(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）で表されるＮ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドおよび式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表される中間体スルホンアミドを調製するための新規な合成を提供する：
2013540141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）：
【化１】
2013540141.tif 000052
式中、
Ｒ１は、Ａ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＨｅｔおよびＡｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＡｒおよびＨｅｔからなる群から選択され、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式の、または二環式の芳香族炭素環式環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＲ６Ａ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡｒもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子ならびに／またはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択された１つの基を有する単環式の、または二環式の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＲ６Ａ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ＨｅｔもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝状または直鎖状アルキルであり、ここで１個または２個以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＯＲ６またはＮＲ’Ｒ’’によって置き換えられていてもよく、かつここで１個または２個以上、好ましくは１〜７個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ６もしくはＳによって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、あるいは３〜７個の環のＣ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケンまたはシクロアルキルアルキレンを示し、ここでシクロアルキレンは、任意にＯＲ６、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＯＲ６から選択された１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ６は、ＨまたはＡである、
で表される化合物の調製方法であって、
ステップａ）２，３−ジクロロキノキサリンを式（ＩＩＩ）で表される化合物と、極性の非プロトン性溶媒中でアルカリ金属水酸化物の存在下で反応させて、
【化２】
2013540141.tif 000053
式（ＩＩ）または（ＩＩ’）：
【化３】
2013540141.tif 000054
で表される化合物を得ること、
および、
ステップｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を式ＮＨ２Ｒ２で表されるアミンと反応させること
を含む、前記方法。
【請求項２】
極性の非プロトン性溶媒がＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびＤＭＳＯから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカリ金属水酸化物がＬｉＯＨおよびＫＯＨから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）をピリジン塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ピリジン塩基がピリジン、メチルピリジンおよび２，６−ジ−メチルピリジンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ピリジン塩基がルチジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）を極性溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
極性溶媒がＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはアルコールから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される化合物が以下の群：
【表１】
2013540141.tif 000055
【表２】
2013540141.tif 000056
【表３】
2013540141.tif 000057
【表４】
2013540141.tif 000058
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ’）で表される化合物が
【化４】
2013540141.tif 000059
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物が以下の群：
【表５】
2013540141.tif 000060
【表６】
2013540141.tif 000061
【表７】
2013540141.tif 000062
【表８】
2013540141.tif 000063
【表９】
2013540141.tif 000064
【表１０】
2013540141.tif 000065
【表１１】
2013540141.tif 000066
【表１２】
2013540141.tif 000067
【表１３】
2013540141.tif 000068
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は、一般式（Ｉ）で表されるＮ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドおよび式（ＩＩ）で表されるその中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドを調製するための新規な合成を提供する。式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、特に薬物の合成における有用な構成要素である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）で表されるＮ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドならびに式（ＩＩ）および（ＩＩ’）で表されるそれらの中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドを調製するための新規な合成に関し：
【化１】
2013540141.tif 000003
Ｒ１は、Ａ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＨｅｔおよびＡｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＡｒおよびＨｅｔからなる群から選択され、
【０００３】
