(57)【要約】  本発明は、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害基および活性酸素種(ＲＯＳ)スカベンジャー基、より具体的には、直接にまたはリンカーを介して共有結合しているリポ酸または環状ニトロキシド誘導体を含む二機能性化合物、および、それらを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物および医薬組成物は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害および状態の予防、処置または管理に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2013526514.tif 000016
[式中、
Ａは、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害基であり；
Ｂは、基(Ｂ１)〜(Ｂ６)：
【化２】
2013526514.tif 000017
からなる群から選択される抗酸化基であり；
Ｘは、共有結合であるか、あるいは、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−、ならびに、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルおよび４〜１２員ヘテロ環−ジイルからなる群から選択される二価の環状基からなる群から独立して選択される、１個、２個または３個の互いに連結している二価基を表し、当該二価の環状基は、それぞれ非置換であってもハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
点(・)は、−Ｘ−Ａとの結合位置を表す。]
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＰＡＲＰ阻害基が、式Ａ１、Ａ２またはＡ３：
【化３】
2013526514.tif 000018
{式中、
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−ＣＯ−(４〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ３−Ｃ８)単環式シクロアルキル、−Ｎ(Ｒ)２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｒ)２、−Ｎ(Ｚ)２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｚ)２、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、３〜８員ヘテロシクリルおよび−(Ｃ１−Ｃ５)アルキレン−(３〜８員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンおよび−ＣＮ以外はそれぞれ独立して非置換であるか、あるいは、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、所望により少なくとも１個のハロゲンで置換されている−(Ｃ６)アリール、３〜７員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６)アリール、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｒ)２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)２および−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｒ)２からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒは、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６)アリールまたは３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｚは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；
点(・)は、−Ｘ−Ｂとの結合位置を表す。}
の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＰＡＲＰ阻害基が、ＹおよびＺがそれぞれＨである式Ａ１の基であるか；ＺがＨである式Ａ２であるか；または、ＹおよびＺがそれぞれＨである式Ａ３の基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＰＡＲＰ阻害基が、何れかの位置で−Ｘ−Ｂと結合し得る化合物(Ａ４)〜(Ａ１４)：
【化４】
2013526514.tif 000019
からなる群から選択される化合物の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＰＡＲＰ阻害剤が、ベンズアミド誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、フタリジノン誘導体、イソインドリノン誘導体、フェナントリジノン誘導体およびインデノイソキノリノン誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＰＡＲＰ阻害基が、基(Ａ１５)〜(Ａ２１)：
【化５】
2013526514.tif 000020
{式中、点(・)は、−Ｘ−Ｂとの結合位置を表す。}
からなる群から選択される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、
(i) −Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−および−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−からなる群から選択される１個の二価基；
(ii) Ｘａが、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルおよび４〜１２員ヘテロ環−ジイル(所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)からなる群から選択され；Ｘｂが、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−；または
(iii) ＸａおよびＸｂが、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルまたは４〜１２員ヘテロ環−ジイル(所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選択され；Ｘｃが、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−；
を表す、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、
(i) −(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン；
(ii) Ｘａがピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−；または
(iii) Ｘａが、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレンであり、好ましくはハロゲンで置換されており；Ｘｂがピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−である、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−；
を表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
(i) Ｘが−(ＣＨ２)４−または−(ＣＨ２)５−である(それぞれ、本明細書中でリンカーＸ１およびＸ２として識別される)；
(ii) Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが、２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)５−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(それぞれ、本明細書中でリンカーＸ３、Ｘ４およびＸ５として識別される)；
(iii) Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)５−、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−から選択される(それぞれ、本明細書中でリンカーＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９として識別される)；
(iv) Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)５−、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−から選択される(それぞれ、本明細書中でリンカーＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３として識別される)；あるいは
(v) Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−から選択される(それぞれ、本明細書中でリンカーＸ１４、Ｘ１５、Ｘ１６およびＸ１７として識別される)；
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
(i) Ａが基Ａ１であり、Ｂが基Ｂ１である；
(ii) Ａが基Ａ１であり、Ｂが基Ｂ５である；
(iii) Ａが基Ａ１であり、Ｂが基Ｂ４である；
(iv) Ａが基Ａ２であり、Ｂが基Ｂ１である；または
(v) Ａが基Ａ２であり、Ｂが基Ｂ５である、
請求項２〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
(i) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物１として識別される)；
(ii) Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが−(ＣＨ２)５−である(本明細書中で化合物２として識別される)；
(iii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−(ＣＨ２)５−である(本明細書中で化合物３として識別される)；
(iv) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物４として識別される)；
(v) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−(ＣＨ２)５−である(本明細書中で化合物５として識別される)；
(vi) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物６として識別される)；
(vii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−(ＣＨ２)５−である(本明細書中で化合物７として識別される)；
(viii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物８として識別される)；
(ix) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−ＣＨ２−である(本明細書中で化合物９として識別される)；
(x) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(本明細書中で化合物１０として識別される)；
(xi) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物１１として識別される)；
(xii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(本明細書中で化合物１２として識別される)；
(xiii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物１３として識別される)；
