(57)【要約】  フッ化エチル側鎖を含み、ＰＩ３キナーゼ酵素の選択的インヒビターである一連のキノリン及びキノキサリン誘導体は、したがって、医療において、例えば、炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態の処置において有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013537183.tif 000016
［式中、
Ｕは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又は−ＣＨ２Ｆを表し、
Ｑは、酸素、イオウ、Ｎ−Ｒ４、又は共有結合を表し、
Ｚは、縮合６員芳香環２個からなる任意選択によって置換されている二環式ヘテロアリール部分を表し、ヘテロアリール部分Ｚは少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によって分子の残部に連結しており、
Ｍは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらかが１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよく、
Ｗは、Ｃ−Ｒ５又はＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシを表す］
若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２】
請求項１において規定した式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｕが−ＣＦ３を表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｑ−Ｚ及び−ＣＦ３部分が直接付着している炭素原子が（Ｒ）立体配置である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＮ−Ｒ４を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素又はメチルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリド−ピリミジニル、又はプテリジニルを表し、これらの基の全てが炭素原子によって分子の残部に連結しており、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、又はトリアジニルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキル、単環アリール、及び単環ヘテロアリールから選択される１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、フェニル、ピリジニル、又はピラジニルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがピリジニルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍがメチルピリジニルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＣ−Ｒ５を表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素を表す、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＡ）：
【化２】
2013537183.tif 000017
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１において規定した通りであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表し、
Ｒ１８及びＲ１９は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、又はアミノカルボニルを表す］
によって表される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１７】
Ｒ１９が水素を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩＢ）：
【化３】
2013537183.tif 000018
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１において規定した通りであり、
Ｘ、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、請求項１６において規定した通りである］
によって表される請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項１９】
ＸがＮを表す、請求項１６から１８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６が水素を表す、請求項１６から１９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１７が水素を表す、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１８が水素又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項１６から２１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１８が水素を表す、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１８がメチルを表す、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表す、請求項１から２４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がクロロを表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がトリフルオロメチルを表す、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項１から２７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が水素を表す、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
実施例のいずれか一つにおいて本明細書で特に開示する化合物。
【請求項３１】
治療において用いるための、請求項１において規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３２】
選択的ＰＩ３Ｋインヒビターの投与の適応がある障害の処置及び／又は防止において用いるための、請求項１において規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項３３】
薬学的に許容される担体と会合している、請求項１において規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
選択的ＰＩ３Ｋインヒビターの投与の適応がある障害の処置及び／又は防止のための薬物を製造するための、請求項１において規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。
【請求項３５】
有効量の、請求項１において規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、選択的ＰＩ３Ｋインヒビターの投与の適応がある障害を処置及び／又は防止するための方法。
【請求項３６】
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。
【請求項３７】
炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態の処置及び／又は防止において用いるための、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体と会合しているＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを含む医薬組成物。
【請求項３９】
炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態を処置及び／又は防止するための薬物を製造するための、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの使用。
【請求項４０】
有効量のＮ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態を処置及び／又は防止するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一クラスのキノリン及びキノキサリン誘導体、並びに治療におけるこれらの使用に関する。より詳しくは、本発明は、フッ化エチル側鎖を含むキノリン及びキノキサリン誘導体を提供する。これらの化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素の選択的インヒビターであり、したがって、特に、有害な炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、及び眼の状態の処置における医薬品として有益である。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ経路は、ある範囲のヒト疾患において活動性であると考えられている様々な生理学的及び病理学的な機能に関係している。したがって、ＰＩ３Ｋは、細胞の増殖、細胞の生存、膜のトラフィキング、グルコース輸送、神経突起の成長、膜のラフリング、スーパーオキシドの生成、アクチンの再構築、及び化学走性に決定的なシグナルを提供し（Ｓ．Ｗａｒｄら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３年、１０巻、２０７〜２１３頁、及びＳ．Ｇ．Ｗａｒｄ＆Ｐ．Ｆｉｎａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、３巻、４２６〜４３４頁を参照されたい）、癌、並びに代謝、炎症、及び心血管の疾患の病理に関与することが知られている（Ｍ．Ｐ．Ｗｙｍａｎｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３年、２４巻、３６６〜３７６頁を参照されたい）。ＰＩ３Ｋ経路の異常な上方制御は広範囲のヒトの癌に関係する（Ｓ．Ｂｒａｄｅｒ＆Ｓ．Ａ．Ｅｃｃｌｅｓ、Ｔｕｍｏｒｉ、２００４年、９０巻、２〜８頁を参照されたい）。
【０００３】
本発明による化合物は、強力で選択的なＰＩ３Ｋインヒビターであり、したがって様々なヒトの病気の処置及び／又は防止において有益である。これらには、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、及び移植片拒絶；血栓症、心肥大、高血圧、及び心臓の不規則な収縮性（例えば、心不全の間）を含む心血管障害、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、及びてんかん発作；代謝障害、例えば、肥満及び２型糖尿病；白血病、グリア芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、並びに肝臓、骨、皮膚、脳、膵臓、肺、乳房、胃、結腸、直腸、前立腺、卵巣、及び頸部のヒトの癌を含めた腫瘍学的状態；疼痛及び侵害受容性障害；並びに加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）を含めた眼の障害が含まれる。
【０００４】
さらに、本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発において、及び新たな薬理作用物質の探索において用いるための薬理学的標準として有益であり得る。このように、本発明の化合物は、ヒトＰＩ３Ｋ酵素に結合することができる化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【０００５】
ＷＯ２００８／１１８４５４、ＷＯ２００８／１１８４５５、及びＷＯ２００８／１１８４６８は、互いに構造的に関連があり、ヒトＰＩ３Ｋδの生物学的活性を阻害するのに有用であると記載されており、ＰＩ３Ｋが媒介する状態又は障害を処置するのに有用であると記載されている、様々な一連のキノリン及びキノキサリン誘導体を記載している。
【０００６】
ＷＯ２００９／０８１１０５、ＷＯ２０１０／０４６６３９、及び２０１１年５月１９日公開の同時係属中のＷＯ２０１１／０５８１０８（英国特許出願第０９１９８２９．２号及び第１０１２１０２．８号の優先権を主張する）は、有害な炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態の処置において有益であるＰＩ３Ｋ酵素の選択的インヒビターとして別のクラスの縮合二環ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、現在までに利用できる先行技術には、本発明が提供するフッ化エチル側鎖を含むキノリン及びキノキサリン誘導体の正確な構造上のクラスを開示又は示唆するものはない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδアイソフォームに対して、５０μＭ以下、一般に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下の結合親和性（ＩＣ５０）を有する強力で選択的なＰＩ３Ｋインヒビターである（当業者であれば、ＩＣ５０の数値が低いほどより有効な化合物を意味することを理解されよう）。本発明の化合物は、他のヒトキナーゼに比べて、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδアイソフォームに対して、少なくとも１０倍の選択的親和性、典型的には少なくとも２０倍の選択的親和性、適切には少なくとも５０倍の選択的親和性、理想的には少なくとも１００倍の選択的親和性を有することができる。
【０００９】
本発明の化合物はその高い効力及び選択性に関して注目すべき利点を有し、有効性並びに貴重な薬物動態学的性質（クリアランス及びバイオアベイラビリティを含む）を実証する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013537183.tif 000002
の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Ｕは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆを表し、
Ｑは、酸素、イオウ、Ｎ−Ｒ４、又は共有結合を表し、
Ｚは、縮合６員芳香環２個からなる任意選択によって置換されている二環式ヘテロアリール部分を表し、ヘテロアリール部分Ｚは少なくとも１個の窒素原子を含み、炭素原子によって分子の残部に連結しており、
Ｍは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらのどちらかが１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよく、
Ｗは、Ｃ−Ｒ５又はＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルコキシを表す。
【００１１】
上記の式（Ｉ）の化合物における基のいずれかが任意選択によって置換されていると記載される場合、この基は非置換であってよく、又は１つ若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。典型的に、このような基は非置換であり、又は１つ若しくは２つの置換基によって置換されている。
【００１２】
医療における使用について、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩が、本発明の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であることがある。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、酸付加塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。さらに、本発明の化合物が、カルボキシなどの酸性部分を保有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び４級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成される塩を含むことができる。
【００１３】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物を含む。このような溶媒和化合物は、通常の有機溶媒（例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール、若しくはイソプロパノールなどのアルコール性の溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル性の溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒）と形成することができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物は水と形成することができ、この場合これらは水和物である。
【００１４】
本発明の化合物上に存在することができる適切なアルキル基は、直鎖及び分枝のＣ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖又は分枝のプロピル基、ブチル基、及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」、及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生した表現をしたがって解釈されたい。
【００１５】
具体的なＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。
【００１６】
適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００１７】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、及びナフチルメチルを含む。
【００１８】
適切なヘテロシクロアルキル基は、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基の類似体を含むことができ、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、及びチオモルホリニルを含む。
【００１９】
適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル、及びクロメニル基を含む。
【００２０】
本明細書で用いられる「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素、又は臭素を含むものとされる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらはしたがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２つ又はそれを超える不斉中心を所有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオマー全てに、並びにラセミ化合物を含めた任意の割合のこれらの混合物に拡張して理解されたい。式（Ｉ）及び本明細書以後に示す式は、別段の記載又は呈示がなければ、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なこれらの混合物を表すものとされる。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）←→エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）←→ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び本明細書以後に示す式は、別段の記載又は呈示がなければ、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なこれらの混合物を表すものとされる。
【００２２】
有利には、上記の式（Ｉ）の化合物の絶対的な立体化学的な立体配置は、式（Ｉ−１）：
【化２】
2013537183.tif 000003
において示す通りであり、式中、Ｕ、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で規定した通りである。
【００２３】
選択された一実施形態において、Ｕが−ＣＦ３を表す場合、特に、上記で規定した式（Ｉ）の化合物は、−Ｑ−Ｚ及びＣＦ３部分が直接付着している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものを含む。
【００２４】
式（Ｉ）、又は本明細書以後において示す式に存在する個々の各原子は、実際、その天然に存在する同位元素のいずれかの形態において存在することができ、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいと理解されたい。したがって、例示により、式（Ｉ）又は本明細書以後において示す式に存在する個々の各水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）、又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例示により、式（Ｉ）又は本明細書以後において示す式に存在する個々の各炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【００２５】
特定の一実施形態において、Ｕは−ＣＦ３を表す。別の実施形態において、Ｕは−ＣＨＦ２を表す。さらなる一実施形態において、Ｕは−ＣＨ２Ｆを表す。
【００２６】
一実施形態において、ＷはＣ−Ｒ５を表す。別の実施形態において、ＷはＮを表す。
【００２７】
本発明による特定のサブクラスの化合物は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、特に（ＩＡ）の化合物：
【化３】
2013537183.tif 000004
によって表され、式中、Ｕ、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は上記で規定した通りである。
【００２８】
有利には、上記の式（ＩＡ）の化合物の絶対的な立体化学的な立体配置は、式（ＩＡ−１）：
【化４】
2013537183.tif 000005
に示す通りであり、式中、Ｕ、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は上記で規定した通りである。
【００２９】
有利には、上記の式（ＩＢ）の化合物の絶対立体化学的な立体配置は、式（ＩＢ−１）：
【化５】
2013537183.tif 000006
に示す通りであり、式中、Ｕ、Ｑ、Ｚ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で規定した通りである。
【００３０】
選択された一実施形態において、Ｕが−ＣＦ３を表す場合、上記で規定した式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の特定の化合物は、−Ｑ−Ｚ及び−ＣＦ３部分が直接付着している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものを含む。
【００３１】
本発明の一態様において、Ｑは、酸素、イオウ、又はＮ−Ｒ４を表す。
【００３２】
Ｑの適切な値は、酸素及びＮ−Ｒ４を含む。
【００３３】
一実施形態において、Ｑは酸素を表す。別の実施形態において、Ｑはイオウを表す。特定の一実施形態において、ＱはＮ−Ｒ４を表す。さらなる一実施形態において、Ｑは共有結合を表す。
【００３４】
一般的に二環式ヘテロアリール部分Ｚは、窒素原子を１個、２個、３個、又は４個含み、他のヘテロ原子を含まない。典型的に、Ｚは、窒素原子を２個、３個、又は４個含む。適切には、Ｚは窒素原子を２個又は３個含む。
【００３５】
一実施形態において、Ｚは窒素原子を１個含む。別の実施形態において、Ｚは窒素原子を２個含む。特定の一実施形態において、Ｚは窒素原子を３個含む。さらなる一実施形態において、Ｚは窒素原子を４個含む。
【００３６】
ヘテロアリール部分Ｚに対する典型的な値は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリド−ピリミジニル、及びプテリジニルを含み、これらのいずれの基も１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい。
【００３７】
一実施形態において、Ｚは任意選択によって置換されているピリド−ピリミジニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｚは任意選択によって置換されているピリドピリミジン−４−イルを表す。この実施形態の別の態様において、Ｚは任意選択によって置換されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジニルを表す。この実施形態のより正確な一態様において、Ｚは任意選択によって置換されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルを表す。
