(57)【要約】  本願発明は、プロゲステロン拮抗作用を有する式Ｉの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体およびその製法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、ならびに疾患の、特に子宮筋腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する病状の処置および／または予防のための、あるいは受胎調節および緊急避妊のための医薬生成物の製造におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013519640.tif 000057
［式中
Ｒ１は残基ＹまたはＹで置換されているフェニル環のいずれかを表し、
Ｙは：
【化２】
2013519640.tif 000058
｛ここで、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、
水素であるか、
所望により−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2013519640.tif 000059
または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３置換のＣ１−Ｃ６−アルキル残基であってもよく、
【化４】
2013519640.tif 000060
残基であるか、
ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１回、２回またはそれ以上の回数所望により置換されていてもよい６−１０員のアリール残基であるか、
６−１０員のアリール残基の上記した置換基で１回、２回またはその以上の回数置換されていてもよい５−１０員のヘテロアリール残基であるか、
６−１０員のアリール残基の上記した置換基でアリール環が１回、２回またはその以上の回数置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アラルキル残基であるか、または
６−１０員のアリール残基の上記した置換基でヘテロアリール環が１回、２回またはその以上の回数置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−ヘテロアリールアルキル残基であるか、あるいはまた
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、炭素上で、アルキル−、カルボキシル−、アルコキシカルボニル−、アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、アリール−、特にフェニル−、アラルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、アミノアルキル−またはジメチルアミノアルキル−で置換されていてもよい３−１０員環の構成要素であるか、または窒素上で、アルキル−、アルカノイル−、カルボキシル−、アルコキシカルボニル−、アリール、特にフェニル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、スルホニル−、ベンゾイル−、アルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、アミノカルボニル−、ジメチルアミノカルボニル−、アミノカルボニルアルキル−、アルキルアミノカルボニルアルキル−、アラルキル−、特にフェニルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、アミノアルキル−または
【化５】
2013519640.tif 000061
で置換されていてもよい３−１０員環の構成要素であり、該環は窒素、酸素または硫黄原子を含有してもよく、該硫黄はスルホキシドまたはスルホンに酸化され得、ここで芳香族環は該３−１０員環に縮合され得る｝
で示される基を表し、
Ｘは酸素原子、ＮＯＲ４またはＮＮＨＳＯ２Ｒ４を表し、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびアリールからなる群より選択される］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物（＊は親物質との結合部位を示す）。
【請求項２】
一般式Ｖ：
【化６】
2013519640.tif 000062
［式中
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特にメチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル）、−（ＣＨ２）k−Ｎ（ＣＨ３）２（ここで、ｋ＝２または３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３および−（ＣＨ２）k−Ｒ５（ｋ＝２または３およびＲ５は
【化７】
2013519640.tif 000063
である）および
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（特にメチルまたはエチル）を表す］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１記載の化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
一般式ＶＩ：
【化８】
2013519640.tif 000064
［式中
Ｚは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
Ａは酸素、−ＣＨＲ６−または−ＮＲ７−を示し、および
Ｒ６、Ｒ７は水素、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
−（ＣＨ２）l−アリール残基（ここで、ｌ＝０、１または２であり、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１、２またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、
２個までのヘテロ原子を有し、ｌが０、１または２であり、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルまたは−ＣＯＲ８で１、２またはそれ以上の回数置換されていてもよい、−（ＣＨ２）l−ヘテロアリール残基、および
Ｒ８は−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−アリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）を表す］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１記載の化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ６が水素、フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ７が水素、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）l−フェニルであり、ここでｌ＝０、１または２であり、
【化９】
2013519640.tif 000065
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１０】
2013519640.tif 000066
−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２；−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ３
である、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項３記載の化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項５】
一般式ＶＩＩ：
【化１１】
2013519640.tif 000067
［式中
ｍは０、１または２を表し、
Ｒ９は水素または−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルまたはエチルであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、相互に独立して、−ＣＨ＝、−ＣＲ１０＝または−Ｎ＝を表し、芳香環中の位置に関係なく、−ＣＲ１０＝または−Ｎ＝は多くて１つ存在し、
Ｒ１０は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ハロゲン、−ＣＯＲ１１を表し、ここでＲ１１は−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）または−ＣＯ−ＮＨ−アリールである］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１記載の化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ９が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０が−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３または−ＣＯ−ＮＨ−フェニルである、そのあらゆる結晶変態を含む、請求項５記載の化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項７】
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
tert−ブチル−４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
メチル−１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
メチル−２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンズアミド
Ｎ−エチル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
メチル−４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート
（１１β,１７β）−１１−［４−（３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−［４−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
メチル−３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［４−（フェニルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
メチル−４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸
４’−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
そのあらゆる結晶変態を含む、請求項１〜６に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項８】
疾患の処置および予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
子宮筋腫、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する病状を処置および予防するための、あるいは受胎調節および緊急避妊するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
子宮筋腫、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する病状を処置および／または予防するための、あるいは受胎調節および緊急避妊するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、もう一つ別の活性物質と組み合わせて含有する医薬生成物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を、不活性で非毒性の医薬上適当な賦形剤と組み合わせて含有する医薬生成物。
【請求項１４】
子宮筋腫、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に付随する病状を処置および／または予防するための、あるいは受胎調節および緊急避妊するための、請求項１３記載の医薬生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、プロゲステロン拮抗作用を有する式Ｉの１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体およびその製法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、ならびに疾患の、特に子宮筋腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に伴う悩みの処置および／または予防のための、あるいは受胎調節および緊急避妊のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は有益な活性医薬成分である。とりわけ、該化合物は、子宮筋腫または子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌および閉経に伴う悩みを治療するための、または受胎調節および緊急避妊のための医薬製剤の製造に用いられ得る。子宮筋腫および子宮内膜症を処置するのに、本願発明の化合物はまた、ゲスターゲンと組み合わせて連続して投与され得る。そのような治療計画において、本願発明の化合物は、１−６ヶ月の期間にわたって付与され、つづいて処置を休止するか、ゲスターゲンでの２−６週間の連続処置に付すか、あるいはつづいて同じ期間にわたって経口避妊薬（ＯＣ併用）での処置に付すことができる。
