(57)【要約】本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(「ＧｎＲＨ」、黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても公知されている)受容体拮抗剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Iの構造を有する化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
[化学式I]
2013511514.tif 000096
(上記化学式I中、
Xは、Nを一つ以上含む非芳香族複素環または置換された非芳香族複素環であり、
Yは、−(CR９aR９b)r−Z−R４であり、
Bは、−NR１R２または−OR１であり、
rは、０、１、２または３であり、
nは、２、３または４であり、
Zは、直接結合であるか、−O−、−S−、−NR１１−、−SO−、−SO２−、−OSO２−、−SO２O−、−SO２NR１１−、−NR１１SO２−、−CO−、−COO−、−OCO−、−CONR１１−、−NR１１CO−、−NR１１CONR１１a−、−OCONR１１−または−NR１１COO−であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
2013511514.tif 000097
Eは、−O−、−S−または−NR8−であり、
R１及びR２は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−(CR１aR１b)s−R１２または−COOR１３であるか、
R１及びR２は、(C１−C5)アルキレンで連結されて複素環または置換された複素環を形成し、前記アルキレンの−CH２−は−C(=O)−で置換されることができ、sは１、２、３または４であり、
R３a及びR３bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−COOR１３または−CONR１３R１４であるか、
R３a及びR３bは、これらに結合された炭素原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成するか、
R３a及びこれに結合された炭素原子は、R１及びこれに結合された窒素原子とともに複素環または置換された複素環を形成して、
R４は、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、(C１−C６)アルキル、置換された(C１−C６)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、シアノまたはニトロであり、
R６は、水素、(C１−C１０)アルキル;置換された(C１−C１０)アルキル;(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルであり、
R7は、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキルまたは置換された(C３−C１０)環状アルキルであり、
R8は、水素、−SO２R１０、シアノ、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルであり、
R１a、R１b、R９a及びR９bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;アシル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−COOR１３−または−CONR１３R１４−であるか、
R１aとR１b、R９aとR９bは、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
R１２は、−COOHまたは酸同位体(acid  isostere)であり、
R１０、R１１、R１１a、R１３及びR１４は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルであるか、
R１３とR１４は、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
前記複素環、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルは、N、O及びSから選択された一つ以上のヘテロ原子を含み、
前記「置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C１−C１０)アルキルアミノ、ジ(C１−C１０)アルキルアミノ、(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、ハロ(C１−C１０)アルキル、(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO２Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)２Ra、−OS(=O)２Ra及び−S(=O)２ORaからなる群から選択される一つ以上の置換体で置換されることを意味し、
Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C１−C１０)アルキル、ハロ(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは−(CH２)zC(=O)Rcであり、
zは、１、２、３または４の整数であり、
Rcは、ヒドロキシ、(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキルまたは(C１−C１０)アルコキシである。)
【請求項２】
Xは、DにNを介して連結された５〜６員環の非芳香族複素環であり、
Yは、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−OR４、−NR４、−SO２R４、−COR４または−COOR４であり、
Bは、−NR１R２または−OR１であり、
nは、２、３または４であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
2013511514.tif 000098
R１及びR２は、水素、−(CH２)sCO２H、−(CH２)sP(=O)(OEt)(OH)、−(CH２)sPO３Hまたは−(CH２)sSO３Hであり、
sは、１、２、３または４であり、
R３a及びR３bは、それぞれ独立して、水素;(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロ環または置換された(C１−C２０)ヘテロ環であり、
R５は、水素またはメチルであり、
R６は、水素、(C１−C１０)アルキル;(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキルであり、
R１１は、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
下記化学式II〜Vから選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
[化学式II]
2013511514.tif 000099
[化学式III]
2013511514.tif 000100
[化学式IV]
2013511514.tif 000101
[化学式V]
2013511514.tif 000102
（B、R１、R２、R３a、R３b、R５、R６、B、X、Y及びnは、請求項１における定義と同じ意味を有する。）
【請求項４】
下記化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩。
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(４−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(３，４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−{４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−ピペラジン−１−イル}−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−フェネチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−{４−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−{４−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−{４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−{４−[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−p−トリル−エチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−{４−[２−(４−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−フェニル−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−{４−[２−(２−クロロ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−{４−[２−(３−クロロ−フェニル)−２−オキソ−エチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(R)−(３−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(S)−(３−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
２−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル;
４−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(３−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，３−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(２，３，５，６−テトラヒドロ−[１，２´]ビピラジニル−４−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(２−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[３−(トルエン−４−スルホニル)−ピロリジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(３−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−フェニル−ピロリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(３−ベンジル−ピロリジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(３−フェニル−ピペリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−モルホリン−４−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(４−フロ[３，２−c]ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４−メチルスルファニル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，３−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，４−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，５−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，６−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３，４−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３，５−ジメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２，４，６−トリメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３，４−ジメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３，４，５−トリメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３，４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３，５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３，４，５−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２，３，４−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２，３，６−トリフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(３−ベンジル−ピペリジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[３−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１，６−ジメチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１，６−ジメチル−５−[４−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１，６−ジメチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１，６−ジメチル−５−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾ[b]チオフェン−７−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾ[１，２，５]オキサジアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−キノリン−８−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(３H−イミダゾール−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(１H−イミダゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−アミノ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
５−[４−(２−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
５−[４−(３−アミノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
２−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;
２−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸;
２−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンズアミド;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(４−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(１−メチル−１H−イミダゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピラジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−チアゾール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(S)−２−アミノ−２−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(S)−２−アミノ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−オキサゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−イソオキサゾール−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(１−メチル−１H−ピラゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(１−メチル−１H−ピラゾール−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−メチル−２H−ピラゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
２−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル;
４−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２，３−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(４−フラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(４−フラン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(５−クロロ−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンズアミド;
３−(２−アミノ−２−o−トリル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[２−アミノ−２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−(２−アミノ−２−m−トリル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[２−アミノ−２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸モノエチルエステル;
[３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸モノエチルエステル;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−フラン−２−カルボン酸;
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸;
[３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(３−メタンスルホニル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−フラン−２−カルボン酸メチルエステル;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−フラン−２−カルボニトリル;
５−[４−(３−アセチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−フラン−２−カルボン酸アミド;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イル−メチル}−フラン−２−カルボン酸メチルアミド;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イル−メチル}−フラン−２−カルボン酸ジメチルアミド;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸;
(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸メチルエステル;
３−(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル;
４−(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル;
４−(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸;
３−(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸;
(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−酢酸;
３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−１−スルホン酸;
３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−１−スルホン酸;
[２−((R)−１−アミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸;
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−{４−[３−(１H−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−[２−((R)−１−アミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−ブタン酸;
３−((R)−１−アミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−安息香酸;
４−((R)−１−アミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−安息香酸;
((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−酢酸;
３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸;
５−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸;
３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸;
１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３−((R)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
(E)−４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブト−２−エン酸;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−ブタン酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[３−ヒドロキシメチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−１−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−２−カルボン酸;