【００３８】
特定の一実施形態において、ヘテロアリール部分Ｚは非置換である。別の実施形態において、Ｚは１つ又は複数の置換基によって置換されている。この実施形態の一つのサブセットにおいて、Ｚは一置換である。この実施形態の別のサブセットにおいて、Ｚは二置換である。
【００３９】
ヘテロアリール部分Ｚ上の任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基を含む。さらなる例はＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、及び（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキルカルボニルを含む。
【００４０】
Ｚ上の具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、メトキシベンジルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、Ｎ−メチルアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【００４１】
Ｚの一つの具体的な値は、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルである。
【００４２】
適切には、部分Ｍは単環式アリール基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のどちらかが１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい。
【００４３】
特定の一実施形態において、アリール又はヘテロアリール部分であるＭは非置換である。別の実施形態において、Ｍは１つ又は複数の置換基によって置換されている。この実施形態の一サブセットにおいてＭは一置換である。この実施形態の別のサブセットにおいて、Ｍは二置換である。この実施形態のさらなる一サブセットにおいて、Ｍは三置換である。
【００４４】
部分Ｍに対する典型的な値は、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルを含み、これらの基のいずれかが１つ又は複数の置換基によって任意選択によって置換されていてよい。
【００４５】
Ｍの選択される値は、フェニル、ピリジニル、及びピラジニルを含み、これらの基のいずれかが１つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい。
【００４６】
アリール又はヘテロアリール部分Ｍ上の任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、単環アリール、及び単環ヘテロアリールから独立に選択される１つ又は複数の置換基を含む。さらなる例は、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、及び（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜６）ヘテロシクロアルキルを含む。
【００４７】
Ｍ上の任意選択の置換基の選択された例は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の置換基を含む。
【００４８】
Ｍ上の具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基を含む。
【００４９】
Ｍ上の具体的な置換基の選択された例は、クロロ、メチル、及びメトキシから独立に選択される１つ又は複数の置換基を含む。
【００５０】
Ｍの個々の値は、フェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルピリジニル、ピラジニル、及びメトキシピラジニルを含む。
【００５１】
特定の一実施形態において、Ｍはピリジニルを表す。この実施形態の特定の一態様において、Ｍはピリジン−３−イルを表す。
【００５２】
別の実施形態において、Ｍはメチルピリジニルをあらわす。この実施形態の特定の一態様において、Ｍは２−メチルピリジン−３−イルを表す。
【００５３】
Ｒ１、Ｒ２、及び／又はＲ３の適切な値は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６アルキルスルホニルを含む。
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２、及び／又はＲ３の典型的な値は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、及びＣ１〜６アルコキシを含む。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、及び／又はＲ３の選択された値は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルを含む。
【００５６】
適切には、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、又はジメチルアミノスルホニルを表す。
【００５７】
適切には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表す。
【００５８】
典型的には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、又はＣ１〜６アルコキシを表す。
【００５９】
Ｒ１の選択された値は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、及びＣ１〜６アルキルスルホニルを含む。
【００６０】
Ｒ１の例示的な値は、水素、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルを含む。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１はハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ１はクロロを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル又はエチルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１はメチルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１はエチルを表す。別の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルを表す。なおさらなる一実施形態において、Ｒ１は、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、特にベンジルを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシ、特にメトキシを表す。別の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜６アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１はメチルスルホニルを表す。
【００６２】
適切には、Ｒ２は水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００６３】
典型的には、Ｒ２は水素又はハロゲンを表す。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ２は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ２はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ２はクロロを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ２はメチルを表す。
【００６５】
適切には、Ｒ３は水素又はハロゲンを表す。
【００６６】
典型的には、Ｒ３は水素を表す。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ３は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ３はハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ３はフルオロを表す。
【００６８】
特定の一実施形態において、Ｒ２及びＲ３の両方とも水素を表す。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ４は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
【００７０】
Ｒ４基の適切な値は、ハロゲン及びメチルを含む。
【００７１】
典型的には、Ｒ５は水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ５は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ５はハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ５はクロロを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキル、特にメチルを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、特にメトキシを表す。
【００７３】
Ｒ５基の適切な値は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びメトキシを含む。適切には、Ｒ５は水素又はメチルを表す。典型的には、Ｒ５は水素を表す。
【００７４】
選択された一実施形態において、本発明は、上記に規定した式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供する。
【００７５】
本発明による一サブクラスの化合物は、式（ＩＩＡ）：
【化６】
2013537183.tif 000007
、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物によって表され、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、上記で規定した通りであり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表し、
Ｒ１８及びＲ１９は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、又はアミノカルボニルを表す。
【００７６】
一実施形態において、ＸはＮである。別の実施形態において、ＸはＣＨである。
【００７７】
Ｒ１６の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、及びジメチルアミノを含む。
【００７８】
Ｒ１６の特定の値は水素である。
【００７９】
Ｒ１７の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、及びジメチルアミノを含む。
【００８０】
Ｒ１７の特定の値は水素である。
【００８１】
Ｒ１８の適切な値は、水素及びＣ１〜６アルキルを含む。
【００８２】
Ｒ１８の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びアミノカルボニルを含む。
【００８３】
Ｒ１８の選択された値は、水素及びメチルを含む。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ１８は水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１８はハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１８はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、Ｒ１８はクロロを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ１８はシアノを表す。別の実施形態において、Ｒ１８はＣ１〜６アルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１８はメチルを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ１８はトリフルオロメチルを表す。さらなる一実施形態において、Ｒ１８はアミノカルボニルを表す。
【００８５】
Ｒ１９の典型的な値は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びトリフルオロメチルを含む。
【００８６】
Ｒ１９の特定の値は水素である。
【００８７】
上記の式（ＩＩＡ）の特定のサブセットの化合物は、式（ＩＩＢ）の化合物：
【化７】
2013537183.tif 000008
、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は上記で規定した通りである。
【００８８】
本発明による具体的な新規の化合物は、各化合物の調製が添付の実施例において記載されている各化合物、並びにその薬学的に許容されるその塩及び溶媒和化合物を含む。
【００８９】
本発明は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と会合している、上記に記載する本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００９０】
本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼、若しくは直腸の投与に適する形態、又は吸入若しくは通気法による投与に適する形態を取ることができる。
【００９１】
経口投与について、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と一緒に従来の手段によって調製される、例えば、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態を取ることができ、又は経口投与用の液体調製物は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性のビヒクル、又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤、又は甘味剤も含むことができる。
【００９２】
経口投与用の調製物は、有効成分の徐放をもたらすように適切に調合することができる。
【００９３】
頬側投与について、組成物は、従来のやり方において調合された錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に調合することができる。注射用製剤は、単位投与量形態（例えば、ガラスアンプル）又はマルチドーズ容器（例えば、ガラスバイアル）において提示することができる。注射用の組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、液剤、又は乳剤などの形態を取ることができ、調合用薬剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、及び／又は分散剤を含むことができる。或いは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水と使用前に構成するための粉末形態であってもよい。
【００９５】
上記に記載した製剤の他に、式（Ｉ）の化合物は、デポー調製物として調合することもできる。このような長時間作用性の製剤は、埋込みによって、又は筋肉内注射によって投与することができる。
【００９６】
経鼻投与又は吸入による投与について、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体若しくは気体の混合物を使用して、加圧容器又はネブライザー用のエアロゾルスプレー体裁の形態において便利に送達することができる。
【００９７】
組成物は、所望により、有効成分を含む１つ又は複数の単位投与量形態を含むことができる包装又は分配装置において提示することができる。包装又は分配装置は、投与のための指示を伴うことができる。
【００９８】
局所投与について、本発明において用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は分散されている有効成分を含む適切な軟膏中に便利に調合することができる。特定の担体は、例えば、鉱油、液化石油（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう、及び水を含む。或いは、本発明において用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解されている有効成分を含む適切なローション剤中に調合することができる。特定の担体は、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、及び水を含む。
【００９９】
眼への投与について、本発明において用いる化合物は、殺菌性又は殺真菌性の薬剤（例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム、又は酢酸クロルヘキシジン）などの保存剤と一緒に又は保存剤なしのいずれかで、等張性の、ｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁剤として便利に調合することができる。或いは、眼への投与について、化合物は、ワセリンなどの軟膏中に調合することができる。
【０１００】
直腸投与について、本発明において用いる化合物は、坐剤として便利に調合することができる。坐剤は、有効成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸中で溶けて有効成分を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、例えば、カカオ脂、ミツロウ、及びポリエチレングリコールを含む。
【０１０１】
特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明において用いる化合物の量は、選択する化合物、及び処置する患者の状態に応じて変化する。しかし、一般的に、一日量は、経口又は頬側投与について、およそ１０ｎｇ／ｋｇ体重から１０００ｍｇ／ｋｇ体重まで、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、非経口投与について、およそ１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、経鼻投与、又は吸入若しくは通気投与について、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇまで、例えば、およそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇまでの範囲であってよい。
【０１０２】
Ｑが酸素、イオウ、又はＮ−Ｒ４を表す上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｌ１−Ｚの化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2013537183.tif 000009
の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができ、式中、Ｑ１は、酸素、イオウ、又はＮ−Ｒ４を表し、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｕ、Ｚ、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記で規定した通りである。
【０１０３】
脱離基Ｌ１は、典型的にハロゲン原子、例えばクロロである。或いは、脱離基Ｌ１は、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシであってよい。
【０１０４】
反応は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン若しくはクロロホルム）、又はニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）などの適切な溶媒中、高温で行うと便利である。任意選択によって、反応は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はｐ−トルエンスルホン酸などの反応促進剤（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）の存在下で行うことができる。
【０１０５】
或いは、反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、又は１，４−ジオキサン）中、典型的には適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基）の存在下、高温で行うことができる。
【０１０６】
Ｑ１がＮＨを表し、Ｕが−ＣＦ３を表す式（ＩＩＩ）の中間体は３段階の手順によって調製することができ、この手順は（ｉ）式（ＩＶ）の適切な化合物：
【化９】
2013537183.tif 000010
［式中、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で規定した通りである］
の、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はリン酸カリウムの存在下、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとの処理；（ｉｉ）得られた化合物の（トリフルオロメチル）トリメチルシランとの、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート又はテトラブチルアンモニウムアセテートの存在下の反応；及び（ｉｉｉ）得られた化合物の鉱酸（例えば、塩酸）との処理を含む。
【０１０７】
式（ＩＶ）の中間体は、式Ｍ−Ｔ１の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2013537183.tif 000011
と、遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製することができ、式中、Ｌ２は適切な脱離基を表し、Ｔ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２又は有機ジオール（例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール、若しくはネオペンチルグリコール）と形成されるボロン酸部分の環状エステルを表し、又はＴ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ１）３を表し（式中、Ａｌｋ１はＣ１−６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルを表し）、又はＴ１は−Ｂ（Ａｌｋ２）２を表し（式中、Ａｌｋ２はＣ１−６アルキル基、典型的にはエチルを表し）、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で規定した通りである。
【０１０８】
脱離基Ｌ２は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０１０９】
遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、この場合、反応は、高温で、適切な溶媒中、例えば、エーテル性の溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン）中、典型的には炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で行うと便利である。
【０１１０】
或いは、式（ＩＶ）の中間体は式（ＶＩ）の化合物：
【化１１】
2013537183.tif 000012
を、還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）と処理し、その後このようにして得た化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤と処理することによって調製することができ、式中、ＲａはＣ１〜６アルキル、例えばエチルを表し、Ｍ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で規定した通りである。
【０１１１】
ＷがＣＨを表す式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2013537183.tif 000013
と、遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で反応させ、その後そのようにして得た化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤と処理することによって調製することができ、式中、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲａは上記で規定した通りであり、Ｈａｌはハロゲン、例えば、ブロモ又はヨードを表す。
【０１１２】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式Ｍ−ＣＨＯの化合物を式（ＩＸ）の化合物：
【化１３】
2013537183.tif 000014
