(57)【要約】多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定する段階、およびヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であると同定された場合にのみ、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をヒト患者に投与する段階、を含む方法。【選択図】図２Ａ【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、以下の段階を含む方法：
a)ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定し、；および
b)グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合にのみ投与する。
【請求項２】
請求項１の方法において、前記グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の投与は、７日間を超える期間にわたり各皮下注射の間を少なくとも１日空けて、ヒト患者に該医薬組成物を３回皮下注射する、方法。
【請求項３】
請求項１または２の方法において、前記医薬組成物は、２０ｍｇのグラチラマーアセテートを含む０．５ｍｌ水性溶液の単位用量である、方法。
【請求項４】
グラチラマーアセテートによる治療法に対する、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者の臨床的反応を予測する方法であって、該方法は、該ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価し、それによりグラチラマーアセテートへの臨床的反応を予測する方法。
【請求項５】
請求項４の方法において、グラチラマーアセテートによる治療法が、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の、７日間を超える期間にわたり各皮下注射の間を少なくとも１日空けて、ヒト患者に該医薬組成物を３回皮下注射することによる投与を含む、方法。
【請求項６】
請求項５の方法において、前記医薬組成物は、２０ｍｇのグラチラマーアセテートを含む０．５ｍｌ水性溶液の単位用量である、方法。
【請求項７】
多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、以下の段階を含む方法：
a)該ヒト患者に、治療量のグラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する；
b)該ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、該ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定し、；および
c)該ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合には該医薬組成物の投与を続け、該ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には該医薬組成物の投与を変更する。
【請求項８】
請求項７の方法において、前記ヒト患者への投与が、治療量のグラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、７日間を超える期間にわたり各皮下注射の間を少なくとも１日空けて、該ヒト患者に該医薬組成物を３回皮下注射する、方法。
【請求項９】
請求項７または８記載の方法において、前記医薬組成物は、２０ｍｇのグラチラマーアセテートを含む０．５ｍｌ水性溶液の単位用量である、方法。
【請求項１０】
請求項１−９のいずれかに記載の方法であって、前記ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、ＰＢＭＣの上澄み濃度である、方法。
【請求項１１】
請求項１−９のいずれかに記載の方法であって、前記ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、治療前の段階で観察される、方法。
【請求項１２】
請求項１−１１のいずれかに記載の方法であって、前記ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、グラチラマーアセテートの最初の投与から２ヵ月後に観察される、方法。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合、該ヒト患者は、その後、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を単剤療法として投与される、方法。
【請求項１４】
請求項１−１２のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、該ヒト患者はその後、グラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与される、方法。
【請求項１５】
請求項１−１４のいずれかに記載の方法であって、前記バイオマーカーがＩＬ−１７濃度である、方法。
【請求項１６】
請求項１−１４のいずれかに記載の方法であって、前記バイオマーカーがＩＬ−１７（Ａ）濃度である、方法。
【請求項１７】
請求項１−１４のいずれかに記載の方法であって、前記バイオマーカーがＴＮＦ−α濃度である、方法。
【請求項１８】
請求項１−１４のいずれかに記載の方法であって、前記バイオマーカーがＩＦＮ−γ濃度である、方法。
【請求項１９】
請求項１−１４のいずれかに記載の方法であって、前記バイオマーカーがＩＬ−２濃度である、方法。
【請求項２０】
請求項１５または１６記載の方法であって、１２０ｐｇ／ｍｌ以上である前記ＩＬ−１７濃度またはＩＬ−１７（Ａ）濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける、方法。
【請求項２１】
請求項１７記載の方法であって、２００００ｐｇ／ｍｌ以上である前記ＴＮＦ−α濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける、方法。
