(57)【要約】  ヒトの薬物送達システムにおける医薬組成物に適した、活性医薬成分の新規の形態の調製及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ特徴付け。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡＰＩ及び少なくとも１つのコフォーマーを含む組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つのコフォーマーの少なくとも１つは分子錯体コフォーマーであり、前記ＡＰＩ及び前記分子錯体コフォーマーは分子錯体を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記分子錯体は塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記塩は結晶質である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記塩は非晶質である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記分子錯体は共結晶である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記分子錯体は、前記ＡＰＩと１つの分子錯体コフォーマーとの間の結晶質２成分分子錯体である、請求項２から４及び６のいずれか１項に記載の分子錯体。
【請求項８】
前記分子錯体は、前記ＡＰＩ及び少なくとも１つの分子錯体コフォーマーを含む結晶質３成分分子錯体である、請求項２〜４及び６のいずれか１項に記載の分子錯体。
【請求項９】
前記結晶質３成分分子錯体は、前記ＡＰＩ、第１の分子錯体コフォーマー及び第２の分子錯体コフォーマーで構成され、前記第１の分子錯体コフォーマーと前記第２の分子錯体コフォーマーは異なる、請求項８に記載の分子錯体。
【請求項１０】
前記結晶質３成分分子錯体は、前記ＡＰＩ、分子錯体コフォーマー及び溶媒で構成される、請求項８に記載の分子錯体。
【請求項１１】
前記溶媒は水又はアルコールである、請求項１０に記載の分子錯体。
【請求項１２】
前記溶媒は水である、請求項１１に記載の分子錯体。
【請求項１３】
前記溶媒はエタノールである、請求項１１に記載の分子錯体。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのコフォーマーのうち１つは、追加のコフォーマーである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記追加のコフォーマーは結晶質である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記追加のコフォーマーは非晶質である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
分子錯体コフォーマーと追加のコフォーマーとの両方を含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのコフォーマーは、１つ又は複数の分子錯体コフォーマーのみである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのコフォーマーは、１つ又は複数の追加のコフォーマーのみである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
複数のコフォーマーを含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも２つの異なるコフォーマーを含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
１つのコフォーマーのみを含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記分子錯体コフォーマーと前記追加のコフォーマーは同じである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
前記分子錯体コフォーマーと前記追加のコフォーマーは異なる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＡＰＩは、ＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記コフォーマーはアミノ酸である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記コフォーマーは、ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、Ｄ−リジン、ニコチンアミド、アデニン及びグリシンからなる群から選択される、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記コフォーマーはリジン又はグリシンである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記コフォーマーはリジンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記コフォーマーはＬ−リジンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記コフォーマーはＤＬ−リジンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記コフォーマーはＤ−リジンである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記コフォーマーはグリシンである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＡＰＩはビスホスホン酸である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸及びイバンドロン酸からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ビスホスホン酸はゾレドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ビスホスホン酸はクロドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ビスホスホン酸はチルドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ビスホスホン酸はパミドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ビスホスホン酸はアレンドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ビスホスホン酸はリセドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ビスホスホン酸はイバンドロン酸である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＡＰＩはアバカビルのものである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＡＰＩはアカルボースである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＡＰＩはアセタゾラミドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＡＰＩはアシクロビルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＡＰＩはアルブテロール（サルブタモール）である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ＡＰＩはアルプリノールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ＡＰＩはアミロライドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＡＰＩはアミスルプリドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ＡＰＩはアムロジピンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記ＡＰＩはアモキシシリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記ＡＰＩはアンフェタミンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＡＰＩはアテノロールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記ＡＰＩはアトロピンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記ＡＰＩはアザチオプリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ＡＰＩはベンセラジドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記ＡＰＩはベンズニダゾールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ＡＰＩはカモスタットである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ＡＰＩはカプトプリルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ＡＰＩはセフジニルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ＡＰＩは塩酸セフォチアムヘキセチルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記ＡＰＩはセフプロジルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ＡＰＩはセフロキシムアキセチルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６５】
前記ＡＰＩはクロラムフェニコールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ＡＰＩはシメチジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ＡＰＩはシプロフロキサシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＡＰＩはコデインである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ＡＰＩはコルヒチンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ＡＰＩはシクロホスファミドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ＡＰＩはダプソンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７２】
前記ＡＰＩはデキサメタゾンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ＡＰＩはジダノシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ＡＰＩはジエチルカルバマジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ＡＰＩはメチオニンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記ＡＰＩはドラセトロンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記ＡＰＩはドキシフルリジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＡＰＩはドキシサイクリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７９】
前記ＡＰＩはエルゴノビンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８０】
前記ＡＰＩはエチルコハク酸エリスロマイシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８１】
前記ＡＰＩはエタンブトールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８２】
前記ＡＰＩはエトスクシミドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８３】
前記ＡＰＩはファモチジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８４】
前記ＡＰＩはフルコナゾールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記ＡＰＩは葉酸である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８６】
前記ＡＰＩはフロセミドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８７】
前記ＡＰＩはフルスルチアミンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８８】
前記ＡＰＩはガバペンチンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８９】
前記ＡＰＩはグリピジドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９０】
前記ＡＰＩはグラニセトロンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９１】
前記ＡＰＩはグリセオフルビンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記ＡＰＩはヒドララジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
前記ＡＰＩはヒドロクロロチアジドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９４】
前記ＡＰＩはイミダプリルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９５】
前記ＡＰＩはイソニアジドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９６】
前記ＡＰＩはラミブジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
前記ＡＰＩはＬ−カルボシステインである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
前記ＡＰＩはレベチラセタムである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９９】
前記ＡＰＩはレボフロキサシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１００】
前記ＡＰＩはリネゾリドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記ＡＰＩはリシノプリルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記ＡＰＩはロサルタンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ＡＰＩはメトトレキサートである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記ＡＰＩはメチルドパである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記ＡＰＩはＳ−メチルメチオニンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記ＡＰＩはメトクロプラミドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記ＡＰＩはメトロニダゾールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記ＡＰＩはモキシフロキサシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記ＡＰＩはナリジクス酸である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記ＡＰＩはニコランジルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記ＡＰＩはニフルチモックスである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記ＡＰＩはニトロフラントインである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記ＡＰＩはニザチジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記ＡＰＩはナイスタチンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記ＡＰＩはオンダンセトロンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記ＡＰＩはオセルタミビルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記ＡＰＩはオキスカルバゼピンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記ＡＰＩはペニシラミンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記ＡＰＩはペリンドプリルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記ＡＰＩはフェノバルビタールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記ＡＰＩはフェノキシメチルペニシリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記ＡＰＩはプラバスタチンナトリウムである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記ＡＰＩはプレドニゾロンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２４】
前記ＡＰＩはプリマキンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２５】
前記ＡＰＩはプロカテロールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記ＡＰＩはプロピルチオウラシルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記ＡＰＩは偽エフェドリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記ＡＰＩはピラジンアミドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記ＡＰＩは臭化ピリドスチグミンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記ＡＰＩは塩酸ピリドキシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記ＡＰＩはラニチジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記ＡＰＩはリバビリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記ＡＰＩはリボフラビンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記ＡＰＩはリザトリプタンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記ＡＰＩはスタブジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３６】
前記ＡＰＩはスルファジアジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３７】
前記ＡＰＩはスルファメトキサゾールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記ＡＰＩはスルタミシリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記ＡＰＩはスマトリプタンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記ＡＰＩはタルチレリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記ＡＰＩはテガフールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記ＡＰＩはテノホビルジソプロキシルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記ＡＰＩはテオフィリンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記ＡＰＩはチアミンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記ＡＰＩはトリメタジジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記ＡＰＩはトリメトプリムである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記ＡＰＩはボグリボーズである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記ＡＰＩはジドブジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４９】
前記ＡＰＩはゾルミトリプタンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５０】
前記ＡＰＩはアセチルカルニチンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５１】
前記ＡＰＩはカペシタビンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５２】
前記ＡＰＩはセファクロールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５３】
前記ＡＰＩはセフィキシムである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５４】
前記ＡＰＩはセフメタゾールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５５】
前記ＡＰＩはセフポドキシムプロキセチルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５６】
前記ＡＰＩはセフロキサジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５７】
前記ＡＰＩはアルホスセラートである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５８】
前記ＡＰＩはシラザプリルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５９】
前記ＡＰＩは臭化シメトロピウムである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６０】
前記ＡＰＩはジアセレインである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６１】
前記ＡＰＩはエルドステインである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６２】
前記ＡＰＩはファムシクロビルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６３】
前記ＡＰＩはゲミフロキサシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６４】
前記ＡＰＩはレボスルピリドである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６５】
前記ＡＰＩはナブメトンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６６】
前記ＡＰＩはオキシラセタムである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６７】
前記ＡＰＩはフェンジメトラジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６８】
前記ＡＰＩはラベプラゾールである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６９】
前記ＡＰＩは酢酸ロキサチジンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７０】
前記ＡＰＩはタムスロシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７１】
前記ＡＰＩはテラゾシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７２】
前記ＡＰＩはチオクト酸である、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７３】
前記ＡＰＩはトスフロキサシンである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７４】
前記ＡＰＩはトリフルサルである、請求項１から３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７５】
コフォーマー対ＡＰＩのモル比は、約１：１である、請求項１から１７４のいずれか１項に記載の分子錯体。
【請求項１７６】
前記コフォーマーは、前記ＡＰＩに対してモル過剰である、請求項１から１７４のいずれか１項に記載の分子錯体。
【請求項１７７】
コフォーマー対ＡＰＩの前記モル比は、約２：１と１０：１の間である、請求項１７６に記載の分子錯体。
【請求項１７８】
コフォーマー対ＡＰＩの前記モル比は、約２：１と約５：１の間である、請求項１７６に記載の分子錯体。
【請求項１７９】
コフォーマー対ＡＰＩの前記モル比は、約２：１である、請求項１７８に記載の分子錯体。
【請求項１８０】
コフォーマー対ＡＰＩの前記モル比は、約３：１である、請求項１７８に記載の分子錯体。
【請求項１８１】
コフォーマー対ＡＰＩの前記モル比は、約４：１である、請求項１７８に記載の分子錯体。
【請求項１８２】
コフォーマー対ＡＰＩの前記モル比は、約５：１である、請求項１７８に記載の分子錯体。
【請求項１８３】
前記ＡＰＩは、前記コフォーマーに対してモル過剰である、請求項１７４のいずれか１項に記載の分子錯体。
【請求項１８４】
ＡＰＩ対コフォーマーの前記モル比は、約２：１と約１０：１の間である、請求項１８３に記載の分子錯体。
【請求項１８５】
ＡＰＩ対コフォーマーの前記モル比は、約２：１と約５：１の間である、請求項１８３に記載の分子錯体。
【請求項１８６】
ＡＰＩ対コフォーマーの前記モル比は、約２：１である、請求項１８５に記載の分子錯体。
【請求項１８７】
ＡＰＩ対コフォーマーの前記モル比は、約３：１である、請求項１８５に記載の分子錯体。
【請求項１８８】
ＡＰＩ対コフォーマーの前記モル比は、約４：１である、請求項１８５に記載の分子錯体。
【請求項１８９】
ＡＰＩ対コフォーマーの前記モル比は、約５：１である、請求項１８５に記載の分子錯体。
【請求項１９０】
前記追加のコフォーマーは、前記分子錯体コフォーマーに対してモル過剰である、請求項１から１７及び２０から１７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９１】
追加のコフォーマー対分子錯体コフォーマーの前記比率は、約２：１から約１０００：１の間である、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９２】
前記比率は、約５００：１から約１０００：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９３】
前記比率は、約１００：１から約５００：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９４】
前記比率は、約５０：１から約１００：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９５】
前記比率は、約１０：１から約１００：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９６】
前記比率は、約１０：１から約５０：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９７】
前記比率は、約２：１から約２５：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９８】
前記比率は、約２：１から約１０：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９９】
前記比率は、約５：１から約１１：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項２００】
前記比率は、約２：１から約５：１の間である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項２０１】
前記比率は、約５：１である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項２０２】
前記比率は、約４：１である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項２０３】
前記比率は、約３：１である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項２０４】
前記比率は、約２：１である、請求項１９１に記載の組成物。
【請求項２０５】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、リジン及び水を含む、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０６】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、リジン及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０７】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０８】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０９】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸及びリジンで構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１０】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸及びＬ−リジンで構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１１】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンで構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１２】
ゾレドロン酸の結晶質形態を含み、前記結晶質形態は、ゾレドロン酸、水、及びＬ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、又はゾレドロン酸塩から選択された化合物を含む、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１３】
前記分子錯体は、約８．１、１３．３、２１．５、２４．６、及び２５．６±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１４】
前記分子錯体は、約１１．０、１４．６、１５．４、１９．９、及び２９．４±０．２°２θに強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸アンモニウム塩と水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１５】
前記分子錯体は、約１２．２、１３．０、１４．１、１７．１、及び１９．３±０．２°２θに強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン２アンモニア水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１６】
前記分子錯体は、約９．０、１４．４、１８．１、２６．０及び２９．６±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１７】
前記分子錯体は、約９．６、１０．７、１４．３、２１．４、２３．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１８】
前記分子錯体は、約８．３、１１．８、１２．３、１５．８、及び２０．８±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１９】
前記分子錯体は、約９．１、１４．７、１８．０、２１．２、及び２６．０±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２０】
前記分子錯体は、約９．７、１０．８、１４．４、１８．９、２１．４±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２１】