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
[２−((R)−１−アミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(２−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−((R)−１−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチルアミノ)−ブタン酸;
４−((R)−１−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチルアミノ)−ブタン酸;
４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン;
４−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン;
４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−(４−ピリミジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フルオロ−ベンズアミド;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−オキサゾール−２−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(６−オキソ−６H−ピラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾ[d]イソオキサゾール−７−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
酢酸３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−フェニルエステル;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−２−フルオロ−ベンゾニトリル;
２−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−６−フルオロ−ベンゾニトリル;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンゾフラン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−メチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−[４−(５−tert−ブチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−プロピル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−４−メチル−ペンチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((S)−２−アミノ−４−メチル−ペンチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((S)−２−アミノ−３−メトキシ−プロピル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−３−メトキシ−プロピル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−(２−アミノ−４−メチルスルファニル−ブチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−オキサゾール−２−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
４−{(R)−２−[５−[４−(３−シアノ−２−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
４−{(R)−２−[５−[４−(２−シアノ−３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−３−[(R)−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−２−フェニル−エチル]−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
４−{(R)−２−[５−[４−(３−カルバモイル−２−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチルアミノ}−ブタン酸;
２−フルオロ−３−(４−{１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−３−[(R)−２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−２−フェニル−エチル]−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル}−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−N−メチル−ベンズアミド;
３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−N−エチル−ベンズアミド;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−{４−[２−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
５−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−１H−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５H−ピロリジン−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[４−(３−メタンスルフィニル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−((S)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−((R)−３−メチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
(R)−１−(２−アミノ−２−フェニル−エチル)−３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−５−(２，６−ジフルオロベンジル)−４，６−ジメチルピリジン−２(１H)−オン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[(R)−３−メチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[(S)−３−メチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン;
４−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン;
３−((S)−２−アミノ−２−フラン−２−イル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
３−((S)−２−アミノ−２−チオフェン−３−イル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[(R)−３−メチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[(S)−３−メチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸;
４−((S)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フラン−２−イル−エチルアミノ)−ブタン酸;及び
４−((S)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−チオフェン−３−イル−エチルアミノ)−ブタン酸。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体性腺刺激細胞腺腫、良性前立腺肥大症、または子宮筋腫の治療用の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子宮類線維腫または思春期早発症の治療用の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、避妊用の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、エリテマトーデス（erythematosus）、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、単腎症または睡眠障害の治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(「ＧｎＲＨ」、gonadotropin  releasing  hormone)(黄体形成ホルモン放出ホルモンとも公知されている)受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモンは、デカペプチドで、視床下部から分泌され、脳下垂体前葉にある受容体に作用して、黄体形成ホルモン(ＬＨ)と濾胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)の生合成及び分泌を刺激する。黄体形成ホルモンは男性及び女性の生殖腺のステロイドの生成を調節し、濾胞刺激ホルモンは男性の精子生成及び女性の濾胞発達に関与する。ＧｎＲＨアゴニストまたは拮抗剤は、ホルモン関連疾患、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症などにおいて関心を集めてきており、また不妊治療のためにも用いられている。
【０００３】
現在用いられる治療剤は、二つの方式で受容体拮抗作用を示すペプチド薬物である。一つの方式では、ＧｎＲＨ受容体アゴニストとして作用するが、持続的な投与でゴナドトロピンを枯渇させ、受容体も抑制させるため、２〜３週の持続的な投与後にはステロイド系ホルモンが抑制される。このような方式は、初期にスーパーアゴニズム(superagonism)を誘発するため、初期副作用が避けられないという不便さが伴われる。
【０００４】
直接的な拮抗作用を示すＧｎＲＨ受容体が、代替手法として示唆されていた。これは、初期副作用がなく、即時にゴナドトロピンの水準を低める。しかし、これら拮抗剤は臨床使用での比較的低い生体利用率とヒスタミン分泌による副作用の欠点を有する。ヒスタミン分泌の低いペプチド系拮抗剤が報告されているが、制限された生体利用率のため、静脈内、皮下または筋肉内注射などの非経口的経路を介して投与しなければならない。
【０００５】
従って、このようなペプチド系拮抗剤の限界を克服するために、非ペプチド系化合物が提示された(参照:Expert  Opin．Ther．Patents  １６(６):7３３-75１，２００６)。この分野で多くの研究がなされてきたが、良好な生体利用率を有する低分子ＧｎＲＨ受容体拮抗剤に対する必要性は依然として残っている。本発明は、このような実質的要求に鑑みてなされたものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Expert  Opin．Ther．Patents  １６(６):7３３-75１，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、化学式Iの化合物と、その立体異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩及びその使用方法を提供することをその目的とする。
【０００８】
[化学式I]
2013511514.tif 000002
上記の化学式中、B、D、X、Y、R３a、R３b、nは、下記で定義したとおりである。
【０００９】
本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗剤は、性ホルモンに係る様々な症状の治療に用いられることができる。例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、思春期早発症、生殖腺ステロイド−依存性新生物(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)下垂体性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊及び不妊(例えば、試験管内受精などの補助的な生殖治療法)を含む。また、本発明の化合物は、他の活性剤と配合されて医薬組成物として用いられることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)受容体拮抗剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、下記化学式Iの構造を有する化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩を含む。
【００１１】
[化学式I]
2013511514.tif 000003
(上記化学式I中、
Xは、Nを一つ以上含む非芳香族複素環または置換された非芳香族複素環であり、
Yは、−(CR９aR９b)r−Z−R４であり、
Bは、−NR１R２または−OR１であり、
rは、０、１、２または３であり、
nは、２、３または４であり、
Zは、直接結合であるか、−O−、−S−、−NR１１−、−SO−、−SO２−、−OSO２−、−SO２O−、−SO２NR１１−、−NR１１SO２−、−CO−、−COO−、−OCO−、−CONR１１−、−NR１１CO−、−NR１１CONR１１a−、−OCONR１１−または−NR１１COO−であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
2013511514.tif 000004
Eは、−O−、−S−または−NR8−であり、
R１及びR２は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−(CR１aR１b)s−R１２または−COOR１３であるか、
R１及びR２は、(C１−C5)アルキレンで連結されて複素環または置換された複素環を形成し、前記アルキレンの−CH２−は−C(=O)−で置換されることができ、sは１、２、３または４であり、
R３a及びR３bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−COOR１３または−CONR１３R１４であるか、
R３a及びR３bは、これらに結合された炭素原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成するか、
R３a及びこれに結合された炭素原子は、R１及びこれに結合された窒素原子とともに複素環または置換された複素環を形成して、
R４は、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルであり、
R5は、水素、ハロゲン、(C１−C６)アルキル、置換された(C１−C６)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、シアノまたはニトロであり、
R６は、水素、(C１−C１０)アルキル;置換された(C１−C１０)アルキル;(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルであり、
R7は、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキルまたは置換された(C３−C１０)環状アルキルであり、
R8は、水素、−SO２R１０、シアノ、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキルであり、
R１a、R１b、R９a及びR９bは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;アシル、ヒドロキシハロゲン、シアノ、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−COOR１３−または−CONR１３R１４−であるか、
R１aとR１b、R９aとR９bは、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
R１２は、−COOHまたは酸同位体(acid  isostere)であり、
R１０、R１１、R１１a、R１３及びR１４は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素;(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C１−C１０)アルキルアミノ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルであるか、
R１３とR１４は、これらに結合された原子とともに、同素環、置換された同素環、複素環または置換された複素環を形成し、
前記複素環、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルは、N、O及びSから選択された一つ以上のヘテロ原子を含み、
前記「置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C１−C１０)アルキルアミノ、ジ(C１−C１０)アルキルアミノ、(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、ハロ(C１−C１０)アルキル、(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO２Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)２Ra、−OS(=O)２Ra及び−S(=O)２ORaからなる群から選択される一つ以上の置換体で置換されることを意味し、
Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C１−C１０)アルキル、ハロ(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは−(CH２)zC(=O)Rcであり、
zは、１、２、３または４の整数であり、
Rcは、ヒドロキシ、(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキルまたは(C１−C１０)アルコキシである。)
【００１２】
本明細書において用いられた上記の用語は、次の意味を有する。
【００１３】
「非芳香族(non−aromatic)」とは、４n+２個の電子がコンジュゲーション(conjugation)されている芳香族ではないということを意味したり、飽和された状態を意味する。
【００１４】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または側鎖で、非環状の、不飽和または飽和脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含むことを除いてはアルキルと同じ意味を有する。「高級アルキル」という用語は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどを含み、飽和側鎖アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子の間に１個以上の二重または三重結合(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と命名される)を含む。代表的な直鎖及び側鎖アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２,３−ジメチル−２−ブテニルなどを含み、代表的な直鎖または側鎖アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。
【００１５】
「環状アルキル」とは、炭素環員数が３〜１０個の飽和または不飽和の非芳香族炭素環を意味し、代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含み、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを含む。環状アルキルは、本願において、「ホモ環」または「同素環」と命名されることもある。
【００１６】
「アリール」とは、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環残基を意味する。
【００１７】
「アリールアルキル」とは、１個以上のアルキル水素原子がアリール残基で置換されたアルキル、例えば、ベンジル、−(CH２)２フェニル、−(CH２)３フェニル、−CH(フェニル)２などを意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択された一個以上のヘテロ原子を有して、一個以上の炭素原子を含む５〜１０員の芳香族複素環を意味し、単環式及び二環式環系を全て含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、１個以上のアルキル水素原子がヘテロアリール残基で置換されたアルキル、例えば、−CH２ピリジニル、−CH２ピリミジニルなどを意味する。
【００２０】
「ヘテロ環」(本願では「複素環」とも命名される)とは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む(このうち、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意的に酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は任意的に４級化されることができる)４〜７員の単環式環または７〜１０員の飽和または不飽和の二環式環の複素環、または芳香族を意味し、これらヘテロ環のうち何れか一つがベンゼン環に融合された二環式環も含む。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合されることができる。ヘテロ環は、上記で定義したようなヘテロアリールを含む。従って、ヘテロ環はまた、上記のヘテロアリールに加えて、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロールアクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【００２１】
「ヘテロ環アルキル」とは、１個以上のアルキル水素原子がヘテロ環で置換されたアルキル、例えば、−CH２モルホリニルなどを意味する。
【００２２】
「ホモ環」(本願では「同素環」とも命名される)は、３〜７個の炭素原子を含む飽和または不飽和炭素環(芳香族は除く)、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどを意味する。
【００２３】
