(57)【要約】  本発明は、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤまたはこの医薬的に許容される塩をアモルファス形態で含む固体組成物を特徴とする。１つの実施形態では、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤまたはこの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される親水性ポリマーおよび好ましくは医薬的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散物に配合する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体組成物であって、
（１）アモルファス形態での化合物またはこの医薬的に許容される塩、
（２）医薬的に許容される親水性ポリマー、および
（３）場合により、医薬的に許容される界面活性剤
を含み、前記化合物が、
ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（化合物ＩＡ）、
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（化合物ＩＢ）、
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（化合物ＩＣ）および
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（化合物ＩＤ）
からなる群から選択される、固体組成物。
【請求項２】
（１）化合物またはこの塩、および
（２）ポリマー
を含む、固体分散物を含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
ポリマーが、少なくとも５０℃のＴｇを有する、請求項２の組成物。
【請求項４】
界面活性剤をさらに含む、請求項３の組成物。
【請求項５】
固体分散物が界面活性剤を含む、請求項４の組成物。
【請求項６】
ポリマーが、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである、請求項４の組成物。
【請求項７】
ポリマーがコポビドンである、請求項４の組成物。
【請求項８】
界面活性剤がＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートである、請求項７の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとプロピレングリコールモノラウレートの組み合わせである、請求項７の組成物。
【請求項１０】
界面活性剤がソルビタンモノラウレートである、請求項７の組成物。
【請求項１１】
固体分散物がアモルファス固体分散物である、請求項４の組成物。
【請求項１２】
固体分散物が、界面活性剤を含む固溶体である、請求項４の組成物。
【請求項１３】
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１６】
化合物が化合物ＩＡである、請求項４の組成物。
【請求項１７】
化合物が化合物ＩＢである、請求項４の組成物。
【請求項１８】
化合物が化合物ＩＣである、請求項４の組成物。
【請求項１９】
化合物が化合物ＩＤである、請求項４の組成物。
【請求項２０】
化合物または塩を溶媒に溶解することを含む、請求項１の組成物を製造する方法。
【請求項２１】
溶媒が、ポリマーである、請求項２０の方法。
【請求項２２】
請求項１の組成物を、これが必要な患者に投与することを含む、ＨＣＶを治療する方法。
【請求項２３】
別の抗ＨＣＶ剤を患者に投与することを含む、請求項２２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＣＶ化合物を含む固体組成物、およびＨＣＶ感染を治療するための固体組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ  ｆａｍｉｌｙ）のＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｕｓ）に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープを有するＨＣＶビリオンは、１つの中断されていないオープンリーディングフレームの中に、あらゆる既知のウイルスに特異的なタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む。オープンリーディングフレームは、約９５００ヌクレオチドを含み、約３０００アミノ酸の１個の大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌を含め、進行性の肝病変に関与している。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−αで治療され得る。多くの使用者が副作用を被っているため、有効性および忍容性には依然としてかなり制限があり、体内からのウイルス排出は十分ではないことが多い。従って、ＨＣＶ感染を治療する新規薬物が必要とされ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ＨＣＶ阻害化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む固体組成物を特徴とし、前記ＨＣＶ阻害化合物は、以下のものからなる群から選択される。
【０００５】
ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（
【０００６】
【化１】
2013528225.tif 000002
、以下化合物ＩＡ）、
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（
【０００７】
【化２】
2013528225.tif 000003
、以下化合物ＩＢ）、
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（
【０００８】
【化３】
2013528225.tif 000004
、以下化合物ＩＣ）および
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート（
【０００９】
【化４】
2013528225.tif 000005
、以下化合物ＩＤ）。
【００１０】
化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤは、強力なＨＣＶ阻害剤である。本発明の固体組成物は、（１）アモルファス形態での化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、場合により（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む。
【００１１】
１つの態様では、本発明は、固体分散物を含む固体組成物を特徴とし、ここで、固体分散物は、（１）アモルファス形態での化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）から選択される化合物と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む。界面活性剤を、限定されないが、固体分散物に配合するかまたは固体分散物と別個に合わせるかまたは混合してもよい。好ましくは、親水性ポリマーは、Ｔｇが少なくとも５０℃である。さらに好ましくは、親水性ポリマーは、Ｔｇが少なくとも８０℃である。きわめて好ましくは、親水性ポリマーは、Ｔｇが少なくとも１００℃である。また、好ましくは、界面活性剤は、ＨＬＢ値が少なくとも１０でもある。また、Ｔｇが５０℃未満の親水性ポリマー、例えば、Ｔｇが少なくとも２５℃のポリマーおよび／またはＨＬＢ値が１０以下の界面活性剤を使用してもよい。
【００１２】
本発明のこの態様の１つの実施形態では、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタム、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖または多糖のコポリマーから選択される。適切な親水性ポリマーの非限定的な例としては、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルのグラフトポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナンまたはキサンタンガムまたはこれらの組み合わせが挙げられる。ある場合には、親水性ポリマーに加えて、または親水性ポリマーに代えて、糖アルコールを使用することができる。
【００１３】
本発明のこの態様の別の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、ショ糖脂肪酸エステルまたはソルビタン脂肪酸モノエステルから選択される。適切な界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えば、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）またはポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコールＦＣＣ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ショ糖モノステアレート、ショ糖ジステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖ジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｐａｌｎｉｔａｔｅ）またはソルビタンステアレートまたはこれらの組み合わせが挙げられる。また、他の適切なイオン系界面活性剤または非イオン系界面活性剤を使用してもよい。
【００１４】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、固体分散物は、アモルファス固体分散物である。さらに別の実施形態では、固体分散物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）親水性ポリマーと、（３）界面活性剤とを含むアモルファス固体分散物である。さらなる実施形態では、固体分散物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）親水性ポリマーとを含む固溶体である。さらに別の実施形態では、固体分散物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）親水性ポリマーと、（３）界面活性剤とを含む固溶体である。
【００１５】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである。好ましくは、親水性ポリマーは、コポビドンである。
【００１６】