前記分子錯体は、約８．８、９．７、１７．６、２３．１、及び２６．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２２】
前記分子錯体は、約１３．６、１５．９、１９．７、２７．９、及び２９．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、アデニン、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２３】
前記分子錯体は、約１３．１、１５．２、２１．０、２３．９、及び２６．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ニコチンアミド、及び水の分子錯体である、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２４】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、グリシン及び水を含む、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２５】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸及びグリシンで構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２６】
前記ゾレドロン酸及びグリシンの分子錯体は、約１０．２、１７．８、１９．９、２２．９、及び２８．１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質形態である、請求項２２５に記載の組成物。
【請求項２２７】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸と、水と、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン又はグリシンから選択された化合物と、任意選択でエタノール及びゾレドロン酸塩のいずれか又は両方とで構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２８】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２９】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、２アンモニア及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３０】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸アンモニウム塩及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３１】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、Ｌ−リジン及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３２】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３３】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、エタノール及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３４】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、アデニン、及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３５】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、ニコチンアミド、及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３６】
前記分子錯体は、ゾレドロン酸、２アンモニア及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３７】
前記分子錯体は、アンモニウム、ゾレドロン酸塩及び水で構成される、請求項１〜１８、２０〜３６及び１７５〜２０５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３８】
前記組成物は、前記ＡＰＩ及び前記少なくとも１つのコフォーマーで構成される、請求項１から２３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３９】
請求項１から２３８のいずれか１項に記載の前記組成物で構成されるか、又は基本的にこれらで構成される医薬組成物。
【請求項２４０】
請求項１から２３８のいずれか１項に記載の前記組成物と、コフォーマーではない医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４１】
前記コフォーマーは、前記ＡＰＩの腸管透過性を増大させる、請求項２３９から２４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４２】
前記透過性は、傍細胞透過性である、請求項２３９から２４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４３】
前記透過性は、経細胞透過性である、請求項２３９から２４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４４】
前記コフォーマーは、前記ＡＰＩのＣｍａｘを増大させる、請求項２３９から２４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４５】
前記コフォーマーは、前記ＡＰＩの水溶性を増大させる、請求項２３９から２４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４６】
前記コフォーマーは、周囲条件で前記ＡＰＩの安定性を増大させる、請求項２３９から２４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４７】
前記コフォーマーは、前記ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大させる、請求項２３９から２４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４８】
ビスホスホン酸を含む、請求項２３９から２４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４９】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約３％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５０】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約４％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５１】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約５％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５２】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約６％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５３】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約７％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５４】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約８％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５５】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約９％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５６】
前記ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは、少なくとも約１０％である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
【請求項２５７】
前記医薬組成物は経口投薬形態である、請求項２３９から２５６に記載の医薬組成物。
【請求項２５８】
前記経口投薬形態は固体である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
【請求項２５９】
前記経口投薬形態は半固体である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
【請求項２６０】
前記経口投薬形態は液体である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
【請求項２６１】
前記経口投薬形態は溶液である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
【請求項２６２】
前記経口投薬形態は懸濁液である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
【請求項２６３】
請求項２３９から２６２のいずれか１項に記載の前記医薬組成物の単位用量。
【請求項２６４】
少なくとも約２５０ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６５】
少なくとも約５００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６６】
少なくとも約７５０ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６７】
少なくとも約１０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６８】
少なくとも約１１００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２６９】
少なくとも約１２００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７０】
少なくとも約１２５０ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７１】
少なくとも約１５００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７２】
少なくとも約１７５０ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７３】
少なくとも約１９００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７４】
少なくとも約２０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７５】
少なくとも約２５００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７６】
少なくとも約３０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７７】
少なくとも約３５００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７８】
少なくとも約４０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２７９】
少なくとも約４５００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８０】
少なくとも約５０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８１】
少なくとも約６０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８２】
少なくとも約７０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８３】
少なくとも約８０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８４】
少なくとも約９０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８５】
少なくとも約１０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８６】
少なくとも約１１ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８７】
少なくとも約１２ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８８】
少なくとも約１３ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２８９】
少なくとも約１４ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９０】
少なくとも約１５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９１】
少なくとも約１６ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９２】
少なくとも約１７ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９３】
少なくとも約１８ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９４】
少なくとも約１９ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９５】
少なくとも約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９６】
約５０ｍｇから約５０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９７】
約１００ｍｇから約１０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９８】
約１２５０ｍｇから約５０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項２９９】
約１５００ｍｇから約５０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３００】
約２０００ｍｇから約５０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０１】
約３０００ｍｇから約５０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０２】
約１２５０ｍｇから約３０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０３】
約１５００ｍｇから約３０００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０４】
約１２５０ｍｇから約２５００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０５】
約１５００ｍｇから約２５００ｍｇのコフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０６】
約５０ｍｇから約５０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０７】
約１００ｍｇから約１０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０８】
約１２５０ｍｇから約５０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３０９】
約２０００ｍｇから約５０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１０】
約３０００ｍｇから約５０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１１】
約１２５０ｍｇから約３０００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１２】
約１２５０ｍｇから約２５００ｍｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１３】
約１ｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１４】
約１２５０ｍｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１５】
約１５００ｍｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１６】
約１ｇから約１０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１７】
約１２５０ｍｇから約１０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１８】
約１５００ｍｇから約１０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３１９】
約１ｇから約５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２０】
約１２５０ｍｇから約５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２１】
約１５００ｍｇから約５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２２】
約５ｇから約１５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２３】
約５ｇから約１０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２４】
約７ｇから約１０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２５】
約１０ｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２６】
約１０ｇから約１５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２７】
約１０ｇから約１２．５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２８】
約１２．５ｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３２９】
約１２．５ｇから約１７．５ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３３０】
約１５ｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３３１】
約１７．５ｇから約２０ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３３２】
約１ｇから約２ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３３３】
約１ｇから約２ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３３４】
約１ｇから約２ｇの前記コフォーマーを含む、請求項２６３に記載の単位用量。
【請求項３３５】
前記ＡＰＩはビスホスホン酸であり、前記コフォーマーはリジン又はグリシンである、請求項２６３から３３４のいずれか１項に記載の単位用量。
【請求項３３６】
前記ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、前記コフォーマーはＬ−リジンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３３７】
前記ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、前記コフォーマーはＤＬ−リジンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３３８】
前記ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、前記コフォーマーはＤ−リジンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３３９】
前記ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、前記コフォーマーはグリシンである、請求項３３５に記載の単位用量。
【請求項３４０】
請求項２３９から３３９のいずれか１項に記載の前記医薬組成物を形成するために前記ＡＰＩをコフォーマーと化合させるステップを含む、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティ又は透過性を向上させる方法。
【請求項３４１】
請求項２３９から３３９のいずれか１項に記載の医薬組成物を要する疾病の治療方法であって、必要とする患者に治療有効量の前記薬剤組成を投与するステップを含む方法。
【請求項３４２】
ビスホスホン酸を要する疾病の治療又は予防方法であって、前記ビスホスホン酸を必要とする患者に、請求項２３９から３３９のいずれか１項に記載の治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３４３】
前記疾病は、骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌関連骨転移、パジェット病、又はアジュバント癌療法及びネオアジュバント癌療法からなる群から選択される、請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４４】
前記疾病は、腫瘍関連高カルシウム血症（ＴＩＨ）、癌関連骨転移及びパジェット病からなる群から選択される、請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４５】
前記組成物は、１つのＡＰＩのみを含む、請求項１から３３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４６】
前記組成物は、１つのＡＰＩのみを含む、請求項３４０から３４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４７】
前記ＡＰＩ、コフォーマー、又は前記ＡＰＩとコフォーマーの両方は、徐放性として配合される、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４８】
前記徐放性は、遅延＋徐放性製剤である、請求項３４７に記載の医薬組成物。
【請求項３４９】
前記徐放性は、１次放出である、請求項３４７又は３４８に記載の医薬組成物。
【請求項３５０】
前記徐放性は、ゼロ次放出である、請求項３４７又は３４８に記載の医薬組成物。
【請求項３５１】
前記ＡＰＩは、徐放性であるように配合される、請求項３４７から３５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５２】
前記コフォーマーは、徐放性であるように配合される、請求項３４７から３５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５３】
前記ＡＰＩとコフォーマーの両方は、徐放性になるように配合される、請求項３０３から３４５及び３４７から３５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５４】
前記ＡＰＩ及びコフォーマーは、２相放出するように配合される、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５５】
前記コフォーマーの前記Ｃｍａｘは、前記ＡＰＩの前記Ｃｍａｘの６０分以内に生じる、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５６】
前記コフォーマーの前記Ｃｍａｘは、前記ＡＰＩの前記Ｃｍａｘより前に生じる、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５７】
前記コフォーマーの前記Ｔｍａｘは、前記ＡＰＩの前記Ｔｍａｘの６０分以内に生じる、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５８】
前記コフォーマーの前記Ｔｍａｘは、前記ＡＰＩの前記Ｔｍａｘより前に生じる、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５９】
前記ＡＰＩ、コフォーマー、又はＡＰＩとコフォーマーの両方は、放出を改変する腸溶性コーティングとともに配合される、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６０】
前記ＡＰＩは、放出を改変する腸溶性コーティングとともに配合される、請求項２３９から３３９及び３４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６１】
前記ＡＰＩはビスホスホン酸であり、前記コフォーマーはＬ−リジン、ＤＬ−リジン、Ｄ−リジン又はグリシンである、請求項３４５、３４７から３６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６２】
前記ビスホスホン酸は、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸及びイバンドロン酸からなる群から選択される、請求項３６１に記載の医薬組成物。
【請求項３６３】
前記コフォーマーは、Ｌ−リジン又はＤＬ−リジンである、請求項３６２に記載の医薬組成物。
【請求項３６４】
前記ビスホスホン酸はゾレドロン酸である、請求項３６３に記載の医薬組成物。
【請求項３６５】
表１１のいずれか１つの組成物を含む医薬組成物。
【請求項３６６】
表１２のいずれか１つの組成物を含む医薬組成物。
【請求項３６７】
表１３のいずれか１つの組成物を含む医薬組成物。
【請求項３６８】
表１４のいずれか１つの組成物を含む医薬組成物。
【請求項３６９】
表１５のいずれか１つの組成物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２０１０年２月６日出願の米国仮特許出願第６１／３０２，１１０号、２０１０年５月１０日出願の第６１／３３３，０４１号、２０１０年５月１０日出願の第６１／３３３，０２８号、２０１０年９月３日出願の第６１／３７９，８１４号、２０１０年１０月２６日出願の第６１／４５５，７７８号、２０１０年３月１１日出願の第６１／３１２，８７９号、２０１０年３月２９日出願の第６１／３１８，５０３号、及び２０１０年６月２９日出願の第６１，３５９，５４４号、２０１０年７月３０日出願の非仮特許出願第１２／８４７，５６８号、及び２０１０年７月３０日出願のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／４３９１６号及び２０１０年７月３０日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４３８９２号に対する優先権を主張し、上記各出願は参照により全体を本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
本開示は、透過性が不良で水溶性が乏しい薬品の新規の結晶形を生成することにより、このような薬品化合物の水溶性及び透水性を改善することに関する。新規の形には、共結晶、塩、水和物、溶媒和物、塩の溶媒和物、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの新しい形のうち１つ又は複数を含む薬品送達システムに適切な製剤方法及び医薬組成物を開示する。
【背景技術】
【０００３】
多くの生物薬剤分類システム（Biopharmaceutics Classification System；ＢＣＳ）のクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品には、胃腸（ＧＩ）管膜透過性がなく、経口バイオアベイラビリティの不良につながる。このような薬品の透過性及びその後の経口バイオアベイラビリティを改善するために、様々な戦略が実行されてきた。例えば米国特許出願第２００６００６８０１０号は、薬品と１つ又は複数のアミノ酸、少なくとも１つの粒子間親水性ポリマー、及び追加の即時放出性賦形剤との物理的固形混合物の顆粒化によって、薬品の透過性を改善し、その後にそのバイオアベイラビリティを向上させる製剤化方法について説明している。別の特許出願ＷＯ２００６０２００９Ａ１号は、透過性不良のビスホスホネート薬品の経口バイオアベイラビリティの向上を開示し、これは例示的ビスホスホネートであるリセドロネートをエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤及び他の賦形剤と混合して、バイオアベイラビリティが向上した経口投薬形態を作成した。別の出願では、ＷＯ２００７０９３２２６号が薬品と変性アミノ酸（フェニル又はシクロヘキシルでのアミノ基のアシル化又はスルホン化）及び他の賦形剤との物理的混合物を生成することによって、イバンドロネートのバイオアベイラビリティを改善する方法について説明している。別の出願であるＷＯ２００３００７９１６Ａ１号は、透過性不良の薬品、すなわちビタミンＤと経口的に製剤化され、ビタミンＤの即時放出の１時間後に放出されるアレンドロネートのバイオアベイラビリティを改善する胃内滞留システムについて報告している。ＷＯ２００６０８０７８０号は、アレンドロネートを生体適合性カチオンポリマー（すなわち水溶性キトサン）と最大でキトサン対薬品が１０：１の重量比で混合することによって、アレンドロネートの透過性及びバイオアベイラビリティを改善しながら、その結果の混合物を固体又は液体の経口投薬形態に製剤化できる、更に別の方法を開示している。薬品材料の透過性を改善する追加の方法が、米国特許出願第２００７／０１４３１９Ａ１号で検討されており、ビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）と不活性成分（中鎖脂肪酸のエステルか、又は親油性ポリエチレングリコールエステル）との粉末混合物によって、経口投薬形態を製剤化している。同様の方法が米国特許出願第２００７／０２３８７０７Ａ１号に開示されており、中鎖長脂肪酸又はその誘導体（６〜２０個の炭素原子の脂肪酸鎖）を、腸溶コーティングしたカプセル内で透過性が低い薬品（例えばゾレドロン酸）と物理的に混合している。
【０００４】
（１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−１−ホスホノ−エチル）ホスホン酸として知られるゾレドロン酸は、以下の化学構造で示される。
【化１】
2013519632.tif 000002
【０００５】
ゾレドロン酸は、第三世代のビスホスホネートであり、有効性はそれ以前の世代をはるかに上回り、主に骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症の適応症、及び骨転移阻止に使用される。これは元々Novartisが開発し、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）及びＲｅｃｌａｓｔ（登録商標）という商標名で一水化物として販売していた。ゾレドロン酸は、最初に２０００年に高カルシウム血症を治療するためにカナダで認可された。その後、米国では、２００１年に高カルシウム血症に、２００２年に骨髄腫及び固形腫瘍からの骨転移に、及び２００７年に骨粗鬆症及びパジェット病に対して使用するように認可された。癌のネオアジュバント療法又はアジュバント療法におけるゾレドロン酸の使用を調査するために、臨床試験も実行されてきており、現在も進行中である。Coleman他のBritish J Cancer、２０１０年、１０２（７）：１０９９−１１０５、Gnant他のNew England J Medicine、２００９年、３６０（１７）：６７９−６９１及びDavies他のJ Clinical Oncology、２０１０年、２８（７ｓ）：Abstract 8021参照。ゾレドロン酸は、悪性の高カルシウム血症、多発性骨髄腫、及び固体腫瘍からの骨転移には、１５分間にわたって４ｍｇの静脈内（ＩＶ）用量として投与され、骨粗鬆症及びパジェット病には１５分間にわたって５ｍｇのＩＶ用量が使用される。
【０００６】
ゾレドロン酸は水及び０．１ＮのＨＣｌ溶液には溶けにくいが、０．１ＮのＮａＯＨには支障なく溶ける。ゾレドロン酸は実際には様々な有機溶媒中で不溶性である。結晶化及び金属塩形成によってゾレドロン酸の新規の経口製剤を生成し、その水溶性、透過性、及びその後の経口バイオアベイラビリティを改善するために、多くの努力がされてきた。結晶性三水和物が米国特許出願第２００６／０１７８４３９Ａ１号及び国際特許出願ＷＯ２００７／０３２８０８号で開示されている。ゾレドロン酸の水和の程度が様々な７つの水和形、１つの非晶形、３つのモノナトリウム塩、及び１１のジナトリウム塩も、特許出願ＷＯ２００５／００５４４７Ａ２号で開示されている。Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋を含むゾレドロン金属塩がDrugs of the Futureという雑誌で報告されている（Sorbera他、Drugs of the Future、２０００年、２５（３）：２５９〜２６８）。ゾレンドロネート、ゾレンドロニック、又はゾレドロン塩は、ゾレドロン酸のイオン形を表す。Novartisの特許出願ＷＯ２００８／０６４８４９Ａ１号は、２個のＣａ２＋塩、２個のＺｎ２＋塩、１個のＭｇ２＋塩、更に一水和物、三水和物、非晶形、及び無水形を含む追加の金属塩を開示している。
【０００７】
ゾレドロン酸に関する米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の認可審査概要（ＳＢＡ）によると、経口バイオアベイラビリティの不良（約１％）は、ＧＩ管の透過性不良が一因である。上部腸管では不溶性の金属錯体が形成され、その相手はカルシウムが最も一般的であることも分かった。ゾレドロン酸が重度の胃腸の刺激を引き起こすことも示されている。
