(57)【要約】  ウイルス感染症を治療することにおける使用に有効である、新規な３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オン誘導体について記載する。上記３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オン誘導体を含む医薬組成物と、上記化合物又は組成物を使用するための方法についても記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩：
【化１】
2013541493.tif 000365
式中、
Ｒ1は、３〜２０個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり；
Ｚは、Ｓ又はＮＨであり；
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ5は、以下の（１）〜（４）からなる群から選択される：
（１）任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されているフェニル；
（２）任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されている６員ヘテロアリール；
（３）任意に置換されている複素環式環；及び
（４）式１ａを有する部分：
【化２】
2013541493.tif 000366
式中、
Ｗは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、並びに、１〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、上記ＮＨ、上記ＣＨ2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され；
Ｘ1及びＸ2の一方は、未置換であり、かつＣＨ、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択され、
Ｘ1及びＸ2の他方は、置換基Ｒ2に連結したＣであり、かつＲ2は、Ｈ又はＡ−Ｂであり、
ここで、Ａは、任意に置換されているアリールであるか、又は１〜１０個の炭素原子を有し、かつ任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；かつ
Ｂは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される；
Ｘ3は、Ｃ及びＮからなる群から選択され；かつ
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される；
但し、
Ｒ5が式１ａを有し、ＷがＯであり、Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり、Ｘ3がＣであり、かつＲ3がハロゲンである場合は、Ｒ1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり；並びに
Ｒ5が式１ａを有し、ＷがＳ又はＯであり、Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり、Ｘ3がＣであり、かつＲ3が置換されたアリールである場合は、Ｒ3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも１つで置換されている。
【請求項２】
Ｒ5が式１ａの部分を有し、かつＸ1及びＸ2の一方がＡ−Ｂで置換されている、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）を有する、請求項２の化合物：
【化３】
2013541493.tif 000367
式中：
Ｗは、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ、又はＯであり、かつＣＨ2及びＮＨのそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され；かつ
Ｒ3は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
【請求項４】
Ｒ2が式２ａを有する、請求項３の化合物：
【化４】
2013541493.tif 000368
式中、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１のそれぞれは、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ、及びＣＨ2からなる群から独立に選択され、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ2のそれぞれは、任意に独立に置換され、かつＡ1Ｂ1Ｃ1Ｄ1Ｅ1Ｎ環は、１以上の二重結合を任意に含有する。
【請求項５】
Ｗが、Ｏ、Ｓ、又は任意に置換されているＮＨであり；
Ｘ1及びＸ2の一方が未置換ＣＨであり、かつＸ1及びＸ2の他方がＣ−Ｒ2であり；
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキルであり；
Ｘ3が、Ｃであり；
Ｒ1が、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり；かつ
Ｒ3が、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が式１ａを有し、かつＲ3が以下の式を有する、請求項１の化合物：
【化５】
2013541493.tif 000369
式中、
ｎは、０〜３の整数であり、かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
【請求項７】
Ｗが、Ｏ、Ｓ、又は任意に置換されているＮＨであり；
Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり；
Ｘ3がＣであり；
ＹがＳであり；
ＺがＳであり；かつ
Ｒ1が、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環である、
請求項６の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）を有する、請求項１の化合物：
【化６】
2013541493.tif 000370
式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又は任意に置換されているＮＨである。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）（ａ）を有する、請求項８の化合物：
【化７】
2013541493.tif 000371
式中、
ｎは、１〜３の整数であり；かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される、
但し、
ｎが１であり、かつＷがＯ又はＳである場合、Ｒ4は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物が式ＩＩＩ（ａ）（１）を有する、請求項９の化合物：
【化８】
2013541493.tif 000372
式中、
Ｌ1は、直接結合であるか、又は１〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子とを有する、任意に置換されている連結単位であり；かつ
Ｒ8は、アミノ酸又はその誘導体の側鎖である。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物が以下の式を有する、請求項８の化合物：
【化９】
2013541493.tif 000373
2013541493.tif 000374
2013541493.tif 000375
式（ＩＩＩ）（ｂ）（１）から式（ＩＩＩ）（ｂ）（１２）のそれぞれにおいて、
ｎは、０〜３の整数であり；かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する、請求項１の化合物：
【化１０】
2013541493.tif 000376
2013541493.tif 000377
式（ＩＶ）（１）から式（ＩＶ）（６）のそれぞれにおいて、
Ｒ1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり、
ｎは、０〜３の整数であり；かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される、
但し、
式（ＩＶ）（５）及び式（ＩＶ）（６）においては、Ｒ4は、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールではない。
【請求項１３】
式（ＩＶ）（５）の化合物が式（ＩＶ）（５）（ｉ）を有する、請求項１２の化合物：
：
【化１１】
2013541493.tif 000378
【請求項１４】
Ｒ1が、任意に置換されている、５〜１２員の単環式環、デカリン、ノルボナン及びアダマンタンからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体及び請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１７】
ウイルス感染症を治療することが必要な対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、対象に請求項１５の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ウイルスが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、ブンヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、及びヘパドナウイルスからなる群から選択されるエンベロープウイルスである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
ウイルス感染症を治療するための１以上のさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１７の方法であって、上記さらなる薬剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、アセンブリ阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、又はノイラミニダーゼ阻害剤である、方法。
【請求項２０】
上記さらなる薬剤が、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビリチド、ベビリマット、ビベコン（登録商標）、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、フマル酸テノフォビルジソプロキシル、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン）、エプジコム（登録商標）（アバカビル＋ラミブジン）、トリジビル（登録商標）（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン）、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノフォビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、α−エピブロミド、アルデスロイキン、ＨＩＶ−１免疫原、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲ１０３、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アムプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル／リトナビル、フォサムプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロク、ＰＲＯ１４０、ＴＮＸ−３５５、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット、及びヒドロキシ尿素からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
細胞へのウイルス侵入を阻害する方法であって、細胞に、請求項１に記載の化合物の１以上の有効量を、ウイルス侵入を阻害するのに十分な量で投与することを含む、方法。
【請求項２２】
ヘマグルチニン（ＨＡ）媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤を同定する方法であって、
（ａ）請求項１の化合物を合成すること；
（ｂ）１つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること；
（ｃ）１以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること；
（ｄ）第二の化合物を合成すること；
（ｅ）ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること；並びに
（ｆ）工程（ｅ）の結果に基づいて、第二の化合物を、ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法第119条(e)に従い、米国仮特許出願番号６１／３５５，８０８（２０１０年６月１７日出願）に基づく優先権を主張する権利を有し、同米国仮特許出願は本明細書においてその全体が援用される。
【０００２】
技術分野
本発明の実施形態は、新規な３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オン誘導体、並びに病原体タンパク質媒介性膜融合を介して宿主細胞に侵入する病原体に関連した障害を治療するための上記化合物の使用に関する。より詳細には、上記化合物は、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン（ＨＡ）又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）糖タンパク質で媒介される融合プロセスの阻害剤である。
【０００３】
政府の実施権に関する陳述
本発明は、研究助成番号：５Ｕ５４ＡＩ０５７１５７−０４及びＲＯＩＡＩ０８０６６９の下に国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与される政府支援でその一部が為された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
エンベロープウイルスによる感染は、ウイルスによる、宿主細胞の膜上にある特定受容体の認識から始まる。エンベロープウイルスは、共通した機序によって（即ち、ビリオン上の単数又は複数の表面タンパク質によってしばしば媒介される、宿主細胞膜とウイルス膜との融合によって）宿主細胞に侵入する。この膜融合により、ウイルスのゲノムセグメントがリボ核タンパク質（ＲＮＰ）として放出されることが可能になる。例えば、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスの表面に見出される糖タンパク質である、へマグルチニン（ＨＡ）によって媒介される膜融合を介して宿主細胞に侵入する。ＨＡは、「ジェリーロール（jelly roll）モチーフ」又は「スイスロール（Swiss roll）モチーフ」として知られるタンパク質モチーフを含有するが、これまでにＸ線結晶解析によって検証されたほとんどの球状ウイルスのコートタンパク質を含む、多種多様な異なる構造にこのモチーフが頻繁に見出される。典型的には、ジェリーロールモチーフは、８つの逆平行β鎖を含むが、４より多い偶数のβ鎖であれば、ジェリーロールモチーフを形成し得る。ジェリーロールモチーフは、ＨＡの活性に重要であると考えられている、少なくとも１つの構造的特徴である。
【０００５】
ＨＡが膜結合型リボソーム上で合成されると、そのポリペプチド鎖は、最終的に、ＨＡ1及びＨＡ2として知られる２つのアミノ酸鎖へ切断され、ＨＡ1及びＨＡ2は、ジスルフィド結合で結合し得る。３個のＨＡモノマー（それぞれに１個のＨＡ1及びＨＡ2がある）は、三量体化して細胞膜へ輸送され得て、ここでＨＡ2テールは、そのモノマーの大部分を膜の外側に突出させた状態で、そのモノマーを膜へ固定する。ウイルス粒子が宿主細胞に侵入する機序には、ＨＡ2のＮ末端にある約２０の残基が関連していると考えられている。ＨＡ2上のこの部分は、融合ペプチドとして知られている。
【０００６】
ＨＡは、ウイルス感染の間に、少なくとも２つの既知の役割で機能する。第一に、ＨＡは、上記細胞へ結合し、そして第二に、ＨＡは、膜融合剤として作用する。ＨＡタンパク質は、標的細胞表面上のグリコシル化受容体分子のシアル酸残基へ結合する。結合したならば、次いでウイルスは、エンドサイトーシスを介して細胞に侵入することが出来る。シアル酸結合部位は、Ｘ線結晶解析によって、ジェリーロールモチーフ内のＨＡサブユニット先端に位置していることが示されている。
【０００７】
ＨＡはまた、膜融合剤として機能する。ウイルスが細胞へ結合してからエンドサイトーシスを介して細胞に侵入すると、細胞内小胞（結合したウイルスを今や含有する）におけるプロトンポンプにより、プロトンの蓄積が生じ、それによる小胞内でのｐＨの低下が生じる。ｐＨが約６未満に低下すれば、ＨＡは、膜融合剤として機能し得る。具体的には、ｐＨ低下は、ＨＡ中のコンホメーション変化を誘導し得る。約６より高いｐＨでは、Ｎ末端へ結合した融合ペプチドは、受容体結合部位より約１００オングストローム離れている。約６より低いｐＨでは、そのＮ末端は、受容体結合部位の領域の方へ約１００オングストローム移動する。この構造変化により、融合機序を実現し、ＨＡがウイルス膜と細胞膜とを互いに接近させることにより、ウイルスのヌクレオチドが上記細胞中へ放出されることが可能になると考えられている。低ｐＨコンホメーションの方が高ｐＨ型より熱安定であるので、この構造変化は不可逆的である。また、このコンホメーションシフトの間の獲得エネルギーは、ＨＡによって融合エネルギーとして用いられると考えられている。
【０００８】
一般的なインフルエンザ予防法であるワクチン接種は、標的細胞上の受容体結合部位の近傍で結合し得て、それによりウイルスの細胞侵入能力を制限し得る抗体の産生を可能にする。しかしながら、ウイルスは、結合部位を形成する残基中の変異を介して、そのような阻害機序を逃れ得る。さりとて、通常、そのような変異が見出されるのは、シアル酸結合ポケットの縁だけである。この結合ポケットに劇的な変異があれば、ウイルスが細胞表面受容体タンパク質へ結合することを妨げる可能性があると考えられている。このＨＡの特性により、その結合部位を、阻害作用体にとって理想的な標的の１つにさせている。ウイルス感染症に対して、ウイルスタンパク質によって媒介される融合プロセスを阻害する化合物が調査されてきた。
【０００９】
例えば、トリぺリデン（Triperiden）は、インフルエンザウイルスの複製を２０μｇ／ｍＬの濃度で阻害することが示された[ハイダー（Heider）ら、The influence of Norakin on the reproduction of influenza A and B viruses（インフルエンザＡ及びＢウイルスの複製に対するノラキン（Norakin）の影響）アーカイブ・オブ・ビロロジー(Arch Virol.) 1985;86(3-4):283-90. PMID: 2415085]。後に、この化合物は、赤血球の溶血と、ＨＡの低ｐＨ処理後のＨＡ１のトリプシン感受性とを阻害することが示された[ ゲンドン(Ghendon)ら、Haemagglutinin of influenza A virus is a target for the antiviral effect of Norakin（インフルエンザＡウイルスのヘマグルチニンは、ノラキンの抗ウイルス作用の標的である）．ジャーナル・オブ・ジェネラル・ビロロジー(J Gen Virol.)1986、６月（Jun）; 67 (Pt 6):1115-22. PMID: 3711865]。薬剤感受性株と感受性の無い株とのリアソートメントにより、トリペリデンに感受性のある標的がＨＡであることが確かめられた。その上、トリペリデン抵抗性変異がＨＡにマッピングされた［プロシュ（Prosch）ら、 Mutations in the hemagglutinin gene associated with influenza virus resistance to norakin（ノラキンに対するインフルエンザウイルス抵抗性に関連するヘマグルチニン遺伝子中の変異）．アーカイブ・オブ・ビロロジー(Arch Virol.) 1988; 102(1-2): 125-9. PMID: 3196166］。つい最近の報告では、トリペリデンによるインフルエンザウイルス複製の阻害は、プレリソソームコンパートメント中の内部ｐＨを低下させるその能力によるものであろうことが示された［オット・エス（Ott S）ら、Effect of the virostatic Norakin (triperiden) on influenza virus activities（インフルエンザウイルス活性に対するウイルス増殖抑制性ノラキン（トリペリデン）の効果）．アンチバイラル・リサーチ（Antiviral Res.） 1994 ５月（May）; 24(1):37-42. PMID: 7944312］。
【００１０】
ＨＡ阻害剤（ＢＭＹ−２７７０９）は、ＨＡサブタイプのＨ１及びＨ２を有するがＨ３は有さないインフルエンザウイルスに対して６〜８μＭのＥＣ50（５０％効果濃度）を有することが示された［ルオ（Luo）ら、Characterization of a hemagglutinin-specific inhibitor of influenza A virus（インフルエンザＡウイルスのヘマグルチニン特異的阻害剤の特性決定）．ビロロジー（Virology.）1996 １２月（Dec）1; 226(1):66-76. PMID: 8941323］。この化合物は、ウイルス複製を初期に阻害することが示されており、その阻害は可逆的であった。阻害剤抵抗性の変異がＨＡ中に見出されて、上記化合物は、溶血を阻害した［ルオ（Luo）ら、Molecular mechanism underlying the action of a novel fusion inhibitor of influenza A virus（インフルエンザＡウイルスの新規融合阻害剤の作用の根底にある分子機序）．ジャーナル・オブ・ビロロジー（J Virol.）、1997 ５月（May）; 71(5): 4062-70. PMID: 9094684］。
【００１１】
化学ライブラリースクリーニングより、ＨＡの阻害剤としてポドカルピン酸誘導体（１８０２９９）が見出された［スタスチュケ（Staschke）ら、Inhibition of influenza virus hemagglutinin-mediated membrane fusion by a compound related to podocarpic acid（ポドカルピン酸に関連した化合物による、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン媒介性膜融合の阻害）．ビロロジー（Virology.）1998、９月（Sep）1; 248(2):264-74. PMID: 9721235］。１８０２９９のＥＣ50は、インフルエンザＡ／Ｋａｗａｓａｋｉ／８６に対して０．０１μｇ／ｍＬであるが、他のウイルス株に対しては≧１０μｇ／ｍＬである。その作用の標的は、細胞融合の阻害の解析と阻害剤抵抗性変異の位置の解析とによって、やはりＨＡであることが確かめられた。
【００１２】
スクリーニングから、Ｈ３ウイルスに対してではなく、Ｈ１及びＨ２ウイルスに対してμＭ範囲にＥＣ50を有するスタキフリン（Stachyflin）も同定された［ヨシモト（Yoshimoto）ら、Identification of amino acids of influenza virus HA responsible for resistance to a fusion inhibitor, Stachyflin（融合阻害剤であるスタキフリンに対する抵抗性の原因となるインフルエンザウイルスＨＡのアミノ酸の同定）．マイクロバイオロジー・アンド・イミュノロジー（Microbiol Immunol.）2000; 44(8):677-85. PMID: 11021398］。添加時間（タイミング）、溶血の阻害、及びサブタイプのＨ１とＨ３との間におけるリアソートメントによって、スタキフリンの標的がＨＡであることが確かめられた。
【００１３】
構造支援アプローチより、ＨＡ融合の阻害剤が同定された[ ボディアン(Bodian)ら、Inhibition of the fusion-inducing conformational change of influenza hemagglutinin by benzoquinones and hydroquinones（ベンゾキノン及びヒドロキノンによる、インフルエンザ・ヘマグルチニンの融合誘導性立体構造変化の阻害）．バイオケミストリー（Biochemistry.）1993、３月（Mar）30; 32(12):2967-78. PMID: 8457561；ホフマン（Hoffman）ら、Structure-based identification of an inducer of the low-pH conformational change in the influenza hemagglutinin: irreversible inhibition of infectivity（インフルエンザ・ヘマグルチニンにおける低ｐＨ立体構造変化の誘導剤の構造に基づく同定：感染性の不可逆的な阻害）．ジャーナル・オブ・ビロロジー（J Virol.）1997、１１月（Nov）; 71(11): 8808-20. PMID: 9343241]。同定された最も有効な化合物（Ｓ１９）は、インフルエンザウイルスＸ−３１に対して０．８μＭのＥＣ50を有することが示されたが、その他の株に対するその活性については報告されなかった。興味深いことに、中等度の阻害剤（Ｃ２２）は、ＨＡの立体構造変化を妨げる他の阻害剤とは異なり、立体構造変化を融合ｐＨで促進して、その効果は、不可逆的であった。Ｃ２２は、ＨＡを不安定にして、溶血、融合、及びウイルス感染性をやはり阻害した。著者は、Ｃ２２が中性のｐＨでは立体構造変化を誘導しないので、Ｃ２２は、ＨＡをエフェクターとして不安定化させることによって、融合を促進したものと考えられると結論付けた。
【００１４】
他のエンベロープウイルスの融合タンパク質を標的とした低分子化合物も有効な抗ウイルス剤であることが示されてきた。例えば、ＢＭＳ−４３３７７１は、マイナス鎖ＲＮＡウイルスである呼吸器合胞体ウイルス（respiratory syncytial virus；ＲＳＶ）に対して０．０２μＭのＥＣ50を有する［シアンチ（Cianci）ら、Orally active fusion inhibitor of respiratory syncytial virus（呼吸器合胞体ウイルスの経口投与で有効な融合阻害剤）．アンチマイクロービアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Antimicrob Agents Chemother.）2004、２月（Feb）; 48(2):413-22. PMID: 14742189］。ＢＭＳ−４３３７７１が初期に加えたときのみにウイルス複製を阻害することが示されて、該化合物は、ＲＳＶによって誘導される細胞の合胞体形成を阻害し得た。薬剤抵抗性変異は、融合タンパク質のＦ１サブユニットにおいてのみマッピングされ、ＢＭＳ−４３３７７１がＲＳＶの複製サイクルにおいて融合工程を阻害することを示唆した。後に、ＢＭＳ−４３３７７１は、Ｎ末端７残基（heptad）反復ドメインの近傍に結合し、融合に必須のヘアピン三量体の構造を不安定にして、齧歯動物モデルにおいてウイルス感染を阻害するのに有効であることが示された［シアンチ（Cianci）ら、Antiviral activity and molecular mechanism of an orally active respiratory syncytial virus fusion inhibitor（経口投与で有効な呼吸器合胞体ウイルス融合阻害剤の抗ウイルス活性並びに分子機序）．ジャーナル・オブ・アンチマイクロービアル・ケモセラピー（J Antimicrob Chemother.）2005、３月（Mar）; 55(3):289-92. PMID: 15681582］。
【００１５】
Ｔ−２０は、ＨＩＶ感染症の治療用にＦＤＡによって承認された、ｇｐ４１媒介性ウイルス侵入のペプチド阻害剤である［マンフレディ（Manfredi）ら、A novel antiretroviral class (fusion inhibitors) in the management of HIV infection：Present features and future perspectives of enfuvirtide (T-20)（ＨＩＶ感染症の管理における新規抗レトロウイルスクラス（融合阻害剤）：エンフビルチド（Ｔ−２０）の現行の特徴と将来の展望）．カレント・メディスナル・ケミストリー（Curr Med Chem.）2006; 13(20): 2369-84. PMID: 16918361］。Ｔ−２０は、融合中間体に存在するｇｐ４１ヘリックスバンドル（helix bundle）と会合している。
【００１６】
ＨＩＶの糖タンパク質と相互作用する低分子阻害剤も開発されてきた［ジアング（Jiang）ら、N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion（ｇｐ４１の６ヘリックスバンドル形成に干渉してウイルス融合をブロックする、新規ヒト免疫不全ウイルス１型侵入阻害剤としてのＮ置換ピロール誘導体）．アンチマイクロービアル・エージェント・アンド・ケモセラピー（Antimicrob Agents Chemother.）2004、１１月（Nov）; 48(11): 4349-59. PMID: 15504864；フレイ（Frey）ら、Small molecules that bind the inner core of gp41 and inhibit HIV envelope-mediated fusion（ｇｐ４１の内部コアへ結合してＨＩＶエンベロープ媒介性の融合を阻害する低分子］．米国科学アカデミー紀要（Proc Natl Acad Sci U S A.）2006、９月（Sep） 19; 103(38): 13938-43. PMID: 16963566）。第一の事例では、合胞体形成スクリーニングより、２つのＮ置換ピロールが同定された。それらは、ｇｐ４１の６ヘリックスバンドル形成に干渉することによって、ＨＩＶ−１の融合及び侵入を阻害する。これらの化合物の作用機序は、ルシフェラーゼ細胞株に基づいたＨＩＶ侵入アッセイと色素移動に基づいた細胞−細胞融合を利用した添加時間実験(time-of-addition experiment)によって確かめられた。これら化合物の結合部位は、６ヘリックスバンドルの表面にモデル化され、それら化合物が、ＢＭＳ−４３３７７１がＲＳＶ糖タンパク質に対して作用するのと同様に、ＨＩＶ糖タンパク質に対して作用し得ることが示唆された。第二のグループは、ｇｐ４１の５ヘリックスバンドルが蛍光標識された第六のヘリックスと会合し得る、結合アッセイが考案した。このアッセイによって、ある化合物の群で、第六のヘリックスの会合を５μＭでブロックすることが見出された。この作用は、ウイルスの糖タンパク質の融合活性のみ干渉することより劇的であった。これらの化合物は、融合だけでなくＨＩＶ複製を阻害することが示された。それでも、このデータは、融合の阻害が低分子の抗ウイルス剤によってウイルス複製を阻害する現実的な機序であることをさらに裏付けるものである。
【００１７】
ウイルス感染症は、ヒトの健康にとって重大な脅威であり、全世界で有意な罹病率と死亡率とをもたらしている。例えば、世界保健機構の推計によれば、季節性インフルエンザの流行は、毎年全世界人口の５〜１５％に影響を及ぼして、１年につき３〜５百万件を上回る入院例、並びに約２５０，０００〜５００，０００件の死亡例の原因となっている（www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html）。ウイルス感染症を治療するための新規治療法のニーズがある。
【００１８】
ウイルスタンパク質によって媒介される融合プロセスを阻害する新規化合物は、重要な新しいクラスの抗ウイルス剤となる。本発明では、このような化合物、並びにウイルス感染症を治療するために上記化合物を使用する方法について記載する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の実施形態は、インフルエンザウイルスへマグルチニン（ＨＡ）又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）糖タンパク質によって媒介される融合プロセスの阻害剤としての新規３−Ｎ−シクロアルキル−５−置換−２−チオキソチアゾリジン−４−オン誘導体と、ウイルス感染症を治療又は防止するための当該化合物の使用等に関する。
【００２０】
一の全般的な態様において、本発明の実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩に関する：
【化１】
2013541493.tif 000002
式中、
Ｒ1は、３〜２０個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり；
Ｚは、Ｓ又はＮＨであり；
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ5は、以下の（１）〜（４）からなる群から選択される：
（１）任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されているフェニル；
（２）任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されている６員ヘテロアリール；
（３）任意に置換されている複素環式環；及び
（４）式１ａを有する部分：
【化２】
2013541493.tif 000003
式中、
Ｗは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、並びに、１〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、上記ＮＨ、上記ＣＨ2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され；
Ｘ1及びＸ2の一方は、未置換であり、かつＣＨ、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択され、
Ｘ1及びＸ2の他方は、置換基Ｒ2に連結したＣであり、かつＲ2は、Ｈ又はＡ−Ｂであり、
ここで、Ａは、任意に置換されているアリールであるか、又は１〜１０個の炭素原子を有し、かつ任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；かつ
Ｂは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される；
Ｘ3は、Ｃ及びＮからなる群から選択され；かつ
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される；
但し、
Ｒ5が式１ａを有し、ＷがＯであり、Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり、Ｘ3がＣであり、かつＲ3がハロゲンである場合は、Ｒ1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり；並びに
Ｒ5が式１ａを有し、ＷがＳ又はＯであり、Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり、Ｘ3がＣであり、かつＲ3が置換されたアリールである場合は、Ｒ3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも１つで置換されている。
【００２１】
好ましい実施形態では、Ｒ1が、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環である。
【００２２】
別の好ましい実施形態では、Ｒ5が、Ｘ1及びＸ2の一方がＡ−Ｂで置換されている、式１ａを有する部分である。
【００２３】
本発明のその他の態様は、本発明の実施形態による化合物を含む医薬組成物、及びウイルス感染症の治療又は防止のために上記組成物を使用する方法に関する。
【００２４】
本発明のなお別の態様は、新規抗ウイルス剤を同定するための方法に関する。本発明の実施形態によれば、上記方法は：
（ａ）式（Ｉ）の化合物を合成すること；
（ｂ）１つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること；
（ｃ）１以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること；
（ｄ）第二の化合物を合成すること；
（ｅ）ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること；並びに
（ｆ）工程（ｅ）の結果に基づいて、第二の化合物を、ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む。
これらの工程を繰り返し、該化合物とＨＡ又はＨＩＶ糖タンパク質を保有するウイルス粒子との間の相互作用の特徴を微調整することによって、最適な化合物を取得することが出来る。
【００２５】
本発明のその他の態様、特徴及び利点は、本発明の詳細な説明と、その好ましい実施形態と、添付の特許請求項とを含む以下の開示より明らかになろう。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
背景技術において、並びに本明細書を通して様々な刊行物、記事、及び特許が引用又は記載されているが、これら文献のそれぞれは、その全体が本明細書において援用される。本明細書に含まれる、文献、法令、材料、装置、物品等に関する説明は、本発明の内容を提供するためのものである。そのような説明は、上記事項の一部又は全部が、開示又は特許請求されるどの発明に関しても先行技術(prior art)の一部を形成することの自認ではない。
【００２７】
特段の定義が無い限り、本明細書において全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する技術分野における当業者に通常理解されるのと同一の意味を有する。さもなければ、本明細書において特定の用語は、本明細書において記載される意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、公開特許出願及び公報は、本明細書に完全に記載されているかの如く本明細書において援用される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形の不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」には、文脈が明確に複数では無いことを示していない限り、複数形への意図も含まれていることに留意されたい。
【００２８】
定義
本明細書において、「組成物」という用語には、特定された量で、特定された成分を含む産物、並びに特定された量での特定された成分の組合せから直接又は間接に生じる任意の産物が含まれるものと意図される。
【００２９】
本明細書において、「対象」という用語は、本発明の実施形態による化合物又は組成物が投与されるか又は投与された、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書において「哺乳動物」という用語には、任意の哺乳動物が含まれる。哺乳動物の例には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等が含まれ、より好ましくはヒトであるが、これらに限定されるものでは無い。好ましくは、対象は、ウイルス感染症のような、病原体に関係した障害の観察若しくは実験の必要があるものであるか、又は上記障害の観察若しくは実験の対象になっているものであるか、或いは上記障害の治療若しくは防止の必要があるものであるか、又は上記障害の観察若しくは実験の対象になっているものである。
【００３０】
一実施形態において、「治療」又は「治療すること」とは、疾患若しくは障害又はそれらの少なくとも１つの識別可能な症状の改善、予防又は回復を意味し、例えば、インフルエンザウイルス感染症における発熱又はその他インフルエンザ症状を低減するかの如く、障害の症状を低減するか又は安定させることによって、病原体に関係した障害を治療することを意味する。別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、哺乳動物中で、又は哺乳動物により必ずしも識別可能なものでも無い、治療される疾患又は障害に関係した少なくとも１つの測定可能な生体パラメータ（physical parameters）の改善、予防又は回復を意味し、例えば、病原体の宿主細胞への侵入を阻止することにより宿主細胞における病原体の数を低下させることによって、病原体に関係した障害を治療することを意味する。さらに別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、生体パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害の進行を阻害するか又は遅らせることを意味する。さらに別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを意味する。
【００３１】
特定の実施形態では、対象の化合物が防止手段として投与される。本明細書において、「防止」又は「防止すること」とは、所与の疾患又は障害を罹患するリスクの低減を意味する。この実施形態の好ましい様式では、特定された化合物が、病原体に関係した障害の素因がある対象（若年若しくは高齢の対象、又はその他の理由で免疫不全を有する対象等）へ防止手段として投与される。
【００３２】
本明細書において、「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他臨床家によって求められている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を引き起こす化合物の量を意味し、生物学的又は医学的反応には治療される疾患又は障害の症状の軽減が含まれ得る。好ましい実施形態においては、治療有効量は、ウイルス感染症の如く、病原体に関係した障害を治療する、その障害の治療を改善する、又はその障害を予防的に防止するのに有効である。
【００３３】
「予防有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又はその他臨床家によって求められる通り、対象において障害の発症を阻害する活性化合物又は活性医薬品の量を意味し、その障害の遅延は、ウイルスタンパク質媒介性融合プロセスの阻害によって媒介される。
【００３４】
