(57)【要約】  本発明は、微生物感染の予防および/または治療のための、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体の使用に関するものである。
2013532716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤とを含む組み合わせ。
【請求項２】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤またはその製薬上許容し得る誘導体とを含む請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記β-ラクタム系抗微生物剤がコアモキシクラブである請求項2に記載の組み合わせ。
【請求項４】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、ムピロシンまたはその製薬上許容し得る誘導体とを含む請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項５】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る誘導体とを含む請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項６】
アミノグリコシド系抗微生物剤をさらに含む請求項5に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記アミノグリコシドがゲンタマイシン、ネオマイシンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体である請求項6に記載の組み合わせ。
【請求項８】
微生物感染の予防および/または治療に使用される前記請求項のうちのいずれか1項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
微生物感染に関連する増殖性微生物の死滅させるために使用される請求項8に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
微生物感染に関連する非増殖性微生物の死滅させるために使用される請求項8に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅させるために使用される請求項8に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
微生物感染の予防および/または治療のための、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための医薬品製造における、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体の使用。
【請求項１３】
微生物感染の予防および/または治療のための、特にはそのような感染に関連する増殖性、増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体の使用。
【請求項１４】
前記感染が細菌感染である請求項12または請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
前記感染がブドウ球菌、連鎖球菌、バチルス属、腸内細菌、インフルエンザ菌、腸球菌、マイコバクテリア属によって引き起こされる請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
前記感染が黄色ブドウ球菌(S. aureus)によって引き起こされる請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
前記微生物感染が真菌感染である請求項12または請求項13に記載の使用。
【請求項１８】
前記感染がアスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum)およびニューモシスティス・ジロベシ(Pneumocystis jiroveci)によって引き起こされる請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
結核、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス (erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）もしくはスポロトリクム症;またはMSSA、MRSA、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)もしくはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染の予防および/または治療のための請求項12または請求項13に記載の使用。
【請求項２０】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と、製薬上許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
経口投与、吸入または局所投与用に製剤された請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
微生物感染の治療において同時、別個もしくは順次で使用するための組み合わせ製剤としての、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤とを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の予防および/または治療のための抗微生物剤の組み合わせに関するものである。特には本発明は、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質が導入される以前は、急性微生物感染(例えば 結核または肺炎)の患者は生存の確率が低かった。例えば、結核による死亡率はほぼ50%であった。1940年代および1950年代の抗微生物剤の導入はこの実態を急速に変えたが、一般的に用いられる抗生物質に対する耐性を次第に獲得することにより、細菌は応答してきた。現在では、世界中の全ての国に抗生物質耐性細菌が存在する。実際、米国において院内感染を引き起こす細菌のうちの70%を超えるものが、感染と闘うのに通常用いられる主要な抗微生物剤の少なくとも1種に対して抵抗性である(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002))。
【０００３】
耐性細菌の増殖問題に取り組む一つの方法は、新たな種類の抗微生物剤の開発である。しかしながら、2000年にリネゾリドが導入されるまで、37年にもわたり新たな種類の抗生物質で上市されたものはなかった。さらに、新たな種類の抗生物質が開発されても、一時的な解決しかもたらさず、実際に、リネゾリドに対してある種の細菌の耐性がすでに報告されている(Lancet 357, 1179 (2001)およびLancet 358, 207-208 (2001))。
【０００４】
細菌耐性の問題に対するより長期間の解決法を開発するには、代替手法が必要であることは明らかである。そのような代替手法の一つは、細菌が重要な抗生物質に対する耐性を生じる機会をできるだけ少なくすることである。従って、採用することができる戦略としては、非急性感染の治療への抗生物質の使用を制限すること、ならびに成長を促進することを目的としてどの抗生物質を動物に与えるかを管理することが挙げられる。
【０００５】
しかしながら、この問題により効率的に取り組むためには、細菌が抗生物質に対する耐性を生じる実際の機構に関する理解を得ることが必要である。そのためには、現在の抗生物質が細菌を死滅させるためにどのように働くのかを考えることが第一に必要である。
【０００６】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須成分を標的とする。例えば、β-ラクタム(例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン)は細胞壁合成を阻害し、他の薬剤はDNAジャイレース(キノロン)およびタンパク質合成(例えば、マクロライド、アミノグリコシド、テトラサイクリンおよびオキサゾリジノン)などの様々な範囲の標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、どの生物が阻害される代謝段階に大きく依存するかに応じて変わる。さらに、細菌に対する効果は、単に増殖の阻害(すなわち、テトラサイクリンなどの薬剤について認められるような静菌効果)から完全な殺菌(すなわち、例えば、ペニシリンについて認められるような殺菌効果)まで変動し得るものである。
【０００７】
細菌は地球上で30億年を超える期間にわたって増殖してきたが、その時間に、多大な環境ストレスに応答する必要があった。従って、細菌が抗生物質によりそれらに課された代謝ストレスに応答することができる無限とも思える多様な機構を生じたことは驚くには当たらないであろう。実際、細菌が耐性を生じ得る機構には、薬剤の不活性化、作用部位の改変、細胞壁の浸透性の改変、標的酵素の過剰産生および阻害される段階の迂回などの多様な戦略が含まれる。それにも関わらず、特定の薬剤に対して耐性が出現する速度は、薬剤の作用メカニズム、薬剤の殺菌形態が時間依存的であるか濃度依存的であるか、細菌集団に対する効力ならびに利用可能な血清濃度の規模および持続時間などの因子に応じて広く変動することが認められている。
【０００８】
単一の酵素を標的とする薬剤(例えば、リファンピシン)は最も耐性を生じやすいことが提起されている(Science, 264, 388-393 (1994))。さらに、準最適レベルの抗微生物剤が細菌と接触する時間が長いほど、耐性の出現の可能性が高くなる。
【０００９】
さらに、多くの細菌感染が、抗微生物剤に対して表現型的に耐性である細菌の下位群を含む(J. Antimicrob. Chemother., 4, 395-404 (1988)；J. Med. Microbiol., 38, 197-202 (1993)；J. Bacteriol., 182, 1794-1801 (2000)；上掲、182, 6358-6365 (2000)；上掲、183, 6746-6751 (2001)；FEMS Microbiol. Lett., 202, 59-65 (2001)；およびTrends in Microbiology, 13, 34-40 (2005))。存続菌、静止期菌などのいくつかの種類のそのような表現型的に耐性の細菌、ならびにバイオフィルムの深さにおけるものがあるように思われる。しかしながら、これらの各種類は、同じ条件下での対数増殖期の細菌と比較してそれの低い増殖速度を特徴とする。栄養飢餓および高い細胞密度もそのような細菌の一般的特徴である。
【００１０】
そのゆっくり増殖する状態において抗微生物剤に対して耐性であるが、表現型的に耐性の細菌は、それらが速い増殖状態に戻る場合(例えば、栄養素がその菌にとってより容易に利用可能になる場合)、抗微生物剤に対してその感染性を取り戻す点で遺伝子型的に耐性であるものとは異なる。
【００１１】
感染における表現型的に耐性の細菌の存在は、複数回投与を含む抗微生物剤の長期使用の必要性をもたらす。これは、耐性の、ゆっくり増殖する細菌が、条件が許す場合に速く増殖する状態に転換する(それにより感染を効率的に再開始する)ことができる「潜伏性」生物の群を提供するからである。長時間に渡る複数回投与は、「活性」形態に転換する「潜伏性」細菌を徐々に殺菌除去することにより、この問題に取組むものである。
【００１２】
しかしながら、長期使用で抗微生物剤を投与することにより「潜伏性」細菌に取組むことは、それ自身の問題を引き起こす。すなわち、準最適濃度の抗微生物剤に細菌を長時間曝露することは、遺伝子型的に耐性の細菌の出現を誘発し、その菌は高濃度の抗微生物剤の存在下でも急速に増殖することができる。
【００１３】
長期使用の抗微生物剤は、非増殖性細菌が生存する傾向があり、興味深いことにおそらく突然変異して耐性となる能力が高まることから、相対的に短期間の使用と比較して遺伝子型耐性の出現が生じる可能性が高くなる(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995)；J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997)；およびAntimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000))。
【００１４】
上記の内容を考慮すると、細菌耐性の問題と闘うための新しい手法は、「潜伏性」微生物を死滅させる能力に基づいて抗微生物剤を選択および開発することであると考えられる。そのような薬剤の製造は、特に、微生物感染の治療における化学療法計画の短縮、従って遺伝子型耐性が微生物中で生じる頻度の低下をもたらし得るものと考えられる。
【００１５】
公開番号WO2000/028074の国際特許出願には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を求めるための化合物のスクリーニング方法が記載されている。この方法を用いて本願人は、耐性がなければ対数期(すなわち増殖)細菌に対する優れた生物学的活性を示すコアモキシクラブ（co-amoxiclav）、アジスロマイシン、レボフロキサシン、リネゾリドおよびムピロシンなどの多くの従来の抗微生物剤が臨床的に潜伏性の微生物に対してほとんど活性を示さないことを認めている。この所見から、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることが可能な新規な抗微生物剤の開発が必要となった。
【００１６】
公開番号WO2007/054693、WO2008/117079およびWO2008/142384の国際特許出願には、臨床的に潜伏性の微生物に対して生物学的活性を示す化合物が記載されている。そのような化合物の例には、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)- 2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチル-6-フェノキシキノリン、N-[4-(3-ベンジルピロリジン-1-イル)-2-メチルキノリン-6-イル]ベンズアミドおよびこれらの製薬上許容し得る誘導体などがある。
【発明の概要】
【００１７】
コアモキシクラブ（Co-amoxiclav）は、アモキシシリン (三水和物型で)およびクラブラン酸(クラブラン酸カリウムの形態で)からなる固定用量組み合わせ製品である。
【００１８】
アモキシシリンは、β-ラクタム系抗生物質の種類に属するペニシリンの半合成誘導体である。それは、細菌細胞壁の不可欠な成分である細菌ペプチドグリカンの生合成経路における1以上の酵素を阻害することで作用する。ペプチドグリカン合成の阻害は、細胞壁の脆弱化を生じ、それは通常、細胞溶解および細胞死につながる。
【００１９】
クラブラン酸は、構造的にペニシリンに関連するβ-ラクタムである。それは、いくつかのβ-ラクタマーゼ酵素を失活させることで、アモキシシリンの失活を防止する。クラブラン酸単独では、臨床的に有用な抗細菌効果は示さない。
【００２０】
コアモキシクラブは欧州では、錠剤、懸濁液および静脈投与形態で商品名オウグメンチン(Augmentin)(登録商標)にて市販されている。オウグメンチン(登録商標)は、急性細菌性副鼻腔炎、急性中耳炎、膀胱炎ならびに皮膚感染および軟組織感染などの多くの細菌感染の治療が適応である。
【００２１】
ムピロシンは、元来は蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)から単離された抗生物質である。ムピロシンは、イソロイシル-転移RNA合成酵素の阻害による細菌タンパク質およびRNA合成の強力な阻害薬として作用する。それは、メチシリン抵抗性株のような黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)などおよび大腸菌(Escherichia coli)およびインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)などのグラム陰性微生物などの非常に多様な細菌に対して有効であることが知られている。ムピロシンは、クリームおよび軟膏の形態で商品名バクトロバン(Bactroban)(登録商標)で欧州にて市販されている。バクトロバン(登録商標)は、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症などの皮膚感染の治療が適応である。それは約20%の人に存在する黄色ブドウ球菌(S. aureus)の前鼻孔からの根絶およびMRSAについての鼻の脱コロニー化も適応である。病院の入院患者において鼻から黄色ブドウ球菌(S. aureus)を除去すると、手術部位感染(Bode et al., N. Engl. J. Med., 362(1), 9-17, (2010))および院内感染(Perl et al., N. Engl. J. Med., 346(24), 1871-1877, (2002))の発生率が低下する。
【００２２】
ある種の他の抗生物質と組み合わせたムピロシンの抗細菌活性については既報である。例えば、ギセリら(Ghiselli et al., J. Surg. Res., 99(2), 316-320, (2001))は、アモキシシリン-クラブレートと組み合わせたムピロシンの効果について研究し、それによって人工血管移植物感染予防のラットモデルにおける黄色ブドウ球菌(S. aureus)およびMRSAの増殖が完全に抑制されている。さらに、アロウら(Alou et al., J. Antimicrob. Agents, 23(5), 513-516, (2004))は、ムピロシンおよびアモキシシリン-クラブレートの組み合わせについての黄色ブドウ球菌(S. aureus)の106CFU/mL接種物において2.5log10CFU/mLの減少を認めている。
【００２３】
クロルヘキシジンは、市販の防腐剤化合物である。それは、各種治療適応症用に多様な商品名にて欧州で販売されている。例えば、コルソディール(Corsodyl)(登録商標)は、クロルヘキシジン・ジグルコネート(0.2重量/体積%)を含む洗口剤であり、歯肉炎の治療および予防ならびに口腔衛生の維持を助けるものとして、歯垢形成の阻害が適応である。
【００２４】
