(57)【要約】本願は、心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者に投与するための医薬組成物であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者に投与するための組み合わせ医薬組成物であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含むことを特徴とする組み合わせ医薬組成物。
【請求項２】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項３】
心臓血管状態が、患者の生活の質の低下と関連しており、前記患者への医薬組成物の投与が、前記患者の前記生活の質を改善する請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項４】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、Ｃ１２、Ｃ３０、若しくはＣ２００ホメオパシー希釈物又はそれらの混合物の形態である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項５】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項６】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、Ｃ１２、Ｃ３０、若しくはＣ２００ホメオパシー希釈物又はそれらの混合物の形態である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項７】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項８】
固体担体に、ｉ）Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体と、ｉｉ）Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体との混合物を浸透させることによって調製される請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項９】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項１０】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項９に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項１１】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに振とうしながら連続的に１００倍希釈することにより調製される請求項８に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項１２】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項１３】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項１２に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項１４】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに振とうしながら連続的に１００倍希釈することにより調製される請求項８に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項１５】
心臓血管状態の少なくとも１つの症状に関連する全体的な生活の質の低下に罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体、及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体を、前記患者に実質的に同時に投与することを含み、それによって、前記投与が、前記患者の前記全体的な生活の質を改善することを特徴とする方法。
【請求項１６】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体、及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、組み合わせた医薬組成物の形態で投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者への投与に適した追加の治療薬を、前記患者に同時に投与することを更に含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
追加の治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
追加の治療薬が、ビソプロール、エナラプリル又はアスピリンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む固体単位剤形の形態の組成物を投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
患者が、１つから２つの単位剤形を投与され、各投与が、１日１回から１日４回行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形、及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形の投与を含み、前記剤形のそれぞれが、１日１回から１日４回投与される請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
単位剤形のそれぞれが、１日２回投与される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
心臓血管状態が、慢性心不全である請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
患者が、投与後に、頚動橈骨動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
心臓血管状態が、無力症及び自律神経血管ジストニアの少なくともいずれかである請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、ＭＦＩ−２０スケールによる精神的無力症における統計的に有意な改善をもたらす請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、ＭＦＩ−２０スケールによる一般的無力症における統計的に有意な減少をもたらす請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
全体的な生活の質の低下が、心臓血管状態に関連する不安と関連している請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｔｏｔａｌ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙスコアにおける統計的に有意な改善をもたらす請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
全体的な生活の質の低下が、心臓血管状態に関連するうつ病と関連している請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、Ｂｅｃｋ質問表スコアにおける統計的に有意な減少をもたらす請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項１５に記載の方法。
【請求項３６】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項１５に記載の方法。
【請求項３８】
慢性心不全に罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体との組み合わせを前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３９】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬からなる群から選択される追加の治療薬の患者への同時投与を更に含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
治療薬が、ビソプロール、エナラプリル及びアスピリンから選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む固体単位剤形の形態の組成物を投与される請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
患者が、１つから２つの前記単位剤形を投与され、各投与が、１日１回から１日４回行われる請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形、及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形の投与を含み、前記剤形のそれぞれが、１日１回から１日４回投与される請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
患者が、投与後に、頚動橈骨動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
患者が、投与後に、頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
患者が、投与後に、慢性心不全に関連する不安における統計的に有意な減少を示す請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｔｏｔａｌ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙスコアにおける統計的に有意な改善をもたらす請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ質問表総スコアにおける統計的に有意な減少をもたらす請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
組み合わせの投与が、患者の適切な集団における、６分間歩行試験スコアにおける統計的に有意な改善をもたらす請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
組み合わせの投与が、患者の適切な集団における、ＨＡＤＳ総スコアにおける統計的に有意な改善をもたらす請求項３８に記載の方法。
【請求項５２】
患者が、投与後に、慢性心不全に関連するうつ病における統計的に有意な減少を示す請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項３８に記載の方法。
【請求項５４】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
無力症及び自律神経血管ジストニアの少なくともいずれかに罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体との組み合わせを、前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５８】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬からなる群から選択される追加の治療薬の患者への同時投与を更に含む請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
追加の治療薬が、ビソプロール、エナラプリル及びアスピリンから選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
患者が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む固体単位剤形の形態の組成物を投与される請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
患者が、１つから２つの単位剤形を投与され、各投与が、１日１回から１日４回行われる請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形、及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形の投与を含み、前記剤形のそれぞれが、１日１回から１日４回投与される請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
活性化増強型抗体のそれぞれの１つから２つの単位剤形が、１日２回投与される請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
患者が、投与後に、頚動橈骨動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
患者が、投与後に、頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
患者が、投与後に、精神的無力症における統計的に有意な減少を示す請求項５７に記載の方法。
【請求項６８】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、ＭＦＩ−２０スケールによる精神的無力症における統計的に有意な減少をもたらす請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
患者が、投与後に、一般的無力症における統計的に有意な減少を示す請求項５７に記載の方法。
