(57)【要約】【課題】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形とその製造及び使用。【解決手段】本発明は、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｉ〜ＶＩ、その製造方法と、生物活性成分としての使用を公開した。当該結晶多形は各種の癌や、細胞の異常増殖による疾病又は異常の治療に使用することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項２】
【表１】
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前記Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンが上記したピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項３】
【表２】
2013540781.tif 000019
前記Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが上記したピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項４】
【表３】
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前記Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが上記したピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項５】
【表４】
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前記Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＶは、その粉末Ｘ線回折パターンが上記したピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項６】
【表５】
2013540781.tif 000022
前記Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｖは、その粉末Ｘ線回折パターンが上記したピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項７】
【表６】
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前記Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＶＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが上記したピークを有することを特徴とする請求項１に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項８】
前記結晶多形は薬物活性成分として使用される場合、単位投与量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形。
【請求項９】
Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを単一溶媒又は混合溶媒に溶解させ、加熱して澄んだ状態とした後、冷却し、又は冷却しながら貧溶媒を加え、固体を析出させることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形の製造方法。
【請求項１０】
各種の癌や細胞の異常増殖による疾病又は異常の治療薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形の使用。
【請求項１１】
前記各種の癌や細胞の異常増殖による疾病又は異常は、白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病又は非ホジキンリンパ腫、小細胞若しくは非小細胞肺がん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、尿道がん、腎がん、膀胱がん、黒色腫、肝がん、皮膚がん、子宮がん又は膵がんであることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
注射、経口投与、吸入、経皮吸収、点眼投与、点耳投与、直腸投与又は膣内投与の投与形態により使用される錠剤、カプセル剤、従来の粉末注射剤、凍結乾燥注射剤、溶液製剤、エアロゾル剤、スプレー剤、軟膏剤、パッチ剤、点眼剤、点耳剤又は移植片などであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形の少なくとも一種を含有する製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形、その製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
最初に、ピリジルシアノグアニジン、例えばピナシジル（Ｎ−１，２，２−トリメチルプロピル−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン）はカリウムチャネル開口剤として発見され、抗高血圧薬として開発された。ピナシジルの分岐鎖がより長いアリール含有分岐鎖により置換されれば、抗高血圧性がなくなる一方、当該化合物は経口投与される場合、吉田腹水肉腫のラットモデルに対して抗腫瘍活性を有することを発見した。
【０００３】
増殖抑制活性を有する異種のピリジルシアノグアニジンは、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６と特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０に公開された。このような化合物の構造活性相関（ＳＡＲ）については、非特許文献１において検討された。また、数多くのピリジルシアノグアニジン系化合物において、異種のヒト肺がんと乳がん細胞株及びヒト正常線維芽細胞に対する増殖抑制効果に関するインビトロ試験を行い、更に、ヒト肺がん腫瘍異種移植のヌードマウスでそれらの化合物についてインビボ試験を行った。ＳＡＲ分析により、高いインビトロ増殖抑制活性を有し、ヌードマウスモデルには高い抗腫瘍活性を有する特定の化合物（Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン）が選別された。
【０００４】
