(57)【要約】電位依存性カリウムチャンネルを通るカリウムイオンフラックスの調節を通じての疾患の治療に有用な化合物、組成物及び方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、示された状態の発症又は再発に関連するカリウムチャンネルを調節することによる、中枢又は末梢神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、発作、網膜変性、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、不安、神経変性及び運動ニューロン疾患、膀胱制御の維持又は尿失禁の治療）の治療に有用な、及び神経保護薬（例えば脳卒中などを予防する）として有用なヘテロ環、組成物及び方法を提供する。【選択図】なし
2013519728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IX）：
【化１】
2013519728.tif 000074
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物であって、
Ｒ１１及びＲ１２は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ及びアリール−Ｃ１−８アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１３基の芳香族部分は、所望により１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から独立に選ばれ、ここで、Ｒｂは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−８ハロアルコキシ又はＣ１−８アルコキシから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか；又はいずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｒｃ、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｃは、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｃ１−８アルコキシ又はアリールオキシから選ばれる１〜２個のメンバーで置換されたＣ１−８アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選ばれる１〜３個のＲｅ置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒｆは、独立にＣ１−８アルキルであり；そしてＲ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよく；
Ｒ１５は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルであり；
Ｚ１は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、Ｚ２は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１７）−であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここで、Ｒｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであるが、ただしＺ１及びＺ２は同時に＝Ｎ−でなく；
出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルであり；
出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルであり；そして
出現するたびに“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルである
化合物。
【請求項２】
Ｒ１５が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（IXa）：
【化２】
2013519728.tif 000075
［式中、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここでＲｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルである］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１５が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2013519728.tif 000076
［式中、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここでＲｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり；
下付文字ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜３の整数であり；
Ｒ１３ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び２，２−ジメチルプロピルからなる群から選ばれ；
Ｒ１８及びＲ１９は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群からそれぞれ独立に選ばれ；そして
Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２又はＲｅである］からなる群から選ばれる式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１５が−Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（IXb）：
【化４】
2013519728.tif 000077
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化５】
2013519728.tif 000078
［式中、下付文字ｐ及びｑは、それぞれ独立に０〜３の整数であり；そしてＲ２０及びＲ２１は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群からそれぞれ独立に選ばれる］から選ばれる式を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（IXc）：
【化６】
2013519728.tif 000079
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化７】
2013519728.tif 000080
［式中、下付文字ｒは０〜３の整数であり；そしてＲ２２は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ又はＲｂから選ばれる］を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化８】
2013519728.tif 000081
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２がＦ又はＣＦ３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２，２−ジメチルプロピル又は３−メチル−１−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４が、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、３，４−ジフルオロフェニル又は１−メチルシクロペンチルメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である、請求項１〜９及び１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ＰｈＯ−、ＰｈＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ３である、請求項３〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が−Ｈであり、Ｒ１２が、−Ｃｌ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１６が、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ又はアリール−Ｃ１−６-アルコキシから選ばれる、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１７が、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ又はアリール−Ｃ１−６-アルコキシから選ばれる、請求項１〜６及び９〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシから選ばれる、請求項１〜８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１７が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシから選ばれる、請求項１〜６及び９〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１６及びＲ１７が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１３が、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル及びＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１３基のアリール又はヘテロアリール部分は、所望により１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ−Ｃ１−８アルキルからなる群から独立に選ばれるか；又は所望により、いずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成してもよい、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１３が、
ｉ）−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル；
ii）フェニル、ベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル又は１，３，５−トリアジン−２−イル、これらのそれぞれは所望により、−Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、Ｃ１−８アルキル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＣＨＦ２から独立に選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；及び
iii）２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、これらのそれぞれは所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい
からなる群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１３が、−Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、ビニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、シクロプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、６−フルオロ−３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、４−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−シアノ−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−シアノ−３−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、６−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、４−フルオロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、３−フルオロ−５−シアノフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、３，４−ジフルオロフェニル、３−５−ジフルオロフェニル、２−ピリミジニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−メチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−２−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、３−メトキシ−２−ピリジル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−メトキシ−２−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、１−イソプロピル−４−ピラゾリル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、３−メチル−１−ブチル、シクロペンチル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、４−メチル−２−チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１３が、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル又は５−トリフルオロメチル−２−ピリジルである、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１３が、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルである、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル又はトリフルオロメチルで置換されたピリジルである、請求項１〜７及び９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１３が、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソブチル、３−メチルブチル及び４−トリフルオロメチル−２−ピリジルからなる群から選ばれる、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル又はアリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は、所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよい、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、フェニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、フェノキシ−Ｃ１−８アルキル又は（フェニル−Ｃ１−８アルキル）ＮＨ−、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルからなる群から選ばれ、ここで、各フェニル部分は、所望により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１−８アルキル又は−Ｃ１−８アルコキシから独立に選ばれる１〜３個のメンバーで置換されていてもよく；各シクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望により、フェニル環と縮合していてもよい、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，２−ジメチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロペンチルメチル、Ｐｈ（ＣＨ３）ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、ＰｈＣＨ２ＣＨ２−、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，４，４−トリメチルペンチル、２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−３−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−４−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−５−クロロ−ベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−フルオロ−５−クロロベンジル、３−フルオロ−６−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３，６−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシ、２−メチルブチル、ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、３，３−ジメチルブチル、シクロプロピルエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル、（１−メチルシクロヘキシル）メチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ（ＯＨ）−、シクロブチルメチル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、２−シアノ−２−メチルプロピル、シクロペンチルエチル、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、４−フェノキシベンジル、ＰｈＣＨ２ＯＣＨ２−、２−テトラヒドロピラニル、３，４−ジクロロフェノキシメチル、３，５−ジクロロフェノキシメチル、３，６−ジクロロフェノキシメチル、２，３−ジクロロフェノキシメチル、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２，５−ジクロロフェノキシメチル、２，６−ジクロロフェノキシメチル、２−フルオロフェノキシエチル、３−フルオロフェノキシエチル、４−フルオロフェノキシエチル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、３，３−ジメチルブチル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、２−インダニル、１−インダニル、イソブチル、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｒ）−ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、（Ｓ）−ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ｔ−ブチル）−、ＨＯＣＨ（ｔ−ブチル）−、２−テトラヒドロフラニル、
【化９】
2013519728.tif 000082
［式中、波線は、分子の残り部分への結合点を示す］
からなる群から選ばれる、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１４が、３，４−ジフルオロベンジル、シクロブチル、−ＣＨ（ｓ−ＯＨ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、シクロブチルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｔ−Ｂｕ、（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、１−メチルシクロペンチルメチル、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルからなる群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１、Ｒ１６及びＲ１７が−Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１１及びＲ１６が−Ｈである、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１及びＲ１７が−Ｈである、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物及び製薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
対象におけるカリウムイオンチャンネルの活性を調節する方法であって、前記方法は、
それを必要とする前記対象に、カリウムチャンネルの活性を調節するために有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
細胞の電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流を増大する方法であって、前記方法は、
細胞を、カリウムイオンチャンネルを調節するのに足る量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４１】
カリウムイオンチャンネルの調節を通じて、中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療、予防、抑制又は改善する方法であって、前記方法は、
そのような治療を必要としている対象に、有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記障害又は状態が、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、脳卒中、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、運動ニューロン疾患及び尿失禁からなる群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記状態又は障害が、てんかん、発作、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、聴力損失又は双極性障害から選ばれる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疼痛が、神経障害痛、糖尿病性疼痛、体性痛、皮膚痛、内臓痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、片頭痛の痛み、又は筋骨格痛から選ばれるメンバーである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記状態又は障害がてんかん又は発作である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態又は障害が聴力損失である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記状態又は障害が疼痛又は不安である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記状態又は障害が神経変性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記状態又は障害が網膜変性である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２０１０年２月１６日出願の米国特許出願第１２／７０６，５７４号に基づく優先権を主張する。前記出願は、２００８年８月１８日出願のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３５１９号の一部継続出願であり、２００８年８月１８日出願の米国特許出願第１２／１９３，６３９号の一部継続出願である。これらはそれぞれ、２００７年８月１７日出願の米国仮特許出願第６０／９５６，６４０号及び２００８年７月３日出願の米国仮特許出願第６１／０７８，２４１号に基づく優先権を主張する。これらの出願は引用によってその全体をあらゆる目的のために本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]イオンチャンネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム及び塩素を含むイオンの細胞への流入及び細胞からの流出を調節する細胞タンパク質である。これらのチャンネルはすべてのヒト細胞に存在し、神経伝達、筋収縮及び細胞分泌などのプロセスに影響を及ぼしている。イオンチャンネルの中でも、カリウムチャンネルは最も遍在的かつ多様であり、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、及び上皮組織などの様々な動物細胞に見出される。これらのチャンネルは、一定の条件下でカリウムの細胞への流入及び／又は細胞からの流出を可能にする。例えば、これらのチャンネルが開口してカリウムイオンが流出すると、細胞内部はより負になるので、細胞に印加された脱分極電圧が中和される。これらのチャンネルは、例えばカルシウム感受性、電位依存性、第二メッセンジャー、細胞外リガンド、及びＡＴＰ感受性によって調節されている。
【０００３】
[0003]カリウムチャンネルは、心拍の調節、動脈の拡張、インスリンの放出、神経細胞の興奮性、及び腎臓電解質輸送の調節を含むいくつかの生理的プロセスに関連している。カリウムチャンネルは、予測された構造的及び機能的類似性に基づいて、少なくとも８つのファミリーに分類されるαサブユニットによって作られている（Ｗｅｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５（７）：８０５−８２９（１９９７））。これらのファミリーのうちの３つ（Ｋｖ、ｅａｇ関連、及びＫＱＴ）は、６個の膜貫通領域の共通モチーフを共有し、主に電位依存性である。他の２つのファミリー、ＣＮＧ及びＳＫ／ＩＫもこのモチーフを含有するが、それぞれ環状ヌクレオチド及びカルシウム依存性である。カリウムチャンネルαサブユニットの他の３つのファミリーは、異なる膜貫通領域のパターンを有する。Ｓｌｏファミリーのカリウムチャンネル、又はＢＫチャンネルは、７個の膜貫通領域を有し（Ｍｅｅｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（２５）：１４０６６−７１（１９９７））、電位及びカルシウム又はｐＨの両方に依存性である（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８））。別のファミリーの内向き整流性カリウムチャンネル（Ｋｉｒ）は、２個の膜貫通領域を含有する構造ファミリーに属し、８番目の機能的に多様なファミリー（ＴＰ又は“２孔(two-pore)”）は、この内向き整流モチーフの２個のタンデムリピート（縦列反復配列）を含有する。
【０００４】
[0004]カリウムチャンネルは典型的には４個のαサブユニットによって形成され、ホモマー性（同一のαサブユニットで作られている）のことも、ヘテロマー性（二つ以上の異なるタイプのαサブユニットで作られている）のこともある。さらに、Ｋｖ、ＫＱＴ及びＳｌｏ又はＢＫサブユニットから作られているカリウムチャンネルは、しばしば、追加の構造的に異なる補助的（又はβ）サブユニットを含有することが見出されている。これらのサブユニットはカリウムチャンネル自体を形成しないが、その代わりに、αサブユニットによって形成されているチャンネルの機能的性質を変更する補助的サブユニットとして作用する。例えば、Ｋｖのβサブユニットは細胞質性であり、Ｋｖチャンネルの表面発現を増大し、及び／又は該チャンネルの不活化速度を変更することが知られている（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９３：６２５−６３３（１９９６）；Ｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｎ  １６（４）：８４３−８５２（１９９６））。別の例では、ＫＱＴファミリーのβサブユニットｍｉｎＫは、主に活性化速度を変化させる（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：８０−８３（１９９６））。
【０００５】
[0005]Ｓｌｏ又はＢＫカリウムチャンネルは、中枢神経系及び末梢両方の様々な組織に見出されるコンダクタンスの大きいカリウムチャンネルである。それらは、ニューロン統合、筋収縮及びホルモン分泌などのプロセスの調節に重要な役割を果たしている。それらは、リンパ球分化及び細胞増殖、精母細胞分化及び精子運動性などのプロセスにも関与しうる。Ｓｌｏファミリーの３つのαサブユニットはクローン化されている。すなわち、Ｓｌｏ１、Ｓｌｏ２、及びＳｌｏ３である（Ｂｕｔｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：２２１−２２４（１９９３）；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：３５０９−１６（１９９８）；及びＪｏｉｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：４６２−４６９（１９９８））。これらのＳｌｏファミリーメンバーは、電位及び／又はカルシウム依存性であること、及び／又は細胞内ｐＨによって調節されていることが示されている。
【０００６】
[0006]カリウムチャンネルのＫｖファミリーのあるメンバーは最近改名された（Ｂｉｅｒｖｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：４０３−４０６（１９９８）参照）。ＫｖＬＱＴ１はＫＣＮＱ１に改名され、ＫｖＬＱＴ１関連チャンネル（ＫｖＬＲ１及びＫｖＬＲ２）は、それぞれＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３に改名された。最近になって、ＫＣＮＱサブファミリーの追加メンバーが同定された。例えば、ＫＣＮＱ４は、感覚外有毛細胞(sensory outer hair cell)に発現されたチャンネルとして同定された（Ｋｕｂｉｓｃｈら、Ｃｅｌｌ  ９６（３）：４３７−４４６（１９９９））。ＫＣＮＱ５（Ｋａｎａｎｕｒａら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １１（９）：２０６３（２０００））、ＫＣＮＱ  ２／３（Ｍａｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：２５３−６２（２０００））、ＫＣＮＱ  ３／５（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  １３２：３８１（２００１））及びＫＣＮＱ６も最近報告されている。
【０００７】
[0007]ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３は、特発性全身てんかんの一種である良性家族性新生児けいれん（“ＢＦＮＣ”）に関連する神経系特異的カリウムチャンネルであることが示された（Ｌｅｐｐｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：６４７−６４８（１９８９）参照）。これらのチャンネルはＭ−電流チャンネルと結び付けられている（Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８）参照）。これらのチャンネル及び電流の発見及び特徴付けは、これらの電位依存性（Ｋｖ）カリウムチャンネルが異なる環境でいかに機能し、それらが様々な活性化機序にいかに応答するかに関する有用な洞察を提供する。そのような情報が今度は、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３カリウムチャンネル又はＭ−電流のモジュレーターの同定、及びそのようなモジュレーターの治療薬としての使用につながっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｅｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５（７）：８０５−８２９（１９９７）
【非特許文献２】Ｍｅｅｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（２５）：１４０６６−７１（１９９７）
【非特許文献３】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８）
【非特許文献４】Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９３：６２５−６３３（１９９６）
【非特許文献５】Ｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｎ  １６（４）：８４３−８５２（１９９６）
【非特許文献６】Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：８０−８３（１９９６）
【非特許文献７】Ｂｕｔｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：２２１−２２４（１９９３）
【非特許文献８】Ｊｏｉｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：４６２−４６９（１９９８）
【非特許文献９】Ｂｉｅｒｖｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：４０３−４０６（１９９８）
【非特許文献１０】Ｋｕｂｉｓｃｈら、Ｃｅｌｌ  ９６（３）：４３７−４４６（１９９９）
【非特許文献１１】Ｋａｎａｎｕｒａら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １１（９）：２０６３（２０００）
【非特許文献１２】Ｍａｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：２５３−６２（２０００）
【非特許文献１３】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  １３２：３８１（２００１）
【非特許文献１４】Ｌｅｐｐｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：６４７−６４８（１９８９）
【非特許文献１５】Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８）
【発明の概要】
【０００９】
[0008]本発明は、カリウムチャンネルモジュレーターとしての特定のヘテロ環の使用及びカリウムチャンネルが関与する疾患の治療に関する。さらに、本発明は、カリウムチャンネルモジュレーターとして有用な新規化合物にも関する。特に、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルを通るカリウムイオンフラックスの調節を通じての疾患の治療に有用なヘテロ環及びその製薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を提供する。
【００１０】
[0009]一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2013519728.tif 000003
【００１２】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は複合体を提供する。式中、Ｑ、Ｗ、Ｚは、炭素及び窒素から独立に選ばれるメンバーである。ただし、Ｑが窒素の場合、Ｗ及びＺは炭素である。さらにまた、Ｗが窒素の場合、Ｑ及びＺは炭素である。さらにまた、Ｚが窒素の場合、Ｑ及びＷは炭素である。Ｘは、炭素及び窒素から選ばれるメンバーである。Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６Ｒ７ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるメンバーである。添字のｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル基、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換アリールアルキルから独立に選ばれるメンバーである。Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７置換又は非置換アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ハロゲン、チオアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立に選ばれるメンバーである。Ｒ８は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ヘテロアリールから選ばれるメンバーである。Ｒ３は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれるメンバーである。添字のｍは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロ又はビシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｐＣＦ３から選ばれるメンバーである。添字のｐは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。
【００１３】
[0010]別の側面において、本発明は、式（Ｖ）：
【００１４】
【化２】
2013519728.tif 000004
【００１５】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは複合体を提供する。式中、Ｘは窒素であり；Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６Ｒ７ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−の群から選ばれるメンバーであり；ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル基及びｎは０〜６の整数、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキルアリールから選ばれるメンバーであり；Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ７置換又は非置換アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ハロゲン、チオアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｒ８  Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、最適に置換されたベンジル、フェニル又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ８は、−Ｈ及び置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、最適に置換されたベンジル、フェニル又はヘテロアリール；基からなる群から選ばれるメンバーであり；Ｒ３は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３｛式中、ｎは０〜６の整数｝、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれるメンバーであり；Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロ又はビシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＣＦ３｛式中、ｎは０〜６の整数｝からなる群から選ばれるメンバーである。
【００１６】
[0011]さらに別の側面において、本発明は、式（IX）：
【００１７】
【化３】
2013519728.tif 000005
【００１８】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
