(57)【要約】本発明は、急性呼吸器発作に見舞われた個体における１種以上の臨床結果を向上させる方法を提供する。急性呼吸器発作には、急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん又は喘息の急性憎悪を含むことができる。本発明の方法は、標準治療（standard of care: ＳＯＣ）の処置療法と併用して、急性呼吸器発作を患う者に有効量のベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩を投与する工程を含んでいる。
2013511528.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん及び喘息の急性憎悪からなる群から選択される急性呼吸器発作に見舞われた個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）の１種以上の臨床結果を改善する方法であって、急性呼吸器発作に罹患している前記個体への有効量のベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の、標準治療（ＳＯＣ）の処置療法と併用する投与を含む方法。
【請求項２】
前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が、前記標準治療（ＳＯＣ）の投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が、前記標準治療（ＳＯＣ）と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が、前記標準治療（ＳＯＣ）の投与前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記標準治療（ＳＯＣ）の処置療法が、１種以上のβ−刺激薬（β−ａｇｏｎｉｓｔ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）である気管支拡張剤、１種以上の抗コリン薬（ａｎｔｉ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ）、１種以上の副腎皮質ステロイド又はこれらの組み合わせの投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記標準治療（ＳＯＣ）の処置療法が、マグネシウムの投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１種以上のβ−刺激薬である気管支拡張剤又は前記１種以上の抗コリン薬が、吸入、注入又は静脈内注射によって投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記１種以上のβ−刺激薬である気管支拡張剤が、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、エピネフリン、テルブタリン、ホルモテロール又はサルメテロールから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記１種以上の抗コリン薬が、イプラトロピウム又はチオトロピウムから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記１種以上の副腎皮質ステロイドが、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロンから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が吸入により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記固体に投与される前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の量が、１００から５，０００μｇの範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
約５００から約１，５００μｇの前記ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩が、約５分間から約１２０分間かけて静脈内投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体が、救急治療室に入院している、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
改善される前記１種以上の臨床結果が、ＦＥＶ１の増加、入院の可能性の低減、呼吸困難スコア（dyspnea scores）の改善、挿管頻度の低減、集中治療室での滞在期間の短縮、及び呼吸困難を伴わない独立歩行能力の改善から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＦＥＶ１が、５％以上、１０％以上又は１５％以上改善する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記併用療法を受けた前記個体の前記入院の可能性が、前記ＳＯＣの処置療法のみを受けた個体に比べて低減する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記併用療法を受けた前記個体の前記入院の可能性が、約２５％以下、約２０％以下、又は約１５％以下まで低減する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記個体が、吸入性β−刺激薬である気管支拡張剤に反応を示さない、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記吸入性β−刺激薬である気管支拡張剤がアルブテロールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記個体が、併用治療を受けてから約１時間以上、約２時間以上、約３時間以上、約４時間以上、約５時間以上、約６時間以上又は約８時間以上、急性呼吸器発作からの改善を自覚する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記個体が、併用治療を受けた後で、１種以上の臨床的に観測可能な有害事象を伴わずに、ＦＥＶ１（Ｌ）の向上、ＦＥＶ１（予測率（％））の向上、ＰＥＦＲの改善、動脈血酸素飽和度の改善、呼吸数の改善又はこれらの組み合わせを自覚する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記１種以上の臨床的に観測可能な有害な事象が、心拍数の増加、血糖上昇、震え、頭痛、動悸及び不安感（jittery feeling）から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん及び喘息の急性憎悪からなる群から選択される急性気管支発作による１種以上の悪影響を緩和する方法であって、急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん又は喘息の急性憎悪のいずれかに罹患していると診断された患者への有効量のベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む方法。
【請求項２７】
前記患者が、喘息の急性憎悪に罹患している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が、ＳＯＣの処置療法に反応を示さない、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が、当該患者の前治療ＦＥＶ１に比べてＦＥＶ１が改善したことを自覚し、そして前記ＦＥＶ１の改善が、ピーク効果の約５０％以上のレベルを、平均して少なくとも約６時間持続する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者に投与されるベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の１日量が、約３００から１５００μｇの範囲である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記個体又は前記患者が、憎悪傾向にある喘息患者集団に属している、請求項１又は２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喘息の重症発作の治療方法、喘息の持続性重症発作所見の悪化を予防する方法、及び喘息の急性憎悪を含むが、これに限定されず、喘息の持続性重症発作に罹患した患者の入院（又は他の不利な臨床結果）の可能性を低減させる方法に関する。特に、ＭＮ−２２１（一般名：ベドラドリン（bedoradrine））によるこの治療方法は、喘息の急性憎悪に対して知られている標準的な呼吸管理（すなわち、アルブテロールの吸入、イプラトロピウムの吸入、副腎皮質ステロイド）と併用して（すなわち、標準的な呼吸管理と組み合わせて）用いられると、気管支拡張作用が付加されて、入院期間の短縮を含む臨床結果が改善される。本発明は、この標準的な急性呼吸管理又は簡単な「標準治療」の処置療法では対応できない患者に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