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式の、または二環式の芳香族炭素環式環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＲ６Ａ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡｒもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００４】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子ならびに／またはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択された１つの基を有する単環式の、または二環式の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し、それは、非置換であるかまたはＨａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、パーフルオロアルキル、Ａ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＲ６Ａ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ＨｅｔもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００５】
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝状または直鎖状アルキルであり、ここで１個または２個以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＯＲ６またはＮＲ’Ｒ’’によって置き換えられていてもよく、かつここで１個または２個以上、好ましくは１〜７個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＲ６もしくはＳによって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていてもよく、あるいは３〜７個の環のＣ原子を有するシクロアルキル、シクロアルケンまたはシクロアルキルアルキレンを示し、ここでシクロアルキレンは、任意にＯＲ６、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＯＲ６から選択された１〜３個の基によって置換されており；
【０００６】
Ｒ’、Ｒ’’は、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａである。
【０００７】
当該方法は、商業的に入手できるかまたは容易に得られる出発化合物を使用する。
【背景技術】
【０００８】
発明の背景
Ｎ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミド（Ｉ）を調製するための合成アプローチは、周知である。従来技術からの例には、２，３−ジクロロ−キノキサリン（商業的に入手できるかまたは商業的に入手できる出発化合物から容易に得られる、スキーム１）を式（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基であるスルホンアミドと反応させて、中間体（ＩＩ）を得ること（スキーム１、ステップ１）が報告されている。第２のステップにおいて、式（ＩＩ）で表される中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミド（Ｉ）に、式（ＩＶ）で表され、式中Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール基であるアミンとの反応によって変換する（スキーム１、ステップ２）。
【０００９】
スキーム１
【化２】
2013540141.tif 000004
【００１０】
いくつかの文献には、２，３−ジクロロ−キノキサリンの式（ＩＩＩ）で表されるスルホンアミドとの、式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドへの、塩基としての炭酸塩（例えばＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下での、極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＡ中での変換が引用されている（参考文献１〜９）、スキーム２。
【００１１】
スキーム２
【化３】
2013540141.tif 000005
【００１２】
例えば、特許出願（WO 2007023186 A1、参考文献２）には、２，３−ジクロロ−キノキサリンの、式（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１がフェニル基である化合物、すなわちフェニルスルホンアミドとの、ＤＭＡ中の炭酸カリウムと一緒の、１３５℃での反応（収率８０％）が記載されている。同一の化合物は、S. V. Litvinenko et al.（参考文献７）によって、ＤＭＦ中の炭酸カリウムを還流で使用して調製された。
【００１３】
式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１がジクロロフェニルである化合物の合成のためのさらなる例を、WO 2005021513 A1（参考文献４、例１０、ステップａ、ｐ２７）中に見出すことができる。この例において、炭酸セシウムを、変換のための塩基として使用する。
【００１４】
スキーム３
【化４】
2013540141.tif 000006
【００１５】
式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドの生成のために、文献中に見出された上記の方法には、炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの使用が記載された。これらの条件は、完了のために長い反応時間またはより高い温度を必要とし得る。さらに、これらの反応条件によって、除去するのが困難であるかまたは費用を要する所望されない副産物または不純物の生成が生じ得る。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の合成のための新規な方法であって、スキーム１中のステップＩが、炭酸塩の塩基としての使用を必要とせず、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化リチウムの塩基としての使用を必要とする、前記方法を提供する。アルカリ金属水酸化物の使用によって、純度プロファイルおよび収率が改善される。さらに、アルカリ金属水酸化物の使用によって、同様の反応時間をより低い温度で有するかまたは減少した反応時間を有することが可能になる。
【００１７】
式（ＩＩ）で表される化合物の式（Ｉ）で表される化合物への変換にある第２のステップ（スキーム１）は、文献（参考文献１、２、８、９）中に報告されている。これらの報告には、しばしば極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯもしくはＥｔＯＨ、または、あるいはまた非プロトン系無極性溶媒、例えばトルエンもしくはキシレン中での高い温度での反応が開示された。代替の条件は、酢酸のＤＭＡ中での使用である。
【００１８】
例えば、特許出願WO 2007023186 A1（参考文献２）には、４−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドの３，５−ジメトキシアニリン（ＩＶ）との、１００℃で終夜加熱したＥｔＯＨ中での反応（５０％収率）が記載された（スキーム４）。
【００１９】
