(57)【要約】  本発明は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬と、オーロラキナーゼ阻害薬との併用投与を含んでなる腫瘍性及び線維性疾患の新しい治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(AKI)を含んでなり、好ましくはこれらの活性成分の同時、別々又は逐次使用のための医薬組合せ又は組成物。
【請求項２】
前記細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬が血管新生阻害薬である、請求項1に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項３】
前記細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬が細胞情報伝達阻害薬である、請求項1に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項４】
前記血管新生阻害薬が、血管内皮増殖因子VEGF又はVEGF受容体を標的にする化合物である、請求項2に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項５】
前記血管新生阻害薬が、ベバシズマブ、アフリベルセプト(VEGF-Trap)、バンデタニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、モテサニブ、バタラニブ、パゾパニブ及びBIBF 1120から選択される、請求項2に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項６】
前記血管新生阻害薬が、ベバシズマブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びBIBF 1120から選択される、請求項2に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項７】
前記血管新生阻害薬が、下記式
【化１】
2013525398.tif 000024
を有する化合物1（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）である、請求項2に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項８】
前記細胞情報伝達阻害薬が、上皮増殖因子受容体EGFRを標的にする化合物である、請求項3に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項９】
前記細胞情報伝達阻害薬が、下記式
【化２】
2013525398.tif 000025
を有する化合物3（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）である、請求項3に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項１０】
前記オーロラキナーゼ阻害薬が、下記化合物1〜36：
2013525398.tif 000026
2013525398.tif 000027
2013525398.tif 000028
2013525398.tif 000029
2013525398.tif 000030
2013525398.tif 000031
2013525398.tif 000032
2013525398.tif 000033
2013525398.tif 000034
2013525398.tif 000035
から選択される化合物2である（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）、請求項1〜9のずれか1項に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項１１】
前記血管新生阻害薬が請求項7に記載の化合物1（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）であり、かつ
前記オーロラキナーゼ阻害薬が請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）である、請求項1又は2に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項１２】
前記細胞情報伝達阻害薬が請求項9に記載の化合物3（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）であり、かつ
前記オーロラキナーゼ阻害薬が請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）である、請求項1又は3に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項１３】
化合物1（任意にその互変異性体の形であってよい）をそのヒドロエタンスルホン酸塩(1a)として利用する、請求項7、10及び11のいずれか1項に記載の医薬組合せ又は組成物。
【化３】
2013525398.tif 000036
【請求項１４】
さらに下記式3
【化４】
2013525398.tif 000037
の化合物（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）を含む、請求項2、4〜7、10及び11のいずれか1項に記載の医薬組合せ又は組成物。
【請求項１５】
請求項7に記載の化合物1（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）を含む医薬組成物と、請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）を含む別の医薬組成物とを含んでなるキット。
【請求項１６】
請求項9に記載の化合物3（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）を含む医薬組成物と、請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）を含む別の医薬組成物とを含んでなるキット。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組合せ又は組成物の、腫瘍性及び線維性疾患の治療用薬物の製造のための使用。
【請求項１８】
前記疾患が、固形腫瘍、泌尿生殖器癌、婦人科癌、肺癌、消化器癌、頭頚部癌、悪性神経膠芽腫、悪性中皮腫、非転移性又は転移性乳癌、悪性黒色腫又は骨肉腫及び軟部組織肉腫、並びに血液学的腫瘍、例えば多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び急性リンパ性白血病から選択される、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍性又は線維性疾患の治療方法で用いる請求項7に記載の化合物1（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）であって、前記方法は、この化合物1と、請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）との併用投与を含む、前記化合物1。
【請求項２０】
腫瘍性又は線維性疾患の治療方法で用いる請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）であって、前記方法は、この化合物2と、請求項7に記載の化合物1（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）との併用投与を含む、前記化合物2。
【請求項２１】
腫瘍性又は線維性疾患の治療方法で用いる請求項9に記載の化合物3（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）であって、前記方法は、この化合物3と、請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）との併用投与を含む、前記化合物3。
【請求項２２】
腫瘍性又は線維性疾患の治療方法で用いる請求項10に記載の化合物2（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）であって、前記方法は、この化合物2と、請求項9に記載の化合物3（任意にその互変異性体又は医薬的に許容できる塩の形であってよい）との併用投与を含む、前記化合物2。
【請求項２３】
請求項19〜22のいずれか1項に記載の腫瘍性疾患の治療方法で用いる化合物であって、前記方法は外科術及び／又は放射線療法をさらに含む、前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬、特に血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害薬と、オーロラキナーゼ阻害薬(AKI)との併用投与を含んでなる腫瘍性及び線維性疾患の新しい治療方法、並びに該活性成分を含んでなる医薬組合せ又は組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン)（以後、BIBF 1120と称する）は、特に腫瘍性及び線維性疾患、免疫疾患若しくは免疫構成要素に関与する病的状態、又は線維性疾患の治療で有益な薬理学的特性を有する画期的な活性成分である。この化合物の化学構造を式1として以下に示す。
