(57)【要約】  式（Ｉ）のヘテロアリールオキシカルボシクリル化合物、およびそれを含む組成物、ならびに、このような化合物を調製するプロセス。また、本明細書では、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な傷害または疾患、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、強迫性障害、等を治療する方法も提供される。2013526537.tif 000177【選択図】なし
2013526537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013526537.tif 000170
の化合物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩であって、式中、
各Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、ＮまたはＣＲ３であり；ならびにＸ４は、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の内１つより多くがＮとなることはなく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含有する環は、０、１、２または３のＮ原子ならびにＯおよびＳから選択される０、１、または２の原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、または６員の単環に縮合してもよく；前記単環は、独立に、０、１、２、３、または４のＲ３基で置換され；
ｍは、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐおよびｑの合計は、２から６であり；
ｐおよびｑを含有する環は、シスまたはトランス配置であり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｃ１−８アルキル基は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３の基で置換され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｙ−Ｌ２基であり；
Ｙは、Ｃ０−４アルキル、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはＹがＣ０−４アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２である前記−Ｙ−Ｌ２基の場合は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｂであり；
Ｒ２が、ＹがＯ、ＮＲ７、またはＳである前記−Ｙ−Ｌ２基の場合は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ａであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、またはＣ０−８アルキル−Ｌ３であり；
Ｒ７は、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒａは、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３の置換基で置換されており；
Ｒｃは、Ｃ０−４アルキル−Ｌ４であり；さらに
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環、または飽和、部分飽和、または不飽和の８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環であり、前記各環は、０、１、２、３、もしくは４Ｎの原子およびＯまたはＳから選択される０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１、２もしくは３のＲ８基で置換される、
化合物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2013526537.tif 000171
の化合物またはいずれかの薬学的に許容可能なその塩であって、式中、
各Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、ＮまたはＣＲ３であり；ならびにＸ４は、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の内、１つより多くがＮとなることはなく；ならびに任意の隣接するＸ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含有する環に縮合した置換してもよい飽和、部分飽和、または不飽和ヘテロ環またはヘテロアリール環を任意に形成してもよく；
ｍは、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐおよびｑの合計は、２から６であり；
ｐおよびｑを含有する環は、シスまたはトランス配置であり；
環Ｄは、Ｌ１であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｙ−Ｌ２基であり；
Ｙは、Ｃ０−４アルキル、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはＹがＣ０−４アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２である前記−Ｙ−Ｌ２基の場合は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｂであり；
Ｒ２が、ＹがＯ、ＮＲ７、またはＳである前記−Ｙ−Ｌ２基の場合は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ａであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、またはＣ０−８アルキル−Ｌ３であり；
Ｒ７は、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒａは、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３の置換基で置換されており；さらに
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環、または飽和、部分飽和、または不飽和の８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子およびＯまたはＳから選択される０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１、２もしくは３のＲ８基で置換される、
化合物またはいずれかの薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
基
【化３】
2013526537.tif 000172
が、
【化４】
2013526537.tif 000173
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含有する環が、０、１、２または３のＮ原子および０、１、または２のＯもしくはＳ原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、もしくは６員の単環に縮合し；前記単環が、独立に、０、１、２、３、または４のＲ３基により置換され；さらに前記単環が、縮合フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピペラジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合、ＮＨ、またはＮ−ＣＨ３である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃがＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが１で、ｑが１であるか、または、ｐが２で、ｑが２であり；さらに、ｐおよびｑを含有する環がシス配置である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１で、ｑが１であるか、または、ｐが２で、ｑが２であり；さらにｐおよびｑを含有する環がトランス配置である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであるか；
（ｂ）Ｃ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１が、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員の単環であり、前記各環が、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、さらに、前記各環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、または−Ｃ１−６アルキルＯＲａである０、１、２または３のＲ８基で置換されるか；または
（ｃ）Ｃ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１が、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環であり、前記各環が、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、さらに、前記各環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、または−Ｃ１−６アルキルＯＲａである０、１、２または３のＲ８基により置換されている、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１が、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニル、３−ピリジル、４−ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、またはピペラジニルであり；各Ｌ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、および−Ｃ１−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３のＲ８基により置換されている請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルではない請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が：
【化５】
2013526537.tif 000174
であり；式中点線の結合が任意の二重結合である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、基
【化６】
2013526537.tif 000175
である−Ｙ−Ｌ２基であり；Ｙが、ＮＨであり；さらに各Ｌ２が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、またはＣＮである０、１、または２のＲ８基により置換されている請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；ならびに各Ｒ５が、Ｃ１−８アルキルまたはＣ０−８アルキル−Ｌ３である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
基
【化７】
2013526537.tif 000176
が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な状態の治療方法であって、薬学的に有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要としている患者に投与するステップを含み；前記状態が、精神病、パーキンソン病、認知症、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、ならびに強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、および淡蒼球疾患を伴う強迫衝動である治療方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容可能なその賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ｎ−（３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチノニトリル；
６−（（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチノニトリル；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
メチル３−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール；
２’−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート；
１−（３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル；
１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル；
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
メチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−メトキシ−１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン；
１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
（（Ｒ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール；
（（Ｓ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−メトキシ−１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（Ｒ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（３−（（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３ｓ）−３−（（３−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３ｓ）−３−（（３−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）チオモルホリン１、１−ジオキシドシクロブチル｝−アミン；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（５、６−ジヒドロイミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；または
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
である、下記の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、立体異性体、または薬学的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年５月１３日出願の米国特許仮出願第６１／３３４，５１４号の利益を主張する。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本明細書は、ＰＤＥ１０阻害剤である特定のヘテロアリールオキシカルボシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物を調製するプロセスを提供する。また、本明細書は、ＤＥ１０の阻害により治療可能な傷害または疾患、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、等の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質およびホルモン、ならびに他の型の細胞外のシグナル、例えば、光や臭気は、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を変えることにより細胞内のシグナルを生成する。これら細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変える。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節する。ＰＫＡは、リン酸化によりイオンチャネル、酵素、および転写因子、等の多くの型のタンパク質の機能を調節する。ｃＧＭＰシグナル伝達の下流のメディエイターも、また、キナーゼおよびイオンチャネルを含む。キナーゼにより媒介される作用に加えて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、一部の細胞タンパク質に直接結合し、それらの活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、ＧＴＰをｃＧＭＰに変えるアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼの働きにより産生される。細胞外シグナルは、多くの場合Ｇタンパク質結合受容体の作用により、シクラーゼの活性を調節する。あるいは、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによっても変えることができる。細胞恒常性は、刺激誘導された増加の後の、環状ヌクレオチドの急速分解により維持されている。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、３’、５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。
【０００５】
明確に異なるアミノ酸配列、触媒および調節特性、ならびに小分子阻害剤に対する感受性に基づき、１１のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が特定されている。これらのファミリーは、２１遺伝子によりコードされ、また、さらに多くのスプライス変異体がこれらの遺伝子の多くから転写されている。各遺伝子ファミリーの発現パターンは、明確に異なっている。それぞれのＰＤＥは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性の点で異なっている。異なるＰＤＥの活性は、異なるシグナルによって調節されている。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ２＋／カルモデュリンにより刺激される。ＰＤＥ２の活性は、ｃＧＭＰにより刺激される。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰにより阻害される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、ロリプラムにより特異的に阻害される。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰ特異的である。ＰＤＥ６は、網膜で発現する。
【０００６】
ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクス、また、配列情報は他のＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報を用いて特定された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５、１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７、１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７０７１−７０７６、１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーは、アミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づいて区別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は、大きく、２００キロベース超あり、各スプライス変異体をコードする２４エキソンを含む。アミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（これはｃＧＭＰに結合する）、触媒領域、および代わりにスプライスされたＮおよびＣ末端を特徴とする。多くのスプライス変異体が可能である。理由は、少なくとも３つの代替エキソンがＮ末端をコードし、２つのエキソンがＣ末端をコードすることによる。ＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するＫｍ値は、それぞれ、０．０５と３．０マイクロモルである。ヒト変異体の他に、高い相同性を有するいくつかの変異体が、ラットおよびマウス両方の組織および配列バンクから単離されている。
【０００７】
ＰＤＥ１０ＲＮＡ転写物は、最初にヒトの精巣および脳から検出された。その後の免疫組織化学的分析で、大脳基底核で最高レベルのＰＤＥ１０が発現していることが明らかになった。特に、嗅結節中の線条体ニューロン、尾状核および側坐核にＰＤＥ１０が濃縮されている。ウェスタンブロットでは、他の脳組織で、ＰＤＥ１０発現は認められなかったが、ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降が、海馬および皮質組織で可能であった。このことは、これら他の組織でのＰＤＥ１０の発現レベルが、線条体ニューロンより１００倍少ないことを示唆している。海馬での発現は、細胞体に限られているが、一方、ＰＤＥ１０は、線条体ニューロンの末端、樹状突起および軸索で発現する。
【０００８】
ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤が、例えば、大脳基底核を含むニューロンでＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるのに使用可能であり、その結果、種々の大脳基底核に関連する精神神経性状態、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、等の治療に有用である可能性があることを示す。
【０００９】
非侵襲的核画像処理技術を使って、実験動物、正常なヒトおよび患者を含む種々の生体の生理学および生化学に関する診断上の情報を得ることができる。これらの技術は、これら生体に投与された放射性トレーサから放出された放射線を検出できる高度な画像処理装置の使用に依拠している。得られた情報は、再構築され、時間の関数として放射性トレーサの分布を示す平面および断層像を提供できる。適切に設計された放射性トレーサの使用により、対象の構造、機能、および、最も重要な、生理学および生化学に関する情報を含む画像を得ることができる。この情報の多くは、他の手段では得ることができない。これらの研究で使われる放射性トレーサは、対象の生理学または生化学に関する特定の情報または種々の疾患もしくは薬剤が対象の生理学または生化学与える効果の測定を可能とする特定のインビボ挙動をするように設計されている。現在、放射性トレーサは、心臓機能、心筋の血流、肺灌流、肝臓機能、脳の血流、局所脳グルコースおよび酸素代謝、等に関する有用な情報を得るために利用できる。
【００１０】
本発明の化合物は、ポジトロンまたはガンマ線放出放射性核種を用いて標識できる。画像処理に関しては、最もよく利用されるポジトロン放出（ＰＥＴ）放射性核種は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉであり、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉが好ましく、これらの全ては、加速器で生成される。最近の２０年で、最も活発な核医学研究領域の１つは、受容体イメージングの放射性トレーサの開発である。これらのトレーサは、高親和性で、かつ特異的に選択的受容体および神経受容体に結合する。例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎは、ＰＥＴを使ったＰＤＥ１０Ａのインビボ脳画像処理のための選択的かつ高親和性放射性リガンドとして１８Ｆ−ＪＮＪ４１５１０４１７を合成し、評価した（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｖｏｌ．５１；Ｎｏ．１０；Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５、１９９９
【非特許文献２】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７、１９９９
【非特許文献３】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７０７１−７０７６、１９９９
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｖｏｌ．５１；Ｎｏ．１０；Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、疾患、例えば、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害、等のＰＤＥ１０媒介疾患および他の疾患、の治療に有用である新規ヘテロアリールオキシカルボシクリル化合物を含む。従って、本発明は、また、その化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を使った、ＰＤＥ１０媒介疾患および他の疾患、例えば、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害の治療方法、ならびに、本発明の化合物の調製に有用な中間体およびプロセスを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識した新規ヘテロアリールオキシカルボシクリル化合物、放射標識化合物を含む放射性医薬品、哺乳動物のＰＤＥ１０受容体を有するヒト、またはヒト脳等の組織を含む哺乳動物のＰＤＥ１０受容体画像診断法であって、そのような画像診断を必要としている哺乳動物に、有効量の放射標識化合物を投与することを含む方法、およびヒト組織等の哺乳類組織のＰＤＥ１０受容体の検出または定量化の方法であって、そのような検出または定量化が必要なそのような哺乳類組織を、有効量の放射標識化合物と接触させることを含む方法、を含む。
【００１４】
本発明の化合物は、次の一般的な構造：
【化１】
2013526537.tif 000003
または薬学的に許容可能なその塩により表され、式中のｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、以降で定義される。
【００１５】
別の本発明の化合物は、次の一般的構造：
【化２】
2013526537.tif 000004
または薬学的に許容可能なその塩により表され、ｍ、ｐ、ｑ、環Ｄ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、以降で定義される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2013526537.tif 000005
の一般的構造を有する化合物、その立体異性体、または薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
各Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、ＮまたはＣＲ３であり；Ｘ４は、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の内で、１つより多くがＮとなることはなく；
任意選択で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含有する環は、０、１、２または３Ｎ原子およびＯおよびＳから選択される０、１、もしくは２原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の３−、４−、５−、もしくは６−員単環に縮合してもよく；前記単環は、独立に、０、１、２、３、または４のＲ３基で置換されており；
ｍは、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐとｑの合計は、２〜６であり；
ｐおよびｑを含有する環は、シスまたはトランスまたはトランス配置であり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｃ１−８アルキル基は、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３の基により置換され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｙ−Ｌ２基であり；
Ｙは、Ｃ０−４アルキル、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または前記−Ｙ−Ｌ２基で、ＹがＣ０−４アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２である場合は、Ｒ４ｃはＲ４ｂであり；
Ｒ２が前記−Ｙ−Ｌ２基で、ＹがＯ、ＮＲ７、またはＳである場合は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ａであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、またはＣ０−８アルキル−Ｌ３であり；
Ｒ７は、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒａは、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３の置換基により置換されており；
Ｒｃは、Ｃ０−４アルキル−Ｌ４であり；さらに
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、炭素結合もしくは窒素結合の飽和、部分飽和もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環または飽和、部分飽和、もしくは不飽和の８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子およびＯまたはＳから選択される０、１、または２の原子を含み；各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１、２または３のＲ８基により置換されている。
【００１７】
別の実施形態では、基
【化４】
2013526537.tif 000006
は：
【化５】
2013526537.tif 000007
である。
【００１８】
別の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含有する環は、０、１、２もしくは３のＮ原子およびＯおよびＳから選択される０、１、もしくは２原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、または６員の単環に縮合され；前記単環は、独立に、０、１、２、３、または４のＲ３基により置換されている。
【００１９】
別の実施形態では、前記単環は、縮合フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピペラジニルから選択される。
【００２０】
別の実施形態では、Ｙは、結合、ＮＨ、またはＮ−ＣＨ３である。
【００２１】
別の実施形態では、ＹはＮＨである。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ４ｂはＨである。
【００２３】
別の実施形態では、ｐは１、ｑは１である。
【００２４】
別の実施形態では、ｐおよびｑを含む環は、シス配置である。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１は、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の４、５、６、もしくは７員の単環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、前記各環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、および−Ｃ１−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３のＲ８基により置換されている。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ１はＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１は、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、前記各環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、および−Ｃ１−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３のＲ８基により置換されている。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１はＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１は、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、および−Ｃ１−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３のＲ８基で置換されている。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１はＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１は、３−ピリジル、４−ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、またはピペラジニルであり、これらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、および−Ｃ１−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３のＲ８基で置換されている。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチルではない。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ１は：