さらに別の実施形態では、界面活性剤は、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。さらなる実施形態では、界面活性剤は、ラウログリコール（ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）ＦＣＣである。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとラウログリコールＦＣＣの組み合わせである。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ  ２０）である。別の実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳまたはラウログリコールＦＣＣまたはこれらの組み合わせから選択される。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）コポビドンと、（３）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｓｐａｎ  ２０またはこれらの組み合わせから選択される界面活性剤とを含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。
【００１８】
別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）コポビドンと、（３）ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびラウログリコールＦＣＣの組み合わせとを含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。
【００１９】
さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）コポビドンと、（３）Ｔｗｅｅｎ  ２０またはＴｗｅｅｎ  ８０から選択される界面活性剤とを含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。
【００２０】
別の態様では、本発明は、本発明の固体生成物を製造する方法を特徴とする。１つの実施形態では、この方法は、溶液中の溶媒を乾燥させることを含み、この溶液は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、場合により（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む。乾燥する方法は、限定されないが、スプレー乾燥技術を含む任意の適切な溶媒蒸発技術を用いて行うことができる。
【００２１】
別の実施形態では、方法は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、場合により（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む溶融物を固化させることを含む。
【００２２】
本発明の固体組成物は、他の添加剤または成分（例えば、着色剤、香味剤、潤滑剤または防腐剤）も含んでいてもよい。本発明の固体組成物は、カプセル、糖衣錠、顆粒、粉末または錠剤のような任意の投薬形態になるように調製することができる。
【００２３】
本発明の固体組成物は、さらに、別の抗ＨＣＶ剤、例えば、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、または内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤から選択される薬剤を含んでいてもよい。
【００２４】
本発明は、さらに、ＨＣＶ感染を治療するために本発明の固体組成物を使用する方法を特徴とする。この方法は、本発明の固体組成物を、これを必要とする患者に投与することを含み、これによって、患者のＨＣＶウイルスの血中濃度または組織濃度を下げる。
【００２５】
本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な記載から明らかである。しかし、詳細な記載は、本発明の好ましい実施形態を示しているものの、単に説明のために与えられているものであり、限定するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲内にあるさまざまな変更および変形は、詳細な記載から当業者には明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、（１）アモルファス形態での化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、場合により（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む固体組成物を特徴とする。化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤをアモルファス形態で配合すると、固有の薬物溶解度および溶出速度を高めることができ、これによって、化合物のバイオアベイラビリティを上げることができる。
【００２７】
化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）のアモルファス形態を作成する非限定的な様式は、ポリマー担体を用いて固体分散物を作成することによる。親水性ポリマーおよび任意要素の界面活性剤の存在、およびこのポリマーを含むマトリックスに化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）をアモルファス形態に分散させることによって、化合物の溶出速度を顕著に上げることができる。ある場合には、固体分散物の配合物は、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）を過飽和状態に有効に維持することもでき、良好に吸収させることができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「固体分散物」という用語は、少なくとも２成分を含む固体状態での系を（液体状態または気体状態と対比して）定義し、１つの成分は、他の１つ以上の成分全体に分散している。例えば、活性成分または活性成分の組み合わせを、医薬的に許容される親水性ポリマーと医薬的に許容される界面活性剤とで構成されるマトリックスに分散してもよい。「固体分散物」との用語は、別の相に１つの相の小さな粒子が分散した系を包含する。これらの粒子は、粒径が４００μｍ未満であることが多く、例えば、１００μｍ未満、１０μｍ未満または１μｍ未満である。この成分の固体分散物が、１つの相全体に化学的および物理的に均一または均質であるか、または１つの相からなる場合（熱力学で定義される。）、このような固体分散物は、「固溶体」と呼ばれる。ガラス状の溶液は、溶質がガラス状溶媒に溶解した固溶体である。
【００２９】
ＡＵＣ∞またはＡＵＣ０−ｉｎｆとの用語は、無限大まで外挿された血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ）より下の面積を指す。
【００３０】
「ｗｅｉｇｈｔ  ｐｅｒｃｅｎｔ」または「ｐｅｒｃｅｎｔ  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ」または「％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ」または「ｗｔ  ％」は、組成物または混合物の中の個々の成分の重量を組成物または混合物の重量の割合として示す。
【００３１】
１つの態様では、本発明は、（１）アモルファス形態での化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む固体組成物を特徴とする。この化合物（またはこの塩）およびポリマーが、固体分散物に配合される。界面活性剤は、同じ固体分散物に配合されてもよく、または、界面活性剤は、固体分散物と別個に合わせるか、または混合することができる。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含むアモルファス固体分散物を含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーとを含む固溶体を含む。さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含む固溶体を含む。さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーとを含むガラス状溶液を含む。さらなる実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーと、（３）医薬的に許容される界面活性剤とを含むガラス状溶液を含む。
【００３３】
本発明の固体組成物（または固体分散物）は、例えば、少なくとも１重量％、好ましくは、少なくとも５重量％（例えば、少なくとも１０重量％を含む。）の化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）を含有していてもよい。例えば、本発明の固体組成物（または固体分散物）は、この化合物（またはこの塩）を１から５０重量％含有していてもよい。別の場合には、本発明の固体組成物（または固体分散物）は、この化合物（またはこの塩）を５から３０重量％含有していてもよい。好ましくは、本発明の固体組成物（または固体分散物）は、この化合物（またはこの塩）を５から１５重量％含有する。
【００３４】
本発明の固体分散物は、医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのような親水性ポリマーの組み合わせを少なくとも３０重量％含有していてもよい。好ましくは、固体分散物は、医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのような親水性ポリマーの組み合わせを少なくとも４０重量％含有する。さらに好ましくは、固体分散物は、医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのような親水性ポリマーの組み合わせを少なくとも５０重量％（例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％または９０重量％を含む。）含有する。本発明の固体分散物（または固体組成物）は、医薬的に許容される界面活性剤またはこのような界面活性剤の組み合わせを少なくとも１重量％含有していてもよい。好ましくは、固体分散物（または固体組成物）は、医薬的に許容される界面活性剤またはこのような界面活性剤の組み合わせを少なくとも２重量％含有する。さらに好ましくは、固体分散物（または固体組成物）は、４重量％から２０重量％の界面活性剤、例えば、５重量％から１０重量％の界面活性剤を含有する。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、少なくとも３０重量％の医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのようなポリマーの組み合わせと、少なくとも１重量％の医薬的に許容される界面活性剤またはこのような界面活性剤の組み合わせとを含む。別の実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、少なくとも５０重量％の医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのようなポリマーの組み合わせと、２重量％から２０重量％の医薬的に許容される界面活性剤またはこのような界面活性剤の組み合わせとを含む。さらに別の実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、５０重量％から９０重量％の医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのようなポリマーの組み合わせと、３重量％から１５重量％の医薬的に許容される界面活性剤またはこのような界面活性剤の組み合わせとを含む。さらに別の実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、７０重量％から９０重量％の医薬的に許容される親水性ポリマーまたはこのようなポリマーの組み合わせと、５重量％から１０重量％の医薬的に許容される界面活性剤またはこのような界面活性剤の組み合わせとを含む。
