(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；Ｘ’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；ただし、Ｘ又はＸ’の一つは常に−Ｏ−であり、そして他方は−ＣＨ２−である］で示される化合物に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、したがって統合失調症、精神病及び疼痛を含むその他の神経学的症状の処置に使用することができることが見いだされた。
2013518844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化８６】
2013518844.tif 000099
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、場合により低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されている（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は低級アルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒは、同じであるか又は異なっていることができ、そして水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；ただし、Ｘ又はＸ’の一つは常に−Ｏ−であり、そして他方は−ＣＨ２−である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（Ｉ−１）：
【化８７】
2013518844.tif 000100
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、場合により低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されている（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は低級アルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒは、同じであるか又は異なっていることができ、そして水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができる、請求項２に記載の式（Ｉ−１）の化合物。
【請求項４】
化合物が、以下：
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピペリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジエチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２，６−ジメチル−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２，６−ジメチル−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項３に記載の式（Ｉ−１）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素又は（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであり、ｏが、０又は１であり、そしてＲが、同じであるか又は異なっていることができ、そして水素又は低級アルキルである、請求項２に記載の式（Ｉ−１）の化合物。
【請求項６】
化合物が、以下：
Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−シクロペンチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（１−シクロプロピル−エチルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（trans−４−シクロペンチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−Ｎ−４−シクロヘキシルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項５に記載の式（Ｉ−１）の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）に包含される、式（Ｉ−２）：
【化８８】
2013518844.tif 000101
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、場合により低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されている（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は低級アルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒは、同じであるか又は異なっていることができ、そして水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項８】
化合物が、以下：
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項７に記載の式（Ｉ−２）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、以下：
ａ）  式（１５）：
【化８９】
2013518844.tif 000102
で示される化合物を、式（１０−１）：
【化９０】
2013518844.tif 000103
で示される化合物と、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート）より選択される活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化９１】
2013518844.tif 000104
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物とすること、又は
ｂ）  式（３）：
【化９２】
2013518844.tif 000105
で示される化合物を、式：
【化９３】
2013518844.tif 000106
で示される化合物と還元的アミノ化し、そして得られた化合物を、カラムクロマトグラフィーにより分離して、式：
【化９４】
2013518844.tif 000107
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｃ）  式（２７）：
【化９５】
2013518844.tif 000108
で示される化合物を、式（Ｉ−２）：
【化９６】
2013518844.tif 000109
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物へとアルキル化又は還元的アミノ化すること、及び、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む、方法。
【請求項１０】
請求項９の方法によって製造した場合の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬。
【請求項１３】
処置することができる疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の処置のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、精神病、疼痛、記憶及び学習の機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の処置のための方法。
【請求項１７】
本明細書にて先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013518844.tif 000003
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、場合により低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されている（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は低級アルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒは、同じであるか又は異なっていることができ、そして水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｘ’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；ただし、Ｘ又はＸ’の一つは常に−Ｏ−であり、そして他方は−ＣＨ２−である］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体に関する。
【０００２】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物ならびに神経学的及び精神神経疾患の処置におけるその使用に関する。
【０００３】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見いだされた。
【０００４】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような突発性の陽性症状、ならびに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、ならびに認識障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチは、機能性の転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【０００５】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及びこの中の参考文献）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるのと同様な行動障害を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００６】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の閾値を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【０００７】
よってグルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介してのグルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認識増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
【０００８】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくもっと一定レベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御しているようである。
【０００９】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００１０】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００１１】