本明細書で用いられた「置換された」という用語は、１個以上の水素原子が置換体で置換された任意の前記グループ(即ち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ホモ環、ヘテロ環及び/またはヘテロ環アルキル)を意味する。ケト置換体(「−C(=O)−」)の場合、二個の水素原子が置換される。置換された一つ以上の前記グループが置換される場合、本発明の範囲内で「置換体」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、(C１−C１０)アルキルアミノ、ジ(C１−C１０)アルキルアミノ、(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、ハロ(C１−C１０)アルキル、(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO２Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)２Ra、−OS(=O)２Ra及び−S(=O)２ORaを含む。また、前記置換体は、一つ以上の前記置換体でさらに置換されることができるため、当該置換体は、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロ環または置換されたヘテロ環アルキルである。上記で、Ra及びRbは、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素、(C１−C１０)アルキル、ハロ(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは−(CH２)zC(=O)Rc(zは１、２、３または４の整数であり、Rcはヒドロキシ、(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキルまたは(C１−C１０)アルコキシ)である。
【００２４】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨウ素を意味する。
【００２５】
「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどを意味する。
【００２６】
「アルコキシ」とは、酸素架橋によって結合されたアルキル残基(即ち、−O−アルキル)、例えば、メトキシ、エトキシなどを意味する。
【００２７】
「アルキルチオ」とは、硫黄架橋によって結合されたアルキル残基(即ち、−S−アルキル)、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」とは、スルホニル架橋によって結合されたアルキル残基(即ち、−SO２−アルキル)、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋(即ち、−N−アルキル)によって結合された一個または二個のアルキル残基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを意味する。
【００３０】
前記化学式I中、Xは、DにNを介して連結された５〜６員環の非芳香族複素環であり、
Yは、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキル、−OR４、−NR４、−SO２R４、−COR４または−COOR４であり、
Bは、−NR１R２または−OR１であり、
nは、２、３または４であり、
Dは、下記構造から選択される一つの環であり、
2013511514.tif 000005
R１及びR２は、水素、−(CH２)sCO２H、−(CH２)sP(=O)(OEt)(OH)、−(CH２)sPO３Hまたは−(CH２)sSO３Hであり、
sは、１、２、３または４であり、
R３a及びR３bは、それぞれ独立して、水素;(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C１−C１０)アルコキシ、(C１−C１０)アルキルチオ、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロ環または置換された(C１−C２０)ヘテロ環であり、
R５は、水素またはメチルであり、
R６は、水素、(C１−C１０)アルキル;(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキルであり、
R１１は、水素、(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C１０)アルキル、(C３−C１０)環状アルキル、置換された(C３−C１０)環状アルキル、(C６−C１２)アリール、置換された(C６−C１２)アリール、(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C６−C１２)アリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロアリール、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール、(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、置換された(C１−C２０)ヘテロアリール(C１−C１０)アルキル、(C１−C２０)ヘテロ環、置換された(C１−C２０)ヘテロ環、(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルまたは置換された(C１−C２０)ヘテロ環(C１−C１０)アルキルである。
【００３１】
一つの態様において、EはOであり、本発明の代表的なＧｎＲＨ受容体拮抗剤は、下記の化学式II、III、IVまたはVの構造を有する化合物を含む。
【００３２】
[化学式II]
2013511514.tif 000006
【００３３】
[化学式III]
2013511514.tif 000007
【００３４】
[化学式IV]
2013511514.tif 000008
【００３５】
[化学式V]
2013511514.tif 000009
【００３６】
また一つの態様において、Xはウラシル環にNを介して連結された複素環であり、本発明の代表的なＧｎＲＨ受容体拮抗剤は、下記の化学式VIの構造を有する化合物を含む。
【００３７】
[化学式VI]
2013511514.tif 000010
【００３８】
また一つの態様において、R６は、下記の化学式VIIで表されたように、置換されたベンジルである。
【００３９】
[化学式VII]
2013511514.tif 000011
【００４０】
前記式中、Y´は、上記で定義したような一つ以上の任意的な置換体である。
【００４１】
化学式VIIのより具体的な態様において、下記の化学式VIII及びIXのように、nは２であり、R３aはHであり、R３bは芳香族環または置換された芳香族環である。
【００４２】
[化学式VIII]
2013511514.tif 000012
【００４３】
[化学式IX]
2013511514.tif 000013
【００４４】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載された方法を含んで、公知された有機合成法を用いて製造することができる。
【００４５】
共通中間体４は、反応式１のように得ることができる。適切なアミンを当量のウレアで処理し、１３０℃で４時間撹拌することにより、２を得ることができる。これに、ジケテン(diketene)をNaIとともに氷冷却下で滴下し、引き続いてTMS−Clを滴下した後、室温で５時間撹拌することにより、環化されたウラシル(cyclized  uracil)３を得ることができる。次に、常温で臭素処理し、３０分間撹拌することにより、中間体４を固体として得ることができる。(Bioorganic  Medicinal．Chemistry  Letter，２００３，１３，１９，３３１１を参考する)
【００４６】
[反応式１]
2013511514.tif 000014
【００４７】
本発明の化合物は、反応式２〜反応式５により得ることができる。
【００４８】
[反応式２]
2013511514.tif 000015
【００４９】
[反応式３]
2013511514.tif 000016
【００５０】
中間体４と適切に保護されたアルコールをハライド(halide)またはメシレート(mesylate)などによってアルキル化(alkylation)したり、光延反応(Mitsunobu  reaction)などによって５を得ることができる。これに、Nを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温撹拌させることにより、置換された化合物６を得ることができる。多様な置換基Yを導入するためには、まず、これに適切に保護されたNを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温反応させて７を得て、ヘテロ環部分の保護基の脱保護反応により8を経た後、これに所望する多様な置換基Yをハライド(halide)やアルデヒド(aldehyde)形態の試薬を用いたアルキル化(alkylation)または還元性アルキル化(reductive  alkylation)により導入することができる。化合物６のB部分の保護基を脱保護して９を得て、これに適切なアルキルハライド(alkyl  halide)と塩基(base)またはアルデヒド(aldehyde)を用いた還元的アルキル化(reductive  alkylation)などにより１０を得ることができる。
【００５１】
また、反応式４と５のように、順序を異ならせて様々な誘導体を製造することができる。
【００５２】
[反応式４]
2013511514.tif 000017
【００５３】
[反応式５]
2013511514.tif 000018
【００５４】
中間体４を、Nを含むヘテロ環とマイクロ波反応または高温撹拌させて、置換反応により１１を得ることができる。より多様なY置換体を有する誘導体を製造しようとする場合は、適切に保護されたNを含むヘテロ環と中間体４を反応させて１２を得て、脱保護した後、所望の置換体を有するハライドやアルデヒドでアルキル化することにより可能となる。
【００５５】
適切に保護されたアルコールをハライドまたはメシレートなどによってアルキル化したり、光延反応(Mitsunobu  reaction)などによって５を得ることができる。これに、Nを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温撹拌させることにより、置換された化合物６を得ることができる。多様な置換基Yを導入するためには、まず、これに適切に保護されたNを含むヘテロ環をマイクロ波反応または高温反応させて７を得て、ヘテロ環部分の保護基の脱保護反応により8を経た後、これに所望の置換基Yをハライドやアルデヒド形態の試薬を用いたアルキル化または還元性アルキル化により導入することができる。化合物６のB部分の保護基を脱保護して９を得て、これに適切なアルキルハライドと塩基またはアルデヒドを用いた還元性アルキル化などにより１０を得ることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、通常、遊離酸または遊離塩基の形で用いられることができる。または、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いられることができる。本発明の遊離アミン化合物の酸付加塩は、当該分野にて公知された方法により製造されることができ、有機及び無機酸から形成されることができる。適した有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。適した無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸及び硝酸が含まれる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成されたこれら塩を含み、有機及び無機カチオン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウム)から選択されたカチオン、及びアンモニウムイオン及び置換されたその誘導体(例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど)と形成された塩が含まれる。従って、化学式Iの「医薬的に許容される塩」という用語は、許容可能な任意の全ての塩の形態を含むことを意味する。
【００５７】
また、本発明の範囲内にはプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、患者に投与された場合、生体内で化学式Iの化合物を放出する、共有結合された全ての担体である。プロドラッグは、通常、官能基を変形させることにより製造され、通常の操作により、または生体内でこのような変形が切断されて母体化合物が生成される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルグループが、例えば患者に投与された場合、切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルグループを形成するグループに結合された本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表的な例としては、化学式Iの化合物のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体を含むが、これに制限されない。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルが用いられることができる。
【００５８】
立体異性体においては、化学式Iの化合物はキラル中心を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができる。このような全ての異性体の形態及びこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。また、化学式Iの化合物は、アトロプ異性体を生成することができる軸不斉を有することができる。さらに、化学式Iの化合物の結晶形の一部は、同質異像(polymorphs)の形態で存在することができ、これも本発明に属する。尚、化学式Iの化合物のうちいくつかは、水またはその他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれる。
【発明の効果】
【００５９】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤として有用な化合物に関するものであって、性ホルモンに係る様々な症状、例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、思春期早発症、生殖腺ステロイド−依存性新生物(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)下垂体性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊及び不妊(例えば、試験管内受精などの補助的な生殖治療法)などの治療に用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
実施例１:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１−１０)の合成
2013511514.tif 000019
【００６１】
段階A．{(R)−２−[５−ブロモ−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(BMCL  ２００４  １４(１９)  ４９６７−４９７３の方法に従って合成)(２.７７g、８.３７mmol)、((R)−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２.０８g、８.７８mmol)、トリフェニルホスフィン(３.２９g、１２.５mmol)を無水テトラヒドロフラン(７０mL)に入れて、しばらく撹拌した後、ジエチルアゾジカルボキシレート(１.９５mL、１２.５mmol)を徐々に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、常温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体２.２６g(収率４９%)を得た。
【００６２】
段階B.{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{(R)−２−[５−ブロモ−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５mg、０.０８２mmol)、１−ベンジル−ピペラジン(２１６mg、１.２３mmol)、アセトニトリル(５００μｌ)をマイクロ波用ベッセルに入れ、１２０℃で１時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル３３mg(収率６２%)を得た。
【００６３】
段階C.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１−１０)
{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３mg、０.０５１mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ、１.３０mmol)を徐々に添加して、常温で３時間撹拌した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させた後、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、２０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１９mg(収率６８%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.９８(２H，m)，２.２３(２H，m)，２.４２(３H，s)，２.４７(２H，m)，２.７５(２H，m)，３.５５(２H，s)，４.０５(１H，dd)，４.２１(１H，m)，４.３７(１H，m)，５.２２(２H，dd)，６.８５−６.９４(２H，m)，７.２０−７.４１(１１H，m)
【００６４】
上記の方法に従って、下記表１の化合物を製造した。化合物１−１〜１−４６は、段階Bにおいて、１−ベンジル−ピペラジンの代わりに様々なアミンが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物１−４９〜５１は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、５−ブロモ−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(PCT/US２００４/０２１５９３に従って合成)を用いることと、段階Bにおいて、１−ベンジル−ピペラジンの代わりに様々なアミンが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物１−４７及び１−４８は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、５−ブロモ−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンを用いて、((R)−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを相違するアルコール(相違するアミノ酸をリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH４)で還元してアミノアルコールにした後、アミンに保護基、Bocを付加して製造)に代替することと、段階Bにおいて、１−ベンジル−ピペラジンの代わりに様々なアミンが用いられることを除き、同様の工程で製造した。
【００６５】
【表１】
2013511514.tif 000020
2013511514.tif 000021
2013511514.tif 000022
2013511514.tif 000023
2013511514.tif 000024
【００６６】
化合物１−５２は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、５−ブロモ−１，６−ジメチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(JMC，１９７２，１５，４７１−４７３に従って合成)を用いることと、段階Bにおいて、１−ベンジル−ピペラジンを相違するアミンに代替することと、段階Cを省略することを除き、同様の工程で製造した。
【００６７】
2013511514.tif 000025
{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１−５２)
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３４(９H，s)，２.４２(３H，s)，２.５３(２H，m)，２.９４(２H，m)，３.４５(３H，s)，３.５２(２H，m)，４.０２(１H，m)，４.２９(１H，m)，５.０３(１H，m)，５.６９(１H，m)，７.２７−７.４１(１０H，m)
【００６８】
化合物１−５３は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、５−ブロモ−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンを用いて、段階Cを省略することを除き、同様の工程で製造した。
【００６９】
2013511514.tif 000026
{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１−５３)
【００７０】
化合物１−５４は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオンを用いて、段階Bにおいて、１−ベンジル−ピペラジンを相違するアミンに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【００７１】
2013511514.tif 000027
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１−５４)
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.６３(４H，m)，２.９３(４H，m)，３.６５(２H，s)，４.０４(１H，dd)，４.２４(１H，t)，４.３７(１H，dd)，５.０４(２H，dd)，６.７２(１H，s)，６.９６(２H，t)，７.２０−７.４１(６H，m)，７.５０(１H，t)，７.６７(１H，d)，８.１２(１H，dd)，８.２５(１H，s).MS(ESI)m/z５７７.３(MH+)
【００７２】
化合物１−５５は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、６−ブロモ−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン(US２００５/００７５３３９  A１に従って合成)を用いて、段階Cを省略することを除き、同様の工程で製造した。
【００７３】
2013511514.tif 000028
{(R)−２−[６−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３H−[１，２，４]トリアジン−４−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１−５５)
