(57)【要約】  ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲａ）、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、ならびに、ヒトを含めた哺乳動物において、たとえば糖尿病性腎症および高血圧を治療するための、そのような阻害剤の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013528598.tif 000026
、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、またはシクロオキサ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも３つは、Ｈであり、
またはＲ３とＲ４は、一緒に連結して、１個の酸素を有していてもよい３〜６員環を形成することができ、前記環は、フェニルに縮合していてもよく、
Ｖは、Ｈ、フェニル、ナフチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記フェニル、ナフチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、Ｒ８で一、二、または三置換されていてもよく、但し、ＶがＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうち少なくとも２つはＨでなく、
Ｒ７は、Ｈであり、またはＶがフェニルであるとき、ＶはＲ７と一緒に連結して、９〜１０員の縮合二環式炭素環を形成していてもよく、
またはＶは、フェニルであるとき、Ｒ５と一緒に連結して、三環式部分
【化２】
2013528598.tif 000027
を形成していてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ａは、
【化３】
2013528598.tif 000028
であり、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、またはシアノである］。
【請求項２】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化４】
2013528598.tif 000029
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＮであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化５】
2013528598.tif 000030
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化６】
2013528598.tif 000031
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化７】
2013528598.tif 000032
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化８】
2013528598.tif 000033
であり、
Ｖがフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化９】
2013528598.tif 000034
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【化１０】
2013528598.tif 000035
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＮであり、
ＹがＮであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）アセトニトリル、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
６−（２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン。
【請求項１４】
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
式ＩＩを有する化合物。
【化１１】
2013528598.tif 000036
【請求項１６】
心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物（男性または女性のヒトを含める）において、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法。
【請求項１７】
糖尿病性腎症が治療される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物と、
利尿薬である第二の化合物と、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。
【請求項２０】
第二の化合物がトルセミドである、請求項１９に記載の組合せ医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲａ）である化合物、前記拮抗薬を含有する医薬組成物、ならびに、たとえば糖尿病性腎症および高血圧を治療するための前記阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進諸国では、成人人口の約２０％が高血圧に罹患している。６０才以上の成人人口では、このパーセンテージは、約６０％〜７０％まで増大する。高血圧は、発作、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患、および腎機能障害を含めた他の生理学的合併症のリスクの増大にも関連している。種々の薬理学的分類のいくつかの降圧薬が利用可能であるが、そうした薬物の有効性および安全性は、患者によって異なる可能性がある。高血圧と関連付けられている様々な生理学的状態があり、一例となる状態は、糖尿病性腎症である。
【０００３】
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高血圧および／または関連した生理学的合併症の治療に使用することのできる薬物の一群である（Ｊｅｗｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）第４巻、１２９〜１５３ページ）。アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与している。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす可能性がある。２種のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標））およびエプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標））は、現在利用可能であり、高血圧および心不全を治療適応症とする（Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）第２１７巻、１５１〜１６５ページ）。
【０００４】
ＷＯ２００８／０５３３００は、ある種のピラゾリン化合物をミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として記載している。
【０００５】
ＷＯ２００６／０１５２５９は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を含めたステロイドホルモン核受容体の活性をモジュレートする、ある種のベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン化合物を含めた二環式ヘテロ環化合物を開示している。
【０００６】
ＷＯ２００８／１３０６１６は、ある種のジアリールモルホリンをＣＢ１モジュレーターとして開示している。
【０００７】
本発明は、非ステロイド化合物であるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を特に対象とする。非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の使用は、たとえば、性ホルモン受容体に対する選択性のさらなる向上、より単純で安価な化学合成などを含めて、ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬に優る特定の利点を潜在的に提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＭＲａ活性を有し、本明細書に記載の疾患の治療、予防、またはその発現徴候の軽減に有用である薬剤が引き続き求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
2013528598.tif 000002
、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を対象とし、
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、またはシクロオキサ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはシアノで一置換されていてもよく、または１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも３つは、Ｈであり、
またはＲ３とＲ４は、一緒に連結して、１個の酸素を有していてもよい３〜６員環を形成することができ、前記環は、フェニルに縮合していてもよく、
Ｖは、Ｈ、フェニル、ナフチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記フェニル、ナフチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、Ｒ８で一、二、または三置換されていてもよく、但し、ＶがＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうち少なくとも２つはＨでなく、
Ｒ７は、Ｈであり、またはＶがフェニルであるとき、ＶはＲ７と一緒に連結して、９〜１０員の縮合二環式炭素環を形成していてもよく、
またはＶは、フェニルであるとき、Ｒ５と一緒に連結して、三環式部分
【００１１】
【化２】
2013528598.tif 000003
を形成していてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
ｎは、１または２であり、
Ａは、
【００１２】
【化３】
2013528598.tif 000004
であり、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、またはシアノである。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、そのような治療が必要である哺乳動物に投与することによる、哺乳動物（男性または女性のヒトを含める）において、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、異常インスリン症、糖尿病性腎症、浮腫、内皮障害、または圧受容器機能不全を治療する方法を対象とする。好ましい方法は、糖尿病性腎症を治療するものである。
【００１４】
本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の１種または複数の化合物と、薬学的に許容できるビヒクル、担体、または賦形剤とを含む組成物も提供される。
【００１５】
本発明は、
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である第一の化合物、
降圧剤である第二の化合物、および／または、場合により
医薬用ビヒクル、希釈剤、もしくは担体
を含む治療有効量の組成物からなる組合せ医薬組成物も対象とする。
【００１６】
第二の化合物は、ループ利尿薬であることが好ましく、トルセミドであることが特に好ましい。
【００１７】
本明細書で言及するすべての特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、本発明について述べる本明細書および付属の特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１の６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの結晶形態を示す特徴的な粉末ｘ線回折パターンのグラフである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２θ（度））。
【図２】実施例１の６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【図３】実施例２の２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オンの結晶形態を示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンのグラフである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２θ（度））。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ａグループと称する好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００２１】
【化４】
2013528598.tif 000005
である、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００２２】
Ｂグループと称する、Ａグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＮであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである化合物を包含する。
【００２３】
Ｃグループと称する、Ｂグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり、
Ｒ１３がＨである化合物を包含する。
【００２４】
Ｄグループと称する、Ｃグループの化合物の中でも好ましい化合物の一群は、
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである化合物を包含する。
【００２５】
Ｅグループと称する好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００２６】
【化５】
2013528598.tif 000006
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００２７】
Ｆグループと称する好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００２８】
【化６】
2013528598.tif 000007
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００２９】
Ｇグループと称する、好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００３０】
【化７】
2013528598.tif 000008
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００３１】
Ｈグループと称する、好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００３２】
【化８】
2013528598.tif 000009
であり、
Ｖがフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００３３】
Ｉグループと称する、好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００３４】
【化９】
2013528598.tif 000010
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＮであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００３５】
Ｊグループと称する、好ましい化合物群は、
モルホリンＣａが（Ｒ）であり、
モルホリンＣｂが（Ｒ）であり、
Ａが
【００３６】
【化１０】
2013528598.tif 000011
であり、
Ｖがフェニルであり、
ＷがＯであり、
ＸがＮであり、
ＹがＮであり、
ＺがＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはシクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、前記シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、１個〜６個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個〜９個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、上で示した式Ｉを有する化合物を包含する。
【００３７】
Ｋグループと称する、好ましい化合物群は、上で示した式Ｉを有する化合物
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）アセトニトリル、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
６−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
を包含する。
【００３８】
特に好ましい化合物は、６−（２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。
【００３９】
特に好ましい化合物は、６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００４０】
特に好ましい化合物は、式ＩＩの化合物である。
【００４１】
【化１１】
2013528598.tif 000012
【００４２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００４３】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４４】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。そのような溶媒分子は、薬学の分野で一般的に使用される、受容者に無害であることがわかっているもの、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物を調製する際に中間体溶媒和物として使用することができる。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物としては、水和物および他の溶媒和物が挙げられ、結晶化の溶媒は、同位体置換されているもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでもよい。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶の形で存在することが好ましい。
【００４５】
本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、クラスレート、すなわち薬物−ホスト包接錯体などの錯体も含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４６】
本発明の化合物には、上で規定した式Ｉの化合物、以下で定義するその多形体および異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める）、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてよい式Ｉの化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。［プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。］
【００４８】
プロドラッグは、たとえば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置き換えることにより生成できる。
【００４９】
そのようなプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置き換えられたもの、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置き換えられたもの、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、１つまたは両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置き換えられたもの。
【００５０】
加えて、特定の式Ｉの化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００５１】
