(57)【要約】エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成する、エザチオスタット塩酸塩を含む錠剤が本明細書で開示されている。
2013528213.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成する、錠剤。
【請求項２】
エザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項３】
該錠剤が約１００ｍｇ〜約１２５０ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項４】
顆粒内賦形剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項５】
顆粒内賦形剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの混合物を含む、請求項４に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項６】
顆粒内賦形剤が錠剤の約１７〜約２１重量パーセントを構成する、請求項５に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項７】
顆粒内賦形剤の総量が錠剤の約１９〜約２０重量パーセントである、請求項６に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項８】
顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約１３〜約１５重量パーセントの範囲にある、請求項７に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項９】
顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約１．５〜約３．５重量パーセントの範囲にある、請求項７に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１０】
顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約２〜約４重量パーセントの範囲にある、請求項７に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１１】
顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約１３．５〜約１４．５重量パーセント、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約２〜約３重量パーセント、および顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約２．５〜約３．５重量パーセントである、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１２】
顆粒外賦形剤がクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの１つ以上から選択される、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１３】
顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約１．５〜約３．５重量パーセントである、請求項１２に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１４】
顆粒外賦形剤混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約０．５〜約１．５重量パーセントである、請求項１２に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１５】
顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約２〜約３重量パーセント、およびステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約１重量パーセントである、請求項１２に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１６】
顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約１３．５〜約１４．５重量パーセント、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約２〜約３重量パーセント、および顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約２．５〜約３．５重量パーセントであり；
さらに、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約２〜約３重量パーセントの範囲、および顆粒外混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約１重量パーセントである、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１７】
該錠剤がフィルムコーティングをさらに含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１８】
該錠剤が約５００ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項１９】
該錠剤が約７５０ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項２０】
該錠剤が約１ｇのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項２１】
該錠剤が約１．２５ｇのエザチオスタット塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【請求項２２】
該錠剤が乾燥剤と共に容器内に保存される、請求項１に記載の医薬的に許容される錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、３５  ＵＳＣ  １１９（ｅ）の下、２０１０年６月７日に出願された米国仮出願第６１／３５２，３７７号の利益を主張するものである（その内容はその全体において参照することによって本明細書に援用される）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、エザチオスタット塩酸塩を含む錠剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術の現状
エザチオスタットおよびその塩は、米国特許第５，７６３，５７０号に開示されている。エザチオスタットは、ＩＵＰＡＣ化学名エチル  （２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｒ）−３−ベンジルスルファニル−１−［［（１Ｒ）−２−エトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ］−５−オキソペンタノエートを有する。
【０００４】
米国出願第１３／０４１，１３６号に開示されているように（その内容はその全体において参照することによって本明細書に援用される）、エザチオスタット塩、特に塩酸塩は、Ｄ形と呼ばれる結晶性非溶媒和物（ansolvate）として形成されうることが発見されている。
【０００５】
エザチオスタット塩酸塩（ＵＳＡＮ）は分子量５６６．１、商標テリントラ（Telintra（登録商標））、およびＣＡＳ登録番号２８６９４２−９７−０を有する。米国血液学会の２００５年年会（アブストラクト２２５０番）、およびラザ（Raza）らによるJournal of Hematology & Oncology, 2:20（２００９年５月１３日にオンライン上で公開）で報告されているように、エザチオスタット塩酸塩は、リポソーム製剤を用いる第Ｉ〜ＩＩａ相研究にて骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療について評価されており（米国特許第７，０２９，６９５号）；米国血液学会の２００７年年会（アブストラクト１４５４番）、およびラザ（Raza）らによるBlood, 113:6533-6540（２００９年４月２７日にオンライン上で事前公開）、ならびにキュダス（Quddus）らによるJournal of Hematology & Oncology, 3:16（２０１０年４月２３日にオンライン上で公開）での単独の患者症例報告で報告されているように、錠剤製剤を用いる第Ｉ相研究にて評価されている。本出願において言及されている特許および刊行物のそれぞれの全開示は、参照することによって本出願に援用される。
【０００６】
ＭＤＳの治療のためのエザチオスタット塩酸塩の臨床用の錠剤製剤は、５００ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含有する錠剤を利用する。そのように用いられる場合、錠剤サイズ、および患者（典型的には高齢者）によって嚥下されるその能力が問題となる。典型的には、錠剤は様々な医薬的に許容される賦形剤を利用し、それは錠剤の総重量の最大９０＋重量パーセントまで及びうる。賦形剤の含有量が十分高い場合、賦形剤の量を調整することで錠剤の重量を減少させることができ、それによってそのサイズを減少させることができるため、錠剤の分粒（sizing）に関する懸念は少ない。
【０００７】
