(57)【要約】  本明細書に示されているのは、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化によって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、患者におけるがんまたはがん症候群を処置するか、および／または予防する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項３】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項５】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項６】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項８】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の有効量の薬剤を、非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に投与することを包含している、方法。
【請求項９】
（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤、（２）ＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の薬剤、ならびに（３）薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項１０】
１つ以上の容器を備えているキットであって、
当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている、キット。
【請求項１１】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１２】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１３】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項１４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項１５】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１６】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項１７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項１８】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１９】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびに野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２０】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項２１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項２２】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について患者をスクリーニングすること、ならびに野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２３】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項２４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項２５】
１つ以上の容器を備えているキットであって、
当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている、キット。
【請求項２６】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
2013518890.tif 000047
（ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＣＲ３であり；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌが、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
それぞれ表されているＲ４が独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２７】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化２】
2013518890.tif 000048
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２８】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013518890.tif 000049
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４がそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２９】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化４】
2013518890.tif 000050
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願に対する相互参照〕
本願は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される米国仮出願第６１／３０１，１５０号（出願日：２０１０年２月３日）および米国仮出願第６１／３６２，９８２号（出願日：２０１０年７月９日）に対する利益を請求する。
【０００２】
本明細書に示されているのは、患者におけるがんまたはがん症候群を処置するか、および／または予防する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、２０年を超えて知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている（Cohen, Nat. Rev. Drug Disc., 1:309-315 (2002), Grimmiger et al.Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)を参照すればよい）。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患（例えば、がんおよび慢性の炎症性疾患）（糖尿病および卒中が挙げられる）の処置において臨床的に使用されている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)を参照すればよい）。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、細胞性のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の大きな種々のファミリーに属する。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能（例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成）を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞性シグナル伝達の多機能性は、多くの疾患と関連付けられている。最も特徴付けられている疾患としては、がんおよび糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル伝達の制御、ならびにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との会合は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する障害とプロテインキナーゼの脱制御下におけるレベルとの間の関連性が証明されている（例えば、Sridhar et al. Pharm. Res. 17(11):1345-1353 (2000)を参照すればよい）。また、ウイルス感染およびそれらと関連する障害は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている（Park et al. Cell 101(7): 777-787 (2000)）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、それらが標的化する（複数の）アミノ酸（セリン／スレオニン、チロシン、リジンおよびヒスチジン）の一致に基づいて、大きな群に分けられ得る。例えば、チロシンキナーゼとしては、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（例えば成長因子）および非受容体型チロシンキナーゼ（例えばｓｒｃキナーゼファミリー）が挙げられる。また、チロシンおよびセリン／スレオニンの両方を標的化する二重特異性のプロテインキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ））がある。
【０００６】
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞過程（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存が挙げられる）を制御するので、それらは、種々の疾患状態のための治療処置にとっての興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、種々の疾患状態（例えば、限定されないが、炎症性疾患、異常な血管形成およびそれらと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症ならびに疼痛）と関連付けられる細胞過程である。
【０００７】
プロテインキナーゼは、がんの処置にとっての興味深い標的になっている（Fabbro et al. Pharm. Ther. 93:79-98 (2002)）。ヒトの悪性腫瘍の進行におけるプロテインキナーゼの関与は、（１）ゲノムの再編成（例えば、慢性の骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）恒常的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異（例えば、急性の骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍）、（３）例えば腫瘍形成性ＲＡＳをともなう腫瘍における、オンコジーンの活性化または腫瘍抑制機能の低下によるキナーゼ活性の脱制御、（４）ＥＧＦＲの場合における過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、ならびに（５）腫瘍性の表現型の発生および維持の原因になり得る成長因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている（Fabbro et al., Pharm. Ther. 93:79-98 (2002)）。
【０００８】
複雑なプロテインキナーゼ経路、ならびに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の複雑な関連性および相互作用の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有している、プロテインキナーゼの修飾物質、制御物質または阻害剤として作用し得る医薬品の開発の重要性を示している。したがって、新たなキナーゼ修飾物質に対する必要性が残っている。
【０００９】
ｍＴＯＲと命名されたタンパク質（ラパマイシンの哺乳類の標的、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴ１とも呼ばれる）は、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つと示されている（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)）。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のなかに存在している。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似物（例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス）に感受性であり、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに感受性をほとんど示さない。特に、ラパマイシンはＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。種々のｍＴＯＲ阻害剤は、がんの処置のための臨床試験において試験されているか、または試験中である。テムシロリムスは、腎細胞がんにおける使用について２００７年に認可され、エベロリムスは、血管内皮細胞の成長因子受容体の阻害剤によって進行している腎細胞がん患者のために２００９年に認可された。さらに、シロリムスは、腎移植の拒絶反応の予防のために１９９９年に認可された。これらのｍＴＯＲＣ１阻害性化合物の興味深いが、局限されている成功は、がんおよび移植の拒絶反応の処置におけるｍＴＯＲ阻害剤の有用性、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の阻害活性を有している化合物についての大きな見込みを証明している。
【００１０】
体細胞変異は肺がんにおける重要な経路に影響する。したがって、肺がんと関連する特異的な変異の同定は、改善された治療プロトコルをもたらし得る。最近の研究は、肺がん、子宮頚がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵臓がんおよび皮膚がんに存在するＬＫＢ１遺伝子の多数の体細胞変異を明らかにしている（Distribution of somatic mutations in STK11, Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge）。
【００１１】
背景技術の項目における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認とみなされるべきではない。
【発明の概要】
【００１２】
本明細書に示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化によって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【００１３】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、または予防する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがんをスクリーニングこと、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられるがんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【００１４】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；例えばｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現レベル、ＬＫＢ１タンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定すること；ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現、ＬＫＢ１タンパク質の発現、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの構造、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態および／またはｈＬＫＢ１タンパク質の構造ＬＫＢ１タンパク質の構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を示している。
【００１５】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、対照患者または野生型に対する減少または変化について、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記がんを処置する見込みの増大を予測させる。
【００１６】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。
【００１７】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【００１８】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者（“試験患者”）におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者から生物学的サンプルを得ること；例えばｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現レベル、ＬＫＢ１タンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定すること；ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化なしの（野生型の）、患者（“対照患者”）から得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現、ＬＫＢ１タンパク質の発現、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの構造、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態および／またはＬＫＢ１タンパク質の構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を示している。
【００１９】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、対照患者または野生型に対する減少または変化について、患者をスクリーニングすることを包含している。ここで、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記がん症候群を処置する見込みの増大を予測させる。
【００２０】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含している。ここで、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化存在のは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。
【００２１】
本明細書に示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化によって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【００２２】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、リン酸化ＡＭＰＫ（ｐＡＭＰＫ）タンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルによって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【００２３】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、または予防する方法である。当該方法は、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがんをスクリーニングこと、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられるがんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【００２４】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルによって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【００２５】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；ＡＭＰＫのｍＲＮＡの発現レベル、ＡＭＰＫタンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＡＭＰＫ遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定（例えば、ｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによる）すること；ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＡＭＰＫのｍＲＮＡ発現、ＡＭＰＫのタンパク質発現、ＡＭＰＫのｍＲＮＡ構造、ＡＭＰＫの遺伝子のメチル化状態および／またはＡＭＰＫのタンパク質構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を示している。