また、非特許文献２においては、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンのような化合物の更なるインビトロ試験結果とインビボ試験結果が報告された。当該化合物はインビトロで参照となる細胞増殖阻害薬のダウノルビシンとパクリタキセルに相当する効力を示し、同時に正常ヒト内皮細胞に対して著しく低い増殖抑制活性を示す。ヒト腫瘍細胞を移植したヌードマウスで行ったインビボ試験において、当該化合物はかなり強い抗腫瘍活性を示し、さらに通常の抗腫瘍薬、たとえばパクリタキセルに対して薬物抵抗性を有する腫瘍細胞を抑制できた。
【０００５】
化合物の結晶形が無定形物質より優れた安定性を有し、原薬の保存期間を延長でき、且つ製剤の製造にもっと有利であることが知られている。従って、一般的には、原薬を結晶形、例えば結晶多形にするのは、原薬の物質形態の最適選択である。しかし、従来から、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン（即ち、式（Ｉ）で示される化合物）の結晶多形に関する報告がない。
【０００６】
【化１】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６６０８２３号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／５４１４１号
【特許文献３】国際公開第９８／５４１４３号
【特許文献４】国際公開第９８／５４１４４号
【特許文献５】国際公開第９８／５４１４５号
【特許文献６】国際公開第００／６１５５９号
【特許文献７】国際公開第００／６１５６１号
【特許文献８】国際公開第９８／５４１４６号
【特許文献９】国際公開第２００２／０９４８１３号
【特許文献１０】米国特許第５６９６１４０号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃ．Ｓｃｈｏｕら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７（２４），１９９７，３０９５−３１００
【非特許文献２】Ｐ−Ｊ  Ｖ  Ｈｊａｒｎａａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９，１９９９，５７５１−５７５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一つの目的はＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を提供することにある。
【００１０】
本発明のもう一つの目的はＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形の製造方法と使用を提供することにある。
【００１１】
本発明に開示されるＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を以下の方法で製造できる。
【００１２】
１、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを単一溶媒に加え、加熱して澄んだ状態とした後、放置して、室温以下に冷却し、固体を析出させる。
【００１３】
２、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを混合溶媒に加え、加熱して澄んだ状態とした後、放置して、室温以下に冷却し、固体を析出させる。
【００１４】
３、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを単一溶媒に加え、加熱して澄んだ状態とした後、攪拌しながら室温以下に冷却し、固体を析出させる。
【００１５】
４、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを単一溶媒に加え、加熱して澄んだ状態とした後、攪拌しながら貧溶媒を滴下しつつ、室温以下に冷却し、固体を析出させる。
【００１６】
５、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを混合溶媒に加え、加熱して澄んだ状態とした後、攪拌しながら室温以下に冷却し、固体を析出させる。
【００１７】
６、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを混合溶媒に加え、加熱して澄んだ状態とした後、攪拌しながら室温以下に冷却しつつ、貧溶媒を滴下して、固体を析出させる。
【００１８】
７、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを単一溶媒又は混合溶媒に加えて還流し、得られた澄んだ状態でない液を還流又は攪拌しながら、室温以下に冷却する。
【００１９】
８、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンを酸性水溶液と有機溶媒との二相溶媒に加え、アルカリ性溶液でｐＨ＞７に調節し、固体を析出させる。
【００２０】
本発明で言う「単一溶媒」とは、水、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、アルカン、ハロアルカン、ピリジン系、ニトリル、芳香族炭化水素、環状エーテル系及びスルホキシド系溶媒からなる群から選択される一つである。具体的には、前記「単一溶媒」はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、酢酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水、ピリジン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジプロピルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、水、石油エーテル及びテトラクロロメタンからなる群から選択される一つであるが、前記溶媒に限られない。
【００２１】
本発明で言う「混合溶媒」は水、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、アルカン、ハロアルカン、ピリジン系、ニトリル、芳香族炭化水素、環状エーテル系及びスルホキシド系溶媒からなる群から選択される二種類以上のものの混合液である。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、酢酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水、ピリジン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジプロピルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、水及び石油エーテルからなる群から選ばれる二種類以上のものの混合液が含まれるが、それらに限られない。混合溶媒は前記から選ばれる二種類の溶媒である場合、二種類の溶媒の割合は１００：１〜１：１００である。
