(57)【要約】    本発明は、バクロフェンを含有する胃内滞留性製剤（カプセルまたは錠剤）を開示する。本製剤は、即放性部分と徐放性部分を含んでなり、徐放性部分は製剤の心材にあり、即放性部分はこの心材に施される層の形態で存在する。この製剤は、１日１回投与に適している。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型薬物送達系を１日１回晩に経口投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、該病状が、痙縮、胃不全麻痺、胃食道障害、うつ病その他の心理学的病状、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、筋骨格痛からなる群から選ばれる方法。
【請求項３】
バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる胃内滞留性放出制御型薬物送達系を１日１回晩に経口投与することを含んでなる方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、該病状が、痙縮、胃不全麻痺、胃食道障害、うつ病その他の心理学的病状、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、筋骨格痛からなる群から選ばれる方法。
【請求項５】
請求項３記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系が、寸法の点で無制限に膨潤し、大きさが増大し、胃の中で該系の胃内滞留を増進する方法。
【請求項６】
バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって；バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる胃内滞留性放出制御型薬物送達系を１日１回晩に経口投与することを含んでなり、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系は、バクロフェン用量の即時放出部分を持つ第１の組成物と、バクロフェン用量の緩徐放出部分を持つ第２の組成物を含んでなり、該第１の組成物と該第２の組成物は該系中で別個の領域を占め、該放出制御型薬物送達系中の該賦形剤の少なくとも１種は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、この賦形剤は該系を寸法の点で無制限に膨潤させることにより、大きさを増大し、胃の中で該系の胃内滞留を増進する方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法であって、該病状が、痙縮、胃不全麻痺、胃食道障害、うつ病その他の心理学的病状、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、筋骨格痛からなる群から選ばれる方法。
【請求項８】
請求項１、３または６記載の方法であって、該放出制御型薬物送達系が、バクロフェン、またはバクロフェンの５ｍｇ〜８０ｍｇに相当する量のその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項１、３または６記載の方法であって、該放出制御型薬物送達系を多回投与すると、変動指数は２００未満である方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法であって、該放出制御型薬物送達系を多回投与すると、変動指数は１７０未満である方法。
【請求項１１】
請求項１、３または６記載の方法であって、該方法が二峰性の血漿中濃度時間推移をもたらす方法。
【請求項１２】
請求項１、３または６記載の方法であって、該二峰性の血漿中濃度時間推移が、第１の血漿中濃度ピークが２時間後と８時間後との間のより早い時間に得られ、第２のピークが８時間後と１８時間後との間の時間に得られるものである方法。
【請求項１３】
請求項１、３または６記載の方法であって、該二峰性の血漿中濃度時間推移が、第１の血漿中濃度ピークが２時間後と４時間後との間のより早い時間に得られ、第２のピークが１０時間後と１４時間後との間の時間に得られるものである方法。
【請求項１４】
請求項３記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系が、約１時間以内に放出されるバクロフェン用量の即時放出部分を持つ第１の組成物と、バクロフェン用量の緩徐放出部分を持つ第２の組成物を含んでなり、
該第１の組成物と該第２の組成物は該系中で別個の領域を占め、該放出制御型薬物送達系中の該賦形剤の少なくとも１種は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、この賦形剤は該系を寸法の点で無制限に膨潤させることにより、大きさを増大し、胃の中で該系の胃内滞留を増進する方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系の膨潤指数が、水性環境と接触して６時間後に約５〜約１５である方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の方法であって、該第２の組成物に対する該第１の組成物中に存在するバクロフェン総用量のうちの該部分の比率は約１：１〜１：３である方法。
【請求項１７】
請求項１４記載の方法であって、該第２の組成物に対する該第１の組成物中に存在するバクロフェン総用量のうちの該部分の比率が約１：１〜１：１．５である方法。
【請求項１８】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物はカプセル中に充填され、該第１の組成物が該カプセルを囲んでいる方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系のカプセルの膨潤指数が、水性環境と接触して６時間後に約６〜約１２である方法。
【請求項２０】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物が圧縮された心材であり、該第１の組成物が該圧縮された心材を囲んでいる方法。
【請求項２１】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物が少なくとも２つの別個の領域を含み、第１の領域がバクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類を含んでなり、第２の領域が膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた該賦形剤を含んでなる方法。
【請求項２２】
請求項６記載の方法であって、膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた該賦形剤が該第１の領域中にも存在する方法。
【請求項２３】
請求項１８または２０記載の方法であって、該第１の組成物と該第２の組成物との中間に第３の組成物が存在する方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法であって、第３の組成物が水不溶性重合体と、膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上の賦形剤との皮膜の形態である方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法であって、該皮膜は膨張するのに充分な引張強度と弾性を持っている方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法であって、該水不溶性重合体が、エチルセルロース、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、ポリアクリル酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法であって、該第３の組成物が、該第２の組成物を囲む塗膜の形態で該第２の組成物に施される方法。
【請求項２８】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物が、ワックス、油、脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれた疎水性材料を含んでなる方法。
【請求項２９】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物は水溶性材料を含んでなる方法。
【請求項３０】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物の第１の領域に対する該第２の組成物の第２の領域の重量比が約２５：１である方法。
【請求項３１】
請求項６記載の方法であって、該第２の組成物に対する第３の組成物の重量比が約２５：１である方法。
【請求項３２】
１日１回晩に経口投与することにより痙縮の自覚症状、他覚所見の治療に使用する、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型薬物送達系。
【請求項３３】
バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩類、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型経口薬物送達系であって、該経口薬物送達系が晩に投与される病状の治療に用いられる、  放出制御型経口薬物送達系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バクロフェン療法に感受性の病状の有効な治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩類、またはその誘導体類の放出制御型薬物送達系を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、バクロフェン療法に感受性の病状の有効な治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩類、またはその誘導体類の放出制御型薬物送達系を投与することを含んでなる方法と、このような治療へのバクロフェンの使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許３４７１５４８号は、４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）酪酸を開示した。４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）酪酸は、Ｒ異性体、Ｓ異性体、ラセミ体を含むＲおよびＳ異性体の混合物を指している。多くの病状がバクロフェンの適応となり、例えば、多発性硬化症に由来する痙縮の自覚症状・他覚所見の軽減、特に屈筋の痙攣や併発痛、クローヌスおよび筋肉硬直の緩和；胃不全麻痺、非潰瘍性消化不良症状、胃食道逆流疾患の治療、うつ病その他の心理学的状態、例えば、外傷後ストレス障害、アルコール関連障害（例えばアルコール依存症等は様々な遺伝的、生理的、環境的要因から派生する慢性障害である）の治療、禁煙の推進のため；麻薬中毒による影響の緩和；嘔吐の治療；咳治療のための鎮咳剤として；神経病痛の治療や筋骨格痛の治療、に使用される。
【０００４】
バクロフェンを痙縮の治療に用いた臨床試験から、その主な作用部位は脊髄であることが示されている。痙縮は上位運動ニューロン（ＵＨＭ）症候群の構成要素の１つであるが、管理戦略となると単独で考えるべきでない。バクロフェンは様々な神経障害における筋弛緩薬や鎮痙剤として用いられる。これは、モノニューロンや介在ニューロンの単シナプスおよび多シナプス興奮を抑制するＧＡＢＡ−Ｂ受容体作動薬である。現在、ラセミ形バクロフェンの最も一般的に使用されている剤形は、１日３回投与される即放性（ＩＲ）錠剤（１０〜２０ｍｇ）である。８０ｎｇ／ｍｌ以上の血清中濃度が有効濃度と考えられている。