二つの異なるグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローン化されており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ二つのトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び代替的プロモーター使用法から生じる四つのアイソホームが存在する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。これらアイソホームの二つのみが、げっ歯類の脳において見いだされた（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異質性を呈する。二つのＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）がげっ歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見いだされる（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703）。
【００１２】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経学的及び精神神経疾患の処置に適している。関係する大多数の疾患状態は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病障害、双極性障害に関連する急性躁病又はうつ病のような精神障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、認識障害、例えば、加齢関連認知症及びアルツハイマー型老年性認知症を含む認知症、ヒトを含む哺乳類の記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００１３】
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識過程に障害のある他の疾患を処置する薬剤につながりうる。
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自身、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用、その製造法、本発明に従う化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに疾患、例えば精神病、記憶及び学習の機能不全、統合失調症、認知症及び認識過程に障害のある他の疾患、例えば注意欠陥障害又はアルツハイマー病の制御又は予防における、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１５】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
【００１６】
更に本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００１７】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖状又は分岐鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子で結合している、上記と同義の低級アルキル基を指す。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和又は部分的に飽和の環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを指す。好ましいシクロアルキル環は、シクロプロピル及びシクロペンチルである。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも一つの炭素原子がＮ、Ｓ又はＯより選択されるヘテロ原子で置き換えられている、３〜６個の炭素原子を含む飽和又は部分的に飽和の環、例えばピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルを指す。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００２２】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基、例えば以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを指す。
【００２３】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２４】
本発明の一つの実施態様は、Ｘが、Ｏであり、そしてＸ’が、ＣＨ２であり、以下の構造：
【化２】
2013518844.tif 000004
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、場合により低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されている（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は低級アルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒは、同じであるか又は異なっていることができ、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシである］である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体である。
【００２５】
この群からの特別な実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができる化合物であり、例えば以下の化合物である：
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピペリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジメチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２，６−ジエチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−エチル−６−メチル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メチルスルファニル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メチルスルファニル−Ｎ−trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２，６−ジメチル−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２，６−ジメチル−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
Ｎ−（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００２６】
この群からの更に特別な実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素又は（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであり、ｏが、０又は１であり；そしてＲが、同じであるか異なっていることができ、水素又は低級アルキルである化合物、例えば、
Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−シクロペンチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（１−シクロプロピル−エチルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（＋）−Ｎ−（trans−４−シクロペンチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−Ｎ−４−シクロヘキシルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２７】
本発明の他の実施態様は、Ｘが、ＣＨ２であり、そしてＸ’が、Ｏであり、以下の構造：
【化３】
2013518844.tif 000005
［式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、場合により低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されている（ＣＲ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は低級アルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒは、同じであるか又は異なっていることができ、そして水素又は低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ３は、Ｓ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ３’は、水素、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ４は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシである］である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体であり、
例えば、以下の化合物：
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２８】
式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば以下に記載する方法によって調製することができ、これは、以下：
ａ）  式（１５）：
【化４】
2013518844.tif 000006
で示される化合物を、式（１０−１）：
【化５】
2013518844.tif 000007
で示される化合物と、ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート）のような活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化６】
2013518844.tif 000008
［式中、置換基は、先に定義されたとおりである］で示される化合物とすること、又は
ｂ）  式（３）：
【化７】
2013518844.tif 000009
で示される化合物を、式：
【化８】
2013518844.tif 000010
で示される化合物と還元的アミノ化し、そして得られた化合物を、カラムクロマトグラフィーにより分離して、式：
【化９】
2013518844.tif 000011
［式中、置換基は、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得ること、又は
ｃ）  式（２７）：
【化１０】
2013518844.tif 000012
で示される化合物を、式（Ｉ−２）：
【化１１】
2013518844.tif 000013
