(57)【要約】  本願発明は、フラビウイルス科のウイルス感染、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するために、併用してまたは連続して対象に投与される、医薬品に関するものであり、ここで該処置はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な化合物、および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な化合物または化合物の組み合わせを投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される担体または賦形剤と、医薬的に有効な量のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、インターフェロンである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球様インターフェロンタウからなる群より選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
抗ＨＣＶ活性を有する薬剤が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を強化する化合物、干渉ＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される薬剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
抗ＨＣＶ活性を有する薬剤が小分子である薬剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白、ＩＭＰＤＨ、シクロスポリンアナログおよびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシドアナログからなる群より選択される、標的の機能を阻害するのに効果的である薬剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白以外の、ＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害する薬剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤をウイルス感染を患っている患者に投与することを含む、該患者の治療法。
【請求項９】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を含む医薬組成物を該患者に投与する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が別個の組成物として処方される、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が同時に投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が別の時に投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物が小分子である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物が小分子である、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
小分子の化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2013521279.tif 000028
［式中：
ＡおよびＢは、各々独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群より独立して選択される単環または多環式基であり、各々が置換されていてもよく；
Ｌは存在しないか、または線状の脂肪族基であり；
ここで、Ａ、ＢおよびＬのうち少なくとも一つは存在し；
Ｇは１または複数の窒素原子を含有する置換されていてもよい５−員のヘテロアリール、または置換されていてもよい５／６−員の縮合したヘテロアリールであり、ここで該５／６−員の縮合したヘテロアリールのうち５−員環は１または複数の窒素原子を含有し、含窒素ヘテロ環に結合し、および該５／６−員の縮合したヘテロアリールのうち６−員環は基Ｂ、ＬおよびＡの一つに結合し、アリールまたはヘテロアリールであり；
存在する各々のＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各々、置換されていてもよく；
存在する各々のＸ１は、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
存在する各々のＸ２、Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、ＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；
存在する各々のＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｕは、存在しないか、または独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）、保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２またはＣ＝Ｃ（Ｒ２）２から選択され；
存在する各々のＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
存在する各々のＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
また別に、２個の同種のＲ７基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ、置換されていてもよい３−ないし７−員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環を形成することができ；
存在する各々のＲ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
また別に、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは、一緒になって、ＣＨ＝ＣＨ、縮合して置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合して置換されていてもよいアリールまたは縮合して置換されていてもよいヘテロ環を形成することができ；および
さらにまた別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、架橋して置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環を含む４−ないし７−員環を形成することができる］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグまたは塩。
【請求項１６】
Ｇが次の：
【化２】
2013521279.tif 000029
のうちの一から選択され、ここで上記したヘテロアリール基は、各々、置換されていてもよい、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
Ｇが置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよいベンゾイミダゾリルより選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）：
【化３】
2013521279.tif 000030
［式中、ＡおよびＢは、各々独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、その各々は置換されていてもよく；Ｌは置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニルである］
で示される化合物であるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項１５記載の組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）：
【化４】
2013521279.tif 000031
［式中、Ｒ６は、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；存在する各々のＵは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ（Ｒ７）２であり、その２つの同種のＲ７基はその結合する炭素と一緒になってスピロシクロプロピルを形成し；Ｒ７ａは水素であり；およびＲ７ｂは水素またはメチルである、請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
存在する各々の
【化５】
2013521279.tif 000032
が、独立して、以下:
【化６】
2013521279.tif 000033
のいずれか一の基より選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ７ａおよびＵ、またはＵおよびＲ７ｂが、それらの結合する炭素と一緒になって、縮合したシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの他方が水素である、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それらの結合する炭素と一緒になって、架橋Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する、請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、次表：
【表１】
2013521279.tif 000034
【表２】
2013521279.tif 000035
【表３】
2013521279.tif 000036
【表４】
2013521279.tif 000037
【表５】
2013521279.tif 000038
【表６】
2013521279.tif 000039
【表７】
2013521279.tif 000040
【表８】
2013521279.tif 000041
【表９】
2013521279.tif 000042
【表１０】
2013521279.tif 000043
に列挙されるコンパウンド１−１３１より選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項２４】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項２５】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項２６】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項２７】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項２８】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶヘリカーゼ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項２９】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３０】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶエントリー阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３１】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶアセンブリー阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３２】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶエグレス阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３３】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＩＭＰＤＨ阻害剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３４】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がシクロスポリンアナログを含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３５】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がヌクレオシドアナログを含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３６】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がヌクレオシドアナログを含む、請求項２０記載の組成物。
【請求項３７】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がインターフェロンを含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項３８】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａおよびリンパ芽球様インターフェロンタウからなる群より選択される、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項４０】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が小分子である薬剤を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項４１】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、ＨＣＶ  メタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白、ＩＭＰＤＨ、シクロスポリンアナログおよびＨＣＶ感染の処置用のヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、ＨＣＶライフサイクルの標的であって、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白以外の標的の機能を阻害する、請求項３３記載の組成物。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物がコンパウンド９０、コンパウンド９３およびコンパウンド９５、またはそのいずれかの医薬上許容される塩からなる群より選択され、付加的な薬剤がシクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル、テラプリビル、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαまたはそのいずれかの医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項２３記載の組成物。
【請求項４４】
付加的な薬剤がテラプリビルまたはその医薬上許容される塩である、請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物がコンパウンド９０またはコンパウンド９５あるいはそのいずれかの医薬上許容される塩であり、付加的な薬剤がボセプリビルまたはＲ７１２８あるいはそのいずれかの医薬上許容される塩である、請求項４３記載の組成物。
【請求項４６】
式（Ｉ）の化合物がコンパウンド９３またはその医薬上許容される塩であり、付加的な薬剤がボセプリビル、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロン−αまたはその医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項４３記載の組成物。
【請求項４７】
小分子の化合物が、式（Ｉ）：
【化７】
2013521279.tif 000044
［式中：
ＡおよびＢは、各々独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群より独立して選択される単環または多環式基であり、各々が置換されていてもよく；
Ｌは存在しないか、または線状の脂肪族基であり；
ここで、Ａ、ＢおよびＬのうち少なくとも一つは存在し；
Ｇは１または複数の窒素原子を含有する置換されていてもよい５−員のヘテロアリール、または置換されていてもよい５／６−員の縮合したヘテロアリールであり、ここで該５／６−員の縮合したヘテロアリールのうち５−員環は１または複数の窒素原子を含有し、含窒素ヘテロ環に結合し、および該５／６−員の縮合したヘテロアリールのうち６−員環は基Ｂ、ＬおよびＡの一つに結合し、アリールまたはヘテロアリールであり；
存在する各々のＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各々、置換されていてもよく；
存在する各々のＸ１は、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
存在する各々のＸ２、Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、ＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；
存在する各々のＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｕは、存在しないか、または独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）、保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２またはＣ＝Ｃ（Ｒ２）２から選択され；
存在する各々のＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
存在する各々のＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
また別に、２個の同種のＲ７基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ、置換されていてもよい３−ないし７−員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環を形成することができ；
存在する各々のＲ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
また別に、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは、一緒になって、ＣＨ＝ＣＨ、縮合して置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合して置換されていてもよいアリールまたは縮合して置換されていてもよいヘテロ環を形成することができ；および
さらにまた別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、架橋して置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環を含む４−ないし７−員環を形成することができる］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグまたは塩である、請求項１４記載の方法。
【請求項４８】
Ｇが次の：
【化８】
2013521279.tif 000045
のうちの一から選択され、ここで上記したヘテロアリール基は、各々、置換されていてもよい、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