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３８(９H，s)，２.４３(４H，m)，３.１９(４H，bs)，３.４７(２H，s)，４.３１(１H，m)，５.０９(１H，m)，５.２９(２H，dd)，５.６０(１H，m)，７.２４−７.４９(１３H，m)
【００７４】
化合物１−５６は、段階Aにおいて、５−ブロモ−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに、３−ブロモ−５−(２，６−ジフルオロベンジル)−４，６−ジメチルピリジン−２(１H)−オン(US６７５０３５０  B２に従って合成)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【００７５】
2013511514.tif 000029
(R)−１−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−５−(２，６−ジフルオロベンジル)−４，６−ジメチルピリジン−２(１H)−オン(１−５６)MS(ESI)m/z５４３.３(MH+)
【００７６】
実施例２:{(R)−２−[３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)の合成
2013511514.tif 000030
【００７７】
段階A.{(R)−２−[３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)
{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１−５３)(１.８９g、２.７２mmol)をメタノール３００mLに溶かした後、窒素雰囲気下で１０%パラジウム/カーボン(３５０mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で５時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、８/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１.３g(収率９５%)を得た。
【００７８】
上記の方法に従って、下記表２の化合物を製造した。化合物２−２は、{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることを除き、同様の方法で製造した。化合物２−３は、{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１−５２)を用いることを除き、同様の方法で製造した。
【００７９】
【表２】
2013511514.tif 000031
【００８０】
化合物２−４は、{(R)−２−[５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、{(R)−２−[６−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３H−[１，２，４]トリアジン−４−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１−５５)を用いることを除き、同様の方法で製造した。
【００８１】
2013511514.tif 000032
{(R)−２−[２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３，５−ジオキソ−６−ピペラジン−１−イル−２，５−ジヒドロ−３H−[１，２，４]トリアジン−４−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２−４)
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３７(９H，s)，２.８５(４H，m)，３.１６(４H，m)，４.０９(１H，m)，４.３２(１H，m)，５.０８(１H，m)，５.３２(２H，dd)，５.５９(１H，m)，７.２７−７.５４(８H，m)
【００８２】
実施例３:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−６６)の合成
2013511514.tif 000033
【００８３】
段階A.((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１.４g、３５.３mol)をジクロロメタン７０mLに溶かして、N，N−ジイソプロピルエチルアミン(１２.３mL、７０.６mol)を添加した。この溶液を０℃に冷却した後、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フラン(９.２g、３８.８mol)を徐々に添加し、窒素雰囲気下、常温で２時間撹拌した。反応液をアンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄した後、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体２３.５g(収率８８%)を得た。
【００８４】
段階B.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−６６)
((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０.０g、５３.１mol)をジクロロメタン(７００mL)に溶かした後、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸(７０mL、０.９１mol)を徐々に添加した。この溶液を常温で３時間撹拌した後、さらに０℃に冷却した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、約５分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体３３g(収率９５%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２４(２H，m)，２.３１(３H，s)，２.４９(２H，m)，２.７８(２H，m)，３.５７(２H，m)，３.６１(２H，s)，５.４０(２H，s)，６.３０(１H，d)，６.７２(１H，dd)，７.１８−７.２６(４H，m)，７.２９−７.４２(３H，m)，７.５４(１H，m) MS(ESI)m/z６５４(MH+)
【００８５】
上記の方法に従って、下記表３の化合物を製造した。化合物３−１〜３−５３は、段階Aにおいて、((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)の代わりに、((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−２)を用いることと、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。化合物３−５４〜３−５７は、段階Aにおいて、((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)の代わりに、[(R)−２−(３，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル)−１−フェニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−３)を用いることと、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。化合物３−５８〜３−９８、３−１００〜３−１０７は、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。化合物３−９９は、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フランを相違するメチルアルコール(EP１１１０４５４;(２００１);(A２)、US２００９/５３５９  A１、US５０３４４０４;(１９９１);(A１)を参照して合成)のメシレートに代替することを除き、同様の工程で製造した。但し、化合物３−６９及び３−７０は、該当３−５８のようなニトロ前駆体の状態に合成し、このニトロ基をPd/C触媒下で水素化反応によってアミン基に還元した。化合物３−７３、３−７４、３−８２は、それぞれのエステル前駆体である３−７１、３−７２、３−８３から加水分解(hydrolysis)反応によりて製造した。化合物３−８５は、段階Aでエステル前駆体を合成した後、加水分解(hydrolysis)を先に行った後に段階Cを行って製造した。化合物３−９０と３−９１は、エステル前駆体である３−８３からアミノ化(amination)反応により製造した。化合物３−１０８、１０９は、段階Aにおいて、((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)の代わりに、それぞれtert−ブチル((R)−２−(３−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−５−((R)−３−メチルピペラジン−１−イル)−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート(１−５０の前駆体)とtert−ブチル((R)−２−(３−(���−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−５−((S)−３−メチルピペラジン−１−イル)−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート(１−５１の前駆体)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【００８６】
【表３】
2013511514.tif 000034
2013511514.tif 000035
2013511514.tif 000036
2013511514.tif 000037
2013511514.tif 000038
2013511514.tif 000039
2013511514.tif 000040
2013511514.tif 000041
2013511514.tif 000042
2013511514.tif 000043
【００８７】
化合物３−１１０は、段階Aにおいて、((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)の代わりに、{(R)−２−[２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３，５−ジオキソ−６−ピペラジン−１−イル−２，５−ジヒドロ−３H−[１，２，４]トリアジン−４−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２−４)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【００８８】
2013511514.tif 000044
４−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン(３−１１０)MS(ESI)m/z６４１.３(MH+)
【００８９】
化合物３−１１１は、段階Aにおいて、((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)の代わりに、{(R)−２−[２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３，５−ジオキソ−６−ピペラジン−１−イル−２，５−ジヒドロ−３H−[１，２，４]トリアジン−４−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２−４)を用いることと、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フランを相違するブロモメチルに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【００９０】
2013511514.tif 000045
４−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−２−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２H−[１，２，４]トリアジン−３，５−ジオン(３−１１１)MS(ESI)m/z６２８.４(MH+)
【００９１】
実施例４:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(４−１)の合成
2013511514.tif 000046
【００９２】
段階A.((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０５４mmol)をジクロロエタン１mLに溶かして、２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(６.９μｌ、０.０６６mmol)を添加した。常温で１０分間撹拌して混合した後、NaBH(OAc)３(１４mg、０.０６６mmol)を添加して２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、ジクロロメタンで抽出した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、５分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、２０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル１７mg(収率４８%)を得た。
【００９３】
段階B.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(４−１)
((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[４−(２−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７mg、０.０２６mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸(２００μｌ、２.６mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で３時間撹拌した後、さらに０℃に冷却した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、５分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１１mg(収率７５%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２７(２H，m)，２.４２(３H，s)，２.５４(２H，m)，２.９１(２H，m)，３.６３(２H，m)，３.７２(２H，s)，４.０４(１H，dd)，４.１９(１H，dd)，４.３５(１H，dd)，５.２１(２H，dd)，６.７５−６.９８(５H，m)，７.１５−７.３４(５H，m)，７.３９(２H，m)，MS(ESI)m/z５６２.４(MH+)
【００９４】
上記の方法に従って、下記表４の化合物を製造した。化合物４−１〜４−１２は、段階Aにおいて、２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりに様々なアルデヒドが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物４−１３〜４−５５は、段階Aにおいて、((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−２)の代わりに、((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２−１)を用いることと、２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりにアルデヒドが用いられることを除き、同様の工程で製造した。
【００９５】
【表４】
2013511514.tif 000047
2013511514.tif 000048
2013511514.tif 000049
2013511514.tif 000050
2013511514.tif 000051
【００９６】
実施例５:１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−２)の合成
2013511514.tif 000052
【００９７】
段階A.５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン
５−ブロモ−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１.５０g、３.９４mmol)、１−ベンジル−ピペラジン(５.５Ml、３１.５mmol)、アセトニトリル(１mL)をマイクロ波用ベッセルに入れて、１２０℃で１.５時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１/２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体１.４８g(収率７９%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.１５(２H，m)，２.３１(３H，s)，２.５０(２H，m)，２.７８(２H，m)，３.５２(３H，s)，３.５８(２H，m)，５.３６(２H，s)，７.１９−７.４１(７H，m)，７.５３(１H，d)
【００９８】
段階B.１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン
５−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１.４８g、３.１１mmol)をメタノール/ジクロロメタン(１/１)１０mLに溶かした後、窒素雰囲気下で１０%パラジウム/カーボン(２８０mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で５時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１−>１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体９４３mg(収率７９%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.３２(３H，s)，２.５２(２H，m)，２.８３(２H，m)，２.９６(２H，m)，３.４３(２H，m)，５.３７(２H，s)，７.２２(１H，d)，７.４０(１H，dd)，７.５４(１H，d)
【００９９】
段階C.１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−２)
１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１.９３g、５.００mmol)、N，N−ジイソプロピルエチルアミン(４.５mL、２５.０mmol)、３−ニトロ−ベンジルブロミド(１.６０g、７.５０mmol)を１，２−ジクロロエタン５０mLに入れて、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を常温に冷却した後、アンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄した後濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色発泡体２.３０g(収率７７%)を得た。
【０１００】
上記の方法に従って、下記表５の化合物を製造した。化合物５−１、５−３、５−４は、段階Cにおいて、３−ニトロ−ベンジルブロミドを相違するアミンに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【０１０１】
【表５】
2013511514.tif 000053
【０１０２】
実施例６:３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−２)の合成
2013511514.tif 000054
【０１０３】
段階A.[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(R)−２−ヒドロキシ−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５−２)(９０mg、０.３３６mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリエチルアミン(６１μｌ、０.４４mmol)、メタンスルホニルクロライド(２７μｌ、０.３５mmol)を順に添加した。この溶液を常温で２０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。この溶液に硫酸ナトリウムを添加して、乾燥させた後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、３０分間真空乾燥して、メタンスルホン酸(R)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−２−メトキシ−フェニル)−エチルエステルを得た。メタンスルホン酸(R)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−２−メトキシ−フェニル)−エチルエステル、１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−２)(５０mg、０.０９６mmol)、炭酸カリウム(６６mg、０.４８mmol)をDMF(１.５ml)に入れて、窒素雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色発泡体３１mg(収率４２%)を得た。
【０１０４】
段階B.３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−２)
[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３１mg、１.０８mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ、１.３０mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１５/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体２２mg(収率８１%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.１９(２H，m)，２.３０(３H，s)，２.４７(２H，m)，２.７３(２H，d)，３.５９(４H，m)，３.８６(３H，s)，４.１５(１H，m)，４.３８(１H，t)，４.４７(１H，dd)，５.３９(２H，dd)，６.８６(２H，m)，７.１６−７.２６(３H，m)，７.３８(１H，m)，７.４８(１H，t)，７.５３(１H，d)，７.７５(１H，d)，８.０８(１H，dd)，８.１７(１H，s)
【０１０５】