【０００３】
本願発明の化合物のプロゲステロン受容体アンタゴニストとしての効能は、インビトロでのトランス活性化試験にて、およびインビボでラット（早期妊娠終了）にて証明された。
【０００４】
１９８２年からプロゲステロン受容体に対してアンタゴニスト作用を有する化合物（競合性プロゲステロン受容体アンタゴニスト）が知られており（ＲＵ４８６;ＥＰ５７１１５）、それから広く記載されるようになった。フッ素化された１７α側鎖を有するプロゲステロン受容体アンタゴニストが、ＷＯ９８／３４９４７およびFuhrmannら、J. Med. Chem. 43、5010-5016（2000）にて公表された。
【０００５】
ＷＯ９８／３４９４７に記載のフッ素化された１７α側鎖を有する化合物は、一般に、プロゲステロン受容体に対して極めて高いアンタゴニスト活性を有する。極めて強力であり、好ましくは、ＷＯ９８／３４９４７に記載の化合物が、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−２０,２０,２１,２１,２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−３−オンおよび６’−アセチル−９,１１β−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル）−４’Ｈ−ナフタ［３’,２’,１’：１０,９,１１］エステル−４−エン−３−オンである。これらの化合物は、インビボにて、強力である場合もあり、より弱い薬理活性である場合もある、種々の代謝産物にかなりの程度まで変換される。代謝作用は、主として、１１−フェニル残基の４−置換基上で生じる。ＷＯ９８／３４９４７に記載の化合物の少なくとも部分的な代謝産物である化合物がＷＯ２００８／０５８７６７に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願発明により解決されるべき課題は、高い強力な競合性プロゲステロン受容体アンタゴニストを提供することであり、婦人科疾患用の可能性のある別の治療法を作り出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明は、一般的な化学式Ｉ：
【化１】
2013519640.tif 000002
【０００８】
［式中
Ｒ１は残基ＹまたはＹで置換されているフェニル環のいずれかを表し、
Ｙは：
【化２】
2013519640.tif 000003
｛ここで、Ｒ２およびＲ３は、
同じであっても異なっていてもよく、
水素であるか、
所望により−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３】
2013519640.tif 000004
または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３置換のＣ１−Ｃ６−アルキル残基であってもよく、
【化４】
2013519640.tif 000005
残基であるか、
ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１回、２回またはそれ以上の回数所望により置換されていてもよい６−１０員のアリール残基であるか、
６−１０員のアリール残基の上記した置換基で１回、２回またはその以上の回数所望により置換されていてもよい５−１０員のヘテロアリール残基であるか、
６−１０員のアリール残基の上記した置換基でアリール環が１回、２回またはその以上の回数所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アラルキル残基であるか、または
６−１０員のアリール残基の上記した置換基でヘテロアリール環が１回、２回またはその以上の回数所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−ヘテロアリールアルキル残基であるか、あるいはまた
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、炭素上で、所望によりアルキル−、カルボキシル−、アルキルカルボキシル−、アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、アリール−、特にフェニル−、アラルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、アミノアルキル−またはジメチルアミノアルキル−で置換されていてもよい３−１０員環の構成要素であるか、または窒素上で、所望によりアルキル−、アルカノイル−、アルキルカルボキシル−、カルボキシル−、アリール、特にフェニル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−、スルホニル−、ベンゾイル−、アルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、アミノカルボニル−、ジメチルアミノカルボニル−、アミノカルボニルアルキル−、アルキルアミノカルボニルアルキル−、アラルキル−、特にフェニルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル− ヘテロアリールアルキル−、アミノアルキル−または
【化５】
2013519640.tif 000006
で置換されていてもよい３−１０員環の構成要素であり、該環は所望により窒素、酸素または硫黄原子を含有してもよく、該硫黄は所望によりスルホキシドまたはスルホンに酸化され得、ここで芳香族環は３−１０員環に縮合され得る｝
で示される基を表し、
Ｘは酸素原子、ＮＯＲ４またはＮＮＨＳＯ２Ｒ４を表し、および
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびアリールからなる群より選択される］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含め、１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチル−エストラ−４,９（１０）−ジエン−１１−アリール誘導体、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物に関する（＊は親物質との結合部位を示す）。
【０００９】
一般式Ｉの本願発明の化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびラセミ体を含めその混合物を含む。立体異性体として同種の構成要素は既知の方法にてそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より単離され得る。
【００１０】
ステロイド骨格構造上の上記した置換基は、各々、α位およびβ位の両方であり得る。
【００１１】
本願発明の化合物は互変異性体の形態にて存在しうる場合、本願発明はすべての互変異性体の形態を包含する。
【００１２】
本願発明の化合物の生理学的に毒性のない塩が、本願発明との関連で、塩として好ましい。塩そのものは医薬用途に適しないが、本願発明の化合物の単離または精製に使用できるものも含まれる。
【００１３】
本願発明の化合物の生理学的に毒性のない塩は、塩基性官能基を含んでいるならば、無機または有機酸、特に鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１４】
本願発明の化合物の生理学的に毒性のない塩は、酸性官能基を含んでいるならば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩を含み、それらは対応する無機または有機塩基との反応により得られ得る。例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは、例えば、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｄ−メチル−グルカミン、エチル−グルカミン、１,６−ヘキサジアミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグリシン、２−アミノ−１,３−プロパンジオール、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタンおよび１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールなどの、炭素数１−１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩に言及されてもよい。
【００１５】
固相または液相状態にて溶媒分子との付加物の形態を示す、本願発明の化合物のこれらの形態が、本願発明との関連で、溶媒和物と称される。溶媒は化学量論的または非化学量論的な割合にて存在しうる。化学量論的な溶媒和物の場合には、それらはまた、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物と称される。水和物は特定の形態の溶媒和物であり、水との配位が起こっている。
【００１６】
その上、本願発明はまた、本願発明の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」なる語は、体内にある滞留時間の間に、例えば、酵素工程または加水分解工程により、本願発明の化合物に変換する化合物を含む。
【００１７】
本願発明の関連で、特記しない限り、置換基は次の意義を有する：
【００１８】
アルキルは、炭素数１−６の直鎖または分岐したアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを表すが、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルも表す。
【００１９】
アリールは、単ないし三環式の芳香族の置換または非置換の炭素環残基、例えばフェニルまたはナフチルを表す。
【００２０】
アリール残基は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１回、２回またはそれ以上の回数置換され得る。
【００２１】
ヘテロアリールは、一般に５ないし１０個の、好ましくは５ないし６個の環原子、および一連のＳ、ＯおよびＮから５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を含む、芳香族の単または二環式残基を表し、例えば、好ましくはベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、キノリルまたはテトラゾリルを表す。
【００２２】
ヘテロアリール残基は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１回、２回またはそれ以上の回数置換され得る。
【００２３】
アラルキルは、環において１４個までの炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を、アルキル鎖において１−８個、好ましくは１−４個の炭素原子を含有し得るアラルキル基を表す。例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルがアラルキル残基として考慮され得る。
【００２４】
アラルキル残基のアリール部分は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１回、２回またはそれ以上の回数置換され得る。
【００２５】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールが上記した意義を有し、アルキル鎖にて１−６個、好ましくは１−４個の炭素原子を有し得るヘテロアリール−アルキル基を表す。例えば、フリルメチル、チエニルエチルまたはピリジルプロピルがヘテロアリールアルキル残基として考えられ得る。
【００２６】
ヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール部分は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１回、２回またはそれ以上の回数置換され得る。
【００２７】
本願発明の化合物の残基が置換されているならば、特記しない限り、残基は１回または複数回置換され得る。本願発明との関連で、複数回の置換が生じている残基すべてにおいて、その意義は相互に独立している。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が本当に特に好ましい。
【００２８】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって所望により置換されていてもよい環の構成要素である場合、この環は３−１０員であり得、存在する窒素原子は別として、炭素原子のみを、あるいはまた２個までのさらなるヘテロ原子を担持しうる。本願発明者は、さらなるヘテロ原子として、特に所望により置換されていてもよい窒素、酸素を、および所望により酸化されていてもよい硫黄に言及し得る。アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリール、特にフェニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルまたはジメチルアミノカルボニル基が炭素上の置換基として考慮されてもよい。アルキル、アルカノイル、アルキルカルボキシル、カルボキシル、アリール、特にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、スルホニル、ベンゾイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アラルキル、特にフェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルまたは
