(57)【要約】本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）アシルアニリド化合物の投与により動物の枝肉構成に影響を与える、飼料用組成物と方法に関する。本発明によれば、ＳＡＲＭ類（ＳＡＲＭｓ）は、赤肉（脂肪の無い肉）を増加させること、脂肪および／または脂肪の割合を減少させること、および飼料の効率と家畜肉質の調整を改善することによりフィードロット動物における肉生産を改善する。上記動物は、肉牛や豚などのフィードロット動物または仕上げ期の家畜である。【選択図】図２
2013521830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物飼料用組成物であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む組成物。
【化１】
2013521830.tif 000119
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項２】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
式ＩＩＩＡの前記化合物を約０．１０〜５０ｐｐｍの濃度で含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式ＩＩＩＡの前記化合物を０．１０ｐｐｍ、１ｐｐｍ、３ｐｐｍ、または１０ｐｐの濃度で含むことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
βアドレナリンアゴニストをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化２】
2013521830.tif 000120
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【化３】
2013521830.tif 000121
【請求項１０】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【化４】
2013521830.tif 000122
【請求項１１】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化５】
2013521830.tif 000123
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化６】
2013521830.tif 000124
【請求項１３】
動物用医薬組成物であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む組成物。
【化１】
2013521830.tif 000125
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項１４】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
式ＩＩＩＡの前記化合物を約０．１０〜５０ｐｐｍの濃度で含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
式ＩＩＩＡの前記化合物を、０．１０ｐｐｍ、１ｐｐｍ、３ｐｐｍ、または１０ｐｐｍの濃度で含むことを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
βアドレナリンアゴニストをさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【化２】
2013521830.tif 000126
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項２１】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【化３】
2013521830.tif 000127
【請求項２２】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【化４】
2013521830.tif 000128
【請求項２３】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【化５】
2013521830.tif 000129
【請求項２４】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【化６】
2013521830.tif 000130
【請求項２５】
動物の枝肉構成を制御するための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000131
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項２６】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
枝肉構成の制御が、赤身量の増加、脂肪量の減少、および／または体脂肪率の減少を含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
枝肉構成の制御が、動物の発育能力の向上を含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000132
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項４２】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000133
【請求項４３】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000134
【請求項４４】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000135
【請求項４５】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000136
【請求項４６】
動物の赤身量を増加させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000137
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項４７】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000138
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項６１】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000139
【請求項６２】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項６０に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000140
【請求項６３】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000141
【請求項６４】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000142
【請求項６５】
動物の脂肪量の減少させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000143
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項６６】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000144
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項８０】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000145
【請求項８１】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000146
【請求項８２】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000147
【請求項８３】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項６５に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000148
【請求項８４】
動物の体脂肪率を減少させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000149
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項８５】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項９５】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000150
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項９９】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項９８に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000151
【請求項１００】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項９８に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000152
【請求項１０１】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000153
【請求項１０２】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000154
【請求項１０３】
動物の飼料効率を増加させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000155
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項１０４】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１４】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000156
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項１１８】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000157
【請求項１１９】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000158
【請求項１２０】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000159
【請求項１２１】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000160
【請求項１２２】
動物の平均日増体量（ＡＤＧ）を増加させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000161
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項１２３】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２６】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２９】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【請求項１３３】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３５】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３６】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000162
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項１３７】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１３６に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000163
【請求項１３８】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１３６に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000164
【請求項１３９】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000165
【請求項１４０】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１２２に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000166
【請求項１４１】
動物の飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000167
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項１４２】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記フィードロット動物または仕上げ期の家畜が豚であることを特徴とする請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
式ＩＩＩΑで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４６】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記投与が、インプラントを介して前記化合物を投与することを含むことを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４８】
前記インプラントが制御放出インプラントを含むことを特徴とする請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
前記投与が局所投与を含むことを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【請求項１５２】
前記局所投与が、局所噴霧、局所クリーム、局所軟膏、またはそれらの組み合わせの投与を含むことを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記動物がフィードロット動物であることを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記動物が豚であることを特徴とする請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000168
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項１５６】
前記化合物が、式Ｓ−ＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１５５に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000169
【請求項１５７】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１５５に記載の方法。
【化４】
2013521830.tif 000170
【請求項１５８】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【化５】
2013521830.tif 000171
【請求項１５９】
前記化合物が、式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１４１に記載の方法。
【化６】
2013521830.tif 000172
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＡＲＭ化合物の投与により動物の枝肉組成に影響を与える、飼料用組成物および方法に関する。本発明に従えば、ＳＡＲＭは、赤身量を増加させ、脂肪重量および／または体脂肪率を減少させ、飼料効率を改善し、さらに、肉質を調節することにより、フィードロット動物における肉生産を改善する。
【背景技術】
【０００２】
食用豚の生産は、米国において重要な産業であり、毎年、１億匹を超える食肉用豚の生産が行われている。生産者の間には、枝肉あたりの赤肉比率を上昇させる、脂肪の量を減少させる、体脂肪率を減少させる、飼料効率を上げる、一日あたりの平均増体量（ＡＤＧ）を上げる、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる、および、肉質を調節するなどの手段により、生産性と生産力を上昇させる薬剤に対する需要がある。
【０００３】
アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、内因性アンドロゲンと共にその活性を通してオスの性的発達と機能の誘導を媒介する、リガンド応答性転写制御蛋白である。雄性ホルモンは、ステロイドの一種であり、生体内においては、精巣および副腎皮質によって生産される、また実験室において合成することも可能である。アンドロゲン性ステロイドは、多くの生理的プロセスにおいて、重要な役割を担っているが、これには、筋肉や骨重量の発育が含まれる。内因性ステロイドアンドロゲンには、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が含まれる。他のステロイド性アンドロゲンには、シピオン酸エステル、プロピオン酸エステル、フェニルプロピオン酸エステル、シクロペンチルプロピオン酸エステル、イソカルポレート（isocarporate）、エナント酸エステル、デカン酸エステルなどのテストステロンのエステル、および、７−メチル−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）とそのアセテートエステル（Sundaram他、７アルファ−メチル−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ））などの他の合成アンドロゲンが含まれる。
【０００４】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、低減したアンドロゲン活性（すなわち、前立腺におけるより少ない効果）を伴った、内因性アンドロゲンの同化活性を保持している非ステロイド性化合物を含む。ＳＡＲＭ類は、ヒトにおいて、筋肉成長を有利に促進し、筋肉消耗を治療し、抑制し、予防し、または、阻害することができる。
【０００５】
ヒトにおいて筋肉成長を有利に促進するＳＡＲＭの能力は、動物、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜において、脂身の少ない筋肉定着を促進する代替手段として用いることができる。
【０００６】
現在、ペイリーン（Paylean）（商標）（ラクトパミン塩酸塩）が、仕上げ期の豚において、成長速度と無脂肪効率を増加させるための、唯一商業的に入手可能な食糧添加剤である。ラクトパミンは、βアドレナリン作動性受容体を刺激することで、その効果を媒介する。
【０００７】
βアドレナリンアゴニストは、自律神経系において、β受容体を刺激する一群の化合物である。β受容体のこの刺激は、βアゴニストが動物へと与えられた場合に、動物における成長を促進する効果を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
βアゴニストは、脂肪の少ない肉の生産を促進するのに効果的であるが、これらが、ペイリーン（Paylean）（商標）の市場に制限を与えている３つの主な欠点がある。βアゴニストを使用するにあたり最も重要な欠点は、薬を処方された動物においてストレス感受性が増加し、その結果、怪我が増えることである。二番目は、ＥＵは１９９６年以来、食糧生産動物におけるβアゴニストの使用を禁止していることである。最後に、βアゴニストでの処置は、結果として、βアドレナリン作動性受容体の急速な脱感作を引き起こし、そのため、動物がこの処置から利益を得ることのできる時間の量は限られている（一般的に４週間未満）。
【０００９】
したがって、動物における枝肉の特性を改善し、脂肪の少ない肉重量を増加させるために、新規な化合物が使用できる方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ある実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む動物飼料用組成物を提供する。
【００１１】
【化１】
2013521830.tif 000003
【００１２】
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【００１３】
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物を投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法を提供する。
【００１４】
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法を提供する。
【００１５】
ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の脂肪を減少させる方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態では、本発明の方法は、動物の枝肉組成に影響を与えることに関し、動物の赤身量を増加させること、および／または、動物の脂肪量／体脂肪量を減少させることに関し、前記動物は、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から、より完全に理解され認識される。
【００１８】
【図１Ａ】式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマー（Ｓ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｂ】式ＩＩの化合物の（Ｒ）エナンチオマー（Ｒ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｃ】オキシラン中間体を含む式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマー（Ｓ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｄ】オキシラン中間体を含む式ＩＩの化合物の（Ｒ）エナンチオマー（Ｒ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｅ】Ａ−環付加に先だつＢ環付加を含む式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマー（Ｓ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｆ】Ａ−環付加に先だつＢ環付加を含む式ＩＩの化合物の（Ｒ）エナンチオマー（Ｒ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｇ】２−トリブロモメチル−［１、３］ジオキサン―４―オン中間体を使用し、Ａ−環付加に先だつＢ環付加を含む、式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマー（Ｓ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｈ】２−トリブロモメチル−［１、３］ジオキサン―４―オン中間体を使用し、Ａ−環付加に先だつＢ環付加を含む、式ＩＩの化合物の（Ｒ）エナンチオマー（Ｒ−ＩＩ）を調製するための合成スキームである。
【図１Ｉ】オキサゾリジンジオン中間体、および、Ａ−環付加に先だつＢ環付加を含む、式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製するための合成スキームである。
【図１Ｊ】オキシラン中間体、および、Ｂ−環付加に先だつＡ環付加を含む、式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製するための合成スキームである。
【図１Ｋ】式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマー（Ｓ−ＩＩ）を、大規模で調製するための合成スキームである。
【図１Ｌ】Ｆｉｇ１Ｌは、式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマー（Ｓ−ＩＩ）を、大規模で調製するための合成スキームであり、オキシラン中間体を含むものである。
【図２】去勢ラット（ＯＲＸ）中での、式Ｓ−ＩＩの化合物の、同化およびアンドロゲンの薬効薬理。
【図３】化合物パネルに対する、去勢ラットの肛門挙筋重量作用効果。
【図４】化合物パネルに対する、去勢ラットの前立腺重量作用効果。
【図５】仕上げ期の豚の発育成績と枝肉組成における、式Ｓ−ＩＩの化合物の効果。図５Ａは、本試験をとおしての、平均日増体重（ＡＤＧ）の増加を示す。図５Ｂは、飼料量対増体量比における減少を示す。図５Ｃは、無脂肪赤肉の増加を、一日当たりで示す。図５Ｄは、試験２１日から２８日の期間の、ＡＤＧ（平均日増体重）を示す。
【図６】式ＸＸＩＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマーの調製のための合成スキームを示す。
【図７】無傷ラット中での、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の薬理学。星印は、示された群と、媒体で処置された無傷動物の群の臓器重量との間の統計上有意な違い（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図８】去勢され、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物を投与されたラットの臓器重量を、無傷対照群のパーセントとして示す。＊は、無傷対照群に対するＰ値が＜０．０５である。
【図９】式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物と精嚢（黒四角）に対する臓器重量維持用量反応曲線は、WinNolin（登録商標）のシグモイドＥｍａｘモデルを用いて、非線形回帰分析を行うことで得られた。
【図１０】式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の（Ｓ）エナンチオマー調製のための合成スキームを示す。
【図１１】去勢ラット中での、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の、同化およびアンドロゲン活性。
【図１２】式Ｓ−ＸＸＶの化合物の（Ｓ）エナンチオマー調製のための合成スキームを示す。
【図１３】去勢ラット中での、式Ｓ−ＸＸＶの化合物の、同化およびアンドロゲン活性。
【図１４】無傷ラット中の式Ｓ−ＸＸＶの化合物の薬効薬理。
【図１５】去勢され、式Ｓ−ＸＸＶの化合物を投与されたラットの臓器重量を、無傷対照群のパーセントとして示す。＊は、無傷対照群に対するＰ値が＜０．０５である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の詳細な説明において、本発明の徹底した理解を提供するために多数の特定の詳細が示される。しかしながら、本発明は、こうした特定の詳細なく実施可能であることは、当業者によって理解される。他の例では、良く知られた方法、手順、および、構成要素は、本発明を不明瞭にすることがないように、詳細には記載していない。
【００２０】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの構造によって特徴付けられるアシルアニリドを含む、動物飼料用組成物を提供する。ある実施形態では、前記化合物はＳＡＲＭである。ある実施形態では、前記化合物、および／または、飼料用組成物は、動物の枝肉構成（carcass composition）に影響を与え、赤身量を増加させ、動物の脂肪を減少させ、または、体脂肪率を減少させ、飼料効率を増加させ、平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させ、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる際に有用であり、前記動物には、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜が含まれる。他の実施形態では、前記化合物、および／または、飼料用組成物は、動物の筋肉成長を増加させ、肉質を改質し、動物の生産寿命を高める際に有用であり、前記動物には、フィードロット動物、肉牛、または仕上げ期の家畜が含まれる。
【００２１】
ある実施形態では、本発明の化合物は、様々な状態または疾病を治療する、化合物、組成物、および方法を提供するが、前記状態または前記疾病には、特に、経口テストステロン置換治療、男性避妊法、女性における性欲維持、骨粗鬆症、前立腺癌治療、および／または、前立腺癌の画像診断などが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＡＲに対する非ステロイド性リガントであり、男性ホルモン活性、および／または、タンパク同化活性を示す。いくつかの実施形態では、前記化合物は、組織選択的な様態での、部分アゴニスト、または、部分拮抗薬である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、組織選択的な様態での、完全アゴニスト、または、完全拮抗薬であり、いくつかの実施形態では、組織選択的な様態での、アンドロゲン効果、および／または、同化効果を可能にする。これらの薬剤は、本明細書に記載の通り、単独で活性であるか、または、黄体ホルモン作用物質またはエストロゲンまたは他の薬剤との組み合わせにおいて活性である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は複数の化合物を提供するが、これらの化合物は、アンドロゲン補充療法（ＡＲＴ）において有用であり、さらに、ａ）肉体組成の改良において、ｂ）骨塩量（ＢＭＤ）の増加において、ｃ）骨質量増加において、ｄ）骨強度増強において、ｅ）骨機能改良において、ｆ）骨折リスク減少において、ｇ）筋肉強度の増強において、ｈ）筋肉機能の増強において、ｉ）運動耐性の改良において、ｊ）性欲向上において、ｋ）性的能力の改善において、および／または、ｌ）気分の改善において、および／または、ｍ）認識力の改善において有用である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明のＳＡＲＭ化合物の調製の、合成プロセスを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、選択的アンドロゲン受容体調節物質を含む組成物を提供し、または、ＡＲへの結合のための、精子形成の調節のための、骨形成のための、および／または、再吸収のための、筋消耗または筋消耗に伴う疾病の治療のための、前立腺癌治療のための、および／または、アンドロゲン依存性状態に対するホルモン治療を行うための、前記選択的アンドロゲン受容体調節物質の使用を提供する。
【００２４】
ある実施形態では、本発明は、下記の式Ｉで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを提供する。
【００２５】
【化２】
2013521830.tif 000004
【００２６】
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【００２７】
ある実施形態では、本発明は、下記の式Ｓ−ＩＩで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを提供する。
【００２８】
【化３】
2013521830.tif 000005
【００２９】
ある実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩＩで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを提供する。
【００３０】
【化７】
2013521830.tif 000006
【００３１】
式中、Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、またはＮＲであり；
Ｇは、Ｏ、または、Ｓであり；
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、または、ＮＨＣＯＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、または、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であるか、あるいは、ベンゼン環と結合して下記で表される縮合環を形成する。ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり、Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３である；
【００３２】
【化８】
2013521830.tif 000007
【００３３】
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、または、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであるか、あるいは、ベンゼン環と結合して下記の式Ａ、Ｂ、またはＣにより表される縮合環を形成する；
【００３４】
【化９】
2013521830.tif 000008
【００３５】
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【００３６】
ある実施形態では、本発明は、下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む動物飼料用組成物を提供する。
【００３７】
【化１】
2013521830.tif 000009
【００３８】
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【００３９】
ある実施形態では、本発明は、ＸがＯである式ＩＩＩの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＴがＯＨである式ＩＩＩの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣＨ３である式ＩＩＩの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＣＮである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＦである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＮＯ２である式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＣＨ３である式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＨである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＣＦ３である式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＣｌである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨであり、かつ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、またはＲ２のいずれもがＨではない、式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣＮである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣｌである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＦである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＣＮである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＦである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＣｌである式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡの化合物を提供する。他の実施形態では、もし式ＩＩＩまたは式ＩＩＩＡのＲ３がＨであれば、Ｚ、Ｙ、Ｒ２またはＱのいずれもがＨではない。
【００４０】
ある実施形態では、本発明は、下記の式ＩＶで表される化合物を提供する。
【００４１】
【化１０】
2013521830.tif 000010
【００４２】
Ｒ３、ｍ、およびｎは、式ＩＩＩの化学式において記載したものと同じである。
【００４３】
ある実施形態では、本発明は、下記の式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物を提供する。
【００４４】
【化４】
2013521830.tif 000011
【００４５】
ある実施形態では、本発明は、下記の式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物を提供する。
【００４６】
【化５】
2013521830.tif 000012
【００４７】
ある実施形態では、本発明は、下記の式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物を提供する。
【００４８】
【化６】
2013521830.tif 000013
【００４９】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の類似体を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の誘導体を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物のプロドラッグを提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の代謝物質を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の医薬製品を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の水和物を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の窒素酸化物を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の多形体を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の結晶を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の不純物を提供する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ＸＸＶの化合物の、類似体、誘導体、代謝物質、異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、多形体、結晶、不純物、水和物、窒素酸化物の任意の組み合わせを提供する。
【００５０】
本発明で企図されているように、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の使用に関し、および／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、水和物、窒素酸化物、多形体、結晶、不純物、または、その組み合わせの使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の類似体の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の誘導体の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の異性体の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の代謝物質の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の医薬製品の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の窒素酸化物の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の多形体の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の結晶の使用に関する。ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の不純物の使用に関する。
【００５１】
