(57)【要約】  工業的規模で適用される、式（Ｉ）2013532164.tif 000032（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法、その調製のために有用な新規中間体、及び該中間体を調製する方法である。
2013532164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2013532164.tif 000019
（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000020
の化合物を固形物として提供し；
ｂ）式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の各モル当たり３−５モルの量のアンモニア又はアンモニウム塩と反応させ、式（ＩＩ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000021
の化合物を得、固形物として得られた生成物を単離し；
ｃ）得られた式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換させ；
ｄ）場合によっては、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理によりその薬学的に許容可能な塩に、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、塩基での処理により、式（Ｉ）の化合物に、又は式（Ｉ）の化合物の塩を、イオン交換により、式（Ｉ）の化合物の他の塩に転換させる
ことを含む方法。
【請求項２】
有機溶媒中のアンモニア溶液が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(ＩＶ)
2013532164.tif 000022
の化合物、又はその対応する塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000023
を、塩酸及びエタノールと、場合によっては共溶媒の存在下で先に反応させて、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を生じさせ、固形物として得られた生成物を単離する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
出発化合物が式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
出発化合物が式（ＩＶ−ＨＣｌ）の結晶性化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
共溶媒がトルエンである、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
反応が３０−３５℃の範囲の温度で実施される、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
先に、
（ｉ）式（ＶＩ）
2013532164.tif 000024
の化合物を式（Ｖ）
2013532164.tif 000025
の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤を使用して環化させて式（ＩＶ）の化合物を生じさせ；
（ｉｉ）場合によっては、得られた生成物を塩酸と反応させて、式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物を生じさせる、請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物が固形物として単離される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、６．８、７．８、９．２、１１．７、１２．３、１５．６、１８．４及び２３．５の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す、他の結晶形態を本質的に含まない式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態。
【請求項１１】
Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、６．８、７．１、７．８、９．２、１１．７、１２．３、１５．６、１８．４及び２３．５の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態。
【請求項１２】
Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、６．７、９．４、１４．１、１７．６、１８．０、１９．８、２１．９、２３．６、２４．０及び２７．７での角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す、他の結晶形態を本質的に含まない、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態。
【請求項１３】
式(ＩＩＩ-ＨＣｌ)の非晶質化合物。
【請求項１４】
Ｃｕ Ｋα線(１．５４１８Å)を用いてＸ線回折計で測定された、３．７、１０．０、１０．９、１７．７、１８．３、２０．９、２２．０、２２．５、２３．７、２５．９及び２６．４の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す、結晶形態の式(ＩＶ-ＨＣｌ)の化合物。
【請求項１５】
固形形態の式（ＩＩ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000026
の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000027
の化合物を固形物として提供し；
ｂ）式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の各モル当たり３−５モルからなる量のアンモニア又はアンモニウム塩と反応させて、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を得、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。
【請求項１６】
固形形態の式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）
2013532164.tif 000028
の化合物、又はその対応する塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000029
を塩酸及びエタノールと反応させ、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。
【請求項１７】
固形形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ＶＩ）
2013532164.tif 000030
の化合物を式（Ｖ）
2013532164.tif 000031
の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤を使用して環化させて式（ＩＶ）の化合物を生じさせ；さらに
（ｉｉ）得られた生成物を塩酸と反応させて、式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物を生じさせ、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート、並びにその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法に関する。また、それらの調製に有用な新規中間体と該中間体を調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランは、化合物Ｎ-[([(アミジノフェニル)-アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸の一般名であり、その化学構造は以下の通りである：
2013532164.tif 000003
【０００３】
ダビガトランは、プロドラッグダビガトランエテキシレートの形態で経口的に投与されるトロンビン特異的インヒビターである。最新型は経口投与された後に急速に吸収され、血漿及び肝臓エステラーゼにより触媒される加水分解を介して、薬学的に活性な分子であるダビガトランに転換する。ダビガトランエテキシレートの化学名は、Ｎ-[([([(Ｎ'-ヘキシルオキシカルボニル)アミジノ]フェニル)アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチルであり、その化学構造は以下の通りである：
2013532164.tif 000004
【０００４】
ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートは、特許出願ＷＯ９８／３７０７５に最初に記載された。メシレートを含むいくつかのダビガトランエテキシル塩は、文献ＷＯ０３／７４０５６、ＷＯ２００６／１１４４１５及びＷＯ２００８／４３７５９に記載されている。