スキーム４
【化５】
2013540141.tif 000007
【００２０】
WO 2008127594（参考文献８、例３７３、ｐ４３４）には、式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１がフェニルである化合物の４−フルオロアニリンとの、ＤＭＡ中、１２０℃で、２５分間の、マイクロ波照射下での反応（６２％収率）が記載された（スキーム５）。
【００２１】
スキーム５
【化６】
2013540141.tif 000008
【００２２】
WO 2008127594（参考文献８、例１４、ｐ３７９）にはまた、式中Ｒ１が３ニトロ−フェニルであるＮ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミド（ＩＩ）の３，５−ジメトキシ−アニリンとの、キシレン中、１５０℃での反応（７０％収率）が記載された（スキーム６）。
【００２３】
スキーム６
【化７】
2013540141.tif 000009
【００２４】
式（Ｉ）で表されるＮ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドの生成において、文献中に見出された上記の方法は、塩基を有しないかまたは酢酸を有する様々な溶媒中での式ＮＨ２Ｒ２で表されるアミンの加熱を含む。これらの条件は、完了のために長い反応時間またはより高い温度を必要とし得る。さらに、これらの反応条件によっては、除去するのが困難であるかまたは費用を要する所望されない副産物または不純物の生成が生じ得る。
【００２５】
本発明は、ピリジン塩基、好ましくは２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）の使用を必要とする新規な方法を提供する。この塩基の使用によって、改善された純度プロファイルおよび／または改善された収率がもたらされた。また、これらの条件によって、同様の反応時間をより低い温度で有するかまたは減少した反応時間を有することが可能になる。
【発明の概要】
【００２６】
発明の説明
本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）で表されるＮ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミド、ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩ’）で表されるそれらの中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドの調製のための改善された条件を提供する。
【００２７】
特に、本発明は、アルカリ金属水酸化物を塩基として使用し、純度プロファイル、収率を改善し、かつ他の塩基、例えば炭酸塩の使用と比較してより低い温度での優れた収率および変換を達成することを可能にするか、または同一の温度で、しかしより短い反応時間において優れた収率および変換を達成することを可能にする、第１のステップについての新規な方法（スキーム７）を提供する。好ましい条件は、水酸化リチウムを塩基として使用するものである。
【００２８】
スキーム７
【化８】
2013540141.tif 000010
【００２９】
さらに、本発明は、ピリジン塩基、好ましくは２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）を使用し、純度プロファイル、収率を改善し、かつ文献に記載された条件と比較してより低い温度での優れた収率および変換を達成することを可能にするか、または同一の温度で、しかしより短い反応時間において優れた収率および変換を達成することを可能にする、第２のステップについての新規な方法（スキーム６）を提供する。
【００３０】
合成の第１のステップにおいて使用するアルカリ金属水酸化物塩基を、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨから選択する。
【００３１】
非プロトン性溶媒は、プロトンまたは「Ｈ原子」を、それに溶解する生成物と交換しない有機溶媒を示す。非プロトン性溶媒は、極性の非プロトン性溶媒および無極性の非プロトン性溶媒を含む。
【００３２】
極性の非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。
【００３３】
化合物、例えば式（ＩＩ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物の粗純度は、精製ステップの前の、粗製の混合物において得られた他の不純物または副産物と比較しての前記化合物の比率を示す。粗純度を、好ましくは一般的に使用されている分析方法、例えばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）、ＧＣ−ＭＳ（質量分析と結合したガスクロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を使用して決定する。これらの方法は、内部基準の使用を含んでも、含まなくてもよい。
【００３４】
Ａｒは、好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有し、以下のもの：
−  Ｈａｌ、
−  任意に１〜３個のＨａｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑＣＨ３または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｑＨによって置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−  任意に１〜３個のＨａｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑＣＨ３または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｑＨによって置換されているＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
【００３５】
−  ＣＦ３、
−  ＯＣＦ３、
−  −ＮＯ２、
−  −ＣＮ、
−  −（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
−  −（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔ、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＡｒ、
−  −（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＨ２）ｎＡｒ、
−  −（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ
によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式の、または二環式の芳香族炭素環式環を示し、
【００３６】
−  ｎは、独立して０、１、２または３、好ましくは０または１である。
−  ｑは、独立して０、１、２または３、好ましくは１または２である。
【００３７】
より好ましくは、Ａｒは、以下の群の１つを示す：
【化９】
2013540141.tif 000011
【００３８】
【化１０】
2013540141.tif 000012
【００３９】
【化１１】
2013540141.tif 000013
【００４０】
【化１２】
2013540141.tif 000014
【００４１】
変数が基中に１回よりも多く存在する場合には、各変数は、独立してその定義において提供した値の１つを示す。