【化６】
2013519640.tif 000007
基が窒素上の置換基として特に考慮されてもよい。環中の硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。所望により、芳香族環は３−１０員環上に縮合され得る。
【００２９】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって環を形成する場合、本願発明者らは特にピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジアゼパン、チオモルホリン、ジオキシドチオモルホリン、テトラヒドロピロールに言及してもよい。
【００３０】
本願発明にて意味するヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する非芳香族性単環または二環式環系である。窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子はヘテロ原子として存在しうる。−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−はヘテロ基として存在しうる。
【００３１】
ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリルが上記した意義を有し、アルキル鎖にて１−６個、好ましくは１−４個の炭素原子を含有し得る、ヘテロシクリルアルキル基を表す。例えば、ピロリジノエチルがヘテロシクリルアルキル残基として考慮され得る。
【００３２】
本願発明の単環式ヘテロシクリル環は３ないし８個、好ましくは５ないし８個、特に好ましくは５または６個の環原子を有しうる。５個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル残基の例として、本願発明者らは：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルおよびテトラヒドロフラニルに言及しうる。６個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル残基の一例として、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルに言及しうる。
【００３３】
本願発明の二環式ヘテロシクリル残基は５〜１２個、好ましくは８〜１０個の環原子を有しうる。一連のＯ、ＮおよびＳからの２個までのヘテロ原子を有する５−ないし８−員の単環式飽和ヘテロシクリル残基が好ましい。モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが特に好ましい。
【００３４】
残基の個々の組み合わせ、または好ましい組み合わせにおいて詳細に言及される残基の定義はまた、その残基にて特に言及される組み合わせとは別の組み合わせの残基の定義と独立して置き換えられる。
【００３５】
上記した好ましい範囲の２またはそれ以上の組み合わせが本当に特に好ましい。
【００３６】
一般式Ｉの下に含まれる、以下の一般式Ｖ：
【化７】
2013519640.tif 000008
［式中
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特にメチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル）、−（ＣＨ２）k−Ｎ（ＣＨ３）２（ここで、ｋ＝２または３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３および−（ＣＨ２）k−Ｒ５（ｋ＝２または３およびＲ５は
【化８】
2013519640.tif 000009
である）および
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（特にメチルまたはエチル）を表す］
で示される、そのあらゆる結晶変態、特に以下の化合物：
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例１）、
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド（実施例２）、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例７）、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例８）、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９）、
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド（実施例１３）、
Ｎ−エチル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例１９）、
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例２７）、
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例３７）、
Ｎ−シクロプロピル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例４２）、
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（実施例５４）、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例５９）または
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（実施例６２）
を含む、化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物もまた、とりわけ好ましい化合物である。
【００３７】
一般式Ｉの下に含まれる、以下の一般式ＶＩ：
【化９】
2013519640.tif 000010
［式中
Ｚは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
Ａは酸素、−ＣＨＲ６−または−ＮＲ７−を示し、および
Ｒ６、Ｒ７は水素、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
−（ＣＨ２）l−アリール残基（ここで、ｌ＝０、１または２であり、所望により、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルで１、２またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、
２個までのヘテロ原子を有し、ｌが０、１または２であり、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、特に−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−ペルフルオロ−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アシル、−Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ−ジアルキルまたは−ＣＯＲ８で１、２またはそれ以上の回数置換されていてもよい、−（ＣＨ２）l−ヘテロアリール残基、および
Ｒ８は−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−アリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）を表す］
で示される、そのあらゆる結晶変態を含む、化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物もまた、とりわけ好ましい化合物である。
【００３８】
Ｒ６が水素、フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３を表し、および
Ｒ７が水素、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）l−フェニル（ここで、ｌ＝０、１または２）、
【化１０】
2013519640.tif 000011
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１１】
2013519640.tif 000012
−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ３を表す、式ＶＩの下にある化合物、特に、以下の化合物：
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３）、
tert−ブチル−４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例５）、
メチル−１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例６）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例１５）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例２９）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３０）、
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４０）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４４）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４５）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４６）、
（１１β,１７β）−１１−［４−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４７）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４８）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例４９）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例６３）、
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例６５）、
４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例６７）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例６８）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−（４−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例６９）、
メチル−４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例７０）、
２−（４−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例７１）、
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例７３）および
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例７４）
１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸（実施例７５）
もまた、とりわけ好ましい化合物である。
【００３９】
一般式Ｉの下に含まれる、次の一般式ＶＩＩ：
【化１２】
2013519640.tif 000013
［式中
ｍは０、１または２を表し、
Ｒ９は水素または−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にメチルまたはエチルであり、
Ｕ、ＶおよびＷは、相互に独立して、−ＣＨ＝、−ＣＲ１０＝または−Ｎ＝を表し、芳香環中の位置に関係なく、−ＣＲ１０＝または−Ｎ＝は多くて１つ存在し、
Ｒ１０は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ハロゲン、−ＣＯＲ１１を表し、ここでＲ１１は−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）または−ＣＯ−ＮＨ−アリールである］
で示される化合物もとりわけ好ましい。
【００４０】
Ｒ９が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０が−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３または−ＣＯ−ＮＨ−フェニルを表す、
式ＶＩの下にある、そのあらゆる結晶変態を含む、化合物、およびその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物、とりわけ以下の化合物：