【０００５】
ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートを得るための方法は、特許出願ＷＯ９８／３７０７５に記載されており、次の合成スキームに基づいている。
2013532164.tif 000005
【０００６】
文献ＷＯ２００８／０９５９２８には化合物（ＩＶ）が記載され、文献ＷＯ２００９／１１１９９７には化合物（ＩＶ）のシュウ酸塩が記載されている。
【０００７】
上述した合成経路のいくつかの工程、特に式（ＩＶ）及び（ＩＩ−ＨＣｌ）を調製する工程では、得られた化合物をクロマトグラフィーにより精製する必要があるが、これらの工程は工業的レベルで実施するには適切ではない。
【０００８】
文献ＷＯ９８／３７０７５において、式（ＩＩ）の化合物は、塩酸塩の形態で単離される。式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換と、続く塩酸塩以外の塩の形態での単離は、他の文献に記載されている。例えば、文献ＷＯ２００８／０９５９２８では、式（ＩＩ）の化合物がｐ−トルエンスルホネートの形態で単離され、文献ＷＯ２０１０／０４５９００では、一塩酸塩エタノール溶媒和物又は二塩酸塩の形態で単離されている。
【０００９】
これらの特許出願に記載されている式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換には、式（ＩＩ）の化合物を形成させるために、多量のアンモニア又は炭酸アンモニウム等価物を使用し、よって、溶液中の多量のＨＣｌを中和する必要がある。
【００１０】
例えば、文献ＷＯ２００８／０９５９２８では、１１当量までのアンモニアが添加され；文献ＷＯ９８／３７０７５及びＷＯ２０１０／０４５９００では、１０〜１６当量の炭酸アンモニウムが、出発物質に対して添加されている。
【００１１】
その結果、その方法は、ＮＨ４Ｃｌの形態で除去されるべき多量の残留塩を生じ、これが工業的な規模拡大をかなり妨げ、ある場合には、クロマトグラフィーのような面倒な精製をさらに必要とする。
【００１２】
よって、特に工業化が容易であるならば、ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートを調製するための他の方法が必要とされている。
【発明の説明】
【００１３】
本発明者は、特に塩酸塩の形態で、シアノ中間体のアミジノ中間体（ＩＩ）への転換において形成されるイミデート中間体（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の単離を通過するダビガトラン及びダビガトランエテキシレートの調製方法の開発を達成した。
2013532164.tif 000006
【００１４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、１以上のＨＣｌ分子を有しうる。
【００１５】
本発明者は、前記イミデートを単離することにより、上述の問題が解決されることを見出した。すなわち、固形物として単離された生成物の使用により、アンモニア又はアンモニウム塩の量を、かなり低減させることができる（次の工程において、出発化合物に対して３−５当量）。さらに、従来から知られている方法よりも、より少量の塩しか生じせしめず、高い化学的純度でクロマトグラフィー精製の必要なく実施される方法によって、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を得ることが可能になる。
【００１６】
特に、例えば文献ＷＯ２００８／０９５９２８に記載されているように、１１当量のアンモニアを使用すると、形成されるアミジノ化合物の各モル当たり約０．５Ｋｇの塩が生じる一方、本発明の方法に従い、３当量のアンモニアを使用すると、形成されるアミジノ化合物の各モル当たり約０．１Ｋｇの塩が生じる。
【００１７】
同様に、生じる塩（反応媒体に不溶）の量の低減は、反応における少量の溶媒の使用を可能にし、節約を伴い、塩を含まない生成物の結晶化を容易にし、工業的応用が困難なクロマトグラフィー精製を回避することができる。
【００１８】
この点は、これらの残基はダビガトランエテキシレートへの転換に必要なｎ-ヘキシルハロホルメートの一部を消費するため、合成の次の工程、すなわちエテキシレートの調製に有害な、ＮＨ４Ｃｌでのアミジノ化合物の汚染を回避するというさらなる利点を有している。
【００１９】
よって、上述の転換を含むダビガトランの調製方法は、当該技術分野で知られている方法よりも、工業的観点から、より適している。
【００２０】
本発明に記載される工程の残りもまた、既に記載されている方法に対して有意に改善されている。さらに、本発明における様々な工程が一緒に実施される場合、得られる方法は特に効果的な工業化可能なプロセスである。
【００２１】
他方、本発明者は、高純度を示し、ダビガトランの調製方法の最適化に寄与する、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物以外の中間体の新規な固形形態を見出した。これらの固形形態の中間体の単離には、クロマトグラフィー精製の必要がなく、高純度の最終生成物を得ることができるという利点がある。
【００２２】
よって、本発明の第１の態様は、式(Ｉ)
2013532164.tif 000007
（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000008
の化合物を固形物として提供し；
ｂ）式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の各モル当たり、３−５モルの間からなる量のアンモニア又はアンモニウム塩と反応させて、式（ＩＩ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000009
の化合物を得、固形物として得られた生成物を単離し；
ｃ）得られた式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換させ；
ｄ）場合によっては、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理によりその薬学的に許容可能な塩に、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、塩基での処理により、式（Ｉ）の化合物に、又は式（Ｉ）の化合物の塩を、イオン交換により、式（Ｉ）の化合物の他の塩に転換させる方法に関する。
【００２３】
式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物への転換は、アンモニア又はアンモニウム塩、例えば炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムとの反応により生じる。好ましい実施態様では、アンモニウム塩は(ＮＨ４)２ＣＯ３である。典型的には、使用されるＮＨ３供給源は、固形(ＮＨ４)２ＣＯ３、ＮＨ３溶液で、水又は有機溶媒に溶解したものでありうる。一般的に、これらの有機溶媒は(Ｃ１-Ｃ６)アルコール、例えばメタノール又はエタノール；又は(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンでありうる。イミデート塩の加水分解が次に最小にされるため、有機溶媒中のＮＨ３溶液の使用が好ましい。
【００２４】
一般的に、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の各モル当たり、１−８モル、好ましくは３−５モルのアンモニア又はアンモニウム塩が使用される。最も好ましい実施態様では、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の各モル当たり、３モルのアンモニアが使用される。
【００２５】
この反応は、溶媒、例えば(Ｃ１-Ｃ６)アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール；(Ｃ３-Ｃ８)ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン；(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、例えば酢酸エチル；(Ｃ３-Ｃ６)アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はＮ-メチルピロリドン；又は(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンにおいて実施される。好ましくは、反応は、(Ｃ１-Ｃ６)アルコール、より好ましくはエタノールにおいて実施される。
【００２６】
反応は、０−１００℃の範囲の温度で実施され、反応に好ましい温度は室温である。
【００２７】
ひとたび反応が完了すると（典型的には２４−４８時間）、固形の式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物で開始したため、不溶の塩を濾過する前に、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を含む溶液の容量を最小にすることができる。その結果、可溶化されたＮＨ４Ｃｌの量が最小となり、生成物の良好な精製が可能となる。例として、反応がエタノール中で実施される場合、出発イミデート塩に対して、約５容量まで、溶液の量を低減することができる。