上記の方法に従って、下記表６の化合物を製造した。化合物６−１〜６−６は、段階Aにおいて、[(R)−２−ヒドロキシ−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに様々なアルコールが用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物６−７〜６−１７及び６−１９、６−２０は、段階Aにおいて、１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−２)の代わりに、１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−３)を用いることと、[(R)−２−ヒドロキシ−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにアルコールが用いられることを除き、同様の工程で製造した。但し、全てのアルコールは、それぞれの前駆体であるアミノ酸をリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH４)で還元してアミノアルコールにした後、アミンに保護基であるBocを付加して製造した。また、化合物６−１０及び６−１１は、アルコールとして４−(１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステルを用いて、合成段階AとBの間にこれを加水分解(hydrolysis)した。化合物６−１８は、段階Aにおいて、１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−２)の代わりに、１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−４)を用いることと、[(R)−２−ヒドロキシ−１−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりにアルコールが用いられることを除き、同様の工程で製造した。
【０１０６】
【表６】
2013511514.tif 000055
2013511514.tif 000056
【０１０７】
実施例７:{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(７)の合成
2013511514.tif 000057
【０１０８】
段階A.１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−ニトロ−１H−ピリミジン−２，４−ジオン
５−ニトロ−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１.０g、６.４mmol)を１，２−ジクロロエタン(１５mL)に入れて、これにビス(トリメチルシリル)アセトアミド(３.１mL、１２.８mmol)を添加した後、窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。この反応液を０℃に冷却した後、２，６−ジフルオロベンジルブロミド(１.４５g、７.０mmol)を添加して、８５℃で１２時間撹拌した。この反応液を常温に冷却した後、メタノール(７mL)を添加して、白色固体を生成した。この懸濁液にアンモニウムクロライド飽和水溶液を添加して中和させ、ジクロロメタンを添加して有機層を分離させた。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、５０/１)で精製して、真空下で乾燥させて、淡色発泡体２３０mg(収率３０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，DMSO−d６)δ５.１７(２H，s)，７.１３(２H，m)，７.４７(１H，m)，９.４４(１H，s)，１２.０(１H，s)
【０１０９】
段階B.{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−ニトロ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−ニトロ−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(８２mg、０.２９mmol)、((R)−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(６９mg、０.２９mmol)、トリフェニルホスフィン(１１４mg、０.４４mmol)を無水テトラヒドロフラン(２mL)に溶かした後、この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(２００μｌ、０.４４mmol)を添加して、常温で４時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、３/１/１)で精製して、真空下で乾燥させて無色オイル６７mg(収率６７%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３０(９H，s)，３.４０(１H，d)，４.５０(１H，m)，５.０８−５.２７(４H，m)，７.０２(２H，t)，７.２６−７.４７(６H，m)，８.７８(１H，s)
【０１１０】
段階C.{(R)−２−[５−アミノ−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−ニトロ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１７３mg、０.３４mmol)をメタノール(５mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で１０%パラジウム/カーボン(３６mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過してパラジウム/カーボンを除去した後、ろ過液を濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１/１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル１０９mg(収率６６%)を得た。
【０１１１】
段階D.{(R)−２−[５−(２−クロロ−アセチルアミノ)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[５−アミノ−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５０mg、０.１１mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かして、トリエチルアミン(２９μｌ、０.２２mmol)、クロロ−アセチルクロライド(９.３μｌ、０.１２mmol)を順に添加した後、常温で２時間撹拌した。この溶液にクロロ−アセチルクロライド(５.０μｌ、０.０６mmol)をさらに添加して、常温で１時間さらに撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した後濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル４４mg(収率７６%)を得た。
【０１１２】
段階E.((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[５−(２−クロロ−アセチルアミノ)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(４４mg、０.０８mmol)をアセトニトリル(２mL)に溶かして、トリエチルアミン(３０μｌ、０.２２mmol)、２−アミノ−エタノール(６０μｌ、０.９６mmol)を順に添加した。反応液を６０℃で４時間撹拌した後、常温に冷却した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル３７mg(収率８０%)を得た。
【０１１３】
段階F.{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(７)
((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２０mg、０.０３５mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(１４mg、０.０５３mmol)を無水DMF(２mL)に溶かした後、この溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(１６μｌ、０.０５３mmol)を添加して、常温で１時間撹拌した。この反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル１２mg(収率６３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３０(９H，s)，３.２０(１H，t)，３.５６(２H，m)，３.６６(２H，s)，４.０５(１H，dd)，４.４６(１H，t)，５.０４(３H，m)，５.５６(１H，m)，６.９６(２H，t)，７.２３−７.４０(６H，m)，７.４７(１H，s)  MS(ESI)m/z４５６.３(MH+)
【０１１４】
実施例８:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(８−１)の合成
2013511514.tif 000058
【０１１５】
段階A.{(R)−２−[５−(４−ベンジル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(７)(２０mg、０.０３６mmol)をDMF(１mL)に溶かして、炭酸カリウム(１２mg、０.０９mmol)、ベンジルブロミド(７mg、０.０４０mmol)を順に添加した。この溶液を常温で１時間撹拌した後、ジクロロメタンを添加して希釈し、蒸溜水で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体２２mg(収率９６%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３２(９H，s)，２.８６(２H，t)，３.３２(２H，s)，３.５８(２H，m)，３.７３(２H，s)，４.０４(１H，m)，４.４６(１H，t)，５.０５(３H，m)，５.５３(１H，m)，６.９８(２H，t)，７.２４−７.３８(６H，m)，７.５６(２H，m)，７.７１(１H，d)，８.２０(１H，dd)，８.２６(１H，s)
【０１１６】
段階B.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−５−(４−ベンジル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(８−１)
{(R)−２−[５−(４−ベンジル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２２mg、０.０３４mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ、１.３０mmol)を徐々に添加して、常温で３時間撹拌した。この溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をアミンシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、２０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１８mg(収率９９%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.７８(２H，t)，３.３０(２H，s)，３.４９(２H，t)，３.６０(２H，s)，４.０１(１H，dd)，４.１９(１H，t)，４.３４(１H，dd)，５.００(２H，s)，６.９６(２H，t)，７.１８−７.４４(１１H，m)，７.４５(１H，s)
【０１１７】
上記の方法に従って、下記表８の化合物を製造した。化合物８−２は、段階Aにおいて、ベンジルブロミドを３−ニトロベンジルブロミドに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【０１１８】
【表８】
2013511514.tif 000059
【０１１９】
実施例９:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(９−１)の合成
2013511514.tif 000060
【０１２０】
段階A.{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
マイクロ波反応用フラスコに、{(R)−２−[５−ブロモ−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１００mg、０.１８２mmol)及びピペラジン−２−オン(１８７mg、１.８２mmol)を入れて、フラスコの器壁を洗うようにアセトニトリル１mlを入れた。１４０℃で３時間マイクロ波下で撹拌した。これを減圧濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(３５/１)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、黄色固体６０mg(収率５８%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３６(９H，s)，２.４３(３H，s)，２.８６(１H，m)，３.２７(２H，m)，３.５０(１H，m)，３.７４(１H，m)，４.０７(２H，m)，４.２７(１H，m)，５.０４(１H，m)，５.２９(２H，dd)，５.６８(１H，m)，６.３０(１H，m)，６.９０(２H，t)，７.２２−７.３７(６H，m)
【０１２１】
段階B.((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素置換下で、{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５０mg、０.０８７８mmol)をTHF１mlに溶かして、氷冷却下で６０%NaH(１０mg、０.２６３mmol)を入れて、常温で１０分間撹拌した。さらに、氷冷却下で３−ニトロベンジルブロミド(２３mg、０.１０５mmol)を入れて、常温で１時間撹拌した。飽和されたアンモニウムクロライド溶液を少量入れて、ジクロロメタンで抽出した。濃縮した残渣をEtOAc/ヘキサン/ジクロロメタン(２/１/０.５)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、化合物２８mg(４２%)を得た。
【０１２２】
段階C.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン
((R)−２−{３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２８mg、０.０３７１mmol)をジクロロメタン１mlに溶かして、氷冷却下でトリフルオロ酢酸(０.１ml、１.２９mmol)を入れた後、常温で２時間撹拌した。Sat.NaHCO３で中和して、ジクロロメタンで抽出した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(２０/１)溶離液でカラムクロマトグラフィー精製して、化合物９−１を１１mg(４５%)得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.４２(３H，s)，２.８１(１H，m)，３.１２(１H，m)，３.３０−３.４９(２H，m)，３.７２(１H，m)，４.０２−４.２２(３H，m)，４.３３(１H，dd)，４.５５(１H，m)，４.９１(１H，m)，５.２３(２H，dd)，６.９２(２H，t)，７.２０−７.３７(６H，m)，７.５３(１H，t)，７.６５(１H，d)，８.１３(１H，s)，８.１５(１H，m)
【０１２３】
上記の方法に従って、下記表９の化合物を製造した。化合物９−２は、段階Bにおいて、３−ニトロ−ベンジルブロミドをベンジルブロミドに代替することを除き、同様の工程で製造した。
【０１２４】
【表９】
2013511514.tif 000061
【０１２５】
実施例１０:４−(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸の合成(１０−６)
2013511514.tif 000062
【０１２６】
段階A.３−{４−[３−((R)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸
{(R)−２−[３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２−１)(３６３mg、０.５８６mmol)をジクロロメタン(３mL)に溶かして、トリエチルアミン(０.１８ml、１.２９mmol)、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(１５２mg、０.６４４mmol)を順に添加した。反応液を室温で一時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色固体３９４mg(収率８９%)を得た。これをメタノール(５mL)に溶かし、１N−NaOH水溶液(３.１mL、３.１４mmol)を入れて、６０℃で１.５時間撹拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧濃縮して、０.２N  HCl水溶液でpH３まで酸性化した。この溶液をエチルアセテート(５０mL)で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、黄色固体(４４３mg、quant.yield)を得た。
【０１２７】
段階B.４−(３−{４−[３−((R)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル
３−{４−[３−((R)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−安息香酸(４０mg、０.０５４１mmol)、４−アミノ−ブタン酸エチルエステル塩酸塩(１９mg、０.１０８mmol)をDMF(０.５mL)に溶かして、N，N−ジイソプロピルエチルアミン(３８μｌ、０.２１６mmol)を加えた後、撹拌しながらHBTU(５１mg、０.１６２mmol)を添加した。この溶液を常温で６時間撹拌して濃縮した。この残渣をEtOAcで希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、アンモニウムクロライド飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。これを濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、黄色固体４６mg(収率９９%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.２４(３H，t)，１.３４(９H，s)，１.９８(２H，pentet)，２.３１(２H，m)，２.３４(３H，s)，２.４４(２H，t)，２.５３(２H，m)，２.８２(２H，m)，３.５３(２H，q)，３.６４(４H，m)，４.０６(１H，m)，４.１２(２H，q)，４.２４(１H，t)，５.００(１H，m)，５.４５(２H，dd)，５.７８(１H，m)，６.３０(０.２H，t)，６.７７(０.８H，t)，７.２０−７.４１(８H，m)，７.５３(２H，t)，７.８３(１H，d)，７.７１(１H，d)，７.７５(１H，s)
【０１２８】
段階C.４−(３−{４−[３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸(１０−６)
４−(３−{４−[３−((R)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル]−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−ブタン酸エチルエステル(４６mg、０.０５３９mmol)をエタノール(１mL)に溶かして、１N−NaOH水溶液(０.３ml、０.３２mmol)を添加した後、常温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮した後、水で希釈して、０.３N−HCl水溶液で酸性化した。これに、ジクロロメタン/メタノール混合溶液を添加して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。これを濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、２０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、化合物４２mgを得た。この化合物をジクロロメタン(１.５mL)に溶かして、０℃に冷却した後、TFA(０.１５ml)を添加した。この溶液を常温で３０分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中性にpHを合わせた後、EtOAc/メタノール混合溶液で抽出して、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液でさらに洗浄した。有機層を濃縮して、残渣をprepLC(MeOH/０.１%ギ酸を含む蒸溜水)で精製して、化合物１０−６を１０mg(収率２６%)得た。
１H  NMR(３００MHz，CD３OD)δ１.９６(２H，pentet)，２.３９(２H，t)，２.４２(３，s)，２.５７−２.７８(４H，m)，３.１３(２H，m)，３.４５(２H，t)，３.６４(２H，m)，４.０１(２H，s)，４.３６(２H，d)，４.６５(１H，m)，５.３８(２H，dd)，７.３３−７.４９(６H，m)，７.５１(２H，m)，７.６２(２H，d)，７.８３(１H，d)，７.９０(１H，s)，MS(ESI)m/z７２５.７(MH+)。
【０１２９】
上記の方法に従って、下記表１０の化合物を製造した。化合物１０−１、１０−２、１０−４、１０−５は、段階Aにおいて、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを相違するエステルに代替して製造した。但し、１０−１、１０−２、１０−３は、それぞれ１０−４、１０−５、１０−６の合成過程のうち段階Bで得た化合物を、段階Cの加水分解(hydrolysis)過程を省略して得た化合物である。
【０１３０】
【表１０】
2013511514.tif 000063
【０１３１】
実施例１１:４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸(１１−１)の合成
2013511514.tif 000064
【０１３２】
段階A.４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸エチルエステル
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)(５５mg、０.０８６mmol)をアセトニトリル(２mL)に溶かして、N，N−ジイソプロピルエチルアミン(３７μｌ、０.２７１mmol)、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル(１５μｌ、０.０８６mmol)を順に添加した後、９５℃で１２時間撹拌した。この溶液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２１mg(収率３３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.１９(３H，t)，１.６５(２H，m)，２.２４(４H，m)，２.３３(３H，s)，２.３７−２.５０(４H，m)，２.７４(２H，m)，３.６０(４H，m)，４.０２−４.０９(４H，m)，４.１６(１H，m)，５.４０(２H，dd)，７.２０−７.４０(７H，m)，７.４９(１H，t)，７.５３(１H，d)，７.７６(１H，d)，８.１０(１H，dd)，８.１８(１H，s)