【００４２】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子ならびに／または１つのＣＯ基、好ましくは１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、以下のもの：
−  Ｈａｌ、
−  任意に１〜３個のＨａｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑＣＨ３または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｑＨによって置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−  任意に１〜３個のＨａｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑＣＨ３または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｑＨによって置換されているＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
【００４３】
−  ＣＦ３、
−  ＯＣＦ３、
−  ＮＯ２、
−  ＣＮ、
−  −（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
−  −（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＨｅｔ、
−  −（ＣＨ２）ｎＣＯＡｒ、
−  −（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＨ２）ｎＡｒ、
−  −（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ
によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式の、または融合した二環式の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し、
【００４４】
−  ｎは、独立して０、１、２または３、好ましくは０または１である。
−  ｑは、独立して０、１、２または３、好ましくは１または２である。
【００４５】
Ｈｅｔが融合した二環式基である場合には、環式基の１つが１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子またはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択された基を含むことが、十分である。例として、Ｈｅｔはまた、１〜４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子ならびに／またはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択された１つの基を有する飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環と融合しており、任意にＨｅｔにおいて定義した置換基で置換されている、フェニルまたは飽和の、もしくは不飽和の炭素環式環を含む。
【００４６】
より好ましくは、Ｈｅｔは、以下の基の１つを示す：
【化１３】
2013540141.tif 000015
【００４７】
【化１４】
2013540141.tif 000016
【００４８】
好ましくは、基Ａは、１〜６個のＣ原子を有する分枝状または直鎖状アルキルを示し、ここで１個または２個以上、好ましくは１〜３個のＨ原子は、以下のもの：
−  Ｈａｌ、
−  Ａｒ、
−  Ｈｅｔ、
−  ＯＨ、
−  任意に１〜３個のＨａｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｑＣＨ３または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｑＨによって置換されているＯＣ１〜Ｃ６アルキル、
−  ＣＦ３、
−  ＯＣＦ３、
−  ＮＯ２、
−  ＣＮ
によって置き換えられていてもよく、
かつここで１〜５個、好ましくは１〜３個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳによって置き換えられていてもよい。
【００４９】
本発明の方法は、以下のステップ１および２を含むかまたはそれからなる：
ステップ１：本発明において、式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１が上に定義した通りである中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドは、２，３−ジクロロ−キノキサリン（商業的に入手できるか、または商業的に入手できる出発化合物から容易に入手できる、スキーム１）から、式（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１が上記で定義した通りであるスルホンアミドとの、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨ；好ましくはＬｉＯＨ（無水物または水和形態）と一緒の、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮＭＰ中での、２０℃〜１５０℃の範囲内の温度における、０．５〜４８時間の期間にわたる（スルホンアミド（ＩＩＩ）の性質に依存して）反応によって調製することができる。
好ましくは、当該反応を、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で行う。
【００５０】
ステップ２：次に、式（ＩＩ）で表される中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドを、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１が上記で定義した通りである化合物に、式ＮＨ２Ｒ２で表され、式中Ｒ２が上記で定義した通りであるアミンとの、ピリジン塩基、例えばピリジン、メチルピリジンまたはジメチルピリジン、例えばルチジンを塩基として使用した反応によって変換する。当該反応を、好ましくは極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはアルコール（ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール）中で行う。反応の温度は、２０℃〜１５０℃の範囲内であり、０．５〜４８時間（アミンＮＨ２Ｒ２および中間体（ＩＩ）の性質に依存して）の期間にわたる。
好ましくは、当該反応を、２，６−ジ−メチル−ピリジン（ルチジンまたは２，６−ルチジン）と、アルコール、例えばｎ−ブタノールまたはｎ−プロパノール中で行う。
【００５１】
化合物または中間体の単離した収率は、精製ステップの後に得られたそのような化合物または中間体の収率を指す。精製ステップは、不純物を粗混合物から反応後に、適切であると考えられるあらゆる精製方法を使用して除去することを意図する任意のステップである。精製方法の例は、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留、抽出、吸着、蒸発、遠心分離または分画である。
【００５２】