【０００３】
【化１】
2013525398.tif 000002
【０００４】
この化合物の塩基形はWO 01/27081に記載され、WO 2004/013099にはモノエタンスルホン酸塩形が記載され、WO 2007/141283には種々のさらなる塩形が提示されている。免疫疾患又は免疫構成要素に関与する病的状態の治療のためのこの分子の使用はWO 2004/017948に記載され、腫瘍性疾患の治療のための使用はWO 2004/096224に記載され、線維性疾患の治療のための使用はWO 2006/067165に記載されている。
BIBF 1120は、3種の増殖因子受容体：血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)及び線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)を同時に阻害する非常に強力な経口で生物が利用可能な三標的アンジオキナーゼ(angiokinase)阻害薬である。3種全ての増殖因子は決定的に血管の形成(血管新生)に関与し、それらの阻害は腫瘍の新血管新生、腫瘍の増殖及び伝播(転移)の予防、阻害又は抑制で重要な役割を果たすことができる。BIBF 1120のVEGFR及びFGFRの阻害は新しい腫瘍血管の形成に影響を与えると考えられ、そのFGFR及びPDGFRの阻害は腫瘍血管完全性の維持に影響を及ぼし得る。この化合物は腫瘍の新血管新生を阻害する機序によって腫瘍増殖を抑制し、内皮細胞及び平滑筋細胞及び周皮細胞内の情報伝達を阻害し、かつ腫瘍血管密度を減少させることが分かっている。従って、BIBF 1120は血管新生又は細胞の増殖に関与する疾患の治療に適している。
セリン／スレオニンキナーゼオーロラBは、染色体の凝縮、会合及び分離並びに細胞質分裂を含めたいくつかの有糸分裂プロセスの調節に関与する。オーロラBの不活化は、紡錘体形成チェックポイント(SAC)を抑止し、細胞質分裂のない早発性有糸分裂終了を引き起こし、結果として倍数体細胞をもたらし、最終的にさらなるDNA複製を停止する。オーロラB阻害薬は有糸分裂無効化(有糸分裂スリッページ)を誘導する。この発明の、オーロラBキナーゼの強力な阻害薬である化合物Xは、種々のヒト癌細胞系の増殖を遮断し、倍数体、老化及びアポトーシスを誘発する。化合物Xは、ヌードマウスの多発癌異種移植モデルで優れたin vivo活性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、腫瘍性及び線維性疾患の治療のための新療法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、腫瘍性及び線維性疾患の新しい治療方法であって、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬、特に下記式
【０００７】
【化２】
2013525398.tif 000003
【０００８】
を有する化合物1(BIBF 1120)（任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい）と、オーロラキナーゼ阻害薬2、特にオーロラBキナーゼ阻害薬との併用投与を含んでなる方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の併用療法の前臨床in vivo研究結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の範囲内では、本発明の組合せ、組成物又は併用は、活性成分の同時、逐次又は別々投与を想定し得るものと理解すべきである。当然のことながら、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬を依存的又は無関係に製剤化して投与することができる。例えば細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬を同一医薬組成物／剤形の一部として又は別々の医薬組成物／剤形で投与することができる。
この文脈で、本発明の意義の範囲内の「組合せ」又は「併用」には、限定するものではないが、構成要素又は成分の固定又は非固定(例えば自由)形態(キットを含め)及び使用、例えば同時、逐次又は別々使用が含まれる。
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬の投与は、活性構成要素又は成分を、例えば、1つの単一製剤若しくは剤形又は2つの別々の製剤若しくは剤形でそれらを同時に投与するように一緒に投与することによって行なわれる。或いは、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬の投与は、活性構成要素又は成分を、例えば、2つの別々の製剤又は剤形で連続的に投与するように逐次投与することによって行なわれる。
【００１１】
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬としては、限定するものではないが、内皮特異性受容体チロシンキナーゼ(Tie-2)、上皮増殖因子受容体(EGFR)、インスリン様増殖因子-1受容体(IGF-1R)、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、又は血管内皮増殖因子(VEGF)若しくはVEGF受容体(VEGFR)を標的にする(例えば阻害する)薬剤；並びにトロンボスポンジン類似体、マトリックスメタロプロテアーゼ(例えばMMP-2又はMMP-9)阻害薬、サリドマイド若しくはサリドマイド類似体、インテグリン、アンジオスタチン、エンドスタチン、血管破壊薬(VDA)、タンパク質キナーゼC(PKC)阻害薬等が挙げられる。
本発明の特定の血管新生阻害薬は、血管内皮増殖因子(VEGF)又はVEGF受容体(VEGFR)を標的にする(例えば阻害する)薬剤である。
VEGF/VEGFRを標的にする(例えば阻害する)薬剤は、VEGF又はVEGFRファミリー(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)の1以上のメンバーを標的にする(例えば阻害する)化合物に関連し、いずれもの血管内皮増殖因子(VEGF)リガンド(例えばリガンド抗体又は可溶性受容体等)の阻害薬並びにいずれものVEGF受容体(VEGFR)の阻害薬(例えばVEGFRチロシンキナーゼ阻害薬、VEGFR拮抗薬又は受容体抗体)が挙げられる。
VEGFR阻害薬は、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体ファミリー、特にチロシンキナーゼのVEGFRファミリーの1以上のメンバーを標的にする薬剤(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)であり、小分子受容体チロシンキナーゼ阻害薬及び抗VEGFR抗体が挙げられる。
小分子VEGFR阻害薬の例としては、限定するものではないが、ソラフェニブ(Nexavar、またRaf、PDGFR、Flt3、Kit及びRETRの阻害薬)、スニチニブ(Sutent、またKit、Flt3及びPDGFRの阻害薬)、パゾパニブ(GW-786034、またKit及びPDGFRの阻害薬)、セジラニブ(Recentin、AZD-2171)、アキシチニブ(AG-013736、またPDGFR及びKitの阻害薬)、バンデタニブ(Zactima、ZD-6474、またEGFR及びRetの阻害薬)、バタラニブ(またPDGFR及びKitの阻害薬)、モテサニブ(AMG-706、またPDGFR及びKitの阻害薬)、ブリバニブ(またFGFR阻害薬)、リニファニブ(ABT-869、またPDGFR、Flt3及びKitの阻害薬)、チボザニブ(KRN-951、またPDGFR、Kit、及びMAPの阻害薬)、E-7080(またKit及びKdrの阻害薬)、レゴラフェニブ(BAY-73-4506、またTekの阻害薬)、ホレチニブ(XL-880、またFlt3、Kit及びMetの阻害薬)、テラチニブ(BAY-57-9352)、MGCD-265(またc-MET、Tie2及びRonの阻害薬)、ドビチニブ(またPDGFR、Flt3、Kit及びFGFRの阻害薬)、BIBF 1120(またFGFR及びPDGFRの阻害薬)、XL-184(またMet、Flt3、Ret、Tek及びKitの阻害薬)が挙げられる。
【００１２】
VEGF(R)を阻害する生物学的実体の例としては、限定するものではないが、抗VEGFリガンド抗体、例えばベバシズマブ(Avastin)等；可溶性受容体、例えばアフリベルセプト(VEGF-Trap)；抗VEGF受容体抗体、例えばラムシルマブ(IMC-1121b)又はIMC-18F1；VEGFR拮抗薬、例えばCT-322又はCDP-791等が挙げられる。
小分子VEGFR-1(Flt-1)阻害薬の例としては、限定するものではないが、スニチニブ、セジラニブ及びドビチニブが挙げられる。
小分子VEGFR-2(Flk-1、Kdr)阻害薬の例としては、限定するものではないが、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ及びドビチニブが挙げられる。