【請求項２２】
請求項１８記載の方法であって、６０００ｐｇ／ｍｌ以上である前記ＩＦＮ−γ濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける、方法。
【請求項２３】
請求項１９記載の方法であって、３００００ｐｇ／ｍｌ以上である前記ＩＬ−２濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける、方法。
【請求項２４】
請求項１−２３のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト患者が未処置の患者である、方法。
【請求項２５】
請求項１−２３のいずれかに記載の方法であって、前記ヒト患者が以前にグラチラマーアセテート以外の多発性硬化症薬を投与されていた患者である、方法。
【発明の詳細な説明】
【本願】
【０００１】
この出願は、２０１０年１０月１１日に出願された米国仮出願No.61/391、968に基づく優先権を主張するものであり、その内容は参照により本願に援用される。
【０００２】
この出願において、括弧書きによる引用で多くの刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示の全体は、参照により、本発明が関係する技術の状況をより十分に記述するために本願に援用される。
【発明の背景】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性かつ消耗性の自己免疫疾患であり、再発寛解型（ＲＲ）または神経学的劣化および障害に進行するもののいずれかを示す。初期の診断時においては、ＲＲＭＳ（再発寛解型多発性硬化症）が疾患のもっとも共通する形態であり、予期せぬ急激な神経学的機能障害のエピソード（再発）と、それに続く多様な回復および臨床上安定した期間によって特徴づけられる(1)。ＲＲＭＳ患者のきわめて多くが結局、重なる再発を伴うかあるいは伴わない二次進行型（ＳＰ）疾患に進行する。患者の約１５％が、当初の状態から神経学的機能の持続する劣化へと進行し、この型は一次進行型（ＰＰ）ＭＳと呼ばれる。単独の臨床的事象（single clinical event）（臨床的に独立した症状（Clinically Isolated Syndrome）または“ＣＩＳ”）を経験し、それに続くマクドナルド診断基準による磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による走査によって病変の散在を示した患者もまた、再発性のＭＳであると考えられる(2)。
【０００４】
有病率は世界的にかなり多様であるが、ＭＳは若い成人における慢性かつ神経学的障害の一番の原因となっている(3、4)。Andersonらは、１９９０年に米国内で内科医がＭＳと診断した患者が約３５０，０００人いると見積もった（１００，０００人当たり約１４０人）(5)。全世界では約２５０万人がＭＳに冒されていると思われる(6)。一般的に、全世界においてＭＳの有病率および発生数は増加する傾向にあるが、この傾向の理由については十分には理解されていない(5)。
【０００５】
現在の治療のアプローチは、i)対症的な治療ii)コルチコステロイドによる急性再発の治療およびiii)疾患の経過を変化させることを目的とする治療、からなる。現在承認されている治療法は、疾患の炎症性プロセスを標的としている。それらのほとんどは、免疫調節薬として作用すると考えられている。しかし、それらの作用のメカニズムは十分には明確にされていない。免疫抑制剤または細胞障害剤もまた伝統的な療法がうまくいかなかった何人かの患者に用いられる。ＲＲ-ＭＳの治療に有効ないくつかの薬品が承認され、臨床的に確認された。その中には、BETASERON（登録商標）、AVONEX（登録商標）およびREBIF（登録商標）が含まれるが、それらはサイトカインであるインターフェロンβ（ＩＦＮＢ）の誘導体であり、そのＭＳにおける作用メカニズムは、一般的に、炎症誘発性反応と拮抗し、サプレッサー細胞を誘導する免疫調節効果に基づく(7)。ＭＳの治療のために承認された他の医薬には、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）が含まれる。
【０００６】
グラチラマーアセテート
グラチラマーアセテート（ＧＡ）は、ＲＲＭＳ患者における頻繁な再発を減少させる市販製品であるCopaxone（登録商標）の活性成分である。そのＲＲ-ＭＳにおける再発頻度および障害の累積を減少させる効果は、他の利用可能な免疫調節治療の効果に匹敵する(8、9、10)。グラチラマーアセテートは、４つの天然アミノ酸：Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシンおよびＬ−リジンを含む合成ポリペプチドの酢酸塩からなる。グラチラマーアセテートの平均分子量は、５，０００と９，０００ダルトンの間である。１日の標準的用量は２０ｍｇであり、ＧＡは一般的によい薬物耐性を示すが、該医薬に対する反応は様々である。様々な臨床試験において、ＧＡはＲＲ-ＭＳに伴う患者の再発率を低下させ、障害の進行を減少させた。ＧＡの治療効果は、様々な臨床センターにおける磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の所見の結果によってサポートされている(11)。しかし、ＧＡ治療に対する反応を有効に予測することができるバイオマーカーは存在しない。
【０００７】
考えうるＧＡの作用の第１の仕方は、ＭＨＣ分子への結合およびその結果としてのＴ細胞に提示される様々なミエリン抗原との競合に関連する(12)。作用の仕方のさらなる側面は、おそらく、脳に移動できインシチューでのバイスタンダー抑制（bystander suppression）に導くことができるＴヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞の潜在的な誘導である(13)。ＭＳにおけるＧＡ療法は、ＧＡおよび交差反応性のミエリン抗原への反応の双方において優勢なＴｈ２表現型を伴うＧＡ特異的なＴ細胞を誘発するという結果を招く(13、14)。さらには、ＧＡ特異的浸潤細胞の、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）と共に、ＩＬ−１０およびトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）のような抗炎症性サイトカインを発現する能力は、ＥＡＥ（実験的アレルギー性脳脊髄炎）におけるＧＡの治療活性に関連しているように思われる(15、16、17)。
