(57)【要約】  本発明は、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの新規な調製方法、およびこの方法で生じる中間体、５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、および５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの調製方法であって、
【化１】
2013525324.tif 000012
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキルであり、Ｘは、フッ素もしくは塩素であり、
次に示す段階を含む方法：
（１）塩素化剤の存在下で、式（ＩＩ）の１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル
【化２】
2013525324.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上述したものと同じ意味であり、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐Ｃ１‐１２アルキル基である。）を塩素化して、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述したものと同じ意味である。）を得；
（２ａ−ｉ）式（ＩＶ）のフッ素化剤（式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、もしくはＡｌｋ４Ｎ＋であり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ４アルキルである。）の存在下で、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルをフッ素化して、式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを得；
（２ａ−ｉｉ）式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを加水分解して、式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得；
（２ａ−ｉｉｉ）次いで、ハロゲン化して、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライド（式中、Ｘは、フッ素または塩素である。）を得るか；
【化３】
2013525324.tif 000014
または、
（２ｂ−ｉ）式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを加水分解して、式（ＶＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得；
（２ｂ−ｉｉ）次いで、式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をハロゲン化して、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドを得て、
【化４】
2013525324.tif 000015
（２ｂ−ｉｉｉ）式（ＩＶ）のフッ素化剤（式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、もしくはＡｌｋ４Ｎ＋であり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ４アルキルである。）の存在下で、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドをフッ素化して、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリド（式中、Ｘはフッ素である。）を得る。
【化５】
2013525324.tif 000016
【請求項２】
フッ素化段階（２ａ）または（２ｂ−ｉｉ）が、相間移動触媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
相間移動触媒が、第四アンモニウム、ホスホニウム化合物、またはアミドホスホニウム塩から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
相間移動触媒が、テトラメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、（トリス（ジエチルアミノ）（ジメチルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、トリス（ジメチルアミノ）（ジヘキシルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、トリス（ジエチルアミノ）（ジヘキシルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、ヘキサアルキルグアニジニウム塩、または６から１７の鎖長ｒおよび５００ｇ／ｍｏｌの平均モル質量を有するポリエチレングリコールジメチルエーテルから選択されることを特徴とする、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルが、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルであることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項６】
５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル。
【請求項７】
５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの新規な調製方法、およびこの方法で生じる中間体、５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、および５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルに関する。
【背景技術】
【０００２】
５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドは、植物保護剤（例えば、公報未発行の欧州特許出願第０９３５６０３８号、およびＷＯ２００７／０８７９０６を参照のこと。）の合成における重要な中間体である。
【０００３】
ＷＯ１９９２／０１２９７０に既に記載されているように、塩素化剤とカルボン酸の反応によって、ピラゾールカルボニルクロリドは通常調製される。この方法の１つの長所の根拠は、内在するカルボン酸が容易に利用可能であり、このため、工業規模で利用可能であるということである。対応する置換されたカルボン酸が容易に利用可能ではないので、この条件は、置換されたピラゾールカルボニルクロリドの調製で提供されない。別の方法は、公報未発行の欧州特許出願第０９１７６４２６号に記載されており、多段階の合成によって、ピラゾリルカルバルデヒド（ｐｙｒａｚｏｌｙｌｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）から開始する酸塩化物を生じる。