【０００８】
ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティを改善しようとする以上の試みはすべて、新規の固体形を生成するか、又はＧＩ管の透過性を向上させた不活性成分に薬品を混合させることによって、水溶性を改善することに集中している。水溶性を改善しても、ゾレドロン酸のバイオアベイラビリティは改善されなかった。何故なら、不溶性ゾレドロンカルシウム錯体の形成を防止する可能性が低かったからである。他方で、透過性不良の薬品と不活性の透過性促進物質との粉末混合物は、薬品のバイオアベイラビリティを改善した。様々な粒子サイズ及びサイズ分布の様々な材料を混合するこの方法は、ブレンド／物理的混合物の均一性が不良になることがある。混合物の成分が、搬送中に又は揺れ及び振動で分離することもあった。また、粉末ブレンドはブレンドバッチの均一性を確保するために厳格なバッチ間の一貫性を必要とする。
【０００９】
特に保健医療の全体的費用を削減するという目標の見地から、経口薬の使用が増加する傾向は続いている。あるいは、腫瘍学を含む様々な治療分野で、すべての投薬が更に好まれてきている。水溶性不良及び／又は透過性不良の薬品の経口投薬形態が生成される可能性があることは明白である。このような例の１つが、透過性不良の結果として経口バイオアベイラビリティが低いために、静脈内投与のみが認可されたゾレドロン酸である。医薬的に許容し得る及び／又は認可されたコフォーマーを使用してＡＰＩと水素又はイオン結合することにより、可溶性及び／又は透過性が改善された新規の分子錯体（例えば共結晶、塩、溶媒和物、及びこれらの混合物）を生成することができる。これらの新規の分子錯体は、ＢＣＳのクラスＩＩＩ及びＩＶ薬品の新規の経口投薬形態を開発する際に使用することができた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、２つの方法を使用して低い経口バイオアベイラビリティの問題に対処している。第１の方法は、単結晶構造内に薬品と特定の１つ又は複数の賦形剤（コフォーマー）を含む分子錯体の形態の意図的な分子設計である。このような設計の利点は、往々にして粉末ブレンドが被るバッチ間のブレンドの均一性と粒子の分離の問題を軽減できることである。また、本発明は、（薬品と賦形剤で構成された）固体剤形の製造を簡素化し、したがって一実施形態では、最終的な固体剤形が分子錯体の微粒子又は粉末になる。また、その結果となる分子錯体は、親薬品又はコフォーマー又はその物理的混合物と比較して、非常に異なる物理化学的特性を有する。これらの特性には、融点、熱及び電気伝導性、水溶性、溶解速度及びＧＩ管膜の透過性が含まれるが、これらに限定されない。第２の方法は、ＢＣＳクラスＩＩＩ及びＩＶ薬品の低い透過性の問題に向けられている。この方法は、透過性が低い薬品を、透過性及びその後の経口バイオアベイラビリティを増大させることができるアミノ酸と化合させることを含む。
【００１１】
本開示は、溶解性、溶解速度の改善、特にバイオアベイラビリティの向上をもたらす透過性の改善など、物理化学的特性を改善したゾレドロン酸などのＡＰＩの新しい形態を生成することを指向する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、共結晶、塩、塩の共結晶及びこれらの溶媒和物（水和物及び混合した溶媒和物を含む）の形態のＡＰＩの新規の分子錯体（例えばゾレドロン酸）を含む。また、開示は、分子錯体の作成プロセス及び使用方法を更に含む。本発明は、分子錯体及び追加又は過剰コフォーマーを含む組成物を更に指向し、その作成プロセス及び使用方法を含む。
【００１３】
本発明は、ＢＣＳのクラスＩＩＩ及びＩＶの薬品及び「追加」又は「過剰」コフォーマーを含む組成物を更に指向する。この態様では、コフォーマーの役割は機能的賦形剤としての役割である。本発明の追加のコフォーマーは特にアミノ酸、更に特段にはリジン又はグリシン、及びより特段にはリジンであり、コフォーマー、特にリジン又はグリシン、より特段にはリジンは、ＢＣＳのクラスＩＩＩ及びＩＶの薬品の経口バイオアベイラビリティを増大させる。
【００１４】
別の態様では、本発明は分子錯体を含む組成物を提供し、分子錯体はＡＰＩ及び少なくとも１つのコフォーマーを含む。一実施形態では、分子錯体は塩である。一実施形態では、塩は結晶である。別の実施形態では、分子錯体は共結晶である。別の実施形態では、分子錯体は塩の共結晶である。別の実施形態では、分子錯体はＡＰＩと１つのコフォーマーとの間の結晶質２成分分子錯体である。別の実施形態では、分子錯体はＡＰＩ及び少なくとも１つのコフォーマーを含む結晶質３成分分子錯体である。他の実施形態では、結晶質３成分分子錯体はＡＰＩ、第１のコフォーマー及び第２の（異なる）コフォーマーで構成される。他の実施形態では、結晶質３成分分子錯体はＡＰＩ、コフォーマー及び溶媒で構成される。他の実施形態では、溶媒は水である。
【００１５】
一態様では、コフォーマーとＡＰＩのモル比は約１：１である。別の態様では、コフォーマーはＡＰＩに対してモル過剰の状態である。一実施形態では、コフォーマーとＡＰＩのモル比は約２：１と１０：１の間である。別の実施形態では、比率は約２：１と約５：１の間である。別の実施形態では、比率は約２：１である。別の実施形態では、比率は約３：１である。別の実施形態では、比率は約４：１である。別の実施形態では、比率は約５：１である。
【００１６】
別の実施形態では、ＡＰＩはコフォーマーに対してモル過剰の状態である。一実施形態では、ＡＰＩとコフォーマーのモル比は約２：１と約１０：１の間である。別の実施形態では、モル比は約２：１と約５：１の間である。別の実施形態では、モル比は約２：１である。別の実施形態では、モル比は約３：１である。別の実施形態では、モル比は約４：１である。別の実施形態ではモル比は約５：１である。
【００１７】
別の態様では、本発明の組成物は、ＡＰＩとの分子錯体の形態ではない「追加のコフォーマー」を更に含む。一実施形態では、追加のコフォーマーと、ＡＰＩとの分子複合体を形成するコフォーマー（すなわち「分子錯体コフォーマー」）とは同じである。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとは異なる。別の実施形態では、追加のコフォーマーは結晶質である。別の実施形態では、追加のコフォーマーは非晶質である。一実施形態では、組成物中の追加のコフォーマーの量は、分子錯体コフォーマーの量より多い。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０００：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約１０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約７５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、比率は約２００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、比率は約１７５：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、比率は約１５０：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約１５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１１：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約７５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１１：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１２：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１３：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１４：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約２５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約３５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は少なくとも２：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１１：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１２：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１３：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１４：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも３５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも６５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも７５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも８５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも５００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも４０００：１である。
【００１８】
別の態様では、本発明はＡＰＩ及び追加のコフォーマーを含む組成物を提供し、ＡＰＩは、遊離酸又は遊離塩基として遊離形で存在するか、又は追加のコフォーマーとは異なる１つ又は複数のコフォーマーとの塩又は共結晶として存在する。一実施形態では、組成物中に存在する追加のコフォーマーの量は、組成物中に存在するＡＰＩの量を超過する。別の実施形態では、追加のコフォーマーとＡＰＩとの質量比は約２：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０００：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約１０００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約７５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約５００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、比率は約２００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、比率は約１７５：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、比率は約１５０：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１００：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約１５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１１：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１１：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１２：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１３：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１４：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約１５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約７５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、比率は約２：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１０：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１１：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１２：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１３：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１４：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約１５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約２５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は約３５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、比率は少なくとも２：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１１：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１２：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１４：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１４：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも３５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも６５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも７５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも８５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも５００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも１０００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、比率は少なくとも４０００：１である。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は表１１の組成物を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明のコフォーマーはＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのバイオアベイラビリティを少なくとも１０％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも２５％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも７５％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なく２倍増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも３倍増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを少なくとも５倍増大させる。
【００２１】
別の態様では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも１０％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも２５％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも７５％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも２倍増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも３倍増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＣｍａｘを少なくとも５倍増大させる。
【００２２】
別の態様では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を短縮する。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも１０％短縮する。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも２５％短縮する。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも７５％短縮する。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも２分の１短縮する。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも３分の１短縮する。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩのＴｍａｘまでの時間を少なくとも５分の１短縮する。
【００２３】
別の態様では、コフォーマーは小腸中のＡＰＩの透過性を増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの透過性を少なくとも１０％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの透過性を少なくとも２５％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの透過性を少なくとも７５％増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの透過性を少なくとも２倍増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの透過性を少なくとも３倍増大させる。一実施形態では、コフォーマーはＡＰＩの透過性を少なくとも５倍増大させる。
【００２４】
本発明の別の態様は、本発明の分子錯体を形成するためにＡＰＩをコフォーマーと接触させるステップを含むＡＰＩの透過性を向上させる方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明の分子錯体を形成するためにＡＰＩをコフォーマーと接触させるステップを含むＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを向上させる方法を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物を形成するためにＡＰＩをコフォーマーと化合させるステップを含むＡＰＩの透過性を向上させる方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物を形成するためにＡＰＩをコフォーマーと化合させるステップを含むＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを向上させる方法を提供する。
【００２８】
本発明の特定の実施形態では、ＡＰＩはアバカビル、アカルボース、アセタゾラミド、アシクロビル、アルブテロール（サルブタモール）、アロプリノール、アミロライド、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、ベンセラジド、ベンズニダゾール、カモスタット、カプトプリル、セフジニル、塩酸セフォチアムヘキセチル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、クロラムフェニコール、シメチジン、シプロフロキサシン、コデイン、コルヒチン、シクロホスファミド、ダプソン、デキサメタゾン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、メチオニン、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキシサイクリン、エルゴノビン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エタンブトール、エトスクシミド、ファモチジン、フルコナゾール、葉酸、フロセミド、フルスルチアミン、ガバペンチン、グリピジド、グラニセトロン、グリセオフルビン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イミダプリル、イソニアジド、ラミブジン、Ｌ−カルボシステイン、レベチラセタム、レボフロキサシン、リネゾリド、リシノプリル、ロサルタン、メトトレキサート、メチルドパ、Ｓ−メチルメチオニン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ニコランジル、ニフルチモックス、ニトロフラントイン、ニザチジン、ナイスタチン、オンダンセトロン、オセルタミビル、オキスカルバゼピン、ペニシラミン、ペリンドプリル、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾロン、プリマキン、プロカテロール、プロピルチオウラシル、偽エフェドリン、ピラジンアミド、臭化ピリドスチグミン、塩酸ピリドキシン、ラニチジン、リバビリン、リボフラビン、リザトリプタン、スタブジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルタミシリン、スマトリプタン、タルチレリン、テガフール、テノホビルジソプロキシル、テオフィリン、チアミン、トリメタジジン、トリメトプリム、ボグリボーズ、ジドブジン、ゾルミトリプタン、アセチルカルニチン、カペシタビン、セファクロール、セフィキシム、セフメタゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、アルホスセラート、シラザプリル、臭化シメトロピウム、ジアセレイン、エルドステイン、ファムシクロビル、ゲミフロキサシン、レボスルピリド、ナブメトン、オキシラセタム、フェンジメトラジン、ラベプラゾール、酢酸ロキサチジン、タムスロシン、テラゾシン、チオクト酸、トスフロキサシン、トリフルサル、ザルトプロフェン、エチドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸又はイバンドロン酸である。
【００２９】
本発明の一態様では、コフォーマーは、ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の一態様では、コフォーマーはアミノ酸である。一実施形態では、コフォーマーはＬ−リジンである。別の実施形態では、コフォーマーはＤＬ−リジンである。別の実施形態では、コフォーマーはＤ−リジンである。別の実施形態では、コフォーマーはグリシンである。
【００３１】
本発明の別の態様は医薬組成物を提供し、医薬組成物は本発明の組成物を含む。一態様では、医薬組成物は少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を更に含む。別の態様では、医薬組成物は本発明の分子錯体で構成される。別の態様では、医薬組成物は本発明の分子錯体と追加のコフォーマーで構成される。別の態様では、医薬組成物は経口投薬形態である。別の態様では、医薬組成物は単位用量である。
【００３２】
本発明の別の態様は、ＡＰＩを要する疾病の治療又は予防方法を提供し、この方法は、ＡＰＩを必要とする患者に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。一態様では、この方法はこのような疾病を治療するためのものである。別の態様では、この方法はこのような疾病を予防するためのものである。
【００３３】
本発明の別の態様は、ＡＰＩを要する疾病の治療又は予防に使用する本発明の医薬組成物を含む薬物を提供する。一態様では、薬物はこのような疾病の治療に使用するためのものである。別の態様では、薬物はこのような疾病の予防に使用するためのものである。
【００３４】
図面、表及び実施例で説明される変形を含め、本開示で開示される形態の明白な変形は、本開示の当業者には容易に明白であり、このような変形は本発明の一部と見なされる。
【００３５】
本発明の様々な態様及び実施形態は、任意の一貫した方法で化合物を明示的に提供する。何故なら、このような化合物は本明細書を過度に長引かせるからである。例えば、ＡＰＩ又はコフォーマーの量に与えられる範囲は、個々のＡＰＩとコフォーマーの組合せのいずれにも当てはまり、したがってその各々を本発明の特定の実施形態と見なされたい。範囲ごとにこのようなＡＰＩ又はコフォーマーの組合せを列挙すると、本明細書を不必要に長くすることになる。
【００３６】
実施例を含む以下の詳細な説明は、添付図面及び表を参照しながら進められるが、本発明を例示するものであり、これを限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】（Ａ＝ゾレドロン酸、ゾレドロンナトリウム塩、及び水の錯体）、（Ｂ＝ＮａＣｌ）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２】ゾレドロン酸、ゾレドロンナトリウム塩、及び水を含む錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図３】（Ｃ＝ゾレドロンアンモニウム塩と水の錯体）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図４】ゾレドロンアンモニウム塩と水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図５】（Ｄ＝ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の錯体）、（Ｅ＝Ｌ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図６】ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】（Ｆ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図８】ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図９】（Ｈ＝ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の錯体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１０】ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１１】（Ｉ＝ゾレドロン、ニコチンアミド、及び水の錯体）、（Ｊ＝ニコチンアミド）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１２】ゾレドロン、ニコチンアミド、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１３】（Ｋ＝ゾレドロン、アデニン、及び水の錯体）、（Ｌ＝アデニン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１４】ゾレドロン、アデニン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１５】（Ｍ＝ゾレドロン及びグリシンの錯体）、（Ｎ＝グリシン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１６】ゾレドロン及びグリシンの錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１７】（Ｏ＝ゾレドロン２アンモニア水錯体）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１８】ゾレドロン２アンモニア水錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図１９】（Ｐ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２０】ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２１】（Ｒ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２２】ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２３】（Ｒ＝ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体）、（Ｇ＝ＤＬ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２４】ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２５】（Ｑ＝ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の錯体）、（Ｅ＝Ｌ−リジン）、（Ｚ１＝ゾレドロン酸一水和物）、及び（Ｚ３＝ゾレドロン酸三水和物）のＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２６】ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の錯体のＦＴＩＲスペクトルである。
【図２７】ＩＶ、口腔、及び十二指腸内（ＩＤ）経路を介して送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の２４時間ラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図２８】経口送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の４時間ラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図２９】ＩＤ送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の４時間ラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３０】経口胃管栄養法により送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の２４時間ラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３１】経口送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の４時間ラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３２】経口送達される親ゾレドロン酸及び選択されたゾレドロン酸の錯体の４時間ラット血漿ＰＫプロファイルを示す。
【図３３】ＩＶ及び経口送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体のイヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３４】ＩＶ及び経口送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３５】溶腸性及び非溶腸性被覆カプセルを使用してＩＶ及び経口送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体のイヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３６】溶腸性及び非溶腸性被覆カプセルを使用してＩＶ及び経口送達される親ゾレドロン酸及びゾレドロン酸の錯体の６時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３７】溶腸性及び非溶腸性被覆硬ゼラチンカプセルのイヌ血清ＰＫデータを示す。
【図３８】ＩＶ及び経口送達されるゾレドロン酸錯体の２４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図３９】ＩＶ及び経口送達されるゾレドロン酸錯体の４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４０】経口送達されるゾレドロン酸錯体の４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４１】経口送達されるゾレドロン酸錯体の２４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４２】経口送達されるゾレドロン酸錯体の４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４３】経口送達されるゾレドロン酸錯体の２４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４４】経口送達される過剰コフォーマーとのゾレドロン酸錯体の４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【図４５】経口送達される過剰コフォーマーとのゾレドロン酸錯体の２４時間イヌ血清ＰＫプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
新規のＡＰＩ形態及び製剤は、医薬品の性能特徴を改善する機会を提供する。本開示は、水溶性、溶解速度の改善、特に透過性及びバイオアベイラビリティの向上など、物理化学的特性を改善した活性医薬成分（ＡＰＩ）の新しい形態を指向する。
【００３９】
「活性医薬成分」すなわち「ＡＰＩ」とは、生物学的に活性である医薬品中の物質を指す。
【００４０】
本明細書では、「治療」という用語は、疾病の１つ又は複数の症状又は特徴を緩和、軽減又は抑止することを意味し、疾病の進行を治癒、待期、予防、又は遅延させることができる。「治療有効量」という用語は、所望の生物学的又は薬理反応を誘発する薬品の量、すなわち上記疾病を治療するのに十分な量を意味するものとする。
【００４１】
「患者」という用語は哺乳類、特にヒトを含む。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はヒトのオスである。別の実施形態では、患者はヒトのメスである。
