(57)【要約】  本発明は、内分泌療法抵抗性乳癌を処置するための、単独のまたは少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミドおよび他の適切なＰＤＧＦ−Ｒ阻害剤、ならびに、内分泌療法抵抗性乳癌に罹患したヒトを含む温血動物を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記動物に、単独でまたはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドを有効量投与することによる方法に関する。
2013525296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン受容体陽性乳癌を処置するための、
（ａ）式Ｉ
【化３】
2013525296.tif 000005
［式中、
Ｐｙは、３−ピリジルを表し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個もしくは複数の同一もしくは異なる基Ｒ３で場合によって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す］のピリミジルアミノベンズアミド
または薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と
を含む組合せ。
【請求項２】
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドが、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドが、その塩酸塩一水和物の形態で使用される、請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
エストロゲン受容体陽性乳癌を処置するための、
（ａ）アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）またはスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（商標））と、
（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と
を含む組合せ。
【請求項５】
アロマターゼ阻害剤が、エキセメスタンおよびホルメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、ならびにレトロゾールから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
エストロゲン受容体陽性乳癌を処置するための、
（ａ）４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）レトロゾールと
を含む、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
エストロゲン受容体陽性乳癌を処置するための、
（ａ）４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩と、
（ｂ）タモキシフェンと
を含む、組合せ。
【請求項８】
エストロゲン受容体陽性反応乳癌を処置するための、
式Ｉ
【化４】
2013525296.tif 000006
［式中、
Ｐｙは、３−ピリジルを表し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個もしくは複数の、同一もしくは異なる基Ｒ３で場合によって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す］のピリミジルアミノベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドが、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドであり、好ましくは、その塩酸塩一水和物の形態である、請求項１に記載のピリミジルアミノベンズアミド。
【請求項１０】
少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤に対する先天性または後天性の耐性のいずれかを有する患者のエストロゲン受容体陽性乳癌を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ、または請求項８〜９のいずれか一項に記載のピリミジルアミノベンズアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内分泌療法抵抗性乳癌を処置するための、単独のまたは少なくとも1種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせた下記で定義する式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド、および内分泌療法抵抗性乳癌に罹患したヒトを含む温血動物を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記動物に単独でまたはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドを有効用量投与することによる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳房腫瘍の大部分は、一次診断において、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ陽性）である。エストロゲン（Ｅ）は、ＥＲに結合することによりその作用をもたらす。Ｅ結合型ＥＲは、古典的に、増殖および細胞生存を制御する標的遺伝子のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に関連している。ＥＲの遺伝子転写調節能は、ＡＩＢ１などの共同調節タンパク質（co-regulatory protein）の活性の影響も受ける。腫瘍増殖のエストロゲン刺激を標的にする治療は、ＥＲ陽性乳癌の死亡率を下げるうえで大きな成功を収めてきた。しかし、抵抗性は依然として臨床上の主要な問題である。
【０００３】
現在、驚いたことに、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドを、単独でまたはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）と組み合わせて、ＥＲ陽性乳癌、特に、ＡＩに対する先天性または後天性耐性のいずれかを有する患者の処置に使用できることが判明した。
【０００４】