Ｇが置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよいベンゾイミダゾリルより選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）：
【化９】
2013521279.tif 000046
［式中、ＡおよびＢは、各々独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、その各々は置換されていてもよく；Ｌは置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニルである］
で示される化合物であるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）：
【化１０】
2013521279.tif 000047
［式中、Ｒ６は、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；存在する各々のＵは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ（Ｒ７）２であり、その２つの同種のＲ７基はその結合する炭素と一緒になってスピロシクロプロピルを形成し；Ｒ７ａは水素であり；およびＲ７ｂは水素またはメチルである、請求項４７記載の方法。
【請求項５２】
存在する各々の
【化１１】
2013521279.tif 000048
が、独立して、以下:
【化１２】
2013521279.tif 000049
のいずれか一の基より選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ７ａおよびＵ、またはＵおよびＲ７ｂが、それらの結合する炭素と一緒になって、縮合したシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの他方が水素である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、それらの結合する炭素と一緒になって、架橋Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）の化合物が、次表：
【表１１】
2013521279.tif 000050
【表１２】
2013521279.tif 000051
【表１３】
2013521279.tif 000052
【表１４】
2013521279.tif 000053
【表１５】
2013521279.tif 000054
【表１６】
2013521279.tif 000055
【表１７】
2013521279.tif 000056
【表１８】
2013521279.tif 000057
【表１９】
2013521279.tif 000058
【表２０】
2013521279.tif 000059
【表２１】
2013521279.tif 000060
に列挙されるコンパウンド１−１３１より選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項５６】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項５７】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項５８】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項５９】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６０】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶヘリカーゼ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６１】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６２】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶエントリー阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６３】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶアセンブリー阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６４】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＨＣＶエグレス阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６５】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がＩＭＰＤＨ阻害剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６６】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がシクロスポリンアナログを含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６７】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がヌクレオシドアナログを含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６８】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がインターフェロンを含む、請求項４７記載の方法。
【請求項６９】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａおよびリンパ芽球様インターフェロンタウからなる群より選択される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群より選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項７１】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が小分子である薬剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項７２】
付加的な薬剤が、ＨＣＶ  メタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白、ＩＭＰＤＨ、シクロスポリンアナログおよびＨＣＶ感染の処置用のヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、ＨＣＶライフサイクルにおけるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白以外の標的の機能を阻害する薬剤を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項７４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白を阻害する薬剤および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が同時に投与される、請求項８記載の方法。
【請求項７５】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白を阻害する薬剤および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が別の時に投与される、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１０年３月４日付け提出の米国仮特許出願番号６１／３１０５７９号の利益を主張する。上記した出願のすべての内容は出典明示により本願明細書の一部とされる。
【０００２】
（技術分野）
本願発明は、フラビウイルス科のウイルス感染、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するために、併用してまたは連続して対象に投与される、医薬品に関するものであり、ここで該治療はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な化合物、および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な化合物または化合物の組み合わせを投与することを含む。ＨＣＶによりコードされるＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害しうる化合物が記載される。抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤が、例えば、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白およびＩＭＰＤＨ、および／またはシクロスポリンアナログおよび／またはＨＣＶまたはフラビウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアナログから選択される、標的の機能を阻害するのに効果的である薬剤である。
【背景技術】
【０００３】
本願発明は、一般に、抗ウイルス化合物の組み合わせを対象とし、より具体的にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａ蛋白およびＨＣＶによりコードされるＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害しうる併用医薬品を対象とする。
【０００４】
ＨＣＶは、世界中で、おおまかにはヒト免疫不全ウイルス１型に感染している数の５倍である、推定１７０百万人が感染している、主たるヒト病原菌である。これらのＨＣＶに感染した個体のかなりの部分は、肝硬変および肝細胞癌を含め、重度の進行性肝疾患を発症する（Lauer, G. M.；Walker, B. D. N. Eng. J. Med. （2001）、345、41-52）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、最も効果的なＨＣＶ療法は、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンを組み合わせて使用し、患者の５０％にて持続的効能をもたらし、単独治療薬としての非修飾アルファ−インターフェロンに対して優れた薬効をもたらす（Zeuzem, S.ら、N. Engl. J. Med. （2000）、343、1666-1672）。しかしながら、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンを併用して用いる経験的な治療計画であっても、患者はかなりの割合でウイルス負荷を持続的に減少させない。かくして、ＨＣＶ感染を処置するための効果的な治療法に対する明確かつ満たされていない要求がある。
【０００６】
ＨＣＶはプラスセンスの一本鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’の非翻訳領域における広範囲に及ぶ類似性に基づき、ＨＣＶはフラビウイルス科における別の属として分類される。フラビウイルス科のメンバーはすべて、一つの連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して、既知のすべてのウイルス特異的蛋白をコードするプラスセンスの一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープを持ったウイルス粒子を有する。
【０００７】
ＨＣＶゲノム全体を通して、ヌクレオチドおよびコードされているアミノ酸配列の中に多数の異質が見出されている。少なくとも６種の主たる遺伝子型が特徴付けられており、５０種以上の亜型が報告されている。ＨＣＶの主たる遺伝子型は世界中でその分布が異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的有意性が遺伝子型の可能性のある効果の発症機序および療法についての幾多の研究にもかかわらず分かりにくいままである。
【０００８】
プラスセンスの一本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは長さが約９５００個のヌクレオチドであり、約３０００個のアミノ酸の単一の大型のポリ蛋白をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリ蛋白は細胞およびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造および非構造（ＮＳ）蛋白を生成する。ＨＣＶの場合には、成熟した非構造蛋白（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）の生成は、２種のウイルスプロテアーゼによりなされる。最初のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３の接合部を切断する；第二のプロテアーゼはＮＳ３のＮ−末端領域に含まれるセリンプロテアーゼ（本願明細書にてＮＳ３プロテアーゼとも称される）であり、ＮＳ３の下流にあるその後のすべての切断を、シスではＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位の、トランスでは残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位の切断を媒介する。ＮＳ４Ａ蛋白は、ＮＳ３プロテアーゼの共同因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルス複製成分の膜への局在をアシストする、複数の機能に供するようである。
【０００９】
ＮＳ３蛋白とＮＳ４Ａとの複合体形成は、すべての部位で蛋白分解効率を高める、プロセッシング事象に不可欠であると思われる。ＮＳ３蛋白はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関与する、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【００１０】
ＨＣＶ複製の阻害にて効能を示す化合物のうち、選択的ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチド化合物が、特許文献のＷＯ／１９９９／００７７３３、ＷＯ／２００５／００７６８１、ＷＯ／２００５／０２８５０２、ＷＯ／２００５／０３５５２５、ＷＯ／２００５／０３７８６０、ＷＯ／２００５／０７７９６９、ＷＯ／２００６／０３９４８８、ＷＯ／２００７／０２２４５９、ＷＯ／２００８／１０６０５８、ＷＯ／２００８／１０６１３９、ＷＯ／２０００／００９５５８、ＷＯ／２０００／００９５４３、ＷＯ／１９９９／０６４４４２、ＷＯ／１９９９／００７７３３、ＷＯ／１９９９／０７７３４、ＷＯ／１９９９／０５０２３０およびＷＯ／１９９８／０１７６７９に開示されている。ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤も活性を示す。これらの薬剤は、限定されないが、例えばＷＯ０１／９０１２１（Ａ２）または米国特許第６３４８５８７号またはＷＯ０１／６０３１５またはＷＯ０１／３２１５３に記載される、ヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤などのＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤、あるいはＥＰ１６２１９６Ａ１またはＷＯ０２／０４４２５に記載されるベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤などの非ヌクレオシド阻害剤を包含する。しかしながら、これらの化合物はいずれも、現在のところ、臨床試験を超えて進展していない（De Clercq、E. J. Clin. Virol. 2001 22 73-89）。
【００１１】
ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの併用に加えて、ＨＣＶ感染患者を治療するのに有用な、ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害する、別の化合物の併用が望まれる。特に、ＮＳ５Ａの機能を阻害するのに効果的である医薬品と、他のウイルス標的を阻害するのに効果的である医薬品とを併用するのが望ましい。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白は、例えばTan、S. -L.； Katzel, M. G. Virology （2001） 284,1-12、およびPark、K. -J.； Choi, S. -H、J. Biological Chemistry （2003）に記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の合成を記載する関連する特許文献の開示は：米国２００９／０２０２４７８；米国２００９／０２０２４８３；ＷＯ２００９／０２０８２８；ＷＯ２００９／０２０８２５；ＷＯ２００９／１０２３１８；ＷＯ２００９／１０２３２５；ＷＯ２００９／１０２６９４；ＷＯ２００８／１４４３８０；ＷＯ２００８／０２１９２７；ＷＯ２００８／０２１９２８；ＷＯ２００８／０２１９３６；ＷＯ２００６／１３３３２６；ＷＯ２００４／０１４８５２；ＷＯ２００８／０７０４４７；ＷＯ２００９／０３４３９０；ＷＯ２００６／０７９８３３；ＷＯ２００７／０３１７９１；ＷＯ２００７／０７０５５６；ＷＯ２００７／０７０６００；ＷＯ２００８／０６４２１８；ＷＯ２００８／１５４６０１；ＷＯ２００７／０８２５５４；ＷＯ２００８／０４８５８９；ＷＯ２０１０／０１７４０１；ＷＯ２０１０／０６５６６８；ＷＯ２０１０／０６５６７４；ＷＯ２０１０／０６５６８１であり、その各々の内容は出典明示により本願明細書の一部とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本願発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する第一の化合物および抗ウイルス活性を有する第二の薬剤または薬剤の組み合わせの併用、および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物を特徴とする。本願発明はまた、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な化合物と、抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤または薬剤の組み合わせを、治療的に効果的な量で共同して投与することを含む、ウイルス疾患の治療方法を包含する。ある態様において、抗ウイルス活性を有する薬剤は抗ＨＣＶ活性を有する薬剤である。ある実施態様において、ウイルス疾患は１または複数の以下の群のメンバーであるウイルス：一本鎖ＲＮＡウイルス、フラビウイルス科ウイルス（例、ヘパシウイルス、例えばＨＣＶ、フラビウイルスまたはペプチウイルス）およびヘパチウイルスによって惹起される。例えば、ＨＣＶはプラスセンスの一本鎖ＲＮＡウイルス、フラビウイルス科ウイルス、およびヘパチウイルスである。ある実施態様において、ウイルス疾患はＣ型肝炎ウイルスにより惹起される。付加的な例示としてのウイルスが本願明細書にて記載されている。
【００１３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2013521279.tif 000002
［式中：