【００３６】
好ましくは、本発明で使用される親水性ポリマーは、Ｔｇが少なくとも５０℃、さらに好ましくは少なくとも６０℃、きわめて好ましくは、少なくとも８０℃である（限定されないが、８０℃から１８０℃、１００℃から１５０℃を含む。）。有機ポリマーのＴｇ値を決定する方法は、ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＴＯ  ＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＰＯＬＹＭＥＲ  ＳＣＩＥＮＣＥ（第２版、Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ編集による、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．発行、１９９２）に記載されている。Ｔｇ値は、個々のそれぞれのモノマーから誘導されるホモポリマーのＴｇの加重和として計算することができる。即ち、ポリマーのＴｇ＝Σ  Ｗｉ・Ｘｉ、ここで、Ｗｉは、有機ポリマー中のモノマーｉの重量％であり、Ｘｉは、モノマーｉから誘導されるホモポリマーのＴｇ値である。ホモポリマーのＴｇ値は、ＰＯＬＹＭＥＲ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（第２版、Ｊ．ＢｒａｎｄｒｕｐおよびＥ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編集による、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．発行、１９７５）から得てもよい。上述のＴｇを有する親水性ポリマーから、機械的に安定であり、通常の温度範囲で固体分散物をさらなる方法を用いずに投薬形態として使用し得るように、または、少量の錠剤化補助剤のみを用いて錠剤へと圧縮成型し得るように、十分に温度安定性のある固体分散物を調製することができる。Ｔｇが５０℃未満の親水性ポリマーを使用してもよい。
【００３７】
好ましくは、本発明で使用される親水性ポリマーは、水溶性である。本発明の固体組成物は、水溶性が低いか、または水不溶性の１種類以上のポリマー、例えば、架橋したポリマーも含んでいてもよい。本発明の固体組成物中に含まれる親水性ポリマーは、好ましくは、２０℃で２％（ｗ／ｖ）で水溶液に溶解したとき、見かけ粘度は１から５０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１から７００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５から１００ｍＰａ・ｓである。
【００３８】
本発明の固体組成物中で使用するのに適した親水性ポリマーとしては、限定されないが、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＮ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー）；セルロースエステルまたはセルロースエーテル、例えば、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびフタル酸セルロースまたはコハク酸セルロース（例えば、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリレートまたはポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）およびポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマーおよび部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル（部分的に鹸化した「ポリビニルアルコール」とも呼ばれる。）；ポリビニルアルコール；オリゴ糖または多糖、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキル−メタクリレート；メタクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルのグラフトポリマー、またはこれらの任意の混合物または組み合わせが挙げられる。ある場合には、親水性ポリマーに加えてまたは親水性ポリマーに代えて、糖アルコールを使用することができる。
【００３９】
本発明にとって好ましい親水性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ  Ｋ２５、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＰＭＣ  Ｅ６、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｋ３、ＨＰＭＣ  Ａ４、ＨＰＭＣ  Ａ１５、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＬＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＧ、フタル酸ＨＰＭＣ（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ  Ｐ  ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ８０００、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７が挙げられる。
【００４０】
これらの中で、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニルのコポリマーである。他の好ましいポリマーとしては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ＵＳＰではヒプロメロースとしても知られる。）、例えば、Ｅ５グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｅ５）および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。
【００４１】
本発明で使用される医薬的に許容される界面活性剤は、好ましくは、非イオン系界面活性剤である。また、イオン系界面活性剤を使用してもよい。さらに好ましくは、本発明の固体組成物は、ＨＬＢ値が２から２０の医薬的に許容される界面活性剤を含む。また、本発明の固体組成物は、少なくとも１つの界面活性剤が、ＨＬＢ値が１０以上であり、少なくとも別の界面活性剤が、ＨＬＢ値が１０未満であるような、医薬的に許容される界面活性剤混合物を含んでいてもよい。１つの例では、本発明の固体組成物中に含まれるそれぞれの界面活性剤は、ＨＬＢ値が少なくとも１０である。別の例では、本発明の固体組成物中に含まれるそれぞれの界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０未満である。さらに別の例では、本発明の固体組成物は、少なくとも２種類の医薬的に許容される界面活性剤を含み、１つはＨＬＢ値が少なくとも１０であり、その他のものはＨＬＢ値が１０未満である。ＨＬＢ系（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．，ＥＮＣＹＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ、第５版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００２））は、界面活性剤に数値を割り当てており、親油性基質は低いＨＬＢ値を得て、親水性基質は高いＨＬＢ値を得る。
【００４２】
本発明に適した医薬的に許容される界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えば、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）またはポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）；またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）が挙げられる。適切な界面活性剤の他の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコール、例えば、ラウログリコールＦＣＣ）；ショ糖脂肪酸エステル、例えば、ショ糖モノステアレート、ショ糖ジステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖ジラウレート；ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ  ２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｐａｌｎｉｔａｔｅ）（Ｓｐａｎ  ４０）またはソルビタンステアレート；Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；またはこれらの組み合わせまたは混合物が挙げられる。他の適切な界面活性剤としては、限定されないが、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られる。）、例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３８８またはポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）が挙げられる。上述のように、本発明の固体組���物に、界面活性剤の混合物を使用してもよい。
【００４３】