本発明で定義されるように、用語「異性体」は、光学異性体と類似体、構造異性体と類似体、配座異性体と類似体などを含むが、これに限定されるものではない。ある実施形態では、用語「異性体」は、ＳＡＲＭ化合物の光学異性体を包含することを意味する。本発明のＳＡＲＭは、少なくとも１つのキラル中心を含むことは、当業者によって認識される。したがって、本発明の方法において使用されるＳＡＲＭ類は、光学活性体で、または、ラセミ体で存在することが可能であり、また単離されることが可能である。いくつかの化合物は、多形性を示すことができる。本発明は、任意のラセミ体、光学活性体、多形体、または、立体異性体、または、その混合物を包含しており、前記形状は、本発明に記載されているアンドロゲン関連状態の治療において有用な性質を保持することが理解されるべきである。ある実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｒ）と（Ｓ）異性体の混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｒ）と（Ｓ）異性体を当量含むラセミ混合物である。当技術分野においては、光学活性体を調製する方法については、よく知られている（例えば、再結晶技術によるラセミ体の光学分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、不斉合性によって、または、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離による）。
【００５２】
ある実施形態では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の種々の光学活性の使用を包含する。本発明の、方法で用いられるＳＡＲＭ類が、少なくとも１つのキラル中心を含むことは、当業者によって理解される。したがって、本発明の方法において用いられるＳＡＲＭ類は、光学活性体またはラセミ体として存在可能であり、単離できる。いくつかの化合物は、また、多形性を示す。本発明は、任意のラセミ体、光学活性体、多形体、または、立体異性体、または、その混合物を包含しており、前記形状は、本発明に記載されているアンドロゲン関連状態の治療において有用な性質を保持することが理解されるべきである。ある実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｒ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｒ）と（Ｓ）異性体の混合物である。他の実施形態では、ＳＡＲＭ類は、純粋な（Ｒ）と（Ｓ）異性体を当量含むラセミ混合物である。当技術分野においては、光学活性体を調製する方法については、よく知られている（例えば、再結晶技術によるラセミ体の光学分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、不斉合性によって、または、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離による）。
【００５３】
本発明は、本発明の化合物の「薬学的に許容可能な塩」を含み、前記薬学的に許容可能な塩は、酸または塩基を用いて、本発明の化合物と反応させることによって生成することができる。
【００５４】
式Ｉ−ＸＸＶのアミンの好適な薬学的に許容可能な塩は、無機酸から、または、有機酸から調製可能である。ある実施形態では、アミンの無機塩の例は、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（isothionates）、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸類（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、および、チオシアン酸塩である。
【００５５】
ある実施形態では、アミンの有機酸塩の例は、脂肪族有機酸、脂環式有機酸、芳香族有機酸、芳香脂肪族（araliphatic）有機酸、複素環式有機酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得、それらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルジェネート（algenate）、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、カーボキシレート（carboxilate）、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシラート（camsylate）、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、ジヒドロクロリド、デカン酸塩、エナンシュエート（enanthuates）、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate）、エシレート（esylates）、フマル酸塩（fumarates）、ぎ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート（glucorate）、グルコヘプタノエート（glucoheptanoates）、グリセロリン酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸（hydroxycarboxlic acids）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinates）、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヒドロフルオレート（hydrofluorate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β―オキシナフトエ酸塩）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylates）、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、１カリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、モノカルボン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン（N-methylglucamines）、シュウ酸塩、オクタノン酸塩、オレイン酸塩、パモエート（pamoates）、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニルベンゾエート（phenylbenzoate）、ピバレート（pivalate）、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、ピルビン酸塩、クインネート（quinates）、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸、塩基性酢酸塩、タータレート（tartarates）、テオフィリンアセテート（theophyllineacetates）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩である。
【００５６】
ある実施形態では、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム塩、および、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、および、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、バリウム塩、などのアルカリ金属塩、および、コリン、四級アンモニウム塩のグループから選択可能である。
【００５７】
他の実施形態では、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニン、および、以下の有機アミンのグループから選択可能である。すなわち、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネサミン（benethamines）（ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リシン、メチルアミン、メグルミン（meglamine）、Ｎ―メチル―Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン（picolies）、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、尿素である。
【００５８】
ある実施形態では、塩は、通常の手段で形成することが可能である。例えば、生成物のの遊離塩基型、または、遊離酸型を、一当量以上の適当な酸または塩基と、溶媒中で、または、前記塩が不溶の媒体中で、または、水などの溶媒中で反応させて、前記溶媒または媒体を、真空中で留去するか、または、凍結乾燥することによるが、または、現在の塩を別のイオンまたは適切なイオン交換樹脂でイオン交換することによっても良い。
【００５９】
ある実施形態では、本発明で記載されている化合物のアミノ置換基の窒素酸化物もまた含む。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族および芳香族のカルボン酸によって生成することができ、例えば、酢酸エステルや安息香酸エステルがある。
【００６０】
本発明は、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を提供する。ある実施形態では、「誘導体」は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体などを含むが、これらに限定されることは無い。他の実施形態では、本発明はさらに、ＳＡＲＭ化合物の水和物を含む。
【００６１】
ある実施形態では、「水和物」は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含むが、これらに限定されることは無い。
【００６２】
本発明は、他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の代謝物質を提供する。ある実施形態では、「代謝物質」とは、代謝または代謝プロセスにより別の物質より生産される任意の物質を意味する。
【００６３】
本発明は、他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の医薬製品を提供する。「医薬製品」という用語は、他の実施形態では、医薬使用に適した組成物（医薬組成物）を意味しており、例えば、本発明中に記載されているとおりである。
【００６４】
ある実施形態では、「アルキル」基は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。ある実施形態では、アルキル基は、１ないし１２の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１ないし７の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１ないし６の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１ないし４の炭素を有する。アルキル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオ、および、チオアルキルからなるグループから選ばれる、１つ以上の置換基により置換されることが可能である。ある実施形態では、アルキル基は、ＣＨ３である。
【００６５】
「アルケニル」基は、他の実施形態では、１つ以上の二重結合を有する直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基を含む不飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合、などを有することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、などがある。ある実施形態では、アルキレン基は、１ないし１２の炭素を有する。ある実施形態では、アルキレン基は、１ないし７の炭素を有する。ある実施形態では、アルキレン基は、１ないし６の炭素を有する。ある実施形態では、アルキレン基は、１ないし４の炭素を有する。アルケニル基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、チオ、および、チオアルキルからなるグループから選ばれる、１つ以上の置換基により置換されることが可能である。
【００６６】
「ハロアルキル」基とは、１つ以上のハロゲン原子により置換された、上記で定義されたアルキル基を意味しており、前記ハロゲン原子による置換は、ある実施形態ではＦによる置換であり、他の実施形態ではＣｌによる置換であり、ある実施形態ではＢｒによる置換であり、ある実施形態ではＩによる置換である。
【００６７】
「アリール」基は、少なくとも１つの、炭素環式芳香族基、または、複素環式芳香族基を有する芳香族基を意味しており、前記芳香族基は、非置換であるか、または、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、または、チオ、または、チオアルキルからなるグループから選ばれる、１つ以上の置換基により置換されることが可能である。アリール環の限定されない例としては、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾイル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾイル、イミダゾイル、イソキサゾイルなどがある。ある実施形態では、アリール基は、４ないし８員環である。他の実施形態では、アリール基は、４ないし１２員環（複数）である。他の実施形態では、アリール基は、６員環である。他の実施形態では、アリール基は、５員環である。他の実施形態では、アリール基は、５員環である。他の実施形態では、アリール基は、２ないし４の縮合した環系である。
【００６８】
「ヒドロキシ」基は、ＯＨ基を意味する。ＴがＯＲのとき、ＲはＯＨでないことは、当業者によって理解される。
【００６９】
ある実施形態において、用語「ハロゲン」とは、ある実施形態ではＦを表し、他の実施形態ではＣｌを表し、他の実施形態ではＢｒを表し、他の実施形態ではＩを表している。
【００７０】
「アリールアルキル」基は、他の実施形態では、アリールに結合したアルキルを表し、前記アルキルと前記アリールは、上記で定義されたとおりである。アリールアルキル基の一例は、ベンジル基である。
【００７１】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩで表される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００７２】
【化７】
2013521830.tif 000014
【００７３】
式中、Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、またはＮＲであり；
Ｇは、Ｏ、または、Ｓであり；
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、または、ＮＨＣＯＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、または、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であるか、あるいは、ベンゼン環と結合して下記で表される縮合環を形成する。ただし、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり、Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３である；
【００７４】
【化８】
2013521830.tif 000015
【００７５】
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、または、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであるか、あるいは、ベンゼン環と結合して下記の式Ａ、Ｂ、またはＣにより表される縮合環を形成する；
【００７６】
【化９】
2013521830.tif 000016
【００７７】
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【００７８】
このプロセスは、式１０の化合物を式１１の化合物と結合させるステップを含む。
【００７９】
【化１１】
2013521830.tif 000017
【００８０】
式中、Ｚ、Ｙ、Ｇ、Ｒ１、Ｔ、Ｒ３、およびｍは、上記に定義したとおりであり、Ｌは脱離基である。
【００８１】
【化１２】
2013521830.tif 000018
【００８２】
式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ２、およびｎは、上記に定義したとおりである。
【００８３】
ある実施形態では、前記結合ステップは、塩基の存在下で行われる。他の実施形態では、脱離基Ｌは、Ｂｒである。
【００８４】
他の実施形態では、式１０の化合物は、下記のステップ（ａ）および（ｂ）により調製される。
【００８５】
（ａ）式１２の環状化合物を開環することによって、式１３の化合物を調製する。
【００８６】
【化１３】
2013521830.tif 000019
【００８７】
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｇ、およびＴは、上記に定義したとおりであり、Ｔ１は、ＯまたはＮＨである。
【００８８】
（ｂ）式１４のアミンを式１３の化合物と結合試薬の存在下で反応させ、式１０の化合物を生成する。
【００８９】
【化１４】
2013521830.tif 000020
【００９０】
式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ３、およびｍは、上記に定義したとおりである。
【００９１】
【化１１】
2013521830.tif 000021
【００９２】
Ｔ１が、ＯまたはＮＨであるとき、化合物１３におけるＴは、ＯまたはＮＨ２であることは、当業者によって理解される。したがって、化合物１３におけるＴがＯＲである場合、前記反応は、例えばアルキルハライドＲ−Ｘとの反応により、ＯＨをＯＲへと変換するさらなるステップを含む。化合物１３におけるＴがＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３である場合、前記反応は、例えば、対応するアシルクロライド、ＣｌＣＯＲまたはＣｌＣＯＣＨ３との反応により、ＮＨ２をＮＨＣＯＲまたはＮＨＣＯＣＨ３へと変換するさらなるステップを含む。
【００９３】
ある実施形態では、ステップ（ａ）は、ＨＢｒの存在下で行われる。
【００９４】
ある実施形態では、ステップ（ａ）の化合物１３は、ステップ（ｂ）の前に、結合試薬と反応させられる。
【００９５】
ある実施形態では、結合ステップは、塩基の存在下で行われる。他の実施形態では、脱離基ＬはＢｒである。
【００９６】
他の実施形態では、前記プロセスは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を、その類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、多形体、結晶、不純物、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせへ変換するステップをさらに含む。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製するための大規模プロセスを提供し、前記プロセスは上記本発明中に記載されたものと同様のステップを含み、式１２の化合物は、４Ｎ  ＮａＯＨの存在下で、以下に示すスキームに従って調製される。
【００９８】
【化１５】
2013521830.tif 000022
【００９９】
図１Ｋと１Ｌは、式Ｓ−ＩＩの化合物の大規模合成の調製のための、大規模プロセスの一実施形態を提供する。
【０１００】
ある実施形態では、本発明は、ＸがＯである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＴがＯＨである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣＨ３である、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＣＮ、および／または、Ｃｌ、および／または、Ｆである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＺがＣＮである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＹがＣＦ３、および／または、ＣＨ３、および／または、および／または、Ｃｌである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨ、および／または、ＣＮ、および／または、および／または、Ｃｌ、および／または、Ｆである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＣＮである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＦである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＱがＣｌである、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は、図１および実施例１において描写されているように、式ＩＩの構造により表される選択的アンドロゲンモジュレーター化合物の調製のためのプロセスを提供する。
【０１０２】
【化１６】
2013521830.tif 000023
【０１０３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｓ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｓ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１０４】
【化３】
2013521830.tif 000024
【０１０５】
このプロセスは、下記のステップ（ａ）および（ｂ）を含む。
【０１０６】
（ａ）式１７のアミンを、式Ｒ−１８のカルボン酸と結合試薬の存在下で反応させて、Ｒ−１９の化合物のアミドを生成する。
【０１０７】
【化１７】
2013521830.tif 000025
【０１０８】
【化１８】
2013521830.tif 000026
【０１０９】
【化１９】
2013521830.tif 000027
【０１１０】
（ｂ）式Ｒ−１９のアミドを式２０の化合物と反応させ、式Ｓ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１１１】
【化２０】
2013521830.tif 000028
【０１１２】
ある実施形態では、ステップ（ａ）の化合物Ｒ−１８は、式１７の化合物の付加前に、結合試薬と反応させられる。
【０１１３】
図１Ａと実施例１は、式Ｓ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０１１４】
他の実施形態では、以上に概説したプロセスのステップ（ｂ）の条件は、溶媒として２−プロパノール、ＴＨＦ、または、メチルエチルケトンを用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、または、この反応に適切な他の塩基を含むことができ、随意で遷移触媒（transition catalyst）、ＢＴＢＡＣ（ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド）、または、他の適切な試薬と共に行ってもよい。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明は、式Ｒ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｒ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１１６】
【化２１】
2013521830.tif 000029
【０１１７】
このプロセスは、下記のステップ（ａ）および（ｂ）を含む。
【０１１８】
（ａ）式１７のアミンを、式Ｓ−１８のカルボン酸と結合試薬の存在下で反応させて、式Ｓ−１９のアミドを生成する。
【０１１９】
【化１７】
2013521830.tif 000030
【０１２０】
【化４５】
2013521830.tif 000031
【０１２１】
【化４６】
2013521830.tif 000032
【０１２２】
（ｂ）式Ｓ−１９のアミドを、式２０の化合物と反応させ、式Ｒ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１２３】
【化２０】
2013521830.tif 000033
【０１２４】
ある実施形態では、ステップ（ａ）の化合物Ｓ−１８は、式１７の化合物の付加前に、結合試薬と反応させられる。
【０１２５】
図１Ｂは、式Ｒ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０１２６】
他の実施形態では、以上に概説したプロセスのステップ（ｂ）の条件は、溶媒として２−プロパノール、ＴＨＦ、または、メチルエチルケトンを用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、または、この反応に適切な他の塩基を含むことができる、随意で遷移触媒（transition catalyst）、ＢＴＢＡＣ（ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド）、または、他の適切な試薬と共に行ってもよい。
【０１２７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｓ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｓ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１２８】
【化０３】
2013521830.tif 000034
【０１２９】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０１３０】
（ａ）式１７のアミンを、式Ｒ−１８のカルボン酸と結合試薬の存在下で反応させて、Ｒ−１９のアミドを生成する。
【０１３１】
【化１７】
2013521830.tif 000035
【０１３２】
【化１８】
2013521830.tif 000036
【０１３３】
【化１９】
2013521830.tif 000037
【０１３４】
（ｂ）式Ｒ−１９のアミドを塩基と反応させてオキシランＳ−２１を生成する。
【０１３５】
【化２２】
2013521830.tif 000038
【０１３６】
（ｃ）式Ｓ−２１のオキシランを式２０の化合物と反応させて、式Ｓ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１３７】
【化２０】
2013521830.tif 000039
【０１３８】
ある実施形態では、ステップ（ａ）の化合物Ｒ−１８は、式１７の化合物の付加前に、結合試薬と反応させられる。
【０１３９】
図１Ｃは、式Ｓ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｒ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｒ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１４１】
【化２１】
2013521830.tif 000040
【０１４２】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０１４３】
（ａ）式１７のアミンを式Ｓ−１８のカルボン酸と結合試薬の存在下で反応させて、Ｓ−１９の化合物のアミドを生成する。
【０１４４】
【化１７】
2013521830.tif 000041
【０１４５】
【化３０】
2013521830.tif 000042
【０１４６】
【化４６】
2013521830.tif 000043
【０１４７】
（ｂ）式Ｓ−１９のアミドを塩基と反応させて、オキシランＲ−２１を生成する。
【０１４８】
【化４７】
2013521830.tif 000044
【０１４９】
（ｃ）式Ｒ−２１のオキシランを式２０の化合物と反応させて、式Ｒ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１５０】
【化２０】
2013521830.tif 000045
【０１５１】
ある実施形態では、ステップ（ａ）の化合物Ｓ−１８は、式１７の化合物の付加前に、結合試薬と反応させられる。
【０１５２】
図１Ｄは、式Ｒ−ＩＩの化合物の調製を示す。
【０１５３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｓ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｓ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１５４】
【化３】
2013521830.tif 000046
【０１５５】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０１５６】
（ａ）式Ｓ−２２の環を、式２０の化合物と反応させて、式Ｒ−２３の化合物を生成する。
【０１５７】
【化２３】
2013521830.tif 000047
【０１５８】
【化２０】
2013521830.tif 000048
【０１５９】
【化２４】
2013521830.tif 000049
【０１６０】
（ｂ）式Ｒ−２３の化合物を開環して、式Ｓ−２４の化合物を生成する。
【０１６１】
【化２５】
2013521830.tif 000050
【０１６２】
（ｃ）式Ｓ−２４のカルボン酸を、式１７のアミンと結合させて、式Ｓ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１６３】
【化１７】
2013521830.tif 000051
【０１６４】
図１Ｅは、式Ｓ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０１６５】
他の実施形態では、本発明は、式Ｒ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｒ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１６６】
【化２１】
2013521830.tif 000052
【０１６７】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０１６８】
（ａ）式Ｒ−２２の環を、式２０の化合物と反応させて、式Ｓ−２３の化合物を生成する。
【０１６９】
【化４８】
2013521830.tif 000053
【０１７０】
【化２０】
2013521830.tif 000054
【０１７１】
【化２６】
2013521830.tif 000055
【０１７２】
（ｂ）式Ｓ−２３の化合物を開環して、式Ｒ−２４の化合物を生成する。
【０１７３】
【化２７】
2013521830.tif 000056
【０１７４】
（ｃ）式Ｒ−２４のカルボン酸を、式１７のアミンと結合させて、式Ｒ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１７５】
【化１７】
2013521830.tif 000057
【０１７６】
図１Ｆは、式Ｒ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０１７７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｓ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｓ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１７８】
【化３】
2013521830.tif 000058
【０１７９】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０１８０】
（ａ）式Ｒ−１８のカルボン酸と、トリブロモアセトアルデヒドと反応させて、式Ｒ−２５の化合物を生成する。
【０１８１】
【化１８】
2013521830.tif 000059
【０１８２】
【化２８】
2013521830.tif 000060
【０１８３】
（ｂ）ジオキソラン（dioxalane）誘導体Ｒ−２５を、式２０の化合物と反応させて、式Ｒ−２６の化合物を生成する。
【０１８４】
【化２０】
2013521830.tif 000061
【０１８５】
【化２９】
2013521830.tif 000062
【０１８６】
（ｃ）式Ｒ−２６の化合物を開環して、式Ｓ−２４の化合物を生成する。
【０１８７】
【化２５】
2013521830.tif 000063
【０１８８】
（ｄ）式Ｓ−２４のカルボン酸を、式１７のアミンと結合させて、式Ｓ−ＩＩの化合物を生成する。
【０１８９】
【化１７】
2013521830.tif 000064
【０１９０】
図１Ｇは、式Ｓ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０１９１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｒ−ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物の（Ｒ）エナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
【０１９２】
【化２１】
2013521830.tif 000065
【０１９３】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０１９４】
（ａ）式Ｓ−１８のカルボン酸を、トリブロモアセトアルデヒドと反応させて、式Ｓ−２５の化合物を生成する。
【０１９５】
【化３０】
2013521830.tif 000066
【０１９６】
【化４９】
2013521830.tif 000067
【０１９７】
（ｂ）ジオキソラン（dioxalane）誘導体Ｓ−２５を、式２０の化合物とを反応させて、式Ｓ−２６の化合物を生成する。
【０１９８】
【化２０】
2013521830.tif 000068
【０１９９】
【化５０】
2013521830.tif 000069
【０２００】
（ｃ）式Ｓ−２６の化合物を開環して、式Ｒ−２４の化合物を生成する。
【０２０１】
【化２７】
2013521830.tif 000070
【０２０２】
（ｄ）式Ｒ−２４のカルボン酸を、式１７のアミンと結合させて、式Ｒ−ＩＩの化合物を生成する。
【０２０３】
【化１７】
2013521830.tif 000071
【０２０４】
図１Ｈは、式Ｒ−ＩＩの化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０２０５】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のラセミ混合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０２０６】
【化３１】
2013521830.tif 000072
【０２０７】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０２０８】
（ａ）式２４の化合物を、式２７の化合物とを反応させて、式２８ａまたは２８ｂの化合物を生成する。
【０２０９】
【化３２】
2013521830.tif 000073
【０２１０】
【化３３】
2013521830.tif 000074
【０２１１】
式中、Ｐは、式２８ａまたは２８ｂの化合物を生成するために、イソシアネート（ＮＣＯ）またはイソチアシアネート（ＮＣＳ）から選択される。
【０２１２】
【化３４】
2013521830.tif 000075
【０２１３】
（ｂ）塩基の存在下で、式２８ａのオキサゾリジンジオン、または式２８ｂの２−チオオキサゾリド−４−オンを開環して、式ＩＩの化合物を生成する。
【０２１４】
図１Ｉは、式ＩＩのラセミ化合物を調製するためのプロセスの一実施形態を示す。
【０２１５】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩで表されるＳＡＲＭ化合物のラセミ混合物の調製のためのプロセスを提供する
【０２１６】
【化３１】
2013521830.tif 000076
【０２１７】
このプロセスは、下記のステップを含む。
【０２１８】
（ａ）メタクリル酸を塩素化する、
【０２１９】
【化３５】
2013521830.tif 000077
【０２２０】
（ｂ）式１７の３−シアノ−４−トリフルオロメチルアニリンを、メタクリロイルクロリドと結合させて、式２９のアミドを生成する。
【０２２１】
【化１７】
2013521830.tif 000078
【０２２２】
【化３６】
2013521830.tif 000079
【０２２３】
（ｃ）式２９のアミドを酸化して、式２１のオキシランを生成する。
【０２２４】
【化３７】
2013521830.tif 000080
【０２２５】
（ｄ）式２１のオキシランを、式２０の化合物を反応させて、式ＩＩのＳＡＲＭ化合物を生成する。
【０２２６】
【化２０】
2013521830.tif 000081
【０２２７】
他の実施形態では、ステップ（ｃ）の式２９のアミドの前記酸化は、オゾンを含む。他の実施形態では、前記酸化試薬は過酸であり、例えば、過酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＯＨ）である。他の実施形態では、前記酸化試薬は、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）である。他の実施形態では、前記酸化試薬は、マグネシウムモノペルオキシフタル酸（ＭＭＰＰ）である。他の実施形態では、前記酸化試薬は、過酸化水素であり触媒量の（１．０〜０．１ｍｏｌ％）マンガン（２＋）塩と共に用いる。
【０２２８】
図１Ｊは、式ＩＩのラセミ化合物の調製のためのプロセスの実施形態を表している。
【０２２９】
ある実施形態では、本発明は、本発明のＳＡＥＭ類化合物の純粋なエナンチオマーを調製するプロセスを提供しており、ａ）本発明のラセミＳＡＲＭ化合物を調製することと、ｂ）そのラセミ混合物から本発明の純粋なＳＡＲＭ化合物を分離することのステップを含む。
【０２３０】
ある実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分離を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から行う方法は、結晶化技術を含む。他の実施形態では、結晶化技術は、エナンチオマーのディファレンシャルクリスタリゼーション（differential crystallization）を含む。他の実施形態では、結晶化技術は、ジアステレオマー塩（酒石酸塩、または、キニーネ塩）の、差別結晶化（differential crystallization）を含む。他の実施形態では、結晶化技術は、キラル補助（chiral auxillary）誘導体（メントールエステルなど）を含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、ラセミ混合物と他のキラル基と反応させること、ジアステレオマー混合物を形成した後にジアステレオマーの分離を行うこと、付加したキラル基を除去して純粋なエナンチオマーを得ることを含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、不斉合成を含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、生物学的な分割を含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、酵素的な分割を含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ的な分割を含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、親和クロマトグラフィーを含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、キャピラリー電気泳動を含む。他の実施形態では、光学活性な（Ｒ）異性体、または、（Ｓ）エナンチオマーの分割を、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物より行う方法は、光学活性な酸、例えば、（−）−カンファン酸を用いて、前記キラル炭素の水酸基のエステルを形成することと、得られたジアステレオマーエステルを、分別結晶により、または、望ましくは、フラッシュクロマトグラフィーにより、分別することと、その後に加水分解してエステルとアルコールへと分けることを含む。
【０２３１】
他の実施形態では、本発明のプロセスにより得られた、または、本発明のラセミ混合物を光学分割することにより得られた、エナンチオマーの純度と選択性は、ＨＰＬＣ分析により決定できる。
【０２３２】
他の実施形態では、前記プロセスは、ＳＡＲＭ化合物を、その類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせのものに変換することを、さらに含む。
【０２３３】