【請求項７０】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、ＭＦＩ−２０スケールによる一般的無力症における統計的に有意な減少をもたらす請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
患者が、投与後に、無力症及び自律神経血管ジストニアの少なくともいずれかに関連する不安における統計的に有意な減少を示す請求項５７に記載の方法。
【請求項７２】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇ試験によって測定される特性不安における統計的に有意な減少をもたらす請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
患者が、投与後に、無力症及び自律神経血管ジストニアの少なくともいずれかにに関連するうつ病における統計的に有意な減少を示す請求項５７に記載の方法。
【請求項７４】
組み合わせの投与が、ベースラインに関して、患者の適切な集団における、Ｂｅｃｋ試験によって測定されるうつ病における統計的に有意な減少をもたらす請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
患者が、投与後に、上腕動脈拡張レベルにおける統計的に有意な改善を示す請求項５７に記載の方法。
【請求項７６】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項５７に記載の方法。
【請求項７７】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに垂直方向に振とうしながら連続的に１００倍希釈することにより調製される請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は天然の抗体である請求項５７に記載の方法。
【請求項８０】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
高血圧を治療する方法であって、請求項１に記載の組み合わせを、それを必要としている患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項８２】
ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬からなる群から選択される追加の治療薬の患者への同時投与を更に含む請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
心臓血管状態の少なくとも１つの症状の治療に使用するための組み合わせ医薬組成物であって、ホメオパシーの技術に従って、連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回振とうすることによってそれぞれ調製される、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する抗体の増強溶液、及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する抗体の増強溶液を提供し、次いで、前記増強溶液を混合するか、或いは、担体塊に組み合わせた前記溶液を浸透させる又は前記溶液を別々に浸透させることによって得られたことを特徴とする組み合わせ医薬組成物。
【請求項８４】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗体の増強溶液が、Ｃ１２、Ｃ３０、若しくはＣ２００ホメオパシー希釈物又はそれらの混合物の形態である請求項８３に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項８５】
内皮ＮＯ合成酵素に対する抗体の増強溶液が、Ｃ１２、Ｃ３０、若しくはＣ２００ホメオパシー希釈物又はそれらの混合物の形態である請求項８３に記載の組み合わせ医薬組成物。
【請求項８６】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体が、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体である８３に記載の組み合わせ医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野に関し、心臓血管系の疾患の治療及び予防に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、血管及び非血管組織の弛緩を含めた多くの生物学的プロセスにおいて役割を果たす細胞シグナル伝達分子である。一酸化窒素は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯ合成酵素）によってＬ−アルギニンから合成される。ＮＯ合成酵素は、構成型（ｃＮＯＳ）及び誘導型（ｉＮＯＳ）を含めた、種々のアイソフォームで生じる。構成型は、正常な内皮細胞、ニューロン及びいくつかの他の組織に存在する。内皮細胞における構成型による一酸化窒素の形成は、正常な血圧調節において重要な役割を果たすと考えられている。
【０００３】
アンジオテンシンは、血管を収縮させ、血圧を上げ、副腎皮質からのアルドステロンの遊離を刺激するタンパク質である。アンジオテンシンは、血圧を下げる薬物に関する主要な標的である、レニン−アンジオテンシン系（血圧及び水分（体液）バランスを調節するホルモン系）の部分である。アンジオテンシンＩＩ受容体タイプ１（ＡＴ１）は、アンジオテンシンＩＩの主要な効果を媒介すると考えられている。
【０００４】
ホメオパシー技術によって増強された（ｐｏｔｅｎｔｉｚｅｄ）極度に希釈された（又は超低）型の抗体の治療効果は、本特許出願の発明者、Ｄｒ．Ｏｌｅｇ  Ｉ．Ｅｐｓｈｔｅｉｎによって発見された。特許文献１は、ホメオパシーによって活性化された型の、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）に対する抗体の投与によって、良性前立腺肥大症又は前立腺炎を治療するための医薬を開示している。特許文献２は、ホメオパシーによって増強された型の、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗体を開示している。ホメオパシーによって増強された型の、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗体は、ロシア連邦及び他の国においてＫａｒｄｏｓ（登録商標）の名称で販売されている。特許文献３は、ホメオパシーによって増強された型の、内皮ＮＯ合成酵素に対する抗体を開示及び特許請求している。ホメオパシー的に増強された型の、内皮ＮＯ合成酵素に対する抗体は、ロシア連邦及び他の国においてＩｍｐａｚａ（登録商標）の名称で販売されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，５８２，２９４号明細書
【特許文献２】米国特許公開第２０１０／０２６０７４２号
【特許文献３】米国特許第７，７００，０９６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
心臓血管系の疾患及び障害の治療のための所望の治療有効性を有する新規な製剤が継続して必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者に投与するための医薬組成物であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明のこの態様の１つの変形では、心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者に投与するための医薬組成物は、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む。
【０００９】
好ましくは、この態様の医薬組成物は、生活の質の低下に関連する心臓血管状態（複数可）を有する患者に投与し、前記患者への前記医薬組成物の投与が、前記患者の前記生活の質を改善する。
【００１０】
医薬組成物の様々な変形及び実施形態が意図され、提供される。それらは、本発明の方法態様及び実施形態に関連して使用することができる。本発明のこの態様の特定の変形及び実施形態を、添付の特許請求の範囲において説明する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、活性化増強型のポリクローナル抗体を含む。本発明のこの態様の医薬組成物を調製するプロセスは、希釈するごとに垂直方向に振とうしながら連続的に１００倍希釈することを含むことも好ましい。
【００１１】
別の態様では、本発明は、心臓血管状態の少なくとも１つの症状に関連する全体的な生活の質の低下に罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体に対する活性化増強型抗体、及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせを、前記患者に投与することを含み、それによって、前記投与が、前記患者の前記全体的な生活の質を改善する方法を提供する。好ましくは、本発明は、心臓血管状態の少なくとも１つの症状に関連する全体的な生活の質の低下に罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせを、前記患者に投与することを含み、それによって、前記投与が、前記患者の前記全体的な生活の質を改善する方法を提供する。様々な変形及び実施形態が意図されている。特に、本発明のこの態様の組み合わせを、前記心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者への投与に適した追加の治療薬の投与と同時に投与することが意図されている。適切な追加の薬物の非限定的なリストは、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬を含む。ビソプロール、エナラプリル又はアスピリンが特に意図されている。
【００１２】
前記患者が、前記アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、前記内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む固体単位剤形の形態の前記組成物を投与される、本発明のこの態様の方法が特に意図されている。好ましくは、前記患者は、１つから２つの前記単位剤形を投与され、各投与は、１日１回から１日４回行われる。
【００１３】
別の態様では、本発明は、慢性心不全に罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせを、前記患者に投与することを含む方法を提供する。様々な変形及び実施形態が意図されている。特に、本発明のこの態様の組み合わせを、前記心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者への投与に適した追加の治療薬の投与と同時に投与することが意図されている。適切な追加の薬物の非限定的なリストは、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬を含む。ビソプロール、エナラプリル又はアスピリンが特に意図されている。
【００１４】
前記患者が、前記アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、前記内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む固体単位剤形の形態の前記組成物を投与される、本発明のこの態様の方法が特に意図されている。好ましくは、前記患者は、１つから２つの前記単位剤形を投与され、各投与は、１日１回から１日４回行われる。本発明のこの態様に従って、前記患者は、前記投与後に、頚動橈骨動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す。本発明のこの態様に従って、前記患者は、前記投与後に、頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示す。本発明のこの態様に従って、前記患者は、前記投与後に、前記慢性心不全に関連する不安における統計的に有意な減少を示す。前記組み合わせの前記投与は、ベースラインに関して、前記患者の適切な集団における、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ質問表（ＭＬＨＦＱ）スコアにおける統計的に有意な改善をもたらすことが特に意図されている。前記組み合わせの前記投与は、ベースラインに関して、前記患者の適切な集団における、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ質問表総スコアにおける統計的に有意な減少をもたらすことが特に意図されている。前記組み合わせの前記投与は、前記患者の適切な集団における、６分間歩行試験スコアにおける統計的に有意な改善をもたらすことが特に意図されている。前記組み合わせの前記投与は、前記患者の適切な集団における、Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎスケール（ＨＡＤＳ）総スコアにおける統計的に有意な改善をもたらすことが特に意図されている。前記組み合わせの前記投与は、前記投与後に、前記患者が前記慢性心不全に関連するうつ病における統計的に有意な減少を示すことをもたらすことが特に意図されている。
【００１５】