本明細書において、範囲は、「約」１つの特定値から、及び／又は、それから「約」別の特定値までの範囲として表され得る。そのような範囲が表される場合、別の態様では、１つの特定値から、及び／又はその他の特定値までの範囲が含まれる。同様に、数値が先行する「約」を用いることにより概数として表される場合、その特定値は、別の態様を形成すると解される。さらに、範囲のそれぞれの端点は、一方の端点との関係においても、並びに一方の端点とは無関係であっても、その両方において有意であると解される。また、本明細書では数多くの数値が開示されているが、それぞれの数値は、本明細書においては、その数値それ自体だけでなく、「約」その特定値としても開示されていると解される。例えば、「１０」という数値が開示される場合、「約１０」も開示される。ある数値が開示されるならば、当業者に適宜理解されるように、その数値「以下」、その数値「以上」、並びに数値間の想定され得る範囲も開示されると解される。例えば、「１０」という数値が開示されるならば、「１０以下」並びに「１０以上」も開示される。また、本出願を通してデータがいくつかの異なる形式で提供されているが、このデータは、データ点の、端点及び開始点、並びに任意の組合せの範囲も表していると理解される。例えば、特定のデータ点「１０」と、特定のデータ点「１５」とが開示されているならば、１０と１５との間だけでなく、１０及び１５「より大きい」、「それら以上」、「それら未満」、「それら以下」、並びに「それらに等しい」も開示されるとみなされると理解される。また、２つの特定単位の間における各単位も開示されると理解される。例えば、１０と１５とが開示されるならば、１１、１２、１３、及び１４も開示されている。
【００３５】
本明細書に記載される「有機単位（organic unit）」という用語は、１個以上の炭素原子を含み、かつ化合物又はその医薬的に許容される塩の１つの一部を形成する基又は部分を意味する。例えば、本明細書の各所で言及される置換基単位の多くが有機単位である。本明細書において開示される化合物及び／又は塩におけるそれらの存在との関係で有効に機能するために、有機単位は、標的酵素への所望される結合性、可溶性、生体吸収の特性を提供するために、制限されたサイズ及び／又は分子量の可変範囲をしばしば有するべきである。例えば、有機単位は、例えば１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を有し得る。有機単位は、その有機単位の炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素をしばしば有し、、また、置換された有機化合物に見出される、酸素、窒素、イオウ等の一般的なヘテロ原子、又はハロゲン、リン等の無機原子を任意に含有し得る。無機原子を含まない有機基の一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、有機基が、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リン等を含む、その有機基に又はその有機基中に結合している１〜１０個の無機へテロ原子を含有し得る。有機基の例には、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、又は置換複素環式基が含まれるが、これらに限定されることは無く、ここで、これらの用語は、本明細書の各所で定義される。ヘテロ原子を含む有機基の幾つかの非限定的な例には、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基等が含まれる。
【００３７】
特段の定めが無い限り、本明細書において「アルキル」という用語は、飽和した、一価である、非分岐又は分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、未置換であってもよいし、或いは１以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書において置換及び未置換の「ハロアルキル」は、水素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル単位を意味し、例えば、トリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピルが挙げられる。
【００３９】
特段の定めがない限り、本明細書において「シクロアルキル」という用語は、単独で用いられたとしても、或いは置換基の一部としても用いられたとしても、任意の飽和環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。シクロアルキルは、デカリン、ノルボナン、アダマンタン等、単環、縮合環又は二環式環であり得る。
【００４０】
特段の定めがない限り、本明細書において「部分不飽和炭素環」と言う用語は、単独で用いられたとしても、又は置換基の一部として用いられたとしても、炭素環が少なくとも１つの不飽和結合を含有する、任意の部分不飽和環系を意味し、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を意味する。
【００４１】
任意に置換されている、即ち、置換及び未置換である、直鎖、分岐鎖又は環式のアルキル単位には、以下の非限定的な例が含まれる：メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、イソプロピル（Ｃ3）、シクロプロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、イソブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、シクロブチル（Ｃ4）、シクロペンチル（Ｃ5）、シクロヘキシル（Ｃ6）等；一方、置換された、直鎖、分岐鎖又は環式のアルキルを含み、その非限定的な例には、ヒドロキシメチル（Ｃ1）、クロロメチル（Ｃ1）、トリフルオロメチル（Ｃ1）、アミノメチル（Ｃ1）、１−クロロエチル（Ｃ2）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ2）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ2）、２，２，２−トリフルオロエチル（Ｃ3）、３−カルボキシプロピル（Ｃ3）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ4）等が含まれる。
【００４２】
置換及び未置換である、直鎖、分岐鎖又は環式のアルケニルには、エテニル（Ｃ2）、３−プロペニル（Ｃ3）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ3）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ3）、ブテン−４−イル（Ｃ4）等が含まれ；さらに、置換された、直鎖又は分岐鎖のアルケニルも含まれ、その非限定的な例には、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ2）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ4）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル（Ｃ9）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ9）等が含まれる。
【００４３】
置換及び未置換である、直鎖又は分岐鎖のアルキニルには、エチニル（Ｃ2）、プロプ−２−イニル（また、プロパルジル）（Ｃ3）、プロピン−１−イル（Ｃ3）、及び２−メチル−ヘクス−４−イン−１−イル（Ｃ7）が含まれ；さらに、置換された、直鎖又は分岐鎖のアルキニルも含み、その非限定的な例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘクス−３−イニル（Ｃ7）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル（Ｃ8）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニル（Ｃ9）等が含まれる。
【００４４】
本明細書において、「複素環式環」という用語は、Ｃ原子と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有し、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１個以上の更なるヘテロ原子を任意に含有する、飽和又は部分不飽和である任意の環構造を意味する。環は、単環、縮合環、又は二環式環であり得る。単環式又は二環式の複素環式環は、結果として安定した構造となるように、環における任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。好適な単環式又は二環式の複素環式環の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【００４５】
特段の定めがない限り、本明細書において「アルコキシ」という用語は、一般式：−ＯＲ100、但し、Ｒ100は、上記に定義される如く、アルキル単位、アルキレニル単位、又はアルキニル単位である、を有する単位を意味し、例えば、メトキシ、メトキシメチル、メトキシメチルがある。その他アルコキシの例には、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。アルコキシ基は、未置換であっても、或いは１以上の適当な置換基で置換されてもよい。
【００４６】
特段の定めがない限り、本明細書において「アリール」という用語は、単独で用いられても、又はその他用語と組合せて用いられても（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、共役芳香族６員環を有する少なくとも１個のベンゼン環を含む環式有機単位を意味し、その非限定的な例には、フェニル（Ｃ6）、ナフチレン−１−イル（Ｃ10）、ナフチレン−２−イル（Ｃ10）が含まれる。アリール環においては、１個以上の水素原子が別の有機基又は無機基によって置換され得る。置換アリール環の非限定的な例には、４−フルオロフェニル（Ｃ6）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ6）、３−メチルフェニル（Ｃ6）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ6）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ6）、２−シアノフェニル（Ｃ6）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ6）、３−メトキシフェニル（Ｃ6）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ10）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ10）、及び６−シアノナフチレン−１−イル（Ｃ10）が含まれる。
【００４７】
本明細書において、特段の定めがない限り、「アラルキル」は、フェニル、ナフチル等のアリール基で置換された、任意の低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等がある。
【００４８】
本開示の記載を通して、「チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル（thiophene-2-yl and thiophene-3-yl）」という綴りを有する用語は、それぞれの式：
【化３】
2013541493.tif 000004
をそれぞれ有するヘテロアリール単位を記載するのに用いられるが、本開示の化合物を命名する場合、これらの部分の化学命名法は、典型的には、それぞれ「チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル（thiophen-2-yl and thiophen-3-yl）」と綴られる。本明細書において、本開示の化合物を構成する単位又は部分として上記環を記載するときに「チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル（thiophene-2-yl and thiophene-3-yl）」という用語を使用するのは、単に、本明細書でどの環について言及されているのかを当業者に明確にする目的からである。
【００４９】
特段の定めがない限り、本明細書において「ヘテロアリール基」という用語は、単独で用いられたとしても、或いは置換基の一部として用いられたとしても、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有し、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を任意に含有する、任意の５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環構造を意味する。ヘテロアリール基は、結果として安定した構造となるように、その環の任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合してもよい。好適なヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【００５０】
以下は、本開示によるヘテロアリール環の非限定的な例である：
【化４】
2013541493.tif 000005
【００５１】
本明細書において、特段の定めがない限り、「ベンゾ縮合ヘテロアリール」という用語は、環の一方がフェニルであり、かつ他方が５〜６員ヘテロアリールである、二環式の環構造を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールは、ヘテロアリールの亜集合である。好適な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、プテリジニル等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【００５２】
本明細書において、特段の定めがない限り、「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、環の一方がフェニルであり、かつ他方が３〜８員シクロアルキルである、二環式の環構造を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルは、シクロアルキル基の亜集合であり、ここでシクロアルキルには、ヘテロシクロアルキルも包含される。好適な例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、１，３−ベンゾジオキソリル（３，４−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、インドリニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロピラニル、ベンゾジヒドロチオフェン等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【００５３】
上述のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環式環のいずれでも、本明細書でさらに記載されるように、水素が１個以上の置換基で任意に置換され得る。
【００５４】
特定の基が「置換」されている場合、その基は、置換基のリストから独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有し得る。
【００５５】
置換基に関連して、「独立に」という用語は、そのような置換基が２個以上可能である場合に、それら置換基が同一であっても、或いは互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００５６】
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。対応して、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００５７】
本明細書において、化合物の名称には、該化合物の全ての可能な存在する異性体（例えば、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はラセミ混合物）、エステル、プロドラッグ、代謝産物の形態、又は医薬的に許容される塩が含まれると意図されている。
【００５８】
当業者は、本発明の実施形態による化合物がそれらの構造中に１個以上の不斉炭素原子を有し得ることを認識する。本発明には、その範囲内において、当該化合物の立体化学的に純粋な異性体だけでなくて、されらのラセミ体も含まれると意図されている。立体化学的に純粋な異性体は、当該技術分野で知られた原理の応用によって入手し得る。ジアステレオ異性体は、分別晶出及びクロマトグラフィー技術等の物理的な分離法によって分離してもよく、エナンチオマーは、光学活性酸又は光学活性塩基を用いたジアステレオマー塩の選択晶出によるか、或いはキラルクロマトグラフィーによって、互いに分離してもよい。純粋な立体異性体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発材料から合成的に、又は立体選択的な反応を用いることによって調製して得る。
【００５９】
本発明の化合物の中には、トランス異性体及びシス異性体を有し得る。加えて、本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの慣用技術によって分離してもよい。化合物は、単一の立体異性体としても、又はいくつかの可能な立体異性体の混合物としてのラセミ体で調製してもよい。非ラセミ体は、合成又は分割(resolution)のいずれによっても取得され得る。例えば、化合物は、塩生成によるジアステレオマー対の形成等の標準技術によってその成分となるエナンチオマーへ分割してよい。化合物はまた、キラル補助剤への共有結合、それに続くクロマトグラフィー分離及び／又は結晶学的分離、並びにキラル補助剤の除去によって分割してよい。あるいは、化合物は、キラルクロマトグラフィーを用いて分割してよい。本発明の範囲には、全ての上記の如く異性体又は立体異性体それら自体だけでなく、シス異性体及びトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、並びにエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物も同様に含まれるものと意図されている。
【００６０】
本明細書において「医薬的に許容される塩（複数）」という語は、哺乳動物における局所使用に安全かつ有効であり、並びに所望の生物学的活性を保持する、対象となる化合物の塩を意味する。医薬的に許容される塩には、特定された化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。医薬的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩（サッカラート）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。本発明において用いられる特定の化合物は、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成し得る。好適な塩基性塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、及びジエタノールアミン塩が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。医薬的に許容される塩の概説については、本明細書ににおいて援用される、バージ（BERGE）ら、66ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（J. PHARM. SCI.）1-19 (1977) を参照のこと。
【００６１】
本明細書において、「保護基」という用語は、化合物調製のためのプロセスの何れかの間で関係する分子の何れかにおける感受性基又は反応性基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基、オキソ基又はカルボキシ基）を保護するのに必要であり、及び／又は望まれる手段を指す。「有機化学における保護基（Protective groups in Organic Chemistry）」ジェー・エフ・ダブリュ・マクオミー(J.F.W.  McOmie)（監修）プレナム・プレス（Plenum Press）（1973）；及び ティー・ダブリュ・グリーン及びピー・ジー・エム・ワッツ（T.W. Greene & P.G.M.  Wuts）「有機合成における保護基（Protective groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)（1991）に記載されているもの等、慣用の保護基が当業者に知られている。保護基は、本開示に照らして、当該技術分野において既知の方法を用いて、簡便な後続の段階で取り除き得る。
【００６２】
本明細書において、「アミノ酸の側鎖」という用語は、アミノ酸のα炭素原子に結合する連結原子の基の何れかを指す。側鎖は、非極性、非荷電極性、又は荷電極性であり得る。本発明において用いられ得る側鎖の例には、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンの側鎖等、普通に存在する２０種のα−アミノ酸に関連するものが含まれる。本発明において用いられ得る側鎖には、タンパク質及び非タンパク質化合物において微量で見出されるもの等、その他のアミノ酸に関連するものも含まれる。これらのその他アミノ酸は、当該技術分野で知られる方法を用いた、一般的なアミノ酸の修飾より得られ得る。本発明において用いられ得る側鎖には、アミノ酸類似体と関連するものも含まれる。
【００６３】
本発明の実施により幾つかの有利な点を実現することが可能であるが、そのうちの一部が非限定的な有利な点として本明細書に開示されている。第一に、本明細書に開示される化合物は、ウイルス等の病原体が生じる前でも後でも対象へ投与することが出来る。開示化合物は、標的細胞へのビリオンの結合を少なくとも部分的に阻害し得るだけでなく、感染が生じた後ではウイルス複製を少なくとも部分的に阻害し得ることが見出されている。第二に、ビリオンに対する開示化合物の効果は、不可逆的であると考えられ、従ってビリオンへ結合した開示化合物が希釈されても、インフルエンザ感染症又はＨＩＶ感染症に対する本化合物の効力を低下させる可能性は低い。第三に、本明細書に開示される化合物は、低濃度（例えば、０．４ｎＭほどの低さ）で投与することが出来る。第四に、本明細書に開示される化合物は、容易に合成し得ることから、広範囲の流通が可能であろう。本開示の実施により、更なる有利な点が実現されると考えられる。
【００６４】
化合物
一の一般的な態様において、本願は、式（Ｉ）を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩に関する：
【００６５】
【化５】
2013541493.tif 000006
式中、
Ｒ1は、３〜２０個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり；
Ｚは、Ｓ又はＮＨであり；
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ5は、以下の（１）〜（４）からなる群から選択される：
（１）任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で任意に置換されているフェニル；
（２）任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で任意に置換されている６員ヘテロアリール；
（３）任意に置換されている複素環式環；及び
（４）式１ａを有する部分：
【００６６】
【化６】
2013541493.tif 000007
式中、
Ｗは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、並びに、１〜４個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、かつ上記ＮＨ、上記ＣＨ2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され；
Ｘ1及びＸ2の一方は、未置換であり、かつＣＨ、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択され、
Ｘ1及びＸ2の他方は、置換基Ｒ2に連結したＣであり、かつＲ2は、Ｈ又はＡ−Ｂであり、
Ａは、任意に置換されているアリールであるか、又は１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；かつ
Ｂは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択され；
Ｘ3は、Ｃ及びＮからなる群から選択され；かつ
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される；
但し、
Ｒ5が式１ａを有し、ＷがＯであり、Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり、Ｘ3がＣであり、かつＲ3がハロゲンである場合は、Ｒ1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり；並びに
Ｒ5が式１ａを有し、ＷがＳ又はＯであり、Ｘ1及びＸ2が共にＣＨであり、Ｘ3がＣであり、かつＲ3が置換されたアリールである場合は、Ｒ3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも１つで置換されている。
【００６７】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、Ｘ1及びＸ2の一方がＡ−Ｂで置換されている式１ａのＲ5を有する。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）を有する：
【化７】
2013541493.tif 000008
式中：
Ｗは、ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ又はＯであり、上記ＣＨ2及び上記ＮＨのそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換されており；
Ｒ3は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択され；かつ
Ｒ1、Ｘ1、及びＸ2のそれぞれは、式（Ｉ）中のそれと同じ意味を有し、かつＸ1及びＸ2の一方は、Ａ−Ｂで置換されている。
【００６９】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ1及びＸ2の一方は、ＣＨ、Ｏ、Ｓ又はＮであり、Ｘ1及びＸ2の他方は、置換基Ｒ2に結合したＣであり、かつＲ2は、式２ａを有する：
【００７０】
【化８】
2013541493.tif 000009
式中、Ａ1、Ｂ1、Ｃ1、Ｄ1、Ｅ1のそれぞれは、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ及びＣＨ2からなる群から独立に選択され、ＮＨ、ＣＨ及びＣＨ2のそれぞれは、任意に独立に置換され、かつＡ1Ｂ1Ｃ1Ｄ1Ｅ1Ｎ環は、１以上の二重結合を任意に含有する。
【００７１】
本発明の実施形態によれば、上記に記載の式２ａのＲ2を有する式（ＩＩ）の化合物において、
Ｗは、Ｏ、Ｓ又は任意に置換されているＮＨであり；
Ｘ1及びＸ2の一方はＣＨであり、かつＸ1及びＸ2の他方はＣ−Ｒ2であり；
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキルであり；
Ｘ3はＣであり；
Ｒ1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり；かつ
Ｒ3は、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールである。
【００７２】
式２ａのＲ2を有する式（ＩＩ）の他の例示化合物には、限定されないが、以下が含まれる：
【化９】
2013541493.tif 000010
式中、Ｘ及びＺのそれぞれは、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮ（Ｒ）（Ｒは、アルキル又はアリールである。）からなる群から独立に選択され、Ａは、Ｃ1〜Ｃ10の未置換又は置換のアリール又はアルキル鎖から選択され、Ａ1、Ｂ1、Ｃ1、Ｄ1、Ｅ1のそれぞれは、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｏ、ＣＨ及びＣＨ2からなる群から独立に選択され、Ａｒは、置換又は未置換のアリール又はヘテロアリール環からなる群から選択される。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ5は式１ａを有し、かつＲ3はベンゾピラニル又はキノリニルであり、ベンゾピラニル又はキノリニルには、以下の式を有する部分が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【００７４】
【化１０】
2013541493.tif 000011
【００７５】
式中、
ｎは、０〜３の整数であり、かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
【００７６】
本発明の実施形態によれば、本明細書に記載のもの等、式１ａのＲ5と、ベンゾピラニル又はキノリニルのＲ3とを有する式（Ｉ）の化合物において、
Ｗは、Ｏ、Ｓ又は任意に置換されているＮＨであり；
Ｘ1及びＸ2は共にＣＨであり；
Ｘ3はＣであり；
ＹはＳであり；
ＺはＳであり；かつ
Ｒ1は任意に置換されている縮合又は二環式のシクロアルキル環である。
【００７７】
ベンゾピラニル又はキノリニルのＲ3を有する式（Ｉ）のその他の例示化合物には、以下の式を有する化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【００７８】
【化１１】
2013541493.tif 000012
【００７９】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＷのそれぞれは、式（Ｉ）におけるそれらと同じ意味を有し、好ましくは、ＷはＣＨ2、Ｓ、ＮＨ又はＯであり、かつ上記ＣＨ2及び上記ＮＨのそれぞれはアルキル又はアリールで任意に置換され、
ｎは０〜３の整数であり、並びに
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
【００８０】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩ）（ｃ）（１）の例示化合物は式（ＩＩ）（ｃ）（１）（ｉ）を有する。
【００８１】
【化１２】
2013541493.tif 000013
【００８２】
式中、Ｒ1、Ｒ4及びｎのそれぞれは、式（ＩＩ）（ｃ）（１）におけるそれらと同じ意味を有する。
【００８３】
式（ＩＩ）（ｃ）（１）の例示化合物には、表１中で３ａ型の下に列挙される化合物と表３の更なる化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【００８４】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）（ｃ）（２）の例示化合物が式（ＩＩ）（ｃ）（２）（ｉ）を有する。
【００８５】
【化１３】
2013541493.tif 000014
【００８６】
式（ＩＩ）（ｃ）（２）の例示化合物には、表１中で３ｂ型の下に列挙される化合物と表３における更なる化合物とが含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）を有する。
【００８８】
【化１４】
2013541493.tif 000015
【００８９】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のそれぞれは、式（Ｉ）におけるそれらと同じ意味を有し、Ｗは、Ｏ、Ｓ又は任意に置換されているＮＨである。
【００９０】
本発明の一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）におけるＲ2はＨである。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の例示化合物には、式ＩＩＩ（ａ）を有する化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【００９２】
【化１５】
2013541493.tif 000016
【００９３】
式中、
ｎは、１〜３の整数であり；かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択され、好ましくは、ｎが１であり、かつＷがＯ又はＳである場合、Ｒ4は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
【００９４】
本発明の特定の実施形態では、式ＩＩＩ（ａ）の例示化合物は式ＩＩＩ（ａ）（ｉ）を有する。
【００９５】
【化１６】
2013541493.tif 000017
【００９６】
式中、Ｒ1、Ｒ4及びｎのそれぞれは、式ＩＩＩ（ａ）におけるそれらと同じ意味を有する。
【００９７】
式ＩＩＩ（ａ）の例示化合物のいくつかは、表１に１型の下に列挙されている。
【００９８】
本発明の実施形態では、式ＩＩＩ（ａ）の化合物は式（ＩＩＩ）（ａ）（１）を有する。
【００９９】
【化１７】
2013541493.tif 000018
【０１００】
式中、Ｒ1及びＷは、それぞれ、式ＩＩＩ（ａ）におけるそれらと同じ意味を有し、Ｌ1は、直接結合であるか、又は１〜４個の炭素原子とＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される最大２個のヘテロ原子とを有する、任意に置換されている連結単位であり；かつＲ8はアミノ酸又はその誘導体の側鎖である。
【０１０１】
本発明の特定な実施形態では、式（ＩＩＩ）（ａ）（１）の例示化合物は式（ＩＩＩ）（ａ）（１）（ｉ）を有する。
【０１０２】
【化１８】
2013541493.tif 000019
【０１０３】
式中、Ｒ1及びＲ8のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ａ）（１）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）（ａ）（１）の例示化合物には、表１において４型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１０５】
本発明の一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）におけるＲ2は、Ａ−Ｂであって、Ａは、任意に置換されているアリール、又は１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されている、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、かつＢは水素である。
【０１０６】
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）におけるＲ2は、Ａ−Ｂであって、Ａは、任意に置換されているアリール、又は１〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されている、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、かつＢは、アルコキシ、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
【０１０７】
本発明の実施形態による式（ＩＩＩ）の化合物には、以下の式を有する化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１０８】
【化１９】
2013541493.tif 000020
2013541493.tif 000021
2013541493.tif 000022
【０１０９】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（１）から式（ＩＩＩ）（ｂ）（１２）のそれぞれにおいて、Ｒ1及びＷのそれぞれは、式（ＩＩＩ）におけるそれらと同じ意味を有し；ｎは、０〜３の整数であり；かつＲ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（１）の例示化合物は式（ＩＩＩ）（ｂ）（１）（ｉ）を有する。
【０１１１】
【化２０】
2013541493.tif 000023
【０１１２】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、かつｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（１）におけるそれと同じ意味を有する。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（１）の例示化合物には、表１で５型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１１４】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（２）の化合物は式（ＩＩＩ）（ｂ）（２）（ｉ）を有する。
【０１１５】
【化２１】
2013541493.tif 000024
【０１１６】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、かつｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（２）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（２）の例示化合物には、表１で６型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１１８】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（３）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（３）（ｉ）を有する：
【０１１９】
【化２２】
2013541493.tif 000025
【０１２０】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、かつｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（３）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（３）の例示化合物には、表１で７型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１２２】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（４）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（４）（ｉ）を有する：
【０１２３】
【化２３】
2013541493.tif 000026
【０１２４】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、かつＸ、ｎ、Ｒ1、Ｒ4及びＲ6のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（４）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（４）の例示化合物には、表１で８型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１２６】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（５）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（５）（ｉ）を有する：
【０１２７】
【化２４】
2013541493.tif 000027
【０１２８】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、ｎ、Ｒ1、Ｒ4及びＲ7のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（５）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（５）の例示化合物には、表１で９型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１３０】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（６）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（６）（ｉ）を有する：
【０１３１】
【化２５】
2013541493.tif 000028
【０１３２】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、ｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（６）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（６）の例示化合物には、表１で１０型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１３４】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（７）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（７）（ｉ）を有する：
【０１３５】
【化２６】
2013541493.tif 000029
【０１３６】
式中、ｋは、１〜１０の整数であり、ｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（７）におけるそれらと同じ意味を有する。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（７）の例示化合物には、表１で１１型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１３８】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（８）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（８）（ｉ）を有する：
【０１３９】
【化２７】
2013541493.tif 000030
【０１４０】
式中、ｋは１〜１０の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、Ｒ5は、本明細書においてＲ4について記載される置換基の群から独立に選択されるもの等の置換基であり；ｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（８）のそれらと同じ意味を有する。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（８）の例示化合物には、表１で１３型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１４２】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（９）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（９）（ｉ）を有する：
【０１４３】
【化２８】
2013541493.tif 000031
【０１４４】
