(57)【要約】本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を含めた、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体またはその断片のモジュレーターとしての４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド、その組成物およびこれを用いた方法に関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを使用してＡＢＣ輸送体媒介性疾患を治療する方法にも関する。本発明の化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、尿崩症、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患等の様々な疾患を治療するかまたはそれらの重症度を低めるのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−（１−ピペリジル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
メチル１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−カルボキシレート；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）−フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）−フェニル］−７−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−［４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−シアノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−（１−ピペリジル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［２−（１−ピペリジル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−シアノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−メチル−１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メチル３−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−メトキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチルアミノ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−（２−チエニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−［４−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−ベンジルオキシ−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−メチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−ピロリジン−１−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）−フェニル］−６−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６，７−ジフルオロ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−ピロリジン−１−イル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−シクロペントキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］ホルメート；
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−アセチル−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−８−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）−フェニル］−６−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−８−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−メチル−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６，７−ジフルオロ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−エチル−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［４−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチル−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−エチル１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−エチル−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［４−（１−ピペリジル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−アゼチジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
メチル４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−３−カルボキシレート；
Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［３−（１−ピペリジル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸；
５−フルオロ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）−フェニル］−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（１，４，４−トリメチル−２，３−ジヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキシレート；
８−クロロ−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−ナフチル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；および
５，８−ジフルオロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項３】
粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染症剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記追加の薬剤が、請求項１に記載の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低める方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含み、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、膵臓機能不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋硬直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、びっくり病、てんかん、驚愕過剰症、脂肪蓄積症、アンジェルマン症候群、先天性線毛運動不全症（ＰＣＤ）、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位および線毛形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン症候群から選択される方法。
【請求項６】
前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低める方法であって、前記方法は請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含み、前記疾患が、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異または環境因子に起因するＣＦＴＲ機能の低下に関連する方法。
【請求項８】
疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、先天的な子宮および膣の欠損（ＣＡＵＶ）によって引き起こされる女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患、および喘息である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者の疾患を治療するかまたはその重症度を低める方法であって、前記方法は請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含み、前記疾患が正常なＣＦＴＲ機能に関連する方法。
【請求項１０】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵臓機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性肺気腫、胆石、胃食道逆流性疾患、消化器悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患が、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋硬直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、びっくり病、てんかん、驚愕過剰症、脂肪蓄積症、アンジェルマン症候群、先天性線毛運動不全症（ＰＣＤ）、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン症候群である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
生物学的試料内のＣＦＴＲまたはその断片の活性をインビトロまたはインビボで測定するのに使用するキットであって、
請求項１に記載の化合物を含む組成物と、
前記組成物を前記生物学的試料に接触させ、
前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するための使用説明書と
を含むキット。
【請求項１３】
追加の化合物を前記生物学的試料に接触させ、
前記追加化合物の存在下で、前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定し、
前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性と、請求項１に記載の化合物を含む組成物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を比較する
ための使用説明書をさらに含む、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法であって、前記ＣＦＴＲを、請求項１に記載の化合物に接触させるステップを含む方法。
【請求項１５】
前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を比較するステップが、前記ＣＦＴＲまたはその断片の濃度の基準を提供する、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療するかまたはその重症度を低める方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記患者が、ホモ接合性ΔＦ５０８の変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を保有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、ホモ接合性Ｇ５５１Ｄの変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を保有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、ヘテロ接合性ΔＦ５０８の変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を保有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、ヘテロ接合性Ｇ５５１Ｄの変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を保有する、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年１２月１１日に出願された米国特許出願第１２／６３５，９２７号への優先権を主張する。この米国特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含めた、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体またはその断片のモジュレーター、その組成物、およびこれを用いた方法に関する。本発明はまた、このようなモジュレーターを使用してＡＢＣ輸送体媒介性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＡＢＣ輸送体は、多種多様な薬理作用物質、潜在的に有毒な薬物、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、これらの特定の活性のために細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合し、かつ使用する相同膜タンパク質である。これら輸送体のいくつかは、化学療法剤から悪性癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐグリコプロテイン、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として発見された。今日までに、４８種のＡＢＣ輸送体が同定され、これらの配列同一性および機能に基づき７つのファミリーに分類されている。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体は、体内の様々な重要な生理的役割を調節し、有害環境化合物に対する防御を引き起こす。このため、ＡＢＣ輸送体は、輸送体の欠陥に関連する疾患の治療、標的細胞外への薬物輸送の防止、およびＡＢＣ輸送体活性のモジュレーションが有利となり得る他の疾患への介入のための重要な潜在的薬物標的となる。
【０００５】
一般的に疾患に関連するＡＢＣ輸送体ファミリーの一メンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、膜を横断するアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する、吸収上皮細胞および分泌上皮細胞を含めた様々な細胞型において発現する。上皮組織細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸組織および消化組織を含めた、全身への電解液輸送を維持するために非常に重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復で構成されるタンパク質をコードする約１４８０のアミノ酸から構成され、それぞれ６つの膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。この２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞のトラフィッキングを調節する複数のリン酸化部位を有する、大きな、極性の調節（Ｒ）−ドメインによって連結されている。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、配列が決定されている（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）、（非特許文献３）。この遺伝子の欠陥は、ヒトにおける最も一般的な致命的遺伝性疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を引き起こすことになるＣＦＴＲ変異の原因となる。嚢胞性線維症は、米国では２，５００人に約１人の幼児が罹患している。一般的な米国の集団内で、最大１０００万人の人々が、明らかな病的影響なしに欠陥遺伝子の１つのコピーを保持する。対照的に、ＣＦ関連の遺伝子の２つのコピーを有する個体は慢性肺疾患を含めた、ＣＦの衰弱性かつ致命的な影響を被る。
【０００７】
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸上皮に内因的に発現するＣＦＴＲ変異は、イオンおよび流体輸送の不均衡を引き起こす頂端アニオン分泌の低下をもたらす。結果として生じるアニオン輸送の低下は、ＣＦ患者において最終的に死に至らせる、肺内の粘液蓄積の増加および付随する微生物感染の原因となる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は通常、消化器系の問題および未処置のままでは死に至る膵臓不全を患っている。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、生殖能力が無く、嚢胞性線維症を有する女性の間では生殖能力が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２つのコピーの深刻な影響とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラに対する、および下痢から生じる脱水に対する耐性増強を示すが、これはおそらく、集団内のＣＦ遺伝子の比較的高い度数を説明するものである。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析から、様々な疾患を引き起こす変異が明らかとなった（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子における１０００を超える、疾患を引き起こす変異が同定された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと一般的に呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で生じ、重症疾患に関連している。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正しい折りたたみを妨げる。これによって、変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜にトラフィッキングできないようになる。その結果、膜内に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観察された数よりもはるかに少ない。トラフィッキングが損なわれることに加えて、変異は、チャネル開閉の欠陥を起こす。膜内チャネル数の減少および開閉欠陥が一緒になって、上皮組織を通るアニオン輸送を低下させ、イオンおよび流体輸送の欠陥を起こす。（非特許文献８）。しかし、膜内においてΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数が減少し、たとえ野生型ＣＦＴＲより少なくなっても、機能的であることが研究により示された（Ｄｏｌｍａｎｓら（１９９１年）、非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら、上記を参考；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ、Ｒ１１７Ｈ−ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ−ＣＦＴＲに加えて、トラフィッキング、合成、および／またはチャネル開閉に欠陥が生じることになる疾患を引き起こす他のＣＦＴＲ変異は、アップレギュレートまたはダウンレギュレートを用いれば、アニオン分泌を変化させ、病状の進行および／または重症度を修正することができる。
【００１０】
ＣＦＴＲは、アニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（アニオン、塩素イオンおよび炭酸水素イオンの輸送）が、上皮を通してイオンおよび水を輸送する重要な機序の一要素に相当することは明白である。他の要素として、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられ、これらは、細胞への塩素イオンの取り込みを担う。
【００１１】
これらの要素が一緒に働くことによって、これらの細胞内での選択的発現および局在性を介して、上皮を通る指向性輸送を達成する。塩素イオン吸収は、頂端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、さらに細胞の側底表面上に発現するＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−イオンチャネルの協調された活性によって起きる。管腔側からの塩素イオンの二次的な能動的輸送は、細胞内塩素イオンの蓄積をもたらし、次いで塩素イオンは、Ｃｌ−チャネルを介して受動的に細胞を離れることが可能となり、その結果、ベクトル性の輸送が生じる。側底表面上にＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネル、ならびに管腔側にＣＦＴＲという配置は、管腔側のＣＦＴＲを介した塩素イオンの分泌を調整する。水はおそらくそれ自体決して能動的に輸送されないので、上皮組織を通るその流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの総体流によって生じる小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
ＣＦＴＲ変異による炭酸水素イオン輸送の欠陥は、特定の分泌型の機能の欠陥を引き起こすと仮定されている。例えば、非特許文献１１を参照されたい。
【００１３】
中等度のＣＦＴＲ機能不全に関連するＣＦＴＲ変異は、ＣＦと特定の疾患の徴候を共有するが、ＣＦに対する特徴的な基準を満たしていない状態を有する患者にも明らかである。これらの疾患として、先天性両側精管欠損症、特発性慢性膵炎、慢性気管支炎、および慢性鼻副鼻腔炎が挙げられる。変異ＣＦＴＲが変更遺伝子または環境因子と共にリスクファクターと考えられている他の疾患として、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、および喘息が挙げられる。
【００１４】
たばこの煙、低酸素症、および低酸素シグナル伝達を引き起こす環境因子は、ＣＦＴＲ機能を損なうことが実証され、特定の形態の呼吸器疾患、例えば慢性気管支炎などの原因となり得る。ＣＦＴＲ機能の欠陥が原因となり得るが、ＣＦに対する診断基準を満たしていない疾患は、ＣＦＴＲ関連疾患として特徴づけられる。
【００１５】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性のモジュレーションは、ＣＦＴＲ変異により直接には引き起こされない他の疾患、例えばＣＦＴＲにより媒介される分泌疾患および他のタンパク質折りたたみ疾患などに対して有利となり得る。ＣＦＴＲは、多くの細胞の上皮組織を通る塩素イオンおよび炭酸水素イオンフラックスを調節し、流体移動、タンパク質溶解、粘膜の肥厚化、および酵素活性を制御する。ＣＦＴＲの欠陥は、気道、または肝臓および膵臓を含めた多くの器官の中の導管の遮断を引き起こすことがある。増強因子とは、細胞膜内に存在するＣＦＴＲの開閉活性を増強する化合物である。粘膜の肥厚化、流体調節の損失、粘膜クリアランスの損失、または導管の遮断を含み、炎症および組織破壊をもたらすいずれの疾患も、増強因子の候補となり得る。
【００１６】
これらの疾患として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群、胃食道逆流性疾患、胆石、直腸脱、および炎症性腸疾患などが挙げられるが、これらに限らない。ＣＯＰＤは、進行性であるが、完全には可逆性ではない気流制限を特徴とする。この気流制限は、粘膜過剰分泌、肺気腫、および細気管支炎に起因する。変異型または野生型のＣＦＴＲの活性因子は、ＣＯＰＤにおいて一般的な粘液過剰分泌および粘膜毛様体クリアランスの損失の潜在的な治療を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを通るアニオン分泌の増加が、気道表面液体への流体輸送を促進することによって粘膜を水和させることができ、繊毛周辺の流体粘性を最適化した。これによって、粘膜毛様体クリアランスが増強され、ＣＯＰＤに関連する症状が軽減されることになる。さらに、気道クリアランスの改善により進行中の感染症および炎症を予防することによって、ＣＦＴＲモジュレーターは、肺気腫の特徴である気道の実質（ｐａｒｅｎｃｈｉｍａｌ）破壊を予防または遅延させ、気道疾患における粘液過剰分泌を引き起こす（ｕｎｄｅｒｌｙｓｅｓ）粘液分泌細胞の数およびサイズを減少させるか、または数およびサイズの増大を逆転させることができる。ドライアイ疾患は、涙液の産生の低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。ドライアイには多くの原因があり、そのうちのいくつかとして、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物療法、化学火傷／熱傷、アレルギー、ならびに例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介したアニオン分泌の増大は、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの流体輸送を強化することによって、角膜の潤いを高める。これは、ドライアイ疾患に伴う症状を緩和する助けとなる。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含めた身体全体に渡り水分生成腺を攻撃する自己免疫性疾患である。症状としては、眼、口、および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患はまた、関節リウマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症、および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎にも関連する。欠陥のあるタンパク質のトラフィッキングが、この疾患を引き起こすと考えられており、この疾患に対する治療選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、この疾患に罹患している様々な器官に潤いを与えることができ、付随する症状を緩和する助けとなり得る。嚢胞性線維症を有する個体は、腸閉塞の再発エピソードおよび直腸脱（ｐｏｌａｐｓｅ）、胆石、胃食道逆流性疾患、ＧＩ悪性腫瘍、および炎症性腸疾患のより高い発症率を有しており、これは、ＣＦＴＲ機能がこのような疾患を予防するのに重要な役割を果たすことができることを暗示している。
【００１７】
上記で論じたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正しい折りたたみを妨げ、その結果、この変異タンパク質がＥＲを出られなくなり、原形質膜にトラフィッキングできないようになると考えられている。その結果、不十分な量の成熟タンパク質しか原形質膜に存在せず、上皮組織内の塩素イオン輸送は、有意に低下する。実際に、ＥＲ機構によるＣＦＴＲのＥＲプロセシングの欠陥というこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の孤立した疾患および遺伝性疾患の原因となることが示されている。ＥＲ機構が正常に機能しない可能性のある２つの様式は、タンパク質のＥＲ輸出のためのカップリングの損失により分解に至ること、またはこれら欠陥のあるタンパク質／ミスフォールドしたタンパク質のＥＲ蓄積のいずれかによるものである［非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６］。ＥＲ機能不全の第１の部類に関連する疾患は、嚢胞性線維症（上記で論じたようなミスフォールドしたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性肺気腫（ａ１−アンチトリプシン；非Ｐｉｚ改変体に起因）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因）、サンドホフ／テイ・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー・ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、メラノーマ（チロシナーゼに起因）などである。ＥＲ機能不全の後者の部類に関連する疾患は、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ改変体）に起因する、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症（型Ｉ、ＩＩ、ＩＶプロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ（バソプレシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェーウス（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ）・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因）、��トロイスラー・シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセシング欠損に起因）、膵炎性不妊症、膵臓機能不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋硬直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、びっくり病、てんかん、驚愕過剰症、脂肪蓄積症、アンジェルマン症候群、先天性線毛運動不全症（ＰＣＤ）、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位および線毛形成不全を伴わないＰＣＤ、ならびに肝疾患などである。
【００１８】
ＣＦＴＲ変異に関わる他の疾患として、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）が挙げられる。非特許文献１７（本明細書に参考として援用される）を参照されたい。
【００１９】
ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションに加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の低下は、分泌性下痢の治療に有利となり得るが、この分泌性下痢では、分泌促進物質で活性化された塩素イオン輸送の結果として、上皮水分輸送が、劇的に増加する。この機序は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を含む。
【００２０】
下痢には多くの原因があるが、過剰な塩素イオン輸送の結果として生じる下痢性疾患の主な帰結は、すべてに共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死亡が含まれる。急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域において主要な医学的問題を代表するものである。下痢は、栄養失調の重要な要因であり、５才未満の小児の死亡（１年当たり５，０００，０００人の死亡）の主要原因である。
【００２１】
分泌性下痢もまた、エイズ（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者において危険な状態である。先進国から発展途上国への旅行者１６００万人が、毎年下痢を発症しているが、下痢の重症度および症例数は、旅行先の国および地域に応じて異なる。
【００２２】
ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌなどの家畜およびペットの下痢は、「伝染性下痢症（ｓｃｏｕｒｓ）」としても公知で、これらの動物の主要な死因となっている。下痢は、例えば離乳または物理的移動などの何らかの主要な遷移から、ならびに様々な細菌感染症またはウイルス感染症に応答して起こる可能性があり、一般的には動物の生涯の最初の数時間に生じる。
【００２３】
最も一般的な下痢の原因となる細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の原因である一般的ウイルスとして、ロトウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染物質として、中でもクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラ菌が挙げられる。
【００２４】
ロトウイルスの感染症症状として、水様便の排出、脱水および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生動物においてより重症の疾病を引き起こし、ロトウイルス感染症よりも死亡率が高い。しかし、若い動物はしばしば、一度に複数のウイルスに感染するか、またはウイルスと細菌微生物の組合せに感染する場合がある。これにより、疾患の重症度が劇的に増加する。
【００２５】
したがって、哺乳動物の細胞膜においてＡＢＣ輸送体の活性をモジュレートするために使用することができるＡＢＣ輸送体活性モジュレーターおよびその組成物が必要とされている。
【００２６】
このようなＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターを使用してＡＢＣ輸送体媒介性疾患を治療する方法が必要とされている。
【００２７】
哺乳動物のエクスビボ細胞膜においてＡＢＣ輸送体活性をモジュレートする方法が必要とされている。
【００２８】
哺乳動物の細胞膜においてＣＦＴＲの活性をモジュレートするために使用することができるＣＦＴＲ活性のモジュレーターが必要とされている。
【００２９】
ヒトＣＦＴＲの野生型および変異型の、強力かつ選択的なＣＦＴＲ増強因子も必要とされている。これら変異型ＣＦＴＲ形態として、これらに限らないが、ΔＦ５０８ｄｅｌ、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａが挙げられる。
【００３０】
このようなＣＦＴＲ活性のモジュレーターを使用してＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法が必要とされている。
【００３１】
哺乳動物のエクスビボ細胞膜においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，  Ｒ．  Ｊ．ら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ、３４７巻：３８２〜３８６頁
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，  Ｄ．  Ｐ．ら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ、３４７巻：３５８〜３６２頁
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，  Ｊ．  Ｒ．ら、（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０６６〜１０７３頁
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，  Ｇ．  Ｒ．ら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，  Ｍ．ら（１９９０年）Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓら（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓら（１９９０年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４巻：２７０９〜２７２７頁
【非特許文献９】Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４巻：５２６〜５２８頁
【非特許文献１０】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０巻：１２３４７〜５０頁
【非特許文献１１】「Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｖｉｓｃｉｄｏｓｉｓ」、Ｐａｕｌ  Ｍ．  Ｑｕｉｎｔｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ、２００８年；３７２巻：４１５〜４１７頁
【非特許文献１２】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、５巻（７号）、７４５〜７５１頁（１９９９年）
【非特許文献１３】Ｓｈａｓｔｒｙ，  Ｂ．Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、４３巻、１〜７頁（２００３年）
【非特許文献１４】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，  Ｊ．ら、Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ、１３２巻、２１１〜２２２頁（２００２年）
【非特許文献１５】Ｍｏｒｅｌｌｏ，  ＪＰら、ＴＩＰＳ、２１巻、４６６〜４６９頁（２０００年）
【非特許文献１６】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．、１４巻、１８６〜１９８頁（１９９９年）
【非特許文献１７】「ＣＦＴＲ−ｏｐａｔｈｉｅｓ：  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ」、Ｐｅａｄｅｒ  Ｇ．  Ｎｏｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  Ｋｎｏｗｌｅｓ、Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．２００１年、２巻：３２８〜３３２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物が、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用であることが見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００３４】
【化１】
2013513617.tif 000002
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は、一般的に、および以下のクラスおよびサブクラスで記載されている）である。
【００３５】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、様々な疾患、障害、または状態を治療するかまたはそれらの重症度を低めるのに有用であり、これらの疾患、障害、または状態として、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらだけに限らない。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
Ｉ．本発明の化合物の一般的説明：
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターとして有用な式Ｉの化合物：
【００３７】
【化２】
2013513617.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式または二環式の、芳香環、部分的に不飽和の環または飽和の環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、Ａｒ１は、−ＷＲＷからそれぞれ独立して選択されるｍ個の置換基を有し、
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、２つまでのＷのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、
ｍは、０〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、独立して、−Ｘ−ＲＸであり、
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、２つまでのＸのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、水素、ＣＦ３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
Ｒ７は、水素であるか、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ８脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式の環系から選択される、必要に応じて置換されている基から選択されるか、あるいは２個のＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成する）に関する。
【００３８】
特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物：
【００３９】
【化３】
2013513617.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員環の芳香族単環式環であり、前記環は、５〜１２員の単環式または二環式の、芳香環、部分的に不飽和の環または飽和の環と必要に応じて縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、Ａｒ１は、−ＷＲＷからそれぞれ独立して選択されるｍ個の置換基を有し、
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、２つまでのＷのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、
ｍは、０〜５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、独立して、−Ｘ−ＲＸであり、
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、２つまでのＸのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−，−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており、
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、水素、ＣＦ３、−ＯＲ’、−ＳＲ’、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、
Ｒ７は、水素であるか、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、
Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ８脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式の環系から選択される、必要に応じて置換されている基から選択されるか、あるいは２個のＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成するが、
ただし、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素の場合、Ａｒ１は、フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、３，５−ジカルボン酸フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−ニトロ−４−メチルフェニル、３−カルボン酸フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−エトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−エチルフェニル、および４−エトキシカルボニルフェニルのいずれでもないものとし、
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ４がメトキシの場合、Ａｒ１は、２−フルオロフェニルでも３−フルオロフェニルでもないものとし、
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル−スルホニルの場合、Ａｒ１は、３−トリフルオロメチルフェニルではないものとし、
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が水素であり、Ｒ６がメチルの場合、Ａｒ１はフェニルではないものとし、
ｖ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、メチレンジオキシの場合、Ａｒ１は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−カルボエトキシフェニル、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−カルボエトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−ハロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル、および６−チオシアノ−ベンゾチアゾール−２−イルのいずれでもないものとし、
ｖｉ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、メチレンジオキシの場合、Ａｒ１は、４−置換フェニルではないものとし、前記置換基は、−ＳＯ２ＮＨＲｘｘ（式中、Ｒｘｘは、２−ピリジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリルである）であり、
ｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が水素の場合、Ａｒ１は、チアゾール−２−イルでも、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルでも、１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−イルでもないものとし、
ｖｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が水素であり、Ｒ４がＣＦ３、ＯＭｅ、クロロ、ＳＣＦ３、またはＯＣＦ３の場合、Ａｒ１は、５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、４−フルオロフェニル、ピリミジン−２−イル、１−メチル−１，２−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、フェニル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、５−メチル−イミダゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、および１，３，５−（１Ｈ）−トリアゾール−２−イルのいずれでもないものとし、
ｉｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素の場合、Ａｒ１は、ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、および３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルのいずれでもないものとし、
ｘ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ水素であり、Ｒ６がヒドロキシの場合、Ａｒ１は、２，６−ジクロロ−４−アミノスルホニル−フェニルではないものとし、
ｘｉ）Ｒ２またはＲ３が必要に応じて置換されているＮ−ピペラジル、Ｎ−ピペリジル、またはＮ−モルホリニルの場合、Ａｒ１は、チアゾール−２−イル、ピリジル、フェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、またはインダゾリルから選択される、必要に応じて置換されている環ではないものとし、
ｘｉｉ）Ｒ２が必要に応じて置換されているシクロヘキシルアミノの場合、Ａｒ１は、必要に応じて置換されているフェニルでも、ピリジルでも、チアジアゾリルでもないものとし、
ｘｉｉｉ）Ａｒ１は、必要に応じて置換されているテトラゾリルではないものとし、
ｘｉｖ）Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ３が、両方とも同時にＣＦ３、クロロ、メチル、またはメトキシの場合、Ａｒ１は、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル、チアゾール−２−イルでも、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルでもないものとし、
ｘｖ）Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素であり、Ａｒ１がチアゾール−２−イルの場合、Ｒ２とＲ３は、どちらもイソプロピルでも、クロロでも、ＣＦ３でもないものとし、
ｘｖｉ）Ａｒ１が４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、フェニル、または３−クロロフェニルの場合、
ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素の場合、Ｒ３はメトキシではないものとし、または
ｂ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素の場合、Ｒ２はクロロではないものとし、または
ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素の場合、Ｒ４はメトキシではないものとし、または
ｄ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素であり、Ｒ５がエチルの場合、Ｒ２はクロロではないものとし、
ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素の場合、Ｒ３はクロロではないものとし、
ｘｖｉ）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素であり、Ｒ２がＣＦ３またはＯＣＦ３の場合、Ａｒ１は［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルではないものとし、
ｘｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれ水素であり、Ｒ３が水素またはＣＦ３の場合、Ａｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、または置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルで置換されたフェニルではないものとし、ならびに
ｘｖｉｉｉ）以下の２つの化合物は、除外されるものとする：
【００４０】
【化４】
2013513617.tif 000005
）が提供される。
【００４１】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上で一般的に記載したものを含み、そして、本明細書中に開示されたクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、他に指示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００４２】
「ＡＢＣ輸送体」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ輸送体タンパク質またはその断片を意味し、前記タンパク質またはその断片は、インビボまたはインビトロで存在する。「結合ドメイン」という用語は、本明細書で使用する場合、モジュレーターに結合することができるＡＢＣ輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，  Ｔ．  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８年）：１１１巻（３号）、４７７〜９０頁を参照されたい。
【００４３】
「ＣＦＴＲ」という用語は、本明細書で使用する場合、制御因子の活性が可能な、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはその突然変異体を意味し、これらには、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲが含まれるが、これらだけに限らない（ＣＦＴＲ変異については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい）。
【００４４】
「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用する場合、測定可能な量だけ増加または減少させることを意味する。
【００４５】
本発明の目的のため、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従い特定されている。さらに、有機化学の全般的原理は、その全体の内容が参考として本明細書に援用される、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００４６】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、１つまたは複数の置換基、例えば上で一般的に例示されたもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種で例示されているようなものなどで置換されていてもよい。「必要に応じて置換されている」という句は、「置換または非置換」という句と交換可能なように使用されることを理解されたい。一般的に、「置換」という用語は、「必要に応じて」という用語に先行されているかいないかに関わらず、所与の構造の水素ラジカルと、特定された置換基のラジカルとの置き換えを指す。他に指示されない限り、必要に応じて置換されている基は、基のそれぞれ置換可能な位置で置換基を有することができ、任意の所与の構造の複数の位置が、特定された基から選択される複数の置換基で置換されていてもよく、この置換基は、あらゆる位置において同一でも異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、安定したまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。「安定した」という用語は、本明細書で使用する場合、これらの生成、検出、および好ましくはこれらの回収、精製、ならびに本明細書中に開示されている、１つまたは複数の目的のための使用の対象となった場合、大幅に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定した化合物または化学的に可能な化合物とは、水分が存在しない条件か、または他の化学的反応条件下にて、４０℃未満の温度で少なくとも１週間の間維持された場合、大幅に変化しない化合物である。
【００４７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、完全に飽和しているか、もしくは１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、枝分かれしていない）もしくは有枝鎖状の、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和しているか、もしくは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味し、上記炭化水素鎖および環式炭化水素は、分子の残りの部分への１つの結合点を有する。他に特定されていない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和した、もしくは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分への１つの結合点を有する単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８〜Ｃ１４炭化水素を指し、前記二環式環系の任意の個々の環は、３〜７員を有する。適切な脂肪族基として、これらに限らないが、直鎖もしくは有枝鎖状の、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、ならびにそのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニルなどが挙げられる。適切な脂環式基として、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋型ビシクロアルキル、例えばノルボルニル、もしくは［２．２．２］ビシクロオクチル、または架橋型三環式、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用する場合、１または２個の炭素原子が、独立して、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素で置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても非置換であってもよく、有枝鎖状であっても非有枝鎖状であってもよく、環式であっても非環式であってもよい、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環」基が含まれる。
【００４９】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の環メンバーが、独立してヘテロ原子から選択される、非芳香族、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」基は、３〜１４個の環メンバーを有し、このうちの１つまたは複数の環メンバーは、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７個の環メンバーを含有する。
【００５０】
「ヘテロ原子」という用語は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（任意の酸化された形態の窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素；四級化された形態の任意の塩基性窒素、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合のＮのように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のＮＨのように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合のＮＲ＋のように）などを含む）を意味する。
【００５１】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用する場合、ある１つの部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００５２】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して、主要な炭素鎖と結合している、前に定義されたようなアルキル基を指す。
【００５３】
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、必要に応じては１つまたは複数のハロ原子で置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはパーハロアルキル、例えば−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００５４】
「アリール」という用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される場合、合計５〜１４個の環メンバーを有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この系内で少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系内の各環は、３〜７個の環メンバーを含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能なように使用してもよい。「アリール」という用語はまた、本明細書中で以下に定義されているヘテロアリール環系を指す。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される場合、合計５〜１４個の環メンバーを有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この系内で少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系内で少なくとも１つの環は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、この系内の各環は、３〜７個の環メンバーを含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能なように使用してもよい。
【００５６】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つまたは複数の置換基を含有してもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで必要に応じて置換されているフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ（式中、Ｒｏはそれぞれ独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲｏは、各Ｒｏ基が結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する）から選択される。Ｒｏの脂肪族基上の、任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、前述のＲｏのＣ１〜４脂肪族基は、それぞれ非置換である。
【００５７】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１つまたは複数の置換基を含有してもよい。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基の飽和炭素上の適切な置換基、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上で列挙したものから選択され、以下がさらに含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族から選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の、任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、前述のＲ＊のＣ１〜４脂肪族基は、それぞれ非置換である。
【００５８】
非芳香族複素環式環の窒素上の、任意選択の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（式中、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環である）から選択されるか、または、上記定義にもかかわらず、同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲ＋は、各Ｒ＋基が結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の、任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、前述のＲ＋のＣ１〜４脂肪族基は、それぞれ非置換である。
【００５９】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を有していてもよく、分子の残りの部分と２つの結合点を有する直鎖または有枝鎖状の炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を有していてもよく、同じ炭素環原子から分子の残りの部分に対して２つの結合を有する炭素環を指す。
【００６０】
上に詳述したように、一部の実施形態では、２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、または本明細書中で同じように定義された任意の他の可変部分）は、各可変部分が結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、または本明細書中で同じように定義された任意の他の可変部分）が、各可変部分が結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的環として、これらに限らないが以下が挙げられる：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成する２個の独立したＲｏ（またはＲ＋、または本明細書中で同じように定義された任意の他の可変部分）、例えばＮ（Ｒｏ）２などであり、両方のＲｏが、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するもの；およびｂ）異なる原子に結合し、これら原子の両方と一緒になって環を形成する、２つの独立したＲｏ（またはＲ＋、または本明細書中で同じように定義された任意の他の可変部分）であり、例えばフェニル基が２個のＯＲｏで置換されている場合、
【００６１】
【化５】
2013513617.tif 000006
これら２個のＲｏが、これらが結合している酸素原子と一緒になって、以下の縮合型６員酸素含有環を形成するもの。
【００６２】
【化６】
2013513617.tif 000007
２つの独立したＲｏ（またはＲ＋、または本明細書中で同じように定義された任意の他の可変部分）が、各可変部分が結合している原子（複数可）と一緒になった場合、様々な他の環を形成することができ、上に詳述されている例は、限定することを意図しないことを理解されたい。
【００６３】
例えば、以下に示すような二環式の環系内の置換基の結合は、この置換基が、二環式環系のいずれかの環の任意の置換可能な環原子と結合することができることを意味する。
【００６４】
【化７】
2013513617.tif 000008
他に述べられていない限り、本明細書中に表されている構造はまた、すべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体））形態の構造；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体などを含むことを意図する。したがって、本発明の化合物の一つの立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。他に述べられていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。例えば、式Ｉの化合物のＲ５が水素の場合、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得る。
【００６５】
【化８】
2013513617.tif 000009
さらに、他に述べられていない限り、本明細書中に表されている構造はまた、１つまたは複数の同位体を多く含む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図する。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられているか、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを多く含む炭素で置き換えられていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００６６】
３．例示的化合物の説明：
本発明の一部の実施形態では、Ａｒ１は、
【００６７】
【化９】
2013513617.tif 000010
から選択される
（式中、環Ａ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式の環であるか、または
Ａ１およびＡ２は、一緒になって、８〜１４員の芳香環、二環式アリール環または三環式アリール環であり、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する）。
【００６８】
一部の実施形態では、Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ａ１は必要に応じて置換されているフェニルである。または、Ａ１は必要に応じて置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ１は、必要に応じて置換されているピラジニルまたはトリアジニルである。または、Ａ１は必要に応じて置換されているピリジルである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ａ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている５員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、Ａ１は、１〜２個の窒素原子を有する、必要に応じて置換されている５員の芳香環である。一実施形態では、Ａ１は、チアゾリル以外の、必要に応じて置換されている５員の芳香環である。
【００７０】
一部の実施形態では、Ａ２は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている６員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態では、Ａ１は必要に応じて置換されているフェニルである。または、Ａ２は必要に応じて置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００７１】
一部の実施形態では、Ａ２は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている５員の芳香環であり、前記ヘテロ原子は窒素、酸素、または硫黄である。一部の実施形態では、Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する、必要に応じて置換されている５員の芳香環である。特定の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換されているピロリルである。
【００７２】
一部の実施形態では、Ａ２は、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、５〜７員の飽和または不飽和の複素環式環である。例示的なこのような環として、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００７３】
一部の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換されている、５〜１０員の飽和または不飽和炭素環である。一実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換されている５〜１０員の飽和炭素環である。例示的なこのような環として、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００７４】
一部の実施形態では、環Ａ２は、
【００７５】
【化１０】
2013513617.tif 000011
【００７６】
【化１１】
2013513617.tif 000012
（式中、環Ａ２は、２つの隣接する環原子を介して環Ａ１と縮合している）
から選択される。
【００７７】
他の実施形態では、Ｗは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、１または２つのメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＯＯ、ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ’、ＮＲ’ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’で置き換えられており、ＲＷは、Ｒ’またはハロである。さらに他の実施形態では、ＷＲＷはそれぞれ、独立して、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３パーハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式の芳香環、必要に応じて置換されているアリールスルホン、必要に応じて置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００７８】
一部の実施形態では、ｍは０である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。さらなる他の実施形態では、ｍは４である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ５はＸ−ＲＸである。一部の実施形態ではＲ５は水素である。または、Ｒ５は必要に応じて置換されているＣ１〜８脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ５は必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。または、Ｒ５はベンジルである。
【００８０】
一部の実施形態ではＲ６は水素である。または、Ｒ６は必要に応じて置換されているＣ１〜８脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ６は必要に応じて置換されているＣ１〜４脂肪族である。特定の他の実施形態では、Ｒ６は−（Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族）または−（Ｓ−Ｃ１〜４脂肪族）である。好ましくは、Ｒ６は−ＯＭｅまたは−ＳＭｅである。特定の他の実施形態では、Ｒ６はＣＦ３である。
【００８１】
本発明の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同時に水素である。別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は両方とも同時に水素である。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同時に水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同時に水素である。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はＸ−ＲＸであり、Ｘは−ＳＯ２ＮＲ’−であり、ＲＸはＲ’であり、すなわち、Ｒ２は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。一実施形態では、本明細書中のこれら２つのＲ’が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の追加のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜７員環を形成する。または、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同時に水素であり、Ｒ２はＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｘは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、１または２つの隣接しないメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＯＯ、ＣＯで置き換えられており、ＲＸは、Ｒ’またはハロである。さらなる他の実施形態では、ＸＲＸはそれぞれ、独立して、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜４直鎖または有枝鎖状の脂肪族である。
【００８６】
一部の実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ヒドロキシ、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｅｔ）３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ’は水素である。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８脂肪族基であり、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置き換えられている。
【００８９】
一実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式の環であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置き換えられている。
【００９０】
一実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式の環系であり、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置き換えられている。
【００９１】
一実施形態では、２個のＲ’は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式または二環式の環を形成し、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で必要に応じて置き換えられている。
【００９２】
一実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物を提供する。
【００９３】
【化１２】
2013513617.tif 000013
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥの化合物を提供する：
【００９４】
【化１３】
2013513617.tif 000014
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれは、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ｘ６はＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）。
【００９５】
一実施形態では、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥの化合物は、ｙ個の置換基Ｘ−ＲＸ有し、ｙは、０〜４である。またはｙは１である。または、ｙは２である。
【００９６】
式ＩＩＩＡの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、ＷＲＷおよびｍと一緒になって、必要に応じて置換されているフェニルである。
【００９７】
式ＩＩＩＡの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、一緒になって、
【００９８】
【化１４】
2013513617.tif 000015
【００９９】
【化１５】
2013513617.tif 000016
から選択される、必要に応じて置換されている環である。
【０１００】
式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、または式ＩＩＩＥの一部の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６は、環Ａ２と一緒になって、
【０１０１】
【化１６】
2013513617.tif 000017
【０１０２】
【化１７】
2013513617.tif 000018
【０１０３】
【化１８】
2013513617.tif 000019
【０１０４】
【化１９】
2013513617.tif 000020
【０１０５】
【化２０】