別の態様では、本発明は、無力症及び／又は自律神経（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ）血管ジストニアに罹っている患者を治療する方法であって、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体との組み合わせを、前記患者に投与することを含む方法を提供する。様々な変形及び実施形態が意図されている。特に、本発明のこの態様の組み合わせを、前記心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者への投与に適した追加の治療薬の投与と同時に投与することが意図されている。適切な追加の薬物の非限定的なリストは、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬を含む。ビソプロール、エナラプリル又はアスピリンが特に意図さている。
【００１６】
前記患者が、前記投与後に、頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示すことが、本発明のこの態様に従って特に意図されている。前記患者が、前記投与後に、頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善を示すことが特に意図されている。前記患者が、前記投与後に、精神的無力症における統計的に有意な減少を示すことが特に意図されている。好ましくは、前記組み合わせの前記投与は、ベースラインに関して、前記患者の適切な集団における、Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＭＦＩ−２０）スケールによる精神的無力症における統計的に有意な減少をもたらす。好ましくは、本発明のこの態様に従った組み合わせ薬物又は薬の投与は、前記投与後に、前記患者が一般的無力症における統計的に有意な減少を示すことをもたらす。好ましくは、前記組み合わせの前記投与は、ベースラインに関して、前記患者の適切な集団における、ＭＦＩ−２０スケールによる一般的無力症における統計的に有意な減少をもたらす。好ましくは、前記患者は、前記投与後に、前記無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに関連する不安における統計的に有意な減少を示す。本発明のこの態様に従って、前記組み合わせ薬物又は薬の前記投与が、ベースラインに関して、前記患者の適切な集団における、Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇ試験によって測定される特性不安における統計的に有意な減少をもたらすことが好ましい。好ましくは、前記患者は、前記投与後に、前記無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに関連するうつ病における統計的に有意な減少を示す。前記組み合わせ薬物又は薬の前記投与が、ベースラインに関して、前記患者の適切な集団における、Ｂｅｃｋ試験によって測定されるうつ病における統計的に有意な減少をもたらすことが特に意図されている。好ましくは、前記患者は、前記投与後に、上腕動脈拡張レベルにおける統計的に有意な改善を示す。
【００１７】
別の態様では、本発明は、高血圧を治療する方法であって、本明細書に記載した組み合わせを、それを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。ＡＣＥ阻害剤、利尿薬；βアドレナリン遮断薬、硝酸、強心配糖体、カルシウム拮抗薬、抗高脂血症薬、抗凝集剤、アンチヒポキサン、及び抗凝固薬からなる群から選択される追加の治療薬の同時投与が特に意図されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、添付の特許請求の範囲と関連して定義される。特許請求の範囲に関して、以下の用語解説によって関連する定義がもたらされる。
【００１９】
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の特定の空間的な極性の構成に特異的に結合し、それにより、それと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味するものとする。特許請求の範囲において列挙されている抗体は、天然、ポリクローナル又はモノクローナルであってよい完全な免疫グロブリン又はその断片を含んでよく、それらとしては、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３、ＩｇＭなどの種々のクラス及びアイソタイプを挙げることができる。その断片としては、Ｆａｂ、Ｆｖ及びＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’などを挙げることができる。単数形の「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、複数形の「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」を含む。
【００２０】
「活性化増強型」又は「増強型」という用語はそれぞれ、本明細書において列挙されている抗体に関しては、任意の抗体の最初の溶液のホメオパシーポテンタイゼーション（ｐｏｔｅｎｔｉｚａｔｉｏｎ）の生成物を示すために使用される。「ホメオパシーポテンタイゼーション」とは、ホメオパシーの方法を用いて最初の関連物質の溶液にホメオパシーポーテンシーを付与することを示す。そのように限定するものではないが、「ホメオパシーポテンタイゼーション」は、例えば、連続した希釈を、外部からの処理、特に（機械的な）振とうと組み合わせて繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振とうする。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでに亘る。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００２００倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。ホメオパシーポテンタイゼーションの例は、その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５７２，４４１号及び同第７，５８２，２９４号に記載されている。特許請求の範囲では「活性化増強型」という用語が使用され、実施例では「超低用量」という用語が使用される。「超低用量」という用語は、ホメオパシーにより希釈され、増強された型の物質の研究及び使用によって創出された技術分野における専門用語になった。「超低用量（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ｄｏｓｅ）」又は「超低用量（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ｄｏｓｅｓ）」という用語は、特許請求の範囲において使用される「活性化増強」型という用語を完全に支持し、それと主に同義であるものとする。
【００２１】
言い換えれば、抗体は、３つの因子が存在すれば、「活性化増強」型である。第１に、「活性化増強」型抗体は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている調製プロセスの生成物である。第２に、「活性化増強」型抗体は、現代薬理学において広く受け入れられている方法によって決定される生物活性を有さなければならない。第３に、「活性化増強」型抗体により示される生物活性は、ホメオパシーのプロセスの最終生成物に分子型抗体が存在することによっては説明することができない。
【００２２】
例えば、活性化増強型抗体は、最初の、単離された分子型抗体を、機械的な振とうなどの外部からの衝撃と併せて連続して多数回希釈することによって調製することができる。濃度低下の過程における外部からの処理は、例えば、超音波、電磁気、又は他の物理的因子に曝露させることによって実現することもできる。その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれるＶ．  Ｓｃｈｗａｂｅ  「Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ」、Ｍ．、１９６７年、米国特許第７，２２９，６４８号及び同第４，３１１，８９７号には、ホメオパシーの技術分野において広く受け入れられているホメオパシー増強の方法であるそのようなプロセスが記載されている。この手順により、最初の分子型抗体の分子濃度が均一に低下する。所望のホメオパシーポーテンシーが得られるまでこの手順を繰り返す。個々の抗体について、所要のホメオパシーポーテンシーは、中間希釈物を所望の薬理学的モデルにおいて生物学的試験に供することによって決定することができる。そのように限定するものではないが、「ホメオパシーポテンタイゼーション」は、例えば、外部からの処理、特に垂直方向の（機械的な）振とうと組み合わせて連続した希釈を繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振とうする。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬに亘る。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００２００倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用すること、又は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ５０に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００５０倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。所望のポーテンシーをどのように得るかの例も、例えば、明示された目的で参照により組み込まれる、米国特許第７，２２９，６４８号及び同第４，３１１，８９７号において提供される。本明細書に記載の「活性化増強」型抗体に適用可能な手順は、下に詳しく記載されている。
【００２３】
ヒト対象のホメオパシー治療に関してはかなりの量の議論がなされてきた。本発明は、「活性化増強」型抗体を得るために、受け入れられているホメオパシーのプロセスに依拠するが、本発明は、活性を証明するためにはヒト対象におけるホメオパシー単独に依拠するのではない。驚くべきことに、本願の発明者は、認められている薬理学的モデルにおいて、出発分子型抗体を連続して多数回希釈することから最終的に得られた溶媒が、標的希釈物中に分子型抗体の痕跡が存在することとは無関係の決定的な活性を有することを発見し、十分に実証した。本明細書で提供される「活性化増強」型抗体を、生物活性について、広く受け入れられている活性の薬理学的モデルにおいて、適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験において、又は適切な動物モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。該実験により、更に以下に提供される、そのようなモデルにおける生物活性の証拠がもたらされた。同様に以下に本明細書で提供される、ヒトの臨床研究は、動物モデルにおいて観察された活性が、ヒトの療法によく変換されるという証拠を特に提供する。ヒト研究によって、医科学において病的状態として広く認められている特定のヒト疾患又は障害を治療するための、本明細書に記載の「活性化増強」型の利用可能性の証拠ももたらされる。
【００２４】
また、特許請求された「活性化増強」型抗体は、その生物活性が、最初の出発溶液から残っている分子型抗体が存在することによっては説明することができない溶液又は固体調製物のみを包含する。言い換えれば、「活性化増強」型抗体は、最初の分子型抗体の痕跡を含有してよいことが意図されているが、連続して希釈した後に残った分子型抗体は非常に低濃度であるので、当業者は、認められている薬理学的モデルにおいて観察される生物活性が、いかなる程度の妥当性でも残りの分子型抗体に起因すると考えることができない。本発明は特定の理論に限定されるものではないが、本発明の「活性化増強」型抗体の生物活性は、最初の分子型抗体には起因しない。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度が、認められている分析的な技法、例えば、キャピラリー電気泳動及び高速液体クロマトグラフィーなどの検出限界を下回る、液体又は固体の形態の「活性化増強」型抗体が好ましい。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度がアボガトロ数未満である液体又は固体の形態の「活性化増強」型抗体が特に好ましい。分子型の治療用物質の薬理学において、薬理学的反応のレベルが、対象に投与される、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験される活性薬物の濃度に対してプロットされた用量反応曲線を作成することは一般的である。任意の検出可能な反応を生じる薬物の最小レベルは、閾値用量として公知である。「活性化増強」型抗体は、もしあれば、分子抗体を、所与の生物学的モデルにおける分子型抗体の閾値用量を下回る濃度で含有することが具体的に意図されており、それが好ましい。添付の実施例において記載した特定の組成物を、超低用量（ＵＬＤ）という用語で記載し、この用語は、本願の特許請求の範囲を解釈するのに使用されることが意図されていない。
【００２５】
「心臓血管状態」という用語は、医療業においてそのようなものとして定義される、ヒトにおける心臓血管系の疾患又は障害を意味する。心臓血管状態の非限定的な例は、心不全、動脈性高血圧、及び無力症を含む。
【００２６】
「心臓血管状態」に関する「症状」という用語は、患者の生活の質を低下させる、心臓血管系の疾患又は障害に罹っているそのような患者の顕在化を意味する。生活の質を低下させる心臓血管状態の症状の非限定的な例は、不安、うつ病、及び歩行困難を含む。
【００２７】