【００２６】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）におけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルを検出する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；例えばｐＡＭＰＫタンパク質の量もしくは特定の部位（例えば、Ｔ１７２部位）におけるＡＭＰＫのリン酸化量、および／またはＡＭＰＫ活性のレベル（例えば、ＡＭＰＫキナーゼアッセイ（Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)を参照すればよい））を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ｐＡＭＰＫタンパク質の発現レベル、ＡＭＰＫの活性レベルの１つ以上を測定すること、またはその他に、ｐＡＭＰＫタンパク質のレベルを測定すること；ならびにｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルによって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型より低いレベルは、試験患者におけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルを示している。
【００２７】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の存在の、対照患者または野生型に対する減少または変化について、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の存在の減少または変化は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる。
【００２８】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる。
【００２９】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、患者のがんにおけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。
【００３０】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。
【００３１】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の有効量の薬剤を、がんまたはがん症候群にかかっている患者に投与することを包含している。
【００３２】
本明細書にさらに示されているのは、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤、（２）ＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の薬剤、ならびに（３）薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物である。
【００３３】
本明細書にさらに示されているのは、１つ以上の容器を備えているキットである。当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている。
【００３４】
本明細書にさらに示されているのは、１つ以上の容器を備えているキットである。当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は本明細書に記載の化合物である。
【００３６】
示されている実施形態は、限定しない実施形態を例示することが意図されている詳細な説明および実施例の参照によって、より十分に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】報告されているＲＮＡ配列に基づく非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株のＬＫＢ１の変異状態、報告されている変異、完全なＬＫＢ１タンパク質の存在もしくは非存在（図１Ｂに示されているようなウエスタンの免疫ブロッティングによって決定された）、および化合物１による成長阻害についてのＩＣ５０の平均値（μＭ）を示している（ｎはＩＣ５０測定の繰返しの数である）。
【図１Ｂ】図１Ａに基づくＮＳＣＳＬ細胞株の群のすべてに関するＬＫＢ１タンパク質レベルを示すLI-CORウエスタンブロットを示している。実験によってＬＫＢ１遺伝子の変異として報告されている株についてＬＫＢ１タンパク質の欠如が確認されている。
【図２Ａ】クラスカル検定（ｐ＝０．０２９６）によって決定されたときの、ＴＯＲキナーゼ阻害剤（化合物１）の処理に対する感受性（ＩＣ５０）の、報告されているＬＫＢ１遺伝子の変異状態との相関を示している。
【図２Ｂ】ウィルコクソン検定（ｐ＝０．０１２８）によって決定されたときの、LI-CORウエスタンの免疫ブロッティングによって評価されているようなＬＫＢ１タンパク質の存在（ポジティブ）または非存在（ネガティブ）との、ＴＯＲキナーゼ阻害剤（化合物１）の処理に対する感受性（ＩＣ５０）の相関を示している。
【図２Ｃ】化合物１の感受性（５μＭ未満のＩＣ５０に定められている）と、完全なＬＫＢ１タンパク質の存在または非存在（ウエスタンの免疫ブロッティングによって決定されている）との間における相関を解析するための、フィッシャー検定およびウィルコクソン検定の使用を示している。生じたｐ値は、完全なＬＫＢ１タンパク質なしの細胞株が化合物１に対してより感受性であることを示している。
【図３Ａ】選択されたＮＳＣＳＬ細胞株に基づく、リン酸化ＡＭＰＫ  Ｔ１７２、ＡＭＰＫ、ＬＫＢ１およびアクチンのレベルを示すLI-CORウエスタンブロットを示している。ＬＫＢ１タンパク質のレベルは、Ｈ１４３７を除いて、ｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２のレベルと相関している。
【図３Ｂ】４２のＮＳＣＳＬ細胞株におけるＬＫＢ１の状態と、ｐＡＭＰＫ／アクチンの比との相関を解析するための、ウィルコクソン検定の使用の結果を示している。ＬＫＢ１の状態は、ウエスタンの免疫ブロッティングに基づいてポジティブまたはネガティのいずれかに決められた。ｙ軸はｐＡＭＰＫ／アクチンの比のログ１０である。ＬＫＢ１の状態と、ｐＡＭＰＫ／アクチンの比との間における相関は、ウィルコクソン検定を用いて評価された。０．０５未満のｐ値は有意な相関とみなされた。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
〔１．定義〕
“アルキル”基は、１〜１０の炭素原子（典型的に１〜８の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜６、１〜４もしくは２〜６の炭素原子）を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２Ｈ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。特に断りがない限り、本明細書に記載のアルキル基が“置換されている”とき、それらは、本明細書に開示されている実施形態および例示的な化合物に見られるような１つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
【００３９】
“アルケニル”基は、２〜１０の炭素原子（典型的に２〜８の炭素原子）を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素である。直鎖状および分枝鎖状の代表的な（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニルおよび−３−オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非抱合であり得るか、または他の不飽和基と抱合され得る。アルケニル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。
【００４０】
“シクロアルキル”基は、１〜３のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環（縮合環または架橋環）を有している、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１０の炭素原子の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８員環を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルおよび２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造もしくは架橋環構造（例えばアダマンチルなど）が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているそのようなシクロアルキル基の例としては、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００４１】
“アリール”基は、単環（例えば、フェニル）または縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有している６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４、および他の場合に６〜１２もしくは６〜１０の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。また、“アリール基”という表現は、縮合環（例えば、芳香族−脂肪族の環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど））を含んでいる基を包含している。
【００４２】
“ヘテロアリール”基は、環原子としての１〜４の異種原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール環の系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６の環原子、および他の場合に６〜９もしくは６〜１０の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適な異種原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ある実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン基）、インドリル基、アザインドリル基（例えば、ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
“ヘテロシクリル”は、環上にある１〜４の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される異種原子を用いて置き換えられている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または芳香族ではないシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０員環を含んでいる。そのような他のヘテロシクリル基は、３〜５員環、３〜６員環または３〜８員環を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわちヘテロ環における任意の炭素原子または異種原子）において他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系（例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基）を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種（縮合されている芳香族基および芳香族ではない基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル）を包含している種が挙げられる）を包含している。また、当該表現は、異種原子を含んでいる架橋されている多環式の系（例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない）を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル（ピロロピリジル基）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル基；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル基）、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ナフタジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なヘテロシクリル基は、１置換され得るか、または２以上置換され得る（例えば、種々の置換基（例えば、後述される置換基）を用いて、２、３、４、５または６置換されているか、または２置換されているピリジル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない）。
【００４４】
“シクロアルキルアルキル”基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルである。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは以上において規定されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方（アルキル部分およびシクロアルキル部分）において置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なシクロアルキルアルキル基は、１置換され得るか、２以上置換され得る。
【００４５】
“アラルキル”基は、式：−アルキル−アリールのラジカルである。ここで、アルキルおよびアリールは以上において規定されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方（アルキル部分およびアリール部分）において置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されているアルキル基（シクロアルキルアリール）（例えば４−エチル−インダニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
“ヘテロシクリルアルキル”基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルである。ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは以上において規定されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方（アルキル部分およびヘテロシクリル部分）において置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００４８】
“ヒドロキシアルキル”基は、１つ以上のヒドロキシ基を用いて置換されている上述のようなアルキル基である。
【００４９】
“アルコキシ”基は−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは以上において規定されている。
【００５０】
“アルコキシアルキル”基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは以上において規定されている。
【００５１】
“アミノ”基は式：−ＮＨ２のラジカルである。
【００５２】
“アルキルアミノ”基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。ここで、アルキルは独立して以上において規定されている。
【００５３】
“カルボキシ”基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００５４】
“アミノカルボニル”基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルである。ここで、Ｒ＃のそれぞれは独立して、本明細書に規定されているような、置換されているか、または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
【００５５】
“アシルアミノ”基は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、以上において規定されている。
【００５６】
“アルキルスルホニルアミノ”基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは、以上において規定されている。
【００５７】
“尿素”基は、式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、以上において規定されている。
【００５８】
本明細書に記載の上述の基（アルキル基を除く）が“置換されている”と述べられている場合に、それらは、１つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換され得る。置換基の具体例は、本明細書に開示されている実施形態および例示的な上述の化合物に見られる置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、（アルキル）アミノカルボニル；単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環状、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
【００５９】
本明細書に使用されるとき、“薬学的に受容可能な（複数の）塩”という用語は、薬学的に受容可能な無毒の酸または塩基（無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が挙げられる）から調製される塩を指す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成されている金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成されている有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒の酸としては、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他の塩は、当該分野に公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy、19th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1995)を参照すればよい。
【００６０】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、“包接体”という用語は、内部に捕捉されているゲスト分子（例えば溶媒または水）を有している空間（例えばチャネル）を含んでいる結晶格子、またはゲスト分子がＴＯＲキナーゼ阻害剤である結晶格子の形態におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００６１】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、“溶媒和物”という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている溶媒を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
【００６２】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、“水和物”という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている水を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００６３】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、“プロドラッグ”という用語は、加水分解、酸化、または生物学的な条件（インビボまたはインビトロ）のもとにそれ以外の反応を受けて、活性な化合物（特にＴＯＲキナーゼ阻害剤）をもたらし得る、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体において加水分解可能な部分（例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸塩、生体において加水分解可能な炭酸塩、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なリン酸塩の類似物）を含んでいるＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸のアルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、公知の方法（例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed.、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法）を用いて、典型的に調製され得る。