［式中、置換基は、先に定義されたとおりである］で示される化合物へとアルキル化又は還元的アミノ化すること、及び、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、方法の変形ａ）又はｂ）又はｃ）及び以下のスキーム１〜７に従って、調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。
【００３０】
一般的な合成
【化１２】
2013518844.tif 000014
１，４，８−トリオキサスピロ［４，５］デカン−６−アミン（CAS 1068523-26-1）１を、カップリング試薬、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中で酸とカップリングして、アミド２を与える。保護基は、ＨＣｌを用いて開裂して、ケトン３を得る。還元的アミノ化で、Ｉ−１ cis及びＩ−１transの混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって分離する。
【００３１】
【化１３】
2013518844.tif 000015
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４を、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−カルバミン酸 tertブチルエステル（CAS 358365-86-3）と反応させて、中間体５として、これを水素化ナトリウムで処理してアジリジン６を得る。アジ化ナトリウムを用いた開環は、trans−配置のアジド７を与え、これを水素及び白金触媒を用いて還元して、アミン８とする。アルキル化又は還元的アミノ化は、アミン９を与える。Ｂｏｃ−保護基の開裂は、ＨＣｌを用いて達成され、ジアミン１０を得て、これを、カップリング試薬、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中で酸とカップリングして、アミドＩ−１ transを得る。
【００３２】
【化１４】
2013518844.tif 000016
アジリジン６は、アミンＲ１Ｒ２ＮＨで処理され、transアミン９をもたらす。Ｂｏｃ−保護基の開裂はＨＣｌを用いて達成され、ジアミン１０を得て、これをカップリング試薬、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中で酸とカップリングして、アミドＩ−１ transを得る。
【００３３】
【化１５】
2013518844.tif 000017
オルト−フルオロ又はオルト−クロロベンズアルデヒド１１を、ブチルアミンと反応させて、イミン１２を得る。グリニャール試薬Ｒ’ＭｇＢｒの添加は、１３を与える。加水分解はアルデヒド１４を導き、これを酸化させて、酸１５とする。
【００３４】
【化１６】
2013518844.tif 000018
ジアミン１０−１を、カップリング試薬、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中で酸１５とカップリングして、アミドＩを得る。
【００３５】
【化１７】
2013518844.tif 000019
置換基は上記記載されたとおりであり、Ｒ３及びＲ３’は、低級アルコキシとは異なる。
【００３６】
幾つかのオルト−オルト’置換酸は、A. I. Meyers et al. JOC, 1978, 43, 1372に記載されている手順に従う、スキーム６に従って調製する。オルト−オルト’メトキシ酸誘導体１６は、まずオキサゾリジノン１７へと変換され、これをグリニャール試薬Ｒ３ＭｇＸで処理して、中間体１８（Ｒ３ＭｇＸのモノ付加から得られる）及び中間体１９（Ｒ３’ＭｇＸの付加から得られる）を得て、これを次に加水分解して、それぞれ酸２０及び２１とする。中間体１８はまた、異なるグリニャール試薬Ｒ３’ＭｇＸと反応させて中間体２２を得ることができ、これを次に加水分解して、酸２３とする。
【００３７】
【化１８】
2013518844.tif 000020
ケトン２４（CAS 477584-38-6）は、還元的にアミノ化して、cis−及びtrans−２５の混合物を与え、これをカップリング試薬、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（＝ＨＡＴＵ）を用いて、ジメチルホルムアミド中で酸とカップリングして、アミドcis−及びtrans−２６を得る。Ｂｏｃ−保護基の開裂及び続いてのアルキル化又は還元的アミノ化で、最終化合物Ｉ−２を、cis及びtransの混合物として得る。
【００３８】
中間体の合成
中間体Ａ
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１９】
2013518844.tif 000021
Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２１ｇ、１７７mmol）を、−７０℃で、テトラヒドロフラン１８０mL中のsec−ブチルリチウムの溶液（１１０mL、シクロヘキサン中１．４M 、１５４mmol）に滴下した。テトラヒドロフラン６０mL中の２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１３ｇ、５９mmol）を、−７０℃で２時間かけて滴下した。添加の完了後、撹拌を−７０℃で更に２時間続けた。ジメチルジスルフィド（２０ｇ、２０７mmol）を、−７０℃で、１０分間以内で加えた。撹拌を−７０℃で更に１時間続け、そして反応物を温まるにまかせた。反応混合物を、水１５０mLでクエンチし、そして酢酸エチル２００mLで抽出した。水相を２５％ ＨＣｌの添加によりｐＨ１に調整し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ヘプタンを用いて粗生成物を結晶化して、そして標記化合物を白色の固体として得た（１．７５ｇ、１１％）。MS: m/e = 265.1 [(M-H)-]。
【００３９】
中間体Ｂ
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デカ−６−イル）−ベンズアミド
【化２０】
2013518844.tif 000022
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ、４００mg、１．５mmol）を、ジメチルホルムアミド１０mLに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０５mg、３．９mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（５７１mg、１．５mmol）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、１，４，８−トリオキサスピロ［４，５］デカン−６−アミン（CAS 1068523-26-1）（３５９mg、２．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン １：０：０→１０：１０：１）による残留物の精製で、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デカ−６−イル）−ベンズアミドを白色の固体として得た（４６２mg、７５％）。MS: m/e = 408.2 [(M+H)+]。
【００４０】
中間体Ｃ
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１】
2013518844.tif 000023
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デカ−６−イル）−ベンズアミド（中間体Ｂ、２００mg、０．４９mmol）を、テトラヒドロフラン１mLに溶解し、そしてジオキサン中の４N ＨＣｌ １mLを加えた。反応混合物を２時間還流した。混合物を水、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を次の工程に用いた。
【００４１】
中間体Ｄ
trans−（４−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化２２】
2013518844.tif 000024
Ｎ，Ｎ−ジブロモ−カルバミン酸 tertブチルエステル（CAS 358365-86-3）（８．９８ｇ、２８mmol）を、ジクロロメタン９０mLに溶解し、そして−２０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．９９ｇ、２８mmol）を滴下し、そして混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン２０mL中の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５ｇ、２７mmol）の溶液を滴下し、そして撹拌を−２０℃で１時間続けた。反応混合物を＋１０℃で、１２％亜硫酸ナトリウム水溶液３３mLでクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル １：０→０：１）による残留物の精製で、標記化合物を白色の固体として得た（４．２４ｇ、５６％）。MS: m/e = 223 [(M-ブテン)+]。
【００４２】
中間体Ｅ
３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２３】
2013518844.tif 000025
trans−（４−ブロモ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｄ）（１．０ｇ、３．５mmol）を、ジメチルホルムアミド３５mLに溶解した。水素化ナトリウム（６０％、２１４mg、５．４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、注意深く水を添加することによりクエンチした。混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：０→１：１）による残留物の精製で、標記化合物を無色の油状物として得た（４９９mg、７０％）。MS: m/e = 143 [(M-ブテン)+]。
【００４３】
中間体Ｆ
trans−（４−アジド−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化２４】
2013518844.tif 000026
３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｅ）（５．２ｇ、２６mmol）を、アセトニトリル１００mLに溶解した。過塩素酸リチウム（２３ｇ、２０７mmol）及びアジ化ナトリウム（６．８ｇ、１０４mmol）を加え、そして反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。水２００mLを加えた。混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：０→１：１）による残留物の精製で、標記化合物を無色の油状物として得た（３．３ｇ、５２％）。MS: m/e = 186 [(M-ブテン)+]。
【００４４】
中間体Ｇ
trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化２５】
2013518844.tif 000027