2013513617.tif 000021
から選択される、必要に応じて置換されている環である。
【０１０６】
一部の実施形態では、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、ＸおよびＲＸは一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル、またはＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
【０１０８】
別の実施形態に従い、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、または式ＩＶＣの化合物を提供する。
【０１０９】
【化２１】
2013513617.tif 000022
【０１１０】
【化２２】
2013513617.tif 000023
一実施形態において、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、および式ＩＶＣの化合物は、ｙ個の置換基Ｘ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、および式ＩＶＣの化合物を提供し、Ｘは結合であり、ＲＸは水素である。
【０１１２】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢおよび式ＩＶＣの化合物を提供し、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和または芳香族の７員環である。例示的環として、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
【０１１３】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢおよびＩＶＣの化合物を提供し、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和または芳香族の６員環である。例示的環として、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢおよびＩＶＣの化合物を提供し、環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和または芳香族の５員環である。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢおよびＩＶＣの化合物を提供し、環Ａ２は、１個の窒素原子を有する、必要に応じて置換されている５員環、例えば、ピロリルまたはピロリジニルである。
【０１１６】
式ＩＶＡの一実施形態に従い、以下の式ＶＡ−１の化合物が提供される：
【０１１７】
【化２３】
2013513617.tif 000024
（式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ７複素環式から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび必要に応じて、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３つまでの置換基で置換されており、
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。または、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し、前記環は、３つまでのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１８】
一実施形態において、式ＶＡ−１の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態において、ｙは０である。
【０１１９】
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、Ｘは結合であり、ＲＸは水素である。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供する：
式中、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキル、３〜１２員の脂環式、またはフェニルから選択され、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立しておよび必要に応じて、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３つまでの置換基で置換されており、
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供する：
（式中、ＷＲＷ２は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている、フェニル（ｐｈｅｎｙ）環であり、
ＷＲＷ４はＣ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキルであり、
ＷＲＷ５はＯＨである）。
【０１２２】
一実施形態では、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＦ３またはハロから選択される。一実施形態では、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、必要に応じて置換されている水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、必要に応じて置換されているｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから選択される。
【０１２３】
一実施形態では、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、必要に応じて置換されている３〜１２員の脂環式から選択される。このような脂環式の例示的実施形態として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、［２．２．２．］ビシクロ−オクチル、［２．３．１．］ビシクロ−オクチル、または［３．３．１］ビシクロ−ノニルが挙げられる。
【０１２４】
特定の実施形態では、ＷＲＷ２は水素であり、ＷＲＷ４はＣ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキルである。特定の実施形態では、ＷＲＷ４は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルから選択される。
【０１２５】
特定の実施形態では、ＷＲＷ４は水素であり、ＷＲＷ２はＣ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキルである。特定の実施形態では、ＷＲＷ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｎ−ペンチルから選択される。
【０１２６】
特定の実施形態では、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または有枝鎖状のアルキルである。特定の実施形態では、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルから選択される。
【０１２７】
一実施形態では、ＷＲＷ５は、水素、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、またはＳＯ２ＮＨＲ’から選択される。または、ＷＲＷ５は、−ＯＲ’例えば、ＯＨである。
【０１２８】
特定の実施形態では、ＷＲＷ５は、水素、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ２ＮＨ２から選択される。別の実施形態では、ＷＲＷ５は、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、ＣＮ、ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｏ−（エトキシエチル）、−Ｏ−（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＳＯ２ＮＨ２から選択される。
【０１２９】
一実施形態では、式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴のうちの１つ、好ましくはそれ以上、さらに好ましくはすべてを有する：
ｉ）ＷＲＷ２は水素である；
ｉｉ）ＷＲＷ４は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは有枝鎖状のアルキルまたは単環式もしくは二環式の脂肪族である；
ｉｉｉ）ＷＲＷ５は、水素、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＳＯ２ＮＨ２から選択される。
【０１３０】
一実施形態では、式ＶＡ−１の化合物は、以下の特徴のうちの１つ、好ましくはそれ以上、より好ましくはすべてを有する：
ｉ）ＷＲＷ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮであるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、もしくはハロから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されているフェニルである；
ｉｉ）ＷＲＷ４は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０脂環式である；
ｉｉｉ）ＷＲＷ５は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１３１】
一実施形態では、Ｘ−ＲＸは、キノリニル環の６位にある。特定の実施形態では、Ｘ−ＲＸは、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはハロである。
【０１３２】
一実施形態では、Ｘ−ＲＸは、キノリニル環の５位にある。特定の実施形態では、Ｘ−ＲＸは、一緒になって、−ＯＨである。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し、前記環は、３つまでのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３４】
特定の実施形態では、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、必要に応じて置換されており、かつヘテロ原子を含有しない、５〜７員の飽和環、不飽和環、または芳香環を形成する。他の実施形態では、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態では、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている飽和、不飽和の、または芳香族の５〜７員環を形成する。特定の他の実施形態では、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、一緒になって、１個の酸素ヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換されている５〜７員環を形成する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−２の化合物を提供する：
【０１３６】
【化２４】
2013513617.tif 000025
（式中、
ＹはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは上で定義された通りである）。
【０１３７】
一実施形態では、式ＶＡ−２の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１３８】
一実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）Ｏである。または、ＹはＳ（Ｏ）２である。または、ＹはＣＨ２である。
【０１３９】
一実施形態では、ｍは１または２である。または、ｍは１である。または、ｍは０である。
【０１４０】
一実施形態では、Ｗは結合である。
【０１４１】
別の実施形態では、ＲＷはＣ１〜Ｃ６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換されているフェニルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４２】
ＷＲＷの例示的実施形態として、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または２−エトキシフェニルが挙げられる。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｙ−ＲＷのＲＷは、Ｎ（Ｒ”）２で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｒ”は水素、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ”が、一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される２個までの追加のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成する。例示的なこのような複素環式環として、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、またはチオモルホリニルが挙げられる。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−３の化合物を提供する：
【０１４５】
【化２５】
2013513617.tif 000026
（式中、
ＱはＷであり、
ＲＱはＲＷであり、
ｍは０〜４であり、
ｎは０〜４であり、
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは上で定義された通りである）。
【０１４６】
一実施形態では、式ＶＡ−３の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１４７】
一実施形態では、ｎは０〜２である。
【０１４８】
別の実施形態では、ｍは０〜２である。一実施形態では、ｍは０である。一実施形態では、ｍは１である。または、ｍは２である。
【０１４９】
一実施形態では、ＱＲＱは、一緒になって、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２であり、前記脂肪族およびフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１５０】
例示的ＱＲＱとして、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＳ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−４の化合物を提供する：
【０１５２】
【化２６】
2013513617.tif 000027
（式中、Ｘ、ＲＸ、およびＲＷは、上で定義された通りである）。
【０１５３】
一実施形態では、式ＶＡ−４の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１５４】
一実施形態では、ＲＷは、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、Ｃ５〜Ｃ１０脂環式、またはＣ５〜Ｃ７複素環式環であり、前記脂肪族、脂環式、または複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１５５】
例示的ＲＷとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、シクロヘキシル、アダマンチル、または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｔ（式中、Ｔは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシエチル、またはテトラヒドロフラニルメチルである）が挙げられる。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−５の化合物を提供する：
【０１５７】
【化２７】
2013513617.tif 000028
（式中、
ｍは０〜４であり、
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、ＲＷおよびＲ’は上で定義された通りである）。
【０１５８】
一実施形態では、式ＶＡ−５の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１５９】
一実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは１である。または、ｍは２である。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｒ’は両方とも水素である。または、一方のＲ’は水素であり、他方のＲ’はＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メチルである。または、Ｒ’は両方ともＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メチルである。
【０１６１】
別の実施形態では、ｍは、１または２であり、ＲＷは、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはフェニルであり、前記脂肪族およびフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１６２】
ＲＷの例示的実施形態として、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、または２−エトキシフェニルが挙げられる。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ａ−６の化合物を提供する：
【０１６４】
【化２８】
2013513617.tif 000029
（式中、
環Ｂは、ｎ個までの−Ｑ−ＲＱで必要に応じて置換されている、５〜７員の単環式または二環式、複素環式の環またはヘテロアリール環であり、ｎは０〜４であり、ＱおよびＲＱは上で定義された通りであり、
Ｑ、ＲＱ、Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは上で定義された通りである）。
【０１６５】
一実施形態では、式ＶＡ−６の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１６６】
一実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
【０１６７】
一実施形態では、ｎは０〜２である。または、ｎは０である。または、ｎは１である。
【０１６８】
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつｎ個までの−Ｑ−ＲＱで必要に応じて置換されている、５〜７員単環式の複素環式環である。例示的な複素環式の環として、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【０１６９】
別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつｎ個までの−Ｑ−ＲＱで必要に応じて置換されている、５〜６員単環式のヘテロアリール環である。例示的なこのような環として、ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−１の化合物を提供する：
【０１７１】
【化２９】
2013513617.tif 000030
（式中、
Ｑ１およびＱ３のうちの一方はＮ（ＷＲＷ）であり、Ｑ１およびＱ３のうちの他方は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（ＷＲＷ）から選択され、
Ｑ２はＣ（Ｏ）、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２、またはＣＦ２−ＣＦ２であり、
ｍは０〜３であり、
Ｘ、Ｗ、ＲＸ、およびＲＷは上で定義された通りである）。
【０１７２】
一実施形態では、式Ｖ−Ｂ−１の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１７３】
一実施形態では、Ｑ３はＮ（ＷＲＷ）であり、例示的ＷＲＷとして、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族が挙げられる。
【０１７４】
別の実施形態では、Ｑ３はＮ（ＷＲＷ）であり、Ｑ２はＣ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｑ１はＯである。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−２の化合物を提供する：
【０１７６】
【化３０】
2013513617.tif 000031
（式中、
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ＲＷ３のそれぞれは、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか、または
両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、前記複素環式環はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される２個までのヘテロ原子を有し、前記環は、２つまでのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており、
ｍは０〜４であり、
Ｘ、ＲＸ、Ｗ、およびＲＷは上で定義された通りである）。
【０１７７】
一実施形態では、式Ｖ−Ｂ−２の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１７８】
一実施形態では、ＷＲＷ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６脂肪族である。
【０１７９】
別の実施形態では、各ＲＷ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。または、両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６脂環式環または５〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環はＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有し、前記脂環式環または複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。例示的なこのような環として、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されているピペリジルなどが挙げられる。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−３の化合物を提供する：
【０１８１】
【化３１】
2013513617.tif 000032
（式中、
Ｑ４は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＷ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ｍは０〜４であり、
Ｘ、Ｗ、ＲＷ、およびＲＸは上で定義された通りである）。
【０１８２】
一実施形態では、式Ｖ−Ｂ−３の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。
【０１８３】
一実施形態では、Ｑ４はＣ（Ｏ）である。または、Ｑ４はＣ（Ｏ）Ｏである。別の実施形態では、ＲＷ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ＲＷ１の例示的実施形態として、メチル、エチル、またはｔ−ブチルが挙げられる。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−４の化合物を提供する：
【０１８５】
【化３２】
2013513617.tif 000033
（式中、
ｍは０〜４であり、
Ｘ、ＲＷ、Ｗ、およびＲＷは上で定義された通りである）。
【０１８６】
一実施形態では、式Ｖ−Ｂ−４の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１８７】
一実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
【０１８８】
別の実施形態では、前記脂環式環は５員環である。または、前記環は６員環である。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−５の化合物を提供する：
【０１９０】
【化３３】
2013513617.tif 000034
（式中、
環Ａ２は、フェニル環または５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ２およびそれと縮合しているフェニル環は一緒に、ＷＲＷから独立して選択される４つまでの置換基を有し、
ｍは０〜４であり、
Ｘ、Ｗ、ＲＷおよびＲＸは上で定義された通りである）。
【０１９１】
一実施形態では、式Ｖ−Ｂ−５の化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０１９２】
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換されている５員環である。
【０１９３】
一実施形態では、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換されている５員環である。例示的なこのような環として、以下が挙げられる：
【０１９４】
【化３４】
2013513617.tif 000035
（式中、前記環は、上で記載されているように、必要に応じて置換されている）。
【０１９５】
別の実施形態では、環Ａ２は、必要に応じて置換されている６員の環である。例示的なこのような環として、ピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態では、前記環は必要に応じてピリジルである。
【０１９６】
一実施形態では、環Ａ２はフェニルである。
【０１９７】
別の実施形態では、環Ａ２はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。
【０１９８】
式Ｖ−Ｂ−５の中の例示的なＷとして、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられる。
【０１９９】
式Ｖ−Ｂ−５の例示的なＲＷとして、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜Ｃ６脂環式のアリール、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環が挙げられ、前記脂肪族、フェニル、および複素環式は、独立しておよび必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ３から選択される３つまでの置換基で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２００】
一実施形態では、本発明は、式Ｖ−Ｂ−５−ａの化合物を提供する：
【０２０１】
【化３５】
2013513617.tif 000036
（式中、
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、Ｇ４は、４つまでのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられており、
Ｇ５は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
前記インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択される３つまでの置換基でさらに必要に応じて置換されている）。
【０２０２】
一実施形態では、式Ｖ−Ｂ−５−ａの化合物は、ｙ個のＸ−ＲＸを有し、ここで、ｙは０〜４である。一実施形態では、ｙは０である。または、ｙは１である。または、ｙは２である。
【０２０３】
一実施形態では、Ｇ４は水素である。または、Ｇ５は水素である。
【０２０４】
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５はシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。
【０２０６】
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０７】
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
【０２０８】
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は両方とも水素であり、前記インドール環の窒素環原子はＣ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、前記脂肪族またはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０９】
別の実施形態では、Ｇ４およびＧ５は、両方とも水素であり、前記インドール環の窒素環原子はアシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換されている。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉ’の化合物：
【０２１１】
【化３６】
2013513617.tif 000037
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１は、式Ｉ’の化合物に対して上で定義された通りである）。
【０２１２】
一実施形態では、式Ｉ’の化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡｒ１のそれぞれは、独立して、式Ｉの化合物の実施形態のいずれかについて上で定義された通りである。
【０２１３】
代表的な本発明の化合物は、以下の表１において、以下に記載されている。
表１
【０２１４】
【表１−１】
2013513617.tif 000038
【０２１５】
【表１−２】
2013513617.tif 000039
【０２１６】
【表１−３】
2013513617.tif 000040
【０２１７】
【表１−４】
2013513617.tif 000041
【０２１８】
【表１−５】
2013513617.tif 000042
【０２１９】
【表１−６】
2013513617.tif 000043
【０２２０】
【表１−７】
2013513617.tif 000044
【０２２１】
【表１−８】
2013513617.tif 000045
【０２２２】
【表１−９】
2013513617.tif 000046
【０２２３】
【表１−１０】
2013513617.tif 000047
【０２２４】
【表１−１１】
2013513617.tif 000048
【０２２５】
【表１−１２】
2013513617.tif 000049
【０２２６】
【表１−１３】
2013513617.tif 000050
【０２２７】
【表１−１４】
2013513617.tif 000051
【０２２８】
【表１−１５】
2013513617.tif 000052
【０２２９】
【表１−１６】
2013513617.tif 000053
【０２３０】
【表１−１７】
2013513617.tif 000054
【０２３１】
【表１−１８】
2013513617.tif 000055
【０２３２】
【表１−１９】
2013513617.tif 000056
【０２３３】
【表１−２０】
2013513617.tif 000057
【０２３４】
【表１−２１】
2013513617.tif 000058
【０２３５】
【表１−２２】
2013513617.tif 000059
【０２３６】
【表１−２３】
2013513617.tif 000060
【０２３７】
【表１−２４】
2013513617.tif 000061
【０２３８】
【表１−２５】
2013513617.tif 000062
【０２３９】
【表１−２６】
2013513617.tif 000063
【０２４０】
【表１−２７】
2013513617.tif 000064
【０２４１】
【表１−２８】
2013513617.tif 000065
【０２４２】
【表１−２９】
2013513617.tif 000066
【０２４３】
【表１−３０】
2013513617.tif 000067
【０２４４】
【表１−３１】
2013513617.tif 000068
【０２４５】
【表１−３２】
2013513617.tif 000069
【０２４６】
【表１−３３】
2013513617.tif 000070
【０２４７】
【表１−３４】
2013513617.tif 000071
【０２４８】
【表１−３５】
2013513617.tif 000072
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の合成において中間体として有用な化合物を提供する。一実施形態では、このような化合物は、式Ａ−Ｉを有する化合物またはその塩である：
【０２４９】
【化３７】
2013513617.tif 000073
（式中、
Ｇ１は、水素、Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）３、Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）３、またはＢ（ＯＲ’）２であり、
Ｇ２は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、イソプロピル、またはフェニルであり、前記イソプロピルまたはフェニルは、ＷＲＷから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、ＷおよびＲＷは、式Ｉおよびその実施形態について上で定義された通りであり、
Ｇ３は、イソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０脂環式環であり、前記Ｇ３は、ＷＲＷから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、ＷおよびＲＷは、式Ｉおよびその実施形態について上で定義された通りであり、
ただし、Ｇ１がメトキシであり、Ｇ３がｔｅｒｔ−ブチルの場合、Ｇ２は、２−アミノ−４−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルではないものとする）。
【０２５０】
一実施形態では、本発明は、式Ａ−Ｉの化合物を提供するが、ただし、Ｇ２およびＧ３がそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｇ１は、水素ではないものとする。
【０２５１】
別の実施形態では、
Ｇ１は水素であり、
Ｇ２はハロまたはイソプロピルであり、前記イソプロピルは、Ｒ’から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｇ３はイソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０脂環式環であり、前記Ｇ３は、Ｒ’から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２５２】
別の実施形態では、
Ｇ１は水素であり、
Ｇ２はハロ、好ましくはフルオロであり、
Ｇ３はＣ３〜Ｃ１０脂環式環であり、前記Ｇ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２５３】
別の実施形態では、
Ｇ１は水素であり、
Ｇ２はＣＮ、ハロ、またはＣＦ３であり、
Ｇ３はイソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０脂環式環であり、前記Ｇ３は、Ｒ’から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２５４】
別の実施形態では、
Ｇ１は水素であり、
Ｇ２はフェニルであり、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ハロ、またはＣＮから独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されており、
Ｇ３はイソプロピルまたはＣ３〜Ｃ１０脂環式環であり、前記Ｇ３は、Ｒ’から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている。
【０２５５】
例示的Ｇ３として、必要に応じて置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルが挙げられる。または、Ｇ３は、Ｃ３〜Ｃ８の有枝鎖状の脂肪族鎖である。例示的Ｇ３として、イソプロピル、ｔ−ブチル、３，３−ジエチル−プロパ−３−イル、または３，３−ジエチル−２，２−ジメチル−プロパ−３−イルが挙げられる。
【０２５６】
別の実施形態では：
Ｇ１は水素であり、
Ｇ２はｔ−ブチルであり、
Ｇ３はｔ−ブチルである。
【０２５７】
別の実施形態では、本発明は、式Ａ−ＩＩの化合物またはその塩を提供する：
【０２５８】
【化３８】
2013513617.tif 000074
（式中、
Ｇ４は水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、アラルキル、または４つまでのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されているフェニル環であり、
Ｇ５は水素であるか、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
ただし、Ｇ４およびＧ５が両方とも同時に水素であることはないものとし、
前記インドール環系は、必要に応じて、ＷＲＷから独立して選択される３つまでの置換基で、さらに置換されている）。
【０２５９】
一実施形態では、Ｇ４は水素である。または、Ｇ５は水素である。
【０２６０】
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記脂肪族は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２６１】
別の実施形態では、Ｇ４は水素であり、Ｇ５はシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。
【０２６２】
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で、必要に応じて置き換えられている。別の実施形態では、上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２６３】
別の実施形態では、Ｇ５は水素であり、Ｇ４はハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。
【０２６４】
式Ａ−ＩＩの関連実施形態では、前記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、前記脂肪族またはベンジルは、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ３で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族またはＣ１〜Ｃ６アルキルの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている。別の実施形態では，上記Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２６５】
別の実施形態では、前記インドール環の窒素環原子はアシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換されている。
【０２６６】
４．一般的合成スキーム
本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法により容易に調製される。以下に例示されているのは、本発明の化合物の調製のための例示的方法である。
【０２６７】
以下のスキームは、本発明の化合物の酸前駆体の合成を例示している。
【０２６８】
酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成：
【０２６９】
【化３９】
2013513617.tif 000075
酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成：
【０２７０】
【化４０】
2013513617.tif 000076
酸前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａ、Ｐ−ＩＶ−ＢまたはＰ−ＩＶ−Ｃの合成
【０２７１】
【化４１】
2013513617.tif 000077
アミン前駆体Ｐ−ＩＩＩ−Ａの合成：
【０２７２】
【化４２】
2013513617.tif 000078
アミン前駆体Ｐ−ＩＶ−Ａの合成：
【０２７３】
【化４３】
2013513617.tif 000079
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１の合成：
【０２７４】
【化４４】
2013513617.tif 000080
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１の合成：
【０２７５】
【化４５】
2013513617.tif 000081
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１の合成：
【０２７６】
【化４６】
2013513617.tif 000082
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１の合成：
【０２７７】
【化４７】
2013513617.tif 000083
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１またはＰ−Ｖ−Ａ−２の合成：
【０２７８】
【化４８】
2013513617.tif 000084
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１またはＰ−Ｖ−Ａ−２の合成：
【０２７９】
【化４９】
2013513617.tif 000085
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−１の合成：
【０２８０】
【化５０】
2013513617.tif 000086
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−３の合成：
【０２８１】
【化５１】
2013513617.tif 000087
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−１の合成：
【０２８２】
【化５２】
2013513617.tif 000088
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−１の合成：
【０２８３】
【化５３】
2013513617.tif 000089
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−１の合成：
【０２８４】
【化５４】
2013513617.tif 000090
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−２の合成：
【０２８５】
【化５５】
2013513617.tif 000091
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−３の合成：
【０２８６】
【化５６】
2013513617.tif 000092
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２８７】
【化５７】
2013513617.tif 000093
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２８８】
【化５８】
2013513617.tif 000094
アミン前駆体Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２８９】
【化５９】
2013513617.tif 000095
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２９０】
【化６０】
2013513617.tif 000096
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２９１】
【化６１】
2013513617.tif 000097
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２９２】
【化６２】
2013513617.tif 000098
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２９３】
【化６３】
2013513617.tif 000099
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−５の合成：
【０２９４】
【化６４】
2013513617.tif 000100
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−３およびＰ−Ｖ−Ａ−６の合成：
【０２９５】
【化６５】
2013513617.tif 000101
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−４の合成：
【０２９６】
【化６６】
2013513617.tif 000102
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ａ−４の合成：
【０２９７】
【化６７】
2013513617.tif 000103
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−４の合成：
【０２９８】
【化６８】
2013513617.tif 000104
アミン前駆体Ｐ−Ｖ−Ｂ−４の合成：
【０２９９】
【化６９】
2013513617.tif 000105
式Ｉの化合物の合成：
【０３００】
【化７０】
2013513617.tif 000106
式Ｉ’の化合物の合成：
【０３０１】
【化７１】
2013513617.tif 000107
式Ｖ−Ｂ−５の化合物の合成：
【０３０２】
【化７２】
2013513617.tif 000108
式Ｖ−Ｂ−５の化合物の合成：
【０３０３】
【化７３】
2013513617.tif 000109
式Ｖ−Ａ−２およびＶ−Ａ−５の化合物の合成：
【０３０４】
【化７４】
2013513617.tif 000110
式Ｖ−Ｂ−２の化合物の合成：
【０３０５】
【化７５】
2013513617.tif 000111
式Ｖ−Ａ−２の化合物の合成：
【０３０６】
【化７６】
2013513617.tif 000112
【０３０７】
【化７７】
2013513617.tif 000113
式Ｖ−Ａ−４の化合物の合成：
【０３０８】
【化７８】
2013513617.tif 000114
上記スキームにおいて、本明細書中で利用された基Ｒは置換基、例えば本明細書中、上で定義された通りのＲＷである。当業者であれば、本発明の様々な置換基に適した合成ルートは、使用する反応条件およびステップが、意図された置換基を修飾しないようなルートであることを容易に理解する。
【０３０９】
５．使用、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
上で論じたように、本発明は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用であり、したがって例えば嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群などの疾患、障害または状態の治療に有用な化合物を提供する。
【０３１０】
したがって、本発明の別の態様では、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されている化合物のいずれかを含み、必要に応じて薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む。
【０３１１】
本発明の特定の化合物は、治療のための遊離形態で存在することができ、または適切な場合、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグとして存在することができることを理解されたい。本発明によると、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして、それを必要とする患者に投与された際に、本明細書中で別に記載されている化合物、またはその代謝物もしくは残渣を直接または間接的に提供することが可能な、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または他の任意の付加物または誘導体などが挙げられるが、これらに限らない。
【０３１２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適し、妥当な受益性／危険性割合と釣り合っている塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへ投与されると、直接または間接的に、本発明の化合物または抑制的に活性のあるその代謝物または残渣を提供することが可能な本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
【０３１３】
薬学的に許容される塩は当技術分野では周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩について、本明細書に参考として援用される、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁で詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などと形成されるアミノ基の塩か、あるいは当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換などを使用して形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩などが挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性、または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどを使用して形成される、非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、ならびにアミンカチオンを含む。
【０３１４】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用する場合、これらは、所望の特定の剤形に適する場合、全ての溶媒、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤化において使用される様々な担体およびその調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば任意の切望しない生物学的影響を生じることによって、またはさもなければ薬学的に許容される組成物の他の成分（複数可）のいずれかと有害な形で相互作用することなどにより、本発明の化合物と配合禁忌である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると想定される。薬学的に許容される担体として機能することができる物質のいくつかの例として、以下が挙げられるが、これらに限らない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えばココアバターおよび坐剤用蝋；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤などもまた、処方者の判断に従い組成物中に存在し得る。
【０３１５】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらに別の態様では、本発明は、ＣＦＴＲ変異に関わる状態、障害、または疾患を治療するかまたはその重症度を低める方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損に関わる状態、障害、または疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１６】
特定の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲをコードする遺伝子の変異または環境因子（例えば煙）に起因するＣＦＴＲ機能の低下に関連する疾患を治療する方法を提供する。これらの疾患として、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、先天的な子宮および膣の欠損（ＣＡＵＶ）によって引き起こされる女性不妊症、特発性慢性膵炎（ＩＣＰ）、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、および喘息が挙げられる。
【０３１７】
特定の実施形態では、本発明は、正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患を治療するための方法を提供する。これらの疾患として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎を含めた膵炎、膵臓機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）により引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性肺気腫、胆石、胃食道逆流（ｇａｓｇｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ）疾患、消化器の悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症が挙げられる。
【０３１８】
特定の実施形態では、本発明は、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばＩ−細胞疾患／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス病、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋硬直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、びっくり病、てんかん、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、先天性線毛運動不全症（ＰＣＤ）、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位および線毛形成不全を伴わないＰＣＤ、またはシェーグレン症候群を含めた、正常なＣＦＴＲ機能に関連する疾患を治療するための方法であって、本発明の化合物を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０３１９】
代替の好ましい実施形態に従い、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法であって、本発明の化合物を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物に組成物を投与するステップ含む方法を提供する。
【０３２０】
本発明によると、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」とは、上に列挙した１つもしくは複数の疾患、障害または状態を治療するかまたはそれらの重症度を低めるのに有効な量である。
【０３２１】
本発明の方法に従い、化合物および組成物は、上に列挙した１つもしくは複数の疾患、障害または状態を治療するかまたはそれらの重症度を低めるのに有効な、任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０３２２】
特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、呼吸上皮および非呼吸上皮の頂端膜において、残留するＣＦＴＲ活性を示す患者の嚢胞性線維症を治療するかまたはその重症度を低めるのに有用である。上皮表面での残留するＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野で公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技法を使用して容易に検出することができる。このような方法では、インビボもしくはエキソビボの電気生理的技法、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面濃度を観察するためのエキソビボの生化学的もしくは組織化学的技法を使用してＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用することで、最も一般的な変異、ΔＦ５０８に対してホモ接合性またはヘテロ接合性の患者を含めた、様々な異なる変異に対してヘテロ接合性もしくはホモ接合性の患者において、残留するＣＦＴＲ活性を容易に検出することができる。
【０３２３】
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法または遺伝子治療を使用して誘発または増大された残留するＣＦＴＲ活性を有する患者において、嚢胞性線維症を治療するかまたはその重症度を低めるのに有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増加させ、これによって、患者に今まで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘発し、または患者に残留するＣＦＴＲ活性の現存レベルを増加させる。
【０３２４】
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、残留するＣＦＴＲ活性、例えばＩＩＩ型変異（調節または開閉の障害）、ＩＶ型変異（コンダクタンスの変化）、またはＶ型変異（合成の低減）（Ｌｅｅ  Ｒ．  Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ、Ｐａｍｅｌａ  Ｌ．、Ｚｅｉｔｌｉｎ、Ｔｙｐｅ  Ｉ，  ＩＩ，  ＩＩＩ，  ＩＶ，  ａｎｄ  Ｖ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻：５２１〜５２９頁、２０００年）を示す特定の遺伝子型の範囲内の患者において、嚢胞性線維症を治療するかまたはその重症度を低めるのに有用である。残留するＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型として、これらの型のうちの一つとホモ接合性の患者、またはＩ型変異、ＩＩ型変異、もしくは分類されていない変異を含めた他の任意の変異型とヘテロ接合性の患者が挙げられる。
【０３２５】
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、特定の臨床表現型、例えば、上皮の頂端膜に残留するＣＦＴＲ活性の量と通常相関する中等度から軽度の臨床表現型を有する患者において嚢胞性線維症を治療するかまたはその重症度を低めるのに有用である。このような表現型として、膵臓機能不全を示す患者または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者が挙げられる。
【０３２６】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身の状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて被験体により異なる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性の点で、単位剤形に製剤化するのが好ましい。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、治療を受ける患者に適切な物理的に分離した薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されることになることを理解されたい。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効量のレベルは、治療されている障害および障害の重症度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活；利用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続時間；利用される特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、および医学的分野において周知の要因などを含めた様々な要因に依存することになる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０３２７】
薬学的に許容される本発明の組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的、直腸から、非経口的に、槽内、膣内、腹腔内、局所的に（例えば、散剤、軟膏剤、もしくはドロップ剤またはパッチ剤によって）、口腔または鼻腔用スプレー剤として口腔内頬から（ｂｕｃａｌｌｙ）投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、一日あたり、被験体の体重１ｋｇに対して、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇからおよそ５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはおよそ１ｍｇ／ｋｇからおよそ２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルを、一日１回または複数回、経口または非経口で投与することによって、所望の治療効果を得ることができる。
【０３２８】
経口投与のための液体剤形として、これらに限らないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含むことができる。
【０３２９】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性懸濁剤または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒の中の、無菌注射液剤、懸濁剤または乳剤であってよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液剤などであってよい。中でも利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣例的に利用されている。この目的で、合成によるモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の低刺激性不揮発性油を利用することができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【０３３０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過により、または使用前に、滅菌水または他の無菌の注射用媒体中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０３３１】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させるのが望ましいことが多い。これは、水溶解性の乏しい結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁剤を使用することによって遂行することができる。よって化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、さらにこの溶解速度は、結晶径および結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることによって遂行される。注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸−ポリグリコリドなど）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することによって調製される。
【０３３２】
直腸投与または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、適切な非刺激性添加剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールなどと混合するか、または周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する坐剤用蝋などと混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。
【０３３３】
経口投与用の固形製剤は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固形製剤において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／または以下のａ）〜ｉ）と混合される：ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなど、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はさらに緩衝剤を含むことができる。
【０３３４】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟質ならびに硬質のゼラチン充填カプセル剤中の充填剤として利用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば薬学的処方技術分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどを用いて調製することができる。これらは、乳白剤を必要に応じて含有することができ、腸管のある特定の部分で、必要に応じて遅延様式で、有効成分（複数可）のみを、またはそれを優先的に放出する組成物からなってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質および蝋が挙げられる。同様の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟質および硬質のゼラチン充填カプセル剤中の充填剤として、利用することができる。
【０３３５】
活性化合物はまた、上述のような１つまたは複数の添加剤と共にマイクロカプセルの形態にすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方技術分野において周知の他のコーティングなどを用いて調製することができる。このような固体剤形で、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な賦形剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混和することができる。このような剤形はまた、通常の慣行として、不活性な賦形剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。これらは、乳白剤を必要に応じて含有することができ、腸管のある特定の部分で、必要に応じて遅延様式で、有効成分（複数可）のみを、またはそれを優先的に放出する組成物からなってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０３３６】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要に応じて、任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物の体内への制御された送達を提供するという付加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を想定している。このような剤形は、適した媒体内で化合物を溶解または分配させることによって調製される。吸収促進剤もまた、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加させるために使用することができる。速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を分散させることによって、速度を制御することができる。
【０３３７】
上に全般的に記載した通り、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用である。したがって、任意の特定の理論に束縛されることを望むことなく、化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の機能亢進または不活性が疾患、状態、または障害に関与している場合、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を低めるのに特に有用である。ＡＢＣ輸送体の機能亢進または不活性がある特定の疾患、状態、または障害に関与しているとき、この疾患、状態、または障害を「ＡＢＣ輸送体媒介性疾患、状態または障害」と呼ぶこともできる。したがって、別の態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の機能亢進または不活性が、疾患の状況に関与している場合、疾患、状態、または障害を治療するかまたはそれらの重症度を低めるための方法を提供する。
【０３３８】
ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして本発明において利用される化合物の活性は、当技術分野内で一般的に記載される方法、および本明細書中の実施例において記載されている方法に従いアッセイすることができる。
【０３３９】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法で利用することができること、すなわち化合物および薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の他の所望の療法または医療処置と同時に、またはこの前後に投与することができることを理解されたい。組合せレジメンにおいて利用される、療法（療法または処置）の特定の組合せについては、所望の療法および／または処置ならびに達成されるべき所望の治療効果との適合性が考慮される。利用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与することができる）、またはこれらの療法は、異なる効果を達成することもできる（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解されたい。本明細書で使用する場合、ある特定の疾患、または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療されている疾患、または状態に適切である」ものとして公知である。
【０３４０】
一実施形態では、追加の薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される。さらなる実施形態において、追加の薬剤は、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターである。
【０３４１】
一実施形態では、追加の薬剤は抗生剤である。本明細書中で有用な抗生剤の例示として、トブラマイシン吸入散剤（ＴＩＰ）を含めたトブラマイシン、アジスロマイシン、エアゾール式形態のアズトレオナムを含めたアズトレオナム、アミカシンのリポソーム製剤を含めたアミカシン、吸入による投与に適したシプロフロキサシンの製剤を含めたシプロフロキサシン、レボフロキサシンのエアゾール式製剤を含めたレボフロキサシン、および２つの抗生剤（例えば、ホスホマイシンとトブラマイシン）の組合せが挙げられる
別の実施形態では、追加の薬剤は粘液溶解剤（ｍｕｃｏｌｙｔｅ）である。本明細書中で有用な粘液溶解剤の例示として、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が挙げられる。
【０３４２】
別の実施形態では、追加の薬剤は気管支拡張剤である。気管支拡張剤の例示として、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テルブタリンが挙げられる。
【０３４３】
別の実施形態では、追加の薬剤は、肺気道の表面液体を修復するのに有効である。このような薬剤は、塩の細胞内外への移動を改善し、肺気道の粘膜がより水和され、したがって、より簡単に不要物を除去することを可能にする。このような薬剤の例示として、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］ハイドロジェンホスフェート）、またはブロンキトール（ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ、マンニトールの吸入製剤）が挙げられる。
【０３４４】
別の実施形態では、追加の薬剤は、抗炎症剤、すなわち、肺の炎症を低減することができる薬剤である。本明細書中で有用なこのような薬剤の例示として、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチンが挙げられる。
【０３４５】
別の実施形態では、追加の薬剤は、チャネルを遮断することにより直接的に、またはＥＮａＣ活性の増加をもたらすプロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、チャネル活性化するプロテアーゼ）をモジュレートすることにより間接的に、上皮型ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を減少させる。このような薬剤の例示として、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、エーロライト（Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ）、およびアミロリドなどが挙げられる。上皮型ナトリウムチャネル遮断薬（ＥＮａＣ）の活性を減少させる追加の薬剤は、例えば、その内容全体が本明細書中で全体的に援用されているＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０７４５７５において見出すことができる。
【０３４６】
本明細書中に記載されている他の疾患の中でも、ＣＦＴＲモジュレーターの組合せ、例えば式Ｉの化合物およびＥＮａＣの活性を減少させる薬剤などが、リドル症候群、炎症性またはアレルギー性の状態、例えば嚢胞性線維症、先天性線毛運動不全症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎、呼吸器感染症（急性および慢性；ウイルス性および細菌性）および肺癌などを治療するために使用される。
【０３４７】
ＣＦＴＲモジュレーター、例えば式Ｉの化合物などと、ＥＮａＣの活性を減少させる薬剤との組合せもまた、上皮型ナトリウムチャネルの封鎖により媒介される疾患を治療するのに有用であり、さらにこの疾患には、例えば、口内乾燥（ドライマウス）または乾性角結膜炎（ドライアイ）など、これらの表面を保護する表面液体の生理機能の異常におそらく関与している、上皮を通る異常な流体調節に関連する呼吸器疾患以外の疾患も含まれる。さらに、腎臓における上皮型ナトリウムチャネルの封鎖を使用することによって、利尿を促進し、それによって抗高血圧効果を誘発することができる。
【０３４８】
喘息には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方の喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後誘発される喘息が含まれる。喘息の治療はまた、喘鳴症状を示して「喘鳴小児」と診断されたかまたは診断可能な、例えば４または５才未満の年齢の被験体の治療を包含すると理解されているが、この喘鳴小児は、重大な医学的懸案事項の確立された患者分類であり、現在では、初期または早期段階の喘息患者として特定されることが多い（便宜上、この特定の喘息の状態を「喘鳴小児症候群」と呼ぶ）。喘息の治療における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息性発作または気管支収縮性発作などの頻度または重症度の低下、肺機能の向上または気道過敏性の向上などにより証明される。これは、他の対症療法、すなわち、症候性発作が生じた場合これを制限または中止させるための療法、例えば、抗炎症療法（例えば、副腎皮質ステロイド）または気管支拡張療法などの必要性が低下したことなどによりさらに証明され得る。喘息における予防の利点は、「モーニングディップ」を起こす傾向がある被験体において特に明らかとなり得る。「モーニングディップ」は、認知された喘息の症候群であり、高いパーセンテージの喘息患者に共通し、例えば、午前４〜６時頃の喘息発作、すなわち、通常、先に施したいかなる喘息対症療法からも実質的に離れた時点での喘息発作を特徴とする。
【０３４９】
慢性閉塞性肺疾患には、慢性気管支炎またはこれに関連する呼吸困難、肺気腫ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果として起こる気道過敏性の悪化が含まれる。一部の実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーター、例えば式Ｉの化合物などと、ＥＮａＣの活性を低下させる薬剤との組合せは、例えば、急性、アラキン酸誘導性、カタル性、クループ性、慢性または結核様気管支炎などを含む、あらゆるタイプまたは起源の気管支炎の治療に有用である。
【０３５０】
別の実施形態では、追加の薬剤は、式Ｉの化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、すなわちＣＦＴＲ活性をモジュレートする効果を有する薬剤である。このような薬剤の例示として、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤）、コビプロストン（７−｛（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）、または（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸が挙げられる。別の実施形態では、追加の薬剤は（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
【０３５１】
別の実施形態では、追加の薬剤は栄養剤である。このような薬剤の例示として、パンクレリパーゼ（膵臓酵素置換）、例えばＰａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前はＴｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入が挙げられる。一実施形態では、追加の栄養剤はパンクレリパーゼである。
【０３５２】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、治療薬を唯一の活性物質として含む組成物において通常投与される量以下となる。本明細書中で開示した組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療用の活性物質として含む組成物中に通常存在する量のおよそ５０％〜１００％の範囲となることが好ましい。
【０３５３】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物はまた、埋込み型医療デバイス、例えばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどをコーティングするための組成物に組み込むことができる。したがって、本発明は、別の態様では、上に全般的に記載された通りの、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス内の本発明の化合物と、移植可能デバイスをコーティングするのに適した担体とを含む、前記移植可能デバイスをコーティングするための組成物を含む。さらなる別の態様では、本発明は、上で全般的に記載された通りの、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラス内の本発明の化合物と、移植可能デバイスをコーティングするのに適した担体とを含む組成物でコーティングされた前記移植可能デバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能な手段の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは通常、生体適合性のポリマー材料、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは、組成物に徐放特性を与えるための、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートで、必要に応じてさらに覆われていてもよい。