「アロマターゼ阻害剤」または「ＡＩ」という語句は、本願明細書に使用される場合、エストロゲンの生成、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンをそれぞれ、エストロンおよびエストラジオールに変換することを阻害する化合物に関する。その用語には、制限はしないが、ステロイド、特に、エキセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、特にレトロゾールなどの非ステロイドが含まれる。例えば、エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮの下で市販されている形態で投与することができる。例えば、ホルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮの下で市販されている形態で投与することができる。例えば、ファドロゾールは例えば商標ＡＦＥＭＡの下で市販されている形態で投与することができる。例えば、アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸの下で市販されている形態で投与することができる。例えば、レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたは商標ＦＥＭＡＲの下で市販されている形態で投与することができる。レトロゾールは、すべて本出願人の名義の１９８７年９月１６日発行の欧州特許第０２３６９４０号および１９９０年１２月１８日発行の米国特許第４，９７８，６７２号および日本国特許第２０１８１１２号に具体的に記載されている。例えば、アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮの下で市販されている形態で投与することができる。
【発明の概要】
【０００５】
広義では、本発明は、内分泌療法抵抗性乳癌の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者をＰＤＧＦシグナル伝達経路を阻害する化合物を用いて処置することによる方法を提供する。他の適切なＰＤＧＦ−Ｒ受容体阻害剤は、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）およびスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（商標））である。
【０００６】
内分泌療法感受性疾患および抵抗性疾患をモデリングした乳癌細胞系における、ニロチニブのインビトロ作用について研究を行ってきた。ＰＤＧＦ−ＲおよびＢｃｒ−Ａｂｌの阻害剤であるピリミジルアミノベンズアミドニロチニブは、濃度依存的にこれらの細胞系の増殖を阻害する。さらに、ニロチニブは、タモキシフェンと組み合わせると、タモキシフェン耐性ＭＣＦ７細胞（ＴＡＭＲ細胞）をタモキシフェンの阻害作用に対して再度感受性とした（図１）。
【０００７】
Ｅ遮断に対する抵抗性に関連する分子機序を特定するために、ＡＩに対する耐性をモデリングした細胞アッセイである、Ｅ２の非存在下（長期エストロゲン遮断、ＬＴＥＤ）における、ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞の長期培養に適応する間の遺伝子発現の経時変化を評価した。古典的シグナル伝達経路（canonical signaling pathway）の分析は、Ｅ遮断１週間後という早い時期に血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）／Ａｂｌが著しく上昇することを示している（Ｐ＝１．９４  Ｅ−０４）。注目すべきことは、これは耐性の時点で最上位の適応伝達経路（adaptive pathway）であった（ｐ＝１．１５  Ｅ−０７）ことである。したがって、古典的ＰＤＧＦ／Ａｂｌ伝達経路が、エストロゲン遮断に見られる増殖の抑制から回避を可能にする、主な適応伝達経路であることが判明した。ＰＤＧＦＲおよびＡｂｌは、タモキシフェン抵抗性細胞系およびＬＴＥＤ細胞系の両方においてタンパク質レベルで上昇する。さらに、ＬＴＥＤに関連する遺伝子発現の経時変化から、ＰＤＧＦ／Ａｂｌを主適応伝達経路と特定される。
【０００８】
内分泌療法感受性乳癌および抵抗性乳癌の両方をモデルにした細胞系のパネルにおけるタンパク質発現および活性化状態のレベルの評価は、ｗｔ−ＭＣＦ７に比較して、ＬＴＥＤおよびタモキシフェン耐性ＭＣＦ７細胞（ＴＡＭＲ細胞）の両方でＰＤＧＦＲβが上昇することを示した。さらに、受容体リン酸化のレベルは、耐性細胞系で上昇していた。ＰＤＧＦＲβ発現は、また、ＳＫＢＲ３（ＥＲ−／ＥＲＢＢ２＋）では明白であったが、ＢＴ４７４（ＥＲ＋／ＥＲＢＢ２＋）細胞では明白でなかった。注目すべきことに、ＬＴＥＤ細胞およびＴＡＭＲ細胞のいずれも、Ｅの存在下または非存在下において、ＰＤＧＦＲ／Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤ニロチニブの阻害作用に感受性であった。対照的に、ｗｔ−ＭＣＦ７細胞は、Ｅの存在下では制限された感受性を示した。ＳＫＢＲ３およびＢＴ４７４細胞は共に、非感受性であった。
【０００９】
これらのデータは、ＰＤＧＦＲβが内分泌療法抵抗性表現型に関連することを示している。ＥＲ／ＥＲＥ結合レポーターアッセイを使用した評価は、ニロチニブがＥＲ媒介転写を抑制し、２つの内因性Ｅ調節遺伝子ＴＦＦ１およびＰＧＲの両方の発現を阻害することを示している。クロマチン免疫沈降法は、ニロチニブが、ＴＦＦ１プロモーターへのＡＩＢ１およびＣＢＰの動員を減ずることを示している。さらに、ニロチニブは、タモキシフェンと組み合わせると、タモキシフェンの阻害作用に対してＴＡＭＲ細胞を再度感受性とする。
【００１０】
上記で要約したデータは、実施例で示すように、短期術前（治療の好機）臨床試験において、ＰＤＧＦＲ発現がアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）に対する弱い反応に関連しているという知見によって補足される。
【００１１】
したがって、本発明は、特に、ＡＩに対する先天性または後天性耐性のいずれかを有する患者におけるＥＲ陽性乳癌を処置するための、単独でまたは少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせた、特に、式Ｉ
【００１２】
【化１】
2013525296.tif 000003
［式中、
Ｐｙは、３−ピリジルを表し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個もしくは複数の同一もしくは異なる基Ｒ３で場合によって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す］のピリミジルアミノベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
用語「処置」または「治療」は、本願明細書で開示する疾患の、予防的または好ましくは治療的（制限はしないが、緩和、治療、症状緩和、症状軽減などの）処置を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】細胞増殖に対するニロチニブの作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の目的のためには、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドが好ましく、式中、基は互いに独立して、以下の意味を有する：
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキル、より好ましくは水素を表し、
Ｒ２は、水素、１個もしくは複数の同一もしくは異なる基Ｒ３で場合によって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ４は、低級アルキル、特にメチルを表す。
【００１６】
好ましいピリミジルアミノベンズアミドは、「ニロチニブ」としても知られている、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである。
【００１７】
前記または後記の一般用語は好ましくは、本開示の文脈内で、特に指示がない限り、以下の意味を有する。