trans−（４−アジド−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｆ）（３．３ｇ、１４mmol）を、メタノール２７mLに溶解した。酸化白金（IV）（３０７mg、１．４mmol）を加え、反応混合物を、Ｈ２バルーンを用いて室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質、オフホワイトの固体（２．７４ｇ、９３％）、MS: m/e = 161 [(M-ブテン)+]を、更に精製しないで用いた。
【００４５】
中間体Ｈ
trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化２６】
2013518844.tif 000028
trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ、３３０mg、１．５３mmol）を、アセトニトリル８mLに溶解した。炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６mmol）及び１，４−ジブロモブタン（６７２mg、３．１１mmol）を加え、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶かし、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製で、標記化合物を黄色の油状物として得た（３４７mg、８４％）。MS: m/e = 271.3 [(M+H)+]。
【００４６】
中間体Ｉ
trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン二塩酸塩
【化２７】
2013518844.tif 000029
trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｈ、３４５mg、１．２８mmol）を、ジオキサン６．４mLに溶解した。塩酸（ジオキサン中４N 、３．２mL、１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗物質、明褐色の固体（３７８mg、＞１００％）、MS: m/e = 171.2 [(M+H)+]を、更に精製しないで用いた。
【００４７】
中間体Ｊ
２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化２８】
2013518844.tif 000030
工程１：  ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化２９】
2013518844.tif 000031
ジメチルホルムアミド２０mL中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS: 328-89-2）２ｇ（７．４３４mmol）の溶液に、窒素下、室温で、炭酸カリウム１．１３ｇ（８．１７７mmol）及びヨウ化メチル５５７μL（８．９２１mmol）を加えた。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水（３００mL）に注いだ。水層を、酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルで精製して（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％）、標記化合物１．７５ｇ（８３％）を、橙色の油状物として得た。
【００４８】
工程２：  ２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化３０】
2013518844.tif 000032
トルエン６mL及び水０．３mL中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４００mg（１．４１３mmol）、シクロプロピルボロン酸１４６mg（１．６９６mmol）、リン酸三カリウム一水和物１．２１ｇ（４．９４６mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン４０．９mg（０．１４１mmol）の溶液に、窒素下、室温で、酢酸パラジウム１５．９mg（０．０７０７mmol）を加えた。混合物を、窒素下、１００℃の油浴中で４時間、そして室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷ました。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルで精製して（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％）、標記化合物０．２４ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。
【００４９】
工程３：  ２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化３１】
2013518844.tif 000033
エタノール８mL中の２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４８５mg（１．９８６mmol）の懸濁液に、室温で２N ＮａＯＨ １．９９mL（３．９７２mmol）を加えた。混合物を、８０℃の油浴中で３０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、そしてエタノールを蒸発させた。残留物を水で希釈し、２N ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、そしてジクロロメタンを加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１００％）、標記化合物０．１９７ｇ（２７％）を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 229.0 (M-H)
【００５０】
中間体Ｋ
trans−（４−シクロペンチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化３２】
2013518844.tif 000034
trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ、１．０ｇ、４．６３mmol）を、メタノール９０mLに溶解した。酢酸（１．４ｇ、２３mmol）及びシクロペンタノン（１．１８ｇ、１４mmol）を加え、そして反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１２mg、９．７mmol）を加え、そして撹拌を４５℃で２時間続けた。混合物を、２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １００：０：０→９０：１０：１）による残留物の精製で、標記化合物を黄色の固体として得た（８１５mg、６２％）。MS: m/e = 229.4 [(M-ブテン)+]。
【００５１】
中間体Ｌ
trans−Ｎ−４−シクロペンチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化３３】
2013518844.tif 000035
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 185.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｉの一般的方法に従って、trans−（４−シクロペンチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｋ）から調製した。
【００５２】
中間体Ｍ
ブチル−［１−（２−フルオロ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン
【化３４】
2013518844.tif 000036
２−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、３８mmol）を、トルエン３０mLに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１４０mg、０．７４mmol）及びＮ−ブチルアミン（２．９４ｇ、４０mmol）を加えた。反応混合物を、一晩還流した。混合物を、２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、橙色の油状物（１２ｇ、＞１００％）を、更に精製しないで用いた。
【００５３】
中間体Ｎ
ブチル−［１−（２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン
【化３５】
2013518844.tif 000037
シクロプロピルブロミド（３．８４ｇ、３２mmol）を、ジエチルエーテル２０mL中のマグネシウム（７７１mg、３２mmol）に加え、そして１０分間還流した。塩化マンガン（II）（１６０mg、１．２７mmol）及びブチル−［１−（２−フルオロ−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン（中間体Ｍ、４ｇ、１３mmol）を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を水８mLでクエンチし、そしてdicaliteを通して濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、褐色の油状物（３．５４ｇ、８２％）を、更に精製しないで用いた。
【００５４】
中間体Ｏ
２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【化３６】
2013518844.tif 000038
粗ブチル−［１−（２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−アミン（中間体Ｍ、３．５４ｇ、１０．５mmol）を、水８mLに溶解した。塩酸（２５％、０．４９mL）を加え、そして混合物を２時間還流した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、褐色の油状物（１．０１ｇ、３４％）を、更に精製しないで用いた。
【００５５】
中間体Ｐ
２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸
【化３７】
2013518844.tif 000039
粗２−シクロプロピル−４，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｏ、１．０１ｇ、３．５８mmol）を、tert−ブチルアルコール８．５mL及び２−メチル−２−ブテン４．５mLに溶解した。０℃で、水３mL中の亜塩素酸ナトリウム（３４０mg、３．７６mmol）及びリン酸二水素ナトリウム（４５１mg、３．７６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を１N ＮａＯＨに溶かし、そしてtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。水相を、２５％ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に調整し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質、オフホワイトの固体（１．０１ｇ、５４％）を、更に精製しないで用いた。
【００５６】
中間体Ｑ