【化６】
2013526537.tif 000008
であり；ここで、点線の結合は、任意の二重結合である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ４ａはＨである。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃはＨである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ０−８アルキル−Ｌ３である。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ０−８アルキル−Ｌ３である。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、または０または１の−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ１−６アルキルである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１のＮ原子およびＯもしくはＳから選択される０または１の原子を含む飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、もしくは６員の単環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、もしくは−ＯＲａから選択される０または１のＲ８基で置換されている。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【化７】
2013526537.tif 000009
2013526537.tif 000010
である−Ｙ−Ｌ２基であり；ＹはＮＨである。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００４２】
別の実施形態では、各Ｒ２は、
【化８】
2013526537.tif 000011
である−Ｙ−Ｌ２基であり；ＹはＮＨであり；Ｌ２は、独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、またはＣＮである０、１、もしくは２のＲ８基で置換されている。
【００４３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化９】
2013526537.tif 000012
の一般的的な構造を有する化合物またはいずれかの薬学的に許容可能なその塩に関し、式中、
各Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、ＮまたはＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の内で、１つより多くがＮとなることはなく；隣接するＸ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれかが、置換してもよいＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環に縮合した、飽和、部分飽和、もしくは不飽和のヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ｍは、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐとｑの合計は２〜６であり；
ｐおよびｑを含む環は、シスまたはトランス配置であり；
環Ｄは、Ｌ１であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−Ｙ−Ｌ２基であり；
Ｙは、Ｃ０−４アルキル、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
各Ｒ４ｂは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または前記−Ｙ−Ｌ２基で、ＹがＣ０−４アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２である場合はＲ４ｃはＲ４ｂであり；
Ｒ２が、前記−Ｙ−Ｌ２基で、ＹがＯ、ＮＲ７、またはＳである場合は、Ｒ４ｃはＲ４ａであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、またはＣ０−８アルキル−Ｌ３であり；
Ｒ７は、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒａは、独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立に、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３の置換基により置換されており；さらに
各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、炭素結合または窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環または飽和、部分飽和、または不飽和の８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子およびＯまたはＳから選択される０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１、２または３のＲ８基により置換されている。
【００４４】
別の実施形態では、基
【化１０】
2013526537.tif 000013
は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
【００４５】
別の実施形態では、基
【化１１】
2013526537.tif 000014
は、シクロブチルである。
【００４６】
別の実施形態では、基
【化１２】
2013526537.tif 000015
は、シクロペンチルである。
【００４７】
別の実施形態では、基
【化１３】
2013526537.tif 000016
は、シクロヘキシルである。
【００４８】
別の実施形態では、基
【化１４】
2013526537.tif 000017
は、トランス配置である。
【００４９】
別の実施形態では、基
【化１５】
2013526537.tif 000018
は、シス配置である。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ４ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ０−８アルキル−Ｌ３である。
【００５３】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ０−８アルキル−Ｌ３である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、または０または１−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒｃは、０または１のＮ原子およびＯまたはＳから選択される０または１の原子を含む炭素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の３、４、５、もしくは６員の単環であり、これは、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲａから選択される０または１のＲ８基で置換される。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒｃは、結合窒素および０、１または２のさらなる窒素原子ならびに０または１の硫黄または酸素原子を含む窒素結合の飽和、部分飽和、または不飽和の４、５、６もしくは７員ヘテロ環であり、ヘテロ環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはオキソから選択される０、１、２もしくは３のＲ８基により置換されている。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒｃは、０または１のＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１の原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和、または不飽和の３、５、もしくは６員の単環であり、これは、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲａから選択される０もしくは１のＲ８基により置換されている。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００６０】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な状態の治療方法に関し、それを必要としている患者に治療有効量の上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩のうちのいずれか１つを投与するステップを含む。
【００６１】
本方法の一実施形態では、前記状態は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫衝動、である。
【００６２】
方法の別の実施形態では、前記状態は、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害である。
【００６３】
方法の別の実施形態では、前記状態は、統合失調症である。
【００６４】
本発明の別の態様は、いずれか１つの上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩のうちのいずれか１つの薬物としての使用に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、上記化合物、または薬学的に許容可能なその塩のうちのいずれか１つの、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬物の製造における使用に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、下記に挙げた化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する：
Ｎ−（３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチノニトリル；
６−（（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチノニトリル；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
メチル３−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（３−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール；
２’−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート；
１−（３−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル；
１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル；
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
メチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−メトキシ−１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン；
１−（４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
（（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール；
（（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボニトリル；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
２−メトキシ−１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−モルホリノピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（３−（（３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ、３Ｓ）−３−（（３−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）チオモルホリン１、１−ジオキシドシクロブチル｝−アミン；
２’−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−［３、３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（５、６−ジヒドロイミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；または
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール。
【００６８】
本発明の別の態様は、下表１３に挙げた実施例１１８〜１２７の化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００６９】
本発明のさらに別の態様は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識されたいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００７０】
本発明のさらに別の態様は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識されたいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む放射性医薬品に関する。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、ヒトを含む哺乳動物のＰＤＥ１０受容体，またはヒト脳を含むＰＤＥ１０受容体を有する哺乳動物組織の画像診断方法に関し、この方法は、そのような画像診断を必要としている哺乳動物に１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識された有効量のいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【００７２】
本発明のさらに別の態様は、ヒトを含む哺乳動物のＰＤＥ１０受容体，またはヒト脳を含むＰＤＥ１０受容体を有する哺乳動物組織の画像診断方法に関し、この方法は、このような画像診断を必要としている哺乳動物に１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識された有効量のいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【００７３】
本発明のさらに別の態様は、ヒト組織を含む哺乳類組織中のＰＤＥ１０受容体の検出または定量化の方法に関し、この方法は、このような検出または定量化が望まれるそのような哺乳類組織を１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉから選択されるポジトロン放出放射性核種で放射標識された有効量のいずれかの本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩と接触させることを含む。
【００７４】
本発明の化合物は、一般的には、いくつかの不斉中心を持つことができ、また、通常、ラセミ混合物の形で表される。本発明は、ラセミ混合物、他のラセミ混合物および単離鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図されている。
【００７５】
本発明は、全ての薬学的に許容可能な同位体標識した本発明の化合物を含み、この化合物では、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然では優勢である原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子により置換されている。
【００７６】
本発明の化合物への組込みに適した同位元素の例には、限定されないが、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３８Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓが挙げられる。
【００７７】
特定の同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだ化合物は、薬剤および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは、組み込みの容易さおよび即時検出手段の観点からこの目的にとって特に有用である。
【００７８】
より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または投与必要量の低減から得られる特定の治療上の利点を提供でき、従って、一部の状況では好ましい場合がある。
【００７９】
ポジトロン放出同位元素、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用であり得る。
【００８０】
同位体標識した本発明の化合物は、通常、当業者に既知の従来技術または以前採用した非標識試薬の代わりの適切な同位体標識試薬を使った下記の実施例および調製法に記載のものと類似のプロセスにより、調製可能である。
【００８１】
本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換可能なもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００８２】
本発明の具体的実施形態は、下記の実施例に例示される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、複合体類、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、および他のそれらの誘導体を含む。別様に特定しない限り、次の定義が、明細書および請求項の用語に適用される：
【００８３】
本発明のヘテロアリールオキシカルボシクリル化合物は、１つまたは複数の非対称の炭素原子を有してもよい。炭素環式化合物の炭素−炭素結合の周りの回転は、環構造により制限され、そのために、その化合物は、複数のジアステレオマーとして存在できる。炭素環式化合物の２つの置換基が同じ方向を向いている場合、ジアステレオマーは、シスと呼ばれ、一方、置換基が、反対の方向を向いている場合は、ジアステレオマーは、トランスと呼ばれる。例えば、２つの異なる１、２−ジクロロ−シクロヘキサンのジアステレオマーが存在し、１つは２つのクロロ基を環の同じ側に持ち（シス）、１つはクロロ基を反対側に持つ（トランス）。下記は、それぞれ、１、２−ジクロロ−シクロブタン、１、２−ジクロロ−シクロペンタン、および１、２−ジクロロ−シクロヘキサンのトランスおよびシスジアステレオ異性体の構造である；
【化１６】
2013526537.tif 000019
【００８４】
同様に、式（Ｉ）：
【化１７】
2013526537.tif 000020
の化合物は、下記の４つの立体異性体で存在し得る：
【化１８】
2013526537.tif 000021
【００８５】
ｍが０でない式（Ｉ）の化合物では、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の全ての化合物が４つの異なる立体異性体として存在し、それぞれが請求された発明内にあることが意図されていることも理解されよう。
また、ｍが０であり、ｐとｑの合計が奇数（３または５）である式（Ｉ）の化合物では、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の全ての化合物が４つの異なる立体異性体として存在し、それぞれが請求された発明内にあることが意図されていることも理解されよう。
【００８６】
また、ｍが０であり、ｐとｑの合計が偶数（２、４、または６）である式（Ｉ）の化合物は、対称的であり、分子中のどこにも他の立体中心がない場合は、結果的に、式（ａ）の化合物は、（ｂ）と同じであり、式（ｃ）の化合物は、（ｄ）と同じであることも理解されよう。従って、前記化合物は、２つの異なる立体異性体として存在し、それぞれが、請求された発明内にあることが意図されていることも理解されよう。
【００８７】
さらに具体的には、例えば、実施例２２の化合物では、ｍは０であり、ｐとｑの合計は偶数（２）であり、化合物は、対称的である。従って、前記化合物は、以下のように、２つの異なる立体異性体、シスおよびトランス、として存在し得る：
【化１９】
2013526537.tif 000022
【００８８】
化合物（ａ）と（ｂ）は、トランス立体異性体と呼ばれる。理由は、中央の炭素環の置換基が同じ方向を向いているからである。化合物（ｃ）と（ｄ）は、シス立体異性体と呼ばれる。理由は、中央の炭素環の置換基が反対の方向を向いているからである。化合物が対称的であるため、化合物（ａ）は、化合物（ｂ）と同じ（トランス立体異性体）であり、化合物（ｃ）は、化合物（ｄ）と同じ（シス立体異性体）である。これらのそれぞれは、請求された発明内にあることが意図されている。
【００８９】
「Ｃα−βアルキル」という用語は、分岐、環状または直鎖結合関係またはその３つのいずれかの組み合わせの最小αおよび最大βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、αとβは整数である。この節で記載のアルキル基は、１つまたは２つの二重結合または三重結合を含んでもよい。Ｃ０アルキルの記述は、直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例には、限定されないが、下記が含まれる：
【化２０】
2013526537.tif 000023
【００９０】
「ベンゾ基」という用語は、単独または組み合わせて、二価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは、隣接して別の環に結合する場合、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール、等を形成する。
【００９１】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（オカルボニルにおけるような）を表す。
【００９２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００９３】
用語の「Ｃa−bハロアルキル」は、上述のアルキル基であって、そのアルキル基の１つまたは複数の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されているものを意味する。
【００９４】
「炭素結合」という用語は、置換基が炭素原子を介して別の基に結合されることを意味する。「炭素結合」置換基の例には、限定されないが、以下が含まれる：
【化２１】
2013526537.tif 000024
【００９５】
「窒素結合」という用語は、置換基が窒素原子を介して別の基に結合されることを意味する。「窒素結合」置換基の例には、限定されないが、以下が含まれる：
【化２２】
2013526537.tif 000025
【００９６】
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａ等には、２つのＲａ基が一緒に環を形成する置換基を含み、任意で、Ｎ、ＯまたはＳ原子を含んでもよく、下記のような基が含まれる：
【化２３】
2013526537.tif 000026
【００９７】
基Ｎ（Ｃα−βアルキル）Ｃα−βアルキル（αとβは上記で定義される）は、２つのＣα−βアルキル基が一緒に環を形成する置換基を含み、任意で、Ｎ、ＯまたはＳ原子を含んでもよく、下記のような基が含まれる：
【化２４】
2013526537.tif 000027
【００９８】
「カルボシクリル」という用語は、単独の、または他の用語と組み合わせて構成される環が、別様に指定のない限り、環状バージョンの「Ｃα−βアルキル」を表すことを意味する。従って、「カルボシクリル」という用語は、用語「Ｃα−βアルキル」に含まれることが意図される。カルボシクリル化合物の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、または部分不飽和環、例えば、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレン、等が含まれる。別用に指定がない限り、カルボシクリル化合物には、完全飽和環、例えば、フェニルまたはナフチルを含んでもよい。
【００９９】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味する。
【０１００】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの他の原子を含む環を意味する。「ヘテロシクリル」には、ヘテロアリールとしてよく知られている芳香族ヘテロ環が含まれる。従って、「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロシクリル」という用語に含まれることが意図される。請求項で見出し得るヘテロ環の例には、限定されないが、下記が含まれる：
【化２５】
2013526537.tif 000028
【０１０１】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、従来の手段で調製された塩を意味し、当業者によく知られている。「薬学的に許容可能な塩」は、無機および有機酸の塩基性塩を含み、無機および有機酸には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、等が含まれる。本発明の化合物が、酸性官能基、例えば、カルボキシ基、を含む場合は、適切な薬学的に許容可能なカルボキシ基用カチオン対は、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４アンモニウムカチオン、等が含まれる。さらなる「薬理学的に許容可能な塩」の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）に記載されている。
【０１０２】
「飽和、部分飽和、または不飽和」という用語は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【０１０３】
「飽和、部分飽和、または不飽和」の、任意で１〜３ヘテロ原子を有してもよい５〜８員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらなる代表的な５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１、３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１、２−ジチオリル、１、３−ジチオリル、３Ｈ−１、２−オキサチオリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、３Ｈ−１、２、３−ジオキサゾリル、１、２、４−ジオキサゾリル、１、３、２−ジオキサゾリル、１、３、４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１、２、５−オキサチアゾリル、および１、３−オキサチオリルである。
【０１０４】
さらなる代表的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１、２−ジオキシニル、１、３−ジオキシニル、１、４−ジオキサニル、モルフォリニル、１、４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１、３、５−トリアジニル、１、２、４−トリアジニル、１、２、３−トリアジニル、１、３、５−トリチアニル、４Ｈ−１、２−オキサジニル、２Ｈ−１、３−オキサジニル、６Ｈ−１、３−オキサジニル、６Ｈ−１、２−オキサジニル、１、４−オキサジニル、２Ｈ−１、２−オキサジニル、４Ｈ−１、４−オキサジニル、１、２、５−オキサチアジニル、１、４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１、２、５−オキサチアジニル、１、２、６−（３オキサチアジニル、および１、４、２−オキサジアジニルである。
【０１０５】
さらなる代表的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１、２、４−トリアゼピニルである。
【０１０６】
さらなる代表的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【０１０７】
「単環」という用語は、単一飽和、部分飽和、または不飽和環系有する基を意味する。通常、単環系は、環系中に３〜８原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、等が含まれる。
【０１０８】
「二環」という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む、２つの相互に接続した飽和、部分飽和、または不飽和環を有する基を意味する。二環は、安定な基を与えるいずれの炭素またはヘテロ原子に結合してもよい。通常、二環系は、環系に６〜１４原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、ベンズイミダゾール、ナフチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［４．４．０］デカン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．５］ノナン、ノルボルナン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、等が含まれる。
【０１０９】
「三環」という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む、３つの相互に接続した飽和、部分飽和、または不飽和環を持つ基を意味する。通常、三環系は、環系中に１１〜１８環原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、アダマンチル、トリシクロ［５．２．１．０２、６］デカン、等が含まれる。
【０１１０】
２つの縮合部分飽和、完全飽和、または完全不飽和５および／または６員環からなり、１〜４ヘテロ原子を持ってもよい代表的二環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３、４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１、８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３、４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３、２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４、３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１、３−ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１、４−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−２、３−ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−３、１−ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１、２−ベンゾオキサゾリルおよび４Ｈ−１、４−ベンゾオキサゾリルである。
【０１１１】
環式基は、別の基に対し、２つ以上の方法で結合してもよい。結合上の特定の配置が指定されない場合、全ての可能な配置が意図される。例えば、用語の「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを含み、用語の「チエニル」は、２−、または３−チエニルを含む。
【０１１２】
「置換」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置換されることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが含まれ、各Ｒｘは、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである。置換基が、−ＮＲｘＲｘの場合には、Ｒｘ基は、窒素原子と一緒に結合して環を形成できることには留意されたい。
【０１１３】
水素原子を置換する基または原子は、また、置換基とも呼ばれる。
【０１１４】
いずれの特定の分子または基も、置換されうる水素原子の数に応じて１つまたは複数の置換基を有することができる。
【０１１５】
「−」という記号は、共有結合を表し、また、ラジカル基でも使われ、別の基への結合点を示す。化学構造においては、この記号は、分子中のメチル基を表すのによく使われる。
【０１１６】
「脱離基」という用語は、通常、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬により容易に置換可能な基を指す。このような脱離基は、当技術分野でよく知られている。そのような脱離基の例には、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシラート、等が含まれる。好ましい脱離基は、本明細書のしかるべき箇所で示される。