【００１８】
接頭辞「低級」は、７個を含む最高７個までの、特に、４個を含む最高４個までの炭素原子を有する基を表し、この基は、直鎖状、または１個もしくは複数の分岐を有する分岐鎖状のいずれかである。
【００１９】
化合物や塩などに複数形を用いている場合、同様に、単数の化合物、塩なども意味する。
【００２０】
低級アルキルは、好ましくは１を含む最低１から７を含む最高７まで、好ましくは１を含む最低１から４を含む最高４までのアルキルであり、直鎖状または分岐鎖状であり、好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、エチル、またはメチルである。好ましい低級アルキルは、メチル、プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
低級アシルは、好ましくは、ホルミルまたは低級アルキルカルボニル、特に、アセチルである。
【００２２】
アリール基は芳香族基であり、基の芳香族環炭素原子に位置する結合を介して分子に結合する。好ましい実施形態では、アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基であり、特に、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または、特に、アミノ、一もしくは二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−一もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、特に、トリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、および環の隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシから選択される１個もしくは複数、好ましくは３個までの、特に１個もしくは２個の置換基で置換されている。アリールはより好ましくは、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルであり、これらの基は、各場合、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、特に、フッ素、塩素、もしくは臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えば、メチルで、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルで、もしくはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、低級アルキル、例えば、メチルもしくはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、もしくは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えば、メトキシメチル、もしくは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、メトキシ−カルボニルメチル；低級アルキニル、例えば、１−プロピニル；エステル化カルボキシ、特に、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、もしくはイソ−プロポキシカルボニル；Ｎ−一置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルで一置換されたカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノもしくはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えば、ピロリジノ、もしくはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えば、モルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えば、ピペラジノ、アシルアミノ、例えば、アセチルアミノ、もしくはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１個または２個の置換基によって、独立に置換されている。
【００２３】
シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、シクロヘプチルであり、非置換であるか、１個または複数、特に１個または２個の、上記でアリールの置換基として定義した群から選択される置換基、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシ、および、さらにオキソによって置換されていてもよく、ベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルなどにおけるようにベンゾ環と縮合されていてもよい。 
【００２４】
置換アルキルは直前に定義したアルキルであり、特に、低級アルキル、好ましくはメチルであり、ここで、１個または複数の、特に３個までの、主として、ハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される群からの置換基が存在してもよい。トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２５】
一または二置換アミノは、特に、低級アルキル、例えば、メチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチル；低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル；フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジルもしくは２−フェニルエチル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル（フェニル基は、特に、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個もしくは複数の、好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されている）；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル（フェニル基は、非置換であるか、または、特に、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１個もしくは複数の、好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されている）から互いに独立に選択される、１個もしくは２個の基によって置換されたアミノであり、好ましくは、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば、２−ヒドロキシ−エチルアミノ、もしくは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えば、メトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えば、ベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノであるか、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択される置換基（フェニル基は、各場合、非置換であるか、あるいは、特に、ニトロもしくはアミノ、または同様にハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、もしくはアミノカルボニルアミノによって置換されている）である。二置換アミノはまた、低級アルキレン−アミノ、例えば、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、もしくはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えば、モルホリノ、もしくは低級アザアルキレン−アミノ、例えば、ピペラジノもしくはＮ−置換ピペラジノ、例えば、Ｎ−メチルピペラジノ、またはＮ−メトキシカルボニルピペラジノでもある。