(xiv) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−ＣＨ２−である(本明細書中で化合物１４として識別される)；
(xv) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(本明細書中で化合物１５として識別される)；
(xvi) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物１６として識別される)；
(xvii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(本明細書中で化合物１７として識別される)；
(xviii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物１８として識別される)；
(xix) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物１９として識別される)；
(xx) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物２０として識別される)；
(xxi) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物２１として識別される)；
(xxii) Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物２２として識別される)；
(xxiii) Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物２３として識別される)；
(xxiv) Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(本明細書中で化合物２４として識別される)；
(xxv) Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物２５として識別される)；
(xxvi) Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−である(本明細書中で化合物２６として識別される)；
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が、化合物１〜２６からなる群から選択されるものであり、好ましくは化合物１である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、経皮、鼻腔、経口、非経腸、直腸、膣、局所または眼の局所投与、または吸入による投与用である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
固体インプラントとして製剤化された、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
担体が生分解性ポリマーを含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物の遅延放出用に製剤化された、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害および状態を予防、処置または管理するための、請求項１２〜１７の何れか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態が、虚血−再灌流傷害に関連した疾患、障害または状態である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
虚血−再灌流傷害に関連した疾患、障害または状態が、敗血症、敗血症ショック、卒中、白内障形成、緑内障、地図状萎縮、黄斑変性、狭心症、出血性ショック、スーパー抗原誘発循環性ショック、腎臓再灌流傷害、造影剤誘発腎障害、未熟児網膜症、壊死性腸炎、新生児呼吸窮迫症候群、肺虚血再灌流傷害、ＩＬ−２生物療法合併症、心筋梗塞、心肺バイパス手術合併症、四肢再灌流傷害、前立腺切除後関連勃起不全、頸動脈内膜切除術、大動脈瘤修復、末梢動脈塞栓除去および血栓除去を含む血管手術関連再灌流合併症、圧挫傷、コンパートメント症候群、臓器保存、頭部外傷、および、脊髄損傷からなる群から選択されるものである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態が、神経変性疾患である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態が、炎症性または免疫疾患である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２４】
炎症性または免疫疾患が、敗血症、ぶどう膜炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、関節炎症、湿疹、炎症性皮膚状態、炎症性眼状態、結膜炎、炎症に起因する組織壊死、移植手術後の組織拒絶、移植片対宿主病、クローン病および潰瘍性大腸炎、気道炎症、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、喫煙誘発肺損傷、肺線維症、膵炎、化学療法誘発心筋症を含む心筋症、ＩＬ−２生物療法合併症、糖尿病、糖尿病網膜症を含む糖尿病合併症、末梢神経障害、急性黄斑変性、皮膚潰瘍、腎臓疾患、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窮迫症候群、煙吸入、および、皮膚熱傷傷害からなる群から選択される、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
炎症性または免疫疾患が、毒物または刺激物、例えば塩素、ホスゲンおよび煙の吸入によって引き起こされる肺の炎症性疾患である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態が、癌である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２７】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態が、癌の放射線処置に関連している、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２８】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態の予防、処置または管理に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２９】
上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態を予防、処置または管理する方法であって、必要としている個体に、治療有効量の請求項１〜１１の何れか１項に記載された化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤のリポ酸およびニトロキシド誘導体、および、それらを含む医薬組成物に関する。本化合物は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害および状態の予防、処置または管理に有用である。
【背景技術】
【０００２】
遊離ラジカルおよび他の活性酸素種(ＲＯＳ)は、損傷の幾つかの平行するメカニズムを介して、疾患の発症に寄与する。近年のデータは、このようなメカニズムの一つは、活性化が細胞死および炎症を誘発するタンパク質である核ＤＮＡ修復酵素であるポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)の活性化を含むことを示している。例えば、酸素中心遊離ラジカルであるスーパーオキシドアニオンは、窒素中心遊離ラジカル一酸化窒素(ＮＯ)と組み合わせて、毒性の高いニトロ化種である過酸化亜硝酸を形成し得ると認識されている。次に、過酸化亜硝酸は、ＰＡＲＰを活性化するＤＮＡ一重鎖切断を誘発し得て、次にＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋からのＡＤＰ−リボースポリマーの形成を触媒し、ＡＤＰ−リボースポリマーが核内受容体タンパク質に共有結合する。ＰＡＲＰ活性は、誘導型一酸化窒素合成酵素、細胞間接着分子−１(ＩＣＡＭ−１)および主要組織適合複合体IIの発現に対する作用を含む、多くの炎症性メディエーターの制御に関係している。ＰＡＲＰ活性化はまた、核因子−κＢ(ＮＦ−ｋＢ)によって制御される炎症促進性転写活性化のコ−アクチベーターとして作用することが示されている。重度の延長したＰＡＲＰ活性化は、その基質であるＮＡＤ＋の実質的な不足を引き起こし得て、その結果、アデノシン トリホスフェート(ＡＴＰ)の消耗、細胞死および壊死を起こす。
【０００３】
スーパーオキシドアニオンが過酸化亜硝酸の形成を通してＰＡＲＰの活性化に加担するとみなされ得るが、それは、ＰＡＲＰ活性化と無関係の多くの他の作用も有する。同様に、過酸化亜硝酸は、複数の毒性作用を有し、そのうちの幾つかのみが、ＤＮＡ損傷およびそれに続くＰＡＲＰ活性化に依存する。従って、ＰＡＲＰ阻害の遮断は、炎症、虚血／再灌流または長期間酸化ストレスの実験モデルにおいて、部分的にしか有効ではない。さらに、スーパーオキシドアニオンは、ＰＡＲＰの多くのアクチベーターの１つでしかないため、その除去は、ＰＡＲＰ活性化を一部減少させるが、完全には排除しないであろう。
【０００４】
遊離ラジカル、ＲＯＳおよびＰＡＲＰ活性化を含む多くの病理学的メカニズムの平行した性質により、より実質的な利点が、ＰＡＲＰ活性および酸化還元ストレスの双方を同時に阻害することから生じ得る。この効果は、これらの阻害作用が双方とも空間的・時間的に共局在化した場合に最大となる。しかし、これらの組織分布、代謝、クリアランス、排泄および細胞内局在化が予測不可能なために、２種の別個の薬物、例えば別個のＰＡＲＰ阻害分子および抗酸化分子の共投与によって、このような共局在化が起こりそうにはない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明に従って、２つの個別の薬物としてのＰＡＲＰ阻害剤および抗酸化剤分子の共投与に関連した予測不可能性は、これらの薬物が１つの二機能性ユニットとして作用し、双方の化学的活性を類似する場所および時間で提供するように、これらの２種の薬物を共有結合することによって克服される。さらに、この二機能性が、生物学的反応、すなわち生物学的経路または“カスケード”の段階的進行に沿った２個以上の点を標的とする事実を考慮すると、二機能性分子は、２つの別個の薬物よりも高い効力および治療率を達成するよう作用するだろうと予測される。
【０００６】
ＰＡＲＰ阻害剤に共有結合している抗酸化基は、抗酸化作用を有し、種々の疾患に有益な作用を有すると長く考えられているリポ酸、その構造誘導体またはそのアナログであり得る。リポ酸は、ジスルフィド結合を介して結合している２個の隣接した硫黄原子(Ｃ６位およびＣ８位)を含む有機硫黄化合物である。Ｃ６位の炭素原子がキラルであり、この分子は、２種のエナンチオマー、すなわちＲ−(＋)−リポ酸およびＳ−(−)−リポ酸およびラセミ混合物Ｒ／Ｓ−リポ酸として存在する。Ｒ−(＋)−エナンチオマーのみが天然に存在し、ミトコンドリア酵素複合体の主要な補因子である。遊離リポ酸およびその還元された形態であるジヒドロリポ酸(ＤＨＬＡ)の双方が、リポ酸投与後の細胞内で検出された。
【０００７】
あるいは、抗酸化基は、広範囲のＲＯＳを解毒することが様々に報告されている、環状ニトロキシドであってもよい。環状ニトロキシド類の好ましい例は、ピロリジンおよびピペリジンをベースとするニトロキシド類、ならびにそれらに対応する還元されたヒドロキシルアミンの形態であるが、特に、２,２,５,５−テトラメチルピロリジン １−オキシドおよび２,２,６,６−テトラメチルピペリジン １−オキシドである。
【０００８】
本明細書で例示された、具体的なこのような二機能性化合物は、２−(４−(１,２−ジチオラン−３−イル)ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミドであり、これは、２６.２０ｎＭのＩＣ５０を有する強力なＰＡＲＰ阻害剤であること、および、インビトロおよびインビボの双方で顕著な効果を示すことが確認された新規なクラスの非常に革新的な細胞保護剤であることが見出された。
【０００９】
従って、一つの局面において、本発明は、一般式：
【化１】
2013526514.tif 000002
[式中、
