(57)【要約】  本発明は、式（I）（式中、M、A及びYは、式（I）で定義される通りである）の新規化合物であって、代謝型グルタミン酸受容体-サブタイプ4（「mGluR4」）の修飾因子であり、mGluR4受容体によって調節される中枢神経障害及び他の疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。2013532188.tif 000048  本発明はまた、医薬組成物及び医薬の製造における斯かる化合物の使用、並びにmGluR4が関与する疾患の予防及び治療のための、斯かる化合物の使用を対象とする。
2013532188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2013532188.tif 000044
｛式中、
Mは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Aは、NH又はOであり、
Yは、-CO-CR1R2-NR5-及び-CR1R2-CR3R4-NR5-の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-O-（C0-C6）アルキル、-N-（（C0-C6）アルキル）2、-（C1-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C1-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、
R（R1、R2、R3又はR4）の任意の２つの基が、結合して任意に置換された3〜10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、
R5は、水素、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C1-C6）ハロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-（C2-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C2-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される｝
を有する化合物。
【請求項２】
式（II）:
【化２】
2013532188.tif 000045
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2013532188.tif 000046
｛式中、
R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-O-（C0-C6）アルキル、-N-（（C0-C6）アルキル）2、-（C1-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C1-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、
R（R1、R2、R3又はR4）の任意の２つの基が、結合して任意に置換された3〜10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、
R5は、水素、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C1-C6）ハロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）シクロアルキル、-（C2-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C2-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される｝
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（III）
【化４】
2013532188.tif 000047
｛式中、
R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-O-（C0-C6）アルキル、-N-（（C0-C6）アルキル）2、-（C1-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C1-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、
R（R1、R2、R3又はR4）の任意の２つの基が、結合して任意に置換された3〜10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、
R5は、水素、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C1-C6）ハロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-（C2-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C2-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される｝
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式（III）を有する、請求項３又は４に記載の化合物であって、
ここで、Mが、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チアゾリル及びオキサジアゾリルであり、
R1、R2、R3又はR4が、水素及び任意に置換された-（C1-C6）アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、
R5が、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチル-エチレン-O-メチル、テトラヒドロフラニル、メチレン-アミド、メチレン-トリフルオロメチル、メチレン-シクロプロピル、メチレン-シクロブチル、メチレン-シクロペンチル、メチレン-シクロヘキシル、メチレン-フェニル、メチレン-テトラヒドロフラニル、メチレン-ピラゾリル、メチレン-イソキサゾリル、メチレン-オキサゾリル、メチレン-トリアゾリル、メチレン-チアゾリル、メチレン-ピロリル、メチレン-イミダゾリル、メチレン-ピリジニル、メチレン-ピリミジニル、メチレン-ピペリジニル、エチレン-OH、エチレン-O-メチル、エチレン-O-イソプロピル、エチレン-メチルアミン、エチレン-スルホニル-メチル、エチレン-トリフルオロメチル、エチレン-フェニル、エチレン-ピリジニル、エチレン-シクロプロピル及びプロピレン-O-メチルの群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物。
【請求項６】
式（III）を有する、請求項３又は４に記載の化合物であって、
ここで、Mが、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシ又はフルオロメチレンによってそれぞれ置換することができる、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル及びトリアジニルの群から選択され、
R1、R2、R3又はR4は、水素及び任意に置換された-（C1-C6）アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチル-エチレン-O-メチル、テトラヒドロフラニル、メチレン-アミド、メチレン-トリフルオロメチル、メチレン-シクロプロピル、メチレン-シクロブチル、メチレン-シクロペンチル、メチレン-シクロヘキシル、メチレン-フェニル、メチレン-テトラヒドロフラニル、メチレン-ピラゾリル、メチレン-イソキサゾリル、メチレン-オキサゾリル、メチレン-トリアゾリル、メチレン-チアゾリル、メチレン-ピロリル、メチレン-イミダゾリル、メチレン-ピリジニル、メチレン-ピリミジニル、メチレン-ピペリジニル、エチレン-OH、エチレン-O-メチル、エチレン-O-イソプロピル、エチレン-メチルアミン、エチレン-スルホニル-メチル、エチレン-トリフルオロメチル、エチレン-フェニル、エチレン-ピリジニル、エチレン-シクロプロピル及びプロピレン-O-メチルの群から選択される任意に置換された基の群から選択される、化合物。
【請求項７】
光学異性体として存在し得る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ラセミ混合物又は個々の光学異性体の一方又は双方である、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、
6-メチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-エチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-イソプロピル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-イソプロピル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、
6-メチル-N-（5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-6-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（1-メトキシプロパン-2-イル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（6-メチルピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（6-フルオロピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N,N-ジメチル-2-（2-（4-メチルピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）アセトアミド
6-（2-メトキシエチル）-N-（4-メトキシピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エタノール
N2-（6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-イル）ピリジン-2,6-ジアミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-メチルイソキサゾール（メチルイソオキサゾール）-3-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（2-イソプロピルオキサゾール-4-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-4-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3,3,3-トリフルオロプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（テトラヒドロフラン-3-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-エチル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（3-メチルイソキサゾール-5-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロヘキシルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（6-メチルピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（6-フルオロピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（5-クロロピリジン-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-イソプロピルイソキサゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-イソプロポキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロブチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-ベンジル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（3-メチルイソキサゾール-5-イル）メチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリミジン-2-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
2-（6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-イルアミノ）ピリミジン-5-オール
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
（6-（6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-イルアミノ）ピリジン-2-イル）メタノール
6-（2-メトキシエチル）-N-（2-メチルピリミジン-4-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（ピリミジン-4-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（1H-ピラゾール-5-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（4-クロロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メチルベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（4-メチルピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（3-クロロピリジン-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-フェネチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（3-クロロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
4-（（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（7H）-イル）メチル）ベンゾニトリル
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（6-メチルピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（ピリジン-2-イル）エチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-クロロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（4-フルオロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（7H）-イル）メチル）ニコチノニトリル
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-メトキシピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピペリジン-4-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（5-クロロチアゾール-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（1-（5-クロロピリジン-2-イル）エチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-シクロブチル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（6-（フルオロメチル）ピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量、並びに医薬的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳類における疾患の、mGluR4アロステリック調節因子の神経調節効果によって影響を受ける又は促進される治療又は予防方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、治療又は予防方法。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳類における疾患の、mGluR4の正のアロステリック調節因子の神経調節効果によって影響を受ける又は促進される治療又は予防方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、治療又は予防方法。
【請求項１４】
嗜癖、耐性又は依存症; 情動障害、例えば、うつ病及び不安症; 精神疾患、例えば、精神障害、注意欠陥/多動性障害及び双極性障害; パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性の他の形態、神経毒性、および虚血、から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
パーキンソン病及び運動障害、例えば、動作緩慢、硬直、ジストニア、薬剤誘発性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、L-DOPA誘発性ジスキネジア、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、静止時振戦、動作時振戦、無動症、無動硬直症候群（akinetic-rigid syndrome）、アカシジア、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック症状、姿勢保持障害（postural instability）、脳炎後パーキンソニズム、筋硬直、舞踏病及び舞踏病様運動、痙縮、ミオクロヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、及び周期性四肢運動障害から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、レボドパ、選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、カルビドパとのレボドパ、エンタカポン、COMT阻害剤、ドーパミン作動薬、抗コリン薬、コリン作動薬、ブチロフェノン神経遮断薬、ジフェニルブチルピペリジン神経遮断薬、複素環ジベンザゼピン神経遮断薬、インドロン神経遮断薬、フェノチアジン神経遮断薬、チオキサンテン神経遮断薬、NMDA受容体拮抗薬、MAO-B阻害剤、mGluR5拮抗薬又はA2A拮抗薬、から成る群から選択される薬剤と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
認知障害、例えば、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患に起因する認知症、ハンチントン病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、パーキンソン病ALS認知症複合、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症、及び軽度認知障害、から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
不安症、広場恐怖症、全般性不安症障害（GAD）、強迫性障害（OCD）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、社会恐怖症、多の恐怖症、物質誘発性不安障害、及び急性ストレス障害、から成る群から選択される情動障害の治療に有用である方法であって、
斯かる治療を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
気分障害、双極性障害（I & II）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、及び物質誘発性気分障害、から成る群から選択される中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
神経変性、神経毒性又は虚血、例えば、脳卒中、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、及び振戦せん妄、から成る群から選択される神経疾患の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
多発性硬化症形態、例えば、良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、及び再発進行型多発性硬化症、から成る群から選択される炎症性中枢神経障害の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与すること含む、方法。
【請求項２２】
片頭痛の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
てんかん及び振戦、側頭葉てんかん、他の疾患又は障害、例えば、慢性脳炎、外傷性脳損傷、脳卒中又は虚血に続発するてんかんの治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊髄損傷、低酸素脳症又は頭蓋内血腫に起因する炎症及び/又は神経変性の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする患者哺乳類へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
外傷性脳損傷、脳卒中、虚血、脊髄損傷、低酸素脳症又は頭蓋内血腫に起因する感覚、運動又は認知症状の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする患者哺乳類へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
髄芽腫の治療に有用である方法であって、斯かる治療を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
炎症性又は神経因性疼痛の治療又は予防に有用である方法であって、斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
グルタミン酸機能障害（glutamate dysfunction）と関係する様々な代謝障害のリスクの治療、予防、寛解、制御又は減少に有用である方法であって、
斯かるリスクの治療、予防、寛解又は制御を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
2型糖尿病の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
網膜の疾患又は障害、網膜変性症又は黄斑変性症の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
胃食道逆流疾患（GERD）、下部食道括約筋疾患又は障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病又は過敏性腸症候群（IBS）を含む、消化管の疾患又は障害の治療又は予防に有用である方法であって、
斯かる治療又は予防を必要とする哺乳類患者へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物/組成物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
請求項１２〜３１のいずれか１項に記載される使用のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
代謝型グルタミン酸受容体の造影のためのトレーサーを調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
味覚剤、香味料、香味増強剤又は飲食物添加剤としての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１２〜１７、１９〜２５、２７及び２９〜３１のいずれか１項に記載される治療又は予防における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項２８に記載される使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物。
【請求項３７】
請求項１８又は２６に記載される治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【化１】
2013532188.tif 000003
本発明は、式（I）（式中、M、A及びYは、式（I）に定義される通りである）新規化合物であって、代謝型グルタミン酸受容体-サブタイプ4（「mGluR4」）の修飾因子であり、mGluR4受容体によって調節される中枢神経障害及び他の疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。本発明はまた、医薬組成物及び医薬の製造における斯かる化合物の使用、並びにmGluR4が関与する疾患の予防及び治療のための、斯かる化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳類中枢神経系（CNS）における主要なアミノ酸伝達物質である。グルタミン酸は、多数の生理機能、例えば、学習及び記憶、さらに知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸及び心血管系機能の制御において重要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸は、グルタミン酸神経伝達にインバランスが存在する、複数の異なる神経及び精神疾患の中心に位置する。