分子量が大きく、必要な活性成分（actives）の量が多いエザチオスタット塩酸塩の場合、ヒト患者、特に高齢の患者への経口送達に適切なレベルに分粒（sized）された錠剤は、その薬物を約７５〜８２重量パーセント含まなければならない。そして、これは、適切な錠剤の製造に著しい困難与える。例えば、この多量の活性薬物を含有する錠剤は、適切に分粒（sized）されることに加えて、医薬的特性、とりわけ、流動特性、顆粒密度（granulate density）、顆粒圧縮率（granulate compressibility）、製造、輸送および保存の間の適切な完全性、適切な有効期間、ならびに摂取された場合の適切な崩壊性を含む医薬的特性を満たさなければならない。これらの錠剤中のエザチオスタット塩酸塩の重量パーセントが与えられると、医薬的に有用な錠剤を作成するために用いられる賦形剤の量は厳しく制限される。
【０００８】
したがって、約７５〜約８２重量パーセントの薬物を含有する適切に分粒された（sized）錠剤を許容するエザチオスタット塩酸塩の錠剤が必要である一方、その多量の活性薬物を含む錠剤を形成する能力は例外的に問題となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概略
本発明は、医薬的に許容されるエザチオスタット塩酸塩の錠剤が、錠剤に必要な全ての性質を依然として維持しながら、７５〜８２重量パーセントの薬物を用いて製造することができるという驚くべき予想外の発見に向けられている。
【００１０】
したがって、１つの実施態様では、本発明は、エザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成する錠剤に向けられている。
【００１１】
本発明の別の実施態様では、錠剤は約１００ｍｇ〜約１２５０ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含有し、かつ１つ以上の顆粒内賦形剤および１つ以上の顆粒外賦形剤を利用している。
【００１２】
本発明の別の実施態様では、顆粒内賦形剤はマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの１つ以上を含む。別の実施態様では、顆粒内賦形剤はこれらの成分のそれぞれの混合物を含む。顆粒内賦形剤の総量は錠剤の総重量に基づいて約１７〜約２１重量／重量パーセント、好ましくは約１９〜約２０重量／重量パーセントである。
【００１３】
好ましい実施態様では、顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量は、錠剤の総重量に基づいて約１３〜約１５重量／重量パーセント、好ましくは約１３．５〜約１４．５重量／重量パーセントの範囲にある。マンニトールは、顆粒内凝集体において希釈剤としての機能を果たす。
【００１４】
好ましい実施態様では、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約１．５〜約３．５重量パーセント、好ましくは約２〜約３重量パーセントの範囲にある。クロスカルメロースナトリウムは、顆粒内凝集体において崩壊剤としての機能を果たす。
【００１５】
好ましい実施態様では、顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量は、錠剤の総重量に基づいて約２〜４重量パーセント、好ましくは約２．５〜約３．５重量パーセントの範囲にある。ヒプロメロースは、顆粒内凝集体において結合剤としての機能を果たす。
【００１６】
下記の実施例のように、顆粒内賦形剤混合物は薬物と混合され、粘着性の凝集体を提供する。この凝集体は顆粒剤に形成され、次いで顆粒外賦形剤混合物と混ぜ合わせられ、混合され、錠剤に形成される。１つの実施態様では、顆粒外賦形剤はステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００１７】
好ましい実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約１〜４重量パーセント、好ましくは約１．５〜約３．５重量／重量パーセント、さらに好ましくは約２〜約３重量／重量パーセントの範囲にある。クロスカルメロースナトリウムは、形成された錠剤内で崩壊剤としての機能を果たす。
【００１８】
好ましい実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤の総重量に基づいて約０．５〜約１．５重量／重量パーセント、好ましくは約１重量／重量パーセントの範囲にある。ステアリン酸マグネシウムは、形成された錠剤内で滑沢剤としての機能を果たす。
【００１９】
上記で用いられているように、錠剤の総重量は薬物の量、顆粒内賦形剤の量および顆粒外賦形剤の量に基づいている。錠剤内の水の量は無視できる。任意に、コーティングが錠剤に適用されてよい。該コーティングはいずれも、本明細書で記載されている重量パーセンテージを決定する目的で錠剤の重量に含まれることはない。任意のコーティングは、医薬的に許容されるコーティング賦形剤を含む。好ましくは、該賦形剤は、コーティング剤としてポリエチレングリコールおよびヒプロメロースの組み合わせを含む。
【００２０】
下記の実施例に提供されているように、驚くべきことに、本発明の錠剤は、これらの錠剤に非常に高いパーセンテージの薬物が用いられているにもかかわらず、医薬的に許容されるものであるということが発見された。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】エザチオスタット塩酸塩一水和物Ａ形のＤＳＣパターン。
【図２】結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形のＤＳＣパターン。
【図３】結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形のＸＲＰＤパターン。
【図４】結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の高分解能ＸＲＰＤパターン。
【図５】結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形のＳＳ−ＮＭＲスペクトル。
【図６】結晶性エザチオスタット塩酸塩多形Ａ、Ｄ、およびＥのＤＳＣパターンの比較。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な記載
本発明はエザチオスタット塩酸塩を含む錠剤に向けられている。しかしながら、本発明をより詳細に記載する前に、初めに以下の用語を定義する。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「を含む（comprising）」または「を含む（comprises）」は、組成物および方法が記載された要素を含むが、他の要素を除外していないことを意味することが意図されている。組成物および方法を定義するために「から本質的になる」が用いられている場合、述べられた目的のための組み合わせに対していずれかの本質的な意義を有する他の要素を除外することを意味するものとする。それゆえ、本明細書で定義されている要素から本質的になる組成物は、請求項に記載された発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響しない他の物質またはステップを除外しない。「からなる」は、微量を超える他の成分の要素および実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内にある。
【００２４】
用語「約」が数字表示、例えば、温度、時間、量、および濃度（範囲を含む）の前に用いられている場合、（＋）または（−）１５％、１０％、５％または１％変動してよい近似を示している。
【００２５】
単数形「a」、「an」、および「the」などは、文脈に別段の指示が明確にない限り、複数の指示対象を含む。それゆえ、例えば、「化合物（a compound）」への言及は、単一の化合物および複数の異なる化合物の両方を含む。
【００２６】
エザチオスタット塩酸塩の「結晶性非溶媒和物（crystalline ansolvate）」は、エザチオスタット塩酸塩の結晶性固形、例えば結晶形Ｄなどである。Ｄ形結晶格子は、結晶化の溶媒を実質的に含まない。しかしながら、いずれかの存在する溶媒は結晶格子に含まれておらず、結晶格子の外部にランダムに分布している。それゆえ、バルクのＤ形結晶は、結晶格子の外部に、少量の１つ以上の溶媒、例えばその合成または結晶化に用いられる溶媒を含有しうる。上記で用いられている「実質的に含まない」および「少量」は、好ましくは１０，０００百万分率（ｐｐｍ）未満、またはより好ましくは、５００ｐｐｍ未満の溶媒の存在を指す。
【００２７】
「特徴付け」は、化合物の固形を同定するために、例えば、固形が非晶質であるか結晶性であるか、および非溶媒和状態であるか溶媒和状態であるかを同定するために用いられてよいデータを得ることを指す。固形が特徴付けられる工程は、多形について収集されたデータを分析し、当業者が１つの固形を同一の物質を含有する他の固形と区別することができるようにすることを含む。固形の化学的同一性は、しばしば溶液状態技術、例えば１３Ｃ  ＮＭＲまたは１Ｈ  ＮＭＲで決定することができる。これらは物質、および溶媒和物のための溶媒分子を同定する助けとなりうるが、このような溶液状態技術自体は固体状態についての情報を提供し得ない。しかしながら、固体状態構造についての情報を提供し、固体多形の間の区別をするために用いることができる固体状態分析技術、例えば単一結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体状態核磁気共鳴（ＳＳ−ＮＭＲ）、ならびに赤外およびラマン分光法、ならびに熱的技術、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧ）、融点、およびホットステージ顕微鏡（hot stage microscopy）がある。
【００２８】