Ａは、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害基であり；
Ｂは、基(Ｂ１)〜(Ｂ６)：
【化２】
2013526514.tif 000003
から選択される抗酸化基であり；
Ｘは、共有結合であるか、あるいは、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−、または、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルもしくは４〜１２員ヘテロ環−ジイルから選択される二価の環状基から独立して選択される、１個、２個または３個の互いに連結している二価基を表し、当該二価の環状基は、それぞれ非置換であってもハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
点(・)は、−Ｘ−Ａとの結合位置を表す。]
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１０】
他の局面において、本発明は、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に許容される塩または溶媒和物、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の化合物および医薬組成物は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害および状態の予防、処置または管理に有用である。
【００１２】
従って、さらなる局面において、本発明は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態の予防、処置または管理に使用するための、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００１３】
また、さらなる局面において、本発明は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態を予防、処置または管理する方法であって、それを必要としている個体に、治療有効量の上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、Universal Calorimetric PARP-1 Assay Kit (Trevigen)を用いたインビトロ効力アッセイで評価した化合物１(R-503)のＰＡＲＰ阻害活性を示す。示した通り、化合物１は、強力なＰＡＲＰ阻害剤である(ＩＣ５０＝２６ｎＭ)。
【図２】図２は、Ｈ２Ｏ２に曝露したＲＡＷ細胞における、強力な単機能性ＰＡＲＰ阻害剤ABT-888と比較した化合物１(R-503)の細胞保護効果を示す(実施例６を参照のこと。)。ABT-888は、生存率を僅かにしか回復させないのに対し(６５％から７５％に)、化合物１は生存率を著しく増大させた(６５％から９０％に)(ｐ＜０.０５；化合物１対ABT-888)。
【図３Ａ】図３Ａは、ザイモサンによって誘発される炎症の齧歯類モデルにおける、肺ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)活性(３Ａ)に対する化合物１(R-503)の効果を示す(実施例７を参照のこと。)。示した通り、ザイモサン負荷(５００mg/kg IP)１時間後に投与した化合物１(６０mg/kg IP)は、それぞれ、肺ＭＰＯ活性の上昇を６５％まで減少させ、組織損傷を８０％まで軽減した(ｐ＜０.００１, ビークルコントロールに対して)。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ザイモサンによって誘発される炎症の齧歯類モデルにおける、肺組織学(３Ｂ)に対する化合物１(R-503)の効果を示す(実施例７を参照のこと。)。示した通り、ザイモサン負荷(５００mg/kg IP)１時間後に投与した化合物１(６０mg/kg IP)は、それぞれ、肺ＭＰＯ活性の上昇を６５％まで減少させ、組織損傷を８０％まで軽減した(ｐ＜０.００１, ビークルコントロールに対して)。
【図４Ａ】図４Ａは、塩素吸入肺損傷のマウスモデルにおける、肺ＭＰＯ活性(４Ａ)に対する化合物１(R-503)の効果を示す(実施例８を参照のこと。)。示した通り、化合物１治療(０.５mlのD5W中３０mg/kg/投与 IPのｑ１２ｈレジメ)は、それぞれプラセボに対して、ＭＰＯ上昇および組織肺損傷の増加を８２％および７３％まで減少させた(ｐ＜０.０００１)。
【図４Ｂ】図４Ｂは、塩素吸入肺損傷のマウスモデルにおける、肺組織学(４Ｂ)に対する化合物１(R-503)の効果を示す(実施例８を参照のこと。)。示した通り、化合物１治療(０.５mlのD5W中３０mg/kg/投与 IPのｑ１２ｈレジメ)は、それぞれプラセボに対して、ＭＰＯ上昇および組織肺損傷の増加を８２％および７３％まで減少させた(ｐ＜０.０００１)。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、種々の疾患、障害または状態の予防、処置または管理に有用な、２個の独立した化学基、特に本明細書でＡと示したポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害基、および本明細書でＢと示した活性酸素種(ＲＯＳ)スカベンジャー基、すなわちＲＯＳ解毒基が、直接、または本明細書でＸと示した二価基を介して共有結合している上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの二機能性化学化合物を提供する。より具体的には、本発明は、得られた分子がＰＡＲＰ阻害作用およびＲＯＳ解毒作用の双方を有するように、リポ酸または環状ニトロキシドの誘導体およびアナログに直接またはリンカーを介して共有結合しているＰＡＲＰ阻害剤を提供する。
【００１６】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、酵素ＰＡＲＰの活性を阻害することができる全ての基であり得る。ＲＯＳ解毒基は、環内にジスルフィドを含む５員環または６員環、その還元されたジチオール等価物または複合体を含む、リポ酸の全ての構造誘導体またはアナログであり得る。あるいは、ＲＯＳ解毒基は、環状ニトロキシドであってもよく、好ましくはピロリジンもしくはピペリジンをベースとするニトロキシドまたは対応する還元されたヒドロキシルアミンであり、より好ましくは２,２,５,５−テトラメチル ピロリジン １−オキシド、または、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン １−オキシドである。
【００１７】
或る態様において、本発明のＰＡＲＰ阻害基は、式Ａ１、Ａ２またはＡ３：
【化３】
2013526514.tif 000004
{式中、
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−ＣＯ−(４〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ３−Ｃ８)単環式シクロアルキル、−Ｎ(Ｒ)２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｒ)２、−Ｎ(Ｚ)２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｚ)２、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、３〜８員ヘテロシクリルまたは−(Ｃ１−Ｃ５)アルキレン−(３〜８員ヘテロシクリル)から選択され、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンおよび−ＣＮ以外はそれぞれ独立して非置換であるか、あるいは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、所望により少なくとも１個のハロゲンで置換されている−(Ｃ６)アリール、３〜７員ヘテロシクリル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６)アリール、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｒ)２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)２または−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｎ(Ｒ)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒは、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ６)アリールまたは３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｚは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；
点(・)は、−Ｘ−Ｂとの結合位置を表す。}
の基である。
【００１８】
具体的なこのような態様は、ＰＡＲＰ阻害基が、ＹおよびＺの双方がそれぞれＨである式Ａ１の基；ＺがＨである式Ａ２の基；または、ＹおよびＺの双方がそれぞれＨである式Ａ３の基である化合物である。
【００１９】
他の態様において、本発明のＰＡＲＰ阻害基は、何れかの位置で−Ｘ−Ｂと結合し得る化合物(Ａ４)〜(Ａ１４)の基である。
【化４】
2013526514.tif 000005
【化５】
2013526514.tif 000006
【００２０】
さらなる態様において、本発明のＰＡＲＰ阻害基は、ベンズアミド誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、フタリジノン誘導体、イソインドリノン誘導体、フェナントリジノン誘導体、またはインデノイソキノリノン誘導体から選択される。
【００２１】
また、他の態様において、本発明のＰＡＲＰ阻害基は、基(Ａ１５)〜(Ａ２１)から選択される基である。
【化６】
2013526514.tif 000007
ここで、点(・)は、−Ｘ−Ｂとの結合位置を表す。
【００２２】
また、さらなる態様において、本発明のＰＡＲＰ阻害基は、米国特許第7,041,675号、第6,903,098号、第6,737,421号、第7,456,178号、第6,635,642号、第7,157,452号、第7,235,557号、第6,723,733号、第6,716,828号、第6,545,011号、第6,197,785号、第6,380,193号、第6,395,749号、第7,449,464号、第7,470,688号、第6,664,269号、第7,151,102号、第7,196,085号、第7,407,957号、第7,652,028号、第7,393,955号、第7,268,143号、第6,956,035号、第6,828,319号、第6,534,651号、第6,277,990号、第7,268,126号、第7,547,714号および第7,598,231号；米国公開公報第2006/0276497号、第2007/0179136号、第2006/0229289号、第2009/0209520号、第2007/0093489号、第2008/0200469号および第2007/281948A1号；国際公開第2007/149451号、第2006/110816号、第2007/113596号、第2007/138351号、第2007/144652号、第2007/144639号および第2007/144637号(これらの特許および公報は、言及することによって、その全体が本明細書に全て開示されているかのように組み込まれる)に開示されたＰＡＲＰ阻害剤から選択される(Ferraris, 2010もまた参照のこと。)。
【００２３】
本明細書で用いられるとき、用語“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００２４】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、典型的に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを含む。好ましくは、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基であり、最も好ましくはメチル、エチルおよびプロピルである。用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン”は、典型的に、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、２−メチルブチレン、ヘキシレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、２,３−ジメチルブチレンなどを含む。