【００４２】
「賦形剤」という用語は、医薬的に活性な成分のキャリアとして使用され、医薬的に許容し得る不活性物質を指し、粘着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香料、膨張性物質、着色料、滑剤、分散剤、湿潤剤、潤滑剤、保存剤、吸収剤及び甘味料を含む。賦形剤の選択は、特定の投与モード及び剤形の性質のような要素に依存する。「機能的賦形剤」という用語は、例えば吸収性を向上させる、例えば傍細胞及び／又は経細胞透過性を向上させるか、又は水溶性を向上させることによって薬品の経口バイオアベイラビリティを改善する賦形剤を指す。
【００４３】
「経口バイオアベイラビリティ」という用語は、ＡＵＣｏｒａｌ・用量ｉ．ｖ．／ＡＵＣｉ．ｖ．・用量ｏｒａｌ・１００％と定義される。
【００４４】
「有意な」又は「有意に」という用語は、ｔ検定によって有意水準０．０５で決定される。
【００４５】
「分子錯体」という用語は、相互に結合された２つ以上の固有の分子（共結晶の場合）又はイオン（塩の場合）で構成された材料を指し、分子／イオンの一方はＡＰＩであり、別の分子／イオンはコフォーマーである。ＡＰＩとコフォーマーは、イオン結合（塩の場合）又は水素結合（共結晶の場合）、又は塩の共結晶の場合はイオン結合と水素結合両方の組合せにより結合される。πスタッキング、ゲスト−ホスト錯体形成及びファンデルワールス相互作用などの他の分子認識モードも存在し得る。この用語は、溶媒和物とその水和物なども含む。
【００４６】
「共結晶」という用語は、室温で固体である２つ以上の固有の分子で構成された結晶質材料を指し、分子の１つはＡＰＩであり、分子の１つはコフォーマーであって、ＡＰＩとコフォーマーは室温で両方とも固体であり、水素結合によって相互に結合される。πスタッキング、ゲスト−ホスト錯体形成及びファンデルワールス相互作用などの他の分子認識モードも存在し得る。この用語は、共結晶の溶媒和物、すなわち溶媒共結晶とその水和物などを含む。
【００４７】
「塩」という用語は、酸と塩基の中和反応に由来するイオン化合物を指し、本発明の組成物の場合、イオンの一方はＡＰＩであり、電荷が反対のイオンの一方はコフォーマーであって、それにより生成物は中性になる（正味電荷がない）。
【００４８】
「コフォーマー」という用語は、「分子錯体コフォーマー」または「追加のコフォーマー」（「過剰コフォーマー」）のいずれか（又は両方）を指す。「分子錯体コフォーマー」という用語は、ＡＰＩとの分子錯体の成分であるコフォーマーを指す。「追加のコフォーマー」又は「過剰コフォーマー」という用語は、分子錯体の一部としてＡＰＩに結合されていない、すなわちコフォーマーが「機能的賦形剤」である本発明のコフォーマーを指す。「追加のコフォーマー」又は「過剰コフォーマー」は、「分子錯体コフォーマー」に追加して存在するか、又は「分子錯体コフォーマー」がない状態で（例えばＡＰＩが遊離酸又は遊離塩基である場合に）存在し得る。
【００４９】
「単位用量」という用語は、患者に１回の用量で投与されるＡＰＩの量を指す。
【００５０】
本発明は、一部は透過性が増大した医薬組成物を指向する。一態様では、透過性の増大は、ＡＰＩを含む医薬組成物にコフォーマーを添加することによって達成され、ここでコフォーマーはアミノ酸である。
【００５１】
一態様では、ＡＰＩはアミノ酸又は他のコフォーマーとの分子錯体の形態である。別の態様では、アミノ酸の一部は（分子錯体コフォーマーとして）ＡＰＩとの分子錯体の形態であり、一部は（追加のコフォーマーとして）ＡＰＩに結合されない。一実施形態では、ＡＰＩ−アミノ酸分子錯体は共結晶である。別の実施形態では、ＡＰＩとアミノ酸の分子錯体は塩である。一実施形態では、塩は結晶質である。別の実施形態では、ＡＰＩに結合しないアミノ酸は（追加のコフォーマーとしてのみ）結晶質である。
【００５２】
別の態様では、本発明はアミノ酸とＡＰＩを含む医薬組成物を提供し、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品である。一実施形態では、ＡＰＩはアバカビルである。別の実施形態では、ＡＰＩはアカルボースである。別の実施形態では、ＡＰＩはアセタゾラミドである。別の実施形態では、ＡＰＩはアシクロビルである。別の実施形態では、ＡＰＩはアルブテロール（サルブタモール）である。別の実施形態では、ＡＰＩはアロプリノールである。別の実施形態では、ＡＰＩはアミロライドである。別の実施形態では、ＡＰＩはアミスルプリドである。別の実施形態では、ＡＰＩはアムロジピンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアモキシシリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアンフェタミンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアテノロールである。別の実施形態では、ＡＰＩはアトロピンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアザチオプリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはベンゼラジドである。別の実施形態では、ＡＰＩはベンズニダゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩはカモスタットである。別の実施形態では、ＡＰＩはカプトプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフジニルである。別の実施形態では、ＡＰＩは塩酸セフォチアムヘキセチルである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフプロジルである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフロキシムアキセチルである。別の実施形態では、ＡＰＩはクロラムフェニコールである。別の実施形態では、ＡＰＩはシメチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはシプロフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはコデインである。別の実施形態では、ＡＰＩはコルヒチンである。別の実施形態では、ＡＰＩはシクロホスファミドである。別の実施形態では、ＡＰＩはダプソンである。別の実施形態では、ＡＰＩはデキサメタゾンである。別の実施形態では、ＡＰＩはジダノシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはジエチルカルバマジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはメチオニンである。別の実施形態では、ＡＰＩはドラセトロンである。別の実施形態では、ＡＰＩはドキシフルリジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはドキシサイクリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはエルゴノビンである。別の実施形態では、ＡＰＩはエチルコハク酸エリスロマイシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはエタンブトールである。別の実施形態では、ＡＰＩはエトスクシミドである。別の実施形態では、ＡＰＩはファモチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはフルコナゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは葉酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはフロセミドである。別の実施形態では、ＡＰＩはフルスルチアミンである。別の実施形態では、ＡＰＩはガバペンチンである。別の実施形態では、ＡＰＩはグリピジドである。別の実施形態では、ＡＰＩはグラニセトロンである。別の実施形態では、ＡＰＩはグリセオフルビンである。別の実施形態では、ＡＰＩはヒドララジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはヒドロクロロチアジドである。別の実施形態では、ＡＰＩはイミダプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩはイソニアジドである。別の実施形態では、ＡＰＩはラミブジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＬ−カルボシステインである。別の実施形態では、ＡＰＩはレベチラセタムである。別の実施形態では、ＡＰＩはレボフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはリネゾリドである。別の実施形態では、ＡＰＩはリシノプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩはロサルタンである。別の実施形態では、ＡＰＩはメトトレキサートである。別の実施形態では、ＡＰＩはメチルドパである。別の実施形態では、ＡＰＩはＳ−メチルメチオニンである。別の実施形態では、ＡＰＩはメトクロプラミドである。別の実施形態では、ＡＰＩはメトロニダゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩはモキシフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはナリジクス酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはニコランジルである。別の実施形態では、ＡＰＩはニフルチモックスである。別の実施形態では、ＡＰＩはニトロフラントインである。別の実施形態では、ＡＰＩはニザチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはナイスタチンである。別の実施形態では、ＡＰＩはオンダンセトロンである。別の実施形態では、ＡＰＩはオセルタミビルである。別の実施形態では、ＡＰＩはオキスカルバゼピンである。別の実施形態では、ＡＰＩはペニシラミンである。別の実施形態では、ＡＰＩはペリンドプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩはフェノバルビタールである。別の実施形態では、ＡＰＩはフェノキシメチルペニシリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはプラバスタチンナトリウムである。別の実施形態では、ＡＰＩはプレドニゾロンである。別の実施形態では、ＡＰＩはプリマキンである。別の実施形態では、ＡＰＩはプロカテロールである。別の実施形態では、ＡＰＩはプロピルチオウラシルである。別の実施形態では、ＡＰＩは偽エフェドリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはピラジンアミドである。別の実施形態では、ＡＰＩは臭化ピリドスチグミンである。別の実施形態では、ＡＰＩは塩酸ピリドキシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはラニチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはリバビリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはリボフラビンである。別の実施形態では、ＡＰＩはリザトリプタンである。別の実施形態では、ＡＰＩはスタブジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはスルファジアジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはスルファメトキサゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩはスルタミシリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはスマトリプタンである。別の実施形態では、ＡＰＩはタルチレリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはテガフールである。別の実施形態では、ＡＰＩはテノホビルジソプロキシルである。別の実施形態では、ＡＰＩはテオフィリンである。別の実施形態では、ＡＰＩはチアミンである。別の実施形態では、ＡＰＩはトリメタジジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはトリメトプリムである。別の実施形態では、ＡＰＩはボグリボーズである。別の実施形態では、ＡＰＩはジドブジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはゾルミトリプタンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアセチルカルニチンである。別の実施形態では、ＡＰＩはカペシタビンである。別の実施形態では、ＡＰＩはセファクロールである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフィキシムである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフメタゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフポドキシムプロキセチルである。別の実施形態では、ＡＰＩはセフロキサジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはアルホスセラートである。別の実施形態では、ＡＰＩはシラザプリルである。別の実施形態では、ＡＰＩは臭化シメトロピウムである。別の実施形態では、ＡＰＩはジアセレインである。別の実施形態では、ＡＰＩはエルドステインである。別の実施形態では、ＡＰＩはファムシクロビルである。別の実施形態では、ＡＰＩはゲミフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはレボスルピリドである。別の実施形態では、ＡＰＩはナブメトンである。別の実施形態では、ＡＰＩはオキシラセタムである。別の実施形態では、ＡＰＩはフェンジメトラジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはラベプラゾールである。別の実施形態では、ＡＰＩは酢酸ロキサチジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはタムスロシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはテラゾシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはチオクト酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはトスフロキサシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはトリフルサルである。別の実施形態では、ＡＰＩはザルトプロフェンである。別の実施形態では、ＡＰＩはエチドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはゾレドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはクロドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはチルドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはパミドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはアレンドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはリセドロン酸である。別の実施形態では、ＡＰＩはイバンドロン酸である。以上のＡＰＩの各々で、本発明と矛盾しない場合、名前は遊離形、更に塩、共結晶、及び／又は溶媒和物を含む。
【００５３】
一態様では、アミノ酸は標準アミノ酸である。特定の実施形態では、アミノ酸はイソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシンアルギニン又はヒスチジンである。別の実施形態では、アミノ酸はセレノシステイン、オルニチン又はタウリンである。さらなる特定の実施形態では、アミノ酸はＬ形（例えばＬ−リジン）である。他の特定の実施形態では、アミノ酸はＤ形（例えばＤ−リジン）である。他の特定の実施形態では、アミノ酸はＤＬ形（例えばＤＬ−リジン）である。
【００５４】
一実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はリジン又はグリシンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＤ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。他の特定の実施形態では、組成物は表１１の組成物である。
【００５５】
一態様では、アミノ酸を含む本発明の組成物は、（アミノ酸がない対応する組成物と比較して）ＡＰＩの透過性を増大させている。一実施形態では、アミノ酸を含む組成物はＡＰＩの傍細胞輸送を増大させている。別の実施形態では、アミノ酸を含む組成物はＡＰＩの経細胞輸送を増大させている。透過性が増大する結果、ＡＰＩのバイオアベイラビリティが増大する。したがって、本発明の組成物は経口投薬形態にとって特に有利である。
【００５６】
一態様では、アミノ酸を含む本発明の医薬組成物は、（アミノ酸がない対応する組成物と比較して）ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを増大させている。一実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも１０％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも２５％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも５０％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも７５％である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも２倍である。別の実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は少なくとも３倍である。
【００５７】
一態様では、経口バイオアベイラビリティの増大の大部分は、アミノ酸の存在によるものである。一実施形態では、分子錯体コフォーマーとして、及び／又は追加のコフォーマーとしてのアミノ酸は、ＡＰＩの経口バイオアベイラビリティを有意に増大させる医薬組成物の唯一の成分である。一実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は、追加の賦形剤、例えば親水性粒内ポリマーを必要とせずに達成される。
【００５８】
本発明の別の態様は、ＡＰＩの透過性を向上させる方法であって、本発明の医薬組成物を形成するためにＡＰＩをアミノ酸と化合させるステップを含む方法を提供する。別の態様では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品である。一実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＤ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はグリシンである。
【００５９】
一態様では、医薬組成物はＡＰＩ及びアミノ酸で構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。一実施形態では、医薬組成物はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品及び１つ又は複数のアミノ酸で構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。一実施形態では、医薬組成物はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品及びＬ−リジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。別の実施形態では、医薬組成物はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品及びＤＬ−リジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。さらなる態様では、医薬組成物はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品及びＤ−リジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。本発明の一実施形態では、コフォーマーはグリシンである。別の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を更に含む。
【００６０】
一態様では、医薬組成物は経口投薬形態である。一実施形態では、経口投薬形態は固体の経口投薬形態である。一実施形態では、経口投薬形態は液体の経口投薬形態である。一実施形態では、液体の経口投薬形態は溶液である。別の実施形態では、液体の経口投薬形態は懸濁液である。一実施形態では、経口投薬形態は半固体の経口投薬形態である。
【００６１】
別の態様では、医薬組成物は単位用量である。一実施形態では、単位用量は少なくとも１００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも６０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも７０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも８０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも９０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１１ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１２ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１３ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１４ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１６ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１７ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１８ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１９ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約５０ｍｇから約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１００ｍｇから約１０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約２０００ｍｇから約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約３０００ｍｇから約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約３０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約２５００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５００ｍｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５００ｍｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５００ｍｇから約５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約５ｇから約１５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約５ｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約７ｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１０ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１０ｇから約１５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１０ｇから約１２．５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２．５ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２．５ｇから約１７．５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１７．５ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２ｇの間のアミノ酸を含む。一実施形態では、アミノ酸はリジンである。別の実施形態では、アミノ酸はグリシンである。別の実施形態では、アミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤ−リジンである。別の実施形態では、ＡＰＩはＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品である。一実施形態では、薬品はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はリジン又はグリシンである。一実施形態では、薬品はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＬ−リジンである。一実施形態では、薬品はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。一実施形態では、薬品はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はＤ−リジンである。一実施形態では、薬品はＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品であり、アミノ酸はグリシンである。特定の個別の実施形態では、ＢＣＳのクラスＩＩＩ又はＩＶの薬品はアバカビル、アカルボース、アセタゾラミド、アシクロビル、アルブテロール（サルブタモール）、アロプリノール、アミロライド、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、ベンセラジド、ベンズニダゾール、カモスタット、カプトプリル、セフジニル、塩酸セフォチアムヘキセチル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、クロラムフェニコール、シメチジン、シプロフロキサシン、コデイン、コルヒチン、シクロホスファミド、ダプソン、デキサメタゾン、ジダノシン、ジエチルカルバマジン、メチオニン、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキシサイクリン、エルゴノビン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エタンブトール、エトスクシミド、ファモチジン、フルコナゾール、葉酸、フロセミド、フルスルチアミン、ガバペンチン、グリピジド、グラニセトロン、グリセオフルビン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イミダプリル、イソニアジド、ラミブジン、Ｌ−カルボシステイン、レベチラセタム、レボフロキサシン、リネゾリド、リシノプリル、ロサルタン、メトトレキサート、メチルドパ、Ｓ−メチルメチオニン、メトクロプラミド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ニコランジル、ニフルチモックス、ニトロフラントイン、ニザチジン、ナイスタチン、オンダンセトロン、オセルタミビル、オキスカルバゼピン、ペニシラミン、ペリンドプリル、フェノバルビタール、フェノキシメチルペニシリン、プラバスタチンナトリウム、プレドニゾロン、プリマキン、プロカテロール、プロピルチオウラシル、偽エフェドリン、ピラジンアミド、臭化ピリドスチグミン、塩酸ピリドキシン、ラニチジン、リバビリン、リボフラビン、リザトリプタン、スタブジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルタミシリン、スマトリプタン、タルチレリン、テガフール、テノホビルジソプロキシル、テオフィリン、チアミン、トリメタジジン、トリメトプリム、ボグリボーズ、ジドブジン、ゾルミトリプタン、アセチルカルニチン、カペシタビン、セファクロール、セフィキシム、セフメタゾール、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、アルホスセラート、シラザプリル、臭化シメトロピウム、ジアセレイン、エルドステイン、ファムシクロビル、ゲミフロキサシン、レボスルピリド、ナブメトン、オキシラセタム、フェンジメトラジン、ラベプラゾール、酢酸ロキサチジン、タムスロシン、テラゾシン、チオクト酸、トスフロキサシン、トリフルサル、ザルトプロフェン、エチドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸又はイバンドロン酸である。
【００６２】
本発明の別の態様は、ＡＰＩを要する疾病を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、ＡＰＩを必要とする患者に、ＡＰＩを含む本発明の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む。一実施形態では、この方法はこのような疾病を治療するためのものである。別の実施形態では、この方法はこのような疾病を予防するためのものである。本発明の別の態様は、ＡＰＩを要する疾病の治療又は予防に使用する本発明の医薬組成物を含む薬物を提供する。一実施形態では、薬物はこのような疾病の治療に使用するためのものである。別の実施形態では、薬物はこのような疾病の予防に使用するためのものである。
【００６３】
ビスホスホン酸
本発明の一態様は、ビスホスホン酸の新しい結晶形及び組成物に関する。本発明のビスホスホン酸は、ゾレドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸又はイバンドロン酸を含むが、これらに限定されない。一態様では、本発明はゾレドロン酸に関する。別の態様では、本発明はクロドロン酸に関する。別の態様では、本発明はチルドロン酸に関する。別の態様では、本発明はパミドロン酸に関する。別の態様では、本発明はアレンドロン酸に関する。別の態様では、本発明はリセドロン酸に関する。別の態様では、本発明はイバンドロン酸に関する。
【００６４】
例えば、特性が改善された幾つかの新規のゾレドロン酸の形態及び組成物が、本明細書で合成され、特徴付けられ、開示されている。特に関心を引くのは、ゾレドロン酸の新規の結晶形、及びゾレドロン酸及び透過性が向上した標準アミノ酸を含む組成物である。
【００６５】
例えばゾレドロン酸などのビスホスホン酸の結果は、驚きであるとともに予想外である。例えば、ビスホスホン酸はＣａ２＋などの金属イオンと不溶性錯体を形成することが知られている。小腸内のＣａ２＋を減少させる２つの手段は、ビスホスホン酸と結合する前に、この金属イオンをキレート化するか、又は吸収させることである。しかし、リジン及びグリシンは、その構造に基づいてＣａ２＋との配位共有結合を形成することができない。十二指腸では約６〜６．５、空腸及び回腸では約７．５である小腸の生理学的ｐＨでは、リジンは正の正味電荷を有する。１０．５以上のｐＨでさえ、−１の負の正味電荷しか有さない。同様に、グリシンは多くても−１の負の正味電荷しか有することができず、約９．７以上のｐＨで生じ、したがってＣａ２＋との配位共有結合を形成することができない。生理学的ｐＨで、グリシンは中性である。あるいは、リジン又はグリシンが腸内でＣａ２＋の吸収を増加させる作用をしていた場合、ＧＩ管内に存在するＣａ２＋を小腸が吸収するのに十分な時間を提供するために、ビスホスホン酸のはるか前にアミノ酸を小腸内に放出しなければならないと予想される。ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７９１６号は、ビスホスホン酸の少なくとも１時間前に、Ｃａ２＋吸収活性剤を小腸内に放出する必要があることを教示している。他方で、本発明の組成物には追加の製剤化の要件がない。この組成物では、ビスホスホン酸を遅延放出製剤として製剤化する必要がない。更に、この組成物には特定の粒状化要件がない。例えば、この組成物は、ＰＣＴ公開ＷＯ０６／０３９４９９号の組成物とは異なり、親水性ポリマーで粒状化する必要がない。
【００６６】
更に予想外であり、驚くべきことは、本発明の組成物がビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティを改善する程度である。例えば、ゾレドロン酸で８％を超える経口バイオアベイラビリティが達成された（レッグ（Ｌｅｇ）３７参照）。データは、アミノ酸の量の増加とともに経口バイオアベイラビリティがこれよりはるかに上回ることを予測させる。このような高レベルの経口バイオアベイラビリティを達成する能力は、薬品の用量を低下させることができ、それにより患者に対する安全性を増大させるという顕著な利点を有する。ビスホスホン酸の場合、副作用は重度の食道及びＧＩの刺激及び潰瘍に集中しており、これは厳格な投薬ガイドラインを遵守しない場合に悪化する。ビスホスホン酸の用量が低下すると、食道及びＧＩの刺激又は潰瘍を低下させ、したがって患者に対する安全性を増大させる。したがって、本発明の一態様は、ビスホスホン酸を含む本発明の医薬組成物の経口投薬形態であり、上記医薬組成物は対応する市販の製剤に対して改善された安全性プロファイルを有し、アレンドロン酸ナトリウムの場合はＦＯＳＡＭＡＸとして販売され、エチドロン酸二ナトリウムはＤＩＤＲＯＮＥＬとして販売され、イバンドロン酸ナトリウムはＢＯＮＩＶＡとして販売され、パミドロン酸二ナトリウムはＡＲＥＤＩＡとして販売され、リセドロン酸ナトリウムはＡＣＴＯＮＥＬとして販売され、チルドロン酸二ナトリウムはＳＫＥＬＩＤとして販売され、ゾレドロン酸は、悪性の高カルシウム血症、転移性骨疾患、骨粗鬆症、及びパジェット病には４ｍｇの用量でＺＯＭＥＴＡとして販売され、閉経後骨粗鬆症には年間用量５ｍｇでＲＥＣＬＡＳＴとして販売されている。本発明の別の態様は、ビスホスホン酸を含む本発明の医薬組成物の経口投薬形態であり、上記医薬組成物は、対応するビスホスホン酸又は市販されている製剤に対して食道及びＧＩの刺激又は腫瘍を軽減している。本発明の別の態様は、ビスホスホン酸を含む本発明の医薬組成物の経口投薬形態であり、上記医薬組成物の透過性は、対応する市販の経口製剤と比較して、食物からの影響が少ない。
