(57)【要約】本発明は、治療目的のための5'-ビフェニル-置換環状ケトエノール、医薬組成物および治療、特に腫瘍疾患の予防および治療におけるその使用に関する。2013519639.tif 000256(Ｉ)
2013519639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための、式(I)の化合物
【化１】
2013519639.tif 000251
(I)
[式中、
Xは、ハロゲン、ニトロまたはシアノを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルまたはC3-C7-シクロアルキル-C1-C6-アルコキシ基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表すか、または、所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシまたはC3-C7-シクロアルキル基を表し、そして
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロまたはシアノを表すか、または、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル基を表すか、または単環式ヘテロシクロアルキル基を表し、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ4〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
CKEは、下記の基の一つを表す：
【化２】
2013519639.tif 000252
(式中、
Uは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-
【化３】
2013519639.tif 000253
を表すか、または
所望によりQ3およびQ4により置換されたC1-C4-アルキレン基を表し、そして
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル基を表すか、またはC3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表し、
これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、または
アリール、アリール-C1-C6-アルキルまたはヘテロアリール基を表し、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表し、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表すか、または
b)C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキルまたはハロ-C1-C6-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、または
c)アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニルまたはヘテロアリールアミノ基を表し、または
d)C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキルカルボニル、C3-C7-シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニル基を表し、
ここで、
c)およびd)として言及された該基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により該環系で一または多置換されていてもよい、および／または
e)基R1、R2およびR3の2つは、それらに結合する環T2の環原子と一緒になって、さらなる飽和または不飽和環式T3を形成し、これは所望により少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、3〜7個の環原子を有し、かつ基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、そして、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表す、そして
Dは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表すか、または
アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-C6-アルキル基を表し、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ3〜7の環原子を有する飽和または不飽和の環T4を形成し、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここでR7、R8およびR9は、互いに独立して、ヒドロキシル、ハロゲンを表すか、または、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表す、そして
AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T5を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ただし、AおよびQ1により形成した環T5が芳香族である場合、BおよびQ2は結合を表す、
Q1は、水素を表すか、または、
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されるC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表すか、またはC3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表す、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよく、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいフェニル基を表し、そして
Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、水素を表すか、または、C1-C6-アルキル基を表し、そして
Q3は、水素を表すか、または、
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されるC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表すか、または、
C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表し、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいフェニル基を表し、または
Q1およびQ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ3〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T6を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、または、
Q3およびQ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T7を形成する、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい)]。
【請求項２】
医薬として使用するための、式(I)
（式中、Xは、ハロゲンを表すか、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基である）
の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、式(I)
（式中、WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C3-アルキル基を表す）
の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための、式(I) 
（式中、V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-ハロアルキル基を表す）
の請求項１記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、式(I)
（式中、
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基を表す）
の請求項１記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、式(I)
（式中、
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または
b)基R1、R2およびR3の2つが、それらに結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により少なくとも１つの酸素原子を含有し、5〜7個の環原子を有し、かつC1-C3-アルキル基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る）
の請求項１記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、式(I)
（式中、Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表す）
の請求項１記載の化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１〜７いずれか一項記載の化合物
[式中、
CKEは、
式(I-1)
【化４】
2013519639.tif 000254
(I-1)
（式中、
Xは、ハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C3-アルキル基を表し、そして
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または、
C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表し、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されてもよいC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、
これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表す、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または
c)基R1、R2およびR3の2つは、それらに結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す、そして
Dは、水素を表すか、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表す、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4を形成し、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここでR7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す）
の化合物として規定される基(1)
【化５】
2013519639.tif 000255
を表す]。
【請求項９】
式(I-1)
[式中、
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよい]
の請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式(I-1)
（式中、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成するか、またはテトラヒドロピラン環を表す）
の請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、一般式(I-1)
[式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表し、
V1は、塩素、フッ素またはメチル基を表し、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表し、
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素原子を含有し、かつ6個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、ヒドロキシルを表すか、またはC1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表し、そして
Dは、水素を表す]
の請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
化合物
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- 3-(4'-クロロ-3',6-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- 3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン )
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5S,7S)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5S,7S)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(2'-クロロ-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン。
【請求項１３】
医薬の製造のための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式(I)または(I-1)の化合物の使用。
【請求項１４】
腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式(I)または(I-1)の化合物の使用。
【請求項１５】
乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式(I)または(I-1)の化合物の使用。
【請求項１６】
腫瘍疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式(I)または(I-1)記載の化合物。
【請求項１７】
乳癌、膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式(I)または(I-1)の化合物。
【請求項１８】
乳癌、膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための、式(I)または(I-1)の化合物を含む、錠剤形態の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療目的のための、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のための5'-ビフェニル-置換環状ケトエノールに関し、医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)は、細胞性脂肪酸ホメオスタシスにおいて重要な役割を担う。ACCは、ATP-依存様式においてアセチル-CoAをマロニル-CoAにカルボキシル化を触媒するビオチン含有酵素である(Kim, 1997; Harwood, 2005; Tong,2005)。この反応は、2つの反応、すなわちビオチンカルボキシラーゼ(BC)反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ(CT)反応の半反応として進行し、脂肪酸生合成において最初の開始ステップであり、該経路の律速段階である。
【０００３】
2つの異なる遺伝子によりコードされる2つのヒトACCアイソフォーム、すなわちACC1およびACC2が知られている(LuTFI ABU-ELHEIGA et al., 1995, Jane WIDMER, et al. 1996)。脂肪合成組織(肝臓、脂肪組織)において発現したACC1は、サイトゾルに局在しており、FASNによる長鎖脂肪酸のデ・ノボ合成およびその後の鎖伸張のためのC2 ユニットドナーとして機能するマロニル-CoA プールを満たす。ACC2は、特に酸化組織中(肝臓、心臓、骨格筋)において発現され(Bianchi et al.,1990; Kim, 1997)、ミトコンドリアと関連して、マロニル-CoAの第二のプールを制御する。これは、β-酸化に対して、ミトコンドリアへの長鎖脂肪酸の輸送を促進するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIを阻害することにより脂肪酸酸化を制御する(Milgraum LZ, et al.,1997,Widmer J. et al.,1996)。両酵素は、非常に高い配列ホモロジーを有しており、転写、翻訳および翻訳後のメカニズムの組合せにより類似様式にて制御される。ヒトならびに動物において、ACC活性は、様々な食事、ホルモン、ならびに、クエン酸、長鎖脂肪酸によるフィードバック阻害、可逆性リン酸化および／または改変遺伝子発現による酵素産生の不活性化または変調によるアロステリック活性化に対して作用する他の生理学的メカニズムの厳格な制御下にある。
【０００４】
ACC1ノックアウトマウスは、胚致死性である(Swinnen,et al.,2006, Abu-Elheiga,et al.2005)。ACC2ノックアウトマウスは、骨格および心筋中のマロニル-CoA 濃度の低下、筋肉中の脂肪酸酸化の増加、肝脂肪レベルの低下、全体の脂肪量低下、骨格筋中のUCP3の増加レベル(増加したエネルギー消費量のサインとして)、体重低下、遊離脂肪酸の血漿濃度の低下、血漿グルコースレベルの低下、組織グリコーゲン量の低下を示し、それらは食事誘導性の糖尿病および肥満に対して保護される(Abu-Elheiga et al., 2001, 2003; Oh et al., 2005)。
【０００５】
脂肪合成組織中の脂肪酸合成および酸化組織中の脂肪酸酸化と関係があることに加えて、ACCの上方調節および増加した脂質生成は、多くの腫瘍細胞中で観察された(Swinnen,et al.,2004, Heemers,et al., 2000, Swinnen,et al., 2002, Rossi, et al.,2003、Milgraum, et al., 1997, Yahagi, et al.,2005)。高い確率にて、この表現型は、腫瘍の発生および進行に関与する;しかし、関連のある調節メカニズムは依然として解明すべき必要性がある。
【０００６】
EP0454782およびUS5759837は、腫瘍細胞成長を阻害する脂肪酸合成の阻害剤の使用を記載している。環状ケトエノールは開示されていない。
【０００７】
植物および／または昆虫のACCを阻害できる多くの物質が見出されている。
【０００８】
欧州特許 EP 1 066 258 B1に対応しておりWO 99/48869として公開されたPCT出願であるPCT/EPP99/01787は、新規アリールフェニル置換環状ケトエノールに関し、複数のその製造方法および農薬および除草剤としてのその使用に関する。
【０００９】
3-アシルピロリジン-2,4-ジオンの医薬特性は、先行文献(S. Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. 15 1120 (1967))に記述されている。さらに、N-フェニルピロリジン-2,4-ジオンは、R. SchmiererおよびH. Mildenberger (Liebigs Ann. Chem. 1985, 1095) により合成されている。これらの化合物の生物学的活性は記述されていない。
【００１０】
EP-A-0 262 399 および GB-A-2 266 888 は、類似構造の化合物(3-アリールピロリジン-2,4-ジオン)を開示する；しかし、これらの化合物が、任意の除草、殺虫または殺ダニ活性を有することは知られていなかった。除草、殺虫または殺ダニ活性を有すると知られていたのは、非置換の二環式3-アリールピロリジン-2,4-ジオン誘導体(EP-A-355 599、EP-A-415 211およびJP A-12-053 670)、およびまた置換された単環式3-アリールピロリジン-2,4-ジオン誘導体(EP-A-377 893 および EP-A-442 077)である。
【００１１】
また、知られているものは多環式 3-アリールピロリジン-2,4-ジオン誘導体(EP-A-442 073)であって、また1H-アリールピロリジンジオン誘導体である(EP-A-456 063、EP-A-521 334、EP-A-596 298、EP-A-613 884、EP-A-613 885、WO 95/01 971、WO 95/26 954、WO 95/20 572、EP-A-0 668 267、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 97/43275、WO 98/05638、WO 98/06721、WO 98/25928、WO 99/24437、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 03/062244、WO 2004/007448、WO 2004/024 688、WO 04/065366、WO 04/080962、WO 04/111042、WO 05/044791、WO 05/044796、WO 05/048710、WO 05/049569、WO 05/066125、WO 05/092897、WO 06/000355、WO 06/029799、WO 06/056281、WO 06/056282、WO 06/089633、WO 07/048545、DEA 102 00505 9892、WO 07/073856、WO 07/096058、WO 07/121868、WO 07/140881、WO 08/067873、WO 08/067910、WO 08/067911、WO 08/138551、WO 09/015801、WO 09/039975、WO 09/049851、WO 09/115262、WO10/052161、WO 10/063378、WO 10/063670、WO10/063380、WO10/066780 および WO10/102758)。
【００１２】
さらに、ケタール置換 1-H-アリールピロリジン-2,4-ジオンは、WO 99/16748から知られており、(スピロ)-ケタール-置換 N-アルコキシアルキル-置換アリールピロリジンジオンは、JP-A-14 205 984 および Ito M. et al. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238,(2003)から知られている。さらに、WO 06/024411 は、ケトエノールを含む除草剤組成物を開示している。
【００１３】
特定の置換されたΔ３-ジヒドロフラン-2-オン誘導体が、除草特性を有することは知られている(参照 DE-A-4 014 420)。開始物質(例えば、3-(2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-5-(4-フルオロフェニル)-Δ３-ジヒドロフラノン-(2))として使用されたテトロン酸誘導体の合成は、同様にDE-A-4 014 420に記述されている。類似構造の化合物は、刊行物Campbell et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, (8) 1567-76から知られているが、いずれの殺虫および／または殺ダニ活性も記述していない。除草、殺ダニおよび殺虫特性を有する3-アリール-Δ３-ジヒドロフラノン誘導体は後記から知られている：EP-A-528 156、EP-A-647 637、WO 95/26 954、WO 96/20 196、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 98/05 638、WO 98/06 721、WO 99/16 748、WO 98/25 928、WO 99/43 649、WO 99/48 869、WO 99/55 673、WO 01/23354、WO 01/74 770、WO 01/17 972、WO 04/024 688、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092 897、WO 06/000 355、WO 06/029 799、WO 07/048545、WO 07/073856、WO 07/096058、WO 07/121868、WO 07/140881、WO 08/067911、WO 08/083950、WO 09/015801、WO 09/039975 および PCT/EP2010/003020。
【００１４】
3-アリール-Δ３-ジヒドロチオフェノン誘導体もまた、WO 95/26 345、96/25 395、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 98/05638、WO 98/25928、WO 99/16748、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/ 17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799 および WO 07/096058から知られている。
【００１５】
フェニル環において置換されていない特定のフェニルピロン誘導体は既に知られている(参照、A.M. Chirazi, T. Kappe and E. Ziegler, Arch. Pharm. 309, 558 (1976) および K.-H. Boltze and K. Heidenbluth, Chem. Ber. 91, 2849)。除草、殺ダニ性および殺虫性特性を有するフェニル環中で置換されたフェニルピロン誘導体は、EP-A-588 137、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/16 436、WO 97/19 941、WO 97/36 868、WO 98/05638、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799 および WO 07/096058に記述されている。
【００１６】
フェニル環において置換されていない特定の5-フェニル-1,3-チアジン誘導体は、既に知られている(参照、E. Ziegler and E. Steiner, Monatsh. 95, 147 (1964), R. Ketcham, T. Kappe and E. Ziegler, J. Heterocycl. Chem. 10, 223 (1973))。フェニル環内で置換されており、かつ除草、殺ダニおよび殺虫特性を有する5-フェニル-1,3-チアジン誘導体は、WO 94/14 785、WO 96/25 395、WO 96/35 664、WO 97/01 535、WO 97/02 243、WO 97/02 243、WO 97/36 868、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799 および WO 07/096058に記述されている。
【００１７】
特定の置換された 2-アリールシクロペンタンジオンは、除草、殺虫および殺ダニ特性を有することが知られている(参照、例えば、US-4 283 348; 4 338 122; 4 436 666; 4 526 723; 4 551 547; 4 632 698; WO 96/01 798; WO 96/03 366、WO 97/14 667およびalso WO 98/39281、WO 99/43649、WO99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770、WO 03/062244、WO 04/080962、WO04/111042、WO05/092897、WO06/029799、WO07/080066、WO07/096058、WO09/019005、WO09/019015、WO09/049851、WO 10/069834、WO10/000773、WO10/057880、WO10/081894、WO10/089210、WO10/102848 および WO10/133232。類似の置換を持つ化合物はまた次のものが知られている：刊行物 Micklefield et al., Tetrahedron, (1992), 7519-26 から、3-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-2-フェニルシクロペンタ-2-エン-1-オン；および刊行物 Edwards et al.、J. Chem. Soc. S, (1967), 405-9 から、天然化合物のインボルチン (-)-cis-5-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)シクロペンタ-2-エノン。殺虫または殺ダニ作用は記述されていない。さらに、2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-1,3-インダンジオンは、刊行物 J. Economic Entomology, 66, (1973), 584 および 出願公開 DE-A 2 361 084から知られており、除草および殺ダニ活性を有すると述べられている。
【００１８】
特定の置換された 2-アリールシクロヘキサンジオンが、除草、殺虫および殺ダニ特性を有することが知られている(US-4 175 135、4 256 657、4 256 658、4 256 659、4 257 858、4 283 348、4 303 669、4 351 666、4 409 153、4 436 666、4 526 723、4 613 617、4 659 372、DE-A 2 813 341、および Wheeler, T.N., J. Org. Chem. 44, 4906 (1979))、WO 99/43649、WO 99/48869、WO 99/55673、WO 01/17972、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/092897、WO 06/029799、WO 07/096058、WO 08/071405,WO 08/110307、WO 08/110308、WO 09/074314、WO 08/145336、WO 09/015887、WO09/074314、WO10/046194、WO10/081755 および WO10/089211。
【００１９】
特定の置換された 4-アリールピラゾリジン-3,5-ジオンが、殺ダニ、殺虫および除草特性を有することが知られている(参照、例えば、WO 92/16 510、EP-A-508 126、WO 96/11 574、WO 96/21 652、WO 99/47525、WO 01/17 351、WO 01/17 352、WO 01/17 353、WO 01/17 972、WO 01/17 973、WO 03/028 466、WO 03/062 244、WO 04/080 962、WO 04/111 042、WO 05/005428、WO 05/016873、WO 05/092897、WO 06/029799 および WO 07/096058)。
【００２０】
ある特定のテトラヒドロピリドンが除草特性を有することが知られている(JP 0832530)。殺ダニ、殺虫および除草特性を有する特異的 4-ヒドロキシテトラヒドロピリドンもまた知られている(JP 11152273)。さらに、4-ヒドロキシテトラヒドロピリドンは、農薬および除草剤として、WO 01/79204 および WO 07/096058に開示されている。4-ヒドロキシキノロンは、WO 03/01045に開示されている。
【００２１】
プロテアーゼ阻害剤として特定の5,6-ジヒドロピロン誘導体が、抗ウイルス特性を有することが知られている(WO 95/14012)。さらに、4-フェニル-6-(2-フェネチル)-5,6-ジヒドロピロンは、カワラクトン(kawalactone)誘導体の合成から知られている(Kappe et al., Arch. Pharm. 309, 558-564 (1976))。さらに、5,6-ジヒドロピロン誘導体は、中間体としても既知である(White、J.D. , Brenner, J.B., Deinsdale, M. J., J. Amer. Chem. Soc. 93, 281 - 282 (1971))。栽培作物保護における用途を有する3-フェニル-5,6-ジヒドロピロン誘導体が、WO 01/98288 および WO 07/09658に記載されている。
【００２２】
ウイルス疾患の治療のための4'-ビフェニル-置換テトロン酸誘導体は、WO 2008/022725に開示されている。
【００２３】
WO 2005/089118 および WO2007/039286 は、一般的な手法において、治療のための窒素二環式構造を開示しているが、5'-ビフェニル-置換環状ケトエノールは、具体的に記述されていない。
【００２４】
除草剤として4-フェニル-置換された [1.2]-オキサジン-3,5-ジオンは、WO 01/17972に記述された最初のものであった。さらに、殺虫剤として、特に除草剤および成長調節剤として、4-アシル-置換 [1.2]-オキサジン-3,5-ジオンが、例えば、EP-A-39 48 89; WO 92/07837、US 5,728,831に開示されており、除草剤および農薬としてWO 03/048138に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
この先行技術に基づいて、疾患の治療のための新規構造を提供することが本発明の目的である。本発明の構造は、特に腫瘍疾患の予防および治療に好適であり、先行技術から知られた構造と比較して有利な点を有する。
【００２６】
驚くべきことに、先行技術に記述されたアリール-置換環状ケトエノールの特定の下位群が、ヒトACCも阻害し、疾患の治療に好適であることが判った。
【００２７】
殺虫剤または除草剤として知られる構造のものが、本発明の目的を達成するかどうか、および殺虫剤または除草剤として知られるいずれの構造が、本発明の目的を達成するかを予測することはできなかった、つまりヒトの疾患の治療に使用できる構造を提供することを予期できなかった。
【００２８】
出願人は、疾患の治療のための、特に腫瘍疾患の治療のための、先行技術に記述された本発明の任意の5'-ビフェニル-置換環状ケトエノールを知らない。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
この目的は、式(I)の化合物により達成される。
【００３０】
本願において、式(I)の化合物が、医薬として使用するために好適であることを見出した。
【化１】
2013519639.tif 000003
(I)
[式中、
Xは、ハロゲン、ニトロまたはシアノを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルまたはC3-C7-シクロアルキル-C1-C6-アルコキシ基を表す、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表すか、または、所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシまたはC3-C7-シクロアルキル基を表す、そして
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロまたはシアノを表すか、または、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル基を表すか、または単環式ヘテロシクロアルキル基を表す、および／または、
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、4〜7の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
CKEは、下記基の一つを表す；
【化２】
2013519639.tif 000004
式中、
Uは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、
【化３】
2013519639.tif 000005
を表すか、またはQ3およびQ4により所望により置換されたC1-C4-アルキレン基を表す、そして
Aは、水素を表すか、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル基を表すか、またはC3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表す、
これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、または
アリール、アリール-C1-C6-アルキルまたはヘテロアリール基を表す、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表す、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a) ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表すか、または
b) C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、またはハロ-C1-C6-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、または
c) アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニルまたはヘテロアリールアミノ基を表すか、または
d) C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキルカルボニル、C3-C7-シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニル基を表し、
ここで、c)およびd)として言及された該基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により該環系にて一または多置換されてもよい、および／または
e) 基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜7の環原子を有するさらなる飽和または不飽和環T3を形成し得る、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表す、そして、
Dは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、またはC3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表すか、またはアリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-C6-アルキル基を表す、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を所望により含有し、かつ3〜7の環原子を有する飽和または不飽和の環T4を形成し、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ヒドロキシル、ハロゲンを表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表す、そして
AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T5を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ただし、AおよびQ1により形成した環T5が芳香環である場合、BおよびQ2は結合を表す、
Q1は、水素を表すか、または
ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により所望により一または多置換されるC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表し、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいフェニル基を表し、そして
Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、水素を表すか又は、C1-C6-アルキル基を表し、そして
Q3は、水素を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により所望により一または多置換されるC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表すか、またはC3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基を表し、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいフェニル基を表すか、または
Q1およびQ2は、それらに結合した炭素原子と共に、所望により3〜7の環原子を有する少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環T6を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、または
Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、所望により少なくとも１つのヘテロ原を含有し、かつ3〜7の環原子を有する飽和または不飽和の環T7を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【発明の効果】
【００３１】
該医薬は、ヒトまたは動物の疾患の予防および／または治療のため、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のために好適である。
【００３２】
本発明の化合物は、癌の予防および／または治療に特に好適である。
【００３３】
従って、本発明は、治療目的のための、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のための、式(I)の5'-ビフェニル置換ケトエノール、治療における医薬組成物およびその使用を提供する。
【００３４】
疾患の治療が好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は、以下の定義に基づく：
アルキル：
アルキルは、一般的には、1〜6個の炭素原子(C1-C6-アルキル)、好ましくは1〜4個の炭素原子(C1-C4-アルキル)、特に好ましくは1〜3個の炭素原子(C1-C3-アルキル)を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を表す。
【００３７】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ネオ-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル。
【００３８】
特に好ましいものは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基であり。
【００３９】
アルキレン=アルカンジイル：
アルキレンは、一般的には、1〜6個の炭素原子(C1-C6-アルキレン)、好ましくは1〜4個の炭素原子(C1-C4-アルキレン)、特に好ましくは1〜3個の炭素原子(C1-C3-アルキレン)の直鎖または分岐の飽和二価の炭化水素を有する基を表す。
【００４０】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：
メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソプロピレン、イソブチレン、sec-ブチレン、tert-ブチレン、イソペンチレン、2-メチルブチレン、1-メチルブチレン、1-エチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、4-メチルペンチレン、3-メチルペンチレン、2-メチルペンチレン、1-メチルペンチレン、2-エチルブチレン、1-エチルブチレン、3,3-ジメチルブチレン、2,2-ジメチルブチレン、1,1-ジメチルブチレン、2,3-ジメチルブチレン、1,3-ジメチルブチレン、1,2-ジメチルブチレン。
【００４１】
特に好ましいものは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【００４２】
アルケニル：
アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有し、一般的には2〜6個の炭素原子(C2-C6-アルケニル)、好ましくは2〜4個の炭素原子(C2-C4-アルケニル)、特に好ましくは2または3個の炭素原子(C2-C3-アルケニル)を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を表す。
【００４３】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：
ビニル、アリル、(E)-2-メチルビニル、(Z)-2-メチルビニル、ホモアリル、(E)-ブタ-2-エニル、(Z)-ブタ-2-エニル、(E)-ブタ-1-エニル、(Z)-ブタ-1-エニル、ペンタ-4-エニル、(E)-ペンタ-3-エニル、(Z)-ペンタ-3-エニル、(E)-ペンタ-2-エニル、(Z)-ペンタ-2-エニル、(E)-ペンタ-1-エニル、(Z)-ペンタ-1-エニル、ヘキサ-5-エニル、(E)-ヘキサ-4-エニル、(Z)-ヘキサ-4-エニル、(E)-ヘキサ-3-エニル、(Z)-ヘキサ-3-エニル、(E)-ヘキサ-2-エニル、(Z)-ヘキサ-2-エニル、(E)-ヘキサ-1-エニル、(Z)-ヘキサ-1-エニル、イソプロペニル、2-メチルプロパ-2-エニル、1-メチルプロパ-2-エニル、2-メチルプロパ-1-エニル、(E)-1-メチルプロパ-1-エニル、(Z)-1-メチルプロパ-1-エニル、3-メチルブタ-3-エニル、2-メチルブタ-3-エニル、1-メチルブタ-3-エニル、3-メチルブタ-2-エニル、(E)-2-メチルブタ-2-エニル、(Z)-2-メチルブタ-2-エニル、(E)-1-メチルブタ-2-エニル、(Z)-1-メチルブタ-2-エニル、(E)-3-メチルブタ-1-エニル、(Z)-3-メチルブタ-1-エニル、(E)-2-メチルブタ-1-エニル、(Z)-2-メチルブタ-1-エニル、(E)-1-メチルブタ-1-エニル、(Z)-1-メチルブタ-1-エニル、1,1-ジメチルプロパ-2-エニル、1-エチルプロパ-1-エニル、1-プロピルビニル、1-イソプロピルビニル、4-メチルペンタ-4-エニル、3-メチルペンタ-4-エニル、2-メチルペンタ-4-エニル、1-メチルペンタ-4-エニル、4-メチルペンタ-3-エニル、(E)-3-メチルペンタ-3-エニル、(Z)-3-メチルペンタ-3-エニル、(E)-2-メチルペンタ-3-エニル、(Z)-2-メチルペンタ-3-エニル、(E)-1-メチルペンタ-3-エニル、(Z)-1-メチルペンタ-3-エニル、(E)-4-メチルペンタ-2-エニル、(Z)-4-メチルペンタ-2-エニル、(E)-3-メチルペンタ-2-エニル、(Z)-3-メチルペンタ-2-エニル、(E)-2-メチルペンタ-2-エニル、(Z)-2-メチルペンタ-2-エニル、(E)-1-メチルペンタ-2-エニル、(Z)-1-メチルペンタ-2-エニル、(E)-4-メチルペンタ-1-エニル、(Z)-4-メチルペンタ-1-エニル、(E)-3-メチルペンタ-1-エニル、(Z)-3-メチルペンタ-1-エニル、(E)-2-メチルペンタ-1-エニル、(Z)-2-メチルペンタ-1-エニル、(E)-1-メチルペンタ-1-エニル、(Z)-1-メチルペンタ-1-エニル、3-エチルブタ-3-エニル、2-エチルブタ-3-エニル、1-エチルブタ-3-エニル、(E)-3-エチルブタ-2-エニル、(Z)-3-エチルブタ-2-エニル、(E)-2-エチルブタ-2-エニル、(Z)-2-エチルブタ-2-エニル、(E)-1-エチルブタ-2-エニル、(Z)-1-エチルブタ-2-エニル、(E)-3-エチルブタ-1-エニル、(Z)-3-エチルブタ-1-エニル、2-エチルブタ-1-エニル、(E)-1-エチルブタ-1-エニル、(Z)-1-エチルブタ-1-エニル、2-プロピルプロパ-2-エニル、1-プロピルプロパ-2-エニル、2-イソプロピルプロパ-2-エニル、1-イソプロピルプロパ-2-エニル、(E)-2-プロピルプロパ-1-エニル、(Z)-2-プロピルプロパ-1-エニル、(E)-1-プロピルプロパ-1-エニル、(Z)-1-プロピルプロパ-1-エニル、(E)-2-イソプロピルプロパ-1-エニル、(Z)-2-イソプロピルプロパ-1-エニル、(E)-1-イソプロピルプロパ-1-エニル、(Z)-1-イソプロピルプロパ-1-エニル、(E)-3,3-ジメチルプロパ-1-エニル、(Z)-3,3-ジメチルプロパ-1-エニル、1-(1,1-ジメチルエチル)エテニル、ブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ヘキサ-1,5-ジエニル、メチルヘキサジエニル。
【００４４】
特に好ましいものは、ビニルまたはアリルである。
【００４５】
アルケニレン=アルケンジイル：
アルケニレンは、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ一般的には2〜6個の炭素原子(C2-C6-アルケニレン)、好ましくは2〜4個の炭素原子(C2-C4-アルケニレン)、特に好ましくは2または3個の炭素原子(C2-C3-アルケニレン)を有する直鎖または分岐の二価の炭化水素基を表す。
【００４６】
アルキニル：
アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ一般的には2〜6個の炭素原子(C2-C6-アルキニル)、好ましくは2〜4個の炭素原子(C2-C4-アルキニル)、特に好ましくは2または3個の炭素原子(C2-C3-アルキニル)を有する直鎖または分岐の一価の炭化水素基を表す。
【００４７】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：
エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニル、1-メチルプロパ-2-イニル、2-メチルブタ-3-イニル、1-メチルブタ-3-イニル、1-メチルブタ-2-イニル、3-メチルブタ-1-イニル、1-エチルプロパ-2-イニル、3-メチルペンタ-4-イニル、2-メチルペンタ-4-イニル、1-メチルペンタ-4-イニル、2-メチルペンタ-3-イニル、1-メチルペンタ-3-イニル、4-メチルペンタ-2-イニル、1-メチルペンタ-2-イニル、4-メチルペンタ-1-イニル、3-メチルペンタ-1-イニル、2-エチルブタ-3-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1-エチルブタ-2-イニル、1-プロピルプロパ-2-イニル、1-イソプロピルプロパ-2-イニル、2,2-ジメチルブタ-3-イニル、1,1-ジメチルブタ-3-イニル、1,1-ジメチルブタ-2-イニルまたは3,3-ジメチルブタ-1-イニル。
【００４８】
特に好ましいものは、エチニル、プロパ-1-イニルまたはプロパ-2-イニルである。
【００４９】
シクロアルキル：
シクロアルキルは、一般的には3〜10個の炭素原子(C3-C10-シクロアルキル)、好ましくは3〜8個の炭素原子(C3-C8-シクロアルキル)、特に好ましくは3〜7個の炭素原子(C3-C7-シクロアルキル)を有する単環または二環式の飽和一価炭化水素基を表す。
【００５０】
次のものは、単環式シクロアルキル基としての例示および好ましいものとして言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００５１】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００５２】
以下のものは、二環式シクロアルキル基としての例示および好ましいものとして言及され得る：パーヒドロペンタレニル(perhydropentalenyl)、デカリニル。
【００５３】
シクロアルキルカルボニル
シクロアルキルカルボニルは、-C(O)-シクロアルキル基を表す。
【００５４】
シクロアルキルスルホニル
シクロアルキルスルホニルは、-S(O)2-シクロアルキル基を表す。
【００５５】
シクロアルキルアルキル：
シクロアルキルアルキルは、環状飽和炭化水素環により置換されたアルキル基を表す。
【００５６】
ここで、Cn-シクロアルキル-Cm-アルキルとは、アルキル部分は、m個の炭素原子を有し、該シクロアルキル部分はn個の炭素原子を有することを意味する。
【００５７】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル。
【００５８】
シクロアルキルアルコキシ：
シクロアルキルアルコキシは、環状飽和炭化水素環により置換されたアルコキシ基を表す。
【００５９】
ここで、Cn-シクロアルキル-Cm-アルコキシとは、該アルコキシ部分が、m個の炭素原子を有し、該シクロアルキル部分がn個の炭素原子を有することを意味する。
【００６０】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：シクロプロピルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルエトキシ。
【００６１】
アルコキシ：
アルコキシは、一般的には、1〜6個の炭素原子(C1-C6-アルコキシ)、好ましくは1〜4個の炭素原子(C1-C4-アルコキシ)、特に好ましくは1〜3個の炭素原子(C1-C3-アルコキシ)を有する式 -O-アルキルの直鎖または分岐の飽和アルキルエーテル基を表す。
【００６２】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ および n-ヘキソキシ。
【００６３】
アルキルチオ
アルキルチオは、一般的には、1〜6の(C1-C6-アルキルチオ)、好ましくは1〜4の(C1-C4-アルキルチオ)、特に好ましくは1〜3の(C1-C3-アルキルチオ) 炭素原子を有する、式-S-アルキルの直鎖または分岐の飽和のアルキルチオエーテル基を表す。
【００６４】
アルコキシアルキル
アルコキシアルキルは、アルコキシにより置換されたアルキル基を表す。
ここで、Cn-アルコキシ-Cm-アルキルとは、該アルコキシ部分が、n個の炭素原子を有し、該基が結合されたアルキル部分はm個の炭素原子を有することを意味する。
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチル。
【００６５】
アルキルチオアルキル
アルキルチオアルキルは、アルキルチオにより置換されたアルキル基を表す。
ここで、Cn-アルキルチオ-Cm-アルキルとは、アルキルチオ部分が、n個の炭素原子を有し、該基が結合されたアルキル部分がm個の炭素原子を有することを意味する。
【００６６】
アルコキシアルコキシ
アルコキシアルコキシは、アルコキシにより置換されたアルコキシ基を表す。
ここで、Cn-アルコキシ-Cm-アルコキシとは、アルコキシ部分はn個の炭素原子を有し、酸素の機能により該基が結合される該アルコキシ部分がm個の炭素原子を有することを意味する。
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：メトキシエトキシおよびエトキシエトキシ。
【００６７】
アルキルアミノ
アルキルアミノは、一般的には1〜6、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する1または2つのアルキル置換基(互いに独立して選択された)を有するアミノ基を表す。 
【００６８】
(C1-C3)-アルキルアミノ、例えば、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、または、各場合において1〜3個の炭素原子／アルキル置換基を有するジアルキルアミノ基を表す。以下のものを一例として言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ および N-n-ヘキシル-N-メチルアミノ。
【００６９】
アルキルカルボニル
アルキルカルボニルは、アルキル部分中、一般的には1〜6個の、好ましくは1〜4個の、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する-C(O)-アルキル基を表す。
以下を一例として言及し得る：アセチルおよびプロパノイル。
【００７０】
アルコキシカルボニル
アルコキシカルボニルは、アルキル部分中で、一般的には1〜6個の、好ましくは1〜4個の、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する-C(O)-O-アルキル基を表す。
【００７１】
以下のものを一例として言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニルおよびn-ヘキシルカルボニル。
【００７２】
アルキルアミノカルボニル
アルキルアミノカルボニルは、一般的には1〜6個の、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する1または2つのアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有する-C(O)-アルキルアミノ基を表す。
(C1-C3)-アルキルアミノカルボニルは、例えば、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基を表すか、または、各々場合によってはアルキル置換基あたり1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
【００７３】
以下のものを一例として言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノカルボニルおよび N-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニル。
【００７４】
アルキルスルフィニル
アルキルスルフィニルは、一般的には、1〜6の(C1-C6-アルキルスルフィニル)、好ましくは1〜4の(C1-C4-アルキルスルフィニル)、特に好ましくは1〜3の(C1-C3-アルキルスルフィニル)炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和の式-S(O)-アルキル基を表す。
【００７５】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル。
【００７６】
アルキルスルホニル
アルキルスルホニルは、一般的には、1〜6個の炭素原子(C1-C6-アルキルスルホニル)、好ましくは1〜4個の炭素原子(C1-C4-アルキルスルホニル)、特に好ましくは1〜3個の炭素原子(C1-C3-アルキルスルホニル)を有する直鎖または分岐の飽和の式-S(O)2-アルキル基を表す。
【００７７】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル。
【００７８】
アルキルアミノスルホニル
アルキルアミノスルホニルは、一般的には1〜6個の、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する1または2つのアルキル置換基(互いに独立して選択される)を有する-S(O)2-アルキルアミノ基を表す。(C1-C3)-アルキルアミノスルホニルは、例えば1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基を表すか、または、各々場合によってはアルキル置換基あたり1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基を表す。
【００７９】
以下のものを一例として言及し得る：
メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n-プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、tert-ブチルアミノスルホニル、n-ペンチルアミノスルホニル、n-ヘキシルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N,N-ジエチルアミノスルホニル、N-エチル-N-メチルアミノスルホニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノスルホニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノスルホニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノスルホニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-スルホニルおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノスルホニル。
【００８０】
アリール
アリールは、任意のヘテロ原子を含まない、6または10個の炭素原子を有する一価の芳香族単環式または二環式環である。
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：フェニル(C6-アリール)、ナフチル(C10-アリール)。
【００８１】
特に好ましいものは、フェニルである。
【００８２】
アリールカルボニル
アリールカルボニルは、-C(O)-アリール基を表す。
【００８３】
アリールスルホニル
アリールスルホニルは、-S(O)2-アリール基を表す。
【００８４】
アリールアミノ
アリールアミノは-NR-アリール基を表し、式中、Rは、水素を表すか、またはアルキルを表す。
【００８５】
アリールアルキル
アリールアルキルは、任意のヘテロ原子を含まない芳香族単環または二環式の環系により置換された直鎖または分岐の飽和一価アルキル基を表す。
【００８６】
ここで、Cn-アリール-Cm-アルキルは、アルキル部分がm個の炭素原子を有し、アリール部分がn個の炭素原子を有することを意味する。
【００８７】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：フェニルメチル、フェニルエチル。
【００８８】
ヘテロ原子
ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄原子を意味すると理解されるべきである。
【００８９】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの芳香環を有する一価の単環または二環式環系である。ヘテロ原子の存在は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であってもよい。結合価は、あらゆる芳香族炭素原子または窒素原子にて存在し得る
【００９０】
本発明に従う単環式ヘテロアリール基は、5または6個の環原子を有する。
【００９１】
5個の環原子を有するヘテロアリール基は、例えば、次の環を含む：チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリル。
【００９２】
6個の環原子を有するヘテロアリール基は、例えば該環を含む：ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００９３】
本発明の二環式のヘテロアリール基は、9または10個の環原子を有する。
【００９４】
9個の環原子を有するヘテロアリール基は、例えば該環を含む：フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、イドリニル。
【００９５】
10個の環原子を有するヘテロアリール基は、例えば以下の環を含む：イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタルアジニル、1,7-または1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル。
【００９６】
5または6個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環が好ましい。
【００９７】
ヘテロアリールカルボニル
ヘテロアリールカルボニルは、基-C(O)-ヘテロアリールを表す。
【００９８】
ヘテロアリールスルホニル
ヘテロアリールスルホニルは、基-S(O)2-ヘテロアリールを表す。
【００９９】
ヘテロアリールアミノ
ヘテロアリールアミノは、基-NR-ヘテロアリールを表し、式中Rは、水素を表すか、またはアルキルを表す。
【０１００】
ヘテロアリールアルキル
ヘテロアリールアルキルは、炭素とは異なる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族単環または二環式環系により置換された直鎖または分岐の飽和一価アルキル基を表す。
【０１０１】
ここで、単環式ヘテロアリール-Cm-アルキルは、アルキル部分はm個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分は単環式であり、従って5または6個の環原子を有することを意味する。
【０１０２】
ヘテロシクリル
発明の目的のためのヘテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する非芳香族単環または二環式環系である。ヘテロ原子の存在は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であってもよい。ヘテロ基の存在は、-S(O)-、-S(O)2-または N+(O−)-であってもよい。
【０１０３】
本発明の単環式ヘテロシクリル環は、3〜8個の、好ましくは5〜8個の、特に好ましくは5または6個の環原子を有し得る。
【０１０４】
以下のものを、3個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基としての一例および好ましい例として言及し得る：アジリジニル。
【０１０５】
以下のものを、4個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基としての一例および好ましい例として言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル。
【０１０６】