【０１３３】
段階B.４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸(１１−１)
４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−ブタン酸エチルエステル(２１mg、０.０２８mmol)をエタノール(１mL)/蒸溜水(７００μｌ)に溶かした後、１N  NaOH水溶液(２８０μｌ、０.２８mmol)を徐々に添加した。この溶液を６０℃で３時間撹拌した後濃縮した。この残渣を０.２N  HCl水溶液で中和させ、ジクロロメタンで希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル１８mg(収率９０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.６９(２H，m)，２.２３(２H，m)，２.３９(３H，s)，２.４２−２.７８(８H，m)，３.６２(４H，m)，４.０５(１H，dd)，４.２９(１H，dd)，４.４２(１H，dd)，５.４１(２H，s)，７.２２(１H，m)，７.２８−７.４２(６H，m)，７.４７(１H，t)，７.５３(１H，d)，７.７４(１H，d)，８.１０(１H，dd)，８.２１(１H，s)
【０１３４】
上記の方法に従って、下記表１１の化合物を製造した。化合物１１−２は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−８４)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−３、１１−７、１１−８、１１−１０、１１−１１は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−６６)を用いることと、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステルの代わりに様々な含臭素化合物が用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−４は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−[(R)−２−アミノ−２−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−９)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−５は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−[(R)−２−アミノ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−８)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−６は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−７)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−９は、段階Aにおいて、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステルの代わりに様々な含臭素化合物が用いられることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１２は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−１０１)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１３は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、(R)−３−((４−(３−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２−フルオロベンゾニトリル(３−１０４)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１４は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、(R)−２−((４−(３−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−６−フルオロベンゾニトリル(３−１０５)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１５は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−１８)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１６は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−５−((R)−３−メチル−４−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２，４(１H，３H)−ジオン(３−１０８)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１７は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−５−((S)−３−メチル−４−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２，４(１H，３H)−ジオン(３−１０９)を用いることを除き、同様の工程で製造した。１１−１８は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、(S)−３−(２−アミノ−２−(フラン−２−イル)エチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−５−(４−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２，４(１H，３H)−ジオン(６−１９)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１１−１９は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、(R)−３−(２−アミノ−２−(チオフェン−３−イル)エチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−５−(４−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２，４(１H，３H)−ジオン(６−２０)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１３５】
【表１１】
2013511514.tif 000065
2013511514.tif 000066
【０１３６】
化合物１１−２０は、１１−３の製造過程のうち最後加水分解(hydrolysis)段階で生成された類縁物質でカラム精製しながら分離した。
2013511514.tif 000067
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.８２(２H，m)，２.１８−２.２８(４H，m)，２.３２(３H，s)，２.５５(２H，m)，２.８０(３H，m)，３.５６−３.６８(５H，m)，４.１３(１H，m)，４.８５(１H，t)，５.１６(１H，m)，５.６２(１H，m)，５.７７(１H，m)，６.３０(１H，d)，６.７２(１H，m)，７.１８−７.４１(７H，m)，７.５２(１H，m)  MS(ESI)m/z７２２.３(MH+)
【０１３７】
実施例１２:[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸(１２−３)の合成
2013511514.tif 000068
【０１３８】
段階A.[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸(１２−３)
[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステル(２０mg、０.０２５mmol)を１，２−ジクロロエタンに溶かして、トリメチルシリルブロミド(２０μｌ、０.１４９mmol)を徐々に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、４５℃で５時間撹拌した後濃縮した。この残渣に、エチルアセテート(２mL)、蒸溜水(２mL)を入れて、３０分間撹拌した後、水層を分離した。水層を綿でろ過した後凍結乾燥して、prep−LC(溶離液:メタノール/０.１%のギ酸を含む蒸溜水、２/３)で精製して、白色固体８mg(収率４３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CD３OD)δ１.８２(２H，m)，２.２８−２.６０(４H，m)，２.４０(３H，s)，２.８３(２H，d)，３.０３(２H，m)，３.５８(２H，m)，３.７２(２H，s)，４.４３(２H，d)，４.６３(１H，t)，５.４１(２H，s)，７.３３−７.６４(９H，m)，７.７９(１H，d)，８.１８(１H，d)，８.３０(１H，s)
【０１３９】
上記の方法に従って、下記表１２の化合物を製造した。化合物１２−１は、段階Aにおいて、[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに、[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルを用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１２−２は、段階Aにおいて、[２−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−エチル]−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに、[３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−ホスホン酸ジエチルエステルを用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１４０】
【表１２】
2013511514.tif 000069
【０１４１】
実施例１３:３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−１−スルホン酸(１３−１)の合成
2013511514.tif 000070
【０１４２】
段階A.３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロパン−１−スルホン酸(１３−１)
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)(２３mg、０.０３６mmol)、１，３−プロパノン(７μｌ、０.０７２mmol)をアセトニトリル(２mL)に入れて、９０℃で１２時間撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、８/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体２５mg(収率９３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.１６(３H，m)，２.３５(３H，s)，２.３５−２.５０(３H，m)，２.６４(２H，m)，２.８３(１H，m)，３.０５(２H，m)，３.２３(１H，m)，３.３９−３.５３(４H，m)，４.０８(１H，dd)，４.７６(２H，m)，５.３６(２H，dd)，７.１８(１H，dd)，７.３３−７.４０(４H，m)，７.４５−７.５６(４H，m)，７.６７(１H，d)，８.１０(２H，m)
【０１４３】
上記の方法に従って、下記表１３の化合物を製造した。化合物１３−２は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−６６)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１４４】
【表１３】
2013511514.tif 000071
【０１４５】
実施例１４:３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸(１４−１)
2013511514.tif 000072
【０１４６】
段階A.３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)(２０mg、０.０３１mmol)、メチルアクリレート(９μｌ、０.０９３mmol)、メタノール(２mL)を密閉管に入れて、７０℃で４時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、２０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル１７mg(収率７４%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.１７(２H，m)，２.３３(３H，s)，２.３８(２H，t)，２.４０−２.７７(６H，m)，３.５８(７H，m)，４.０２−４.２０(３H，m)，５.３９(２H，d)，７.２０−７.５５(９H，m)，７.７７(１H，d)，８.１０(１H，d)，８.１７(１H，s)
【０１４７】
段階B.３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸(１４−１)
３−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(１７mg、０.０２３mmol)をメタノール(１mL)/蒸溜水(５００μｌ)に溶かした後、１N  NaOH水溶液(４００μｌ、０.４０mmol)を徐々に添加した。この溶液を５０℃で１２時間撹拌した後濃縮した。この残渣をアンモニウムクロライド飽和水溶液で中和させ、ジクロロメタンで希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体１５mg(収率９９%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２０−２.３２(３H，m)，２.４０(３H，s)，２.４０−２.８３(７H，m)，３.６１(２H，m)，３.６３(２H，s)，４.０２(１H，dd)，４.２５(１H，dd)，４.４９(１H，dd)，５.４４(２H，dd)，７.２６(１H，m)，７.３７−７.５８(８H，m)，７.７６(１H，d)，８.１３(１H，d)，８.２４(１H，s)
【０１４８】
上記の方法に従って、下記表１４の化合物を製造した。化合物１４−２は、段階Aにおいて、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−５８)の代わりに、３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−６６)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１４９】
【表１４】
2013511514.tif 000073
【０１５０】
実施例１５:３−[(R)−２−アミノ−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１５)の合成
2013511514.tif 000074
【０１５１】
段階A.３−[(R)−２−アミノ−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１５)
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−７)(７５mg、０.１１０mmol)を無水ジクロロメタン(３mL)に溶かして、０℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(５５０μｌ、０.５５０mmol)を徐々に添加した。この溶液を徐々に４０℃に昇温し、１２時間撹拌した後、メタノール(５mL)を添加してさらに３０分間常温で撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、淡色発泡体６８mg(収率９２%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２１−２.３５(２H，m)，２.３２(３H，s)，２.５２(２H，m)，２.８０(２H，m)，３.５７(２H，m)，３.６２(２H，s)，４.２３(１H，d)，４.４９(１H，m)，４.６４(１H，m)，５.３９(２H，dd)，６.３３(１H，m)，６.７３−６.８３(３H，m)，７.０４−７.２３(３H，m)，７.４０(１H，q)，７.５４(１H，d)
【０１５２】
上記の方法に従って、下記表１５の化合物を製造した。化合物１５−２は、段階Aにおいて、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−７)の代わりに、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−２)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１５３】
【表１５】
2013511514.tif 000075
【０１５４】
実施例１６:４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸(１６−１)の合成
2013511514.tif 000076
【０１５５】
段階A.４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸メチルエステル
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１５−１)(６７mg、０.１００mmol)を１，２−ジクロロエタン(２mL)に溶かして、４−オキソ−ブタン酸メチルエステル(１７mg、０.１５０mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(４２mg、０.２００mmol)を順に添加した。この溶液を、常温で１.５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させた。有機層を分離した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル４０mg(収率５３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.７９(２H，m)，２.２０−２.３３(４H，m)，２.３２(３H，s)，２.４８(２H，m)，２.６０(２H，t)，２.８０(２H，m)，３.５８(２H，m)，３.６１(２H，s)，３.６３(３H，s)，４.０６−４.１５(２H，m)，４.４２(１H，dd)，５.４２(２H，dd)，６.３０(１H，d)，６.７２−６.７８(３H，m)，７.０６−７.１５(２H，m)，７.２６(１H，m)，７.４１(１H，m)，７.５５(１H，d)
【０１５６】
段階B.４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸(１６−１)
４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸メチルエステル(４０mg、０.０５２mmol)をメタノール(１mL)に溶かして、１N  NaOH水溶液(５２０μｌ、０.５２mmol)を徐々に添加した。この溶液を６０℃で１２時間撹拌した後濃縮した。この残渣をアンモニウムクロライド飽和水溶液で中和させ、ジクロロメタン/メタノール(１０/１)で希釈した後、有機層を分離した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、７/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体１８mg(収率３９%)を得た。
【０１５７】
上記の方法に従って、下記表１６の化合物を製造した。化合物１６−２は、段階Aにおいて、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１５−１)の代わりに、３−(R)−((４−３−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−ピペラジン−１−イル)−メチル)−２−フルオロベンズアミド(３−１００)を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１５８】
【表１６】
2013511514.tif 000077
【０１５９】
化合物１６−３は、１６−２の製造過程のうち最後加水分解(hydrolysis)段階で生成された類縁物質でカラム精製しながら分離した。
2013511514.tif 000078
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.８２(２H，m)，２.１８−２.３０(４H，m)，２.３４(３H，s)，２.５４(２H，m)，２.８０(３H，m)，３.５６−３.６５(５H，m)，４.１３(１H，m)，４.８４(１H，t)，５.１７(１H，m)，５.６１(１H，m)，５.７８(１H，m)，５.８４(１H，m)，６.７０(１H，m)，７.１８−７.４１(８H，m)，７.５２(１H，m)，７.６４(１H，m)，８.００(１H，m)  MS(ESI)m/z７２５.６(MH+)
【０１６０】
実施例１７:[２−((R)−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸(１７−３)の合成
2013511514.tif 000079
【０１６１】
段階A.(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−７)(２５０mg、０.３６４mmol)を無水ジクロロメタン(１０mL)に溶かして、７８℃に冷却した。この溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素(１.８mL、１.８２mmol)を徐々に添加した。この溶液を徐々に４０℃に昇温して、１２時間撹拌した後、メタノール(１０mL)を添加して、さらに２０分間常温で撹拌した。この溶液を濃縮した後、残渣をジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムを添加して、乾燥した後ろ過した。ろ過液を濃縮して、茶色発泡体(１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２０−２.３３(２H，m)，２.３２(３H，s)，２.４９(２H，m)，２.７９(２H，m)，３.５０−３.６２(２H，s)，３.６１(２H，s)，４.１９(１H，dd)，４.４２(１H，dd)，４.５１(１H，dd)，５.４２(２H，dd)，６.２９(１H，d)，６.７３−６.８３(３H，m)，７.０５−７.２６(３H，m)，７.４１(１H，m)，７.５５(１H，d))を得た。この発泡体をジクロロメタン(１０mL)に溶かして、トリエチルアミン(６６μｌ、０.５４５mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(８０μｌ、０.４００mmol)を順に添加した後、４０℃で３時間撹拌した。この溶液をアンモニウムクロライド飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１.５/１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２００mg(収率７１%)を得た。