式中、ｋは１〜１０の整数であり、ｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（９）のそれらと同じ意味を有する。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（９）の例示化合物には、表１で１２型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１４６】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）（ｂ）（１０）の化合物が式（ＩＩＩ）（ｂ）（１０）（ｉ）を有する：
【０１４７】
【化２９】
2013541493.tif 000032
【０１４８】
式中、ｋは１〜１０の整数であり、ｎ、Ｒ1及びＲ4のそれぞれは、式（ＩＩＩ）（ｂ）（１０）のそれらと同じ意味を有する。
【０１４９】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（１０）の例示化合物には、表１で１４型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１５０】
式（ＩＩＩ）（ｂ）（１１）及び式（ＩＩＩ）（ｂ）（１２）の例示化合物には、表３に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１５１】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
【化３０】
2013541493.tif 000033
【０１５２】
式（ＩＶ）（１）から式（ＩＶ）（６）のそれぞれにおいて、
Ｒ1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり、
ｎは、０〜３の整数であり；かつ
Ｒ4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される、
但し、
式（ＩＶ）（５）及び式（ＩＶ）（６）においては、Ｒ4は、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールではない。
【０１５３】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＶ）（５）の化合物が式（ＩＶ）（５）（ｉ）を有する。
【化３１】
2013541493.tif 000034
式（ＩＶ）（５）（ｉ）
【０１５４】
式（ＩＶ）（１）から式（ＩＶ）（６）の例示化合物には、表１で１５型及び１６型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
【０１５５】
本発明の更なる例示化合物がまた表３に提供されている。
【０１５６】
合成の方法
本発明の実施形態による化合物は、以下に一般的に記載されているような、さらに以下に続く例示化合物によってより具体的に説明されているような、様々なプロセスによって調製することが出来る。
【０１５７】
１型化合物の合成：基本スキーム
【化３２】
2013541493.tif 000035
【０１５８】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化３３】
2013541493.tif 000036
【０１５９】
以下の一般的な手順によって、３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）の化合物を合成することが出来る。ＰＰｈ3（６．３ｇ，２４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へＤＩＡＤ（５．２ｇ，２４ミリモル）を−７８℃で２分以内に加えて、生成した混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。シクロアルキルアルコール（３０ミリモル）を−７８℃で添加した後、この混合物を１０分間撹拌した。この溶液にロダニン（２．７ｇ，２０ミリモル）を−７８℃で加え、生成した混合物を最初−７８℃で１０分間撹拌してから、次いで室温へ温めて一晩撹拌した。この反応を水（３０ｍＬ）の添加によって終了させ、生成した固形物を濾過して除く。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下での溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を得た。
【０１６０】
５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド（ＩＩ）の化合物は、以下の一般手順によって合成することが出来る。トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒における５−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ，８．６ミリモル）、アリールボロン酸（９．０ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０４ｍｇ，０．０９ミリモル）を室温で加え、この反応混合物を還流条件下で１０時間撹拌した。室温へ冷却した後、この反応混合物を濃縮して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を最初に塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄してから、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、所望の生成物を得た。
【０１６１】
（Ｚ）−３−シクロアルキル−５−（（５−アリールフラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（ＩＩＩ）は、以下の一般手順によって合成することが出来る。３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及び５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド（ＩＩ）（０．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、無水ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温で加えて、この混合物を１６時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、下記に説明する通りの所望の生成物を得た。
【０１６２】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化３４】
2013541493.tif 000037
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.01-1.89 (m, 6H), 1.81 (s, 1H), 1.73 (d, J = 12.6, 1H), 1.57 (s, 2H).  HRMS (ESI): 512.1558 (M+H)。
【０１６３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化３５】
2013541493.tif 000038
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (d, J = 3.9, 1H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.62-1.61 (m, 5H), 1.28-1.27 (m, 4H).  HRMS (ESI): 472.1243 (M+H)。
【０１６４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（４’−カルボキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化３６】
2013541493.tif 000039
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.06 (d, J = 8.1, 2H), 7.89 (d, J = 8.1, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.6, 1H), 7.34 (d, J = 3.9, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.94-2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.74 (s, 2H).  HRMS (ESI): 466.1145 (M+H).
【０１６５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（４’−カルボキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化３７】
2013541493.tif 000040
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.04 (d, J = 5.4, 2H), 7.87-7.85 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.9, 1H), 7.36 (d, J = 3.6, 1H), 4.86 (t, J = 6.0, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.83-1.81 (m,1H), 1.62-1.61 (m, 5H), 1.28-1.27 (m, 4H). HRMS (ESI): 426.081 (M+H)。
【０１６６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（３’，５’−ジヒドロキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化３８】
2013541493.tif 000041
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 9.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.9, 1H), 7.14 (d, J = 3.9, 1H), 6.71 (d, J = 2.1, 2H), 6.29 (d, J = 2.1, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.44 (s, 2H), 1.89 (s, 5H), 1.75 (s, 2H), 1.65 (d, J = 12.0, 2H)。
【０１６７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化３９】
2013541493.tif 000042
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 9.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.8, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.85 (t, J = 7.2, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.4, 1H), 1.69 (t, J = 10.8, 1H), 1.53 (d, J = 5.4, 2H), 1.23 (m, 4H).  HRMS (ESI): 458.1084 (M+H)。
【０１６８】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４０】
2013541493.tif 000043
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6, 1H), 7.18 (d, J = 3.6, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.86 (s, 6H), 2.63 (t, J = 4.5, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 1.88 (s, 5H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 12.9, 2H), 1.39 (m, 6H).
【０１６９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（４’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４１】
2013541493.tif 000044
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.73 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 1H), 4.97 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.36 (t, J = 10.8, 1H), 1.24 (t, J = 6.9, 2H).  HRMS (ESI): 412.1028 (M+H).
【０１７０】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（４’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４２】
2013541493.tif 000045
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.74 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.7, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H).  HRMS (ESI): 452.1345 (M+H)。
【０１７１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４３】
2013541493.tif 000046
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.39 (d, J = 2.1, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.1, 1H), 6.97 (d, J = 8.4, 2H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.26 (m, 2H)。
【０１７２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（４’−アミノフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４４】
2013541493.tif 000047
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.52 (d, J = 8.7, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6, 1H), 6.95 (d, J = 3.6, 1H), 6.67 (d, J = 8.7, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.68 (t, J = 10.5, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 3H)。
【０１７３】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（４’−アミノフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４５】
2013541493.tif 000048
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.53 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.9, 1H), 6.95 (d, J = 3.9, 1H), 6.66 (d, J = 8.4, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.43 (s, 4H), 1.89 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 9.3, 2H), 1.21 (m, 2H)。
【０１７４】
５−（５−（（Ｚ）−（３−アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチル：
【化４６】
2013541493.tif 000049
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.19 (d, J = 2.1, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (d, J = 3.9, 1H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 9.3, 2H)。
【０１７５】
５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）−メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸メチル：
【化４７】
2013541493.tif 000050
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.19 (d, J = 2.4, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.26 (m, 3H)。
【０１７６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（４’−ヒドロキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４８】
2013541493.tif 000051
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1, 2H), 7.54 (d, J = 5.4, 1H), 7.31 (d, J = 3.7, 1H), 6.94 (d, J = 8.4, 2H), 5.06 (s, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.93-1.90 (m, 6H), 1.67-1.62 (m, 2H).  HRMS (ESI): 438.1173 (M+H)。
【０１７７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（４’−トリメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化４９】
2013541493.tif 000052
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.61 (d, J = 8.4, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.7, 2H), 6.86 (d, J = 3.9, 1H), 6.63 (d, J = 3.6, 1H), 4.95 (dd, J = 6.3, 3.6, 1H), 3.14 (s, 5H), 2.54 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.79 (m, 6H), 1.28 (m, 6H)。
【０１７８】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化５０】
2013541493.tif 000053
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 6.0, 2.4, 2H), 6.87 (s, 2H), 6..40 (d, J = 2.1, 1H), 4.86 (dd, J = 5.8, 2.4, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H).  HRMS (ESI): 429.0999 (M+H)。
【０１７９】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化５１】
2013541493.tif 000054
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 6.3, 3.9, 2H), 6.86 (d, J = 1.5, 2H), 6.40 (t, J = 2.1, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.89-1.81 (m, 5H), 1.76 (s, 2H),1.78-1.76 (m, 2H)。
【０１８０】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化５２】
2013541493.tif 000055
1H-NMR (500MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.2, 2H) , 6.89 (d, J = 3.6, 1H), 6.83 (d, J = 3.6, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 4.96 (dd, J = 8.4, 6.2, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.30 (d, J = 9.7, 1H), 1.79 (t, J = 11.0, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 3H)。
【０１８１】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化５３】
2013541493.tif 000056
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.88 (d, J = 1.8, 1H), 6.82 (d, J = 3.6, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.47 (d, J = 22, 4H), 1.99 (s, 8H), 1.75 (m, 7H) , 1.26 (s, 6H).
【０１８２】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシ−フェノキシ）酢酸エチル：
【化５４】
2013541493.tif 000057
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.8, 1H), 7.02 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 (d, J = 2.1, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.99 (m, 7H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6, 2H), 1.31 (t, J = 7.2, 3H).  HRMS (ESI): 554.1672 (M+H)。
【０１８３】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル：
【化５５】
2013541493.tif 000058
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.1, 1H), 7.00 (d, J = 8.4, 1H), 6.88 (d, J = 3.6, 1H), 6.69 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 2.1, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.78 (t, J = 10.2, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.59 (d, J = 6.0, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.28 (m, 3H).  HRMS (ESI): 514.1352 (M+H)。
【０１８４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化５６】
2013541493.tif 000059
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.48 (m, 6H), 1.99 (s, 8H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6, 4H)。
【０１８５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化５７】
2013541493.tif 000060
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (d, J = 8.4, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 6.97 (d, J = 8.4, 1H), 6.89 (d, J = 3.5, 1H), 6.71 (d, J = 3.5, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.5, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.31 (d, J = 4.5, 2H), 1.79 (t, J = 10.4, 1H), 1.39 (t, J = 9.0, 1H), 1.32 (m, 4H). HRMS (ESI): 428.0982 (M+H)。
【０１８６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（３’，４’−ジメトキシ−５’−（メトキシメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化５８】
2013541493.tif 000061
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.8, 1H), 7.07 (d, J = 2.1, 1H), 6.89 (d, J = 3.3, 1H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.81 (t, J = 1.5, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (m, 2H).  HRMS (ESI): 542.1669 (M+H)。
【０１８７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（３’−メトキシ−４’，５’−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（１００００５１７７８）：
【化５９】
2013541493.tif 000062
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.5, 1H), 7.08 (d, J = 2.1, 1H), 6.89 (d, J = 3.9, 1H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 6.3, 3.6, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (m, 3H), 1.78 (t, J = 11.2, 1H), 1.32 (m, 5H)。
【０１８８】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−［（３’，４’−ジメトキシ−５’−（メトキシメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化６０】
2013541493.tif 000063
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 6.88 (d, J = 3.6, 1H), 6.78 (d, J = 3.9, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (m, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6, 2H).  HRMS (ESI): 502.1776 (M+H)。
【０１８９】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−［（３’−メトキシ−４’，５’−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）フラン−２−イル）メチレン］−２−チオキソ−  チアゾリジン−４−オン：
【化６１】
2013541493.tif 000064
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.8, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 6.88 (d, J = 3.6, 1H), 6.78 (d, J = 3.9, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H), 1.63 (s, 2H).
【０１９０】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２，３−ジメトキシフェノキシ）酢酸エチル：
【化６２】
2013541493.tif 000065
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 6.94 (d, J = 1.8, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.94 (d, J = 3.9, 1H), 4.96 (dd, J = 6.3, 3.6, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.2, 3H).  HRMS (ESI): 544.1452 (M+H).
【０１９１】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２，３−ジメトキシフェノキシ）酢酸エチル：
【化６３】
2013541493.tif 000066
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.6, 1H), 6.73 (d, J = 3.6, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.68 (d, J = 10.5, 2H), 1.31 (m, 3H).
【０１９２】
５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２，３−ジメトキシ安息香酸メチル：
【化６４】
2013541493.tif 000067
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.51 (d, J = 1.8, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.6, 1H), 6.83 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 3H).
【０１９３】
５−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２，３−  ジメトキシ安息香酸メチル：
【化６５】
2013541493.tif 000068
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.52 (d, J = 1.8, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6, 1H), 6.83 (d, J = 3.6, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (s, 1H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H).  HRMS (ESI): 540.1501 (M+H)。
【０１９４】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸：
【化６６】
2013541493.tif 000069
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1, 1H), 7.01 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 (d, J = 3.9, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (d, J = 12.3, 2H).
【０１９５】
５−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸：
【化６７】
2013541493.tif 000070
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.09 (d, J = 2.1, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.1, 2.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.6, 2H), 6.68 (dd, J = 4.2, 3.8, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 3.8, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.96-1.92 (m, 4H).  HRMS (ESI): 496.1248 (M+H)。
【０１９６】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）酢酸：
【化６８】
2013541493.tif 000071
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.7, 1H), 7.01 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 (d, J = 3.9, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H),2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 3H)。
【０１９７】
５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸：
【化６９】
2013541493.tif 000072
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.15-8.09 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 3.9, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 3.9, 2H), 6.69 (dd, J = 6.0, 3.9, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 6.0, 3.8, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 3H)。
【０１９８】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ）酢酸：
【化７０】
2013541493.tif 000073
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 1H), 7.32 (d, J = 3.6, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (t, 1H), 4.87 (t, J = 14.4, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.21 (m, 4H).  HRMS (ESI): 486.1035 (M+H)。
【０１９９】
２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル））−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ）酢酸：
【化７１】
2013541493.tif 000074
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 13.1 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 1H), 7.29 (d, J = 3.6, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (t, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 1.88 (s, 5H), 1.62 (m, 4H).  HRMS (ESI): 526.1352 (M+H).
【０２００】
２−（３−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化７２】
2013541493.tif 000075
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.9, 2H), 6.81 (d, J = 3.6, 2H), 6.50 (t, J = 4.2, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (m,2H), 1.83 (m, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.29 (m, 5H).  HRMS (ESI): 542.1664 (M+H)。
【０２０１】
２−（３−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化７３】
2013541493.tif 000076
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.9, 2H), 6.81 (d, J = 3.6, 2H), 6.50 (t, J = 4.2, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 1.98 (m, 7H), 1.81 (m, 5H), 1.41 (s, 1H), 1.26 (m, 4H).
【０２０２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−メトキシ−２’，５’−ジメチルフェニル））フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化７４】
2013541493.tif 000077
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.6, 1H), 5.0-4.95(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.33(s, 1H), 2.28(s, 3H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.39-1.26 (m, 6H)。
【０２０３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化７５】
2013541493.tif 000078
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.0, 2H), 7.50 (d, J = 9.0, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.17 (s,1 H), 2.50 (d, J = 18.0, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 3H)。
【０２０４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化７６】
2013541493.tif 000079
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.72 (d, J = 7.8, 2 H), 7.46 (d, J = 9.0, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.16 (s,1 H), 2.47 (d, J = 18.0, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.76 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。
【０２０５】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４−ブロモフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化７７】
2013541493.tif 000080
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.64-7.62 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10.0, 2H), 5.16 (s, 1H), 2.48 (m, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.79-1.74 (m, 4H)。
【０２０６】
３−（５−（（３−シクロペンチル−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２，６−ジフルオロ安息香酸（Ｚ）−エチル：
【化７８】
2013541493.tif 000081
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.10 (d, J = 6.6, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.6, 1H), 6.20 (d, J = 63.6, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.9, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 3H).