不斉炭素原子を含んでいる式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニル基、アルケニレン基、またはシクロアルキル基を含んでいる場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。化合物が、たとえばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。これは、単一化合物が、１種類に留まらない異性を示し得るということである。
【００５２】
本発明の特許請求対象の化合物の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００５３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００５４】
本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例として、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００５５】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性の同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
【００５６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減がもたらされる場合があり、したがって、状況によっては好ましいこともある。
【００５７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００５８】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００５９】
本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的、および予防的治療を包含する。
【００６０】
本明細書では、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす形で相互に作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００６１】
「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって無害でなければならないことを意味する。
【００６２】
用語「薬学的有効量」とは、本明細書では、本明細書に記載の適応症を治療し、その発症を予防し、またはその症状および生理的発現徴候を遅らせるかもしくは軽減するのに十分な式Ｉの化合物の量を指す。
【００６３】
用語「室温または周囲温度」とは、１８〜２５℃の間の温度を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＭＳ」は、質量スペクトルまたは質量分析法（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）または質量分析法（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）を指し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＥ」は、ジメトキシエタンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「Ｐｈ」は、フェニル基を指し、「Ｐｒ」は、プロピルを指し、「トリチル」は、トリフェニルメチル基を指し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指し、「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを指す。
【００６４】
本明細書で論じる、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分としては、たとえば、メチル、メトキシ、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、および２−メチルブチル基を含めて、表示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の基が挙げられる。ハロまたはハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００６５】
炭素環式部分またはヘテロ環式部分が、特定の結合点の指定なしに、様々な環原子を介して基質に化学結合し、または別な形で結合し得る場合、炭素原子を介そうが、またはたとえば３価の窒素原子を介そうが、考えられるすべての点が企図されることを理解されたい。たとえば、用語「ピリジル」は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２−または３−チエニルを意味する等である。一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られている方法と類似した方法を含む方法によって、特に、本明細書に収載されている記述に照らして、生成することができる。本発明の化合物の特定の製造方法を、本発明の別の特徴として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の方法については、実験の部に記載する場合もある。
【００６６】
式Ｉの化合物を調製する特定の合成スキームの概略を以下で述べる。
【００６７】
まず始めに、式Ｉの化合物の調製において、本明細書に記載の化合物の調製に有用な調製方法の一部では、遠位官能基（たとえば、式Ｉの前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることを留意されたい。そのような保護の必要は、遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。そうした保護の必要は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用に関する総説については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【００６８】
たとえば、特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位での反応を妨げかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。したがって、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基として、ペプチド合成で一般に使用される保護基（たとえば、アミンにはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル）が挙げられるが、これらは一般に、記載する反応条件下では化学的に反応性でなく、また通常は、式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変化させずに除去することができる。
【００６９】
【化１２】
2013528598.tif 000013
【００７０】
スキーム１によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上で規定したとおりである式ＶＩＩＩ化合物は、式Ｉ化合物から、アシル化、環化、保護、アルキル化、脱保護、および還元によって調製することができる。
【００７１】
たとえば、式ＩＩ化合物は、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、式Ｉ化合物と２−ハロ酸塩化物を、温度約０℃〜約６０℃、通常は３０℃未満で約３０分〜約２４時間一緒にしておくことにより、好都合に調製できる。
【００７２】
次いで、式ＩＩ化合物を、ｔ−ブタノールなどのプロトン性溶媒中のカリウムｔ−ブトキシド、またはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムのいずれかで、温度約２０℃〜約５０℃、通常は周囲温度で、約３０分〜約３時間処理して、対応する式ＩＩＩの環式エーテルを生成する。
【００７３】
式ＩＶ化合物は、トルエンやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中において、式ＩＩＩの環式エーテルを、温度約−２５℃〜約２５℃、通常は約５℃にて約２０分〜約２時間、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）や水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理した後、周囲温度で約６時間〜約１８時間撹拌することにより調製できる。
【００７４】
式Ｖの保護されたアミンは、対応する式ＩＩＩ化合物から、適切な保護剤での処理によって調製することができる。無水ＤＭＦなどの無水溶媒中の式ＩＩＩ化合物を、周囲温度にて約５分〜約１時間、水素化ナトリウムなどの強塩基で処理する。得られる溶液を、温度約−２５℃〜約２５℃、通常は０℃でハロゲン化ベンジルと合わせた後、周囲温度で約１時間〜約８時間撹拌する。
【００７５】
得られる式Ｖ化合物は、アルキル化反応によって式ＶＩ化合物に変換する。テトラヒドロフランなどの無水溶媒中において、式Ｖ化合物を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの非求核性強塩基で処理する。次いで、反応液を約１０分〜約２時間かけて温度約−１００℃〜約−５０℃に冷却する。得られる混合物を適切なＲ６ハロゲン化物と合わせ、約２時間〜約１８時間かけて周囲温度に温めて、所望の式ＶＩ化合物を得る。
【００７６】
式ＶＩ化合物は、水素化条件または酸化条件を使用して脱保護する。Ｐａｒｒシェーカーにおいて、メタノールなどのプロトン性溶媒中で１０％パラジウム炭素などのパラジウム触媒を使用して、式ＶＩ化合物を、温度約１０℃〜約５０℃、通常は周囲温度で約１時間〜約８時間、高い圧力、たとえば、約５０ｐｓｉの水素圧力で水素化して、対応する式ＶＩＩの置換αオキソ−モルホリンを生成する。別法としては、アセトニトリル／水などの溶媒中において、式ＶＩ化合物を、温度約１０℃〜約５０℃、通常は周囲温度にて約１時間〜約８時間、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの酸化剤で処理して、対応する式ＶＩＩ化合物を生成する。
【００７７】
式ＶＩＩの置換モルホリン化合物は、対応する式Ｖ化合物から、還元によって調製することができる。たとえば、テトラヒドロフランなどの無水極性溶媒中において、式ＶＩＩ化合物を、温度約４０℃〜約７０℃、通常は還流温度にて約１時間〜約８時間、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）で処理する。
【００７８】
【化１３】
2013528598.tif 000014
【００７９】
スキーム２によれば、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が上で規定したとおりである式ＸＶ化合物は、式ＸＩ化合物から、アミノ化、脱保護、アルキル化またはアシル化、および環化によって調製することができる。
【００８０】
すなわち、Ｒ１３が上で規定したとおりである式ＸＩＩのアミン化合物は、対応する式ＸＩのハロ化合物から、密閉反応容器において、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて、温度約８０℃〜約１２０℃、通常は約１００℃で約６時間〜約２４時間、水酸化アンモニウムと反応させることにより調製できる。
【００８１】
式ＸＩＩＩのヒドロキシル化合物は、対応する式ＸＩＩのメトキシ化合物から、塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、温度約１５℃〜約４０℃、通常は周囲温度で約２時間〜約１２時間、三臭化ホウ素などの薬剤で脱アルキル化することにより、好都合に調製できる。
【００８２】
次いで、ＤＭＦなどの無水溶媒中において、式ＸＩＩＩ化合物を、温度約１５℃〜約４０℃、通常は周囲温度で約２時間〜約１２時間、ハロ酢酸アルキル、および炭酸カリウムなどの塩基と一緒にしておき、対応する式ＸＩＶのエーテルを生成する。
【００８３】
式ＸＶのオキサジノン化合物は、対応する式ＸＩＶのアミンから、ＤＭＦなどの無水溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基を用い、温度約４０℃〜約８０℃、通常は約６０℃で、約２時間〜約１２時間かけて環化することにより、好都合に調製できる。
【００８４】
加えて、スキーム２によれば、式ＸＩＩＩ化合物を２ステップで式ＸＶＩ化合物に変換することもできる。まず、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中において、ピリジンなどの塩基の存在下、温度約１５℃〜約４０℃、通常は周囲温度で塩化クロロメタンスルホニルを用いた約６時間〜約２４時間のアルキル化。これに続いて、メタノールなどのプロトン性溶媒中にて温度約２５℃〜約８０℃、通常は約６０℃で炭酸カリウムなどの塩基を用い、約２時間〜約１２時間かけて環化して、対応する式ＸＶＩのエーテルを生成する。
【００８５】
加えて、スキーム２によれば、式ＸＩＩＩ化合物は、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、温度約−１５℃〜約２０℃、通常は０℃で、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸無水物などの２−ハロ置換無水物を用い、約１０分〜約１時間かけてアルキル化した後、温度約１５℃〜約４０℃、通常は周囲温度で約１時間〜約８時間かけて追加処理することにより、式ＸＶＩＩ化合物に変換することもできる。
【００８６】
次いで、ｔ−ブタノールなどのプロトン性溶媒中において、式ＸＶＩＩ化合物を、温度約２５℃〜約１００℃、通常は周囲温度にて、カリウムｔ−ブトキシドなどの非求核性強塩基をｔ−ブタノールなどのプロトン性溶媒に溶かした溶液で約３時間〜約１６時間処理することにより環化して、対応する式ＸＶのオキサジノンを生成する。
【００８７】
【化１４】
2013528598.tif 000015
【００８８】
スキーム３によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３が上で規定したとおりである式ＸＸＩＩ化合物を、式ＸＸＩ化合物から、式ＸＸ化合物とのアミノ化によって調製することができる。
【００８９】
式ＸＸＩＩ化合物は、ブッフバルト−ハートウィッグクロスカップリングを使用するアミノ化によって調製することができる。こうした条件下、窒素中の密閉容器において、ｔ−アミルアルコールなどのプロトン性溶媒中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３として知られる）やＰｄ（ＯＡｃ）２などの有機金属触媒と、５−（ジイソプロピルホスフィノ）−１’，３’，５’５−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール（ｉＰｒ−ＢｉＰＰｙＰｈｏｓとして知られる）などのホスフィン配位子とを、温度約１５℃〜約４０℃、通常は周囲温度で約１０分〜約２時間一緒にしておく。式ＸＸ化合物、式ＸＸＩ化合物、およびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）やジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒を、上記混合物に加える。次いで、塩基、たとえば、固体リチウムｔ−ブトキシドおよび／またはリチウムｔ−ブトキシドをｔ−アミルアルコールなどのプロトン性溶媒に溶かした溶液を、温度約２５℃〜約１００℃、通常は約６０℃で約６時間〜約１８時間混合物に加えて、対応する式ＸＸＩＩ化合物を生成する。
【００９０】
類似の手段により、式ＸＸ化合物を、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶＩ、および式ＸＸＶＩＩＩ化合物と組み合わせることにより、それぞれ式ＸＸＶ、式ＸＸＶＩＩ、および式ＸＸＩＸ化合物を調製することができる。
【００９１】
別法として、式ＸＸＩＩ化合物は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒中で、式ＸＸＩ化合物を、式ＸＸのアミンと、マイクロ波照射のもと温度約１５０℃〜約２２５℃、通常は約１００℃で約３０分〜約３時間反応させて、対応する式ＸＸＩＩ化合物を生成することによる芳香族求核置換によって調製することができる。
【００９２】
式ＸＸＩＩＩ化合物は、対応する式ＸＸＩＩ化合物から、還元によって好都合に調製することができる。たとえば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性無水溶媒中において、式ＸＸＩＩ化合物を、温度約４０℃〜約７０℃、通常は還流温度で約１時間〜約８時間、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）で処理して、対応する式ＸＸＩＩＩ化合物を生成する。
【００９３】
上述の式Ｉの化合物用の出発材料および試薬は、容易に入手可能でもあり、または従来の有機合成方法を使用して、当業者の手で容易に合成することができる。たとえば、本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心および商業的ニーズが高い化合物に関連しているか、またはそれから得られるものであり、したがって多くのそうした化合物は、市販されており、または文献に報告されており、または他の一般的に入手可能な物質から、文献に報告されている方法によって容易に調製される。
【００９４】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえばクロマトグラフィーや分別結晶によって、分離することができる。
【００９５】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技術によって分離することができる［たとえば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたい］。
【００９６】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来技術として、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成が挙げられる。
【００９７】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１つまたは複数の）鏡像異性体に変換することができる。
【００９８】
キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、不斉固定相と、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体が富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００９９】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【０１００】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿し、濾過によって回収することができ、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患／状態を治療する他の薬剤（たとえば、降圧薬および抗糖尿病薬）と共に使用することもできる。
【０１０２】
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、その降圧活性は、当業者の手で、標準のアッセイ（たとえば血圧測定）に従って容易に判定される。例となる降圧薬として、レニン阻害剤（たとえば、アリスキレン）、アルドステロン合成阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ拮抗薬）、β−アドレナリン受容体遮断薬（ベータまたはβ遮断薬）、α−アドレナリン受容体遮断薬（アルファまたはα遮断薬）、脳血管拡張薬、冠状血管拡張薬、末梢血管拡張薬などの血管拡張薬、および利尿薬が挙げられる。
【０１０３】
一実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、１種または複数の利尿薬と共に投与することができる。適切な利尿薬の例として、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタミド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド系利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン系利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン系利尿薬、たとえばキネタゾン、ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。
【０１０４】
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、ループ利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、フロセミドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、場合により制御または変更型放出形態のトルセミドでもよいトルセミドと共に投与することができる。