本発明にとって好ましい界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）医薬的に許容される親水性ポリマーとを含むアモルファス固体分散物を含む。また、固体組成物は、好ましくは、アモルファス固体分散物または固溶体に配合される医薬的に許容される界面活性剤も含む。親水性ポリマーは、例えば、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖および多糖からなる群から選択されてもよい。非限定的な例として、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルのグラフトポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムからなる群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ  Ｋ２５、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＰＭＣ  Ｅ６、ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＭＣ  Ｋ３、ＨＰＭＣ  Ａ４、ＨＰＭＣ  Ａ１５、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＦ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＬＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＭＧ、ＨＰＭＣ  ＡＳ  ＨＧ、フタル酸ＨＰＭＣ（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ  Ｐ  ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ６０００、ＰＥＧ  ８０００、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ポロキサマー１２���、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７から選択される。さらに好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー（例えば、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ  Ｋ値が１２から１００であるＰＶＰまたはＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ  Ｋ値が１７から３０のＰＶＰ）、または３０から７０重量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）と７０から３０重量％の酢酸ビニル（ＶＡ）のコポリマー（例えば、６０重量％のＶＰと４０重量％のＶＡのコポリマー）から選択される。界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、ショ糖脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群から選択されてもよい。非限定的な例として、界面活性剤は、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）、ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０））、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ショ糖モノステアレート、ショ糖ジステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖ジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｐａｌｎｉｔａｔｅ）およびソルビタンステアレートからなる群から選択される。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５��／１３、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートから選択される。さらに好ましくは、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、プロピレングリコールモノラウレートまたはこれらの組み合わせ（例えば、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとラウログリコールＦＣＣの組み合わせ）から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例えば、コポビドン）を含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。また、固体組成物は、医薬的に許容される界面活性剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノラウレートまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳとラウログリコールＦＣＣの組み合わせ）を含み、好ましくは、界面活性剤がアモルファス固体分散物または固溶体に配合される。
【００４６】
さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤから選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩と、（２）コポビドンと、（３）医薬的に許容される界面活性剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノラウレート、またはビタミンＥ  ＴＰＧＳとラウログリコールＦＣＣの組み合わせ）を含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。また、アモルファス固体分散物または固溶体は、別の医薬的に許容される界面活性剤を含んでいてもよい。
【００４７】
さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）１０重量％の化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）と、（２）８２重量％のコポビドンと、（３）５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび２重量％のラウログリコールＦＣＣとを含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。固体組成物は、１重量％のコロイド状シリカも含んでいてもよい。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）１０重量％の化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）と、（２）８２重量％のコポビドンと、（３）７重量％のプロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０）とを含むアモルファス固体分散物または固溶体を含む。固体組成物は、１重量％のコロイド状シリカも含んでいてもよい。
【００４９】
本発明で使用される固体分散物は、好ましくは、治療薬剤（例えば、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤまたはこの医薬的に許容される塩、別の抗ＨＣＶ剤を含むか、または含まない。）が、医薬的に許容される親水性ポリマーを含有するマトリックスに分子レベルで分散している単一相（熱力学で定義される。）を含むか、単一相からなる。このような場合に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いた固体分散物の熱分析は、典型的には、たった１つのＴｇを示し、固体分散物は、Ｘ線粉末解析法によって測定した場合、検出可能な結晶性化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤを含まない。
【００５０】
化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤは、２０１０年６月１０日に出願された米国特許出願第１２／８１３，３０１号のそれぞれ実施例３７、１４４、２５０および２３７、また、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号（この全体が本明細書に参照により組み込まれる。）に記載されている手順に従って調製することができる。
【００５１】
本発明の固体組成物は、さらに、１つ以上の他の抗ＨＣＶ剤を含んでいてもよい。これらの他の抗ＨＣＶ剤は、例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシド型または非ヌクレオシド型のポリメラーゼ阻害剤）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、内部リボソーム進入部位阻害剤またはＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤であってもよい。これらの他の抗ＨＣＶ剤の具体例としては、限定されないが、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ペグ化インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−ラムダ、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＧＳ−９１９０（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２（ＮＳ５Ａ阻害剤）、ＢＭＳ−７９１３２５（プロテアーゼ阻害剤）、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５（プロテアーゼ阻害剤）、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）（ポリメラーゼ阻害剤）、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル（プロテアーゼ阻害剤）、ボセプレビル（プロテアーゼ阻害剤）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＢＩ−２０１３３５（プロテアーゼ阻害剤）、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）（プロテアーゼ阻害剤）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）（プロテアーゼ阻害剤）、ＳＣＨ  ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）（プロテアーゼ阻害剤）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｒｏｃｈｅ）（プロテアーゼ阻害剤）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）（プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）（非ヌクレオシドポリメ��ーゼ阻害剤）およびＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）が挙げられる。
【００５２】