【０２０７】
３−（５−（（３−シクロオクチル−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２，６−ジフルオロ安息香酸（Ｚ）−エチル：
【化７９】
2013541493.tif 000082
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.13 (d, J = 6.6, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.6, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.43 (q, J = 6.9, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.67-1.53 (m, 14H)。
【０２０８】
（Ｚ）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３−シクロヘキシル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８０】
2013541493.tif 000083
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.34-7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 , 2H), 6.15 (d, J = 1.8, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 3H)。
【０２０９】
（Ｚ）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３−シクロペンチル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８１】
2013541493.tif 000084
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.34-7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 , 2H), 6.15 (d, J = 1.8, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.99-1.98 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H)。
【０２１０】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（５−（４’−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８２】
2013541493.tif 000085
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.4, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63-6.62 (d, J = 3.4, 1H), 5.38(ブロード, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.75-1.65(m, 8H)。
【０２１１】
（Ｚ）−３−シクロペンチル−５−（（５−（６−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８３】
2013541493.tif 000086
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.4, 1H), 6.93 (d, J = 3.7, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.0, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.0, 3H)。
【０２１２】
（Ｚ）−３−シクロペンチル−５−（（５−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８４】
2013541493.tif 000087
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.05-1.788 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 3H)。
【０２１３】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−（（５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８５】
2013541493.tif 000088
1H-NMR (500MHz, C6D6): 7.52 (m, 1H), 6.62 (t, J = 3.7, 1H), 6.20 (d, J = 3.7, 1H), 6.05 (d, J = 4.5, 1H), 5.35 (t, J = 12.3, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.70 (q, J = 11, 2H), 1.74 (t, J = 4.9, 4H), 1.52 (d, J = 10.6, 2H), 1.23 (m, 3H)。
【０２１４】
（Ｚ）−３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−５−（（５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８６】
2013541493.tif 000089
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.65 (t, J = 12.0, 1H), 7.38 (s, H), 6.95 (m, 3H), 5.18-4.96 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.93 及び 2.62 (m, 全部で 2H), 1.95-1.18 (m, 14H)。
【０２１５】
（Ｚ）−３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−５−（（５−（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８７】
2013541493.tif 000090
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.62 (t, J = 12.0, 1H), 7.38 (s, H), 6.93 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0, 2H), 2.90 及び 2.45 (m, 全部で 2H), 1.95-1.18 (m, 17H)。
【０２１６】
（Ｚ）−５−（（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８８】
2013541493.tif 000091
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.72-7.69 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.37-7.35 (d, J = 2.2, 1H), 6.91 (t, J = 2.4, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.31-5.08 (m, 1H), 2.83 and 2.60 (m, 全部で 2H), 1.95-1.18 (m, 14H)。
【０２１７】
（Ｚ）−３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−５−（（５−（３，５−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化８９】
2013541493.tif 000092
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.2, 2H), 6.91 (d, J = 3.2, 1H), 6.83 (d, J = 3.2, 1H), 6.50 (t, J = 2.0, 1H), 5.08 (br, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.83 (br, 1H), 2.60 (br, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 6H)。
【０２１８】
２型化合物の合成：Ｃ環の修飾
【化９０】
2013541493.tif 000093
【０２１９】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化９１】
2013541493.tif 000094
アルデヒドＶの合成の一般手順：
【０２２０】
出発材料ＩＶ（１．３０ミリモル）を５０ｍＬの二口フラスコでＴＨＦに投入し、−７８℃に冷却してから、次いでこの混合物にｎ−ＢｕＬｉ（０．５３ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）をゆっくり加え、この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。この混合物にＤＭＦ（０．１２ｇ，１．６６ミリモル）を加えて、この反応物を−７８℃に１時間保った。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液へ注いで、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望のアルデヒド生成物を得た。
【０２２１】
（Ｚ）−３−シクロアルキル−５−（（５−複素環−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（ＶＩ）の合成の一般手順：
【０２２２】
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及び５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド（Ｖ）（０．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液へ無水ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温で加えて、この混合物を１６時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、下記に説明する所望の生成物を得た。
【０２２３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９２】
2013541493.tif 000095
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 13.31 (s, 1H), 6.86 (s, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.08 (t, J = 6.9, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.57 (s, 1H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.83 (t, J = 10.2, 1H), 1.41-1.40 (m, 1H), 1.30 (d, J = 9.6, 2H).  HRMS (ESI): 441.1300 (M+H)。
【０２２４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９３】
2013541493.tif 000096
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 13.27 (s, 1H), 6.85 (t, J = 2.1, 3H), 6.74 (t, J = 2.1, 2H), 6.47 (t, J = 2.4, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.63 (d, J = 13.2, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.78 (d, J = 22.0, 2H).  HRMS (ESI): 481.1631 (M+H)。
【０２２５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（４−（６’−エトキシ−２’，３’−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９４】
2013541493.tif 000097
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.04 (q, J = 14.1, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 14H)。
【０２２６】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（４−（３’−メトキシ−２’，５’−ジメチルフェニル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化９５】
2013541493.tif 000098
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 6H)。
【０２２７】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（１−（４’−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９６】
2013541493.tif 000099
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9, 2H), 7.66 (d, J = 7.9, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.39 (br, 1H), 1.85-1.46 (m, 14H)。
【０２２８】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（１−（４’−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９７】
2013541493.tif 000100
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9, 2H), 7.67 (d, J = 7.9, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.38 (br, 1H), 1.85-1.43 (m, 12H)。
【０２２９】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（１−（４’−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９８】
2013541493.tif 000101
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9, 2H), 7.66 (d, J = 7.9, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.35 (br, 1H), 2.09 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.73 (br, 2H), 1.43 (br, 16H)。
【０２３０】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（（５−フェニルオキサゾール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化９９】
2013541493.tif 000102
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.70 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.60 (br, 1H), 1.85-1.43 (m, 12H)。
【０２３１】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（（５−フェニルオキサゾール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１００】
2013541493.tif 000103
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.54 (br, 1H), 1.85-1.46 (m, 14H)。
【０２３２】
３型（Ｄ環がクマリン）の合成
【化１０１】
2013541493.tif 000104
【０２３３】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って製造した。
【化１０２】
2013541493.tif 000105
【０２３４】
アルデヒドＶＩＩＩの合成の一般手順：
ヨードベンゼンジアセタート（１０．０ミリモル）をＮａ2ＣＯ3（１０．０ミリモル）の水（１００ｍＬ）溶液に懸濁させて、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液に、水（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシクマリン誘導体ＶＩＩ（１０．０ミリモル）及びＮａ2ＣＯ3（１０．０ミリモル）の混合物を加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。濾過により沈殿を除去した後、残った有機相を水で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、生成した白色の固形物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３５】
５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−カルバルデヒド誘導体ＩＸの合成の一般手順：
ＤＭＥ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）における５−カルバルデヒドフラン−２−ボロン酸（１．５３ｇ，１１．０ミリモル）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）3（１０．０当量）の脱気溶液に、ヨードニウムイリド（５．０ミリモル）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６３ｇ，１５．０ミリモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０６ｇ，０．２５ミリモル）の混合物を窒素下に室温で加えた。同じ温度で１４時間撹拌した後で、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機相を塩水で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、対応する生成物を得た。
【０２３６】
（Ｘ）の合成の一般手順：
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オンＩ（０．５ミリモル）及び５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒドＩＸ（０．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、無水ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温で加えて、この混合物を１６時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、この有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、下記に説明の所望の生成物を得た。
【０２３７】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１０３】
2013541493.tif 000106
【０２３８】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.08 (dd, J = 3.6, 1.5, 1H), 7.62(m, 1H), 7.34 (dd, J = 3.6, 1.2, 1H), 7.28 (d, J = 3.6, 4H), 7.18 (d, J = 3.6, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.49 (t, J = 3.6, 5H), 1.90-1.88 (m, 5H), 1.72 (t, J = 11.7, 4H).  HRMS (ESI): 505.1023 (M)。
【０２３９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１０４】
2013541493.tif 000107
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.01(d, J = 7.8, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.5, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.26 (m, 4H), 4.91 (t, J = 15.0, 1H), 2.49 (t, J = 3.6, 1H), 1.68 (t, J = 20.4, 1H), 1.54 (t, J = 6.3, 4H), 1.30-1.10 (m, 4H).  HRMS (ESI): 465.0711 (M)。
【０２４０】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１０５】
2013541493.tif 000108
【０２４１】
濃褐色の蛍光固形物（収率４１％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, J = 3.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.9, 1H), 7.22(d, J =3.9, 1H) , 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.0, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 5H).  HRMS (ESI): 518.0706 (M+Na)。
【０２４２】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化１０６】
2013541493.tif 000109
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, J = 2.7, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.14 (t, J = 1.2, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (t, J = 1.8, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 3H)。
【０２４３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１０７】
2013541493.tif 000110
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.62 (d, J = 9.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, J = 3.6, 2H), 6.90 (d, J = 9.0, 1H) , 5.37 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.0, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 5H).  HRMS (ESI): 526.1003 (M+H)。
【０２４４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１０８】
2013541493.tif 000111
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.67 (d, J = 9.0, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.4, 2H), 6.95 (d, J = 9.0, 1H) , 5.06 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (s, 5H), 1.71 (d, J = 0.6, 2H), 1.61 (d, J = 12.0, 2H), 1.20 (d, J = 1.8, 2H), 0.80 (m, 2H)。
【０２４５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１０９】
2013541493.tif 000112
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.78(d, J = 8.7, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9.6, 2.4, 2H), 6.72 (dd, J =8.7, 2.4, 1H) , 6.64 (d, J = 2.4, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.22 (m, 5H).  HRMS (ESI): 496.0882 (M+H).
【０２４６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１１０】
2013541493.tif 000113
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.78 (d, J = 8.4, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 12.0, 2.4, 2H), 6.72 (dd, J =8.7, 2.4, 1H) , 6.64 (d, J = 2.4, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (m, 3H)。
【０２４７】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１１１】
2013541493.tif 000114
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.27 (d, J = 2.1 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.1, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.74 (m, 5H), 1.23 (m, 8H).  HRMS (ESI): 550.1350 (M+H)。
【０２４８】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−（メトキシメトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１１２】
2013541493.tif 000115
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.27 (d, J = 2.1 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.43 (d, J = 8.1, 2H), 6.89 (d, J = 8.1, 2H) , 5.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.94 (t, J = 2.1, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.33 (m, 8H)。
【０２４９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ペンチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１１３】
2013541493.tif 000116
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J =7.5 Hz, 1H), 2.73 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.32 (m = 2.38-2.32, 1H), 2.23 (m = 2.28-2.23, 1H), 1.76 (m = 1.83-1.76, 2H), 1.54 (m = 1.61-1.54, 2H), 1.57 (m =1.62-1.57, 4H), 1.33(m = 1.41-1.33, 4H), 1.26 (m = 1.31-1.26, 4H), 0.97 (t, J =6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI): 536.1573 (M+H)。
【０２５０】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（７−（シクロヘキシルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１１４】
2013541493.tif 000117
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J =7.5 Hz, 1H), 4.33 (m = 4.37-4.33, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.23 (m = 2.27-2.23, 1H), 2.14 (m = 2.20-2.14, 1H), 1,94 (m = 2.03-1.94, 2H), 1.79 (m = 1.82-1.79, 4H), 1.42(m = 1.51-1.43, 4H), 1.32 (m = 1.39-1.32, 2H), 1.26 (m = 1.30-1.26, 3H). HRMS (ESI): 564.1521 (M+H)。
【０２５１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（７−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１１５】
2013541493.tif 000118
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (m = 7.47-7.44, 2H), 7.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (m = 4.08-3.96, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (m = 2.33-2.29, 2H), 1.60 (m = 1.71-1.60, 4H), 1.52 (m = 1.58-1.52, 2H), 1.28 (m = 1.36-1.286, 4H), 1.19 (m = 1.23-1.19, 4H). HRMS (ESI): 564.1360 (M+H)。
【０２５２】
４型の合成：アミノ酸によるＤ環の修飾
【化１１６】
2013541493.tif 000119
【０２５３】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化１１７】
2013541493.tif 000120
【０２５４】
カップリング反応によるＸＩＩの合成の一般手順：
カルボン酸含有ＶＥＩｓ ＸＩ（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ，１２．０ミリモル）、Ｂｏｃ若しくはＦｍｏｃ−アミノ酸（１２．０ミリモル）、及びＥＤＣＩ（２．８７ｇ，１５．０ミリモル）を０℃で加えて、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応を水の添加で終了させ、生成した有機相を５％希塩酸、塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、対応する生成物を得た。
【０２５５】
脱保護反応によるＸＩＩＩの合成の一般手順：
上記で作製した化合物ＸＩＩのＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１０．０当量）を０℃で加えてから、生成した混合物を、室温で、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＨＯＡｃ）によって精製して、対応する生成物を得た。
【０２５６】
（２Ｓ）−２−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１００００５１７０９）：
【化１１８】
2013541493.tif 000121
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4, 1H), 6.61 (d, J = 8.4, 1H), 5.32 (t, J = 9.6, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.60-4.56 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 3H), 2.39-2.35 (m, 5H), 2.04-2.00 (m, H), 1.74-1.71 (m,1H), 1.22 (m,4H).  HRMS (ESI): 649.1692 (M+H)。
【０２５７】
（２Ｓ）−２−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸：
【化１１９】
2013541493.tif 000122
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.6, 1H), 4.99 (t, J = 14.4, 1H), 4.69 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (m, 7H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)。
【０２５８】
（２Ｓ）−２−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド）−３−フェニルプロパン酸：
【化１２０】
2013541493.tif 000123
赤色の固形物（収率９０％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (t, J = 14.1, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.22 (m, 6H)。
【０２５９】
（２Ｓ）−１−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸：
【化１２１】
2013541493.tif 000124
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.3, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.86 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 3.835 (S, 1H), 2.37 (m, 5H), 1.99 (m, 3H), 1.72 (m, 4H), 7.17 (m, 3H)。
【０２６０】
（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド）−５−オキソペンタン酸：
【化１２２】
2013541493.tif 000125
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1, 1H), 7.35 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.4, 2H), 6.87 (d, J = 3.3, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.66 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (m, 10H), 1.78 (m, 5H), 1.61 (m, 3H), 1.32 (m, 6H).  HRMS (ESI): 705.1912 (M+H)。
【０２６１】
（２Ｓ）−２−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸ＴＦＡ塩：
【化１２３】
2013541493.tif 000126
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.76 (d, J = 6.9, 1H), 8.50 (t, J = 1.8, 1H), 8.23 (d, J = 2.4, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 3.6, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7, 1H), 7.32 (d, J = 3.6, 1H), 7.25 (d, J = 4.2, 1H), 4.85 (t, J = 1.2, 1H), 4.76 (d, J = 6.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.2, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.69 (d, J = 0.9, 1H), 1.54 (t, J = 2.4, 2H), 1.21 (d, J = 2.1, 4H)。
【０２６２】
（２Ｓ）−２−（２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド）−３−フェニルプロパン酸：
【化１２４】
2013541493.tif 000127
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (t, J = 14.1, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 6H).  HRMS (ESI): 633.1744 (M+H)。
【０２６３】
（２Ｓ）−１−（２−（３−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸：
【化１２５】
2013541493.tif 000128
赤色の固形物。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.52 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.98 (, 2H), 6.55 (s 1H), 4.87-4.85 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 5H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 5H) HRMS (ESI): 583.1571 (M+H)。
【０２６４】
（２Ｓ）−２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸：
【化１２６】
2013541493.tif 000129
赤褐色の固形物。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.39 (d, J = 1.5, 1H), 8.24 (d, J = 2.1, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 7H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.65 (t, J = 2.1, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.23-1.20 (m, 4H).  HRMS (ESI): 603.1612 (M+H)。
【０２６５】
（２Ｓ）−２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸：
【化１２７】
2013541493.tif 000130
赤褐色の固形物。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.45 (t, J = 4.8, 1H), 7.38 (m, 9H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.04 (d, J = 7.5, 5H), 2.38 (m, 4H), 1.68 (m, 3H), 1.51 (m, 3H), 1.13 (m, 4H)。
【０２６６】
（２Ｓ）−２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド）−４−メチルペンタン酸：
【化１２８】
2013541493.tif 000131
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.6, 1H), 4.99 (t, J = 14.4, 1H), 4.69 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (m, 7H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)。
【０２６７】
（２Ｓ）−２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸ＴＦＡ塩：
【化１２９】
2013541493.tif 000132
黄褐色の固形物（収率３９％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.76 (d, J = 6.9, 1H), 8.50 (t, J = 1.8, 1H), 8.23 (d, J = 2.4, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7, 1H), 7.32 (d, J = 3.6, 1H), 7.25 (d, J = 4.2, 1H), 4.85 (t, J = 1.2, 1H), 4.76 (d, J = 6.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.2, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.69 (d, J = 0.9, 1H), 1.54 (t, J = 2.4, 2H), 1.21 (d, J = 2.1, 4H)。
【０２６８】
（２Ｓ）−１−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸：
【化１３０】
2013541493.tif 000133
黄褐色の固形物（収率４５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (d, J = 0.6, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.88 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.20 (m, 4H)。
【０２６９】
（２Ｓ）−２−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンズアミド）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸：
【化１３１】
2013541493.tif 000134
黄褐色の固形物（収率５５％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, J = 6.3 ,1H), 8.36 (s , 1H), 7.93 (d, J = 8.4, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 ,1H), 7.23 (d, J = 3.3 ,1H), 5.43 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6.0 ,1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.77-2.75 (m, 2H) , 2.37-2.23 (m, 6H) , 1.74-1.68 (m, 1H) , 1.53-1.40 (m, 4H)。
【０２７０】
１−（５−（５−（（Ｚ）−（３−（（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）−２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−エチル：
【化１３２】
2013541493.tif 000135
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.57  (m, 1H), 5.34(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31(m, 4H),2.02(m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.28 (m, 7H), 0.89 (m, 3H)。
【０２７１】
５型の合成：アルコール部分によるＣ環中の側鎖の修飾
【化１３３】
2013541493.tif 000136
【０２７２】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化１３４】
2013541493.tif 000137
【０２７３】
４−ヨード−２−（置換フェニル）フランの合成の一般手順：
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴＨＰ−保護プロパルギルアルコール（１６．８ｇ，０．１２モル）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１２モル、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で加えた。この混合物を−３０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアルデヒド（０．１０モル）を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、そのまま０℃までゆっくり温めて、０℃で３０分間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及び氷へ注いだ。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後で、残渣をＣＨ2Ｃ１2（５０ｍＬ）に溶解し、機械的に撹拌した活性ＭｎＯ2（３．０モル）のＣＨ2Ｃ１2（１００ｍＬ）懸濁液に室温で添加した。この混合物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。濾過して固形物を除いて、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に再溶解し、次いで、ヨウ化ナトリウム（７５．０ｇ，０．５０モル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｇ，０．１０モル）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。イノンがフランに完全に変換（ＴＬＣ）した後、この反応混合物をＮａＨＣＯ3及びＮａ2ＳＯ3の飽和溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を中性の酸化アルミニウム（ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフ処理し、分析的に純粋な４−ヨード−２−（置換フェニル）フランを固形物として得た。
【０２７４】
薗頭(Sonogashira）カップリングの一般手順：
４−ヨード−２−（置換フェニル）フラン（１０．０ミリモル）及びホモプロパルギルアルコール（２０．０ミリモル）の脱気ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．７０２ｇ，１．０ミリモル）、ＣｕＩ（０．３８２，２．０ミリモル）、及びＥｔ3Ｎ（５．０５ｇ，５０．０ミリモル）を連続的に加えた。この反応混合物を１０時間加熱して還流させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製し、対応する生成物を得た。
【０２７５】
水素化反応の一般手順：
薗頭カップリング生成物（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を水素バルーンで加え、この混合物を１０時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製し、対応する生成物を得た。
【０２７６】
アシル化反応の一般手順：
アルコール化合物（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液へＥｔ3Ｎ（５．０５ｇ，５０．０ミリモル）と塩化アクリル(acryl chloride)（０．９４ｇ，１２．０ミリモル）とを０℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。反応を水の添加によって反応停止させてから、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製し、対応するアセタート生成物を得た。
【０２７７】
ホルミル化反応の一般手順：
上記の生成物（１０．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とオキシ塩化リン（１．５３ｇ，１０．０ミリモル）との混合によって作製した溶液を、窒素下に、０℃で加え、生成した反応混合物をそのまま室温へ温め、次いで３０分間撹拌した後で、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷却した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液をゆっくり加えて、ｐＨ６に設定した。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するアルデヒド生成物を得た。
【０２７８】
脱保護化反応の一般手順：
アセタートアルデヒド化合物（１０．０ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６．９０ｇ，５０．０ミリモル）を０℃で添加し、次いでこの混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応物を濾過して、固形物を除去した。溶媒を除去し、残渣をＥＡに溶かし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するアセタート生成物を得た。
【０２７９】
縮合反応の一般手順：
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及び３−（ｎ−ヒドロキシアルキル）−５−フェニルフラン−２−カルバルデヒド（０．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に無水ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温で加え、この混合物を１６時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して下記の所望の生成物を得た。
【０２８０】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１３５】
2013541493.tif 000138
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.5, 2H), 7.49 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.89 (m, 6H), 1.71 (m, 8H)。
【０２８１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルフラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１３６】
2013541493.tif 000139
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.5, 2H), 7.49 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 3 H), 1.32 (m, 3H)。
【０２８２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１３７】
2013541493.tif 000140
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 8.7, 2H), 7.40 (m, 3 H), 6.83 (m, 1 H) , 4.91 (q, J = 6.0, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.50 (s,1H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 4H)。
【０２８３】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化１３８】
2013541493.tif 000141
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.46 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (d, J = 6.0, 2H), 2.74 (d, J = 7.8, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 1.96 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H), 1.42 (t, J = 5.1, 1H).  HRMS (ESI): 540.1889 (M+H)。
【０２８４】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１３９】
2013541493.tif 000142
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.4, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (t, J = 6.3, 2H), 2.73 (t, J = 7.2, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 4H).  HRMS (ESI): 500.1565 (M+H)。
【０２８５】
酢酸３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１４０】
2013541493.tif 000143
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.39 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 4.98 (d, J = 4.0, 1H), 4.12 (t, J = 4.5, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.71 (t, J = 7.2, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (t, J = 6.9, 2H), 1.80 (t, J = 7.5, 2H), 1.39 (t, J = 9.9, 1H), 1.27 (m, 2H). HRMS (ESI): 542.1657 (M+H)。
【０２８６】
酢酸３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１４１】
2013541493.tif 000144
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.41 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.3, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.71 (t, J = 7.8, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (m, 8H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.9, 2H).  HRMS (ESI): 582.1956 (M+H)。
【０２８７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４２】
2013541493.tif 000145
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 7.5, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 6.0, 2.5, 1H), 3.70 (t, J = 6.0, 2H), 2.73 (t, J = 7.5, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.42-1.23 (m, 5H).  HRMS (ESI): 474.0954 (M+H)。
【０２８８】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４３】
2013541493.tif 000146
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71-7.68 (m, 2H), 7.46-7.63 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18(s, 1H), 3.72 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.05-1.98 (m, 5H), 1.81 (s, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H).  HRMS (ESI): 514.1257 (M+H)。
【０２８９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４４】
2013541493.tif 000147
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.6, 1H), 4.67 (t, J = 6.6, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.5, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H)。
【０２９０】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４５】
2013541493.tif 000148
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.1, 1H), 2.66 (t, J = 7.5, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.87 (s, 7H), 1.72 (s, ,7H), 1.63 (d, J = 12.3, 1H). 