小分子VEGFR-3(Flt-4)阻害薬の例としては、限定するものではないが、ソラフェニブ、スニチニブ及びセジラニブが挙げられる。
PDGFRを標的にする(例えば阻害する)薬剤は、PDGFRファミリーの1以上のメンバーを標的にする(例えば阻害する)化合物に関連し、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)ファミリーチロシンキナーゼの阻害薬(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)並びに抗PDGFR抗体が挙げられる。
PDGFR阻害薬は、PDGFRファミリー、特にチロシンキナーゼのPDGFRファミリーの1以上のメンバーを標的にする薬剤(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)であり、小分子受容体チロシンキナーゼ阻害薬及び抗PDGFR抗体がある。
小分子PDGFR阻害薬の例としては、限定するものではないが、BIBF-1120(またVEGFR及びFGFRの阻害薬)、アキシチニブ(またVEGFR及びKitの阻害薬)、ドビチニブ(またVEGFR、Flt3、Kit及びFGFRの阻害薬)、スニチニブ(またVEGFR、Flt3及びKitの阻害薬)、モテサニブ(またVEGFR及びKitの阻害薬)、パゾパニブ(またVEGFR及びKitの阻害薬)、ニロチニブ(またAbl及びKitの阻害薬)、タンズチニブ(またFlt3及びKitの阻害薬)、バタラニブ(VEGFR及びKitの阻害薬)、チボザニブ(KRN-951、またVEGFR、Kit、及びMAPの阻害薬)、AC-220(またFlt3及びKitの阻害薬)、TSU-68(またFGFR及びVEGFRの阻害薬)、KRN-633(またVEGFR、Kit及びFlt3の阻害薬)、リニフィニブ(またFlt3、Kit及びVEGFRの阻害薬)、ソラフェニブ(Nexavar、またRaf、VEGFR、Flt3、Kit及びRETRの阻害薬)、イマチニブ(Glevec、またAbl及びKitの阻害薬)が挙げられる。抗PDGFR抗体の例には、限定するものではないが、IMC-3G3がある。
【００１３】
FGFRを標的にする薬剤は、FGFRファミリーの1以上のメンバーを標的にする化合物に関連し、線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーチロシンキナーゼの阻害薬(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)がある。
FGFR阻害薬は、FGFRファミリー(例えばFGFR1、FGFR2、FGFR3)、特にチロシンキナーゼのFGFRファミリーの1以上のメンバーを標的にする薬剤であり(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)、小分子受容体チロシンキナーゼ阻害薬及び抗FGFR抗体がある。
小分子FGFR阻害薬の例としては、限定するものではないが、BIBF-1120(またVEGFR及びPDGFRの阻害薬)、ドビチニブ(またVEGFR、Flt3、Kit及びPDGFRの阻害薬)、KW-2449(またFlt3及びAblの阻害薬)、ブリバニブ(またVEGFR阻害薬)、TSU-68(またPDGFR及びVEGFRの阻害薬)が挙げられる。
EGFRを標的にする(例えば阻害する)薬剤は、上皮増殖因子受容体ファミリー(erbB1、erbB2、erbB3、erbB4)の1以上のメンバーを標的にする(例えば阻害する)化合物に関連し、上皮増殖因子受容体(EGFR)ファミリーキナーゼの1以上のメンバーの阻害薬(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)並びに上皮増殖因子受容体(EGFR)ファミリーの1以上のメンバーに結合する抗体がある。
EGFR阻害薬は、EGFRファミリー、特にチロシンキナーゼのEGFRファミリーの1以上のメンバーを標的にする薬剤(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)であり、小分子受容体チロシンキナーゼ阻害薬及び抗EGFR抗体がある。
【００１４】
小分子上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害薬の例としては、限定するものではないが、エルロチニブ(Tarceva)、ゲフィチニブ(Iressa)、BIBW-2992、ラパチニブ(Tykerb)、バンデタニブ(Zactima、またVEGFR及びRETRの阻害薬)、ネラチニブ(HKI-272)、バルリチニブ、AZD-8931、AC-480、AEE-788(またVEGFRの阻害薬)が挙げられる。
上皮増殖因子受容体(EGFR)に対する抗体の例としては、限定するものではないが、抗ErbB1抗体セツキシマブ、パニツムマブ又はニモツズマブ、抗ErbB2抗体トラスツズマブ(Herceptin)、ペルツズマブ(Omnitarg)又はエルツマキソマブ、及び抗EGFR抗体ザルツムマブが挙げられる。
本発明の意義の範囲内のEGFR阻害薬は、可逆性EGFRチロシンキナーゼ阻害薬、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ又はラパチニブ等、或いは不可逆性EGFRチロシンキナーゼ阻害薬、例えばネラチニブ又はPF-299804等を指すことがある。
本発明の意義の範囲内のEGFR阻害薬は、erbB選択的阻害薬、例えばerbB1阻害薬(例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ)等、又はerbB2阻害薬(例えばトラスツズマブ)、二重erbB1／erbB2阻害薬(例えばラパチニブ、BIBW-2992)又はpan-erbB阻害薬(例えばPF-299804)を指すことがある。
IGF(R)阻害薬は、インスリン様増殖因子(IGF)ファミリー、特にチロシンキナーゼのIGFRファミリー、例えばIGFR-1の1以上のメンバーを標的にする薬剤(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)、及び／又はインスリン受容体経路を標的にする薬剤であり、限定するものではないが、IGFRチロシンキナーゼ阻害薬BMS-754807及びOSI-906、並びに抗IGF(R)抗体フィギツムマブ、シキスツムマブ、ダロツズマブ及びロバツムマブが挙げられる。
【００１５】
血管標的薬(VTA)としては、限定するものではないが、血管損傷又は破壊薬、例えば5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸(DMXAA、バジメザン)、コンブレタスタチンA4ホスファート(Zybrestat)又はコンブレタスタチンA4類似体、例えばオンブラブリン(AVE-8062)が挙げられる。
トロンボスポンジン類似体として、限定するものではないが、ABT-510が挙げられる。
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害薬として、限定するものではないが、マリマスタットが挙げられる。
PKC阻害薬は、タンパク質キナーゼC(PKC)ファミリーの1以上のメンバーを標的にする薬剤(単標的キナーゼ阻害薬として又は多標的キナーゼ阻害薬として)であり、限定するものではないが、エンザスタウリン、ブリオスタチン及びミドスタウリンが挙げられる。
【００１６】
一実施形態では、本発明の細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬は、好ましくは血管新生阻害薬、例えばVEGF又はVEGFRを標的にする薬剤を指す。
本発明の好ましい血管新生阻害薬は、ベバシズマブ(Avastin)、アフリベルセプト(VEGF-Trap)、バンデタニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、モテサニブ、バタラニブ、パゾパニブ、ドビチニブ及びBIBF 1120から選択され得る。
本発明のさらに好ましい血管新生阻害薬はBIBF 1120である。
さらなる実施形態では、本発明の細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬は、好ましくは細胞情報伝達阻害薬、例えばEGFRを標的にする薬剤を指す。
本発明の好ましい細胞情報伝達阻害薬はBIBW-2992である。
一実施形態(実施形態A)では、オーロラキナーゼ阻害薬2の例は、WO 2007/003596、WO 2007/122219、WO 2007/132010、WO 2008/077885、WO 2008/152013、WO 2008/152014及びWO 2010/012747で見つけられ、これらの開示全体を参照によってここに援用する。
オーロラキナーゼ阻害薬2の実施形態Aの特定の下位実施形態は、下表i(化合物1〜36)の化合物(ピリミジン又はインドリノン誘導体)から成る群より選択され、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい。
【００１７】
2013525398.tif 000004
【００１８】
2013525398.tif 000005
【００１９】
2013525398.tif 000006
【００２０】