以下のものを、5個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基としての一例および好ましい例として言及し得る：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジオキソラニルおよびテトラヒドロフラニル。
【０１０７】
以下のものを、6個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基としての一例および好ましい例として言及し得る：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニル。
【０１０８】
以下のものを、7個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基としての一例および好ましい例として言及し得る：アゼパニル、オキセパニル、[1,3]-ジアゼパニル、[1,4]-ジアゼパニル。
【０１０９】
以下のものを、8個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル基としての一例および好ましい例として言及し得る：オキソカニル、アゾカニル。
【０１１０】
本発明の二環式ヘテロシクリル基は、5〜12、好ましくは8〜10の環原子を有し有る。
【０１１１】
好ましいものは、O、NおよびSからなる群から2つまでのヘテロ原子を有する5〜8員の単環式飽和ヘテロシクリル基である。
【０１１２】
特に好ましいものは、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルである。
【０１１３】
ヘテロシクリルアルキル
ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル基により置換されたアルキル基を表す。
【０１１４】
ここで、単環式ヘテロシクリル-Cm-アルキル基は、例えば、アルキル部分はm個の炭素原子を有し、ヘテロシクリル部分が3〜8個の環原子を有することを意味する。
【０１１５】
ヘテロシクリルカルボニル
ヘテロシクリルカルボニルは、基-C(O)-ヘテロシクリルを表す。
【０１１６】
ヘテロシクリルスルホニル
ヘテロシクリルスルホニルは、基-S(O)2-ヘテロシクリルを表す。
【０１１７】
ハロゲン
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１１８】
好ましいものは、フッ素および塩素である。
【０１１９】
ハロアルキル：
ハロアルキルは、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するアルキル基を表す。
【０１２０】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、5,5,5,4,4-ペンタフルオロペンチルまたは5,5,5,4,4,3,3-ヘプタフルオロペンチル。
【０１２１】
好ましいものは、フッ素化アルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【０１２２】
ハロアルコキシ
ハロアルコキシは、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するアルコキシ基を表す。
【０１２３】
好ましいものは、フルオロアルコキシ基である。
【０１２４】
以下のものを、一例および好ましい例として言及し得る：ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ。
【０１２５】
環
環とは、すべての環系を含む。
【０１２６】
不飽和環
不飽和環とは、環および芳香環系において少なくとも１つの二重結合を有する環系を含む。
【０１２７】
一、二または多置換され得る基は、任意の置換基を含まない基または1、2または2以上の置換基を有する基である。
【０１２８】
式(I)において、Xは、以下を表してもよい：ハロゲン、ニトロまたはシアノ、あるいは所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルまたはC3-C7-シクロアルキル-C1-C6-アルコキシ基。
【０１２９】
式(I)において、Xは、好ましくは、以下を表し得る：ハロゲン、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基。
【０１３０】
式(I)において、WおよびYは、互いに独立して、以下のものを表し得る：水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン、あるいは所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシまたはC3-C7-シクロアルキル基。
【０１３１】
式(I)において、WおよびYは、互いに独立して、好ましくは以下のものを表し得る：水素、シアノまたはハロゲン、あるいは所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基。
【０１３２】
式(I)において、WおよびYは、互いに独立してより好ましくは以下のものを表し得る：
水素またはハロゲン、あるいは所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基。
【０１３３】
式(I)において、WおよびYは、互いに独立して、特に好ましくは以下のものを表し得る：水素、あるいは所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基。
【０１３４】
式(I)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、以下のものを表し得る：水素、ハロゲン、ニトロまたはシアノ、またはC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクロアルキル基、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ4〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１３５】
式(I)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、好ましくは以下のものを表し得る：水素、ハロゲンまたはシアノ、またはC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基、および／または、V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成しており、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１３６】
式(I)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、より好ましくは以下のものを表し得る：水素またはハロゲンを表すか、またはC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表す、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成しており、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１３７】
式(I)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、特に好ましくは以下のものを表し得る：水素、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-ハロアルキル基。
【０１３８】
基CKEは、以下の基の一つを表し得る：
【化４】
2013519639.tif 000006
【０１３９】
基CKEは、好ましくは以下の基の一つを表し得る：
【化５】
2013519639.tif 000007
【０１４０】
基CKEは、より好ましくは以下の基の一つを表し得る：
【化６】
2013519639.tif 000008
【０１４１】
式(I)の基CKEにおいて、Uは、以下のものを表し得る：-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、
【化７】
2013519639.tif 000009
または、所望によりQ3-およびQ4-置換C1-C4-アルキレン基。
【０１４２】
式(I)の基CKEにおいて、Uは、好ましくは、所望によりQ3-およびQ4-置換メチレン基を表し得る。
【０１４３】
式(I)の基CKEにおいて、Aは以下のものを表し得る：
水素、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル基、または
C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基であって、これらの各々はハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよく、または
アリール、アリール-C1-C6-アルキルまたはヘテロアリール基であって、これらの各々は所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０１４４】
式(I)の基CKEにおいて、Aは、好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員の単環式ヘテロシクリル基であって、これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、または
フェニル、フェニル-C1-C3-アルキルまたは単環式ヘテロアリール基であって、これらの各々は所望により、ハロゲン、シアノおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシおよびハロ-C1-C3-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０１４５】
式(I)の基CKEにおいて、Aは、より好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員の単環式ヘテロシクリル基であって、これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１４６】
式(I)の基CKEにおいて、Aは、特に好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、または
ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基。
【０１４７】
式(I)の基CKEにおいて、Bは以下のものを表し得る：水素またはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基。
【０１４８】
式(I)の基CKEにおいて、Bは好ましくは以下のものを表し得る：水素またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基。
【０１４９】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものを形成し得る：
所望により少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2であって、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は互いに独立して、
a)ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表すか、または
b)C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、またはハロ-C1-C6-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、または
c)アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニルまたはヘテロアリールアミノ基を表すか、または
d)C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキルカルボニル、C3-C7-シクロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニル基を表すか、または
ここで、c)およびd)として言及された該基は、該環系にて、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよく、および／または
e)基R1、R2およびR3の2つの基は、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜7員の環原子を有し、ならびに基R4、R5およびR6からなる群から選択される（ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立してC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表す）同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または不飽和環T3を形成し得る。
【０１５０】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2であって、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C5-アルキル、C1-C5-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルキルカルボニル、C1-C3-アルコキシカルボニル、C1-C3-アルキルアミノカルボニル、C1-C3-アルキルチオ、C1-C3-アルキルスルフィニル、C1-C3-アルキルスルホニル、C1-C3-アルキルアミノスルホニル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよい、または
c)フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはフェニルアミノ基を表すか、または
d)C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキルカルボニル、C3-C7-シクロアルキルスルホニル、または各々場合によっては4〜7員単環式ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニル基を表すか、または、
ここで、c)およびd)として言及された該基は、所望により、該環系にて、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、および／または
e) 基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０１５１】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、より好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2であって、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、または
c)C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、これらの各々は、該環系にて、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換される、および／または
d)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、さらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０１５２】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、同じようにより好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1つのヘテロ原子を含み、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよく、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C2-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい。
【０１５３】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特に好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)アルキル部分において所望によりヒドロキシル置換される、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基、および／または
b)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により少なくとも１つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、C1-C3-アルキル基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る。
【０１５４】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、同様に特に好ましく以下のものを形成し得る：
所望により酸素原子を含有し、かつ5〜6個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換され得る、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０１５５】
式(I)の基CKEにおいて、Dは以下のものを表し得る：
水素、または
C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、またはC3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基、またはアリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-C6-アルキル基であり、
ここで、記述した基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０１５６】
式(I)の基CKEにおいて、Dは、好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式 ヘテロシクリル基、または
フェニルまたはフェニル-C1-C3-アルキル基であり、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキルおよびC3-C7-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０１５７】
式(I)の基CKEにおいて、Dは、より好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基であり、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０１５８】
式(I)の基CKEにおいて、Dは、特に好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
C1-C6-アルキルまたはC3-C7-シクロアルキル基であり、
ここで、言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１５９】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって以下のものを別に形成し得る：
所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ3〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4であって、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ヒドロキシル、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基を表す。
【０１６０】
式(I)の基CKEが基8である場合に、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、別に好ましくは以下のものを形成し得る：
所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4であって、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０１６１】
式(I)の基CKEが基8である場合に、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、別により好ましくは以下のものを形成し得る：
所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T4であって、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキル基を表す。
【０１６２】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、以下のものを形成し得る：
所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T5であって、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ただし、AおよびQ1により形成した環T5が芳香族である場合、BおよびQ2は結合を表す。
【０１６３】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、好ましくは以下のものを形成しうる：
所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する不飽和環T5であって、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ただし、AおよびQ1により形成した環T5が芳香族である場合、BおよびQ2は結合を表す。
【０１６４】
式(I)の基CKEにおいて、AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、特に好ましくは以下のものを形成しうる：
6個の環原子を有する芳香族環T5であって、この環形成原子は、ハロゲンにより一または多置換されてもよい、
ただし、この場合において、BおよびQ2は結合を表す。
【０１６５】
式(I)の基CKEにおいて、Q1は、以下のものを表し得る：
水素、または
所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されるC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基、または
C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいフェニル基。
【０１６６】
式(I)の基CKEにおいて、Q1は、好ましくは、以下のものを表し得る：
水素、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されるC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式のヘテロシクリル基、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、およびハロ-C1-C3-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０１６７】
式(I)の基CKEにおいて、Q1は、特に好ましくは、以下のものを表し得る：
水素またはC1-C3-アルキル基。
【０１６８】
式(I)の基CKEにおいて、Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキル基を表し得る。
【０１６９】
式(I)の基CKEにおいて、Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、好ましくは水素またはC1-C3-アルキル基を表し得る。
【０１７０】
式(I)の基CKEにおいて、Q3は、以下のものを表し得る：
水素、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されるC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ基、または
C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルまたは単環式のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-C1-C4-アルキル基、これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシおよびハロ-C1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいフェニル基を表す。
【０１７１】
式(I)の基CKEにおいて、Q3は、好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されるC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基。
【０１７２】
式(I)の基CKEにおいて、Q3は、特に好ましくは以下のものを表し得る：
水素またはC1-C3-アルキル基。
【０１７３】
式(I)の基CKEにおいて、Q1およびQ2は、それらに結合した炭素原子と共に、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ3〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T6を形成し得る、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１７４】
式(I)の基CKEにおいて、Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、以下のものを形成し得る：
所望により少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T7であって、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロおよびC1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１７５】
式(I)の基CKEにおいて、Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により少なくとも1つのヘテロ原子を含有しており、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T7であって、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１７６】
式(I)の基CKEにおいて、Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、特に好ましくは以下のものを形成し得る：
6個の環原子を有する飽和環T7であって、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１７７】
医薬として使用するための一般式(I)の化合物の好ましい基は、一般式(I)の化合物により形成される：
式中、
Xは、ハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素、シアノまたはハロゲン、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたはシアノまたはC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表し、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
CKEは、以下の基の一つを表す
【化８】
2013519639.tif 000010
(式中、
Uは、所望によりQ3-およびQ4-置換メチレン基を表し、そして
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいか、または
フェニル、フェニル-C1-C3-アルキルまたは単環式ヘテロアリール基を表し、これらの各々は、ハロゲン、シアノおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシおよびハロ-C1-C3-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、そして
Bは、水素を表すか、または、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有しており、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C5-アルキル、C1-C5-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルキルカルボニル、C1-C3-アルコキシカルボニル、C1-C3-アルキルアミノカルボニル、C1-C3-アルキルチオ、C1-C3-アルキルスルフィニル、C1-C3-アルキルスルホニル、C1-C3-アルキルアミノスルホニル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されてもよい、
および／または 
c)フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニルまたはフェニルアミノ基を表すか、または
d)C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキルカルボニル、C3-C7-シクロアルキルスルホニル、または各々場合によっては、4〜7員単環式ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニル基を表す、
ここで、c)およびd)として言及された該基は、所望により、該環系にて、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、および／または
e)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す、そして
Dは、水素を表すか、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表すか、または
フェニルまたはフェニル-C1-C3-アルキル基を表す、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキルおよびC3-C7-シクロアルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、または
CKEが基8である場合、AおよびDは、代わりにそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4を形成し、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す、そして
AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する不飽和環式環T5を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ただし、AおよびQ1により形成した環T5が芳香族である場合、BおよびQ2は結合を表す、そして
Q1は、水素を表すか、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表す、これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシおよびハロ-C1-C3-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよく、そして
Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表す、そして
Q3は、水素を表すか、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表すか、または
Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、所望により少なくとも1つのヘテロ原子を含有しており、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T7を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい]。
【０１７８】
医薬として使用するための一般式(I)の化合物のより好ましい基は、一般式(I)の化合物により形成される：
式中、
Xは、ハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す、そして、
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または、
C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表し、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有しており、5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
CKEは、以下の基の一つを表す、
【化９】
2013519639.tif 000011
式中、
Uは、所望によりQ3-およびQ4-置換メチレン基を表し、そして
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有しており、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、または
c)C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、これらの各々は、所望により該環系においてハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、および／または
d)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す、そして
Dは、水素を表すか、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表す、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいか、または
CKEが基8である場合、AおよびDは、代わりにそれらが結合している原子と一緒になって、所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4を形成し、これは架橋されてもよく、この環形成原子は基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す、そして
AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する不飽和環式環T5を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ただし、AおよびQ1により形成した環T5が芳香族である場合、BおよびQ2は結合を表し、
Q1は、水素を表すか、または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表す、
これらの各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシおよびハロ-C1-C3-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい、そして
Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表し、そして
Q3は、水素を表すか、または
所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C6-アルコキシ基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表すか、または
Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、所望により少なくとも1つのヘテロ原子を含有しており、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T7を形成し、この環形成原子は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１７９】
医薬として使用するための一般式(I)の化合物の特に好まれる基は、一般式(I)の化合物にり形成される：
式中、
Xは、ハロゲンを表すか、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基を表す、
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-ハロアルキル基を表し、そして
CKEは、以下の基の一つを表す、
【化１０】
2013519639.tif 000012
式中、
Uは、所望によりQ3-およびQ4-置換メチレン基を表し、
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基を表し、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)所望によりアルキル部分においてヒドロキシルにより置換されたC1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、および／または
b)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により少なくとも1つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成してもよい、そして
Dは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC3-C7-シクロアルキル基を表す、
ここで、言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいか、または
CKEが基8である場合に、
AおよびDは、代わりに、それらが結合している原子と一緒になって、所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T4を形成し、これは架橋されてもよく、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびQ1は、それらが結合している原子と一緒になって、6個の環原子を有する芳香族環T5を形成し、この環形成原子は、ハロゲンにより一または多置換されてもよい、
ただし、この場合においては、BおよびQ2は結合を表し、そして
Q1は、水素またはC1-C3-アルキル基を表し、そして
Q2、Q4、Q5およびQ6は、互いに独立して、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表し、そして
Q3は、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表すか、または
Q3およびQ4は、それらに結合した炭素原子と共に、6個の環原子を有する飽和環T7を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C6-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１８０】
一般式(I)の化合物の基の範囲内で、CKE基に拠り、下記の下位群を示す：
一般式(I-1)の化合物、
【化１１】
2013519639.tif 000013
一般式(1-2)の化合物、
【化１２】
2013519639.tif 000014
一般式(I-3)の化合物、
【化１３】
2013519639.tif 000015
一般式(1-4)の化合物、
【化１４】
2013519639.tif 000016
一般式(1-5)の化合物、
【化１５】
2013519639.tif 000017
一般式(I-6)の化合物、
【化１６】
2013519639.tif 000018
一般式(1-7)の化合物、
【化１７】
2013519639.tif 000019
一般式(1-8)の化合物、
【化１８】
2013519639.tif 000020
一般式(I-9)の化合物、
【化１９】
2013519639.tif 000021
一般式(1-10)の化合物、
【化２０】
2013519639.tif 000022
一般式(1-11)の化合物、
【化２１】
2013519639.tif 000023
【０１８１】
医薬として使用するための一般式(I)の化合物の好ましい下位群は、一般式(I-1)の化合物により形成される：
【化２２】
2013519639.tif 000024
(I-1)
式中、
Xは、ハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基を表し、そして
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または
C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表し、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有しており、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、
および／または 
c)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
Dは、水素を表すか、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシおよびC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよいか、または
AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4を形成し、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０１８２】
式(I-1)において、Xは、下記のものを表し得る：
ハロゲン、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基。
【０１８３】
式(I-1)において、Xは、好ましくは下記のものを表し得る：
塩素、臭素またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基。
【０１８４】
式(I-1)において、Xは、特に好ましくは下記のものを表し得る：
塩素またはメチル基。
【０１８５】
式(I-1)において、WおよびYは、互いに独立して、下記のものを表し得る：
水素またはハロゲンまたは所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基。
【０１８６】
式(I-1)において、WおよびYは、互いに独立して、好ましくは下記のものを表し得る：
水素、フッ素、塩素またはメチル、エチルまたはトリフルオロメチル基。
【０１８７】
式(I-1)において、WおよびYは、互いに独立して、より好ましくは下記のものを表し得る：
水素またはメチル基。
【０１８８】
式(I-1)において、X、WおよびYは、互いに独立して、下記のものを表し得る：
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、Wは水素を表すか、またはメチル基を表し、そしてYは、水素、フッ素、塩素を表すか、またはメチル基を表すか、または
XおよびWは、メチルを表し、Yは水素を表すか、または
XおよびYは、メチルを表し、Wはは水素を表すか、または
Xは、メチルを表し、Wは水素を表し、そしてYは、塩素またはフッ素を表す。
【０１８９】
式(I-1)において、X、WおよびYは、互いに独立して、好ましくは下記のものを表し得る：
Xは、メチル基を表し、WおよびYは、水素を表すか、または
XおよびWは、メチル基を表し、Yは、水素を表すか、または
XおよびYは、メチル基を表し、Wは、水素を表す。
【０１９０】
式(I-1)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、下記のものを表し得る：
水素またはハロゲン、または
C1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基、および／または 
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有しており、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１９１】
式(I-1)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、好ましくは下記のものを表し得る：
水素、またはフッ素、塩素、臭素またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有しており、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、フッ素、塩素およびメチルまたはエチル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１９２】
式(I-1)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、好ましくは下記のものを表し得る：水素、塩素またはフッ素またはメチルまたはトリフルオロメチル基。
【０１９３】
式(I-1)において、V1、V2およびV3は、より好ましくは下記のものを表し得る：
V1は、水素、塩素またはフッ素を表すか、またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す。
【０１９４】
式(I-1)において、V1、V2およびV3は、特に好ましくは、以下のものを表し得る：
V1は、塩素、フッ素またはメチル基を表し、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す。
【０１９５】
式(I-1)において、V1は、特に好ましいものとして塩素またはフッ素、特に塩素を表し得る。
【０１９６】
式(I-1)において、Ａは、以下のものを表し得る：
水素、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０１９７】
式(I-1)において、Aは、好ましくは以下のものを表し得る：
水素、または
所望によりハロゲン置換C1-C4-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基または、
ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基。
【０１９８】
式(I-1)において、Aは、より好ましくは以下のものを表す：
水素、または
所望によりハロゲン置換C1-C4-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基またはC3-C6-シクロアルキル基。
【０１９９】
式(I-1)において、Aは、特に好ましくは以下のものを表し得る：
水素、またはC1-C4-アルキル、メトキシ-C1-C2-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、sec-ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基。
【０２００】
式(I-1)において、Bは、下記のものを表し得る：
水素またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基。
【０２０１】
式(I-1)において、Bは、好ましくは、下記のものを表し得る：
水素またはC1-C3-アルキル基、特にメチル、エチルまたはn-プロピル基。
【０２０２】
式(I-1)において、Bは、より好ましくは以下のものを表し得る：
水素またはメチル基。
【０２０３】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって以下のものを形成し得る：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2であって、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または
c)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立して、C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０２０４】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または
b1)基R1およびR3は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環式環T3を形成し得るか、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有し、かつC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる芳香族環T3を形成し得る。
【０２０５】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、同様に以下のものを好ましくは形成し得る：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表す、これはアルキル部分において所望によりヒドロキシルにより置換されてもよい。
【０２０６】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものを好ましくは形成し得る：
所望により1つのヘテロ原子を含み、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、および／または
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得るか、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有するさらなる芳香族環T3を形成してもよい。
【０２０７】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、同様に、より好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1つのヘテロ原子を含み、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b) C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C2-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよい。
【０２０８】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、より好ましくは以下のものを同様に形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシエトキシまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表し、および／または 
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有し、そしてメチル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得るか、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有するさらなる芳香族環T3を形成し得る。
【０２０９】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特に好ましくは形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ5〜6個の環原子を有する飽和環式環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよく、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C3-アルキルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す、および／または 
b)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有し、そしてメチル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る。
【０２１０】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特に好ましくは同様に形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ5〜6個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２１１】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特に好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ6個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２１２】
式(I-1)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非常に好ましくはシクロヘキサン環またはテトラヒドロピラン環を形成する。
【０２１３】
AおよびBが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成する場合、AおよびBにより形成した環T2の任意の置換基R1、R2およびR3は、好ましくは互いに独立して、ヒドロキシルを表すか、アルキル部分においてヒドロキシルにより置換されたC1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシまたはメトキシ-C1-C2-アルキル基を表すか、またはペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２１４】
AおよびBが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成する場合、AおよびBにより形成した環T2の任意の置換基R1およびR2は、より好ましくは互いに独立して、ヒドロキシルを表すか、またはC1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２１５】
AおよびBが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成する場合、一置換が特に好まれる、ここで、R1はC1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２１６】
式(I-1)において、Dは、下記のものを表し得る：
水素またはC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基、またはC3-C7-シクロアルキルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル基、
ここで、言及した基は、所望により、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルおよびC1-C3-アルキル、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されていてもよい。
【０２１７】
式(I-1)において、Dは、好ましくは下記のものを表し得る：
水素またはC1-C6-アルキルまたはC3-C7-シクロアルキル基。
【０２１８】
式(I-1)において、Dは、より好ましくは表し得る：
水素またはC1-C4-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基。
【０２１９】
式(I-1)において、Dは、特に好ましくは、以下のものを表し得る：
水素。
【０２２０】
式(I-1)において、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、以下のものを形成し得る：
所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和または不飽和の環T4であって、この環形成原子は、基R7、R8およびR9からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R7、R8およびR9は、互いに独立して、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０２２１】
式(I-1)において、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、好ましくは以下のものを表し得る：
所望によりさらなるヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T4。
【０２２２】
式(I-1)において、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、より好ましくは以下のものを形成し得る：
所望によりさらなるヘテロ原子として硫黄を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T4。
【０２２３】
式(I-1)において、AおよびDは、それらが結合している原子と一緒になって、特に好ましくは以下のものを形成し得る：
所望によりさらなるヘテロ原子として硫黄を含有し、かつ6個の環原子を有する飽和環T4。
【０２２４】
医薬として使用するための一般式(I-1)の化合物の好ましい下位群は、一般式(I-1)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表す、
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表すか、またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す、そして
Aは、水素を表すか、または所望によりハロゲン置換C1-C4-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、または
ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基を表す、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表すか、または 
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または 
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有し、かつC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる芳香族環T3を形成し得る、
Dは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC3-C7-シクロアルキル基を表す。
【０２２５】
医薬として使用するための一般式(I-1)の化合物の好ましい下位群は、一般式(I-1)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表し、
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表すか、またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表し、そして
Aは、水素を表すか、または所望によりハロゲン置換C1-C4-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、またはC3-C6-シクロアルキル基を表し、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つのヘテロ原子を含み、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、R1およびR2基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよく、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表す、および／または
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得るか、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有するさらなる芳香族環T3を形成し得る、そして
Dは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC3-C7-シクロアルキル基を表す。
【０２２６】
医薬として使用するための一般式(I-1)の化合物のまたさらに好ましい下位群は、一般式(I-1)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表す、
V1は、水素、塩素またはフッ素を表すか、またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す、
Aは、水素を表すか、またはC1-C4-アルキル、メトキシ-C1-C2-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す、
Bは、水素を表すか、またはメチル基を表すか、または  
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシエトキシまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す、および／または
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有し、そしてメチル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る、または
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有するさらなる芳香族環T3を形成し得る、そして
Dは、水素を表すか、またはC1-C4-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す。
【０２２７】
医薬として使用するための一般式(I-1)の化合物の特に好ましい下位群は、一般式(I-1)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表す、
V1は、塩素、フッ素またはメチル基を表し、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す、
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素原子を含有し、かつ5〜6個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す、および／または 
b)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有し、そしてメチル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る、そして
Dは、水素を表す。
【０２２８】
医薬として使用するための一般式(I-1)の化合物の特により好ましい下位群は、一般式(I-1)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表す、
V1は、塩素、フッ素またはメチル基を表す、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す、
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素原子を含有し、かつ6個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、ここで、R1およびR2は、互いに独立して、ヒドロキシルを表すか、またはC1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す、そして
Dは、水素を表す。
【０２２９】
医薬として使用するための一般式(I)の化合物の好ましい下位群は、一般式(I-2)の化合物により形成される：
【化２３】
2013519639.tif 000025
(I-2)
式中、
Xは、ハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基を表し、そして
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素またはハロゲンを表すか、またはC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表す、および／または 
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有しており、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
Aは、水素を表すか、または
所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル基を表すか、または
C3-C7-シクロアルキル基または4〜7員単環式ヘテロシクリル基を表し、
これらの各々は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有しており、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2を形成し、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または
c)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてR4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3を形成し得る、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立してC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０２３０】