trans−Ｎ，４−シクロヘキシル−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン塩酸塩
【化３８】
2013518844.tif 000040
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 199.4 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−シクロヘキシルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及びシクロペンタノンから調製した）から調製した。
【００５７】
中間体Ｒ
trans−Ｎ−４−イソプロピル−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン塩酸塩
【化３９】
2013518844.tif 000041
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 159.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−イソプロピルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及びアセトンから調製した）から調製した。
【００５８】
中間体Ｓ
trans−Ｎ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化４０】
2013518844.tif 000042
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 201.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及びテトラヒドロピラノンから調製した）から調製した。
【００５９】
中間体Ｔ
trans−Ｎ−４−シクロプロピルメチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化４１】
2013518844.tif 000043
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 171.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及びシクロプロパンカルバルデヒドから調製した）から調製した。
【００６０】
中間体Ｕ
trans−４−ピペリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アミン二塩酸塩
【化４２】
2013518844.tif 000044
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 185.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−ピペリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｈについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及び１，５−ジブロモプロパンから調製した）から調製した。
【００６１】
中間体Ｖ
trans−Ｎ−４−シクロプロピル−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化４３】
2013518844.tif 000045
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 157.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−シクロプロピルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及び［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシランから調製した）から調製した。
【００６２】
中間体Ｗ
trans−４−（１−メチル−シクロヘキシルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４４】
2013518844.tif 000046
アセトニトリル６．０mL中の３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｅ）３５０mg（１．４０５mmol）の溶液に、１−アミノ−１−メチルシクロヘキサン塩酸塩（CAS: 89854-70-6）４３０mg（２．８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５０５μL（２．９５１mmol）及び過塩素酸リチウム１．２ｇ（１１．２４mmol）を加えた。混合物を７０℃で６時間加熱し、そして次に室温で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、そしてジクロロメタンで希釈した。溶液を水で１回洗浄した。洗浄物をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン、酢酸エチル １００：０→０：１００）による残留物の精製で、標記化合物を明黄色の固体として得た（５３mg、１２％）。MS: m/e = 313.2 [M+H+]。
【００６３】
中間体Ｘ
trans−Ｎ−４−（１−メチル−シクロヘキシル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化４５】
2013518844.tif 000047
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 213.4 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（１−メチル−シクロヘキシルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。
【００６４】
中間体Ｙ
trans−Ｎ−４−（１−メチル−シクロペンチル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン塩酸塩
【化４６】
2013518844.tif 000048
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 199.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（１−メチル−シクロペンチルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸−tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｗについて記載した手順に従って、３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｅ）及び１−アミノ−１−メチルシクロペンタン塩酸塩（CAS: 102014-58-4）から調製した）から調製した。
【００６５】
中間体Ｚ
trans−Ｎ−４−（１−シクロプロピル−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化４７】
2013518844.tif 000049
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 185.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（１−シクロプロピル−エチルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及び１−シクロプロピル−エタノンから調製した）から調製した。
【００６６】
中間体ＡＡ
trans−Ｎ−４−シクロブチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩
【化４８】
2013518844.tif 000050
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 171.3[(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−シクロブチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及びシクロブタノンから調製した）から調製した。
【００６７】
中間体ＡＢ
trans−４−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール二塩酸塩
【化４９】
2013518844.tif 000051
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 215.4 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｋについて記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及び４−ヒドロキシシクロヘキサノンから調製した）から調製した。
【００６８】
中間体ＡＣ
trans−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン二塩酸塩
【化５０】
2013518844.tif 000052
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 183.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（これ自身は、中間体Ｗについて記載した手順に従って、３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｅ）及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（CAS: 73799-64-1）から調製した）から調製した。
【００６９】
中間体ＡＤ
２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化５１】
2013518844.tif 000053
工程１．  ２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化５２】
2013518844.tif 000054
水３３mL及びエタノール３３mL中の水酸化ナトリウム（５．６６ｇ、１４１．４mmol）の溶液に、室温、窒素下で、２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（CAS: 51271-36-4）（３．２７ｇ、１４．１４mmol）を加えた。反応混合物を、９０℃の油浴中で３７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして水１３０mLを加えた。生成物を濾過により回収し、そして乾燥させて、オフホワイトの固体３．０５ｇを得た。水９．５mL中のニトロシル硫酸（１５．６ｇ、１１０．２mmol）の溶液に、０℃、窒素下で、ジクロロメタン１９mL中の先に得られた物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥させて、生成物１．５１ｇを得た。水相を濾過し、そして白色の固体を乾燥させて、生成物１．３６ｇを得た。両方のバッチを混合して、標記化合物２．８７ｇ（９３．７％）を、白色の固体として得た。MS(m/e): 249.1 (M-H).