本発明は、化合物4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と併用投与すると、ある種の抗微生物剤、特にはムピロシンおよびクロルヘキシジンならびにコアモキシクラブなどのβ-ラクタム系抗微生物剤の抗菌活性が大幅に改善されるという予想外の知見に基づくものである。さらに、驚くべきことに、これらの活性薬剤組み合わせのある種のものが、対数期(すなわち増殖)および静止期(すなわち非増殖)微生物に対する相乗的抗菌活性を示すことが明らかになった。本発明の併用の驚くべき生物学的活性は、化学療法計画を短縮する機会を提供するものであり、そのような併用の使用に関連する微生物抵抗性の発現を低減することになり得る。
【００２５】
従って、一実施形態において本発明は、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤とを提供する。
【００２６】
別の実施形態において本発明は、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤とを含む組み合わせを提供する。
【００２７】
別の実施形態において本発明は、微生物感染を予防および/または治療するための、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための医薬の製造における、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体の使用を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に対して、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体を投与することを含む、微生物感染の予防または治療方法、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物の死滅の方法を提供する。
【００２９】
別の実施形態において本発明は、微生物感染を予防および/または治療するための、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体の使用を提供する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」および「と組み合わせて」という用語は、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンまたはクロルヘキシジンもしくはその製薬上許容し得る誘導体との別個の投与および順次投与の両方を指す。それらの薬剤を順次投与する場合、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体またはβ-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンまたはクロルヘキシジンもしくはその製薬上許容し得る誘導体を最初に投与することができる。投与が同時である場合、それら薬剤は同一または異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を一次治療の支援に用いる療法も、本発明の一実施形態である。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、微生物感染の予防および/または治療での同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせ製剤として、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤とを含む製品を提供する。
【００３２】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体と、β-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤と、製薬上許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体とを含む医薬組成物も提供される。そのような組成物は、微生物感染の微生物感染の予防および/または治療に用いることができ、特には微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。
【００３３】
本発明の組み合わせは、微生物感染を予防および/または治療に用いることができる。特に、それらは微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療について言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含む。
【００３４】
本発明の一実施形態では、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得るものおよびβ-ラクタム系抗微生物剤を含む組み合わせが提供される。本発明での使用に好適なβ-ラクタム類には、下記の化合物などがある。
【００３５】
(i)ペニシリン類、例えば
(I)ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、フェノキシ-メチルペニシリン、メチシリン、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ヘタシリン、6-アミノペニシラン酸、ペニシリン酸、ペニシラン酸スルホン(スルバクタム)、ペニシリンG、ペニシリンV、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、D-(-)-ペニシラミン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン、
(II)ペニシリナーゼ耐性性ペニシリン類(例えば、フルクロキサシリン)、
(III)広範囲ペニシリン類(例えば、アンピシリン、アモキシシリン、メタンピシリンおよびバカンピシリン)、
(IV)抗緑膿菌性ペニシリン類(例えば、チカルシリンなどのカルボキシペニシリン類またはピペラシリンなどのウレイドペニシリン類)、
(V)メシリナム類(例えば、ピブメシリナム)、または
(VI)上記の(I)〜(V)で言及した薬剤のいずれか2以上の組み合わせ、または上記の(I)〜(V)で言及した薬剤のいずれかとタゾバクタムもしくは特にクラブラン酸(その酸は金属塩の形態であっても良く、例えばナトリウムもしくは特にカリウムなどのアルカリ金属との塩型)などのβ-ラクタマーゼ阻害薬との組み合わせ；
(ii)セファロスポリン類、例えばセファクロル、セファドロキシル、セファレキシン(cefalexin、cephalexin)、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフラジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアクセチル、セファロリジン、セファセトリル、セファマンドール、セファログリシン、セフトビプロール、PPI-0903(TAK-599)、7-アミノセファロスポラン酸、7-アミノデス-アセトキシセファロスポラン酸、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セホペラゾン、セフスロジン、セファロスポリンC亜鉛塩、セファロチン、セファピリン；および
(iii)他のβ-ラクタム類、例えばモノバクタム類(例えばアズトレオナム)、カルバペネム類(例えば、イミペネム(シラスタチンなどの腎酵素阻害薬と組み合わせても良い)、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム(S-4661)およびRO4908463(CS-023))、ペネム類(例えば、ファロペネム)および1-オキサ-β-ラクタム類(例えば、モキサラクタム)。
【００３６】
本発明の一実施形態では、β-ラクタムはペニシリンまたはその誘導体である。本発明の別の実施形態では、β-ラクタムはセファロスポリンである。特に好ましいβ-ラクタムはコアモキシクラブである。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、ムピロシンとを含む組み合わせが提供される。
【００３８】
本発明のさらに別の実施形態では、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、クロルヘキシジンとを含む組み合わせが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)とコアモキシクラブとの組み合わせに関する死滅曲線結果を示す図である(***P<0.0001)。
【図２】ムピロシン(40μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(10μg/mL)の結果を示す図である。
【図３】ムピロシン(20μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(10μg/mL)の結果を示す図である。
【図４】ムピロシン(10μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(10μg/mL)の結果を示す図である。
【図５】ムピロシン(40μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図６】ムピロシン(20μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図７】ムピロシン(10μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図８】ムピロシン(40μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図９】ムピロシン(20μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図１０】ムピロシン(10μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図１１】4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)とムピロシンとの組み合わせに関する死滅曲線結果を示す図である。
【図１２】グルコン酸クロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)に関する死滅曲線(黄色ブドウ球菌(S. Aureus)(108接種物)に対して)を示す図である。
【図１３】4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)と比較した、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)とグルコン酸クロルヘキシジン(CHX)の組み合わせ(0.5および1μg/mL)および対照についての平均logCFU/mL±標準偏差(**P<0.001、***P<0.0001)を示す図である。
【図１４】4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)と比較した、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)のグルコン酸クロルヘキシジン(CHX)(0.5および1μg/mL)との組み合わせおよび対照についての平均logCFU/mL±標準偏差(**P<0.001、***P<0.0001)を示す図である。
【図１５】静止期MRSAに対するクロルヘキシジン(8μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図１６】静止期MRSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図１７】静止期MRSAに対するクロルヘキシジン(2μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図１８】静止期MRSAに対するクロルヘキシジン(8μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図１９】静止期MRSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図２０】静止期MRSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(2μg/mL)の結果を示す図である。
【図２１】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(8μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図２２】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図２３】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(2μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)の結果を示す図である。
【図２４】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(8μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(2μg/mL)の結果を示す図である。
【図２５】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(2μg/mL)の結果を示す図である。
【図２６】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(2μg/mL)の結果を示す図である。
【図２７】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(8μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【図２８】静止期MSSAに対するクロルヘキシジン(4μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の 微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
【００４２】
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるmRNAレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下(in vitroまたはin vivo)の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の
微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）mRNAレベル(例：mRNAのレベルの0.0001から50%、例えば1から30%、5から25%または10から20%)；および/または
（II）ウリジン(例えば[3H]ウリジン)取り込みレベル(例:[3H]ウリジン取り込みのレベルの0.0005から50%、例えば1から40%、15から35%または20から30%)
を有する。
【００４３】
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性(対数期において)である(すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度(MIC)が実質的に変わらない微生物)であるが、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している(例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度(例えば最小殺菌剤濃度、MBC)のMICに対する比率が10以上である微生物)。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「細菌」という用語(および「微生物感染」などのそれの派生語)は、下記の分類および具体的な種類の生物(または生物による感染)に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌(例えば、スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staph. Saprophyticus)、スタフィロコッカス・アウリクラリス(Staph. auricularis)、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス(Staph. capitis capitis)、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス(Staph. c. ureolyticus)、スタフィロコッカス・カプラエ(Staph. caprae)、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ(Staph. cohnii cohnii)、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス(Staph. c. urealyticus)、スタフィロコッカス・エクオラム(Staph. equorum)、スタフィロコッカス・ガリナルム(Staph. gallinarum)、スタフィロコッカス・ヘモリティクス(Staph. haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス(Staph. hominis hominis)、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス(Staph. h. novobiosepticius)、スタフィロコッカス・ヒクス(Staph. hyicus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staph. intermedius)、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス(Staph. lugdunensis)、スタフィロコッカス・パステウリ(Staph. pasteuri)、スタフィロコッカス・サッカロリティクス(Staph. saccharolyticus)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ(Staph. schleiferi schleiferi)、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス(Staph. s. coagulans)、スタフィロコッカス・スシウリ(Staph. sciuri)、スタフィロコッカス・シムランス(Staph. simulans)、スタフィロコッカス・ワルネリ(Staph. warneri)およびスタフィロコッカス・キシロサス(Staph. xylosus)、