【０１６２】
段階B.[２−((R)−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１００mg、０.１３mmol)、炭酸カリウム(３６mg、０.２６mmol)、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル(３８μｌ、０.２６mmol)をDMF(１mL)に入れて、７０℃で４時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離して濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色オイル５１mg(収率４４%)を得た。
【０１６３】
段階C.[２−((R)−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸(１７−３)
[２−((R)−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−エチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(５１mg、０.０５８mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かして、トリフルオロ酢酸(５００μｌ、６.５０mmol)を添加した後，常温で５時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、７/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体３６mg(収率８６%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.００−２.５０(４H，m)，２.２５(３H，s)，２.６７(２H，m)，３.３０−３.６２(４H，m)，４.１０−４.６０(４H，m)，４.８１(１H，m)，５.２０−５.５０(２H，m)，６.３４(１H，m)，６.７０(１H，m)，６.７７−６.８７(２H，m)，７.１０−７.２０(３H，m)，７.３４(１H，m)，７.４９(１H，d)
【０１６４】
上記の方法に従って、下記表１７の化合物を製造した。化合物１７−１は、段階Aにおいて、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−７)の代わりに、３−[(R)−２−アミノ−２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(６−２)を用いることを除き、同様の工程で製造した。化合物１７−２は、段階Bにおいて、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステルの代わりに、相違するブロミドを用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１６５】
【表１７】
2013511514.tif 000080
【０１６６】
実施例１８:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−{４−[３−(１H−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１８)の合成
2013511514.tif 000081
【０１６７】
段階A.[(R)−２−(３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−{４−[３−(１H−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル)−１−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[５−[４−(３−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３５mg、０.０４９mmol)、アジドトリブチルスズ(IV)(１６μｌ、０.０５９mmol)をトルエン(１mL)に入れて、１２０℃で１０時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、アジドトリブチルスズ(IV)(２０μｌ、０.０７４mmol)をさらに添加して、１２０℃で２時間さらに撹拌した。反応液を常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈して、アンモニウムクロライド飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、６/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２０mg(収率５４%)を得た。
【０１６８】
段階B.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−{４−[３−(１H−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１８)
[(R)−２−(３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−{４−[３−(１H−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル)−１−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２０mg、０.０２７mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ、１.３０mmol)を添加した。この溶液を常温で４時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮した後、残渣をprep−LC(溶離液:メタノール/０.１%のギ酸を含む蒸溜水、３/７−>９５/５、１５分間隔)で精製した後、真空下で乾燥させて、淡色オイル５mg(収率３０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CD３OD)δ２.４０(３H，s)，２.５１−２.６４(４H，m)，３.０７(２H，m)，３.６１(２H，m)，３.９４(２H，s)，４.３４(２H，m)，４.６２(１H，t)，５.３８(２H，d)，７.３２−７.５６(９H，m)，７.６２(１H，d)，８.０１−８.０４(２H，m)  MS(ESI)m/z６６４.５(MH+)
【０１６９】
実施例１９:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１９)の合成
2013511514.tif 000082
【０１７０】
段階A.{(R)−２−[５−(４−クロロ−ブチリルアミノ)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[５−アミノ−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(４２mg、０.０８９mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かして、トリエチルアミン(２５μｌ、０.１７８mmol)、４−クロロ−ブチリルクロライド(１１μｌ、０.０９７mmol)を順に添加した。この溶液を常温で２時間撹拌した後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、２/１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル４０mg(収率７８%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３３(９H，s)，２.１７(２H，p)，２.５７(２H，t)，３.６３(２H，t)，４.１０(１H，m)，４.３４(１H，t)，４.９９−５.１４(３H，m)，５.４７(１H，d)，６.９６(２H，m)，７.２４−７.３９(６H，m)，７.７２(１H，s)，８.６５(１H，s)
【０１７１】
段階B.{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[５−(４−クロロ−ブチリルアミノ)−３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３０mg、０.０５２mmol)、炭酸カリウム(３０mg、０.２１７mmol)をDMF(１mL)に入れて、常温で６時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄して、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２５mg(収率９０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３４(９H，s)，２.１５(２H，p)，２.５１(２H，t)，３.８０(２H，m)，４.０３(１H，m)，４.２７(１H，m)，４.９８−５.１３(３H，m)，５.５７(１H，d)，６.９７(２H，m)，７.２２−７.４０(６H，m)，７.６２(１H，s)
【０１７２】
段階C.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(１９)
{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−２，６−ジオキソ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２５mg、０.０４６mmol)をジクロロメタン(１mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ、１.３０mmol)を添加した。この溶液を常温で３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させて、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、２０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、化合物１９を１５mg(収率７５%)得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.１３(２H，p)，２.５０(２H，t)，３.７４(２H，m)，４.０２(１H，dd)，４.２０(１H，dd)，４.３４(１H，dd)，５.０４(２H，s)，６.９６(２H，m)，７.２３−７.３９(６H，m)，７.５７(１H，s)
【０１７３】
実施例２０:１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３−((R)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(２０)の合成
2013511514.tif 000083
【０１７４】
段階A.[(R)−１，２−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ベンゼン
(R)−１−フェニル−エタン−１，２−ジオル(２７６mg、２mmol)とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６６３mg、４.４mmol)を混合した後、DMF(５mL)/THF(１.５mL)に溶解した。常温で撹拌しながらイミダゾール(４０８mg、６mmol)を入れて、１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエチルエーテル(２０cc)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、蒸溜水、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウムを添加して、約５分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、残渣を真空下で乾燥させて、無色オイル４５０mg(収率６２%)を得た。
【０１７５】
段階B.２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−フェニル−エタノール
[(R)−１，２−ビス−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ベンゼン(６２５mg、１.７mmol)をメタノール(３mL)に溶かして、常温で撹拌しながら塩化鉄(III)(２７６mg、１.７mmol)を徐々に入れた。反応を随時モニターして約２５分程度に反応が完了したことを確認した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。この溶液をエチルエーテルで抽出し、有機層を分離した。分離された有機層に硫酸ナトリウムを添加して、約５分間撹拌した後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、１６/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２７０mg(収率６３%)を得た。
【０１７６】
段階C.３−[(R)−２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−フェニル−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン
２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−フェニル−エタノール(８５mg、０.３３７mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かして、トリエチルアミン(６１μｌ、０.４４mmol)、メタンスルホニルクロライド(２７μｌ、０.３５mmol)を順に添加した。この溶液を常温で２０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、有機層を分離した。この溶液に硫酸ナトリウムを添加して、乾燥させた後ろ過した。ろ過液を濃縮した後、３０分間真空乾燥して、メタンスルホン酸(R)−２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−フェニル−エチルエステルを得た。メタンスルホン酸(R)−２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−フェニル−エチルエステル、１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(５−３)(６０mg、０.１１２mmol)、炭酸カリウム(７７mg、０.５６０mmol)をDMF(１ml)に入れて、窒素雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、５/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色固体８３mg(収率９７%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ−０.２３(３H，s)，−０.１１(３H，s)，０.８０(９H，s)，２.２５(２H，m)，２.３３(３H，s)，２.４７(２H，m)，２.８０(２H，m)，３.５０−３.７０(２H，m)，３.６２(２H，s)，３.８３(１H，dd)，４.３６(１H，dd)，５.１３(１H，dd)，５.２６−５.５０(２H，m)，６.３０(１H，d)，６.７３(１H，m)，７.１６−７.４３(７H，m)，７.５３(１H，d)
【０１７７】
段階D.１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−３−((R)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(２０)
３−[(R)−２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−フェニル−エチル]−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(８３mg、０.１０８mmol)をテトラヒドロフラン(２mL)に溶かして、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１.０Mテトラヒドロフラン溶液中２２０μｌ、０.２２０mmol)を添加した後、窒素雰囲気下、常温で１２時間撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、ジクロロメタンを添加して抽出し、有機層を分離した。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１/１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体５０mg(７０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２６(２H，m)，２.３４(３H，s)，２.５１(２H，m)，２.８１(２H，m)，３.６０(２H，m)，３.６３(２H，s)，３.８８(１H，d)，４.２６(１H，s)，４.２８(１H，d)，５.０２(１H，m)，５.４１(２H，s)，６.３１(１H，d)，６.７３(１H，m)，７.２０−７.４８(７H，m)，７.５５(１H，d)
【０１７８】
実施例２１:４−((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−ブタン酸(２１)の合成
2013511514.tif 000084
【０１７９】
段階A.４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステルの合成
５−(２−ブロモ−エチル)−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−オン(Tetrahedron  Letters、１９９７，３８，２８，４９３５に開示された方法で合成)(９３mg、０.４１６mmol)をトルエン(０.５mL)に溶かして、p−TsOH.H２O(８mg、０.０４１５mmol)とメタノール(０.５mL)を入れた後、常温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮して、オイル６８mgを得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.９８(１H，m)，２.３４(１H，m)，２.９６(１H，d)，３.５６(２H，m)，３.８２(３H，s)，４.３７(１H，  pentet)。
【０１８０】
段階B.４−(２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチルアミノ)−２−ヒドロキシ−ブタン酸(２１)の合成
３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−６−メチル−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(３−６６)(６０mg、０.０９１８mmol)と４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ブタン酸メチルエステル(５４mg、０.２７５mmol)をアセトニトリル(１.５mL)に溶かした後、N，N−ジイソプロピルエチルアミン(２４μｌ、０.１８２mmol)を添加した。９０℃で一晩撹拌して冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れてジクロロメタンで抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮した後、残渣をEtOAc/ヘキサン/ジクロロメタン(２/１/１)溶液でPrepTLC精製して、化合物１５mg(収率２１%)を得た。これをメタノール０.５(mL)に溶かして、１N−NaOH水溶液(０.１２ml、０.１１７mmol)を添加した後、常温で３時間撹拌した。０.２N−HCl水溶液を徐々に入れながら白色沈殿物を生成した。ジクロロメタン/メタノール混合液で三回抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。ろ過液を濃縮して、残渣をジクロロメタン/メタノール(１０/１)溶液でシリカゲルクロマトグラフィー精製して、化合物２１を７mg(収率４８%)得た。
１H  NMR(３００MHz，CD３OD)δ１.８８−２.０４(２H，m)，２.３１(２H，t)，２.３９(３H，s)，２.４６(１H，d)，２.５８(１H，d)，２.８４(２H，m)，２.９２(２H，m)，３.５４(２H，m)，３.６６(２H，s)，３.９１(２H，q)，４.３４(２H，m)，４.４６(１H，m)，４.６０(１H，m)，５.３８(２H，s)，６.４９(１H，d)，６.９３(１H，d)，７.３２−７.４１(６H，m)，７.５１(２H，m)，７.６１(２H，d)  MS(ESI)m/z７５６.５(MH+)。
【０１８１】
実施例２２:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[３−ヒドロキシメチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(２２)の合成
2013511514.tif 000085
【０１８２】
段階A.{(R)−２−[５−(４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１−ベンジル−ピペラジンe−２−カルボン酸エチルエステル(Synthesis  １１  １９９２  １０６５−１０６７/４  １９９１  ３１８−３１９に従って合成)(５００mg、２.０１mmol)を無水テトラヒドロフラン(１０mL)に溶かした後、窒素雰囲気下、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド(LiAlH４)(１.０M  THF溶液中４mL、４.０２mmol)を徐々に添加した。この溶液を常温で２時間撹拌した後、さらに０℃に冷却して、水(１００μｌ)、１N  NaOH水溶液(１００μｌ)、水(３００μｌ)を順に徐々に添加して、白色のスラリーを生成した。これに炭酸カリウムを少量添加した後、常温で２０分間撹拌して、綿でろ過した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、(１−ベンジル−ピペラジン−２−イル)−メタノールを２９０mg(白色固体、収率７０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２８(１H，m)，２.４９(１H，m)，２.８７(２H，m)，３.０１(２H，m)，３.３４(１H，d)，３.４９−３.６５(２H，d)，４.０２(１H，dd)，４.０７(１H，d)，７.２５−７.３２(５H，m))
【０１８３】
