(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書及び特許請求の範囲で定義したとおりである］で示される５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＢＡＣＥ２インヒビターであり、そして糖尿病などの疾患の治療又は予防のための医薬として使用することができる。
2013513568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８４】
2013513568.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、ｉ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、アリール、
ii）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii）非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より個々に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、Ｃ１−７−アルキル、
iv）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環、
ｖ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化８５】
2013513568.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成する、請求項１〜２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、水素である、請求項１〜２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜５のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、エチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル及びチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールである、請求項１〜１１及び１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及びチオフェン−２−イルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はメチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜１１及び１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、フェニルであり、前記フェニルが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、１又は２個のハロゲンで置換されている、フェニルである、請求項１〜１０及び１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、非置換であるか、又は１、２、３、４もしくは５個のハロゲンで置換されている、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、１、２、３、４もしくは５個のフルオロで置換されている、エチルである、請求項１〜１０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、非置換であるか、又はハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１又は２個の基によるシクロプロピルである、請求項１〜１０及び２３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、メチルで置換されているオキセタニルである、請求項１〜１０及び２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２７】
以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
請求項１で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であって、
塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式（II）：
【化８６】
2013513568.tif 000089
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＢｏｃは、保護基tert−ブチルオキシカルボニルである］で示されるアミンを式（III）：
【化８７】
2013513568.tif 000090
［式中、Ｒ５は、請求項１で定義したとおりである］で示されるカルボン酸と反応させて、式（IV）：
【化８８】
2013513568.tif 000091
で示される化合物を得ること、及び
鉱酸の作用により式（IV）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ）：
【化８９】
2013513568.tif 000092
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
医薬としての使用のための請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３３】
ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項３３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３４】
糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項３４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３５】
ＢＡＣＥ２活性の阻害に関する疾患の処置、特に、２型糖尿病の処置のための方法であって、治療活性量の請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項３７】
糖尿病、特別には２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項３７記載の使用。
【請求項３８】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013513568.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、ｉ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、アリール、
ii）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii）非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より個々に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、Ｃ１−７−アルキル、
iv）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環、
ｖ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である］で示される、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＢＡＣＥ２のインヒビターであり、したがって２型糖尿病及び他の代謝障害の処置において有用であり得る。
【０００３】
背景
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、不十分な血糖制御及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。２０００年、推計約１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な健康管理問題になるだろうという予想があった。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び高血糖が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、改良された耐糖能及び顕著なＴ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Kruetzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞量を増加し、そして糖尿病のＤＩＯモデルにおける糖耐能を改善する［K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384, P Akpinar, S Kuwajima, J Kruetzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397］。さらに、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させるが、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
【０００６】
インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β細胞の増殖を高めない。ＢＡＣＥ１（ＢＡＣＥはＡＰＰβサイト切断酵素を表し、β−セクレターゼとしても知られている）は、アルツハイマー病の病理発生に及び末梢神経細胞の髄鞘の形成に関与している。
【０００７】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そして齧歯類の膵臓β細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共存する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）を分解することができるということが知られている。
【０００８】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の処置として提案される。したがって、選択的なＢＡＣＥ２インヒビターを提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特に、ＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、これらがＢＡＣＥ２の強力で選択的なインヒビターであるので、当技術分野において公知の化合物に勝る。これらは、当技術分野においてすでに公知の化合物と比較して高められた治療的可能性を有することが期待され、そして糖尿病、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム及び幅広い代謝障害の治療ならびに予防のために使用されうる。
【００１０】
発明の詳細な説明
特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての専門及び科学用語は、本発明が属する技術分野において通常の技量を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載される方法及び材料と同様又は等価のものが、本発明の実施又は試験において使用されうるが、適切な方法及び材料は以下に記載される。
【００１１】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献が、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【００１２】
本出願において使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１３】
特に断りない限り、以下の定義は、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示し、そして定義するために記載されている。
【００１４】
用語「本発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００１５】
本明細書において描写される構造は、また、１個以上の同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味されている。例えば、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられる場合、又は１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられる場合も本発明の範囲内である。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、Ｆ）、塩素（クロロ、Ｃｌ）、臭素（ブロモ、Ｂｒ）及びヨウ素（ヨード、Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が特別であり、そしてフッ素及び塩素がより特別である。最も特別なのは、Ｆである。
【００１７】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、特別には１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、そして特に特別には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert．−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特別にはメチル及びエチル、そして最も特別にはメチルである。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ（ＭｅＯ、ＯＭｅ）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシ、特別にはメトキシ及びエトキシである。
【００１９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、特別にはフルオロ又はクロロ、最も特別にはフルオロによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特別の低級ハロゲンアルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが、とりわけ特別である。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、特別にはフルオロ又はクロロ、最も特別にはフルオロによって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。特別のハロゲン化された低級アルコキシ基の中には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが、とりわけ特別である。
【００２１】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特別の低級ヒドロキシアルキル基の中には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００２２】