【０００５】
バクロフェンの吸収と消失には被験者間の幅広いばらつきがあるが、平均すると、経口投与後急速かつ広範に吸収される。バクロフェンの血漿消失半減期は約３．５時間（２〜６時間の範囲）である。バクロフェンは１５％が肝臓で代謝されるが、主として腎臓により未変化体のまま排泄される。従来のバクロフェン療法は、１０ｍｇまたは２０ｍｇの即放性錠剤を１日３回投与することであった。用量は、１日３０ｍｇ〜１００ｍｇを分割投与する。バクロフェンは米国においても長期投与に利用可能であり、単回大量の試験用量で髄腔内経路により（脊髄カテーテルまたは腰椎穿刺を介して）投与される注射剤として用いられたり、特に髄腔へのバクロフェン注射の投与用に米国食品医薬品局により許可された植込み式ポンプとして用いられている。
【０００６】
即放性バクロフェン錠剤の頻回投与は血漿中濃度の変動をもたらし、最高値と最低値への浮き沈みが現われる。血漿中濃度の最高値は、嗜眠状態（鎮静）、めまい、筋脱力のような副作用と関連があり、最低値は筋痙攣の不十分な制御を引起す。嗜眠状態や筋脱力のような副作用は、治療を最も有効にするために用量をかさ上げしようとする処方者の意欲をそぐ主因と考えられる。従来のバクロフェン療法では、この薬物を頻回に投与しなければならないというのは、一般的な懸念事である。医学的に病状のある患者において薬物投与を遵守しないことが１５％〜８５％に達することが報告されている。多くの要因がこの薬物不遵守に関係しているが、必要な投与回数が最小の薬物を処方することにより、医師は服薬遵守を高める助力ができると考えられている。
【０００７】
従来のバクロフェン療法と同様の薬効を持つ１日１回または１日２回投与により、患者の治療遵守は大いに高まるであろう。多数の患者が治療計画を守るので、本療法の結果も改善されよう。
【０００８】
完全日用量（１日の総用量は同一であるが、単回の即放性錠剤におけるバクロフェンの量に比べ単回の徐放性錠剤におけるバクロフェンの量がより高いことを表す“高用量”を言う）の１日１回投与は便利であろうが、バクロフェンを徐放性または放出制御型製剤として単回高用量で投与すると、生体内利用率が低下するという問題があった。この問題は、Merino et al. (Proc. Eur. Congr. Biopharm. Pharmacokinet., 3rd(1987), 2, 564-73)およびBiopharmaceutics and Drug Disposition (1989), 10(3), 279-97)により検討された。著者らは、バクロフェンの吸収について以下のような著明な結論を下した：
１．実際のｐＨ値における本薬剤の脂肪親和性は無視できるので、バクロフェンの受動吸収機序は事実上働かないであろうし、この薬剤の分子量を考慮すると水性細孔内拡散は制限されるであろう。このため、バクロフェンが能動輸送または担体性輸送に吸収可能となる機序が限定される。
【０００９】
２．小腸からの吸収は、担体性輸送機序の存在に起因して起こり得る。
３．担体性輸送機序が存在しないので、結腸での吸収は起こり得ない。
４．より高濃度で飽和可能な特定の輸送機序によりバクロフェンの吸収が起こるので、高用量のバクロフェンの使用は推奨されない。
【００１０】
５．したがって、バクロフェンの放出制御型製剤を考えるとすれば、回盲連結部に到達する前に、すなわちせいぜい８時間以内に、薬物のほとんどを放出するように本製剤はデザインされるべきであると予想できる。
【００１１】
さらに、胃運動機能は８時間より長時間に亘り剤形の結腸への移行を妨げることに著明に抵抗することが知られている。この抵抗性は、腸の強力な前進運動、特に、いかなる物理的物体も胃から腸へ掃き払うような定期的ハウスキーパー波の発生、に起因する。（本系が朝に摂食状態で投与された場合の図１および表７中のＴｍａｘを参照。）そのような欠点の理由は、胃運動機能と胃内容排出の性質に存在すると疑われている（E.A. Kkausner et al, Journal of Controlled release 90 (2003), 143-162の１４５頁を参照）。摂食状態における運動活性は食事の摂取から５〜１０分後に誘発され、食物が胃の中に留まる限り持続し、短くて約２時間から長くて約６時間、典型的には３〜４時間続くと思われる。この期間中に、収縮は中間的な振幅を示す。摂食相の終了時、運動性のパターンは変わり、絶食モードに移行し、２時間にわたる蠕動活性の４周期を特徴とする。この活性の目的は、胃と小腸から不消化な残屑を除去することである。これには４相あり、そのうち第３相はハウスキーパー相として知られており、５〜１５分続くきわめて高振幅の収縮を特徴とする。胃の中の何物もこのような強力な収縮で除去されることが期待され、さもなければ、被験者により繰返し消化された後に幽門括約筋の途絶や物体の胃内蓄積といった問題を引起すものと予期される。そのようなハウスキーパー波に抵抗するような剤形を用いるのは不可能である。何故なら、残留した剤形を胃内に貯留したままにしておくのは、安全上の理由から全く受入れられないからである。
【００１２】
それにもかかわらず、放出制御型薬物送達系が充分な生体内利用率をもたらすかどうかという疑念から、本発明者らは、バクロフェンについて１日１回投与の放出制御型薬物送達系を企画・試験し、腸下部でのバクロフェンの吸収が悪いという欠点を克服する可能性を検討し、充分な生体内利用率と血漿中濃度の変動がより少ない血漿中濃度推移を得ようとした。そのような放出制御型薬物送達系の２種類が係属中の特許出願、すなわち、米国出願２００４０１８００８８と米国出願２００８０１０７７３２、に開示された。３０ｍｇのバクロフェンを含有しているこれらの放出制御型薬物送達系からのバクロフェンの生体内利用率を、健常志願者１２名での比較非盲検無作為二元配置交差試験における即放性錠剤（１５ｍｇ錠剤１日２回投与）からの摂食状態（通常食）におけるバクロフェンの生体内利用率と比較した。胃内滞留性放出制御型薬物送達系からのバクロフェンの相対的生体内利用率は、即放性錠剤からの生体内利用率の８０％であることが判った。これらの結果は、胃液中で膨張する結果、胃内でより長期間保持されるような性質を取入れることにより従来既知の放出制御型薬物送達系のデザインを改善することで、達成された。しかしながら、これだけでは充分でなく、これらの系における追加のデザイン特性は、より吸収のよい即時放出形で薬物の一部を放出することであった。この結果、はじめの２４時間のみバクロフェン濃度が見られたが、従来技術では“吸収性不良”と批判される徐放形とより吸収性のよい形とを組合わせることにより、所望の２４時間の血漿中濃度が得られた。
【００１３】
さらに発明者らは、これら１日１回投与する放出制御型薬物送達系からのバクロフェンの吸収度は痙縮患者でも得られるかどうか、また、それが丸１日所望の薬効を提供するのに充分であるかどうか、の検討も進めた。驚くべきことに、放出制御型薬物送達系は即放性バクロフェン錠剤と同等の薬効を証明する一方、より低い鎮静度も示すことが分かった。したがって、１日１回投与を用いる患者における痙縮の自覚症状・他覚所見を軽減する方法がはじめて発見されたことになる。この方法は、即放性錠剤による治療に比べ鎮静が低度であるという利点があり、米国出願２００７０２６５３４３（欧州特許出願ＥＰ１８４９４６２Ａ２；その内容は本明細書中に参考のため取入れられている）で特許請求された。このＥＰ１８４９４６２Ａ２は、患者における痙縮の自覚症状・他覚所見を軽減する方法であって、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の有効日用量を含んでなる放出制御型薬物送達系を１日１回当該患者に経口投与することを含んでなり、即放性錠剤を同一の１日総用量で１日３回投与する従来のバクロフェン療法に比べ、本方法は当該患者において低い鎮静度に関わっている、当該方法を請求している。この出願はさらに、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の日用量は約１５ｍｇ〜約８０ｍｇである方法にも関する。特に、この方法はラセミ型バクロフェンの日用量が３０ｍｇまたは４５ｍｇであると有用であった。バクロフェンを１日に多回投与するという意味での継続治療は痙縮患者に鎮静という副作用をもたらすが、これに代わり、１日１回という意味での間欠投与を総１日用量を同一にして行うと、痙縮の基礎的病状が有効に治療されるだけでなく、鎮静という副作用が軽減または除去される、という驚くべき知見が、この発明で得られた。１日１回型の製剤を投与すると、同等の多回投与法より高い血漿中濃度が得られるので、通常は、鎮静という副作用が増大するであろうと予期するから、この知見は特に意外であった。理論に縛られたくはないが、用いた製剤の予想外の成功は、それらが他の系より長時間胃内に留まることから達成された、と考えられる。したがって、鎮静の危険性がバクロフェンの使用を妨げたのではないかと考えると、これまで可能であったよりも広範な状況下でバクロフェンは使用可能と考えられるので、バクロフェンの産業上の利用可能性と市場性の範囲が増大するのは重要な利点であろう。本発明は、副作用としての鎮静に罹りやすい素因を持つ患者を治療するのに、特に有用性である可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許３４７１５４８号
【特許文献２】米国出願２００４０１８００８８
【特許文献３】米国出願２００８０１０７７３２
【特許文献４】米国出願２００７０２６５３４３（欧州特許出願ＥＰ１８４９４６２Ａ２）
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Merino et al. (Proc. Eur. Congr. Biopharm. Pharmacokinet., 3rd (1987), 2, 564-73)
【非特許文献２】Biopharmaceutics and Drug Disposition (1989), 10(3), 279-97)
【非特許文献３】E.A. Kkausner et al, Journal of Controlled release 90 (2003), 143-162
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体を含んでなる放出制御型薬物送達系を晩に摂食状態で被験者に投与すると、晩での当該系の投与後に達成されたバクロフェンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、朝に摂食状態で当該系の投与を行なった後のそれと比べてより長時間にわたり（図１および図３参照）保持されることが、驚くべきことに判明した。予想外に、本系を晩に投与すると、バクロフェンの吸収が起こった持続時間は延長され、朝の投与で得られた血漿中濃度に比べ、投与期間の後半を通してより高い血漿中濃度が維持されることが認められた。したがって、晩の投薬は、投与期間の後半においてさえもより高い治療的に有効な血漿中濃度でバクロフェン濃度を維持することにより、本系による最適な病状軽減維持状態を与えることができる。
【００１７】
本発明の改善された方法は、痙縮、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患のような病状の治療、うつ病その他の心理学的病状の治療、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、および筋骨格痛の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
様々な側面および態様において、本発明は、バクロフェン療法に感受性の病状の改善された治療方法を提供しようとするものである。