(１−ベンジル−ピペラジン−２−イル)−メタノール(２００mg、０.９７mmol)、{(R)−２−[５−ブロモ−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５０mg、０.０８３mmol)、アセトニトリル(１mL)をマイクロ波用ベッセルに入れて、１２０℃で３時間マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１/１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２０mg(収率３３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３７(９H，s)，２.２３(１H，m)，２.３４(３H，s)，２.４１−２.６６(２H，m)，２.８５(１H，m)，３.１６(１H，m)，３.４９(１H，m)，３.７２(１H，m)，３.９３−４.１５(３H，m)，４.２１(１H，m)，５.０３(１H，m)，５.４２(２H，dd)，５.７４(１H，m)，７.２１(２H，m)，７.１８−７.２６(１０H，m)，７.５４(１H，d)
【０１８４】
段階B.{(R)−２−[３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[５−(４−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２０mg、０.０２８mmol)をメタノール(２mL)に溶かした後、窒素雰囲気下で１０%パラジウム/カーボン(５mg)を入れた。この反応液を、水素雰囲気下、常温で３時間撹拌した。反応液を綿でろ過してパラジウム/カーボンを除去し、ろ過液を濃縮した後、真空下で乾燥させて、{(R)−２−[３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０１８５】
段階C.((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[３−ヒドロキシメチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(０.０２８mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かして、N，N−ジイソプロピルエチルアミン(１０μｌ、０.０５６mol)、２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フラン(７.６mg、０.０３４mmol)を順に添加して、常温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１/２/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色オイル１７mg(収率７７%)を得た。
【０１８６】
段階D.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[３−ヒドロキシメチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−６−メチル−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(２２)
((R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[３−ヒドロキシメチル−４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１７mg、０.０２２mmol)をジクロロメタン(１mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ、１.３０mmol)を添加した。この溶液を常温で１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１２mg(収率８１%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２９(３H，s)，２.５０(３H，m)，２.８６(２H，m)，３.５０−３.７６(３H，m)，３.９５(２H，m)，４.０４(２H，m)，４.２１(１H，t)，４.３６(１H，dd)，５.４０(２H，dd)，６.３０(１H，s)，６.７３(１H，s)，７.２２(２H，m)，７.３３(２H，t)，７.４０(３H，m)，７.５４(１H，d)  MS(ESI)m/z６８４.４(MH+)
【０１８７】
実施例２３:３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−フェネチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(２３−１)の合成
2013511514.tif 000086
【０１８８】
段階A.{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(４−フェネチル−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−ピペラジン−１−イル−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２−２)(３０mg、０.０５４mmol)をDMF(１mL)に溶かして、炭酸カリウム(１５mg、０.１０８mmol)、KI(１.３mg、０.００８１mmol)、(２−ブロモ−エチル)−ベンゼン(１１.０mg、０.０５９mmol)を順に添加した。この溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、蒸溜水で洗浄した。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン、１/１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２５mg(収率７０%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３５(９H，s)，２.２２(２H，m)，２.４４(３H，s)，２.４９(２H，m)，２.６３(２H，t)，２.８２(２H，t)，２.８８(２H，m)，３.６２(２H，m)，４.０４(１H，dd)，４.２５(１H，t)，５.０１(１H，m)，５.０１−５.３６(２H，dd)，５.８４(１H，m)，６.８９(２H，t)，７.１７−７.４０(１１H，m)
【０１８９】
段階B.３−((R)−２−アミノ−２−フェニル−エチル)−１−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−６−メチル−５−(４−フェネチル−ピペラジン−１−イル)−１H−ピリミジン−２，４−ジオン(２３−１)
{(R)−２−[３−(２，６−ジフルオロ−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(４−フェネチル−ピペラジン−１−イル)−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル]−１−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(２５mg、０.０３８mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(７０mL、０.９１mol)を添加した。この溶液を常温で３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加して中和させた。有機層を分離した後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１２mg(収率５７%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.２０(２H，m)，２.４２(３H，s)，２.５０(２H，m)，２.６１(２H，dd)，２.８１(２H，dd)，２.８９(２H，m)，３.５８(２H，m)，４.０５(１H，dd)，４.２０(１H，t)，４.３６(１H，dd)，５.２２(２H，dd)，５.８４(１H，m)，６.８９(２H，t)，７.１９−７.４１(１１H，m)
【０１９０】
上記の方法に従って、下記表２３の化合物を製造した。化合物２３−２〜２３−９は、段階Aにおいて、(２−ブロモ−エチル)−ベンゼンの代わりに様々な含臭素化合物を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１９１】
【表２３】
2013511514.tif 000087
【０１９２】
実施例２４:４−[(R)−２−{３−(２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−[４−(５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３，６−ジヒドロ−２H−ピリミジン−１−イル}−１−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ブタン酸(２４−１)の合成
2013511514.tif 000088
【０１９３】
段階A.(R)−tert−ブチル(２−(３−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−５−(４−(３−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン−１−イル)−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート
(R)−メチル３−((４−(３−(２−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)ベンゾエート(化合物３−７２の前駆体)(３５mg)と２.０Mのメチルアミンメタノール溶液(５mL)を密閉管（sealed−tube）に入れて、９０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、３０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル２８mg(収率７８%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３５(９H，s)，２.１９(２H，m)，２.３５(３H，s)，２.５０(２H，m)，２.７７(２H，m)，３.０４(３H，d)，３.５６(２H，s)，３.６４(２H，m)，４.０７(１H，m)，４.２８(１H，m)，５.０４(１H，m)，５.４１(２H，m)，５.７７(１H，d)，６.２８(１H，m)，７.１７−７.４２(８H，m)，７.４８−７.５６(２H，m)，７.６８−７.７１(１H，m)，７.７３(１H，s)
【０１９４】
段階B.(R)−３−((４−(３−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド(２４−１)
(R)−tert−ブチル(２−(３−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−５−(４−(３−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピペラジン−１−イル)−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート(２８mg)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ)を添加した。この溶液を常温で３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、７/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、白色発泡体１５mg(収率６３%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ２.１８(２H，m)，２.３３(３H，s)，２.４７(２H，m)，２.７５(２H，m)，３.０４(３H，d)，３.５５(２H，s)，３.６１(２H，m)，４.０６(１H，m)，４.１９(１H，m)，４.３７(１H，m)，５.４０(２H，s)，６.３２(１H，m)，７.１９−７.２５(２H，m)，７.２９−７.４３(６H，m)，７.４７(１H，m)，７.５４(１H，m)，７.７０(１H，m)，７.７３(１H，s)
【０１９５】
上記の方法に従って、下記表２４の化合物を製造した。化合物２４−２は、段階Aにおいて、メチルアミン溶液の代わりにエチルアミン溶液を用いることを除き、同様の工程で製造した。
【０１９６】
【表２４】
2013511514.tif 000089
【０１９７】
実施例２５:(R)−３−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−５−(４−(４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２，４(１H，３H)−ジオン(２５−１)の合成
2013511514.tif 000090
【０１９８】
段階A.(R)−tert−ブチル−(２−(３−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(４−(４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル)−ピペラジン−１−イル)−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オール１００μｌ(０.４１６mmol)をジクロロメタン２mLに溶かして、トリエチルアミン６９μｌ(１.２eq)、メタンスルホニルクロライド３６μｌ(１.１eq)を順に添加した後、常温で３０分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、濃縮して無色オイルを得た。このオイル６０μｌ、(R)−tert−ブチル(２−(３−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(ピペラジン−１−イル)−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート３０mg(０.０４９mmol)、炭酸カリウム２１mg(０.１４９mmol)をアセトニトリル２mLに入れて、８０℃で７時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンで希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、この残渣をprep−TLC(溶離液:ヘキサン/エチルアセテート、１/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル８mg(収率２１%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.３６(９H，s)，１.７７(２H，m)，２.１４(４H，m)，２.３６(３H，s)，２.４２(２H，m)，２.５３(２H，m)，２.７５(２H，m)，３.６１(２H，m)，４.０５(１H，m)，４.２８(１H，m)，５.０１(１H，m)，５.３３(１H，m)，５.５１(１H，m)，５.８２(１H，d)，７.１９−７.４４(７H，m)，７.５５(１H，m)
【０１９９】
段階B.(R)−３−(２−アミノ−２−フェニルエチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−６−メチル−５−(４−(４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−２，４(１H，３H)−ジオン(２５−１)
(R)−tert−ブチル−(２−(３−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−４−メチル−２，６−ジオキソ−５−(４−(４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル)−ピペラジン−１−イル)−２，３−ジヒドロピリミジン−１(６H)−イル)−１−フェニルエチル)カーバメート(８mg)をジクロロメタン(２mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(１００μｌ)を添加した。この溶液を常温で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して中和させ、有機層を分離した。分離された有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、１０/１)で精製した後、真空下で乾燥させて、無色オイル４mg(収率５８%)を得た。
１H  NMR(３００MHz，CDCl３)δ１.７５(２H，m)，２.１２(４H，m)，２.３３(３H，s)，２.４０(２H，t)，２.４９(２H，m)，２.７６(２H，m)，３.５６(２H，m)，４.０６(１H，m)，４.２１(１H，m)，４.３７(１H，m)，５.４１(２H，s)，７.２０−７.２６(２H，m)，７.３０−７.４３(５H，m)，７.５５(１H，m)
【０２００】
上記の方法に従って、下記表２５の化合物を製造した。化合物２５−２は、段階Aにおいて、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−オールの代わりに２−(２−ブロモエトキシ)−１，１，１−トリフルオロエタンを用いて、メシレートの製造過程を省略することを除き、同様の工程で製造した。
【０２０１】
【表２５】
2013511514.tif 000091
【０２０２】
[試験例１]ＧｎＲＨ受容体膜結合分析実験
反応には、ＧｎＲＨ受容体を安定してトランスフェクトしたCHO−K１細胞から分離した膜製剤(PerkinElmer)を利用した。反応は、２５mM  Hepes(pH７.４)、１０mM  MgCl２、１mM  CaCl２、０.５%  BSA、pH７.４の組成の結合バッファーに、０.２nMの[１２５I]で標識されたD−Trp６−LHRHペプチド、１μg/２５０μｌ/wellのＧｎＲＨ受容体膜製剤、及び０.１nM〜１００nMの多様な濃度の競争物質を添加することにより開始された。２７℃で１時間の反応を経て、真空吸引してフィルター(Fitermat  A、PerkinElmer)に結合させた後、５０mM  tris−HClバッファー液に数回洗浄して反応を終了させた。フィルターにおける放射能は、Microbeta２  trilux(PerkinElmer)を利用して測定した。測定された放射能量に基づいて競争物質の結合阻害率(%)を求めた後、Prism(GraphPad、Inc.)を利用して非線形最小二乗回帰法でIC５０値を計算した。表２６は、前記ＧｎＲＨ受容体膜結合分析を用いた際に１００nM以下のIC５０を有する化合物の番号を示している。
【０２０３】
【表２６】
2013511514.tif 000092
【０２０４】
[試験例２]ＧｎＲＨ受容体に拮抗効果を確認するための遺伝子発現検索実験
二重転移細胞株(pcDNA３.１/ＧｎＲＨ受容体とpGL４/NFATプロモータ（promoter）が転移されたHEK２９３細胞)を用いた。ＧｎＲＨ−R  reporter  assayを遂行するために、二重転移細胞株を３x１０４  cells/wellの密度で培地(DMEM、１０%  FBS、１%  Penicillin−Streptomycin)で希釈した後、ポリリジンがコーティングされたwhite−clear  bottom  ９６−ウェルプレートに入れて２４時間恒温培養した。その後、無血清培地(DMEM、１%  Penicillin−  Streptomycin)に変更して、１２時間以上恒温培養して反応に用いた。テストするＧｎＲＨ拮抗剤を細胞に添加した後、１時間恒温培養して、リガンド(leuprolide  acetate、Sigma社)を入れて６時間さらに恒温培養した。その後、Luciferase  assay  system(Promega、Cat.No.E１５００)試薬を用いて反応させた後、Luminometer(PerkinElmer、VICTOR３TM、１４２０  Multilabel  Counter)で発光度を測定した。
【０２０５】
それぞれのサンプルを６−用量水準で分析し、測定された発光度に基づいて競争物質の結合阻害率(%)を求めた後、Prism(GraphPad、Inc.)を利用して非線形最小二乗回帰法でIC５０値を計算した。化学式Iの化合物のうちいくつかの化合物は１μM以下のIC５０を示し、いくつかの化合物は１００μM以下のIC５０を有する。表２７はその例を示している。
【０２０６】
【表２７】
2013511514.tif 000093
【０２０７】
[試験例３]経口吸収性の確認実験
１)経口投与による薬物濃度を測定するための試料の製作
実験動物として、一晩絶食させたSD系ラット(Charles River Japan、雄、８週齢、２２０−２７０g)を用いた。試験化合物２５〜３０mgに対して、ポリエチレングリコール４００(PEG４００)２０%と０.５%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液８０%を加えて溶解し、４μmol/mLの溶液を調製した。ラットの体重を測定して、試験化合物を４０μmol/kgの用量(約２５〜３０mg/kg)でラット用のゾンデ及び３mLシリンジを用いて経口投与した。採血時間は、経口投与後２０、４０、６０、１２０、２４０、３６０分であった。血液を遠心分離した血漿を、血中薬物濃度を測定するための試料とした。
【０２０８】
２)薬物濃度の測定
前記１)により得られた血漿０.０３mLにメタノール０.０９mLを加え、強く混和してタンパク質を沈殿させて除去した後、その上層０.００５mLを取ってLC/MS/MSに注入した。
【０２０９】
LC
装置:Shiseido  Nanospace  SI−２
カラム:Shiseido  capcelpack  C１８、MG３、５um、２.０mm  I.Dx５０mm
移動相:１０mMぎ酸アンモニウム(pH４.０)とアセトニトリルを３:７とした。
カラム温度:４５
流速:０.２５ml/min
MS/MS
装置:API４０００
イオン化方法:ESI
【０２１０】
【表２８】
2013511514.tif 000094
【０２１１】
【表２９】
2013511514.tif 000095
【０２１２】
表２７、２８、２９において、対照化合物１は特許US７，０５６，９２７B２に記載の実施例１の化合物である。
【０２１３】
以上の結果から、本発明の化合物は、対照化合物に比べ経口投与による血中動態が優れていることが分かった。例えば、本発明の化合物は、最大血漿中濃度(Cmax)が約９倍〜１２倍以上高くて、血中移行性が良好であり、また、８時間まで血漿中薬物を分析して得たAUC(Area  under  the  curve)は２６倍〜３８倍増加して、優れた持続性も示した。従って、経口投与で十分な薬効を期待することができ、持続性製剤としての可能性も示している。
【産業上の利用可能性】
【０２１４】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤として有用な化合物に関するものであって、性ホルモンに係る様々な症状、例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、思春期早発症、生殖腺ステロイド−依存性新生物(前立腺癌、乳癌、卵巣癌など)下垂体性腺刺激細胞腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊及び不妊(例えば、試験管内受精などの補助的な生殖治療法)などの治療に用いられることができる。
【国際調査報告】
2013511514.tif 000103
2013511514.tif 000104
2013511514.tif 000105
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