用語「オキソ」は、環原子に結合された基「＝Ｏ」を意味する。
【００２３】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。とりわけ特別なのは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。具体的なのは、シクロプロピルである。
【００２４】
用語「３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環」は、少なくとも１個の酸素原子を含有する飽和３〜７員ヘテロシクリル環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロプラン及びオキセパンなどを意味する。テトラヒドロフラン（フリル）環が、特別である。具体的なのは、オキセタニルである。
【００２５】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、特別には６〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環式又は多環式環系を指す。特別のアリール基は、フェニル及びナフチルであり、フェニルが、最も特別である。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そして、それに加えて窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１〜３個の原子を含むことができる、芳香族又は部分的に不飽和の５もしくは６員環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びチアゾリルなどを指す。用語「ヘテロアリール」はさらに、一方又は双方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２もしくは３個の原子を含有することができる、２個の５もしくは６員環を含む二環式芳香族又は部分的に不飽和の基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルなどを指す。特別のヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルであり、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルが、より特別であり、そしてピリジルが、最も特別である。具体的なのは、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル及びチオフェニルであり、より具体的なのは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及びチオフェン−２−イルである。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又は他の面でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。特別には、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩は、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸など）による；又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸もしくはサリチル酸など）による酸付加塩である。式（Ｉ）で示される化合物の特に特別の薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、ギ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩などである。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成することができるか、又は、例えば、最初は無水である式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果（水和）として生じうる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列が又は空間における原子の配置が異なる化合物である。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、そして重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には光学異性体と称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。用語「キラル」は、鏡像と重ね合わすことができない能力を意味し、一方で用語「アキラル」は、それらの鏡像と重ね合わすことができる具現を指す。キラル分子は、光学的に活性である、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心が化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル中心に関連する全ての立体異性体が本発明により包含されるということが意図される。
【００３０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2013513568.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、ｉ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、アリール、
ii）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii）非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より個々に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、Ｃ１−７−アルキル、
iv）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環、
ｖ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３１】
特別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３２】
特別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、非置換であるか、又は本明細書で定義したとおりに置換されている、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チオフェニル、フェニル、エチル、シクロプロピル及びオキセタニルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３３】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成する］で示される化合物に関する。
【００３４】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってａを形成する］で示される化合物に関する。特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成する］で示される化合物に関する。
【００３５】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってａを形成する］で示される化合物に関する。特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってフリルを形成する］で示される化合物に関する。
【００３６】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってシクロプロピルを形成する］で示される化合物に関する。
【００３７】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素である］で示される化合物に関する。
【００３８】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素である］で示される化合物に関する。
【００３９】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、水素である］で示される化合物に関する。
【００４０】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキルである］で示される化合物に関する。
【００４１】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、メチルである］で示される化合物に関する。
【００４２】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、エチルである］で示される化合物に関する。
【００４３】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、水素又はハロゲンである］で示される化合物に関する。
【００４４】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、ハロゲンである］で示される化合物に関する。
【００４５】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、フルオロである］で示される化合物に関する。
【００４６】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００４７】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００４８】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００４９】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００５０】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールである］で示される化合物に関する。
【００５１】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル及びチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される１もしくは２個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００５２】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリールである］で示される化合物に関する。
【００５３】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾリルである］で示される化合物に関する。
【００５４】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、チアゾリルである］で示される化合物に関する。
【００５５】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、オキサゾリルである］で示される化合物に関する。
【００５６】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、ピリジニルである］で示される化合物に関する。
【００５７】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及びチオフェン−２−イルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はメチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される１もしくは２個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００５８】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、フェニルであり、前記フェニルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。
【００５９】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、１又は２個のハロゲンで置換されているフェニルである］で示される化合物に関する。
【００６０】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、非置換であるか、又は１、２、３、４もしくは５個のハロゲンで置換されている、Ｃ１−７−アルキルである］で示される化合物に関する。
【００６１】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、１、２、３、４もしくは５個のフルオロで置換されているエチルである］で示される化合物に関する。
【００６２】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、非置換であるか、又はハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環である］で示される化合物に関する。
【００６３】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１もしくは２個の基によるシクロプロピルである］で示される化合物に関する。
【００６４】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である］で示される化合物に関する。
【００６５】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、メチルで置換されているオキセタニルである］で示される化合物に関する。
【００６６】
特別の実施態様において、本発明は、以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６７】
特別の実施態様において、本発明は、以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド及び
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６８】
特別の実施態様において、本発明は、以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６９】
特別の実施態様において、本発明は、以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
からなる群より選択される、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００７０】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を合成するための方法に関し、この方法は、
塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式（II）：
【化３】