Ｒ１１及びＲ１２は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ及びアリール−Ｃ１−８アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１３基の芳香族部分は、所望により１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から独立に選ばれ、ここで、Ｒｂは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−８ハロアルコキシ又はＣ１−８アルコキシから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか；又はいずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｒｃ、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｃは、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｃ１−８アルコキシ又はアリールオキシから選ばれる１〜２個のメンバーで置換されたＣ１−８アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選ばれる１〜３個のＲｅ置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒｆは、独立にＣ１−８アルキルであり；そしてＲ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよく；
Ｒ１５は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルであり；
Ｚ１は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、Ｚ２は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１７）−であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここで、Ｒｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであるが、ただしＺ１及びＺ２は同時に＝Ｎ−でなく；
式（IX）において、出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルであり；
式（IX）において、出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルであり；
式（IX）において、出現するたびに“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルである。一部の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルを表し、“ヘテロアリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する非置換アリール基（又は環）を表し、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【００１９】
[0012]さらに別の側面において、本発明は、細胞の電位依存性カリウムチャンネルを通る流れを増大させる方法を提供する。該方法は、細胞を本明細書中に記載の化合物と接触させることを含む。一部の態様において、該方法は、細胞をカリウムチャンネルを開口させるのに足る量の式Ｉ、Ｖ又はIXの化合物と接触させることを含む。
【００２０】
[0013]さらに別の側面において、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルの調節を通じて、中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療するための方法を提供する。該方法は、そのような治療を必要としている対象に、有効量の本明細書中に記載の化合物を投与することを含む。一部の態様において、該方法は、そのような治療を必要としている対象に、有効量の式Ｉ、Ｖ又はIXの化合物を投与することを含む。
【００２１】
[0014]本発明のその他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
略語及び定義
[0015]本明細書中で使用されている略語は、化学及び生物学の分野内におけるそれらの従来的意味を有する。例えば、ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣；ＥＢＳＳ、アール平衡塩溶液；ＫＣＮＱ、カリウムチャンネルＱ；ＫＣＮＱ２、カリウムチャンネルＱ２、ｈＳＫ、Ｃａ２＋活性化小コンダクタンスカリウムチャンネル；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン；ＭｅＯＨ、メタノール；及びＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＮＢＳ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＩＳ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド；ＴｓＣｌ、トルエンスルホニルクロリド、ｄｐｐａ、ジフェニルホスホン酸アジド；ＴＦＡＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
【００２３】
[0016]“疼痛”という用語は、刺激又は神経応答の観点から説明される疼痛、例えば体性痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）及び神経障害痛（傷害された又は変容した感覚経路の異常応答で、多くの場合、明らかな侵害入力はない）；時間的に分類される疼痛、例えば慢性痛及び急性痛；その重症度、例えば軽度、中等度、又は重度の観点から分類される疼痛；及び疾患状態又は症候群の症状又は結果としての疼痛、例えば炎症性疼痛、がん性疼痛、ＡＩＤＳ性疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、及び糖尿病性神経障害を含むすべてのカテゴリーの疼痛を意味する（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎら編、第１２版、１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照。各々引用によってそれらの全文を本明細書に援用する）。
【００２４】
[0017]“体性痛”とは、前述のように、傷害又は疾患、例えば外傷、熱傷、感染、炎症、又はがんなどの疾患プロセスなどの侵害刺激に対する正常な神経応答のことを言い、皮膚痛（例えば、皮膚、筋肉又は関節由来）及び内臓痛（例えば臓器由来）の両方を含む。
【００２５】
[0018]“神経障害痛”とは、前述のように、末梢及び／又は中枢感覚経路への傷害又はそれらの慢性的変化に由来する疼痛のことで、この疼痛は、多くの場合、明らかな侵害入力なしに発生又は持続する。
【００２６】
[0019]“急性痛”とは、前述のように、短期間又は突然の発症を特徴とする疼痛のことである。
[0020]“慢性痛”とは、前述のように、長期間又は頻繁な再発を特徴とする疼痛のことである。
【００２７】
[0021]“炎症性疼痛”とは、前述のように、炎症又は免疫系障害の症状又は結果として発生する疼痛のことである。
[0022]“内臓痛”とは、前述のように、内部臓器に位置する疼痛のことである。
【００２８】
[0023]本明細書中で使用される“生物学的培地”とは、インビトロ及びインビボ両方における生物学的環境のことである。インビトロの“生物学的培地”の例は、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿及び血液などであるが、これらに限定されない。インビボ適用は、一般的に哺乳動物、特にヒトで実施される。
【００２９】
[0024]本明細書中で使用される“本発明の化合物”とは、本明細書中に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物、例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2の化合物のことを言う。
【００３０】
[0025]本明細書中で使用される“調節する”とは、カリウムチャンネル、好ましくはＫＣＮＱカリウムチャンネルを活性化及び／又は阻害する本発明の化合物の能力のことを言う。一部の好適な態様において、本発明の化合物は、カリウムチャンネル、好ましくはＫＣＮＱカリウムチャンネルを活性化する。
【００３１】
[0026]“開口する”及び“活性化する”は、本明細書では互換的に使用され、本発明の化合物によるＫＣＮＱチャンネルの部分又は完全活性化のことを言い、それによってＫＣＮＱチャンネルが見出される細胞への又は細胞からのイオンフラックスの増大がもたらされる。
【００３２】
[0027]置換基が、左から右に向かって書かれたそれらの従来通りの化学式によって特定されている場合、それらは、構造を右から左に向かって書くことによって得られる化学的に同一の置換基も等しく包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−も表すものとし；−ＮＨＳ（Ｏ）２−は  −Ｓ（Ｏ）２ＨＮ−も表すものとする、などである。
【００３３】
[0028]“アルキル”という用語は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、直鎖又は分枝鎖、又は環状炭化水素ラジカル、又はそれらの組合せを意味し、それらは、完全飽和、モノ又はポリ不飽和であってよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１−８又はＣ１−Ｃ８は１〜１０個の炭素を意味する）一価、二価及び多価ラジカルを含みうる。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級同族体及び異性体などであるが、これらに限定されない。“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、そして好ましくは、“ヘテロアルキル”などの、以下でさらに詳細に定義するアルキルの誘導体も含む。炭化水素基に限定されるアルキル基は“ホモアルキル”と称される。本明細書中で使用される“アルキル”という用語は、アルキル、アルケニル及びアルキニル部分のことを言い、それぞれ一価、二価又は多価種でありうる。アルキル基は、好ましくは、例えば、以下の本明細書中で“アルキル基の置換基”と呼ばれる一つ又は複数の基で置換されている。一態様において、アルキルは、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の完全飽和脂肪族炭化水素ラジカルを含む。例えば、Ｃ１−８アルキルは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭化水素ラジカルのことを言い、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキル及びＣ３−８アルキルを含むが、これらに限定されない。一部の好適な態様において、出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルである。
【００３４】
[0029]“アルケニル”という用語は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、直鎖又は分枝一価炭化水素ラジカルのことを言い、モノ不飽和でもポリ不飽和でもよく、指定された炭素原子数を有する。例えば、“Ｃ２−８アルケニル”は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子の除去によって誘導された、２、３、４、５、６、７又は８個の原子を有するアルケニルラジカルを意味する。例としては、中でも、ビニル、２−プロペニル、すなわち−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ブタジエニル、例えば２−（ブタジエニル）、ペンタジエニル、例えば２，４−ペンタジエニル及び３−（１，４−ペンタジエニル）、及びヘキサジエニル、並びにそれらの高級同族体及び立体異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
[0030]“アルキレン”という用語は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（これに限定されない）で例示されるような、アルカンから誘導された二価ラジカルを意味するほか、さらに“ヘテロアルキレン”として以下に記載されるような基も含む。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好適である。“低級アルキル”又は“低級アルキレン”は、一般的に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。一部の好適な態様において、“アルキレン”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、直鎖又は分枝飽和二価非置換炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことを意味する。
【００３６】
[0031]“アルコキシ”、“アルキルアミノ”及び“アルキルチオ”（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来的意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残り部分に結合されたアルキル基を意味する。
【００３７】
[0032]“ヘテロアルキル”という用語は、それ自体でも又は別の用語との組合せでも、別途記載のない限り、表記された炭素原子数とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分枝鎖、又は環状炭化水素ラジカル、又はそれらの組合せを意味する。ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置にあっても、又はアルキル基が分子の残り部分に結合されている位置にあってもよい。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３などであるが、これらに限定されない。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子は連続していてもよい。同様に、“ヘテロアルキレン”という用語は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、ヘテロアルキルから誘導された二価ラジカルを意味し、例を挙げると−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などであるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書かれている方向によって意味されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００３８】
[0033]“シクロアルキル”及び“ヘテロシクロアルキル”という用語は、それら自体でも又は別の用語との組合せでも、別途記載のない限り、それぞれ“アルキル”及び“ヘテロアルキル”の環状版を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残り部分に結合されている位置を占めることもできる。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどであるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどであるが、これらに限定されない。一部の好適な態様において、本発明のいずれかの式において出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルである。
【００３９】
[0034]“ハロ”又は“ハロゲン”という用語は、それら自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、“ハロアルキル”などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、“ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”又は“Ｃ１−４ハロアルキル”という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなど（これらに限定されない）を含むことを意味する。
【００４０】
[0035]“アリール”という用語は、別途記載のない限り、単環でも又は一緒に縮合しているかもしくは共有結合している多環（好ましくは１〜３環）でもよい、ポリ不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）のことであり、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残り部分に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非制限的例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルなどである。上記の各アリール及びヘテロアリール環系のための置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選ばれる。一部の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式又は多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルを表す。さらにその他の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルを表し、“ヘテロアリール”は、別途記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する非置換アリール基（又は環）を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【００４１】
[0036]簡潔にするために、用語“アリール”は、他の用語と組み合わされて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義されたアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。従って、“アリールアルキル”という用語は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、そのアルキル基は、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子によって置換されているようなアルキル基も含む（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【００４２】
[0037]上記用語のそれぞれ（例えば、“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”及び“ヘテロアリール”）は、示されたラジカルの置換形及び非置換形の両方を含む。各タイプのラジカルの好適な置換基を以下に提供する。
【００４３】
[0038]アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’はそのようなラジカル中の炭素原子の総数）の−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２（これらに限定されない）から選ばれる様々な基の一つ又は複数であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は、それぞれ好ましくは独立に、水素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換又は非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を意味する。例えば、本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合、Ｒ基のそれぞれは、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””基として独立に選ばれる（これらの基が２個以上存在する場合）。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって５−、６−、又は７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニル（これらに限定されない）を含むことを意味する。置換基に関する上記解説から、当業者であれば、“アルキル”という用語は、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むことを意味することはわかるであろう。
【００４４】
[0039]アルキルラジカルに関して記載された置換基と同様、アリール及びヘテロアリール基の置換基も様々で、例えば、ゼロ〜芳香環系上の空いている原子価の総数の範囲の数のハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は、好ましくは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる。例えば、本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合、Ｒ基のそれぞれは、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””基として独立に選ばれる（これらの基が２個以上存在する場合）。
【００４５】
[0040]アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、所望により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置換されていてもよい。式中、Ｔ及びＵは、独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、所望により、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されていてもよい。式中、Ａ及びＢは、独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜４の整数である。このようにして形成された新しい環の単結合の一つは、所望により、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の二つは、所望により、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−の置換基で置換されていてもよい。式中、ｓ及びｄは、独立に０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は、好ましくは、水素又は置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる。
【００４６】
[0041]本明細書中で使用される“ヘテロ原子”という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
[0042]本明細書中で使用される“アリールオキシ”という用語は、ラジカル−ＯＲ’を意味し、Ｒ’は本明細書中に定義のアリール、例えばフェノキシなどである。
【００４７】
[0043]本明細書中で使用される“炭素環”という用語は、炭素環原子（好ましくは３〜１４個の環炭素原子）のみを含有する飽和、不飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は多環式環（好ましくは１〜３環）を意味する。炭素環は、非芳香環でも又は芳香環でもよい。炭素環の例は、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ナフタレン環などを含む。
【００４８】
[0044]本明細書中で使用される“互変異性体”という用語は、分子の一つの原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって製造された化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，６９−７４ページ（１９９２）参照。互変異性体は、平衡状態で存在し、一つの異性体形から別の異性体形に容易に変換される二つ以上の構造異性体の一つも意味する。その例は、ケト−エノール互変異性体、例えばアセトン／プロペン−２−オール、イミン−エナミン互変異性体など、環−鎖互変異性体、例えばグルコース／２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキサナールなど、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配列を含有するへテロアリール基の互変異性体、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどである。本明細書中に記載の化合物は、一つ又は複数の互変異性体を有しうるので、様々な異性体を含む。これらの化合物のすべてのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。
【００４９】
[0045]“製薬学的に許容しうる塩”という用語は、本明細書中に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性形のそのような化合物を、原液又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。製薬学的に許容しうる塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、又は類似塩などである。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性形のそのような化合物を、原液又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。製薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導された塩のほか、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導された塩を含む。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明のある特定化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性及び酸性の官能基の両方を含有する。
【００５０】
[0046]本発明の方法によって製造された化合物が薬理剤の場合、その塩は好ましくは製薬学的に許容しうる塩である。製薬学的に許容しうる塩の例は、上にも示したし、当該技術分野で一般的に公知である。例えば、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ−Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００２）参照。
【００５１】
[0047]中性形の化合物は、好ましくは、従来様式で塩を塩基又は酸と接触させて親化合物を単離することにより、再生される。親形の化合物は、極性溶媒中での溶解度など、一定の物理的性質が各種の塩形とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形と等価である。
【００５２】
[0048]塩形に加えて、本発明はプロドラッグ形の化合物も提供する。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ(ex vivo)環境中で化学又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザバーに入れておくと、本発明の化合物に徐々に変換されうる。
【００５３】
[0049]本発明の一定の化合物は、非溶媒和形のほか、水和形を含む溶媒和形で存在できる。“水和物”とは、水分子と溶質の分子又はイオンとの組合せによって形成される複合体のことである。“溶媒和物”とは、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組合せによって形成される複合体のことである。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又はその両方の混合物であり得る。溶媒和物は水和物を含むことを意味する。一部の溶媒の例は、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水などであるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の一定の化合物は多結晶又はアモルファス形でも存在しうる。一般に、すべての物理的形態は本発明によって想定されている使用にとって等価であり、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５４】
[0050]本発明の一定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有しており；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体及び個別異性体は本発明の範囲内に包含される。これらの異性体は、従来的方法を使用して分割又は不斉合成され、異性体を“光学的に純粋”にする、すなわちその他方の異性体を実質的に含まないようにすることができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によって、又はキラル補助基による誘導によって製造することができる。その場合、純粋な所望のエナンチオマーを得るために、得られたジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断される。あるいは、分子がアミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、次いでこのようにして形成されたジアステレオマーを分別結晶又は当該技術分野で周知のクロマトグラフィー手段によって分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【００５５】
[0051]本発明の化合物は、そのような化合物を構成する一つ又は複数の原子のところで非天然割合の原子同位体を含有していてもよい。例えば、該化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５６】
[0052]記号
【００５７】
【化４】
2013519728.tif 000006
【００５８】
は、ある部分の、分子の残り部分への結合点を示す。
態様の説明
Ｉ．電位依存性カリウムチャンネルのモジュレーター
[0053]一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００５９】
【化５】
2013519728.tif 000007
【００６０】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは複合体を提供する。式中、Ｑ、Ｗ、Ｚは、炭素及び窒素から独立に選ばれるメンバーであるが、ただし、Ｑが窒素の場合、Ｗ及びＺは炭素であり；さらに、Ｗが窒素の場合、Ｑ及びＺは炭素であり；さらに、Ｚが窒素の場合、Ｑ及びＷは炭素であり；Ｘは、炭素及び窒素から選ばれるメンバーであり；Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６Ｒ７ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれるメンバーであり、ここで、ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル基、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換アリールアルキルから独立に選ばれるメンバーであり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７置換又は非置換アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ハロゲン、チオアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立に選ばれるメンバーであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ヘテロアリールから選ばれるメンバーであり；Ｒ３は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれるメンバーであり、ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロ又はビシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｐＣＦ３から選ばれるメンバーであり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。
【００６１】
[0054]一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００６２】
【化６】
2013519728.tif 000008
【００６３】
を有する。式中、Ｑ、Ｗ、Ｚは、炭素又は窒素から独立に選ばれるメンバーであるが、ただし、Ｑが窒素の場合、Ｗ及びＺは炭素であり；さらに、Ｗが窒素の場合、Ｑ及びＺは炭素であり；さらに、Ｚが窒素の場合、Ｑ及びＷは炭素であり；Ｘは、炭素及び窒素から選ばれるメンバーであり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７置換又は非置換アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ハロゲン、チオアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、置換又は非置換ベンジル、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立に選ばれるメンバーであり、ここで、Ｒ９は、Ｈ及び置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキルから選ばれるメンバーであり；Ｒ３は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル及び置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９ビシクロアルキルから選ばれるメンバーであり；ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０及び−（ＣＨ２）ｐＣＦ３からなる群から選ばれるメンバーであり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；Ｒ１０は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−置換又は非置換アリール、−（ＣＨ２）ｔ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｔ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９ビシクロアルキルから選ばれるメンバーであり、ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；Ｒ５は、置換又は非置換−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換アリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換アリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換ヘテロアリール及び−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選ばれるメンバーであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。
【００６４】
[0055]式（II）を有する化合物の第一の態様群において、Ｑ、Ｗ及びＺは炭素であり、置換又は非置換である。
[0056]第一の態様群又は式（II）の範囲内で、本発明は、Ｑ、Ｗ及びＺが炭素であり、それぞれ独立に、ハロゲン、ニトリル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる一つ又は複数の基によって置換されている、化合物の第二の態様群を提供する。
【００６５】
[0057]第一、第二の態様群又は式（II）の範囲内で、本発明は、式（III）：
【００６６】
【化７】
2013519728.tif 000009
【００６７】
を有する化合物の第三の態様群を提供する。式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から独立に選ばれるメンバーであり；Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ２シクロプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３及び置換又は非置換フェニルから選ばれるメンバーであり；Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換アリール、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選ばれるメンバーであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。
【００６８】
[0058]第一、第二又は第三の態様群又は式（II）又は（III）の範囲内で、本発明は、式（IV）：
【００６９】
【化８】
2013519728.tif 000010
【００７０】
を有する化合物の第四の態様群を提供する。式中、Ｒ１及びＲ２は、−ＣＦ３及びハロゲンから独立に選ばれるメンバーであり；Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、−ＣＦ３及びハロゲンから独立に選ばれるメンバーであり；Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換アリール、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選ばれるメンバーであり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数である。
【００７１】
[0059]一部の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【００７２】
【化９】
2013519728.tif 000011
【００７３】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物もしくは複合体を提供する。式中、Ｘは窒素であり；Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ６Ｒ７ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−の群から選ばれるメンバーであり；ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル基及びｎは０〜６の整数、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキルアリールから選ばれるメンバーであり；Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ７置換又は非置換アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ハロゲン、チオアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｒ８  Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、最適に置換されたベンジル、フェニル又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ８は、−Ｈ及び置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、最適に置換されたベンジル、フェニル又はヘテロアリール；基からなる群から選ばれるメンバーであり；Ｒ３は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３｛式中、ｎは０〜６の整数｝、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれるメンバーであり；Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロ又はビシクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＣＦ３｛式中、ｎは０〜６の整数｝からなる群から選ばれるメンバーである。