喘息の急性憎悪（acute exacerbation of asthma: ＡＥＡ）は、喘息の持続性重症発作であって、通常、気管支拡張剤又は副腎皮質ステロイドによる治療に反応を示さない。ＡＥＡは、これに限定されないが、例えば、呼吸困難及び気管支けいれんの症状で診断できる可能性がある。患者は、多くの場合、息切れ、咳、喘鳴及び胸部絞扼感が次第に悪化するか又はこれらＡＥＡ症状の併発に見舞われる。
【０００３】
ＡＥＡ治療に関する現在の標準治療（standard of care: ＳＯＣ）は、低流量酸素の利用、β−作動薬（例えば、アルブテロール）や抗コリン作動薬（イプラトロピウム）の吸入、及び／又は副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン）の静脈内注射若しくは経口投与に頼っており、マグネシウムの静脈内投与（intrvenous: ＩＶ）を含む場合もある。国又は時点によっては、アドレナリン受容体作動薬（例えば、成人にはエピネフリン及び子供にはテルブタリン）のＩＶ又は皮下投与（subcutaneous; ＳＣ）並びにアミノフィリンのＩＶが与えられる場合もあるが、最新の米国喘息教育予防プログラム（National Asthma Education and Prevention Program：ＮＡＥＰＰ）の喘息に関する指針（２００７年）に依れば、ほとんどの場合、少なくとも成人には推奨されない。Ｓ．Ｃ．ラザロ（S. C. Lazarus）著、ＮＥＪＭ、２０１０年８月１９日、Ｇ．Ｊ．ブラウン（G. J. Browne）ら著、Lancet（１９９７年）３４９号、３０１頁も同様に参照）。さらに、これらの治療は、ＳＯＣに付加されたときに、大きな臨床的利点をもたらさない可能性があり、またさらに／あるいは、望ましくない心血管系副作用（例えば、頻脈）を誘発する可能性もある。アドレナリン又はテルブタリンの皮下投与と、アルブテロールの吸入並びに副腎皮質ステロイド及びアミノフィリンとの併用は、過度の副作用を伴わずにある程度呼吸を助けることが２０年以上前から報告されていたが（Ｍ．Ａ．スピテリ（M. A. Spiteri）らの、Thorax（１９８８年）４３号、１９〜２３頁）、このようなβ−作動薬の非経口治療は、限られた実際の便益としては（特に、心血管系障害の観点から）危険が多すぎることが長年かけて分かってきた。
【０００４】
近年、Ｄ．Ｓ．ウィーラー（D. S. Wheeler）らの、Pediatr. Crit. Care Med.（２００５年）６号、１４２〜１４７頁によれば、喘息発作重積状態の子供のＳＯＣにテルブテリンを加えても、喘息臨床スコア又はＩＣＵ滞在期間の改善がほとんど得られないことが分かった。前記著者らは、Ｇ．Ｊ．ブラウン（G. J. Browne）ら著の、Pediatr. Crit. Care Med.（２００２年）３（２）に記載のデータを再分析することにより、重度の急性喘息の子供の救急科での初期治療にサルブタモール急速静注薬を静脈内に１回投与することで、重度の発作期間を短縮しかつサルブタモールの吸入管理要件全般を緩和する可能性を有するという結論に至った。しかし、β２−作動薬のＩＶ利用とプラセボ又はＳＯＣの利用とを比較した無作為化対照臨床試験について記載されている論文である、Ａ．Ｈ．トラヴァース（A. H. Travers）ら著の、Chest（２００２年）１２２号、１２００〜１２０７頁に記載された再検査により、前記著者らは、次の結論に至った。『（救急科で）重度の急性喘息患者にβ２−作動薬のＩＶを利用することを裏付ける証拠（[e]vidence）が足りない。しかも、臨床的利点も疑わしいように思われるが、潜在的な臨床的リスクは疑う余地がない。β２−作動薬のＩＶ利用が推奨されるのは、吸入治療ができない患者か又はβ２−作動薬のＩＶと標準治療との併用と標準治療単独との対照臨床試験下にある患者だけである。』。よって、β−作動薬の静脈内投与の潜在的な利点に関する文献には合意すべき点がほとんど見当たらない。重度の急性喘息発作に罹患して救急科に入院している子供に静脈内投与したときの結果と重度の急性喘息発作に罹患して救急科に入院している成人に静脈内投与したときの結果とをめぐる問題もあり得る。
【０００５】
アペル（Appel）らの、J. Allergy Clin. Immunol.（１９８９年）８４号、９０〜９８頁に記載の実験結果には、生命にかかわる喘息の治療における全身性β−作動薬の役割が明示されていないが、エピネフリン又はテルブタリンの皮下投与は、β２−作動薬の連続吸入に反応を示さない患者、及び精神状態が変わるために上手く対処できない患者、又は吸入治療に我慢できない患者に関して検討すべきであると提案されている。エピネフリンはまた、人工呼吸中で吸入治療が受けられない挿管された患者に与えてもよい。エピネフリンの皮下投与は、０．３〜０．５ｍｌ（１：１０００）を２０分毎に、最大３回投与してよい。テルブタリンも皮下投与されてよく（０．２５〜０．５ｍｇ）、妊婦にとって好ましい治療法である。
【０００６】
毎分０．０５〜０．１０μｇ／ｋｇで開始するテルブタリンの静脈内注射は、主に小児患者に利用されている。これは、吸入又は皮下投与による治療に反応を示さない患者、いつ呼吸停止するか分からない患者、又は人工呼吸器を取り付けるのが最適であるにもかかわらず酸素が十分に供給されていない患者を治療する際に検討され得る。ボギー（Bogie）らの、Pediatric Emergency Care（２００７年）２３（６）に記載の最近の二重盲険無作為化対照試験では、既に高用量アルブテロールを既に連続吸入している、人工呼吸器を付けていない重度の急性喘息を患う子供ら４９名において、テルブタリンの静脈内投与の効果を調べた。テルブタリンの静脈内投与の利用は、最初の２４時間で喘息の臨床重症度スコアを改善させてアルブテロールの連続吸入時間を短縮し、しかもＩＣＵの滞在期間を短縮させたが、統計上は有意差がなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願人らは、特に現在のＳＯＣに反応を示さない患者におけるＡＥＡを含む、重度の喘息発作を治療する新たな方法を見出した。本出願人らはまた、このような発作を患う患者における気管支拡張作用及び入院期間短縮が、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩（以下、これらをまとめて活性薬剤（Active Agent）と記す）を投与することによって達成され得ることも発見した。活性薬剤が、重度の急性呼吸発作を患う患者の治療に特に有効であるという発見は、既知のβ−作動薬を用いた当業者の臨床経験からは予測できなかった。本出願人らはまた、この発見が、喘息の急性憎悪に見舞われる危険性が高い、「憎悪傾向にある」喘息患者集団の治療に特に有用であるとも考えている（この喘息患者集団の論考に関しては、Ｒ．Ｈ．ドウアティ（R. H. Dougherty）の、Clin. Exp. Allergy（２００９年）３９号、１９３頁を参照のこと）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書は、重度の持続性喘息発作の薬物療法であって、β２−選択性の高いアドレナリン受容体作動薬の静脈内投与と標準治療の処置療法とを併用することで、重度の持続性喘息発作の悪化を予防し、かつ喘息の急性憎悪を含むが、これに限定されない重度の持続性喘息発作を患う患者の入院の可能性を低減させることによる方法を提供する。本明細書には、このような治療を受ける可能性のある患者とこのような治療を受ける可能性の低い患者を選別する方法も提供される。
【０００９】