2013513568.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書で定義したとおりであり、そしてＢｏｃは、保護基tert−ブチルオキシカルボニルである］で示されるアミンを式（III）：
【化４】
2013513568.tif 000006
［式中、Ｒ５は、本明細書で定義したとおりである］で示されるカルボン酸と反応させて、式（IV）：
【化５】
2013513568.tif 000007
で示される化合物を得ること、及び
鉱酸の作用により式（IV）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ）：
【化６】
2013513568.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書で定義したとおりである］で示される化合物を得ることを含む。
【００７１】
特別の実施態様において、本発明は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００７２】
特別の実施態様において、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７３】
特別の実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７４】
特別の実施態様において、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための医薬としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７５】
特別の実施態様において、本発明は、２型糖尿病の治療又は予防のための医薬としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７６】
特別の実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の処置のため、特に、２型糖尿病の処置のための方法に関し、この方法は、治療活性量の本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００７７】
特別の実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００７８】
特別の実施態様において、本発明は、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００７９】
特別には、Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキルを意味する。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ３がメチル又はエチルである場合、特別である。
【００８０】
特別の化合物の別の群は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成するものであり、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成する化合物が、より特別である。
【００８１】
さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４が、水素又はハロゲンである場合、特別である。より特別には、Ｒ４は、ハロゲンである。とりわけ特別なのは、Ｒ４が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）で示される化合物であり、Ｒ４がフルオロである、式（Ｉ）で示される化合物が、最も特別である。
【００８２】
さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ５がヘテロアリールである場合、特別であり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。
【００８３】
本発明の式（Ｉ）で示される特に特別の化合物は、以下である：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド又はその薬学的に許容しうる塩。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩も個々に、本発明の特別の化合物を構成する。
【００８５】
とりわけ特別なのは、式（Ｉ）で示される化合物のＨＣｌ、ギ酸及びトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）との塩、すなわち塩化物塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００８６】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物は互変異性型、例えば以下の互変異性型：
【化７】
2013513568.tif 000009
で存在することができるということを認識するであろう。
【００８７】
全ての互変異性型が、本発明に包含される。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個の不斉炭素原子を有し、そして光学的に純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物（例えばラセミ体など）の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００８９】
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで親化合物へ戻る変換ができる誘導体を提供するために、官能基で誘導体化されうるということが認められるであろう。一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボで生成することができる、生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００９０】
用語「保護基」は、合成化学においてこれが従来関連する意味において、多官能化合物内のある反応部位を選択的にブロックし、それによって化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施されうるようにする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去されうる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。アミンの文脈における用語「保護基」は、アミノ基を保護するように意図されている基を意味し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5及びT.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。
【００９１】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ ＩＣ５０）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などによって左右される。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。
【００９２】
用語「インヒビター」は、特別リガンドの特別受容体への結合と競合するか、その結合を減少させるかもしくは妨げるか、又は特別タンパク質の機能の阻害を減少させるかもしくは妨げる化合物を意味する。
【００９３】
用語「治療有効量」は、被検体に投与される場合、（ｉ）特別の疾患、病状もしくは障害を治療又は予防するか、（ii）特別の疾患、病状もしくは障害の１つ以上の症状を減ずるか、改善するか又は除去するか、あるいは（iii）本明細書に記載した特別の疾患、病状もしくは障害の１つ以上の症状の発症を妨げるか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００９４】
病態を「処置する」又は病態の「処置」という用語は、（１）病態を妨げること、すなわち病態に曝されているか又は罹りやすくなっている可能性があるが、まだ病態の症状を経験していないか又は示していない被検体において、病態の臨床症状を発生させないこと、（２）病態を阻害すること、すなわち病態又はその臨床症状の発生を抑えること、あるいは（３）病態を軽減すること、すなわち病態又はその臨床症状の一時的又は永久的な後退を引き起こすことを含む。
【００９５】
適切なカップリング剤は、カルボジイミド又はウロニウム塩、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などである。用語「塩基性条件下」は、塩基、特別にはアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）など）又は第三アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリンもしくは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなど）の存在を意味する。反応は、０℃〜周囲温度の間の温度で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）など）中で実施される。
【００９６】
脱保護のための特別の鉱酸は、硫酸もしくは塩酸、より特別には、溶媒（例えば、エーテルなど、特別にはジエチルエーテル又は１，４−ジオキサン）中の塩酸、又は無希釈の（neat）トリフルオロ酢酸である。
【００９７】
本発明は、先に定義したとおりの方法により得ることができる、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物にさらに関する。
【００９８】
より詳細には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す方法及び手順によって調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物の調製のための典型的な手順は、スキーム１及び２に例示されている。
【００９９】
【化８】
2013513568.tif 000010
スキーム１：式（Ｉ）で示される化合物の合成
【０１００】
【化９】
2013513568.tif 000011
スキーム２：式（Ｉ）で示される化合物の代替合成
【０１０１】
【化１０】
2013513568.tif 000012
スキーム３：式（Ｉ）（Ｘ＝Ｏ／Ｃ）で示される化合物の代替合成
【０１０２】
一般式Ａで示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、溶媒（例えば、エーテルなど、例えばジエチルエーテル又はより特別にはＴＨＦ）中、ルイス酸（例えば、チタン（IV）アルコキシドなど、より特別にはチタン（IV）エトキシド）の存在下で、アリールケトンとスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特別には（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドとの縮合によって調製することができる。
【０１０３】
スルフィニルイミンＡのスルフィンアミドエステルＢ又はＢａへの変換は、Tang & Ellmanによって説明されているようなキラル配向基（chiral directing group）によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＡは、低温、特別には−７８℃で、溶媒（例えば、エーテルなど、例えばジエチルエーテル又はより特別にはＴＨＦ）中、例えば、酢酸アルキル、特別には酢酸メチル、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから発生させたチタンエノラートと反応させることができる。
【０１０４】
アミノエステルＣを得るためのスルフィンアミドエステルＢ中のキラル配向基の加水分解は、溶媒（例えば、エーテルなど、例えばジエチルエーテル又はより特別には１，４−ジオキサン）中、鉱酸、例えば、硫酸又は特別には塩酸を用いて達成することができる。
【０１０５】
アミノアルコールＤは、溶媒（例えば、エーテルなど、例えばジエチルエーテル又はより特別にはＴＨＦ）中、アルカリ水素化物、特別には水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムでのメチルエステルの還元によって調製することができる。
【０１０６】
アミノオキサジンＥは、第一に溶媒（例えば、エーテルなど、特別にはＴＨＦ）中におけるアミノアルコール（amino alkohol）Ｄと臭化シアンとの反応、続いてＴＨＦなどの溶媒中における鉱酸、特別には塩酸を用いた反応を含む２工程手順によって調製することができる。
【０１０７】
Ｂｏｃ保護アミノオキサジンＦは、エーテルなどの溶媒（特別にはＴＨＦ）中、アルキルアミン（例えば、ＴＥＡ又は特別にはジイソプロピルアミン）を用いて、アミノオキサジンと二炭酸ジ−tert−ブチルとの反応によって調製することができる
【０１０８】
Ｂｏｃ保護アミノオキサジンＦ中のニトロ基のアニリンＧへの還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコールなど、好ましくはエタノール又はメタノール）中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０１０９】
アミドＨを得るためのアニリンＧとカルボン酸とのアミドカップリングは、ジクロロメタンなどの溶媒中、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣＩを用いて実施することができる。Ｈ中のtert−ブチルオキシカルボニル基の脱保護は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて実施する。
【０１１０】
代替的に、アミノ酸Ｃａを得るためのスルフィンアミドエステルＢａにおけるキラル配向基及びｔ−ブチルエステルの加水分解は、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくは１，４−ジオキサン、又はエステル、例えば酢酸メチルもしくはより特別には酢酸エチル）中、鉱酸、例えば硫酸又は特別には塩酸を用いて達成することができる。
【０１１１】
アミノアルコールＤａを得るためのアミノ酸Ｃａの還元は、溶媒としてのエーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはより特別にはＴＨＦ中、アルカリ水素化物、例えば、水素化ホウ素リチウムもしくは水素化アルミニウムリチウム、又はボラン、好ましくはＢＨ３−ＴＨＦ錯体を用いて実施することができる。
【０１１２】
アミノオキサジンＥａを得るためのアミノアルコールＤａの閉環は、第一に溶媒（例えば、エーテルなど、特別にはＴＨＦ）中におけるアミノアルコールＤａと臭化シアンとの反応、続いてＴＨＦなどの溶媒中における鉱酸、特別には塩酸を用いた反応を含む２工程手順によって調製することができる。
【０１１３】
アニリンＦａを得るための中間体Ｅａ中のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコールなど、特別にはメタノールもしくはより特別にはエタノール）中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０１１４】