本発明のこの態様に従えば、ある実施形態では、例えば式１９の化合物のようなアミド誘導体と、例えば２０のようなフェノール誘導体との反応に使用される試薬は、塩基の存在下で行われる。−ＸＨ部分（例えば、ＸがＯのときのフェノール部分）の水素を脱プロトンして、結合できるようにする、任意の適切な塩基を用いることができる。塩基の非制限的例は、アルカリ炭酸塩のような炭酸塩であり、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２Ｃ０３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、および、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）；アルカリ金属炭酸水素塩のような炭酸水素塩であり、例えば、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、および、水素化リチウム（ＬｉＨ）のような、水素化アルカリ金属などがある。
【０２３４】
脱離基Ｌは、この態様により、一実施形態では、当業者に知られているような、化学反応に対して慣例上考えられる任意の脱離基を含むことができる。適切な脱離基は、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；式中Ｒがアルキル基のアルキルスルホン酸エステル（−ＯＳＯ２Ｒ）、例えば、メタンスルホン酸エステル（メシレート）、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、２，２，２−トリトリフルオロメタンスルホン酸エステル、パーフルオロブタンスルホン酸エステル；式中Ａｒがアリール基であるアリールスルホン酸エステル（−ＯＳＯ２Ａｒ）、例えば、非置換、または、メチル、塩素、臭素、ニトロなどで置換されていてもよいｐ−トルエンスルホン酸エステル（トシレート）；ＮＯ３、ＮＯ２、または、硫酸エステル、亜硫酸塩リン酸エステル、亜りん酸エステル、カルボン酸エステル、イミノエステル、Ｎ２、または、カルバミド酸エステルである。
【０２３５】
本発明のこの態様により、一実施形態では、前記反応は、適切な不活性な溶媒または希釈剤中、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、２−プロパノール、ピリジンのような芳香族アミン；脂肪族炭化水素、および、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの中で行われる。ある実施形態では、前記反応は、以上に記載された適切な溶媒または希釈剤中で、トリメチルアミンのような塩基の存在下で適切に、さらに、以上に記載されたような範囲の温度で、実施することができる。ある実施形態では、当業者に知られているように、反応は適切な温度において実施でき、例えば、−２０℃から１２０℃の範囲において、あるいは、例えば、周囲温度で、または、周囲温度近くで、実施可能である。
【０２３６】
以上で定義された結合試薬は、式２４または式１８の、カルボン酸／チオカルボン酸を、反応活性のある、その誘導体に変換することができる試薬であり、これにより、それぞれのアミンとの結合ができるようにし、アミド結合／チオアミド結合を形成することができる。カルボン酸／チオカルボン酸の適切な反応誘導体は、例えば、アシルハライド／チオアシルハライドであり、例えば、酸／チオ酸と、例えばチオニルクロライドのような無機酸クロライドとの反応により形成されるチオアシルクロライドであり；混合された酸無水物であり、例えば、前記酸とイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートとの反応により形成される酸無水物であり；活性エステル／活性チオエステルであり、例えば、前記酸とペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの反応により形成されるエステルであり、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートのようなエステルであり、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、または、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールであり；アシルアジド／チオアシルアジドであり、たとえば、前記酸／チオ酸とジフェニルフォスフォリルアジドのようなアジドとの反応により形成されるアジドであり；アシルシアニド／チオアシルシアニドであり、例えば、酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドとの反応により形成されるシアニドであり；または、前記酸／チオ酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの反応の生成物などである。
【０２３７】
対応する式のＳＡＲＭを生産するために適切であるように、また、当業者によって認識されるように、前記プロセスは、本発明に記載されている任意の実施形態を含むことができることが理解されるべきである。
【０２３８】
ある実施形態では、本発明のＳＡＲＭを調製するためのプロセスは、より酸性でない条件の存在下での開環を含んでおり、このプロセスは他の実施形態では、ＳＡＲＭ化合物の混合物を得る可能性を減少させて、高収率かつ高純度の目的のＳＡＲＭを提供する。ある実施形態では、本発明に記載されているような式１３のカルボン酸を得るために、開環プロセスはＨＢｒの存在下で実施され、ある実施形態では、ＨＢｒは、３０％までの濃度であり、または他の実施形態では、４０％までの濃度であり、または他の実施形態では、２５％までの濃度の濃度であり、または他の実施形態では、２３％までの濃度であり、または他の実施形態では、２０〜２５％までの濃度である。ある実施形態では、本発明のＳＡＲＭ類は、大規模合成を経て生産が可能であり、高純度の生産物を高収率で与える。
【０２３９】
ある実施形態では、前記反応は、上で述べたような適切な不活性溶媒または希釈剤中で、適切にトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、さらに、前述のように前記範囲の温度にて実施できる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法において用いる化合物は、アンドロゲン受容体に対する、非ステロイド性のリガンドであり、組織選択的なアンドロゲン活性、および／または、タンパク質同化活性を示すことがてきる。これらの新規薬剤は、枝肉組成に影響を与える際に有用であり、動物の赤身量を増加させ、および／または、動物の脂肪を減少させ、体脂肪率を減少させ、飼料効率を増加させ、平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させ、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させ、筋肉成長を増加させ、肉質を改善し、および／または、フィードロット動物、肉牛、および、仕上げ期の家畜を含む動物の生産寿命を強化する。これらの新規薬剤は、男性において、種々のホルモン関連状態の治療に対して有用であり、例えば、性機能不全、性欲減退、勃起不全、性腺機能不全、筋肉減少症、骨減少、骨粗鬆症、気分と認識力の変化、うつ状態、貧血症、脱毛、肥満、良性前立腺肥厚、および／または、前立腺癌などの治療に有用である。さらに、本化合物は、前立腺癌治療のためのアンドロゲン遮断治療（ＡＤＴ）に対する添加剤として有用である。さらに、本化合物は、経口テストステロン補充療法、および、前立腺癌の治療に有用である。他の実施形態では、本化合物は、女性における様々なホルモン関連状態の治療に有用であり、例えば、性機能不全、性欲減退、筋肉減少症、骨減少、骨粗鬆症、気分と認識力の変化、うつ状態、貧血症、脱毛、肥満、子宮内膜症、不妊症、乳癌、子宮癌、卵巣癌などの治療に有効である。他の実施形態では、本化合物は、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、ブドウ糖不耐性、高インスリン血症、インスリン耐性、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高血圧、肥満、脂肪肝状態、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、循環器系疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管性状態、および、脳卒中などの発生を、治療し、抑制し、阻害し、減少させるために有用である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本発明に記載されたような化合物は、筋消耗疾患、骨関連疾患、糖尿病関連疾患の、予防と治療に有用である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明に記載されている化合物は、単独使用により、または、βアゴニストとの併用により、動物の枝肉組成に影響を与え、赤身量を増加させ、動物の脂肪を減少させ、および／または、体脂肪率を減少させ、飼料効率を増加させ、平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させ、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させるための飼料用組成物として、医薬組成物として、または、方法として有用である。いくつかの実施形態では、本発明に記載されている化合物は、単独使用により、または、βアゴニストとの併用により、動物の筋肉成長を増加させ、出荷までの時間（すなわち、屠殺までの時間）を短縮し、家畜または仕上げ期の動物の枝肉重量（すなわち、屠殺重量）を増加させ、肉質を改善し、フィードロット動物、肉牛および仕上げ期の家畜を含む動物の生産寿命を高め、および／または、動物の群れの健康を改善するための飼料用組成物として、または方法として有用である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本発明に記載されている化合物は、単独使用により、または、組成物として、男性および女性における、性腺機能不全症、筋肉減少症、勃起不全、性欲の不足、骨粗鬆症、生殖能力などの種々のホルモン関連状態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明に記載されている化合物は、種々のプロセスに刺激を与え、または、促進し、または、その機能を復元することにおいて有用であるが、このことが結果として、本発明で記載されているような状態の治療につながり、特に、赤血球生成、骨形成、筋肉成長、グルコースの取込み、インスリン分泌の刺激を促進すること、および／または、脂質生成（lipidogenesis）、凝固、インスリン耐性、アテローム性動脈硬化、溶骨細胞活性などを予防することを含む。
【０２４４】
ある実施形態では、本発明の方法は、受容体に接触し、または、受容体に結合し、それにより、本発明に記載されている効果を媒介する、本発明記載の化合物を利用する。いくつかの実施形態では、前記受容体は核内受容体であり、ある実施形態では、それはアンドロゲン受容体であり、他の実施形態では、エストロゲン受容体であり、あるいは、他の実施形態では、プロゲステロン受容体であり、あるいは、他の実施形態では、グルココルチコイド受容体である。いくつかの実施形態では、対象の複数の受容体に結合する機能のために、多数の効果が同時に起こる可能性がある。いくつかの実施形態では、本発明の記載のように、本化合物の組織選択効果は、異なった目的臓器上における、同時作用を提供する。
【０２４５】
組成物および使用方法
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に記載された化合物を含む組成物を投与することを含む、使用方法を提供する。ある実施形態では、組成物は医薬組成物である。ある実施形態では、組成物は飼料用組成物である。ある実施形態では、飼料用組成物は医薬組成物である。
【０２４７】
本明細書で用いる「医薬組成物」とは、薬剤的に許容可能な担体または希釈剤と一緒にした、「治療に効果的な量」の前記活性成分、すなわち、式ＩＩＩの前記化合物を意味する。「飼料用組成物」とは、「効果的な量」を意味する。本明細書で用いる「治療に効果的な量」、および／または、「効果的な量」とは、治療効果を与える量、または、与えられた条件と投与計画に対しての、前記動物の前記枝肉への影響を与える量を意味する。
【０２４８】
ある実施形態では、前記化合物を動物飼料の中へ組み込むことを包含する。ある実施形態では、前記化合物を飼料用組成物の中へ組み込むことを包含する。ある実施形態では、本発明の前記化合物／組成物は、本発明に記載されている任意の動物への投与、例えば、仕上げ期の家畜への投与が可能である。こうした投与は、いくつかの実施形態では、とりわけ、飼料中への補充、飼料用組成物、飼料中への処方、制御放出インプラント、局所スプレーまたはクリーム／軟膏、飲料水中への溶解、コーティングや誘導体化を含むルーメン安定化製剤、反復注射、および、当業者によく知られた他の方法などを通して達成される。ある実施形態では、本発明は、前記化合物を、本発明に記載される、他の典型的な薬剤の投与ルート、および、医薬組成物へと、組み込むステップを包含する。
【０２４９】
本発明で用いられているように、用語「投与する」とは、本発明の化合物を、対象と接触させることを意味する。本発明で用いられているように、投与は、in vivoすなわち、試験管内で、または、in vitroすなわち、細胞内において、または、生物、例えば、ヒトおよび／または動物の組織内で達成することができる。ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を対象へと投与するステップを包含する。
【０２５０】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、インプラントを通して、投与することを包含する。ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物の投与は、制御放出インプラントを通して行う。本発明の別の実施形態では、本発明の前記化合物の投与は、局所投与による。ある実施形態では、局所投与は、局所スプレーによる。ある実施形態では、局所投与は、クリームによる。ある実施形態では、局所投与は、軟膏による。ある実施形態では、本発明の化合物、および／または、組成物は、インプラントにより、豚へ投与される。ある実施形態では、本発明の化合物、および／または、組成物は、豚への局所投与により、投与される。
【０２５１】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む、動物のための、飼料用組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、または式ＩＩＩＡの化合物の異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物飼料用組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物飼料用組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物飼料用組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物飼料用組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物飼料用組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物飼料用組成物に関する。
【０２５２】
本発明の化合物を含む飼料用組成物は、動物飼料への添加物として投与される。ある実施形態では、本発明の飼料用組成物を含む動物飼料は、一日に１回、動物に与えられる。他の実施形態では、一日に２回である。他の実施形態では、一日に、１回から５回である。
【０２５３】
他の実施形態では、飼料用組成物は、０．０１０〜５０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、飼料用組成物は、０．０１〜１ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、飼料用組成物は、０．１０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、飼料用組成物は、１ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、飼料用組成物は、本発明の化合物を、３ｐｐｍの濃度で含む。他の実施形態では、飼料用組成物は、１０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、飼料用組成物は、３０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。
【０２５４】
ある実施形態では、前記動物は、その体重が６０ポンド（約２７．２ｋｇ）に達してのち、本発明の飼料用組成物が与えられる。ある実施形態では、前記動物は、その体重が５０ポンド（約２２．７ｋｇ）に達してのち、本発明の飼料用組成物が与えられる。ある実施形態では、前記動物は、その体重が５０ポンドに達する前に、本発明の飼料用組成物が与えられる。
【０２５５】
ある実施形態では、動物は、屠殺に先だち、約１０週間にわたり、本発明の飼料用組成物を与えられる。ある実施形態では、動物は、屠殺に先だち、約２０週間にわたり、本発明の飼料用組成物を与えられる。ある実施形態では、動物は、屠殺に先だち、約一年間にわたり、本発明の飼料用組成物を与えられる。
【０２５６】
他の実施形態では、本発明の飼料用組成物は、本発明の化合物とβアゴニストの組み合わせを含む。他の実施形態では、本発明の飼料用組成物は、式ＩＩの化合物とβアゴニストを含む。他の実施形態では、本発明の飼料用組成物は、式ＸＸＩＩＩの化合物とβアゴニストを含む。他の実施形態では、本発明の飼料用組成物は、式ＸＸＩＶの化合物とβアゴニストを含む。他の実施形態では、本発明の飼料用組成物は、式ＸＸＶの化合物とβアゴニストを含む。
【０２５７】
ある実施形態では、前記動物は、最初の期間には、βアゴニスト強化食餌で飼育され、その後、二番目の期間には、本発明の化合物を含むが、実質的にβアゴニストを全く含まない食餌で飼育される。
【０２５８】
ある実施形態では、βアゴニストは、塩酸ラクトパミン（商品名Optaflexx、または、Payleanとして販売されており、例えば、Elanco of Greenfield、インディアナ（ＩＮ）より入手可能である）、および、ジルパテロール塩酸塩（商品名Zilmaxとして販売されており、Invervet of Millsboro、デラウエア（ＤＥ）より入手可能である）を含む。βアドレナリン作動性受容体刺激薬の性質を有する他の薬剤の他の活性異性体には、例えば、ヘキソプレナリン（hexoprenaline）、イソプレナリン（isoprenaline）、リニテロール（riniterol）、イソエタリン（isotharine）、メタプロテレノール（metaproterenol）、レプロテレノール（reproterenol）、シマテロール（cimaterol）、プロカテロール（procaterol）、カルブテロール（carbuterol）、ツロブテロール（tulobuterol）、ピブテロール（pibuterol）、マブテロール（mabuterol）、ビトルテロール（bitolterol）、クレンブテロール（clenbuterol）、バムブテロール（bambuterol）が含まれる。また、現在開発中であるβアゴニストの互変異性体も含まれるが、これらは例えば、ブロキサテロール（broxaterol）、エタンテロール（etanterol）、イモキシテロール（imoxiterol）、ナミテロール（namiterol）、ピクメテロール（picumeterol）、ＲＰ５８８０２、ＲＵ４２１７３、ＺＫ９００５５などである。当業者には、また、これら薬剤について、多くの薬学的に許容可能な塩の形があることを理解されるが、前記薬学的に許容可能な塩とは、例えば、硫酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、二塩化水素化物、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、塩酸塩、または、必要に応じて、そのいずれかの水和物である。
【０２５９】
ある実施形態では、本発明の飼料用組成物は、乾燥粉末または顆粒として調製され、動物の飼料へと、例えば混合によって加えられる。さらに、前記添加物の他の形もまた、適切である。前記添加物は、当業者に公知の任意の方法に従って、あらかじめ飼料に混合しておくことが可能であり、または、給餌の際に、飼料に混合するか、または、ブレンドすることができる。
【０２６０】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む、動物用医薬組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物用医薬組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物用医薬組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物用医薬組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物用医薬組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物用医薬組成物に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、動物用医薬組成物に関する。
【０２６１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、動物飼料への添加物として、投与され得る。ある実施形態では、本発明の医薬組成物を含む動物飼料は、前記動物に対して、一日に１回与えられる。別の実施形態では、一日に２回である。別の実施形態では、一日に１回〜５回である。
【０２６２】
他の実施形態では、前記医薬組成物は、０．０１０〜５０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記医薬組成物は、０．０１〜１ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記医薬組成物は、０．１０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記医薬組成物は、１ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記医薬組成物は、３ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記医薬組成物は、１０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記医薬組成物は、３０ｐｐｍの本発明の化合物を含む。
【０２６３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、前記動物の重量の、約０．０００５％から約０．１％の範囲の量である。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、前記動物の重量の、約０．００５％から約０．０１％の範囲の量である。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、前記動物の重量の、約０．０１％から約０．０５％の範囲の量である。
【０２６４】
ある実施形態では、本発明の方法は、ヒトである対象に対して用いられる。他の実施形態では、前記対象は哺乳動物である。他の実施形態では、前記対象は動物である。他の実施形態では、前記対象は無脊椎動物である。他の実施形態では、前記対象は脊椎動物である。他の実施形態では、動物はフィードロット動物である。他の実施形態では、動物は肉牛である。他の実施形態では、動物は仕上げ期の家畜である。
【０２６５】
哺乳動物への投与、特にヒトへの投与に対しては、医師が、個体に対して最も適切である、実際の投与量と投与期間を決め、それらは、特定の個体の年齢、体重、および反応に応じて変化し得る。
【０２６６】
哺乳動物への投与に対しては、いくつかの実施形態では、本発明は、食用動物における肉の生産性を強めるための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物の食欲を改変するための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、飼料効率を改善するための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。
【０２６７】
哺乳動物への投与に対しては、いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物を市場に出すまでの時間を短縮するための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物の出荷時重量を増加させるための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物が出荷時重量にいたる時間を短縮するための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物の赤肉重量を増加させるための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物の体脂肪重量を減少させるための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、フィードロット動物の肉質を調整するための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、肉生産を増加させるための、化合物、組成物、および、その使用方法を提供する。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、「フィードロット動物」という用語は、とりわけ、所定の文化または国において、その肉が食用に適すると考えられている、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、その用語は、無制限に、豚（飼育豚、イノシシ）、ウシ科（バイソン、畜牛、ヤク）、シカ科（シカ、エルク、ムース）、ヒツジ科（羊／子羊）、ヤギ科（ヤギ）、ウサギ科（ウサギ、ナキウサギ）、鳥類（チキン、七面鳥、アヒル、猟鳥、エミュー／オーストリッチ）、魚（ナマズ、テラピア、サケ、レッドドラム）、貝類（カニ、ロブスター、エビなどの甲殻類、二枚貝、タコ、イカなどの軟体動物）、魚卵（キャビア）、両性類（カエル、サンショウウオ）、爬虫類（ヘビ、カメ、ワニ）、イヌ科（イヌ、キツネ）、ネコ科（ネコ）、ウマ科（ウマ、ロバ、シマウマ）、有袋目（カンガルー、オポッサム）、昆虫（バッタ、甲虫、幼虫）、霊長類（ゴリラ、サル）、げっ歯類（ラット、マウス、リス、ビーバー）、鯨類（クジラ、イルカ）、鰭脚類（セイウチ、アザラシ）、その他（クマ、ラクーン、ゾウ）、または、当業者によって認識される、その他のものなどが挙げられる。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、「仕上げ期の家畜」という用語は、特に、通常解体される前の最後の数か月間、肉付き良くされる任意の動物を意味する。ある実施形態では、仕上げ期の家畜は、肉牛である。ある実施形態では、仕上げ期の家畜は、豚である。ある実施形態では、仕上げ期の家畜は、家禽である。ある実施形態では、仕上げ期の家畜は、養殖魚である。
【０２７０】
ある実施形態では、化合物、組成物、または、その使用方法は、そうしたフィードロット動物から派生する全ての小売商品の収率を増加させる際に、応用を見出し得る。例えば、上記食用動物のそれぞれは、異なったタイプの組織およびその調理品を有しているが、例えば豚の場合には、ハム（ham）、ベーコン（bacon）、ソーセージ（sausage）、ポークベリース（pork bellies）、ポークチョップ（pork chop）、リブ（ribs）、脳（brain）、チタリング（chittering）、胃（tripe）、テンダーロイン（Tenderloin）、などである。
【０２７１】
飼育場での慣例には、フィードロット動物の行動をより良く制御し、肉質を改善する（より柔らかく、霜降りで、色を良くする）ため、しばしば去勢が含まれる。これは生産性の減少を引き起こすが、前記生産性の減少は、非ステロイド系アンドロゲン用いることで相殺することができ得、これはあるメカニズムの１つの実施形態を表しており、それによって、前記化合物と組成物は、その点での応用を見出す。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、フィードロット動物において生産性の程度を強化することは、一腹で出産される動物の数、一年に繁殖動物一匹が出産する回数、一年間に繁殖動物一匹当たりの屠殺頭数、一年間に繁殖動物一匹当たりの肉生産量（ポンド）、平均一日成長ポンド、生体重量（ポンド）、枝肉歩留り（生体重量に対する％）、枝肉重量ポンド、一頭当たりの小売肉ポンド、小売肉収率（生体重量に対する％）、または、それらの任意の組み合わせである。
【０２７３】
ある実施形態では、前記化合物、組成物、その使用方法は、種馬農場の生産性において応用を見出し得る。アンドロゲン（ステロイド系と非ステロイド系）は、雄性と雌性において、性衝動を高めることが知られており、このため、ある実施様態では、種馬動物は「オープンな」交尾期、または、交尾あたりの出産の見地から生産的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物／組成物による、性器および付属組織（および健康効果）の支援は、種付動物の生産寿命を延ばし得、これによって、前記種付動物が、より長い期間にわたり、「種付け動物」（すなわち、繁殖が可能であることを意味する）であることを可能にする。いくつかの実施形態では、本発明の化合物／組成物との接触に応答して、本発明の化合物／組成物の投与に応じて、雌性の受容性が、頻度の点で高められる。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に記載された任意の動物において、獣医学的使用のために、本発明に記載された任意の方法の応用を含む。いくつかの実施形態では、動物における、そうした状態または疾病の治療は、当業者によって理解されるように、愛玩動物や商業用動物において応用を見出し得、補充により、狩猟動物のサイズを増加させ得る。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、前記化合物／組成物は、本発明に記載された任意の動物に、例えば、家畜に投与することができる。こうした投与は、いくつかの実施形態では、とりわｋ、飼料中の補充物により、飼料の中への処方により、放出制御インプラントにより、飲料水中の溶解により、コーティングと誘導体化を含むルーメン安定製剤により、反復注射により、および、当業者に公知の他の方法により、達成される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本発明記載のヒトに対する投与量は、様々なサイズの動物に適応させるために調節される。このような、投薬量の変更は、獣医技術の分野で周知であり、一般の獣医マニュアルにおいて入手可能であり、そのような色々なサイズに合わせて、ミリグラムからグラムに至る範囲で、変えることができる。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、前記化合物／組成物は、本発明に記載された任意の動物に、本発明に記載されている任意の他の試薬との組み合わせで投与可能であり、特定の動物、および、治療中の動物の状態に合わせることができる。いくつかの実施形態では、そうした併用療法は、肉質の改善のために、脂肪酸またはオイルで補ったような高脂肪食を伴った、前記化合物／組成物の投与を含み得；アンドロゲン、プロゲスチン、アンチグルココルチコイド、エストロゲン、成長ホルモンなどを伴った、様々な組み合わせは、異なったタイプの動物（乳牛対豚；無傷対去勢）において、最大重量増加能力を生み出すために合わせることができ、その明細は、当業者によって公知である（例えば、Environ Qual Saf Suppl.1976;(5):89-98を参照）。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、前記化合物／組成物は、本発明に記載されているヒトに対する食糧原である、任意の動物へと投与することができ、またいくつかの実施形態では、前記化合物の組織選択制と短い半減期は、本発明で記載されているように、予測される環境への影響が著しく低くなる。いくつかの実施形態では、それによりヒト消費へのリスクは、半減期が３日であるトレンボロン酢酸のようなステロイド系誘導体の農業分野での使用に比較して、大幅に削減されており、したがって、このことは、本発明の化合物の利点の実施形態となる。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物／組成物の利点は、前記化合物のタンパク質同化活性を含むことができ、それにより、より短い時間で、より大きな動物を生産し、枝肉組成に影響を与える。生産性を増加させることに貢献する要因は、いくつかの実施形態では、消化管における無機質（および、他の栄養素）吸収の増強、身体のタンパク増加と貯蔵脂肪代謝を強めることで結果としての赤肉成長速度の上昇、筋肉による窒素の取り込みを上げることでタンパク合成と筋肉／骨成長の速度の増加につなげることなどを含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、ミルク、精子、卵などの生産性を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は脂肪が少ない肉あるいは卵の強化された生産を提供する。いくつかの実施形態では、飼料または種付家畜の生産性上昇のための方法を提供するが、例えば、精子数を増加させ、精子の形態学の改善などである。いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、鶏卵用の雌鶏やミルク生産用の雌牛などの、農場動物の生産寿命を拡大する方法、および／または、群れの健康を高める方法を提供するが、これは、例えば、免疫クリアランスを改善し、より強い動物とすることなどである。
【０２８１】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の枝肉組成に影響を与える方法に関する。ある実施形態では、枝肉組成は、前記動物において、成長成績を向上させることを含む。
【０２８２】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の赤身量を増加させる方法に関する。
【０２８３】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪を減少させる方法に関する。
【０２８４】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の体脂肪率を減少させる方法に関する。
【０２８５】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の飼料効率を増加させる方法に関する。
【０２８６】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、動物の平均日増体重（ＡＤＧ）を増加させる方法に関する。
【０２８７】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＩＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。ある実施形態では、本発明は、式ＸＸＶの化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させる方法に関する。
【０２８８】
ある実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、動物の脂肪を、２〜１５％減少させる。他の実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、動物の脂肪を、２〜１０％減少させる。他の実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、動物の脂肪を、５〜１０％減少させる。他の実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、動物の脂肪を、５〜１５％減少させる。他の実施形態では、前記動物は豚である。他の実施形態では、前記動物は肉牛である。他の実施形態では、前記動物は仕上げ期の家畜である。他の実施形態では、前記動物はフィードロット動物である。
【０２８９】
他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、７〜２８日後に、動物の脂肪重量を５〜１５％減少させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、７〜１４日後に、動物の脂肪重量を５〜１５％減少させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、１４〜２１日後に、動物の脂肪重量を５〜１５％減少させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、２１〜２８日後に、動物の脂肪重量を５〜１５％減少させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、２８〜６０日後に、動物の脂肪重量を５〜１５％減少させるために、本発明の化合物を利用する。
【０２９０】
ある実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、動物の赤肉を５〜１５％増加させる。ある実施形態では、動物の赤肉を５〜１０％増加させる。ある実施形態では、動物の赤肉を８〜１０％増加させる。ある実施形態では、動物の赤肉を１５〜３０％増加させる。他の実施形態では、前記動物は豚である。他の実施形態では、前記動物は肉牛である。他の実施形態では、前記動物は仕上げ期の家畜である。他の実施形態では、前記動物はフィードロット動物である。
【０２９１】
他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、７〜２８日後に、動物の赤肉を５〜１５％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、７〜１４日後に、動物の赤肉を５〜１５％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、１４〜２１日後に、動物の赤肉を５〜１５％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、２１〜２８日後に、動物の赤肉を５〜１５％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、２８〜６０日後に、動物の赤肉を５〜１５％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、７〜２８日後に、動物の赤肉を１５〜３０％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、７〜１４日後に、動物の赤肉を１５〜３０％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、１４〜２１日後に、動物の赤肉を１５〜３０％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、２１〜２８日後に、動物の赤肉を１５〜３０％増加させるために、本発明の化合物を利用する。他の実施形態では、本発明の方法および／または組成物は、２８〜６０日後に、動物の赤肉を１５〜３０％増加させるために、本発明の化合物を利用する。
【０２９２】
ある実施形態では、本発明の方法は、化合物および／または飼料用組成物を、動物へと投与するステップを含む。他の実施形態では、前記化合物および飼料用組成物は、動物への通常飼料の中に供給される。他の実施形態では、前記飼料用組成物は、本発明の化合物を含む。他の実施形態では、前記飼料用組成物は、本発明の化合物とβアゴニストとの組み合わせを含む。他の実施形態では、前記βアゴニストとは、塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））である。
【０２９３】
本発明の化合物を含む、医薬組成物と飼料用組成物は、当業者に公知の任意の方法で、対象へと投与することが可能であるが、その投与は、例えば、経口的に（orally）、非経口的に（parenterally）、血管内に（intravascularly）、癌近傍に（paracancerally）、経粘膜的に（transmuscosally）、経皮的に（transdermally）、筋肉内に（intramuscularly）、鼻腔内に（intranasally）、静脈内（intravenously）、皮内に（intradermally）、皮下に（subcutaneously）、舌下に（sublingually）、腹腔内に（intraperitoneally）、脳室内に（intraventricularly）、頭蓋内に（intracranially）、膣内に（intravaginally）、吸入により（by inhalation）、直腸性に（rectally）、腫瘍内に（intratumorally）、または、遺伝子組み換えウイルス／組成物を組織内へと送達できる他の任意の手段（例えば、注射針またはカテーテル）においておいて行うことができる。あるいは、粘膜細胞への適用のために、局所投与が、皮膚や眼への適用のために所望され得る。投与の他の方法は、吸引または噴霧製剤による。
【０２９４】
ある実施形態では、前記医薬組成物は経口的に投与され、したがって前記医薬組成物は、経口投与に適した形状、すなわち固形物または液体調製で製剤される。適した固体の経口製剤は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレット剤、散剤などを含む。適した液体の経口製剤は、溶液、懸濁液、分散液、乳液、オイルなどを含む。本発明の他の実施形態では、前記ＳＡＲＭ化合物は、カプセル中に製剤される。この実施形態に従えば、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、不活性な担体または希釈剤、固いゼラチンカプセルを含む。