式(I-2)において、Xは、下記のものを表し得る：
ハロゲン、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基。
【０２３１】
式(I-2)において、Xは、好ましくは下記のものを表し得る：
塩素、臭素またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基。
【０２３２】
式(I-2)において、Xは、好ましくは下記のものを表し得る：
塩素またはメチル基。
【０２３３】
式(I-2)において、WおよびYは、互いに独立して下記のものを表し得る：
水素またはハロゲン、または所望により1つのハロゲンまたは複数のハロゲン置換されたC1-C3-アルキル基。
【０２３４】
式(I-2)において、WおよびYは、互いに独立して好ましくは、下記のものを表し得る：
水素、フッ素、塩素またはメチル、エチルまたはトリフルオロメチル基。
【０２３５】
式(I-2)において、WおよびYは、互いに独立して、下記のものをより好ましくは表す：
水素またはメチル基。
【０２３６】
式(I-2)において、X、WおよびYは、互いに独立して、下記のものを表し得る：
Xが、塩素またはメチル基を表し、Wが、水素またはメチル基を表し、Yが、水素、フッ素、塩素またはメチル基を表すか、または
XおよびWが、メチルを表し、Yが、水素を表すか、または
XおよびYが、メチルを表し、Wが、水素を表すか、または
Xが、メチルを表し、Wが、水素を表し、そしてYが、塩素またはフッ素を表す。
【０２３７】
式(I-2)において、X、WおよびYは、互いに独立して、好ましくは、下記のものを表し得る：
Xが、メチル基を表し、WおよびYが、水素を表すか、または
XおよびWが、メチル基を表し、Yが、水素を表すか、または
XおよびYが、メチル基を表し、Wが、水素を表す。
【０２３８】
式(I-2)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、下記のものを表し得る：
水素またはハロゲンまたはC1-C3-アルキル、C1-C3-ハロアルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-ハロアルコキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有しており、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、ハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０２３９】
式(I-2)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、好ましくは下記のものを表し得る：
水素またはフッ素、塩素、臭素またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基、および／または
V1およびV2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含有しており、かつ5または6個の環原子を有する飽和または不飽和の環T1を形成し、この環形成原子は、フッ素、塩素 および／またはメチルまたはエチル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい。
【０２４０】
式(I-2)において、V1、V2およびV3は、互いに独立して、好ましくは下記のものを表し得る：
水素、塩素またはフッ素またはメチルまたはトリフルオロメチル基。
【０２４１】
式(I-2)において、V1、V2およびV3は、より好ましくは下記のものを表す：
V1は、水素、塩素またはフッ素またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す。
【０２４２】
式(I-2)において、V1、V2およびV3は、特に好ましくは以下のものを表し得る：
V1は、塩素、フッ素またはメチル基、および
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す。
【０２４３】
式(I-2)において、V1は、特別に好ましいものとして塩素またはフッ素、特に塩素を表す。
【０２４４】
式(I-2)において、Aは、好ましくは下記のものを表し得る：
水素、または
所望によりハロゲン置換されたC1-C4-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、またはハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基を表す。
【０２４５】
式(I-2)において、Aは、より好ましくは以下のものを表す：
水素、または
所望によりハロゲン置換されたC1-C4-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基またはC3-C6-シクロアルキル基。
【０２４６】
式(I-2)において、Aは、特に好ましくは、以下のものを表し得る：
水素、または
C1-C4-アルキル、メトキシ-C1-C2-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、イソブチル、sec-ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基。
【０２４７】
式(I-2)において、Bは、下記のものを表し得る：
水素、または
C1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基。
【０２４８】
式(I-2)において、Bは、好ましくは、下記のものを表し得る：
水素、またはC1-C3-アルキル基、特にメチル、エチルまたはn-プロピル基。
【０２４９】
式(I-2)において、Bは、好ましくは、下記のものを表し得る：
水素、またはC1-C3-アルキル基。
【０２５０】
式(I-2)において、Bは、より好ましくは以下のものを表す：
水素またはメチル基。
【０２５１】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、次のものを形成してもよい：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和または不飽和の環T2であって、この環形成原子は、基R1、R2およびR3からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよく、
ここで、R1、R2およびR3は、互いに独立して、
a)ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または 
c)基R1、R2およびR3の2つは、それらが結合する環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そして基R4、R5およびR6からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいさらなる飽和または芳香族環T3であって、
ここで、R4、R5およびR6は、互いに独立してC1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ基を表す。
【０２５２】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものを好ましくは形成する：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または 
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有し、かつC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる芳香族環T3を形成する。
【０２５３】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、同様に好ましくは以下のものを形成してもよく：
所望により1または2つのヘテロ原子を含有し、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい。
【０２５４】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものを好ましくは形成し得る：
所望により1つの酸素または硫黄原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されていてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基および／または
b)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有するさらなる飽和環T3を形成し得る。
【０２５５】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、よりさらに好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1つのヘテロ原子を含み、かつ3〜8個の環原子を有する飽和環T2であって、  この環形成原子は、該基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C2-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい。
【０２５６】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特に好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ5〜6個の環原子を有する飽和環T2であって、  この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す、および／または 
b)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有し、そしてメチル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る。
【０２５７】
式(I-I)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特により好ましくは以下のものを形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ5〜6個の環原子を有する飽和環T2であって、  この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して
a)ヒドロキシルを表すか、または
b)C1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２５８】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、特別に好ましくは、以下のものを形成し得る：
所望により1つの酸素原子を含有し、かつ6個の環原子を有する飽和環T2であって、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、ここで、R1およびR2は、互いに独立して、C1-C3-アルキル、C1-C4-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２５９】
式(I-2)において、AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非常に好ましくはシクロヘキサン環またはテトラヒドロピラン環を形成する。
【０２６０】
AおよびBが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成する場合、AおよびBにより形成された環T2の任意の置換基R1、R2およびR3は、好ましくは互いに独立して、ヒドロキシルを表すか、またはC1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシまたはメトキシ-C1-C2-アルキル基を表すか（これらは、アルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい）、またはペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２６１】
AおよびBが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成する場合、AおよびBにより形成された環T2の任意の置換基R1およびR2ヒドロキシルを表すか、またはC1-C3-アルキル、ヒドロキシメチル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２６２】
AおよびBが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成する場合、一置換が特に好ましく、ここでR1は、C1-C3-アルキル、C1-C2-アルコキシ、メトキシ-C1-C2-アルキル、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ基を表す。
【０２６３】
医薬として使用するための一般式(I-2)の化合物の好ましい下位群は、一般式(I-2)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、または、メチル基を表す、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表す、 
V1、V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表すか、またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す、そして
Aは、水素を表すか、または所望によりハロゲン置換C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル基を表すか、またはハロゲンおよびC1-C3-アルキル基からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または多置換されてもよいC3-C6-シクロアルキル基を表し、そして
Bは、水素を表すか、またはC1-C3-アルキル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素原子を含有し、3〜8個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルコキシまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、これらはアルキル部分において所望によりヒドロキシル置換されていてもよい、および／または 
b1)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5〜7個の環原子を有し、そしてC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる飽和環T3を形成し得る、または
b2)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の隣接する環原子と一緒になって、6個の環原子を有し、かつC1-C3-アルキル基により一または二置換されてもよいさらなる芳香族環T3を形成し得る。
【０２６４】
医薬として使用するための一般式(I-2)の化合物のより好ましい下位群は、一般式(I-2)の化合物により形成される：
式中、
Xは、塩素を表すか、またはメチル基を表し、そして
WおよびYは、互いに独立して、水素を表すか、またはメチル基を表す、
V1は、水素、塩素またはフッ素を表す、そして
V2およびV3は、互いに独立して、水素、塩素またはフッ素を表す、
Aは、水素を表すか、またはC1-C3-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す、そして
Bは、水素を表すか、またはメチル基を表すか、または
AおよびBは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素または硫黄原子を含有しており、かつ5〜7個の環原子を有する飽和環T2を形成し、この環形成原子は、基R1およびR2からなる群から選択される同一または異なる置換基により一または二置換されてもよい、
ここで、R1およびR2は、互いに独立して、
a)C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3-アルキルまたはハロ-C1-C3-アルコキシ基を表し、および／または 
b)基R1およびR2は、それらが結合している環T2の環原子と一緒になって、所望により1または2つの酸素原子を含有し、かつ5または6個の環原子を有するさらなる飽和環T3を形成し得る。
【０２６５】
実験の部分において記述された式(I)の化合物の第1グループは、特定の開示内容の結果として、先行技術に属する化合物により形成される。もし判っている場合、これらの化合物は、それらが開示された刊行物中の実施例番号または表を引用して示す。
【０２６６】
実験の部分において記述された式(I)の化合物の第2グループは、先行技術の一般的開示内容を採用した化合物により形成される。これらの化合物は、「に従う化合物」を引用して示す。
【０２６７】
実験の部分において記述された式(I)の化合物の第3グループは、特定の開示物による先行技術の一部でもなく、また先行技術の一般的開示を採用したものでもない化合物により形成される。
【０２６８】
本願は、実験の部分において記載した式(I-I)の第2および第3のグループの化合物をさらに提供する：
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- 3-(4'-クロロ-3',6-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- 3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン )
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5S,7S)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5S,7S)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
- (5s,8s)-3-(2'-クロロ-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン 
【０２６９】
本願は、医薬として使用するための、実験の部分において記載した式(I-1)の化合物をさらに提供する：
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-1)、
-(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-2)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-3)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-4)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-5)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-6)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-7)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-8)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-9)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-10)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-11)、
-4-ヒドロキシ-3-[4-メチル-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-12)、
-3-(4,4'-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-13)、
-3-(4,4'-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-14)、
-3-(4,4'-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-15)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-16)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(プロパン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-17)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-18)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-19)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-20)、
-7-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,3,4,8a-テトラヒドロ-6H-ピロロ[2,1-c][1,4]チアジン-6-オン (実施例 1-21)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-22)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.7]ドデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-23)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(プロパン-2-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-24)、
-4'-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-3'-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,2'-ピロール]-5'(1'H)-オン (実施例 1-25)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.6]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-26)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-27)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-28)、
-(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-29)、
-(5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-30)、
-3-(4'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-31)、
-3-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-32)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-33)、
-11-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-1-オキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-34)、
-11-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-1-オキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-35)、
-4-ヒドロキシ-3-(3',4',5'-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-36)、
-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-37)、
-3-(4-クロロ-3',4',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-38)、
-3-(4-クロロ-3'-フルオロ-4'-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-39)、
-3-(4'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-40)、
-3-(4-クロロ-4'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-41)、
-(5s,8s)-3-(4'-フルオロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-42)、
-(5s,8s)-3-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-43)、
-(5s,8s)-3-(4-クロロ-4'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-44)、
-(5s,8s)-3-(4'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-45)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-(メトキシメチル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-46)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-47)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-アザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 1-48)、
-rel-(5R,7R)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(2-メチルプロポキシ)-1-アザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 1-49)、
-rel-(5R,7S)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-7-(2-エトキシエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 1-50)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-51)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-52)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-53)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-54)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-55)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-56)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2-メトキシエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-57)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-9,13-ジオキサ-1-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-58)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-9,13-ジオキサ-1-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-59)、
-11-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-60)、
-11-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-61)、
-11-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-2-メチル-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-62)、
-11-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-2-メチル-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-63)、
-11-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-64)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-9,13-ジオキサ-1-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-65)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-11-メチル-9,13-ジオキサ-1-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-66)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-9,13-ジオキサ-1-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-67)、
-11-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-2-メチル-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-68)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-11-メチル-9,13-ジオキサ-1-アザジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカ-3-エン-2-オン (実施例 1-69)、
-11-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-70)、
-11-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 1-71)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-72)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-73)、
-rel-(5R,7R)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエトキシ)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-74)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-75)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-76)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-77)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-5-(プロパン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-78)、
-3-(3'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-79)、
-3-(2',5'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-80)、
-3-(3',4'-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-81)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-82)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-プロピル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-83)、
-6-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-7-ヒドロキシ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン (実施例 1-84)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 1-85)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-5-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-5-メチル-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (実施例 1-86)、
-(5r,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-87)、
-(5r,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-8-エチル-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-88)、
-(5r,8r)-8-エチル-3-(4'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-89)、
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-90)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-91)
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-92)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-93)
- 3-(4'-クロロ-3',6-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-94)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-95)
- (5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-96)
- 3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-97)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-98)
- (5s,8s)-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-99)
- 3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-100)
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-101)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-102)
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-103)
- (5s,8s)-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-104)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-105)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-106)
- (5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-107)
- (5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-108)
- (5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-109)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-110)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-111)
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-112)
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-113)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2-メトキシエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-114)
- 3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-115)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-116)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-117)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-118)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-119)
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-120)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-121)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-122)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-123)
- (5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-124)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-125)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-126)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-127)
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-128)
- (5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-129)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-130)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-131)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-132)
- (5S,7S)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-133)
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-134)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-135)
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-136)
- (5S,7S)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-137)
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-138)
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-139)
- 3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-140)
- (5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-141)
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-2'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-142)
- (5s,8s)-3-(2',4'-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-143)
- (5s,8s)-3-(2'-クロロ-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-144)
- (5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
- (5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-146)
- (5r,8r)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 1-147)
【０２７０】
本願は、医薬として使用するための、実験の部分に記載した式(I-2)の化合物をさらに提供する：
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エチル-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-1)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 2-2)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチルフラン-2(5H)-オン (実施例 2-3)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-4)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチルフラン-2(5H)-オン (実施例 2-5)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-6)、
-3-(2'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-7)、
-6-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-7-ヒドロキシ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン (実施例 2-8)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,7-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-9)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-10)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-11)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-12)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-13)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-14)、
-11-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-12-ヒドロキシ-1,4,9-トリオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例 2-15)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-16)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-17)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエチル)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-18)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(2-メトキシエチル)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-19)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-20)、
-3-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-21)、
-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 2-22)、
-3-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 2-23)、
-3-(4-クロロ-3',4',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 2-24)、
-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-25)、
-(5s,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,9-ジオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-26)、
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,9-ジオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-27)、
-(5r,8s)-3-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,9-ジオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-28)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,9-ジオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-29)、
-(5r,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,9-ジオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-30)、
-(5r,8s)-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,9-ジオキサジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-31)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-32)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-33)、
-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-34)、
-5-tert-ブチル-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシフラン-2(5H)-オン (実施例 2-35)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-プロピル-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-36)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-37)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.6]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-38)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-39)、
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-5-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-5-メチルフラン-2(5H)-オン (実施例 2-40)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,8-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-41)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサ-8-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-42)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.6]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-43)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-44)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-メチルフラン-2(5H)-オン (実施例 2-45)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,7-ジオキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-46)、
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-プロポキシ-1-オキサスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 2-47)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.6]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-48)、
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 2-49)、
-3-(3'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-オキサスピロ[4.6]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 2-50)、
【０２７１】
本願は、医薬として使用するために、実験の部分において記述した式 (I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(1-10)および(I-11)の化合物をさらに提供する：
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 3-1) 
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 3-2) 
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 3-3) 
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 3-4) 
-3-(4,4'-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-1) 
-3-(2',4'-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-2)
-3-(3'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-3) 
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.4]ノナ-3-エン-2-オン (実施例 6-4) 
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エチル-4-ヒドロキシスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-5)
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-プロピルスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-6)
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.6]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 6-7)
-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-8) 
-3-(4'-クロロ-2,4,6-トリメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例 6-9)
- 2-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-3-ヒドロキシ-5-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン (実施例 7-1) 
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシスピロ[5.5]ウンデカ-3-エン-2-オン (実施例 7-2) 
-2-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン (実施例 7-3) 
-2-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン (実施例 7-4)
-2-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン (実施例 7-5) 
-2-(4'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-1) 
-2-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-2) 
-2-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-3) 
-2-(3',4-ジクロロ-4'-フルオロビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-4)
-8-(2',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,8(8H)-ジオン (実施例 8-5) 
-8-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,9(8H)-ジオン (実施例 8-6)
-8-(4'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,9(8H)-ジオン (実施例 8-7)
-8-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,9(8H)-ジオン (実施例 8-8)
-8-(2',4,4'-トリクロロビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,9(8H)-ジオン (実施例 8-9)
-8-(3',4,4'-トリクロロビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,9(8H)-ジオン (実施例 8-10)
-8-(4-クロロ-2',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン-7,9(8H)-ジオン (実施例 8-11)
-2-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-6-フルオロ-6-メチルジヒドロ-1H,5H-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-12)
-2-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-6-フルオロ-6-メチルジヒドロ-1H,5H-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-13) 
-4-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1,2-ジメチル-1H-ピラゾール-3,5(2H,4H)-ジオン (実施例 8-14) 
-4-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-1,2-ジメチル-1H-ピラゾール-3,5(2H,4H)-ジオン (実施例 8-15)
-2-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-1H-5,8-メタノピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-16)
-2-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)テトラヒドロ-1H-5,8-メタノピラゾロ[1,2-a]ピリダジン-1,3(2H)-ジオン (実施例 8-17)
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン (実施例 9-1)
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン (実施例 9-2)
-4-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-5-ヒドロキシ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカ-4-エン-3-オン (実施例 9-3) 
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン (実施例 9-4) 9
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン (実施例 9-5)
-7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-[4-メチル-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル]キノリン-2(1H)-オン (実施例 9-6)
-7-クロロ-3-(3',4'-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン (実施例 9-7) 
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-7-フルオロ-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン (実施例 9-8) 
-7-フルオロ-3-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン (実施例 9-9) 
-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-[4-メチル-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル]キノリン-2(1H)-オン (実施例 9-10) 
-7-クロロ-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(実施例 9-11) 
-7-クロロ-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(実施例 9-12) 
-7-クロロ-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン (実施例 9-13)
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5,5,6,6-テトラメチル-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン(実施例 9-14) 
-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5,5,6,6-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(実施例 10-1)
-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-5,5,6,6-テトラメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(実施例 10-2)
-4-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-2,6,6-トリメチル-1,2-オキサジナン-3,5-ジオン(実施例 11-1)
【０２７２】
飽和または不飽和の炭化水素基、例えば、アルキル、アルカンジイルまたはアルケニルは、各場合において、例えばアルコキシなどにおけるヘテロ原子との組み合わせにおいて可能である限り、直鎖または分枝鎖であってもよい。
【０２７３】
別途記載がなければ、所望により置換基は、一または多置換されてもよく、多置換の場合には、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【０２７４】
本発明は、また、置換基の上記した可能な、好ましいおよび特に好ましい意味の全ての可能な組み合わせから生じる全ての化合物も含む。
【０２７５】
本発明の特定の態様は、さらに、実施例において直接開示された置換基の意味を組み合わせて得られる化合物からなる。
【０２７６】
本発明は、同様に、該化合物の生理学的に許容し得る塩の使用もまた認める。
【０２７７】
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【０２７８】
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩はまた、従来の塩基の塩、例えば、一例または好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)および、アンモニアまたは1〜16Cの原子を有する有機アミンから得られるアンモニウム塩、例えば、一例または好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジンを含む。
【０２７９】
本発明は、さらに、本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つ以上のさらなる活性化合物を含む医薬、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬を提供する。
【０２８０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、好適な方法、例えば、経口的、非経口的、経肺的、経鼻的、舌下的、舌側的（lingually）、口腔的、直腸内、経皮的、経皮的、結膜的、経眼的(otically) にならびにインプラントまたはステントにて投与される。
【０２８１】
これらの投与経路について、本発明の化合物は、好適な投与形態にて投与される。
【０２８２】
経口投与のための好適なものは、当分野において実用する投与形態であって、これは本発明の化合物を、迅速におよび／または修飾形態にて放出し、本発明の化合物を、結晶形態および/または無形体および／または溶解形態で含む、例えば、錠剤(非被覆または被覆錠剤、例えば腸で、本発明の化合物の放出を制御するゆっくりと溶解するかまたは不溶性被覆剤により被覆された非被覆または被覆錠剤)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウエハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、ハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセル)、糖被覆錠剤、粒状物、ペレット、粉体、エマルジョン、縣濁液、エアゾールまたは溶液である。
【０２８３】