一態様では、本発明は、こうした治療を必要としている患者への有効量の活性薬剤の投与を含む、ＡＥＡの治療方法を提供する。特定の他の態様及び実施形態では、本発明は、前記患者への有効量の活性薬剤の投与を含む、ＡＥＡを患う患者の入院の可能性（例えば、入院率の低減又は集中治療室滞在期間の短縮）を低減させ及び／又はＡＥＡの１種以上の所見の悪化を緩和する、新たな方法もまた提供する。別の態様において、本発明の他の方法は、患者が初期の標準治療の処置療法に反応を示さない重度の持続性喘息を患っていることを判断し、及び患者への有効量の活性薬剤の投与を含む。好ましい実施形態では、活性薬剤は、非経口投与され、さらに好ましくは静脈内投与される。
【００１０】
静脈内投与される活性薬剤（ＭＮ−２２１、別名ベドラドリン又はその薬学的に許容可能な塩）は、ＡＥＡ患者の鬱血した肺組織に配給・分配され、そして過度の心血管系副作用を伴わずに気管支を拡張させる。以下の表Ｉに、ＭＮ−２２１に関して実験で求めたアドレナリン受容体作用プロファイルの一例を示す。
【００１１】
【表１】
2013511528.tif 000003
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＡＥＡの治療を必要としている患者に有効量の活性薬剤を投与することによってＡＥＡを治療する方法であって、ＡＥＡ又はＡＥＡの１種以上の所見がＳＯＣでの処置に反応を示さない又はほとんど反応を示さないものである方法を提供する。別の態様において、本発明は、重度の持続性喘息発作の治療を必要としている患者に有効量の活性薬剤を投与することによって重度の持続性喘息発作を治療する方法であって、重度の持続性喘息発作又はその１種以上の所見がＳＯＣでの処置に反応を示さない又はほぼ反応を示さないものである方法を提供する。本発明の態様及び実施形態の範囲内において、一実施形態では、投与される活性薬剤は、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩である。例えば、限定されないが、ＡＥＡを患う患者（例えば、喘息の急性憎悪が原因で緊急治療室において治療を受けている者）であって、ＳＯＣに反応を示さなかった者は、（ＳＯＣで治療したことに加えて）ＭＮ−２２１でも治療され、そしてその治療結果を、ＳＯＣのみ（又はＳＯＣとプラセボの併用）で治療した同一患者の治療結果と比較した。ＳＯＣのみで治療した患者の入院率は５４パーセント（１３名中７名、およそ半数）であったのに対し、ＭＮ−２２１で治療しかつＳＯＣでも治療した患者の入院率は２５パーセント（４名中１６名、およそ４分の１）であり、ＭＮ−２２１で更に治療したＡＥＡ患者では、呼吸性能の改善（図１参照）と、入院率の約５０％の低減が示された。よって、本発明は、ＡＥＡを患っており、ＳＯＣに反応を示さない患者の入院の可能性を低減させる新たな方法も提供する。本発明の一実施形態において、喘息の急性憎悪に罹患している患者であって、ＭＮ−２２１単独で治療された又はＳＯＣと併用治療された患者の入院の可能性は、ほぼ半分未満又はほぼ５０パーセント未満まで低減し、急性呼吸器発作に罹患している患者のおよそ４分の１（又は２５パーセント）まで好ましくは低減する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】プラセボ及びＳＯＣで治療された患者に対して、ＳＯＣ及びＭＮ−２２１で併用治療された患者のＦＥＶ１ベースライン全体が改善したことを表すものである。
【図２】プラセボ及びＳＯＣを投与された患者に対して、ＳＯＣ及びＭＮ−２２１の組み合わせを投与された患者において心拍数の悪化が無いことを表すものである。
【図３】緊急治療室で治療を受けている急性呼吸器発作を患っている可能性のある患者に対する、典型的なＳＯＣの処置療法のフローチャートを表す。
【図４】賦形剤を投与されたイヌ、アルブテロールを投与されたイヌ、アルブテロールを投与されたイヌ、及びアルブテロールと３倍用量のＭＮ−２２１とを併用して投与されたイヌの心拍数を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、急性呼吸器発作に見舞われた個体の１種以上の治療結果を改善する方法を提供する。急性呼吸器発作は、重度であり、その個体自身が病院の緊急科（すなわち、緊急治療室）に通常受診する必要がある。急性呼吸器発作には、急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん、又は喘息の急性憎悪が含まれ得る。本発明の方法は、急性呼吸器発作を患う個体に、標準治療（ＳＯＣ）の処置療法と併用して有効量のベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む。ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩は、ＳＯＣの処置療法の投与後に投与してもよく、ＳＯＣの処置療法の投与と同時に投与してもよく、又はＳＯＣの処置療法の投与前に投与してもよい。ＳＯＣの処置療法には、１種以上のβ−刺激薬である気管支拡張剤、１種以上の抗コリン作動薬、１種以上の副腎皮質ステロイド、又はこれらの組み合わせの投与が含まれる。ＳＯＣの処置療法には、マグネシウムの投与が含まれていてもよい。
【００１５】
通常、１種以上のβ−刺激薬である気管支拡張剤又は１種以上の抗コリン薬は、吸入、注入又は静脈内注射により投与される。１種以上のβ−刺激薬である気管支拡張剤は、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、エピネフリン、テルブタリン、ホルモテロール又はサルメテロールから選択されてよいが、１種以上の抗コリン薬も同じく、イプラトロピウム又はチオトロピウムから選択されてよい。１種以上の副腎に皮質ステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロンから選択されてよい。
【００１６】
ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩は、任意の好適な経路で投与されてよく、さらに好ましくは静脈内に、経口で又は吸入により投与されてもよい。個体に投与されるベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の量は、通常、１００〜５，０００μｇの範囲内である。さらに好ましくは、約５００〜約１，５００μｇのベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩を約５分〜約１２０分かけて静脈内投与する。本発明は、１種以上の向上した臨床結果を提供する。このような向上した臨床結果には、ＦＥＶ１の増加、入院の可能性の低減、呼吸困難スコア（dyspnea scores）の改善、挿管頻度の低減、集中治療室での滞在期間の短縮、及び呼吸困難を伴わない独立歩行能力の改善を挙げることができる。通例、ＦＥＶ１は、５％以上、１０％以上又は１５％以上向上する。
【００１７】
本出願人らは、本願により請求される併用（すなわち、ＭＮ−２２１とＳＯＣとの併用）治療を受けている個体の入院の可能性が、ＳＯＣの処置療法のみを受けている個体に比べて低減することを見出した。（本開示において、「プラセボ」という用語をＳＯＣと組み合わせて記載する場合、前記用語の意味は、個体が単にＳＯＣの処置療法を受け続けるが、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩等の試験薬は受けないことである。）本発明の教示に従えば、主張している併用治療を受ける個体の入院の可能性は、約２５％以下、約２０％以下又は約１５％以下まで低減する。ベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の効能を得やすい個体とは、β−刺激薬である気管支拡張剤（大抵はアルブテロール）の吸入に反応を示さない個体である。このような個体には、本発明により請求される併用治療の後、急性呼吸器発作からの改善が、約１時間以上、約２時間以上、約３時間以上、約４時間以上、約５時間以上、約６時間以上又は約８時間以上の間、得られる傾向がある。改善の性質は、通常、本発明により請求される併用治療を受けた後で１種以上の臨床的に観測可能な有害な事象を伴わずに、ＦＥＶ１（Ｌ）の向上、ＦＥＶ１（予測％）の向上、ＰＥＦＲの改善、動脈血酸素飽和度の改善、呼吸数の改善又はこれらの組み合わせという形で現れ得る。このような臨床的に観測可能な有害な事象としては、心拍数の増加、血糖上昇、震え、頭痛、動悸又は不安感（jittery feeling）を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【００１８】
