(57)【要約】【課題】活性薬剤がその活性薬剤の投与の後のいつかの時点でパルスとして放出されるように設計されていることが望まれる治療を提供する。【解決手段】(a)活性薬剤を賦形剤と共に含むコア; および(b)コアを取り囲みかつワックスとL-HPCを40:60から60:40w/wまでの比で含んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を用いる。本発明は、被検者が眠っている間に放出され得る薬剤を投与することに特に適している。本発明は、また、ある種の状態を具体的な用法によって治療するだけでなく、薬剤の放出を遅延させた後にパルス放出させる新規な製剤を提供する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤の放出を遅延させた後にパルス放出させるプレスコーティング錠であって、その錠剤が
(a)活性薬剤を賦形剤と共に含むコア; および
(b)コアを取り囲みかつワックスとL-HPCを40:60から60:40w/wまでの比で含んでいる遅延放出層であって; その遅延放出層がコア内の活性薬剤の放出を錠剤の被検者による投与後1〜8時間の間で実質的に遅延させ、その後、コア内の活性薬剤の少なくとも70%が5〜80分以内に放出されるようにコアからの活性薬剤のパルス放出が生じる、前記遅延放出層
を含む、前記プレスコーティング錠。
【請求項２】
遅延放出層においてコアおよび/または上部コーティング層に活性薬剤と同じかまたは異なる量の活性薬剤を更に含む、請求項1に記載のプレスコーティング錠。
【請求項３】
下記の疾患または状態の1つ以上を治療するのに用いられる請求項1または2に記載のプレスコーティング錠:
中枢神経系疾患、例えば神経因性疼痛、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症
心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、動脈閉塞症、末梢血管疾患、心筋梗塞、不整脈、急性心筋梗塞、狭心症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患(CAD)、頚動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患(PAD)
泌尿生殖器疾患; 勃起不全、泌尿器疾患良性前立腺肥大(BPH)、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、大便失禁
眼疾患 緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、網脈絡膜炎症、黄斑浮腫、眼球乾燥症
肺疾患 喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、COPD、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、コクシジオイデス症(Cocci)、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫
代謝性疾患; 高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン性低血糖症、高インスリン症、高リジン尿症、低血糖症
外分泌および内分泌; アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵炎
肝障害、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バット・キアリ症候群
自己免疫疾患および炎症性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節型関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、セリアック病、シャーガス病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、1型糖尿病、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、線維筋痛症/線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳炎、リウマチ性多筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎
筋骨格疾患: 骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病、滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎
皮膚障害; ざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣織炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、帯状疱疹、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、輪癬、毛髪糸状菌症
内部障害; 耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎
その他: 急性および慢性の疼痛、ウイルス感染症、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、後咽頭膿瘍、咽頭扁桃炎
胃腸疾患
過敏性腸症候群(IBS)、壊死性小腸大腸炎(NEC)、非潰瘍消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性胃腸症、結腸偽性閉塞十二指腸胃逆流、逆流性食道炎、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘(例えばオピオイド等の薬物の使用と関連した便秘)、大腸癌、大腸ポリープ、憩室炎、大腸癌、バレット食道、消化管出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症、胃排出遅延(胃不全麻痺)、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、大便失禁、胆石症、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症(GERD)、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、血色素症、痔疾、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼡径ヘルニア、乳糖不耐性、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急激な胃排出、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病。
【請求項４】
下記の活性薬剤の1つ以上を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠:
胃薬
制酸剤 - 水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、シメチコンアルギン酸塩
鎮痙剤 - 硫酸アトロピン、塩酸ジシクロベリン、臭化ブチルヒオスシン、臭化プロパンテリン、クエン酸アルベリン、塩酸メベベリン
運動促進薬 - メトクロプラミド、ドンペリドン
H2受容体拮抗薬 - シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン
抗ムスカリン薬 - ピレンゼピン
キレート薬 - トリポタシウムジシトラトビスムテート、スクラルフファート
プロスタグランジン類縁体 - ミソプロストール
アミノサリチル酸製剤 - バルサラジドナトリウム、メサラジン、オルサラジン、スルファサラジン
コルチコステロイド - プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン
免疫応答に影響する薬 - シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ
刺激性下剤 - ビサコジル、ダントロン、ドキュセート、ピコスルファートナトリウム
胆汁の組成と流れに影響する薬剤 - ウルソデオキシコール酸
胆汁酸隔離剤 - コレスチラミン、オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレートベンジロン、メペンゾレート、ピペンゾレート、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、メタンテリン、プロパンテリン、臭化オチロニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、ベボニウム、ジフェマニル、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、パパベリン、ドロタベリン、モキサベリン、5-HT3遮断薬(アロセトロン、シランセトロン) 5-HT4刺激薬(モサプリド、プルカロプリド、テガセロッド) フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミン(ブチルスコポラミン、メチルスコポラミン)、メチルアトロピン、フェントニウム、臭化シメトロピウム、一次ドーパミンアンタゴニスト(メトクロプラミド/ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、アリザプリド)、5-HT4刺激薬 (シニタプリド、シサプリド)
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム
オピオイドおよびオピオイド受容体拮抗薬、例えばコデイン、モルヒネ、ロペラミド、ジフェノキシレート、臭化メチルナルトレキソン
鎮痛剤 アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、コデイン
睡眠剤 催眠薬 - ニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、抱水クロラール、トリクロホス、クロメチアゾール、クアゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、アルプラゾラム、エスゾピクロン、ロゼレム、トラゾドン、アミトリプチリン、ドキセピン、ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン、ジフェンヒドラミンおよび薬草医薬品(例えばヴァレリアン)
循環器薬
強心性配糖体 - ジゴキシン、ジギトキシン
ホスホジエステラーゼ阻害剤 - エノキシモン、ミルリノン
チアジドおよび関連利尿剤 - ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、インダパミド、メトラゾン、キシパミド
利尿剤 - フロセミド、ブメタニド、トラセミド
カリウム保持性利尿薬および抗アルドステロン薬 - 塩酸アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、スピロノラクトン
浸透圧性利尿薬-マンニトール
不整脈のための薬剤 - アデノシン、アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、プロパフェノン塩酸塩、塩酸リドカイン
ベータアドレナリン遮断薬 - プロパナロール、アテノロール、アセブトロール、ビスプロロールフマル酸塩、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソラトール、チモロール
高血圧 - アンブリセンタン、ボセンタン、ジアゾキシド、ヒドララジン、イロプロスト、ミノキシジル、シルデナフィル、シタキセンタン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、グアネチジン一硫酸塩、ドキサゾシン、インドラミン、プラゾシン、テラゾシン、フェノキシベンザミン、メシル酸フェントラミン
レニンアンギオテンシン系に影響する薬剤 - カプトプリル、シラザプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレン
ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬および抗狭心症薬 - グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、イバブラジン、ニコランジル、ラノラジン
末梢血管拡張剤および関連薬剤 - シロスタゾール、イノシトールニコチネート、モキシシリート、ナフチドロフリルオキサレート、ペントキシフィリン
交感神経興奮薬 - ドーパミン、ドペキサミン、エフェドリン、メタラミノール、酒石酸ノルアドレナリン、酒石酸水素ノルエフィドリン、フェニルエフィドリン
血液凝固阻止剤およびプロタミン - ヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン、ダナパロイド、ビバリルジン、レピルジン、エポプロステノール、フォンダパリヌクス、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン、ダビガトランエテキシレート、リバロキサバン、硫酸プロタミン
血小板凝集阻害薬 - アブシキシマブ、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、プラスグレル、チロフィバン 
線維素溶解剤および抗線維素溶解剤 - アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、エタンシラート、トラネキサム酸
脂質制御剤 - アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、エゼチミブ、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アシピモックス、ニコチン酸、ω3脂肪酸化合物、オレイン酸エタノールアミン、テトラデシル硫酸ナトリウム
CNS薬 - ベンペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、スルピリド、トリフルオペラジン、ズクロペンチキソール、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リペリドン、セルチンドール、ゾテピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、パモ酸オランザピン、パルミチン酸ピポチアジン、リスペリドン、デカン酸ズクロペンチキソール、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン 、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、トラゾドン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アゴメラチン、デュロキセチン、フルペンチキソール、ミルタザピン、レボキセチン、トリプトファン、ベンラファキシン、アトモキセチン、デキサメタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、プレガバリン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、ルフィナマイド、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、ロピニロール、ロチゴチン、コベネルドーパ、レボドパ、コカレルドーパ、ラサジリン、セレギリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、アカンプロセート、ジスルフィラム、ブプロピオン、バレニクリン、ブプレノルフィン、ロフェキシジン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン
抗感染薬 - ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、コフルアンピシル、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セホタキシム、セフラジン、セフタジジム、セフロキシム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン、コリスチン、コトリモキサゾール、スルファジアジン、トリメトプリム、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン、ノルフラキサシン、ニトロフラントイン、馬尿酸メテナミン、アンホテリシン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネバラピン、エンフビルチド、マラビロック、ラルテグラビル、アシクロビル、ファムシクロビル、イノシンプラノベクス、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、バルガンシクロビル、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、パリビズマブ、リバビリン、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ、ドキシサイクリン、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、チニダゾール、メパクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、アトバクオン、ペンタミジンイセチオネート、メベンダゾール、ピペラジン
その他: ベンゾトロピプロシクリジン、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、ホルモテロール、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ。
【請求項５】
活性薬剤が、睡眠維持不眠症を治療するように設計されている、請求項1または2に記載のプレスコーティング錠。
【請求項６】
活性薬剤が、鎮静薬または催眠薬、例えばゾルピデム、ザレプロンまたはゾピクロンである、請求項5に記載のプレスコーティング錠。
【請求項７】
L-HPCが、LH-11またはLH-21である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。
【請求項８】
ワックスが、蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油またはグリセリルエステルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。
【請求項９】
グリセリルエステルが、ベヘン酸グリセロールである、請求項8に記載のプレスコーティング錠。
【請求項１０】
ワックスとL-HPCが、45:55から55:45w/wまでの比で存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。
【請求項１１】
睡眠維持不眠症を治療するためのプレスコーティング錠の成分として配合される鎮静剤または催眠剤のような睡眠導入製剤および/または睡眠維持製剤であって、その錠剤が眠ろうとする直前に被検者に投与されることを意図しかつその薬剤が製剤の被検者への投与後1〜8時間製剤から実質的に放出されず、その後、製剤内の薬剤の少なくとも70%が5〜80分以内に放出されるようなパルスとして製剤から放出される、前記製剤。
【請求項１２】
睡眠維持不眠症の治療方法であって、被検者が眠ろうとする直前に、睡眠導入剤、例えば鎮静薬または催眠剤を含むプレスコーティング錠を被検者に投与することを含む前記方法であって、その製剤が製剤の投与後1〜8時間薬剤の放出を実質的に遅延させ、その後、薬剤が5〜80分間にわたってパルスとして放出される、前記方法。
【請求項１３】
活性薬剤の遅延放出が、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を形成することによって達成される、請求項11または12に記載の睡眠導入製剤および/または睡眠維持製剤または方法。
【請求項１４】
遅延放出層が、ワックスおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)を含む、請求項13に記載の睡眠導入製剤および/または睡眠維持製剤または方法。
【請求項１５】
L-HPCが、LH-11またはLH-21である、請求項14に記載の睡眠導入製剤および/または睡眠維持製剤または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一態様において、本発明は、活性薬剤がその活性薬剤の投与後のいつかの時点でパルスとして放出されるように設計されていることが望まれる治療に関する。本発明は、被検者が眠っている間に放出され得る薬剤を投与することに特に適している。本発明は、また、ある種の状態を具体的な用法によって治療するだけでなく、薬剤の放出を遅延させた後にパルス放出される新規な製剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の時間依存性放出メカニズムは、広範囲にわたる物理化学的および物理機械的の方策を用いた錠剤、ペレットおよびカプセル製剤のための文献に記載されてきた。その製剤すべての共通の特徴は、患者が経口摂取した後に流体と接触することによって活性化されるとともに投与後に薬剤が所定の時間で放出されるということである。製剤が胃液と接触した後にのみ『時計』が動き始める。その後、薬剤放出が予測された時刻に行われるが、用量単位がずれ時間の間に胃腸管を進行するので、薬剤放出は必ず不明の一部の胃腸管部位であることが認められる。その製剤方策を用いて、時間治療の原理に従って薬剤を放出しかつ病態のサーカディアンリズムへの放出を標的にすることができる送達システムを設計することが可能である(Stevens HNE, Chronopharmaceutical Drug Delivery. J Pharm Pharmac., 50 (s) 5 (1998))
しかしながら、当該技術における製剤の多くは、薬剤の製造のコストに加えることになりかつ/またはうまく機能せず薬剤の誤った/不適当な投与につながることになる複雑な構造に依存している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、上述した不利益の少なくとも1つを取り除きかつ/または減少させることである。
本発明の目的は、容易におよび/または安く製造され得るとともに投与後の遅延時間後に活性薬剤が短いパルスで投与されることができる製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、例えば、医薬的に活性な成分の遅延放出に続いて薬剤のパルス送達が達成され得るような方法で医薬的に活性な薬剤を被検者に投与することができる必要性を認識した。これは当該技術分野において既知の従来のデバイス/方法を用いて可能であったが、それらの多くのデバイス/方法は非常に複雑であり、より簡単なプレスコーティング錠を提供することに明確な利点がある。
特に好ましい一実施態様は、一般に睡眠維持不眠症と言われる、夜間に起きているが、入眠困難がまったくないかまたはほとんどない被検者を治療することに関する。それ故、好ましい実施態様において、本発明の製剤は、睡眠維持不眠症を治療するためのものである。それ故、その製剤は、睡眠を誘導しかつ/または促進するための医薬的に活性な薬剤を含んでいる。典型的には、鎮静剤または催眠剤、例えば、ベンゾジアゼピン、抱水クロラール、メラトニンやその類縁体、ゾルピデム、ゾピクロンまたはザレピロンであり得る。
従って、第一態様において、本発明は、睡眠維持不眠症を治療するためのプレスコーティング錠の成分として配合される鎮静剤または催眠剤のような睡眠導入製剤および/または睡眠維持製剤であって、その製剤は眠ろうとする直前に被検者に投与されることを意図し(すなわち被検者が夜に長時間の睡眠、例えば6-10時間寝る場合、つまりより短い睡眠時間について識別される場合)、また、催眠剤は、製剤の被検者への投与後1〜8時間、例えば1.5〜4時間製剤から実質的に放出されず、その後、製剤内の薬剤の少なくとも70-90%、例えば80%が5〜80分、例えば10〜45、または10〜30分以内に放出されるようなパルスとして製剤から放出される、前記製剤を提供する。