【００２２】
本発明で言う「貧溶媒」は水、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、アルカン、ハロアルカン、ピリジン系、ニトリル、芳香族炭化水素、環状エーテル系及びスルホキシド系溶媒からなる群から選ばれる一つ以上の溶媒の混合液であり、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、ブタノン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、酢酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸ブチル、水、ピリジン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジプロピルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、水及び石油エーテルからなる群から選ばれる一つ以上の混合液が含まれるが、それらに限られない。混合溶媒は前記から選ばれる二種類の溶媒である場合、二種類の溶媒の割合は１００：１〜１：１００である。
【００２３】
本発明で言う「酸性水溶液」とは、塩酸水溶液、硫酸水溶液、リン酸水溶液、硝酸水溶液、クエン酸水溶液、酢酸水溶液、ギ酸水溶液、マロン酸水溶液、メタンスルホン酸水溶液、ベンゼンスルホン酸水溶液及びｐ−トルエンスルホン酸水溶液からなる群から選ばれる一つ以上の混合液である。
【００２４】
本発明で言う「アルカリ性水溶液」とは、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、アンモニア水、メチルアミン水溶液、ジメチルアミン水溶液、トリメチルアミン水溶液、エチルアミン水溶液、ジエチルアミン水溶液、トリエチルアミン水溶液、モルホリン水溶液、Ｎ−メチルモルホリン水溶液、Ｎ−エチルモルホリン水溶液、Ｎ−プロピルモルホリン水溶液、ピペリジン水溶液、Ｎ−メチルピペリジン水溶液、Ｎ−エチルピペリジン水溶液、ピロリジン水溶液、Ｎ−メチルピロリジン水溶液及びＮ−エチルピロリジン水溶液からなる群から選ばれる一つ以上の混合液である。
【００２５】
本発明で、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の六つの結晶多形、即ち、結晶多形Ｉ〜ＶＩを公開した。
【００２６】
本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は以下の通りである。
【００２７】
サンプル量：約１００ｍｇ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルタ：単色、
電圧／電流：４０ｋＶ／１００ｍＡ、
スリット：ＳＳ／ＤＳ  １°、ＲＳ  ０．３ｍｍ、
走査速度：８°／ｍｉｎ
レンジ：３〜５０。
【００２８】
本発明が公開したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の六つの結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ピーク強度が１５以上であるピークは下記の表に示される。
【００２９】
（１）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｉ
【００３０】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークは以下の特徴を有する。
【００３１】
【表１】
2013540781.tif 000004
【００３２】
（２）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩ
【００３３】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークは以下の特徴を有する。
【００３４】
【表２】
2013540781.tif 000005
【００３５】
（３）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩＩ
【００３６】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークは以下の特徴を有する。
【００３７】
【表３】
2013540781.tif 000006
【００３８】
（４）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＶ
【００３９】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークは以下の特徴を有する。
【００４０】
【表４】
2013540781.tif 000007
【００４１】
（５）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｖ
【００４２】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークは以下の特徴を有する。
【００４３】
【表５】
2013540781.tif 000008
【００４４】
（６）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＶＩ
【００４５】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークは以下の特徴を有する。
【００４６】
【表６】
2013540781.tif 000009
【００４７】
本発明が提供したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を使用する場合、単一種類の結晶多形であってもよく、二種類以上の結晶多形の混合物であってもよい。
【００４８】