【０１０５】
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、チアジド系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、クロロチアジドと共に投与することができる。さらに別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、ヒドロクロロチアジドと共に投与することができる。
【０１０６】
別の実施形態では、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物を、フタルイミジン系利尿薬と共に投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。
【０１０７】
本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができ、その抗糖尿病活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。そうした抗糖尿病薬の例として、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンＱ、およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（たとえば、エキセンディン３およびエキセンディン４、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（商標））、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール抽出物（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ  ｅｘｔｒａｃｔ）、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（たとえば、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、１１ベータＨＳＤ、ならびにグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（Ｂｙｅｔｔａ）、およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン）である。
【０１０８】
本発明の化合物は、コレステロール調節薬（コレステロール低下薬を含める）、たとえば、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸捕捉剤と組み合わせて使用することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。その抗肥満活性は、当業者の手で、当業界で知られている標準のアッセイに従って容易に判定される。適切な抗肥満薬として、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（たとえば、シブトラミン）、交感神経様作動薬、セロトニン作用薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗薬（たとえば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許公開第２００４／００９２５２０号に記載の化合物などのプリン化合物；２００４年１月２１日出願の米国非仮出願特許出願第１０／７６３１０５号に記載の化合物などのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；ならびに２００３年１１月７日出願の米国仮出願第６０／５１８２８０号に記載の化合物などの二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物）、ドーパミン作動薬（たとえば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、ボンベシン作動薬、食欲抑制薬（たとえば、ボンベシン作動薬）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、チロキシン、甲状腺模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子（たとえば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ受容体作動薬などが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて使用することもできる。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリドへの代謝切断（たとえば、ＥＬ、ＨＬなど）を阻害する化合物である。正常な生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化型セリン部分のアシル化が関与する、２ステップの過程を経て起こる。この過程では、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が生成され、次いでこれが切断されて、ジグリセリドを遊離させる。さらなる脱アシル化の後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断されると、遊離リパーゼ、グリセリド、および脂肪酸が生じる。これにより生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、腸において、胆汁酸−リン脂質ミセルに取り込まれ、引き続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にはカイロミクロンとして末梢循環に入る。そのリパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
【０１１１】
膵リパーゼは、トリグリセリドからの１−および３−炭素位での脂肪酸の代謝切断を媒介する。摂取された脂肪の、膵リパーゼによる主な代謝部位は、十二指腸および近位空腸にあり、膵リパーゼは、小腸上部において、脂肪の分解に必要な量の莫大な超過量で通常は分泌される。膵リパーゼは、食事トリグリセリドの吸収に必要となる第一の酵素であるので、阻害剤は、肥満および他の関連状態の治療において有用である。その膵リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
【０１１２】
胃リパーゼは、食事脂肪の消化のおよそ１０〜４０％を担う、免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食事の存在に反応して、または交感神経作動薬によって分泌される。摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性の誘発に必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、また膵臓の機能不全に関連する様々な生理学的および病理学的状態では、脂肪吸収にとっても重要である。たとえば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９２、１２５（１９８７）を参照されたい。その胃リパーゼ阻害活性は、当業者の手で、標準のアッセイに従って容易に判定される（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）。
【０１１３】
様々な胃および／または膵リパーゼ阻害剤が、当業者に知られている。
【０１１４】
併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方を、従来の方法によって哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）に投与する。
【０１１５】
本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の媒介となる薬剤として、すべてが治療用途に適合する。たとえば、これら化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（ＭＲａ）として作用し、したがってそのような作用が関係している種々の状態（たとえば、本明細書に記載の状態）の治療に有用である。
【０１１６】
アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、哺乳動物において塩分と水分のバランスの調節に関与していると考えられている。ミネラルコルチコイド受容体の活性化は、高血圧を誘発し、他の有害な心血管性の影響および生理学的影響を引き起こす場合がある。したがって、ＭＲ拮抗薬は、高血圧および関連する生理学的影響の軽減に役立つ。
【０１１７】
ミネラルコルチコイド受容体の活性化と心血管性および関連する疾患／状態の発症との間の正の相関を考えると、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理作用によって、高血圧およびその関連する疾患状態を予防し、阻止し、および／または後退させるのに有用である。それらの疾患状態として、心血管障害（たとえば、狭心症、心虚血、および心筋梗塞）ならびに他の関連する合併症、たとえば糖尿病性腎症が挙げられる。
【０１１８】
本発明に従って治療することのできる疾患／状態には、限定はしないが、心血管の状態、腎臓の状態、肝臓の状態、血管の状態、炎症性の状態、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、異常インスリン症、浮腫、内皮障害、圧受容器機能不全などが含まれる。
【０１１９】
心血管の状態としては、限定はしないが、高血圧、心不全（うっ血性心不全など）、拡張機能障害（左室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害など）、収縮不全（収縮期心不全など）、不整脈、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性の障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率の低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、冠動脈の線維素様壊死、発作などが挙げられる。
【０１２０】
腎臓の状態としては、限定はしないが、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、腎血流の減少、糸球体濾過率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、大量アルブミン尿、腎臓動脈疾患、虚血性病変、血栓性病変、全線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所血栓症、毛細管内（内皮および糸球体間質）および／または毛細管外細胞（半月体）の腫脹および増殖、著しい細胞過形成を伴うかまたは伴わない網目状糸球体間質マトリックスの拡大、悪性腎硬化症（虚血性退縮、毛細血管房の血栓壊死、細動脈線維素様壊死、糸球体および微小血管を冒す血栓性微小血管症性病変など）などが挙げられる。
【０１２１】
肝臓の状態としては、限定はしないが、肝硬変、肝臓腹水、肝臓うっ血などが挙げられる。
【０１２２】
血管の状態としては、限定はしないが、血栓性血管疾患（壁在性線維素様壊死、赤血球の血管外漏出および破砕、管腔および／または壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性の細胞外マトリックスに囲まれた筋内膜細胞（ｍｙｏｉｎｔｉｍａｌ  ｃｅｌｌ）の腫大や、小結節の肥厚など）、アテローム性動脈硬化症、血管伸展性の低下（硬直、心室伸展性の低下、および血管伸展性の低下など）、内皮障害などが挙げられる。
【０１２３】
炎症性の状態としては、限定はしないが、関節炎（たとえば骨関節炎）、炎症性気道疾患（たとえば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが挙げられる。
【０１２４】
疼痛には、限定はしないが、急性痛、慢性痛（たとえば関節痛）などが挙げられる。
【０１２５】
浮腫には、限定はしないが、末梢組織浮腫、肝臓うっ血、脾臓うっ血、肝臓腹水、呼吸器または肺のうっ血などが挙げられる。
【０１２６】
異常インスリン症としては、限定はしないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、シンドロームＸなどが挙げられる。
【０１２７】
一実施形態では、状態は、心血管の状態、腎臓の状態、および肝臓の状態からなる群から選択される。
【０１２８】
別の実施形態では、状態は、心血管の状態である。
【０１２９】
別の実施形態では、状態は、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大、および発作からなる群から選択される心血管の状態である。
【０１３０】
別の実施形態では、状態は高血圧である。
【０１３１】
別の実施形態では、状態は心不全である。
【０１３２】
別の実施形態では、状態は左室肥大である。
【０１３３】
別の実施形態では、状態は発作である。
【０１３４】
別の実施形態では、状態は腎臓の状態である。
【０１３５】
別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
【０１３６】
別の実施形態では、状態はＩＩ型糖尿病である。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、溶解性、ならびにプロゲステロン、アンドロゲン、およびグルココルチコイドを含めて、関連した核内ホルモン受容体に対する選択性の向上を示し得る。
【０１３８】
哺乳動物（たとえば、男性または女性のヒト）における上述の疾患／状態の治療の際の、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の医薬としての有用性は、以下に記載する従来のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。（当業界の技量の範囲内で適切な変更を加えた）ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して、他の薬剤ならびに本発明の化合物の活性を判定することができる。そのようなアッセイは、本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載の他の薬剤）の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することのできる手段も提供する。そうした比較の結果は、そのような疾患を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルの決定に有用である。
【０１３９】
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者の手で変化を添えてもよい。
【０１４０】
放射リガンド結合アッセイ
本発明における試験化合物のＭＲに対する親和性、したがって、ＭＲ活性をモジュレートする能力を有するかを測定するために、放射リガンド置換アッセイを実施した。試験化合物の親和性は、［３Ｈ］アルドステロン結合を５０％減少させるのに必要となる試験化合物濃度と定義される、ＩＣ５０値として示した。
【０１４１】
ＭＲ結合アッセイは、１ｎＭのＭＲ（ＧＳＴ−ＬＢＤ融合、ＳＦ９昆虫細胞中に発現させたもの）および１ｎＭの［３Ｈ］アルドステロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ４１９）に加え、様々な濃度の試験化合物または媒体を含有する５０μＬの最終体積で実施した。
【０１４２】
簡潔に述べると、アッセイは、１μｌの試験化合物ＤＭＳＯ溶液（または媒体としてのＤＭＳＯ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３６５７）において４℃で準備した。結合−洗浄緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、および５ｍＭのＤＴＴ）において、２ｎＭの［３Ｈ］アルドステロン２４μＬに続いて、２ｎＭのＧＳＴ−ＭＲ  ２５μＬを加えることにより、アッセイを開始した。
【０１４３】
混合物を４℃で４時間インキュベートし、次いで、０．５％のＰＥＩで予め処理された３８４ウェルガラスファイバー濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＺＦＣＮ０Ｗ５０）に移した。混合物を真空によって吸引乾燥し、直ちに４℃の結合−洗浄緩衝液１００μＬで３回洗浄した。プレートを室温で終夜風乾し、７μＬのＲｅａｄｙ  Ｓａｆｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ、１４１３４９）を各ウェルに加え、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）を使用する液体シンチレーション計数によって、受容体−リガンド複合体の量を求めた。
【０１４４】
プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびグルココルチコイド受容体（ＧＲ）についての放射リガンド結合濾過フォーマットアッセイは、基本的にはＭＲについて記載したとおりに実施した。全長ＰＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐ２８３５）またはＧＲ−ＬＢＤ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４６９０）を８ｎＭの最終濃度で使用した。放射標識されたアルドステロンの代わりに、５ｎＭの最終濃度の［３Ｈ］プロゲステロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ３８１）または［３Ｈ］デキサメタゾン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ４６７）を用いた。
【０１４５】
細胞主体のレポーターアッセイ
本発明における試験化合物がＭＲの活性をモジュレート（刺激、拮抗、部分的に刺激、部分的に拮抗）する能力を測定するために、バイオアッセイを実施し、このバイオアッセイによって、ターゲット遺伝子発現のモジュレーションを測定した。細胞に、Ｇａｌ４応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子（Ｇａｌ４−ＲＥ−ｌｕｃ）と、ＭＲリガンド結合ドメイン（Ｇａｌ４−ＭＲ−ＬＢＤ）に融合させたＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインを含むプラスミドとを一過性に形質移入した。作動薬は、ＭＲ−ＬＢＤに結合し、ＭＲ−ＬＢＤを活性化することができ、これにより、Ｇａｌ４応答エレメントとの相互作用を介して、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現が活性化される。化合物の存在下または非存在下において、細胞を最大下レベルのリガンド（ＥＣ８０程度）で処理した。拮抗薬は、ＮＨＲ−ＬＢＤに結合しようと競合し、レポーター遺伝子の作動薬誘導性の転写活性を低下させることができる。したがって、ルシフェラーゼ活性を測定すると、作動薬または競合的拮抗薬の存在下でのレポーター転写が定量的に求められる。
【０１４６】
簡潔に述べると、ＦｕＧＥＮＥ（商標）６トランスフェクション試薬を製造者の指示に従って使用し、ヒト肝細胞（Ｈｕｈ７、ＡＴＣＣ）をトランスフェクトした（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１１８１４４４３００１）。トランスフェクトしてからおよそ２４時間後、１０％のチャコール−デキストラン処理血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＳＨ３００６８．０３）を含有するフェノールレッド非添加ＲＰＭＩ１６４０培地に細胞を回収し、白色の組織培養３８４マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ  ７８１０８０）にウェルあたり１０，０００細胞で４５μｌを蒔いた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に最終濃度の２００倍で調製し、アルドステロンをＥＣ８０（ＭＲに対する完全な活性化の８０％に必要な濃度）の１０倍で含有するアッセイ緩衝液に２０倍希釈した。受容体拮抗作用について試験するために、細胞をおよそ３時間インキュベートし、次いで試験化合物である最終ＥＣ８０（ＭＲの完全な活性化の８０％に必要となる濃度）のアルドステロン混合物と試験化合物５μＬで処理した。試験プレート中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％とした。化合物と共に終夜インキュベートした後、ルシフェラーゼ基質を含有するＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏｗ（商標）溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅ２５５０）２５μＬを細胞に直接加えた。３０分間インキュベートして細胞を完全に溶解させた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において単一光子計数モードでマイクロプレートをカウントした。拮抗薬モードでは、化合物の有効性は、ＥＣ８０アルドステロンシグナルを５０％減少させるのに必要となる試験化合物の濃度と定義される、ＩＣ５０値として示した。