ＡおよびＢは、各々独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群より独立して選択される単環または多環式基であり、各々が所望により置換されていてもよく；好ましくは、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないか、または線状の脂肪族基であり；ここで、好ましい線状の基は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルおよび所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群より選択され；
ここで、Ａ、ＢおよびＬのうち少なくとも一つは存在し；
Ｇは１または複数の窒素原子を含有する所望により置換されていてもよい５−員のヘテロアリール、または所望により置換されていてもよい５／６−員の縮合したヘテロアリールであり、ここで該５／６−員の縮合したヘテロアリールのうち５−員環は１または複数の窒素原子を含有し、含窒素ヘテロ環に結合し、および該５／６−員の縮合したヘテロアリールのうち６−員環は基Ｂ、ＬおよびＡの一つに結合し、アリールまたはヘテロアリールであり；好ましくは、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、所望により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルまたは所望により置換されていてもよいイミダゾピリジルであり；
存在する各々のＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、各々、所望により置換されていてもよく；好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル；より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
存在する各々のＸ１は、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１）；好ましくはＮであり；
存在する各々のＸ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；好ましくはＣＨであり；
存在する各々のＲ１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；好ましくは、水素であり；
Ｕは、存在しないか、または独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）、保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２またはＣ＝Ｃ（Ｒ２）２から選択され；好ましくは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅまたはＣ＝ＣＨ２であり；
存在する各々のＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４ アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
存在する各々のＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで所望により置換されていてもよいアミノ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；好ましくは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
また別に、２個の同種のＲ７基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロ、所望により置換されていてもよい３−ないし７−員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環；好ましくは、スピロシクロプロピルを形成してもよく；
存在する各々のＲ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；好ましくは、水素またはメチルであり；
また別に、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは、一緒になって、ＣＨ＝ＣＨ、縮合して所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合して所望により置換されていてもよいアリールまたは縮合して所望により置換されていてもよいヘテロ環；好ましくは、縮合して所望により置換されていてもよいシクロプロピルから選択される基を形成し；および
さらにまた別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、架橋した所望により置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ環を含む４−ないし７−員環を形成し；好ましくは架橋したシクロペンチルである］
に対応する構造を有する小型分子の化合物、またはその医薬上許容される塩である。
【００１４】
上記した好ましい基は、各々、一の、いずれかの、またはすべての他の好ましい基と組み合わせて適用され得る。
【００１５】
もう一つ別の態様において、本願発明は、治療的に有効量の本願発明の化合物または該化合物の組み合わせ、あるいはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は、好ましくは、１００倍に近い、または１００倍を超える、治療指数（ＴＩ、ＣＣ５０／ＥＣ５０）で、細胞培養系（レプリコン）にてウイルスＲＮＡ複製を阻害することができる。かかる化合物は、ＨＣＶ複製の特異的阻害剤であることが判明し、関連するウイルス（デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱ウイルス、ＢＶＤＶ）およびＢＶＤＶレプリコンを阻害する可能性がある。耐性を付与するＨＣＶレプリコン変異体が選択され、耐性細胞系はＮＳ５Ａが本願発明の化合物の主たる標的であることを示した。
【００１７】
抗ウイルスまたは抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤または薬剤の組み合わせは、例えばインターフェロン、インターロイキン、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミクイモド（imiquimod）、リバビリン（ribavirin）またはもう一つ別のＨＣＶの小型分子阻害剤などの薬剤であってもよい。望ましくは、抗ＨＣＶ活性を有する薬剤は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ蛋白、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白、イノシン一リン酸塩脱水素酵素（「ＩＭＰＤＨ」）、シクロフィリンおよびＨＣＶ感染の治療用のヌクレオシドアナログからなる群より選択される標的の機能を阻害するのに効果的である。
【００１８】
本願発明は、ＨＣＶに感染した患者の治療法であって、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する治療上有効量の化合物を、抗−ウイルス活性を有する第二薬剤と共同して投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、抗−ウイルス活性を有する薬剤は抗ＨＣＶ活性を有する薬剤を含む。「共同して投与する」なる語は、同時に（例えば、同じ医薬組成物にて）投与すること、および異なる時間で（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する薬剤を抗−ウイルスまたは抗ＨＣＶ活性を有する薬剤の前後で投与され得る）投与することを包含する。加えて、本願発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白を本願明細書に記載の組み合わせと接触させることによりＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する方法を提供する。本願発明に基づいて、この度、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物と、抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤または複数の薬剤の組み合わせを含む、改善された医薬組成物および治療法を提供することが可能である。具体的には、本願発明は、ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する医薬剤と、抗ウイルス活性を有する第二の薬剤または複数の薬剤との組み合わせを提供する。
【００１９】
さらにもう一つ別の実施態様において、本願発明は、ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスを、治療的に効果的な量の上記した薬剤の組み合わせ、あるいは医薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはそれらのいずれかの組み合わせと接触させることを含む方法を提供する。特に、本願発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を対象とする。
【００２０】
さらにもう一つ別の実施態様において、本願発明は、ＲＮＡ含有ウイルスにより惹起される感染を治療または阻害する方法であって、その処置を必要とする患者に、治療的に効果的な量の明細書中に記載の薬剤の組み合わせ、または医薬上許容される塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体、または互変異性体、溶媒和物あるいはそれらのいずれかの組み合わせを投与することを含む方法を提供する。特に、本願発明は、Ｃ型肝炎ウイルスにより惹起される感染を処置または阻害する方法を対象とする。
【００２１】
本願発明のさらにもう一つ別の実施態様は、ＲＮＡ含有ウイルス、具体的にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により惹起される感染の処置または予防のための医薬の製造における、後記されるような、本願発明の化合物の組み合わせ、または医薬上許容される塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、立体異性体または互変異性体、溶媒和物あるいはそれらのいずれかの組み合わせの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本願発明の上記したおよび他の目的、特徴および利点は、同じ参照文字が種々の図全体を通して同じ部材に言及している、添付した図面にて説明されるように、本願発明の好ましい実施態様における以下のさらに具体的な記載から明らかであろう。図面は発明の原理を説明するのに使用されるものであり、発明を拡張、強調するものではない。
【００２３】
【図１】コンパウンド９３と指示された抗ウイルス性化合物との組み合わせについて、全体の相乗的スコアに寄与する各々の組み合わせ濃度での相加的過剰性を示すグラフである。
【図２】図２Ａは、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、コンパウンド９３、ＶＸ−９５０およびコンパウンド９３とＶＸ−９５０の組み合わせを用いるアッセイを通してＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を示す線グラフである。  図２Ｂは、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、コンパウンド９５、ＶＸ−９５０およびコンパウンド９５とＶＸ−９５０の組み合わせを用いるアッセイを通してＨＣＶ  ＲＮＡコピー数を示す線グラフである。
【図３】図３Ａ−３Ｃは、指示された濃度の化合物または化合物の組み合わせと一緒にインキュベートされた細胞（固定および染色された細胞）についての巨視的なコロニーおよび病巣の数の写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
「一の」なる語は、特記しない限り、１または複数を包含することを意味する。例えば、「抗ＨＣＶ活性を阻害する一の薬剤」なる語は、抗ＨＣＶ活性を阻害する１または複数の薬剤を包含することを意図とする。
【００２５】
一の実施態様において、本願発明の医薬組成物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量の式（Ｉ）の一の化合物、および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な一の薬剤を含みうる。もう一つ別の実施態様において、本願発明は、ウイルス感染の治療法であって、その必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な式（Ｉ）の化合物および抗ＨＣＶ活性を有する第二薬剤を投与することを含む方法を包含する。本願発明の組み合わせは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製を阻害し、ＨＣＶ感染に対して安全かつ効果的な処置を提供しうる、医薬組成物および／または処置を提供する。
【００２６】
細胞培養システム（レプリコン）にてＲＮＡ複製を阻害し、１００倍より大きな治療指数（ＴＩＣＣ５０／ＥＣ５０）を有する式（Ｉ）の化合物が記載されている。化合物をレプリコンシステムにて評価した場合に、低ピコモルの効能をもたらす、構造と活性の関係が観察された。式（Ｉ）の代表的な化合物は＜５ナノモル（「ｎＭ」）のＥＣ５０値を示す。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、例えばＨＣＶを含む、ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害することに有用性を有する。式（Ｉ）の代表的な化合物ならびにＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する他の化合物の製造および使用方法が、２０１０年２月９日付け出願の同時係属している米国特許出願番号１２／７０２,６７３、発明の名称：ジベンズイミダゾール抗ウイルスの結合」；２０１０年２月９日付け出願の米国特許出願番号１２／７０２,６９２、発明の名称「ジベンズイミダゾール誘導体の結合」；２０１０年２月９日付け出願の米国特許出願番号１２／７０２,８０２、発明の名称「ジベンゾイミダゾール誘導体の結合」；２０１０年２月１７日付け出願の米国特許出願番号１２／７０７,１９０、発明の名称「ジイミダゾール誘導体の結合」；２０１０年２月１７日付け出願の米国特許出願番号１２／７０７,２００、発明の名称「ジイミダゾール誘導体の結合」；２０１０年２月１７日付け出願の米国特許出願番号１２／７０７,２１０、発明の名称「Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤」；２０１０年３月１日付け出願の米国特許出願番号１２／７１４,５８３、発明の名称「新規なベンゾイミダゾール誘導体」；および２０１０年３月１日付け出願の米国特許出願番号１２／７１４,５７６  発明の名称「Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤」に記載されている。
【００２８】
一の実施態様において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩であって、ここでＧは次のヘテロアリール基の一つによって説明され：
【化２】
2013521279.tif 000003
ここで、上記したヘテロアリール基は、各々、所望により置換されていてもよい。
【００２９】
もう一つ別の実施態様においてＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）：
【化３】
2013521279.tif 000004
［ここで、Ｕ、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上記したとおりであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一はＮまたはＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの他の２つはＣＨであり；ＡおよびＢは、各々独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、その各々は所望により置換されていてもよい；Ｌは所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニルである。］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３０】
さらにもう一つ別の実施態様において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は式（ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅまたは  ＩＩｆ）；
【化４】
2013521279.tif 000005
［式中、Ｒ６はアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８ アルキルであり；存在する各々のＵは、独立して、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ（Ｒ７）２であり、ここで２個の同じＲ７基がその結合する炭素と一緒になってスピロシクロプロピルを形成し；Ｒ７ａは水素であり；およびＲ７ｂは水素またはメチルであるか；または別に、Ｒ７ａおよびＵまたはＵおよびＲ７ｂはその結合する炭素と一緒になって、縮合したシクロプロピルを形成し、およびＲ７ｂまたはＲ７ａの他方は水素であるか；あるいはまたＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはその結合する炭素と一緒になって架橋Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３１】
さらにもう一つ別の実施態様において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩であり；ここで、存在する各々の
【化５】
2013521279.tif 000006
は、独立して、以下の基：
【化６】
2013521279.tif 000007
の一によって説明される。
【００３２】
式（Ｉ）の代表的化合物は、表１に含まれる化合物１−１３１より選択される化合物である：
表１
【表１】
2013521279.tif 000008
【表２】
2013521279.tif 000009
【表３】
2013521279.tif 000010
【表４】
2013521279.tif 000011
【表５】
2013521279.tif 000012
【表６】
2013521279.tif 000013
【表７】
2013521279.tif 000014
【表８】
2013521279.tif 000015
【表９】
2013521279.tif 000016
【表１０】
2013521279.tif 000017
【表１１】
2013521279.tif 000018
【表１２】
2013521279.tif 000019
【００３３】
本願明細書の記載は化学結合の規定および原理に適合して解釈されるべきことが理解されよう。ある場合には、置換基を所定の配置に適応させるために水素原子を除去することを必要とするであろう。
【００３４】
一の分子の個々の配置にある置換基および可変基（例、Ｒ１、Ｒ２、ｕ、ｍ等）の定義はその分子のいずれの配置の定義とも独立していることを意図とする。例えば、ｕが２である場合、その２個のＲ１基の各々は、同一であっても、異なっていてもよい。
【００３５】
さらに、式（Ｉ）の化合物が１または複数の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ、ジアステレオマーおよび光学活性な形態にて存在してもよいことが理解されよう。さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態にて存在しうることが理解されるであろう。すべての互変異性体は本願発明の範囲内にあると考えられる。
