, Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, “Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation”, Cell Metab. 2005, 2, 385-397)及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., “The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation”, Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパクとして同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパクである。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞量を増加し、そして糖尿病の食事性肥満（ＤＩＯ）モデルにおける糖耐能を改善する。さらに、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤もまた、増殖を増加させる。しかし、Ｔｍｅｍ２７ ｓｉＲＮＡノックダウンと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は、低い増殖速度をもたらす。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであると結論付けられる。さらに、インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β細胞の増殖を高めない。
【０００７】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共局在している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., “BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells”, Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。それはまた、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., “ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site” Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., “Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase” J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解することができるということが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の可能な役割を示す。
【０００８】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する、Ｔ２Ｄのための処置法として提案される。したがって、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することが、本発明の目的である。かかる化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療上活性な物質として有用である。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびに２型糖尿病のような疾病の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、上述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびに２型糖尿病のようなＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上述の化合物の使用である。
【００１１】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１２】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一岐又は多分岐を有する）であることができる炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）などを表す。特別なのは、１〜４個の炭素原子を有する基、例えばメチル、エチル及びイソプロピルである。特定なのは、メチルである。
【００１３】
「ハロゲン−Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特にＦで置換されている、Ｃ１−６アルキルを指す。特別なのは、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン−メチル及びハロゲン−エチルである。特定なのは、トリフルオロ−メチル及び１−フルオロ−１−メチル−エチルである。
【００１４】
「アセチル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００１５】
「アセトアミジル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を指す。
【００１６】
「アミド」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００１７】
「アミノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＨ２を指す。
【００１８】
「ベンゾイル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルを指す。
【００１９】
「ベンジル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＣＨ２−フェニルを指す。
【００２０】
「カルボキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。
【００２１】
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００２２】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨを指す。
【００２３】
「ニトロ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＯ２を指す。
【００２４】
「メタンスルホニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＳＯ２−ＣＨ３を指す。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。特別な「ハロゲン」は、クロロ及びフルオロである。特定なのは、フルオロである。
【００２６】
「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環又は縮合多環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例には、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などが挙げられる。特別なのは、６〜１０個の炭素原子を有する１個の芳香族環である。特定なのは、フェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、５員〜８員の単環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む縮合多環、かつ１、２もしくは３個ヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環式基を指し、この基において少なくとも１個の複素環は、芳香族であり、そしてヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから個々に選択される。「ヘテロアリール」の例には、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。特別な「ヘテロアリール」は、５員〜８員の単環を有する。特定なのは、［１，２，４］オキサジアゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアゾリル及びチオフェニルである。より特定なのは、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イル及びチオフェン−２−イルである。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、３員〜６員の炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。特別なのは、５員又は６員炭素環を有する。特定なのは、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００２９】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一岐又は多分岐を有する）であることができる、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特別なのは、１〜４個の炭素原子を有する基である。特定なのは、メトキシである。
【００３０】
「ハロゲン−Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特にＦで置換されている、Ｃ１−６アルコキシを指す。特別な「ハロゲン−Ｃ１−６アルコキシ」は、フルオロ−低級アルコキシ、フルオロ−メトキシ及びハロゲン−メトキシである。特定なのは、トリフルオロメトキシである。
【００３１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ又はＳから個々に選択される、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する４員〜８員環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。特別なのは、５員〜６員「ヘテロシクリル」であり、各々、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有する。より特別には、５員ヘテロシクリル、特定にはピロリジニルである。「ヘテロシクリル」の例には、アゼパニル、アゼチジル、ジアゼパニル、モルホリニル、オキサゼパニル、オキサゾリジル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特定なのは、ピロリジニル、より特定なのは、ピロリジン−１−イルである。
【００３２】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。特定なのは、ギ酸及び塩酸である。より特定なのは、塩酸である。
【００３３】
「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」という用語は、製剤の他の成分と適合する、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００３４】
二重結合又は環の置換基は、立体化学が対応する式（Ｉ）の化合物中に明確に描かれていない限り、cis（＝Ｚ−）型でもtrans（＝Ｅ−）型でも存在できる。
【００３５】
「医薬組成物」という用語は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、ならびに特定量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。好ましくは、それは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の、組合せ、複合体形成もしくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００３６】
以下の表は、本文書内で使用される略語を列挙する。
【表１】
2013540709.tif 000004
【００３７】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物の調製方法を提供する。
【００３８】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、式（Ｉ）：
【化２】
2013540709.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