本発明はまた、急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん及び喘息の急性憎悪からなる群から選択される急性気管支発作の１種以上の悪影響を緩和する方法であって、急性可逆性気管支けいれん、重度の急性気管支けいれん又は喘息の急性憎悪のいずれかに罹患していると診断された患者への有効量のベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む方法も対象としている。より詳細には、患者は、重度の急性喘息発作、別名喘息の急性憎悪として知られるものに罹患している。本発明の標的患者は、ＳＯＣの処置療法に一般的に反応を示さない者である。本出願人らの管理下では、このような患者は、患者の前治療ＦＥＶ１に比べて改善されたＦＥＶ１を自覚し、この改善されたＦＥＶ１は、ピーク効果の約５０％以上のレベルを、平均して少なくとも約６時間持続する。患者に投与されるベドラドリン又は薬学的に許容可能なその塩の好ましい１日量は、約３００〜１５００μｇの範囲である。本出願人らは、本発明は、憎悪傾向にある喘息患者集団に属する者であって、喘息の急性憎悪を患う危険性が一般的に高い者を治療するのに特に有用であろうと考えている。
【００１９】
本発明の他の好ましい実施形態は、本発明が開示する詳細な実験から明らかとなるであろう。本出願人らは、本発明の開示において引用した特許文献又は非特許文献の開示内容全てが参照により本明細書に組み込まれることも希望する。
【００２０】
定義
以下の定義は、読み手の手助けをする目的で設けられている。別段の定義がなければ、本明細書で用いられる技術用語、表記方法、及び他の科学用語若しくは医学用語、又は他の専門用語は、化学分野及び医学分野における当業者によって一般に理解されている意味を表すものとする。場合により、一般に理解されている意味を持つ用語は、明確にするため及び／又は前もって言及するために本明細書中で定義されているが、本明細書中でこのような定義を含むことが、当該技術分野で一般に理解されている用語の定義とかなり相違する意味を表すものと必ずしも解釈すべきではない。
【００２１】
「活性薬物」は、ＭＮ−２２１、ＭＮ−２２１の遊離塩基形態、ＭＮ−２２１の遊離塩基形態の他の薬学的に許容可能な塩（例えば、有機酸付加塩又は無機酸付加塩）、これらの薬学的に許容可能な代謝産物（例えば、カルボン酸）及びこれら代謝産物の薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される薬剤を意味する。
【００２２】
患者（及びその語句の文法上の同等物）への薬物の「投与（Administrating又はAdministration of）」には、自己投与を含む直接投与と、薬物の処方行為を含む間接投与がいずれも含まれる。例えば、本明細書で使用されるとき、患者に薬物の自己投与するように指導する医師及び／又は患者に薬物の処方箋を与える医師もまた、患者に薬物を投与する者である。
【００２３】
「有効量」の薬物は、ＡＥＡ患者に投与するときに目的とする治療効果を有するものであり、例えば患者のＡＥＡ所見を１つ以上軽減、改善、緩和又は排除する量の薬物である。最大治療効果は、一服（又は一回用量）の投与では必ずしも生じるものではなく、連続投与を受けた後にのみ生じる可能性がある。よって、治療上の有効量は、１回以上の投与で与えられてもよい。
【００２４】
「一次治療」とは、ＡＥＡの初期治療を表す治療を指す。一次治療が奏功しない又は不十分な場合は、二次治療及び三次治療と呼ばれる、それに続く治療を利用してもよい。
【００２５】
ＡＥＡの「所見」とは、症状、兆候、生理学的状態（例えば、心拍数、咳、息切れ及び／若しくは呼吸困難、低酸素状態、又は呼吸不能に伴う不安）或いはＡＥＡ患者の特徴を表す報告（例えば、ＦＥＶ１、ＦＥＶ１％又はＰＥＦＲ）を意味する。
【００２６】
「ＭＮ−２２１」とは、以下の化学式の硫酸塩を意味する。アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［（７Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］アミノ］−２−ナフタレニル］オキシ］、硫酸エステル（ビス［２−［［（７Ｓ）−７−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド］硫酸エステル又は（−）−ビス（２−{［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）モノ硫酸エステルとしても知られるもの）。
【００２７】
【化１】
2013511528.tif 000004
【００２８】
ＭＮ−２２１は、文献に報告されている方法に従って合成される。例えば、Yanagiらの、Chem. Pharm. Bull.（東京）（２００３年）５１（２）、２２１〜２２３頁及び米国特許第６，１３３，２６６号明細書を参照のこと。反応機構に束縛されないが、ＭＮ−２２１は、喘息の急性憎悪に一般に使用されるβ−刺激薬（すなわち、アルブテロール、レバルブテロール、テルブタリン）よりもヒトβ２−アドレナリン受容体に対して大きな選択性を有している可能性がある。さらに、ＭＮ−２２１は、β２−アドレナリン受容体では完全刺激薬として働き、またβ１−アドレナリン受容体では部分刺激薬として働く可能性がある。ＭＮ−２２１は、心血管系の合併症（例えば、頻脈や不整脈）のリスクを抑えながら、気管支拡張作用を与える可能性がある。ＭＮ−２２１の薬学的に許容可能な代謝産物の一例としては、アミド部分の加水分解によって生じる代謝産物が挙げられるが、これに限定されない。加水分解生成物の代表例であるカルボン酸は、米国特許第６，１３６，８５２号明細書に記載されており、その開示内容は本明細書に参照により組み込まれる。
【００２９】
「患者」、「個体」又は「被験者」は、ヒトを指す。
【００３０】
一または複数の症状（及びこの語句の文法上の同等語）の「軽減」とは、一または複数の症状の重症度又は発症頻度を低減させること、或いは一または複数の症状を無くすことを表す。入院の可能性の低減とは、入院頻度の低減又は入院率の低減を表し、例えば、５０％から２５％の割合、又は１５％若しくは１０％のように、それ未満である。
【００３１】
状態又は患者を「治療すること」とは、臨床結果等の有益な結果又は所望の結果を得るための対策を講じることを指す。本発明の様々な態様及び実施形態を目的として、有益な又は所望の臨床結果には、急性呼吸器発作（例えば、ＡＥＡ）の１種以上の所見若しくは急性呼吸器発作による悪影響の軽減、緩和又は改善、１種以上の臨床結果の向上、病気の程度の減弱、病気の進行の遅延又は減速、病状の改善、苦痛緩和又は安定化、及び本明細書に記載した他の有益な結果が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
以下に、本発明の様々な態様及び実施形態を説明する。具体的な実施形態は、本発明の包括的な説明を意図するものではなく、本発明の範囲の限定を意図するものでもないことに留意すべきである。態様又は実施形態は、本発明の特定の実施形態と合わせて記載されているが、必ずしもその特定の実施形態に限定されるものではなく、また、本発明の任意の他の一または複数の実施形態と合わせて実行されてもよい。
【００３３】
一態様において、本発明は、ＡＥＡの治療方法であって、このような治療を必要としている患者への有効量の活性薬剤の投与を含む方法を提供する。特定の他の態様及び実施形態において、本発明は、ＡＥＡを患う患者の入院を回避する新たな方法、又はＡＥＡを患う患者の入院率及び／若しくはＡＥＡの１種以上の所見の悪化を軽減する新たな方法であって、このような回避を必要としている患者への有効量の活性薬剤の投与を含む方法も提供する。他の態様において、本発明の他の方法は、患者が、初期の標準治療に反応を示さない重度の持続性喘息発作を患っていることの判断と、非反応の患者への有効量の活性薬剤の投与と、を含む。
【００３４】
別の態様において、本発明は、ＡＥＡ又はＡＥＡの１種以上の所見が、ＳＯＣによる治療に反応を示さない又は十分に反応を示さない場合に、ＡＥＡの治療を必要としている患者に有効量の活性薬剤を投与することによる、ＡＥＡの治療方法を提供する。当業者は、本発明の開示を読めば、ＡＥＡの所見の重症度、改善及び悪化に基づいて、患者がＳＯＣの治療に十分に反応を示さないのか又は全く反応を示さないのかを判断できよう。また別の態様において、本発明は、重度の持続性喘息発作又は１種以上のその所見がＳＯＣによる治療に反応していない又は十分に反応していない場合に、重度の持続性喘息発作の治療を必要としている患者に有効量の活性薬剤を投与することによって、重度の持続性喘息発作を治療する方法を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、ＡＥＡを患う患者の入院を回避する又は入院の可能性を低減させる方法であって、ＡＥＡに罹患していると診断された患者への有効量の活性薬剤の投与を含む方法を提供する。一実施形態では、患者は、初期の気管支拡張剤若しくは副腎皮質ステロイドによる治療又はこれら治療の組み合わせに反応を示さない、重度の持続性喘息発作に罹患している。重度の持続性喘息発作としては、喘息に続いて発現する持続性の咳、喘息に続いて発現する息切れ及び／又は呼吸困難、喘息に続いて発現する低酸素症、又は初期の気管支拡張剤若しくは副腎皮質ステロイドによる治療又はこれら治療の組み合わせに反応を示さない、呼吸不能若しくは息切れに関連する不安が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書に記載する本発明の様々な態様及び実施形態のうち、一実施形態では、活性薬剤はＭＮ−２２１である。