連鎖球菌(Streptococci) (例えば、β-溶血性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・カニス(Strept. canis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア(Strept. dysgalactiae dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス(Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ(Strept. equi equi)、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス(Strept. equi zooepidemicus)、ストレプトコッカス・イニアエ(Strept. iniae)、ストレプトコッカス・ポルシヌス(Strept. porcinus)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)など)、微好気性化膿性連鎖球菌(ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス(Strept. anginosus)、ストレプトコッカス・コンステラタス(Strept. constellatus constellatus)、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス(Strept. constellatus pharyngidis)およびストレプトコッカス・インターメディウス(Strept. intermedius))、「ミティス」(α-溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス(Strept. mitis)、ストレプトコッカス・オラリス(Strept. oralis)、ストレプトコッカス・サンギニス(Strept. sanguinis)、ストレプトコッカス・クリスタタス(Strept. cristatus)、ストレプトコッカス・ゴルドニ(Strept. gordonii)およびストレプトコッカス・パラサンギニス(Strept. parasanguinis))、「サリバリウス」(非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス(Strept. salivarius)およびストレプトコッカス・ベスチブラリス(Strept. vestibularis))および「ミュータンス」(歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ(Strept. criceti)、ストレプトコッカス・ミュータンス(Strept. mutans)、ストレプトコッカス・ラッチ(Strept. ratti)およびストレプトコッカス・ソブリヌス(Strept. sobrinus))群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス(Strept. acidominimus)、ストレプトコッカス・ボビス(Strept. bovis)、ストレプトコッカス・ファカリス(Strept. faecalis)、ストレプトコッカス・エキナス(Strept. equinus)、ストレプトコッカス・ニューモニア(Strept. pneumoniae)およびストレプトコッカス・スイス(Strept. suis)、または別途A、B、C、D、E、G、L、P、UもしくはV群連鎖球菌として分類される連鎖球菌);
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、ナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)、ナイセリア・エロンガタ(Neisseria elongata)、ナイセリア・フラベセンス(Neisseria flavescens)、ナイセリア・ラクタミカ(Neisseria lactamica)、ナイセリア・ムコサ(Neisseria mucosa)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・スブフラバ(Neisseria subflava)およびナイセリア・ウェアベリ(Neisseria weaveri);
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スリンギエンシス(Bacillus thuringiensis)、バチルス・ステアロテルモフィルス(Bacillus stearothermophilus)およびバチルス・セレウス(Bacillus cereus);
腸内細菌科、例えば、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター属(例えば、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Enterobacter agglomerans)およびエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae))、シトロバクター属(シトロバクター・フレウンジ(Citrob. freundii)およびシトロバクター・ジベルニス(Citrob. divernis)など)、ハフニア属(例えば、ハフニア・アルベイ(Hafnia alvei))、エルウィニア属(例えば、エルウィニア・ペルシシヌス(Erwinia persicinus))、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、サルモネラ菌 (サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)およびサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi))、シゲラ菌(例えば、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)およびシゲラ・ソネイ(Shigella sonnei))、クレブシエラ菌(例えば、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、クレブシエラ・オルニトリティカ(Klebs. ornitholytica)、クレブシエラ・プランチコラ(Klebs. planticola)、クレブシエラ・オザナエ(Klebs. ozaenae)、クレブシエラ・テリゲナ(Klebs. terrigena)、クレブシエラ・グラヌロマティス(Klebs. granulomatis) (カリマトバクテリウム・グラヌロマティス(Calymmatobacterium granulomatis))およびクレブシエラ・リノスクレロマティス(Klebs. rhinoscleromatis))、プロテウス属(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))、プロビデンシア属(例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)およびプロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii))、セラチア属(例えば、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)およびセラチア・リキファシエンス(Serratia liquifaciens))ならびにエルシニア属(例えば、エルシニア・エンテロコリティカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)およびエルシニア・シュードツベルクロシス(Yersinia pseudotuberculosis));
腸球菌(例えば、エンテロコッカス・アビウム(Enterococcus avium)、エンテロコッカス・カセリフラバス(Enterococcus casseliflavus)、エンテロコッカス・セコラム(Enterococcus cecorum)、エンテロコッカス・ジスパル(Enterococcus dispar)、エンテロコッカス・デュランス(Enterococcus durans)、エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)、エンテロコッカス・フラベセンス(Enterococcus flavescens)、エンテロコッカス・ガリナルム(Enterococcus gallinarum)、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)、エンテロコッカス・マロドラタス(Enterococcus malodoratus)、エンテロコッカス・ムンドチ(Enterococcus mundtii)、エンテロコッカス・シュードアビウム(Enterococcus pseudoavium)、エンテロコッカス・ラフィノサス(Enterococcus raffinosus)およびエンテロコッカス・ソリタリウス(Enterococcus solitarius));
ヘリコバクター属(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ヘリコバクター・シナエジ(Helicobacter cinaedi)およびヘリコバクター・フェネリア(Helicobacter fennelliae));
アシネトバクター属(例えば、アシネトバクター・バウマニ(A. baumanii)、アシネトバクター・カルコアセチカス(A. calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)、アシネトバクター・ジョンソニ(A. johnsonii)、アシネトバクター・ジュニ(A. junii)、アシネトバクター・ルウォフィ(A. lwoffi)およびアシネトバクター・ラジオレシステンス(A. radioresistens));
シュードモナス属(例えば、シュードモナス・エルギノーサ(Ps. aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps. maltophilia) (ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia))、シュードモナス・アルカリジェネス(Ps. alcaligenes)、シュードモナス・クロロラフィス(Ps. chlororaphis)、シュードモナス・フルオレセンス(Ps. fluorescens)、シュードモナス・ルテオラ(Ps. luteola)、シュードモナス・メンドシナ(Ps. mendocina)、シュードモナス・モンテイリ(Ps. monteilii)、シュードモナス・オリジハビタンス(Ps. oryzihabitans)、シュードモナス・ペルトシノゲナ(Ps. pertocinogena)、シュードモナス・シューダルカリジェネス(Ps. pseudalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Ps. putida)およびシュードモナス・スツゼリ(Ps. stutzeri));
バクテリオイデス・フラギリス(Bacteriodes fragilis);
ペプトコッカス属(例えば、ペプトコッカス・ニガー (Peptococcus niger));
ペプトストレプトコッカス属;
クロストリジウム属(例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス(C. perfringens)、クロストリジウム・ジフィシレ(C. difficile)、クロストリジウム・ボツリナム(C. botulinum)、クロストリジウム・テタニ(C. tetani)、クロストリジウム・アブソナム(C. absonum)、クロストリジウム・アルゲンチネンセ(C. argentinense)、クロストリジウム・バラチ(C. baratii)、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(C. bifermentans)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・ブチリカム(C. butyricum)、クロストリジウム・カダベリス(C. cadaveris)、クロストリジウム・カルニス(C. carnis)、クロストリジウム・セラタム(C. celatum)、クロストリジウム・クロストリジオフォルム(C. clostridioforme)、クロストリジウム・コクレアリウム(C. cochlearium)、クロストリジウム・コクレアタム(C. cocleatum)、クロストリジウム・ファラックス(C. fallax)、クロストリジウム・ゴニ(C. ghonii)、クロストリジウム・グリコリカム(C. glycolicum)、クロストリジウム・ヘモリティカム(C. haemolyticum)、クロストリジウム・ハスチフォルム(C. hastiforme)、クロストリジウム・ヒストリティカム(C. histolyticum)、クロストリジウム・インドリス(C. indolis)、クロストリジウム・イノカム(C. innocuum)、クロストリジウム・イレグラレ(C. irregulare)、クロストリジウム・レプタム(C. leptum)、クロストリジウム・リモサム(C. limosum)、クロストリジウム・マレノミナタム(C. malenominatum)、クロストリジウム・ノビ(C. novyi)、クロストリジウム・オロチカム(C. oroticum)、クロストリジウム・パラプトリフィカム(C. paraputrificum)、クロストリジウム・ピリフォルム(C. piliforme)、クロストリジウム・プトレファシエンス(C. putrefasciens)、クロストリジウム・ラモサム(C. ramosum)、クロストリジウム・セプチカム(C. septicum)、クロストリジウム・ソルデリ(C. sordelii)、クロストリジウム・スフェノイデス(C. sphenoides)、クロストリジウム・スポロゲネス(C. sporogenes)、クロストリジウム・スブテルミナレ(C. subterminale)、クロストリジウム・シンビオサム(C. symbiosum)およびクロストリジウム・テルチウム(C. tertium));
マイコプラズマ属(例えば、マイコプラズマ・ニューモニア(M. pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M. hominis)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M. genitalium)およびマイコプラズマ・ウレアリチカム(M. urealyticum));
マイコバクテリア属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum)、マイコバクテリウム・カンサシ(Mycobacterium kansasii)、マイコバクテリウム・シェロナエ(Mycobacterium chelonae)、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・スメグミティス(Mycobacterium smegmitis)、マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum)、マイコバクテリウム・アルベイ(Mycobacterium alvei)、マイコバクテリウム・アジアチカム(Mycobacterium asiaticum)、マイコバクテリウム・オーラム(Mycobacterium aurum)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(Mycobacterium bohemicum)、マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、マイコバクテリウム・ブランデリ(Mycobacterium branderi)、マイコバクテリウム・ブルマエ(Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム(Mycobacterium celatum)、マイコバクテリウム・チュベンセ(Mycobacterium chubense)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(Mycobacterium confluentis)、マイコバクテリウム・コンスピカム(Mycobacterium conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキ(Mycobacterium cookii)、マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens)、マイコバクテリウム・ガディウム(Mycobacterium gadium)、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(Mycobacterium genavense)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(Mycobacterium gordonae)、マイコバクテリウム・ゴージ(Mycobacterium goodii)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(Mycobacterium haemophilum)、マイコバクテリウム・ハシカム(Mycobacterium hassicum)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・インタージェクタム(Mycobacterium interjectum)、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス(Mycobacterium heidelberense)、マイコバクテリウム・レンチフラバム(Mycobacterium lentiflavum)、マイコバクテリウム・マルモエンス(Mycobacterium malmoense)、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム(Mycobacterium microgenicum)、マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(Mycobacterium mucogenicum)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(Mycobacterium neoaurum)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(Mycobacterium scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(Mycobacterium shimoidei)、マイコバクテリウム・シミアエ(Mycobacterium simiae)、マイコバクテリウム・スズルガイ(Mycobacterium szulgai)、マイコバクテリウム・テラエ(Mycobacterium terrae)、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル(Mycobacterium thermoresistabile)、マイコバクテリウム・トリプレックス(Mycobacterium triplex)、マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale)、マイコバクテリウム・ツシアエ(Mycobacterium tusciae)、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)、マイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(Mycobacterium wolinskyi)およびマイコバクテリウム・キセノピ(Mycobacterium xenopi));