【０００４】
フッ素と塩素との交換方法（Ｈａｌｅｘ法）は、５−クロロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（例えば、ＷＯ２００７／０３１２１２、およびＥＰ−Ａ０７７６８８９を参照のこと。）において特に知られている。これに関連して、酸塩化物は酸フッ化物に変換され、さらにこれによって、フッ素化が促進される。しかしながら、活性化基が酸塩化物（ＣＯＣｌ）または酸フッ化物（ＣＯＦ）の代わりにアルデヒド（ＣＨＯ）である場合、フッ化カリウムとの反応は、非常に低い収率しかもたらさない。例えば、５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドは、１，３−ジメチル−５−クロロピラゾール−４−カルバルデヒドとフッ化カリウムの反応によって、２４％の収率で得られるにすぎない（ＥＰ−Ａ０７７６８８９）。また、不十分な収率について考えられる原因は、ピラゾールアルデヒド（ｐｙｒａｚｏｌｅａｌｄｈｙｄｅ）の熱安定性の低さである（ＥＰ−Ａ１３６４９４６を参照のこと。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願第０９３５６０３８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０８７９０６号
【特許文献３】国際公開第９２／０１２９７０号
【特許文献４】欧州特許出願第０９１７６４２６号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／０３１２１２号
【特許文献６】欧州特許出願公開第０７７６８８９号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第１３６４９４６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明は、先行技術に記載されている不都合を示さない、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの調製経路を利用可能にすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、次に示す式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの調製方法によって今般達成されている：
【０００８】
【化１】
2013525324.tif 000002
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキルであり、Ｘは、フッ素もしくは塩素であり、
次に示す段階を含む：
（１）塩素化剤の存在下で、式（ＩＩ）の１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル
【０００９】
【化２】
2013525324.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上述したものと同じ意味であり、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐Ｃ１‐１２アルキル基である。）を塩素化して、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述したものと同じ意味である。）を得；
（２ａ−ｉ）式（ＩＶ）のフッ素化剤（式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、もしくはＡｌｋ４Ｎ＋であり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ４アルキルである。）の存在下で、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルをフッ素化して、式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを得；
（２ａ−ｉｉ）式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを加水分解して、式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得；
（２ａ−ｉｉｉ）次いで、ハロゲン化して、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライド（式中、Ｘは、フッ素または塩素である。）を得るか；
【００１０】
【化３】
2013525324.tif 000004
または、
（２ｂ−ｉ）式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを加水分解して、式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得；
（２ｂ−ｉｉ）次いで、ハロゲン化して、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドを得て、
【００１１】
【化４】
2013525324.tif 000005
（２ｂ−ｉｉｉ）式（ＩＶ）のフッ素化剤（式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、もしくはＡｌｋ４Ｎ＋であり、ＡｌｋはＣ１−Ｃ４アルキルである。）の存在下で、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドをフッ素化して、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリド（式中、Ｘはフッ素である。）を得る。
【００１２】
【化５】
2013525324.tif 000006
金属フッ化物による５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルのフッ素化が成功するか否かについては、予測することができない。従って、金属フッ化物による５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートのフッ素化が、選択的に高い収率の新規な５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを生じることは、驚くべきものであると考えられる。
【００１３】
本発明の方法は、次のスキーム（Ｉ）によって説明することができる：
【００１４】
【化６】
2013525324.tif 000007
【００１５】
本発明の方法を行う際の出発物質として使用される、１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルは、一般に、式（ＩＩ）によって定義される。この式（ＩＩ）中のＲ１およびとＲ３の基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルが好ましく、メチル、エチル、またはｎ−プロピルが特に好ましい。Ｒ２基は、Ｃ１−Ｃ５フルオロアルキルであり、これは、過フッ素化までの少なくとも１個のフッ素原子に置換される。フルオロアルキルが過フッ素化されない場合、塩素および臭素等の付加的なハロゲン原子（好ましくは塩素）は、付加的な置換基として存在し得る。Ｒ２は、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ２Ｆ５、またはＣ３Ｆ７が好ましく、ＣＦ２ＨおよびＣＦ３が特に好ましい。出発物質としては、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＩＩ−１）を使用するのが非常に好ましい。Ｘ基は、フッ素および塩素から選択されるハロゲン原子である。