【００７４】
[0060]式（Ｖ）の範囲内で、本発明は、式（VI）：
【００７５】
【化１０】
2013519728.tif 000012
【００７６】
を有する化合物の第一の態様群を提供する。式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ７置換又は非置換アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ハロゲン、チオアルキル、Ｓ（Ｏ）Ｒ９  Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）２Ｒ９、最適に置換されたベンジル、フェニル又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ９は、−Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル基から選ばれるメンバーであり；Ｒ３は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３｛式中、ｎは０〜６の整数｝、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロ又はビシクロアルキルからなる群から選ばれるメンバーであり；Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又は−（ＣＨ２）ｎＣＦ３｛式中、ｎは０〜６の整数であり、Ｒ１０は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロ又はビシクロアルキルから選ばれるメンバーである｝からなる群から選ばれるメンバーであり；Ｒ５は、置換又は非置換−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換−（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選ばれるメンバーである。
【００７７】
[0061]式（Ｖ）又は（VI）を有する化合物の範囲内で、本発明は、Ｒ１及びＲ２がハロゲン、ニトリル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる基である、化合物の第二の態様群を提供する。
【００７８】
[0062]式（Ｖ）又は（VI）を有する化合物又は第二の態様群の範囲内で、本発明は、式（VII）：
【００７９】
【化１１】
2013519728.tif 000013
【００８０】
を有する化合物の第三の態様群を提供する。式中、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２シクロプロピル、シクロプロピル又は−ＣＨ２ＣＦ３；置換又は非置換フェニルから選ばれるメンバーであり；Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選ばれるメンバーである。
【００８１】
[0063]式（Ｖ）、（VI）又は（VII）を有する化合物又は第二の態様群の範囲内で、本発明は、式（VIII）：
【００８２】
【化１２】
2013519728.tif 000014
【００８３】
を有する化合物の第四の態様群を提供する。式中、Ｒ３及びＲ４は、独立に、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はハロゲンであり；Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ９アルキル、置換又は非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ９アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換アリール、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−置換又は非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選ばれるメンバーである。
【００８４】
[0064]一つの態様群において、本発明は、式（IX）：
【００８５】
【化１３】
2013519728.tif 000015
【００８６】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。一つの場合において、Ｒ１５は−Ｈである。
[0065]式（IX）において、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ及びアリール−Ｃ１−８アルコキシからなる群から独立に選ばれる。式（IX）を有する化合物の一つの態様群において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である。式（IX）を有する化合物の別の態様群において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、又は−Ｃｌである。式（IX）を有する化合物のさらに別の態様群において、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である。式（IX）を有する化合物のさらに別の態様群において、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３である。式（IX）を有する化合物の一部の態様において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である。特定の場合において、Ｒ１２は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１２は−Ｈである。
【００８７】
[0066]式（IX）において、Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１３基の芳香族部分は、所望により１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から独立に選ばれ、ここで、Ｒｂは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−８ハロアルコキシ又はＣ１−８アルコキシから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか；又はいずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成する。
【００８８】
[0067]式（IX）を有する化合物の一つの態様群において、Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル及びＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１３基のアリール又はヘテロアリール部分は、所望により１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ−Ｃ１−８アルキルからなる群から独立に選ばれるか；又は所望により、いずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成してもよい。特定の場合において、炭素環は、ベンゼン環、シクロペンタン又はシクロヘキサン環である。
【００８９】
[0068]式（IX）を有する化合物の別の態様群において、Ｒ１３は、ｉ）−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル；ii）フェニル、ベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル又は１，３，５−トリアジン−２−イル、これらのそれぞれは所望により、−Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、Ｃ１−８アルキル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＣＨＦ２から独立に選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；及びiii）２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、これらのそれぞれは所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい；からなる群から選ばれる。
【００９０】
[0069]式（IX）を有する化合物のさらに別の態様群において、Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、ビニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、シクロプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、６−フルオロ−３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、４−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−シアノ−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−シアノ−３−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、６−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、４−フルオロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、３−フルオロ−５−シアノフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、３，４−ジフルオロフェニル、３−５−ジフルオロフェニル、２−ピリミジニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−メチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−２−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−���リジル、６−クロロ−２−ピリジル、３−メトキシ−２−ピリジル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−メトキシ−２−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、１−イソプロピル−４−ピラゾリル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、３−メチル−１−ブチル、シクロペンチル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、５−メチル−２−チアゾリル及び４−メチル−２−チアゾリルからなる群から選ばれる。
【００９１】
[0070]式（IX）を有する化合物の好適な態様群において、Ｒ１３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。特定の場合において、Ｒ１３は、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル又はイソブチルである。他の場合において、Ｒ１３は、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はｔ−ブチルである。
【００９２】
[0071]式（IX）において、Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｒｃ、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｃは、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｃ１−８アルコキシ又はアリールオキシから選ばれる１〜２個のメンバーで置換されたＣ１−８アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選ばれる１〜３個のＲｅ置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒｆは、独立にＣ１−８アルキルであり；そしてＲ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は、所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよい。
【００９３】
[0072]式（IX）を有する化合物の一つの態様群において、Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル又はアリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｒｄ）２ＮＣＨ２−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は、所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよい。
【００９４】
[0073]式（IX）を有する化合物の別の態様群において、Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、フェニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、フェノキシ−Ｃ１−８アルキル又は（フェニル−Ｃ１−８アルキル）ＮＨ−、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルからなる群から選ばれ、ここで、各フェニル部分は、所望により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１−８アルキル又は−Ｃ１−８アルコキシから独立に選ばれる１〜３個のメンバーで置換されていてもよく；各シクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望により、フェニル環と縮合していてもよい。特定の場合において、Ｒ１４は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，２−ジメチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロペンチルメチル、Ｐｈ（ＣＨ３）ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、ＰｈＣＨ２ＣＨ２−、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，４，４−トリメチルペンチル、２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−３−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−４−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−５−クロロ−ベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−フルオロ−５−クロロベンジル、３−フルオロ−６−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３，６−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシ、２−メチルブチル、ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、３，３−ジメチルブチル、シクロプロピルエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル、（１−メチルシクロヘキシル）メチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ（ＯＨ）−、シクロブチルメチル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブトキシメチル、���−ブトキシエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、２−シアノ−２−メチルプロピル、シクロペンチルエチル、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、４−フェノキシベンジル、ＰｈＣＨ２ＯＣＨ２−、２−テトラヒドロピラニル、３，４−ジクロロフェノキシメチル、３，５−ジクロロフェノキシメチル、３，６−ジクロロフェノキシメチル、２，３−ジクロロフェノキシメチル、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２，５−ジクロロフェノキシメチル、２，６−ジクロロフェノキシメチル、２−フルオロフェノキシエチル、３−フルオロフェノキシエチル、４−フルオロフェノキシエチル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、３，３−ジメチルブチル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、２−インダニル、１−インダニル、イソブチル、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｒ）−ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、（Ｓ）−ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ｔ−ブチル）−、ＨＯＣＨ（ｔ−ブチル）−、２−テトラヒドロフラニル、
【００９５】
【化１４】
2013519728.tif 000016
【００９６】
［式中、波線は、分子の残り部分への結合点を示す］
からなる群から選ばれる。
[0074]式（IX）を有する化合物の好適な態様群において、Ｒ１４は、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール又はＣ４−５シクロアルキルであり、ここで、アリール部分は、−Ｆ、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３から選ばれる１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ１４のアルキル部分は、所望により、−Ｆ又は−ＣＦ３から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい。特定の場合において、Ｒ１４は、３，４−ジフルオロベンジル、シクロブチル、−ＣＨ（ｓ−ＯＨ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、シクロブチルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｔ−Ｂｕ、（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルからなる群から選ばれる。
【００９７】
[0075]別の好適な態様群において、Ｒ１３は、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はイソブチルであり、Ｒ１４は、３，４−ジフルオロベンジル、シクロブチル、−ＣＨ（ｓ−ＯＨ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、シクロブチルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｔ−Ｂｕ、（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルからなる群から選ばれる。
【００９８】
[0076]式（IX）において、Ｚ１は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１６）−、及びＺ２は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１７）−であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここで、Ｒｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであるが、ただし、Ｚ１及びＺ２は、同時に＝Ｎ−でない。一つの態様群において、Ｒ１６は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ又はアリール−Ｃ１−６-アルコキシから選ばれる。特定の場合において、Ｒ１６は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシから選ばれる。別の態様群において、Ｒ１７は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ又はアリール−Ｃ１−６-アルコキシから選ばれる。特定の場合において、Ｒ１７は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシから選ばれる。一態様において、Ｒ１６及びＲ１７は−Ｈである。
【００９９】
[0077]一態様において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。別の態様において、Ｒ１１及びＲ１７は−Ｈである。好適な態様において、Ｒ１１、Ｒ１６及びＲ１７は−Ｈである。
[0078]式（IX）において、Ｒ１５は、−Ｈ、−Ｃ１８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。一部の態様において、Ｒ１５は−Ｈである。
【０１００】
[0079] 式（IX）を有する化合物の上記態様において、出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルであり；出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルであり；そして、出現するたびに“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルである。一部の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルを表し、“ヘテロアリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する非置換アリール基（又は環）を表し、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【０１０１】
式（IX）の下位式(subformula)
[0080]一つの態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa）：
【０１０２】
【化１５】
2013519728.tif 000017
【０１０３】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここでＲｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルである。他の場合において、Ｒ１５は−Ｈである。さらに他の場合において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ＰｈＯ−、ＰｈＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ３である。特定の場合において、Ｒ１５は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１０４】
[0081]第二の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-1）：
【０１０５】
【化１６】
2013519728.tif 000018
【０１０６】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１５は−Ｈである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１０７】
[0082]第三の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-2）：
【０１０８】
【化１７】
2013519728.tif 000019
【０１０９】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１５は−Ｈである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１１０】
[0083]第四の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-3）：
【０１１１】
【化１８】
2013519728.tif 000020
【０１１２】
を有する。式中、Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から選ばれる。下付文字ｍは、０〜３の整数である。置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１５は−Ｈである。
【０１１３】
[0084]第五の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-4）：
【０１１４】
【化１９】
2013519728.tif 000021
【０１１５】
を有する。式中、Ｒ１９は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から選ばれる。下付文字ｎは、０〜３の整数である。置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１５は−Ｈである。
【０１１６】
[0085]第六の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-5）：
【０１１７】
【化２０】
2013519728.tif 000022
【０１１８】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の合において、Ｒ１５は−Ｈである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１１９】
[0086]第七の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-6）：
【０１２０】
【化２１】
2013519728.tif 000023
【０１２１】
を有する。式中、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２又はＲｅであるか；又はＲ２３及びＲ２４は、それらが結合している原子と一緒になって６−員の縮合環を形成する。特定の場合において、縮合環はベンゼン環又はピリジン環である。他の場合において、Ｒ２３及びＲ２４は−Ｈである。他の置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。
【０１２２】
[0087]上記第二〜第七の態様群の特定の場合において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ＰｈＯ−、ＰｈＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ３である。他の場合において、Ｒ１１、Ｒ１６及びＲ１７は−Ｈである。
【０１２３】
[0088]第八の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXa-7）：
【０１２４】
【化２２】
2013519728.tif 000024
【０１２５】
を有する。式中、Ｒ１３ａは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルから選ばれ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１３ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は２，２−ジメチルプロピルである。
【０１２６】
[0089]第九の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXb）：
【０１２７】
【化２３】
2013519728.tif 000025
【０１２８】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１は−Ｈであり、Ｒ１２は、−Ｃｌ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。さらに他の場合において、Ｒ１３は、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル又は５−トリフルオロメチル−２−ピリジルである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１２９】
[0090]第十の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXb-1）：
【０１３０】
【化２４】
2013519728.tif 000026
【０１３１】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。さらに他の場合において、Ｒ１３は、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル又は５−トリフルオロメチル−２−ピリジルである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１３２】
[0091]第十一の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXb-2）：
【０１３３】
【化２５】
2013519728.tif 000027
【０１３４】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。
【０１３５】
[0092]第十二の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXb-3）：
【０１３６】
【化２６】
2013519728.tif 000028
【０１３７】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。
【０１３８】
[0093]第十三の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXb-4）：
【０１３９】
【化２７】
2013519728.tif 000029
【０１４０】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。下付文字ｐは０〜３の整数であり；Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から独立に選ばれる。特定の場合において、ｐは１又は２であり、Ｒ２０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、又は−ＣＨ３から独立に選ばれる。    
【０１４１】
[0094]第十四の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXb-5）：
【０１４２】
【化２８】
2013519728.tif 000030
【０１４３】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１６は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１は−Ｈである。他の場合において、Ｒ１１及びＲ１６は−Ｈである。下付文字ｑは０〜３の整数であり；Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から独立に選ばれる。特定の場合において、ｑは１又は２であり、Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ又は−ＣＨ３から独立に選ばれる。一部の場合において、ピリジル基は、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。
【０１４４】
[0095]上記第九〜第十四の態様群の特定の場合において、Ｒ１４は、３，４−ジフルオロベンジル、シクロブチル、−ＣＨ（ｓ−ＯＨ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、シクロブチルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｔ−Ｂｕ、（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルからなる群から選ばれる。
【０１４５】
[0096]第十五の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXc）：
【０１４６】
【化２９】
2013519728.tif 000031
【０１４７】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１及びＲ１７は−Ｈである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１４８】
[0097]第十六の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXc-1）：
【０１４９】
【化３０】
2013519728.tif 000032
【０１５０】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１１及びＲ１７は−Ｈである。特定の場合において、Ｒ１３は、好ましくは、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル又はｔ−ブチルである。
【０１５１】
[0098]第十七の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXc-2）：
【０１５２】
【化３１】
2013519728.tif 000033
【０１５３】
を有する。式中、置換基Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、式（IX）での上記定義の通りである。下付文字ｒは０〜３の整数であり；Ｒ２２は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ又はＲｂから選ばれる。特定の場合において、Ｒ１１及びＲ１７は−Ｈである。
【０１５４】
[0099]第十八の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXd-1）：
【０１５５】
【化３２】
2013519728.tif 000034
【０１５６】
を有する。式中、置換基Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ１−８ハロアルキル又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ１２は、ＣＦ３又はＦである。一部の態様において、Ｒ１３は、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又は所望によりＣ１−４ハロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２，２−ジメチルプロピル又は３−メチル−１−ブチルである。一部の態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール又はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により１〜２個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ１４のシクロアルキル部分は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１４は、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、３，４−ジフルオロフェニル又は１−メチルシクロペンチルメチルである。
【０１５７】
[0100]第十九の態様群において、式IXの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、下位式（IXd-2）：
【０１５８】
【化３３】
2013519728.tif 000035
【０１５９】
を有する。式中、置換基Ｒ１３及びＲ１４は、式（IX）での上記定義の通りである。特定の場合において、Ｒ１２は、Ｃ１−８ハロアルキル又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ１２は、ＣＦ３又はＦである。一部の態様において、Ｒ１３は、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又は所望によりＣ１−４ハロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２，２−ジメチルプロピル又は３−メチル−１−ブチルである。一部の態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール又はＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により１〜２個のハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ１４のシクロアルキル部分は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１４は、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、３，４−ジフルオロフェニル又は１−メチルシクロペンチルメチルである。
【０１６０】
[0101]下位式IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2を有する化合物の上記態様において、出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルであり；出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルであり；そして、出現するたびに“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルである。一部の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルを表し、“ヘテロアリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する非置換アリール基（又は環）を表し、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【０１６１】
[0102]さらにその他の側面において、同様に本発明の範囲内に含まれるのは、例えば、本発明の化合物又はその反応性類似体の二量体、三量体、四量体及び高級同族体などの多価種（polyvalent又はmultivalent species）である本発明の化合物である。多価種は、本発明の単一種又は二つ以上の種から構築することができる。例えば、二量体構築物は、“ホモ二量体”のことも“ヘテロ二量体”のこともある。さらに、本発明の化合物又はその反応性類似体がオリゴマー又はポリマー骨格（例えば、ポリリシン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンなど）に結合されうる多価構築物も本発明の範囲内に含まれる。骨格は、好ましくは多官能性である（すなわち、本発明の化合物が結合するための反応性部位の列を有する）。さらに、骨格は、本発明の単一種又は本発明の二つ以上の種で誘導体化されていてもよい。
【０１６２】