ヘモフィルス属(例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、ヘモフィルス・エジプチウス(Haemophilus aegyptius)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)およびヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus));
アクチノバチルス属(例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、アクチノバチルス・エクリ(Actinobacillus equuli)、アクチノバチルス・ホミニス(Actinobacillus hominis)、アクチノバチルス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)、アクチノバチルス・スイス(Actinobacillus suis)およびアクチノバチルス・ウレア(Actinobacillus ureae));
アクチノミセス属(例えば、アクチノミセス・イスラエリ(Actinomyces israelii));
ブルセラ菌(例えば、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリンテンシス(Brucella melintensis)およびブルセラ・スイス(Brucella suis));
カンピロバクター属(例えば、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、カンピロバクター・ラリ(Campylobacter lari)およびカンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus));
リステリア・モノサイトジェネス(Listeria monocytogenes);
ビブリオ属(例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrio cholerae)およびビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・アルギノリティカス(Vibrio alginolyticus)、ビブリオ・カルチャリア(Vibrio carchariae)、ビブリオ・フルビアリス(Vibrio fluvialis)、ビブリオ・フルニシ(Vibrio furnissii)、ビブリオ・ホリサエ(Vibrio hollisae)、ビブリオ・メトシュニコビ(Vibrio metschnikovii)、ビブリオ・ミミカス(Vibrio mimicus)およびビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus));
エリシペロトリックス・ルゾパシア(Erysipelothrix rhusopathiae);
コリネバクテリウム属(例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ジェイケウム(Corynebacterium jeikeum)およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム(Corynebacterium urealyticum));
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属(例えば、ボレリア・レクレンティス(Borrelia recurrentis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)、ボレリア・アンダーソニ(Borrelia andersonii)、ボレリア・ビセッティ(Borrelia bissettii)、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)、ボレリア・ジャポニカ(Borrelia japonica)、ボレリア・ルシタニエ(Borrelia lusitaniae)、ボレリア・タヌキ(Borrelia tanukii)、ボレリア・タルジ(Borrelia turdi)、ボレリア・バライシアナ(Borrelia valaisiana)、ボレリア・カウカシカ(Borrelia caucasica)、ボレリア・クロシデュラエ(Borrelia crocidurae)、ボレリア・デュトニ(Borrelia duttoni)、ボレリア・グラインゲリ(Borrelia graingeri)、ボレリア・ヘルムシ(Borrelia hermsii)、ボレリア・ヒスパニカ(Borrelia hispanica)、ボレリア・ラチシェウィ(Borrelia latyschewii)、ボレリア・マゾッティ(Borrelia mazzottii)、ボレリア・パルケリ(Borrelia parkeri)、ボレリア・ペルシカ(Borrelia persica)、ボレリア・ツリカタエ(Borrelia turicatae)およびボレリア・ベネズエレンシス(Borrelia venezuelensis))ならびにトレポネマ属(トレポネマ・パリダム種パリダム(Treponema pallidum ssp. pallidum)、トレポネマ・パリダム種エンデミカム(Treponema pallidum ssp. endemicum)、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ(Treponema pallidum ssp. pertenue)およびトリポネマ・カラテウム(Treponema carateum));
パスツレラ属(例えば、パスツレラ・アエロジェネス(Pasteurella aerogenes)、パスツレラ・ベチアエ(Pasteurella bettyae)、パスツレラ・カニス(Pasteurella canis)、パスツレラ・ダグマティス(Pasteurella dagmatis)、パスツレラ・ガリナルム(Pasteurella gallinarum)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ(Pasteurella multocida multocida)、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ(Pasteurella multocida gallicida)、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ(Pasteurella multocida septica)、パスツレラ・ニューモトロピカ(Pasteurella pneumotropica)およびパスツレラ・ストマティス(Pasteurella stomatis));
ボルデテラ属(例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、ボルデテラ・ヒンジ(Bordetella hinzii)、ボルデテラ・ホルムセイ(Bordetella holmseii)、ボルデテラ・パラペルツシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ペルツシス(Bordetella pertussis)およびボルデテラ・トレマタム(Bordetella trematum));
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属(例えば、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia asteroides)およびノカルジア・ブラジリエンシス(Nocardia brasiliensis));
リケッチア属(例えば、リクセトシ(Ricksettsii)もしくはコキシエラ・ブルネチ(Coxiella burnetii));
レジオネラ属(例えば、レジオネラ・アニサ(Legionalla anisa)、レジオネラ・ビルミンガメンシス(Legionalla birminghamensis)、レジオネラ・ボゼマニ(Legionalla bozemanii)、レジオネラ・シンシナチエンシス(Legionalla cincinnatiensis)、レジオネラ・デュモフィ(Legionalla dumoffii)、レジオネラ・フィーレイ(Legionalla feeleii)、レジオネラ・ゴルマニ(Legionalla gormanii)、レジオネラ・ハケリア(Legionalla hackeliae)、レジオネラ・イスラエレンシス(Legionalla israelensis)、レジオネラ・ジョルダニス(Legionalla jordanis)、レジオネラ・ランシンジェンシス(Legionalla lansingensis)、レジオネラ・ロングビーチェ(Legionalla longbeachae)、レジオネラ・マセアチェルニ(Legionalla maceachernii)、レジオネラ・ミクダデイ(Legionalla micdadei)、レジオネラ・オークリッジェンシス(Legionalla oakridgensis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionalla pneumophila)、レジオネラ・サインテレンシ(Legionalla sainthelensi)、レジオネラ・タクソネンシス(Legionalla tucsonensis)およびレジオネラ・ワドワーシ(Legionalla wadsworthii));
モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis);
シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayetanensis);
赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica);
ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia);
膣トリコモナス(Trichomonas vaginalis);
トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii);
ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia);
ブルクホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia);ブルクホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)およびブルクホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei);
フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis);
カルドネレラ属(例えば、ガルドネレラ・バギナリス(Gardneralla vaginalis)およびガルドネレラ・モビルンカス(Gardneralla mobiluncus));
ストレプトバチルス・モニリフォルミス(Streptobacillus moniliformis);
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属(例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス(Capnocytophaga canimorsus)、カプノサイトファガ・シノデグミ(Capnocytophaga cynodegmi)、カプノサイトファガ・ギンギバリス(Capnocytophaga gingivalis)、カプノサイトファガ・グラヌロサ(Capnocytophaga granulosa)、カプノサイトファガ・ヘモリティカ(Capnocytophaga haemolytica)、カプノサイトファガ・オクラセア(Capnocytophaga ochracea)およびカプノサイトファガ・スプチゲナ(Capnocytophaga sputigena));
バルトネラ属(バルトネラ・バシリフォルミス(Bartonella bacilliformis)、バルトネラ・クラリッジア(Bartonella clarridgeiae)、バルトネラ・エリザベータ(Bartonella elizabethae)、バルトネラ・ヘンセラ(Bartonella henselae)、バルトネラ・キンタナ(Bartonella quintana)およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス(Bartonella vinsonii arupensis));
レプトスピラ属(例えば、レプトスピラ・ビフレキサ(Leptospira biflexa)、レプトスピラ・ボルグペテルセニ(Leptospira borgpetersenii)、レプトスピラ・イナダイ(Leptospira inadai)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・キルシュネリ(Leptospira kirschneri)、レプトスピラ・ノグチ(Leptospira noguchii)、レプトスピラ・サンタロサイ(Leptospira santarosai)およびレプトスピラ・ウェイリ(Leptospira weilii));
スピリリウム(例えば、スピリリウム・ミヌス(Spirillum minus));
バクテロイデス属(例えば、バクテロイデス・カッカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、バクテロイデス・コアグランス(Bacteroides coagulans)、バクテロイデス・ジスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・エゲルチ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・フォルシタス(Bacteroides forsythus)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・メルダエ(Bacteroides merdae)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・プトレジニス(Bacteroides putredinis)、バクテロイデス・ピオジェネス(Bacteroides pyogenes)、バクテロイデス・スプランチニカス(Bacteroides splanchinicus)、バクテロイデス・ステルコリス(Bacteroides stercoris)、バクテロイデス・テクタス(Bacteroides tectus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・ウレオリティカス(Bacteroides ureolyticus)およびバクテロイデス・バルガタス(Bacteroides vulgatus));
プレボテラ属(例えば、プレボテラ・ビビア(Prevotella bivia)、プレボテラ・ブッカエ(Prevotella buccae)、プレボテラ・コルポリス(Prevotella corporis)、プレボテラ・デンタリス(Prevotella dentalis) (ミツオケラ・デンタリス(Mitsuokella dentalis))、プレボテラ・デンチコラ(Prevotella denticola)、プレボテラ・ディシエンス(Prevotella disiens)、プレボテラ・エノエカ(Prevotella enoeca)、プレボテラ・ヘパリノリティカ(Prevotella heparinolytica)、プレボテラ・インターメディア(Prevotella intermedia)、プレボテラ・ロエシ(Prevotella loeschii)、プレボテラ・メラニノゲニカ(Prevotella melaninogenica)、プレボテラ・ニグレセンス(Prevotella nigrescens)、プレボテラ・オラリス(Prevotella oralis)、プレボテラ・オリス(Prevotella oris)、プレボテラ・オーロラ(Prevotella oulora)、プレボテラ・タネラエ(Prevotella tannerae)、プレボテラ・ベノラリス(Prevotella venoralis)およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス(Prevotella zoogleoformans));