と反応させることによって得ることができ、式中、Ｍ及びＲａは上記で規定した通りである。
【０１１３】
反応は、塩基、理想的には、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基の存在下で行うと便利である。
【０１１４】
別の手順において、ＷがＣＨを表す式（ＩＶ）の中間体は、式Ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯの化合物を式（Ｘ）の化合物：
【化１４】
2013537183.tif 000015
と、２，５−ジメチルピロリジンなどの塩基の存在下で反応させ、その後それによって得られた化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤と処理することによって調製することができ、式中、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義した通りである。
【０１１５】
変形の一手法において、Ｑ１がＮＨを表し、Ｕが−ＣＦ３を表す式（ＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）上記で規定した式（Ｖ）の適切な化合物を２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はリン酸カリウムの存在下で処理すること、（ｉｉ）得られた化合物を式Ｍ−Ｔ１の化合物と、Ｍ−Ｔ１と化合物（Ｖ）との間の反応について上記に記載したものと類似の条件下で反応させること、（ｉｉｉ）得られた化合物を（トリフルオロメチル）トリメチルシランと、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート又はテトラブチルアンモニウムアセテートの存在下で反応させること、及び（ｉｖ）得られた化合物を塩酸などの鉱酸と処理することを含む４段階の手順によって調製することができる。
【０１１６】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、及び（ＩＸ）の出発材料は、市販されていない場合、添付の実施例において記載する方法と類似の方法によって、又は当技術分野からよく知られている標準方法によって調製することができる。
【０１１７】
上記のプロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、好適な場合には、当技術分野から知られている技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に引き続き作り上げることができることが理解されよう。例示により、Ｍがピリジニルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｍがピリジン−Ｎ−オキシド部分である対応する化合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤との処理によって、変換することができる。同様に、Ｚがピリドピリミジニルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｚがピリドピリミジン−Ｎ−オキシド部分である対応する化合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤との処理によって変換することができる。Ｒ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がメチルなどのＣ１〜６アルキルを表す対応する化合物に、メチル化剤（例えば、ヨードメタン）などの適切なアルキル化剤との処理によって、典型的には水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、変換することができる。
【０１１８】
生成物の混合物が、本発明による化合物を調製するために上記に記載したプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取用ＨＰＬＣ、或いは、例えば好適な溶媒系と組み合わせたシリカ及び／又はアルミナを利用したカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、好適な段階で混合物から分離することができる。
【０１１９】
本発明による化合物を調製するための上記に記載したプロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得るのが望ましい場合、これはエナンチオマーの対応する混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を用いて生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマーの誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）と、好適なキラル化合物（例えば、キラル塩基）との反応によって生成することができる。次いで、ジアステレオマーを、結晶化などの任意の従来の手段によって分離することができ、所望のエナンチオマーは、ジアステレオマーが塩である場合は酸との処理などによって回収することができる。別の分割プロセスにおいて、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望により、特定のエナンチオマーは、上記に記載したプロセスの一つにおける好適なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定のエナンチオマーは、エステラーゼを用いたエステル加水分解などのエナンチオマー特異的な酵素的な生体内変化を行い、次いで未反応のエステル鏡像体から鏡像異性的に純粋な加水分解された酸だけを精製することによって得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得るのが望まれる場合には、中間体又は最終生成物と用いることができる。
【０１２０】
上記の合成順序のいずれかの間、関係のある分子のいずれかの上の感受性又は反応性の基を保護するのが必要且つ／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されているものなど、従来の保護基によって実現することができる。保護基は、任意の従来の後の段階に、当技術分野から知られている方法を利用して除去することができる。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を説明するものである。
【０１２２】
本発明による化合物は、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδの活性を強力に阻害する。
【０１２３】
酵素阻害アッセイ
化合物が、４つのクラス１  ＰＩ３キナーゼアイソフォーム（α、β、γ、及びδ）の脂質キナーゼ活性を阻害する能力の測定を、Ｇｒａｙら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、３１３巻、２３４〜２４５頁によって記載されている市販の均一な時間分解蛍光アッセイを用いて、製造元の指示にしたがって行った（Ｕｐｓｔａｔｅ）。アッセイは全て、２μＭ  ＡＴＰ、及びアッセイの直線範囲内で生成物を産生することが知られている精製されているクラス１  ＰＩ３キナーゼの濃度で行った。インヒビターのＤＭＳＯ中希釈物をアッセイに加え、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ単独（１００％活性）の存在下で行ったアッセイと比較した。酵素活性を５０％阻害するのに必要とされるインヒビターの濃度をＩＣ５０とする。
【０１２４】
添付の実施例の化合物は全て、上記のアッセイにおいて試験する場合、ヒトＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδの活性を５０μＭ又はより良好に阻害するＩＣ５０値を有することが見出された。
【実施例】
【０１２５】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン          ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル          ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン      ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド  ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ロッシェル塩：酒石酸ナトリウムカリウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＡｃＯＨ：酢酸                  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｒ．ｔ．：室温                  ＲＴ：保持時間
ＳｉＯ２：シリカ                ｈ：時間
ｂｒ：ブロード                  Ｍ：質量
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブライン：塩化ナトリウム飽和水溶液
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレーポジティブイオン化
【０１２６】
中間体１
８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
２，８−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５１ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、及び３−ピリジルボロン酸（２．７２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中混合物を５分間、それを通してＮ２を通気することによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で７ｈ加熱した。混合物を室温に放冷した。得られた沈殿物をろ去し、水（５×５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄して、黄褐色固体の表題化合物を得た（５．４ｇ、９１％）。δH (DMSO-d6) 10.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.31(dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.75 (dd, J 7.9, 7.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８２分。
【０１２７】
代替の手順
室温のニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のアクリル酸エチル（２０ｍＬ、約２００ｍｍｏｌ）中溶液に、ＤＡＢＣＯ（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌した。過剰のアクリル酸エチルを真空中で除去して粗製の固体を得た。これをヘキサンで洗浄して、オフホワイト固体の２−［（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］アクリル酸エチルエステル（１８．５ｇ、９５％）を得た。δH (CDCl3) 8.62 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (br, 1H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
脱気した、２−［（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］アクリル酸エチルエステル（８．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−ヨードアニリン（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物を７０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、乾燥させ（相分離機（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）、真空中で濃縮して粗製の固体を得た。これを、氷冷したジエチルエーテルの最小量で洗浄して、白色固体の８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．８ｇ、８７％）を得た。δH (CDCl3) 8.73 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.66 (dd, J 7.9, 5.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 1.04 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）中懸濁液を、ＭｎＯ２（１０ｇ）で処理し、混合物を３ｈ、６０℃に加熱した。混合物をセライトプラグ（ｃｅｌｉｔｅ  ｐｌｕｇ）を通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体の８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８．４ｇ、７９％）を得た。δH (CDCl3) 8.96 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (dd, J 5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.27 (dt, J 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.32 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
−７８℃の、８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のトルエン中懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を１０分にわたって滴下添加した。混合物をこの温度で２ｈ撹拌し、次いで、ロッシェル塩（５ｍＬ）の飽和水溶液を加えることによってクエンチした。室温に温めた後、さらなるロッシェル塩溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ過し、焼結上ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）及び水で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色固体の［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メタノール（８６０ｍｇ、定量的）を得た。δH (DMSO-d6) 8.92 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.62 (t, J 5.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メタノール（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（１．０ｇ）のクロロベンゼン（３０ｍＬ）中混合物を一夜、７０℃に加熱し、セライトプラグを通してろ過し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで洗浄して、白色固体の表題化合物（５１０ｍｇ、８６％）を得た。
【０１３２】
中間体２
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（３．１７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、中間体１（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈ、５０℃で撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に放冷し、次いでブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄褐色固体の表題化合物（１．８８ｇ、９１％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.72 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３７分。
【０１３３】
中間体３
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体２（２．２４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（３．５８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を−４０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．０３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（１．７８ｇ、６７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.80 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 1.15 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３９分。
【０１３４】
中間体４
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体３（１．７８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと粉砕した（×２）。次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物（１．２８ｇ、９４％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.92 (s, 1H), 8.82 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.76 (dd, J 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０１分。
【０１３５】
中間体５
８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−カルバルデヒド
２，８−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３２Ｍ水溶液（８ｍＬ）、フェニルボロン酸（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中混合物を脱気し、混合物を１１０℃で４ｈ加熱した。混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエーテル中で粉砕し、ろ過し、少量のエーテルで、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト固体の表題化合物（２．３ｇ、９７％）を得た。δH (CDCl3) 10.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.78-7.14 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９８分。
【０１３６】
中間体６
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（５．１ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を、撹拌している、中間体５（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．１５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で５．５ｈ撹拌した。加熱のスイッチを切り、反応混合物を一夜、室温で撹拌した。氷水を加え、混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製の固体をエーテルで粉砕し、次いでろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体の表題化合物（２．４５ｇ、７７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 6H), 1.24 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．１分。
【０１３７】
中間体７
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミド
中間体６（２．４５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（３．９３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を−７０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．２ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２ｈ撹拌し、徐々に温度を上げた。ＬＣＭＳにより未反応の出発材料がいくらか示されたため、混合物を再び−７０℃に冷却し、さらなる（トリフルオロメチル）トリメチルシランを加えた（０．５ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）。混合物をさらなる２ｈ撹拌し、徐々に温度を０℃に上げた。塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて２度抽出し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色ゴム状の表題化合物（１．７ｇ、５８％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.56-7.73 (m, 6H), 6.59 (d, J 8.63 Hz, 1H), 5.09-5.75 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０６分。
【０１３８】
中間体８
（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体７（０．７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中水溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色泡沫状の表題化合物（０．５５ｇ、９６％）を得、これをさらなる精製なしで用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９９分。
【０１３９】
中間体９
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）メト−（Ｅ）−イリデンアミド
リン酸カリウム（１６ｇ、７５．４７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１０．５ｇ、８６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで２，８−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（１７．０ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を２日間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。得られた固体をＤＣＭ中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエーテル中で粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、明黄色固体の表題化合物（２３．６ｇ、９５％）を得た。δH (CDCl3) 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.90 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J 7.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９４分。
【０１４０】
中間体１０
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミン
中間体９（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（３．１５ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素雰囲気中で１ｈ加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃを用いてもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料の２−プロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（２．８ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．８５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中で１５分間撹拌することによって調製した溶液を加えた。反応混合物を週末にわたって撹拌した。氷水を加え、得られた固体をろ過によって収集し、水で徹底的に洗浄し、空気中で乾燥させて、褐色固体の表題化合物（５．８４ｇ、９９％）を得た。δH (CDCl3) 8.91 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.58 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 5.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８８分。
【０１４１】
中間体１１
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体１０（５ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（７．７ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、−７０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．３ｍＬ、１５．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２ｈ撹拌し、徐々に温度を上げた。ＬＣＭＳにより、未反応の出発材料がいくらか示されたので、混合物を再び−７０℃に冷却し、さらなる（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．３ｍＬ、１５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらなる２．５ｈ撹拌し、徐々に温度を０℃に上げた。塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に温めた。得られた材料をＥｔＯＡｃを用いて２度抽出し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な必要とされる異性体を含む分画をひと塊にし、溶媒を減圧中で除去して、淡黄色ゴム状の表題化合物（３．７９ｇ、３２％）を得た。δH (DMSO-d6: 90℃) 9.03 (s, 1H), 8.62 (d, J 5.0 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.73 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J 5.0 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９３分。
【０１４２】
中間体１２
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体１１（１．８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間、ｒ．ｔ．で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色泡沫状の表題化合物（１．２５ｇ、９０％）を得た。δH (CDCl3) 8.42-8.65 (m, 3H), 7.95 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 2H), 2.15-2.32 (br s, 2H), 1.50-1.80 (br s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８１分。
【０１４３】
中間体１３
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体９（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステル（５ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素雰囲気下で３ｈ加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃを用いてもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料の２−プロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（２．８ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．８５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中で１５分間撹拌することによって調製した溶液を加えた。反応混合物を１ｈ撹拌した。氷水を加え、得られた材料をＤＣＭを用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色泡沫状の表題化合物（４．３ｇ、７３％）を得た。δH (CDCl3) 8.91 (s, 1H), 8.66 (dd, J 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.67 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.33 (dd, J 7.6, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４９分。
【０１４４】
中間体１４
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体１３（４．３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（７．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を窒素下で−５０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２ｈ撹拌し、徐々に温度を室温に上げた。混合物を再び−２０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物をＤＣＭを用いて２度抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な必要とされる異性体を含む分画をひと塊にし、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色シロップ状の表題化合物（３．２ｇ、６３％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.98 (d, J 17.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.66 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 4.55-4.78 (m, 1H), 2.43 (br s, 3H), 1.10 (br s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５分。
【０１４５】
中間体１５
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体１４（３．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合液を室温で１ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色ゴム状の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３６分。
【０１４６】
中間体１６
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体９（２．０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステル（１．６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素雰囲気下で２ｈ加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭとブラインとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃを用いてもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料の２−プロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中で１５分間撹拌することによって調製した溶液を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで６０℃でさらなる２４ｈインキュベートした。ＤＣＭを加え、ブラインで洗浄し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色泡沫状の表題化合物（２．２８ｇ、９７％）を得た。δH (CDCl3) 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５６分。
【０１４７】
中間体１７
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体１６（２．２８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（３．８３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を、窒素下−５０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２ｈ撹拌し、徐々に温度を０℃に上げた。反応混合物を再び−１０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物をＤＣＭを用いて２度抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。エーテル／ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体の表題化合物（１．２ｇ、４４％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.00 (s, 1H), 8.65 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 6.66 (d, J 8.3 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.16 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５５分。
【０１４８】
中間体１８
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体１７（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をＤＣＭを用いてもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、淡黄色ゴム状の表題化合物（０．９ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４１分。
【０１４９】
中間体１９
８−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
２，８−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（２．３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンナニル（ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ））ピラジン（４．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を脱気し、混合物を窒素下、１１０℃で５ｈ加熱した。混合物を一夜室温に放冷し、凝固した生成物をろ過によって収集し、エーテルで繰り返し洗浄した。ろ液を濃縮し、冷蔵庫中に２ｈ放置して第２の収穫物を得、これをろ過し、エーテルで洗浄し、塊状材料と合わせて、黄色結晶性固体の表題化合物（２．７４ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４１分。
【０１５０】
中間体２０
２−メチルプロパン−２（Ｓ）スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（６．１ｍＬ、２０．６２ｍｍｏｌ）を、撹拌している、中間体１９（２．７４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．３５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２ｈ撹拌した。氷水を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。固体を焼結漏斗中に配置し、熱ＤＣＭを用いて３回抽出した。ＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮して、褐色ゴム状の表題化合物（１．１ｇ、２９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.18 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５８分。
【０１５１】
中間体２１
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体２０（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１．９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物を−５０℃で撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．１ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度を徐々に上げながら混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を再び−２０℃に冷却し、ブラインを加え、反応混合物を３０分にわたって温めた。反応混合物をＤＣＭを用いて２度抽出し、次いで有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色ゴム状の表題化合物（０．３６ｇ、２８％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.65 (d, J 9.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５５分。
【０１５２】
中間体２２
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体２１（０．３６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色ゴム状の表題化合物（０．１５ｇ、２８％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.36 (d, J 1.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 5.96 (q, J 7.8 Hz, 1H), 2.86 (br s, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４１分。
【０１５３】
中間体２３
８−クロロ−２−（６−メトキシピラジン−２−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
２，８−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（トリブチルスタナニル）ピラジン（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、１１０℃で一夜加熱した。混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた固体をろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃ、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体の表題化合物（０．４２ｇ、６３％）を得た。δH (DMSO-d6) 10.58 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３００（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５１分。
【０１５４】
中間体２４
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（６−メトキシピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を、撹拌している、中間体２３（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で８ｈ撹拌した。氷水を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いでセライトを通してろ過した。得られた固体をＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイト固体の表題化合物（０．５ｇ、４９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.35 (s, 1H), 9.17 (d, J 0.3 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.29 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６９分。
【０１５５】
中間体２５
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−メトキシピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体２４（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムアセテート（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、窒素下−５０℃で撹拌し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。徐々に温度を室温に上げながら混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を再び−１０℃に冷却し、ブラインでクエンチした。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃを用いて２度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色泡沫状の表題化合物（１２０ｍｇ、２０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.07 (d, J 0.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.75 (dd, J 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.80 (d, J 9.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６２分。
【０１５６】
中間体２６
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体９（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−５−イルボロン酸（１．２４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）中混合物を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１ｍＬ）で処理した。反応混合物を脱気し、窒素気体で３回フラッシュし、９０℃で２０ｈ加熱した。混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。得られた粗製材料を、次いで、中間体２について記載した手順にしたがって、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（５．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物で処理した。黄色ゴム状の表題化合物（１．４６ｇ、４１％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.17 (s, 1H), 8.70 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J 8.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６５分。
【０１５７】
中間体２７
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体３について記載した手順にしたがって、中間体２６（１．４６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（２．２５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．４ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物（０．９４ｇ、５５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.00 (s, 1H), 8.65 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.90 (dd, J 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.14-5.03 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．７０分。
【０１５８】
中間体２８
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体４について記載した手順にしたがって、中間体２７（０．９４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１８ｍＬ）を利用して調製した。無色ゴム状の表題化合物（１．２８ｇ、８４％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J 7.9 Hz, 1H), 4.70 (tq, J 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５１分。
【０１５９】
中間体２９
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
反応器中、窒素充填下、エチレングリコール（２．７Ｌ）を４５℃で加熱した。３−アミノピリジン−２−カルボン酸（１．３７ｋｇ）及び酢酸ホルムアミジン（１．３７ｋｇ）を加えた。混合物を５０℃に加熱して撹拌を促進した。反応が完了するまで（２〜３ｈ）、混合物を連続的に１２５℃に加熱した（約１ｈ）。混合物を５０℃に冷却した後、水（７Ｌ）を徐々に加えた。懸濁液を２０℃に冷却し、一夜撹拌し、次いで−５℃に冷却し、１ｈ撹拌した。得られた固体をろ過によって単離した。ケークを冷水（１．５Ｌ）及びアセトン（１．５Ｌ）で洗浄し、５５℃の真空下で乾燥させて固体（９８５ｇ、６７．５％；ＨＰＬＣ純度９９．２５％）を得た。この材料（１０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３８．９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中混合物を、ＤＢＵ（１２．２ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）で処理し、２．５ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し（３×５０ｍＬ）、真空下で乾燥させた。クリーム色固体の表題化合物（１３．５１ｇ、７５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.28 (dd, J 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (dd, J 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．２３分。
【０１６０】
中間体３０
１−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２，５−ジオン
