(57)【要約】式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘは（式（ＩＩ））または（式（ＩＩＩ））であり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、二環式縮合複素環式環を形成してよく、他すべての変数は本明細書において定義されている通りである］および肺炎症または気管支収縮の治療におけるその使用、それを含む組成物およびそれを調製するためのプロセスが提供される。本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息を治療するための方法を提供する。2013526520.tif 000301
2013526520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２８８】
2013526520.tif 000294
［式中、
Ｘは、
【化２８９】
2013526520.tif 000295
から選択される置換フェニル環であり、
Ｚは、結合であるかまたは
【化２９０】
2013526520.tif 000296
から選択される部分であり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨまたはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、かつＲ２はＨであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびＯＨから独立に選択される１、２または３個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される５〜６員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびＯＨから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）であり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
ｂは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７、Ｏ−Ｒ８−ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏ−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２アルキル、Ｒ８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲ６は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下であり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、フェニレン、Ｒ８−フェニレン、フェニレン−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−フェニレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレンから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の式ＩＩ（ａ）または式ＩＩ（ｂ）
【化２９１】
2013526520.tif 000297
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、
【化２９２】
2013526520.tif 000298
から選択される置換フェニル環であり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨまたはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり、かつＲ２はＨであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
【化２９３】
2013526520.tif 000299
から選択される二環式縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−フェニレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される５〜６員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびＯＨから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）であり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
ｂは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７、Ｏ−Ｒ８−ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏ−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２アルキル、Ｒ８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲ６は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下である］。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２がＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびＯＨから選択される１個の追加の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
【化２９４】
2013526520.tif 000300
を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８およびＲ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ５〜８アルキレン、Ｃ５〜８アルケニレン、Ｃ５〜８アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８およびＲ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８から選択され、ここで、各Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレンであり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が非置換Ｃ５〜８アルキレンである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｒ８、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−ＨｅｔおよびＲ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔから選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｒ８、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−ＨｅｔおよびＲ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔから選択される、請求項１から６もしくは１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｒ８−フェニレン、ＨｅｔおよびＲ８−Ｈｅｔから選択される、請求項１から６もしくは１０から１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ａが、０である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が、ＣＨ３である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｂが、１である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキルおよびＣＮから選択される、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ６が、ＯＣＨ３である、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−６−［［３−［［８−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］オクチル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル）フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（３−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−［３−［［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゼンスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキシアミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−［［３−［［３−［２−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド］メチル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ヘキシル］（メチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−］（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（４−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（４−（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
６−（（３−（４−（３−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（４−（３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（４−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（４−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（２−（４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ］ペンチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）−１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（４−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（２−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）エチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（４−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル］エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル］フェニル］エチル］アミノ）ヘキシル］（メチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（１１−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ウンデシル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（１１−（（２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ウンデシル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（４’−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−６−（（４’−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（４’−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（４’−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（３−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）シクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（３−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（３−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−６−イルスルホニル）ベンジル４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシル３−（３−カルバモイル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−６−イルスルホニル）ベンジルカルバメート；および
（Ｒ）−６−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ペンチル）インドリン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とを含む、組成物。
【請求項２１】
前記組成物が吸入に適している、請求項２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤、キナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン薬から選択される治療活性剤をさらに含む、請求項１８から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
ヒトに、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおいて、肺炎症または気管支収縮を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
喘息の治療を必要とするヒトにおいて、喘息を治療するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
薬剤として使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に関連する疾患を治療する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の調製において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３５】
ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の調製において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規の抗炎症性気管支拡張化合物、それを含有する組成物、それによる治療方法およびその使用、ならびにそれを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
慢性炎症プロセスは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息等の呼吸器疾患の根底をなすものである。これらの疾患には、肺の気管支気道、実質および肺血管系における活動性炎症が関与する。そのような疾患における炎症プロセスは、マクロファージ、好中球、好酸球およびリンパ球等の活性化免疫細胞数の増加、ならびに様々な炎症誘発性シグナル伝達分子、すなわちサイトカインおよびケモカインの、免疫細胞および常在肺細胞からの放出を特徴とする。これらの疾患の病因は異なるが、慢性炎症は両方の根底をなす駆動機序である。ＣＯＰＤは、喫煙等の外的環境からの有害性の粒子およびガスへの暴露および木材の燃焼による炎への暴露と強く関連し、酸化ストレスおよび有害な組織プロテイナーゼと抗プロテアーゼとの不均衡を特徴とする。これらのプロセスは、気管支炎を引き起こす細胞化生および粘液過分泌、肺気腫および不適切な組織修復につながる肺胞壁破壊、ならびに末梢気道リモデリングを引き起こす平滑筋肥厚等の特有の病変につながり得る（非特許文献１によって総説されている）。喘息において、アレルギー性免疫機序は、気道過敏性、ならびに気道平滑筋肥厚および杯細胞化生等のリモデリングと呼ばれる気管支気道における構造変化の一因となる慢性炎症プロセスの根底をなす（非特許文献２によって総説されている）。
【０００３】
肺機能を改善し、かつ呼気流を改善することができる気管支拡張剤薬物治療は、呼吸器疾患の治療において、症状緩和ケアの標準として使用される。症状緩和を提供するために、サルメテロールもしくはホルモテロール等の吸入用長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）、またはチオトロピウム等の吸入用長時間作用型ムスカリン性受容体アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）が一般に処方される。
【０００４】
炎症は、多くの呼吸器疾患の根底をなす中心的プロセスであり、抗炎症性である治療は効果的となり得、疾患進行に影響を与える可能性を有する。ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）酵素は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の加水分解を触媒することを司る、遍在的に発現される酵素である。選択的阻害剤の使用によるＰＤＥ４の酵素活性の阻害は、ｃＡＭＰの細胞レベルを上昇させ、これは、多数の免疫および常在肺細胞型において抗炎症効果を有する（非特許文献３）。経口ＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストの使用は、ＣＯＰＤ患者において増悪の低減および肺機能の穏やかな増加を臨床的に示す抗炎症活性を実証している（非特許文献４、非特許文献５）。加えて、ロフルミラストは、サルメテロールまたはチオトロピウムで治療されたＣＯＰＤの重症患者および症候性患者において肺機能を改善するが、悪心、頭痛、下痢および体重減少を包含する副作用により、用量が限定されたままである（非特許文献６、非特許文献７）。Ｆｏｒｅｓｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの製品ダクサス（ロフルミラスト）は、ＣＯＰＤの治療用の１日１回の経口ＰＤＥ４阻害剤として承認されている。ダクサスが一貫した有効性のエビデンスを示したことは認められたが、いくつかの有害事象シグナルに対する懸念により、委員会は、総合的なリスク対効果比が不十分であることに基づき承認を拒絶した。したがって、ＰＤＥ４阻害剤の局所送達は、その体循環への暴露を限定することにより、副作用の可能性を低減させながら、肺における効果的な抗炎症活性を提供することができる。加えて、直接的な局所送達は、経口投薬を介して達成し得るよりも高いＰＤＥ４阻害剤の局所濃度を可能にし、故に、抗炎症有効性におけるさらなる改善の可能性を可能にすることができる。
【０００５】
特許文献１は、ホスホジエステラーゼ阻害剤としての式（Ｉ）のキノリン誘導体
【０００６】
【化１】
2013526520.tif 000003
に関する。該出願は、炎症性疾患の治療のためのそのような化合物の使用にも関する。
【０００７】
非特許文献８は、下記の化合物：
【０００８】
【化２】
2013526520.tif 000004
およびその類似体［式中、４−アミノ置換基は修飾されており、該４−置換基とのリンカーは修飾されており、第一級カルボキサミドは修飾されており、かつキノリン８−置換基は修飾されている］に関する。その中で参照される類似体のうち２つは、
【０００９】
【化３】
2013526520.tif 000005
である。
【００１０】
非特許文献９は、下記の化合物：
【００１１】
【化４】
2013526520.tif 000006
および下記の式によって定義される類似体
【００１２】
【化５】
2013526520.tif 000007
［式中、変数は論文中で定義されている］を包含するその類似体に関する。
【００１３】
炎症性呼吸器状態の治療のための従来の治療剤は、限られた有効性および望ましくない副作用プロフィールに悩まされている。したがって、当技術分野において、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症等の炎症性呼吸器状態を包含する呼吸器状態を治療するように設計された新たな薬物が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／１０３９９８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】ＭｏｌｆｉｎｏおよびＪｅｆｆｅｒｙ、Ｐｕｌｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ２００７年；２０巻：４６２〜７２頁
【非特許文献２】ＨａｍｉｄおよびＴｕｌｉｃ、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００９年；７１巻：４８９〜５０７頁
【非特許文献３】Ｓｐｉｎａ、Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８年；１５５巻：３０８〜１５頁
【非特許文献４】Ｒａｂｅら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００５年；３６６巻：５６３〜７１頁
【非特許文献５】Ｃａｌｖｅｒｌｙら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００７年；１７６巻：１５４〜６１頁
【非特許文献６】Ｆａｂｂｒｉら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００９年；３７４巻：６９５〜７０３頁
【非特許文献７】Ｃａｌｖｅｒｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００９年；３７４巻：６８５〜９４頁
【非特許文献８】Ｃ．Ｊ．  Ｌｕｎｎｉｓら、Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９年）１９巻：１３８０〜１３８５頁
【非特許文献９】Ｍ．Ｄ．  Ｗｏｏｄｒｏｗら、Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｎｈａｌｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９年）１９巻：５２６１〜５２６５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
一態様として、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１７】
【化６】
2013526520.tif 000008
［式中、
Ｘは、
【００１８】
【化７】
2013526520.tif 000009
から選択される置換フェニル環であり、
Ｚは、結合であるかまたは
【００１９】
【化８】
2013526520.tif 000010
から選択される部分であり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨまたはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、かつＲ２はＨであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびＯＨから独立に選択される１、２または３個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される５〜６員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびＯＨから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）であり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
ｂは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７、Ｏ−Ｒ８−ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏ−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２アルキル、Ｒ８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲ６は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下であり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
【００２１】
【化９】
2013526520.tif 000011
およびその薬学的に許容される塩［式中、すべての変数は上記で定義した通りである］を提供する。
【００２２】
別の態様として、本発明は、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤とを含む組成物を提供する。一実施形態において、該組成物は吸入に適している。
【００２３】
別の態様として、本発明は、ヒトに、有効量の式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
別の態様として、本発明は、肺炎症または気管支収縮の治療を必要とするヒトにおいて、肺炎症または気管支収縮を治療するための方法を提供する。該方法は、該ヒトに、有効量の式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００２５】
別の態様として、本発明は、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための方法を提供する。該方法は、ヒトに、有効量の式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一実施形態において、本発明は、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療を必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息を治療するための方法を提供する。
【００２６】
別の態様として、本発明は、薬剤として使用するための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
別の態様として、本発明は、ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮を治療する方法に使用するための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
別の態様として、本発明は、ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療する方法に使用するための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、ヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息に関連する疾患を治療する方法に使用するための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
別の態様として、本発明は、ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の製造のための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３０】
別の態様として、本発明は、ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用薬剤、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、もしくは副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造のための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３１】
別の態様として、本発明は、ヒトにおける、肺炎症または気管支収縮の治療用薬剤の調製において使用するための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３２】
別の態様として、本発明は、ヒトにおける、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、副鼻腔炎および人工呼吸器関連気管気管支炎の治療用、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療するための薬剤の調製において使用するための、式ＩもしくはＩ’の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤の両方として二機能活性を有する吸入使用のための単一分子は、気管支拡張を介する症状制御および抗炎症活性の両方を提供することができる。そのような化合物は、両方の分子シグナル伝達経路の互助作用を介して相加的または相乗的抗炎症活性を提供する可能性も有するであろう。ベータアゴニストは、Ｇタンパク質の作用を介して受容体と結合する際、細胞環式ＡＭＰの上昇を引き起こすアデニル酸シクラーゼ活性を増加させることになる。ＰＤＥ４酵素の阻害は、その分解を司る酵素の阻害を介して細胞のｃＡＭＰレベルを維持するのにも役立つ。β２アゴニストおよびＰＤＥ４阻害活性の両方を有する吸入分子は、相加的効果および潜在的な相乗的抗炎症活性を提供することができ、故に投薬量節約となり得る。肺の微小環境における単一の二機能化合物の堆積はまた、この分子間相互作用が起こる機会を、一緒に投薬される単剤の混合物と比較して最大化するはずである。長い肺滞留時間と結びついている局所送達を介する肺から全身への高い暴露レベルは、他の組織および臓器への体循環を介する暴露によって媒介される副作用の機会を劇的に低減させるであろう。
【００３４】
本明細書において使用される場合、下記の用語は、指示される通りに定義される。
【００３５】
「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物または塩、特にその薬学的に許容される塩を意味する。
【００３６】
「式Ｉの化合物」は、本明細書において式ＩまたはＩ’と定められている構造式を有する化合物を意味する（式Ｉ’の化合物は式Ｉの化合物のサブセットであるため）。式Ｉの化合物は、溶媒和物および水和物（すなわち、式Ｉの化合物の溶媒との付加物）を包含する。式Ｉの化合物が１個または複数のキラル中心を包含する実施形態において、該句はラセミ混合物を包括することが意図されており、各個々の立体異性体は、光学異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）および幾何異性体（シス／トランス異性）ならびに立体異性体の混合物を包含する。加えて、式Ｉの化合物は、描写されている式（複数可）の互変異性体も包含する。
【００３７】
「アルキル」は、炭素原子の数に別段の指定がない限り、１から８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、または典型的には、１から６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）の直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である。式Ｉの化合物が複数のアルキルを包含する場合、該アルキルは同じであっても異なっていてもよい。適切なアルキル基の例は、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、１−プロピル（ｎ−プロピル）、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル（２−メチル−１−プロピル）、ｓｅｃ−ブチル（２−ブチル）、ｔｅｒｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、オクチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００３８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素二重結合を有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、２から８個までの炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、または典型的には２から６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である。式Ｉの化合物が複数のアルケニルを包含する場合、該アルケニルは同じであっても異なっていてもよい。適切なアルケニル基の例は、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を包含するがこれらに限定されない。
【００３９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、必要に応じて１つまたは複数の炭素−炭素二重結合も有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、２から８個までの炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、またはより典型的には２から６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖である。式Ｉの化合物が複数のアルキニルを包含する場合、該アルキニルは同じであっても異なっていてもよい。適切なアルキニル基の例は、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を包含するがこれらに限定されない。
【００４０】
「アルキレン」は、炭素原子の数に別段の指定がない限り、１から１２個までの炭素原子（「Ｃ１〜１２アルキレン」）を有する飽和の直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素基を指す。式Ｉの化合物が複数のアルキレンを包含する場合、該アルキレンは同じであっても異なっていてもよい。典型的なアルキレンラジカルは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（例えば、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキレンは直鎖状である。
【００４１】
「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、２から１２個までの炭素原子（「Ｃ２〜１２アルケニレン」）を有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素基を指す。式Ｉの化合物が複数のアルケニレンを包含する場合、該アルケニレンは同じであっても異なっていてもよい。典型的なアルケニレンラジカルは、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）および（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−）を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アルケニレンは直鎖状である。
【００４２】
「アルキニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、必要に応じて１つまたは複数の炭素−炭素二重結合もまた有し、かつ、炭素原子の数に別段の指定がない限り、２から１２個の炭素原子（「Ｃ２〜１２アルキニレン（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）」）を有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状二価炭化水素基を指す。式Ｉの化合物が複数のアルキニレンを包含する場合、該アルキニレンは同じであっても異なっていてもよい。典型的なアルキニレンラジカルは、１，２−エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）および（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−）を包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキニレンは直鎖状である。
【００４３】
「アルコキシ」はＯ−アルキルを指し、ここで「アルキル」は上記で定義した通りである。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」は同義であり、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４５】
「ハロアルキル」は、炭素原子の数に別段の指定がない限り、１から８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８ハロアルキル）、または典型的には１から６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６ハロアルキル）の直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖であり、この炭化水素鎖は１個または複数のハロゲン、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードによって置換されている。ハロアルキルは、トリフルオロメチル等のペルハロアルキルを包含する。式Ｉの化合物が複数のハロアルキルを包含する場合、該ハロアルキルは同じであっても異なっていてもよい。適切なハロアルキル基の例は、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル等を包含するがこれらに限定されない。
【００４６】
「オキソ」は、本明細書において使用される場合、炭化水素環の炭素原子または複素環式環のＣ、ＮもしくはＳと直接結合してオキシド、−Ｎ−オキシド、スルホンおよびスルホキシドをもたらす、基＝Ｏを指す。
【００４７】
「シクロアルキレン」は、異なる数の炭素原子が指定されているのでない限り、３から６個までの炭素原子（Ｃ３〜６シクロアルキレン）を有する二価単環式の飽和または部分不飽和の非芳香環を指す。式Ｉの化合物が複数のシクロアルキレンを包含する場合、該シクロアルキレン基は同じであっても異なっていてもよい。具体的なシクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンを包含する。シクロアルキレンは、１または２個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキル基も包含し、該置換基は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、Ｏ−アルキル、オキソ、アミノ（例えば、ＮＨ２）、アルキルアミノ（例えば、Ｎ（Ｈ）アルキル）およびジアルキルアミノ（例えば、Ｎ（アルキル）２）、またはそれらの任意のサブセットから選択される。一実施形態において、シクロアルキレンは非置換である。
【００４８】
「アリーレン」は、異なる数の炭素原子が指定されているのでない限り、６から１０個までの炭素原子（Ｃ６〜１０アリーレン）を有する二価の単環式または縮合二環式の芳香環を指す。式Ｉの化合物が複数のアリーレンを包含する場合、該アリーレン基は同じであっても異なっていてもよい。具体的なアリーレン基の例は、フェニレンおよびナフチレンを包含する。アリーレンは、１または２個の置換基で必要に応じて置換されているアリーレン基も包含し、該置換基は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、Ｏ−アルキル、アミノ（例えば、ＮＨ２）、アルキルアミノ（例えば、Ｎ（Ｈ）アルキル）およびジアルキルアミノ（例えば、Ｎ（アルキル）２）、またはそれらの任意のサブセットから選択される。一実施形態において、アリーレンはフェニレンである。一実施形態において、アリーレンは非置換フェニレンである。
【００４９】
「複素環式基」または「複素環」は同義であり、５、６、９または１０個の環原子を有する単環式および縮合二環式の飽和環、部分不飽和環、または芳香環を指し、ここで、１、２、３または４個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りすべての環原子はＣである。一実施形態において、複素環式基は５、６、９または１０個の環原子を有し、ここで、１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子である。複素環式基が２個以上のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳ）を包含するすべての実施形態において、該ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。式Ｉの化合物が２個以上の複素環式基を包含するすべての実施形態において、該複素環式基は同じであっても異なっていてもよい。複素環式基の例は、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、オキシインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニルなどを包含するがこれらに限定されない。複素環式基は、任意の利用可能な環炭素またはＮ等の環ヘテロ原子を介して結合し得る。
【００５０】
「ヘテロシクレン」は、本明細書において定義されている二価複素環式基を指す。例えば、ヘテロシクレンは、
【００５１】
【化１０】
2013526520.tif 000012
を包含する。
好ましくは、式Ｉの化合物中のヘテロシクレン基は、５または６個の環原子を有する単環式の飽和または部分不飽和環であり、ここで、１、２または３個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りすべての環原子はＣである。
【００５２】
用語「必要に応じて置換されている」は、式Ｉの化合物の特定の部分（例えば、必要に応じて置換されているアルキレン）への言及において、置換基を有さない部分、および指定数の置換基、別段の指示がない限り、典型的には最大４個の置換基を有する部分を指す。別段の指示がない限り、用語「置換されている」が、置換に利用可能な複数の部位または置換できる２つ以上の部分を有する基と併せて使用される場合、この置換基は、任意の利用可能なＣまたはヘテロ原子に結合していてよい。
【００５３】
説明および実施例の全体にわたって、化合物は、可能であれば標準的なＩＵＰＡＣ命名原則を使用して命名される。
【００５４】
炭素原子が、価数４を提供するように描写された十分な数の結合した変数も結合も有さないいくつかの化学構造表現において、価数４を提供するために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると理解される。同様に、末端基を指定することなく結合が描かれているいくつかの化学構造において、そのような結合は、当技術分野における従来通りに、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）基を指示している。
【００５５】
一態様として、本発明は、式Ｉの化合物：
【００５６】
【化１１】
2013526520.tif 000013
［式中、
Ｘは、
【００５７】
【化１２】
2013526520.tif 000014
から選択される置換フェニル環であり、
Ｚは、結合であるかまたは
【００５８】
【化１３】
2013526520.tif 000015
から選択される部分であり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨまたはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、かつＲ２はＨであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、ここで、前記二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびＯＨから独立に選択される１、２または３個の追加の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、フェニレン、Ｒ８−フェニレン、フェニレン−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−フェニレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される５〜６員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびＯＨから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）であり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
ｂは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７、Ｏ−Ｒ８−ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏ−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２アルキル、Ｒ８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲ６は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下であり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（ａ）または式ＩＩ（ｂ）の化合物：
【００６０】
【化１４】
2013526520.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、
【００６１】
【化１５】
2013526520.tif 000017
から選択される置換フェニル環であり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨまたはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり、かつＲ２はＨであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
【００６２】
【化１６】
2013526520.tif 000018
から選択される二環式縮合複素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−フェニレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレンから選択され、
ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
ここで、前記フェニレン基は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択される１、２、３または４個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される５〜６員の飽和もしくは不飽和の単環式ヘテロシクレンまたは８〜１０員の飽和もしくは不飽和の二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記単環式または二環式ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソおよびＯＨから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）であり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択され、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
ｂは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７、Ｏ−Ｒ８−ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏ−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２アルキル、Ｒ８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮから選択されるか、
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲ６は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式複素環式環を形成し、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下である］
を提供する。
【００６３】
追加の実施形態は、独立に、式ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ｃ）、ＩＩＩ（ｄ）およびＩＩＩ（ｅ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【００６４】
【化１７】
2013526520.tif 000019
【００６５】
【化１８】
2013526520.tif 000020
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ａ、ｂ、Ｈｅｔおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りである］を含む。式ＩＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ｃ）およびＩＩＩ（ｄ）によって例示される実施形態の中には、Ｈｅｔがピペリジンおよびピペラジンから選択される別の実施形態がある。式ＩＩＩ（ａ）、ＩＩＩ（ｂ）、ＩＩＩ（ｃ）およびＩＩＩ（ｄ）のこれらの実施形態のそれぞれの中には、Ｒ８がＣ１〜８アルキレンであるさらなる実施形態がある。
【００６６】
別の実施形態は、式ＩＶ（ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００６７】
【化１９】
2013526520.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りである］を含む。
【００６８】
別の実施形態は、式ＩＶ（ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００６９】
【化２０】
2013526520.tif 000022
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りである］を含む。
【００７０】
さらなる実施形態は、ＩＶ（ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りであり、かつ、Ｒ８は、Ｃ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレンまたはＣ２〜８アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている］を含む。
【００７１】
別の実施形態は、式ＩＶ（ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【００７２】
【化２１】
2013526520.tif 000023
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りである］を含む。
【００７３】
他の独立した実施形態は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）およびＶ（ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【００７４】
【化２２】
2013526520.tif 000024
【００７５】
【化２３】
2013526520.tif 000025
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りであり、かつ、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンから選択され、ここで、各Ｒ３は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている］を含む。さらなる実施形態は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）およびＶ（ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りであり、かつ、Ｒ３は、Ｃ４〜１０アルキレン、Ｃ４〜１０アルケニレンまたはＣ４〜１０アルキニレンから選択される］を含む。またさらなる実施形態は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）およびＶ（ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りであり、かつ、Ｒ３はＣ４〜１０アルキレンである］を含む。
【００７６】