アミドＩを得るためのアニリンＦａとカルボン酸とのカップリングは、プロトン性溶媒（例えば、アルコールなど、特別にはメタノール）中、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリドを用いて最も良好に達成することができる。
【０１１５】
代替的に、アミノオキサジンＫは、第一に溶媒（例えば、エーテルなど、特別にはＴＨＦ）中におけるアミノアルコールＪと臭化シアンとの反応、続いてＴＨＦなど溶媒中における鉱酸、特別には塩酸を用いた反応を含む２工程手順によって、Ｊｂ（国際公開公報第２００９０９１０１６号に記載されている調製物）などのアミノアルコールから調製することができる。
【０１１６】
Ｅｂを得るためのＫにおけるニトロ基の導入は、低温で、好ましくは０℃で硫酸及び硝酸を含む標準手順にしたがい最も良好に実施された。
【０１１７】
アミノオキサジンＥｂ中のニトロ基のアニリンＦｂへの還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコールなど、特別にはメタノール又はより特別にはエタノール）中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０１１８】
アミドＩを得るためのアニリンＦｂとカルボン酸とのアミドカップリングは、メタノールなどの適切な溶媒中、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ又は好ましくはＤＭＴＭＭを用いて実施することができる。
【０１１９】
本明細書において先に記載したように、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
【０１２０】
本明細書において先に記載したように、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
【０１２１】
本明細書において先に記載したように、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病患者において、及び糖耐能を損なっているかもしくは前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、β細胞機能を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激するのに有用であろう。それらは、１型糖尿病を処置するのに、あるいは２型糖尿病の患者がインスリン治療を必要とするのを遅らせるか又は防ぐのに有用でありうる。式（Ｉ）で示される化合物はさらに、糖尿病又は前糖尿病患者にしばしば起きる高インスリン血症を改善するために、そしてメタボリックシンドロームに関連するリスクを減らすのに有用であり、それらは、また、高血圧などの血管疾患を処置するのに有用でありうる。
【０１２２】
したがって、表現「ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患」は、例えば、代謝性及び心血管疾患、特に糖尿病、より特別には２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖障害、糖耐能障害、インスリン抵抗性、前糖尿病、メタボリックシンドローム、１型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ニューロパシーを含む）、慢性腎疾患、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、高血圧ならびにさらなる代謝性及び心血管障害などの疾患を意味する。
【０１２３】
特別の態様において、表現「ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患」は、糖尿病、特別にはII型糖尿病、糖耐能障害、前糖尿病、メタボリックシンドローム及び高血圧に関する。より特別には、表現「ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患」は、糖尿病、最も特別には２型糖尿病に関する。
【０１２４】
本発明は、また、先に定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の処置のために有用な医薬組成物に関する。
【０１２５】
さらに、本発明は、医薬としての、特別にはＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。とりわけ特別なのは、糖尿病、特別には２型糖尿病における使用のための式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための方法に関し、その方法は、治療活性量の式（Ｉ）で示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特別には２型糖尿病の処置のための方法が、特別である。
【０１２７】
本発明はさらに、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の処置のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１２８】
さらに、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。糖尿病、特別には２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用が、とりわけ特別である。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与のための医薬製剤の剤形で使用されうる。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば、注射液剤もしくは懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与されうる。経口投与が、特別である。
【０１３０】
医薬製剤の製造は、当業者によく知られているであろう方法で、記載した式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、任意に他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な非毒性の、不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、そして必要に応じて通常の医薬佐剤と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることによって実施されうる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。このように、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造のために適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として検討される。
【０１３３】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の病状ならびに投与方法に応じて、広範囲で変更することができ、そしてもちろん、各特別ケースにおける個々の必要条件に適合されるであろう。成人患者について、約１〜１０００mg、とりわけ約１〜３００mgの１日投与量が、検討される。疾患の重症度及び正確な薬物動態特性に応じて、本化合物は、１又はいくつかの１日投与単位で、例えば、１〜３の投与単位で投与されうる。
【０１３４】
医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、特別には１〜１００mgの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
【０１３５】
下記の実施例は、本発明をより詳細に例示するのに役立つ。しかしながら、これらは、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。
【０１３６】
実施例
略称：
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１３７】
中間体１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オンＪの合成
−３０℃に冷却した濃硫酸（８０mL）中の１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（９９mmol）の溶液に、２０分かけてゆっくりと発煙硝酸（８mL）を加え、そしてこの溶液を−３０℃で１５分間撹拌した。この混合物を、水 ２００mL及び氷 ４００ｇの撹拌した混合物にゆっくりと注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び１M ＮａＨＣＯ３水溶液で再度抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なニトロ中間体Ｊ １６．５ｇを得た。MS (ESI): m/z = 198.1 [M+H]+。
【０１３８】
Ａ．中間体スルフィニルイミンＡの合成
一般手順
ＴＨＦ（４００mL）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（８９．８mmol）の溶液に、ケトン（９８．７mmol）及びチタン（IV）エトキシド（１７８．４mmol）を順次加え、そしてこの溶液を還流温度で５時間撹拌した。この混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００mL）で処理し、この懸濁液を１０分間撹拌し、そしてダイカライト（dicalite）上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なスルフィニルイミンＡを得た。
【０１３９】
中間体Ａ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（８９．７mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（２１．５６ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+。
【０１４０】
中間体Ａ２（Ｒ３＝Ｅｔ）：１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（９１mmol）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−プロピリデン］−アミド（２１．９ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 301.1 [M+H]+。
【０１４１】
Ｂ．中間体スルフィンアミドエステルＢの合成
一般手順
ＴＨＦ（１００mL）中のジイソプロピルアミド（７．９５mL）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M溶液、３５．４mL）を加え、そして撹拌を−７８℃で３０分間続けた。その溶液を酢酸メチル（４．５１mL）で処理し、そして３０分後、ＴＨＦ（２０mL）中のクロロトリイソプロポキシチタン（１５．６ｇ）の溶液を加え、そして撹拌を−７８℃で３０分間続けた。この混合物を、ＴＨＦ（１０mL）中のスルフィニルイミンＡ（１７．１mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を−７８℃で３時間続けた。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０mL）でクエンチし、そして混合物をダイカライト上で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なスルフィンアミドエステルＢを得た。
【０１４２】
中間体Ｂ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（１７mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（４．０９ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 361.0 [M+H]+。
【０１４３】
中間体Ｂ２（Ｒ３＝Ｅｔ）：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−プロピリデン］−アミド（３６mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（３．７３ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 375.3 [M+H]+。
【０１４４】
中間体Ｂａ３（Ｒ１，２＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｍｅ）：ＴＨＦ（３００mL）中のジイソプロピルアミン（２４．５mL）の溶液に、−２０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M溶液、１０９mL）を加え、この混合物を０℃まで３０分間温め、そして−７８℃に冷却した。この溶液を、ＴＨＦ（５０mL）中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（２４．８ｇ、St.W. Wright et al., Tetrahedron Lett. 38, 7345 1997に記載されている調製物）の溶液で処理し、そして−７８℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（５０．０ｇ）の溶液を加え、そして撹拌を４時間続けた。この混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、１−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（１７．３ｇ）を淡褐色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 429.3 [M+H]+。
【化１１】
2013513568.tif 000013
【０１４５】
Ｃ．中間体アミノエステルＣの合成
一般手順
メタノール（４０mL）中のスルフィンアミドエステルＢ（４．２１mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、５３mL）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。この混合物を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、残留物を得て、これを、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノエステルＣを得た。
【０１４６】
中間体Ｃ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（１２mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（２．７６ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 257.3 [M+H]+。
【０１４７】