【０００５】
態様において、更に、睡眠維持不眠症の治療方法であって、被検者が眠ろうとする直前に、睡眠導入剤、例えば鎮静薬または催眠剤を含むプレスコーティング錠を被検者に投与することを含む、前記方法であって、その製剤が製剤の投与後1〜8時間、例えば1.5〜4時間薬剤の放出を実質的に遅延させ、その後、薬剤が5〜80分間、例えば10〜45または10〜30分間にわたってパルスとして放出される、前記方法が提供される。
活性薬剤の典型的な遅延放出は、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を形成することによって達成される。遅延放出層は、ワックスおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)、例えばLH-11またはLH-21を含み得る。
態様において、更に、本発明は、活性薬剤の放出を遅延させた後にパルス放出させるプレスコーティング錠であって、その錠剤が
(a)活性薬剤を賦形剤と共に含むコア; および 
(b)コアを取り囲みかつワックスとL-HPCを40:60から60:40w/wまでの比で含んでいる遅延放出層であって; その遅延放出層がコア内の活性薬剤の放出を錠剤の被検者による投与後1〜8時間、例えば1.5〜4時間実質的に遅延させ、その後、コア内の活性薬剤の少なくとも70%が5〜80分、例えば10〜40または10-30分以内に放出されるようにコアから活性薬剤のパルス放出が生じる、前記遅延放出層
を含む、前記製剤を提供する。
上記の態様の活性薬剤には、放出を遅延させた後にパルス放出させることが望ましい活性薬剤が含まれる。本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤は、医薬的に許容され得る活性薬剤であり、医薬および動物薬の活性薬剤(しばしば医薬品と呼ばれる)を含む。他の実施態様において、活性薬剤には農薬(例えば肥料、除草剤、殺虫剤および殺真菌剤)、駆除産業に用いられる活性薬剤(例えば毒素や毒物)、および工業生産に用いられる活性薬剤(例えば触媒または触媒失活剤)が含まれる。
【０００６】
本発明のプレスコーティング錠は、下記の状態/疾患または疾病の1つ以上を治療するために用いられ得る:
中枢神経系疾患、例えば神経因性疼痛、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症
心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、動脈閉塞症、末梢血管疾患、心筋梗塞、不整脈、急性心筋梗塞、狭心症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患(CAD)、頚動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患(PAD)
泌尿生殖器疾患; 勃起不全、泌尿器疾患良性前立腺肥大(BPH)、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、大便失禁
眼疾患 緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、網脈絡膜炎症、黄斑浮腫、眼球乾燥症
肺疾患 喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、COPD、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、コクシジオイデス症(Cocci)、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫
代謝性疾患; 高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン性低血糖症、高インスリン症、高リジン尿症、低血糖症
外分泌および内分泌; アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵炎
肝障害、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バット・キアリ症候群
自己免疫疾患および炎症性疾患、多発性硬化症関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節型関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、セリアック病、シャーガス病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、1型糖尿病、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、線維筋痛症/線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳炎、リウマチ性多筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎
筋骨格疾患: 骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病、滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎
皮膚障害; ざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣織炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、帯状疱疹、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、輪癬、毛髪糸状菌症
内部障害; 耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎
その他: 急性および慢性の疼痛、ウイルス感染症、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、後咽頭膿瘍、咽頭扁桃炎
胃腸疾患
過敏性腸症候群(IBS)、壊死性小腸大腸炎(NEC)、非潰瘍消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性胃腸症、結腸偽性閉塞十二指腸胃逆流、逆流性食道炎、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘(例えばオピオイド等の薬物の使用と関連した便秘)、大腸癌、大腸ポリープ、憩室炎、大腸癌、バレット食道、消化管出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症、胃排出遅延(胃不全麻痺)、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、大便失禁、胆石症、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症(GERD)、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、血色素症、痔疾、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼡径ヘルニア、乳糖不耐性、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急激な胃排出、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病。
【０００７】
本発明の医薬および動物薬の用途に用いられる例示的な活性薬剤としては、鎮痛剤、麻酔薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン剤、抗感染症薬、抗悪性腫瘍剤、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、食欲抑制薬、血液修飾剤、骨代謝修飾剤、心臓血管作用薬、中枢神経抑制薬、中枢神経系興奮薬、うっ血除去薬、ドーパミン受容体作用薬、電解質、胃腸薬、免疫調節薬、筋弛緩薬、麻薬、副交感神経興奮薬、交感神経興奮薬、鎮静剤および催眠薬が挙げられる。