【００７０】
工程２．  ２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化５３】
2013518844.tif 000055
ＤＭＦ４滴を含むトルエン１６０mL中の２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸１４．４７ｇ（５７．８４mmol）の懸濁液に、窒素下、室温で、塩化チオニル４２mL（５７８．４mmol）を加えた。混合物を、８５℃の油浴中で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１５．３７ｇ（収率：９８．９％）をオフホワイトの固体として得た。
【００７１】
工程３．  Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
【化５４】
2013518844.tif 000056
ジクロロメタン４２mL中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール３．７mL（３７．２２mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、ジクロロメタン１２mL中の２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド５ｇ（１８．６１mmol）の溶液を滴下した。温度を７℃に上げた。混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、水７５mLに注いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物５．６６ｇ（収率：９４．６％）を黄色の固体として得た。MS(m/e): 322.2 (M+H+).
【００７２】
工程４．  ２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの調製
【化５５】
2013518844.tif 000057
ジクロロメタン６０mL中のＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド５．６６ｇ（１７．６２mmol）の溶液を、１０℃に冷却した。塩化チオニル３．８mL（５２．８５mmol）を滴下した。温度を１５℃に上げた。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶液を、冷却した２M 炭酸ナトリウム溶液１３０mLに滴下した。エマルションを水で希釈し、そして濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗明黄色の固体（５．２７ｇ）を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）から形成する勾配で溶離する、シリカ（７０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８ｇ（収率：８９．８％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 304.2 (M+H+).
【００７３】
工程５．  ２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ａ）
【化５６】
2013518844.tif 000058
及び２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ｂ）の調製
【化５７】
2013518844.tif 000059
モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン９mL中の２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール１．５ｇ（４．９４６mmol）の０℃の溶液に、ジエチルエーテル中３M メチルマグネシウムブロミド溶液９．８９mL（２９．６８mmol）を、温度を５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、そして次に７０℃の油浴中で２４時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和アンモニウム溶液６０mLでクエンチした。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗橙色の油状物（１．３８ｇ）を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜３５％）から形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ａ）４１９mg（収率：３１．２％）を白色の固体として（MS(m/e): 272.2 (M+H+)）、そして２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（化合物Ｂ）５３２mg（収率：３７．４％）を無色の油状物として（MS(m/e): 288.1 (M+H+)）得た。
【００７４】
工程６．  ２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステルの調製
【化５８】
2013518844.tif 000060
アセトニトリル１７mL中の２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール４１５mg（１．５３０mmol）の溶液に、０．４mM Ｎａ２−ＥＤＴＡ水溶液１５．３mL（０．００６１mmol）を室温で加えた。１，１，１−トリフルオロアセトン１．４mL（１５．３０mmol）を、予め冷却したシリンジを用いて一度に加えた。重炭酸ナトリウム３．８６ｇ（４５．９０mmol）及びオキソン（oxone）９．４１ｇ（１５．３０mmol）の混合物を、１５分間かけて分割して加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水９０mLで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物４７７mg（収率：９７．７％）を無色の油状物として得た。
【００７５】
工程７．  ２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
ジオキサン４．７mL中の２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステル４７５mg（１．４８８mmol）の溶液に、５M ＮａＯＨ水溶液３mL（１４．８８mmol）を加えた。混合物を１００℃の油浴中で２４時間加熱した。ジオキサンを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。水層を５N ＨＣｌで酸性化し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物３０１mg（収率：９２．７％）を明黄色の固体として得た。MS(m/e): 217.1 (M-H).
【００７６】
中間体ＡＥ
２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化５９】
2013518844.tif 000061
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 232.9 (M-H)）を、中間体ＡＤについて記載した手順に従って、２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（中間体ＡＤ、工程５、化合物Ｂ）から調製した。
【００７７】
中間体ＡＦ
２，６−ジエチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６０】
2013518844.tif 000062
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 245.1 (M-H)）を、中間体ＡＤについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、エチルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
【００７８】
中間体ＡＧ
２−エチル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６１】
2013518844.tif 000063
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 247.0 (M-H)）を、中間体ＡＤについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、エチルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
【００７９】
中間体ＡＨ
２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６２】
2013518844.tif 000064
工程１：  ２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化６３】
2013518844.tif 000065
テトラヒドロフラン０．６mL中の２−（２−エチル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールとエチルマグネシウムブロミドとの反応によって得た）１００mg（０．３３２mmol）の０℃の溶液に、ジエチルエーテル中３M メチルマグネシウムブロミド溶液０．３３２mL（０．９９６mmol）を、温度を５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、そして３．５時間撹拌し、そして次に７０℃の油浴中で４日間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液３mLを滴下してクエンチした。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗橙色の油状物（２８６mg）を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１０％）から形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５０mg（収率：５０．４％）を明黄色の油状物として得た。MS(m/e): 286.2 (M+H+)
【００８０】
工程２：  ２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 245.1 (M-H)）を、中間体ＡＤについて記載した手順（工程６〜７）に従って、２−（２−エチル−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから調製した。
【００８１】
中間体ＡＩ
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化６４】
2013518844.tif 000066
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 258.9 (M-H)）を、中間体ＡＤについて記載した手順に従って、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、シクロプロピルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として用いて調製した。
【００８２】
中間体ＡＪ
trans−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン塩酸塩−ジアステレオ異性体１
【化６５】
2013518844.tif 000067
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 183.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオ異性体１）（これ自身は、中間体Ｗについて記載した手順に従って、３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｅ）及び２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（CAS: 841302-37-2）から調製した）から調製した。
【００８３】
中間体ＡＫ
trans−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン塩酸塩−ジアステレオ異性体２
【化６６】
2013518844.tif 000068