【０１１７】
「保護基」という用語は、通常、選択された反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、等の望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元、等の進行を防ぐために使用される当技術分野でよく知られた基を指す。好ましい保護基は、本明細書のしかるべき箇所で示される。アミノ保護基の例には、限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル、等が含まれる。アラルキルの例には、限定されないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で置換してもよいベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、および塩、例えば、ホスホニウムおよびアンモニウム塩が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニル、等が含まれる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは、６〜１０炭素原子を有し、限定されないが、シクロヘキセニルメチル、等が含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、等が含まれる。保護基の混合物を、同じアミノ基を保護するために使用でき、例えば、一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方を使って保護できる。アミノ保護基は、また、それらが結合する窒素と共にヘテロ環、例えば、１、２ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル、等を形成でき、これらのヘテロ環基は、さらに隣接アリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。さらに、ヘテロ環基は、モノ、ジまたはトリ置換可能で、例えば、ニトロフタルイミジルを形成できる。アミノ基は、また、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、等の形成により、望ましくない反応、例えば、酸化から保護できる。多くのアミノ保護基、例えば、アラルキル基は、また、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも有用である。アルキル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基は、また、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適する。
【０１１８】
「シリル保護基」という用語は、１つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基で置換してもよいシリコン原子を意味する。適切なシリル保護基には、限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１、２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１、２ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリル、が含まれる。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を与える。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ、Ｎ、Ｏ−トリシリル誘導体を生成する。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、アルコール基との反応の間に、別々の反応ステップとして、またはインサイツで、例えば、金属水酸化物またはアンモニウムフッ化物試薬による処理により容易に行える。適切なシリル化薬剤は、例えば、トリメチルシリル塩化物、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル塩化物、フェニルジメチルシリル塩化物、ジフェニルメチルシリル塩化物またはそれらの組み合わせのイミダゾールまたはＤＭＦとの生成物である。アミンシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者にはよく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学、等の有機化学の当業者には、よく知られている。
【０１１９】
保護基は、分子の残存部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解、等を含む。好ましい方法には、例えば、アルコール、酢酸、またはこれらの混合物等の適切な溶媒系中で、パラジウム炭素を使った水素化分解によるベンジルオキシカルボニル保護基の除去が含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、無機または有機酸、例えば、ジオキサンまたはメチレンクロリド等の適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使って除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和でき、遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル、等は、当業者によく知られた加水分解および水素化分解条件下で除去できる。
【０１２０】
本発明の化合物は、互変異性型で存在することができる基、例えば、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換芳香族ヘテロシクリル基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）、等、を含んでもよいことに留意されたい。これらの基は、以下の例で示される：
【化２６】
2013526537.tif 000029
また、本明細書で、１つの形態が命名され、記述され、表示され、および／または請求されるが、全ての互変異性型が、このような名称、記述、表示、および／または請求項に本来含まれるべきであることが意図されている。
【０１２１】
本発明の化合物のプロドラッグも、また、本発明により意図されている。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与後に、インビボで生理的な作用、例えば、加水分解、代謝、等により本発明の化合物に化学的に改質される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作成と使用に関する適合性と技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的考察に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボン酸陰イオンの例には、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、エステラーゼにより切断されてインビボで遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性のＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドール、等を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製法および使用を開示している。
【０１２２】
「治療有効量」という用語は、特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を改善する、軽減する、もしくは取り除く、または特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の内の１つの発症を防ぐもしくは遅らせる化合物の量を意味する。
【０１２３】
「患者」という用語は、動物、例えば、イヌ、ネコ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトを意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語には、雄と雌が含まれる。
【０１２４】
用語の「薬学的に許容可能な」は、参照物質、例えば、式Ｉの化合物またはその塩、または式Ｉの化合物を含む製剤、または特定の賦形剤が、患者に対する投与に適することを意味する。
【０１２５】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、等の用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および対症療法を含む。
【０１２６】
用語の「賦形剤」は、いずれかの薬学的に許容可能な添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または、通常、製剤および／または患者への投与に含まれる医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
【０１２７】
効用および使用方法
本明細書で、ＰＤＥ１０酵素を阻害することによる傷害または疾患の治療方法が提供される。この方法は、一般的的には、治療有効量の本発明の化合物またな個別の立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容可能なその塩または溶媒和物を、それを必要としている患者に投与して、傷害または疾患を治療するステップを含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害または疾患の治療のための薬物の製造における本明細書記載の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を抑制し、それにより、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを高める。従って、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量の不足が原因の疾患の治療に有用であり得る。ＰＤＥ１０阻害剤は、また正常なレベルを超えるｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ量の増加により治療効果が得られる症例に利益になると思われる。ＰＤＥ１０阻害剤は、末梢および中枢神経系傷害、循環器疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患の治療に使用され得る。
【０１３０】
単独または他の薬剤と組み合わせてＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な適応症には、限定されないが、大脳基底核、前頭前野、および海馬により多少とも媒介されると考えられる疾患が含まれる。これらの適応症には、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、および淡蒼球疾患を伴う強迫衝動、が含まれる。
【０１３１】
精神病は、個人の現実の認識に影響を与える傷害である。精神病は、妄想および幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、全ての種類の精神病に罹患している患者の治療での使用に適し、これらの精神病には、限定されないが、統合失調症、晩発性統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害、が含まれる。治療は、統合失調症の陽性症状ならびに認知障害および陰性症状に対するものであってもよい。ＰＤＥ１０阻害剤の他の適応症には、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）から生じた精神病、脳炎、アルコール依存症、癲癇、ループス、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体を伴う認知症、または低血糖症が含まれる。外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および統合失調質人格障害のような他の精神障害もまた、ＰＤＥ１０阻害剤で治療できる。
【０１３２】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭‐線条体神経細胞経路の欠損に関連付けられている（Ｓａｘｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ、３５：２６−３７、１９９８）。これらの経路中のニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに繋がっている。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらのニューロン中でｃＡＭＰを増加させ、ｃＡＭＰの増加は、ＣＲＥＢリン酸化を生じ、それにより、これらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、従って、ＯＣＤの徴候に対し使用するのに適する。ＯＣＤは、大脳基底核で自己免疫反応を起こす連鎖球菌感染症から生ずる場合もある（Ｇｉｅｄｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３、２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経保護の役割を果たせるので、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により、反復される連鎖球菌感染症後の大脳基底核に対する損傷を防ぎ得、その結果、ＯＣＤの発生を防ぎ得る。
【０１３３】
脳では、ニューロン内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルは、記憶の質、特に、長期記憶に関連すると考えられている。特定の機序に拘泥する意図はないが、ＰＤＥ１０が、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するために、この酵素のレベルが、動物、例えば、ヒトの記憶に影響するということが提唱されている。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、そうすることによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを増加させることができ、これが、次に転写因子（ｃＡＭＰ応答結合タンパク質）をリン酸化するプロテインキナーゼを活性化する。リン酸化された転写因子は、次に、ＤＮＡプロモーター配列に結合し、長期記憶に重要な遺伝子を活性化する。このような遺伝子が活性であるほど、長期記憶はよくなる。従って、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶が高められる。
【０１３４】
認知症は、記憶喪失、および記憶とは別の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、あらゆる種類の認知症の記憶障害に罹患している患者の治療での使用に適する。認知症は、その原因に従って分類され、この分類には、神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心傷害）、混合性血管性およびアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコール、一部の薬剤）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神医学的（例えば、うつ病および統合失調症）、ならびに水頭症、が含まれる。
【０１３５】
記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の機能障害、および／または以前に学習した情報の想起能力のないこと、により顕在化する。本発明は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）および加齢性認知機能低下等の、認知症とは別の記憶喪失に対処する方法を含む。本発明は、疾患結果としての記憶障害を治療する方法を含む。記憶障害は、認知症の主要症状であり、また、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器疾患、および頭部外傷ならびに加齢性認知機能低下としてのこのような疾患に関連する症状でもありうる。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、大脳性老衰、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露による記憶欠損、多発脳梗塞性認知症および急性神経細胞疾患、ならびにＨＩＶおよび循環器疾患を含む他の神経学的状態、による記憶障害の治療における使用に適する。
【０１３６】
本発明の化合物は、また、ポリグルタミンリピート病として知られる傷害の種類の治療の使用にも適する。これらの疾患は、共通の病原性変異を有す。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧリピートの増加は、拡大したポリグルタミン領域を有する変異体タンパク質の産生に繋がる。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体では、ハンチンチンは、約８〜３１グルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体では、ハンチンチンは、３７グルタミン残基を越えるポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）とは別に、他の既知のポリグルタミンリピート病および関連タンパク質には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調症３型（マシャド・ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調症６型（アルファ１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）；および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）が含まれる。
【０１３７】
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり、大脳基底核の障害は、運動障害を生ずる。大脳基底核機能に関連する運動障害の中で最もよく知られているのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ１７−３０、２００４）。大脳基底核の機能障害に関連する他の運動障害には、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺および脳性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、ならびに舞踏病が含まれる。本発明の化合物は、また、大脳基底核ニューロンの機能障害に関連する運動障害の治療に適する。
【０１３８】
ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを高めるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを起こすのを防ぐ。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞中でｃＡＭＰを増やすことにより、抗炎症性となり得る。抗アポトーシス性および抗炎症性特性、ならびにシナプス可塑性およびニューロン新生に対する陽性の効果の組み合わせが、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む疾患または傷害のいずれかから生じた神経変性の治療に対して、これらの化合物を有用なものにする。
【０１３９】
大脳基底核を冒すする自己免疫疾患または感染症は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病、等の大脳基底核の障害をもたらす可能性がある。さらに、どのような脳に対する侵襲でも、脳卒中、代謝異常、肝臓疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用、および頭部外傷、等の大脳基底核の潜在的損傷を起こす可能性がある。従って、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増加、ニューロン新生、抗炎症性、神経細胞再生およびアポトーシスの減少、等の効果の組み合わせによる脳内の疾患進行の停止または傷害を受けた回路の修復に使用可能である。
【０１４０】
一部の癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰにより抑制される。形質転換時に、ＰＤＥ１０を発現し、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を減らすことにより、細胞が癌性になる場合がある。これらの型の癌細胞では、ＰＤＥ１０活性の阻害により、ｃＡＭＰを増やし、細胞増殖が抑制される。あるケースでは、ＰＤＥ１０は、形質転換した癌細胞中で発現しうるが、親細胞株中では発現しない。形質転換腎臓癌細胞では、ＰＤＥ１０が発現し、ＰＤＥ１０阻害剤が培養物中の細胞の成長速度を遅らせる。同様に、乳癌細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により抑制される。多くの他の型の癌細胞も、ＰＤＥ１０の阻害による増殖停止を生じやすい。従って、本発明で開示の化合物は、ＰＤＥ１０を発現している癌細胞の増殖を停止するために使用できる。
【０１４１】
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系の調節に的を絞ることにより、糖尿病および関連障害、例えば、肥満症の治療での使用に適する。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａ、を阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰのレベルが増やされ、それにより、インスリン含有分泌顆粒の放出を増加させ、従って、インスリン分泌を増加させる。例えば、国際公開第２００５／０１２４８５号参照のこと。式（Ｉ）の化合物は、また、米国特許公開第２００６／０１９９７５号で開示の疾患の治療に使用することができる。
【０１４２】
試験
本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性は、例えば、下記の生物学的実施例に記載のインビトロおよびインビボアッセイを使って、試験できる。
【０１４３】
投与および医薬組成物
一般的に、発明の化合物は、類似の効用をもたらす薬剤のための、一般に認められた薬剤投与法により治療有効量を投与できる。本発明の化合物すなわち、有効成分の実際の量は、多くの要因、例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使う化合物の効力、投与経路および形式、ならびに他の要因、に依存する。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．１〜１０００ｍｇ／日；好ましくは、０．５〜２５０ｍｇ／日、さらに好ましくは、３．５ｍｇ〜７０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１４５】
一般的的に、本発明の化合物は、医薬組成物として以下のいずれか１つの経路により投与できる：経口、全身性（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与法は、通常の毎日投与計画による経口投与であり、疾患の度合いにより調節できる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体剤、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、アエロゾル、または任意の他の適切な組成物の形とすることができる。
【０１４６】
製剤の選択は、種々の要因、例えば、薬剤投与方式（例えば、経口投与に対しては、錠剤、ピルまたはカプセル剤の形の製剤が好ましい）および医薬品有効成分のバイオアベイラビリティに依存する。最近、表面積を増やすことにより、すなわち、粒径を小さくすることにより、バイオアベイラビリティが増加するという原理に基づき、特に、低いバイオアベイラビリティの薬剤に対し、製剤処方が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、架橋高分子マトリックス上に保持された活性物質を含む１０〜１、０００ｎｍの範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、医薬品有効成分を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、液体媒質に分散して極めて高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤の生産について記載されている。
【０１４７】
一般的的には、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、さらに本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固形でも、または、エアロゾル組成物の場合には当業者が通常入手可能なガス状賦形剤であってもよい。
【０１４８】
固体の医薬品賦形剤には、デンプン、セルロース、滑石、ブドウ糖、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、マグネシウムステアラート、ナトリウムステアリン酸塩、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥したスキムミルク、等が含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々のオイル、例えば、石油、動物、植物由来または合成由来のオイル、例えば、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、ゴマ油、等から選択できる。好ましい、特に注射可能溶液用の液体担体には、水、食塩水、水性のデキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１４９】
圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾル形式に分散できる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、等である。
【０１５０】
他の適切な医薬品賦形剤およびそれらの製剤については、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１８ｔｈ  ｅｄ．、１９９５）に記載されている。
【０１５１】
製剤中の化合物の濃度は、当業者により採用される全範囲内で変えることができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ ％）ベースで、全体製剤に対し約０．０１〜９９．９９重量％の本発明の化合物を含み、残りは、１つまたは複数の適切な医薬品賦形剤である。化合物は、約１〜８０重量％の濃度で含まれるのが好ましい。
【０１５２】
化合物は、単独の活性薬剤として、または他の医薬品例えば、精神病、特に次記の精神病の治療に使われる他の薬剤と組み合わせて投与できる：統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病疾患、認知障害および／または記憶喪失、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２修飾物質、アデノシン受容体修飾物質、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ修飾物質、ｍＧｌｕＲ修飾物質、ドパミン修飾物質、セロトニン修飾物質、カンナビノイド修飾物質、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）。このような組み合わせでは、各有効成分は、通常の投与量範囲で、またはそれらの通常の投与量範囲未満の用量で投与でき、同時にまたは順に投与できる。
【０１５３】
本発明の化合物との組み合わせに適する薬剤には、限定されないが、以下が含まれる：他の適切な統合失調症薬剤、例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエル；双極性障害薬剤、例えば、限定されないが、リチウム、ジプレキサ、およびデパコート；パーキンソン病薬剤、例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コムタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチン；アルツハイマー病の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール；認知症の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびエクセロン；癲癇の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、ディランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトール；多発性硬化症の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、デトロール、ディトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソン；ハンチントン病の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドン；糖尿病の治療に有用な薬剤、例えば、限定されないが、ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン、等のアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素薬剤、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド、ならびに非スルホニル分泌促進物質）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース、等）、インスリン感作物質（ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、グリタゾン；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、および１１β−ＨＳＤ阻害剤、等）、肝臓におけるグルコース産生低下化合物（グルカゴンアンタゴニストおよびメトホルミン、例えば、グルコファージおよびグルコファージＸＲ、等）、インスリンおよびインスリン誘導体（インスリンの長短時間両作用型および製剤）；ならびに、抗肥満薬剤、例えば、限定されないが、β−３アゴニスト、ＣＢ−１アゴニスト、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））、食欲抑制薬（例えば、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット）。
【０１５４】
実験
他に断らない限り、全ての材料は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．、Ｌｔｄから購入し、さらなる精製なしに使用した。全てのマイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のＩｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）を使って行った。全ての化合物が、その帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、ビュッヒの装置で測定し、補正しなかった。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての実施例では、高速液体クロマトグラフィーで測定して、純度９０％超に精製を行った。他に断らない限り、反応は室温で行った。
【０１５５】
以下の略語が一般に使用される：
【表１】
2013526537.tif 000030
2013526537.tif 000031
【０１５６】
一般的合成方法：
本発明の化合物は、市販の出発物質から、当業者には既知の一般的的な合成技術を使って調製できる。下記の概要は、本明細書で請求された本発明の化合物の調製に適した一般的的反応スキームである。さらなる例示は、提供した具体的な実施例中に認められる。当業者なら、同様なまたは関連する方法を使って、化合物を合成できることを理解するであろう。また、当業者なら、いくつかの例において、これらの化合物の調製での順番を変更し、同様な結果を得ることができることを理解するであろう。
一般的スキーム１
【化２７】
2013526537.tif 000032
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のように調製できる：
【化２８】
2013526537.tif 000033
【０１５７】
上記一般的スキーム１は、例えば、Ｒ２が、本明細書で定義のＮＨ−Ｌ２であり、重要な中間体化合物（１）および（２）を経由した、シスおよびトランス異性体を含む本発明の式（Ｉ）の化合物の一般的製方法を示す。化合物（１）のシス異性体が上記スキームで図示され、式（Ｉ）のシス化合物が得られている。しかし、当業者なら、（１）のトランス異性体から、その式（Ｉ）のトランス異性体化合物が得られることを解るであろう。
【０１５８】
その次の一般的スキームでは、シス異性体が指定されているが、トランス異性体は、トランス異性体出発物質を使って作製できることは理解されよう。
【０１５９】
一般的スキーム１のさらに具体的な例を下記の一般的スキーム１Ａ−１Ｂで示す。