【００３６】
本願発明に含まれる化合物は医薬として使用するのに適する薬剤であることが理解されるべきである。
【００３７】
さらには、本願明細書にて治療および／または処置に対する言及は、限定されるものではないが、疾患の防止、遅延、予防、治療および／または治癒を包含することが理解されるであろう。さらには、本願明細書のＨＣＶ感染の処置または予防に対する言及は、ＨＣＶ−関連疾患、例えば肝線維症、肝硬変および肝細胞癌の処置または予防を包含する。
【００３８】
本願発明のさらなる実施態様は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、および抗ＨＣＶ活動を有する付加的な薬剤、またはそれらのいずれかの医薬上許容される塩の組み合わせと、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を包含する。
【００３９】
付加的な抗ＨＣＶ薬剤の化合物は、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ乾癬に付随する徴候を処置または防止する１または複数の薬剤でありうることもさらに理解されるであろう。付加的な薬剤は、例えば、直接または間接的作用機序によりＨＣＶウイルス複製を抑制しうる。かかる薬剤は、限定されるものではないが、宿主免疫調節剤（例えば、インターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）；イノシンモノホスフェート脱水素酵素などの宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス化合物（例えば、リバビリンなど）；免疫機能を制御するサイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン６およびインターロイキン１２）；１型ヘルパーＴ細胞の応答の発達を強化する化合物；干渉ＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；ＨＣＶ抗原またはＨＣＶに対して定方向性の抗原アジュバントの組み合わせを含むワクチン；宿主細胞の成分と相互作用し、ＨＣＶウイルス複製の内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）開始の翻訳工程を阻害することでウイルス蛋白の合成を遮断するか、またはウイルス粒子の成熟を遮断し、例えばＨＣＶ  Ｐ７などの膜蛋白のビロポリンファミリーに対して標的とされる物質を放出する薬剤；およびウイルス複製に関与するウイルスのゲノムの他の蛋白を標的とすることによりＨＣＶの複製を阻害し、および／または他のウイルス標的の機能を干渉する薬剤または薬剤の組み合わせ、例えばＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＮＳ４Ａ蛋白およびＮＳ５Ａ蛋白の阻害剤を包含する。
【００４０】
さらにもう一つ別の実施態様によれば、抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤は、限定されるものではないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ蛋白、ＮＳ５Ａ蛋白および内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含め、ＨＣＶライフサイクルの標的の他の阻害剤を含み得る。
【００４１】
したがって、本願発明の一の実施態様は、ＲＮＡ含有のウイルスにより惹起される感染を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する治療上有効量の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、および抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を一緒に投与することを含む、方法を対象とする。ある態様において、抗ＨＣＶ活性を有する薬剤は、宿主免疫調整剤、宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス化合物、免疫機能を調整するサイトカイン、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、宿主細胞成分と相互に作用し、ウイルスの蛋白合成を遮断またはウイルス粒子の成熟を遮断し、膜蛋白のビロポリンファミリーに対して標的とされる薬剤を放出するワクチンまたは薬剤、およびＨＣＶライフサイクルにおける標的の阻害剤からなる群より選択される。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。
【００４２】
本願発明のさらなる実施態様は、ＲＮＡ含有のウイルスにより惹起される感染を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する治療上有効量の第１の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、および肝硬変および肝炎症を含む、ＨＣＶ感染の徴候を処置または緩和する付加的な薬剤を一緒に投与することを含む、方法を対象とする。本願発明のある態様において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの機能を阻害する化合物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。
【００４３】
本願発明のさらにもう一つ別の実施態様は、ＲＮＡ含有のウイルスにより惹起される感染を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤を一緒に投与することを含む、方法を提供する。該発明の方法はまた、かかる処置を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤、および抗ＨＣＶ剤を一緒に投与することを含む。本願発明はまた、医薬上許容される賦形剤または担体、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、付加的な抗ＨＣＶ剤、およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤を含む医薬組成物を対象とする。ある態様において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤は、例えば、それに限定されるものではないが、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル（adefovir）、ラミブジンまたはテンホビル（tenfovir）またはその組み合わせである。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。
【００４４】
本願発明のさらなる実施態様は、ＲＮＡ含有のウイルスにより惹起される感染を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤を一緒に投与することを含む、方法を提供する。該発明の方法はまた、かかる処置を必要とする患者に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤、および付加的な抗ＨＣＶ剤を一緒に投与することを含む。本願発明はまた、医薬上許容される賦形剤または担体、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、付加的な抗ＨＣＶ剤、およびＨＩＶ感染により惹起される疾患について患者を処置する薬剤を含む医薬組成物を対象とする。ある態様において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により惹起される疾患について患者を処置する薬剤は、それに限定されるものではないが、リトナビル（ritonavir）、ロピナビル（lopinavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフマビル（nelfmavir）、サクイナビル（saquinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、アタザナビル（atazanavir）、チプラナビル（tipranavir）、ＴＭＣ−１１４、ホサンプレナビル（fosamprenavir）、ジゾブジン（zidovudine）、ラミブジン（lamivudine）、ジダノシン（didanosine）、スタブジン（stavudine）、テノホビル（tenofovir）、ザルチタビン（zalcitabine）、アバカビル（abacavir）、エファビレンツ（efavirenz）、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド（enfuvirtide）（Ｔ−２０）またはＴ−１２４９またはその組み合わせである。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。
【００４５】
患者がＣ型肝炎ウイルスと１または複数の他のウイルス、限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含むウイルスと一緒に感染することも起こり得る。このように、本願明細書においては、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、および少なくともＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤、またはＨＩＶ阻害剤、ＨＡＢ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の組み合わせから選択される付加的な薬剤を一緒に投与し、所望により付加的な抗ＨＣＶ剤を投与することにより、かかる重感染を処置するための併用療法も考慮される。加えて、本願発明は、医薬上許容される賦形剤または担体、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、付加的な抗ＨＣＶ剤、および少なくともＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤、またはＨＩＶ阻害剤、ＨＡＢ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の組み合わせから選択される付加的な薬剤を含む、医薬組成物を包含する。
【００４６】
加えて、本願発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩）およびヒト免疫調整剤および１または複数の付加的な抗ウイルス剤またはその組み合わせからなる群より選択される付加的な薬剤の使用であって、患者にてＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスにより惹起される感染を処置するための医薬の調製における使用を提供する。宿主免疫調整剤の例として、限定されるものではないが、インターフェロン−アルファ、ペグ化−インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、サイトカイン、ワクチンおよび抗原とアジュバントとからなるワクチンが挙げられる。好ましくは、付加的な該抗ウイルス剤は、ウイルス複製に伴う宿主細胞機能を阻害するか、ウイルスゲノムの蛋白を標的とすることにより、ＨＣＶの複製を阻害する。
【００４７】
上記した、または他の処置にて用いられる場合、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤は、純粋な形態にて、あるいは存在する場合には、その医薬上許容される塩として使用され得る。あるいはまた、かかる治療剤の組み合わせは、治療上有効量の目的とする化合物または化合物の組み合わせ、あるいはその医薬上許容される塩を、上記した１または複数の薬剤と組み合わせ、医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物として投与され得る。かかる医薬組成物は、ＲＮＡ含有のウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を該医薬組成物と接触させることにより、該ウイルスの複製を阻害するのに使用され得る。加えて、かかる組成物はＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により惹起される感染の処置または防止に有用である。
【００４８】
かくして、本願発明のさらなる実施態様は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により惹起される感染の処置または防止する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、本願発明の化合物または該化合物の組み合わせあるいはその医薬上許容される塩と、１または複数の上記した薬剤と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【００４９】
上記されるように、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤は、同時に、所定の時間内に投与される、別々の組成物として処方され得る。あるいは該治療薬は単一の単位剤形として投与され得る。
【００５０】
上記されるように、かかる併用療法での使用が考えられる抗ウイルス剤は、哺乳動物にてウイルスの形成および／または複製を阻害するのに効果的である薬剤を含め、限定されるものではないが、宿主にまたはウイルスの哺乳動物での形成および／または複製に不可欠であるウイルス機構のいずれかに干渉する薬剤を含む、薬剤（化合物または生物学的製剤）を包含する。かかる薬剤は、もう一つ別の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤より選択され得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物および抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤と組み合わせて投与され得る他の薬剤は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤（本願明細書にてＣＹＰ阻害剤とも称される）であり、式（Ｉ）の化合物の代謝作用を阻害すると考えられる。したがって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本願発明の式（Ｉ）の化合物の代謝作用を阻害するのに効果的である量にて配合されるであろう。従って、ＣＹＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物の生物学的利用能が該ＣＹＰ阻害剤を含まない時の生物学的利用能と比べて増大する場合に、該化合物の生物学的利用能を増大させるのに十分な量にて投与される。
【００５２】
一の実施態様にて、本願発明は、式（Ｉ）の化合物が抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと合わせて投与された場合に、その薬物動態を改善する方法を提供する。医薬の薬物動態を改善することの利点は当該分野にて認識されている（例えば、米国公開番号２００４／００９１５２７；ＵＳ２００４／０１５２６２５；およびＵＳ２００４／００９１５２７）。したがって、本願発明の一の実施態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および式（Ｉ）の化合物および付加的な抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。本願発明のもう一つ別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物およびイソ酵素３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、イソ酵素２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」）、イソ酵素２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、イソ酵素１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」）、イソ酵素２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）またはイソ酵素２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ１」）の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。好ましい実施態様において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する。関連する式（Ｉ）の化合物の薬物動態を改善するＣＹＰ阻害剤は、本願発明の方法にて使用されてもよい。これらのＣＹＰ阻害剤は、限定されるものではないが、リトナビル（例えば、ＷＯ９４／１４４３６参照）、ケトコナゾール（ketoconazole）、トロレアンドマイシン（troleandomycin）、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール（itraconazole）、フルコナゾール（fluconazole）、ミコナゾール（miconazole）、フルボキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、ネファゾドン（nefazodone）、セルトラリン（sertraline）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、フォサンプレナビル（fosamprenavir）、サクイナビル（saquinavir）、ロピナビル（lopinavir）、デラビルジン（delavirdine）、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７を包含する。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドロマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを包含する。
【００５３】
本願発明の組み合わせがその中に患者に本願発明の正しい使用を指示する添付文書を含む、単一の患者用パック、各処方の患者用パックによって投与され得ることが本願発明の望ましい付加的な特徴であることが理解されよう。
【００５４】
したがって、本願発明のさらなる態様は、少なくとも式（Ｉ）の化合物、抗ウイルス剤およびＣＹＰ阻害剤および本願発明の組み合わせの使用に関する指示を含む添付文書からなるパックである。抗ウイルス剤（複数も可）は同じパックで、あるいは別々のパックで提供されてもよい。
【００５５】
本願発明のもう一つ別の態様は、ＨＣＶ感染の処置に、またはＨＣＶ感染の防止に使用される患者用のパッケージされたキットであって、単一または複数の各医薬成分の医薬製剤；貯蔵の間で、投与されるまで該医薬製剤を収容する容器；およびＨＣＶ感染を処置または防止するのに効果的な方法にて薬物の投与を行うための説明書からなる、キットを含む。
【００５６】
従って、本願発明は、式（Ｉ）の化合物、付加的な抗ウイルス剤およびＣＹＰ阻害剤（または通常の方法により調製されるその誘導体）の同時または連続的投与のためのキットを提供する。典型的には、かかるキットは、例えば、医薬上許容される担体における（および１の、または複数の医薬製剤における）式（Ｉ）の化合物、所望により付加的な薬剤（複数でも可）の組成物および同時または連続的投与のための書面指示書からなるであろう。
【００５７】