【０００３】
グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（iGluR）、すなわち、高速の興奮伝達に関与するNMDA、AMPA及びカイニン酸受容体の活性化を介して、シナプス神経伝達を媒介する（Nakanishi et al.,（1998）Brain Res. Rev., 26:230-235）。
【０００４】
また、グルタミン酸は、シナプスの有効性の微調整に寄与する、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）を活性化する。
【０００５】
mGluRは、７回膜貫通型ドメインを有するGタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、カルシウム感知、GABAb及びフェロモン受容体と共にGPCRファミリー3に属する。
【０００６】
mGluRファミリーは、８つのメンバーから成る。それらは、配列相同性、薬理学的特性及び活性化される細胞内シグナル伝達カスケードの性質に従って、３つの群（mGluR1及びmGluR5を含むグループI; mGluR2及びmGluR3を含むグループ II; mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8を含むグループIII）に分類される（Schoepp et al.,（1999）Neuropharmacology, 38:1431-1476）。
【０００７】
グルタミン酸は、受容体の大きな細胞外アミノ末端ドメイン（本明細書中で、オルソステリック結合部位と呼ぶ）への結合を介して、mGluRを活性化する。斯かる活性化は、受容体の立体構造変化を誘発し、これはＧタンパク質及び細胞内シグナル経路の活性化を生じる。
【０００８】
中枢神経系において、mGluR4受容体は小脳皮質、大脳基底核、視床の感覚中継核及び海馬において最も強く発現される（Bradley et al.,（1999）Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti et al.,（2002）Neuroscience, 110:403-420）。mGluR4サブタイプは、Gαi/oタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負の結合をし（negatively coupled）、シナプス前終末上で最初に発現され、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、mGluR4の活性化は、シナプス前終末からの伝達物質の放出の減少につながる（Corti et al.,（2002）Neuroscience, 110:403-420; Millan et al.,（2002）Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti et al.,（2003）Journal of Neuroscience, 23:7218-7226）。
【０００９】
mGluR4のオルソステリック作動薬は選択的でなく、他のグループIIIのmGluRを活性化する（Schoepp et al.,（1999）Neuropharmacology, 38:1431-1476）。グループIIIのオルソステリック作動薬L-AP4（L-2-アミノ-4-ホスホノ酪酸）は、パーキンソン病の動物モデルにおいて運動障害を減少し（Valenti et al.,（2003）J. Neurosci., 23:7218-7226）、興奮毒性を減少することができ（Bruno et al.,（2000）J. Neurosci., 20;6413-6420）、これらの効果はmGluR4を介して媒介されるように思われる（Marino et al.,（2005）Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895）。L-AP4に加えて、ACPT-1（他の選択的グループIIIのmGluR作動薬）は、線条体におけるハロペリドール誘発性カタレプシーの用量及び構造依存的減少及び弱毒化ハロペリドール増加プロエンケファリンmRNA発現を生じることが示されている（Konieczny et al.,（2007）Neuroscience, 145:611-620）。さらに、Lopez等（2007, J. Neuroscience, 27:6701-6711）は、反応時間課題において黒質線条体ドーパミンニューロンの6-ヒドロキシドーパミン病変によって生じるACPT-I又はL-AP4の淡蒼球への両側注入が、制御能力に影響なく十分に重度の運動不能障害（akinetic deficit）を回復することを示している。また、淡蒼球内のACPT-1によるハロペリドール誘発性カタレプシーの回復が、選択的グループIIIの受容体拮抗薬（RS）-アルファ-シクロプロピル-4-ホスホノフェニルグリシンの同時投与によって阻止された。グループIII mGluRの活性化によって生じるSNrにおける逆の効果は、他のmGluR受容体サブタイプよりも大脳基底核活性の正常化におけるmGluR4の役割を強く示す（Lopez et al. 2007）。
【００１０】
これらの結果は、mGluRサブタイプにおいて、mGluR4がパーキンソン病の治療を標的とする最も興味深い新規薬剤であると考えられていることを示す（Conn et al.,（2005）Nature Review Neuroscience, 6:787-798を参照されたい）。
【００１１】
パーキンソン病の症状は、大脳基底核の直接的及び間接的アウトプット経路のインバランスに起因すると考えられており、間接的経路中の抑制性GABA作動性線条体淡蒼球系シナプスにおける伝達の減少はこれらの症状の軽減を生じうる（Marino et al.,（2002）Amino Acids, 23:185-191）。
【００１２】
mGluR4は、線条体黒質系シナプスより線条体淡蒼球系シナプスにおいてより豊富であり、その局在性は、GABA作動性ニューロンにおけるシナプス前ヘテロ受容体としての機能を示し（Bradley et al.,（1999）Journal of Comparative Neurology, 407:33-46）、これはmGluR4の選択的活性化又は正の調節が斯かるシナプスにおいてGABA放出を減少し、それにより間接的経路のアウトプットを低下し、パーキンソン病の症状を減少又は除去し得ることを示している。パーキンソン症の古典的治療は、典型的にはカルビドパ（SINEMET（登録商標））又はベンセラジド（MADOPAR（登録商標））と併用のレボドパの使用を含む。ドーパミン作動薬、例えば、ブロモクリプチン（PARLODEL（登録商標））、リスリド及びペルゴリド（CELANCE（登録商標））は、ドーパミン受容体に直接的に作用し、パーキンソン症の治療にもまた使用される。これらの分子は、レボドパと同一の副作用特性を有する。
【００１３】
mGluRにおいて作用する選択的化合物を開発するための新たな手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位への結合によって受容体を調節する、アロステリック機構を介して作用する分子を同定することである。
【００１４】
mGluRの正のアロステリック調節因子は、今日斯かる魅力的な代替物を提供する新規薬理体であることが明らかとなっている。斯かるタイプの分子は、mGluR1、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7及びmGluR8に関して発見されている（Knoflach F. et al.（2001）Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:13402-13407; Johnson M.P. et al.,（2002）Neuropharmacology, 43:799-808; O'Brien J.A. et al.,（2003）Mol. Pharmacol., 64:731-740; Johnson M.P. et al.,（2003）J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino M.J. et al.,（2003）Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:13668-13673; Mitsukawa K. et al.,（2005）Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102（51）:18712-18717; Wilson J. et al.,（2005）Neuropharmacology, 49:278; for a review see Mutel V.,（2002）Expert Opin. Ther. Patents, 12:1-8; Kew J.N.,（2004）Pharmacol. Ther., 104（3）:233-244; Johnson M.P. et al.,（2004）Biochem. Soc. Trans., 32:881-887; recently Ritzen A., Mathiesen, J.M. and Thomsen C.,（2005）Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213）。
【００１５】
特に、分子はmGluR4の正のアロステリック調節因子として記載されている（Maj et al.,（2003）Neuropharmacology, 45:895-906; Mathiesen et al.,（2003）British Journal of Pharmacology, 138:1026-1030）。斯かる分子はインビトロ（in vitro）の系及びラット脳切片において特徴づけられ、それらは線条体淡蒼球系シナプスにおいて伝達を抑制するL-AP4の効果を増強したことが示されている。これらの化合物は、それら自体では受容体を活性化しない（Marino et al.,（2003）Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100:13668-13673）。むしろ、それらは、それ自体が最小の応答を誘発するグルタミン酸又はグループIIIオルソステリック作動薬L-AP4の濃度への最大応答を受容体が生じることを可能にする。
【００１６】
PHCCC（N-フェニル-7-（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［b］クロメン-1a-カルボキサミド（他のmGluRに活性のないmGluR4の正のアロステリック調節因子）（Maj et al.,（2003）Neuropharmacology, 45:895-906）は、パーキンソン病の動物モデルで有効であることが示されており、よってこれは、パーキンソン病並びに他の運動疾患及び障害（Marino et al.,（2003）Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100:13668-13673）、パーキンソン病における神経変性（Marino et al.,（2005）Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895; Valenti et al.,（2005）J. Pharmacol. Exp. Ther., 313:1296-1304; Vernon et al.,（2005）Eur. J. Neurosci., 22:1799-1806, Battaglia et al.,（2006）J. Neurosci., 26:7222-7229）、及びアルツハイマー病における神経変性或いは虚血性又は外傷性傷害に起因する神経変性（Maj et al.,（2003）Neuropharmacology, 45:895-906）に関して潜在的な新規治療アプローチであることを示している。
【００１７】
PHCCCはまた、不安症の動物モデルで活性のあることが示されている（Stachowicz et al.,（2004）Eur. J. Pharmacol., 498:153-156）。以前にACPT-1は、海馬内投与後に用量依存的抗コンフリクト効果を、ラットで脳室内投与後に抗うつ薬様効果を生じることが示されている（Tatarczynska et al.,（2002）Pol. J. Pharmacol., 54（6）:707-710）。つい最近になって、マウスでの高架式十字迷路、及びラットでのVogelのコンフリクトテストにおいて、ACPT-1を腹腔内に注入した場合に、ストレス誘発性高熱において抗不安薬様効果を有することも示されている（Stachowicz et al.,（2009）Neuropharmacology, 57（3）: 227-234）。
【００１８】
ランゲルハンス島のα-及びF-細胞に発現されるmGluR4受容体の活性化は、グルカゴン分泌を抑制する。これらの受容体の作動薬活性を活性化又は増強する分子は、高血糖、2型糖尿病の症状の１つに関して効果的な治療となり得る（Uehara et al.,（2004）Diabetes, 53:998-1006）。
【００１９】
β-ケモカインRANTESは重要なことに神経炎症に関与し、多発性硬化症の病態生理に結びつけられている。L-AP4でのグループIII mGluRの活性化は、野生型培養星状細胞においてRANTESの合成及び放出を減少し、一方でRANTESを抑制するL-AP4の能力はmGluR4ノックアウトマウス由来の星状細胞培養で非常に減少された（Besong et al.,（2002）Journal of Neuroscience, 22:5403-5411）。これらのデータは、mGluR4の正のアロステリック調節因子は、多発性硬化症及び関連疾患を含む中枢神経系の神経炎症性疾患の効果的な治療となり得ることを示す。
【００２０】
mGluR4受容体の２つの異なる変異体は味覚組織で発現され、うまみ味覚のための受容体として機能し得る（Monastyrskaia et al.,（1999）Br. J Pharmacol., 128:1027-1034; Toyono et al.,（2002）Arch. Histol. Cytol., 65:91-96）。よって、mGluR4の正のアロステリック調節因子は、味覚剤（taste agent）、香味料、香味増強剤又は食品添加剤として有用となり得る。
【００２１】
胃の筋肉を神経支配する迷走神経求心性神経の大半がグループIII mGluR（mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8）を発現し、活発に受容体をその末梢端へ輸送する解剖学的証拠が存在する（Page et al.,（2005）Gastroenterology, 128:402-10）。最近、末梢のグループIII mGluRの活性化が、インビボ（in vivo）で一過性下部食道括約筋弛緩及び胃食道逆流の誘発の減少に転換できる、インビトロ（in vitro）での迷走神経求心性神経機械的感受性を抑制したことが示された（Young et al.,（2008）Neuropharmacol, 54:965-975）。mGluR4及びmGluR8の標識化は、胃の節上神経節の迷走神経求心性神経、孤束核の終結部位及び胃の迷走神経性運動神経で豊富であった。これらのデータは、mGluR4の正のアロステリック調節因子が、胃食道逆流疾患（GERD）及び下部食道障害並びに胃腸障害の効果的な治療となり得ることを示す。
【００２２】
国際特許出願第WO2005/007096号は、単独又は神経遮断薬と組み合わせた、運動障害の治療又は予防に有用なmGluR4受容体の正のアロステリック調節因子を記載する。しかしながら、特に開示された化合物で本発明の化合物に構造的に関連するものはない。
【００２３】
最近、新規mGluR4受容体の正のアロステリック調節因子: ピラゾロ［3,4-d］ピリミジン誘導体（Niswender et al.,（2008）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18（20）:5626-5630）、官能性化ベンジリデンヒドラジニル-3-メチルキナゾリン及びビス-2,3-ジヒドロキナゾリン-4（1H）-オン（Williams et al.,（2009）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19:962-966）及びヘテロビアリールアミド（Engers et al,（2009）Journal of Medicinal Chemistry, 52（14）, 4115-4118）が記載された。Niswender等は、（±）-cis-2-（3,5-ジクロロフェニルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸を、作動薬活性もまた有するmGluR4の正のアロステリック調節因子として記載した（2008）（Molecular Pharmacology, 74（5）:1345-1358）。斯かる適度に活性のある分子は、パーキンソン病のラットモデルにおいてicv注入後の有効性の証拠が示されている。国際特許出願第WO2009/010454号及び第WO2009/010455号は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子として、アミド誘導体及び新規芳香族複素環誘導体それぞれに言及する。後者のケースの対象は、次の、East Stephen P. 等の（2010）Expert Opin. Ther. Patents, 20（3）441-445において試験されている。最終的に、Williams R.等は、「PHCCCスカフォールドの再調査」を記載した（2010）（ACS Chemical Neuroscience, 1（6）: 411-419）。
【００２４】
国際特許出願第WO2010/079238号は、新規三環系芳香族複素環誘導体及びmGluRの正のアロステリック調節因子としてのその使用を記載する。最近になって、代謝型グルタミン酸4受容体リガンドの同定の最近の進歩及びCNS治療としてのその潜在的有用性に関する概説（Robichaud A. et al.,（14th June 2011）ACS Chemical Neuroscience, DOI: 10.1021/cn200043e, http://pubs.acs.org）において、国際特許出願公開第WO2010/079238号、Hong S.-P et al、（20th June 2011）、J. Med. Chem., DOI: 10.1021/jm200290z, http://pubs.acs.orgの例の一部が、代謝型グルタミン酸受容体4の正のアロステリック調節因子として三環系チアゾロピラゾール誘導体を記載することを言及した。
【００２５】
本発明者は今回、驚いたことに、mGluR4受容体への強力な活性及び選択制を示す、一般式（I）の新規チアゾール化合物を発見した。本発明の化合物は、先行技術の化合物より有利な特性を示す。改良は、本発明の化合物の次の特性:標的への効力、標的に関する選択制、生物学的利用率、脳透過性、及び行動モデルにおける活性の１又は２以上において観察されている。
【００２６】
斯かるアミノチアゾール誘導体は、ヒトを含む哺乳類における疾患の、mGluR4修飾因子の神経調節効果によって影響を受ける又は促進される治療又は予防に有用である。運動障害、例えば、パーキンソン病の治療の場合は、本発明の化合物は、単独、又は: レボドパ、選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤であるカルビドパとのレボドパ、エンタカポン、COMT阻害剤、ドーパミン作動薬、抗コリン薬、コリン作動薬、ブチロフェノン神経遮断薬、ジフェニルブチルピペリジン神経遮断薬、複素環ジベンザゼピン神経遮断薬、インドロン神経遮断薬、フェノチアジン神経遮断薬、チオキサンテン神経遮断薬、NMDA受容体拮抗薬、MAO-B阻害剤、mGluR5拮抗薬又はA2A拮抗薬から成る群から選択される薬剤と組み合わせて使用することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体4修飾因子活性を有する化合物に関する。その最も一般的な化合物の態様において、本発明は、式（I）
【化２】
2013532188.tif 000004
｛式中、
Mは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
Aは、NH又はOであり、
Yは、-CO-CR1R2-NR5-及び-CR1R2-CR3R4-NR5-の群から選択され、
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-O-（C0-C6）アルキル、-N-（（C0-C6）アルキル）2、-（C1-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C1-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、
R（R1、R2、R3及びR4）の任意の２つの基が、結合して任意に置換された3〜10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、
R5は、水素、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C1-C6）ハロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-（C2-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C2-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される｝
の化合物、その医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態を供する。
【００２８】
式（I）のより好ましい態様において、本発明は、式（II）: 
【化３】
2013532188.tif 000005
の化合物、その医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態を供する。
【００２９】
式（II）のより好ましい態様において、本発明は、式（III）: 
【化４】
2013532188.tif 000006
｛R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-O-（C0-C6）アルキル、-N-（（C0-C6）アルキル）2、-（C1-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C1-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、
R（R1、R2、R3又はR4）の任意の２つの基が、結合して任意に置換された3〜10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、
R5は、水素、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C1-C6）ハロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）シクロアルキル、-（C2-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C2-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される｝
の化合物を供する。
【００３０】
式（III）のより好ましい態様において、本発明は、
式中、
R1、R2、R3又はR4は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-O-（C0-C6）アルキル、-N-（（C0-C6）アルキル）2、-（C1-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C1-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群からそれぞれ独立して選択され、
R（R1、R2、R3又はR4）の任意の２つの基が、結合して任意に置換された3〜10員環の炭素環又は複素環を形成することができ、
R5は、水素、又は-（C1-C6）アルキル、-（C1-C6）ハロアルキル、-（C3-C7）シクロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C1-C6）ハロアルキル、-（C1-C6）アルキレン-（C3-C7）ハロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、-（C1-C6）アルキレン-アリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、-（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、-（C2-C6）アルキル-O-（C0-C6）アルキル、及び-（C2-C6）アルキル-N-（（C0-C6）アルキル）2の群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物を供する。
【００３１】
式（III）のより好ましい態様において、本発明は、
式中、
Mは、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チアゾリル及びオキサジアゾリルであり、
R1、R2、R3又はR4は、水素及び任意に置換された-（C1-C6）アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチル-エチレン-O-メチル、テトラヒドロフラニル、メチレン-アミド、メチレン-トリフルオロメチル、メチレン-シクロプロピル、メチレン-シクロブチル、メチレン-シクロペンチル、メチレン-シクロヘキシル、メチレン-フェニル、メチレン-テトラヒドロフラニル、メチレン-ピラゾリル、メチレン-イソキサゾリル、メチレン-オキサゾリル、メチレン-トリアゾリル、メチレン-チアゾリル、メチレン-ピロリル、メチレン-イミダゾリル、メチレン-ピリジニル、メチレン-ピリミジニル、メチレン-ピペリジニル、エチレン-OH、エチレン-O-メチル、エチレン-O-イソプロピル、エチレン-メチルアミン、エチレン-スルホニル-メチル、エチレン-トリフルオロメチル、エチレン-フェニル、エチレン-ピリジニル、エチレン-シクロプロピル及びプロピレン-O-メチルの群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物を供する。