【０３５４】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者において（例えば、インビトロまたはインビボで）ＡＢＣ輸送体活性をモジュレートすることに関しており、この方法は、患者に投与するステップ、または前記生物学的試料を式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用する場合、限定なしで、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得る、生検用の物質；および血、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液またはその抽出物などを含む。
【０３５５】
生物学的試料におけるＡＢＣ輸送体の活性、例えばＣＦＴＲなどのモジュレーションは、当業者には公知である様々な目的に対して有用である。このような目的の例として、これらに限らないが、生物学的および病態学的現象におけるＡＢＣ輸送体の研究およびＡＢＣ輸送体の新しいモジュレーターの比較評価が挙げられる。
【０３５６】
さらに別の実施形態では、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネルの活性をモジュレートする方法であって、前記チャネルを式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法が提供される。好ましい実施形態では、このアニオンチャネルはクロライドチャネルまたは炭酸水素塩チャネルである。他の好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、クロライドチャネルである。
【０３５７】
代替の実施形態に従い、本発明は、細胞膜内の機能的なＡＢＣ輸送体の数を増加させる方法であって、前記細胞を式（Ｉ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。「機能的ＡＢＣ輸送体」という用語は、本明細書で使用する場合、活性を輸送することが可能なＡＢＣ輸送体を意味する。好ましい実施形態において、前記機能的なＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
【０３５８】
別の好ましい実施形態に従い、ＡＢＣ輸送体の活性は、膜貫通電圧電位を測定することによって測定される。生物学的試料中の膜を通る電圧電位を測定するための手段は、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法など、当技術分野で公知のいかなる方法を利用してもよい。
【０３５９】
光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧受容性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．およびＲ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ、６９巻（４号）：１２７２〜８０頁、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．およびＲ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照されたい）を、蛍光変化を測定するための計測器、例えば電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．、Ｋ．  Ｏａｄｅｓら（１９９９年）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照されたい）と組み合わせて利用する。
【０３６０】
これら電圧感受性アッセイは、膜溶解性、電圧感受性色素、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜外側の葉状部分に結合し、ＦＲＥＴ供与体として作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜を通して再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移送の量を適宜変化させる。蛍光発光の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイターのプレート内で細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された、一体化された液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用してモニターすることができる。
【０３６１】
別の態様では本発明は、生物学的試料内のＡＢＣ輸送体またはその断片の活性をインビトロまたはインビボで測定するのに使用するキットであって、（ｉ）式（Ｉ）の化合物または上記実施形態のいずれかの化合物を含む組成物と、（ｉｉ）ａ）組成物を生物学的試料と接触させ、ｂ）前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための使用説明書とを含むキットを提供する。一実施形態では、このキットは、ａ）追加の組成物を生物学的試料に接触させ、ｂ）前記追加の化合物の存在下で前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定し、ｃ）追加の化合物の存在下でのＡＢＣ輸送体の活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下でのＡＢＣ輸送体の濃度を比較するための使用説明書をさらに含む。好ましい実施形態では、このキットは、ＣＦＴＲの濃度を測定するために使用される。
【０３６２】
本明細書中に記載されている本発明をより完全に理解できるようにするため、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的のみであり、いかなる形によっても本発明を限定するものと解釈されないことを理解されたい。
【実施例】
【０３６３】
（実施例１）
酸部分を調製するための一般的スキーム：
【０３６４】
【化７９】
2013513617.tif 000115
具体的実施例：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
【０３６５】
【化８０】
2013513617.tif 000116
アニリン（２５．６ｇ、０．２８ｍｏｌ）とジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（６２．４ｇ、０．２９ｍｏｌ）の混合物を１４０〜１５０℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥させることによって、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として生成した。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ）  δ  １１．００  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１７−４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３６６】
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
機械撹拌装置を備えた１Ｌの三口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）および塩化ホスホリル（７５０ｇ）を入れた。この混合物をおよそ７０℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。薄茶色の固体として、４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１５．２ｇ、７０％）。この粗生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３６７】
Ａ−１；４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に懸濁させ、還流下で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。生成した沈殿物を、ろ集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、ペールホワイトの固体として、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）を得た（１０．５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ−ＤＭＳＯ）  δ１５．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  １３．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３６８】
具体的実施例：Ａ−２；６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸
【０３６９】
【化８１】
2013513617.tif 000117
４−フルオロ−フェニルアミンから開始して、上記の一般的スキームに従い、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−２）を合成した。全収率（５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９３−７．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８０−７．７４  （ｍ，  １  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０７．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３７０】
（実施例２）
【０３７１】
【化８２】
2013513617.tif 000118
２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン
エタノール（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）とラネーＮｉ（５ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。ラネーＮｉを濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した固体をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミンを得た（７．５ｇ、８６％）。
【０３７２】
２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル
２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン（５４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）から再結晶化することによって、黄色の固体として、２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを得た（０．８ｇ、８１％）。
【０３７３】
８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をポリリン酸（３０ｇ）に１２０℃でゆっくりと添加した。この混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。無水エタノール（３０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を３０分間還流させた。この混合物を、２５℃で、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、３０％）を得た。
【０３７４】
５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（２．５ａｔｍ）下で一晩中撹拌した。濾過によって触媒を除去し、この反応混合物を減圧下で濃縮した。生成した油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として、５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを生成した（１ｇ、５７％）。
【０３７５】
Ａ−４；５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）中の５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流し、次いで室温に冷却した。この混合物をエーテルで抽出した。水相を分離し、濃塩酸溶液でｐＨ１〜２に酸性化した。生成した沈殿物を、ろ集することによって、５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−４）を得た（５３０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ：  １５．９  （ｓ，  １  Ｈ），  １３．２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２１９．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３７６】
（実施例３）
【０３７７】
【化８３】
2013513617.tif 000119
２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルナトリウム
Ｅｔ２Ｏ中のＮａＨ（鉱油中６０％、６ｇ、０．１５ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で３０分間に渡り、エチルマロネート（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。次いでフェニルイソチオシアナート（２０．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を３０分間に渡り撹拌しながら滴下した。この混合物を１時間還流させ、次いで室温で一晩撹拌した。固体を分離し、無水エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、淡黄色の粉末として、２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルナトリウムを生成した（４６ｇ、９７％）。
【０３７８】
２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル
３０分間に渡り、氷浴の中で冷却した、ヨウ化メチル（１７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、２−（メルカプト−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルナトリウム（３３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した固体は、ろ集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、淡黄色の固体として、２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステルを得た（２７ｇ、８４％）。
【０３７９】
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）中の２−（メチルスルファニル−フェニルアミノ−メチレン）−マロン酸ジエチルエステル（２７ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、油性の残渣をヘキサンと共に摩砕することによって、淡黄色の固体を生成した。これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを生成した（８ｇ、３５％）。
【０３８０】
Ａ−１６；２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）中で１．５時間、加熱還流した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌで、ｐＨ４に酸性化した。生成した固体を、ろ集し、水（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄することによって、白色固体として、２−メチルスルファニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１６）を得た（６ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６．４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １１．１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３５．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８１】
（実施例４）
【０３８２】
【化８４】
2013513617.tif 000120
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロライド
Ｐｈ３Ｐ（１３８．０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２１．３ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（１７０ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で１０分間撹拌した。ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中に溶解させたアニリン（１９．６ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサンを添加した。沈殿物（Ｐｈ３ＰＯおよびＰｈ３Ｐ）を濾別し、ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸留することによって、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロライド（１９ｇ）を生成した。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３８３】
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（３．４７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に、マロン酸ジエチル（１８．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−アセトイミドイルクロライド（１９ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。これを、さらなる精製なしに次のステップでそのまま使用した。
【０３８４】
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルイミノ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを、継続して撹拌しながら、２１０℃で１時間加熱した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することによって、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを生成した（３ステップで１２ｇ、２４％）。
【０３８５】
Ａ−１５；４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸
１０％ＮａＯＨ水溶液中の４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間加熱還流した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、水相を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。生成した沈殿物を、ろ集し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することによって、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１５）（３．６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８−８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９２−７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７９−７．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０−７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ，  １  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５７．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（実施例５）
【０３８７】
【化８５】
2013513617.tif 000121
３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン
トルエン中のシクロヘキサン−１，３−ジオン（５６．１ｇ、０．５ｍｏｌ）とＡｃＯＮＨ４（３８．５ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物を、５時間、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置で加熱還流した。生成した油性の層を分離し、減圧下で濃縮することによって、３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン（４９．９ｇ、９０％）を得た。これを、さらなる精製なしに次のステップでそのまま使用した。
【０３８８】
２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル
３−アミノ−シクロヘキサ−２−エノン（３．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）とジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（６．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、生成した油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製することによって、２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルを得た（７．５ｇ、９０％）。
【０３８９】
４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
２−［（３−オキソ−シクロヘキサ−１−エニルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（２．８ｇ、１ｍｍｏｌ）とジフェニルエーテル（２０ｍＬ）の混合物を１５分間還流させた。冷却後、ｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）を添加した。生成した固体を、濾過によって単離し、メタノールから再結晶化させることによって、４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（１．７ｇ  ７２％）。
【０３９０】
５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
４，５−ジオキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ヨウ素（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１９時間還流させ、次いで減圧下で濃縮した。生成した固体を酢酸エチル、水およびアセトンで洗浄し、次いでＤＭＦから再結晶化することによって、５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（７００ｍｇ、４３％）。
【０３９１】
Ａ−３；５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。冷却後、この混合物をエーテルで抽出した。水相を分離し、濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。生成した沈殿物を、ろ集することによって、５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−３）を得た（５４０ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  １３．５  （ｂｒ，  １  Ｈ），  １２．６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０５．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３９２】
（実施例６）
【０３９３】
【化８６】
2013513617.tif 000122
２，４−ジクロロキノリン
ＰＯＣｌ３中のキノリン−２，４−ジオール（１５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去することによって、２，４−ジクロロキノリンを生成した。これをさらなる精製なしに使用した。
【０３９４】
２，４−ジメトキシキノリン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロキノリンの懸濁液に、ナトリウムメトキシド（５０ｇ）を添加した。この混合物を還流で２日間加熱還流した。冷却後、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することによって、残渣が生成した。これを水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色固体として２，４−ジメトキシキノリンを得た（２ステップで１３ｇ、７４％）。
【０３９５】
エチル２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボキシレート
２，４−ジメトキシキノリン（１１．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４８．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１．５時間撹拌後、この混合物をクロロギ酸エチルの無水ＴＨＦ溶液に添加し、０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製することによって、エチル２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボキシレートを得た（９．６ｇ、６０％）。
【０３９６】
Ａ−１７；２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸
エチル２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、１時間、ＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）中で加熱還流した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。生成した沈殿物を、ろ集し、水およびエーテルで洗浄することによって、白色固体として、２，４−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸（Ａ−１７）を得た（６７０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１−８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝１２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６−７．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４２−７．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ３．９７  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３４．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３９７】
市販の酸
【０３９８】
【化８７】
2013513617.tif 000123
アミン部分
Ｎ−１置換６−アミノインドール
（実施例１）
一般的スキーム：
【０３９９】
【化８８】
2013513617.tif 000124
具体的実施例：
【０４００】
【化８９】
2013513617.tif 000125
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
６−ニトロインドール（４．０５ｇ  ２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．６３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５．３３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、この混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、生成物１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（４．３ｇ、９８％）。
【０４０１】
Ｂ−１；１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（４．３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４３ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化することによって、灰色の粉末として、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン塩酸塩（Ｂ−１）を得た（１．７４ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １４６．０８ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０２】
他の実施例：
【０４０３】
【化９０】
2013513617.tif 000126
Ｂ−２；１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
６−ニトロインドールおよび臭化ベンジルから開始して、上記の一般的スキームに従い、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２）を合成した。全収率（約４０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．１９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２３．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０４】
【化９１】
2013513617.tif 000127
Ｂ−３；１−（６−アミノ−インドール−１−イル）−エタノン
６−ニトロインドールおよび塩化アセチルから開始して、上記の一般的スキームに従い、１−（６−アミノ−インドール−１−イル）−エタノン（Ｂ−３）を合成した。全収率（約４０％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０５】
（実施例２）
【０４０６】
【化９２】
2013513617.tif 000128
｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０．６ｇ、０．６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、−２０℃でクロロギ酸イソブチル（２７．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間撹拌後、メチルアミノ−酢酸エチルエステルヒドロクロライド（３０．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。この混合物を室温まで温め（およそ１時間）、水（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、１０％クエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することによって、｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｌ−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た（１２．５ｇ、２２％）。
【０４０７】
｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１２．３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８．９ｇ、２１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。水相を希ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、無色の油状物として、｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸を得た（１０ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１４−４．０４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０４−２．８８  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．４５−１．４１  （ｍ，  ９  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ２８２．９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４０８】
メチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸（１３．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（２１．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、室温で、ＤＩＥＡ（２７．７ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２０分間撹拌した。６−ニトロインドール（８．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で再分配した。有機層を分離し、水で洗浄し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ジエチルエーテル、続いてＥｔＯＡｃを添加した。生成した固体を、ろ集し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させることによって、メチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（６．４２ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １．４Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １．４Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｍ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．１２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０５．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４０９】
Ｂ−２６；（｛［２−（６−アミノ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１１２ｍＬ）中のメチル−（｛メチル−［２−（６−ニトロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３４．５ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４．８ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間７０℃に加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、セライトのショートプラグを通してこの混合物を濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、（｛［２−（６−アミノ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２６）を生成した（１１．４ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ保持時間２．１１分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４１０】
２−置換６−アミノインドール
（実施例１）
【０４１１】
【化９３】
2013513617.tif 000129
Ｂ−４−ａ；（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩
３−ニトロ−フェニルアミン（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）と３７％ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１３．８ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、続いて３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１３５．５ｇ、０．６ｍｏｌ）をその温度で添加した。０℃で０．５時間撹拌後、濾過によって固体を単離し、水で洗浄することによって、（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）を得た（２７．６ｇ、７３％）。
【０４１２】
２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル
（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）（３０．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０４１３】
Ｂ−４−ｂ；４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
前のステップからの２−［（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルをトルエン（３００ｍＬ）中に溶解させた。ＰＰＡ（３０ｇ）を添加した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去することによって、４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの混合物（Ｂ−４−ｂ）を得た（１５ｇ、４０％）。
【０４１４】
Ｂ−４；２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−４−ｂ）（６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。この混合物を一晩加熱還流し、次いで０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（７．８ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（７．８ｍＬ）をこの混合物に０℃で添加した。濾過によって不溶の固体を除去した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−４）を生成した（０．３ｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５１−６．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．２５  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １４７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４１５】
（実施例２）
【０４１６】
【化９４】
2013513617.tif 000130
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルと６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−４−ｂ）（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流し、次いで室温に冷却した。この混合物をエーテルで抽出した。水相を分離し、ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化させた。生成した固体を、濾過によって単離することによって、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の混合物を得た（０．３ｇ、６８％）。
【０４１７】
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドおよび４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
ベンゼン（１５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。ベンゼンおよび過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解させた。ＮＨ４ＯＨ（２１．７６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。濾過によって生成した固体を単離することによって、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（９ｇ、６８％）の粗製混合物を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０４１８】
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルおよび４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（２４．２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加し、続いて（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５１．２４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１時間撹拌し、水の中に注ぎ入れた（１００ｍＬ）。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルの混合物を得た（２．５ｇ、５５％）。
【０４１９】
Ｂ−５；６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルと４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とラネーＮｉ（５００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌した。ラネーＮｉを濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ｂ−５）を得た（１ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １５８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２０】
（実施例３）
【０４２１】
【化９５】
2013513617.tif 000131
２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド
ｏ−トリルアミン（２１．４ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，２−ジメチル−プロピオニルクロライド（２５．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を１０℃で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ水溶液（５％、８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミドを得た（３５．０ｇ、９２％）。
【０４２２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール
２，２−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリル−プロピオンアミド（３０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン中、１９０ｍＬ）を１５℃で滴下した。この混合物を１５℃で一晩撹拌し、氷水浴内で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドールを得た（２３．８ｇ、８８％）。
【０４２３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０℃でＮａＢＨ４を添加した。この混合物を１０℃で２０分間撹拌し、氷で冷却しながら、Ｈ２Ｏを滴下することにより処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、出発物質と２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．９ｇ）の混合物を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０４２４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールと２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール（９．７ｇ）の混合物のＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）溶液に、０℃でＫＮＯ３（５．６ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、割った氷の中に慎重に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（２ステップで４．０ｇ、３２％）。
【０４２５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＤＤＱを添加した。２．５時間還流させた後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．６ｇ、８０％）。
【０４２６】
Ｂ−６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（０．２ｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−６）を得た（１．０ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １８９．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４２７】
３−置換６−アミノインドール
（実施例１）
【０４２８】
【化９６】
2013513617.tif 000132
Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジン
水酸化ナトリウム溶液（１０％、１５ｍＬ）を、ｐＨ６になるまで、エタノール（２０ｍＬ）中の（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（Ｂ−４−ａ）（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくりと添加した。酢酸（５ｍＬ）をこの混合物に添加し、続いてプロピオンアルデヒド（０．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌後、この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を、濾過によって単離し、水で洗浄し、空気中で乾燥することによって、Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジンを得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０４２９】
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
トルエン（２０ｍＬ）および８５％Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ）中に溶解させたＮ−（３−ニトロ−フェニル）−Ｎ’−プロピリデン−ヒドラジンの混合物を、９０〜１００℃で２時間加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去した。生成した油状物を、１０％ＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールと３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールの混合物を生成した（２ステップで１．５ｇ、８６％）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０４３０】
Ｂ−７；３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
エタノール（３０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールおよび３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１７ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−７）を得た（０．６ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １４７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３１】
（実施例２）
【０４３２】
【化９７】
2013513617.tif 000133
６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（２４．３ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２４３ｍＬ）中の６−ニトロインドール（４．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３９ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加後、この反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得た（４．６ｇ、８２％）。
【０４３３】
Ｂ−８；６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４６ｇ）の懸濁液をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）することによって、ピンク色の粉末として、６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｂ−８）を得た（１ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０  （ｓ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １５７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３４】
（実施例３）
【０４３５】
【化９８】
2013513617.tif 000134
ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン
ジメチルアミン（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１４．４ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌後、０℃で、この混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを得た（２３ｇ、８７％）。
【０４３６】
Ｂ−９−ａ；（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
水（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＤＭＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＩ（７４．６ｇ、０．５３ｍｏｌ）の混合物に、ジメチル−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（２３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間還流させた後、シアン化カリウム（５４．６ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩還流し続けた。次いでこの混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し（３００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）を得た（７．５ｇ、３６％）。
【０４３７】
Ｂ−９；（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）（１．５ｇ、７４．５ｍｍＬ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で５時間撹拌した。濾過によってＰｄ−Ｃを除去し、濾液を蒸発させることによって、（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９）を得た（１．１ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７６（ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２  Ｈ）；；ＥＳＩ−ＭＳ  １７２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４３８】
（実施例４）
【０４３９】
【化９９】
2013513617.tif 000135
［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトニトリル（Ｂ−９−ａ）（８．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、２Ｍボラン‐ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液（２１４ｍＬ．０．４３ｍｏｌ）を添加した。窒素下で、この混合物を一晩加熱還流した。次いでこの混合物を室温に冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８９．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し続け、次いで氷水の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５ｇ、３８％）。
【０４４０】
Ｂ−１０；［２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の［２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とラネーＮｉ（１ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で５時間撹拌した。ラネーＮｉを濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、［２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−１０）を得た（３ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．７７−６．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１４−３．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６７−２．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７５．８ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４１】
（実施例５）
一般的スキーム：
【０４４２】
【化１００】
2013513617.tif 000136
具体的実施例：
【０４４３】
【化１０１】
2013513617.tif 000137
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
無水トルエン（１１ｍＬ）中の６−ニトロインドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、亜鉛トリフラート（２．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１２０℃で１０分間撹拌し、続いてｔ−ブチルブロミド（０．７０７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を１２０℃で４５分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル．／ＥｔＯＡｃ２０：１）で精製することによって、黄色の固体として、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（０．２５ｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．  
Ｂ−１１；３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
エタノール中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することによって、灰色の固体として、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１１）を得た（２．０ｇ、７７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４４４】
他の実施例：
【０４４５】
【化１０２】
2013513617.tif 000138
Ｂ−１２；３−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
６−ニトロインドールおよびエチルブロミドから開始して、上記一般的なスキームに従い、３−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１２）を合成した。全収率（４２％）。ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １６１．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４６】
【化１０３】
2013513617.tif 000139
Ｂ−１３；３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
６−ニトロインドールおよびヨウ化イソプロピルから開始して、上記一般的なスキームに従い、３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１３）を合成した。全収率（１７％）。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４７】
【化１０４】
2013513617.tif 000140
Ｂ−１４；３−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
６−ニトロインドールおよび２−ブロモブタンから開始して、上記一般的なスキームに従い、３−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１４）を合成した。全収率（２０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １８９．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４８】
【化１０５】
2013513617.tif 000141
Ｂ−１５；３−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
６−ニトロインドールおよびヨード−シクロペンタンから開始して、上記一般的なスキームに従い、３−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１５）を合成した。全収率（１６％）。ＨＰＬＣ保持時間２．３９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０１．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４４９】
【化１０６】
2013513617.tif 000142
Ｂ−１６；３−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
６−ニトロインドールおよび１−ブロモ−２−エトキシ−エタンから開始して、上記一般的なスキームに従い、３−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１６）を合成した。全収率（１５％）。ＨＰＬＣ保持時間１．５６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４５０】
【化１０７】
2013513617.tif 000143
Ｂ−１７；（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル
６−ニトロインドールおよびヨード酢酸エチルエステルから開始して、上記一般的なスキームに従い、（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル（Ｂ−１７）を合成した。全収率（２４％）。ＨＰＬＣ保持時間０．９５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２１９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４５１】
４−置換６−アミノインドール
【０４５２】
【化１０８】
2013513617.tif 000144
２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、０℃で、２−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、温度を３０℃未満に保ちながら、この反応混合物を１．５時間撹拌し、氷水の中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。濾過によって生成した沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸を得た（７０ｇ、８４％）。
【０４５３】
２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル
ＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）中の２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流し、次いで乾固するまで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、氷水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮することによって、２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（５０ｇ、８８％）。
【０４５４】
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れた。濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（１１．３ｇ、４８％）。
【０４５５】
Ｂ−１８；６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール中の２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（１１．３ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（８３ｇ．０．３７ｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。この混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を水の中に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液でｐＨ８に塩基性化した。沈殿物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−１８）を得た（３ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．１１−７．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８１−６．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６７−６．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３２−４．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３５−１．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３  Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ２０５．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４５６】
５−置換６−アミノインドール
（実施例１）
一般的スキーム：
【０４５７】
【化１０９−１】
2013513617.tif 000145
具体的実施例：
【０４５８】
【化１０９−２】
2013513617.tif 000146
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン
氷浴内で冷却した、ＨＮＯ３（６０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の撹拌溶液に、温度が３５℃より上に上昇しないような速度で、１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン（２７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌させておき、氷水（５００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。濾過によって生成した沈殿物（所望の生成物と１−フルオロ−３−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンの約７：３の混合物）を収集し、５０ｍＬのイソプロピルエーテルからの再結晶により精製することによって、白色固体として、１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンを得た（１８ｇ、３６％）。
【０４５９】
［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン
１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジメトキシメチル−ジメチルアミン（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、水の中に注ぎ入れた。濾過によって赤色の沈殿物を収集し、十分に水で洗浄し、乾燥させることによって、［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミンを得た（８ｇ、６３％）。
【０４６０】
Ｂ−２０；５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の［２−（５−フルオロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−ビニル］−ジメチル−アミン（８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（８ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製することによって、茶色固体として５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２０）を得た（１ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ  ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １５０．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４６１】
他の実施例：
【０４６２】
【化１１０】
2013513617.tif 000147
Ｂ−２１；５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
１−クロロ−３−メチル−ベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２１）を合成した。全収率（７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ．７．８５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １６６．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４６３】
【化１１１】
2013513617.tif 000148
Ｂ−２２；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
１−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２２）を合成した。全収率（２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．７９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２７（ｓ，  １  Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２００．８ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４６４】
（実施例２）
【０４６５】
【化１１２】
2013513617.tif 000149
１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１．５ｇ）、ベンゼンスルホニルクロライド（２４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、氷水浴内でＥｔ３Ｎ（１９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾固するまで濃縮することによって、１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（３０．９ｇ、９６％）。
【０４６６】
１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１４４ｇ、１．０８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に無水酢酸（５４ｍＬ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌した。１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４６．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０７０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を５時間撹拌し、クラッシュアイスをゆっくりと添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノンを生成した（４２．６ｇ、７９％）。
【０４６７】
１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
磁気撹拌したＴＦＡ（１６００ｍＬ）に０℃で１時間に渡り水素化ホウ素ナトリウム（６４ｇ、１．６９ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、１−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エタノン（４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＴＦＡ（７００ｍＬ）溶液を１時間に渡り滴下した。この混合物を一晩２５℃で撹拌し、Ｈ２Ｏ（１６００ｍＬ）で希釈し、０℃で、水酸化ナトリウムペレットを用いて塩基性化した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（１６．２ｇ、４３％）。
【０４６８】
５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＨＢｒ（４８％、１６２ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物を、６時間加熱還流した。この混合物を、ＮａＯＨ飽和溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（２．５ｇ、３２％）。
【０４６９】
５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（９８％、２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を０〜１０℃で１０分間撹拌し、氷の中に慎重に注ぎ入れ、ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ、５８％）。
【０４７０】
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
５−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で８時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮することによって、粗製の５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１．９ｇ、定量的）。
【０４７１】
Ｂ−２３；５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
５−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−エチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２３）を得た（７６０ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １６１．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４７２】
（実施例３）
【０４７３】
【化１１３】
2013513617.tif 000150
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４４７ｇ、３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（５３１ｇ、３ｍｏｌ）を室温で滴下した。これが完了次第、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。
【０４７４】
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１６２ｇ、０．７１ｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）に室温で滴下することによって、透明な溶液を生成した。次いでこの透明な溶液を、−５〜−１０℃に冷却した。温度を−５〜−１０℃の間に維持しながら、ＫＮＯ３（８２．５ｇ、０．８２ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（４１０ｍＬ）溶液を滴下した。これが完了次第、この反応混合物を氷／水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／１０）で精製することによって、黄色の固体として、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを得た（１５２ｇ、７８％）。
【０４７５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン
トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１１ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２１．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃で２．５時間、密閉した耐圧フラスコ内で加熱し、室温まで冷却し、セライトのショートプラグに通して濾過した。濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を５％ＮＨ４ＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）することによって、茶色の粘性液体として、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを得た（２５ｇ、８１％）。
【０４７６】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＣｕＩ（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。密閉した耐圧フラスコ内で、１３５℃で一晩、この混合物を加熱し、室温まで冷却し、セライトのショートプラグを通して濾過した。濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ。濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）することによって、黄色の固体として、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（１２．９ｇ、６９％）。