化合物の固形を「特徴付ける」ために、例えば、化合物の固形についてのＸＲＰＤデータを収集し、形態のＸＲＰＤピークを比較してよい。例えば、２つの固形、ＩおよびＩＩのみを比較し、ＩＩ形パターンにおいてピークが現れない角度でＩ形パターンがピークを示す場合、そのピークは、その化合物について、Ｉ形をＩＩ形と区別し、さらにＩ形を特徴付けるために作用する。Ｉ形をもう１つの既知の形態と区別するピークの収集は、Ｉ形を特徴付けるために用いられてよいピークの収集である。当業者であれば、固形を特徴付けるために、同一の分析技術を用いる複数の方法を含む、複数の方法がしばしばあることを認識するであろう。必要というわけではないが、形態を最大限、全回折パターンを含めて特徴付けるために、付加的なピークも用いられてよい。全ＸＲＰＤパターン内の全ピークは該形態を特徴付けるために用いられてよいが、そのデータのサブセットは該形態を特徴付けるために用いられてよく、典型的には該形態を特徴付けるために用いられる。
【００２９】
ＸＲＰＤパターンはｘ−ｙグラフであり、回折角（典型的には°２θ）がｘ軸となり、強度がｙ軸となる。このパターン内にあるピークは結晶性固形を特徴付けるために用いられてよい。いずれかのデータ測定と同様に、ＸＲＰＤデータには可変性がある。ピーク強度はサンプル調製に特に敏感になり得ることから（例えば、粒径、含水量、溶媒含有量、および好ましい配向効果が感受性に影響を与える）、異なる条件下で製造された同一の物質のサンプルがわずかに異なるパターンを生じ得、この可変性が通常は回折角の可変性よりも大きいため、データは、ピークの強度を含むよりむしろ、しばしばピークの回折角単独によって表される。回折角可変性もサンプル調製に敏感となりうる。他の可変性の原因は、機器パラメーターおよび生のＸ線データの処理に起因する：異なるＸ線機器は異なるパラメーターを用いて作動し、これらは同一の固形からわずかに異なるＸＲＰＤパターンをもたらし得、同様に、異なるソフトウェアパッケージはＸ線データについて異なった処理をし、これも可変性をもたらす。これらの、および他の可変性の原因は医薬分野の当業者に周知である。そのような可変性の原因のために、通常はＸＲＰＤパターンの回折角に±０．２°２θの可変性が指定される。
【００３０】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析は、島津製作所製ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計で、長高精度焦点Ｘ線管から放出されるＣｕＫα放射線を用い、４０ｋＶ、４０ｍＡで作動させて行った。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折放射線はＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。θ〜２θ連続的スキャンを、３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で、２．５°〜４０°２θで用いた。ケイ素標準液を分析し、機器のアライメントをチェックした。データを収集し、ＸＲＤ−６０００ｖ．４．１ソフトウェアを用いて分析した。
【００３１】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＷ３０４０回折計で、Ｏｐｔｉｘ長高精度焦点管（４５ｋＶ、４０ｍＡ）によって生じたＣｕＫα放射線を用いて、高分解能ＸＲＰＤ解析も行った。楕円状に段階付けされた（graded）多層膜鏡を用いて３μｍフィルムの間に挟んだ検体を通過したＸ線の焦点を合わせ、透過幾何学を分析し、回転させ、配向統計（orientation statistics）を最適化した。ビームストップおよびヘリウムパージを用い、空気散乱バックグラウンドを最小化した；入射および回折ビームのためにソーラー（Soller）スリット（発散スリット、０．５°；散乱スリット０．２５°）を用い、軸方向の発散を最小化した。検体から２４０ｍｍの位置のスキャン位置感受性Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、スキャン範囲１．０１°〜３９°２θにわたって、スキャン速度１．２°／分（ステップサイズ０．０１７°２θ）で回折パターンを収集した。ケイ素標準液を分析し、機器のアライメントをチェックした。データを収集し、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯデータコレクターｖ．２．２ｂソフトウェアを用いて分析した。Ｍａｔｃｈ  ｖ．２．４．０ソフトウェア（ＳＳＣＩ）を用いて、エザチオスタット塩酸塩一水和物ＸＲＰＤパターンの指数付けおよびポウリー（Pawley）精密化を行い、ＣｈｅｋＣｅｌｌ  ｖ．１１／０１／０４を用いて検証した。ＤＡＳＨ  ｖ．３．１ソフトウェア（ケンブリッジ結晶学データセンター）を用いて、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）ＸＲＰＤパターンの指数付けおよびポウリー（Pawley）精密化を行った。
【００３２】
Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＨＴＫ  １２００高温ステージを備えた島津製作所製ＸＲＤ−６０００回折計で、可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）解析を行った。サンプルをセラミックホルダー内に充填し、２．５°〜４０°２θを３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で分析した。各ＸＲＰＤスキャンの間、温度を一定に維持した。バニリンおよびスルファピリジン標準品を用いて温度校正を行った。ケイ素標準液を分析し、機器のアライメントをチェックした；データを収集し、ＸＲＤ−６０００  ｖ．４．１ソフトウェアを用いて分析した。
【００３３】
基準物質としてのインジウムを用いて校正したティー・エイ・インスツルメント（TA Instruments）製のＱ１００または２９２０示差走査熱量計で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を行った。クリンプしていない（uncrimped）蓋を有する標準的なアルミニウムのＤＳＣ皿（pan）にサンプルを設置し、重量を正確に記録した。サンプルセルを２５℃で平衡化し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２５０℃まで加熱した。ＤＳＣデータの可変性はサンプル調製によって、特に加熱速度によって影響を受ける。
【００３４】
室温でＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００分光計（ラーモア周波数：１３Ｃ＝１００．５４２ＭＨｚ、１Ｈ＝３９９．８００ＭＨｚ）を用いて、固体状態ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）解析を行った。サンプルを４ｍｍのペンシル型ジルコニアローターに充填し、１２ｋＨｚで、マジック角で回転させた。収集時間の間、１Ｈパルス幅２．２μｓ（９０°）、傾斜振幅交差分極接触時間２ｍｓ、収集時間３０ｍｓ、スキャン間の５秒遅延、２７００データポイントを有するスペクトル幅４５ＫＨｚ、および２００個の同時付加（co-added）スキャンを用いて、位相変調ＳＰＩＮＡＬ−６４高出力１Ｈデカップリングでスペクトルを取得した。３２７６８ポイントでＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ６．１Ｃソフトウェアを用いて自由誘導減衰（ＦＩＤ）を処理し、指数関数的線広がり因子（exponential line broadening factor）１０Ｈｚでシグナル・ノイズ比を改善した。ＶＮＭＲ線形予測アルゴリズムを用いてＦＩＤの最初の３つのデータポイントを後方予測し（back predicted）、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素共鳴１７６．５ｐｐｍを外部基準とした。この実験におけるＳＳ−ＮＭＲピークの可変性は、±０．２ｐｐｍであると考えられる。
【００３５】
メトラー・トレドＤＬ３９カール・フィッシャー滴定装置で、水分測定のためのカール・フィッシャー分析を行った。約１０〜１５ｍｇのサンプルを、およそ１００ｍＬのハイドラナール（Hydranal（登録商標））−クーロマット（Coulomat）ＡＤ試薬を含有するＫＦ滴定容器に設置し、６０秒混合して確実に溶解させた。次いで、電気化学的酸化によってヨウ素を生じる発生電極を用いて、溶解したサンプルを滴定した。
【００３６】
エバー・グロ（Ever-Glo）中／遠赤外線源、臭化カリウムビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えたサーモ・ニコレット・マグナ（Thermo Nicolet Magna（登録商標））５６０フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計と連結したティー・エイ・インスツルメント（TA Instruments）製のモデル２０５０熱重量（ＴＧ）アナライザーで、熱重量（ＴＧ−IＲ）分析を行った。９０ｍＬ／分（パージ）および１０ｍＬ／分（バランス）のヘリウム流下で機器を作動させた。サンプルをプラチナ製サンプル皿に設置し、ＴＧ炉に挿入し、機器によって正確に秤量し、周囲温度から２０℃／分の速度で加熱した。最初にＴＧ機器を起動し、すぐにＦＴ−ＩＲ機器を起動させた。ＩＲスペクトルを１２．８６秒毎に収集した；各ＩＲスペクトルはスペクトル分解能４ｃｍ−１で収集された３２個の同時付加（co-added）スキャンを表す。実験の開始前にバックグラウンドスキャンを収集した。ポリスチレンを用いて波長校正を行った。ＴＧ校正標準品は、ニッケルとアルメル（Alumel（商標））であった。
【００３７】
ライカＤＭ  ＬＰ顕微鏡にマウントしたリンカム社（Linkam）製のＦＴＩＲ６００ホットステージで、ホットステージ顕微鏡（Hot stage microscopy）解析を行った。交差偏光子およびラムダ補償器を備えた２０×対物レンズ（objective）を用いてサンプルを観察した。次いでサンプル上にカバーガラスを設置した。ステージが加熱するにしたがって、各サンプルを視覚的に観察した。スポット・ソフトウェア（SPOT Software）ｖ．３．５．８を備えたスポット・インサイト（SPOT Insight（商標））カラーデジタルカメラを用いて画像を撮った。ＵＳＰ融点標準品を用いてホットステージを校正した。