【０２９１】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４６】
2013541493.tif 000149
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.30 (dd, J = 8.7, 5.1, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.7, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.68 (d, J = 6, 1H), 2.73 (t, J = 7.2, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 8H), 1.79-1.73 (m,4H), 1.27 (m, 1H)。
【０２９２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４７】
2013541493.tif 000150
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.74 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 1.8, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 6.3, 1.8, 1H), 3.71 (t, J = 6.3, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36-2.3 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 4H)。
【０２９３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４８】
2013541493.tif 000151
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.75 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J = 17.4, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 15.0, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38-2.3 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.45-1.24 (m, 6H).  HRMS (ESI): 486.1581 (M+H)。
【０２９４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１４９】
2013541493.tif 000152
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.75 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (t, J = 17.1, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 15.0, 2H), 2.56 (m, 6H), 1.93-1.69 (m, 7H), 1.42-1.22 (m, 9H).  HRMS (ESI): 526.1897 (M+H)。
【０２９５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（６−ヒドロキシヘキシル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５０】
2013541493.tif 000153
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (dd, J = 6.3, 3.2, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8, 3.2, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 6.3, 2.4, 1H), 3.67 (dd, J = 6.3, 3.2, 2H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.70-1.24 (m, 7H)。
【０２９６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（６−ヒドロキシヘキシル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５１】
2013541493.tif 000154
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (dd, J = 8.7, 3.3, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.7, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.65 (t, J = 3.9, 2H), 2.62 (t, J = 15.3, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 6H), 1.82-17.4 (m, 6H), 1.42-1.40 (m, 7H).  HRMS (ESI): 540.2037 (M+H)。
【０２９７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５２】
2013541493.tif 000155
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.66 (t, J = 12.6, 2H), 3.10 (t, J = 1.2, 1H), 2.61 (t, J = 15.2, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.62-1.43 (m, 9H)。
【０２９８】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化１５３】
2013541493.tif 000156
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.1, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.5, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.70 (m, 3H), 2.63 (t, J = 15.2 , 2H), 2.49 (d, J = 10.5, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.47 (m, 5H).  HRMS (ESI): 568.2192 (M+H)。
【０２９９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（６−ヒドロキシヘキシル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５４】
2013541493.tif 000157
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 5.4, 3.3, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 5.7, 2.6, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H),1.52-1.32 (m, 8H).  HRMS (ESI): 542.2021(M+H)。
【０３００】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（６−ヒドロキシヘキシル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化１５５】
2013541493.tif 000158
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.5, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 5.4, 2.4, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.00-1.96 (m, 6H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 10H).
【０３０１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシブチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５６】
2013541493.tif 000159
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (t, J = 4.5, 1H), 4.98 (m, 6H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.66 (t, J = 14.4, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (d, J = 2.4, 1H), 2.32 (d, J = 7.8, 2H), 1.72-1.45 (m, 8H)。
【０３０２】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシブチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化１５７】
2013541493.tif 000160
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.5, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (m, 2H), 2.66 (t, J = 14.4, 2H), 2.47 (t, J = 13.2, 4H), 2.04-1.91 (m, 9H), 1.75-1.61 (m, 5H).  HRMS (ESI): 554.2042 (M+H).
【０３０３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシブチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５８】
2013541493.tif 000161
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.69 (m, 2H), 7.12 (t, J = 17.1, 2H), 6.64 (d, J = 3.9, 1H), 4.92 (t, J = 14.7, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.60 (t, J = 14.4, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 11H)。
【０３０４】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシブチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１５９】
2013541493.tif 000162
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (m, 2H), 7.17 (t, J = 17.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.70 (t, J = 12.3, 2H), 2.65 (t, J = 14.4, 2H), 2.48 (d, J = 12.6, 2H), 1.98 (d, J = 10.2, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.27-1.25 (m, 6H)。
【０３０５】
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６０】
2013541493.tif 000163
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.4, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 6H)。
【０３０６】
（Ｚ）−３−シクロオクチル−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６１】
2013541493.tif 000164
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.4, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 6H)。
【０３０７】
（Ｚ）−３−シクロドデシル−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６２】
2013541493.tif 000165
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.72-1.18 (m, 18H)。
【０３０８】
本開示に照らせば、Ｎ又はＳを含有するＣ環はまた、アルコール側鎖を含有するように修飾することが出来る。
【０３０９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（５−ヒドロキシペンチル）−５−（３−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６３】
2013541493.tif 000166
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.85 (s, 1H),7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23(m = 7.27-7.23, 3H), 7.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.30(m = 2.32-2.30, 2H), 1.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.69 (m = 1.73-1.69, 3H), 1.60 (m = 1.65-1.60, 5H), 1.46 (m = 1.49-1.45, 2H), 1.26  (m = 1.38-1.26, 5H). HRMS (ESI): 514.1547 (M+H)。
【０３１０】
６型の合成：アミン部分によるＣ環中の側鎖の修飾
【化１６４】
2013541493.tif 000167
【０３１１】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化１６５】
2013541493.tif 000168
【０３１２】
メシル化反応の一般手順：
上記で作製したアルコール（ＸＩＶ）（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５．０５ｇ，５０．０ミリモル）と塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ，１２．０ミリモル）とを０℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、対応するメシレート生成物を得た。
【０３１３】
アジド化合物（ＸＶＩ）の合成の一般手順：
メシレート（ＸＶ）（１０．０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．６５ｇ，１００ミリモル）を加え、この混合物を出発物質が消失するまで９０℃で撹拌した。この反応を、水を添加することによって停止させてから、飽和ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するアジド生成物を得た。
【０３１４】
アミン化合物（ＸＶＩＩ）の合成の一般手順：
アジド（１０．０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＰＰｈ3（３．９３ｇ，１５．０ミリモル）に加えて、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応を、水の添加によって停止させて、さらに２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＥＡに再溶解し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水相をＥＡで２回抽出した。次いで、合わせた水相を１０％ＮａＯＨの添加によってｐＨ９へ中和し、生成した混合物を飽和ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル／ＰＥからの再結晶によって精製して対応するアミン生成物を得た。
【０３１５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６６】
2013541493.tif 000169
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.1, 2H), 6.59 (t, J = 2.1, 1H), 4.86 (t, J = 6.0, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.83 (t, J = 7.5, 2H), 2.75 (t, J = 7.5, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (m, 4H).  HRMS (ESI): 499.1736 (M+H)。
【０３１６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化１６７】
2013541493.tif 000170
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.81 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.1, 2H), 6.60 (d, J = 2.1, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.65 (d, J = 10.8, 2H).  HRMS (ESI): 539.2031 (M+H)。
【０３１７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６８】
2013541493.tif 000171
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 6.0, 3.9, 1H), 3,78 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 5H), 2.68 (s, 2H), 2.27-2.40 (m, 4H), 1.42-1.74 (m, 6H), 1.22 (s, 3H)。
【０３１８】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化１６９】
2013541493.tif 000172
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3,78(s, 3H); 3.47-3.40 (m, H); 2.67 (t, J = 7.8, 2H); 2.65-2.58 (m, 2H); 2.48-2.39 (m,5H); 1.70 (s, 2H); 1.68-1.60 (m, 5H).  HRMS (ESI): 525.1871 (M+H)。
【０３１９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化１７０】
2013541493.tif 000173
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84-7.81 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.72 (t, J = 11.1, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.06 (m, 4H)。
【０３２０】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化１７１】
2013541493.tif 000174
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.95 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.7, 2H), 7.65 (d, J = 8.7, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.55-2.37 (m, 5H), 2.01-2.37 (m, 5H), 2.01-1.82 (m, 5H), 1.80-1.57 (m, 3H)。
【０３２１】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化１７２】
2013541493.tif 000175
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.92-7.83 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (t, J = 4.5, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.46-3.35 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.43 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 5H), 1.67-1.63 (m, 4H).  HRMS (ESI): 497.1573 (M-HCl+H)。
【０３２２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノプロピル）−５−（４’−フルオロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化１７３】
2013541493.tif 000176
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.88-7.84 (m, 4H), 7.66 (d, J = 9.0, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.72 (t, J = 11.1, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.06 (m, 4H)。
【０３２３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−アミノペンチル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化１７４】
2013541493.tif 000177
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84-7.81 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.26-2.22 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 4H), 1.72 (t, J =11.1, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.06 (m, 4H).  HRMS(ESI): 501.1444 (M-HCl+H)。
【０３２４】
本開示に照らせば、Ｎ又はＳを含有するＣ環はまた、アミン側鎖を含有するように修飾することが出来る。
【０３２５】
（Ｚ）−５−（（３−（５−アミノペンチル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）メチレン）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩
【化１７５】
2013541493.tif 000178
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.85 (s, 1H),7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.2(m = 7.27-7.23, 3H), 7.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.30(m = 2.32-2.30, 2H), 1.75 (t, J =7.5 Hz, 1H), 1.69 (m = 1.73-1.69, 3H), 1.60 (m = 1.65-1.60, 5H), 1.46 (m = 1.49-1.45, 2H), 1.26  (m = 1.38-1.26, 5H). HRMS (ESI): 513.1709 (M+H-HCl)
【０３２６】
７型の合成：酸部分によるＣ環中の側鎖の修飾
【化１７６】
2013541493.tif 000179
【０３２７】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化１７７】
2013541493.tif 000180
【０３２８】
酸化反応の一般手順：
４−ヒドロキシアルキル−２−（置換フェニル）フラン（ＸＶＩＩＩ）（１０．０ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬(Jone's reagent)を０℃で加えてから、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＥＡで抽出して、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応する一酸生成物(monoacid product)を得た。
【０３２９】
エステル化反応の一般手順：
一酸化合物（ＸＩＸ）（１０．０ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液へＭｅＩ（２．１３ｇ，１５．０ミリモル）とＫ2ＣＯ3（８．３ｇ，６０．０ミリモル）とを加え、出発物質が完全に消費されるまで還流させた。溶媒の除去後、残渣をＥＡで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するエステル生成物を得た。
【０３３０】
ホルミル化反応の一般手順：
エステル化合物（ＸＸ）（１０．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とオキシ塩化リン（１．５３ｇ，１０．０ミリモル）とを混合することによって作製した溶液を窒素下に０℃で加えて生成した反応混合物をそのまま室温へ温めてから、３０分間撹拌した後で、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷却した後で、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液をゆっくり加えてｐＨ６に設定した。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するアルデヒド生成物を得た。
【０３３１】
エステルの加水分解の一般手順：
エステルアルデヒド化合物（ＸＸＩ）（１０．０ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えて、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。エタノールを除去して、残渣を水の添加によって希釈した。水相をＥＡで２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル／ＰＥからの再結晶によって精製して、対応する生成物を得た。
【０３３２】
縮合反応の一般手順：
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及び酸アルデヒド（ＸＸＩＩ）（０．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、無水ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温で加えて、この混合物を１６時間還流させた。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、この有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、下記の所望の生成物を得た。
【０３３３】
３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロパン酸：
【化１７８】
2013541493.tif 000181
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 12.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.86 (t, J = 7.5, 2H), 2.59 (d, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 11.1, 2H).  HRMS (ESI): 554.1653 (M+H).
【０３３４】
（Ｅ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）アクリル酸：
【化１７９】
2013541493.tif 000182
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.6, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.1, 2H), 6.54 (t, J = 2.1, 1H), 6.45 (d, J = 8.1, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.72 (t, J = 10.8, 1H), 1.25-1.24 (m, 2H).  HRMS (ESI): 512.1192 (M+H)。
【０３３５】
（Ｅ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−フラン−３−イル）アクリル酸：
【化１８０】
2013541493.tif 000183
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 12.52 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 15.6, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.88 (t, J = 1.8, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.43 (d, J = 15.6, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.87-1.86 (m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (d, J = 12.6, 3H).  HRMS (ESI): 552.1525 (M+H)。
【０３３６】
３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロパン酸：
【化１８１】
2013541493.tif 000184
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 12.15 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 11.1, 2H)。
【０３３７】
５−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（４’−クロロフェニル）−フラン−３−イル）ペンタン酸：
【化１８２】
2013541493.tif 000185
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.67 (d, J = 8.4, 2H), 7.43 (d, J = 8.4, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.64 (t, J = 15, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.02 (m, 8H), 1.65 (m, 6 H).  HRMS (ESI): (M+H)。
【０３３８】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化１８３】
2013541493.tif 000186
【０３３９】
メシル化反応の一般手順：
上記で作製したアルコール（ＸＶＩＩＩ）（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５．０５ｇ，５０．０ミリモル）と塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ，１２．０ミリモル）とを０℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するメシレート生成物（ＸＸＩＶ）を得た。
【０３４０】
マロニル化反応の一般手順：
２５０ｍＬの無水ＴＨＦにおいて１．４５ｇのマロン酸ジメチル及び０．４４ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）より製造した、マロン酸ジメチルナトリウムのＴＨＦ溶液に、メシレート化合物（ＸＶＩＶ）（１０．０ミリモル）とＮａＩ（１５．０ミリモル）とを加えた。この混合物を４時間加熱して還流させ、６０ｍＬのＨ2Ｏを加えた。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を初めに塩水で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後で、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、対応する生成物（ＸＸＶ）を得た。
【０３４１】
ホルミル化反応の一般手順：
ジエステル化合物（ＸＸＶ）（１０．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とオキシ塩化リン（１．５３ｇ，１０．０ミリモル）との混合によって作製した溶液を窒素下に０℃で加えて、生成した反応混合物をそのまま室温へ温めてから３０分間撹拌した後、この混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やした後、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液をゆっくり加えて、ｐＨ６に設定した。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するアルデヒド生成物（ＸＸＶＩ）を得た。
【０３４２】
ジエステルの加水分解の一般手順：
ジエステルアルデヒド化合物（ＸＸＶＩ）（１０．０ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に加え、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。エタノールを除去して、残渣を水の添加によって希釈した。水相をＥＡで２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル／ＰＥからの再結晶によって精製して対応する生成物（ＸＸＶＩＩ）を得た。
【０３４３】
縮合反応の一般手順：
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及びアルデヒド化合物（ＸＸＶＩＩ）（０．５ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、無水ピペリジン（０．０５ミリモル）を室温で加えて、この混合物を１６時間撹拌した。エタノールを除去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、下記の対応する生成物（ＸＸＶＩＩＩ）を得た。
【０３４４】
２，２’−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アザンジイル）二酢酸：
【化１８４】
2013541493.tif 000187
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.1, 2H), 6.59 (d, J = 2.1, 1H), 4.86 (t, J = 6.3, 1H), 3.83(s , 6H), 2.74-2.72 (m , 5H), 2.63-2.35 (m, 2H), 1.73-1.70 (m , 2H), 1.55-1.53 (m, 2H).  HRMS (ESI): 615.1808 (M+H)。
【０３４５】
２−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル）マロン酸：
【化１８５】
2013541493.tif 000188
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.72 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.87 (t, J = 2.1, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.66 (d, J = 2.1, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.23 (m, 3H).  HRMS (ESI): 585.1491 (M+H)。
【０３４６】
２−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）−フラン−３−イル）プロピル）マロン酸：
【化１８６】
2013541493.tif 000189
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.1, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 2.65 (t, J = 2.1, 3H), 2.47 (s, 5H), 1.86 (m, 6H), 1.74 (m, 7H), 1.53 (m, 3H)。
【０３４７】
２−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル）マロン酸：
【化１８７】
2013541493.tif 000190
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.9 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85 (m, 3 H), 6.39 (m, 1 H), 5.05 (s 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 1.97 (s, 7H), 1.74 (m, 8H).  HRMS (ESI): 611.8031 (M)。
【０３４８】
２−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）マロン酸：
【化１８８】
2013541493.tif 000191
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.9 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85 (m, 3 H), 6.39 (m, 1H), 4.89 (t, J = 14.7, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.76 (m, 3H)。
【０３４９】
２−（５−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）ペンチル）マロン酸：
【化１８９】
2013541493.tif 000192
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.64 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.16 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.25 (m, 8H).  HRMS (ESI): 613.1804 (M)。
【０３５０】
２−（５−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）−フラン−３−イル）ペンチル）マロン酸：
【化１９０】
2013541493.tif 000193
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.72 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4, 2H), 6.56 (d, J = 2.1, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.14 (d, J = 7.2, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.66 (m, 8H), 1.28 (m, 5H).
【０３５１】
８型の合成：アミノ酸部分によるＣ環（フラン）中の側鎖の修飾
【化１９１】
2013541493.tif 000194
【０３５２】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化１９２】
2013541493.tif 000195
【０３５３】
（ＸＸＩＸ）の合成の一般手順：
（Ｚ）−３−シクロアルキル−５−（（５−アリール−３−（ｎ−ヒドロキシ（ｎ−アルキル））−（フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（ＸＩＶ）（１０．０ミリモル）又は（Ｚ）−３−シクロアルキル−５−（（５−アリール−３−（ｎ−アミノ（ｎ−アルキル））−（フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（ＸＶＩＩ）（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ，１２．０ミリモル）、Ｂｏｃ若しくはＦｍｏｃ−アミノ酸（１２．０ミリモル）、及びＥＤＣＩ（２．８７ｇ，１５．０ミリモル）を０℃で加えて、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応を水の添加で完了し、生成した有機相を５％希塩酸、塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応する生成物（ＸＸＩＸ）を得た。
【０３５４】
４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１９３】
2013541493.tif 000196
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.61 (d, J = 5.1, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 6.25 (t, J = 14.1, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, J = 8.1,1H), 4.97 (t, J = 6.0, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.85-2.78 (m,3 H), 2.54 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.20-1.96 (m, 2H), 1.79 (t, J = 9.3 , 1H), 1.68-1.60 (m,5H) , 1.40-1.36 (m, 3H)。
【０３５５】
２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１９４】
2013541493.tif 000197
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.1, 1H), 5.30 (t, J = 6.0, 1H), 4.94 (t, J = 6.6, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.24 (t, J = 9.0, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.09 (t, J = 6.0, 2H), 2.68 (t, J = 7.2, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.28 (d, J = 9.6, 2H), 1.96 (t, J = 6.9, 2H), 1.74-1.71 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.28-1.24 (m, 4H), 1.05 (m, 2H).  HRMS (ESI): 828.3640 (M+H)。
【０３５６】
４−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）コハク酸（２Ｒ）−１−ベンジル：
【化１９５】
2013541493.tif 000198
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 5H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 5.57 (d, J = 8.7, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.0, 1H), 4.07 (t, J = 6.3, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.04 (d, J = 2.1, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.5, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33-2.23 (m, 3H), 1.91 (t, J = 7.2, 2H), 1.78 (d, J = 1.8, 1H), 1.60 (d, J = 6.0, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31-0.83 (m, 2H)。
【０３５７】
２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１９６】
2013541493.tif 000199
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (t, J = 7.2, 2H), 7.55 (t, J = 6.3, 2H), 7.36-7.17 (m, 5H), 6.92 (d, J = 1.8, 2H), 6.70 (s ,1H), 6.50 (s, 1H), 6.03 (d, J = 0.6, 1H), 5.30 (s, 6H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.11-4.51 (m, 7H), 3.88 (s, 6H), 3.49 (s, 1H), 2.60 (t, J = 6.3, 2H), 2.51 (d, J = 1.8, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24 (d, J = 3.9, 2H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 5H)。
【０３５８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１９７】
2013541493.tif 000200
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.08 (t, J = 5.1, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.61-2.54 (3H), 2.32 (s, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.25 (m, 3H).  HRMS (ESI): 747.2603 (M+H)。
【０３５９】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１９８】
2013541493.tif 000201
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4, 3H), 6.94-6.92 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.18 (d, J = 8.1, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.06-2.06 (m, 2H), 1.95-1.52 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 11H)。
【０３６０】
２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１−トリチル−  １Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロパン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化１９９】
2013541493.tif 000202
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.5, 2H), 7.59 (t, J = 6.6, 2H), 7.41-7.24 (m, 16H), 7.11-7.08 (m, 7H), 6.89 (d, J = 2.1, 2H), 6.68-6.47 (4H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.66-4.30 (m, 5H), 3.87 (s, 6H), 3.10 (d, J = 2.1, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 4H)。
【０３６１】
（２Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）２−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート：
【化２００】
2013541493.tif 000203
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.5, 2H), 7.59 (t, J = 6.6, 2H), 7.41-7.24 (m, 16H), 7.11-7.08 (m, 7H), 6.89 (d, J = 2.1, 2H), 6.68-6.47 (4H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.66-4.30 (m, 5H), 3.87 (s, 6H), 3.10 (d, J = 2.1, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 4H)。
【０３６２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２０１】
2013541493.tif 000204
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.31-7.43 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.5, 1H), 4.97 (dd, J = 6.0, 2.1, 1H), 4.11-4.23 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 1H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.40 (d, J = 8.4, 2H), 1.89 (t, J = 6.6, 2H), 1.79 (t, J = 7.8, 2H), 1.65-1.58 (m, 6H), 1.23-1.32 (m, 5H)。
【０３６３】
４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（４’−フルオロフェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２０２】
2013541493.tif 000205
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84 (dd, J =8.1, 5.4 , 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ,1H), 6.94 (m ,1H), 4.85 (t, J =6.6 ,1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。
【０３６４】
４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２０３】
2013541493.tif 000206
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, J = 9.0 , 2H), 7.62 (d, J = 9.0, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 ,1H), 6.94 (S ,1H), 4.85 (d, J = 6.6 ,1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 , 2H), 2.38-2.15 (m, 3H), 1.87 (t, J =6.3 ,2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) , 1.30-1.23 (m, 3H)。
【０３６５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−コハク酸（２Ｓ）−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）４−ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０４】
2013541493.tif 000207
赤色の固形物（５０ｍｇ，３８％）。1H NMR (300MHz, CDCl3 ): 7.42 (s, 1 H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.66 (t, J = 1.8 ,1H), 5.60 (d, J = 8.7 ,1H), 4.98-4.96 (m ,1 H), 4.82-3.79 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 6 Hz ,1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2,92-2.90 (m, 1H), 2.86-2.84 (m,2 H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.91-1.89 (m,3H), 1.48 (s, 18 H), 1.29-1.26 (m, 4H)。
【０３６６】
４−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（２Ｓ）−５−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）ペンチル：
【化２０５】
2013541493.tif 000208
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.41 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (d, J = 3.9, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.83-1.57 (m, 8H), 1.49-1.40 (m, 10H), 1.26-1.21 (m, 3H)。
【０３６７】
（（２Ｓ）−４−アミノ−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）−メチル）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０６】
2013541493.tif 000209
赤褐色の固形物（収率４６％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.58 (d, J = 2.7, 1H), 6.94 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 5.89 (d, J = 1.5, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (m, 5H)。
【０３６８】
（（２Ｓ）−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０７】
2013541493.tif 000210
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.33-7.23 (m, 6H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.50 (t, J = 2.4,  1H), 5.95 (s ,1H), 5.25 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 2.3, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (t, J = 6.3 , 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.9, 2H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 7H), 1.68-1.59 (d, J = 5.1 , 4H), 1.40 (s, 9H)。
【０３６９】
４−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−４−オキソブタン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２０８】
2013541493.tif 000211
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.9, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.70 (s ,1H), 6.49 (t, J = 2.4, 1H), 5.79 (d, J = 3.6, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.45 (d, J = 3.3, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.80 (d, J = 3.9, 3H), 3.24-3.42 (m, 3H), 2.62-2.67 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35-2.33 (m, 5H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 18H), 1.26-1.28 (m, 7H)。
【０３７０】
（（２Ｓ）−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル：
【化２０９】
2013541493.tif 000212
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 4.5, 2H), 7.54 (d, J = 4.5, 2H), 7.34 (t, J = 1.8, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (d , J = 1.5, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (t, J = 1.2, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.46 (d, J = 3.3, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.80 (d, J = 6.9, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.56 (t, J = 1.5, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.26-2.32(m , 3H), 1.65-1.90 (m, 7H), 1.29-1.27(m, 5H).