中間体２９（１３．５１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシミド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）（８．８３ｇ、７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中混合物を２０ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、沈殿物を真空下で乾燥させた。淡黄色固体の表題化合物（１０．９ｇ、８７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.18 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52 (dd, J 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２４５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ０．５１分。
【０１６１】
中間体３１
Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド
無水酢酸（３３．０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を、０℃の、撹拌しているｏ−トルイジン（３０．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、２０ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣を０℃のイソヘキサン中で２ｈ撹拌し、次いでろ過した。沈殿物をイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。淡桃色固体の表題化合物（３９．８７ｇ、９５％）を得た。δH (CDCl3) 7.80-7.78 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）１５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ０．８５分。
【０１６２】
中間体３２
２−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１．８ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）を、０℃のオキシ塩化リン（１７５ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）に、撹拌しながら、１５分にわたって部分ごとに加えた。反応混合物を室温に温め、中間体３１（３９．８ｇ、２６７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃に加熱し、７２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、激しく撹拌している氷水の混合物中に部分ごとに慎重に注いだ。氷水混合物を、３０分にわたって室温に温め、次いでろ過した。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。クリーム色固体の表題化合物（３７．３ｇ、６８％）を得た。δH (CDCl3) 10.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.55 (dd, J 7.9, 7.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５４分。
【０１６３】
中間体３３
８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
中間体１について記載した手順にしたがって、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の中間体３２（１０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．７４ｇ、７３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（５．９８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を利用して調製した。褐色固体の表題化合物（１１．３６ｇ、９４％）を得た。δH (CDCl3) 10.20 (s, 1H), 9.02 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J 7.9, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.58 (dd, J 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２４９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４１分。
【０１６４】
中間体３４
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体２について記載した手順にしたがって、中間体３３（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１１．９ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．６９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を利用して調製した。褐色ゴム状の表題化合物（７．８ｇ、＞９９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.08 (s, 1H), 8.85 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５８分。
【０１６５】
中間体３５
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル］アミド
中間体３について記載した手順にしたがって、中間体３４（７．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１３．２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．９ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物（５．３４ｇ、５７％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.89 (s, 1H), 8.80-8.77 (m, 2H), 8.03 (ddd, J 7.7, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.62 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dq, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５６分。
【０１６６】
中間体３６
（Ｒ）−１−［８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体４について記載した手順にしたがって、中間体３５（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（３．５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１８ｍＬ）を利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物（６１１ｇ、８１％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.83-8.82 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J 7.7, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 4.74-4.61 (m, 1H), 2.82 (d, J 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４１分。
【０１６７】
中間体３７
７−フルオロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
中間体１について記載した手順にしたがって、水（３０ｍＬ）及びＤＭＥ（６０ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３．０２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３．５５ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）を利用して調製した。ベージュ色固体の表題化合物（５．５２ｇ、９３％）を得た。δH (DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (dd, J 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 7.68 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J 7.9, 4.0, 0.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J 2.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．１６分。
【０１６８】
中間体３８
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［７−フルオロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体２について記載した手順にしたがって、中間体３７（４．５２ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（９．６６ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．２７ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）を利用して調製した。粗製材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で粉砕し、固体をろ去し、真空下で乾燥させて、ベージュ色固体の表題化合物（４．３７ｇ、７０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.85 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.76 (dd, J 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (dd, J 9.4, 7.0 Hz, 1H), 8.10 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 2H), 2.65 (d, J 2.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６２分。
【０１６９】
中間体３９
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体３８（４．３７ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（７．０２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を−５０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−５０℃で２．５ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３５〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色泡沫状の表題化合物（３．１４ｇ、６０％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.94 (s, 1H), 8.77-8.81 (m, 2H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 6.62 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.05 (五重線, J 8.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J 2.3 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．５６分。
【０１７０】
中間体４０
（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体４について記載した手順にしたがって、中間体３９（３．１４ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３０ｍＬ）を利用して調製した。黄色油状の表題化合物（２．４０ｇ、定量的）を得た。δH (DMSO-d6) 8.82-8.85 (m, 2H), 8.74 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 4.69 (q, J 7.7 Hz, 1H), 2.79-2.97 (m, 2H), 2.60 (d, J 2.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．２０分。
【０１７１】
中間体４１
７−フルオロ−８−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（８．０ｇ、３５．７７ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステル（９．５８ｇ、３９．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５．６９ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ）の、水（５０ｍＬ）及びＤＭＥ（１００ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素気体で３回フラッシュし、次いで９０℃で２４ｈ加熱した。混合物を室温に放冷した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機分画をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させた。粗製材料をヘキサン（５０ｍＬ）中で粉砕し、次いで固体をろ去し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体の表題化合物（９．０７ｇ、９０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.94 (s, 1H), 9.09 (1H, s), 8.61 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．２６分。
【０１７２】
中間体４２
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［７−フルオロ−８−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体２について記載した手順にしたがって、中間体４１（５．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．１４ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．３８ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を利用して調製した。粗製材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で粉砕し、固体をろ去し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体の表題化合物（５．１４ｇ、７５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.16 (s, 1H), 8.61 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．５９分。
【０１７３】
中間体４３
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体３９について記載した手順にしたがって、中間体４２（５．１３ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（７．９５ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．５６ｇ、３２．１２ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を利用して調製した。オフホワイト泡沫状の表題化合物（２．６４ｇ、４３％）を得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz, 110℃) 8.90 (s, 1H), 8.63 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.58 (t, J 9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 7.6, 5.1 Hz, 1H), 6.00-6.11 (m, 1H), 4.74-4.87 (m, 1H), 2.59 (d, J 2.5 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．５５分。
【０１７４】
中間体４４
（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体４３（２．６４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜、ｒ．ｔ．で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。次いで、水相を１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた有機分画を次いで乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させて、淡黄色固体の表題化合物（１．７６ｇ、８７％）を得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz, 110℃) 8.75 (s, 1H), 8.60 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.53 (t, J 9.3 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 2.60 (d, J 2.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．２２分。
【０１７５】
中間体４５
７−フルオロ−８−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
中間体４１について記載した手順にしたがって、水（３０ｍＬ）及びＤＭＥ（６０ｍＬ）中の２−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（６．９５ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３．５５ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）を利用して調製した。粗製材料をジエチルエーテル（７５ｍＬ）中で粉砕し、固体をろ去し、真空下で乾燥させて、褐色固体の表題化合物（５．０ｇ、８０％）を得た。δH (DMSO-d6) 10.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.72 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J 0.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J 9.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６６分。
【０１７６】
中間体４６
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［７−フルオロ−８−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体２について記載した手順にしたがって、中間体４５（４．９９ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．１２ｇ、３５．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．３８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を利用して調製した。暗褐色固体の表題化合物（５．６３ｇ、８２％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 8.62 (dd, J 7.7, 1.9 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.65 (t, J 9.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．７６分。
【０１７７】
中間体４７
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体３９について記載した手順にしたがって、中間体４６（５．６３ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（８．７２ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１０．０４ｇ、７０．６０ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を利用して調製した。ベージュ色固体の表題化合物（３．４８ｇ、５２％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.91 (s, 1H), 8.58-8.68 (m, 2H), 8.05 (dd, J 9.0, 6.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.65 (t, J 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.97-5.10 (m, 1H), 2.60 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．６６分。
【０１７８】
中間体４８
（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体４４について記載した手順にしたがって、中間体４７（３．４２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２５ｍＬ）を利用して調製した。淡黄色固体の表題化合物（２．４１ｇ、９２％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.85 (td, J 2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J 9.2 Hz, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 2.80 (d, J 7.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J 2.4 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３９分。
【０１７９】
中間体４９
２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
二酸化マンガン（２７ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、［２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１２．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１８ｈ室温で撹拌した。１８ｈ後、さらなる二酸化マンガン（２７ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらなる１８ｈ放置した。反応混合物をセライトを通してろ過し、次いで溶媒を真空中で除去して、橙色油状の表題化合物（９．５ｇ、８０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.93 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 6.82 (m, 3H).