【０１４７】
【表１−１】
2013528598.tif 000016
【０１４８】
【表１−２】
2013528598.tif 000017
【０１４９】
【表１−３】
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【０１５０】
試験化合物がＰＲおよびＧＲの活性をモジュレートする能力を測定する細胞ベースのレポーターアッセイは、細胞に、適切なＧａｌ４−ＨＮＲ−ＬＢＤをコード化するプラスミドを形質移入したことを除き、ＭＲについて記載したのと全く同じようにして実施した。プロゲステロン（５０ｎＭ）およびデキサメタゾン（１００ｎＭ）をそれぞれ作動薬として使用した。アンドロゲン受容体アッセイは、１００μＬの体積で３０，０００細胞／ウェルを使用する９６ウェルフォーマット（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５９６）において、ＡＲ  Ｇａｌ４−ＬＢＤを形質移入することにより実施した。試験化合物およびジヒドロテストステロン（１０ｎＭ）を３倍濃縮の保存液として５０μＬの体積で加え、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏｗ（商標）溶解緩衝液を５０μＬの体積で加えた。
【０１５１】
細胞ベースの表現型アッセイ
本発明の試験化合物がＰＲの活性に拮抗作用を示す能力を測定するために、Ｔ４７Ｄ乳癌細胞において、内因性に発現されたＰＲに対する機能的効果を測定する、バイオアッセイを実施した。この系では、ＰＲ活性化により、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）発現が誘発され、この効果を拮抗薬が阻害し得る。
【０１５２】
簡潔に述べると、白色の組織培養３８４マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ  ７８１０８０）において、フェノール非含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ、１１８３５）、１０％のチャコール処理済ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８−０３）、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭのピルビン酸ナトリウムからなる４５μＬのアッセイ培地に、Ｔ４７Ｄ細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ−１３３）を１５，０００細胞／ウェルで播いた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に最終濃度の２００倍で調製し、プロゲステロンをＥＣ８０（ＰＲに対する完全な活性化の８０％に必要な濃度）の１０倍で含有するアッセイ緩衝液で２０倍希釈した。受容体拮抗作用について試験するために、細胞をおよそ３時間インキュベートし、次いで５μＬの試験化合物プロゲステロン混合物で処理した。試験プレート中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。終夜インキュベートした後、細胞をＰＢＳで洗浄し、凍結融解によって溶解させた。１０μＬ／ウェルのＴＲＯＰＩＸ  ＣＳＰＤ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ  Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ試薬（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ２２１２）を加えた後、製造者の説明書に従って、アルカリホスファターゼ活性を定量化した。化合物の有効性を、５ｎＭのプロゲステロンの反応を５０％減少させるのに必要な試験化合物の濃度として定義されるＩＣ５０値として示した。
【０１５３】
尿中ＮＡ＋／Ｋ＋排泄の評価
ＭＲ拮抗作用の電解質バランスに対する効果を明らかにするために、ラットにおいて尿中Ｎａ＋／Ｋ＋排泄を数量化した。すべての手順を、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．（コネティカット州グロトン）における施設内動物愛護および使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の指針および規則に従って実施した。
【０１５４】
雌のウィスターラット（４００ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）から入手した。ラットを１２時間の明／暗サイクルのもとで収容し、食物および水を自由に与えた。研究に着手する前に、ラットを、採尿用の代謝ケージに順応させた。研究当日、ラット（ｎ＝７／群）に、経口経管栄養によって、媒体（２％のポリビニルピロリドン／０．０２５％のラウリル硫酸ナトリウム）または試験化合物を総体積５ｍＬ／Ｋｇで投与した。投与した後、０時間（用量を投与したとき）〜２時間、２時間〜４時間、４時間〜６時間、および６時間〜８時間の尿を集めた。尿体積を測定し、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ａｄｖｉａ  １８００化学分析装置を使用してＮａ＋およびＫ＋測定についてサンプルを検定し、Ｌｏｇ１０＊（Ｎａ＋／Ｋ＋）を算出した。
【０１５５】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身および／または局所に送達するどんな方法によるものでもよい。それらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路、頬側、鼻腔内などが含まれる。一般に、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、たとえば、経口投与がターゲットに対して不適当である場合、または患者が薬物を摂取できない場合では、非経口投与（たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、または骨髄内）を利用することもできる。
【０１５６】
ヒト患者への投与については、本明細書における化合物の経口日用量は、当然のことながら、投与方式、投与頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態などに応じて、１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲でよい。３ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲にある経口日用量を使用することができる。別の経口日用量は、５ｍｇ〜１８０ｍｇの範囲にある。合計日用量は、単一用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す通常の範囲の範囲外になる場合もある。
【０１５７】
便宜上、本発明の化合物は、単位剤形にして投与することができる。所望であれば、１日あたり複数の用量の単位剤形を使用して、合計日用量を増やすことができる。単位剤形は、たとえば、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０または５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤でよい。一実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．０５ｍｇ〜約２５０ｍｇ含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ含有する。別の実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物を約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ含有する。
【０１５８】
これら化合物は、たとえば、上で詳述した適応症に対して、ヒト以外の動物に投与することもできる。各活性成分を投与する正確な投与量は、限定はしないが、治療する動物の種類および病態のタイプ、動物の年齢、ならびに（１種または複数の）投与経路を含めた、幾種類もの要素に応じて様々となる。
【０１５９】
式Ｉの化合物と共に使用される組合せ医薬は、治療する適応症に対して有効である投与量を使用する。そのような投与量は、上で参照文献として引用したものや本明細書で示すものなどの標準のアッセイによって決定することができる。組合せ薬剤は、任意の順序で同時にまたは逐次投与することができる。
【０１６０】
これらの投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１６１】
投薬計画は、所望の最適な応答が得られるように調整することができる。たとえば、単一の巨丸剤を投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による指示に応じて用量を増減してもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、投与量単位形態の非経口組成物を製剤することは、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、治療を受ける哺乳動物対象用の単位式投与量として適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法薬の独特な特徴および実現すべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体において感受性を治療するために当該活性化合物を配合する技術に固有の制限によって規定され、また直接左右される。
【０１６２】
したがって、当業者であれば、本明細書で提供する開示に基づき、用量および用法（ｄｏｓｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ）が、治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることがわかるはずである。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も決定することができ、検出可能な治療利益を患者にもたらすために各薬剤を投与する一時的な要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画を本明細書で例示するものの、それらの例は、本発明を実践する際に患者に提供してよい用量および投与計画を決して限定しない。
【０１６３】
投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度により様々に変えてよく、また単一または複数の用量を包含し得ることを留意されたい。任意の特定の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理監督する者の専門的な判断に従って、時間の経過と共に調整すべきであること、また本明細書で述べた投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求の範囲にある組成物の範囲または実用を限定するものではないこともさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そうしたパラメータとして、毒作用および／または臨床検査値などの臨床効果を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量の漸増を包含する。化学療法薬を投与するための適切な投与量および計画の決定については、関連分野でよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら、当業者によって実現されるものと理解することとする。
【０１６４】
本発明は、（単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの）医薬として使用するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用をさらに含む。別の実施形態では、本発明は、治療方法について論じた上記の部で予め明らかにした状態の１つまたは複数を治療する（単位投与量錠剤または単位投与量カプセル剤などの）医薬を製造するための、式ＩまたはＩＩの化合物の使用を含む。一実施形態では、状態は高血圧である。別の実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、１つの単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、調製、包装、または一括販売することができる。本明細書では、「単位用量」とは、予め決められた量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、対象に投与することになる活性成分の投与量、またはたとえば、そうした投与量の２分の１もしくは３分の１などの、そうした投与量の好都合な分数と一般に等しい。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物は、薬学的有効量の式Ｉの化合物を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で含む製剤として投与することができる。用語「担体」または「賦形剤」とは、本明細書では、治療薬を対象に送達するために希釈剤、アジュバント、もしくはビヒクルとして使用され、あるいはその取扱適性または貯蔵性を向上させ、または錠剤やカプセル剤などの固体剤形または経口、非経口、皮内、皮下、または局所適用に適する溶液もしくは懸濁液の製剤を可能にするか、または円滑にするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例として、また限定でなしに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、不快な味または臭いを隠すかまたは打ち消すために加えられる物質、着香剤、色素、香料、ならびに組成物の外観を改善するために加えられる物質を挙げることができる。許容される賦形剤として、（限定はしないが）ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、たとえば、アルカン酸のセルロースエステルやセルロースアルキルエステル、低融点ろう、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコール、ならびに他の許容される医薬材料が挙げられる。賦形剤およびその使用の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）で見ることができる。賦形剤の選択は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素によるところが大きい。
【０１６７】
本明細書における化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に適する形で製剤することができる。本発明の化合物は、持効性送達用に製剤することもできる。
【０１６８】
特定の量の活性成分を含有する種々の医薬組成物の調製方法は、当業者には知られており、またはこの開示に照らして明らかとなろう。医薬組成物の調製方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。
【０１６９】
本発明による医薬組成物は、（１種または複数の）本発明の化合物を０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％含有してよい。いかなる場合でも、投与される組成物または製剤は、本発明による（１種または複数の）化合物を、治療を受ける対象の疾患／状態、たとえば（高血圧、糖尿病性腎症）を治療するのに十分な量で含有する。
【０１７０】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関連した側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述のような第二の化合物とを含む。キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイル製袋などの、別個の組成物を収容するための手段を含む。通常、キットは、別個の構成要素の投与についての説明書を含む。キット形態は、別個の構成要素を異なる剤形（たとえば、経口と非経口）にして投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の構成要素の漸増を処方する医師が所望するときに特に有利である。
【０１７１】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界でよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、透明であることが好ましいプラスチック材料の箔で覆われた一枚の比較的堅い材料からなる。包装過程の間、プラスチック箔に凹みが形成される。凹みは、パックする錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みに載せ、比較的堅い材料のシートを、プラスチック箔の、凹みが形成された方向と反対の箔表面に当ててシールする。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間の凹みに密封される。シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによって凹みの位置でシートに開口部を形成することにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことのできる程度であることが好ましい。次いで、前記開口部から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
【０１７２】
たとえば、錠剤またはカプセル剤と隣り合う番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである投薬計画の期日と一致する形で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましい場合もある。そのようなメモリーエイドの別の例は、カードに印刷されたカレンダー、たとえば、「第１週、月曜日、火曜日・・・第２週、月曜日、火曜日・・・」などのようなものである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明らかとなろう。「日用量」は、所与の１日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤になる場合がある。また、式Ｉの化合物の日用量が１個の錠剤またはカプセル剤からなり、第二の化合物の日用量がいくつかの錠剤またはカプセルからなる場合もあり、逆もまた同じである。メモリーエイドには、これが反映されるべきである。
【０１７３】
本発明の別の詳細な実施形態では、その目的の使用の順序で１回ずつ日用量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーには、投薬計画の遵守がさらに促進されるように、メモリーエイドを備え付けることが好ましい。そのようなメモリーエイドの例は、投薬された日用量の数を表示する機械式の計数器である。そのようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、最後の日用量を服用した日付を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべきときに人に思い出させる、液晶表示装置につながれた電池式のマイクロチップメモリ、または聞き取り可能な注意喚起信号である。
【０１７４】
また、本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、共同で投与することのできる活性成分の組合せによって治療することに関する態様を有するので、本発明はまた、（限定はしないが）単一の錠剤もしくはカプセル剤、二層もしくは多層の錠剤もしくはカプセル剤などの単一剤形において、または錠剤もしくはカプセル剤内に分離された構成要素もしくは区画を使用して、別個の医薬組成物を組み合わせることに関する。
【０１７５】
単独または互いにもしくは他の化合物との組合せにした本発明の化合物は、好都合な製剤にして投与される。以下の製剤例は、例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１７６】
以下の製剤において、「活性成分」とは、本発明の化合物を意味する。
【０１７７】
活性成分は、０．５％メチルセルロース水溶液や、２％ポリビニルピロリドン／０．０２５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液などのビヒクル水溶液中の懸濁液またはナノ懸濁液として送達することができる。