2013525398.tif 000007
【００２１】
2013525398.tif 000008
【００２２】
2013525398.tif 000009
【００２３】
2013525398.tif 000010
【００２４】
2013525398.tif 000011
【００２５】
2013525398.tif 000012
【００２６】
2013525398.tif 000013
【００２７】
別の実施形態(実施形態B)では、オーロラキナーゼ阻害薬2は、バラセルチブ(Barasertib)(AZD-1152)、AT-9283 1-シクロプロピル-3-[3-(5-モルフォリン-4-イルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]尿素(WO 2006/070195、実施例24参照)、MLN-8237 4-{[9-クロロ-7-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンゾアゼピン-2-イル]アミノ}-2-メトキシ安息香酸(WO 2008/063525、実施例1参照)、及びAS703569/R763 (1R,2R,3S,4S)-N4-(3-アミノカルボニルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)-5-フルオロ-N2-[(3-メチル-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)]フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(WO 2005/118544参照)から成る群より選択され、任意にそのプロドラッグ並びに互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい。
本明細書に記載のオーロラキナーゼ阻害薬、それらの調製及び使用方法は、本明細書で示す文献に開示されている。従って、例えば該化合物の製造、製剤化、又は使用方法に関する詳細についてはそれぞれの文献を参照されたい。
【００２８】
本発明によれば、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物1及び2、又は化合物3及び2)を単一製剤又は2つの別々の製剤で投与することができる。結果として、1つの好ましい実施形態では、本発明は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)、並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)を含む第1医薬組成物と、オーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)を含む第2医薬組成物とを含んでなるキットに関する。
本発明はさらに、腫瘍性及び線維性疾患の治療方法で用いる細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)（ここで、該方法は、さらにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)の使用を含む）に関する。
本発明はさらに、腫瘍性及び線維性疾患の治療方法で用いるオーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)（ここで、該方法は、さらに細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)の使用を含む）に関する。
本発明はさらに、腫瘍性及び線維性疾患の治療用薬物の製造のための細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)の使用（ここで、該治療は、さらにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)の使用を含む）に関する。
本発明はさらに、腫瘍性及び線維性疾患の治療用薬物の製造のためのオーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)の使用（ここで、該治療は、さらに細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)の使用を含む）に関する。
本発明はさらに、腫瘍性又は線維性疾患の治療方法であって、該治療が必要な患者(特にヒト患者)に、治療的に有効な量の細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬（それぞれ本明細書の記載どおり）を投与する工程を含む方法に関する。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明の医薬組合せ、組成物、方法及び使用は、BIBF 1120である血管新生阻害薬と、表iの化合物1〜36から選択されるオーロラキナーゼ阻害薬との組合せに関係する。
別の特定の実施形態では、本発明の医薬組合せ、組成物、方法及び使用は、BIBW-2992である細胞情報伝達阻害薬と、表iの化合物1〜36から選択されるオーロラキナーゼ阻害薬との組合せに関係する。
本発明の文脈の範囲内では、化合物1は、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形で利用される。医薬的に許容できる塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロエタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロラクタート、ヒドロキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロエタンスルホナート、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロマレアート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートから成る群より選択される。特に好ましい実施形態では、化合物1は、下記に示すそのヒドロエタンスルホナート(1a)として利用される。
【００３０】
【化３】
2013525398.tif 000014
【００３１】
本発明の文脈の範囲内では、式1aの特に好ましい塩を任意に式1の化合物のモノエタンスルホン酸塩と呼ぶこともある。本発明は、化合物1の塩の溶媒和物及び水和物の使用を包含する。
特に指定のない限り、本明細書に記載のキナーゼ阻害薬には、1種のキナーゼ及び／又は1種のキナーゼイソ型を特異的に阻害する単標的キナーゼ阻害薬、或いは2種以上のキナーゼ及び／又は2種以上のキナーゼイソ型を特異的に阻害する多標的キナーゼ阻害薬(例えば二標的又は三標的キナーゼ阻害薬又はpan-キナーゼ阻害薬)が含まれる。
診断された疾患によっては、本発明の少なくとも1種の活性成分(例えば血管新生阻害薬 1及び／又はオーロラキナーゼ阻害薬2)を、それぞれの疾患に慣習となっている1種以上の他の活性物質、例えば他の抗癌薬、特に本明細書に記載の当該化学療法薬の中から選択される1種以上の活性物質と併用すると、改良された治療結果を得ることができる。このような併用治療は、物質の自由な組合せとして又は部品キット(kit-of-parts)といった固定組合せの形で与えられる。これに必要な組合せ構成要素の医薬製剤を医薬組成物として商業的に得ることができ、或いは当業者が通常の方法を用いて製剤化することができる。
本発明の主な焦点は血管新生阻害薬とオーロラキナーゼ阻害薬の組合せ(例えば化合物1と化合物2の組合せ)に関する一方で、本発明の活性成分(例えば血管新生阻害薬及び／又はオーロラキナーゼ阻害薬)を1種以上の他の化学療法薬、例えばerbB1受容体(EGFR)及びerbB2(Her2/neu)受容体チロシンキナーゼの阻害薬、特にBIBW-2992と共にうまく投与することもできる。特定の実施形態では、1及び2の組合せを、下記式3の化合物(本明細書ではBIBW-2992と称する)（任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい）と共に投与する。
【００３２】
【化４】
2013525398.tif 000015
【００３３】
式3の化合物は、erbB1受容体(EGFR)及びerbB2(Her2/neu)受容体チロシンキナーゼの強力かつ選択的な二標的阻害薬である。さらに、3は、EGFR及びHER2に共有結合することによって、それが結合した受容体分子を不可逆的に不活化するように設計された。この化合物3、その塩、例えば二マレイン酸塩、それらの調製並びに3又はその塩を含む医薬製剤、3及び3を含む組合せで治療すべき適応症は、WO 02/50043、WO 2005/037824、WO 2007/054550及びWO 2007/054551に開示されている。
本発明の活性成分(血管新生阻害薬及び／又はオーロラキナーゼ阻害薬)と共に投与可能な他の化学療法薬は、下記から選択され得る。