【００２８】
ついで、生成物は、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物を不溶にする逆溶媒で、反応溶媒を置き換えるか、又はそれと混合することによって単離される。可能な逆溶媒は、(Ｃ３-Ｃ８)ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン；(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、例えば酢酸エチル；(Ｃ３-Ｃ６)アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はＮ-メチルピロリドン；又は(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン；(Ｃ６-Ｃ９)芳香族溶媒、例えばトルエン又はキシレン；(Ｃ５-Ｃ１２)アルカン、例えばヘプタン、(Ｃ５-Ｃ１２)シクロアルカン、例えばシクロヘキサン、又は(Ｃ３-Ｃ６)アルコールであってよい。共沸蒸留によりエタノールを除去可能で、９０％以上の高純度の固形物として式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物が得られ、少量のＮＨ４Ｃｌでのみ汚染されるために、好ましい逆溶媒はトルエンである。
【００２９】
さらに、得られた固形物を、好ましくはイソプロパノールから再結晶化させると、９９％を越える純度を有し、ＮＨ４Ｃｌを絶対的に含まない、定まり特徴付けられた構造の結晶性化合物が得られる。式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物は、文献ＷＯ９８／３７０７５では、クロマトグラフィーによる精製の後に得られる。本発明の方法に従って、本発明者は、本発明の一部でもある結晶形態での式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の単離を達成した。
【００３０】
よって、本発明の他の態様は、結晶形態の式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物、すなわち、Ｎ−([([(アミジノ)フェニル]-アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２−ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）に関する。
【００３１】
結晶化及び乾燥条件に応じて、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の様々な多型が得られる。
【００３２】
好ましい実施態様では、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、６．８、７．８、９．２、１１．７、１２．３、１５．６、１８．４、２３．５の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示し、以下形態Ｉと称される、他の結晶形態を本質的に含まない式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態が提供される。より好ましい実施態様では、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態は、実質的に図６によるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３３】
「他の結晶形態を本質的に含まない」なる用語は、他の可能な多型の全体の比率が、１０重量％以下であることを意味する。好ましくは５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下である。割合を決定する方法は、示された比率の純粋な多型標準体の混合物と比較することにより、実施されうる。
【００３４】
結晶形態の式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物は、環境条件に応じて、可変量の水を含み得る。
【００３５】
他の好ましい実施態様では、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、６．７、９．４、１４．１、１７．６、１８．０、１９．８、２１．９、２３．６、２４．０、２７．７の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示し、以下形態Ｖと称される、他の結晶形態を本質的に含まない式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態が提供される。より好ましい実施態様では、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物のこの結晶形態は、実質的に図７によるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３６】
式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態Ｉは、それが固形形態でこの中間体の単離を可能にし、その精製並びにその操作性を容易にし、工業的規模での操作に適した特性を有する安定形態であるために、ダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩を得るのに特に適していると考えられる。同じことが、高い結晶性があり、例えば良好な濾過能力など、工業的規模での操作に特に適した機械的特性を有する式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態Ｖでも生じる。
【００３７】
式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の他の多型、特に形態Ｉの調製のための中間体として有用な形態ＩＩ、形態ＩＩＩ及び形態ＩＶの提供も、本発明の一部である。
【００３８】
形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、７．０、９．２、１０．２、１１．９、１２．４、１６．０、及び１８．４の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す。好ましくは、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態ＩＩは、実質的に図８によるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３９】
形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、６．２、６．５、１０．４、１０．９、１１．２、１１．９、１２．４、１４．８、１５．３、１５．８、１５．９、１６．３、１７．５、及び１８．４の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す。好ましくは、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態ＩＩＩは、実質的に図９によるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４０】
形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα線(１．５４１８Å)を用いてＸ線回折計で測定されて、６．３、７．４、１１．３、１５．５、１７．７、及び１８．２の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す。好ましくは、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態ＩＶは、実質的に図１０によるＸ線粉末回折パターンを示す。
【００４１】
結晶化方法の条件に応じて、形態ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はその混合物、並びに形態Ｉとの混合物を得ることができる。加熱時、これらの混合物は形態Ｉに転換される。
【００４２】
Ｃｕ Ｋα線(１．５４１８Å)を用いてＸ線回折計で測定されて、６．８、７．１、７．８、９．２、１１．７、１２．３、１５．６、１８．４、２３．５の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態も、本発明の一部である。好ましくは、結晶形態は、実質的に図１によるＸ線粉末回折パターンを示す。この結晶形態は、約７０重量％の割合の結晶形態Ｉ、及び約３０重量％の割合の結晶形態ＩＩを含む。
【００４３】
形態Ｉ及び形態ＩＩの混合物である式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の上記結晶形態を調製する方法も、本発明の一部である。この結晶形態は、１０−８０℃を含む温度、３−２０容量のイソプロパノールの濃度で、そのイソプロパノール溶液からの、化合物（ＩＩ−ＨＣｌ）の結晶化により得ることができる。一般的に、結晶化された生成物は−１５℃から室温の範囲の温度で濾過され、真空下で室温で乾燥される。