もう一つ別の実施態様、自己投与用の１または複数の剤形；貯蔵の間、使用までに剤形を収容するための、好ましくは密封された容器；および患者が薬物の投与を実施するための説明書を含む、パッケージされたキットが提供される。該説明書は、典型的には、キットの添付文書、ラベルおよび／または他の成分の書面であり、剤形（複数でも可）は本願明細書に記載のとおりであろう。各剤形は、金属ホイルとプラスチックの積層のシートにて、各剤形が個々のセルまたはバブルにて相互に分離されるように、あるいは複数の剤形がプラスチックボトルのような一の容器に収められていてもよい。本願発明のキットはまた、典型的には、個々のキットの成分、すなわち、剤形、容器および書面による使用説明書をパッケージするための手段を含む。かかるパッケージ手段は段ボールまたは紙箱、プラスチックまたはホイールポーチ等の形態を取りうる。
【００５８】
定義
本願発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、特に限定しない限り、個々に、またはより大きな基の一部として、この明細書および特許請求の範囲と介して使用される用語に適用される。
【００５９】
本願明細書にて使用される「芳香族基」なる語は、少なくとも１つの芳香環を含む、基をいう。
【００６０】
本願明細書にて使用される「アリール」なる語は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルを含む、少なくとも１つの芳香環を含む、単環式または多環式炭素環系をいう。多環式アリールは少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環またはその組み合わせを含み得る。
【００６１】
本願明細書にて使用される「ヘテロアリール」なる語は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個または複数の環原子を有し、残りの環原子が炭素であって、該環に含まれるＮまたはＳが所望により酸化されていてもよい、少なくとも１つの芳香環を含む、単環または多環式環系をいう。ヘテロアリールは、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルを包含する。多環式アリールは、縮合環、共有結合環またはその組み合わせを含み得る。
【００６２】
本願発明によれば、芳香族性基は置換または非置換とされ得る。
【００６３】
「二環式アリール」または「二環式ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの環が芳香族である、２つの環からなる環系をいう。
【００６４】
「三環式アリール」または「三環式ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの環が芳香族である、３つの環からなる環系をいう。
【００６５】
本願明細書にて使用される「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキル」または「Ｃ２−Ｃ６アルキル」なる語は、各々、１ないし４個の、１ないし６個の、１ないし８個等の炭素原子を含有する、飽和した、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。Ｃ１−Ｃ８アルキル基は、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基を包含する。
【００６６】
本願明細書にて使用される「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルケニル」または「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」なる語は、各々、２ないし８個の、または２ないし４個等の炭素原子を含有し、一個の水素原子を除去することにより、少なくとも一個の炭素−炭素の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。アルケニル基は、限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等を包含する。
【００６７】
本願明細書にて使用される「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」、「Ｃ３−Ｃ４アルキニル」または「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」なる語は、２ないし８個の、または２ないし４個等の炭素原子を含有し、一個の水素原子を除去することにより、少なくとも一個の炭素−炭素の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等を包含する。
【００６８】
本願明細書にて使用される「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」または「Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル」なる語は、単環または多環の飽和炭素環式環の化合物をいい、その炭素原子は所望により酸素置換されていてもよい。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを包含し；Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルの例は、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル等を包含する。
【００６９】
本願明細書にて使用される「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル」または「Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル」なる語は、少なくとも一個の炭素−炭素二重結合を有する、単環または多環の飽和炭素環式環の化合物をいい、その炭素原子は所望により酸素置換されていてもよい。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例は、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を包含し；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルは、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を包含する。
【００７０】
本願明細書にて使用される「アリールアルキル」なる語は、アリール置換のアルキル基をいう。より好ましいアリールアルキル基はアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００７１】
本願明細書にて使用される「ヘテロアリールアルキル」なる語は、ヘテロアリール置換のアルキル基をいう。より好ましくはヘテロアリールアルキル基はヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。本願明細書に記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は脂肪族基であり得ることも理解される。本願明細書に記載のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基もまた脂環基であり得る。
【００７２】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の組み合わせからなる非芳香族基であり、所望により１または複数の不飽和の単位、例えば二重および／または三重結合を含有してもよい。脂肪族基の例は、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２等などの官能基、１または複数の官能基を含む基、非芳香族性炭化水素（所望により置換されていてもよい）、および非芳香族性炭化水素（所望により置換されていてもよい）の１または複数の炭素が官能基により置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、所望により酸素置換され得る。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環式であってもよく、好ましくは約１ないし約２４個の炭素原子、より典型的には約１ないし約１２個の炭素原子を含有する。本願明細書にて使用される脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、明らかに、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどの、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキルを包含する。脂肪族基は所望により置換されていてもよい。線状脂肪族基は非環式脂肪族基である。脂肪族基または線状脂肪族基が１または複数の特定される官能基を「含有する」または「包含する」または「含む」とされている場合、線状脂肪族基は１または複数の特定される官能基またはその組み合わせ、あるいは非芳香族炭化水素の１または複数の炭素（所望により置換されていてもよい）が特定の官能基で置換されている基より選択され得ると理解されるべきである。いくつかの例において、線状の脂肪族基は式：Ｍ−Ｙ−Ｍ‘で表され、ここでＭおよびＭ’は、各々独立して、存在しないか、またはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各々、所望により置換されていてもよく、Ｙは官能基である。ある場合には、ＹはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）からなる群より選択され；ここでＲ１１は上記したとおりである。本願発明のもう一つ別の態様において、一例となる線状の脂肪族基はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各々、所望により上記した官能基により割って入られていてもよく、または末端が該官能基で置換されていてもよい。
【００７３】
本願明細書にて使用される「脂環式」なる語は、単一の水素原子を除去することで、単環式または二環式の飽和炭素環式環化合物より誘導される、その炭素原子が所望により酸素置換されていてもよい、一価の基を示す。例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ [２.２.１] ヘプチル,  およびビシクロ[２.２.２]オクチルが挙げられる。かかる脂環式基はさらに置換されていてもよい。
【００７４】
「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」なる語は、互換的に用いることができ、非芳香環または二環または三環式基の縮合した系をいい、ここで（ｉ）各環系は酸素、硫黄および窒素より選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各環系は飽和でも、不飽和でもあり得、（ｉｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素のヘテロ原子は所望により四級化されてもよく、（ｖ）上記した環はいずれも芳香環に縮合してもよく、および（ｖｉ）残りの環原子は所望により酸素置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、限定されないが、１,３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルを包含する。かかるヘテロ環式基はさらに置換されていてもよい。
【００７５】
本願明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式および脂肪族基等はまた、同じまたは異なる原子であり得る２つの基または置換基と結合するための連結基として使用される場合、二価の基でもあり得る。
【００７６】
「置換されている」なる語は、１、２または３個あるいはそれ以上の水素原子が、限定されるものではないが、以下に示される基を包含する置換基により独立して置換されることをいう：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロcyloアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ− ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２− Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２− ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロ��リール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、 −Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、− Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ− Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ− ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、− ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、 −Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル。アリール、ヘテロアリール、アルキル等はさらに置換され得ることが理解される。
【００７７】
本願明細書にて使用される「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００７８】
「水素」なる語は、水素および重水素を包含する。加えて、原子に関する記述は、得られる化合物が医薬上許容される限り、他の同位元素も包含する。
【００７９】
本願明細書にて使用される「ヒドロキシ活性化基」なる語は、合成操作の間の置換反応または脱離反応などにおいてヒドロキシル基が外れるように該基を活性化するのが当該分野にて知られている不安定な化学基をいう。ヒドロキシル活性化基の例は、限定するものではないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどを包含する。
【００８０】
本願明細書にて使用される「活性化されるヒドロキシ」なる語は、例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートを含め、上記したヒドロキシル活性化剤で活性化されるヒドロキシ基をいう。
【００８１】
本願明細書にて使用される「ヒドロキシ保護基」なる語は、合成操作の間の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当該分野にて知られている不安定な化学基をいう。該合成操作の後に、本願明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。当該分野にて公知のヒドロキシ保護基が、一般に、T.H. GreeneおよびP.G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons、New York（1999）に記載される。ヒドロキシル保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t−ブチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリル エチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。
【００８２】
本願明細書にて使用される「保護されるヒドロキシ」なる語は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含め、上記したヒドロキシ保護基で保護されるヒドロキシ基をいう。
【００８３】
本願明細書にて使用される「ヒドロキシ保護基」なる語は、ヒドロキシ基をカバーまたはマスキングすることで一過的に親薬物の物理化学特性を、かくして生物学的特性を変えることが当該分野にて公知のプロモエティ基をいう。該合成操作の後に、本願明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基はインビボにてヒドロキシ基に戻る能力を有する必要がある。当該分野にて公知のヒドロキシプロドラッグ基は、一般に、Kenneth B. Sloan、Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery、（Drugs and the Pharmaceutical Sciences；第５３巻）、Marcel Dekker, Inc.、New York（1992）。
【００８４】
本願明細書にて使用される「アミノ保護基」なる語は、合成操作の間の望ましくない反応に対してアミノ基を保護する、当該分野にて公知の不安定な化学基をいう。該合成操作の後に、本願明細書に記載のアミノ保護基は選択的に除去され得る。当該分野にて公知のアミノ保護基が、一般に、T.H. GreeneおよびP.G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons、New York（1999）に記載される。アミノ保護基の例として、限定されないが、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００８５】
本願明細書にて使用される「保護されるアミノ」なる語は、上記したように、アミノ保護基で保護されるアミノ基をいう。
【００８６】
「脱離基」なる語は、求核置換反応などの置換反応にて、もう一つ別の官能基または原子により置き換えられうる、官能基または原子を意味する。一例として、代表的脱離基は、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート等などのスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等などのアシルオキシ基を包含する。
【００８７】
本願明細書にて使用される「非プロトン性溶媒」なる語は、プロトン活性に対して相対的に不活性である、すなわち、プロトンドナーとして作用しない、溶媒をいう。例として、限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等などのハロゲン化炭化水素、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどのヘテロ環式化合物およびジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。かかる化合物は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物が、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて特定の化合物および反応条件について好ましいことは当業者に明らかであろう。非プロトン性溶媒について、有機化学のテキストブックまたは特定のモノグラフにて、例えば、Organic solvents Physical Properties and Methods of Purification、第４版、edited by John A. Riddickら、Vol. II、in the Techniques of Chemistry Series、John Wiley & Sons、NY、1986にさらに記載されている。
【００８８】
本願明細書にて使用される「プロトン性溶媒」なる語は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t−ブタノール等などのプロトンを提供しやすい溶媒をいう。かかる溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物が、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて特定の化合物および反応条件について好ましいことは当業者に明らかであろう。プロトン性溶媒について、有機化学のテキストブックまたは特定のモノグラフにて、例えば、Organic solvents Physical Properties and Methods of Purification、第４版、edited by John A. Riddickら、Vol. II、in the Techniques of Chemistry Series、John Wiley & Sons、NY、1986にさらに記載されている。