i）アリール、及び
ii）ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）−Ｎ（Ｒ５，Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
i）−ＣＨ２−アリール、及び
ii）−ＣＨ２−ヘテロアリール
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、Ｚで置換されている、５員ヘテロシクリルを形成するか；又は場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを形成し；
Ｒ５は、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ａは、
i）アセトアミジル、
ii）アセチル、
iii）アミド、
iv）アミノ、
v）Ｃ１−６−アルコキシ、
vi）Ｃ１−６−アルキル、
vii）カルボキシ、
viii）シアノ、
ix）ハロゲン、
x）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
xi）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
xii）ヒドロキシ、
xiii）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）、及び
xiv）−Ｎ（Ｈ，Ｃ１−６−アルキル）、
xv）−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より独立に選択され；
Ｂは、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｚは、
i）アリール（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ii）ヘテロアリール（場合により、１又は２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）シクロアルキル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
iv）アセチル、
v）ベンゾイル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
vi）ベンジル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、及び
vii）Ｃ１−６−アルキル（場合により、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）
からなる群より独立に選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４０】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、式（Ｉａ）：
【化３】
2013540709.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、
i）アリール、及び
ii）ヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）−Ｎ（Ｒ５，Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
i）−ＣＨ２−アリール、及び
ii）−ＣＨ２−ヘテロアリール
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、Ｚで置換されている、５員ヘテロシクリルを形成するか；又は場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを形成し；
Ｒ５は、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ａは、
i）アセトアミジル、
ii）アセチル、
iii）アミド、
iv）アミノ、
v）Ｃ１−６−アルコキシ、
vi）Ｃ１−６−アルキル、
vii）カルボキシ、
viii）シアノ、
ix）ハロゲン、
x）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
xi）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
xii）ヒドロキシ、
xiii）−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）、及び
xiv）−Ｎ（Ｈ，Ｃ１−６−アルキル）
xv）−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より独立に選択され；
Ｂは、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｚは、
i）アリール（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ii）ヘテロアリール（場合により、１又は２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）シクロアルキル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
iv）アセチル、
v）ベンゾイル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
vi）ベンジル（場合により、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、及び
vii）Ｃ１−６−アルキル（場合により、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６−アルキル，Ｈ）Ｎ−、（Ｃ１−６−アルキル，Ｃ１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６−アルコキシ及びニトロより個々に選択される１又は２個の置換基で置換されている）
からなる群より独立に選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４１】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、
Ｒ１が、
i）フェニル、
ii）ピラゾリル、及び
iii）ピリジニル
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）−Ｎ（Ｒ５，Ｒ６）
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
i）−ＣＨ２−ピリジニル、及び
ii）−ＣＨ２−チアゾリル
からなる群より選択されるか；或いは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、Ｚで置換されている、ピロリジニルを形成するか；又は場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを形成し；
Ｒ５が、
i）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６が、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、０、１又は２であり；
Ａが、
i）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
iv）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より独立に選択され；
Ｂが、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｚが、
i）ピリジニル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）
ii）チアゾリル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）ピラゾリル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
iv）イソオキサゾリル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
v）［１，２，４］オキサジアゾール（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
vi）チオフェニル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
vii）シクロペンチル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
viii）シクロヘキシル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
ix）ベンゾイル（場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、
x）ベンジル（場合により、Ｃ１−６−アルキル、ハロ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
xi）フェニル（場合により、Ｃ１−６−アルキル、ハロ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）、及び
xii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より独立に選択される、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４２】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ１がフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ２が、Ｈ又はＮ（メチル，メタンスルホニル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ２が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ２が、Ｎ（メチル，メタンスルホニル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が、場合により、メチルで置換されている−ＣＨ２−チアゾリルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が、メチルで置換されている−ＣＨ２−チアゾリルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、メチル−チアゾリル、フェニル、チオフェニル、フルオロ−フェニル、メチルシクロヘキシル又はシクロペンチルで置換されている、ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、メチル−チアゾリル、フェニル、チオフェニル又はシクロペンチルで置換されている、ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、メチル−チアゾリルで置換されている、ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、フェニル、チオフェニル又はシクロペンチルで置換されている、ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、チオフェニルで置換されている、ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、場合により、ヘテロアリール又はＣ１−６−アルキル−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ及びＯより個々に選択される１，２又は３個のヘテロ原子を含有し得る）で置換されている、５員複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、Ｚが、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］オキサジアゾール、チオフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾイル、ベンジル、フェニル（各々、場合により、Ｃ１−６−アルキルで置換されている）であるか、又はＺが、Ｃ１−６−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉａ）：
【化４】
2013540709.tif 000007
［式中、
化合物は、下記：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