【００１６】
式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの調製が、式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から開始して行われる場合、ハロゲン化段階（２ａ−ｉｉｉ）の終了によって、対応する塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）またはフッ化物（Ｘ＝Ｆ）のいずれかを生じ、これは、ハロゲン化剤の選択に依存する。
【００１７】
式（ＩＶ）のフッ素化剤の存在下における、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドのフッ素化による、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドの本発明による別の調製では、Ｘ＝Ｆの式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドのみが得られる。しかしながら、これらはその後、例えば、ＳｉＣｌ４との適切なハロゲン交換反応によって、対応する塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）に変換することができる。
【００１８】
式（ＩＩ）の１−アルキル−３−ポリフルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルは、周知であるか、または周知の方法（ＷＯ２００５／２３６９０、ＷＯ２００８／０２２７７７）によって調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
段階１：塩素化段階
式（ＩＩ）の１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを塩素化して、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを得ることは、塩素化剤の存在下で、本発明によって行われる。適切な塩素化剤は、特許請求の範囲を網羅することなく、例えば、Ｃｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＳＯＣｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、またはこれらの混合物である。塩素化剤としては、Ｃｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、またはこれらの混合物を使用するのが好ましい。ＳＯ２Ｃｌ２が特に好ましい。式（ＩＩ）の１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル（ａｌｋｙｌ  １−ａｌｋｙｌ−３−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｏｘｙｌａｔｅ）、および塩素化剤は、１：１０から１：１、好ましくは１：５から１：２のモル比で使用される。
【００２０】
塩素化は、−１０から１５０℃、好ましくは２０から１００℃の温度で通常行われ、標準圧力または超過圧力下で行うことができる。
【００２１】
塩素化がガス相で行われる場合、場合により、例えば、窒素、二酸化炭素、または貴ガス等の不活性希釈ガスの存在下で行うことができる。
【００２２】
塩素化は、希釈せずに、または一般的な反応条件下で不活性である希釈剤の存在下で行うことができる。希釈剤としては、例えば、モノもしくはポリ塩化脂肪族もしくは芳香族炭化水素、またはこれらの混合物を使用してもよい。適切な希釈剤の一例は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、クロロトルエン、クロロベンゾトリフルオリド、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素である。好ましい希釈剤は、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、４−クロロ−トリフルオロメチルベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、またはこれらの混合物である。クロロベンゼンが特に好ましく使用される。
【００２３】
段階（２ａ−ｉｉｉ）および段階（２ｂ−ｉｉ）：酸ハロゲン化物の生成
式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドへの変換、または、式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、Ｘ＝Ｃｌの式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドの変換は、塩素化剤の存在下で、本発明によって行われる。適切な塩素化剤は、特許請求の範囲を網羅することなく、例えば、ＳＯＣｌ２、ＣＯＣｌ２、ジホスゲン、トリホスゲン、ＰＯＣｌ３、ＣｌＣＯ−ＣＯＣｌ、またはこれらの混合物である。塩素化剤としては、ＳＯＣｌ２、ＣＯＣｌ２、ＣｌＣＯ−ＣＯＣｌ、またはこれらの混合物を使用するのが好ましい。ＳＯＣｌ２およびＣＯＣｌ２が特に好ましい。式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、または式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および塩素化剤は、１：５から１：１、好ましくは１：２から１：１．０５のモル比で使用される。
【００２４】
塩素化は、希釈せずに、または一般的な反応条件下で不活性である希釈剤の存在下で行うことができる。希釈剤としては、例えば、モノもしくはポリ塩化脂肪族もしくは芳香族炭化水素、またはこれらの混合物を使用してもよい。適切な希釈剤の一例は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、クロロトルエン、クロロベンゾトリフルオリド、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素である。好ましい希釈剤は、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、４−クロロ−トリフルオロメチルベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、またはこれらの混合物である。クロロベンゼンが特に好ましく使用される。
【００２５】