第１の態様において、本発明のプロセスの第１のステップは、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表される化合物を、５０％より高い、好ましくは７０％より高い、および最も好ましくは８０％より高い単離した収率において、アルカリ金属水酸化物を使用して極性の非プロトン性溶媒中で３０℃〜８０℃の温度で供給する。より好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物を、極性の非プロトン性溶媒を使用して、約５０℃の温度で、１０時間〜２０時間の反応時間において得る。より好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物を、６０％より高い収率において、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＮａＯＨから選択されたアルカリ金属水酸化物、好ましくはＬｉＯＨを使用して、４０℃〜６０℃の温度で、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦから選択された極性の非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＡ中で、１０〜２４時間、好ましくは１５〜２０時間の反応時間において得る。
【００５３】
第２の態様において、本発明のプロセスの第１のステップは、７０％より高い粗純度を有する式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表される化合物を、アルカリ金属水酸化物を使用して、極性の非プロトン性溶媒中で、４０℃〜６０℃の温度で提供する。好ましくは、反応時間は、１０〜２０時間、より好ましくは１５〜１８時間継続する。より好ましくは、本発明のプロセスの第１のステップは、式（ＩＩ）で表される化合物を、８０％より高いかまたはそれと等しい粗純度で、ＬｉＯＨまたはＫＯＨから選択されたアルカリ金属水酸化物を使用して、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＤＭＦから選択された極性の非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＡ中で、４０℃〜６０℃の温度、好ましくは約５０℃で、１５〜２０時間、好ましくは約１６時間の反応時間を伴って提供する。
【００５４】
第３の態様において、本発明のプロセスの第１のステップは、８０％より高い粗純度を有する式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表される化合物を、２４時間より短い時間において、９０℃より低い温度で提供する。
【００５５】
第４の態様において、本発明のプロセスの第１のステップは、７０％より高い粗純度を有する式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表される化合物を、５時間より短い、好ましくは３時間より短い時間において、より好ましくは約１時間において、１００℃より低いかまたはそれと等しい温度で提供する。極性の非プロトン性溶媒を、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰおよびＤＭＳＯから選択し、好ましくはＤＭＡである。アルカリ金属水酸化物を、ＬｉＯＨ、ＫＯＨおよびＮａＯＨから選択し、好ましくはＬｉＯＨである。アルカリ金属水酸化物の量は、好ましくは、２，３−ジクロロキノキサリンに関して１．８〜２．５モル当量、好ましくは約２モル当量である。
【００５６】
第５の態様において、本発明のプロセスの第１のステップは、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表される化合物を、９０℃より低い温度で７０％より高い粗純度において、好ましくは６０℃より低い温度で７０％より高い粗純度において提供する。反応時間は、好ましくは５〜２４時間、より好ましくは１０〜２０時間および尚より好ましくは１５〜１８時間である。溶媒は、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯから選択された非プロトン性溶媒、より好ましくはＤＭＡである。アルカリ金属塩基を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択し、好ましくはＬｉＯＨである。
【００５７】
第６の態様において、アルカリ金属水酸化物を、２，３−ジクロロキノキサリンと比較して０．５〜２．５のモル比において使用する。好ましくは、アルカリ金属水酸化物を、２，３−ジクロロキノキサリンと比較して０．８〜１．５のモル比において、より好ましくは約１．２のモル比において使用する。
【００５８】
第７の態様において、本発明は、本明細書中に記載したプロセスによって得られるかまたは得ることが可能である、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表されるあらゆる化合物に関する。
第８の態様において、本発明は、本明細書中に記載したプロセスのステップａ）によって得られるかまたは得ることが可能である、式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表されるあらゆる化合物に関する。
【００５９】
実験の部
１Ｈ  ＮＭＲを、４００ＭＨｚの分光計上で記録した。化学シフト（δ）を、残留溶媒信号に相対してｐｐｍにおいて報告する（ＤＭＳＯ−ｄ６における１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【００６０】
以下に記載する例において提供するＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳデータは、以下のものを通して出現する：
ＮＭＲ：重水素化溶媒の残留信号を内部基準として使用するBruker DPX-300。
ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2695, column Waters XBridge C8  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを有するＨ２Ｏ）、溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮ）、５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配、８分にわたる、ＰＤＡ水９９６でのＵＶ検出（２３０〜４００ｎｍ）。
【００６１】
ＬＣＭＳ方法：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、流量：２．０ｍＬ／分、カラム：Xbridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）。
ＵＰＬＣ／ＭＳ：Waters Acquity、カラム  Waters Acquity UPLC BEH C18、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（水＋５％ＡＣＮ中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、５％Ｂ〜１００％Ｂの勾配  ３分にわたる、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、陽性および陰性ＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）。
【００６２】
式（ＩＩ）で表されるＮ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドの調製
例ＩＩ−１：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの調製
【化１５】
2013540141.tif 000017