「生活の質」という用語は、患者の幸福の主観的な感情を意味する。患者の生活の質は、症状の低下又は改善と共に増加する。「生活の質」という用語は、患者集団における心臓血管疾患又は障害に関連する症状の集合を定義するものとする。
【００２８】
「ＭＦＩ−２０スケール」という用語は、身体的、心理的及び精神的疲労のレベルを測定するために使用する２０質問目録質問表である、「多次元疲労目録」を表す。それは、当業者によって通例使用されるＭＦＩ−２０質問表を意味する。慢性心不全を有する患者における疲労を評価するためのＭＦＩ−２０スケールの使用の例は、参照により本明細書に組み込まれている、Ｋ．Ｆａｌｋ他，Ｆａｔｉｇｕｅ  ａｎｄ  Ａｎａｅｍｉａ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，８，７４４−７４９（２００６）において見出すことができる。
【００２９】
Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ質問表とも称される「Ｔｈｅ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」（ＭＬＨＦＱ）という用語は、心臓血管状態、及び特に心不全を有する人々における生活の質及び不安のレベルを評価するために通例使用される確立した質問表を表す。
【００３０】
Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ質問表の内容は、心臓血管状態、及び特に心不全が、適切な治療法と共に、生活の質の身体的、感情的、社会的及び精神的次元に影響を及ぼす様式を表す。質問表は、高頻度の身体的症状−息切れ、疲労、末梢性浮腫、及び睡眠困難、並びに不安及びうつ病の心理的症状の影響を評価する質問に重点を置く。更に、歩行、階段を登ること、家事、休憩の必要性、生計を立てるための労働、自宅から離れた場所へ行くこと、家族又は友人と物事を行うこと、レクリエーション活動、性的行為、摂食並びに集中の精神的及び感情的機能、記憶力、自己制御の喪失、及び他人への負荷であることを含めた身体的／社会的機能に及ぼす心不全の効果が、測定基準中に組み込まれた。治療法は、心不全によって生じる症状及び機能的制約を回復させることに加えて、副作用を有し得るので、薬の副作用、入院、ケアの費用に関する質問が、生活の質に及ぼす治療の全体的な影響を測定するのを助けるために含まれる。個人の生活の質に及ぼす症状、機能的制約、心理的苦痛の効果を測定するために、質問表は、各人に、０から５の６段階のＬｉｋｅｒｔスケールを使用して、２１の面のそれぞれが、どのくらい各人が望むように生活することを妨げたか指し示すように求める。この回答形式は、生活の質の概念と一致し、各個人が、共通のスケールを使用して、各項目を比較考察することを可能にする。したがって、どの項目が、最大の効果を有したかを考察することができ、回答の合計が、個人の生活の質に及ぼす心不全及び治療法の全体的な効果を反映する。Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ質問表は、生活の質の主要な次元の関連のある態様を組み込むが、前記質問表は、任意の特定の次元を別々に測定するように設計されていなかった。前記質問表に関する概念的な基礎を考慮すると、質問表上の項目は、それらが現れた時に、それらが誰かの生活の質に影響を及ぼし得るという意味では、生活の質の「原因となる」指標であると考えられるが、心不全の他の態様が個人の生活の質に影響を及ぼしている場合、存在することができない。総スコアは、どのように心臓血管状態、及び特に心不全、並びに相応の治療法が、生活の質に影響するかの最善の測定基準と受け取られる。
【００３１】
「Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」（ＫＣＣＱ）又は「Ｋａｎｓａｓ質問表」という用語は、うっ血性心不全を有する患者のための健康に関連した生活の質の測定基準を表す。それは、患者が、前の心臓発作、心臓弁疾患、ウイルス感染、又は他の原因によって心筋を弱めた場合、患者がどのようにしているかを突きとめる、信頼性のある、予測的なツールである。
【００３２】
患者がＫＣＣＱの質問に対して示す回答を使用して、１０のスケールでスコアを計算する：
１．身体的制約：患者の状態が、患者がしたいことを行うための患者の能力をどのくらい妨害しているかの測定基準
２．症状の安定性：患者の症状が、経時的に変化しているかどうかの測定基準
３．症状の頻度：患者がどのくらいの頻度で症状を有するかの測定基準
４．症状の負荷：患者の幸福に及ぼすこれらの症状の影響は何かの測定基準
５．全体の症状：症状スケールの組み合わせた測定基準
６．社会的制約：患者の対人関係が、患者の状態によってどのくらい影響されているかの測定基準
７．自己効力感：患者が、どのようにうまく患者のケアをこなし、回答及び助けを見出すことができるかの測定基準
８．生活の質：患者の対人関係及び心の状態に及ぼす患者の状態の全体的な影響の測定基準
９．臨床概要：症状及び社会的要因の組み合わせた測定基準
１０．全体的な概要：上記すべての組み合わせた測定基準
【００３３】
「Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇ試験」という用語は、不安の種々の形を測定するための広く受け入れられている、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｄ．Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇによって開発された成人のための状態−特性不安目録を表す。Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇ試験を行うためのサンプラーマニュアルは、Ｍｉｎｄ  Ｇａｒｄｅｎｓ，Ｉｎｃ．によって刊行されている。
【００３４】
「Ｂｅｃｋ質問表スコア」という用語は、Ａａｒｏｎ  Ｂｅｃｋによって開発された、うつ病を測定するための広く使用されている方法である、Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙから得られるスコアを表す。現代のＢｅｃｋ質問表の説明は、参照により本明細書に組み込まれている、例えばＢｅｃｋ  ＡＴ，Ｓｔｅｅｒ  ＲＡ，Ｂａｌｌ  Ｒ，Ｒａｎｉｅｒｉ  Ｗ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９６）．「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｉｅｓ−ＩＡ  ａｎｄ−ＩＩ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ」．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ６７（３）：５８８−９７において見出すことができる。
【００３５】
患者質問表から得られるスコアに関する「ベースラインに関して」という用語は、同じ患者集団の治療前スコアとの比較を意味する。
【００３６】
本発明は、患者の生活の質の低下に関連する心臓血管状態の少なくとも１つの症状に罹っている患者に投与するための医薬組成物であって、医薬組成物が、ａ）アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体、及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体を含み、医薬組成物の投与が、患者の生活の質を改善する、医薬組成物を提供する。本明細書で上記で説明したように、組み合わせの個々の成分のそれぞれは、それ独自の個々の医学的使用で一般的に知られている。しかしながら、本特許出願の発明者らは、驚いたことに、組み合わせの投与が、心不全、無力症、ジストニア、及び高血圧などの、心臓血管状態を有する患者の生活の質を著しく改善することを発見した。
【００３７】
本発明のこの態様に従った医薬組成物は、液体形又は固体形とすることができる。医薬組成物に含まれる活性化増強型の抗体のそれぞれは、ホメオパシー技術において受け入れられているプロセスを通して、抗体の最初の分子形態から調製する。開始抗体は、例えば、どちらも参照により本明細書に組み込まれている、Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｇ．Ｆｒｉｍｅｌ，Ｍ．，「Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ」，１９８７，ｐ．９−３３；「Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，３０ｙｅａｒｓ  ａｆｔｅｒ」ｂｙ  Ｌａｆｆｌｙ  Ｅ．，Ｓｏｄｏｙｅｒ  Ｒ．−２００５−Ｖｏｌ．１４．−Ｎ１−２．Ｐ．３３−５５において記載されている、既知のプロセスに従って調製されるモノクローナル、又はポリクローナル抗体とすることができる。
【００３８】
モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。プロセスの最初の段階は、ポリクローナル抗血清の調製の過程で既に開発された原理に基づく免疫化を含む。作業の別の段階は、同一の特異性を有する抗体のクローンを生み出すハイブリッド細胞の作製を伴う。それらの別々の単離は、ポリクローナル抗血清の調製の場合と同じ方法を使用して行う。
【００３９】
ポリクローナル抗体は、動物の能動免疫化を通して得ることができる。この目的で、例えば、適切な動物（例えばウサギ）に、内皮ＮＯ合成酵素又はアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のどちらかの、適切な抗原の一連の注入を与える。動物の免疫系は、既知の様式で動物から採取される、対応する抗体を生み出す。この手順は、単一特異性の抗体を多量に含んだ血清の調製を可能にする。所望であれば、抗体を含有する血清は、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、塩析による分画、又はイオン交換クロマトグラフィーを使用して精製することができる。得られた精製抗体濃縮血清を、活性化増強型の抗体を調製するための出発材料として使用することができる。得られた、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでに亘る。
【００４０】
本発明による組み合わせ薬物の各成分を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を１００１２、１００３０及び１００２００倍に希釈した３種の水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。固体剤形を調製するために、固体担体を、ホメオパシーのプロセスによって得られた所望の希釈物で処理する。本発明の組み合わせの固体単位剤形を得るために、担体塊に各希釈物を浸透させる。どちらの浸透の階数も、所望の組み合わせ剤形を調製するために適している。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明の組み合わせを含む活性化増強型を調製するための出発材料は、動物に産生させた、対応する抗原、すなわち、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片及び内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナルの抗体である。アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型のポリクローナル抗体を得るために、所望の抗原を免疫原として、実験動物、好ましくは、ウサギに注射することができる。ヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体の以下の配列が、適切な抗原として特に意図されている。全ヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体の使用が特に意図されている：
配列番号１
2013532183.tif 000002
2013532183.tif 000003
【００４２】
抗原としてのヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片の種々の断片の使用も意図されている。そのような抗原に適した配列は、以下の通りである：
配列番号２
2013532183.tif 000004
配列番号３
2013532183.tif 000005
配列番号４
2013532183.tif 000006
【００４３】
抗原としてのＮ末端システイン（Ｃｙｓ）を有するヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片の断片の使用も意図されている。そのような抗原に適した配列は、以下の通りである：
配列番号５
2013532183.tif 000007
配列番号６
2013532183.tif 000008
配列番号７
2013532183.tif 000009
【００４４】
ヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する出発ポリクローナル抗体を調製するための例示的な手順は、以下の通り説明することができる。血液試料を採取する７〜９日前に、所望の抗原を、ウサギに１〜３回静脈内注射して、ウサギの血流中のポリクローナル抗体のレベルを上昇させる。免疫化したら、抗体レベルを検査するために血液試料を取得する。一般には、可溶性抗原の免疫応答の最大レベルは、抗原を最初に注射した後４０〜６０日以内に実現される。第１の免疫化サイクルが達成されたら、ウサギを３０日のリハビリテーション期間におき、その後、更に１〜３回静脈内注射して再免疫化を実施する。
【００４５】