[0103]さらに他の側面において、さらに、本発明は、増強された水溶性を有する化合物を得るために官能化された化合物も、本明細書中に記載の主題の範囲内である。増強された水溶性とは、同様の官能化をされていない類似化合物と比べた場合の水溶性である。従って、これらの他の側面において、本明細書中に示されたいずれの置換基も、増強された水溶性を有する類似ラジカルで置換することができる。例えば、ヒドロキシル基をジオールで、又はアミンを第四級アミン、ヒドロキシアミン又は類似のさらに水溶性の部分で置換することも、本発明の範囲内に含まれる。好適な態様において、本明細書中に示された化合物のイオンチャンネルに対する活性にとって必須でない部位で、親化合物の水溶性を増強する部分による置換を行うことにより、追加の水溶性が付与される。有機化合物の水溶性の増強法は当該技術分野で公知である。そのような方法は、有機核を、永久荷電部分、例えば第四級アンモニウム、又は生理的関連ｐＨで荷電されている基、例えばカルボン酸、アミンで官能化することなどであるが、これに限定されない。他の方法は、有機核に、ヒドロキシル−又はアミン−含有基、例えばアルコール、ポリオール、ポリエーテルなどを付加することなどである。代表例は、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（プロピレングリコール）などであるが、これらに限定されない。これらの化合物に関する適切な官能化の化学及び方策は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．ら  編、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．４６９，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１参照。
【０１６３】
II．化合物の製造
[0104]本発明の化合物は、容易に入手できる出発材料又は公知中間体を用いて製造できる。以下に示す合成スキームは、本発明の化合物を製造するための例示的合成経路を提供する。
【０１６４】
[0105]以下のスキーム及び実施例に示されているように、当業者がそれによって本発明の化合物及び中間体を製造できる様々な合成経路がある。他の経路又は以下に示されている経路の修正は、当業者には容易に明らかであり、本発明の範囲内に含まれる。スキーム１、２及び３に、本明細書中に記載の化合物、例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2の化合物、並びに実施例１〜６及び表１〜６に示されている化合物の三つの一般的合成法を例示する。これらの化合物は、反応スキーム１〜３及び合成法１〜６に示された手順に従って製造できる。スキーム１及び２において、Ｌは脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はトシレートであり；Ｒ’及びＲ”は、非妨害置換基であり；Ｘはハロ基であり；Ｒ１３Ｑは、有機ボラン又は有機亜鉛化合物であり、ここで、Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ’）２、−ＺｎＸ又は他の適切な物質であり得る。その他の置換基は式（IX）での上記定義の通りである。
【０１６５】
【化３４】
2013519728.tif 000036
【０１６６】
[0106]スキーム１において、出発材料（aa）は、市販されているか又は文献法に従って容易に製造できる。主要中間体（ee）の縮合イミダゾール環は、トリフルオロ酢酸の存在下、中間体（cc）の環化によって製造できる。中間体（cc）は、化合物（aa）をＴｓＣｌと反応させて化合物（bb）を形成し、これをさらに置換アミドＬ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と反応させることによって製造できる。前駆体化合物（gg）は、パラジウム錯体の存在下でＲ１３Ｘと直接反応させるか、又は中間体（ff）及び（dd）に変換して、これらをそれぞれ、Ｒ１３Ｑ／パラジウム錯体及びヨードアルカン／ＢｕＬｉとさらに反応させるかのいずれかによって製造できる。前駆体化合物（gg）のその後の加水分解により化合物（hh）が生成し、これをさらに塩化アシルＣｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４と反応させることによって化合物（IX）を得る。
【０１６７】
[0107]あるいは、スキーム２に示されているように、主要中間体（ee’）の縮合イミダゾール環は、化合物（aa）を還流条件下で化合物（jj）と反応させることによって製造することもできる。その後の中間体（ee’）から化合物（nn）への変換は、スキーム１に記載されているのと同様である。前駆体化合物（oo）の形成は、化合物（nn）を加水分解し
、ジフェニルホスホン酸アジドと反応させることによって達成される。その後の前駆体化合物（oo）の加水分解によって化合物（hh）を得、これをＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１４と反応させて化合物（IX）を得る。
【０１６８】
【化３５】
2013519728.tif 000037
【０１６９】
[0108]スキーム３に、本発明の化合物への別の合成経路の概要を示す。この合成のための出発材料は、市販のピリジン（Ｚ２＝Ｃ）及びピリダジン（Ｚ２＝Ｎ）からなる。Ｒ１３における様々な誘導体は、市販のアルキル亜鉛ブロミド（すなわち、シクロプロピル亜鉛ブロミド、シクロブチル亜鉛ブロミド、シクロペンチル亜鉛ブロミド）を用いることによって製造することができる。Ｒ１４における変化は、異なるカルボン酸を用いて酸塩化物を生成させることによって得られる。市販カルボン酸の例は、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸、１−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２イル）シクロプロパンカルボン酸、３，４−ジフルオロ安息香酸である。２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸は、記載のように製造され、化合物４４５のために使用された。４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸は、実施例７に示されているように製造され、化合物４３１、４３２、４３３、４３４、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３及び４４４の製造に使用された。
【０１７０】
【化３６】
2013519728.tif 000038
【０１７１】
[0109]従って、第一の態様セットにおいて、本発明は、式（IX）：
【０１７２】
【化３７】
2013519728.tif 000039
【０１７３】
の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
Ｒ１１及びＲ１２は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ及びアリール−Ｃ１−８アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１３は、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１３基の芳香族部分は、所望により１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群から独立に選ばれ、ここで、Ｒｂは、所望により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−８ハロアルコキシ又はＣ１−８アルコキシから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルであるか；又はいずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｒｃ、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｃは、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｃ１−８アルコキシ又はアリールオキシから選ばれる１〜２個のメンバーで置換されたＣ１−８アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｈからなる群から独立に選ばれる１〜３個のＲｅ置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒｆは、独立にＣ１−８アルキルであり；Ｒ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよく；
Ｒ１５は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルであり；
Ｚ１は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１６）−であり、Ｚ２は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ１７）−であり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここで、Ｒｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであるが、ただしＺ１及びＺ２は同時に＝Ｎ−でない；
出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルであり；
出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルであり；そして
出現するたびに“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルである。一部の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルを表し、“ヘテロアリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する非置換アリール基（又は環）を表し、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【０１７４】
[0110]第二の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１５が−Ｈである、第一セットの化合物を提供する。
[0111]第三の態様セットにおいて、本発明は、化合物が式（IXa）： 
【０１７５】
【化３８】
2013519728.tif 000040
【０１７６】
を有する、第一セットの化合物を提供する。式中、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここで、Ｒｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルである。
【０１７７】
[0112]第四の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１５が−Ｈである、第三セットの化合物を提供する。
[0113]第五の態様セットにおいて、本発明は、化合物が、
【０１７８】
【化３９】
2013519728.tif 000041
【０１７９】
からなる群から選ばれる式を有する、第一セット又は第三セットの化合物を提供する。式中、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＯＲｇ又は−Ｎ（Ｒｇ）２であり、ここで、Ｒｇは、独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり；下付文字ｍ及びｎは、それぞれ独立に０〜３の整数であり；Ｒ１３ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び２，２−ジメチルプロピルからなる群から選ばれ；Ｒ１８及びＲ１９は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群からそれぞれ独立に選ばれ；そしてＲ２３及びＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２又はＲｅである。
【０１８０】
[0114]第六の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１５が−Ｈである、第五セットの化合物を提供する。
[0115]第七の態様セットにおいて、本発明は、化合物が式（IXb）：
【０１８１】
【化４０】
2013519728.tif 000042
【０１８２】
を有する、第一セットの化合物を提供する。
[0116]第八の態様セットにおいて、本発明は、化合物が、
【０１８３】
【化４１】
2013519728.tif 000043
【０１８４】
から選ばれる式を有する、第一セット又は第七セットの化合物を提供する。式中、下付文字ｐ及びｑは、それぞれ独立に０〜３の整数であり；そしてＲ２０及びＲ２１は、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ及びＲｂからなる群からそれぞれ独立に選ばれる。
【０１８５】
[0117]第九の態様セットにおいて、本発明は、化合物が式（IXc）：
【０１８６】
【化４２】
2013519728.tif 000044
【０１８７】
を有する、第一セットの化合物を提供する。
[0118]第１０の態様セットにおいて、本発明は、下付文字ｒが０〜３の整数であり；そしてＲ２２が、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＣＮ又はＲｂから選ばれる、第一セット又は第九セットの化合物を提供する。
【０１８８】
[0119]第１１の態様セットにおいて、本発明は、化合物が式：
【０１８９】
【化４３】
2013519728.tif 000045
【０１９０】
を有する、第一セットの化合物を提供する。
[0120]第１２の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１２がＦ又はＣＦ３である、１〜９及び１１のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０１９１】
[0121]第１３の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２，２−ジメチルプロピル又は３−メチル−１−ブチルである、１〜１２のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０１９２】
[0122]第１４の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１４が、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、３，４−ジフルオロフェニル又は１−メチルシクロペンチルメチルである、１〜１３のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０１９３】
[0123]第１５の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０のいずれか一つのセットの化合物を提供する。
【０１９４】
[0124]第１６の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＰｈＯ−、Ｐｈ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−である、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１５のいずれか一つのセットの化合物を提供する。
【０１９５】
[0125]第１７の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、ＰｈＯ−又はＰｈＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ＰｈＯ−、ＰｈＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ３である、１、２、３、４、５、及び６のいずれか一つのセットの化合物を提供する。
【０１９６】
[0126]第１８の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１１が−Ｈであり、Ｒ１２が、−Ｃｌ、−ＣＨ３又は−ＣＦ３である、１、２、３、４、５、６、７、８、及び９のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０１９７】
[0127]第１９の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１６が、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ又はアリール−Ｃ１−６-アルコキシから選ばれる、１、２、３、４、５、６、７、８、１５、１６、１７、及び１８のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０１９８】
[0128]第２０の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１７が、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ又はアリール−Ｃ１−６-アルコキシから選ばれる、１、２、３、４、５、６、９、１０、１５、１６、１７、１８、及び１９のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０１９９】
[0129]第２１の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１６が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシから選ばれる、１、２、３、４、５、６、７、８、１５、１６、１７、１８、１９及び２０のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２００】
[0130]第２２の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１７が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ）、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ又はベンジルオキシから選ばれる、１、２、３、４、５、６、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２１のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０１】
[0131]第２３の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１６及びＲ１７が−Ｈである、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０２】
[0132]第２４の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル及びＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、Ｒ１３基のアリール又はヘテロアリール部分は、所望により、１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく、各Ｒａは、ハロゲン、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ−Ｃ１−８アルキルからなる群から独立に選ばれるか；又は所望により、いずれか２個の隣接するＲａ置換基は、それらが結合している原子と一緒になって５−又は６−員の、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい炭素環を形成していてもよい、１〜２３のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０３】
[0133]第２５の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、ｉ）−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル；ii）フェニル、ベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル又は１，３，５−トリアジン−２−イル、これらのそれぞれは、所望により、−Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＨ３、Ｃ１−８アルキル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ又は−ＣＨＦ２から独立に選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい；及びiii）２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、これらのそれぞれは、所望によりＣ１−８アルキルで置換されていてもよい；からなる群から選ばれる、１〜２４のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０４】
[0134]第２６の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、−Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、ビニル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、シクロプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル、６−フルオロ−３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、４−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−シアノ−３−ピリジル、２−シアノ−３−ピリジル、４−シアノ−３−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、６−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、４−フルオロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−ジフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、３−フルオロ−５−シアノフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、３，４−ジフルオロフェニル、３−５−ジフルオロフェニル、２−ピリミジニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−メチル−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、３−メチル−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−２−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、３−メトキシ−２−ピリジル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−メトキシ−２−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、１−イソプロピル−４−ピラゾリル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、３−メチル−１−ブチル、シクロペンチル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、４−メチル−２−チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルからなる群から選ばれる、１〜２５のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０５】
[0135]第２７の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、２−チアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル又は５−トリフルオロメチル−２−ピリジルである、１〜２６のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０６】
[0136]第２８の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルである、１〜２７のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０７】
[0137]第２９の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されたピリジルである、１〜２８のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０８】
[0138]第３０の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１３が、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、イソブチル、３−メチルブチル及び４−トリフルオロメチル−２−ピリジルからなる群から選ばれる、１〜２９のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２０９】
[0139]第３１の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１４が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル又はアリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨＲｄ及び−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選ばれ、ここで、Ｒｄは、Ｃ１−８アルキル又はアリール−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、Ｒ１４基の芳香族部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＣＮ又はハロアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１４基のシクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望により、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する５−又は６−員の芳香環と縮合していてもよい、１〜３０のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２１０】
[0140]第３２の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１４が、Ｃ１−８ａアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、フェニル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、フェノキシ−Ｃ１−８アルキル又は（フェニル−Ｃ１−８アルキル）ＮＨ−、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルからなる群から選ばれ、ここで、各フェニル部分は、所望により、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ１−８アルキル又は−Ｃ１−８アルコキシから独立に選ばれる１〜３個のメンバーで置換されていてもよく；そして各シクロアルキル部分は、所望により、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよいか、又は所望によりフェニル環と縮合していてもよい、１〜３１のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２１１】
[0141]第３３の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１４が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，２−ジメチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、シクロペンチルメチル、Ｐｈ（ＣＨ３）ＣＨ２−、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、ＰｈＣＨ２ＣＨ２−、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，４，４−トリメチルペンチル、２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−３−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−４−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−５−クロロ−ベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−フルオロ−５−クロロベンジル、３−フルオロ−６−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３，６−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシ、２−メチルブチル、ＣＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、３，３−ジメチルブチル、シクロプロピルエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル、（１−メチルシクロヘキシル）メチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、（ＣＨ３）３ＣＣＨ（ＯＨ）−、シクロブチルメチル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、１，１−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、２−シアノ−２−メチルプロピル、シクロペンチルエチル、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、４−フェノキシベンジル、ＰｈＣＨ２ＯＣＨ２−、２−テトラヒドロピラニル、３，４−ジクロロフェノキシメチル、３，５−ジクロロフェノキシメチル、３，６−ジクロロフェノキシメチル、２，３−ジクロロフェノキシメチル、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２，５−ジクロロフェノキシメチル、２，６−ジクロロフェノキシメチル、２−フルオロフェノキシエチル、３−フルオロフェノキシエチル、４−フルオロフェノキシエチル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、３，３−ジメチルブチル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、２−インダニル、１−インダニル、イソブチル、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｒ）−ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、（Ｓ）−ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ｔ−ブチル）−、ＨＯＣＨ（ｔ−ブチル）−、２−テトラヒドロフラニル、
【０２１２】
【化４４】
2013519728.tif 000046
【０２１３】
［式中、波線は、分子の残り部分への結合点を示す］
からなる群から選ばれる、１〜３２のいずれかのセットの化合物を提供する。
[0142]第３４の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１４が、３，４−ジフルオロベンジル、シクロブチル、−ＣＨ（ｓ−ＯＨ）−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｒ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、（Ｓ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３、シクロヘキシルメチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、シクロブチルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ｔ−Ｂｕ、（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ３（ＣＨ３）２ＣＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ３）２Ｃ−、１−メチルシクロペンチルメチル、シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、３，３−ジフルオロシクロペンチルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２−ジフルオロシクロプロピルからなる群から選ばれる、１〜３３のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２１４】
[0143]第３５の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１１、Ｒ１６及びＲ１７が−Ｈである、１〜３４のいずれかのセットの化合物を提供する。
[0144]第３６の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１１及びＲ１６が−Ｈである、１〜３５のいずれかのセットの化合物を提供する。
【０２１５】
[0145]第３７の態様セットにおいて、本発明は、Ｒ１１及びＲ１７が−Ｈである、１〜３６のいずれかのセットの化合物を提供する。
[0146]別の側面において、本発明は、上記セット（すなわち１〜３３のセット）のいずれか一つの化合物及び製薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２１６】
[0147]上記１〜３３の態様セットにおいて、出現するたびに“アルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルであり；出現するたびに“シクロアルキル”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、非置換、完全飽和の環状炭化水素ラジカルであり；そして、出現するたびに“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和芳香族炭化水素ラジカルである。一部の好適な態様において、“アリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、一価の単環式、二環式、又は多環式ポリ不飽和非置換芳香族炭化水素ラジカルを表し、“ヘテロアリール”は、それ自体でも又は別の置換基の一部としても、別途記載のない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する非置換アリール基（又は環）を表し、ここで、窒素及び硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【０２１７】
[0148]別の側面において、本発明は、対象におけるカリウムイオンチャンネルの活性を調節する方法を提供し、前記方法は、それを必要としている前記対象に、有効量の１〜３３のいずれかのセットの化合物を投与して、カリウムチャンネルの活性を調節することを含む。
【０２１８】
[0149]更なる側面において、本発明は、細胞の電位依存性カリウムイオンチャンネルを通るイオン流を増大させる方法を提供し、前記方法は、細胞を、カリウムイオンチャンネルを調節するのに足る量の１〜３３のいずれかのセットの化合物と接触させることを含む。
【０２１９】
[0150]別の側面において、本発明は、カリウムイオンチャンネルの調節を通じて中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療、予防、抑制又は改善する方法を提供し、前記方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の１〜３３のいずれかのセットの化合物を投与することを含む。一部の態様において、障害又は状態は、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、脳卒中、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、不安、運動ニューロン疾患及び尿失禁からなる群から選ばれる。
【０２２０】
[0151]さらに別の側面において、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルの調節を通じて、てんかん、網膜変性、疼痛、不安、神経変性及び双極性障害から選ばれるメンバーの治療法を提供し、前記方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の１〜３３のいずれかのセットの化合物を投与することを含む。一部の態様において、状態又は障害は、てんかん、発作、網膜変性、疼痛、不安、神経変性、聴覚損失及び双極性障害から選ばれる。特定の場合において、疼痛は、神経障害痛、糖尿病性疼痛、体性痛、皮膚痛、内臓痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、片頭痛の痛み、又は筋骨格痛から選ばれるメンバーである。一つの場合において、状態又は障害はてんかん又は発作である。別の場合において、状態又は障害は聴覚損失である。さらに他の場合において、状態又は障害は疼痛又は不安である。さらに他の場合において、状態又は障害は神経変性である。別の場合において、状態又は障害は網膜変性である。
【０２２１】
III．ＫＣＮＱチャンネルのモジュレーターに関するアッセイ
[0152]本発明の化合物のカリウムイオンチャンネル開口能力を測定するためのアッセイは、当該技術分野で一般的に知られている。当業者であれば、選択された本発明の化合物の、特定のイオンチャンネルに対する活性を調べるための適切なアッセイを決定することができる。簡単にするために、以下の解説の部分は代表例としてＫＣＮＱ２に焦点を当てているが、該解説は他のカリウムイオンチャンネルにも等しく適用可能である。
【０２２２】
[0153]ＫＣＮＱモノマーのほかＫＣＮＱ対立遺伝子及び多型変異体もカリウムチャンネルのサブユニットである。ＫＣＮＱサブユニットを含むカリウムチャンネルの活性は、例えば、電流を測定する、膜電位を測定する、イオンフラックス、例えばカリウム又はルビジウムを測定する、カリウム濃度を測定する、第二メッセンジャー及び転写レベルを測定する様々なインビトロ及びインビボアッセイを用いて、カリウム依存性酵母増殖アッセイを用いて、並びに、例えば電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理学を用いて評価することができる。
【０２２３】
[0154]さらに、そのようなアッセイは、ＫＣＮＱを含むチャンネルのアクチベーターを試験するのにも使用できる。本明細書中の各所で論述したように、カリウムチャンネルのアクチベーター（開口薬(opener)）は、カリウムチャンネルに起因する様々な障害を治療するのに有用である。そのようなモジュレーターは、ＫＣＮＱが提供するチャンネルの多様性及びＫＣＮＱが提供するカリウムチャンネル活性の調節(regulation/modulation)を調べるのにも有用である。
【０２２４】