３−［４−アセチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（Ｓ）−２−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
３−（２−ベンゾイル−ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−tert−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドからなる群より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
本発明の１つの実施態様は、化合物が、下記：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドからなる群より選択される、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５７】
本発明の１つの実施態様は、化合物が、下記：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド、及び
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドからなる群より選択される、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
本発明の１つの実施態様は、実施態様において定義されたとおりの式（Ｉａ）の化合物の調製方法であって、式（ＶＩ）で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と反応させること：
【化５】
2013540709.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、実施態様において定義されたとおりである］を含む、方法である。
【００５９】
本発明の１つの実施態様は、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉａ）の化合物である。
【００６０】
本発明の１つの実施態様は、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための式（Ｉａ）の化合物である。
【００６２】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療上活性な物質としての式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６４】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉａ）の化合物である。
【００６５】
本発明の１つの実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉａ）の化合物である。
【００６６】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉａ）の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物である。
【００６７】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。
【００６８】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６９】
本発明の１つの実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７０】
本発明の１つの実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための式（Ｉａ）の化合物の使用である。
【００７１】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における式（Ｉａ）の化合物の使用のための、特に、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、式（Ｉａ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【００７２】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における式（Ｉ）の化合物の使用のための、特に、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【００７３】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の式（Ｉ）の化合物の使用のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【００７４】
更に、本発明は、全ての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全てのエナンチオマー及び／又は互変異性体ならびにそれらの溶媒和物を含む。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在することができる。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分的に精製された化合物として本発明に包含されることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な修飾により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶法により決定することができる。所望であれば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。
【００７６】
具体的に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化６】
2013540709.tif 000009
で示される化合物であることができる。
【００７７】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、好ましくは＞９５重量％の所望の異性体、又はより好ましくは＞９９重量％の所望の異性体（該重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体に対して実施することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物はまた、そのそれぞれの互変異性形態で存在することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか又は既知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び可変基は、特に断りない限り、引き続き先に定義した意味を有するであろう。
【００８０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームで示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明に使用する置換基及び指標は、断りない限り本明細書で先に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下で示す方法によって、実施例で示す方法によって、又は類似方法によって、製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者にとって公知である。また、記載した反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照のこと。本発明者らは、溶媒の存在下又は溶媒なしで該反応を実施することが、都合がよいことを見出している。利用されるべき溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ、試薬を少なくともある程度は溶解することができるならば、該溶媒の性質に特定の制限はない。記載する反応は、幅広い範囲の温度にわたって起こることができ、正確な反応温度は、本発明にとって決定的ではない。記載する反応を−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施するのが好都合である。反応に必要な時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変えることができる。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載した中間体及び化合物をもたらすのに通常十分であろう。反応順序は、スキーム中で示したものに限定しないが、しかし出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示した方法に類似する方法によって、説明もしくは実施例に引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００８１】
【化７】
2013540709.tif 000010
【００８２】
ａ）  芳香族酸（ＩＩ）は、市販されているか、又は公知の方法に従って合成することができるかのいずれかである。これらの化合物は、適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなど）の存在下、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなど）の存在下、適切なアミンとカップリングして、アミド誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００８３】
ｂ）  （ＩＩＩ）中のエステル官能基は、適切な塩基（例えば、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏなど）の存在下、切断して、酸誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
【００８４】
ｃ）  エポキシド（Ｖ）は、市販されており、そして適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３など）の存在下、適切なアミンと反応させて、それぞれの保護アミノ−アルコールを得ることができ、そこから、適切な酸（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌなど）の存在下、Ｂｏｃ−保護基を都合よく切断して、アミノ−アルコール（ＶＩ）を得ることができる。
【００８５】
ｄ）  酸誘導体（ＩＶ）とアミノ−アルコール（ＶＩ）とのカップリングを、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなど）の存在下、適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩなど）により実施して、最終のアミド誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【００８６】
ｅ）  エポキシド（Ｖ）は、市販されており、そして適切なアンモニア等価物と反応させて、保護アミノ−アルコール（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００８７】
ｆ）  アミノ−アルコール（ＶＩＩ）中の遊離アミノ官能性は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）の存在下、還元条件下で適切なアルデヒドと反応させて、Ｂｏｃ保護中間体を得ることができる。Ｂｏｃ保護基は、適切な酸（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌなど）の存在下、都合よく切断して、アミノ−アルコール（ＶＩ）を得ることができる。
【００８８】
酸との、対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準方法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような）に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーによって、単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、かかる化合物をかかる塩基で処理することによって実施することができる。かかる塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝ヒドロキシドアニオン数］のような）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。