【００３２】
式（III）のより好ましい態様において、本発明は、
式中、
Mが、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシ又はフルオロメチレンによってそれぞれ置換することができる、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル及びトリアジニルの群から選択され、
R1、R2、R3又はR4は、水素及び任意に置換された（C1-C6）アルキルの群からそれぞれ独立して選択され、
R5は、水素、又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、メチル-エチレン-O-メチル、テトラヒドロフラニル、メチレン-アミド、メチレン-トリフルオロメチル、メチレン-シクロプロピル、メチレン-シクロブチル、メチレン-シクロペンチル、メチレン-シクロヘキシル、メチレン-フェニル、メチレン-テトラヒドロフラニル、メチレン-ピラゾリル、メチレン-イソキサゾリル、メチレン-オキサゾリル、メチレン-トリアゾリル、メチレン-チアゾリル、メチレン-ピロリル、メチレン-イミダゾリル、メチレン-ピリジニル、メチレン-ピリミジニル、メチレン-ピペリジニル、エチレン-OH、エチレン-O-メチル、エチレン-O-イソプロピル、エチレン-メチルアミン、エチレン-スルホニル-メチル、エチレン-トリフルオロメチル、エチレン-フェニル、エチレン-ピリジニル、エチレン-シクロプロピル及びプロピレン-O-メチルの群から選択される任意に置換された基、の群から選択される、化合物を供する。
【００３３】
本発明の特に好ましい化合物は、次のリスト（特に好ましい化合物のリスト）で言及する化合物、並びにその医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態である。
6-メチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-エチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-イソプロピル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-イソプロピル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-メチル-N-（5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロ-4-メチルピリミジン-2-イル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-6-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（1-メトキシプロパン-2-イル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（6-メチルピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（6-フルオロピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N,N-ジメチル-2-（2-（4-メチルピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）アセトアミド
6-（2-メトキシエチル）-N-（4-メトキシピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エタノール
N2-（6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-イル）ピリジン-2,6-ジアミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-メチルイソキサゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（2-イソプロピルオキサゾール（oxazol）-4-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-4-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3,3,3-トリフルオロプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（テトラヒドロフラン-3-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-エチル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（3-メチルイソキサゾール-5-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロヘキシルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（6-メチルピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロプロピルメチル）-N-（6-フルオロピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（5-クロロピリジン-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-イソプロピルイソキサゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-イソプロポキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（シクロブチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-ベンジル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（3-メチルイソキサゾール-5-イル）メチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリミジン-2-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
2-（6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-イルアミノ）ピリミジン-5-オール
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
（6-（6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-イルアミノ）ピリジン-2-イル）メタノール
6-（2-メトキシエチル）-N-（2-メチルピリミジン-4-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-メトキシエチル）-N-（ピリミジン-4-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（1H-ピラゾール-5-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（4-クロロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メチルベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（5-フルオロピリジン-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（4-メチルピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（3-クロロピリジン-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-フェネチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（3-クロロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
4-（（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（7H）-イル）メチル）ベンゾニトリル
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（6-メチルピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（ピリジン-2-イル）エチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（2-クロロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（4-フルオロベンジル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（7H）-イル）メチル）ニコチノニトリル
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-メトキシピリジン-2-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピペリジン-4-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（（5-クロロチアゾール-2-イル）メチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）メチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-（1-（5-クロロピリジン-2-イル）エチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
6-シクロブチル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
N-（6-（フルオロメチル）ピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン、及び
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
【００３４】
特に、本発明は、以下に示される、ピラゾール環に関して存在する互変異性対に関連する。
【化５】
2013532188.tif 000007
【００３５】
本明細書において、一つの互変異性体を示す一般式又は化合物への言及は、互変異性対及びその互変異性体の他方も言及すると理解されるべきである。
【００３６】
開示の化合物は、あらゆる医薬的に許容される同位体変異体もまた含み、それらは少なくとも１つの原子が自然において通常発見される原子と同一の原子番号を有するが、異なる原子質量を有する原子で置換されている。開示され化合物中の含有に適した同位元素の例は、制限なく、水素の同位元素、例えば、2H及び3H; 炭素の同位元素、例えば、13C及び14C; 窒素の同位元素、例えば、15N; 酸素の同位元素、例えば、17O及び18O; リンの同位元素、例えば、32P及び33P; 硫黄の同位元素、例えば、35S; フッ素の同位元素、例えば、18F;及び塩素の同位元素、例えば、36Clを含む。同位体変異体（例えば、重水素、2H）の使用は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ（in vivo）での半減期の増長又は必要用量の減少を供することができる。さらに、開示される化合物の特定の同位体変異体は、放射性同位元素（例えば、トリチウム、3H、又は14C）を包含することができ、薬剤及び/又は基質組織分布試験において有効となり得る。同位元素、例えば、11C、18F、15O及び13Nを発しているポジトロでの置換は、基質受容体占有を検討するポジトロン放出局所分布（PET）試験において有用となり得る。式（I）〜（III）の同位体標識された化合物は、通常当業者に周知の従来技術又は以前に使用される非標識試薬の代替として適した同位体標識された試薬を使用して添付の実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製できる。
【００３７】
用語の定義
本明細書及び本発明を記載する請求項で使用される様々な用語の定義を以下に記載する。
【００３８】
誤解を避けるために、本明細書において「（C1-C6）」とは、1、2、3、4、5又は6炭素原子を有する炭素基を意味する、と理解されるべきである。「（C0-C6）」とは、0、1、2、3、4、5又は6炭素原子を有する炭素基を意味する。本明細書において「C」とは、炭素原子を意味し、「N」とは、窒素原子を意味し、「O」とは、酸素原子を意味し、「S」とは、硫黄原子を意味する。
【００３９】
添字が整数0（ゼロ）である場合、添字が言及する基は、斯かる基は存在しない、すなわち、基と基の間に直接結合が存在することを示す。
【００４０】
添字が整数0（ゼロ）であり、添字が言及する基がアルキルである場合、これは基が水素原子であることを示す。
【００４１】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「結合」とは、飽和共有結合を意味する。２個又は３個以上の結合が互いに隣接する場合、それらは１つの結合と同等であると想定される。例えば、A及びBが共に結合である基-A-B-は、単結合を表している。
【００４２】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「アルキル」とは、直鎖及び分岐鎖双方のアルキル基を含み、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、t-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、i-ヘキシル又はt-ヘキシルとすることができる。用語「（C0-C3）アルキル」とは、0、1、2又は3炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルとすることができる。
【００４３】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「アルキレン」とは、直鎖及び分岐双方の二官能飽和炭化水素基を含み、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、n-ペンチレン、i-ペンチレン、t-ペンチレン、ネオ-ペンチレン、n-ヘキシレン、i-ヘキシレン又はt-ヘキシレンとすることができる。
【００４４】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を含まない任意に置換された炭素環を意味し、一、二、及び三環系飽和炭素環、並びに縮合環系を含む。斯かる縮合環系は、一部又は全て不飽和の環、例えば、縮合環系、例えば、ベンゾ-縮合炭素環を形成するベンゼン環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系として斯かる縮合環系を含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン等を含む。用語「（C3-C7）シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等とすることができる。
【００４５】
用語「アリール」とは、少なくとも１つの不飽和芳香族環を含む、任意に置換された単環式又は二環式炭化水素環系意味する。用語「アリール」の例及び適した値は、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インジル（indyl）、インデニル等である。
【００４６】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「ヘテロアリール」とは、N、O又はSから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式又は二環式不飽和、芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」の例は、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンノリル、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル及びプリニルとすることができるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「アルキレン-アリール」、「アルキレン-ヘテロアリール」及び「アルキレン-シクロアルキル」とはそれぞれ、アルキル基を介してアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基それぞれへ結合される置換基を意味する。用語「（C1-C6）アルキレン-アリール」とは、アリール-C1-C6-アルキル基、例えば、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル及び2-ナフチルメチルを含む。用語「（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール」とは、ヘテロアリールの例が上記定義において示されるものと同一であるヘテロアリール-C1-C6-アルキル基、例えば、2-フリルメチル、3-フリルメチル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、1-イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルメチル、3-イミダゾリルメチル、2-オキサゾリルメチル、3-オキサゾリルメチル、2-チアゾリルメチル、3-チアゾリルメチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、1-キノニルメチル等を含む。
【００４８】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「ヘテロシクロ」とは、N、O及びSから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、任意に置換された、単環式又は二環式飽和、部分的飽和又は不飽和環系を意味する。
【００４９】
本明細書において、他に言及しない限り、C、N、O及びSから独立して選択される１又は２以上の原子を含む5-又は6-員環は、飽和又は不飽和とすることができる芳香族及び芳香族複素環並びに炭素環及び複素環を含む。斯かる環の例は、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル（piperidonyl）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジノニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル及びシクロペンテニルとすることができるが、それらに限定されない。
【００５０】
本明細書において、他に言及しない限り、C、N、O及びSから独立して選択される１又は２以上の原子を含む3〜10員環は、飽和又は不飽和とすることができる芳香族及び芳香族複素環並びに炭素環及び複素環を含む。斯かる環の例は、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、ジヒドロピロリルイソキサゾリル、イソチアゾリル、イソインドリノニル、ジヒドロピロロ［1,2-b］ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル及びシクロオクテニルとすることができるが、それらに限定されない。
【００５１】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードとすることができる。
【００５２】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「ハロアルキル」とは、１又は２以上のハロ基で置換された上記のアルキル基を意味する。用語「（C1-C6）ハロアルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルを含むことができるが、それらに限定されない。用語「O-C1-C6-ハロアルキル」とは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びフルオロエトキシを含むことができるが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「ハロアルキレン」とは、１又は２以上のハロ基で置換された上記のアルキレン基を意味する。用語「（C1-C6）ハロアルキレン」とは、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、フルオロエチレン及びジフルオロエチレンを含むことができるが、それらに限定されない。用語「O-C1-C6-ハロアルキレン」とは、フルオロメチレンオキシ、ジフルオロメチレンオキシ及びフルオロエチレンオキシを含むことができるが、それらに限定されない。
【００５４】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「シアノアルキル」とは、１又は２以上のシアノで置換された上記のアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「任意に置換」とは、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ、（C1-C6）アルキレン-オキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（C1-C6）アルキレン-アリール、（C1-C6）アルキレン-ヘテロシクロ、（C1-C6）アルキレン-ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジニル、カルボキシル、カルボキサミド、（C1-C6）アルキレン-オキシカルボニル、カルバメート、スルホンアミド、エステル及びスルホニルとすることができる１又は２以上の置換基をさらに有する基を意味する。
【００５６】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「溶媒和物」とは、溶質（例えば、式（I）の化合物）及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。溶媒は、医薬的に許容される溶媒、好ましくは水であり、斯かる溶媒は溶質の生物活性に干渉しない。
【００５７】
本明細書において、他に言及しない限り、用語「mGluR4の正のアロステリック調節因子」又は「mGluR4のアロステリック調節因子」とは、その医薬的に許容される酸または塩基付加塩、その立体化学異性体及びそのN-オキシド形態もまた意味する。
【００５８】
医薬組成物
本明細書で記載されるmGluR4のアロステリック調節因子、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物及び水和物は、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬調製物中で使用することができる。適した医薬的に許容される担体は、不活性固体賦形剤又は希釈剤及び無菌水性又は有機溶液を含む。mGluR4のアロステリック調節因子は、本明細書で記載される範囲の目的の投与量で供するのに十分な量で斯かる医薬組成物中で存在することができる。本発明の化合物の製剤及び投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA（1995）で見つけることができる。
【００５９】
対象に投与される、mGluR4のアロステリック調節因子の量は、疾患又は病態の種類及び重症度及び対象の特性、例えば、一般的な健康、年齢、性別、体重及び薬物耐性に依存的とすることができる。当業者は適した用量を、これら及び他の因子に応じて決定することができるであろう。一般的に使用されるCNS薬剤に関する有効用量は、当業者に周知である。総一日量は通常、約0.05〜2000 mgの範囲である。
【００６０】
本発明は、単位用量あたり活性成分が約0.01〜1000 mgで供される医薬組成物に関する。組成物は、任意の適した経路によって投与することができる。例えば、カプセル等の形態で経口で、注入のための溶液の形態で非経口で、軟膏又はローションの形態で局所的に、点眼薬の形態で眼に、坐薬の形態で直腸に、パッチのようなデリバリーシステムの形態で鼻腔内に又は経皮的に投与することができる。
【００６１】
経口投与に関して、そのmGluR4のアロステリック調節因子は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁剤等を形成するために、適した固体又は液体担体或いは希釈剤と組み合わせることができる。
【００６２】
錠剤、丸剤、カプセル等は、約0.01〜約 99重量パーセントの活性成分及び結合剤、例えば、ガムトラガント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン; 賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム;崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;及び甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース又はサッカリンを含む。用量単位形態がカプセルである場合、上記種類の物質に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。
【００６３】
様々な他の物質が、コーティング剤として、又は用量単位の物理的形状を変更するために存在してよい。例えば、錠剤はシェラック、糖又は双方でコーティングすることができる。活性成分に加えて、シロップ剤又はエリキシル剤、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及び香料、例えば、チェリー又はオレンジ香料を含むことができる。
【００６４】