【０１８０】
中間体５０
２−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
２，５−ジメチルピロリジン塩酸塩（１００ｍｇ）を、中間体４９（４．１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）及び３−（ピリジン−３−イル）アクロレイン（２．９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）中溶液に加えた。７日間撹拌しながら反応混合物を加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、淡褐色油状の表題化合物（３．４ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．２９分。
【０１８１】
中間体５１
２−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルバルデヒド
二酸化マンガン（４．８ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を、中間体５０（３．４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を１８ｈ撹拌した。さらなる二酸化マンガン（２．０ｇ）を加え、混合物をさらなる２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル）によって精製して、橙色固体の表題化合物（５０５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．２９分。
【０１８２】
中間体５２
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（９０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、中間体５１（４８５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物（３９５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６４分。
【０１８３】
中間体５３
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［２−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体５２（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（４０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−３５℃に温め、その温度で３０分間撹拌した。さらなる（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、温度を−３５℃未満に維持しながら混合物をさらなる２ｈ撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（２７０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．７０分。
【０１８４】
中間体５４
（Ｒ）−１−［２−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体５３（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配し、真空中で蒸発させて、淡黄色ゴム状の表題化合物（１８０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５６分。
【０１８５】
中間体５５
２−［（ヒドロキシ）（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アクリル酸エチルエステル
室温の、６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンから４０％酢酸エチル）によって精製して、黄色油状の表題化合物（５．６ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ０．９８分。
【０１８６】
中間体５６
２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５５（４．２ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロ−６−ブロモ−アニリン（４．３ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５９０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素気体でパージし、その後酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を一夜、１００℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２度洗浄した。有機相を相分離機に通過させ、濃縮した。得られた褐色のゴムをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、４０〜８０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、橙色油状の表題化合物（３ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｐＨ１０（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４０分。
【０１８７】
中間体５７
２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５６（２．８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、二酸化マンガン（２．８ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜、ｒ．ｔ．で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体の表題化合物（２．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ  ｐＨ１０（ＥＳ＋）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３８分。
【０１８８】
中間体５８
［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−イル］メタノール
−７８℃の、中間体５７（２．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に、２０分にわたってＤＩＢＡＬ−Ｈを加えた。得られた溶液を−７８℃で６０分間撹拌した。反応を２Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、得られた固体をろ過によって除去した。ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、オフホワイト固体の表題化合物（２．５ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体５９
２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−カルバルデヒド
中間体５８（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（３．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物を室温で２０ｈ撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、得られた黄色の溶液を濃縮して、黄色固体の表題化合物（１．１ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体６０
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、中間体５９（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄褐色固体の表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５２６分。
【０１９１】
中間体６１
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体６０（２．２４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（３．５８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を−４０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．０３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（１．７８ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５０９分。
【０１９２】
中間体６２
（Ｒ）−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体６１（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色固体の表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３９４分。
【０１９３】
中間体６３
２−メチルプロパン−２（Ｒ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（３．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、中間体１（１．７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．８４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に放冷し、次いでブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄褐色固体の表題化合物（１．８８ｇ、９１％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.72 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３０分。
【０１９４】
中間体６４
２−メチルプロパン−２（Ｒ）−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体６３（０．６９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１．１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃からｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６５〜９０％ＥｔＯＡｃ）、次いで第２のカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡褐色ゴム状の表題化合物（０．４２ｇ、５１％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.02 (s, 1H), 8.80 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.78 (dd, J 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.67 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J 8.5 Hz, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 1.15 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３７分。
【０１９５】
中間体６５
（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体６４（０．４２ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと粉砕した（×２）。次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物（０．１８４ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５２分。
【０１９６】
中間体６６
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
中間体６５（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を６０℃で１６ｈ加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物（０．５５ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．２７分。
【０１９７】
中間体６７
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
撹拌している、中間体６６（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（６５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、無色ゴム状の表題化合物（５０６ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．７５分。
【０１９８】
中間体６８
（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体６７（０．５０６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の、水（５ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中混合物を７０℃で４０ｈ加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄褐色固体の表題化合物（０．３４４ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４１分。
【０１９９】
中間体６９
２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
２−クロロキノリン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、及びジエチル（３−ピリジル）ボラン（４．２２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中混合物を、５分間、それを通して窒素気体を通気することによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で５ｈ加熱した。混合物を室温に放冷した。得られた沈殿物をろ去し、水（５×５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄して、淡緑色固体の表題化合物（４．３ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５３分。
【０２００】
中間体７０
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（６．０７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を、中間体６９（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．４２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に放冷し、次いでブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄褐色固体の表題化合物（３．６ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０１分。
【０２０１】
中間体７１
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体７０（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（６．３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を−４０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．２８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（１．９ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８０分。
【０２０２】
中間体７２
（Ｒ）−１−［２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体７１（０．９０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと粉砕した（×２）。次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物（０．８６ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５７分。
【０２０３】
中間体７３
８−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
２，８−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリジン−５−イルボロン酸（１．８１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中混合物を、５分間、それを通して窒素気体を通気することによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６ｈ加熱した。混合物を室温に放冷した。得られた沈殿物をろ去し、水（５×５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄して、黄褐色固体の表題化合物（４．３ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５４分。
【０２０４】
中間体７４
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（５．０４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、中間体７３（２．６９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．１８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に放冷し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）上に注ぎ、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２５〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体の表題化合物（１．９８ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６８分。
【０２０５】
中間体７５
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体７４（１．９７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムアセテート（１．６１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を−４０℃に冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．３８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で２ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５〜６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（０．５０ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．６７分。
【０２０６】
中間体７６
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体７５（０．５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（０．３７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５６分。
【０２０７】
中間体７７
２−［（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］アクリル酸エチルエステル
アクリル酸エチル（１０ｍＬ）中の２−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（５ｇ、０．０４ｍｏｌ）に、ＤＡＢＣＯ（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、無色油状の表題化合物（６２％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.32 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J 1.3 Hz, 1H), 5.91 (t, J 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J 5.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J 5.0 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.10 (t, J 7.0 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．１１分。
【０２０８】
中間体７８
２−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
室温の、脱気した、２−アミノ−３−ブロモベンゾトリフルオリド（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、中間体７７（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２５６ｍｇ）、及びトリエチルアミン（４ｍＬ）の、プロピオニトリル（４０ｍＬ）中混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。混合物を再び脱気し、２ｈ、１１０℃に加熱し、次いで、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機分画をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して黄色の油を得た。得られた粗製材料をクロロベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（６ｇ）で処理し、６０℃で２ｈ加熱し、次いで１００℃で４ｈ加熱した。混合物をセライトプラグを通してろ過し（７０℃で）、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた暗色の油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色油状の表題化合物（３．３ｇ、６６％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.87 (s, 1H), 8.59 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.70 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.06 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
中間体７９
２−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルバルデヒド
中間体７９（３．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の冷（−５０℃）トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ溶液２７．６ｍＬ）を滴下添加した。混合物を２ｈにわたって室温に温め、この温度でさらなる３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、その後１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）を滴下添加し、その間温度を周囲温度に上げた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機分画を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して淡褐色固体（３．１ｇ）を得た。混合物をＭｎＯ２（１．７ｇ）で処理し、７０℃で４ｈ加熱し、セライトプラグを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗製固体材料をジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末の表題化合物（２．３ｇ、７８％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.97 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.41 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J 7.5, 5.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体８０
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
室温の、中間体７９（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（３．５ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．９１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで５０℃で２ｈ加熱した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をセライトプラグを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、淡黄色油状の表題化合物（２．２ｇ、８３％）を得た。δH (CDCl3) 8.96 (s, 1H), 8.66 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J 7.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体８１
２−メチルプロパン−２−（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
中間体８０（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムアセテート（１．９ｇ）を加え、混合物を−３０℃に冷却した後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．７ｍＬ）を滴下添加した。１．５ｈ撹拌した後、ブライン（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温に温め、さらなる１５分間、撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、次いで、有機分画を分離し、ブライン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中でろ過した。得られた淡黄色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、淡黄色油状の表題化合物（０．９０ｇ、３５％）を得た。δH (CDCl3) 8.52 (dd, J 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.96 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J 7.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J 7.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
中間体８２
（Ｒ）−１−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
中間体８１（０．８６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液１．２５ｍＬ）を加えた。得られた固体の懸濁液にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して淡黄色油状の表題化合物（６６４ｍｇ、＞９５％）を得た。δH (CDCl3) 8.68 (d, J 4.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.71 (t, J 7.9 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.45 (d, J 26.8 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
中間体８３
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
中間体８２（６６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、６０℃で一夜加熱し、次いで７０℃で２ｈ加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色泡沫状の表題化合物（５５０ｍｇ、７６％）を得た。δH (CDCl3) 8.69 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.73 (t, J 7.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体８４
（Ｒ）−１−［２−（２−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
室温の中間体８３（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭＣＰＢＡ（０．４６ｇ）を一度に加えた。１．５ｈ後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をクエン酸（１０％水溶液）で酸性化し、ＤＣＭ中に抽出し（２×２０ｍＬ）、乾燥させ（相分離機）、真空中で濃縮した。得られた白色粉末をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、５５℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層がｐＨ５になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、これをＤＣＭ中に抽出した（４×１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（相分離機）、真空中で濃縮した。得られた黄色の油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２３：２  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、透明油状の表題化合物（３６５ｍｇ、７６％）を得た。δH (CDCl3) 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J 6.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.62 (td, J 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.30 (d, J 5.9 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
中間体８５
２−ブロモ−６−（メタンスルホニル）フェニルアミン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（メチルスルファニル）フェニルアミン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．のＭＣＰＢＡ（４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。δH (DMSO-d6) 7.77 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.18 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．１７５分。
【０２１６】
中間体８６
８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体８５（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、中間体７７（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１４９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を脱気し、１００℃で１６ｈ加熱した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、蒼白色固体の表題化合物（５７％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.50 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67-7.60 (dt, J 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 0.81 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４９分。
【０２１７】
中間体８７
８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体８６（８８０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、二酸化マンガン（１．０ｇ）で部分ごとに処理し、４５℃で４ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して、蒼白色固体の表題化合物（７９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.24 (s, 1H), 8.63 (dd, J 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 2H), 7.96 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.18-4.11 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.02 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３５分。
【０２１８】
中間体８８
［８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メタノール
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体８７（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。１ｈ撹拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒼白色固体の表題化合物（５９％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.71 (s, 1H), 8.59 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.53 (t, J 5.1 Hz, 1H), 4.52-4.43 (br s, 1H), 4.36 (d, J 4.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．１０分。
【０２１９】
中間体８９
８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体８８（１．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、二酸化マンガン（２．０ｇ）で部分ごとに処理し、室温で４ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒼白色固体の表題化合物（８３％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.98 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 3H), 7.98 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．１８分。
【０２２０】
中間体９０
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体８９（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４３６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ中で１０分間撹拌した。チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．９５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２ｈ、４５℃に温めた。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、蒼白色固体の表題化合物（９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３３分。
【０２２１】
中間体９１
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（８−メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミド
無水ＴＨＦ中の中間体９０（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムアセテート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．９４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１ｈ撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色泡沫状の表題化合物（５３％）を得た。δH (DMSO-d6;回転異性体1:1の混合物) 9.08 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.87 (m, 0.5H), 7.57 (m, 0.5H), 7.34 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.29 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 1.10 (s, 4.5H), 1.04 (s, 4.5H).