【００２５】
用語“(Ｃ６−Ｃ１４)アリール”は、単環または縮合しているかもしくは共有結合によって連結している多環からなる、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性炭素環基を表し、例えばフェニル、ナフチル、フェナントリルおよびビフェニルであるが、これらに限定されず、用語“(Ｃ６)アリール”は特にフェニルを表す。用語“(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル”は、単環または縮合しているかもしくは共有結合によって連結している多環からなる、６〜１４個の炭素原子を有する二価の芳香族性炭素環基を表し、例えばフェニレンおよびナフチレンなどであるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語“(Ｃ３−Ｃ８)単環式シクロアルキル”は、飽和環状ヒドロカルビル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
用語“(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイル”は、４〜１２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環から誘導される二価の基を意味する。
【００２７】
用語“４〜１２員ヘテロ環−ジイル”は、本明細書で用いられるとき、飽和であっても不飽和、すなわち少なくとも１個の不飽和結合を含んでいてもよい、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の硫黄、酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を含む、４〜１２個の原子の単環式または多環式環の二価の基を言う。このような基の非限定的な例は、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ジオキサン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイルおよびモルホリン−ジイルを含む。用語“ヘテロシクリル”は、本明細書で用いられるとき、何れかの環原子から水素を除くことによってヘテロ環式環から誘導される一価の基の何れかを言う。
【００２８】
用語“ピロリジン−ジイル”は、全てのピロリジンの二価基、例えば２,２−ピロリジン−ジイル、２,３−ピロリジン−ジイル、２,４−ピロリジン−ジイル、２,５−ピロリジン−ジイルなどを包含する。
【００２９】
用語“ピペリジン−ジイル”は、全てのピペリジンの二価基、例えば２,４−ピペリジン−ジイル、２,５−ピペリジン−ジイル、２,６−ピペリジン−ジイルなどを包含する。
【００３０】
或る態様において、本発明の化合物は、Ｘが上で定義した１個の二価基を表す、一般式Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。特定の化合物は、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−ＣＯ−である化合物である。或る特定の化合物において、Ｘは、直鎖の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを表す。
【００３１】
他の態様において、本発明の化合物は、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表す、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。特定の化合物は、Ｘａが、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルまたは４〜１２員ヘテロ環−ジイルから選択され、これらが所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｘｂが、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−ＣＯ−である化合物である。或る特定の化合物において、Ｘａがピロリジン−ジイルであり、例えば２,２−ピロリジン−ジイル、２,３−ピロリジン−ジイルまたは２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−ＣＯ−である化合物である。
【００３２】
さらなる態様において、本発明の化合物は、Ｘが互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表す、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。特定の化合物は、Ｘａが、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルまたは４〜１２員ヘテロ環−ジイルから選択され、これらが所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｘｂが、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、(Ｃ４−Ｃ１２)シクロアルカン−ジイルまたは４〜１２員ヘテロ環−ジイルから選択され、これらが所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｘｃが、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−Ｏ−ＣＯ−である化合物である。或る特定の化合物において、Ｘａは、(Ｃ６−Ｃ１４)アリーレン−ジイル、例えば(Ｃ６)アリーレン、例えば所望によりハロゲンで置換されている１,４−フェニレンなどであり、例えば３−フルオロ−１,４−フェニレンまたは３−クロロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂは、ピペリジン−ジイル、例えば２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃは、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−である。
【００３３】
本明細書に記載された一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの具体的な二価基Ｘは、本明細書でリンカーＸ１〜Ｘ１７として識別され、その全ての化学構造は、下記の表１に示されている。
【００３４】
表１：本発明の特定の化合物で用いられる二価のリンカー(Ｘ)
【表１】
2013526514.tif 000008
左および右の点(・)は、それぞれＡおよびＢ基との結合位置を表す。
【００３５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Ｘが、−(ＣＨ２)４−または−(ＣＨ２)５−(それぞれリンカーＸ１およびＸ２)から選択される１個の二価基を表す、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。
【００３６】
他の特定の態様において、本発明の化合物は、Ｘが互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,２−ピロリジン−ジイルの２位に結合している−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)５−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−である(それぞれリンカーＸ３、Ｘ４およびＸ５)、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。
【００３７】
さらなる特定の態様において、本発明の化合物は、Ｘが互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)５−、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−から選択される(それぞれリンカーＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９)、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。
【００３８】
また、他の特定の態様において、本発明の化合物は、Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−(ＣＨ２)５−、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−から選択される(それぞれリンカーＸ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３)、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。
【００３９】
また、他の特定の態様において、本発明の化合物は、Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ２)４−から選択される(それぞれリンカーＸ１４、Ｘ１５、Ｘ１６およびＸ１７)、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。
【００４０】
本明細書に記載された一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの具体的な化合物は、本明細書で、アラビア数字１−２６によって識別され(化合物１はまたＲ−５０３と識別される)、その全ての化学構造は、表２に示されている。
【００４１】
或る態様において、本発明の化合物は、(i) Ａが基Ａ１であり、Ｂが基Ｂ１である；(ii) Ａが基Ａ１であり、Ｂが基Ｂ５である；(iii) Ａが基Ａ１であり、Ｂが基Ｂ４である；(iv) Ａが基Ａ２であり、Ｂが基Ｂ１であるか；あるいは(v) Ａが基Ａ２であり、Ｂが基Ｂ５である、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物である。
【００４２】
一つの具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、−(ＣＨ２)４−(リンカーＸ１)である、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(４−(１,２−ジチオラン−３−イル)ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(化合物１；R-503)である。
【００４３】
他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが−(ＣＨ２)５−(リンカーＸ２)である一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチル)−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド(化合物２)である。
【００４４】
さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−(ＣＨ２)５−である(リンカーＸ４)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(２−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチル)ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(化合物３)である。
【００４５】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ５)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち(２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−２−イル)メチル ５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノエート(化合物４)である。