メチル−２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート（実施例１０）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例１１）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１２）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例１４）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド（実施例１６）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ベンズアミド（実施例１８）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（実施例２０）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（実施例２１）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド（実施例２２）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド（実施例２３）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（実施例２４）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（実施例２５）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例２６）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（実施例２８）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（実施例３１）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（実施例３２）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（実施例３３）
Ｎ−ベンジル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例３４）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（実施例３５）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例３６）
メチル−４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート（実施例３８）
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例４１）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド（実施例４３）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（実施例５０）
Ｎ−ベンジル−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例５１）
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例５２）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド（実施例５３）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド（実施例５５）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド（実施例５６）
メチル−３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンゾエート（実施例５７）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド（実施例５８）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［４−（フェニルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド（実施例６０）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（実施例６１）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド（実施例６４）
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド（実施例７２）
２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸（実施例７６）
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸（実施例７７）
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸（実施例７８）
もまたとりわけ好ましい。
【００４１】
以下の化合物もまた特に好ましい：
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例１７）、
（１１β,１７β）−１１−［４−（３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン（実施例３９）。
【００４２】
本願発明の化合物または誘導体は、優れたプロゲステロン−拮抗作用を有することが判明した。プロゲステロン受容体アンタゴニスト（ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレックス）を用いる処理が子宮筋腫の有意な縮小およびこれら子宮筋腫に伴う症状の顕著な減少をもたらし得ることが数種の臨床実験にて見出された。その上、臨床実験にて、上記したプロゲステロン受容体アンタゴニストでの処理もまた、子宮内膜症により惹起される徴候（特に、疼痛）を特に顕著に減少させうることが明らかにされた。
【００４３】
一般式Ｉの化合物およびその生理学的に適合し得る塩は、一日に１回投与される経口剤形が好ましい、当業者に公知の方法により処方され得る。
【００４４】
【化１３】
2013519640.tif 000014
【００４５】
一般式Ｉの化合物を生成する概要をスキーム１に示す。一般的化学式Ｉの化合物は、ＷＯ９８／３４９４７およびＷＯ２００８／０５８７６７に記載の方法と同様にして、（５’Ｒ,８’Ｓ,１０’Ｒ,１３’Ｓ,１４’Ｓ,１７’Ｓ）−５,５,１３’−トリメチル−１’,２’,７’,８’,１２’,１３’,１４’,１５’,１６’,１７’−デカヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１,３−ジオキサン−２,３’−［５,１０］エポキシシクロペンタ−［ａ］フェナントレン］−１７’−オール（化合物１、スキーム１）（製造については、Tetrahedron Lett. 26、2069-2072（1985）を参照のこと）より出発して調製される。ステロイド骨格の１７位にあるヒドロキシル基を酸化した後（化合物２、スキーム１）、１７α−ペンタフルオロエチル側鎖をＷＯ９８／３４９４７およびＷＯ２００８／０５８７６７に記載の方法に従って対応する１７−ケト化合物に導入する（化合物３、スキーム１）。１１β−フェニル置換基を銅触媒の下でアリールグリニャールまたはアリールリチウム試薬を共役付加させることで導入する。一般に、化合物１、２または３が、１１β−フェニル置換基を導入するための出発物質として使用され得る。１１β−フェニル置換基の導入を介して、一般式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ５はすべて、Ｒ１について既に付与されているすべての意義を有し、付加的に保護されたアルデヒド、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、アラルキルカルボキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、アルカノイルオキシメチル、シリルオキシメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、シリルオキシl、アルコキシアルキルオキシ基、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣｍＦｍ＋１ＳＯ３基（ｍ＝１−４）であり得る）、およびＡまたはＢのいずれかはカルボニル基を、または１７β−ＯＨ／１７α−Ｈ基を、または１７β−ＯＨ／１７α−Ｃ２Ｆ５基を表す）が得られる。次に、一般式Ｉの化合物を一般式ＩＩの化合物より数種の工程にて得ることができる。この場合、官能基は所望によりさらに修飾されてもよい。当業者に既知のアミド化技法によって一般式ＩＩＩの化合物より、一般式Ｉの化合物を生成することに特に注目している。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または２−プロパンホスホン酸無水物などの既知の試薬を活用して、アミンと反応させることによりカルボキシル基が直接的にアミドに変換されるアミド化を、あるいはまた最初に、例えば、遊離カルボン酸より酸クロリドを形成し、次に対応するアミンとの反応によりアミドに変換されるアミド化を考慮してもよい。一般式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物より、アルデヒドを酸化することにより生成され、それは存在する保護基を切断することにより得られ、あるいはヒドロキシメチル化合物を一段階または二段階酸化に付すことにより生成され、それはまた存在するアルコール保護基を切断することにより自由になる。Ｒ５が保護されたアルデヒドを表す一般式ＩＩの化合物より出発し、この目的のためにアルデヒド保護基を当業者に既知の方法により切断する。アルデヒド保護基の切断は、ステロイド骨格の３位にあるケタール保護基も切断してケトンとする反応条件下で起こり得るが、３位にある保護基が保持される温和な酸性条件でも起こり得る。Ｒ５が保護されたヒドロキシメチル基を表す一般式ＩＩの化合物より出発し、遊離ヒドロキシメチル基が形成されるように、アルコール保護基を切断する。しかしながら、別法として、アルキルカルボキシまたはアリールカルボキシ化合物より出発し、トリメチルアルミニウムまたは同等なルイス酸の存在下で対応するアミンと反応させることで、アミド化を実施することもできる。ＹがＲ１−置換のアリール残基の意義を有する化合物（一般式ＩＶ）は、銅触媒の下でジアリールグリニャール試薬またはジアリールリチウム試薬を共役付加することにより直接生成されるか、あるいはまた、例えば、対応する官能基付加した１１β−フェニル誘導体、例えばフェニルトリフラートまたはフェニルノナフラートでのパラジウム触媒のカップリング反応を介して生成されるかのいずれかである。例えば、パラジウム触媒のカップリング反応を介する第２の芳香族の導入において、Ｒ８は既にＲ１の意義を有し得、あるいはまた、以前に既に記載されている方法にて、例えばカルボキシル基またはアルキル−またはアリールカルボキシル基より生成され得る。一般式Ｉの化合物を生成する場合、最終的にはまだ存在する保護基を切断し、残基Ｒ５またはＲ８がさらに修飾される。これらの修飾として、Ｒ５またはＲ８における自由原子価（free valence）の酸化または還元、エステル化、鹸化、アルキル化、アシル化に言及されてもよい。
【００４６】
ケタール保護基またはアセタール保護基として、例えば、エチレンジオキシまたは２,２−ジメチルプロピレン−１,２−ジオキシ基に言及できる。ヒドロキシル基は、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはシリルエーテルの形態にて保護される。
【００４７】
ステロイド骨格の３−ケタールを３−ケト基に切断する間に、まだ存在する５α−ヒドロキシル基が除外され、そうして一般式Ｉの化合物が形成される。
【００４８】
出発化合物の生成が本願明細書に記載されていない場合、該化合物は当業者に公知であるか、または既知の化合物と同様に、あるいは本願明細書に記載の方法と同様にして生成され得る。異性体の混合物は、通常の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成により個々の化合物に分離され得る。塩の生成は、通常では、当量の、または過剰量の、望ましくは溶液の、塩基または酸を、一般式Ｉの化合物の溶液に添加することで起こり、所望により沈殿物を分離しても、または該溶液を常法にて後処理してもよい。
【００４９】
得られた式（Ｉ）の化合物は、所望により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩に、および／または塩の溶媒和物に変換されてもよい。
【００５０】
上記した残基の一般的定義または好ましい範囲で示される定義は式（Ｉ）の最終生成物に適用され、したがって生成に必要とされる出発物質または中間体の各々にも適用される。
【００５１】
本願発明の化合物は、予測できない、有益な薬理的、薬物動態的および薬力学的な活性プロフィールを示す。
【００５２】
したがって、該化合物はヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防のための医薬品としての用途に適する。
【００５３】
本願発明の化合物の薬剤活性はそのプロゲステロン受容体アンタゴニストとしての作用、すなわちプロゲステロン受容体に対するその拮抗作用により説明され得る。
【００５４】
本願発明はさらには、ホルモン依存性過剰増殖工程に基づく疾患、好ましくは婦人病、特に子宮筋腫、子宮内膜症またはホルモン依存性乳癌を処置および／または予防するための、本願発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患を処置および／または予防するための、本願発明の化合物の使用に関する。
【００５６】
本願発明はさらには、子宮筋腫、子宮内膜症およびホルモン依存性乳癌を処置および／または予防する方法にて使用するための本願発明の化合物に関する。