(i)アルキル化又はカルバモイル化薬、例えばナイトロジェンマスタード(ビス-(2-クロロエチル)と群化)、例えばシクロホスファミド(CTX、例えばCytoxan、Cyclostin、Endoxan)、クロラムブシル(CHL、例えばLeukeran)、イホスファミド(例えばHoloxan)又はメルファラン(例えばAlkeran)、スルホン酸アルキル、例えばブスルファン(例えばMyleran)、マンノスルファン又はトレオスルファン、ニトロソ尿素、例えばストレプトゾシン(例えばZanosar)又はクロロエチルニトロソ尿素CENU、例えばカルムスチンBCNU又はロムスチンCCNU、ヒドラジン、例えばプロカルバジン等、トリアゼン／イミダゾテトラジン、例えばデカルバジン又はテモゾロミド(例えばTemodar)等、又はエチレンイミン／アジリジン／メチルメラミン、例えばマイトマイシンC、チオテパ又はアルトレトアミン等；
(ii)白金誘導体、例えばシスプラチン(CisP、例えばPlatinex、Platinol)、オキサリプラチン(例えばEloxatin)、サトラプラチン又はカルボプラチン(例えばCarboplat)等；
【００３４】
(iii)抗代謝薬、例えば葉酸拮抗薬、例えばメトトレキサート(MTX、例えばFarmitrexat)、ラルチトレキセド(例えばTomudex)、エダトレキサート又はペメトレキセド(例えばAlimta)等、プリン拮抗薬、例えば6-メルカプトプリン(6MP、例えばPuri-Nethol)、6-チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン又はフルダラビン(例えばFludara)等、又はピリミジン拮抗薬、例えばシタラビン(Ara-C、例えばAlexan、Cytosar)、フロキスリジン、5-フルオロウラシル(5-FU)単独若しくはロイコボリンと併用、テガフール、5-アザシチジン(例えばVidaza)、カペシタビン(例えばXeloda)、デシタビン(例えばDacogen)又はゲムシタビン(例えばGemzar)等；
(iv)抗腫瘍／細胞毒性抗体、例えばアントラサイクリン、例えばダウノルビシン、その塩酸塩を含めて(リポソーム製剤を含め)、ドキソルビシン、その塩酸塩及びクエン酸塩を含めて(例えばAdriblastin、Adriamycin、リポソーム製剤、例えばDoxil又はCaelyxを含めて)、エピルビシン又はイダルビシン、その塩酸塩を含めて(例えばIdamycin)、アントラセンジオン、例えばミトキサントロン(例えばNovantrone)等、又はストレプトマイシン、例えばブレオマイシン、マイトマイシン又はアクチノマイシンD/ダクチノマイシン等；
(v)トポイソメラーゼ(I及びIIを含めて)阻害薬、例えばカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン(例えばCamptosar)、その塩酸塩を含めて、トポテカン(例えばHycamtin)、ルビテカン又はジフロモテカン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド(例えばEtopophos)又はテニポシド等、アントラサイクリン(上記参照)、ミトキサントロン、ロソキサントロン又はアクチノマイシンD、又はアモナフィド等；
(vi)微小管妨害薬、例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン(その硫酸塩を含め)、ビンクリスチン(その硫酸塩を含め)、ビンデシン又はビノレルビン(その酒石酸塩を含め)、タキサン(タキソイド)、例えばドセタキセル(例えばTaxotere)、パクリタキセル(例えばTaxol)又はその類似体、誘導体若しくは抱合体(例えばラロタキセル)等、又はエポチロン、例えばエポチロンB(パツピロン)、アザエポチロン(イキサベピロン)、ZK-EPO(サゴピロン)又はKOS-1584又はその類似体、誘導体若しくは抱合体等；
(vii) ホルモン療法薬、例えば抗アンドロゲン薬、例えばフルトアミド、ニルトアミド又はビカルトアミド(カソデキス)等、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン又はフルベストラント等、LHRH作動薬、例えばゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン又はトリプトレリン等；GnRH拮抗薬、例えばアバレリキス又はデガレリキス等；アロマターゼ阻害薬、例えばステロイド(例えばエキセメスタン又はホルメスタン)又は非ステロイド(例えばレトロゾール、ファドロゾール又はアナストロゾール)。
【００３５】
本発明の療法の組合せ又は併用治療は、さらに外科術及び／又は放射線療法を伴うか又は含むことができる。
本発明の併用治療は、腫瘍性疾患の治療で特に注目される。
好ましくは疾患は、固形腫瘍、例えば泌尿生殖器癌(前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌など)、婦人科癌(卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌など)、肺癌、消化器癌(非転移性又は転移性結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌)、頭頚部癌(例えば頭頚部扁平上皮癌)、悪性神経膠芽腫、悪性中皮腫、非転移性又は転移性乳癌(例えばホルモン不応性転移性乳癌)、悪性黒色腫又は骨肉腫、軟部組織肉腫、並びに血液学的腫瘍、例えば多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び急性リンパ性白血病から選択される。好ましい実施形態では、疾患は非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌(例えばホルモン不応性転移性乳癌)、頭頚部癌(例えば頭頚部扁平上皮癌)、悪性神経膠芽腫、転移性結腸直腸癌、ホルモン感受性又はホルモン不応性前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、軟部組織肉腫、又は小細胞肺癌である。
また、本発明の組合せで下記癌を治療することができるが、これらに限定するものではない：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫及び神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍及びACTH酸性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫及びクロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍及び脊髄腫瘍；腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍及び十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵腺癌又は膵臓癌；膀胱癌(bladder cancer)又は膀胱癌(bladder carcinoma)；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌(breast cancer)、例えば乳癌(mammary carcinoma)、例えば浸潤性乳管癌、膠質癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺様嚢胞癌、及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫(mucosis fungoide)；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明癌)；卵巣癌(ovarian cancer)又は卵巣癌(ovarian carcinoma)、例えば粘液性癌、子宮内膜癌又は漿液性癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッツキン腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯腫瘍、声門上部、声門及び声門上部喉頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫(chondromyxoidfibroma)、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口底、口腔、歯肉、パレット(pallet)、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝臓細胞癌又は肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌(stomach cancer)又は胃癌(stomach carcinoma)、例えば乳頭状、管状及び粘液状腺癌、印環細胞癌、腺様扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；黒色腫、例えば表面的びまん型、結節性悪性黒子型及び末端黒子型黒色腫；腎臓癌、例えば腎細胞癌又は腎尿細管上皮細胞腫瘍(hypernephroma)又はグラヴィッツ腫瘍；食道癌(oesophageal cancer)又は食道癌(oesophageal carcinoma)；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌(pharyngeal cancer)又は咽頭癌(pharyngeal carcinoma)、例えば鼻咽頭癌、中咽頭及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；腟癌(vaginal cancer)又は腟癌(vaginal carcinoma)；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性黒色種及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄様甲状腺癌、並びに未分化癌も；皮膚の棘細胞癌、有棘細胞癌及び扁平上皮癌；胸腺腫、尿道癌及び外陰部癌。