【０３７１】
（（２Ｓ）−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２１０】
2013541493.tif 000213
赤褐色の固形物（収率５１％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.50 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4, 2H), 6.91-6.88 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (t, J = 2.1, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.8, 1H), 3.85 (s,  6H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.2, 2H), 2.52-2.50 (m, 3H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 0.85-0.81 (m, 5H)。
【０３７２】
（（２Ｓ）−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−１−オキソ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル：
【化２１１】
2013541493.tif 000214
赤褐色の固形物（収率４６％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 7.2, 2H), 7.56 (d, J = 6.6, 2H), 7.29-7.28 (m, 11H), 7.06 (m, 6H), 6.87 (d, J = 2.1, 2H), 6.67 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1, 1H), 4.91 (t, J = 1.8, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.34 (t, J = 2.1, 2H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.85 (t, J = 4.5, 6H), 3.46 (t, J = 6.9, 3H), 3.26 (t, J = 3.3, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.77-1.75 (m, 9H), 1.24-1.21 (m, 8H)。
【０３７３】
（（１Ｓ）−２−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２１２】
2013541493.tif 000215
赤褐色の固形物（収率６８％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.34 (dd, J = 7.5, 2.1, 6H), 6.88 (d, J = 2.1, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.83-5.81 (m, 2H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.2, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.28 (d, J = 6.3, 2H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.31 (d, J = 1.8, 2H), 1.76 (t, J = 6.6, 4H), 1.38-1.36 (m, 10H), 1.25-1.23 (m, 5H)。
【０３７４】
（（２Ｓ）−４−アミノ−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）−メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２１３】
2013541493.tif 000216
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1 H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.3, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.10 (d, J = 5.7, 2H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 5H), 1.69-1.67 (m, 3H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22-1.20 (m, 4H).  HRMS (ESI): 699.2493 (M+H)。
【０３７５】
（（２Ｓ）−１−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２１４】
2013541493.tif 000217
赤色の固形物（５３％）。1H NMR (300MHz, CDCl3 )：7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7, 2H), 7.03 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4, 2H), 6.76 (d, J = 2.1, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (t, J = 2.1, 1H), 6.17(s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.36-4.35 (m,1H), 3.84 (s, 3H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.2, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.57-2.56 (m, 3H), 2.33-2.31 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。
【０３７６】
４−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２１５】
2013541493.tif 000218
赤色の固形物（６３％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6 )：9.94 (s, 1H), 7.89 (t, J = 5.1, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 3.6, 1H), 6.84 (d, J = 1.2, 2H).  6.40 (d, J =2.1, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.09 (t, J =6.0, 2H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.38-2.36 (m, 3H), 2.26-2.24 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 4H), 1.41-1.39 (m, 3H), 1.36 (s, 18H)。
【０３７７】
４−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソブタン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２１６】
2013541493.tif 000219
赤色の固形物（６４％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 7.91 (s, 1 H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.40 (s, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, J = 6.6, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 3H), 1.73-1.71 (m, 3H), 1.53-1.52 (m, 5H), 1.35-1.33 (m, 27H), 1.19-1.17 (m, 7H).  HRMS(ESI): 941.4074 (M+H)。
【０３７８】
上記化合物（ＸＸＸ）の合成の一般手順：
上記化合物（ＸＸＩＸ）（５．０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（１０．０当量）又はＥｔ2ＮＨ（１０．０当量）を０℃で加えた。生じた混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して上記の対応する生成物を得た。
【０３７９】
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２１７】
2013541493.tif 000220
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.89 (w, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.83 (t, J =2.4, 2H), 6.38 (t, J =2.1, 1H), 5.04 (s,1H), 4.54-5.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 2H), 2.66 (t, J =7.5, 2H), 2.41(m, 3H), 1.87 (w, 6H), 1.76 (m, 3H), 1.62 (t, J = 12.3, 2H)。
【０３８０】
２−アミノ−４−メチルペンタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３，５−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２１８】
2013541493.tif 000221
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.4, 2H), 4.18-4.10 (m, 3H), 3.90 (s, 6H), 2.63-2.24 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 3H), 0.95-0.87 (m, 7H).  HRMS (ESI): 6.13.2391 (M+H)。
【０３８１】
２−アミノ−３−フェニルプロパン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２１９】
2013541493.tif 000222
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35-7.21 (m, 6H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.12 (t, J =6.0, 2H), 3.87-3.80 (m, 8H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.41-1.91 (m, 3H).  HRMS (ESI): 647.2244 (M+H)。
【０３８２】
２−アミノ−２−フェニル酢酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２２０】
2013541493.tif 000223
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.47-7.37 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.1, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 4.98 (dd, J =6.0, 2.1, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H).  HRMS (ESI): 633.2083 (M+H)。
【０３８３】
２，４−ジアミノ−４−オキソブタン酸（２Ｓ）−３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル：
【化２２１】
2013541493.tif 000224
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.37 (t, J = 3.6, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.0, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.1, 2H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.07-3.01 (m, 6H), 2.69- 2.61 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 4H)。
【０３８４】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド：
【化２２２】
2013541493.tif 000225
黄褐色の固形物（収率７８％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.12 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 4H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.62 (s, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 4H), 1.65-1.63 (m, 4H)。
【０３８５】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）スクシンアミド：
【化２２３】
2013541493.tif 000226
黄褐色の固形物（収率７２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.40 (t, J = 3.6, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.4, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.1, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.07-3.04 (m, 6H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.34-2.33 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 4H)。
【０３８６】
（３Ｓ）−３−アミノ−４−（（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸：
【化２２４】
2013541493.tif 000227
黄褐色の固形物（収率４２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.36 (t, J =4.0, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J =5.8, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.7, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.09-3.03 (m, 6H), 2.67-2.61 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 4H)。
【０３８７】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）−２−フェニルアセトアミド：
【化２２５】
2013541493.tif 000228
赤褐色の固形物（収率５８％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.45 (t, J = 4.8, 1H), 7.39-7.37 (m, 9H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.04 (d, J = 7.5, 5H), 2.39-2.37 (m, 4H), 1.69-1.67 (m, 3H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.14-1.12 (m, 4H)。
【０３８８】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）−３−フェニルプロパンアミド：
【化２２６】
2013541493.tif 000229
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.38-7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.4, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (t, J = 2.7, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.0, 2H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.41-1.91 (m, 3H)。
【０３８９】
（２Ｓ）−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【化２２７】
2013541493.tif 000230
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.38-7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.4, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (t, J = 2.7, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.0, 2H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.41-1.91 (m, 3H).  HRMS (ESI): 596.2240 (M+H)。
【０３９０】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド：
【化２２８】
2013541493.tif 000231
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.93 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.96 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s,1H), 6.97 (t, J = 8.1, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63(s, J = 8.4, 2H), 6.40 (t, J = 2.1, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.79-2.77 (m,1H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.27-2.26 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 3H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 4H)。
【０３９１】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）スクシンアミド：
【化２２９】
2013541493.tif 000232
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)：9.93-9.91 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.8, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22-1.20 (m, 5H)。
【０３９２】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ1−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）−５−（（ジアミノメチレン）アミノ）ペンタンアミド二塩酸塩：
【化２３０】
2013541493.tif 000233
【０３９３】
９型の合成：酒石酸部分によるＣ環（フラン）中の側鎖の修飾
【化２３１】
2013541493.tif 000234
【０３９４】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２３２】
2013541493.tif 000235
【０３９５】
カップリング反応の一般手順：
（ＸＩＶ）（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ，１２．０ミリモル）、保護α−ヒドロキシ酸（１２．０ミリモル）、及びＥＤＣＩ（２．８７ｇ，１５．０ミリモル）を０℃で加えて、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応を水の添加で終了させ、生成した有機相を５％希塩酸、塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応する生成物（ＸＸＸＩ）を得た。
【０３９６】
脱保護化反応の一般手順：
上記化合物（ＸＸＸＩ）（５．０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）に再溶解して、ＴＦＡ（１０．０当量）を０℃で加えた。生じた混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、下記の対応する生成物（ＸＸＸＩＩ）を得た。
【０３９７】
２，３−ジヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−３−イル）プロピル）４−メチル：
【化２３３】
2013541493.tif 000236
【０３９８】
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.67 (d, J = 8.7, 2H), 7.43 (t, J = 8.7, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.95 (t, J = 1.5, 1H), 4.81 (t, J = 2.4, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.2, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.24 (m, 5H)。HRMS (ESI): 620.1168 (M+H)。
【０３９９】
２，３−ジヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（４’−フルオロフェニル）フラン−３−イル）プロピル）４−メチル：
【化２３４】
2013541493.tif 000237
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.53 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.24 (d, J = 1.2, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.71 (d, J = 1.5, 1H),  1.68 (t, J = 1.5, 2H), 1.21 (m, 3H).  HRMS (ESI): 604.1496 (M+H)。
【０４００】
二酢酸（２Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロポキシ）−４−アミノ−１，４−ジオキソブタン−２，３−ジイル：
【化２３５】
2013541493.tif 000238
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.91 (s,1H), 5.81 (d, J = 2.4, 1H), 5.61 (d, J = 2.4, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.18 (d, J = 2.4, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.72 (d, J = 2.4, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.17 (d, J = 6.0, 6H), 1.92 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
【０４０１】
１０型の合成：モルホリン部分によるＣ環（フラン）中の側鎖の修飾
【化２３６】
2013541493.tif 000239
【０４０２】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２３７】
2013541493.tif 000240
【０４０３】
ヨード化反応の一般手順：
アルコール化合物（ＸＩＶ）（１０ミリモル）及びＰＰｈ3（２．６２ｇ，１０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｉ2（２．７９ｇ，１１ミリモル）を加えて、生じた茶褐色の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥＡで抽出し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製し、対応するヨード化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を黄色の固形物として得た。
【０４０４】
モルホリン置換反応の一般手順：
上記で作製したヨード化合物（ＸＸＸＩＩＩ）（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液にモルホリン（４．３５ｇ，５０．０ミリモル）を加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで還流させた。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ／ＴＥＡ）によって精製して対応する生成物（ＸＸＸＩＶ）を得た。
【０４０５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−モルホリノプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２３８】
2013541493.tif 000241
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.67(d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 8.4, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8, 4H), 2.67 (t, J = 4.8, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.35-2.30 (9H), 1.80 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 4H).  HRMS (ESI): 543.1542 (M).
【０４０６】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２３９】
2013541493.tif 000242
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.77-7.72 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.98 (d, J = 2.7, 1H), 3.76 (t, J = 4.5, 4H), 2.68 (t, J = 7.2, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.46-2.22 (m, 9H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.38-1.15 (m, 4H)。
【０４０７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−モルホリノプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２４０】
2013541493.tif 000243
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 9.62 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (t, J = 4.8, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.68 (t, J = 4.8, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.65 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).  HRMS (ESI): 569.2145 (M+H)。
【０４０８】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−モルホリノプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２４１】
2013541493.tif 000244
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.4, 2H), 6.47 (t, J = 2.1, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 (d, J = 5.4, 1H), 3.75 (t, J = 4.5, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.65 (t, J = 4.2, 2H), 2.48-2.35 (m, 10H), 2.00-1.79 (m, 10H), 1.66-1.58 (m, 1H).  HRMS (ESI): 609.2449 (M+H)。
【０４０９】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（３−モルホリノプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２４２】
2013541493.tif 000245
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.4, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.75 (t, J = 4.8, 4H), 2.69 (t, J = 8.1, 2H), 2.50-2.42 (m, 8H), 2.00-1.71 (m, 14H).  HRMS (ESI): 567.2144 (M+H).
【０４１０】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−モルホリノプロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２４３】
2013541493.tif 000246
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 2.4, 2H), 7.45 (d, J = 4.2, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.8, 4H), 2.67 (t, J = 3.0, 2H), 2.52-2.33 (m, 8H), 2.32 (t, J = 7.2, 2H), 2.06-1.86 (m, 6H), 1.85-1.64 (m, 6H).  HRMS (ESI): 583.1857 (M).
【０４１１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−モルホリノペンチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２４４】
2013541493.tif 000247
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 8.7, 2H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 7.36(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 4.5, 1H), 3.71 (t, J = 4.8, 4H), 2.59 (t, J = 4.5, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.45-2.40 (m, 5H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.80-1.13 (m, 12H)。
【０４１２】
１１型の合成：ピペラジン部分によるＣ環中の側鎖の修飾
【化２４５】
2013541493.tif 000248
【０４１３】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２４６】
2013541493.tif 000249
【０４１４】
ピペラジン置換反応の一般手順：
上記で作製したヨード化合物（ＸＸＸＩＩＩ）（１０．０ミリモル）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、ピペラジン（４．３５ｇ，５０．０ミリモル）を加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで還流させた。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒と過剰のピペラジンとを真空で除去し、残渣に希塩酸を加え、固形物を回収した。粗生成物をエーテル／ＭｅＯＨからの再結晶によって精製し、対応する生成物（ＸＸＸＶ）を得た。
【０４１５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２４７】
2013541493.tif 000250
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.63 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.7, 2H), 7.64 (d, J = 8.7, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 3H), 2.00 (t, J = 1.8, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 5H)。
【０４１６】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２４８】
2013541493.tif 000251
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)): 9.41-9.30 (ブロード, 2H), 7.85 (d, J = 5.4, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 4H), 3.38-3.05 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 4H).  HRMS (ESI): 526.1989 (M-HCl+H)。
【０４１７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２４９】
2013541493.tif 000252
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.36 (ブロード, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.82(s, 6H), 3.78-3.21 (m, 8H), 2.72 (m, 1H), 2.49-2.15 (m, 7H), 2.10-1.82 (m, 6H), 1.32-1.15 (m, 3H).  HRMS (ESI): 568.2276 (M-HCl+H).
【０４１８】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−フルオロフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２５０】
2013541493.tif 000253
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.41-9.30 (ブロード, 1H), 7.85 (dd, J = 5.4, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9, 2H), 2.60-2.47 (m, 9H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 2H).  HRMS (ESI): 566.2293 (M-HCl+H)。
【０４１９】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２５１】
2013541493.tif 000254
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.42 (ブロード, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.1, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.09 (s,1H), 3.82 (s, 6H), 3.74-3.30(5H), 3.28-3.00 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 7H), 190 (s, 5H), 1.75-1.52 (m, 4H).  HRMS (ESI): 608.2627 (M-HCl+H)。
【０４２０】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２５２】
2013541493.tif 000255
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.82 (d, J = 8.4, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.56 (d, J = 3.0, 1H), 7.38 (d, J = 3.3, 1H), 4.84 (d, J = 7.2, 1H), 3.28-3.00 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9, 2H), 2.60-2.47 (m, 9H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 2H)。
【０４２１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４’−クロロフェニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）フラン−２−イル）−メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン塩酸塩：
【化２５３】
2013541493.tif 000256
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)): 9.72-9.51(ブロード, 2H), 7.80 (d, J =2.4, 2H), 7.61 (d, J = 2.4, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.2, 1H), 3.75-2.98 (m, 10H), 2.66 (d, J = 6.9, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.38-1.15 (m, 6H)。
【０４２２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン二塩酸塩
【化２５４】
2013541493.tif 000257
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11.6 (ブロード, 1H), 9.57 (ブロード, 2H), 7.50 (s, 1H),7.36 (m = 7.47-7.36, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (ブロード, 2H), 3.46 (m = 3.49-3.46, 4H), 3.09 (m = 3.12-3.09, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.21 (m = 2.29-2.21, 2H), 1.70 (m = 1.73-1.70, 2H), 1,63 (m = 1.68-1.63, 2H), 1.54 (m = 1.59-1.54, 2H), 1.34 (m = 1.40-1.34, 2H), 1.34 (m = 1.40-1.34, 2H), 1.20 (m = 1.29-1.20, 2H). HRMS (ESI): 565.2438 (M+H)。
【０４２３】
本開示に照らせば、Ｎ又はＳを含有するＣ環の側鎖はまた、当業者に知られた方法を使用して修飾される。
【０４２４】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン二塩酸塩
【化２５５】
2013541493.tif 000258
【０４２５】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 13.02 (s, 1H), 11.6 (ブロード, 1H), 7.70 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.13 (ブロード, 1H), 2.63 (m = 2.72-2.63, 2H), 2.28 (m = 2.33-2.28, 4H), 1.68 (m = 1.75-1.68, 2H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.19 (m = 2.28-2.19, 2H), 1.56 (m = 1.63-1.56, 4H), 1.43 (m = 1.47-1.43, 1H), 1.22 (m = 1.30-1.22, 5H). HRMS (ESI): 567.2019 (M-H-2HCl)。
【０４２６】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン二塩酸塩：
【化２５６】
2013541493.tif 000259
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 11.8 (ブロード, 1H), 9.78 (ブロード, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (m = 7.43-7.39, 1H), 7.23 (m = 7.32-7.23, 2H), 6.98 (m = 7.23-6.98, 2H), 4.98 (t, J =7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m = 3.51-3.42, 4H), 3.13 (m = 3.28-3.13, 2H), 2.68 (m = 2.71-2.68, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.26 (m = 2.35-2.26, 1H), 1.62 (m = 1.73-1.62, 2H), 1.52(m = 1.61-1.53, 4H), 1.26 (m = 1.35-1.26, 5H). HRMS (ESI): 565.2671 (M+H-2HCl)。
【０４２７】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン二塩酸塩
【化２５７】
2013541493.tif 000260
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11.80 (ブロード, 1H), 9.85 (ブロード, 2H) , 7.63 (s, 1H),7.46 (m = 7.50-7.43, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.48 (m = 2.51-2.48, 4H), 2.35 (m = 2.42-2.35, 2H), 1.85 (m = 1.93-2.85, 6H), 1.71 (m = 1.78-1.71, 4H), 1.60(m = 1.68-1.60, 2H), 1.35(m = 1.42-1.35, 2H), 1.22 (m = 1.30-1.22, 2H). HRMS (ESI): 583.2340 (M-2HCl)。
【０４２８】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン二塩酸塩：
【化２５８】
2013541493.tif 000261
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11.6 (ブロード, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.53 (m = 3.56-3.53, 2H), 3.39 (m = 3.48-3.39, 4H), 3.19 (m = 3.26-3.19, 2H), 3.12(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.19 (m = 2.28-2.19, 2H), 1.63 (m =1.74-1.63, 6H), 1.53 (m = 1.54-1.53, 2H), 1.36 (m = 1.40-1.36, 2H), 1.22(m = 1.25-1.22, 5H). HRMS (ESI): 586.1799 (M+H-2HCl)。
【０４２９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル）チオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン二塩酸塩
【化２５９】
2013541493.tif 000262
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):11.7 (ブロード, 1H), 9.64 (ブロード, 2H), 7.78(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (m = 7.39-7.30, 3H),6.96 (m = 6.98-6.96, 1H), 4.82 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (m = 3.65-3.60, 2H), 3.19 (m = 3.28-3.19, 4H), 2.81(t, J =7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.30(m = 2.32-2.30, 2H), 1.75 (m = 1.79-1.75, 4H), 1.69 (m = 1.73-1.69, 3H), 1.60 (m = 1.65-1.60, 5H), 1.46 (m = 1.49-1.45, 2H), 1.26 (m = 1.38-1.26, 4H). HRMS (ESI): 582.2240 (M+H-2HCl)。
【０４３０】
１２型の合成：グアニジン部分によるＣ環（フラン）中の側鎖の修飾
【化２６０】
2013541493.tif 000263
【０４３１】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２６１】
2013541493.tif 000264
【０４３２】
光延（Mitsunobu）反応の一般手順：
アルコール化合物（ＸＩＶ）（０．４０ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グアニジン（０．１９ｇ，１．２０ミリモル）、及びＰＰｈ3（０．２３ｇ，０．８８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．８０ミリモル）を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。このＴＨＦを蒸発させ、残留オイルをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、対応するＢｏｃ−グアニジン生成物（ＸＸＸＶＩ）を得た。
【０４３３】
脱保護化反応の一般手順：
２０ｍＬのメタノール溶液中のＢｏｃ−グアニジン生成物（ＸＸＸＶＩ）（０．１６ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後で、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製し、下記に図解するような対応する生成物（ＸＸＸＶＩＩ）を得た。
【０４３４】
Ｎ−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）−Ｎ−Ｂｏｃグアニジン：
【化２６２】
2013541493.tif 000265
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0, 2H) , 6.95 (dd, J = 12.0, 3.6, 2H), 6.55 (d, J = 1.5, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.13 (d, J = 5.4, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.15 (m, 1H)。
【０４３５】
Ｎ−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’−ヒドロキシ−５’−メトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）グアニジン塩酸塩：
【化２６３】
2013541493.tif 000266
赤褐色の固形物（収率８０％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 10.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.8, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 3H)。
【０４３６】
Ｎ−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−３−イル）プロピル）グアニジン塩酸塩：
【化２６４】
2013541493.tif 000267
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.10(s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.19 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.22 (m, 6H).
【０４３７】
Ｎ−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）フラン−３−イル）プロピル）グアニジン塩酸塩：
【化２６５】
2013541493.tif 000268
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0, 2H), 6.95 (d, J = 12.0, 2H), 6.55 (d, J = 1.5, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.13 (d, J = 5.4, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.15 (m, 1H).  HRMS (ESI):
【０４３８】
Ｎ−１−（３−（２−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−５−（４’−クロロフェニル）フラン−３−イル）プロピル）グアニジン塩酸塩：
【化２６６】
2013541493.tif 000269
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.54-7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.24 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 5.7, 2.6, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 15.3, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.07-1.02 (m, 5H).  HRMS (ESI): 515.1332 (M).