１つの実施形態では、本発明の固体組成物は、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（またはこの医薬的に許容される塩）と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とを含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）とを含む。さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と、（３）ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）とを含む。プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、上に記載されている。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ダノプレビル、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせから選択されてもよい。また、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されないが、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）またはこれらの組み合わせから選択されても���い。ポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）またはこれらの組み合わせであってもよい。また、ポリメラーゼ阻害剤は、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせであってもよい。また、本発明は、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤と非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の両方を本発明の固体組成物中に含むことも想定している。
【００５３】
さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ；
【００５４】
【化５】
2013528225.tif 000006
）とを含む。さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８またはＰＳＩ−７８５１とを含む。さらなる実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＭＫ−５１７２と、場合により（３）ＲＧ７１２８とを含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＢＭＳ−６５００３２と、場合により（３）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８またはＰＳＩ−７８５１とを含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ダノプレビルと、場合により（３）ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８またはＰＳＩ−７８５１とを含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＴＭＣ−４３５と、場合により（３）ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８またはＰＳＩ−７８５１とを含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＢＭＳ−６５００３２と、場合により（３）ＢＭＳ−７９００５２とを含む。化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）とＢＭＳ−７９００５２を、アモルファス形態で一緒に配合してもよく、例えば、本明細書に記載の固体分散物または固溶体に一緒に配合してもよい。さらに別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、（２）ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９１３２、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９６６９またはＧＳ−６６２０とを含む。
【００５５】
化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、本明細書に記載の１つ以上の他の抗ＨＣＶ剤（例えば、ＭＸ−５１７２またはダノプレビル）を、アモルファス形態で一緒に配合してもよく、例えば、本明細書に記載の固体分散物または固溶体に一緒に配合してもよい。または、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）を、ＨＣＶ患者を治療するために、本明細書に記載の１つ以上の他の抗ＨＣＶ剤と一緒に、これらを必要とする患者に投与してもよい。
【００５６】
本発明の固体組成物は、好ましくは、固体の経口投薬剤形である。本発明に適した一般的な固体の投薬剤形としては、限定されないが、カプセル、糖衣錠、顆粒、丸薬、粉末および錠剤が挙げられ、カプセルおよび錠剤が好ましい。本発明の固体の経口投薬剤形は、他の賦形剤または内部希釈剤（ｉｎｓｅｔ  ｄｉｌｕｅｎｔ）、例えば、ショ糖、ラクトースまたはデンプンも含んでいてもよい。潤滑剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤または香味剤、緩衝化剤、防腐剤または酸化防止剤も、本発明の固体の経口投薬剤形に含まれていてもよい。
【００５７】
本発明の固体組成物を、例えば、限定されないが、溶融押出、スプレー乾燥、共析出、凍結乾燥または他の溶媒エバポレーション技術を含む種々の技術によって調製することができ、溶融押出およびスプレー乾燥が好ましい。溶融押出の方法は、典型的には、活性成分、親水性ポリマーおよび好ましくは界面活性剤を含む溶融物を調製する工程と、次いで、固化するまで溶融物を冷却する工程とを含む。溶融は、他の成分または要素の中に、ある成分を溶解するか、または内包することが可能な、好ましくは、均質に溶解または内包することが可能な液体状態への遷移を含むことが多い。多くの場合には、ポリマー成分は溶融し、活性成分および界面活性剤を含む他の成分は、溶融物に溶解し、これによって、溶液が生成する。このような場合には、ポリマーは、溶媒として機能する。溶融は、通常は、ポリマーの軟化点より高い温度まで加熱することを含む。溶融物の調製は、種々の様式で行うことができる。成分の混合は、溶融物を作成する前、作成しているとき、または作成した後に行うことができる。例えば、成分をまず混合し、その後、溶融するか、または同時に混合し、溶融させてもよい。また、活性成分を有効に分散させるために、溶融物は均質であってもよい。これに加え、まず、ポリマーを溶融し、次いで、活性成分をポリマーに混合し、均質化することが簡便である。１つの例では、界面活性剤以外の全物質をブレンドし、押出機に供給し、一方、界面活性剤を外部で溶融させ、押出成型中に圧送する。
【００５８】
別の例では、溶融物は、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）および上述の１つ以上の親水性ポリマーを含み、溶融温度は、１００から１７０℃、好ましくは、１２０から１５０℃、きわめて好ましくは、１３５から１４０℃である。溶融物は、上述の医薬的に許容される界面活性剤も含んでいてもよい。
【００５９】
さらに別の例では、溶融物は、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と、上述の少なくとも別の抗ＨＣＶ剤と、上述の１つ以上の親水性ポリマーとを含む。溶融物は、上述の医薬的に許容される界面活性剤も含んでいてもよい。
【００６０】
溶融押出の方法を開始するために、活性成分（例えば、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）、または化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と少なくとも別の抗ＨＣＶ剤の組み合わせ）を固体形態、例えば、それぞれ結晶形態で使用してもよい。活性成分を、適切な液体溶媒（例えば、アルコール、脂肪族炭化水素、エステル、またはある場合には、液体二酸化炭素）の溶液または分散物として使用することもできる。溶融物を調製するときに、溶媒を除去してもよい（例えば、蒸発させてもよい。）。
【００６１】
例えば、流動制御剤（例えば、コロイド状シリカ）、バインダー、潤滑剤、フィラー、崩壊剤、可塑剤、着色剤または安定化剤（例えば、酸化防止剤、光安定化剤、ラジカル捕捉剤および微生物の攻撃に対する安定化剤）のような種々の添加剤が溶融物に含まれてもよい。
【００６２】
溶融および／または混合は、この目的のために通常用いられる装置内で行うことができる。特に適切なのは、押出機または混練機である。適切な押出機としては、一軸押出機、かみ合い型スクリュー押出機またはマルチスクリュー押出機、好ましくは、二軸スクリュー押出機が挙げられ、同方向または逆方向に回転していてもよく、場合により、混練ディスクが備わっていてもよい。作業温度は、使用される押出機の種類または押出機内の構造の種類によって決定されることがわかる。押出機内の成分を溶融、混合、溶解させるのに必要なエネルギーの一部は、加熱要素によって与えられてもよい。しかし、押出機内の材料の摩擦およびせん断は、混合物にかなりの量のエネルギーを与えることがあり、成分の均質な溶融物を生成するのに役立つことがある。
【００６３】
溶融物は、薄いものからペースト状、さらには粘性のあるものまでさまざまであってもよい。押出成型品の成型は、簡便には、表面にある凹部が違いにかみ合う２つの逆回転するローラーを備えたカレンダーによって行われてもよい。押出成型品を冷却し、固化させてもよい。押出成型品を、固化させる前に小片に切断してもよく（熱切断）、または固化させた後に切断してもよい（冷切断）。
【００６４】
固化した押出製品をさらに研磨、粉砕、またはその他の方法で小さくして顆粒状にしてもよい。固化した押出成型品および生成したそれぞれの顆粒物は、親水性ポリマーおよび場合により医薬的に許容される界面活性剤から構成されるマトリックス中に活性成分の固体分散物（好ましくは、固溶体）を含む。顆粒物が界面活性剤を含有しない場合、上述の医薬的に許容される界面活性剤を顆粒物に加えてもよく、顆粒物とブレンドしてもよい。また、押出製品を、研磨または粉砕して顆粒物にする前に、他の活性成分および／または添加剤とブレンドしてもよい。顆粒物を、さらに処理し、適切な固体の経口投薬剤形にしてもよい。
【００６５】
ある場合には、射出成型のような直接的な成型技術を溶融押出成型と組み合わせて使用し、適切な固体の投薬剤形を調製してもよい。
【００６６】
１つの例では、コポビドンと１つ以上の界面活性剤を混合し、粉砕した後、アエロジルおよび化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）を加える。混合物は、例えば、少なくとも５重量％の化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）を含んでいてもよいが、その後に混合物を研磨する。次いで、混合物を押出成型し、このようにして作られた押出成型品を、さらにカプセルまたは錠剤を製造する方法のために研磨し、ふるい分けしてもよい。この例で使用される界面活性剤を、押出成型中に液体の投薬を介して加えてもよい。