【００５７】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患を処置および／または予防するための医薬品の製造における本願発明の化合物の使用に関する。
【００５８】
本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患を処置および／または予防する方法であって、一患者に付き、子宮筋腫または子宮内膜症の処置にて、避妊的使用の場合、本願発明の化合物を０.１−１００ｍｇ／日の量にて用い、あるいは一患者に付き、腫瘍症（oncoses）（例、髄膜腫またはホルモン依存性腫瘍、例、乳癌）の場合に、および緊急避妊の場合に本願発明の化合物を０.１−５００ｍｇ／日の量にて用いる方法に関する。
【００５９】
本願発明はさらには、少なくとも１つの本願発明の化合物および少なくとも１種または複数のさらなる活性物質を含有する、特に上記した疾患を処置および／または予防するための医薬に関する。
【００６０】
腫瘍症を処置する場合、例えば、以下の活性物質／以下の種の活性物質：ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤および／または細胞増殖抑制剤が同時にまたは連続的に投与され得る。
【００６１】
子宮筋腫または子宮内膜症の治療では、本願発明の化合物は、ゲスターゲンまたはエストロゲンとゲスターゲンの組み合わせと同時にまたは連続的に合わせることができる。
【００６２】
プロゲステロン受容体アンタゴニスト／ゲスターゲンの治療法はＷＯ９６／１５７９４（Spicerら、Balance Pharm. Inc.）、ＷＯ９６／０３１３０（Stockemannら、Schering AG）およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３２４９（Mollerら、Bayer Schering Pharma AG）に開示されている。プロゲステロン受容体アンタゴニストを２〜４ヶ月の間投与し、つづいてゲスターゲンを１〜４週間投与する治療計画（所望により繰り返されてもよい）が、子宮筋腫および子宮内膜症の処置に非常に適している。プロゲステロン受容体アンタゴニストを８４日間投与し、つづいてゲスターゲンを１４日間投与すること（所望により繰り返されてもよい）が特に適している。
【００６３】
閉経に付随する病状を処置するには、本願発明の化合物の、例えばＳＥＲＭ、ＳＥＲＤおよびエストロゲンとの同時または連続投与が考慮されてもよい。
【００６４】
ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）は、例えば、子宮では、エストロゲンの作用を阻害する抗エストロゲンまたはエストロゲン作用のいずれかを、骨では中立作用またはエストロゲン様作用を、組織選択的に有する化合物である。その例がクロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トリミフェン、バゼゾキシフェン、ロゾフォキシフェンおよびオルメロキシフェンである。
【００６５】
選択的エストロゲン受容体不安定化剤（ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体を完全に拮抗させ（「エストロゲン活性成分のない「純粋な抗エストロゲン」）、受容体の低下をもたらす薬物であり（例えば、フルベストラン、ＺＫ−７０３およびＺＫ−２５３  Hoffmann Jら、J Natl Cancer Inst 2004、96：210-218）、ＷＯ９８／００７７４０、ＷＯ９９／３３８５５およびＷＯ０３／０４５９７２にて記載される化合物である。
【００６６】
抗エストロゲンは、エストロゲン受容体を完全に拮抗させる化合物、例えばフルベストランである。
【００６７】
アロマターゼ阻害剤は酵素アロマターゼを阻害し、したがってアンドロゲンのエストロゲンへの芳香族化を阻害する。これらは、とりわけ、アナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン、ボロゾール、ホルメスタンおよびファドロゾールを包含する。
【００６８】
キナーゼ阻害剤は、ホスフェート基をＡＴＰから他の基質に、特にヒドロキシル基上に移す酵素、例えば、ソラフェニブ（Nexavar）またはイマチニブ（Gleevec）である。
キナーゼ阻害剤は、ホスフェート残基をＡＴＰから他の基質に、特に該基質のヒドロキシル基上に移す酵素、例えば、ソラフェニブ（Nexavar）またはイマチニブ（Gleevec）である。
【００６９】
血管新生阻害剤、例えばアバスチンは、脈管化を、かくして腫瘍への血液供給を軽減または遮断する。
【００７０】
細胞増殖抑制剤、例えばシスプラチン、タキソール、タキソテレは、細胞増殖または細胞分裂を阻害する、天然または合成物質である。
【００７１】
ゲスターゲンは、本願発明で使用される意味において、天然のプロゲステロンそのものとして、またはプロゲステロンそれ自体と同様に、プロゲステロン受容体に結合し、排卵阻害用量よりも多い用量で、排卵を阻害する合成誘導体として理解されるべきである。ドロスピレノン、ゲストデン、レボノルゲストレル、シプロテロンアセテート、デソゲストレルおよび３−ケトデソゲストレル、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテートおよびジエノゲストが合成誘導体の例として言及されてもよい。
【００７２】
ゲスターゲンとエストロゲンの組み合わせが、自体公知の経口避妊薬、例えば、ヤスミン、フェモバン、トリキラー、マルベロン、ＹＡＺ等に配合される活性物質の組み合わせである。
【００７３】
本願発明の化合物は全身的および／または局所的に作用しうる。このために、該化合物は適切な経路にて、例、経口、子宮内、膣内、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳を介して投与され得、あるいは移植装置またはステントとして適用され得る。
【００７４】
子宮内手段は、特にＩＵＳ（子宮内システム）またはＩＵＤ（子宮内装置）によって適用される。膣内適用は、とりわけＩＶＲ／ＶＲＳ（膣内リング／膣リング系）により行われうる。
【００７５】
子宮内または膣内適用の形態（例、ＷＯ０１／４７４９０、特に１頁、１０行ないし５頁、１３行および７頁、１９行ないし５８頁、６行、または膣リングの場合：ＷＯ０６／０１００９７、特に１０頁、２２行ないし１４頁、２８行を参照）は、本願発明の化合物および非シリコーンおよび／またはシリコーンポリマー、特にまたシロキサンをベースとするエラストマー（ＷＯ０１／４７４９０、特に７頁、１９行−１５頁、１５行を参照）。
【００７６】
これらの適用経路では、本願発明の化合物は適当な剤形にて投与され得る。
【００７７】
当該分野の状況に応じて機能し、本願発明の化合物の迅速および／または修飾された放出を提供し、本願発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態にて含有する、剤形、例えば、錠剤（コーティングされていない錠剤または本願発明の化合物の放出を制御するのに腸溶性コーティング剤または遅延放出性または不溶性コーティング剤でコーティングされた錠剤）、口腔内にて迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥体、カプセル（例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、アエロゾルまたは液剤が、経口投与に適している。
【００７８】
非経口投与は吸収工程を回避して（例、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または脊椎内投与による投与）、あるいは吸収工程を含む投与（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）にて行われうる。非経口投与に適する剤形は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥体または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤を包含する。
【００７９】
他の投与経路に適する医薬形態は、例えば吸入剤形（散剤吸入器、噴霧器を含む）、点鼻剤、液剤およびスプレー；舌、舌下またはバッカル投与用錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼調製物、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例、パッチ）、乳液、ペースト、泡沫体、散布剤、移植片またはステントである。
【００８０】
本願発明の化合物は上記した剤形に変形され得る。この操作は、不活性で非毒性の医薬上適する賦形剤と混合することで自体公知の方法にて行われうる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例、アルブミン）、安定化剤（例、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例、酸化鉄などの無機色素）および矯味矯臭剤を包含する。
【００８１】
本願発明はさらには、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常、１または複数の不活性な非毒性の医薬的に適する成分と一緒に含有する医薬生成物に、およびその上記した目的のための使用に関する。
【００８２】
それでも、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤の型、投与がなされる時点または間隔に応じて、場合によっては、所定の量より逸脱することを必要とするかもしれない。場合によっては、上記した最低量より少なくて十分かもしれず、反対にその上限を越える必要があるかもしれない。多量に投与する場合には、この用量を数回に分け、一日にわたって分配するのが賢明である。
【００８３】
以下の試験および実施例における割合は、特記しない限り、重量％であり；部は重量部である。液体／液体の溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度は、各場合で、容量をいう。
【００８４】
次に実施例を用いて本願発明を説明するが、何ら本願発明を制限するものではない。
【００８５】
実施例１：
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
【化１４】
2013519640.tif 000015
【００８６】
ａ）５’Ｒ,８’Ｓ,１０’Ｒ,１３’Ｓ,１４’Ｓ,１７’Ｓ）−５,５,１３’−トリメチル−１７’−（ペンタフルオロエチル）−１’,２’,７’,８’,１２’,１３’,１４’,１５’,１６’,１７’−デカヒドロ−６’Ｈ−スピロ［１,３−ジオキサン−２,３’−［５,１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オール
【化１５】
2013519640.tif 000016
【００８７】
（５’Ｒ,８’Ｓ,１０’Ｒ,１３’Ｓ,１４’Ｓ）−５,５,１３’−トリメチル−１’,２’,６’,７’,８’,１２’,１３’,１４’,１５’,１６’−デカヒドロ−１７’Ｈ−スピロ［１,３−ジオキサン−２,３’−［５,１０］エポキシシクロペンタ［ａ］フェナントレン］−１７’−オン（製造については、Tetrahedron Lett. 26、2069-2072（1985））（５０ｇ）を、５００ｍｌの無水トルエン中、１１６ｇの縮合ペンタフルオロヨードエタンに−７０℃添加した。同じ温度で、メチルリチウム−臭化リチウム複合体のジエチルエーテル中１.５モル溶液（２９０ｍｌ）を添加した。ついで、０℃でさらに１時間攪拌した。次に、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を２００ｍｌのアセトンに溶かし、４５０ｍｌの水を加えた。沈殿した生成物を濾過し、真空下で乾燥させた。
【００８８】
収量：６１.６ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝６.０４  ｂｒｄ（１Ｈ）；３.６０  ｄ（１Ｈ）；３.３５−３.５０  ｍ（３Ｈ）；２.５１  ｄｂｒ（１Ｈ）；１.０６  ｓ（３Ｈ）；０.９３  ｓ（３Ｈ）；０.８５  ｓ（３Ｈ）
【００８９】
１ｂ）（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−５,１７（４Ｈ）−ジオール
【化１６】
2013519640.tif 000017
【００９０】
１.２３ｇのマグネシウム片を５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させ、５０μｌのジブロモエタンを攪拌しながら添加した。［（４−ブロモベンジル）オキシ］−（tert−ブチル）ジメチルシラン（１５.２９ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を、内部温度が６０℃を超えないような速度で該懸濁液に添加した。ついで、２３℃で１時間攪拌した。次に、得られた溶液を０℃に冷却した。塩化銅（Ｉ）（１５１ｍｇ）を加え、０℃でさらに１５分間攪拌した。ついで、実施例１ａ）に記載の物質（５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を添加した。次に、該反応混合物を約３時間攪拌し２３℃に到達させ、ついでこの温度でさらに１０時間攪拌させた。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を外部より冷却しながら該反応混合物に添加した。さらに３０分間攪拌し、次に酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。５.６２ｇの表題化合物を得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.１０−７.２２  ｍ（４Ｈ）；４.７０  ｓ（２Ｈ）；４.４３  ｓ（１Ｈ）；４.３０  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.４０−３.５６  ｍ（４Ｈ）；１.０６  ｓ（３Ｈ）；０.９１  ｓ（９Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５０  ｓ（３Ｈ）；０.０８  ｓ（６Ｈ）