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（８０．９８ｇ；５０２．４ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＡ（９００ｍＬ）に溶解した溶液を含む３Ｌの３つ首丸底フラスコ中で、水酸化リチウム（２２．８６ｇ；９５４．６ｍｍｏｌ；１．９当量）を１部で加え、８分間撹拌した後に、２，３−ジクロロキノキサリン（１００ｇ；５０２．４ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１部で加えた。
【００６３】
反応混合物を、完了（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定して約３％の２，３−ジクロロキノキサリンが残留し、約１〜２％のみの３−クロロキノキサリン−２−オールが副産物として生成した）まで５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物（黄色溶液）を、２℃に冷却し（氷浴）、ＨＣｌ（５０２．４ｍＬ；１Ｎ）を、４０分にわたって滴加し、１５℃より低い温度を保持した。
【００６４】
得られた淡い黄色の微細な懸濁液を、５分間撹拌し（Ｔ＝１３℃）、ガラスフィルターを通して濾過した。得られた黄色オフホワイトのケークを、真空下で２時間吸収して乾燥させ、次に冷水（５℃；５００ｍＬ）で２回洗浄した。得られた白色懸濁液を、１０分間吸収して乾燥させ、真空下で４０℃で一晩乾燥して、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１４９．３２ｇ、収率９１．８％、ＵＰＬＣ／ＭＳによって９７％（ＡＵＣ）；０％の３−クロロキノキサリン−２−オール；３％の２，３−ジクロロキノキサリンおよびＮＭＲによって：２．４％（ｗ／ｗ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、淡い黄色の粉末として）を得た。
【００６５】
例ＩＩ−２：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの調製
【化１６】
2013540141.tif 000018
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１０９．６７ｇ；５０２．４１ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＡ（９００．０ｍｌ）に溶解した溶液を含む３Ｌの３つ首丸底フラスコ中で、水酸化リチウム（２２．８６ｇ；９５４．６ｍｍｏｌ；１．９当量）を１部で加え、８分間撹拌した後に、２，３−ジクロロキノキサリン（１００．０ｇ；５０２．４１ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１部で加えた。
【００６６】
反応混合物を、完了（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定して約４％の２，３−ジクロロキノキサリンが残留し、３％のみの３−クロロキノキサリン−２−オールが副産物として生成した）まで５０℃で１６時間撹拌した。
【００６７】
反応混合物（茶色溶液）を、５℃（氷浴）に冷却し、ＨＣｌ（５０２．４ｍＬ；１Ｎ）を、３５分にわたって滴加し、１７℃より低い温度を保持した。得られたベージュ色の微細な懸濁液を、５分間撹拌し（Ｔ＝１３℃）、ガラスフィルターを通して濾過した。ベージュ色ケークを、真空下で１０分間吸収して乾燥させ、次に冷水（Ｔ＝５℃；Ｖ＝２×５００ｍＬ；２×５Ｖ）で２回洗浄した。得られた白色懸濁液を、週末にわたって吸収して乾燥させ、３０ｍｂａｒの下で４０℃で１６時間乾燥して、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを得た［１６８．４４ｇ、収率８８％、ＵＰＬＣ／ＭＳによって９４％（ＡＵＣ）；１．２５％の３−クロロキノキサリン−２−オール；３．４％の２，３−ジクロロキノキサリンおよびＮＭＲによって：３．６％（ｗ／ｗ）の２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、オフホワイト粉末として。
【００６８】
例ＩＩ−４：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７】
2013540141.tif 000019
４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４．４０ｇ；２５．１２ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＡ（４５．００ｍｌ）に溶解した溶液を含む窒素下での１５０ｍＬフラスコ中で、水酸化リチウム（１．１４ｇ；４７．７３ｍｍｏｌ；１．９当量）を、１部で加え、１０分間撹拌した後に、２，３−ジクロロキノキサリン（５．００ｇ；２５．１２ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１部で加えた。反応混合物を、ＵＰＬＣ／ＭＳによって示された完了まで５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物（黄色溶液）を、５℃に冷却し（氷浴）、ＨＣｌ（２５．１２ｍｌ；１Ｎ）を、ワンポットで加え、得られた懸濁液を、完全な沈殿まで氷浴中で２０分間熟成させた。
【００６９】
次に、懸濁液を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次に得られた固体をＭＴＢＥで洗浄して、過剰における２，３−ジクロロキノキサリンを除去した（２×３０ｍＬ）。追加の作物を、ＭＴＢＥ相中での沈殿によって得た（ヘプタンを濾液に加えて、沈殿を開始し、第２の作物を濾過によって得た）。２種の作物を合わせて、乾燥後に表題生成物を白色粉末として得た（５．５９ｇ；６５．９％）。
【００７０】
ＨＰＬＣ純度：９９．３％（最大プロット）、Ｒｔ：３．７６分；ＵＰＬＣ／ＭＳ：純度：１００％（最大プロット）、Ｒｔ：１．０６分
【００７１】
例ＩＩ−５（水酸化リチウムを塩基として使用して）：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１８】
2013540141.tif 000020
２−クロロベンゼンスルホンアミド（４．８１ｇ；２５．１ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＡ（４５ｍＬ）に溶解した溶液を含むＮ２下での１５０ｍＬフラスコ中で、水酸化リチウム（１．１４ｇ；４７．７ｍｍｏｌ；１．９当量）を、１部で加え、１０分間撹拌した後に、２，３−ジクロロキノキサリン（５．０ｇ；２５．１２ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１部で加えた。反応混合物を、ＵＰＬＣ／ＭＳによって示された完了まで５０℃で２０時間撹拌した。
【００７２】
反応混合物（透明な茶色溶液）を、次に５℃（氷浴）に冷却し、塩酸１Ｎ（２５．１ｍＬ）を、ワンポットで加えた。得られた懸濁液を、完全な沈殿まで２０分間氷浴において熟成させた。次に、懸濁液を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、得られた固体をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で洗浄して、過剰における２，３−ジクロロキノキサリンを除去した。追加の作物を、ＭＴＢＥ相中での沈殿によって得た（ヘプタンを濾液に加えて、沈殿を開始し、第２の作物を濾過によって得た）。２種の作物を合わせて、乾燥後に表題生成物をベージュ色固体として得た（６．２５ｇ；粗収率：７０．２％）。
ＨＰＬＣ純度：９８．９％（最大プロット）、Ｒｔ：３．８６分；ＵＰＬＣ／ＭＳ：純度：１００％（最大プロット）、Ｒｔ：１．０８分
【００７３】