【０１７８】
活性成分は、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、ビヒクル、もしくは担体から選択される追加の溶媒、共溶媒、賦形剤、または錯形成剤を用い、または用いずに、水性もしくは非水性ビヒクルの溶液として送達することもできる。
【０１７９】
活性成分は、薬学的に許容できる賦形剤を用い、固体分散液または自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤することができる。
【０１８０】
活性成分は、即時型放出または変更型放出の錠剤またはカプセル剤として製剤することができる。別法として、活性成分は、追加の賦形剤なしで、カプセルシェル内の単独の活性成分として送達することもできる。
【０１８１】
一般実験手順
化学物質、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁気分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）は、４００および５００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ  分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へ百万分率で表示する。ピーク形状は、次のように表示する。すなわち、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ  ｓ：ブロード一重線。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）または電子拡散（ＥＳ）イオン化源によって実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含めた様々な市販品販売者によって予め同梱されたカラムを用いる中圧のＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを主に使用して実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．が行い、計算値の０．４％の範囲内であった。用語「濃縮した」および「蒸発にかけた」とは、ロータリーエバポレーターにおいて、浴温度を６０℃未満として、減圧下で溶媒を除去することである。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」である。
【０１８２】
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ放射線源、固定スリット（発散１．０ｍｍ、抗散乱０．６ｍｍ、および受光０．６ｍｍ）、およびＳｏｌ−Ｘ検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５００５回折計を使用して作成した。データは、θ−２θゴニオメーター配置において、バックグラウンド「０」の石英サンプルホルダー上に調製したサンプルから、Ｃｕ波長Ｋα１＝１．５４０５６およびＫα２＝１．５４４３９（相対強度０．５）で、ステップサイズ０．０４０°およびステップ時間１．０秒を使用して、４．０〜４０．０°２θを収集した。Ｘ線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して分析した。実験は、室温条件で行った。
【０１８３】
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）
勾配：実施例で指定するとおり
流速：２５．０ｍＬ／分
【０１８４】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：０．０５％ギ酸水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：０．０５％ギ酸アセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）
勾配：実施例で指定するとおり
流速：２５．０ｍＬ／分
【０１８５】
分取ＨＰＬＣ方法Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：０．０３％水酸化アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：０．０５％水酸化アンモニウムアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）
勾配：実施例で指定するとおり
流速：２５．０ｍＬ／分
【０１８６】
分取ＨＰＬＣ方法Ｄ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ
溶媒：アセトニトリル／水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）
勾配：実施例で指定するとおり
流速：２５．０ｍＬ／分
【０１８７】
分析ＬＣＭＳ方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ
勾配：９５％の水／アセトニトリルから４分かけて５％の水／アセトニトリルとする線形勾配、５％の水／９５％のアセトニトリルで５．０分まで保持
改質剤：０．０５％トリフルオロ酢酸
流速：２．０ｍＬ／分
【０１８８】
分析ＬＣＭＳ方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ
勾配：９５％の水／アセトニトリルから４分かけて５％の水／アセトニトリルとする線形勾配、５％の水／９５％のアセトニトリルで５．０分まで保持
改質剤：０．０３％水酸化アンモニウム
流速：２．０ｍＬ／分
【０１８９】
分析ＬＣＭＳ方法Ｃ：
カラム：Ｗｅｌｃｈ  ＸＢ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ
勾配：勾配：１％のＡから４分かけて１００％のＢとする線形勾配
移動相Ａ：０．０３７５％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：０．０１８７５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
流速：０．８ｍＬ／分
【実施例】
【０１９０】
調製例１：（±）−シス−２−メチル−５−フェニルモルホリン
（±）−シス−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（ＵＳ７６２９３３８、４３３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２ＭのＴＨＦ溶液、２．２６ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。水（４０ｍＬ）で反応を失活させ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１０％メタノールジクロロメタン溶液を溶離液としながらシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２８８ｍｇ、６３％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (2 H, m), 1.42 (3 H, m), 2.86 (1 H, m), 3.04 (1 H, dt,
J=12.0, 3.0 Hz), 3.96 (3 H, m), 4.14 (1 H, m), 7.38 (1 H, m), 7.45 (2 H, m),
7.60 (1 H, m)
【０１９１】
調製例２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン
ステップ１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン
カリウムｔ−ブトキシド（５９．１ｇ、５２７ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（９２０ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、室温で、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド（ＵＳ７６２９３３８、６０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。塩化水素水溶液（１Ｎ、１４０ｍＬ）を加えて、反応混合物のｐＨを４に調整した。混合物を濃縮して、ｔ−ブタノールを除去した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加えた。層を分離した後、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。固体を熱ヘプタン／酢酸エチルに完全に溶解させた。終夜室温に冷却すると、生成物が沈殿した。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物（３３．７５ｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (3 H, d, J=7.0 Hz), 3.84 (1 H, ddd, J=11.9, 4.5, 0.8 Hz),
4.00 (1 H, dd, J=11.9, 4.1 Hz), 4.34 (1 H, q, J=7.0 Hz), 4.62 (1 H, m), 7.34 (5
H, m)
【０１９２】
ステップ２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン
水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの氷冷溶液（６５重量％トルエン溶液、３００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）に、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（３２ｇ、１６７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、７００ｍＬ、１３９０ｍｍｏｌ）を加えて、温度を４５℃に上昇させた。溶液をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を炭酸カリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３１．０ｇ、１００％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (3 H, d, J=6.4 Hz), 2.52 (1 H,
dd, J=12.2, 5.6 Hz), 2.61 (1 H, br s), 2.75 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.70 (2 H,
m), 3.81 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.29 (2 H, m), 7.45 (2 H, m).
【０１９３】
調製例３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン
ステップ１：（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルモルホリン−３−オン
（Ｒ）−５−フェニルモルホリン−３−オン（ＵＳ７６２９３３８、１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、２３９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．８３０ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：２０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.33 (1 H, d, J=14.8 Hz), 3.70 (3 H,
s), 3.73 (1 H, m), 3.93 (1 H, dd, J=11.9, 3.7 Hz), 4.23 (2 H, m), 4.38 (1 H,
m), 5.16 (1 H, d, J=14.8 Hz), 6.85 (2 H, m), 7.04 (2 H, m), 7.25 (2 H, m), 7.34
(3 H, m)
【０１９４】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン
ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−フェニルモルホリン−３−オン（１．８４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．５６ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜室温に温めた。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜６０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、シスジアステレオ異性体を１５％含有する表題化合物（１．６９ｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 (d, J=7.4 Hz, 3 H), 3.39 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.67 (dd,
J=12.2, 7.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.04 (dd, J=12.2, 4.6 Hz, 1 H), 4.41 -
4.48 (m, 2 H), 5.44 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m,
2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H)
【０１９５】
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（１．６９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を５０％のアセトニトリル／水（４８ｍＬ）に溶かした溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（６．０４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、塩酸水溶液（１Ｎ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（５０２ｍｇ、４８．４％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.53 (dd, J=11.9, 10.0 Hz, 1 H), 4.03
- 4.09 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.82 (dd, J=10.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.04 (br
s, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 5 H)
【０１９６】
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オンから、調製例１に使用した一般的方法によって調製して、表題化合物（３８２ｍｇ、８２％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.75 (dd, J=11.5, 10.2 Hz, 1 H), 3.06
(dd, J=11.5, 2.3 Hz, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.73 -
3.78 (m, 1 H), 3.84 - 3.92 (m, 2 H), 7.25 - 7.42 (m, 5 H).
【０１９７】
調製例４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、調製例２ステップ１および調製例１に記載の方法によって調製して、表題化合物（５４．６ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (d, 3 H), 2.72 (dd, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.88-3.77 (m, 3
H), 4.00 (dd, 1 H), 7.01 (dt, 2 H), 7.46 (dt, 2 H)
【０１９８】
調製例５：（±）−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、調製例３および調製例１ステップ２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (3 H, d, J=6.44 Hz), 2.74 (1 H, dd, J=11.71, 10.15 Hz),
3.05 (1 H, dd, J=11.71, 2.34 Hz), 3.42 (1 H, dd, J=10.83, 10.05 Hz), 3.62 -
3.74 (1 H, m), 3.77 - 3.90 (2 H, m), 6.97 - 7.06 (2 H, m), 7.32 - 7.40 (2 H, m)
【０１９９】
調製例６：（±）−シス−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エタノールから、調製例２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (d, 3H), 1.77 (brs, 1 H), 2.64 (dd, 1 H), 2.82 (dd, 1 H),
3.84 (m, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 4.10 (dd, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 7.04 (m, 1 H),
7.12 (dt, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.78 (dt, 1 H)
【０２００】
調製例７：（±）−シス−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）エタノールから、調製例２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d, 3 H), 2.71 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.89 - 3.79 (m,
3 H), 4.02 (dd, 1 H), 6.99 - 6.92 (m, 1 H), 7.33 - 7.22 (m, 3 H).
【０２０１】
調製例８：（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−フェニルモルホリン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（調製例２、ステップ１）から、調製例３に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (3 H, s), 1.43 (3 H, s), 2.86 (2 H, m), 3.62 (2 H, m),
3.83 (1 H, m), 7.27 (1 H, m), 7.32 (2 H, m), 7.40 (2 H, m).
【０２０２】
調製例９：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−フェニルモルホリン
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルモルホリン
（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−フェニルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）、（１３）、２１００；１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１７ｍｇ、６０％の油中分散液、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０６８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (1 H, dd, J=12.1, 3.7 Hz), 2.73 (1 H, dd, J=12.1, 3.1 Hz),
2.98 (1 H, d, J=13.7 Hz), 3.39 (3 H, s), 3.49 (2 H, m), 3.71 (2 H, m), 3.82 (1
H, d, J=8.6 Hz), 3.99 (2 H, m), 7.22 (2 H, m), 7.25 (2 H, s), 7.32 (4 H, m), 7.47
(2 H, m).