【００４４】
この再結晶化工程の実施には、次の合成工程を進めるにはあまり都合の良くないＮＨ４Ｃｌ残基の除去を可能にするという利点を有する。
【００４５】
他の結晶形態を本質的に含まない形態Ｖは、実施例６に示されるように、すなわち、後続するイソプロパノールから再結晶化させ、及び約６５℃、真空下で、得られた固形物を乾燥させることにより調製され得る。
【００４６】
得られた固形物を乾燥させる温度及び雰囲気に応じて、実施例８、９及び１０に例証するような、他の結晶形態、特に形態ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶを得ることができる。
【００４７】
また、形態Ｉは、好ましくは加熱により、他の結晶形態の混合物から得ることもできる。例えば、６０−７０℃の温度での、形態Ｉ、ＩＩ及びＩＶの混合物から。好ましくは温度は約６５℃である。また、約６０−７０℃で、形態Ｉ及びＩＩの混合物を加熱することにより得ることもできる。好ましくは、温度は約６５℃である。
【００４８】
また、形態Ｉは、イソプロパノールにおいて再結晶化させ、真空下、約８５℃の温度で得られる化合物を乾燥させることにより得ることができる。乾燥の開始時に、他の結晶形態が出現する可能性がある。実施例７に例証されているように、加熱により、形態Ｉに変換される形態ＩＶを得ることができる。
【００４９】
式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物は、式（ＩＶ）
2013532164.tif 000010
の化合物、又はその対応する塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）
2013532164.tif 000011
を、塩酸及びエタノールと、場合によっては共溶媒の存在下で反応させ、続いて、固形物として得られた生成物を単離することで得られる。好ましい実施態様において、出発化合物は式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物である。他の好ましい実施態様において、出発化合物は式（ＩＶ−ＨＣｌ）の結晶性化合物である。
【００５０】
この反応は、エタノールにおけるＨＣｌの濃溶液（必ずしも飽和していなくてよい）を使用して実施することができる。エタノールは、溶媒としてのみ及び反応体として、同時に作用させることができ、又は適切な共溶媒、例えば(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばテトラヒドロフラン；(Ｃ１-Ｃ６)ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン；(Ｃ５-Ｃ１２)アルカン、例えばヘプタン、(Ｃ５-Ｃ１２)シクロアルカン、例えばシクロヘキサン；(Ｃ６-Ｃ９)芳香族溶媒、例えばトルエン又はキシレンと混合させてもよい。好ましい実施態様では、エタノールは唯一の溶媒として使用される。他の好ましい実施態様では、溶媒のこの混合物は生成物の単離に対して利点が提供されるため、エタノールはトルエンと混合される。特に、濾過が容易な固形物を得ることが可能であり、湿度に敏感でなく、良好な収率を有する。
【００５１】
一般的に、反応は１０−５０℃、好ましくは３０−３５℃、より好ましくは３５℃の範囲の温度で実施される。完全な転換に必要な時間は１２−４８時間、好ましくは１５−３０時間である。
【００５２】
本発明のより好ましい実施態様において、ＨＣｌの飽和溶液は、３５℃でエタノール：トルエンの１：１混合物で使用される。
【００５３】
エタノールのみを使用して、反応が実施される場合、ついで、式(ＩＩＩ−ＨＣｌ）のイミデート塩の単離のために、共溶媒が添加される。可能な共溶媒の例は、例えば(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばtert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン；(Ｃ６-Ｃ９)芳香族溶媒、例えばトルエン、クロロベンゼン又はキシレン；又は(Ｃ１-Ｃ６)ハロゲン化溶媒である。好ましくはトルエンが使用される。
【００５４】
好ましくは、母液からの固形物の分離の改善を可能にするために、約７の反応容量にまで、エタノール／トルエンを用い、反応混合物を希釈し、室温で数時間混合物を攪拌することが望ましい。
【００５５】
特定の実施態様では、単離された化合物は、化合物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の結晶形態Ｉである。前記結晶形態は、実質的に図３のＸ線粉末回折パターンを示す。他の好ましい実施態様では、本発明は、Ｃｕ Ｋα線(１．５４１８Å)を用いてＸ線回折計で測定されて、４．７、７．６、１１．５、１４．１、１６．６、２０．５、２２．３、２３．１、２３．９及び２６．０の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す、式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態Ｉに関する。化合物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の結晶形態Ｉは、エタノール／トルエン混合物の５−１５容量の濃度；０−４０℃を含む温度；３５℃で、約１／１のトルエン／エタノール混合物の飽和濃度の５０−１００％のＨＣｌ濃度で、約１／１のトルエン／エタノール混合物のおけるその溶液から、化合物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）を結晶化させる方法により得ることができる。一般的に、結晶化された生成物は、−２０℃〜室温の範囲の温度で濾過される。
【００５６】
イミデート塩の結晶形態Ｉの単離を可能にする結晶化方法を誘発させるために、反応中にそれが起こっていない場合には、いくつかの選択肢が存在し、例えば溶液を０℃まで冷却することができる。さらに、結晶化を促進させるために、シード添加することもできる。
【００５７】
化合物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の結晶形態Ｉは、１−１０ｍｂａｒの圧力、１５−３０℃の温度、好ましくは室温で、真空乾燥させることにより、同じ化合物の非晶質形態に転換させることができる。よって、本発明の他の態様は、非晶質形態の化合物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）に関する。前記非晶質形態は、実質的に図４のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００５８】
上述の条件で乾燥させることによる、非晶質化合物（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の調製方法も、本発明の一部である。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）
2013532164.tif 000012
の化合物を式（Ｖ）
2013532164.tif 000013
の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤を使用して環化させることによって得られる。
【００６０】
式（ＶＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間のカップリング反応は、当該技術分野、例えば特許出願ＷＯ９８／３７０７５において既に知られている。例えば、この反応は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランにおいて、適切な温度で、好ましくは加熱することにより実施される。使用されるカップリング剤は、好ましくは１,１'-カルボニルジイミダゾールであり、環化剤は酢酸である。
【００６１】
しかしながら、本発明においては、文献ＷＯ９８／３７０７５に記載された方法とは異なり、得られた式（ＩＶ）の化合物はクロマトグラフィーで精製されないが、ワークアップ後、対応する塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）が沈殿する。
【００６２】