【０００８】
前記活性薬剤は、以下から選ばれ得る:
胃薬
制酸剤 - 水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、シメチコンアルギン酸塩、
鎮痙剤 - 硫酸アトロピン、塩酸ジシクロベリン、臭化ブチルヒオスシン、臭化プロパンテリン、クエン酸アルベリン、塩酸メベベリン、
運動促進薬 - メトクロプラミド、ドンペリドン
H2受容体拮抗薬 - シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン
抗ムスカリン薬 - ピレンゼピン
キレート薬 - トリポタシウムジシトラトビスムテート、スクラルフファート、 
プロスタグランジン類縁体 - ミソプロストール
アミノサリチル酸製剤 - バルサラジドナトリウム、メサラジン、オルサラジン、スルファサラジン
コルチコステロイド - プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
免疫応答に影響する薬 - シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ、
刺激性下剤 - ビサコジル、ダントロン、ドキュセート、ピコスルファートナトリウム、 
胆汁の組成と流れに影響する薬剤 - ウルソデオキシコール酸
胆汁酸隔離剤 - コレスチラミン、
オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレートベンジロン、メペンゾレート、ピペンゾレート、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、メタンテリン、プロパンテリン、臭化オチロニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、ベボニウム、ジフェマニル、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、パパベリン、ドロタベリン、モキサベリン、5-HT3遮断薬(アロセトロン、シランセトロン) 5-HT4刺激薬(モサプリド、プルカロプリド、テガセロッド) フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミン(ブチルスコポラミン、メチルスコポラミン)、メチルアトロピン、フェントニウム、臭化シメトロピウム、一次ドーパミンアンタゴニスト(メトクロプラミド/ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、アリザプリド)、5-HT4刺激薬 (シニタプリド、シサプリド)
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、
【０００９】
オピオイドおよびオピオイド受容体拮抗薬、例えばコデイン、モルヒネ、ロペラミド、ジフェノキシレート、臭化メチルナルトレキソン
鎮痛剤
アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、コデイン
睡眠剤
催眠薬 - ニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、抱水クロラール、トリクロホス、クロメチアゾール、クアゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、アルプラゾラム、エスゾピクロン、ロゼレム、トラゾドン、アミトリプチリン、ドキセピン、ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン、ジフェンヒドラミンおよび薬草医薬品(例えばヴァレリアン)
【００１０】
循環器薬
強心性配糖体 - ジゴキシン、ジギトキシン、
ホスホジエステラーゼ阻害剤 - エノキシモン、ミルリノン
チアジドおよび関連利尿剤 - ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、インダパミド(inapamide)、メトラゾン、キシパミド
利尿剤 - フロセミド、ブメタニド、トラセミド、 
カリウム保持性利尿薬および抗アルドステロン薬 - 塩酸アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン(weplerenone)、スピロノラクトン、
浸透圧性利尿薬-マンニトール
不整脈のための薬剤 - アデノシン、アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、プロパフェノン塩酸塩、塩酸リドカイン、
βアドレナリン遮断薬 - プロパナロール(propanalol)、アテノロール、アセブトロール、ビスプロロールフマル酸塩、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール(lebatolol)、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソラトール(solatol)、チモロール、
高血圧 - アンブリセンタン、ボセンタン、ジアゾキシド、ヒドララジン、イロプロスト、ミノキシジル、シルデナフィル、シタキセンタン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、グアネチジン一硫酸塩、ドキサゾシン、インドラミン、プラゾシン、テラゾシン、フェノキシベンザミン、メシル酸フェントラミン、
レニンアンギオテンシン系に影響する薬剤 - カプトプリル、シラザプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレン。
【００１１】
ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬および抗狭心症薬 - グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、イバブラジン、ニコランジル、ラノラジン、
末梢血管拡張剤および関連薬剤 - シロスタゾール、イノシトールニコチネート、モキシシリート、ナフチドロフリルオキサレート、ペントキシフィリン、
交感神経興奮薬 - ドーパミン、ドペキサミン、エフェドリン、メタラミノール、酒石酸ノルアドレナリン、酒石酸水素ノルエフィドリン(Norephidrine Bitartrate)、フェニルエフィドリン(Phenylephidrine)、
血液凝固阻止剤およびプロタミン - ヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン、ダナパロイド、ビバリルジン、レピルジン、エポプロステノール、フォンダパリヌクス、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン、ダビガトランエテキシレート、リバロキサバン、硫酸プロタミン、
血小板凝集阻害薬 - アブシキシマブ、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、プラスグレル、チロフィバン、
線維素溶解剤および抗線維素溶解剤 - アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、エタンシラート、トラネキサム酸、 
脂質制御剤 - アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、エゼチミブ、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アシピモックス、ニコチン酸、ω3脂肪酸化合物、オレイン酸エタノールアミン、テトラデシル硫酸ナトリウム、
【００１２】