【０２０３】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−フェニルモルホリン
Ｐａｒｒシェーカーにおいて、（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルモルホリン（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４５２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、および１０％パラジウム炭素（５０％の水濡れ、２５１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素で１時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、４．３％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９３ｍｇ、７９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 (2 H, dd, J=12.2, 4.4 Hz), 2.80
(1 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.49 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.71 (3 H, m), 7.22 (1
H, m), 7.29 (2 H, m), 7.42 (2 H, m).
【０２０４】
調製例１０：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、調製例２ステップ１および調製例１に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (1 H, m), 6.82 (2 H, m), 4.15 (1 H, m), 4.08 (1 H, dd), 3.95
(1 H , dd), 3.82 (1 H ,m), 2.81 (1 H, dd), 2.62 (1 H, m), 1.23 (3 H, d).
【０２０５】
調製例１１：（±）−シス−５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、調製例２ステップ１および調製例１に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (1 H, dd), 7.25 (1 H, dt), 6.95 (1 H, t), 6.87 (1 H, d),
4.16 (2 H, m), 4.00 (1 H, dd), 3.83 (4 H, m), 2.75 (1 H, dd), 2.58 (1 H, dd),
2.21 (1 H, brs), 1.22 (3 H, d).
【０２０６】
調製例１２：（４ａＲ，９ａＳ）−２−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン
表題化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールと塩化２−クロロプロピオニルから、調製例２ステップ１および調製例１に使用した一般的方法によって調製して、表題化合物（３．２３ｇ、７３％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.33 (2 H, m), 7.21 (6 H, m), 4.44 (1 H, q), 4.32 (1 H, t),
4.16 (1 H, d), 4.04 (1 H, d), 3.78 (1 H, m), 3.52 (1 H, m), 3.28 (1 H, q),
3.00-2.81 (4 H, m), 2.62-2.39 (2 H, m), 2.16 (2 H, s), 1.19 (3 H, d), 0.96 (3
H, d).
【０２０７】
調製例１３：（±）−シス−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノールから、調製例１に記載の方法によって調製して、表題化合物（３６７ｍｇ、７６．７％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.72 (dd, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.92
(dd, J=12.0, 3.2 Hz, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 2 H), 4.01
(dd, J=11.3, 5.3 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H)
【０２０８】
調製例１４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピル−５−フェニルモルホリン
表題化合物は、２−ブロモ−２−シクロプロピルアセチルクロリド（ＷＯ２００８０２７２８４）と（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールから、調製例２ステップ１および調製例１の一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.20 (1 H, m), 0.40 (1 H, m), 0.57 (2 H, m), 1.46 (1 H, m),
1.74 (1 H, br s), 2.83 (1 H, m), 3.00 (2 H, m), 3.76 (1 H, dd, J=11.4, 3.7 Hz),
3.88 (1 H, m), 4.06 (1 H, dd, J=11.4, 6.4 Hz), 7.25-7.36 (3 H, m), 7.48-7.51 (2
H, m).
【０２０９】
調製例１５：２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−モルホリン］
表題化合物は、（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールと塩化２−クロロアセチルから、調製例２ステップ１および調製例１の一般的方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 (1 H, br s), 1.83-1.93 (1 H, m), 2.68-2.77 (1 H, m),
2.81-2.92 (2 H, m), 2.93-3.02 (1 H, m), 3.12-3.20 (1 H, m), 3.48-3.54 (2 H, m),
3.70-3.78 (1 H, m), 3.83-3.89 (1 H, m), 7.17-7.24 (3 H, m), 7.41-7.46 (1 H, m)
【０２１０】
調製例１６：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン
ステップ１：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メタノール
表題化合物を、調製例９ステップ２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.85 (2 H, d, J=5.3 Hz), 3.67 (2 H,
m), 3.82 (3 H, m), 4.00 (1 H, m), 4.83 (2 H, s), 7.23 (1 H, m), 7.32 (2 H, m),
7.47 (2 H, m).
【０２１１】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メタノール（７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．６３ｇ、０．４１ｍＬ）を含有するテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩酸水溶液（１Ｍ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５３．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.04 (1 H, m), 3.01 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.69 (2 H, m),
3.94 (2 H, m), 4.47 (1 H, dd, J=19.3, 12.1 Hz), 4.80 (2 H, m), 5.21 (1 H, m),
7.33 (3 H, m), 7.48 (2 H, d, J=7.6 Hz).
【０２１２】
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート−トリクロロメチル２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
（（２Ｓ，５Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）とジクロロエタン（２ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却し、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（５０％のトルエン溶液、０．６２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で２時間、室温で終夜撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）とに分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（９６ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.05 (1 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.01 (2 H, m), 4.39 (1 H, d,
J=4.3 Hz), 4.48 (2 H, m), 4.83 (2 H, m), 5.24 (1 H, m), 7.33 (3 H, m), 7.53 (2
H, m).
【０２１３】
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン
（２Ｓ，５Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート−トリクロロメチル２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）、および亜鉛粉末（６４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に希釈し、ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ  ＳＰＥカートリッジにかけ、メタノールおよびアンモニアメタノール溶液（２Ｍ）で溶離させて、表題化合物（３０ｍｇ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.01 (2 H, m), 3.03 (2 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.99 (2 H, m),
4.70 (1 H, m), 7.30 (3 H, m), 7.48 (2 H, m)
【０２１４】
調製例１７：（±）−シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン
表題化合物は、２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタノールから、調製例２ステップ１および調製例１に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3 H,
d), 2.00 (1 H, s), 2.58 (1 H, d) 2.77 (1 H, dd), 3.84 (1 H, m), 4.05 (2 H, m),
4.23 (1 H, q), 7.25 (2 H, m), 7.35 (1 H, d), 7.92 (1 H, d)
【０２１５】
調製例１８：（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン
表題化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−オール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００６、１７（３）、３７２）から、調製例２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.09 (3 H, d,
J=6.2 Hz), 2.44 (2 H, m), 3.51 (1 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.94 (1 H, m), 7.23 (4
H, m), 7.47 (1 H, m).
【０２１６】
調製例１９：（Ｒ）−７−フェニル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン
ステップ１：（Ｒ）−（４−ベンジル−５−フェニルモルホリン−２，２−ジイル）ジメタノール
（（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−フェニルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）、（１３）、２１００；１４．２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）、トリエチルアミン（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（５３ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）からなる０℃の混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体（１２．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を４回分にして加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（４．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応液に水を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機分を合わせて水（２回）および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（５Ｒ）−４−ベンジル−５−フェニルモルホリン−２−カルバルデヒドを油状物として得た。（５Ｒ）−４−ベンジル−５−フェニルモルホリン−２−カルバルデヒド（１４．１０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液に、室温でパラホルムアルデヒド（３０．１ｇ、１．００ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％、３３ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、室温に冷却した。塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に加えた後、酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機分を合わせて、塩化アンモニウム飽和水溶液、水、および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（５．７８ｇ、２ステップで３７％）を橙色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33 (1H, d), 2.79 (2H, m), 3.49 (3H, m), 3.80 (3H, m), 4.09
(2H, m), 7.35 (10H, m).
【０２１７】
ステップ２：（Ｒ）−８−ベンジル−７−フェニル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン
（Ｒ）−（４−ベンジル−５−フェニルモルホリン−２，２−ジイル）ジメタノール（４．８７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９７ｍＬ）に溶かした−５℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０１Ｍヘキサン溶液、７．７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．９９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、温度を５℃未満に保ちながら加えた。反応液を室温で１．２５時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて失活させた。酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機分を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７．５８ｇ）を油状物として得た。（（５Ｒ）−４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７．５８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９７ｍＬ）に溶かした−５℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０１Ｍヘキサン溶液、１２．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで温め、次いで６０℃まで１８時間加熱した。追加のｎ−ブチルリチウム（４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）をもう３回加えた。反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を合わせて、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：１５〜２０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（２．９１ｇ、２ステップで６３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.21 (1 H, d), 2.89 (1 H, d), 3.25 (1 H, d), 3.47 - 3.35 (2 H,
m), 3.69 (1 H, dd), 3.83 (1 H, d), 4.26 (1 H, d), 4.52 (1 H, d), 4.59 (1 H, d),
4.74 (1 H, dd), 7.46 - 7.22 (10 H, m).
【０２１８】
ステップ３：（Ｒ）−７−フェニル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン
表題化合物は、（Ｒ）−８−ベンジル−７−フェニル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナンから、調製例９ステップ２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.05 (1 H, d), 3.41 - 3.29 (1 H, m), 3.50 (1 H, d), 3.72 (1 H,
dd), 3.87 (1 H, dd), 4.37 (1 H, d), 4.56 (1 H, d), 4.74 (2 H, s), 7.42 - 7.23
(5 H, m).
【０２１９】
調製例２０：３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［モルホリン−２，１’−ナフタレン］
表題化合物は、１−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールと塩化２−クロロアセチルから、調製例２ステップ１および調製例１の一般的方法を使用して調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (2 H, m), 1.78 (1 H, m), 2.72 (3
H, m), 3.01 (1 H, m), 3.13 (2 H, m), 3.34 (1 H, d, J=13.1 Hz), 3.80 (1 H, m),
3.97 (1 H, m), 7.07 (1 H, m), 7.18 (2 H, m), 7.58 (1 H, m).
【０２２０】
調製例２１：スピロ［クロマン−４，２’−モルホリン］
表題化合物は、４−（アミノメチル）クロマン−４−オールと塩化２−クロロアセチルから、調製例２ステップ１および調製例１の一般的方法を使用して調製することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 3.13 (2
H, m), 3.19 (1 H, m), 3.50 (1 H, d, J=13.1 Hz), 3.83 (1 H, m), 3.94 (1 H, m),
4.16 (2 H, m), 6.75 (1 H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 6.90 (1 H, m), 7.18 (1 H, m),
7.52 (1 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 9.70 (1 H, m).
【０２２１】
調製例２２：２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オンおよび２−ブロモ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
ステップ１：４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−オールおよび４−アミノ−２−ブロモピリミジン−５−オール
２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−アミン（ＷＯ２００７／０７７９６１、１０．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）、および三臭化ホウ素（２０ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶液が均質になるまでメタノールを加えた。溶液を濃縮して、表題化合物の混合物（８．０ｇ、８９％）を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.21 (s, 3 H), 7.50 (s, 1 H).
【０２２２】
ステップ２：エチル２−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）アセテートおよびエチル２−（４−アミノ−２−ブロモピリミジン−５−イルオキシ）アセテート
４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−オールと４−アミノ−２−ブロモピリミジン−５−オール（３．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸エチル（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×３０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチルから凝固させて、表題化合物の混合物（３．０ｇ、５５％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 (t, 3 H), 4.21-4.14 (m, 2 H),
4.83 (s, 2 H), 7.6(s, 1 H).