非経口投与に関して、開示のmGluR4のアロステリック調節因子は、無菌水性又は有機媒体と組み合わせて、注入可能な溶液又は懸濁剤を形成することができる。例えば、ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール中の溶液等、及び化合物の水溶性の医薬的に許容される塩の水溶液を使用することができる。分散剤はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物中で調製できる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために防腐剤を含む。
【００６５】
また、前述の製剤に関して、化合物はデポー製剤として製剤することもできる。斯かる長時間作用性製剤は、例えば、皮下埋め込み又は筋肉内注入によって投与することができる。よって、例えば、許容される油中のエマルションとして、又はイオン交換樹脂として、或いはやや溶解しにくい誘導体として、例えば、やや溶解しにくい塩として投与することができる。
【００６６】
好ましくは開示されるmGluR4のアロステリック調節因子又はこれらの化合物を含む医薬製剤は、哺乳類への投与のための単位用量形態である。単位用量形態は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、又はバイアルを含む、当技術分野で周知の任意の単位用量形態とすることができる。組成物の単位用量中の活性成分量は有効量であり、関係する特定の治療に従って変更することができる。年齢及び患者の条件に応じて用量へのルーチンの変更が必須となり得ると理解されたい。用量は、投与経路次第とすることもでき、これは、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内及び鼻腔内を含む様々な経路によるものとすることができる。
【００６７】
パーキンソン症の標準的な治療は、典型的にはカルビドパ（SINEMET（登録商標））又はベンセラジド（MADOPAR（登録商標））と組み合わせたレボドパの使用を含む。ドーパミン作動薬、例えば、ブロモクリプチン（PARLODEL（登録商標））、リスリド及びペルゴリド（CELANCE（登録商標））は、ドーパミン受容体に直接作用し、パーキンソン症の治療にもまた使用される。
【００６８】
合成方法
本発明の化合物、特に、式（I）〜（III）の化合物は、次の合成スキームによって一部が記載される有機合成分野で周知の方法によって調製できる。下記のスキームの全てにおいて、感受性基又は反応基のための保護基を、化学の一般原理に従って必要に応じて使用できると理解されたい。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作する（Green T.W. and Wuts P.G.M.,（1991）Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に理解される方法を使用して化合物合成の都合の良い段階で除去される。プロセス及び反応条件の選択並びにそれらの遂行の順番は、式（I）〜（III）の化合物の調製と一致すべきである。
【００６９】
本発明の化合物は、個々の純粋なR又はS鏡像異性体に分割することができる、鏡像異性体の混合物として表すことができる。例えば、特定の鏡像異性体が必要である場合、不斉合成又はキラル補助剤での誘導によって調製でき、得られるジアステレオ異性混合物は分離され、補助基は切断され、純粋な目的の鏡像異性体が供される。あるいは、分子が塩基性官能基、例えば、アミノ又は酸性官能基、例えば、カルボキシルを含有する場合、斯かる分割は、光学活性の酸性の塩として様々な溶媒から分別再結晶によって、又は文献で周知の他の方法（例えば、キラルカラムクロマトグラフィー）によって好都合に行うことができる。
【００７０】
最終生成物、中間体又は出発物質の分解は、当技術分野で周知の任意の適した方法によって行うことができる（Eliel E.L., Wilen S.H. and Mander L.N.,（1984）Stereochemistry of OrganicCompounds, Wiley-Interscience）。
【００７１】
本発明の複素環化合物の多くは、当技術分野で周知の合成経路を使用して調製できる（Katrizky A.R. and. Rees C.W.,（1984）Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press）。
【００７２】
反応由来の生成物は、標準技術、例えば、抽出、クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留の利用によって単離し精製できる。
【００７３】
本発明の化合物は、以下の方法で開示される合成の一般経路によって調製できる。
【００７４】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム1で説明される合成順序に従って調製できる。ピラゾールg1は、p-メトキシベンジルによって、例えば、標準条件を使用して保護することができる。続いて、化合物g2は、加水分解することができ、得られるカルボン酸g3は、対応するWeinrebアミドg4に変換できる。官能性化ピラゾールg5は、-78℃でTHFでLDAを塩基として使用してピラゾールg4の脱プロトン化から、続いて、ヘキサクロロエタンの添加によって得ることができる。生じるクロロピラゾールg5は、一級アミンによって置換し、アミノピラゾールg6を得ることができ、続いてNaHの存在下でアリルブロミドと反応させ、三級アミンg7を供することができる。Vinyl Grignardの試薬をWeinreb アミドg7に添加し、化合物g8を産生することができ、グラブス触媒を使用してメタセシスを起こすことができる。得られるα,β-不飽和ケトンg9は、ギ酸アンモニウム及びPd（OH）2の存在下で還元できる。続いて、ケトンg10は、ブロモケトンg11に変換でき、置換チオ尿素の存在下で、アミノチアゾールg12に環化することができる。最終的に、TFA又はTFA/TfOHの混合物の存在下で室温で、脱保護を介して所望の化合物g13を得ることができる。
【００７５】
【表１】
2013532188.tif 000008
【００７６】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム2で説明される合成順序に従って調製できる。上記ブロモケトンg11は、チオ尿素の存在下で環化に供し、アミノチアゾールg14を得ることができる。一級アミンg14は、Pd（OAc）2及びJosiphosリガンドでのバックワルド条件を使用して、マイクロ波条件下で、ハロゲン化ヘテロアリールM-Xに結合させ、化合物g12を得ることができ、最終的に上記のように酸性条件下で脱保護し、化合物g13を供することができる。
【００７７】
【表２】
2013532188.tif 000009
【００７８】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム3で説明される合成順序に従って調製できる。上記のピラゾールg14は、酸性条件下で脱保護でき、ハロゲン化ヘテロアリールM-X、Pd2（dba）3、キサントホスの存在下、且つ溶媒、例えば、トルエン中でバックワルドカップリングに供し、最終化合物g13を得ることができる。
【００７９】
【表３】
2013532188.tif 000010
【００８０】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム4で説明される合成順序に従って調製できる。ケトンg10は、チオ尿素、二ヨウ素の存在下で、且つ溶媒、例えば、ピリジン中で、置換されたアミノチアゾールg12に直接変換できる。酸性条件下での脱保護後、目的の化合物g13を得ることができる。
【００８１】
【表４】
2013532188.tif 000011
【００８２】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム5で説明される合成順序に従って調製できる。ピラゾールg16は、例えば、標準条件を使用して、p-メトキシベンジルによって保護することができる。続いて、一級アミンg17は、まず還元的アミノ化に供することにより、続いて、当業者に周知の標準条件下でアリル化によって三級アミンに変換できる。g19のけん化後、カルボン酸はWeinrebアミドg21に変換でき、スキーム1に記載のように６つのステップ後に目的の化合物g22が得られる。
【００８３】
【表５】
2013532188.tif 000012
【００８４】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム6で説明される合成順序に従って調製できる。エステルg17は、溶媒、例えば、DCM中で、トリメチルアルミニウム及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンの存在下で、Weinrebアミドg23に直接変換できる。還元的アミノ化、続いて、アリル化後、三級アミンg21は、スキーム1中のように使用し、最終化合物g13を得ることができる。
【００８５】
【表６】
2013532188.tif 000013
【００８６】
本発明の他の実施形態において、式（III）の化合物はスキーム7に記載されるように調製できる。エチル5-アミノ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートg17は、K2CO3の存在下で150℃でNMP中で、4-ブロモ酪酸エチルエステルでアルキル化でき、g25が得られる。次に、これはベンジルブロミドで同様の条件下でアルキル化でき、g26が得られる。LiHMDSを使用したディークマン環化、0℃〜70℃の加温反応によりアゼパン環g27が形成される。続いて、ペンダント（pendent）エチルカルボキシレート基は加水分解することができ、110℃で1時間加熱によるエチレングリコール中のKOHでの処理によって脱炭酸し、g28を供する。ベンジル保護基は、続いて、EtOH及びAcOH中でPd（OH）2を使用して50℃で水素化によって除去できる。得られる遊離アゼパンg29を、塩基、例えば、K2CO3の存在下で上昇温度でハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、g10が形成される。次に、g10は、スキーム1に記載される合成経路に従って、式（III）の化合物を供することができる。
【００８７】
【表７】
2013532188.tif 000014
【００８８】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム8で説明される合成順序に従って調製できる。クロロピラゾールg5は、フェニルメタンアミンによって置換し、アミノピラゾールg30を得ることができ、続いて、NaHの存在下でアリルブロミドと反応させ、三級アミンg31を供することができる。Vinyl Grignard試薬をWeinreb アミドg31に添加し、化合物g32を生じることができ、グラブス触媒を使用してメタセシスを起こし得る。得られるα,β-不飽和ケトンg33は還元し、ギ酸アンモニウム及びPd（OH）2の存在下でさらに脱保護できる。続いて、アミンg29は、異なる塩基、例えば、NaH、LiHMDS、KOtBuの存在下で、且つ溶媒、例えば、THF中で、R5Xによって官能性化でき、化合物g10が得られる。化合物g10は、続いて、スキーム1のステップ10〜12に供し、所望のアミノチアゾールg13を得ることができる。
【００８９】
【表８】
2013532188.tif 000015
【００９０】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム9で説明される合成順序に従って調製できる。Weinrebアミドg5は、メチルマグネシウムブロミドの存在下でケトンg34に変換することができる。続いて、クロロピラゾールg34は、マイクロ波条件下でアリルアミンによって置換でき、続いて、ホルムアルデヒド、ジイソプロピルアンモニウム-2,2,2-トリフルオロ酢酸、及び、例えばTFA等の酸の触媒量の存在下でケトン部分の直接的α-メチレン化により、α,β-不飽和ケトンg36を生じる。上記のように、g36は、グラブス触媒を使用してメタセシスに供することができ、得られたα,β-不飽和ケトンは還元され、化合物g29が得られ、スキーム1中のようにアミノチアゾールg13につながり得る。
【００９１】
【表９】
2013532188.tif 000016
【００９２】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム10で説明される合成順序に従って調製できる。二級アミンg29は、塩基、例えば、KOtBuの存在下でエトキシ（tert-ブチル）ジメチルシランによって官能性化できる。ケトンg38は、チオ尿素及び二ヨウ素の存在下で、アミノチアゾールg39につながり得る。TBDMS基は、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で、酸、例えば、HClの存在下で穏やかに除去でき、化合物g40中に遊離のヒドロキシル基が得られる。続いて、ヒドロキシル官能基は、標準条件を使用して好ましい脱離基、例えば、トシレートに変換でき、例えば、スルフィン酸塩、例えば、メタンスルホン酸ナトリウム、アミン、例えば、メタンアミン等によって置換でき、g42又はg43がそれぞれ得られる。酸性条件下での脱保護後、所望の化合物g44が得られる。
【００９３】
【表１０】
2013532188.tif 000017
【００９４】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム11で説明される合成順序に従って調製できる。ケトンg29は、チオ尿素及び二ヨウ素の存在下で、アミノチアゾールg45につながり得る。アミノチアゾールg45は、塩基、例えば、NaHの存在下で、且つ溶媒、例えば、DMF中で、p-メトキシベンジルによって選択的に保護することができる。続いて、二級アミンg46は上記方法によって官能性化でき、最終的に酸性条件下で脱保護し、目的の化合物g13が得られる。
【００９５】
【表１１】
2013532188.tif 000018
【００９６】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム12で説明される合成順序に従って調製できる。エーテルg48は、当業者に周知の標準方法を使用してBBr3の存在下で脱メチル化でき、ヒドロキシ化合物g49が得られる。
【００９７】
【表１２】
2013532188.tif 000019
【００９８】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム13で説明される合成順序に従って調製できる。一般スキーム1における中間体としてのg50は、溶媒、例えば、エタノールと酢酸の混合物中での水素及びPd（OH）2の存在下で、二重結合の選択的還元から合成できる。
【００９９】
【表１３】
2013532188.tif 000020
【０１００】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム14で説明される合成順序に従って調製できる。保護基としてSEM基を有するg51は、上記のように官能性化に供することができる。得られるケトンg52は、溶媒、例えば、クロロホルム中で、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミドの存在下で、SEMの同時切断でα-臭素化できる。最終的にα-ブロモケトンg53は、上記方法を使用してアミノチアゾールg13に変換できる。
【０１０１】
【表１４】
2013532188.tif 000021
【０１０２】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム15で説明される合成順序に従って調製できる。化合物g29は、塩基、例えば、K2CO3の存在下で、且つ溶媒、例えば、NMP中で、メチレン-ピリジニルによってアルキル化でき、化合物g54が得られる。g54のピリジン置換基は、Pd（OH）2で水素化によって還元でき、得られるピペリジンは、Boc2Oの存在によってインサイツ（in situ）で保護することができる。最終的に、化合物g55から、上記方法を使用して式（III）の化合物を供することができる。
【０１０３】
【表１５】
2013532188.tif 000022
【０１０４】
本発明の一実施形態において、式（III）の化合物は、スキーム16で説明される合成順序に従って調製できる。チオシアン酸カリウムは、α-ブロモケトンg11のハロゲン部分を置換し、化合物g56を得ることができる。続いて、酸性条件下で、化合物g56は酢酸及び臭化水素酸の混合物の存在下で環化させ、2-ブロモチアゾールg57とすることができる。2-ブロモチアゾールg57は、触媒としてPd2（dba）3等、リガンドとしてキサントホス等、及び塩基としてCs2CO3で、バックワルド条件を使用してヘテロアリールアミンM-NH2に結合させ、化合物g12を得ることができ、最終的に上記のように酸性条件下で脱保護し、化合物g13を得ることができる。
【０１０５】
【表１６】
2013532188.tif 000023
【０１０６】
一般的に、スキーム1、4、10、11及び14で使用される置換チオ尿素M-NH-（C=S）-NH2は、当業者に周知の方法に従って調製される。例えば、5-フルオロピリミジン-2-アミンは、アセトニトリル中でエチルカルボンイソチオシアナチダートと反応させることができ、続いて、得られる生成物はアンモニア中でギ酸アンモニウムで処理でき、チオ尿素5-フルオロピリミジン-2-イル-NH（C=S）-NH2が得られる。
【０１０７】
実験
他に記載しない限り、全出発物質は市販供給者から購入し、さらなる精製なしに使用した。
特に、次の略語は実施例及び明細書を通して使用することができる。
【表１７】
2013532188.tif 000024
【０１０８】
ブラインへの言及は全て、NaCl飽和水溶液を意味する。他に表示しない限り、全ての温度は℃で表す（摂氏温度）。全反応は、他に記載しない限り、不活性雰囲気下、室温で行う。
【０１０９】
反応はほとんど、0.25mm Merckのシリカゲルプレート（60F-254）上でUV光で可視化し、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。プレパックドシリカゲルカートリッジ（15-40 μM, Merck）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【０１１０】
融点測定を、Buchi B-540装置上で行った。
【０１１１】
1H-NMRスペクトルを、Bruker 300 MHz又は400 MHzで記録した。化学シフトは、百万分率（pm, δ units）で表す。結合定数はヘルツ（Hz）単位で示し、分裂パターンは見かけの多重度を記載し、s（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、br（幅広）と表す。
【実施例】
【０１１２】
実施例1: 6-メチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-1）
エチル1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
スキーム1のステップ1: エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（535 mmol, 75.0 g）、1-（クロロメチル）-4-メトキシベンゼン（562 mmol, 76 mL）及びK2CO3（803 mmol, 111 g）のACN（750 mL）中の懸濁液を、還流下で4時間加熱した。室温で、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られる黄色油を石油エーテル中で粉末化し、沈渣を濾過によって単離し、減圧下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た（530 mmol, 138 g, 99%）。
UPLC-MS: RT = 1.01 min; MS m/z ES+= 261.
【０１１３】
1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
スキーム1のステップ2: 水（2 M）中のLiOH（358 mmol, 15.3 g）溶液を室温で、THF/MeOH（1:1, 400 mL）中のエチル1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（143 mmol, 37.2 g）溶液に添加し、反応混合物を60℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後、固体を濾過し、水（150 mL）を添加し、水相をEt2Oで抽出した。続いて水相を、HCl 1 M溶液でpH = 1-2まで酸性化し、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題の化合物が得られた（138 mmol, 32.1 g, 97%）。未精製の生成物をさらなる精製なく使用した。
UPLC-MS: RT = 0.77 min; MS m/z ES-= 231.
【０１１４】
N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム1のステップ3: DCM（80 mL）中の1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（34.4 mmol, 8.00 g）、塩化オキサリル（68.9 mmol, 5.92 mL）と１滴のDMFとの溶液を、1時間、室温で撹拌した。蒸発後、未精製の生成物をDCM（30 mL）中で溶解し、0℃でDCM（100 mL）中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（103 mmol, 6.31 g）溶液に、続いて、Et3N（138 mmol, 19.2 mL）に添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌した。反応をNa2CO3の飽和水溶液（300 mL）でクエンチし、水相をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題の化合物をベージュ固体として得た（33.8 mmol, 9.30 g, 98%）。
UPLC-MS: RT = 0.72 min; MS m/z ES+= 276.
【０１１５】
3-クロロ-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム1のステップ4: -78℃でBuLi 2.5 M（84 mmol, 34 mL）をTHF（100 mL）中のジイソプロピルアミン溶液（84 mmol, 12 mL）に添加し、反応混合物を-78℃で5分間撹拌し、続いて室温で撹拌した。得られたLDA溶液を-78℃でTHF（30 mL）中のN-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（36.3 mmol, 10.0 g）溶液に添加し、反応混合物を5分間-78℃で撹拌した。続いて、THF（30 mL）中のヘキサクロロエタン溶液（84.0 mmol, 19.9 g）を黒色反応混合物に-78℃で添加した。斯かる溶液を5分間、-78℃で撹拌し、1時間室温で撹拌した。反応混合物を水（50 mL）でクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。得られた未精製生成物を、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜50:50）を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、蒸発後、表題の化合物がベージュ固体として得られた（16 mmol, 5.0 g, 42%）。
UPLC-MS: RT = 0.85 min; MS m/z ES+= 310.
【０１１６】
N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-3-（メチルアミノ）-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム1のステップ5: NMP（10 mL）中の3-クロロ-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（3.23 mmol, 1.00 g）及びメタンアミン水和物（32.3 mmol, 4.00 mL）の溶液を、マイクロ波中で140℃で1.5時間加熱した。反応をEtOAcで希釈し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮して乾燥させた。未精製の化合物を、シクロヘキサン/EtOAc（10:0〜5:5）を溶出剤として使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物が得られた（1.81 mmol, 550 mg, 56%）。
UPLC-MS: RT = 0.79 min; MS m/z ES+= 305.
【０１１７】
3-（アリル（メチル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム1のステップ6: THF/DMF（5 mL; 1:1）中のN-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-3-（メチルアミノ）-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（1.64 mmol, 500 mg）の溶液へ、少しずつ（portionwise）NaH（3.28 mmol, 131 mg, 60%）を添加し、反応混合物を45分間室温で撹拌した。3-ブロモプロプ-1-エン（4.11 mmol, 350 μL）を続いて添加し、斯かる溶液を2時間65℃で撹拌した。斯かる溶液を濃縮し、DCMで溶解し、Na2CO3の飽和溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物をDCM/MeOH（98:2）を溶出剤として使用して、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物が得られた（0.90 mmol, 310 mg, 55%）。
UPLC-MS: RT = 0.98 min; MS m/z ES+= 345.