別の実施形態は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）およびＶ（ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りであり、Ｒ３はＲ８−ＯＲ８であり、かつ、Ｒ８は、各事例において独立に、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレンであり、ここで、各Ｒ８は、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されるが、但し、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下である］を含む。
【００７７】
別の実施形態は、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【００７８】
【化２４】
2013526520.tif 000026
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ａ、ｂおよび他すべての変数は、式ＩＩについて上記で定義した通りである］によって提供される。
【００７９】
本明細書において記述されている化合物およびその薬学的に許容される塩の各基の中には、さらなる実施形態がある。これらは、各基において、それらだけでまたは組み合わせて、下記の、
ａ）Ｒ３が、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−フェニレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−ＨｅｔおよびＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレンから選択される化合物、
ｂ）Ｒ８が、各事例において、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレンおよびＣ３〜６アルキニレンから選択される化合物、
ｃ）Ｒ３−ＹがＲ８−フェニレン−ＮＨＣ（Ｏ）である化合物、
ｄ）Ｒ３−ＹがＲ８−フェニレン−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）である化合物、
ｅ）Ｒ３−ＹがＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレン−ＮＨＣ（Ｏ）である化合物、
ｆ）Ｒ３−ＹがＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレン−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）である化合物、
ｇ）Ｒ３−ＹがＲ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２である化合物、
ｈ）Ｒ３−ＹがＲ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２である化合物、
ｉ）Ｒ３−ＹがＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２である化合物、
ｊ）Ｒ３−ＹがＲ８−Ｏ−Ｒ８−フェニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２である化合物、
ｋ）Ｘが、
【００８０】
【化２５】
2013526520.tif 000027
の群から選択される化合物、
ｌ）Ｘが、
【００８１】
【化２６】
2013526520.tif 000028
の群から選択される化合物、
ｍ）Ｘが、
【００８２】
【化２７】
2013526520.tif 000029
の群から選択される化合物、
ｎ）Ｘが、
【００８３】
【化２８】
2013526520.tif 000030
の群から選択される化合物、
ｏ）Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６がＯＲ７であり、Ｒ７がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつｂが１である化合物、
ｐ）Ｒ９がメチルである化合物、ならびに
ｑ）Ｒ９が水素である化合物
の１つまたは複数を包含する。
【００８４】
上に注記した通り、Ｒ３の任意の定義における２個のＲ８基のＣ１〜１０アルキレン、Ｃ２〜１０アルケニレンまたはＣ２〜１０アルキニレン鎖中の炭素原子の総数は、１２以下であるという但し書きがある。例えば、Ｒ３が−Ｒ８−Ｏ−Ｒ８−である場合、第一のＲ８基がエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）鎖であれば、そのＲ３メンバーにおける第二のＲ８基中の炭素原子の最大数は１０となるであろう。これらの目的で、鎖中で計数される炭素原子の数は、鎖上の置換基中の炭素原子を計数しないことが理解されよう。例えば、３，３−ジメチルヘキシル鎖は、６個の炭素原子の鎖とみなされることになる。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ１が、ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨまたはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３であり、かつＲ２がＨである、本発明の化合物が定義される。１つの特定の実施形態において、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２がＨである、本発明の化合物が定義される。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、該二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびＯＨから独立に選択される１、２または３個の追加の置換基で必要に応じて置換されている、本発明の化合物が定義される。句「１、２または３個の追加の置換基」は、Ｒ１およびＲ２と同じフェニル環と結合していると式Ｉにおいて指示されている−ＯＨに加えて、１、２または３個の置換基を指す。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される９または１０個の環原子を有する二環式縮合複素環式環を形成し、該二環式縮合複素環式環は、アルキル、オキソおよびＯＨから選択される１個の追加の置換基で必要に応じて置換されている。１つのそのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、
【００８７】
【化２９】
2013526520.tif 000031
を形成する、本発明の化合物が定義される。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ３が、Ｃ４〜１２アルキレン、Ｃ４〜１２アルケニレン、Ｃ４〜１２アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８およびＲ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている、本発明の化合物が定義される。Ｒ３のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ５〜８アルキレン、Ｃ５〜８アルケニレン、Ｃ５〜８アルキニレン、Ｒ８−Ｏ−Ｒ８およびＲ８−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８から選択され、ここで、各Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレンであり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、ハロ、オキソおよびＯＲ７から選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されている。Ｒ８のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基も、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。一実施形態において、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンならびに各基Ｒ８が非置換であるようにＲ３が定義される。１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換Ｃ５〜８アルキレンである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は、非置換直鎖状Ｃ５アルキレンである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は、非置換直鎖状Ｃ６アルキレンである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は、非置換直鎖状Ｃ８アルキレンである。１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換直鎖状Ｃ５アルキニレンである。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ３が、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ３〜６シクロアルキレン−Ｒ８、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔおよびＲ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔから選択される、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｒ８、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｏ−ＨｅｔおよびＲ８−Ｃ６〜１０アリーレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔから選択される。一実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｒ８、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−ＨｅｔおよびＲ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８−フェニレン、Ｒ８−フェニレン−Ｒ８、Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ、Ｒ８−Ｈｅｔ−Ｒ８、Ｒ８−フェニレン−Ｏ−ＨｅｔおよびＲ８−フェニレン−Ｎ（Ｒ７）−Ｈｅｔから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８−フェニレン、ＨｅｔおよびＲ８−Ｈｅｔから選択される。１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８−フェニレン、ＨｅｔおよびＲ８−Ｈｅｔから選択され、かつ、Ｒ８は、非置換の直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレンまたはＣ３〜６アルキニレンである。１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｒ８−フェニレン、ＨｅｔおよびＲ８−Ｈｅｔから選択され、かつ、Ｒ８は、非置換の直鎖状Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６アルケニレンまたはＣ３〜６アルキニレンである。
【００９０】
一実施形態において、Ｈｅｔは、１個の環原子がＮであり、１個の環原子がＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される６員の飽和ヘテロシクレンであり、ここで、該ヘテロシクレンは、ハロ、アルキル、アルコキシ、オキソまたはＯＨで必要に応じて一度置換されている。１つの特定の実施形態において、Ｈｅｔは、１個の環原子がＮであり、１個の環原子がＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、他すべての環原子がＣである６員の飽和ヘテロシクレンであり、ここで、該ヘテロシクレンは、ハロ（特にＣｌ）、アルキル、アルコキシ（特にＯＣＨ３）、オキソまたはＯＨで必要に応じて一度置換されている。１つの特定の実施形態において、Ｈｅｔは非置換ヘテロシクレンである。１つの好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、１または２個の環原子がＮであり、かつ他すべての環原子がＣである、非置換の６員飽和ヘテロシクレンである。
【００９１】
Ｒ３がＨｅｔ部分を包含する実施形態において、Ｒ３は、任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介してＹと結合していてよい。しかしながら、変数Ｒ３およびＹの選択は、有機化学の当業者の知識に基づき、明らかに不安定または動作不能である実施形態を回避するために、互いに考慮して為されるべきである。例えば、Ｒ３がＨｅｔであり、かつＨｅｔがＮを介してＹと結合している窒素含有ヘテロシクレンである場合、当業者であれば、そのような実施形態はＮ−Ｎ結合をもたらすので、ＹはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）でもＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）でもないことを理解する。
【００９２】
一実施形態において、ＹがＣ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２である、本発明の化合物が定義される。１つの特定の実施形態において、ＹはＣ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）である。１つの好ましい実施形態において、ＹはＣ（Ｏ）である。１つの好ましい実施形態において、ＹはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である。Ｙ（および故にＹを介してフェニルと結合している基）は、フェニルのオルト、メタまたはパラ位で結合していてよい。一実施形態において、Ｙは、フェニルのメタまたはパラ位で結合している。１つの好ましい実施形態において、Ｙは、式Ｉ’：
【００９３】
【化３０】
2013526520.tif 000032
およびその薬学的に許容される塩［式中、すべての変数は、各変数の特定のおよび好ましい実施形態を含めて、本明細書において定義されている通りである］において描写される通り、フェニルのパラ位で結合している。
【００９４】
一実施形態において、ａが０、１または２、より特定すれば０または１、好ましくは０である、本発明の化合物が定義される。ａが１、２、３または４である実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびＯＲ７から選択される。１つの特定の実施形態において、ａが１、２、３または４である場合、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ５がアルキル、特にＣＨ３である、本発明の化合物が定義される。
【００９６】
一実施形態において、ｂが１、２または３、特に１または２である、本発明の化合物が定義される。１つの好ましい実施形態において、ｂは１である。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ６が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７、Ｏ−Ｒ８−ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏ−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｒ８−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２アルキル、Ｒ８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮから選択される、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキル、Ｒ８−ＯＲ７およびＣＮから選択される。一実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキルおよびＣＮから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、ＯＲ７、Ｏ−ハロアルキルおよびＣＮから選択される。１つの好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣＮから選択される。１つの好ましい実施形態において、Ｒ６はＯＣＨ３である。
【００９８】
一実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲ６が、それらが結合しているフェニルと一緒になって、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択され、かつ他すべての環原子がＣである９または１０個の環原子を有する二環式複素環式環を形成する、本発明の化合物が定義される。１つのそのような実施形態において、隣接する炭素上の２個のＲ６は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾフランを形成する。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ７がＨまたはＣ１〜４アルキル、より特定すればＨまたはＣ１〜３アルキルである、本発明の化合物が定義される。一実施形態において、Ｒ７はＨまたはメチルである。
【０１００】
式Ｉの化合物の具体例を、次の例において説明する。式Ｉの好ましい化合物は、
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１０１】
【化３１】
2013526520.tif 000033
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１０２】
【化３２】
2013526520.tif 000034
６−［３−［［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゼンスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキシアミド
【０１０３】
【化３３】
2013526520.tif 000035
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１０４】
【化３４】
2013526520.tif 000036
６−［［３−［［３−［２−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド］メチル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１０５】
【化３５】
2013526520.tif 000037
ならびにこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、遊離塩基または塩、特に薬学的に許容される塩の形態であってよい。薬学的に許容される塩の総説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．（１９７７年）６６巻：１〜１９頁を参照されたい。
【０１０７】
無機または有機酸から形成される薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、タンニン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、アルギン酸塩、ポリグルタミン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩）およびイソチオン酸塩；リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等のアミノ酸と形成される複合体を包含する。本発明の化合物は、塩素、臭素またはヨウ素等の元素アニオンから形成される塩の形態であってもよい。
【０１０８】
治療的使用のために、式Ｉの化合物の活性成分の塩は薬学的に許容されるものである。すなわち、薬学的に許容される酸から誘導される塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の調製または精製において有用であり得る。例えばトリフルオロ酢酸塩は、そのようなことにおいて有用であり得る。薬学的に許容される酸から誘導されたか否かに関わらず、すべての塩は、本発明の範囲内である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、トリフルオロ酢酸塩の形態である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、塩酸塩の形態である。
【０１０９】
用語「キラル」は、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すのに対し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【０１１０】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティーの中心を持ち、その分子は互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離し得る。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１１１】
本明細書において使用される立体化学的定義および慣例は、概して、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに準拠する。
【０１１２】
多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する。すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を表す。特異的な立体異性体を鏡像異性体と称する場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体と称し、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【０１１３】
用語「互変異性体」は、水素原子の移動が２つ以上の構造をもたらす立体異性体の一種を指す。式Ｉの化合物は、異なる互変異性形態で存在し得る。当業者であれば、アミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環等が互変異性形態で存在し得ることを認識するであろう。式Ｉの実施形態すべてのアミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環等の起こり得る互変異性形態はすべて、本発明の範囲内である。互変異性体は平衡状態で存在し、故に、当業者には、提供される式における単一の互変異性体の描写は、起こり得る互変異性体すべてを等しく指すものであると理解されよう。
【０１１４】
式Ｉの範囲内の化合物およびその薬学的に許容される塩の鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、疑似多形はすべて、本発明によって内包されることに留意されたい。鏡像異性的に富化された混合物およびジアステレオマー的に富化された混合物を包含する、そのような鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内である。鏡像異性的に富化された混合物は、指定されている鏡像異性体ともう一方の鏡像異性体との比が５０：５０より大きい鏡像異性体の混合物である。より具体的には、鏡像異性的に富化された混合物は、少なくとも約７５％の指定されている鏡像異性体を、好ましくは少なくとも約８５％の指定されている鏡像異性体を含む。一実施形態において、鏡像異性的に富化された混合物には、他の鏡像異性体が実質的に含まれていない。同様に、ジアステレオマー的に富化された混合物は、指定されているジアステレオマーの量がもう一方のジアステレオマーそれぞれの量より大きいジアステレオマーの混合物である。より特定すれば、ジアステレオマー的に富化された混合物は、少なくとも約７５％の指定されているジアステレオマーを、好ましくは少なくとも約８５％の指定されているジアステレオマーを含む。一実施形態において、ジアステレオマー的に富化された混合物には、他すべてのジアステレオマーが実質的に含まれていない。
【０１１５】
例示目的で、本発明の範囲内の鏡像異性体の具体例は、
（Ｒ）−６−［［３−［［８−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］オクチル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１１６】
【化３６】
2013526520.tif 000038
および
（Ｓ）−６−［［３−［［８−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オ］スルホニルキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］オクチル］カルバモイル］フェニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１１７】
【化３７】
2013526520.tif 000039
を包含する。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０１１９】
【化３８】
2013526520.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩を含む鏡像異性的に富化された混合物を、主要異性体として提供する。
【０１２０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用される場合、結晶性多形は、異なる結晶構造で存在する結晶性化合物の能力を意味する。結晶性多形は、結晶充填における相違（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填における相違（配座多形）によって生じ得る。本明細書において使用される場合、結晶性疑似多形は、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力も包含する。本発明の疑似多形は、結晶充填における相違（充填疑似多形）に起因して、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填における相違（配座疑似多形）に起因して存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の多形および疑似多形のすべてを含む。
【０１２１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非晶質固体としても存在し得る。本明細書において使用される場合、非晶質固体は、固体中に原子位置の長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合にも当てはまる。溶媒を包含する添加物を使用して、本発明の非晶質形態を生成することができる。本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の非晶質形態すべてを含む。
【０１２２】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。より具体的には、化合物は、式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルおよびそのようなエステルの塩の形態で存在していてよい。適切なエステルの例は、酢酸エステル、ピバル酸エステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等を包含する。
【０１２３】
使用
本発明の化合物は、二重ファルマコフォアホスホジエステラーゼ４阻害剤（ＰＤＥ４ｉ）およびベータアゴニストとして二機能活性を示す。いかなる特定の理論にも縛られないが、本発明の化合物は、（ＰＤＥ４酵素の阻害および潜在的に他の炎症誘発機序を介する３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞質レベルの上昇により）肺炎症を低減させること、および（ベータアドレナリン受容体アゴニスト部分により）気管支拡張を誘発することによって、インビボで機能し得ると考えられている。両標的の同じ細胞での変調による下流シグナル伝達経路の同時相互作用を介する、さらに積極的な協同性抗炎症効果もあり得る。
【０１２４】
ＰＤＥ４ｉおよびベータアゴニストとして二重活性を有する単一の二機能化合物の局部的送達は、併用療法および共同療法を超える利点を与える。特に、そのような二機能化合物は、同じ経路の同時変調を介して協同性抗炎症または気管支拡張効果を提供し得る。本発明の二機能化合物を利用することにより、併用療法または共同療法の個々の薬物化合物では保証され得ない同じ微小環境における共素因（ｃｏ−ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）が可能になる。加えて、そのような二機能化合物は、個々のＰＤＥ４ｉまたはＬＡＢＡ化合物と関連し得る有害事象のリスク減少につながるオフターゲット効果低減を提供し得る。しかしながら、それでもなお、所望ならば、本発明の二重活性化合物を、呼吸器疾患の治療において従来用いられる他の薬学的および非薬学的療法と組み合わせてもよい。本発明の化合物を利用する併用療法に関してさらなる詳細を後述する。
【０１２５】
結果として、本発明の化合物は、特にＰＤＥ４ｉまたはベータアゴニストが必要とされ得る、臨床状態の治療のための薬剤として有用である。そのような状態は、肺炎症または気管支収縮および様々な呼吸器疾患の治療を包含する。呼吸器疾患の治療におけるＰＤＥ４ｉの潜在的な治療活性の総説については、例えば、ＫｒｏｅｇｅｌおよびＦｏｅｒｓｔｅｒ、Ｐｈｏｓｐｈｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ（２００７年）１６巻：１０９〜１２４頁；Ｄａｓｔｉｄａｒら、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｏｆ  ＰＤＥ４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００７年）８巻：３６４〜３７２頁；Ｋｒｙｍｓｋａｙａら、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ａｉｒｗａｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐ．  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．（２００７年）７９巻：６１〜７４頁；ならびにＳｐｉｎａ、ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ、Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００８年；１５５巻：３０８〜１５頁を参照されたい。
【０１２６】
特に、本発明の化合物は、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の急性増悪を包含するＣＯＰＤ、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、ならびに肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎等の様々な呼吸器状態の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の急性増悪を包含するＣＯＰＤ、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、ならびに肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎等の様々な呼吸器状態を治療する方法において有用である。本発明の化合物は、人工呼吸器をつけている患者における、人工呼吸器関連気管気管支炎を治療するため、および／または人工呼吸器関連肺炎を予防するためにも有用となり得る。ＣＯＰＤの急性増悪の治療について、本発明の化合物は、ＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間を低減させるのに、および／またはＣＯＰＤの急性増悪の１つまたは複数の症状の頻度、重症度もしくは持続時間を低減させるのに有用である。
【０１２７】
本明細書において記述されているすべての治療的使用および方法は、有効量の本発明の化合物（式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩）を、治療を必要とする被験体（典型的には哺乳動物、好ましくはヒト）に投与するステップによって行われる。
【０１２８】
一態様において、本発明は、ヒト等の哺乳動物における状態の治療のための方法であって、これにＰＤＥ４ｉまたはベータアゴニストが必要とされる、方法を提供する。
【０１２９】
用語「治療すること」および「治療」は、本明細書において使用される場合、障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、後退させるか、軽減するか、それらの進行を阻害するか、または予防することを指す。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、呼吸器疾患の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療のための方法を提供する。１つの特定の実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤの治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ＣＯＰＤの治療のための方法を提供する。１つの特定の実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間の低減、またはＣＯＰＤの急性増悪の１つもしくは複数の症状の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間を低減させるため、またはＣＯＰＤの急性増悪の１つもしくは複数の症状の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、喘息の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、急性および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、急性および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ウイルス感染後の咳の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ウイルス感染後の咳の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、肺気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺気腫の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、肺炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、汎細気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、汎細気管支炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、および／または人工呼吸器関連肺炎の予防を必要とする人工呼吸器をつけているヒトにおける、人工呼吸器関連気管気管支炎を治療するため、および／または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、副鼻腔炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、副鼻腔炎を治療するための方法を提供する。
【０１３１】
医学療法に使用するための本発明の化合物、特に、ヒト等の哺乳動物における状態の治療であって、これにＰＤＥ４ｉまたはベータアゴニストが必要とされる、治療に使用するための本発明の化合物も提供される。一実施形態において、本発明は、呼吸器疾患の治療のための方法を提供する。一実施形態において、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、可逆性または非可逆性気道閉塞に関連する疾患の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。１つの特定の実施形態において、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、ＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間の低減、またはＣＯＰＤの急性増悪の１つもしくは複数の症状の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは持続時間の低減に、またはＣＯＰＤの急性増悪の１つもしくは複数の症状の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、喘息の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、喘息の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する気管支拡張症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する気管支拡張症の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、急性気管支炎および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、急性気管支炎および慢性気管支炎を包含する気管支炎の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、ウイルス感染後の咳の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ウイルス感染後の咳の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、嚢胞性線維症の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症の治療に使用するための化合物が提供される。一実施形態において、肺気腫の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺気腫の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、肺炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺炎の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、汎細気管支炎または肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、汎細気管支炎または肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する移植関連細気管支炎の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療または人工呼吸器関連肺炎の予防を必要とする人工呼吸器をつけているヒトにおける、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療に使用するため、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための本発明の化合物が提供される。一実施形態において、副鼻腔炎の治療を必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、副鼻腔炎の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１３２】
本発明は、ヒト等の哺乳動物における、ＰＤＥ４ｉまたはベータアゴニストが必要とされる、状態の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。一実施形態において、呼吸器疾患の治療用薬剤の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。一実施形態において、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤの急性増悪、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、気管支炎（急性気管支炎および慢性気管支炎を包含する）、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎（肺および骨髄の移植関連細気管支炎を包含する）、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療するための薬剤、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、もしくは副鼻腔炎を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【０１３３】
用語「有効量」は、本明細書において使用される場合、本発明の化合物が投与される被験体において、例えば研究者または臨床医が求めている細胞培養、組織、系または哺乳動物（ヒトを包含する）の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な、本発明の化合物の量である。該用語は、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲内に包含する。一実施形態において、有効量は、治療される被験体の気道および肺の分泌物および組織中において、または血流中において、そのような組成物が吸入によって投与された場合に予測される生理学的応答または所望の生物学的効果を付与する目的で所望の薬物レベルを提供するのに必要とされる量である。例えば、ＰＤＥ４ｉまたはベータアゴニストが必要とされる、状態の治療のための有効量の本発明の化合物は、それが投与される被験体において、特定の状態を治療するのに十分である。一実施形態において、有効量は、ヒトにおけるＣＯＰＤまたは嚢胞性線維症の治療に十分な、本発明の化合物の量である。
【０１３４】
本発明の化合物の正確な有効量は、治療されている被験体の種、年齢および体重、治療を要している正確な状態およびその重症度、投与されている特定化合物のバイオアベイラビリティ、効力および他の特性、製剤の性質、投与ルート、ならびに送達デバイスを包含するがこれらに限定されない数多くの要因によって決まり、最終的には、担当医または獣医の裁量に委ねられる。適正な用量についてのさらなるガイダンスは、シロミラストまたはロフルミラスト等の他のＰＤＥ４ｉならびにサルメテロール等の他のベータアゴニストの従来の投薬を考慮することで見出すことができ、それらの化合物と本発明の化合物との間の効力におけるあらゆる相違および本発明の化合物の二機能性質も考慮される。
【０１３５】
７０ｋｇのヒトの治療のために、被験体の気道表面に（例えば吸入によって）局所的に投与される本発明の化合物の推定用量は、約２０から約１０００マイクログラムまでの範囲内であり得る。患者のための特定用量の選択は、当業者である担当医、臨床医または獣医により、上記で注記したものを包含するいくつかの要因に基づいて決定されることになる。１つの特定の実施形態において、７０ｋｇのヒトの治療のための本発明の化合物の用量は、約５０から約７５０マイクログラムまでの範囲内である。１つの好ましい実施形態において、７０ｋｇのヒトの治療のための本発明の化合物の用量は、約５０から約７５０マイクログラムまでの範囲内である。前述の推奨用量は、化合物が異なるルートを介して投与されるのであれば、従来の用量計算を使用して調整できる。他のルートによる投与のための適正な用量の決定は、前述の記述および当技術分野における一般知識を踏まえると、当業者の技量内である。
【０１３６】
有効量の本発明の化合物の送達は、単一剤形の、または２４時間等の指定期間にわたる時間で同時期にもしくは別個に送達され得る複数単位用量の送達を伴い得る。ある用量の本発明の化合物が、（単独で、またはそれを含む組成物の形態で）１日当たり１から１０回まで投与され得る。典型的には、本発明の化合物は、（単独で、またはそれを含む組成物の形態で）１日（２４時間）当たり４、３、２、または最も好ましくは１回、投与される。
【０１３７】
組成物
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、組成物、特に医薬組成物（製剤）の形態で化合物を与えることが好ましい。故に、別の態様において、本発明は、活性成分としての本発明の化合物と、薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体とを含む、組成物、特に医薬組成物（吸入可能医薬組成物等）を提供する。本明細書において用いられる用語「活性成分」は、医薬組成物中の本発明の任意の化合物または２つ以上の本発明の化合物の組合せを指す。薬学的に許容される添加剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに害がないという意味で、許容されるものでなくてはならない。概して、医薬製剤において用いられる薬学的に許容される添加剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）は、製剤中で、送達される量での消費に安全であると思われていることを意味する「非毒性」であり、かつ活性成分（複数可）とあまり反応しない、またはその治療活性に対する望ましくない効果をもたらさないことを意味する「不活性」である。薬学的に許容される添加剤、賦形剤および担体は、当技術分野において慣例的であり、所望の投与ルートに基づき、従来の技術を使用して選択され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；第２１版（２００５年５月１日）を参照されたい。好ましくは、薬学的に許容される添加剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）は、ＦＤＡによる一般に安全と認められるもの（ＧＲＡＳ）である。
【０１３８】
本発明による医薬組成物は、局所投与、ならびに、各種の乾燥粉末吸入器、加圧定量吸入器、ソフトミスト吸入器、ネブライザーまたは注入器を活用して送達され得るエアゾールの使用によるものを包含する鼻腔および鼻洞、口腔および胸郭外気道、ならびに肺を包含する、気道への投与に適しているものを包含する。最も適切な投与ルートは、治療されている患者および状態または障害を包含するいくつかの要因によって決まり得る。
【０１３９】
製剤は、単位剤形で、または例えば吸入器によって定量される製剤の事例ではバルク形態で与えられ得、薬学分野において周知である方法のいずれかによって調製され得る。概して、該方法は、活性成分を、担体、賦形剤または添加剤および必要に応じて１つまたは複数の副成分と会合させるステップを包含する。概して、製剤は、活性成分を、１つまたは複数の液体担体、賦形剤もしくは添加剤または微粉化した固体担体、賦形剤もしくは添加剤または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１４０】
１つの好ましい実施形態において、組成物は、吸入および気管支内空間への送達に適している吸入可能医薬組成物である。典型的には、そのような組成物は、ネブライザー、加圧定量吸入器（ＭＤＩ）、ソフトミスト吸入器、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達用の粒子を含むエアゾールの形態である。本発明の方法において使用されるエアゾール製剤は、ネブライザー、ソフトミスト吸入器もしくはＭＤＩによる投与に適している液体（例えば溶液）、またはＭＤＩもしくはＤＰＩによる投与に適している乾燥粉末であり得る。
【０１４１】
薬剤を気道に投与するために使用されるエアゾールは、典型的には多分散系である、すなわち、多くの異なるサイズの粒子から構成される。粒径分布は、典型的には、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）によって記述される。気管支内空間への最適な薬物送達では、ＭＭＡＤは約１から約１０μｍまで、好ましくは約１から約５μｍまでの範囲内であり、ＧＳＤは３未満、好ましくは約２未満である。１０μｍ超のＭＭＡＤを有するエアゾールは、概して、吸入された際に肺に到達するには大きすぎる。約３より大きいＧＳＤを持つエアゾールは、高い割合の薬剤を口腔に送達するので、肺送達には好ましくない。粉末製剤においてこれらの粒経を達成するために、活性成分の粒子は、微粉化または噴霧乾燥等の従来の技術を使用して縮小され得る。呼吸性粒子を生成するために使用され得る他のプロセスまたは技術の非限定的な例は、噴霧乾燥、沈殿、超臨界流体およびフリーズドライを包含する。空気分級またはふるいによって所望の画分を取り分けることができる。一実施形態において、粒子は結晶性となる。液体製剤では、粒径は、特定のモデルのネブライザー、ソフトミスト吸入器またはＭＤＩの選択によって決定される。
【０１４２】
エアゾール粒径分布は、当技術分野において周知のデバイスを使用して決定される。例えば、多段アンダーソンカスケードインパクター、または、定量および乾燥粉末吸入器から発射されるエアゾールのための特徴的デバイスとしての、米国薬局方第６０１章内で具体的に引用されているもの等、他の適切な方法である。
【０１４３】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、添加剤も担体もなしに、代わりに吸入に適した粒径を有する乾燥粉末形態中に活性成分のみを包含して製剤化され得る。乾燥粉末組成物は、活性成分と、単糖、二糖または多糖（例えば、ラクトースまたはデンプン）等の適切な粉末基剤（担体／賦形剤／添加剤物質）との混合物も含有し得る。ラクトースは、典型的には、乾燥粉末製剤のための好ましい添加剤である。ラクトース等の固体添加剤が用いられる場合、概して、添加剤の粒径は、吸入器内での製剤の分散を援助するために活性成分よりもはるかに大きくなる。
【０１４４】
乾燥粉末吸入器の非限定的な例は、レザバー複数回用量吸入器、事前定量複数回用量吸入器、カプセルベース吸入器および単回用量使い捨て吸入器を包含する。レザバー吸入器は、１つの容器内に多数の用量（例えば６０）を含有する。吸入前に、患者は吸入器を作動させて、それにより、吸入器にレザバーから１用量の薬剤を定量させ、吸入の準備をする。レザバーＤＰＩの例は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）およびＶｅｃｔｕｒａ製ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）を包含するがこれらに限定されない。事前定量複数回用量吸入器において、各個々の用量は、別個の容器内に製造されたものであり、吸入前の吸入器の作動により、新たな用量の薬物をその容器から放出させ、吸入の準備をする。複数回用量ＤＰＩ吸入器の例は、ＧＳＫ製Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｖｅｃｔｕｒａ製Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）およびＶａｌｏｉｓ製Ｐｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）を包含するがこれらに限定されない。吸入の間、患者の吸気流は粉末をデバイスから口腔内へ加速させる。カプセル吸入器では、製剤はカプセル中にあり、吸入器の外側に貯蔵される。患者はカプセルを吸入器に入れ、吸入器を作動させ（カプセルを穿刺し）、次いで吸入する。例は、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（商標）（ＩＢ）、ＴｕｒｂｏＳｐｉｎ（商標）（ＰＨ＆Ｔ）を包含する。単回用量使い捨て吸入器では、患者は吸入器を作動させて、吸入の準備をし、吸入し、次いで吸入器およびパッケージを処分する。例は、Ｔｗｉｎｃｅｒ（商標）（Ｕ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、ＯｎｅＤｏｓｅ（商標）（ＧＦＥ）およびＭａｎｔａ  Ｉｎｈａｌｅｒ（商標）（Ｍａｎｔａ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を包含する。
【０１４５】
概して、乾燥粉末吸入器は、粉末経路の乱流特徴を利用して添加剤−薬物凝集体を分散させ、活性成分の粒子は肺内に堆積される。しかしながら、ある特定の乾燥粉末吸入器は、サイクロン分散チャンバーを利用して所望の呼吸可能なサイズの粒子を生成する。サイクロン分散チャンバーにおいて、薬物は接線方向にコイン形状の分散チャンバーに入り、その結果、空気経路および薬物は外側の環状壁に沿って動く。薬物製剤がこの環状壁に沿って動くので、該製剤が跳ね返り、塊は衝撃力によって破砕される。空気経路は、チャンバーの中心に向かってらせん状に伸び、垂直に出る。十分に小さい空気力学的サイズを有する粒子は、空気経路を辿り、チャンバーを出ることができる。実際に、分散チャンバーは小型ジェットミルのように動作する。製剤の特質に応じて、ＡＰＩ粒子による衝撃を介する分散を援助するために、大きなラクトース粒子を製剤に添加してよい。
【０１４６】
Ｔｗｉｎｃｅｒ（商標）単回用量使い捨て吸入器は、「空気分級機」と称されるコイン形状のサイクロン分散チャンバーを使用して稼動するように思われる。Ｒｉｊｋｓｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎによる米国公開特許出願第２００６／０２３７０１０号を参照されたい。フローニンゲン大学によって公開された論文は、６０ｍｇ用量の純粋な微粉化コリスチンメタンスルホン酸塩（ｃｏｌｉｓｔｉｎ  ｓｕｌｆｏｍｅｔｈａｔｅ）が、このテクノロジーを利用し吸入可能乾燥粉末として有効に送達され得ると述べている。