【０４７７】
Ｂ−２４；５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ラネーＮｉ（３ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、水素（１ａｔｍ）下、３０℃で３時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の暗褐色の粘性の油状物をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することによって、灰色の固体として、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２４）を得た（１１ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４７８】
（実施例４）
【０４７９】
【化１１４】
2013513617.tif 000151
５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、０℃で、３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、温度を３０℃未満に維持しながらこの混合物を１．５時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸と５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸（７０ｇ、８４％）の混合物を得た。この混合物のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５３．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間加熱還流し、減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）で抽出した。水層が３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸を含有しているのに対して、有機層は５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを含有することが判明した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮することにより、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２０ｇ、２０％）。
【０４８０】
５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチルアミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れた。濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを生成した（１５ｇ、２８％）。
【０４８１】
Ｂ−２５；６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の５−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびラネーＮｉ（５ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−アミノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−２５）を得た（３ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０１−７．０６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２７−６．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３２−１．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  
（実施例５）
【０４８２】
【化１１５】
2013513617.tif 000152
１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
氷水浴内で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（５０４ｇ、６．０ｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６０ｇ、０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（７８．５ｇ、１．０ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮することによって、１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを得た（８２ｇ、１００％）。
【０４８３】
１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（５８．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の酢酸（３０００ｍＬ）溶液に、１０℃で、Ｂｒ２（８７．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集することによって、粗製の１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１００ｇ、９６％）を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０４８４】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ＨＣｌ（２０％、１２００ｍＬ）中の粗製の１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。この混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８．５〜１０に塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（３７ｇ、５５％）。
【０４８５】
５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（９８％、２００ｍＬ）溶液に、０℃でＫＮＯ３（２３．５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を０〜１０℃で４時間撹拌し、氷の中に慎重に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得た（４２ｇ、７６％）。
【０４８６】
５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）溶液に、ＤＤＱ（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを生成した（７．５ｇ、３８％）。
【０４８７】
Ｂ−２７；５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
エタノール中の５−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（７．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２７）を得た（２ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７９−７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．１４−６．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２  Ｈ）。
【０４８８】
７−置換６−アミノインドール
【０４８９】
【化１１６】
2013513617.tif 000153
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸
ＨＮＯ３（９５％、８０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（９８％、８０ｍＬ）の混合物に、０℃で３−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、温度を３０℃未満に維持しながら、この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸と５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸（７０ｇ、８４％）の混合物を得た。この混合物のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５３．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２時間加熱還流し、減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層は、５−メチル−２，４−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを含有することが判明した。水層をＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、濾過によって生成した沈殿物を収集し、水で洗浄し、空気中で乾燥させることによって、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸を得た（３９ｇ、４７％）。
【０４９０】
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル
３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（８０ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）の溶液に滴下した。この混合物を２０℃で１時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、４０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２０ｇ、５３％）。
【０４９１】
３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−メチル−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチルアミン（３２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄することによって、３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２，６−ジニトロ−安息香酸エチルエステルを得た（２５ｇ、５８％）。
【０４９２】
Ｂ−１９；６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−２、６−ジニトロ−安息香酸エチルエステル（３０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）とラネーＮｉ（１０ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、６−アミノ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸エチルエステル（Ｂ−１９）を得た。（３．２ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．５０−６．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２７−６．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４３−４．３６  （ｑ，  Ｊ ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０４９３】
フェノール
（実施例１）
【０４９４】
【化１１７】
2013513617.tif 000154
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン
硫酸（９０％、５０ｍＬ）の冷却溶液に、０℃で２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。硝酸カリウム（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を０〜５℃で５分間撹拌し、氷水の中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、７０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏを使用した再結晶により残渣を精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリンを得た（３．７ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．２７分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １９５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４９５】
Ｃ−１−ａ；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール
１５％Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮＯ２（７６３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。生成した混合物を０〜５℃で５分間撹拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和し、次いで５ｍＬのＨ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ１：２）を添加し、この混合物を５分間還流させた。加熱還流しながら、５ｍＬのＨ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ１：２）をさらに３回添加した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）を得た（１．２ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間  ３．４６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施。
【０４９６】
Ｃ−１；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１４０ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。この反応混合物をさらに３０分間還流させ、室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を乾固するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１）を得た（１４４ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．２６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １６６．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０４９７】
（実施例２）
一般的スキーム：
【０４９８】
【化１１８】
2013513617.tif 000155
具体的実施例：
【０４９９】
【化１１９】
2013513617.tif 000156
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（４０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を乾固するまで蒸発させることによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２ｍｇ、７６％）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５００】
Ｃ−２；４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水（１ｍＬ）中のギ酸カリウム（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。この反応混合物をさらに６０分間還流させ、室温に冷却し、およびセライトを通して濾過した。濾液を乾固するまで濃縮することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシアニリン（Ｃ−２）（５２ｍｇ、７２％）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．２９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ１８０．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５０１】
他の実施例：
【０５０２】
【化１２０】
2013513617.tif 000157
Ｃ−３；３−（２−エトキシエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）および１−ブロモ−２−エトキシエタンから開始して、上記一般的なスキームに従い３−（２−エトキシエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン（Ｃ−３）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．５５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５０３】
【化１２１】
2013513617.tif 000158
Ｃ−４；２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノキシ）エタノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（Ｃ−１−ａ）および２−ブロモエタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェノキシ）エタノール（Ｃ−４）を合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．０８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２１０．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５０４】
（実施例３）
【０５０５】
【化１２２】
2013513617.tif 000159
Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドおよび酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステル
クロロホルム（１Ｌ）中の３−アミノ−フェノール（５０ｇ、０．４６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１９３．２ｇ、２．３ｍｏｌ）のよく撹拌した懸濁液に、０℃で３０分間に渡りクロロアセチルクロライド（４６．９ｇ、０．６ｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、この反応混合物を一晩還流させ、次いで室温に冷却した。濾過によって過剰のＮａＨＣＯ３を除去した。濾液を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドおよび酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステルの混合物を得た（ＮＭＲ分析により３５ｇ、４：１）。この混合物を次のステップでそのまま使用した。
【０５０６】
Ｎ−［３−（３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
ベンゼン（２５０ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドおよび酢酸３−ホルミルアミノ−フェニルエステル（１８．１２ｇ、０．１２ｍｏｌ）、３−メチル−ブタ−３−エン−１−オール（８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８７ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３１．４４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物の懸濁液を一晩加熱還流し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を水の中に注ぎ入れ、有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ−［３−（３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミドを得た（１１ｇ、５２％）。
【０５０７】
Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミド
フルオロ−ベンゼン（５０ｍＬ）中のＮ−［３−（３−メチル−ブタ−３−エニルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４．５２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。冷却後、この反応混合物を水の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミドを得た（１．３５ｇ、５４％）。
【０５０８】
Ｃ−５；３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミン
２０％ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）中のＮ−（４，４−ジメチル−クロマン−７−イル）−アセトアミド（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−アミン（Ｃ−５）を得た（１ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ６  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １７８．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５０９】
（実施例４）
一般的スキーム：
【０５１０】
【化１２３】
2013513617.tif 000160
具体的実施例
【０５１１】
【化１２４】
2013513617.tif 000161
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール
４−フルオロフェノール（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に溶解させ、濃硫酸（９８％、３ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（５〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノールを得た（３．１２ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５１２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネート
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール（２．６３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．１３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。濾過によって沈殿物を除去した。次いで濾液を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートを得た（２．０８ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５１３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−６−ａ）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネート（１．８１ｇ、８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（９８％、１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）とＨＮＯ３（１ｍＬ）の冷却混合物をゆっくりと添加した。室温まで温めながら、この混合物を２時間撹拌し、氷の中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）（１．２ｇ、５５％）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−６−ａ）を得た（２７０ｍｇ、１２％）。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．    ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカルボネート（Ｃ−６−ａ）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５１４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（３．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノールを得た（５３０ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５１５】
Ｃ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の還流溶液に、５％  Ｐｄ−Ｃ（２６０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに１時間還流させ、冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて除去することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール（Ｃ−７）を得た（５５０ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．５８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １８４．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５１６】
他の実施例：
【０５１７】
【化１２５】
2013513617.tif 000162
Ｃ−１０；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−クロロフェノール
４−クロロフェノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−クロロフェノール（Ｃ−１０）を合成した。全収率（６％）。ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ２００．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５１８】
【化１２６】
2013513617.tif 000163
Ｃ−１３；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール
４−フルオロフェノールおよび１−メチルシクロヘキサノールから開始して、上記一般的なスキームに従い、５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）フェノール（Ｃ−１３）を合成した。全収率（３％）。ＨＰＬＣ保持時間３．００分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ２２４．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５１９】
【化１２７】
2013513617.tif 000164
Ｃ−１９；５−アミノ−２−（３−エチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール
４−フルオロフェノールおよび３−エチル−３−ペンタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い、５−アミノ−２−（３−エチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−１９）を合成した。全収率（１％）。
【０５２０】
【化１２８】
2013513617.tif 000165
Ｃ−２０；２−アドマンチル−５−アミノ−４−フルオロ−フェノール
４−フルオロフェノールおよびアドマンチル−１−オールから開始して、上記一般的なスキームに従い、２−アドマンチル−５−アミノ−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−２０）を合成した。
【０５２１】
【化１２９】
2013513617.tif 000166
Ｃ−２１；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘプチル）フェノール
４−フルオロフェノールおよび１−メチル−シクロヘプタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い、５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロヘプチル）フェノール（Ｃ−２１）を合成した。
【０５２２】
【化１３０】
2013513617.tif 000167
Ｃ−２２；５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロオクチル）フェノール
４−フルオロフェノールおよび１−メチル−シクロオクタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い、５−アミノ−４−フルオロ−２−（１−メチルシクロオクチル）フェノール（Ｃ−２２）を合成した。
【０５２３】
【化１３１】
2013513617.tif 000168
Ｃ−２３；５−アミノ−２−（３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール
４−フルオロフェノールおよび３−エチル−２，２−ジメチル−ペンタン−３−オールから開始して、上記一般的なスキームに従い、５−アミノ−２−（３−エチル−２，２−ジメチルペンタン−３−イル）−４−フルオロ−フェノール（Ｃ−２３）を合成した。
【０５２４】
（実施例５）
【０５２５】
【化１３２】
2013513617.tif 000169
Ｃ−６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−アミノフェニルメチルカーボネート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカーボネート（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ（１７０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに１時間還流させ、冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−アミノフェニルメチルカーボネート（Ｃ−６）を得た（６０ｍｇ、２７％）。ＨＰＬＣ保持時間３．３５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４２．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５２６】
（実施例６）
【０５２７】
【化１３３】
2013513617.tif 000170
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴内で０℃に冷却した、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を、一晩撹拌しながら、室温まで温め、次いで溶離液として１０％酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を使用して、シリカゲル（約１Ｌ）を通して濾過した。合わせた濾液を濃縮することによって、黄色の油状物として、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを生成した（１３２ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５２８】
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
氷水浴内で冷却した、濃硫酸（２ｍＬ）中の炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、硫酸（２ｍＬ）と硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を添加した。添加は、反応温度が５０℃を上回らないように、ゆっくりと行った。この反応物を、室温まで温めながら、２時間撹拌させておいた。次いで反応混合物を氷水の中に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、淡黄色の固体として、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルと炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を生成した（４．２８ｇ）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０５２９】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノールおよび２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルと炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで濃塩酸を添加することによって、この反応混合物を酸性（ｐＨ２〜３）にし、水とジエチルエーテルとの間に分配した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（２ステップで１．３１ｇ、２９％）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）．    ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５３０】
Ｃ−９；５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
エタノール（７５ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の還流溶液に、活性炭（９００ｍｇ）上のＰｄ−５重量％を添加した。この反応混合物を還流で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮することによって、灰色の固体として、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを生成した（１．６６ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  １．２７  （ｍ，  １８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２２．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５３１】
Ｃ−８；６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、マイクロ波オーブン内で、１００℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて除去することによって、６−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（Ｃ−８）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．７４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２２．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５３２】
（実施例７）
【０５３３】
【化１３４】
2013513617.tif 000171
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノール
４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（４０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＳＯ２Ｃｌ２（３７．５ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ（９．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加した。生成した溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェノールを得た（４７．０ｇ、９５％）。
【０５３４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチルカーボネート
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノール（４７．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（５０．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）およびクロロギ酸メチル（３５．４ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチルカーボネートを得た（５６．６ｇ、９２％）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０５３５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルメチルカーボネート（３６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中に溶解させた。ＫＮＯ３（０．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を２５分間に渡り少しずつ添加した。この反応物を１．５時間撹拌し、氷（２００ｇ）の中に注ぎ入れた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（４１．０ｇ）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０５３６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール
水酸化カリウム（１０．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（４０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３０：１）することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノールを得た（２ステップで２３．０ｇ、６８％）。
【０５３７】
Ｃ−１１；４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−アミノ−フェノール
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１２．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎｉ（１．２ｇ）を添加した。この反応物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ、２０：１）することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−アミノ−フェノール（Ｃ−１１）を得た（８．５ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ９  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２００．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５３８】
（実施例８）
【０５３９】
【化１３５】
2013513617.tif 000172
２−アドマンチル−４−メチル−フェニルエチルカーボネート
クロロギ酸エチル（０．６４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、氷水浴内で０℃に冷却した、２−アドマンチル−４−メチルフェノール（１．０９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を、一晩撹拌しながら、室温まで温め、次いで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（１０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）することによって、黄色の油状物として、２−アドマンチル−４−メチル−フェニルエチルカーボネートを生成した（１．３２ｇ、９４％）。
【０５４０】
２−アドマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチルカーボネート
Ｈ２ＳＯ４（９８％、１０ｍＬ）中の２−アドマンチル−４−メチル−フェニルエチルカーボネート（１．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を、室温まで温めながら、３時間撹拌し、氷の中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって２−アドマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチルカーボネートを生成した（３７８ｍｇ、２５％）。
【０５４１】
２−アドマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノール
２−アドマンチル−４−メチル−５−ニトロフェニルエチルカーボネート（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１．０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下でシリカゲル上へ吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製（０〜１５％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、２−アドマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノールを得た（２３１ｍｇ、７７％）。
【０５４２】
Ｃ−１２；２−アドマンチル−４−メチル−５−アミノフェノール
２−アドマンチル−４−メチル−５−ニトロフェノール（２３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、炭素（１０ｍｇ）上のＰｄ−５重量％を添加した。この混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を乾固するまで蒸発させることによって、２−アドマンチル−４−メチル−５−アミノフェノール（Ｃ−１２）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．５２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５４３】
（実施例９）
【０５４４】
【化１３６】
2013513617.tif 000173
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノール
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２５０ｇ、１．６７ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５００ｍＬ）溶液に、室温でＮＢＳ（３００ｇ、１．６７ｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を除去した。石油エーテル（１０００ｍＬ）を添加し、生成した白色の沈殿物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮することによって、粗製の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェノール（３８０ｇ）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０５４５】
メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）カーボネート
２−ｔ−ブチル−４−ブロモフェノール（３８０ｇ、１．６７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２０２ｇ、２ｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸メチル（１５５ｍＬ）を、０℃で上記溶液に滴下した。添加後、この混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液で、クエンチし、水で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製のメチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）カーボネート（４７０ｇ）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０５４６】
メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル）カーボネート
メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモフェニル）カーボネート（４７０ｇ、１．６７ｍｏｌ）を０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（１０００ｍＬ）中に溶解させた。ＫＮＯ３（２５３ｇ、２．５ｍｏｌ）を９０分に渡り少しずつ添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、氷水（２０Ｌ）の中へ注いだ。生成した沈殿物を、ろ集し、水でよく洗浄し、乾燥させ、エーテルで再結晶化することによって、メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル）カーボネートを得た（３ステップで３３２ｇ、６０％）。
【０５４７】
Ｃ−１４−ａ；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール
メチル（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェニル）カーボネート（１２１．５ｇ、０．３６６ｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３０．７５ｇ、０．５４９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。メタノールを除去し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（Ｃ−１４−ａ）を得た（１００ｇ、９９％）。
【０５４８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（５００μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼンを生成した（１．３７ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５４９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン（９１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（５９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、メチルクロロジフルオロアセテート（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、封管内で、１２５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼンを生成した（５９１ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５５０】
Ｃ−１４；５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２４５ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに２時間還流させ、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリフルオロメチル−フェノール（Ｃ−１４）を得た（１２０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＨＰＬＣ保持時間３．４６分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ２３４．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５５１】
（実施例１０）
一般的スキーム：
【０５５２】
【化１３７】
2013513617.tif 000174
具体的実施例：
【０５５３】
【化１３８】
2013513617.tif 000175
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）（８．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、２−エトキシフェニルボロン酸（５．４８ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル、１０：１）で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノールを生成した（９．２ｇ、９２％）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３５  Ｈｚ），  ６．９２  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ３．８４  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．３５  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．０９  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１４．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５５４】
Ｃ−１５；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−ニトロフェノール（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（３００ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−酢酸エチル、６：１）することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１５）を生成した（２．３５ｇ、９２％）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ６．９４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ６．６７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．００  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）；
ＥＳ−ＭＳ  ２８６．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５５５】
他の実施例：
【０５５６】
【化１３９】
2013513617.tif 000176
Ｃ−１６；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）および３−エトキシフェニルボロン酸から開始して、上記一般的なスキームに従い２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−エトキシフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１６）を合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．７７分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２８６．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５５７】
【化１４０】
2013513617.tif 000177
Ｃ−１７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）および３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸から開始して、上記一般的なスキームに従い、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−５−アミノフェノール（Ｃ−１７）を合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．７０分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３００．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５５８】
（実施例１１）
【０５５９】
【化１４１】
2013513617.tif 000178
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（５１５０μＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をヘキサンで洗浄することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼンを生成した（１．１ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５６０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロベンゼン（８６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３４８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（７１４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、メチルクロロジフルオロアセテート（２．２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、１２５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼンを生成した（５１２ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５６１】
Ｃ−１８；１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−アミノベンゼン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−ニトロベンゼン（４７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４７３ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の還流溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させ、冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて除去することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−４−アミノベンゼン（Ｃ−１８）を得た（４０３ｍｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５６２】
（実施例１２）
【０５６３】
【化１４２】
2013513617.tif 000179
Ｃ−２７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−アミノ−フェノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−ニトロフェノール（Ｃ−１４−ａ）（１２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、Ｎｉ（２．４ｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶化させることによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−５−アミノ−フェノール（Ｃ−２７）を得た（７．２ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．９０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ２４４．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５６４】
（実施例１３）
【０５６５】
【化１４３】
2013513617.tif 000180
Ｃ−２４；２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）フェノール
メタノール（５０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−フェノール（Ｃ−９）（５．０８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．４１ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を還流で３時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、３０：１）することによって、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）フェノール（Ｃ−２４）を得た（８００ｍｇ、１５％）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  １８  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５６６】
（実施例１４）
【０５６７】
【化１４４】
2013513617.tif 000181
２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール
２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸（８２ｇ、０．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、ジメチルスルフィドボラン（２Ｍ、１００ｍＬ）を滴下した。この混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。冷却後、メタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、油状物として、２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オールを得た（７０ｇ、７７％）。
【０５６８】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（２９ｇ、０．７５ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール（７５ｇ、０．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１０４ｇ、０．７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この混合物を２０℃で一晩撹拌し、水の中に注ぎ入れ（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、石油エーテル）することによって、油状物として、２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼンを得た（２８ｇ、２７％）。
【０５６９】
１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン
２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−ベンゼン（５２ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）溶液に、ＫＮＯ３（５０．５ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（５４ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＡｌＣｌ３（９５ｇ、０．７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、氷水の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、石油エーテル）することによって、１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼンを得た（６ｇ、１０％）。
【０５７０】
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−４−ニトロ−ベンゼン（８．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮することによって、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミンを得た（５．５ｇ、７７％）。
【０５７１】
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＮＯ３（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、この混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで氷水の中に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）することによって、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミンを得た（５ｇ、７１％）。
【０５７２】
Ｎ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）の懸濁液に、０〜５℃で、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニルアミン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１５℃で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮することによって、Ｎ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミドを得た（５．０ｇ、８７％）。
【０５７３】
Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−３−ニトロ−フェニル｝−アセトアミド（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とラネーＮｉ（１ｇ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）することによって、Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミドを得た（１．６ｇ、３５％）。
【０５７４】
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
Ｎ−｛３−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１５％、６ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、ＮａＮＯ２を添加した。この混合物を、この温度で２０分間撹拌し、次いで氷水の中に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）で精製することによって、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミドを得た（０．７ｇ、３８％）。
【０５７５】
Ｃ−２５；２−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−アミノフェノール
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流させた。この混合物を、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１００：１）で精製することによって、２−（１−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−アミノフェノール（Ｃ−２５）を得た（６１ｍｇ、６％）。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１１  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ６．９６−６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２６−６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．１７−６．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６８−３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ６  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３９．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５７６】
（実施例１５）
【０５７７】
【化１４５】
2013513617.tif 000182
４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（４．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１１５ｍＬ）溶液にＨＮＯ３（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を６０℃で４０分間加熱し、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。この混合物を室温で２時間放置し、次いで氷浴の中に１時間入れた。固体を収集し、水で洗浄することによって、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオンを得た（１．２ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５７８】
４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール
分液ロート内に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，４００ｍＬ）、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロシクロヘキサ−３，５−ジエン−１，２−ジオン（４．５９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を入れた。分液ロートの栓をして、２分間振盪した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（３．４ｇ、７４％）をもたらし、これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５７９】
Ｃ−２６；４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゼン−１，２−ジオール
４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１．９２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（５重量％）担持炭素（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、２時間で撹拌した。この反応物にＰｄ（５重量％）担持炭素（２００ｍｇ）を再度入れ、Ｈ２（１ａｔｍ）下、もう２時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゼン−１，２−ジオール（Ｃ−２６）を得た（５６０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５８０】
アニリン
（実施例１）
一般的スキーム
【０５８１】
【化１４６】
2013513617.tif 000183
具体的実施例：
【０５８２】
【化１４７】
2013513617.tif 000184
Ｄ−１；４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン
エタノール（２．５ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでこの混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ７〜８に塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−１）を生成した（７９ｍｇ、定量的）。ＨＰＬＣ保持時間０．３８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳ−ＭＳ  １４３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）
他の実施例：
【０５８３】
【化１４８】
2013513617.tif 000185
Ｄ−２；４，６−ジクロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン
１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロ−ベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い４，６−ジクロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−２）を合成した。収率（９５％）。ＨＰＬＣ保持時間１．８８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５８４】
【化１４９】
2013513617.tif 000186
Ｄ−３；４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン
１−メトキシ−２，４−ジニトロ−ベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−３）を合成した。収率（量）。ＨＰＬＣ保持時間０．３１分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施。
【０５８５】
【化１５０】
2013513617.tif 000187
Ｄ−４；４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン
２，４−ジニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−４）を合成した。収率（８９％）。ＨＰＬＣ保持時間０．９１分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １９３．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５８６】
【化１５１】
2013513617.tif 000188
Ｄ−５；４−プロポキシベンゼン−１，３−ジアミン
５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニルアミンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−プロポキシベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−５）を合成した。収率（７９％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １６７．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５８７】
（実施例２）
一般的スキーム
【０５８８】
【化１５２】
2013513617.tif 000189
具体的実施例：
【０５８９】
【化１５３】
2013513617.tif 000190
２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン
プロピルベンゼン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液を、０℃で３０分間冷却し、事前に０℃に冷却しておいた、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（２５ｍＬ）の溶液を１５分間に渡り少しずつ添加した。０℃でさらに３０分間この混合物を撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を、氷（２００ｇ）−水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２，４−ジニトロ−プロピルベンゼンを生成した（１５．６ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  Ｊ  ＝  ２．２，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ    ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５９０】
Ｄ−６；４−プロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン
２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（２．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（９．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２時間還流させ、氷水の中に注ぎ入れ（１００ｍＬ）、固体重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ約１０にさらに塩基性化し、エーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、４−プロピル−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−６）を得た（１．２ｇ、８３％）。次のステップで使用するためのさらなる精製は必要ではなかった。しかし、生成物は、長期間安定ではなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ，  ＮＨ２），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １５１．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５９１】
他の実施例：
【０５９２】
【化１５４】
2013513617.tif 000191
Ｄ−７；４−エチルベンゼン−１，３−ジアミン
エチルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−エチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−７）を合成した。全収率（７６％）。
【０５９３】
【化１５５】
2013513617.tif 000192
Ｄ−８；４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジアミン
イソプロピルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−イソプロピルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−８）を合成した。全収率（７８％）。
【０５９４】
【化１５６】
2013513617.tif 000193
Ｄ−９；４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−９）を合成した。全収率（４８％）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４５．５，  １４５．３，  １２７．６，  １２４．９，  １０５．９，  １０４．５，  ３３．６，  ３０．１；ＥＳＩ−ＭＳ  １６４．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０５９５】
（実施例３）
一般的スキーム
【０５９６】
【化１５７】
2013513617.tif 000194
具体的実施例：
【０５９７】
【化１５８】
2013513617.tif 000195
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン
Ｈ２ＳＯ４（９８％、６０ｍＬ）中に溶解させた４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＫＮＯ３（８．１ｇ、８０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いでこの混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ８に塩基性化した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）することによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを得た（１０ｇ、７７％）。
【０５９８】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．７２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（４．５ｇ、７４％）。
【０５９９】
Ｄ−１０；（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．１９ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製することによって、褐色の油状物として、（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１０）を得た（２．５ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５０−６．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ５２８．９ｍ／ｚ（２Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６００】