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 183.2 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオ異性体２）（これ自身は、中間体Ｗについて記載した手順に従って、３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｅ）及び２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（CAS: 841302-37-2）から調製した）から調製した。
【００８４】
中間体ＡＬ
trans−１−（３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−オール二塩酸塩−ジアステレオ異性体１
【化６７】
2013518844.tif 000069
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 187.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオ異性体１）（これ自身は、中間体Ｈに記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及び１，４−ジブロモ−２−ブタノールから調製した）から調製した。
【００８５】
中間体ＡＭ
trans−１−（３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−オール二塩酸塩−ジアステレオ異性体２
【化６８】
2013518844.tif 000070
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 187.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌの一般的方法に従って、trans−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオ異性体２）（これ自身は、中間体Ｈに記載した手順に従って、trans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）及び１，４−ジブロモ−２−ブタノールから調製した）から調製した。
【００８６】
中間体ＡＮ
（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオマーの混合物）
【化６９】
2013518844.tif 000071
（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（CAS 477584-38-6、４４６mg、２．０７mmol）を、メタノール２０mLに溶解した。酢酸アンモニウム（１．６３ｇ、２１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０７mg、８．１mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル及び２N 炭酸ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、勾配（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １００：０：０→１４０：１０：１）で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１９９mg（４４％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 161.2 (M-ブテン)+.
【００８７】
中間体ＡＯ
［４−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオマーの混合物）
【化７０】
2013518844.tif 000072
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 465.3 [(M+H)+]）を、実施例８の一般的方法に従って、（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオマーの混合物、中間体ＡＭ）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ）から調製した。
【００８８】
中間体ＡＰ
Ｎ−（３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（ジアステレオマーの混合物）
【化７１】
2013518844.tif 000073
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 365.1 [(M+H)+]）を、中間体Ｉの一般的方法に従って、［４−（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（ジアステレオマーの混合物、中間体ＡＯ）から調製した。
【００８９】
実施例の合成
実施例１及び２
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７２】
2013518844.tif 000074
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｃ、３００mg、０．８３mmol）を、テトラヒドロフラン５mLに溶解した。酢酸（８６mg、１．４mmol）及びピロリジン（７０mg、０．９９mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０９mg、０．９９mmol）を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。混合物を、２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １００：０：０→１４０：１０：１）による残留物の精製で、cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明褐色の固体（８０mg、４０％）として（MS: m/e = 419.1 [(M+H)+]）、そしてtrans−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを明褐色の固体（２５mg、１２％）として（MS: m/e = 419.1 [(M+H)+]）得た。
【００９０】
実施例３及び４
Ｎ−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロブチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及びＮ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−シクロブチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７３】
2013518844.tif 000075
cis−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロブチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（明褐色の固体、MS: m/e = 419.2 [(M+H)+]）及びtrans−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−シクロブチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（明褐色の固体、MS: m/e = 419.2 [(M+H)+]）を、実施例１及び２の一般的方法に従って、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｃ）及びシクロブチルアミンから調製した。
【００９１】
実施例５及び６
（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７４】
2013518844.tif 000076
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２）を、ヘプタン中１５％エタノールを用いるChiralpak ADで分離した。最初に溶出した鏡像異性体は、（＋）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであり、二番目の鏡像異性体は、（−）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドであった。絶対立体化学は、決定していない。
【００９２】
実施例７
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７５】
2013518844.tif 000077
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（黄色の固体、MS: m/e = 435.3 [(M+H)+]）を、実施例１及び２の一般的方法に従って、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体Ｃ）及びrac−３−ピロリジノールから調製した。
【００９３】
実施例８
２−シクロプロピル−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７６】
2013518844.tif 000078
２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｊ、１１８mg、０．５１３mmol）を、ジメチルホルムアミド２．５mLに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３８mg、２．６２mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（１９５mg、０．５１３mmol）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、trans−（４−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン二塩酸塩（中間体Ｉ、１８７mg、０．７６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を２N 炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに溶かし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン １：０：０→１０：１０：１）による残留物の精製で、標記化合物を白色の固体として得た（１２１mg、６２％）。MS: m/e = 383.3 [(M+H)+]。
【００９４】
以下の実施例は、実施例８の方法に従って調製した：
【００９５】
【表１】
2013518844.tif 000079
2013518844.tif 000080
2013518844.tif 000081
2013518844.tif 000082
2013518844.tif 000083
2013518844.tif 000084
【００９６】
実施例３６
２−シクロプロピル−Ｎ−（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７７】
2013518844.tif 000085
工程１：  （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの調製
【化７８】
2013518844.tif 000086
エタノール３mL中のtrans−（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）１００mg（０．４６２mmol）の溶液に、炭酸カリウム５１mg（０．３７mmol）を加えた。混合物を、９０℃の油浴中で還流した。水１mL中のヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム１８７mg（０．６９３mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下した。混合物を４５分間還流し、室温に冷まし、そして水で希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）から形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１００mg（収率：７３％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 299.5 (M+H+).