【０２９５】
ある実施形態では、前記微粒子化されたカプセルは、本発明の化合物を含む粒子を包含するが、本発明で使用される、「微粒子化された」という用語は、１００ミクロンより小さい粒子径を有する粒子を意味しており、他の実施形態では６０ミクロンより小さい粒子径を有する粒子を意味しており、他の実施形態では３６ミクロンより小さい粒子径を有する粒子を意味しており、他の実施形態では１６ミクロンより小さい粒子径を有する粒子を意味しており、他の実施形態では１０ミクロンより小さい粒子径を有する粒子を意味しており、他の実施形態では６ミクロンより小さい粒子径を有する粒子を意味している。
【０２９６】
さらに、他の実施形態では、前記医薬組成物は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射によって投与される。適切な液体製剤は、溶液、懸濁液、分散液、乳液、オイルなどを含む。ある実施形態では、前記医薬品組成物は、静脈内に投与され、したがって、静脈投与に適した形状で製剤される。ある実施形態では、前記医薬品組成物は、動脈内に投与され、したがって、動脈投与に適した形状で製剤される。ある実施形態では、前記医薬品組成物は、筋肉内に投与され、したがって、筋肉投与に適した形状で製剤される。
【０２９７】
さらに、他の実施形態では、前記医薬品組成物は、対表面に局所的に投与される、したがって、局所投与に適した形状で製剤される。適した局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、滴剤などを含む。局所投与のために、本発明の前記化合物、または、生理学的に許容される誘導体、例えば、エステル、窒素酸化物などは、生理学的に許容される希釈剤中で、医薬担体を伴い、または伴わずに、溶液として、懸濁液として、または、乳液として調製される。
【０２９８】
さらに、他の実施形態では、前記医薬組成物は、座薬として、例えば、肛門坐剤として、または、尿道坐剤として投与される。さらに、他の実施形態では、前記医薬組成物は、ペレット剤の皮下埋め込みによって投与される。さらなる実施形態では、前記ペレット剤は、一定の期間にわたり、本発明に記載されているように、化合物の制御放出を提供する。さらなる実施形態では、残基医薬組成物は、膣内で投与される。
【０２９９】
他の実施形態では、前記活性化合物は、小胞の中に、特に、リポソームの中で送達することができる（参照文献Langer、Science 249: 1627-1633 (1990);Treatら、in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、Lopez-Berestein and Fidler (eds.)、Liss、New York、pp.363-366(1989);Lopez-Berestein、同上、pp.317-327；一般に同上を参照）。
【０３００】
本発明で用いられる、「薬剤的に許容可能な担体または希釈剤」は、当業者に良く知られている。前記担体または希釈剤は、固形担体または固形製剤のための希釈剤であり、液体担体または液体製剤のための希釈剤であり、または、その混合物である。
【０３０１】
固形担体／希釈剤は、ガム、デンプン（すなわち、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（すなわち、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（すなわち、微結晶性セルロース）、アクリレート（ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、または、その混合物を含むが、これに限定されるものではない。
【０３０２】
ある実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物を含むことかでき、または、１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤といっしょになって、その任意の組み合わせを含むことができる。
【０３０３】
本発明は、本発明に記載されている化合物の任意の実施形態を包含し、いくつかの実施形態においては、「本発明の化合物」と呼ばれることが、理解されるべきである。そのような参照は、任意の化合物を含むが、前記任意の化合物とは、本発明に記載されているように、式Ｉ−ＸＸＶの構造で特徴付けられるものであり、また、その任意の実施形態である。
【０３０４】
適した賦形剤または担体は、本発明の実施形態に従えば、固体または液体であり、その種類は、一般的に、用いられる投与の種類に基づいて選択される。リポソームもまた、前記組成物の送達に使用することができる。適切な固形担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチン、寒天を含む。経口投与の形は、適した結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤（flow-inducing agent）、溶解助剤を含むことができる。液体投薬形態は、例えば、適した溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および、溶解助剤を含むことができる。非経口の形および静脈内の形もまた、選択された注射のタイプや搬送システムに適合させることができるように、無機質および他の物質を含む必要がある。もちろん、他の賦形剤も使用することもできる。
【０３０５】
液体製剤に対しては、薬剤的に許容可能な担体は、水性または非水性の溶媒、懸濁液、乳化液、または、オイルであることができる。非水系溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体は、水、アルコール溶液／水溶液、シクロデキストリン、乳化液、懸濁液を含み、これらには、生理食塩水や緩衝媒体が含まれる。オイルの例には、石油起源、動物起源、植物起源、合成起源のものがあり、たとえば、ピーナツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、オリーブオイル、ひまわりオイル、および、魚肝油などがある。
【０３０６】
非経口媒体（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射のための）は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖液、ブドウ糖と塩化ナトリウム液、乳酸リンゲル液、および、不揮発性油である。静脈媒体は、リンゲルブドウ糖液に基づく電解質補充液などの、液体および栄養補充液（fluid and nutrient replenishers）を含む。例としては、無菌の液体があり、例えば、水およびオイルであるが、これらは、界面活性剤および他の薬剤的に許容できる補助剤の添加を、伴っても良いし、伴わなくても良い。一般に、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、および、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射液として、望ましい液体媒体である。オイルの例には、石油起源、動物起源、植物起源、合成起源のものがあり、たとえば、ピーナツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、オリーブオイル、ひまわりオイル、および、魚肝油などがある。
【０３０７】
加えて、前記組成物は、さらに以下のものを含むことができるが、すなわち、結合剤（たとえば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（たとえば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（たとえば、トリス塩酸、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を妨げるためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗浄剤（たとえば、Tween20、Tween80、PluronicF68、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（たとえば、クレモホール（cremophor）、グリセリン、ポリエチレングリセロール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、ソルビタンエステル（sobitan esters）、ステアリン酸）抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、）安定化剤（たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、）増粘剤（たとえば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（たとえば、アスパルテーム、クエン酸）防腐剤（たとえば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）着色剤、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）流動補助剤（flow-aids）（たとえば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（たとえば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（たとえば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（たとえば、ポロキサマ、または、ポロキサミン）コーティングおよびフィルム形成剤（たとえば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）、および／または、補助剤である。
【０３０８】
ある実施形態では、本発明で提供される前記医薬組成物は、放出制御組成物であり、すなわち、本発明中の前記化合物が、投与後の一定の期間にわたり放出される組成物である。制御された、または、持続性の放出組成物は、脂溶性のデポ（lipophilic depots）（すなわち、脂肪酸、ワックス、オイル）での製剤を含む。他の実施形態では、前記組成物は、即時放出組成物であり、すなわち、前記化合物が、投与後すぐに放出される組成物である。
【０３０９】
また他の実施形態では、前記医薬組成物は、制御放出システムにおいて、送達されることができる。例えば、前記薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または、他の投与方法を用いて投与が可能である、ある実施形態では、ポンプが使用できる（参照文献Langer、supra; Sefton、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201(1987);Buchwald他、Surgery 88:607 (1980);Saudek他、N.Engl.J.Med.321:674(1989)）。他の実施形態では、ポリマー材料が使用できる。またさらに他の実施形態では、制御放出システムは、治療標的、すなわち脳の近傍に置くことができ、したがって脳全身投与量の一部のみを必要とする（例えば以下を参照、Goodson、in Mdical Applications of Controlled Release、 supra、vol 2、pp.116-138 (1984)）。他の制御放出系については、Langerによる概説中で考察されている（Science 249: 1627-1633 (1990)）。
【０３１０】
前記組成物は、前記活性物質を、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲルなどのポリマー化合物の特定の調合の中へと、または、その表面へと、組み込むことを含み、または、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単一ラメラ、または、多重ラメラのベシクル（vesicles）、赤血球、または、スフェロプラスト上へ組み込むことを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解性、安定性、生体内放出速度、および、生体内排除速度に影響を与える。
【０３１１】
また、本発明によって包含されるのは、ポリマー（例えば、ポロキサマ、または、ポロキサミン）によってコートされた特殊な組成物であり、および、組織特異的受容体、リガンド、または抗原に向けられた抗体と結合した、または、組織特異的受容体のリガンドに結合した前記化合物である。
【０３１２】
また、本発明によって包含されるのは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレンとの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリプロリンなどの水溶性ポリマーの共有結合によって修飾された化合物である。前記修飾化合物は、対応する非修飾化合物比較して大幅により長い静脈内注射後の血中半減期を示すことが知られている（Abuchowskiら、1981;Newmarkら、1982;and Katreら、1987）。こうした修飾は、また、水溶液中での前記化合物の溶解性を増加させ、凝集を排除し、本化合物の物理的および化学的安定性を高め、前記化合物の免疫原性と反応性を、著しく減少させる。結果として、望ましい生体中での生物学的活性が、そうしたポリマーと化合物の結合体（polymer-compound abducts）によって、前記非修飾化合物比較して、より頻度少なく、または、より低い投与量で達成することができる。
【０３１３】
活性化合物を含む医薬組成物の調製については、当分野においては、よく理解されており、例えば、混合によって、造粒によって、または、錠剤形成のプロセスによる。活性な治療用成分は、しばしば、薬剤的に許容可能であり、また、活性成分と適合する賦形剤と混合される。経口投与のためには、本発明の前記化合物、または、その生理学的に許容的な誘導体、例えば、塩、エステル、窒素酸化物などは、この目的のために、例えば、媒体、安定剤、または、不活性な希釈剤などの添加物と共に通常混合され、通常の方法によって、投与に適切な形状へと、例えば、錠剤、コートされた錠剤、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油状溶液などへと変換される。非経口投与のためには、本発明の前記化合物、または、その生理学的に許容的な誘導体、例えば、塩、エステル、窒素酸化物などは、溶液、懸濁液、または、乳化剤などへと変換されるが、必要に応じて、通常の物質で本発明に適している、例えば、可溶化剤などを加えても良い。
【０３１４】
活性物質は、中和された薬学的に許容可能な塩として、組成物へと製剤化することができる。薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩（ポリペプチドまたは抗体分子の遊離アミノ基と形成される）であり、これは、例えば塩酸やリン酸などの無機酸とともに、または、酢酸、蓚酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸とともに、形成される。遊離カルボン酸より形成される塩はまた、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄などの無機塩基とから誘導することができ、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基とから誘導することができる。
【０３１５】
医療における使用のためには、前記化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。しかしながら、他の塩、本発明の化合物の調製において、あるいは、その薬学的に許容可能な塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適した薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩を含み、この塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬剤的に許容可能な酸の溶液と、混合することによて形成でき、その薬剤的に許容可能な酸は、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、または、リン酸である。
【０３１６】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある実施形態では、そうした組成物は、経口テストステロン補充療法のために有用である。
【０３１７】
ある実施形態では、本発明はまた、本発明の二つ以上の化合物、または、その多形体、異性体、水和物、塩、窒素酸化物などを含む組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を、単独で含むか、または、プロゲスチンまたはエストロゲンとの組み合わせで含む、組成物および医薬品組成物に関し、または他の実施形態では、化学療法的な化合物、骨形成性または筋原性の化合物、または、本発明に記載されている使用法に適している他の薬剤との組み合わせで含む、組成物および医薬品組成物に関する。ある実施形態では、本発明の組成物は、適切な媒体、希釈剤、または、塩を含む。
【０３１８】
ある実施形態では、本発明の方法は、様々な投薬量での、本発明の化合物の投与を含む。他の実施形態では、本発明の方法は、様々な投薬量での、本発明の式ＩＩの化合物の投与を含む。ある実施形態では、本発明の化合物は、一日当たり、０．１〜２００ｍｇの投与量で投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、０．１〜１０ｍｇ、または他の実施形態では０．１〜２６ｍｇ、または他の実施形態では０．１〜６０ｍｇ、または他の実施形態では０．３〜１６ｍｇ、または他の実施形態では０．３〜３０ｍｇ、または他の実施形態では０．６〜２６ｍｇ、または他の実施形態では０．６〜６０ｍｇ、または他の実施形態では０．７６〜１６ｍｇ、または他の実施形態では０．７６〜６０ｍｇ、または他の実施形態では１〜６ｍｇ、または他の実施形態では１〜２０ｍｇ、または他の実施形態では３〜１６ｍｇ、または他の実施形態では３０〜６０ｍｇ、または他の実施形態では３０〜７６ｍｇ、または他の実施形態では１００〜２０００ｍｇ、または他の実施形態では１０００〜２０，０００ｍｇの投与量で投与される。
【０３１９】
ある実施形態では、本発明の方法は、様々な投薬量での、本発明の化合物の投与を含む。他の実施形態では、本発明の方法は、様々な投薬量での、本発明の式ＩＩの化合物の投与を含む。ある実施形態では、本発明の化合物は、１ｍｇの投与量で投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、６ｍｇ、１０ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２６ｍｇ、３０ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ、５６ｍｇ、６０ｍｇ、６６ｍｇ、７０ｍｇ、７６ｍｇ、８０ｍｇ、８６ｍｇ、９０ｍｇ、９６ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、１０、０００ｍｇ、または、２０，０００ｍｇの投与量で投与される。
【０３２０】
ある実施形態では、本発明は、組成物の投与を含む使用方法を提供し、前記組成物は、ａ）本発明に記載される、化合物の任意の実施形態；および、ｂ）添加物、薬剤的に許容可能な媒体、または、希釈剤を含むが；前記組成物は、本発明に記載されている化合物の、類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせを含むことが理解されており、また、前記組成物は、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を含むことができる。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、組成物の使用方法を提供し、前記組成物は、ａ）本発明において記載される、前記化合物の任意の実施形態（類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、窒素酸化物、水和物、あるいは、その任意の組み合わせを含む）；ｂ）薬剤的に許容可能な媒体または希釈剤；ｃ）流動助剤；および、ｄ）滑沢剤を含む。
【０３２２】
他の実施形態では、本発明は、組成物の使用方法を提供し、前記組成物は、ａ）本発明において記載される、前記化合物の任意の実施形態（その類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、窒素酸化物、水和物、あるいは、その任意の組み合わせを含む）；ｂ）ラクトース一水和物；ｃ）微結晶セルロース；ｄ）ステアリン酸マグネシウム；ｅ）添加物；および、ｆ）コロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物を含む組成物を利用するが、これは、前記化合物が、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドであり、生体内でのタンパク質同化作用を示すという利点を提供する。この態様に従えば、これらの化合物は、重大な副作用を伴わず、便利な投与方法、および、より低い生産コストを提供し、経口的に生物学的利用が可能であり、他の望ましくないステロイド受容体とは重要な交差反応性を持たず、さらに、長い生物学的半減期を有することができる。
【０３２４】
ある実施形態では、投与のための組成物は、無菌の溶液であることができ、他の実施形態では、水性、非水性の懸濁液、または、乳液である。ある実施形態では、前記組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、または、シクロデキストリンを含むことができる。他の実施形態では、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および／または、分散剤を含むことができる。他の実施形態では、組成物はまた、無菌水、または、任意の他の無菌注射用媒体を含むことができる。
【０３２５】
ある実施形態では、本発明は、本発明に記載されている任意の実施形態を含み、本発明に記載されているような、本発明の任意の方法での使用のための、化合物と組成物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物の使用、または、本発明の化合物を含む組成物は、同業者によって理解されるように対象における望ましい反応を、阻害し、抑制し、強調し、または、刺激することに有用性を有する。他の実施形態では、組成物は、さらに付加的な活性成分を含むが、その活性は、本発明の化合物が投与されるための、特定の応用に有用である。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物を含む組成物を利用するが、それは、前記化合物が、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドであり、生体内でのタンパク質同化作用を示すという利点を提供する。この態様に従えば、これらの化合物は、重大な副作用を伴わず、便利な投与方法、および、より低い生産コストを提供し、経口的に生物学的利用が可能であり、他の望ましくないステロイド受容体とは重要な交差反応性を持たず、さらに、長い生物学的半減期を有することができる。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、さらに、５−アルファリダクターゼ阻害剤（５ＡＲＩ）、βアゴニスト、ＳＡＲＭ、ＳＡＲＭ類、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、限定されないが、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、ステロイド性または非ステロイド性ＧＲリガンド、ステロイド性または非ステロイド性ＰＲリガンド、ステロイド性または非ステロイド性ＡＲリガンド、１７−アルドケトリダクターゼ阻害剤、または、１７−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、を含む。こうした組成物は、いくつかの実施形態では、例えば、不妊症、ホルモン−反応性癌の新形成、例えば、生殖腺癌、または、泌尿生殖器癌などのような、ホルモン依存性状態の治療のために使用でき得る。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、本発明に記載されている前記組成物に加えて、他の治療的化合物も含み、それには、とりわけ、以下が含まれる：フィナステライド（finasteride）、デュタステライド（dutasteride）、イゾンステライド（izonsteride）などの５ＡＲＩ；ＲＵ−５８６４２、ＲＵ−５６２７９、ＷＳ９７６１ＡおよびＢ、ＲＵ−５９０６３、ＲＵ−５８８４１、ベクスロステライド（bexlosteride）、ＬＧ−２２９３、Ｌ−２４５９７６、ＬＧ−１２１０７１、ＬＧ−１２１０９１、ＬＧ−１２１１０４、ＬＧＤ−２２２６、ＬＧＤ−２９４１、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−１７５７３５、ＬＧＤ−１３３１、ＢＭＳ−３５７５９７、ＢＭＳ−３９１１９７、Ｓ−４０５０３、ＢＭＳ−４８２４０４、ＥＭ−４２８３、ＥＭ−４９７７、ＢＭＳ−５６４９２９、ＢＭＳ−３９１１９７、ＢＭＳ−４３４５８８、ＢＭＳ−４８７７４５、ＢＭＳ−５０１９４９、ＳＡ−７６６、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−５８０、ＬＧ−１２３３０３、ＬＧ−１２３１２９、ＰＭＣｏｌ、ＹＭ−１７５７３５、ＢＭＳ−５９１３０５、ＢＭＳ−５９１３０９、ＢＭＳ−６６５１３９、ＢＭＳ−６６５５３９、ＣＥ−５９０、１１６ＢＧ３３、１５４ＢＧ３１、アルカリン（arcarine）、ＡＣＰ−１０５、などの他のＳＡＲＭ類；タモキシフェン（tamoxifene）、４−ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、トレミフェン（toremifene）、オスペミフェン（ospemifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、アルゾキシフェン（arzoxifene）、バゼドキシフェン（bazedoxifene）、ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−ｌＨ−ヒドラゾール）、ＤＰＮ、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ナフォキシジン（nafoxdine）、ジドキシフェン（zindoxifene）、テスミリフェン（tesmilifene）、ミプロキシフェンフォスフェート（miproxifene phosphate）、ＲＵ５８，６８８、ＥＭ１３９、ＩＣＩ１６４，３８４、ＩＣＩ１８２，７８０、クロミフェン（clomiphene）、ＭＥＲ−２５、ジエチルスチベストロール（diethylstibestrol）、クメストロール（coumestrol）、ゲニステイン（genistein）、ＧＷ５６３８、ＬＹ３５３５８１、ズクロミフェン（zuclomiphene）、エンクロミフェン（enclomiphene）、デルマディノンアセテート（delmadinone acetate）、ＤＰＰＥ、（Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−｛４−（フェニルメチル）−フェニル｝エタナミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０、ＷＡＹ−２９２、ＷＡＹ−８１８、サイクロコムノール（cyclocommunol）、プリナベレル（prinaberel）、ＥＲＢ−０４１、ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、ＥＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、ＭＦ−１０１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、ＢＥ−３８０、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３０７、ＡＡ−１０２、バンジリアン（Ban zhi lian）、ＣＴ−１０１、ＣＴ−１０２、ＶＧ−１０１、などの他のＳＥＲＭ類；ロイプロリド（leuprolide）、ゴセレリン（goserelin）、トリプトレリン（triptorelin）、アルファプロストール（alfaprostol）、ヒストレリン（histrelin）、デティレリン（detirelix）、ガニレリクス（ganirelix）、アンタイドイツレリクス（antide iturelix）、セトロレリクス（cetrorelix）、ラモレリクス（ramorelix）、ガニレリクス（ganirelix）、アンタレリクス（antarelix）、タベレリクス（teverelix）、アバレリクス（abarelix）、オザレリクス（ozarelix）、スフゴリクス（sufugolix）、プラザレリクス（prazarelix）、デガレリクス（degarelix）、ＮＢＩ−５６４１８、ＴＡＫ−８１０、アシリン（acyline）などのＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト；ＦＳＨアゴニスト／アンタゴニスト、ＬＨアゴニスト／アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、たとえば、レトロゾール（letrozole）、アナストラゾール（anastrazole）、アタメスタン（atamestane）、ファドロゾール（fadrozole）、ミナメスタン（minamestane）、エキセメスタン（exemestane）、プロメスタン（plomestane）、リアゾロール（liarozole）、ＮＫＳ−０１、ボロゾール（vorozole）、ＹＭ−５１１、フィンロゾール（finrozole）、４−ヒドロキシアンドロステンジオン（4-hydroxyandrostenedione）、アミノグルテチミド（aminogluethimide）、ログレティマイド（rogletimide）；ステロイド性または非ステロイド性グルココルチコイド受容体リガンド、例えば、ＺＫ−２１６３４８、ＺＫ−２４３１４９、ＺＫ−２４３１８５、ＬＧＤ−５５５２、ミフェプリストン（mifepristone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＯＲＧ−３４５１７、ＧＷ−２１５８６４Ｘ、セスキシリン（Sesquicillin）、ＣＰ−４７２５５５、ＣＰ−３９４５３１、Ａ−２２２９７７、ＡＬ−４３８、Ａ−２１６０５４、Ａ−２７６５７５、ＣＰ−３９４５３１、ＣＰ−４０９０６９、ＵＧＲ−０７；ステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体リガンド；ステロイド性または非ステロイド性ＡＲアンタゴニスト、例えば、フルタミド（flutamide）、ヒドロキシフルタミド（hydroxyflutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤、ＰＰＡＲリガンド、例えば、ベザフィブレート（bezafibrate）、フェノフィブレート（fenofibrate）、ベザフィブレート（bezafibrate）；ＰＰＡＲリガンド、たとえば、ダルグリタゾン（darglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、リボグリタゾン（rivoglitazone）、ネトグリタゾン（netoglitazone）；二重活性のＰＰＡＲリガンド、たとえば、ナベグリタザル（naveglitazar）、ファルグリタザル（farglitazar）、テサグリタザル（tesaglitazar）、ラガグリタザル（ragaglitazar）、オキセグリタザル（oxeglitazar）、ＰＮ−２０３４、ＰＰＡＲであり；ＲＵ−４８６などの抗グルココルチコイドであり；１７−ケトリダクターゼ阻害剤（17-ketoreductase inhibitors）、３−Ｈ４，６−イソメラーゼ阻害剤（３−Ｈ４，６−isomerase inhibitors）、３−Ｈ４，５−イソメラーゼ阻害剤（３−Ｈ４，５−isomerase inhibitors）、１７，２０−デスモラーゼ阻害剤（１７，２０−desmolase inhibitors）、Ｐ４５０ｃ１７阻害剤（Ｐ４５０ｃｌ７inhibitors）、Ｐ４５０ｓｓｃ阻害剤（Ｐ４５０ｓｓｃinhibitors）、１７，２０−リアーゼ阻害剤（１７，２０−lyase inhibitors）、または、その組み合わせ。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、グレリン受容体リガンド、または、成長ホルモン類似体および分泌促進物質、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似体および分泌促進物質、ミオスタチン類似体、プロテアソーム阻害剤、アンドロゲン性アナボリックステロイド、エンブレル、メラノコルチン４受容体アゴニスト、インスリン、または、その組み合わせをさらに含む。それらの組成物は、いくつかの実施形態では、フィードロット動物の生長促進のために使用できる。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、組成物は、本発明で記載されている、前記化合物、ならびに他の治療用化合物み、他の治療用化合物は、とりわけ、グレリン受容体リガンド、または、成長ホルモン類似体および分泌促進物質、例えば、プラルモレリン（pralmorelin）、エクサモレリン（examorelin）、タビモレリン（tabimorelin）、カピモレリン（capimorelin）、カプロモレリン（capromorelin）、イパモレリン（ipamorelin）、ＥＰ−０１５７２、ＥＰ−１５７２、ＪＭＶ−１８４３、アンドロゲン性アナボリックステロイド、たとえば、テストステロン、または、オキサンドロロンであり；メラノコルチン４アゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、たとえば、ブレメラノタイド（bremelanotide）、アグレリン（aghrelin）、または、その類似体、例えば、ヒトグレリン（human ghrelin）、ＣＹＴ−００９−ＧｈｒＱｂ、Ｌ−６９２４２９、ＧＨＲＰ−６、ＳＫ＆Ｆ−１１０６７９、Ｕ−７５７９９Ｅ）、レプチン（メトレプチン（metreleptin）、ペグ化レプチン（pegylated leptin）；レプチン受容体アゴニスト、たとえば、ＬＥＰ（１１６−１３０）、ＯＢ３、［Ｄ−Ｌｅｕ４］−ＯＢ３、ｒＡＡＶ−レプチン、ＡＡＶ−ｈＯＢ、ｒＡＡＶｈＯＢ；インスリン（短期−、中期−、および、長期活性剤型）；コルチゾール、または、コルチコステロイド、または、その組み合わせなどを含む。
【０３３１】
本発明は、いくつかの実施形態では、組成物の投与は前記個々の薬剤を含み、前記個々の薬剤は別々に、および、同様な経路でまたは別の経路で、投与され、前記投与経路に対して適切であるように製剤されていることを企図している。本発明は、いくつかの実施形態では、同様の製剤で投与される、前記個々の薬剤を含むことを企図している。本発明は、いくつかの実施形態では、交互投与、同時投与、投与期間中にわたる前記の種々の薬剤の投与を企図しているが、しかしながら、その効果は対象において相乗的である。
【０３３２】
二つ以上の薬剤の投与の、任意の上記手段、タイミング、経路、または、その組み合わせは、本発明中に記載されているように、「組み合わせ投与の」という表現に包含されるものとみなされるべきである。
【０３３３】
「本発明の化合物」、または、その使用は、本発明に記載されているように、任意の実施形態を含む、任意の化合物の使用を包含するとみなされるべきである。式Ｉ〜ＸＸＶの構造により特徴付けられる、全ての化合物が包含されると認識されるものとする。
【０３３４】
ある実施形態では、前記化合物は、骨粗鬆症、骨折などの骨に関する疾病、障害、状態を治療する薬剤との組み合わせにより投与され、また本発明は、本発明において記載されている前記薬剤を、単独でまたはほかの薬剤との組み合わせにおいて、投与されることにより、前記疾病、前記障害、前記状態を治療する方法を含む。
【０３３５】
組み合わせ使用のためのこうした薬剤は、本発明で記載されているように、ＳＥＲＭを含むことができ、さらに、ビスホスホネート（bisphosphonate）、例えば、アレンドロネート（alendronate）、チルドロエート（tiludroate）、クロドロニエート（clodroniate）、パミドロネート（pamidronate）、エチドロネート（etidronate）、アレンドロネート（alendronate）、ゾレドロネート（zolendronate）、シマドロネート（cimadronate）、ネリドロネート（neridronate）、ミノドロン酸、イバンドロネート（ibandronate）、リセドロネート（risedronate）、ホモレジドロネート（homoresidronate）、カルシトニン（calcitonin）、例えば、サーモン（salmon）、エルカトニン（Elcatonin）、ＳＵＮ−８５７７、ＴＪＮ−１３５；ビタミンＤまたは誘導体（ＺＫ−１５６９７９）、ビタミンＤ受容体リガンドまたはその類似体、例えば、カルシトリオール（calcitriol）、トプトリオール（toptriol）、ＺＫ−１５０１２３、ＴＥＩ−９６４７、ＢＸＬ−６２８、Ｒｏ−２６−９２２８、ＢＡＬ−２２９９、Ｒｏ−６５−２２９９、ＤＰ−０３５、エストロゲン、エストロゲン誘導体、または、複合化エストロゲン；抗エストロゲン薬、黄体ホルモン作用物質、合成エストロゲン／黄体ホルモン作用物質；ＲＡＮＫリガンドｍＡｂ、例えば、デノスマブ（denosumab）、または、ＡＭＧ１６２（アムジェン（Amgen））；β３インテグリン受容体アンタゴニスト；破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤；破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト；カルシウム受容体アンタゴニスト；ＰＴｈ（副甲状腺ホルモン）、または、その誘導体、ＰＴＨｒＰ誘導体（副甲状腺ホルモン関連ペプチド）、カテプシンＫ阻害剤（ＡＡＥ５８１）；ラネリック酸ストロンチウム；チボロン（Tibolone）；ＨＣＴ−１０２６、ＰＳＫ３４７１；ガリウムマルトール酸塩；ニュートロピンＡＱ；プロスタグランジン類、ｐ３８プロティンキナーゼ阻害剤；骨形成蛋白質；ＢＭＰ拮抗阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ビタミンＫまたは誘導体、再吸収抑制剤（antiresorptive）、イプリフラボン（Ipriflavone）、フッ化塩（fluoride salt）、食事カルシウムサプリメント（dietary calcium supplement）、オステオプロテゲリン（Osteoprotegerin）、または、その任意の組み合わせ、などを含むことができる。ある実施形態では、ここで記載されているように、ＳＡＲＭ、オステオプロテゲリン、および、副甲状腺ホルモンの組み合わせ投与は、骨に関する任意の疾病、障害、状態に対して企図されている。
【０３３６】
ある実施形態では、前記化合物は、消耗性疾患の治療に使用される薬剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、消耗性疾患の治療に使用される薬剤は、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、カンナビノイド、メトクロプラミド、シサプリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、サイプロヘプタジン、硫酸ヒドラジン、ペントキシフィリン、抗サイトカイン抗体、サイトカイン阻害剤、エイコサペンタエン酸、インドメタシン、イブプロフェン、メラトニン、インスリン、成長ホルモン、クレンブテロール、ブタ肝臓抽出物、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似体、および、分泌促進物質、ミオスタチン類似体、プロテオソーム阻害剤、テストステロン、オキサンドロロン、エンブレル、メラノコルチン４受容体アゴニスト、または、その組み合わせを含むが、これに制限されることは無い。
【０３３７】
ある実施形態では、消耗性疾患の治療に用いられる薬剤は、グレリン受容体リガンド、成長ホルモン類自体、または、分泌促進物質である。いくつかの実施形態では、グレリン受容体リガンド、成長ホルモン類自体、または、分泌促進物質は、プラルモレリン（pralmorelin）、エクサモレリン（examorelin）、タビモレリン（tabimorelin）、カピモレリン（capimorelin）、カプロモレリン（capromorelin）、イパモレリン（ipamorelin）、ＥＰ−０１５７２、ＥＰ−１５７２、または、ＪＭＶ−１８４３を含むが、これに制限されることは無い。
【０３３８】
ある実施形態では、限定されないが、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール（diethylstilbesterol）、テオフィリン、エンケファリン、Ｅシリーズ・プロスタグランジン、米国特許第３，２３９，３４５号に開示の化合物、例えば、ゼラノール（zeranol）、および、米国特許第４，０３６，９７９号に開示の化合物、例えば、スルベノクス（sulbenox）、または、米国特許第４，４１１，８９０号に開示のペプチドなどの成長促進剤が、消耗性疾患の治療に用いられる薬剤として有用である。
【０３３９】