他の実施例：
【０６０１】
【化１５９】
2013513617.tif 000196
Ｄ−１１；（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソプロピルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１１）を合成した。全収率（５６％）。
【０６０２】
【化１６０】
2013513617.tif 000197
Ｄ−１２；（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エチルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１２）を合成した。全収率（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  Ｊ  ＝  ２．２，  １Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０３】
【化１６１】
2013513617.tif 000198
Ｄ−１３；（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
プロピルベンゼン（ｐｒｏｐｙｌｂｅｎｅｚｅｎｅ）から開始して、上記一般的なスキームに従い（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１３）を合成した。全収率（４８％）。
【０６０４】
（実施例４）
【０６０５】
【化１６２】
2013513617.tif 000199
（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−９）（６５７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２／１、８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を１０分間に渡り滴下した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温めた。１時間後、この混合物を１Ｍ  クエン酸（２×２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色の粘性ゴムとして、粗製の（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルを生成した（０．９７ｇ）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．３２  （ｍ，  ６Ｈ，），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  回転異性体）  δ  １５３．３  （ｂｒ），  １４５．３，  １３６．５６，  １３６．１８，  １２９．２，  １２８．７３，  １２８．５９，  １２８．２９，  １２８．２５，  １２７．１４，  １０８．６３  （ｂｒ），  １０７．６１  （ｂｒ），  ６６．８６，  ３３．９，  ２９．７；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９９．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０６】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．９７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ギ酸−酢酸無水物（３．５ｍｍｏｌ、ギ酸（１５８μＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．３当量）と無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をニートで混合し、１時間熟成させることにより調製した）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液を、２分間に渡り滴下した。添加完了後、この混合物を室温まで温めた。この時点で沈殿物が堆積し、生成したスラリーを一晩撹拌した。この混合物を１Ｍクエン酸（２×２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濁った混合物が、乾燥剤の上に薄いベッドの固体を堆積させ、ＨＰＬＣ分析により、これが所望のホルムアミドであることが示された。濾液を約５ｍＬまで濃縮し、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈することによって、さらなるホルムアミドが沈殿した。乾燥剤（Ｎａ２ＳＯ４）をメタノール（５０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、この濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン再結晶化からの物質と合わせた。生成した混合物を濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２ステップで６５０ｍｇ、５０％）を生成した。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、この生成物は、回転異性体混合物であることを示している。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  回転異性体）  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ−ａ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ−ｂ），  ７．４２−７．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  １Ｈ−ａ），  ５．１５  （ｓ，  １Ｈ−ｂ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ−ａ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ−ｂ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  回転異性体）  δ  １６３６．９，  １６３．５，  １５５．８，  １４１．４０，  １４１．３２，  １３９．３７，  １３８．８８，  １３８．２２，  １３８．１４，  １３６．４，  １３５．３，  １２９．６８，  １２９．６５，  １２９．３１，  １２９．２４，  １２９．１９，  １２９．１３，  １２８．９４，  １２８．５０，  １２１．４  （ｂｒ），  １１８．７  （ｂｒ），  ６７．８０，  ６７．６７，  ３５．７８，  ３５．５２，  ３１．６５，  ３１．３４；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２７．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０７】
Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミド
１００ｍＬフラスコに、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を入れ、Ｈ２（１ａｔｍ）下、２０時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加することによって、触媒をクエンチし、次いでこの混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色の固体としてＮ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミドを生成した（３６６ｍｇ、９６％）。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、回転異性体であることを示す。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  回転異性体）  δ  ９．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  回転異性体）  δ  １６４．０，  １６０．４，  １４７．３７，  １４６．７４，  １３５．３８，  １３５．７２，  １３２．４８，  １３１．５９，  １２７．３１，  １２６．６９，  １１５．１５，  １１５．０１，  １１２．４３，  １１２．００，  ３３．９２，  ３３．５７，  ３１．３３，  ３０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ  １９３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０８】
Ｄ−１４；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ３−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
１００ｍＬフラスコに、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホルムアミド（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（４．４ｍＬ、１Ｍ溶液）を２分間に渡り添加した。次いでこの混合物を室温まで温めた。１５時間還流後、黄色の懸濁液を０℃に冷却し、これに水（１７０μＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１７０μＬ）、および水（５１０μＬ）を順次添加してクエンチし、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾滓をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することによって、灰色／褐色固体を得た。これを、クロロホルム（７５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水で洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、褐色油状物として、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ３−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｄ−１４）を生成した。これを静置させて固化した（３１３ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４８．４，  １４５．７，  １２７．０，  １２４．３，  １０３．６，  ９８．９，  ３３．５，  ３１．１５，  ３０．３１；ＥＳＩ−ＭＳ  １７９．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６０９】
（実施例５）
一般的スキーム：
【０６１０】
【化１６３】
2013513617.tif 000200
具体的実施例：
【０６１１】
【化１６４】
2013513617.tif 000201
２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン
プロピルベンゼン（１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液を０℃で３０分間冷却し、事前に０℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（２５ｍＬ）の溶液を１５分間に渡り少しずつ添加した。この混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を氷（２００ｇ）−水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって２，４−ジニトロ−プロピルベンゼンを生成した（１５．６ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ    ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６１２】
４−プロピル−３−ニトロアニリン
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２，４−ジニトロ−プロピルベンゼン（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流付近で加熱し、激しく撹拌した。硫化ナトリウム九水和物（ｎａｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（１０．０ｇ）、硫黄粉末（２．６０ｇ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を加熱することによって事前に調製した、透明なオレンジがかった赤色のポリスルフィド（３００ｍＬ（１０当量）溶液を４５分に渡り滴下した。この赤褐色の溶液を１．５時間加熱還流した。この混合物を０℃に冷却し、次いでエーテルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、４−プロピル−３−ニトロアニリン（１．６ｇ、９３％）を生成した。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６１３】
（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−プロピル−３−ニトロアニリン（１．６９ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらピリジン（３０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（２．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、１時間加熱還流し、それから溶媒を減圧下で除去した。得た油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に再溶解させ、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。モノアシル化ニトロ生成物およびビス−アシル化ニトロ生成物の両方を含有する粗製油状物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製することによって、（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（２．３ｇ、８７％）。
【０６１４】
メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ａｇ２Ｏ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液を室温で１８時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾滓をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油状物として、メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成した（１１０ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６１５】
Ｄ−１５；（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチル−（３−ニトロ−４−プロピル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）に添加した。生成した懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で２日間撹拌した。この反応の進行をＴＬＣでモニターした。これが完了次第、セライトのパッドを通してこの反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することによって、無色の結晶性の化合物として、（３−アミノ−４−プロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１５）を生成した（８０ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ２６５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６１６】
他の実施例：
【０６１７】
【化１６５】
2013513617.tif 000202
Ｄ−１６；（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エチルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い（３−アミノ−４−エチル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１６）を合成した。全収率（５７％）。
【０６１８】
【化１６６】
2013513617.tif 000203
Ｄ−１７；（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソプロピルベンゼンから開始して、上記一般的なスキームに従い（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１７）を合成した。全収率（３８％）。
【０６１９】
（実施例６）
【０６２０】
【化１６７】
2013513617.tif 000204
２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−エトキシフェニルボロン酸（０．６６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．７７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２，４−ジニトロ−ブロモベンゼン（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を耐圧フラスコに入れた。この容器をアルゴンで１分間パージし、続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０％溶液）を添加した。この反応容器をアルゴンでさらに１分間パージし、密閉し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、セライトのプラグを通して溶液を濾過した。濾滓をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、粗生成物２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニルを得た（０．９５ｇ、８２％）。追加の精製は実施しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｑ，    Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．１４分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配。
【０６２１】
２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミン
硫化ナトリウム一水和物（１０ｇ）、硫黄（１．０４ｇ）および水（１６０ｍＬ）を加熱することによって事前に調製した、ポリスルフィド（１２０ｍＬ、７．５当量）の透明なオレンジがかった赤色の溶液を、水（４０ｍＬ）中の２’−エトキシ−２，４−ジニトロ−ビフェニル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に９０℃で４５分間に渡り滴下した。この赤褐色の溶液を１．５時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、固体ＮａＣｌ（５ｇ）を添加した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮することによって、２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミン（０．９８ｇ、９５％）を得た。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．８１分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳ−Ｍ２５９．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６２２】
（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル（ｎｉｔｒｏｂｉｐｅｎｙｌ）−４−イルアミン（０．９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をヒートガンで加熱した。ＴＬＣにより出発物質の消費が示された時点で、粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、（２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをもたらした（１．５ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．３０分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配。
【０６２３】
Ｄ−１８；（２’−エトキシ−２−アミノビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、−１０℃でＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が観察され、黒い沈殿物が形成された。５分間の撹拌後、２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を添加した。さらにＮａＢＨ４（８０ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を、３回に分けて２０分間に渡り添加した。この反応物を０℃で２０分間撹拌し、続いてＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ、２５％水溶液）を添加した。生成した溶液を２０分間撹拌した。粗製の混合物をシリカのショートプラグを通して濾過した。シリカケーキを、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨで洗い流し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、（２’−エトキシ−２−アミノビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−１８）を得た（０．３６ｇ、定量的）。これをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．４１分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６２４】
（実施例７）
【０６２５】
【化１６８】
2013513617.tif 000205
Ｄ−１９；Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
ピリジン（０．５２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。溶液の温度が１０℃未満のままで保たれるような速度で、メタンスルホニルクロライド（１７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を約８℃で撹拌し、次いで３０分後室温まで温めた。室温で４時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析で示された通り、反応はほとんど完了した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤みを帯びた半固体として、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｄ−１９）を生成した（０．３５ｇ、９７％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５５．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６２６】
環式アミン
（実施例１）
【０６２７】
【化１６９】
2013513617.tif 000206
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
Ｈ２ＳＯ４（９８％、１５０ｍＬ）中に溶解させた１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＫＮＯ３（１８．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いでこの混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ８に塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製することによって、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た（６．６ｇ、２５％）。
【０６２８】
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（４．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
【０６２９】
ＤＣ−１；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の粗製の７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１６．２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４５ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、５：１）することによって、褐色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−１）を得た（２ステップで１．２ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３６−６．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６５−３．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．８４−１．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ４９６．８ｍ／ｚ（２Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６３０】
（実施例２）
【０６３１】
【化１７０】
2013513617.tif 000207
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エタン−１，２−ジオール（１００ｍＬ）中のオキシインドール（５．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１０ｇ）の撹拌混合物をオートクレーブ内で加熱した。反応完了後、この混合物を濾過し、過剰のジオールを減圧下で除去した。残留油状物をヘキサンと共に摩砕することによって、無色の結晶性固体として、３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（４．６ｇ、７０％）。
【０６３２】
１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オン
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＭｓＣｌ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いでこの混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として、粗製の１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オンを得た（２．５ｇ）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０６３３】
１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−オン（２．５ｇ粗製）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を加熱還流後、クラッシュアイスの中に注ぎ入れ、アンモニア水でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として、粗製の１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールを得た（およそ２ｇ）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０６３４】
６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
Ｈ２ＳＯ４（９８％、３０ｍＬ）中のＮａＮＯ３（１．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−５℃〜−１０℃）に、１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（２ｇ、粗製）を２０分間に渡り滴下した。添加後、この反応混合物をもう４０分間撹拌し、クラッシュアイス（２０ｇ）上に注いだ。次いで冷却した混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、暗い灰色の固体として、６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールを生成した（１．３ｇ）。
【０６３５】
１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を、６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に懸濁させた。激しく撹拌しながら、塩化アセチル（７２０ｍｇ）を滴下した。この混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールを得た（４ステップで０．９ｇ、１５％）。
【０６３６】
ＤＣ−２；１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１．５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理することによって、塩酸塩として、１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（ＤＣ−２）（３００ｍｇ、９０％）を得た。
【０６３７】
（実施例３）
【０６３８】
【化１７１】
2013513617.tif 000208
３−メチル−ブタ−２−エン酸フェニルアミド
３−メチル−ブタ−２−エン酸（１００ｇ、１ｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１１９ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、続いて０℃でＥｔ３Ｎ（１０１ｇ、１ｍｏｌ）中アニリン（９３ｇ、１．０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（５％、１５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、３−メチル−ブタ−２−エン酸フェニルアミドを得た（１２０ｇ、８０％）。
【０６３９】
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＡｌＣｌ３（５００ｇ、３．８ｍｏｌ）を、ベンゼン（１０００ｍＬ）中の３−メチル−ブタ−２−エン酸フェニルアミド（１０５ｇ、０．６ｍｏｌ）の懸濁液に慎重に添加した。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、氷水の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た（９０ｇ、８６％）。
【０６４０】
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５ｇ、０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１８ｇ、０．４７ｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１時間ゆっくりと加熱還流させた。次いでこの混合物を０℃に冷却した。水（１８ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０％、１００ｍＬ）を慎重に添加してこの反応をクエンチした。固体を濾別し、濾液を濃縮することによって、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た。
【０６４１】
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３３ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＫＮＯ３（２０．７ｇ、０．２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、この混合物を室温で２時間撹拌し、氷水の中に慎重に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを得た（２１ｇ、５０％）。
【０６４２】
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２日間撹拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８ｇ、２２％）。
【０６４３】
ＤＣ−３；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄することによって、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−３）を得た（７．２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−７．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４５−６．３８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１−３．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５０−３．２８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７１−１．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６  Ｈ）。
【０６４４】
（実施例４）
【０６４５】
【化１７２】
2013513617.tif 000209
１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オン
塩化イソブチリル（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（６８．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液に、５℃でエチレンを通した。４時間後、エチレンの吸収が終わり、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、冷ＨＣｌ希釈溶液の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オンを得た。これを、さらなる精製なしに、次のステップでそのまま使用した。
【０６４６】
４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オン
ＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の粗製の１−クロロ−４−メチルペンタン−３−オン（およそ６０ｇ）、アニリン（６９．８ｇ、０．７５ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２１０ｇ、２．５ｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流させた。冷却後、不溶塩を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オンを得た。
【０６４７】
４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オール
ＮａＢＨ４（５６．７ｇ、１．５ｍｏｌ）を、−１０℃で、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の粗製の４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オン（およそ８０ｇ）の混合物にゆっくりと添加した。添加後、この反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、水とＣＨ２Ｃｌ２の間に再分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成したゴムをエーテルと共に摩砕することによって、白色固体として、４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オールを得た（２２ｇ、２３％）。
【０６４８】
５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
９８％Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）中の４−メチル−１−（フェニルアミノ）−ペンタン−３−オール（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＮａＯＨ飽和溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することによって、褐色の油状物として、５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを生成した（１．５ｇ、８％）。
【０６４９】
５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
ＫＮＯ３（０．７６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を、０℃で、５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。この温度で１５分間撹拌後、この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２ｇ）を得た。これを、さらなる精製なしに、次のステップでそのまま使用した。
【０６５０】
１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン
塩化アセチル（０．７７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗製の５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．３７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を１時間加熱還流した。冷却後、この混合物を水の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノンを生成した（２ステップで１．０５ｇ、６４％）。
【０６５１】
ＤＣ−４；１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５，５−ジメチルベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（５，５−ジメチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノン（１．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮することによって、白色固体として、１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５，５−ジメチルベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）エタノンを得た（ＤＣ−４）（８８０ｍｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３３．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６５２】
（実施例５）
【０６５３】
【化１７３】
2013513617.tif 000210
スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル
飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸，２，３−ジヒドロ−３−オキソ−，１，１−ジメチルエチルエステル（９．５０ｇ、３１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、オフホワイト色の固体を生成した（７．５０ｇ）。この固体の乾燥ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（７．８５ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５分間撹拌し、臭化ベンジル（５．９３ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を２時間撹拌し、割った氷の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製のスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル（７．９３ｇ、８７％）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６５４】
スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム
スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル（７．９３ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７９ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム無水和物（４．０２ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、２００ｍＬの水を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム（７．５７ｇ、９１％）を生成した。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６５５】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）
スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン，１’−ベンジル，オキシム（７．５７ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３５．７ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を滴下した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＦ（２０．７８ｇ、４９５ｍｍｏｌ）および水（６．７ｇ、３７２ｍｍｏｌ）でクエンチした。生成した懸濁液を０℃で３０分間激しく撹拌した。濾過後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することによって、オフブラウン色の油状物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、３０：１）で精製することによって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）を生成した（２．７２ｇ、３８％）。
【０６５６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−（Ｎ’−ベンジル−ピペリジン）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下、５０℃で一晩に渡り撹拌した。冷却後、触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することによって、白色固体として、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジンを生成した（１７６ｍｇ、８５％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６５７】
７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＫＮＯ３（６９．９７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で、９８％Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−スピロ−４’−ピペリジン（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。添加完了後、この反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次いでこの混合物を割った氷の中に注ぎ入れ、１０％ＮａＯＨでｐＨ約８に塩基性化した。Ｂｏｃ２Ｏ（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）を生成した。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６５８】
７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化アセチル（２６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（１．１１ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。この反応混合物を４時間還流させた。冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１０：１）することによって、７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２ステップで１５０ｍｇ、５８％）。
【０６５９】
ＤＣ−５；７’−アミノ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７’−ニトロ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１５ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、２５℃で一晩撹拌した。濾過によって触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、７’−アミノ−スピロ［ピペリジン−４，４’（１’Ｈ）−１−アセチル−キノリン］，２’，３’−ジヒドロ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＣ−５）を生成した（１３３ｍｇ、９６％）。
【０６６０】
（実施例７）
【０６６１】
【化１７４】
2013513617.tif 000211
２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸
Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、室温で、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に添加した。室温で５時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。生成した懸濁液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸を得た（２．３ｇ、７４％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６６２】
ＤＣ−７；６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２，４−ジニトロフェニルチオ）−酢酸（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）およびスズ（ＩＩ）クロライド二水和物（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を一晩還流させた。減圧下で溶媒を除去後、残留スラリーを水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に塩基性化した。生成した懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄することによって、黄色の粉末として、６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（ＤＣ−７）を生成した（１ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４  （ｓ．  １  Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ６．１９−６．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ２  Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  １８１．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６６３】
（実施例７）
【０６６４】
【化１７５】
2013513617.tif 000212
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
無水酢酸（１．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を２５℃で、氷酢酸（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニリン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れた。濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを得た（３．６ｇ、９０％）。
【０６６５】
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミド
３−ブロモ−２−メチルプロペン（３．４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、２５℃で、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（３．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下した。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、金色の固体として、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミドを得た（３．１ｇ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ３１３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６６６】
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミド（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロライド水和物（２．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．７６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色固体として１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンを得た（２．１ｇ、８８％）。
【０６６７】
ＤＣ−８；１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン（２．１ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下、室温で一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾別し、濾液を減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（ＤＣ−８）を生成した（１．３ｇ、６１％）。
【０６６８】
（実施例８）
【０６６９】
【化１７６】
2013513617.tif 000213
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
ＤＩＢＡＬ（９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、０℃で、４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物をこの温度で２時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）でクエンチし、続いてＮａＦ（２ｇ．０．３６ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）で処置した。生成した懸濁液の激しい撹拌を０℃で３０分間継続した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油状物として、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た（１．９ｇ、７０％）。
【０６７０】
８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、ＫＮＯ３（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を４０分間撹拌し，クラッシュアイスの上に注ぎ、アンモニア水でｐＨ１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黒い固体として、８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た（１．３ｇ、５１％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６７１】
１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン
塩化アセチル（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。１時間撹拌後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として、１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノンを得た（１．３ｇ、８０％）。
【０６７２】
ＤＣ−９；１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１−（８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１．５時間撹拌した。この混合物を、セライトの層を通して濾過し、濾液を濃縮することによって、白色固体として、１−（８−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−エタノン（ＤＣ−９）を得た（１ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６６−４．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６４−２．５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９４−１．９１  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７７−１．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２−１．３０  （ｍ，  １  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０４．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６７３】
（実施例９）
【０６７４】
【化１７７】
2013513617.tif 000214
６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
クロロアセチルクロライド（８．７５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を、０℃で３０分間に渡り、クロロホルム（３５０ｍＬ）中の４−ニトロ−２−アミノフェノール（１５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４２ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加後、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化することによって、淡黄色の固体として、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを得た（８ｇ、４１％）。
【０６７５】
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ＢＨ３・Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（２Ｍ、７．７５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、赤色の固体として、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを得た（０．５ｇ、８９％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０６７６】
４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
室温で塩化アセチル（１．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌している、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（７．１４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加後、この反応物を１時間この温度で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。３０分間撹拌しながら、残渣をＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：２、５０ｍＬ）で処理し、次いで濾過することによって、淡黄色の固体として、４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを得た（２ｇ、９０％）。
【０６７７】
ＤＣ−１０；４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１．５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理することによって、オフホワイト色の固体として、４−アセチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩（ＤＣ−１０）を得た（１．１ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−７．０３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３  Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １９２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６７８】
（実施例１０）
【０６７９】
【化１７８】
2013513617.tif 000215
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン塩酸塩
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）の氷冷した撹拌溶液に滴下した。温度を５℃未満に維持しながら、ＫＮＯ３（５．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃ＮＨ４ＯＨの氷冷溶液の中に慎重に注ぎ入れ、次いでＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成した暗褐色の油状物をＥｔＯＨに溶解させ、氷浴の中で冷却し、濃ＨＣｌで処理した。濾過によって黄色沈殿物を収集し、メタノールから再結晶化することによって、黄色固体として、１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン塩酸塩を得た（２．５ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間０．５１分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７９．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ニトロイソキノリン（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を、氷浴内で冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、５％ＫＨＳＯ４溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た（３．３ｇ、定量的）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．５１分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８１】
ＤＣ−６；ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Ｐｄ（ＯＨ）２（３３０．０ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で７２時間撹拌した。セライトを通して固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することによって、ピンク色の油状物として、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＤＣ−６）を得た（２．０ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．１３分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４９．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８２】
他のアミン
（実施例１）
【０６８３】
【化１７９】
2013513617.tif 000216
４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル
４−ブロモベンゾニトリル（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、硝酸（６ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌した。生成した溶液を氷水の中に注ぎ入れた。濾過によって白色の沈殿物を収集し、洗浄液が中性になるまで、水で洗浄した。固体をエタノール／水混合物（１：１、２０ｍＬ）から２回再結晶化することによって、白色の結晶性固体として、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリルを生成した（２．８ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５０．４，  １３７．４，  １３６．６，  １２９．６，  １１９．６，  １１７．０，  １１２．６；ＨＰＬＣ保持時間１．９６分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８４】
２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−３−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ  ４．４ｍｍｏｌ）、２−エトキシフェニルボロン酸（７３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（７８６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器から空気を抜き、アルゴンを充填した。乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、続いてＰ（ｔ−Ｂｕ）３（０．１１ｍＬ、ヘキサン中１０重量％）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、生成した混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。黄色の固体として、２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリルを単離した（１．１２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５４．９，  １４９．７，  １３７．３，  １３７．２，  １３４．４，  １３１．５，  １３０．４，  １２８．４，  １２５．４，  １２１．８，  １１７．６，  １１２．３，  １１１．９，  ６４．１，  １４．７；ＨＰＬＣ保持時間２．４３分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８５】
４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミン
２’−エトキシ−２−ニトロビフェニル−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃で３０分間に渡り、ＢＨ３・ＴＨＦ（５．６ｍＬ、ＴＨＦ中１０重量％、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。この反応溶液を０℃に冷やし、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ混合物（３ｍＬ）を添加した。室温で６時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。減圧下で乾燥後、褐色の油状物として、４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミンを単離した（３７０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間１．５４分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳ−ＭＳ  ２４３．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８６】
Ｅ−１；（２−アミノ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ２Ｏ（１２３ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、３０分間に渡り、４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イルアミン（２７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を回転式エバポレータで除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）することによって、淡黄色の油状物として、（２−アミノ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ−１）を生成した（１１９ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．３４分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６８７】
（実施例２）
【０６８８】
【化１８０】
2013513617.tif 000217
２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の９０％硫酸（５０ｍＬ）溶液に、臭素（７．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を室温で一晩継続し、次いでこの混合物を、薄い亜硫酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮することによって、２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼンを得た（１２．７ｇ、９８％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間４．０５分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配。
【０６８９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル
２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（２．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（７７０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、密閉容器内で、２０５℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリルを得た（１，３３ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．４２分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配。
【０６９０】
Ｅ−２；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（８１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ギ酸アンモニウム（８１６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（５７０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をさらに９０分間還流させ、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゾニトリル（Ｅ−２）を得た（６３０ｍｇ、９１％）。これをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ保持時間２．６６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １７５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６９１】
（実施例３）
【０６９２】
【化１８１】
2013513617.tif 000218
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（６１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ＢＨ３・ＴＨＦ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、０℃に冷却した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。３０分間還流後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）することによって、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミンを得た（２６８ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．０５分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６９３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバメート
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）メタンアミン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３０分間還流させた。室温まで冷却後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバメートを得た（２４０ｍｇ、７８％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  １８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．７２分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配。
【０６９４】
Ｅ−４；ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンジルカルバメート（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の５％ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（１４ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌した。セライトに通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンジルカルバメート（Ｅ−４）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．４７分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６９５】
（実施例４）
【０６９６】
【化１８２】
2013513617.tif 000219
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾニトリル（２０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の７５％Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）溶液を２００℃で３０分間マイクロ波処理した。この反応混合物を氷の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、９０％）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．９７分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配。
【０６９７】
メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾエート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ安息香酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮することによって、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾエートを得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０６９８】
Ｅ−６；メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゾエート（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水（１ｍＬ）中のギ酸カリウム（４００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。この反応混合物をさらに４０分間還流させ、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮することによって、メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸（Ｅ−６）を得た（７６ｍｇ、９５％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．１９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０６９９】
（実施例５）
【０７００】
【化１８３】
2013513617.tif 000220
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド
濃塩酸（５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミン（０．９７１ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を５〜１０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（０．４３３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．８３ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を０．５時間継続し、この後、この混合物を真空濾過した。濾液を、Ｎａ２ＳＯ３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）溶液と同時に、ＨＣｌ（１１．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（０．１９０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３〜５℃で添加した。撹拌を０．５時間継続し、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させることによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライドを得た（０．２３５ｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０７０１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエーテル（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮＨ４ＯＨ水溶液（１２８μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミドを得た（３１．６ｍｇ、３４％）。
【０７０２】