【００６７】
スプレー乾燥による溶媒蒸発というアプローチは、必要な場合には、方法を低温で行うことができ、粉末の性質をさらに向上させるために、方法にその他の変形を行うことができるという利点を与える。次いで、スプレー乾燥した粉末を、必要な場合、さらに配合してもよく、最終的な薬物製品は、カプセル、錠剤または任意の他の投薬形態が望ましいかどうかに関わらず、柔軟性がある。
【００６８】
例示的なスプレー乾燥の方法およびスプレー乾燥装置は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ、ＳＰＲＡＹ  ＤＲＹＩＮＧ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第４版、１９８５）に記載されている。本発明に適したスプレー乾燥デバイスの非限定的な例としては、Ｎｉｒｏ  Ｉｎｃ．またはＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧおよびＳｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって製造されるスプレー乾燥機が挙げられる。スプレー乾燥の方法は、一般的に、液体混合物を小さな液滴に破壊することと、容器（スプレー乾燥装置）内の液滴から迅速に溶媒を除去することとを含み、液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力が存在する。霧化技術としては、例えば、二液型または加圧型ノズル、またはロータリーアトマイザが挙げられる。溶媒蒸発の強い推進力は、例えば、スプレー乾燥装置内の溶媒の分圧を、乾燥する液滴の温度で溶媒の蒸気圧よりも十分に下回るように維持することによって与えることができる。このことは、（１）スプレー乾燥装置内の圧力を部分的な減圧状態に維持すること、または（２）液滴と暖かい乾燥気体（例えば、加熱した窒素）とを混合すること、または（３）この両方によって達成されてもよい。
【００６９】
乾燥する気体の温度および流速、およびスプレー乾燥機の設計は、液滴が装置の壁に到達するまでに十分に乾燥されるように選択することができる。このことは、乾燥した液滴を本質的に固体とするのに役立ち、微細な粉末を生成することができ、装置の壁にくっつかない。材料を手動で、空気圧によって、機械的に、または他の適切な手段によって除去することによって、スプレー乾燥した生成物を集めてもよい。好ましい乾燥度に達するまでにかかる実際の時間は、液滴の粒径、液滴の配合およびスプレー乾燥機の操作に依存して変わる。固化の後、固体粉末からさらに溶媒を蒸発させるために、固体粉末をさらなる時間（例えば、５から６０秒間）スプレー乾燥機のチャンバ内にとどめておいてもよい。乾燥器中に存在するときの固体分散物中の最終的な溶媒含有量は、好ましくは、最終的な生成物の安定性を高めるのに十分低い量である。例えば、スプレー乾燥した粉末の残留溶媒含有量は、２重量％未満であってもよい。きわめて好ましくは、残留溶媒含有量は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに記載される限界値の範囲内である。これに加え、スプレー乾燥した組成物をさらに乾燥させ、残留溶媒をさらに低い濃度まで下げることも有用な場合がある。溶媒の量をさらに下げるための方法としては、限定されないが、流動床による乾燥、赤外線による乾燥、タンブル乾燥、減圧乾燥、およびこれらおよび他の方法の組み合わせが挙げられる。
【００７０】
上述の固体押出成型品と同様に、スプレー乾燥した生成物は、親水性ポリマーおよび場合により医薬的に許容される界面活性剤から構成されるマトリックス中に活性成分の固体分散物（好ましくは固溶体）を含有する。スプレー乾燥した生成物が界面活性剤を含有しない場合、さらなる処理の前に、上述の医薬的に許容される界面活性剤を、スプレー乾燥した生成物に加えてもよく、生成物とブレンドしてもよい。
【００７１】
スプレー乾燥機に供給する前に、活性成分（例えば、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）、または化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と少なくとも別の抗ＨＣＶ剤の組み合わせ）、親水性ポリマーおよび他の任意要素の活性成分または賦形剤（例えば、医薬的に許容される界面活性剤）を溶媒に溶解してもよい。適切な溶媒としては、限定されないが、水、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらの混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）またはこれらの組み合わせが挙げられる。溶液をスプレー乾燥機に供給する前に、前もって加熱しておいてもよい。
【００７２】
溶融押出、スプレー乾燥または他の技術によって作られた固体分散物を、任意の適切な固体の経口投薬形態になるように調製してもよい。１つの実施形態では、溶融押出、スプレー乾燥または他の技術によって作られた固体分散物（例えば、押出成型品またはスプレー乾燥した粉末）を圧縮成型して錠剤にしてもよい。固体分散物を直接圧縮成型してもよく、または、圧縮する前に研磨または粉砕し、顆粒または粉末にしてもよい。圧縮は、タブレット成型機（例えば、２つの移動するパンチの間にある鋼鉄製ダイ）で行ってもよい。本発明の固体組成物が、化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）と別の抗ＨＣＶ剤とを含む場合、個々の活性成分の固体分散物を別個に調製し、次いで、圧縮成型する前に、場合により研磨または粉砕した固体分散物をブレンドすることが可能である。化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ（この医薬的に許容される塩）および他の活性成分を、同じ個体分散物から調製し、場合により、他の添加剤とともに研磨および／または粉砕し、次いで、圧縮成型して錠剤にしてもよい。
【００７３】
制御剤、バインダー、潤滑剤、フィラー、崩壊剤または可塑剤から選択される少なくとも１つの添加剤を、固体分散物を圧縮するときに使用してもよい。これらの添加剤を、圧縮成型する前に、研磨または粉砕した固体分散物と混合してもよい。崩壊剤は、胃の中で圧縮物の迅速な崩壊を促進し、遊離した顆粒を互いに分離した状態に保つ。適切な崩壊剤の非限定的な例は、架橋したポリマー、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムである。適切なフィラー（増量剤とも呼ばれる。）の非限定的な例は、ラクトース一水和物、リン酸水素ナトリウム、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、シリケート、特に、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモまたはトウモロコシのデンプン、イソマルトまたはポリビニルアルコールである。適切な流動制御剤の非限定的な例としては、高度に分散したシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌのようなコロイド状シリカ）および動物性または植物性の脂肪またはワックスが挙げられる。適切な潤滑剤の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（例えば、分子量が１０００から６０００のもの）、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００７４】
また、本発明の固体組成物を調製するときに、例えば、染料（例えば、アゾ染料）、有機または無機の顔料（例えば、酸化アルミニウムまたは二酸化チタン）、または天然由来の染料；安定化剤（例えば、酸化防止剤、光安定化剤、ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定化剤）のような種々の他の添加剤を使用してもよい。
【００７５】
本発明の特定の実施形態の固体組成物は、幾つかの層を含んでいてもよい（例えば、積層型または多層型の錠剤）。これらは、閉じていない形態であってもよく、閉じた形態であってもよい。「閉じた投薬剤形」は、１つの層が、少なくとも１つの他の層で完全に包まれている投薬剤形である。
【００７６】
固体投薬剤形の吸収を容易にするために、投薬剤形を適切な形状で与えることが有利である。従って、快適に飲み込むことができる大きな錠剤は、好ましくは、丸い形よりも細長い形である。
【００７７】
錠剤のフィルムコーティングは、さらに、飲み込みやすさにも貢献する。また、フィルムコーティングは、味を高め、美しい外観を提供する。フィルムコーティングは、通常は、ポリマーフィルムを形成する材料（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレートコポリマーまたはメタクリレートコポリマ）を含む。フィルムを形成するポリマー以外に、フィルムコーティングは、さらに、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、例えば、ポリソルベート）と、場合により、顔料（例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄）とを含んでいてもよい。また、フィルムコーティングは、接着防止剤としてタルクを含んでいてもよい。好ましくは、フィルムコートは、本発明の医薬組成物の５重量％未満を占める。
【００７８】
別の態様では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するために本発明の固体組成物を用いる方法を特徴とする。この方法は、本発明の固体組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む。本発明の固体組成物を単独で投与してもよく、または１つ以上の抗ＨＣＶ剤（例えば、上述のもの）と組み合わせて投与してもよい。特定の患者に対して特異的な阻害用量は、ＨＣＶ感染の重篤度；特定の患者における活性成分の活性；使用される特定の固体組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間および排泄速度；治療の継続期間；化合物ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤと組み合わせて、または同時に使用される薬物；および医学分野でよく知られている同様の因子を含め、種々の因子によって変わる。
【００７９】
１つの実施形態では、本発明の方法は、本発明の固体組成物および少なくとも別の抗ＨＣＶ剤を、これを必要とする患者に投与することを含み、前記別の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、内部リボソーム進入部位阻害剤またはＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤から選択される。好ましくは、この別の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシドのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤）またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。また、好ましくは、この別の抗ＨＣＶ剤は、インターフェロンまたはリバビリン、または好ましくはこれらの組み合わせである。インターフェロンは、好ましくは、α−インターフェロンであり、さらに好ましくは、ペグ化インターフェロン−α、例えば、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグインターフェロンα−２ａ）である。本発明の固体組成物および別の抗ＨＣＶ剤の投与は、同時であってもよく、逐次であってもよい。