中間体Ｃ２（Ｒ３＝Ｅｔ）：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル（７mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（１．３１ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 271.1 [M+H]+。
【０１４８】
中間体Ｃａ３：（Ｒ１，２＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｍｅ）：ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（２M、３５mL）中の１−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ）の溶液を、密閉管中で、６５℃で５．５時間加熱した。この懸濁液をジイソプロピルエーテル（７０mL）で希釈し、１時間撹拌し、濾過し、そしてこの残留物を乾燥させて、１−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸の塩酸塩（２．０３ｇ）を淡褐色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 269.2 [M+H]+。
【化１２】
2013513568.tif 000014
【０１４９】
Ｄ．中間体アミノアルコールＤの合成
中間体Ｄ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールのための手順：
−３５℃に冷却したエーテル ３００mL中の（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（１１．０mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（３３．０mmol）で処理し、そして撹拌を−３５℃で９０分間続けた。次に、反応混合物を−５５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４６０ｇ×１０ Ｈ２Ｏを加えることによってクエンチし、激しく撹拌した。ダイカライト上で濾過し、フィルターケーキをエーテルで洗浄し、そして回収した濾液を、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノアルコールＤ１ １．５３ｇを得た。MS (ESI): m/z = 229.4 [M+H]+。
【０１５０】
中間体Ｄ２（Ｒ３＝Ｅｔ）：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンタン−１−オールのための手順：
０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ２４mL中の（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンタン酸メチルエステル（４．４mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（９．０mmol）で処理し、そして撹拌を０℃で１５分間続けた。次に、反応混合物を室温まで温まるにまかせ、そしてさらに５時間撹拌した。反応を、水を加えることによってクエンチし、反応容量を減圧下で減らし、そして酢酸エチルで希釈した。有機相を１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、残留物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン及びＭｅＯＨ中の１０％ ＮＨ４ＯＨ溶液の混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンタン−１−オール ０．７６ｇを得た。MS (ESI): m/z = 243.0 [M+H]+。
【０１５１】
中間体Ｄａ３（Ｒ１，２＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｍｅ）のための手順：
ＴＨＦ（１０mL）中の１−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸の塩酸塩（１．８ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ錯体の溶液（１M、２２．７mL）で処理し、そして撹拌を０℃で３時間続けた。反応混合物を、砕氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１／１、２００mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させて、粗｛１−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エチル］−シクロプロピル｝−メタノールを淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+。
【化１３】
2013513568.tif 000015
【０１５２】
Ｅ．中間体アミノオキサジンＥの合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ ３０mL中のアミノアルコールＤ（５．４mmol）の溶液に、ブロモシアン（６．２mmol）、酢酸ナトリウム（６．２mmol）を加え、そして得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷めるにまかせ、続いてジオキサン中４．０M ＨＣｌ（１０mL）を加え、そして２０分間撹拌した。反応容量を減圧下で減らし、酢酸エチルで希釈し、そして２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥させ、そして蒸発乾固して、残留物を得て、これを、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノオキサジンＥを得た。
【０１５３】
中間体Ｅ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（５mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１．０４ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 254.0 [M+H]+。
【０１５４】
中間体Ｅ２（Ｒ３＝Ｅｔ）：（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンタン−１−オール（２mmol）から出発して、生成物（Ｓ）−４−エチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．２５３ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 268.1 [M+H]+。
【０１５５】
中間体Ｅａ３（Ｒ１，２＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｍｅ）：乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の｛１−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エチル］−シクロプロピル｝−メタノール（０．５０ｇ）の溶液に、ブロモシアン（０．２４ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．１９ｇ）を加え、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M、２．４mL）で希釈し、そして撹拌を１時間続けた。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルを使用するシリカ−ＮＨ２のクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミン（０．３０ｇ）を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]+。
【化１４】
2013513568.tif 000016
【０１５６】
Ｆ．中間体Ｂｏｃ保護アミノオキサジンＦの合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ ２５mL中のアミノオキサジンＥ（１．７mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２．０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０mmol）を加え、そして得られた反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷めるにまかせ、そして反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の泡状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なＢｏｃ保護アミノオキサジンＦを得た。
【０１５７】
中間体Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（２mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４７３ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 354.1 [M+H]+。
【０１５８】
中間体Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）：（Ｓ（Ｓ）−４−エチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−エチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２９６ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 368.1 [M+H]+。
【０１５９】
Ｆ．中間体アニリンＦａの合成
中間体Ｆａ３（Ｒ１，２＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｍｅ）：エチルアルコール（２５mL）、ＮＥｔ３（０．１０mL）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５０mg）中の（Ｓ）−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミン（２７９mg）の懸濁液を、常圧そして２２℃で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をエーテルでトリチュレートして、（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミン（２１３mg）を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]+。
【化１５】
2013513568.tif 000017
【０１６０】
中間体アニリンＧの合成
一般手順
エタノール（１００mL）中のＢｏｃ保護アミノオキサジンＦ（３．３mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００mg）の懸濁液を、常圧そして２２℃で２時間水素化した。この混合物をダイカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアニリンＦを得た。
【０１６１】
中間体Ｇ１（Ｒ３＝Ｍｅ）：［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３４mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４３ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 324.5 [M+H]+。
【０１６２】
中間体Ｇ（Ｒ３＝Ｅｔ）：［（Ｓ）−４−エチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８mmol）から出発して、生成物［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２４７ｇ）を、淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 338.2 [M+H]+。
【０１６３】
アミドＨ及びＩの合成
一般手順
乾燥ジクロロメタン（５mL）中のアニリンＧ（０．３２mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．３５mmol）、カルボン酸（０．３５mmol）を順次加え、そして撹拌を２２℃で１６時間続けた。この混合物を、アセトニトリル及び水（０．１％のトリエチルアミンを含有）の勾配を使用する分取ＲＰ−１８  ＨＰＬＣにより精製して、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護中間体Ｈを得た。
【０１６４】
乾燥ジクロロメタン ４．０mL中のｔ−ブチルオキシカルボニル保護中間体Ｈ（０．２７mmol）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１mL）を加え、そして撹拌を２２℃で９０分間続けた。この混合物を蒸発させ、残留物を、ＤＭＳＯに溶解し、そしてアセトニトリル及び水（０．１％のトリエチルアミンを含有）の勾配を使用する分取ＲＰ−１８  ＨＰＬＣにより精製して、純粋なアミドＩを１０〜７０％の収率で得た。
【０１６５】
最終生成物Ｉを得るための中間体アニリンＦａとカルボン酸とのカップリングのための一般手順
メタノール（０．６mL）中のカルボン酸（０．１２mmol）の溶液に、０℃で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１２mmol）を加え、そしてこの溶液を６０分間撹拌した。この混合物をアニリンＦａ（０．１２mmol）で処理し、そして撹拌を０℃で２４時間続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させ、そして残留物を、アセトニトリル及び水（０．１％のトリエチルアミンを含有）の勾配を使用する分取ＲＰ−１８  ＨＰＬＣ、又は酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するＮＨ２−シリカにより精製して、純粋な最終生成物Ｉを得た。
【０１６６】
実施例１
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６】
2013513568.tif 000018
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 398.1 [M+H]+。
【０１６７】
実施例２
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７】
2013513568.tif 000019
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護によって、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+。