ポルフィロモナス属(例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ(Porphyromonas asaccharolytica)、ポルフィロモナス・カンギンギバリス(Porphyromonas cangingivalis)、ポルフィロモナス・カノリス(Porphyromonas canoris)、ポルフィロモナス・カンサルシ(Porphyromonas cansulci)、ポルフィロモナス・カトニエ(Porphyromonas catoniae)、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア(Porphyromonas circumdentaria)、ポルフィロモナス・クレビオリカニス(Porphyromonas crevioricanis)、ポルフィロモナス・エンドドンタリス(Porphyromonas endodontalis)、ポルフィロモナス・ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)、ポルフィロモナス・ギンギビカニス(Porphyromonas gingivicanis)、ポルフィロモナス・レビ(Porphyromonas levii)およびポルフィロモナス・マカカエ(Porphyromonas macacae));
フソバクテリウム属(例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス(F. gonadiaformans)、フソバクテリウム・モルチフェラム(F. mortiferum)、フソバクテリウム・ナビフォルム(F. naviforme)、フソバクテリウム・ネクロジェネス(F. necrogenes)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム(F. necrophorum necrophorum)、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム(F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム(F. nucleatum nucleatum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム(F. nucleatum fusiforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム(F. nucleatum polymorphum)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ(F. nucleatum vincentii)、フソバクテリウム・ペリオドンチカム(F. periodonticum)、フソバクテリウム・ルシ(F. russii)、フソバクテリウム・ウルセランス(F. ulcerans)およびフソバクテリウム・バリウム(F. varium));
クラミジア属(例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis));
クリプトスポリジウム属(例えば、クリプトスポリジウム・パルバム(C. parvum)、クリプトスポリジウム・ホミニス(C. hominis)、クリプトスポリジウム・カニス(C. canis)、クリプトスポリジウム・フェリス(C. felis)、クリプトスポリジウム・メレアグリディス(C. meleagridis)およびクリプトスポリジウム・ムリス(C. muris));
クラミドフィラ属(例えば、クラミドフィラ・アボルタス(Chlamydophila abortus) (クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci))、クラミドフィラ・ニューモニア(Chlamydophila pneumoniae)、(クラミジア・ニューモニア(Chlamydia pneumoniae))およびクラミドフィラ・プシタシ(Chlamydophila psittaci) (クラミジア・プシタシ(Chlamydia psittaci)));
ロイコノストク属(例えば、ロイコノストク・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストク・クレモリス(Leuconostoc cremoris)、ロイコノストク・デキストラニカム(Leuconostoc dextranicum)、ロイコノストク・ラクティス(Leuconostoc lactis)、ロイコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス(Leuconostoc pseudomesenteroides));
ゲメラ属(例えば、ゲメラ・ベルゲリ(Gemella bergeri)、ゲメラ・ヘモリサンス(Gemella haemolysans)、ゲメラ・モルビロラム(Gemella morbillorum)およびゲメラ・サンギニス(Gemella sanguinis)); ならびに
ウレアプラズマ属(例えば、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)およびウレアプラズマ・ウレアリティカム(Ureaplasma urealyticum))。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「真菌」という用語(および「真菌感染」などのそれの派生語)は、下記の分類および具体的な種類の生物(または生物による感染)への言及を含むものであるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
アブジディア属(例えば、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera));
アジェロミセス属(例えば、アジェロミセス・カプスラタス(Ajellomyces capsulatus)およびアジェロミセス・デルマチチディス(Ajellomyces dermatitidis));
アルスロデルマ属(例えば、アルスロデルマ・ベンハミア(Arthroderma benhamiae)、アルスロデルマ・フルバム(Arthroderma fulvum)、アルスロデルマ・ジプセウム(Arthroderma gypseum)、アルスロデルマ・インカルバタム(Arthroderma incurvatum)、アルスロデルマ・オタエ(Arthroderma otae)およびアルスロデルマ・バンブレウセゲミ(Arthroderma vanbreuseghemii));
アスペルギルス属(例えば、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)およびアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger));
ブラストミセス属(例えば、ブラストミセス・デルマチチディス(Blastomyces dermatitidis));
カンジダ属(例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ギリエルモンジ(Candida guilliermondii)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)およびカンジダ・ペリクロサ(Candida pelliculosa));
クラドフィアロフォラ属(例えば、クラドフィアロフォラ・カリオニ(Cladophialophora carrionii));
コクシジオイデス属(例えば、コクシジオイデス・イミティス(Coccidioides immitis)およびコクシジオイデス・ポサダシ(Coccidioides posadasii));
クリプトコッカス属(例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);
クニングハメラ(例えば、クニングハメラ種)；
表皮菌(例えば、エピデルモフィトン・フロッコサム(Epidermophyton floccosum));
エクソフィアラ属(例えば、エクソフィアラ・デルマチチディス(Exophiala dermatitidis));
フィロバシディエラ属(例えば、フィロバシディエラ・ネオフォルマンス(Filobasidiella neoformans));
フォンセセア属(例えば、フォンセセア・ペドロソイ(Fonsecaea pedrosoi));
フザリウム属(例えば、フザリウム・ソラニ(Fusarium solani));
ゲオトリカム属(例えば、ゲオトリカム・カンジダム(Geotrichum candidum));
ヒストプラズマ属(例えば、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum));
ホルテア属(例えば、ホルテア・ウェルネッキ(Hortaea werneckii));
イサッチェンキア属(例えば、イサッチェンキア・オリエンタリス(Issatchenkia orientalis));
マズレラ属(例えば、マズレラ・グリサエ(Madurella grisae));
マラセジア属(例えば、マラセジア・フルフル(Malassezia furfur)、マラセジア・グロボサ(Malassezia globosa)、マラセジア・オブツサ(Malassezia obtusa)、マラセジア・パチデルマティス(Malassezia pachydermatis)、マラセジア・レストリクタ(Malassezia restricta)、マラセジア・スロフィア(Malassezia slooffiae)およびマラセジア・シンポディアリス(Malassezia sympodialis));
小胞子菌(例えば、ミクロスポラム・カニス(Microsporum canis)、ミクロスポラム・フルバム(Microsporum fulvum)およびミクロスポラム・ジプセウム(Microsporum gypseum));
微胞子虫;
ケカビ(例えば、ムコル・サーシネロイデス(Mucor circinelloides));
ネクトリア属(例えば、ネクトリア・ヘマトコッカ(Nectria haematococca));
ペシロミセス属(例えば、ペシロミセス・バリオチ(Paecilomyces variotii));
パラコクシディオイデス属(例えば、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis));
ペニシリウム属(例えば、ペニシリウム・マルネフェイ(Penicillium marneffei));
ピチア属(例えば、ピチア・アノマラ(Pichia anomala)およびピチア・ギリエルモンジ(Pichia guilliermondii));
ニューモシスティス属(例えば、ニューモシスティス・ジロベシ(Pneumocystis jiroveci)(ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)));
シューダレシェリア属(例えば、シューダレシェリア・ボイジ(Pseudallescheria boydii));
リゾプス属(例えば、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae));
ロドトルラ属(例えば、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorula rubra));
シェドスポリウム属(例えば、シェドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum));
シゾフィラム属(例えば、シゾフィラム・コミュネ(Schizophyllum commune));
スポロトリックス属(例えば、スポロトリックス・シェンキ(Sporothrix schenckii));
白癬菌(例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、トリコフィトン・ルブラム(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン・ベルコサム(Trichophyton verrucosum)およびトリコフィトン・ビオラセウム(Trichophyton violaceum));ならびに
トリコスポロン属(例えば、トリコスポロン・アサヒ(Trichosporon asahii)、トリコスポロン・クタネウム(Trichosporon cutaneum)、トリコスポロン・インキン(Trichosporon inkin)およびトリコスポロン・ムコイデス(Trichosporon mucoides))。
【００４９】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の細菌には、
スタフィロコッカス・オーレウス(Staph. aureus)(メチシリン感受性(すなわち、MSSA)もしくはメチシリン耐性(すなわち、MRSA))およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)などのブドウ球菌；
ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)およびストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)などの連鎖球菌；
バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)などのバチルス属；
エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ(Klebsiella)(例えば、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)およびクレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca))ならびにプロテウス(Proteus)(例えば、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)およびプロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris))などの腸内細菌；
インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)；
エンテロコッカス・ファカリス(Enterococcus faecalis)およびエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)などの腸球菌；および
マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)などのマイコバクテリウム
などがある。
【００５０】
好ましくは、その細菌は、MSSAもしくはMRSAの黄色ブドウ球菌(S. aureus)である。
【００５１】
本発明の組み合わせで処理可能な特定の真菌には、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capsulatum)およびニューモシスティス・ジロベシ(Pneumocystis jiroveci)などがある。
【００５２】
本発明の組み合わせは、上記のものなどの細菌もしくは真菌に関連する感染を予防および/または治療に用いることができる。特に、それらは、そのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。
【００５３】
本発明の組み合わせを用いて予防および/または治療可能な特定の疾患には、結核(例えば、肺結核、非肺結核(リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎)および粟粒結核症)、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎(急性もしくは慢性)、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス(erysipelis)、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染(胃腸炎)、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症(例えば、マズラ足)、非特異的尿道炎、眼炎(例えば、新生児眼炎)、骨髄炎、耳炎(例えば、外耳炎および中耳炎)、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症(例えば、膿痂疹)、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染(例えば、皮膚肉芽腫、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症)、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス(例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱)、尿道炎、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症(例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎)、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬(例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬)、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）ならびにスポロトリクム症;またはMSSA、MRSA、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staph. epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Strept. agalactiae)、ストレプトコッカス・ピオジェネス(Strept. pyogenes)、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebs. pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebs. oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis)、プロテウス・レトゲリ(Pr. rettgeri)、プロテウス・バルガリス(Pr. vulgaris)、インフルエンザ菌(Haemophilis influenzae)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・ファシウム(Enterococcus faecium)による感染などがある。
【００５４】
本明細書において「治療」に言及する場合、それは既存の疾患もしくは症状の治療だけでなく、予防にも拡大して適用される。