【０１１８】
1-（3-（アリル（メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オン
スキーム1のステップ7: 窒素雰囲気下で、ビニルマグネシウムブロミド（2.70 mmol, 354 mg）をTHF（10 mL）中の3-（アリル（メチル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（0.90 mmol, 310 mg）溶液に添加し、得られた溶液を15分間室温で撹拌した。さらに少量のビニルマグネシウムブロミド（2.70 mmol, 236 mg）を添加して反応を終了した。続いて、反応混合物を水でクエンチし、水相をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜70:30）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.87 mmol, 250 mg, 89%）。
UPLC-MS: RT = 1.09 min; MS m/z ES+= 312.
【０１１９】
（Z）-2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム1のステップ8: 窒素雰囲気下で、第２世代グラブス触媒（ベンジリデン［1,3-bis（2,4,6-トリメチルフェニル）-2-イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム; 0.08 mmol, 68.3 mg）を、DCM（110 mL）中の1-（3-（アリル（メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オン（0.80 mmol, 250 mg）溶液に添加し、斯かる溶液を1時間還流下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH（100:0〜97:3）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.76 mmol, 215 mg, 95%）。
UPLC-MS: RT = 0.8 min; MS m/z ES+= 284.
【０１２０】
2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム1のステップ9: MeOH（8 mL）中の（Z）-2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（0.76 mmol, 215 mg）、ギ酸アンモニウム（7.59 mmol, 478 mg）及びPd（OH）2（0.15 mmol, 21.3 mg）の混合物を、還流下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し乾燥させ、続いて、EtOAcで溶解し、Na2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮し乾燥させ、表題の化合物が得られた（0.70 mmol, 200 mg, 92%）。
UPLC-MS: RT = 0.79 min; MS m/z ES+= 286.
【０１２１】
5-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム1のステップ10: MeOH（7 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（0.70 mmol, 200 mg）の溶液へ、CuBr2（2.10 mmol, 470 mg）を添加し、斯かる溶液を還流下で2時間加熱した。蒸発後、未精製の残渣をDCM中で溶解し、有機相をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH（100:0〜97:3）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.56 mmol, 205 mg, 80%）。
UPLC-MS: RT = 0.91 min; MS m/z ES+= 364.
【０１２２】
8-（4-メトキシベンジル）-6-メチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
EtOH（5 mL）中のスキーム1のステップ11: 5-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（0.27 mmol, 100 mg）及び1-（4-メチルピリミジン-2-イル）チオ尿素（0.27 mmol, 46.2 mg）の混合物を、一晩還流下で加熱した。続いて、斯かる溶液を濃縮し乾燥させ、残渣をEtOAc中で可溶化し有機相をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜0:100）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.10 mmol, 45 mg, 38%）。
UPLC-MS: RT = 1.06 min; MS m/z ES+= 434.
【０１２３】
6-メチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム1のステップ12, 方法A: TFA（100 μL）中のトリフルオロメタンスルホン酸（0.52 mmol, 78 mg）を、8-（4-メトキシベンジル）-6-メチル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（0.10 mmol, 45 mg）溶液に添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。斯かる溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過、濃縮した。未精製の化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH（100:0〜94:6）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が白色粉末として得られた（48 μmol, 15mg, 46%）。
UPLC-MS: RT = 0.72 min; MS m/z ES+= 314.
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 12.0（s, 1H）, 11.3（s, 1H）, 8.4（d, 1H）, 7.6（s, 1H）, 6.95（d, 1H）, 3.3（m, 2H）, 3.05（m, 2H）, 2.95（s, 3H）, 2.45（s, 3H）.
【０１２４】
実施例2: 6-イソプロピル-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-5）
スキーム1のステップ12, 方法B: TFA（3 mL）中の6-イソプロピル-8-（4-メトキシベンジル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（118 mg, 0.26 mmol, スキーム1中のように合成）の溶液を、60℃で1時間撹拌した。TFAを減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。未精製の固体をEtOAc中で溶解した。有機層を2度飽和Na2CO3溶液で、1度ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、DCM/MeOH（96:4）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が黄色固体として得られた（82 μmol, 28 mg, 32%）。
UPLC-MS: RT = 0.85 min; MS m/z ES+= 342;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 8.43（1H, d, 5Hz）, 7.67（1H, s）, 6.88（1H, d, 5Hz）, 3.34（1H, m）, 3.20-3.17（2H, m）, 2.99-2.95（2H, m）, 2.42（3H, s）, 1.14（6H, d, 6.7Hz）.
【０１２５】
実施例3: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-2）
8-（4-メトキシベンジル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム2のステップ1: EtOH（3 mL）中の5-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（0.27 mmol, 100 mg, スキーム1中のように合成）とチオ尿素（0.27 mmol, 21 mg）との混合物を、還流下で一晩加熱した。蒸発後、未精製の化合物をEtOAc中に溶解し、有機相をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。未精製の化合物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜0:100）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.13 mmol, 45 mg, 48%）。
UPLC-MS: RT = 0.68 min; MS m/z ES+= 342.
【０１２６】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム2のステップ2: DME（1.3 mL）中の、8-（4-メトキシベンジル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（0.13 mmol, 45 mg）、2-クロロ-5-フルオロピリミジン（0.20 mmol, 26.2 mg）、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート（0.13 mmol, 12.7 mg）、（R）-（-）-1-［（S）-2-（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ-t-ブチルホスフィン（13 μmol, 7.3 mg）及びPd（OAc）2（13 μmol, 3.0 mg）との混合物をマイクロ波中で120℃で2時間加熱した。蒸発後、未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH（100:0〜97:3）を使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.10 mmol, 45mg, 78%）。
UPLC-MS: RT = 1.06 min; MS m/z ES+= 438.
【０１２７】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（47 μmol, 15mg, 46%）を、実施例1、ステップ12、方法Aに関して記載されるものと同一の実験部に従いベージュ固体として得た。
UPLC-MS: RT = 1.06 min; MS m/z ES+= 318;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 11.8（s, 1H）, 8.7（s, 2H）, 7.7（s, 1H）, 3.3（m, 2H）, 3.0（m, 2H）, 2.9（s, 3H）.
【０１２８】
実施例4: 6-（シクロプロピルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-4）
スキーム2のステップ3、方法B: 6-（シクロプロピルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（45 mg, 94 μmol, スキーム2のように合成）をTFAへ溶解した。斯かる溶液を室温で15分間撹拌し、続いて、60℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH（100:0〜94:6）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物がベージュ固体として得られた（17 μmol, 6 mg, 18%）。
UPLC-MS: RT = 0.92 min; MS m/z ES+= 358;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 12.0（s, 1H）, 11.3（s, 1H）8.7（s, 2H）, 7.6（s, 1H）, 3.4（m, 2H）, 3.1（m, 2H）, 2.95（m, 2H）, 2.45（s, 3H）.
【０１２９】
実施例5: 6-（2-メトキシエチル）-N-（6-メチルピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-13）
6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム3のステップ1: スキーム2、ステップ3、方法Bに記載の手順と同一の手順を使用して、TFA（2.5 mL）中で8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（184 mg, 0.48 mmol, スキーム2中のように合成）で表題の化合物、6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが得られた（294 μmol, 78 mg, 62%）。
UPLC-MS: RT = 0.40-0.44 min; MS m/z ES+= 266.
【０１３０】
6-（2-メトキシエチル）-N-（6-メチルピリジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム3のステップ2: トルエン（1.5 mL）中の6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（40 mg, 0.15 mmol）、2-ブロモ-6-メチルピリジン（34 μL, 302 μmol）、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート（21.7 mg, 226 μmol）、Pd2（dba）3（13.8 mg, 15 μmol）及びキサントホス（17.4 mg, 30 μmol）の混合物を、90℃で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した。有機層をまず飽和K2CO3溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。未精製の残渣を、分取HPLCによって精製し、表題の化合物が褐色固体として得られた（8 μmol, 3 mg, 6%）。
UPLC-MS: RT = 0.68 min; MS m/z ES+= 357;
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）: 8.59（1H, s）, 8.04（1H, s）, 7.51（1H, m）, 6.81-6.74（2H, m）, 3.98（3H, s）, 3.68-3.61（4H, m）, 3.53-3.49（2H, m）, 3.07-3.04（2H, m）, 2.54（3H, s）.
【０１３１】
実施例6: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-26）
2-（4-メトキシベンジル）-8-（ピリジン-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム8のステップ6、方法B: THF（6 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（300 mg, 1.11 mmol, スキーム7中のように合成）の溶液へ、LiHMDS（1.25 mL, 1.33 mmol）を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。別のフラスコ中で、K2CO3（458 mg, 3.32 mmol）をDMF（6 mL）中の2-（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸（559 mg, 2.21 mmol）溶液に添加し、反応混合物を30分間撹拌した。後者の溶液を、最初の反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒の蒸発後、水を残渣に添加し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、分取HPLCによって精製し、表題の化合物が得られた（157 μmol, 57 mg, 14%）。
UPLC-MS: RT = 0.70 min; MS m/z ES+= 363.
【０１３２】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム4のステップ1: ピリジン（315 μl）中の2-（4-メトキシベンジル）-8-（ピリジン-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（57 mg, 157 μmol）、（5-フルオロピリミジン-2-イル）チオ尿素（32.5 mg, 189 μmol）及びI2（39.9 mg, 157 μmol）の溶液を、90℃で4時間撹拌した。反応混合物の水での希釈後、水層をDCMで２度抽出した。有機層を混合させ、MgSO4で乾燥し、濾過し 減圧下で濃縮し、表題の化合物が得られた（39 μmol, 20 mg, 25%）。
UPLC-MS: RT = 0.94 min; MS m/z ES+= 515.
【０１３３】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム4のステップ2: スキーム1、ステップ12、方法Bに記載の同一の手順を使用して、TFA（2 mL）中のN-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（20 mg, 39 μmol）で、表題の化合物、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（ピリジン-2-イルメチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（8 μmol, 3.2 mg, 21%）が褐色固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 0.62 min; MS m/z ES+= 395.
1H-NMR（300 MHz, CD3OD）: 8.5（2H, s）, 8.5（1H, m）, 7.9（1H, m）, 7.8（1H, m）, 7.5（1H, m）, 7.4（1H, m）, 4.7（2H, s）, 3.4（2H, m）, 3.0（2H, m）.
【０１３４】
実施例7: 6-（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-16）
エチル3-アミノ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
スキーム5のステップ1: 1-（クロロメチル）-4-メトキシベンゼン（12.9 mmol, 2.02 g）、続いて、K2CO3（25.8 mmol, 3.56 g）を、ACN（10 mL）中でエチル3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（12.9 mmol, 2.00 g）の溶液に添加し、続いて、反応混合物を60℃で3時間加熱した。溶媒の蒸発後、Na2CO3の飽和溶液を添加し、水相をAcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/AcOEt（100:0〜20:80）を溶出剤として使用して精製し、エチル3-アミノ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを白色粉末として得た（6.90 mmol, 1.90 g, 53%）。
UPLC-MS: RT = 0.82 min; MS m/z ES+= 276.
【０１３５】
エチル1-（4-メトキシベンジル）-3-（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチルアミノ）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
スキーム5のステップ2: DCM（20 mL）中のエチル3-アミノ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（573 mg, 2.08 mmol）の溶液へ、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（229 mg, 2.08 mmol）及びAcOH（5.96 mL, 104 mmol）を添加した。反応混合物を0℃まで冷却後、NaBH（OAc）3（882 mg, 4.16 mmol）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で1日撹拌した。混合物を水性NaHCO3溶液でクエンチした。水層を3回DCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜0:100）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.73 mmol, 270 mg, 35%）。
UPLC-MS: RT = 0.92 min; MS m/z ES+= 370.
【０１３６】
エチル3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
スキーム5のステップ3: スキーム1、ステップ6に記載される同一の手順を使用して、THF/DMF（1:1, 2 mL）中でエチル1-（4-メトキシベンジル）-3-（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチルアミノ）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（220 mg, 0.60 mmol）、NaH（71.5 mg, 1.79 mmol, 60%）及び3-ブロモプロプ-1-エン（0.10 mL, 1.19 mmol）で表題の化合物、エチル3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートが得られた（0.49 mmol, 200 mg, 82%）。
UPLC-MS: RT = 1.07 min; MS m/z ES+= 411.
【０１３７】
3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
スキーム5のステップ4: MeOH/水（3:1, 12 mL）中のエチル3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（200 mg, 0.49 mmol）の溶液へLiOH（58.5 mg, 2.44 mmol）を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。続いて、MeOHを蒸発させ、水を残渣に添加した。水層を1N HClでpH=5まで酸性化し、3回DCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物が得られた（0.37 mmol, 140 mg, 75%）。
UPLC-MS: RT = 0.84 min; MS m/z ES+= 382.
【０１３８】
3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム5のステップ5: スキーム1、ステップ3に記載の同一の手順を使用して、3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（140 mg, 0.37 mmol）、シュウ酸ジクロライド（63.0 μl, 734 μmol）、１滴のDMF、Et3N（133 μl, 954 μmol）及びN,O-ジメチルヒドロキシル塩化アンモニウム（53.7 mg, 551 μmol）で、表題の化合物、3-（アリル（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが得られた（236 μmol, 100 mg, 64%）。
UPLC-MS: RT = 0.87 min; MS m/z ES+= 426.
【０１３９】
6-（（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）メチル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（3 μmol, 1.2 mg, 26%）が、ステップ7からステップ12、方法A由来の実施例1に記載の同一の実験部に従って黄色固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 0.74 min; MS m/z ES+= 394;
1H-NMR（300 MHz, CD3OD）: 8.4（1H, d, 4.8Hz）, 7.85（1H, s）, 7.5（1H, d, 2.3Hz）, 6.8（1H, d, 4.8Hz）, 6.2（1H, d, 2.3Hz）, 4.5（2H, s）, 3.85（3H, s）, 3.35（2H, m）, 2.95（2H, m）, 2.45（3H, s）.
【０１４０】
実施例8: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3,3,3-トリフルオロプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-29）
3-アミノ-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム6のステップ1: 窒素雰囲気下で、DCM（50 mL）中のエチル3-アミノ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（3.00 g, 10.9 mmol,スキーム5中のように合成）溶液を、0℃で撹拌した。AlMe3（6.28 g, 87.0 mmol）を液滴で0℃で添加し、斯かる溶液を0℃で20分間撹拌し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（4.25 g, 43.6 mmol）を液滴で0℃で添加し、混合物を室温で10分間、還流状態で5時間撹拌した。混合物を徐々に水でクエンチし、DCMで2回抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（50:50〜0:100）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（6.20 mmol, 1.80 g, 57%）。
UPLC-MS: RT = 0.71 min; MS m/z ES+= 291.
【０１４１】
N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-3-（3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ）-1H-ピラゾール -4-カルボキサミド
スキーム6のステップ2: スキーム4、ステップ1に記載の同一の手順を使用して、DCM（20 mL）中で3-アミノ-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（720 mg, 2.48 mmol）、AcOH（8 mL）、3,3,3-トリフルオロプロパナール（834 mg, 7.44 mmol）及びNaBH（OAc）3（2,10 g, 9.92 mmol）で、表題の化合物、N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-3-（3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ）-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが得られた（1.82 mmol, 705 mg, 74%）。
UPLC-MS: RT = 1.02 min; MS m/z ES+= 387.
【０１４２】
3-（アリル（3,3,3-トリフルオロプロピル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 
スキーム6のステップ3: THF（25 mL）中のN-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-3-（3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ）-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（580 mg, 1.50 mmol）の溶液へ、LiHMDS（502 mg, 3.00 mmol）を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。続いて、3-ブロモプロプ-1-エン（363 mg, 3.00 mmol）を添加し、反応混合物を還流状態で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜40:60）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（1.01 mmol, 430 mg, 67%）。
UPLC-MS: RT = 1.12 min; MS m/z ES+= 427.