【０００８】
ＧＡの臨床的経験は、完了したおよび進行中の臨床試験および市販後の経験から得られた情報からなるものである。臨床試験は、１日２０ｍｇのＧＡで治療したＲＲＭＳ患者における３つの二重盲験プラシーボ対照試験研究を含む(18、19、20)。    プラシーボと比較して、再発数において顕著な減少が見られた。大規模な比較研究において、再発率はプラシーボの１．９８からＧＡ２０ｍｇの場合には１．３４と、３２％減少した。ＧＡ２０ｍｇの場合は、ＲＲＭＳに関連するＭＲＩのパラメータにおいて、プラシーボの場合を超える有益な効果を示した。９ヶ月以上にわたる治療のＧｄ増強（Gd-enhancing）による病変の累積数の中央値において、顕著な効果（プラシーボの下での１７の病変と対比して、２０ｍｇのグループにおいては１１の病変。)が示された。
【０００９】
該臨床試験プログラムは、また、慢性の進行型ＭＳ患者における一つの二重盲験試験(21)、一次進行型患者における一つの二重盲験プラシーボ対照試験(22)、ＣＩＳ患者における一つの二重盲験プラシーボ対照試験(23)および大部分はＲＲＭＳにおける、多くのオープンラベル（盲験なし）での人道的な用途の試験（compassionate use studies）を含んでいる。ＧＡの臨床的用途については広く調査されてきており、最近の文献において公表された(24、25、26、27)。
【００１０】
再発型のＭＳに罹っている人の治療の管理のための重要なツールは、治療が成功する見込みを決定する能力である。ＧＡに反応する個人の同定はなかなかうまくいかなかった。ＭＳの増加に対する治療的選択として、だれが治療に、特にＧＡに対して好ましく反応するかを決定できることの重要性が顕著に増大してきている。
【発明の要約】
【００１１】
本発明は、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定する段階、およびグラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合にのみ投与する段階を含む方法、を提供する。
【００１２】
本発明は、また、グラチラマーアセテートによる治療法に対する、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症に苦しむヒト患者の反応を予測する方法であって、該方法は、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価し、それによりグラチラマーアセテートへの反応を予測する方法、を提供する。
【００１３】
本発明は、また、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、ヒト患者に、治療量のグラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する段階、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定する段階、およびヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合には該医薬組成物の投与を続け、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には該医薬組成物の投与を変更する段階を含む方法、を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】ＧＡによる治療に伴う反応者のＥＤＳＳスコアを示す時間表。
【図１Ｂ】ＧＡによる治療に伴う非反応者のＥＤＳＳスコアを示す時間表。
【図２Ａ】反応者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣs)により分泌される、ベースラインとＧＡ治療の２ヵ月後のサイトカインレベル。
【図２Ｂ】非反応者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣs)により分泌される、ベースラインとＧＡ治療の２ヵ月後のサイトカインレベル。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本発明は、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定する段階、およびグラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合にのみ投与する段階を含む方法、を提供する。
【００１６】
一つの具体例においては、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の投与は、７日間を超える期間にわたり各皮下注射の間を少なくとも１日空けて、ヒト患者に該医薬組成物を３回皮下注射する。
【００１７】
一つの具体例においては、該医薬組成物は、２０ｍｇのグラチラマーアセテートを含む０．５ｍｌ水性溶液の単位用量である。
【００１８】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、ＰＢＭＣの上澄み濃度である。
【００１９】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、治療前の段階で観察される。
【００２０】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、グラチラマーアセテートの最初の投与から２ヵ月後に観察される。
【００２１】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合、ヒト患者は、その後、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を単剤療法として投与される。