[0155]本発明のカリウムチャンネルの推定モジュレーター、例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかの化合物又は１〜３３のいずれかのセットの化合物を、組換え又は天然の生物学的に活性なＫＣＮＱを用いて、又はＭ−電流を発現している神経系由来の細胞などの天然細胞(native cell)を用いることによって試験する。ＫＣＮＱは、単離でき、細胞中に共発現又は発現でき、又は細胞由来の膜に発現できる。そのようなアッセイにおいて、ＫＣＮＱ２は、ホモマー性のカリウムチャンネルを形成するために単独で発現されるか、又はヘテロマー性のカリウムチャンネルが形成されるように第二のサブユニット（例えば、別のＫＣＮＱファミリーメンバー、好ましくはＫＣＮＱ３）と共発現される。調節に関する試験は、上記インビトロ又はインビボアッセイの一つを用いて行う。可能性あるカリウムチャンネルアクチベーターで処理されたサンプル又はアッセイを、試験化合物なしの対照サンプルと比較して調節の程度を試験する。対照サンプル（アクチベーターで処理されていない）を相対カリウムチャンネル活性値１００とする。ＫＣＮＱ２を含むチャンネルの活性化は、対照と比較したカリウムチャンネル活性値が１１０％、さらに好ましくは１３０％、さらに好ましくは１７０％高い場合に達成される。イオンフラックスを増大する化合物は、ＫＣＮＱ２を含むチャンネルが開口される可能性を増大することによって、それが閉鎖される可能性を低減することによって、チャンネルを通るコンダクタンスを増大することによって、及び／又はチャンネルの数もしくは発現を増大することによって、イオン電流密度に検出可能な増加をもたらすであろう。
【０２２５】
[0156]本発明の化合物の活性はＥＣ５０によって表すこともできる。一部の態様において、本発明の化合物は、カリウムイオンチャンネルアッセイにおいて約５ｎＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有する。他の態様において、化合物は約５ｎＭ〜約３μＭのＥＣ５０を有する。さらに他の態様において、化合物は約５ｎＭ〜約０．５μＭのＥＣ５０を有する。
【０２２６】
[0157]イオンフラックスの変化は、例えばＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ２／３又はＭ−電流を含むカリウムチャンネルを発現している細胞又は膜の分極（すなわち電位）の変化を測定することによって評価することができる。細胞分極の変化を測定する好適な手段は、電圧固定及びパッチクランプ技術により、“セル・アタッチ(cell-attached)”モード、“インサイドアウト(inside-out)”モード、“アウトサイドアウト(outside-out)”モード、“穿孔(perforated cell)”モード、“１又は２電極(one or two electrode)”モード、又は“ホールセル(whole cell)”モードを用いて電流又は電圧の変化を測定することによる（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５７５−１５９５（１９９７）参照）。ホールセル電流は標準法を用いて都合よく決定される（例えば、Ｈａｍｉｌら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ．Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５（１９８１）参照）。他の公知アッセイは、放射標識ルビジウムフラックスアッセイ及び電位感受性色素を用いた蛍光アッセイなどである（例えば、Ｖｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ−Ｂｏｇｉｎｄら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．８８：６７−７５（１９８８）；Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５：１８５−１９３（１９９１）；Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３７：５９−７０（１９９４）参照）。天然細胞に見られるＭ−電流チャンネルを通る、又はＫＣＮＱ２もしくはＫＣＮＱサブユニットのヘテロマルチマーを含むチャンネルタンパク質を通るカリウムフラックスを増大できる化合物についてのアッセイは、化合物を、問題のチャンネルを有する細胞と接触し及び含む浴溶液に適用することによって実施できる（例えば、Ｂｌａｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２３：７１８−７２０（１９８６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８１：５５５−５７０（１９９４）参照）。一般的に、試験される化合物は１ｐＭ〜１００ｍＭの範囲で存在する。
【０２２７】
[0158]チャンネルの機能に対する試験化合物の効果は、電流又はイオンフラックスの変化によって、又は電流及びフラックスの変化の結果によって測定することができる。電流又はイオンフラックスの変化は、カリウム又はルビジウムイオンなどのイオンのフラックスの増加又は減少によって測定される。カチオンは様々な標準的方法で測定できる。それらは、イオンの濃度変化によって直接的に、又は膜電位によってもしくはイオンの放射標識によって間接的に測定できる。試験化合物がイオンフラックスに及ぼす結果は極めて多様であり得る。従って、本発明のチャンネルに及ぼす試験化合物の影響を評価するには、いずれかの適切な生理的変化を使用すればよい。試験化合物の効果は、毒素結合アッセイによって測定できる。機能的結果を無傷細胞又は動物を用いて決定する場合、伝達物質放出（例えばドパミン）、ホルモン放出（例えばインスリン）、公知及び未同定遺伝子マーカーの両方に対する転写変化（例えばノーザンブロット）、細胞容積変化（例えば赤血球における）、免疫応答（例えばＴ細胞活性化）、細胞増殖又はｐＨ変化などの細胞代謝における変化、及びＣａ２＋、又は環状ヌクレオチドなどの細胞内第二メッセンジャーにおける変化など、様々な効果も測定できる。
【０２２８】
[0159]ＫＣＮＱ２オルソログ(ortholog)は、一般的に、前述のようなＫＣＮＱ２を含むチャンネルに対して実質的に類似した性質を与える。好適な態様において、ＫＣＮＱ２ホモログであることが疑われる化合物と接触させた細胞を、真核細胞、例えばツメガエル属(Xenopus)（例えばアフリカツメガエル(Xenopus laevis)）の卵母細胞、又はＣＨＯもしくはＨｅｌａ細胞などの哺乳動物細胞におけるイオンフラックスの増加又は減少についてアッセイする。化合物によってＫＣＮＱ２に類似した様式で影響を受けるチャンネルは、ＫＣＮＱ２のホモログ又はオルソログと考えられる。
【０２２９】
[0160]前述のようなスクリーニングアッセイを利用して、本発明の化合物を、電位依存性カリウムチャンネルを開口するそれらの能力について試験した。これらのアッセイの結果を表１〜５に示す。表中のデータは、相互に試験された化合物の相対的効力に関して提示されている。表１〜５の化合物番号は、実施例１〜５に示された化合物と相互参照される。
【０２３０】
IV．カリウムチャンネルモジュレーターの医薬組成物
[0161]別の側面において、本発明は、製薬学的に許容しうる賦形剤及び本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。例示的態様群において、化合物は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかを有する。別の態様において、本発明は、実施例１〜５及び表１〜５に示された化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２３１】
IVa．化合物（組成物）の製剤化
[0162]本発明の化合物は、様々な経口、非経口及び局所剤形で製造及び投与できる。従って、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内投与することもできる。また、本明細書中に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することもできる。従って、本発明は、製薬学的に許容しうる担体又は賦形剤及び本明細書中に記載の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物も提供する。本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体又は賦形剤及び式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物も提供する。
【０２３２】
[0163]本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、製薬学的に許容しうる担体は固体でも又は液体でもよい。固体形の製剤は、散剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒などである。固体の担体は一つ又は複数の物質であってよく、それらは希釈剤、フレーバー、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包材料としても機能しうる。
【０２３３】
[0164]散剤の場合、担体は微粉砕された固体で、これを微粉砕された活性成分と混合する。錠剤の場合、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０２３４】
[0165]散剤及び錠剤は、好ましくは５％又は１０％〜７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”という用語は、カプセルを提供する担体としての被包材料と共に活性化合物を製剤化することも含むものとする。カプセルでは、他の担体を含む又は含まない活性成分が担体に包囲されることによって担体と連合している。同様にカシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル、ピル、カシェ、及びロゼンジは、経口投与に適切な固体剤形として使用できる。
【０２３５】
[0166]坐剤を製造する場合、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、活性成分を撹拌などによってその中に均一に分散させる。次にその溶融均一混合物を都合のよいサイズの型に流し込み、放冷することによって固化させる。
【０２３６】
[0167]液体形の製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液などである。非経口注射の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化できる。
【０２３７】
[0168]経口使用に適切な水溶液は、活性成分を水中に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定剤、及び増粘剤を加えることによって製造できる。経口使用に適切な水性懸濁液は、微粉状の活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びその他の周知懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造できる。
【０２３８】
[0169]同じく含まれるものに、使用直前に経口投与用に液体形の製剤に変換されることを意図された固体製剤もある。そのような液体形は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンなどである。これらの製剤は、活性成分のほか、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
【０２３９】
[0170]医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような剤形では、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されている。単位剤形は包装製剤でよく、該包装に個別化された量の製剤が含有される。例えば、パックされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプルに入った散剤などである。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそのものでも、又は包装形のこれらのいずれかの適切な数でもよい。
【０２４０】
[0171]単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、さらに典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇの間で変動しうる又は調整されうる。組成物は、所望であれば、他の適合可能な治療薬を含有していてもよい。
【０２４１】
IVb．有効用量
[0172]本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分を治療的有効量、すなわちその意図する目的を達成するのに有効な量で含有する組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存する。例えば、疼痛又は不安の治療法において投与される場合、そのような組成物は、治療される状態に臨床的に意義ある程度の軽減を達成するために有効な量の活性成分を含有する。同様に、医薬組成物が、中枢又は末梢神経系の障害、例えばパーキンソン病の治療又は予防に使用される場合、治療的有効量は、該疾患に特徴的な一つ又は複数の症状（例えば振戦）を、予め決められた圧力閾値未満に低減する。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書中の詳細な開示を考慮すれば、十分当業者の技能の範囲内である。
【０２４２】
[0173]本明細書中に記載されたいずれの化合物についても、治療的有効量はまず細胞培養アッセイから決定できる。標的血漿中濃度は、ＫＣＮＱチャンネルを調節、例えば活性化又は開口できる活性化合物の濃度である。好適な態様において、ＫＣＮＱチャンネル活性は、少なくとも３０％変更される。ＫＣＮＱチャンネルのカリウムフラックスの少なくとも約５０％、７０％、又はさらには９０％以上もの変更を誘導できる活性化合物の標的血漿中濃度が現在のところ好適である。患者におけるＫＣＮＱチャンネルの変更率をモニターすれば、達成された血漿中薬物濃度の適切性を評価することができ、用量は、所望の変更率を達成するために上方又は下方に修正することができる。
【０２４３】
[0174]当該技術分野では周知の通り、ヒトに使用するための治療的有効量は動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物で有効であることが見出された循環濃度が達成されるように製剤化すればよい。抗けいれん用量を予測するために特に有用な動物モデルは最大電気ショックアッセイである（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＲＳ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１４：２４５−２７８（１９８９））。ヒトにおける用量は、前述のようにＫＣＮＱチャンネルの活性化をモニターし、用量を上方又は下方に修正することによって調整することができる。
【０２４４】
[0175]治療的有効量は、類似の薬理活性を示すことが知られている化合物、例えばレチガビン(retigabine)についてのヒトデータから決定することもできる（Ｒｕｄｎｆｅｌｄｔら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．２８２：７３−７６（２０００））。
【０２４５】
[0176]前述の方法及び当該技術分野で周知の他の方法に基づいてヒトにおいて最大効果を達成するための用量調整は、十分当業者の技能の範囲内である。
[0177]例を挙げると、本発明の化合物をてんかんなどの例示的疾患の予防及び／又は治療に使用する場合、投与化合物の循環濃度は約０．００１μＭ〜２０μＭが有効と考えられ、約０．０１μＭ〜５μＭが好適である。
【０２４６】
[0178]本明細書中に記載の化合物を、てんかんなどの例示的疾患の予防及び治療のための好適な投与様式である経口投与するための患者用量は、典型的には約１ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日、さらに典型的には約１０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、最も典型的には約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。患者の体重の点から述べると、典型的な用量は約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに典型的には約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、最も典型的には約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２４７】
[0179]他の投与様式の場合、用量及び間隔は、治療される特定の臨床的適応症に有効な投与化合物の血漿中濃度を提供するために個別に調整できる。例えば、急性てんかん発作が最も優勢な臨床症状の場合、一態様において、本発明による化合物は、一日数回、比較的高濃度で投与できる。あるいは、患者が頻度の低い定期又は不定期ベースでしか周期的てんかん発作を示さない場合、一態様において、本発明の化合物は最小有効濃度で投与され、回数の少ない投与計画で使用するのがより望ましいであろう。このことは、個人の疾患の重症度に応じた治療計画を提供する。
【０２４８】
[0180]本明細書中に提供された教示を利用すれば、実質的毒性をもたらさず、なおかつ特定の患者が示す臨床症状を治療するのに完全に有効な、効果的予防又は治療計画を立てることができる。この計画作成には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の存在及び重症度、好適な投与様式及び選択薬剤の毒性プロフィールなどの因子を考慮することにより、活性化合物を注意深く選択することが必要とされるべきである。
【０２４９】
Ｖ．電位依存性カリウムチャンネルにおけるイオン流の増大法
[0181]さらに別の側面において、本発明は、細胞の電位依存性カリウムチャンネルを通るイオン流を増大させる方法を提供する。該方法は、標的イオンチャンネルを含有する細胞を、カリウムチャンネルの活性を増強するのに足る量の本明細書中に記載の本発明の化合物と接触させることを含む。一態様において、該方法は、標的イオンチャンネルを含有する細胞を、カリウムチャンネルを調節する量の、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかの化合物と接触させることを含む。例えば、化合物は、カリウムイオンチャンネルの活性を増強するのに足る量で存在する。
【０２５０】
[0182]本発明のこの側面で提供される方法は、電位依存性カリウムチャンネルを通るイオンフラックスを調節することによって治療できる状態の診断、又は患者がカリウムチャンネルの開口によって作用する治療薬に応答するかどうかの判定に有用である。特に、患者の細胞サンプルを得て本発明の化合物と接触させ、イオンフラックスを、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかの化合物又は１〜３３のいずれかのセットの化合物の不在下での細胞のイオンフラックスと比較して測定することができる。イオンフラックスの増大は、典型的には、患者がイオンチャンネル開口薬の治療計画に応答することを示す。
【０２５１】
VI．電位依存性カリウムチャンネルによって媒介される状態の治療法
[0183]上記１〜３３のいずれかのセットの化合物又は式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1又はIXd-2の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物は、とりわけ、電位依存性カリウムチャンネルを通るカリウムイオンフラックスの調節を通じて、一連の状態、障害及び疾患の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明は、中枢又は末梢神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、不安及び運動ニューロン疾患）の治療に有用な、及び神経保護薬（例えば脳卒中などを予防する）として有用な化合物、組成物及び方法を提供する。本発明の化合物は、例えば、大発作、小発作、精神運動てんかん又は焦点発作後のけいれん状態を治療するための薬剤としての用途を有する。本発明の化合物は、胃食道逆流障害及び胃腸運動低下障害などの疾患状態の治療にも有用である。
【０２５２】
[0184]本発明の化合物は、膀胱不安定、神経因性膀胱、排尿機能障害、過活動膀胱又は排尿筋過活動としても知られる切迫性尿失禁の治療、予防、抑制及び改善にも有用である。本発明の方法は、前立腺肥大などの二次的疾患に伴うものを含む緊張性及び切迫性混合型尿失禁の予防及び治療も含む。本発明の方法は、膀胱不安定又は尿失禁を経験している又はそれに罹りやすい哺乳動物に、望ましい膀胱制御を誘導、補助又は維持するのに有用である。これらの方法は、特発性膀胱不安定、夜尿症、夜間頻尿、排尿機能障害及び尿失禁を含む膀胱関連の尿状態及び膀胱不安定の予防、治療又は抑制を含む。同じく本発明の方法で治療可能又は予防可能なのは、前立腺肥大に続発する膀胱不安定である。本明細書中に記載の化合物は、所望のときはいつでも排尿の一時的遅延を促進するのにも有用である。本発明の化合物は、膀胱を安定化させ、失禁、すなわち哺乳動物における切迫性尿失禁、緊張性尿失禁又は切迫性及び緊張性尿失禁の組合せ（切迫性及び緊張性混合型尿失禁と呼ばれることもある）を治療又は予防するのにも利用できる。これらの方法は、前立腺肥大などの二次的疾患に伴う尿失禁の予防又は治療の補助を含む。これらの方法を利用すれば、治療の受け手は排尿の切迫性及び頻度を制御することが可能となる。本発明の方法は、膀胱不安定、神経因性膀胱、排尿機能障害、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過反射又は無抑制膀胱としても知られる切迫性尿失禁の治療、予防、抑制及び改善を含む。
【０２５３】
[0185]前述のように、本発明の方法は、過活動又は不安定膀胱、神経因性膀胱、感覚膀胱切迫、又は過反射膀胱の治療、予防、抑制又は改善を含む。このような使用には、尿意切迫が、前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染又は膣炎に伴う膀胱の活動及び不安定のためである場合の使用も含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法は、頻尿・尿意切迫症候群、及び低頻度排尿症候群としても知られる排尿嫌い(lazy bladder)の状態の抑制又は補正の補助としても使用されうる。本発明の方法は、利尿薬、バソプレシンアンタゴニスト、抗コリン剤、鎮静剤又は催眠薬、麻酔薬、α−アドレナリンアゴニスト、α−アドレナリンアンタゴニスト、又はカルシウムチャンネル遮断薬などの他の薬物の投与に伴う又は由来する尿失禁、尿不安定又は尿意切迫を治療、予防、抑制、又は制限するのにも使用できる。
【０２５４】
[0186]さらに、本発明の化合物は、例えば、神経障害痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、片頭痛の痛み、及び筋骨格痛などの疼痛の治療にも有用である。該化合物は、それ自体が疼痛の原因となり得る状態、例えば関節炎状態（例えば、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎及び痛風性関節炎）及び関節以外の炎症状態（例えば、ヘルニア、破裂及び脱出椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群、並びに靱帯の捻挫及び局所的な筋骨格の張り(strain)に伴う他の状態）を含む炎症状態を治療するのにも有用である。本発明の特に好適な化合物は、他の抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン及びアスピリン）よりも低潰瘍誘発性である。さらに、本発明の化合物は、異常に高められた骨格筋緊張に伴う状態及び疼痛の治療にも有用である。
【０２５５】
[0187]生理的疼痛は、外部環境からの有害可能性刺激からの危険性を警告するために設計された重要な保護機構である。このシステムは、特定の一次感覚ニューロンのセットを通して動作し、末梢変換機構を経た侵害刺激によって活性化される（総説については、Ｍｉｌｌａｎ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７，１−１６４参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られ、伝導速度の遅い特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間及び質と、それらの局所解剖学的に組織された脊髄への突起のおかげで、刺激の位置とをコード化する。侵害受容器は、Ａ−デルタ線維（有髄）とＣ線維（無髄）という二大タイプがある侵害受容神経線維上に見出される。侵害受容器入力によって生じた活性は、後角での複雑な処理後、直接的に又は脳幹中継核を介して視床腹側基底(ventrobasal thalamus)に伝達され、次いで、痛みの感覚が生じる皮質に伝達される。
【０２５６】
[0188]疼痛は一般的に急性又は慢性に分類できる。急性痛は突然始まり、短期間である（通常１２週間以内）。通常、特定の傷害などの特定原因に随伴し、鋭く重度であることが多い。それは、手術、歯科治療、張り(strain)又は捻挫に由来する特定の傷害後に発生しうる種類の疼痛である。急性痛は一般的に何らかの持続性の心理的反応をもたらすことはない。これに対し、慢性痛は長期の疼痛で、典型的には３ヶ月を超えて持続し、顕著な心理的及び感情的問題をもたらす。よくある慢性痛の例は、神経障害痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、がん性疼痛、関節痛及び慢性術後痛である。
【０２５７】
[0189]疾患又は外傷を介して体組織に実質的な傷害が発生すると、侵害受容器活性化の特徴は変更され、末梢で感作が起こる（局所的には傷害の周囲で及び中枢的には侵害受容器の終末で）。これらの作用は、増大した痛みの感覚をもたらす。急性痛では、これらの機序は、修復プロセスが起こるのをより良く可能にしうる保護行動を促進するのに有用でありうる。通常は、傷害が治癒したら感受性は正常に戻ると予測される。しかしながら、多くの慢性痛状態では、過感受性が治癒プロセスよりはるかに長く続き、神経系の傷害によるものであることが多い。この傷害は、適応不良及び異所活性に関連する感覚神経線維の異常をもたらすことが多い（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１７６５−１７６８）。
【０２５８】
[0190]臨床的疼痛は、患者の症状の中で不快感及び異常感受性が取り上げられる場合に存在する。患者は極めて不均一（多様）な傾向があり、様々な疼痛症状を呈しうる。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛、又は刺痛でありうる自発痛；２）侵害刺激に対する誇張された疼痛反応（痛覚過敏）；及び３）通常は無害の刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）を含む。様々な形態の急性及び慢性痛に苦しむ患者の症状は類似しうるが、基礎となる機序は異なりうるので、異なる治療対策が必要となりうる。そこで、疼痛は、異なる病態生理学に従って、侵害受容性、炎症性及び神経障害性疼痛を含むいくつかの異なるサブタイプに分類することもできる。
【０２５９】
[0191]侵害受容痛は、組織傷害によって又は傷害を起こす可能性を有する強力な刺激によって誘導される。痛覚求心性神経は、傷害部位での侵害受容器による刺激の変換によって活性化され、脊髄中のニューロンをそれらの終末レベルで活性化する。次いでこれは脊髄路を上がって脳に中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）。侵害受容器の活性化は二つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ線維は伝達が迅速で、鋭痛及び刺痛の感覚に関与するが、無髄Ｃ線維は伝達速度が遅く、鈍痛又はうずく痛みを運ぶ。中等度〜重度の急性侵害受容痛は、中枢神経系外傷、張り(strain)／捻挫、熱傷、心筋梗塞及び急性膵炎に由来する疼痛、術後痛（あらゆるタイプの外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、がん性疼痛及び背痛の顕著な特徴である。がん性疼痛は、腫瘍関連痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）又はがん療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群又は放射線照射後症候群）などの慢性痛でありうる。がん性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に応答して起こることもある。背痛は、ヘルニア又は破裂椎間板、あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋又は後縦靱帯の異常によるものであろう。背痛は自然消散しうるが、一部の患者では、１２週間を超えて持続する場合、慢性状態化し、特に衰弱化させうることもある。
【０２６０】
[0192]神経障害痛は、現在、神経系の原発病変又は機能障害によって開始された又は引き起こされた疼痛と定義されている。神経損傷は外傷及び疾患によって発生しうるので、‘神経障害痛’という用語は、多様な病因を有する多数の障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛、及び慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠乏症に伴う疼痛などが含まれるが、これらに限定されない。神経障害痛は、保護的役割を持たないので病的状態である。多くの場合、元の原因が消散したかなり後にも存在し、一般的に数年間持続し、患者の生活の質を著しく減退する（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，５３，１９５９−１９６４）。神経障害痛の症状は、同一疾患の患者間でも不均一であることが多く、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，１９９９，Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。それらは、連続性でありうる自発痛、及び発作性又は異常誘発疼痛、例えば痛覚過敏（侵害刺激に対する増大された感受性）及び異痛症（通常無害の刺激に対する感受性）を含む。
【０２６１】
[0193]炎症プロセスは、組織傷害又は異物の存在に応答して活性化される一連の複雑な生化学的及び細胞的事象で、腫脹及び疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，４５−５６）。関節痛が最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は先進国における最も一般的な慢性炎症状態の一つで、関節リウマチは身体障害を起こす一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因論は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的要因び微生物学的要因の両方が重要であろうことを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３９７−４０７）。ほぼ１６００万人の米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）又は変形性関節疾患を有すると推定されており、その大部分は６０歳を超える年齢である。これが人口の高齢化に伴って４０００万人に増加することが予想され、非常に大きな公衆衛生問題となっている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，２００２，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３８７−３９５）。大部分の骨関節炎患者は、随伴する疼痛のために医学的配慮（治療）を求めている。関節炎は、心理社会的機能及び身体的機能に著しい影響を及ぼし、後半生における身体障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎及び仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。生涯を通じて発生する背痛の間欠エピソードから、脊椎、末梢関節及びその他の身体器官を攻撃する重症慢性疾患に至るまで様々である。
【０２６２】
[0194]別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔内の器官を包含する内臓に関連した疼痛である。これらの器官は、生殖器、脾臓及び消化器系の一部を含む。内臓に関連する疼痛は、消化器系内臓痛と非消化器系内臓痛に分けられる。一般的に遭遇する、疼痛を引き起こす胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などである。これらのＧＩ障害は、現在のところ中等度にしか制御されていない広範囲の疾患状態を含み、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、及びＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎を含み、いずれも通常は内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、膀胱炎及び膵炎に伴う疼痛、並びに骨盤痛などである。
【０２６３】
[0195]一部のタイプの疼痛は複数の病因を有しているので、二つ以上の領域に分類できることに注意すべきである。例えば、背痛及びがん性疼痛は、侵害受容成分と神経障害成分の両方を有する。
【０２６４】
[0196]他のタイプの疼痛は下記を含む。
・筋骨格障害に由来する疼痛、例えば、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎など；
・心臓及び血管痛、例えば、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症及び骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛など；
頭痛、例えば、片頭痛（前兆を伴う片頭痛及び前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張性頭痛、混合性頭痛及び血管障害に伴う頭痛など；並びに、口腔顔面痛、例えば、歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群及び側頭下顎骨筋膜痛など。
【０２６５】
[0197]本発明の化合物は不安（例えば不安障害）の治療にも有用である。不安障害は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第３版−改訂１９８７，出版  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ワシントンＤ．Ｃ．２３５〜２５３ページ参照）に、不安の症状と回避行動を特有の特徴として有する精神状態と定義されている。そのような障害の中に含まれるのは、全般性不安障害、単純恐怖症及びパニック障害である。
【０２６６】
[0198]不安は、他の精神障害、例えば、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、気分障害及び大鬱病性障害、並びに器官の臨床状態、例えば、これらに限定されないが、パーキンソン病、多発性硬化症、及びその他の身体機能剥奪障害に伴う症状としても発生する。
【０２６７】
[0199]上記発見に鑑み、本発明は、電位依存性カリウムチャンネル、特にＭ−電流に関与するチャンネルのイオンフラックスを増大するための化合物、組成物、及び方法を提供する。本明細書中で使用される“Ｍ−電流”、“Ｍ−電流に関与するチャンネル”などの用語は、緩徐活性化(slowly activating)、非不活化(non-inactivating)、緩徐不活化(slowly deactivating)電位依存性Ｋ＋チャンネルのことを言う。Ｍ−電流は、様々な神経細胞における活動電位発生の閾値に近い電圧で活性であるので、神経細胞興奮性の重要なレギュレーターである。
【０２６８】
[0200]最近、電位依存性カリウムチャンネルファミリーのメンバーは、中枢又は末梢神経系の疾患に直接関与していることが示された。ここで、本明細書中に提供されている縮合ヘテロ環は、カリウムチャンネルモジュレーターとして作用することを示す。
【０２６９】
[0201]一部の態様において、本発明は、電位依存性カリウムチャンネルの調節を通じて、中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療するための方法を提供する。この方法では、そのような治療を必要としている対象に、有効量の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかを有する化合物又は１〜３３のいずれかのセットの化合物を投与する。一態様において、本発明は、カリウムイオンチャンネルの調節を通じて、中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療、予防、抑制又は改善する方法を提供する。該方法は、そのような治療を必要としている対象（すなわち哺乳動物又はヒト）に、有効量の式IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかの化合物又は１〜３３のいずれかのセットの化合物を投与することを含む。
【０２７０】
[0202]本明細書中に提供されている化合物はカリウムチャンネルモジュレーターとして有用で、電位依存性カリウムチャンネルの調節による疾患又は状態の治療に治療的有用性が見出されている。本発明の化合物のカリウムチャンネルの標的は、ＫＣＮＱカリウムチャンネルのような電位依存性カリウムチャンネルと本明細書中に記載されている。前述のように、これらのチャンネルは、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ６のホモマルチマー及びヘテロマルチマーを含みうる。二つのタンパク質、例えばＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３のヘテロマルチマーは、例えば、ＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／５などと呼ばれる。本発明の化合物及び組成物を用いて治療できる状態は、中枢又は末梢神経系の障害（例えば、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、不安、及び運動ニューロン疾患）を含みうるが、これらに限定されない。本発明の化合物及び組成物は、神経保護薬（例えば脳卒中などを防止する）としての役割も果たしうる。好適な態様において、治療される状態又は障害はてんかん又は発作である。別の好適な態様において、状態又は障害は聴力損失である。
【０２７１】
[0203]てんかん又はその他の神経学的状態を治療するための治療的使用において、本発明の製薬学的方法に利用される化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの日用量範囲がより典型的である。しかしながら、用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。特定の状況のための適正用量の決定は医師の技能の範囲内である。一般的に、治療は化合物の最適用量より少ない低用量で開始される。その後、用量は、その状況下で最適効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、全日用量は、所望であれば、分割され、一日を通じて小分けして投与されてもよい。
【０２７２】
[0204]態様群において、本発明は、薬剤として使用するために、本明細書中に記載の化合物又は上記１〜３３のいずれかのセットの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。一態様において、化合物は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかを有する。別の態様において、化合物は、式IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかを有する。
【０２７３】