【００３７】
関連実施形態において、治療を受けた患者には、ＡＥＡ症状として、呼吸数の減少が発現する。また別の実施形態において、患者は、緊急治療室で治療を受けている。他の関連実施形態において、活性薬剤で治療を受けた患者のうち、約２０％〜約３０％のみ及び約４０％〜約５０％のみが入院する。また別の実施形態において、本発明による患者とは、アルブテロール又はメチルプレドニソロンの単独治療又はこれらの併用治療に反応を示さない患者を指す。
【００３８】
また別の実施形態において、本発明は、ＡＥＡを患う患者のＦＥＶ１、ＦＥＶ１％、最大呼気速度（peak expiratory flow rate：ＰＥＦＲ）又は動脈血酸素飽和度を改善する方法であって、患者への有効量の活性薬剤の投与を含む方法を提供する。ＦＥＶ１とは、１秒量の強制呼気中の肺から強制的に吐き出すことができる空気の量を指し、肺活量測定で測定され得る。ＦＥＶ１％とは、肺活量の百分率として表されるＦＥＶ１を指し、気流制限を診断して定量する指標である。肺活量とは、完全吸気と最大呼気との間の肺の体積変化を指す。関連実施形態において、本発明は、ＡＥＡを患う患者のＦＥＶ１、ＦＥＶ１％、ＰＥＦＲ若しくは動脈血酸素飽和度を向上させる方法又はＡＥＡを患う患者の呼吸数を減少させる方法あって、ＡＥＡを患っていると診断された患者への有効量の活性薬剤の投与を含む方法を提供する。一般的に、ＦＥＶ１、ＦＥＶ１％、ＰＥＦＲ若しくは動脈血酸素飽和度の向上又は呼吸数の減少は、かかる投与を喘息の急性憎悪のための他の標準治療と組み合わせときに心拍数、最大血圧若しくは最低血圧又は血清カリウムに臨床上重要な変化を伴わずに達成される。
【００３９】
別の実施形態において、ＦＥＶ１の向上、治療前ＦＥＶ１と比較して測定される。別の実施形態において、改善されたＦＥＶ１は、ピーク効果の約５０％以上のレベルを平均して少なくとも約５時間持続する。ここに使用されている「ピーク効果」という用語は、平均ＦＥＶ１における最高前治療改善率を意味する。別の実施形態において、ＦＥＶ１の向上は、活性薬剤の初期投与後に観測される最大平均ＦＥＶ１増加の約５０％、約６０％、約７０％、又はそれを超えるレベルを約２時間〜約１２時間、約４時間〜約１０時間及び約６時間〜約８時間持続する。
【００４０】
喘息発作の急性憎悪に罹患している患者であって、ＭＮ−２２１とＳＯＣを組み合わせて治療された者におけるＦＥＶ１向上の一例を、図１のグラフに示す。グラフは、ＳＯＣのみを受けた患者におけるベースラインＦＥＶ１からの変化も含まれている（すなわち、「プラセボ＋ＳＯＣ」であって、継続的ＳＯＣのみを受けた患者を表し、「ＭＮ−２２１＋ＳＯＣ」は、ＭＮ−２２１とＳＯＣの組み合わせを受けた患者を表す）。データを表２に集計する。
【００４１】
【表２】
2013511528.tif 000005
【００４２】
上述のように、喘息の急性憎悪に罹患している患者においてＭＮ−２２１を標準治療と組み合わせた場合、観測された臨床的利点は、入院の軽減であった。さらに、付加的な気管支拡張作用も、表２に示すようにＦＥＶ１の測定時に確認された。プラセボ＋ＳＯＣ群（すなわち、継続的ＳＯＣ群）は、ＦＥＶ１値に２３％のプラス変化が認められた。一方、ＭＮ−２２１＋ＳＯＣ群は、ＦＥＶ１値に３８％のプラス変化が認められた。ベースラインからの平均ＦＥＶ１（Ｌ）変化は、ＭＮ−２２１＋ＳＯＣ投与群のほうが、プラセボ＋ＳＯＣ投与群よりも２００ｍＬ（０．２０Ｌ）多かった。このＭＮ−２２１投与群における付加的な気管支拡張効果は、図１のグラフにも表れている。
【００４３】
重要なことに、観測された臨床的利点（例えば、入院率の低減、付加的な気管支拡張作用等）は、心拍数がほとんど増加させずに現れたため、他のβ−刺激薬の使用中も安全性を保ちかつ予想外の結果をもたらした。心拍数の変化がほとんどないことは、図２からも分かる。
【００４４】
別の態様では、本発明は、ＭＮ−２２１の溶液又は薬学的に許容可能なＭＮ−２２１の塩の溶液を含む有効量の医薬組成物を投与することによる患者の治療を含む、喘息の急性憎悪に罹患している患者の治療方法を提供する。別の実施形態において、患者は、治療前ＦＥＶ１に比べてＦＥＶ１の向上を自覚する。別の実施形態において、ＦＥＶ１の向上は、ピーク効果の約５０％以上のレベルを平均して少なくとも約５時間持続する。別の実施形態において、ＦＥＶ１の向上は、医薬組成物の初期投与後に観測される最大平均ＦＥＶ１増加の約５０％、約６０％、約７０％、又はそれを超えるレベルを約２時間から約１２時間、約４時間から約１０時間及び約６時間から約８時間持続する
【００４５】
好ましい実施形態において、活性薬剤は、ＳＯＣの投与と併用して投与される。よって、活性薬剤は、ＡＥＡの治療、ＡＥＡの症状の改善、活性薬剤の作用の増強又は他の治療上の利益の提供を目的とした他の薬剤又は他の手順と組み合わせてＡＥＡ患者に投与される。「併用して」薬剤を投与することには、平行投与（ある期間にわたって患者に両方の薬剤を投与すること）、同時投与（薬剤をほぼ同時に、例えばお互いを約数分以内から数時間以内に投与することであって、例えば、ＭＮ−２２１とアルブテロール、イプラトロピウム及び／又はプレドニゾン若しくはプレドニゾロンを同日に投与すること）及び併用処方（薬剤を、経口投与、吸入投与又は非経口投与に適した単回投与形態に混合又は配合すること）が含まれる。
【００４６】
他の実施形態において、このように併用して投与されるＳＯＣには、１種以上のβ−刺激薬、抗コリン薬及び副腎皮質ステロイドが含まれる。別の実施形態において、β−刺激薬は、吸入性β−刺激薬である。別の実施形態において、β−刺激薬はアルブテロールである。別の実施形態において、アルブテロールは、約５ｍｇ／時ないし２０分毎に約５ｍｇの速度で投与される。別の実施形態において、アルブテロールの投与は、間欠的又は連続的である。別の実施形態において、抗コリン薬は、イプラトロピウムである。また別の実施形態において、β−刺激薬又は抗コリン薬は、ネブライザー又はＭＤＩ（metered dose inhaler：定量吸入器）を用いて投与される。別の実施形態において、副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン又はメチルプレドニゾロンである。別の実施形態において、副腎皮質ステロイドは、経口で又は非経口で投与される。
【００４７】
別の態様において、本発明は、ＭＮ−２２１の溶液又は薬学的に許容可能なＭＮ−２２１の塩の溶液を含む有効量の医薬組成物の投与と、ＭＮ−２２１以外のβ−刺激薬又は薬学的に許容可能なβ−作動薬の塩を含む有効量の吸入性医薬組成物の投与とを含み、それによって患者を治療する、喘息の急性憎悪に罹患している患者の治療方法を提供する。別の実施形態において、ＭＮ−２２１以外のβ−刺激薬はアルブテロールである。
【００４８】
別の実施形態において、ＭＮ−２２１の溶液は、静脈内投与される。別の実施形態において、ＭＮ−２２１は、約６００μｇから約１２００μｇの１日量で投与される。別の実施形態において、ＭＮ−２２１の溶液又は薬学的に許容可能なＭＮ−２２１の塩の溶液を含む有効量の医薬組成物は、約１５分から約２時間かけて投与される。
【００４９】
別の態様では、本発明は、喘息の急性憎悪を患う患者の治療方法であって、
（ａ）標準治療（ＳＯＣ）の薬剤又は治療を与え、
（ｂ）患者が前記（ａ）ステップに対して正の反応を示すか又は負の反応を示すかを判断し、
（ｃ）患者が前記（ａ）ステップに対して正の反応を示す場合、患者を退院させ、
（ｄ）患者が前記（ａ）ステップに対して負の反応を示す場合、ＭＮ−２２１の溶液又は薬学的に許容可能なその塩の溶液を含む有効量の注入可能な医薬組成物を投与し、
（ｅ）患者が前記（ｄ）ステップに対して正の反応を示すか又は負の反応を示すかを判断し、
（ｆ）患者が前記（ｄ）ステップに対して正の反応を示す場合、患者を退院させ、
（ｇ）患者が前記（ｄ）ステップに対して負の反応を示す場合、患者を入院させる、