【０１６８】
実施例３
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１８】
2013513568.tif 000020
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 347.0 [M+H]+。
【０１６９】
実施例４
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１９】
2013513568.tif 000021
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 329.0 [M+H]+。
【０１７０】
実施例５
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２０】
2013513568.tif 000022
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 397.0 [M+H]+。
【０１７１】
実施例６
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２１】
2013513568.tif 000023
実験Ｆ（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 347.1.0 [M+H]+。
【０１７２】
実施例７
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２２】
2013513568.tif 000024
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 352.0 [M+H]+。
【０１７３】
実施例８
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２３】
2013513568.tif 000025
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 333.0 [M+H]+。
【０１７４】
実施例９
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２４】
2013513568.tif 000026
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]+。
【０１７５】
実施例１０
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２５】
2013513568.tif 000027
実験Ｆ（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 368.0 [M+H]+。
【０１７６】
実施例１１
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２６】
2013513568.tif 000028
実験Ｆ（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 385.0 [M+H]+。
【０１７７】
実施例１２
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２７】
2013513568.tif 000029
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 405.0 [M+H]+。
【０１７８】
実施例１３
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２８】
2013513568.tif 000030
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+。
【０１７９】
実施例１４
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２９】
2013513568.tif 000031
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 364.0 [M+H]+。
【０１８０】
実施例１５
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３０】
2013513568.tif 000032
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+。
【０１８１】
実施例１６
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３１】
2013513568.tif 000033
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 397.0 [M+H]+。
【０１８２】
実施例１７
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３２】
2013513568.tif 000034
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 348.1.0 [M+H]+。
【０１８３】
実施例１８
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３３】
2013513568.tif 000035
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルとピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+。
【０１８４】
実施例１９
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３４】
2013513568.tif 000036
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+。
【０１８５】
実施例２０
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３５】
2013513568.tif 000037
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 362.0 [M+H]+。
【０１８６】
実施例２１
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３６】
2013513568.tif 000038
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 382.1 [M+H]+。
【０１８７】
実施例２２
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３７】
2013513568.tif 000039
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 411.0 [M+H]+。
【０１８８】
実施例２３
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３８】
2013513568.tif 000040
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]+。
【０１８９】
実施例２４
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化３９】
2013513568.tif 000041
実験Ｆ２（Ｒ３＝Ｅｔ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 347.0 [M+H]+。
【０１９０】
実施例２５
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４０】
2013513568.tif 000042
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 354.1 [M+H]+。
【０１９１】
実施例２６
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４１】
2013513568.tif 000043
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+。
【０１９２】
実施例２７
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４２】
2013513568.tif 000044
実験Ｆ（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 359.0 [M+H]+。
【０１９３】
実施例２８
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４３】
2013513568.tif 000045
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 349.0 [M+H]+。
【０１９４】
実施例２９
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４４】
2013513568.tif 000046
実験Ｆ１（Ｒ３＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 332.0 [M+H]+。
【０１９５】
実施例３０
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４５】
2013513568.tif 000047
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 359.0 [M+H]+。
【０１９６】
実施例３１
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４６】
2013513568.tif 000048
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 431.0 [M+H]+。
【０１９７】
実施例３２
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４７】
2013513568.tif 000049
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 363.0 [M+H]+。
【０１９８】
実施例３３
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４８】
2013513568.tif 000050
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 365.0 [M+H]+。
【０１９９】
実施例３４
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化４９】
2013513568.tif 000051
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 384.0 [M+H]+。
【０２００】
実施例３５
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５０】
2013513568.tif 000052
実験Ｆ１（Ｒ１＝Ｍｅ）からの［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリング、続いて手順Ｈを使用する脱保護により、標記化合物を得た。MS (ESI): m/z = 381.0 [M+H]+。
【０２０１】
実施例３６
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５１】
2013513568.tif 000053
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
【０２０２】
実施例３７
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５２】
2013513568.tif 000054
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+。
【０２０３】
実施例３８
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５３】
2013513568.tif 000055
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+。
【０２０４】
実施例３９
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５４】
2013513568.tif 000056
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 385.3 [M+H]+。
【０２０５】
実施例４０
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５５】
2013513568.tif 000057
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+。
【０２０６】
実施例４１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５６】
2013513568.tif 000058
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 380.2 [M+H]+。
【０２０７】
実施例４２
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５７】
2013513568.tif 000059
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al.、国際特許出願第２００９０９１０１６号により調製した）とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 421.1 [M+H]+。
【０２０８】
実施例４３
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５８】
2013513568.tif 000060
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンとピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+。
【０２０９】
実施例４４
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５９】
2013513568.tif 000061
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+。
【０２１０】
実施例４５
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド
【化６０】
2013513568.tif 000062