所望の抗体を含有する抗血清を得るために、ウサギから、免疫化されたウサギの血液を採取し、５０ｍＬの遠心管に入れる。管の側面に形成された生成物である血餅を木べらで除去し、管の中心の血餅にロッドを入れる。次いで、血液を冷蔵庫に約４０℃の温度で一晩置く。次の日に、へらの上の血餅を除去し、残りの液体を１分当たり１３，０００回転で１０分間遠心分離する。上清の流体が標的抗血清である。得られた抗血清は一般には黄色である。抗血清に、２０％のＮａＮ３（重量濃度）を最終濃度が０．０２％になるまで加え、使用する前に、−２０℃の温度で凍結した状態で保管する、又は、ＮａＮ３なしで−７０℃の温度で保管する。アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する標的抗体を抗血清から分離するためには、以下の固相吸収の連続が適している：
【００４６】
ウサギの抗血清１０ｍＬを０．１５ＭのＮａＣｌで２倍希釈し、その後、６．２６ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合し、４℃で１２〜１６時間インキュベートする。沈渣を遠心分離によって除去し、リン酸緩衝液１０ｍＬ中に希釈し、同じ緩衝液に対して外界温度で一晩にわたって透析する。沈渣を除去した後、溶液をリン酸緩衝液によって平衡させたＤＥＡＥ−セルロースカラムに適用する。溶出液の２８０ｎｍにおける光学濃度を測定することによって抗体画分を決定する。
【００４７】
単離された粗製の抗体を、アフィニティークロマトグラフィー法を使用し、得られた抗体を、クロマトグラフィー媒体の不溶性マトリックス上にあるアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に付着させることによって精製し、その後濃縮した水性塩類溶液により溶出させる。
【００４８】
得られた緩衝溶液を、活性化増強型の抗体を調製するために用いるホメオパシー希釈プロセスの最初の溶液として使用する。アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗原精製ポリクローナルウサギ抗体の最初のマトリックス溶液の好ましい濃度は０．５〜５．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２．０〜３．０ｍｇ／ｍＬである。
【００４９】
内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体は、アジュバントを使用して、同様の手法によって得られる。好ましくは、ウシ内皮ＮＯ合成酵素の分子全体を、ウサギの免疫化のための免疫原（抗原）として使用する：
配列番号８
2013532183.tif 000010
2013532183.tif 000011
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【００５０】
内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体は、以下の配列のヒト内皮ＮＯ合成酵素の全分子を使用して、得ることができる：
配列番号９
2013532183.tif 000015
2013532183.tif 000016
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【００５１】
内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体を得るために、例えば、以下の配列から選択される、内皮ＮＯ合成酵素の断片を使用することも可能である：
配列番号１０
2013532183.tif 000021
配列番号１１
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配列番号１２
2013532183.tif 000023
配列番号１３
2013532183.tif 000024
配列番号１４
2013532183.tif 000025
配列番号１５
2013532183.tif 000026
【００５２】
組み合わせの各成分の活性化増強型は、最初の溶液から、ホメオパシーポテンタイゼーションによって、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでの、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールの混合物中の抗体の最初の溶液の濃度から出発して、（最初の溶液から開始する）前の溶液のそれぞれ（最初の溶液から開始する）１部を９部（１０倍希釈）、又は９９部（１００倍希釈）、又は９９９部（１，０００倍希釈）の中性の溶媒中に、入れて最初の、溶媒中抗体溶液、好ましくは水中抗体溶液又は水とエチルアルコールの混合物中抗体溶液の濃度を約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでから開始して段階希釈することによる比例的な濃度低下の方法を外部からの衝撃方法と併せて用いて調製することができる。外部からの衝撃は、各希釈物を多数回垂直方向に振とうすること（ダイナマイゼーション）を伴うことが好ましい。その後の、所要のポーテンシーレベル、又は希釈因子に至るまでの希釈のそれぞれには別々の容器を使用することが好ましい。この方法は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている。例えば、明示された目的で参照により本明細書に組み込まれるＶ．  Ｓｃｈｗａｂｅ  「Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ」、Ｍ．、１９６７年、１４〜２９頁を参照されたい。
【００５３】
例えば、１２−１００倍希釈物（Ｃ１２と示される）を調製するために、例えば、３．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対するに対する抗体の最初のマトリックス溶液１部を、中性の、水を含む又は水−アルコールを含む溶媒（好ましくは、１５％エチルアルコール）９９部中に希釈し、次いで何回も（１０回以上）垂直方向に振とうして、第１の１００倍単位希釈物（Ｃ１と示される）を創出する。第１の１００倍希釈物Ｃ１から第２の１００倍単位希釈物（Ｃ２）を調製する。この手順を１１回繰り返して第１２の１００倍単位希釈物Ｃ１２を調製する。したがって、第１２の１００倍単位希釈物Ｃ１２は、異なる容器内で、３．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗体の最初のマトリックス溶液１部を中性の溶媒９９部中に１２回段階希釈することによって得られる溶液を表し、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２に相当する。関連する希釈因子を用いて同様の手順を実施して所望の希釈物を得る。中間希釈物を所望の生物学的モデルにおいて試験して活性を確認することができる。本発明の組み合わせを含む両方の抗体の好ましい活性化増強型は、Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００希釈物の混合物である。活性な物質の種々のホメオパシー希釈物（主に１００倍単位希釈物）の混合物を生物活性のある液体成分として使用する場合、組成物（例えば、Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０、Ｃ２００）の各成分は、上記の手順に従って、最後から二番目の希釈物が得られるまで（例えば、それぞれＣ１１、Ｃ２９、及びＣ１９９まで）別々に調製し、次いで各成分１部を、混合物の組成に従って１つの容器に加え、所要量（例えば、１００倍希釈するためには９７部）の溶媒と混合する。
【００５４】
活性な物質を種々のホメオパシー希釈物、例えば、１０倍希釈物及び／又は１００倍希釈物（Ｄ２０、Ｃ３０、Ｃ１００又はＣ１２、Ｃ３０、Ｃ５０など）の混合物として使用することが可能であり、その効率は、希釈物を適切な生物学的モデル、例えば、本明細書の実施例に記載のモデルにおいて試験することによって実験的に決定される。
【００５５】
増強及び濃度低下の過程では、垂直方向の振とうを、超音波、電磁場への外部からの曝露又はホメオパシーの技術分野で受け入れられている任意の同様の外部からの衝撃手順と置き換えることができる。
【００５６】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、液体の形態又は固体単位剤形とすることができる。医薬組成物の好ましい液体形は、好ましくはアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の１：１の比率での混合物である。好ましい液体担体は、水又は水−エチルアルコール混合物である。
【００５７】
本発明の医薬組成物の固体単位剤形は、薬学的に許容される固体担体に、主に１：１の比率で混合し、液体剤形で用いる、活性化増強型、活性成分の水溶液又は水−アルコール溶液の混合物を浸透させることによって調製することができる。或いは、必要な希釈物のそれぞれを継続的に担体に浸透させることができる。どちらの浸透の階数も受け入れられる。
【００５８】
好ましくは、固体単位剤形での医薬組成物は、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の水希釈物又は水−アルコール希釈物を予め染み込ませた薬学的に許容される担体の顆粒剤から調製する。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、及びその他を含めた製薬技術分野で公知の任意の形態であってよい。不活性な医薬成分として、医薬品の製造において使用されるグルコース、スクロース、マルトース、デンプン、イソマルトース、イソマルト及び他の単糖、オリゴ糖及び多糖、並びに上記の不活性な医薬成分と、潤滑剤、崩壊剤、結合剤及び着色料を含めた他の薬学的に許容される賦形剤、例えばイソマルト、クロスポビドン、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、無水クエン酸など）との技術的混合物を使用することができる。好ましい担体は、ラクトース及びイソマルトである。医薬剤形は、標準の製薬用賦形剤、例えば、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びクエン酸を更に含んでよい。
【００５９】
固体単位剤形の調製の例を、以下に説明する。固体経口形態を調製するために、ラクトースの１００〜３００μｍの顆粒を、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の水溶液又は水−アルコール溶液に、ラクトース５ｋｇ又は１０ｋｇに対して抗体溶液１ｋｇ（１：５〜１：１０）の比率で浸透させる。浸透を行うために、ラクトース顆粒を、４０℃未満の温度で熱せられた気流を通してのその後の乾燥を伴って、煮沸ベッドプラント（例えば、Ｈｕｔｔｌｉｎ  ＧｍｂＨ  の「Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｐｉｌｏｔｌａｂ」）中の流動煮沸ベッド中で染み込ませるための注水に曝露させ、その後、４０℃未満の加熱した空気の流れによって乾燥する。活性化増強型抗体を染み込ませた乾燥顆粒（１０〜３４重量部）の推定量をミキサーに入れ、２５〜４５重量部の「染み込ませていない」純粋なラクトース（処理効率を低下させることなく科学技術的なプロセスの費用を縮小し、それを単純化及び加速するために使用する）と、０．１〜１重量部のステアリン酸マグネシウム、及び３〜１０重量部の結晶セルロースと一緒に混合する。得られた錠剤集団を均一に混合し、（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ−ＸＬ４００打錠機において）直接乾式プレスすること（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ−ＸＬ４００打錠機において）によって錠剤化して、１５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３００ｍｇの丸剤を形成する。錠剤化した後、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせの水−アルコール溶液（丸剤１粒当たり３．０〜６．０ｍｇ）を染み込ませた丸剤３００ｍｇを得る。担体に浸透させるために使用する組み合わせの各成分は、１００倍単位ホメオパシー希釈物、好ましくは、Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００の混合物の形態である。本発明はいかなる特定の理論にも限定されるものではないが、本明細書に記載の活性化増強型抗体は、分子型抗体を、そのような分子型に帰する生物活性を有するのに十分な量では含有しないと考えられている。本発明の組み合わせ薬物（組み合わせ医薬組成物）の生物活性は、添付の実施例において十分に実証されている。
【００６０】
本発明の組み合わせ医薬組成物は、特にそのような患者の生活の質を改善する目的で、任意の心臓血管状態を有する患者への投与に使用することができる。なぜなら本発明の組み合わせの副作用プロフィールは、非常に有利であるので、そのような使用は、特に好都合である。心臓血管状態を有する患者は、患者の症状によって、生活の質の減少及び歩行、患者の環境において物品を移動させるなどの、定型業務に従事するための患者の能力における低下、うつ病、及び不安に罹る。添付の実施例において示すように、そのような患者への本発明の組み合わせ薬物の投与は、患者の全体的な生活の質、歩行するための能力を改善し、患者の心臓血管系の主要な状態と特に関連する不安及びうつ病を低下させる。
【００６１】