【００４６】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−(ＣＨ２)５−である(リンカーＸ７)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(３−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチルオキシ)ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(化合物５)である。
【００４７】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ９)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イル−５−(１,２−ジチオラン−３−イル) ペンタノエート(化合物６)である。
【００４８】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−(ＣＨ２)５−である(リンカーＸ１１)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(４−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチルオキシ)ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(化合物７)である。
【００４９】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ１３)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち５−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イル ５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノエート(化合物８)である。
【００５０】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−ＣＨ２−である(リンカーＸ３)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−２−イル)メチル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物９)である。
【００５１】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(リンカーＸ６)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−２,２,５,５−テトラメチル ピロリジン−１−オレート(化合物１０)である。
【００５２】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ８)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)カルボニル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物１１)である。
【００５３】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(リンカーＸ１０)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物１２)である。
【００５４】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ１２)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((５−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)カルボニル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物１３)である。
【００５５】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,２−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが−ＣＨ２−である(リンカーＸ３)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち４−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−２−イル)メチル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オレート(化合物１４)である。
【００５６】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(リンカーＸ６)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち４−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オレート(化合物１５)である。
【００５７】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,３−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,３−ピロリジン−ジイルの３位に結合している−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ８)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち４−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)カルボニル)−２,２,６,６−テトラメチル ピペリジン−１−オレート(化合物１６)である。
【００５８】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−ＣＨ２−である(リンカーＸ１０)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち４−((５−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)メチル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オレート(化合物１７)である。
【００５９】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ４であり；Ｘが、互いに連結している２個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−を表し、ここで、Ｘａが２,４−ピロリジン−ジイルであり；Ｘｂが、２,４−ピロリジン−ジイルの４位に結合している−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ１２)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち４−((５−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)カルボニル)−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オレート(化合物１８)である。
【００６０】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ１５)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち(６−(４−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−３−フルオロフェニル)ピペリジン−２−イル)メチル ５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノエート(化合物１９)である。
【００６１】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ１７)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(４−(６−((５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタンアミド)メチル)ピペリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(化合物２０)である。
【００６２】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ１４)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−(((６−(４−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−３−フルオロフェニル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)カルボニル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物２１)である。
【００６３】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＹおよびＺの双方がＨである基Ａ１であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ１６)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((６−(４−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−３−フルオロフェニル)ピペリジン−２−イル)メチルカルバモイル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物２２)である。
【００６４】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ１５)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち(６−(４−(７−カルバモイル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)−３−フルオロフェニル)ピペリジン−２−イル)メチル ５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノエート(化合物２３)である。
【００６５】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物が、Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ１であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)４−である(リンカーＸ１７)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち２−(４−(６−((５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタンアミド)メチル)ピペリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル)−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド(化合物２４)である。
【００６６】
また、さらなる具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ１４)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−(((６−(４−(７−カルバモイル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)−３−フルオロフェニル)ピペリジン−２−イル)メトキシ)カルボニル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物２５)である。
【００６７】
