(57)【要約】  溶媒とポリアクリル酸を組み合わせて使用することによって、粘膜粘着性だけでなく遅延特性も示し、かつ１５％（ｍ／ｖ）までの作用物質の溶解性を保証する、液状の形態で安定性であるクルクミン配合物を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クルクミン、溶媒、ポリアクリル酸及び選択的に更なる助剤を含有する組成物。
【請求項２】
クルクミンが、０．１〜１５％、有利には１〜１０％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、ジメチルアセトアミド、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー（Ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒｅ）、プルロニック  Ｌ４４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４）から成る群から選択されていることを特徴とする、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
ポリエチレングリコールが、１０６〜１０，０００Ｄａ、有利には３００〜６０００Ｄａの分子量を有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
ポリアクリル酸が、１〜１０，０００ｋＤａを有し、かつ任意に架橋して存在していてよいことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
前記更なる助剤が、水、中和剤、粘度向上剤、矯味剤、染料、保存剤及び安定化剤から成る群から選択されていることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
液状又は半固体の配合物であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
洗口液であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
ゲル又は軟膏であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
固体の配合物であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
坐剤、有利には膣坐剤であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項又は１０記載の組成物。
【請求項１２】
液状の遅効性配合物であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの鎮痛剤との組合せ製剤としての、請求項１から１２までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
医薬品製剤又は化粧品製剤を製造するための、請求項１から１３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項１５】
微生物感染、炎症性疾患又は癌並びに癌治療によって引き起こされた続発性疾患及び続発性症状の予防又は治療のための薬剤を製造するための、請求項１から１３までのいずれか１項記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
クルクミンは、天然の形でウコンに存在しているオレンジ−黄色を強く示す化合物であり、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）としても知られている。新しい研究では、クルクミンが局所適用において消炎効果及び抗菌効果を示すことがわかっている。この場合、作用物質を、治療されるべき組織に可能な限り長く保つ必要がある。
【０００２】
この目標を達成するには、製薬技術的に大きな要求と、これまで配合技術的に解決されることができていなかった問題が現れる。その理由は特に、液状及び半固体の調製物において、所望の効果を得るために、一方では、粘膜、例えば口腔粘膜、膣粘膜又は直腸粘膜若しくは皮膚での作用物質の粘着が延ばされなければならず、かつ他方では、作用物質が遅延されて放出されなければならないからである。しかしながら、作用物質による可能な限り大きな面積を得ることに関して、固体の投与剤形は考慮に入れられず、該投与剤形の場合、付着及び遅延といった特性はすでに技術水準としてある。さらに加えて、クルクミン自体、荷電されたキャリアポリマーを用いることでイオン相互作用に基づき作用物質の遅延を可能にするものとされる電荷を有していないという問題がある。さらに別の問題は、粘膜への粘着特性を有するキャリア系が、これらの粘膜粘着特性を、同時に作用物質がこれらに結合されると失うことであり、しかしながら、このことは遅延にとって重要である。そのうえ、クルクミンは、水性環境において非常に難溶性である。
【０００３】