例ＩＩ−５（炭酸カリウムを塩基として使用して）：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１９】
2013540141.tif 000021
２−クロロベンゼンスルホンアミド（０．４８ｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１．０当量）をＤＭＡ（４．５ｍＬ）に溶解した溶液を含むＮ２下での２５ｍＬフラスコ中で、炭酸カリウム（０．６６ｇ；４．７７ｍｍｏｌ；１．９当量）を、１部で加え、１０分間撹拌した後に、２，３−ジクロロキノキサリン（５００ｍｇ；２．５１ｍｍｏｌ；１．０当量）を、１部で加えた。反応混合物を、ＵＰＬＣ／ＭＳによる分析まで５０℃で２２時間撹拌した。反応混合物（黄色溶液）を、次にＵＰＬＣ／ＭＳによる分析まで１００℃で週末にわたって撹拌した。
【００７４】
反応混合物を、次に５℃に冷却し（氷浴）、塩酸１Ｎ（５．０ｍＬ）を、ワンポットで加え、得られた懸濁液を濾過し、水で、次にＭＴＢＥで洗浄して、乾燥後に表題生成物をベージュ色固体として得た（１７３ｍｇ；粗収率：１９．４％）。ＰＬＣ／ＭＳ：純度：１００％（最大プロット）、Ｒｔ：１．０８分
【００７５】
以下のさらなる化合物を、上記の組のプロトコルを使用して、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたはアルカリ金属水酸化物を使用して得ることができる（表１）。
【００７６】
表１。例ＩＩ−３〜例ＩＩ−３０
【表１】
2013540141.tif 000022
【００７７】
【表２】
2013540141.tif 000023
【００７８】
【表３】
2013540141.tif 000024
【００７９】
【表４】
2013540141.tif 000025
【００８０】
好ましい条件は、ＤＭＡ中で約５０℃の温度で水酸化リチウムを使用したものである。より良好な単離した収率は、他の塩基、例えばＫ２ＣＯ３よりも水酸化リチウムを使用して得られた（表２）。
【００８１】
表２：２，３−ジクロロ−キノキサリンの、式（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されたスルホンアミドとの反応についての、ＬｉＯＨまたはＫ２ＣＯ３の塩基としての使用に従う比較の単離した収率。
【表５】
2013540141.tif 000026
【００８２】
さらに、アルカリ金属水酸化物を使用する場合には、粗反応の純度プロファイルは、改善される（表３）。反応の間の副産物または不純物の生成は、他の塩基、例えばＫ２ＣＯ３の使用と比較して、これらの条件において最小化された。
【００８３】
表３に描写した粗反応の純度プロファイルを、以下のＨＰＬＣ方法でのクロマトグラフィー分析によって決定する：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ：流れ−２．０ｍＬ／分。カラム：Waters X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）。
【００８４】
特に、反応の間の不純物または副産物Ｅの生成は、ＬｉＯＨを使用した場合には、他の塩基、例えばＫ２ＣＯ３と比較して最小化される。不純物または副産物Ｅの式（ＩＩ）で表される所望のＮ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドからの除去には、しばしば大がかりな洗浄、結晶または他の精製手順が必要である。
【００８５】
表３。中間体（ＩＩ）を得るための２，３−ジクロロ−キノキサリンの式（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１が上に定義した通りであるスルホンアミドとの反応に従う生成物、反応体および不純物の比率（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定し、％において表現する）の表
【化２０】
2013540141.tif 000027
【００８６】
【表６】
2013540141.tif 000028
【００８７】
【表７】
2013540141.tif 000029
【００８８】
【表８】
2013540141.tif 000030
【００８９】
条件：Ｃ１：ＬｉＯＨ（ＤＭＡ、１６時間  ５０℃）、Ｃ２：ＫＯＨ（ＤＭＡ、１６時間  ５０℃）；Ｃ３：Ｋ２ＣＯ３（ＤＭＳＯ、１６時間  ５０℃）；Ｃ４：Ｋ２ＣＯ３（ＤＭＡ、４８時間  １００℃）
化合物の比率を、ＵＰＬＣ／ＭＳ：Waters Acquity、カラムWaters Acquity UPLC BEH C18、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（水＋５％ＡＣＮ中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、勾配、５％Ｂ〜１００％Ｂ、３分にわたり、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、陽性の、および陰性のＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）によって測定した。
ｂｄｌ：検出限界より低い（ＵＰＬＣ／ＭＳ）
ｎｄ：決定せず。
【００９０】
反応のための塩基の他の例を表４に例示し、それは反応混合物からの改善された純度プロファイル、および同様の、またはより良好な単離した収率に到達するためのより低い反応温度の使用を例示する（表４）。
【００９１】
表４。１当量の２，３−ジクロロキノキサリンＡおよび１または１．０５当量の式（ＩＩＩ）で表される１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドから開始した様々な条件の下の様々な塩基での、例ＩＩ−１の調製について記載した上記のプロトコルに従う粗反応混合物の比較の純度プロファイル（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定した）。
【表９−１】
2013540141.tif 000031
【表９−２】
2013540141.tif 000032
【００９２】
【表１０】
2013540141.tif 000033
【００９３】
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドＩＩ−１の純度を、粗混合物のＵＰＬＣ／ＭＳによって、以下の方法を使用して決定した：Waters Acquity、カラムWaters Acquity UPLC BEH C18、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（水＋５％ＡＣＮ中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、勾配、５％Ｂ〜１００％Ｂ、３分にわたり、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、陽性の、および陰性のＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）。
ｂｄｌ：検出限界より低い（ＵＰＬＣ／ＭＳ）
（１）主な不純物Ｄの生成
（２）極めて低い変換
【００９４】
式（ＩＩ’）で表される化合物の合成を、以下の例によって例示し、ここでＡ’を、Ｂ’と反応させる。表５中の化合物Ａ’、Ｂ’、Ｃ’およびＤ’の粗比率を、上に記載した方法に従って決定した。
【化２１】
2013540141.tif 000034
【００９５】
表５：
【表１１】
2013540141.tif 000035
【００９６】
式（Ｉ）で表されるＮ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドの調製