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の組合せは、下記から成る群より選択される特定の線維性疾患の予防又は治療に有用である：慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、及び肺気腫における線維症及び肺組織の再構築；肺線維症及び線維性成分を伴う肺疾患、例えば、限定するものではないが、特発性肺線維症(IPF)、巨細胞性間質性肺炎(GIP)、サルコイドーシス(sarcodosis)、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群(ARDS)、肉芽腫症、珪肺症、薬物誘発性肺線維症(例えばブレオマイシン、ビス-クロロニトロソ尿素、シクロホスファミド、アミオダロン、プロカインアミド、ペニシラミン、金又はニトロフラントイン等の薬物によって誘発)、珪肺症、石綿肺症、全身性強皮症など；喘息における線維症及び再構築；関節リウマチにおける線維症；ウイルス誘発性肝硬変、例えばC型肝炎；放射線誘発性線維症；血管形成術後の再狭窄；腎障害、例えば慢性糸球体腎炎、シクロスポリンを受けている患者の腎線維症及び高血圧に起因する腎線維症；線維性成分を伴う皮膚疾患、例えば限定するものではないが、強皮症、サルコイドーシス(sarcodosis)、全身性エリテマトーデス等；過剰瘢痕。一実施形態では、疾患は特発性肺線維症(IPF)である。
本発明の併用治療に受け入れられる特定の疾患は、肺癌(例えば非小細胞肺癌(NSCLC))である。
【００３７】
本発明の組合せ及び組成物中の活性成分の用量は変化し得るが、活性成分、特に1及び2又は3及び2の量は、適切な剤形が得れるような量でなければならない。従って、選択用量及び選択剤形は、所望の治療効果、投与経路及び治療の持続期間によって決まるであろう。組合せに適した用量範囲は、単一薬剤の最大耐用量から低用量、例えば最大耐用量の10分の1までである。
本発明の薬物療法を実行するためには、好ましくは、5〜1000mg、特に好ましくは10〜500mgの式1の化合物を1日1回又は数回投与する。特に好ましくは、25〜300mg、さらに好ましくは50〜200mgの化合物1を1日1回又は2回、好ましくは1日2回投与する。
静脈注射に用いる化合物2の(特に実施形態Aの)用量は、1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。しかしながら、時には、体重、投与経路、薬物への個体の反応、その製剤の性質並びに薬物を投与する時間又は間隔に応じて、指定量を逸脱する必要がある。従って、場合によっては、上記最小用量未満の使用で十分であるが、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。大量を投与するときは、それを1日全体に広がるいくつかの小用量に分割するのが賢明であろう。
上記用量は化合物1及び2の遊離塩基に基づいている。化合物1及び2をそれらの医薬的に許容できる塩の形で与える場合、当業者は適切な塩の量を容易に計算することができる。
【００３８】
本発明の併用療法では、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば成分1及び2、又は成分3及び2)を別々に(それらを別々に製剤化することを意味する)又は一緒に(それらを一緒に製剤化することを意味する)投与することができる。従って、本発明の組合せの一方の要素の投与は、組合せの他方の要素の投与前、該投与と同時、又はその後であってよい。好ましくは細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば成分1及び2、又は成分3及び2)を異なる製剤で投与する。
ここに前述したように、本発明は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)と、オーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)とを含んでなる医薬組合せ又は組成物に関する。結果として、この特許出願の開示全体を通じて特に指定されない限り、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬とオーロラキナーゼ阻害薬(例えば1と2の組合せ、又は3と2の組合せ)への言及は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば化合物1又は3、それぞれ任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)と、オーロラキナーゼ阻害薬(例えば化合物2、任意にその互変異性体及び医薬的に許容できる塩の形であってよい)との組合せへの言及と解釈するものとする。
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬とオーロラキナーゼ阻害薬の組合せ(例えば1と2の組合せ、又は3と2の組合せ)の要素を経口(頬側又は舌下を含め)、腸内、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射、又はインプラント)、経鼻、腟内、直腸内又は局所(例えば眼内目薬)投与経路で投与してよく、かつ各投与経路に適した通常の無毒の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な用量単位製剤で単独又は一緒に製剤化することができる。
好ましい実施形態では、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬(例えば本発明の組合せの要素1又は3)を経口、腸内、経皮、静脈内、腹腔内又は注射で、好ましくは経口投与する。別の好ましい実施形態では、オーロラキナーゼ阻害薬(例えば組合せの構成要素2)を好ましくは同様に経口投与する。別の好ましい実施形態では、オーロラキナーゼ阻害薬(例えば組合せの構成要素2)を好ましくは静脈内(例えばボーラス注射から長時間注入に至る)、好ましくは注入によって投与する。
1種以上の活性薬を含む注入用の(液体)溶液又は懸濁液の例えば注入ポンプ、バッグ又はリザーバー(必要に応じて移植され又は携帯型であってよい)からの静脈内注入のような連続投与をも企図する。
【００３９】
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば本発明の成分1及び2又は成分3及び2)の投与用の医薬組成物を単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。全ての方法は、活性成分を、1種以上の付属成分で構成される担体と結び付ける工程を含む。一般に、活性成分を液状担体若しくは微粉固形担体又は両方と均一かつ密接に結び付けてから、必要ならば、該生成物を所望の剤形に成形することによって医薬組成物を調製する。医薬組成物には、所望の薬理作用を生じさせるのに十分な量で活性化合物を含める。
別々又は一緒に経口投与するのに適した細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば活性成分1及び2、又は活性成分3及び2)を含む医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含む硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤又はローゼンジ剤等の分離単位の形、或いは散剤又は顆粒剤の形、或いは水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液の形、或いはシロップ剤又はエリキシル剤の形、或いは水中油エマルション又は油中水エマルションの形であってよい。
医薬製剤及び該組成物の製造分野で周知のいずれの方法によっても、経口使用を意図した剤形を調製することができる。
使用する賦形剤は、例えば：(a)不活性な希釈剤；(b)造粒剤及び崩壊剤；(c)結合剤；及び(d)潤沢剤であり得る。
場合によっては、経口使用の製剤は、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば活性成分1及び2、又は活性成分3及び2)が別々又は一緒に、不活性な固体希釈剤と混合されているか又はペレット製剤によって調剤されている、硬ゼラチン又はHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセル剤の形であってよい。それらは、活性成分が水又は油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【００４０】