【００８９】
それらの調製が本実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、同様の方法によるか、又は本明細書に記載の方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【００９０】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻ることができる誘導体を提供することができる、ということが理解されるだろう。
【００９１】
薬理学的試験
細胞TMEM27切断を測定することによるBACE阻害についてのアッセイ:
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的方法で切断及び脱落を防ぐ。
【００９２】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存方法での完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）ＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。この細胞を、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg／mL Ｇ４１８、及び１００μg／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準ＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【００９３】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイで必要とされる濃度範囲で加え、そして更に２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng/mLの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートし、そして上澄みを、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために採取する。
【００９４】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用する）を、培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＩＣ５０は、ExcelスプレッドシートプログラムのためのXLfitのような標準曲線当て嵌めソフトウェアを用いて、各阻害濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【００９５】
式（Ｉ）による好ましい化合物は、下記表中にＩＣ５０値（細胞アッセイＴＭＥＭ２７）として記載された阻害活性を有する。
【表２】
2013540709.tif 000011
【００９６】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療上活性な物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９８】
更に、医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、それらの製造方法であって、式（Ｉ）の１つ以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩、ならびに所望であれば１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製造方法も、本発明の目的である。
【０１００】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各特定の症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量のその薬学的に許容しうる塩と変化させることができる。１日用量を、１回量として又は分割した量で投与してよく、そして加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１０１】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表として役立つものである。本発明による組成物の例は、以下である：
【０１０２】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
【表３】
2013540709.tif 000012
【０１０３】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１０４】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
2013540709.tif 000013
【０１０５】
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０７】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表５】
2013540709.tif 000014
【０１０８】
【表６】
2013540709.tif 000015
【０１０９】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１１０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表７】
2013540709.tif 000016
【０１１１】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１１２】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
【表８】
2013540709.tif 000017
【０１１３】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１１４】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【表９】
2013540709.tif 000018
【０１１５】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１１６】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１１７】
実施例１：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
【化８】
2013540709.tif 000019
【０１１８】
ａ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化９】
2013540709.tif 000020
ＤＭＦ（３０mL）中の３−（メトキシカルボニル）安息香酸（５．１４ｇ、２８．５mmol）とＴＢＴＵ（１１．３ｇ、３４．２mmol）との混合物を、２２℃で３０分間撹拌した。次にＮ−メチル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミン（４．４６ｇ、３１．４mmol）及びＤＩＰＥＡ（５．５３ｇ、７．４７mL、４２．８mmol）を、活性化エステルに加えた。反応混合物を２２℃で１６時間撹拌し、１M ＨＣｌ ３００mLに注ぎ、ＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、１M ＮａＨＣＯ３（２×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製しないで使用した。ＭＨ＋：３０５．１。
【０１１９】
ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸
【化１０】
2013540709.tif 000021
３−（メチル（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸メチル（８．７９６ｇ、２７．５mmol）を、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（４．６１ｇ、１１０mmol）を用いて、２２℃で１６時間、ＴＨＦ（４０mL）と水（１０mL）との混合物中で処理した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ１００mLに注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×１００mL）で抽出した。水層を４M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２×７５mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、１M ＨＣｌ（１×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（１×５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物６．４ｇ（８０％）を明褐色の固体として得た。ＭＨ＋：２９１．０。
【０１２０】
ｃ）  ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１１】
2013540709.tif 000022
２−プロパノール（４mL）中の（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸tert−ブチル（１８３mg、０．６９５mmol）と（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３０５mg、１．７４mmol）との混合物を、１６時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、全ての揮発物を減圧下で除去した。残留物を１M ＫＨＳＯ４２０mLに注ぎ、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物を更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＨ＋：４３９．３。
【０１２１】
ｄ）  （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩
【化１２】
2013540709.tif 000023
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６９５ ０mol）を、ジオキサン中のＨＣｌ（１．７４mL、６．９５mmol）を用いて２２℃で１６時間処理した。反応混合物をジエチルエーテル２０mLに注いだ。塩酸塩を焼結ガラスを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物１８４mg（７１％）を得た。ＭＨ＋：３３９．２。
【０１２２】
ｅ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
ＤＭＦ（４mL）中のＮ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸（４６mg、０．１５mmol）とＴＢＴＵ（７４．５mg、０．２２５mmol）との混合物を、２２℃で３０分間撹拌した。次に（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩（６２、０．１６５mmol）及びＤＩＰＥＡ（５８．２mg、７８．６μL、０．４５mmol）を、活性化エステルに加えた。反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成された勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分の蒸発の後、標記化合物５２mg（３８％）を得た。ＭＨ＋：６１１．５。
【０１２３】
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
【化１３】
2013540709.tif 000024
【０１２４】
ａ）  ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１４】
2013540709.tif 000025
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸tert−ブチル及び（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンから調製した。ＭＨ＋：４５５．３。
【０１２５】
ｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩
【化１５】
2013540709.tif 000026
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、ＨＣｌを用いた保護基切断により調製した。ＭＨ＋：３５５．２。
【０１２６】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：６２７．５。
【０１２７】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
【化１６】
2013540709.tif 000027
【０１２８】
ａ）  ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７】
2013540709.tif 000028
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸tert−ブチル及び（３−（メトキシ）フェニル）メタンアミンから調製した。ＭＨ＋：４１５．３。
【０１２９】
ｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩
【化１８】
2013540709.tif 000029
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルからＨＣｌを用いた保護基切断により調製した。ＭＨ＋：３１５．２。
【０１３０】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５７３．３。
【０１３１】
実施例４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１９】
2013540709.tif 000030
【０１３２】
ａ）  ３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化２０】
2013540709.tif 000031
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び４−ピロリジン−２−イル−ピリジンから調製した。ＭＨ＋：３１１．２。
【０１３３】
ｂ）  ３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化２１】
2013540709.tif 000032
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルから、エステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２９７．２。
【０１３４】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３３．５。
【０１３５】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化２２】
2013540709.tif 000033
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６１７．５。
【０１３６】
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化２３】
2013540709.tif 000034
【０１３７】
ａ）  Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化２４】
2013540709.tif 000035
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及びＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンから調製した。ＭＨ＋：２７１．２。
【０１３８】
ｂ）  Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸
【化２５】
2013540709.tif 000036
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２５７．１。
【０１３９】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５９３．５。
【０１４０】
実施例７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化２６】
2013540709.tif 000037
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５７７．５。
【０１４１】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−ベンズアミド
【化２７】
2013540709.tif 000038
【０１４２】
ａ）  ３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化２８】
2013540709.tif 000039
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩から調製した。ＭＨ＋：３１６．２。
【０１４３】
ｂ）  ３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−安息香酸
【化２９】
2013540709.tif 000040
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３０２．２。
【０１４４】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（（１Ｒ，５Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３８．６。
【０１４５】
実施例９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化３０】
2013540709.tif 000041
【０１４６】
ａ）  ３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化３１】
2013540709.tif 000042
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び２−ピロリジン−３−イル−ピリジンから調製した。ＭＨ＋：３１１．２。
【０１４７】
ｂ）  ３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化３２】
2013540709.tif 000043
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２９７．１。
【０１４８】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３３．６。
【０１４９】
実施例１０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化３３】
2013540709.tif 000044
【０１５０】
ａ）  ３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化３４】
2013540709.tif 000045
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−メチル−イソフタル酸モノメチルエステル及び４−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−チアゾールから調製した。ＭＨ＋：３４５．２。
【０１５１】
ｂ）  ３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化３５】
2013540709.tif 000046
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３３１．２。
【０１５２】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６６７．６。
【０１５３】
実施例１１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化３６】
2013540709.tif 000047
【０１５４】
ａ）  ３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化３７】
2013540709.tif 000048
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び４−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−チアゾールから調製した。ＭＨ＋：３３１．２。
【０１５５】
ｂ）  ３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化３８】
2013540709.tif 000049
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３１７．１。
【０１５６】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３７．５。
【０１５７】
実施例１２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化３９】
2013540709.tif 000050
【０１５８】
ａ）  ３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化４０】
2013540709.tif 000051
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び２−フェニル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：３１０．２。
【０１５９】
ｂ）  ３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化４１】
2013540709.tif 000052
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２９６．２。
【０１６０】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６１６．６。
【０１６１】
実施例１３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化４２】
2013540709.tif 000053
【０１６２】
ａ）  ３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化４３】
2013540709.tif 000054
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び３−ピロリジン−２−イル−ピリジンから調製した。ＭＨ＋：３１１．２。
【０１６３】
ｂ）  ３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化４４】
2013540709.tif 000055
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２９７．２。
【０１６４】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６１７．５。
【０１６５】
実施例１４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化４５】
2013540709.tif 000056
【０１６６】
ａ）  ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化４６】
2013540709.tif 000057
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び１−メチル−３−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＨ＋：３１４．５。
【０１６７】
ｂ）  ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化４７】
2013540709.tif 000058
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３００．２。
【０１６８】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６２０．６。