【００２６】
ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特に、フッ素、塩素、または臭素である。
【００２７】
エーテル化ヒドロキシは、特に、Ｃ８〜Ｃ２０アルキルオキシ、例えば、ｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ（好ましい）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、もしくは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、または、１個もしくは２個の窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、好ましくは、イミダゾリル、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、例えば、１−ベンズイミダゾリル、ピリジル、特に、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に、２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に、３−イソキノリニル、キノリニル、インドリル、もしくはチアゾリルによって置換された低級アルコキシである。
【００２８】
エステル化ヒドロキシは、特に、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシである。
【００２９】
エステル化カルボキシは、特に、低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【００３０】
アルカノイルは、主として、アルキルカルボニル、特に、低級アルカノイル、例えば、アセチルである。
【００３１】
Ｎ−一もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイルは、特に、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、およびヒドロキシ低級アルキル、または、低級アルキレン、オキサ−低級アルキレン、もしくは末端窒素原子の位置で場合によって置換されているアザ−低級アルキレンから独立に選択される１個または２個の置換基によって置換されている。
【００３２】
０、１、２もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（これらの基は、各場合、非置換であるか、または一もしくは多置換されている）は、ヘテロアリール基を式Ｉの分子の残り部分に結合する環において不飽和であり、好ましくは環である、ヘテロ環部分を意味し、ここで、結合環において、または、場合によっては、連結された環においても、少なくとも、１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており；ここで、結合環は、好ましくは、５〜１２個、より好ましくは、５〜６個の環原子を有し、かつ、非置換であるか、１個もしくは複数、特に、１個もしくは２個の上記でアリールの置換基として定義した群から選択される置換基、最も好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、もしくはエトキシ、またはヒドロキシによって置換されてもよい。単環式または二環式ヘテロアリール基は、好ましくは、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから選択される。単環式または二環式ヘテロアリール基は、より好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾリル、例えば、１−ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、特に、５−インダゾリル、ピリジル、特に、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に、２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に、３−イソキノリニル、キノリニル、特に、４−もしくは８−キノリニル、インドリル、特に、３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから成る群から選択される。本発明の１つの好ましい実施形態では、ピリジル基は、窒素原子に対するオルト位でヒドロキシによって置換されており、その結果、ピリジン−（１Ｈ）２−オンである対応する互変異性体の形で少なくとも部分的に存在する。他の好ましい実施形態では、ピリミジニル基は、２および４位の両方でヒドロキシによって置換され、その結果、いくつかの互変異性体、例えば、ピリミジン−（１Ｈ，３Ｈ）２，４−ジオンとして存在する。
【００３３】
ヘテロシクリルは、特に、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、５、６または７員のヘテロ環系であり、不飽和または全体的もしくは部分的に飽和していてもよく、非置換であるか、または、特に、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、オキソ、もしくはヘテロアリール、例えば、２−ピペラジニルによって置換されており、ヘテロシクリルは、特に、２−もしくは３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば、２−もしくは３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルである。
【００３４】
式Ｉの範囲内のピリミジルアミノベンズアミドおよびそれらの製法は、２００４年１月１５日発行の国際公開第０４／００５２８１号で開示されているが、これは、参照により本出願に援用される。
【００３５】
式Ｉの、ピリミジルアミノベンズアミドの薬学的に許容される塩は、特に、国際公開第２００７／０１５８７１号で開示されているものである。１つの好ましい実施形態では、ニロチニブを、その塩酸塩一水和物の形で使用する。国際公開第２００７／０１５８７０号は、ニロチニブの特定の多形を開示しており、薬学的に許容されるその塩は、本発明に有用である。
【００３６】