非経口投与は、吸収ステップ(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰静脈内)の回避によるか、または吸収の関与に従って(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内で)起こり得る。非経口投与のために、好適な投与形態は、とりわけ、溶液、縣濁液、エマルジョン、凍結乾燥または滅菌粉体の形態にある注射物および点滴製剤である。
【０２８４】
他の投与経路にとって好適なものは、例えば、吸入(とりわけ、粉末吸入剤、ネブライザー)、点鼻用液滴、鼻用溶液、鼻用スプレー;錠剤、舌側、舌下にまたは口腔に適用されるフィルム/ウエハ(wafer)またはカプセル、座剤、耳または眼用製剤、膣カプセル、水性縣濁液(ローション、振盪合剤(shake lotions))、凍結縣濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば、パッチ)、ミルク、ペースト、泡沫状物、散布粉体(dusting powder)、インプラントまたはステントのための医薬形態である。
【０２８５】
本発明の化合物は、言及した投与形態に変換され得る。これは、不活性非毒性、医薬上許容し得る助剤と混合することにより自体既知の方法で起こり得る。これらの助剤は、特に、担体(例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体 ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(例えば、ナトリウムドデシルスルフェート、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、抗酸化剤例えば、例えば、アスコルビン酸)、着色剤(例えば、無機色素、例えば酸化鉄)および風味剤および／または矯味薬である。
【０２８６】
本発明は、さらに通常1以上の不活性な無毒の医薬的に好適な助剤と共に本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬および上記した目的のためのそれらの使用を提供する。
【０２８７】
医薬品を提供するために、本発明の化合物の製剤は、有効成分を、薬学的技術において慣習の賦形剤と共に、所望の投与形態へと変換することによる自体既知の方法で行う。
【０２８８】
この関連において用いることができる賦形剤は、例えば、担体物質、増量剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、潤滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、矯正着香料、着色剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧を変える塩類または緩衝液である。
【０２８９】
これに関連して、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照すべきである。
【０２９０】
該医薬製剤は、
固体形態において、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、座剤、カプセル剤、経皮システムとして、または
半固体形態において、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、座剤、エマルジョンとして、または
液体形態において、例えば、溶液、チンキ剤、縣濁液またはエマルジョンとして存在してもよい。
【０２９１】
本発明の文脈における賦形剤は、例えば、塩、サッカライド(モノ-、ジ-、トリ-、オリド-、および／またはポリサッカライド)、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、オイル、炭化水素およびその誘導体であり、ここで該賦形剤は、天然起源のものであってもよく、または合成または部分合成により得ることもできる。
【０２９２】
経口または経口投与のために好適なものは、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、粉体、粒状物、トローチ、縣濁液、エマルジョンまたは溶液である。非経口投与に好適なものは、特に縣濁液、エマルジョンおよび特に溶液である。
【０２９３】
本発明は、ヒト疾患、特に腫瘍疾患の予防および治療のための、式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物の使用に関する。
【０２９４】
式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物を、特に細胞増殖および／または細胞分裂を阻害または低減するためおよび／またはアポトーシスを誘導するために使用できる。
【０２９５】
本発明の化合物は、特に、過剰増殖性疾患、例えば
-乾癬、
-ケロイドおよび他の皮膚過形成、
-前立腺肥大症(BPH)、
-固体腫瘍および
-血液系腫瘍、
の予防および／または治療のために好適である。
【０２９６】
本発明に従って処置できる固体腫瘍は、例えば、乳癌、気道、脳、生殖臓器、胃腸管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０２９７】
本発明の処置できる血液系腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。
【０２９８】
処置できる乳癌は、例えば次のものである：
-陽性ホルモンレセプター状態(status)の乳癌
-陰性ホルモンレセプター状態の乳癌
-Her-2 陽性乳癌
-ホルモンレセプターおよびHer-2 陰性乳癌
-BRCA関連乳癌
-炎症性乳癌。
【０２９９】
処置できる気道癌は、例えば次のものである：
-非小細胞肺癌（non-small-cell bronchial carcinomas）および
-小細胞肺癌（small-cell bronchial carcinomas）。
【０３００】
処置できる脳腫瘍は、例えば次のものである：
-神経膠腫、
-膠芽細胞腫
-星状細胞腫、
-髄膜腫、および
-髄芽腫。
【０３０１】
処置できる雄性生殖器の腫瘍は、例えば次のものである：
-前立腺腫瘍、
-悪性精巣腫瘍、および
-陰茎腫瘍。
【０３０２】
処置できる雌性生殖器の腫瘍は、例えば次のものである：
-子宮内膜腫瘍
-子宮頸癌
-卵巣腫
-膣腫瘍
-外陰部腫瘍。
【０３０３】
処置できる胃腸管の腫瘍は、例えば次のものである：
-結腸直腸癌
-肛門腫瘍
-胃癌
-膵臓癌
-食道癌
-胆嚢腫瘍
-小腸癌
-唾液腺癌
-神経内分泌腫瘍
-胃腸間質癌。
【０３０４】
処置できる尿生殖路の腫瘍は、例えば次のものである：
-膀胱癌
-腎臓癌
-腎盂および下部尿路の腫瘍。
【０３０５】
処置できる眼の腫瘍は、例えば次のものである：
-網膜芽腫
-眼球内黒色腫。
【０３０６】
処置できる肝臓癌は、例えば次のものである：
-肝臓細胞癌
-胆管細胞性腫瘍。
【０３０７】
処置できる皮膚癌は、例えば次のものである：
-悪性黒色腫
-基底細胞腫
-棘細胞癌
-カポジ肉腫
-メルケル細胞腫瘍。
【０３０８】
処置できる頭頚部癌は、例えば次のものである：
-喉頭癌
-咽頭および口腔の腫瘍。
【０３０９】
処置できる肉腫は、例えば次のものである：
-軟組織肉腫
-骨肉腫。
【０３１０】
処置できるリンパ腫は、例えば次のものである：
-非ホジキンリンパ腫
-ホジキンリンパ腫
-皮膚のリンパ腫
-中枢神経系のリンパ腫
-AIDS関連リンパ腫。
【０３１１】
処置できる白血病は、例えば次のものである：
-急性骨髄性白血病
-慢性骨髄性白血病
-急性リンパ性白血病
-慢性リンパ性白血病
-有毛細胞白血病。
【０３１２】
特に有利には、式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物を、下記の予防および／または治療のために使用できる：
乳癌、特に、ホルモンレセプター陰性、ホルモンレセプター陽性またはBRCA関連乳癌、ならびに膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌および前立腺癌。
【０３１３】
これらの疾患は、ヒトにおいて十分特徴づけられるが、他の哺乳動物においても存在する。
【０３１４】
本出願は、さらに、医薬として使用するために、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のために、式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物を提供する。
【０３１５】
本出願は、さらに、乳癌、膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物を提供する。
【０３１６】
本発明は、医薬を製造するために本発明の一般式(I)の化合物、特に式(I-1)および(I-2)の化合物をさらに提供する。
【０３１７】
本出願は、さらに、腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬を製造するために、式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物の使用を提供する。
【０３１８】
本出願は、さらに、乳癌、膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための医薬製造のために、式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物の使用を提供する。
【０３１９】
本出願は、さらに、腫瘍疾患の予防および／または治療のために式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物の使用を提供する。
【０３２０】
本出願さらに、乳癌、膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための式(I)、(I-1)および(I-2)の化合物の使用を提供する。
【０３２１】
本出願は、さらに乳癌、膵臓癌、腎臓細胞腫瘍、肝臓細胞癌、悪性黒の色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または前立腺癌の予防および／または治療のための式(I)、(I-1)または(I-2)の化合物を含む錠剤の形態にある医薬製剤を提供する。
【０３２２】
本発明は、増殖過程と関連のある疾患を処置するための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０３２３】
本発明の化合物を、必要に応じて、この組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない限り、1以上の他の医薬上有効な物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物および1以上のさらなる活性な化合物を含む医薬、特に上記疾患の予防および／または治療のための医薬をさらに提供する。
【０３２４】
例えば、本発明の化合物を、既知の抗過剰増殖剤、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質を、癌疾患の処置のために組み合わせることができる。本発明の化合物と癌の治療あるいは放射線治療のための慣習的な他の物質との組合せを、特に示す。
【０３２５】
例示として言及し得る好適な活性な化合物は次のものである：
【０３２６】
例示として言及し得る組み合わせ剤のための好適な有効成分は次のものである：アフィニトル(afinitor)、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩化水素、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２α、インターフェロンアルファ−２β、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト��６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム-186、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（asoprisnil）、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43-9006(ソラフェニブ)、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカル���トール（seocalcitol）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。
【０３２７】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、抗過剰増殖剤と組み合わせることができ、これは例示であって、以下のものに限定するものではない：アミノグルテチミド、
Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンリン酸塩、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イフォスファミド(ifosfamide)、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスタチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ(mesna)、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
【０３２８】
本発明の化合物を、生物学的治療方法、例えば、抗体(例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス(erbitux)、ハーセプチン)および組み換えタンパク質、非常に有望な方法において組み合わせることもできる。
【０３２９】
本発明の化合物は、血管形成に対する他の治療方法、例えば、アバスチン、アキシチニブ(axitinib)、レゴラフェニブ(regorafenib)、レセンチン(recentin)、ソラフェニブ(sorafenib)またはスニチニブ(sunitinib)との組み合わせにおいてとの組み合わせにおける陽性の効果を達成し得る。プロテアソームおよびmTORおよび抗ホルモンの阻害剤ならびにステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせは、副作用に関するその望ましいプロファイルのための、特に好適である。
【０３３０】
一般的に、本発明の化合物と細胞増殖抑制性または細胞毒性作用を有する他の剤との組合せにより、以下の目的を達成し得る：
・個々の活性化合物を用いる処置と比較して、腫瘍の成長を低減させる際、そのサイズを低減させる際、またはその完全な排除における改善した効力；
・単剤療法よりもより少ない量で化学療法を行う可能性;
・個別投与と比較して、殆ど副作用のない、より耐容可能な治療の可能性;
・より幅広い範囲の腫瘍疾患を処置する可能性; 
・治療に対するより高い応答率の達成;
・現在の標準的な治療法と比較して、より長い患者の生存時間。
【０３３１】
本発明の化合物を、さらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合せて用いることができる。
【０３３２】
比較例
表C.1は、先行技術の関連する構造を挙げ、どの特許がその調製物を開示するかを示す：
表V.1
【表１】
2013519639.tif 000026
【０３３３】
式(I-1)の化合物
本発明の式(I-1)の化合物は知られており、および／または合成経路Aおよび／またはBにより製造され得る。
【０３３４】
合成経路A
式(II)の臭化アリール誘導体
【化２４】
2013519639.tif 000027
（式中、A、B、D、W、XおよびYは上記に示した意味を有する）を、式(III)
【化２５】
2013519639.tif 000028
（式中、V1、V2およびV3は、上記に示した意味を有し、Z1は、-B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または-BF3-K+を表す）の化合物と鈴木カップリングにて反応させる。
【０３３５】
鈴木カップリングを、一般的には、触媒の存在下で、不活性溶媒中、所望によりさらなる試薬の存在において、好ましくは大気圧下で室温〜130℃の温度範囲で行う。該反応を、電子レンジ内で加熱しながら密閉容器中で行い得る。
【０３３６】
好適な触媒は、例えば、鈴木反応条件のための慣習のパラジウム触媒である；好ましいものは、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、炭素パラジウム、酢酸パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)/トリスシクロヘキシルホスフィン、パラジウム(II) アセトアセトネート/tri-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボーレート、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体またはリガンドを有する酢酸パラジウム(II)、例えばジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファンなどの触媒を表す。
【０３３７】
好適な追加試薬は、例えば、酢酸カリウムまたは酢酸セシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、フッ化セシウム、リン酸カリウム塩または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；好ましいものは、追加試薬、例えば、炭酸セシウムおよび／または水酸化ナトリウム水溶液などである。
【０３３８】
好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタン、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、またはカルボキサミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはN-メチルピロリドン、またはアルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、またはこれらの溶媒と、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）および／または水との混合物；好ましいものは、1,2-ジメトキシエタンである。
【０３３９】
式(II)の化合物は知られており、および／またはDieckmann 縮合条件下で式(IV)の化合物を反応させることにより製造される。 
【化２６】
2013519639.tif 000029
（式中、A、B、D、W、XおよびYは、上記に示した意味を有し、Z2は、C1-C6-アルキル、好ましくはエチルまたはメチルを表す）。
【０３４０】
Dieckmann 縮合は、一般的には、塩基存在において不活性溶媒中で、好ましくは大気圧下で室温〜130℃の温度範囲で実施される。
【０３４１】
好適な塩基は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類アルコキシド、例えばナトリウム tert-ブトキシドまたはカリウム tert-ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはエトキシドであり；好ましいものは、カリウムtert-ブトキシドである。
【０３４２】
好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタン、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、またはカルボキサミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはN-メチルピロリドン、またはアルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、またはアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールである；好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【０３４３】
式(IV)の化合物は、知られており、および／またはアミドカップリング条件下で式(V) 
【化２７】
2013519639.tif 000030
（式中、A、B、DおよびZ2は、上記に示した意味を有する）、
の化合物または式(V)の化合物の塩を、
式(VI)
【化２８】
2013519639.tif 000031
（式中、X、YおよびWは、上記に示した意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【０３４４】
この反応は、一般的には、不活性溶媒中で、式(VI)の化合物を、塩化チオニルまたは等量の当業者には既知の等価な試薬と最初に反応させて、第二工程において、式(V)の化合物または式(V)の化合物の塩と、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）の存在下にて反応させて行う。
【０３４５】
別法において、該反応を、不活性溶媒中で、脱水剤の存在において、好適な場合には塩基の存在において、好ましくは大気圧下で-30℃〜50℃の温度範囲において実施できる。
【０３４６】
好適な不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。また、溶媒の混合物を使用することもできる。特に好ましいものは、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはトルエンに与えられる。
【０３４７】
好適な塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【０３４８】
好適な脱水剤は、塩基と共に、例えば、カルボジイミド、例えば、N,N'-ジエチル-、N,N,'-ジプロピル-、N,N'-ジイソプロピル、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノイソプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (EDC)、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N‘-プロピルオキシメチル-ポリスチレン (PS カルボジイミド)またはカルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾール、または1,2-オキサゾリウム化合物、例えば、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム 3-スルフェートまたは2-tert-ブチル-5-メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス-(2-オキソ-3-オキサゾリニル)塩化ホスホリル、または O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(2-オキソ-1-(2H)-ピリジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート (TPTU)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU)、または 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP)、またはベンゾトリアゾール-1-ルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (PyBOP)、または N-ヒドロキシスクシンイミドまたはこれらの混合物である。
【０３４９】
縮合は、好ましくは、HOBtの存在において、PyBOP、TBTUを用いるか、またはEDCを用いて実施される。
【０３５０】
上記過程は、以下の合成スキームに示される：
【化２９】
2013519639.tif 000032
a)：1. SOCl2、80℃、2. K2CO3、アセトニトリル、室温；
b)：KOtBu、DMF、80℃; 
c)：cat. ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体、Cs2CO3、1,2-ジメトキシエタン/水、還流。
【０３５１】
合成経路B
別法として、上記したDieckmann縮合の条件下で、本発明の式(I-1)の化合物を、
式(VII)
【化３０】
2013519639.tif 000033
（式中、A、B、D、W、X、Y、V1、V2、V3およびZ2は、上記に示した意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【０３５２】
式(VII)の化合物は、知られており、および／または
式(V)（式中、A、B、DおよびZ2は上記に示した意味を有する）
の化合物または式(V)の化合物の塩を、上記したアミドカップリング条件下で、
式(VIII)
【化３１】
2013519639.tif 000034
（式中、X、Y、W、V1、V2およびV3は、上記に示した意味を有する）の化合物と反応させることにより製造できる。
【０３５３】
式(VIII)の化合物は、知られており、および／または
式(IX)の化合物
【化３２】
2013519639.tif 000035
（式中、X、YおよびWは、上記に示した意味を有する）を、
鈴木反応において、上記条件下で、
式(III)の化合物
（式中、V1、V2、V3およびZ1は、上記に示した意味を有する）と反応させることにより製造できる。
【０３５４】
上記過程を、下記の合成スキームに示す：
【化３３】
2013519639.tif 000036
a)：cat. パラジウム(II) アセチルアセトネート、cat. トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボーレート、NaOH、THF/水; 
b)：1. SOCl2、80℃、2. K2CO3、アセトニトリル、室温；
c)：KOtBu、DMF、80℃
【０３５５】
上記過程により製造した式(I-1)および(II)の化合物は、所望により、当業者には既知の条件下で、除去し得る保護基を担持してもよく、式(I-1)および(II)のさらなる化合物を提供する。
【０３５６】
即ち、例えば、本発明の式(I-1a)の化合物
【化３４】
2013519639.tif 000037
（式中、D、X、Y、W、V1、V2およびV3は、上記に示した意味を有する）を、
式(I-1b)の化合物
【化３５】
2013519639.tif 000038
（式中、D、X、Y、W、V1、V2およびV3は、上記に示した意味を有する）
中のエーテルを解裂することにより、製造できる。
【０３５７】
該反応は、一般的に、式(I-1b)の化合物を、不活性溶媒中で、ヨウ化ナトリウム/塩化トリメチルシリルまたはヨウ化トリメチルシリル、または三臭化ホウ素または三塩化ホウ素または臭化水素/酢酸、または三臭化アルミニウム/エタンチオールまたは当業者には既知の等価な試薬と反応させることにより行い、適切な場合には塩基の存在下において、大気圧下で、-78℃〜各々溶媒の還流温度の温度範囲において行う。
【０３５８】
好適な不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。また、溶媒の混合物を使用することもできる。特に好ましいものは、アセトニトリルおよびジクロロメタンである。
【０３５９】
好適な塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【０３６０】
好ましくは、開裂を、アセトニトリル中でヨウ化ナトリウム/塩化トリメチルシリルを用いて実施する。
【０３６１】
即ち、例えば、本発明の式(IIa) 
【化３６】
2013519639.tif 000039
（式中、D、X、YおよびWは、記に示した意味を有し、
Z3は、フッ素またはトリフルオロメチルを表す）の化合物を、
式(IIb) 
【化３７】
2013519639.tif 000040
（式中、D、X、YおよびWは、上記に示した意味を有する）のケトンと、
(トリフルオロメチル)トリメチルシランまたは(ペンタフルオロエチル)トリメチルシランとを反応させることによって製造できる。
【０３６２】
式(IIa)の化合物を得るために、式(IIb)のケトンと、(トリフルオロメチル)トリメチルシランまたは(ペンタフルオロエチル)トリメチルシランとの反応は、一般的に、不活性溶媒中で、触媒の存在下に、好ましくは大気圧下で20℃〜100℃の温度範囲において行う。好適な触媒は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどである。さらに、アルカリ金属またはアルカリ土類金属フッ化物、例えば、フッ化リチウムおよびフッ化セシウムおよびまた有機塩基フッ化物塩、例えば、フッ化テトラエチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムを、所望の反応触媒のために使用することもできる。好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタン、またはカルボキサミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはN-メチルピロリドン、またはアルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド;好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。最初の例において得た式(IIa)シリル誘導体を、次いで当業者には既知の方法を用いて開裂した(参照、Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene)。
【０３６３】
式(IIb)の化合物は、知られており、および／または
式(IIc)
【化３８】
2013519639.tif 000041
（式中、D、W、XおよびYは、上記に示した意味を有する）の化合物中のケタール保護基を当業者には既知の方法により除去することにより製造できる(参照、Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greene)。
【０３６４】
略語および頭字語：
2013519639.tif 000042
【０３６５】
LC-MSおよびHPLC方法：
方法1(UPLC-MS)
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 移動相 A：水 + 0.1% 蟻酸、移動相 B：アセトニトリル; グラジエント：0-1.6分 1-99% B、1.6-2.0分 99% B; 流速0.8 ml/分; 温度：60 ℃; 注入量：2 μl; DAD スキャン：210-400 nM.
【０３６６】
方法 2 (UPLC-MS)：
機器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 移動相 A：水 + 0.05% 蟻酸、移動相 B：アセトニトリル + 0.05% 蟻酸; グラジエント：0-1.6分 1-99% B、1.6-2.0分 99% B; 流速0.8 ml/分; 温度：60 ℃; 注入量：2 μl; DAD スキャン：210-400 nM.
【０３６７】
方法 3 (UPLC-MS)：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 移動相 A：水 + 0.1% 蟻酸、移動相 B：アセトニトリル; グラジエント：0-1.6分 1-99% B、1.6-2.0分 99% B; 流速0.8 ml/分; 温度：60 ℃; 注入量：2 μl; DAD スキャン：210-400 nm.
【０３６８】
方法 4 (HPLC-MS)：
機器 MS：Waters ZQ; Instrument HPLC：Waters UPLC Acquity; カラム：Acquity BEH C18 (Waters)、50 mm x 2.1 mm、1.7 μm; 移動相 A：水 +0,1% 蟻酸、移動相 B：アセトニトリル (Lichrosolv Merck); グラジエント：0.0分 99% A - 1.6分 1% A - 1.8分 1%A - 1.81分 99% A - 2.0分 99% A; オーブン：60 ℃; 流速：0.800 ml/分; UV 検出 PDA 210-400 nm.
【０３６９】
表1は、先行技術において式 (I-1)のいくつかの構造を挙げたものであり、その製造物を開示する特許を示す。
【０３７０】
【表２】
2013519639.tif 000043
【表３】
2013519639.tif 000044
【０３７１】
【表４】
2013519639.tif 000045
【表５】
2013519639.tif 000046
【０３７２】
【表６】
2013519639.tif 000047
【表７】
2013519639.tif 000048
【０３７３】
【表８】
2013519639.tif 000049
【表９】
2013519639.tif 000050
【０３７４】
【表１０】
2013519639.tif 000051
【表１１】
2013519639.tif 000052
【０３７５】
【表１２】
2013519639.tif 000053
【表１３】
2013519639.tif 000054
【０３７６】
【表１４】
2013519639.tif 000055
【表１５】
2013519639.tif 000056
【０３７７】
【表１６】
2013519639.tif 000057
【表１７】
2013519639.tif 000058
【０３７８】
【表１８】
2013519639.tif 000059
【表１９】
2013519639.tif 000060
【０３７９】
【表２０】
2013519639.tif 000061
【表２１】
2013519639.tif 000062
【０３８０】
【表２２】
2013519639.tif 000063
【表２３】
2013519639.tif 000064
【０３８１】
【表２４】
2013519639.tif 000065
【表２５】
2013519639.tif 000066
【０３８２】
【表２６】
2013519639.tif 000067
【表２７】
2013519639.tif 000068
【０３８３】
【表２８】
2013519639.tif 000069
【表２９】
2013519639.tif 000070
【０３８４】
【表３０】
2013519639.tif 000071
【表３１】
2013519639.tif 000072
【０３８５】
式(I-1)の化合物のための出発物質および中間体：
実施例1A 
(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)塩化アセチル
【化３９】
2013519639.tif 000073
(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)酢酸 (EP 2029531 A1およびUS 2009/298828 A1)[5.00 g (19.18 mmol)]を、塩化チオニル[36.51 g (306.84 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で4時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。高真空下(fine vacuum)での乾燥により、茶色がかった油として表題化合物[5.4 g (理論値の100%)]を得た。
【０３８６】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 2.36 (s, 3H)、4.22 (s, 2H)、7.29 (d, 1H)、7.35 - 7.55 (m, 6H). 
【０３８７】
実施例2A
メチル シス-1-{[(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化４０】
2013519639.tif 000074
室温にて、メチル シス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3) [5.00 g (19.09 mmol)]、トリエチルアミン[4.83 g (47.73 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[117 mg (0.955 mmol)]を、ジクロロメタン(40 ml)に溶解した。ジクロロメタン (40 ml)中の(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)塩化アセチル [5.33 g (19.09 mmol)]溶液(実施例1A)を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理(work-up)のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈し、該有機相を、5% 強クエン酸水溶液で洗浄した。該混合物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、該溶媒を、蒸発させて、該残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。蒸発および乾燥により、表題化合物[6.36 g (理論値の71%)]を得た。
【０３８８】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.35 - 1.80 (m, 6H)、2.05 - 2.18 (m, 2H)、2.24 (s, 3H)、2.25 - 2.40 (m, 1H)、3.49 (s, 3H)、3.56 (s, 2H)、7.19 (d, 1H)、7.40 (dd, 1H)、7.42 - 7.52 (m, 3H)、7.56 - 7.65 (m, 2H)、8.34 (s, 1H).
【０３８９】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.50分; MS (ESIpos)：m/z = 468 [M+H]+.
【０３９０】
実施例3A
(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)塩化アセチル
【化４１】
2013519639.tif 000075
(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)酢酸 (EP 1943218 A2およびUS 2009/215624 A1)[40.40 g (143.70 mmol)]を、塩化チオニル[350 g (2946 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、６時間80℃で攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。高真空下での乾燥により、表題化合物[43.10 g (理論値の100%)]を茶色がかった油として得た。
【０３９１】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 4.35 (s, 2H)、7.37 - 7.60 (m, 7H).
【０３９２】
実施例4A
メチル シス-1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化４２】
2013519639.tif 000076
室温にて、メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(EP 1791816 A1およびWO 2006/29799 A1)[35.24 g (157.52 mmol)]およびトリエチルアミン[31.88 g (315.00 mmol)]をジクロロメタン(350 ml)に溶解した。氷冷にて、(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)塩化アセチル(実施例3A)[42.90 g (143.2 mmol)]のジクロロメタン(350 ml) 溶液を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、3日間室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈し、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液、5% 強クエン酸水溶液および水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒をエバポレートし、該残渣を、ジエチルエーテルで磨砕した。該生成物を濾取して、乾燥させて、表題化合物[54.56 g (理論値の85%)]を得た。
【０３９３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.31 - 1.47 (m, 2H)、1.56 - 1.70 (m, 2H)、1.71 - 1.84 (m, 2H)、1.97 - 2.10 (m, 2H)、3.07 - 3.17 (m, 1H)、3.19 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、3.68 (s, 2H)、7.44 - 7.56 (m, 4H)、7.62 - 7.69 (m, 3H)、8.35 (s, 1H).
【０３９４】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.34分; MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]+.
【０３９５】
実施例5A 
(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)塩化アセチル
【化４３】
2013519639.tif 000077
(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)酢酸 (WO 97/36868)[6.00 g (24.68 mmol)]を、塩化チオニル[29.36 g (246.81 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で4時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。高真空下での乾燥により、表題化合物[6.36 g (理論値の99%)]を茶色がかった油として得た。
【０３９６】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 2.29 (s, 3H)、2.41 (s, 3H)、4.28 (s, 2H)、6.94 (d, 1H)、7.45 (d, 1H).
【０３９７】
実施例6A 
メチル シス-1-{[(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化４４】
2013519639.tif 000078
室温にて、メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(EP 1791816 A1およびWO 2006/29799 A1)[1.87 g (8.34 mmol)]、トリエチルアミン[2.11 g (20.84 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[0.051 g (0.417 mmol)]を、ジクロロメタン(22 ml)に溶解した。氷冷して、ジクロロメタン(22 ml)中の(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)塩化アセチル(実施例5A)[2.18 g (8.34 mmol)]溶液を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈し、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液、5% 強クエン酸水溶液および水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：酢酸エチル)。蒸発および乾燥により、表題化合物[3.02 g (理論値の88%)]を得た。
【０３９８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.28 - 1.46 (m, 2H)、1.54 - 1.70 (m, 2H)、1.71 - 1.86 (m, 2H)、1.94 - 2.07 (m, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)、3.06 - 3.18 (m, 1H)、3.20 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、3.63 (s, 2H)、6.90 (d, 1H)、7.31 (d, 1H)、8.26 (s, 1H).
【０３９９】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.23分; MS (ESIpos)：m/z = 414 [M+H]+.
【０４００】
実施例7A 
(5s,8s)-3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化４５】
2013519639.tif 000079
カリウム tert-ブトキシド[1.63 g (14.55 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(30 ml)中のメチル シス-1-{[(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート(実施例6A)[3.00 g (7.28 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で30分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(150 ml) に注ぎ入れ、塩酸水溶液で酸性化した。粗生成物を濾取した。乾燥により、表題化合物[2.61 g (理論値の94%)]を得た。
【０４０１】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.33 - 1.58 (m, 4H)、1.79 - 1.99 (m, 4H)、2.00 (s, 3H)、2.12 (s, 3H)、3.03 - 3.17 (m, 1H)、3.23 (s, 3H)、6.96 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、8.15 (s, 1H)、10.81 (s, 1H).
【０４０２】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.01分; MS (ESIpos)：m/z = 382 [M+H]+.
【０４０３】
実施例8A 
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)塩化アセチル
【化４６】
2013519639.tif 000080
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸(EP 1791816 A1およびWO 2006/29799 A1)[6.00 g (26.19 mmol)]を、塩化チオニル[31.20 g (261.92 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で2時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。高真空下での乾燥により、表題化合物[6.29 g (理論値の97%)]を茶色がかった油として得た。
【０４０４】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 2.26 (s, 3H)、4.12 (s, 2H)、7.09 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.37 (dd, 1H).
【０４０５】
実施例9A
メチル 8-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
【化４７】
2013519639.tif 000081
室温にて、メチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート [T. Satoh et al., Tetrahedron 63 (2007), 4806 - 4813][5.47 g (25.41 mmol)]、トリエチルアミン[3.86 g (38.12 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[155 mg (1.27 mmol)]を、ジクロロメタン(45 ml)に溶解した。ジクロロメタン(45 ml)中の(5-ブロモ-2-メチルフェニル)塩化アセチル(実施例8A)[6.29 g (25.41 mmol)]の溶液を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈し、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒を、蒸発させて、該残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント/1% トリエチルアミン)。蒸発および乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[3.64 g (理論値の34%)]を得た。
【０４０６】
実施例10A 
11-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン
【化４８】
2013519639.tif 000082
カリウム tert-ブトキシド[1.92 g (17.08 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(43 ml)中のメチル 8-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(実施例9A)[3.64 g (8.54 mmol)]に添加した。該反応混合物を80℃で30分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(500 ml) に注ぎ入れ、塩酸水溶液を用いて、pH = 4まで酸性化した。粗生成物を濾取した。乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[2.49 g (理論値の74%)]を得た。
【０４０７】
実施例11A
3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン
【化４９】
2013519639.tif 000083
4-トルエンスルホン酸一水和物[192 mg (1.01 mmol)]を、アセトン(26 ml)および水(13 ml)中の11-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン (実施例10A)[2.49 g (6.32 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で終夜攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、水で希釈して、該アセトンを、ロータリーエバポレータで留去した。該沈殿した粗生成物を、酢酸エチルで抽出した。該有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。乾燥により、表題化合物[1.97 g (理論値の89%)]を得た。
【０４０８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.68 - 1.78 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.21 - 2.34 (m, 4H)、2.64 - 2.78 (m, 2H)、7.15 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.35 (dd, 1H)、8.53 (s, 1H)、11.12 (s, 1H).
【０４０９】
LC-MS (方法 2)：Rt = 0.87分; MS (ESIpos)：m/z = 352 [M+H]+.
【０４１０】
実施例12A
(5r,8r)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化５０】
2013519639.tif 000084
炭酸セシウム[521 mg (1.60 mmol)]および (トリフルオロメチル)トリメチルシラン[975 mg (6.85 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(8.3 ml)中の3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン(実施例11A)[400 mg (1.14 mmol)]に添加した。該反応混合物を、室温にて3時間攪拌した。該混合物を、次いで水で希釈して、クエン酸水溶液を用いてpH = 4.5に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。該有機相を水で洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該残渣を、テトラヒドロフラン(5 ml)に溶解して、4N 塩酸水溶液(1 ml)を添加して、該混合物を室温にて1時間攪拌し、次いで水で希釈した。該粗生成物を、酢酸エチルで抽出して、該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後に、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルグラジエント)。蒸発および乾燥により、表題化合物[367 mg (理論値の76%)]を得た。
【０４１１】
1H-NMR (400 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.39 - 1.50 (m, 2H)、1.84 - 1.98 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、2.30 - 2.43 (m, 2H)、7.15 (d, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.34 (dd, 1H).
【０４１２】
LC-MS (方法 3)：Rt = 0.96分; MS (ESIpos)：m/z = 420 [M+H]+.
【０４１３】
実施例13A 
メチル 8-{[(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アセチル]アミノ}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
【化５１】
2013519639.tif 000085
室温にて、メチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート[T. Satoh et al.,Tetrahedron 63 (2007), 4806 - 4813][5.23 g (24.32 mmol)]、トリエチルアミン[3.69 g (36.47 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[150 mg (1.22 mmol)]を、ジクロロメタン (45 ml)に溶解した。ジクロロメタン(45 ml)中の(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)塩化アセチル(実施例5A)[6.36 g (25.32 mmol)]溶液を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈して、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント/1% トリエチルアミン)。蒸発および乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[7.33 g (理論値の69%)]を得た。
【０４１４】
実施例14A
11-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン
【化５２】
2013519639.tif 000086
カリウム tert-ブトキシド[3.74 g (33.29 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(40 ml)中のメチル 8-{[(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アセチル]アミノ}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(実施例13A)[7.33 g (16.65 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で30分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(500 ml) に注ぎ入れて、塩酸水溶液で、pH = 4に酸性化した。粗生成物を濾取した。乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[5.48 g (理論値の81%)]を得た。
【０４１５】
実施例15A
3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン
【化５３】
2013519639.tif 000087
4-トルエンスルホン酸一水和物[87 mg (0.46 mmol)]を、アセトン(17 ml)および水(9 ml)中の11-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン(実施例14A)[1.16 g (2.84 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で終夜攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、水で希釈して、該アセトンを、ロータリーエバポレータで除去した。沈殿した生成物を濾取した。乾燥により、表題化合物[0.93 g (理論値の90%)]を得た。
【０４１６】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.65 - 1.81 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.20 - 2.35 (m, 4H)、2.61 - 2.81 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)、8.46 (s, 1H)、11.05 (s, 1H).
【０４１７】
LC-MS (方法 3)：Rt = 0.90分; MS (ESIpos)：m/z = 366 [M+H]+.
【０４１８】
実施例16A
(5r,8r)-3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化５４】
2013519639.tif 000088
炭酸セシウム[500 mg (1.54 mmol)]および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン[937 mg (6.59 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)中の3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン(実施例15A)[400 mg (1.10 mmol)]に添加した。該反応混合物を、室温にて3時間攪拌した。該混合物を、次いで水で希釈して、クエン酸水溶液でpH = 4.5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。該残渣を、テトラヒドロフラン(10 ml)溶解して、4N 塩酸水溶液(2 ml)を添加し、該混合物を室温にて1時間攪拌し、水で希釈した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該残渣を、減圧下での蒸発の後、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチル グラジエント)。蒸発および乾燥により、表題化合物[298 mg (理論値の62%)]を得た。
【０４１９】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.40 - 1.55 (m, 2H)、1.83 - 2.00 (m, 4H)、2.12 (s, 3H)、2.26 (s, 3H)、2.32 - 2.47 (m, 2H)、6.99 (d, 1H)、7.42 (d, 1H).
【０４２０】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.02分; MS (ESIpos)：m/z = 436 [M+H]+.
【０４２１】
実施例17A 
(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)塩化アセチル
【化５５】
2013519639.tif 000089
(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸 (WO 2010/52161 A2)[22.00 g (89.00 mmol)]を、塩化チオニル[170.00 g (1425.00 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、6時間80℃で攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。高真空下での乾燥により、表題化合物[23.47 g (理論値の99%)]を茶色がかった油として得た。
【０４２２】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 2.27 (s, 3H)、4.10 (s, 2H)、7.00 (d, 1H)、7.38 (d, 1H).
【０４２３】
実施例18A
メチル 8-{[(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
【化５６】
2013519639.tif 000090
室温にて、メチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート[19.03 g (88.39 mmol)]、トリエチルアミン[13.42 g (132.59 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[540 mg (4.42 mmol)]を、ジクロロメタン(163 ml)に溶解した。ジクロロメタン(163 ml)中の(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)塩化アセチル(実施例17A)[23.47 g (88.39 mmol)]の溶液を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈した、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1：1)からの結晶化により精製した。乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[25.71 g (理論値の65%)]を得た。
【０４２４】
実施例19A 
11-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン
【化５７】
2013519639.tif 000091
カリウム tert-ブトキシド[14.60 g (130.09 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(325 ml)中のメチル 8-{[(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (実施例18A)[28.90 g (65.05 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で60分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(3000 ml) に注ぎ入れて、塩酸水溶液でpH = 4.5に酸性化した。粗生成物を濾取した。乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[24.40 g (理論値の91%)]を得た.
【０４２５】
実施例20A
3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン
【化５８】
2013519639.tif 000092
4-トルエンスルホン酸 一水和物[1.80 g (9.47 mmol)]を、アセトン(438 ml)および水 (219 ml)中の11-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-12-ヒドロキシ-1,4-ジオキサ-9-アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカ-11-エン-10-オン(実施例19A)[24.40 g (59.19 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、水で希釈して、該アセトンを、ロータリーエバポレータで留去した。該生成物を濾取した。乾燥により、表題化合物[21.50 g (理論値の99%)]を得た。
【０４２６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.65 - 1.80 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.17 - 2.34 (m, 4H)、2.60 - 2.80 (m, 2H)、7.24 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、8.53 (s, 1H)、11.13 (s, 1H).
【０４２７】
LC-MS (方法 3)：Rt = 0.90分; MS (ESIpos)：m/z = 368 [M+H]+.