一般的スキーム１Ａ〜１Ｂ：
【化２９】
2013526537.tif 000034
製法１
【化３０】
2013526537.tif 000035
【０１６０】
製法１ａ：２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン
ステップ１．３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−ピリジン
３−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、４−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３］ジオキソラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６５６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）（３０ｍＬ）中混合物を一晩Ｎ２雰囲気下で加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（２６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５１．２％）を得た。
【０１６１】
ステップ２．２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン
３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−ピリジン（２６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、Ｈ２でバブリングし、ＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を得た。
製法１ｂ：２−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン
【化３１】
2013526537.tif 000036
【０１６２】
ステップ１．２−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン
４−ブロモ−２−メチルピリジン（２５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２２．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．１０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４６．２ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の１、２−ジメトキシエタン：エタノール：水（７：２：０．７５、２９２．５ｍｌ合計容積）中の混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で希釈後、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、２ＮのＨＣｌ水溶液（４ｘ）で抽出した。合わせた水性層をジクロロメタンで洗浄後、１０Ｎ  ＮａＯＨを使ってｐＨを１０にした。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を真空下濃縮し、２−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン（２２．１４ｇ、１１８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。
製法２：３−（ベンジルオキシ）シクロブタンアミン
【化３２】
2013526537.tif 000037
【０１６３】
ステップ１．（（１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン
水銀（ＩＩ）塩化物（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（３４．０ｇ、３６７ｍｍｏｌ）、およびベンジルブロミド（６４．７ｇ、３７８ｍｍｏｌ）の混合物を還流冷却器および温度計（内部温度測定用）付き５００ｍＬ二口フラスコに入れ、窒素雰囲気下ゆっくりと６時間かけて１５０℃の内部温度に上げた。その温度で加熱を１２時間続け、その後、混合物をＲＴに冷却した。真空蒸留により無色油状物質として生成物を得た（５５．６ｇ、５７％）。（５ｍｍＨｇ未満で、沸点＝１２５〜１３０℃）。
【０１６４】
ステップ２．ジエチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１、１−ジカルボキシラート
窒素雰囲気下で、ナトリウム（１．７５ｇ、７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解することによりＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中溶液を調製した。この溶液を窒素雰囲気下、滴下漏斗を使って、ゆっくり（（１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン（８．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびジエチルマロナート（１１．５８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を３時間加熱還流した後、ＲＴに冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸留により濃縮した。得られた混合物を１２５℃に２時間加熱し、ＲＴに冷却して、濾過して得られた固形物を取り出し、これをＥｔＯＨで洗浄後、濾液を真空下濃縮して、ジエステルを得た。この物質を、これ以上精製せずに次のステップに供した。
【０１６５】
ステップ３．３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１、１−ジカルボン酸
水酸化カリウム（８．５２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を水（１１ｍＬ）に溶解することにより、水酸化カリウム水溶液を調製した。この溶液を、窒素雰囲気下で、ゆっくりジエチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１、１−ジカルボキシラート（ステップ２で得られた）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に添加し、次に、混合物を４５分間加熱還流した後、ＲＴに冷却した。有機溶媒を真空で除去し、水（２０ｍＬ）を添加した。水性の懸濁液を濃ＨＣｌ（約６ｍＬ）でｐＨ２〜３にした。ＭｅＯｔＢｕ（３５ｍＬ）を添加し、得られた２相混合物を１０分間激しく攪拌し、層分離させた。水性層をＭｅＯｔＢｕで再度抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過し、減圧留去して、黄色油状物質を得た。トルエン（３５ｍＬ）を加え、溶液を真空で濃縮し、その間に固形物が沈殿した。全トルエンが除去された後、トルエン（３０ｍＬ）を再度添加した。得られた懸濁液を９０℃に４５分加熱し、その後、氷浴を用いて冷却して１５℃に戻した。懸濁液を濾過し、固形物を集めて、シクロヘキサンで洗浄後、乾燥して白色固体として生成物（３．５１ｇ、２ステップで４６％）を得た。
【０１６６】
ステップ４．３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸
３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１、１−ジカルボン酸（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を、１２０℃の油浴中で１２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ピリジンを真空下で除去した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、生成物を褐色オイル（１．１７ｇ、９５％）として得た。
【０１６７】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）シクロブチルカルバマート
３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（３．４０ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（４．６２ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中溶液をアルゴン下、８０℃に暖め、７時間攪拌した後、ＲＴに冷却した。混合物を０℃に冷却し、ＲＴに保持したアルゴン下、カニューレを使ってゆっくり、カリウムｔｅｒｔブトキシド（３．７０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に添加した。混合物を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水を添加した。層を分離させ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過、濃縮して油状物質を得た。油状物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、生成物を白色固体（３．４２ｇ、７５％）として得た。
【０１６８】
ステップ６．３−（ベンジルオキシ）シクロブタンアミン
ＨＣｌ（ＩＰＡ中５〜６Ｎ、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３（ベンジルオキシ）シクロブチルカルバマート（１．０７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を５０℃で３時間攪拌後、ＲＴに冷却した。溶媒を真空で除去して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に１時間冷却した後、固形物を濾過により集め、アミンを白色固体（６０１ｍｇ、７３％）として得た。
製法３：１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化３３】
2013526537.tif 000038
【０１６９】
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２４６ｇ、１．２２４ｍｏｌ）、イミダゾール（１００ｇ、１．４６９ｍｏｌ、１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（３８５ｇ、１．４６９ｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液を、氷浴を使って冷却した。次に、ヨウ素（３７３ｇ、１．４６９ｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液を１８℃未満の内部温度に保持しながら、ゆっくり１時間かけて添加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌後、混合物を、酢酸エチル（２Ｌ）、ブライン（１Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチル（１Ｌｘ２）で抽出した。有機層を合わせて、１５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をヘキサン（２Ｌ）で洗浄し、固形物を濾過により取り出した。固形物をヘキサン（２Ｌｘ２）とともに攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、３６３ｇの粗製油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０：１〜２０：１で溶出）で精製し、３１９ｇの４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（収率ｄ：８４％）を得た。
【０１７０】
ステップ２．４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸
活性化亜鉛末（８４．４ｇ、１．２９ｍｏｌ、１．９４当量）の無水ＤＭＡ（２７０ｍＬ）中懸濁液に、１、２−ジブロモエタン（９．１ｍＬ、０．１０６ｍｏｌ、０．１６当量）を添加し、続けて、クロロトリメチルシラン（１３．５ｍＬ、０．１０６ｍｏｌ、０．１６当量）を５分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を窒素中で１５分間攪拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２９ｇ、１．０６ｍｏｌ、１．５９当量）の無水ＤＭＡ（６７０ｍＬ）中溶液を６５℃未満の内部温度に保持しながら、４５分かけて上記懸濁液に添加した。得られた混合物を、冷却して室温に戻ながら１時間攪拌した。調製した亜鉛試薬を静置し、上部の清澄溶液を、脱ガスし、よく攪拌された２、３−ジクロロピラジン（９９ｇ、０．６６４ｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＣｕＩ（７．８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、０．０６２当量）の無水ＤＭＡ（６７０ｍＬ）中溶液に、カニューレを使って移した。ＤＭＡ（４００ｍＬ）を使って残っている亜鉛末をすすぎ落とし、上記混合物に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃に加熱し、一晩（１９時間）攪拌した。混合物を室温に冷却し、ブライン（１Ｌ）と酢酸エチル（６Ｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜６：１で溶出）で精製して、９２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。収率：４７％。
【０１７１】
ステップ３．２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９２ｇ、０．３０９ｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１Ｌ）中のよく攪拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（１１９ｍＬ、１．５４５ｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を一晩（１６時間）加熱還流した。混合物を濃縮し、得られたＴＦＡ塩をトルエン（５００ｍＬ）と共沸乾燥して、１５０ｇの２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジンを得た。これは、これ以上の精製をしないで、次のステップに供した。
【０１７２】
ステップ４．１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
窒素雰囲気下で保持された２−クロロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン．３ＴＦＡ（１５０ｇ、０．２７８ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１９４ｍＬ、１．３９ｍｏｌ、５当量）を１５分かけて添加し、続いて、無水酢酸（５３ｍＬ、０．５５６ｍｏｌ、２当量）を１０分かけて添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、５００ｍＬの水で反応を停止した。分離後、有機相を、さらに水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水性相を合わせ、ジクロロメタン（１Ｌ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製し、７０ｇの１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。収率：２ステップで９４％。
製法４Ａ：テルト−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート
【化３４】
2013526537.tif 000039
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバマート
【０１７３】
２２Ｌ三つ口フラスコに、３−オキソシクロブタンカルボン酸（６３０ｇ、５．５２ｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１２Ｌ）、およびトリエチルアミン（８５０ｍＬ、６．０７ｍｏｌ、１．１当量）を入れた。酸は、トリエチルアミンの添加後トルエン中に溶解した。溶液を１０℃未満に冷却し、Ｎ２下、１５分かけてジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１．３２Ｌ、６．０７ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。次に、溶液をＲＴに暖め、一晩攪拌した。反応混合物を、２２Ｌ分液漏斗に移し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２´４Ｌ）、水（４Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を２２Ｌ三つ口フラスコに移し、それにｔｅｒｔ−ブタノール（１２６０ｍＬ、１３．２ｍｏｌ、２．４当量）を添加した。次に、得られた反応混合物を、一晩加熱還流した。それが終わると、反応混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮した。カラム精製に先立ち、別の７０ｇバッチを合わせた。このようにして得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（２５：７５〜４０：６０で溶出）で精製し、３５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバマート（３０％収率）を得た。
【０１７４】
ステップ２．ＴＥＲＴ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバマート（２８０ｇ、１．５１ｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（６．０Ｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７４℃（アセトン／ドライアイス浴）でＬ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．８２Ｌ、１．８２ｍｏｌ、１．２当量）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を−７４℃で２時間攪拌し、ＲＴまで暖めた後、一晩攪拌した。出発物質の消滅をＬＣＭＳでモニターした。これの完了後、反応混合物を−４０℃に冷却し、氷冷水（４．０Ｌ）で反応を停止した。次に、粗製反応混合物を、酢酸エチル（２×８．０Ｌ）で抽出し合わせた有機抽出物をブライン（４．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９８：０２）で溶出）で精製し、２０１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｂｓ、１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｂｓ、１Ｈ）。
製法４Ｂ：ＴＥＲＴ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート
【化３５】
2013526537.tif 000040
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバマート（製法４Ａ、ステップ１参照；１１０ ｇ、０．５９４ｍｏｌ、１当量）のエタノール（６００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムボロヒドリド（１１．２３ｇ、０．２９７ｍｏｌ、０．５当量）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物をＲＴに暖め、この温度で２時間攪拌し、水（１Ｌ）で反応を停止した。溶媒を減圧で除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、６４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマートを白色固体として得た（５８％収率）。
製法５Ａ：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
【化３６】
2013526537.tif 000041
【０１７６】
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
２、３−ジクロロ−ピラジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ａ参照；３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（５．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、９６．６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３００、Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値：２９９。
【０１７７】
ステップ２．（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）を添加し、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２．１８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２００、Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏの計算値：１９９。
【０１７８】
製法：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−アミン
【化３７】
2013526537.tif 000042
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法５Ａ参照；１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンゾチアゾール（ＡＬＤＲＩＣＨ（登録商標）から購入）（１．０７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．８０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３３、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳの計算値：３３２。
【０１７９】
製法５Ｃ：Ｎ−（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−アミン
【化３８】
2013526537.tif 000043
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
２、３−ジクロロ−ピラジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ｂ参照；３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾過物ケーキを水で洗浄し、乾燥後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３００、Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：２９９。
【０１８０】
ステップ２．３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２．８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）を添加し、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２．２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２００、Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏの計算値：１９９。
【０１８１】
ステップ３．Ｎ−（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−アミン
３−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチルアミン塩酸塩（１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンゾチアゾール（ＡＬＤＲＩＣＨ（登録商標）から購入）（１．０７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中混合物を、１８０℃で２時間マイクロ波加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．０ｇ、６ｍｍｏｌ、９５．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３３、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳの計算値：３３２。
【０１８２】
製法５Ｄ：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
【化３９】
2013526537.tif 000044
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法５Ａ、ステップ１を参照；４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−（３、３、４、４−テトラメチル−ボロラン−１−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．３８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６０ｍＬ）と水（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４８、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：３４７。
【０１８３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、１．０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下、３０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５０、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値：３４９。
【０１８４】
ステップ３．（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。この溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５０、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２４９。
【０１８５】
製法５Ｅ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩
【化４０】
2013526537.tif 000045
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／水（５：１、１２ｍＬ）の混合物に、４−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８０、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４７９。
【０１８６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下、３０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４８１。
【０１８７】
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩（３６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５ＯＳの計算値：３８１。
【０１８８】
製法５Ｆ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩
【化４１】
2013526537.tif 000046
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ａ参照；１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＲＴでナトリウムヒドリド（鉱油中６０重量％）（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１０分間攪拌後、ブロモメチル−ベンゼン（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）カルバマート（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７８、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３の計算値：２７７。
【０１８９】
ステップ２．（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）カルバマート（２７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（１６８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７８、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯの計算値：１７７。
【０１９０】
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンゾチアゾール（ＡＬＤＲＩＣＨから購入）（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物に、水を添加し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１１、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳの計算値：３１０。
【０１９１】
ステップ４．（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、３００ｍｇ）の２Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下、３０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール（１９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２１、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯＳの計算値：２２０。
【０１９２】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（製法１０参照；２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾過物ケーキを水で洗浄し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４５３。
【０１９３】
ステップ６．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩（３６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５４、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５ＯＳの計算値：３５３。
【０１９４】
製法５Ｇ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン
【化４２】
2013526537.tif 000047
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法５Ａ参照；１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロキノリン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（登録商標）から購入）（１．０２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中混合物を２００℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（９２１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２７、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ計算値：３２６。
製法５Ｈ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン塩酸塩
【化４３】
2013526537.tif 000048
【０１９５】