CNS薬 - ベンペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、スルピリド、トリフルオペラジン、ズクロペンチキソール、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リペリドン(Riperidone)、セルチンドール、ゾテピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、パモ酸オランザピン、パルミチン酸ピポチアジン、リスペリドン、デカン酸ズクロペンチキソール、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、トラゾドン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アゴメラチン、デュロキセチン、フルペンチキソール、ミルタザピン、レボキセチン、トリプトファン、ベンラファキシン、アトモキセチン、デキサメタミン(Dexametamine)、メチルフェニデート、モダフィニル、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン(Ocarbazepene)、エトスクシミド、ガバペンチン、プレガバリン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、ルフィナマイド、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、ロピニロール、ロチゴチン、コベネルドーパ、レボドパ、コカレルドーパ、ラサジリン、セレギリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、アカンプロセート、ジスルフィラム、ブプロピオン、バレニクリン、ブプレノルフィン、ロフェキシジン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、
【００１３】
抗感染薬 - ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、コフルアンピシル(Co-Fluampicil)、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セホタキシム、セフラジン、セフタジジム、セフロキシム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン、コリスチン、コトリモキサゾール、スルファジアジン、トリメトプリム、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン(Norflaxine)、ノルフラキサシン(Orflaxacin)、ニトロフラントイン、馬尿酸メテナミン、アンホテリシン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネバラピン(Nevarapine)、エンフビルチド、マラビロック、ラルテグラビル、アシクロビル、ファムシクロビル、イノシンプラノベクス、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、バルガンシクロビル、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、パリビズマブ、リバビリン、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ、ドキシサイクリン、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、チニダゾール、メパクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、アトバクオン、ペンタミジンイセチオネート、メベンダゾール、ピペラジン、
【００１４】
その他:
ベンゾトロピプロシクリジン(Benztropiprocyclidine)、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、ホルモテロール、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ。
【００１５】
特に好ましい実施態様において、活性薬剤は、睡眠維持型不眠症を治療するように設計され、それ自体で活性薬剤は鎮静薬または催眠薬、例えばゾルピデム、ザレプロンまたはゾピクロンである。
用語「活性薬剤」は、遊離化合物または塩の溶媒和物(水和物を含む)、結晶形態および非結晶形態だけでなく、種々の多形体を含むと理解される。例えば、活性薬剤は化合物のすべての光学異性体およびその医薬的に許容され得る塩すべてを単独でまたは組み合わせて含むことができ、スレオ異性体は「スレオ」および組み合わせたエリスロ異性体は「エリスロ」として示され得る。
本発明によれば、被検者が服用すべき、また、被検者が最初に製剤を服用するときの活性薬剤を最初に投与しない製剤が提供される。しかしながら、後の時点で、薬剤は、「パルス」薬剤として被検者に投与される。
睡眠維持型不眠症の治療に関して、被検者は本発明の製剤を服用し、製剤は睡眠誘導剤/維持剤を含んでいる。最初に、薬剤は製剤から実質的に放出されないが、しばらくして、例えば、睡眠維持不眠症を患っている被検者が起きることが予想され得るときに、被検者を治療しかつ夜中に起きている可能性を低下させるように薬剤がパルスで放出される。被検者が朝の適切な時刻に目覚めかつ眠いと感じないことができること、睡眠誘導剤/維持剤の共通の副作用を確実にするために、薬剤が長期間被検者の身体に残存しないように薬剤がパルスのような方法で放出されることが望ましい。
【００１６】
L-HPCは、好ましくはLH-11またはLH-21、特にLH-11である。LH-11およびLH-21は、特定のタイプのL-HPCであり、信越化学、東京、日本から入手され得る。L-HPCは水に不溶であり、ヒドロキシプロピル基によって最低限の範囲まで置換されるグルコース主鎖を含み、LH-11は大部分は繊維状であり、55μmの平均粒子径を有する。LH-11は、約11%のヒドロキシプロピル含量および約130,000の分子量を有する。LH-21は、適度に繊維状であり、45μmの平均粒子径を有する。LH-21は、約120,000の分子量および約11%のヒドロキシプロピル含量を有する 
ワックスは、適切なワックス、例えば蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油であり得る。特に好ましいワックスは、グリセリルエステル、例えばベヘン酸グリセロールである。
本明細書で定義される上記の本発明の好ましい製剤において、ワックスおよびL-HPCは、40:60から60:40w/wまでの比で存在する。より好ましくは、比は、45:55から55:45w/wまでまたは50:50w/wである。比率の適切な変動については、薬剤放出の遅延が具体的な用途に合うように調整され得ると当業者は理解する。例えば、ワックスとしてベヘン酸グリセロールと、本発明の遅延放出層として使われるL-HPCとしてのLH-11との50:50w/w比は、約3時間の遅延放出を与えると認められる。しかしながら、L-HPCとしてLH-21との同じ比は、2時間だけの放出の遅延を与える。また、L-HPCと比較してワックスの量を減少させると、遅延が著しく減少することが認められ、逆にL-HPC比に対してワックスの量を増加させると放出の遅延が著しく増加する。したがってワックスとL-HPCとの比およびワックス/L-HPCのタイプの適切な制御については、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠から活性薬剤の放出の時間遅延を制御することが可能である。
【００１７】
コアを取り囲んでいる遅延放出層は、また、コア内の活性薬剤と同じでも異なってもよくかつ遅延放出層の溶解/崩壊の間に放出されるように設計されている量の活性薬剤を含み得る。
治療される被検者は、動物、例えば哺乳類、特にヒトである。
投与される活性薬剤の量は、治療または予防するのに充分な量である。治療または予防は、所望の反応を達成することが可能なものを意味し、典型的には、開業医によって決定される。必要とされる量は、少なくとも関係する活性化合物、患者、治療するかまたは予防することが望ましい状態および製剤の1つ以上による。しかしながら、それは治療される患者の体重1kg当たり1μgから1gまでの程度である。