【００６４】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、“立体異性体”または“立体異性的に純粋な”という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないＴＯＲキナーゼ阻害剤の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの混合物として存在し得る。このような異性体の形態のすべては、これらの混合物を含めて、本明細書に開示されている実施形態の範囲に包含される。そのようなＴＯＲキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示されている実施形態によって包含される。例えば、特定のＴＯＲキナーゼ阻害剤のエナンチオマーの等量、または等しくない量を含んでいる混合物は、本明細書に開示されている方法および組成物に使用され得る。これらの異性体は、非対称的に合成され得るか、標準的な手法（例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤）を用いて分離され得る。例えば、Jacques、J.、et al.、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、New York、1981); Wilen、S. H.、et al.、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel、E. L.、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen、S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照すればよい。
【００６５】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｅ異性体、Ｚ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体、トランス異性体またはこれらの混合物を包含していることが意図されている。ある実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
【００６６】
“互変異性体”は、互いに平衡な、化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、当該化合物が、固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液にあるか否かによって異なり得る。例えば、水性溶液におけるピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態：
【００６７】
【化１】
2013518890.tif 000002
【００６８】
を示し得る。
【００６９】
当業者によって容易に理解されるように、広範な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
【００７０】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１つ以上の原子において天然に存在しない割合の同位体原子を含有し得ることが意図されている。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）など）を用いて放射線標識され得るか、または例えば重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）を用いて、同位体について濃縮され得る。本明細書に使用されるとき、“同位体置換体”は、同位体について濃縮されている化合物である。“同位体について濃縮されている”という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している原子を指す。また、“同位体について濃縮されている”は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している少なくとも１つ原子を含んでいる化合物を指し得る。“同位体組成”という用語は、所定の原子について存在する各同位体の量を指す。放射線標識された化合物および同位体について濃縮されている化合物は、治療薬（例えば、がんの治療薬および炎症の治療薬）、研究試薬（例えば結合アッセイの試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に記載されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の種々の同位体はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に示されている実施形態の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば当該同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮されているＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００７１】
本明細書に使用されるとき、“処置”は、障害もしくは疾患（例えばがんまたはがん症候群）と関連する症状の部分的もしくは全体的な緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制もしくは中断を意味する。
【００７２】
本明細書に使用されるとき、“予防”は、疾患もしくは障害（例えばがん）、またはこれらの症状の部分的または全体的な発生、再発または展開の防止を意味する。
【００７３】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤に関する“有効量”という用語は、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）もしくはがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）と関連する症状を、部分的または全体的に緩和可能な量、これらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制可能もしくは中断可能な量、またはがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）もしくはがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）についての危険性を有している対象におけるがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）もしくはがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）を予防可能な量もしくは予防をもたらし得る量を意味する。例えば薬学的組成物における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮する濃度（例えば、経口投与および非経口投与の両方のために、単回用量において対象の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ）であり得る。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、処置される徴候の重篤度に依存して変わり得ることが予想される。
【００７４】
本明細書に使用されるとき、“患者”および“対象”という用語は、動物（ウシ、サル、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはテンジクネズミ、いくつかの実施形態において哺乳類、他の実施形態においてヒトが挙げられるが、これらに限定されない）を包含している。
【００７５】
本明細書に使用されるとき、“野生型”は、天然に存在するような特性（例えば、遺伝子の配列もしくは存在、またはタンパク質の配列、存在、レベルもしくは活性）の典型的かつ最も一般的な形態、およびすべての他のものが比較される基準を指す。本明細書に使用されるときに当業者によって理解される通りに、野生型は、最も一般的に天然に存在するような、（１）ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の配列、または（２）ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の典型的なレベルを指す。同様に、本明細書に使用されるとき、“対照患者”は、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫについて、野生型の特性（存在、配列、レベル、活性）を有している患者である。例えば、本明細書に使用されるとき、“ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の変化”は、例えば、野生型と比べたときの、ＬＫＢ１ｍＲＮＡ発現の低下、ＬＫＢ１タンパク質産生の低下、または非機能的なＬＫＢ１タンパク質を生じるＬＫＢ１遺伝子の変化を指す。本明細書に使用されるとき、“ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少”は、野生型と比べたときの、ＬＫＢ１タンパク質の低下したレベル、またはＬＫＢ１タンパク質の消失を指す。
【００７６】
本明細書に使用されるとき、“ＡＭＰＫ活性”は、ＡＭＰによって活性化されるプロテインキナーゼの活性を指す。当業者によって理解される通りに、ＡＭＰＫは、そのキナーゼ活性を発揮するために、リン酸化による活性化を必要とする。ＡＭＰＫ活性に関連して、ＡＭＰＫ活性およびｐＡＭＰＫ活性は交換可能に使用され得ることが理解される。
【００７７】
本明細書に使用されるとき、“低下したレベル”または“減少”は、野生型に見られるレベルに対して低下したレベルを意味する。いくつかの実施形態において、低下は、１０％〜５０％または５０％〜１００％である。いくつかの実施形態において、低下は、野生型に対して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％（完全な消失）である。
【００７８】
一実施形態において、“患者”または“対象”は、がんＤＮＡが、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化を含んでいるヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、がんＤＮＡが、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化を含んでいるヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、がんＤＮＡが、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化、ならびにＫＲＡＳ遺伝子の変化を含んでいるヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対するＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化によって特徴付けられているがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）のヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化、ならびにＫＲＡＳ遺伝子の変化によって特徴付けられているがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）のヒトである。
【００７９】
他の実施形態において、“患者”または“対象”は、ＤＮＡが、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化を含んでいるヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、ＤＮＡが、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化を含有しているヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、ＤＮＡが、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化、ならびにＫＲＡＳ遺伝子の変化を含んでいるヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化を有しているヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化を有している、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）のヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化ならびにＫＲＡＳ遺伝子の変化を有している、がん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群のヒトである。
【００８０】
他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルによって特徴付けられているがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）のヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルならびにＫＲＡＳ遺伝子の変化によって特徴付けられているがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）のヒトである。いくつかの実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【００８１】
他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルを有している、がん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）のヒトである。他の実施形態において、“患者”または“対象”は、対照患者または野生型に対する、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルならびにＫＲＡＳ遺伝子の変化を有している、がん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）のヒトである。いくつかの実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【００８２】
がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）またはがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）に関連して、阻害は、なかでも、原発腫瘍もしくは二次性腫瘍の遅延した出現、原発腫瘍もしくは二次性腫瘍の抑制された発達、原発腫瘍もしくは二次性腫瘍の低下した発生率、抑制されたか、もしくは低下した疾患の二次的作用の重篤度、押さえられた腫瘍の成長、および腫瘍の退行によって評価され得る。極端な場合に、完全な阻害は、本明細書において阻止または化学防御と言及される。これに関連して、“予防”という用語は、臨床的に明らかながん、がん腫もしくは腫瘍の発生の完全な予防、または危険性のある個体におけるがん、がん腫もしくは腫瘍の全臨床的な段階の発生の予防をそれぞれ包含している。また、この定義によって包含されることが意図されているのは、悪性細胞への変化の予防、または前悪性細胞の悪性細胞への過程を静止させることもしくは逆行させることである。これは、がん、がん腫もしくは腫瘍を生じる危険性のある患者の予防的な処置を包含している。
【００８３】
２．ＴＯＲキナーゼ阻害剤
本明細書に示されている化合物は、ｈＴＯＲキナーゼ阻害剤または“ＴＯＲＫｉ”と一般に呼ばれている。特定の実施形態において、ＴＯＲＫｉは、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物（ラパログ（rapalog））を包含していない。また、ある実施形態において、本明細書に示されている化合物は、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤または“ＤＮＡ−ＰＫｉ”である。
【００８４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【００８５】
【化２】
2013518890.tif 000003
【００８６】
を有している化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり（ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＣＲ３である）；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
それぞれ表されているＲ４は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【００８７】
一実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００８８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００８９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００９０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００９１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−を形成している阻害剤である。
【００９４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【００９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【００９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【００９７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＣＨであり、ＹがＮである場合の阻害剤である。
【００９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹおよびＺがＣＨであり、ＸがＮである場合の阻害剤である。
【００９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹがＣＨであり、ＺがＮである場合の阻害剤である。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニルまたは置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１０２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１０５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているＣ１−４アルキルである場合の阻害剤である。
【０１０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１０９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１１１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｌが、直接結合であり、Ｒ２が置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１１３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているフェニルであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含していない。
【０１１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである（ここで、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは独立して、酸素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）か；Ａが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している５〜６員環の単環式のヘテロ芳香族環であるか（ここで、単環式のヘテロ芳香族環は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｉおよびＲｊのそれぞれが独立して、酸素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）；またはＡが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している８〜１０員環の二環式のヘテロ芳香族環であり（ここで、二環式のヘテロ芳香族環は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌからなる群から選択される１〜４つの置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｋおよびＲｌのそれぞれは独立して、酸素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１２０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、またはアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１２１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２がアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１２２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸがＮであり、ＹおよびＺの両方がＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、（２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５−カルボキサミドであり、Ｒ２がＨである化合物を包含していない。