また、他の具体的な態様において、本発明の化合物は、Ａが、ＺがＨである基Ａ２であり；Ｂが基Ｂ５であり；Ｘが、互いに連結している３個の二価基−Ｘａ−Ｘｂ−Ｘｃ−を表し、ここで、Ｘａが３−フルオロ−１,４−フェニレンであり；Ｘｂが、３−フルオロ−１,４−フェニレンの１位に結合している２,６−ピペリジン−ジイルであり；Ｘｃが、２,６−ピペリジン−ジイルの６位に結合している−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−である(リンカーＸ１６)一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、すなわち３−((６−(４−(７−カルバモイル−２Ｈ−インダゾール−２−イル)−３−フルオロフェニル)ピペリジン−２−イル)メチルカルバモイル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(化合物２６)である。
【００６８】
表２：本明細書に記載した具体的な本発明の化合物
【表２】
2013526514.tif 000009
【００６９】
【表３】
2013526514.tif 000010
【００７０】
【表４】
2013526514.tif 000011
【００７１】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得て、その結果、エナンチオマー(Ｒ、Ｓまたはラセミ体)およびジアステレオアイソマーとして存在し得る。具体的には、キラル中心は、ＰＡＲＰ阻害基Ａおよび抗酸化基Ｂの何れかまたは双方、ならびにＸが互いに連結している２個または３個の二価基を表す場合にリンカーＸに存在し得る。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、異性体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を包含すると理解されるべきである。
【００７２】
本発明の化合物は、当技術分野で知られた何れかの方法または手順に従って、例えば化合物１に関して詳細に記載された通りに、以下の実施例の章で示す種々のスキーム中の他の化合物に関して記載された通りに合成され得る。
【００７３】
光学活性な形態の本発明の化合物は、当技術分野に既知の何れかの方法を用いて、例えば再結晶法によるラセミ体の分割；キラル合成；キラルな溶媒での抽出；またはキラルな固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって製造され得る。光学活性な物質を得る方法の非限定的な例は、キラルな膜を通した輸送であり、すなわち、ラセミ体が薄膜障壁と接触するよう置き、濃度差または圧力差が、膜障壁を通した選択的な輸送を起こし、ラセミ体の１つのみのエナンチオマーが通過できる膜の非ラセミキラル性の結果として分離が起こる方法である。擬似移動床式クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーもまた用いられ得る。広範囲のキラル固定相が市販されている。
【００７４】
下記の実施例５に示す通り、Universal Calorimetric PARP-1 Assay Kit (Trevigen)を用いて、化合物１は、２６.２０ｎＭのＩＣ５０を有する強力なＰＡＲＰ阻害剤であることが見出された。さらに、実施例６〜８に記載する一連のインビトロ試験およびインビボ試験の双方で、この化合物は、顕著な効力を示す、新しいクラスの非常に革新的な細胞保護剤であることが見出された。
【００７５】
実施例６に記載するインビトロ試験において、ＲＡＷ細胞を、予め化合物１または強力な単機能性ＰＡＲＰ阻害剤(ＩＣ５０＜５ｎＭ)であるABT-888の何れかで４時間処理した後、Ｈ２Ｏ２に２４時間曝露して、これらの２種のＰＡＲＰ阻害剤の効力を比較した。ABT-888 (０.１μＭ)は生存率を僅かしか回復させないのに対し(６５％から７５％に)、化合物１(０.１μＭ)は、生存率を著しく増大させる(６５％から９０％に)ことが分かった。このことは、化合物１はABT-888よりもＰＡＲＰ阻害剤として＞４倍弱いが、ABT-888と比較して生存率の回復の程度が２倍以上である(２５％対１０％)ことを示している。これらの結果は、同じモデル系において、リポ酸が０.１μＭの濃度で有益な効果を全く有さなかったという事実と合わせて、ＰＡＲＰ阻害基および抗酸化基の双方の結合が、単なる相加的効果をもたらすのではなく、その何れもが単独では有さない新たな予測されない細胞保護性を付与することを明らかに示している。
【００７６】
実施例７は、ザイモサンによって誘発される炎症の処置における化合物１の効果を、ＣＤマウスにおいて試験したインビボ試験を記載している。特に、最初にマウスにザイモサン(５００mg/kg IP)を投与し、次にザイモサン負荷１時間後に化合物１(６０mg/kg IP)を投与し、ザイモサン投与１８時間後に、組織損傷について、肺のサンプルを採点し、好中球濃度をミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)活性の測定によって決定した。ザイモサン負荷１時間後の化合物１の投与は、それぞれビークルコントロールに対して、肺ＭＰＯの上昇を６５％まで減少させ、組織損傷を８０％まで軽減することが分かった。
【００７７】
塩素吸入肺損傷の処置における化合物１の効果をＢａｌｂ／ｃマウスで試験したさらなるインビボ試験を実施例８に記載する。この特定の試験において、円筒状ガラスチャンバー中で、マウスを空気中４００ppmのＣｌ２に３０分間曝露し、Ｃｌ２曝露終了１５分後に、マウスの化合物１(０.５mlのD5W中３０mg/kg/投与, IP)のｑ１２ｈレジメを開始した。２４時間でマウスを安楽死させ、多形核好中球(ＰＭＮ)浸潤(ＭＰＯによって反映される)および肺組織学の試験のために肺組織を摘出し、見られる通り、化合物１治療は、それぞれプラセボ(D5W)に対して、ＭＰＯ上昇および組織肺損傷を８２％および７３％まで減少させた。
【００７８】
従って、他の局面において、本発明は、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物、および、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。特定の態様において、本発明の医薬組成物は、化合物１〜２６から選択される化合物、好ましくは化合物１またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。
【００７９】
本発明の化合物および医薬組成物は、例えば薬学的に許容される形態および／または塩形、および、種々の投与量で、種々の製剤中に提供され得る。
【００８０】
一つの態様において、本発明の医薬組成物は、一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物の非毒性の薬学的に許容される塩を含む。適当な薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えばメシル酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩およびコハク酸塩を含むが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニウム(ＮＨ４＋)塩または式：Ｒ４Ｎ＋のアミンから誘導される有機カチオン塩(ここで、Ｒのそれぞれ１個が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２２、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなど、フェニル、または、ヘテロアリール、例えばピリジル、イミダゾリル、ピリミジニルなどから選択されるか、あるいは、Ｒの２個が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮ、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含む３〜７員環、例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを形成する。)を含む。さらに、本発明の化合物が酸基を有するとき、その適当な薬学的に許容される塩は、金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、および、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩を含み得る。
【００８１】
さらなる薬学的に許容される塩は、カチオン性脂質の塩またはカチオン性脂質の混合物を含む。カチオン性脂質は、送達系として使用する前に、しばしば中性脂質と混合される。中性脂質は、レシチン類；ホスファチジルエタノールアミン；ジアシル ホスファチジルエタノールアミン類、例えばジオレオイル ホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイル ホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイル ホスファチジルエタノールアミンおよびジステアロイル ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルコリン；ジアシル ホスファチジルコリン類、例えばジオレオイル ホスファチジルコリン、ジパルミトイル ホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイル ホスファチジルコリンおよびジステアロイル ホスファチジルコリン；ホスファチジルグリセロール；ジアシル ホスファチジルグリセロール類、例えばジオレオイル ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル ホスファチジルグリセロールおよびジステアロイル ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルセリン；ジアシル ホスファチジルセリン類、例えばジオレオイル−またはジパルミトイル ホスファチジルセリン；およびジホスファチジルグリセロール類；脂肪酸エステル類；グリセロール エステル類；スフィンゴ脂質類；カルジオリピン；セレブロシド類；セラミド類；およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。中性脂質はまた、コレステロールおよび他の３β−ヒドロキシ−ステロール類を含む。
【００８２】
カチオン性脂質化合物の例は、リポフェクチン(登録商標)(Life Technologies, Burlington, Ontario)(カチオン性脂質 塩化 Ｎ−[１−(２,３−ジオレイルオキシ)プロピル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニウムおよびジオレオイルホスファチジル−エタノールアミンの１：１(w/w)製剤)；リポフェクタミン(商標)(Life Technologies, Burlington, Ontario)(ポリカチオン性脂質２,３−ジオレイルオキシ−Ｎ−[２−(スペルミン−カルボキサミド)エチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウム トリフルオロアセテートおよびジオレオイルホスファチジル−エタノールアミンの３：１(w/w)製剤)、リポフェクタミン プラス(Life Technologies, Burlington, Ontario)(リポフェクタミンおよびプラス試薬)、リポフェクタミン 2000 (Life Technologies, Burlington, Ontario)(カチオン性脂質)、Effectene (Qiagen, Mississauga, Ontario)(非リポソーム脂質製剤)、Metafectene (Biontex, Munich, Germany)(ポリカチオン性脂質)、Eu-fectins (Promega Biosciences, San Luis Obispo, Calif.)