【０１４３】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3,3,3-トリフルオロプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（24 μmol, 9.6 mg, 25%）が、スキーム1のステップ7〜9、続いて、スキーム4のステップ1、最終的にスキーム1のステップ12、方法Bに記載される同一の実験部に従って、ベージュ固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 0.98 min; MS m/z ES+= 400;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 11.7（s, 1H）, 8.7（s, 2H）, 7.7（s, 1H）, 3.5（m, 4H）, 3.4（m, 2H）, 3.0（m, 2H）.
【０１４４】
実施例9: N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-6-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-10）
エチル5-［（4-エトキシ-4-オキソブチル）アミノ］-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
スキーム7のステップ1: NMP（700 mL）中のエチル5-アミノ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（50.0 g, 180 mmol）及びK2CO3（49.0 g, 360 mmol）の懸濁液に、4-ブロモ-酪酸エチルエステル（140 g, 720 mmol）を添加し、混合物を120℃で36時間加熱した。室温まで冷却後、水（500 mL）を混合物に添加し、EtOAc（200 mL×3）で抽出した。混合された有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（PE : EtOAc = 20:1〜7:1）によって精製し、表題の生成物を得た（58 g, 83%）。
MS（ESI）m/z 390（M+H）+
【０１４５】
エチル5-［ベンジル（4-エトキシ-4-オキソブチル）アミノ］-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
スキーム7のステップ2: NMP（100 mL）中のエチル5-［（4-エトキシ-4-オキソブチル）アミノ］-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（10 g, 26 mmol）及びK2CO3（8.9 g, 64 mmol）の懸濁液に、BnBr（5.7 g, 33 mmol）を添加した。混合物を140℃で6時間加熱した。水（100 mL）を添加し、混合物をEtOAc（80 mL×3）で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによって精製し（PE : EtOAc = 20:1〜6:1）、表題の生成物を得た（10.0 g, 81%）。
MS（ESI）m/z 480（M+H）+
【０１４６】
エチル8-ベンジル-1-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-5-カルボキシレート
スキーム7のステップ3: THF（100 mL）中のエチル5-［ベンジル（4-エトキシ-4-オキソブチル）アミノ］-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（10.0 g, 21.0 mmol）の溶液へ、LiHMDS（THF, 52 mL, 52 mmol中、1.0 M）を0 ℃で添加し、続いて、斯かる溶液を70℃で1.5時間撹拌した。水（100 mL）を添加し、混合物をEtOAc（80 mL×3）で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮し、表題の生成物を得た（8.2 g, 91%）。
MS（ESI）: m/z 434（M+H）+;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）: δ 7.63（s, 1H）, 7.21-7.29（m, 4H）, 7.13-7.18（m, 3H）, 6.80（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 4.92-4.96（m, 2H）, 4.48-4.62（m, 2H）, 4.07-4.14（m, 2H）, 3.73（s, 3H）, 3.51-3.55（m, 1H）, 3.16-3.24（m, 2H）, 2.57-2.59（m, 1H）, 2.11-2.24（m, 1H）, 1.15-1.21（m, 3H）.
【０１４７】
8-ベンジル-1-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン
スキーム7のステップ4: エチレングリコール（90 mL）中のエチル8-ベンジル-1-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-5-カルボキシレート（8.2 g, 19 mmol）及びKOH（2.6 g, 47 mmol）の懸濁液を110℃で1時間加熱した。水（100 mL）を添加し、混合物をEtOAcで抽出した（80 mL×3）。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮し、表題の生成物を得た（6.2 g, 93%）。
MS（ESI）m/z 362（M+H）+;
1H-NMR（400MHz, CDCl3）: δ 7.61（s, 1H）, 7.20-7.24（m, 4H）, 7.14-7.18（m, 3H）, 6.80（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.92（s, 2H）, 4.58（s, 2H）, 3.74（s, 3H）, 3.19-3.22（m, 2H）, 2.54-2.57（m, 2H）, 1.88-1.93（m, 2H）.
【０１４８】
1-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン
スキーム7のステップ5: EtOH（60 mL）及びAcOH（60 mL）中の8-ベンジル-1-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン（5.8 g, 16 mmol）の溶液へ、Pd（OH）2（600 mg）を添加し、続いて、混合物を50 ℃、H2（50 Psi）下で2時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（PE:EtOAc, 10:1〜1:1）によって精製し、表題の生成物を得た（2.5 g, 57%）。
MS（ESI）m/z 272（M+H）+;
1H-NMR（400 MHz, CDCl3）: δ 7.63（s, 1H）, 7.18（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.86（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.94（s, 2H）, 3.78（s, 3H）, 3.37-3.39（m, 2H）, 2.66-2.69（m, 2H）, 1.97-2.02（m, 2H）.
【０１４９】
1-（4-メトキシベンジル）-8-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン
スキーム7のステップ6: 2-ブロモメチルテトラヒドロフラン（20 mL）中の1-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン（2.0 g, 7.4 mmol）、及びK2CO3（2.4 g, 15 mmol）の溶液を、120℃で48時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し濃縮し、未精製の目的の生成物を得て、シリカ上でクロマトグラフィーによって（PE : EtOAc = 10: 1〜 1:1）精製し、表題の生成物を得た（800 mg, 30%）。
MS（ESI）: m/z 356（M+H）+
【０１５０】
5-ブロモ-1-（4-メトキシベンジル）-8-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン
スキーム1のステップ10: CHCl3（15 mL）中の1-（4-メトキシベンジル）-8-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン（800 mg, 2.20 mmol）及びトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（847 mg, 2.20 mmol）の混合物を1時間還流した。反応を終了後、混合物を水（10 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題の生成物を得て（850 mg, 89%）、さらなる精製なく次のステップに使用した。
MS（ESI）m/z 434,436（M+H）+
【０１５１】
7-（4-メトキシベンジル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-6-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）-4,5,6, 7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］［1,3］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム1のステップ11: t-BuOH（10 mL）及びアセトン（1 mL）中の5-ブロモ-1-（4-メトキシベンジル）-8-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（1H）-オン（850 mg, 2.00 mmol）及び（4-メチル-ピリミジン-2-イル）チオ尿素（396 mg, 2.40 mmol）の混合物を、17時間還流した。反応の終了後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、再結晶化によって精製し、表題の生成物を得た（700 mg, 71%）。
MS（ESI）m/z 503（M+H）+
【０１５２】
N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-6-（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム1のステップ12、方法A: TFA（10 mL）及びTfOH（1 mL）中の7-（4-メトキシベンジル）-N-（4-メチルピリミジン-2-イル）-6-（テトラヒドロフラン-2-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］［1,3］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（700 mg, 1.4 mmol）溶液を、100 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、続いて、DCM:MeOH（10:1）を添加した。斯かる溶液をK2CO3で塩基性化し、続いて、濾過し濃縮した。残渣を、Prep.TLC（DCM:MeOH = 10:1）、及びPrep-HPLCによって精製し、表題の生成物が得られた（103 mg, 19%）。
MS（ESI）: m/z 384（M+H）+;
1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ 11.76（s, 1H）, 11.31（s, 1H）, 8.38（d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.26（s, 1H）, 6.83（d, J = 4.8 Hz, 1H）, 4.09（s, 1H）, 3.73（t, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.58（t, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.47-3.50（m, 4H）, 2.93-2.95（m, 2H）, 2.35（s, 3H）, 1.80-1.86（m, 1H）, 1.73-1.78（m, 2H）, 1.48-1.50（m, 1H）.
【０１５３】
実施例10: N,N-ジメチル-2-（2-（4-メチルピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）アセトアミド（最終化合物1-17）
3-（ベンジルアミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム8のステップ1: スキーム1、ステップ5に記載される同一の手順を使用して、NMP（15 mL）中の3-クロロ-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（2.00 g, 6.46 mmol、スキーム1、ステップ4のように合成）及びペンチルメタンアミン（7.05 mL, 64.6 mmol）で、表題の化合物、3-（ベンジルアミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが得られた（1.31 mmol, 500 mg, 12%）。
UPLC-MS: RT = 1.04 min; MS m/z ES+= 381.
【０１５４】
3-（アリル（ベンジル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
スキーム8のステップ2: スキーム1、ステップ6に記載される同一の手順を使用して、THF/DMF（1/1, 40 mL）中の3-（ベンジルアミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（3.00 g, 3.15 mmol）、NaH（378 mg, 9.46 mmol, 60%）及び3-ブロモプロプ-1-エン（0.53 mL 6.31 mmol）で、表題の化合物、3-（アリル（ベンジル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが得られた（1.28 mmol, 540 mg, 41%）。
UPLC-MS: RT = 1.13 min; MS m/z ES+= 421.
【０１５５】
1-（3-（アリル（ベンジル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オン
スキーム8の、ステップ3: スキーム1、ステップ7に記載される同一の手順を使用して、THF（10 mL）中の3-（アリル（ベンジル）アミノ）-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（540 mg, 1.28 mmol）及びビニルマグネシウムブロミド（3.85 mL, 3.85 mmol）で、表題の化合物、1-（3-（アリル（ベンジル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オンが得られた（1.19 mmol, 460 mg, 92%）。
UPLC-MS: RT = 1.26 min; MS m/z ES+= 388.
【０１５６】
（Z）-8-ベンジル-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム8のステップ4: スキーム1、ステップ8に記載される同一の手順を使用して、1-（3-（アリル（ベンジル）アミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オン（460 mg, 1.19 mmol）及び第２世代グラブス触媒（ベンジリデン［1,3-ビス（2,4,6-トリメチルフェニル）-2-イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム, 101 mg, 0.12 mmol）で、表題の化合物（Z）-8-ベンジル-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オンが得られた（0.61 mmol, 220 mg, 52%）。
UPLC-MS: RT = 1.08 min ; MS m/z ES+=360.
【０１５７】
2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム8のステップ5: スキーム1、ステップ9に記載される同一の手順を使用して、（Z）-8-ベンジル-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（170 mg, 0.47 mmol）、ギ酸アンモニウム（298 mg, 4.73 mmol）及びPd（OH）2（13.3 mg, 95.0 μmol）で、表題の化合物、2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オンが得られた（221 μmol, 60 mg, 47%）。
UPLC-MS: RT = 0.68 ; MS m/z ES+=272.
【０１５８】
2-（2-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-8（2H）-イル）-N,N-ジメチルアセトアミド
スキーム8のステップ6、方法A: THF（1 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（200 mg, 0.74 mmol）の溶液へ、60% NaH（59.0 mg, 1.47 mmol）を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド（91 μL, 885 μmol）を続いて添加し、反応混合物を還流状態で30分間撹拌した。水を混合物に添加した。水層を3回EtOAcで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで、（DCM/EtOH/NH3, 90:9:1）（100:0〜50:50）を溶出剤として使用して精製し、2-（2-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-8（2H）-イル）-N,N-ジメチルアセトアミド（0.34 mmol, 122 mg, 46%）が得られた。
UPLC-MS: RT = 0.73 ; MS m/z ES+= 357.
【０１５９】
スキーム1のステップ10〜12、方法Aに記載される同一の実験部に従って、N,N-ジメチル-2-（2-（4-メチルピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）アセトアミド（18 μmol, 6.8 mg, 62%）が黄色固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 0.67 min; MS m/z ES+= 385;
1H-NMR（300 MHz, CD3OD）: 8.4（1H, d, 5.1Hz）, 7.8（1H, s）, 6.8（1H, d, 5.1Hz）, 4.3（2H, s）, 3.5（2H, m）, 3.1（2H, m）, 3.1（3H, s）, 2.9（3H, s）, 2.5（3H, s）.
【０１６０】
実施例11: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-33）
2-（4-メトキシベンジル）-8-（3-メトキシプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム8のステップ6、方法C: THF（9.2 mL）中のKOtBu（310 mg, 2.76 mmol）、18-クラウン-6（731 mg, 2.76 mmol）及び2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（500 mg, 1.84 mmol）の混合物を、室温で15分間撹拌した。続いて、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（423 mg, 2.76 mmol）を添加し、反応混合物を50℃で45分間撹拌した。転換が終了しなかったので、全試薬を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の残渣をEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜40:60）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.81 mmol, 280 mg, 44%）。
UPLC-MS: RT = 0.86 min; MS m/z ES+= 344.
【０１６１】
スキーム4に記載される同一の実験部に従って、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシプロピル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（16 μmol, 6 mg, 5%）が黄色固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 0.82 min; MS m/z ES+= 376;
1H-NMR（300 MHz, CDCl3）: 8.68（2H, s）, 7.88（1H, s）, 3.68-3.66（2H, m）, 3.53-3.40（4H, m）, 3.36（3H, s）, 3.11-3.08（2H, m）, 2.00-1.95（2H, m）.
【０１６２】
実施例12: 6-（シクロヘキシルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-38）
8-（シクロヘキシルメチル）-2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム8のステップ6、方法D: DMF（1 mL）中の（ブロモメチル）シクロヘキサン（0.31 mL, 2.21 mmol）、NaH（88 mg, 2.21 mmol）及びNaI（331 mg, 2.21 mmol）の混合物を、30分間撹拌した。続いて、2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（300 mg, 1.11mmol）を添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。転換が終了しなかったので、（ブロモメチル）シクロヘキサンの2以上の当量を添加した。混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜50:50）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（272 μmol, 100 mg, 25%）。
UPLC-MS: RT = 1.17 min; MS m/z ES+= 367.
【０１６３】
スキーム4に記載される同一の実験部に従って、6-（シクロヘキシルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（13 μmol, 5 mg, 32%）が、黄色固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 1.12 min; MS m/z ES+= 400;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 11.81-11.66（2H, m）, 8.69（2H, s）, 7.65（1H, s）, 3.18（2H, d）, 2.99（2H, d）, 1.73-1.60（6H, m）, 1.22-1.14（2H, m）, 0.92-0.89（2H, m）.
【０１６４】
実施例13: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-メチルイソキサゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-22）
1-（3-クロロ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）エタノン
スキーム9のステップ1: THF（200 mL）中の3-クロロ-N-メトキシ-1-（4-メトキシベンジル）-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（25 g, 81 mmol, スキーム1中のように合成）の溶液へ、メチルマグネシウムブロミド（19.2 g, 161 mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。HCl 1Nを添加し、溶液を2度EtOAcで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、表題の化合物が得られた（75.5 mmol, 20.0 g, 94%）。
UPLC-MS: RT = 0.88 min; MS m/z ES+= 265.
【０１６５】
1-（3-（アリルアミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）エタノン
スキーム9のステップ2: 水（40 mL）中の1-（3-クロロ-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）エタノン（3.00 g, 11.3 mmol）の溶液へ、プロプ-2-エン-1-アミン（1.94 g, 34.0 mmol）を添加し、反応混合物をマイクロ波で130℃で45分間加熱した（UPLC/MSによる70%の転換）。反応を終了するために、2当量のアリルアミンを混合物に添加し、続いて、斯かる溶液をマイクロ波中で45分間加熱した。混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層及び有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜70:30）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（9.81 mmol, 2.80 g, 87%）。
UPLC-MS: RT = 0.91 min; MS m/z ES+= 286.