標準的な沈殿プロセスは、適切な溶媒において、０−６０℃の温度、好ましくは３０−４０℃、純粋なガスの形態、又は溶液で、好ましくはＨＣｌの水溶液又は有機溶液、より好ましくは３５−３７％の水性ＨＣｌとして、ＨＣｌを添加することにより、式（ＩＶ）の化合物の溶液において生じる。典型的には、出発化合物（ＶＩ）に対して０．７−１．５当量、好ましくは１．１−１．２当量のＨＣｌが使用される。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物が溶解される溶媒は、(Ｃ１-Ｃ６)アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はブタノール；(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸イソブチル；(Ｃ３-Ｃ８)ケトン、例えばメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン又はアセトン；(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばメチル tert-ブチルエーテル、２-メチルテトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフラン；(Ｃ１-Ｃ６)ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン；(Ｃ６-Ｃ９)芳香族溶媒、例えばトルエン又はキシレン；(Ｃ５-Ｃ１２)アルカン、例えばヘプタン、(Ｃ５-Ｃ１２)シクロアルカン、例えばシクロヘキサン、又は上述したものの混合物でありうる。
【００６４】
塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）に対応する固形物が出現した後、反応混合物を所定時間、一般的には０−３時間、好ましくは３０分、上述した温度を維持しつつ攪拌する。続いて、場合によっては０℃で所定時間、一般的には０−３時間、好ましくは３０分攪拌し、濾過する。好ましい実施態様において、反応混合物を、室温で３０分〜３時間、続いて０℃で３０分〜３時間攪拌する。最後に、固形物を濾過し、洗浄し、乾燥させることで、化合物（ＩＶ−ＨＣｌ）が得られる。得られた固形物は、場合によってはエタノールから再結晶させることができ、ＨＰＬＣ／ＭＳにより、９９％ａ／ａ以上の純度を有する生成物が得られる。
【００６５】
イソプロパノールから沈殿させた生成物と、エタノールから再結晶させた生成物の双方とも、同じ結晶構造を示す。
【００６６】
先に示されたように、従来技術で既に記載されている中間体（ＩＶ）の式（ＩＩ）の化合物への転換は、ＨＣｌを添加する第１の工程を含む。よって、化合物（ＩＶ−ＨＣｌ）が、この転換中に反応媒体中に存在しうることが考えられるが、固形形態ではいつでも単離されず、式（ＩＩ）の化合物に直接転換される。
【００６７】
固形形態の化合物（ＩＶ−ＨＣｌ）は、特に濾過による分離が容易であるという利点を有する。この特徴は、プロセスの全体収率に対して直接的な効果を有しており、よって、改善された分離特性を示す生成物を、より早く単離することができ、より良好に洗浄され、よって素早く乾燥されるので、該プロセスを工業的規模で実施する場合、特に重要である。
【００６８】
よって、本発明の他の態様は、固形形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物、すなわち、Ｎ-[(２-[(ｐ-シアノフェニル)アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２−ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩に関する。好ましい実施態様では、本発明は、結晶形態の式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物に関する。
【００６９】
他の好ましい実施態様では、本発明は、実質的に図２によるＸ線粉末回析パターンを示す式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態に関する。他の好ましい実施態様では、本発明は、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、３．７、１０．０、１０．９、１７．７、１８．３、２０．９、２２．０、２２．５、２３．７、２５．９及び２６．４の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態に関する。
【００７０】
式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の前記結晶形態を調製する方法も、本発明の一部である。この結晶形態は、イソプロパノール又はエタノールにおいて、ＨＣｌと化合物（ＩＶ）とを反応させ、反応媒体から結晶化生成物を、例えば濾過により分離させることを含む方法により調製することができる。また前記結晶形態は、エタノール又はイソプロパノールにおいて、１０−８０℃を含む温度、５−２０容量のエタノール又はイソプロパノール；好ましくは４−７容量のエタノール又はイソプロパノールの濃度で、その溶液から式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物を再結晶化させることによって得ることができる。一般的に、結晶化生成物は、０−４０℃の範囲であってよい温度で濾過される。
【００７１】
本発明の方法の各工程は、記載されている方法に対して有意に改善されており、既に知られているいくつかの工程と組合せられてもよい。さらに、本発明の種々の工程が一緒に実施される場合、得られた方法は特に効果的な工業化可能なプロセスである。
【００７２】
既に上述したように、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物は、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物、すなわちダビガトランに対応する式
2013532164.tif 000014
の化合物（Ｉａ）、又はＲ１がエチルを表し、Ｒ２がｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表し、ここでｎ-ヘキシルオキシカルボニル基が基-ＣＯＯ-(ＣＨ２)５ＣＨ３を指す式（Ｉ）の化合物、すなわちダビガトランエテキシレートに対応する式
2013532164.tif 000015
の化合物（Ｉｂ）に転換され得る。
【００７３】
既に上述したように、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することは、当該技術分野、例えば特許出願ＷＯ９８／３７０７５において既に知られている。好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、上述した化合物（ＩＩ−ＨＣｌ）の結晶形態から調製される。
【００７４】
本発明の方法によって、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物、すなわちダビガトランに対応する式
2013532164.tif 000016
の化合物（Ｉａ）、又はＲ１がエチルを表し、Ｒ２がｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表し、ここでｎ-ヘキシルオキシカルボニル基が基-ＣＯＯ-(ＣＨ２)５ＣＨ３を指す式（Ｉ）の化合物、すなわちダビガトランエテキシレートに対応する化合物（Ｉｂ）
2013532164.tif 000017
を得ることができる。
【００７５】
例示すると、式(Ｉｂ)の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式(ＸＩ)
2013532164.tif 000018
（上式中、Ｘはハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒ、好ましくはＣｌである）の化合物と反応させることにより調製されうる。反応は、０−５０℃、好ましくは１０−２５℃の温度で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、又はトリエチルアミンの存在下で実施される。特に好ましい実施態様では、Ｋ２ＣＯ３が使用される。他の好ましい実施態様では、トリエチルアミンが使用される。この反応は（Ｃ３−Ｃ８）ケトン型溶媒、例えばアセトン、又はエーテル型、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランにおいて、場合によっては水の存在下で実施することができる。好ましくは、この反応はテトラヒドロフラン又はアセトンにおいて実施される。好ましい実施態様において、溶媒としてアセトンが使用され、塩基としてトリエチルアミンが使用される。
【００７６】
反応過程で生じるトリエチルアンモニウム塩は、濾過又は水洗浄により除去されうる。
【００７７】
式（Ｉａ）の化合物は、適切な溶媒、例えばエタノールと水の混合物において、適切な温度、例えば室温で、塩基、例えば水酸化ナトリウムと、式（ＩＩ）又は（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物とを反応させることより調製することができる。
【００７８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、場合によってはその薬学的に許容可能な塩に転換されうる。式（Ｉ）の化合物、特に化合物（Ｉｂ）の塩とその取得は、例えば文献ＷＯ０３／０７４０５６、ＷＯ２００６／１１４４１５及びＷＯ２００８／４３７５９に既に記載されている。好ましい実施態様では、本発明は、化合物（Ｉｂ）のメタンスルホネート又はメシレート、すなわちダビガトランエテキシレートメシレート（Ｉｂ−ＭｓＯＨ）に関する。この塩は、化合物（Ｉｂ）とメタンスルホン酸から、例えばアセトンと水の混合物中において、２０−４０℃の温度で調製される。