ことを含む方法を提供する。別の実施形態において、（ｆ）ステップにより退院した患者は、退院後、平均して少なくとも３時間症状がない状態が続く。別の実施形態において、（ｆ）ステップにより退院した患者は、退院後、平均して少なくとも５時間症状がない状態が続く。
【００５０】
急性呼吸器発作に罹患している患者の入院、診断及び治療に有望とされる計画は、図３のフローチャートに示されているが、このフローチャートは単なる例示目的で示すものである。（Ｓ．Ｃ．ラザロ（S. C. Lazarus）著、The New England Journal of Medicine（２０１年）３６３号、７５５〜７６４頁を参照のこと。）
【００５１】
他の実施形態において、本明細書で提供する治療方法は、一次治療の一部である。他の実施形態において、本明細書で提供する治療方法は、二次治療の一部又は三次治療の一部である。
【００５２】
別の態様では、本発明は、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む治療に適している可能性がある又は適している可能性が低い、喘息の急性憎悪に罹患している患者の選定方法であって、
患者に標準治療（ＳＯＣ）を投与し、
患者のＦＥＶ１を測定すること、
を含み、ＦＥＶ１が予測値の約５５％以下の場合、患者は、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む治療を受ける可能性があり、そしてＦＥＶ１が予測値の約５５％超の場合、患者は、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む治療を受ける可能性が低くなるように患者を選定する方法を提供する。
【００５３】
特定の実施形態において、ＦＥＶ１が予測値の約５０％以下、約４０％以下、約２５％以下の場合、患者は、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む治療を受ける可能性がある。
【００５４】
本明細書で使用するとき、ＦＥＶ１の「予測値」は、年齢、身長、性別及び人種、並びにＦＶＣ測定値、ＦＥＶ１測定値及びＦＥＦ２５〜７５％測定値に基づく周知の方法に従って算出され得るＦＥＶ１の測度である。ここで使用されているＦＶＣとは、強制肺活量（forced vital capacity）を指し、これは、最大吸気に続く強制呼気中に肺から吐き出され得る空気の総量である。ここで使用されているＦＥＦ２５〜７５％とは、強制呼気流（forced expiratory flow）２５〜７５％を指し、これは、ＦＶＣ操作の中間以降の平均呼出流量であり、小さな気道狭窄についても感度良く測定できるものと考えられ得る。
【００５５】
別の実施形態において、患者は、ＭＮ−２２１又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む治療に適している可能性がある。別の実施形態において、前記方法は、ＭＮ−２２１の溶液又は薬学的に許容可能なＭＮ−２２１の塩の溶液を含む有効量の医薬組成物の患者への投与と、それによる喘息の急性憎悪の治療を更に含む。別の実施形態において、ＭＮ−２２１は、患者一人当たり約６００μｇから約１２００μｇの量で投与される。別の実施形態において、有効量の医薬組成物は、約１５分から約２時間かけて投与される。別の実施形態において、ＭＮ−２２１以外のβ−刺激薬は、アルブテロールである。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明の方法を使用するために、患者を次の潜在患者集団から選んでよい。前記集団は、男性でも女性でもよく、医師が喘息と診断して３カ月以上治療したと自身が報告した病歴を持っていてよく、そして救急科（ＥＤ）で診察を受けたときに、呼吸困難、気管支けいれんの兆候及び既知の喘息病歴で定義されるように喘息の急性憎悪と診断されたことがあってもよい。ＥＤで診察を受けたときに、このような患者は、次の治療を受けてもよい。バイタルサインのチェック及び聴診を含む簡単な理学的検査、並びに副呼吸筋の使用及び患者を襲った呼吸困難程度の診断、患者のＦＥＶ１（予測値の％で表されるもの）を測定するための肺活量測定、パルス酸素濃度計で測定したときに９０％以上の酸素飽和度を維持するための酸素補給の投与、ネブライザーによるβ２−刺激薬（例えば、限定されないが、約５ｍｇのアルブテロール）の２回の吸入投与（各用量を１時間毎又は約２０分毎に連続して与える）、ネブライザーによる抗コリン薬（例えば、限定されないが、約０．５ｍｇのイプラトロピウム）の２回の吸入投与（各用量を約２０分毎に連続して与える）、並びに約６０ｍｇの副腎皮質ステロイドの経口投与（プレドニゾン）又は静脈内投与（メチルプレドニゾロン）。投与されたＳＯＣの回数及び量は変更してよいが、このことは当業者には自明であろう。さらに、適した患者は、直前に記載した通り、ＳＯＣ治療を終えてから約１０分以内にＦＥＶ１が５５％以下となる可能性があり、心電図（ＥＣＧ）に律動不整（洞頻脈を除く）が現れない可能性があり、しかも虚血性心疾患の臨床兆候又は心電図所見を示さない可能性がある。
【００５７】
患者の選定の一部でかつ患者の治療の一部として投与されるＳＯＣは、本発明によれば、米国喘息教育予防プログラム（National Asthma Education and Prevention Program：ＮＡＥＰＰ）の指針に合った標準治療を含んでいてよい。喘息の急性憎悪と診断されて治療のためにＥＤにいるとき、患者は、米国喘息教育予防プログラム（ＮＡＥＰＰ）の指針に合った標準的な治療を受けてもよい。患者が標準的な初期の処置療法を受けて、その治療に反応を示す（喘息の急性憎悪の兆候及び症状）と診断された場合、１２誘導心電図（12-lead ECG）、呼吸困難指数スケール評価及び肺活量測定のうち１種以上を行ってもよい。患者のＦＥＶ１が予測値の５５％以下であれば、患者は本発明の方法による治療に適している可能性がある。スクリーニングの過程において、患者は、喘息の急性憎悪の治療のために、ＮＡＥＰＰの指針に合った適切な医療を受け続けてもよい。
【００５８】
特定の実施形態では、治療期間中、患者は、患者のＦＥＶ１が予測値の約７０％以上に達するまで、次の標準的な治療及び診断のうち１種以上を受け続けてよい。このような標準的な治療及び診断には、患者の兆候や症状の診断、呼吸困難指数スケールの完成、パルス酸素濃度計で測定したときに約９０％以上の酸素飽和度を維持するための酸素補給、アルブテロール（２．５ｍｇ）を１時間毎又は２０分毎にネブライザーで投与すること、イプラトロピウム（０．５ｍｇ）を１時間毎にネブライザーで投与すること、ネブライザー治療完了から１０分以内の肺活量測定、その後の、兆候及び症状の再診断が含まれる。
【００５９】
特定の実施形態において、患者のＦＥＶ１が治療期間中に予測値の７０％以上まで向上しない場合、患者は、入院を含む、更なる治療を受け続けてもよい。治療期間中、安全性、効能及び薬物動態（ＰＫ）パラメータをモニターしてもよい。最初の２４時間の検査外来受診は、患者の健康状態を評価するためだけでなく、安全性及びＰＫパラメータを評価するために行われてよい。第２の経過観察接触は、電話による７日間の安全目的と患者の健康状態診断のための後無作為化で済ませてもよい。臨床兆候、症状、実験上の異常、毒性を示すＥＣＧ異常又は効能分析結果（ＦＥＶ１、呼吸困難指数スケール）によって、投与量増加計画案を変更するか、服用レベルを繰り返すか、又はＭＮ−２２１をそれ以上追加投与しないと診断するかを決定してよい。
【００６０】
次の結果のうち１種以上を利用して、本発明の方法の有用性を判断してもよい。前記結果には次のものが含まれる。
アルビテロール（例えば、限定されないが、各約２．５ｍｇ〜約５ｍｇ）及びイプラトロピウム（例えば、限定されないが、各約０．５ｍｇ）を２回投与した後のＦＥＶ１を、ＭＮ−２２１注入開始から２時間後（「２時間後」）のＦＥＶ１と比較したときの、予測値％で表されるＦＥＶ１の変化、
喘息の急性憎悪を患う患者にアルビテロール（例えば、限定されないが、各約５ｍｇ）及びイプラトロピウム（例えば、限定されないが、各約０．５ｍｇ）を２回投与した後の、ＭＮ−２２１の安全性、許容性及び薬物動態プロファイル、
約２時間後以外の時点（例えば、限定されないが、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後及び約８時間後）でのＦＥＶ１（予測値％）の測定、
ＦＥＶ１（Ｌ）の測定、
ＰＥＦＲ（Ｌ／秒）の測定、
予測値パーセント（％）で表されるＰＥＦＲの測定、そして
呼吸困難指数スケールの測定。