【０４３９】
１３型の合成：複素環式部分によるＣ環（フラン）中の側鎖の修飾
【化２６７】
2013541493.tif 000270
【０４４０】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２６８】
2013541493.tif 000271
【０４４１】
クリック（Click）反応の一般手順：
アジド化合物（ＸＶ）（１０．０ミリモル）、プロパルギルアルコール（０．６７ｇ，１２．０ミリモル）の５０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（ｖ／ｖ＝４／１）溶液に、ＣｕＳＯ4（０．１６ｇ，１．０ミリモル）とアスコルビン酸ナトリウム（１．０ミリモル）とを加えた。生じた混合物を室温で２〜４時間激しく撹拌した（ＴＬＣ分析によってモニタリングした）。いくらかの沈殿が生成し、簡便な濾過によって回収した。この沈殿を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、これを空気中で乾燥させるか又はフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な生成物を得た。
【０４４２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−（４’−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１’，２’，３’−トリアゾール−１−イル）プロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２６９】
2013541493.tif 000272
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：8.00 (s , 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 6.93 (s , 2H), 6.5 (d, J = 1.8, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (t, J = 6.3, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00 (t, J = 1.8,1H), 3.85 (s, 6H), 2.71 (t, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.70 (t, J = 9.9, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。HRMS (ESI): 581.1901 (M+H)。
【０４４３】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−３−（３−（４’−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１’，２’，３’−トリアゾール−１−イル）−プロピル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２７０】
2013541493.tif 000273
赤色の固形物（８０％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：8.02 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.7 (d, J = 1.8, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.3, 1H), 4.55 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 1.8, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.72 (t, 2H), 2.45-2.43 (m, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 4H)。
【０４４４】
ヒューゲンス（Hugens）反応の一般手順：
アジド化合物（１０．０ミリモル）、ブト−２−イン−１，４−ジオール（１．０３ｇ、１２．０ミリモル）の、５０ｍＬＤＭＦ溶液を１２時間１２０℃まで加熱した（ＴＬＣ分析によってモニタリングした）。ＤＭＦを除去し、残渣をジエチルエーテルからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＨＯＡｃ）によって精製し、上記の対応する生成物を得た。
【０４４５】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−（４’，５’−ビス（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１’，２’，３’−トリアゾール−１−イル）プロピル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２７１】
2013541493.tif 000274
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：7.46 (s , 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93(s, 1H) , 6.94 (s , 1H), 6.55 (t, J = 2.1, 1H), 5.36 (t, J = 5.4, 1H), 5.00 (t, J = 5.7, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.7, 2H), 4.46 (d, J = 5.7, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.2, 2H), 4.35 (t, J = 6.9, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.70 (t, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.52 (m,1H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 4H)。HRMS(ESI): 611.2006 (M+H)。
【０４４６】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（（３−（３−（４’，５’−ビス（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１’，２’，３’−トリアゾール−１−イル）プロピル）−５−（３’，５’−ジメトキシフェニル）フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２７２】
2013541493.tif 000275
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)：7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (s, 2H) , 6.57 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d, J = 4.5, 1H), 4.49 (d, J = 5.1, 2H), 4.40 (d, J = 4.5, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 4H)。
【０４４７】
１４型の合成：エーテル部分によるＣ環（フラン）中の側鎖の修飾
【化２７３】
2013541493.tif 000276
【０４４８】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２７４】
2013541493.tif 000277
【０４４９】
エーテル化合物（ＸＸＸＩＸ）の合成の一般手順：
アルコール化合物（０．１３ｇ，１．０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ，鉱油中６０％，１．０ミリモル）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、メシレート化合物（ＸＶＩ）（１．１ミリモル）を加え、出発物質が消失するまで撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、次いで飽和ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）によって精製して対応するエーテル生成物（ＸＸＸＩＸ）を得た。
【０４５０】
脱保護化反応の一般手順：
メタノール（２０ｍＬ）中の飽和ＨＣｌにおける上記で作製した化合物の溶液に、０℃で、そして次いで生成した混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して下記の対応する生成物（ＸＸＸＸ）を得た。
【０４５１】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピル）−５−（３’，５’−ジメトキシ−フェニル）−フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２７５】
2013541493.tif 000278
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.8, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.82 (d, J = 6.0, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.45 (m, 7H), 2.67 (t, J = 7.2, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.19-2.18 (m, 3H), 1.79 (t, J = 6.9, 2H), 1.68-1.67 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 4H)。
【０４５２】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピル）−５−（４’−クロロフェニル）−フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２７６】
2013541493.tif 000279
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 -7.68 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.3, 1H), 3.96 (t, J = 4.5, 1H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.50 (d, J = 4.2, 2H), 3.46 (t, J = 5.7, 2H), 2.95 (d, J = 3.6, 1H), 2.74 (t, J = 7.2, 2H) , 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H) , 2.34- 2.32 (m, 3H), 1.92 (t, J = 6.0, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.35-1.34 (m, 4H), 1.23-1.22 (m, 2H)。
【０４５３】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（（３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピル）−５−（４’−フルオロフェニル）−フラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２７７】
2013541493.tif 000280
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (dd, J = 8.7, 5.1, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.7, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.8, 1H), 3.96 (t, J = 4.5, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.8, 2H), 3.96 (t, J = 4.8, 2H), 2.74 (t, J = 6.9, 2H), 2.56 (s, 1H) , 2.46 (s, 1H), 2.34 (m, 2H) , 1.90 (t, J = 6.6, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.29 (m, 3H)。
【０４５４】
１５型の合成：Ｃ環の非存在
【化２７８】
2013541493.tif 000281
【０４５５】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２７９】
2013541493.tif 000282
【０４５６】
（Ｚ）−３−シクロアルキル−５−（（５−アリールフラン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（ＩＩＩ）の合成の一般手順：
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及び５−置換アリールフラン−２−イルカルボキサルデヒド（ＸＸＸＸＩ）（０．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、無水ピペリジン（４３ｍｇ，０．５ミリモル）を室温で加え、この混合物を１６時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して下記のような所望の生成物（ＸＸＸＸＩＩ）を得た。
【０４５７】
（Ｚ）−５−（ベンゾフラン−２−イルメチレン）−３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２８０】
2013541493.tif 000283
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.54 (d, J = 7.5, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.12(s, 1H), 5.28-5.07 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.38-1.21 (m, 8H)。
【０４５８】
（Ｚ）−５−（（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）−３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２８１】
2013541493.tif 000284
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.41 (t, J = 2.3, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (q, J = 3.8, 1H), 7.45 (d, J = 13.1, 1H), 7.41 (d, J = 8.9, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.60 (d, J = 12.3, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.38 (m, 8H)。
【０４５９】
（Ｚ）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２８２】
2013541493.tif 000285
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.61 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.79 (t, J = 10.8, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.48-1.20 (m, 3H)。
【０４６０】
（Ｚ）−５−（（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）メチレン）−２−チオキソ−３−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−チアゾリジン−４−オン：
【化２８３】
2013541493.tif 000286
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.40 (d, J = 1.9, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (q, J = 3.5, 1H), 7.41 (t, J = 6.4, 2H), 5.27 (t, J = 9.0, 1H), 3.65 (q, J = 6.81, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.67 (t, J = 10.1, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.31 (t, J = 4.2, 1H), 1.15 (s, 2H), 0.86 (d, J = 25.3, 6H)。
【０４６１】
（Ｚ）−３−（アダマンタン−２−イル）−５−（フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２８４】
2013541493.tif 000287
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.58-2.32 (m, 5H), 2.09-1.88 (m, 8H), 1.83-1.65 (m, 6H).
【０４６２】
３−アダマンタン−２−イル−５−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化２８５】
2013541493.tif 000288
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.41 (d, J = 2.4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (q, J = 3.80, 1H), 7.46 (d, J = 0.6, 1H), 7.41 (d, J = 9.0, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.45 (t, J = 13.2, 4H), 1.96 (d, J = 8.1, 6H), 1.75 (t, J = 14.4, 4H)。
【０４６３】
３−アダマンタン−２−イル−５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化２８６】
2013541493.tif 000289
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.83 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.28 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 2.53 (m, 6H), 1.99-1.35 (m, 8H)。
【０４６４】
３−アダマンタン−２−イル−５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化２８７】
2013541493.tif 000290
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.2, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.53 (m, 6H), 1.99-1.35 (m, 8H)。
【０４６５】
（Ｚ）−５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチレン）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２８８】
2013541493.tif 000291
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.87 (d, J = 6.0, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.5, 2H), 4.97-4.92 (t, J = 6.6, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38-2.22 (m, 3H), 1.79 (t, J = 11.1, 1H), 1.39-1.26 (m, 4H)。
【０４６６】
３−アダマンタン−２−イル−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化２８９】
2013541493.tif 000292
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.2, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 6H), 1.82-1.73 (m, 4H).
【０４６７】
（Ｚ）−５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２９０】
2013541493.tif 000293
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.83-8.78 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H).
【０４６８】
（Ｚ）−５−（ベンゾフラン−２−イルメチレン）−３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２９１】
2013541493.tif 000294
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.64 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 9.0, 1H), 7.46 (d, J = 3.0, 1H), 7.42 (d, J = 1.2, 1H), 7.31 (d, J = 3.0, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38-2.22 (m, 3H), 1.79 (t, J = 12.0, 1H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H)。
【０４６９】
３−アダマンタン−２−イル−５−ベンゾフラン−２−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン：
【化２９２】
2013541493.tif 000295
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 6.0, 1H), 7.47 (d, J = 1.8, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (d, J = 9.0, 2H), 2.02-1.86 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (d, J = 9.0, 2H)。
【０４７０】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２９３】
2013541493.tif 000296
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 1.8, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.0, 1H), 6.55 (q, J = 1.8, 1H), 5.21-5.05 (m, 1H), 2.48-2.21 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.70-1.37 (m, 6H)。
【０４７１】
（Ｚ）−３−シクロヘプチル−５−（フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：
【化２９４】
2013541493.tif 000297
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 0.9, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1, 1H), 6.57 (q, J = 1.1, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 2.41 (d, J = 6.0, 2H), 1.88 (d, J = 6.0, 2H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.45-1.21 (m, 3H)。
【０４７２】
１６型の合成：Ｄ環としての脂肪族鎖の修飾
【化２９５】
2013541493.tif 000298
【０４７３】
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
【化２９６】
2013541493.tif 000299
【０４７４】
縮合反応の一般手順：
３−Ｎ−シクロアルキル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（Ｉ）（０．５ミリモル）及びアセタール（ＸＸＸＸＩＩＩ）（０．５ミリモル）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、無水ＡｃＯＮａ（１２３ｍｇ，１．５ミリモル）を室温で加え、この混合物を１６時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×１０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させて対応する生成物（ＸＸＸＸＩＶ）を得た。
【０４７５】
３−（５−（（Ｚ）−（３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−フラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル：
【化２９７】
2013541493.tif 000300
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 15, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.0, 1H), 6.74 (d, J = 3.0, 1H), 6.49 (d, J = 15, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 3H), 1.79-1.52 (m, 5H)。
【０４７６】
３−（５−（（Ｚ）−（３−（デカヒドロナフタレン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−フラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル：
【化２９８】
2013541493.tif 000301
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 15.9, 1H), 7.32 (d, J = 4.2, 1H), 6.85 (d, J = 3.6, 1H), 6.73 (d, J = 3.9, 1H), 6.48 (d, J = 9.5, 1H), 5.27 and 5.05 (m, 全部で 1H,), 4.30 (q, J = 4.3, 2H), 2.82 及び 2.58 (m, 全部で 2H), 1.89-1.25 (m, 17H)。
【０４７７】
３−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル：
【化２９９】
2013541493.tif 000302
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 15.9, 1H), 7.34 (d, J = 4.2, 1H), 6.84 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.9, 1H), 6.51 (d, J = 3.9, 1H), 5.14 (s, 1H,), 4.31 (q, J = 4.3, 2H), 2.45 (d, J = 7.7, 4H), 1.98 (d, J = 0.9, 6H), 1.75 (q, J = 9.4, 4H), 1.39 (q, J = 3.7 ,3H)。
【０４７８】
３−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）  フラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル：
【化３００】
2013541493.tif 000303
1H-NMR (300MHz,CDCl3): 7.45 (d, J = 15, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.0, 1H), 6.74 (d, J = 3.0, 1H), 6.48 (d, J = 18, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 4H), 2.08-1.84 (m, 7H), 1.80-1.65 (m, 3H)。
【０４７９】
３−（５−（（Ｚ）−（３−（アダマンタン−２−イル）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）フラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル：
【化３０１】
2013541493.tif 000304
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.49 (d, J = 15.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.3, 1H), 6.48 (d, J = 15.9, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.6, 2H), 2.45 (d, J = 7.0, 4H), 1.98 (d, J = 4.2, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5, 3H)。
【０４８０】
表１には、本発明の実施形態による化合物が列挙されている。ＥＣ50の分類とウイルス産生量の分類は、インフルエンザウイルス感染を阻害することに関するアッセイに基づく。
【０４８１】
【表１】
2013541493.tif 000305
2013541493.tif 000306
2013541493.tif 000307
2013541493.tif 000308
2013541493.tif 000309
2013541493.tif 000310
2013541493.tif 000311
2013541493.tif 000312
2013541493.tif 000313
2013541493.tif 000314
2013541493.tif 000315
2013541493.tif 000316
2013541493.tif 000317
2013541493.tif 000318
2013541493.tif 000319
2013541493.tif 000320
2013541493.tif 000321
2013541493.tif 000322
2013541493.tif 000323
2013541493.tif 000324
2013541493.tif 000325
2013541493.tif 000326
2013541493.tif 000327
2013541493.tif 000328
2013541493.tif 000329
2013541493.tif 000330
2013541493.tif 000331
2013541493.tif 000332
2013541493.tif 000333
【０４８２】
表２には、本発明の実施形態による化合物が列挙されている。ＥＣ50の分類は、ＨＩＶシュードウイルスの形質導入を阻害するアッセイに基づくものである。
【０４８３】
【表２】
2013541493.tif 000334
2013541493.tif 000335
2013541493.tif 000336
2013541493.tif 000337
2013541493.tif 000338
2013541493.tif 000339
2013541493.tif 000340
2013541493.tif 000341
【０４８４】
表３には、本発明の実施形態による更なる化合物が列挙されている。ＥＣ50の分類とウイルス産生量の分類とは、インフルエンザ感染を阻害するアッセイに基づくものである。
【０４８５】
【表３】
2013541493.tif 000342
2013541493.tif 000343
2013541493.tif 000344
2013541493.tif 000345
2013541493.tif 000346
2013541493.tif 000347
2013541493.tif 000348
2013541493.tif 000349
2013541493.tif 000350
2013541493.tif 000351
2013541493.tif 000352
2013541493.tif 000353
2013541493.tif 000354
2013541493.tif 000355
2013541493.tif 000356
2013541493.tif 000357
2013541493.tif 000358
2013541493.tif 000359
2013541493.tif 000360
2013541493.tif 000361
2013541493.tif 000362
2013541493.tif 000363
2013541493.tif 000364
【０４８６】
アッセイ法
本発明の実施形態による化合物の生物学的活性は、下記の方法を含む様々なアッセイによって試験又は測定することが出来るが、下記の方法に限定されるものでは無い。
【０４８７】
ＭＤＣＫ細胞におけるプラークアッセイ
以下のアッセイを用いて、抗ウイルス活性について化合物をスクリーニングする。６ウェルプレート中でメイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（Madin-Darby canine kidney cell；ＭＤＣＫ細胞）を単層に培養する。各ウェルに１２０ＰＦＵのＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２）ウイルスを加える。抗ウイルス活性の定量のために、ウイルス接種（０時間）とともに指定された適用量の阻害化合物を加える。該化合物を溶かすのに用いた対応量のＤＭＳＯを別のウェルに陰性対照として加える。
【０４８８】
カティ（Kati）らのプロトコル[カティ・エム（Kati, M.）ら、「Ａ及びＢ株インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ及びインフルエンザウイルスの複製のきわめて強力な阻害剤である、Ａ−３１５６７５の インビトロ特性評価(In Vitro Characterization of A-315675, a Highly Potent Inhibitor of A and B Strain Influenza Virus Neuramididases and Influenza Virus Replication)」、アンチマイクロービアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、４月 (2002) p. 1014-1021]に従った、ＭＤＣＫ細胞とＡ／Ｕｄｏｒｎ／７２（Ｈ３Ｎ２）ウイルスとを用いたプラークアッセイにおいて、阻害化合物の存在下及び非存在下における所与の時点でのウイルス産生量を定量する。１０％ウシ胎仔血清、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、及び抗生物質を添加したＤＭＥＭにおいてＭＤＣＫ細胞を維持する。細胞は、フラスコ中で３７℃及び５％ＣＯ2で培養する。６ウェルトレイにおいて単層のＭＤＣＫ細胞が９５％コンフルエントになった時に、各ウェルに、ＤＭＥＭ０．１ｍＬ中のインフルエンザウイルス接種源を加える。３７℃で１．０時間の吸収後、被感染細胞を温ＰＢＳで１回洗浄し、トリプシンを添加したＤＭＥＭ中０．６％アガロースをこのウェル上に積層する。４８時間の感染後、積層寒天を取り除き、上記単層を１０％ホルムアルデヒド中０．１％クリスタルバイオレットで染色する。ウイルス産生量は、通常、１．０ｘ１０7〜8プラーク形成単位（plaque forming unit;ＰＦＵ）／ｍＬである。阻害化合物の抗ウイルス効力は、それらをウイルス感染の間に増殖培地へ加えた場合のウイルス産生量低下で評価することが出来る。
【０４８９】
ウイルス産生量アッセイに基づいて、阻害化合物を３つの群に分類する。即ち、１．０μＭでウイルス産生量を＜１．０×１０5プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬに低下させることが出来る阻害化合物については、それらをＡ群に含め、１．０μＭでウイルス産生量を＞１．０×１０5かつ＜１．０×１０6プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬに低下させることが出来る阻害化合物については、それらをＢ群に含め、１．０μＭでウイルス産生量を＞１．０×１０6かつ≦１．０×１０〜7プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬに低下させることが出来る阻害化合物については、それらをＣ群に含める。
【０４９０】
臨床単離株に対する試験化合物の抗ウイルス効力は、各薬物濃度におけるプラーク数を計数することによって評価することも出来る。薬物の５０％効果濃度、即ち、プラーク数を５０％低下させる濃度（ＥＣ50）を目視検査で決定した。阻害化合物を３つの群へ分類する。即ち、ＥＣ50値が＜１００ｎＭである阻害化合物については、それらはＡ群に含め、ＥＣ50値が＞１００ｎＭかつ＜２５０ｎＭである阻害化合物については、それらはＢ群に含め、ＥＣ50値が＞２５０ｎＭかつ≦１０００ｎＭである阻害化合物については、それらはＣ群に含める。
【０４９１】
ＭＤＣＫ細胞中での偽ウイルス形質導入アッセイ(Pseudovirus Transducing Assay)
１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭで２９３Ｔ細胞を維持する。（ルオ（Luo）ら、バキシン（Vaccine）、2006年１月、23;24(4):435-42）に記載されるのと同様にして、偽インフルエンザウイルス粒子を調製する。簡潔に説明すると、ＨＩＶ−１ゲノムをコードし、エンベロープタンパク質遺伝子を欠失し、かつルシフェラーゼ遺伝子が挿入されたプラスミドと、インフルエンザウイルスヘマグルチニン（ＨＡ）遺伝子及びインフルエンザウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）遺伝子をそれぞれコードする２つのプラスミドとを、２９３Ｔ細胞に同時導入する。４８時間後、偽インフルエンザウイルス粒子を含有する上清を形質導入アッセイ用に採取する。９６ウェルプレート中で、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭにおいて、ＭＤＣＫ細胞を播種し、コンフルエントになるまでインキュベートする。希釈した偽インフルエンザウイルス粒子を様々な濃度の阻害化合物とともに室温で１時間インキュベートする。化合物処理済みの偽インフルエンザウイルス粒子を加え、ＭＤＣＫ細胞に６時間形質導入する。形質導入した細胞を、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭにおいて４８時間維持する。細胞を採取して、ルシフェラーゼ活性を各例で測定する。薬物の５０％効果濃度、即ち、ルシフェラーゼ活性を５０％低下させた濃度（ＥＣ50）を、無処理の偽インフルエンザウイルス粒子を添加してＭＤＣＫ細胞に形質導入した対照との比較によって決定する。