[0205]別の態様群において、本発明は、中枢又は末梢神経系の障害又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用するために、本明細書中に記載の化合物又は上記１〜３３のいずれかのセットの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的な障害又は状態は、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、脳卒中、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、網膜変性、疼痛不安、神経変性、運動ニューロン疾患及び尿失禁などである。一態様において、化合物は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかを有する。
【０２７４】
[0206]さらに別の態様群において、本発明は、中枢又は末梢神経系の障害又は状態を治療、予防、抑制又は改善するための薬剤の製造に、本明細書中に記載の化合物又は上記１〜３３のいずれかのセットの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的な障害又は状態は、片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神異常、ミオキミア、発作、てんかん、脳卒中、聴力損失及び失明、アルツハイマー病、加齢による記憶力低下、学習障害、網膜変性、疼痛不安、神経変性、運動ニューロン疾患及び尿失禁などである。一態様において、化合物は、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-1、IXa-2、IXa-3、IXa-4、IXa-5、IXa-6、IXa-7、IXb-1、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-1、IXc-2、IXd-1及びIXd-2のいずれかを有する。
【実施例】
【０２７５】
[0207]以下の実施例は、特許請求された発明を例示するために提供されているのであって、制限するためのものではない。
[0208]本発明の範囲に含まれる化合物は、以下に記載のように、当業者に公知の様々な反応を用いて合成することができる。当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために代替法も採用できること、そして本明細書の本文中に記載された手法は網羅的なものではないが、関心化合物への広く適用可能で実践的な経路を提供していることも分かるであろう。
【０２７６】
[0209]本特許で特許請求されている特定の分子は、異なるエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の形態で存在しうる。これらの化合物のすべてのそのような変異体も特許請求される。
【０２７７】
[0210]当業者であれば、有機化学の標準的な作業手順中に酸及び塩基がしばしば使用されることも分かるであろう。本特許中に記載の実験手順中、もし親化合物が必要な固有の酸性度又は塩基性度を有している場合、時にその塩が生成することがある。
【０２７８】
[0211]以下の実施例において、別途記載のない限り、温度はセ氏（℃）で提供される；操作は室温又は周囲温度（典型的には約１８〜２５℃の範囲）で実施された；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を用い、減圧下（典型的には４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度で実施された；反応の経過は典型的にはＴＬＣによって追跡され、反応時間は例示のためだけに提供されている；融点は未補正である；生成物は満足のいく１Ｈ−ＮＭＲ及び／又は微量分析データを示した；収率は例示のためだけに提供されている；下記の従来的略語も使用される：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、及びｈ（時間）。
【０２７９】
[0212]化合物は、以下に詳細に記載されているとおり、５つの関連法を用いて製造された。実施例１〜５に、化合物の製造に用いたその各方法を示す。
実施例１
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（ｇ）の製造
【０２８０】
【化４５】
2013519728.tif 000047
【０２８１】
[0213]Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ａ）の合成：ピリジン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）で少しずつ処理し、８０℃で２時間加熱した。冷却した材料を濃縮して大部分のピリジンを除去した。得られた粘性溶液を２００ｍｌの酢酸エチル、次いで２００ｍｌの水で希釈した。得られた懸濁液を約１時間撹拌して固体を分解した後、ろ過した。ろ過ケーキを水、次いで冷酢酸エチルで洗浄して乾燥させ、５９ｇの淡褐色固体を得た。Ｒｆ  ０．４３、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
[0214]２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（ｂ）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をＮ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物ａ、５０ｇ、０．２ｍｏｌ）で少しずつ処理した。２０分の撹拌後、ヨードアセトアミド（３０ｇ、０．２ｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、褐色固体を得た。この粗材料を５００ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍＬの水で希釈し、２時間撹拌した。固体をろ過により回収し、乾燥させて３６ｇの２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミドを得た。Ｒｆ  ０．３７、酢酸エチル原液  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
[0215]２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ｃ）の合成：２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（化合物ｂ、３６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を３６０ｍＬのジクロロメタン中に取り、１３５ｍｌのＴＦＡＡで処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム中に取り、ガスの発生が止むまで撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して淡黄色固体を得た（３３ｇ）。この粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１７ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。Ｒｆ  ０．３９、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
[0216]Ｎ−（３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（ｄ）の合成：Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．９６ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物ｃ、３．７４ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中溶液に加え、室温で撹拌した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル中に取り、水洗し、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。Ｒｆ  ０．４７、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
[0217]Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（ｅ）の合成：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７９７ｇ、０．００００６９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）中０．５０Ｍのシクロプロピル亜鉛ブロミドとテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物ｄ、０．２２５ｇ、０．０００６９０ｍｏｌ）の溶液に加え、反応を３時間加熱還流した。追加のテトラヒドロフラン中０．５０Ｍのシクロプロピル亜鉛ブロミド（４．１ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。反応を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを黄色固体として得た。Ｒｆ  ０．４６、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
[0218]３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン（ｆ）の合成：６．００Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を、Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物ｅ、０．１９７ｇ、０．０００６１７ｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ、０．０４９４ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、０．０２４６ｍｏｌ）中溶液に加え、反応混合物を５５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して黄色固体を得た。Ｒｆ  ０．４１、５％メタノール／ジクロロメタン；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
[0219]Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（ｇ）の合成：ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．０００２９ｍｏｌ）を、ピリジン（０．０６３７ｇ、０．０００８１ｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（５．００ｍＬ）中の３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン（化合物ｆ、０．０５４ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチル原液）で精製して、Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミドを黄色固体として得た。Ｒｆ  ０．４１、５％メタノール／ジクロロメタン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ＿ＥＣ５０（μＭ）：２．５４６４。
【０２８８】
[0220]以下の化合物を方法１の手順に従って製造した。一態様において、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン部分を含有する化合物６７、６８、７４、７６及び７８の製造のための出発物質として２−アミノピリダジンを使用した。以下に列挙されている各化合物の後に続く番号は表１に列挙されている化合物番号と対応する。
以下は方法１によって製造された化合物のリストである：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ８
３，３−ジメチル−Ｎ−（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １０
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １２
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １３
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １４
Ｎ−（６−フルオロ−３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １５
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １６
Ｎ−（６−フルオロ−３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １８
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  １９
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ２０
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２１
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド  ２２
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ２３
４，４−ジメチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ペンタンアミド  ２４
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド  ２５
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド  ２６
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２８
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ２９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ３０
Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３１
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３２
Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３３
２−（１−メチルシクロペンチル）−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３４
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３５
Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ３６
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ３７
Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ３８
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３９
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ４０
Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ４１
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４２
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４３
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４４
Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ４５
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ４６
Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ４７
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ４８
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ４９
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ５０
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ５１
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ５２
Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ５３
Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ５４
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ５５
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ５６
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ５７
３−メチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ペンタンアミド  ５８
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ５９
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ６０
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  ６１
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ６２
３−メチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ６３
Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド  ６４
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ６５
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ６６
３，３−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ６７
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ６８
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ６９
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ７０
２−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ７１
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ７２
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ７３
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ７４
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド  ７５
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ７６
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド  ７７
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド  ７８
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド  ７９
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド  ８０
Ｎ−（３−シクロプロピル−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ８１
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ８２
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ８３
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ８４
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド  ８５
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ８６
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ８７
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−ネオペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ８８
（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ８９
（Ｓ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ９０
[0221]表１に、化合物の選別のため、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイでのＳＨ−ＳＹ５Ｙ天然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、計算分子量及び測定分子量を示す。表１中の化合物番号は、実施例１の上記リストにおける各化合物番号に対応する。
【０２８９】
【表１−１】
2013519728.tif 000048
【０２９０】
【表１−２】
2013519728.tif 000049
【０２９１】
【表１−３】
2013519728.tif 000050
【０２９２】
実施例２
Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（９２）の製造
【０２９３】
【化４６】
2013519728.tif 000051
【０２９４】
[0222]２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド（ｈ）の合成：ベンゼンアセトアミド（３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応をＵＶ光下、室温で２４時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ、層を分離した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その後シリカ上のクロマトグラフィーにかけ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）、２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド、化合物ｈを得た。Ｒｆ  ０．３７、４０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
[0223]２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（ｊ）の合成：水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、０．００１７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物ａ、０．３７ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。２−ブロモ−２−フェニルアセトアミドｈ（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加えた後、反応を室温に温め、２４時間撹拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、次いで乾燥させ、その次にシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物ｊ）を得た。Ｒｆ  ０．４２、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
[0224]２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ｋ）の合成：２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（化合物ｊ、０．３７０ｇ、０．０００９３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）中に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、清浄な２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。Ｒｆ  ０．４１、７０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
[0225]６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（ｌ）の合成：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物ｋ、０．１９０ｇ、０．０００６ｍｏｌ）をメタノール（８．０ｍＬ）と水（２ｍｌ）に溶解した。これに炭酸カリウム（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃の電子レンジ（マイクロ波）中で４５分間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いでシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（５５：４０：５、ＤＣＭ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ）、６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを得た。Ｒｆ  ０．４０、（５５：４０：５、ＤＣＭ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
[0226]Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（９２）の合成：６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（化合物ｌ、０．０７５ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（２９ｕＬ、０．０００３６ｍｏｌ）を加えた。反応を０℃に冷却し、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（４８ｕＬ、０．０００３６ｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、有機層を３×２０ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いでシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドを得た。Ｒｆ  ０．３７、７０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ＿ＥＣ５０（μＭ）：０．７３２１。
【０２９９】
[0227]以下の化合物を方法２の手順に従って製造した。一態様において、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン部分を含有する化合物２７１、２７２、３０５、３０６、３０８、３０９、３１６、３３９及び３４６の製造における出発物質として２−アミノピリダジンを使用した。別の態様において、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン部分を含有する化合物３１７〜３２５及び３２９〜３３３の製造のための出発物質として２−アミノピリミジンを使用した。以下に列挙されている各化合物の後に続く番号は、表２の化合物番号と対応する。
以下は方法２によって製造された化合物のリストである：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ９１
Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ９２
Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ９３
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ９４
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ９５
Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ９６
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ９７
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ９８
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ９９
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  １００
２−フェニル−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １０１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １０２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １０３
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  １０４
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  １０５
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １０６
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １０７
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  １０８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド  １０９
２−フェニル−Ｎ−（３−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  １１０
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １１１
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １１２
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １１３
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルプロパンアミド  １１４
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １１５
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １１６
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １１７
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １１８
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １１９
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １２０
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １２１
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １２２
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １２３
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １２４
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １２５
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １２６
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １２７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １２８
２−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １２９
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １３０
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １３１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド  １３２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  １３３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド  １３４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  １３５
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １３６
２−（４−シクロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １３７
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １３８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，５，５−トリメチルヘキサンアミド  １３９
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １４０
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １４１
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １４２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−ｐ−トリルアセトアミド  １４３
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  １４４
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １４５
ベンジル６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート  １４６
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルペンタンアミド  １４７
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １４８
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １４９
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １５０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ヘキサ−５−インアミド  １５１
Ｎ−（６−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １５２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １５３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １５４
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １５５
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １５６
２−シクロヘキシル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １５７
Ｎ−（３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １５８
Ｎ−（６−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １５９
Ｎ−（６−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １６０
ベンジル６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート  １６１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  １６２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １６３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １６４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １６５
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １６６
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １６７
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  １６８
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １６９
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １７０
２−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １７１
３−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  １７２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  １７３
５，５，５−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ペンタンアミド  １７４
Ｎ−（３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １７５
Ｎ−（３−（３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １７６
Ｎ−（３−（４−シアノフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １７７