本発明の多くの側面は以下の図面を参照すれば、より理解しやすくなる。これらの図面は、本発明の態様の１つを表すにすぎない。これらの態様は本発明を例示するためのものにすぎない。図中の構成要素は必ずしも一定の縮尺で描かれておらず、その代わりに本発明の原理を図示することが明らかに重視されている。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、通常食を摂食した状態の健常志願者に晩と朝、放出制御型薬物送達系の形態で投与したときのバクロフェンの平均血漿中濃度の経時的（時間）推移を示す。
【図２】図２は、非膨潤状態と６時間水性媒体と接触後に膨潤により膨張したカプセルの形態の胃内滞留性放出制御型薬物送達系を示す。
【図３】図３は、本発明にしたがい１日１回晩に７日間摂食（普通食）条件下で健常志願者に投与したカプセル形のバクロフェン６０ｍｇ放出制御型薬物送達系；および朝に摂食（普通食）条件下で健常志願者に投与したカプセル形のバクロフェン６０ｍｇ放出制御型薬物送達系、の定常状態での平均血漿中バクロフェン濃度時間推移のグラフである。
【図４】図４は、本発明の方法で用いられた放出制御型薬物送達系の態様の１つを示す。この放出制御型薬物送達系は被覆カプセルの形態である。第２の組成物の第１の領域は、バクロフェンおよび他の賦形剤を充填した硬ゼラチンカプセルの形態である。第２の組成物の第２の領域は、充填された硬ゼラチンカプセル上に施された下がけ層である。下がけされた第２の組成物はさらに、発泡性成分と皮膜形成剤を含有する第３の組成物で被覆されている。第３の組成物はさらに第１の組成物で被覆されている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の放出制御型薬物送達系の投薬について本明細書中に用いた“朝”という用語は、患者が一晩の睡眠から目覚めた後に、当該放出制御型薬物送達系がその日早く、一般的には約午前６：００と午前１１：００との間に、経口投与されることを意味する。１つの好適な態様では、午前８：００に供した朝食の後、午前８：３０に投薬を行った。
【００２１】
本発明の放出制御型薬物送達系の投薬について本明細書中に用いた“晩”という用語は、被験者が夕食を取った後、夜間の睡眠を取るために就寝する前に、当該放出制御型薬物送達系がその日比較的遅く、一般的にはほぼ午後７：００と午後１０：００との間に、経口投与されることを意味する。１つの好適な態様では、午後６：３０に供した夕食の後、午後７：００に投薬を行った。
【００２２】
“即放性”という用語は、バクロフェンを必要とする被験者にバクロフェンを移行させるため、１日１回より頻回に与えられるバクロフェンの従来剤形から得られた放出を意味する。
【００２３】
本明細書中に用いた“バクロフェン”という用語は、４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）酪酸、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体を意味する。この用語には、Ｒ−バクロフェン、Ｓ−バクロフェン、ラセミ体を含むそれらの混合物が含まれる。ラセミ体は、等しい割合のＲ型とＳ型バクロフェンとの混合物を意味する。
【００２４】
“Ｃｍａｘ”という用語は、投与間隔内、すなわち約２４時間以内、に到達した薬物の最高血漿中濃度である。したがって、本発明の方法の１態様で用いた薬物送達系が２つのピークを示す二峰性の血漿中濃度推移を与える場合、Ｃｍａｘはそのうちでより高い血漿中濃度を表す。
【００２５】
“Ｃｍｉｎ”という用語は、投与間隔内、すなわち約２４時間以内、に到達した薬物の最低血漿中濃度である。
“Ｔｍａｘ”という用語は、薬物の血漿中濃度が、投与間隔内（すなわち約２４時間以内）に到達した薬物の最高血漿中濃度になった時点の医薬組成物投与後の経過時間である。したがって、本発明の方法の１態様で用いた薬物送達系が２つのピークを持つ二峰性の血漿中濃度推移を示す場合、最高Ｃｍａｘが達成された時間がＴｍａｘと考えられる。
【００２６】
本明細書中で用いた“ＡＵＣ”という用語は、血漿中濃度−時間曲線下面積を意味し、２４時間の全間隔を通して台形の法則で算出したものである。
変動指数は、
【式１】
【００２７】
2013519726.tif 000003
【００２８】
（式中、Ｃａｖｇは２４時間に対するＡＵＣ（０−２４）の比率として計算する）により算出する。
【００２９】
本発明の方法を実施するのに用いた放出制御型薬物送達系中に存在するバクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類の１日総用量は、１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約８０ｍｇである。１日総用量の量は、本発明の系が用いられる病状により若干異なることがある。また、用量は、用いられるバクロフェンの誘導体または塩に依存する。例えば、Ｒ型バクロフェンのような鏡像異性体に富んだバクロフェンを用いて胃不全麻痺を治療するのに本発明の系を使用すると、用いてよいバクロフェンの日用量の量は約５ｍｇ〜１０ｍｇでよい。他の例では、アルコール関連障害に関連した病状を治療するのに本発明の系を使用すると、バクロフェンの１日総用量の量は約１０ｍｇ〜１２０ｍｇでよい。ある症例では、バクロフェンの用量を滴定し、必要性に応じてより低い範囲からより高い範囲に増量することがある。例えば、アルコール渇望および飲酒を治療するのに放出制御型薬物送達系を用いる１つの態様では、バクロフェンをはじめの数日間は１５ｍｇの初期日用量で投与し、その後の投与期間中は１日総用量の量を３０ｍｇ〜４０ｍｇに増量する。
【００３０】
本発明の１つの態様において、当該方法が放出制御型薬物送達系を用いる場合、この系は摂食状態で投与される。摂食状態における胃内容物のｐＨは約４．３〜５．４であるが、絶食状態では胃内容物のｐＨは約１．４〜２．１であることが知られている（T.T. Kararli, Biopharm. Drug. Disposition, 16, 351-380, 1995参照）。本発明によると、膨潤特性や胃内滞留を模倣するため、放出制御型薬物送達系は摂食状態で投与されるので、膨潤指数の測定のような生体外検討および／またはバクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の生体外溶出は、例えばｐＨ４．５を与える酢酸緩衝液の水性媒体において、約４．５のｐＨで決定される。
【００３１】
図３を参照すると、バクロフェンの放出制御型薬物送達系を晩に投与すると、バクロフェンの吸収相はより長時間続くことがグラフから明らかである。血漿中濃度推移における第２のピークの発生時間に反映されているように、朝の投薬の場合、少なくとも約５時間後まで吸収が続くが、晩の投薬の後、吸収は延長し、少なくとも約１２時間後まで続くことがわかる。これは、予想外で驚くべき知見であった。放出制御型薬物送達系が朝に投与された場合には、血漿中濃度推移における第２のピークの発生後に血漿中濃度は極めて急速に低下したが、放出制御型薬物送達系を晩に投与した場合には血漿中濃度は比較的ゆっくりと低下したことは、明らかで喜ばしいほど驚くべきことであった。さらに表１３に示すように、本発明にしたがい晩に食事と共に当該系を投与すると、定常状態における投与間隔の後半に達成された平均血漿中濃度は、朝の投与後に得られた平均血漿中濃度に比べより高いことが認められた。したがって、本発明の方法は投与間隔の後半に向上した治療法を提供する。特に、病状の早朝症状をコントロールする上で向上した治療法である。
【００３２】
図２は、本発明の方法において有用な膨潤性カプセルの形態の胃内滞留性放出制御型薬物送達系の態様を示す。本カプセルの膨潤性または膨張性は、６時間の終了後にｐＨ４．５酢酸緩衝液中の被覆カプセルの写真撮影像により示される。はじめの寸法は、長さ２２．６５ｍｍ、直径８．９２ｍｍであった。６時間の終了後、カプセルは膨潤、膨張し、３８．２３ｍｍの長さ、１９．７９ｍｍの直径となった。ヒトでは、開いた幽門は１５ｍｍまでの直径を持ち、このサイズより大きい如何なる物体も腸に移行するのが困難であろうと知られている（Stanley S. Davis in Drug Discovery Today, Volume 10, No. 4, Feb. 2005, page 249-257)。
【００３３】
本発明の側面は、バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型薬物送達系を１日１回晩に経口投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３４】
それ自体胃内滞留特性（放出制御型とは異なり）を有さない経口放出制御型薬物送達系は、外来の手段（すなわち、経口放出制御型薬物送達系の一部を形成しない、または当該系とは直接関係しない、ことを意味する）により胃内に保持できる、と当業者なら理解するであろう。胃内滞留は、例えば、胃運動機能を遅くする薬剤を同時投与するか、または胃運動機能を低下させる代替手段を利用することにより達成されると思われる。したがって、本発明は胃内滞留型放出制御型薬物送達系（単一剤形として）だけでなく、それ自身の特性によるのでなく、薬物送達系と関係ないか又は当該系の外部の他の要因により、胃内に保持される他の放出制御型薬物送達系も包含する。胃運動機能を低下させることにより放出制御型薬物送達系の胃内滞留を強化するのに用いてよい薬剤の例には、プラムリンチドのようなアミリン作動薬、エキセンディンとその類似体、エキセナチドとその誘導体、アトロピンおよび関連化合物、プロパンテリン、ピレンゼピン、ヒヨスチンヒドロブロミドのような抗ムスカリン様作用薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、オクトレオチドのような下痢止め化合物、アヘン、その他の胃運動機能の低下を引起す有効成分、または副作用の１つとして胃運動機能の減退を示す有効成分が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３５】
１つの態様において、本発明の実施に有用な放出制御型薬物送達系は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の約３０％〜４０％が酸性媒体中、最初の１時間で；約５０％が４時間で；約６０％が８時間で放出されることを典型的特徴とする。本発明の方法は好ましくは、投与１６時間後のバクロフェンの平均血漿中濃度を平均最高血漿中濃度の約４０％〜９０％の範囲内で、より好ましくは、平均最高血漿中濃度の約５５％〜８０％の範囲内で与える。さらに、この方法は、２００未満、好ましくは１７０未満の変動指数を与える。ここで、変動指数は、
【式２】
【００３６】
2013519726.tif 000004
【００３７】
（式中、ＣａｖｇはＡＵＣ（０−２４）／２４として算出する）で算出する。
１つの特定の態様において、本発明のバクロフェンの放出制御型薬物送達系は二峰性血漿中濃度−時間推移（すなわち２つの顕著なピーク）をもたらし、被験者に経口投与すると、血漿中濃度の第１のピークは２時間〜８時間、好ましくは２時間〜４時間、のより早い時間に得られ、血漿中濃度の第２のピークは約８時間〜１８時間、好ましくは１０時間〜１４時間、のより遅い時点で得られる。このような二峰性血漿中濃度−時間推移は、約８時間〜１８時間、好ましくは約１２時間の時点でバクロフェンの第２のピークが得られるという点で、有利と思われる。この推移は、病状の早朝での症状の軽減に特に有用である。本発明の方法では、症状が一般的により顕著な起床時に治療上の恩恵が確保される。症状がもっとも頻発する時点あたりで最も高いピーク血漿中濃度が得られれば、最も有益であろう。１つの例では、本発明の方法は、就眠前の夜間に放出制御型薬物送達系を投与でき、当該系がより適切な時点で治療的血漿中濃度を達成する起床時に一致するはるかに遅い時点でバクロフェンの第２の血漿中濃度ピークを与える。第２のピークの出現は、病状の早朝症状の最適な軽減をもたらす上で重要である。例えば、本発明の方法を実施する場合、バクロフェンの高い血漿中濃度で２４時間にわたる症状軽減のため、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩またはその誘導体類の放出制御型薬物送達系を患者に晩、例えば午後６：００頃〜午後８：００頃に投与して、特に早朝症状の最適な軽減のため、翌朝、例えば午前７：００頃〜午前１１：００頃までこの高い血漿中濃度を持続させるときに、この第２のピーク出現は重要である。