【００２２】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合には、該ヒト患者には、その後グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物が投与され、該ヒト患者は、さらにグラチラマーアセテートではない他の多発性硬化症薬を投与される。さらなる具体例においては、該多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００２３】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、該ヒト患者はその後、グラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与される。
【００２４】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、その後グラチラマーアセテートではない他の多発性硬化症薬を投与され、該ヒト患者はその後グラチラマーアセテートを投与されない。
【００２５】
一つの具体例においては、多発性硬化症薬は、インターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００２６】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−１７濃度である。
【００２７】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−１７（Ａ）濃度である。さらなる具体例においては、１２０ｐｇ／ｍｌ以上である該ＩＬ−１７濃度またはＩＬ−１７（Ａ）濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００２８】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＴＮＦ−α濃度である。さらなる具体例においては、２００００ｐｇ／ｍｌ以上であるＴＮＦ−α濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００２９】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＦＮ−γ濃度である。さらなる具体例においては、６０００ｐｇ／ｍｌ以上であるＩＦＮ−γ濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００３０】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−２濃度である。さらなる具体例においては、３００００ｐｇ／ｍｌ以上であるＩＬ−２濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００３１】
一つの具体例においては、ヒト患者は未処置の患者である。
【００３２】
一つの具体例においては、ヒト患者は以前にグラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与されていた患者である。さらなる具体例においては、以前に投与されていた多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００３３】
本発明はまた、グラチラマーアセテートによる治療法に対する、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症に苦しむヒト患者の反応を予測する方法であって、該方法は、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価し、それによりグラチラマーアセテートへの反応を予測する方法を提供する。
【００３４】
一つの具体例においては、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の投与は、７日間を超える期間にわたり各皮下注射の間を少なくとも１日空けて、ヒト患者に該医薬組成物を３回皮下注射する。さらなる具体例においては、該医薬組成物は、２０ｍｇのグラチラマーアセテートを含む０．５ｍｌ水性溶液の単位用量である。
【００３５】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、ＰＢＭＣの上澄み濃度である。
【００３６】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、治療前の段階で観察される。
【００３７】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、グラチラマーアセテートの最初の投与から２ヵ月後に観察される。
【００３８】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合、ヒト患者は、その後、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を単剤療法として投与される。
【００３９】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合には、該ヒト患者にはその後グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物が投与され、該ヒト患者にはさらにその後グラチラマー以外の多発性硬化症薬が投与される。さらなる具体例においては、該多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００４０】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、該ヒト患者はその後、グラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与される。
【００４１】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、該ヒト患者にはその後、グラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与され、該ヒト患者には、その後グラチラマーアセテートを投与されない。
【００４２】