【００６７】
一態様では、医薬組成物はビスホスホン酸及びアミノ酸を含む。一実施形態では、医薬組成物はゾレドロン酸及びアミノ酸を含む。一実施形態ではアミノ酸はリジン又はグリシンである。別の実施形態では、アミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤ−リジンである。一実施形態ではビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００６８】
一態様は、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、アミノ酸はリジン又はグリシンである。別の実施形態では、アミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はＤ−リジンである。別の実施形態では、アミノ酸はグリシンである。別の実施形態では、医薬組成物は市販の形態に対して改善された安全性プロファイルを有する。別の実施形態では、医薬組成物は市販の形態に対して食道及びＧＩの刺激又は腫瘍を軽減している。別の実施形態では、医薬組成物は市販の形態に対して食物の影響が低下している。
【００６９】
ゾレドロン酸の略図：アミノ酸錯体（ゾレドロン酸：リジン錯体及びゾレドロン酸：グリシン錯体、本発明の２つの実施形態）を以下に示す。図は、錯体の分子構造、及び錯体の成分間に生じ得る成分の物理的混合物とは異なる相互作用を示す。
【化２】
2013519632.tif 000003
【化３】
2013519632.tif 000004
【００７０】
これらは、薬品と標準アミノ酸コフォーマーとの分子が相互作用して、高い相対湿度（ＲＨ）環境で熱応力を加えられても、元の成分がいかなる劣化又は分解の徴候も示していない安定した錯体を形成する構成の１つを表す。このような安定性は、これらの分子錯体の水素結合（ボックス内の点線）又はイオン相互作用に帰することができる。結晶構造内に詰め込まれると、これらの錯体は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンで示されるように、その成分又はその物理的混合物と比較して、非常に異なる空間構成を示し、したがって異なる予測不可能な物理化学的特性を有することになる。
【００７１】
本発明は、安全性、安定性、水溶性、溶解速度、透過性の改善、及び／又はバイオアベイラビリティの向上など、物理化学的特性が改善されたゾレドロン酸を含むビスホスホン酸の新しい形態及び製剤を含む。
【００７２】
本発明の一態様は、共結晶、塩、共結晶と塩の混合及び溶媒和物（例えば水和物）、更にこのような材料の組合せの形態で、ビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）の新規の分子錯体を含む。また、本開示は、このような分子錯体を調製する方法を更に含む。
【００７３】
別の態様では、本発明は分子錯体を含む組成物を提供し、分子錯体はビスホスホン酸又はその塩及び少なくとも１つのコフォーマーを含む。一実施形態では、分子錯体は塩である。別の実施形態では、塩は結晶質である。別の実施形態では、分子錯体は共結晶である。別の実施形態では、分子錯体はビスホスホン酸と１つのコフォーマーとの間の結晶質２成分分子錯体である。別の実施形態では、分子錯体はビスホスホン酸及び少なくとも１つのコフォーマーを含む結晶質３成分分子錯体である。他の実施形態では、結晶質３成分分子錯体はビスホスホン酸、第１のコフォーマー及び第２の（異なる）コフォーマーで構成される。他の実施形態では、結晶質３成分分子錯体はビスホスホン酸、コフォーマー及び溶媒で構成される。他の実施形態では、溶媒は水である。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００７４】
一態様では、分子錯体中のコフォーマーとビスホスホン酸とのモル比は約１：１である。別の態様では、コフォーマーはビスホスホン酸に対してモル過剰である。一実施形態では、コフォーマーとビスホスホン酸とのモル比は約２：１と１０：１の間である。他の実施形態では、モル比は約２：１と約５：１の間である。他の実施形態では、モル比は約２：１である。別の実施形態では、モル比は約３：１である。別の実施形態では、モル比は約４：１である。別の実施形態では、モル比は約５：１である。別の態様では、ビスホスホン酸はコフォーマーに対してモル比内である。一実施形態では、モル比は約２：１と約１０：１の間である。別の実施形態では、モル比は約２：１と約５：１の間である。別の実施形態では、モル比は約２：１である。別の実施形態では、モル比は約３：１である。別の実施形態では、モル比は約４：１である。別の実施形態では、モル比は約５：１である。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００７５】
一態様では、本発明の組成物は追加のコフォーマーを更に含む。一実施形態では、追加のコフォーマーと、ビスホスホン酸との分子錯体を形成するコフォーマー、すなわち分子錯体コフォーマーとは同じである。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとは異なる。別の実施形態では、追加のコフォーマーは結晶質である。別の実施形態では、追加のコフォーマーは非晶質である。別の実施形態では、追加のコフォーマーの量は分子錯体コフォーマーの量を超過する。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１０００：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１０００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約１０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約７５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約５００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２００：１と約２７５：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１７５：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１５０：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１００：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約５０：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約５０：１から約１５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１１：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約７５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１０：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１１：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約１５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約２５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は約３５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１１：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも３５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも６５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも７５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも８５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも５００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも１００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーと分子錯体コフォーマーとの質量比は少なくとも４０００：１である。
【００７６】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸及びコフォーマーを含む組成物を提供し、ビスホスホン酸とコフォーマーは、分子錯体中で、すなわち追加のコフォーマーを含むが分子錯体コフォーマーを含まない組成物中で会合しない。一実施形態では、組成物中に存在する追加のコフォーマーの量は、組成物中に存在するビスホスホン酸の量を超過する。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１０００：１から約５０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２０００：１から約４０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１０００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約２０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約１０００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約７５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約５００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２００：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１７５：１から約２７５：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１５０：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約２５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１００：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約５０：１から約２００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約５０：１から約１５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１１：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約５０：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約７５：１から約１００：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１０：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１１：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約１５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約２５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は約３５：１から約５０：１の間である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１１：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも３５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも６５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも７５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも８５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１２５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１７５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２２５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２７５：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも５００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも７５０：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも１０００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも２０００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも３０００：１である。別の実施形態では、追加のコフォーマーとビスホスホン酸との質量比は少なくとも４０００：１である。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は表１２の組成物を提供する。
【００７８】
他の特定の実施形態では、本発明は表１３の組成物を提供する。
【００７９】
他の特定の実施形態では、本発明は表１４の組成物を提供する。
【００８０】
他の特定の実施形態では、本発明は表１５の組成物を提供する。
【００８１】
本発明の別の態様は、遊離酸と比較してビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）の水溶性を増大させる方法であって、ビスホスホン酸をコフォーマーと化合させ、本発明の組成物を形成するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、この方法は本発明の分子錯体を形成するステップを含む。別の実施形態では、この方法はビスホスホン酸（塩、共結晶、溶媒和物及びプロドラッグを含む）をアミノ酸と化合させるステップを含む。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、アミノ酸はリジン又はグリシンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、アミノ酸はＬ−リジンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、アミノ酸はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、アミノ酸はＤ−リジンである。別の実施形態では、ゾレドロン酸を含む組成物の水溶性は少なくとも５ｍｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ゾレドロン酸を含む組成物の水溶性は少なくとも１０ｍｇ／ｍｌである。別の実施形態では、ゾレドロン酸を含む組成物の水溶性は少なくとも１３ｍｇ／ｍｌである。
【００８２】
別の態様では、本発明のコフォーマーは、コフォーマーがない対応する市販の形態又は対応する組成物と比較して、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティを有意に増大させる。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。一実施形態では、本発明の医薬組成物中のビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも４％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも６％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも７％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも９％である。別の実施形態では、ビスホスホン酸の経口バイオアベイラビリティは少なくとも１０％である。
【００８３】
別の態様では、コフォーマーは、コフォーマーがない対応する市販の形態又は対応する組成物と比較して、ビスホスホン酸のＣｍａｘを有意に増大させる。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００８４】
別の態様では、コフォーマーは、コフォーマーがない対応する市販の製剤又は対応する組成物と比較して、ビスホスホン酸の胃腸透過性を有意に増大させる。一実施形態では、コフォーマーは腸上皮を越えるビスホスホン酸の傍細胞輸送を有意に増大させる。別の実施形態では、コフォーマーは、腸上皮を通るビスホスホン酸の経細胞輸送を有意に増大させる。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００８５】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸のバイオアベイラビリティ又は透過性を有意に向上させる方法であって、本発明の医薬組成物を形成するためにビスホスホン酸をコフォーマーと化合させるステップを含む方法を提供する。一実施形態では、この方法は、本発明の分子錯体を形成するためにビスホスホン酸をコフォーマーと接触させるステップを含む。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００８６】
一態様では、コフォーマーはアミノ酸である。一実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、コフォーマーはアミノ酸であり、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。特定の実施形態では、アミノ酸はイソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシンアルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、オルニチン又はタウリンである。本発明の別の実施形態では、コフォーマーはナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンからなる群から選択される。一実施形態では、コフォーマーはＬ−リジンである。別の実施形態では、コフォーマーはＤＬ−リジンである。別の実施形態では、コフォーマーはＤ−リジンである。別の実施形態では、コフォーマーはグリシンである。本発明の１つの特定の実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸であり、コフォーマーはリジンである。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸、リジン及び水で構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸及びリジンで構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸及びＬ−リジンで構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸及びＤＬ−リジンで構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸及びＤ−リジンで構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸、水及びＬ−リジンで構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸、水及びＤＬ−リジンで構成される。別の特定の実施形態では、本発明の分子錯体はゾレドロン酸、水及びＤ−リジンで構成される。
【００８７】
本発明の一態様は、ビスホスホン酸及びリジンを含む分子錯体を提供する。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。一実施形態では、ビスホスホン酸及びリジンを含む分子錯体は結晶質である。
【００８８】
別の態様は、ビスホスホン酸と、水と、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン又はグリシンから選択された化合物とを含むビスホスホン酸の結晶形である分子錯体を提供する。一実施形態では、化合物はＬ−リジンである。別の実施形態では、化合物はＤＬ−リジンである。別の実施形態では、化合物はＤ−リジンである。別の実施形態では、化合物はグリシンである。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。
【００８９】
一実施形態では、分子錯体は、約８．１、１３．３、２１．５、２４．６及び２５．６±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、ゾレドロン酸ナトリウム及び水の錯体である。
【００９０】
別の実施形態では、分子錯体は、約１１．０、１４．６、１５．４、１９．９、及び２９．４±０．２°２θに強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸アンモニウム塩及び水の錯体である。
【００９１】
別の実施形態では、分子錯体は、約１２．２、１３．０、１４．１、１７．１、及び１９．３±０．２°２θに強いピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ゾレドロン酸２アンモニア水錯体である。
【００９２】
別の実施形態では、分子錯体は、約９．０、１４．４、１８．１、２６．０、及び２９．６±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の錯体である。
【００９３】
別の実施形態では、分子錯体は、約９．６、１０．７、１４．３、２１．４、２３．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の錯体である。
【００９４】
別の実施形態では、分子錯体は、約８．３、１１．８、１２．３、１５．８、及び２０．８±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水の錯体である。
【００９５】
別の実施形態では、分子錯体は、約９．１、１４．７、１８．０、２１．２、及び２６．０±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水の錯体である。
【００９６】
別の実施形態では、分子錯体は、約９．７、１０．８、１４．４、１８．９、２１．４±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、及び水の錯体である。
【００９７】
別の実施形態では、分子錯体は、約８．８、９．７、１７．６、２３．１、及び２６．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の錯体である。
【００９８】
別の実施形態では、分子錯体は、約１３．６、１５．９、１９．７、２７．９、及び２９．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、アデニン、及び水の錯体である。
【００９９】
別の実施形態では、分子錯体は、約１３．１、１５．２、２１．０、２３．９、及び２６．５±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶質ゾレドロン酸、ニコチンアミド、及び水の錯体である。
【０１００】
別の実施形態は、ゾレドロン酸及びグリシンを含む分子錯体を提供する。一実施形態では、分子錯体は結晶質である。別の特定の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンの結晶形は、約１０．２、１７．８、１９．９、２２．９、及び２８．１±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１０１】
別の態様は、ゾレドロン酸と、水と、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン又はグリシンから選択された化合物を含み、任意選択でゾレドロン酸塩を更に含む分子錯体を提供する。一実施形態では、分子錯体はゾレドロン、ゾレドロン酸ナトリウム及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸アンモニウム塩及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸２アンモニア水錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸、ＤＬ−リジン及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸、アデニン、及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸、ニコチンアミド、及び水の錯体である。別の実施形態では、分子錯体はゾレドロン酸グリシン錯体である。
【０１０２】
別の態様では、ビスホスホン酸及びコフォーマーを含む本発明の組成物は、医薬組成物である。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。一実施形態では、医薬組成物は分子錯体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は分子錯体及び追加のコフォーマーを含む。別の実施形態では、医薬組成物は追加のコフォーマーを含む。別の実施形態では、医薬組成物は分子錯体で構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。別の実施形態では、医薬組成物は分子錯体及び追加のコフォーマーで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。別の実施形態では、医薬組成物は追加のコフォーマーで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。別の実施形態では、医薬組成物は固体の剤形である。別の実施形態では、医薬組成物は液体の剤形である。別の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を更に含む。別の実施形態では、医薬組成物は経口投薬形態である。別の実施形態では、医薬組成物は単位用量である。別の実施形態では、単位線量は１つの錠剤又はカプセルである。別の実施形態では、単位用量は２個の錠剤又はカプセルである。別の実施形態では、単位用量は粒子状材料、例えば粒状化した粒子状材料又は粉末の形態である。別の実施形態では、単位用量はサッシェ、すなわち使い捨ての１回使用のパッケージに封入される。別の実施形態では、単位用量は溶液の形態である。別の実施形態では、単位用量は懸濁液の形態である。別の実施形態では、単位用量では発泡性製剤である。ビスホスホン酸及び追加のコフォーマーを含む経口投薬形態の一態様では、ビスホスホン酸と追加のコフォーマーは両方とも、同じ放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸と追加のコフォーマーは両方とも、溶腸性放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は溶腸性放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸と追加のコフォーマーは両方とも、徐放性プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は徐放性プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、追加のコフォーマーは両方とも徐放性プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸と追加のコフォーマーは両方とも、遅延＋徐放性プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ビスホスホン酸は遅延＋徐放性プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、追加のコフォーマーは遅延＋徐放性プロファイルを有するように製剤化される。一実施形態では、徐放は１次放出である。別の実施形態では、徐放はゼロ次放出である。別の実施形態では、ビスホスホン酸及び追加のコフォーマーは２相放出で製剤化される。一実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘはコフォーマーのＴｍａｘの１時間以内に到達する。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘはコフォーマーのＴｍａｘの４５分以内に到達する。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘはコフォーマーのＴｍａｘの３０分以内に到達する。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘはコフォーマーのＣｍａｘの１時間以内に到達する。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘはコフォーマーのＣｍａｘの４５分以内に到達する。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘはコフォーマーのＣｍａｘの３０分以内に到達する。別の実施形態では、コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより１時間未満だけ前である。別の実施形態では、コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより４５分未満だけ前である。別の実施形態では、コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘはコフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘより前に生じる。
【０１０３】
医薬組成物は通常、本発明のビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）の少なくとも１つの新規の分子錯体を重量で約１％から約９９％含有し、重量の残りの９９％から１％は１つ又は複数のコフォーマー及び１つ又は複数の適切な薬剤賦形剤を含む。過剰コフォーマーを含む医薬組成物は通常、ビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）に対して重量でコフォーマーの０．００１から９９．９９９％、特に０．０１から９９．９９％、更に特段には０．１から９９．９％の範囲の過剰コフォーマーを含む。
【０１０４】