ＷＯ２００６／０２７２４８Ａ２は、デキストランスクラーゼの抑制のために、非常に様々の多数の植物エキス（なかでも、分類：ショウガ目からの植物エキス）の使用を記載している。
【０００４】
クルクマ植物エキスの製造法及びクルクマ植物からのエキスを含有する化粧品適用のための組成物が、ＥＰ２０５７９９５Ａ２に記載されている。
【０００５】
ＷＯ２０１０／０７０６６４Ａ１は、眼疾を治療するためのクルクミノイドの使用を記載している。
【０００６】
ＷＯ２０１０／１１５８５２Ａ１には、癌疾患を治療するための、ドセタキセルと組み合わせたクルクミノイドの使用が記載されており、ここでは、クルクミンの投与は、有利には経口で行われる。
【０００７】
それゆえ、本発明の課題は、クルクミンが溶液状態で安定して存在し、かつ有利には粘膜粘着特性及び遅効特性を有する配合物を提供することである。
【０００８】
本発明の課題は、クルクミン、ポリアクリル酸、溶媒及び選択的に更なる助剤を含有する組成物によって解決される。
【０００９】
ここに開示された発明において、意想外にも、両方の特性−付着及び遅延−を液状の配合物において一つにまとめ、かつクルクミン自体を高い濃度で溶解状態で保つ手法を見出すことができた。粘着性の、なかでも粘膜粘着性のポリマーとして知られているポリアクリル酸（Ｇｒａｂｏｖａｃ  Ｖ，Ｇｕｇｇｉ  Ｄ，Ｂｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｅｒｃｈ  Ａ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２００５  Ｎｏｖ  ３；５７（１１）１７１３−２３）が溶媒との組合せにおいて、液状の調製物においてすら、遅延された作用物質放出をもたらすことができ、その際、付着力は失われないことがわかった。
【００１０】
本発明の特別な実施形態によれば、クルクミンは組成物中で０．１〜１５％、有利には１〜１０％の濃度で存在していてよい。
【００１１】
溶媒は、ジメチルアセトアミド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、又はポリオキサマー、例えばメチルオキシラン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４）から成る群から選択されていてよい。有利には、１０６〜１０，０００ダルトン、有利には３００〜６０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを用いてよい。
【００１２】
ポリアクリル酸は特に、１〜１０，０００キロダルトンの分子量を有し、かつ任意に架橋して存在していてよい。
【００１３】
組成物は、更なる助剤、例えば、しかし、以下のものに制限されることなく、水、中和剤、粘度向上剤、矯味剤(Geschmackskorrigenzien)、染料、保存剤及び安定化剤を含有してよい。
【００１４】
本発明によれば、組成物は、クルクミンの使用に適用可能である任意の形態で存在してよく、有利には、液状若しくはゲル状の配合物、例えばクリーム又は軟膏又は液状物 (Spuelung)である。選択的に、本発明によるこの配合物は、固体の配合物として、例えば坐剤として、有利には膣坐剤として存在していてもよい。クルクミンは、例えば液状の遅効性配合物として配合されていてよい。
【００１５】
有利には、本発明による組成によって、配合物の液状の形態において、少なくとも１０％の、有利には少なくとも２０％のクルクミンの遅延が３０分以内に生じることになる。本発明はまた、本発明による配合物を含む医薬品製剤及び該製剤の治療適用を包含する。さらに、本発明は、該組成物を鎮痛剤と組み合わせた使用も包含する。
【００１６】
図：
図１：架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）の様々の濃度を有するＰＥＧ３００溶液からのクルクミンの放出を図示（灰色：ポリアクリル酸０％；黒色：ポリアクリル酸０．０５％、灰色の破線：ポリアクリル酸０．１％；黒色の破線：ポリアクリル酸０．５％）。図示した値は、少なくとも３つの実験の平均に相当する（±標準偏差）。
【００１７】
図２：純粋な架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）及びこれとクルクミン２％の粘膜粘着特性のグラフ図。図示した値は、少なくとも３つの実験の平均に相当する（±標準偏差）。
【００１８】
図３：貯蔵１ヶ月前（１つ目）及び１ヶ月後（２つ目）のＨＰＬＣスペクトル
【００１９】
図４：クルクミン２％、ＰＥＧ６０００  １２．５％、ＰＥＧ６００  １９％及びＰＥＧ３００  ６６．５％から製造した軟膏（番号１）は、４０℃／７５％（相対湿度）で４週間の貯蔵にて安定であった。図示した値は、少なくとも３つの実験の平均に相当する（±標準偏差）。
【００２０】
本発明は、クルクミン、ポリアクリル酸、及びクルクミンが溶解性を示す溶媒を含有する組成物を包含し、その際、この組成物は、好ましくは遅延された作用物質放出を示す。