例えば、慢性心不全、無力症、ジストニア、高血圧、及び他のものなどの、心臓血管状態に罹っている患者の集団は、患者の状態を治療するためのいろいろな薬を定期的に処方される。生活の質を改善し、慢性心不全、ジストニア、無力症、及び高血圧を治療するための、そのような追加の治療薬を伴う、本発明の組み合わせ薬物の使用が特に意図されている。適切な追加の治療薬の非限定的な例は、
−組み合わせたものを含めた、ＡＣＥ阻害剤（Ｅｎａｐ、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ（Ｂｅｒｌｉｐｒｉｌ、Ｄｉｒｏｔｏｎ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｑｕａｄｒｏｐｒｉｌ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ、Ｎｏｌｉｐｒｅｌ−Ｆｏｒｔｅ、Ｅｎａｐ−Ｎ））；
−利尿薬（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ、Ｖｅｒｏｓｈｐｉｒｏｎ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ａｒｉｆｏｎ  Ｒｅｔａｒｄ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ｄｉｕｖｅｒ、Ｉｎｄａｐ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）；
−βアドレナリン遮断薬（Ｅｇｉｌｏｋ、Ａｔｅｎｏｌｏｌ、Ｃｏｎｃｏｒ、Ｂｅｔａｌｏｃ  ＺＯＫ）；
−硝酸（Ｄｉｌａｓｉｄｏｍ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ−Ｒｅｔｏｒｄ、Ｍｉｔｒｏｌｉｎａｔｅ、ＭｏｎｏＭａｋ、Ｍｏｎｏｃｉｎｑｕｅ、Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ、Ｎｉｔｒｏｓｏｒｂｉｄ、Ｏｌｉｃａｒｄ、Ｐｅｃｔｒｏｌ、Ｓｙｄｎｏｐｈａｒｍ）；
−強心配糖体（Ｄｉｇｏｘｉｎ）；
−カルシウム拮抗薬（Ｎｏｒｍｏｄｉｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｔｏｐ、Ｃａｒｄｉｌｏｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ｃｏｒｄｉｐｉｎ  ＸＬ）；
−抗高脂血症薬（Ｖａｓｉｌｉｐ、Ｌｉｐｒｉｍａｒ、Ｌｉｐｔｏｎｏｒｍ、Ｓｉｍｖａｈｅｘａｌ、Ｓｉｍｖａｓｔｏｌ、Ｓｉｍｖａｃａｒｄ、Ｓｉｍｇａｌ、Ｔｕｌｉｐ）；
−抗凝集剤（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＣａｒｄｉＡＳＫ、Ｃａｒｄｉｏｍａｇｎｙｌ、Ｔｈｒｏｍｂｏ  ＡＳＳ）；
−アンチヒポキサン（Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ  ＭＢ、Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ、Ｔｒｉｍｅｃｔａｌ）；
−抗凝固薬（Ｗａｒｆａｒｉｎ）
を含む。
【００６２】
好ましくは、生活の質を改善する目的で、本発明の組み合わせ薬物を、１日１回から１日４回投与し、各投与は、１つ又は２つの組み合わせ単位剤形を含む。
【００６３】
いろいろな心臓血管状態が、関連のある患者の集団において、不安及び／又はうつ病と同時に起こることが知られている。そのような患者への本明細書に記載した組み合わせ薬物の投与は、本明細書に記載し、実施例において例証した、広く受け入れられている試験によって測定される、不安及び／又はうつ病のレベルにおける統計的に有意な改善をもたらす。
【００６４】
本発明の組み合わせ医薬組成物は、主に疾患の第１及び第２段階で、慢性心不全を治療するのにも有用である。慢性心不全に罹っている患者への本発明の組み合わせ医薬組成物の投与は、頚動橈骨動脈セグメント及び頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善をもたらすことが、実験的に実証された。本発明の組み合わせは、予想外の相乗的な治療効果及び患者の生活の質の改善、臨床試験によって確認される、心臓の形態学的パラメータ及び身体運動に対する耐容性にも及ぼすように、慢性心不全の治療のプロセス及び進行に重要である、血管リモデリング及び内皮機能不全に及ぼす強化された影響を提供する。
【００６５】
慢性心不全を有する患者の治療のための組み合わせ医薬組成物の投与は、うつ病、不安、歩行持続時間、身体運動に対する耐容性の増加などの基準によって評価される生活の質のパラメータを改善する。慢性心不全に罹っている患者は、関連する不安及び／又はうつ病にも罹っていることが多い。慢性心不全に罹っている患者への組み合わせ医薬組成物の投与は、患者の主要な状態に関連する不安及びうつ病における統計的に有意な減少をもたらす。慢性心不全を有する患者への組み合わせの投与は、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ質問表スコア、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ質問表総スコア、ＨＡＤＳ総スコア、及び６分間歩行試験における統計的に有意な改善をもたらすことが実験的に実証された。
【００６６】
慢性心不全に罹っている患者の集団は、患者の状態を治療するためのいろいろな薬を定期的に処方される。生活の質を改善し、慢性心不全、ジストニア、無力症、及び高血圧を治療するための、そのような追加の治療薬を伴う、本発明の組み合わせ薬物の使用が特に意図されている。適切な追加の治療薬の非限定的な例は、組み合わせたものを含めた、ＡＣＥ阻害剤（Ｅｎａｐ、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ（Ｂｅｒｌｉｐｒｉｌ、Ｄｉｒｏｔｏｎ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｑｕａｄｒｏｐｒｉｌ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ、Ｎｏｌｉｐｒｅｌ−Ｆｏｒｔｅ、Ｅｎａｐ−Ｎ））；
−利尿薬（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ、Ｖｅｒｏｓｈｐｉｒｏｎ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ａｒｉｆｏｎ  Ｒｅｔａｒｄ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ｄｉｕｖｅｒ、Ｉｎｄａｐ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）；
−βアドレナリン遮断薬（Ｅｇｉｌｏｋ、Ａｔｅｎｏｌｏｌ、Ｃｏｎｃｏｒ、Ｂｅｔａｌｏｃ  ＺＯＫ）；
−硝酸（Ｄｉｌａｓｉｄｏｍ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ−Ｒｅｔｏｒｄ、Ｍｉｔｒｏｌｉｎａｔｅ、ＭｏｎｏＭａｋ、Ｍｏｎｏｃｉｎｑｕｅ、Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ、Ｎｉｔｒｏｓｏｒｂｉｄ、Ｏｌｉｃａｒｄ、Ｐｅｃｔｒｏｌ、Ｓｙｄｎｏｐｈａｒｍ）；
−強心配糖体（Ｄｉｇｏｘｉｎ）；
−カルシウム拮抗薬（Ｎｏｒｍｏｄｉｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｔｏｐ、Ｃａｒｄｉｌｏｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ｃｏｒｄｉｐｉｎ  ＸＬ）；
−抗高脂血症薬（Ｖａｓｉｌｉｐ、Ｌｉｐｒｉｍａｒ、Ｌｉｐｔｏｎｏｒｍ、Ｓｉｍｖａｈｅｘａｌ、Ｓｉｍｖａｓｔｏｌ、Ｓｉｍｖａｃａｒｄ、Ｓｉｍｇａｌ、Ｔｕｌｉｐ）；
−抗凝集剤（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＣａｒｄｉＡＳＫ、Ｃａｒｄｉｏｍａｇｎｙｌ、Ｔｈｒｏｍｂｏ  ＡＳＳ）；
−アンチヒポキサン（Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ  ＭＢ、Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ、Ｔｒｉｍｅｃｔａｌ）；
−抗凝固薬（Ｗａｒｆａｒｉｎ）
を含む。
【００６７】
慢性心不全を治療するために医学的技術において使用される追加の治療薬が、特に好ましい。
【００６８】
好ましくは、慢性心不全を治療する目的で、本発明の組み合わせ薬物を、１日１回から１日４回投与し、各投与は、１つ又は２つの組み合わせ単位剤形を含む。記載した範囲内の特定の投与レジメンのそれぞれが、別々に、特に意図されている。
【００６９】
それぞれが組み合わせの活性化増強型の抗体の１つを含有する、２つの独立して調製された単位剤形の別々の投与も意図されている。
【００７０】
本発明の組み合わせ医薬組成物は、無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに罹っている患者を治療するのにも有用である。無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに罹っている患者への本発明の組み合わせ医薬組成物の投与は、頚動橈骨動脈セグメント及び頚動大腿動脈セグメントの硬直性パラメータにおける統計的に有意な改善をもたらすことが、実験的に実証された。本発明の組み合わせ医薬組成物は、予想外の相乗的な治療効果及び患者の生活の質の改善、臨床試験によって確認される、心臓の形態学的パラメータ及び身体運動に対する耐容性にも及ぼすように、無力症及び／又は自律神経血管ジストニアの治療のプロセス及び進行に重要である、血管リモデリング及び内皮機能不全に及ぼす強化された影響を提供する。
【００７１】
無力症及び／又は自律神経血管ジストニアを有する患者の治療のための組み合わせ医薬組成物の投与は、うつ病、不安、歩行持続時間、身体運動に対する耐容性の増加などの基準によって評価される生活の質のパラメータを改善する。無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに罹っている患者は、関連する不安及び／又はうつ病にも罹っていることが多い。無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに罹っている患者への組み合わせ医薬組成物の投与は、患者の主要な状態に関連する不安及びうつ病における統計的に有意な減少をもたらす。無力症及び／又は自律神経血管ジストニアを有する患者への組み合わせ医薬組成物の投与は、精神的無力症に関するＭＦＩ−２０スケールスコアにおける統計的に有意な減少及びＳｐｉｅｌｂｅｒｇ試験によって測定される特性不安における改善をもたらすことが実験的に実証された。
【００７２】
無力症及び／又は自律神経血管ジストニアに罹っている患者の集団は、患者の状態を治療するためのいろいろな薬を定期的に処方される。生活の質を改善し、ジストニア及び無力症を治療するための、そのような追加の治療薬を伴う、本発明の組み合わせ医薬組成物の使用が特に意図されている。適切な追加の治療薬の非限定的な例は、
−組み合わせたものを含めた、ＡＣＥ阻害剤（Ｅｎａｐ、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ（Ｂｅｒｌｉｐｒｉｌ、Ｄｉｒｏｔｏｎ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｑｕａｄｒｏｐｒｉｌ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ、Ｎｏｌｉｐｒｅｌ−Ｆｏｒｔｅ、Ｅｎａｐ−Ｎ））；
−利尿薬（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ、Ｖｅｒｏｓｈｐｉｒｏｎ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ａｒｉｆｏｎ  Ｒｅｔａｒｄ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ｄｉｕｖｅｒ、Ｉｎｄａｐ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）；
−βアドレナリン遮断薬（Ｅｇｉｌｏｋ、Ａｔｅｎｏｌｏｌ、Ｃｏｎｃｏｒ、Ｂｅｔａｌｏｃ  ＺＯＫ）；
−硝酸（Ｄｉｌａｓｉｄｏｍ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ−Ｒｅｔｏｒｄ、Ｍｉｔｒｏｌｉｎａｔｅ、ＭｏｎｏＭａｋ、Ｍｏｎｏｃｉｎｑｕｅ、Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ、Ｎｉｔｒｏｓｏｒｂｉｄ、Ｏｌｉｃａｒｄ、Ｐｅｃｔｒｏｌ、Ｓｙｄｎｏｐｈａｒｍ）；
−強心配糖体（Ｄｉｇｏｘｉｎ）；
−カルシウム拮抗薬（Ｎｏｒｍｏｄｉｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｔｏｐ、Ｃａｒｄｉｌｏｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ｃｏｒｄｉｐｉｎ  ＸＬ）；
−抗高脂血症薬（Ｖａｓｉｌｉｐ、Ｌｉｐｒｉｍａｒ、Ｌｉｐｔｏｎｏｒｍ、Ｓｉｍｖａｈｅｘａｌ、Ｓｉｍｖａｓｔｏｌ、Ｓｉｍｖａｃａｒｄ、Ｓｉｍｇａｌ、Ｔｕｌｉｐ）；
−抗凝集剤（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＣａｒｄｉＡＳＫ、Ｃａｒｄｉｏｍａｇｎｙｌ、Ｔｈｒｏｍｂｏ  ＡＳＳ）；
−アンチヒポキサン（Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ  ＭＢ、Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ、Ｔｒｉｍｅｃｔａｌ）；
−抗凝固薬（Ｗａｒｆａｒｉｎ）