一態様では、本発明の医薬組成物は、ビスホスホン酸及びアミノ酸を含む単位用量である。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。一実施形態では、アミノ酸はイソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシンアルギニン、ヒスチジン、セレノシステイン、オルニチン又はタウリンから選択される。一実施形態では、ビスホスホン酸の単位用量は少なくとも１００ｍｇのアミノ酸を含む。一実施形態では、アミノ酸はビスホスホン酸との分子錯体の成分として存在する。別の実施形態では、アミノ酸は、ビスホスホン酸との分子錯体の成分、及び追加のコフォーマーの両方として存在する。別の実施形態では、アミノ酸は追加のコフォーマーとしてのみ存在する。一実施形態では、単位用量は約５０から約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１００から約１０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０から約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約２０００から約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約３０００から約５０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０から約３０００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０から約２５００ｍｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５００ｍｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５００ｍｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２５０ｍｇから約５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５００ｍｇから約５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約５ｇから約１５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約５ｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約７ｇから約１０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１０ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１０ｇから約１５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１０ｇから約１２．５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２．５ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１２．５ｇから約１７．５ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１５ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１７．５ｇから約２０ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は約１ｇから約２ｇの間のアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１１００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１２００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１２５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１７５０ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１９００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも３０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも３５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも４０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも４５００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも５０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも６０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも７０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも８０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも９０００ｍｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１０ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１１ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１２ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１３ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１４ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１５ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１６ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１７ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１８ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも１９ｇのアミノ酸を含む。別の実施形態では、単位用量は少なくとも２０ｇのアミノ酸を含む。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。一実施形態では、アミノ酸はリジン又はグリシンである。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約５０ｇから約５０００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１００から約１０００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０から約５０００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約２０００から約５０００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約３０００から約５０００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０から約３０００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０から約２５００ｍｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０ｍｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５００ｍｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約１０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０ｍｇから約１０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５００ｍｇから約１０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０ｍｇから約５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５００ｍｇから約５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約５ｇから約１５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約５ｇから約１０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約７ｇから約１０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１０ｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１０ｇから約１５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１０ｇから約１２．５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２．５ｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２．５ｇから約１７．５ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５ｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１７．５ｇから約２０ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２ｇの間のリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は少なくとも１００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも７５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１１００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１２００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１２５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１７５０ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１９００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも３０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも３５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも４０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも４５００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも５０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも６０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも７０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも８０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも９０００ｍｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１０ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１１ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１２ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１３ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１４ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１５ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１６ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１７ｇのリジンを含む。別の実施形態
では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１８ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１９ｇのリジンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２０ｇのリジンを含む。一実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のリジンはＬ−リジンである。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のリジンはＤＬ−リジンである。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量中のリジンはＤ−リジンである。一実施形態では、ゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は少なくとも１００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも７５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１１００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１２００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１２５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１７５０ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１９００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも３０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも３５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも４０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも４５００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも５０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも６０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも７０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも８０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも９０００ｍｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１１ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１２ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１３ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１４ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１５ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１６ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１７ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１８ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも１９ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は少なくとも２０ｇのグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約５０から約５０００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１００から約１０００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０から約５０００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約２０００から約５０００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約３０００から約５０００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０から約３０００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０から約２５００ｍｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０ｍｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５００ｍｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約１０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０ｍｇから約１０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５００ｍｇから約１０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２５０ｍｇから約５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５００ｍｇから約５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約５ｇから約１５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約５ｇから約１０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約７ｇから約１０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１０ｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１０ｇから約１５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１０ｇから約１２．５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２．５ｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１２．５ｇから約１７．５ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１５ｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１７．５ｇから約２０ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２ｇの間のグリシンを含む。別の実施形態では、ゾレドロン酸の単位用量は約１ｇから約２ｇの間のグリシンを含む。
【０１０５】
一態様では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は、少なくとも３％の経口アベイラビリティを有する。別の実施形態では、組成物は少なくとも５％の経口バイオアベイラビリティを有する。別の実施形態では、組成物は少なくとも８％の経口バイオアベイラビリティを有する。一実施形態では、アミノ酸はＬ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、アミノ酸はＬ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、アミノ酸はＬ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。一実施形態では、アミノ酸はＤＬ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、アミノ酸はＤＬ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、アミノ酸はＤＬ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。一実施形態では、アミノ酸はＤ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、アミノ酸はＤ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、アミノ酸はＤ−リジンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。一実施形態では、アミノ酸はグリシンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも３％である。一実施形態では、アミノ酸はグリシンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも５％である。一実施形態では、アミノ酸はグリシンであり、経口バイオアベイラビリティは少なくとも８％である。
【０１０６】
一態様では、経口バイオアベイラビリティの増大の大部分は、分子錯体の一部としてか、又は追加のコフォーマーとしてかに関わらず、コフォーマーの存在によるものである。一実施形態では、コフォーマーは、ビスホスホン酸・コフォーマー分子錯体を含む医薬組成物のうち、分子錯体の経口バイオアベイラビリティを有意に増大させる唯一の成分である。一実施形態では、賦形剤として添加されたアミノ酸は、ビスホスホン酸を含む医薬組成物のうち、分子錯体の経口バイオアベイラビリティを増大させる唯一の成分である。一実施形態では、経口バイオアベイラビリティの増大は、追加の賦形剤、例えば粒子間親水性ポリマーを必要とせずに達成される。
【０１０７】
一態様では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は４．１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は２．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸を含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．３ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は４．１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は２．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びリジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．３ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。さらなる特定の実施形態では、単位用量はゾレドロン酸及びリジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は４．１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は２．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．３ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。さらなる特定の実施形態では、単位用量はゾレドロン酸及びＬ−リジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は４．１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は２．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤＬ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．３ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。さらなる特定の実施形態では、単位用量はゾレドロン酸及びＤＬ−リジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は４．１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は２．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びＤ−リジンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．３ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。さらなる特定の実施形態では、単位用量はゾレドロン酸及びＤ−リジンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。一実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は４．１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。一実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は２．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は１ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．５ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。別の実施形態では、ゾレドロン酸及びグリシンを含むゾレドロン酸医薬組成物の単位用量は０．３ｍｇ／ｋｇ以内であり、静脈内投与された市販の形態のＺＯＭＥＴＡ（又はその等価物）の４ｍｇの単位用量と少なくとも同等の効力である。さらなる特定の実施形態では、単位用量はゾレドロン酸及びグリシンで構成されるか、又は基本的にこれらで構成される。
【０１０８】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸を要する疾病を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、ビスホスホン酸を必要とする患者に、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。一実施形態では、疾病は骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌関連骨転移、パジェット病、アジュバント癌療法又はネオアジュバント癌療法から選択される。１つの特定の実施形態では、この方法はこのような疾病を治療するためのものである。別の特定の実施形態では、この方法はこのような疾病を予防するためのものである。
【０１０９】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸を要する疾病の治療又は予防に使用する本発明の医薬組成物を含む薬物を提供する。一実施形態では、ビスホスホン酸はゾレドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はクロドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はチルドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はパミドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はアレンドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はリセドロン酸である。別の実施形態では、ビスホスホン酸はイバンドロン酸である。一実施形態では、疾病は骨粗鬆症、高カルシウム血症、癌関連骨転移、パジェット病、アジュバント癌療法又はネオアジュバント癌療法から選択される。一実施形態では、薬物はこのような疾病の治療に使用するためのものである。別の実施形態では、薬物はこのような疾病の予防に使用するためのものである。
【０１１０】
一態様では、本発明は、ビスホスホン酸（例えばゾレドロン酸）とナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン及びグリシンとの錯体を含み、これは例えば乾式粉砕又は溶媒滴粉砕（solvent-drop grinding）（液体補助粉砕）、単一又は混合溶媒システム内での溶液の加熱又は溶媒蒸発、スラリー懸濁、超臨界流体又は当業者に知られている他の技術により、固体状態で錯化することができる。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、結晶質材料を形成するために、ゾレドロン酸とニコチンアミドを水：酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）の混合物中に溶解させ、溶媒を蒸発できるようにすることによって作成される両方の化合物の錯体を提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、結晶質材料を形成するために、ゾレドロン酸とグリシンを水中に溶解させ、溶媒を蒸発できるようにすることによって作成される両方の化合物の固体錯体を提供する。
【０１１３】
一態様では、本発明は人体に経口投与することができる医薬製剤に適切で、ナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン又はグリシンから選択されたゾレドロン酸とコフォーマーの分子錯体を提供する。医薬組成物の一態様では、本発明は、本発明による新規の分子錯体のうち少なくとも１つを治療有効量含み、少なくとも１つの追加のコフォーマー及び少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を更に含むことができる。ゾレドロン酸の新規の分子錯体は、ビスホスホン酸を要する疾病状態、例えば骨粗鬆症、高カルシウム血症（ＴＩＨ）、癌関連骨転移、パジェット病、又はアジュバント又はネオアジュバント療法に関連する疾病状態の治療及び／又は予防に製剤として有用である。
【０１１４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、再構成、座薬、局所用、又は経皮的用法のために、例えば錠剤、カプセル、粒子状物質、例えば粒状化した粒子状物質又は粉末、経口懸濁液、経口溶液、注射可能な液体、凍結乾燥物質などの任意の薬剤形態とすることができる。
【０１１５】
一態様では、本発明は本発明の微粉砕した分子錯体を含む組成物を提供する。一実施形態では、微粉した分子錯体はゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水の分子錯体である。他の実施形態では、組成物は微粉砕した過剰共結晶フォーマー（例えばＤＬ−リジン）を更に含む。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、微粉砕した新規のゾレドロン酸錯体（ゾレドロン、ＤＬ−リジン及び水）を提供し、粒子の平均サイズの直径は体積で５ミクロンである。
【０１１７】
本発明の別の態様は、微粉砕した過剰コフォーマー（例えばＤＬ−リジン）を提供し、平均粒子サイズの直径は体積で５ミクロンである。
【０１１８】
概して、本発明の経口投薬形態は、投与される特定のＡＰＩに応じて、無水重量ベースで約１ｍｇから約５００ｍｇのＡＰＩ（例えばビスホスホン酸）を含有する。一態様では、経口投薬形態はビスホスホン酸の単位用量である。一実施形態では、単位用量は約１０ｍｇから約４００ｍｇの間である。別の態様では、単位用量は約１０ｍｇから約１００ｍｇの間である。別の実施形態では、単位用量は約１００ｍｇから約４００ｍｇの間である。別の実施形態では、単位用量は約５０ｍｇから約１００ｍｇの間である。別の実施形態では、単位用量は約１０ｍｇから約５０ｍｇの間である。別の実施形態では、単位用量は約１ｍｇから約１０ｍｇの間である。一実施形態では、ビスホスホン酸は毎日服用する。別の実施形態では、ビスホスホン酸は１週間に２回服用する。一実施形態では、ビスホスホン酸は１週間に１回服用する。一実施形態では、服用は１０日間隔である。別の実施形態では、服用間隔は２週間である。別の実施形態では、服用間隔は３週間である。別の実施形態では、服用間隔は４週間である。別の実施形態では、服用間隔は１カ月である。別の実施形態では、服用間隔は６週間である。別の実施形態では、服用間隔は８週間である。別の実施形態では、服用間隔は２カ月である。一実施形態では、ビスホスホン酸は３カ月間の期間に１回より頻繁に服用しない。一実施形態では、ビスホスホン酸は６カ月間の期間に１回より頻繁に服用しない。一実施形態では、ビスホスホン酸は１年に１回より頻繁に服用しない。一実施形態では、治療過程は１カ月と１年の間である。別の実施形態では、治療過程は１カ月と６カ月の間である。一実施形態では、治療過程は１カ月と３カ月の間である。一実施形態では、治療過程は３カ月と６カ月の間である。一実施形態では、治療過程は１カ月である。別の実施形態では、治療過程は２カ月である。別の実施形態では、治療過程は３カ月である。
【０１１９】
本発明の（分子錯体の形態で、又は遊離酸又は塩基としての）ＡＰＩと追加のコフォーマーとの化合物（例えばゾレドロン酸、Ｌ−リジン、及び水の錯体及び過剰リジン）は、一緒に、又は１回の用量又は複数の用量で順番に投与することができる。
【０１２０】
一態様では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは、固定用量の化合生成物（例えば分子錯体と過剰コフォーマーの療法を含有する錠剤）として投与される。一実施形態では、固定用量の化合生成物は錠剤又はカプセルである。別の実施形態では、固定用量の化合生成物は溶液又は懸濁液である。別の実施形態では、固定用量の化合生成物は粒子状物質、例えば粉末である。別の実施形態では、固定用量の化合生成物は粒子状物質であり、サッシェに封入される。別の実施形態では、固定用量の化合生成物は、治療法プログラム又は養生法の一部として１回分の用量で投与される。別の実施形態では、固定用量の化合生成物は、治療法のプログラム又は養生法の一部として複数回の用量で投与される。
【０１２１】
別の態様では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは、別個の単位用量（例えば２つの異なる錠剤）として、しかし同じ治療法プログラム又は養生法の一部として投与される。一実施形態では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは同時に投与される。別の実施形態では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは順番に投与される。別の実施形態では、過剰コフォーマーはＡＰＩの前に投与される。別の実施形態では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは同じ治療法プログラム又は養生法の一部として１回の用量で投与される。別の実施形態では、ＡＰＩ及び／又は過剰コフォーマーは、同じ治療法プログラム又は養生法の一部として複数の用量で投与される。
【０１２２】