【００２１】
本発明による"クルクミン"との概念は、クルクミン及びクルクミンの代謝産物又は類似体を、該代謝産物又は類似体が消炎効果又は抗菌効果を有するという前提で包含する。代謝産物の例は、テトラヒドロクルクミン又はヒドロキシヒドロクルクミンのジヒドロフェルラ酸、フェルラ酸、グリコシドである。
【００２２】
クルクミンは、天然源クルクマ・ロンガＬ．（Ｃｕｒｕｃｕｍａ  Ｌｏｎｇａ  Ｌ．）からの単離物又は化学的に合成されていてよい。クルクミンは、クルクミンの異性体、それの製薬学的に許容され得る塩、クルクミンの前駆体又はそれの多形体若しくは互変異性体も包含する。クルクミンは、金属キレート、例えば銅キレートとしても表記されることができる。
【００２３】
遅延された作用物質放出は、クルクミンのフェノール系部分構造とポリアクリル酸のカルボン酸部分構造との間の水素橋かけ結合の形成に基づくものと考えられることができ、該結合は、溶媒、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の存在によって安定化される。
【００２４】
意想外にも、溶媒、例えばＰＥＧは、より高い濃度におけるフェノール系化合物と通常は相容れないにも関わらず、この作用は、ポリアクリル酸と溶媒、例えばＰＥＧを組合せて使用した場合に、より高い濃度でも生じないことを示すことができた。
【００２５】
ポリアクリル酸へのクルクミンの結合が生じているにも関わらず、該ポリマーは、それによって意想外にもその粘着特性を失わないことがわかった。
それゆえ、本発明による配合物は、身体表面若しくは皮膚表面に対する粘着特性、有利には、例えば口腔粘膜、膣粘膜又は直腸粘膜における粘膜粘着特性も有する。これらの粘着特性は、配合物が施与される表面上の作用物質の遅延化にとっても特に好ましい。
それによって、作用物質は、より長い期間にわたって皮膚表面に付着することができ、該皮膚表面を通して放出されることができ、かつ、その効果をまた、より長い期間にわたって示すことができる。
【００２６】
本発明による配合物は、有利には、高い貯蔵安定性も有する。液状の配合物においてはその酸化感受性に基づき通常は非常に不安定であるクルクミンが、意想外にも、本発明による配合物においては高い貯蔵安定性を有する。
【００２７】
クルクミンの含有量は、組成物の治癒的要求に応じて選択されることができる。本発明の特別な実施形態によれば、クルクミンは該組成物中で、より高い濃度でも安定して含有されていることができ、例えば２．５％（ｍ／ｖ）までの濃度でも可能である。有利には、クルクミンは、０．１〜１５％、有利には１〜１０％の濃度で存在する。
【００２８】
本発明によれば、クルクミンを溶解することができ、クルクミンがその中で十分高い貯蔵安定性を有するすべての溶媒を選択することができる。
【００２９】
"溶媒"は、本発明によれば、クルクミンの溶解性を生理学的条件下で改善するすべての混合物又は化合物と解される。生理学的条件とは、ｐＨ範囲４〜８及び温度３０〜４２℃と解される。
【００３０】
有利なのは、少なくとも０．５％の溶解度、有利には１％の溶解度である。クルクミンの溶解度は、当業者により簡単に、溶解度測定のための公知の方法によって試験されることができる。
【００３１】
有利には、溶媒は、ジメチルアセトアミド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール誘導体及びポリオキサマー、例えばメチルオキシラン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４）又はそれらの混合物から成る群から選択されている。有利には、１０６〜１０，０００Ｄａ、有利には３００〜６０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールが使用される。
【００３２】
本発明による組成物において使用されるポリアクリル酸は、特に１〜１０，０００ｋＤａの分子量を有する。ポリアクリル酸は、直鎖状又は架橋して存在してよい。
【００３３】
特別な実施形態として、本発明による組成物は、クルクミン、溶媒、ポリアクリル酸及び選択的に更なる助剤を包含し、その際、該ポリアクリル酸は、１〜１０，０００ｋＤａの分子量を有し、かつ任意に架橋して存在する。
【００３４】
該組成物は、医薬品組成物又は化粧品組成物用に知られている更なる助剤を含有していてよい。これらは、例えば、水、中和剤、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、トロメタモール、トリエタノールアミン又はジイソプロパノールアミン、粘度向上剤、例えばポリオキサマー、セルロース誘導体又はアルギン酸塩、矯味剤、例えば精油又は甘味料、染料、例えば食用染料、保存剤、例えばソルビン酸、安息香酸、クロルヘキシジン、塩化ベンズアルコニウム又はパラベン及び安定化剤であってよい。
【００３５】
本発明によれば、該組成物は、本発明による配合物のために適用可能である任意の形態で存在してよい。
【００３６】