式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドへの変換、または、式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、Ｘ＝Ｆの式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドの変換は、フッ素化剤の存在下で、本発明によって行われる。適切なフッ素化剤は、特許請求の範囲を網羅することなく、例えば、ＳＦ４、ＤＡＳＴ、デオキソフルオル、ＴＦＥＤＭＡ（ＨＣＦ２−ＣＦ２ＮＭｅ２）、またはジフルオロホスゲンである。フッ素化剤としては、ＤＡＳＴまたはＴＦＥＤＭＡ（ＨＣＦ２ＣＦ２ＮＭｅ２）を使用するのが好ましい。ＴＦＥＤＭＡが特に好ましい。式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、または式（ＶＩａ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸およびフッ素化剤は、１：２から１：１、好ましくは１：２から１：１．５のモル比で使用される。
【００２６】
フッ素化は、希釈せずに、または一般的な反応条件下で不活性である希釈剤の存在下で行うことができる。希釈剤としては、例えば、モノもしくはポリ塩化脂肪族もしくは芳香族炭化水素、またはこれらの混合物を使用してもよい。適切な希釈剤の一例は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、クロロトルエン、クロロベンゾトリフルオリド、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素である。好ましい希釈剤は、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物である。クロロベンゼンおよびジクロロメタンが、特に好ましく使用される。
【００２７】
段階（２ａ−ｉ）または段階（２ｂ−ｉｉｉ）：フッ素化
段階（２ａ−ｉ）によって、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルをフッ素化して、式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキルを得ることは、式（ＩＶ）のフッ素化剤の存在下で、本発明によって行われる。
【００２８】
本発明による方法の別の実施形態は、段階（２ｂ−ｉｉｉ）として、上述のスキームＩで表され、式（ＩＶ）のフッ素化剤の存在下で、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドを最終的に反応させ、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドを得る。
【００２９】
Ｍ＋Ｆ−（ＩＶ）
式（ＩＶ）において、Ｍ＋は、アルカリ金属陽イオン、またはアンモニウム陽イオンであり、好ましくは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ａｌｋ４Ｎ＋（ＡｌｋはＣ１−Ｃ４アルキルである。）、またはこれらの混合物である。フッ素化剤としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、またはこれらの混合物が、特に好ましく使用される。
【００３０】
フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムは、合成用の周知の化学物質であり、市販されている。
【００３１】
反応温度は、本発明によってフッ素化段階を行う際に、比較的広い範囲内で変化させることができる。一般に、操作は、１２０℃から２００℃、好ましくは１１０℃から１８０℃の温度で行われる。
【００３２】
反応時間は、出発物質の反応性に依存し、１０時間以内であり、完全な変換によって、さらに早く反応を終了させることができる。反応時間は、３から５時間が好ましい。
【００３３】
本発明の方法を行う際に、式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル中、または式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライド中の交換可能な塩素（ｃｈｏｒｉｎｅ）原子当たり、０．８から１．８モル、好ましくは１から１．５モルの式（ＩＶ）のフッ素化剤が一般に使用される。
【００３４】
反応は、希釈せずに、または溶媒の存在下で行うことができる。適切な溶媒は、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルイミダゾリノン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、もしくはシクロヘキサノン等のケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、もしくはイソブチロニトリル等のニトリル、またはヘキサメチルホスホルアミドである。スルホラン、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、またはＮＭＰが、特に好ましく使用される。
【００３５】
フッ素化は、相間移動触媒の添加によって促進することができる。
【００３６】
第四アンモニウム、ホスホニウム化合物、またはアミドホスホニウム（ａｍｉｄｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）塩は、本発明によって方法を行う際に、相間移動触媒として特に適切である。一例として、テトラメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、トリス（ジエチルアミノ）（ジメチルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、トリス（ジメチルアミノ）（ジヘキシルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、トリス（ジエチルアミノ）（ジヘキシルアミノ）ホスホニウムクロリドもしくはブロミド、ヘキサアルキルグアニジニウム塩、または６から１７の鎖長ｒおよび５００ｇ／ｍｏｌの平均モル質量を有するポリエチレングリコールジメチルエーテル等の化合物を挙げることができる。
【００３７】
本発明による方法の別の実施形態は、段階（２ｂ−ｉｉｉ）として、上述のスキームＩで表され、式（ＩＶ）のフッ素化剤の存在下で、式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドを最終的に反応させ、式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルハライドを得る。この場合、ハロゲン化段階（２ｂ−ｉｉ）は、塩素化（Ｘ＝Ｃｌ）が好ましく、これから得られた式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドは、式（ＩＶ）のフッ素化剤の存在下で、Ｘ＝Ｆの式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドに変換される。
【００３８】