【００７９】
式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、水和物を含む溶媒和物もまた本発明の一部である。一般的に、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的にとっては、非溶媒和形態と等価である。
【００８０】
明細書と特許請求の範囲を通して、「含む」なる用語及びその用語の変形語は、他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図していない。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、明細書の検討により当業者には明らかになるであろうし、又は本発明の実施により知得することができる。以下の実施例及び図面は、例証のために提供されるもので、それらは本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、以下に記載する特定の好ましい実施態様のあらゆる可能な組合せを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】形態Ｉと形態ＩＩの混合物である、結晶形態の式(ＩＩ-ＨＣｌ)の化合物のＸ線粉末回析曲線(強度(カウント)対２θ角(°))を示す。
【図２】式（ＩＶ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態のＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図３】式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の結晶形態ＩのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図４】式（ＩＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の非晶質形態のＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図５】形態Ｉ、形態ＩＩ及び形態ＩＶの混合物である、式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物のＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図６】式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態ＩのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図７】式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態ＶのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図８】式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態ＩＩのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図９】式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態ＩＩＩのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図１０】式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の形態ＩＶのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図１１】塩化アンモニウムでわずかに不純化した式（ＩＩ−ＨＣｌ）の化合物の非晶質形態のＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【実施例】
【００８２】
実施例中、次の略語を使用した：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ａｒ：アルゴン
ｃ．：濃縮
ｔ.ｌ.ｃ．：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ｒ.ｔ．：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８３】
ＤＲＸ分析を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｅｎｔａｎｏ幾何及びＣｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ´Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で実施した。システムにはＲＴＭＳ検出器が備えられていた。サンプルを粉砕し、ゼロバックグラウンドのＳｉサンプルホルダーに配した。記録パラメーターは２θ範囲＝３−４０°、全記録時間１２５秒とした。
【００８４】
実施例１：Ｎ-[(２-[(ｐ-シアノフェニル)アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）
Ａｒ雰囲気下、Ｎ-(ｐ-シアノフェニル)-グリシン(Ｖ)(７．２２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ)と１,１'-カルボニルジイミダゾール（６．６４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３１５ｍＬ）に懸濁させた。これを４５分還流させ、無水ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の化合物（ＶＩ）の溶液（１２．７４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。還流下で６時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を低圧下で蒸留した。得られた油を氷酢酸（１５５ｍＬ）に溶解させ、１時間還流した。低圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×１３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を低圧で蒸留した。得られた残留物を真空下で乾燥させ、２０．１９ｇの粗物質（ＩＶ）（ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度７５％）を得た。
【００８５】
褐色の油をイソプロパノール（１０１ｍＬ）に３５℃で溶解させ、ＨＣｌ（ｃ）（３７％、３．４０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。しばらくしてから多量の白色の固形物が現れた。それを、３５℃で３０分、その後０℃で３０分攪拌した。固形物を濾過し、ＩＰＡ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）（１４．２５ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９７％）を得た。この固形物をＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）から再結晶させ、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、１２．１３ｇ（２３．４ｍｍｏｌ、全収率６３％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９９％）の生成物（ＩＶ−ＨＣｌ）を得た。
【００８６】
１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ(ｐｐｍ)＝８．３３(ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０，０．８，１Ｈ)、７．７７(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、７．６６(ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８，１Ｈ)、７．６０(ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．０，１Ｈ)、７．５５-７．５０(ｍ，３Ｈ)、７．１７(ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，０．８，１Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、６．８３(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、５．０２(ｓ，２Ｈ)、４．３４(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、４．０５(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、４．０２(ｓ，３Ｈ)、２．７６(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、１．１９(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【００８７】