Ｅ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゼン−１−スルホンアミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波オーブン内で、１００℃に３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、セライトを通して濾過した。有機層を水から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて除去することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノベンゼン−１−スルホンアミド（Ｅ−７）を得た（２８ｍｇ、１００％）。これをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ保持時間１．９９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２９．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７０３】
（実施例６）
【０７０４】
【化１８４】
2013513617.tif 000221
Ｅ−８；（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェニル）メタノール
メチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ安息香酸（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２時間還流させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮することによって、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノフェニル）メタノール（Ｅ−８）を得た（２５ｍｇ、２０％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０７０５】
（実施例７）
【０７０６】
【化１８５】
2013513617.tif 000222
１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩
硫酸メチル（３０ｍＬ、３９．８ｇ、０．３１５ｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２５．０ｇ、０．３１６ｍｏｌ）に滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却することによって、粗製の１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩を得た（６４．７ｇ、定量的）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０７０７】
１−メチル−２−ピリドン
１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩（５０ｇ、０．２４３ｍｏｌ）の水（５４ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。フェリシアン化カリウム（１６０ｇ、０．４８６ｍｏｌ）の水（３２０ｍＬ）溶液と、水酸化ナトリウム（４０ｇ、１．０００ｍｏｌ）の水（６７ｍＬ）溶液の、これら別個の溶液を調製し、２個の分液ロートから、１−メチル−ピリジニウムモノメチル硫酸塩の十分に撹拌されている溶液へと、反応混合物の温度が１０℃より上昇しないような速度で滴下した。フェリシアン化カリウム溶液の二分の一が添加された時点で、すべての水酸化ナトリウム溶液がこの反応混合物中に導入されるよう、これら２つの溶液の添加速度を調節した。添加完了後、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。乾燥炭酸ナトリウム（９１．６ｇ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮することによって、１−メチル−２−ピリドン（２５．０ｇ、９４％）を生成した。これをさらなる精製なしに使用した。
【０７０８】
１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン
１−メチル−２−ピリドン（２５．０ｇ、０．２２９ｍｏｌ）を０℃で硫酸（５００ｍＬ）に添加した。５分間撹拌後、硝酸（２００ｍＬ）を０℃で滴下した。添加後、この反応物温度をゆっくりと１００℃まで上げ、次いで５時間維持した。この反応混合物を氷の中に注ぎ入れ、炭酸カリウムでｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドンを生成した（１２．５ｇ、２８％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０７０９】
２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン
１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、３−メチル−２−ブタノン（５．１ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてメチルアルコール（１０．０ｇ、１７％、１００ｍｍｏｌ）中のアンモニア溶液を滴下した。この反応混合物を、大気圧下、７０℃で２．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留する油状物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、次いで濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジンを生成した（１．８８ｇ、２８％）。
【０７１０】
Ｅ−９；２−イソプロピル−５−アミノ−ピリジン
２−イソプロピル−５−ニトロ−ピリジン（１．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解させ、ラネーＮｉ（０．２５ｇ）を添加した。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮することによって、２−イソプロピル−５−アミノ−ピリジン（Ｅ−９）を得た（０．５５ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９３−６．９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．９２−３．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２４−１．２６  （ｍ，  ６  Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  １３７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７１１】
（実施例８）
【０７１２】
【化１８６】
2013513617.tif 000223
リン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステル
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、６．９９ｇ、１７４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３５ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでホスホロクロリジル酸ジエチルエステル（３０．１５ｇ、１７４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、この混合物をこの温度で１５分間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、黄色の油状物として、粗製のリン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステルを得た（５１ｇ、いくらかの鉱油が混入）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０７１３】
１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン
ＮＨ３（液体、２５０ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、リン酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルジエチルエステル（５１ｇ、前のステップからの粗製物、およそ０．２ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（無水、１５０ｍＬ）溶液を添加した。この溶液に、リチウム金属を小さい小片で、青色が持続するまで添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌、次いでこの混合物が無色に変わるまで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。液体ＮＨ３を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油状物として、粗製の１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンを得た（３０．４ｇ、２ステップで９４％、いくらかの鉱油が混入）。これを次のステップでそのまま使用した。
【０７１４】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中の１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（３０ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴｉＣｌ４（３７．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＣＨＣｌ２（２７．３ｇ、２３６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル）することによって、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドの混合物を得た（２１ｇ、６１％）。
【０７１５】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒドの混合物に、０℃でＫＮＯ３（７．６４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いでクラッシュアイスの中に注ぎ入れた。この混合物をＮａＯＨ溶液でｐＨ８に塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル）することによって、黄色の固体として、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＮＭＲにより２：１）の混合物を得た（１４．７ｇ、８２％）。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によるさらなる精製後、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１０％の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを含有）を単離した。
【０７１６】
１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼンおよび１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼン
ニートのｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ溶液中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１０％の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−ベンズアルデヒドが混入している）を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、冷却したＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することによって、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ）ならびに１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼンと１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼン（０．７５ｇ、２８％の１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ジフルオロメチル−２−ニトロ−ベンゼンを含有）の混合物を得た。
【０７１７】
Ｅ−１０；１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−アミノ−ベンゼン
５０％酢酸（２５ｍＬ）中の鉄粉末（５．１ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１５分間加熱した。濾別した固体を酢酸およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。濾過によって沈殿物を収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させることによって、白色固体として、１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ジフルオロメチル−４−アミノ−ベンゼンＨＣｌ塩（Ｅ−１０）を得た（１．２０ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５−７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５３．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  １．３３−１．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ２５６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７１８】
（実施例９）
一般的スキーム：
【０７１９】
【化１８７】
2013513617.tif 000224
方法Ａ
２ドラムのバイアル内で、２−ブロモアニリン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および対応するアリールボロン酸（０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。Ｈ２Ｏ（５００μＬ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルをアルゴンでパージし、密閉した。次いでバイアルを７５℃で１８時間加熱した。粗製の試料をＥｔＯＡｃ中で希釈し、シリカゲルプラグを通して濾過した。ＳａｖａｎｔＳｐｅｅｄ−ｖａｃにより有機物を濃縮した。粗製のアミンをさらなる精製なしに使用した。
【０７２０】
方法Ｂ
２ドラムのバイアル内に、対応するアリールボロン酸（０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＦ（１１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、次いで２−ブロモアニリン（７０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンで１分間パージした。Ｐ（ｔＢｕ）３（１００μＬ、ヘキサン中の１０％溶液）を添加し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（９００μＬ、ＴＨＦ中０．００５Ｍ）を添加した。バイアルを再びアルゴンでパージし、密閉した。室温で３０分間、バイアルをオービタルシェーカー上で撹拌させ、加熱ブロック内で、８０℃で１６時間加熱した。次いでバイアルを２０℃に冷却し、懸濁液をセライトのパッドに通した。このパッドをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、減圧下で濃縮することによって、粗製のアミンを得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０７２１】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い生成したアミンを含む。
【０７２２】
【化１８８−１】
2013513617.tif 000225
【０７２３】
【化１８８−２】
2013513617.tif 000226
【０７２４】
【化１８８−３】
2013513617.tif 000227
（実施例１０）
【０７２５】
【化１８９】
2013513617.tif 000228
エチル２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート
ナトリウムｔ−ブトキシド（４６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加した。この濁った溶液を５℃に再冷却した。エチル４−ニトロフェニルアセテート（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この紫色のスラリーを５℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．６８８ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を４０分間に渡り添加した。この混合物を５〜１０℃で２０分間撹拌し、次いでナトリウムｔ−ブトキシド（４６６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．６９９ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を再度入れた。この混合物を５〜１０℃で２０分間撹拌し、３回目のナトリウムｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．０５７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮することによって、エチル２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノエートを得た（９００ｍｇ、８０％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０７２６】
Ｇ−１；エチル２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート
エチル２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）で処理し、４５℃に加熱した。ギ酸カリウム（４．１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１１ｍＬ）溶液を１５分に渡り添加した。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次いでさらに３００ｍｇのＰｄ／Ｃで処理した。この反応物を１．５時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。減圧下で、溶媒体積を約５０％分減少させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することによって、エチル２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート（Ｇ−１）を生成した（６７０ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
（実施例１１）
【０７２７】
【化１９０】
2013513617.tif 000229
Ｇ−２；２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
エチル２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．２２６ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。この反応物を０．１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することによって、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｇ−２）を生成した。これをさらなる精製なしで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０７２８】
（実施例１２）
【０７２９】
【化１９１】
2013513617.tif 000230
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、４−ニトロフェニルアセトニトリル（１０００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１５分に渡り滴下した。この溶液を０〜１０℃で１５分間撹拌し、次いで室温でさらに１５分間撹拌した。この紫色の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１５分に渡り滴下し、溶液を一晩撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を０℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１８６μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間に分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、緑色のろうの固体として、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリルを生成した（１．２５ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０７３０】
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパンニトリル（６７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、７０℃で２時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、続いてｐＨ＞７になるまでＮａＯＨを添加した。この混合物をエーテルで抽出し、このエーテル抽出物を濃縮することによって、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミンを得た（６１０ｍｇ、９０％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０７３１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバメート
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−アミン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（７４２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応物を、５％ＫＨＳＯ４溶液で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバメートを得た（７２５ｍｇ、８０％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２９  （ｍ，  １５Ｈ）。
【０７３２】
Ｇ−３；ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−アミノフェニル）プロピルカルバメート
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピルカルバメート（７２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の還流溶液に、Ｐｄ（５重量％）担持炭素（４００ｍｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させ、冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮することによって、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−アミノフェニル）プロピルカルバメート（Ｇ−３）を得た（５５０ｍｇ、８３％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．０２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７３３】
（実施例１３）
【０７３４】
【化１９２】
2013513617.tif 000231
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（（７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを生成した（１６３ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．３２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施。
【０７３５】
Ｈ−１；７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、フラスコにＮ２（ｇ）を流した。１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、この反応物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を濃縮することによって、７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（Ｈ−１）を生成した（１１３ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ保持時間０．５８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  １６４．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７３６】
（実施例１４）
【０７３７】
【化１９３】
2013513617.tif 000232
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（１ｍＬ、約５０％水溶液）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシムを生成した（４７１ｍｇ、８８％）。ＨＰＬＣ保持時間２．６７分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７３８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミン
７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（２７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、フラスコにＮ２（ｇ）を流した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を濃縮することによって、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミンを生成した（２０７ｍｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．６１−６．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０７３９】
Ｈ−２；（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，７−ジアミン（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％メタノール−ジクロロメタン）で精製することによって、（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ−２）を生成した（３２７ｍｇ、定量的）。ＨＰＬＣ保持時間１．９５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７４０】
（実施例１５）
【０７４１】
【化１９４】
2013513617.tif 000233
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
２−ブロモベンジルアミン（１．３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でエチルトリフルオロアセテート（１．５４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮することによって、Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを生成した（３．１５ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ保持時間２．８６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２８３．９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７４２】
Ｉ−１；Ｎ−（４’−アミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ３（４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、Ｎ−（４’−アミノ−ビフェニル−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−１）を生成した（１４３ｍｇ、４９％）。ＨＰＬＣ保持時間１．９０分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９５．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７４３】
市販のアミン
【０７４４】
【化１９５−１】
2013513617.tif 000234
【０７４５】
【化１９５−２】
2013513617.tif 000235
【０７４６】
【化１９５−３】
2013513617.tif 000236
【０７４７】
【化１９５−４】
2013513617.tif 000237
【０７４８】
【化１９５−５】
2013513617.tif 000238
【０７４９】
【化１９５−６】
2013513617.tif 000239
【０７５０】
【化１９５−７】
2013513617.tif 000240
アミド（式Ｉの化合物）
一般的スキーム：
【０７５１】
【化１９６】
2013513617.tif 000241
具体的実施例：
【０７５２】
【化１９７】
2013513617.tif 000242
２１５；４−オキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４．９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、アニリン（１８．２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成した溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、４−オキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２１５）を生成した（１２ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．０２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２６５．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７５３】
以下の表は、上記一般的なスキームで合成した他の例を列挙している。
【０７５４】
【化１９８】
2013513617.tif 000243
【０７５５】
【化１９９】
2013513617.tif 000244
【０７５６】
【化２００】
2013513617.tif 000245
【０７５７】
【化２０１】
2013513617.tif 000246
【０７５８】
【化２０２】
2013513617.tif 000247
【０７５９】
【化２０３】
2013513617.tif 000248
【０７６０】
【化２０４】
2013513617.tif 000249
【０７６１】
【化２０５】
2013513617.tif 000250
【０７６２】
【化２０６】
2013513617.tif 000251
【０７６３】
【化２０７】
2013513617.tif 000252
【０７６４】
【化２０８】
2013513617.tif 000253
【０７６５】
【化２０９】
2013513617.tif 000254
インドール
（実施例１）
一般的スキーム：
【０７６６】
【化２１０】
2013513617.tif 000255
具体的実施例：
【０７６７】
【化２１１】
2013513617.tif 000256
１８８−Ｉ；６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１８８）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ５に酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥することによって、６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１８８−Ｉ）を生成した（３８６ｍｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９２−１２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．９５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７６８】
３４３；Ｎ−［５−（イソブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１８８−Ｉ）（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。生成した溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、Ｎ−［５−（イソブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３４３）を生成した（２０ｍｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．７３分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０３．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７６９】
別の実施例：
【０７７０】
【化２１２】
2013513617.tif 000257
１４８；４−オキソ−Ｎ−［５−（１−ピペリジルカルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
上記一般的なスキームに従い、酸（１８８−Ｉ）とピペリジンをカップリングして、４−オキソ−Ｎ−［５−（１−ピペリジルカルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１４８）を合成した。全収率（１２％）。ＨＰＬＣ保持時間２．７９分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ ４１５．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７７１】
（実施例２）
一般的スキーム：
【０７７２】
【化２１３−１】
2013513617.tif 000258
具体的実施例：
【０７７３】
【化２１３−２】
2013513617.tif 000259
１５８；４−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（Ｂ−２７−Ｉ）（３８ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（触媒）、およびＫ２ＣＯ３（１００μＬ、２Ｍ溶液）の混合物を、マイクロ波で１８０℃に１０分間加熱した。この反応物を濾過し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、４−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１５８）を生成した（５ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ保持時間３．０５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８０．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７７４】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０７７５】
【化２１４】
2013513617.tif 000260
（実施例３）
【０７７６】
【化２１５】
2013513617.tif 000261
２７；Ｎ−［１−［２−［メチル−（２−メチルアミノアセチル）−アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物中に溶解させたメチル−｛［メチル−（２−オキソ−２−｛６−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−インドール−１−イル｝−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２６−Ｉ）（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ、メタノール中１．２５Ｍ）を添加した。この反応物を室温で６４時間撹拌した。濾過によって沈殿生成物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させることによって、灰色がかった白色固体として、生成物、Ｎ−［１−［２−［メチル−（２−メチルアミノアセチル）−アミノ］アセチル］−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７）のＨＣｌ塩を得た（１．２５ｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６−８．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４−７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １．３Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １．３Ｈ），  ４．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ０．７Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．３６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４４６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７７７】
フェノール
（実施例１）
一般的スキーム：
【０７７８】
【化２１６】
2013513617.tif 000262
具体的実施例：
【０７７９】
【化２１７】
2013513617.tif 000263
２７５；４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−キノリン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２８）（６．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＢｎＢｒ（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣを使用して精製することによって、４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−キノリン−３−カルボキサミド（２７５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．ＨＰＬＣ保持時間３．９３分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２７．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７８０】
別の実施例：
【０７８１】
【化２１８】
2013513617.tif 000264
４１５；Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド
上記一般的なスキームに従い、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２８）をヨウ化メチルと反応させて、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メトキシ−キノリン−３−カルボキサミド（４１５）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．４６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５１．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７８２】
（実施例２）
【０７８３】
【化２１９】
2013513617.tif 000265
４７６；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（Ｃ−２７−Ｉ）（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波オーブン内で、２００℃で１時間、この混合物を加熱し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製することによって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（４７６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．４２分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６２．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７８４】
アニリン
実施例１：
一般的スキーム：
【０７８５】
【化２２０】
2013513617.tif 000266
具体的実施例：
【０７８６】
【化２２１】
2013513617.tif 000267
２６０；Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
［３−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］アミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５３）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２６０）を生成した（１５ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．３３分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７８７】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０７８８】
【化２２２】
2013513617.tif 000268
（実施例２）
一般的スキーム：
【０７８９】
【化２２３】
2013513617.tif 000269
具体的実施例：
【０７９０】
【化２２４】
2013513617.tif 000270
４８５；Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７１）（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（２５０μＬ）およびホルムアルデヒド（２６８μＬ、３．６ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を添加した。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。追加のホルムアルデヒド（１３５μＬ、１．８ｍｍｏｌ、水中３７質量％）を１．５時間および４．２時間の時点で添加した。４．７時間後、この混合物をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成した赤褐色の泡を分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４８５）を生成した（１０８ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １３．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １２．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．１５分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３６４．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７９１】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０７９２】
【化２２５】
2013513617.tif 000271
（実施例３）
一般的スキーム：
【０７９３】
【化２２６】
2013513617.tif 000272
具体的実施例：
【０７９４】
【化２２７】
2013513617.tif 000273
９４；Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３８μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波でこの混合物を１５０℃に２０分間加熱し、生成した溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（９４）を生成した（６ｍｇ、８％）。ＨＰＬＣ保持時間２．０６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９４．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７９５】
別の実施例：
【０７９６】
【化２２８】
2013513617.tif 000274
１７；Ｎ−（５−アミノ−２−プロポキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ−１）および５−ニトロ−２−プロポキシ−フェニルアミンから開始して、上記一般的なスキームに従いＮ−（５−アミノ−２−プロポキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１７）を生成した。収率（９％）。ＨＰＬＣ保持時間３．７４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３８．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０７９７】
（実施例４）
一般的スキーム：
【０７９８】
【化２２９】
2013513617.tif 000275
具体的実施例：
【０７９９】
【化２３０】
2013513617.tif 000276
２４８；Ｎ−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１６７）（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ジアシル化が起きたことを示した。ピペリジン（８１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加し、この反応物をさらに３０分間撹拌し、この時点で、所望の生成物のみがＬＣＭＳにより検出された。この反応溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、Ｎ−（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２４８）を生成した（４ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．４６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８００】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０８０１】
【化２３１】
2013513617.tif 000277
（実施例５）
一般的スキーム：
【０８０２】
【化２３２】
2013513617.tif 000278
具体的実施例：
【０８０３】
【化２３３】
2013513617.tif 000279
４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４２９）（５００ｍｇ  １．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＭＭ（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下で、β−クロロエチルスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間半撹拌し、この後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、８：２）は、出発物質と非常に類似のＲｆを有する新しいスポットを示した。さらに０．５当量のＮＭＭを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗製混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への＞８５％の変換を示した。この混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、オレンジ色の泡として、４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを生成した（０．４９５ｇ、７９％）、これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−アセトン，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１−８．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ４３６．４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）
３１８；４−オキソ−Ｎ−［３−［２−（１−ピペリジル）エチルスルホニルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
４−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−５−（ビニルスルホンアミド）フェニル］−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１８μＬ、１．６当量）およびＬｉＣｌＯ４（２０ｍｇ、１．７当量）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール（１．５ｍＬ）の１：１溶液中に懸濁させた。この混合物を７５℃で１８時間還流させた。この後、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への＞９５％の変換を示した。粗製の混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、黄色がかった固体として、４−オキソ−Ｎ−［３−［２−（１−ピペリジル）エチルスルホニルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３１８）を得た（１５ｍｇ、２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−アセトン，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３−７５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３６−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ４８９．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８０４】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０８０５】
【化２３４】
2013513617.tif 000280
（実施例６）
一般的スキーム：
【０８０６】
【化２３５】
2013513617.tif 000281
具体的実施例：
【０８０７】
【化２３６】
2013513617.tif 000282
２５８；Ｎ−インドリン−６−イル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（１−アセチルインドリン−６−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２３３）（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物を４８時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、Ｎ−インドリン−６−イル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２５８）を生成した（１０ｍｇ、２０％）。ＨＰＬＣ保持時間２．０５分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３０６．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８０８】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０８０９】
【化２３７】
2013513617.tif 000283
（実施例２）
一般的スキーム：
【０８１０】
【化２３８】
2013513617.tif 000284
具体的実施例：
【０８１１】
【化２３９】
2013513617.tif 000285
２９９；４−オキソ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、４−オキソ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２９９）を生成した（７ｍｇ、３２％）。ＨＰＬＣ保持時間２．１８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２０．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８１２】
別の実施例：
【０８１３】
【化２４０】
2013513617.tif 000286
３００；Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
４，４−ジメチル−７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８）から開始して、上記一般的なスキームに従いＮ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３００）を合成した。収率（３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．４０分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３４８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８１４】
他の物質
（実施例１）
一般的スキーム：
【０８１５】
【化２４１】
2013513617.tif 000287
具体的実施例：
【０８１６】
【化２４２】
2013513617.tif 000288
１６３；４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（４−アミノメチル−２’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−アミド
｛２’−エトキシ−２−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ混合物（３：１、２０ｍＬ）の中で撹拌した。揮発物を回転式エバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、黄褐色の固体として、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｘ  ａｃｉｄ）（４−アミノメチル−２’−エトキシビフェニル−２−イル）アミン（１６３）を生成した（１４ｍｇ．４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．０１    （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間１．７１分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１４．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８１７】
別の実施例：
【０８１８】
【化２４３】
2013513617.tif 000289
３９０；Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］メチルアミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６５）から開始して、上記一般的なスキームに従いＮ−［３−（アミノメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３９０）を合成した。ＨＰＬＣ保持時間２．４４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
実施例２：
一般的スキーム：
【０８２０】
【化２４４】
2013513617.tif 000290
具体的実施例：
【０８２１】
【化２４５】
2013513617.tif 000291
３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
（２−メチル−２−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８）（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を合わせ、室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。濾過によって沈殿物を収集することによって、褐色の固体として、生成物３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オンを生成した（６５１ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ保持時間２．２６分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８２２】
３２３；［２−メチル−２−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］フェニル］−プロピル］アミノギ酸メチルエステル
クロロギ酸メチル（０．０１２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、３−（２−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）アセチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５０ｍｍｏｌ、０．０２１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いでピペリジン（０．０７４ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をもう３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物［２−メチル−２−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］フェニル］−プロピル］アミノギ酸メチルエステル（３２３）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．９３分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９４．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８２３】
以下の表は、上記一般的なスキームに従い合成した他の例を列挙している。
【０８２４】
【化２４６】
2013513617.tif 000292
（実施例３）
一般的スキーム：
【０８２５】
【化２４７】
2013513617.tif 000293
具体的実施例：
【０８２６】
【化２４８】
2013513617.tif 000294
２７３−Ｉ；Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３）（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）をこの反応混合物にさらに添加し、この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層中に沈殿物が形成され始めたので、合わせた有機層を濃縮することによって、Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７３−Ｉ）を生成した（１８５ｍｇ、９３％）。ＨＰＬＣ保持時間１．９４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３４．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８２７】
１５９；［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸メチルエステル
Ｎ−（１−アミノテトラリン−７−イル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２７３−Ｉ）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（２２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物のＬＣＭＳ分析は、一個付加した生成物および二個付加した生成物に相当する両方のピークを示した。ピペリジン（２ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩撹拌し、この後、一個付加した生成物のみが観察された。生成した溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製することによって、生成物、［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸メチルエステル（１５９）を生成した（２７ｍｇ、３５％）。ＨＰＬＣ保持時間２．６８分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９２．３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８２８】
別の実施例：
【０８２９】
【化２４９】
2013513617.tif 000295
４８２；［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸エチルエステル
アミン（２７３−Ｉ）およびクロロギ酸エチルから、上記一般的なスキームに従い、［７−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］テトラリン−１−イル］アミノギ酸エチルエステル（４８２）を合成した。全収率（１８％）。ＨＰＬＣ保持時間２．８４分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間実施；ＥＳＩ−ＭＳ  ４０６．５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０８３０】
さらなる実施例
酸中間体実施例１：７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０８３１】
【化２５０】
2013513617.tif 000296
３−フルオロ−４−メトキシ−アニリン（０．７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（１．１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いでヘキサン中１〜６０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、ジエチル２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン）マロネート（１．２ｇ、７８％）を生成した。ＬＣ／ＭＳ：１．６９分においてｍ／ｚ３１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８３２】
ジエチル２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）メチレン）マロネート（１．２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（４．８ｇ）を入れたフラスコを、１２０℃で４時間加熱した。次いでこの反応物を室温に冷却し、濾過した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。次いで固体を、ヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、エチル７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを生成した（４１０ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ：０．９１分においてｍ／ｚ２６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８３３】
エチル７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（４０９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（３．５５ｍＬの４％ｗ／ｖ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液中に懸濁させ、この反応物を還流下で２時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を濃塩酸で酸性化した。濾過によって生成した沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を生成した（５０ｍｇ、１４％）。ＬＣ／ＭＳ：０．９５分においてｍ／ｚ２３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８３４】
６−フルオロ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０８３５】
【化２５１】
2013513617.tif 000297
４−フルオロ−３−メトキシアニリンから開始して、上記一般的なスキームに従い６−フルオロ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を合成することができる。
【０８３６】
酸中間体の実施例２：５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０８３７】
【化２５２】
2013513617.tif 000298
２−ブロモ−５−メチル−アニリン（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）とジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（１．２３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、ヘキサン中１〜６０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、ジエチル２−［［（２−ブロモ−５−メチル−フェニル）アミノ］メチレン］プロパンジオエートを生成した（１．６ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７−４．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０８３８】
ジエチル２−［［（２−ブロモ−５−メチル−フェニル）アミノ］メチレン］プロパンジオエート（１．６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５．６ｇ）を入れたフラスコを１２０℃で４時間加熱した。次いでこの反応物を室温に冷却し、濾過した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。次いでヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、エチル８−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシレートを生成した（８９５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    
エチル８−ブロモ−５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシレート（８９５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２を流し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。不活性雰囲気下、酢酸（２１ｍＬ）を添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。次いでＨ２の雰囲気下で４時間この反応物を撹拌した。この反応物を濾過することによって、Ｐｄ触媒を除去し、溶媒を蒸発させることによって、エチル５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシレートを得た（１４５ｍｇ、２２％）。
【０８３９】
エチル５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（４％ｗ／ｖの１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、この反応物を、還流下で２時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を濃塩酸で酸性化した。濾過によって、生成した沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、５−メチル−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸を生成した（４２ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．６９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １３．８１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ７．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０８４０】
７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０８４１】
【化２５３】
2013513617.tif 000299
２−ブロモ−３−メチルアニリンから開始して、上記一般的なスキームに従い７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を合成することができる。全収率（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８４２】
８−ブロモ−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０８４３】
【化２５４】
2013513617.tif 000300
２−ブロモ−５−ニトロアニリンから開始して、上記一般的なスキームに従い８−ブロモ−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１分においてｍ／ｚ３１４．９（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８４４】
酸中間体実施例３：４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０８４５】
【化２５５】
2013513617.tif 000301
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５２ｇ、２６０ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（８５ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ冷却器を備えた２５０ｍＬフラスコ内で合わせた。この混合物を１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を約８０℃に冷却し、ヘキサンをゆっくりと添加した（約１５０ｍＬ）。室温に到達するまで生成した沈殿物を撹拌し、次いで濾過することによって、白色の結晶性固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄し、空気乾燥させた（９３ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ２８．３，  ７．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８４６】
６ｍＬのＤｏｗｔｈｅｒｍを、還流冷却器を備えた２５ｍＬ長首フラスコに添加した。Ｄｏｗｔｈｅｒｍを２００℃に加熱し、２０分間脱気した。次いでジエチル２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチレン）マロネート（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を、Ｎ２下で２．５時間加熱還流させた。２．５時間後この反応混合物を冷却し、次いでヘキサン（１２ｍＬ）で希釈することによって、純度の高い、淡褐色の沈殿物を生成した。この反応混合物を濾過し、沈殿物を、色がなくなるまでヘキサンで洗浄した。生成物を空気乾燥することによって、淡褐色の固体として、エチル８−クロロ−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートを得た（０．５７ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８４７】
エチル８−クロロ−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２．０Ｍの１６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、１００℃に２時間加熱した。透明な、淡黄色の溶液を５０℃に冷却し、この反応混合物をＮ２で脱気させ、および次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで濾過し、白色の沈殿物が形成されるまで、濃塩酸で酸性化し、次いで一晩撹拌したままおいた。この反応混合物を濾過し、水で洗浄し、ＣＨ３ＣＮで乾燥させることによって、白色の粉末を生成した（３５０ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  １３．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０８４８】
市販の酸およびエステル
【０８４９】
【化２５６】
2013513617.tif 000302
アミン中間体実施例１：５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノールの合成
【０８５０】
【化２５７】
2013513617.tif 000303
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−アセテート（１００ｇ、５２０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６５ｇ、３４１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の雰囲気下、７５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、固体を濾過で除去した。濾液を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油）で精製することによって、１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンと２−メトキシ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの混合物を生成した（１６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．９０−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ）
２−メトキシ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよび１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１００ｇ、８６５．３ｍｍｏｌ）の混合物を２１０℃で４０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油中５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−ブロモ−５−ニトロ−フェノールの混合物を生成した（１０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ９．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０７  （ｂｒｓ，  １  Ｈ）．  
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−ブロモ−５−ニトロ−フェノール（１０ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でラネーニッケル（２．８３ｇ、３１８μＬ、４８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応混合物を、水素（１ａｔｍ）の雰囲気下、室温で４時間撹拌した。セライトのパッドに通す濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノールを得た（１．７ｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．  
アミン中間体実施例２：５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノールの合成
【０８５１】
【化２５８】
2013513617.tif 000304