式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル、および式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は共に、植物保護剤の合成において重要な中間体である（例えば、欧州特許出願第０９３５６０３８．７号、およびＷＯ２００７／０８７９０６を参照のこと。）。
【００３９】
段階（２ｂ−ｉ）または段階（２ａ−ｉｉ）：加水分解
式（ＩＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アルキル、または式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを加水分解し、ならびに、式（ＶＩｂ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、または式（ＶＩａ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を調製し、その後、塩素化して、Ｘ＝Ｃｌの式（ＶＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドを得ること、または式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドを得ることは、ＷＯ２００５／１２３６９０に記載されているとおりに行われる。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、上述の段階は、生成した中間体の一時的な単離をすることなく行うことができる。
【００４１】
本発明の付加的な主題は、該方法で生成した中間体、５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＩＩＩ−１）と５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｖ−１）であり、これらは、本発明の方法によって、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの反応を経る。
【００４２】
式（Ｉ）の５−フルオロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドの本発明による調製を、次に示す実施例で説明し、上述の説明をさらに例示する。しかしながら、実施例は、限定する方法で解釈されない。
【実施例】
【００４３】
調製例
［実施例１］
５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＩＩＩ−１）
【００４４】
【化７】
2013525324.tif 000008
２０．２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル、および４０ｍｌのＳＯ２Ｃｌ２を、アルゴン下に供し、この混合物を６０℃に加熱し、８時間この温度で撹拌する。この混合物を酢酸エチルによって希釈後、水で洗浄し、真空下で溶媒を除去し、２１ｇの生成物を９４％のＨＰＬＣ純度で得る。Ｍ．ｐ．３７−３９℃。
【００４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１（１Н，ｔ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４６】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝−１１４．９（２Ｆ，ｔ）ｐｐｍ。
【００４７】
［実施例２］
５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【００４８】
【化８】
2013525324.tif 000009
９．６３ｇ（１６６ｍｍｏｌ）のスプレー乾燥したフッ化カリウム、２３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＩＩ−Ｉ）、および１５０ｍｌのスルホランを、急速に撹拌しながら、１９０℃に加熱する。この反応を、８時間後に終了させる（ＧＣのモニタリング）。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水を５００ｍｌの全容積になるように加え、反応混合物を２×１５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させる。９３％の純度の２０ｇの生成物を得る。茶色の固形物の形態の５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを、さらなる精製をせずに、さらに反応させる。
【００４９】
［実施例３］
５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（Ｉ−１）
【００５０】
【化９】
2013525324.tif 000010
１００ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌの１０％ＮａＯＨ中２２．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの溶液を、３時間ＡＴで撹拌する。水相を分離し、ＨＣｌによってｐＨ５に調整する。クロロベンゼンによって生成物を抽出し、有機相を共沸乾燥した後、２３．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を溶液に加え、この混合物を、８０℃で２時間加熱する。反応混合物を蒸発させた後、２０．１ｇの生成物を、９８％の純度（ＧＣ）で、油として得る。
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝６．８８（１Н，ｔ）、３．７（３Н，ｓ）ｐｐｍ。
【００５２】
［実施例４］
５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリド
【００５３】
【化１０】
2013525324.tif 000011
１４．２ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のスプレー乾燥したフッ化カリウム、２２．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド、および４０ｍｌのスルホランを、急速に撹拌しながら、１５５℃に加熱する。この反応を、８時間後に終了させる（ＧＣのモニタリング）。１００℃で真空下（１ｍｂａｒ）におけるカラムを介して反応混合物から直接蒸留することによって、およそ２０から３０％のスルホランを依然として含む、２８ｇの生成物を得る。Ｖｉｇｒｅｕｘカラムによる第２の蒸留によって、油の形態の１５．６８ｇの生成物（８０％の収率）を得る。
【００５４】
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １９６。
【国際調査報告】
2013525324.tif 000017
2013525324.tif 000018
2013525324.tif 000019
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