【０１２３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの一方がＣＨであり、他方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が非置換のピリジンであり、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたは置換されているエチルである化合物を包含していない。
【０１２４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたはシクロアルキルでり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１２５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり、Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１２６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のオキサゾリジノンである化合物を包含していない。
【０１２７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物：１，７−ジヒドロ２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン、１，２−ジヒドロ３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，３−ジヒドロ６−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２，３−ジヒドロ２−オキソ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンズアミド、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１−ナフタレニル］−尿素、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−尿素、１，３−ジヒドロ５−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１，３−ジヒドロ５−フェノキシ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ１−メチル−６−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（２，３−ジヒドロ２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および７，８−ジヒドロ８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸の１つ以上を包含していない。
【０１２８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉａ）：
【０１２９】
【化３】
2013518890.tif 000004
【０１３０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４は、独立して存在しており、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１３１】
一実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１３２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１３３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１３４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１３５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１３７】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１３８】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１３９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１４０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【０１４１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１４３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１４４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１４５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１４６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｂ）：
【０１４７】
【化４】
2013518890.tif 000005
【０１４８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１４９】
一実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１５０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１５１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１５２】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１５３】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５４】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１５５】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１５６】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１５７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１５８】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１５９】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１６２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１６３】
【化５】
2013518890.tif 000006
【０１６４】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１６５】
一実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１６６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１６７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１６８】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１６９】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７０】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１７１】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１７２】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１７３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１７４】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１７５】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１７８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｄ）：
【０１７９】
【化６】
2013518890.tif 000007
【０１８０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１８１】
一実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１８２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１８３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１８４】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１８５】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８６】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１８７】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１８８】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１８９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のヘテロアリール化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。
【０１９０】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１９１】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１９２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１９３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１９４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｅ）：
【０１９５】
【化７】
2013518890.tif 000008
【０１９６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１９７】
一実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１９８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１９９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２００】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２０１】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２０３】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２０４】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２０５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２０６】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２０７】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２１０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｆ）：
【０２１１】
【化８】
2013518890.tif 000009
【０２１２】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２１３】
一実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２１４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１８】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２１９】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２２０】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２２１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２２２】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２２３】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２２６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｇ）：
【０２２７】
【化９】
2013518890.tif 000010
【０２２８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２２９】
一実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２３０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２３１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２３２】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２３３】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２３４】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２３５】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２３６】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２３７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２３８】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２３９】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２４０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２４１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２４２】
代表的な式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソブチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンズヒドリル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（イソキノリン−５−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−アミノフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−フェニル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾエート；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
１−（２ヒドロキシエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−３−メチル安息香酸；
Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾ１，３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（２−オキソピロロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの２塩酸塩；
６−（４−（５−（２ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミドの塩酸塩；
４−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（５−オキソピロロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピロロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（２−アミノベンズイミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イミダゾリノ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの２塩酸塩；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（２ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；および
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグが挙げられる。
【０２４３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
【０２４４】
【化１０】
2013518890.tif 000011
【０２４５】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−はともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０２４６】
一実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２４７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２４８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２４９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−を形成している阻害剤である。
【０２５０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２５１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２５２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２５４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２５５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２５７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２５８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２５９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば、非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２６０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２６３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２６４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ２が、非置換のアリール（例えば、非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２６７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２６９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２７０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２７１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２７２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリールであり、Ｌは直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２７３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２７４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２７５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２７６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２７７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２７８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩａ）：
【０２７９】
【化１１】