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（製法５Ｇ参照；３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０１９６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、３０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７６、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：４７５。
【０１９７】
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン塩酸塩（３５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：３７５。
【０１９８】
製法５Ｉ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化４４】
2013526537.tif 000049
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法５Ａ参照；４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（製法６参照；３７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１、Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ４ＯＳの計算値：３５０。
【０１９９】
製法５Ｊ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン
【化４５】
2013526537.tif 000050
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法５Ａ参照；１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（１．０３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中混合物を２００℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン（９２５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３２７。
【０２００】
製法６：２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
【化４６】
2013526537.tif 000051
ステップ１．５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
２、５−ジフルオロ−フェニルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびカリウムｏ−エチルジチオカルボナート（３５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１２０℃に１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を冷却し、１０ｍＬの氷水で希釈して、３ｍＬのＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８５、Ｃ７Ｈ４ＦＮ４Ｓ２の計算値：１８４。
ステップ２．２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
スルフリルクロリド（０．３ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を原液でで５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（６８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、６０℃に４０分加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、氷上に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥有機層を濃縮し、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（５２０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８７、Ｃ７Ｈ５ＣｌＦＮ４Ｓの計算値：１８６。
【０２０１】
製法７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
【化４７】
2013526537.tif 000052
３−ブロモ−２、５−ジフルオロ−ピリジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ａ参照；４８５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥有機層を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ３の計算値：３６０。
【０２０２】
製法７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
【化４８】
2013526537.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ｂ参照；１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、ナトリウムヒドリド（ミネラルオイル中６０重量％）（０．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１０分間攪拌後、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（６６５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３、Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３４２。
【０２０３】
製法７Ｃ：３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
【化４９】
2013526537.tif 000054
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法７Ｂ参照；３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（３、３、４、４−テトラメチル−ボロラン−１−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４７、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値：３４６。
【０２０４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）中、３０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４９、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値：３４８。
【０２０５】
ステップ３：３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値：２４８。
【０２０６】
製法７Ｄ：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
【化５０】
2013526537.tif 000055
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法７Ａ参照；４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−（３、３、４、４−テトラメチル−ボロラン−１−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５０５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４の計算値：３６４。
【０２０７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、８０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、３０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７、Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の計算値：３６６。
【０２０８】
ステップ３：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、ＨＣｌガス飽和）を添加し、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（１８０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６７、Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の計算値：２６６。
【０２０９】
製法７Ｅ：Ｎ−（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化５１】
2013526537.tif 000056
ステップ１：３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法７Ｂ参照；３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４３、Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値：２４２。
【０２１０】
ステップ２：Ｎ−（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンゾチアゾール（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６、Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳの計算値：３７５。
【０２１１】
製法７Ｆ：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
【化５２】
2013526537.tif 000057
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法４Ａ参照；１．０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＲＴでナトリウムヒドリド（ミネラルオイル中６０重量％）（０．１８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１０分攪拌し、次いで３−ブロモ−２−フルオロピリジン（６６５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させし、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３、Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３４２。
【０２１２】
ステップ２：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去しし、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４３、Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値：２４２。
【０２１３】
製法７Ｇ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン
【化５３】
2013526537.tif 000058
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（１．５２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−キノリン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（登録商標）から購入）（１．０２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中混合物を２００℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（１．０４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０、Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏの計算値：３６９。
【０２１４】
製法７Ｈ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン塩酸塩
【化５４】
2013526537.tif 000059
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート
ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（製法７Ｇ参照；２２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過後濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７３、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値：４７２。
【０２１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）中、３０℃で一晩攪拌後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した、濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５、Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３計算値：４７４。
【０２１６】
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン塩酸塩（３５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：３７４。
【０２１７】
製法７Ｉ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化５５】
2013526537.tif 000060
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法７Ｆ参照）（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンゾチアゾール（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６、Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳの計算値：３７５。
製法７Ｊ：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩
【化５６】
2013526537.tif 000061
【０２１８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法７Ｉ参照；２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７９、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４７８。
【０２１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）中、３０℃で一晩攪拌後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８１、Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４８０。
【０２２０】
ステップ３：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＳの計算値：３８０。
【０２２１】
製法７Ｋ：（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
【化５７】
2013526537.tif 000062
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
３−ブロモ−２、６−ジクロロピリジン（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ａ参照；３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７７、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３７６。
【０２２２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２中、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：３８０。
【０２２３】
ステップ３．（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８１、Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２８０。
【０２２４】
製法７Ｌ：１−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
【化５８】
2013526537.tif 000063
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法７Ｆ、ステップ１参照；６８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン−４−カルボニトリル（２２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２、２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１′−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（２４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７３、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：３７２。
ステップ２．１−（２−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−シアノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の４Ｎ  ＨＣｌ／メタノールの（２０ｍｌ）中混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を濃縮し、標記化合物（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７３、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値の計算値：２７２。
【０２２５】
製法８：２、６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン
【化５９】
2013526537.tif 000064
２、６−ジフルオロピリジン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１０．当量）のトルエン（３００ｍｌ）中混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素中、−７８℃で添加し、混合物を同じ温度で４時間攪拌した。ヨウ素（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−７０℃未満の温度の間に添加した。混合物をＲＴに暖め、１０ｍｌ水の水で反応を停止した。有機溶媒を真空で除去し、濾過により生成物を集めた。シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）を使ったクロマトグラフィーに供し、２、６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（１．４９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、６１％収率）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４２、Ｃ５Ｈ２Ｆ２ＩＮの計算値：２４１。
製法９：１−（５−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）エタノン
【化６０】
2013526537.tif 000065
【０２２６】
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン（１９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４、４、４’、４’、５、５、５’、５’−オクタメチル−２、２’−ビ（１、３、２−ジオキサボロラン）（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）（１９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２ｍｌ）中混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。混合物を精製せずに次のステップに使用した。
製法１０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化６１】
2013526537.tif 000066
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの調製：
マグネチックスターラーを備えた１２Ｌの三ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、亜鉛末（７４５ｇ、事前活性化、１１．４ｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡ（２Ｌ、無水）を投入した。次に、１、２−ジブロモエタン（７１ｍＬ、０．８５５ｍｏｌ、０．１５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０分かけて添加し、続けてＴＭＳＣｌ（１０８ｍＬ、０．８５５ｍｏｌ、０．１５当量、Ａｃｒｏｓ）を２０分かけて添加した。反応混合物を室温で２５分間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２４２０ｇ、８．５５ｍｏｌ、１．５当量、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＤＭＡ（５Ｌ、無水）中溶液を水浴を使って内部温度を６５℃未満に保持しながら、２Ｌ滴下漏斗を使って２時間かけて添加した。この懸濁液をＲＴで１時間攪拌し、この時点で、窒素で脱ガスを行った。攪拌を停止し、懸濁液を静置した。機械的攪拌装置を備えた２２Ｌの三ツ口丸底フラスコに、２、３−ジクロロピラジン（８５０ｇ、５．７０ｍｏｌ、１．０当量、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、０．０３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣｕＩ（６７．３ｇ、３５３ｍｍｏｌ、０．０６２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＭＡ（５Ｌ、無水）を投入した。溶液を窒素で脱気した。残余固体亜鉛の上部の透明亜鉛試薬溶液を、窒素雰囲気下、２２Ｌフラスコに注ぎ込んだ。褐色の溶液を窒素で脱気し、８０℃で１６時間加熱したが、この時点で、ＬＣＭＳは、２、３−ジクロロピラジンの完全な転換を示した。反応混合物を５０Ｌ分液漏斗のブライン（８Ｌ）中に移した。水（８Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）を加え、層分離を起こさせた。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ１０Ｌ）とブライン（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１で溶出）で精製し、５３６ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートおよび１２１ｇの混合画分を得た。不純物質を高真空下蒸留し、不純物（Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン）を除去し、８１ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを得た。合計：６１７ｇ、収率：４０％。
【０２２８】
【化６２】
2013526537.tif 000067
実施例１：トランス／シス−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ステップ１．２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）の混合物中の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＲＴで１、１−カルボニルジイミダゾール（２．２６ｇ、２１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を４５℃で２時間攪拌した。混合物をベンゼン−１、２−ジアミン（１．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩攪拌した。攪拌完了後、混合物を濃縮し、得られた残渣を氷酢酸（２０ｍＬ）で処理し、１１０℃で０．５時間加熱した。溶液をＲＴに冷却後、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、７１％収率）を黄色固体として得た。
【０２２９】
ステップ２．４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロヘキサノール
２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＨＩ（３５％）（５ｍＬ）中溶液を９０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色固体として得た。
【０２３０】
ステップ３．２−［４−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロヘキサノール（０．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（０．６４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．３７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で２日間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、２−［４−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、３６％収率）を白色固体として得た。
【０２３１】
ステップ４．２−｛４−［３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［４−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０９、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサンおよびＨ２Ｏの混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１０時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、２−｛４−［３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、７５％収率）を淡黄色油状物質として得た。
【０２３２】
ステップ５．トランス／シス２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛４−［３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気下、４０℃で２４時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、トランス−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、６５％収率）およびシス−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１ｇ、０．２６５ ｍｍｏｌ、６０％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］：それぞれ、３７８。ＩＣ５０（μＭ）：（トランス）０．０２３および（シス）０．０２５。
【０２３３】
【化６３】
2013526537.tif 000068
実施例２：トランス／シス２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ベンゾチアゾール
ステップ１．２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ベンゾチアゾール
２−アミノ−ベンゼンチオール（７９６ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（８８９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１６０〜１９０℃に１時間加熱した。次に、混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ベンゾチアゾールを得て、これをさらに精製しないで、次のステップで使用した。
【０２３４】
ステップ２．４−ベンゾチアゾール−２−イル−シクロヘキサノール
２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ベンゾチアゾール（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＨＩ（３５％）（１２ｍＬ）中溶液を、９０℃に１時間加熱した。その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、分離した有機層をブラインで洗浄し（２°ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し後、濃縮して、所望の生成物（９６０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、８５％収率）を褐色固体として得た。
【０２３５】
ステップ３．トランス／シス２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ベンゾチアゾール
２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（製法１ａで調製）（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ベンゾチアゾール−２−イル−シクロヘキサノール（２５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％）（５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中混合物を１２０℃に２時間加熱した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、残渣を分取ＴＬＣ、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、トランス−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ベンゾチアゾール（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３．２％収率）およびシス−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ベンゾチアゾール（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３．５％）を得た。［Ｍ＋１］：それぞれ、３９５。ＩＣ５０（μＭ）：（トランス）０．４０８および（シス）０．５８４。
【０２３６】
【化６４】
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実施例３ａ：トランス（５−メチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミン
ステップ１．トランス４−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール
２−クロロ−５−メチルピリジン（０．１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−シクロヘキサノール（０．１１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５７ｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．２６２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＢｉｎａｐ（０．０７６ｇ、０．１２４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を８５℃で、ＴＬＣ分析により出発物質の存在しないことが確認されるまで攪拌した。その後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）で精製して、４−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（０．０６ｇ、収率６０％）を固体として得た。