【００３８】
用語「多形転移を起こさない」は、最大約７５％の相対湿度に最大約４０℃で最大約６ヶ月間さらされ、ＸＲＰＤまたはＨＰＬＣまたは別の同等に精度が高い技術によって分析した場合に、観察可能な結晶形の多形転移を起こさないことを指す。
【００３９】
「乾燥剤」は、適度にしっかりと密封された容器内にて、その局所的近傍の乾燥状態を誘発または維持する物質を指す。乾燥剤は、水を吸収もしくは吸着することができ、またはその２つの組み合わせによって作用することができる。乾燥剤は他の原理、例えば水分子の化学結合によって作用してもよい。生成物を分解しうる過剰な湿度を除去するために、事前に包装された乾燥剤が用いられてよい。乾燥剤の非限定的例は、シリカゲル、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、モンモリロナイト粘土、およびモレキュラーシーブを含む。
【００４０】
「室温」は、（２２±５）℃を指す。
【００４１】
「保存すること」または「保存」は、結晶性エザチオスタット塩酸塩を保存することを指す。好ましい実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩は、約１０％以下、より好ましくは約５％以下、さらに好ましくは約３％以下、または最も好ましくは約１％以下の非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形が別の化合物への転移を起こしている非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形またはＤ形を含む組成物を含む。
【００４２】
本発明の方法
錠剤製剤
以下で製造されるエザチオスタット塩酸塩錠剤は、好ましくは５００ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含有する変形カプセル型（modified capsule shaped）の、コーティングされた錠剤である。
【００４３】
（明細書および特許請求の範囲における重量および重量パーセンテージは無水エザチオスタット塩酸塩に基づいているが）錠剤に用いられるエザチオスタット塩酸塩は水和物形態または結晶性無水形であってよい。
【００４４】
エザチオスタット塩酸塩の結晶性無水形は、水和物形態エザチオスタット塩酸塩を温度約１２５℃以上（必要な温度は水和の初期レベルに依存する：エザチオスタット塩酸塩１分子あたりおよそ５分子の水を含有する多水和物についての約１３０℃から、エザチオスタット塩酸塩一水和物についての約１５３℃）に加熱することによって得ることができ、または水和物形態エザチオスタット塩酸塩をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中、周囲温度で、またはヘキサン中、高温、例えば６０℃でスラリーにすることによって得ることができる。エザチオスタット塩酸塩がその合成の終わりに結晶化した場合、結晶性無水エザチオスタット塩酸塩は、水和物形態エザチオスタット塩酸塩の粗生成物をその重量の約５．６倍のエタノールに溶解し、約６５°〜７０℃まで加熱し、濾過し、少量（例えば初期エザチオスタット塩酸塩の約２重量％）の結晶性無水エザチオスタット塩酸塩でシーディングし、約４０℃まで冷却し、エザチオスタット塩酸塩の約１３．５倍の重量の酢酸エチルを加え、約２０°〜２５℃まで徐々に冷却し、次いで−５°〜０℃まで徐々に冷却し、次いで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥することによって得ることができる。この結晶性無水形は融点約１６６℃を有し、おおよその単位格子寸法ａ＝６４．２±０．２Å、ｂ＝１８．３±０．１Å、ｃ＝５．１±０．１Åを有する斜方晶系の空間群（Ｐ２１２１２またはＰ２１２１２１）によって特徴付けられる。
【００４５】
各錠剤は、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウムを含有し、ヒプロメロースとポリエチレングリコール４００の混合物（オパドライ・クリアー（Opadry（登録商標） Clear）とも呼ばれる）で任意にコーティングされた製剤の中にエザチオスタット塩酸塩を含有する。造粒およびコーティングの間に用いられる精製水は、処理の間に除去される。エザチオスタット塩酸塩錠剤の定量的組成は、表１に提供している。
【表１】
2013528213.tif 000003
【００４６】
エザチオスタット塩酸塩錠剤中の不活性成分およびそれら成分のグレードは、表２に列挙している。それぞれの成分についての理論的根拠も提供している。顆粒内賦形剤については、マンニトールは希釈剤として機能し、クロスカルメロースナトリウムは崩壊剤として機能し、ヒプロメロースは結合剤として機能し、精製水は造粒液として機能する。顆粒外賦形剤は、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムおよび滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング剤は、ヒプロメロースおよびポリエチレングリコール４００からなる。これら２つの混合賦形剤は、オパドライ・クリアー（Opadry（登録商標） Clear）と呼ばれる製品として用いられる。
【００４７】
不活性成分は、ＵＳＰおよび国民医薬品集（ＮＦ）に従った現在の公定書研究論文要件（compendial monograph requirements）に従っており、下記表２に提供されている。
【表２】
2013528213.tif 000004
【００４８】
エザチオスタット塩酸塩錠剤は、エザチオスタット塩酸塩と顆粒内賦形剤を乾式混合し、水を加え、顆粒を湿式ふるい分けすることによって製造される。次いで、流動層乾燥機内で顆粒を乾燥し、乾燥した顆粒剤を製粉する。乾燥し、製粉した顆粒剤を、Ｖブレンダー内で顆粒外賦形剤と混合する。混合後、錠剤に圧縮し、オパドライ・クリアー（Opadry（登録商標） Clear）溶液でフィルムコーティングする。錠剤についての全般的な製造工程は、実施例２で議論している。
【００４９】
白色の高密度ポリプロピレン（ＨＤＰＥ）ボトル内にエザチオスタット塩酸塩錠剤を充填し、白色のＨＤＰＥ製の外蓋およびポリプロピレン（ＰＰ）製の内蓋を誘導シール（induction seal）にかぶせる。各ボトルは、５００ｍｇ含量（500 mg strength）について５０個の錠剤または１５０個の錠剤のいずれかを含有する。シリカゲル乾燥剤を含有する小型キャニスターを錠剤ボトルに設置し、水分を減少させ、安定性（有効期間）を改善する。
【００５０】
エザチオスタット塩酸塩錠剤は、２℃〜３０℃で保存することができる。本発明の錠剤は、乾燥剤と共に２５℃で６０％の相対湿度にて保存された場合、少なくとも４８ヶ月の有効期間を有する。そのように製造された場合、本発明の錠剤はとりわけ適切なサイズを含む医薬的使用に適切であり、許容される硬度、溶解および有効期間を有する。
【００５１】
１つの実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、該錠剤がフィルムコーティングをさらに含む錠剤を提供する。
【００５２】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、該錠剤が約５００ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、錠剤は好ましくは約７５０ｍｇ、より好ましくは約１ｇｍ、さらに好ましくは約１．２５ｇｍのエザチオスタット塩酸塩を含む。
【００５３】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、該錠剤が乾燥剤と共に容器内に保存される錠剤を提供する。
【００５４】
結晶性非溶媒和物（Ansolvate）
ヒトを治療するために用いられる場合、エザチオスタット塩酸塩のような結晶性治療薬は、その多形および化学的安定性、溶解度、ならびに他の物理化学的性質を長期間、様々な薬剤の製造バッチの間で保持していることが重要である。物理化学的性質が時間と共に、およびバッチの間で変動すると、治療的有効量の投与が問題となり、有毒な副作用もしくは効果のない治療をもたらし得、特に特定の多形が使用前に分解する場合、低活性、不活性、または有毒な化合物をもたらしうる。それゆえ、安定で、再現性よく製造され、かつ治療薬としてのその使用に好ましい物理化学的性質を有する結晶性薬剤の形態を選択することが重要である。
【００５５】
エザチオスタット塩、特に塩酸塩が、本明細書でＤ形と呼ばれる結晶性非溶媒和物（ansolvate）として形成されうることが発見された。驚くべきことに、この非溶媒和物（ansolvate）は、溶媒和物結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦと比較して優れた安定性および他の物理化学的性質を示す。したがって、１つの態様では、本発明は、結晶性エザチオスタット非溶媒和物（ansolvate）塩、特に塩酸塩（結晶形Ｄ）を含む錠剤を提供する。１つの実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は多形転移を起こさない。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、示差走査熱量測定によって測定した場合の（１７７±２）℃での吸熱ピークによって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、示差走査熱量測定によって測定した場合の（１７７±２）℃での吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、（２．７±０．２）°２θでのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、（６．３±０．２）°２θでのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、図３または図４と実質的に同様のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、図５と実質的に同様の固体状態１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。別の実施態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる。