第２のステップにおいて、式（ＩＩ）で表される中間体Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミド（Ｉ）に、式ＮＨ２Ｒ２で表され、式中Ｒ２が上に定義した通りであるアミンとの、ピリジン塩基、好ましくは２，６−ジメチルピリジン（ルチジン）を有する反応（スキーム１、ステップ２）によって変換する。好ましくは、ピリジン塩基、すなわちルチジンの量は、式（ＩＩ）で表される化合物と比較して０．５〜２モル当量、より好ましくは０．８〜１．２モル当量、より好ましくは約１．１モル当量である。
【００９７】
例Ｉ−１：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２２】
2013540141.tif 000036
２００ｍｇのＮ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド、１８０ｍｇの３−（２−アミノ−４，６−ジメトキシフェノキシ）プロパン−１−オールおよび７２μＬのルチジンを、２ｍＬのプロパノール中に注ぎ、１４０℃でマイクロ波照射（高吸収モード）の下で約３時間、反応の完了まで加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し、採集した生成物を１−プロパノールで洗浄し、次に真空の下で乾燥した。２５１ｍｇのＮ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミドを、明るい黄色の粉末として単離した（８０％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１５．１。
【００９８】
例Ｉ−２：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの調製
【化２３】
2013540141.tif 000037
１−ブタノール（２Ｌ）に懸濁させたＮ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（１００．０ｇ；３０８．９ｍｍｏｌ；１．０当量）および３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（６１．５８ｇ；３３９．８ｍｍｏｌ；１．１当量）を含むＮ２下での４Ｌの３つ首フラスコ中で、２，６−ジメチルピリジン（３９．４４ｍＬ；３３９．８ｍｍｏｌ；１．１当量）を、１部で加えた。
反応混合物を、１２０℃（１２５℃の油浴）でＮ２の下で４２時間、反応の完了まで撹拌した。
【００９９】
温度をＲＴに放冷し、反応混合物を、ガラスフィルターを通して濾過し、得られた黄色のケークを、先ずｎ−ブタノール（２×４００ｍｌ）で２回、次に蒸留水（２×５００ｍＬ）で２回洗浄した。３０分間濾過し、吸収して乾燥させた後、１００％の純度が達成された（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定して）。生成物を、真空の下で３５℃で２日間、重量の変化がもはや観察されなくなるまで乾燥して、Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを得た［１１５．６９ｇ、収率：７９．９％、ＨＰＬＣによって９８％（ＡＵＣ）；ＣＨＮ：［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ］、補正：Ｃ  ５６．４０％、Ｈ  ５．１６％、Ｎ  １７．９４％；観測値：Ｃ  ５６．３０％、Ｈ  ５．１２％、Ｎ  １７．８６％；０．１％  Ｃｌ；＜０．１％  水；ＮＭＲによって０．３％  ｎ−ブタノール］。
【０１００】
上記の反応のための塩基の他の例を、表６に例示し、それはルチジンの使用による改善された純度プロファイルを例示する。
【０１０１】
表６。Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドＢおよび３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールＡから開始した様々な条件の下の様々な塩基での、例Ｉ−２の調製について記載した上記のプロトコルに従う粗反応混合物の比較の純度プロファイル（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定した）。より良好な粗純度（ＵＰＬＣ／ＭＳによって決定して）が、他の塩基、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチル−イミダゾールよりもルチジンを使用して得られた。
【化２４】
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【０１０２】
【表１２】
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【０１０３】
粗混合物内の純度プロファイルを、ＵＰＬＣ／ＭＳによって、以下の方法を使用して測定した：Waters Acquity、カラムWaters Acquity UPLC BEH C18、１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（水＋５％ＡＣＮ中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、勾配、５％Ｂ〜１００％Ｂ、３分にわたり、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、陽性の、および陰性のＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）。
*その他は、粗反応混合物のＵＰＬＣ／ＭＳ分析に従う特徴づけしていない化合物の比率を指す。
ＮＡ：適用可能ではない
【０１０４】
以下のさらなる化合物Ｉ−３〜Ｉ−９３を、上記に述べたプロトコル（表７）を使用して、特にルチジンを塩基として使用して得ることができる。
【０１０５】
表７。
【表１３】
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【０１０６】
【表１４】
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【０１０７】
【表１５】
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【０１０８】
【表１６】
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【０１０９】
【表１７】
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【０１１０】
【表１８】
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【０１１１】
【表１９】
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【０１１２】
【表２０】
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【０１１３】
【表２１】
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【０１１４】
【表２２】
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【０１１５】
【表２３−１】
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【表２３−２】
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【国際調査報告】
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