本明細書で使用するとき、例えば「２時間後」とは、ＭＮ−２２１を投与してから２時間後を指しており、ＭＮ−２２１の投与停止から２時間後を含む。様々な前記結果は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間及び約２４時間の間隔を空けて測定されてよく、また、呼吸困難指数スケールは、約８日目に測定されてよい。次の結果のうち１種以上を利用して、本発明の方法の有用性を判断してもよい。
５０％以上、６０％以上及び７０％以上のＦＥＶ１を達成するための、ＭＮ−２２１と併用されるアルブテロール治療回数の測定、
入院滞在時間の測定（時）、及び
集中治療室（ＩＣＵ）入院率の測定。
【００６１】
別の実施形態において、標準治療には、アルブテロール約２．５ｍｇから約５ｍｇをネブライザー又はＭＤＩで投与すること、イプラトロピウム約１ｍｇをネブライザー又はＭＤＩで投与すること、プレドニゾン約５０ｍｇを経口投与すること又はメチルプレドニゾロン約５０ｍｇを静脈内投与すること、及び硫酸マグネシウム約２グラムを静脈内投与することが含まれる。
【００６２】
本発明の様々な態様及び実施形態の範囲内の特定の他の実施形態において、活性薬剤は、一日の用量約２４００μｇ（又は２．４ｍｇ）、約１２００μｇ、約１０００μｇ、約８００μｇ、約６００μｇ、約４５０μｇ、約２５０μｇで静脈内（i.v.）投与される。他の実施形態において、活性薬剤は、一回の投与量が約２００μｇ〜約２０００μｇで投与される。
【００６３】
本発明の様々な態様及び実施形態の範囲内の特定の実施形態において、活性薬剤は、注入により投与される。一実施形態において、注入は、約３μｇ（μグラム又はμｇ）／分〜約６０μｇ／分、約６μｇ／分〜約３０μｇ／分、約１２μｇ／分〜約１５μｇ／分、約７μｇ／分〜約１８μｇ／分、約９μｇ／分、約１３μｇ／分、及び約１６μｇ／分の速度で行われる。
【００６４】
さらに別の実施形態において、患者は、約４０μｇ／分で１５分間静脈内投与された後、約１３μｇ／分で約４５分間静脈内投与される。さらに別の実施形態において、本発明の方法によれば、患者は、救急治療室に収容された者である。また別の実施形態において、患者は、喘息の急性憎悪を発症した場所の近くで治療されてもよく、又は病院への搬送中に（例えば、緊急救援車両内で又は救急車内で）治療されてもよい。
【００６５】
さらに別の実施形態において、本発明の方法によれば、患者は、初期量の活性薬剤を患者一人につき約３μｇ／ｋｇ（又は患者一人当たり約２００μｇ）から患者一人につき約６０μｇ／ｋｇ（又は患者一人当たり約４ｍｇ）の範囲で投与される。活性薬剤は、約１分間〜最長約４時間かけて投与されてもよい。
【００６６】
本発明の様々な態様及び実施形態の範囲内の特定の実施形態において、活性薬剤は、最長約３時間（ｈ）、最長約２ｈ、最長約１ｈ、最長約４５分間、最長約３０分間及び最長約１５分間投与される。活性薬剤は、様々な投与速度で様々な時間にわたって投与されてよい。
【００６７】
一部の実施形態において、組成物は、静脈内注射又は注入、筋肉内投与、経皮投与及び皮下投与等の非経口投与経路に適した処方として投与される。非経口用途としては、溶液が特に適しており、油性溶液又は水溶液、並びに懸濁液、エマルジョン、又は座薬等の植込錠が好ましい。
【００６８】
関連する実施形態において、静脈内投与製剤は、水性デリバリーシステム中に本発明の化合物を約０．２０ｍｇから約２０ｍｇ、約０．２０ｍｇから約１０ｍｇ、約０．２０ｍｇから約５ｍｇ、約０．２０ｍｇから約３ｍｇ、約０．２０ｍｇから約２ｍｇ又は約０．２０ｍｇから約１ｍｇ含んでいる。水性デリバリーシステムは、約０．０２％から約０．５％（ｗ／ｖ）の緩衝酢酸溶液、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液を含んでいてもよい。別の態様において、前記製剤のｐＨは約３．０から約７．０である。関連する態様において、静脈内投与製剤中の化合物の濃度は、約０．１５マイクロモル／ｍＬから約０．２５マイクロモル／ｍＬの範囲である。
【００６９】
一部の実施形態において、被験者は、患者一人につき約３μｇ／ｋｇ（又は患者一人当たり約２００μｇ）から患者一人につき約６０μｇ／ｋｇ（又は患者一人当たり約４ｍｇ）の範囲の量で本発明の化合物を投与される。調剤は、被験者への単回ボーラス注入として静脈内投与されてもよく、単回ボーラス注入後に最長２４時間、３６時間、４８時間又は７２時間の持続輸注として静脈内投与されてもよく、又は最長２４時間、３６時間、４８時間又は７２時間の持続輸注として静脈内投与されてもよい。調剤は、４時間以上間隔を空けて、最長２４時間、３６時間、４８時間又は７２時間皮下投与又は静脈内投与されてもよい。一部の実施形態において、被験者は、約４０μｇ／分で１５分間静脈内投与された後、約１３μｇ／分で約４５分間静脈内投与される。
【００７０】
一部の実施形態において、静脈内投与製剤は、本発明の化合物を含む凍結乾燥製剤を戻したものである。別の実施形態において、凍結乾燥製剤は、糖質及び／又は多価アルコールを更に含んでいる。糖質は、マンノース、リボース、トレハロース、マルトース、イノシトール又はラクトース等であってよい。多価アルコールは、ソルビトール又はマンニトールであってよい。活性薬剤を含む医薬組成物はまた、ネブライザーを用いて投与（すなわち、吸入）されてもよく、又は経腸的に（例えば口から）投与されてもよい。
【００７１】
一実施形態において、液剤は、活性薬剤を約３μｇ／ｍＬから約６０μｇ／ｍＬ、約６μｇ／ｍＬから約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬから約３０μｇ／ｍＬ及び約１５μｇ／ｍＬから約２０μｇ／ｍＬの量で含んでいる。別の実施形態において、液剤はブドウ糖を更に含んでいる。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を例示する目的でかつ当業者が本発明を実施する際の補助目的で提供される。これら実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。特に、ＭＮ−２２１の投与が以下に例示されているが、「活性薬剤」を含む他の構成のどれを用いても同様の結果が得られるものと予測される。
【００７３】
実施例１：ＭＮ−２２１の生体内投与の安全性と効能
前臨床試験では、ブタクサで感作されたイヌにおいて、ブタクサ誘発性気管支収縮作用のピークでＭＮ−２２１（０．０４から０．４ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与することにより、投与から０．７５分と６．７分との間以後に気管支収縮作用からの統計学的に有意な近最大回復が立証された（ｐ＜０．００１に関しては最長４．５分及びｐ＜０．０１に関しては最長６．７分）。
【００７４】
ラブレース呼吸器研究所（Lovelace Respiratory Research Institute）におけるテレメーターを付けたイヌを用いた別の実験では、アルブテロールの吸入に加えてＭＮ−２２１を静脈内（i.v.）投与するという効能を発揮させ、心血管変化と併用療法の安全性を評価した。アルブテロールは、５又は１０μｇ／ｋｇで吸入により投与され、また、ＭＮ−２２１は、０．３、３または３０μｇ／ｋｇを１５分間かけて静脈内投与された。β−刺激薬に関する予測通りにかつ他のモデル系で示された通りに、アルブテロールとＭＮ−２２１の両方を用いた場合にだけ、投与に応じて心拍数が適度なレベルまで上昇した。アルブテロール及びＭＮ−２２１のどちらか一方を任意の投与量で用いた場合には、平均動脈圧（ＭＡＰ）又は補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）に不利な変化は認められなかった。ここに記載の発見にとって最も重要でかつ最も関連のあることには、臨床的に意義のあるアルブテロールの投与に、臨床的に意義のあるＭＮ−２２１の投与を追加しても、心拍数の増加は生じなかった。図４を参照のこと。また、併用療法では、他の心血管系パラメータ（ＭＡＰ、ＱＴc）にも不利な変化は生じなかった。
【００７５】
実施例２：ＡＥＡ治療におけるＭＮ−２２１の投与
救急科（ＥＤ）で治療を受けるＡＥＡ患者において、ＭＮ−２２１の投与量を２４０μｇから１，０８０μｇまで段階的に増やして試験した。この試験では、２９名の重度のＡＥＡ患者が含まれていた（うち、１３名はＳＯＣのみで治療し、１６名はＳＯＣと併用してＭＮ−２２１で治療した）。どの患者にも、次のＳＯＣ治療を受けさせた。パルス酸素濃度計で測定したときに９０％以上の酸素飽和度を維持するための酸素補給、吸入性β２−刺激薬（この試験では、アルブテロール５ｍｇ）をネブライザーで約２０分毎に２回投与、吸入性抗コリン薬（この試験では、イプラトロピウム０．５ｍｇ）をネブライザーで約２０分毎に２回投与、副腎皮質ステロイドの経口投与を１回（この試験では、プレドニゾン６０ｍｇ）又は静脈内投与を１回（この試験では、メチルプレドニゾロン１２５ｍｇ）、そしてＥＤでの治療時にＦＥＶ１が予測値の２５％以下の場合は、静注用硫酸マグネシウム（２グラム、５０〜１００ｍＬの生理食塩水で希釈したもの）を１０分かけて患者に投与する。