本明細書で説明する組成物及び剤形は、任意の従来の投与経路を介して投与することができる。一実施形態では、投与経路は口腔である。
【０１２３】
本発明の適切な経口組成物の例は錠剤、カプセル、トローチ剤、ロゼンジ、懸濁液、溶液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、シロップ又はエリキシル剤を含む。
【０１２４】
本発明の充填剤及び希釈剤の例は、例えば炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸ナトリウム及び植物セルロース（純粋な植物充填剤）を含む。ある範囲の植物油脂を軟ゼラチンカプセル中で使用することができる。本発明の充填剤の他の例は蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２５】
本発明の顆粒形成及び錠剤分解物質の例は、コーンスターチ及びアルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロール）を含む。
【０１２６】
本発明の結合剤の例はデンプン、ゼラチン、アカシア、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ポリエチレングリコール、乳糖、又はキシリトール、ソルビトール及びマルチトールなどの糖アルコールを含む。
【０１２７】
本発明の潤滑剤の例はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び滑石を含む。
【０１２８】
本発明のコーティングの例はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びゼラチンを含む。
【０１２９】
本発明の錠剤はコーティングしない、又は既知の技術でコーティングすることができる。このようなコーティングは分解を遅らせ、したがって胃腸管内での吸収を遅らせ、それにより持続作用を更に長期にすることができる。
【０１３０】
ＡＰＩ及び過剰コフォーマーを含む本発明の医薬組成物は、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーが同じ放出プロファイル又は異なる放出プロファイルを有するように製剤化することができる。一態様では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは同じ放出プロファイルを有する。一実施形態では、ゾレドロン酸及びアミノ酸（例えばリジン）を含む医薬組成物は、ゾレドロン酸とアミノ酸が同じ放出プロファイルを有するように製剤化される。別の実施形態では、ゾレドロン酸がアミノ酸の１時間以内に放出される。別の実施形態では、ゾレドロン酸がアミノ酸の３０分以内に放出される。別の実施形態では、ゾレドロン酸がアミノ酸の１５分以内に放出される。別の実施形態では、ゾレドロン酸がアミノ酸の前に放出される。別の態様では、ＡＰＩが過剰コフォーマーの前に放出される。別の態様では、過剰コフォーマーがＡＰＩの前に放出される。別の態様では、アミノ酸がＡＰＩの前に放出される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、ＡＰＩ又は過剰コフォーマーが即時放出性製剤として製剤化されるよりも長期間にわたって放出されるように、徐放性製剤として製剤化することができる。一実施形態では、過剰コフォーマーは徐放性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩは徐放性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩと過剰コフォーマーは両方とも徐放性製剤として製剤化される。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、即時放出性製剤として製剤化することもできる。一実施形態では、過剰コフォーマーは即時放出性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩは即時放出性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩと過剰コフォーマーは両方とも即時放出性製剤として製剤化される。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は更に、「遅延＋徐放性」製剤化、すなわち剤形が胃を通過するまで薬品の放出を遅延し、その後に小腸内で薬品が徐々に放出されるように意図された製剤として製剤化することができる。このような放出プロファイルは、例えば多粒子又は親水性基質の錠剤をｐＨ依存コーティングポリマーでコーティングするか、又はｐＨ依存コーティングポリマーと長期放出バリア膜システムとの組合せでコーティングすることによって達成することができる。一実施形態では、過剰コフォーマーは遅延＋徐放性製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩは遅延＋徐放性製剤として製剤化される。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は更に、「腸溶放出」製剤、すなわち剤形が胃を通過するまで薬品の放出を遅延し、その後に近位小腸内で薬品が即座に放出されるように意図された製剤として製剤化することができる。このような放出プロファイルは、粒子又は顆粒を錠剤又はカプセル内でコーティングするか、又はｐＨ依存ポリマーコーティングシステムで錠剤をコーティングすることによって達成することができる。一実施形態では、過剰コフォーマーは腸溶製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩは腸溶製剤として製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は腸溶性物質でコーティングした剤形である。一実施形態では、腸溶性コーティングを施した剤形は腸溶性コーティングを施した硬ゼラチンカプセルである。別の実施形態では、腸溶性コーティングを施した剤形は腸溶性コーティングを施した軟又は硬ゼラチンカプセルである。別の実施形態では、腸溶性コーティングを施した剤形は腸溶性コーティング錠剤である。
【０１３５】
「改変腸溶放出」という用語は、剤形の小さい部分を胃内に放出することができ、放出の残りは剤形が通過して小腸に入ると迅速に生じる製剤を指す。このような放出プロファイルは、ｐＨ依存腸溶性コーティング内で親水性増孔剤を使用することによって達成することができる。一実施形態では、過剰コフォーマーは改変腸溶製剤として製剤化される。別の実施形態では、ＡＰＩは改変腸溶製剤として製剤化される。別の実施形態では、過剰コフォーマーとＡＰＩが両方とも改変腸溶製剤として製剤化される。
【０１３６】
「２相放出」という用語は、薬品が単相ではなく２相で放出される製剤を指す。これは、２つの異なる成分、例えば本発明の過剰コフォーマーとＡＰＩが単相ではなく２相で放出される製剤も指す。例えば、第１の用量を即時放出用量部分として放出することができる一方、第２の用量を徐放相として放出する。このようなシステムの例は、２相錠剤、薬品が層状である基質、又は放出プロファイルが異なる多粒子の組合せに見られる。一実施形態では、過剰コフォーマーは２相放出製剤として製剤化される。別の実施形態では、分子錯体は２相放出製薬として製剤化される。
【０１３７】
別の実施形態では、過剰コフォーマー及び分子錯体は２相製剤として製剤化され、上記過剰コフォーマー及び上記ＡＰＩは、異なる相で放出され、それにより２相放出プロファイルを形成するように製剤化される。別の実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは２相放出製剤として製剤化され、上記過剰コフォーマーが第１の相として放出されるように製剤化され、上記ＡＰＩが第２の相として放出されるように製剤化される。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、第１の層及び第２の層を含む２層錠剤として製剤化され、上記第１の層は過剰コフォーマー及び賦形剤を含み、上記第２の層はＡＰＩ及び賦形剤を含む。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、多粒子状製剤、すなわち複数の粒子を含む製剤として製剤化される。一実施形態では、ＡＰＩと過剰コフォーマーは同じ粒子内にある。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、多粒子化合物を含む錠剤又はカプセルとして製剤化され、上記多粒子化合物は第１の多粒子状製剤及び第２の多粒子状製剤を含み、上記第１の多粒子状製剤は過剰コフォーマー及び任意選択で１つ又は複数の賦形剤を含み、上記第２の多粒子状製剤はＡＰＩ及び任意選択で１つ又は複数の賦形剤を含む。
【０１４０】
一実施形態では、ＡＰＩ、過剰コフォーマー、又はＡＰＩと過剰コフォーマーの両方を含む粒子は、体積で約１ミクロンと約１０００ミクロンの間の平均サイズ直径を有する。一実施形態では、粒子は約１ミクロンと約１００ミクロンの間の平均サイズを有する。一実施形態では、粒子は約１ミクロンと約１０ミクロンの間の平均サイズを有する。一実施形態では、粒子は約１ミクロンと約５ミクロンの間の平均サイズを有する。一実施形態では、粒子は約１００ミクロンと約１０００ミクロンの間の平均サイズを有する。一実施形態では、粒子は約１００ミクロンと約５００ミクロンの間の平均サイズを有する。一実施形態では、粒子は約２００ミクロンと約４００ミクロンの間の平均サイズを有する。一実施形態では、粒子は約３００ミクロンと約５００ミクロンの間の平均サイズを有する。
【０１４１】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与後の薬品の最大血漿濃度を指す。
【０１４２】
一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは２相放出製剤として製剤化され、上記過剰コフォーマーは第１の相として放出されるように製剤化されて、上記ＡＰＩは第２の相として放出されるように製剤化され、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘより６０分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘより４５分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘより前である。別の実施形態では、上記ＡＰＩのＣｍａｘが生じるのは上記過剰コフォーマーのＣｍａｘより前である。医薬組成物がビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸及びアミノ酸、例えばリジンを含む特定の実施形態では、上記アミノ酸のＣｍａｘが生じるのは上記ビスホスホン酸のＣｍａｘより６０分未満だけ前である。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘが生じるのはビスホスホン酸のＣｍａｘの４５分未満だけ前である。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘが生じるのは、ビスホスホン酸のＣｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘが生じるのはアミノ酸のＣｍａｘより前である。一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは２相放出製薬として製剤化され、上記過剰コフォーマーは第１の相として放出されるように製剤化されて、上記ＡＰＩは第２の相として放出されるように製剤化され、上記過剰コフォーマーのＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＴｍａｘより６０分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＴｍａｘより４５分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＴｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＴｍａｘより前である。別の実施形態では、上記ＡＰＩのＴｍａｘが生じるのは上記過剰コフォーマーのＴｍａｘより前である。医薬組成物がビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸及びアミノ酸、例えばリジンを含む特定の実施形態では、上記アミノ酸のＴｍａｘが生じるのは上記ビスホスホン酸のＴｍａｘより６０分未満だけ前である。別の実施形態では、アミノ酸のＴｍａｘが生じるのはビスホスホン酸のＴｍａｘより４５分未満だけ前である。別の実施形態では、アミノ酸のＴｍａｘが生じるのはビスホスホン酸のＴｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＴｍａｘが生じるのはアミノ酸のＴｍａｘより前である。
【０１４３】
一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは２相放出製剤として製剤化され、上記過剰コフォーマーは第１の相として放出されるように製剤化されて、上記ＡＰＩは第２の相として放出されるように製剤化され、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘより６０分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘより４５分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、上記過剰コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘより前である。別の実施形態では、上記ＡＰＩのＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは上記過剰コフォーマーのＣｍａｘ及びＴｍａｘより前である。医薬組成物がビスホスホン酸、例えばゾレドロン酸及びアミノ酸、例えばリジンを含む特定の実施形態では、上記アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのは上記ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより６０分未満だけ前である。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘはビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより４５分未満だけ前である。別の実施形態では、アミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのはビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより３０分未満だけ前である。別の実施形態では、ビスホスホン酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘが生じるのはアミノ酸のＣｍａｘ及びＴｍａｘより前である。
【０１４４】
一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは、固定用量の化合生成物（例えば１つの錠剤）の２相放出製剤として製剤化される。一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩはそれぞれ、多粒子状製剤として製剤化され、固定用量の化合生成物を形成するように化合される。一実施形態では、剤形は、固定用量の化合生成物として上記過剰コフォーマーの第１の多粒子状製剤及び上記ＡＰＩの第２の多粒子状製剤を含むカプセルである。別の実施形態では、固定用量の化合生成物は、第１の層及び第２の層を含む２層錠剤であり、上記第１の層は過剰コフォーマーを含み、上記第２の層はＡＰＩを含む。
【０１４５】
別の実施形態では、ＡＰＩ及び過剰コフォーマーは２層になるように製剤化され、それによりＡＰＩと基質形成材料が組み合わされて圧縮され、徐放層を形成し、過剰コフォーマーは１つ又は複数の作用物質と混合されて、第２の層を形成する。一実施形態では、過剰コフォーマー層は即時放出製剤である。別の実施形態では、２層剤形は腸溶性コーティングを有する。別の実施形態では、過剰コフォーマー層及び／又はＡＰＩ層は腸溶放出製剤である。
【０１４６】
「１次放出」という用語は、血漿から薬品が排出される速度が薬品の血漿濃度に比例する場合を指す。一実施形態では、過剰コフォーマーは１次放出として医薬組成物から放出される。一実施形態では、ＡＰＩは１次放出として医薬組成物から放出される。一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは両方とも１次放出として医薬組成物から放出される。
【０１４７】
「ゼロ次放出」という用語は、薬剤剤形内の薬品の濃度及び時間に依存しない速度で薬品を送達する能力を指す。ゼロ次のメカニズムは、時間をかけて安定した量の薬品が放出されて、潜在的なピーク／谷の変動及び副作用を最小化させながら、薬品濃度が治療の窓（効力）内に留まる時間を確実に最大化するようにする。例えば浸透圧錠剤製剤、コーティングした錠剤基質、及び親水性基質内でのポリマー化合物の使用などを利用して、ゼロ次薬品放出プロファイルを提供することができる。一実施形態では、過剰コフォーマーはゼロ次放出として医薬組成物から放出される。一実施形態では、ＡＰＩはゼロ次放出として医薬組成物から放出される。一実施形態では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは両方とも、ゼロ次放出として医薬組成物から放出される。
【０１４８】
薬品の放出プロファイルの改変に有用な化合物が、当技術分野でよく知られている。例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を採用することができる。剤形を（例えばそれぞれ参照により全体を本明細書に組み込むものとする、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載されている）技術でコーティングし、制御放出の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。他の制御放出技術も利用可能であり、本明細書に含まれる。徐放錠剤中の薬品の放出を遅らせるのに有用である典型的な成分は、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶質セルロース、デンプンなどのような様々なセルロース化合物を含む。様々な天然及び合成材料も、徐放性製剤に使用される。その例は、アルギン酸及び様々なアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカント、イナゴマメガム、ガーゴム、ゼラチン、セチルアルコールなどの様々な長鎖アルコール、及び蜜蝋を含む。
【０１４９】
本発明の一実施形態は、上述したセルロース化合物のうち１つ又は複数と組み合わせたＡＰＩを含み、徐放性錠剤に圧縮されてポリマー基質を形成する徐放性錠剤を含む。別の実施形態では、ＡＰＩと基質形成材料が組み合わされて圧縮され、徐放性芯を形成し、過剰コフォーマーが１つ又は複数のコーティング剤と混合され、芯の外面にコーティングされる。
【０１５０】
一実施形態では、過剰コフォーマーは、化合した第１の即時放出性用量と第２の徐放性用量として提供される。徐放性用量は、例えばゼロ次又は１次とすることができる。特定の実施形態では、第２の用量は遅れ時間を有し、薬品は、投与後に第２の用量から約３０分で、別の実施形態では１時間で、別の実施形態では１．５時間で、別の実施形態では２時間で、別の実施形態では２．５時間で、別の実施形態では３時間で、別の実施形態では３．５時間で、別の実施形態では４時間で放出される。初期用量は、第２の用量と同じ量であっても又は異なる量であってもよい。
【０１５１】
一態様では、ＡＰＩは、化合した第１の即時放出性用量と第２の徐放性用量として提供される。徐放性用量は、例えばゼロ次又は１次とすることができる。特定の実施形態では、第２の用量は遅れ時間を有し、薬品は、投与後に第２の用量から約３０分で、別の実施形態では１時間で、別の実施形態では１．５時間で、別の実施形態では２時間で、別の実施形態では２．５時間で、別の実施形態では３時間で、別の実施形態では３．５時間で、別の実施形態では４時間で放出される。初期用量は、第２の用量と同じ量であっても又は異なる量であってもよい。
【０１５２】
一態様では、過剰コフォーマー及びＡＰＩは化合した１回の単位用量で提供され、それにより過剰コフォーマーは即時放出性用量として提供され、ＡＰＩは徐放性用量として提供される。ＡＰＩの徐放性用量は、例えばゼロ次又は１次とすることができる。一実施形態では、ＡＰＩの第２の用量は遅れ時間を有し、薬品は、投与後に約３０分で、別の実施形態では１時間で、別の実施形態では１．５時間で、別の実施形態では２時間で、別の実施形態では２．５時間で、別の実施形態では３時間で、別の実施形態では３．５時間で、別の実施形態では４時間で放出される。
【０１５３】
本発明による徐放性錠剤の典型的な放出時間フレームは、約１時間から約４８時間という長い時間まで、好ましくは約４時間から約２４時間、更に好ましくは約８時間から約１６時間の範囲である。
【０１５４】
硬ゼラチンカプセルは、経口使用のための別の固体剤形を構成する。このようなカプセルも同様に、上述したようなキャリア材料と混合した活性成分を含む。軟ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの水溶性溶媒、又はピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油などの油と混合した活性成分を含む。水性懸濁液も、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性材料を含むものと想定される。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアカシアなどの懸濁剤、例えばレシチンなどの分散又は湿潤剤、例えばエチル又はρ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの保存剤、着色剤、香料、甘味料などを含む。
【０１５５】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ又は複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したもので例示されている。水溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルも製剤化することができる。
【０１５６】
本開示に記載する技術及び方法は、その変形を調製するために当業者が更に使用することができ、上記変形は本開示の一部と見なされる。
【０１５７】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するものである。
【０１５８】
ゾレドロン酸とナトリウム、アンモニウム、アンモニア、Ｌ−リジン、ＤＬ−リジン、ニコチンアミド、アデニン、及びグリシンの分子錯体を作成し、本明細書で開示したそのＰＸＲＤパターン及びＦＴＩＲスペクトルで特徴付けた。更に、経口、静脈内、及び十二指腸内投与されたゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティに関するラットのｉｎ  ｖｉｖｏデータを、更に親化合物のＰＫプロファイルを生成した。
【０１５９】
本開示の全実験で使用した開始剤としてのゾレドロン酸は、中国のFarmkemi Limited（Wuhan Pharma Chemical Co.）から約９８％の純度で供給されたものであり、水からの再結晶化により更に精製した。他の純粋な化学物質（分析用）はすべてSigma-Aldrichから供給され、更に精製せずに使用した。
【０１６０】
ゼラチンカプセルの腸溶性コーティングは、米国フロリダ州ハリウッドのＡｚｏＰｈａｒｍａに外注した。純水及びアセトン中にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５の１０％ｗ／ｗコーティング溶液と、それぞれ９．０９ｗ／ｗ％及び０．９１ｗ／ｗ％の酢酸トリエチルをベクトルＬＤＣＳパンコータ内で使用し、カプセル上に均一なコーティング層を獲得した。十二指腸送達のためのコーティングの均一性及び機能性を、７５ｒｐｍ及び３７℃で攪拌した模擬胃液中の２時間溶解で検査した。すべてのカプセルが、この検査の継続時間だけ閉じたままであった。
【０１６１】
微粉砕は、直径３インチのミルを使用してJet Pulverizer Company（米国ニュージャージー州）で実行した。
【０１６２】
固相の特徴付け
結晶質形態の観察に使用した分析技術は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含む。このような分析技術に使用する特定の方法は、例示としてのものと見なされ、データ収集の状況では限定的でない。例えばデータ収集に使用する特定の計器が変更されることがあり、日常的なオペレータエラー又は較正基準が変更されることがあり、サンプル調製法が変更されることがある（例えば、ＦＴＩＲ分析にＫＢｒディスク又はNujolムル技術を使用する）。
【０１６３】
フーリエ変換ＦＴＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）：ＦＴＩＲ分析は、固体状態ＡＴＲアクセサリを装備したPerkin Elmer Spectrum 100 FTIR分光計で実行した。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ゾレドロン酸分子錯体の全生成物を、ＣｕＫα（λ＝１．５４０５６２Å）、４０ｋＶ、４０ｍＡを使用してD-8 BrukerＸ線粉末回折計で観察した。データは、０．０５°２θのステップサイズ及び６．１７°／分のスキャン速度を使用して、室温で連続スキャンモードにて３°から４０°２θの角度範囲にわたって収集した。
【０１６４】
レーザ散乱粒子サイズ分析：Horiba LA950レーザ散乱粒子サイズ分析器と、レーザビームの路内に流れる前に微粉砕したサンプルを流動化させるために０．３ＭＰＡの圧力の空気を使用する乾燥法とを使用して、微粉砕した全サンプルを検査した。微粉砕したサンプルは、Horibaの結果を検証するために光学顕微鏡を使用して更に検査した。
【０１６５】
実施例１：ゾレドロン酸、ゾレドロンナトリウム塩、及び水の錯体の調製。
１ｍＬの１：１のエタノール：水の中で２００ｍｇのゾレドロン酸を１８０ｍｇの塩化ナトリウムと一緒に一晩スラリー化した。材料を濾過し、すすぎ洗いした。粒子状材料を採集し、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図１に対応するＰＸＲＤ及び図２に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１６６】
実施例２：ゾレドロン塩アンモニウムと水の錯体の調製。
３００ｍｇのゾレドロン酸をメタノール中の７Ｎのアンモニアで一晩スラリー化した。材料を濾過し、すすぎ洗いした。粒子状材料を水中に溶解させ、周囲条件で蒸発させて、１週間後に無色の板を獲得した。材料は図３に対応するＰＸＲＤ及び図４に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１６７】
実施例３：ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の錯体の調製。
２００ｍｇのゾレドロン酸と５４ｍｇのＬ−リジンを２ｍＬのテトラヒドロフランと２００μＬの水の中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図５に対応するＰＸＲＤ及び図６に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１６８】
実施例４：ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体の調製。
２０４ｍｇのゾレドロン酸と５９ｍｇのＤＬ−リジンを、２ｍＬのテトラヒドロフランと２００μＬの水の中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋倍バイアル中で保管した。材料は図７に対応するＰＸＲＤ及び図８に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１６９】
実施例５：ゾレドロン酸、ゾレドロン、ＤＬ−リジン、エタノール、及び水の錯体の調製。
１０３ｍｇのゾレドロン酸と５４ｍｇのＬ−リジンを４００μＬの水に溶解させ、蓋をして、一晩攪拌した。翌日、０．２５ｍＬのエタノールを１滴ずつ添加した。バイアルにねじ蓋をして、１日後に結晶が出現し、濾過して除去した。材料はその後の分析のために保管した。材料は図９に対応するＰＸＲＤ及び図１０に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７０】
実施例６：溶媒滴粉砕によるゾレドロン、ニコチンアミド、及び水の錯体の調製。
９９ｍｇのゾレドロン酸を４４ｍｇのニコチンアミドとともに粉砕し、固体混合物に４０μＬの水を添加した。粉砕後に採集した固体は、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図１１に対応するＰＸＲＤ及び図１２に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７１】
実施例７：溶液結晶化によるゾレドロン、ニコチンアミド、及び水の錯体の調製。
２５ｍｇのゾレドロン酸と１３８ｍｇのニコチンアミドを、２ｍＬの水：酢酸エチルの混合物（１：１ｖ／ｖ）に溶解させた。次に、溶液を数時間放置して、溶媒をゆっくり蒸発させた。採集した固体を特徴付けると、実施例６の生成物と非常に類似したＰＸＲＤ及びＦＴＩＲパターンを生成した。
【０１７２】
実施例８：溶媒滴粉砕によるゾレドロン、アデニン、及び水の錯体の調製。
９６ｍｇのゾレドロン酸を６５ｍｇのアデニンと一緒に粉砕し、固体混合物に６０μＬの水を添加した。粉砕後に採集した固体は、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図１３に対応するＰＸＲＤ及び図１４に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７３】
実施例９：溶液スラリーからのゾレドロン、アデニン、及び水の錯体の調製。
９９ｍｇのゾレドロン酸と５４ｍｇのアデニンを２ｍＬの水：エタノールの混合物（１：１ｖ／ｖ）中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を特徴付けると、図８の生成物と非常に類似したＰＸＲＤ及びＦＴＩＲパターンを生成した。
【０１７４】
実施例１０：ゾレドロン及びグリシンの錯体の調製。
１７８ｍｇのゾレドロン酸と４５ｍｇのグリシンを２ｍＬの水中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図１５に対応するＰＸＲＤ及び図１６に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７５】
実施例１１：ゾレドロン２アンモニア水錯体の調製。
１．５ｇのゾレドロン酸をメタノール中の７Ｎのアンモニア中で一晩スラリー化した。材料を濾過し、すすぎ洗いした。粒子状材料を中程度の熱で水中に溶解させ、周囲条件で蒸発させ、１日後に無色のブロックを獲得した。材料は図１７に対応するＰＸＲＤ及び図１８に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７６】
実施例１２：ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体の調製。
２００ｍｇのゾレドロン酸と１０２ｍｇのＤＬ−リジンを、２ｍＬのテトラヒドロフランと４００μＬの水中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにふたねじバイアル中で保管した。材料は図１９に対応するＰＸＲＤ及び図２０に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７７】
実施例１３：ゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体の調製。
１ｇのゾレドロン酸と２８３ｍｇのＤＬ−リジンを、８０ｍＬのテトラヒドロフランと８ｍＬの水中で一晩スラリー化した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図２１に対応するＰＸＲＤ及び図２２に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１７８】
実施例１４：アンチソルベント法によるゾレドロン、ＤＬ−リジン、及び水の錯体の調製。
この錯体は、１ｇのゾレドロン酸及び２８３ｍｇのＤＬ−リジンを５ｍＬの温水に溶解させ、一晩攪拌したアンチソルベントとして４０ｍＬのエタノールを添加することにより、アンチソルベント法で調製することもできる。図２３及び図２４でそれぞれ示すように、同様のＰＸＲＤ及びＦＴＩＲのプロファイルが得られた。
【０１７９】
実施例１５：ゾレドロン、Ｌ−リジン、及び水の錯体の調製。
１ｇのゾレドロン酸及び２５５ｍｇのＬ−リジンを６０ｍＬの温水に溶解させた。次に、１００ｍＬのエタノールをアンチソルベントとして添加した。濾過後に採集した固体を乾燥させ、その後の分析のためにねじ蓋バイアル中で保管した。材料は図２５に対応するＰＸＲＤ及び図２６に対応するＦＴＩＲを特徴とした。
【０１８０】
実施例１６：動物のＰＫの研究
これらの研究は、ゾレドロン酸の適切な動物モデルであったので、ラットとイヌで実施した。このことは、この動物が両方とも歴史的に安全評価及びＰＫスクリーニング研究に使用されており、適切な規制当局に推奨されている事実に帰することができる。また、ラット及びイヌは、ゾレドロン酸を含むビスホスホネート薬品の吸収を評価するために適切な種として立証されている。本発明の方法により調製された純粋なゾレドロン酸及びゾレドロン酸錯体を、ＩＶ又は経口経路でラット及びイヌに送達した。追加の検査には、ラットのＩＤ投与及びイヌの腸溶性コーティングカプセルの投与が含まれた。送達された全化合物に対して、動物には十分耐性があり、有害事象又は身体異常は認められなかった。
【０１８１】
検査対象：米国ペンシルベニア州ScottdaleのHilltop Lab Animalsから８週目のオスのSprague-Dawley Rats（２１７〜２５９グラム）を取得した。研究前に一部の動物に外科用カテーテル（頚静脈及び十二指腸内）が埋め込まれた。本明細書で提示する研究には、米国ニューヨーク州のMarshall Farmsからの体重９〜１２ｋｇのビーグル犬を使用した。研究前に外科用カテーテル（頚静脈）を埋め込んだ。