【００８９】
本願発明により想定される置換基および可変基の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらす、組み合わせにすぎない。本願明細書にて使用される「適当な」なる語は、製造を可能とするのに十分な安定性を有し、本願明細書にて詳説されている目的（例えば、対照への治療または予防的投与）のために有用であるように十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００９０】
合成された化合物は反応混合物より分離され、さらにはカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法により精製され得る。当業者であれば理解できるように、本願明細書に記載の式で示される化合物を合成するさらなる方法は当業者に明らかであろう。加えて、種々の合成工程を代替順序または順位で実施し、所望の化合物を得てもよい。本願明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成の化学変換および保護基の操作（保護および脱保護）は当該分野にて知られており、例えば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、第２版、Wiley-VCH（1999）；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Ｏrganic Ｓynthesis、第３版、John Wiley and Sons（1999）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Ｓons（1994）；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Ｓons（1995）およびその後の版に記載の化学変換および操作を包含する。
【００９１】
本願明細書にて使用される「対象」なる語は動物をいう。好ましくは、該動物は哺乳動物である。より好ましくは、該哺乳動物はヒトである。対象はまた、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、魚類、鳥類等をいう。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、生物学的特性を選択して強化するのに、適当な官能基を付加することで修飾されてもよい。かかる修飾は当該分野にて公知であり、生物製剤の所定の生体系（例、血液、リンパ系、中枢神経系）への浸透を強化し、経口生体利用能を増大させ、溶解度を上げて注射による投与を可能とし、代謝作用を改変し、および排出速度を改変する、修飾を包含しうる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は１または複数の不斉中心を有し、かくして（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸について（Ｄ）−または（Ｌ）−として、絶対立体化学の観点から定義されてもよい、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じさせる。本願発明はかかる可能性のあるすべての異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図とする。光学異性体は、上記した方法により、またはラセミ混合物を分割することにより、個々の光学活性な先駆体より調製されてもよい。分割は分割剤の存在下でクロマトグラフィーまたは結晶化の繰り返しにより、あるいは当業者に公知のこれらの技法の組み合わせにより、実施され得る。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（John Wiley & Sons、1981）に記載され得る。本願明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、特記しない限り、該化合物はＥおよびＺの幾何異性体またはシス−およびトランス−異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態もまた、含まれることを意図とする。互変異性体は環状であっても非環状であってもよい。本願明細書に記載の炭素−炭素二重結合の配置は便宜上選択されているに過ぎず、該明細書にて特に指定されない限り、特定の配置を指定することを意図とするものではなく；かくして、本願明細書にてトランスとして自由裁量にて図示されている炭素−炭素の二重結合または炭素−ヘテロ原子の二重結合は、シスであっても、トランスであっても、あるいはその２つがいずれの割合でも存在しうる混合物であってもよい。
【００９４】
特定の式（Ｉ）の化合物はまた、分離可能である、種々の安定した立体配座の形態にて存在しうる。例えば、立体障害または環の歪みによる、非対称の単結合の周りの回転を制限することによるねじれの非対称は、異なる配座異性体の分離を可能とする。本願発明はこれら化合物の立体配座の各異性体およびその混合物を包含する。
【００９５】
本願明細書にて使用される「医薬上許容される塩」なる語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の傷害性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒトおよび下級動物の組織との接触の使用に適し、合理的な利益／危険の割合に比例した、それらの塩をいう。医薬上許容される塩は当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、医薬上許容される塩を、J. Pharmaceutical Sciences、66：1-19（1977）にて詳細に記載する。塩は本願発明の化合物を最終的に単離かつ精製する間に系内にて、または遊離塩基の官能基と適当な有機酸との反応により別々に調製され得る。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、非毒性の酸付加塩、およびアミノ基と、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはリンゴ酸などの有機酸で形成される、あるいはイオン交換などの当該分野にて使用される他の方法を用いることにより形成される塩を包含する。他の医薬上許容される塩は、限定されないが、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンフルスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩等を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩を包含する。さらなる医薬上許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどのカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンを包含する。
【００９６】
本願明細書にて使用される「医薬上許容されるエステル」なる語は、インビボにて加水分解するエステルをいい、人体にて容易に分解し、親化合物またはその塩を放出するエステルを包含する。適当なエステル基は、例えば、医薬上許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸および  アルカンジオン酸より形成されるエステルを包含し、その中のアルキルまたはアルケニル基は、各々、最大６個の炭素原子を有するのが有利である。特定のエステルの例として、限定されるものではないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびコハク酸エチルが挙げられる。
【００９７】
本願明細書にて使用される「医薬上許容されるプロドラッグ」なる語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の傷害性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒトおよび下級動物の組織との接触の使用に適し、合理的な利益／危険の割合に比例し、その意図する用途に効果的であり、可能であるならば、本願発明の化合物の両性イオン形態である、本願発明の化合物のプロドラッグをいう。本願明細書にて使用される「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例、加水分解により）本願発明の化合物にインビボにて変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Bundgaard（ed.）、Design of Prodrugs、Elsevier（1985）；Widderら（ed.）、Methods in Enzymology、第4巻、Academic Press（1985）；Krogsgaard-Larsenら（ed）、「Design   and Application of Prodrugs、Textbook of Drug Design and Development、第5章、113-191（1991）；Bundgaardら、Journal of Drug Deliver Reviews、8:1-38（1992）；Bundgaard、J. of Pharmaceutical Sciences、77: 285 et seq. （1988）；HiguchiおよびＳtella（eds.）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems、American Chemical Society（195）；およびBernard Testa & Joachim Mayer 「hydrolysis In Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry, Biochemistry and Enzymology」John Wiley and Sons, Ltd.（2002）に記載されるように、当該分野にて公知である。
【００９８】
本願発明はまた式（Ｉ）の化合物溶媒和物、例えば水和物に関する。
【００９９】
本願発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物、および該プロドラッグの投与を介するウイルス感染の治療法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式（Ｉ）の化合物はプロドラッグに変換され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基あるいは２個以上の（例えば、２，３または４個の）アミノ酸残基がアミドまたはエステル結合を介して本願発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している、化合物を包含する。アミノ酸残基は、限定されないが、一般に３文字表記で示される、２０種の天然に存在するアミノ酸を包含し、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを包含する。付加的な型のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基はアミドまたはアルキルエステルとして誘導され得る。遊離ヒドロキシ基は、限定されるものではないが、Advanced Drug Delivery Reviews、1996、19、115に記載されるような、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む、基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホネートエステルおよびサルフェートエステルであるとして包含される。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化もまた包含され、ここでアシル基はアルキルエステルであってもよく、所望により、限定されるものではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよく、またはアシル基は上記のようにアミノ酸エステルである。この型のプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996、39、10に記載されている。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されるものではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
【０１００】
医薬組成物
本願発明の医薬組成物は、治療的に有効な量のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物および付加的な抗ウイルス剤または抗ＨＣＶ剤を含み、１または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と共に処方される。
【０１０１】
本願明細書に使用される場合、「医薬上許容される担体またはふけい剤」なる語は、非毒性で、不活性の固体、半固体または液体の、いずれの型の充填剤、希釈剤、封入材料または処方助剤をも意味する。医薬上許容される担体として供することのできる材料の例が、ラクトース、グルコースおよびシュークロースなどの糖類；トウモロコシ澱粉およびイモ澱粉などの澱粉；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどのふけい剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張セイライン；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性混和性滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料であり、保存剤および酸化防止剤もまた製造者の判断に従って組成物に配合することができる。
【０１０２】
本願発明の医薬組成物は経口的、非経口的、吸入噴霧により、局所的、経直腸的、経鼻的、バッカルで、経膣的に、または移植リザバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与されてもよい。本願発明の医薬組成物は通常の非毒性の医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。場合によっては、該製剤のｐＨを医薬上許容される酸、塩基または緩衝剤で調整し、処方される化合物またはそのデリバリー形態の安定性を強化してもよい。本願明細書にて使用される非経口なる語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
【０１０３】
経口投与用の液体剤形は、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて通常使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、ジャーム（germ）、オリーブ、キャスターおよびゴマ油）、グリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料を含み得る。
【０１０４】
注射可能な調製物、例えば滅菌性注射可能な水性または油性懸濁液は、適当な分散剤、湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の操作に従って処方されてもよい。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌性注射溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１,３−ブタンジオール中溶液であってもよい。その中で使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張溶液である。加えて、滅菌性の固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含め、いずれの個性のない固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能な製剤の調製に使用される。
【０１０５】
注射可能な製剤は、例えば、殺菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に他の滅菌性の注射可能な媒体に溶解または分散させることのできる滅菌性の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌化され得る。
【０１０６】
薬物の効果を伸ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは水難溶性の結晶または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより達成されてもよい。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に結晶の大きさおよび結晶形態へと、順次、依存するかもしれない。あるいはまた、非経口投与された薬物の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶かすかまたは懸濁させることにより達成される。注射可能なデポー形態は、薬物のマイクロカプセルのマトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する割合および使用される個々のポリマーの特性に応じて、薬物の放出速度は制御され得る。他の生分解可能なポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー形態の注射可能な製剤もまた、薬物を体内組織と適合しうるリポソームまたはマイクロエマルジョンにトラップすることにより調製される。
【０１０７】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本願発明の化合物を、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えば外界温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用のワックスと混合することにより調製され得る、坐剤であることが好ましい。
【０１０８】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒を包含する。かかる固体剤形にて、活性化合物は少なくとも１種の不活性な、医薬上許容される、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤または担体と、および／または：ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四球アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレーおよびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、該剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【０１０９】
同型の固体組成物はまた、その賦形剤をラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等として、ソフトおよびハード充填したゼラチンカプセルに充填剤として利用されてもよい。