【０１６６】
1-（3-（アリルアミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オン
スキーム9のステップ3: THF（40 mL）中の1-（3-（アリルアミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）エタノン（1.00 g, 3.50 mmol）、ホルムアルデヒド（526 mg, 17.5 mmol）及びジイソプロピルアンモニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸（905 mg, 4.21 mmol）の混合物へ、TFA（45 μL）を添加し、反応混合物を85℃で2時間撹拌した。続いて、1当量のホルムアルデヒド及び0.2当量のジイソプロピルアンモニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸を添加した。混合物を還流状態で30分間以上撹拌した。1 N HCl（10 mL）を混合物に添加し、続いて、水（50 mL）及びDCE（300 mL）を添加した。水層及び有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し濃縮なく次のステップで直接使用した。
UPLC-MS: RT = 0.98 min; MS m/z ES+= 298.
【０１６７】
（Z）-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム9のステップ4: スキーム1、ステップ8に記載される同一の手順を使用して、DCE（300 mL）中の1-（3-（アリルアミノ）-1-（4-メトキシベンジル）-1H-ピラゾール-4-イル）プロプ-2-エン-1-オン（1.00 g, 3.36 mmol）及び第１世代グラブス触媒（277 mg, 0.34 mmol）で、表題の化合物、（Z）-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オンが得られた（1.50 mmol, 405 mg, 45%）。
UPLC-MS: RT = 0.66 min; MS m/z ES+= 270.
【０１６８】
2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム9のステップ5: スキーム1、ステップ9に記載される同一の手順を使用して、MeOH（60 mL）中の（Z）-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（1.20 g, 4.46 mmol）、Pd（OH）2（63 mg, 446 μmol）及びギ酸アンモニウム（2.25 g, 35.6 mmol）で、表題の化合物、2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オンが得られた（3.06 mmol, 830 mg, 69%）。
UPLC-MS: RT = 0.65 min; MS m/z ES+= 272.
【０１６９】
スキーム8のステップ6、方法A及びスキーム1のステップ10からスキーム1のステップ12の方法Bに記載される同一の実験部に従って、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（（5-メチルイソキサゾール-3-イル）メチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（14 μmol, 5.6 mg, 18%）が、黄色固体として得られた。
UPLC-MS: RT = 0.86 min; MS m/z ES+= 399;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 12.0（1H, s）, 11.8（1H, s）, 8.7（2H, s）, 7.7（1H, s）, 6.1（1H, s）, 4.7（2H, s）, 3.2（2H, m）, 3.0（2H, m）, 2.3（3H, s）.
【０１７０】
実施例14: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-28）
8-（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）-2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム10のステップ1: THF（20 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（1.00 g, 3.69 mmol, スキーム8, ステップ5中のように合成）の溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート（827 mg, 7.37 mmol）及び（2-ブロモエトキシ）（tert-ブチル）ジメチルシラン（4.41 g, 18.4 mmol）を添加し、反応混合物を80℃で45分間撹拌した。反応混合物への水の添加後、水層を２度DCMで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。シリカゲルでの単純な濾過により、表題の化合物が得られた（2.03 mmol, 872 mg, 55%）。
UPLC-MS: RT = 1.30 min; MS m/z ES+= 431.
【０１７１】
6-（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム10のステップ2: スキーム4、ステップ1に記載される同一の手順を使用して、ピリジン（10 mL）中で、1-（5-フルオロピリミジン-2-イル）チオ尿素（301 mg, 1.75 mmol）、8-（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）-2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（750 mg, 1.75 mmol）及びI2（443 mg, 1.75 mmol）で、表題の化合物、6-（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが黄色固体として得られた（0.57 mmol, 330 mg, 32%）。
UPLC-MS: RT = 1.46 min; MS m/z ES+= 582.
【０１７２】
2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エタノール
スキーム10のステップ3: MeOH（1 mL）中の6-（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（300 mg, 0.52 mmol）の溶液へ、6M HCl（0.5 mL）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。水層をEtOAc及びDCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物が得られた（0.48 mmol, 225 mg, 93 %）。
【０１７３】
2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エチル4-メチルベンゼンスルホナート
スキーム10のステップ4: DCM（10 mL）中の2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エタノール（200 mg, 0.43 mmol）、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（163 mg, 0.86 mmol）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（10.4 mg, 86 μmol）の溶液へ、Et3N（119 μL, 0.86 mmol）を添加し、反応混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物をNH4Clの飽和溶液で希釈した。水層及び有機層を分離した。水層を２度DCMで抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（40:60）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物がベージュ固体として得られた（0.27 mmol, 170 mg, 64%）。
UPLC-MS: RT = 1.15 min; MS m/z ES+= 622.
【０１７４】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム10のステップ5、方法A: THF（1 mL）及びDMF（0.5 mL）中の2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エチル4-メチルベンゼンスルホナート（10 mg, 16 μmol）及びメタンスルホン酸ナトリウム（7 mg, 69 μmol）の混合物を、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をさらなる精製なく次のステップで使用した。
UPLC-MS: RT = 0.92 min; MS m/z ES+= 530.
【０１７５】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム10のステップ6: スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の手順を使用して、TFA（1 mL）中のN-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（8.5 mg, 16 μmol）で、表題の化合物、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルスルホニル）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが黄色固体として得られた（5 μmol, 2 mg, 30 %）。
UPLC-MS: RT = 0.72 min; MS m/z ES+= 410;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 11.60-11.87（2H, m）, 8.68（2H, s）, 7.69（1H, m）, 3.65（2H, m）, 3.43（4H, m）, 3.02（2H, m）.
【０１７６】
実施例15: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-32）
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム10のステップ5、方法B: EtOH（4 mL）中の2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エチル4-メチルベンゼンスルホナート（50 mg, 80 μmol, スキーム10における実施例12のように合成）及びメタンアミン（0.50 mL, 4.02 mmol）の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物が黄色残渣として得られ、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
UPLC-MS: RT = 0.70 min; MS m/z ES+= 481.
【０１７７】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム10のステップ6: スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の手順を使用して、TFA（1 mL）中のN-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンで、表題の化合物、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-（メチルアミノ）エチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが黄色固体として得られた（6 μmol, 2.1 mg, 7%）。
UPLC-MS: RT = 0.57 min; MS m/z ES+= 361;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 8.69（2H, s）, 7.66（1H, s）, 3.32-3.37（4H, m）, 2.98-3.02（2H, m）, 2.68-2.73（2H, m）, 2.30（3H, s）.
【０１７８】
実施例16: 6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-36）
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム11のステップ1: スキーム4、ステップ1に記載される同一の手順を使用して、ピリジン（11.1 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（1.50 g, 5.53 mmol）、I2（1.40 g, 5.53 mmol）及び1-（5-フルオロピリミジン-2-イル）チオ尿素（1.14 g, 6.63 mmol）で、表題の化合物、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが得られた（0.94 mmol, 400 mg, 17%）。
UPLC-MS: RT = 0.91 min; MS m/z ES+= 424.
【０１７９】
N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-N,8-ビス（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム11のステップ2: 0℃のDMF（4 mL）中のN-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（300 mg, 0.71 mmol）の溶液へ、NaH（45.3 mg, 1.13 mmol, 60%）を添加し、斯かる溶液を0℃で10分間撹拌した。1-（クロロメチル）-4-メトキシベンゼン（96 μL, 0.71 mmol）を混合物に添加し、斯かる溶液を0℃で10分間撹拌し、室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/（DCM/EtOH/NH3, 90:9:1）（100:0〜85:15）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（0.37 mmol, 200 mg, 34%）。
UPLC-MS: RT = 1.24 min; MS m/z ES+= 544.
【０１８０】
6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-N,8-ビス（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム11のステップ3: スキーム8、ステップ6、方法Bに記載される同一の手順を使用して、N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-N,8-ビス（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（100 mg, 0.18 mmol）、LiHMDS（346 μL, 0.37 mmol）及び（ヨードメチル）シクロペンタン（35 μL, 276 μmol）で、表題の化合物、6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-N,8-ビス（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが得られた（128 μmol, 80 mg, 69%）。
UPLC-MS: RT = 1.56 min; MS m/z ES+= 626.
【０１８１】
6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム11のステップ4: スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の手順を使用して、TFA（2 mL）中の6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-N,8-ビス（4-メトキシベンジル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（80 mg, 128 μmol）で、表題の化合物、6-（シクロペンチルメチル）-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミンが得られた（21 μmol, 8 mg, 16%）。
UPLC-MS: RT = 1.08 min; MS m/z ES+= 386;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 11.8（1H, s）, 11.6（1H, s）, 8.7（2H, s）, 7.6（1H, s）, 3.3（2H, m）, 3.3（2H, m）, 3.0（2H, m）, 1.4-1.8（7H, m）, 1.2（2H, m）.
【０１８２】
実施例17: 2-（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）エタノール（最終化合物1-20）
スキーム12: DCM（0.7 mL）中のN-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-12, 10 mg, 28 μmol）の溶液へ、BBr3（138 μL, 138 μmol）を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。DCMでの反応混合物の希釈後、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、分取HPLCによって精製し、表題の化合物が黄色固体として得られた（27 μmol, 9.4 mg, 98%）。
UPLC-MS: RT = 0.64 min; MS m/z ES+= 348;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 11.9（1H, s）, 11.6（1H, s）, 8.7（2H, s）, 7.7（1H, s）, 4.6（1H, s）, 3.6（2H, m）, 3.4（4H, m）, 3.0（2H, m）.
【０１８３】
実施例18: 6-ベンジル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-45）
8-ベンジル-2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム13のステップ1: AcOH/EtOH（1:1, 414 mL）中の（Z）-8-ベンジル-2-（4-メトキシベンジル）-7,8-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（11.9 g, 33.1 mmol）及びPd（OH）2（5.04 g, 4.30 mmol）の混合物を、1 atmのH2下で室温で2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、２つの生成物: 2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン及び8-ベンジル-2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オンを回収した。ベンジル化合物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc（100:0〜80:20）を溶出剤として使用して精製し、表題の化合物が得られた（1.08 mmol, 0.39 g, 3%）。
UPLC-MS: RT = 1.03 min; MS m/z ES+= 362.
【０１８４】
6-ベンジル-N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（5 μmol, 2 mg, 6%）が、スキーム4、ステップ1、スキーム1、ステップ12、方法Bに記載される同一の実験部に従って得られた。
UPLC-MS: RT = 1.04 min; MS m/z ES+= 394;
1H-NMR（300 MHz, DMSO-d6）: 8.69（2H, s）, 7.72（1H, s）, 7.38-7.32（5H, m）, 4.57（2H, s）, 3.26-3.22（2H, m）, 2.96-2.93（2H, m）.
【０１８５】
実施例19: N-（5-フルオロピリミジン-2-イル）-6-（3-メトキシベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-60）
8-（3-メトキシ-ベンジル）-2-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-1,2,8-トリアザ-アズレン-4-オン
スキーム14のステップ1: NMP（3 mL）中の2-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（200 mg, 0.71 mmol）、1-ブロモメチル-3-メトキシ-ベンゼン（284 mg, 1.42 mmol）及びK2CO3（196 mg, 1.42 mmol）の溶液を、120℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、水（15 mL）を添加し混合物をEtOAcで抽出（15 mL×3）した。混合有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Prep. HPLC（PE:EtOAc, 1 :1）によって精製し、目的の生成物が得られた（200 mg, 70%）。
MS（ESI）: m/z 402（M+H）+
【０１８６】
5-ブロモ-8-（3-メトキシ-ベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-1,2,8-トリアザ-アズレン-4-オン
スキーム14のステップ2: CHCl3（5 mL）中の8-（3-メトキシ-ベンジル）-2-（2-トリメチルシラニル-エトキシメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-1,2,8-トリアザ-アズレン-4-オン（200 mg, 0.50 mmol）及びトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（188 mg, 0.50 mmol）の混合物を、1時間還流した。反応が終了後、混合物を水（10 mL）で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得て（150 mg, 86%）、さらなる精製なく次のステップに使用した。
MS（ESI）m/z 350, 352（M+H）+
【０１８７】
N-（5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-［6-（3-メトキシ-ベンジル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］［1,3］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム14のステップ3: t-BuOH（5 mL）及びアセトン（1 mL）中の5-ブロモ-8-（3-メトキシ-ベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-1,2,8-トリアザ-アズレン-4-オン（150 mg, 0.43 mmol）及び（5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-チオ尿素（111 mg, 0.64 mmol）の混合物を、18時間還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得た（15 mg, 8%）。
1H NMR（400MHz, DMSO-d6）: δ 8.66（s, 2H）, 7.71（s, 1H）, 7.20（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.89-6.91（m, 2H）, 6.78（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.52（s, 2H）, 3.70（s, 3H）, 3.22（s, 2H）, 2.93（s, 2H）.
MS（ESI）m/z 424（M+H）+
【０１８８】
実施例20: N-（5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-6-（ピペリジン-4-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］［1,3］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-78）
2-（4-メトキシベンジル）-8-（ピリジン-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム15のステップ1: NMP（40 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（1.6 g, 6.0 mmol）、4-（クロロメチル）ピリジン（2.15 g, 17.0 mmol）、K2CO3（2.40 g, 14.8 mmol）、LiBr（1.48 g, 17 mmol）の懸濁液を、120℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をEtOAcで抽出し（4x100 mL）、混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（PE:EtOAc, 0-40%）によって精製し、目的の生成物を得た（400 mg, 47%）。
MS（ESI）: m/z 363（M+H）+.
【０１８９】
tert-ブチル-4-（（2-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-8（2H）-イル）メチル）ピペリジン-1-カルボキシレート
スキーム15のステップ2: MeOH（20 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-8-（ピリジン-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（400 mg, 1.10 mmol）、AcOH（2 mL）、Boc2O（288 mg, 1.32 mmol）及びPd（OH）2（0.5 g）の溶液を、H2雰囲気下で50℃で10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、Prep. TLCによって精製し、表題の生成物を得た（415 mg, 80%）。
MS（ESI）: m/z 469（M+H）+.
【０１９０】
tert-ブチル-4-（（5-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-8（2H）-イル）メチル）ピペリジン-1-カルボキシレート
スキーム1のステップ10: CHCl3（10 mL）中のtert-ブチル4-（（2-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-8（2H）-イル）メチル）ピペリジン-1-カルボキシレート（415 mg, 0.90 mmol）、PhNMe3Br3（375 mg, 1.00 mmol）の溶液を、90℃で20分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をDCM（3x20 mL）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、未精製の生成物を得た（453 mg, 92%）。
MS（ESI）: m/z 547, 549（M+H）+.
【０１９１】
tert-ブチル-4-（（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）メチル）ピペリジン-1-カルボキシレート
スキーム1のステップ11: t-BuOH（5 mL）中のtert-ブチル-4-（（5-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-8（2H）-イル）メチル）ピペリジン-1-カルボキシレート（453 mg, 0.83 mmol）、（5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-チオ尿素（171 mg, 0.99 mmol）の溶液を、100℃で10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Prep. TLC（PE:EtOAc, 1:1）によって精製し、表題の生成物を得た（110 mg, 21%）。
MS（ESI）: m/z 621（M+H）+.
【０１９２】
N-（5-フルオロ-ピリミジン-2-イル）-6-（ピペリジン-4-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］［1,3］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム1のステップ12: TFA（10 mL）中のtert-ブチル4-（（2-（5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ）-8-（4-メトキシベンジル）-4,5-ジヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-6（8H）-イル）メチル）ピペリジン-1-カルボキシレート（110 mg, 0.18 mmol）の溶液を、マイクロ波条件下で120℃で25分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空中で濃縮し、続いて残渣をPrep. HPLCによって精製し、表題の生成物を得た（5 mg, 7%）。
MS（ESI）: m/z 401（M+H）+;
1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ 11.64（s, 1H）, 8.67（s, 2H）, 8.42（d, 1H, J = 8.4 Hz）, 8.12（d, 1H, J = 11.6 Hz）, 7.67（s, 1H）, 3.35（s, 2H）, 3.25（d, 4H, J = 6.4 Hz）, 2.99（s, 2H）, 2.27-2.86（m, 2H）, 1.96-1.99（m, 1H）, 1.79（d, 2H, J =12.8 Hz）, 1.23-1.32（m, 2H）.