他の実施形態では、消耗性疾患を治療する薬剤は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、および、公報ＷＯ８９／０７１１０とＷＯ８９／０７１１１に記載）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記載）、ＮＮ７０３（ノボノルディスク（Novo Nordisk））、ＬＹ４４４７１１（リリー（Lilly））、ＭＫ−６７７（メルク（Ｍｅｒｃｋ））、ＣＰ４２４３９１（ファイザー（Pfizer））、および、Ｂ−ＨＴ９２０、のような成長ホルモン分泌促進物質を含み得、または、他の実施形態では、成長ホルモン放出因子およびその類似体、または、成長ホルモンおよびその類似体を伴い、または、クロニジンなどの、アルファアドレナリンアゴニスト、または、スマトリプタンなどの、セロティニン（serotinin）５−ＨＴＤアゴニスト、または、フィゾスチグミンとピリドスチグミンなどの、ソマトスタチンまたはその放出を阻害する試薬を伴う。いくつかの実施形態では、消耗性疾患を治療する薬剤には、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）、または、ＭＫ−２１７（アレンドロネート）などのビスホスホネートが含まれる。いくつかの実施形態では、消耗性疾患を治療する薬剤には、さらに、エストロゲン、タモキシフェンまたはラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター、または、Edwards,J.P.ら、Bio.Med.Chem.Let., 9, 1003 - 1008 (1999)、および、Hamann,L.G.ら、 J.Med.Chem., 42, 210-212 (1999)に開示されている、他のアンドロゲン受容体モジュレーターが含まれる。いくつかの実施形態では、消耗性疾患を治療する薬剤には、さらに、レボノルゲストレルなどのプロゲストロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）が含まれる。いくつかの実施形態では、消耗性疾患を治療する薬剤には、米国特許第５，１７９，０８０号に開示されているもののような栄養補給剤が含まれることができ、他の実施形態では、これらの栄養補助剤は、乳清蛋白質、または、カゼイン、アミノ酸（例えば、ロイシン、分枝アミノ酸、および、ヒドロキシメチルブチレート）、トリグリセリド、ビタミン類（例えば、Ａ、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸塩、Ｃ、ＤおよびＥ）、ミネラル類（例えば、セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウム、および、カリウム）、カルニチン、リポ酸、クレアチニン、Ｂ−ヒドロキシ−Ｂ−メチルブチリエート（ジュベン（Juven）、および、コエンザイムＱとの組み合わせとして存在する。ある実施形態では、消耗性疾患を治療する薬剤には、さらに、再吸収抑制剤、ビタミンＤ類似体、金属カルシウムおよびカルシウム補助剤、カテプシンＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、ＳｒｃＳＨ２アンタゴニスト、液胞型プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、イプリフラボン、フッ化物、チボロン、プロスタノイド、１７−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、および、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、が含まれる。
【０３４０】
ある実施形態では、前記ＳＡＲＭ化合物は、骨粗鬆症の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、骨粗鬆症を治療する薬剤は、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＤ受容体リガンド、ビタミンＤ受容体リガンド類似体、エストロゲン、エストロゲン誘導体、結合性エストロゲン、アンチエストロゲン、黄体ホルモン作用物質、合成エストロゲン、合成黄体ホルモン作用物質、ＲＡＮＫリガンドモノクローナル抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、破骨細胞液胞性ＡＴＰａｓｅ阻害剤、破骨細胞受容体結合性ＶＥＧＦのアンタゴニスト、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン類似体、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、カテプシンＫ阻害剤、ラネリック酸ストロンチウム、チボロン、ＨＣＴ−１０２６、ＰＳＫ３４７１、ガリウムマルトール酸塩、ニュートロピンＡＱ、プロスタグランジン、ｐ３８プロティンキナーゼ阻害剤、骨形成蛋白質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズム阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、イプリフラボンフッ化塩、食事カルシウム補助剤、または、オステオプロテゲリン、などを含むがこれに限定されない。
【０３４１】
ある実施形態では、骨粗鬆症を治療する薬剤は、カルシトニンである。いくつかの実施形態では、カルシトニンは、サーモン（salmon）、エルカトニン（elcatonin）、ＳＵＮ−８５７７、または、ＴＪＮ−１３５などを含むが、これに限定されない。
【０３４２】
ある実施形態では、骨粗鬆症治療薬は、ビタミンＤ受容体リガンド、または、類似体である。いくつかの実施形態では、ビタミンＤ受容体リガンド、または、類似体は、カルシトリオール（calcitriol）、トピトリオール（topitriol）、ＺＫ−１５０１２３、ＴＥＩ−９６４７、ＢＸＬ−６２８、Ｒｏ−２６−９２２８、ＢＡＬ−２２９９、Ｒｏ−６５−２２９９、または、ＤＰ−０３５などを含むが、これに限定されない。
【０３４３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンとともに投与される。いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫビタミンＢビタミンＣ、または、その組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本発明の任意の組成物は、本発明に記載されているように、任意の形または実施形態において、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の任意の組成物は、本発明に記載されているように、任意の形または実施形態において、式Ｉ〜ＸＸＶから構成される。いくつかの実施形態では、本発明の任意の組成物は、本発明に記載されているように、任意の形または実施形態において、式Ｉ〜ＸＸＶから本質的に構成される。いくつかの実施形態では、「含む（comprise）」という用語は、式Ｉ〜ＸＸＶの前記化合物のような、示された活性薬剤を含むこと、ならびに他の活性薬剤、および、薬剤的に許容可能な媒体、賦形剤、柔軟剤、安定剤など、製薬産業において公知のものを含むことを指す。いくつかの実施形態では、「本質的に構成される（consisting essentially of）」という用語は、含まれる活性成分が示された活性成分である組成物を指すが、しかしながら、他の化合物も含めることができ、これらは、たとえばその製剤の安定化や保存のためであり、示された活性成分の治療効果において、直接には関与しない。いくつかの実施形態では、「本質的に構成される（consisting essentially of）」とという用語は、活性成分の放出を促進する構成要素を指すことができる。いくつかの実施形態では、「構成される（consisting）」という用語は、活性成分、および、薬剤的に許容可能な媒体、または、賦形剤を含む組成物を指す。
【０３４５】
ある実施形態では、本発明は、組み合わせ調製を提供する。ある実施形態では、用語「組み合わせ調製」とは、上記定義の通り、組み合わせパートナーを独立して投与することもできるし、または、区別された量の組み合わせパートナーとともに異なる固定した組み合わせの利用により、すなわち、一斉に（simultaneously）、同時に（concurrently）、個々に（separately）、または、順次（sequentially）投与されることもできるという意味で、特に、「構成要素一式」を定義する。いくつかの実施形態では、前記構成要素一式の前記構成要素は、同時投与が可能であるが、または、継時的に時間をずらしての投与、すなわち、異なった時点において、前記構成要素一式の任意の部分を、同じ時間間隔または異なる時間間隔での投与も可能である。組み合わせパートナーの総量の比は、いくつかの実施形態では、組み合わせ調製において投与される。ある実施形態では、組み合わせ調製は、例えば、特定の病気、病気の重症度、年齢、性別、または、体重などによる、治療される患者の部分集団の異なる必要性、または個別の患者の異なった必要性に対処するために、変化することが可能であり、こうした調製は、当業者により、容易に対処される。
【０３４６】
本発明は、適切な任意の病気、障害または状態に対する、本発明で記載されている、組成物と組み合わせ療法に関するが、これは当業者によって認識されるものであることは、理解されるべきである。特定の疾患、障害および病状のための、そのような組成物および組み合わせ療法のある特定の応用が、以上に記載されており、それらは本発明の実施様態を表し、また、本発明に記載の化合物を、単独または組み合わせ療法の部分として投与することによる、または本発明の組成物を使用することによる、対象におけるそうした疾患、障害および病状を治療する方法が、本発明の付加的実施形態を表す。
【０３４７】
選択的アンドロゲンモジュレーター化合物の生物活性
【０３４８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、生体内において、組織選択的アンドロゲン性およびタンパク質同化活性を有しており、したがって、当業者によって認識されるように、特定のアプリケーションに対して有用である。
【０３４９】
ある実施形態では、本発明の方法は、対象に対して有用であり、前記対象はヒトである。他の実施形態では、前記対象は哺乳動物である。他の実施形態では、前記対象は動物である。他の実施形態では、前記対象は無脊椎動物である。他の実施形態では、前記対象は脊椎動物である。ある実施形態では、前記対象は、フィードロット動物、肉牛、および／または、仕上げ期の家畜である。
【０３５０】
ある実施形態では、対象は男性である。他の実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、本発明に記載の方法は、男性または女性の治療に有用であり得るが、本発明に記載されているようにおよび本発明に例示されているように、女性は、より有利に、ある化合物の投与に応答し得る。
【０３５１】
本発明の他の実施形態では、方法は、患者（すなわち、アンドロゲン依存的状態を患っている患者）におけるホルモン治療のために提供され、前記方法は、患者のアンドロゲン受容体に、本発明の化合物および／または非ステロイド性アゴニストおよび／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬組成物、多形体、結晶、不純物、水和物、窒素酸化物、またはその任意の組み合わせを、前記アンドロゲン受容体に結合するのに効果的な量、および、アンドロゲン依存性状態における変化に影響を与えるために効果的な量で、接触させることを含む。
【０３５２】
本発明のある実施形態では、方法は、患者（すなわち、アンドロゲン依存的状態を患っている患者）におけるホルモン補充のために提供される、前記方法は、本発明の化合物および／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬組成物、多形体、結晶、不純物、水和物、窒素酸化物、またはその任意の組み合わせを、対象に対して、前記対象のホルモン依存性状態において変化をもたらすのに効果的な量で、投与するすることを含む。
【０３５３】
ある実施形態では、本発明は、以下のための、本発明に記載される化合物または、そのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、薬学的に許容可能な塩、医薬組成物、多形体、結晶、不純物、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせの使用方法を提供する：ａ）骨修復の促進；ｂ）骨障害の治療；ｃ）骨密度低下の治療；ｄ）骨塩密度（ＢＭＤ）低下の治療；ｅ）骨重量減少の治療；ｆ）代謝性骨疾患の治療；ｇ）骨成長または骨再生の促進；ｈ）骨復元の促進；ｉ）骨折修復の促進；ｊ）骨再形成の促進；ｋ）顔、腰、または、関節を含む再建手術後の骨損傷の治療；ｌ）骨強度と機能の強化；ｍ）皮質性骨重量の増加；ｎ）線維柱帯連結性の増加。
【０３５４】
ある実施形態では、骨関連障害は遺伝性疾患であり、または、他の実施形態では、特定の病気に対する治療の結果として誘発される。例えば、ある実施形態では、本発明の化合物は、前記骨関連疾患は、骨への癌転移の結果として、または、他の実施形態では、アンドロゲン遮断療法の結果として、例えば、対象における前立腺発癌に応じて与えられる療法の結果として発生する骨関連疾患の治療において有用である。
【０３５５】
ある実施形態では、骨関連疾患は、骨粗鬆症である。他の実施形態では、骨関連疾患は、骨減少である。他の実施形態では、骨関連疾患は、骨吸収増加である。他の実施形態では、骨関連疾患は、骨折である。他の実施形態では、骨関連疾患は、骨脆弱症である。
【０３５６】
他の実施形態では、骨関連疾患は、骨塩量（ＢＭＤ）の低下である。他の実施形態では、骨関連疾患は、骨粗鬆症、骨減少、骨吸収増加、骨折、骨脆弱症、ＢＭＤの低下の任意の組み合わせである。各々の疾患は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０３５７】
「骨粗鬆症」は、ある実施形態では、カルシウムや骨蛋白の喪失を原因とする、骨重量の減少に伴う骨のスリム化を意味する。他の実施形態では、骨粗鬆症は、全身性骨格疾患であり、骨重量低下および骨組織の悪化に特徴づけられ、結果として、骨脆弱性が増し、より骨折を起こしやすくなる。骨粗鬆症の患者においては、骨強度は異常であり、ある実施形態では、その結果としての骨折リスクの上昇を伴う。他の実施形態では、骨粗鬆症は、通常は骨の中に見出されるカルシウムと蛋白コラーゲンの両方を枯渇しており、ある実施形態では、その結果として、異常な骨質になっているか、または、骨密度が低下している。他の実施形態では、骨粗鬆症に罹患した骨は、通常であれば骨折には結びつかないはずの、ちょっとした転倒や怪我のみにより骨折することがある。前記骨折は、ある実施形態では、（股関節骨折のように）ひび割れの形である可能性があり、または、（背骨の圧迫骨折のように）崩壊の形である可能性がある。背骨、腰、および、手首が、骨粗鬆症起因性骨折の通常部位であるが、他の骨格部位においても、骨折は起こりうる。骨粗鬆症を放置すると、他の実施形態では、姿勢の変化、身体異常、および、運動性低下につながることがある。
【０３５８】
ある実施形態では、前記骨粗鬆症は、アンドロゲン欠乏に起因する。別の実施形態では、前記骨粗鬆症は、アンドロゲン欠乏に続く。他の実施形態では、前記骨粗鬆症は、初期骨粗鬆症である。他の実施形態では、前記骨粗鬆症は、二次性骨粗鬆症である。他の実施形態では、前記骨粗鬆症は、閉経後骨粗鬆症である。他の実施形態では、前記骨粗鬆症は、若年性骨粗鬆症である。他の実施形態では、前記骨粗鬆症は、特発性骨粗鬆症である。他の実施形態では、前記骨粗鬆症は、老年性骨粗鬆症である。
【０３５９】
ある実施形態では、本発明の前記方法は、ホルモンの障害、分泌攪乱、または、平衡失調によって起こる、または、それに伴って起こる疾病の治療において有用である。ある実施形態では、前記ホルモンの障害、分泌攪乱、または、平衡失調は、ホルモンの過剰を含む。他の実施形態では、前記ホルモンの障害、分泌攪乱、または、平衡失調は、ホルモンの欠乏を含む。ある実施形態では、前記ホルモンは、ステロイドホルモンである。他の実施形態では、前記ホルモンは、エストロゲンである。他の実施形態では、前記ホルモンは、アンドロゲンである。他の実施形態では、前記ホルモンは、グルココルチコイドである。他の実施形態では、前記ホルモンは、コルチコステロイドである。他の実施形態では、前記ホルモンは、黄体形成ホルモン（ＬＨ）である。他の実施形態では、前記ホルモンは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）である。他の実施形態では、前記ホルモンは、当該技術分野で公知の任意の他のホルモンである。他の実施形態では、前記ホルモンの障害、分泌攪乱、または、平衡失調は、閉経期と関連している。他の実施形態では、前記ホルモンの障害、分泌攪乱、または、平衡失調は、男性更年期、男性更年期性血管運動症、男性更年期性女性化乳房、筋肉強度および／または機能、骨強度および／または機能、および、怒りと関連している。  他の実施形態では、ホルモン欠乏症は、対象の病気や障害を治療した副作用としての、特定のな操作の結果である。例えば、ホルモン欠乏症は、対象の前立腺がんの治療のように、対象におけるアンドロゲン欠乏の結果である。それぞれの可能性は、本発明の、個々の実施形態を示している。
【０３６０】
他の実施形態では、本発明は、サルコペニアまたは悪液質、および、それに関連する付随状態、例えば、骨の病気や障害を治療することに関する。
【０３６１】
ある実施形態では、本発明は、以下のための、本発明に記載される化合物、または、そのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、多形体、結晶、不純物、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する：１）筋肉消耗性疾患の治療；２）筋肉消耗性疾患の予防；３）筋肉消耗性疾患に起因する筋肉喪失の治療、予防、抑制、阻害、または、削減；４）筋肉消耗性疾患に起因する筋肉消耗の治療、予防、阻害、削減、または、抑制；および／または、５）筋肉消耗性疾患に起因する筋肉蛋白異化の治療、予防、阻害、削減、または、抑制、および／または、末期腎不全の治療、予防、阻害、削減、または、抑制；６）虚弱の治療、予防、阻害、削減、または、抑制。
【０３６２】
他の実施形態では、筋肉消耗性疾患有するか、または、本発明に記載の任意の前記障害を有する対象を治療するための化合物の使用は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。他の実施形態では、前記投与ステップは、前記医薬組成物を液体の形で、対象の静脈内に、動脈内に、筋肉内に投与すること；前記医薬組成物を含むペレット剤を、前記対象の皮下に埋め込むこと；前記医薬組成物を液体または固体の形で、対象に経口投与すること；または、前記医薬組成物を、対象の皮膚表面へと局所的に塗布することを含む。
【０３６３】
筋肉は、主として力の源として機能する体組織である。体内には、以下の３種類の筋肉が存在する：ａ）骨格筋−身体の末端および外部分を動かすことを担当する；ｂ）心筋−心臓の筋肉；および、ｃ）平滑筋−動脈壁および内臓壁にある筋肉。
【０３６４】
消耗性状態または消耗性疾患は、本発明において、少なくとも部分的には、体重、臓器重量、組織重量の、異常で進行性の減少により特徴付けられる状態または疾患であると、定義される。消耗性状態は、例えば癌または感染などの病状の結果として起こる可能性があり、または、例えば、長期床上安静の結果として、または、ギプスなどのように四肢が動けない状態が原因となるものなどの不活動性体調不良のような生理状態または代謝状態が原因であり得る。消耗性状態は、また、加齢に関係し得る。消耗性状態の間に起こる体質量減少は、全体重の減損によって、または、組織蛋白の減少に起因する骨質量または筋肉質量のような、臓器重量の減損によって、定義づけられる。
【０３６５】
ある実施形態では、「muscle wasting（筋消耗）」または「muscular wasting（筋肉消耗）」は、本発明では互換的に使用されており、これらは、筋肉質量の進行性減損、および／または、筋肉の進行性衰弱および退行変性を指し、前記筋肉には、動きを制御する骨格筋または随意筋、心臓を制御する心筋、および、平滑筋が含まれる。ある実施形態では、筋肉消耗性状態または疾患は、慢性的な筋肉消耗性状態または疾患である。「慢性的な筋肉消耗」とは、慢性的な（すなわち、長期間にわたり持続性の）筋肉質量の進行性減損として、本発明では定義されており、および／または、筋肉の慢性的な進行性衰弱および退行変性と定義されている。
【０３６６】
筋消耗中に起こる筋肉質量の減損は、筋肉蛋白の崩壊または劣化によって、筋肉蛋白異化によって、特徴付けられる。蛋白異化は、異常に高率な蛋白分解、異常に低率の蛋白合成、または、その両者の組み合わせによって発生する。蛋白異化または減損は、高率の蛋白分解によって引き起こされるものであれ、低率の蛋白合成によって引き起こされるものであれ、筋肉質量の減少および筋消耗に繋がる。用語「異化」は、本技術分野で通常知られている意味を有し、特に、代謝の燃焼エネルギー形態を指す。
【０３６７】
筋消耗は、症状、疾病、状態または異常の結果として起こる。ある実施形態では、前記症状、疾病、状態または異常は、慢性的である。他の実施形態では、前記症状、疾病、状態または異常は、遺伝性である。他の実施形態では、前記症状、疾病、状態または異常は、神経系である。他の実施形態では、前記症状、疾病、状態または異常は、感染性である。本発明に記載されているように、本発明の化合物および組成物を投与する対象となる前記症状、疾病、状態または異常は、直接的または間接的に、筋肉質量の消耗（すなわち、減損）を生みだすものであり、すなわち、筋消耗症である。
【０３６８】
ある実施形態では、対象における筋消耗は、対象が、筋ジストロフィー；筋委縮症；Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）の結果である。
【０３６９】
筋ジストロフィーは、遺伝性疾患であり、身体の動きを制御する骨格筋または随意筋の、進行性衰弱および退化によって特徴付けられる。心臓、および、いくつかの他の不随意筋もまた、筋ジストロフィーのいくつかの形態において、影響を受ける。筋ジストロフィー（ＭＤ）の主要な形態は、デュシェンヌ筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、および、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーである。
【０３７０】
筋ジストロフィーは、全ての年齢の人々に影響を与える。いくつかの形態は、幼児期または小児期に最初にはっきりと現れるが、他の形態は、中年またはそれ以降まで、現れないこともありうる。デュシェンヌＭＤは、概して子供が罹患する、最も普通の形態である。筋緊張性ジストロフィーは、大人におけるこうした疾病の、最も普通の形態である。
【０３７１】
筋萎縮（ＭＡ）は、筋肉の衰弱または縮小、および、筋肉質量の減少によって特徴付けられる。例えば、ポリオ後ＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部として起こる筋消耗である。前記萎縮は、衰弱、筋肉疲労、および、痛みを含む。
【０３７２】
他のタイプのＭＡは、Ｘ連鎖性球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ−これはまたケネディー症候群として知られる）である。本疾病は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子における欠損に起因し、男性のみが罹患し、その発病は成人期である。前記主要疾患の原因は、アンドロゲン受容体の突然変異であるので、アンドロゲン補充は、現行の治療戦略ではない。現在、外因性のテストステロンプロピオン酸エステルの投与が、アンドロゲンの濃度を押し上げることを目的に、アンドロゲンの無感受性を克服し、おそらくタンパク同化効果をもたらすことを期待して行われている、いくつかの調査中の研究がある。依然として、補填を目的とした、超生理的濃度のテストステロンの使用には限界があり、他の潜在的に深刻な合併症をもたらすことになる。
【０３７３】
サルコペニアは、高齢で慢性的な病気の患者に発生し、筋肉質量と機能の減損によって特徴付けられる衰弱性疾患である。さらに、無脂肪体重の増加は、ある筋肉消耗症に対する疾病率や死亡率の減少に関係する。加えて、他の状況および状態が、筋肉消耗症に関係しており、また原因となりうる。例えば、重症の慢性的腰背部の痛みの症例においては、傍脊椎筋肉消耗があると、複数の研究が示している。
【０３７４】
筋肉消耗および他の組織消耗は、加齢とも関係している。老年における一般的な衰弱は、筋肉消耗に起因すると信じられている。身体が老化すると、骨格筋のより多くの部分が、繊維状組織によって置き換わる。その結果、筋肉の能力、性能、耐久性における顕著な減少となる。
【０３７５】
他の実施形態では、筋肉消耗および他の組織消耗は、アルコール中毒症の結果であり得、本発明の前記化合物および組成物により治療できる可能性があり、これはその実施形態を表す。
【０３７６】
ある実施形態では、本発明は、対象における消耗症、異常、または状態の治療のための、本発明に記載されているＳＡＲＭ化合物、または、そのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、多形体、結晶、不純物、窒素酸化物、水和物、また、その任意の組み合わせの使用を提供する。
【０３７７】
ある実施形態では、治療中の消耗症、異常、または状態は、慢性疾患に関連している。
【０３７８】
本発明は、いくつかの実施形態では、筋肉消耗、体重減少、栄養失調、断食、または、組織質量の減損に起因する任意の消耗または機能低下に反映され得る、任意の消耗症に関する。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、悪液質；栄養失調、結核、ハンセン病、糖尿病、腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、末期腎不全、サルコペニア、肺気腫、骨軟化症、または、心筋症、などの消耗性疾患または異常は、本発明に記載のＳＡＲＭ化合物、および、それを含む組成物の投与を通して、治療される状態に対して、治療効果のある化合物または薬剤と併用して、または併用せず、本発明の方法により治療でき得る。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、消耗はエンテロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス、トリパノソーマ類、インフルエンザ、コクサッキー、リケッチア、施毛虫、住血吸虫、または、マイコバクテリアの感染に起因し、本発明は、いくつかの実施形態では、その治療方法を提供する。
【０３８１】
悪液質は、疾病により起こるか、または、病気の副作用として起こる、衰弱および丈量減少である。心臓性悪液質、すなわち、心筋と骨格筋の両方の筋肉蛋白消耗は、うっ血性心不全の特徴である。癌悪液質は、固形腫瘍および血液腫瘍を有する患者に発生する症候群であり、脂肪組織と無脂肪筋肉質量の両方で、大きな減損を伴う体重減少によって顕現する。
【０３８２】
悪液質は、免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連筋障害にも見られ、および／または、筋衰弱／消耗は、ＡＩＤＳの比較的普通の臨床症状である。ＨＩＶ関連筋障害、または、筋衰弱または消耗は、概して、著しい体重減少、全身性または近位筋肉衰弱、圧痛、および、筋萎縮症を経験する。
【０３８３】
ある実施形態では、「性腺機能不全症」は、成長や性的発達の遅延を伴った、生殖腺の機能活性の異常な減少に起因する、または、特徴付けられる状態である。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の消耗症を治療する、その発生を低減させる、その発病と進行を遅らせる、または、それに関連する症状を低減、および／または、抑制するための方法を提供する。ある実施形態では、前記方法は、本発明の化合物、および抗癌剤、免疫修飾剤、抗糖尿病薬、心血管系の治療薬、消化管系の治療薬、中枢神経系の治療薬、代謝性疾患、消耗性疾患の治療薬、遺伝子治療剤、内分泌系治療剤、ビタミン類、または、その組み合わせを含む組成物を対象へと投与することを含む。いくつかの実施形態では、消耗性疾患は、筋損傷、床上安静、不動症、神経損傷、神経症、糖尿病性神経障害、アルコール性神経障害、脊髄亜急性連合変性、糖尿病、リウマチ性関節炎、運動ニューロン疾患、デュシェンヌ筋ジストロフィー、手根管症候群、慢性感染、結核、アディソン病、成人脊髄性筋萎縮症、肢筋収縮症、アルコール性神経障害、摂食障害、神経性食欲不振症、悪液質に伴う摂食障害、加齢に伴う摂食障害、背中の腫瘍、皮膚筋炎、腰ガン、封入体筋炎、色素失調症、肋間神経痛、若年性関節リウマチ、レッグ‐カルヴェ‐ペルテス病、筋萎縮、多巣性運動ニューロパシー、ネフローゼ症候群、骨形成不全症、ポリオ後症候群、肋骨腫瘍、脊髄性筋萎縮症、反射交感神経ジストロフィー症候群、または、テイザックス病を含む。
【０３８５】
消耗性状態または異常は、少なくとも部分的に、異常で進行性の体質量、臓器質量、組織質量によって、特徴付けられる状態または異常として、本発明において定義づけられる。消耗性疾患は、例えば、癌などの症状の結果として起こり得、または、例えば、長期床上安静のために、または当業者によって認識されるような、ギブス中、または、糖尿病および他の状態の際に起こる切断を含む多発外傷の発生に伴うような、四肢が動けない状態のときに起こる不使用体調変異などの全身状態または代謝状態に起因して起こり得る。消耗状態は、また、加齢に関連し得る。消耗状態の間におこる体質量の減損は、全体重の減少、または細胞蛋白の減少に起因する骨や筋肉の質量減少のような、臓器重量の減少によって特徴づけられ得る。
【０３８６】
ある実施形態では、用語「muscle wasting（筋消耗）」または「muscular wasting（筋肉消耗）」は、動きを制御する骨格筋または随意筋、心臓を制御する心筋、および、平滑筋を含む、筋肉質量の進行性減損、および／または、筋肉の進行性衰弱および退行変性を意味する。ある実施形態では、筋肉消耗状態または障害は、慢性的な筋肉消耗状態または障害である。「慢性的な筋肉消耗」とは、慢性的な（すなわち、長期間にわたり持続性の）筋肉質量の進行性減損として、および／または、筋肉の慢性的な進行性衰弱および退行変性として定義される。
【０３８７】
筋消耗中に起こる筋肉質量の減損は、筋肉蛋白の崩壊または劣化によって、筋肉蛋白異化によって、特徴付けられる。蛋白異化は、異常に高率な蛋白分解、異常に低率の蛋白合成、または、その両者の組み合わせによって発生する。蛋白異化または減損は、高率の蛋白分解によって引き起こされるものであれ、低率の蛋白合成によって引き起こされるものであれ、筋肉質量の減少および筋消耗に繋がる。用語「異化」は、本技術分野で通常知られている意味を有し、特に、代謝の燃焼エネルギー形態を指す。
【０３８８】
筋消耗は、症状、疾病、状態または障害の結果として起こり、本発明の方法による治療の対象となる異常、例えば、末期腎不全を含む。
【０３８９】
ある実施形態では、消耗性疾患は、悪液質であり、または、対象における非自発的重量減少である。他の実施形態では、本発明は、腎疾患に苦しんでいる対象において、蛋白異化を治療し、予防し、阻害し、削減し、抑制する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、腎疾患または腎障害に苦しんでいる対象において、蛋白異化を治療し、予防し、阻害し、削減し、抑制する方法を提供する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における性機能低下の状態を治療する、その発生を低減する、その発病と進行を遅らせる、または、それに伴う症状を低減および／または抑制するための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、対象における、薬物療法誘引性の性機能低下の状態を治療する、その発生を低減する、その発病と進行を遅らせる、またはそれに伴う症状を低減および／または抑制するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、性機能低下は、女性と男性の両方において、生殖腺からのホルモン分泌を変える治療により、引き起こされる。いくつかの実施形態では、性腺機能不全症は、「原発性」または「中枢性」であり得る。原発性性腺機能不全症は、卵巣または精巣のそれ自体が、適切に機能しない。いくつかの実施形態では、性腺機能不全症は、外科的手術、放射線照射、遺伝的および発達障害、肝臓および腎臓の疾病、感染、または、ある種の自己免疫疾患によって誘導され得る。いくつかの実施形態では、閉経は、性腺機能不全症の１つの形である。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、本発明は、以上に記載された、対象における疾病および／または障害の組み合わせにを治療する、その発生を低減する、その発病と進行を遅らせる、または、それに伴う症状を低減および／または抑制するための方法を提供する。ある実施形態では、前記方法は、本発明の化合物、および抗癌剤、免疫調整剤、糖尿病治療剤、心血管系治療剤、消化器系治療剤、中枢神経系治療剤、代謝性疾患治療剤、消耗性疾患治療剤、遺伝子治療剤、内分泌系治療剤、皮膚科疾患治療剤、抗感染症薬、肝臓治療薬、腎臓治療薬、ビタミン類、または、その組み合わせを含む組成物を、対象へと投与することを含む。
【０３９２】
本発明の任意の方法は、本発明に記載されているように、前記に示された疾病、障害または状態の治療のために、本発明の化合物、またはこれを含む組成物を、前記対象へと投与することを包含する。本発明に記載する方法の、それぞれ、および／または全ては、さらに、本発明で記載する付加的治療薬の投与も含むことが、当業者により認識され得る。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ミルク、精液、または、卵などの生産を強化するための方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、赤肉または卵の強化された生産のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、飼料または種付用家畜の生産性を上げる方法、例えば、精子数を上昇させる、精子の形態を改善するなどの方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、鶏卵用雌鶏、牛乳用乳牛などの農場動物の生産寿命を拡大するための、および／または、例えば免疫クリアランスの改善、より強い動物などのように、群れの健康を強化するための方法を提供する。
【０３９４】
他の実施形態では、本発明の化合物および本発明に記載された組成物は、外科的処置後の回復を促進し、または、その速度を速める際に有用である。
【０３９５】
ある実施形態では、本発明は、対象の脂肪質量を減少させるための、本発明に記載された化合物の使用方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明に記載された化合物、またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、多形体、結晶、不純物、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせ、または、それを含む組成物の使用のための方法を提供する。
【０３９６】
ある実施形態では、本発明は、対象の赤身量を増加させるための、本発明に記載された化合物の使用方法を提供する。他の実施形態ではそのような使用は、本発明に記載された化合物、または、そのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物質、誘導体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、多形体、結晶、不純物、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの任意の組み合わせの投与を含む。
【０３９７】
ある実施形態では、前記対象は、ホルモンのアンバランス、ホルモン異常、または、ホルモン疾患を有している。他の実施形態では、前記対象は、月経閉鎖を有している。
【０３９８】
実施例４は、式Ｓ−ＩＩの化合物がタンパク同化性であるが、最小限のアンドロゲン性であり、このため、そのような化合物は、過去にアンドロゲンが禁忌であった患者集団の治療に有用である可能性があることを示している。式Ｓ−ＩＩの化合物は、テストステロンの存在下でも、テストステロンがなくても、筋肉成長を刺激することを示すと同時に、前立腺上に増殖阻害効果を働かせ、このため、ある実施形態では、本発明の方法は、サルコペニアまたは悪液質を発症している患者の、失われた筋肉質量を復元することを提供する。
【０３９９】
ある実施形態では、本発明記載の前記化合物は、対象におけるレプチンの濃度を変える。別の実施形態では、本発明記載の前記化合物は、対象におけるレプチンの濃度を減少させる。ある実施形態では、本発明記載の前記化合物は、対象におけるレプチンの濃度を上昇させる。レプチンは、肥満マウスににおける体重減少において食欲に影響を与えることが知られており、したがって、肥満に関係している。
【０４００】
本発明に記載されている前記化合物は、ある実施形態では、循環に影響を与え、あるいは他の実施形態では、レプチンの組織内濃度に影響を与える。ある実施形態では、「レプチンの濃度」という用語は、レプチンの血清濃度を意味する。本発明で企図されているように、本発明の化合物は、試験管内の（in vitro）および生体内の（in vivo）レプチンに効果をもたらす。レプチンの濃度は、同業者に公知の方法、例えば、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキットにより、測定可能である。さらに、レプチンの濃度は、試験管内試験または生体内試験によって、または、同業者に公知の任意の方法により決定できる。
【０４０１】
レプチンは、食欲、体重減少、摂食量、および、エネルギー消費の制御に関与しているので、レプチンの前記濃度を調整しおよび／または制御することは、肥満に苦しんでいる対象において、肥満を治療し、予防し、抑制し、またはその発病を低減する際に有用な治療アプローチである。レプチンの濃度を調整することにより、対象における食欲の喪失、摂食量の低減、および、エネルギー消費の増加となり、このことは、肥満の制御および治療に貢献する。
【０４０２】
「肥満」という用語は、ある実施形態では、肉体に脂肪が過剰に蓄積した結果、骨格および肉体の要求の限度を超えて、体重が増加することであると定義される。
【０４０３】
「肥満関連代謝異常」という用語は、ある実施形態では、肥満に起因する異常、肥満の結果である異常、肥満によって悪化した異常、または、肥満の二次的症状としての異常を指す。そのような異常の非制限的な例は、骨関節炎、ＩＩ型糖尿病、血圧上昇、脳卒中、および、心臓病である。
【０４０４】
さらに、アンドロゲンは、最近、間葉系多能性細胞の筋原性系列への分化決定に関与し、脂肪生成系列への分化を妨げることが示されている（Singh et al,Endocrinology, 2003,Jul 24）。したがって、前記化合物は、本発明に記載されているように、脂肪生成を妨げる方法において、および／または、幹細胞分化の変更の方法において、有用であり得る。
【０４０５】
他の実施形態では、本発明は、対象の食欲を、減退させ、抑制し、阻害し、削減する方法に関しており、本発明に記載されている化合物、および／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、水和物、窒素酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、または、その任意の組み合わせを、対象の食欲を減退させ、抑制し、阻害し、低減させるのに効果的な量で、対象に投与することを含む。
【０４０６】
他の実施形態では、本発明は、対象の身体組成を変える方法に関しており、本発明に記載されている化合物、および／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、水和物、窒素酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、または、その任意の組み合わせを、対象の身体組成を変えるのに効果的な量で、対象へ投与することを含む。ある実施形態では、身体組成の変更は、対象の除脂肪体重の変更、脂肪なしの体重の変更、または、その組み合わせの変更を含む。
【０４０７】
他の実施形態では、本発明は、対象の除脂肪体重を変える方法、または、脂肪なし体重を変える方法、に関しており、本発明に記載されている化合物、および／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、水和物、窒素酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、または、その任意の組み合わせを、対象の除脂肪体重または脂肪なし体重を変えるのに効果的な量で、対象へ投与することを含む。
【０４０８】
他の実施形態では、本発明は、対象の脂肪を無脂肪筋肉へと変換する方法に関しており、本発明に記載されている化合物、および／または、その類似体、誘導体、異性体、代謝物質、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、水和物、窒素酸化物、プロドラッグ、多形体、結晶、または、その任意の組み合わせを、対象の脂肪を無脂肪筋肉へ変換するのに効果的な量で、対象へ投与することを含む。
【０４０９】
本発明記載化合物の、任意化合物の任意の使用方法は、本発明記載の任意の疾病、障害、状態の治療に用いることができ、本発明の１つの実施形態を表していることが、理解されるべきである。
【実施例】
【０４１０】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を、より十分に例証するために示されている。しかしながら、以下に示す実施例は、決して、本発明の広い範囲を、制限するものと解釈されるべきではない。