を含む。
【００７３】
無力症及び／又は自律神経血管ジストニアを治療するために医学的技術において使用される追加の治療薬が、特に好ましい。
【００７４】
好ましくは、無力症及び／又は自律神経血管ジストニアを治療する目的で、本発明の組み合わせ医薬組成物を、１日１回から１日４回投与し、各投与は、１つ又は２つの組み合わせ単位剤形を含む。記載した範囲内の特定の投与レジメンのそれぞれが、別々に、特に意図されている。それぞれが組み合わせ薬物の活性化増強型の抗体の１つを含有する、２つの独立して調製された単位剤形の別々の投与も意図されている。
【００７５】
本発明の組み合わせ医薬組成物は、高血圧を治療するのにも有用である。組み合わせ医薬組成物の投与は、収縮期血圧における統計的に有意な減少をもたらすことが実験的に実証された。高血圧に罹っている患者の集団は、患者の状態を治療するためのいろいろな薬を定期的に処方される。高血圧を治療するための、そのような追加の治療薬を伴う、本発明の組み合わせ医薬組成物の使用が特に意図されている。適切な追加の治療薬の非限定的な例は、
−組み合わせたものを含めた、ＡＣＥ阻害剤（Ｅｎａｐ、Ｅｎａｌａｐｒｉｌ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ（Ｂｅｒｌｉｐｒｉｌ、Ｄｉｒｏｔｏｎ、Ｃａｐｏｔｅｎ、Ｑｕａｄｒｏｐｒｉｌ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｒｅｎｉｔｅｃ、Ｐｒｅｓｔａｒｉｕｍ、Ｎｏｌｉｐｒｅｌ−Ｆｏｒｔｅ、Ｅｎａｐ−Ｎ））；
−利尿薬（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ、Ｖｅｒｏｓｈｐｉｒｏｎ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ａｒｉｆｏｎ  Ｒｅｔａｒｄ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ、Ｈｙｐｏｔｈｉａｚｉｄ、Ｄｉｕｖｅｒ、Ｉｎｄａｐ、Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）；
−βアドレナリン遮断薬（Ｅｇｉｌｏｋ、Ａｔｅｎｏｌｏｌ、Ｃｏｎｃｏｒ、Ｂｅｔａｌｏｃ  ＺＯＫ）；
−硝酸（Ｄｉｌａｓｉｄｏｍ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ、Ｋａｒｄｉｋｅｔ−Ｒｅｔｏｒｄ、Ｍｉｔｒｏｌｉｎａｔｅ、ＭｏｎｏＭａｋ、Ｍｏｎｏｃｉｎｑｕｅ、Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ、Ｎｉｔｒｏｓｏｒｂｉｄ、Ｏｌｉｃａｒｄ、Ｐｅｃｔｒｏｌ、Ｓｙｄｎｏｐｈａｒｍ）；
−強心配糖体（Ｄｉｇｏｘｉｎ）；
−カルシウム拮抗薬（Ｎｏｒｍｏｄｉｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ、Ａｍｌｏｖａｓ、Ａｍｌｏｔｏｐ、Ｃａｒｄｉｌｏｐｉｎ、Ｃｏｒｄａｆｌｅｘ、Ｃｏｒｄｉｐｉｎ  ＸＬ）；
−抗高脂血症薬（Ｖａｓｉｌｉｐ、Ｌｉｐｒｉｍａｒ、Ｌｉｐｔｏｎｏｒｍ、Ｓｉｍｖａｈｅｘａｌ、Ｓｉｍｖａｓｔｏｌ、Ｓｉｍｖａｃａｒｄ、Ｓｉｍｇａｌ、Ｔｕｌｉｐ）；
−抗凝集剤（Ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、ＣａｒｄｉＡＳＫ、Ｃａｒｄｉｏｍａｇｎｙｌ、Ｔｈｒｏｍｂｏ  ＡＳＳ）；
−アンチヒポキサン（Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ  ＭＢ、Ｐｒｅｄｕｃｔａｌ、Ｔｒｉｍｅｃｔａｌ）；
−抗凝固薬（Ｗａｒｆａｒｉｎ）
を含む。
【００７６】
高血圧を治療するために医学的技術において使用される追加の治療薬が、特に好ましい。
【００７７】
好ましくは、高血圧を治療する目的で、本発明の組み合わせ医薬組成物を、１日１回から１日４回投与し、各投与は、１つ又は２つの組み合わせ単位剤形を含む。記載した範囲内の特定の投与レジメンのそれぞれが、別々に、特に意図されている。それぞれが組み合わせ医薬組成物の活性化増強型の抗体の１つを含有する、２つの独立して調製された単位剤形の別々の投与も意図されている。
【００７８】
本発明を、添付の非限定的な実施例を参照して、更に例示する。
【００７９】
実施例１
慢性心不全（ＣＨＦ）における、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗体及び内皮ＮＯ合成酵素に対する超低用量（ＵＬＤ）の抗体（ホメオパシー希釈物С１２、С３０及びС２００の混合物）、すなわち上記の活性化増強溶液に基づく組み合わせた薬物の有効性の試験を、７５匹のメスのＷｉｓｔａｒラット（月齢４〜５ヶ月、体重２２０〜２５０ｇ）において行った。
【００８０】
慢性心不全のモデリングのために、すべてのラットに、イサドリン（イソプロテレノール塩酸塩、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）８０ｍｇ／ｋｇを２４時間の間隔で２回与えていた。動物（１群につき１５匹）に、胃管栄養法によって以下の薬物を与えていた：第１群−７．５ｍＬ／ｋｇのアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対するＵＬＤの抗体（ホメオパシー希釈物С１２、С３０及びС２００の混合物）、第２群−７．５ｍＬ／ｋｇのＵＬＤの抗内皮ＮＯ合成酵素抗体（ホメオパシー希釈物С１２、С３０及びС２００の混合物）、第３群−１５ｍＬ／ｋｇの組み合わせた薬物（ホメオパシー希釈物С１２、С３０及びС２００の混合物）、第４群−コンパレーターとして、７．５ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇの用量）のロサルタン、第５群（対照）−７．５ｍＬ／ｋｇの蒸留水。
【００８１】
薬物有効性を、心電図及びレオグラムデータ、並びに運動耐容性試験（２４℃の水温での、体重の１５％の重量負荷を伴う水泳）の結果に基づいて、繰り返し行ったイサドリン投与後７、１４、２８日目に評価した。
【００８２】
第２のイサドリン注入後７日で、すべての実験群からの動物は、統計的に有意に低下した心筋収縮力（収縮期容積及び心拍出量における低下）、心臓電気活性障害（Ｔ波の振幅増加）、運動耐容性（水泳持続時間）の証明された低減として現れる心筋障害に罹った。
【００８３】
試験薬物投与の１４日後、評価したパラメータにおける正の変化が注目された。２８日で、評価したパラメータの有意な改善が、７日目（第２のイサドリン注入後）に得られた結果と比較して、実証された（ｐ＜０．０５）（表１参照）。
【００８４】
【表１】
2013532183.tif 000027
表１  ＣＨＦ治療の有効性エンドポイントにおける変化（２８日目対７日目における％において）
【００８５】
したがって、ＵＬＤの抗体の試験調製物（組み合わせた薬物）の同時投与は、ＣＨＦを有するラットにおいて、単剤療法と比較してより効果的であると分かり、運動耐容性を増加させ、心臓電気活性及び心周期、全身的及び心臓内の血行動態を正常化するのを助けた。ＵＬＤの抗体の組み合わせは、ロサルタンと比較しての有効性の観点での、非劣性を実証した。
【００８６】
実施例２
ＣＨＦ病態の重要なパラメータを評価するための、慢性心不全のヒト患者におけるホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせの二重盲検プラセボ対照臨床試験。
【００８７】
患者（機能的クラス（ＦＣ）ＩＩ〜ＩＶのＣＨＦ、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満）８０人を、６ヶ月間の試験のために４つの均等な治療群及び対照群に分けた。バックグラウンドの療法は中断しなかった（β遮断薬ビソプロロール、ＡＣＥ阻害薬であるエナラプリル、アスピリン（禁忌である場合を除き）；利尿薬、硝酸、ジゴキシンの投与も認めた）。第１群は、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。第２群は、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。第３群は、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）と内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）の両方を含む組み合わせ医薬組成物（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。第４群はプラセボ（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。これらの群において最初の試験パラメータ：年齢及び性別、並びに疾患の重症度（ＣＨＦ及びＬＶＥＦのクラス）及び持続時間は同程度であった。
【００８８】
治療前及び治療後に、患者を、投与した薬剤の、ＣＨＦの過程及び進行のために重要である血管のリモデリング及び内皮の機能不全に対する効果について評価した。血管のリモデリングの過程に対する薬剤の効果を、頸動脈−大腿動脈（ＣＦ）（弾性型）セグメント及び頸動脈−橈骨動脈（ＣＲ）（筋型）セグメントにおける脈波伝播速度（ＰＷＶ）（「Ｃｏｌｓｏｎ」系）によって評価した。
【００８９】
表２は、頸動脈−大腿動脈（ＣＦ）（弾性型）セグメント及び頸動脈−橈骨動脈（ＣＲ）（筋型）セグメントにおける脈波伝播速度のダイナミクスを示す。
【００９０】
【表２】
2013532183.tif 000028
（＾）は、最初の値を示す。
（＆）は、投与開始の６ヶ月後を示す。
（＊）は、最初の値からの差異がｐ値＜０．０５で立証できることを示す。
（＃）は、アンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体のＣ末端断片に対するＵＬＤのＡｂを受けている群からの、ｐ値＜０．０５で立証できる差異を示す。
（＄）は、内皮ＮＯ合成酵素に対するＵＬＤのＡｂを受けている群からの、ｐ値＜０．０５で立証できる差異を示す。
（１）ＵＬＤは超低用量を示す。
（２）Ａｂは抗体を示す。
【００９１】
治療の６ヶ月後、第３群のみで、特許請求された医薬組成物の、筋型動脈の堅さに対する効果が証明された。アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対するＵＬＤの抗体を受けた第１群、及び本発明の組み合わせ医薬組成物を受けた第３群では、弾性型動脈の堅さの増加が証明された。
【００９２】
実施例３
慢性心不全のヒト患者における、生活の質の重要な測定値を評価するための、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせの二重盲検プラセボ対照臨床試験。
【００９３】
患者（機能的クラス（ＦＣ）ＩＩ〜ＩＶのＣＨＦ、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満）８０人を、６ヶ月間の試験のために４つの均等な治療群及び対照群に分けた。バックグラウンドの療法は中断しなかった（ビソプロロールβ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬であるエナラプリル、アスピリン（禁忌である場合を除き）；利尿薬、硝酸、ジゴキシンの投与も認めた）。第１群は、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。第２群は、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。第３群は、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）と内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体（ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）（１日当たり３錠、ｎ＝２０）の両方を含む組み合わせ医薬組成物を受けた。第４群はプラセボ（１日当たり３錠、ｎ＝２０）を受けた。これらの群において最初の試験パラメータ：年齢及び性別、並びに疾患の重症度（ＣＨＦ及びＬＶＥＦのクラス）及び持続時間は同程度であった。治療前及び治療後に、患者を、生活の質（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ａｎｄ  Ｋａｎｓａｓ質問表）、心臓の形態学的パラメータ、及び身体運動に対する耐容性について評価した。
【００９４】
表３は、試験の結果を治療の有効性の基本的なパラメータにおけるダイナミクスの形態で示す。
【００９５】
治療の６ヶ月後、ＵＬＤの、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する抗体で治療した第１群の患者において生活の質の有意な改善、左心室収縮機能の改善、及び身体運動に対する耐容性の増大が示された。第２群では、Ｋａｎｓａｓ質問表を用いて評価した、不安及びうつ病のレベル並びに生活の質の減少が証明された。この試験により、第３群の患者に投与し、この試験における全てのパラメータにおいて正のダイナミクスが証明された、本発明の組み合わせ医薬組成物とを標準のＣＨＦ療法との組み合わせて用いて最大の治療効果が実現されたことが確認された。
【００９６】
本発明の医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化（増強）型の抗体と内皮の一酸化窒素合成酵素（ＮＯ合成酵素）に対する活性化（増強）型の抗体の組み合わせ（組み合わせ薬物）により、ＣＨＦの過程及び進行にとって重大な血管のリモデリング及び内皮の機能不全、また同様に、臨床試験によって確認される患者の生活の質の改善、心臓の形態学的パラメータ及び身体運動に対する耐容性に対する影響の強化を含意する予想外の相乗的治療効果がもたらされる。結果が表３に記載されている。