本発明が公開したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を増殖性疾患の治療薬に製造することができる。ここで言う「増殖性疾患」は、各種の癌や、細胞の異常増殖による疾病又は異常が含まれるが、それらに限定されない。より詳しくは、前記「増殖性疾患」は、白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病又は非ホジキンリンパ腫、小細胞若しくは非小細胞肺がん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、脳がん、頭頸部がん、尿道がん、腎がん、膀胱がん、黒色腫、肝がん、皮膚がん、子宮がん又は膵がんが含まれるが、それらに限定されない。
【００４９】
本発明が公開したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を、増殖性疾患を治療するための他の化合物の一つ以上と併用できる。併用されるとき、同時に使用できるが、相次いで使用してもよい。本発明が提供するＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形と併用できる増殖性疾患を治療するための他の化合物は、トリアジン誘導物、例えばヘキサメチルメラミン，酵素、例えばアスパラギナーゼ，抗菌剤、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、マイトマイシン、エピルビシン又はプリカマイシン，アルキル化剤、例えばブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、シクロホスファミド、イソシクロホスファミド、ロムスチン、クロルメチン、メルファラン、プロカルバジン又はチオテパ，代謝拮抗薬、例えばクラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルラシル、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、ペントスタチン又はチオグアニン，抗有糸分裂薬、例えばエトポシド、パクリタキセル、テニポシド、テニポシド、ビノレルビン又はビンクリスチン，ホルモン剤、例えばアミノグルテチミドのような芳香酵素阻害薬、デキサメタゾン、プレドニゾン又は黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）のようなコルチコステロイド剤、タモキシフェン、フォルメスタン又はレトロゾールのような抗エストロゲン剤、フルタミドのような抗アンドロゲン薬，生物反応修飾物質剤、例えばリンホカインにおけるアルデスロイキン又はその他のインターロイキン，インターフェロン、例えばインターフェロン−α，成長因子、例えばエリスロポエチン、フィルグラスチム又はサルグラモスチム，分化剤、例えばセオカルシトールのようなビタミンＤ誘導物，オールトランス型レチノイン酸，免疫調節薬、例えばレバミゾール，モノクローナル抗体，腫瘍壊死因子α又は血管形成阻害薬が含まれるが、それらに限られない。なかでも、より好ましくは、本発明が公開したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形と併用する他の増殖性疾患を治療するための化合物は、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、アドリアマイシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選ばれる一種又は多種である。
【００５０】
本発明が公開したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形は増殖性疾患の治療に用いられる場合、電離放射線と併用できる。
【００５１】
本発明が公開したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形は増殖性疾患の治療に用いられる場合、抗腫瘍療法の副作用を減少するための薬物と併用できる。ここで言う「抗腫瘍療法の副作用を減少するための薬物」とは、アミホスチン、ホリニン酸又はメスナが含まれるが、それらに限られない。
【００５２】
更に、本発明は、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を含有する医薬品製剤に関する。本発明にかかる製剤とは、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形が単独で又は必要に応じて医薬的に許容される医薬品添加物とともに、経口投与、口腔投与、静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射、点鼻投与、点眼投与、吸入、肛門投与、膣内投与又は表皮投与などのような投与形態により使用されるのに適切な医薬品の剤型に製造されることである。投与形態は前記投与形態に限られない。ここで言う「適切な医薬品の剤型」は、輸液剤、従来の注射液、粉末注射剤、凍結乾燥注射剤、経口液剤、シロップ剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、ゲル剤、軟カプセル剤、坐剤、エアロゾル剤又は軟膏などの剤型が含まれるが、それらに限られない。Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形は、製剤全量に対して０．１〜１００重量％を占め、単位投与量には、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形０．０１ｍｇ〜５００ｍｇを含有し、より好ましくは、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形０．１ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。単位投与量とは患者に投与できて取扱い・包装しやすい単位であり、すなわち、単剤である。
【００５３】
本発明に公開されたＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形は凍結乾燥注射剤に製造される場合、医薬品用凍結乾燥賦形剤を添加しても添加しなくてもいい。ここで言う「賦形剤」は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、フルクトース、スクロース、デキストラン、キシリトール及び乳糖から選ばれる一種又は一種以上の混合物である。
【００５４】