【０２２２】
中間体９２
（Ｒ）−１−［８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９１（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらなる３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮して、蒼白色固体の表題化合物（９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．２５分。
【０２２３】
中間体９３
２−［（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］アクリル酸エチルエステル
室温の、ニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のアクリル酸エチル（２０ｍＬ、約２００ｍｍｏｌ）中溶液に、ＤＡＢＣＯ（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌した。過剰のアクリル酸エチルを真空中で除去した。得られた粗製固体をヘキサンで洗浄して、オフホワイト固体の表題化合物（１８．５ｇ、９５％）を得た。δH (CDCl3) 8.62 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
中間体９４
８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体８５（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、中間体９３（４５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を脱気し、１２０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＤＣＭ−酢酸エチル）にかけて表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 9.18 (s, 1H), 8.88 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３３１分。
【０２２５】
中間体９５
８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体９４（４４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（５００ｍｇ）で部分ごとに処理し、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して表題化合物（３５５ｍｇ、８０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.18 (s, 1H), 8.88 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.15 (t, J 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．２３７分。
【０２２６】
中間体９６
８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−カルバルデヒド
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体９５（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。１ｈ撹拌した後、反応混合物をロッシェル塩でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた材料（１．６７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、二酸化マンガン（２ｇ）で処理した。ｒ．ｔ．で９０分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、残渣の固体を１：１メタノール−ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−酢酸エチル）によって精製して表題化合物（１．０ｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 10.19 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (dd, J 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.97 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J 7.9, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．０８４分。
【０２２７】
中間体９７
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸Ｎ−［８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］メト−（Ｅ）−イリデンアミド
中間体９６（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４３６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を混合し、ＴＨＦ中１０分間撹拌した。チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．９５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３ｈ、５０℃に温めた。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＤＣＭ）にかけて表題化合物（１．４ｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 9.32 (s, 1H), 8.92 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.55 (dd, J 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dt, J 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (t, J 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３１１分。
【０２２８】
中間体９８
２−メチルプロパン−２（Ｓ）−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アミド
ＴＨＦ中の中間体９７（１．３７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１．９６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．９４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物をロッシェル塩の飽和水溶液上に注ぎ、次いで、ＤＣＭ中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相シリカ上のクロマトグラフィー（６０％水；４０％メタノール）により表題化合物（１．２ｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J 7.8, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J 8.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J 8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３４１分。
【０２２９】
中間体９９
（Ｒ）−１−［８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９８（１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらなる３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、乾燥させ、濃縮して表題化合物（８７０ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J 1.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．１７１分。
【０２３０】
中間体１００
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
無水酢酸（４．４４ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を、中間体４（１５．０８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次いで、体積およそ５０ｍＬに濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色／橙色泡沫ゴム状の表題化合物（１７．０ｇ、＞９９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.40 (d, J 8.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (dd, J 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 4.5, 1.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J 3.9, 1.1 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J 7.8, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J 7.8, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (dq, J 8.1, 8.1 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｐＨ３）（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５８分。
【０２３１】
中間体１０１
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
３−クロロペルオキシ安息香酸（１３．５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体１００（１７．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２０ｈにわたって徐々に室温に温めた。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理し、３ｈ撹拌した。次いで、これを１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ８に酸性化し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、橙色泡沫ゴム状の表題化合物（１７．７ｇ、＞９９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.36 (d, J 8.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44-8.43 (s, 1H), 8.40 (ddd, J 6.4, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.75 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.97 (qd, J 8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．１２分。
【０２３２】
中間体１０２
（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチルアミン
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）と水（６５ｍＬ）との混合物を、中間体１０１（１７．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１６５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で体積およそ１００ｍＬに濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に塩基性化した。水溶液を１０％メタノール／ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離機のカートリッジに通過させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２〜２０％（９：１メタノール：２８％ＮＨ４ＯＨ）］、その後第２のカラム（アミノプロピル−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色泡沫ゴム状の表題化合物（１３．２ｇ、８３％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.93 (s, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.13 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 7.7, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J 7.8, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 4.72 (tq, J 7.4, 7.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J 6.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３１分。
【０２３３】
（例１）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体４（０．６２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色ゴム状の表題化合物（２３２ｍｇ、２７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.50 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.92 (dd, J 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.52 (ddd, J 7.8, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３９分。
【０２３４】
（例２）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している、例１（１４４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（５６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中５〜３５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体の表題化合物（５４ｍｇ、３６％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.55 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.90 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (t, J 1.5 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J 6.4, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 6.73-6.87 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０８分。
【０２３５】
代替の手順
中間体１０２（１３．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）、中間体３０（１０．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）中混合物を２０ｈ、窒素下で７０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ろ過して不溶性の固体を除去した。ろ液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中２〜２０％ＭｅＯＨ）、その後第２のカラム（アミノプロピル−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色粉末状の表題化合物（１３．４５ｇ、６２％）を得た。
【０２３６】
（例３）
Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体８（０．５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を８０℃で２．５ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭとブラインとの間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を凍結乾燥して、白色凍結乾燥固体の表題化合物（３５ｍｇ、２．３％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.44 (d, J 9.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.93 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.61 (m, 5H), 6.88 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．７８分。
【０２３７】
（例４）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体１２（２１６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び中間体３０（１８０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色ゴム状の表題化合物（９０ｍｇ、３０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.54 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.90 (m, J 4.3, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.35-3.55 (br s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９３分。
【０２３８】
（例５）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（４−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
例４（９０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、ＭＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈにわたって徐々に室温に温めた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中６〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで凍結乾燥して、白色凍結乾燥固体の表題化合物（３３ｍｇ、３５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.51-9.60 (m, 1H), 9.02-9.36 (m, 1H), 8.82-8.95 (m, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.05-8.28 (m, 4H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 6.52-6.80 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．７７分。
【０２３９】
（例６）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体１５（１．３８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、及び中間体３０（１．１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色シロップ状の表題化合物（１．１ｇ、５８％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.51 (m, 1H), 9.29 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.51 (m, 1.5H), 8.20 (m, 2.5H), 8.09 (m, 1H), 7.88 (m, 1.5H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 0.5H), 7.42 (m, 0.5H), 7.10 (m, 0.5H), 6.57 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.99 (s, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４７分。
【０２４０】
（例７）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（２−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
例６（０．５５ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を窒素下の氷浴中で撹拌し、７７％ＭＣＰＢＡ（０．２５６ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中６〜１４％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色泡沫状の表題化合物（３００ｍｇ、５３％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.56 (m, 0.5H), 9.54 (m, 0.5H), 9.28 (m, 0.5H), 9.21 (m, 0.5H), 8.89 (m, 0.5H), 8.86 (m, 0.5H), 8.29-8.35 (m, 2H), 8.17-8.23 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.15 (m, 0.5H), 7.08 (m, 0.5H), 6.63 (m, 0.5H), 6.56 (m, 0.5H), 2.19 (s, 1H), 1.59 (s, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３１分。
【０２４１】
（例８）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体１８（０．９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び中間体３０（０．７５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色シロプ状の表題化合物（０．４８ｇ、３９％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.53 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79-8.94 (m, 1H), 8.42-8.56 (m, 2H), 8.23 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.06-8.16 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.70-7.83 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５１分。
【０２４２】
（例９）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（５−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミン
例８（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、７７％ＭＣＰＢＡ（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中６〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、その後２−プロパノールから結晶化して、白色結晶状固体の表題化合物（１５５ｍｇ、３１％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.53 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90 (dd, J 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．３４分。
【０２４３】
（例１０）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体２２（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及び中間体３０（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中６０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで凍結乾燥して、オフホワイト凍結乾燥固体の表題化合物（１３５ｍｇ、６５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.59 (d, J 9.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.27 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.91 (dd, J 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.90 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J 7.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５６分。
【０２４４】
（例１１）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−メトキシピラジン−２−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体２５（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣の材料及び中間体３０（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって２度精製し、次いで凍結乾燥して、オフホワイト凍結乾燥固体の表題化合物（３０ｍｇ、２４％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.41 (m, 2H), 8.92 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (m, 4H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 4.12 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６３分。
【０２４５】
（例１２）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体２８（６１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び中間体３０（４６９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を４ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０．５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色泡沫ゴム状の表題化合物（６７９ｍｇ、８１％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.51 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.70 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.85-6.73 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３６分。
【０２４６】
（例１３）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
例２について記載した手順にしたがって、例１２（６７９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（３１７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を利用して調製した。クリーム色固体の表題化合物（４５８ｍｇ、６５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.51 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０３分。
【０２４７】
（例１４）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