【０２３７】
ステップ２．トランス（５−メチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミン
４−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（５０ｍｇ）を、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（製法１ａで調製）（５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物をＴＬＣ分析により出発物質がなくなるのが確認されるまで攪拌した。次に、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）で精製して、（５−メチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アミン（０．０３ｇ、収率６０％）を固体として得た。［Ｍ＋１］：３６８。ＩＣ５０（μＭ）：０．０５７。
実施例３ｂおよび３ｃ：Ｎ−（トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよびＮ−（トランス−４−（３−（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化６５】
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【０２３８】
ステップ１．Ｎ−（トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよびＮ−（トランス−４−（３−（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ナトリウムヒドリド（０．０５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を、マイクロ波管中のトランス−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ ｍＬ）中混合物に添加した。管を密封し、アルゴン雰囲気下に置いた。混合物を、ＲＴで４５分間攪拌した後、３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン（製法１ａ、ステップ１で調製）（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をシリンジを使って添加した。反応混合物を１２０℃に暖め、１時間攪拌した。水を加えて、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた］粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよびＮ−（トランス−４−（３−（３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの両方を白色固体として得た。［Ｍ＋１］：それぞれ、４０８．１。ＩＣ５０（μＭ）：０．００７２８１（実施例３ｂ）および０．９１５４（実施例３ｃ）。
【０２３９】
【化６６】
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実施例４：トランス／シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブチル｝−メタノン
ステップ１．３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン
ＮＢＳ（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１２．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液にゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。攪拌完了後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物（５．２ｇ、３１％）を黄色固体として得た。
【０２４０】
ステップ２．３−ブロモ−２、５−ジフルオロ−ピリジン
ポリエチレン反応容器中の、３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＨＦ／ピリジン混合物（４０ｍＬ）中溶液にＮａＮＯ２（１．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌し、５０℃に加熱し、１時間攪拌した。反応混合物をクラッシュ・アイス上に注ぎ込み、Ｎａ２ＣＯ３で部分的に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して生成物（４．１ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０２４１】
ステップ３．３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２、５−ジフルオロ−ピリジン
３−ブロモ−２、５−ジフルオロ−ピリジン（４．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（４．４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＨ２Ｏ中溶液で処理し、続いて、４−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．８ｇ２２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６１ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気中で、一晩加熱還流した。ＴＬＣは、ほとんどの出発物質が消費されていることを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物（３．７ｇ）を得た。
【０２４２】
ステップ４．２、５−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン
３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２、５−ジフルオロ−ピリジン（３．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。ＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、反応溶液をＨ２雰囲気下、ＲＴで一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物（２．９ ｇ、７８％）を得た。
【０２４３】
ステップ５．３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
メチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシラート（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムヒドリド（ミネラルオイル中６０重量％）（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を１時間攪拌し、２、５−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（１．８ｇ、９．０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。溶液をＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（３．２ｇ）を黄色の油状物質として得た。
【０２４４】
ステップ６．３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸
３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（３．２ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、水酸化リチウム（１．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、追加のＬｉＯＨ（４００ｍｇ）を添加した。攪拌を５０℃で１時間続けた。反応物を５Ｍ  ＨＣｌにより中和し、濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、生成物（１．５ｇ）を得て、これ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０２４５】
ステップ７．３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド
３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）、および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２．２４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１日攪拌した。次に、水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。全有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（１ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（２．２ｇ）を黄色の油状物質として得た。
【０２４６】
ステップ８．｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブチル｝−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン
１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（３．７ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸メトキシメチルアミド（２．２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をカニューレにより滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌後、ＲＴに暖め、水で反応を停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、水（１ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（１．２ｇ）を黄色の油状物質として得た。
【０２４７】
ステップ９．トランス／シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブチル｝−メタノン
｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブチル｝−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（１．２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌後、６０℃に６時間加熱した。混合物を、部分的に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、シス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブチル｝−メタノンおよびトランス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロブチル｝−メタノン（１９６ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］：それぞれ、３９６。ＩＣ５０（μＭ）０．００００３（シス）および０．０００５（トランス）。
【０２４８】
【化６７】
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【化６８】
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実施例５ａ：シス−ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−シクロブチル｝−アミン
ステップ１．トランス／シスベンゾチアゾール−２−イル−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−アミン
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および３−ベンジルオキシ−シクロブチルアミン（２．０８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中混合物を１３０℃に２０時間加熱した。その後、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、２つの生成物を白色固体として得た。
【０２４９】
ＮＯＥＳＹにより測定して、ＴＬＣのトップスポットは、シス立体異性体である。
ＬＣ−ＭＳ（１０２２８９−８０−１Ｘ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１１、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳの計算分子量：３１０；
（１０２２８９−８０−１）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４−７．２６（ｍ、６ Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２５０】
ＮＯＥＳＹにより測定して、ＴＬＣのボトムスポットはトランス立体異性体である。（１０２２８９−８０−１Ｘ）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）３１１、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳの計算分子量：３１０；
（１０２２８９−８０−２）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９−７．１７（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．２２（ｂｒ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
ステップ２．シス−３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−シクロブタノール
イソプロピルアルコール（５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中塩酸（５〜６Ｎ）、シス−ベンゾチアゾール−２−イル−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびパラジウム黒（２５０ｍｇ、５０％ｗｔパーセント）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、７０℃に２０時間加熱した。その後、ＲＴに冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ）を添加した。混合物をガス放出が止むまで攪拌した。パラジウムをセライト（登録商標）で濾去し、濾液を減圧下濃縮し、油状物質（４００ｍｇ）を得て、これをさらなる精製なしに、次のステップで使用した。
【０２５２】
ステップ３．シス−ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−シクロブチル｝−アミン
ナトリウムヒドリド（８１．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をシス−３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−シクロブタノール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を１時間攪拌した。次に、２、５−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（実施例４、ステップ１〜４で調製）（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。これをＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して、油状物質を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（２０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋１］：４００。ＩＣ５０（μＭ）０．０００２。
【０２５３】
実施例５ｂ：トランス−ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−シクロブチル｝−アミン
ステップ１．トランス−３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−シクロブタノール
イソプロピルアルコール（５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の塩化水素（５〜６Ｎ）、トランス−ベンゾチアゾール−２−イル−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびパラジウム黒（２５０ｍｇ、５０％ｗｔパーセント）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を水素雰囲気（バルーン）下、７０℃に２０時間加熱した。その後、ＲＴに冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ）を添加した。混合物をガス発生が止むまで攪拌した。パラジウムをセライト（登録商標）を使って濾去し、濾液を減圧濃縮して、油状物質（４００ｍｇ）を得て、これをこれ以上精製せずに、次のステップで使用した。
【０２５４】
ステップ２．トランス−ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−シクロブチル｝−アミン
ナトリウムヒドリド（８１．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、シス−３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−シクロブタノール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、２、５−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に２時間加熱した。これをＲＴに冷却後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、トランス−ベンゾチアゾール−２−イル−｛３−［５−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−シクロブチル｝−アミン（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。［Ｍ＋１］：４００。ＩＣ５０（μＭ）０．０００１。
【表２】
2013526537.tif 000074
2013526537.tif 000075
2013526537.tif 000076
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【表３】
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【化６９】
2013526537.tif 000082
【０２５５】
実施例２７：Ｎ−（トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリジン−２−アミン
ステップ１．トランス−４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）シクロヘキサノール
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水（２ｘ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。得られた粗製油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス−４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）シクロヘキサノールを白色固体として得た。
【０２５６】
ステップ２．トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン
ナトリウムヒドリド（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をトランス−４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）シクロヘキサノール（４．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、その後、２、３−ジクロロピラジン（１．８９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）をシリンジを使って滴下した。反応混合物を６０℃に暖め、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（３ｘ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。得られた粗製油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミンを白色固体として得た。
【０２５７】
ステップ３．トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン
トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン（０．８１０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．４５５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１００ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＤＭＥ（２ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム（２．６０ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）をシリンジ経由で添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミンを淡黄色固体として得た。
【０２５８】
ステップ４．トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
水酸化パラジウム（０．０４０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、炭素上に２０重量％）を、トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）シクロヘキサンアミン（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中攪拌混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、５０℃で１８時間攪拌した。追加の水酸化パラジウム（０．０４０ｇ）とメタノール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃でさらに５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンアミンを無色の油状物質として得た。
【０２５９】
ステップ５．Ｎ−（トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリジン−２−アミン
トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンアミン（０．０５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（０．０３３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で混合した。管を密封し、希釈せずに、１６０℃で３日間攪拌した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリジン−２−アミンを褐色固体として得た。［Ｍ＋１］：３５５．２。ＩＣ５０（μＭ）：２．６６５。
【０２６０】
【化７０】
2013526537.tif 000083
【化７１】
2013526537.tif 000084
実施例２８ａ：トランス−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
【化７２】
2013526537.tif 000085
ステップ１．トランス／シス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドおよびシス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（０．８０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（０．７３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、分離されたジアステレオマーのトランス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド、およびシス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドを得た。
【０２６１】
ステップ２．トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
トランス−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（０．３９４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．０９８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、炭素上に２０重量％）をエタノール（５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミドを灰色がかった白色固体として得た。
【０２６２】
ステップ３．トランス−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
ナトリウムヒドリド（０．０７３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散液）を、アルゴン雰囲気下、トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌した。２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、トランス−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミドを白色固体として得た。［Ｍ＋１］＝３５４．０。ＩＣ５０（μＭ）：３．０６６。
【化７３】
2013526537.tif 000086
実施例２８ｂ：シス−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
シス異性体を、適切なシス出発物質を使って、スキーム７Ｂに従って調製した。［Ｍ＋１］＝３５４．２。ＩＣ５０（μＭ）：３．６７１。
【０２６３】
【化７４】
2013526537.tif 000087
実施例２９ａ：４−（３−（トランス−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン
ステップ１．Ｎ−（トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０２６４】
ナトリウムヒドリド（６０％分散液、０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、トランス−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（スキーム５に従い調製）（１．１０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を４５分間攪拌し、２、３−ジクロロピラジン（０．６６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。この混合物を６０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、水をゆっくり添加した。得られた懸濁液を濾過し、集めた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．９２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、５７％収率）を白色固体として得た。
【０２６５】
ステップ２．４−（３−（トランス−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン
Ｎ−（トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。その後、反応混合物を１２０℃に暖め、さらに７２時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（３−（トランス−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オンを薄いオレンジ色の固体として得た。［Ｍ＋１］：４３９．２。ＩＣ５０（μＭ）：０．５３６９。
【０２６６】
【化７５】
2013526537.tif 000088
実施例２９ｂ：Ｎ−（トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ−（トランス−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（実施例９ａのステップ１で調製）（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１、２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）中の混合物に対し、窒素ガスを使って、３回の排気／再充填サイクルを繰り返した。テトラキストリフェニルホスフィン（パラジウム）（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１回の排気／再充填サイクルを行った。混合物を８０℃に加熱した。４時間後、混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水の間で分配して、層を分離させ、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。［Ｍ＋１］：４０９．２。ＩＣ５０（μＭ）：０．０３７０２。
【０２６７】
【化７６】
2013526537.tif 000089
実施例２９ｃ：Ｎ−（トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（トランス−４−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（実施例３０ｂで調製）（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム／炭素（乾燥量基準Ｐｄ２０重量％、含水、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）（０．６０ｇ）、および蟻酸アンモニウム（０．５１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物を６５℃に１２時間加熱後、ＲＴに冷却した。パラジウムを濾去し、濾液を減圧下濃縮して、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルと水の間で分配し、層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（トランス−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１４％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］：４１１．２。ＩＣ５０（μＭ）：０．０６３５。
【０２６８】
【化７７】
2013526537.tif 000090
実施例３０：１−（４−（２−（シス−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５ｇ、８．５ンモール）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．４４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、および６：１：１ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を密封管中で混合し、８０℃で１８時間攪拌した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）で逆流洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを黄橙色の油状物質として得た。［Ｍ＋１］＝２７９．２。
【０２６９】