【０４２８】
実施例21A
(5r,8r)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化５９】
2013519639.tif 000093
炭酸セシウム[496 mg (1.52 mmol)]および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン[927 mg (6.52 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(7.9 ml)中の3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン(実施例20A)[400 mg (1.09 mmol)]に添加した。該反応混合物を、室温にて3時間攪拌した。該混合物を、次いで水で希釈して、クエン酸水溶液でpH = 4.5に酸性化して酢酸エチルで抽出した。該有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。該残渣を、テトラヒドロフラン(10 ml)に溶解して、4N 塩酸水溶液(2 ml)を添加し、該混合物を室温にて1時間攪拌して、次いで水で希釈した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該残渣を、減圧下で蒸発の後、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。蒸発および乾燥により、表題化合物[382 mg (理論値の80%)]を得た。
【０４２９】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.39 - 1.51 (m, 2H)、1.84 - 1.97 (m, 4H)、2.17 (s, 3H)、2.29 - 2.46 (m, 2H)、7.10 (d, 1H)、7.34 (d, 1H).
【０４３０】
LC-MS (方法 3)：Rt = 0.98分; MS (ESIpos)：m/z = 438 [M+H]+.
【０４３１】
実施例22A 
(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)酢酸
【化６０】
2013519639.tif 000094
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸[23.75 g (103.68 mmol)]および (3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸[16.37 g (103.68 mmol)]を、3.3 N 水酸化ナトリウム水溶液(63 ml)に溶解して、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド[668 mg (2.07 mmol)]および炭素(10%)上のパラジウム(55 mg)を添加した。該反応混合物を80℃で5時間攪拌した、次いで水で元来の容量の2倍に希釈した。該混合物を、濃縮した塩酸水溶液を用いて酸性化して、次いで酢酸エチルで抽出し、該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/メチルtert-ブチルエーテル (9：1)と共に磨砕して精製した。乾燥により、表題化合物[19.77 g (理論値の73%)]を得た。
【０４３２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.22 (s, 3H)、3.63 (s, 2H)、7.22 (d, 1H)、7.40 - 7.53 (m, 4H)、7.64 - 7.74 (m, 1H).
【０４３３】
実施例23A 
(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)塩化アセチル
【化６１】
2013519639.tif 000095
(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)酢酸(実施例22A)[9.70 g (36.99 mmol)]を、塩化チオニル[70.41 g (591.78 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で4時間攪拌して、次いで減圧下で濃縮した。高真空下での乾燥により、表題化合物[10.28 g (理論値の99%)]を茶色がかった油として得た。
【０４３４】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 2.36 (s, 3H)、4.23 (s, 2H)、7.17 - 7.45 (m, 6H).
【０４３５】
実施例24A 
メチル シス-1-{[(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化６２】
2013519639.tif 000096
室温にて、メチルシス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3)[6.00 g (22.93 mmol)]、トリエチルアミン[5.80 g (57.32 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[140 mg (1.15 mmol)]を、ジクロロメタン(60 ml)に溶解した。ジクロロメタン(60 ml)中の(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)塩化アセチル(実施例23A)[6.44 g (22.93 mmol)]の溶液を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈し、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液および5% 強クエン酸水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒を、蒸発させて、該残渣シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。蒸発および乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[6.57 g (理論値の61%)]を得た。
【０４３６】
実施例25A 
(5r,8r)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化６３】
2013519639.tif 000097
炭酸セシウム[912 mg (2.80 mmol)]および (ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン[2.31 g (11.99 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(14.6 ml)中の3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン(実施例11A)[700 mg (2.00 mmol)]に添加した。該反応混合物を、室温にて5日間攪拌した。該混合物を、次いで水で希釈して、クエン酸水溶液でpH = 4.5に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。該有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該残渣を、テトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、2N 塩酸水溶液(10 ml)を添加して、該混合物を、室温にて40時間攪拌し、次いで水で希釈した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該残渣を、減圧下で蒸発の後、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。蒸発および乾燥により、表題化合物[490 mg (理論値の52%)]を得た。
【０４３７】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.39 - 1.50 (m, 2H)、1.91 - 2.03 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、2.32 - 2.48 (m, 2H)、7.15 (d, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.34 (dd, 1H).
【０４３８】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.13分; MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+.
【０４３９】
実施例26A 
(5r,8r)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化６４】
2013519639.tif 000098
炭酸セシウム[867 mg (2.66 mmol)]および(ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン[2.19 g (11.41 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(14 ml)中の3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2,8-ジオン(実施例20A)[700 mg (1.90 mmol)]に添加した。該反応混合物を、室温にて3日間攪拌した。該混合物を、次いで水で希釈して、クエン酸水溶液でpH = 4.5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該残渣を、テトラヒドロフラン(50 ml)に溶解して、2N塩酸水溶液(10 ml)を添加し、該混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで水で希釈した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出して、水で洗浄し、該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該残渣を、減圧下で蒸発の後にシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチル グラジエント)。蒸発および乾燥により、表題化合物[595 mg (理論値の64%)]を得た。
【０４４０】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.38 - 1.50 (m, 2H)、1.92 - 2.00 (m, 4H)、2.16 (s, 3H)、2.31 - 2.47 (m, 2H)、7.09 (d, 1H)、7.33 (d, 1H).
【０４４１】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.08分; MS (ESIpos)：m/z = 488 [M+H]+.
【０４４２】
実施例27A
メチル シス-1-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化６５】
2013519639.tif 000099
室温にて、メチル シス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3)[10.00 g (38.22 mmol)]、トリエチルアミン[9.67 g (95.54 mmol)]およびN,N-ジメチルアミノピリジン[233 mg (1.91 mmol)]をジクロロメタン(95 ml)に溶解した。ジクロロメタン(95 ml)中の (5-ブロモ-2-メチルフェニル)塩化アセチル [9.46 g (38.22 mmol)] (実施例8A溶液)を、次いで該混合物に滴加した。得られる反応混合物を、終夜室温にて攪拌した。後処理のために、該混合物を、ジクロロメタンで希釈して、該有機相を、飽和重炭酸ナトリウ水溶液および5% 強クエン酸水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、該溶媒を蒸発させて、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相：ジクロロメタン/メタノールグラジエント)により精製した。蒸発および乾燥により、次の工程のためにさらなる特徴分析をせずに使用される表題化合物[8.84 g (理論値の53%)]を得た。
【０４４３】
実施例28A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化６６】
2013519639.tif 000100
カリウム tert-ブトキシド [4.53 g (40.34 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(100 ml)中のメチル シス-1-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート[8.80 g (20.17 mmol](実施例27A)に添加した。該反応混合物を、80℃で60分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(800 ml) に注ぎ入れて、塩酸水溶液で酸性化した。粗生成物を濾取して、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチル グラジエント)。乾燥により、表題化合物[5.23 g (理論値の64%)]を得た。
【０４４４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.50 (m, 2H)、1.58 - 1.72 (m, 2H)、1.77 - 1.86 (m, 2H)、1.86 - 1.96 (m, 2H)、2.07 (s, 3H)、2.12 - 2.28 (m, 1H)、7.14 (d, 1H)、7.19 (d, 1H)、7.33 (dd, 1H)、8.33 (s, 1H)、11.01 (s, 1H).
【０４４５】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.18分; MS (ESIpos)：m/z = 406 [M+H]+.
【０４４６】
実施例29A 
メチル 1-{[(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化６７】
2013519639.tif 000101
(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸 (WO2009/049851第95頁に記載)[17.3 g (70.0 mmol)]を、塩化チオニル[29 ml (399 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で1時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(210 ml)に溶解して、この溶液(30 ml)を氷冷しながら、アセトニトリル(15 ml)中のメチル シス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3に記載)[2.00 g (7.64 mmol)]および炭酸カリウム[3.70 g (26.8 mmol)]の混合物に滴加して、該混合物を室温にて終夜攪拌した。該混合物を、次いで濃縮し、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。
こうして、表題化合物[2.25 g (理論値の65%)]をジアステレオマー混合物として得た。
【０４４７】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.42 - 1.58 (m, 2.3H)、1.63 - 1.83 (m, 3.7H)、2.06 (d, 0.45H)、2.10 (d, 2.55 H)、2.09 - 2.19 (m, 1.7H)、2.25 - 2.45 (m, 1.3H)、3.51 (s, 0.3H)、3.56 (s, 3H)、3.60 (s, 1.7H)、7.25 - 7.27 (m, 0.15H)、7.29 - 7.31 (m, 0.85H)、7.36 (dd, 1H)、8.42 (s, 0.85H)、8.58 (s, 0.15H).
【０４４８】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.37分; MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+.
【０４４９】
実施例30A 
3-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化６８】
2013519639.tif 000102
カリウム tert-ブトキシド[1.11 g (9.91 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中の実施例29Aからの該化合物[2.25 g (4.95 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で15分間加熱した。冷却後、該混合物を、氷水に添加して、1N 塩化水素水溶液を滴加して、該混合物を、0.5 h攪拌した。該沈殿物を吸引しながら濾取し、水で洗浄して、乾燥させた。こうして、ジアステレオマー混合物として表題化合物[1.91 g (90% 純度、理論値の82%)]を得た。
【０４５０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.46 - 1.54 (m, 1.7H)、1.59 - 1.76 (m, 2.3H)、1.81 - 2.00 (m, 4H)、2.00 (d, 3H)、2.17 - 2.44 (m, 1H)、7.11 - 7.14 (m, 1H)、7.41 (dd, 1H)、7.88 (s, 0.15H)、8.44 (s, 0.85H)、11.22 (s, 1 H).
【０４５１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.18、1.21分; MS (ESIpos)：m/z = 422 [M+H]+.
【０４５２】
実施例31A 
(5s,8s)-メチル 1-{[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化６９】
2013519639.tif 000103
(5-ブロモ-2-クロロフェニル)酢酸 (WO1998/05638の第114頁に記載)[9.00 g (36.1 mmol)]を、塩化チオニル[15 ml (206 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で1時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(85 ml) に溶解した。メチル シス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩[2.62 g (10.0 mmol)] (EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3に記載)を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(20 ml)に溶解し、炭酸カリウム[4.84 g (35.0 mmol)]を添加した。酸塩化物溶液(30 ml)を氷冷しながら滴加し、該混合物を終夜室温にて攪拌した。該混合物を、次いで濃縮し、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。こうして、表題化合物[2.80 g]を得た。
【０４５３】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.35分; MS (ESIpos)：m/z = 456 [M+H]+.
【０４５４】
実施例32A 
3-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化７０】
2013519639.tif 000104
カリウム tert-ブトキシド(1.38 g (12.3 mmol))を、N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)中の実施例31Aからの該化合物[2.80 g (6.13 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で15分間加熱した。冷却後、該混合物を、氷水に添加して、1N 塩化水素水溶液を、滴加して、該混合物を0.5時間攪拌した。該沈殿物を吸引しながら濾取し、水で洗浄して、乾燥した。こうして、表題化合物[2.17 g (理論値の83%)]をジアステレオマー混合物としてを得た。
【０４５５】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.43 - 1.54 (m, 1.7H)、1.57 - 1.77 (m, 2.3H)、1.79 - 2.02 (m, 4H)、2.17 - 2.37 (m, 1H)、7.39 - 7.45 (m, 2H)、7.51 (dd, 1H)、7.83 (s, 0.15H)、8.40 (s, 0.85H)、11.33 (s, 1 H).
【０４５６】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.16、1.20分; MS (ESIpos)：m/z = 424 [M+H]+.
【０４５７】
実施例33A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化７１】
2013519639.tif 000105
実施例32Aと同様にして、表題化合物を、融点 262℃のシス/トランス異性体混合物として得た。
【０４５８】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.47 - 1.52 (m, 1H)、1.66 - 1.75 (m, 2H)、1.85 - 2.00 (m, 5H)、2.05、2.17 (2s、each 3H)、2.21 - 2.40 (m, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.76、8.30 (2s、1H)、10.91、10.92 (2s、1 H).
【０４５９】
実施例34A 
メチル 1-{[(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化７２】
2013519639.tif 000106
(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸 (WO2009/049851に記載)[1.80 g (7.29 mmol)]を、塩化チオニル[3.0 ml (41.5 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で2時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣[0.35 g]を、氷冷しながらアセトニトリル(1 ml)に溶解し、この溶液を、アセトニトリル(8.0 ml)中のメチル シス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3に記載)[0.52 g (2.00 mmol)]および炭酸カリウム[0.65 g (4.67 mmol) ]混合物に滴加して、該混合物を室温にて2日間攪拌した。次いで、水を添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、ジアステレオマー混合物として表題化合物[271 mg (90% 純度、理論値の40%)]を得た。
【０４６０】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.58 (m, 2.3H)、1.62 - 1.84 (m, 3.7H)、2.08 - 2.20 (m, 1.7H)、2.18 (s, 0.45H)、2.21 (s, 2.55 H)、2.25 - 2.45 (m, 1.3H)、3.43 (s, 0.3H)、3.52 (s, 1.7H)、3.56 (s, 3H)、7.20 (d, 1H)、7.46 (d, 0.15H)、7.51 (d, 0.85H)、8.38 (s, 0.85H)、8.54 (s, 0.15H).
【０４６１】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.35分; MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+.
【０４６２】
実施例35A 
3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化７３】
2013519639.tif 000107
窒素下で、カリウム tert-ブトキシド(129 mg (1.15 mmol))を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 ml)中の実施例34Aからの化合物[262 mg (0.58 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で15分間加熱した。冷却後、該混合物を、氷水に添加して、1N 塩化水素水溶液を滴加し、該混合物を0.5時間攪拌した。該沈殿物を吸引しながら濾取し、水で洗浄して、乾燥させた。こうして、表題化合物[217 mg (理論値の89%)]をジアステレオマー混合物として得た。
【０４６３】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.44 - 1.54 (m, 1.7H)、1.58 - 1.77 (m, 2.3H)、1.80 - 2.02 (m, 4H)、2.13 (s, 3H)、2.17 - 2.37 (m, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.83 (s, 0.15H)、8.40 (s, 0.85H)、11.08 (s, 1 H).
【０４６４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.18分; MS (ESIpos)：m/z = 422 [M+H]+.
【０４６５】
実施例36A 
メチル 1-{[(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化７４】
2013519639.tif 000108
(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)酢酸 (WO99/48869の第186頁実施例XXVII-1に記載)[4.40 g (16.0 mmol)]を塩化チオニル [6.7 ml (91.3 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1時間攪拌して、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(28 ml)に溶解して、この溶液(5 ml)を氷冷しながら、メチル シス-1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP 1220841 A2およびWO 2001/23354 A3に記載)[714 mg (2.73 mmol)]および炭酸カリウム[880 mg (6.37 mmol)]混合物に滴加した。アセトニトリル(5 ml)中で窒素下に、該混合物を室温にて7日間攪拌した。次いで、水を添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして、表題化合物[571 mg (90% 純度、理論値の59%)]をジアステレオマー混合物としてを得た。
【０４６６】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.38 - 1.57 (m, 2.3H)、1.60 - 1.82 (m, 3.7H)、2.07 - 2.41 (m, 9H)、3.42 (s, 0.3H)、3.47 (s, 0.45H)、3.48 (s, 2.55H)、3.51 (s, 1.7H)、6.99 - 7.10 (m, 2H)、7.27 - 7.35 (m, 2H)、7.44 - 7.51 (m, 2H)、8.32 (s, 0.85H)、8.46 (s, 0.15H).
【０４６７】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.58分; MS (ESIpos)：m/z = 482 [M+H]+.
【０４６８】
実施例37A 
メチル シス-1-{[(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化７５】
2013519639.tif 000109
メチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (WO 2007/048545に記載)[28.3 g (119 mmol)]を、水(100 ml)に溶解して、重炭酸ナトリウム[20.0 g (238 mmol)]を添加し、該混合物を、酢酸エチルで繰り返し抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。こうして、メチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(9.88 g) を得た。炭酸カリウム[7.46 g (54.0 mmol)]を、アセトニトリル(50 ml)中のメチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート[5.93 g (29.4 mmol)]に添加した。氷冷しながら、アセトニトリル(50 ml)中の実施例1Aからの該化合物[6.85 g (24.5 mmol)]溶液を添加し、該混合物を室温にて1日攪拌した。該混合物を、次いで濃縮して、水を該残渣に添加し、該混合物を、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、さらなる任意の精製をせずに反応される表題化合物[10.5 g]を得た。
【０４６９】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.05 - 1.25 (m, 2H)、1.44 - 1.65 (m, 5H)、2.01 - 2.12 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、3.04 (d, 2H)、3.17 (s, 3H)、3.51 (s, 3H)、3.58 (s, 2H)、7.23 (d, 1H)、7.43 (dd, 1H)、7.47 - 7.57 (m, 3H)、7.62 - 7.68 (m, 2H)、8.21 (s, 1H).
【０４７０】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.43分; MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]+.
【０４７１】
実施例38A 
(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)酢酸
【化７６】
2013519639.tif 000110
アルゴン下で、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[33.5 g (192 mmol)]を、脱気した1N 水酸化ナトリウム水溶液[437 ml (437 mmol)]、脱気した水(160 ml)および脱気したテトラヒドロフラン(160 ml)の混合液中の(5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸 (EP 1791816およびWO 2006/29799)[40.0 g (175 mmol)]溶液に添加した。該混合物を、10分間攪拌して、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボーレート[507 mg (1.75 mmol)]およびパラジウム(II) アセチルアセトネート[532 mg (1.75 mmol)]を添加し、該混合物を室温にて20時間攪拌した。トルエンおよび水を、次いで添加し、pHを、濃縮した塩化水素水溶液を用いて1-2に調整して、該混合物を、10分間攪拌し、該相を分割し、該水相を、トルエンで２回抽出し、該併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を、n-ヘキサン/tert-ブチルメチルエーテルの6/1 混合物(300 ml)中で、30分間磨砕して、吸引しながら濾取して、n-ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。こうして、表題化合物[38.0 g (理論値の78%)]を得た。
【０４７２】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 2.27 (s, 3H)、3.67 (s, 2H)、7.27 (d, 1H)、7.49 - 7.59 (m, 3H)、7.61 - 7.75 (m, 2H)、12.4 (s, 1H).
【０４７３】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.31分; MS (ESIneg)：m/z = 277 [M-H]-.
【０４７４】
実施例39A 
メチル シス-1-{[(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化７７】
2013519639.tif 000111
実施例38Aからの化合物[10.0 g (35.9 mmol)]を塩化チオニル[14.9 ml (205 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、90℃で1時間攪拌し、次いで濃縮した。こうして、 (4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)塩化アセチル[10.8 g (理論値の100%)]を得た。(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)塩化アセチル[10.6 g (35.7 mmol)]を、アセトニトリル(120 ml)に溶解した。メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[12.0 g (53.7 mmol)]を、酢酸エチル中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。該相を分割し、該水相を、酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート(8.50 g) を得た。炭酸カリウム[17.3 g (125 mmol)]を、アセトニトリル(120 ml)中のメチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート[8.02 g (42.8 mmol)]に添加した。氷冷しながら、酸塩化物の溶液を、滴加して、該混合物を終夜室温にて攪拌した。該混合物を、次いで濃縮し、水を該残渣に添加し、該混合物を、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして、いずれのさらなる精製もせずに反応される表題化合物[15.7 g (理論値の98%)]を得た。
【０４７５】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.30 - 1.47 (m, 2H)、1.60 - 1.74 (m, 2H)、1.75 - 1.85 (m, 2H)、1.99 - 2.11 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、3.09 - 3.20 (m, 1H)、3.21 (s, 3H)、3.52 (s, 3H)、3.58 (s, 2H)、7.24 (d, 1H)、7.46 - 7.55 (m, 2H)、7.57 (d, 1H)、7.61 - 7.72 (m, 2H)、8.30 (s, 1H).
【０４７６】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.36分; MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H]+.
【０４７７】
実施例40A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化７８】
2013519639.tif 000112
表題化合物を、実施例31Aおよび実施例32Aからの化合物の合成と同様にして、メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)および(5-ブロモ-2-クロロフェニル)酢酸 (WO1998/05638の第114頁に記載)を用いて開始して製造した。こうして、表題化合物[2.99 g]を得た。
【０４７８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.56 (m, 4H)、1.82 - 2.01 (m, 4H)、3.07 - 3.18 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.38 - 7.44 (m, 2H)、7.50 (dd, 1H)、8.26 (s, 1H)、11.21 (s, 1H).
【０４７９】
LC-MS (方法 1)：Rt = 0.98分; MS (ESIpos)：m/z = 386 [M+H]+.
【０４８０】
実施例41A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化７９】
2013519639.tif 000113
表題化合物を、実施例40Aからの化合物の合成と同様にして、メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)および(5-ブロモ-4-クロロ-2-メチルフェニル)酢酸(実施例XXIV-1、XXV-1およびXXVI-1の製造のためにWO 1997/01535に記載される合成順序と同様に製造)を用いて開始して製造した。こうして、表題化合物[0.86 g]を得た。
【０４８１】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.38 - 1.59 (m, 4H)、1.82 - 2.02 (m, 4H)、2.11 (s, 3H)、3.06 - 3.18 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.39 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)、11.04 (s, 1H).
【０４８２】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.07分; MS (ESIpos)：m/z = 402 [M+H]+.
【０４８３】
実施例42A 
メチル シス-1-{[(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化８０】
2013519639.tif 000114
(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)酢酸 (WO2009/049851の第95頁に記載)[2.21 g (8.94 mmol)]を、塩化チオニル[3.7 ml (51.0 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(15 ml)に溶解した。メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩(EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[3.00 g (13.4 mmol)]を、アセトニトリル(30 ml)に溶解して、炭酸カリウム [4.33 g (31.3 mmol)]を添加した。酸塩化物溶液を、氷冷しながら滴加し、室温にて終夜攪拌した。該混合物を、次いでその元の容量の半分に濃縮し、氷水に取り、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して[カラム：Xbridge C18、5 μm、150 mm x 30 mm; 移動相：水/アセトニトリルの、0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント]、表題化合物[1.59 g (理論値の43%)]を得た。
【０４８４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.32 - 1.44 (m, 2H)、1.62 - 1.72 (m, 2H)、1.77 - 1.86 (m, 2H)、1.99 - 2.06 (m, 2H)、2.09 (d, 3H)、3.11 - 3.21 (m, 1H)、3.23 (s, 3H)、3.54 (s, 3H)、3.59 (s, 2H)、7.27 - 7.30 (m, 1H)、7.36 (dd, 1H)、8.36 (s, 1H).
【０４８５】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.20分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０４８６】
実施例43A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化８１】
2013519639.tif 000115
表題化合物を、実施例42Aからの化合物を用いて開始する実施例32Aからの化合物の合成と同様にして製造した。こうして、表題化合物[1.40 g (95% 純度、理論値の91%)]を得た。
【０４８７】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.39 - 1.59 (m, 4H)、1.83 - 2.02 (m, 4H)、2.00 (d, 3H)、3.06 - 3.19 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.10 - 7.13 (m, 1H)、7.40 (dd, 1H)、8.29 (s, 1H)、11.12 (s, 1H).
【０４８８】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.01分; MS (ESIpos)：m/z = 384 [M+H]+.
【０４８９】
実施例44A 
メチル 1-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシレート 
【化８２】
2013519639.tif 000116
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[2.06 g (9.00 mmol)]を塩化チオニル[3.7 ml (51.3 mmol)]に溶解した。該反応混合物を、80℃で2時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、ジクロロメタン (20 ml)に溶解した。メチル 1-アミノ-シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩[2.09 g (10.8 mmol)]を、ジクロロメタン(25 ml)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン[55 mg (0.45 mmol)]およびトリエチルアミン[3.1 ml (22.5 mmol)]を添加し、該混合物を、0.5時間室温にて攪拌した。酸塩化物溶液を、滴加して、該混合物を室温にて36時間攪拌した。次いで、該混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、表題化合物[2.80 g (理論値の84%)]を得た。
【０４９０】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.15 - 1.31 (m, 1H)、1.37 - 1.58 (m, 5H)、1.59 - 1.73 (m, 2H)、1.86 - 1.99 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、3.51 (s, 2H)、3.54 (s, 3H)、7.10 (d, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、8.26 (s, 1H).
【０４９１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.30分; MS (ESIpos)：m/z = 368 [M+H]+.
【０４９２】
実施例45A 
3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化８３】
2013519639.tif 000117
表題化合物を、実施例44Aからの化合物を用いて開始する実施例32Aからの化合物の合成と同様にして製造した。こうして、表題化合物[2.33 g (理論値の90%)]を得た。
【０４９３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.09 - 1.27 (m, 1H)、1.30 - 1.41 (m, 2H)、1.51 - 1.72 (m, 5H)、1.76 - 1.90 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、7.17 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.36 (dd, 1H)、8.19 (s, 1H)、10.87 (s, 1H).
【０４９４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.09分; MS (ESIpos)：m/z = 336 [M+H]+.
【０４９５】
実施例46A 
メチル 1-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-(2-メトキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化８４】
2013519639.tif 000118
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[2.18 g (9.53 mmol)]を、塩化チオニル[4.0 ml (54.3 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1時間攪拌して、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(20 ml)に溶解した。メチル 1-アミノ-4-(2-メトキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(WO2007/048545の第145頁実施例XIV-5に記載)[2.00 g (7.94 mmol)]を、アセトニトリル(15 ml)に溶解し、炭酸カリウム[3.84 g (27.8 mmol)]を添加した。酸塩化物溶液を滴加して、該混合物を室温にて終夜攪拌した。該混合物を、次いで濃縮し、該残渣を、水にとり、ジクロロメタンで抽出し、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして、ジアステレオマー混合物として表題化合物[1.72 g (理論値の51%)]を得た。
【０４９６】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 426 [M+H]+.
【０４９７】
実施例47A 
3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(2-メトキシエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化８５】
2013519639.tif 000119
表題化合物を、実施例46Aからの化合物を用いて開始する実施例32Aからの化合物の合成と同様にして製造した。こうして、表題化合物[1.17 g (90% 純度、理論値の67%)]as a ジアステレオマー混合物を得た。
【０４９８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.22 - 1.48 (m, 6H)、1.49 - 1.72 (m, 3H)、1.74 - 2.01 (m, 2H)、2.08 (s, 0.3H)、2.11 (s, 2.7H)、3.22 (s, 2.7H)、3.23 (0.3H)、3.33 - 3.39 (m, 2H)、7.17 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.36 (dd, 1H)、8.18 (s, 0.9H)、8.19 (s, 0.1H)、10.85 (s, 0.9H)、10.87 (s, 0.1H).
【０４９９】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.10分; MS (ESIpos)：m/z = 394 [M+H]+.
【０５００】
実施例48A 
メチル シス-1-{[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート 
【化８６】
2013519639.tif 000120
メチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (WO 2007/048545の第144頁に記載) [55.3 g (232 mmol)]を、水(200 ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム[39.0 g (465 mmol)]を添加して、該混合物を、酢酸エチルを用いて繰り返して抽出した。この併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、メチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート[17.2 g]を得た。 (5-ブロモ-2-クロロフェニル)酢酸 (WO1998/05638の第114頁に記載)[9.00 g (36.1 mmol)]を、塩化チオニル[15 ml (206 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(85 ml)に溶解した。炭酸カリウム[4.84 g (35.0 mmol)]を、アセトニトリル(20 ml)中のメチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート[2.01 g (10.0 mmol)]に添加した。氷冷しながら、酸塩化物溶液[30 ml (12.0 mmol)]を、滴加し、該混合物を終夜室温にて攪拌した。該混合物を、次いで濃縮し、水を該残留物に添加し、該混合物を、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、さらなる任意の精製をせずに反応される表題化合物[4.34 g (理論値の100%)]を得た。
【０５０１】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.12 - 1.30 (m, 2H)、1.47 - 1.67 (m, 5H)、2.02 - 2.13 (m, 2H)、3.14 (d, 2H)、3.22 (s, 3H)、3.55 (s, 3H)、3.65 (s, 2H)、7.38 (d, 1H)、7.47 (dd, 1H)、7.60 (d, 1H)、8.30 (s, 1H).
【０５０２】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.25分; MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]+.
【０５０３】
実施例49A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化８７】
2013519639.tif 000121
表題化合物を、実施例48Aからの化合物を用いて開始する実施例32Aからの化合物の合成と同様にして製造した。こうして、表題化合物[3.43 g (理論値の84%)]を得た。
【０５０４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.22 - 1.44 (m, 4H)、1.49 - 1.61 (m, 1H)、1.65 - 1.74 (m, 2H)、1.79 - 1.89 (m, 2H)、3.15 (d, 2H)、3.23 (s, 3H)、7.40 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.50 (dd, 1H)、8.20 (s, 1H)、11.17 (s, 1H).
【０５０５】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.05分; MS (ESIpos)：m/z = 400 [M+H]+.
【０５０６】
実施例50A 
メチル シス-1-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化８８】
2013519639.tif 000122
メチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (WO 2007/048545の第144頁に記載) [55.3 g (232 mmol)]を、水(200 ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム[39.0 g (465 mmol)]を添加し、該混合物を、酢酸エチルを用いて繰り返して抽出した。この併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。こうして、メチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート[17.2 g]を得た。 (5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[1.90 g (8.30 mmol)]を、塩化チオニル[3.5 ml (47.3 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(15 ml)に溶解した。炭酸カリウム[2.52 g (18.2 mmol)]を、アセトニトリル(20 ml)中のメチル シス-1-アミノ-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート[2.00 g (9.94 mmol)]に添加した。氷冷しながら、該酸塩化物溶液を滴加し、室温にて24時間攪拌した。該混合物を、次いで濃縮し、水を該残留物に添加して、該混合物を、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして、さらなる任意の精製をせずに反応される表題化合物[3.11 g (理論値の91%)]を得た。
【０５０７】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.07 - 1.29 (m, 2H)、1.47 - 1.66 (m, 5H)、2.01 - 2.12 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、3.13 (d, 2H)、3.22 (s, 3H)、3.51 (s, 2H)、3.54 (s, 3H)、7.10 (d, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.41 (d, 1H)、8.22 (s, 1H).
【０５０８】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.25分; MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]+.
【０５０９】
実施例51A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化８９】
2013519639.tif 000123
表題化合物を、実施例50Aからの化合物を用いて開始する実施例32Aからの化合物の合成と同様にして製造した。こうして、表題化合物[2.83 g (理論値の96%)]を得た。
【０５１０】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.22 - 1.44 (m, 4H)、1.46 - 1.63 (m, 1H)、1.65 - 1.75 (m, 2H)、1.80 - 1.85 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、3.15 (d, 2H)、3.23 (s, 3H)、7.17 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.36 (dd, 1H)、8.16 (s, 1H)、10.89 (s, 1H).