例１について記載した手順にしたがって、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体３６（０．６１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．５９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物（９３ｍｇ、１０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.52 (d, J 8.9 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.93 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.69 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J 7.9, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (qd, J 7.7, 7.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．４２分。
【０２４８】
（例１５）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−メチル−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
例２について記載した手順にしたがって、例１４（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を利用して調製した。クリーム色固体の表題化合物（４５ｍｇ、４７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.55 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.29 (ddd, J 6.4, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64 (dd, J 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J 7.7, 6.6 Hz, 1H), 6.79 (qd, J 8.1, 8.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０２分。
【０２４９】
（例１６）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中懸濁液を、中間体４０（１．１２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。得られた材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色ゴム状の表題化合物（６２６ｍｇ、４０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.78-8.81 (m, 1H), 8.69 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.70-6.84 (m, 1H), 2.58 (d, J 2.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．５５分。
【０２５０】
（例１７）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
撹拌している、例１６（３５１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（１３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、得られた材料をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、淡黄色固体の表題化合物（１５２ｍｇ、４３％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.53 (d, J 8.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 9.2, 6.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.71-6.85 (m, 1H), 2.59 (d, J 2.3 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０７分。
【０２５１】
（例１８）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
例１６について記載した手順にしたがって、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４４（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を利用して調製した。黄色泡沫状の表題化合物（３０７ｍｇ、４５％）を得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz, 110℃) 9.13 (s, 1H), 8.87 (dd, J 4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (dd, J 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J 9.1 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 6.52 (q, J 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J 2.5 Hz, 3H), 2.04-2.25 (m, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．９４分。
【０２５２】
（例１９）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（２−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
例１７について記載した手順にしたがって、例１８（３０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を利用して調製した。白色固体の表題化合物（９４ｍｇ、３０％）を得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz, 110℃) 9.14 (s, 1H), 8.84-8.90 (m, 1H), 8.35-8.60 (m, 1H), 8.33 (d, J 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J 9.1 Hz, 1H), 7.10-7.50 (m, 2H), 6.58 (q, J 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J 2.5 Hz, 3H), 1.64-2.34 (m, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０８分。
【０２５３】
（例２０）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体４８（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び中間体３０（４２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を３０分間、１６０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×５０ｍＬ）。水相をさらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、暗青色固体の表題化合物（３０２ｍｇ、４４％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.48 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J 9.0 Hz, 1H), 6.69-6.83 (m, 1H), 2.58 (d, J 2.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．６３分。
【０２５４】
（例２１）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［７−フルオロ−８−メチル−２−（５−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
例１７について記載した手順にしたがって、例２０（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を利用して調製した。白色固体の表題化合物（１０１ｍｇ、３２％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.50 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H). 8.91 (dd, J 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J 9.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71-6.84 (m, 1H), 2.58 (d, J 2.3 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．１７分。
【０２５５】
（例２２）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体５４（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体３０（１７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色ゴム状の表題化合物（４１ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６５分。
【０２５６】
（例２３）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（１−オキシピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
撹拌している、例２２（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を冷却し（氷浴）、ＭＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５ｈ、５℃未満で撹拌した。５ｈ後、反応混合物をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％）によって精製して、淡黄色粉末状の表題化合物（２１ｍｇ、５８％）を得た。δH (DMSO-d6) 8.81 (d, J 1.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (dd, J 6.5, 1.0 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 3H), 7.86 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40, (dd, J 6.7, 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．０６分。
【０２５７】
（例２４）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体６２（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体３０（１２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を３ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を直接用いることによって精製して、緑色固体の表題化合物（２１０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．４８１分。
【０２５８】
（例２５）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（６−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）−５，６，８−トリフルオロキノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
撹拌している、例２４（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機層を、ＤＣＭを用いて抽出し、相分離機に通過させた。得られた黄色溶液を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色凍結乾燥固体の表題化合物（５４ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 9.89 (d, J 9.5 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H) 7.93-7.89 (m, 1H), 7.49 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 5.0 Hz, 1H), 6.92-6.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).ＬＣＭＳ  ｐＨ３（ＥＳ＋）５１７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８８６分；ＬＣＭＳ  ｐＨ１０（ＥＳ＋）５１７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９８２分。
【０２５９】
（例２６）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
撹拌している、例１（９２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％；９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。ヨウ化メチル（３０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜３５％ＭｅＯＨ）によって２度精製して、オフホワイト固体の表題化合物（１６ｍｇ、１７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.00 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.27 (dt, J 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 5.93 (q, J 7.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．３１分。
【０２６０】
（例２７）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−（１−オキシピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
撹拌している、例１（９５５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（４１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中３〜６０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体の表題化合物（３９ｍｇ、４％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.64-9.52 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.06 (dd, J 4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.78-8.71 (m, 2H), 8.67 (dd, J 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16-8.01 (m, 4H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.52 (ddd, J 7.8, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８７分。
【０２６１】
（例２８）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−（１−オキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
例２７について記載した手順にしたがって調製した。カラムからの後の分画により、黄色固体の表題化合物（５０ｍｇ、５％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.79 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.69-8.52 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.14 (dd, J 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.71 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 6.56-6.40 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．５３分。
【０２６２】
（例２９）
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体６５（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、オフホワイト固体の表題化合物（１５ｍｇ、７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.54 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J 7.7, 4.8, 0.4 Hz, 1H), 6.77 (q, J 7.7 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．２８分。
【０２６３】
（例３０）
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［８−クロロ−２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体６８（０．３４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、中間体３０（０．２８５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０１９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）中混合物を１６ｈ、加熱還流した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中３〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固体の表題化合物（３６４ｍｇ、７７％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.57 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.90 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (t, J 1.3 Hz, 1H), 8.28-8.07 (m, 4H), 7.91 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J 7.6, 6.5 Hz, 1H), 6.86-6.74 (m, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８６分。
【０２６４】
（例３１）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体７２（０．６７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び中間体３０（０．６５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中混合物を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、暗青色固体の表題化合物（２９１ｍｇ、３０％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.52 (d, J 9.2 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.92 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (dd, J 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J 8.6 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.51 (ddd, J 7.8, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (五重線, J 8.3 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．９９分。
【０２６５】
（例３２）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
撹拌している、例３１（２７３ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（９８ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２５％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト固体の表題化合物（６６ｍｇ、２３％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.54 (d, J 9.1 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (t, J 1.3 Hz, 1H), 8.26-8.07 (m, 4H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 6.76 (五重線, J 8.1 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．７１分。
【０２６６】
（例３３）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
中間体７６（０．３７ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、及び中間体３０（０．２７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を３０分間、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色ゴム状の表題化合物（３７１ｍｇ、７４％）を得た。δH (DMSO-d6) 9.55 (d, J 9.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 7.92 (dd, J 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.61 (dd, J 8.2, 0.5 Hz, 1H), 6.73 (五重線, J 8.1 Hz, 1H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５０１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ２．６７分。
【０２６７】
（例３４）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−（２−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体８４（３９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体３０（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）中混合物を７０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたオフホワイトの泡沫をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから８％ＭｅＯＨ）によって精製した。これによって得た無色のガラスをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、白色固体の表題化合物（２５５ｍｇ、４８％）を得た。δH (DMSO-d6;回転異性体約0.55:0.45の混合物として) 9.61 (d, J 9.2 Hz, 0.45H), 9.52 (d, J 9.2 Hz, 0.55H), 9.41 (s, 0.45H), 9.21 (s, 0.55H), 8.93 (dd, J 4.2, 1.5 Hz, 0.45H), 8.84 (dd, J 4.1, 1.4 Hz, 0.55H), 8.56 (m, 1H), 8.49 (d, J 7.9 Hz, 0.5H), 8.38 (d, J 6.3 Hz, 0.4H), 8.33 (m, 1.5H), 8.22 (m, 1.5H), 7.90 (m, 2H), 7.46 (m, 1.1H), 7.23 (m, 0.9H), 6.65 (m, 1H), 2.19 (s, 1.4H), 1.61 (s, 1.6H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（例３５）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体９２（３４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び中間体３０（２９４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭと硫酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ）によって精製して、蒼白色固体の表題化合物（６２％）を得た。δH (DMSO-d6;回転異性体1:1の混合物) 9.55 (m, 0.5H), 9.47 (s, 1H), 9.29 (s, 0.5H), 8.94-8.84 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49-8.41 (m, 2.5H), 8.29-8.14 (m, 1.5H), 7.97-7.85 (m, 2.5H), 7.72 (m, 0.5H), 7.41 (m, 0.5H), 7.17 (m, 0.5H), 6.58 (m, 1H), 3.47 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 1.82 (s, 1.5H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８８分。
【０２６９】
（例３６）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−（メタンスルホニル）−２−（２−メチル−１−オキシピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
撹拌している、例３５（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４ｈにわたって徐々にｒ．ｔ．に温めた。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離機）、真空中で蒸発させた。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体の表題化合物（３６％）を得た。δH (DMSO-d6;回転異性体1:1の混合物) 9.60 (d, J 9.1 Hz, 0.5H), 9.56 (d, J 9.5 Hz, 0.5H), 9.44 (s, 0.5H), 9.27 (s, 0.5H), 8.92-8.84 (m, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.54 (s, 0.5H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.38 (m, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.25 (m, 0.5H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 0.5H), 7.17 (m, 0.5H), 6.72-6.59 (br m, 1H), 3.46 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．６２分及び１．６６分。
【０２７０】
（例３７）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［８−（メタンスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＣＭ中の中間体９９（８７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び中間体３０（６６９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１ｈ、１４０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｃ−１８逆相シリカ上のクロマトグラフィー（３０〜７０％エタノール−水）により、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6) 9.60 (d, J 9.1 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.93 (dd, J 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.70 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (m, 3H), 8.22 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dt, J 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.54 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ１．８７分。
【国際調査報告】
2013537183.tif 000019
2013537183.tif 000020