【０１８２】
ハウジング：ラットは、カテーテルの体外露出を防止するために、ラットは個々にステンレス鋼のケージに収容した。順化（投与前相）は１日であった。イヌは既に検査施設（米国Absorption Systems Inc.）内におり、順化は不要であった。
【０１８３】
環境：動物の部屋の環境制御は、１８から２６℃、３０から７０％の相対湿度、１０回／時以上の換気回数、及び１２時間／１２時間の明暗サイクルになるように設定した。明暗サイクルは、研究関連の活動のために中断することができた。
【０１８４】
食餌：ラットには、水及び認可されたRodent Diet #8728C（Harlan Teklad）を提供した。イヌには、水及び標準的なイヌ用固形飼料を１日２回（１２時間毎に）与えた。
【０１８５】
絶食：検査動物はすべて、ゾレドロン酸及びゾレドロン酸錯体をＩＶ、経口、又はＩＤ投与する前に一晩絶食させた。
【０１８６】
ラットの投薬経路：ゾレドロン酸及びその錯体製剤をＩＶ、経口及びＩＤにより投与した。これらの研究で全ラットに投与した用量は、懸濁液に含まれる錯体形態ではなく、ゾレドロン酸として測定した。
ｉ．ＩＶ投与：ＩＶ投与用のゾレドロン酸の用量は０．５ｍｇ／ｋｇであった。各ラットの用量は（ロット中の全ラットの平均体重ではなく）ラット毎に計算した。
ｉｉ．経口胃管投与：固体懸濁物を投与した。各ラットの用量は（ロット中の全ラットの平均体重ではなく）ラット毎に計算した。固体懸濁物については、５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸、又はＰＥＧ  ４００の懸濁液に含まれるゾレドロン酸錯体中の５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を動物に投与した。
ｉｉｉ．十二指腸内カニューレ投与：固体懸濁物を投与した。各ラットの用量は（ロット中の全ラットの平均体重ではなく）ラット毎に計算した。固体懸濁物については、５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸、又はＰＥＧ  ４００の懸濁液に含まれるゾレドロン酸錯体中の５ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸を動物に投与した。
【０１８７】
イヌの投薬経路：ゾレドロン酸及びその錯体製剤をＩＶ及び経口投与した。これらの研究で全イヌに投与した用量は、ゼラチンカプセル内の粉末又はＩＶ用の溶液に含有される錯体の形態ではなく、各錯体中のゾレドロン酸として測定した。
ｉ．ＩＶ投与：各イヌの用量はイヌの平均体重に基づいて調節した。
ｉｉ．経口投与：ゾレドロン酸及びゾレドロン酸錯体製剤のその当量を、イヌの平均体重に基づいてサイズ０又は００ゼラチンカプセルにより投与した。
ｉｉｉ．腸溶性コーティングカプセルでの経口投与：ゾレドロン酸及びゾレドロン酸錯体製剤のその当量を、イヌの平均体重に基づいてサイズ０の腸溶性コーティングゼラチンカプセルにより投与した。
ｉｖ．追加のコフォーマーを含む分子錯体の経口投与：ゾレドロン酸錯体と追加のコフォーマーとの物理的混合物を、イヌの平均体重に基づいてサイズ０又は００又は０００又は１３のゼラチンカプセルにより投与した。
【０１８８】
群：研究用に２つの主要動物群を選択した。
１群はラット研究対象で構成される。ラット研究対象は４つの亜群（Ｉ〜ＩＶ）に分割され、ＰＫプロファイル上の各データ点の結果は、ラット３匹の平均薬品血漿濃度であった。
２群はイヌ研究対象で構成される。イヌ研究対象は亜群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ）を含む５つの群に分割され、ＰＫプロファイル上の各データ点の結果は、主にイヌ５匹の平均薬品血漿濃度であった。亜群ＮのＰＫプロファイルは、イヌ４匹の平均プロファイルであった。
【０１８９】
１群のラット投薬の詳細
Ｉ群（ＩＶ投与）。群の構成要素、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する。
【表１】
2013519632.tif 000005
経口群のＭＡＴ（平均吸収時間）及びｋａ（吸収速度定数）を計算するために、ＩＶ比較群を実施した。
ＩＩ群（経口胃管栄養法）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表２】
2013519632.tif 000006
ＩＩＩ群（ＩＤ投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表３】
2013519632.tif 000007
ＩＶ群（経口胃管栄養法）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表４】
2013519632.tif 000008
【０１９０】
ラットの血液サンプル採集、取り扱い及び分析：血液（サンプル毎に約３００μＬ）サンプルを、ゾレドロン酸又はその錯体をＥＤＴＡ血漿管に最初に投与してから８時点、すなわち５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間後にＩ群（ＩＶ投与）の動物３匹それぞれから抜き取った。４℃で５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離した後、血漿を採集し、即座に凍結して、分析するまで−６０〜−８０℃で保管した。
分析日にサンプルを解凍し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で分析することにより、サンプル中のゾレドロン酸の量を定量化した。
【０１９１】
２群イヌの投薬の詳細：投薬前に、イヌはすべて、胃のｐＨを低下させるために２０ｍＬ用量のクエン酸（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を受けた。カプセル又はＩＶ投薬後、洗浄液として追加の６．２５ｍＬのクエン酸溶液（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を受けた。
Ａ群（ＩＶ投与）：群の構成要素、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表５】
2013519632.tif 000009
経口分のＭＡＴ（平均吸収時間）及びｋａ（吸収速度定数）を計算するために、ＩＶ比較群を実施した。
Ｂ群（経口投与）；群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表６】
2013519632.tif 000010
Ｃ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表７】
2013519632.tif 000011
Ｄ群（１５分ＩＶ注射）：群の構成要素、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表８】
2013519632.tif 000012
Ｅ群（経口投与）：群の構成要素、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表９】
2013519632.tif 000013
Ｆ群（１５分ＩＶ注射）：群の構成要素、指定されたＩＶ用量を以下に列挙する：
【表１０】
2013519632.tif 000014
Ｇ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１１】
2013519632.tif 000015
Ｈ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１２】
2013519632.tif 000016
Ｊ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１３】
2013519632.tif 000017
Ｋ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１４】
2013519632.tif 000018
Ｌ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１５】
2013519632.tif 000019
Ｍ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１６】
2013519632.tif 000020
Ｎ群（経口投与）：群の名称及び経口用量を以下に列挙する：
【表１７】
2013519632.tif 000021
【０１９２】
最初にゾレドロン酸又はその錯体を投与した後、Ａ群（ＩＶ投与）では１５時点、すなわち投薬前（０）分、２分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間及び４８時間で、Ｂ群（経口投与）では１３時点、すなわち投薬前（０）分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間で５匹それぞれから血液（サンプル毎に約２．５ｍＬ）を抜き取った。血液サンプルは抗凝血剤を使用せずにおき、室温で約３０分間放置した。次にサンプルを４℃の温度、１３，０００ｒｐｍの速度で５分間、遠心分離した。血清を採集して、２つのアリコットに分割し、分析するまで凍結保存した（−８０℃）。サンプルを分析日に解凍し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法などのゾレドロン酸の分析手順を使用して処理した。
【０１９３】
動物のＰＫ研究結果
ラットの研究：第１のラット研究の結果を表１に要約し、その血漿サンプル中のゾレドロン酸の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、ラット３匹の分析結果の平均値である。また、ＩＶ、経口及びＩＤ群のＰＫプロファイルを図２７に示す。経口及びＩＤ群のプロファイルを図２８及び図２９に示す。これは、一部のゾレドロン酸錯体が親ゾレドロン酸と比較して経口バイオアベイラビリティを改善したことを示唆する。バイオアベイラビリティが改善した錯体は、過剰コフォーマーをゾレドロン酸錯体に添加して経口胃管栄養法でラットに投与した第２のラットＰＫ研究で、更に検査した。この第２の研究の結果を表２に要約し、そのＰＫプロファイルを図３０、図３１及び図３２に示す。これらの図は、過剰コフォーマーを含む幾つかのゾレドロン酸錯体のバイオアベイラビリティが改善されたことを示す。バイオアベイラビリティを改善する上で過剰コフォーマーとゾレドロン酸錯体との効果は、十分には分かっていない。
【０１９４】
イヌの研究：第１のイヌ研究の結果（レッグ１〜６）を表３に要約する。ゾレドロン酸の濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、イヌ５匹の分析結果の平均値である。ＩＶ及び経口群のＰＫプロファイルを図３３及び図３４を示し、これは４８時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。これらの結果及び図３４は、全部ではないまでも大部分のゾレドロン酸錯体が、経口投与された親ゾレドロン酸と比較して経口バイオアベイラビリティを改善したことを示唆する。
【０１９５】
別のイヌの研究の結果（レッグ７〜１３）を表４に要約し、そこで示したゾレドロン酸の濃度（ｎｇ／ｍＬ）はイヌ５匹の分析結果の平均値である。ＩＶ及び経口群のＰＫプロファイルを図３５及び図３６に示す。図３６は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の６時間を表す。これらの結果及び図３５は、全部ではないまでも大部分のゾレドロン酸錯体が、経口投与された親ゾレドロン酸と比較して経口バイオアベイラビリティの改善を達成したことを示唆する。特に、新規のゾレドロン酸錯体と過剰アミノ酸コフォーマー（レッグ１１、図３７）は親薬品と比較してゾレドロン酸のバイオアベイラビリティが有意に改善されている。その結果は、腸溶性コーティングカプセルが腸溶性コーティングのないカプセルと比較してバイオアベイラビリティが改善している（図３７、レッグ７及び２、レッグ８及び３、レッグ１２及び４）が、腸溶性コーティングカプセル内で物理的混合物を形成するために過剰アミノ酸コフォーマーを添加した場合、バイオアベイラビリティが有意に変化していること（図３７、レッグ９及び１０）も示している。その理由は十分には分かっていない。
【０１９６】
その結果は、ニートの（すなわち過剰コフォーマーがない）ゾレドロン酸とアミノ酸のコフォーマーが充填された腸溶性コーティングカプセルに対するゾレドロン酸の経口アベイラビリティの改善はわずかであることを示している。したがって、過剰コフォーマーと新規のゾレドロン酸錯体も、腸溶性コーティングカプセルで送達するとバイオアベイラビリティの増大につながることが予想される。驚くべきことに、過剰コフォーマーをゾレドロン酸に添加した場合、腸溶性コーティングカプセルのバイオアベイラビリティが非腸溶性コーティングカプセルより低かった。このことは、分子錯体と過剰コフォーマーとの物理的粉末混合物は、十二指腸内に送達される場合にバイオアベイラビリティを低下させることがあることを示唆する。この驚くべき知見のメカニズムは未だ分かっていない。
【０１９７】
更に別のイヌの研究の分析結果（レッグ１４〜１８）を表５に示し、これはイヌ５匹の平均的データを含む。ＩＶ及び経口群のＰＫプロファイルを図３８及び図３９に示す。図３９は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０１９８】
別のイヌの研究の分析結果（レッグ１９〜２６）を表６に示し、これはイヌ５匹の平均的データを含む。ＩＶ及び経口群のＰＫプロファイルを図４０及び図４１に示す。図４０は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０１９９】
別のイヌの研究の分析結果（レッグ２７〜３２）を表７に示し、これはイヌ５匹の平均的データを含むが、ただしレッグ３１はイヌ４匹の平均である。この研究では、サイズ平均直径が体積で５ミクロンの微粉砕した材料（ゾレドロン：ＤＬ−リジン：水の錯体及び純粋なＤＬ−リジン）を、一部のレッグで使用した。研究に微粉砕した材料を採用したのは、表面積を増大させることにより薬品のＣｍａｘを増大させ、その後に溶解速度を改善する可能性を調査するためであり、それによりＧＩ管を通る吸収に使用可能な薬品の濃度が上昇するはずである。結果を表７のレッグ３０及び３２に要約する。両レッグの微粉砕材料の結果は、薬品のバイオアベイラビリティのわずかな増加を示した。経口群のＰＫプロファイルを図４２及び図４３に示す。図４３は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【０２００】
更に別のイヌの研究の分析結果（レッグ３３〜３８）を表８及び表９に示し、これはイヌ４匹の平均データを含む。この研究では、粒子状材料（ゾレドロン：ＤＬ−リジン：水の錯体及び過剰の純粋なＤＬ−リジン）のカプセルを使用した。投薬前に、イヌはすべて、胃のｐＨを低下させるために２０ｍＬ用量のクエン酸（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を受けた。カプセル又はＩＶ投薬後、イヌはすべて、洗浄液として追加の６．２５ｍＬのクエン酸溶液（水中に２４ｍｇ／ｍＬ）を受けた。
【０２０１】
研究中に、血清と尿のサンプル両方を動物から採集した。尿サンプルは、５つの間隔、すなわち０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、１２〜２４時間及び２４〜９６時間の間隔で採集した（Ｎ＝４）。投薬後の尿排泄物サンプルの生物学的分析を実行した。実証されているＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用し、ゾレドロン酸についてサンプルを検定した。
【０２０２】
レッグ３３〜３８の結果を表８（血清）及び表９（尿）に要約する。結果は、特に高レベルのリジンがある場合に、ビスホスホン酸のバイオアベイラビリティの有意な増加を示す。ＰＫプロファイルを図４４及び図４５に示す。図４４は、２４時間のＰＫプロファイルのうち最初の４時間を表す。
【表１８−１】
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【表１８−２】
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【表１９−１】
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【表１９−２】
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【表２０−１】
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【表２０−２】
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【表２１−１】
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【表２１−２】
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【表２１−３】
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【表２２−１】
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【表２２−２】
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【表２３−１】
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【表２３−２】
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【表２３−３】
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【表２４−１】
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【表２４−２】
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【表２５−１】
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【表２５−２】
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【表２６−１】
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【表２６−２】
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【表２７】
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【表２８−１】
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【表２８−２】
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【表２８−３】
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【表２８−４】
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【表２８−５】
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【表２８−６】
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【表２８−７】
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【表２８−８】
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【表２８−９】
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【表２８−１０】
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【表２８−１１】
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【表２８−１２】
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【表２８−１３】
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【表２８−１４】
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【表２８−１５】
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【表２８−１６】
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【表２８−１７】
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【表２８−１８】
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【表２８−１９】
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【表２８−２０】
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【表２８−２１】
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【表２８−２２】
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【表２８−２３】
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【表２８−２４】
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【表２８−２５】
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【表２８−２６】
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【表２８−２７】
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【表２８−２８】
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【表２８−２９】
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【表２８−３０】
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【表２８−３１】
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【表２８−３２】
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【表２８−３３】
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【表２８−３４】
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【表２８−３５】
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【表２８−３６】
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【表２８−３７】
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【表２８−３８】
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【表２８−３９】
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【表２８−４０】
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【表２８−４１】
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【表２８−４２】
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【表２８−４３】
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【表２８−４４】
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【表２８−４５】
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【表２８−４６】
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【表２８−４７】
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【表２８−４８】
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【表２８−４９】
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【表２８−５０】
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【表２８−５１】
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【表２８−５２】
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【表２８−５３】
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【表２８−５４】
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【表２８−５５】
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【表２８−５６】
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【表２８−５７】
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【表２８−５８】
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【表２８−５９】
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【表２８−６０】
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【表２９−１】
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【表２９−２】
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【表２９−３】
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【表２９−４】
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【表２９−５】
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【表３０−１】
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【表３０−２】
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【表３０−３】
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【表３０−４】
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【表３０−５】
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【表３１−１】
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【表３１−２】
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【表３１−３】
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【表３１−４】
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【表３１−５】
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【表３１−６】
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【表３１−７】
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【表３１−８】
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【表３１−９】
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【表３１−１０】
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【表３１−１１】
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【表３１−１２】
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【表３１−１３】
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【表３１−１４】
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【表３１−１５】
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【表３１−１６】
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【表３１−１７】
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【表３１−１８】
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【表３１−１９】
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【表３１−２０】
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【表３１−２１】
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【表３１−２２】
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【数３２−１】
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【数３２−２】
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【数３２−３】
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【数３２−４】
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【数３２−５】
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【図２】
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【図４】
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【図６】
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【図８】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１８】
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【図２０】
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【図２２】
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【図２４】
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【図２６】
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【図４５】
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【図１】
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【図３】
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【図５】
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【図７】
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【図９】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１７】
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【図１９】
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【図２１】
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【図２３】
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【図２５】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【国際調査報告】
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