【００９７】
工程２：  １−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−オン塩酸塩の調製
【化７９】
2013518844.tif 000087
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 199.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｌについて記載した手順に従って、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。
【００９８】
工程３：  ２−シクロプロピル−Ｎ−（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
【化８０】
2013518844.tif 000088
標記化合物（淡色の固体、MS: m/e = 411.3 [(M+H)+]）を、実施例８の一般的方法に従って、１−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−オン塩酸塩及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｊ）から調製した。
【００９９】
工程４：  ２−シクロプロピル−Ｎ−（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製
エタノール（１．８mL）中の２−シクロプロピル−Ｎ−（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（７３mg）の、１０〜２０℃の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３．５mg）を加え、そして溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、更に３時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水及びジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタンで３回洗浄し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）から形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４４mg（収率：６０％）を白色の固体として得た。MS(m/e): 413.3 (M+H+).
【０１００】
以下の実施例は、キラルＨＰＬＣでの分離により調製した：
【０１０１】
【表２】
2013518844.tif 000089
2013518844.tif 000090
2013518844.tif 000091
2013518844.tif 000092
【０１０２】
実施例５９
Ｎ−（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化８１】
2013518844.tif 000093
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 431.2 [(M+H)+]）を、実施例８の一般的方法に従って、trans−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン塩酸塩−ジアステレオ異性体１（中間体ＡＪ）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ）から調製した。
【０１０３】
実施例６０
Ｎ−（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化８２】
2013518844.tif 000094
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 431.2 [(M+H)+]）を、実施例８の一般的方法に従って、trans−４−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン塩酸塩−ジアステレオ異性体２（中間体ＡＫ）及び２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ａ）から調製した。
【０１０４】
実施例６１
２−シクロプロピル−Ｎ−（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化８３】
2013518844.tif 000095
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 399.2 [(M+H)+]）を、実施例８の一般的方法に従って、trans−１−（３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−オール二塩酸塩−ジアステレオ異性体１（中間体ＡＬ）及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｊ）から調製した。
【０１０５】
実施例６２
２−シクロプロピル−Ｎ−（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化８４】
2013518844.tif 000096
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 399.2 [(M+H)+]）を、実施例８の一般的方法に従って、trans−１−（３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−オール二塩酸塩−ジアステレオ異性体２（中間体ＡＭ）及び２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｊ）から調製した。
【０１０６】
実施例６３
cis−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化８５】
2013518844.tif 000097
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 419.3 [(M+H)+]）を、中間体Ｈの一般的方法に従って、Ｎ−（３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（中間体ＡＰ）及び１，４−ジブロモプロパンから調製した。二つのジアステレオマーを、カラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見いだされた。
【０１０８】
該化合物は、本明細書下記に与えられた試験に従って研究される。
【０１０９】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％、（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies)
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡを用いて安定にトランスフェクトした、Flp-in（登録商標）−ＣＨＯ（Invitrogen カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞
【０１１０】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡを用いてトランスフェクトした哺乳類細胞（Flp-in（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６−ウェル培養プレート中のハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中に、４０，０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２日目に、培地を吸引し、そして細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。細胞を次に、（ｉ）潜在的競合物質無し、（ii）１０mM非放射性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の効果を生じる阻害剤の濃度を計算するためのデータを生成した（例えばＩＣ５０、グリシンの取り込みを５０％阻害する競合物質の濃度）。次に６０nM［３Ｈ］−グリシン（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。プレートを穏やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引し、そして氷冷ＵＢで（３回）洗浄して、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液に溶解し、３時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞内の放射活性を計数した。
【０１１１】
実施例１〜６０に記載した化合物は、＜１．０μM のＩＣ５０データを有する。化合物１〜１２８についての好ましいＩＣ５０データ（＜０．２μM ）を、表１に示す。
【０１１２】
【表３】
2013518844.tif 000098
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１１５】
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の一つ以上と、所望により、他の治療上有用な物質の一つ以上とを、治療上不活性な担体の一つ以上と共に、製剤投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１７】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【０１１８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人における投与量は、一般式（Ｉ）の化合物、約０．０１mgから約１０００mg/日まで又はその薬学的に許容される塩の対応する量の間で変更することができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１１９】
錠剤の処方（湿式造粒法）
品目        成分                        mg／一錠当たり
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物                ５      ２５    １００    ５００
２．  乳糖無水ＤＴＧ              １２５    １０５      ３０    １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ  １５００          ６        ６        ６      ３０
４．  微晶質セルロース              ３０      ３０      ３０    １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        １        １        １
合計                        １６７    １６７    １６７    ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、そして３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
【０１２０】
カプセルの処方
品目        成分                        mg／カプセル剤当たり
５mg    ２５mg    １００mg  ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物                ５      ２５    １００    ５００
２．  含水乳糖                    １５９    １２３    １４８    −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５      ３５      ４０      ７０
４．  タルク                        １０      １５      １０      ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２        ２        ５
合計                        ２００    ２００    ３００    ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を、適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【国際調査報告】
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2013518844.tif 000111
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