錠剤、カプセル剤又はペレット剤は未コーティングであってよく、或いはそれらを既知の方法でコーティングして、例えば胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることによって、作用を遅らせるか又は長期間にわたって持続する作用を与えることができる。例えば、通常の錠剤コーティング材料又は時間遅延材料又は徐放材料を利用することができる。錠剤が数層含んでもよい。
本発明の経口投与用の液体剤形としては、本技術分野で一般的に使われている不活性な希釈剤、例えば水を含む医薬的に許容できるエマルション、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。該不活性な希釈剤以外に、組成物は、湿潤剤、乳化剤、増粘剤及び懸濁剤等のアジュバント、並びに甘味料、調味料、香料及び保存料を含むこともできる。
本発明の水性懸濁液は、一般的に、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば活性材料1及び2、又は活性材料3及び2)を、別々又は一緒に、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。該賦形剤は、(a)懸濁剤；(b)分散剤又は湿潤剤（これは(b.1)天然に存在するホスファチド、(b.2)アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、(b.3)エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、(b.4)エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又は(b.5)エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物であり得る）であってよい。
水性懸濁液は、下記：1種以上の保存料；1種以上の着色料；1種以上の調味料；及び1種以上の甘味料を含んでもよい。
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば活性成分1及び2、又は活性成分3及び2)を、別々又は一緒に、植物油に懸濁させることによって、本発明の油性懸濁液を製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤を含有し得る。甘味料及び調味料を添加して美味な経口製剤を与えることができる。これらの組成物に抗酸化剤を添加して調製することができる。
散剤及び顆粒剤は、本発明の水性懸濁液の調製に適した製剤である。これらの製剤には、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば活性成分1及び2、又は活性成分3及び2)が、別々又は一緒に、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存料と混合して存在する。分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存料の適切な例は、本明細書で既に前述したものである。例えば甘味料、調味料及び着色料などの追加の賦形剤が存在してもよい。賦形剤の適切な例は、本明細書で既に前述したものである。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形であってもよい。油相は、植物油若しくは鉱物油又はその混合物であってよい。
適切な乳化剤は、(a)天然に存在するガム、(b)天然に存在するホスファチド、(c)脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル、(d)前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であり得る。エマルションは甘味料及び調味料を含んでもよい。
本発明のシロップ剤及びエリキシル剤を甘味料と共に製剤化することができる。該製剤は、保存料及び調味料及び着色料を含んでもよい。
【００４１】
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば1及び2、又は3及び2)を別々又は一緒に含む本発明の非経口用製剤は、無菌の水性、半水性、非水性、油性又は混合溶媒系の注射又は注入溶液、懸濁液又はエマルションを含む。
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば1及び2、又は3及び2)を別々又は一緒に含む医薬組成物は、無菌の等張水性又は半水性注射又は注入溶液又は懸濁液、或いは例えば等張水性媒体で希釈することによって、使用前に該溶液又は懸濁液を作り出すための濃縮物又は凍結乾燥物の形であってよい。
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば1及び2、又は3及び2)を別々又は一緒に含む医薬組成物は、無菌の注射用又は注入用の水性又は油性懸濁液又は溶液の形であってよい。本明細書で前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の方法により懸濁液を製剤化することができる。適切な無菌の注射用又は注入用の製剤は、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用又は注入用溶液又は懸濁液であってもよい。利用可能な許容できるビヒクル及び溶媒の例は、水、ブドウ糖液、リンゲル液及び等張食塩水である。さらに、一般的に無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒体として利用することができる。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めたいずれのブランドの固定油を利用してもよい。さらに、注射用又は注入用の製剤で脂肪酸を使うことができる。本発明により該製剤に包含される非水性溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、単官能性又は多官能性アルコール、植物油又は注射用若しくは注入用有機エステルが挙げられる。このような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤又はpH調整剤などのアジュバントを含んでもよい。
【００４２】
それらは、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、又は組成物中に滅菌剤を組み入れることによって、又は組成物を照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌される。使用直前に、無菌水、又は何らかの他の無菌の注射用又は注入用媒体中で再構成可能な無菌の固体組成物の形でそれらを製造することもできる。
常套手段で、例えば1種以上の適切な水性及び／又は非水性溶媒(例えば等張剤)と、必要に応じて、保存剤、安定剤、乳化剤、分散剤及び／又はpH調整剤を添加して注射及び注入用溶液を調製し（さらに、希釈剤として溶媒を使用する場合は、例えば、溶媒和剤又は溶解助剤として任意に有機溶媒を使用してもよい）、これを注射バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移す。例えば、1種以上の適切な有機溶媒、例えば単官能性若しくは多官能性アルコール、ポリプロピレングリコール又はポリエチレングリコール等と、pH調整剤との添加を含むプロセスによって、注入用溶液の有機濃縮物を調製することができ、これを任意に凍結乾燥してよい。患者に適用する前に、該有機濃縮物を適切な注入溶液(例えば水性ブドウ糖液5%)で希釈して適用可能な形にする。
細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば本発明の組合せの要素1及び2又は要素3及び2)を直腸投与用の座剤の形で投与してもよい。活性成分を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で溶けて活性成分を放出する適切な無刺激性賦形剤と混合することによって、該組成物を調製することができる。
本発明の頬側、鼻腔又は舌下投与用組成物は、技術上周知の標準的賦形剤で調製可能である。
局所投与のために、細胞情報伝達及び／又は血管新生阻害薬並びにオーロラキナーゼ阻害薬(例えば本発明の組合せの要素1及び2又は要素3及び2)を別々又は一緒に液体又は半液体製剤に製剤化することができる。適切な製剤の例は、リニメント剤、ローション、膏薬；水中油又は油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、ゼリー剤又はペースト剤（練り歯磨きを含め）；溶液又は懸濁液、例えば点滴薬である。
好ましい実施形態では、活性成分1又はその医薬的に許容できる塩を、カプセルシェルとカプセル製剤を例えば硬ゼラチンカプセル剤又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル剤のようなカプセル剤の形に製剤化する。この場合、カプセル製剤は、活性成分1又はその医薬的に許容できる塩の懸濁液、好ましくは担体及び増粘剤を含む粘性懸濁液、さらに好ましくは担体が液体(親油性)担体である粘性懸濁液を含む。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態による範囲に限定されないものとする。本開示から当業者には、本明細書に記載の形態に加えて本発明の種々の変更形態が明白になるであろう。このような変更形態は添付の特許請求の範囲に入るものと意図される。