【０５１１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.05分; MS (ESIpos)：m/z = 380 [M+H]+.
【０５１２】
実施例52A 
メチル シス-1-{[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化９０】
2013519639.tif 000124
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)酢酸 (EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[6.39 g (27.9 mmol)]を、塩化チオニル[11.6 ml (159 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1.5時間攪拌し、次いで濃縮して、トルエンに取り、濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(38 ml)に溶解した。メチル 1-アミノ-4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (EP596298に記載)[8.69 g (41.8 mmol)]を、アセトニトリル(64 ml)に溶解し、炭酸カリウム[13.5 g (97.6 mmol)]を添加した。該酸塩化物溶液を氷冷しながら滴加して、該混合物を室温にて5日間攪拌した。該混合物を、次いで氷水に添加して、ジクロロメタンで抽出し、該抽出物を、0.5N 塩化水素水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて、濾過して、濃縮した。こうして、表題化合物[5.98 g (理論値の56%)]を得た。
【０５１３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.86 (d, 3H)、1.06 - 1.20 (m, 2H)、1.27 - 1.40 (m, 1H)、1.55 - 1.52 (m, 2H)、1.54 - 1.64 (m, 2H)、2.00 - 2.08 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、3.51 (s, 2H)、3.54 (s, 3H)、7.10 (d, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.21 (s, 1H).
【０５１４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.38分; MS (ESIpos)：m/z = 382 [M+H]+.
【０５１５】
実施例53A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化９１】
2013519639.tif 000125
表題化合物を、実施例52Aからの化合物を用いて開始する実施例32Aからの化合物の合成と同様にして製造した。こうして、表題化合物 [5.32 g (理論値の97%)]を得た。
【０５１６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.90 (d, 3H)、1.27 - 1.40 (m, 5H)、1.57 - 1.65 (m, 2H)、1.83 - 1.94 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、7.17 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.36 (dd, 1H)、8.16 (s, 1H)、10.86 (s, 1H).
【０５１７】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.18分; MS (ESIpos)：m/z = 350 [M+H]+.
【０５１８】
実施例54A 
メチル シス-1-{[(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化９２】
2013519639.tif 000126
(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)酢酸(WO99/48869の実施例XXVII-1に記載)[10 g (40 mmol)]を、塩化チオニル[15.2 ml (200 mmol)]に溶解した。該反応混合物を80℃で1時間攪拌して、次いで濃縮した。該残渣を、アセトニトリル(40 ml)に溶解した。メチル シス-1-アミノ-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩(EP 1791816およびWO 2006/29799に記載)[17.88 g (80 mmol)]を、アセトニトリル(80 ml)に溶解し、炭酸カリウム[22 g (160 mmol)]を添加した。該酸塩化物溶液を、氷冷しながら滴加し、該混合物を室温にて1時間攪拌した。該混合物を、次いで氷水(500 ml)で磨砕し、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩酸で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、移動相として塩化メチレン/酢酸エチルの3：1を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、融点76℃の表題化合物[11.13 g (理論値の62%)]を得た。
【０５１９】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 1.14 - 1.24 (m, 1H)、1.30 - 1.38 (m, 1H)、1.72 - 1.91 (m, 4H)、1.87 - 2.05 (m, 1H)、2.06 - 2.11 (m, 1H)、2.16、2.32 (2s、each 3H)、3.13 - 3.21 (m, 1H)、3.31 (s, 3H)、3.56 (s, 2H)、3.67 (s, 3H)、7.04 (s, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.22 - 7.26 (m, 3H)、7.36 - 7.40 (m, 2H).
【０５２０】
実施例55A 
メチル (1S,3S)-1-{[(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化９３】
2013519639.tif 000127
メチル 1-アミノ-3-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(WO 2001/23354の実施例XIV-1と同様の製造)[2.62 g (11 mmol)]を、テトラヒドロフラン（40 ml）に溶解し、トリエチルアミン(3.3 ml)を添加し、該混合物を5分間攪拌した。(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)酢酸(WO99/48869に記載)[2.61 g (10 mmol)]を、次いで添加し、該混合物を、RTで15分間攪拌した。さらなるトリエチルアミン(2.2 ml)を添加し、該溶液が穏やかに沸騰するように直ちにオキシ塩化リン(0.56 ml)を添加した。該混合物を、還流下でさらに30分沸騰させた。該混合物を、次いで、氷水(200 ml)に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、該併せた有機相を、1N 塩酸で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。
粗生成物を、移動相としてn-ヘキサン/酢酸エチル 2：1を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、融点149℃の表題化合物[2.33 g (理論値の50%)]を得た。
【０５２１】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 0.96 - 1.11 (m, 1H)、1.18 - 1.28 (m, 1H)、1.54 - 1.63 (m, 1H)、1.69 - 1.92 (m, 5H)、2.36 (s, 3H)、2.56 - 2.62 (m, 1H)、3.66 (s, 2H)、3.71 (s, 3H)、5.37 (s, 1H)、7.31 - 7.33 (m, 1H)、7.33 - 7.46 (m, 4H)、7.50 - 7.52 (m, 2H).
【０５２２】
実施例56A 
メチル シス-1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化９４】
2013519639.tif 000128
融点187℃の表題化合物を、実施例55Aと同様にして得た。
【０５２３】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 1.27 - 1.35 (m, 2H)、1.71 - 1.85 (m, 4H)、1.98 - 2.08 (m, 1H)、2.23 -2.29 (m, 2H)、3.67 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)、5.66 (s, 1H)、7.39 - 7.51 (m, 6H)、7.64 - 7.69 (m, 1H).
【０５２４】
実施例57A 
メチル シス-1-{[(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化９５】
2013519639.tif 000129
融点 101℃の表題化合物を、実施例55Aと同様にして得た。
【０５２５】
1H-NMR (400 MHz、CD3CN)：δ[ppm]= 1.28 - 1.39 (m, 2H)、1.72 - 1.88 (m, 3H)、2.05 - 2.09 (m, 2H)、2.32 (s, 1H)、3.13 - 3.20 (m, 1H)、3.25 (s, 3H)、3.54 (s, 2H)、3.55 (s, 3H)、6.47 (s, 1H)、7.01 - 7.04 (d, 1H)、7.32 - 7.34 (d, 1H)、7.43 - 7.46 (m, 2H)、7.51 - 7.54 (m, 1H).
【０５２６】
実施例58A 
(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化９６】
2013519639.tif 000130
融点 218℃の表題化合物を、実施例32Aと同様にして得た。
【０５２７】
1H-NMR (400 MHz、D6-DMSO)：δ[ppm]= 1.42 - 1.57 (m, 4H)、1.87 - 1.99 (m, 4H)、2.10 (s, 3H)、3.09 - 3.16 (m, 1H)、3.25 (s, 3H)、7.15 - 7.17 (m, 1H)、7.21 - 7.22 (m, 1H)、7.34 - 7.36 (m, 1H)、8.13 (s, 1H)、10.83 (s, 1H).
【０５２８】
実施例59A 
メチル (1S,3S)-1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート
【化９７】
2013519639.tif 000131
融点148℃の表題化合物を、実施例55Aと同様にして得た。
【０５２９】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 1.20 - 1.38 (m, 2H)、1.58 - 1.67 (m, 1H)、1.76 - 1.83 (m, 2H)、1.87 - 1.99 (m, 3H)、2.57 - 2.62 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)、5.37 (s, 1H)、7.40 - 7.51 (m, 6H)、7.57 - 7.58 (m, 1H).
【０５３０】
実施例60A 
メチル 1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化９８】
2013519639.tif 000132
融点128℃の表題化合物を、実施例34およびEP595130のV-58と同様にして得た。
【０５３１】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 0.85、0.9 (2s、each 3H)、1.09 - 1.17 (m, 2H)、1.19 - 1.29 (m, 2H)、1.90 - 1.94 (m, 4H)、3.67 (s, 3H)、3.75 (s, 2H)、5.70 (s, 1H)、7.40 - 7.45 (m, 3H)、7.48 - 7.51 (m, 3H)、7.58 - 7.59 (m, 1H).
【０５３２】
実施例61A 
メチル 1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
【化９９】
2013519639.tif 000133
表題化合物を、粘性の油として実施例55Aと同様にして得た。
【０５３３】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 0.83 (d, 3H)、0.85 - 0.93 (m, 1H)、1.26 - 1.39 (m, 1H)、1.55 - 1.62 (m, 3H)、1.69 - 1.77 (m, 2H)、2.09 - 2.12 (m, 2H)、3.66 (s, 3H)、3.76 (s, 2H)、5.69 (s, 1H)、7.40 - 7.51 (m, 6H)、7.58 - 7.59 (d, 1H).
【０５３４】
実施例62A 
メチル 1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-シクロヘキサンカルボキシレート
【化１００】
2013519639.tif 000134
融点124℃の表題化合物を、実施例55Aと同様にして得た。
【０５３５】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 1.25 - 1.33 (m, 4H)、1.52 - 1.63 (m, 2H)、1.75 - 1.82 (m, 2H)、1.98 - 2.02 (m, 2H)、3.66 (s, 3H)、3.75 (s, 2H)、5.72 (s, 1H)、7.40 - 7.45 (m, 3H)、7.48 - 7.51 (m, 3H)、7.58 - 7.59 (m, 1H).
【０５３６】
実施例63A 
メチル シス-1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキシレート
【化１０１】
2013519639.tif 000135
融点109℃の表題化合物を、実施例55Aと同様にして得た。
【０５３７】
1H-NMR (400 MHz、CDCl3)：δ[ppm]= 0.78 (d, 6H)、0.88 - 0.95 (m, 2H)、1.02 - 1.07 (m, 1H)、1.29 - 1.39 (m, 2H)、1.66 - 1.74 (m, 2H)、2.07 - 2.15 (m, 2H)、3.67 (s, 3H)、3.76 (s, 2H)、5.66 (s, 1H)、7.40 - 7.45 (m, 3H)、7.47 - 7.51 (m, 3H)、7.58 - 7.59 (m, 1H).
【０５３８】
実施例64A 
3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０２】
2013519639.tif 000136
表題化合物を、融点138℃のシス/トランス異性体混合物として、実施例40Aからの化合物の合成と同様にして調製した。
【０５３９】
実施例1-90 (= WO08/067911の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０３】
2013519639.tif 000137
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[1.01 g (1.24 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(500 ml)中で実施例28Aからの化合物[5.00 g (12.4 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌して、脱気した水(30 ml)中の(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[3.24 g (18.5 mmol)]および炭酸セシウム溶液[14.1 g (43.3 mmol)]を、次いで添加した。該反応混合物を、還流下で2時間加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(10 ml)を添加した。該水相を濾取し、硫酸マグネシウムを添加して、該混合物を、シリカゲルフィルターケーキを通して濾取し、該フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。粗生成物の精製は、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)および酢酸エチルからの結晶化により、表題化合物[2.48 g (理論値の44%)]を得た。
【０５４０】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.45 - 1.57 (m, 2H)、1.62 - 1.79 (m, 2H)、1.81 - 2.05 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、2.20 - 2.33 (m, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.49 - 7.58 (m, 2H)、7.64 (t, 1H)、7.70 (dd, 1H)、8.33 (s, 1H)、10.95 (s, 1H).
【０５４１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.34分; MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+.
【０５４２】
実施例1-91
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０４】
2013519639.tif 000138
アルゴン下で、(4-クロロフェニル)ボロン酸[250 mg (1.60 mmol)]および脱気した水(2 ml)中の炭酸セシウム[1.22 g (3.73 mmol)]溶液を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(23 ml)中の実施例30Aからの化合物[450 mg (1.07 mmol)]およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体[43.5 mg (0.053 mmol)]に添加した。該反応混合物を、還流下で3時間加熱した。さらに(4-クロロフェニル)ボロン酸[83 mg (0.53 mmol)]およびスパチュラの先端量(a spatula tip)のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体を、次いで添加し、該混合物を、還流下で２時間加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(550 μl)および硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を、シリカゲルおよび硫酸ナトリウムを通して濾取した、フィルターケーキを、酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。該ジアステレオマーを、2つの分取HPLCにより分離した[1. カラム：Xbridge C18、5 μm、150 mm x 30 mm; 移動相：水/メタノールの0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント; 流速：0.8 ml/分; 温度：RT; 2. カラム：Chiralpak IC、5 μm、150 mm x 4.6 mm; 移動相：ヘキサン/エタノール= 85/15 の0.1% トリフルオロ酢酸の添加によるグラジエント; 流速：1 ml/分; 温度：RT]。該分離したジアステレオマーを、もう一度分取HPLCにより精製した(XBridge C18、5 μm、100 mm x 30 mm; 移動相：水/アセトニトリルの、0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント)、表題化合物[55.2 mg (理論値の11%)]を得た。
【０５４３】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.46 - 1.58 (m, 2H)、1.62 - 1.79 (m, 2H)、1.81 - 2.04 (m, 4H)、2.08 (d, 3H)、2.18 - 2.34 (m, 1H)、7.25 (d, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.48 - 7.54 (m, 2H)、7.67 - 7.74 (m, 2H)、8.41 (s, 1 H)、11.11 (s, 1 H).
【０５４４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.32分; MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+.
【０５４５】
実施例1-92 (= WO08/067911の化合物)
(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０５】
2013519639.tif 000139
アルゴン下で、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 [73.9 mg (0.42 mmol)]および脱気した水（0.9 ml）中の炭酸セシウム溶液[403 mg (1.24 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(15 ml)中のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[14.4 mg (0.018 mmol)]および実施例32Aからの化合物[150 mg (0.35 mmol)]に添加した。密閉容器において、該反応混合物を、マイクロ波照射により150℃で10分間加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(300 μl)および硫酸ナトリウムを添加して、該混合物を、シリカゲルおよび硫酸ナトリウムを通して濾取し、フィルターケーキを、酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して(XBridge C18、5 μm、100 mm x 30 mm; 移動相：水/アセトニトリルの、0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント)、表題化合物[45.3 mg (90% 純度、理論値の24%)]。
【０５４６】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.46 - 1.57 (m, 2H)、1.61 - 1.79 (m, 2H)、1.81 - 2.04 (m, 4H)、2.19 - 2.37 (m, 1H)、7.54 - 7.61 (m, 3 H)、7.64 - 7.72 (m, 2H)、7.78 (dd, 1H)、8.40 (s, 1 H)、11.22 (s, 1 H).
【０５４７】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.34分; MS (ESIpos)：m/z = 474 [M+H]+.
【０５４８】
実施例1-93 (= WO08/067911の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０６】
2013519639.tif 000140
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[29.3 mg (0.036 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(15 ml)中の実施例33Aからの化合物[150 mg (0.36 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌し、脱気した水(0.9 ml)中の(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[93.8 mg (0.54 mmol)]および炭酸セシウム[409 mg (1.26 mmol)]の溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射により150℃で10分間加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(300 μl)および硫酸マグネシウムを添加し、該混合物をシリカゲルおよび硫酸マグネシウムを通して濾取し、該フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製した(XBridge C18、5 μm、100 mm x 30 mm; 移動相：水/アセトニトリルの0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント)、表題化合物[93.1 mg (理論値の56%)]を得た。
【０５４９】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.43 - 1.56 (m, 1H)、1.60 - 1.79 (m, 2H)、1.80 - 2.08 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)、2.20 - 2.40 (m, 1H)、7.06 - 7.18 (m, 3H)、7.28 - 7.34 (m, 1H)、7.64 (t, 1H)、7.76 (s, 0.5 H)、8.29 (s, 0.5H)、10.85 (s, 1 H).
【０５５０】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.36分; MS (ESIpos)：m/z = 468 [M+H]+.
【０５５１】
実施例1-94 (= WO08/067911の化合物)
3-(4'-クロロ-3',6-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０７】
2013519639.tif 000141
表題化合物を、実施例35Aからの化合物[103 mg (0.24 mmol)]を用いて開始する実施例1-93からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[55.1 mg (理論値の43%)]を、ジアステレオマー混合物として得た。
【０５５２】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.46 - 1.54 (m, 2H)、1.62 - 1.76 (m, 2H)、1.81 - 2.02 (m, 4H)、2.20 (s, 3H)、2.20 - 2.31 (m, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.41 (d, 1H)、7.58 (d, 1H)、7.69 (t, 1H)、8.36 (s, 1H)、11.00 (s, 1 H).
【０５５３】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.35分; MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+.
【０５５４】
実施例1-95 (= WO99/48869の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０８】
2013519639.tif 000142
表題化合物を、実施例33Aからの化合物[150 mg (0.36 mmol)]を用いて開始する実施例1-93からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[55.1 mg (理論値の43%)]を得た。
【０５５５】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.44 - 1.54 (m, 1H)、1.60 - 1.77 (m, 2H)、1.81 - 2.06 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)、2.20 - 2.44 (m, 1H)、7.05 (d, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.28 - 7.33 (m, 2H)、7.46 - 7.52 (m, 2H)、7.76 (s, 0.5 H)、8.29 (s, 0.5H)、10.85 (s, 1 H).
【０５５６】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.35分; MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]+.
【０５５７】
実施例1-96 
(5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１０９】
2013519639.tif 000143
表題化合物を、実施例30Aからの化合物[450 mg (1.07 mmol)]を用いて開始する実施例1-91からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[194 mg (理論値の40%)]を得た。
【０５５８】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.47 - 1.58 (m, 2H)、1.61 - 1.80 (m, 2H)、1.82 - 2.04 (m, 4H)、2.08 (d, 3H)、2.18 - 2.34 (m, 1H)、7.27 (s, 1H)、7.44 - 7.58 (m, 3H)、7.75 - 7.85 (m, 1H)、8.42 (s, 1 H)、11.11 (s, 1 H).
【０５５９】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 456 [M+H]+.
【０５６０】
実施例1-97 (= WO99/48869の化合物)
3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１０】
2013519639.tif 000144
カリウム tert-ブトキシド[(233 mg (2.08 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 ml)中の実施例36Aからの化合物[557 mg (90%、1.04 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で15分間攪拌した。冷却後、該混合物を、濃縮し、該残渣を、水に溶解して、該溶液を2N 塩化水素水溶液に滴加した。
【０５６１】
該固体を、吸引しながら濾取して、水で洗浄し、乾燥した。こうして、表題化合物(5s,8s)-および(5r,8r)-ジアステレオマーの10/1 混合物(510 mg)(90% 純度、理論値の98%)を得た。
【０５６２】
実施例1-98 (= WO99/48869の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１１】
2013519639.tif 000145
2つの分取HPLC [1. カラム：Chiralpak IA、5 μm、250 mm x 20 mm; 移動相：ヘキサン/エタノール = 85/15、0.1% トリフルオロ酢酸の添加; 流速：20 ml/分; 温度：RT; 2. カラム：Xbridge C18、5 μm、150 mm x 19 mm; 移動相：0.2% アンモニアの添加による水/アセトニトリルのグラジエント;流速：25 ml/分; 温度：RT]により、実施例1-97からの化合物のジアステレオマーを分離した。主要ジアステレオマーのアンモニウム塩を、0.5N 塩化水素水溶液および酢酸エチルの混合物に取り、該相を分割し、該有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして、表題化合物[220 mg]を得た。
【０５６３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.42 - 1.51 (m, 2H)、1.62 - 1.75 (m, 2H)、1.80 - 1.89 (m, 2H)、1.89 - 2.00 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)、2.23 - 2.31 (m, 1H)、6.90 (s, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.33 - 7.37 (m, 2H)、7.46 - 7.51 (m, 2H)、8.29 (s, 1H)、10.83 (s, 1H).
【０５６４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.37分; MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]+.
【０５６５】
実施例1-99 (= WO08/067911の化合物)
(5s,8s)-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１２】
2013519639.tif 000146
表題化合物を、実施例32Aからの化合物[150 mg (0.35 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[61.8 mg (90% 純度、理論値の34%)]を得た。
【０５６６】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.45 - 1.57 (m, 2H)、1.60 - 1.79 (m, 2H)、1.80 - 2.04 (m, 4H)、2.17 - 2.37 (m, 1H)、7.47 - 7.58 (m, 4 H)、7.64 (dd, 1H)、7.74 - 7.85 (m, 1H)、8.39 (s, 1 H)、11.22 (s, 1 H).
【０５６７】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.29分; MS (ESIpos)：m/z = 458 [M+H]+.
【０５６８】
実施例1-100 (= WO99/48869の化合物)
3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１３】
2013519639.tif 000147
表題化合物を、実施例35Aからの化合物[103 mg (0.24 mmol)]を用いて開始する実施例1-93からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、ジアステレオマー混合物として表題化合物[58 mg (理論値の43%)]を得た。
【０５６９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.46 - 1.54 (m, 2H)、1.61 - 1.76 (m, 2H)、1.81 - 2.02 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、2.20 - 2.31 (m, 1H)、7.17 - 7.23 (m, 2H)、7.50 - 7.58 (m, 4H)、8.35 (s, 1H)、10.99 (s, 1 H).
【０５７０】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.33分; MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+.
【０５７１】
実施例1-101 (= WO08/067911の化合物)
(5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１４】
2013519639.tif 000148
表題化合物を、実施例33Aからの化合物[150 mg (0.36 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[95 mg (理論値の59%)]を得た。
【０５７２】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.43 - 1.55 (m, 1H)、1.60 - 1.79 (m, 2H)、1.81 - 2.06 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)、2.20 - 2.44 (m, 1H)、7.04 - 7.16 (m, 3H)、7.27 - 7.36 (m, 1H)、7.43 - 7.55 (m, 1H)、7.74 (s, 0.5 H)、8.28 (s, 0.5H)、10.85 (s, 1 H).
【０５７３】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.31分; MS (ESIpos)：m/z = 452 [M+H]+.
【０５７４】
実施例1-102 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１５】
2013519639.tif 000149
表題化合物を、実施例30Aからの化合物[450 mg (1.07 mmol)]を用いて開始する実施例1-91からの該化合物の合成と同様にして調製した。2つのシリカゲルでのクロマトグラフィー(1. カラム：ジクロロメタン/メタノールグラジエント; 2. カラム：ヘキサン/酢酸エチル グラジエント)による粗生成物の精製の後に、該生成物を、分取HPLC[カラム：Xbridge C18、5 μm、150 mm x 30 mm; 移動相：水/アセトニトリルの0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント;流速：50 ml/分; 温度：RT]により高純度な精製を行った。こうして、表題化合物[130 mg (理論値の26%)を得た]。
【０５７５】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.47 - 1.57 (m, 2H)、1.60 - 1.79 (m, 2H)、1.81 - 2.04 (m, 4H)、2.08 (d, 3H)、2.18 - 2.34 (m, 1H)、7.31 (d, 1H)、7.51 (dd, 1H)、7.57 (dd, 1H)、7.66 (t, 1H)、7.78 (dd, 1H)、8.38 (s, 1 H)、11.12 (s, 1 H).
【０５７６】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.35分; MS (ESIpos)：m/z = 472 [M+H]+.
【０５７７】
実施例1-103 (= 表1の化合物、WO08/067910のp25)
(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１６】
2013519639.tif 000150
表題化合物を、実施例40Aからの化合物[150 mg (0.39 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの該化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[54.2 mg (理論値の32%)]を得た。
【０５７８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.42 - 1.59 (m, 4H)、1.84 - 2.03 (m, 4H)、3.09 - 3.18 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.53 - 7.59 (m, 3H)、7.65 - 7.70 (m, 2H)、7.78 (dd, 1H)、8.25 (s, 1H)、11.11 (s, 1H).
【０５７９】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.22分; MS (ESIpos)：m/z = 436 [M+H]+.
【０５８０】
実施例1-104 (=WO08/067910のp25表1の化合物) 
(5s,8s)-3-(4-クロロ-3',4'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１７】
2013519639.tif 000151
表題化合物を、実施例40A化合物[150 mg (0.39 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[64.5 mg (理論値の40%)]を得た。
【０５８１】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.42 - 1.59 (m, 4H)、1.84 - 2.03 (m, 4H)、3.09 - 3.18 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.48 - 7.56 (m, 4H)、7.63 (dd, 1H)、7.75 - 7.83 (m, 1H)、8.25 (s, 1H)、11.10 (s, 1H).
【０５８２】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.16分; MS (ESIpos)：m/z = 420 [M+H]+.
【０５８３】
実施例1-105 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3',5-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１８】
2013519639.tif 000152
表題化合物を、実施例43Aからの化合物[150 mg (0.39 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[80.4 mg (理論値の48%)]を得た。
【０５８４】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.62 (m, 4H)、1.83 - 2.04 (m, 4H)、2.08 (d, 3H)、3.07 - 3.20 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.30 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.56 (dd, 1H)、7.66 (t, 1H)、7.78 (dd, 1H)、8.25 (s, 1H)、11.02 (s, 1H).
【０５８５】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.24分; MS (ESIpos)：m/z = 434 [M+H]+.
【０５８６】
実施例1-106 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-5-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１１９】
2013519639.tif 000153
表題化合物を、実施例43からの化合物[150 mg (0.39 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[72.4 mg (理論値の48%)]を得た。
【０５８７】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.41 - 1.61 (m, 4H)、1.83 - 2.04 (m, 4H)、2.08 (d, 3H)、3.07 - 3.20 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.23 (d, 1H)、7.43 (dd, 1H)、7.48 - 7.54 (m, 2H)、7.66 - 7.73 (m, 2H)、8.27 (s, 1H)、11.00 (s, 1H).
【０５８８】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.23分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０５８９】
実施例1-107 
(5s,8s)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-3-(3',4',5-トリフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２０】
2013519639.tif 000154
表題化合物を、実施例43Aからの化合物[150 mg (0.39 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの該化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[20.3 mg (理論値の48%)]を得た。
【０５９０】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.62 (m, 4H)、1.84 - 2.04 (m, 4H)、2.07 (d, 3H)、3.07 - 3.20 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、7.25 (d, 1H)、7.43 - 7.56 (m, 3H)、7.74 - 7.84 (m, 1H)、8.27 (s, 1H)、11.00 (s, 1H).
【０５９１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.18分; MS (ESIpos)：m/z = 418 [M+H]+.
【０５９２】
実施例1-108 (= WO08/067910の化合物) 
(5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２１】
2013519639.tif 000155
表題化合物を、実施例41Aからの化合物[150 mg (0.37 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[73.8 mg (理論値の44%)]を得た。
【０５９３】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.37 - 1.59 (m, 4H)、1.82 - 2.02 (m, 4H)、2.18 (s, 3H)、3.05 - 3.18 (m, 1H)、3.25 (s, 3H)、7.12 (s, 1H)、7.29 (dd, 1H)、7.42 - 7.51 (m, 2H)、7.67 (t, 1H)、8.23 (s, 1H)、10.96 (s, 1H).
【０５９４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.29分; MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]+.
【０５９５】
実施例1-109 (= WO99/48869の化合物) 
(5s,8s)-3-(4',6-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２２】
2013519639.tif 000156
表題化合物を、実施例41Aからの化合物[150 mg (0.37 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[71.6 mg (理論値の44%)]を得た。
【０５９６】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.37 - 1.59 (m, 4H)、1.82 - 2.02 (m, 4H)、2.18 (s, 3H)、3.05 - 3.18 (m, 1H)、3.25 (s, 3H)、7.09 (s, 1H)、7.40 - 7.48 (m, 3H)、7.49 - 7.55 (m, 2H)、8.21 (s, 1H)、10.96 (s, 1H).
【０５９７】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]+.
【０５９８】
実施例1-110 (=WO08/067911のp45における表2と組み合わせたp41の表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２３】
2013519639.tif 000157
表題化合物を、実施例53Aからの化合物[150 mg (0.43 mmol)]を用いて開始する実施例1-93からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[33.5 mg (理論値の20%)]を得た。
【０５９９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.91 (d, 3H)、1.28 - 1.43 (m, 5H)、1.56 - 1.68 (m, 2H)、1.84 - 1.96 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、7.31 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.49 - 7.56 (m, 2H)、7.64 (t, 1H)、7.70 (dd, 1H)、8.12 (s, 1H)、10.76 (s, 1H).
【０６００】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.33分; MS (ESIpos)：m/z = 400 [M+H]+.
【０６０１】
実施例1-111 (= WO08/067911のp47表2と組み合わせるp41表1の化合物) 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２４】
2013519639.tif 000158
アルゴン下で、脱気した水(13 ml)中の(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[1.10 g (6.31 mmol)]および炭酸セシウム[6.00 g (18.4 mmol)]溶液を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(213 ml)中の実施例51Aからの化合物[2.00 g (5.26 mmol)]およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体[215 mg (0.26 mmol)]に添加した。該反応混合物を、還流下で2時間加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(2.5 ml)および硫酸ナトリウムを添加して、該混合物を、シリカゲルおよび硫酸ナトリウムを通して濾取して、該フィルターケーキを、酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。次いで、該生成物を、重炭酸ナトリウム水溶液で磨砕し、濃縮した塩化水素水溶液を用いて酸性化して、吸引濾過し、水で洗浄して、乾燥した。こうして、表題化合物[1.50 g (理論値の65%)]を得た。
【０６０２】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H)、1.48 - 1.64 (m, 1H)、1.65 - 1.78 (m, 2H)、1.81 - 1.97 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、3.16 (d, 2H)、3.24 (s, 3H)、7.31 (d, 1H)、7.40 (d, 1H)、7.48 - 7.57 (m, 2H)、7.60 - 7.74 (m, 2H)、8.13 (s, 1H)、10.79 (s, 1H).
【０６０３】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.26分; MS (ESIpos)：m/z = 430 [M+H]+.
【０６０４】
実施例1-112 ( = WO08/067911のp47表2との組み合わせでp41表1の化合物)
(5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２５】
2013519639.tif 000159
表題化合物を、実施例51Aからの化合物[4.00 g (10.5 mmol)]を用いて開始する実施例1-111からの化合物の合成と同様にして調製した。シリカゲルクロマトグラフィーの後に、該生成物を、水、重炭酸ナトリウム溶液および2N 水酸化ナトリウム溶液と攪拌して、濃縮した塩化水素水溶液を用いて酸性化し、吸引しながら濾取し、水で洗浄した。こうして、表題化合物 [2.86 g (理論値の65%)]を得た。
【０６０５】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H)、1.48 - 1.64 (m, 1H)、1.65 - 1.78 (m, 2H)、1.81 - 1.97 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、3.16 (d, 2H)、3.24 (s, 3H)、7.30 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.43 - 7.54 (m, 3H)、7.64 - 7.76 (m, 1H)、8.14 (s, 1H)、10.78 (s, 1H).
【０６０６】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.21分; MS (ESIpos)：m/z = 414 [M+H]+.