一つの具体例においては、該多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００４３】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−１７濃度である。
【００４４】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−１７（Ａ）濃度である。さらなる具体例においては、１２０ｐｇ／ｍｌ以上である該ＩＬ−１７濃度またはＩＬ−１７（Ａ）濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００４５】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＴＮＦ−α濃度である。さらなる具体例においては、２００００ｐｇ／ｍｌ以上であるＴＮＦ−α濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００４６】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＦＮ−γ濃度である。さらなる具体例においては、６０００ｐｇ／ｍｌ以上であるＩＦＮ−γ濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００４７】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−２濃度である。さらなる具体例においては、３００００ｐｇ／ｍｌ以上であるＩＬ−２濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００４８】
一つの具体例においては、ヒト患者が未処置の患者である。
【００４９】
一つの具体例においては、ヒト患者が以前にグラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与されていた患者である。さらなる具体例においては、以前に投与されていた多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００５０】
本発明は、また、多発性硬化症または多発性硬化症に合致する単独の臨床的発症（single clinical attack）に苦しむヒト患者を、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物により治療する方法であって、ヒト患者に、治療量のグラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する段階、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者であるかを、ヒト患者の血中におけるＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度からなる群またはそれらの組み合わせから選択されるバイオマーカーを評価することにより決定する段階、およびヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合には該医薬組成物の投与を続け、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には該医薬組成物の投与を変更する段階を含む方法、を提供する。
【００５１】
一つの具体例においては、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の、７日間を超える期間にわたり各皮下注射の間を少なくとも１日空けて、ヒト患者に該医薬組成物を３回皮下注射することによる投与である。
【００５２】
一つの具体例においては、医薬組成物が、２０ｍｇのグラチラマーアセテートを含む０．５ｍｌ水性溶液の単位用量である。
【００５３】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、ＰＢＭＣの上澄み濃度である。
【００５４】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、治療前の段階で観察される。
【００５５】
一つの具体例においては、該ＩＬ−１７濃度、ＴＮＦ−α濃度、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせが、グラチラマーアセテートの最初の投与から２ヵ月後に観察される。
【００５６】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合、ヒト患者は、その後、グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を単剤療法として投与される。
【００５７】
一つの具体例においては、該ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定された場合には、該ヒト患者にはその後グラチラマーアセテートおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物が投与され、該ヒト患者には、さらにグラチラマーアセテートではない他の多発性硬化症薬が投与される。さらなる具体例においては、該多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００５８】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、該ヒト患者はその後、グラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与される。
【００５９】
一つの具体例においては、ヒト患者がグラチラマーアセテートへの反応者として同定されなかった場合には、該ヒト患者はその後、グラチラマーアセテートではない多発性硬化症治療薬を投与され、該ヒト患者は、それ以降グラチラマーアセテートを投与されない。
【００６０】
一つの具体例においては、該多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【００６１】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−１７濃度である。