【００３８】
ある態様では、放出制御型薬物送達系は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる被覆粒子の形態である。この被覆粒子は、ビーズ、顆粒、またはミニタブレットの形態であることが可能である。この薬剤は、賦形剤と共に存在してもよく、粒子上に搭載されてもよい。粒子は、何千もの微粒子をカプセル化したものからなることができ、各微粒子は直径２００〜５００ミクロンの大きさである。これらの微粒子はカプレットで体内に送達できる。
【００３９】
他の態様では、放出制御型薬物送達系は、マトリックス系の形態であり、この系において、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩類は薬物の放出を遅らせる重合体を含んでなるマトリックス中に埋め込まれている。放出制御型薬物送達系のマトリックス中に用いてよい重合体は、親水性重合体、ワックスのような疎水性材料等、これらの混合物から選んでよい。
【００４０】
ある態様において、本発明の方法において用いられた放出制御型薬物送達系は、製剤の特性に起因して、すなわち、当該系のデザイン中に取入れられた本系の特定の構成に起因して、胃内で滞留するように設計されている。放出制御型薬物送達系がより長時間胃内に留まるようにされる構成は、系の浮上性、または系の膨潤および膨張する性質、または系の生体付着性、または系の特殊な形状のような様々な機序に起因してよく、これらの性質全てが本系の胃環境下の滞留に結びついている。
【００４１】
以下は、本発明の方法を実施するのに用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の態様である。
１つの態様では、この系は膨張性系である。このタイプの系は、容易に嚥下でき、胃内滞留を長引かせる膨潤または拡開過程に起因して胃の中で著明により大きなサイズに達する。有効成分の完全な放出の後に、その寸法は最小になり、その後胃から排出される。胃の蠕動と機械的収縮性に耐える剤形の高い剛性と、かなりの寸法とを組合わせることにより、胃内滞留性は高められる。
【００４２】
他の態様において、この系は生体または粘膜付着性系であることができる。これらのタイプの系は、内腔内部の送達装置として用いられ、部位特異的に薬物吸収を高める。この手法は、胃内の上皮表面に接着できる生体付着性重合体を使用する。胃粘膜付着は、胃壁の強力な前進力に対し抵抗する能力を剤形に付与するほど強くはない傾向がある。蠕動収縮と胃内容物の希釈により失われる粘液に取って代わる胃粘膜による粘液の継続的な産生も、胃内保持力としての粘膜付着能を制限すると思われる。生体付着を付与するためにこれらの系において用いてよいほとんどの賦形剤の幾つかには、ポリカルボフィル、カーボポール、レクチン、キトサン、グリアジン等、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４３】
本発明のさらに他の態様においては、当該系は浮動機序に基づく。このタイプの薬物送達系は胃液より小さな嵩密度を有し、長時間にわたり胃内容排出速度に影響を与えることなく胃の中で浮いたままである。本系が胃内容物上に浮いているあいだ、薬物は本系から所望の速度でゆっくりと放出され、薬物の放出後、系の残部が胃から排出される。これにより、胃内滞留時間が長くなり、血漿中薬物濃度の変動が良好にコントロールされる。この特定のタイプの系は、非発泡性材料を用いるか、またはガス発生材料を用いることにより得ることができる。このような系が非発泡性材料に基づく場合には、これらのタイプの系は、嚥下の後、胃液を吸収して、胃から排出できない程度に無制限に膨れる。そのような剤形の調製方法の１つは、薬物をゲルと混ぜることであり、このゲルが経口投与後に胃液と接触して膨れ、形状の相対的完全性と１未満の嵩密度とを外側のゼラチン状遮断層内部に維持する。膨潤した重合体により捕捉された空気は、剤形に浮力を与える。これらの系で最も普通に用いられる賦形剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリアクリル酸エステル重合体、ポリ酢酸ビニル、カーボポール、寒天、アルギン酸ナトリウム、塩化カルシウム、ポリ酸化エチレン、ポリカーボネートが含まれる。
【００４４】
当該系がガス産生型または発泡性である場合、これらの浮上性系は、メトセルのような膨潤性重合体、多糖類（例えば、キトサン）、発泡性成分（例えば、重炭酸ナトリウム、クエン酸または酒石酸）を用いて調製されたマトリックスを利用している。本系は、胃に到着すると、二酸化炭素が放出され、製剤が胃の中で浮くように調製される。使用可能な他の材料には、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、摂取すると二酸化炭素を発する多単位型浮上ピル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で被覆した重炭酸ナトリウム、乳糖、ポリビニルピロリドンの心材を持つ浮上ミニカプセル、イオン交換樹脂技術に基づく浮上系が含まれる。
【００４５】
ある態様では、放出制御型薬物送達系が胃内滞留性薬物送達系の形態であるとき、本系は超多孔性ヒドロゲルか脂質担体マトリックスでよく、または、気泡材料由来技術に基づくものでもよい。本系が超多孔性ヒドロゲルの形態にある場合、使用される重合体は、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、カルボキシメチルセルロースのような架橋重合体でよい。これらのヒドロゲルは水を吸収する能力があり、吸収された水分が全重量の９５％を超えると、超吸収性ヒドロゲルと呼ばれる。ヒドロゲルによる水分の吸収は、有効細孔径として知られている構造内空間を形成する。ヒドロゲルの細孔径は、ミクロ細孔質ヒドロゲルでは１０〜１００ナノメートル、マクロ細孔質ヒドロゲルでは１００ナノメートル〜１０ミクロンである。１つの態様では、超多孔性ヒドロゲルは、単量体、開始剤、架橋剤を添加することにより調製される。単量体を重合して、大きい細孔径を持つ超多孔性ヒドロゲルを形成する。好適な態様では、架橋したアクジゾル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）、クロスポビドンのような超崩壊剤を複合材料として利用して、超多孔性ヒドロゲル複合体を調製する。超多孔性ヒドロゲルの機械的性質は、重合体のイオン化可能な基を酸性化することにより、さらに改善でき、これにより、超多孔性ヒドロゲルが胃収縮のストレスに耐えられるようにする。
【００４６】
さらに他の態様において、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩は脂質担体マトリックスに組入れられる。このようなマトリックス系は、薬物可溶化のために溶媒を追加する必要がないこと、入手が容易、生体親和性、生分解性といった多くの利点を持つ。脂質マトリックスは、グリセリド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルからなる群から選ばれた賦形剤でよい。ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）という商標名で市販されている賦形剤が本発明には適している。様々なその他の脂質マトリックス系を用いてよく、これにより、本発明の放出制御型薬物送達系を患者に投与すると、バクロフェンの二峰性放出パターンに到達する。
【００４７】
本発明の他の態様においては、放出制御型薬物送達系はマトリックスコアの形態にあり、これは、組成物内部の賦形剤の拡散および／または浸食特性に少なくとも部分的に依存する。この態様では、放出制御型マトリックスは、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の有効量を含有している。放出制御型マトリックス中に存在するバクロフェンの量は、マトリックス錠剤乾燥重量に対し４０〜９０重量％の量で変えることができる。例えば、ある態様では、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩類は、マトリックス錠剤乾燥重量に対し６０〜８０重量％の量で、他の態様においては、７０重量％の量で存在する。放出制御型マトリックスは、多粒子状または単粒子状であることができ、少なくとも１つの機能性または非機能性コーティング、またはバクロフェン塩あるいは他の薬物を含有する即放性コーティングで被覆することができる。機能性コーティングは、例えば、放出制御型重合体コーティング、腸溶重合体コーティング等を含む。非機能性コーティングは、薬物放出には影響しないが、他の特性には影響を与えるコーティングである（例えば、放出制御型製剤の化学的、生物学的、または物理的外観を強化すると思われる）。
【００４８】
本発明の実施において有用な上記の放出制御型薬物送達系の好ましい態様は、寸法の点で無制限に膨潤し、サイズが増大し、胃の中で本系の胃内滞留を増進する。これは、本放出制御型薬物送達系の胃内滞留を達成する１つの方法にすぎず、例示のためだけに与えられていることに注意されたい。上述のような所望の血漿中濃度をもたらす胃内滞留の他の適した手段を本発明の実施において適用してもよい。膨潤、ひいては胃内滞留の測定は、様々な方法、例えば、生体内では胃内視鏡検査やシンチグラフィー検査のような放射線検査により、生体外では放出制御型薬物送達系の膨潤指数の測定のような方法により、実施してよい。
【００４９】
胃内滞留性放出制御型薬物送達系が膨張や膨潤に基づくそれらの態様において、膨潤能は胃内滞留の指標となり得る。１つの有用な操作法によると、膨潤能を推定するため、本系の直径と高さのような寸法をノギスを用いて測定した。剤形を米国薬局方溶出装置（ＩＩ型櫂形装置）内に入れ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中３７±０．５℃、５０ｒｐｍにかけてよい。本剤形の寸法をはじめに測定し、次にこの溶出装置に入れる。特定の時間間隔おきに、溶出装置を停止し、剤形をへらを用いてペトリ皿中に移し、寸法を記録した。膨潤指数は、はじめの容積に対する特定の時間経過後の容積の比率として求めてよい。容積は、カプセルが少なくともほぼ円筒形であると仮定して、円筒の容積についての式を適用することにより算出するのが便利であろう。
【式３】
【００５０】
2013519726.tif 000005
【００５１】
（式中、ｒ＝直径／２、ｈ＝カプセルの長さ）。
膨潤指数は、最終容積と初期容積との比率として算出する。一般的には、本発明の方法で用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の膨潤指数は２〜２０、好ましくは５〜１５である。胃内滞留性放出制御型薬物送達系が被覆カプセルである本発明の１態様においては、酢酸緩衝液中１時間〜８時間後の膨潤指数は表７に記録されている。
【００５２】
図２は、本発明の方法の実施において有用なカプセルの形態にある放出制御型薬物送達系の態様を示す。このカプセルの膨潤または膨張性は、６時間の終了後でのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の被覆カプセルの写真撮影像に描かれている。初期寸法は長さ２２．６５ｍｍ、直径８．９２ｍｍであった。６時間経過後のカプセルは膨潤し、３８．２３ｍｍの長さで１９．７９ｍｍの直径に膨張していた。ヒトでは開放幽門の直径は１２〜１８ｍｍであり、このサイズより大きい物体が腸に移行するのは困難であることが知られている（Research J. Pharm. and Tech.; Oct-Dec 2008 pp. 345-348参照）。胃内容排出時間、したがって、ばらばらの剤形の製剤の滞留は、食物が存在すると遅延する。摂食モードの終了時、胃の運動パターンの変化が起こり、絶食モードに向かい、ばらばらの剤形はハウスキーパー波により一掃されると考えられている。しかしながら、膨張後に達成されたサイズは本系において重要な因子であり、好ましくは、この容積は４時間の終了後に９０００ｍｍ３より大きい。