【０１４７】
好ましい実施形態において、エアゾール製剤は、乾燥粉末吸入器を使用し乾燥粉末として送達され、ここで、吸入器から発射される粒子は、約１μｍから約５μｍまでの範囲内のＭＭＡＤおよび約２未満のＧＳＤを有する。
【０１４８】
本発明による化合物および組成物の送達に使用するための、適切な乾燥粉末吸入器および乾燥粉末分散デバイスの例は、ＵＳ７５２０２７８、ＵＳ７３２２３５４、ＵＳ７２４６６１７、ＵＳ７２３１９２０、ＵＳ７２１９６６５、ＵＳ７２０７３３０、ＵＳ６８８０５５５、ＵＳ５，５２２，３８５、ＵＳ６８４５７７２、ＵＳ６６３７４３１、ＵＳ６３２９０３４、ＵＳ５，４５８，１３５、ＵＳ４，８０５，８１１および米国公開特許出願第２００６／０２３７０１０号において開示されているものを包含するがこれらに限定されない。
【０１４９】
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）型デバイスによる送達のために製剤化される吸入用乾燥粉末である。Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスは、その長さに沿って間隔を置かれた複数の陥没を有する下地シートと、各容器が所定量の活性成分を、単独で、あるいは１つまたは複数の担体もしくは添加剤（例えばラクトース）および／または他の治療活性剤と混和してのいずれかで含有する吸入可能製剤をその中に有する複数の容器を画定するために、該容器に密閉してではあるが剥がせるように封止された蓋シートとから形成される、細長い切片を含む。好ましくは、該切片は、筒状に巻かれるのに十分柔軟である。蓋シートおよび下地シートは、好ましくは、互いに封止されていない先端部を有することになり、該先端部の少なくとも１つは、巻き手段に付着するように構築されている。また、好ましくは、下地シートと蓋シートとの間の密閉封止は、それらの幅全体に及ぶ。薬物吸入の準備をするために、蓋シートは、好ましくは、下地シートの第一端から長手方向に、下地シートから剥がすことができる。
【０１５０】
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、単回用量使い捨て吸入器、特にＴｗｉｎｃｅｒ（商標）吸入器を使用する送達のために製剤化される吸入用の乾燥粉末である。Ｔｗｉｎｃｅｒ（商標）吸入器は、１つまたは複数の陥凹を持つ箔積層ブリスターと、１つまたは複数の容器を画定するために、該容器に密閉してではあるが剥がせるように封止された蓋シートとを含む。各容器は、所定量の活性成分（複数可）を、単独で、または１つもしくは複数の担体もしくは添加剤（例えばラクトース）と混和してのいずれかで含有する吸入可能製剤をその中に有する。蓋シートは、好ましくは、吸入器の本体から突出するように構築されている先端部を有することになる。患者は、１）外装オーバーラップを除去し、２）箔タブを引いてブリスター内の薬物の覆いを外し、３）ブリスターから薬物を吸入することによって、デバイスを稼動させ、それにより、エアゾール製剤を投与するであろう。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明による医薬製剤は、いずれもＮｅｘＢｉｏによるＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０１５２８６号または同第ＷＯ２００７／１１４８８１号において記述されている通り、乾燥粉末が微粒子に製剤化される吸入用の乾燥粉末である。そのような微粒子は、概して、溶媒中の本発明の化合物を含有する溶液に対イオンを添加し、溶液に逆溶媒を添加し、溶液を約２５℃未満の温度に次第に冷却して、化合物を含む微粒子を含有する組成物を形成することによって形成される。次いで、化合物を含む微粒子を、遠心沈降、濾過または凍結乾燥等の任意の適切な手段によって、溶液から分離することができる。本発明の化合物の微粒子を調製するのに適した対イオン、溶媒および逆溶媒は、ＷＯ２００９／０１５２８６において記述されている。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器およびデバイスの非限定的な例は、ＵＳ５，２６１，５３８、ＵＳ５，５４４，６４７、ＵＳ５，６２２，１６３、ＵＳ４，９５５，３７１、ＵＳ３，５６５，０７０、ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４およびＵＳ７，１０８，１５９において開示されているものを包含する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、ここで、発射される粒子は、約１μｍから約５μｍの範囲内であるＭＭＡＤおよび約２未満であるＧＳＤを有する。
【０１５３】
吸入による気管支内空間または肺への送達のための液体エアゾール製剤は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または適切な液化した噴射剤、ソフトミスト吸入器もしくはネブライザーの使用によって定量吸入器等の加圧パックから送達されるエアゾールとして、製剤化され得る。吸入に適したそのようなエアゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、概して、活性成分（複数可）を、薬学的に許容される担体または賦形剤（例えば、水（蒸留または滅菌）、生理食塩水、高張食塩水、またはエタノール）および必要に応じて１つまたは複数の他の治療活性剤と一緒に含有する。
【０１５４】
加圧定量吸入器による送達のためのエアゾール組成物は、典型的には、薬学的に許容される噴射剤をさらに含む。そのような噴射剤の例は、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物を包含する。エアゾール組成物は、添加剤なしであってよく、または、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノール等、当技術分野において周知である追加の製剤添加剤を必要に応じて含有し得る。加圧製剤は、概して、弁（例えば絞り弁）で閉められ、マウスピースが備わっているアクチュエーターに収まる缶内（例えばアルミニウム缶内）に保持されることになる。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、定量吸入器を使用して液体として送達される。定量吸入器およびデバイスの非限定的な例は、米国特許第６，２５３，７６２号、同第６，４１３，４９７号、同第７，６０１，３３６号、同第７，４８１，９９５号、同第６，７４３，４１３号および同第７，１０５，１５２号において開示されているものを包含する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、ここで、発射される粒子は、約１μｍから約５μｍの範囲内であるＭＭＡＤおよび約２未満であるＧＳＤを有する。
【０１５６】
一実施形態において、エアゾール製剤は、ジェットネブライザー、または静的および振動多孔質プレートネブライザーを包含する超音波ネブライザーによるエアゾール化に適している。噴霧化のための液体エアゾール製剤は、固体粒子製剤を可溶化もしくは再構成することによって生成され得、または酸もしくはアルカリ、緩衝塩および等張性調整剤等の作用物質の添加により水性ビヒクルとともに製剤化され得る。これらは、濾過等のインプロセス技術、またはオートクレーブもしくはガンマ線照射中での加熱等の末端プロセスによって滅菌され得る。該製剤は、非滅菌形態で与えられてもよい。
【０１５７】
患者は、噴霧化された溶液のｐＨ、重量オスモル濃度およびイオン含有量に感受性の場合がある。したがって、これらのパラメーターは、活性成分に適合し、かつ患者に耐容性があるように調整されるべきである。活性成分の最も好ましい溶液または懸濁液は、ｐＨ４．５〜８．０および約８００〜１６００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度で、３０ｍＭ超の塩化物濃度を含有することになる。溶液のｐＨは、一般的な酸（例えば塩酸または硫酸）もしくは塩基（例えば水酸化ナトリウム）での滴定によって、または緩衝液の使用を介してのいずれかで制御することができる。一般に使用される緩衝液は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液を包含する。緩衝液強度は、２ｍＭから５０ｍＭまでの範囲であり得る。
【０１５８】
そのような製剤は、市販のネブライザー、または気道における堆積に適した粒子に製剤を砕くかもしくは液滴に製剤を分けることができる他のアトマイザーを使用して投与され得る。本発明の組成物のエアゾール送達に用いられ得るネブライザーの非限定的な例は、空気圧ジェットネブライザー、通気口付きもしくは呼気を増強したジェットネブライザー、または静的もしくは振動多孔質プレートネブライザーを包含する超音波ネブライザーを包含する。
【０１５９】
ジェットネブライザーは、水のカラムを介して吹き上がった空気の高速流を利用して、液滴を生成する。吸入に不適切な粒子は、壁または空気力学的バッフルに影響を与える。通気口付きまたは呼気を増強したネブライザーは、患者が吸入している間に、吸入された空気が一次液滴生成エリアを通過してネブライザーの出力速度を増加させることを除き、ジェットネブライザーと基本的に同じ手法で動作する。
【０１６０】
超音波ネブライザーにおいて、圧電性結晶の振動は液滴を形成させる薬物レザバー内で表面不安定性を生成する。多孔質プレートネブライザーにおいて、音響エネルギーによって生成された圧力場は、液体をメッシュ孔に通し、そこでレイリー分解によって液体が分かれて液滴となる。音響エネルギーは、圧電性結晶により、またはメッシュ自体の振動により駆動される振動ホーンまたはプレートによって供給され得る。アトマイザーの非限定的な例は、適正サイズの液滴を生成する任意の単一または双流体アトマイザーまたはノズルを包含する。単一流体アトマイザーは、液体を１つまたは複数の穴に通すことによって動作し、ここで、ジェットの液体は分かれて液滴となる。双流体アトマイザーは、気体および液体の両方を１つもしくは複数の穴に通すことによって、または液体のジェットを液体もしくは気体いずれかの別のジェットに対して衝突させることによってのいずれかで動作する。
【０１６１】
エアゾール製剤をエアゾール化するネブライザーの選択は、活性成分（複数可）の投与において重要である。異なるネブライザーは、それらの設計および操作原理に基づき異なる効率を有し、製剤の物理的および化学的特性に対して感受性である。例えば、異なる表面張力を持つ２つの製剤は、異なる粒径分布を有し得る。加えて、ｐＨ、重量オスモル濃度および浸透イオン含有量等の製剤特性は、投薬の耐容性に影響し得るので、好ましい実施形態は、これらの特性のある特定の範囲と一致する。
【０１６２】
好ましい実施形態において、噴霧化用の製剤は、適正なネブライザーを使用し、約１μｍから約５μｍの間のＭＭＡＤおよび２未満のＧＳＤを有するエアゾールとして気管支内空間に送達される。最適に有効となるため、かつ上部呼吸器および全身の副作用を回避するために、エアゾールは、約５μｍより大きいＭＭＡＤを有してはならず、約２より大きいＧＳＤを有してはならない。エアゾールが約５μｍより大きいＭＭＡＤまたは約２より大きいＧＳＤを有する場合、大きな百分率の用量が上気道中に堆積して、下部気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物の量を減少させ得る。エアゾールのＭＭＡＤが約１μｍより小さい場合、高い割合の粒子が吸入した空気中に懸濁したまま残ることがあり、その後、呼気の間に呼出され得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、経気管支鏡洗浄によって投与してもよい。
【０１６４】
経鼻投与のために設計された組成物は、エアゾール、溶液、懸濁液、スプレー、ミストおよび滴を包含する。経鼻投与用のエアゾール化可能な製剤は、呼吸不可能なサイズの粒子が経鼻投与用の製剤において好ましいという条件で、吸入用のエアゾール化可能な製剤とほぼ同じ手法で製剤化され得る。典型的には、約５ミクロンのサイズ、最大で可視液滴のサイズの粒子が用いられ得る。故に、経鼻投与では、１０〜５００μｍの範囲内の粒径を使用して、鼻腔内での滞留を確実にすることができる。
【０１６５】
別の態様において、本発明は、呼吸器疾患の治療を必要とするヒトにおいて、呼吸器疾患を治療するための方法であって、該ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ここで、該化合物は有効量で投与される方法を提供する。１つの好ましい実施形態において、該方法は、約２０から約１０００マイクログラムまでの本発明の化合物を含む吸入可能組成物として、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎および人工呼吸器関連気管気管支炎のいずれか１つの治療、または人工呼吸器関連肺炎の予防、または副鼻腔炎の治療を必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは非可逆性気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態による気管支拡張症を包含する）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎および人工呼吸器関連気管気管支炎のいずれか１つを治療する、または人工呼吸器関連肺炎を予防する、または副鼻腔炎を治療する方法であって、該ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ここで、該化合物は有効量で投与される方法を提供する。１つの好ましい実施形態において、該方法は、約２０から約１０００マイクログラムまでの本発明の化合物を含む吸入可能組成物として、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１６７】
本発明の化合物に好ましい単位投薬量製剤は、有効量の活性成分またはその適正な画分を含有するものである。
【０１６８】
本発明の製剤は、特に上記で言及した成分に加えて、問題の製剤の種類を考慮して、当技術分野において慣例的な他の作用物質を包含し得ることを理解すべきである。
【０１６９】
本発明の組成物は、治療されている特定の状態および所望の投与ルートに所望の通り、即時、制御または持続放出用に製剤化され得る。化合物の遊離塩基は概して塩よりも水溶液への溶解性が低いので、式Ｉの化合物の遊離塩基を含む組成物を用いて、肺への吸入によって送達される活性剤のさらなる持続放出を提供することができる。溶液に溶解していない粒子状形態で肺内に存在している活性剤は、生理学的応答を誘発するためには利用不可能であるが、溶液に次第に溶解する生物が利用可能な薬物のデポー剤として役立つ。別の例として、製剤は、本発明の化合物の遊離塩基および塩形態の両方を用いて、例えば鼻の粘液分泌物への溶解のための活性成分の、即時放出および持続放出の両方を提供することができる。
【０１７０】
組合せ
本発明の化合物は、他の治療活性剤と組み合わせて製剤化および／または使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて製剤化または使用され得る他の治療活性剤の例は、抗炎症剤、抗コリン剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、上皮ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ遮断剤）、キナーゼ阻害剤（例えば、ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、ＥＲＫ、ＩＫＫ２）、抗感染剤および抗ヒスタミン薬を包含するがこれらに限定されない。
【０１７１】
故に、本発明は、別の態様として、有効量の本発明の化合物と、抗炎症剤、抗コリン剤、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＥＮａＣ遮断剤、キナーゼ阻害剤（例えば、ｐ３８  ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＮＫ、ＥＲＫ、ＩＫＫ２）、抗感染剤および抗ヒスタミン薬から選択される１つまたは複数の他の治療活性剤とを含む、組成物を提供する。１つまたは複数の他の治療活性剤と組み合わせた本発明の化合物の使用により、呼吸器疾患を治療するのに要される本発明の化合物の用量を低下させ、それにより、全身に吸収されたベータアゴニストに起因する望ましくない副作用の可能性を低減させることができる。
【０１７２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している抗炎症剤は、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、特にホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を包含する。本発明において使用するためのコルチコステロイドの例は、経口もしくは吸入コルチコステロイドまたはそのプロドラッグを包含する。具体例は、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用に好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾン、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットから選択される。
【０１７３】
本発明において使用するためのＮＳＡＩＤは、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤または混合型ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害剤）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、５ＬＯおよびＦＬＡＰ阻害剤）、一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプターゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ阻害剤）β２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成の阻害剤（例えば、プロスタグランジンＤ２またはＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト）を包含するがこれらに限定されない。
【０１７４】
ＰＤＥ４阻害剤、混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤または混合型ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが公知であるか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されており、かつ選択的ＰＤＥ４阻害剤である任意の化合物（すなわち、ＰＤＥファミリーの他のメンバーをあまり阻害しない化合物）であってよい。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための特異的なＰＤＥ４阻害剤の例は、ロフルミラスト、プマフェントリン、アロフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト、トラフェントリン、ピクラミラスト、イブジラスト、アプレミラスト、２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ２５８５）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド（ＡＷＤ−１２−２８１）、４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、２−［４−［［［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］メチル］−３−フルオロフェノキシ］−（２Ｒ）−プロパン酸（ＣＰ−６７１３０５）、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−４−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（ＹＭ−３９３０５９）、９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド（Ｄ−４４１８）、Ｎ−［（３Ｒ）−９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３Ｈ−プリン−６−アミン（ＰＤ−１６８７８７）、３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル）−３Ｈ−プリン−６−アミンヒドロクロリド（Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリンカルボキサミド（Ｓｃｈ３５１５９１）、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）、５−［２−［（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチオキシフェニル］シクロヘキシル］エチニル］−ピリミジン−２−アミン、６−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド（ＧＳＫ−２５６０６６）、ｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフ���ニル）シクロヘキサン−１−オール］、および４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）、ならびにそれらの任意の組合せまたはサブセットを包含するがこれらに限定されない。
【０１７５】
ロイコトリエンアンタゴニストおよびロイコトリエン合成の阻害剤は、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウム、ジレウトンおよびプランルカストを包含する。
【０１７６】
本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用のための抗コリン剤は、特にパンアンタゴニストおよびＭ３受容体のアンタゴニストを包含するムスカリン性受容体アンタゴニストを包含するがこれらに限定されない。例示的な化合物は、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒオスシアミン等のベラドンナ植物のアルカロイド、およびその塩を包含する種々の形態（例えば、無水アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピンまたはＨＣｌ、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン）、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含する。
【０１７７】
メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピンもしくはバルピン５０、臭化アクリジニウム、グリコピロレート（ロビナール）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル、メチル硫酸ヘキソシクリウム、シクロペントレートＨＣｌ、トロピカミド、トリヘキシフェニジルＣＣｌ、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびメトクトラミン、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットと組み合わせた製剤および使用のための、追加の抗コリン薬。
【０１７８】
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用に好ましい抗コリン薬は、イプラトロピウム（臭化物）、オキシトロピウム（臭化物）およびチオトロピウム（臭化物）、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含する。
【０１７９】
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のためのＥＮａＣ受容体遮断剤の例は、いずれもＰａｒｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．による、米国特許第６８５８６１５号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０７０１８２号、同第ＷＯ２００４／０７３６２９号、同第ＷＯ２００５／０１８６４４号、同第ＷＯ２００６／０２２９３５号、同第ＷＯ２００７／０１８６４０号および同第ＷＯ２００７／１４６８６９号において記述されている化合物等、アミロライドおよびその誘導体を包含するがこれらに限定されない。
【０１８０】
キナーゼ阻害剤の例は、ＮＦｋＢ、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ）（ＣＡＬ−２６３（経口）、Ｔｒｉａｌ  ｔｒｏｖｅ  ａｎｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａウェブサイト）、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼ（ＳＢ−６８１３２３（経口）；Ｓｉｎｇｈら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１０年１月：５０巻（１号）：９４〜１００頁）の阻害剤を包含する。
【０１８１】
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための抗感染剤は、抗ウイルス剤および抗生物質を包含する。適切な抗ウイルス剤の例は、Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）およびＲｅｌｅｎｚａ（登録商標）を包含する。適切な抗生物質の例は、アズトレオナム（アルギニンまたはリジン）、ホスホマイシン、およびトブラマイシン等のアミノグリコシド、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセットを包含するがこれらに限定されない。
【０１８２】
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１受容体アンタゴニスト）は、
ジフェンヒドラミンＨＣｌ、マレイン酸カルビノキサミン、ドキシラミン、フマル酸クレマスチンおよびジメンヒドリナート等のエタノールアミン、
マレイン酸ピリラミン（メピラミン（ｍｅｔｐｙｒａｍｉｎｅ））、トリペレナミンＨＣｌ、クエン酸トリペレナミンおよびアンタゾリン等のエチレンジアミン、
フェニラミン、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ブロモフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジンおよびアクリバスチン等のアルキルアミン、
メタピリレン等のピリジン、
ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌおよびセチリジンＨＣｌ等のピペラジン、
アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、テルフェナジンおよびフェキソフェナジンＨＣｌ等のピペリジン、
プロメタジン、クロルプロメタジントリメプラジンおよびアザタジン等の三環系および四環系薬、ならびに
アゼラスチンＨＣｌ、またはそれらの任意の組合せもしくはサブセット
を包含するがこれらに限定されない。
【０１８３】
上述の治療および使用方法において、本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療活性剤と組み合わせて用いられ得る。典型的には、本発明の化合物で治療されている疾患または状態において治療効果を有する任意の治療活性剤を、本発明の化合物と組み合わせて利用できるが、但し、特定の治療活性剤は、本発明の化合物を用いる療法と適合する。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している典型的な治療活性剤は、上述した作用物質を包含する。
【０１８４】
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗炎症剤、特にＰＤＥ４ｉまたは吸入コルチコステロイドと組み合わせて使用される。１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗コリン剤、特にムスカリン性（Ｍ３）受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、上述した通りの治療および使用のための方法であって、有効量の本発明の化合物および少なくとも１つの他の治療活性剤を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物および少なくとも１つの追加の治療活性剤は、任意の治療的に適正な組合せで同時にまたは順次に組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物と１つまたは複数の他の治療活性剤との投与は、１）上述した組成物等の単体医薬組成物、または２）構成要素活性成分の１つもしくは複数をそれぞれ包含する別個の医薬組成物での同時投与によるものであってよい。組合せの構成要素は、本発明の化合物が最初に投与され他の治療活性剤が二番目に投与される、またはその逆である、順次様式で別個に投与され得る。
【０１８６】
本発明の化合物が別の治療活性剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本発明の化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適正な用量は、当業者によって容易に決定されるであろう。本発明の化合物、他の治療活性剤（複数可）の適正な用量および相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されることになり、担当医、臨床医または獣医の専門知識および裁量内である。
【０１８７】
合成プロセス
本発明は、詳細に後述する通り、本発明の化合物を調製するためのプロセスおよびそのようなプロセスにおいて有用な合成中間体も提供する。
【０１８８】
ある特定の略語および頭字語が、合成プロセスおよび実験の詳細を記述する際に使用される。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、下記の表は、これらの略語および頭字語の多くの一覧表を含むものである。
【０１８９】
【化３９−１】
2013526520.tif 000041
【０１９０】
【化３９−２】
2013526520.tif 000042
【０１９１】
【化３９−３】
2013526520.tif 000043
下記の合成プロセスにおいて、本発明のある特定の化合物の調製で、中間体の反応部位上に保護基を導入することが望ましい場合がある。当業者であれば、保護基を使用することの望ましさ、化合物および反応条件に基づき、用いるのに適している保護基、ならびにそのような保護基の導入および除去のための方法を決定することが容易にできる。適切な保護基は、ＴＢＳ、ＢｎおよびＢｏｃを包含する。そのような保護基を導入および除去するための従来の技術は、本反応においても用いることができる。
【０１９２】
本発明の化合物を調製するための一般的手順を、以下のスキーム１に示す。
【０１９３】
【化４０】
2013526520.tif 000044
［式中、
化合物１上のＲ７はＨであり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）であり、
ＰＧは、ＨまたはＴＢＳ等の適切な保護基であり、かつ
他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０１９４】
概して、本発明の化合物を調製するための１つのプロセスは、
ａ）化合物３またはその塩と化合物６またはその塩との還元的アルキル化により、化合物７またはその塩を調製するステップと、
ｂ）必要に応じて、化合物７またはその塩を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと
を含む。
【０１９５】
化合物１（式中、Ｒ７はＨである）とアミンとの標準的な条件下でのカップリング、例えば、ＨＡＴＵカップリング、混合無水物、ＤＣＣカップリング等により、アミド化合物２を得る。化合物１は文献において公知であり、アミンは、市販されているか、または上述したものを包含する標準的な手段によって合成されるかのいずれかである。化合物２を標準的な条件下で酸化（デス・マーチン、ＰＤＣ、スワーン）させて、対応するカルボニル化合物３を得る。
【０１９６】
文献において公知である化合物４を、ＤＭＦ等の適正な溶媒中、約５０から約１２０℃の間の高温で、ＮａＮ３による処理によって、化合物５に変換する。化合物５を、Ｐｄ炭素等の標準的な水素化条件下、大気圧で、１から２４時間の間で、対応するアミン化合物６に還元してよい。
【０１９７】
アミン化合物６を、化合物３と、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元的アルキル化条件下、アルコール性溶媒中でカップリングして、対応する化合物７を得る。化合物７を、任意の保護基の除去によって本発明の化合物に変換する。多くの場合、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基が使用され、それらの事例において、脱保護は、ＴＢＡＦによる脱保護等、従来の技術を使用して遂行した。
【０１９８】
当業者には容易に理解されるであろう通り、前述のプロセスは、中間化合物１〜７の塩形態を使用して行ってもよく、または、式Ｉの化合物を調製し、次いで、従来の塩形成技術を使用して、所望の塩形態に変換してもよい。
【０１９９】
Ｒ３を形成するために保護カルボニルが利用可能であれば、化合物は、スキーム２に示す通りに調製できる。
【０２００】
【化４１】
2013526520.tif 000045
［式中、
化合物１上のＲ７はＨであり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）であり、
ＰＧ１は、ジオキソラン、アセタールまたはケタール等の適切なカルボニル保護基であり、かつ
他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０２０１】
スキーム２に従って、化合物１（式中、Ｒ７はＨである）とアミンとの、ＨＡＴＵカップリング、混合無水物、ＤＣＣカップリング等、標準的な条件下でのカップリングにより、対応するアミド化合物８を得る。化合物８の脱保護により、対応するカルボニル化合物３を得る。化合物８は、使用される保護基に応じ、従来の脱保護技術を使用して脱保護され得る。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、スキーム３に示す通りの脱離基の置き換えによって調製できる。
【０２０３】
【化４２】
2013526520.tif 000046
［式中、
ＰＧは、ＨまたはＴＢＳ等の適切な保護基であり、
ＬＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ−Ｍｓ、Ｏ−トリフレート等の適切な脱離基であり、
かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０２０４】
概して、本発明の化合物を調製するためのこのプロセスは、
ａ）化合物９またはその塩を、化合物６またはその塩とカップリングして、化合物７またはその塩を調製するステップと、
ｂ）必要に応じて、化合物７またはその塩を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと
を含む。
【０２０５】
より具体的には、この実施形態に従って、化合物２中のアルコールを、標準的な条件下で適切な脱離基に変換し、化合物９を得ることができる。例えば、化合物２のアルコールからメシレートへの変換は、ＣＨ２Ｃｌ２等の適正な溶媒中、周囲温度での、ＭｓＣｌおよびＴＥＡまたはピリジン等の適正な塩基による、化合物２の処理を介して起こり得る。代替として、化合物２のアルコールから臭化物への変換は、ＣＢｒ４およびＰＰｈ３等の標準的な条件下で起こり得る。次いで、化合物９を、化合物６と、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＥＡまたはＰＭＰ等の適正な塩基を加えたＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の適正な溶媒中、約５０から約１５０℃の間等の高温でカップリングして、化合物７を得る。次いで、化合物７を脱保護して、スキーム１において上述した通りの式Ｉの化合物を提供することができる。
【０２０６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物［式中、ＹはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２である］は、スキーム４に示す通り、代替的な中間化合物２’および３’から調製できる。
【０２０７】
【化４３】
2013526520.tif 000047
［式中、
化合物１上のＲ７はアルキルであり、化合物１２上のＲ７はＨまたはアルキルであり、
ＹはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２であり、
ＬＧは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ−Ｍｓ、Ｏ−トリフレート等の適切な脱離基であり、
かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０２０８】
より具体的には、この実施形態に従って、化合物１中のエステルをアルコール１０に変換することができる。標準的な条件下でのアルコールから適切な脱離基への変換により、化合物１１を得る。例えば、化合物１０のアルコールからメシレートへの変換は、ＣＨ２Ｃｌ２等の適正な溶媒中、周囲温度での、ＭｓＣｌおよびピリジンによる化合物１０の処理を介して起こり得る。代替として、化合物１０のアルコールから臭化物への変換は、ＣＢｒ４およびＰＰｈ３等の標準的な条件下で起こり得る。次いで、化合物１１を、アミン、Ｒ７ＮＨ２［式中、Ｒ７はＨまたはアルキルである］と反応させて、化合物１２を得る。代替として、化合物１１をアジドと、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の適正な溶媒中、約５０から約１５０℃の間等の高温で反応させ、その後、適正なアルコール溶媒中、Ｈ２およびＰｄ／Ｃ等の適正な触媒で還元して、化合物１２［式中のＲ７はＨである］を得る。次いで、化合物１２を適正な酸または反応性酸種と反応させて、化合物１から化合物２への変換についてスキーム１において上述した通りの方式で、化合物２を提供することができる。
【０２０９】
別の実施形態において、中間化合物７は、スキーム５に示す通り、潜在性βアゴニスト部分上のハロゲン化物の、アミンでの置き換えにより、逆の方式で調製できる。
【０２１０】
【化４４】
2013526520.tif 000048
［式中、
ＰＧはＨまたはＴＢＳであり、
ＰＧ２は、ＢｏｃまたはＣｂｚ等の適切な保護基であり、
ＰＧ３はＨまたはベンジルであり、
かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０２１１】
加えて、この実施形態に従って、化合物１中の酸を、市販されているまたは公知であるモノ保護ジアミンとカップリングして、化合物１３を提供することができる。適正な保護基は、ＢｏｃまたはＣｂｚを包含する。保護基を標準的な条件下で除去して、化合物１４を得ることができる。ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の適正な溶媒中、約５０から約１５０℃等の高温での、化合物１４と保護臭化物４との反応により、化合物７の保護バージョン、すなわち７’を得る。
【０２１２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物［式中、ＹはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）である］は、酸化合物１を対応するアニリン（化合物１５）に変換すること、およびスキーム６による、アニリン化合物１５から所望の中間化合物２または化合物８へのさらなる変換によって調製できる。
【０２１３】
【化４５】
2013526520.tif 000049
［式中、
化合物１のＲ７はＨであり、
ＹはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０２１４】
より具体的には、この実施形態に従って、化合物１（式中のＲ７はＨである）中の酸を対応するアミン化合物１５に変換することができる。例えば、変換は、４０℃から還流等の高温で、ｔ−ブタノール等の適切な溶媒中、酸１を、ジフェニルホスホリルアジド、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ等の適切な塩基で処理してカルバミン酸ｔ−ブチルを生成することによって起こり得る。−２０℃から室温の間の温度で、ＤＣＭ中ＴＦＡまたはＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の標準的な条件下での脱保護により、化合物１５を得る。次いで、化合物１５を、スキーム４の上記化合物１２のように、適正な酸または反応性酸種と反応させて、上記の化合物２または８［式中、ＹはＣＯＮＨである］を提供することができる。代替として、アニリン化合物１５と、カルボニルジイミダゾールまたは４−ニトロフェニルクロロホルメート等のホスゲン等価体との、−７８℃から０℃の間の低温でのカップリングにより、活性種を得、その後これを、適正に置換されたアミンと、室温から１００℃の間の高温で反応させて、化合物２または８［式中、ＹはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨである］を得る。
【０２１５】
当業者には明らかである通り、化合物１５の置換アニリンを利用して、化合物２または８、および最終的には式Ｉの化合物［式中、ＹはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）であり、かつＲ７はＨ以外である］を調製することもできる。
【０２１６】
別の実施形態において、中間化合物１８は、化合物１６へのチオールの添加、続いてスキーム７に示す通りの酸化によって調製できる。
【０２１７】
【化４６】
2013526520.tif 000050
［式中、
Ｒ５はＣＨ３であり、Ｒ６は化合物１６のＯＣＨ３であり、
かつ、他すべての変数は、上記で定義した通りである］。
【０２１８】
スキーム７に従って、化合物１６とアルキルチオールとのパラジウム触媒下でのカップリングにより、対応するチオエーテル化合物１７を得る。オキソンでの酸化により、対応するスルホンを生じさせ、次いでこれを標準的な条件下で酸化（デス・マーチン、ＰＤＣ、スワーン）させて、対応するカルボニル化合物１８を得る。
【０２１９】
前述の反応におけるステップの順序は、本発明の実践にとって重大ではなく、ステップを、当業者の知識に従い、任意の適切な順序で行って、式Ｉの化合物を提供することができる。
【０２２０】
例証のみを目的として提示され、本発明の範囲を限定することを意図しない下記の実施例から、前述の詳細な記述をさらに理解することができる。本発明は、以下の請求項によってのみ定義される。下記の実施例において、化合物は、可能であれば標準的なＩＵＰＡＣ命名原則を使用して命名される。新規化合物に用いられる命名規則を、以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【０２２１】
中間体１：（Ｒ）−５−［２−アジド−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２２】
【化４７】
2013526520.tif 000051
ＮａＮ３（２６６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−［２−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、８０℃に３時間加温した。得られた溶液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．３７ｇ）を黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓｉ＋の計算値４５１．２、実測値ｍ／ｚ＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
中間体２：（Ｒ）−５−［２−アミノ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２４】
【化４８】
2013526520.tif 000052
中間体１（１．３７ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、２８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを５分間溶液に吹き込んで発泡させた。得られた懸濁液に、Ｈ２を充填したバルーンを取り付けて、終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、褐色油状物（１．２０８ｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．１％Ｅｔ３Ｎ）により、表題化合物（５９７ｍｇ、８７％  ２ステップ）を薄黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値３３５．２、実測値ｍ／ｚ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
中間体３：（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メチルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２６】
【化４９】
2013526520.tif 000053
メチルアミン／テトラヒドロフラン（２．０Ｍ、１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管内で、１００℃（油浴）で３日間加熱した。混合物を室温に冷却した後、濃縮し、２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値４３９．２、実測値ｍ／ｚ＝４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
中間体４：（Ｒ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メチルアミノ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２２８】
【化５０】
2013526520.tif 000054
中間体３をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液に、Ｈ２を充填したバルーンを取り付けて、７時間撹拌した。反応混合物をセライト珪藻土に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を硬い泡状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値３４９．２、実測値ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
中間体５：（Ｒ）−５−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３０】
【化５１】
2013526520.tif 000055
ＴＢＡＦ（０．４４３ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ（ＴＨＦ）溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１３７ｍｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３＋の計算値３３７．１、実測値ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
中間体６：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３２】
【化５２】
2013526520.tif 000056
表題化合物は、中間体５を基質として使用し、中間体２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ３＋の計算値２２１．１、実測値ｍ／ｚ＝２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
中間体７：（Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−フェニル］−２−ブロモエタノール
【０２３４】
【化５３】
2013526520.tif 000057
ＴＢＳＣｌ（５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．７ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ブロモエタノール（１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１３．９ｇ）を透明油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＮａＯ３Ｓｉ＋の計算値４７３．１、実測値ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３５】
中間体８：（Ｒ）−２−アジド−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−メチル］フェニル］エタノール
【０２３６】
【化５４】
2013526520.tif 000058
表題化合物は、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに中間体７を使用し、中間体１について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３ＮａＯ３Ｓｉ＋の計算値４３６．２、実測値ｍ／ｚ＝４３６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３７】
中間体９：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェノール
【０２３８】
【化５５】
2013526520.tif 000059
表題化合物は、中間体８を基質として使用し、中間体２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２７ＮＮａＯ３Ｓｉ＋の計算値３２０．２、実測値ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２３９】
中間体１０：（Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ホルムアミド
【０２４０】
【化５６】
2013526520.tif 000060
ＴＨＦ：トルエン（１：１、５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−ブロモエタノール（０．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒシェーカー上で、ＰｔＯ２（１％ｗ／ｗ）と４５ｐｓｉで室温にて終夜反応させた。翌朝、ＰｔＯ２をセライトでの濾過によって除去した。濾過した溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（０．１６１ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０４３ｍＬ、１．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌溶液に滴下添加した。３０分後、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をほぼ乾固するまで濃縮し、水を添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１５６ｍｇ、７８％  ２ステップ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮＯ３＋の計算値３５０．０、実測値ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
中間体１１：（Ｒ）−Ｎ−［５−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホルムアミド
【０２４２】
【化５７】
2013526520.tif 000061
表題化合物は、中間体１０を基質として使用し、中間体１について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ３＋の計算値３１３．１、実測値ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
中間体１２：（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−アジド−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−（ベンジルオキシ）フェニル］ホルムアミド
【０２４４】
【化５８】
2013526520.tif 000062
表題化合物は、（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノールの代わりに中間体１１を使用し、中間体７について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓｉ＋の計算値４２７．２、実測値ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体１３：（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−アミノ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド
【０２４６】
【化５９】
2013526520.tif 000063
表題化合物は、中間体１の代わりに中間体１２を使用し、中間体２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値３１１．２、実測値ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
中間体１４：（Ｒ）−１−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノール
【０２４８】
【化６０】
2013526520.tif 000064
１：１  ＴＨＦ：トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−ブロモエタノール（０．２００ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒシェーカー上で、ＰｔＯ２（１％ｗ／ｗ）と４５ｐｓｉで室温にて終夜反応させた。翌朝、ＰｔＯ２をセライト上での濾過によって除去した。生成物を濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮＯ２＋の計算値３２２．０、実測値ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体１５：（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−アジドエタノール
【０２５０】
【化６１】
2013526520.tif 000065
表題化合物は、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−［２−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに中間体１４を使用し、中間体１について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２＋の計算値２８５．１、実測値ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
中間体１６：（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−［２−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５２】
【化６２】
2013526520.tif 000066
表題化合物は、（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノールの代わりに中間体１５を使用し、中間体７について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｓｉ＋の計算値３９９．２、実測値ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
中間体１７：（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−アジド−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−（ベンジルオキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２５４】
【化６３】
2013526520.tif 000067
塩化メタンスルホニル（０．０４４ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体１６（２７５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、ＬＣ／ＭＳによって終了に関してモニターした。１時間後にさらに１当量の塩化メタンスルホニルを添加し、続いてもう１時間後に、合計で２．５当量となるようにさらに０．５当量を添加した。さらに１時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１９７ｍｇ、７２％、３ステップ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ＋の計算値４７７．２、実測値ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
中間体１８：（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−アミノ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
【０２５６】
【化６４】
2013526520.tif 000068
表題化合物は、中間体１の代わりに中間体１７を使用し、中間体２について記述した手法に類似の手法で合成した。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２９Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ＋の計算値３６１．２、実測値ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
中間体１９：（（６−ブロモヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０２５８】
【化６５】
2013526520.tif 000069
イミダゾール（１．１ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（１．３７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の６−ブロモヘキサノール（１．５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．６ｇ）を透明油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。
【０２５９】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート
【０２６０】
【化６６】
2013526520.tif 000070
６−アミノヘキサン−１−オール（２５０ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）を、１：１  ジオキサン：水（１０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５１２ｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５９０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。生成物を精製することなく次のステップに持ち越した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ３＋の計算値２１８．２、実測値ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
中間体２１：６−（メチルアミノ）ヘキサン−１−オール
【０２６２】
【化６７】
2013526520.tif 000071
中間体２０（２．１４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の９５％ＬＡＨ（０．４２６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を含有する０℃の撹拌溶液に添加した。次いで、この混合物を８０℃に加熱し、３時間還流させた。３時間後、反応物を０℃に冷却し、水（０．４２６ｍＬ）、２０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（０．４２６ｍＬ）、そして水（１．２１５ｍＬ）を順次添加した。これを室温で１５分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４を添加し、もう３０分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ７Ｈ１８ＮＯ＋の計算値１３２．１、実測値ｍ／ｚ＝１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
中間体２２：１−ベンジル−４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）オキシ）ピペリジン
【０２６４】
【化６８】
2013526520.tif 000072
固体ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、３５２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（８４１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、次いで中間体１９（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで７０℃に終夜加熱した。得られた溶液を冷却し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗エーテル（ｅｉｔｈｅｒ）２．９６ｇを黄色油状物として得た。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１５７ｍｇ、８％）を透明油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ４４ＮＯ２Ｓｉ＋の計算値４０６．３、実測値ｍ／ｚ＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
中間体２３：４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）オキシ）ピペリジン
【０２６６】
【化６９】
2013526520.tif 000073
中間体２２（１５７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（４１ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガスを含有するバルーン付きの三方弁に反応ベッセルを取り付けた。３回ベッセルから排気し、次いでベッセルに水素をフラッシュして戻した。得られた懸濁液を終夜撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ）を透明油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１７Ｈ３８ＮＯ２Ｓｉ＋の計算値３１６．３、実測値ｍ／ｚ＝３１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
中間体２４：ベンジル４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２６８】
【化７０】
2013526520.tif 000074
中間体１９（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中のベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を終夜還流させ、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物（３．８ｇ）を不透明油状物として得た。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１．７８ｇ、７０％）を透明油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ４３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ＋の計算値４３５．３、実測値ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
中間体２５：１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）ピペラジン
【０２７０】
【化７１】
2013526520.tif 000075
表題化合物は、中間体２４を基質として使用し、中間体２３について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１６Ｈ３７Ｎ２ＯＳｉ＋の計算値３０１．３、実測値ｍ／ｚ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
中間体２６：６−（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）ヘキシルアセテート
【０２７２】
【化７２】
2013526520.tif 000076
１−ブロモ−６−（ブタ−３−イニルオキシ）ヘキサン（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、Ｐｒｏｃｏｐｉｏｕ，  Ｐら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９年、５２巻（８号）、２２８０〜２２８８頁に従って調製したもの）の溶液をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテート（２．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水とジエチルエーテルとに分配した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で各１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明無色液体として得た。
【０２７３】
中間体２７：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェネチルカルバメート
【０２７４】
【化７３】
2013526520.tif 000077
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．６０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１８時間撹拌後、反応物を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧濃縮して、黄色半結晶性ロウ状固体１．７４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７９−６．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９−３．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．３７（ｓ，  ９Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２ＮａＯ２の計算値：２５９．１、実測値：ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２７５】
中間体２８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェネチルカルバメート
【０２７６】
【化７４】
2013526520.tif 000078
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−チラミン（７５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６５５ｇ、６．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メチルアミノ）エタノール（０．３８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤ（１．２５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離１：２０から１：３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって残留物を精製して、表題化合物（４０７ｍｇ、４４％）を油状白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２Ｏ３＋の計算値２９５．２、実測値ｍ／ｚ＝２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
中間体２９：メチル４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート
【０２７８】
【化７５】
2013526520.tif 000079
固体４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１５８ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ、２：１）中のメチル４−（４−ヨードフェニル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物をアルゴンガスで脱気し、次いでマイクロ波を使用して１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物（２９４ｍｇ）を褐色油状物として得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、表題化合物（１４６ｍｇ、８２％）を薄黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ２＋の計算値２７０．２、実測値ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
中間体３０：メチル４−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート
【０２８０】
【化７６】
2013526520.tif 000080
表題化合物は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに（３−アミノフェニル）ボロン酸を使用し、中間体２９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ２＋の計算値２７０．２、実測値ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
中間体３１：５−（４−アミノフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
【０２８２】
【化７７】
2013526520.tif 000081
４−ヨードアニリン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、パラジウム担持炭素（２．８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５％ｗ／ｗ）、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した。窒素を溶液に吹き込んで激しく発泡させることにより、撹拌しながら混合物を脱気した。ペンタ−４−イン−１−オール（１０．５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。混合物を８５℃で加熱した。冷却後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層および水層を１Ｎ  ＨＣｌで独立に中和した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発によって材料を濃縮し、クロマトグラフィー（勾配１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって油状物を精製して、表題化合物を暗油状物（６ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．９，  １．５Ｈｚ），  ６．５８（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．９，  １．５Ｈｚ），  ３．８５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ３．７５（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．５５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  １．８６（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ＋の計算値：１７６．１、実測値：ｍ／ｚ＝１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
中間体３２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド
【０２８４】
【化７８】
2013526520.tif 000082
５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ヨードアニリン（０．２５０ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ無水物（２．２９４ｍｍｏｌ、０．４８２ｇ、０．３１９ｍＬ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を０℃で１５分間反応させ、次いで室温まで加温し、もう４０分間反応させた。溶媒およびＴＦＡを濃縮除去することにより、反応物をワークアップした。次いで、終夜高真空下に置いた。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ８Ｈ５Ｆ３ＩＮＯの計算値３１４．９、実測値ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
中間体３３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２８６】
【化７９】
2013526520.tif 000083
２０ｍＬのアセトン中の中間体３２（１．０ｇ、３．１７５ｍｍｏｌ）をＣＨ３Ｉ（６．３５０ｍｍｏｌ、０．９０１ｇ、０．３９５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（６．３５０ｍｍｏｌ、０．８７６ｇ）と合わせ、次いで８０℃で２時間還流させた。反応物を１×飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして反応物をワークアップし、４×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、次いで１×水、１×飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。生成物を精製することなく持ち越した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ９Ｈ７Ｆ３ＩＮＯの計算値３２８．９５、実測値ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
中間体３４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヨード−２−メチルフェニル）アセトアミド
【０２８８】
【化８０】
2013526520.tif 000084
表題化合物は、４−ヨード−２−メチルアニリンを基質として使用し、中間体３２に類似する様式で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ９Ｈ７Ｆ３ＩＮＯの計算値３２８．９５、実測値ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
中間体３５：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヨード−３−メチルフェニル）アセトアミド
【０２９０】
【化８１】
2013526520.tif 000085
表題化合物は、４−ヨード−３−メチルアニリンを基質として使用し、中間体３２において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ９Ｈ７Ｆ３ＩＮＯの計算値３２８．９５、実測値ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
中間体３６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２９２】
【化８２】
2013526520.tif 000086
１０ｍＬのＴＥＡ中の中間体３３（０．３７７ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）をＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２２９４ｍｍｏｌ、０．０１６ｇ）と合わせ、次いでＮ２を使用して混合物を５分間脱気した。次いで、ＣｕＩ（０．０１１４７ｍｍｏｌ、０．００２ｇ）およびペンタ−４−イン−１−オール（１．１４７ｍｍｏｌ、０．１１５ｇ）を５０℃で４時間反応させた。反応物を１×飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして反応物をワークアップし、４×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、次いで１×水、１×飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。シリカ上で、２０分間かけてヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃを使用して生成物を精製した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２の計算値２８５．１、実測値ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
中間体３７：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【０２９４】
【化８３】
2013526520.tif 000087
表題化合物は、中間体３３の代わりに中間体３４を使用し、中間体３６に類似する様式で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２の計算値２８５．１、実測値ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
中間体３８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）アセトアミド
【０２９６】
【化８４】
2013526520.tif 000088
表題化合物は、中間体３３の代わりに中間体３５を使用し、中間体３６において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２の計算値２８５．１、実測値ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
中間体３９：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）アセトアミド
【０２９８】
【化８５】
2013526520.tif 000089
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の中間体３２（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ、Ｍｅｌｉｓｓａｒｉｓ，  Ａ．Ｐ．およびＬｉｔｔ，  Ｍ．Ｈ．  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９４年、５９巻、５８１８〜５８２１頁に従って調製したもの）の溶液を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテート（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を窒素で脱気し、次いで５−ヘキシン−１−オール（０．９３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌後、下記の追加分量の試薬を添加した：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアセテート（１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ）および５−ヘキシン−１−オール（１ｍＬ）。室温で終夜撹拌後、混合物をジエチルエーテルと水とに分配した。水相をジエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を、水で２回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色シロップとして得、これを真空下で部分的に固化させた。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＮＯ２＋の計算値：２８６．１、実測値ｍ／ｚ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
中間体４０：Ｎ−（４−（５−ブロモペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３００】
【化８６】
2013526520.tif 000090
３−ペンタノン（２００ｍＬ）中のＮ−（４−（５−クロロペンタ−１−イニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０ｍｍｏｌ、５−ヘキシン−１−オールの代わりに５−クロロペンチンを用い、中間体３９と同様に調製したもの）の溶液を、臭化リチウム（１０当量、１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間加熱還流し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。濃縮した有機相を３−ペンタノン（２００ｍＬ）に再度溶かし、臭化リチウム（１０当量、１００ｍｍｏｌ）の存在下で４時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望の画分の減圧濃縮により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３ＮＯ＋の計算値３３４．０、実測値ｍ／ｚ＝３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
中間体４１：１−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−ニトロベンゼン
【０３０２】
【化８７】
2013526520.tif 000091
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５０ｍＬ）中の、４−ヨードニトロベンゼン（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１０分間脱気した。次いで混合物を５５℃に加熱し、シリンジを介して５−クロロペンチン（１２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌後、追加分量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ）および５−クロロペンチン（１ｍＬ）を添加した。もう３０分間撹拌後、混合物を室温に冷却し、次いでセライト珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、１−（５−クロロペンタ−１−イニル）−４−ニトロベンゼンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮＯ２＋の計算値２２４．１、実測値ｍ／ｚ＝２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
中間体４２：１−（５−ブロモペンタ−１−イン−１−イル）−４−ニトロベンゼン
【０３０４】
【化８８】
2013526520.tif 000092
表題化合物は、中間体４１を基質として使用し、中間体４０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ２＋の計算値２６８．０、実測値ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
中間体４３：１−（４−アミノフェニル）−５−ブロモペンタン−１−オン
【０３０６】
【化８９】
2013526520.tif 000093
中間体４２（２００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ−メチルピロリジン／ジクロロメタンの混合物（１：１、８００ｍＬ）に溶解させ、３０ｇずつ小分けにして塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２１８、９６０ｍｍｏｌ）で処理した。発熱性反応混合物を氷水浴中で冷却した。塩化スズの添加完了後、冷却浴を除去し、混合物を室温に復帰させた。４５分間撹拌後、混合物を、氷と濃水酸化アンモニウム溶液との混合物に小分けにして添加することによってクエンチした。スラリーをフリットガラス漏斗に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。この有機相を、水で４回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルで摩砕した。セラミックフリットに通す濾過によって固体を収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。その後に表題化合物を、濃酢酸エチル濾液から回収した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ＋の計算値２５８．０、実測値ｍ／ｚ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
中間体４４：Ｎ−（４−（５−ブロモペンタノイル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３０８】
【化９０】
2013526520.tif 000094
表題化合物は、中間体４３を基質として使用し、中間体３２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＦ３ＮＯ２＋の計算値３５２．０、実測値ｍ／ｚ＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
中間体４５：Ｎ−（４−（２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３１０】
【化９１】
2013526520.tif 000095
１，２−エタンジチオール（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体４４（２．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。得られた水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮して液体を得、自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）後、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦ３ＮＯＳ２＋の計算値４２８．０、実測値ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
中間体４６：５−（３−ニトロフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
【０３１２】
【化９２】
2013526520.tif 000096
表題化合物は、３−ヨードニトロベンゼンを基質として使用し、中間体３９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ３＋の計算値２０６．１、実測値ｍ／ｚ＝２０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
中間体４７：５−（３−アミノフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
【０３１４】
【化９３】
2013526520.tif 000097
エタノール（８０ｍＬ）中の中間体４６（１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％塩酸水溶液（４ｍＬ）および鉄粉で連続的に処理し、次いで、９５℃の油浴中に下ろした。９０分間加熱還流後、ＬＣ／ＭＳ分析により混合物は完了したように思われ、メタノールで溶離するセライト珪藻土のパッドに熱いうちに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ＋の計算値１７６．１、実測値ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
中間体４８：６−（４−アミノフェニル）ヘキサ−５−イン−１−オール
【０３１６】
【化９４】
2013526520.tif 000098
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の中間体３９（８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡ（１５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の１００℃溶液に添加した。混合物をこの時点から３．５時間加熱還流した後、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を水とジクロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物を、２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を淡ブロンド色の油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ＋の計算値：１９０．１、実測値ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
中間体４９：５−（４−（メチルアミノ）フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
【０３１８】
【化９５】
2013526520.tif 000099
中間体３６（０．２２１ｇ、０．７７５２ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのＭｅＯＨ：水（２：１）中のＫ２ＣＯ３（０．７７５２ｍｍｏｌ、０．１０７ｇ）と、室温で終夜反応させた。反応物を１×飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチしてワークアップし、４×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、次いで１×水、１×飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。ＴＥＡシリカ１２ｇ上で、１５分間かけてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで生成物を精製した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯの計算値１８９．１、実測値ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
中間体５０：５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
【０３２０】
【化９６】
2013526520.tif 000100
表題化合物は、中間体３７を基質として使用し、中間体４９に類似する様式で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯの計算値１８９．１、実測値ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
中間体５１：５−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
【０３２２】
【化９７】
2013526520.tif 000101
表題化合物は、中間体３８を基質として使用し、中間体４９において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯの計算値１８９．１、実測値ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
中間体５２：１−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ）ブチル）−４−ニトロベンゼン
【０３２４】
【化９８】
2013526520.tif 000102
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，６−ジブロモヘキサン（３．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で６日間撹拌した。有機相および水相を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を淡藁色の油状物（０．７２ｇ、２０％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮＯ３＋の計算値３５８．１、実測値ｍ／ｚ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
中間体５３：１−（２−（（６−ブロモヘキシル）オキシ）エチル）−４−ニトロベンゼン
【０３２６】
【化９９】
2013526520.tif 000103
表題化合物は、４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オールの代わりに２−（４−ニトロフェニル）エタノールを使用し、中間体５２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ３＋の計算値３３０．１、実測値ｍ／ｚ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
中間体５４：６−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ブタ−３−イン−１−イル）オキシ）ヘキシルアセテート
【０３２８】
【化１００】
2013526520.tif 000104
表題化合物は、中間体３３の代わりに中間体２６を使用し、中間体３６について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４＋の計算値４１４．２、実測値ｍ／ｚ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
中間体５５：６−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）フェニル）ブトキシ）ヘキシルアセテート
【０３３０】
【化１０１】
2013526520.tif 000105
メタノール中の中間体５４（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム担持炭素（１０％ｗ／ｗ、５０ｍｇ）で処理した。混合物を５０ｐｓｉの水素ガス下で２時間振とうし、次いでセライト珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物（１．２ｇ、１００％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２１Ｈ３１Ｆ３ＮＯ４＋の計算値４１８．２、実測値ｍ／ｚ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
中間体５６：６−（４−（４−（メチルアミノ）フェニル）ブトキシ）ヘキサン−１−オール
【０３３２】
【化１０２】
2013526520.tif 000106
表題化合物は、中間体５５を基質として使用し、中間体４９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ２＋の計算値２８０．２、実測値ｍ／ｚ＝２８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
中間体５７：４−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）オキシ）ブチル）−Ｎ−メチルアニリン
【０３３４】
【化１０３】
2013526520.tif 000107
ジクロロメタン中の中間体５６（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。数分後、追加分量の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を透明無色シロップ（０．９９ｇ、７６％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２３Ｈ４４ＮＯ２Ｓｉ＋の計算値３９４．３、実測値ｍ／ｚ＝３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
中間体５８：６−（（１１−ヒドロキシウンデシル）チオ）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３３６】
【化１０４】
2013526520.tif 000108
表題化合物は、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４年、６巻（２４号）、４５８７〜４５９０頁において記述されている手法に類似する手法で合成した。丸底フラスコに、６−ヨード−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（２３ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８１ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、触媒作用のＰｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１１−メルカプト−１−ウンデカノール（４９４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物から空気を抜き、窒素で再充填した（３サイクル）。混合物を２時間加熱還流した（ＨＰＬＣにより反応の完了を確認した）。次いで、反応混合物を周囲温度に到達させ、続いて濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ３Ｓ＋の計算値５１０．３、実測値ｍ／ｚ＝５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
中間体５９：６−（（３−ブロモフェニル）チオ）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３３８】
【化１０５】
2013526520.tif 000109
表題化合物は、１１−メルカプト−１−ウンデカノールの代わりに３−ブロモチオフェノールを使用し、中間体５８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ＋の計算値４９４．１、実測値ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
中間体６０：６−（（４−ブロモフェニル）チオ）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３４０】
【化１０６】
2013526520.tif 000110
表題化合物は、１１−メルカプト−１−ウンデカノールの代わりに４−ブロモチオフェノールを使用し、中間体５９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ＋の計算値４９４．１、実測値ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
中間体６１：６−（（１１−ヒドロキシウンデシル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３４２】
【化１０７】
2013526520.tif 000111
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体５８（２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（２．８ｇ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで１０％Ｎａ２ＳＯ３に注ぎ入れた。クロロホルムを添加し、相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２ステップで４３４ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５４２．３、実測値ｍ／ｚ＝５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
中間体６２：６−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３４４】
【化１０８】
2013526520.tif 000112
表題化合物は、中間体５９を基質として使用し、中間体６１について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ＋の計算値５２６．０、実測値ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
中間体６３：６−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３４６】
【化１０９】
2013526520.tif 000113
表題化合物は、中間体６０を基質として使用し、中間体６１について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ＋の計算値５２６．０、実測値ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
中間体６４：６−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３４８】
【化１１０】
2013526520.tif 000114
室温のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の中間体６２（０．９５ｍｍｏｌ）および４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌還流し、次いで室温に冷却した。６０ｍＬのクロロホルムの添加後、白色沈殿物が形成され、これを濾過によって収集した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３ステップで３５７ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５５４．２、実測値ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
中間体６５：６−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３５０】
【化１１１】
2013526520.tif 000115
表題化合物は、中間体６３（１．３８ｍｍｏｌ）を基質として使用し、中間体６４について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を１５ｍＬの酢酸エチル中で１０分間摩砕した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を帯黄色固体（３ステップで５９１ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５５４．２、実測値ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
中間体６６：６−（（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３５２】
【化１１２】
2013526520.tif 000116
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸を使用し、中間体６５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５８２．２、実測値ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
中間体６７：６−（（４’−（３−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３５４】
【化１１３】
2013526520.tif 000117
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸を使用し、中間体６４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５８２．２、実測値ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
中間体６８：６−（（４’−（５−ヒドロキシペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３５６】
【化１１４】
2013526520.tif 000118