【０１６９】
実施例１５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化４８】
2013540709.tif 000059
【０１７０】
ａ）  ３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化４９】
2013540709.tif 000060
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び１−メチル−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ＭＨ＋：３１４．２。
【０１７１】
ｂ）  ３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化５０】
2013540709.tif 000061
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３００．２。
【０１７２】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６２０．６。
【０１７３】
実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化５１】
2013540709.tif 000062
【０１７４】
ａ）  ３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化５２】
2013540709.tif 000063
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び３−メチル−５−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾールから調製した。ＭＨ＋：３１５．１。
【０１７５】
ｂ）  ３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化５３】
2013540709.tif 000064
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３０１．２。
【０１７６】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６２１．５。
【０１７７】
実施例１７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化５４】
2013540709.tif 000065
【０１７８】
ａ）  ３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化５５】
2013540709.tif 000066
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び３−メチル−５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製した。ＭＨ＋：３１６．１。
【０１７９】
ｂ）  ３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化５６】
2013540709.tif 000067
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３０２．２。
【０１８０】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６２２．５。
【０１８１】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化５７】
2013540709.tif 000068
【０１８２】
ａ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化５８】
2013540709.tif 000069
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及びメチル−ピリジン−２−イルメチル−アミンから調製した。ＭＨ＋：２８５．１。
【０１８３】
ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸
【化５９】
2013540709.tif 000070
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２７１．１。
【０１８４】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５９１．５。
【０１８５】
実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化６０】
2013540709.tif 000071
【０１８６】
ａ）  ３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化６１】
2013540709.tif 000072
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び２−チオフェン−２−イル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：３１６．１。
【０１８７】
ｂ）  ３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化６２】
2013540709.tif 000073
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３０２．１。
【０１８８】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６２２．５。
【０１８９】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化６３】
2013540709.tif 000074
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５９９．６。
【０１９０】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化６４】
2013540709.tif 000075
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６５３．６。
【０１９１】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化６５】
2013540709.tif 000076
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５７８．６。
【０１９２】
実施例２３
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化６６】
2013540709.tif 000077
【０１９３】
ａ）  ｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６７】
2013540709.tif 000078
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカルバミン酸tert−ブチル及びＣ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンから調製した。ＭＨ＋：３８９．４。
【０１９４】
ｂ）  （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩
【化６８】
2013540709.tif 000079
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルからＨＣｌを用いた保護基切断により調製した。ＭＨ＋：２８９．３。
【０１９５】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５６６．６。
【０１９６】
実施例２４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化６９】
2013540709.tif 000080
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３２．６。
【０１９７】
実施例２５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化７０】
2013540709.tif 000081
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３３．６。
【０１９８】
実施例２６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化７１】
2013540709.tif 000082
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３７．６。
【０１９９】
実施例２７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化７２】
2013540709.tif 000083
【０２００】
ａ）  ３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化７３】
2013540709.tif 000084
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メトキシカルボニル）安息香酸及び２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：３３０．１。
【０２０１】
ｂ）  ３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化７４】
2013540709.tif 000085
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３１６．１。
【０２０２】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５９８．６。
【０２０３】
実施例２８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化７５】
2013540709.tif 000086
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５５３．６。
【０２０４】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化７６】
2013540709.tif 000087
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及びＮ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：６０７．６。
【０２０５】
実施例３０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化７７】
2013540709.tif 000088
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５８４．６。
【０２０６】
実施例３１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化７８】
2013540709.tif 000089
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５７２．６。
【０２０７】
実施例３２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化７９】
2013540709.tif 000090
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３８．６。
【０２０８】
実施例３３
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化８０】
2013540709.tif 000091
【０２０９】
ａ）  ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
【化８１】
2013540709.tif 000092
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−イソフタル酸モノメチルエステル及び４−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−チアゾールから調製した。ＭＨ＋：４３７．７。
【０２１０】