有利なのは、皮膚投与若しくは口腔内投与用の液状若しくはゲル状若しくは半固体の配合物、例えばゲル、クリーム若しくは軟膏、又は固体の配合物、例えば坐剤である。選択的に、本発明による配合物は、坐剤として、有利には膣坐剤又は直腸坐剤としても存在してよい。
【００３７】
更なる実施形態によれば、本発明による組成物は、鎮痛剤との組合せ製剤としても存在してよい。その際、先行技術から公知である鎮痛薬が使用されることができる。例えば、オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、フェンタニール又はメタドン、又は非オピオイド鎮痛剤、例えばニコチン性鎮痛剤又は酸性の消炎性鎮痛剤及び解熱性鎮痛剤、例えばアセチルサリチル酸といったサリチル酸誘導体、ジクロフェナクといったフェニル酢酸誘導体、例えばイブプロフェン及びナプロキセンといった２−フェニルプロピオン酸誘導体；オキシカム、例えばメトキシカム又はピロキシカム、非酸性鎮痛剤、例えば４−アミノフェノール誘導体、例えばパラセタモール、ピラゾロン、例えばメタミゾール又はフェナゾン又はそれ以外の非オポイド鎮痛剤、例えばフルピルチンであってよい。
【００３８】
さらに、本発明は、該組成物を鎮痛剤と組み合わせた使用も包含する。
【００３９】
固体の配合物のために、液状のＰＥＧ又はその他の溶媒の代わりに、例えば、室温で半固体の若しくは固体のＰＥＧ又はその他の溶媒が用いられる。
【００４０】
ＰＧＥが使用される場合、分子量は、１０６〜１０，０００Ｄａの範囲、及び特に３００〜６０００Ｄａの範囲にある。より高い分子量のＰＥＧが使用される場合、体温の上昇及び／又は水性環境の侵入によってこれは液化することになるので、ここに開示された発明は、これに適宜当てはめられることができる。
【００４１】
液状の配合物は、経口、経鼻、経膣、経直腸的に使用されることができる液状物であってよい。洗口液が、特別な実施形態である。洗鼻液又は鼻スプレーとしても、本発明による配合物は使用されることができる。
【００４２】
本発明による配合物は、クルクミンの遅延放出を示す。有利には、本発明による組成物によって、少なくとも１０％の、有利には少なくとも２０％のクルクミンの遅延が該配合物の液状の形態において３０分以内に生じる。
【００４３】
特に、本発明による組成物は、液状の遅効性配合物である。
【００４４】
本発明は、本発明による配合物を含有する医薬品製剤及びその治療適用も包含する。
【００４５】
該組成物は、微生物感染、炎症性疾患の予防若しくは治療のための、又は癌、又は癌治療によって引き起こされた続発性疾患及び続発性病状、例えば粘膜炎症及び口腔及び喉頭腔内での粘膜並びに消化管の炎症の治療のための薬剤を製造するために使用されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）の様々の濃度を有するＰＥＧ３００溶液からのクルクミンの放出を示す図
【図２】純粋な架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ）及びこれとクルクミン２％の粘膜粘着特性のグラフ図
【図３−１】貯蔵１ヶ月前のＨＰＬＣスペクトルを示す図
【図３−２】貯蔵１ヶ月後のＨＰＬＣスペクトルを示す図
【図４】２％のクルクミン、１２．５％のＰＥＧ６０００、１９％のＰＥＧ６００及び６６．５％のＰＥＧ３００から製造した軟膏番号１を、４０℃／７５％の相対湿度で４週間貯蔵した場合の安定性を示す図
【００４７】
例：
以下の例は、単に例示的なものであり、ここに開示された本発明をより分かり易く説明するものである。本特許請求の範囲における次の例の変更及び変形を実施することができる。
【００４８】
例１
クルクミンを用いた溶解度試験
口内溶液用に、クルクミンが溶解されなければならない。表１にリストアップした溶媒を、このために試験した。すべての溶媒について、溶解されることができたクルクミンの最大濃度をリストアップしている。クルクミンが溶解性である場合は、溶媒に水を加え、そしてこの混合物における溶解度を同様に測定した：
【表１】
2013525412.tif 000002
【００４９】
例２
液状のクルクミン配合物の製造
０．１〜２ｇのクルクミン及び０．０１〜１ｇのＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７４  ＮＦを、１００ｍｌのＰＥＧ３００に溶解若しくは懸濁する。任意に、ＰＥＧ３００の１〜２０％分を水と取り換えた。加えて、ポリアクリル酸を、アルカリ液、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はトリメタモールの添加によって部分的に又は完全に中和してよい。この溶液は、濃い黄色〜褐色であり、かつ良質な芳しい香りを有する。それは僅かに苦みを呈しており、また口腔粘膜又は歯肉の炎症が起こらない。比較的高いＣａｒｂｏｐｏｌ分を有する洗口液は僅かに酸っぱい味がする。全体的に歯に着色は起こらないが、それでも舌は黄色みを強く帯びる。しかし、これも数時間後又は食後に再びなくなる。洗口液の心地よい風味ゆえに、風味に影響を与える更なる助剤は使わずに済むことができる。