【００８０】
また、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための医薬を製造するための本発明の固体組成物の使用を特徴とする。
【００８１】
上述の実施形態および以下の実施例は、単に説明のために与えられているものであり、限定するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲内にあるさまざまな変更および変形は、本明細書の記載から当業者には明らかになる。
【実施例】
【００８２】
［実施例１］
化合物ＩＡを溶融押出成型を用いて押出成型した。２種類の押出成型品を調製し、次いで、研磨し、カプセルに充填した。１つ目の押出成型品には、化合物ＩＡ、コポビドンおよびビタミンＥ−ＴＰＧＳが重量比５：８８：７で含まれていた（以下、配合物１）。２つ目の押出成型品には、化合物ＩＡ、コポビドンおよびソルビタンモノラウレートが重量比５：９０：５で含まれていた（以下、配合物２）。押出混合物は、乳鉢と乳棒を用いることによって調製された。両配合物を１４０℃で押出成型した。得られた押出成型したストランドを研磨し、一部である０．２ｍｍを１００ｍｇのマンニトール／コロイド状シリカ（９９：１）と合わせ、カプセルに充填した。これらの押出成型したカプセルには、それぞれ５ｍｇの化合物ＩＡが含まれていた。
【００８３】
［実施例２］
実施例１に記載したそれぞれの配合物の薬物動態プロフィールを、この配合物を１回経口（ＰＯ）投与した後のイヌで評価した。４匹のイヌ（２匹は雄、２匹は雌のイヌ）をこの試験に用いた。この動物たちに一晩何も食べさせず、投薬３０分前に餌を与え、試験期間中は餌を与えた。用量を投薬する０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４時間前に、血漿サンプルを集めた。血漿サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって化合物ＩＡについて分析した。用量０．５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＡについて、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘを正規化した。
【００８４】
化合物ＩＡの平均用量で正規化したＡＵＣ０−ｉｎｆ値は、配合物１および２について、用量０．５ｍｇ／ｋｇでそれぞれ５１２．２および４３２．０ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。化合物ＩＡの平均用量で正規化したＣｍａｘ値は、配合物１および２について、用量０．５ｍｇ／ｋｇでそれぞれ３６．１および１５．２ｎｇ／ｍｌであった。
【００８５】
［実施例３］
化合物ＩＡを種々の比率で親水性ポリマーおよび医薬的に許容される界面活性剤と混合し、有機溶媒（アセトンまたはアセトン／水混合物）に溶解した。次いで、この系から、ＧｅｎｅｖａｃロータリーエバポレーターまたはＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐを用い、加熱しつつ（約７５℃）減圧状態で溶媒を除去した。種々の薬物混入量で、異なる界面活性剤またはポリマーを用いた化合物ＩＡの固体分散物を、３０メッシュスクリーンでふるい分けし、粒径を小さくした。得られた固体分散物サンプルを、Ｘ線粉末解析法（ＰＸＲＤ）、化学安定性、インビトロでの溶解試験およびイヌのバイオアベイラビリティ試験によるアモルファス特性決定に使用した。
【００８６】
イヌのバイオアベイラビリティ試験では、固体分散物の粉末を他の賦形剤と混合し、圧縮して錠剤にし、強度０．５ｍｇ、５．０ｍｇおよび２５．０ｍｇを得た。インビトロ溶解試験では、化合物ＩＡの放出を評価した。
【００８７】
使用される親水性ポリマーは、コポビドン、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）およびＥ５グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｅ５）であった。使用される界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０であった。それぞれの固体分散物中の界面活性剤の量は、１０重量％以下であり、それぞれの固体分散物中の化合物ＩＡの量は、５から２０重量％であった。
【００８８】
全ての固体分散物は、このＰＸＲＤパターンから示されるように、化合物ＩＡがアモルファス形態であることを示していた。コポビドンを含有する固体分散物を安定性について評価し、４０℃、相対湿度７５％の閉じた皿での試験で４週間後、化学安定性を示した。これらの固体分散物は、迅速な溶解速度も示した。
【００８９】
［実施例４］
１つの固体分散物の配合物をスプレー乾燥を用いて調製し、ポリマーマトリックス内でアモルファス化合物ＩＡの固体分散物の粉末を製造した。スプレー乾燥した粉末には、１０重量％の化合物ＩＡ、８５重量％のコポビドンおよび５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳが含まれていた。比率９：１のアセトンおよび水をスプレー乾燥の溶媒として使用した。
【００９０】
スプレー乾燥した粉末を、減圧状態でさらに乾燥させ、残留溶媒を除去した。減圧乾燥した粉末と、微晶質セルロース、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウムおよび場合によりクロスカルメロースナトリウムとをブレンドした。次いで、このブレンドを圧縮成型し、最終的な錠剤投薬剤形にした。
【００９１】
［実施例５］
化合物ＩＢを、溶融押出成型およびスプレー乾燥を用いて配合した。両配合物は、１０％の化合物ＩＢ、８２％のコポビドン、２％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、５％のラウログリコールＦＣＣおよび１％のＡｅｒｏｓｉｌ  ２００を含有しており、さらに処理して圧縮した錠剤にした。４週間の促進安定性試験で両形態を試験した。イヌにおける薬物動態試験は、化合物ＩＢの優れたバイオアベイラビリティを示していた。
【００９２】
［実施例６］
化合物ＩＣを薬物混入量１０％でコポビドンと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＣの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【００９３】
固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＣと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【００９４】
［実施例７］
化合物ＩＣを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でコポビドンおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した（ロータリーエバポレーターまたは減圧オーブン）。薬物保持量１０％の化合物ＩＣの固体分散物を、乳鉢と乳棒を用いて粉砕して微粒子にし、次いで、Ｘ線粉末回折法（ＰＸＲＤ）、ＤＳＣおよびＴＧＡおよびインビトロ溶解試験によって特性決定した。得られた薬物保持量２０％のアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によっても特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＣの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【００９５】
両固体分散物は、ＰＸＲＤ、ＤＳＣまたはＰＬＭから示されるように、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＣと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【００９６】
［実施例８］
化合物ＩＣを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でコポビドンおよびＴｗｅｅｎ  ８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０と混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＣの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【００９７】
全ての４つの固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＣと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【００９８】
［実施例９］
化合物ＩＣを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でコポビドンおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびラウログリコールＦＣＣと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＣの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【００９９】
両固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＣと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１００】
［実施例１０］
化合物ＩＣを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でＳｏｌｕｐｌｕｓおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳまたはＴｗｅｅｎ  ８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０と混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＣの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１０１】
全ての６つの固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＣと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１０２】
［実施例１１］