ｂ）  ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸
【化８２】
2013540709.tif 000093
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：４２４．１。
【０２１１】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６９４．７。
【０２１２】
実施例３４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化８３】
2013540709.tif 000094
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６０１．６。
【０２１３】
実施例３５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化８４】
2013540709.tif 000095
【０２１４】
ａ）  ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化８５】
2013540709.tif 000096
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−イソフタル酸モノメチルエステル及び２−フェニル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：４１７．１。
【０２１５】
ｂ）  ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化８６】
2013540709.tif 000097
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：４０３．０。
【０２１６】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【０２１７】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６７３．７。
【０２１８】
実施例３６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化８７】
2013540709.tif 000098
【０２１９】
ａ）  ３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化８８】
2013540709.tif 000099
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−メチル−イソフタル酸モノメチルエステル及び２−フェニル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：３２４．１。
【０２２０】
ｂ）  ３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化８９】
2013540709.tif 000100
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３１０．１。
【０２２１】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５８０．７。
【０２２２】
実施例３７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化９０】
2013540709.tif 000101
【０２２３】
ａ）  ５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化９１】
2013540709.tif 000102
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−メチル−イソフタル酸モノメチルエステル及びメチル−ピリジン−２−イルメチル−アミンから調製した。ＭＨ＋：２９９．２。
【０２２４】
ｂ）  ５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸
【化９２】
2013540709.tif 000103
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：２８５．０。
【０２２５】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５５５．６。
【０２２６】
実施例３８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化９３】
2013540709.tif 000104
【０２２７】
ａ）  ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化９４】
2013540709.tif 000105
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−イソフタル酸モノメチルエステル及び２−チオフェン−２−イル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：４２２．５。
【０２２８】
ｂ）  ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化９５】
2013540709.tif 000106
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：４０９．２。
【０２２９】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６７９．７。
【０２３０】
実施例３９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化９６】
2013540709.tif 000107
【０２３１】
ａ）  ３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
【化９７】
2013540709.tif 000108
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−メチル−イソフタル酸モノメチルエステル及び２−チオフェン−２−イル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：３３０．２。
ｂ）  ３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化９８】
2013540709.tif 000109
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３１６．１。
【０２３２】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：５８６．６。
【０２３３】
実施例４０
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
【化９９】
2013540709.tif 000110
【０２３４】
ａ）  ５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化１００】
2013540709.tif 000111
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５−メチル−イソフタル酸モノメチルエステル及びメチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミンから調製した。ＭＨ＋：３１９．２。
【０２３５】
ｂ）  ５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸
【化１０１】
2013540709.tif 000112
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸の合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸メチルエステルからエステルの切断により調製した。ＭＨ＋：３０５．１。
【０２３６】
ｃ）  Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−４−フェニル−ブタン−２−オール；塩酸塩及び５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：５７５．６。
【０２３７】
実施例４１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１０２】
2013540709.tif 000113
【０２３８】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：７６０．７。
【０２３９】
実施例４２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１０３】
2013540709.tif 000114
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：７３９．７。
【０２４０】
実施例４３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１０４】
2013540709.tif 000115
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６４６．７。
【０２４１】
実施例４４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化１０５】
2013540709.tif 000116
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：６２１．６。
【０２４２】
実施例４５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１０６】
2013540709.tif 000117
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：７４５．７。
【０２４３】
実施例４６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１０７】
2013540709.tif 000118
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６５２．６。
【０２４４】
実施例４７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
【化１０８】
2013540709.tif 000119
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：６４１．６。
【０２４５】
実施例４８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１０９】
2013540709.tif 000120
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：７４４．７。
【０２４６】
実施例４９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１１０】
2013540709.tif 000121
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−［（Ｒ）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６５１．６。
【０２４７】
実施例５１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１１１】
2013540709.tif 000122
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−（２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３０．６。
【０２４８】
実施例５２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−５，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド
【化１１２】
2013540709.tif 000123
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び５，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソフタルアミド酸から調製した。ＭＨ＋：６０５．６。