【００５０】
例３
液状のクルクミン配合物を用いた貯蔵安定性試験
例２に記載した無水溶液の、加速条件（４０℃；相対湿度７５％）下での貯蔵安定性試験はまた、１ヶ月後にクルクミンのいかなる酸化若しくは分解をなお示さなかった。図３には、貯蔵１ヶ月前（１つ目）及び１ヶ月後（２つ目）のＨＰＬＣスペクトルを示している。
【００５１】
例４
半固体のクルクミン配合物の製造
クルクミン軟膏を、ＰＥＧベースで製造した。そのために、ポリエチレングリコールを種々の濃度で、かつポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４  ＮＦ）と一緒に組み合わせて用いた。製造した軟膏の正確なリストを、表２及び表３に示している。
【００５２】
【表２】
2013525412.tif 000003
【００５３】
【表３】
2013525412.tif 000004
【００５４】
全ての軟膏は赤褐色であり、かつ良質な芳しい香りを有していた。適用に際して、皮膚は黄色みを強く帯びたが、炎症は起こさなかった。この着色分は、水と石鹸で容易に洗い落とすことができた。２％のクルクミン、１２．５％のＰＥＧ６０００、１９％のＰＥＧ６００及び６６．５％のＰＥＧ３００から製造した軟膏番号１は、図４から明らかなように、４０℃／７５％の相対湿度で４週間貯蔵した場合も安定であった。図示した値は、少なくとも３つの試験の平均に相当する（±標準偏差）。そのうえ、該軟膏は、１５分間のオートクレーブ滅菌後も安定であった。
【００５５】
例５
固体のクルクミン配合物の製造
膣若しくは直腸に適用するためのクルクミン坐薬を、ＰＥＧ及びポリアクリル酸をベースに製造した。該坐剤が体温にて素早く液化するのを防止するために、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０８（＝Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）を加えた。正確な配合は、表４にリストアップしている。
【００５６】
【表４】
2013525412.tif 000005
【００５７】
該坐薬は、室温で変形しなかった。それはオレンジ褐色であった。クルクミン坐薬は、室温で３週間の期間にわたって安定であった。
【００５８】
例６
ポリアクリル酸の遅延効果
ＰＥＧ３００中に溶解した２％（ｍ／ｖ）のクルクミン及び種々の濃度のＣａｒｂｏｐｏｌ  ９７４  ＮＦから成る１０ｍｌのクルクミン溶液を、透析管に充填し、そしてこれをクリップで閉じた。ビーカーに、クルクミン溶解のために使用した同一溶媒５００ｍｌを充填し、そしてこの充填した透析管をビーカーに設置した。ビーカー中の溶媒を、持続的に慎重に撹拌した。０分後、５分後、１０分後、１５分後、２０分後及び３０分後に試料を取り出し、かつ４００ｎｍでの吸光度を"ＦＬＵＯＳｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（マイクロプレートリーダー）"を用いて測定した。これらの試験の結果は、図１に示される（灰色：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ０％；黒色：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ０，０５％、灰色の破線：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ０．１％；黒色の破線：Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ０．５％）。液状の配合物にポリアクリル酸が添加される量が多ければ多いほど、配合物からの作用物質の放出はそれだけ一層遅くなる。
【００５９】
この現象は、クルクミンのフェノール系部分構造とポリアクリル酸のカルボン酸部分構造との、ＰＥＧによって十分安定化される水素橋かけ結合の形成に基づくものとされる。ＰＥＧが、より高い濃度におけるフェノール系化合物と相容れないことは知られているにも関わらず、この作用は、ポリアクリル酸とＰＥＧを組合せて使用した場合に確かめることはできなかった。ポリアクリル酸へのクルクミンの結合が生じているにも関わらず、ポリマーは、それによって意想外にもその（粘膜）粘着特性を失わないことがわかった。
【００６０】
例７
クルクミン配合物の粘膜粘着特性