2013518890.tif 000012
【０２８０】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、またはＣ１−８アルキルである。
【０２８１】
一実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８２】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２８３】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２８４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２８５】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２８６】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８７】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８８】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２８９】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２９０】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２９１】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、または２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２９２】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２９３】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２９４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２９５】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｂ）：
【０２９６】
【化１２】
2013518890.tif 000013
【０２９７】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
【０２９８】
【化１３】
2013518890.tif 000014
【０２９９】
は、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３００】
一実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、場合の阻害剤である。
【０３０１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３０２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３０３】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３０４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３０５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３０８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３０９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３１０】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１１】
【化１４】
2013518890.tif 000015
【０３１２】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３１３】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１４】
【化１５】
2013518890.tif 000016
【０３１５】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３１６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３１７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０３１８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３１９】
【化１６】
2013518890.tif 000017
【０３２０】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロブチルである場合の化合物を包含していない。
【０３２１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３２２】
【化１７】
2013518890.tif 000018
【０３２３】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているフラノシドである場合の化合物を包含していない。
【０３２４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３２５】
【化１８】
2013518890.tif 000019
【０３２６】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であるときに、Ｒ２が、置換されているピリミジン場合の化合物を包含していない。
【０３２７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３２８】
【化１９】
2013518890.tif 000020
【０３２９】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているオキセタンである場合の化合物を包含していない。
【０３３０】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３３１】
【化２０】
2013518890.tif 000021
【０３３２】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロペンチルまたはヘテロシクロペンチルである場合の化合物を包含していない。
【０３３３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｃ）：
【０３３４】
【化２１】
2013518890.tif 000022
【０３３５】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３３６】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３７】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３３８】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３３９】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３４０】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３４１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３４２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３４３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、）置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチルである場合の阻害剤である。
【０３４４】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３４５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３４６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｄ）：
【０３４７】
【化２２】
2013518890.tif 000023
【０３４８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３４９】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３５０】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３５１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３５２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３５３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３５４】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３５５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３５６】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３５７】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３５８】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４はＨである場合の阻害剤である。
【０３５９】
代表的な式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、
９−ベンジル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−メチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−Ｏ−トリル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘプチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（キノリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−（６−カルバモイル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アミノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒド−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ−メチルカルボキシ−アミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−イソプロピル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒド−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
メチル４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
２−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
４−［６−カルバモイル−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−２−イル］−安息香酸；
メチル３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−２−イル）安息香酸；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−エチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−８−オキソ−２−（３−ピリジル）−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−２−（３−ピリジル）−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−４−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾ１，３−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−８−オキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
トランス−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（シス）−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２ヒドロキシエチルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（ビフェニル−２−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−フェノキシフェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロヘキシルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−イソブチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロペンチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソブチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；および
９−（２−イソプロピルフェニル）−２−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグが挙げられる。
【０３６０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【０３６１】
【化２３】
2013518890.tif 000024
【０３６２】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成してるか；
またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、ある実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物：
【０３６３】
【化２４】
2013518890.tif 000025
【０３６４】
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
【０３６５】
【化２５】
2013518890.tif 000026
【０３６６】
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または
【０３６７】
【化２６】
2013518890.tif 000027
【０３６８】
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを包含していない。
【０３６９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えばフルオリン）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３７０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３７１】
【化２７】
2013518890.tif 000028
【０３７２】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；それぞれ表されているＲ’は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。置換基Ｒ’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。また、Ｒ１の連結結合（交差する波線によって示されている）は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。
【０３７３】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３７４】
【化２８】
2013518890.tif 000029
【０３７５】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０３７６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジニル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０３７７】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３７８】
【化２９】
2013518890.tif 000030
【０３７９】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３８１】
【化３０】
2013518890.tif 000031
【０３８２】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０３８３】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３およびＲ４とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【０３８４】
【化３１】
2013518890.tif 000032
【０３８５】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈ、ＯＲ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書における規定の通りである。
【０３８６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＨ以外である。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、他方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の両方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
【０３８７】
上述されているそのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、シアノ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲ、および−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＲ１は、ピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３８８】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０３８９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋ、またはこれらの組合せを少なくとも５０％まで阻害する。
式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０３９０】
代表的な式（ＩＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；
６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグが挙げられる。
【０３９１】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
【０３９２】
【化３２】
2013518890.tif 000033
【０３９３】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである。ここで、ある実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示されている７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【０３９４】
【化３３】
2013518890.tif 000034
【０３９５】
を包含していない。
【０３９６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３９８】
【化３４】
2013518890.tif 000035
【０３９９】
である。ここで、それぞれ表されているＲが独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；それぞれ表されているＲ’が独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍが０〜３であり；ｎが０〜３である。置換基Ｒ’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合され得ることが当業者によって理解される。
【０４００】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０４０１】
【化３５】
2013518890.tif 000036