(エタノール性カチオン性脂質 ナンバー１〜１２：Ｃ５２Ｈ１０６Ｎ６Ｏ４・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ８８Ｈ１７８Ｎ８Ｏ４Ｓ２・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４０Ｈ８４ＮＯ３Ｐ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ５０Ｈ１０３Ｎ７Ｏ３・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ５５Ｈ１１６Ｎ８Ｏ２・６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４９Ｈ１０２Ｎ６Ｏ３・４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４４Ｈ８９Ｎ５Ｏ３・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ１００Ｈ２０６Ｎ１２Ｏ４Ｓ２・８ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ１６２Ｈ３３０Ｎ２２Ｏ９・１３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ３・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４１Ｈ７８ＮＯ８Ｐ)；Cytofectene (Bio-Rad, Hercules, Calif.)(カチオン性脂質および中性脂質の混合物)、GenePORTER(登録商標)(Gene Therapy Systems, San Diego, Calif.)(中性脂質(Dope)およびカチオン性脂質の製剤)、および、FuGENE 6 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, Ind.)(多成分性脂質をベースとする非リポソーム試薬)を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の方法によって、例えば活性物質または有効成分、すなわち本発明の化合物の遊離塩基形を、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または真空中もしくは凍結乾燥によって除去される溶媒中で、例えば水中で、１当量以上の適切な酸と反応させるか、あるいは、存在する塩のアニオン／カチオンを、適当なイオン交換樹脂上の他のアニオン／カチオンと交換することによって形成され得る。
【００８４】
本発明は、本発明の化合物およびその塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。
【００８５】
一つの態様において、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子として製剤化される。
本発明によって提供される医薬組成物は、慣用の方法によって、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載された方法によって製造され得る。本組成物は、例えば、活性物質、すなわち本発明の化合物を、液体担体、微細化された固体担体またはその両方と、均質かつ完全に組み合わせて、次いで、必要であれば製品に成形して望ましい製剤とすることによって、製造され得る。本組成物は、固体、半固体または液体の形態であってもよく、さらに、薬学的に許容される充填剤、担体、希釈剤またはアジュバント、他の不活性な成分および添加物を含み得る。本組成物は、何れかの適当な投与経路で、例えば経口、鼻腔胃、経鼻栄養、経口胃、非経腸(例えば筋肉内、皮下、腹腔内、静脈内、動脈内または皮下注射、またはインプラント)、胃管栄養、頬側、経鼻、舌下または局所投与用および吸入用に製剤化され得る。投与量は、患者の状態に依存し、医師によって適切と考えられる通りに決定される。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、経口使用に適当な形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒剤、エマルジョン、硬または軟カプセル剤、シロップまたはエリキシルであり得る。経口使用を意図された組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で既知の何れかの方法に従って製造されてもよく、さらに、薬学的に良好かつ味のよい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料から選択される、１種以上の物質を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される添加物と混合した有効成分を含む。これらの添加物は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は、被覆されないか、または消化器中の崩壊および吸収を遅延させる既知の方法を用いて被覆されて、それによって、より長い期間持続した作用を提供し得る。例えば、遅延時間物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いてもよい。これらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法を用いて被覆され得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、既知技術に従って、適当な分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて製剤化され得る、滅菌処理された注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。滅菌処理された注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌処理された溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、例えば溶解させる液体(インビトロ)または消化管液(インビボ)と接触した親水性ポリマーの膨潤後に形成されるゲルを通して能動的に拡散することによって可溶性活性物質の放出が制御されるマトリックス錠剤などの、何れかの適当な形態であり得る。多くのポリマーがこのようなゲルを形成することができると記載されており、例えばセルロースの誘導体、特にセルロース エーテル類、例えばヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロースまたはメチル ヒドロキシプロピル セルロースであり、これらのエーテル類の異なる市販の顆粒のなかでも、かなり高い粘性を示すものである。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、活性物質の小滴がコーティングまたは膜によって囲まれて、数マイクロメートル〜数ミリメートルの範囲の粒子を形成するミクロカプセル投与形中、または制御放出マトリックス中の制御放出用に製剤化された活性物質を含んでもよい。
【００９０】
他の意図される製剤は、ポリマーが分解するにつれて活性物質がゆっくりと放出される、生分解性ポリマーをベースとするデポー系である。生分解性ポリマーの最も一般的なクラスは、乳酸、グリコール酸またはこれらの２個の分子の組み合わせから製造される加水分解可能なポリエステル類である。これらの個々のモノマーから製造されるポリマーは、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)(ＰＬＡ)、ポリ(グリコリド)(ＰＧＡ)およびコポリマーであるポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧ)を含む。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、吸入用に製剤化されるとき、当技術分野で既知の何れかの適当なデバイス、例えば定用量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、スプレー、熱気化器、電気水力学的エアゾライザーなどを用いて投与され得る。
【００９２】
本発明の化合物および医薬組成物は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害および状態の予防、処置または管理に有用である。事実、文献で知られている通り、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した種々の疾患、障害または状態の動物モデルは、ＰＡＲＰ活性を阻害することによって、あるいはＰＡＲＰアイソフォームの１つを遺伝的に欠失させることによって、組織損傷または機能障害が著しく軽減したことを示している(Garcia Soriano et al., 2001; Jagtap et al., 2002; Komjati et al., 2004; Liaudet et al. 2000; Mabley et al., 2001a; Mabley et al., 2001b; Murakami et al., 2004)。
【００９３】
用語“処置”は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態に関して本明細書で用いられるとき、当該疾患、障害または状態の症状の発症後、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の投与を言う。用語“予防”は、当該疾患、障害または状態に関して本明細書で用いられるとき、特にこのような症状を発症するリスクのある患者への、症状の発症前の当該化合物の投与を言う。用語“管理”は、当該疾患、障害または状態に関して本明細書で用いられるとき、以前に当該疾患、障害または状態に罹患した患者における当該疾患、障害または状態の再発の予防を言う。用語“治療有効量”は、本明細書で用いられるとき、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態を処置、予防または管理するのに有用である、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に許容される塩または溶媒和物の量を言う。
【００９４】
一つの態様において、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態は、虚血−再灌流傷害に関連した疾患、障害または状態である。このような疾患、障害または状態の非限定的な例は、敗血症、敗血症ショック、卒中、白内障形成、緑内障、地図状萎縮、黄斑変性、狭心症、出血性ショック、スーパー抗原誘発循環性ショック(superantigen-induced circulatory shock)、腎臓再灌流傷害、造影剤誘発腎障害、未熟児網膜症、壊死性腸炎、新生児呼吸窮迫症候群、肺虚血再灌流傷害、ＩＬ−２生物療法合併症、心筋梗塞、心肺バイパス手術合併症、四肢再灌流傷害、前立腺切除後関連勃起不全、頸動脈内膜切除術、大動脈瘤修復、末梢動脈塞栓除去および血栓除去を含む血管手術関連再灌流合併症、圧挫傷、コンパートメント症候群、臓器保存、頭部外傷、および脊髄損傷を含む。
【００９５】
他の態様において、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症であり、これらに限定されない。
【００９６】
さらなる態様において、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態は、炎症性または免疫疾患である。或る特定の態様において、当該炎症性または免疫疾患は、敗血症、ぶどう膜炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、関節炎症、湿疹、炎症性皮膚状態、炎症性眼状態、結膜炎、炎症に起因する組織壊死、移植手術後の組織拒絶、移植片対宿主病、クローン病および潰瘍性大腸炎、気道炎症、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、喫煙誘発肺損傷、肺線維症、膵炎、化学療法誘発心筋症を含む心筋症、ＩＬ−２生物療法合併症、糖尿病、糖尿病網膜症を含む糖尿病合併症、末梢神経障害、急性黄斑変性、皮膚潰瘍、腎臓疾患、肺炎(neumonia)、粘膜炎、成人呼吸窮迫症候群、煙吸入、および、皮膚熱傷傷害から選択される。他の特定の態様において、炎症性または免疫疾患は、毒物または刺激物、例えば塩素、ホスゲンおよび煙の吸入によって引き起こされる肺の炎症性疾患である。
【００９７】
また、他の態様において、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態は、癌である。
また、さらなる態様において、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態は、癌の放射線処置に関連している。