２−イソプロピルアニリン（１３．５ｇ、９９．８５ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）に少しずつ添加することによって、黄色の均質な溶液が生じた。次いで溶液を０℃に冷却し、ＫＮＯ３（１５．２ｇ、１５０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加することによって、内部温度を５℃未満に維持した。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、次いで１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２−イソプロピル−５−ニトロアニリンを得た（１４．９ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８  −  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  
２−イソプロピル−５−ニトロ−アニリン（１．８９ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に滴下した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（７６３ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１ｇの尿素を添加することによって、過剰のＮａＮＯ２を分解し、続いて１０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ（１：２）を添加した。次いでこの反応混合物を１０分間還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いでヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、２−イソプロピル−５−メチル−フェノールを得た（１．４１ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．２６  （ｍ，  ６Ｈ）．  
エタノール（５０ｍＬ）中の２−イソプロピル−５−メチル−フェノール（１．３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．３ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）の還流溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８８７ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに５分間還流させ、冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させて除去することによって、５−アミノ−２−イソプロピルフェノールを得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０８５２】
３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
【０８５３】
【化２５９】
2013513617.tif 000305
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから開始して、上記一般的なスキームに従い３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを合成することができる。
【０８５４】
アミン中間体実施例３：５−アミノ−２−シクロヘキシルフェノールの合成
【０８５５】
【化２６０】
2013513617.tif 000306
４−シクロヘキシルアニリン（１５ｇ、８５．５８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（８５ｍＬ、１．６ｍｏｌ）に少しずつ添加することによって、均質な溶液が生じた。次いでこの溶液を０℃に冷却し、ＫＮＯ３（１３ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加することによって、内部温度を５℃未満に維持した。この反応物を−１０℃で５分間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、４−シクロヘキシル−３−ニトロアニリンを得た（１７ｇ、９２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ８．３，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  −  １．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８５６】
４−シクロヘキシル−３−ニトロ−アニリン（１．５４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢酸（３．３ｍＬ、３４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、層を分離し、有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、続いてＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを得た（１．７ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３２  −  １．２１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０８５７】
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシル−３−ニトロ−フェニル）アセトアミド（１．８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）の還流溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに５分間還流させ、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて除去することによって、Ｎ−（３−アミノ−４−シクロヘキシルフェニル）アセトアミドを得た（１．４ｇ、９０％）。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  −  １．３３  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０８５８】
Ｎ−（３−アミノ−４−シクロヘキシル−フェニル）アセトアミド（６９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、５６．２８ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１７ｍＬ）の混合物に滴下した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２２９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで１ｇの尿素を添加し、続いて１０ｍＬのＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ（１：２）を添加した。次いでこの反応混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を固体ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、５−アミノ−２−シクロヘキシルフェノールを得た（４２６ｍｇ、７４％）。これをさらなる精製なしに使用した。
【０８５９】
アミン中間体実施例４：５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノールの合成
【０８６０】
【化２６１】
2013513617.tif 000307
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−フェノール（１０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１７ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１１ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加することによって反応をクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェニルメチルカーボネートを得た（１２ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）  
ＫＮＯ３（３．９ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＭＳＣｌ（５．５ｇ、５０．６２ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェニルメチルカーボネート（６ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌後、ＡｌＣｌ３（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を氷水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、粗製の化合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油エーテル中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを生成した（５ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−ニトロ−フェニル）メチルカーボネート（３．９ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温でＫＯＨ（１．８ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。水を添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−ニトロフェノール（２．８ｇ、９１％）を得た。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８６１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−ニトロ−フェノール（３．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でラネーニッケル（２００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応混合物を、水素（１ａｔｍ）雰囲気下、一晩室温で撹拌した。セライトのパッドに通す濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−フェノールを得た（１．２ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ６．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１９４．２
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール
【０８６２】
【化２６２】
2013513617.tif 000308
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールから開始して、上記一般的なスキームに従い５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを合成することができる１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．７３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．４４  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）１７９．３。
【０８６３】
アミン中間体実施例５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロアニリンの合成
【０８６４】
【化２６３】
2013513617.tif 000309
濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のＫＮＯ３（７．５ｇ、７４．１８ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加した。この混合物を−１０℃で１時間撹拌し、氷水の中に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを得た（９ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０８６５】
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（５．０ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。溶解させたら、この混合物を０℃に冷却し、続いてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．８ｇ、８１９μＬ、２５．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃でもう０．５時間撹拌した。次いでＨＰＦ６溶液をバッチで添加した（２×２０ｍＬ）。形成された沈殿物を濾過により得た。次いで赤外線下で約１３０〜１５０℃にこれを加熱した。灰色固体が暗い粘性の油状物にゆっくりと変わった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンを生成した（０．６ｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０８６６】
ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、１５２μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、−１５℃で、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に添加した。添加後、この混合物を２分間撹拌し、水を添加することによって、反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−アニリン（４７０ｍｇ、７４％）を生成した。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．０８−７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．４２−６．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．２［Ｍ＋Ｈ］
アミン中間体実施例６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロアニリンの合成
【０８６７】
【化２６４】
2013513617.tif 000310
濃硝酸（１５．８ｍＬ、３７６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下０℃で、４−ブロモアニリン（４０ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４／ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液に滴下した。冷却浴を取り除き、出発物質が消費されるまで（およそ１時間）、この混合物を２０℃で撹拌した。この反応混合物を水の上に注ぎ、ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物４−ブロモ−３−ニトロ−アニリンを生成した。これを次のステップでそのまま使用した。
【０８６８】
２，２−ジメチルプロパノイルクロライド（２８ｇ、２３２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下０℃で、無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ニトロ−アニリン（４２ｇ、１９３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。冷却浴を取り除き、撹拌を室温で２時間継続した。この反応混合物を氷（５００ｇ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）ピバルアミド（５５ｇ、９４％）を生成した。これを次のステップでそのまま使用した．１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ：  ８．１８−８．１７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６４−７．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９  Ｈ）．  
ＣｕＩ（６９．８ｇ、３６６．５ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−アセテート（７０．４ｇ、３６６．４ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド（５５．０ｇ、１８２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。出発物質が消費される（およそ１２時間）までこの反応混合物を１００℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗生成物Ｎ−（３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（４５．０ｇ、８５％））を生成した。これを、精製なしで、次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ：  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９  Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２．４  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）：  −６０．６２  （Ｓ）．  
６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（４５．０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に慎重に中和した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、粗生成物３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（３１．０ｇ、９７％）を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
【０８６９】
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（３１．０ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、臭素（９．３ｍＬ、１８０．５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、粗生成物２−ブロモ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４０．０ｇ、９３％）を生成した。これを次のステップでそのまま使用した。
【０８７０】
２−ブロモ−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１０．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液に、窒素雰囲気下室温で、ＣｕＩ（０．４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９．５ｍＬ、６８．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（５．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を密閉した耐圧フラスコに移し、７０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油エーテル中１〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、黄色の固体として、５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンを生成した（６．０ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）：  δ  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０８７１】
５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（６．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ＣｕＩ（１．９ｇ、９．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、密閉した耐圧フラスコ内で、１３５℃で一晩加熱した。次いでこの反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを得た（１．４ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７９  （ｍ，  １Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２．４  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  ：  δ  −５７．８２；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２２９。
【０８７２】
６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルブロミド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、亜鉛トリフラート（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）を入れたマイクロ波用バイアルを密閉し、マイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、これを、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ）  および  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ。
【０８７３】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（９５ｍｇ、０．３３１９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を入れたマイクロ波用バイアルを密閉し、６２℃で３時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨが７になるまでＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。次いでセライトのプラグを通してこの反応混合物を濾過した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して残渣を精製することによって、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：１．５４分においてｍ／ｚ  ２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８７４】
一般的スキーム：メタ置換アニリンの調製
【０８７５】
【化２６５】
2013513617.tif 000311
適切な溶媒には、ベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯが含まれ、適切な環化条件には、ＮａＯＡｃ、Ａｃ２Ｏまたは塩化チオニル、ＮａＯＡｃが含まれ、適切な還元条件１には、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ中のＢＨ３またはＬｉＡＬＨ４が含まれ、適切なニトロ化条件には、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４またはＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４が含まれ、適切な還元条件２には、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２またはＺｎ、ＡｃＯＨまたはＦｅ、ＡｃＯＨが含まれる。
【０８７６】
３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０８７７】
【化２６６】
2013513617.tif 000312
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよびテトラヒドロフラン−２，５−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い３−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．２２分においてｍ／ｚ  ２３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））
３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０８７８】
【化２６７】
2013513617.tif 000313
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い３−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．７７分においてｍ／ｚ  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８７９】
３−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【０８８０】
【化２６８】
2013513617.tif 000314
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，３−ジアミンおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い３−（ピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．１５分においてｍ／ｚ  ３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８８１】
３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【０８８２】
【化２６９】
2013513617.tif 000315
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，３−ジアミンおよびテトラヒドロフラン−２，５−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い３−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．１３分においてｍ／ｚ  ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８８３】
アミン中間体実施例７：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−１−イル）アニリンの合成
【０８８４】
【化２７０】
2013513617.tif 000316
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン−２，５−ジオン（０．８１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間還流させた。この反応混合物を冷却し、濾過することによって、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−４−オキソブタン酸を得た。これを酢酸（２０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、８０℃で一晩撹拌した。この反応を水でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した固体をエタノールから再結晶化することによって、純粋な１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（９３０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１．２６４分においてｍ／ｚ２３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８８５】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トルエン（３５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）中ＢＨ３を滴下し、この反応混合物を一晩加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、メタノールでクエンチした（Ｈ２の発生が停止するまで）。溶媒を蒸発させることによって、油状物として１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン（３５０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  −  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８８  −  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：０．８８分においてｍ／ｚ２０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８８６】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン（３５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）に少しずつ添加することによって、黄色の均質な溶液が生じた。次いでこの溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら、ＫＮＯ３（１９１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピロリジンを得た（３２５ｍｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ：２．３９分においてｍ／ｚ２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８８７】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２を流し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。メタノール（２ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。この反応混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させることによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−１−イル）アニリンを得た（１１９ｍｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ：２分においてｍ／ｚ２１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８８８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−１−イル）アニリン
【０８８９】
【化２７１】
2013513617.tif 000317
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−１−イル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．２３分においてｍ／ｚ  ２３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０８９０】
パラ置換アニリンの調製
【０８９１】
【化２７２】
2013513617.tif 000318
適切な溶媒には、ベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯが含まれ、適切な環化条件には、ＮａＯＡｃ、Ａｃ２Ｏまたは塩化チオニル、ＮａＯＡｃが含まれ、適切な還元条件１には、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ中のＢＨ３またはＬｉＡＬＨ４が含まれ、適切なニトロ化条件には、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４またはＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４が含まれ、適切な還元条件２には、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２またはＺｎ、ＡｃＯＨまたはＦｅ、ＡｃＯＨが含まれる。
【０８９２】
ＳＮＡｒ化学反応を介したパラ置換アニリンの調製
【０８９３】
【化２７３】
2013513617.tif 000319
適切な塩基には、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが含まれ、適切な溶媒には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦが含まれ、適切な還元条件には、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２；Ｚｎ、ＡｃＯＨ、Ｆｅ、ＡｃＯＨが含まれる。
【０８９４】
アミン中間体実施例８：４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
【０８９５】
【化２７４】
2013513617.tif 000320
４−ニトロ−３−（トリフルオロ）アニリン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（１．１６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿物をエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸を得た（１．１ｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９６】
４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．６２ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５ｍＬ）溶液を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ｐＨが９になるまでＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオンを得た（０．４ｇ、３９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９７】
１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジオン（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＢＨ３溶液（１１．１０ｍｌ）を５分間に渡り滴下した。この反応混合物を不活性雰囲気下１６時間還流させ、冷却し、次いでＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。この粗生成物を精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２下で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（０．３ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８９９】
４−（ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９００】
【化２７５】
2013513617.tif 000321
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）  および  １．５５  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：０．６７分においてｍ／ｚ  ２４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９０１】
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）アニリン
【０９０２】
【化２７６】
2013513617.tif 000322
３−メチル−４−ニトロアニリンおよびテトラヒドロフラン−２，５−ジオンから開始して、上記一般的なスキームに従い２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０９  −  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ）  および  １．９９  −  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：０．３５分においてｍ／ｚ  １７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９０３】
アミン中間体実施例８：１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−アミンの合成
【０９０４】
【化２７７】
2013513617.tif 000323
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下でＬｉＡｌＨ４（１．８ｍＬの１Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を加熱還流させ、４時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、０．４Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．６ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。逆相ＨＰＬＣを通して残渣を精製した。ＬＣ／ＭＳ：０．９２分においてｍ／ｚ１９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９０５】
アミン中間体実施例９：５−（ベンジルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
【０９０６】
【化２７８】
2013513617.tif 000324
氷酢酸（１００ｍＬ）中の２−シクロヘキシルフェノール（２６．０ｇ、１４６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１５０ｍＬの３３％ｗ／ｗ、）およびＨ２Ｏ（５２ｍＬ）中のＨＢｒを添加し、続いて１０分間に渡りＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を滴下した。次いでこの反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル（４００ｍＬ）中に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製油状物を生成した。これを、１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、４−ブロモ−２−シクロヘキシル−フェノールを生成した（３５．０ｇ、９３％）。
【０９０７】
４−ブロモ−２−シクロヘキシル−フェノール（３５．０ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍＬ、２７２．６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（１５．０ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間に渡り室温まで温めた。この反応物を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製油状物を生成した。これを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油状物として（４−ブロモ−２−シクロヘキシル−フェニル）メチルカーボネートを生成した（３８．０ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−１．２０  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０９０８】
（４−ブロモ−２−シクロヘキシル−フェニル）メチルカーボネート（５．０ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に少しずつ添加することによって、無色の均質な溶液が生じた。次いでこの溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながらＫＮＯ３（１．７７ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、４−ブロモ−２−シクロヘキシル−５−ニトロ−フェニルメチルカーボネートを生成した（３．２５ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ  ３  ）  δ  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４４−１．２６  （ｍ，  ５Ｈ）  
（４−ブロモ−２−シクロヘキシル−５−ニトロ−フェニル）メチルカーボネート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＯＨ（３５３ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、４−ブロモ−２−シクロヘキシル−５−ニトロフェノールを得た（１．２ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．２４  （ｍ，  ５Ｈ）  
４−ブロモ−２−シクロヘキシル−５−ニトロ−フェノール（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１．０２ｇ、７０７μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−シクロヘキシル−５−ニトロベンゼンを得た（１．３５ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９−１．１４  （ｍ，  ５Ｈ）  
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−シクロヘキシル−５−ニトロ−ベンゼン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４８７．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で、メチル２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−アセテート（４９２ｍｇ、３２６．０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いでこの反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、（Ｃｕ塩を除去するために）セライトのプラグに通して濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキシル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを生成した（４３５ｍｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７−１．１３  （ｍ，  ５Ｈ）  
１−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキシル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分間後この反応混合物は黒色に変わった。この反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。セライトのプラグを通してこの反応混合物を濾過し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（１５０ｍｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ：２．４０分においてｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９０９】
５−（ベンジルオキシ）−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９１０】
【化２７９】
2013513617.tif 000325
２−イソプロピルフェノールから開始して、上記一般的なスキームに従い５−（ベンジルオキシ）−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：２．２１分においてｍ／ｚ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９１１】
４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート
【０９１２】
【化２８０】
2013513617.tif 000326
２−シクロペンチルフェノールから開始して、上記一般的なスキームに従い４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９１３】
アミン中間体実施例１０：５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
【０９１４】
【化２８１】
2013513617.tif 000327
Ｅｔ３Ｎ（７．４２ｇ、１０ｍＬ、７３．３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（７．０ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（１４．５ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１６時間に渡り室温まで温めた。この反応混合物を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製油状物を生成した。これを、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）メチルカーボネートを生成した（８．２５ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．６，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１１３．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０９１５】
（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）メチルカーボネート（８．２５ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ）に少しずつ添加することによって、無色の均質な溶液が生じた。次いでこの溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながらＫＮＯ３（３．７ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネートを生成した（８．９３ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０９１６】
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（８．９０ｇ、３０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＯＨ（４．２５ｇ、７５．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、この反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェノールを得た（７．０５ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０９１７】
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェノール（３．５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２．８０ｇ、１．９４ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４０％ＤＣＭ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ）．  
１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５８４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で、メチル２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−アセテート（５８９．０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いでこの反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。次いで室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、（Ｃｕ塩を除去するために）セライトのプラグを通して濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た（４００ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −６３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  −１２６．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０９１８】
１−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（３１４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０分後この反応物は、黒色に変わった。この反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いでセライトのプラグを通してこの反応混合物を濾過し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（１５０ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ：１．８９分においてｍ／ｚ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９１９】
アミン中間体実施例１１：（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【０９２０】
【化２８２】
2013513617.tif 000328
Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１９．０ｇ、１５６．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、０℃で、氷酢酸（９ｍＬ）の水（２０ｍＬ）溶液で処理し、続いて蒸留したばかりのシクロペンタジエン（２０．７３ｇ、２６．０１ｍＬ、３１３．６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７．０６ｇ、６．５ｍＬ、２３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を５℃で４８時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）中５０％酢酸エチル上に注ぎ、次いで０℃で、ＮａＯＨペレットで塩基性化した（ｐＨ約１０）。層を分離し、水層を５０％酢酸エチル／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮することによって、油状物として、（１Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンと（１Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンの混合物を得た（３３．０ｇ）。この生成物は、逆Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を受ける傾向があるので、次のステップでこれをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：０．３８分においてｍ／ｚ１９９．８（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９２１】
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジベンゾイルオキシブタン二酸（５５．７５ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン（３１．０１ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。形成された沈殿物をろ集し、アセトン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。冷（０℃）１０％ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）の溶液に残渣をゆっくりと添加し、１５分間撹拌した（ｐＨ１０）。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、（１Ｒ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンを得た。これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：０．３８分においてｍ／ｚ１９９．８（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９２２】
（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン（１９ｇ、９５．３４ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（４ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２を流し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。次いでＨ２の雰囲気下、この反応混合物を一晩撹拌した。ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を、Ｈ２の雰囲気下、５５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過することによって、パラジウム触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た。
【０９２３】
アミン中間体実施例１２：（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
【０９２４】
【化２８３】
2013513617.tif 000329
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４１ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｓ）−２−メチルピロリジントシル酸塩（３．１８ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。次いでこの反応物を水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンを得た（２．４５ｇ、９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：１．９８分においてｍ／ｚ２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９２５】
（Ｓ）−２−メチル−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（２．４５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（２４５ｍｇ、１０ｗｔ％）を入れたフラスコにＮ２を流し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。メタノール（１５ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。この反応混合物をＨ２の雰囲気下で一晩撹拌した。パラジウム触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去することによって、定量的収率で、（Ｓ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：０．４８分においてｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９２６】
上記一般的なスキームに従い以下の化合物を調製することができる。
【０９２７】
（Ｒ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９２８】
【化２８４】
2013513617.tif 000330
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−２−メチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ）  および  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：０．５７分においてｍ／ｚ２４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９２９】
４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９３０】
【化２８５】
2013513617.tif 000331
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびモルホリンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）  および  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：０．４３分においてｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９３１】
４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９３２】
【化２８６】
2013513617.tif 000332
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび３，３−ジメチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．１８分においてｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９３３】
４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９３４】
【化２８７】
2013513617.tif 000333
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび３−メチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  および  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：０．９４分においてｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９３５】
４−（アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９３６】
【化２８８】
2013513617.tif 000334
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびアゼチジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．３４分においてｍ／ｚ２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９３７】
（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０９３８】
【化２８９】
2013513617.tif 000335
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．３２分においてｍ／ｚ２７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９３９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
【０９４０】
【化２９０】
2013513617.tif 000336
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．７０分においてｍ／ｚ３３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート
【０９４２】
【化２９１】
2013513617.tif 000337
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．７０分においてｍ／ｚ３３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９４３】
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９４４】
【化２９２】
2013513617.tif 000338
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび１−イソプロピルピペラジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  −  ６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５  −  ２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  −  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ）  および  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：０．９７分においてｍ／ｚ２８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９４５】
（Ｒ）−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【０９４６】
【化２９３】
2013513617.tif 000339
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９０分においてｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９４７】
（Ｓ）−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
【０９４８】
【化２９４】
2013513617.tif 000340
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９１分においてｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９４９】
（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【０９５０】
【化２９５】
2013513617.tif 000341
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびピペリジン−４−イルメタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタノールを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９１分においてｍ／ｚ２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９５１】
（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０９５２】
【化２９６】
2013513617.tif 000342
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．７８分においてｍ／ｚ２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９５３】
（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−オール
【０９５４】
【化２９７】
2013513617.tif 000343
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−オールを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．２８分においてｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９５５】
（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−オール
【０９５６】
【化２９８】
2013513617.tif 000344
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−オールを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．２８分においてｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９５７】
（Ｓ）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９５８】
【化２９９】
2013513617.tif 000345
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−２−メチルピペリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．６６分においてｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９５９】
（Ｓ）−エチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【０９６０】
【化３００】
2013513617.tif 000346
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−エチルピペリジン−３−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−エチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．０１分においてｍ／ｚ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９６１】
４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９６２】
【化３０１】
2013513617.tif 000347
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび３，３−ジメチルピペリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９６分においてｍ／ｚ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９６３】
（Ｒ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキシレート
【０９６４】
【化３０２】
2013513617.tif 000348
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−メチルピペリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．０３分においてｍ／ｚ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９６５】
（Ｓ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキシレート
【０９６６】
【化３０３】
2013513617.tif 000349
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−メチルピペリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．０３分においてｍ／ｚ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９６７】
（Ｓ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
【０９６８】
【化３０４】
2013513617.tif 000350
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．２７分においてｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９６９】
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
【０９７０】
【化３０５】
2013513617.tif 000351
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（２Ｓ，３Ｓ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．３０分においてｍ／ｚ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９７１】
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
【０９７２】
【化３０６】
2013513617.tif 000352
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．３１分においてｍ／ｚ３０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９７３】
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−２−カルボキシレート
【０９７４】
【化３０７】
2013513617.tif 000353
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−２−カルボキシレートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．３１分においてｍ／ｚ３０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９７５】
Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド
【０９７６】
【化３０８】
2013513617.tif 000354
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびピバルアミドから開始して、上記一般的なスキームに従いＮ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミドを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．２８分においてｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート
【０９７８】
【化３０９】
2013513617.tif 000355
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから開始して、上記一般的なスキームに従いｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．５６分においてｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９７９】
（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９８０】
【化３１０】
2013513617.tif 000356
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９２分においてｍ／ｚ２４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９８１】
（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９８２】
【化３１１】
2013513617.tif 000357
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−３−フルオロピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ）  および  ２．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ  ＬＣ／ＭＳ：０．９２分においてｍ／ｚ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９８３】
（Ｒ）−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９８４】
【化３１２】
2013513617.tif 000358
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｒ）−３−メチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｒ）−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９２分においてｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９８５】
（Ｓ）−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９８６】
【化３１３】
2013513617.tif 000359
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（Ｓ）−３−メチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．９３分においてｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９８７】
４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９８８】
【化３１４】
2013513617.tif 000360
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ２Ｈ）  および  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：０．６６分においてｍ／ｚ２５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９８９】
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９９０】
【化３１５】
2013513617.tif 000361
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび３，３−ジフルオロピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８３  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  および  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１．３５分においてｍ／ｚ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９９１】
４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９９２】
【化３１６】
2013513617.tif 000362
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．７９分においてｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９９３】
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９９４】
【化３１７】
2013513617.tif 000363
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．７９分においてｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９９５】
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９９６】
【化３１８】
2013513617.tif 000364
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：０．７９分においてｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９９７】
４−（シクロペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【０９９８】
【化３１９】
2013513617.tif 000365
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびシクロペンタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（シクロペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  −  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  −  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）  および  １．９０  −  １．５６  （ｍ，  ８Ｈ）  ｐｐｍ。
【０９９９】
４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【１０００】
【化３２０】