【０４１１】
実施例１  式ＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマーの合成
【０４１２】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸
【０４１３】
【化３８】
2013521830.tif 000082
【０４１４】
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、氷浴中で冷却し、結果として得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。塩化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）とを、氷浴中のＤ−プロリンの水溶液中へ、４０分間かけて同時に加えた。塩化メタクリロイルを添加中、１０〜１１℃で、上記混合物のｐＨを維持した。撹拌後（３時間、室温）、上記混合物を３５〜４５℃の温度で真空下で蒸発させて、アセトンを留去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。集めた抽出層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、セライトを通してろ過して、真空で蒸発させて、粗生成物を無色の油として得た。上記の油状物質をエチルエーテルおよびヘキサンより再結晶して、１６．２（６８％）の目的化合物を無色結晶として得た。融点（ｍｐ）１０２−１０３℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０２．５−１０３．５℃）；本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ）最初の回転異性体分、５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）二番目の回転異性体分（全部で２Ｈ  両方の回転異性体分ビニルＣＨ２）、４．４８−４．４４最初の回転異性体分、４．２４−４．２０（ｍ）二番目の回転異性体分、（全部で１Ｈ  両方の回転異性体分、キラル中心にあるＣＨ）、３．５７−３．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７−２．１２（１Ｈ、ＣＨ）、１．９７−１．７２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ主要な回転異性体分１７３．３、１６９．１、１４０．９、１１６．４、５８．３、４８．７、２８．９、２４．７、１９．５：主要ではない回転異性体分１７４．０、１７０．０、１４１．６、１１５．２、６０．３、４５．９、３１．０、２２．３、１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ）、１７３７（Ｃ＝０）、１６４７（ＣＯ、ＣＯＯＨ）、１５８４、１５０８、１４５９、１３６９、１３４８、１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．１５、Ｎ７．６５．実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１
【０４１５】
【化３９】
2013521830.tif 000083
【０４１６】
（３Ｒ、８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン
【０４１７】
アルゴン雰囲気下、室温において、７０ｍＬのＤＭＦに（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶解させた撹拌溶液に、１００ｍＬのＤＭＦにＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下に留去すると、黄色固体が沈殿した。上記固体を水中に懸濁し、室温で一晩撹拌後、ろ過し乾燥して、１８．６（８１％）（乾燥の際には、より重量が小さい、約３４％）の表題化合物を黄色固体として得た。融点（ｍｐ）１５２−１５４℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０７−１０９℃  Ｓ−異性体に対して）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、キラル中心のＣＨ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、３．５３−３．２４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０４−１．７２ｍ、３Ｈ、ＣＨ２およびＣＨ）、１．５６（ｓ、２Ｈ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３、１６３．１、８３．９、５７．２、４５．４、３７．８、２９．０、２２．９、２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６８７（Ｃ＝Ｏ）、１４４８、１３７７、１３６０、１３０８、１２２７、１１５９、１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）、Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ４１．２４、Ｈ４．６１、Ｎ５．３４．実測値Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２．
【０４１８】
【化４０】
2013521830.tif 000084
【０４１９】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
【０４２０】
３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中に、ブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１時間加熱還流した。得られた溶液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１とし、これを次に、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機溶液を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥後、セライトを通してろ過し、真空下で溶媒を留去すると乾固した。トルエンから再結晶すると、１０．２ｇ（８６％）の目的化合物が無色結晶として得られた。融点（ｍｐ）１０７−１０９℃（文献［２１４］融点１０９−１１３℃  Ｓ−異性体）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ）、３３００−２５００（ＣＯＯＨ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１４４９、１４２１、１３８０、１２９２、１１９３、１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６、ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する分析計算値：Ｃ２６．２５、Ｈ３．８６．実測値Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５．
【０４２１】
【化４１】
2013521830.tif 000085
【０４２２】
【化４２】
2013521830.tif 000086
【０４２３】
（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−［４−シアノ―３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミドの合成
【０４２４】
３００ｍＬのＴＨＦ中に溶解した、Ｒ−１８（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃以下）に、アルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を、同様の条件下で３時間撹拌した。この混合物中に、Ｅｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え、同条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ４００ｍＬを加えた後、混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で留去すると固形物が得られたが、この固形物を３００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４００ｍＬ）。有機層を集めて、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×３００ｍＬ）、さらに飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、真空下で濃縮すると固形物が得られたが、この固形分をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して固形物を得た。この固形分を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶することで、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−［４−シアノ―３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミド（Ｒ−１９）を淡黄色の固形物として得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．０４（ｂｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：３４９．９９、［Μ−Η］−３４９．０融点（Ｍｐ）：１２４−１２６°Ｃ
【０４２６】
【化４３】
2013521830.tif 000087
【０４２７】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
【０４２８】
ブロモアミドすなわち、（（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、（Ｒ−１９）２．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）との混合物を２時間加熱還流した後、真空下で濃縮すると固形物が得られた。得られた固形物を、４−クロロ−３−フルオロフェノール（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬの２−プロパノールで処理し、これを３時間加熱還流した後、減圧下で濃縮すると固形物が得られた。前記残留物を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集めて、１０％ＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）と飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮すると油状物質が得られたが、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製すると固形分が得られ、この固形分をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶することで、１．７ｇ（７０．５％）の、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色固体として得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、６．６４−６．７６（ｍ、２Η、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９６（ｑ、Ｊ＝２．０７、８．５２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．１０（ｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：［Μ−Η］−４１４．９．  融点（Ｍｐ）：１３２−１３４℃
【０４３０】
実施例２  本発明の化合物の代謝安定性
【０４３１】
ヒト肝臓ミクロソームとともにインキュベートしたときの、式ＩＩの化合物の試験管内半減期を評価するために、代謝安定性アッセイを実施した。得られたデータを変換し固有のクリアランス値を決めた。別の実験の、ヒト透過性試験においては、腸管上皮単分子膜（Ｃａｃｏ−２細胞）を、腸管透過性の測定法、および、流出可能性指標として用いた。Ｃａｃｏ−２細胞は、経口バイオアベイラビリティの初期スクリーニング代用としてしばしば使用される。ミクロソーム半減期は、肝臓固有クリアランスを予測する手段として、試験管内クリアランス値へと変換できる。固有クリアランスは、肝臓が、薬剤またはその他の化合物を代謝する機能的能力として定義される。
【０４３２】
材料および方法：
【０４３３】
ヒト肝臓ミクロソーム中で測定される代謝安定性
【０４３４】
式Ｓ−ＩＩの化合物を、この試験で、最終濃度０．６μΜでインキュベートした。ミクロソーム反応は、示されるように、フェーズＩの条件下か、または、「フェーズＩとＩＩ」の条件下において、行われた。化合物ストック（１０ｍＭ  ＡＣＮ）を、はじめに、６０μΜの濃度（６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中）へと希釈し、１００倍の「作業ストック」溶液を作成した。ヒト肝臓ミクロソームは、最終濃度０．６ｍｇ／ｍｌで使用した。それぞれの時点（０、６、１０、３０、および６０分）に対し、２ウェルづつを使用した。反応は、振盪水槽中３７℃の条件で実施し、溶液の最終濃度は０．６％一定に保たれた。それぞれの反応の最終容量は６００μｌであり、３６８μｌの１００ｍＭ  ＫＰＯ４緩衝液、（ｐＨ７．４）；１２．６μｌのＨＬＭ（２０ｍｇ／ｍｌストックより）；６μｌの１００Ｘ「作業ストック」薬剤化合物、および、１２６μｌのＮＲＳ「マスターミックス」溶液を含んでいた。それぞれの時点において、１００μｌの反応液を取り出し、１００μｌの氷冷した１００％ＡＣＮ（内部標準を含む）試料ウェルへと加えて、反応を止めた。ＮＲＳ「マスターミックス」は、グルコース−６−リン酸脱水素酵素、ＮＡＤＰ＋、ＭｇＣｌ２、および、グルコース−６−リン酸の溶液であり、製造者（BD Biosciences、Waltham、MA）の指示書に従い調製した。ＮＲＳ「マスターミックス」溶液の６．０ｍｌのそれぞれは、３．８ｍｌＨ２Ｏ、１．０ｍｌ溶液「Ａ」（カタログ番号（Ｃａｔ．＃）４６１２２０）、および０．２ｍｌ溶液「Ｂ」（カタログ番号（Ｃａｔ．＃）４６１２００）を含む。ヒト肝臓ミクロソーム（ロット番号（ｌｏｔ＃）０６１０２７９、Xenotech Corp.）は、６０人の提供者のプールを示していた。
【０４３５】
試料を、４℃で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、夾雑物を取り除き、タンパク質を沈殿させた。続いて、およそ１６０μｌの上澄液を、次いで分析用の新しい試料ブロックへと移動させた。それぞれのウェルに残存している親薬剤の濃度（反応開始時点である、時点「ゼロ」に対しての親薬剤の残存として表現される）は、詳細は以下に示される通り、ＬＣ／ＭＳにより測定した。固有クリアランス率（CLint）は、一次崩壊速度論を元にして、ミクロソーマル蛋白濃度の関数として０〜６０分で計算した。
【０４３６】
ヒト腸管上皮単分子膜の透過性
【０４３７】
透過率は、頂端側（Apical）（ｐＨ６．６）から側底側（Basolateral）（ｐＨ７．４）へ、および、側底側（Basolateral）（ｐＨ７．４）から頂端側（Apical）（ｐＨ６．６）へと、分極したＣａｃｏ−２腸管上皮単分子膜に渡って測定した。化合物ストック（１０ｍＭアセトニトリル）は、本試験では、最終濃度１０μΜで試験した。受容ウェル内の薬剤濃度は、検量線を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。それぞれの化合物について見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を計算し、値（Ａ−Ｂ）を次のように分類した：不良（Ｐａｐｐ：＜１）、低（Ｐａｐｐ１−２）、中（Ｐａｐｐ２−１０）、または、高（Ｐａｐｐ＞１０）。
Ｐａｐｐ（ｘ１０−６ｃｍ／秒）＝移動量／（面積＊初期濃度＊時間）
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝［Ｖ／（Ａ＊Ｃｉ）］＊（Ｃｆ／Ｔ）
Ｖ＝受容体チャンバーの容積（ｍｌまたはｃｍ３）
Ａ＝膜挿入の面積（ｃｍ２）
Ｃｉ＝薬剤の初期濃度（μΜ）
Ｃｆ＝薬剤の最終濃度（μΜ）
Ｔ＝アッセイ時間（秒）
【０４３８】
分析方法：
【０４３９】
すべての試料は、MDS/Sciex社のAPI4000 Q Trapシステム上で、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）で、化合物に応じて、陽または陰のＳＩＭモードで分析した。移動相は、３０％Ａ（０．１％ギ酸を含む水溶液）および７０％Ｂ（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）の均一溶媒であり、流速は０．４ｍＬ／ｍｉｎとした。Phenomenex Luna フェニル−Ｈｅｘｙｌカラム（６０ｘ２．０ｍｍ、内径（ＩＤ）６μ）を使用した。注入量は１０μＬであった。試料あたりの保持時間は、１．６から３．０分であった。タモキシフェン（Tamoxifen）とジクロフェナック（diclofenac）が、内部標準として、それぞれ、陽モードと陰モードにおいて使用された。それぞれの時点において残存していた親化合物のパーセントは、反応開始時点（Ｔ０分）での初期測定濃度に比較して決定した。
【０４４０】
データ分析：
【０４４１】
半減期決定のために、データを、GraphPad Prism,v4.03を用いて、Y=Span*exp（−Ｋ＊Ｘ）＋プラトー（一次反応速度定数Ｋを伴ったプラトーへの崩壊）で表される、非線形回帰式「一相指数関数的崩壊（one phase exponential decay）」に当てはめた。「−Ｋ」は、曲線の傾斜である。半減期（分）、Ｔ１／２＝ｌｎ２／−Ｋであり、したがって、次のように定義される、−０．６９３／Ｋ、、すなわち０．６９３／Ｋ、ａ／ｋ／ａ−０．６９３／傾斜）。固有クリアランス（μｌ／分／ｍｇ蛋白）は、以下のように定義される：ＣＬｉｎｔ＝０．６９３＊（１／Ｔ１／２）＊（ｍｌインキュベーション／ｍｇ蛋白質）＊１０００；この式はまた、（Ｋ＊１０００）／マイクロソーム濃度、としても表現できる。
【０４４２】
結果：
【０４４３】
【表１】
2013521830.tif 000088
【０４４４】
結果は、フェーズＩおよびフェーズＩ／ＩＩの両方の代謝条件下での、式Ｓ−ＩＩの化合物を示すミクロソーマルアッセイから決定される、試験管内（in vitro）での半減期を示している。表１に示されているように、化合物は、１０μｌ／分／ｍｇより大きな固有クリアランス（CLint）値を示さなかった。試験管内（in vitro）ＣＬｉｎｔ値が、１０μｌ／分／ｍｇ蛋白未満の場合、試験化合物の良好な代謝安定性を示すことは、一般的に受け入れられている。式Ｓ−ＩＩの化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、低いクリアランスを示した。結論は、本発明で報告されているデータに基づくと、式Ｓ−ＩＩの化合物は、生体内（in vivo）試験において、好ましい代謝安定性プロファイルを示した。
【０４４５】
実施例３  ＳＡＲＭ類のアンドロゲン受容体結合親和性
【０４４６】
材料と方法：
【０４４７】
ＳＡＲＭ類のアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合親和性を、試験管内（in vitro）競合的放射性結合アッセイを用いて、高親和性ＡＲリガンド［１７α−メチル／−３Ｈ］−ミボレロン（［３Ｈ］ＭＩＢ、パーキンエルマー（PerkinElmer））により決定した。遺伝子組み換えアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＡＲ  ＬＢＤ）を、バッファＡ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．６ｍＭ  ＥＤＴＡ２ナトリウム、０．２６Ｍ  スクロース、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中において、［３Ｈ］ＭＩＢと結合させ、［３Ｈ］ＭＩＢの平衡解離定数を決定した。全結合および非特異的結合を決定するため、蛋白質は、漸増濃度の［３Ｈ］ＭＩＢと共にインキュベートしたが、このとき、高濃度のラベル無しＭＩＢとともに、または、高濃度のラベル無しＭＩＢを加えない両条件で実施した。非特異的結合は、その後、全結合より差引いて特異的結合を決定し、SigmaPlotと、一部位飽和（one site saturation）のあるリガンド結合曲線に対する非線形回帰を用いてグラフ化し、ＭＩＢ（１．８４ｎＭ）のＫｄを決定した。さらに、ＡＲ  ＬＢＤを飽和するために必要な［３Ｈ］ＭＩＢの濃度は、４ｎＭと決定された。
【０４４８】
式Ｓ−ＩＩの化合物は、以上に記載の条件を用いて、１０−１１から１０−６Ｍの範囲の濃度において、試験を行った。インキュベーション後、プレートを、Unifilter-96 Harvester（PerkinElmer）上でＧＦ／Ｂフィルターを用いて収穫し、氷冷した緩衝液Ｂ（６０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２）により３回洗浄した。フィルタープレートを室温にて乾燥の後、各ウェルに３６μｌのMicroscint-Oカクテルを加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａにより密閉した。放射性リガンドに結合した受容体を、次いで、TopCount（登録商標） NXT Microplate Scintillation Counter（PerkinElmer）により決定した。
【０４４９】
それぞれの濃度のＳＡＲＭにおける、［３Ｈ］ＭＩＢの特異結合を、［３Ｈ］ＭＩＢの非特異結合（非標識ＭＩＢを１０−６Ｍでインキュベートすることにより決定）を差し引くことで決定し、それぞれのＳＡＲＭが無い場合の特異的結合の百分率として表した。［３Ｈ］ＭＩＢの結合を６０％まで減少させるのに必要なＳＡＲＭの濃度、すなわちＩＣ６０を、SigmaPlotのデータと、検量線４パラメーターロジスティック曲線を含む非線形回帰により、決定した。次いで、それぞれの化合物の平衡結合定数Ｋｉを、以下の式に従い決定した。
Ｋｉ＝ＫｄＩＣ６０／（Ｋｄ＋Ｌ）
式中Ｋｄは、［３Ｈ］ＭＩＢ（１．８４ｎＭ）の平衡解離定数であり、Ｌは、［３Ｈ］ＭＩＢの濃度（４ｎＭ）である。
【０４５０】
結果：
【０４５１】
式Ｓ−ＩＩの化合物に対する結合親和性を、Ｋｉ（ｎＭ）＝８．１を有する受容体として、ＡＲ  ＬＢＤを用いて、放射リガンド結合アッセイ中で試験した。
【０４５２】
実施例４  無傷雄ラットと去勢雄ラットにおける、式Ｓ−ＩＩの化合物の、前臨床的な蛋白同化薬理学およびアンドロゲン薬理学
【０４５３】
毎日の経口強制飼養により投与された、式Ｓ−ＩＩの化合物の蛋白同化効果およびアンドロゲン効果を試験した。式ＩＩの化合物のＳ異性体を合成し、本発明に記載されたように試験を行った。
【０４５４】
材料と方法：
【０４５５】
およそ２００ｇの体重を有する雄のスプラーグドーリーラット（Sprague-Dawley rats）を、Harlan Bioproducts for Science（インディアナポリス、ＩＮ）より購入した。上記動物は、１２時間の明暗周期で、飼料（7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet、 Harlan Teklad、 Madison、 WI）と水とを自由に与えて維持した。動物プロトコールは、テネシー大学にある組織化された動物実験委員会（The Institutional Animal Care and Use Committee）によって、レビューと承認を受けた。式Ｓ−ＩＩの化合物の、タンパク同化活性およびアンドロゲン活性は、無傷動物、急性去勢（ＯＲＸ）動物、および、慢性（９日）ＯＲＸラットにおいて研究した。
【０４５６】
本研究のための試験物は、秤量後、ＰＥＧ３００（Acros Organics、NJ）で希釈した１０％ＤＭＳＯ（Fisher）中に溶解して、適切な投与量濃度の調製用とした。前記動物は、１ケージあたり、２から３匹の動物グループになるように入れた。動物は、１グループあたり４から５匹の動物を含むように、７グループの１つに無作為に割り振った。対照群（無傷およびＯＲＸ）には、媒体物を毎日投与した。式Ｓ−ＩＩの化合物を、無傷群とＯＲＸ群ともに、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日で、経口強制飼養を介して投与した。必要に応じて、動物は、研究の一日目に去勢手術を受けた。式Ｓ−ＩＩの化合物による処理は、去勢９日後より開始し、その後１４日間にわたり、毎日経口強制飼養を介して投与を行った。
【０４５７】
動物を麻酔下（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）に屠殺し、体重を記録した。加えて、腹側前立腺、精嚢、および、肛門挙筋を取り出し、それぞれを秤量し、体重に対して正規化し、無傷対照群の百分率として表した。個々の投与群と、無傷対照群との比較には、スチューデントｔ検定（Student‘s T-test）を使用した。有意性は、経験的にＰ値＜０．０５とした。腹側前立腺と精嚢の重量は、アンドロゲン活性の手段として評価し、一方、肛門挙筋は、蛋白同化活性の手段として評価した。血液を腹大動脈より採取し、遠心分離を行い、血清を−８０°Ｃで凍結して、その後の血清ホルモン濃度の決定に用いた。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の濃度を決定した。
【０４５８】
結果：
【０４５９】
アンドロゲン性組織（前立腺と精嚢）および蛋白同化組織（肛門挙筋）の両方において、式Ｓ−ＩＩの化合物の力価と効果を評価することを目的に、無傷ラットおよび去勢ラットにおける、一連の投与量反応試験を実施した。無傷動物においては、式Ｓ−ＩＩの化合物の処理は、前立腺と精嚢の両方で、その重量を減少させる結果となり、一方で、肛門挙筋の重量は、著しく増加した。式Ｓ−ＩＩの化合物処理後の肛門挙筋重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１００％±１０％、９８％±７％、１１０％±５％、１１０％±５％、１２５％±１０％、および、１２９％±１０％となった。式Ｓ−ＩＩの化合物処理後の前立腺重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１１７％±２０％、９８％±１５％、８２％±２０％、６２％±５％、１０７％±３０％、および、１１０％±１４％となった。前立腺組織と胸部組織の増殖性アンドロゲン効果に起因するいくつかの患者個体群においては、現行のアンドロゲン治療は禁忌であるので、これらの結果は重要である。しかし、こうした個体群の多くの患者は、筋肉と骨のアンドロゲンの蛋白同化作用から利益を得られる可能性がある。式Ｓ−ＩＩの化合物は、組織選択的な蛋白同化作用を示したので、過去にアンドロゲンが禁忌であった患者群を治療できる可能性がある。
【０４６０】
去勢されたＯＲＸ動物においては、式Ｓ−ＩＩの化合物処理後の前立腺重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１０％±３％、１２％±３％、２６％±７％、３９％±６％、６０％±１４％、８８％±１６％、１２３％±２２％、となった（図２）。同様に、精嚢の重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１１％±１％、１１％±１％、１１％±１％、２７％±１４％、５８％±１８％、８６％±１２％、１００％±８％、となった（図２）。無傷対照群と比較した際、すべての投与グループにおける肛門挙筋重量に、著しい増加が見られた。肛門挙筋重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、４８％±８％、５０％±５％、６２％±６％、８９％±１０％、１１８％±６％、１３４％±８％、１２９％±１４％、となった（図２）。
【０４６１】
テストステロンプロピオネート（ＴＰ）と、Ｓ−３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド（Ｓ−４）は、最大限に、肛門挙筋重量を刺激して、それぞれ、１０４％と１０１％であった。これらのデータより式Ｓ−ＩＩの化合物が、ＴＰやＳ−４に比較して、著しくより大きな効果と力価を示したことがわかる。全体として、これらのデータは、式Ｓ−ＩＩの化合物は、テストステロンが存在しても存在しなくても、筋肉成長を刺激することができ、一方で、前立腺への反増殖効果を発現することを示している。これらのデータは、式Ｓ−ＩＩの化合物は、サルコペニアや悪液質を発症した患者において、失われた筋肉質量を取り戻すことを示している。さらに、式Ｓ−ＩＩの化合物の、前立腺における反増殖効果は、現行ではアンドロゲンが禁忌となっている一部の患者個体群に、タンパク質同化剤を利用できるようにする可能性がある。
【０４６２】
式Ｓ−ＩＩの化合物は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日であるときに、去勢ラットにおける、同化筋肉／前立腺の比が、それぞれ、４．１０、２．３９、２．２８、１．９７、１．５３、１．０５であることを示した。
【０４６３】
式Ｓ−ＩＩの化合物を１ｍｇ／日投与した場合の薬理学的結果は、前立腺重量が、無傷対照群の１１０％±１４％であり、肛門挙筋重量は、無傷対照群の１２９％±１０％であることを、示していた。式Ｓ−ＩＩの化合物は、精巣除去後の前立腺重量を、無傷対照群の１２３±２２％で維持し、肛門挙筋重量は、無傷対照群の１２９±１４％で維持した。式Ｓ−ＩＩの化合物は、その投与量が、０．１ｍｇ／日から０．３ｍｇ／日の範囲である場合に、肛門挙筋重量の１００％を復元させたが、前立腺の重量は、３９から６０％の間の復元となった。
【０４６４】
実施例５  試験管内（In vitro）ＣＹＰ阻害アッセイ
【０４６５】
材料と方法：
【０４６６】
Ｐ４５０酵素阻害を、ヒトｃＤＮＡ−発現ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ１９、２Ｃ９、および、１Ａ２の遺伝子組換え酵素群と、蛍光物質へと変換される蛍光発生基質（クマリン類似体）とを用いて測定した。各々のアイソエンザイムに対して用いられる類似体は、次のとおりである：３Ａ４に対しては、７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）；２Ｄ６に対しては、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）；２Ｃ１９と１Ａ２に対しては、３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）；２Ｃ９に対しては、７−メトキシ−４−トリフルオロ−メチルクマリン（ＭＦＣ）である。これらの基質は、それぞれの基質に対する見かけのＫｍまたはその近傍で、単一濃度において（５０Ｍまたは７５Ｍのいずれか）利用される。蛍光強度は、Wallac 1420 Victor3 Multi-label Counter Model（PerkinElmer，Wellesley,MA）を用いて、４０５ｎｍの励起波長フィルター、および、４６０ｎｍの放出フィルター（３Ａ４と２Ｃ９の基質に対しては５３５ｎｍ）により測定した。化合物ストック（アセトニトリル：ＤＭＳＯの比が４：１である溶媒中に１０ｍＭ濃度）を、この試験において、８点の投与量反応曲線を２回の繰り返しで（濃度範囲を０．１５Ｍ〜２０．０Ｍとして）試験した。アセトニトリルの濃度は、０．４％で一定に保持し、反応を３７℃で３０分間実施した。（バックグラウンドを差し引いた）平均とＩＣ５０値を計算した。
【０４６７】
結果：
【０４６８】
式Ｓ−ＩＩの化合物の可能性のある薬物間相互作用（ＤＤＩ）に対する、試験管内（in vitro）スクリーニング結果を表２に示す。
【０４６９】
【表２】
2013521830.tif 000089
【０４７０】
実施例６  犬における式Ｓ−ＩＩ化合物の薬物動態
【０４７１】
式Ｓ−ＩＩの化合物の薬物動態を決定するために、化合物を、ビーグル犬に経口的に投与し、循環血漿濃度、最終排泄相の半減期（ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）、消失相における容積分布（Ｖｚ）、および、絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ％）（表３）を決定した。
【０４７２】
【表３】
2013521830.tif 000090
【０４７３】
実施例７  無傷および去勢ラットにおけるＳＡＲＭ化合物の蛋白同化活性とアンドロゲン活性
【０４７４】
およそ２００ｇの体重を有する雄のスプラーグドーリーラット５匹において、それぞれの合成ＡＲリガンド（以下の表４にリスト）の、生体内（in vivo）薬理学的活性を調べた。動物は、薬剤治療２４時間前に、麻酔下で陰嚢切開により去勢し、１ｍｇ／日の投与量で１４日間にわたり毎日、対象化合物を皮下注射した。すべての対象化合物は、投薬開始前に、ポリエチレングリコール３００中にジメチルスルホキシド（５％、ｖｏｌ／ｖｏｌ）を含む媒体に、新たに溶解した。去勢を受けたまたは去勢を受けていない追加の２グループの動物は、媒体のみを投与され、ぞれぞれ、去勢対照群と無傷対照群とした。動物は、処置の終了時に屠殺した。血漿試料をあつめ、後の使用のために、−８０℃で保存した。腹側前立腺、精嚢、肛門挙筋を取り出し、不用組織を除いて、秤量した。全ての組織重量は、体重に対して正規化し、比較した。前立腺と精嚢の重量は、アンドロゲン活性を評価するために利用し、一方、肛門挙筋重量は、蛋白同化活性の手段として使用した。ＳＡＲＭ処理した去勢ラットにおける腹側前立腺重量は、（Ｃ−６を除く）すべてで、無傷対照群に比較して、統計的により少ない結果となった（図４）。一方で、ＳＡＲＭ処理した去勢ラットにおける肛門挙筋重量は、Ｃ−３、Ｃ−６、Ｃ−８、Ｃ−１０、Ｃ−１１、または、Ｃ−１８で処理した場合に、無傷対照群に比較して、同等かまたは過剰の、支援筋重量を示した（図３）。さらに、Ｓ−ｌ、Ｃ−ｌ、Ｃ−４、Ｃ−２２、および、Ｃ−２３では、、肛門挙筋アゴニズムは、無傷対照群の＞７５％である（図３）のに対し、腹側前立腺に対する全てのケースにおいては、無傷対照群の＜２５％である（図４）ことを示していた。以上は、本発明の種々のＳＡＲＭ類に対する、組織選択的同化作用を示している。この結果は、図３および図４に、図表を用いて示されている。
【０４７５】
【化５１】
2013521830.tif 000091
【０４７６】
【表４】
2013521830.tif 000092
【０４７７】
実施例８  仕上げ期の豚の成長能力と枝肉組成へのＳＡＲＭ化合物の影響
【０４７８】
材料と方法：
【０４７９】
式Ｓ−ＩＩの化合物に代表されるＳＡＲＭの効果を、仕上げ期の豚の成長能力と枝肉組成に与える影響として調べた。４０匹の雑種去勢豚（ＴＲ４×Ｃ２２）で、初期重量が２０９．４ポンド（約９５．０ｋｇ）であるものを、今回の２８日の実験に使用した。豚は、その重量によってブロック別に分け、１処理あたり１０の繰り返し畜舎での４種の処理の１つへと振り分けた。豚は、４フィート×４フィート（約１．２ｍ×１．２ｍ）の鎧戸のある畜舎の付いた環境的に制御された仕上げ小屋内に、１畜舎あたり１匹を収容した。
【０４８０】
全ての動物には、１％のコーン油を含む、コーン・大豆飼料が与えられた。処置グループには、適切な量の式Ｓ−ＩＩの化合物（本発明中のＳＡＲＭおよび本実施例の図／表を参照）を、１００ｍＬのポリソルベート（tween）８０に溶解し、さらに２０（約９．１ｋｇ）ポンドのコーン油で希釈して、試験飼料の中へと組み込んだ。ＳＡＲＭの最終濃度は、１、３、および、１０ｐｐｍであった。全ての動物には、本実験の期間中ずっと、それぞれに対応する飼料が与えられた。試験用飼料は、１．０７％のＴＩＤリシンを含有していた。実験開始に先立ち、全ての豚には、０．７５％のＴＩＤリシンを処方された通常のコーン・大豆飼料が与えられていた。
【０４８１】
豚は、自由に、飼料と水に近づくことが許された。豚と給餌器の重さを、７、１４、２１、２８日に測定し、平均日増体重（ＡＤＧ）、日平均飼料摂取量（ＡＤＦＩ）、および飼料量対増体量比（Ｆ／ＧまたはＦ：Ｇ）を計算した。各々の畜舎は、全ての統計分析に対して実験ユニットとなった。
【０４８２】
豚は、各個体の枝肉データを収集するため、実験の最後に、カンザス州立大学食肉研究所（Kansas State University Meats Laboratory）において、屠殺した。死後２４時間の時点で、枝肉の右側を−４０℃で、約１時間冷凍した。冷凍後、前記側肉を１９ｍｍの打ち抜き型を備えたグラインダーを一度通して挽き、次いで混ぜあわせて、９．５ｍｍの打ち抜き型を備えた二番目のグラインダーを通して挽いた。グラインダーにかけた枝肉のサブ試料を、次に、化学分析にかけて、粗蛋白質、含湿／乾燥物質、脂質、および、灰分を決定した。枝肉測定を、枝肉の左側に対して行い、赤肉と脂肪の試料を、およそ１０番目の肋骨にある最長筋から取り出した。
【０４８３】
データは、完全乱塊法（randomized complete-block design）により分析した。分散分析を、ＳＡＳのＭＦＸＥＤ手順を用いて実施した。線形および二次コントラストを、成長と枝肉組成におけるＳＡＲＭの濃度の上昇効果を評価するために用いた。
【０４８４】
結果：
【０４８５】
実験用動物の小さなグループサイズと個別収容に起因して測定パラメーターには、いくぶんかの統計的差異が観察されたが、図５に示すように、いくつかのキーパラメーターについて、明確な正の傾向を観察した。加工前データについても、以下に要約されている。ＳＡＲＭは、実験期間の全体を通して、平均日増重量（ＡＤＧ）を増加させ（図５Ａ）、飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させ（図５Ｂ）、一日当たりの無脂肪赤肉重量を増加させ（図５Ｃ）、さらに、２１〜２８日の期間のＡＤＧを劇的に上昇させた（図５Ｄ）。
【０４８６】
さらに、ＳＡＲＭ処理の結果、０〜７日のＦ：Ｇが著しく増加し、８〜１４日の１日平均飼料摂取率（ＡＤＦＩ）減少した。表５は、本研究に関する、週ごとの、および、全体の、ＡＤＧ、ＡＤＦＩ、Ｆ：Ｇデータを示している。
【０４８７】
【表５】
2013521830.tif 000093
【０４８８】
屠殺の時点で、枝肉組成の分析を実行した。この分析によって得られたデータを、表６に示す。赤肉が増加し、脂肪が減少するという傾向が、観察された。ＳＡＲＭ処理の豚では、第一肋骨脂肪が７から１０％減少し最後肋骨脂肪が３から８％減少し、腰椎脂肪が２から１１％減少し、第十肋骨脂肪が６から１４％が減少し、および、ロース芯面積（ＬＥＡ）が４％まで増加していることが分かった。処理動物はまた、赤肉パーセントと無脂肪肉の重量で、２％までの改善を示していた。しかしながら、本試験における変動のため、こうした測定のいずれもが、統計的有意には至らなかった。
【０４８９】
【表６】
2013521830.tif 000094
【０４９０】
表７は、本実施例で収集された全てのパラメーターに対する完全なデータセットを示している。
【０４９１】
【表７Ａ】
2013521830.tif 000095
【０４９２】
【表７Ｂ】
2013521830.tif 000096
【０４９３】
食用動物における仕上げ期の形質を改善するための、ＳＡＲＭ（式Ｓ−ＩＩの化合物）を用いることの可能性が明示される。ＳＡＲＭの給餌は、ＡＤＧとＦ：Ｇを大きく改善し、その一方で枝肉の粗脂肪を減少させた。こうしたパラメーターにおける最大の改善のいくつかは、最少投与濃度（１ｐｐｍ）で認められた。他のＳＡＲＭ類では、高い投与量で、より劣る効果が観察された。全体としてとらえると、これらのデータは、ＳＡＲＭ処理により、豚生産の経済性における主要因である枝肉組成と成長能力が改善されることを支持する。
【０４９４】
実施例９  ペイリーン（Paylean）（登録商標）と比較した成長能力と枝肉組成におけるＳＡＲＭ化合物の効果
【０４９５】
より低い投与量で、より大きなグループ規模を対象とし、また、ラクトパミン（ractopamine）との直接比較による、さらなる研究を実施した。ラクトパミンの直接の比較薬剤として、ＳＡＲＭで処理された動物は、第４週の処理において、最高のＡＤＧを示す。ラクトパミン処理の第４週目までに、動物はβアゴニストに対して感受性が鈍くなり、生産者は、赤肉質量増加において減少する利益を見ることになる。したがって、より長期の処理（＞２８日）であれば、ラクトパミンを給餌するときに比べて、ＳＡＲＭを給餌する方が、生産者にとっては有利であり得る。
【０４９６】
実施例１０  式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の合成
【０４９７】
式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の（Ｓ）エナンチオマーの合成（図６）
【０４９８】
【化３８】
2013521830.tif 000097
【０４９９】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸
【０５００】