【０１１０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび製薬の分野にて周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、活性成分を腸管のある部分だけで、または優先的に、所望により遅延方式にて放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１１】
本願発明の化合物の局所または経皮投与用剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬上許容される担体、および必要とされる保存剤または要すれば緩衝剤と一緒に混合される。眼用処方、点眼剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた、本願発明の範囲内にあると考えられる。
【０１１２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本願発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリコーン酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０１１３】
散剤およびスプレーは、本願発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、シリコーン酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。スプレーは、付加的に、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤を含有しうる。
【０１１４】
経皮用パッチは、化合物の体内へのデリバリーを制御して提供するとの付加的な利点を有する。かかる剤形は化合物を適当な媒体に溶かすか、分散させるかで製造され得る。化合物の皮膚を横切る流量を増加させるために、吸収促進剤も使用され得る。速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、速度を制御することができる。
【０１１５】
肺にデリバリーする場合、本願発明の治療用組成物は固体または液体用の粒子形態に処方され、患者に直接投与により、例えば呼吸器系に吸入されることにより投与される。本願発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体用の粒子形態は、呼吸できる大きさの粒子を、すなわち、吸引して口および咽頭を通り、気管支および肺胞に入るのに十分に小さな大きさの粒子を包含する。エアロゾル治療薬、特にエアロゾル化された抗生物質のデリバリーは当該分野にて知られている（例えば、VanDevanterらの米国特許第５７６７０６８号、Ｓmithらの米国特許第５５０８２６９号およびMontgomeryによるＷＯ９８／４３６５０を参照のこと、そのすべてを出典明示により本願明細書の一部とする）。抗生物質の肺デリバリーの検討はまた、米国特許第６０１４９６９でもなされており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０１１６】
抗ウイルス活性
式（Ｉ）の化合物の阻害量または用量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、あるいはまた約１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。阻害量または用量は投与経路に応じて変化するし、他の薬剤の共同投与の可能性によっても変化するであろう。
【０１１７】
本願発明の治療方法によれば、ウイルス感染、病状は、ヒトまたは他の動物などの患者にて、所望の結果を得るのに必要とされる量にて、および期間で治療的に効果的な量の本願発明の化合物を該患者に投与することにより処置または防止される。
【０１１８】
本願明細書に記載の化合物または薬剤、および／またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物の組み合わせ、および付加的な抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせの「治療的に効果的な量」とは、化合物、または抗ウイルス剤、相互の組み合わせのいずれか一方またはその組み合わせの、量を記載するのに使用され、処置された対象にて、薬物療法に適用され得る合理的な利点／不利益の割合にて、治療的作用を付与する量を意味する。その治療的作用は客観的（すなわち、あるテストまたはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果について指示を示し、または効果を認める）であってもよい。式（Ｉ）の化合物の効果的な量は約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあってもよい。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、および／または付加的な抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせの効果的な用量は、投与経路によっても、ならびに他の薬剤との共同投与の可能性によっても変化するであろう。しかしながら、本願発明の組み合わせおよび組成物の一日の総用量は、有効な医学的判断の範囲内で顧問医により決定されることが理解されよう。個々の患者についての治療的に効果的な用量レベルは、処置される障害および障害の重篤度；使用される個々の化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与期間、投与経路および使用される個々の化合物の排出速度；処置の持続期間；使用される個々の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む、医薬の分野にて周知の因子である、種々の因子に依存するであろう。
【０１１９】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物のヒトまたは他の動物に単回用量または分割用量での一日の総用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０.０１〜５０ｍｇ、またはより一般的には体重１ｋｇ当たり０.１〜２５ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。単回用量の組成物がかかる量を含有してもよく、あるいはその約数に分けて一日用量としてもよい。一般に、本願発明の治療方法はその処置を必要とする患者に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本願発明の化合物を一日に１回または複数回投与することを含む。
【０１２０】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物、および／または本願明細書に記載の付加的な抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせは、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮下的に投与され得；あるいは経口、バッカル、経鼻、経粘膜、局所、眼用調製物にて、または吸入により、あるいはそれらの組み合わせにより投与され得る。例示としての用量は、４ないし１２０時間毎に、または個々の薬物の要件に従って、体重１ｋｇ当たり約０.１〜約５００ｍｇの範囲にあり、あるいはまた該用量は１ｍｇと１０００ｍｇ／用量の間にある。本願明細書に記載の方法は、所望の作用または上記した作用を得るのに、有効量の組み合わせを投与することを意図とする。典型的には、本願発明の医薬組成物は一日に約１ないし約６回投与されるか、あるいはまた連続的注入により投与されるであろう。かかる投与は慢性または急性療法として使用され得る。医薬上許容される賦形剤または担体と合わせて単一の剤形を生成してもよい活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。あるいはまた、かかる製剤は約２０％〜約８０％の活性化合物を含有してもよい。
【０１２１】
上記した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされるかもしれない。個々の患者の具体的な投与量および治療法は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、疾患、病態または徴候の重篤度および経過、患者の疾患、病態または徴候に対する体内動態、および顧問医の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。
【０１２２】
患者の病態が改善されれば、必要に応じて、本願発明の化合物、組成物または組み合わせの用量を維持して投与されてもよい。その後で、用量または投与頻度あるいはその両方を、徴候の関数として、徴候が所望のレベルに緩和されている場合に、病態の改善が保たれているレベルにまで下げてもよい。しかしながら、患者は、徴候の再発に対して長期間の処置を基礎とする間欠的処置を要求してもよい。
【０１２３】
本願発明の組成物が上記した式の化合物と、１または複数の治療または予防剤との組み合わせを含む場合、該化合物および付加的薬剤の両方は、通常、単剤療法にて投与される、投与量の約１〜１００％の、より好ましくは約５〜９５％の用量レベルで、配合されるべきである。付加的薬剤は、本願発明の化合物とは、別に、複数回投与における一部として投与されてもよい。別法として、これらの薬剤は、本願発明の化合物と混合されて単一の組成物とされる、単一剤形の一部であってもよい。
【０１２４】
「付加的な治療または予防剤」は、限定されるものではないが、免疫療法（例、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤、例えばベータ−２−アドレナリン作動性アゴニストおよびキサンチン（例、テオフィリン）、粘液溶解剤、抗ムスカリン、抗ロイコトリエン、細胞粘着阻害剤（例、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性物質および／または抗微生物剤および抗ウイルス剤（例、リバビリンおよびアマンチジン）を包含する。本願発明の組成物はまた、遺伝子組換え療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１２５】
ＨＣＶについての併用療法および交代療法
抗ウイルス剤を用いる長期治療の後には、薬剤耐性のＨＣＶの変種が出現し得ることが認識されている。薬剤耐性は、最も典型的には、ウイルス複製に用いられる酵素などの蛋白をコードする遺伝子が変異することで発生し、最も典型的には、ＨＣＶ、ＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼまたはヘリカーゼの場合である。
【０１２６】
最近になって、薬物のＨＩＶなどのウイルス感染に対する効能が、薬物を、主要薬により惹起される変異とは異なる変異を誘発する、第２の抗ウイルス化合物、おそらく第３の抗ウイルス化合物と併用された、あるいは交代された薬物を投与することにより、長期化され、拡張され、または復元されることが明らかにされた。また、薬物の薬物動態、生体分布または他のパラメータは、かかる併用または交代（alternation）療法により変更され得る。一般に、併用療法は、ウイルスに対して複数の刺激ストレスを誘発するため、典型的には交代療法よりも好ましい。
【０１２７】
上記に詳細に検討されるように、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害する化合物は抗ウイルス剤と合わせて、または交代して投与され得る。例示としての抗ウイルス剤がリババリン、インターフェロン、インターロイキンまたはそれらのうちのいずれかの安定化プロドラッグを包含する。より広く記載されるものとして、該化合物は以下の表２に列挙した抗ＨＣＶ薬と併用または交代させて投与されうる。
【０１２８】
表２
【表１３】
2013521279.tif 000020
【表１４】
2013521279.tif 000021
【表１５】
2013521279.tif 000022
【０１２９】
ある態様において、医薬組成物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、および上記した表２に列挙される薬剤より選択される抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。付加的な態様において、医薬組成物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびシクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル（boceprivir）、テラプリビル（ＶＸ−９５０）、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。
【０１３０】
本願発明はまた、ウイルス感染を患っている患者を処置する方法であって、該患者に式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、および上記した表２に列挙される薬剤より選択される抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む、方法を包含する。付加的な態様にて、本願発明は、ウイルス感染を患っている患者を処置する方法であって、該患者に式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびシクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル、テラプリビル（ＶＸ−９５０）、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む、方法である。
【０１３１】
さらに付加的な態様にて、医薬組成物は式（ＩＩｃ）の化合物および上記した表２に列挙される薬剤より選択される抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。さらなる実施態様において、医薬組成物は、式（ＩＩｃ）の化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびシクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル、テラプリビル（ＶＸ−９５０）、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。
【０１３２】
本願発明はまた、ウイルス感染を患っている患者を処置する方法であって、該患者に式（ＩＩｃ）の化合物および上記した表２に列挙される薬剤より選択される抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む、方法を包含する。さらなる実施態様にて、該方法は、式（ＩＩｃ）の化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて投与し、シクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル、テラプリビル（ＶＸ−９５０）、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む。
【０１３３】
もう一つ別の実施態様にて、医薬組成物は、コンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、および効果的な量の上記した表２に列挙した薬剤より選択される抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を含む。さらもう一つ別の態様にて、医薬組成物は、コンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、および効果的な量のシクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル、テラプリビル（ＶＸ−９５０）、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を含む。さらなる態様において、医薬組成物はコンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量で、およびボセプリビル、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。付加的な態様において、医薬組成物はコンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量で、およびテラプリビル（ＶＸ−９５０）を効果的な量にて含む。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物はコンパウンド９０またはその医薬上許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびボセプリビルおよびＲ７１２８からなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。さらにもう一つ別の実施態様において、医薬組成物はコンパウンド９５またはその医薬上許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびボセプリビルおよびＲ７１２８からなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。もう一つ別の実施態様において、医薬組成物はコンパウンド９３またはその医薬上許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびボセプリビル、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロン−αからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて含む。
【０１３４】
本願発明は、付加的に、ウイルス感染を患っている患者を処置する方法であって、該患者に、コンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて投与し、効果的な量の上記した表２に列挙した薬剤より選択される抗ＨＣＶ活性を有する付加的な薬剤を投与することを含む、方法を対象とする。さらもう一つ別の態様にて、該発明は、コンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて投与し、効果的な量のシクロスポリンアナログ、ＩＴＭＮ−１９１、ボセプリビル、テラプリビル（ＶＸ−９５０）、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を投与することを含む。さらなる態様において、該方法はコンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量で、およびボセプリビル、Ｒ７１２８、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロンαからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む。付加的な態様において、該方法はコンパウンド９０、コンパウンド９３、コンパウンド９５およびこれらの化合物の医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量で、およびテラプリビル（ＶＸ−９５０）を効果的な量にて投与することを含む。もう一つ別の実施態様において、該方法はコンパウンド９０またはその医薬上許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびボセプリビルおよびＲ７１２８からなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む。さらにもう一つ別の実施態様において、該方法はコンパウンド９５またはその医薬上許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびボセプリビルおよびＲ７１２８からなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む。もう一つ別の実施態様において、該方法はコンパウンド９３またはその医薬上許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の機能を阻害するのに効果的な量にて、およびボセプリビル、ＧＳＫ６２５４３３およびインターフェロン−αからなる群より選択される抗ウイルス活性を有する付加的な薬剤を効果的な量にて投与することを含む。