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］ペンタン−１−オールを使用し、中間体６５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値６１０．２、実測値ｍ／ｚ＝６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
中間体６９：６−（（４’−（５−ヒドロキシペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３５８】
【化１１５】
2013526520.tif 000119
表題化合物は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニルボロン酸を使用し、中間体６４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値６１０．２、実測値ｍ／ｚ＝６１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
中間体７０：６−［［３−［（８−ヒドロキシオクチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３６０】
【化１１６】
2013526520.tif 000120
ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［［３−カルバモイル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−６−イル］スルホニル］安息香酸（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。５分後、８−アミノオクタノール（０．３５ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物を１０％（ｗ／ｖ）クエン酸（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮して、褐色半固体（１２９ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．１％Ｅｔ３Ｎ）により、表題化合物（１２０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓｉ＋の計算値６１９．３、実測値ｍ／ｚ＝６１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
中間体７１：６−［［３−［（６−ヒドロキシヘキシル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３６２】
【化１１７】
2013526520.tif 000121
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに６−アミノヘキサノールを使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値５９１．２、実測値ｍ／ｚ＝５９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
中間体７２：６−［［３−［［４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３６４】
【化１１８】
2013526520.tif 000122
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体３１を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６４９．２、実測値ｍ／ｚ＝６４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
中間体７３：６−（（３−（（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３６６】
【化１１９】
2013526520.tif 000123
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体４９を使用し、中間体７０に類似する様式で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値６６２．２、実測値ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
中間体７４：６−（（３−（（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３６８】
【化１２０】
2013526520.tif 000124
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体５０を使用し、中間体７０に類似する様式で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値６６２．２、実測値ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
中間体７５：６−（（３−（（４−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３７０】
【化１２１】
2013526520.tif 000125
表題化合物は、中間体７０の代わりに中間体５１を使用し、中間体７０において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値６６２．２、実測値ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
中間体７６：６−（（３−（（４−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３７２】
【化１２２】
2013526520.tif 000126
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体４８を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６６３．２、実測値ｍ／ｚ＝６６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
中間体７７：６−（（３−（（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３７４】
【化１２３】
2013526520.tif 000127
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体４７を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６４９．２、実測値ｍ／ｚ＝６４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
中間体７８：６−（（３−（（４−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３７６】
【化１２４】
2013526520.tif 000128
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体５７を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ６３Ｎ４Ｏ７ＳＳｉ＋の計算値８６７．４、実測値ｍ／ｚ＝８６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
中間体７９：６−（（３−（（４−（４−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３７８】
【化１２５】
2013526520.tif 000129
表題化合物は、中間体７８を基質として使用し、中間体５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ４９Ｎ４Ｏ７Ｓ＋の計算値７５３．３、実測値ｍ／ｚ＝７５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
中間体８０：６−［［３−［［６−ヒドロキシヘキシル）（メチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３８０】
【化１２６】
2013526520.tif 000130
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体２１を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６０５．２、実測値ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
中間体８１：６−（（３−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３８２】
【化１２７】
2013526520.tif 000131
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノールを使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３８Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６７３．２、実測値ｍ／ｚ＝６７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
中間体８２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［３−カルバモイル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−６−イル］スルホニル］ベンズアミド］フェネチルカルバメート
【０３８４】
【化１２８】
2013526520.tif 000132
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体２７を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０（ｓ，  １Ｈ），  １０．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．３９（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．７３（ｍ，  ５Ｈ），  １．４０（ｓ，  ９Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３８Ｈ４０Ｎ５Ｏ７Ｓ＋の計算値：７１０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
中間体８３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（３−カルバモイル−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）エトキシ）フェネチルカルバメート
【０３８６】
【化１２９】
2013526520.tif 000133
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体２８を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値７６８．３、実測値ｍ／ｚ＝７６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
中間体８４：６−（（３−（４−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３８８】
【化１３０】
2013526520.tif 000134
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体２３を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ５７Ｎ４Ｏ７ＳＳｉ＋の計算値７８９．４、実測値ｍ／ｚ＝７８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
中間体８５：６−（（３−（４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３９０】
【化１３１】
2013526520.tif 000135
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体２５を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ５６Ｎ５Ｏ６ＳＳｉ＋の計算値７７４．４、実測値ｍ／ｚ＝７７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
中間体８６：メチル４−（４’−（３−（（３−カルバモイル−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート
【０３９２】
【化１３２】
2013526520.tif 000136
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体２９を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ３９Ｎ４Ｏ７Ｓ＋の計算値７４３．３、実測値ｍ／ｚ＝７４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
中間体８７：メチル４−（３’−（３−（（３−カルバモイル−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート
【０３９４】
【化１３３】
2013526520.tif 000137
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体３０を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ３９Ｎ４Ｏ７Ｓ＋の計算値７４３．３、実測値ｍ／ｚ＝７４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
中間体８８：６−（（３−（４−（（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３９６】
【化１３４】
2013526520.tif 000138
表題化合物は、中間体８４を基質として使用し、中間体５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４３Ｎ４Ｏ７Ｓ＋の計算値６７５．３、実測値ｍ／ｚ＝６７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
中間体８９：６−（（３−（４−（６−ヒドロキシヘキシル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０３９８】
【化１３５】
2013526520.tif 000139
表題化合物は、中間体８５を基質として使用し、中間体５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４２Ｎ５Ｏ６Ｓ＋の計算値６６０．３、実測値ｍ／ｚ＝６６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
中間体９０：６−（（３−（（４’−（４−ヒドロキシブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４００】
【化１３６】
2013526520.tif 000140
固体ＬｉＡｌＨ４（２９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体８６（２６５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。１時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（０．０２９ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（０．０２９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０８７ｍＬ）を順に添加し、次いでさらに１時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗アルコール（２２４ｍｇ）を黄色固体として得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、表題化合物（１１０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値７１５．３、実測値ｍ／ｚ＝７１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
中間体９１：６−（（３−（（４’−（４−ヒドロキシブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４０２】
【化１３７】
2013526520.tif 000141
表題化合物は、中間体８７を基質として使用し、中間体９０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値７１５．３、実測値ｍ／ｚ＝７１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
中間体９２：６−［［３−［［４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４０４】
【化１３８】
2013526520.tif 000142
Ｐｄ（ＯＨ）２（活性炭上２０％、２５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）中の中間体７２（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液をバルーンによって５時間水素化した。Ｐｄをセライトのプラグに通して濾過した。次いで濾液を減圧濃縮して、表題化合物を黄色固体（２６０ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６５３．２、実測値ｍ／ｚ＝６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
中間体９３：６−［３−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］−ベンゼンスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキシアミド
【０４０６】
【化１３９】
2013526520.tif 000143
３ｍＬのＤＭＦ中の、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（１６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、３−［３−カルバモイル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−６−スルホニル］安息香酸（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ６Ｓ＋の計算値６０４．２、実測値ｍ／ｚ＝６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
中間体９４：６−［［３−［［４−（２−アミノエチル）フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４０８】
【化１４０】
2013526520.tif 000144
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体８２（３８２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴下添加した。５時間撹拌後、反応物を減圧濃縮して、褐色残留物を得た。一部をシリカカーボネート樹脂で処理し、さらに精製することなく後続ステップに使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３２Ｎ５Ｏ５Ｓ＋の計算値６１０．２、実測値ｍ／ｚ＝６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
中間体９５：６−（（３−（（２−（４−（２−アミノエチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４１０】
【化１４１】
2013526520.tif 000145
表題化合物は、中間体８３を基質として使用し、中間体９４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３８Ｎ５Ｏ６Ｓ＋の計算値６６８．２５、実測値ｍ／ｚ＝６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
中間体９６：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４１２】
【化１４２】
2013526520.tif 000146
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりにピペラジンを使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ５Ｏ５Ｓ＋の計算値５６０．２、実測値ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
中間体９７：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（４−（３−（２−オキソプロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４１４】
【化１４３】
2013526520.tif 000147
ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および３−（２−オキソプロピル）安息香酸（３９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体９６（１１０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、粗ジアミド（２５６ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、表題化合物（８５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３９Ｈ３８Ｎ５Ｏ７Ｓ＋の計算値７２０．３、実測値ｍ／ｚ＝７２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
中間体９８：６−（（３−（（３−（５−ブロモペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４１６】
【化１４４】
2013526520.tif 000148
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の中間体７７（０．６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分間音波処理し、次いで氷水浴中で冷却した。テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液のシリンジによる添加後、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をエタノールでクエンチし、減圧下で濃縮すると泡状物となった。泡状物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、四臭化炭素（３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０ｍｍｏｌ）で先のように処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を再度テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、四臭化炭素（３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０ｍｍｏｌ）で先のように処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトン中の懸濁液に溶かし、濾過した。濃縮した濾液を、４０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を藁色の泡状物（０．３５ｇ、４８％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３２ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ＋の計算値７１１．１、実測値ｍ／ｚ＝７１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
中間体９９：６−（（３−（（４−（４−（（６−ブロモヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４１８】
【化１４５】
2013526520.tif 000149
表題化合物は、中間体７７の代わりに中間体７９を使用し、中間体９８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ４８ＢｒＮ４Ｏ６Ｓ＋の計算値８１５．３、実測値ｍ／ｚ＝８１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
中間体１００：（Ｒ）−メチル３−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）ベンゾエート
【０４２０】
【化１４６】
2013526520.tif 000150
メチル３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ベンゾエート（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を、ニートの（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．５７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を９５℃に３日間加熱し、次いで冷却した。クロマトグラフィー（１：３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（９７０ｍｇ、４９％）を薄黄色油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４７Ｎ２Ｏ５Ｓｉ＋の計算値６１５．３、実測値ｍ／ｚ＝６１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
中間体１０１：（Ｒ）−３−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）安息香酸
【０４２２】
【化１４７】
2013526520.tif 000151
固体ＬｉＯＨ（３７０ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、３／１／１）中の中間体１００（９５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで１に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗酸（１．０９ｇ）を黄色固体として得た。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）により、表題化合物（８３０ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４５Ｎ２Ｏ５Ｓｉ＋の計算値６０１．３、実測値ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
中間体１０２：（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０４２４】
【化１４８】
2013526520.tif 000152
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４０（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および中間体４（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および触媒作用のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１００ｍｇ）で処理した。混合物を５５℃の油浴中で３日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ＋の計算値６０２．３、実測値ｍ／ｚ＝６０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
中間体１０３：（Ｒ）−５−（２−（（５−（４−アミノフェニル）ペンタ−４−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４２６】
【化１４９】
2013526520.tif 000153
表題化合物は、代わりに中間体１０２を基質として使用し、中間体４９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ３Ｓｉ＋の計算値５０６．３、実測値ｍ／ｚ＝５０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
中間体１０４：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）−１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０４２８】
【化１５０】
2013526520.tif 000154
表題化合物は、中間体９８の代わりに中間体４５を使用し、中間体１０２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３２Ｈ４３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２Ｓｉ＋の計算値６８２．２、実測値ｍ／ｚ＝６８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
中間体１０５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−アミノフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル）ブチル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート
【０４３０】
【化１５１】
2013526520.tif 000155
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体１０４（０．４１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残留物をアセトン（５ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）で処理した。混合物を４０℃の油浴中で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃の油浴中で２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、混合物を１Ｎ塩酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。水相を濃水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を白色泡状物として得た。
ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ５２Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｓｉ＋の計算値６８６．３、実測値ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ−ＴＢＳ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
中間体１０６：（Ｒ）−８−ヒドロキシ−５−（２，２，３，３−テトラメチル−１８−（４−ニトロフェニル）−４，１４−ジオキサ−７−アザ−３−シラオクタデカン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４３２】
【化１５２】
2013526520.tif 000156
表題化合物は、中間体４５の代わりに中間体５２を使用し、中間体１０２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ５０Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋の計算値６１２．４、実測値ｍ／ｚ＝６１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
中間体１０７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（６−（４−（４−ニトロフェニル）ブトキシ）ヘキシル）カルバメート
【０４３４】
【化１５３】
2013526520.tif 000157
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体１０６（０．５３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を透明無色油状物として得、これは減圧下で白色泡状物になった。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４３Ｈ６６Ｎ３Ｏ１０Ｓｉ＋の計算値８１２．５、実測値ｍ／ｚ＝８１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
中間体１０８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（４−アミノフェニル）ブトキシ）ヘキシル）（２−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート
【０４３６】
【化１５４】
2013526520.tif 000158
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１５ｍｇ）および中間体１０７（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素ガスのバルーン下で３０分間撹拌し、続いてセライト珪藻土のパッドに通して混合物の濾過をし、減圧下で濃縮した。表題化合物を白色泡状物（０．１３ｇ、５４％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４３Ｈ６８Ｎ３Ｏ８Ｓｉ＋の計算値７８２．５、実測値ｍ／ｚ＝７８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
中間体１０９：（Ｒ）−８−ヒドロキシ−５−（２，２，３，３−テトラメチル−１６−（４−ニトロフェニル）−４，１４−ジオキサ−７−アザ−３−シラヘキサデカン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４３８】
【化１５５】
2013526520.tif 000159
表題化合物は、中間体５２の代わりに中間体５３を使用し、中間体１０６について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ４６Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋の計算値５８４．３、実測値ｍ／ｚ＝５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
中間体１１０：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（６−（４−ニトロフェネトキシ）ヘキシル）カルバメート
【０４４０】
【化１５６】
2013526520.tif 000160
表題化合物は、中間体１０９を基質として使用し、中間体１０７について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ６２Ｎ３Ｏ１０Ｓｉ＋の計算値７８４．４、実測値ｍ／ｚ＝７８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
中間体１１１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−アミノフェネトキシ）ヘキシル）（２−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート
【０４４２】
【化１５７】
2013526520.tif 000161
メタノール（９ｍＬ）中の中間体１１０（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（１０ｍｇ）および脱色炭（１００ｍｇ）で処理した。混合物を加熱還流している間に、シリンジによってヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ）を滴下添加した。２時間加熱還流後、混合物を冷却し、セライト珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物（０．１４ｇ、５６％）を黒色泡状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ５６Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋の計算値６５４．４、実測値ｍ／ｚ＝６５４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
中間体１１２：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６−［［３−［（８−オキソオクチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４４４】
【化１５８】
2013526520.tif 000162
デス・マーチン試薬（１０５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体７０（７７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ）を黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６１７．２、実測値ｍ／ｚ＝６１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
中間体１１３：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６−［［３−［（６−オキソヘキシル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４４６】
【化１５９】
2013526520.tif 000163
表題化合物は、中間体７１を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値５８９．２、実測値ｍ／ｚ＝５８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
中間体１１４：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６−［［３−［メチル（６−オキソヘキシル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４４８】
【化１６０】
2013526520.tif 000164
表題化合物は、中間体８０を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６０３．２、実測値ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
中間体１１５：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６−［［３−［［４−（５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４５０】
【化１６１】
2013526520.tif 000165
表題化合物は、中間体７２を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６４７．２、実測値ｍ／ｚ＝６４７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
中間体１１６：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（メチル（４−（５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４５２】
【化１６２】
2013526520.tif 000166
表題化合物は、中間体７３を基質として使用し、中間体１１２に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値６６０．２、実測値ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
中間体１１７：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（（２−メチル−４−（５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４５４】
【化１６３】
2013526520.tif 000167
表題化合物は、中間体７４を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値６６０．２、実測値ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
中間体１１８：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（（３−メチル−４−（５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４５６】
【化１６４】
2013526520.tif 000168
表題化合物は、中間体７５を基質として使用し、中間体１１２において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値６６０．２、実測値ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
中間体１１９：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（（４−（６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４５８】
【化１６５】
2013526520.tif 000169
表題化合物は、代わりに中間体７６を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６６１．２、実測値ｍ／ｚ＝６６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
中間体１２０：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６−［［３−［［４−（５−オキソペンチル）フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４６０】
【化１６６】
2013526520.tif 000170
表題化合物は、中間体９２を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６５１．２、実測値ｍ／ｚ＝６５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
中間体１２１：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（４−（（６−オキソヘキシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４６２】
【化１６７】
2013526520.tif 000171
表題化合物は、中間体８８を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ４Ｏ７Ｓ＋の計算値６７３．３、実測値ｍ／ｚ＝６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
中間体１２２：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（４−（６−オキソヘキシル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４６４】
【化１６８】
2013526520.tif 000172
表題化合物は、中間体８９を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ４０Ｎ５Ｏ６Ｓ＋の計算値６５８．３、実測値ｍ／ｚ＝６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
中間体１２３：６−（（３−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４６６】
【化１６９】
2013526520.tif 000173
表題化合物は、中間体８１を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３８Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６７１．２、実測値ｍ／ｚ＝６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
中間体１２４：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（（４’−（４−オキソブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４６８】
【化１７０】
2013526520.tif 000174
表題化合物は、デス・マーチン試薬の代わりにＩＢＸを用い、中間体９０を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値７１３．２、実測値ｍ／ｚ＝７１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
中間体１２５：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（（４’−（４−オキソブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４７０】
【化１７１】
2013526520.tif 000175
表題化合物は、中間体９１を基質として使用し、中間体１２４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値７１３．２、実測値ｍ／ｚ＝７１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
中間体１２６：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（１１−オキソウンデシル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４７２】
【化１７２】
2013526520.tif 000176
表題化合物は、中間体６１を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２９Ｈ３８Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５４０．３、実測値ｍ／ｚ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
中間体１２７：６−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４７４】
【化１７３】
2013526520.tif 000177
表題化合物は、中間体６４を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５５２．２、実測値ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
中間体１２８：６−（（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４７６】
【化１７４】
2013526520.tif 000178
表題化合物は、中間体６５を基質として使用し、中間体１１２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５５２．２、実測値ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
中間体１２９：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（４’−（３−オキソプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４７８】
【化１７５】
2013526520.tif 000179
表題化合物は、中間体６６を基質として使用し、中間体１２４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５８０．２、実測値ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
中間体１３０：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（４’−（３−オキソプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４８０】
【化１７６】
2013526520.tif 000180
表題化合物は、中間体６７を基質として使用し、中間体１２４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値５８０．２、実測値ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
中間体１３１：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（４’−（５−オキソペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４８２】
【化１７７】
2013526520.tif 000181
表題化合物は、中間体６８を基質として使用し、中間体１２４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値６０８．２、実測値ｍ／ｚ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
中間体１３２：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（４’−（５−オキソペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４８４】
【化１７８】
2013526520.tif 000182
表題化合物は、中間体６９を基質として使用し、中間体１２４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３５Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値６０８．２、実測値ｍ／ｚ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８５】
中間体１３３：４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−（（３−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）キノリン−３−カルボキサミド
【０４８６】
【化１７９】
2013526520.tif 000183
ＨＡＴＵ（３４８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３１９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−［［３−カルバモイル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−６−イル］スルホニル］安息香酸（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。５分後、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．１５６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて、黄色固体を得た。固体をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ  ＨＣｌ（１．２２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物（３６１ｍｇ）を黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値５７３．２、実測値ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
中間体１３４：６−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４８８】
【化１８０】
2013526520.tif 000184