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  １７８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  １７９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  １８０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド  １８１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １８２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  １８３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  １８４
２−シクロブチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １８５
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  １８６
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  １８７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド  １８８
４−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチルアセテート  １８９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド  １９０
４−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチルアセテート  １９１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド  １９２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  １９３
２−シクロブチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  １９４
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  １９５
Ｎ−（３−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １９６
Ｎ−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １９７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １９８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  １９９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２００
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２０１
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２０２
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２０３
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２０４
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２０５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２０６
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ２０７
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２０８
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ２０９
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２１０
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ２１１
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２１２
１−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロフェネチル）ウレア  ２１３
１−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロベンジル）ウレア  ２１４
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ウレア  ２１５
Ｎ−（６，７−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２１６
Ｎ−（６，７−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２１７
３−シアノ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ２１８
Ｎ−（６，７−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ２１９
３−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２２０
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２２１
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２２２
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ２２３
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２２４
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ２２５
２−シクロペンチル−Ｎ−（３−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２２６
Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２２７
Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ２２８
Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２２９
Ｎ−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ２３０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェノキシアセトアミド  ２３１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェノキシプロパンアミド  ２３２
Ｎ−（６，７−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２３３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミド  ２３４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３，３−トリメチルブタンアミド  ２３５
Ｎ−（６，７−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２３６
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２３７
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２３８
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２３９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド  ２４０
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２４１
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２４２
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド  ２４３
（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド  ２４４
Ｎ−（７−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２４５
Ｎ−（７−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ２４６
２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２４７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド  ２４８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ２４９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド  ２５０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド  ２５１
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２５２
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド  ２５３
（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド  ２５４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２５５
Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２５６
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２５７
Ｎ−（３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２５８
Ｎ−（６−シアノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２５９
Ｎ−（６−シアノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２６０
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２６１
Ｎ−（６，８−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２６２
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２６３
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２６４
２−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２６５
２−シクロブチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２６６
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２６７
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２６８
２−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２６９
２−シクロブチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２７０
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２７１
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２７２
Ｎ−（６−フルオロ−３−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ２７３
３−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２７４
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ２７５
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ２７６
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２７７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ２７８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド  ２７９
３−シクロプロピル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２８０
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ２８１
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ２８２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド  ２８３
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド  ２８４
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタンアミド  ２８５
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ２８６
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ２８７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ２８８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ２８９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ２９０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘプタンカルボキサミド  ２９１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド  ２９２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘプタンカルボキサミド  ２９３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘプタンカルボキサミド  ２９４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド  ２９５
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ２９６
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  ２９７
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ２９８
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  ２９９
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３００
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３０１
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド  ３０２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３０３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ３０４
３，３−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３０５
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド  ３０６
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ３０７
３，３−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３０８
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド  ３０９
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３１０
２−シクロペンチル−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３１１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ３１２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ３１３
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ３１４
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ３１５
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３１６
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３１７
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ３１８
Ｎ−（６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３１９
Ｎ−（６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３２０
Ｎ−（６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ３２１
Ｎ−（６−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３２２
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ブタンアミド  ３２３
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド  ３２４
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）ブタンアミド  ３２５
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ３２６
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ３２７
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ３２８
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３２９
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３３０
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ３３１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３３２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３３３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド  ３３４
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド  ３３５
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３３６
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３３７
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３３８
Ｎ−（６−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３３９
（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアセテート  ３４０
（Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド  ３４１
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３４２
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３４３
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ３４４
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド  ３４５
Ｎ−（６−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３４６
[0228]表２に、化合物の選別のため、ＦＬＩＰＲアッセイでのＳＨ−ＳＹ５Ｙ天然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、計算分子量及び測定分子量を示す。表２中の化合物番号は、実施例２の上記リストにおける各化合物番号に対応する。
【０３００】
【表２−１】
2013519728.tif 000052
【０３０１】
【表２−２】
2013519728.tif 000053
【０３０２】
【表２−３】
2013519728.tif 000054
【０３０３】
【表２−４】
2013519728.tif 000055
【０３０４】
【表２−５】
2013519728.tif 000056
【０３０５】
【表２−６】
2013519728.tif 000057
【０３０６】
【表２−７】
2013519728.tif 000058
【０３０７】
【表２−８】
2013519728.tif 000059
【０３０８】
実施例３
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（３８１）の製造
【０３０９】
【化４７】
2013519728.tif 000060
【０３１０】
[0229]３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（ｍ）-の合成：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物ｃ、６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（６．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０００ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１０００ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）を６０ｍｌのジオキサン／エタノール２：１溶液で希釈し、酢酸パラジウム（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）で処理した。反応を一晩１００℃で加熱した。反応を冷却し、得られた固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した後、乾燥させて３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。Ｒｆ  ０．３７、７０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
[0230] Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（３８１）の合成：ピリジン（０．２ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（化合物ｍ、２５０ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）を３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド（０．１３４ｍＬ、０．００１１ｍｏｌ）で処理し、室温で約４５分間振盪した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドを白色固体として得た。Ｒｆ  ０．３２、７０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ＿ＥＣ５０（μＭ）：２．１２５８。
【０３１２】
[0231]以下の化合物を方法３の手順に従って製造した。一態様において、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン部分を含有する化合物３８２、３８５〜３９０、３９４〜３９７及び４１５の製造における出発物質として２−アミノピリダジンを使用した。別の態様において、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン部分を含有する化合物３６２及び３７７の製造のための出発物質として２−アミノピリミジンを使用した。以下に列挙されている各化合物の後に続く番号は、表３の化合物番号と対応する。
以下は方法３によって製造された化合物のリストである：
Ｎ−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３４７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３４８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３４９
Ｎ−（３−（６−シアノピリジン−３−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５２
Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５３
Ｎ−（３−（５−シアノピリジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５５
Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５６
Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５７
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５８
Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３５９
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６１
Ｎ−（６−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６２
Ｎ−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６３
Ｎ−（３−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６４
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６５
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６６
Ｎ−（６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３６７
Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ３６８
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ３６９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３７０
Ｎ−（６−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３７１
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド  ３７２
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタンアミド  ３７３
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ３７４
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ３７５
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３７６
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３７７
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド  ３７８
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３７９
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド  ３８０
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド  ３８１
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３８２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ３８３
Ｎ−（６−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３８４
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３８５
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド  ３８６
３，３−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３８７
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３８８
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ３８９
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド  ３９０
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ３９１
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ３９２
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ３９３
３，３−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３９４
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド  ３９５
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド  ３９６
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ３９７
３，３−ジメチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３９８
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ３９９
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４００
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド  ４０１
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ４０２
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４０３
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４０４
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４０５
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４０６
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトンアミド  ４０７
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４０８
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ４０９
Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ４１０
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  ４１１
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド  ４１２
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド  ４１３
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（チアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４１４
Ｎ−（６−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ４１５
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４１６
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４１７
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４１８
[0232]表３に、化合物の選別のため、ＦＬＩＰＲアッセイでのＳＨ−ＳＹ５Ｙ天然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、計算分子量及び測定分子量を示す。表３中の化合物番号は、実施例３の上記各化合物の後に続く化合物番号に対応する。
【０３１３】
【表３−１】
2013519728.tif 000061
【０３１４】
【表３−２】
2013519728.tif 000062
【０３１５】
【表３−３】
2013519728.tif 000063
【０３１６】
実施例４
３，３−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミド（４１９）の製造
【０３１７】
【化４８】
2013519728.tif 000064
【０３１８】
[0233]５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（ｎ）の合成：２−アミノ−６−メチルピリジン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解した。ブロモピルビン酸エチル（９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流した。反応を冷却し、形成された固体をろ過し、６グラムの５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｒｆ  ０．４５、２％メタノール／ジクロロメタン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
[0234]３−ブロモ−５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（ｏ）の合成：Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２８８ｇ、０．００１６２ｍｏｌ）を０℃で５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物ｎ、０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。反応を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を除去した後、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、除去した。粗生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、３−ブロモ−５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを淡褐色固体として得た。Ｒｆ  ０．３５、８０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
[0235]５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（ｐ）の合成：３−ブロモ−５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物ｏ、０．６  ｇ、０．００２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６ｇ、０．００４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６ｇ、０．０００２ｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４ｇ、０．００２ｍｏｌ）及びビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０８ｇ、０．０００１ｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合した。混合物をアルゴンでパージした。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波により２５分間加熱した（１２０℃）。溶媒を除去した後、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、除去した。粗生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、３５０ｍｇの５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。Ｒｆ  ０．４２、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
[0236]５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ｑ）の合成：水酸化カリウム（０．２ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物ｐ、０．３５ｇ、０．００１０ｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）及び水（４．７ｍＬ）中懸濁液に加えた。メタノールを除去し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨが約５になるまで残渣に加えた。形成された白色固体をろ過し、２９０ｍｇの５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を白色固体として得た。Ｒｆ  ０．２０、１００％酢酸エチル；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ−Ｈ）。
【０３２２】