【００５３】
本発明の方法において有用な放出制御型薬物送達系の態様は、我々の以前の米国特許公開ＵＳ２００４０１８００８８Ａ１および米国特許公開ＵＳ２００８０１０７７３２Ａ１に記載されており、これらの特許公開は参考のため本明細書中に盛り込まれている。
【００５４】
本発明の１態様によれば、本方法は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる胃内滞留性放出制御型薬物送達系を１日１回晩に経口投与することを含んでなり、当該胃内滞留性放出制御型薬物送達系は、５０ｒｐｍで回転するおもりを持つ３７±０．５℃の温度の米国薬局方ＩＩ型溶出装置内でｐＨ４．５の酢酸緩衝液１リットル中で試験すると約１時間以内に放出されるバクロフェン用量の即時放出部分を持つ第１の組成物と；バクロフェン用量の緩徐放出部分を持つ第２の組成物を含んでなり、第１の組成物と第２の組成物は系中で別個の領域を占め、放出制御型薬物送達系中の賦形剤の少なくとも１種は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、この賦形剤は本系を寸法の点で無制限に膨潤させることにより、サイズを増大し、胃における本系の胃内滞留を増進する。
【００５５】
他の態様において、胃内滞留性放出制御型薬物送達系は被覆カプセルの形態である。この特定の態様では、第２の組成物は少なくとも２つの別個の領域を含み、第１の領域はバクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなり、第２の領域は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれる賦形剤を含んでなる。
【００５６】
第２の組成物は少なくとも２つの別個の領域を含み、第１の領域はバクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる。第２の組成物の第１の領域は、本発明の方法で用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系中に存在しているバクロフェンの総用量のうち緩徐放出部分を含んでなる。第２の組成物中に存在するバクロフェンの量は、制御されて、または緩徐に放出されるように設計されている。一般的に、即時放出部分と緩徐放出部分との比率は約１：１〜１：３、好ましくは１：１〜１：１．５である。例えば１つの態様では、胃内滞留性放出制御型薬物送達系が６０ｍｇの総用量を含んでなる場合、３５ｍｇのバクロフェンは第２の組成物中に存在し、２５ｍｇのバクロフェンは第１の組成物中に存在する。
【００５７】
この特定の構成において、第２の組成物の第１の領域は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩類と共に、膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる賦形剤を含んでなる。特定の態様では、第２の組成物の第１の領域は、バクロフェンの一部と、膨潤性重合体、ガス発生剤、および超崩壊剤からなる群から選ばれる賦形剤の１種以上とを含んでなる混合物を充填した硬ゼラチンカプセルのコアの形態である。第２の組成物の第２の領域は、膨潤性重合体、ガス発生剤、および超崩壊剤からなる群から選ばれる賦形剤の１種以上を含んでなる。第１の領域と第２の領域との相違は、第１の領域はバクロフェンを含有し、第２の領域はバクロフェンを含有していないということである。
【００５８】
本発明の方法で用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系に用いてよい膨潤性重合体の範疇には、セルロース誘導体、アルギン酸およびその誘導体、澱粉およびその誘導体、ガム、ポリアクリル酸等、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。セルロースエーテルおよびエステルは様々な粘度グレードで利用可能である。これらのグレードは粘度で表されるかおよび／または数平均分子量で表してよい。粘度と数平均分子量とは互いに関連している。このようなセルロースエーテルのグレードは、数平均分子量および重合度で記載されている。用いてよいセルロース誘導体には、セルロースエーテル、セルロースエステル等が含まれるが、これらには限定されない。適したセルロースエーテルの例として、ダウ・ケミカル社からメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）の商標名で入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクアロン社からクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）の商標名で入手できるヒドロキシプロピルセルロースである低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アクアロン社からナトロソル（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）の商標名で、アメルコール社からセロサイズ（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ）の商標名で入手できるヒドロキシエチルセルロース、アクセル（Ａｋｕｃｅｌｌ）の商標名で入手できるカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）は種々の粘度グレードで利用可能である。特記しない限り、典型的な粘度は２０℃で測定した２％ｗ／ｖ水溶液について表される。例えば、Ｋ１００ＬＶＰは約８０〜約１２０の粘度を有し、Ｋ４ＭＰは約３０００〜約５６００の中程度の粘度を有し、Ｋ１５Ｍは約１２０００〜約２１０００の高粘度を有し、Ｋ１００ＭＰは約８００００〜約１２０、０００の高粘度を有し、Ｋｌｕｃｅｌは様々な粘度グレードで利用できる。例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦ(１％ｗ／ｖ）溶液は約１５００〜約３０００の粘度を示す。Ｋｌｕｃｅｌ  ＭＦ(２％ｗ／ｖ）溶液は約４０００〜約６５００の粘度を示す。Ｋｌｕｃｅｌ  ＧＦ(２％ｗ／ｖ）溶液は約１５０〜約４００の粘度を示す。Ｋｌｕｃｅｌ  ＪＦ(５％ｗ／ｖ）溶液は約１５０〜約４００の粘度を示す。Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ(５％ｗ／ｖ）溶液は約７５〜約１５０の粘度を示す。Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ(１０％ｗ／ｖ）溶液は約２００〜約６００の粘度を示す。Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０の様々なタイプの粘度グレードが利用可能であり、例えば、ＨＨＲは１％ｗ／ｖ溶液で３４００〜約５０００の粘度を持ち、Ｈ４Ｒは約２６００〜約３３００の粘度を持ち、ＨＲは約１５００〜約２５００の粘度を持ち、ＭＨＲは約８００〜約１５００の粘度を持つ。低い粘度グレードのＮａｔｒｏｓｏｌには、ＭＲ、ＫＲ、ＧＲ、ＥＲ、ＪＲ、ＬＲが含まれるが、これらに限定されない。カルボキシメチルセルロースは、約１０〜約１５ｍＰａｓの粘度を示す低粘度Ａｋｕｃｅｌｌ  ＡＦ０３０３（１％ｗ／ｖ）として入手できる。中粘度グレードのＡｋｕｃｅｌｌ  ＡＦ２７８５は約１５００〜約２５００の粘度を示す。高粘度グレードのＡｋｕｃｅｌｌ  ＡＦ３０８５の１％ｗ／ｖ溶液は約８０００〜約１２００の粘度を示す。本発明の実施で用いる数種の好適な剤形は、約１００，０００ｃｐｓの粘度を持��ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を用いる。様々な粘度グレードで利用可能なアルギン酸を用いることも可能である。粘度は分子量に依存する。通常、０．５％ｗ／ｗ水分散液は約１０ｍＰａｓの粘度を示し、２％ｗ／ｗ水分散液は約２０００ｍＰａｓの粘度を示す。アルギン酸ナトリウムも様々な粘度グレードで利用できる。通常、１％ｗ／ｖ水溶液は２０〜約４００ｍＰａｓの粘度を示す。高粘度のポリビニルピロリドンを用いてもよい。本発明の方法で使用するのに適している薬物送達系で用いてよい膨潤性重合体の他の例は、ｐＨ依存性の重合体であり、これは、約ｐＨ５未満で可溶性となり、ｐＨ５より高いと膨潤性・透過性となる。好ましくは、このｐＨ依存性重合体は、ジメチルアミノエチルメタクリレートを中性のメタクリレートエステルと重合させることにより得られるアクリレート重合体である。本発明のより好ましい態様では、ｐＨ依存性重合体は、単量体、すなわちブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、の重合により得られる重合体である。この重合体、すなわちポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）は、様々なモル比のこれら重合体から調製してよい。しかしながら、ブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレートのモル比を約１：２：１とするのが好ましい。ブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレートのモル比を約１：２：１とした、この好適な重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯの商標名で様々な物理的形態で利用できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００は顆粒の形態で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１２．５は有機溶媒中１２．５％ｗ／ｖ溶液の形態で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯは粉末形態で利用できる。
【００５９】
膨潤性重合体は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約１重量％〜約４０重量％、好ましくは約５重量％〜約３０重量％、最も好ましくは約１０重量％の量で存在してよい。
【００６０】