【００７６】
ＭＮ−２２１は、次の投与量で投与した。１６μｇ／分で１５分間（合計２４０μｇ）、３０μｇ／分で１５分間（合計４５０μｇ）、並びに１６μｇ／分で１５分間及び８μｇ／分で１０５分間（合計１，０８０μｇ）。ＭＮ−２２１としては、１０ｍＬ瓶にＭＮ−２２１  ２ｍｇとラクトースを入れて凍結乾燥した単位用量を投与に使用した。ＭＮ−２２１  ２ｍｇ（２０００μｇ）入れた瓶と、プラセボを入れた瓶を、次のようにして再構成した。ＭＮ−２２１を含む１０ｍＬ瓶それぞれに５％ブドウ糖液４ｍＬを加えて、５００μｇ／ｍＬの貯蔵液を作製した（２０００μｇ／４ｍＬ＝５００μｇ／ｍＬ）。５％ブドウ糖液１２３ｍＬに貯蔵液２ｍＬ（１，０００μｇ）を加えて、全容積を１２５ｍＬとした（１２３ｍＬ＋２ｍＬ＝１２５ｍＬ）。このようにして、１，０００μｇ／１２５ｍＬ又は８μｇ／ｍＬの最終ＭＮ−２２１溶液を調製した。
【００７７】
患者は、ＭＮ−２２１又はプラセボでの治療に加えて、ＳＯＣ治療（吸入性アルブテロール、２．５ｍｇをネブライザーで最長２０分毎）及びイプラトロピウム（０．５ｍｇをネブライザーで最長２０分毎）が投与された。
【００７８】
全ＭＮ−２２１群の入院率（患者４名／１６名、１６％）は、プラセボ群（患者７名／１３名、５４％）よりも低かった。この結果からは、ＭＮ−２２１で治療した患者では入院率が５０％超の低減することが分かった。１秒量の強制換気値（ＦＥＶ１）の向上は、概して、ＳＯＣ治療に加えてＭＮ−２２１を受けた患者の方が大きく現れた。心電図（ＥＣＧ）検査、室内実験データ及び有害事象データの結果からは、標準治療にＭＮ−２２１を付加することに関する安全性に対する不安は確認されなかった。本実施例からは、本発明の様々な態様及び実施形態によるＭＮ−２２１投与がＡＥＡ治療及び喘息重積状態の治療において有用であることが明らかである。
【００７９】
実施例３：ＡＥＡ患者へのＭＮ−２２１投与による安全性及び効能の実証
本発明の方法の様々な態様及び実施形態によるＭＮ−２２１の投与の効能及び安全性を実証するために、無作為化二重盲検プラセボ対照第二相（Phase II）臨床試験を行う。患者には、（米国喘息教育予防プログラム及び喘息のためのグローバルイニシアチブ（Global Initiative for Asthma：ＧＩＮＡ）の指針に合った）次の初期ＳＯＣの処置療法を与える。ＳＯＣには、次のものが含まれる。必要に応じ、パルス酸素濃度計で測定したときに９０％以上の酸素飽和度を維持するための酸素補給を行い、アルブテロール：適格肺活量検査前にアルブテロール１０ｍｇをネブライザーで投与すると同時に、イプラトロピウム：適格肺活量検査前にイプラトロピウム１．０ｍｇをネブライザーで投与する（ネブライザーを使用しない場合、アルブテロール及びイプラトロピウムは、次のようにして、スペーサー付き定量吸入器（ＭＤＩ）を用いて投与してもよい。アルブテロール：適格肺活量検査前にスペーサー付きＭＤＩでアルブテロールを１６パフ（１パフ（puff）当たり９０μｇ）投与すると同時に、イプラトロピウム：適格肺活量検査前にスペーサー付きＭＤＩでイプラトロピウムを１６パフ（１パフ当たり１８μｇ）投与する。）、患者がこの治療に反応を示すことを診断し、少なくとも５０ｍｇの副腎皮質ステロイドを経口で１回（プレドニゾン）又は静脈内に１回（メチルプレドニゾロン）投与する、或いは等量の別の副腎皮質ステロイドの投与し、そして硫酸マグネシウムによる治療であって、例えば、患者のＦＥＶ１が予測値の２５％以下の場合は、硫酸マグネシウム２ｍｇの静注療法を受けることが有効である。
【００８０】
特定の試験において、患者は、スクリーニング期間中に（事前スクリーニング期間中に受けたアルブテロールの投与及びイプラトロピウムの投与に加えて、）次の標準治療を受ける。必要に応じて、パルス酸素濃度計で測定したときに９０％以上の酸素飽和度を維持するための酸素補給を行い、アルブテロール：少なくとも２．５ｍｇかつ７．５ｍｇ以下のアルブテロールを、スクリーニング期間中にネブライザーで投与すると同時に、イプラトロピウム：０．５ｍｇのイプラトロピウムをスクリーニング期間中にネブライザーで投与する。ネブライザーを使用しない場合、アルブテロール：スクリーニング期間中にスペーサー付きＭＤＩで少なくとも６パフかつ１８パフ以下（１パフ当たり９０μｇ）を投与すると同時に、イプラトロピウム：スクリーニング期間中にスペーサー付きＭＤＩで８パフ（１パフ当たり１８μｇ）を投与する。患者のＦＥＶ１が予測値の５０％以下であり、しかも患者が他の試験の参加基準を全て満たしている場合、患者は、ＭＮ−２２１又はプラセボのどちらか一方を受けるように無作為に選ばれる。この試験に登録された患者は、ＭＮ−２２１試験薬剤又はプラセボを１時間静脈内注入される。２ｍｇの凍結乾燥された単位用量形態のＭＮ−２２１を製剤として使用する。５％ブドウ糖液（Ｄ５Ｗ）で再構成した後、ＭＮ−２２１を１３．３μｇ／ｍＬ含む水性製剤を患者に投与する。ＭＮ−２２１を投与した患者は、総投与量１２００μｇを授与する（４５μｇ／分を１５分間［６００μｇ］＋１３．３μｇ／分を４５分間［６００μｇ］）。すなわち、患者は１時間かけて１２００μｇを授与する。
【００８１】
前記試験に登録された患者は、ＭＮ−２２１又はプラセボを静脈内注入により投与されるが、必要に応じて、ＭＮ−２２１と併用してＳＯＣも投与される。次のＳＯＣが投与される。酸素補給は、必要に応じて、パルス酸素濃度計で測定したときに９０％以上の酸素飽和度を維持するために任意に投与され、アルブテロール：少なくとも（２．５ｍｇ）かつ７．５ｍｇ以下のアルブテロールが治療期間中、１時間毎にネブライザーで投与され、イプラトロピウム：ネブライザーによる１回分（０．５ｍｇ）のイプラトロピウムが、治療期間中、１時間毎に任意に投与される。ネブライザーを使用しない場合、ＳＯＣは、ＭＤＩで行ってもよい。主な効能評価項目は、ＦＥＶ１の改善である。
【００８２】
実施例４：静脈内投与用ＭＮ−２２１製剤
ＭＮ−２２１（２ｍｇ）は、以下の表に示す通り、無菌処理済の注入用凍結乾燥製品として処方される。
【００８３】
【表３】
2013511528.tif 000006
【００８４】
前記製剤は、５％ブドウ糖液又は他の非経口投与に望ましい溶液５ｍＬを用いて再構成してから静脈内投与される。
【００８５】
実施例５：一次併用療法としてのＭＮ−２２１の投与
救急科（ＥＤ）で受診し、又は、入院前の状況下にある、喘息憎悪症状を示す患者は、本実施例５に記載通り、ＭＮ−２２１を投与して治療され、そしてそれと併用して、ＳＯＣが投与又は適用される。ＳＯＣの一部として、イプラトロピウムを伴わずに又はイプラトロピウム（約１ｍｇ）と共に、アルブテロール（約１０ｍｇ）がネブライザーで投与される。ネブライザーを使用しない場合、アルブテロール及びイプラトロピウムは、次のようにしてスペーサー付きＭＤＩを用いて投与される。アルブテロールに関しては、アルブテロールを約１６パフ（１パフ当たり９０μｇ）投与し、また、イプラトロピウムに関しては、イプラトロピウムを約１６パフ（１パフ当たり１８μｇ）投与する。また、一部の患者には、副腎皮質ステロイド約５０ｍｇを経口投与（プレドニゾン）又は静脈内投与（メチルプレドニゾロン）する。さらに、一部の患者には、静注用硫酸マグネシウム約２ｍｇも投与する。酸素補給もまた、パルス酸素濃度計で測定したときに９０％以上の酸素飽和度を維持するために行われる。
【００８６】
本発明の技術の特定の態様及び実施形態について例示しかつ記載してきたが、当業者には、本発明の技術から逸脱することなく、以下の特許請求の範囲において定義する通り更に広い態様で、変更及び修正が可能であることが分かるであろう。
【００８７】
[関連特許出願の相互参照]
本出願は、２００９年１１月１８日出願の米国仮出願第６１／２６２，３５２号及び２０１０年１０月１３日出願の同第６１／３９２，９１７号それぞれに基づく優先権を主張するものであり、これら全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
2013511528.tif 000007
【図２】
2013511528.tif 000008
【図３】
2013511528.tif 000009
【図４】
2013511528.tif 000010
【国際調査報告】
2013511528.tif 000011