[0237]［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｒ）の合成：５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２８ｇ、０．０００８７ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（化合物ｑ、６ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．００１０ｍｏｌ）中に溶解した。ジフェニルホスホン酸アジド（０．２３ｍＬ、０．００１０ｍｏｌ）を加え、８５℃で６時間撹拌した。反応を冷却した後、水を加え、溶媒を蒸発させた。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた後、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空下で除去した。粗生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、１３０ｍｇの［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た。Ｒｆ  ０．４０、６０％酢酸エチル；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
[0238]５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン（ｓ）の合成：１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中４  Ｍの塩化水素を［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｒ、０．１４ｇ、０．０００３６ｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、０．１ｇを黄色油として得た。Ｒｆ  ０．４２、１００％酢酸エチル；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
[0239]３，３−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミド（４１９）の合成：５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン（化合物ｓ、０．０５ｇ、０．０００２ｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９ｍＬ）及びピリジン（０．０３ｍＬ、０．０００３ｍｏｌ）中に溶解した。ｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．０００２０ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、除去した。粗生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、３９ｍｇの３，３−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミドを白色固体として得た。Ｒｆ  ０．２７、１００％酢酸エチル；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ＿ＥＣ５０：  ０．３３９９。
【０３２５】
[0240]以下の化合物を方法４の手順に従って製造した。以下に列挙されている各化合物の後に続く番号は、表４の化合物番号と対応する。
[0241]以下は方法４によって製造された化合物のリストである：
３，３−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４１９
４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４２０
[0242]表４に、化合物の選別のため、ＦＬＩＰＲアッセイでのＳＨ−ＳＹ５Ｙ天然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、計算分子量及び測定分子量を示す。表４中の化合物番号は、実施例４の上記各化合物の後に続く化合物番号に対応する。
【０３２６】
【表４】
2013519728.tif 000065
【０３２７】
実施例５
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７）の製造
【０３２８】
【化４９】
2013519728.tif 000066
【０３２９】
[0243]Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１）の合成：２−アミノ−５−フルオロピリジン（４．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で２４時間加熱した後、冷却し、ピリジンを真空下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、有機層を水で洗浄（３×１００ｍＬ）した後、乾燥させ、溶媒をストリッピングして清浄なＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド１を得た。Ｒｆ  ０．４２、５０％  Ｅ／Ｈ；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
[0244]２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（２）の合成：水素化ナトリウム（０．４３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７．４ｍＬ）と混合し、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド１（４．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１０分間撹拌した。ヨードアセトアミド（３．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４×７５ｍＬ）。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン中５％メタノールを用いてシリカ上クロマトグラフィーにかけ、２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド２を得た。Ｒｆ  ０．２６、５％メタノール．ジクロロメタン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
[0245]２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３）の合成：２−（５−フルオロ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（１．５ｇ、０．００４６ｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）と混合し、無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド３を得た。Ｒｆ  ０．３５、７０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
[0246]２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４）の合成：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．８９ｇ、０．００３６ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．８９ｇ、０．００４０ｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド４を得た。Ｒｆ  ０．４０、６０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
[0247]２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５）の合成：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．５００ｇ、０．００１３４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２モル、１．６ｍＬ）を加え、反応を−２０℃に１５分間温めた後、−７８℃に冷却した。ヨウ化メチル（１１０ｕＬ、０．００１７ｍｏｌ）を加え、反応を室温に温まらせた。反応を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド５を得た。Ｒｆ  ０．４７、５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
[0248]６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（６）の合成：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１８８ｇ、０．０００７２ｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．４０ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を加え、電子レンジ（マイクロ波）中で４５分間１００℃で加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いでシリカ上クロマトグラフィー（５５：４０：５、ＤＣＭ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ）にかけ、６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを得た。Ｒｆ  ０．４７、（５５：４０：５、ＤＣＭ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
[0249]３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７）の合成：６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０３３ｇ、０．０００２０ｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．０００４０ｍｏｌ）を加えた。反応を０℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド（２９ｕＬ、０．０００２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミドを得た。Ｒｆ  ０．４３、７０％酢酸エチル／ヘキサン；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ＿ＥＣ５０（μＭ）：１０。
【０３３６】
[0250]以下の化合物を方法５の手順に従って製造した。以下に列挙されている各化合物の後に続く番号は、表５の化合物番号と対応する。
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４２１
Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ４２２
Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ４２３
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ４２４
Ｎ−（６−フルオロ−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド  ４２５
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（７−（トリフルオロメチル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド  ４２６
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（７−（トリフルオロメチル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド  ４２７
Ｎ−（５−（ベンジル（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
[0251]表５に、化合物の選別のため、ＦＬＩＰＲアッセイでのＳＨ−ＳＹ５Ｙ天然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、計算分子量及び測定分子量を示す。表５中の化合物番号は、実施例５の上記各化合物の後に続く化合物番号に対応する。
【０３３７】
【表５】
2013519728.tif 000067
【０３３８】
実施例６
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド（４３４）の製造
【０３３９】
【化５０】
2013519728.tif 000068
【０３４０】
[0252]４−メチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３イル）ベンゼンスルホンアミド（ｂ’）の合成：４−メチルベンゼンスルホンアミド（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７．０ｇ、０．１８ｍｏｌ、１．２当量）を１ｇずつ約２時間かけて加えた。ＮａＨの添加に従って反応はかなり発泡したので、過剰のＤＭＳＯを用いてフラスコ側部を洗い流した（添加された余分のＤＭＳＯの総容量約１００ｍＬ）。全ＮａＨの添加後、反応を室温で１０分間撹拌した後、化合物ａ’（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。反応は暗褐色に変化した。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチングした。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下、セライト上で濃縮した。この混合物を二等分し、それぞれをクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜溶離の後、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを維持）、２６．７９ｇ（５８％）の赤色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
[0253]（Ｚ）−２−（６−トシルイミノ−３−トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド（ｃ’）の合成：４−メチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物ｂ’、１６．０３ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、０．０６６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌後、ヨードアセトアミドを加えた（１１ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．２当量）。氷浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水（約４００ｍＬ）を加え、得られた固体をろ過によって回収した。固体を乾燥させて、１６．７ｇ（８８％）の赤褐色固体を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
[0254]２，２，２トリフルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジアジン(pyridiazin)−２イル）アセトアミド（ｄ’）の合成：（Ｚ）−２−（６−トシルイミノ−３−トリフルオロメチル）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミドｃ’（１１．３２ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（３０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して過剰のＴＦＡＡを除去した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配させ、層を分離して、水性層をＤＣＭで抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して７．８９ｇ（８８％）の褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
[0255]Ｎ−（３−ブロモ−６−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジアジン−２イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ｅ’）の合成：２，２，２トリフルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジアジン−２イル）アセトアミド（ｄ’）（１２．２７ｇ、０．０４１ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。ＮＢＳ（８．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を４回に分けて（１．３ｇ）加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた固体をろ過により回収し、水洗し、乾燥させて、１３．１１ｇ（８４％）の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
[0256]３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダイン(pyridain)−２−アミン（ｆ’）の合成：Ｎ−（３−ブロモ−６−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジアジン−２イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドｅ’（１６ｇ、０．０４２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、４Ａモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、シクロプロピル亜鉛ブロミドのＴＨＦ中溶液（０．５Ｍ、２５０ｍＬ）を加え、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１．７１ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した後、シクロプロピル亜鉛ブロミド溶液をさらに５０ｍＬ（０．０２５ｍｏｌ）加え、加熱を２時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残渣にＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（６．０Ｍ、１６０ｍＬ）を加えた。混合物を約２時間加熱還流した後、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で半分に濃縮し、ＤＣＭを加えた後、セライトを通してろ過した。ろ液に水を加え、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルと０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜溶離を用いて精製し、５．９９ｇ（５８％）の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
[0257]Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド（４３５）の合成：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（３．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（１．９９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。２００μＬの塩化オキサリルを追加し、さらに１時間撹拌を続けた。
【０３４６】
[0258] ３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダイン−２−アミン（ｆ’）（４．３９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にピリジン（２．９３ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、上記の酸塩化物溶液を約１０分間にわたって１滴ずつ加えた。混合物を室温に温まらせ、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルと０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜溶離を用いて精製し、３．７９ｇ（５５％）の所望生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
[0259]以下の化合物を方法６の手順に従って製造した。以下に列挙されている各化合物の後に続く番号は、表６の化合物番号と対応する。
Ｎ−（３−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド  ４２８
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド  ４２９
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド  ４３０
Ｎ−（３−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４３１
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４３２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ４３３
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド  ４３４
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド  ４３５
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４３６
Ｎ−（３−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミド  ４３７
Ｎ−（３−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４３８
Ｎ−（３−シクロブチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４３９
４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（３−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミド  ４４０
Ｎ−（３−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４４１
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４４２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（３−イソペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド  ４４３
Ｎ−（３−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４４４
Ｎ−（３−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロペンチル）アセトアミド  ４４５
Ｎ−（３−シクロブチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタンアミド  ４４６
Ｎ−（３−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３，４−ジフルオロベンズアミド  ４４７
[0260]表６に、化合物の選別のため、ＦＬＩＰＲアッセイでのＳＨ−ＳＹ５Ｙ天然細胞株における本発明の代表的化合物の効力、純度、計算分子量及び測定分子量を示す。表６中の化合物番号は、実施例６の上記各化合物の後に続く化合物番号に対応する。
【０３４８】
【表６】
2013519728.tif 000069
【０３４９】
実施例７
４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−酪酸（ｖ）の製造
【０３５０】
【化５１】
2013519728.tif 000070
【０３５１】
[0261]ジエチル２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イリデイン(ylideine)マロネート（iii）の合成：ＴｉＣｌ４（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（４７５ｍＬ、５８６０ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（８５ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、１，１，１−トリフルオロアセトン（ｉ、１４ｍＬ、１６０  ｍｍｏｌ）、次いでマロン酸エチル（ii、２４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した後、ピリジン（５０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。その時間の終了時には以前黒色だった溶液は黄変し、白色沈殿が見られる。水を加え、次いでＥｔ２Ｏを加える。Ｅｔ２Ｏ層を回収し、水性層をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２×、ＳｉＯ２、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物を黄色液体として得た（２４．５ｇ、６１％）。
【０３５２】
[0262]ジエチル２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）マロネート（iv）の合成：ＭｅＭｇＩ（１８ｍＬ  Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、５４ｍｍｏｌ）とＣｕＣｌ（２０７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却した。これに、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中ジエチル２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イリデイン）マロネート（iii、６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応を−１０℃で２時間撹拌した後、一晩放置して室温に温まらせた。反応を氷水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、次いでＨ２ＳＯ４（２Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をエーテルで抽出した（２×）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標記化合物を淡紫色液体として得た（１９．５ｇ、４５％）。
【０３５３】
[0263]４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−酪酸（ｖ）の合成：ジエチル２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）マロネート（iv、２０．９３ｇ、７７．４５ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１７．２３ｇ、３０７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ、３０００ｍｍｏｌ）中溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応を濃縮し、水とＥｔ２Ｏとの間で分配させた。水性層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して橙色油を得た。低圧蒸留により、生成物を薄桃色液体として得た（１０．１７ｇ、７７％）。
【０３５４】
実施例８
材料及び方法
[0264]ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、マウス神経芽細胞腫−ラット神経膠腫ハイブリッド細胞株は、機能的にＭ−電流を発現している（Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４５１：１５９−８５（１９９２）。ＳＨ−ＳＹ５ＹのＭ−電流は、少なくとも一部は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３及びＫＣＮＱ５で構成されているとみられる。というのも、これらの遺伝子は、報告によれば、分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞で強く発現され（Ｓｅｌｙａｎｋｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９（１８）：７７４２−５６（１９９９）；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（３１）：２４０８９−９５（２０００））、ＫＣＮＱ３優性阻害構築物はこれらの細胞におけるＭ−電流密度を低減する（Ｓｅｌｙａｎｋｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（５）：ＲＣ２１２（２００２）からである。
【０３５５】
[0265]ＳＨ−ＳＹ５Ｙを、５％ＣＯ２の加湿雰囲気を有する３７℃のインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清、０．０５ｍＭピリドキシン、０．１ｍＭヒポキサンチン、４００ｎＭアミノプテリン、１６ｍＭチミジン、５０μｇｍｌ−１ゲンタマイシン及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充されたＤＭＥＭ（高グルコース）中に維持した。細胞を９６ウェルプレートに播種し、試験前、増殖培地に１０μＭのＰＧＥ１及び５０μＭのイソメチルブチルキサンチンを添加することによって分化させた。
【０３５６】
[0266]分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙに電位感受性色素を負荷（ロード）するため、５ｍＭのＤｉＢＡＣを含有するアール平衡塩溶液（ＥＢＳＳ）中でインキュベートした。負荷後、５ｍＭのＤｉＢＡＣを含有する薬物溶液を各ウェルに添加した。蛍光の変化を３０秒ごとに２５分間測定した。蛍光の最大変化を測定し、陽性対照物質の存在下で得られた最大応答のパーセンテージとして表した。
【０３５７】
実施例９
抗けいれん活性に関するインビボラットアッセイ
[0267]抗けいれん試験の前に、雄のウィスターラットを１ケージに４匹ずつ入れ、規則的な明／暗サイクルで（６時〜１８時点灯）１週間飼育した。電気ショック発作を誘発するのに使用された装置は、ユタ州ソルトレークシティのＷａｌｈｑｕｉｓｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．社から入手した。ショックレベルは１５０ｍＡで持続時間０．２秒にセットされた。１％プロパラカイン溶液をラットの各眼に入れ、電極を眼の上に設置して、ショックを与えた。後肢伸展までの潜伏時間を０．１秒単位で測定した。伸展が６秒以内に起こらなかった場合、ラットは保護されていると採点され、６秒の値が記録された。
【０３５８】
[0268]ＫＣＮＱ開口薬を、水中０．５％カルボキシメチルセルロース中又は水中０．５％メチルセルロース中のいずれかにホモジナイズし、スチール製１８ゲージラット胃管投与チューブにより２ｍＬ／ｋｇ体重の量で経口投与した。単回投与スクリーニングアッセイで、ビヒクル群とＫＣＮＱ開口薬群の発作までの潜伏時間をｔ−検定を用いて比較した。典型的には１０ｍｇ／ｋｇという開口薬の用量が使用される。しかしながら、開口薬は用量反応実験も行うことができ、その場合、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量が使用される。
【０３５９】
[0269]単回投与スクリーニングアッセイで、ビヒクル群及び１０ｍｇ／ｋｇ群の発作までの潜伏時間をｔ−検定を用いて比較した。用量反応試験における発作までの潜伏時間を分散分析に付し、Ｄｕｎｎｅｔｔの方法（ＪＭＰ（著作権）、バージョン５．１、ＳＡＳ）を用いて全用量群をビヒクル群と比較した。すべての場合で、効果はｐ≦０．０５であれば有意と見なされた。表７及び８に、スクリーニング及び用量反応データの例を示す。
【０３６０】
【表７−１】
2013519728.tif 000071
【０３６１】
【表７−２】
2013519728.tif 000072
【０３６２】
【表８】
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【０３６３】
神経障害痛に関するインビボラットアッセイ
[0270]Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇによって報告されている方法（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．＆  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．（１９９２）Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３）に類似した神経損傷モデルを用いてラットに神経障害痛状態を誘導する。２００〜３００グラムのラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を利用した。餌と水は試験中以外は自由に与えた。ハロタンで麻酔し、Ｌ５脊髄神経を露出し、注意深く分離し、後根神経節の遠位を４．０絹縫合糸で固く結紮した。傷を縫合し、動物は個別ケージで回復させた。Ｌ５神経結紮後の接触性アロディニア（異痛症）に対するＫＣＮＱ開口薬の効果を試験するために、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ触覚逃避（足引っ込め）閾値を測定する。試験動物を、壁で仕切られた、足底面への接近が可能な金網床を有するボックスに入れる。触覚試験は、較正されたナイロン繊維（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛）のセット（それぞれ長さ約３ｃｍ、直径及び剛性が順に増大、ハンドルに取り付けられている）を用いて実施する。まず初めに中間の毛を用い、繊維の先端をラットの足底面に当て、それがわずかに曲がるように圧をかける。ラットがその足を持ち上げることによって反応したら、その下の順位の毛で試験する。４秒後も後足を持ち上げなかったら、陰性応答と採点され、その上の順位の毛を適用する。５０％足逃避（引っ込め）閾値を決定するため、反応した最初の変化を含むその後合計６回の反応に対してＤｉｘｏｎのＵｐ−Ｄｏｗｎ法を適用する。データ分析は、前述のように分散分析及び適当な事後比較（ｐ＜０．０５）を用いて実施した。ＥＤ５０値は最小二乗線形回帰を用いて推定した。
【０３６４】
[0271]異痛症のベースライン測定は、対象の選択及び化合物投与の直前に実施する。異痛症であることが分かったラット（平均５０％グラム逃避閾値＜５）のみを各日の試験の対象として選択する。サンプルサイズは利用できる異痛症動物の数に応じて変動するが、一般的には処置群あたり５〜８匹である。ＫＣＮＱ開口薬は、水中０．５％カルボキシメチルセルロース中又は水中０．５％メチルセルロース中のいずれかにホモジナイズされ、スチール製１８ゲージラット胃管投与チューブにより２ｍＬ／ｋｇ体重の量で経口投与された。用量は１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、ＥＤ５０値を求めるための典型的実験は、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇを用いる。開口薬は典型的には試験の３０分〜２時間前に投与される。化合物投与後、様々な時間間隔における追加の足逃避（引っ込め）閾値を測定する。例１５３及び１９をこのアッセイで評価した。例１５３は１．９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値、例１９は１０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。
【０３６５】
炎症性疼痛に関するインビボラットモデル
[0272]この急性炎症モデルでは、カラギーナンを足に注射して局所炎症と温熱性痛覚過敏を誘導し、温熱性痛覚過敏を、熱刺激を与えた場合に炎症を起こした足の逃避潜伏時間の短縮によって示す。抗痛覚過敏活性を有する化合物は、炎症を起こした足の逃避潜伏時間を増大する（又は長くする）。
【０３６６】
[0273]局所炎症を誘導するために、λ−カラギーナンの無菌水中１％溶液５０μＬをラットの右後足の足底面に皮下注射する（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、サンプルサイズ約８匹／処置群）。典型的には１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量のＫＣＮＱ開口薬を水中０．５％カルボキシメチルセルロース中又は水中０．５％メチルセルロース中のいずれかにホモジナイズし、カラギーナン注射の３０分前に、スチール製１８ゲージラット胃管投与チューブにより２ｍＬ／ｋｇ体重の量で経口投与した。カラギーナンの注射後、行動試験を開口薬又はビヒクル投与後の適当な時間に実施する（一般的にはＴｍａｘ、試験化合物の最大血漿中濃度の時間）。熱誘発された足逃避（引っ込め）反応を評価するために、市販のＨａｒｇｒｅａｖｅｓ  Ｂｏｘを使用した（ＵＣＳＤ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ；カリフォルニア州ラ・ホーヤ、刺激強度５．２５アンペア）。ラットを透明プラスチック製の個別チャンバー内の薄ガラス表面に置いた。足の下に配置できるように鏡面仕上げの基部を有するガラス下の可動式アーム上に搭載された小型高強度投射用電球が熱刺激の役割を果たす。逃避反応までの時間を秒で測定し、反応潜伏時間とする。各動物の右及び左の両後足（炎症を起こしている足と起こしていない足）を試験し、データは５分以内に取った３回の測定の平均として報告した。例１５３は０．５〜１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有していた。
【０３６７】
代謝安定性及びインビボ特性
[0274]化合物６５及び３６６は、ラットに経口投与すると（１０ｍｇ／ｋｇ）、ｔ−ブチル基の末端炭素のところで代謝を受けることが質量分析によって分かる。化合物６５の場合、親の１４％の代謝産物、化合物３６６の場合、親の３５％の代謝産物が観察された。４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチルブタン酸を含有する４３１及び４３３のような化合物は、ラットではほとんど又は全く代謝を示さない。
【０３６８】
[0275]本明細書中に記載された実施例及び態様は例示のみを目的としたものであること、当業者にはそれに照らして様々な修正又は変更が示唆されるであろうが、それらも本願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれることは理解されるはずである。本明細書中で引用されたすべての出版物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全文を引用によって本明細書に援用する。
【国際調査報告】
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