【０１３５】
Ｒ７１２８はＰＳＩ−６１３０のプロドラッグである。Ｒ７１２８は下記：
【化７】
2013521279.tif 000023
で示される化学構造を有する。
【０１３６】
ＧＳＫ６２５４３３である（１−[４−（１,１−ジメチルエチル）−３−メトキシベンゾイル]−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ− ピラゾール−１−イルメチル）−５−（２−チアゾリル）−（４Ｒ,５Ｓ）−rel−Ｄ−プロリン）は、下記：
【化８】
2013521279.tif 000024
で示される化学構造を有する。
【０１３７】
特記しない限り、本願明細書で使用される技術的かつ科学的用語はすべて、当業者が一般に知っている意義と一致する。本願明細書にて言及されるすべての出版物、特許、公開された特許出願および他の刊行物は、出典明示によりその内容をすべて本願明細書の一部とする。
【０１３８】
合成方法
ＲＮＡを含有するウイルスの複製を阻害する式（Ｉ）の代表的な化合物ならびに他の化合物は、同時係属出願の米国特許出願１２／７０２６７３（２０１０年２月９日付出願、発明の名称「Linked Dibenzimidiazole Antivirals」；米国特許出願１２／７０２６９２（２０１０年２月９日付出願、発明の名称「Linked Dibenzimidiazole Derivatives」；米国特許出願１２／７０２８０２（２０１０年２月９日付出願、発明の名称「Linked Dibenzimidiazole Derivatives」；米国特許出願１２／７０７１９０（２０１０年２月１７日付出願、発明の名称「Linked Diimidazole Derivatives」；米国特許出願１２／７０７２００（２０１０年２月１７日付出願、発明の名称「Linked Diimidazole Derivatives」；米国特許出願１２／７０７２１０（２０１０年２月１７日付出願、発明の名称「Hepatitis C Virus Inhibitors」；米国特許出願１２／７１４５８３（２０１０年３月１日付出願、発明の名称「Novel benzimidazole Derivatives」；および米国特許出願１２／７１４５７６（２０１０年３月１日付出願、発明の名称「Hepatitis C Virus Inhibitors」に記載されており；その各々の内容を本願明細書に出典明示にすることで本願明細書の一部とする。
【０１３９】
本願明細書にて引用される刊行物はすべて、要約、報文、ジャーナル、刊行物、テキスト、論文、インターネットウエブサイト、データベース、特許および特許刊行物を含め、これに限定されるものではないが、書面、電子、コンピューター可読の記憶媒体または他の形態であっても、その内容をすべて出典明示により本願明細書の一部とする。
実施例
【０１４０】
本願発明の化合物および方法は、単なる例示として考えられ、本願発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例に関連して、より詳細に理解されるであろう。実施態様の開示に対する種々の変形および修飾は当業者に明らかであり、限定されるものではないが、本願発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連する変更および修飾を含め、かかる変形および修飾は、発明の精神および添付した特許請求の範囲を逸脱することなく、なされてもよい。
【０１４１】
本願発明は、種々の好ましい実施態様に関連して記載されているが、それに限定されることを意図とするものではなく、当業者であればむしろ、変形および修飾が発明の精神および添付した特許請求の範囲の範囲内でなされていることを理解するであろう。
【０１４２】
生物学的活性
次の実施例は、本願発明を限定するというよりも、むしろ本願発明を説明することを意図とする。
【０１４３】
１．ＨＣＶレプリコン細胞株
（R. Bartenschlagerの好意により提供された）ＨＣＶレプリコン細胞株をLohmanら（Lohmanら（1999） Science 285: 110-113、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載のコロニーより単離し、すべての実験にて使用した。該ＨＣＶレプリコンはＥＭＢＬ受入番号：ＡＪ２４２６５１にて示される核酸配列を有し、そのコード化配列はヌクレオチド１８０１〜８４０６の配列である。
【０１４４】
公開されているＨＣＶレプリコンのコード化配列は、標準的な分子生物学技法を用いて合成され、その後で修飾プラスミドｐＢＲ３２２（Promega、Madison、WI）にてアセンブルされた。一のレプリコン細胞株（「ＳＧＲ１１−７」）は、（ｉ）カプシド蛋白の最初の１２のアミノ酸に融合したＨＣＶ  ５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏ）、（ｉｉｉ）脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からのＩＲＥＳおよび（ｉｖ）ＨＣＶ  ＮＳ２ないしＮＳ５Ｂ遺伝子およびＨＣＶ  ３’ＵＴＲからなるＨＣＶレプリコンＲＮＡを安定して発現する。もう一つ別のVrolijkらに記載のレプリコン細胞株（「Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ」）（Vrolijkら（2003） Journal of Virological Methods 110: 201-209、その内容をすべて出典明示により本願明細書の一部とする）は、（ｉ）カプシド蛋白の最初の１２のアミノ酸に融合したＨＣＶ  ５'ＵＴＲ、（ｉｉ）ホタルルシフェラーゼ受容体遺伝子、（ｉｉｉ）ユビキチン遺伝子、（ｉｖ）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏ）、（ｖ）脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からのＩＲＥＳ，および（ｖｉ）細胞培養の適応変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、Ｋ１８４６Ｔ）を匿うＨＣＶ  ＮＳ３ないしＮＳ５ＢおよびＨＣＶ  ３’ＵＴＲからなるＨＣＶレプリコンＲＮＡを安定して発現する。
【０１４５】
これらの細胞株は、３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で、１０％ウシ胎仔血清（「ＦＣＳ」、Invitrogen）、１％非必須アミノ酸（Invitrogen）、１％のGlutamax（Invitrogen）、１％の１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（カタログ番号１５１４０−１２２、Invitrogen）およびゲネチシン（カタログ番号１０１３１−０２７、Invitrogen）を含む、ＤＥＭＥ（カタログ番号１１９６５−０８４、Invitrogen）にて、０.７５ｍｇ／ｍｌまたは０.５ｍｇ／ｍｌでＳＧＲ１１−７およびＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ細胞の各々について維持された。
【０１４６】
２．ＨＣＶレプリコンの薬物スクリーニングアッセイ
単一の薬剤の化合物および組み合わせのＥＣ５０値は、製造業者の仕様説明書に従って、ABI Model 7500サーモサイクラー上にTAQMAN（登録商標）One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit（カタログ番号ＡＢ４３０９１６９、Applied Biosystems）を備えた定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いるＨＣＶ  ＲＮＡ検出によって測定された。ＨＣＶ  ＲＮＡを検出し、定量するのに用いたＴａｑＭａｎプライマーは５’−GCTGCGGCCTGTCGAGCT−３’（配列番号：１）、５’-CAAGGTCGTCTCCGCATAC-３'（配列番号：２）およびプローブ５'−FAM−CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT−BＨQ−３'（配列番号：３）であり、Integrated DＮA Technologiesより得た。ＨＣＶ  ＲＮＡは薬物処置された細胞におけるＧＡＰＤＨ  ＲＮＡレベルに正規化され、それをHuman GAPDＨ Endogenous Control Mix（Applied Biosystems、AB 4310884E）を用いて検出して定量する。全細胞ＲＮＡをRNAqueous 96キット（Ambion、カタログ番号ＡＭ１８１２）を用いて９６−ウェルプレートより精製する。化学物質の細胞傷害性を、ＭＴＳアッセイを用い、製造業者の仕様説明書（Promega）に従って評価した。
【０１４７】
本願明細書に記載の化合物はＨＣＶ  １ｂ遺伝子型に対して効果的であり得る。該化合物はＨＣＶの複数の遺伝子型を阻害しうると理解されるべきである。一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａおよび５ａの遺伝子型に対して活性である。以下の表は、上記した定性的ＲＴ−ＰＣＲまたはルシフェラーゼアッセイによる、本願発明の代表的化合物のＨＣＶ  １ｂ遺伝子型に対するＥＣ５０値を示す。ＥＣ５０の範囲は以下の群：Ａ＞１０ｎＭ；Ｂ１−１０ｎＭ；Ｃ＜１ｎＭに分類された。各薬剤の細胞傷害性の可能性を並行してＭＴＳアッセイにて分析し、すべての薬剤について３μＭよりも大きかった。
【０１４８】
表３：遺伝型−１ｂレプリコンＥＣ５０
【表１６】
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【０１４９】
３．インビトロにおける相乗アッセイ
単剤療法後にウイルス感染において臨床薬耐性の発生することが多いため、併用療法の相加作用、拮抗作用、または相乗作用を評価する必要がある。本願発明者らは、ＮＳ５Ａ阻害剤の、インターフェロンアルファ、シクロスポリンアナログおよび他のＨＣＶ蛋白を標的とする阻害剤との併用療法の使用の可能性を評価するためにＨＣＶレプリコンシステムを使用した。薬物の組み合わせの急性作用を、各化学剤を含む「Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ」レプリコンで、各薬物のＥＣ５０の付近を中心に６点の２倍希釈曲線にて、ＸまたはＹ方向にタイトレートして実験した。
簡単には、レプリコン細胞を７０００細胞／ウェルで９０μｌの、ウェル当たり、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％のグルタマックス（Glutamax）および１％の１００ｘペニシリン／ストレプトマイシンを含む、ＤＭＥＭ（フェノールレッド不含、Invitrogen、カタログ番号３１０５３−０３６）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で一夜インキュベートした。細胞を播種してから１６−２０時間経過した後、ＸプレートおよびＹプレートの各々からの予めジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）に溶かしてタイトレートした試験化合物を、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％のグルタマックスおよび１％の１００ｘペニシリン／ストレプトマイシンを含む、ＤＭＥＭ（フェノールレッド不含、Invitrogen、カタログ番号３１０５３−０３６）に１：１００にて希釈し、細胞および成長ホルモンを１：１０の希釈割合で、化合物およびＤＭＳＯが１：１０００の最終希釈割合（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）で含有する９６−ウェルプレートに直接加えた。薬物で処理した細胞を３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で７２時間インキュベートし、ウェル当たり１００μｌのブライトライトプラス（BriteLite Plus）（Perkin Elmer）を用い、製造業者の指示書に従って、ルシフェラーゼアッセイを行った。データ分析はPrichardおよびＳhipmanにより公開されている方法（Antivirus Research、1990. 14:181-205）を利用した。この方法を用い、併用療法のデータを、化合物を組み合わせて希釈することで、クリエートされる組み合わせサーフェス全体にわたる拮抗作用、相加作用または相乗作用の併用について分析した。
【０１５０】
本願発明者らは、ＮＳ５Ａ阻害剤の、インターフェロンアルファ、シクロスポリンアナログまたは他のＨＣＶ蛋白を標的とする阻害剤との併用療法の使用の可能性を評価するためにＨＣＶレプリコンシステムを使用した。プロテアーゼ阻害剤（ＩＴＭＮ−１９１、ＳＣＨ５０３０３４、ＶＸ−９５０）、ヌクレオシドアナログ（ＷＯ０１／９０１２１（Ａ２）、ＵＳ６３４８５８７Ｂ１、ＷＯ０１／６０３１５またはＷＯ０１／３２１５３に記載される阻害剤等）、非ヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（ＧＳＫ６２５４３３）、シクロスポリンアナログ、ならびにインターフェロンアルファを、本願明細書のコンパウンド９０、９３または９５、ＨＣＶ ＮＳ５Ａの阻害剤と組み合わせて試験する。抗ウイルス剤を、各々、５種の濃度で試験し、ＤＭＳＯにて２倍希釈で希釈した。抗ウイルス剤を単剤療法として、およびコンパウンド９０、９３または９５（本願明細書に記載）と種々の濃度割合にて組み合わせて試験した。細胞を化合物に７２時間暴露し、ついでＨＣＶ阻害の量を上記したルシフェラーゼアッセイを用いて測定する。これらの併用剤の細胞傷害剤の可能性をまた、アラマー（Alamar）ブルー染色により並列して分析した。アンタゴニスト活性度または相乗作用を一連の薬物濃度にわたって測定し、その組み合わせの応答曲線を適合させ、薬物処理の組み合わせの抗ウイルス作用を評価した。組み合わせサーフェスをプリチャード（Prichard）のブリス（Bliss）相加性方法を用いて分析した。各薬物の組み合わせについて９５％信頼区間の相乗評点を以下の表に報告する。相乗評点はブリス相加性モデルにより推定される値以上であるか、以下であるすべての作用レベルの合計として定義される。一般に、０近くの相乗評点は相加的作用を示し、一方で０よりずっと小さな値、または０よりずっと大きな値は、各々、拮抗作用または相乗作用を示唆する。
【０１５１】
表４：２種の薬剤の併用
【表１７】
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【０１５２】
図１はコンパウンド９３を抗ウイルス化合物と組み合わせた相乗評点全体に関与する各併用濃度での相加的過剰率を示す例示的グラフを提供する。
【０１５３】
４．  長期ＲＮＡ減少およびウイルスリバウンドアッセイ
「ＳＧＲ１１−７」レプリコン細胞を、Ｇ４１８セレクションの不在の下、および化学剤の存在下で各化合剤またはその組み合わせを１ｘＥＣ５０ないし３０ｘＥＣ５０の間の濃度で４−６継代にわたって培養した。ＨＣＶレプリコンのＲＮＡを各継代で測定した。第４または第６継代の後、Ｇ４１８を細胞培地に加え、抗ウイルス化合物を除去し、細胞培地におけるウイルスのリバウンドおよび得られた細胞増生を同定した。すべてのウイルスＲＮＡを上記の定量性ＲＴ−ＰＣＲを用いて定量し、全細胞ＲＮＡに対して正規化した。
【０１５４】
本願発明者らはＨＣＶレプリコンシステムを用い、ＮＳ５Ａ阻害剤と、インターフェロンアルファ、シクロスポリンアナログまたは他のＨＣＶ蛋白を標的とする阻害剤との組み合わせの長期インパクトを評価した。一例として、コンパウンド９３および９５、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ蛋白の阻害剤を単独で、およびＶＸ−９５０、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と、以下の表５に列挙される濃度で組み合わせて評価した。各アッセイのコースにわたるＨＣＶ遺伝子型１ｂまたは１ａ（図示される）ＲＮＡコピー数もまた図２Ａおよび２Ｂに示される。
【０１５５】
表５
【表１８】
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【０１５６】
５．ＨＣＶ耐性アッセイの抑制
「Ｈｕｈ１ａ７」遺伝子型１ａまたは「１１−７」遺伝子型１ｂレプリコン細胞をＧ４１８セレクションおよびＨＣＶ阻害剤の存在下で、各化学剤または組み合わせを１ｘＥＣ５０ないし２７ｘＥＣ５０の濃度で培養した。コンパウンド９５およびＧＳＫ６２５４３３またはＶＸ−９５０のいずれかを単剤として、および組み合わせてｇｔ１ａレプリコン細胞に３−４日毎に適用し、コンパウンド９５のＶＸ−９５０またはＧＳＫ６２５４３３に対する耐性の出現を抑制する能力を評価した。ＶＸ−９５０、ＧＳＫ６２５４３３およびコンパウンド９５を、各々、１.５μＭ、７.６μＭおよび１.４ｎＭの上限濃度で加え、３倍希釈で漸増させた。コンパウンド９０およびボセプリビルを単剤として、および組み合わせて３−４日毎にｇｔ１ｂレプリコン細胞に適用した。コンパウンド９０およびボセプリビルを、各々、３０ｐＭおよび３.０μＭの上限濃度で加え、３倍希釈で漸増させた。実験毎に独立したレプリケートを６−ウェルのプレートで行った。対照サンプル（０．２％ＤＭＳＯ）が全面成長に達するまで、細胞を化合物と一緒にインキュベートした。その後で、細胞を新たな６−ウェルのプレートに１：１２で継代し、巨視的コロニーが肉眼で見え、Ｇ４１８感受的細胞が死ぬまで連続して培養させた。細胞をその後で固定し、クリスタルバイオレット／エタノールで染色させた。巨視的コロニーを計数し、病巣の数を図３Ａ−３Ｃに示す。
【０１５７】
これらの結果は、レプリコン細胞のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ プロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、シクロフィリン（シクロスポリンアナログ）またはインターフェロンを標的とする阻害剤での併用療法は、相加的ないし相乗的な抗ウイルス作用を生成する。これらのＮＳ５Ａ阻害剤を併用療法にて用いる能力は、ＨＣＶの治療のための単回薬物療法よりも大きな利点を提供しうる。特に、本願明細書に記載のＮＳ５Ａ阻害剤と、他の直接抗ウイルス化合物との組み合わせは、レプリコン細胞でのウイルスＲＮＡ複製を除き、ＨＣＶ耐性の発生を抑制するにおいて、単剤単独でよりもより効果的である。
【０１５８】
上記した方法および本願発明のシステムの種々の修飾および変形は、発明の範囲および精神を逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本願発明は具体的な望ましい実施態様と関連して記載されているが、特許請求の範囲に記載の発明はかかる具体的な実施態様に過度に限定されるべきではない。実際、分子生物学、医学、免疫学、薬理学、ウイルス学または関連する分野の当業者に明らかである、本願発明を実施するためのモードの種々の修飾は発明の範囲内にあると考えられる。
【０１５９】
本願発明はその好ましい実施態様に言及して特に記載されているが、形態の種々の変形および詳細は、特許請求の範囲に含まれる発明の範囲を逸脱することなく、なされることが理解されるであろう。
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図１】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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