融点(Ｔｍｅｌｔ)：２１３−２１５℃
ＰＸＲＤ：図２、２θ角度値(o)＝３．７、１０．０、１０．９、１７．７、１８．３、２０．９、２２．０、２２．５、２３．７、２５．９、２６．４
【００８８】
実施例２：Ｎ-[(２-[(ｐ-[エトキシイミゾイル]フェニル)アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩＩ−ＨＣｌ）
ａ）溶媒としてＥｔＯＨを使用する反応、トルエンを添加することによる生成物の環化
塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）（２．１２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、３０℃で２４時間、ＥｔＯＨ(３．８ｍＬ)中の飽和ＨＣｌ溶液において攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＨ(３．８ｍＬ)で希釈し、トルエン(７．６ｍＬ)を添加した。室温で２時間３０分、０℃で１５分攪拌し、結晶性固形物をアルゴン雰囲気下で濾過し、１：１の冷トルエン：ＥｔＯＨ(２ｍＬ)で洗浄し、室温で真空下で乾燥させ、非晶質のイミデート塩酸塩（２．０５ｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度８６％）を得た。
【００８９】
ｂ）１：１のＥｔＯＨ：トルエン中で実施される反応、反応媒体における生成物の直接環化
圧力反応器において、塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）（２．３４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を、３０℃で２６時間、３５℃で１７時間、１：１のＥｔＯＨ：トルエン（１１．６ｍＬ）のＨＣｌの飽和溶液において攪拌した。混合物を冷却し、１：１のＥｔＯＨ：トルエン（４．６ｍＬ）で希釈し、新規に得られた生成物をシード添加し、室温で３時間攪拌した。結晶性固形物を窒素雰囲気下で濾過し、真空下、室温で乾燥させ、非晶質のイミデート塩酸塩（２．０３ｇ、収率８０％、ＨＰＬＣ／ＭＳによる純度８５％）を得た。
【００９０】
１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ(ｐｐｍ)＝８．３６(ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８，０．８，１Ｈ)、７．９３(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、７．７９(ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ)、７．７５-７．７０(ｍ，２Ｈ)、７．５４(ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６，１Ｈ)、７．２５(ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２，０．８，１Ｈ)、７．２２(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、６．９４(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、５．１２(ｓ，２Ｈ)、４．５５(ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、４．３４(ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、４．０４(ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、４．０４(ｂｓ，３Ｈ)、２．７７(ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、１．５７(ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)、１．１８(ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)
ＰＸＲＤ結晶性中間体：図３、２θ角度値(o)＝４．７、７．６、１１．５、１４．１、１６．６、２０．５、２２．３、２３．１、２３．９、２６．０
【００９１】
実施例３：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）
ａ）(ＮＨ４)２ＣＯ３を使用する反応
Ａｒ雰囲気下、(ＮＨ４)２ＣＯ３（１．０５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させた。室温で４０分攪拌させ、イミデート塩（ＩＩＩ−ＨＣｌ）（２．０６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度＞９０％）の溶液を、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に添加した。室温で一晩攪拌し、固形物を濾過し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、低圧、５５℃の温度で、濾液を約１０ｍＬの容量まで蒸留した。トルエン（２５ｍＬ）を添加し、２５ｍＬの溶媒を、低圧下、６０−６５℃の温度で蒸留し；この操作を２回実施した。得られた懸濁液を冷却し、固形物を濾過し、トルエン（１ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、非晶質の形態のアミジノ化合物の塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）（１．６９ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９３％、図１１を参照）を得た。
【００９２】
ｂ）ＥｔＯＨ中のＮＨ３溶液を使用する反応
Ａｒ雰囲気下、イミデート塩（ＩＩＩ−ＨＣｌ）（７．１５ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ／ＭＳによる純度９４％）を、ＥｔＯＨ（５１ｍＬ）に溶解させた。ＥｔＯＨ（２．０Ｍ、２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中のＮＨ３溶液をゆっくりと添加し、室温で４８時間攪拌した。低圧下でＥｔＯＨを蒸留し（約３５ｍＬ）、反応混合物を冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）で洗浄した。濾液を混合し、低圧下で、約１４ｍＬの容量まで再度蒸留した。トルエン（５６ｍＬ）を添加し、同量の溶媒を低圧下で蒸留し；この操作を２回実施した。放置して冷却し、固形物を濾過し、トルエン（７ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、非晶質の粗塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）（６．６３ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９２％）を得た。塩酸塩をＩＰＡ（８６ｍＬ）から再結晶化させ、冷濾過し、冷ＩＰＡ（１３ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、関心ある生成物（４．７５ｇ、イミデート塩からの収率７０％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９９％以上）を得た。
【００９３】
１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ(ｐｐｍ)＝８．３９(ｍ，１Ｈ)、７．６３-７．５８(ｍ，３Ｈ)、７．５１(ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．０，１Ｈ)、７．３８(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)、７．２９(ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６，１Ｈ)、７．１５-７．１２(ｍ，１Ｈ)、６．９３(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、６．８６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、４．７０(ｓ，２Ｈ)、４．３６(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、４．０５(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、３．８３(ｓ，３Ｈ)、２．７６(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、１．２０(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)