【００５６】
１つの実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含む錠剤を提供する。さらなる実施態様では、該錠剤は約１００ｍｇ〜約１２５０ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含有する。
【００５７】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、顆粒内賦形剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの１つ以上から選択される錠剤を提供する。さらなる実施態様では、顆粒内賦形剤はマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースの混合物を含む。別の実施態様では、顆粒内賦形剤は錠剤の約１７〜約２１重量パーセントを構成する。別の実施態様では、顆粒内賦形剤は錠剤の約１９〜約２０重量パーセントを構成する。
【００５８】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、顆粒内賦形剤がマンニトールを含み、かつマンニトールの量が錠剤の約１３〜約１５重量パーセントの範囲にある錠剤を提供する。
【００５９】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、顆粒内賦形剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、かつクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約１．５〜約３．５重量パーセントの範囲にある錠剤を提供する。
【００６０】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、顆粒内賦形剤がヒプロメロースを含み、かつヒプロメロースの量が錠剤の約２〜約４重量パーセントの範囲にある錠剤を提供する。
【００６１】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、錠剤がマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒプロメロースを含む（comprises of）顆粒内賦形剤を含み、顆粒内賦形剤混合物に用いられるマンニトールの量が錠剤の約１３．５〜約１４．５重量パーセントであり、顆粒内賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約２〜約３重量パーセントであり、かつ顆粒内賦形剤混合物に用いられるヒプロメロースの量が錠剤の約２．５〜約３．５重量パーセントである錠剤を提供する。
【００６２】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、顆粒外賦形剤がクロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含む錠剤を提供する。さらなる実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量は錠剤の約１．５〜約３．５重量パーセントである。別の実施態様では、顆粒外賦形剤混合物に用いられるステアリン酸マグネシウムの量は錠剤の約０．５〜約１．５重量パーセントである。
【００６３】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤、および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、顆粒外賦形剤がクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの１つ以上から選択され、顆粒外賦形剤混合物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの量が錠剤の約２〜約３重量パーセントであり、かつステアリン酸マグネシウムの量が錠剤の約１重量パーセントである錠剤を提供する。
【００６４】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、該錠剤がフィルムコーティングをさらに含む錠剤を提供する。
【００６５】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、該錠剤が約５００ｍｇのエザチオスタット塩酸塩を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、錠剤は好ましくは約７５０ｍｇ、より好ましくは約１ｇｍ、さらに好ましくは約１．２５ｇｍのエザチオスタット塩酸塩を含む。
【００６６】
別の実施態様では、本発明はエザチオスタット塩酸塩、顆粒内賦形剤および顆粒外賦形剤を含む医薬的に許容される錠剤であって、エザチオスタット塩酸塩が錠剤の約７５〜約８２重量パーセントを構成し、かつエザチオスタット塩酸塩が結晶形Ｄを含み、該錠剤が乾燥剤と共に容器内に保存される錠剤を提供する。
【００６７】
その１つの方法的実施態様では、本発明は固体結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を製造する方法を提供する。
【００６８】
その別の方法的実施態様では、本発明は、Ｄ形の形態がその有効期間にわたって、実際、長期間にわたって安定であり続けるように結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）を保存する方法を提供する。この方法の１つの態様では、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は無水環境にある（例えば、無水環境を維持するための乾燥剤または真空条件を用いることによって）。
【００６９】
非溶媒和物（Ansolvate）Ｄ形の同定
以前から知られていたエザチオスタット塩酸塩一水和物Ａ形から始めて、エザチオスタット塩酸塩の固形スクリーンを行った。熱力学的および動力学的結晶化技術の両方を用いた。結晶化の試みから固体サンプルを収集した時点で、複屈折および形態について顕微鏡下でそれらを調べた。固体サンプルは、上記したものを含む様々な技術によって特徴付けた。下記のように、多数の異なる結晶化技術を用いた。
【００７０】
高速蒸発：様々な溶媒で溶液を調製し、分割量添加間で超音波処理し、溶解を補助した。目視観測によって判断して混合物が完全に溶解した時点で、０．２μｍのナイロンフィルターを通して溶液を濾過した。濾過した溶液を室温で開口したバイアルにて蒸発させ、形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【００７１】
低速蒸発：上記高速蒸発技術と同様に溶液を調製し、室温で、濾過した溶液をピンホールで穿孔処理したアルミホイルで覆ったバイアルにて蒸発させた。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【００７２】
低速冷却：高温で様々な溶媒にて飽和溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過し、まだ温かい間に開口したバイアルに入れた。バイアルを覆い、ゆっくりと室温まで冷却し、固体の存在または非存在に注目した。固体が存在していない場合、または固体の量がＸＲＰＤ解析には少なすぎると判断された場合、バイアルを冷蔵庫に一晩設置した。再度、固体の存在または非存在に注目し、存在しなければ、バイアルを冷凍庫に一晩設置した。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【００７３】
急速冷却：様々な溶媒または溶媒系にて高温で飽和溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過し、まだ温かい間に開口したバイアルに入れた。バイアルを覆い、冷凍庫に直接入れた。固体の存在または非存在に注目した。形成された固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【００７４】
逆溶媒結晶化（Antisolvent crystallization）：様々な溶媒にて高温で溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過した。室温以下の温度で、適切な逆溶媒（anti-solvent）に濾過した溶液を加えることによって固体形成を誘発した。得られた固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【００７５】
スラリー化：不溶解固体が存在するような特定の溶媒に十分な固体を加えることによってスラリーを調製した。次いで、密封したバイアル内にて選択温度で混合物を攪拌した。一定時間後、固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【００７６】
ストレス実験：測定期間の間、異なる温度および／または相対湿度（ＲＨ）環境下で固体にストレスを与えた。飽和塩溶液を含有する密封したチャンバー内にサンプルを設置することによって、特定のＲＨ値が達成された。ストレス環境の除去直後に、ＸＲＰＤによってサンプルを分析した。
【００７７】