本発明の胃内滞留性放出制御型薬物送達系に用いられるガス発生剤としては、胃液と接触してガスを発生する単一成分を含んでよく、またはガスを発生する合剤を含んでもよい。本発明に用いてよいガス発生成分には、たとえば、体液または体液中に存在する水素イオンの作用によりガス、特に二酸化炭素または窒素、を遊離する固体が含まれる。具体例としては、炭酸カルシウムのような炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたはカリウムのような重炭酸塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはメタ亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩等、アンモニウム陽イオンまたはアジ化ナトリウム、またはそれらの混合物が挙げられる。これらの塩は単独で、または酸源と組合わせてガス発生合剤として用いてよい。酸源は食用有機酸、食用有機酸の塩、またはそれらの混合物でよい。使用可能な有機酸の例としては、クエン酸、リンゴ酸、こはく酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アルギン酸、アクリル酸、およびそれらの塩、さらにそれらの混合物が含まれる。重炭酸ナトリウムは好ましいガス発生剤として用いられる。有機酸は重合体、例えば、アクリル酸重合体や共重合体でよい。それらの具体例は、アルカリまたはアルカリ土類金属化合物の炭酸塩や重炭酸塩と反応してガスを発生する、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ１の商標名で入手可能なアクリレート重合体である。これらは一般的に補助的酸源として使用され、水性媒体と接触して膨潤することにより、それ自身が内圧を発生する性質を持っていると思われる。このガス発生剤は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約０．５重量％〜約５０重量％、好ましくは約５重量％〜約１０重量％の量で用いられる。
【００６１】
本発明の実施で有用な胃内滞留性薬物送達系に用いることができる超崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、イオン交換樹脂およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。超崩壊剤は本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約０．５重量％〜約３０重量％、好ましくは約３重量％〜約１０重量％の量で用いてよい。
【００６２】
他の態様において、第２の組成物の第１の領域は、さらに１種以上の速度制御賦形剤を含んでよい。放出速度制御賦形剤の例には、水不溶性重合体やワックスのような疎水性材料が含まれるが、これらに限定されない。疎水性材料は、放出速度制御賦形剤として作用するほかに、密度が低いので、本発明の被覆カプセルの胃内滞留も高めることができる。用いてよい疎水性材料の例としては、ワックス、カルナウバロウ、植物蝋、果物蝋、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、炭化水素蝋、パラフィンワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化蝋、陰イオン性乳化蝋、カンデリラ蝋、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、硬化植物油、硬化ヒマシ油、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一般的には、本発明の方法に用いられる胃内滞留性薬物送達系の第２の組成物の第２の領域に存在する疎水性材料の量は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約０．１重量％〜約１０重量％である。
【００６３】
上述の賦形剤のほかに、マンニット、乳糖、ラクチトール、キシリトール、ショ糖またはそれらの混合物のような水溶性材料、またはその他の糖アルコールも胃内滞留性放出制御型薬物送達系の第２の組成物中に存在してよい。このような材料が存在するときの量は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の第２の組成物の約０重量％〜約６０重量％、好ましくは約１５重量％〜約５０重量％でよい。
【００６４】
特定の１つの態様では、第２の組成物の第２の領域の第２の組成物の第１の領域に対する重量比は約２５：１である。第３の組成物の第２の組成物に対する重量比は約２５：１である。
【００６５】
他の態様では、胃内滞留性放出制御型薬物送達系は第３の組成物を含んでなる。第３の組成物は第１の組成物と第２の組成物との中間にある。ある態様では、第２の組成物が被覆カプセルの形態にある時、第３の組成物は第２の組成物に施されるコーティングの形態にある。第３の組成物は、第２の組成物を囲むコーティングの形態で第２の組成物に施される。第３の組成物は、水不溶性重合体および膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤からなる群から選ばれた１種以上の賦形剤を含んでなる。第３の組成物中に存在する水不溶性重合体は胃環境内で不溶性であり、エチルセルロース、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、ポリアクリル酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。好適な態様では、第３の組成物は膨張でき、胃環境内でその物理的完全性を維持できる皮膜を形成する。
【００６６】
ある態様では、胃環境内で不溶性である水不溶性重合体に加え、第３の組成物はさらに、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）重合体、Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標名）高分子乳化剤、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルのような１種以上の膨潤性重合体を含んでもよい。１つの特定の態様においては、ジビニルグリコールで架橋された高分子量アクリル酸重合体を用いる。これは、胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約１重量％〜約２重量％の範囲内の量で用いてよい。好ましい態様では、第３の組成物は膜または皮膜の形態にあり、この膜または皮膜が、賦形剤を充填した圧縮心材またはカプセルの形態にある第２の組成物を囲んでいる。第３の組成物に賦形剤が存在しているので、皮膜が伸張し、サイズが膨張し、風船状の系を形成する。第３の組成物から作られた膜または皮膜は、胃環境内の本系に強度と弾力性を与える。膜の弾力性と伸張性のために、本系は胃の収縮に耐えることができ、破れて開くことはなく、所望の期間にわたりバクロフェンを放出し続ける。ポリカルボフィルのような生体付着性重合体が組入れられている他の好ましい態様においては、本系は膨潤に加え、胃内滞留を引起す生体接着効果も達成する。第３の組成物の膜は追加の可塑剤を含んでもよく、この可塑剤で重合体の伸張性・弾力性が増し、本系がより良く膨張・伸張し、胃内滞留を引起すのに十分な寸法増大をもたらす。
【００６７】
本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系中に存在する第１の組成物は、５０ｒｐｍで回転するおもりを持ち、３７±０．５℃の温度の米国薬局方ＩＩ型溶出装置内でｐＨ４．５の酢酸緩衝液１リットル中で試験すると約１時間以内に放出されるバクロフェン用量の即時放出部分を含んでなる。この第１の組成物は、胃内滞留性放出制御型薬物送達系内で、第２の組成物により占められた領域とは物理的にはっきりと区別される別個の領域を占める。１つの態様において、第１の組成物はコーティングの形態で存在しており、コーティング内での組成物は、バクロフェン用量の一部の即時放出を妨げない賦形剤を含んでなる。好ましくは、第１の組成物がコーティングの形態にあるとき、第１の組成物は、表面コーティングに用いられる低粘度水溶性重合体のような水溶性重合体を含んでなる。例えば、水溶性重合体とは、胃内滞留性放出制御型薬物送達系中に存在するバクロフェン総用量の一部の即時放出を妨げない、きわめて低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースまたは他のセルロース誘導体である。
【００６８】
本発明の他の側面によると、当該病状の早朝症状の最適な軽快に有用な本発明の方法が与えられ、本方法は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の放出制御型薬物送達系を患者に投与することを含んでなる。この場合、２４時間にわたり症状の軽減を求めるなら、晩、例えば午後６：００頃〜午後８：００頃に投与すると、翌朝まで、例えば午前７：００頃と午前１１：００頃の間まで、バクロフェンの高い血漿中濃度が持続し、特に早朝症状の最適な軽減が得られる。
【００６９】
１つの態様では、実施例１にしたがい調製されたバクロフェン３０ｍｇカプセルを痙縮患者に摂食（通常食）条件下１日１回８日間連続投与する無作為非盲検の２治療、２期間、２順序多回投与交差試験を実施して、生体内利用率と定常状態の薬物動態を評価した。バクロフェン１０ｍｇ即放錠を、バクロフェンの安定した日用量を投与されていた痙縮被験者２４名に１日３回８時間おきに８日間連続投与し、初回投与は絶食状態で行った。１つの試験では、バクロフェン３０ｍｇカプセルの投薬（ｔ検定）は朝に行い、他の試験では、バクロフェン３０ｍｇカプセルの投薬は晩に行い、両試験とも摂食状態で行った。
【００７０】
生体内利用率についての薬物動態測定の結果、すなわちＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、を記録し、１日３回投与した即放性バクロフェンの同用量により達成された生体内利用率パラメータ（基準＝Ｒ）と比較した。本発明の１態様では、痙縮の治療方法を実施した。この特定の態様では、次のような驚くべき知見が得られた：  本発明の放出制御型薬物送達系を摂食状態の痙縮患者に晩投与したところ、本発明の放出制御型薬物送達系を摂食状態で朝投与したときの薬物動態推移に比べ、より良い薬物動態推移を示した。この試験は二元配置交差試験であり、一方では本発明の放出制御型薬物送達系を投与し、他方では同用量のバクロフェンを１日３回即放性錠剤の形態で投与した試験である。
【００７１】
本発明を上記のように全般的に開示したが、付加的な側面は以下の実施例を参照してさらに論述、例示する。しかしながら、これらの実施例は本発明を例示するために提示しているだけであり、本発明を限定するものと考えるべきでない。
【実施例】
【００７２】
実施例１
この実施例は、バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系である放出制御型薬物送達系の態様を表す。これは、以下の表１に示された処方にしたがい調製される。
【００７３】
【表１】
2013519726.tif 000006
【００７４】
第２の組成物の第１の領域
表１は、第２の組成物の第１の領域の調製のための処方を示す。第１の領域は、ゼラチンカプセルに充填される配合剤である。重合体である低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、速度制御重合体としては機能しないが、スラグを処理するためスラグ化時の結合助剤として働くだけである。この配合剤は、速度制御賦形剤として特徴付けられる賦形剤を含有していない。
【００７５】
バクロフェン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＨＸＦ）、コロイド二酸化ケイ素、およびマンニット（顆粒内）をふるいにかけ、一緒に集めた。この材料をＡＳＴＭ＃４０ふるいで再びふるいがけし、集めた。ふるいがけした材料を適当な配合機に入れ、１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムとタルクを潤滑剤として添加し、さらに５分間混合した。混合物を、単一回転圧縮機を用いた２０ｍｍの表面が平らな円形パンチを使用してスラグ化した。得られたスラグを微粉砕して、カプセル充填に適した粒度にした。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｃｌｅａｒとマンニットをふるいにかけた。０号カプセルの硬ゼラチンカプセルに微粉砕した材料を充填し、顆粒外の微粉砕した混合物に添加した。
【００７６】
【表２】
2013519726.tif 000007
【００７７】
第２の組成物の第２の領域