【００５５】
本発明の一態様において、一以上の別の抗微生物化合物を上記の本発明の組み合わせと併用投与可能であることも明らかであろう。
【００５６】
本発明の組み合わせによる使用に好適な別の抗微生物剤化合物には、下記のものから選択される1以上の化合物が含まれる。
【００５７】
(1)一以上の別のβ-ラクタム類、例えば、
(i)ペニシリン類、例えば、
(I)ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、フェノキシ-メチルペニシリン、メチシリン、プロピシリン、エピシリン、シクラシリン、ヘタシリン、6-アミノペニシラン酸、ペニシリン酸、ペニシラン酸スルホン(スルバクタム)、ペニシリンG、ペニシリンV、フェンチシリン、フェノキシメチルペニシリン酸、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、D-(-)-ペニシラミン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリン、
(II)ペニシリナーゼ耐性ペニシリン(例えば、フルクロキサシリン)、
(III)広範囲ペニシリン(例えば、アンピシリン、アモキシシリン、メタンピシリンおよびカバンピシリン)、
(IV)抗緑膿菌性ペニシリン(例えば、チカルシリンなどのカルボキシペニシリンもしくはピペラシリンなどのウレイドペニシリン)、
(V)メシリナム(例えば、ピブメシリナム)、または
(VI)上記の(I)から(V)で言及された任意の2種以上の薬剤の組合せ、または上記の(I)から(V)で言及された任意の薬剤と、タゾバクタムもしくは特に、クラブラン酸(この酸は必要に応じて金属塩の形態、例えば、ナトリウムもしくは特にカリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)などのβ-ラクタマーゼ阻害剤との組合せ)；
(ii)セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン(cefalexin、cephalexin)、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフラジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファロリジン、セファセトリル、セファマンドール、セファログリシン、セフトビプロール、PPI-0903(TAK-599)、7-アミノセファロスポラン酸、7-アミノデス-アセトキシセファロスポラン酸、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフスロジン、セファロスポリンC亜鉛塩、セファロチン、セファピリンなどのセファロスポリン；ならびに
(iii)モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、カルバペネム(例えば、イミペネム(必要に応じて、シラスタチンなどの腎酵素阻害剤と組み合わせる)、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム(S-4661)およびRO4908463(CS-023))、ペネム(例えば、ファロペネム)および1-オキサ-β-ラクタム(例えば、モキサラクタム)などの他のβ-ラクタム;
(2)テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メクロサイクリンおよびメタサイクリン、ならびにグリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)などのテトラサイクリン;
(3)アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルミシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G418、ヒグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンなどのアミノグリコシド類;
(4)(i)アジトロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、スピラマイシン、アンホテリシンB(例えば、アンホテリシンB)、バフィロマイシン(例えば、バフィロマイシンA1)、ブレフェルジン(例えば、ブレフェルジンA)、コンカナマイシン(例えば、コンカナマイシンA)、フィリピン複合体、ジョサマイシン、メパルトリシン、ミデカマイシン、ノナクチン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、オリゴマイシン(例えば、オリゴマイシンA、オリゴマイシンBおよびオリゴマイシンC)、ピマリシン、リファンピシン、リファマイシン、ロサミシン、タイロシン、ビルギニアマイシンおよびフォスフォマイシンなどのマクロライド、
(ii)テリスロマイシンおよびセトロマイシン(ABT-773)などのケトライド、
(iii)リンコマイシンなどのリンコサミン;
(5)クリンダマイシンおよびクリンダマイシン2-リン酸;
(6)クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールなどのフェニコール;
(7)フシジン酸(必要に応じて、金属塩の形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)などのステロイド;
(8)バンコマイシン、テイコプラニン、ブレオマイシン、フレオマイシン、リストマイシン、テラバンシン、ダルババンシンおよびオリタバンシンなどの糖質ペプチド;
(9)リネゾイドおよびAZD2563などのオキサゾリジノン;
(10)キヌプリスチンおよびダルフォプリスチンなどのストレプトグラミン、またはその組合せ;
(11)(i)ポリミキシン(例えば、コリスチンおよびポリミキシンB)、リソスタフィン、デュラマイシン、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンCおよびアクチノマイシンD)、アクチノニン、7-アミノアクチノマイシンD、アンチマイシンA、アンチパイン、バシトラシン、シクロスポリンA、エチノマイシン、グラミシジン(例えば、グラミシジンAおよびグラミシジンC)、ミクソチアゾール、ニシン、パラセルシン、バリノマイシンおよびビオマイシンなどのペプチド、
(ii)ダプトマイシンなどのリポペプチド、
(iii)ラモプラニンなどのリポグリコペプチド;
(12)スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファキノキサリン、スルファチアゾール(後者の2個の薬剤は必要に応じて金属塩の形態、例えば、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩の形態にある)、スクシニルスルファチアゾール、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメタジン、スルファモノメトキシン、スルファニラミドおよびスルファサラジンなどのスルホンアミド;
(13)必要に応じてスルファメトキサゾールなどのスルホンアミドと組み合わせた、トリメトプリム(例えば、組合せコトリモキサゾール);
(14)イソニアジド、リファンピシン、リファブチン、ピラジナミド、エタムブトール、ストレプトマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、カナマイシン、キノロン類、パラ-アミノサリチル酸、シクロセリンおよびエチオナミドなどの抗結核剤;
(15)ダプソン、リファンピシンおよびクロファジミンなどの抗ハンセン菌剤;
(16)(i)メトロニダゾールおよびチニダゾールなどのニトロイミダゾール、
(ii)ニトロフラントインなどのニトロフラン;
(17)ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ガレノキサシン、DX-619、WCK 771(S-(-)-ナジフロキサシンのアルギニン塩)、8-キノリノール、シノキサシン、エンロフロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、オキソリン酸およびピペミジン酸などのキノロン;
(18)アザセリン、ベスタチン、D-シクロセリン、1,10-フェナントロリン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシンおよびL-アラニル-1-アミノエチル-ホスホン酸などのアミノ酸誘導体;
(19)クロモマイシンA3、ミトラマイシンAおよびマイトマイシンCなどのオーレオリン酸;
(20)ヘルビマイシンAなどのベンゾキノイド;
(21)ノボビオシンなどのクマリングリコシド;
(22)イルガサンなどのジフェニルエーテル誘導体;
(23)グリオクラジウム・フィンブリアタム(Gliocladium fimbriatum)由来グリオトキシンなどのエピポリチオジキソピペラジン;
(24)セルレニンなどの脂肪酸誘導体;
(25)1-デオキシマンノジリマイシン、1-デオキシノジリマイシンおよびN-メチル-1-デオキシノジリマイシンなどのグルコサミン;
(26)スタウロスポリンなどのインドール誘導体;
(27)イクラプリム(AR-100)などのジアミノピリミジン;
(28)アスコマイシンなどのマクロラクタム;
(29)パクリタキセルなどのタキソイド;
(30)メバスタチンなどのスタチン;
(31)(+)-ウスニン酸などのポリフェノール酸;
(32)ラサロシドA、ロノマイシンA、モネンシン、ニゲリシンおよびサリノマイシンなどのポリエーテル;
(33)フサリン酸などのピコリン酸誘導体;
(34)ブラスチシジンS、ニッコーマイシン、ノウルセオスライシンおよびピューロマイシンなどのペプチジルヌクレオシド;
(35)アデニン9-β-D-アラビノフラノシド、5-アザシチジン、コルジセピン、フォルマイシンA、ツベルシジンおよびツニカマイシンなどのヌクレオシド;
(36)GSK-565154、GSK-275833およびチアムリンなどのプレウロムチリン;
(37)LBM415(NVP PDF-713)およびBB 83698などのペプチドデホルミラーゼ阻害剤;
(38)フシジン、ベンザマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、銀スルファジアジン、クロルテトラサイクリン、メトロニダゾール、フラマイシチン、グラミシジン、硫酸ネオマイシン、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB)およびゲンタマイシンなどの皮膚用の抗細菌剤;
(39)メテナミン(ヘキサミン)、ドキソルビシン、ピエリシジンA、スチグマテリン、アクチジオン、アニソマイシン、アプラマイシン、クマルマイシンA1、L(+)-乳酸、シトカラシン(例えば、シトカラシンBおよびシトカラシンD)、エメチンおよびイオノマイシンなどの他薬剤;
(40)クロルヘキシジン、フェノール誘導体(例えば、チモールおよびトリクロサン)、四級アンモニウム化合物(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウムおよびステアリン酸セトリモニウム)、オクテニジン二塩酸塩およびテルペン類(例えばテルピネン-4-オール)などの防腐剤。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態では、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る誘導体、およびアミノグリコシド系抗微生物剤を含む組み合わせが提供される。
【００５９】
好ましいアミノグリコシド系抗微生物剤には、アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルミシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アマスタチン、ブチロシン、ブチロシンA、ダウノルビシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、G418、ヒグロマイシンB、カナマイシンB、カナマイシン、キロマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトゾシンおよびチオストレプトンならびにこれらの製薬上許容し得る誘導体がある。特に好ましいグリコシド類は、ゲンタマイシンおよびネオマイシンおよびそれらの製薬上許容し得る誘導体、例えば硫酸ゲンタマイシンおよび硫酸ネオマイシンである。
【００６０】
従って、一実施形態において本発明は、微生物感染の予防および/または治療のための、特にはそのような感染に関連する増殖性、非増殖性および/または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための、クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る誘導体およびアミノグリコシド系抗微生物剤と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体の使用を提供する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容し得る誘導体」という用語は、
(a)製薬上許容し得る塩;および/または
(b)溶媒和物(水和物などを含む)
を意味する。
【００６２】
好適な酸付加塩としては、カルボン酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α-ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩もしくはテレフタル酸塩)、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物塩、臭化物塩もしくはヨウ化物塩)、スルホン酸塩(例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル-、ブロモ-もしくはクロロ-ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-もしくは2-ナフタレン-スルホン酸塩または1,5-ナフタレンジスルホン酸塩)または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩もしくは硝酸塩などが挙げられる。
【００６３】
ムピロシンの好ましい塩は、それのカルシウム塩、すなわちムピロシンカルシウムである。
クロルヘキシジンの好ましい塩は、ジグルコン酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン二塩酸塩および酢酸クロルヘキシジンであり、特別にはグルコン酸クロルヘキシジンである。
【００６４】
疑問を回避するため、本明細書で4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンについて言及する場合、それは下記の化学構造を有する化合物を意味する。
【００６５】
【化１】
2013532716.tif 000003
【００６６】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体は、当業界で公知の方法によって、国際特許出願公開番号WO2007/054693およびWO2008/056151に開示の方法に従うことで製造することができる。4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンの好ましい製薬上許容し得る誘導体は、その塩酸塩およびメシル酸塩である。
【００６７】
β-ラクタム系抗微生物剤は、公知の方法に従って製造することができるか、および/または市販されている。例えば、コアモキシクラブはグラクソスミスクライン(GlaxoSmithKline)から市販されている。
ムピロシン、ムピロシンカルシウムおよびクロルヘキシジンは、例えばシグマ・アルドリッチ社(Sigma Aldrich Limited)から市販されている。
【００６８】
本発明の化合物は同時または順次投与することができる。順次投与する場合は、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンもしくはその製薬上許容し得る誘導体またはβ-ラクタム系抗微生物剤、ムピロシンおよびクロルヘキシジンもしくはその製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される他の抗微生物剤を最初に投与することができる。投与を同時に行う場合、その組み合わせは、同一または異なる医薬組成物で投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、原体として投与することが可能であるが、有効成分は好ましくは医薬組成物の形態で提供される。
【００７０】
有効成分は、別個の製剤としてまたは単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、これら2種類の化合物が安定であって、互いに適合するとともに、製剤の他の成分とも適合しなければならないことは明らかであろう。
【００７１】
本発明の製剤には、経口、非経口(例えば注射もしくはデポー錠剤による皮下、皮内、くも膜下腔内、例えばデポーによる筋肉および静脈投与など)、直腸および局所(経皮、口腔および舌下投与など)投与に好適なもの、または吸入投与もしくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態および症状によって決まり得るものである。好ましくは、本発明の組成物は経口投与、局所投与または吸入投与用に製剤される。
【００７２】
当該製剤は簡便には、単位製剤で提供することができ、例えば″Remington：The Science and Practice of Pharmacy″, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法は、1以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にそれを必要に応じて成形して所望の製剤とすることで調製される。これら二つの有効成分を独立に投与する場合、それぞれを異なる手段によって投与可能であることは明らかであろう。
【００７３】
賦形剤とともに製剤する場合、有効成分は混合物全体の0.1から99.5重量%(0.5から95重量%など)の濃度で存在させることができ、簡便には錠剤およびカプセルの場合で30から95%、液体製剤の場合で0.01から50%である。
【００７４】