異なる投薬用法は、再び典型的には開業医の裁量で、同様に投与され得る。本発明の製剤は、少なくとも毎日の投与を可能にし得るが、化合物がより頻度が低く、例えば、一日おきに、一週間毎にまたは二週間毎に、投与される用法もまた、本発明によって包含される。
治療は、本明細書において患者が罹患した状態の少なくとも改善を意味する; 治療は、治癒的である必要はない(すなわち、状態の予防になる)。同様に、本明細書において予防または防御について述べることは、状態の完全な予防を示さず必要ともしない; その症状は、代わりに本発明の防御または予防によって減少または遅延され得る。
本発明の使用のために、本明細書に記載される化合物または生理的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルまたは他の生理的に許容され得る機能性誘導体は、そのための1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤および必要により他の治療的および/または予防的な成分と一緒に、化合物または生理的に許容され得る塩、エステルまたは他の生理的に機能性誘導体を含むプレスコーティング錠の形で存在する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合しかつその受容者に有害でないという意味において許容され得る。
【００１８】
本発明の錠剤は、当該技術において容易に利用可能な試薬および技術および/または本明細書に記載されている例示的方法を用いて調製され得る。
錠剤には、経口投与、直腸投与または膣投与に適しているものが含まれる。錠剤は、場合によっては、分離した用量単位で存在してもよく、薬学技術において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流れ形態の活性化合物が必要により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合されてもよい適切な機械においてコア錠剤を圧縮することによって調製される。コア錠剤は、その後、遅延放出層を形成するための材料で被覆される。錠剤は、必要により、例えば、更に胃抵抗性コーティングによって被覆されてもよい。
直腸投与に適している錠剤は、最も好ましくは単位用量坐薬として存在する。好適な担体には、カカオ脂および当該技術において一般に用いられる他の材料が含まれる。坐薬は、錠剤と軟化または融解された担体とを混合し、続いて金型内で冷却および冷却することによって都合よく形成され得る。
本発明の錠剤は、製薬プロセスを用いて、すなわち直接圧縮によってまたは造粒処理と最終打錠によって調製され得る。プロセスは、最初に活性薬剤を含むコアを形成し、その後、コアを遅延放出層で取り囲む工程を含み得る。コアは、1つ以上の活性薬剤を1つ以上の賦形剤、例えばセルロースエーテル、典型的にはL-HPC(LH-21等)で分散させることによって形成され得る。
【００１９】
遅延放出層は、ワックス成分を融解し、その後、L-HPCを含むその他の成分を混合することによって形成され得る。次に、混合物を冷却するとともに凝固させた後、サイズ範囲500μm〜1mmの顆粒を達成するために、粉砕および/または篩過する。次に、コアが遅延放出層材料で直接圧縮によって被覆され得る。典型的には、コアは、遅延放出材料の上層と下層の間に挟まれるので、コアを完全に取り囲んでいる。
錠剤を形成する打錠は、錠剤の形成または造粒に通常使われる装置を用いて行われ得る。例には、シングルパンチ打錠機、回転打錠機および打錠テスターが含まれ得る。
打錠は、通常、50から300MPaまで、好ましくは80から200MPaまでの圧力下で行われる。50MPa未満の圧力で得られた錠剤は不充分な硬度を有し、これにより処理が容易に妨げられ、300MPaを超える圧力は崩壊の遅れを引き起こすのに役立ち得る。
コアおよび/または遅延放出層は、充填剤、例えば水不溶性充填剤、水溶性充填剤およびその混合物を含み得る。水不溶性充填剤は、カルシウム塩またはタルクであり得る。例示的水溶性充填剤、例えば水溶性糖および糖アルコール、好ましくはラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよび他の糖アルコール(マンニトール、ソルビトール、キシリトール等)。
遅延放出層における充填剤は、あるとしても、コア組成物中の充填剤と同じかまたは異なり得る。例えば、コア組成物は水溶性充填剤を含む場合があり、有核組成物は水不溶性充填剤を含む場合がある。
滑沢剤(タルク、ステアリン酸マグネシウム等)、滑剤(ヒュームドシリカまたはコロイドシリカ)、pH調整剤(酸、塩基、緩衝系等)および医薬的に有効な加工助剤を含む他の賦形剤もまたコアおよび/または遅延放出層内に存在し得る。その他の賦形剤が、あるとしても、コアと遅延放出層において同じでも異なってもよいことは理解される。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、コア成分(活性薬剤と選択できる賦形剤)は、一緒に混和され、適切なコアに圧縮される。混和は、任意の添加順序で行われ得る。好ましくは、コアは、最少容積成分から開始し、次により大きい容積成分を連続して添加することによって混和される。
錠剤は、選択できる追加のコーティングで更に被覆され得る。追加のコーティングは、pH依存性、pH非依存性、美的または機能性であり得る; コーティングが胃抵抗性コーティング(胃での放出を防止することを意図した)である場合、胃排出が発生しかつ胃抵抗性コーティングの溶解が起こる(例えば、シンチグラフィ研究を使うことにより決定され得る)まで、本明細書で定義されるように、遅延放出のための『時計』または時間は開始しない。時間遅延層からの遅延と共に胃抵抗性コーティングの溶解にかかる時間は、腸、特に遠位回腸および/または結腸の下の方の領域の薬剤放出を確実にする。その追加コーティングは、好ましくは膜形成材料を含む。更に、眠ることが困難であると見出し得る被検者については、遅延放出層および/または追加コーティングは、即時放出のための睡眠導入剤を含み得る。
ここで、一例として、また、以下に示す図によって本発明を更に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図1は、遅延放出層にベヘン酸グリセロールとLH-11を50/50w/w比で含む錠剤からの薬剤の放出プロファイルを示すグラフである。
【図２】図2は、遅延放出層にベヘン酸グリセロールとLH-21を50/50w/w比で含む錠剤からの薬剤の放出プロファイルを示すグラフである。
【図３】図3は、遅延放出層にベヘン酸グリセロールとLH-11を30:70w/w比で含む錠剤からの薬剤の放出プロファイルを示すグラフである。
【図４】図4は、遅延放出層にベヘン酸グリセロールとLH-21を30:70w/w比で含む錠剤からの薬剤の放出プロファイルを示すグラフである。
【図５】図5は、ゾルピデムの遅延放出製剤の放出を示すガンマシンチグラフィ画像を示す写真である。
【図６】図6は、6人の被検者における血漿中の薬剤レベルの薬物動態分析を示すグラフである。
【図７】図7は、50/50w/wベヘン酸グリセロール/LH32の遅延放出層を含む錠剤の放出プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
睡眠維持不眠症を治療するための製剤
1.臨床ニーズ
この製剤プロファイルは、最初に寝入って、次に再び目覚め、2〜3時間後に眠ることができない人々のための治療として設計された。
2.方法
2.1.コア錠剤ブレンドおよびコア圧縮錠剤
(i) 1gの酒石酸ゾルピデム、5.1gのアクジゾル、2.0gのラクトースおよび0.9gのステアリン酸マグネシウム。ステアリン酸マグネシウムを除く上記の混合物をターブラーミキサ中で粉末にし、次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、すべてを更に5分間混合した。(ii) 90mgのコアタブを1トンに設定した6.9mmのダイ/パンチで10秒間ブレンド圧縮した。
(iii)錠剤を使用まで褐色ガラス瓶に保存する。
2.2.顆粒(コア錠剤を取り囲むために)
(i)ベヘン酸グリセロール(GB)およびLH-11を表1に従って風袋を除いた秤量ボートで重さを量る:
【００２３】
表1
2013521332.tif 000002
【００２４】