【０４０２】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０４０３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジニル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０４０４】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０４０５】
【化３６】
2013518890.tif 000037
【０４０６】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０−３である。
【０４０７】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０４０８】
【化３７】
2013518890.tif 000038
【０４０９】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０−１である。
【０４１０】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０４１１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０４１２】
ある実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０４１３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはこれらの組合せ約５０％までを阻害する。式（ＩＶ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０４１４】
代表的な式（ＩＶ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ１，３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグが挙げられる。
【０４１５】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４１６】
【化３８】
2013518890.tif 000039
【０４１７】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４１８】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４１９】
【化３９】
2013518890.tif 000040
【０４２０】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４２１】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４２２】
【化４０】
2013518890.tif 000041
【０４２３】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４２４】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４２５】
【化４１】
2013518890.tif 000042
【０４２６】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４２７】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４２８】
【化４２】
2013518890.tif 000043
【０４２９】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４３０】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４３１】
【化４３】
2013518890.tif 000044
【０４３２】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４３３】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４３４】
【化４４】
2013518890.tif 000045
【０４３５】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４３６】
一実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【０４３７】
【化４５】
2013518890.tif 000046
【０４３８】
を有している化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、参照によってその全体が本明細書に援用される国際公開第２００８／０２３１６１号（例えば、５頁の５行目〜１１頁の１５行目を参照）、国際公開第２００９／００７７５１号（例えば、９頁の８行目〜２６頁の８行目を参照）、国際公開第２００９／００７７４９号（例えば、９頁の２１行目〜２９頁の２３行目を参照）、国際公開第２００９／００７７５０号（例えば、９頁の２１行目〜３２頁の２２行目を参照）、国際公開第２００９／００７７４８号（例えば、９頁の６行目〜４２頁の２８行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０２８号（例えば、１１頁の１３行目〜２１頁の１３行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０８６号（例えば、１０頁の２１行目〜１５頁の２２行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０７２号（例えば、１１頁の１１行目〜１６頁の１３行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０３３号（例えば、１１頁の３行目〜１６頁の５行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０８９号（例えば、１１頁の１１行目〜１６頁の１３行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０６０号（例えば、１１頁の３行目〜１６頁の６行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０９１号（例えば、１１頁の１１行目〜１６頁の１３行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０３６号（例えば、１１頁の１３行目〜２１頁の１３行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０７７号（例えば、１０頁の２１行目〜１５頁の２２行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０６４号（例えば、１１頁の３行目〜１６頁の５行目を参照）、国際公開第２００８／０３２０２７号（例えば、１０頁の２１行目〜１５頁の２２行目を参照）、国際公開第２００７／１３５３９８号（例えば、１１頁の２８行目〜１６頁の６行目を参照）、国際公開第２００７／１２９０５２号（例えば、１０頁の８行目〜１３頁の５行目を参照）、国際公開第２００７／１２９０４４号（例えば、１０頁の２２行目〜１３頁の２０行目を参照）、国際公開第２００７／０８０３８２号（例えば、９頁の２０行目〜３２頁の３２行目を参照）、国際公開第２００７／０６６１０２号（例えば、９頁の２２行目〜１４頁の１７、国際公開第２００７／０６６０９９号（例えば、９頁の２２行目〜１４頁の１４行目を参照）、国際公開第２００７／０６６１０３号（例えば、９頁の２２行目〜１４頁の１６行目を参照）、国際公開第２００７／０６０４０４号（例えば、５頁の４行目〜７頁の２５行目を参照）、国際公開第２００６／０９０１６９号（例えば、４頁の１行目〜２５行目を参照）、国際公開第２００６／０９０１６７号（例えば、３頁の３３行目〜６頁の２３行目を参照）、国際公開第２００８／１１５９７４号（例えば、４頁の段落００１２〜１２７頁の段落０２５７を参照）、国際公開第２００９／０５２１４５号（例えば、５頁の段落００１５〜８１頁の段落００８２行目を参照）、国際公開第２０１０／００６０７２号（例えば、２８頁の１行目〜３４頁の１行目を参照）、国際公開第２００７／０４４６９８号（例えば、３頁の段落００１０〜７頁の最後を参照）、国際公開第２００７／０４４８１３号（例えば、３頁の段落００１０〜７頁の中央を参照）、国際公開第２００７／０４４７２９号（例えば、３頁の段落００１０〜１０頁の最後を参照）、国際公開第２００７／１２９１６１号（例えば、２頁の１０行目〜９頁の１９行目を参照）、国際公開第２００６／０４６０３１号（例えば、２頁の１５行目〜４頁の１２行目を参照）、国際公開第２００３／０７２５５７号（例えば、１頁の４行目〜２頁の２７行目を参照）、国際公開第２００４／０４８３６５号（例えば、１頁の４行目〜４頁の１７行目を参照）、国際公開第２００４／０７８７５４号（例えば、１頁の４行目〜２頁の２１行目を参照）、国際公開第２００４／０９６７９７号（例えば、１頁の４行目〜２頁の３４行目を参照）、国際公開第２００５／０２１５１９号（例えば、１頁の４行目〜４頁の１７行目を参照）、または米国特許出願公開第２００７／１１２００５号（例えば、２頁の段落００１２〜２２頁の段落００６５を参照）に開示されている化合物である。
【０４４０】
３．ＴＯＲキナーゼ阻害剤の製造方法
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、標準的な公知の合成方法論（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992.を参照すればよい）を介して入手され得る。化学式（ＩＩＩ）および中間生成物の化合物を調製するために有用な開始物質は、したがって、市販されているか、または公知の合成方法および公知の試薬を用いて市販の物質から調製され得る。
【０４４１】
化学式（Ｉ）の化合物を調製するための特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される、米国特許第１１／９７５，６５２号（出願日：２００７年１０月１８日）に開示されている。化学式（ＩＩ）の化合物を調製するための特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される、米国特許第１１／９７５，６５７号（出願日：２００７年１０月１８日）に開示されている。化学式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を調製するための特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される、米国特許第１２／６０５，７９１号（出願日：２００９年１０月２６日）に開示されている。
【０４４２】
４．使用方法
理論に縛られることなく、ＬＫＢ１は、ｍＴＯＲ経路の栄養シグナル伝達腕（nutrient sensing arm）において重要な役割を果たしていると考えられている。特に、ＬＫＢ１は、ストレス条件（例えば低酸素および低グルコース）下におけるｍＴＯＲ経路の負の制御因子であると考えられている。ＬＫＢ１は、その下流にあるキナーゼであるＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を介してｍＴＯＲ活性を抑制する。エネルギーストレスに応じて、ＬＫＢ１は、ＡＭＰＫの触媒性サブユニットのＴ１７２をリン酸化し、このリン酸化はＡＭＰＫの活性化にとって必須である。活性化されたＡＭＰＫは、ＴＳＣ２およびラプター（raptor)をリン酸化し、ｍＴＯＲ活性を抑制する（Shackelford DB and Shaw JS, Nat. Rev Cancer 9:563 (2009)）。したがって、ＡＭＰＫのリン酸化または活性化は、ＬＫＢ１の状態にとってのマーカーとして使用され得る。基底状態において、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの減少は、ｍＴＯＲ経路の活性化をもたらし得ると考えられている。がん細胞では、ストレス条件下において、ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ経路は、細胞に増殖を抑制させ、したがってストレス条件によって誘導されるアポトーシスを細胞に回避させることによって防御的な役割を実際に果たし得ると考えられている。しかし、ＬＫＢ１変異のがん細胞（例えば、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現の低下、ＬＫＢ１タンパク質の産生の低下、または非機能性のＬＫＢ１タンパク質を生じるＬＫＢ１遺伝子の変異を有している細胞）では、当該がん細胞は、ｍＴＯＲに対する負のシグナルの非存在下において、増殖を続け、代謝性の崩壊を起こすと考えられている。したがって、理論に縛られることなく、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、細胞の代謝に対するそれらの作用によって、がん細胞およびＬＫＢ１変異のがん細胞においてストレス応答を引き起こし、当該がん細胞の成長を衰えさせる負のシグナルの非存在下において、細胞死を生じさせると考えられている。
【０４４３】
本明細書に示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化によって特徴付けられるがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【０４４４】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、リン酸化ＡＭＰＫ（ｐＡＭＰＫ）タンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルによって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４４５】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、または予防する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがんをスクリーニングこと、ならびにＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられるがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【０４４６】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、または予防する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすること、ならびにｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルによって特徴付けられるがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４４７】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；例えばｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現レベル、ＬＫＢ１タンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定すること；ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現、ＬＫＢ１タンパク質の発現、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの構造、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態および／またはｈＬＫＢ１タンパク質の構造ＬＫＢ１タンパク質の構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を示している。
【０４４８】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；ＡＭＰＫのｍＲＮＡの発現レベル、ＡＭＰＫタンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＡＭＰＫ遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定（例えば、ｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによる）すること；ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＡＭＰＫのｍＲＮＡ発現、ＡＭＰＫのタンパク質発現、ＡＭＰＫのｍＲＮＡ構造、ＡＭＰＫの遺伝子のメチル化状態および／またはＡＭＰＫのタンパク質構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を示している。
【０４４９】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；ＡＭＰＫのｍＲＮＡの発現レベル、ＡＭＰＫタンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＡＭＰＫ遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定（例えば、ｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによる）すること；ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＡＭＰＫのｍＲＮＡ発現、ＡＭＰＫのタンパク質発現、ＡＭＰＫのｍＲＮＡ構造、ＡＭＰＫの遺伝子のメチル化状態および／またはＡＭＰＫのタンパク質構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を示している。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４５０】
本明細書にさらに示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者（“試験患者”）がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；例えばｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現レベル、ＬＫＢ１タンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定すること；ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現、ＬＫＢ１タンパク質の発現、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの構造、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態および／またはｈＬＫＢ１タンパク質の構造ＬＫＢ１タンパク質の構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を示している。
【０４５１】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者（“試験患者”）がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；ＡＭＰＫのｍＲＮＡの発現レベル、ＡＭＰＫタンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＡＭＰＫ遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定（例えば、ｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによる）すること；ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＡＭＰＫのｍＲＮＡ発現、ＡＭＰＫのタンパク質発現、ＡＭＰＫのｍＲＮＡ構造、ＡＭＰＫの遺伝子のメチル化状態および／またはＡＭＰＫのタンパク質構造の、対照患者または野生型に対する変化は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法ががん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置する見込みの増大を予測させる。
【０４５２】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、試験患者のがんから生物学的サンプルを得ること；例えばｐＡＭＰＫタンパク質の量もしくは特定の部位（例えば、Ｔ１７２部位）におけるＡＭＰＫのリン酸化量、および／またはＡＭＰＫ活性のレベル（例えば、ＡＭＰＫキナーゼアッセイ（Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)を参照すればよい））を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ｐＡＭＰＫタンパク質の発現レベル、ＡＭＰＫの活性レベルの１つ以上を測定すること、またはその他に、ｐＡＭＰＫタンパク質のレベルを測定すること；ならびにｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルによって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）のがんから得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型より低いレベルは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法ががん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置する見込みの増大を予測させる。ある実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４５３】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、患者のがんにおけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。