【０４９２】
阻害化合物を３つの群へ分類する。ＥＣ50値が＜１００ｎＭである阻害化合物については、それらはＡ群に含め、ＥＣ50値が＞１００ｎＭかつ＜２５０ｎＭである阻害化合物については、それらはＢ群に含め、ＥＣ50値が＞２５０ｎＭかつ≦１０００ｎＭである阻害化合物については、それらはＣ群に含める。
【０４９３】
Ｘ４細胞中でのＨＩＶ偽ウイルスアッセイ
ＨＩＶ−１ゲノムをコードし、エンベロープタンパク質遺伝子を欠失し、かつルシフェラーゼ遺伝子が挿入されたプラスミドと、エンベロープタンパク質遺伝子をコードするプラスミドとを２９３Ｔ細胞中へ同時導入した。４８時間後、偽ＨＩＶ粒子を含有する上清を形質導入アッセイ用に採取した。９６ウェルプレート中で、Ｘ４細胞を播種し、コンフルエントになるまでインキュベートした。この偽ＨＩＶ粒子を様々な濃度の阻害化合物とともに室温で１時間インキュベートした。次いで、Ｘ４細胞に形質導入するのにこの粒子を使用した。形質導入したＸ４細胞を４８時間後に溶解させ、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。
【０４９４】
阻害化合物を２つの群に分類する。即ち、ＥＣ50値が＜１００ｎＭである阻害化合物については、それらはＡ群に含め、ＥＣ50値が＞１００ｎＭかつ＜２５０ｎＭである阻害化合物については、それらはＢ群に含める。
【０４９５】
使用方法
【０４９６】
新規の抗ウイルス剤を同定する方法
本発明の化合物の使用の一態様は、新規抗ウイルス剤を同定する方法である。例えば、本発明の実施形態による、ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤を同定する方法は、
（ａ）上記に開示される化合物等、式（Ｉ）の化合物を合成すること；
（ｂ）上記したような１つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること；
（ｃ）１以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること；
（ｄ）第二の化合物を合成すること；
（ｅ）ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること；並びに
（ｆ）工程（ｅ）の結果に基づいて、第二の化合物を、ＨＡ媒介性又はＨＩＶ糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む。
【０４９７】
これらの工程を繰り返し、上記化合物とＨＡ又はＨＩＶ糖タンパク質を保有するウイルス粒子との間の相互作用特性を微調整することによって、最適化合物を取得することが出来る。
【０４９８】
このように、本発明の態様による方法は、工程（ａ）から工程（ｅ）を繰り返して、該化合物とＨＡ又はＨＩＶ糖タンパク質を担うウイルス粒子との間の相互作用特性を微調整することによって、最適な化合物を入手することをさらに含む。
【０４９９】
本発明の特定の方法は、化学官能基を取り込む設計された化合物を合成することを含む。このような化合物の群は、当該技術分野で知られた多様な方法を用いて合成することが出来る。例えば、本明細書に記載した合成法又はこれらの方法の修飾は、設計された化合物を合成するのに有用であることが判明し得る。
【０５００】
本発明のなお別な特定の方法は、新しい化合物について、ウイルス融合プロセスを阻害する能力をアッセイすることを含む。化合物の阻害効果は、上記に記載した任意の生物学的アッセイを用いても測定し得る。
【０５０１】
合理的に設計された化合物の構造活性相関に関する研究は、抗ウイルス活性が向上した新規化合物の設計のために更なる情報を提供するだろう。
【０５０２】
ウイルス感染症を治療する方法
本明細書に記載の化合物は、対象においてウイルス感染症を治療又は防止すること、細胞中へのウイルス侵入を阻害すること、ウイルス媒介性の膜融合を阻害すること、及びウイルス融合タンパク質を不安定化することを含め（これらに限定されるものでは無い）、多様な目的のために用いられ得る。本明細書に記載の化合物は、例えばシアル酸に結合すること、又は膜フソゲン（fusogen）として作用することなど、ＨＡの役割の少なくとも１つ（及び、任意に、１より多く）を阻害する。例えば、本明細書に記載の化合物は、ヘマグルチニンに結合するか又はその他様式でその活性を阻害し得、及び／又は、宿主細胞と該ウイルスのドッキング及び／又は融合を阻害し得る。さらに、本明細書に記載の化合物は、変異したウイルスに対して十分な効力を有し得る。
【０５０３】
このように、本発明の別の態様は、本発明の実施形態による化合物の、ウイルス感染症を治療又は防止するための医薬品を製造するための使用に関する。
【０５０４】
例えば、本明細書には、対象においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、上記対象に本明細書に記載の化合物又は組成物の１以上の有効量を投与することを含む、方法が記載される。本明細書において用いられる、治療又は防止する、並びに治療及び／又は防止すると言う用語には、防止；発症の遅延；発症後の徴候又は症状の、減弱、根絶、又はその悪化の遅延；並びに、再発の防止が含まれる。
【０５０５】
本明細書にはまた、細胞へのウイルス侵入を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に記載される化合物の１以上の有効量を投与することを含む、方法も記載される。
【０５０６】
本明細書にはまた、ウイルス媒介性の膜融合を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に記載の化合物又は組成物の１以上の有効量を投与することを含む、方法が記載されている。
【０５０７】
本明細書にはまた、ウイルス融合タンパク質を不安定化する方法であって、、ウイルス感染細胞に、本明細書に記載の化合物又は組成物の１以上の有効量を投与することを含む、方法が記載される。融合タンパク質を不安定化することによって、本明細書に記載の化合物又は組成物は、ウイルス媒介性の膜融合を防止し、ひいてはウイルス感染を防止することが出来る。
【０５０８】
本明細書に記載の化合物は、ウイルス（例えば、インフルエンザ）感染症が生じる前に、又は生じた後に、対象に投与し得る。実施例に示される通り、本明細書に記載の化合物は、標的細胞へのビリオンの結合を少なくとも部分的に阻害し得るだけでなく、感染が生じた後にウイルス複製を少なくとも部分的に阻害し得る。また、本明細書に記載の化合物のビリオンに対する効果は、不可逆的であると考えられることから、ビリオンへ結合した本明細書に記載の化合物が希釈されても、ウイルス感染症に対する当該化合物の効力を低下させる可能性は低い。加えて、本明細書に記載の化合物は、低濃度（例えば、０．４ｎＭほどの低さ）で投与することが出来る。
【０５０９】
その他抗ウイルスアプローチを利用し、ウイルス阻害のその他可能性のある標的が標的化されてきた。抗ウイルス剤又は抗レトロウイルス剤として用いられるその他組成物は、その薬物が阻害するウイルス又はレトロウイルスの生活環の相によって大まかに分類されている。例えば、ウイルス阻害剤として用いられてきたその他化合物には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、アセンブリ（ウイルス形成）阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、又はノイラミニダーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、新たに合成されたウイルスＤＮＡの中へ取り込まれ、かつその更なる伸長を妨げることによって逆転写を阻害する。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ｎＮＲＴＩ）は、逆転写酵素へ結合し、かつその機能を妨げることによって当該酵素を直接に阻害する。プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）は、新たなビリオンの最終的な形成のために新生タンパク質を切断するのにＨＩＶが用いる酵素であるプロテアーゼの活性を阻害することによって、ウイルス形成を標的にする。インテグラーゼ阻害剤は、感染細胞のＤＮＡ中へのウイルスＤＮＡの組込みに寄与する酵素であるインテグラーゼを阻害する。現在、いくつかのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験下にあって、ラルテグラビル（raltegravir）は、２００７年１０月にＦＤＡ承認を受けた第一号になった。侵入阻害剤（又は融合阻害剤）は、いくつかの標的の１つをブロックすることによって、宿主細胞への、ＨＩＶ−Ｉの結合、融合及び侵入を妨げる。マラビロク（maraviroc）とエンフビリチド（enfuviritide）と、この群における現在入手可能な２つの薬剤である。成熟阻害剤は、ウイルスのカプシドポリタンパク質が切断される、ｇａｇプロセシングの最終工程を阻害することによってこのポリタンパク質の成熟カプシドタンパク質（ｐ２４）への変換をブロックする。これらのウイルス粒子は不完全なコアを有するので、放出されるビリオンは、主に非感染性の粒子からなる。現在、この群で入手可能な薬物はないが、ベビリマット（bevirimat）及びビベコン(商標)［Ｖｉｖｅｃｏｎ(TM)］の２品目が研究下にある。
【０５１０】
本明細書に記載の方法の何れにおいても、本明細書に記載の化合物を、単独で、又は１以上の第二の化合物と組合せて投与することが出来る。例えば、本明細書に記載の化合物は、１以上の更なる抗ウイルス化合物と組合せて投与することが出来る。本明細書に記載の化合物と組合せて用いられ得る抗ウイルス化合物には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、アセンブリ（ウイルス形成）阻害剤、成熟阻害剤、Ｍ２阻害剤、及びノイラミニダーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。このような更なる抗ウイルス化合物の例には、アマンタジン（amantadine）、リマンタジン（rimantadine）、オセルタミビル（oseltamivir）［タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ）(登録商標)，ロシュラボラトリーズ、ニュージャージー州ナットレー(Nutley）］、ザナミビル（zanamivir）［リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ(登録商標)，グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア］、ペラミビル（peramivir）、ラルテグラビル（raltegravir）、マラビロク（Maraviroc）、エンフビリチド（enfuviritide）、ベビリマット（bevirimat）、ビベコン（Ｖｉｖｅｃｏｎ）(商標)［ミリアド・ジェネティクス社（Myriad Genetics），ユタ州ソルトレークシティ］、コンビビル（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）(登録商標)［ジドブジン（zidovudine）＋ラミブジン（lamivudine）、ＡＺＴ＋３ＴＣ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、エムトリバ（Ｅｍｔｒｉｖａ）(登録商標)［エムトリシタビン（emtricitabine）、ＦＴＣ］［ギリアド・サイエンシズ（Gilead Sciences），カリフォルニア州フォスターシティ］、エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ）(登録商標)［ラミブジン（lamivudine）、３ＴＣ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、エプジコム（Ｅｐｚｉｃｏｍ）(登録商標)［カイベクサ（Kivexa），アバカビル（abacavir）＋ラミブジン（lamivudine）、ＡＢＣ＋３ＴＣ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）(登録商標)［ジドブジン（zidovudine）、ＡＺＴ，ＺＤＶ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、トリジビル（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ）(登録商標)［アバカビル（abacavir）＋ジドブジン（zidovudine）＋ラミブジン（lamivudine）、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、ツルバダ（Ｔｒｕｖａｄａ）(登録商標)［テノフォビル（tenofovir）ＤＦ＋エムトリシタビン（emtricitabine）、ＴＤＦ＋ＦＴＣ］［ギリアド・サイエンシズ（Gilead Sciences），カリフォルニア州フォスターシティ）、ヴァイデックス（Ｖｉｄｅｘ）(登録商標)及びヴァイデックスＥＣ（Ｖｉｄｅｘ  ＥＣ）(登録商標)［ジダノシン（didanosine）、ｄｄｌ］（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン）、ビリアード（Ｖｉｒｅａｄ）(登録商標)［フマル酸テノフォビルジソプロキシル（tenofovir disoproxil fumarate）、ＴＤＦ］［ギリアド・サイエンシズ（Gilead Sciences），カリフォルニア州フォスターシ��ィ］、ゼリット（Ｚｅｒｉｔ）(登録商標)［スタブジン（stavudine）、ｄ４Ｔ］（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン）、ザイアジェン（Ｚｉａｇｅｎ）(登録商標)［アバカビル（abacavir）、ＡＢＣ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）(商標)（ＲＣＶ）［ファーマセット（Pharmasset），ニュージャージー州プリンストン］、アムドキソビル（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）(商標)（ＡＭＤＸ，ＤＡＰＤ）［ＲＦＳファーマ（RFS Pharma），ジョージア州タッカー］、アプリシタビン（apricitabine）（ＳＰＤ７５４，ＡＶＸ７５４）、エルブシタビン（elvucitabine）（ＡＣＨ−１２６，４４３，Ｂｅｔａ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ）、イムニチン（Ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）(登録商標)［ＨＥ２０００，α−エピブロミド（alpha-epibromide）］［ホリス・エデン・ファーマシューティカルズ（Hollis-Eden Pharmaceuticals），カリフォルニア州サンディエゴ］、プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）(登録商標)［アルデスロイキン（aldesleukin）、インターロイキン−２、ＩＬ−２］［カイロン社（Chiron Corporation），カリフォルニア州エメリービル］、リミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）(登録商標)（ＨＩＶ−Ｉ免疫原、ソークワクチン）［オーケストラ・セラピューティクス（Orchestra Therapeutics），カリフォルニア州カールスバッド）、ＢＡＹ５０−４７９８、ＩＲｌ０３、インテレンス（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ）(商標)［エトラビリン（etravirine）、ＴＭＣ−１２５］［ティボテック・セラピューティクス（Tibotec Therapeutics），カリフォルニア州アーバイン］、レスクリプター（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）(登録商標)［デラビルジン（delavirdine）、ＤＬＶ］（ファイザー、ニューヨーク州ニューヨーク）、サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ）(登録商標)［ストックリン（Ｓｔｏｃｒｉｎ），エファビレンツ（efavirenz）、ＥＦＶ）（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン）、ビラミューン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ）(登録商標)［ネビラピン（nevirapine）、ＮＶＰ］（ベーリンガーインゲルハイム、コネチカット州リッジフィールド）、リルピビリン（rilpivirine）（ＴＭＣ−２７８）、アジェネラーゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）(登録商標)［アムプレナビル（amprenavir）、ＡＰＶ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、アプティバス（Ａｐｔｉｖｕｓ）(登録商標)［チプラナビル（tipranavir）、ＴＰＶ］（ベーリンガーインゲルハイム、コネチカット州リッジフィールド）、クリキシバン（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）(登録商標)［インジナビル（indinavir）、ＩＤＶ］（メルク、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）、インビラーゼ（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）(登録商標)［サキナビル（saquinavir）、ＳＱＶ］（ロシュラボラトリーズ、ニュージャージー州ナットレー）、カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）(登録商標)［アルビア（Ａｌｕｖｉａ）(登録商標)、ロピナビル／リトナビル（lopinavir/ritonavir）、ＬＰＶ／ｒ］（アボットラボラトリーズ、イリノイ州アボットパーク）、レクシヴァ（Ｌｅｘｉｖａ）(登録商標)［テルジル（Ｔｅｌｚｉｒ）(登録商標)、フォサムプレナビル（fosamprenavir）、ＦＰＶ］（グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア）、ノル���ル（Ｎｏｒｖｉｒ）(登録商標)［リトナビル（ritonavir）、ＲＴＶ］（アボットラボラトリーズ、イリノイ州アボットパーク）、プリジスタ（Ｐｒｅｚｉｓｔａ）(登録商標)［ダルナビル（darunavir）、ＤＲＶ］［ティボテック・セラピューティクス（Tibotec Therapeutics），カリフォルニア州アーバイン］、レイアタッツ（Ｒｅｙａｔａｚ）(登録商標)［アタザナビル（atazanavir）、ＡＴＶ］（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン）、ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）(登録商標)［ネルフィナビル（nelfmavir）、ＮＦＶ］（ファイザー社、ニューヨーク州ニューヨーク）、フゼンオン（Ｆｕｚｅｏｎ）(登録商標)［エンフビルチド（enfuvirtide）、ＥＮＦ，Ｔ−２０］（ロシュラボラトリーズ社、ニュージャージー州ナットレー）、セルゼントリー（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ）(登録商標)［セルセントリ（Ｃｅｌｓｅｎｔｒｉ）(登録商標)、マラビロック（maraviroc）、ＵＫ−４２７，８５７］（ファイザー社、ニューヨーク州ニューヨーク）、ビクリビロク（Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）(登録商標)（ＳＣＨ−４１７６９０，ＳＣＨ−Ｄ）（シェリングプラウ、ニュージャージー州ケニルワース）、ＰＲＯ  １４０［プロジェニクス・ ファーマシューティカルズ（Progenies Pharmaceuticals），ニューヨーク州タリータウン）、ＴＮＸ−３５５（タノックス社（Tanox, Inc）、テキサス州ヒューストン）、イセントレス（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ）(登録商標)［ラルテグラビル（raltegravir）、ＭＫ−０５１８］（メルク、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）、エルビテグラビル（Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）(商標)（ＧＳ−９１３７）［ギリアド・サイエンシズ（Gilead Sciences，カリフォルニア州フォスターシティ）、ベビリマト（Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）(商標)（ＰＡ−４５７）［パナコスファーマシューティカルズ（Panacos Pharmaceuticals ）、マサチューセッツ州ウォータータウン］、並びにドロキシア（Ｄｒｏｘｉａ）(登録商標)又はハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）(登録商標)（ヒドロキシウレア、ＨＵ）（ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン）が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【０５１１】
本明細書に記載の化合物は、ウイルスに対する接種を攻撃に先立って提供することが出来、或いは本明細書に記載の化合物は、一旦、ウイルス複製が始まった場合にも、その侵入ウイルスの更なる複製を停止させるためにも用いることが出来る。故に、本発明の化合物は、宿主細胞又は宿主生物においてウイルス複製を防止する方法、並びに、宿主生物（例えば、インフルエンザ株、具体的には、インフルエンザＡ又はインフルエンザＢのサブタイプ、とりわけ、Ａ／Ｕｄｏｒｎ／７２、Ｘ−３１、Ａ／ＰＲ／８／３４、Ａ／ＮＷＳ／Ｇ７０Ｃ、Ａ／Ａｉｃｈ／６８、及びＢ／Ｌｅｅ／４０に対して接種されたか、或いはその他様式で曝露された対象）を治療する方法の両方を提供する。
【０５１２】
また、細胞においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、細胞を、本明細書に記載の１以上の化合物の有効量と接触させることを含む、方法も記載される。さらに本開示は、哺乳動物においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、哺乳動物に本明細書に記載の１以上の化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。なおさらに本開示は、ヘマグルチニン、及び／又は保存アミノ酸の置換に基づく変異を有するヘマグルチニンを阻害することによって対象においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、ヘマグルチニンを本明細書に記載の化合物の１以上の有効量と接触させることを含む、方法も提供する。なお、さらに本開示は、宿主細胞の存在下に、インビボで、インビトロで、及びエクスビボ（ex vivo;生体外）で、ウイルス感染を停止させる方法も提供する。例えば、本開示は、対象（例えば、ヒト）に本明細書に記載の化合物の１以上の有効量を投与することによって対象においてインフルエンザＡウイルス又はインフルエンザＢウイルスの感染症を治療又は防止する方法を提供する。
【０５１３】
本開示は、細胞においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、細胞に、本明細書に記載の化合物又はウイルス上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の１以上の有効量を提供することを含む、方法を提供する。さらに本開示は、哺乳動物においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の化合物又はウイルス上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の１以上の有効量を投与することを含む、方法を提供する。なおさらに本開示は、融合タンパク質及び／又は保存アミノ酸の置換に基づく変異を有する融合タンパク質を阻害することによって対象を治療する方法であって、融合タンパク質を、本明細書に記載の化合物又は融合タンパク質を不安定化するその他化合物の１以上の有効量と接触させることを含む、方法を提供する。なお、さらに本開示は、宿主細胞の存在下に、インビボで、インビトロで、及びエクスビボ（ex vivo;生体外）で、ウイルス感染を停止させる方法を提供する。本開示はまた、ヒトに、本明細書に記載の化合物又はビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の１以上の有効量を投与することによって、ヒトにおいてウイルス感染症を治療又は防止する方法を提供する。さらに本開示は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてウイルス感染症（例えば、インフルエンザＡウイルス又はインフルエンザＢウイルスの感染症）を治療又は防止するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又はビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の１以上の使用に関する。さらに本開示は、潜在的な宿主細胞の存在下に、インビボ、インビトロ、又はエクスビボ（ex vivo;生体外）のいずれであれ、ウイルスの融合タンパク質を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又はビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の使用に関する。
【０５１４】
本明細書を通して、対象とは、個体を意味する。従って、対象には、ヒト、霊長動物、飼育動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等）を含む哺乳動物、並びに鳥類を含み得る。
【０５１５】
製剤
本開示はまた、本開示による化合物を含む組成物又は製剤に関する。本開示の組成物は、本開示によるウイルス阻害剤の１以上の有効量（例えば、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、及び約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ）と、１以上の賦形剤とを含む。
【０５１６】
賦形剤は、主に、安全で、安定し、かつ機能的な医薬組成物を送達するのに役割を果たすのに用いられるが、全体の送達用ビヒクルの一部としてだけでなく、レシピエントによる有効成分の効果的な吸収を達成するための手段としても役割を果たす。賦形剤は、不活性充填剤のように単純で直接的な役割を果たし得るし、或いは本発明に用いられる賦形剤は、ｐＨ安定化システムの一部、又は有効成分の胃への安全な送達を確実にするコーティングの一部であってよい。本開示の化合物は、細胞効力、薬物動態特性並びに経口バイオアベイラビリティが向上したものである。
【０５１７】
本明細書において「有効量」という用語は、所望の、又は治療の結果を達成するのに必要な投与量及び期間において有効な、１以上のウイルス阻害剤の量を意味する。上記組成物を投与するのに有効投与量及び計画は、経験的に決定し得て、そのような決定をすることは、当該技術分野の技量内にある。上記組成物の投与のための投与量の範囲は、障害の諸症状が影響を受け、所望の効果をもたらすのに十分に広いものである。その投与量は、望まない、交差反応、アナフィラキシー反応等、有害な副作用を引き起こすほど大きいものであってはならない。一般に、投与量は、対象の年齢、状態、性別、及び疾病の程度、投与経路、又はそのレジメンに他の薬物が含まれるかどうかに応じて変動するものであって、当業者によって決定され得る。投与量は、どの禁忌（counterindications）の場合には、各医師によって調整され得る。投与量は変動し得るものであり、１日又は数日の間に、１日１回以上の投薬で投与され得る。ガイダンスは、所与の医薬品の群に適正な投与量についての文献に見出すことが出来る。本明細書に記載の化合物の単独使用での典型的な１日投与量は、上記に言及した諸因子に依存して、１日当たり、体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇから最大１０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲となり得る。
【０５１８】
対象においてウイルス感染症を治療又は防止するため、対象においてウイルス感染を防止するため、細胞中へのウイルス侵入を阻害するため、ウイルス媒介性の膜融合を阻害するため、或いはウイルス融合タンパク質を不安定化するために、本明細書に記載の化合物の１以上を投与した後、上記化合物の効力を、様々な方お法で評価することが出来るが、それら方法の幾つかは専門技術者に知られている。
【０５１９】
医薬組成物は、任意の好適な手段を用いて製造すればよく、例えば、慣用である、混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠作製法、湿式粉砕法、乳化法、カプセル化法、封入法、又は凍結乾燥法を利用することにより製造し得る。
【０５２０】
従って、本開示に応じた用途の医薬組成物は、医薬として用いられ得る調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に又は医薬的に許容される担体（ビヒクル又は希釈剤）を用いる慣用の手段で製剤化してもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依る。
【０５２１】
本明細書に記載される治療方法では、注射、経粘膜、経口、吸入、眼、直腸、長期作用性移植、リポソーム、エマルジョン、又は持続放出手段を含む、医薬組成物を対象に投与する任意の適当な方法が用いられ得る。
【０５２２】
注射用に、本明細書に記載の薬剤は、水溶液において、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液等、生理学的に適合可能な緩衝液において製剤化してもよい。経粘膜投与では、製剤において、関門（バリア）を透過し得るのに適切な浸透剤をが用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。眼への投与では、当該技術分野で周知の通り、適切な生理食塩水溶液において懸濁液が用いられる。
【０５２３】
経口投与のためには、上記化合物は、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と、当該活性化合物を組合せることによって容易に製剤化することが出来る。そのような担体により、本明細書に記載の化合物は、治療される対象による経口摂取用の、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等として製剤化されることが可能になる。経口用途のための医薬調製物は、所望されるならば、錠剤又は糖衣錠芯を入手するのに適した助剤を加えた後で、生じる混合物を任意に粉砕して、顆粒の混合物を加工処理して、固体賦形剤として入手することが出来る。適当な賦形剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類等の充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース調製物、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。所望の場合は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等、その塩といった崩壊剤を加えてもよい。
【０５２４】
糖衣錠のコア（芯）は、適当なコーティングが設けられる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル(carbopol gel)、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有し得る濃縮糖溶液を用いてもよい。識別のために、或いは様々な組み合わせの活性化合物用量を特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠のコーティング剤に染料又は色素を加えてもよい。経口で用いられ得る医薬調製物には、ゼラチン製の硬カプセル剤(push-fit capsule)、並びに、ゼラチンと、グリセロール若しくはソルビトール等の可塑剤と作製される密封軟カプセル剤が含まれる。硬カプセル剤は、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、並びに、任意に、安定化剤との混合物において有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解又は懸濁され得る。加えて、安定化剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤は、当該投与に適した投与量とすべきである。
【０５２５】
口腔（頬内）投与用には、上記組成物は、慣用の様式で製剤化される錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
【０５２６】
吸入による投与用には、本明細書に記載の化合物は、簡便には、適当な噴霧剤（プロペラント）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガスを用いて、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達される。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、計量された量を送達するバルブを設けることによって決定してもよい。吸入器又は注入器で用いるための、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジは、上記化合物と、乳糖又はデンプン等の適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するよう製剤化してもよい。
【０５２７】
上記化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用の製剤は、保存剤を添加した、単位剤形、例えば、アンプル剤で、又は複数投与容器で提示してもよい。上記組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳剤等の形態をとってもよくて、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含有してもよい。
【０５２８】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態にある活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液剤として調製してもよい。
【０５２９】
適当な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。
【０５３０】
水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストラン等、当該懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。
【０５３１】
任意に、懸濁液は、化合物の溶解性を高めて高濃度溶液の調製を可能にする、適当な安定化剤又は薬剤も含有してもよい。
【０５３２】
あるいは、有効成分は、使用前に発熱物質を含有しない滅菌水等、適当な媒体で復元するために、粉末形態であってよい。
【０５３３】
上記化合物はまた、例えば、ココア脂又はその他グリセリド等、慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤等の直腸用組成物に製剤化してもよい。
【０５３４】
上述した製剤に加えて、上記化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。このような長期作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるか、或いは筋肉内注射によって投与してもよい。このように、例えば、上記化合物は、適当な高分子材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂と共に、或いは、難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として、製剤化してもよい。
【０５３５】
本明細書に記載の疎水性化合物のための医薬担体の１種は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系である。
【０５３６】
この共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤとは、無水エタノール中で容量調節された、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液剤で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自体は、全身投与時の毒性が低い。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性の特徴を損なうこと無しに大幅に変化され得る。さらに、共溶媒成分の同一性も変化させてもよい。例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性の非極性界面活性剤を用いてもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてもよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置換してもよく、さらにデキストロースの代わりにその他の糖類又は多糖を用いてもよい。
【０５３７】
あるいは、疎水性の医薬化合物のために他の送達系を利用してもよい。リポソーム及び乳剤は、疎水性薬物のための送達ビヒクル又は送達担体の周知例である。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も利用してもよい。加えて、上記化合物は、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス等、任意の適当な持続放出系を用いて送達されてもよい。様々な持続放出材料が当業者によって確証されており、周知となっている持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、長期間、上記化合物を放出し得る。治療薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を利用してもよい。
【０５３８】
上記医薬組成物はまた、適当な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでいてもよい。このような担体若しくは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレングリコール等のポリマーが含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
【０５３９】
本明細書に記載の薬剤の多くは、医薬的に許容される対イオンとの塩として提供され得る。塩は、対応する遊離塩基型よりも、水性溶媒又はその他プロトン性溶媒により溶解性が高い傾向がある。
【０５４０】
本明細書に記載されるその他態様には、哺乳動物において病態又は疾患を治療する方法であって、哺乳動物に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法が含まれる。
【０５４１】
当業者には、上記に記載の実施形態に対して、その広い発明の概念より逸脱することなく、種々の変更を加えられ得ることが理解されよう。故に、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、以下の特許請求項によって定義される本発明の精神及び範囲の内にある修正が含まれることが意図されていることが理解される。
【国際調査報告】
2013541493.tif 000379
2013541493.tif 000380
2013541493.tif 000381