ステップ２．１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．６９ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（７．４５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過し、減圧下濃縮して、黄橙色の油状物質を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の粗製黄橙色油状物質の溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（４．５ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々にＲＴに暖め、１６時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを無色の油状物質として得た。［Ｍ＋１］＝２２１．１。
【０２７０】
ステップ３．１−（４−（２−（シス−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ナトリウムヒドリド（ミネラルオイル中６０％分散液（０．１３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ））を、アルゴン中で、シス−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール塩酸塩（０．２０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）中溶液に添加し、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。次に、１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−（４−（２−（シス−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを灰色がかった白色非晶質固体として得た。［Ｍ＋１］＝４２１．０。
【０２７１】
ステップ４．１−（４−（２−（シス−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
１−（４−（２−（シス−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０重量％Ｐｄ（乾燥量基準）、含水、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）（０．０３９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３日間、水素添加した（二重壁バルーン圧）。冷却した反応物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１−（４−（２−（シス−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを白色固体として得た。［Ｍ＋１］＝４２３．０。ＩＣ５０（μＭ）：０．００１５６６。
【化７８】
2013526537.tif 000091
2013526537.tif 000092
【０２７２】
実施例３１ａおよび３１ｂ：トランスおよびシス２−（−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸（スキーム４に従い調製）（０．２３６ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、ＤＭＦ（１滴）およびオキサリルジクロリド（０．５０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮物をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、２−アミノベンゼンチオール（０．１０ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに暖め、２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１ｘ）ブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製後、続けて、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＤＣＭ）で精製して、２−（トランス−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０１８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６％収率）および２−（シス−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０２９ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、９％収率）を無色のオイルとして得た。［Ｍ＋１］＝それぞれ、３６７。ＩＣ５０（μＭ）：０．０１４９７（トランス）および０．０６３３（シス）。
【化７９】
2013526537.tif 000093
【化８０】
2013526537.tif 000094
実施例３２ａ：２−（トランス−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール
ステップ１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキサミド
【０２７３】
ＨＢＴＵ（２．０６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（０．５４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、および３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（１．０２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物をＲＴに徐々に暖めながら、一晩攪拌した後、水に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を濾過し、固形物を風乾して、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（１．１７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、８０％収率）を灰色がかった白色固体として得た。
【０２７４】
ステップ２．２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキサミド（１．７８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の酢酸中溶液を１００℃に１時間加熱した後、ＲＴに冷却した。酢酸を減圧下除去し、得られたオイルに酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、集めた固形物を風乾して、２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。濾液を真空で濃縮し、別の懸濁液を得て、これを濾過、風乾して、最初の生成物に加えて、合計で０．９６ｇ（３．４３ｍｍｏｌ、５７％収率）の２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色固体として得た。
【０２７５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−テルト−ブチル２−（シス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート
ＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．８３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．９６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に添加し、混合物を１６時間攪拌した。水を加えて、得られた層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して油状物質を得た。油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（シス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート（０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３３％収率）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート（０．４７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。
【０２７６】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート（０．４７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（０．０８０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および２０重量％Ｐｄ／炭素（（乾燥量基準）、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）（２．４５ｇ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を、アルゴン中で、６５℃で６時間加熱し、ＲＴに冷却後、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート（０．３１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色固体として得た。
【０２７７】
ステップ５．トランス−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロブタノール
ｔｅｒｔ−ブチル２−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート（０．３１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）とＴＦＡ（５ｍＬ）中混合物を、ＲＴで４時間攪拌し、混合物を真空で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨの間で分配し、層を分離させ、水性層を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮して、トランス−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロブタノール（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５４％収率）を白色固体として得た。
【０２７８】
ステップ６．２−（トランス−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ナトリウムヒドリド（６０％分散液、０．０４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、トランス−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロブタノール（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物をＲＴで４５分攪拌した。２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水（２ｘ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（トランス−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］：３５０．３。ＩＣ５０（μＭ）０．０１０４１。
【０２７９】
【化８１】
2013526537.tif 000095
実施例３２ｂ：２−（シス−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
スキーム１２ｂに従って、適切なシス出発物質を使ってシス異性体を調製した。［Ｍ＋１］＝３５０．２。ＩＣ５０（μＭ）：０．２０６８。
【化８２】
2013526537.tif 000096
実施例３３：４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０２８０】
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法５Ｄ参照、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中混合物に、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）添加し、１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、水とブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（３０ｍｇ、収率９％）を得た。
【表４】
2013526537.tif 000097
2013526537.tif 000098
2013526537.tif 000099
【表５】
2013526537.tif 000100
2013526537.tif 000101
2013526537.tif 000102
【化８３】
2013526537.tif 000103
【０２８１】
実施例４２：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）（１２ｍＬ）中混合物に、３−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【表６】
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2013526537.tif 000105
2013526537.tif 000106
【表７】
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【化８４】
2013526537.tif 000112
【０２８２】
実施例５６および５７．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよびＮ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｃ参照、１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／水（５：１）（１２ｍＬ）中混合物に、２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン（２１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例５６および５７の生成物を得た。
【表８】
2013526537.tif 000113
【表９】
2013526537.tif 000114
2013526537.tif 000115
【０２８３】
【化８５】
2013526537.tif 000116
実施例６０：５−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド
５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル（実施例４８参照；２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。固形物を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、５−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【化１０】
2013526537.tif 000117
【表１１】
2013526537.tif 000118
【０２８４】
【化８６】
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実施例６４：メチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩（製法５Ｅ参照；３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、メチルクロロホルマート（１８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
【表１２】
2013526537.tif 000120
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2013526537.tif 000122
【表１３】
2013526537.tif 000123
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【０２８５】
【化８７】
2013526537.tif 000127
実施例７３：１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
ステップ１．２−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセタート
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン塩酸塩（製法５Ｅ参照；３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、１時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。次に、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過して、真空下で濃縮して、粗生成物（３３７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：４８１。
【０２８６】
ステップ２．１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
２−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセタート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：３：１）（２１ｍＬ）中溶液をＲＴで１時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。Ｍ＋１：４４０。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００４８１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．３１（ｍ、１Ｈ）；５．１３−５．１０（ｍ、１Ｈ）；４．６１−４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．２６−４．１５（ｍ、２Ｈ）；４．１０−４．０９（ｍ、１Ｈ）；３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．２６−３．１９（ｍ、３Ｈ）；２．８６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；２．３９−２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．９４−１．７０（ｍ、４Ｈ）。
【０２８７】
【化８８】
2013526537.tif 000128
実施例７４：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（製法５Ｅ参照、ステップ２；４８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中１Ｎ）（１ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間攪拌し、水（１ｍｌ）を添加し反応を停止した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。Ｍ＋１：３９６。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０４９８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５−７．９７（ｍ、２Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）；５．２７−５．２４（ｍ、１Ｈ）；４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．４２（ｍ、３Ｈ）；３．２１−３．０４（ｍ、３Ｈ）；２．８４−２．５２（ｍ、６Ｈ）；２．４９−２．３１（ｍ、２Ｈ）；２．１４−２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８８】
【化８９】
2013526537.tif 000129
実施例７５．（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−メタノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、イソプロピルアルコール（ｉ−ＰｒＯＨ）（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を１６０℃に５時間マイクロ波加熱した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。
【表１４】
2013526537.tif 000130
2013526537.tif 000131
2013526537.tif 000132
2013526537.tif 000133
【表１５】
2013526537.tif 000134
2013526537.tif 000135
2013526537.tif 000136
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2013526537.tif 000138
【０２８９】
【化９０】
2013526537.tif 000139
実施例９１および９２：（（Ｓ）−１−（３−（（１Ｓ、３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノールおよび（（Ｒ）−１−（３−（（１ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール
ラセミ混合物（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メタノール（実施例８０に従い調製）（０．０５４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ２５０＊３０ｍｍ、５ｕ；移動相： ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）中８５％ヘキサン；流量：３０ｍＬ／分）により分離し、実施例９１と９２の生成物を分離された鏡像異性体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１２、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１１
【表１６】
2013526537.tif 000140
2013526537.tif 000141
【表１７】
2013526537.tif 000142
2013526537.tif 000143
【０２９０】
【化９１】
2013526537.tif 000144
実施例９７：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ラセミ混合物として）
ステップ１．１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（ラセミ混合物として）
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；０．０８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピロリジン−３−オール（０．０２２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加した。溶液を１５０℃に３時間マイクロ波加熱した。次に、混合物をで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（１０％〜８０％水／ＭｅＣＮ）で精製し、ラセミ混合物１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５４％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３８３。
【０２９１】
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ラセミ混合物として）
５０ｍＬフラスコ中で、１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素雰囲気下、−１０℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（登録商標）から購入）（０．２６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで暖め、２時間攪拌した。混合物を冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。分離した水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、濃縮物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ラセミ混合物Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０３９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色固体として得た。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．００３３５。Ｍ＋１：３８６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５４−７．４５（ｍ、３Ｈ）；７．２１−７．１５（ｍ、１Ｈ）；７．０１−６．８９（ｍ、２Ｈ）；５．２５−５．１２（ｍ、１Ｈ）；４．９２−４．８８（ｍ、１Ｈ）；３９３−３．７２（ｍ、５Ｈ）；３．１０−３．０７（ｍ、２Ｈ）；２．２４−１．８９（ｍ、４Ｈ）。
【化９２】
2013526537.tif 000145
実施例９８：１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
ステップ１：１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（ラセミ混合物として）
【０２９２】
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。溶液を１５０℃に２時間、マイクロ波加熱した。その後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記生成物（３１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９８、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：３９７。
ステップ２：１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（３９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ）（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、ＲＴで反応完了まで攪拌した。有機層をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｘ１０ｍＬ））で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（２８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０２１１．Ｍ＋１：３９６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７４−７．７３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）；７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）；５．１０−５．０２（ｍ、１Ｈ）；３．８９−３．８７（ｍ、４Ｈ）；３．７１−３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）；２．６２−２．５５（ｍ、４Ｈ）；２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）。
【０２９３】
【化９３】
2013526537.tif 000146
実施例９９：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
５０ｍＬのフラスコに、１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素雰囲気下で−１０℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（登録商標）から購入）（０．７８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴに暖め、２時間攪拌した。混合物を冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。分離した水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４９％収率）を白色固体として得た。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０１７７。Ｍ＋１：４１８．１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、４Ｈ）。
【０２９４】
【化９４】
2013526537.tif 000147
実施例１００：１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ステップ１．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃に２時間マイクロ波加熱した。その後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記生成物（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８３、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６ＯＳの計算値：３８２。
【０２９５】
ステップ２．１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、反応混合物に無水酢酸（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
【表１８】
2013526537.tif 000148
【表１９】
2013526537.tif 000149
【０２９６】
【化９５】
2013526537.tif 000150
実施例１０２：１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール
ステップ１．１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（製法５Ｂ参照；３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−４−イル）エタノン（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。溶液を１５０℃に３時間マイクロ波加熱した。次に、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記生成物（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２４、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３。
【０２９７】
ステップ２．１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール（ラセミ混合物として）
１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノン（４２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解した。この溶液を氷浴で０℃に冷却し、ナトリウムテトラボロヒドリド（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。メタノールを真空下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水性層から分離した。水性層を酢酸エチルでもう一回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノールをラセミ混合物（２９８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、７０％収率）として得た。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０、０１０８。Ｍ＋１：４２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６３−７．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４７−７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）；５．０４−５．００（ｍ、１Ｈ）；４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）；４．１２−４．０８（ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．４９（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．０９（ｍ、２Ｈ）；２．７４−２．７２（ｍ、２Ｈ）；２．１７−２．１４（ｍ、２Ｈ）；１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）；１．７１−１．６０（ｍ、１Ｈ）；１．４４−１．３９（ｍ、３Ｈ）；１．１６−１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９８】