本発明が提供したＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン結晶多形又はその溶媒和物は、従来の粉末注射剤、注射液又は凍結乾燥注射剤に製造される場合、使用直前に、滅菌医薬用希釈剤を適当量添加して、筋肉内注射用又は静脈内投与用の溶液製剤に製造されることができる。その滅菌医薬用希釈剤は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖注射液、又は他の既知の水性担体が含まれるが、それらに限られない。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｖの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５６】
本発明では、融点を測定するのに用いられる融点測定器はいずれもＢＵＣＨＩ−Ｂ−５４５である。融点管は華西医科大学儀器厂により製造された０．９〜１．１ｍｍの融点管である。
【００５７】
実施例１：結晶多形Ｉ
【００５８】
方法ａ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１０ｍＬとＴＥＡ（トリエチルアミン）０．５ｍＬの混合液に加え、８５℃に加熱し、還流して澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却し、−２０℃冷蔵庫に移入し、一晩中冷凍し、析出させる。吸引濾過して、得られた濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｉ（融点１５１〜１５３℃）が得られた。
【００５９】
方法ｂ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをＡＣＮ（アセトニトリル）１０ｍＬに加え、８５℃に加熱して、澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却し、５℃冷蔵庫に移入し、一晩中冷蔵し、析出させる。吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｉが得られた。
【００６０】
方法ｃ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形ＶＩ０．５ｇをアセトン８ｍＬに加え、還流が始まるまで加熱し、引き続き２０分間還流した後、得られた澄んだ状態でない液を放置して、室温に冷却し、吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｉが得られた。
【００６１】
方法ｄ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形ＶＩ０．５ｇをジエチルエーテル５ｍＬに加え、４０℃に加熱し、１時間攪拌して室温に冷却し、引き続き１時間攪拌し、吸引濾過して、得られた濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｉが得られた。
【００６２】
方法ｅ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇを無水エタノール１０ｍＬに加え、８５℃に加熱して、澄んだ状態とした。攪拌しながら室温に冷却し、−２０℃冷蔵庫に移入し、０．５時間冷却した。吸引濾過して、空気で乾燥させ、結晶多形Ｉが得られた。
【００６３】
方法ｆ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）２ｍＬとＤＣＭ（ジクロロメタン）１０ｍＬの混合液に加え、６０℃に加熱し、０．５時間還流し、澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却し、吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｉが得られた。
【００６４】
当該晶型の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される。
【００６５】
実施例２：結晶多形ＩＩ
【００６６】
方法ａ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン結晶多形ＶＩ０．５ｇをエタノール３０ｍＬに加え、８５℃に加熱して１０分間還流し、熱いまま少量の不溶物を濾過して、得られた無色澄明な液を５ｍＬに濃縮した。放置して、室温に冷却し、３時間維持し、吸引濾過して、得られた濾過ケーキを空気で乾燥した。結晶多形ＩＩが得られた（融点１４９〜１５１℃）。
【００６７】
方法ｂ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをエチレングリコールモノメチルエーテル３ｍＬと水１ｍＬの混合液に加え、９５℃に加熱して、澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却し、析出させた。吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥した。結晶多形ＩＩが得られた。
【００６８】
方法ｃ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをメタノール５ｍＬと水１．５ｍＬの混合液に加え、８０℃に加熱して澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却し、析出させた。吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥した。結晶多形ＩＩが得られた。
【００６９】
方法ｄ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン２ｇを０．１Ｎ塩酸水溶液５０ｍＬに加え、澄んだ状態とした。酢酸エチル５０ｍＬを追加し、攪拌しながら１０％ＫＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調節し、大量に析出させ、吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形ＩＩが得られた。
【００７０】
当該晶型の粉末Ｘ線回折パターンは図２に示される。
【００７１】
実施例３：結晶多形ＩＩＩ
【００７２】
方法ａ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをトルエン５ｍＬとピリジン１．５ｍＬの混合液に加え、１２５℃に加熱して澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却した後、５℃冷蔵庫に移入し、０．５時間冷藏した。吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥した。結晶多形ＩＩＩ（融点１４６．８〜１４８．５℃）が得られた。
【００７３】
当該晶型の粉末Ｘ線回折パターンは図３に示される。
【００７４】