【０４５４】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４５５】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。
【０４５６】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすること、ならびにｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルによって特徴付けられるがん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４５７】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者（“試験患者”）におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者から生物学的サンプルを得ること；例えばｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現レベル、ＬＫＢ１タンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定すること；ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化なしの（野生型の）、患者（“対照患者”）から得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現、ＬＫＢ１タンパク質の発現、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの構造、ＬＫＢ１遺伝子のメチル化状態および／またはＬＫＢ１タンパク質の構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化を示している。生物学的サンプルとしては、組織サンプル、血液、唾液、毛髪、疾患の組織サンプル、頬側塗抹標本、または腫瘍サンプル試料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５８】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を検出する方法である。当該方法は、試験患者から生物学的サンプルを得ること；ＡＭＰＫのｍＲＮＡの発現レベル、ＡＭＰＫタンパク質の発現レベルの１つ以上を測定すること、ＡＭＰＫ遺伝子のメチル化状態を決定すること、またはその他に、遺伝子もしくはタンパク質の減少もしくは変化の存在を同定（例えば、ｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによる）すること；ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）から得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるＡＭＰＫのｍＲＮＡ発現、ＡＭＰＫのタンパク質発現、ＡＭＰＫのｍＲＮＡ構造、ＡＭＰＫの遺伝子のメチル化状態および／またはＡＭＰＫのタンパク質構造の、対照患者または野生型に対する変化は、試験患者におけるＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化を示している。生物学的サンプルとしては、組織サンプル、血液、唾液、毛髪、疾患の組織サンプル、頬側塗抹標本、または腫瘍サンプル試料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５９】
本明細書にさらに示されているのは、患者（“試験患者”）のがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）におけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルを検出する方法である。当該方法は、試験患者から生物学的サンプルを得ること；例えばｐＡＭＰＫタンパク質の量もしくは特定の部位（例えば、Ｔ１７２部位）におけるＡＭＰＫのリン酸化量、および／またはＡＭＰＫ活性のレベル（例えば、ＡＭＰＫキナーゼアッセイ（Sanders et al. Biochem.J. 403:139-148 (2007)を参照すればよい））を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、ｐＡＭＰＫタンパク質の発現レベル、ＡＭＰＫの活性レベルの１つ以上を測定すること、またはその他に、ｐＡＭＰＫタンパク質のレベルを測定すること；ならびにｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルによって特徴付けられていない（野生型の）、患者（“対照患者”）から得られた対照の測定値と、上述の測定値を比較することを包含している。ここで、上記試験患者から得られた上記生物学的サンプルにおけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型より低いレベルは、試験患者におけるｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルを示している。生物学的サンプルとしては、組織サンプル、血液、唾液、毛髪、疾患の組織サンプル、頬側塗抹標本、または腫瘍サンプル試料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６０】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について、対照患者または野生型に対する減少または変化について、患者をスクリーニングすることを包含している。ここで、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記がん症候群を処置する見込みの増大を予測させる。
【０４６１】
本明細書にさらに示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者の処置の治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ｐＡＭＰＫタンパク質またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４６２】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）を有する患者の処置の、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた治療有効性を予測する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること包含している。ここで、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた治療有効性を予測させる。
【０４６３】
本明細書にさらに示されているのは、がん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法である。当該方法は、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の、対照患者または野生型に対する低下したレベルについて、患者のがんをスクリーニングすることを包含している。ここで、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の治療有効性を予測させる。一実施形態において、ｐＡＭＰＫはｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２である。
【０４６４】
本明細書に示されているのは、がん（例えば、非小細胞肺がんまたは子宮頸がん）を処置するか、もしくは予防するか、またはがん症候群（例えば、ポイツジェガーズ症候群）を処置する方法である。当該方法は、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化によって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＡＭＰレベル、グルコースの取り込み、代謝もしくはストレス応答を調節する１つ以上の有効量の薬剤を投与することを包含している。
【０４６５】
本明細書にさらに示されているのは、１つ以上の容器を備えているキットである。当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている。一実施形態において、上記キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物を、それらを必要としている患者に投与するための説明書をさらに備えている。
【０４６６】
本明細書にさらに示されているのは、１つ以上の容器を備えているキットである。当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている。一実施形態において、上記キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物を、それらを必要としている患者に投与するための説明書をさらに備えている。
【０４６７】
一実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの発現の低下（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ＬＫＢ１ｍＲＮＡの構造変化（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ＬＫＢ１タンパク質の生産の低下（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ＬＫＢ１タンパク質の構造変化（例えば、野生型に対する）を生じる。考慮されている遺伝子の変化の種類としては、ＬＫＢ１のＤＮＡ配列の変異が挙げられる。当該変異は、挿入変異または欠失変異（フレームシフト変異）に分類される、塩基の数が変更される変異、ならびにミスセンス変異に分類される、１つの塩基を他の塩基に変更させるＤＮＡの変異である。ミスセンス変異は、転移（１つのプリンを他のプリンにか、または１つのピリミジンを他のピリミジンに）、塩基転換（プリンをピリミジンにか、またはピリミジンをプリンに）、およびアミノ酸をコードしているコドンがストップコドンに変更され、したがってトランケートされたタンパク質を生じるナンセンス変異に細分される。
【０４６８】
一実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ＡＭＰＫのリン酸化の低下（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、Ｔ１７２におけるＡＭＰＫのリン酸化（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ｐＡＭＰＫタンパク質レベルの低下（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子の変化または減少は、ＡＭＰＫ活性の低下（例えば、野生型に対する）を生じる。
【０４６９】
一実施形態において、ＡＭＰＫ遺伝子の変化または減少は、ＡＭＰＫｍＲＮＡの発現の低下（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＡＭＰＫ遺伝子の変化または減少は、ＡＭＰＫｍＲＮＡの構造変化（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＡＭＰＫ遺伝子の変化または減少は、ＡＭＰＫタンパク質の生産の低下（例えば、野生型に対する）を生じる。他の実施形態において、ＡＭＰＫ遺伝子の変化または減少は、ＡＭＰＫタンパク質の構造変化（例えば、野生型に対する）を生じる。考慮されている遺伝子の変化の種類としては、ＡＭＰＫのＤＮＡ配列の変異が挙げられる。当該変異は、挿入変異または欠失変異（フレームシフト変異）に分類される、塩基の数が変更される変異、ならびにミスセンス変異に分類される、１つの塩基を他の塩基に変更させるＤＮＡの変異である。ミスセンス変異は、転移（１つのプリンを他のプリンにか、または１つのピリミジンを他のピリミジンに）、塩基転換（プリンをピリミジンにか、またはピリミジンをプリンに）、およびアミノ酸をコードしているコドンがストップコドンに変更され、したがってトランケートされたタンパク質を生じるナンセンス変異に細分される。
【０４７０】
ある実施形態において、がん（例えば非小細胞肺がんもしくは子宮頸がん）またはがん症候群（例えばポイツジェガーズ症候群）は、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、対照患者または野生型に対する減少または変化を、直接的または間接的に生じている。
【０４７１】
一実施形態において、ＬＫＢ１遺伝子および／またはＡＭＰＫ遺伝子の変化は体細胞変異である。
【０４７２】
一実施形態において、患者のがんまたは患者は、当該患者のがんまたは患者から生物学的サンプルを得ること、および当該サンプルのエクスビボ解析によって、ＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質および／またはＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化について、スクリーニングされる。ある実施形態において、エクスビボ解析は、ＬＫＢ１遺伝子のｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくは例えばコピー数の減少を同定するための、多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、または例えばタンパク質の減少を決定するための、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、実施される。ある実施形態において、エクスビボ解析は、ＡＭＰＫ遺伝子のｃＤＮＡの直接の配列決定、エクソンＤＮＡの配列決定、ＳＮＰ解析、もしくはコピー数の減少を同定するための多重ライゲーションプローブ増幅（ＭＬＰＡ）、またはタンパク質の減少を決定するための免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロットによって、実施される。ある実施形態において、患者のがんまたは患者は、当該患者のがんまたは患者から生物学的サンプルを得ること、および当該サンプルのエクスビボ解析によって、ｐＡＭＰＫタンパク質および／またはＡＭＰＫ活性の低下したレベルについてスクリーニングされる。ある実施形態において、エクスビボ解析は、例えばｐＡＭＰＫタンパク質の量もしくは特定の部位（例えば、Ｔ１７２部位）におけるＡＭＰＫのリン酸化量を決定するための、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）もしくはウエスタンブロット、またはＡＭＰＫ活性のレベルを決定するためのＡＭＰＫキナーゼアッセイによって、実施される。
【０４７３】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載の方法および組成物において、他の薬学的に活性状態の化合物（“第２の活性薬剤”）と組み合わせられ得る。ある組合せは、特定の種類の疾患または障害、ならびにそのような疾患または障害と関連する状態および症状の処置に役立つと考えられる。また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ある第２の活性薬剤に関連する副作用を軽減するために機能し得、その逆も同様である。
【０４７４】
１つ以上の第２の活性成分または活性薬剤は、本明細書に記載の方法および組成物に用いられ得る。第２の活性薬剤は、巨大分子（例えばタンパク質）または小分子（例えば、合成の無機分子、合成の有機金属分子または合成の有機分子）。
【０４７５】
第２の活性薬剤としては、ＡＭＰレベル（例えばＡＭＰ活性化因子）、グルコースの取り込み、代謝またはストレス応答を調節する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない挙げられるがこれらに限定されない。ある実施形態において、第２の活性薬剤は２−デオキシグルコースである。ある実施形態において、第２の活性薬剤はメトホルミンである。ある実施形態において、第２の活性薬剤はフェンホルミンである。ある実施形態において、第２の活性薬剤はペメトレキセド（例えばALIMTA（登録商標））である。
【０４７６】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤および１つ以上の第２の活性薬剤の、患者に対する投与は、同じ投与経路または異なる投与経路によって、同時にか、または続いて生じ得る。特定の活性薬剤のために採用される特定の投与経路の適合性は、当該活性薬剤自体（例えば、活性薬剤が血流に入る前に分解することなく経口的に投与され得るか否か）、および処置される疾患に依存する。ＴＯＲキナーゼ阻害剤にとって好ましい投与経路は、経口である。第２の活性成分または活性薬剤の好ましい投与経路は、当業者にとって公知である（Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)を参照すればよい）。
【０４７７】
ある実施形態において、第２の活性薬剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、約５０〜約２００ｍｇの量において、静脈内または皮下に１回または２回にわたって毎日投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、用いられる特定の薬剤、処置されるか、または管理される疾患の種類、疾患の重症度および段階、ならびに患者に対して同時に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の量および非羽陽に応じてさらなる任意の活性薬剤の量に依存する。
【０４７８】
本明細書にさらに示されているのは、従来の処置（外科処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的な療法および免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する副作用または所望されない作用を処置するか、または予防する方法である。ＴＯＲキナーゼ阻害剤および他の活性成分は、従来の処置に関連する悪影響の、発生前、発生中または発生後において患者に投与され得る。
【０４７９】
５．薬学的組成物および投与経路
本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくはビヒクルを含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与のために好ましい。
【０４８０】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、従来の形態の調製物（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤）において経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、有機または無機的の、従来の添加剤（例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム））、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルプロピルピロクロン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物における有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量における、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり得る。
【０４８１】
患者に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量は、より幅広く変わり得、医療従事者の判断に対する余地があり得る。一般に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において、一日に１〜４回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、ならびに投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、一回の用量は１日ごとに与えられる。任意の所定の場合において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形および投与の経路といった要因に依存する。
【０４８２】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法である。当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日、または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０４８３】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法である。当該方法は、約１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０４８４】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の調合物である。
【０４８５】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、約１００ｍｇまたは約４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の調合物である。
【０４８６】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の調合物である。