【００９２】
ｃ）（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−５,１７（４Ｈ）−ジオール
【化１７】
2013519640.tif 000018
【００９３】
実施例１ｂ）に記載の化合物（２.９９ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１モル溶液（６.３ｍｌ）を添加し、ついでさらに２３℃で２.５時間攪拌した。ついで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いだ。酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。２.５ｇの表題化合物を得た。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.１８−７.３０  ｍ（４Ｈ）；４.６６  ｄ（２Ｈ）；４.４２  ｓ（１Ｈ）；４.３０  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.４０−３.５８  ｍ（４Ｈ）；１.０３  ｓ（３Ｈ）；０.８７  ｓ（３Ｈ）；０.５１  ｓ（３Ｈ）
【００９５】
ｄ）４−［（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］ベンズアルデヒド
【化１８】
2013519640.tif 000019
【００９６】
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（７３５ｍｇ）、過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウム（５８ｍｇ）および少量のモレキュラーシーブ（４Å）を、１ｃ）に記載の化合物（２.５１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に添加した。２３℃で３.５時間攪拌した。ついで、該反応混合物を少量のシリカゲルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。２.３５ｇの表題化合物を得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９.９５  ｓ（１Ｈ）；７.７９  ｄ（２Ｈ）；７.４０  ｄ（２Ｈ）；４.４４  ｓ（１Ｈ）；４.３９  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.４０−３.６０  ｍ（４Ｈ）；１.０４  ｓ（３Ｈ）；０.８７  ｓ（３Ｈ）；０.５０  ｓ（３Ｈ）
【００９８】
ｅ）４−［（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］安息香酸
【化１９】
2013519640.tif 000020
【００９９】
tert−ブタノール（６６ｍｌ）ならびに２−メチル−２−ブテン（１１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を１ｄ）に記載の化合物（１.０９ｇ）に添加した。それを０℃に冷却した。ついで、激しく攪拌しながら、水（１３.９ｍｌ）、塩化ナトリウム（１.０２ｇ）およびリン酸水素ナトリウムモノ水和物（７５５ｍｇ）を添加した。０℃で３.５時間攪拌した。ついで、該反応混合物を注意してチオ硫酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。８３９ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.００  ｄ（２Ｈ）；７.３２  ｄ（２Ｈ）；４.４０  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.４０−３.６０  ｍ（４Ｈ）；１.０５  ｓ（３Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５０  ｓ（３Ｈ）
【０１００】
ｆ）メチル−４−［（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］ベンゾエート
【化２０】
2013519640.tif 000021
【０１０１】
１ｅ）に記載の化合物（８３３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）およびメタノール（３.６ｍｌ）に溶かした。（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２モル溶液（７７３μｌ）をこの溶液に滴下した。２３℃でさらに１.５時間攪拌した。ついで、該反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。７２０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.９３  ｄ（２Ｈ）；７.２９  ｄ（２Ｈ）；４.４３  ｓ（１Ｈ）；４.３６  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.９０  ｓ（３Ｈ）；３.３５−３.６０  ｍ（４Ｈ）；１.０６  ｓ（３Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５１  ｓ（３Ｈ）
【０１０３】
ｇ）４−［（５Ｒ,１１Ｒ,１３Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］ベンズアミド
【化２１】
2013519640.tif 000022
【０１０４】
メタノール性アンモニアの７モル溶液（９ｍｌ）を、１ｆ）に記載の化合物（５５４ｍｇ）に添加した。該反応混合物をボンベ管（bomb tube）中８５℃で４日間攪拌した。冷却後、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。２７０ｍｇの表題化合物を得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.７０  ｄ（２Ｈ）；７.３０  ｄ（２Ｈ）；６.０２  ｓｂｒ（１Ｈ）；５.６１  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４３  ｓ（１Ｈ）；４.３６  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.４０−３.６２  ｍ（４Ｈ）；１.０３  ｓ（３Ｈ）；９.８７  ｓ（３Ｈ）；０.５０  ｓ（３Ｈ）
【０１０６】
ｈ）４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミド
【化２２】
2013519640.tif 000023
【０１０７】
１ｇ）に記載の化合物（２６０ｍｇ）を６ｍｌのメタノールに溶かした。半濃硫酸（１９０μｌ）を加え、２３℃で３時間攪拌した。ついで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。１８６ｍｇの表題化合物を得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.７３  ｄ（２Ｈ）；７.２８  ｄ（２Ｈ）；６.１０  ｓｂｒ（１Ｈ）；５.８０  ｓｂｒ（１Ｈ）；５.６４  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４８  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５６  ｓ（３Ｈ）
【０１０９】
実施例２：
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２３】
2013519640.tif 000024
【０１１０】
ａ）（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−５,１７（４Ｈ）−ジオール
【化２４】
2013519640.tif 000025
【０１１１】
１.４８ｇのマグネシウム片を５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させ、５０μｌのジブロモエタンを攪拌しながら添加した。１−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ベンゼン（１０.１８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中溶液を４０℃の該懸濁液に添加した。ついで、５０℃で１時間攪拌した。次に、得られた溶液を０℃に冷却した。塩化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）を加え、０℃でさらに１５分間攪拌した。ついで、実施例１ａ）に記載の物質（５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を添加した。次に、該反応混合物を約３時間攪拌しながら２３℃に到達させ、ついでこの温度でさらに１０時間攪拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液を該反応混合物に外部より冷却しながら添加した。さらに３０分間攪拌し、ついで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。６.４ｇの表題化合物を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３２  ｄ（２Ｈ）；７.２１  ｄ（２Ｈ）；５.３６  ｓ（１Ｈ）；４.４３  ｓ（１Ｈ）；４.３２  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.３９−３.５８  ｍ（４Ｈ）；３.３１  ｓ（６Ｈ）；１.０３  ｓ（３Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５１  ｓ（３Ｈ）
【０１１３】
ｂ）４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアルデヒド
【化２５】
2013519640.tif 000026
【０１１４】
２ａ）に記載の化合物（３.５ｇ）を７０％酢酸（５５ｍｌ）に溶かした。３０℃で１６時間攪拌した。次に、該反応混合物を水中に注いだ。さらに５時間攪拌した。ついで、濾過した。残渣を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。２.２ｇの表題化合物を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９.９９  ｓ（１Ｈ）；７.８０  ｄ（２Ｈ）；７.３７  ｄ（２Ｈ）；５.８０  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５１  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１１６】
ｃ）４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］安息香酸
【化２６】
2013519640.tif 000027
【０１１７】
−１５℃の８Ｎクロモ硫酸（Jones reagent）（９１０μｌ）を、実施例２ｂ）に記載の化合物（１.２ｇ）のアセトン（４０ｍｌ）中溶液に添加した。０℃で４.５時間攪拌し、ついで該反応混合物を氷冷塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）中に注いだ。１２時間攪拌し、ついで沈殿した反応生成物を濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。９８９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.００  ｄ（２Ｈ）；７.３０  ｄ（２Ｈ）；５.８０  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５０  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５９  ｓ（３Ｈ）
【０１１９】
ｄ）４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２７】
2013519640.tif 000028
【０１２０】
トリエチルアミン（２０μｌ）、ジメチルアミン（６.９μｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（４３ｍｇ）を、実施例２ｃ）に記載の化合物（６０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に添加した。該反応混合物を２３℃で１６時間攪拌し、ついで酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。４８ｍｇの表題化合物を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３９  ｄ（２Ｈ）；７.２５  ｄ（２Ｈ）；５.８３  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５１  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.１２  ｓｂｒ（３Ｈ）；３.０３  ｓｂｒ（３Ｈ）；０.６０  ｓ（３Ｈ）
【０１２２】