ＬＡＨ（１５８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−［［３−カルバモイル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−６−イル］スルホニル］ベンゾエート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。２０分間撹拌後、Ｈ２Ｏ（０．１５８ｍＬ）、１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（０．１５８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４７４ｍＬ）を順次に添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３３０ｍｇ）を黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓ＋の計算値４７８．１、実測値ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
中間体１３５：３−［［３−カルバモイル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−６−イル］スルホニル］ベンジルメタンスルホネート
【０４９０】
【化１８１】
2013526520.tif 000185
塩化メタンスルホニル（０．０６ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４３ｍＬ、１．３９４ｍｍｏｌ）を、中間体１３４の撹拌溶液（３３０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターし、３時間後に、追加の塩化メタンスルホニル（０．０６ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４３ｍＬ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ）を黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ７Ｓ２＋の計算値５５６．１、実測値ｍ／ｚ＝５５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
中間体１３６：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチル−６−［［３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４９２】
【化１８２】
2013526520.tif 000186
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．１ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３５（４６０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を６０℃に加温し、終夜撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濃縮して、黄色固体（３８０ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（９：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．２％Ｅｔ３Ｎ）により、表題化合物（１３５ｍｇ、３３％）を薄黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ４Ｓ＋の計算値４９１．２、実測値ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
中間体１３７：４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチル−６−［［３−［［３−（２−オキソプロピル）フェニルカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニル］キノリン−３−カルボキサミド
【０４９４】
【化１８３】
2013526520.tif 000187
３−（２−オキソプロピル）安息香酸（３３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１３６（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１０６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３６Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋の計算値６５１．２、実測値ｍ／ｚ＝６５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
中間体１３８：メタンスルホン酸２−［４−［３−［３−カルバモイル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−６−スルホニル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］エチルエステル
【０４９６】
【化１８４】
2013526520.tif 000188
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の中間体９３（４１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１０５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２８４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ入れた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ約８の塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３６Ｎ５Ｏ８Ｓ２＋の計算値６８２．２、実測値ｍ／ｚ＝６８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
中間体１３９：６−［３−［４−［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル］ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホニル］−４−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０４９８】
【化１８５】
2013526520.tif 000189
３ｍＬのＤＭＳＯ中の中間体１３８（３６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および中間体２（２０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２７６μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水を添加した。固体を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ５８Ｎ７Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９２０．４、実測値ｍ／ｚ＝９２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
中間体１４０：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［２−［［２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ］エチル］フェニル］カルバモイル］−フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５００】
【化１８６】
2013526520.tif 000190
中間体９４（２０６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−［２−ブロモ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波で、１００℃に２時間加熱した。反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中に繰り返し抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物を黄色固体９８ｍｇとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８１（ｓ，  １Ｈ），  １０．５４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．４５（ｓ，  １Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９−８．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄｔ，  Ｊ＝７．８，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８９（ｍ，  １Ｈ），  ７．７８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．２０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１（ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９−５．１７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．８６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６８（ｍ，  ３Ｈ），  ０．７８（ｓ，  ９Ｈ），  ０．００（ｓ，  ３Ｈ），  −０．２１（ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５７Ｈ６１Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値：１０１７．４、実測値：ｍ／ｚ＝１０１７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０１】
中間体１４１：（Ｒ）−６−（（３−（（２−（４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５０２】
【化１８７】
2013526520.tif 000191
表題化合物は、中間体９４の代わりに中間体９５を使用し、中間体１４０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ６０Ｈ６７Ｎ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値１０７５．４５、実測値ｍ／ｚ＝１０７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
中間体１４２：（Ｒ）−６−（（３−（４−（３−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５０４】
【化１８８】
2013526520.tif 000192
表題化合物は、３−（２−オキソプロピル）安息香酸の代わりに中間体１０１を使用し、中間体９７について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ６４Ｈ７２Ｎ７Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値１１４２．５、実測値ｍ／ｚ＝１１４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
中間体１４３：（Ｒ）−６−（（３−（（３−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５０６】
【化１８９】
2013526520.tif 000193
表題化合物は、中間体９６の代わりに中間体１３６を使用し、中間体１４２について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ６１Ｈ６８Ｎ６ＮａＯ８ＳＳｉ＋の計算値１０９５．５、実測値ｍ／ｚ＝１０９５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０７】
中間体１４４：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［２−［［２−［８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５０８】
【化１９０】
2013526520.tif 000194
中間体１４０（１３５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の、ＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ、０．４ｍＬ）および酢酸（２３μＬ）と合わせ、室温で撹拌した。１８時間後、反応物を減圧濃縮すると褐色油状物となり、これをＨ２Ｏに懸濁させた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物を黄色固体１２４ｍｇとして得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０（ｓ，  １Ｈ），  １０．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．３２（ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．２３（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６１−６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９−６．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３（ｔ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．８１（ｍ，  ７Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ４７Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：９０３．３、実測値：ｍ／ｚ＝９０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０９】
中間体１４５：（Ｒ）−６−（（３−（（２−（４−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５１０】
【化１９１】
2013526520.tif 000195
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体１４１（０．３７６９ｇ、０．３５０５ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液にＮ２をおよそ１０分間吹き込んで発泡させることにより、脱気した。溶液を０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃ（０．３８５０ｇの１０ｗｔ％）をゆっくり添加した。反応フラスコをパージし、Ｈ２を３回充填した後、Ｈ２（１気圧、バルーン）下で撹拌した。反応混合物を室温に加温し、反応進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。７２時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキを１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：１）に溶解させた。溶液を上述した通りに脱気および冷却し、Ｐｄ／Ｃ（０．３１１ｇの１０ｗｔ％）を添加し、混合物を上述した通りのＨ２雰囲気下に置いた。反応進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。２４時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離１：１９から１：３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．１５５ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５３Ｈ６１Ｎ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値９８５．４、実測値ｍ／ｚ＝９８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
中間体１４６：（Ｒ）−６−（（３−（４−（３−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチルプロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５１２】
【化１９２】
2013526520.tif 000196
表題化合物は、中間体１４２を基質として使用し、中間体１４４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５８Ｈ５８Ｎ７Ｏ９Ｓ＋の計算値１０２８．４、実測値ｍ／ｚ＝１０２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
中間体１４７：（Ｒ）−６−（（３−（（３−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５１４】
【化１９３】
2013526520.tif 000197
表題化合物は、中間体１４３を基質として使用し、中間体１４４について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５５Ｈ５４Ｎ６ＮａＯ８Ｓ＋の計算値９８１．４、実測値ｍ／ｚ＝９８１．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５１５】
中間体１４８：（Ｒ）−６−［［３−［［８−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］エチル］アミノ］オクチル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５１６】
【化１９４】
2013526520.tif 000198
氷酢酸（０．００５ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）および中間体２（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１１２（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７６ｍｇ）を黄色固体として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５０Ｈ６３Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９３５．４、実測値ｍ／ｚ＝９３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１７】
中間体１４９：（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５１８】
【化１９５】
2013526520.tif 000199
表題化合物は、中間体１１２の代わりに中間体１１３を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ５９Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９０７．４、実測値ｍ／ｚ＝９０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
中間体１５０：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５２０】
【化１９６】
2013526520.tif 000200
表題化合物は、中間体１１２の代わりに中間体１３３を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ５５Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値８９１．４、実測値ｍ／ｚ＝８９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
中間体１５１：（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５２２】
【化１９７】
2013526520.tif 000201
表題化合物は、中間体２の代わりに（Ｒ）−８−（２−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを用い、中間体１１２の代わりに中間体１２４を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５７Ｈ６３Ｎ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値１０３５．４、実測値ｍ／ｚ＝１０３５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
中間体１５２：（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５２４】
【化１９８】
2013526520.tif 000202
表題化合物は、中間体１２４の代わりに中間体１２５を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５７Ｈ６３Ｎ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値１０３５．４、実測値ｍ／ｚ＝１０３５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
中間体１５３：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］−スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５２６】
【化１９９】
2013526520.tif 000203
表題化合物は、中間体１１２の代わりに中間体１１５を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５３Ｈ５７Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９６５．４、実測値ｍ／ｚ＝９６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
中間体１５４：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５２８】
【化２００】
2013526520.tif 000204
表題化合物は、中間体１１２の代わりに中間体１１７を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５２Ｈ５６Ｎ６Ｏ９ＳＳｉの計算値９７８．４、実測値ｍ／ｚ＝９７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
中間体１５５：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５３０】
【化２０１】
2013526520.tif 000205
表題化合物は、中間体１１２の代わりに中間体１１９を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５４Ｈ５９Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９７９．４、実測値ｍ／ｚ＝９７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
中間体１５６：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５３２】
【化２０２】
2013526520.tif 000206
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体１０３を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５４Ｈ５９Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９７９．４、実測値ｍ／ｚ＝９７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
中間体１５７：（Ｒ）−６−（（３−（（３−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５３４】
【化２０３】
2013526520.tif 000207
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の中間体９８（０．３５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および中間体２（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）および触媒作用のヨウ化カリウム（５０ｍｇ）で処理した。混合物を５５℃の油浴中で１９時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉＳｅｐフラッシュカラム（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を使用する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮により、表題化合物を黄色固体（０．２８ｇ、６１％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５３Ｈ５７Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９６５．４、実測値ｍ／ｚ＝９６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
中間体１５８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（４−（２−（４−（３−（（３−カルバモイル−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド）フェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル）ブチル）カルバメート
【０５３６】
【化２０４】
2013526520.tif 000208
ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の３−［［３−カルバモイル−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−６−イル］スルホニル］安息香酸（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および中間体１０５（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を８０℃の油浴中で終夜撹拌し、次いで逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、濃縮後、表題化合物を暗黄色固体（９０ｍｇ、２７％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ６０Ｈ７１Ｎ６Ｏ１０Ｓ３Ｓｉ＋の計算値１１５９．４、実測値ｍ／ｚ＝１１５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
中間体１５９：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（６−（４−（４−（３−（（３−カルバモイル−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド）フェニル）ブトキシ）ヘキシル）カルバメート
【０５３８】
【化２０５】
2013526520.tif 000209
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体１０８を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ６８Ｈ８７Ｎ６Ｏ１３ＳＳｉ＋の計算値１２５５．６、実測値ｍ／ｚ＝１２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
中間体１６０：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（６−（４−（３−（（３−カルバモイル−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−６−イル）スルホニル）ベンズアミド）フェネトキシ）ヘキシル）カルバメート
【０５４０】
【化２０６】
2013526520.tif 000210
表題化合物は、８−アミノオクタノールの代わりに中間体１１１を使用し、中間体７０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ６１Ｈ７５Ｎ６Ｏ１１ＳＳｉ＋の計算値１１２７．５、実測値ｍ／ｚ＝１１２７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
中間体１６１：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２，２，３，３−テトラメチル−４，１４−ジオキサ−７−アザ−３−シラオクタデカン−１８−イル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５４２】
【化２０７】
2013526520.tif 000211
表題化合物は、中間体９８の代わりに中間体９９を使用し、中間体１５７について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５４Ｈ７３ＢｒＮ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値１０６９．５、実測値ｍ／ｚ＝１０６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
中間体１６２：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５４４】
【化２０８】
2013526520.tif 000212
表題化合物は、中間体１２４の代わりに中間体１１７を使用し、中間体１５１において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５３Ｈ５８Ｎ６Ｏ９ＳＳｉの計算値９８２．４、実測値ｍ／ｚ＝９８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
中間体１６３：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５４６】
【化２０９】
2013526520.tif 000213
表題化合物は、中間体１２４の代わりに中間体１１８を使用し、中間体１５１において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５３Ｈ５８Ｎ６Ｏ９ＳＳｉの計算値９８２．４、実測値ｍ／ｚ＝９８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
中間体１６４：（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５４８】
【化２１０】
2013526520.tif 000214
表題化合物は、中間体２の代わりに（Ｒ）−８−（２−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを使用し、中間体１４９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ５９Ｎ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値９１１．４、実測値ｍ／ｚ＝９１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
中間体１６５：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５５０】
【化２１１】
2013526520.tif 000215
表題化合物は、中間体２の代わりに（Ｒ）−８−（２−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを使用し、中間体１５３について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５２Ｈ５７Ｎ６Ｏ９ＳＳｉ＋の計算値９６９．４、実測値ｍ／ｚ＝９６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
中間体１６６：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−［３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ペンチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５５２】
【化２１２】
2013526520.tif 000216
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体９を、そして中間体１１２の代わりに中間体１２０を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ６２Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９３２．４０、実測値ｍ／ｚ＝９３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
中間体１６７：（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５５４】
【化２１３】
2013526520.tif 000217
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体１３を使用し、中間体１４９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４６Ｈ５９Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値８８３．４、実測値ｍ／ｚ＝８８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
中間体１６８：（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ヘキシル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５５６】
【化２１４】
2013526520.tif 000218
表題化合物は、中間体１１３の代わりに中間体１１４を使用し、中間体１６７において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ６０Ｎ６Ｏ８ＳＳｉの計算値８９６．４、実測値ｍ／ｚ＝８９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
中間体１６９：（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５５８】
【化２１５】
2013526520.tif 000219
表題化合物は、中間体１２４の代わりに中間体１１４を使用し、中間体１５１において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ６０Ｎ６Ｏ９ＳＳｉの計算値９４２．４、実測値ｍ／ｚ＝９２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
中間体１７０：（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５６０】
【化２１６】
2013526520.tif 000220
表題化合物は、中間体１２４の代わりに中間体１１３を使用し、中間体１５１において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ５８Ｎ６Ｏ９ＳＳｉの計算値９１０．４、実測値ｍ／ｚ＝９１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
中間体１７１：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５６２】
【化２１７】
2013526520.tif 000221
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体１３を使用し、中間体１５３について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ５７Ｎ６Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９４１．４、実測値ｍ／ｚ＝９４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
中間体１７２：（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５６４】
【化２１８】
2013526520.tif 000222
表題化合物は、中間体１２４の代わりに中間体１１５を使用し、中間体１５１において記述されている手法に類似する手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５２Ｈ５６Ｎ６Ｏ９ＳＳｉの計算値９６８．４、実測値ｍ／ｚ＝９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
中間体１７３：（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−［３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５６６】
【化２１９】
2013526520.tif 000223
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体９を使用し、中間体１４９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４６Ｈ６０Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値８７０．４、実測値ｍ／ｚ＝８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
中間体１７４：（Ｒ）−６−［［３−［［４−［［２−［３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５６８】
【化２２０】
2013526520.tif 000224
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体９を使用し、中間体１５０について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４５Ｈ５６Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値８５４．４、実測値ｍ／ｚ＝８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
中間体１７５：（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル］エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５７０】
【化２２１】
2013526520.tif 000225
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体１８を使用し、中間体１４９について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４６Ｈ６１Ｎ６Ｏ９Ｓ２Ｓｉ＋の計算値９３３．４、実測値ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
中間体１７６：（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−［３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ヘキシル］（メチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−（［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５７２】
【化２２２】
2013526520.tif 000226
表題化合物は、中間体１１３の代わりに中間体１１４を使用し、中間体１７３について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ６２Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値８８４．４、実測値ｍ／ｚ＝８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
中間体１７７：（Ｒ）−６−（（１１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ウンデシル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５７４】
【化２２３】
2013526520.tif 000227
表題化合物は、中間体２の代わりに（Ｒ）−８−（２−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを、そして中間体１１２の代わりに中間体１２６を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４５Ｈ６４Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値８６２．４、実測値ｍ／ｚ＝８６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
中間体１７８：（Ｒ）−６−（（４’−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５７６】
【化２２４】
2013526520.tif 000228
表題化合物は、中間体９１の代わりに中間体１２９を使用し、中間体１２５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４９Ｈ５６Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９０２．４、実測値ｍ／ｚ＝９０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
中間体１７９：（Ｒ）−６−（（４’−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５７８】
【化２２５】
2013526520.tif 000229
表題化合物は、中間体９１の代わりに中間体１３０を使用し、中間体１２５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４９Ｈ５６Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９０２．４、実測値ｍ／ｚ＝９０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
中間体１８０：（Ｒ）−６−（（４’−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５８０】
【化２２６】
2013526520.tif 000230
表題化合物は、中間体９１の代わりに中間体１３１を使用し、中間体１２５について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得、これをそのまま次のステップに使用した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ６０Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９３０．４、実測値ｍ／ｚ＝９３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
中間体１８１：（Ｒ）−６−（（４’−（５−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５８２】
【化２２７】
2013526520.tif 000231
表題化合物は、中間体９１の代わりに中間体１３２を使用し、中間体１２５について記述した手法に類似の手法で合成した。ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ６０Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ＋の計算値９３０．４、実測値ｍ／ｚ＝９３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
（実施例１）
（Ｒ）−６−［［３−［［８−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］オクチル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５８４】
【化２２８】
2013526520.tif 000232
ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２４４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１４８（７６ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。終夜撹拌後、氷酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １１．１８（ｍ，  １Ｈ），  １０．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ９．３３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ８．３５−８．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．９０−７．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ６．７６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２，  ８．２Ｈｚ），  ６．７０（ｍ，  １Ｈ），  ６．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．７，  １３．１Ｈｚ），  ３．１５−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．２６（ｓ，  １２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４４Ｈ４９Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８２１．２、実測値：ｍ／ｚ＝８２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
（実施例２）
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５８６】
【化２２９】
2013526520.tif 000233
表題化合物は、中間体１４９を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １０．９３（ｍ，  １Ｈ），  １０．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０７（ｍ，  １Ｈ），  ８．９２（ｍ，  １Ｈ），  ８．８０（ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−７．６７（ｍ，  １２Ｈ），  ７．１７（ｍ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９），  ６．７３（ｍ，  １Ｈ），  ６．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．２６（ｍ，  ８Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ４５Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：７９３．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
（実施例３）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル）フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５８８】
【化２３０】
2013526520.tif 000234
表題化合物は、中間体１５０を基質として使用し、氷酢酸を添加しなかったこと以外、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．５１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．５４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−２．７５（ｍ，  ７Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５２（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ４１Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：７７７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
（実施例４）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０５９０】
【化２３１】
2013526520.tif 000235
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体６を、そして中間体１１２の代わりに中間体１１５を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０７−１０．９１（ｍ，  １Ｈ），  １０．６８−１０．５９（ｍ，  １Ｈ），  １０．５６−１０．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２−８．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２６−８．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ＝８．８５Ｈｚ），  ７．４３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７４Ｈｚ），  ７．２２−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−６．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４−６．１２（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３−５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．０８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８７（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４３Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８５１．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
（実施例５）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５９２】
【化２３２】
2013526520.tif 000236