【化９６】
2013526537.tif 000151
実施例１０３：（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法５Ａ、ステップ１参照；２９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−メタノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を添加した。溶液を１４０℃に３時間マイクロ波加熱した。その後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９、Ｃ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：３７８。
【０２９９】
ステップ２．（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（３７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（２９９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７９、Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：２７８。
【０３００】
ステップ３．（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（２７８ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロキノリン（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中混合物を２００℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１−（３−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブトキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【表２０】
2013526537.tif 000152
【表２１】
2013526537.tif 000153
2013526537.tif 000154
【０３０１】
【化９７】
2013526537.tif 000155
実施例１０５：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ステップ１．（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブタノール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（製法４Ａ参照；１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ  ４Ｎ（１５ｍｌ）中混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：８８、Ｃ４Ｈ９ＮＯの計算値：８７。
【０３０２】
ステップ２．（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール
（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−ベンゾチアゾール（ＡＬＤＲＩＣＨ（登録商標）から購入）（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０２当量）およびＤＩＥＡ（２８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０４当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を１８０℃に２時間マイクロ波加熱した。反応混合物に水を加え、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２１、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯＳの計算値：２２１。
【０３０３】
ステップ３．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブタノール（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２、６−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（製法８参照；３７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物に、０℃でナトリウムヒドリド６０％（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４２、Ｃ１６Ｈ１３ＦＩＮ３ＯＳの計算値：４４１。
【０３０４】
ステップ４．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）の１、４−ジオキサン（３ｍｌ）中混合物を８０℃一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９８、Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３９８。
ステップ５．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ１０％含水（０．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．０００７５８．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７９−７．７７（ｍ、１Ｈ）；７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．５６−７．４７（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）；６．５８−６．５５（ｍ、１Ｈ）；５．０９−５．０３（ｍ、１Ｈ）；４．１４−４．０４（ｍ、３Ｈ）；３．６１−３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．２７−３．０５（ｍ、３Ｈ）；２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）；１．８３−１．７７（ｍ、４Ｈ）。
【０３０５】
【化９８】
2013526537.tif 000156
実施例１０６および実施例１０７：６−（（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチノニトリルおよび６−（（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）ニコチノニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（製法７Ｃ参照；２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および６−クロロ−ニコチノニトリル（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１０時間加熱した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１０５（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５０％収率）および１０６（５５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、３９％収率）を一対の分離立体異性体として得た。
【表２２】
2013526537.tif 000157
2013526537.tif 000158
【表２３】
2013526537.tif 000159
2013526537.tif 000160
【０３０６】
【化９９】
2013526537.tif 000161
実施例１１２：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン
ステップ１．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（製法７Ｇ参照；３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（３１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃でＮ２雰囲気下、一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（１８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７４、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値：３７３。
【０３０７】
ステップ２．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン
Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、３０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）キノリン−２−アミン（３３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【表２４】
2013526537.tif 000162
【表２５】
2013526537.tif 000163
2013526537.tif 000164
【化１００】
2013526537.tif 000165
【０３０８】
実施例１１４および１１５：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、およびＮ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ステップ１：３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（製法７Ｂ参照；３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４３、Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値：２４２。
【０３０９】
ステップ２．Ｎ−（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３１８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７、Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値：３９６。
【０３１０】
ステップ３．ｔｅｒｔ−テルト−ブチル２−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート
Ｎ−（３−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＯ３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（３５１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５００、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４９９。
【０３１１】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）シクロブトキシ）−５’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（４９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ−Ｃ（５０％、１．０ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、３０℃で一晩攪拌し、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０２、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５０１。
【０３１２】
ステップ５．４−メチル−Ｎ−（３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−（２−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）シクロブトキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、４−メチル−Ｎ−（３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３８１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０２、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４０１。
【０３１３】
ステップ６．Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、およびＮ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
４−メチル−Ｎ−（３−（（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、アセチルクロリド（１５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ２５０＊３０ｍｍ、５ｕ；移動相： ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）中の８０％ヘキサン；流量：３０ｍＬ／分）で精製し、実施例１１４および１１５の生成物を得た。
実施例１１４：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：１２．４．Ｍ＋１：４４４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）；７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）；７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；６．８９−６．８７（ｍ、１Ｈ）；４．８７−４．７８（ｍ、１Ｈ）；４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．０２−３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）；３．３０−３．２９（ｍ、１Ｈ）；３．１０−２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．６７−２．６１（ｍ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．１１（ｓ、３Ｈ）；１．９０−１．７９（ｍ、４Ｈ）；１．６５−１．５１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１５：Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．９１６．Ｍ＋１：４４４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．９０−７．８８（ｍ、１Ｈ）；７．７３−７．７０（ｍ、２Ｈ）；７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）；７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）；６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）；５．２０−５．１８（ｍ、１Ｈ）；３．９６−３．９３（ｍ、２Ｈ）；３．２３−３．２２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．０１（ｓ、１Ｈ）；２．７１−２．７０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．３１−２．２６（ｍ、４Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；１．８６−１．８０（ｍ、２Ｈ）；１．６６−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
【化１０１】
2013526537.tif 000166
実施例１１６および１１７：Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、およびＮ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ステップ１．［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２、４−ジクロロ−ピリミジン（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで（６０ｍＬ）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（４．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率：９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３７７。
【０３１５】
ステップ２．｛３−［２−クロロ−５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＨ２Ｏ溶液で処理し、続いて、４−（４、４、５、５−テトラメチル−［１、３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３ｇ１６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で一晩加熱還流した。ＴＬＣにより、ほとんどの出発物質が完全に消費されたことが明らかになった。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物（２．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２、Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：３８１。
【０３１６】
ステップ３．｛３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［２−クロロ−５−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応溶液をＨ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが認められた。混合物を濾過、濃縮して、生成物（１．２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率：６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５０、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値：３４９。
【０３１７】
ステップ４．３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチルアミン
｛３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。その後、濃縮して、３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチルアミン（９１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率：９３％）を得て、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５０、Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２４９。
【０３１８】
ステップ５．Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、およびＮ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロブチルアミン（９１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（６９７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、続けて、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）で精製し、生成物を得た。
実施例１１６：Ｎ−（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．９５９．Ｍ＋１：３９５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：
ＰＤＥ１０  ＩＣ５０（μＭ）：０．３２１．Ｍ＋１：３９５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ、４Ｈ）。
【０３１９】
下記の実施例１１８〜１２７は、上記スキームおよび当業者に利用可能な出発物質からの製法を使って調製可能である。
【表２６】
2013526537.tif 000167
2013526537.tif 000168
2013526537.tif 000169
【０３２０】
生物学的実施例：
上記ＰＤＥ１０  ＩＣ５０データは、以下のアッセイにより得られた。
実施例Ａ
ｍＰＤＥ１０Ａ７酵素活性および阻害
【０３２１】
酵素活性。ＩＭＡＰＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使って、酵素活性を分析した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）。５μＬの系列希釈したＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または組織ホモジネートを、等体積の希釈フルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰと共に６０分間、３８４ウエルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中で、室温でインキュベートした。インキュベーション後、６０μＬの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、室温で３時間〜一晩インキュベートした。プレートから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使って時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使って解析した。
【０３２２】
酵素阻害。阻害プロファイルを調べるために、５μＬの系列希釈した化合物を５μＬの希釈ＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または組織ホモジネートと共に３８４ウエルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中で、室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬの希釈フルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ基質を添加し、室温で６０分間インキュベートした。反応を６０μＬの希釈結合試薬を添加して停止し、プレートから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使って、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使って解析した。
【０３２３】
実施例Ｂ
ラットにおける驚愕反応プレパルス抑制のアポモルヒネ誘導欠損：抗精神病活性インビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報を選別、またはゲートでコントロールできないことが原因である可能性がある。感覚運動情報をゲートでコントロールする能力は、多くの動物ならびにヒトで試験できる。よく使われる試験は、驚愕反応のアポプレパルス抑制のモルヒネ誘導欠損の逆転である。驚愕反応は、突然の強い刺激、例えば、突発的ノイズ、に対する反射運動である。この実施例では、ラットは、４０ミリ秒の間、１２０ｄｂのレベルの突発的ノイズに暴露され、例えば、ラットの反射運動活性が測定できる。突発的ノイズに対するラットの反射運動は、バックグラウンド（６５ｄｂ）を越える３ｄｂ〜１２ｄｂの、より低強度の刺激を使って、先行的に驚愕刺激を与えることにより弱めることができる。この先行的刺激により、驚愕反射を２０％〜８０％軽減させる。
【０３２４】
上述の驚愕反射のプレパルス抑制は、ＣＮＳの受容体シグナル伝達経路に影響を与える薬剤により弱めることができる。１つのよく使われる薬剤は、ドパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネである。アポモルヒネの投与は、前刺激（プレパルス）により形成された驚愕反射の抑制を減らす。ハロペリドール等の統合失調症治療薬は、アポモルヒネが驚愕反射のプレパルス抑制を低減するのを防ぐ。ＰＤＥ１０阻害剤が驚愕のプレパルス抑制のアポモルヒネ誘導欠損を減らすので、このアッセイは、ＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病効力の試験に使用できる。
【０３２５】
実施例Ｃ
ラットの条件回避反応（ＣＡＲ）：抗精神病活性のためのインビボ試験
条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、動物が、音と光が軽度の足のショックの発生の前兆となることを学習している場合に、起こる。対象は、音と光がオンになると、部屋を出て安全な領域に入らなければならないことを学習する。全ての既知の統合失調症治療薬は、鎮静作用が起こらない用量で、この回避反応を減らす。試験化合物の条件回避を抑制する能力の試験は、有用な抗精神病特性を有する薬剤の選別のために、約５０年の間広く使用されている。
【０３２６】
この実施例では、動物は、２室シャトルボックス中に入れられ、光と音からなる中間的な条件刺激（ＣＳ）を受け、続いて、シャトルボックス室中の床の格子を通して軽度の足のショックからなる有害な無条件刺激（ＵＳ）を受ける。動物は、１つの部屋から格子が通電されていないもう一つの部屋へ走ってＵＳから自由に逃げることができる。何回かのＣＳ−ＵＳ対を与えた後、動物は、通常、ＣＳのある間は、部屋を去り、完全にＵＳを避けることを学習する。臨床的に意義のある用量の統合失調症治療薬で処置された動物は、ショックに対する逃避反応自体は影響を受けないにしても、ＣＳの存在下の回避率が抑えられる。
【０３２７】
具体的には、条件回避訓練は、シャトルボックス（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）を使って行うことができる。シャトルボックスは、通常、それぞれ、光ソース、通電時に８５ｄＢの音を放出するスピーカー、および急激に足ショックを与える通電格子を含む、２つの同じ区画に分かれている。訓練セッションは、１日２０回の試験からなり（試験間隔２５〜４０秒）、この間の１０秒の照明および同時の１０秒の音が、それに続く最大１０秒間加えられる０．５ｍＡショック送出の前兆となる。１０秒の条件刺激（光と音）の間の反対側の部屋への移動で定義される能動的回避が、ショックの伝達を防ぐ。ショックの伝達後のもう一方の部屋への移動が、ショック伝達を終わらせ、逃避反応として記録できる。ショックの伝達の間、動物が条件室を去らない場合は、回避不全として記録される。訓練は、２連続日の２０回の試験中で１６回以上のショック回避（８０％回避）が達成されるまで、毎日継続できる。この基準に到達した後、ラットに、１日間の薬理学的試験を受けさせる。試験の日に、ラットを、無作為に実験群に割り当て、秤量し、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射（１ｃｃツベルクリンシリンジ、２６３／８標準規格注射針）か、または経口（ｐ．ｏ．）（１８ゲージ摂食針）で対照または化合物溶液かのいずれかを投与する。化合物は、１．０ｍｌ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）および１０ｍＬ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で注入する。化合物は、急性的にまたは慢性的に投与できる。試験では、各ラットは、シャトルボックスに置かれ、訓練用の上述と同じパラメーターで所与の２０回の試行が行われる。回避、逃避、および回避不全の数が記録される。
【０３２８】
実施例Ｄ
ＰＣＰ誘導多動性（ＰＣＰ−ＬＭＡ）
使用設備：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの４Ｘ８ホームケージフォトビーム活動システム（ｐｈｏｔｏｂｅａｍ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＰＡＳ）フレーム。ＰＡＳプログラムを実行し、下記の変数を使って実験セッションの準備をする：
多重相実験
３００秒／インターバル（５分）
１２インターバル（１時間）
スクリーン上の個別スイッチ。
最初のビーム遮断後記録を開始する。
インターバルの終了後、セッションを終了する。
【０３２９】
ケージの準備：
フィルタートップ付きで、ワイヤー蓋のないＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（登録商標）ラットケージ。ケージの中に約４００ｍＬの寝具および１つの飼料ペレットを置き、また、フィルタートップのホルダー中に２５０ｍＬのｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ水ボトルを置く。ＰＡＳフレーム中に準備したケージを置く。寝具やペレットがフォトビームを遮らないように注意する。
【０３３０】
動物の準備：
ラットに印を付け、体重を記録する。ラットを試験室に入れる。
【０３３１】
フェーズＩ：慣れ
実験セッションを始める。ラットを囲いの中に入れる。ラットのビーム遮断を検出するとコンピュータが記録を開始するようにする。コンピュータは、１時間記録する。慣れフェーズの間、リスペリドン（陽性対照）の準備をする：リスペリドンを計り分け、１ ｍｇ／ｍＬ濃度での最終容量を計算し、最終容量の１％の氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解する。リスペリドンが溶解すると、最終容量に食塩水を加え、１ｍｇ／ｍＬの濃度にする。Ａｍｇｅｎ化合物溶液（５ｍＬ／ｋｇ）またはリスペリドン（２３ｇ１／２針付き１ ｍＬシリンジ）対照（１ｍＬ／ｋｇ）ｓ．ｃ．をシリンジ（２３ｇ１／２針または経口胃管栄養針付き３ｍＬシリンジ）に充填する。
【０３３２】
フェーズＩＩ：化合物前処理
フェーズＩが終了したことを確認する。ラットを囲いから取り出し、次のフェーズを開始する。スクリーン上の個別スイッチを使って、化合物をｐ．ｏまたはｉ．ｐ．で、対照をｓ．ｃ．で投与し、ラットを囲いの中に戻す。ラットのビーム遮断を検出するとコンピュータが記録を開始するようにする。コンピュータは、１時間記録する。
【０３３３】
フェーズＩＩの間、ｐｃｐの準備をする：ｐｃｐを食塩水中に濃度５ ｍｇ／ｍＬで溶解する。
【０３３４】
シリンジ（２６ｇ３／８針付き１ｍＬシリンジ）にｐｃｐ溶液（１ｍＬ／ｋｇ）を充填する。
【０３３５】
フェーズＩＩＩ：ＰＣＰ投与
フェーズＩＩが終了していることを確認する。ラットを囲いから取り出し、スクリーン上個別スイッチを使って、次のフェーズを開始し、ｐｃｐをｓ．ｃ．投与し、ラットを囲いに戻す。コンピュータは１時間記録する。
【０３３６】
後処理：
実験を終わらせる終了セッションであり、ここでコンピュータがデータを集計する。データ分析用に生データをエクセルファイルに転送する。ラットを安楽死させ、必要なＰＫ用組織／検体を採取する。
【０３３７】
データ生成：
データ分析用に生データをエクセルファイルにエクスポートする。コンピュータにより、移動の合計時間がフォトビーム遮断の数として記録される。移動の合計時間（秒）を５分ビンに合算して、Ｎ＝７〜１０の動物に対し、各処置群で平均する。二元分散分析と、それに続く、多重比較用Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉのポストホック試験を使って、データの統計的有意性を解析する。
【０３３８】
今まで述べてきたことは、本発明の説明のためのみのものであり、本発明を開示の化合物に限定する意図はない。当業者には明らかな変動と変更は、添付の請求項で定められる本発明の範囲と特性の範囲内であることが意図される。本明細書で列挙された全ての特許、特許出願、および他の出版物は、本明細書に、参照によってその全体が組み込まれる。
【国際調査報告】
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2013526537.tif 000180