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+。
【０２１１】
実施例４６
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化６１】
2013513568.tif 000063
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 328.2 [M+H]+。
【０２１２】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化６２】
2013513568.tif 000064
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと２，６−ジフルオロ−安息香酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 390.3 [M+H]+。
【０２１３】
実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド
【化６３】
2013513568.tif 000065
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
【０２１４】
実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド
【化６４】
2013513568.tif 000066
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 391.3 [M+H]+。
【０２１５】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化６５】
2013513568.tif 000067
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 457.3 [M+H]+。
【０２１６】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化６６】
2013513568.tif 000068
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 423.2 [M+H]+。
【０２１７】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド
【化６７】
2013513568.tif 000069
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 407.3 [M+H]+。
【０２１８】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド
【化６８】
2013513568.tif 000070
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 423.1 [M+H]+。
【０２１９】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６９】
2013513568.tif 000071
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 386.4 [M+H]+。
【０２２０】
実施例５５
Ｎ−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化７０】
2013513568.tif 000072
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンとrac−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物のエピマーの混合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 354.2 [M+H]+。
【０２２１】
実施例５６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７１】
2013513568.tif 000073
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 392.2 [M+H]+。
【０２２２】
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化７２】
2013513568.tif 000074
（Ｓ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−６−イルアミンと５−クロロ−４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+。
【０２２３】
実施例５８
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化７３】
2013513568.tif 000075
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]+。
【０２２４】
実施例５９
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化７４】
2013513568.tif 000076
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 334.3 [M+H]+。
【０２２５】
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
【化７５】
2013513568.tif 000077
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のように調製した：
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．３mmol）の溶液に、２２℃で水素化ナトリウム（油中５５％、６４mg）を加え、そして撹拌をガスの発生が停止するまで続けた。この懸濁液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル（７２８mg）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルで分液し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（３：１）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡緑色の油状物として得た。MS (ESI): m/z = 236.2 [M+H]+。
【０２２６】
ｂ）メタノール（１mL）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg、０．９mmol）の溶液を、水（０．１mL）中の水酸化リチウム（７８mg、３．３mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。この溶液を蒸発させ、そして残留物を１N 塩酸水溶液でトリチュレートした。この懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、そして乾燥させて、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 220.0 [M-H]-。
【０２２７】
ｃ）［（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を白色の粉末として得た。MS (ESI): m/z = 427.1 [M+H]+。
【０２２８】
実施例６１
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化７６】
2013513568.tif 000078
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 395.0 [M+H]+。
【０２２９】
実施例６２
３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化７７】
2013513568.tif 000079
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 322.0 [M+H]+。
【０２３０】
実施例６３
４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化７８】
2013513568.tif 000080
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 333.3 [M+H]+。
【０２３１】
実施例６４
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化７９】
2013513568.tif 000081
（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンと４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 352.0 [M+H]+。
【０２３２】
実施例６５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化８０】
2013513568.tif 000082
【０２３３】
中間体Ｋの合成
【化８１】
2013513568.tif 000083
ＴＨＦ（２０mL）中のrac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１．７mmol、中間体Ｊ、国際公開公報第２００９０９１０１６号に記載されている調製物）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．９mmol）及び臭化シアン（１．９mmol）を順次加え、そして反応混合物を８０℃で８時間加熱した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、rac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（５６mg）を無色のガム状物として得た。
【０２３４】
中間体Ｅａの合成
【化８２】
2013513568.tif 000084
硫酸（９８％、１mL）中のrac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．２１mmol）の溶液に、０℃で発煙硝酸（０．０１４mL）を加え、そして反応混合物を２５℃に３０分かけて放温した。混合物を氷冷水 ５mLにゆっくりと加え、２N ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを７に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させて、粗rac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（５０mg）を明黄色の泡状物として得た。
【０２３５】
中間体Ｆａの合成
【化８３】
2013513568.tif 000085
メタノール（５mL）中のrac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．２５mL）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１８９mg）を加え、そして混合物を、大気圧で１時間水素化した。混合物をダイカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なrac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１２mg）を無色のロウ状固体として得た。MS (ESI): m/z = 252.2 [M+H]+。
【０２３６】
ＭｅＯＨ（０．３mL）中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（０．０４８mmol）の溶液に、０℃で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、０．０６２mmol）を加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（０．４mL）中のrac−（４Ｓ，４ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（０．０４８mmol）の溶液を０℃で加え、そして撹拌をこの温度で４時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ水溶液（１N、０．３mL）とＥｔＯＡｃで分液し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、そして乾燥させて、純粋な標記化合物（１０mg）を白色の固体として得た。MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]+。
【０２３７】
薬理学の部
以下の試験を、本発明の化合物の活性を決定するために実施した。
【０２３８】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的方法で切断及び脱落を防ぐ。
【０２３９】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存方法での完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）ＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。この細胞を、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg／mL Ｇ４１８、及び１００μg／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準ＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【０２４０】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレート内に播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２インヒビターを、アッセイで必要とされるとおりの濃度範囲で加え、そしてさらに２時間後、ドキシサイクリンを、５００ｎｇ／mLの最終濃度まで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートし、そして上澄みを、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために採取する。
【０２４１】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用する）を、培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＩＣ５０は、Excelスプレッドシートプログラムのための標準曲線当てはめ（curve-fitting）ソフトウェアXLfit（IDBS）を用いて各インヒビター濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【０２４２】