【００９８】
従って、さらなる局面において、本発明は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態の予防、処置または管理に使用するための、上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、好ましくは化合物１〜２６から選択される化合物、より好ましくは化合物１またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００９９】
また、さらなる局面において、本発明は、上昇したＰＡＲＰ活性または発現に関連した疾患、障害または状態を予防、処置または管理する方法であって、必要としている個体に、治療有効量の上で定義した一般式：Ａ−Ｘ−Ｂの化合物、好ましくは化合物１〜２６から選択される化合物、より好ましくは化合物１、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明される。
【実施例】
【０１００】
実施例１：  ２−(４−(１,２−ジチオラン−３−イル)ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(１)(Ｒ−５０３)の合成
２,３−ジアミノベンズアミド 二塩酸塩を、３−ニトロフタル酸から、以前に記載された手順(Jufang et al., 2007)に従って、スキーム１(工程ａ〜ｅ)に示した通りに製造した。特に、非希釈(neat)無水酢酸による３−ニトロフタル酸の脱水(工程ａ)により、望ましい無水３−ニトロフタル酸を得た。無水３−ニトロフタル酸を過剰量の水酸化アンモニウムにゆっくりと加えることによって、次の手順を行った(工程ｂ)。これにより、２−カルバモイル−３−ニトロ安息香酸のアンモニウム塩の混合物を得た。２−カルバモイル−３−ニトロ安息香酸のカリウム塩を製造し、次のホフマン転移に用いた。新しく調製した次亜臭素酸カリウムの溶液にアミドを添加することによって、ホフマン転移を行い、次に加熱し(工程ｃ)、２−アミノ−３−ニトロ安息香酸を得た。当該カルボン酸を、２−アミノ−３−ニトロ安息香酸中、塩化チオニルで対応する酸塩化物に変換し、次に水酸化アンモニウムで反応停止させ(工程ｄ)、２−アミノ−３−ニトロベンズアミドを形成した。ニトロ基を、酢酸エチル／エタノール(工程ｅ)中のラネイニッケルで還元し、２,３−ジアミノベンズアミドを得た。これを、ＨＣｌを用いたさらなる反応で二塩酸塩に変換した。
【０１０１】
スキーム１に示された通りに(工程ｆ〜ｇ)、ＤＭＦ(６ml)およびピリジン(６ml)中の、リポ酸(１.０３０mg)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ；１.２mg)の混合物を、４５℃で３０分間撹拌した。２,３−ジアミノベンズアミド 二塩酸塩(１.３mg)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した(工程ｆ)。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに通し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸(２０ml)に溶解した(工程ｇ)。混合物を２時間還流し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムに通し、酢酸エチルで溶出した。望ましいフラクションを集めて、真空下で濃縮し、化合物１を得た(６０５mg)。
1H-NMR: (DMSO-D6) 1.39 - 1.89 (m, 7H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 - 3.19 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.62 (dd, J = 2.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.77 - 7.79 (dd, J = 2.8 and 7.6 Hz, 1H),  9.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 12.66 (bs, 1H);
MS (ES+): 322.5005 (M+1);
元素分析  C15H19N3OS2についての計算値：C, 56.04%, H, 5.96%; N, 13.14%；実測値：C, 56.32%, H, 6.12%, N, 13.14%。
【０１０２】
化合物１のメタンスルホン酸(メシレート)塩を、メタノール(１２ml)中の化合物１(４５mg)およびメタンスルホン酸(１.２当量)から製造した。混合物を濃縮し、エーテル(３×５ml)で洗浄し、残渣を水(１２ml)に溶解し、凍結乾燥し、２−[４−(１,２−ジチオラン−３−イル)ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド メタンスルホン酸塩を得た。
【０１０３】
スキーム１：  ２−(４−(１,２−ジチオラン−３−イル)ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(１)の合成
【化７】
2013526514.tif 000012
【０１０４】
実施例２：  ２−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチル)−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド(２)の合成手順
化合物２は、下記のスキーム２に示した通りに、２−ニトロ−３−カルボキシメチルベンズアルデヒドおよび５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタン−１−アミンから製造され得る。
【０１０５】
スキーム２：  ２−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチル)−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド(２)の合成
【化８】
2013526514.tif 000013
【０１０６】
実施例３.  ２−(２−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチル)−ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(３)の合成手順
化合物３は、下記のスキーム３に示した通りに製造され得る。
【０１０７】
スキーム３：  ２−(２−(５−(１,２−ジチオラン−３−イル)ペンチル)ピロリジン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(３)の合成
【化９】
2013526514.tif 000014
【０１０８】
実施例４：  ３−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−２−イル)メチル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(９)の合成手順
化合物９は、下記のスキーム４に示した通りに製造され得る。
【０１０９】
スキーム４：  ３−((２−(４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピロリジン−２−イル)メチル)−２,２,５,５−テトラメチルピロリジン−１−オレート(９)の合成
【化１０】
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【０１１０】
実施例５：  化合物１は強力なＰＡＲＰ阻害剤である
この実験において、化合物１(Ｒ−５０３)のＰＡＲＰ阻害活性を、インビトロ有効性アッセイにおいて、Universal Calorimetric PARP-1 Assay Kit (Trevigen, Gaithersburg, MD)を用いて評価した。化合物１のストック溶液(１０ｍＭ)をＤＭＳＯで調製し、水で０.１６ｎＭ〜２５０ｎＭの濃度範囲に希釈し(１０点曲線)、ＩＣ５０値をPrizm softwareを用いて計算した。図１に示した通り、化合物１は、２６ｎＭのＩＣ５０を有する強力なＰＡＲＰ阻害剤である。
【０１１１】
実施例６：  化合物１は、強力なＰＡＲＰ阻害剤よりも優れた細胞保護剤である
この試験において、化合物１(R-503)、および、強力な単機能性ＰＡＲＰ阻害剤であるABT-888 (ＩＣ５０＜５ｎＭ)の効果を比較した。この試験では、ＲＡＷ細胞(形質転換したマウスのマクロファージ細胞株)を、予め化合物１またはABT-888の何れかで４時間処理した後、Ｈ２Ｏ２(２００μＭ)に２４時間曝露する。図２に示した通り、ABT-888 (０.１μＭ)が僅かに生存率を回復させる(６５％から７５％に)一方、化合物１(０.１μＭ)は、生存率を著しく増大させる(６５％から９０％に)。従って、化合物１はABT-888よりもＰＡＲＰ阻害剤として＞４倍弱いという事実にもかかわらず、ABT-888と比較して生存率の回復の程度が２倍以上であった(２５％対１０％)。この同じモデル系において、リポ酸(ＬＡ)は、０.１μＭの濃度で有益な効果を全く有さなかった(示さず)。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害基および抗酸化基の双方の結合が、単に相加的効果をもたらすのではなく、その何れもが有さない新規な予測されない細胞保護性を有することを明確に示している。
【０１１２】
実施例７：  化合物１は、齧歯類炎症モデルにおいて有効である
この試験において、β−１,３−グリコシド結合によって結合したブドウ糖繰り返しユニットを有するグルカンであるザイモサンによって誘発される炎症の処置における化合物１(R-503)の効果を試験した。
【０１１３】
オスのＣＤマウス(２０〜２２ｇ)を下記のグループ(実験するアーム当たりｎ＝１０)にランダムに割り当てた：(i) ザイモサン(５００mg/kg)を腹腔内(IP)経路で投与したザイモサン＋ビークル群；(ii) ザイモサン負荷１時間後に化合物１(６０mg/kg IP)を投与する以外ザイモサン＋ビークル群と同一であるザイモサン＋化合物１群；および(iii) ザイモサンの代わりにビークルを投与する以外ザイモサン＋ビークル群と同一であるSham＋ビークル群。ザイモサン投与１８時間後に、群の割り当てを知らない病理学者によって、組織損傷について肺サンプルが採点され、好中球濃度をミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)活性の測定によって決定した。下記の形態学的基準を採点に用いた：０, 正常な肺；グレード１, 最小の浮腫または肺胞もしくは細気管支壁の浸潤；グレード３, 中程度の浮腫および肺構造に明らかな損傷を伴わない炎症性細胞浸潤；グレート４, 肺構造に明らかな損傷を伴う重度の炎症性細胞浸潤。図３Ａ〜３Ｂに示した通り、ザイモサン負荷１時間後の化合物１の添加は、それぞれ、肺ＭＰＯの上昇を６５％まで減少させ、組織損傷を８０％まで軽減した。
【０１１４】
実施例８：  化合物１は、塩素吸入肺損傷のマウスモデルにおける救急治療として有効である
この試験において塩素吸入肺損傷の処置における化合物１(R-503)の効果を試験した。
オスのBalb/cマウスを、円筒状ガラスチャンバー中で、空気中４００ppmのＣｌ２に３０分間曝露した。Ｃｌ２曝露終了１５分後に、マウスの化合物１(３０mg/kg/投与, IP, ０.５mlの水中５％  ブドウ糖, D5W)のｑ１２ｈレジメを開始した。２４時間でマウスを安楽死させ、多形核好中球(ＰＭＮ)浸潤(ＭＰＯによって反映される)および肺組織学(Ｈ＆Ｅ染色)のために、肺組織を採取した。下記の形態学的基準を採点に用いた：０, 正常な肺；グレード１, 最小の浮腫または肺胞もしくは細気管支壁の浸潤；グレード３, 中程度の浮腫および肺構造に明らかな損傷を伴わない炎症性細胞浸潤；グレート４, 肺構造に明らかな損傷を伴う重度の炎症性細胞浸潤。図４Ａ〜４Ｂに示された通り、化合物１治療は、それぞれプラセボ(D5W)に対して、ＭＰＯ上昇および組織肺損傷を８２％および７３％まで減少させた。
【０１１５】
参考文献
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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