本明細書で引用した全ての特許出願は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される。
以下の実施例から本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。以下の実施例は、例として本発明の原理を説明するために働き、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４３】
実験パート
A) 1を含む剤形の好ましい実施例：
下表は、1の医薬組成物を示す。
全ての実施例中の活性物質は3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペリジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩である。
【００４４】
実施例1
50mgの活性物質を含む軟ゼラチンカプセル剤
2013525398.tif 000016
*数値は、遊離塩基の表示量に等価なエタンスルホン酸塩(乾燥ベース)の量を表す
【００４５】
実施例1a
75mgの活性物質を含む軟ゼラチンカプセル剤
2013525398.tif 000017
*数値は、遊離塩基の表示量に等価なエタンスルホン酸塩(乾燥ベース)の量を表す
【００４６】
実施例2
100mgの活性物質を含む軟ゼラチンカプセル剤
2013525398.tif 000018
*数値は、遊離塩基の表示量に等価なエタンスルホン酸塩(乾燥ベース)の量を表す
【００４７】
実施例3
125mgの活性物質を含む軟ゼラチンカプセル剤
2013525398.tif 000019
*数値は、遊離塩基の表示量に等価なエタンスルホン酸塩(乾燥ベース)の量を表す
【００４８】
実施例4
150mgの活性物質を含む軟ゼラチンカプセル剤
2013525398.tif 000020
*数値は、遊離塩基の表示量に等価なエタンスルホン酸塩(乾燥ベース)の量を表す
【００４９】
実施例5
200mgの活性物質を含む軟ゼラチンカプセル剤
2013525398.tif 000021
*数値は、遊離塩基の表示量に等価なエタンスルホン酸塩(乾燥ベース)の量を表す
【００５０】
実施例6
下表は、本発明のさらなる医薬組成物を示す。D、E及びFは錠剤であり、Gは、微結晶性セルロース及びマクロゴール6000と一緒に加熱／冷却高せん断ミキサーで活性物質をホットメルト造粒後に圧縮して錠剤が形成される。得られた顆粒を他の賦形剤とさらに混合した後、通常の錠剤プレス機で錠剤が作製される。或いは得られた顆粒を経口顆粒として直接サシェ剤に調剤することができる。
錠剤D及びFは、成分の直接ブレンディング及び引き続き通常の錠剤プレス機で圧縮して作製される。或いは押出し成形でペレットにして硬カプセルに詰めることができる。
錠剤Eは、薬物とラクトース一水和物及び微結晶性セルロースをコポビドンの水溶液で湿式造粒することによって作製される。クロスポビドン、コロイドシリカ及びステアリン酸マグネシウムとのさらなるブレンディング後、通常の錠剤プレス機で錠剤を圧縮成形する。
【００５１】
2013525398.tif 000022
*数値はエタンスルホン酸塩1aの量を表す
製剤Hは、懸濁活性物の液体フルミックス(fillmix)として調製される。均質化後、それを硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに詰める。製剤Iは経口散剤である。
【００５２】
B) オーロラキナーゼ阻害薬のin vitro研究：
オーロラBキナーゼの強力な阻害薬である本発明の表iの化合物X(IC50=9nM)は、種々のヒト癌細胞系の増殖を遮断し(EC50=2〜14nM)、かつ倍数体、老化及びアポトーシスを誘発する。
方法：酵素キナーゼアッセイ並びに種々のヒト癌細胞系に関する増殖アッセイで化合物Xの特性を割り出した。DNA量解析(Cellomics ArrayScan, FACScalibur)によって細胞周期状態を評価した。免疫蛍光法(Cellomics ArrayScan)によってヒストンH3リン酸化を測定した。核断片化を示すDAPI染色細胞の切断されたPARP及び顕微鏡的計数についてのウエスタンブロッティングによってアポトーシスを検出した。SA-β-Gal活性の染色により老化細胞を同定した。
結果：化合物Xは、ヒトオーロラBキナーゼ活性を9nMのIC50値で阻害し、オーロラAキナーゼ及びオーロラCキナーゼをそれぞれ70nM及び17nMのIC50値で阻害した。ヒトカイノームの46種のさらなる代表的キナーゼのパネルでは、1000nMの化合物Xは、7/46のキナーゼを50%より多く阻害した。20を超えるヒト癌細胞系の増殖阻害のEC50値は、2〜14nMの範囲だった。非小細胞肺癌細胞系NCI-H460では、化合物Xによる治療は、ヒストンH3リン酸化の迅速な(<1時間)阻害をもたらした。治療の48時間以内で、倍数体細胞のフラクションが<5%から>80%に増加し、並行して細胞体積が顕著に増加した。切断されたポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの増加と同時の核断片化を含む細胞フラクションの<1%から7%への増加が治療の72時間及び96時間後に観察された。96時間以内で、該集団の<3%から25%への老化細胞の明白な増加が観察された。
【００５３】
C) オーロラキナーゼ阻害薬のin vivo研究結果：
本発明の表iのオーロラBキナーゼ阻害薬である化合物Xは、複数の癌モデルで耐容性良好用量にて強力な抗腫瘍活性を示し；治療された腫瘍は、オーロラB阻害の顕著な特徴を示す。24時間にわたる連続注入は、ボーラス投与と比べて優れた治療係数を与える。
方法：BomTac:NMRI-Foxn1nuマウスにNCI-H460非小細胞肺癌細胞(変異体KRAS、野生型p53)、HCT 116結腸癌細胞(変異体KRAS、野生型p53)又はBxPC-3膵臓腺癌細胞(野生型KRAS、変異体p53)を皮下移植した。腫瘍が約50mm3の体積に達したときに治療を開始した。1週間に1回又は2回単一ボーラス又は1日2回(b.i.d)BI 811283を静脈内注射した。或いは、皮下移植した浸透圧ミニポンプを介して連続的な24時間の注入によって1週間に1回化合物を投与した。複数の用量レベル及び投与計画を評価した。
結果：ヒトの小細胞肺癌、結腸癌及び膵臓癌のモデルでは、1週間の総用量20〜75mg/kgの化合物Xによる複数周期の治療は、腫瘍増殖又は腫瘍退行の用量依存的阻害をもたらした。1週間に1回24時間にわたる20mg/kgの連続的皮下(s.c.)注入は、1週間に75mg/kgまでの用量を送達する全てのボーラス注射計画よりも明らかに優れていた。さらに、HCT 116結腸癌モデルでは大型腫瘍(350mm3)の退行が誘発された。HCT 116腫瘍のバイオマーカー解析は、化合物Xの治療用量が、オーロラBの直接の基質であるヒストンH3のリン酸化を阻害することを明らかにした。組織学的検討は、予想された作用機序により拡大した多核細胞の蓄積を示した。
用量及び計画依存性：
【００５４】
2013525398.tif 000023
【００５５】
化合物Xは、AML癌モデルでも効力がある(THP-1で7%のT/C値及びMV-4;11で5%のT/C値)。
D) 肺癌モデルの前臨床in vivo研究結果：
VEGFR情報伝達カスケードを妨害することによる腫瘍血管新生の阻害と、オーロラキナーゼBを阻害するという抗腫瘍活性とを組み合わせることの抗腫瘍効果を解析するため、以下のin vivo実験を行なう。確立した皮下Calu-6異種移植片(ヒトNSCLC腫瘍細胞系)を保有するヌードマウスをランダム化し、本発明のオーロラBキナーゼ阻害薬化合物X若しくはBIBF 1120を単独又は両薬物の組合せで治療する。治療終了後、コントロール治療マウス(図1の円の線)の腫瘍は、体積で平均約1100mm3である。図1の結果は、大型腫瘍(治療開始時に約350mm3)における化合物XとBIBF 1120の組合せが、それぞれ化合物X(図1の三角形の線)及びBIBF 1120(図1の菱形の線)を用いた単剤治療に比べて改善された抗腫瘍効力をもたらす(図1の四角形の最下線)ことを示している。
化合物XとBIBF 1120の併用治療は、化合物Xだけの治療の45%@d40及びBIBF 1120だけの治療の50%@d40に比べて16%@d40というT/C中央値を有する。
図1：Calu-6 NSCLCモデル、組合せBIBF 1120＋化合物X、計画(図面参照；コントロール群：円の線；BIBF 1120治療群：菱形の線；化合物X(AKI)治療群：三角形の線；組合せBIBF 1120＋化合物X(AKI)治療群：四角形の線)。
【図１】
2013525398.tif 000038
【国際調査報告】
2013525398.tif 000039
2013525398.tif 000040
2013525398.tif 000041
2013525398.tif 000042
2013525398.tif 000043
2013525398.tif 000044
2013525398.tif 000045