2013513617.tif 000366
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよびプロパン−２−オールから開始して、上記一般的なスキームに従い４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ）  および  １．３０  −  １．２６  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．  
２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【１００１】
【化３２１】
2013513617.tif 000367
２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリルおよびピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：０．４４分においてｍ／ｚ１８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１００２】
２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）アニリン
【１００３】
【化３２２】
2013513617.tif 000368
４−フルオロ−２−メトキシアニリンおよびピロリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンを合成することができる。１  Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：１．０６分においてｍ／ｚ１９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１００４】
４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【１００５】
【化３２３】
2013513617.tif 000369
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび３−メチルピペリジンから開始して、上記一般的なスキームに従い２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０５  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  −  １．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：０．７９分においてｍ／ｚ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１００６】
４−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【１００７】
【化３２４】
2013513617.tif 000370
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから開始して、上記一般的なスキームに従い４−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  −  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【１００８】
【化３２５】
2013513617.tif 000371
５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリドおよび２−（ピペラジン−１−イル）エタノールから開始して、上記一般的なスキームに従い２−（４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノールを合成することができる。
【１００９】
アミン中間体実施例１３：５−アミノ−２−イソプロポキシフェノールの合成
【１０１０】
【化３２６】
2013513617.tif 000372
無水ＤＭＳＯ中の水酸化ナトリウム（３８７ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌後、２−ヨード−プロパン（６０３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した薄黒い混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で酸性化し、次いで水層を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェノールを得た（１６３ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｑｎ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  および  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【１０１１】
２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェノール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＮ２を流し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。次いでこの反応混合物を水素の雰囲気下で一晩撹拌した。パラジウム触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去することによって、５−アミノ−２−イソプロポキシフェノールを得た（６５ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｑｎ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ）  および  １．３７  −  １．２６  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ。
【１０１２】
アミン中間体実施例１４：６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【１０１３】
【化３２７】
2013513617.tif 000373
２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（９１３ｍｇ、８９０μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（６ｍＬ、６２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で９時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として石油エーテル中の２％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、油状物として、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た（１．５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２１  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ４Ｈ）．  
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、生成したばかりのＣＨ３ＯＮａ（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１０時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２％〜１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た（９０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．  
メタノール（３０ｍＬ）とＡｃＯＨ（３ｍＬ）の混合物中のＮ，Ｎ−ジベンジル−６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．０ｇ、８．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気（５５ｐｓｉ、２５℃）下で一晩撹拌した。セライトのパッドに通す濾過により触媒を除去し、濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の固体として、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．４ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１９３．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １５９．４，  １３８．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  １２５．９，  １２２．３，  １０１．９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４４．４  Ｈｚ），  ９８．３，  ５３．６．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２．４  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  −６２．６．  
アミン中間体実施例１５：（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
【１０１４】
【化３２８】
2013513617.tif 000374
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に溶解させ、ＴＦＡ（２２７ｍｇ、１５３μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させることによって、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸を得た。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ：０．５３分においてｍ／ｚ１５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０１５】
４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（３０１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（６３３ｍｇ、５７４μＬ、６．０ｍｍｏｌ）に、水／エタノール（１：１、８ｍＬ）を添加し、この反応混合物を９０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、褐色の油状物として、（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を生成した（６００ｍｇ、８９％）。これを、次の反応でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：１．４９分においてｍ／ｚ３４１．００（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０１６】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、塩化チオニル（８４０ｍｇ、５１５μＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物を、５０℃で４８時間に渡り加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）で精製することによって、（Ｓ）−メチル４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレートを得た（３００ｍｇ、４８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、（Ｓ）−メチル４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで戻し、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の粘性の油状物として、（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを生成した（２７５ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：１．５４分においてｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０１７】
（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（２７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（１７１ｍｇ、２３５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド（１０６ｍｇ、７２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の固体として、（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル＝メタンスルホナートを得た（３３０ｍｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ：１．７１分においてｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０１８】
ＮａＢｒ（４２０ｍｇ、１３１μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチルメタンスルホン酸（３３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に添加し、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、黄色の油状物として、（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンを得た（２３０ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５５  （ｍ，  １Ｈ）．  
（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−４，４−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）およびＴＥＡ（９０ｍｇ、１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、フラスコに窒素を流した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）触媒を添加し、この反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、紫色の油状物として、（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（１６４ｍｇ、９９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
アミン中間体実施例１６：１−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンの合成
【１０１９】
【化３２９】
2013513617.tif 000375
６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理することによって、暗赤色の不透明な溶液を形成した。この溶液を２０分間撹拌し、次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（１２１ｍｇ、８２μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に滴下した。この反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、１−（２−メトキシエチル）−６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを得た。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【１０２０】
１−（２−メトキシエチル）−６−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを１０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、ラネーＮｉを触媒として使用して水素化する（Ｈ−ｃｕｂｅ：１．２ｍＬ／分、３０℃）ことによって、１−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンを定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ：１．１２分においてｍ／ｚ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０２１】
アミン中間体実施例１７：Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミドの合成
【１０２２】
【化３３０】
2013513617.tif 000376
丸底フラスコ内のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９５ｇ、４．１ｍＬ、２９．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリメチルアセチルクロライド（１．７５ｇ、１．８ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、水へ注ぐことによってクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣を、（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ．）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミドを得た（１．６４ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ：１．８３分においてｍ／ｚ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０２３】
２，２−ジメチル−ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（１．６４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。セライトのパッドに通す濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミドを得た（１．２ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ：１．８３分においてｍ／ｚ２６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート
【１０２５】
【化３３１】
2013513617.tif 000377
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから開始して、上記一般的なスキームに従いｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメートを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．５６分においてｍ／ｚ２７７．３５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０２６】
アミン中間体実施例１８：（Ｓ）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの合成
【１０２７】
【化３３２】
2013513617.tif 000378
２，６−ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．６ｍｍｏＬ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＯ２＋ＢＦ４（１１．３ｇ、８５．２ｍｍｏＬ）をゆっくりと添加した。窒素雰囲気下で２４時間、この反応混合物を８０℃に加熱した。次いでこの混合物を減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジンを生成した（５．７ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１０２８】
２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（５．７ｇ、２０．４ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（３．９ｇ、２０．４ｍｍｏＬ）およびＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ（４．７ｇ、２４．５ｍｍｏＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−ブロモ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを生成した（３．０ｇ、５３％、７０％純度）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．    
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏＬ）、（Ｓ）−２−メチルピロリジントシル酸塩（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏＬ）およびＫ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、４．５ｍｍｏＬ）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１４０℃で３０分間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｓ）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを生成した（３５０ｍｇ、８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１０２９】
（Ｓ）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏＬ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７７２ｍｇ、３．３ｍｍｏＬ）を添加した。５分間撹拌後、ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２ｍｍｏＬ）を３回に分けて０℃で添加した。この反応混合物を５分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｓ）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを生成した（２６０ｍｇ、９２．６％収率）。
【１０３０】
アミン中間体実施例１９：３−アミノ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの合成
【１０３１】
【化３３３】
2013513617.tif 000379
ＤＭＡＰ（８８５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（２９．４３ｇ、４０．５ｍＬ、２９０．８ｍｍｏｌ）およびヘキサン（７００ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３０ｇ、１４５．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｇ、１７４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル溶離剤）で精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カーボネートを得た（３０ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ：  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ８Ｈ）．  
ＴＭＳＣｌ（８．５ｇ、７８．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カーボネート（１２．０ｇ、３９．１６ｍｍｏｌ）を、逐次的に０℃で、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のＫＮＯ３（５．９ｇ、５８．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応混合物を０．５時間撹拌し、ＡｌＣｌ３（１５．５ｇ、１１６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２時間継続し、生成した混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製することによって、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロフェノール（２．５ｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．  
ＮａＢＨ４（４３３ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロフェノール（９５０ｍｇ、３．７８０ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（１．２４ｇ、９．５６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に−１５℃で添加した。添加完了後、この反応混合物を２０秒間撹拌し、水をすぐに添加し、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、３−アミノ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを生成した（６５０ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ）  δ  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１０３２】
アミン中間体実施例２０：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンの合成
【１０３３】
【化３３４】
2013513617.tif 000380
１，４−ジニトロヨードベンゼン（２．１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に、Ｎ２の雰囲気下−７８℃で、フェニルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ）（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。暗赤色の溶液を３０分間−７８℃で撹拌し、次いでメチルトリフルオロピルベート（０．７５ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。この反応物を−１０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離させ、水相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、メチル２−（２，４−ジニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアートを生成した（１．３４ｇ、６０％）。
【１０３４】
メチル２−（２，４−ジニトロフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノアート（１．３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｐＨ３、５．２ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。セライトのパッドを通してこの反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗製残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、６−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オンを得た（９２１ｍｇ、９９％）。
【１０３５】
６−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。さらなるガスの放出が観察されなくなるまで、非常に慎重に６Ｍ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加することによって、この反応混合物をクエンチした。次いでこの反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得た固体の残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンを得た（３０ｍｇ、５４％、ＴＦＡ塩）。
【１０３６】
アミン中間体実施例２１：２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミンの合成
【１０３７】
【化３３５】
2013513617.tif 000381
４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（１．２ｍＬ）を滴下した。冷却浴を取り除き、出発物質の所望の生成物への変換完了が観察されるまでこの反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４５％ＡｃＯＥｔ）で精製することによって、Ｎ，Ｎ’−（４−メチル−１，３−フェニレン）ビス（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）を得た（８０７ｍｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ：１．３９分においてｍ／ｚ３１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０３８】
ＣＣｌ４（６ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−（４−メチル−１，３−フェニレン）ビス（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）（１．０２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、３００Ｗランプの照射下、室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物をろ集し、ＣＣｌ４で洗浄した。ＰＰｈ３（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の存在下、粗製残留物を乾燥トルエン（９．７ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１６時間撹拌した。ホスホニウム沈殿物をろ集し、次いで乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、この生成物への変換が完了するまで（６．５時間）１６５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％ＡｃＯＥｔ）で精製することによって、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミドを得た（２４３ｍｇ、２５％）。ＬＣ／ＭＳ：１．６８分においてｍ／ｚ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０３９】
Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の存在下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる精製（水中１０〜９９％ＡＣＮ）によって、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートを得た（３０ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ：０．９０分においてｍ／ｚ２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０４０】
アミン中間体実施例２２：４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリンの合成
【１０４１】
【化３３６】
2013513617.tif 000382
ジエチル２−メチルプロパンジオエート（２１．８ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。生成した反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１０分間撹拌した。２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２５．０ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を急速に添加すると、この反応混合物が明るい赤色に変わった。室温で１０分間撹拌後、粗製の混合物を乾固するまで蒸発させ、次いでジクロロメタンとブラインの間に分配した。層を分離し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製することによって、ジエチル２−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロネートを得た（３３．０ｇ、７８％）。
【１０４２】
ジエチル２−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロネート（７．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（２２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をゆっくりと添加した。１０分間撹拌後、反応が完了した。メタノールを０℃でゆっくりとした添加することによって、この反応混合物をクエンチした。次いでこの反応混合物を、ジクロロメタンと１Ｎ塩酸の間に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することによって、赤色の固体として、２−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを得た（１．４ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ  ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
２−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（７．２ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（７５ｍＬ）溶液に、室温で、シアノメチレントリブチルホスホラン（９．０ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７２時間撹拌し、次いで乾固するまで蒸発させ、エタノール（１００ｍＬ）中に再溶解させた。次いで塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２８ｇ、９４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を１時間、７０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発することによって、粗生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣで精製することによって、３−ブロモ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリン（１．５ｇ、１８％）ＴＦＡ塩を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．  
エタノール（５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−３−メチルオキセタン（６８ｍｇ、０．２４９９ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ギ酸アンモニウム（６８ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ、０．３００７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに５分間還流させ、室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させることによって、４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．９３  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）．  
アミン中間体実施例２３：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの合成
【１０４３】
【化３３７】
2013513617.tif 000383
エタノール（１５．５ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ギ酸アンモニウム（２１１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに１０分間還流させ、室温に冷却し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを得た（１１２ｍｇ、８５％）。
【１０４４】
具体的実施例
４−オキソ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物６０３）
【１０４５】
【化３３８】
2013513617.tif 000384
４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６１ｍｇ、８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れたフラスコを、６０℃で１５分間加熱した。次いでこの反応混合物に、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２９．９８ｍｇ、０．２００９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、Ｈ２Ｏ中の１０〜９９％ＣＨ３ＣＮを使用した逆相ＨＰＬＣにより精製することによって、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：１．８分においてｍ／ｚ３２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０４６】
Ｎ−［４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物５１２）
【１０４７】
【化３３９】
2013513617.tif 000385
４−ブロモ−２−シクロペンチル−５−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化第一銅（１ｍｇ、０．１０μＬ、０．００３ｍｍｏｌ）をマイクロ波用管に添加し、これにＮ２を流し、蓋をした。ＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、およびプロパ−２−イン−１−オール（５７．７５ｍｇ、５９．９７μＬ、１．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、これを添加し、この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（２０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）で精製することによって、２−シクロペンチル−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−５−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニルメチルカーボネート／Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得た。これらの生成物の画分を合わせ、濃縮することによって、アセトニトリルを除去し、５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。この溶液のｐＨを７になるように調整し、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥させることによって、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：０．９２分においてｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０４８】
Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物６４８）
【１０４９】
【化３４０】
2013513617.tif 000386
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍの９８０μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波照射下で１５０℃に１０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により粗生成物を精製することによって、白色固体として、Ｎ−（４−シクロヘキセン−１−イル−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た（３５ｍｇ、７０％）。Ｎ−（４−シクロヘキセン−１−イル−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿式）（３０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と共にＨ２雰囲気下、５０℃で３０分間激しく撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（３０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／５ｍＭ  ＨＣｌ）で精製することによって、Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを生成した（２０ｍｇ、５７％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．５１  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  −  １．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４２  −  １．２１  （ｍ，  ５Ｈ）。
【１０５０】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物５５２）
【１０５１】
【化３４１】
2013513617.tif 000387
Ｎ−（４−メトキシ−２−ナフチル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（１．１ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、冷却浴を取り除き、生成した反応混合物を室温まで温め、次いで５０℃に２時間加熱し、−１０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製することによって、Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：１．４７分においてｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０５２】
Ｎ−［５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物４９７）
【１０５３】
【化３４２】
2013513617.tif 000388
Ｎ−［５−ベンジルオキシ−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコから減圧下で中のガスを抜き、続いてＮ２でパージした。不活性雰囲気下でメタノール（２ｍＬ）を添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。水素雰囲気下、この反応物を一晩撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮することによって、Ｎ−［５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００．０  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑｎ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  および  １．２４  −  １．１９  （ｍ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：１．７７分においてｍ／ｚ３９１．３６（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０５４】
Ｎ−［４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物６２０）
【１０５５】
【化３４３】
2013513617.tif 000389
Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−４−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｎ−（４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを合成することができる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．１，  １５．０，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：２．０１分においてｍ／ｚ４３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０５６】
Ｎ−［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物５０１）
【１０５７】
【化３４４】
2013513617.tif 000390
Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから開始して、上記一般的なスキームに従いＮ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．６５分においてｍ／ｚ３６７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０５８】
６−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の合成（表１、化合物７１２）
【１０５９】
【化３４５】
2013513617.tif 000391
エチル６−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＮａＯＨ（４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、３０分間５０℃に加熱した。透明な褐色の溶液を水（１ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（４５０μＬ）で酸性化した。溶液を水で洗浄した（３×１ｍＬ）、逆相ＨＰＬＣ（７５％アセトニトリル／水）により精製することによって、６−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ：１．０７分においてｍ／ｚ３４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））
５−アミノ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物５８６）
【１０６０】
【化３４６】
2013513617.tif 000392
８−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ））およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコから減圧下で中のガスを抜き、続いてＮ２でパージした。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍの１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。水素雰囲気下、この反応物を一晩撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮することによって、５−アミノ−Ｎ−（２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た（１６４ｍｇ、４８％）。ＬＣ／ＭＳ：１．９８分においてｍ／ｚ４０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０６１】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチルアミノ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物５４３）
【１０６２】
【化３４７】
2013513617.tif 000393
５−アミノ−Ｎ−（２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３８％ｗ／ｖの５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコから減圧下で中のガスを抜き、続いてＮ２でパージした。メタノール（１ｍＬ）を添加し、続いて減圧下で中のガスを抜いた。水素雰囲気下、この反応混合物を一晩撹拌し、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮し、Ｎ−（２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチルアミノ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：２．２４分においてｍ／ｚ４２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０６３】
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物６５３）
【１０６４】
【化３４８】
2013513617.tif 000394
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１５．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、冷却浴を取り除き、生成した反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製することによって、Ｎ−（２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：１．８３分においてｍ／ｚ４０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０６５】
６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物６８０）
【１０６６】
【化３４９】
2013513617.tif 000395
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから開始して、上記一般的なスキームに従い６−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．３８分においてｍ／ｚ３７８．００（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０６７】
６−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの合成（表１、化合物７０３）
【１０６８】
【化３５０】
2013513617.tif 000396
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから開始して、上記一般的なスキームに従い６−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．７３分においてｍ／ｚ４０９．００（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０６９】
（Ｒ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸の合成（表１、化合物６９９）
【１０７０】
【化３５１】
2013513617.tif 000397
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６９７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製することによって、（２Ｒ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ：１．４６分においてｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０７１】
（Ｓ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボン酸の合成（表１、化合物５６８）
【１０７２】
【化３５２】
2013513617.tif 000398
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−［４−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボニル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキシレートから開始して、上記一般的なスキームに従い（Ｓ）−１−（４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボン酸を合成することができる。ＬＣ／ＭＳ：１．４７分においてｍ／ｚ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【１０７３】
以下に記載されているのは、上記実施例に従い調製した本発明の化合物を特徴づけるデータである。
表２
【１０７４】
【表２−１】
2013513617.tif 000399
【１０７５】
【表２−２】
2013513617.tif 000400
【１０７６】
【表２−３】
2013513617.tif 000401
【１０７７】
【表２−４】
2013513617.tif 000402
【１０７８】
【表２−５】
2013513617.tif 000403
【１０７９】
【表２−６】
2013513617.tif 000404
選択された化合物に対するＮＭＲデータを、以下の表２−Ａに示す：
【１０８０】
【表２Ａ−１】
2013513617.tif 000405
【１０８１】
【表２Ａ−２】
2013513617.tif 000406
【１０８２】
【表２Ａ−３】
2013513617.tif 000407
【１０８３】
【表２Ａ−４】
2013513617.tif 000408
【１０８４】
【表２Ａ−５】
2013513617.tif 000409
【１０８５】
【表２Ａ−６】
2013513617.tif 000410
【１０８６】
【表２Ａ−７】
2013513617.tif 000411
【１０８７】
【表２Ａ−８】
2013513617.tif 000412
【１０８８】
【表２Ａ−９】
2013513617.tif 000413
【１０８９】
【表２Ａ−１０】
2013513617.tif 000414
【１０９０】
【表２Ａ−１１】
2013513617.tif 000415
【１０９１】
【表２Ａ−１２】
2013513617.tif 000416
【１０９２】
【表２Ａ−１３】
2013513617.tif 000417
【１０９３】
【表２Ａ−１４】
2013513617.tif 000418
【１０９４】
【表２Ａ−１５】
2013513617.tif 000419
【１０９５】
【表２Ａ−１６】
2013513617.tif 000420
【１０９６】
【表２Ａ−１７】
2013513617.tif 000421
【１０９７】
【表２Ａ−１８】
2013513617.tif 000422
Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ補正特性を検出および測定するためのアッセイ
Ｉ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための膜電位光学的方法
この光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサーを（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）、「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ、６９巻（４号）：１２７２〜８０頁およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照されたい）、例えばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．  Ｅ．、Ｋ．  Ｏａｄｅｓら（１９９９年）、「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、４巻（９号）：４３１〜４３９を参照されたい）などの蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
【１０９８】
これら電圧感受性アッセイは、膜溶解性の電圧感受性色素ＤｉＳＢＡＣ２（３）、および蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ（原形質膜の外側葉状部分と結合し、ＦＲＥＴ供与体として作用する）の間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、原形質膜を通って再分布させ、それに応じて、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイタープレート内で細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された、一体型液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用して、蛍光発光の変化をモニターした。
【１０９９】
補正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連するトラフィッキングの欠陥を補正する小分子を同定するため、単一添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。無血清培地内で、試験化合物の存在下または不在下（ネガティブコントロール）で、３７℃で１６時間、細胞をインキュベートした。ポジティブコントロールとして、３８４ウェルプレート内でプレーティングした細胞を、２７℃で１６時間インキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度補正」した。その後、細胞をＫｒｅｂｓリンガー液溶液で３回すすぎ、電圧感受性色素を入れた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるため、１０μＭホルスコリンおよびＣＦＴＲ増強物質、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−を含まない培地と共に各ウェルに添加した。Ｃｌ−を含まない培地の添加によって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答して、Ｃｌ−流出が促進され、ＦＲＥＴに基づいた電圧センサー色素を使用して、生じた膜脱分極を光学的にモニターした。
【１１００】
増強物質化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強物質を同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。最初の添加の間、試験化合物と共にまたは試験化合物無しで、Ｃｌ−を含まない培地を各ウェルに添加した。２２秒後、２〜１０μＭホルスコリンを含有する、Ｃｌ−を含まない培地の第２の添加分を添加して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであり、これによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−流出が促進され、ＦＲＥＴに基づいた電圧−センサー色素を使用して、生じた膜脱分極を光学的にモニターした。
【１１０１】
溶液
浴溶液＃１：（単位ｍＭ）ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４。
塩素イオンを含まない浴溶液：浴溶液＃１中の塩化物塩をグルコン酸塩で置き換える。
【１１０２】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液として調製し、−２０℃で保存。
【１１０３】
ジＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液として調製し、−２０℃で保存。
【１１０４】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。１７５ｃｍ２の培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地内で、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で細胞を維持する。すべての光学的アッセイに対して、細胞は、３８４−ウェルのマトリゲル−コーティングされたプレート内に３０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、それから増強物質アッセイ用に、２７℃で２４時間培養した。補正アッセイについては、細胞を、２７℃または３７℃で、化合物と共に、および化合物無しで１６〜２４時間培養する。
【１１０５】
Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
１．ウッシングチャンバーアッセイ
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、極性化した上皮細胞上でウッシングチャンバー実験を実施することにより、光学的アッセイにおいて同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴づけた。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物上で培養したＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、ウッシングチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）内に固定し、電圧クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ、ＩＡ、および、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して単分子膜を持続的に短絡させた。２ｍＶパルスを加えて経上皮抵抗を測定した。これらの条件下で、ＦＲＴ上皮組織は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を実証した。溶液を２７℃で維持し、空気でバブリングした。無細胞の挿入物を使用して、電極オフセット電位および流体抵抗を補正した。これらの条件下、電流は、頂端膜内で発現するΔＦ５０８−ＣＦＴＲを介するＣｌ−の流れを反映する。ＩＳＣは、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェイスおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウエア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用してデジタルで取得した。
【１１０６】
補正化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンガー液を側底膜上で使用し、その一方で、頂端膜ＮａＣｌを等モル濃度のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換えることによって、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。すべての実験は、無処理の単分子膜で実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化させるため、ホルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を加え、続いてＣＦＴＲ増強物質、ゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
【１１０７】
他の細胞型で観察されたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションは、原形質膜中のＣＦＴＲの機能的濃度を増加させる。補正化合物の活性を求めるため、１０μＭの試験化合物と共に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、続いて記録前に３回洗浄した。化合物で処理した細胞中のｃＡＭＰ−およびゲニステイン媒介性ＩＳＣを、２７℃および３７℃対照に対して正規化し、活性パーセントとして表現した。補正化合物と一緒に細胞をプレインキュベーションすることにより、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン媒介性ＩＳＣが、３７℃対照と比較して有意に増加した。
【１１０８】
増強化合物の同定
典型的なプロトコルは、頂端膜から側底膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンガー液を側底膜上で使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍＬ）で透過処理し、その一方で頂端膜ＮａＣｌを等モル濃度のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換えることによって、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。すべての実験は、ナイスタチンによる透過から３０分後に実施した。ホルスコリン（１０μＭ）およびすべての試験化合物を細胞培養挿入物の両サイドに添加した。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強物質の効力を、公知の増強物質、ゲニステインと比較した。
【１１０９】
溶液
側底膜溶液（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびブドウ糖（１０）。溶液は、ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した。
頂端膜溶液（単位ｍＭ）：側底膜溶液と同じであり、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）で置き換えた。
【１１１０】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を発現するＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞を、本発明者らの光学的アッセイから同定した推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターについてのウッシングチャンバー実験に使用した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ変法ＨａｍＦ−１２培地中、３７℃および５％ＣＯ２で５日間培養した。化合物の増強物質活性を特徴づけるための使用の前に、この細胞を２７℃で１６〜４８時間インキュベートすることによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに対する補正を行った。補正化合物の活性を求めるため、化合物と共に、および化合物無しで、細胞を２７℃または３７℃で２４時間インキュベートした。
【１１１１】
２．全細胞記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現する、温度補正しかつ試験化合物補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞の巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔パッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡単に言うと、ＩΔＦ５０８の電圧クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して室温で実施した。すべての記録は、サンプリング周波数の１０ｋＨｚで取得し、１ｋＨｚで低域フィルタ処理をした。ピペットは、細胞内の溶液で満たした場合、５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、Ｃｌ−に対して算出した逆転電位（ＥＣｌ）は、室温で−２８ｍＶであった。すべての記録において、シール抵抗は＞２０ＧΩであり、直列抵抗は＜１５ＭΩであった。Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２０Ａ／Ｄインターフェイスを備えたＰＣと共にＣｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、パルス発生、データ取得、および分析を実施した。浴は、＜２５０μｌの生理食塩水を含有し、重力駆動型パーフュージョンシステムを使用して、２ｍＬ／分の速度で持続的に灌流した。
【１１１２】
補正化合物の同定
原形質膜内で機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの濃度を増加させる補正化合物の活性を決定するため、補正化合物で２４時間処置後、本発明者らは上に記載の穿孔パッチ記録技法を使用して、電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、１０μＭホルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に添加した。発明者らの記録条件では、２７℃で２４時間インキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、原形質膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの濃度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致している。ＣＦＴＲ電流密度に対する補正化合物の効果を決定するため、１０μＭの試験化合物と共に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃対照と比較した（活性％）。記録前には、細胞を、細胞外記録培地で３回洗浄し、残存するあらゆる試験化合物を除去した。１０μＭの補正化合物を用いたプレインキュベーションにより、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン依存性電流が有意に増加した。
【１１１３】
増強化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞中の巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強物質の能力もまた、穿孔パッチ記録技法を使用して調べた。光学的アッセイから同定した増強物質は、光学的アッセイにおいて観察されたものと同様の作用強度および効力で、ＩΔＦ５０８の用量依存的増加を誘起した。試験したすべての細胞において、増強物質の適用前および適用中の逆転電位は、約−３０ｍＶであり、これは、算出したＥＣｌ（−２８ｍＶ）であった。
【１１１４】
溶液
細胞内溶液（単位ｍＭ）：アスパラギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍＬアムホテリシン−Ｂ（ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に調整）。
細胞外溶液（単位ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調整）。
【１１１５】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を全細胞記録のために使用する。１７５ｃｍ２の培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地内で、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で細胞を維持する。全細胞記録のため、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リジン−コーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、それから増強物質の活性を試験するためにこれを使用した。補正因子の活性を測定するために、補正化合物と共にまたは補正化合物無しで、３７℃でインキュベートした。
【１１１６】
３．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞内で安定して発現する、温度補正したΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性および増強化合物の活性を、切除した反転膜パッチを使用して観察した。簡単に言うと、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いて、室温で単一チャネル活性の電圧クランプ記録を実施した。すべての記録は、サンプリング周波数１０ｋＨｚで取得し、４００Ｈｚで低域フィルタ処理をした。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から組み立て、パッチピペットを細胞外の溶液で満たした場合、５〜８ＭΩの抵抗を有した。切除後、１ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．  Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を添加することによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させた。チャネル活性が安定化した後で、重力駆動型マイクロ潅流システムを使用してパッチを灌流した。インフローをパッチに隣接するように配置すると、１〜２秒以内で完全に溶液が交換される結果となった。急速な灌流の間にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異性ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭ  ＮａＦ）を浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、パッチ記録持続時間（６０分まで）全体を通じて、チャネル活性は、一定のままであった。細胞内溶液から細胞外溶液へと移動する正電荷（アニオンは反対の方向に移動）により生じた電流を、正電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は、８０ｍＶで維持した。
【１１１７】
２つ以下の活性チャネルを含有する膜パッチからチャネル活性を分析した。同時に開口したものの最大数が、実験経過中の活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するため、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚで「オフライン」フィルター処理し、次いでＢｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウエア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用してマルチガウシアン関数に適合させた全点振幅ヒストグラムを構築した。微小電流の合計および開口確率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｂｉｏ−ｐａｔｃｈソフトウエアを使用して、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、Ｎ＝パッチにおける活性チャネルの数）の関係からＰｏを決定した。
【１１１８】
溶液
細胞外溶液（単位ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（トリス塩基でｐＨを７．３５に調整）。
細胞内溶液（単位ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、およびトリス塩基（１４）（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調整）。
【１１１９】
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチクランプ記録に使用する。１７５ｃｍ２の培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地内で、３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で細胞を維持する。単一のチャネル記録のため、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リジン−コーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、それから使用した。
【１１２０】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。以下の表３は、ＥＣ５０および表１の特定の実施形態の相対的な効力を例示している。
【１１２１】
以下の表３において、以下の意味が適用される：
ＥＣ５０：「＋＋＋」は、＜１０μＭを意味し、「＋＋」は、１０μＭ〜２５μＭの間を意味し、「＋」は、２５μＭ〜６０μＭの間を意味する。
【１１２２】
効力％：「＋」は、＜２５％を意味し、「＋＋」は、２５％〜１００％の間を意味し、「＋＋＋」は、＞１００％を意味する。
表３
【１１２３】
【表３−１】
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【１１２４】
【表３−２】
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【１１２５】
【表３−３】
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【１１２６】
【表３−４】
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【１１２７】
【表３−５】
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【１１２８】
【表３−６】
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【国際調査報告】
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