【０２２３】
ステップ３：２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オンおよび２−ブロモ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
エチル２−（４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）アセテートとエチル２−（４−アミノ−２−ブロモピリミジン−５−イルオキシ）アセテート）（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）、および炭酸カリウム（０．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６０℃で終夜撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ、勾配：１２分かけて５％のアセトニトリル／水から２０％のアセトニトリル／水、１００％のアセトニトリルで２分間保持、改質剤  ０．２２５％のギ酸、波長２２０ｎｍ）によって分離し、蒸発にかけて、白色の固体としての２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（６０ｍｇ）および白色の固体としての２−ブロモ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（２６３ｍｇ）を得た。
【０２２４】
２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.76 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H).
【０２２５】
２−ブロモ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.75 (s, 2 H), 8.17 (s, 1 H).
【０２２６】
調製例２３：７−ブロモ−１Ｈ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン２，２−ジオキシド
２−アミノ−４−ブロモフェノール（４．０７９ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、および塩化クロロメタンスルホニル（２．１５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を、室温で３０分間撹拌した。ピリジン（１．９３ｍＬ、２３．９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣にメタノール（８０ｍＬ）および炭酸カリウム（６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で４時間、室温で４８時間、還流温度で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化水素水溶液（２Ｎ、１２０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３×５５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘプタン（約４：１）で摩砕し、得られた固体を濾過して、表題化合物（１．２９６ｇ、２２．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.25 (s, 2 H), 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1
H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 10.87 (br s, 1 H).
【０２２７】
調製例２４：６−クロロ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
２−アミノ−６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸無水物（２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で３．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を固体（１８４ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.61 (1 H, br
s), 8.95 (1 H, s).
【０２２８】
ステップ２：６−クロロ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（１２５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ｔ−アミルアルコール（４．８ｍＬ）、およびカリウムｔ−ブトキシドをｔ−ブタノール（１Ｎ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中に混ぜた混合物を、６０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２３％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.29 (1 H, br
s).
【０２２９】
調製例２５：２−クロロ−４−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−メトキシ−６−メチルピリミジン
エチル２−メトキシ−３−オキソブタノエート（ＷＯ２００６／１０５２２２、５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、尿素（２２５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）、およびヘキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して６時間還流させた。混合物を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃塩化水素で酸性化した。混合物を濃縮し、メタノール（１６ｍＬ）に溶解させ、濾過し、再び濃縮して、５−メトキシ−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、７５％）を固体として得た。５−メトキシ−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（９１ｍＬ、０．９８ｍｏｌ）の混合物を還流温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣を水中に注ぎ、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、表題化合物（８ｇ、５０％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H).
【０２３０】
ステップ２：２−クロロ−５−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−アミン
密閉した反応容器において、２，４−ジクロロ−５−メトキシ−６−メチルピリミジン（７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（２８％、１５ｍＬ）の混合物を１００℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、５６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 3.61(s, 3 H), 7.26 (br s, 2 H).
【０２３１】
ステップ３：２−クロロ−４−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、２−クロロ−５−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−アミンから、調製例２２に使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 11.89 (s, 1 H)
【０２３２】
（実施例１）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
方法Ａ：
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および５−（ジイソプロピルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００８、１２（３）、４８０〜４８９に記載の方法を使用して調製したもの、１３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（０．７ｍＬ）に混ぜた、密閉した反応容器中の混合物を、窒素中にて室温で３０分間撹拌した。混合物に、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２、１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルホスホルアミド（０．５１６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、固体リチウムｔ−ブトキシド（９１．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびリチウムｔ−ブトキシドのｔ−アミルアルコール溶液（１Ｍ、２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：５〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。得られる固体をアセトニトリルで摩砕して、表題化合物（３１ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, d, J=6.0 Hz), 2.81 (1 H,
m), 3.62 (1 H, m), 3.94 (2 H, m), 4.26 (1 H, m), 4.44 (2 H, s), 5.23 (1 H, d,
J=3.5 Hz), 6.23 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2 H, m), 7.28 (4 H, m), 10.81 (1 H,
s).
【０２３３】
方法Ｂ：
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および５−（ジイソプロピルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００８、１２（３）、４８０〜４８９に記載の方法を使用して調製したもの、１３．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（０．７ｍＬ）に混ぜた、密閉した反応容器中の混合物を、窒素中にて室温で３０分間撹拌した。混合物に、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２、１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた後、ジメチルスルホキシド（０．４８０ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）、固体リチウムｔ−ブトキシド（９１．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびリチウムｔ−ブトキシドのｔ−アミルアルコール溶液（１Ｍ、２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：５〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。得られる固体をアセトニトリルで摩砕して、表題化合物（７２ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, d, J=6.0 Hz), 2.81 (1 H,
m), 3.62 (1 H, m), 3.94 (2 H, m), 4.26 (1 H, m), 4.44 (2 H, s), 5.23 (1 H, d,
J=3.5 Hz), 6.23 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2 H, m), 7.28 (4 H, m), 10.81 (1 H,
s).
【０２３４】
方法Ｃ：
ステップ１：Ｎ−（３−ホルミル−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２、５３ｇ、３００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）ピバルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、水を加えた（６００ｍＬ）。層を分離した。有機層を塩酸水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、５０％酢酸エチル含有ヘプタン（３Ｌ）に続いて１００％酢酸エチル（５００ｍＬ）ですすぎながらシリカゲルで濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.36 (9 H, s), 3.04 (1 H, dd, J=13.6,
11.0 Hz), 3.75 (1 H, m), 4.04 (1 H, dd, J=12.0, 3.8 Hz), 4.45 (1 H, dd, J=12.1,
1.6 Hz), 6.24 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (4 H, m), 7.60 (1 H, d, J=8.8 Hz), 9.52 (1
H, m), 11.58 (1 H, br s).
【０２３５】
ステップ２：Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
Ｎ−（３−ホルミル−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（８８．８ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、尿素過酸化水素（８７．６６ｇ、９３１．９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムメタノール溶液（１Ｍ、９３０ｍＬ、９３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１００ｇ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（１Ｌ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン（５Ｌ）を溶離液としながらシリカゲル（５００ｇ）で濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（４２．７ｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (3 H, d, J=6.2 Hz), 1.35 (9 H, s), 2.93 (1 H, m), 3.74 (1
H, m), 3.87 (1 H, m), 4.05 (1 H, m), 4.40 (1 H, dd, J=11.7, 1.6 Hz), 5.13 (1 H,
m), 6.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.32 (6 H, m), 7.76 (1 H, br s), 9.46 (1 H, s).
【０２３６】
ステップ３：エチル２−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２−ピバルアミドピリジン−３−イルオキシ）アセテート
Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（６１．４８ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、アセトン（４７５ｍＬ）、粉末炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸エチル（１８．４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、１０：１のジクロロメタン／酢酸エチルおよび１：１のジクロロメタン／酢酸エチルを溶離液としながらシリカゲル（４００ｇ）で濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（５８．８８ｇ、７７．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (6 H, m), 1.35 (9 H, s), 3.00 (1 H, m), 3.75 (1 H, m),
4.09 (2 H, m), 4.22 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.34 (1 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.20 (1
H, m), 6.08 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1 H, m), 7.21 (3 H, m), 7.42 (2 H, m),
8.64 (1 H, s).
【０２３７】
ステップ４：６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
塩酸水溶液（１Ｎ、５６０ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）およびエチル２−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２−ピバルアミドピリジン−３−イルオキシ）アセテート（５１．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷／水浴で冷却した。沈殿を濾過し、水ですすいだ。固体を真空オーブンにおいて５０℃で終夜乾燥させて、表題化合物を白色の結晶質固体（３６．４ｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.97 (1 H, dd, J=13.1, 10.7 Hz), 3.73
(1 H, m), 3.89 (1 H, dd, J=13.1, 3.1 Hz), 4.04 (1 H, dd, J=11.8, 3.8 Hz), 4.39
(1 H, dd, J=11.7, 1.6 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.16 (1 H, m), 6.11 (1 H, d, J=8.8
Hz), 7.08 (1 H, m), 7.18-7.33 (5 H, m), 7.65 (1 H, br s). 
【０２３８】
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのＰＸＲＤを図１に示す。
【０２３９】
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの単結晶Ｘ線分析：
アセトニトリルから再結晶させることにより、Ｘ線分析に適する結晶を調製した。
【０２４０】
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。データ収集は、それぞれ０．５ステップの、低角での３回のωスキャンおよび高角での３回からなる。加えて、吸収補正の質を向上させるために、２回のφスキャンを収集した。
【０２４１】
三方晶系空間群Ｐ３（１）に適したＳＨＥＬＸソフトウェアを使用する直接法によって、構造を解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメータを使用して精密化した。妥当な等方性／異方性温度因子ならびに結合角度および距離に基づき、すべての窒素原子および酸素原子の位置を確認した。
【０２４２】
フーリエ差異マップから、窒素上に配置された水素原子を見出し、大まかに精密化した。残っている水素原子を計算された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。最後の精密化に、すべての水素原子の等方性変位パラメータを含めた。
【０２４３】
立体化学は、既知の（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（調製例２を参照されたい）から導いたキラル中心から求めた。加えて、反対の鏡像異性体の三方晶空間群Ｐ３（２）を精密化して、Ｆｌａｃｋ／Ｅｓｄパラメータを比較したが、結果は、分子中に（１または複数の）重い原子が存在しないために、結論に達しなかった。
【０２４４】
該当する結晶、データ収集、および精密化について表２に要約する。原子座標、結合の長さ、結合角度、捩れ角度、および変位パラメータを表３〜６に列挙する。
【０２４５】
図２は、６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンのＯＲＴＥＰ図である。
【０２４６】
【表２】
2013528598.tif 000019
【０２４７】
【表３】
2013528598.tif 000020
【０２４８】
【表４−１】
2013528598.tif 000021
【０２４９】
【表４−２】
2013528598.tif 000022
【０２５０】
【表４−３】
2013528598.tif 000023
【０２５１】
【表５】
2013528598.tif 000024
【０２５２】
【表６】
2013528598.tif 000025
【０２５３】
（実施例２）
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２、１００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２、５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射のもとで１時間２００℃に加熱した。反応液を塩酸水溶液（１Ｎ）中に注ぎ、酢酸エチルを加えた。層を分離した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜３０％のヘプタン／アセトン）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、４３％）を結晶質の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.85 (1 H, dd, J=13.7, 10.9 Hz), 3.66
(1 H, m), 3.98 (1 H, dd, J=11.9, 3.7 Hz), 4.37 (1 H, m), 4.46 (1 H, dd, J=11.9,
1.2 Hz), 4.57 (2 H, s), 5.64 (1 H, br s), 7.22 (1 H, m), 7.30 (2 H, m), 7.41 (2
H, m), 7.64 (1 H, br s), 7.97 (1 H, d, J=1.0 Hz).
【０２５４】
図３は、２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オンのＰＸＲＤである。
【０２５５】
（実施例３）
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物（１０９ｍｇ、３０．１％）は、７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オンと（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, d, J=6.2 Hz), 3.16 (1 H, m), 3.61 (1 H, dd, J=12.6,
3.2 Hz), 3.85 (1 H, m), 4.12 (1 H, m), 4.41 (1 H, m), 4.92 (1 H, m), 6.51 (1 H,
dd, J=2.3, 0.4 Hz), 6.90 (1 H, m), 7.23 (6 H, m), 7.64 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.02
(1 H, s), 12.00 (1 H, m).