【００６２】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−１７（Ａ）濃度である。さらなる具体例においては、１２０ｐｇ／ｍｌ以上である該ＩＬ−１７濃度またはＩＬ−１７（Ａ）濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００６３】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＴＮＦ−α濃度である。さらなる具体例においては、２００００ｐｇ／ｍｌ以上であるＴＮＦ−α濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００６４】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＦＮ−γ濃度である。さらなる具体例においては、６０００ｐｇ／ｍｌ以上であるＩＦＮ−γ濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００６５】
一つの具体例においては、該バイオマーカーがＩＬ−２濃度である。さらなる具体例においては、３００００ｐｇ／ｍｌ以上であるＩＬ−２濃度を、グラチラマーアセテートへの反応者として同定される患者と関連付ける。
【００６６】
一つの具体例においては、ヒト患者が未処置の患者である。
【００６７】
一つの具体例においては、該ヒト患者には、以前にグラチラマーアセテート以外の多発性硬化症薬が投与されている。さらなる具体例においては、以前に投与されていた多発性硬化症薬はインターフェロン、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）から選択される。
【定義】
【００６８】
多発性硬化症の種類:
ＭＳには、５つの異なる疾患の段階および／またはタイプが存在する。：
1)良性型多発性硬化症；
2)再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）；
3)二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）；
4)進行性再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）；および  
5)一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）
良性型多発性硬化症は、後方視的診断であり、完全な回復を伴う１〜２の再燃、持続性の障害がないこと、および最初の発症後１０〜１５年間疾患の進行がないことによって特徴付けられる。しかし、良性型多発性硬化症は、他の型の多発性硬化症に移行しうる。
【００６９】
ＲＲＭＳに罹患している患者は、散発性の再燃または再発、ならびに寛解の期間を経験する。軸索損失の病変および証拠は、ＲＲＭＳに罹患している患者に対するＭＲＩにおいて見えることも見えないこともある。
【００７０】
ＳＰＭＳは、ＲＲＭＳから進行し得る。ＳＰＭＳに苦しんでいる患者は、再発、寛解の間のＲＲＭＳ患者より少ない程度の回復、ＲＲＭＳ患者より少ない頻度の寛解およびＲＲＭＳ患者より明白な神経学的欠損を有する。脳梁、正中線中心（midline center）および脊髄の萎縮に対するマーカーである拡大された脳室は、ＳＰＭＳに罹患した患者のＭＲＩにおいて見ることができる。
【００７１】
ＰＰＭＳは、明瞭な発症または寛解がなく、増加性の神経学的欠損の安定した進行により特徴付けられる。脳の病変、散在性の脊髄損傷および軸索損失の検出は、ＰＰＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明らかになる。ＰＰＭＳは、寛解することなく増加性の神経学的損傷の過程に沿って進行する間、急性再燃の期間を有する。病巣は、ＰＰＭＳに罹患している患者のＭＲＩにおいて明らかである（２８）。
【００７２】
臨床的に独立した症状（clinically isolated syndrome （CIS)）とは、たとえば視神経炎、脳幹症状および部分的な脊髄炎のような、ＭＳに合致する個々の単独の臨床的発症である。第２の発症を経験したＣＩＳの患者は、一般的に、臨床的に確実な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）になったと判断される。ＣＩＳおよびＭＲＩによる病変を有する患者の８０％以上がＭＳに進行する。一方で、約２０％の患者は自己制限的な経過を示す(29、30)。ＭＳに合致する単独の臨床的発症を経験した患者は、臨床的に確実な多発性硬化症に進行する前に、少なくとも一つの多発性硬化症と一致する病変を有しうる。
【００７３】
多発性硬化症は、視神経炎、視覚のぼやけ、二重視、非自発的な急速眼球運動、失明、バランス失調、振せん、運動失調、めまい、肢のぎこちなさ、協調の欠如、一またはそれ以上の四肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、痙攣、刺痛、感覚異常、焼け付くような感覚、筋肉の痛み、顔面の痛み、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、焼け付くような鋭い痛み、発語の遅延、言語の不明瞭、発語のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻尿、不完全な排尿および失禁を含む。）、腸の問題（便秘および腸コントロールの喪失を含む。）、インポテンス、性的欲求の減少、感覚の喪失、熱に対する感受性、短期記憶の喪失、集中力の喪失、または判断力の喪失、を示しうる。
【００７４】
多発性硬化症の再発型:
再発型ＭＳという語には以下のものが含まれる。：
1)ＲＲＭＳの患者；
2)ＳＰＭＳであって重なる再発を示す患者；および
3)ＣＩＳであって、その後のマクドナルド診断基準によるＭＲＩ走査において病変の散在を示す患者
本明細書の記載では、多発性硬化症の再発型には以下のものを含む。：
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、予測できない神経学的機能障害（再発）の急性のエピソードによって特徴付けられ、その後、多様な回復および臨床的に安定な期間を示す；