Ａ形であると同定された出発物質に加えて、５つの付加的な固形を同定した。５つの付加的な形態のうち、Ｄ形の１つのみが、非溶媒和構造、すなわち結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）を有することが確認された。他の４つの形態は、水和物、他の溶媒和物、または不安定形態のいずれかであると決定された。
【００７８】
非溶媒和物（Ansolvate）Ｄ形およびその特性
１つの実施態様では、本発明は結晶性エザチオスタット塩非溶媒和物（ansolvate）、特に塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）（結晶形Ｄ）を提供する。別の実施態様では、本発明は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）を含む組成物を提供する。好ましくは、結晶形Ｄはエザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を実質的に含まない。エザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を「実質的に含まない」とは、Ｄ形結晶がヒト投与に適切となる程度までエザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を排除している結晶形Ｄを指す。１つの実施態様では、結晶形Ｄは最大約５％、より好ましくは約３％、さらに好ましくは約１％の１つ以上のエザチオスタット塩酸塩の溶媒和多形を含有する。本明細書で用いられている溶媒和物は、水和物形態も含む。
【００７９】
一つには、非溶媒和物（ansolvate）の驚くべき安定性のために、および４０℃、７５％ＲＨの条件下、乾燥剤なしで６ヶ月間保存された場合でさえ、溶媒和物形態への変換に対するその耐性のために、そのように高い多形純度を有する非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を達成することが可能である。下記表５を参照のこと。対照的に、溶媒和物Ｅ形は錠剤製造の間、ほとんど全てＢ形結晶のみに変換し、次いで４０℃、７５％ＲＨの条件下、乾燥剤なしで保存すると、３ヶ月以内にＢ形と非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の混合物に変換する。下記表６を参照のこと。溶媒和物Ａ形は多形的にも不安定であり、製造の間、Ａ形とＤ形の混合物に変換する。下記表７を参照のこと。
【００８０】
非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は多形的に安定であるのみならず、多形Ａ、Ｂ、およびＥと比較して、化学的分解に対してもより安定であった。下記表５〜７のタイトル「全不純物」の列を参照のこと。錠剤製造の間にＥ形から得られた多形Ｂは、最も不安定であり、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の２倍を超える分解速度で分解した。乾燥剤の存在下で保存されると、Ｄ形の安定性はさらに高まった。それゆえ、別の実施態様では、本発明は、乾燥剤の存在下、温度約２５℃に最大約６ヶ月間さらされた場合、不純物の実質的な形成を示さない結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を提供する。本明細書で用いられている「乾燥剤の存在下で」は、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形と共に閉じられた容器内に設置される乾燥剤を指す。閉じられた容器は、周囲からの空気が閉じられた容器に入ることができないように密封されていてよい（必ずしも必要ではないが）。
【００８１】
本明細書で用いられている「不純物」は、ＴＬＫ２３６、限定されるものではないがＡ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｅ形、またはＦ形を含むエザチオスタット塩酸塩の別の多形、およびＨＰＬＣによって同定されうるエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）以外のいずれかの他の化合物の１つ以上を指す。ＴＬＫ２３６は、フェニルグリシン部分がエステル化されたままであるエザチオスタットの部分的加水分解に由来するモノエステルである。「不純物の実質的な形成を示さない」は、最大約１．５％、またはより好ましくは最大約１％の不純物のみを形成することを指す。
【００８２】
結晶形Ｄは、さらに別の観点から望ましい、すなわち、驚くべきことに、スクリーニングで同定された他の非溶媒和物（ansolvate）形態はなく、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は保存または取扱いの際に別の非溶媒和物（ansolvate）多形に変換することができない。そして、上記のように、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、溶媒和物形態、例えばＡ、Ｂ、またはＥへの変換に対して安定である。
【００８３】
別の態様では、本発明は結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を乾燥剤の存在下で保存することを含む、保存する方法を提供する。１つの実施態様では、乾燥剤は非晶質ケイ酸塩である。別の実施態様では、乾燥剤はソーブ・イット（Sorb-It）シリカゲルである。１つの実施態様では、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、最大３ヶ月間、最大６ヶ月間、最大９ヶ月間、最大１年間、最大１．５年間、最大２年間、最大３年間、または最大４年間保存される。別の実施態様では、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、最大温度約５℃で保存される。別の実施態様では、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、最大温度約２５℃で保存される。別の実施態様では、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、最大温度約４０℃で保存される。
【００８４】
さらに、錠剤の一部として、胃液の簡便なモデルである０．１モルのＨＣｌ内で測定した場合、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、多形Ｅ（錠剤化の際にＢ形に変換する）または多形Ｂより高い水溶解速度を示した。理論に束縛されるものではないが、より高い溶解速度はより高い胃液中の活性薬剤の量に関係し、次いで活性薬剤のより高いバイオアベイラビリティに関係する。高いバイオアベイラビリティは望ましく、例えば限定されるものではないが、経口投与された薬剤、例えばエザチオスタット塩酸塩について、薬物曝露の患者間の可変性を減少させるために望ましい。それゆえ、治療上の使用について、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形はＢ形またはＥ形よりも有利であると期待される。１つの実施態様では、本発明は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、または約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を示す結晶形Ｄを含む組成物を提供する。水溶解度は、限定されるものではないが、水、０．９％ＮａＣｌ水溶液、５％注射用デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、およびｐＨ約５未満を有する一般的な水溶液を含む様々な水性溶媒中で測定することができる。該溶媒は、適切な緩衝液および他の塩を含んでよい。
【００８５】
非溶媒和物（Ansolvate）Ｄ形の製造
別の態様では、本発明は、本明細書で提供されている固体結晶性非溶媒和物（ansolvate）を製造する方法を提供する。１つの実施態様では、該方法は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中にて、室温でエザチオスタット塩酸塩をスラリーにすることを含む。別の実施態様では、該方法は、ヘキサン中にて、約６０℃でエザチオスタット塩酸塩をスラリーにすることを含む。別の実施態様では、該方法は、エザチオスタット塩酸塩一水和物Ａ形を、温度約１５５℃以上から最大で分解温度未満、好ましくは約１８０℃以下で、一水和物が非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形に変換するのに十分な期間加熱することを含む。本開示に基づいて、該転移は、例えば、ＤＳＣ結果をモニターすることによって、当業者によって容易に行うことができる。
【００８６】
さらに別の態様では、エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、水和物形態のエザチオスタット塩酸塩の粗生成物をその重量の約５．６倍のエタノールにて溶解し、約（６５〜７０）℃まで加熱し、濾過し、少量（例えば初期エザチオスタット塩酸塩の約２重量％）のエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）でシーディングし、約４０℃まで冷却し、エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の約１３．５倍の重量の酢酸エチルを加え、徐々に約（２０〜２５）℃まで冷却し、次いで（−５〜０）℃まで冷却し、次いで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥することによっても得られる。
【００８７】
エザチオスタット塩酸塩の結晶形の特徴付け