表２は、下がけ層組成物とも呼ばれている第２の組成物の第２の領域の調製のための処方を示す。ポリソルベート２０を含有するイソプロピルアルコールにＥｕｄｒａｇｉｔ、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニット２５、およびタルクを分散させることにより調製した下がけ層組成物を、充填済みカプセルに被覆した。この分散液は目の粗いスクリーンに通過させて、均一な分散状態を確保した。充填済みカプセルは適当な孔あき塗布槽（３６インチ）に装てんし、これらのカプセルに約２５％の増量となるまで第２の下がけ層を塗布した。
【００７８】
【表３】
2013519726.tif 000008
【００７９】
表３は、胃内環境下で不溶性の皮膜形成性重合体と１種以上の崩壊剤および／またはガス発生剤の第３の組成物の詳細を示す。
下がけ層を施した充填済みカプセルをさらに、水不溶性重合体を含んでなる皮膜コーティング用塗布分散液で被覆した。このコーティング用懸濁液は、表３の成分をイソプロピルアルコールに分散させることにより調製した。次に、この分散液をスクリーンに通して均一かつ均質な分散状態を確保し、塊のないことを確実にした。下がけ層を施したカプセルを適当な孔あき塗布槽（４８インチ）に装てんし、上記のコーティング用溶液を用いて約２５％の重量増加となるまで被覆した。
【００８０】
【表４】
2013519726.tif 000009
【００８１】
表４は、保護薄膜コーティング組成物中にバクロフェンの一部を含有してなる第１の組成物を示す。二重層で被覆したカプセルを、オーバーヘッド攪拌機を用いてバクロフェンを分散した組成物としてすぐ使用できるようにした市販のＯｐａｄｒｙを用いたコーティング用分散液でさらに被覆した。
【００８２】
実施例１の放出制御型薬物送達系について、３７．５℃の温度で５０ｒｐｍで回転するおもりを持った米国薬局方ＩＩ型溶出装置内でｐＨ４．５の緩衝液中およびｐＨ６．８の緩衝液中での生体外溶出を調べた。生体外溶出試験の結果を以下に示す：
【００８３】
【表５】
2013519726.tif 000010
【００８４】
【表６】
2013519726.tif 000011
【００８５】
本発明の方法において有用な、膨潤および膨張機序に基づく胃内滞留性放出制御型薬物送達系について、ｐＨ４．５の緩衝液中様々な時点での膨潤指数を調べた。これらのカプセルを７５ｒｐｍの速度で回転する米国薬局方型の組立体を用いた攪拌下に膨潤させた。膨潤指数は、初期容積に対する特定時点での容積の比率として算出した。容積は、カプセルが円筒形であると仮定して、円筒の容積についての式を適用して算出した。円筒の容積＝πｒ２ｈ（式中ｒ＝直径／２、ｈ＝カプセルの長さ）。膨潤指数は、最終容積と初期容積との比率として算出される。
【００８６】
【表７】
2013519726.tif 000012
【００８７】
本発明の被覆カプセルの膨潤性は、図２においてｐＨ４．５の酢酸緩衝液中の被覆カプセルの写真撮影像によっても示されている。
実施例２
バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系を以下の表８に述べたように調製した。
【００８８】
【表８】
2013519726.tif 000013
【００８９】
バクロフェン、フマール酸、マンニット、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合して、混合物を得、この混合物を０号の硬ゼラチンカプセルに充填した。充填済みカプセルに、アルギン酸、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニット、ポビドン、タルク、ポリソルベートをイソプロピルアルコール中に含有するコーティング用懸濁液を心材のカプセルの約２５重量％になる重量増加まで被覆した。この被覆カプセルに、ポリカルボフィル、重炭酸ナトリウム、メタクリル酸共重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００、マンニット、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリソルベート、ＰＥＧ、タルクおよびジエチルフタレートをイソプロピルアルコール中に含むコーティング溶液を約１８重量％になるまで塗布することにより、この溶液を用いた外塗層を導入した。最後に、バクロフェン、ポビドン、タルク、ツイーンを精製水に溶解させた塗布溶液を用いて約１．５％の重量増加になるまでカプセル上に導入して、仕上塗膜を施した。
【００９０】
実施例３
バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系を以下の表９に述べたように調製した。
【００９１】
【表９】
2013519726.tif 000014
【００９２】
表１０に列挙した賦形剤をバクロフェンと混合し、混合物を硬ゼラチンカプセルに充填することにより、第２の組成物の第１の領域を得た。次に、このカプセルを第２の組成物の第２の領域と上記実施例２に類似した第３の組成物で被覆した。
【００９３】
実施例４
バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系を以下の表１０に述べたように得た。
【００９４】
【表１０】
2013519726.tif 000015
【００９５】
被覆錠剤は上記の実施例に述べたように得た。下がけ層で被覆した心材を０．０１Ｎ塩酸１００ｍｌとｐＨ４．５の緩衝液に入れた。下がけ被覆した錠剤は容器の底に留まり、約３分後に崩壊し始め、約６分後には完全に崩壊することが判った。
【００９６】
実施例５
放出制御型薬物送達系を以下の表１１にしたがって得た。
【００９７】
【表１１】
2013519726.tif 000016
【００９８】
放出制御型薬物送達系の心材は次のようにして得た：バクロフェン、乳糖、ヒドロキシエチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの一部をＡＳＴＭ（米国材料試験協会）ふるい＃４０に通し、これら成分を混合して、乾燥粉末配合物を得た。次に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの水溶液を用いて、乾燥粉末配合物を造粒した。このようにして得られた顆粒を適当なふるいに通し、乾燥させた。乾燥顆粒をＰｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０、タルク、ＰＥＧ８０００およびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの混合物で潤滑させ、圧縮することにより、心材を得た。次に、心材をバクロフェンとＯｐａｄｒｙ  ＩＩとを含有する水溶液で被覆して、本発明の胃内滞留性放出制御型薬物送達系を得た。
【００９９】
このようにして得た錠剤を回転数５０ｒｐｍの米国薬局方ＩＩ型（櫂）溶出装置を用いる３７℃での溶出試験に付した。用いた溶出媒体は１００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌであった。錠剤は約１０分で浮上した。溶出試験の結果を以下の表１２に記録した。
【０１００】
【表１２】
2013519726.tif 000017
【０１０１】
実施例６
放出制御型薬物送達系を以下の表１３にしたがって得た。
【０１０２】
【表１３】
2013519726.tif 000018
【０１０３】
胃内滞留性放出制御型薬物送達系の心材は次のようにして得た：バクロフェン、マンニット、ヒドロキシエチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウムをＡＳＴＭ（米国材料試験協会）ふるい＃４０に通し、これらの成分を混合して、乾燥粉末配合物を得た。次に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの水溶液を用いて、乾燥粉末配合物を造粒した。このようにして得られた顆粒を適当なふるいに通し、乾燥させた。乾燥顆粒をＰｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ９０、タルクおよびＰＥＧ８０００の混合物で潤滑させ、圧縮することにより、心材を得た。次に、心材をバクロフェン、ＨＰＭＣ  Ｅ５、タルク、プロピレングリコール、および二酸化チタンの混合物の水−アルコール溶液で被覆して、本発明の胃内滞留性放出制御型薬物送達系を得た。
【０１０４】
このようにして得た錠剤を回転数５０ｒｐｍの米国薬局方ＩＩ型（櫂）溶出装置を用いる３７℃での溶出試験に付した。用いた溶出媒体は１０００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌであった。錠剤は約６分で浮上した。溶出試験の結果を以下の表１４に記録した。
【０１０５】
【表１４】
2013519726.tif 000019
【０１０６】
実施例７
本発明の放出制御型薬物送達系を以下の表１５に示したように得た。
【０１０７】
【表１５】
2013519726.tif 000020
【０１０８】
バクロフェンの一部、ヒドロキシエチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムの一部、結晶セルロースの一部、およびポリビニルピロリドンの一部を混ぜ合わせ、イソプロパノールで造粒し、タルクとステアリン酸マグネシウムで潤滑して、コア顆粒を形成した。バクロフェン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムの残りの部分を混ぜ合わせ、水で造粒して、コート顆粒を形成した。コア顆粒を圧縮し、コートを圧縮コーティングを用いてコアの上に施した。このようにして得られた、被覆錠剤の形態の胃内滞留性放出制御型薬物送達系は、短時間で高度の膨潤性を示し、取り扱うのに充分な強度を有し、水性液体中で損なわれず、２相性の放出制御曲線を示すことができる。
【０１０９】
実施例８
健常志願者での単回投与試験における朝の投薬と晩の投薬の比較。実施例１の被覆カプセルについて、異なった時点、すなわち、朝と晩、で投薬した摂食状態の健常志願者における生体内利用率を調べた。健常志願者２４名が本治験に参加し、そのうち２２名が治験期間を完了した。無作為非盲検の２処置、２期間、２順序単回投与交差試験を実施して、１日１回投与に適している、実施例１のバクロフェン６０ｍｇ長期放出型被覆カプセルの薬物動態に対する投与時刻（すなわち、朝の投与と晩の投与）の影響を評価した。
【０１１０】
実施例１の被覆カプセルを摂食状態で晩、午後７：００、志願者に投与した。これらの志願者は夕食と朝食には普通食を摂った。午前８：００に朝食をとり、午前８：３０に被覆カプセルの投薬を行った。経時的平均血漿中濃度推移を表１６に示し、そのグラフを図１に示す。評価した薬物動態パラメータは表１７に示す。
【０１１１】
【表１６】
2013519726.tif 000021
【０１１２】
【表１７】
2013519726.tif 000022
【０１１３】
実施例９
投与時間効果（すなわち、朝の投与後と晩の投与後）についての単回投与データ（志願者２２名）でシミュレーションを行った。実施例１に記載したようなバクロフェン６０ｍｇについての薬物動態試験をPharsight Corporation（米国）のWinNonlin 5.0におけるノンパラメトリックな重畳法を用いて行った。シミュレーションを実施するのに用いたソフトはPharsight Corporation社（米国）のWinNonlin（バージョン５．０）であった。シミュレーションを実施するのに用いた方法はノンパラメトリック重畳法であった。ノンパラメトリック重畳機能は、定常状態で多回投与した後の薬物濃度の推定に用い、単回投与データを説明する非コンパートメント解析結果に基づいている。この推定は、消失速度定数から計算した蓄積率に基づいている。シミュレーションのために考えた体内薬物動態用採血時点は、０．０（投与前）、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０．０、１２．０、１６．０、２０．０、２４．０、３０．０そして３６．０時間後であった。朝の投与と晩の投与におけるデータを７日連続してシミュレートし、２４時間の投薬間隔（１日１回投与）を考えた。平均血漿中濃度推移を表１８と図３に示す。定常状態でのデータの結果を以下の表１９と２０に報告する。