２ｃ）に記載の化合物および個々のアミンより、実施例２ｄ）と同様にして、実施例３−１０を合成した：
【表１−１】
2013519640.tif 000029
【表１−２】
2013519640.tif 000030
【０１２３】
平行合成により、以下の記載にしたがって、実施例１１−７２を生成した：
カルボン酸（ＤＭＦ中０.５Ｍ懸濁液、０.４ｍＬ、０.２ミリモル、１当量）を２０℃で保護気体下に置き、アミン（ＤＭＦ中０.５Ｍ溶液、０.５ｍＬ、０.２５ミリモル、１.２５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７５ｍＬ、１ミリモル、５当量）を攪拌しながら連続して添加し、０℃に冷却し、最後に２−プロパンホスホン酸無水物（ＤＭＦ中５０％溶液、０.２３ｍＬ、０.３９ミリモル、１.９５当量）を加えた。０℃でさらに１０分経過した後、２０℃に加熱し、２０℃で１０時間攪拌した。後処理のために、該反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、移して濃縮させた。残渣を１ｍＬのＤＭＳＯおよび１ｍＬのアセトニトリル／水（９：１）に溶かし、沈殿物を濾過し、該溶液をＨＰＬＣで精製し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Waters HPLC 1525μ Binary HPLC、Micromass ZQ、MUX UV 2488、波長２１０−３５０ｎｍ、column Waters XBridge C18 3.5uM、４.６ｘ５０ｍｍ、勾配：０.１％トリフルオロ酢酸／水中１−９９％アセトニトリル、流速２ｍＬ／分、作動時間８分）に付して分析した。
【０１２４】
【表２−１】
2013519640.tif 000031
【表２−２】
2013519640.tif 000032
【表２−３】
2013519640.tif 000033
【表２−４】
2013519640.tif 000034
【表２−５】
2013519640.tif 000035
【表２−６】
2013519640.tif 000036
【表２−７】
2013519640.tif 000037
【表２−８】
2013519640.tif 000038
【表２−９】
2013519640.tif 000039
【表２−１０】
2013519640.tif 000040
【０１２５】
実施例７３：
（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化２８】
2013519640.tif 000041
【０１２６】
トリフルオロ酢酸（０.４７ｍｌ）を実施例４に記載の化合物（１６６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に添加した。２３℃で９０分間攪拌した後、ついで該反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いだ。次に、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。５６ｍｇの表題化合物を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３７  ｄ（２Ｈ）；７.２８  ｄ（２Ｈ）；５.８３  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５０  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.７６  ｍ（２Ｈ）；３.４９  ｍ（２Ｈ）；２.９６  ｍ（４Ｈ）；０.５９  ｓ（３Ｈ）
【０１２８】
実施例７４：
（１１β,１７β）−１１−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１７−ヒドロキシ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン
【化２９】
2013519640.tif 000042
【０１２９】
トリエチルアミン（４２μｌ）および無水酢酸（１４μｌ）を、実施例７３に記載の化合物（７０ｍｇ）のジクロロメタン（２.５ｍｌ）中溶液に添加した。２３℃で９０分間攪拌し、次に該反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注いだ。ついで、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。３５ｍｇの表題化合物を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３４  ｄ（２Ｈ）；７.２４  ｄ（２Ｈ）；５.７９  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４６  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.３５−３.８５  ｍ（８Ｈ）；２.１２  ｓ（３Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１３１】
実施例７５：
１−｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化３０】
2013519640.tif 000043
【０１３２】
２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（０.５３ｍｌ）を実施例６に記載の化合物（２２５ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に添加した。２３℃で２.５時間攪拌し、ついで該反応混合物を氷水（６０ｍｌ）中に注いだ。次に、２Ｎ塩酸（２.５ｍｌ）で酸性にし、さらに１６時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。１３９ｍｇの表題化合物を得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２８  ｄ（２Ｈ）；７.２０  ｄ（２Ｈ）；５.７６  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４３  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５１  ｓ（３Ｈ）
【０１３４】
実施例７６：
２−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸
【化３１】
2013519640.tif 000044
【０１３５】
水酸化リチウム（１６ｍｇ）の水（４６６μｌ）中溶液を、実施例１０に記載の化合物（４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に添加した。２３℃で１９時間攪拌した。ついで、該反応混合物を１ｍｌの水で希釈し、ついで０.４ｍｌの２Ｎ塩酸で酸性にした。酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。１４ｍｇの表題化合物を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.９３  ｄ（１Ｈ）；８.１３  ｄ（１Ｈ）；７.９２  ｄ（２Ｈ）；７.６５ tbr（１Ｈ）；７.２７  ｄ（２Ｈ）；７.１５ tbr（１Ｈ）；５.８７  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４５  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５０  ｓ（３Ｈ）
【０１３７】
実施例７７：
３−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸
【化３２】
2013519640.tif 000045
【０１３８】
実施例７６と同様にして、テトラヒドロフランと水の混合液中で水酸化リチウムと反応させることにより、表題化合物（４６ｍｇ）を実施例５７に記載の化合物（１１５ｍｇ）より得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.１９  ｍ（２Ｈ）；７.７８−７.９０  ｍ（３Ｈ）；７.４７ tbr（１Ｈ）；７.２８  ｍ（２Ｈ）；５.７９  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４８  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５７  ｓ（３Ｈ）
【０１４０】
実施例７８：
４−（｛４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンゾイル｝アミノ）安息香酸
【化３３】
2013519640.tif 000046
【０１４１】
実施例７６と同様にして、テトラヒドロフランと水の混合液中で水酸化リチウムと反応させることにより、表題化合物（４２ｍｇ）を実施例３８に記載の化合物（９２ｍｇ）より得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.２５  ｓ（１Ｈ）；８.０６  ｄ（２Ｈ）；７.８０  ｄ（２Ｈ）；７.７１  ｄ（２Ｈ）；７.３０  ｄ（２Ｈ）；５.７９  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５０  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.５７  ｓ（３Ｈ）
【０１４３】
実施例７９：
４’−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド
【化３４】
2013519640.tif 000047
【０１４４】
ａ）（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−５,１７（４Ｈ）−ジオール
【化３５】
2013519640.tif 000048
【０１４５】
マグネシウム片（２.４７ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁させ、ジブロモエタン（５０μｌ）を攪拌しながら添加した。１−ブロモ−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン（２６.７ｇ）のテトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）中溶液を６５℃で該懸濁液にゆっくりと添加した。得られた溶液を０℃に冷却した。塩化銅（Ｉ）（３０１ｍｇ）を加えた。０℃でさらに１０分間攪拌し、次に実施例１ａ）に記載の物質（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を約３時間攪拌しながら２３℃に到達させ、ついでこの温度でさらに１０時間攪拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液を該反応混合物に外部冷却しながら添加した。さらに３０分間攪拌し、ついで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液に付して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、つづいてジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルの混合液より結晶化させた。９.７ｇの表題化合物を得た。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.３０−７.５０  ｍ（５Ｈ）；７.１２  ｄ（２Ｈ）；６.８８  ｄ（２Ｈ）；５.０２  ｓ（２Ｈ）；４.４３  ｓ（１Ｈ）；４.２８  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.５０−３.６０  ｍ（３Ｈ）；３.４２  ｄ（１Ｈ）；１.０６  ｓ（３Ｈ）；０.８７  ｓ（３Ｈ）；０.５６  ｓ（３Ｈ）
【０１４７】
ｂ）（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−１１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−５,１７（４Ｈ）−ジオール
【化３６】
2013519640.tif 000049
【０１４８】
ギ酸アンモニウム（５.５３ｇ）および活性炭上パラジウム（１０％）（９７２ｍｇ）を、７９ａ）に記載の化合物（９.７２ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に添加した。２３℃でさらに２時間攪拌し、ついでセライト（登録商標）上で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。精製することなく、粗生成物（８.５ｇ）を得、次の工程に使用した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.０５  ｄ（２Ｈ）；６.７０  ｄ（２Ｈ）；４.４３  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.２７  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.５０−３.５８  ｍ（３Ｈ）；３.４１  ｓｂｒ（１Ｈ）；１.９４  ｓ（３Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５４  ｓ（３Ｈ）
【０１５０】
ｃ） ４−［（５Ｒ,８Ｓ,１１Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］フェニル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホナート
【化３７】
2013519640.tif 000050
【０１５１】
０℃のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液（１４.６４ｍｌ）を、７９ｂ）に記載の化合物（９.１６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に添加した。０℃で３０分間攪拌し、ついでペルフルオロブタン−１−スルホン酸フルオリド（５.６２ｍｌ）をゆっくりと添加した。ついで、０℃でさらに１.５時間攪拌した。次に、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）および２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（９０ｍｌ）の混合液に注いだ。４５分間攪拌し、ついで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。１０.１ｇの表題化合物を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.２８  ｄ（２Ｈ）；７.１８  ｄ（２Ｈ）；４.４２  ｓ（１Ｈ）；４.３４  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.５０−３.５８  ｍ（３Ｈ）；３.４２  ｄ（１Ｈ）；１.０５  ｓ（３Ｈ）；０.８６  ｓ（３Ｈ）；０.５０  ｓ（３Ｈ）
【０１５３】
ｄ）メチル−４’−［（５Ｒ,８Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキシレート
【化３８】
2013519640.tif 000051
【０１５４】
２Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液（１６.７ｍｌ）、塩化リチウム（１.０９ｇ）、４−メトキシカルボニルフェニル−ボロン酸（２.１２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.６ｇ）を、７９ｃ）に記載の化合物（１０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合液中溶液に添加した。還流下で２時間煮沸させ、ついで室温に冷却し、水および酢酸エチルを該反応混合物に添加した。次に、相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、つづいてジイソプロピルエーテル中に沈殿させて精製した。５.８ｇの表題化合物を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.０８  ｄ（２Ｈ）；７.６６  ｄ（２Ｈ）；７.５３  ｄ（２Ｈ）；７.３０  ｄ（２Ｈ）；４.４５  ｓ（１Ｈ）；４.３８  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.９５  ｓ（３Ｈ）；３.４０−３.６０  ｍ（４Ｈ）；１.０４  ｓ（３Ｈ）；０.８５  ｓ（３Ｈ）；０.５７  ｓ（３Ｈ）
【０１５６】
ｅ）４’−［（５Ｒ,８Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｓ）−５,１７−ジヒドロキシ−５’,５’,１３−トリメチル−１７−（ペンタフルオロエチル）−１,２,４,５,６,７,８,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３,２’−［１,３］ジオキサン］−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド
【化３９】
2013519640.tif 000052
【０１５７】
実施例１ｇ）と同様にして、表題化合物（３９５ｍｇ）が、７９ｅ）に記載の化合物（７５５ｍｇ）をボンベ管中８５℃で４日間７モルのメタノール性アンモニア溶液（１１ｍｌ）と反応させることで得られた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.８７  ｄ（２Ｈ）；７.６４  ｄ（２Ｈ）；７.５０  ｄ（２Ｈ）；７.３１  ｄ（２Ｈ）；６.１２  ｓｂｒ（１Ｈ）；５.６８  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.４５  ｓ（１Ｈ）；４.３９  ｄｂｒ（１Ｈ）；３.４０−３.６０  ｍ（４Ｈ）；１.０７  ｓ（３Ｈ）；０.８７  ｓ（３Ｈ）；０.５８  ｓ（３Ｈ）
【０１５９】
ｆ）４’−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロエチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド
【化４０】
2013519640.tif 000053
【０１６０】
実施例２ｂ）と同様にして、表題化合物（３０１ｍｇ）が、７９ｅ）に記載の化合物（３９０ｍｇ）を７０％酢酸（９ｍｌ）と３５℃で１６時間反応させることで得られた。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.８８  ｄ（２Ｈ）；７.６４  ｄ（２Ｈ）；７.５２  ｄ（２Ｈ）；７.３０  ｄ（２Ｈ）；６,１７  ｓｂｒ（１Ｈ）；６.０１  ｓｂｒ（１Ｈ）；５.８０  ｓｂｒ（１Ｈ）；４.５０  ｄｂｒ（１Ｈ）；０.６７  ｓ（３Ｈ）
【０１６２】
ヒトプロゲステロンＡまたはプロゲステロンＢ受容体およびＭＴＶ−ＬＵＣレポータ構築物を用いるヒト神経芽腫細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞）の安定した形質転換体におけるプロゲステロン受容体のアンタゴニスト作用
【０１６３】
ヒトプロゲステロン受容体Ｂを発現するプラスミド（ｐＲＣｈＰＲ−Ｂ−ｎｅｏ）またはヒトプロゲステロン受容体Ａを発現するプラスミド（ｐＲＣｈＰＲ−Ａ−ｎｅｏ）およびレポータ構築物を発現するプラスミド（ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ）で安定してトランスフェクトされている、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経芽腫細胞）を、特定の試験化合物の不在（陰性対照）または漸増量（０．０１ナノモル／ｌ、０．１ナノモル／ｌ、１ナノモル／ｌ、１０ナノモル／ｌ、１００ナノモル／ｌおよび１マイクロモル／ｌ）の特定の試験化合物の存在下で２４時間インキュベートし、そのアゴニスト効能を測定した。レポータ遺伝子を誘発する陽性対照として、細胞を合成ゲスターゲンのプロメゲストン（０．０１ナノモル／ｌ、０．１ナノモル／ｌ、１ナノモル／ｌ、１０ナノモル／ｌ、１００ナノモル／ｌおよび１マイクロモル／ｌ）で処理した。アンタゴニスト活性を測定するのに、細胞を０．１ナノモル／ｌのプロメゲストンで、付加的に漸増量（０．０１ナノモル／ｌ、０．１ナノモル／ｌ、１ナノモル／ｌ、１０ナノモル／ｌ、１００ナノモル／ｌおよび１マイクロモル／ｌ）の特定の試験化合物で処理した。レポータ遺伝子の活性、ＬＵＣ（ＬＵＣ＝ルシフェラーゼ）を細胞ライゼートにて決定し、ＲＬＵ（相対発光量）として測定した。測定したすべての値を％効能として、ＥＣ５０またはＩＣ５０濃度として示す。
【０１６４】
ａ）アゴニスト活性：
所定の試験化合物はいずれもアゴニスト活性を示さない。
【０１６５】
ｂ）アンタゴニスト活性：
所定の化合物はすべて１００％アンタゴニスト効能を示す。該化合物のアンタゴニスト効能を表１に示す。
【０１６６】
【表３】
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【０１６７】
堕胎薬としての雌ラットにおける試験
本願発明の化合物のアンタゴニスト作用を、一般的な飼育および餌供給の条件にて、性交後５日ないし７日目で妊娠ラット（一群６匹）に対して試験した。
【０１６８】
うまく交尾した後、妊娠動物（妊娠１日目＝ｄ１ｐ．ｃ．の膣スミアに精子が存在する）を無作為に選び、処理群と対照群に分けた。ついで、該動物に、皮下的にまたは経口的に、各ケースにて、０．１５；０．５；１．５または５ｍｇ／ｋｇの試験化合物または１．０ｍｌ／ｋｇのビヒクル（安息香酸ベンジル／ヒマシ油：１＋４［ｖ／ｖ］）を５日目から７日目（ｄ５−ｄ７ｐ．ｃ．）まで毎日投与した。
【０１６９】
９日目（ｄ９ｐ．ｃ．）に剖検を行った。プロゲステロン受容体アンタゴニスト作用を特徴付けするために、着床部位の存在について子宮を検査した。９日目（ｄ９ｐ．ｃ．）に、着床部位が全くないだけでなく、病理学的に出血した、もしくは異常な着床部位の存在は堕胎として評価した。試験結果を表３に示す。試験化合物は多くの用量で十分な作用を示す。
【０１７０】
【表４】
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【０１７１】
４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロ−エチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミドおよび４’−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロ−エチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキサミドのヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における代謝的安定性
【０１７２】
単離されたヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を用いて一般式Ｉの化合物の代謝的安定性を評価した。
【０１７３】
２.４ｍｌのＨＬＭ溶液（０.５ｍｇ／ｍｌの蛋白含有物）、３０μｌの試験化合物（最終濃度１μＭ）および０.６ｍｌのコファクター混合物（＝ＮＡＤＰＨを生成する３ＩＵのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１４.６ｍｇのグルコース−６−ホスフェート、１.２ｍｇのＮＡＤＰ）と一緒に３７℃の１００ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）中でインキュベーションを行った。サンプルを６個の時点で採取し（２−６０分）、等容量のメタノールで沈殿させ、上澄中の使用された試験物質の回収量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を決定する。肝ミクロソームアッセイにおける物質の内因的クリアランスは物質破壊の半減期について認められる値より計算できる。この値を用い、十分に混合されたモデルに従って得られる種々の生理学的特性に基づき、フェーズＩ反応に関する（代謝的）インビボクリアランスを予測することは可能である。それに対して試験化合物、４−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロ−エチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ベンズアミドおよび４’−［（１１β,１７β）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−（ペンタフルオロ−エチル）エストラ−４,９−ジエン−１１−イル］ビフェニル−４−カルボキサミドについて予測されるヒトでのインビボクリアランスは、各々、０.３３Ｌ／ｈ／ｋｇおよび０.２１Ｌ／ｈ／ｋｇと極めて低かった。
【０１７４】
ラットにて静脈内投与した後のクリアランスおよび半減期の測定
試験物質のインビボでのクリアランスおよび半減期を体重が約２００−２５０ｇの雌ラットにて測定した。このために、試験物質（カセット試験、３種までの異なる物質／動物）をボーラスとして０.３−０.５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰＥＧ４００および／またはエタノールなどの相溶性のある可溶化剤を適合する量にて用い、溶解した形態にて尾静脈に２ｍｌ／ｋｇの容量で静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。約０.２ｍＬの血液サンプルを２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間の時点で頸静脈にてポリウレタンカテーテルを用いて採取した。血液サンプルをリチウム−ヘパリン管（Monovetten（商標）、Sarstedt）に振盪することなく保持し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離に付した。１００μＬのアリコートを上澄み（血漿）より採取し、４００μＬの冷メタノールを添加することで沈殿させた。沈殿サンプルを−２０℃で一夜凍結させ、ついで３０００ｒｐｍで１５分間もう一度遠心分離に付し、１５０μｌの清澄な上澄みを 濃度測定のために採取した。ＬＣＭＳ／ＭＳ検出器に連結したAgilent 1200ＨＰＬＣシステムを用いて分析を行った。
【０１７５】
ｐＫパラメータの（ｐＫ計算用ソフトウェアによる非線形回帰を介する）計算：
ＣＬ血漿：試験物質の全血漿クリアランス（Ｌ＊ｋｇ／時間）、ここでＣＬ血漿＝用量／ＡＵＣｉｎｆ；
ＡＵＣｉｎｆ：血漿濃度−時間曲線下の補外領域（μｇ＊時間／Ｌ）；
ＣＬ血液：試験物質の全血液クリアランス（Ｌ＊ｋｇ／時間）、ここでＣＬ血液＝ＣＬ血漿＊Ｃｐ／Ｃｂであり；
Ｃｂ／Ｃｐ：試験物質の血液中の血漿中に対する濃度分布の割合；
ｔ１／２：試験物質の最終半減期（時間）
【０１７６】
【表５】
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【国際調査報告】
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2013519640.tif 000069