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、氷浴中で冷却し、結果として得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。塩化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）とを、氷浴のＤ−プロリンの水溶液中へ、４０分間かけて同時に加えた。塩化メタクリロイルを添加中は１０〜１１℃で、上記混合物のｐＨを維持した。撹拌後（３時間、室温）、上記混合物を３５〜４５℃の温度で真空下蒸発させて、アセトンを留去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。集めた抽出層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、セライトを通してろ過後、真空下蒸発させて、粗生成物を無色の油として得た。上記の油状物質をエチルエーテルおよびヘキサンより再結晶して、１６．２ｇ（６８％）の目的化合物を無色結晶として得た。融点（ｍｐ）１０２−１０３℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０２．５−１０３．５℃）；本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ）最初の回転異性体分、５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）二番目の回転異性体分（全部で２Ｈ  両方の回転異性体分ビニルＣＨ２）、４．４８−４．４４最初の回転異性体分、４．２４−４．２０（ｍ）二番目の回転異性体分、（全部で１Ｈ  両方の回転異性体分、キラル中心にあるＣＨ）、３．５７−３．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７−２．１２（１Ｈ、ＣＨ）、１．９７−１．７２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ主要な回転異性体分１７３．３、１６９．１、１４０．９、１１６．４、５８．３、４８．７、２８．９、２４．７、１９．５：主要ではない回転異性体分１７４．０、１７０．０、１４１．６、１１５．２、６０．３、４５．９、３１．０、２２．３、１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ）、１７３７（Ｃ＝０）、１６４７（ＣＯ、ＣＯＯＨ）、１５８４、１５０８、１４５９、１３６９、１３４８、１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．１５、Ｎ７．６５．実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１
【０５０１】
【化３９】
2013521830.tif 000098
【０５０２】
（３Ｒ、８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン
【０５０３】
アルゴン雰囲気下、室温において、７０ｍＬのＤＭＦに（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶解させた撹拌溶液に、１００ｍＬのＤＭＦにＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下に留去すると、黄色固体が沈殿した。上記固体を水中に懸濁し、室温で一晩撹拌後、ろ過し乾燥して、１８．６（８１％）（乾燥の際には、より重量が小さい、約３４％）の表題化合物を黄色固体として得た。融点（ｍｐ）１５２−１５４℃（文献［２１４］  融点（ｍｐ）１０７−１０９℃  Ｓ−異性体に対して）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、キラル中心のＣＨ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、３．５３−３．２４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０４−１．７２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２およびＣＨ）、１．５６（ｓ、２Ｈ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３、１６３．１、８３．９、５７．２、４５．４、３７．８、２９．０、２２．９、２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６８７（Ｃ＝Ｏ）、１４４８、１３７７、１３６０、１３０８、１２２７、１１５９、１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）、Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ４１．２４、Ｈ４．６１、Ｎ５．３４．実測値Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２．
【０５０４】
【化４０】
2013521830.tif 000099
【０５０５】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
【０５０６】
３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中に、ブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１時間加熱還流した。得られた溶液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１とし、これを次に、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機溶液を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥後、セライトを通してろ過し、真空下で溶媒を留去して乾固した。トルエンから再結晶して、１０．２ｇ（８６％）の目的化合物が無色結晶として得られた。融点（ｍｐ）１０７−１０９℃（文献［２１４］融点１０９−１１３℃  Ｓ−異性体）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ）、３３００−２５００（ＣＯＯＨ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１４４９、１４２１、１３８０、１２９２、１１９３、１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６、ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する分析計算値：Ｃ２６．２５、Ｈ３．８６．実測値Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５．
【０５０７】
【化４１】
2013521830.tif 000100
【０５０８】
【化４２】
2013521830.tif 000101
【０５０９】
（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−［４−シアノ―３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミドの合成
【０５１０】
３００ｍＬのＴＨＦ中に溶解した、Ｒ−１８（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃以下）に、アルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を、同様の条件下で３時間撹拌した。この混合物中に、Ｅｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え、同条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ４００ｍＬを加えた後、混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去して固形物が得られ、この固形物を３００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４００ｍＬ）。有機層を集めて、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×３００ｍＬ）、さらに飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下で濃縮して固形物が得られ、この固形分をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して固形物を得た。この固形分を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶することで、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−［４−シアノ―３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミド（Ｒ−１９）を淡黄色の固形物として得た。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．０４（ｂｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：３４９．９９、［Μ−Η］−３４９．０融点（Ｍｐ）：１２４−１２６℃
【０５１２】
【化４３】
2013521830.tif 000102
【０５１３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
【０５１４】
アセトン５０ｍＬに、ブロモアミドすなわち、（（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、（Ｒ−１９）２．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して固形物が得られた。得られた固形物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬの２−プロパノールで処理し、これを３時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して固形物が得られた。前記残留物を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集めて、１０％ＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）と飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮して油状物質が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶して、０．５ｇ（２３％）の、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色固体として得た。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．３４（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、６．７４−６．８２（ｍ、２Η、ＡｒＨ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９７（ｑ、Ｊ＝２．０３、８．５０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．１２（ｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：４０７．１，［Μ＋Ｎａ］＋４３０．０．融点（Ｍｐ）：１２４−１２５℃
【０５１６】
図６は、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物を得るための合成方法のいくつかの実施形態を、模式的に描写する。
【０５１７】
実施例１１  無傷雄ラットと去勢雄ラットにおける、式（Ｓ−ＸＸＩＩＩ）の化合物の、前臨床的な蛋白同化薬理学およびアンドロゲン薬理学
【０５１８】
毎日の経口強制飼養により投与された、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の蛋白同化効果およびアンドロゲン効果を試験した。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物のＳ異性体を合成し、本発明に記載されたように試験を行った。
【０５１９】
材料と方法：
【０５２０】
およそ２００ｇの体重を有する雄のスプラーグドーリーラット（Sprague-Dawley rats）を、Harlan Bioproducts for Science（インディアナポリス、ＩＮ）より購入した。上記動物は、１２時間の明暗周期で、飼料（7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet、 Harlan Teklad、 Madison、 WI）と水とを自由に与えて維持した。動物プロトコールは、テネシー大学にある組織化された動物実験委員会（The Institutional Animal Care and Use Committee）によって、レビューと承認を受けた。
【０５２１】
本研究のための試験物は、秤量後、ＰＥＧ３００（Acros Organics、NJ）で希釈した１０％ＤＭＳＯ（Fisher）中に溶解して、適切な投与量濃度の調製用とした。前記動物は、１ケージあたり、２から３匹の動物グループになるように入れた。動物は、１グループあたり４から５匹の動物を含むように、７グループの１つに無作為に割り振った。対照群（無傷およびＯＲＸ）には、媒体物を毎日投与した。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物を、無傷群とＯＲＸ群ともに、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日で、経口強制飼養を介して投与した。必要に応じて、動物は、研究の一日目に去勢手術を受けた。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物による処理は、去勢９日後より開始し、その後１４日間にわたり、毎日経口強制飼養を介して投与を行った。
【０５２２】
動物を麻酔下（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）に屠殺し、体重を記録した。加えて、腹側前立腺、精嚢、および、肛門挙筋を取り出し、それぞれを秤量し、体重に対して正規化し、無傷対照群の百分率として表した。個々の投与群と、無傷対照群との比較には、スチューデントｔ検定（Student‘s T-test）を使用した。有意性は、経験的にＰ値＜０．０５とした。腹側前立腺と精嚢の重量は、アンドロゲン活性の手段として評価し、一方、肛門挙筋は、蛋白同化活性の手段として評価した。血液を腹大動脈より採取し、遠心分離を行い、血清を−８０°Ｃで凍結して、その後の血清ホルモン濃度の決定に用いた。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の濃度を決定した。
【０５２３】
結果：
【０５２４】
アンドロゲン性組織（前立腺と精嚢）および蛋白同化組織（肛門挙筋）の両方において、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の力価と効果を評価することを目的に、無傷ラットおよび去勢ラットにおける、一連の投与量反応試験を実施した。無傷動物においては、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の処理は、前立腺と精嚢の両方で、その重量を減少させる結果となり、一方で、肛門挙筋の重量は、著しく増加した。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物処理後の肛門挙筋重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１１６％±７％、１３４％±８％、１３４％±２１％、１３４％±１１％、１４２％±１０％、および、１４７％±１０％となった。前立腺重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、９８％±２１％、９９％±８％、８５％±１８％、９８％±２２％、１２６％±１７％、および、１２６％±１７％となった。同様に、精嚢重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１１５％±１２％、１０９％±１７％、１０６％±１３％、１２１％±１１％、１５７％±５％、および、１３６％±３％となった。以上の結果は、図７に、グラフ化して示した。前立腺組織と胸部組織の増殖性アンドロゲン効果に起因するいくつかの患者個体群においては、現行のアンドロゲン治療は禁忌であるので、これらの結果は重要である。しかし、こうした個体群の多くの患者は、筋肉と骨のアンドロゲンの蛋白同化作用から利益を得られる可能性がある。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物は、組織選択的な蛋白同化作用を示したので、過去にアンドロゲンが禁忌であった患者群を治療できる可能性がある。
【０５２５】
去勢されたＯＲＸ動物においては、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物処理後の前立腺重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、２４％±４％、３７％±９％、５０％±１１％、８８％±１６％、１３２％±１６％、および、１１８％±１２％となった。同様に、精嚢の重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１５％±２％、２５％±９％、６７％±２０％、１１３％±６％、１５５％±１６％、および、１６０％±７％となった。無傷対照群と比較した際、すべての投与グループにおける肛門挙筋重量に、著しい増加が見られた。肛門挙筋重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、７１％±４％、１０１％±１５％、１２５％±２０％、１２６％±１４％、１５１％±９％、１４３±１７％となった（図８）。
【０５２６】
予期しなかった知見が１つあったが、それは、０．０３ｍｇ／日という、わずかな投与量が、肛門挙筋重量を完全に回復したことである。
【０５２７】
テストステロンプロピオネート（ＴＰ）と、Ｓ−３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミドは、最大限に、肛門挙筋重量を刺激して、それぞれ、１０４％と１０１％であって、このことは、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物が、著しく強調された効果と力価を有することを示している。まとめると、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物は失われた筋肉質量を回復し、いくつかの実施形態では、サルコペニアや悪液質、または、他の消耗性疾患や障害を発症した患者に価値ある応用であることを、これらのデータは示している。加えて、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の、前立腺における反増殖効果は、現行ではアンドロゲンが禁忌となっている一部の患者個体群に、タンパク質同化剤を利用できるようにする可能性がある。得られたＥｍａｘ値は、前立腺、精嚢、および、肛門挙筋のそれぞれに対し、１４７％±１０％、１８８％±１３５％、および、１４７％±１０％であった。前立腺、精嚢、および、肛門挙筋におけるＥＤ５０値は、それぞれ、０．２１±０．０４、０．２±０．０４、および、０．０３±０．０１ｍｇ／日であった。これらのデータは、図９に、グラフ化して示す。
【０５２８】
実施例１２  式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の合成
【０５２９】
式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の（Ｓ）エナンチオマーの合成（図１０）
【０５３０】
【化３８】
2013521830.tif 000103
【０５３１】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸
【０５３２】
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、氷浴中で冷却し、結果として得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。塩化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）とを、氷浴のＤ−プロリンの水溶液中へと、４０分間かけて同時に加えた。塩化メタクリロイルを添加中は１０〜１１℃で、上記混合物のｐＨを維持した。撹拌後（３時間、室温）、上記混合物を３５〜４５℃の温度で真空下蒸発させて、アセトンを留去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。集めた抽出層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、セライトを通してろ過後、真空蒸発させて、粗生成物を無色の油として得た。上記の油状物質をエチルエーテルおよびヘキサンより再結晶して、１６．２（６８％）の目的化合物を無色結晶として得た。融点（ｍｐ）１０２−１０３℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０２．５−１０３．５℃）；本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ）最初の回転異性体分、５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）二番目の回転異性体分（全部で２Ｈ両方の回転異性体分ビニルＣＨ２）、４．４８−４．４４最初の回転異性体分、４．２４−４．２０（ｍ）二番目の回転異性体分、（全部で１Ｈ両方の回転異性体分、キラル中心にあるＣＨ）、３．５７−３．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７−２．１２（１Ｈ、ＣＨ）、１．９７−１．７２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ主要なな回転異性体分１７３．３、１６９．１、１４０．９、１１６．４、５８．３、４８．７、２８．９、２４．７、１９．５：主要ではない回転異性体分１７４．０、１７０．０、１４１．６、１１５．２、６０．３、４５．９、３１．０、２２．３、１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ）、１７３７（Ｃ＝０）、１６４７（ＣＯ、ＣＯＯＨ）、１５８４、１５０８、１４５９、１３６９、１３４８、１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．１５、Ｎ７．６５．実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１
【０５３３】
【化３９】
2013521830.tif 000104
【０５３４】
（３Ｒ、８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン
【０５３５】
アルゴン雰囲気下、室温において、７０ｍＬのＤＭＦに（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶解させた撹拌溶液に、１００ｍＬのＤＭＦにＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下に留去すると、黄色固体が沈殿した。上記固体を水中に懸濁し、室温で一晩撹拌後、ろ過し乾燥すると、１８．６（８１％）（乾燥の際には、より重量が小さい、約３４％）の表題化合物を黄色固体として得た。融点（ｍｐ）１５２−１５４℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０７−１０９℃  Ｓ−異性体に対して）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、キラル中心のＣＨ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、３．５３−３．２４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０４−１．７２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２およびＣＨ）、１．５６（ｓ、２Ｈ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３、１６３．１、８３．９、５７．２、４５．４、３７．８、２９．０、２２．９、２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６８７（Ｃ＝Ｏ）、１４４８、１３７７、１３６０、１３０８、１２２７、１１５９、１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）、Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ４１．２４、Ｈ４．６１、Ｎ５．３４．実測値Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２．
【０５３６】
【化４０】
2013521830.tif 000105
【０５３７】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸。３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中に、ブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１時間加熱還流した。得られた溶液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１とし、これを次に、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機溶液を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥後、セライトを通してろ過し、真空下で溶媒を留去して乾固した。トルエンから再結晶して、１０．２ｇ（８６％）の目的化合物が無色結晶として得られた。融点（ｍｐ）１０７−１０９℃（文献［２１４］融点１０９−１１３℃  Ｓ−異性体）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ）、３３００−２５００（ＣＯＯＨ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１４４９、１４２１、１３８０、１２９２、１１９３、１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６、ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する分析計算値：Ｃ２６．２５、Ｈ３．８６．実測値Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５．
【０５３８】
【化４１】
2013521830.tif 000106
【０５３９】
【化４２】
2013521830.tif 000107
【０５４０】
（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−（３―クロロ―４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミドの合成。
【０５４１】
５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した、（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（９．０ｇ、４９．２ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃以下）に、アルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（７．８ｇ、６５．５ｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を、同様の条件下で３時間撹拌した。この混合物中に、Ｅｔ３Ｎ（６．６ｇ、６５．５ｍｏｌ）を加え、同条件下で２０分間撹拌した。２０分後、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１００ｍＬを加えた後、混合物を室温において一昼夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去して固形物が得られたが、この固形物を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。有機層を集めて、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、さらに飽和食塩水（３００ｍＬ）で、順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下で濃縮すると固形物が得られ、この固形分をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、７．７ｇ（４９．４％）の目的化合物を褐色固体として得た。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．７（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８（ｓ、１Η、ＮＨ）．マススペクトル（ＭＳ）：３４２．１（Μ＋２３）．融点（Ｍｐ）：１２９℃
【０５４３】
【化４３】
2013521830.tif 000108
【０５４４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
【０５４５】
アセトン５０ｍＬに、ブロモアミド（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して固形物が得られた。得られた固形物を、４−シアノフェール（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬの２−プロパノールで処理し、これを３時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して固形物が得られた。前記残留物を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集めて、１０％ＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）と飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮して油状物質が得られたが、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して、固形物が得られた。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶して、１．４ｇ（６１．６％）の、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドが、無色固体として得られた。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、６．９７−６．９９（ｍ、２Η、ＡｒＨ）、７．５３−７．５９（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．９６（ｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：３５５．１，［Μ＋Ｎａ］＋３７８．０．融点（Ｍｐ）：１０３−１０５℃
【０５４７】
実施例１３  無傷雄ラットと去勢雄ラットにおける、式（Ｓ−ＸＸＩＶ）の化合物の、前臨床的な蛋白同化薬理学およびアンドロゲン薬理学
【０５４８】
毎日の経口強制飼養により投与された、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の蛋白同化効果およびアンドロゲン効果を試験した。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物のＳ異性体を合成し、本発明に記載されたように試験を行った。
【０５４９】
材料と方法：
【０５５０】
およそ２００ｇの体重を有する雄のスプラーグドーリーラット（Sprague-Dawley rats）を、Harlan Bioproducts for Science（インディアナポリス、ＩＮ）より購入した。上記動物は、１２時間の明暗周期で、飼料（7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet、 Harlan Teklad、 Madison、 WI）と水とを自由に与えて維持した。動物プロトコールは、組織化された動物実験委員会（The Institutional Animal Care）によって、レビューと承認を受けた。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の、タンパク同化活性およびアンドロゲン活性は、無傷動物において試験を行い、同様に、投与反応効果を、急性去勢（ＯＲＸ）動物において試験した。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の、修復性効果は、慢性（９日）ＯＲＸラットにおいて、同様に評価した。
【０５５１】
本研究のための試験物は、秤量後、ＰＥＧ３００（Acros Organics、NJ）で希釈した１０％ＤＭＳＯ（Fisher）中に溶解して、適切な投与量濃度の調製用とした。前記動物は、１ケージあたり、２から３匹の動物グループになるように入れた。動物は、１グループあたり４から５匹の動物を含むように、７グループの１つに無作為に割り振った。対照群（無傷およびＯＲＸ）には、媒体物を毎日投与した。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物を、無傷群とＯＲＸ群ともに、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日で、経口強制飼養を介して投与した。必要に応じて、動物は、研究の一日目に去勢手術を受けた。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物による処理は、去勢９日後より開始し、その後１４日間にわたり、毎日経口強制飼養を介して投与を行った。
【０５５２】
動物を麻酔下（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）に屠殺し、体重を記録した。加えて、腹側前立腺、精嚢、および、肛門挙筋を取り出し、それぞれを秤量し、体重に対して正規化し、無傷対照群の百分率として表した。個々の投与群と、無傷対照群との比較には、スチューデントｔ検定（Student‘s T-test）を使用した。有意性は、経験的にＰ値＜０．０５とした。腹側前立腺と精嚢の重量は、アンドロゲン活性の手段として評価し、一方、肛門挙筋は、蛋白同化活性の手段として評価した。血液を腹大動脈より採取し、遠心分離を行い、血清を−８０°Ｃで凍結して、その後の血清ホルモン濃度の決定に用いた。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の濃度を決定した。
【０５５３】
結果：
【０５５４】
アンドロゲン性組織（前立腺と精嚢）および蛋白同化組織（肛門挙筋）の両方において、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の力価と効果を評価することを目的に、無傷ラットおよび去勢ラットにおける、一連の投与量反応試験を実施した。無傷動物においては、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の処理は、前立腺と精嚢の両方で、その重量を減少させる結果となり、一方で、肛門挙筋の重量は、著しく増加した。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物処理後の肛門挙筋重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１０７％±５％、１０３％±７％、９７％±７％、１０３％±５％、１１８％±７％、および、１１８％±７％となった。前立腺重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１０３％±１０％、９９％±１０％、５８％±１０％、５８％±１５％、６５％±２０％、および、７７％±２３％となった。前立腺組織と胸部組織の増殖性アンドロゲン効果に起因するいくつかの患者個体群においては、現行のアンドロゲン治療は禁忌であるので、これらの結果は重要である。しかし、こうした個体群の多くの患者は、筋肉と骨のアンドロゲンの蛋白同化作用から利益を得られる可能性がある。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物は、組織選択的な蛋白同化作用を示したので、過去にアンドロゲンが禁忌であった患者群を治療できる可能性がある。
【０５５５】
去勢されたＯＲＸ動物においては、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物処理後の前立腺重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１２％±２％、１７％±６％、３１％±３％、４３％±１５％、５４％±１７％、５８％±１０％、および、７３％±１２％となった（図１１）。同様に、精嚢の重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１０％±２％、１０％±３％、１３％±４％、２１％±６％、４３％±８％、５１％±９％、および、６９％±１４％となった（図１１）。無傷対照群と比較した際、すべての投与グループにおける肛門挙筋重量に、著しい増加が見られた。肛門挙筋重量は、投与量が、０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、４０％±５％、５２％±８％、６７％±９％、９８％±１０％、１０３％±１２％、１０５±１２％、および、１１０％±１７％となった（図１１）。
【０５５６】
テストステロンプロピオネート（ＴＰ）と、Ｓ−３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミドは、最大限に、肛門挙筋重量を刺激して、それぞれ、１０４％と１０１％である。これらのデータは、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物が、ＴＰとＳ−４のいずれよりも、著しく大きな効果と力価を発揮したことを示している。全体として、これらのデータは、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物は、テストステロンが存在しても存在しなくても、筋肉成長を刺激することができ、一方で、前立腺への反増殖効果を発現することを示している。これらのデータは、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物は、サルコペニアや悪液質を発症した患者において、失われた筋肉質量を取り戻すことを示している。さらに、式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の、前立腺における反増殖効果は、現行ではアンドロゲンが禁忌となっている一部の患者個体群に、タンパク質同化剤を利用できるようにする可能性がある。
【０５５７】
去勢ラットにおける筋肉／前立腺を比較する、蛋白同化比率を決定した。得られた値は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のときに、ぞれぞれ、３．０２、２．１３、２．２７、１．９０、１．８３、および、１．５１であった。
【０５５８】
式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物を１ｍｇ／日投与された動物は、前立腺重量が、無傷対照群の７７％＋２３％であり、肛門挙筋重量は、無傷対照群の１１８％＋７％であることを、示していた。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物は、精巣除去後の前立腺重量を、無傷対照群の７３±１２％で維持し、肛門挙筋重量は、無傷対照群の１１０±１７％で維持した。式Ｓ−ＸＸＩＶの化合物の投与量が０．１ｍｇ／日であるとき、肛門挙筋重量の１００％を復元させたが、前立腺の重量は、４３±１５％の復元に留まった。
【０５５９】
実施例１４  式Ｓ−ＸＸＶの化合物の合成
【０５６０】
式Ｓ−ＸＸＶの化合物の（Ｓ）エナンチオマーの合成（図１２）
【０５６１】
【化３８】
2013521830.tif 000109
【０５６２】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸
【０５６３】