【０６０７】
実施例1-113 (=WO08/067911のp47表2との組み合わせでp40表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロ-3'-フルオロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２６】
2013519639.tif 000160
表題化合物を、実施例49Aからの化合物[450 mg (1.12 mmol)]を用いて開始する実施例1-92からの化合物の合成と同様にして調製した。クロマトグラフィーの後に、該生成物を、ジクロロメタンに溶解して、濃縮した。こうして、表題化合物[144 mg (理論値の28%)]を得た。
【０６０８】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H)、1.48 - 1.64 (m, 1H)、1.65 - 1.78 (m, 2H)、1.80 - 1.94 (m, 2H)、3.16 (d, 2H)、3.24 (s, 3H)、7.51 - 7.60 (m, 3H)、7.62 - 7.71 (m, 2H)、7.77 (dd, 1H)、8.14 (s, 1H)、11.08 (s, 1H).
【０６０９】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.27分; MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H]+.
【０６１０】
実施例1-114 (=WO08/067911のp47表2との組み合わせでp41表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(2-メトキシエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２７】
2013519639.tif 000161
アルゴン下で、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[332 mg (1.90 mmol)]および脱気した水(2.2 ml)中の炭酸セシウム[1.45 g (4.44 mmol)]溶液を、実施例47Aからの化合物[500 mg (1.27 mmol)]および脱気した1,2-ジメトキシエタン(23 ml)中のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[51.8 mg (0.063 mmol)]に添加した。該反応混合物を、還流下で3時間加熱した。さらに、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[111 mg (0.63 mmol)]およびスパチュラの先端量のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン錯体を、次いで添加し、該混合物を、還流下で2時間加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(0.6 ml)および硫酸ナトリウムを添加した。該混合物を、シリカゲルおよび硫酸ナトリウムを通して濾去し、フィルターケーキを、酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。該ジアステレオマーを、2つの分取HPLCにより分離した[1. カラム：Xbridge C18、5 μm、150 mm x 30 mm; 移動相：水/メタノールグラジエントの0.1% 蟻酸の添加によるグラジエント; 流速：50 ml/分; 温度：RT; 2. カラム：Chiralpak IA、5 μm、250 mm x 20 mm; 移動相：0.1% トリフルオロ酢酸による添加による、ヘキサン/エタノール = 85/15; 流速：40 ml/分; 温度：RT]。こうして、表題化合物[191 mg (理論値の33%)]を得た。
【０６１１】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.26 - 1.50 (m, 7H)、1.61 - 1.74 (m, 2H)、1.79 - 1.96 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、3.23 (s, 3H)、3.37 (t、2H)、7.31 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.48 - 7.57 (m, 2H)、7.64 (t, 1H)、7.70 (dd, 1H)、8.16 (s, 1H)、10.74 (s, 1H).
【０６１２】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 444 [M+H]+.
【０６１３】
実施例1-115 (=WO08/067911のp44表2と組み合わせでp41表1の化合物)
3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２８】
2013519639.tif 000162
表題化合物を、実施例45Aからの化合物[150 mg (0.45 mmol)]を用いて開始する実施例1-93からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[49.3 mg (理論値の30%)]を得た。
【０６１４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.13 - 1.25 (m, 1H)、1.34 - 1.43 (m, 2H)、1.54 - 1.71 (m, 5H)、1.78 - 1.90 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、7.29 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.46 - 7.52 (m, 3H)、7.67 - 7.74 (m, 1H)、8.14 (s, 1H)、10.76 (s, 1H).
【０６１５】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.24分; MS (ESIpos)：m/z = 370 [M+H]+.
【０６１６】
実施例1-116 (=WO07/048545の化合物 I-1-a-5) 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(メトキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１２９】
2013519639.tif 000163
カリウム tert-ブトキシド[5.26 g (46.9 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(35 ml)中の実施例37Aからの化合物[10.4 g (23.4 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で15分間加熱した。冷却後、該混合物を濃縮して、該残渣を水にとり、2N 塩化水素水溶液を滴加した。該沈殿物を吸引しながら濾取し、水で洗浄して、乾燥させた。こうして、表題化合物[9.3 g]を得た。
【０６１７】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.21 - 1.47 (m, 4H)、1.48 - 1.64 (m, 1H)、1.65 - 1.78 (m, 2H)、1.81 - 1.97 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、3.16 (d, 2H)、3.24 (s, 3H)、7.30 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.44 - 7.53 (m, 3H)、7.61 - 7.68 (m, 2H)、8.13 (s, 1H)、10.77 (s, 1H).
【０６１８】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.25分; MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]+.
【０６１９】
実施例1-117 (=WO07/048545の化合物) 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３０】
2013519639.tif 000164
アルゴン下で、アセトニトリル(15 ml)中の塩化トリメチルシリル[1.23 ml (9.71 mmol)]溶液を、アセトニトリル(50 ml)中の実施例1-116からの化合物[2.00 g (4.86 mmol)]およびヨウ化ナトリウム[1.46 g (9.71 mmol)]にゆっくりと滴加した。該反応混合物を、還流下で終夜加熱した。冷却後、該混合物を、濾過し、濃縮して、該残渣を、酢酸エチルに溶解し、該溶液を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。次いで、水および2N 水酸化ナトリウム水溶液を、添加して、該混合物を攪拌し、2N 塩化水素水溶液で酸性化して、吸引しながら濾取し、水で洗浄して、乾燥させた。こうして、表題化合物[1.13 g (理論値の57%)]を得た。
【０６２０】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.15 - 1.50 (m, 5H)、1.67 - 1.80 (m, 2H)、1.81 - 1.95 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、3.24 (s, 2H)、7.30 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.46 - 7.53 (m, 3H)、7.62 - 7.68 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、10.75 (s, 1H).
【０６２１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.13分; MS (ESIpos)：m/z = 398 [M+H]+.
【０６２２】
実施例1-118 (=WO08/067910のp26表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３１】
2013519639.tif 000165
窒素下で、カリウム tert-ブトキシド[4.32 g (38.5 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(60 ml)中の実施例39Aからの化合物[15.7 g (35.0 mmol)]に添加した。該反応混合物を、室温にて20分間攪拌した。次いで、該反応混合物を、氷水に添加して、1N 塩化水素水溶液(160 ml)を滴加し、該混合物を30分間攪拌し、吸引しながら濾取し、沈殿を水で洗浄し、乾燥させた。こうして、表題化合物[14.2 g (理論値の97%)]を得た。
【０６２３】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.62 (m, 4H)、1.85 - 2.04 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、3.07 - 3.20 (m, 1H)、3.27 (s, 3H)、7.31 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.48 - 7.57 (m, 2H)、7.60 - 7.73 (m, 2H)、8.20 (s, 1H)、10.82 (s, 1H).
【０６２４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.22分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０６２５】
実施例1-119 (= WO99/48869の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３２】
2013519639.tif 000166
カリウム tert-ブトキシド[3.05 g (27.18 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(68 ml)中のメチル シス-1-{[(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例2A)[6.36 g (13.59 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で60分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(800 ml) に注ぎ入れて、塩酸水溶液で酸性化した。該粗生成物を濾取し、乾燥させて、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。蒸発により、表題化合物[4.1 g (理論値の69%)]を得た。
【０６２６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.55 (m, 2H)、1.58 - 1.77 (m, 2H)、1.78 - 2.02 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、2.17 - 2.30 (m, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.42 - 7.51 (m, 3H)、7.58 - 7.66 (m, 2H)、8.29 (s, 1H)、10.90 (s, 1H).
【０６２７】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.32分; MS (ESIpos)：m/z = 436 [M+H]+.
【０６２８】
実施例1-120 (= WO99/48869の化合物) 
(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３３】
2013519639.tif 000167
カリウム tert-ブトキシド[13.90 g (123.46 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(310 ml)中のメチル シス-1-{[(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-メトキシシクロヘキサンカルボキシレート (実施例4A)[27.80 g (61.73 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で60分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(4 l) に注ぎ入れて、塩酸水溶液で酸性化した。粗生成物を濾取して、乾燥させて、ジエチルエーテルと共に磨砕することにより精製した。こうして、表題化合物[24.09 g (理論値の93%)]を得た。
【０６２９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.34 - 1.61 (m, 4H)、1.76 - 2.04 (m, 4H)、3.02 - 3.18 (m, 1H)、3.23 (s, 3H)、7.44 - 7.53 (m, 4H)、7.57 (dd, 1H)、7.62 - 7.70 (m, 2H)、8.18 (s, 1H)、11.05 (s, 1H).
【０６３０】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.17分; MS (ESIpos)：m/z = 418 [M+H]+.
【０６３１】
実施例1-121 (= WO99/48869の化合物) 
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３４】
2013519639.tif 000168
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[43 mg (0.053 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(23 ml)中の(5s,8s)-3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例7A)[200 mg (0.53 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌し、(4-クロロフェニル)ボロン酸[123 mg (0.79 mmol)]および脱気した水(1.4 ml)中の炭酸セシウム[600 mg (1.84 mmol)]溶液を次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃にて加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(500 μl)および硫酸マグネシウムを添加し、該混合物を、シリカゲルおよび硫酸マグネシウムを通して濾過し、該フィルターケーキを、酢酸エチルで洗浄し、該濾液を濃縮した。該粗生成物を、分取HPLCにより精製し(C18 相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.1% 蟻酸)、表題化合物[65 mg (理論値の30%)]を得た。
【０６３２】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.33 - 1.60 (m, 4H)、1.79 - 1.99 (m, 4H)、1.93 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、3.03 - 3.17 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、7.00 (d, 1H)、7.08 (d, 1H)、7.26 ("d", 2H)、7.45 ("d", 2H)、8.10 (s, 1H)、10.70 (s, 1 H).
【０６３３】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.23分; MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]+.
【０６３４】
実施例1-122 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３５】
2013519639.tif 000169
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[24 mg (0.030 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(13 ml)中の (5r,8r)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例12A)[125 mg (0.30 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌し、(4-クロロフェニル)ボロン酸[70 mg (0.45 mmol)]および脱気した水(815 μl)中の炭酸セシウム[339 mg (1.04 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器において、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(100 μl)を添加し、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣を、ジクロロメタン中に取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)およびHPLCクロマトグラフィー(C18 相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.1% 蟻酸)により精製して、表題化合物[17.4 mg (理論値の13%)]を得た。
【０６３５】
1H-NMR (400 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.41 - 1.53 (m, 2H)、1.85 - 2.01 (m, 4H)、2.24 (s, 3H)、2.33 - 2.46 (m, 2H)、7.32 (d, 1H)、7.35 - 7.42 (m, 3H)、7.46 (dd, 1H)、7.58 ("d", 2H).
【０６３６】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.19分; MS (ESIpos)：m/z = 452 [M+H]+.
【０６３７】
実施例1-123 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３６】
2013519639.tif 000170
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[24 mg (0.030 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(13 ml)中の (5r,8r)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例12A)[125 mg (0.30 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌し、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[78 mg (0.45 mmol)]および脱気した水(815 μl)中の炭酸セシウム[340 mg (1.04 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(100 μl)を添加し、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣を、ジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)、表題化合物[68 mg (理論値の49%)]を得た。
【０６３８】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.41 - 1.56 (m, 2H)、1.85 - 1.99 (m, 4H)、2.25 (s, 3H)、2.32 - 2.48 (m, 2H)、7.10 - 7.25 (m, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.40 (dd, 1H)、7.43 - 7.56 (m, 3H).
【０６３９】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.19分; MS (ESIpos)：m/z = 470 [M+H]+.
【０６４０】
実施例1-124
(5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３７】
2013519639.tif 000171
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[23 mg (0.030 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(13 ml)中の (5r,8r)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン(実施例12A)[120 mg (0.29 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌し、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸[68 mg (0.43 mmol)]および脱気した水(780 μl)中の炭酸セシウム [326 mg (1.00 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(100 μl)を添加して、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣を、ジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)、表題化合物[58 mg (理論値の45%)]を得る。
【０６４１】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.42 - 1.56 (m, 2H)、1.83 - 2.00 (m, 4H)、2.25 (s, 3H)、2.32 - 2.49 (m, 2H)、7.22 - 7.56 (m, 6H).
【０６４２】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.13分; MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H]+.
【０６４３】
実施例1-125 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３８】
2013519639.tif 000172
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[8.3 mg (0.010 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(4.4 ml)中の(5r,8r)-3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン(実施例16A)[44 mg (0.10 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌して、(4-クロロフェニル)ボロン酸[24 mg (0.15 mmol)]および脱気した水(280 μl)中の炭酸セシウム[116 mg (0.36 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(100 μl)を添加して、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣をジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)、表題化合物[8.6 mg (理論値の18%)]を得た。
【０６４４】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.39 - 1.53 (m, 2H)、1.84 - 1.98 (m, 4H)、2.03 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.31 - 2.48 (m, 2H)、7.05 (d, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.25 ("2d", 2H)、7.38 ("d", 2H).
【０６４５】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.21分; MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H]+.
【０６４６】
実施例1-126 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-2,4-ジメチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１３９】
2013519639.tif 000173
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[28 mg (0.034 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(15 ml)中の (5r,8r)-3-(3-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例16A)[149 mg (0.34 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌して、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 [90 mg (0.52 mmol)]および脱気した水 (940 μl)中の炭酸セシウム[391 mg (1.20 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液 (100 μl)を添加し、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣をジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)、表題化合物[107 mg (理論値の64%)]を得た。
【０６４７】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.40 - 1.55 (m, 2H)、1.85 - 2.00 (m, 4H)、2.06 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)、2.32 - 2.50 (m, 2H)、7.05 - 7.12 (m, 2H)、7.13 - 7.21 (m, 2H)、7.48 (t, 1H).
【０６４８】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.22分; MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H]+.
【０６４９】
実施例1-127 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４０】
2013519639.tif 000174
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[36 mg (0.044 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(19 ml)中の(5r,8r)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例21A)[194 mg (0.44 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌し、(4-クロロ-フェニル)ボロン酸[104 mg (0.66 mmol)]および脱気した水(1200 μl)中の炭酸セシウム[505 mg (1.55 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(150 μl)を添加し、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣を、ジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)およびHPLCクロマトグラフィー(C18 相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.1% 蟻酸) により精製して、表題化合物[60 mg (理論値の29%)]を得た。
【０６５０】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.40 - 1.51 (m, 2H)、1.83 - 2.01 (m, 4H)、2.23 (s, 3H)、2.30 - 2.46 (m, 2H)、7.08 (d, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.49 - 7.56 (m, 2H).
【０６５１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.21分; MS (ESIpos)：m/z = 470 [M+H]+.
【０６５２】
実施例1-128 (= WO08/067911の化合物) 
(5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４１】
2013519639.tif 000175
カリウム tert-ブトキシド[3.14 g (28.00 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(70 ml)中のメチル シス-1-{[(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アセチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(実施例24A)[6.57 g (14.00 mmol)]に添加した。該反応混合物を、80℃で60分間攪拌した。後処理のために、冷反応混合物を、氷水(1.2 l) に注ぎ入れて、塩酸水溶液で酸性化した。該粗生成物を濾取して、乾燥した。粗生成物を、HPLCクロマトグラフィー(C18相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.2% アンモニア)により精製した。酸を放出するために、得た残渣を、26 mmolar 水酸化ナトリウム水溶液(500 ml)に溶解し、1 N 塩酸水溶液により酸性化し、水で洗浄し、濾去し、乾燥させた。さらなる精製のために、該生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフに供した(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)。この方法により得られた該生成物を、26 mmolar 水酸化ナトリウム水溶液(500 ml)に再度溶解させて、1 N 塩酸水溶液で酸性化し、水で洗浄し、濾取し、乾燥した。こうして、表題化合物[2.18 g (理論値の36%)]を得た。
【０６５３】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.42 - 1.54 (m, 2H)、1.57 - 1.75 (m, 2H)、1.76 - 2.02 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、2.19 - 2.29 (m, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.41 - 7.52 (m, 3H)、7.61 - 7.72 (m, 1H)、8.27 (s, 1H)、10.91 (s, 1H).
【０６５４】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.26分; MS (ESIpos)：m/z = 438 [M+H]+.
【０６５５】
実施例1-129 (= WO08/067911の化合物) 
(5r,8r)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４２】
2013519639.tif 000176
(5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例1-128)のHPLCクロマトグラフィー(C18 相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.2% アンモニア)における微量成分として、表題化合物をアンモニウム塩として得た。酸を放出するために、アンモニウム塩(906 mg)を、26 mmolar 水酸化ナトリウム水溶液(170 ml)に溶解して、1 N 塩酸水溶液で酸性化し、水で洗浄して、濾取し、乾燥させた。こうして、表題化合物[855 mg]を得た。
【０６５６】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.54 - 1.71 (m, 2H)、1.76 - 2.07 (m, 6H)、2.15 (s, 3H)、2.26 - 2.42 (m, 1H)、7.27 (d, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.41 - 7.53 (m, 3H)、7.61 - 7.80 (m, 2H)、10.90 (s, 1H).
【０６５７】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.30分; MS (ESIpos)：m/z = 438 [M+H]+.
【０６５８】
実施例1-130 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-3'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４３】
2013519639.tif 000177
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[43 mg (0.052 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(23 ml)中の (5r,8r)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン (実施例25A)[245 mg (0.52 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌して、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸[136 mg (0.78 mmol)]および脱気した水(800 μl)中の炭酸セシウム[594 mg (1.82 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射下に10分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(100 μl)を添加し、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣を、ジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)およびHPLCクロマトグラフィー(C18 相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.1% 蟻酸) により精製して、表題化合物[57 mg (理論値の21%)]を得た。
【０６５９】
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.23 - 1.37 (m, 2H)、1.72 - 2.00 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、2.17 - 2.33 (m, 2H)、5.87 (s, 1H)、7.29 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.46 - 7.55 (m, 2H)、7.61 (t, 1H)、7.67 (dd, 1H)、8.36 (s, 1H)、10.95 (s, 1H).
【０６６０】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.26分; MS (ESIpos)：m/z = 520 [M+H]+.
【０６６１】
実施例1-131 
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４４】
2013519639.tif 000178
アルゴン下で、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン錯体[23 mg (0.028 mmol)]を、脱気した1,2-ジメトキシエタン(13 ml)中の(5r,8r)-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,8-ジヒドロキシ-8-(ペンタフルオロエチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン(実施例26A)[139 mg (0.29 mmol)]に添加した。該混合物を、5分間室温にて攪拌して、(4-クロロフェニル)ボロン酸[67 mg (0.43 mmol)]および脱気した水(800 μl)中の炭酸セシウム[325 mg (1.00 mmol)]溶液を、次いで添加した。密閉容器内で、該反応混合物を、マイクロ波照射の下に13分間150℃で加熱した。冷却後、濃縮した塩化水素水溶液(100 μl)を添加して、該混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣をジクロロメタンに取り、5% 強クエン酸水溶液(pH=4.0-4.5)および水で洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相：ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント)およびHPLC クロマトグラフィー(C18 相、移動相：水/アセトニトリルのグラジエント/0.1% 蟻酸)により精製して、表題化合物[4 mg (理論値の3%)]を得た。
【０６６２】
1H-NMR (300 MHz、メタノール-d4)：δ[ppm]= 1.40 - 1.53 (m, 2H)、1.93 - 2.04 (m, 4H)、2.24 (s, 3H)、2.31 - 2.50 (m, 2H)、7.10 (d, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.38 - 7.45 (m, 2H)、7.49 - 7.57 (m, 2H).
【０６６３】
LC-MS (方法 3)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 520 [M+H]+.
【０６６４】
実施例1-132 (=WO99/48869のp71表5と組み合わせるp69表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4,6-ジメチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４５】
2013519639.tif 000179
カリウム tert-ブトキシド[7.00 g (55 mmol)]を、はじめにN,N-ジメチルホルムアミド(18 ml)(DMF)中に充填した。DMF(23 ml)中の、60℃で実施例54Aからの化合物[11.13 g (26.8 mmol)]を、滴加し、該混合物を80℃で1時間攪拌した。該反応混合物を、氷水に注ぎ入れて、希釈塩酸で酸性化し、吸引しながら濾取し、濾過の残留物を濯ぎ流して乾燥させた。該残渣を、塩化メチレン/酢酸エチル(3：2)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した。こうして、表題化合物[5.67 g (理論値の51 %)]を得た。
【０６６５】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.40 - 1.55 (m, 4H)、1.87 - 1.99 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)、3.08 - 3.16 (m, 1H)、3.26 (s, 3H)、6.90 (s, 1H)、7.24 (s, 1H)、7.34 - 7.36 (m, 2H)、7.47 - 7.49 (m, 2H)、8.14 (s, 1H).
【０６６６】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.26分; MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]+.
【０６６７】
実施例1-133 (= WO99/48869の化合物) 
(5S,7S)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４６】
2013519639.tif 000180
カリウム tert-ブトキシド[1.30 g (27 mmol)]を、はじめにN,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)(DMF)中に投入した。20-40℃で、DMF(5 ml)中の実施例55Aからの化合物[2.33 g (5 mmol)]を滴加し、該混合物を40℃で1時間攪拌した。該反応混合物を、氷水に注ぎ入れ、希釈塩酸で酸性化し、吸引しながら濾取し、濯ぎ、乾燥させた。該残渣を、塩化メチレン/アセトン(5：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った。こうして、表題化合物[0.9 g (理論値の41 %)]を得た。
【０６６８】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.24 - 1.26 (m, 1H)、1.42 - 1.45 (m, 1H)、1.56 - 1.59 (m, 1H)、1.67 - 1.70 (m, 1H)、1.83 - 1.94 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、2.67 - 2.70 (m, 1H)、7.30 - 7.32 (m, 1H)、7.38 - 7.39 (m, 1H)、7.49 - 7.51 (m, 3H)、7.65 - 7.68 (m, 2H)、8.23 (s, 1H).
【０６６９】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.35分; MS (ESIpos)：m/z = 436 [M+H]+.
【０６７０】
実施例1-134 ( = WO99/48869の化合物) 
(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４７】
2013519639.tif 000181
カリウム tert-ブトキシド[1.67 g (36 mmol)]を、はじめにN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)(DMF)中に充填した。20-40℃で、DMF(9 ml)中の実施例56Aからの化合物[3.13 g (6.4 mmol)]を、滴加し、該混合物を40℃で1時間攪拌した。該反応混合物を、氷水に注ぎ入れて、希釈塩酸で酸性化し、吸引しながら濾取し、濯ぎ流して、乾燥させた。該残渣を、塩化メチレン/アセトン(5：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。こうして、表題化合物[1.77 g (理論値の60 %)]を得た。
【０６７１】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.50 - 1.53 (m, 2H)、1.68 - 1.74 (m, 2H)、1.85 - 1.98 (m, 4H)、2.23 - 2.34 (m, 1H)、7.50 - 7.56 (m, 4H)、7.61 - 7.63 (m, 1H)、7.69 - 7.71 (m, 1H)、7.73 - 7.78 (m, 1H)、8.37 (s, 1H).
【０６７２】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.32分; MS (ESIpos)：m/z = 456 [M+H]+.
【０６７３】
実施例1-135 (= WO99/48869の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-6-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４８】
2013519639.tif 000182
カリウム tert-ブトキシド[72.5 g (21.2 mmol)]を、はじめにN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(10 ml)に投入した。30℃で、DMA(10 ml)中の実施例57Aからの化合物[4.3 g (9.6 mmol)]を、滴加し、該混合物を30℃で4時間攪拌した。該反応混合物を、氷水に注ぎ入れ、希釈塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出し、該抽出物を乾燥させて、蒸発させた。該残渣を、塩化メチレン/酢酸エチル(3：1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した。こうして、表題化合物[2.8 g (理論値の72 %)]を得た。
【０６７４】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.45 - 1.60 (m, 4H)、1.89 - 2.00 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、3.11 - 3.18 (m, 1H)、3.27 (s, 3H)、7.13 - 7.19 (m, 2H)、7.48 -7.50 (m, 4H)、7.94 (s, 1H).
【０６７５】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.21分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０６７６】
実施例1-136 (WO08/067910のp.26表1からの化合物)
(5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１４９】
2013519639.tif 000183
実施例58Aからの化合物[0.59 g (1.5 mmol)]、3,4-トリフルオロフェニルボロン酸[0.36 g (2.3 mmol)]および炭酸ナトリウム[0.8 g (7.5 mmol)]を、はじめに水(15 ml)に投入した。硝酸パラジウム(II)二水和物[0.037 g (0.15 mmol)]を添加し、該混合物を、130℃で還流下にて終夜加熱した。次いで、該反応混合物を、希釈塩酸で酸性化し、該沈殿物を吸引しながら濾取した。該水相を、塩化メチレンで抽出し、該抽出物を乾燥させて、減圧下でエバポレートした。精製を、はじめにシクロヘキサン/アセトンの0-50%グラジエントを用いるシリカゲルでのMPLC、次いで水/アセトニトリルの0-100%グラジエントを用いるRPクロマトグラフィーにより行った。該残渣を、メチル tert-ブチルエーテルで磨砕し、吸引しながら濾取した。こうして、表題化合物[0.2 g (理論値の33 %)]を得た。
【０６７７】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.46 - 1.58 (m, 4H)、1.94 - 2.01 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)、7.27 - 7.29 (m, 1H)、7.33 - 7.34 (m, 1H)、7.42 - 7.48 (m, 3H)、7.59 - 7.63 (m, 1H)、7.90 (s, 1H). 
【０６７８】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.19分; MS (ESIpos)：m/z = 400 [M+H]+.
【０６７９】
実施例1-137 (= WO99/48869の化合物) 
(5S,7S)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５０】
2013519639.tif 000184
表題化合物を、実施例59Aからの化合物を用いて開始する実施例1-133からの化合物の合成と同様にして調製した。
【０６８０】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.24 - 1.26 (m, 1H)、1.42 - 1.46 (m, 1H)、1.57 - 1.60 (m, 1H)、1.66 - 1.73 (m, 1H)、1.81 - 1.96 (m, 4H)、2.67 - 2.78 (m, 1H)、7.52 - 7.56 (m, 4H)、7.61 - 7.63 (m, 1H)、7.70 - 7.72 (m, 2H)、8.27 (s, 1H).
【０６８１】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.34分; MS (ESIpos)：m/z = 456 [M+H]+.
【０６８２】
実施例1-138 (= WO99/48869の化合物) 
3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５１】
2013519639.tif 000185
表題化合物を、実施例60Aからの化合物を用いて開始する実施例1-140からの化合物の合成と同様にして調製した。
【０６８３】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.94 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)、1.24 - 1.33 (m, 4H)、1.57 - 1.63 (m, 2H)、1.91 - 2.09 (m, 2H)、7.48 - 7.55 (m, 4H)、7.59 - 7.65 (m, 1H)、7.68 - 7.71 (m, 2H)、8.20 (s, 1H).
【０６８４】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.40分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０６８５】
実施例1-139 ( = WO99/48869の化合物) 
3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５２】
2013519639.tif 000186
表題化合物を、実施例61Aからの化合物を用いて開始する実施例1-140からの化合物の合成と同様にして調製した。
【０６８６】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.91 (d, 3H)、1.35 - 1.40 (m, 5H)、1.62 (m, 2H)、1.84 - 1.91 (m, 2H)、7.50 - 7.55 (m, 4H)、7.59 - 7.61 (m, 1H)、7.69 - 7.71 (m, 2H)、8.16 (s, 1H).
【０６８７】
LC-MS (方法 2)：Rt = 1.36分; MS (ESIpos)：m/z = 402 [M+H]+.
【０６８８】
実施例1-140 ( = WO99/48869の化合物) 
3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５３】
2013519639.tif 000187
カリウム tert-ブトキシド[2.31 g (18.9 mmol)]を、まずN,N-ジメチルホルムアミド(7 ml)(DMF)中に投入した。20-40℃で、DMF(8 ml)中の実施例62Aからの化合物[3.54 g (8.4 mmol)]を滴加し、該混合物を40℃で1時間攪拌した。該反応混合物を、氷水に注ぎ入れ、希釈塩酸で酸性化し、吸引しながら濾取し、濯ぎ洗い、乾燥させた。該残渣を、塩化メチレン/アセトン(3：1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーを行った。こうして、表題化合物[2.79 g (理論値の85 %)]を得た。
【０６８９】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 1.16 - 1.26 (m, 1H)、1.31 - 1.41 (m, 2H)、1.55 - 1.66 (m, 5H)、1.79 - 1.91 (m, 2H)、7.50 - 7.54 (m, 4H)、7.60 - 7.62 (m, 1H)、7.68 - 7.71 (m, 2H)、8.30 (s, 1H).
【０６９０】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.29分; MS (ESIpos)：m/z = 388 [M+H]+.
【０６９１】
実施例1-141 ( = WO99/48869の化合物)
(5s,8s)-3-(4,4'-ジクロロビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５４】
2013519639.tif 000188
表題化合物を、実施例63Aからの化合物を用いて開始する実施例1-140からの化合物の合成と同様にして調製した。
【０６９２】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.88 - 0.89 (d, 6H)、0.98 - 1.08 (m, 1H)、1.32 - 1.47 (m, 5H)、1.64 (m, 2H)、1.81 - 1.88 (m, 2H)、7.50 - 7.55 (m, 4H)、7.59 - 7.61 (m, 1H)、7.69 - 7.71 (m, 2H)、8.18 (s, 1H).
【０６９３】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.46分; MS (ESIpos)：m/z = 430 [M+H]+.
【０６９４】
実施例1-142 (WO08/067910のp25表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-2'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５５】
2013519639.tif 000189
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.1 mg)、 1,2-ジメトキシエタン(0.37 ml)中の(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸 [39.2 mg (0.225 mmol)]および水(0.29 ml)中の炭酸セシウム[171 mg (0.525 mmol)]を、N,N-ジメチルホルムアミド(2.9 ml)中の(5s,8s)-3-(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン(実施例58A)[54.9 mg (0.15 mmol)]に添加した。該反応混合物を、100℃で60分間攪拌した。後処理のために、飽和塩化ナトリウム水溶液(1 ml)を冷反応混合物に添加し、該混合物を、酢酸エチル(3 ml)で抽出した。該有機相を、分離し、該溶媒を、蒸発させた。後処理は、HPLCにより行った。こうして、表題化合物[13.2 mg (理論値の21%)]を得た。
【０６９５】
LC-MS (方法 4)：Rt = 1.23分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０６９６】
実施例1-143 (=WO99/48869のp72表10との組合せにおいてp69表1の化合物)
(5s,8s)-3-(2',4'-ジクロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５６】
2013519639.tif 000190
該化合物を、実施例1-142と同様にして製造した。こうして、表題化合物[10.1 mg (理論値の15%)]を得た。
【０６９７】
LC-MS (方法 4)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 432 [M+H]+.