(ii) 100℃に設定したホットプレート上のガラスビーカーにGBを入れる。GBが融解すると、均質な混合物が得られるまで撹拌しながらLH-11を徐々に添加する。
(iii)室温に冷却されるまで混合物を連続して撹拌する。次の工程の前に顆粒を室温で少なくとも30分間放置する。
(iv)冷却した顆粒を1mmの篩(スパチュラおよびブラシを用いて)に篩過し、用いられる顆粒がサイズ範囲500μm〜1mmにあるように500μm篩に集める.
(v)顆粒を使用まで褐色のネジ蓋ガラス瓶に保存する。
2.3.製剤圧縮
(i) 13mmのダイおよび適合している平面パンチを用いて、製剤を圧縮する。6つの錠剤について、(コア錠剤を取り囲む)12×250mgの顆粒を、風袋を除いた秤量ボートで重さを量る。
(ii) 250mgの顆粒を下のパンチに入れ、コア錠剤を落とし、中心に集めた(集中ツール)後にその他の250mgの顆粒を上部に配置する。
(iii)製剤を13mmのダイ/パンチセットにおいて2分間5トンで圧縮する。
2.4.溶解
37℃において900mlのリン酸ナトリウム緩衝液(0.01M、pH7)に溶解し、242nmでのUV分析を行う。
3.結果(50:50、GB:LH-11)
図1から分かるように、約3時間の遅延、次に薬剤の迅速なパルス放出が認められる。
【００２５】
4.基礎資料
4.1. LH-11の代わりにLH-21(50:50、GB:LH-21)
図2から分かるように、LH-11をLH-21に置き換えると、放出時間の遅延が減少する。その減少が、すべての想定された用途に望ましいものというわけではない。
4.2. 80:20、GB:LH-11
12時間にわたってゾルピデムコア錠剤を放出しない、データは図示せず。
4.3. 80:20、GB:LH-21
12時間にわたってゾルピデムコア錠剤を放出しない、データは図示せず。
4.4. 30:70、GB:LH-11
図3から分かるように、ベヘン酸グリセロールとLH-11との比を減少させると、放出時間の遅延が著しく減少する。
4.5. 30:70、GB:LH-21
図4から分かるように、ベヘン酸グリセロールとLH-21との比を減少させると、放出時間の遅延が著しく減少する。
LH-11の代わりに外側の顆粒にLH-21を用いると、上記の双方の実施例において約30分早くコア錠剤を放出する。
【００２６】
ゾルピデムの血漿レベルの抽出方法/分析
材料
ヒト血漿、リチウムヘパリン、origin USA : Sera laboratories international Ltd、Bx H911239 酒石酸ゾルピデム
DEE: Fisher laboratory reagent grade Bx 1097413
NaOH: Q3水およびNaOHを用いて調製:Sigma Aldrich、試薬用ビーズ、97% Bx 01209BH              
方法
ブランク血漿を撹拌する
400μlのブランク血漿をガラススクリューキャップチューブに添加する
較正
ブランクの調製 - 標準の前に調製される
100μl移動相を400μlブランク血漿に添加する
10秒間撹拌する
50μlの1M NaOHを添加する
10秒間撹拌する
4mLのDEEを添加し、3分間撹拌する(注: DEEを毎日新鮮な瓶から傾瀉する)
ピペットチップを移動相/DEEの添加毎に変える
【００２７】
標準調製
最低濃度標準から開始する、標準を撹拌する
100μl標準を400μlブランク血漿に添加する
10秒間撹拌する
50μlの1M NaOHを添加する
10秒間撹拌する
4mLのDEEを添加し、3分間撹拌する(注: DEEを毎日新鮮な瓶から傾瀉する)
ピペットチップを標準/DEEの添加毎に変える
試料を2000rpmで3分間遠心分離する
最上層を、ガラスピペットを用いてラベルの付いたクリーンガラススクリュートップチューブに取り出す
窒素下40℃で蒸発乾固する(また、RVCを用いて蒸発させる、40℃、100ミリバール、25分間)
100μl移動相で再構成する。30分間放置し、次に3分間撹拌する
インサートでHPLCバイアルに移す
試料調製
試料を撹拌して混合する
500μlの試料をガラススクリュートップチューブに添加する
50μlの1M NaOHを添加する
10秒間撹拌する
4mLのDEEを添加し、3分間撹拌する(注: DEEを毎日新鮮な瓶から傾瀉する)
ピペットチップを標準/DEEの添加毎に変える
試料を2000rpmで3分間遠心分離する
最上層を、ガラスピペットを用いてラベルの付いたクリーンガラススクリュートップチューブに取り出す
窒素下40℃で蒸発乾固する(また、RVCを用いて蒸発させる、40℃、100ミリバール、25分間)100μl移動相で再構成する。30分間放置し、次に3分間撹拌する
インサートでHPLCバイアルに移す
【００２８】
移動相調製
材料
一塩基性リン酸カリウム、SAFCロット1370660
NaOH: Sigma Aldrich、試薬用ビーズ、97% Bx 01209BH
アセトニトリル: Fisher HPLC gradeBx 1095614
20mMのリン酸カリウム緩衝液をQ3水で調製し、NaOHでpH 6に調整する
0.2μm 47mmのナイロン膜でブフナーろ過する
クロマトグラフィー条件
Perkin Elmer LS 40蛍光検出器を備えるGynkotek HPLCシステム
カラム: ガードカラムを有するphenomenex Lichrospher RP-18 100A 125×4.00mm 5ミクロン
検出: 励振: 251nm 発光:289
勾配:開始条件 60%緩衝液 40%アセトニトリル 流速 1mL/分
40〜80%アセトニトリルに10分間かけて増加させ、80%で4分間保持する
2分間開始条件に戻した後に注入する
注入容積20μL
添加された標準範囲
1〜150ng/mL血漿
【００２９】
臨床試験プロトコール - ゾルピデム10mgの遅延放出(2時間の時間遅延)
ボティマス指数(BMI)が18.0と29.9kg/m2の間で含む18〜65歳の年齢の健康な男性志願者において臨床試験を行った。
遅延放出錠剤の胃腸管通過は、胃腸管からの吸収が妨げられるジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)と錯化した放射標識マーカー(テクネチウム99m(99mTc)を含むことによって確認した。放射能標識は、コア錠剤に組み込まれている。各錠剤を4 MBq 99mTc-DTPAで放射能標識し、就寝時刻に240mlの水と投与した。
被検者は、投薬の4時間前に、サラダ付きのローストチキン、低脂肪ヨーグルトおよび1杯のカフェイン抜きのお茶、コーヒーまたはジュースを含む標準夕食を取った。
低エネルギー高分解能コリメータを備えたSiemens ECamガンマカメラを用いてシンチグラフィイメージングを行った。被検者が横になって画像化された睡眠時間の間であること以外は、被検者は立った姿勢で画像化された。
下記のイメージングスケジュールを用いた:
各々25秒間の前の静的獲得を、放射標識マーカーの完全な放出まで投薬直後、次に15分毎に集めた。
投薬の15分前に各被検者から5mLの投薬前血液試料を採取した。投薬後の血液試料を下記のスケジュールに従って採取した:
バースト放出まで15分毎に、次に2時間15分毎に、次に1時間15分毎に、次に実験日の終わりまで(投薬後9時間)1時間毎にシンチグラフィによって観察した。図5を参照のこと。
血液試料を2000gで10分間遠心分離し、血漿分画を取り出し、分析のために-20℃で保存した。図6を参照のこと。
図7は、50/50w/wのベヘン酸グリセロール/LH32の遅延放出層を含む錠剤製剤の放出プロファイルを示し、パルス薬剤放出の前の遅延時間を変動させる能力が証明されたグラフである。
【図１】
2013521332.tif 000003
【図２】
2013521332.tif 000004
【図３】
2013521332.tif 000005
【図４】
2013521332.tif 000006
【図６】
2013521332.tif 000007
【図７】
2013521332.tif 000008
【図５】
2013521332.tif 000009
【国際調査報告】
2013521332.tif 000010
2013521332.tif 000011
2013521332.tif 000012