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、氷浴中で冷却し、結果として得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。塩化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）とを、氷浴したＤ−プロリンの水溶液中へと、４０分間かけて同時に加えた。塩化メタクリロイルを添加中は１０〜１１℃で、上記混合物のｐＨを維持した。撹拌後（３時間、室温）、上記混合物を３５〜４５℃の温度で真空下蒸発させて、アセトンを留去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。集めた抽出層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、セライトを通してろ過後、真空下で蒸発させて、粗生成物を無色の油として得た。上記の油状物質をエチルエーテルおよびヘキサンより再結晶して、１６．２（６８％）の目的化合物を無色結晶として得た。融点（ｍｐ）１０２−１０３℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０２．５−１０３．５℃）；本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ）最初の回転異性体分、５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）二番目の回転異性体分（全部で２Ｈ  両方の回転異性体分ビニルＣＨ２）、４．４８−４．４４  最初の回転異性体分、４．２４−４．２０（ｍ）二番目の回転異性体分、（全部で１Ｈ  両方の回転異性体分、キラル中心にあるＣＨ）、３．５７−３．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７−２．１２（１Ｈ、ＣＨ）、１．９７−１．７２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ主要な回転異性体分１７３．３、１６９．１、１４０．９、１１６．４、５８．３、４８．７、２８．９、２４．７、１９．５：主要ではない回転異性体分１７４．０、１７０．０、１４１．６、１１５．２、６０．３、４５．９、３１．０、２２．３、１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ）、１７３７（Ｃ＝０）、１６４７（ＣＯ、ＣＯＯＨ）、１５８４、１５０８、１４５９、１３６９、１３４８、１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．１５、Ｎ７．６５．実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１
【０５６４】
【化３９】
2013521830.tif 000110
【０５６５】
（３Ｒ、８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン
【０５６６】
アルゴン雰囲気下、室温において、７０ｍＬのＤＭＦに（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を溶解させた撹拌溶液に、１００ｍＬのＤＭＦにＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下に留去すると、黄色固体が沈殿した。上記固体を水中に懸濁し、室温で一晩撹拌後、ろ過し乾燥すると、１８．６（８１％）（乾燥の際には、より重量が小さい、約３４％）の表題化合物を黄色固体として得た。融点（ｍｐ）１５２−１５４℃（文献［２１４］融点（ｍｐ）１０７−１０９℃  Ｓ−異性体に対して）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、キラル中心のＣＨ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、３．５３−３．２４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０４−１．７２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２およびＣＨ）、１．５６（ｓ、２Ｈ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３、１６３．１、８３．９、５７．２、４５．４、３７．８、２９．０、２２．９、２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６８７（Ｃ＝Ｏ）、１４４８、１３７７、１３６０、１３０８、１２２７、１１５９、１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）、Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ４１．２４、Ｈ４．６１、Ｎ５．３４．実測値Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２．
【０５６７】
【化４０】
2013521830.tif 000111
【０５６８】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
【０５６９】
３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中に、ブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１時間加熱還流した。得られた溶液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。抽出層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１とし、これを次に、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機溶液を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥後、セライトを通してろ過し、真空下で溶媒を留去して乾固した。トルエンから再結晶して、１０．２ｇ（８６％）の目的化合物が無色結晶として得られた。融点（ｍｐ）１０７−１０９℃（文献［２１４］融点１０９−１１３℃  Ｓ−異性体）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨａ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨｂ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ）、３３００−２５００（ＣＯＯＨ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１４４９、１４２１、１３８０、１２９２、１１９３、１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６、ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する分析計算値：Ｃ２６．２５、Ｈ３．８６．実測値Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５．
【０５７０】
【化４１】
2013521830.tif 000112
【０５７１】
【化４２】
2013521830.tif 000113
【０５７２】
（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−［４−シアノ―３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミドの合成
【０５７３】
３００ｍＬのＴＨＦ中に溶解した、（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃以下）に、アルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を、同様の条件下で３時間撹拌した。この混合物中に、Ｅｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え、同条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ４００ｍＬを加えた後、混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去して固形物が得られたが、この固形物を３００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４００ｍＬ）。有機層を集めて、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×３００ｍＬ）、さらに飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下で濃縮すると固形物が得られ、この固形分をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製して固形物を得た。この固形分を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ―Ｎ−［４−シアノ―３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ―２―メチルプパンアミドを淡黄色の固形物として得た。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．０４（ｂｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：３４９．９９、［Μ−Η］−３４９．０融点（Ｍｐ）：１２４−１２６℃
【０５７５】
【化４４】
2013521830.tif 000114
【０５７６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成
【０５７７】
ブロモアミドすなわち、（（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）と、無水Ｋ２ＣＯ３（５９．０４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、４−シアノフェノール（２５．４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、５００ｍＬの２−プロパノールに加えた混合物を３時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して固形物が得られた。前記残留物を５００ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集めて、１０％ＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮すると油状物質が得られ、これを３００ｍＬのエタノールと、活性炭で処理した。上記反応混合物を、１時間加熱還流した後、その加熱混合物を、セライト通してろ過した。上記ろ過物を減圧下で濃縮して、油状物質が得られた。このオイルを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製すると油状物質が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶することで、３３．２ｇ（５９．９％）の、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを、無色固体として得た（綿状）。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．３５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、６．９７−６．９９（ｍ、２Η、ＡｒＨ）、７．５７−７．６０（ｍ、２Η、ＡｒＨ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．９５、８．５５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．１３（ｂｓ、１Η、ＮＨ）．計算質量（Calculated Mass）：３８９．１０、［Μ−Η］−３８８．１．融点（Ｍｐ）：９２−９４℃
【０５７９】
実施例１５  無傷雄ラットと去勢雄ラットにおける、式Ｓ−ＸＸＶの化合物の蛋白同化活性およびアンドロゲン活性
【０５８０】
材料と方法：
【０５８１】
およそ２００ｇの体重を有する雄のスプラーグドーリーラット（Sprague-Dawley rats）を、Harlan Bioproducts for Science（インディアナポリス、ＩＮ）より購入した。上記動物は、１２時間の明暗周期で、飼料（7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet、 Harlan Teklad、 Madison、 WI）と水とを自由に与えて維持した。動物プロトコールは、テネシー大学の組織化された動物実験委員会（The Institutional Animal Care and Use Committee）によって、レビューと承認を受けた。式Ｓ−ＸＸＶの化合物の、タンパク同化活性およびアンドロゲン活性を、無傷動物において評価を行い、同様に、投与反応効果を、急性去勢（ＯＲＸ）動物において試験した。化合物ＩＩＩの修復性効果も、慢性（９日）ＯＲＸラットにおいて評価した。
【０５８２】
化合物は、秤量後、ＰＥＧ３００（Acros Organics、NJ）で希釈した１０％ＤＭＳＯ（Fisher）中に溶解して、適切な投与量濃度の調製用とした。前記動物は、１ケージあたり、２から３匹の動物グループになるように入れた。無傷の動物およびＯＲＸ動物は、１グループあたり４から５匹の動物を含むように、７グループの１つに無作為に割り振った。対照群（無傷およびＯＲＸ）には、媒体物を毎日投与した。式Ｓ−ＸＸＶの化合物は、無傷群とＯＲＸ群ともに、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日で、経口強制飼養を介して投与した。
【０５８３】
投与量反応評価のため、去勢動物（実験の一日目に去勢）は、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日の投与グループ（４〜５匹／グループ）へと、無作為に割り振られた。薬剤投与は、去勢９日後より開始し、その後１４日間にわたり、毎日経口強制飼養を介して投与を行った。１４日間の投与計画後に、動物を麻酔下（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）に屠殺し、体重を記録した。加えて、腹側前立腺、精嚢、および、肛門挙筋を取り出し、それぞれを秤量し、体重に対して正規化し、無傷対照群の百分率として表した。個々の投与群と、無傷対照群との比較には、スチューデントｔ検定（Student‘s T-test）を使用した。有意性は、経験的にＰ値＜０．０５とした。腹側前立腺と精嚢の重量は、アンドロゲン活性の手段として評価し、一方、肛門挙筋は、蛋白同化活性の手段として評価した。血液を腹大動脈より採取し、遠心分離を行い、血清を−８０°Ｃで凍結して、その後の血清ホルモン濃度の決定に用いた。血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の濃度を決定した。
【０５８４】
結果：
【０５８５】
式Ｓ−ＸＸＶの化合物処理後の前立腺重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１１１％±２１％、８８％±１５％、７７％±１７％、７１％±１６％、７１％±１０％、および、８７％±１３％となった。同様に、精嚢の重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、９４％±９％、７７％±１１％、８０％±９％、７３％±１２％、７７％±１０％、および、８８％±１４％へと減少した。しかしながら、無傷対照群と比較した際、全ての投与グループにおいて、偽手術された動物（sham animals）の肛門挙筋重量には、著しい増加が見られた。肛門挙筋重量は、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、無傷対照群の、１２０％±１２％、１１６％±７％、１２８％±７％、１３４％±７％、１２５％±９％、および、１４６％±１７％となった。
【０５８６】
式Ｓ−ＸＸＶの化合物は、精巣除去後の前立腺重量を、部分的に維持した。媒体処理ＯＲＸ対照群の前立腺重量は、無傷対照群の５±１％へと減少した。投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、式Ｓ−ＸＸＶの化合物は、前立腺重量を、それぞれ、無傷対照群の、８％±２％、２０％±５％、５１％±１９％、５６％±９％、８０％±２８％、および、７４％±１２．５％に維持した。去勢対照群では、精嚢重量が、無傷対照群の１３％±２％へと減少した。式Ｓ−ＸＸＶの化合物は、去勢動物における精嚢重量を、部分的に維持した。投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１ｍｇ／日のとき、薬剤処理動物の精嚢重量は、それぞれ、無傷対照群の、１２％±４％、１７％±５％、３５％±１０％、６１％±１５％、７０％±１４％、および、８０％±６％であった。去勢対照群では、肛門挙筋重量が、無傷対照群の５５％±７％へと減少した。式Ｓ−ＸＸＶの化合物で処理した動物の肛門挙筋において、蛋白同化効果が観察された。式Ｓ−ＸＸＶの化合物は、その投与量が＞０．１ｍｇ／日であるときに、肛門挙筋重量を完全に維持した。投与量が＞０．１ｍｇ／日であることは、結果として、無傷対照群で観察されたものと比較して、肛門挙筋重量における著しい増加となった。肛門挙筋重量を、無傷対照群の百分率として示すと、投与量が、０．０１、０．０３、０．１、０．３、０．７５、および、１．０ｍｇ／日のとき、それぞれ、５９％±６％、８５％±９％、１１２％±１０％、１２２％±１６％、１２７±１２％、および、１２９．６６±２％であった。Ｅｍａｘ値とＥＤ５０値は、各々の組織において、WinNonlin（登録商標）の非線形回帰分析により決定し、これを図１３に示した。前立腺、精嚢、および、肛門挙筋に対するＥｍａｘ値は、それぞれ、８３％±２５％、８５％±１１％、および、１３１％±２％であった。前立腺、精嚢、および、肛門挙筋におけるＥＤ５０値は、それぞれ、０．０±０．０７、０．１７±０．０５、および、０．０２±０．０１ｍｇ／日であった。
【０５８７】
実施例１６  本発明の化合物の代謝安定性
【０５８８】
ヒト肝臓ミクロソームとともにインキュベートしたときの、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の試験管内半減期を評価するために、代謝安定性アッセイを実施した。得られたデータを変換して固有のクリアランス値を決め、この後に、これらの化合物の順位付けに使用した。別の実験の、ヒト透過性試験においては、腸管上皮単分子膜（Ｃａｃｏ−２細胞）を、腸管透過性の測定法、および、流出可能性指標として用いた。Ｃａｃｏ−２細胞は、経口バイオアベイラビリティの初期スクリーニング代用としてしばしば使用される。ミクロソーム半減期は、肝臓固有クリアランスを予測する手段として、試験管内クリアランス値へと変換できる。固有クリアランスは、肝臓が、薬剤またはその他の化合物を代謝する機能的能力として定義される。
【０５８９】
材料および方法：
【０５９０】
ヒト肝臓ミクロソーム中で測定される代謝安定性
【０５９１】
この試験で、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物を、最終濃度０．６μΜでインキュベートした。ミクロソーム反応は、示されるように、フェーズＩの条件下で、または、「フェーズＩとＩＩ」の条件下で行なった。化合物ストック（１０ｍＭ  ＡＣＮ）を、はじめに、６０μΜ（６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中）へと希釈し、１００倍の「作業ストック」溶液を作成した。ヒト肝臓ミクロソームを、最終濃度０．６ｍｇ／ｍｌで使用した。それぞれの時点（０、６、１０、３０、および６０分）に対し、２ウェルずつを使用した。反応は、振盪水槽中３７℃の条件で実施し、溶液の最終濃度は０．６％一定に保たれた。それぞれの反応の最終容量は６００μｌであり、３６８μｌの１００ｍＭ  ＫＰＯ４緩衝液、（ｐＨ７．４）；１２．６μｌのＨＬＭ（２０ｍｇ／ｍｌストックより）；６μｌの１００Ｘ「作業ストック」薬剤化合物、および、１２６μｌのＮＲＳ「マスターミックス」溶液を含んでいた。それぞれの時点において、１００μｌの反応液を取り出し、１００μｌの氷冷した１００％  ＡＣＮ（および内部標準）を含む試料ウェルへと加えて、反応を止めた。ＮＲＳ「マスターミックス」は、グルコース−６−リン酸脱水素酵素、ＮＡＤＰ＋、ＭｇＣｌ２、および、グルコース−６−リン酸の溶液であり、製造者（BD Biosciences、Waltham、MA）の指示書に従い調製した。ＮＲＳ「マスターミックス」溶液の６．０ｍｌのそれぞれは、３．８ｍｌＨ２Ｏ、１．０ｍｌ溶液「Ａ」（カタログ番号（Ｃａｔ．＃）４６１２２０）、および０．２ｍｌ溶液「Ｂ」（カタログ番号（Ｃａｔ．＃）４６１２００）を含んでいる。ヒト肝臓ミクロソーム（ロット番号（ｌｏｔ＃）０６１０２７９、Xenotech Corp.）は、６０人の提供者のプールを示していた。
【０５９２】
試料を、４℃で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、夾雑物を取り除き、タンパク質を沈殿させた。続いて、およそ１６０μｌの上澄液を、分析用の新しい試料ブロックへと移動させた。それぞれのウェルに残存している親薬剤の濃度（反応開始時点である、時点「ゼロ」に対しての親薬剤の残存として表現される）は、詳細は以下に示される通り、ＬＣ／ＭＳにより測定した。固有クリアランス率（CLint）は、一次崩壊速度論を元にして、ミクロソーマル蛋白濃度の関数として０〜６０分で計算した。
【０５９３】
ヒト腸管上皮単分子膜の透過性
【０５９４】
透過率は、頂端側（Apical）（ｐＨ６．６）から側底側（Basolateral）（ｐＨ７．４）へ、および、側底側（Basolateral）（ｐＨ７．４）から頂端側（Apical）（ｐＨ６．６）へと、分極したＣａｃｏ−２腸管上皮単分子膜に渡って測定した。化合物ストック（１０ｍＭアセトニトリル）は、本試験では、最終濃度１０μΜで試験した。受容ウェル内の薬剤濃度は、検量線を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。それぞれの化合物について見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を計算し、値（Ａ−Ｂ）を次のように分類した：不良（Ｐａｐｐ：＜１）、低（Ｐａｐｐ１−２）、中（Ｐａｐｐ２−１０）、または、高（Ｐａｐｐ＞１０）。
Ｐａｐｐ（ｘ１０−６ｃｍ／秒）＝移動量／（面積＊初期濃度＊時間）
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝［Ｖ／（Ａ＊Ｃｉ）］＊（Ｃｆ／Ｔ）
Ｖ＝受容体チャンバーの容積（ｍｌまたはｃｍ３）
Ａ＝膜挿入の面積（ｃｍ２）
Ｃｉ＝薬剤の初期濃度（μΜ）
Ｃｆ＝薬剤の最終濃度（μΜ）
Ｔ＝アッセイ時間（秒）
【０５９５】
分析方法：
【０５９６】
すべての試料は、MDS/Sciex社のAPI4000 Q Trapシステム上で、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）で、化合物に応じて、陽または陰のＳＩＭモードで分析した。移動相は、３０％Ａ（０．１％ギ酸を含む水溶液）および７０％Ｂ（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）の均一溶媒であり、流速は０．４ｍＬ／ｍｉｎとした。Phenomenex Luna フェニル−Ｈｅｘｙｌカラム（６０ｘ２．０ｍｍ、内径（ＩＤ）６μ）を使用した。注入量は１０μＬであった。試料あたりの保持時間は、１．６から３．０分であった。タモキシフェン（Tamoxifen）とジクロフェナック（diclofenac）が、内部標準として、それぞれ、陽モードと陰モードにおいて使用された。それぞれの時点において残存していた親化合物のパーセントは、反応開始時点（Ｔ０分）での初期測定濃度に比較して決定した。
【０５９７】
データ分析：
【０５９８】
半減期決定のために、データを、GraphPad Prism,v4.03を用いて、Y=Span*exp（−Ｋ＊Ｘ）＋プラトー（一次反応速度定数Ｋを伴ったプラトーへの崩壊）で表される、非線形回帰式「一相指数関数的崩壊（one phase exponential decay）」に当てはめた。「−Ｋ」は、曲線の傾斜である。半減期（分）、Ｔ１／２＝ｌｎ０．６／−Ｋであり、次のように定義される：−０．６９３／−Ｋ、すなわち０．６９３／Ｋ、ａ／ｋ／ａ−０．６９３／傾斜）。固有クリアランス（μｌ／分／ｍｇ蛋白）は、以下のように定義される：ＣＬｉｎｔ＝０．６９３＊（１／Ｔ１／２）＊（ｍｌインキュベーション／ｍｇ蛋白質）＊１０００；この式はまた、（Ｋ＊１０００）／マイクロソーム濃度、としても表現できる。
【０５９９】
結果：
【０６００】
【表８】
2013521830.tif 000115
【０６０１】
結果は、フェーズＩおよびフェーズＩ／ＩＩの両方の代謝条件下での、式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物を示すミクロソーマルアッセイから決定される、試験管内（in vitro）での半減期を示している。表８に示されているように、化合物は、１０μｌ／分／ｍｇより大きな固有クリアランス（CLint）値を示さなかった。試験管内（in vitro）ＣＬｉｎｔ値が、１０μｌ／分／ｍｇ蛋白未満の場合、試験化合物の良好な代謝安定性を示すことは、一般的に受け入れられている。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、低いクリアランスを示した。このように、化合物式Ｓ−ＸＸＩＩＩは、好ましい代謝安定性プロファイルを示した。
【０６０２】
実施例１７  ＳＡＲＭ類のアンドロゲン受容体結合親和性
【０６０３】
材料と方法：
【０６０４】
ＳＡＲＭ類のアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合親和性を、試験管内（in vitro）競合的放射性結合アッセイを用いて、高親和性ＡＲリガンド［１７α−メチル／−３Ｈ］−ミボレロン（［３Ｈ］ＭＩＢ、パーキンエルマー（PerkinElmer））により決定した。遺伝子組み換えアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＡＲ  ＬＢＤ）を、バッファＡ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．６ｍＭ  ＥＤＴＡ２ナトリウム、０．２６Ｍ  スクロース、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中において、［３Ｈ］ＭＩＢと結合させ、［３Ｈ］ＭＩＢの平衡解離定数を決定した。全結合または非特異的結合を決定するため、蛋白質は、漸増濃度の［３Ｈ］ＭＩＢと共にインキュベートしたが、このとき、高濃度のラベル無しＭＩＢとともに、または、高濃度のラベル無しＭＩＢを加えない両条件で実施した。非特異的結合は、その後、全結合より差引いて特異的結合を決定し、SigmaPlotと、一部位飽和（one site saturation）のあるリガンド結合曲線に対する非線形回帰を用いてグラフ化し、ＭＩＢ（１．８４ｎＭ）のＫｄを決定した。さらに、ＡＲ  ＬＢＤを飽和するために必要な［３Ｈ］ＭＩＢの濃度は、４ｎＭと決定された。
【０６０５】
式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物は、以上に記載の条件を用いて、１０−１１から１０−６Ｍの範囲の濃度において、試験を行った。インキュベーション後、プレートを、Unifilter-96 Harvester（PerkinElmer）上でＧＦ／Ｂフィルターを用いて収穫し、氷冷した緩衝液Ｂ（６０ｍMTris、ｐＨ７．２）により３回洗浄した。フィルタープレートを室温にて乾燥の後、各ウェルに３６μｌのMicroscint-Oカクテルを加え、TopSeal-Aにより密閉した。放射性リガンドに結合した受容体を、次いで、TopCount（登録商標）NXT Microplate Scintillation Counter（PerkinElmer）により決定した。
【０６０６】
それぞれの濃度のＳＡＲＭにおける、特異的に結合する［３Ｈ］ＭＩＢの特異結合を、［３Ｈ］ＭＩＢの非特異的結合（非標識ＭＩＢを１０−６Ｍでインキュベートすることにより決定）を差し引くことで決定し、それぞれのＳＡＲＭが無い場合の特異的結合の百分率として表した。［３Ｈ］ＭＩＢの結合を６０％まで減少させるのに必要なＳＡＲＭの濃度、すなわちＩＣ６０を、SigmaPlotのデータと、検量線４パラメーターロジスティック曲線を含む非線形回帰により、決定した。次いで、それぞれの化合物の平衡結合定数Ｋｉを、以下の式に従い決定した。
Ｋｉ＝ＫｄＩＣ６０／（Ｋｄ＋Ｌ）
式中Ｋｄは、［３Ｈ］ＭＩＢ（１．８４ｎＭ）の平衡解離定数であり、Ｌは、［３Ｈ］ＭＩＢの濃度（４ｎＭ）である。
【０６０７】
結果：
【０６０８】
化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩに対する結合親和性は、Ｋｉ（ｎＭ）＝３．０５を有する受容体としてＡＲ  ＬＢＤを用いて、放射リガンド結合アッセイ中で試験した。化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩは、テストステロンと比較した場合に、はっきりと強化された結合を有した（３．０５ｎＭ、テストステロンは１４．６ｎＭ）。
【０６０９】
実施例１８  試験管内（In vitro）ＣＹＰ阻害アッセイ
材料と方法：
【０６１０】
Ｐ４５０酵素阻害を、ヒトｃＤＮＡ−発現ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ１９、２Ｃ９、および、１Ａ２の遺伝子組換え酵素群と、蛍光物質へと変換される蛍光発生基質（クマリン類似体）とを用いて測定した。各々のアイソエンザイムに対して用いられる類似体は、次のとおりである：３Ａ４に対しては、７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）；２Ｄ６に対しては、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）；２Ｃ１９と１Ａ２に対しては、３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）；２Ｃ９に対しては、７−メトキシ−４−トリフルオロ−メチルクマリン（ＭＦＣ）である。これらの基質は、それぞれの基質に対する見かけのＫｍまたはその近傍で、単一濃度において（５０Ｍまたは７５Ｍのいずれか）利用される。蛍光強度は、Wallac 1420 Victor3 Multi-label Counter Model（PerkinElmer，Wellesley,MA）を用いて、４０５ｎｍの励起波長フィルター、および、４６０ｎｍの放出フィルター（３Ａ４と２Ｃ９の基質に対しては５３５ｎｍ）により測定した。化合物ストック（アセトニトリル：ＤＭＳＯの比が４：１である溶媒中に１０ｍＭ濃度）を、この試験において、８点の投与量反応曲線を２回の繰り返しで（濃度範囲を０．１５μＭ〜２０．０μＭとして）試験した。アセトニトリルの濃度は、０．４％で一定に保持し、反応を３７℃、３０分間実施した。（バックグラウンドを差し引いた）平均とＩＣ５０値を計算した。
【０６１１】
結果：
【０６１２】
式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物の可能性のある薬物間相互作用（ＤＤＩ）に対する、試験管内（in vitro）スクリーニング結果を、表９に示す。
【０６１３】
【表９】
2013521830.tif 000116
【０６１４】
実施例１９  犬における化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩの薬物動態
【０６１５】
化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩの薬物動態を決定するために、化合物を、ビーグル犬に経口的に投与し、循環血漿濃度、最終排泄相の半減期（ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）、消失相における容積分布（Ｖｚ）、および、絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ％）（表１０）を決定した。式Ｓ−ＸＸＩＩＩの化合物は、急速かつ完全に吸収された。
【０６１６】
【表１０】
2013521830.tif 000117
【０６１７】
実施例２０  化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩによる血清中ホルモン調節
【０６１８】
化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩの血清中ホルモン調節効果を決定するため、実施例４に記載のようにして、前記化合物を動物へと投与し、血清中ホルモン濃度を、ラジオイムノアッセイ法（ＲＩＡ）によって調べた。
【０６１９】
投与量が０．３ｍｇ／日以上の際には、無傷動物の血清中ＬＨにおいて、統計的に有意な減少が見られ、最大の２つの投与量では、ＬＨ濃度は定量限界（０．０４ｎｇ／ｍＬ）より低くなった。同様な傾向が、去勢動物においても観察され、投与量０．１ｍｇ／日のときに、最初の有意な差異が観察された。無傷動物においては、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）に対する効果は観察されなかった。ＯＲＸ動物においては、ＦＳＨ濃度における投与量依存性減少が、無傷対照群に対して、観察された（表１１）。
【０６２０】
【表１１】
2013521830.tif 000118
【０６２１】
まとめると、これらの結果は、化合物Ｓ−ＸＸＩＩＩは、低い投薬量においても、組織選択性活性があること、およびその強化された蛋白同化活性を有することを示している。
【０６２２】
本発明は、以上に特に示し記載してきたことにより制限されないことは当業者には認識される。むしろ、本発明の範囲は、以下に示す請求項によって定義される。
【図１Ａ】
2013521830.tif 000173
【図１Ｂ】
2013521830.tif 000174
【図１Ｃ】
2013521830.tif 000175
【図１Ｄ】
2013521830.tif 000176
【図１Ｅ】
2013521830.tif 000177
【図１Ｆ】
2013521830.tif 000178
【図１Ｇ】
2013521830.tif 000179
【図１Ｈ】
2013521830.tif 000180
【図１Ｉ】
2013521830.tif 000181
【図１Ｊ】
2013521830.tif 000182
【図１Ｋ】
2013521830.tif 000183
【図１Ｌ】
2013521830.tif 000184
【図２】
2013521830.tif 000185
【図３】
2013521830.tif 000186
【図４】
2013521830.tif 000187
【図５】
2013521830.tif 000188
【図６】
2013521830.tif 000189
【図７】
2013521830.tif 000190
【図８】
2013521830.tif 000191
【図９】
2013521830.tif 000192
【図１０】
2013521830.tif 000193
【図１１】
2013521830.tif 000194
【図１２】
2013521830.tif 000195
【図１３】
2013521830.tif 000196
【図１４】
2013521830.tif 000197
【図１５】
2013521830.tif 000198
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月22日(2012.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の枝肉構成を制御するための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000199
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項２】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
枝肉構成の制御が、赤身量の増加、脂肪量の減少、および／または体脂肪率の減少を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
枝肉構成の制御が、動物の発育能力の向上を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩＡで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩＡで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000200
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項９】
前記化合物が、下記の式Ｓ−ＩＩで表される化合物、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物、または式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000201
【化４】
2013521830.tif 000202
【化５】
2013521830.tif 000203
【化６】
2013521830.tif 000204
【請求項１０】
動物の平均日増体量（ＡＤＧ）を増加させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000205
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項１１】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩＩＡで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩＡで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000206
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項１６】
前記化合物が、下記の式Ｓ−ＩＩで表される化合物、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物、または式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000207
【化４】
2013521830.tif 000208
【化５】
2013521830.tif 000209
【化６】
2013521830.tif 000210
【請求項１７】
動物の飼料量対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させるための方法であって、
下記の式ＩＩＩＡで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容可能な塩、医薬製品、結晶、窒素酸化物、水和物もしくはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法。
【化１】
2013521830.tif 000211
式中、Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲであり；
Ｙは、ＣＦ３、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアルデヒド、ホルミル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリール、アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳＲであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、またはＳｎ（Ｒ）３であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＨ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
ｎは、１ないし４の整数であり；
ｍは、１ないし３の整数である。
【請求項１８】
前記動物が、フィードロット動物、肉牛または仕上げ期の家畜であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩＩＡで表される前記化合物を含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩＩＡで表される前記化合物およびβアドレナリンアゴニストを含む日常飼料を動物に与えるステップを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記βアドレナリンアゴニストが塩酸ラクトパミン（Paylean（登録商標））であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、下記の式Ｉで表される化合物であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【化２】
2013521830.tif 000212
式中、Ｑ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＳＲであり；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨである。
【請求項２３】
前記化合物が、下記の式Ｓ−ＩＩで表される化合物、式Ｓ−ＸＸＩＩＩで表される化合物、式Ｓ−ＸＸＩＶで表される化合物、または式Ｓ−ＸＸＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【化３】
2013521830.tif 000213
【化４】
2013521830.tif 000214
【化５】
2013521830.tif 000215
【化６】
2013521830.tif 000216
【国際調査報告】
2013521830.tif 000217
2013521830.tif 000218
2013521830.tif 000219