【００９７】
【表３】
2013532183.tif 000029
＊、＊＊、＊＊＊−それぞれ、ｐ値＜０．０５、０．０１及び０．００１
＃−ｐ値＜０．０５で立証できる、アンジオテンシン受容体ＩＩのＣ末端断片ＡＴ１にＵＬＤのＡｂを受けている群からの差異
＄、＄＄−それぞれｐ値０．０５及び０．０１で立証できる、内皮ＮＯ合成酵素に対するＵＬＤのＡｂを受けている群からの差異
（１）ＵＬＤは超低用量を意味する
（２）Ａｂは抗体を意味する
（３）「Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ」はＭｉｎｎｅｓｏｔａ質問表を示する
（４）「Ｋａｎｓａｓ」はＫａｎｓａｓ質問表を示す
（５）ＨＡＤＳは、ＨＡＤＳ総スコアを示す
（６）ＦＣ  ＣＨＦは、慢性心不全、機能クラスの患者を示す
（７）ＦＦ  ＬＶは、左室の機能の分率を示す。
【００９８】
実施例４
ベジト−血管ジストニアのヒト患者における、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせの二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験。
【００９９】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体を含む組み合わせ医薬組成物（ホメオパシー希釈物С１２、С３０、С２００の混合物）の臨床効率及び安全性を、２９〜６４歳（平均年齢４７．１±１．７７歳）の、無力症（主観的無力症スケールＭＦＩ−２０（Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）の「一般的無力症」クレームによる１２点を超える）及び神経循環無力症（自律神経変化スケールにおける１５点を超える）を有する６０人の男性及び女性の患者（患者の総数の、男性−２６．７％（ｎ＝１６）、女性−７３．３％（ｎ＝４４））において試験した。
【０１００】
患者を、２つの群において無作為化した（それぞれｎ＝３０）。患者の第１の群に、１日３回組み合わせ医薬組成物を与えた（毎回１丸剤）。第２の群の患者に、１日３回プラセボ錠剤を与えた（毎回１丸剤）。投与及び患者モニタリングの全体的な期間は、６ヶ月間続いた。
【０１０１】
治療の効率を、主観的無力症スケール、不安及びうつ病レベルを推定するための質問表（Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ及びＢｅｃｋスケール）、睡眠及び自律神経の変化を推定するための質問表のパラメータにおけるダイナミクスによって評価した。
【０１０２】
治療の間の患者の生活の質における、自律神経及び心理的状態の変化におけるダイナミクスを、表４に示す。
【０１０３】
【表４】
2013532183.tif 000030
差が、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１で、初期値に対して有意である。
差が、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１で、プラセボ群に対して有意である。
【０１０４】
６ヶ月間の組み合わせ医薬組成物の投与は、すべてのＭＦＩ−２０サブスケールでの無力症レベルにおける統計的に有意な低下をもたらしたことが示される。最も有意な改善は、以下の領域において観察された：一般的無力症（１２．９±０．２１から１０．９±０．２７点、プラセボ群のр＜０．０１）、身体的無力症（１２．３±０．５６から１０．２±０．３９点、プラセボ群のр＜０．０５）、精神的無力症（１０．２±０．４７から８．９±０．４１点、プラセボ群のр＜０．０５）。治療の１ヶ月後、基礎の第１群は、自律神経の変化の強度（特別目的質問表データによる）における統計的に証明された低下を示し、治療の６ヶ月後、プラセボ群（３２．１±３．３６から２２．４±２．０８の総割合の低下）と比較して、達成された結果（２８．９±１．６６から１７．６±０．７６の総割合の低下）の統計的に有意な（р＜０．０５）差があった。
【０１０５】
更に、組み合わせ医薬組成物の投与は、試験中の患者の心理的状態の改善に寄与した。不安及びうつ病レベルにおける統計的に有意な低下は、投与の１ヶ月後に観察され、治療を続けた場合、正の効果が強化された。６ヶ月後、第１群は、プラセボ群のそれぞれのパラメータ（それぞれ４２．７±２．６５から３７．６±１．８１及び１１．１±１．４３から９．９±０．９０の低下）と比較して、Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒスケールでの反応性の不安レベル（３９．３±１．０２から３２．４±０．７６の低下）及びＢｅｃｋ質問表によるうつ病レベル（９．２±０．４４から７．８±０．３１の低下）における統計的に有意な（р＜０．０５）改善を示した。結果は、睡眠評価質問表のパラメータにおける正のダイナミクスによって確認され（最初の割合のр＜０．００１）、治療の６ヶ月後、第１群は、プラセボ群（１６．６±０．６７から１８．２±０．４７の増加）と比較して、総割合（１６．９±０．４４から１９．４±０．２９の増加）における統計的に有意な（р＜０．０５）差を示した。
【０１０６】
モニタリングの全期間にわたって、患者は、高い忍容性を示し、有害作用を示さなかった。
【０１０７】
試験は、試験に使用した組み合わせ医薬組成物が、抗無力症効果を有し、神経循環ジストニア及び無力症を有する患者の自律神経状態を正常化し、関連のある患者集団において抗不安及び抗うつ影響を有することを示した。
【０１０８】
実施例５
高血圧症のモデルのＳＨＲラットにおける、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせの試験。
【０１０９】
ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の水溶液の組み合わせを、溶液の形態で、ＳＨＲラット高血圧症モデルにおいて試験した。それぞれ動物１０匹の４群に分けた高血圧症のＳＨＲ系統の雄のラット４０匹（体重３５０±５０ｇ、４．５〜５ヶ月齢）について調査を行った。
【０１１０】
２８日間にわたって、動物を以下の通り処置した。第１群−２．５ｍＬ／ｋｇのヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体（水希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）と２．５ｍＬ／ｋｇの蒸留水との組み合わせ、第２群−２．５ｍＬ／ｋｇの内皮ＮＯ合成酵素に対する増強活性型抗体（水希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）と２．５ｍＬ／ｋｇの蒸留水との組み合わせ、第３群−５ｍＬ／ｋｇの組み合わせ医薬組成物（各成分について、水希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）、及び第４群−５ｍＬ／ｋｇの蒸留水。
【０１１１】
覚醒しているラットの収縮期血圧（ＳＢＰ）を、週に１回及び医薬を最後に投与した９時間後に、尾部動脈において間接的な方法（カフを使用する）を利用して測定した。
【０１１２】
全ての被試験組成物により降圧効果（ｐ＜０．０５）が実証された：２８日目までに、収縮期血圧（ＳＢＤ）が、最初のレベルと比較して、第１群では２０．６％低下し；第２群では１４．４％低下し；第３群では２７．６％低下した。対照群４では、ＳＢＤの変化は最初の値と比較して１．６％であった。この結果により、組み合わせ医薬組成物の明らかな相乗的降圧効果が実証されている。
【０１１３】
実施例６
高血圧症のモデルのＮＩＳＡＧラットにおける、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせの試験。
【０１１４】
ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態のアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体と、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物の状態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の組み合わせ水溶液を、ＮＩＳＡＧラット高血圧症モデルにおいて試験した。遺伝性の規定されたストレス感受性動脈性高血圧症のＮＩＳＡＧ系統の雄のラット５０匹（体重３００ｇ、４ヶ月齢）について、それぞれ動物１０匹の５群に分け、調査を行った。
【０１１５】
動物に、以下の薬剤を１日１回、２８日間にわたって経口的に与えた：第１群−２．５ｍＬ／ｋｇのヒトアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体のＣ末端断片に対する活性化増強型抗体（希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）と２．５ｍＬ／ｋｇの蒸留水の組み合わせ；第２群−２．５ｍＬ／ｋｇの内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体（希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）と２．５ｍＬ／ｋｇの蒸留水の組み合わせ；第３群−５ｍＬ／ｋｇの組み合わせ医薬組成物（各成分の水を含むホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物）；第４群−５ｍＬ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ用量）の比較薬物（ロサルタン）；及び第５群−５ｍＬ／ｋｇの蒸留水。
【０１１６】
週２回、ＵＬＤの抗体及びロサルタンを投与した２〜６時間後、収縮期血圧（ＳＢＰ）を、尾部動脈における間接的な方法（カフを使用する）によって測定した。表５は、間接的な方法によって測定されたＮＩＳＡＧ系統のラットにおける収縮期血圧の変化のダイナミクスを示す。
【０１１７】
【表５】
2013532183.tif 000031
【０１１８】
実施例７
内皮機能不全の矯正の試験
体重２５０〜３００ｇのＷｉｓｔａｒラットを、４つの群に分けた。第１の群に、蒸留水９ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙを与えた（毎日、胃腸導入）。第２の群に、１２．５ｍｇ／ｋｇで、Ｌ−ＮＡＭＥ（内皮アイソフォームを阻害することが知られており、したがって内皮機能不全を模擬すると考えられている、Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギニンメチルエステル）を与えた。第３の群に、９ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙでヒト内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナルウサギ抗体のＣ１２、С３０、及びС２００ホメオパシー希釈物の混合物と組み合わせて、Ｌ−ＮＡＭＥ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。第４の群に、９ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙでヒト内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナルウサギ抗体のＣ１２、С３０、及びС２００ホメオパシー希釈物の混合物及び９ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙでアンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体のＣ末端断片に対するポリクローナルウサギ抗体のＣ１２、С３０、及びС２００ホメオパシー希釈物の混合物と組み合わせて、Ｌ−ＮＡＭＥ（１２．５ｍｇ／ｍＬ）を与えた。
【０１１９】
内皮機能不全を、２８日間の過程で１２．５ｍｇ／ｍＬ／ｄａｙでＬ−ＮＡＭＥを導入することによって模擬した。実験の開始から２９日目に、麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇでのチオペンタールナトリウム）で、カテーテルを左の頚動脈中に挿入し、動脈圧（ＡＰ）のパラメータを記録した。薬理作用物質のボーラス導入を、右大腿静脈中へ行った。以下のパラメータを測定した：Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ製のセンサーＴＳＤ１０４Ａ測定装置ＭＰ１００によってリアルタイムで測定した、収縮期動脈圧（ＳＡＰ）、拡張期動脈圧（ＤＡＰ）、及び心拍数。以下の機能プローブを使用した：内皮依存性血管拡張（ＥＤＶ）、４０μｇ／ｋｇの用量でのアセチルコリン（ＡＣ）の静脈内導入、３０μ／ｋｇでのニトロプルシドナトリウムの静脈内導入を通しての内皮非依存性血管拡張（ＥＩＶ）。
【０１２０】
内皮機能不全の程度を、ニトロプルシドの導入に対する応答として、動脈圧（ＡＰ）の安定化の反応の傾向下にある三角形の領域対アセチルコリンの導入に対する応答として、動脈圧の安定化の反応の傾向下にある三角形の領域の割合として、内皮機能不全の係数を通して評価した。
【０１２１】
実験の結果を、表６に示す。
【０１２２】
【表６】
2013532183.tif 000032
＊−対照群と比較してр＜０，０５；＊＊−Ｌ−ＮＡＭＥ群と比較してр＜０，０５。Ｓ−薬理作用プローブごとの動脈性高血圧の回復の曲線下面積、ＣＥＤ−内皮機能不全の係数。
【配列表】
2013532183000001.app
【国際調査報告】
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