結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、その化学的組成、すなわちエザチオスタット塩酸塩の存在および水または他の結晶化溶媒の非存在、ならびに物質の結晶性（非晶質の対語としての結晶性の物質のＸＲＰＤパターン特性の存在）によって特徴付けられる。さらに簡便にＤＳＣ、ＸＲＰＤ、およびＳＳ−ＮＭＲなどの方法によって特徴付けられてよい。他の方法によって特徴付けられてもよい。これらは、水が全く発見されず、または少量のみが発見されるはずである−一水和物などの水和物から予想されうるよりも有意に少ない−水分測定（典型的にはカール・フィッシャー分析によって）についての解析；および、重量減少が全く見られず、または少しのみが見られるであろう−結晶化溶媒の減少によって予想されうるよりも有意に少ない−ＴＧまたはＴＧ−ＩＲ解析を含む。
【００８８】
ＤＳＣによると、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、（１７７±２）℃での吸熱ピークによって特徴付けられるが、これは結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の融解に対応する。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）がエザチオスタット塩酸塩の他の形態を含まない場合、ＤＳＣパターンは、（１７７±２）℃での吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如によっても特徴付けられるであろう；しかし、エザチオスタット塩酸塩一水和物などの微量な他の形態の存在が、より低い温度での微小な熱イベントの存在をもたらすであろう。本明細書で用いられている「熱イベントの実質的欠如」は、融解および再結晶化に関係する吸熱および発熱を指す。
【００８９】
１つの実施態様では、本発明は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定した場合の（１７７±２）℃での吸熱ピークによって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、示差走査熱量測定によって測定した場合の（１７７±２）℃での吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如によって特徴付けられる、結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。Ａ形、Ｄ形、およびＥ形のＤＳＣ比較をグラフで示している図６を参照すると、結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形について、（１７７±２）℃での吸熱ピーク以下の温度での熱イベントの実質的欠如を示している。
【００９０】
ＸＲＰＤでは、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）は、軸方向の長さ約１８．２８Åおよび６４．２３Åならびに夾角９０°を有する長方形平面状（２次元）単位格子を有するドミナント・ゾーン（dominant zone）；ならびに平面状格子がｐ２ｇｇ対称を有することを示す系統的消滅によって特徴付けられる。２つの３次元空間群のみが、観察されたドミナント・ゾーン（dominant zone）格子およびキラル分子の単一ジアステレオマーの規則正しいパッキングと一致している：これらは斜方晶系の空間群（Ｐ２１２１２またはＰ２１２１２１）であり、おおよその単位格子寸法ａ＝６４．２３Å、ｂ＝１８．２８Å、ｃ＝短軸（Ｐ２１２１２）、またはａ＝短軸、ｂ＝１８．２８Å、ｃ＝６４．２３Å（Ｐ２１２１２１）を有する。ここで留意すべきは、Ｐ２１２１２についてはａ軸およびｂ軸の順列が許容でき、Ｐ２１２１２１については全３軸の順列が許容できる。ドミナント・ゾーン（dominant zone）と関係しない最も低角度の特徴は１７．５°２θ付近であり、短軸が約５．１Åであることを示している（ベストマッチ指数付け解法は約５．０８Åと一致しているが、１７°２θ以上には不十分なピーク分解能しかなく、短軸の長さおよび空間群を断定的に決定することができない）。下記実施例でさらに議論しているように、ＸＲＰＤパターンはこの単位格子のピーク特性を示すであろう。
【００９１】
別の実施態様では、本発明は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、（２．７±０．２）°２θでのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を提供する。別の実施態様では、本発明は、（６．３±０．２）°２θでのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θ（それぞれ±０．２°２θ）から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。
【００９２】
別の実施態様では、本発明は、図３または図４と実質的に同様のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα放射線）によって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。別の実施態様では、本発明は、図５と実質的に同様の固体状態１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる結晶性非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を含む錠剤を提供する。
【００９３】
エザチオスタットの治療上の使用方法は米国仮特許出願第６１／３５２，３７１号、第６１／３５２，３７３号、および第６１／３５２，３７４号に開示されている（そのそれぞれは２０１０年６月７日に出願されており、その内容はそれらの全体において参照することによって本明細書で援用される。
【００９４】
本発明の範囲から逸脱することなく、物質および方法の両方について、上記例の多くの修正がなされてよいことは、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【００９５】
以下の実施例は、エザチオスタット塩酸塩を含む錠剤の製造、ならびにエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の製造、特徴付け、および性質を記載している。特に述べられていない限り、全ての温度はセルシウス度（℃）で示しており、以下の略語は以下の定義を有している：
2013528213.tif 000005
【００９６】
実施例１．エザチオスタット塩酸塩の製剤
エザチオスタット塩酸塩を含む２つの異なる製剤を、エザチオスタット塩酸塩を賦形剤混合物１および２のそれぞれと３．３：１比で混合することによって調製した。具体的には、製剤１は、７５ｍｇの賦形剤混合物１を２５０ｍｇのエザチオスタット塩酸塩と混合することによって製造し、一方、製剤２は、７５ｍｇの賦形剤混合物２を２５０ｍｇのエザチオスタット塩酸塩と混合することによって製造した。表３は、賦形剤混合物１および２に用いられた異なる成分を提供している。
【表３】
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【００９７】
実施例２．エザチオスタット塩酸塩を含む錠剤を製造するための全般的工程
エザチオスタット塩酸塩、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースの必要量を分注し、必要に応じて製粉した。次いで、混合物を高剪断造粒機内で乾燥混合した。適当な量の精製水を加え、次いで混合物を顆粒化した。顆粒を湿式ふるい分けし、流動層乾燥機内で乾燥した。乾燥した顆粒剤を製粉し、次いで顆粒をＶブレンダー内で適当な量のクロスカルメロースナトリウムと混合した。次いで、混合物をＶブレンダー内でステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を錠剤に圧縮し、オパドライ・クリアー（Opadry（登録商標） Clear）溶液でコーティングした。コーティングされた錠剤をボトル内に分注し、誘導シール（induction seal）を適用し、ボトルに蓋をし、ラベルをつけた。表４は、錠剤の４つの異なるロットについての様々なパラメーターを示している。
【表４】
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【００９８】
実施例３．スラリーにすることによるエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（Ansolvate）の製造
エザチオスタット塩酸塩一水和物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに室温で過剰に加え、不溶解固体が存在するようにした。次いで、密封したバイアル内にて室温で４日間混合物を攪拌し、次いで、固体を吸引濾過によって単離した。固体のＸＲＰＤ解析は、単離された固体がエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）であることを証明した。
【００９９】
エザチオスタット塩酸塩一水和物をヘキサンに６０℃で過剰に加え、不溶解固体が存在するようにした。次いで、密封したバイアル内にて６０℃で４日間混合物を攪拌し、次いで、固体を吸引濾過によって単離した。固体のＸＲＰＤ解析は、単離された固体がエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）であることを証明した。
【０１００】
実施例４．加熱による結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（Ansolvate）の製造