【０１９３】
実施例21: N-（6-（フルオロメチル）ピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（最終化合物1-83）
2-（4-メトキシベンジル）-8-（2-メトキシエチル）-5-チオシアナート（thiocyanato）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン
スキーム16のステップ1: アセトン（50 mL）中の5-ブロモ-2-（4-メトキシベンジル）-8-（2-メトキシエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（3.00 g, 7.35 mmol）の溶液へ、KSCN（1.07 g, 11.0 mmol）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水（50 mL）を添加し、混合物をEtOAcで抽出した（50 mL×3）。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、未精製生成物を得た（2.6 g, 93%）。
MS（ESI）m/z 387（M+H）+
【０１９４】
2-ブロモ-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン
スキーム16のステップ2: DCM（20 mL）中の2-（4-メトキシベンジル）-8-（2-メトキシエチル）-5-チオシアナート-5,6,7,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］アゼピン-4（2H）-オン（1.00 g, 2.59 mmol）の溶液へ、AcOH（HBr）（20 mL）を室温で添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。水（50 mL）を添加し、混合物をEtOAcで抽出した（40 mL×3）。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮し、未精製生成物を得て、Prep. TLC（PE:EtOAc, 1:1）によって精製し、表題の化合物を得た（105 mg, 9%）。
MS（ESI）m/z 449, 451（M+H）+
【０１９５】
N-（6-（フルオロメチル）ピリジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム16のステップ3: ジオキサン（3 mL）中の2-ブロモ-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン（50 mg, 0.11 mmol）6-（フルオロメチル）ピリジン-2-アミン（16.6 mg, 132 μmol）、Pd2（dba）3（5 mg, 55 μmol）、キサントホス（6.4 mg, 11 μmol）及びCs2CO3（179 mg, 0.22 mmol）の混合物を、100℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、TLC（PE:EtOAc, 1:1）によって精製し、表題の生成物を得た（12 mg, 18%）。
MS（ESI）: m/z 495（M+H）+
【０１９６】
N-（6-（フルオロメチル）ピリジン-2-イル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン
スキーム16のステップ4: TFA（3 mL）中のN-（6-（フルオロメチル）ピリジン-2-イル）-8-（4-メトキシベンジル）-6-（2-メトキシエチル）-4,5,6,8-テトラヒドロピラゾロ［3,4-b］チアゾロ［4,5-d］アゼピン-2-アミン（12 mg, 24 μmol）の溶液を、100℃、マイクロ波条件下で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、Prep. HPLCによって精製し、最終生成物が得られた（5 mg, 21%）。
MS（ESI）: m/z 375（M+H）+;
1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ 11.26（s, 1H）, 7.70-7.76（m, 2H）, 7.02（d, 1H, J =8.4 Hz）, 6.97（d, 1H, J = 7.6 Hz）, 5.40（d, 2H, J = 44 Hz）, 3.53（s, 4H）, 3.41-3.43（m, 2H）, 3.24（s, 3H）, 2.97-2.99（m, 2H）. 
【０１９７】
次の表の化合物は前述の実施例1〜21と同一の方法に従って合成した。対応の実施例番号を、「Exp. nr」の列に表示する。アスタリスクが表示される化合物は、実施例において例示している。
表1: 実施例に従って調製される化合物
【０１９８】
【表１８−１】
2013532188.tif 000025
【表１８−２】
2013532188.tif 000026
【表１８−３】
2013532188.tif 000027
【表１８−４】
2013532188.tif 000028
【表１８−５】
2013532188.tif 000029
【表１８−６】
2013532188.tif 000030
【表１８−７】
2013532188.tif 000031
【０１９９】
UPLC-MS方法:
UPLC-MSを、次の条件でWaters ACQUITY UPLC上で記録した: 逆相HPLCを、流速0.8 mL/minでWatersのBEH-C18カートリッジ（1.7 μm, 2.1 x 50 mm）上で行った。使用した勾配条件: 90 % A（水+ギ酸0.1 %）、1.3 分に10% B（アセトニトリル+ギ酸0.1 %）から100 % B、1.6 分まで維持し、そして1.7 分から2.0 分に初期条件へ平衡化。注入量5 μL。ES MS検出器を使用して、正及び負イオン化双方のモードで得た。
【０２００】
エレクトロスプレーイオン化（ESI）方法下で、全質量スペクトルを計測した。
【０２０１】
表 2 : 一部の化合物に関する物理化学データ（nd = データなし）.
【０２０２】
【表１９−１】
2013532188.tif 000032
【表１９−２】
2013532188.tif 000033
【表１９−３】
2013532188.tif 000034
【表１９−４】
2013532188.tif 000035
【０２０３】
【表２０−１】
2013532188.tif 000036
【表２０−２】
2013532188.tif 000037
【表２０−３】
2013532188.tif 000038
【表２０−４】
2013532188.tif 000039
【表２０−５】
2013532188.tif 000040
【表２０−６】
2013532188.tif 000041
【０２０４】
薬理作用
本発明で供する化合物は、mGluR4の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物はそれら自体、オルソステリックグルタミン酸認識部位へ結合するとは思われず、それら自体によってmGluR4を活性化しない。代わりに、式（I）〜（III）の化合物が存在する場合、グルタミン酸又はmGluR4作動薬の濃度へのmGluR4の応答が増大される。式（I）〜（III）の化合物は、受容体の機能を増強する能力によって、mGluR4で効果を有することが期待される。
【０２０５】
HEK発現ヒトmGluR4におけるmGluR4アッセイ
本発明の化合物は、mGluR4受容体の正のアロステリック調節因子である。その活性を、細胞内Ca2+濃度における変化を検出することによって、蛍光Ca2+感受性色素Fluo4（AM）及び蛍光定量的造影プレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用して、組換えヒト mGluR4a受容体上で試験した。
【０２０６】
形質移入及び細胞培養
ヒト代謝型グルタミン酸受容体（hmGluR4）をコードするcDNA（受入番号NM_000841.1, NCBIヌクレオチドデーターベースブラウザ）を、ハイグロマイシン耐性遺伝子をまた含む発現ベクター中にサブクローニングした。同時に、活性化シグナルの細胞内カルシウム流動への再指示を可能にするGタンパク質をコードするcDNAを、ピューロマイシン耐性遺伝子をまた含む異なる発現ベクター中にサブクローニングした。供給者のプロトコールに従ったPolyFect試薬（Qiagen）でのこれらの双方のベクターのHEK293細胞への形質移入、並びにハイグロマイシン及びピューロマイシン処理により、プラスミドの１又は２以上のコピーを安定して組み込んだ抗生物質耐性細胞の選択が可能となった。hmGluR4を発現している正の細胞性クローンを、グルタミン酸又は選択的周知のmGluR4オルソステリック作動薬及び拮抗薬に応じたカルシウム流動の変化を測定する機能性アッセイで同定した。hmGluR4を発現しているHEK-293細胞を、DMEM、透析ウシ胎仔血清（10 %）、Glutamax（登録商標）（2 mM）、ペニシリン（100 units/mL）、ストレプトマイシン（100 μg/mL）、ジェネテシン（100 μg/mL）及びハイグロマイシン-B（40 μg/mL）並びにピューロマイシン（1 μg/mL）を含む培地で37℃/5%CO2で維持した。
【０２０７】
蛍光細胞に基づくCa2+動員アッセイ
ヒトmGluR4 HEK-293細胞を、FLIPR384アッセイに先立って、黒壁、透明底の、ポリL-オルニチンコーティングの384ウェルプレートに、25,000細胞/ウェル密度で、ウシ胎仔血清（10 %）、ペニシリン（100 units/mL）及びストレプトマイシン（100 μg/mL）を含むが、グルタミン/グルタミン酸不含有のDMEM培地で、37℃/5 %CO2で24時間播種した。
【０２０８】
アッセイ当日に、培地を吸引し、細胞を0.03 %プルロニック酸（pluronic acid）のFluo4-AM（LuBioScience, Lucerne, Switzerland）の3 μM溶液に負荷した。37℃/ 5% CO2で1時間後に、未取り込みの色素を、細胞プレートをアッセイ緩衝液で洗浄することによって除去し、試験前６時間室温で暗室に細胞を置いた。アッセイは全て、20 mM HEPES、143 mM NaCl、6 mM KCl、1 mM MgSO4、1 mM CaCl2、0.125 mMスルファピラゾン及び0.1 %グルコースを含む、pH 7.4の緩衝液で行った。
【０２０９】
基礎蛍光記録の10秒後、本発明の化合物の様々な濃度を細胞に添加した。蛍光レベルの変化をまず180秒間モニターし、化合物の任意の作動薬活性を検出した。続いて、さらに110秒間EC25グルタミン酸濃度によって細胞を刺激し、本発明の化合物の増強活性を測定した。EC25グルタミン酸濃度は、最大グルタミン酸応答の25%を供する濃度である。
【０２１０】
本発明の代表化合物の濃度応答曲線を、Prism GraphPadソフトウェア（Graph Pad Inc, San Diego, USA）を使用して得た。曲線を4パラメータロジスティック方程式（four-parameter logistic equation）:
（Y=下限 +（上限-下限）/（1+10^（（LogEC50-X）*勾配）
に当てはめ、EC50値の測定を得た。
【０２１１】
以下の表4は、２通り行った、選択分子の少なくとも３つの独立した実験から得られた平均EC50を表す。
【０２１２】
表4: 選択化合物の活性データ
【０２１３】
【表２１−１】
2013532188.tif 000042
【表２１−２】
2013532188.tif 000043
*表説明文:
（+）: 1 μM < EC50 <10 μM
（++）: 100 nM < EC50 <1 μM
（+++）: EC50 < 100 nM
【０２１４】
表4に表す結果は、本発明に記載される化合物がヒトmGluR4受容体の正のアロステリック調節因子であることを示す。これらの化合物は、それ自体活性を有しないが、むしろグルタミン酸又はmGluR4作動薬の機能活性及び/又は最大有効性を増大する。
【０２１５】
ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシーモデル
ハロペリドール誘発性カタレプシーは、パーキンソン病のモデルである。化合物の潜在的抗パーキンソン病作用を評価するために使用される。斯かるモデルにおいて、ハロペリドール、ドーパミン受容体拮抗薬は、運動低下及び硬直を特徴とするカタレプシーを誘発するために投与される。この状態は、急性パーキンソン病状態として記載される。抗パーキンソン病薬は、斯かるモデルにおいてハロペリドールによって誘発されるカタレプシーの減少に有効性を示す。
【０２１６】
実験設計及び投与手順: 
試験１日前に、オスのSprague-Dawleyラット（Charles River, les Oncins, France）を、個々のケージに入れた。実験日に、試験化合物（1、3、10及び30 mg/kg）又はビヒクルの経口投与の30分前に、ラットにドーパミンD2受容体拮抗薬、ハロペリドール（1.5 mg/kg, i.p.）を注入した。正の対照として使用したL-DOPA-ベンセラジド（150 mg/kg）もまた、ハロペリドール注入の30分後に経口で投与した。
【０２１７】
実験手順 - カタレプシー試験:
試験化合物又はビヒクル、或いはMTEP処理L-DOPA-ベンセラジドの60分後（例えば、ハロペリドール投与の90分後）に、グリッド試験を使用して、カタレプシーを評価した。簡単には、ラットを鉛直のワイヤーグリッド上に置き、頭部を天井に向け且つ全ての足はグリッドを握らせる。体を移動させるための両前足の動作までの潜時を、120秒の最大潜時「カットオフ」時間で測定した（秒）。化合物曝露評価のために、脳及び血漿を実験終了時に回収した。
【０２１８】
片側6-OHDA病変処理
試験化合物の効果を、単独又はL-DOPAと組み合わせて、病変を有するオスSprague-Dawleyラットで内側前脳束を介して評価した（Taconic）。
動物に試験化合物を経口で投与し、続いて投与55-65分後に無動症に関して前肢ステッピング試験において、投与65-70分後にシリンダー試験において試験した。L-DOPA（2、6又は20 mg/kg）（正の対照として且つ併用療法において使用）を、ip注入した。続いて、前肢無動試験及び円筒試験を、投与30-45分後に行った。併用療法において、ラットにL-DOPAの30分前に試験化合物を投与し、試験化合物の投与55〜75分後に上記のように試験した。
【０２１９】
無動症に関する前肢ステッピング試験
同側及び対側前肢それぞれによるステッピング動作を評価する。ラットの頭部及び前四半部を実験者が前方へ向け、ラットの体重を個々の肢の中心に位置させる。新たな場所へ体重を移すラット惹起のステップの数を、30秒間記録する。
【０２２０】
円筒試験
ラットが自発的に円筒（d: 20-25cm; h: 30 cm）を探索している間、自発性の前肢の使用を測定し、これを探索動作中の同側、対側（発症の肢）、又は両足の接触数に関してスコア化する。
プリファレンススコアを、同側、対側、又は双方の前肢の接触に関して、最低20事象について10分間算出する。例えば、スコアゼロ（非対称の欠如）は、対側接触、又は両足の同時接触に対して、独立した同側接触に関する事象が同等数であることに由来する。
試験後に血液試料を即座に取り出した。
【０２２１】
よって、本発明で供する正のアロステリック調節因子は、グルタミン酸又はmGluR4作動薬の有効性をmGluR4受容体で増大することが望まれる。従って、これらの正のアロステリック調節因子は、本明細書中で治療されることが記載されるグルタミン酸機能障害（glutamate dysfunction）と関連する様々な神経（neurological）及び神経（psychiatric）疾患の治療、並びに斯かる正のアロステリック調節因子によって治療され得る他の疾患に有用であることが期待される。
【０２２２】
本発明の化合物は、単独、又は上記疾患の治療に有効な他の医薬と組み合わせて投与できる。
【０２２３】
製剤例
本発明の製剤に関する処方の典型例は以下の通りである:
1. 錠剤
活性成分                      5〜50 mg
リン酸二カルシウム            20 mg
ラクトース                    30 mg
タルカン                      10 mg
ステアリン酸マグネシウム      5 mg
ジャガイモデンプン            ad 200 mg
斯かる実施例において、活性成分は、本発明の任意の化合物の同一量で、特に、例示する任意の化合物の同一量で置換できる。
【０２２４】
2. 懸濁剤
水性懸濁剤は、各1ミリリットルが１つの活性化合物を1〜5 mg、カルボキシメチルセルロースナトリウムを50 mg、安息香酸ナトリウムを1 mg、ソルビトールを500 mg、及び適宜水を1 mL含むように経口投与のために調製する。
【０２２５】
3. 注入可能
非経口組成物は、10%容量のプロピレングリコールと水の中で、本発明の活性成分の1.5重量パーセントを撹拌することによって調製する。
【０２２６】
4. 軟膏剤
活性成分                5〜1000 mg
ステアリルアルコール    3 g
ラノリン                5 g
白ワセリン              15 g
水                      ad 100 g
【０２２７】
斯かる実施例において、活性成分は、本発明の任意の化合物の同一量と、特に、例示の任意の化合物の同一量で交換できる。
【０２２８】
適切な変異体は、本発明の範囲から逸脱するとは見なすべきでない。従って、記載の発明は当業者によって多様に変更できることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2013532188.tif 000049
2013532188.tif 000050