二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）は、ＲＲＭＳを有する患者が、重なる再発の有無にかかわらず持続的な悪化に進行する；および
一次進行型の多発性硬化症(ＰＰＲＭＳ)または進行性再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）は、まれな型だが、患者は当初から進行型の劣化へと移行し、後に再発にも進行しうる。
【００７５】
クルツケ（Kurtzke）拡大身体障害状態スケール(ＥＤＳＳ):
クルツケ（Kurtzke）拡大身体障害状態スケール(ＥＤＳＳ)は、多発性硬化症における障害を定量化する方法である。ＥＤＳＳは、ＭＳの症状を示す患者をより低位の区分に括るために用いられていた以前の身体障害状態スケールに取って代わった。ＥＤＳＳは８つの機能系（ＦＳ）において、障害を定量し、そのそれぞれを神経科医が機能系スコア（ＦＳＳ）へ割り当てることを可能とする。機能系とは、：錐体、小脳、脳幹、感覚、腸および膀胱、視覚ならびに大脳である(www.mult-sclerosis.org/expandeddisabilitystatusscaleによる。)。
【００７６】
臨床的再発：
臨床的再発は、本明細書では「再発」、「確認された再発」または「臨床的に定められた再発」としても用いられるが、一以上の新たな神経学的異常の発生、または一以上の以前に観察された神経学的異常の再現として定義される。
【００７７】
臨床状態におけるこの変化は、その直前の少なくとも３０日の比較的安定したまたは改善した神経学的状態に続いて、少なくとも４８時間継続しなければならない。この基準は、「再発の評価」の節でも詳述されているように、再燃の臨床的定義である「少なくとも２４時間の症状の継続」(31)とは異なる。
【００７８】
患者の症状が、観察された目的の神経学的変化に伴うものであるときにのみ、事象は再発としてカウントされる。その神経学的変化とは、以下と合致するものである。；
a)ＥＤＳＳスコアにおける少なくとも１．００の増加、または二またはそれ以上の機能系（ＦＳ）における１段階の増加(32)；または、
b)機能系（ＦＳ）の一つのスコアにおける、以前の評価と比較して２段階の増加。
【００７９】
患者は、発熱や他の医学的異常のような急性の代謝の変化を起こしていてはならない。腸／膀胱機能または認知機能における変化は、全てがＥＤＳＳまたはＦＳスコアにおける変化が原因というわけではない。
【００８０】
本明細書で用いられている「患者の血液中」は、「血清」およびさらには患者の血液に由来するＰＢＭＣの「上澄み」と表現される。
【００８１】
本明細書で用いられている「上澄み」は、患者の血液サンプルから精製され、以下に示す方法で刺激された末梢血単核細胞(ＰＢＭＣs)から収集された上澄みを意味する。刺激は、新たに分離されたＰＢＭＣまたは溶解後の凍結保存細胞のいずれにおいて実施してもよい。
【００８２】
本明細書で用いられている、ある時点「で観察される濃度」は、ある時点での患者の血液に由来するＰＢＭＣの上澄み中で測定された濃度を意味する。濃度は、新たに分離されたＰＢＭＣまたは溶解後の凍結保存細胞のいずれにおいて測定してもよい。
【００８３】
本明細書で用いられている「治療前」は、ＭＳまたはＣＩＳについての診断後であって、ＧＡを含む組成物による治療の開始前の、いかなる時点をも意味する。
【００８４】
本明細書で用いられている「多発性硬化症薬」とは、臨床的に定められたＭＳ、ＣＩＳ、いかなる形態での神経変性または脱髄、あるいは上述のいずれかの疾患の症状を治療することを意図する薬または因子のことである。「多発性硬化症薬」は、免疫抑制薬、抗炎症性因子、免疫調節薬、サイトカイン、細胞障害因子およびステロイドを含み得、承認された薬、臨床試験中の薬、または臨床的に定められたＭＳ、ＣＩＳまたはいかなる型の神経の変質あるいは脱髄疾患の治療を意図する代替治療を含みうるが、それには限定はされない。「多発性硬化症薬」は、インターフェロンおよびその誘導体（BETASERON（登録商標）、AVONEX（登録商標）およびREBIF（登録商標）を含む）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）を含むが、それには限定されない。
【００８５】
本明細書で用いられている「未処置の患者」とは、前パラグラフで定義されているように、以前にいかなる多発性硬化症薬による治療も受けていない患者のことである。
【実験の詳細】
【００８６】
［例］
ＧＡに対する反応者または非反応者に分類される患者におけるサイトカインレベルの評価
【方法】
【００８７】
患者および細胞：
再発寛解型多発性硬化症患者(n=12)は、TevaによるFORTEと称される臨床試験において1日に２０ｍｇのＧＡまたは４０ｍｇのＧＡのいずれかで治療された(www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php)。患者から、全血がベースラインを含む３回（ベースライン、２ヶ月および６ヶ月)採取され、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣs）はベースライン、２ヶ月および６ヶ月の時点で凍結保存された。
【００８８】
１２ヵ月後の臨床的な再発の発生および拡大身体障害状態スコア（ＥＤＳＳ）が、患者を反応者（試験期間中の臨床的再発はない。）または非反応者（以下に定義された１またはそれ以上の臨床的再発がある。）として定義付けるために使用された。何人かの患者は治療した年内に有害な反応を示したため投薬を中止し、この分析には含まれていない。
【００８９】
サイトカインの多重アッセイ