4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体の好適な濃度は、混合物全体の約0.1〜約10重量%、好ましくは約0.1〜約5重量%、例えば0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4または5重量%である。
【００７５】
ムピロシンまたはその製薬上許容し得る誘導体の好適な濃度は、混合物全体の約1〜約5重量％、例えば1、2、3、4または5重量％、好ましくは約2重量％である。
【００７６】
クロルヘキシジンまたはその製薬上許容し得る誘導体の好適な濃度は、混合物全体の約0.01〜5重量％、例えば0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、1、2、3、4または5重量％、好ましくは約0.2重量％である。
【００７７】
コアモキシクラブなどのβ-ラクタムの好適な濃度は、混合物全体の約0.01〜10重量％、好ましくは約1〜5重量％である。
【００７８】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤(例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など)などの個別の単位として;粉剤もしくは粒剤として;水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液として;または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤またはペーストとして提供しても良い。
【００７９】
錠剤は、適宜に1以上の賦形剤とともに圧縮もしくは成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末もしくは顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、適宜に結合剤(例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液、ポリビニルピロリドンおよび/またはヒドロキシメチルセルロース)、充填剤(例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよび/またはソルビトール)、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよび/またはシリカ)、崩壊剤(例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび/またはデンプングリコール酸ナトリウム)および湿展剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放(例えば遅延、持続もしくはパルス放出または即時放出と徐放の組み合わせ)が行われるように製剤することができる。
【００８０】
あるいは、有効成分は、水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水または別の好適な媒体で再生させる乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび/または硬化食用油脂)、乳化剤(例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび/またはアカシア)、非水系媒体(例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールおよび/またはエチルアルコール)および保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび/またはソルビン酸)のような従来の添加剤を含むことができる。
【００８１】
皮膚または指状突起によって到達できる膜(口、膣、頸部、肛門および直腸の膜など)の症状を治療する上で有用な局所組成物には、クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤、ゲルおよび無菌水溶液または懸濁液などがある。従って、局所組成物には、有効成分を当業界で公知の皮膚用媒体(例えば、水系もしくは非水系ゲル、軟膏、油中水もしくは水中油型の乳濁液)中に溶解または分散させたものなどがある。そのような媒体の構成要素は、水、緩衝水溶液、非水系溶媒(エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、グリコフロールもしくはグリセロールなど)、油(例えば、液体パラフィンなどの鉱物油、Miglyol(商標名)などの天然もしくは合成トリグリセリド、またはジメチコンなどのシリコン油)を含んでもよい。特に、製剤の性質ならびにそれの所期の用途および使用部位に応じて、用いられる皮膚用媒体は、以下のリストから選択される1以上の成分を含んでもよい。局所製剤は、経皮貼付剤として製剤することもできる。
【００８２】
可溶化剤または溶媒(例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンなどのβ-シクロデキストリン、またはエタノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールなどのアルコールもしくは多価アルコール)；増粘剤(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはカルボマー)；ゲル化剤(例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー)；保存剤(例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、安息香酸、ソルビン酸カリウムまたはEDTAもしくはその塩)；ならびにpH緩衝剤(リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物、またはクエン酸とリン酸水素塩の混合物など)
【００８３】
クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤および無菌水溶液または懸濁液などの局所医薬組成物を製造する方法は当業界で公知である。局所医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、WO95/10999、米国特許第6974585号、WO2006/048747ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用の文書に記載されている。
【００８４】
本発明による局所医薬組成物を用いて、上記いずれかの細菌、真菌(例えば、黄色ブドウ球菌(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA))などの前記のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス菌のいずれか)による皮膚または膜の感染(例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテルおよび気管切開チューブもしくは栄養管などの医療機器の挿入部位)などの様々な皮膚または膜の症状を治療することができる。本発明の好ましい実施形態では、MRSAの鼻除菌のための局所医薬組成物が提供される。
【００８５】
本発明の局所組成物は、手術前の手消毒、消毒剤による手洗い、ならびに待機手術を受ける患者における手術前および手術後の消毒に用いることができる。
【００８６】
本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに尋常性座瘡；酒さ(紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど)；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎(温水浴槽毛嚢炎など)、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；連鎖球菌肛門周囲疾患；連鎖球菌毒素性ショック症候群；陥凹性角質溶解；黄菌毛症；外耳道感染；緑爪症候群；スピロヘータ症；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリウム皮膚感染(尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型ハンセン病もしくは癩腫癩の皮膚症状、癩性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・スズルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・ゴルドナ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラレ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・シェロナエ(M. chelonae)(マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)など)またはマイコバクテリウム・フォルツイタム(M. fortuitum)感染、スイミングプール(もしくは魚槽)肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍(ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍))；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷などもある。
【００８７】
本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の真菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連の疾患、ならびに、カンジダ症；スポロトリクム症；白癬(例えば、足白癬、頑癬、頭部白癬、爪白癬もしくは体部白癬)；癜風；および白癬菌、小胞子菌、表皮菌もしくはピチロスポルム・オバレ(Pityrosporum ovale)真菌による感染が挙げられる。
【００８８】
本発明による使用のための組成物は、有効成分を含む1以上の単位製剤を含むことができるパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属もしくはプラスチック箔を含むことができる。組成物を二つの別個の組成物として投与することを意図している場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。
【００８９】
医薬組成物は、単一のパッケージ、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に見るという点で、薬剤師がバルク供給から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。
【００９０】
患者に対して本発明の正しい使用を指示する添付文書を含む単一患者パックまたは各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与は、本発明の別の特徴である。
【００９１】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも1種類の有効成分、すなわち少なくとも1種類の4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体、β-ラクタム系抗微生物剤もしくはその製薬上許容し得る誘導体、例えばコアモキシクラブ、ムピロシンもしくはその製薬上許容し得る誘導体またはクロルヘキシジンもしくはその製薬上許容し得る誘導体と本発明の組み合わせの使用に関する指示が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、別個の投与を行うために、(a)4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはその製薬上許容し得る誘導体と、(b)β-ラクタム系抗微生物剤(コアモキシクラブなど)、ムピロシンおよびクロルヘキシジンまたはそれらの製薬上許容し得る誘導体からなる群から選択される別の抗微生物剤とを一緒に含むダブルパックが提供される。
【００９３】
治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師もしくは獣医の裁量で決まるものである。しかしながら一般には、成人の治療に用いられる用量は、代表的には0.02から5000mg/日、好ましくは1から1500mg/日の範囲である。望ましい用量は、単一用量で、または適切な間隔を設けて例えば1日当たり2、3、4またはそれ以上の部分用量として投与される分割用量として簡便に表現することができる。コアモキシクラブの好適な用量は、375mg(アモキシシリン250mg/クラブラン酸カリウム125mgとして)および625mg(アモキシシリン500mg/クラブラン酸カリウム125mgとして)であり、1日3回以下で投与される。
【００９４】
生物試験
有効成分の生物学的活性(例えば、殺菌活性もしくは抗微生物活性)を求めるのに用いることができる試験手順としては、
(a)臨床的に潜伏性の細菌に対する殺菌活性；および
(b)対数増殖期の細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。
【００９５】
上記の(a)に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件(Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)(その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載のものなど)下での試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度(「MSC」)または最小休眠期殺菌濃度(「MDC」)の測定などがある。
【００９６】
例を挙げると、WO2000/028074には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階:
(1)細菌培養物を静止期まで増殖させる段階;
(2)静止期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および/または時間で1以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に抵抗性の下位個体群を選択する段階;
(3)表現型的に抵抗性の下位個体群のサンプルを1以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階;および
(4)表現型的に抵抗性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
が含まれていることができる。
【００９７】
この方法によれば、表現型的に抵抗性の下位個体群は、in vivoで代謝的に活性のままであって、疾患を再発もしくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。
【００９８】
上記の(b)に関して、対数増殖期の細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件(すなわち、WO2005/014585(その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載のものなどの当業者には公知の条件)下での試験化合物に関する最小阻害濃度(「MIC」)または最小殺菌濃度(「MBC」)の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
【実施例】
【００９９】
材料および方法
菌株および培地
黄色ブドウ球菌(黄色ブドウ球菌；Oxford);グラム陽性；参考株。
栄養培地No.2(NB)(Oxoid, Cambridgek UK)を、細菌の終夜増殖に用いた。
アイソ-センシテスト培地(Oxoid)を、最小阻害濃度(MICs)の評価、抗微生物剤についての感受性試験、および抗微生物剤組み合わせの効力の試験に用いた。
トリプトンソーヤ寒天(Trypton soya agar: TSA)(Oxoid, Cambridge, UK)を、微生物の増殖および定量に用いた。いずれの培地も、使用に先だって、121℃で15分間オートクレーブ処理した。
【０１００】
細菌増殖条件
細菌の単一コロニーを含む栄養培地(10mL)を血液寒天またはTSAに接種することで細菌培養液を調製し、100rpmで連続振盪しながら37℃で16〜24時間インキュベートした。実験的試験には終夜培養を用いた。
【０１０１】
CFUカウントのため、細菌懸濁液を、無菌脱イオン水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS, Sigma Aldrich Ltd, Poole, Dorset, UK)を用いて希釈した。細菌培養液の10倍連続希釈液100μLをTSAプレートの1/3に三連で蒔き、37℃で24〜48時間インキュベートした。プレート上に存在する細胞の数を、AcoLyteコロニーカウンター(Synbiosis)を用いてカウントし、結果をコロニー形成単位/mL(CFU/mL)として表した。
【０１０２】
抗生物質
コアモキシクラブ(1000/200mg注入液、GlaxoSmithKline)は、セント・ジョージNHS病院(St George’s NHS Hospital, London)から購入した。ムピロシンは、シグマ・アルドリッチ社(Sigma Aldrich Ltd.)(Poole, Dorset, UK)から購入した。グルコン酸クロルヘキシジンはシグマ・アルドリッチ社(Sigma Aldrich Ltd.)(Poole, Dorset, UK)から購入した。4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(塩酸塩の形で)は、ヘルパービー セラピューティクス(Helperby Therapeutics)から提供を受けた。
【０１０３】
各抗生物質の10mg/mLの原液を、それぞれジメチルスルホキシド(DMSO)または水で希釈することで調製した。得られた抗生物質溶液を-20℃で保存した。
【０１０４】
MICおよびMBCの評価
コアモキシクラブ、ムピロシン、クロルヘキシジンおよび4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンについての最小阻害濃度(MIC)分析を、液体培地希釈法を用いてアイソ-センシテスト培地で行い、37℃で終夜インキュベーション後に肉眼での増殖を阻害した最低抗微生物剤濃度として測定した。各薬剤の原液を希釈して、必要な濃度とした。各希釈液からの薬剤10μLを取り、96ウェルプレートで細菌細胞106個を含む培地290μLと混合して、最終要求濃度(μg/mL)とした。