【０４８７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１回、２回、３回、４回、またはそれ以上にわたって毎日投与され得る。
【０４８８】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、利便性という理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は絶食状態において投与される。
【０４８９】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、皮内にか、筋肉内にか、腹腔内にか、経皮的にか、静脈内にか、皮下にか、鼻腔内にか、硬膜外にか、舌下にか、脳内にか、膣内にか、経皮的にか、直腸にか、粘膜にか、吸入によってか、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位について部分的に依存し得る。
【０４９０】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、さらなる担体、賦形剤またはビヒクルなしでＴＯＲキナーゼ阻害剤を収納しているカプセルである。
【０４９１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体または媒体を含んでいる組成物であり、薬学的に受容可能な担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。さらなる実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、薬学的に受容可能な担体または媒体、ならびにＡＭＰレベル、グルコースの取り込み、代謝またはストレス応答を調節する１つ以上の薬剤を含んでいる組成物である。一実施形態において、組成物は薬学的組成物である。
【０４９２】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤、ならびにそれらの類似物の形態であり得る。組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る投与量単位における、１日量または１日量の適切な部分を含むために調合され得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩（例えば塩酸塩）から調製される。一般に、すべての組成物は、製薬化学における公知の方法によって調製される。カプセル剤は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を好適な担体または賦形剤と混合すること、および適量の混合物をカプセルに充填することによって調製される。通常の担体および賦形剤としては、不活性の物質（例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀類の細粉、および同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９３】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物ならびに賦形剤、結合剤、滑剤および崩壊剤を組み込んでいる。典型的な賦形剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。また、粉末のセルロース誘導体が有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコース、およびそれらの類似物）といった物質である。また、天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、およびそれらの類似物）は使いやすい。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋は、結合剤の役割を果たし得る。
【０４９４】
滑剤は、錠剤および押抜きが金型に付着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要である。滑剤は、滑りやすい固体（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素化された植物油）から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン−交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、かんきつ類の果肉、カルボキシメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖、または錠剤の分解能を変更するためのフィルムを形成する保護剤を用いて被覆され得る。また、組成物は、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、咀嚼錠剤として調合され得る。
【０４９５】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが所望される場合、典型的な基剤が用いられる。ココアバターは、その融点をわずかに上昇させるために、蜜蝋の添加によって調節され得る、従来の坐剤の基剤である。特に、水混和性の坐剤の基剤（種々の分子量のポリエチレングルコールが挙げられる）は、広く使用されている。
【０４９６】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合物によって、遅延され、延長され得る。例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の緩やかに溶解するペレットが調製され得、錠剤もしくはカプセルと組合せられ得るか、または徐放性の埋め込み可能な手段として調製され得る。当該技術は、異なる種々の分解速度のペレットを作製すること、当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することを包含している。錠剤またはカプセル剤は、予想される時間にわたって分解を阻止するフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物であっても、ＴＯＥキナーゼ阻害剤を血清に緩やかに分散させる油性のビヒクルまたは乳化されたビヒクルにＴＯＥキナーゼ阻害剤を溶解させるか、または懸濁させることによって、長時間の作用性になり得る。
【実施例】
【０４９７】
１．生物学的な実施例
〔１．１．生化学的なアッセイ〕
（ＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）
以下は、試験化合物のＴＯＲキナーゼ阻害活性を測定するために用いられ得るアッセイの例である。ＴＯＲＫｉをＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭのストックとして調製し、実験のために適切に希釈した。試薬を以下のように調製した。
【０４９８】
“単純ＴＯＲ緩衝液”（高グリセロールのＴＯＲ分画を希釈するために用いられる）：１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ。Invitrogenの組換えＴＯＲ酵素（カタログ番号：PR8683A）を、この緩衝液において、０．２００μｇ／ｍＬの分析濃度まで希釈した。
【０４９９】
ＡＴＰ／基質の溶液：０．０７５ｍＭのＡＴＰ、１２．５ｍＭのＭｎＣｌ２、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのβ−ＧＯＰ、２５０ｎＭのMicrocystin LR、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、および３．５μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ｐ７０Ｓ６。
【０５００】
検出試薬：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１２．７μｇ／ｍＬのAmershamのＣｙ５−αＧＳＴ（カタログ番号：PA92002V）、９ｎｇ／ｍＬのα−リン酸化ｐ７０Ｓ６（Ｔｈｒ３８９）（Cell Signaling Mouse Monoclonalのカタログ番号：9206L）、６２７ｎｇ／ｍＬのマウスのα−Lance Eu（Perkin Elmerのカタログ番号：AD0077）。
【０５０１】
２０μＬの単純ＴＯＲ緩衝液に、ＤＭＳＯにおける試験化合物の０．５μＬを添加した。反応を開始させるために、５μＬのＡＴＰ／基質の溶液を、２０μＬの単純ＴＯＲ緩衝液（対照）および調製された上述の化合物の溶液に添加した。アッセイを、５μＬの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を添加することによって、６０分後に停止させ；それから１０μＬの検出試薬溶液を添加し、LANCE Eu TR-FRET（３２０ｎＭにおける励起、４９５／５２０ｎＭにおける発光）を検出するために設定されている、Perkin-Elmer Envision Microplate Readerにおいて読み取る前に、混合物を少なくとも２時間にわたって静置させた。
【０５０２】
ＴＯＲＫｉを、ＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて試験し、ＴＯＲＫｉは、１０μＭ未満のＩＣ５０を有しているある化合物、０．００５ｎＭ〜２５０ｎＭのＩＣ５０を有しているいくつかの化合物、２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を有している他の化合物、５００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を有している他の化合物、１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を有している他の化合物について、当該アッセイにおいて活性を有していると分かった。
【０５０３】
（ＤＮＡ−ＰＫアッセイ）
ＤＮＡ−ＰＫアッセイを、PromegaのDNA-PK assay kit（カタログ番号：V7870）に用意されている手順を用いて実施した。ＤＮＡ−ＰＫ酵素をPromegaから購入した（Promegaのカタログ番号：V5811）。
【０５０４】
選択されたＴＯＲＫiは、このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０を有しているか、または有していると予測され、いくつかのＴＯＲＫｉについて１μＭ未満のＩＣ５０を有しているか、または有していると予測され、他のＴＯＲＫiについて０．１０μＭ未満のＩＣ５０を有しているか、または有していると予測される。
【０５０５】
〔１．２．細胞に基づくアッセイ〕
（材料および方法）
細胞株および細胞培養
ヒトの肺がん細胞株を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ATCC）から購入し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加えたRPMI 1640またはATCCによって推奨されている特殊な培養培地において維持した。非小細胞肺がん細胞（ＮＳＣＬＣがんの集団）としては、以下の細胞株：ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ８３８、ＮＣＩ−Ｈ１７９２、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ１９９３、ＮＣＩ−Ｈ１９４４、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＮＣＩ−Ｈ１３９５、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２１２２、ＮＣＩ−Ｈ１７０３、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、ＮＣＩ−Ｈ６４７、ＮＣＩ−Ｈ３５８、ＳＫ−ＬＵ−１、ＮＣＩ−Ｈ１７３４、ＮＣＩ−Ｈ１６９３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ２０３０、ＮＣＩ−Ｈ１７５５、Ｃａｌｕ−６，Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１５７３、ＮＣＩ−Ｈ２００９、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＨＯＰ９２、ＮＣＩ−Ｈ２１１０、ＮＣＩ−Ｈ７２７、ＮＣＩ−Ｈ１５６８、Ｃａｌｕ−３、ＮＣＩ−Ｈ２２２８、ＮＣＩ−Ｈ２４４４、ＮＣＩ−Ｈ１５６３、ＮＣＩ−Ｈ１６５０、ＮＣＩ−Ｈ１４３７、ＮＣＩ−Ｈ６５０、ＮＣＩ−Ｈ１８３８、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、ＮＣＩ−Ｈ２８およびＮＣＩ−Ｈ５９６が挙げられる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤が試験され得るさらなる細胞株としては、ＨＴ−３、ＨｅＬａＳＦ、Ｈｅｌａ  Ｓ３、ＳＫＧ−ＩＩＩａ、ＳｉＨａ、ＭＳ７５１、ＢＯＫＵ、Ｃ−３３−Ａ、Ｃ−４−ＩＩ、Ｃａ−Ｓｋｉ、ＤｏＴｃ２−４５１０、ＭＥ−１８０、ＯＭＣ−１ＳＷ７５６、およびＴＣ−ＹＩＫが挙げられる。
【０５０６】
（細胞生存能力アッセイ）
典型的なＴＯＲキナーゼ阻害剤（“化合物１”）を以下の生物学的なアッセイに用いた。細胞の生存能力をPromegaのCell Titer-Glo Luminescent Cell Viabilityを用いて評価した。当該アッセイは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の存在の定量に基づいて、培養において生存可能な細胞の数を測定する同種の方法であり、当該ＡＴＰは代謝に関して活な状態の細胞の指標である。同種のアッセイ手順は、血清が供給された培地において培養された細胞に対して直接的に、単一の試薬（CellTiter-Glo試薬）を添加することを包含している。９６ウェルの平底プレート（Costarのカタログ番号：３３５９５）に、それぞれの細胞株のためにあらかじめ最適化されている密度において細胞を播いた。細胞を３７℃の５％ＣＯ２において一晩にわたって培養した。翌日に、化合物の希釈物を３０ｍＭのストックから調製した。化合物１を、まず１００％のＤＭＳＯにおいて希釈し、続いて成長培地において１：５０に希釈した。次に、化合物１を１：１０の希釈率において適切なウェルに加えた（すなわち、１０マイクロリットル（１０μＬ）の希釈された化合物を、各ウェルにおける９０μＬの培養培地に対して加えた）。化合物１の最終的な希釈率は、各ウェルにおいて０．２％のＤＭＳＯの終濃度が得られる１：５００であった。すべての濃度を３つ１組において実施した。細胞を、３７℃の５％ＣＯ２において３日にわたって化合物１とともに培養した。３日間の培養後に、１００μＬのCellTiter-Glo試薬を、振盪しながら２分にわたって各ウェルに添加し、さらに、シグナルを安定化させるために、１０分（振盪なし）にわたって室温において培養した。蛍光を、VICTOR X2 multilabel plate readerにおいて測定した。成長阻害の％を、同一プレートにおける１００％の細胞成長としてＤＭＳＯ対照反応を用いて、算出した。３つ１組からの平均値を、ＩＣ５０値を得るために、IDBSから提供されているソフトウェアXLfitを用いてプロットした。XLfitにおけるＩＣ５０を決定に用いた式は、ＩＣ５０値を計算するために4 Parameter Logistic ModelまたはSigmoidal Dose-Response Modelを利用する、モデル番号２０５であった。すべてのＩＣ５０値は、２回または３回のいずれかの独立した実験からの平均として記録されている。
【０５０７】
（ＬＫＢ１タンパク質の発現分析）
プロテアーゼ阻害剤を含んでいる、放射性免疫沈降アッセイ緩衝液（１０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、１ｍｍｏｌ／ＬのＮａＦ、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ４Ｐ２Ｏ７、２ｍｍｏｌ／ＬのＮａ３ＣＯ４、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％のグリセロール）において、全細胞の溶解物を調製した。５０μｇのタンパク質を含んでいる細胞溶解物を、４〜１２％のNu-PAGE（登録商標）ゲルにおいて分画し、ニトロセルロースメンブレンに転写させた。メンブレンをｐ、抗ＬＫＢ１抗体（カタログ番号：3050、Cell Signaling Technology)とともに４℃において一晩インキュベートした。メンブレンを、抗ウサギ２次抗体をともなった室温における１時間のインキュベーションの前に、０．１％のＴｗｅｅｎのＰＢＳを用いて３回にわたって洗浄した。メンブレンを、７００ｎＭおよび８００ｎＭの波長におけるLI-COR Odyssey（登録商標）スキャナーよるスキャンの前に、０．１％のＴｗｅｅｎのＰＢＳを用いて３回にわたって洗浄した。
【０５０８】
（統計学的な解析）
異なる変異状態のＩＣ５０値の相関を、２群の場合にウィルコクソン検定、または３群以上の場合にクラスカルワリス検定のいずれかを用いて評価した。Ｐ値＜０．０５を有意な相関とみなした。
【０５０９】
（リン酸化ＡＭＰＫ  Ｔ１７２タンパク質の発現分析）
プロテアーゼ阻害剤を含んでいる、放射性免疫沈降検定緩衝液［１０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、１ｍｍｏｌ／ＬのＮａＦ、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ４Ｐ２Ｏ７、２ｍｍｏｌ／ＬのＮａ３ＣＯ４、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム塩、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％のグリセロール］において、全細胞の溶解物を調製した。５０μｇのタンパク質を含んでいる細胞溶解物を、４〜１２％のNu-PAGE（登録商標）ゲルにおいて分画し、ニトロセルロースメンブレンに転写させた。メンブレンを、抗リン酸化ＡＭＰＫ  Ｔ１７２（カタログ番号：4188、Cell Signaling Technology、ダンバーズ、ＭＡ）、抗ＡＭＰＫ  アルファ（カタログ番号：2793、Cell Signaling Technology、ダンバーズ、ＭＡ)、および抗β−アクチン（カタログ番号：1978、Sigma-Aldrich、セントルイス、ＭＯ）とともに４℃において一晩にわたってインキュベートした。メンブレンを、抗ウサギ２次抗体をともなった室温における１時間のインキュベーションの前に、０．１％のＴｗｅｅｎのＰＢＳを用いて３回にわたって洗浄したメンブレンを、７００ｎＭおよび８００ｎＭの波長におけるLI-COR Odyssey（登録商標）スキャナーよるスキャンの前に、０．１％のＴｗｅｅｎのＰＢＳを用いて３回にわたって洗浄した。ｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２、ＡＭＰＫおよびアクチンのレベルを、LI-COR Odyssey（登録商標）ソフトウェアを用いて定量した。ｐＡＭＰＫ  Ｔ１７２対アクチンの比率を、ウィルコクソンの統計学的な解析にかけた。
【０５１０】
（統計学的な解析）
リン酸化ＡＭＰＫ  Ｔ１７２の発現レベルおよびＬＫＢ１タンパク質の発現レベル状態の間の相関を、ウィルコクソン検定を用いて評価した。ＬＫＢ１タンパク質の発現レベル状態を、ウェスタンブロットの結果に基づいて“Ｎｅｇ”または“Ｐｏｓ”に決定した。ｐ値＜０．０５を有意な相関とみなした。
【０５１１】
〔１．３．異種移植モデル〕
原発性の患者の生検から得られた腫瘍試料を、ヒトの疾患とより密接に類似している動物モデルを作製するために、免疫不全の動物において増殖させる（例えば、John et al, Clin. Cancer Res. 17(1):134-141 (2011)；de Plater et al, Br. J. Cancer 103(8): 1192-1200 (2010)）。肺がん患者の生検から得られた、インビボ増殖させた腫瘍を、遺伝子配列決定の技術によって、ＬＫＢ１の変異状態について性質決定する。さらに、これらのサンプルにおけるタンパク質の発現を、ウェスタンブロット手法、ＩＨＣまたはＩＦによって分析する。これらの動物モデルから４つ（野生型ＬＫＢ１を発現している２つ、および変異体ＬＫＢ１を発現している２つ）を選択して、ＬＫＢ１変異体の腫瘍モデルが、野生型に対してＴＯＲＫ阻害剤により感受性であることを確認する。本明細書に記載のような化合物（例えば化合物１）は、原発性のヒトのがんの生検（例えば、肺がんの生検）に由来するこれらの異種移植モデルにおいて試験される。本明細書に示されている化合物は、変異体ＬＫＢ１を発現している異種移植モデルにおいて、増大している活性を示すか、または示すと期待される。
【０５１２】
本明細書に開示されている実施形態は、当該開示されている実施形態の、少数の局面の例証を目的としている実施例に開示されている特定の実施形態までの範囲に限定されず、機能的に同等な任意の実施形態は、本開示によって包含されている。実際に、本明細書に開示されている実施形態の種々の変更は、本明細書に示されており、説明されている実施形態に加えて、当業者にとって明らかになっており、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されていることが意図されている。
【０５１３】
多くの参考文献が引用されており、それらの開示事項は参照によってそれら全体が本明細書に援用される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
2013518890.tif 000056
【図３Ｂ】
2013518890.tif 000057
【国際調査報告】
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2013518890.tif 000059