ＴＢＡＦ（１．０Ｍ）（１．０３６ｍＬ、１．０３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１５３（５００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の溶液に添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。この時間の後、７Ｎ  ＭｅＯＨ／ＮＨ４を添加して、酸性混合物を中和した。すべての溶媒を減圧下除去し、結果として得られた固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体をＭｅＯＨ／水（１：１）の混合物（４０ｍＬ）で処理し、５分間音波処理した。残りの固体を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体（２２１ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７７（ｓ，  １Ｈ），  １０．５９（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７４Ｈｚ），  ８．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．５１Ｈｚ），  ８．０３−７．９８（ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝８．０８Ｈｚ），  ７．３７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７１Ｈｚ），  ７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１２Ｈｚ），  ６．６１（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．５２，  １．６４Ｈｚ），  ６．４９（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１３．９４，  ５．６２Ｈｚ），  ５．０５−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９（ｍ，  ６Ｈ），  ２．４３（ｔ，  ，  ２Ｈ  Ｊ＝６．９８Ｈｚ），  １．７１−１．６１（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４３Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８５１．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＣＨＮ分析：Ｃ４７Ｈ４６Ｎ６Ｏ８Ｓ．２Ｈ２Ｏの計算値，  ＭＷ＝８８６．３０，  Ｃ＝６３．６４％；Ｈ＝５．２３％；Ｎ＝９．４８％、実測値：Ｃ＝６３．５０％，  Ｈ＝４．７５％，  Ｎ＝８．９８％。
【０５９３】
（実施例６）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０５９４】
【化２３３】
2013526520.tif 000237
ダウエックス交換樹脂を使用して、実施例４を塩酸塩に交換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．０７−１０．９１（ｍ，  １Ｈ），  １０．６８−１０．５９（ｍ，  １Ｈ），  １０．５６−１０．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２−８．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２６−８．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ＝８．８５Ｈｚ），  ７．４３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７４Ｈｚ），  ７．２２−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−６．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４−６．１２（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３−５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．０８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８７（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４３Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８５１．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
（実施例７）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキサ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５９６】
【化２３４】
2013526520.tif 000238
表題化合物は、代わりに中間体１５５を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．２５（ｓ，  １Ｈ），  １０．６４（ｓ，  １Ｈ），  １０．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｍ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７−７．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．３１（ｍ，  １Ｈ），  ４．８０（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６−２．７７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．７４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５４（ｍ，  ２Ｈ）；
ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ４５Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８６５．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
（実施例８）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０５９８】
【化２３５】
2013526520.tif 000239
表題化合物は、中間体１５６を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７９（ｓ，  １Ｈ），  １０．６１（ｓ，  １Ｈ），  １０．３４−１０．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２３−８．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７（ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１３−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．６７−６．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４−６．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．５９（ｍ，  ５Ｈ），  ２．３９−２．２７（ｍ，  ４Ｈ），  １．６９−１．５８（ｍ，  ２Ｈ）；
ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ４５Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８６５．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
（実施例９）
（Ｒ）−６−（（３−（（３−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６００】
【化２３６】
2013526520.tif 000240
表題化合物は、中間体１５７を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １０．８０（ｓ，  １Ｈ），  １０．５４（ｓ，  １Ｈ），  １０．３５（ｂｓ，  ２Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．１５（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８３（ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．１８−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５−６．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．７３（ｍ，  ２Ｈ）；  
ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４３Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８５１．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
（実施例１０）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ペンチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０６０２】
【化２３７】
2013526520.tif 000241
表題化合物は、中間体１１５の代わりに中間体１２０を使用し、実施例４について記述した手法に類似の手法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０２−１０．９０（ｍ，  １Ｈ），  １０．５３−１０．４９（ｍ，  １Ｈ），  １０．４８−１０．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ９．１２−９．０３（ｍ，  １Ｈ），  ８．６０−８．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４−８．１９（ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０３（ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８５（ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８−６．１２（ｍ，  １Ｈ），  ５．３４−５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−２．９１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．５６（ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２７（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４７Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８５５．３１、実測値：ｍ／ｚ＝８５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
（実施例１１）
６−［３−［［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］エチル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］ベンゼンスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキシアミド
【０６０４】
【化２３８】
2013526520.tif 000242
表題化合物は、中間体１３９を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０（ｓ，  １Ｈ），  １０．５０（ｓ，  １Ｈ），  １０．４５（ｓ，  １Ｈ），  ９．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ８．００（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ６．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ６．６０（ｍ，  １Ｈ），  ６．５３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ６．１６（ｓ，  １Ｈ），  ５．５３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６６（ｂｒｓ，  ７Ｈ），  ３．１５−３．０４（ｍ，  ６Ｈ），  ２．７０（ｂｒｓ．  ６Ｈ），  ２．３９（ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ４４Ｎ７Ｏ８Ｓ＋の計算値：８０６．３、実測値：ｍ／ｚ＝８０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
（実施例１２）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６０６】
【化２３９】
2013526520.tif 000243
中間体１４４（１１９ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３．５ｍＬ）の混合物に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温および周囲圧力で水素化した。完了後、反応物を濾過し、濾液を逆相分取ＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体（６５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５３（ｓ，  １Ｈ），  １０．５１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．７３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．８３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７−６．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３３（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−３．５０（ｍ，  ７Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４４Ｈ４１Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８１３．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
（実施例１３）
６−［［３−［［３−［２−［［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド］メチル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６０８】
【化２４０】
2013526520.tif 000244
表題化合物は、中間体２の代わりに中間体６を、そして中間体１１２の代わりに中間体１３７を使用し、中間体１４８について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０５（ｍ，  １Ｈ），  ８．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１４（ｍ，  １Ｈ），  ８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．０７（ｍ，  ５Ｈ），  ６．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．８５−６．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０（ｍ，  １Ｈ），  ５．３２（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−２．９５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ），  １．０３（ｍ，  ３Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４７Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８５５．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
（実施例１４）
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ］ヘキシル］（メチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−］（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６１０】
【化２４１】
2013526520.tif 000245
表題化合物は、中間体１１５の代わりに中間体１１４を使用し、実施例４について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１０−１０．９６（ｍ，  １Ｈ），  １０．４８−１０．３９（ｍ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−８．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８−７．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｍ，  ５Ｈ），  ７．２３−７．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−６．９０（ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１−６．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２−６．０３（ｍ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３８（ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−２．９９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２２（ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−０．９１（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４３Ｈ４７Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８０７．３、実測値：ｍ／ｚ＝８０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
（実施例１５）
（Ｒ）−６−（（３−（４−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６１２】
【化２４２】
2013526520.tif 000246
表題化合物は、中間体１３７の代わりに中間体１２１を使用し、実施例１３について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．５６（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．４８（ｓ，  １Ｈ），  ９．１６（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝２２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−７．７７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．１９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．７７（ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６４（ｍ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．４４（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７（ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−０．６９（ｍ，  ２９Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ５３Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：８７７．４、実測値：ｍ／ｚ＝８７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
（実施例１６）
（Ｒ）−６−（（３−（４−（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６１４】
【化２４３】
2013526520.tif 000247
表題化合物は、中間体１３７の代わりに中間体１２２を使用し、実施例１３について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １２．５０（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １１．５８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．５１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．９０（ｓ，  １Ｈ），  ８．７６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１−８．２９（ｍ，  １Ｈ），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７−７．６５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３−７．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−１．２１（ｍ，  ２９Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４６Ｈ５２Ｎ７Ｏ８Ｓ＋の計算値：８６２．４、実測値：ｍ／ｚ＝８６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
（実施例１７）
６−（（３−（４−（３−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６１６】
【化２４４】
2013526520.tif 000248
表題化合物は、中間体１３７の代わりに中間体９７を使用し、実施例１３について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．０２（ｓ，  １Ｈ），  １０．４９（ｄ，  Ｊ＝１８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄｄ，  Ｊ＝９．９，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．５９（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝４２．３Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２４−７．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｔ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ５．４１−５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−２．９１（ｍ，  １７Ｈ），  ２．６８（ｓ，  ３Ｈ），  １．１２（ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５０Ｈ５０Ｎ７Ｏ９Ｓ＋の計算値：９２４．３、実測値：ｍ／ｚ＝９２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
（実施例１８）
（Ｒ）−６−（（３−（４−（３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６１８】
【化２４５】
2013526520.tif 000249
表題化合物は、中間体１４６を基質として使用し、実施例１２について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １０．７７（ｓ，  １Ｈ），  １０．３８（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  ５Ｈ），  ７．４６−７．０８（ｍ，  ７Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ６．５３（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２６−４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−２．５７（ｍ，  ２０Ｈ），  １．３０−０．８４（ｍ，  ６Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ５２Ｎ７Ｏ９Ｓ＋の計算値：９３８．４、実測値：ｍ／ｚ＝９３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
（実施例１９）
（Ｒ）−６−（（３−（（３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６２０】
【化２４６】
2013526520.tif 000250
表題化合物は、中間体１４７を基質として使用し、実施例１８について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．１７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．５１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  Ｊ＝４６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝２４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．０６（ｍ，  ８Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄｄ，  Ｊ＝４６．０，  ２５．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．３６−６．０７（ｍ，  １Ｈ），  ５．３８−５．２１（ｍ，  １Ｈ），  ５．０３−２．５８（ｍ，  １８Ｈ），  １．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．０６（ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ４９Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８６９．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
（実施例２０）
（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６２２】
【化２４７】
2013526520.tif 000251
表題化合物は、中間体１３７の代わりに中間体１２３を使用し、実施例１３について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．０３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．６５（ｓ，  １Ｈ），  １０．５１（ｓ，  １Ｈ），  １０．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．２５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．６９（ｍ，  ５Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２５−６．１０（ｍ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２−２．３４（ｍ，  １２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４９Ｈ４３Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８７５．３、実測値：ｍ／ｚ＝８７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
（実施例２１）
（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（４−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６２４】
【化２４８】
2013526520.tif 000252
表題化合物は、中間体１５１を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ）  δ１１．１９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．７３（ｓ，  １Ｈ），  １０．１８−１０．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ９．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｓ，  ３Ｈ），  ８．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ８．３７（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−７．８３（ｍ，  ５Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０−５．９３（ｍ，  １Ｈ），  ５．１６（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−１．６８（ｍ，  １８Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ４９Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：９２１．３、実測値：ｍ／ｚ＝９２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
（実施例２２）
（Ｒ）−６−（（３−（（４’−（４−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６２６】
【化２４９】
2013526520.tif 000253
表題化合物は、中間体１５２を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ１１．０７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．６１（ｓ，  １Ｈ），  １０．０４−９．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−８．２９（ｍ，  ５Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５７（ｔ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．００−５．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０４（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１−４．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−１．４９（ｍ，  １５Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５１Ｈ４９Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：９２１．３、実測値：ｍ／ｚ＝９２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
（実施例２３）
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６２８】
【化２５０】
2013526520.tif 000254
表題化合物は、中間体１６４を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６２（ｓ，  １Ｈ），  ９．２７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３７−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１６（ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｓ，  １Ｈ），  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０６（ｄｍ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４５（ＡＢｑ，  Ｊ＝１８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９（ＡＢｑ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．０１（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  １．６６−１．５０（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２８（ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ４５Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：７９７．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
（実施例２４）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６３０】
【化２５１】
2013526520.tif 000255
表題化合物は、中間体１６５を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６３（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．３１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ＝２，８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０９（ｄｍ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４６（ＡＢｑ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．８９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．４５（ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．８５（ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４６Ｈ４３Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：８５５．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
（実施例２５）
（Ｒ）−６−（（３−（（２−（４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６３２】
【化２５２】
2013526520.tif 000256
表題化合物は、中間体１４５を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５０（ｓ，  １Ｈ），  １０．４４（ｓ，  １Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ８．０３−８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．６６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９−７．１０（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９９−６．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．８２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ６．７４−６．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３１（ｂｒ  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ４．２３７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９−２．６３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４７Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：８７１．３１、実測値：ｍ／ｚ  ８７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
（実施例２６）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ］ペンチル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０６３４】
【化２５３】
2013526520.tif 000257
中間体１６６（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させ、ＨＦ／ピリジン（Ｈ２Ｏ中３０％（ｗ／ｗ）、０．１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、この時間の後、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加して中和した。すべての溶媒を減圧下除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０〜８０％水（０．１％ＴＦＡ）からアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物を黄色固体（３２ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１３−１０．９７（ｍ，  １Ｈ），  １０．４６（ｓ，  １Ｈ），  ９．４９−９．３４（ｍ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５５−８．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３３（ｍ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１（ｍ，  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄｄ，  Ｊ＝７．９７，  １．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８０（ｍ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝７．８２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝８．４８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．５２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝８．２０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１−６．５５（ｍ，  １Ｈ），６．００（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．８３−４．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．００（ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５６（ｍ，  ４Ｈ），  １．３９−１．２９（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４５Ｈ４８Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：８１８．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
（実施例２７）
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６３６】
【化２５４】
2013526520.tif 000258
表題化合物は、中間体１６７を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０５−１０．９７（ｓ，  １Ｈ），  ９．９９−９．８９（ｓ，  １Ｈ），  ９．５７−９．４１（ｓ，  １Ｈ），  ９．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．７４−８．６３（ｍ，  １Ｈ），  ８．５８−８．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３３−８．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ８．１８−８．１４（ｍ，  １Ｈ），  ８．１１（ｍ，  ５Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．６５−７．５５（ｍ，  １Ｈ），  ７．１２（ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．８９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８７（ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ６．５８−６．４７  ６．１２−５．８９（ｓ，  １Ｈ），（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．７３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ３．６４（ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０−２．８３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４９（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８（ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４０Ｈ４５Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：７６９．３、実測値：ｍ／ｚ＝７６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
（実施例２８）
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６３８】
【化２５５】
2013526520.tif 000259
表題化合物は、中間体１６８を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １０．９８−１０．７７（ｓ，  １Ｈ），  １０．０９−９．９９（ｓ，  １Ｈ），  ９．６３−９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ９．１０−８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３−８．２１（ｍ，  ５Ｈ），  ８．１９−８．０８（ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９４（ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．６０（ｍ，  ５Ｈ），  ），  ７．２０−７．０８（ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１−５．９５（ｓ，  １Ｈ），  ４．８４−４．６３（ｍ，  １Ｈ），３．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７−２．７５（ｍ，  ５Ｈ），  ２．６８（ｓ，  ３Ｈ），  １．３９−１．１７（ｍ，  ４Ｈ），  １．７３−１．５１（ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ４６Ｎ６Ｏ８Ｓの計算値：７８２．３１、実測値：ｍ／ｚ＝７８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
（実施例２９）
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６４０】
【化２５６】
2013526520.tif 000260
表題化合物は、中間体１７０を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９８−１０．８９（ｓ，  １Ｈ），  １０．０４−９．９２（ｓ，  １Ｈ），  ９．１２−９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２−８．７０（ｍ，  １Ｈ），  ８．４３−８．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１７−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．０９（ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．８５（ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．０５−５．８４（ｍ，  １Ｈ），  ５．１０−４．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．５３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝），  ３．６５−３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４−２．８３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ５Ｈ），  ２．５０（ｓ，  ２Ｈ），  １．６９−１．４５（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２（ｍ，  ５Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ４４Ｎ６Ｏ９Ｓの計算値：７９６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
（実施例３０）
（Ｒ）−６−（（３−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６４２】
【化２５７】
2013526520.tif 000261
表題化合物は、中間体１６９を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．０５−１０．８６（ｓ，  １Ｈ），  １０．０４−９．９０（ｓ，  １Ｈ），  ９．１１−９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９−７．９６（ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．６２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．０８（ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．８４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．００−５．８４（ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−４．９７（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９−４．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３−２．９３（ｍ，  ８Ｈ），  ２．８８−２．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ４Ｈ），  １．６９−１．４１（ｍ，  ４Ｈ），  １．４１−１．２４（ｍ，  ３Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ４６Ｎ６Ｏ９Ｓの計算値：８１０．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
（実施例３１）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［５−［［２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ペンタ−１−イニル］フェニル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６４４】
【化２５８】
2013526520.tif 000262
表題化合物は、中間体１７１を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６４（ｓ，  １Ｈ），  １０．０７（ｓ，  １Ｈ），  ９．６１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ８．２９（ｍ，  ４Ｈ），  ８．１８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｍ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．４３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１１（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．９４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．１，  ８．３Ｈｚ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．０７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．７６（ｍ，１Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  １．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４５Ｈ４３Ｎ６Ｏ８Ｓ＋の計算値：８２７．３、実測値：ｍ／ｚ＝８２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
（実施例３２）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６４６】
【化２５９】
2013526520.tif 000263
表題化合物は、中間体１７２を基質として使用し、実施例５について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．１５−１０．９９（ｓ，  １Ｈ），  １０．６４（ｓ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０−８．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１（ｍ，  ４Ｈ），  ８．１３−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ＝８．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．０６（ｍ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ６．７４−６．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．１３−５．８１（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．１３−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ４．５４（ｄ，  Ｊ＝４．４２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−２．８９（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８０（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４６Ｈ４２Ｎ６Ｏ９Ｓの計算値：８５４．３、実測値：ｍ／ｚ＝８５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