実施例４：結晶多形ＩＶ
【００７５】
方法ａ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをメタノール３ｍＬに加え、７５℃に加熱して澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却した後、５℃冷蔵庫に移入し、２０分間冷藏した。吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥した。結晶多形ＩＶ（融点１５２．２〜１５５℃）が得られた。
【００７６】
方法ｂ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇを無水エタノール１０ｍＬに加え、８５℃に加熱して澄んだ状態とした。攪拌して室温に冷却し、吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥した。結晶多形ＩＶが得られた。
【００７７】
当該晶型の粉末Ｘ線回折パターンは図４に示される。
【００７８】
実施例５：結晶多形Ｖ
【００７９】
方法ａ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形ＶＩ０．５ｇを酢酸エチル１０ｍＬに加え、８０℃に加熱して０．５時間還流し、得られた澄んだ状態でない液を放置して、室温に冷却し、吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｖ（融点１４４〜１４６℃）が得られた。
【００８０】
方法ｂ：Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形ＶＩ０．５ｇをテトラクロロメタン１８ｍＬに加え、９５℃に加熱して０．５時間攪拌し、得られた澄んだ状態でない液を放置して、室温に冷却し、吸引濾過して、濾過ケーキを空気で乾燥させ、結晶多形Ｖが得られた。
【００８１】
当該晶型の粉末Ｘ線回折パターンは図５に示される。
【００８２】
実施例６：結晶多形ＶＩ
【００８３】
Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン０．５ｇをＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）５ｍＬと水２ｍＬの混合溶媒に加えて、９５℃に加熱して澄んだ状態とした。放置して、室温に冷却し、吸引濾過して、得られた濾過ケーキを水４ｍＬで一回洗浄した後、空気で乾燥させ、結晶多形ＶＩ（融点１４４．６〜１４６．５℃）が得られた。
【００８４】
当該晶型の粉末Ｘ線回折パターンは図６に示される。
【００８５】
図１〜６から、上述の六つのＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンにおけるピーク強度が１５以上であるピークがそれぞれ以下の特徴を有することが分かる。
【００８６】
（１）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｉ
【００８７】
【表７】
2013540781.tif 000010
【００８８】
（２）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩ
【００８９】
【表８】
2013540781.tif 000011
【００９０】
（３）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＩＩ
【００９１】
【表９】
2013540781.tif 000012
【００９２】
（４）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＩＶ
【００９３】
【表１０】
2013540781.tif 000013
【００９４】
（５）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形Ｖ
【００９５】
【表１１】
2013540781.tif 000014
【００９６】
（６）Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形ＶＩ
【００９７】
【表１２】
2013540781.tif 000015
【００９８】
本発明が提供した六つのＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形を室温で空気に十二ヶ月放置した後、高速液体クロマトグラフィーにより純度を測定した。結果は以下の通りである。
【００９９】
【表１３】
2013540781.tif 000016
【０１００】
高速液体クロマトグラフィーにより下記の条件で純度を測定した。
【０１０１】
カラム：ＰＬＡＴＩＳＩＬ  ＯＤＳ（１５０＊４．６ｍｍ、５μ）
移動相：
Ａ相：０．０１ｍｏｌ／Ｌラウリル硫酸ナトリウム、０．０１２５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウムを含む１１．５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調節された）
Ｂ相：アセトニトリル
【０１０２】
【表１４】
2013540781.tif 000017
【０１０３】
カラム温度：４０℃；
測定波長：２７８ｎｍ；
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１０４】
前記データから、本発明が提供した六つのＮ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジン又はその溶媒和物の結晶多形は室温で空気に十二ヵ月放置されたとしても、明らかな純度変化が確認されなかった。また、明らかな分解物が出来ず、かなり優れた安定性を有することが分かる。
【図１】
2013540781.tif 000024
【図２】
2013540781.tif 000025
【図３】
2013540781.tif 000026
【図４】
2013540781.tif 000027
【図５】
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【図６】
2013540781.tif 000029
【国際調査報告】
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2013540781.tif 000031
2013540781.tif 000032
2013540781.tif 000033
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