ＰＸＲＤ：図１、２θ角度値(o)＝６．８、７．１、７．８、９．２、１１．７、１２．３、１５．６、１８．４、２３．５
【００９４】
実施例４：Ｎ-[([([(Ｎ-ヘキシルオキシカルボニル)アミジノ]フェニル)アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル(Ｉｂ)
ａ）溶媒としてＴＨＦを使用する反応
Ａｒ雰囲気下、アミジノ化合物塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）（１．７０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９２％）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）において攪拌し、０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）及びｎ-ヘキシルクロロホルメート（０．６５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。ｔ．ｌ．ｃにより反応の進行性を検証した後、さらにｎ−ヘキシルクロロホルメート（０．２０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。固形物を濾過し、低圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、有機相を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、ＮａＣｌ（飽和）（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、関心ある粗生成物（１．８１ｇ、収率９４％、ＨＰＬＣ／ＭＳによる純度８６％）を得た。
【００９５】
ｂ）溶媒としてアセトンを使用する反応
Ａｒ雰囲気下、アミジノ化合物塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）（１．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度１００％）を、アセトン（３８ｍＬ）において攪拌し、０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）及びｎ−ヘキシルクロロホルメート（０．５０ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分攪拌した。ｔ．ｌ．ｃにより反応の進行を検証した後、さらにｎ−ヘキシルクロロホルメート（０．３０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。低圧下、溶媒を蒸留し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、有機相を１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合し、ＮａＣｌ（飽和）（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させ、得られた残留物を真空下で乾燥させ、関心ある粗生成物（１．５６ｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ／ＭＳによる純度９７％）を得た。
【００９６】
１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)：δ(ｐｐｍ)＝８．３９(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２，１Ｈ)、７．７０(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．５７(ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ)、７．５１(ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．６，１Ｈ)、７．３７(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)、７．２９(ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ)、７．１４(ｍ，１Ｈ)、６．９２(ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)、６．７６(ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、４．６５(ｓ，２Ｈ)、４．３６(ｔ，Ｊ＝７．２、２Ｈ)、４．０９(ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、４．０５(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、３．８２(ｓ，３Ｈ)、２．７６(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、１．６８(ｍ，２Ｈ)、１．４６-１．３０(ｍ，６Ｈ)、１．２０(ｍ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)、０．９２(ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ)
【００９７】
実施例５：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）形態Ｉ
実施例１０で得られた形態Ｉ、ＩＩ及びＩＶの形態の生成物ＩＩ・ＨＣｌ（０．５０ｇ）を、真空下、６５℃で一晩乾燥させた。生成物ＩＩ・ＨＣｌ（０．５０ｇ）が、他の結晶性形態を本質的に含まない形態Ｉで得られた(図６)。
【００９８】
実施例６：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）形態Ｖ
実施例５で得られた生成物ＩＩ・ＨＣｌ（３．６９ｇ、形態Ｉ）をＩＰＡ（３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を沸点まで加熱した。さらなるＩＰＡ（１９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で冷却し、水／氷浴で１時間攪拌した。固形物を濾過し、冷ＩＰＡ（４ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで、６５℃で一晩乾燥させた。生成物ＩＩ・ＨＣｌ（３．２８ｇ）が、他の結晶性形態を本質的に含まない形態Ｖで得られた（図７）。
【００９９】
実施例７：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）形態Ｉ
実施例６で得られた生成物ＩＩ・ＨＣｌ（４．００ｇ、形態Ｖ）をｉＢｕＯＨ（４４ｍＬ）に懸濁させた。大気圧下、９ｍＬの溶媒を蒸留し、溶液を冷却し、７１℃で固形物の出現が観察された。４０℃まで冷却し、混合物を水／氷浴で１時間攪拌した。固形物を濾過し、冷ｉＢｕＯＨ（８ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて８５℃で一晩乾燥させた。化合物ＩＩ・ＨＣｌの形態ＩＶが得られた。固形物の一部（１．６０ｇ）を真空オーブンにおいて８５℃でさらに５日間乾燥させ、他の結晶性形態を本質的に含まない形態Ｉで、生成物ＩＩ・ＨＣｌ（１．４１ｇ）が得られた。
【０１００】
実施例８：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）形態ＩＩＩ
ＩＩ・ＨＣｌ（５．００ｇ）をＩＰＡ（４０ｍＬ）に懸濁させ、固形物が完全に溶解するまで、混合物を加熱した。溶液を冷却すると、６３℃で固形物の形成が観察され、混合物を３０℃で一晩攪拌した。固形物を室温で濾過し、冷ＩＰＡ（５ｍＬ）で洗浄し、湿った固形物をＸ線回折により分析したところ、図９に示すディフラクトグラムが得られた（形態ＩＩＩ）。
【０１０１】
実施例９：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）形態ＩＩ
実施例８の湿った固形物を、室温で、大気と接触させつつ保持し、３日後に再分析し、図８に示すディフラクトグラムが得られた（形態ＩＩ）。
【０１０２】
実施例１０：Ｎ-([([(アミジノ)フェニル]アミノ)メチル]-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（ＩＩ−ＨＣｌ）形態Ｉ、ＩＩ及びＩＶの混合物
実施例８の湿った固形物を、室温、真空下にて、３日間乾燥させ、Ｘ線回折により分析したところ、図５に示すディフラクトグラムが得られた（形態Ｉ、ＩＩ及びＩＶの混合物）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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