（実施例３３）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６４８】
【化２６０】
2013526520.tif 000264
表題化合物は、中間体１３７の代わりに中間体１１６を使用し、実施例１３において記述されている手法に類似する手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．００−１０．８７（ｓ，  １Ｈ），  １０．４９（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６８−８．５０（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ８．２９（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝９．９７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９−６．９０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．７８−６．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．２７−６．０３（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３−５．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．７４（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ４４Ｎ６Ｏ８Ｓの計算値：８６４．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
（実施例３４）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６５０】
【化２６１】
2013526520.tif 000265
表題化合物は、中間体１５４を基質として使用し、実施例５において記述されている手法に類似する手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．１６−１０．９８（ｓ，  １Ｈ），  １０．５８−１０．４１（ｓ，  １Ｈ），  １０．１９（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７−８．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４７−８．０３（ｍ，  ５Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝７．８８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４５−７．１０（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．３１−６．０９（ｍ，  １Ｈ），  ５．３８−５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１（ｓ，３），  ２．６１−２．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．８３（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４８Ｈ４４Ｎ６Ｏ８Ｓの計算値：８６４．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
（実施例３５）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６５２】
【化２６２】
2013526520.tif 000266
表題化合物は、中間体１６２を基質として使用し、実施例５において記述されている手法に類似する手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．２８−１１．０４（２，  １Ｈ），  １０．２５−１０．１３（２，  １Ｈ），  １０．０４−９．９１（２，  １Ｈ），  ９．１０−８．９８（ｍ，  １Ｈ），  ８．７８−８．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６−８．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７−８．２３（ｄ，  Ｊ＝７．４９，  １Ｈ），  ８．１５−８．０３（ｍ，  １Ｈ），  ７．９４−７．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４−７．１１（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８−６．８５（ｍ，  Ｊ＝８．３０，  １Ｈ），  ６．８０−６．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ５．１４−４．９９（ｍ，  １Ｈ），  ４．６３−４．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−２．８９（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−１．８２（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４４Ｎ６Ｏ９Ｓの計算値：８６８．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
（実施例３６）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンタ−１−イン−１−イル）−３−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６５４】
【化２６３】
2013526520.tif 000267
表題化合物は、中間体１６３を基質として使用し、実施例５において記述されている手法に類似する手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．１５−１１．００（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．５６（ｓ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７−８．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３−８．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ８．２４−８．１８（ｄ，  Ｊ＝７．９  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９２−７．７３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７１−７．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０（ｄ，  Ｊ＝８．４  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝８．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．０６（ｍ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝８．４７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．００（ｍ，  １Ｈ），  ４．５４（ｄ，  Ｊ＝４．０５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２−２．６８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．８６（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４７Ｈ４４Ｎ６Ｏ９Ｓの計算値：８６８．３、実測値：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
（実施例３７）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（２−（４−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）−１，３−ジチオラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６５６】
【化２６４】
2013526520.tif 000268
中間体１５８（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１ｍＬ）および氷酢酸（０．５０ｍＬ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜放置し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、濃縮後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を鮮黄色泡状物（２２ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０３（ｂｓ，  １Ｈ），  １０．５７（ｓ，  １Ｈ），  １０．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ８．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．８３−７．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０−６．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．２６（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４９Ｈ４９Ｎ６Ｏ８Ｓ３＋の計算値：９４５．３、実測値：ｍ／ｚ＝９４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
（実施例３８）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（４−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６５８】
【化２６５】
2013526520.tif 000269
中間体１５９を含有する濃縮した反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１ｍＬ）および氷酢酸（０．３０ｍＬ）で処理した。混合物を４０℃の油浴中で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、濃縮後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色粉末（１６ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０４（ｂｓ，  １Ｈ），  １０．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５１（ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．８３−７．７３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１１（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．２９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１４−２．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．４３（ｍ，  ４Ｈ），  １．６８−１．４３（ｍ，  １０Ｈ），  １．３６−１．２５（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５２Ｈ５７Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：９４１．４、実測値：ｍ／ｚ＝９４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５９】
（実施例３９）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（２−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）エチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６６０】
【化２６６】
2013526520.tif 000270
表題化合物は、中間体１６０を基質として使用し、実施例３８について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １１．０４（ｓ，  １Ｈ），  １０．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６−２．８３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７９（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．５６（ｍ，  ４Ｈ），  １．２７（ｍ，  ４Ｈ）．；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５０Ｈ５３Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：９１３．４、実測値：ｍ／ｚ＝９１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
（実施例４０）
（Ｒ）−６−（（３−（（４−（４−（（６−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）ブチル）フェニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６６２】
【化２６７】
2013526520.tif 000271
表題化合物は、中間体１６１を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、濃縮後、表題化合物を黄色固体（８４ｍｇ、７２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ）  δ  １１．０４（ｓ，  １Ｈ），  １０．５１（ｍ，  １Ｈ），  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．３９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５（ｍ，  １Ｈ），  ６．６４（ｓ，  １Ｈ），  ６．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．１９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１４−２．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４（ｍ，  ２Ｈ），  １．３０（ｍ，  １０Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ５３Ｈ５９Ｎ６Ｏ９Ｓ＋の計算値：９５５．４、実測値：ｍ／ｚ＝９５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
（実施例４１）
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６６４】
【化２６８】
2013526520.tif 000272
表題化合物は、中間体１７３を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２４−１１．０８（ｓ，  １Ｈ），  ９．４９−９．３２（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４−８．７１（ｍ，  １Ｈ），  ８．３４（ｍ，  ５Ｈ），  ８．０６（ｓ，  ２Ｈ），  ７．８１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ６．６８（ｓ，  １Ｈ），  ６．６１（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ５．０５（ｍ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．４５−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．１９Ｈｚ），  ２．９３（ｓ，  ４Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．４７（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３（ｓ，  ４Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４０Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
（実施例４２）
（Ｒ）−６−［［３−［［４−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６６６】
【化２６９】
2013526520.tif 000273
表題化合物は、中間体１７４を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ １１．１９−１１．０５（ｓ，  １Ｈ），  ９．５３−９．３４（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９−８．７０（ｍ，  １Ｈ），  ８．７０−８．５７（ｍ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．６２（ｍ，  ５Ｈ），  ７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．２２Ｈｚ），  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ６．６６−６．５５（ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７９（ｍ，  １Ｈ），  ４．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ６．１９−５．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−２．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−１．８３（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３９Ｈ４２Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：７４０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
（実施例４３）
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル］エチル］アミノ］ヘキシル］カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６６８】
【化２７０】
2013526520.tif 000274
表題化合物は、中間体１７５を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ １１．１５−１０．９３（ｓ，  １Ｈ），  １０．１３−９．９０（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ８．５７−８．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２６（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１２−８．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１），  ７．７１−７．６３（ｔ，  １Ｈ  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−６．９８（ｍ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ６．７５−６．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ６．５９−６．５３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ４．７９−４．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．６７（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  １．５３（ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．２４（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．３２Ｈｚ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４０Ｈ４７Ｎ６Ｏ９Ｓ２＋の計算値：８１９．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
（実施例４４）
（Ｒ）−６−［［３−［［６−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル］フェニル］エチル］アミノ）ヘキシル］（メチル）カルバモイル］フェニル］スルホニル］−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６７０】
【化２７１】
2013526520.tif 000275
表題化合物は、中間体１７６を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６−１０．９３（ｓ，  １Ｈ），  ９．４８−９．３９（ｓ，  １Ｈ），  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−８．２７（ｍ，  ４Ｈ），  ８．１６−７．９８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６９（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４２−７．２７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−６．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．６６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６６−６．５０（ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−５．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．４９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００（ｓ，  ５Ｈ），  ２．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５５（ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．４２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．３０（ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−０．９１（ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４１Ｈ４８Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：７７０．３、実測値：ｍ／ｚ＝７７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
（実施例４５）
（Ｒ）−６−（（１１−（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ウンデシル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６７２】
【化２７２】
2013526520.tif 000276
表題化合物は、中間体１３７の代わりに中間体１２６を使用し、実施例１３について記述した手法に類似の手法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５０（ｓ，  １Ｈ），  １０．  ４６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ６．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．２９（ｄｍ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−２．９０（ｍ，  ５Ｈ），  ２．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．６６−１．５３（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３４（ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．１４（ｍ，  １４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４０Ｈ５０Ｎ５Ｏ７Ｓ＋の計算値：７４４．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
（実施例４６）
（Ｒ）−６−（（１１−（（２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ウンデシル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６７４】
【化２７３】
2013526520.tif 000277
表題化合物は、中間体１７７を基質として使用し、実施例５について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６２（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３４−８．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６（ｄｍ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４４（ＡＢｑ，  Ｊ＝１５．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．００（ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．６６−１．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．１３（ｍ，  １４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ３９Ｈ５０Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：７４８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
（実施例４７）
（Ｒ）−６−（（４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６７６】
【化２７４】
2013526520.tif 000278
表題化合物は、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを、そして中間体１３７の代わりに中間体１２７を使用し、実施例１３について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．４９（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．６８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６（ｔ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ６．６４−６．５４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３６（ｄｍ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ３８Ｎ５Ｏ７Ｓ＋の計算値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
（実施例４８）
（Ｒ）−６−（（４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６７８】
【化２７５】
2013526520.tif 000279
表題化合物は、ＤＭＦの代わりにＮＭＰを、そして中間体１３７の代わりに中間体１２８を使用し、中間体１８について記述した手法に類似の手法で合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．５０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．１２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−８．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．７９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６（ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄｍ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６−２．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２（ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４２Ｈ３８Ｎ５Ｏ７Ｓ＋の計算値：７５６．３、実測値：ｍ／ｚ＝７５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
（実施例４９）
（Ｒ）−６−（（４’−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６８０】
【化２７６】
2013526520.tif 000280
表題化合物は、中間体１７８を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．９７（ｓ，  ２Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８１（ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄｍ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．４８（ＡＢｑ，  Ｊ＝１４．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９０（ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４３Ｈ４２Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：７８８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
（実施例５０）
（Ｒ）−６−（（４’−（３−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６８２】
【化２７７】
2013526520.tif 000281
表題化合物は、中間体１７９を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ６．６５−６．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０５（ｄｍ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．４９（ＡＢｑ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．８９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９１（ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４３Ｈ４２Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：７８８．３、実測値：ｍ／ｚ＝７８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
（実施例５１）
（Ｒ）−６−（（４’−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６８４】
【化２７８】
2013526520.tif 000282
表題化合物は、中間体１８０を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄｍ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．４９（ＡＢｑ，  Ｊ＝１４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２７（ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４５Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：８１６．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
（実施例５２）
（Ｒ）−６−（（４’−（５−（（２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチル）アミノ）ペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６８６】
【化２７９】
2013526520.tif 000283
表題化合物は、中間体１８１を基質として使用し、実施例１について記述した手法に類似の手法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ６．６５−６．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄｍ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．４９（ＡＢｑ，  Ｊ＝１４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２７（ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  Ｃ４５Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓ＋の計算値：８１６．３、実測値：ｍ／ｚ＝８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
（実施例５３から６０）
上述した一般的合成ルートを使用して調製され得る式Ｉの追加の化合物は、
（Ｒ）−６−（３−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６８８】
【化２８０】
2013526520.tif 000284
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６８９】
【化２８１】
2013526520.tif 000285
（Ｒ）−６−（３−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）シクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６９０】
【化２８２】
2013526520.tif 000286
（Ｒ）−６−（３−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６９１】
【化２８３】
2013526520.tif 000287
（Ｒ）−６−（３−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６９２】
【化２８４】
2013526520.tif 000288
（Ｒ）−３−（３−カルバモイル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−６−イルスルホニル）ベンジル４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ブチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０６９３】
【化２８５】
2013526520.tif 000289
（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシル３−（３−カルバモイル−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−６−イルスルホニル）ベンジルカルバメート
【０６９４】
【化２８６】
2013526520.tif 000290
（Ｒ）−６−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ペンチル）インドリン−１−カルボニル）フェニルスルホニル）−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【０６９５】
【化２８７】
2013526520.tif 000291
を包含する。
【０６９６】
生物学的実施例
ＰＤＥ４Ｂ４酵素活性の阻害
試験化合物の阻害活性は、ＰＤＥ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ１３６１）を使用して決定した。ＰＤＥ−Ｇｌｏ反応緩衝液を調製し（１ｍＬの５×緩衝液＋４ｍＬの水）、試験化合物の１５０ｎＭ溶液を反応緩衝液に溶解させ、続いて反応緩衝液中に１：３で連続希釈した。試験化合物の初期希釈にはＤＭＳＯを使用し、アッセイ中に使用した最終濃度は０．１％ＤＭＳＯを超えなかった。ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ２（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を反応緩衝液中の試験化合物に１反応当たり０．１２ｎＭの濃度で添加した。酵素および試験化合物を室温で１０分間一緒にプレインキュベートした。次いで、５０ｎＭの酵素基質ｃＡＭＰを添加して酵素反応を開始させ、１時間後に反応を終了させた。終了緩衝液（１ｍＬの５×終了緩衝液＋３．９ｍＬの水＋１００μＬの１００ｍＭ  ＩＢＭＸ（ＩＣＮ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＤＭＳＯ中））を各反応ウェルに添加して、反応を終了させた。検出緩衝液（１ｍＬの５Ｘ  ＰＤＥ−Ｇｌｏ検出緩衝液＋３．９６ｍＬの水＋４０μＬのＰＫＡ（キットで供給されるもの））をｃＡＭＰ酵素−試験化合物混合物に添加し、この二次反応を室温で２０分間進めた。次いで、等量のキナーゼＧｌｏ試薬を反応混合物に添加し、１０分後、照度計（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、発光を０．１秒間読み取り）を使用して発光を測定した。発光値は、反応混合物中のｃＡＭＰレベルと直接的に関係していた。データを相対光単位（ＲＬＵ）対試験化合物濃度としてプロットし、単一部位結合モデルにおいて非線形曲線への当てはめを使用するＧｒａｐｈＰａｄプリズム５．０を使用して、ＩＣ５０を決定した。
【０６９７】
上記で提示した化合物のＩＣ５０決定値は、表１の第一の列において見られる（ＰＤＥ４  ＩＣ５０）。
【０６９８】
ベータ−２アドレナリン受容体結合アッセイ
試験化合物を、ヒト組換えベータ−２アドレナリン受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵母（ＣＨＯ）細胞とともに１２０分間インキュベートした。シンチレーションを計数することによって測定される受容体から放射標識リガンド［３Ｈ］（−）ＣＧＰ−１２１７７（０．３ｎＭ）への置き換えを測定することによって、試験化合物とベータ−２アドレナリン受容体との結合を決定した。試験化合物について濃度応答曲線を作成し、ＩＣ５０（化合物の最大応答に対して５０％阻害をもたらしたその化合物のモル濃度）を決定した。これらのアッセイは、Ｊｏｓｅｐｈら、（２００４年）Ｎａｕｎ．−Ｓｃｈ．  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．；３６９巻：５２５〜５３２頁によるアッセイの原記載に基づくプロトコールを使用して実施した。
【０６９９】
上記で提示した化合物のＩＣ５０決定値は、表１の第二の列において見られる（ベータ２  ＩＣ５０）。
【０７００】
チャイニーズハムスター卵母細胞（ＣＨＯ）において発現されたヒト組換えベータ−２アドレナリン受容体の機能的アゴニズム
試験化合物を、ヒト組換えベータ−２アドレナリン受容体を発現しているＣＨＯ細胞とともに３０分間インキュベートした。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）フォーマットを使用して検出された対照レベルを上回る細胞内環式ＡＭＰの上昇によって、受容体のアゴニズムを測定した。このアッセイ系において完全アゴニストである対照化合物イソプロテレノールと比較して、蓄積ｃＡＭＰの最大レベルに基づき、化合物を「完全」または「部分」アゴニストと決定した。試験化合物について濃度応答曲線を作成し、ＥＣ５０（その化合物に対する最大応答の５０％をもたらしたアゴニストのモル濃度）を決定した。これらのアッセイは、Ｂａｋｅｒ，  Ｊ．Ｇ．（２００５年）Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；１４４巻：３１７〜３２２頁によるアッセイの原記載に基づくプロトコールを使用して実施した。
【０７０１】
上記で提示した化合物のＥＣ５０決定値は、表１の第三の列において見られる（ベータ２  ＥＣ５０）。
【０７０２】
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのリポ多糖（ＬＰＳ）誘発性腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）放出の阻害
ヒト全血をドナーから取り出し、２時間以内に細胞精製を開始した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、標準的なフィコール勾配精製技術を使用して精製し、９６ウェルプレート中、１００，０００細胞／ウェルの濃度でアリコートした。ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、受容体を発現しているいくつかの免疫細胞に対して抗炎症でもあり、このアッセイにおいては、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）生成を阻害することができる。したがって、ＰＢＭＣをベータ−２アドレナリン受容体アンタゴニストＩＣＩ−１１８５５１［３−（イソプロピルアミノ）−１−［（７−メチル−４−インダニル）オキシ］ブタン−２−オール］（１０μＭ）の存在下で３０分間プレインキュベートして、試験化合物のＰＤＥ４指向活性を決定し、ＩＣＩ−１１８５５１の非存在下で、合わせたＰＤＥ４およびベータ−２受容体指向活性について決定した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、緩衝液中で希釈し（０．１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度）、次いで細胞懸濁液に添加し、３７℃でさらに１時間プレインキュベートした。次いで、ＬＰＳ溶液を添加し（０．４ｎｇ／ｍＬ）、細胞をさらに６時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、細胞上清を収集し、プロカルタサイトカインアッセイキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を製造業者の使用説明書に従って使用して、ＴＮＦ−αを測定した。ＭｉｒａｉＢｉｏマスタープレックスＱＴ  ｖ４．０ソフトウェア（マスタープレックスバージョン１．０．１．１８著作権２００８年、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用してデータを分析し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）をＴＮＦ−αの濃度に外挿するために使用し、複製ウェルの平均値を決定した。単一部位結合モデルを用いる非線形曲線への当てはめを使用し、阻害曲線をプロットして、ＩＣＩ−１１８５５１の存在下または非存在下、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５、バージョン５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を使用して各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
【０７０３】
上記で提示した化合物のＥＣ５０決定値は、表１の第四の列において見られる（ＰＢＭＣ  ＴＮＦ  ＥＣ５０）。
【０７０４】
ルイスラットの肺へのリポ多糖（ＬＰＳ）誘発性好中球動員の阻害
４％イソフルランでラットを麻酔し、３０°の角度で仰臥位で置き、口を開けさせ、気管を露出させた。シリンジ付きの２２ゲージ針を気管に導入し、懸濁液中の試験化合物（４００ｇ当たり２００μｌ体積）を、竜骨のおよそ１センチメートル上から肺に送達した。ラットを回復させ、２時間後に意識のある動物をチャンバーに入れ、３．０Ｌ／分の速度で２０分間、エアゾール化ＬＰＳ（１．０ｍｇ／ｍＬ）に暴露した。ＬＰＳ暴露の４時間後、腹腔内注射によるペントバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ）の過量摂取によってラットを安楽死させた。次いで、１４ゲージ鈍針により、露出させた気管への気管支肺胞（Ｂｒｏｎｃｈｅｏａｌｖｅｏｌａｒ）潅注（ＢＡＬ）を実施した。５回分の５ｍｌＰＢＳ洗浄剤を肺から収集し、ファルコンチューブに入れ、次いで、１６００ｇ、４℃で１０分間、遠心分離した。上清を廃棄し、細胞をＰＢＳに再懸濁し、トリパンブルーで染色した再懸濁細胞の１０μｌ試料に基づいて総細胞数を決定し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ（登録商標）細胞計数器（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して計数を実施した。ＢＡＬ洗浄液中の好中球の数を決定するための示差細胞計数は、メイグリュンワルドおよびギムザ溶液で染色したサイトスピン細胞で実施した。目による手動計数を実施して、サイトスピン試料中の細胞数百分率を決定し（マクロファージ、好中球、好酸球、Ｔ−リンパ球および好酸球として決定した）、これらの値を使用して、１試料当たりの各細胞型の総数を決定した。典型的には、実験では、１実験群当たり最低６匹のラットを含んでおり、好中球の平均±ＳＥＭ数を各群について決定した。肺に直接投薬した試験化合物によって引き起こされた好中球阻害のレベルを、ビヒクル処置およびＬＰＳ暴露対照ラットと比較して決定した。群間の有意差を決定するための統計的分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５、バージョン５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を使用する一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施した。
【０７０５】
実施例５、８、１０、１２、２４、２６、２７および３５の化合物をこのアッセイにおいて試験し、実施例２６の化合物を除くすべての試験化合物が、３００μｇ／ｋｇの用量で４０％より大きい好中球阻害を示した。
【０７０６】
ダンキンハートレー系モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮の阻害
４％イソフルランでモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのダンキンハートレー系、雄、５００から８００ｇ）を麻酔し、３０°の角度で仰臥位で置き、口を開けさせ、気管を露出させた。シリンジ付きの２２ゲージ針を気管に導入し、懸濁液中の試験化合物（２００μｌ体積）を、竜骨のおよそ１センチメートル上から肺に送達した。アセチルコリン（ＡＣｈ）誘発性気管支収縮に対する試験化合物のインビボ気管支保護効果は、試験化合物の気管内投薬４時間後に、全身プレチスモグラフシステム（ＷＢＰ）（Ｂｕｘｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し、意識のあるモルモットにおいて試験した。肺機能をこのシステムで測定し、意識のある動物における肺抵抗を測定するための代用方法論としての科学研究および前臨床薬物スクリーニングにおいて広く使用されているエンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として表現した（Ｃｈｏｎｇら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍｎａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９８年；３９巻：１６３〜１６８頁。Ｐｅｎｎｏｃｋら、Ｊ．Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９７９年；４６巻：３９９〜４０６頁）。モルモットをＷＢＰシステムチャンバーに入れ、０．９％生理食塩水またはＡＣｈ溶液（４ｍｇ／ｍＬ）いずれかのエアゾールに１分間暴露した。肺機能測定値（Ｐｅｎｈとして表現し、最大呼気流量／最大吸気流量×休止期によって算出したもの）を、生理食塩水またはＡＣｈ負荷直後に２０分間、継続的に記録した。結果を、応答時間（２０分）にわたる気道応答（Ｐｅｎｈ）の曲線下面積（ＡＵＣ）として表現した。試験化合物の評価を行う２４時間前に、モルモットの気道応答を測定して、化合物処置前のモルモットのベースライン応答を決定した。したがって、各動物は、試験化合物の気管支保護の評定についてその自身の対照として作用し、試験化合物の有効性は、この値と比較した気道応答の阻害百分率として算出された。気管支保護の持続時間の評価は、試験化合物投薬の最大２４時間後に、動物に再負荷することによって決定することもできる。典型的には、実験は、１実験群当たり最低６匹のモルモットを含んでおり、ＰｅｎＨの平均±ＳＥＭ阻害を各群について決定した。群間の有意差を決定するための統計的分析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５、バージョン５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を使用する一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施した。
【０７０７】
実施例５および１２の化合物をこのアッセイにおいて試験し、１２５μｇ／ｋｇ未満の用量で７５％より大きい気管支保護を４時間で示した。
【０７０８】
【表１−１】
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【０７０９】
【表１−２】
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乾燥粉末製剤
吸入による投与のための、本発明の１つまたは複数の化合物の乾燥粉末製剤は、次のようにして調製できる。
ジェットミルを包含するがこれに限定されない従来のプロセスを使用し、本発明の化合物の粒子（ＡＰＩ）を微粉化して、約２の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）および約２．５未満のＧＳＤでの分布を達成する。次いで、微粉化した粒子をラクトース等の従来の乾燥粉末添加剤と混和する。市販のラクトースの適切な形態の具体例は、６０ミクロン超の粒子を含むラクトヘールＬＨ１００、およびラクトース「細粒」（１０ミクロン未満）と混合された大きな（６０ミクロン超）ラクトース粒子を含むラクトヘールＬＨ２００を包含する。典型的な製剤は、１０％未満のＡＰＩを包含することになり、残りは乾燥粉末添加剤である。このバルク製剤を、複数回用量ＤＰＩ、例えばＶａｌｏｉｓプロヘーラーに充填してよく、充填重量は所望の用量の発射を可能にするように設計されている。
【国際調査報告】
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