化合物ＩＣを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でＳｏｌｕｐｌｕｓ（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー）およびビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびラウログリコールＦＣＣと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＣの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１０３】
両固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＣと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１０４】
［実施例１２］
１つの固体分散物の配合物をスプレー乾燥を用いて調製し、ポリマーマトリックス内でアモルファス化合物ＩＣの固体分散物の粉末を製造した。スプレー乾燥した粉末には、１０重量％の化合物ＩＣ、８５重量％のコポビドンおよび５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳが含まれていた。メタノールをスプレー乾燥の溶媒として用いた。スプレー乾燥した粉末を、減圧状態でさらに乾燥させ、さらに残留溶媒を除去した。乾燥したアモルファス固体分散物をＸ線粉末回折法（ＰＸＲＤ）、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特性決定した。
【０１０５】
固体分散物は、ＰＸＲＤおよびＤＳＣのいずれかによって、化合物ＩＣがアモルファス形態であることを示していた。
【０１０６】
［実施例１３］
化合物ＩＤを薬物混入量１０％でコポビドンと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＤの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１０７】
固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＤがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＤと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１０８】
［実施例１４］
化合物ＩＤを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でコポビドンおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳまたはＴｗｅｅｎ  ８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０と混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＤの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１０９】
全ての６つの固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＤがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＤと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１１０】
［実施例１５］
化合物ＩＤを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でコポビドンおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびラウログリコールＦＣＣと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＤの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１１１】
両固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＤがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＤと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１１２】
［実施例１６］
化合物ＩＤを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でＳｏｌｕｐｌｕｓおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳまたはＴｗｅｅｎ  ８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０と混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＤの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１１３】
全ての６つの固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＤがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＤと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１１４】
［実施例１７］
化合物ＩＤを、それぞれ薬物混入量１０％および２０％でＳｏｌｕｐｌｕｓおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびラウログリコールＦＣＣと混合し、有機溶媒（例えばメタノール）に溶解した。次いで、この系から、加熱しつつ（約４０℃）減圧状態で溶媒を除去した。得られたアモルファス固体分散物を、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）およびインビトロ溶解試験によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＤの放出を、系中のＵＶ浸漬プローブおよびＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１１５】
両固体分散物は、ＰＬＭから示されるように、化合物ＩＤがアモルファス形態であることを示していた。これらの固体分散物は、無希釈のアモルファスな状態である化合物ＩＤと比較して、迅速な溶出速度も示した。
【０１１６】
［実施例１８］
１５％の化合物ＩＢ、７．１％のラウログリコールＦＣＣ、２．９％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび７５％のコポビドンを含有する１つの配合物の顆粒化を実験用ミルを用いて行った。ラウログリコールＦＣＣのような液体賦形剤を固体の原材料とともに顆粒化し、硬化させるために冷蔵庫に一晩保存し、再び混合した。得られたブレンドを押出成型に直接使用した。小スケールの二軸スクリュー押出機（回転速度８０ｒｐｍ）で、温度１４０℃で押出成型を行った。処理の後に、薬物の回収および純度分析をＨＰＬＣアッセイによって評価した。固体分散物をＤＳＣおよび偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＢの放出を、ＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１１７】
固体分散物のＤＳＣ分析およびＰＬＭ分析から、化合物ＩＢがアモルファス形態であり、高温で処理をしたときに、分解は無視できることがわかった。固体分散物は、ｐＨ６．８で迅速な溶出速度を示した。
【０１１８】
化合物ＩＢを、約１７０℃程度の高温で溶融押出によって処理することができることがわかり、これは、ＡＰＩ分解を増やさず、１３０℃付近の薬物基質の分解温度よりもかなり高い温度である。
【０１１９】
［実施例１９］
化合物ＩＢを、溶融押出成型およびスプレー乾燥を用いて配合した。両配合物は、１０％の化合物ＩＢ、８２％のコポビドン、５％のラウログリコールＦＣＣ、２％のビタミンＥ  ＴＰＧＳおよび１％のＡｅｒｏｓｉｌ  ２００を含有していた。溶融押出のための顆粒物の調製は、実験用ミルを用いて行った。ラウログリコールＦＣＣのような液体賦形剤を固体の原材料とともに顆粒化し、硬化させるために冷蔵庫に一晩保存し、再び混合した。得られたブレンドを押出成型に直接使用した。小スケールの二軸スクリュー押出機（回転速度８０ｒｐｍ）で、温度１５０℃で押出成型を行った。得られたアモルファス固体分散物をＤＳＣおよび偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）によって特性決定した。インビトロ溶解試験では、上のアモルファス固体分散物からの化合物ＩＢの放出を、ＨＰＬＣアッセイによって、ｐＨ６．８のリン酸バッファ中で評価した。
【０１２０】
スプレー乾燥の場合、溶融押出に適用されるのと同じ組成物をイソプロピルアルコール／水混合物に溶解し、２％の化合物ＩＢ、１６．４％のコポビドン、１％のラウログリコールＦＣＣ、０．４％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ、０．２％のＡｅｒｏｓｉｌ  ２００、７０％のイソプロピルアルコールおよび１０％のＤＩ水の供給溶液配合物を得た。固体分散物を実験スケールの乾燥機を用いて入口温度１１０℃で製造し、ロータリーエバポレーターを用いて４０℃および４０ｍｂａｒ  ａｂｓ．で後乾燥し、残留する溶媒を除去した。スプレー乾燥した固体分散物を残留溶媒含有量について試験した。
【０１２１】
得られた固体分散物を、５０％の固体分散物、２８％のＡｖｉｃｅｌ  １０２、１４％のＤｉ−ＣＡＦＯＳ  Ａ、５％のクロスカルメロースナトリウム、１％のＡｅｒｏｓｉｌ  ２００および２％のフマル酸ステアリルナトリウムを直接的にブレンド／直接的に圧縮する方法を適用することによって、圧縮成型してそれぞれ１００ｍｇの錠剤にした。
【０１２２】
イヌでの薬物動態試験は、スプレー乾燥した化合物ＩＢおよび溶融押出した錠剤形態が、化合物ＩＢのリファレンス液体配合物のインビボ投与と比較して、バイオアベイラビリティが優れていることを示した。両形態の圧縮した錠剤は、４０℃、相対湿度７５％で４週間貯蔵した場合に、化合物ＩＢが分解しないことを示した。溶解挙動およびガラス転移温度は、一定のままである。
【０１２３】
また、化合物ＩＢを、Ｔｗｅｅｎ  ８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０のような他の界面活性剤を用い、固体分散物に配合した。
【０１２４】
本発明の上の記載は、説明および記述を提供するが、排他的であったり、本発明を開示した正確な記載に限定したりすることを意図したものではない。上の教示の観点で、変形および変更が可能であり、または、本発明の実施から獲得される。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲およびこの等価物によって定義されることに留意されたい。
【国際調査報告】
2013528225.tif 000007
2013528225.tif 000008
2013528225.tif 000009