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドは、経口、非経口、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、もしくは直腸内、または経腸を含む任意の経路で投与できる。式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドは、好ましくは経口で、好ましくは、１日用量５０〜２０００ｍｇで投与される。ニロチニブの好ましい経口１日用量は、２００〜１２００ｍｇ、例えば、８００ｍｇであり、１回の投与または、１日２回投与など、複数回に分けて投与される。
【００３７】
通常は、初めは低用量を投与し、処置下にあるホストに対する最適の用量が決定されるまで徐々に用量を増加する。用量の上限は、副作用によって決まるものであり、処置を受けるホストに対して試験を行うことによって求めることができる。
【００３８】
活性剤の構造は、コード番号で特定され、一般名または商品名は、標準事典「メルクインデックス」の実用版または、国際特許(例えばIMS World Publications)などのデータベースから得ることができる。その対応する内容は本出願に参照によって援用する。
【００３９】
（ａ）本出願で定義した式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドと、（ｂ）少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤とを含み、その中には、活性成分が、各場合、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、場合によっては、少なくとも１種の薬学的に許容される担体が存在する組合せを、以下で「本発明の組合せ」と称する。
【００４０】
さらなる利点は、「本発明の組合せ」の活性成分を低用量で使用できることであり、例えば、多くの場合、用量が少ないことが必要であるだけでなく、少ない頻度で投与されることであり、または、副作用発生率を低減するために使用することができることである。これは、処置を受ける患者の要望と要件にかなったものである。
【００４１】
本発明は、特に、（ａ）用量が１００〜８００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、２００、２５０、３００、３５０、または４００ｍｇ／日のニロチニブと、（ｂ）用量が０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、または４．０ｍｇ／日のレトロゾールとを含む「本発明の組合せ」に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、活性成分としての「本発明の組合せ」と、特に、ＡＩに対する先天性または後天性の耐性のいずれかを有する患者のＥＲ陽性乳癌を処置するための、単独でまたは少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、同時に、別々に、または順次に使用するための使用説明書とを備える商用包装も提供する。
【００４３】
ファドロゾールは、０．５〜１０ｍｇ／日、好ましくは、１〜２．５ｍｇ／日の用量範囲で、ヒトに経口投与できる。
【００４４】
レトロゾールは、０．５〜５ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜４ｍｇ／日、最も好ましくは、１〜２．５ｍｇ／日の用量範囲で、ヒトに経口投与できる。レトロゾールを含有する組成物の例は、例えば、Physicians' Desk Reference Copyright（著作権）2001 (Medical Economics Company Inc)などで、当技術分野では周知である。
【００４５】
アナストロゾールは、０．２５〜１０ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜２．５ｍｇ／日の用量範囲で、ヒトに経口投与できる。
【００４６】
エキセメスタンは、経口で、５〜２００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２５ｍｇ／日、または、非経口で、５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは、１００〜２５０ｍｇ／日の用量範囲で、ヒトに投与できる。薬剤を個別の医薬組成物として投与しなければならない場合、英国特許第２，１７７，７００号で開示されている形態で投与できる。
【００４７】
ホルメスタンは、１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは、２５０〜３００ｍｇ／日の用量範囲で、ヒトに非経口投与できる。
【００４８】
本発明のさらなる態様は、
・特に、ＡＩに対する先天性または後天性の耐性を有する患者におけるＥＲ陽性乳癌の処置に使用する医薬組成物を製造するための、単独のまたはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）と組み合わせた式Ｉの化合物、
・ＥＲ陽性乳癌に罹患したヒトを含む温血動物、特に、ＡＩに対する先天性または後天性の耐性を有する患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする前記動物に、単独でまたはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）と組み合わせてＰＤＧＦ−Ｒ阻害剤を有効用量投与することによる方法、より具体的には、式（Ｉ）：
【００４９】
【化２】
2013525296.tif 000004
［式中、
Ｐｙは、３−ピリジルを表し、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、１個もしくは複数の同一もしくは異なる基Ｒ３で場合によって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミノ、一もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または、０、１、２、もしくは３個の環窒素原子および０もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり、これらの基は、各場合、非置換であるか、一または多置換されており、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す］のピリミジルアミノベンズアミド誘導体、または薬学的に許容されるそのような化合物の塩を投与することを含む、エストロゲン受容体陽性乳癌の処置または予防方法
である。
【００５０】
当業者は、適切な試験モデルを選択し、前記および後記で示す治療適応症および有益な効果を証明することは十分に可能である。薬理活性は、例えば、十分確立されているインビボおよびインビトロ試験手順で実証される。
【００５１】
以下の実施例は、上述した本発明の説明であるが、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例１】
【００５２】
新補助療法設定で、ＡＩを用いて処置された閉経後の患者８１名の臨床データは、２週間後にＰＤＧＦＲβおよびＰＤＧＦ発現の増加（１．２５倍、ｐ＝０．００３および１．４３倍、ｐ＝４．４Ｅ−０６）を示した。処置前の低ＰＤＧＦＲβは、よりよい反応に関連していた。
【図１】
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【国際調査報告】
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