上記段落で議論しているように、結晶性エザチオスタット塩酸塩一水和物のＤＳＣは図１のパターンを示した。ホットステージ顕微鏡（Hot stage microscopy）は、初期融解、次いで再結晶化を１５３℃で示し、最終融解を１６６℃で示した。ＶＴ−ＸＲＰＤでは、ＸＲＰＤパターンは、加熱の間には２８℃、９０℃、および１６０℃で得られ、以前に加熱した物質の冷却後には２８℃で得られるが、加熱の間には２８℃および９０℃でエザチオスタット塩酸塩一水和物の存在を示し、以前に加熱した物質の冷却後には１６０℃および２８℃で結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の存在を示した。これは、およそ１５３／１５６℃での転移はエザチオスタット塩酸塩一水和物Ａ形から結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形への変換であり、約１７７℃（ホットステージ顕微鏡（hot stage microscopy）における１６６℃）での最終ＤＳＣ吸熱ピークは結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の融解によるものであることを裏付けた。これは、ＴＧ−ＩＲ物質のＸＲＰＤによってさらに裏付けられ、約１６０℃まで加熱する前後の両方で、室温で得られたＸＲＰＤパターンが加熱前の物質がＡ形であり、加熱後の物質がＤ形非溶媒和物（ansolvate）であることを示した。再結晶化によって製造された結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）のＤＳＣは図２のパターンを示し、約１７７℃での吸熱ピークと、それに続く約（２０５〜２１５）℃での広い吸熱のみを示した。したがって、上記の条件下で測定した場合の約１７７℃、例えば（１７７±２）℃でのＤＳＣ吸熱ピークの存在は、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の特性であると考えられ、これ以下の温度での熱イベントの実質的欠如は、エザチオスタット塩酸塩の他の形態の非存在を示すものであると考えられる。
【０１０１】
実施例５．結晶化による結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（Ansolvate）の製造
６１．５Ｋｇのエザチオスタット塩酸塩の粗生成物を室温で反応器に加え、次いで３９９リットル（Ｌ）のエタノールを加え、この混合物を６８℃まで加熱し、エザチオスタット塩酸塩を完全に溶解し、濾過し、次いで６５℃まで冷却させ、透明性および結晶化の非存在をチェックした。約１．３Ｋｇのエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形を９Ｌの酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液の約半分をエタノール溶液に加えた。混合物を６３℃まで冷却し、懸濁液の２番目の半分量を混合物に加えた。生じた混合物を４５℃まで徐々に冷却し、９２８Ｌの酢酸エチルを加え、混合物を２６℃まで冷却し、その温度付近で約５時間維持し、次いで−２℃まで冷却した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）を含有する混合物を濾過し、残渣を６５Ｌの冷却（０〜５℃）酢酸エチルで２回洗浄した。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）を３０℃で４８時間乾燥し、次いで室温まで冷却し、ふるいにかけた。ＤＳＣおよびＸＲＰＤによる物質の分析により、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）とのその同一性が確認され、カール・フィッシャー分析は含水量０．１％を示した。
【０１０２】
Ｄ形のＸＲＰＤは、図３のパターンを示した。Ｄ形の高分解能ＸＲＰＤは、図４のパターンを示した。主要ピークは、２．７°、５．０°、５．５°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１０．１°、１１．０°、１２．０°、１２．７°、１３．３°、１３．８°、１４．８°、１５．１°、１５．６°、１６．１°、１６．６°、１７．３°、１７．５°、１７．８°、１８．０°、１８．４°、１８．７°、１９．０°、１９．５°、２０．０°、２０．５°、２１．３°、２１．７°、２２．１°、２２．３°、２３．０°、２３．２°、２３．５°、２３．８°、２４．４°、２４．９°、２５．４°、２５．７°、２６．４°、２６．７°、２７．２°、２７．６°、２７．８°、２８．０°、および２９．３°２θにある。ここで列挙した約１５°２θ未満でのこれらのピークは、互いに十分な分離を示しており、より低い分解能でさえ容易に識別可能である。低角度ピーク、例えば２．７°、６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θでのピークは、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の特徴付けに特に有用であり；これらのピークの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つが用いられてよい。特に、２．７°および７．３°２θでのピーク、特に２．７°２θでのピークが、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の特性であると考えられうる。
【０１０３】
結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）のＳＳ−ＮＭＲ解析は図５のパターンを示したが、これはエザチオスタット塩酸塩一水和物のパターンと明確に区別することができる。
【０１０４】
要約すると、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形は、化学的組成、すなわちエザチオスタット塩酸塩の存在および水または他の結晶化溶媒の非存在、ならびに物質の結晶性（非晶質の対語としての結晶性の物質のＸＲＰＤパターン特性の存在）によって特徴付けられる。さらに、（１７７±２）℃のみでのＤＳＣ吸熱ピークの存在、または１つ以上の低角度ＸＲＰＤピークの存在（特に２．７°２θでのピークが単独で、または１５°２θ以下の１つ以上のもう１つのピークと共に、例えば６．３°、７．３°、８．２°、８．４°、９．６°、１１．０°、および１２．７°２θでのピーク、特に７．３°２θなどでのピークならびに任意に１つ以上の他の列挙したピークと共に）が、好ましくはさらにエザチオスタット塩酸塩一水和物またはエザチオスタット塩酸塩の他の形態を示すピークの非存在下で、結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の特性であると考えられる。結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物（ansolvate）の特性であるとさらに考えられるのは、上記の条件下で測定した場合の、図３または図４と実質的に同一のＸＲＰＤパターンである。
【０１０５】
実施例６．乾燥剤の非存在下でのＤ形非溶媒和物（Ansolvate）の多形安定性および物理化学的安定性
この実施例は、溶媒和物Ａ形、Ｂ形、およびＥ形と比較した非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の優れた安定性および溶解度を示す。Ａ形、Ｄ形、およびＥ形の錠剤は製造され、４０℃／７５％ＲＨで、乾燥剤なしで最大６ヶ月間保存され、初期に、ならびに３および６ヶ月間隔で錠剤の様々な性質を決定した。上記の通り、Ｅ形は錠剤化の間に簡単にＢ形に変換する。結果は下表に示している。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０１０６】
実施例７．乾燥剤の存在下でのＤ形非溶媒和物（Ansolvate）の多形安定性および物理化学的安定性
この実施例で示すように、乾燥剤の存在下で保存すると、非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の安定性はさらに改善された。非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の錠剤を、乾燥剤（ソーブ・イット・キャニスター（Sorb-It Cannister）、１グラム）と共に、および乾燥剤なしで包装した。誘導シール（induction seal）上にねじ口を有する円形で白色の１５００ｍＬボトルに、５０個の錠剤を包装した。ＨＰＬＣによって不純物をアッセイした。乾燥剤と共に２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月間保存した場合、全不純物の増加は観察されなかった。乾燥剤と共に４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間保存した場合、全不純物は０．３％のみ増加した。乾燥剤なしで４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間保存した場合、全不純物はさらに１．１％増加した。下記表に示したように、乾燥剤の存在は非溶媒和物（ansolvate）Ｄ形の安定性をさらに増加させたと思われる。初期の試験および乾燥剤と共に２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月保存した後の試験で１つのバッチに由来する多形Ｄを含有する錠剤の溶解速度は仕様以下（＜７０％）であったが、後のバッチは必要な仕様を満たした。
【表８】
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【０１０７】
本発明は特定の実施態様および実施例と共に記載されているが、当業者にとっては、その技術およびこの開示を考慮して、具体的に開示されている物質および方法の均等物も本発明に適用可能であろうこと、および該均等物が以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されていることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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