【０１０５】
インキュベーションの前および後に、405nmフィルター(Bio-Tek)を取り付けた96ウェルプレート読取装置Elx800を用いて、405nmでプレートの読取を行った。薬剤投与の前と後の光学密度読み取り値を比較することで、薬剤のMIC値を求めた。
【０１０６】
新鮮な薬剤を含まないTSA寒天プレートで96ウェルプレートからの希釈液100μLを継代培養し、37℃でさらに24〜48時間インキュベートすることで、最小殺菌濃度(MBC)を求めた。TSAプレートで単一細菌コロニーを全く示さなかった最高希釈度をMBCとして得た。
【０１０７】
抗微生物剤組み合わせの効力
MICより下から上までの濃度範囲での黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対する(a)コアモキシクラブ;(b)ムピロシン;および(c)グルコン酸クロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンの抗微生物活性を、時間-死滅曲線法によって懸濁液アッセイで評価した。
【０１０８】
(a)コアモキシクラブと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０１０９】
抗微生物化合物の連続二倍希釈液を調製した(16μg/mL〜0.25μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン；および2〜0.03μg/mLのコアモキシクラブ)。各抗微生物剤溶液10μLずつを、96ウェルのマイクロタイタープレートの行に濃度を下げながら加え、次に4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン10μLを列に濃度を下げながら加えた。次に、ウェルに、接種物107CFU/mLを含む黄色ブドウ球菌(S. aureus; Oxford株)懸濁液280μLを接種した。薬剤を含まない対照も含めた。
【０１１０】
マイクロタイタープレートを37℃で16〜24時間インキュベートし、96ウェルプレート読取装置で読み取り、次にサンプルを希釈し、各希釈液100μLをTSAプレートに蒔いた。24〜48時間のインキュベーション後、CFUをカウントした。各試験は三連で実施し、2回繰り返した。相乗作用は、組み合わせの抗細菌活性を最も活性な単一薬剤の活性と比較した場合のコロニーカウントでの2log10低下と定義した。
【０１１１】
(b)ムピロシンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０１１２】
抗微生物剤化合物の連続二倍希釈液を調製した(16μg/mL〜0.25μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン；および40〜0.03μg/mLのムピロシン)。各抗微生物剤溶液10μLを、濃度を低下させながら96ウェルマイクロタイタープレートの行に加え、次に4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン10μLを濃度を下げながら列に加えた。次に、ウェルに107CFU/mLの接種物を含む黄色ブドウ球菌(S. aureus)(Oxford株)懸濁液280μLを接種した。薬剤を含まない対照も含めた。
【０１１３】
マイクロタイタープレートを37℃で16〜24時間インキュベートし、96ウェルプレート読取装置で読み取り、サンプルを希釈し、各希釈液100μLをTSAプレートに蒔いた。24〜48時間のインキュベーション後、CFUをカウントした。さらに、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンとムピロシンの併用の場合(4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン：10、8、4μg/mL；ムピロシン：40、20、10μg/mL)、手順直後ならびに4、6、24、48、72、96、168時間のインキュベーション後にサンプルを蒔いた。各試験は三連で行い、二回繰り返した。相乗作用は、組み合わせの抗細菌活性を最も活性な単一薬剤の活性と比較した場合のコロニーカウントでの2log10低下と定義した。
【０１１４】
(c)クロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン
【０１１５】
抗微生物剤化合物の連続二倍希釈液を調製した(16μg/mL〜0.25μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン；および16〜0.25μg/mLのグルコン酸クロルヘキシジン)。各抗微生物剤溶液10μLを濃度を低下させながら96ウェルマイクロタイタープレートの行に加え、次に4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン10μLを濃度を下げながら列に加えた。次に、ウェルに107または108CFU/mLの接種物を含む黄色ブドウ球菌(S. aureus)(Oxford株)懸濁液280μLを接種した。薬剤を含まない対照も含めた。
【０１１６】
マイクロタイタープレートを37℃で16〜24時間インキュベートし、96ウェルプレート読取装置で読み取り、サンプルを希釈し、各希釈液100μLをTSAプレートに蒔いた。24〜48時間のインキュベーション後、CFUをカウントした。各試験は三連で行い、二回繰り返した。相乗作用は、組み合わせの抗細菌活性を最も活性な単一薬剤の活性と比較した場合のコロニーカウントでの2log10低下と定義した。
【０１１７】
統計解析
各種時間点での平均細菌コロニーカウントを、不等分散を用いて両側t検定によって比較した。≦0.05のP値が有意差を示した。
【０１１８】
結果
(1)4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン/コアモキシクラブの組み合わせ
【０１１９】
コアモキシクラブおよび4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンに対する黄色ブドウ球菌(S. aureus)の感受性の測定
【０１２０】
【表１】
2013532716.tif 000004
【０１２１】
コアモキシクラブと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンの時間-死滅試験
【０１２２】
黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対する4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)のコアモキシクラブとの組み合わせについての死滅曲線結果を、図1に示した。結果は、生存微生物におけるlog減少の平均±標準偏差として示している(*P<0.0001)。これらの実験における増殖対照は示していないが、実験時間中はひどく濁っていた。
【０１２３】
(2)4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン/ムピロシンの組み合わせ
【０１２４】
ムピロシンおよび4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンに対する黄色ブドウ球菌(S. aureus)の感受性の測定
【０１２５】
【表２】
2013532716.tif 000005
【０１２６】
ムピシロンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンの時間-死滅試験
【０１２７】
黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対する4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンのムピシロンとの組み合わせの死滅プロファイルを、図2〜10に示した。星印は、薬剤組み合わせと薬剤単独の間のCFUカウントにおける有意差(*P<0.05、**P<0.001、***P<0.0001)を示す(図2〜7は4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン単独との比較であり、図8〜10はムピロシン単独との比較である。)。これらの実験についての増殖対照は示していないが、実験時間中はひどく濁っていた。
【０１２８】
10および8μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンと全濃度のムピロシン(40、20、10μg/mL)との組み合わせについて、一貫した傾向が見られた。それらの組み合わせは、48時間のインキュベーション後に相乗的であることが認められた(4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(10μg/mL)とムピロシンの全ての組み合わせについてP<0.05；4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(8μg/mL)とムピロシンとではP<0.0001)。
【０１２９】
対照的に、比較的低用量の4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)とムピロシンとでは、黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対する影響は比較的小さかった。しかしながら、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンまたはムピロシン単独の場合と比較して、168時間でのこれらの組み合わせにはなお相乗効果が認められた(図8〜10)。死滅率におけるこれらの差は、統計的に非常に有意であった(P<0.0001)。
【０１３０】
図11には、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンおよびムピロシン単独と比較した4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)およびムピロシンの組み合わせ間の細菌死滅における差を示してある。結果は、生存微生物におけるlog減少の平均±標準偏差として示している(P<0.05)。
【０１３１】
(3)4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン/グルコン酸クロルヘキシジンの組み合わせ
【０１３２】
グルコン酸クロルヘキシジンおよび4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンに対する黄色ブドウ球菌(S. aureus)の感受性の測定
【０１３３】
【表３】
2013532716.tif 000006
【０１３４】
グルコン酸クロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンの時間-死滅試験
【０１３５】
黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対するグルコン酸クロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)の死滅プロファイルを図12に示した。これらの実験についての増殖対照は示していないが、実験時間中はひどく濁っていた。
【０１３６】
図13および14には、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンおよびグルコン酸クロルヘキシジン単独の場合と比較した4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5および4μg/mL)およびグルコン酸クロルヘキシジン(0.5および1μg/mL)の組み合わせの間の細菌死滅における差を示した。結果は、生存微生物におけるlog減少の平均±標準偏差として示している(**P<0.001、***P<0.0001)。
【０１３７】
結論
4μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンは、対数期の黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して活性を示さなかった。0.5および0.25μg/mLのコアモキシクラブでは、それぞれ3および2logのCFUカウント低下があった。
【０１３８】
しかしながら、0.5および0.25μg/mLコアモキシクラブと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(4μg/mL)はさらに、CFUカウントをそれぞれ3.5logおよび1.5logまで低下させた。従って、4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンをコアモキシクラブと組み合わせた場合に、有意な相乗的活性が認められた。
【０１３９】
ムピロシン単独は静菌的であり、40、20および10μg/mLで対数期の黄色ブドウ球菌(S.
aureus)に対して緩やかな活性を示した。4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンは、10および8μg/mLで殺菌活性を示し、細菌は72時間で107CFU/mLからゼロまで減少した。4μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンは、同じ細菌培養物に対して活性を示さなかった。
【０１４０】
しかしながら、各種濃度での4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンおよびムピロシンの組み合わせが黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して有意な相乗的活性を示した。例えば、40、20および10μg/mLのムピロシンと組み合わせた10μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンは、48時間でCFUカウントを0まで低下させた。8および4μg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンおよび40、20および10μg/mLのムピロシンの組み合わせでも、有意な相乗的活性が認められた。
【０１４１】
図12に示した死滅曲線試験の結果は、グルコン酸クロルヘキシジン単独の場合と比較して、グルコン酸クロルヘキシジン(5μg/mL)と組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(5μg/mL)において3log高い死滅率(P<0.05)を示した。
【０１４２】
図13および14に示した結果は、クロルヘキシジン単独の場合と比較して、グルコン酸クロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンで得られた平均対数減少間に非常に大きい有意差(P<0.0001)を示している。CFU/mLにおける相乗的低下(2.5〜4.5logの範囲)が、対照と比較して全ての組み合わせで認められた。
【０１４３】
CFUカウントによる静止期黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MSSAおよびMRSA)に対するクロルヘキシジンと組み合わせた4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリンのin vitro活性
【０１４４】
細菌株
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(Oxford);グラム陽性;参考株。
セントジョージNHSの医微生物学部(Medical Microbiology, St George’s NHS, London)提供のMRSA-臨床分離株。
【０１４５】
細菌増殖条件
黄色ブドウ球菌(S. aureus)またはMRSAの単一コロニーを栄養培地No.2(NB, Oxoid)10mLに接種し、それを37℃で120rpmにて連続振盪しながら終夜インキュベートした。終夜培養液200μLをNB 100 mLの入った500mLネジ口瓶に加えた。培養液100mLを、連続振盪しながら5日間にわたり37℃でインキュベートした。
【０１４６】
抗生物質
クロルヘキシジンは、シグマ・アルドリッチ社(Sigma Aldrich Ltd.)から購入した。4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン(メシル酸塩型で)は、ヘルパービー セラピューティクス(Helperby Therapeutics)から提供を受けた。
【０１４７】
10mg/mLの4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン・メシレートおよび200mg/mLのクロルヘキシジンの原液を、水で希釈することで調製した。得られた抗生物質溶液は-20℃で保存した。
【０１４８】
5日静止期細菌培養液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて希釈して107CFU/mLとした。静止期細胞懸濁液を4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン、クロルヘキシジンおよび薬剤組み合わせとともにインキュベートした。細菌懸濁液との化合物のインキュベーションを8時間行った。2時間の間隔で、上記の方法に従ってCFUカウントを行った。
【０１４９】
結果
MRSAに対する4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン・メシレート(HT61)(8、4または2μg/mL)のクロルヘキシジン(CHD)(8、4または2μg/mL)との組み合わせについての死滅曲線結果を図15〜20に示し、MSSAに対するものを図21〜28に示した。結果は、生存微生物の対数減少の平均±標準偏差として示している(*P<0.005、**P<0.001および***P<0.0001)。
【０１５０】
結論
静止期MSSAおよびMRSAに対して4-メチル-8-フェノキシ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン・メシレート(8、4または2μg/mL)のクロルヘキシジン(CHD)(8、4または2μg/mL)との組み合わせにおいて、相乗的抗微生物活性が認められた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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