【０２４９】
実施例５３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１１３】
2013540709.tif 000124
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：７２９．７。
【０２５０】
実施例５４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１１４】
2013540709.tif 000125
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；塩酸塩及び３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）−安息香酸から調製した。ＭＨ＋：６３６．６。
【０２５１】
実施例５５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１１５】
2013540709.tif 000126
【０２５２】
ａ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化１１６】
2013540709.tif 000127
ＤＭＦ（５mL）中のイソフタル酸モノメチルエステル（３９６mg、２．２mmol）とＴＢＴＵ（８６１mg、２．６mmol）との混合物を、２２℃で３０分間撹拌した。次に（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール；二塩酸塩（８２３mg、２．００mmol）及びＤＩＰＥＡ（７７５mg、６mmol）を、活性化エステルに加えた。反応混合物を２２℃で５時間撹拌し、次に１M ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＨ＋：５０１．４。
【０２５３】
ｂ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸
【化１１７】
2013540709.tif 000128
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸メチルエステルを、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（３３６mg、８０mmol）を用いて２２℃で１６時間、ＴＨＦ（８mL）／水（２mL）の混合物中で処理し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をアセトニトリル、水およびギ酸から形成された勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発させて、標記化合物を得た。ＭＨ＋：４８７．１。
【０２５４】
ｃ）  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸（４８．６mg、０．１mmol）とＴＢＴＵ（４３mg、０．１３mmol）との混合物を、２２℃で３０分間撹拌した。次に２−ｐ−トリルピロリジン（１９．３mg、０．１２mmol）及びＤＩＰＥＡ（２５．８mg、０．２mmol）を、活性化エステルに加えた。反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル、水及びギ酸から形成された勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１６mg（２６％）を得た。ＭＨ＋：６３０．５。
【０２５５】
実施例５６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１１８】
2013540709.tif 000129
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６４６．５。
【０２５６】
実施例５７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１１９】
2013540709.tif 000130
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６５０．３。
【０２５７】
実施例５８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｍ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１２０】
2013540709.tif 000131
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−ｍ−トリル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６３０．５。
【０２５８】
実施例５９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１２１】
2013540709.tif 000132
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６６８．１。
【０２５９】
実施例６０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１２２】
2013540709.tif 000133
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド及び２−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６６４．５。
【０２６０】
実施例６１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１２３】
2013540709.tif 000134
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６４４．５。
【０２６１】
実施例６２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１２４】
2013540709.tif 000135
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（４−エチル−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６４４．６。
【０２６２】
実施例６３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１２５】
2013540709.tif 000136
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６４８．５。
【０２６３】
実施例６４
３−［４−アセチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−ベンズアミド
【化１２６】
2013540709.tif 000137
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノンから調製した。ＭＨ＋：６７６．５。
【０２６４】
実施例６５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（Ｓ）−２−ベンジル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１２７】
2013540709.tif 000138
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び（Ｓ）−２−ベンジル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６３０．５。
【０２６５】
実施例６６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１２８】
2013540709.tif 000139
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び（Ｒ）−２−フェニル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６１６．５。
【０２６６】
実施例６７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１２９】
2013540709.tif 000140
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６３４．５。
【０２６７】
実施例６８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンズアミド
【化１３０】
2013540709.tif 000141
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６３４．６。
【０２６８】
実施例６９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロヘキシル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１３１】
2013540709.tif 000142
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−シクロヘキシル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６２２．７。
【０２６９】
実施例７０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−イソブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１３２】
2013540709.tif 000143
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−イソブチル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：５９６．６。
【０２７０】
実施例７１
３−（２−ベンゾイル−ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−ベンズアミド
【化１３３】
2013540709.tif 000144
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及びフェニル−ピロリジン−２−イル−メタノンから調製した。ＭＨ＋：６４４．６。
【０２７１】
実施例７２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−シクロペンチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１３４】
2013540709.tif 000145
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−シクロペンチル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：６０８．６。
【０２７２】
実施例７３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−tert−ブチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド
【化１３５】
2013540709.tif 000146
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−３−（２−ｐ−トリル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミドの合成について記載された手順と同様にして、標記化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−イソフタルアミド酸及び２−tert−ブチル−ピロリジンから調製した。ＭＨ＋：５９６．６。
【０２７３】
実施例７４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［５−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−イソフタルアミド
【化１３６】
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標記化合物をWO 2009/015 369に記載された手順と同様して調製した。ＭＨ＋：７１１．７。
【国際調査報告】
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