式（Ｉ）の特別の化合物は、特別には５nM〜５０μM、より特別には５nM〜１μMの上記アッセイにおける阻害活性（ＩＣ５０）を有する。
【０２４３】
例えば、以下の化合物は、先に記載したアッセイにおいて以下のＩＣ５０（ＢＡＣＥ２）値を示した：
【表１】
2013513568.tif 000086
【０２４４】
医薬組成物
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は常法により製造することができる：
成分                                        １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                            １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                            ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                                    ６０．０mg      ７０．０mg
Povidone K30                                １２．５mg      １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム                １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      １．５mg        ４．５mg
核重量                                    １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                ０．８mg        １．６mg
タルク                                        １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                                  ０．８mg        １．６mg
【０２４５】
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そしてその混合物を、水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。その顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてそれぞれ１２０又は３５０mgの核を生成するように圧縮する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２４６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                                  １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                                      ２５．０mg
乳糖                                                １５０．０mg
トウモロコシデンプン                                  ２０．０mg
タルク                                                  ５．０mg
【０２４７】
これら成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２４８】
実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                                    ３．０mg
ポリエチレングリコール４００                    １５０．０mg
酢酸                                            ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液剤用水                                    １．０mLになる量
【０２４９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０２５０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                                      ５．０mg
黄ろう                                                ８．０mg
硬化大豆油                                            ８．０mg
部分的硬化植物油                                    ３４．０mg
大豆油                                            １１０．０mg
カプセル内容物の重量                              １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                            ７５．０mg
グリセリン８５％                                    ３２．０mg
Karion 83                                             ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                                          ０．４mg
酸化鉄黄                                              １．１mg
【０２５１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２５２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                                      ５０．０mg
乳糖、微粉末                                      １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）                 １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                  １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                            １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                              １０．０mg
風味添加剤                                              １．０mg
【０２５３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月7日(2012.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８４】
2013513568.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、ｉ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、アリール、
ii）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、ヘテロアリール、
iii）非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より個々に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、Ｃ１−７−アルキル、
iv）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環、
ｖ）非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化８５】
2013513568.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル又は３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってＣ３−７−シクロアルキル環を形成する、請求項１〜２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、水素である、請求項１〜２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜５のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、エチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル及びチオフェニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びシアノからなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニルからなる群より選択される、ヘテロアリールである、請求項１〜１１及び１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル及びチオフェン−２−イルからなる群より選択される、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、非置換であるか、又はメチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ及びフェニルからなる群より選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜１１及び１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、フェニルであり、前記フェニルが、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、１又は２個のハロゲンで置換されている、フェニルである、請求項１〜１０及び１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、非置換であるか、又は１、２、３、４もしくは５個のハロゲンで置換されている、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、１、２、３、４もしくは５個のフルオロで置換されている、エチルである、請求項１〜１０及び２１のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、非置換であるか、又はハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキル環である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１又は２個の基により置換されているシクロプロピルである、請求項１〜１０及び２３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１、２もしくは３個の基で置換されている、３〜７員Ｏ−ヘテロシクリル環である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、メチルで置換されているオキセタニルである、請求項１〜１０及び２５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２７】
以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−８−メチル−５−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−８−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドからなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
以下：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
請求項１で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であって、
塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、式（II）：
【化８６】
2013513568.tif 000095
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＢｏｃは、保護基tert−ブチルオキシカルボニルである］で示されるアミンを式（III）：
【化８７】
2013513568.tif 000096
［式中、Ｒ５は、請求項１で定義したとおりである］で示されるカルボン酸と反応させて、式（IV）：
【化８８】
2013513568.tif 000097
で示される化合物を得ること、及び
鉱酸の作用により式（IV）で示される化合物を脱保護して、式（Ｉ）：
【化８９】
2013513568.tif 000098
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項３１】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
医薬としての使用のための請求項１〜２９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３３】
ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３４】
糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための医薬としての使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３５】
ＢＡＣＥ２活性の阻害に関する疾患の処置、特に、２型糖尿病の処置のための方法であって、治療活性量の請求項１〜２９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
ＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項３７】
糖尿病、特別には２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項３６記載の使用。
【国際調査報告】
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