ベースライン、２ヶ月および６ヶ月の時点で、血液が患者から採取された。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣs）は、血液からフィコール−ハイパック濃度勾配を用いて精製され凍結保存された。凍結保存された各時点のＰＢＭＣsは解凍され、５％血清が補充されたＡＩＭ  Ｖ培地中で一晩置かれ、ＰＭＡ(1mg/ml;SIGMA)およびイオノマイシン（5mg/ml;SIGMA)で６週間の間刺激された（２００のマイクロタイターにおける最終量において４０，０００のＰＢＭＣ）。上澄みは、刺激されたおよび刺激されなかった細胞から除かれ、ヒト27-plexキット(Bio-Rad Laboratories、 Hercules、CA)によるアッセイまで、−２０℃で保存された。データは、Bio-Plexアレイリーダーを用いることにより得られ、Bio-Plex Manager 4 ソフトウエア(Bio-Rad)を用いて分析された。グラフは、プリズム（Prism）ソフトウエア(GraphPad Software、Inc.)を用いて描かれた。われわれは、2-plex(ＩＬ−１７およびＩＦＮγ)および27マルチプレックス(２７のヒトサイトカインを含む)の双方を、この包括的なサイトカイン分析において用いた。これら二つのアッセイで得られたマルチプレックスデータは、各患者を基準に個別化され図２に示されている。
【００９０】
再発の評価
臨床的な再発は、一またはそれ以上の新たな神経学的異常の出現または以前に観察された一またはそれ以上の神経学的な異常の再現として定義される。
【００９１】
この臨床的状態の変化は、少なくとも４８時間継続し、その直前には、少なくとも３０日間の比較的安定したまたは改善された神経学的状態が存在する。この研究で用いられた基準は、臨床的な再燃の定義である「少なくとも２４時間持続する症状」(31)とは異なるものである。「研究」における再燃の定義は、目的の神経学的評価（次段落を参照）によりサポートされていなければならないため、神経学的欠損は、偽の再燃を排除するために十分に長く継続するものでなければならない。
【００９２】
患者の症状が、観察された目的の神経学的変化を伴うものであるときにのみ、事象は再発としてカウントされる。その神経学的変化とは、以下と合致するものである。；
a)ＥＤＳＳスコアにおける少なくとも１．００の増加、または二またはそれ以上の機能系（ＦＳ）(32)における１段階の増加；または、
b)機能系（ＦＳ）の一つのスコアにおける、以前の評価と比較して２段階の増加。
【００９３】
患者は、発熱や他の医学的異常のような急性の代謝の変化を起こしていてはならない。腸／膀胱機能または認知機能における変化は、全てがＥＤＳＳまたはＦＳスコアにおける変化が原因というわけではない。
【００９４】
神経科の検査医による患者の評価
完全な神経学的評価は、１ヶ月前（選別）、０（ベースライン）、３、６、９、１２（二重盲験フェーズの終了）、１８および２４ヶ月（終了／早期打ち切り）の時点で行われた。
【００９５】
神経科の治療医による再発の決定
神経学的変化が確認された再発と考えられるか否かについての決定は、神経科の検査医により評価されたＥＤＳＳ／ＦＳの実際の（換算されたものではない）スコアに基づき、治療医によりなされた。
【００９６】
次の計画された往診時の評価に加えて、再発の過程をモニターするためのフォローアップの往診は、治療医の決定によりなされた。しかし、神経学的評価は検査医によりなされた。
【００９７】
再発評価の手続き
患者は、再発の発生を示唆するいかなる症状が出た場合でも、４８時間以内に研究場所に電話をするように指示された。
【００９８】
神経科の検査医が、症状の期間が４８時間以上であることを条件として、症状の始まりから７日間以内に患者を評価した。神経科／内科の治療医が、いかなる再発の発生を示唆する症状の発生時についても、１回患者を評価した。
【００９９】
計画された、またはそうでない往診の間に再発が示唆された場合は、神経科／内科の治療医が、患者を神経科／内科の検査医に委託した。
【結果】
【０１００】
これらの所見は、ベースラインと２ヶ月の時点で、ＩＬ−１７（Ａ）、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γレベルの増加を示す。それらの個人は、治療開始後１年間の試験において、臨床的に定められた再発のない者であった。逆に、われわれは、試験期間中において、臨床的に定められた再発をした患者において、これらの同一の炎症誘発性サイトカインが相当に低レベルであることを観察した（図１および２を参照）。
【検討】
【０１０１】
この研究のために、ＰＢＭＣが、グラチラマーアセテートによる治療開始後のベースライン、２ヶ月および６ヶ月の時点で得られた。結果は、ＧＡによる治療開始後のベースラインおよび２ヵ月後のＩＬ−１７（Ａ）、ＩＬ−２、ＴＮＦαおよびＩＦＮγのレベル増加を示した。これらの個人は、治療開始から１年間の試験期間中において、臨床的に定められた再発を示さなかった。逆に、試験期間中において、臨床的に定められた再発をした患者においては、図１に示すように、これらの同一の炎症誘発性サイトカインが相当に低レベルであることが分かった。
【０１０２】
生体外（ex vivo）アッセイが、ＧＡによる治療を受けたＭＳ患者におけるＧＡの免疫学的効果をモニターするために用いられた。例えば、Hohlfeldらは以下の事項を報告している。；ＧＤで治療された患者では治療されなかった患者に対して、(1)ＧＡにより誘導されるＰＢＭＣの増殖が顕著に減少した；(2)ＧＡで刺激後のＣＤ４細胞により支配的に仲介されるＩＬ−４陽性のＥＬＩＳＰＯＴの反応がある；および(3)高濃度のＧＡにより刺激された後のＣＤ８細胞によって部分的に仲介されるＩＦＮ−γ反応が増大する(33)。
【０１０３】
この研究において、単純な生体外（ex vivo）アッセイが、ＰＲＭＳ患者の血液由来のＰＢＭＣの上澄み中のサイトカイン濃度を測定するために用いられた。データによれば、特定のサイトカインのパターンがグラチラマーアセテートによる治療への反応者の同定に関連し得る。ここで見られる動向は、容易に測定できるサイトカインのパターンが、ＧＡ治療の前、およびＧＡの投与開始後の早期の時点でのＧＡへの反応の決定を補助することを示唆しうるものである。
【参照文献】
【０１０４】
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【図１Ａ】
2013541010.tif 000002
【図１Ｂ】
2013541010.tif 000003
【図２Ａ】
2013541010.tif 000004
【図２Ｂ】
2013541010.tif 000005
【国際調査報告】
2013541010.tif 000006
2013541010.tif 000007