【０６９８】
実施例1-144 (= WO08/067910の化合物) 
(5s,8s)-3-(2'-クロロ-4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５７】
2013519639.tif 000191
該化合物を、実施例1-142と同様にして製造した。こうして、表題化合物[10.0 mg (理論値の15%)]を得た。
【０６９９】
LC-MS (方法 4)：Rt = 1.20分; MS (ESIpos)：m/z = 416 [M+H]+.
【０７００】
実施例1-145 (=WO08/067911のp45表2との組み合わせにおいてp41表1の化合物)
(5s,8s)-3-(3',4'-ジフルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-4-ヒドロキシ-8-メチル-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５８】
2013519639.tif 000192
表題化合物を、実施例53Aからの化合物[1.35 g (3.85 mmol)]を用いて開始する実施例1-90からの化合物の合成と同様にして調製した。こうして、表題化合物[824 mg (理論値の54%)]を得た。
【０７０１】
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ[ppm]= 0.92 (d, 3H)、1.28 - 1.42 (m, 5H)、1.56 - 1.68 (m, 2H)、1.84 - 1.96 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、7.30 (d, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.45 - 7.54 (m, 3H)、7.66 - 7.74 (m, 1H)、8.13 (s, 1H)、10.75 (s, 1H).
【０７０２】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.30分; MS (ESIpos)：m/z = 384 [M+H]+.
【０７０３】
実施例1-146 ( = WO99/48869の表1の化合物)
(5s,8s)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１５９】
2013519639.tif 000193
実施例1-118と同様に、表題化合物を、アセトニトリル/水(グラジエント)を用いる逆相クロマトグラフィーの後に得た。
【０７０４】
1H-NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ[ppm]= 1.12 (t, 3H)、1.44 - 1.47 (m, 2H,)、1.51 - 1.61 (m, 2H)、1.91 - 1.98 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、3.22 - 3.27 (m, 1H)、3.47 - 3.52 (q, 2H)、7.31 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.48 - 7.52 (m, 3H)、7.64 - 7.67 (m, 2H)、8.18 (s, 1H)、10.81 (s, 1H).
【０７０５】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]+.
【０７０６】
実施例1-147 (=WO99/48869の表1の化合物)
(5r,8r)-3-(4'-クロロ-4-メチルビフェニル-3-イル)-8-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-2-オン
【化１６０】
2013519639.tif 000194
実施例1-118と同様に、表題化合物を、アセトニトリル/水(グラジエント)を用いる逆相クロマトグラフィーの後に得た。
【０７０７】
1H-NMR (400 MHz、d6-DMSO)：δ[ppm]= 1.14 (t, 3H)、1.18 - 1.24 (m, 2H)、1.73 - 1.87 (m, 4H)、2.07 - 2.17 (m, 2H)、2.18 (s, 3H)、3.41 - 3.46 (m, 2H)、3.54 (m, 1H)、7.29 - 7.31 (m, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.48 - 7.50 (m, 3H)、7.63-7.66 (m, 2H)、8.12 (s, 1H)、10.77 (s, 1H).
【０７０８】
LC-MS (方法 1)：Rt = 1.28分; MS (ESIpos)：m/z = 412 [M+H]+.
【０７０９】
式(I-2)の化合物
表2は、先行技術の式(I-2)のいくつかの構造を挙げたものであり、いずれの特許がその製造を開示するかを示す。
【０７１０】
表2
【表３２】
2013519639.tif 000195
【表３３】
2013519639.tif 000196
【表３４】
2013519639.tif 000197
【０７１１】
【表３５】
2013519639.tif 000198
【表３６】
2013519639.tif 000199
【表３７】
2013519639.tif 000200
【表３８】
2013519639.tif 000201
【０７１２】
【表３９】
2013519639.tif 000202
【表４０】
2013519639.tif 000203
【０７１３】
【表４１】
2013519639.tif 000204
【表４２】
2013519639.tif 000205
【表４３】
2013519639.tif 000206
【０７１４】
【表４４】
2013519639.tif 000207
【表４５】
2013519639.tif 000208
【０７１５】
【表４６】
2013519639.tif 000209
【表４７】
2013519639.tif 000210
【表４８】
2013519639.tif 000211
【０７１６】
式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)および(I-11)の化合物
表3は、先行技術の式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)および(I-11)のいくつかの構造を挙げたものであって、いずれの特許がその製造を開示するかを示す。
【０７１７】
表3
【表４９】
2013519639.tif 000212
【表５０】
2013519639.tif 000213
【表５１】
2013519639.tif 000214
【表５２】
2013519639.tif 000215
【０７１８】
【表５３】
2013519639.tif 000216
【表５４】
2013519639.tif 000217
【表５５】
2013519639.tif 000218
【表５６】
2013519639.tif 000219
【０７１９】
【表５７】
2013519639.tif 000220
【表５８】
2013519639.tif 000221
【表５９】
2013519639.tif 000222
【表６０】
2013519639.tif 000223
【０７２０】
【表６１】
2013519639.tif 000224
【表６２】
2013519639.tif 000225
【表６３】
2013519639.tif 000226
【表６４】
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【表６５】
2013519639.tif 000228
【０７２１】
アッセイ
ヒトACC1酵素アッセイ
ACC1 阻害データを、2つの異なるアッセイ(A1およびB1)により得た。
アッセイA1(=(A1))
アセチル-CoA カルボキシラーゼ1 (ACC1)に関するこの発明の物質の阻害活性を、以下の段落に記載したACC1アッセイを用いて測定した。このアッセイの基本原理は、HTRF（登録商標）(HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescenece)を基にした拮抗免疫アッセイにより、副生成物として形成したアデノシンジホスフェート(ADP)を測定することである。
【０７２２】
使用した酵素は、バキュロ・ウイルス感染昆虫細胞(Hi5)中で発現して、抗-FLAG(登録商標)M2 アフィニティーゲル(Sigma-Aldrich)でのアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたC-末端にFLAG-タグ化した組換え体のヒトACC1(GenBank Accession no. NM_198834、アミノ酸39-末端)である。あるいは、BPS Bioscience (San Diego, CA, catalogue no. 50200、アミノ酸39-末端)から市販のC末端にHisタグ化したACC1を使用することができる。アッセイのために、DMSO中の試験物質の100-倍濃縮溶液(50 nl)を、黒色の低容量384-ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中でピペッティングした。アッセイ緩衝液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、12 mM 重炭酸ナトリウム、2 mM MgCl2、2 mM クエン酸カリウム、0.005% (w/v) 子ウシ血清アルブミン (BSA)]中のACC1溶液(2 μl)を添加して、該混合物を、15分インキュベートして、酵素反応の前に該物質を該酵素に予め結合させた。該酵素反応を、次いで、アッセイ緩衝液中でアデノシン三リン酸溶液(3 μl)(ATP、83.5 μM ＝＞アッセイ容量5 μｌ中の終濃度が50 μMである、Amersham Pharmacia Biotech # 27-2056-01)およびアセチル-CoA (33.4 μM ＝＞アッセイ容量5 μｌ中の終濃度が20μMである、Roche Bioscience #10101893001)の添加により開始し、得られる混合物を、反応時間20分、22℃でインキュベートした。ACC1濃度を、酵素の各活性に調整し、該アッセイが直線範囲で行われるように設定した。典型的な濃度は2.5 ng/μlの範囲である。
【０７２３】
該反応を、EDTA含有HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP検出緩衝液(HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP kitにおいて、50 mM HEPES pH 7.0、60 mM EDTA、0.1% (w/v) BSA、0.02% アジ化ナトリウム、400 mM フッ化カリウムを含有する)中のd2-標識ADP(HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP kit、Cis biointernational、Marcoule、France)溶液(2.5 μl)、およびHTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP検出緩衝液中のユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体(HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP kit)溶液(2.5 μl)の連続添加により停止した。
【０７２４】
得られる混合物を、22℃で1時間インキュベートして、ユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体を、該酵素反応により形成したADPおよびd2-標識ADPに結合させることができる。次いで、d2-標識ADPおよびユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体の間の複合体の量を、ユーロピウムクリプテートからd2への共鳴エネルギー移動を測定することにより決定した。この目標を達成するために、350 nmでの励起後の620 nmおよび665 nmでの蛍光放出を、HTRF測定機器、例えばRubystarまたはPherastar (双方BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)で測定した。665 nmおよび622 nmでの発光の割合を、2-標識ADPおよびユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体の複合体の量に対する測定値、即ち間接的に該酵素反応において形成した非標識ADPの量としての測定値(665 nmおよび622 nmの高い程度の発光の割合⇔d2-標識ADPおよびユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体のより大きな程度の複合体⇔より少量のADP)とした。該データを正規化した(阻害剤を含まない酵素反応 = 0% 阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分= 100% 阻害)。通常、試験物質を、20 μM〜1 nMの範囲の10の異なる濃度にて(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nMおよび1 nM、該希釈系を、アッセイの前に、1：3連続希釈によりこの100倍濃縮溶液を基して調製した)、各濃度につき2回反復にて同じマイクロタイタープレートで試験し、このIC50値を、社内ソフトウェアを用いる4-パラメーターフィットを用いて計算した。
【０７２５】
アッセイ B1 (=(B1)) 
本発明の物質のhACC1-阻害作用を、以下の段落に記載したhACC1アッセイにて測定した。
【０７２６】
基本的に、該酵素活性を、PromegaのADP-GloTM検出システムを用いて、該酵素反応の副生成物として形成したアデノシンジホスフェート(ADP)を定量することにより測定した。この試験において、最初の該酵素反応で消費されなかったアデノシン三リン酸(ATP)は、アデニルシクラーゼ(“ADP-GLO 試薬”)を用いて定量的にcAMPに変換され、次いでアデニルシクラーゼを停止し、(“キナーゼ検出試薬”)形成したADPを、次にATPに変換し、これはルシフェラーゼに基づく反応において蛍光シグナル(glow luminescence signal)へと変換される。
【０７２７】
使用した酵素は、バキュロ・ウイルス感染昆虫細胞 (Hi5)で発現し、抗FLAGアフィニティークロマトグラフィーにより精製された組換え体のC-末端FLAG-タグ化ヒトACC1(アセチルコエンザイムAカルボキシラーゼα 転写産物改変体1) (GenBank Accession No. NM_198834) (アミノ酸 39 -末端)である。
【０７２８】
アッセイのために、DMSO中の試験物質の100倍濃縮した溶液(50 nｌ)を、白色の低容量384-ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中でピペッティングして、hACC1アッセイ緩衝溶液(2.5 μl)[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、2 mM MgCl2、2 mM クエン酸カリウム、12 mM NaHCO3、2 mM ジチオスレイトール(DTT)、0.005% (w/v) 子ウシ血清アルブミン (BSA)]を添加して、該混合物を15分インキュベートして、酵素反応の前に、該酵素に該物質を酵素に予め結合させる。次いで、該酵素反応を、アッセイ緩衝液中でアデノシン三リン酸の溶液(2.5 μl)(ATP、100 μM ＝＞アッセイ容量5 μｌ中の終濃度：50 μM)およびアセチル-CoA (20 μM ＝＞アッセイ容量5 μl中の終濃度：10 μM)の添加により開始させて、得られる混合物を、22℃で反応時間45分インキュベートした。hACC1の濃度を、酵素の各活性に適合させて、該アッセイを直線範囲内で行うように調整した。典型的な濃度は、1.75 ng/μlの範囲であった。該反応を、“ADP-GLO試薬”(1：1.5倍希釈)(2.5 μl)の添加により停止させて、得られる混合物を22℃で1時間インキュベートして、この未反応ATPを完全にcAMPに変換した。“キナーゼ検出試薬”(2.5 μl)を、次いで添加し(製造者の推奨よりも1.2倍以上濃縮した)、得られた混合物を22℃で1時間インキュベートして、その後蛍光を好適な測定機器を用いて測定した(Perkin-ElmerからViewluxまたはTopcountまたはBMG LabtechnologiesからのPherastar)。発光量を、形成したADPの量に対する測定値として読み取り、hACC1の酵素活性に対する測定値とした。該データを正規化した(阻害剤を含まない酵素反応 = 0% 阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分= 100% 阻害)。通常、試験物質を、20 μM〜1 nMの範囲の10の異なる濃度で(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nMおよび1 nM、該希釈系を該アッセイの前に1：3連続希釈によりこの100倍濃縮溶液に基づいて調製した)、各濃度につき2回反復にて同じマイクロタイタープレートで試験し、このIC50値を、社内ソフトウェアを用いる4-パラメーターフィットを用いて計算した。
【０７２９】
ヒト ACC2 酵素 アッセイ
該ACC2阻害データを、2つの異なるアッセイ(A2およびB2)により得た。
【０７３０】
アッセイ A2 (=(A2))
アセチル-CoA カルボキシラーゼ2(ACC2)に関する本発明の物質の阻害活性を、下記段落に記載されるACC2アッセイを用いて測定した。このアッセイの基本原理は、HTRF（登録商標）(HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence)を基にした拮抗免疫アッセイにより、副生成物として形成したアデノシンジホスフェート(ADP)を測定することである。
【０７３１】
使用した酵素は、BPS Bioscienceから市販購入し得るC末端にHisタグ化したACC2 (San Diego, CA, catalogue no. 50201, アミノ酸39-末端、バキュロ・ウイルス感染Sf9昆虫細胞で発現し、Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたもの)であった。
【０７３２】
アッセイのために、DMSO中の試験物質の100倍濃縮溶液(50 nl)を、黒色の低容量384-ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)中でピペッティングした。アッセイ緩衝液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、12 mM 重炭酸ナトリウム、2 mM MgCl2、2 mM クエン酸カリウム、0.005% (w/v) 子ウシ血清アルブミン(BSA)]中のACC2の溶液(2 μl)を添加し、該混合物を15分インキュベートして、該物質を酵素反応の前に該酵素に予め結合させた。次いで、該酵素反応を、アッセイ緩衝液中で、アデノシン三リン酸(ATP、83.5 μM ＝＞アッセイ容量5 μｌ中の終濃度が50 μMである, Amersham Pharmacia Biotech # 27-2056-01)およびアセチル-CoA (33.4 μM ＝＞ アッセイ容量5 μｌ中の終濃度が20μMである,Roche Bioscience #10101893001)溶液(3 μl)の添加によりにより開始させて、得られる混合物を、22℃で反応時間20分間インキュベートした。ACC2の該濃度を、酵素の各々活性に対して調整し、該アッセイが直線範囲にて実施されるように設定する。典型的な濃度は0.6 ng/μlの範囲である。
【０７３３】
該反応を、EDTA含有HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP検出緩衝液(HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP kit、50 mM HEPES pH 7.0、60 mM EDTA、0.1% (w/v) BSA、0.02% アジ化ナトリウム、400 mM フッ化カリウムを含む)中のd2-標識ADP (HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP kit, Cis biointernational、Marcoule、France)溶液(2.5 μl)およびHTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP検出緩衝溶液中のユーロピウムクリプテート-標識抗ADP抗体(HTRF(登録商標) TransscreenerTM ADP kit)溶液(2.5 μl)の連続添加により停止させた。
【０７３４】
得られた混合物を、ユーロピウムクリプテート標識化抗ADP抗体を、該酵素反応により形成したADPおよびd2-標識ADPに結合できるように、22℃で1時間インキュベートした。その後、d2-標識ADPおよびユーロピウムクリプテート-標識抗ADP抗体の複合体の量を、d2へのユーロピウムクリプテートの共鳴エネルギー移動を測定することにより決定した。この目的のために、350 nmでの励起後の620 nmおよび665 nmでの蛍光放出を、HTRF測定機器、例えばRubystarまたはPherastar (双方 BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)で測定した。665 nmおよび622 nmでの発光の割合を、d2-標識ADPおよびユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体の複合体の量の測定値として、即ち間接的な該酵素反応で形成した非標識ADPの量についての測定値とした。665 nmおよび622 nmでの発光のより高い割合⇔より大きな程度のd2-標識ADPのおよびユーロピウムクリプテート標識抗ADP抗体の複合体⇔少ない程度のADP)。該データを、正規化した(阻害剤を含まない酵素反応= 0%阻害、酵素を含まないが全ての他のアッセイ成分= 100% 阻害)。試験物質を、通常、20 μM〜1 nMの範囲の10の異なる濃度にて(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nMおよび1 nM、該希釈系を100倍濃縮した溶液を基にして、1：3連続希釈によりアッセイの前に調製した)、各濃度につき2回の反復にて同マイクロタイタープレートで試験して、IC50値を、社内のソフトウェアを用いる4パラメーターフィットを用いて計算した。
【０７３５】
アッセイ B2 (=(B2))
本発明の物質のhACC2-阻害作用を、以下の段落に記載した hACC2 アッセイで測定した。
【０７３６】
基本的に、該酵素活性を測定した該酵素反応の副生成物として形成したアデノシンジホスフェート(ADP)を、PromegaのADP-GloＴＭ検出システムを用いて定量することにより測定した。この目的のために、はじめに該酵素反応において消費されなかったアデノシン三リン酸(ATP)を、アデニルシクラーゼ(“ADP-GLO 試薬”)を用いて定量的にcAMPに変換し、その後該アデニルシクラーゼを停止させて、(“キナーゼ検出試薬”)形成したADPはを、その後ATPに変換され、ルシフェラーゼに基づく反応にて、蛍光シグナルに変換される。
【０７３７】
使用した酵素は、バキュロ・ウイルス感染昆虫細胞 (Hi5)で発現され、抗FLAGアフィニティークロマトグラフィーにより精製された組換え体C末端FLAGタグ化ヒトACC2(アセチル-コエンザイムAカルボキシラーゼ2) (GenBank Accession No. NP_001084) (アミノ酸 27-末端)であった。
【０７３８】
アッセイのために、DMSO中の試験物質の100倍濃縮した溶液(50 nｌ)を、白色の低容量384-ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中でピペッティングし、アッセイ緩衝溶液 [50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、2 mM MgCl2、2 mM クエン酸カリウム、12 mM NaHCO3、2 mM ジチオスレイトール(DTT)、0.005% (w/v) 子ウシ血清アルブミン(BSA)]中のhACC1溶液(2.5 μl)を添加し、該混合物を、15分インキュベートして、酵素反応の前に該物質を酵素に予め結合させる。次いで、該酵素反応を、アデノシン三リン酸の溶液(2.5 μl)(ATP、100 μM ＝＞アッセイ容量5 μｌ中の終濃度:50 μM)およびアッセイ緩衝液中のアセチル-CoA (20 μM ＝＞5 μl アッセイ容量5 μl中の終濃度：10 μM)の添加により開始させた。得られる混合物を、22℃で反応時間45分インキュベートした。hACC2の濃度を、酵素の各々の活性に適合させて、該アッセイを直線範囲で作動するように調整した。典型的な濃度は、2 ng/μlの範囲である。該反応を、“ADP-GLO試薬”(1：1.5倍の希釈)(2.5 μl)の添加により停止して、得られる混合物を22℃で1時間インキュベートして、この未反応ATP完全にcAMPへと変換した。次いで、“キナーゼ検出試薬”(2.5 μl)を添加して(製造者の推奨より1.2倍以上濃縮した)、得られる混合物を22℃で1時間インキュベートし、次いで蛍光を好適な測定機器を用いて測定した(Perkin-ElmerからのViewluxまたはTopcount またはBMG LabtechnologiesからのPherastar)。発光量を、形成したADPの量に対する測定値として読み取り、そしてhACC2の酵素活性に対する測定値として読み取った。該データを正規化した(阻害剤を含まない酵素反応= 0% 阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分=100% 阻害)。通常、試験物質を、20 μM〜1 nMの範囲の10の異なる濃度にて(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nMおよび1 nM、アッセイの前に1：3連続希釈により、100倍濃縮溶液を基にして該希釈系を調製した)、各濃度につき2回反復にて同じマイクロタイタープレートで試験して、このIC50値を社内のソフトウェアを用いる4パラメーターのフィットで計算した。
【０７３９】
非ヒト ACCase アッセイ
該アッセイを、室温にて透明な384-ウェルマイクロタイタープレート中で行った。ACCase 反応中にATPから放出された無機リン酸塩を決定した。
【０７４０】
試験混合物は、50 mM トリス-HCl pH 8.3、50 mM KCl、2.5 mM MgCl2、0.5 mM ATP、0.8 mM ジチオスレイトール(DTT)、30 mM NaHCO3、0.1 mM アセチル-CoA、0.04% 子ウシ血清アルブミンおよび0.4 μg終濃度40 μlにて部分精製したACCase 酵素を含む。インキュベーション45分間後、該反応を、マラカイトグリーン溶液(150 μl)で停止させて、620での吸収を30分後に読み取った。
【０７４１】
このマラカイトグリーン溶液(MG)を、4 M HCl中で8.5 mM アンモニウム水和物の1量部を含む蒸留水中で3量部の0.6 mM MG-HCl 溶液を混合することにより調製した。該溶液を30分間放置した。ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)フィルター(0.45 μm) による濾過後に、0.1量部の蒸留水中のTriton X-100 (1.5%)を添加した。
【０７４２】
ACCase 酵素を、播種9日後のカラスムギ種苗から抽出し、0-40% 硫酸アンモニウムにより沈殿させて、その後Q-セファロースでのイオン交換クロマトグラフィーにより部分精製した。
【０７４３】
作用様式実験
MCF-7 モデルの活性を決定する前に、いくつかの試験物質を、“作用様式”の実験に試験した。この実験の原理は、経口投与後の生存細胞中のACC1および／またはACC2を阻害できる試験物質の短期間の適用により腫瘍中のマロニル-CoAが低下することである。この目的のために、この実験において、200万のヒト MCF-7 乳癌細胞を、メスのヌードマウス(NMRIヌード(nu/nu)マウス, Taconic M&B A/S, 少なくとも60日期間中エストロゲン放出のためのペレットの1日事前投与)に皮下注射した。この腫瘍が約60-70 mm2の領域に広がってから、該試験物質を、1-3日間にわたり経口投与して、次いで規定した時点での該腫瘍内のマロニル-CoA量を、ビヒクルコントロールと比較して決定した。該方法はAnal Chem. 2008 Aug 1;80(15)：5736-42. Epub 2008 Jul 9. に記載されている。
【０７４４】
細胞アッセイ
本発明に従って、該物質と共に96時間インキュベーション後の腫瘍細胞増殖を阻害する物質の能力について、該物質を、細胞を基にしたアッセイで試験した。細胞生存性を、CellTiter-Glo(登録商標)蛍光細胞生存能力アッセイ(Promega)を用いて試験した。該細胞を、96-ウェルマイクロタイタープレートでの増殖培地(100 μl)中で2000-5000細胞ウェル密度(細胞系に拠る)にて播種した。試験した各細胞系について、細胞を、分離プレート上に播種して、t = 0 時間およびt = 96 時間の蛍光を決定した。37℃で終夜インキュベーションの後、t = 0 サンプルのための蛍光値を決定した。t = 96 時の時点で用量プレートを、増殖培地で希釈した物質を用いて処理した。次いで、細胞を、37℃で96時間インキュベートし、次いでt = 96 時間のサンプルについて蛍光値を決定した。データ分析のために、t = 0 値を、処理および非処理サンプルに対する t = 96時間の値から控除した。物質により処理したサンプルの値およびコントロールの値の間の蛍光％の差異を用いて、増殖阻害％を決定した。
【０７４５】
該物質を、例示的に示した適応が顕在する以下の細胞系において試験した：
【表６６】
2013519639.tif 000229
【０７４６】
異種移植片モデル
免疫抑制マウスにおける異種移植片モデルを使用して、生体中の抗腫瘍活性を決定する。
【０７４７】
この目的のために、はじめに最大耐容量(MTD)を以下のプロトコールを用いて決定した：1、2または3週間の期間にわたり、試験物質の規定した容量を、メスのヌードマウス(NMRI-ヌード(nu/nu)マウス、Taconic M&B A/S)に経口投与し、該マウスを死亡率および体重について毎日観察した。MTDを、処置期間および7日の追加の観察期間中に動物が死亡せず、最初の体重と比較して10％以上の体重減少せずに投与できる最高容量として規定した。
【０７４８】
試験物質をそのMTDおよびより低い用量にて投与した様々な異種移植片モデルを使用して、抗腫瘍活性を決定した。様々な他のモデルに加えて、主に、メスヌードマウス(NMRIヌード(nu/nu)マウス、Taconic M&B A/S)中でヒト MCF-7 細胞を有する乳癌モデルを使用した。この目的のために、腫瘍細胞の移植の前日に、少なくとも60日間にわたりエストロゲンを放出するためのペレットをマウスに皮下投与した。翌日、200万の腫瘍細胞を、各動物の側面に皮下注射した。試験物質を用いる治療を、腫瘍が約25 mm2の領域にひろがってから開始した。腫瘍領域および体重を2-3回/週間測定して、平均120 mm2の腫瘍サイズがコントロール群に到達するまでこの治療を継続した、これは試験物質をビヒクルのみを与えられるか、または処置群の一つを与えられる。この時点で、該実験を、全ての群において停止させ、この摘出した腫瘍を秤量した。T/C値(ビヒクルコントロール群中の平均腫瘍重量で割った治療群中の平均腫瘍重量)を、一次成功パラメーターとして計算した。
【０７４９】
腫瘍組織および正常組織中のACC1発現の分析
ACC1 発現を、マイクロアレイを用いて決定した。この目的のために、様々な腫瘍組織および対応する正常組織のRNAを単離した。この方法は、Trizol RNA 抽出試薬(Invitrogen)の使用およびRNeasymini kit (Qiagen)を用いるその後の精製により行う。さらに、DNase I (Qiagen) 消化を行い、ゲノムDNAを除去した。品質の審査のために、全RNAを、Agilent Bioanalyzer 2100 Platform (Agilent Technologies)でのRNA LabChipにより分析し、該RNA濃度をPeqlab NanoDrop システムを用いて決定した。ハイブリダイゼーションのために、Affymetrixからの１サイクル真核細胞標的標識アッセイを用いて、次いで該アレイを、AffymetrixGeneChip 3000 スキャナー(Affymetrix)で読み出した。評価および品質審査を、Expressionist Pro 4.0 Refiner (GeneData) softwareを用いて行った。
【０７５０】
例示化合物1-118を含む錠剤
a)直接打錠による医薬製剤
例示化合物1-118を含む以下に記載した表から組成物の錠剤を直接打錠により製造した。
【０７５１】
【表６７】
2013519639.tif 000230
【０７５２】
医薬組成物を、任意のスケールで、好適な方法、特に粉末混合および直接打錠により製造できる。
50の錠剤を製造するために、
噴霧乾燥したマンニロール              3.351 g、
微晶質セルロース                      2.004 g、
Na-クロスカルメロース                  0.499 g、および
例示化合物1-118                      3.992 g
を、乳鉢内で慎重に粉砕することにより予め混合した。該混合物を、スクリューキャップチューブ(100 ml)中に移して、Turbula mixerで10分間ホモジネートした。ステアリン酸マグネシウム(0.149 g)の追加後、該混合物を、もう1分間Turbula mixerで混合した。
【０７５３】
この方法において得た成形材料を、特殊な錠剤加圧器(Korsch EK 2)中で打錠して、直径8 mmおよび屈率12 mmのbiconvex 錠剤を提供する。
【０７５４】
b) 破砕強度(Break force)
得られた錠剤の分解力(Schleuniger break force testerを用いる)、量および37℃での水中の崩壊時間(the monograph 2.9.1 European Pharmacopoeiaに記載される装置を用いる)を、打錠過程の開始時、途中および終了時に試験した。
【０７５５】
破砕強度                                質量        崩壊時間
開始時            81N                  198.7 mg     1.28 分
途中              95N                  196.8 mg     1.28 分
終了時            97N                  199.0 mg     1.32 分
平均              91N                  198.2 mg     1.29 分
【０７５６】
c) インビトロでの医薬製剤の溶解 
製造した錠剤からの例示化合物1-118のインビトロ放出を、USPに従って装置2(パドル方法)を用いて決定した。各場合における放出試験を、75回転数/分(図2)の攪拌スピードにて37℃で様々な媒体(900 ml)で行った。各決定を、3回行った。該含量をHPLCにより行った。
【０７５７】
下記の結果を得た：
【表６８】
2013519639.tif 000231
* SDS = ラウリル硫酸ナトリウム(pH 1およびpH 6.8にて不十分な溶解性のために添加した)
【０７５８】
d) 医薬製剤の短期安定性
完成した錠剤を、相対湿度25℃/60%および相対湿度40℃/75%での1ヶ月の短期安定性試験に供した。どちらの条件下でも、該錠剤は、HPLCにより試験した量および分解性生成物に関して安定であった。
【０７５９】
結果：
表4に、式(I-1)の化合物についての酵素アッセイおよび作用様式試験の結果を要約する。
【０７６０】
表4
【表６９】
2013519639.tif 000232
【表７０】
2013519639.tif 000233
【表７１】
2013519639.tif 000234
【表７２】
2013519639.tif 000235
【表７３】
2013519639.tif 000236
【０７６１】
表5に、式(I-2)の化合物の酵素アッセイおよび作用様式試験の結果を要約する。
【０７６２】
表5
【表７４】
2013519639.tif 000237
【表７５】
2013519639.tif 000238
【０７６３】
表6に、式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)および(I-11)の化合物の酵素アッセイ結果を要約する。
表6
【表７６】
2013519639.tif 000239
【表７７】
2013519639.tif 000240
【０７６４】
表7に、式 (I-1)の化合物のいくつかの細胞アッセイを要約する。
【０７６５】
表7
【表７８】
2013519639.tif 000241
【表７９】
2013519639.tif 000242
【表８０】
2013519639.tif 000243
【表８１】
2013519639.tif 000244
【表８２】
2013519639.tif 000245
【０７６６】
いくつかの例示化合物について、別の細胞系のデータを得た：
【表８３】
2013519639.tif 000246
【０７６７】
表8に、式 (I-2)の化合物についての細胞アッセイの結果を要約する。
【表８４】
2013519639.tif 000247
【表８５】
2013519639.tif 000248
【０７６８】
表9aおよび9bに、式(I-3)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)および(I-11)の化合物についての生物学的アッセイの結果を要約する。
【表８６】
2013519639.tif 000249
【０７６９】
表V.2は、比較化合物についての酵素アッセイの結果を要約する。
【表８７】
2013519639.tif 000250
該結果は明白に、近似構造の関係であっても、非ヒトACCを阻害する構造がヒトACCの阻害剤でもあるかどうかを予測することはできないということを示す。 
【０７７０】
腫瘍組織および正常組織におけるACC1の発現
腫瘍組織および対応する正常組織中のACC1の発現を、ミクロアレイにより決定した(図1)。乳癌、結腸直腸癌、気管支喘息癌および膵臓癌において、ACC1の発現は、正常組織と比較して、有意に上方制御された。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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