【０１１４】
【表１８】
2013519726.tif 000023
【０１１５】
【表１９】
2013519726.tif 000024
【０１１６】
表１９にまとめたデータは次のことを示している：  本願で請求した放出制御型薬物送達系を24時間おきにバクロフェンの晩投与量として7日間連続で投与すると（ソフトを用いてシミュレートして得たデータ）、定常状態での（7日間の）血漿中濃度は、朝の投薬で得られた血漿中濃度の定常状態での最高血漿中濃度に比べより低い最高血漿中濃度を示す。図3は、晩に投与した場合の血漿中バクロフェン濃度−時間曲線は午前に投与した場合に比べはるかに平坦であることを示している。
【０１１７】
実施例１０
本発明のバクロフェン３０ｍｇ放出制御型薬物送達系を摂食状態（普通食）で1日1回朝に８日間連続で痙縮患者に投与した場合の生体内利用率と定常状態における薬物動態を評価するための無作為非盲検の２治療、２期間、２順序多回投与交差試験を実施した。一方、バクロフェンを安定した日用量で投与されていた痙縮被験者２４例にバクロフェン１０ｍｇ即時放出錠剤を1日３回８時間おきに８日間連続で投与し、初期用量は絶食状態で投与した。
【０１１８】
生体内利用率についての薬物動態の結果、すなわちＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、を記録し、１日３回投与した即放性バクロフェンの同用量により達成されたデータ（基準＝Ｒ）と比較した。
【０１１９】
【表２０】
2013519726.tif 000025
【０１２０】
【表２１】
2013519726.tif 000026
【０１２１】
実施例１１
本発明のバクロフェン３０ｍｇ放出制御型薬物送達系を摂食状態（普通食）で1日1回晩に８日間連続で痙縮患者に投与する無作為非盲検の２治療、２期間、２順序多回投与交差試験を実施し、生体内利用率と定常状態における薬物動態を評価した。一方、バクロフェンを安定した日用量で投与されていた痙縮被験者２４例にバクロフェン１０ｍｇ即時放出錠剤を1日３回８時間おきに８日間連続投与し、初期用量は絶食状態で投与した。
【０１２２】
生体内利用率についての薬物動態試験の結果、すなわちＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、を記録し、１日３回投与した即放性バクロフェンの同用量により達成された結果（基準＝Ｒ）と比較した。
【０１２３】
【表２２】
2013519726.tif 000027
【０１２４】
【表２３】
2013519726.tif 000028
【０１２５】
上記の数値は、実施例１に類似した方法で調製したバクロフェン放出制御型薬物送達系と、実施例１にしたがって調製したバクロフェン放出制御型カプセルとを、痙縮患者に摂食状態でそれぞれ晩と朝に投与した場合に得られた生体内利用率を同用量の即放性バクロフェン錠剤で得られた生体内利用率と比較して示している。同一の組成物を晩に投与したところ、Ｔｍａｘは朝に投与した場合と比べて延長した。ＡＵＣのＴ／Ｒ比、すなわち吸収度、は放出制御型系を晩に投与した場合のほうが朝に投与した場合に比べてより良好であることが分かった。吸収速度は、放出制御型系を晩に投与した場合のほうが朝に投与した場合に比べてより良好であった。
【０１２６】
放出制御型薬物送達系の予見的実施例（データの裏づけのない実施例）を以下に述べる。これらの塗膜層中の構成成分および／または構成成分の割合、さらにそれらの量は様々な放出特性を持つ配合剤を得るため変えてよいことを理解すべきである。予見的実施例が示される全ての場合において、これらの組成物は例示のためのものであり、それらの特定の手順、構成成分、量等は、所望の性質を有する組成物を得るために変更してよいことを理解すべきである。
【０１２７】
予見的実施例
実施例１２
【０１２８】
【表２４】
2013519726.tif 000029
【０１２９】
バクロフェンをマンニット、デンプン、タルクと混合する。この混合物を中性メタクリレートエステルを持つジメチルアミノエチルメタクリレートの溶液で造粒する。得られた顆粒をタルクで潤滑し、硬ゼラチンカプセルに充填する。このカプセルをさらに、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの皮膜コーティング溶液に分散したバクロフェンの即放性部分の溶液で被覆する。
【０１３０】
実施例１３
【０１３１】
【表２５】
2013519726.tif 000030
【０１３２】
特定量のバクロフェンを取り、特定量の結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合してよい。この混合物を均一に混ぜ、得られた混合粉末を流動層造粒機中でエチルセルロースの高分子量水−アルコール溶液で造粒する。このようにして形成された顆粒をさらにエチルセルロースの水−アルコール溶液で被覆する。得られた被覆顆粒は貯留槽タイプの放出制御型薬物送達系を表し、この系では、バクロフェンの放出はマトリックスと貯留槽機構により制御される。この被覆顆粒は硬ゼラチンカプセルに充填してもよく、圧縮して約２ｍｍの大きさの錠剤とし、次に硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【０１３３】
実施例１４
【０１３４】
【表２６】
2013519726.tif 000031
【０１３５】
【表２７】
2013519726.tif 000032
【０１３６】
本発明のバクロフェンの放出制御型薬物送達系は、機能的に被覆された２層錠剤の形態で得てよい。バクロフェンの一部を第２層に取込んで即時放出させ、バクロフェンの一部を第１層に取込んで放出制御させる。
【０１３７】
第１の放出制御層の組成物：
特定量のバクロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１２，０００〜２１０００ｍＰａｓ）、無水乳糖、ポリビニルピロリドンおよびコロイド二酸化ケイ素をふるいにかけ、充分に混合する。ステアリン酸とタルクをふるいにかけ、上記の混合物と混合させ、第１層の組成物を得る。
【０１３８】
第２層の組成物：
即時放出部分作製のため、バクロフェン、珪化結晶セルロース、コロイド二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびクロスポビドンをふるいにかけ、充分に混合して混合物を得た。この混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、第２層の組成物を得た。これら２つの組成物を標準的な凹型パンチを用いて圧縮して、２層錠剤を得た。得られた圧縮錠剤にコーティング組成物を心材の約８重量％になる重量増加まで被覆した。約５００ミクロンの大きさのオリフィスを、第２層を含有する錠剤の側面に穴あけして設けた。
【０１３９】
実施例１５
【０１４０】
【表２８】
2013519726.tif 000033
【０１４１】
特定量のヒプロメロースを精製水に添加して、これにバクロフェンを懸濁した懸濁液をノンパレイユシードに装填する。次に、装填済みのノンパレイユシードを流動層コーティング装置内においてエチルセルロースで機能的コーティングを行う。機能性コートの重量増加は、ノンパレイユシードの約１０〜２０重量％の範囲内にできる。得られた機能性被覆ペレットはさらに、バクロフェンの即放性部分で被覆してよく、これにより、バクロフェンの即時放出、引続いてバクロフェンの制御放出を達成する。詳細は以下の表２７ａに示す。
【０１４２】
【表２９】
2013519726.tif 000034
【０１４３】
実施例１６
【０１４４】
【表３０】
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【０１４５】
特定量のバクロフェンをポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水乳糖、結晶セルロースと幾何学的に混合する。この混合物をふるいにかけ、均一な混合物が得られるまで、二重ポリエチレンバッグの中で混ぜる。この混合物を、ポリビニルピロリドンをイソプロピルアルコールに溶解させた結合溶液で造粒する。得られた乾燥顆粒を、コロイド二酸化ケイ素、精製タルク、ステアリン酸マグネシウムと２分間混合させることにより潤滑する。得られたミニ錠剤は、約１．５ｍｍの直径と約２ｍｍの長さを持つ。
【０１４６】
実施例１７
【０１４７】
【表３１】
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【０１４８】
特定量のバクロフェンを流動層室に入れる。エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒマシ油、潤滑剤のコーティング溶液を、これらの成分をイソプロピルアルコールに溶解させて調製する。次に、バクロフェンをこのコーティング溶液でフィルムコーティングする。次に、フィルムコートしたバクロフェン微粒子をキューブミキサー内でアルギン酸ナトリウム粉末とヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末と酢酸カルシウム粉末との混合物と乾燥混合する。得られた混合物を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４９】
本明細書の記載と請求項を通して、語句“〜を含んでなる”と“含有する”、さらにそれらのバリエーションは“〜を含むが、それらに限定されない”を意味し、他の部分、添加剤、成分、完全体、または工程を除外する意図はない（除外もしない）。本明細書の記載と請求項を通して、文脈上特に要求されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が用いられる場合、文脈上特に要求されない限り、明細書は単数だけでなく複数も考えているものと理解すべきである。
【０１５０】
発明の特定の側面、態様または実施例に関連して記載した構成、完全数、特性、化合物、化学的部分または群は、不適合でない限り、本明細書中に記載した他の側面、態様または実施例にも適用可能であると理解されたい。本明細書（添付の請求項、要約書、図面を含む）に開示した構成の全ておよび／または開示した方法またはプロセスの工程の全てはどのような組合せで組合わせてもよい。但し、そのような構成および／または工程の少なくとも一部が互いに排除しあうような組合せは除く。本発明は上記の態様の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（添付の請求項、要約書、図面を含む）中に開示された諸構成のうちのどの新規な構成、またはどの新規な組合せ、または開示された方法またはプロセスの諸工程のうちのどの新規な工程、またはどの新規な組合せ、にも及ぶ。
【０１５１】
本願に関連して本明細書と同時に、またはそれ以前に提出され、本明細書と共に公衆の縦覧に供される全ての文書および書類に読者は注目するであろうから、そのような文書および書類の全ての内容は参考のため本文中に盛り込んである。
【図２】
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【図１】
2013519726.tif 000038
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2013519726.tif 000042
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