ポリアクリル酸の粘膜粘着特性に及ぼすクルクミンの影響を、回転シリンダー法を用いて試験した（Ｇｒａｂｏｖａｃ  Ｖ，Ｇｕｇｇｉ  Ｄ，Ｂｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｅｒｃｈ  Ａ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２００５  Ｎｏｖ  ３；５７（１１）：１７１３−２３）。その際、純粋なＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦの粘膜粘着特性を、クルクミン２％を含有するＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦの特性と比較した。そのために、定圧で、クルクミン２％を有する３０ｍｇのＣａｒｂｏｐｏｌとクルクミン２％を有さない３０ｍｇのＣａｒｂｏｐｏｌを、５．０ｍｍの直径の試験ディスクにプレスした。この試験ディスクを、新鮮なウシの頬粘膜に置いた。この粘膜は、事前にシアノアクリレート接着剤によってステンレス鋼シリンダー（直径：４．４ｃｍ；高さ５．１ｃｍ）に接着されていた。
【００６１】
該シリンダーを、３７℃±１℃で、ｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水を含有する溶出試験器（Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ６００）に加えた。完全に浸したシリンダーを、毎分１２５回転で撹拌した。該試験ディスクの付着を、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１５０分後及び１８０分後並びに４時間、６時間、８時間、２３時間及び２４時間後に調べた。
【００６２】
付着の結果は、図２でグラフ表示している。クルクミンの添加によって、むしろ付着が改善されることがわかった。
【００６３】
さらに、液状の調製物においてはその酸化感受性に基づき非常に不安定であるクルクミンが、ＰＥＧ配合物においては比較的高い貯蔵安定性を有することがわかった。
【図１】
2013525412.tif 000006
【図２】
2013525412.tif 000007
【図３−１】
2013525412.tif 000008
【図３−２】
2013525412.tif 000009
【図４】
2013525412.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月9日(2012.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クルクミン、溶媒、ポリアクリル酸、中和剤及び選択的に更なる助剤を含有する遅効性配合物であって、その際、該ポリアクリル酸が、１〜１０，０００ｋＤａの分子量を有し、かつ任意に架橋して存在していてよい、遅効性配合物。
【請求項２】
クルクミンが、０．１〜１５％、有利には１〜１０％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１記載の遅効性配合物。
【請求項３】
前記溶媒が、ジメチルアセトアミド、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー（Ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒｅ）及びプルロニック  Ｌ４４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ４４）から成る群から選択されていることを特徴とする、請求項１又は２記載の遅効性配合物。
【請求項４】
ポリエチレングリコールが、１０６〜１０，０００Ｄａ、有利には３００〜６０００Ｄａの分子量を有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項５】
前記更なる助剤が、水、中和剤、粘度向上剤、矯味剤、染料、保存剤及び安定化剤から成る群から選択されていることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項６】
流動性又は半固体の配合物であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項７】
洗口液であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項８】
ゲル又は軟膏であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項９】
固体の配合物であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項１０】
坐剤、有利には膣坐剤であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項１１】
医薬品製剤又は化粧品製剤を製造するための、請求項１から１０までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【請求項１２】
微生物感染、炎症性疾患又は癌並びに癌治療によって引き起こされた続発性疾患及び続発性症状の予防又は治療において使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項記載の遅効性配合物。
【国際調査報告】
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