【０２５６】
（実施例４）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（８５．１ｍｇ、５２％）は、６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンと（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例１方法Ｂに使用した方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, d, J=6.2 Hz), 3.06 (1 H, dd, J=12.3, 10.3 Hz), 3.33
(1 H, m), 3.35 (2 H, s), 3.82 (1 H, m), 4.11 (1 H, m), 4.33 (1 H, dd, J=11.7,
1.8 Hz), 4.66 (1 H, m), 6.18 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.53 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz),
7.11 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (8 H, m).
【０２５７】
（実施例５）
８−メチル−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１２ｍｇ、４．５％）は、６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンと（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (3 H, d, J=6.1 Hz), 2.17 (3 H, s), 2.96 (1 H, dd, J=13.1,
10.6 Hz), 3.75 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 4.06 (1 H, dd, J=11.7, 3.9 Hz), 4.43 (1
H, m), 4.56 (2 H, s), 5.24 (1 H, m), 6.02 (1 H, s), 7.24 (1 H, m), 7.32 (4 H, m),
7.68 (1 H, br s).
【０２５８】
（実施例６）
６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−４−イル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例１、８９ｍｇ、０２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２８０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で気体発生が止むまで、次いで室温で２４時間撹拌した。水（０．０３０ｍＬ）を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、３０μＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、水（６０μＬ）を加えた。反応混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜５０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、７０％）を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (3 H, d, J=6.1 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=12.9, 10.6 Hz), 3.49
(2 H, m), 3.71 (1 H, m), 3.85 (1 H, dd, J=12.9, 3.1 Hz), 4.04 (1 H, dd, J=11.6,
3.8 Hz), 4.13 (2 H, dd, J=4.7, 4.3 Hz), 4.39 (1 H, m), 4.44 (1 H, br s), 5.19
(1 H, d, J=3.7 Hz), 5.76 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (1
H, m), 7.26 (1 H, m), 7.25 (2 H, s), 7.34 (2 H, m).
【０２５９】
（実施例７）
（±）−６−（シス−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（５９ｍｇ、７０％）は、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例６）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (3 H, d, J=6.2 Hz), 3.12 (1 H, dd, J=13.1, 10.9 Hz), 3.77
(1 H, m), 4.07 (2 H, m), 4.30 (1 H, m), 4.52 (1 H, s), 5.27 (1 H, m), 6.14 (1
H, d, J=8.8 Hz), 7.02 (2 H, m), 7.10 (1 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.25 (5 H, s).
【０２６０】
（実施例８）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：８５／１５の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ）による、実施例７のキラル分離によって調製した。ピーク２：保持時間６．０２分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.2 Hz), 3.11 (1 H, dd, J=13.1, 10.7 Hz), 3.76
(1 H, m), 4.06 (2 H, m), 4.30 (1 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.27 (1 H, m), 6.12 (1
H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (3 H, m), 7.20 (2 H, m), 7.69 (1 H, m).
【０２６１】
（実施例９）
（±）−６−（シス−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１８ｍｇ、７．５％）は、６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンと（±）−シス−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１３）から、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.93 (1 H, dd, J=12.8, 10.6 Hz), 3.75
(1 H, dt, J=7.4, 3.1 Hz), 3.81 (1 H, d, J=12.7 Hz), 4.06 (1 H, dd, J=11.7, 3.7
Hz), 4.36 (1 H, dd, J=11.8, 1.3 Hz), 4.56 (2 H, s), 5.22 (1 H, d, J=3.3 Hz),
6.12 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.11 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.34
(2 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 7.71 (1 H, br s).
【０２６２】
（実施例１０）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：７０／３０の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎＭ）による、実施例９のキラル分離によって調製した。ピーク２：保持時間６．６０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (3 H, d, J=6.0 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=12.9, 10.5 Hz), 3.48
(2 H, d, J=5.1 Hz), 3.72 (1 H, m), 3.80 (1 H, m), 4.03 (1 H, dd, J=11.8, 3.8
Hz), 4.34 (1 H, dd, J=11.7, 1.4 Hz), 4.53 (2 H, s), 5.19 (1 H, d, J=3.9 Hz),
6.10 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1 H, t, J=8.8 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.31
(2 H, m).
【０２６３】
（実施例１１）
（±）−６−（シス−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（６０ｍｇ、２８％）は、５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例７）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (3 H, d, J=6.1 Hz), 2.79 (1 H,
m), 3.62 (1 H, m), 3.91 (2 H, m), 4.26 (1 H, m), 4.44 (2 H, s), 5.26 (1 H, d,
J=3.5 Hz), 6.25 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (1 H, m), 7.14 (3 H, m), 7.30 (1 H,
td, J=8.1, 6.2 Hz), 10.85 (1 H, br s).
【０２６４】
（実施例１２）
（±）−６−（シス−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１２ｍｇ、５．５％）は、（±）−シス−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例１）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (3 H, d, J=6.3 Hz), 2.96 (1 H, dd, J=13.1, 10.7 Hz), 3.73
(1 H, m), 3.89 (1 H, dd, J=12.9, 3.1 Hz), 4.04 (1 H, dd, J=11.7, 3.9 Hz), 4.38
(1 H, dd, J=11.7, 1.6 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.16 (1 H, d, J=4.1 Hz), 6.10 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 7.07 (1 H, m), 7.20 (3 H, m), 7.29 (3 H, m), 7.68 (1 H, br s).
【０２６５】
（実施例１３）
（Ｒ）−６−（２，２−ジメチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（９．３ｍｇ、２．３％）は、（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−フェニルモルホリン（調製例８）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (6 H, d, J=9.4 Hz), 3.26 (1 H, d, J=13.7 Hz), 4.00 (3 H,
m), 4.51 (2 H, s), 4.96 (1 H, m), 5.98 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.8
Hz), 7.30 (4 H, m).
【０２６６】
（実施例１４）
（Ｒ）−６−（３−（４−フルオロフェニル）モルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（５０ｍｇ、３６％）は、３−（４−フルオロフェニル）モルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例４５に使用する一般的方法に続いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：７０／３０の二酸化炭素／エタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎＭ）による鏡像異性体混合物のキラル分離を行うことにより調製した。ピーク１：保持時間４．５３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.47 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.99 (2 H, m),
4.10 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.01 (1 H, m), 6.11 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (1
H, m), 6.95 (1 H, t, J=8.8 Hz), 7.06 (1 H, m), 7.32 (2 H, m), 7.75 (1 H, br s).
【０２６７】
（実施例１５）
６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（４７ｍｇ、１３％）は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例３）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.79 (1 H, dd, J=12.9, 10.1 Hz), 3.54
(1 H, dd, J=11.8, 9.9 Hz), 3.98 (2 H, m), 4.24 (1 H, dd, J=9.9, 4.2 Hz), 4.51
(2 H, s), 6.09 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (1 H, m), 7.19 (1 H, m), 7.27 (2 H, m),
7.25 (2 H, s), 7.59 (1 H, br s).
【０２６８】
（実施例１６）
（Ｒ）−６−（３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１２５ｍｇ、６６％）は、（Ｒ）−３−フェニルモルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ａに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.31 (2 H, m), 3.60 (1 H, td, J=11.1,
3.4 Hz), 3.76 (1 H, dt, J=13.1, 2.9 Hz), 3.84 (1 H, dd, J=11.7, 3.7 Hz), 3.91
(1 H, m), 4.14 (1 H, m), 4.44 (2 H, s), 5.14 (1 H, t, J=3.1 Hz), 6.20 (1 H, d,
J=8.8 Hz), 7.16 (1 H, m), 7.28 (4 H, m).
【０２６９】
（実施例１７）
６−（２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１９０ｍｇ、８７％）は、２−メチルモルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.49 (1 H, dd, J=12.5, 10.3 Hz), 2.84
(1 H, m), 3.66 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.78 (1 H, dd, J=11.7, 2.1 Hz), 3.87 (1
H, m), 3.99 (1 H, m), 4.54 (2 H, s), 6.22 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1 H, m), 7.62
(1 H, br s).
【０２７０】
（実施例１８）
（Ｓ）−６−（２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：７５／２５の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎＭ）による、実施例１７の鏡像異性体混合物のキラル分離によって調製した。ピーク２：保持時間７．０３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (3 H, d, J=6.3 Hz), 2.49 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 3.65 (1
H, m), 3.70 (1 H, m), 3.77 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 4.54 (2 H,
s), 6.22 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1 H, m).
【０２７１】
（実施例１９）
（Ｒ）−６−（２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例１８に記載の方法による、実施例１７の鏡像異性体混合物のキラル分離によって調製した。ピーク１：保持時間５．５０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3 H, d, J=6.3 Hz), 2.48 (1 H, m), 2.83 (1 H, td, J=12.1,
3.5 Hz), 3.64 (2 H, m), 3.77 (1 H, m), 3.85 (1 H, dt, J=12.4, 2.0 Hz), 3.97 (1
H, m), 4.53 (2 H, s), 6.20 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.19 (1
H, br s).
【０２７２】
（実施例２０）
６−（（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（２９０ｍｇ、７９％）は、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン（ＷＯ２００７／１２５３９８）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ａに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.01 (2 H, m), 3.12 (1 H, m), 3.66 (1 H, td, J=11.6, 2.4 Hz),
3.78 (1 H, m), 3.84 (1 H, m), 4.39 (1 H, t, J=3.9 Hz), 4.57 (2 H, s), 5.52 (1
H, m), 6.33 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.5
Hz), 7.20 (2 H, m), 7.29 (1 H, m), 7.58 (1 H, br s).
【０２７３】
（実施例２１）
（Ｒ）−６−（３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−フェニルモルホリン（２９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍヘキサン溶液、３．３ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物を、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜８０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、１６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.02 (1 H, ddd, J=12.1, 9.3, 4.5 Hz), 3.29 (1 H, m), 3.55 (1 H,
dd, J=11.5, 9.0 Hz), 3.93 (3 H, m), 4.15 (1 H, dd, J=9.0, 3.5 Hz), 4.48 (2 H,
s), 6.35 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.58 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 6.73 (1 H, d, J=8.6
Hz), 7.17 (2 H, m), 7.25 (3 H, m), 7.58 (1 H, br s).
【０２７４】
（実施例２２）
（Ｒ）−８−メチル−６−（３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１０ｍｇ、８％）は、３−フェニルモルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例２１に使用した一般的方法に続いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相８０／２０の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎＭ）による、ラセミ生成物のキラル分離を行うことにより調製した。ピーク１：保持時間３．９７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.07 (3 H, s), 2.99 (1 H, ddd, J=12.2, 9.2, 4.4 Hz), 3.27 (1 H,
dt, J=12.2, 2.8 Hz), 3.53 (1 H, m), 3.91 (3 H, m), 4.14 (1 H, dd, J=9.0, 3.5
Hz), 4.49 (2 H, s), 6.21 (1 H, m), 6.46 (1 H, dd, J=2.0, 0.6 Hz), 7.13 (1 H, m),
7.20 (2 H, m), 7.26 (2 H, m), 8.24 (1 H, s).
【０２７５】
（実施例２３）
６−（（２Ｒ，４ａＲ，９ａＳ）−２−メチル−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（３０ｍｇ、２０％）は、（４ａＲ，９ａＳ）−２−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン（調製例１２）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法に続いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：７５／２５の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ）によるキラル分離を行うことにより調製した。ピーク２：保持時間９．００分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.58 (1 H, m), 2.96 (1 H, m), 3.08 (1
H, m), 3.66 (1 H, m), 3.81 (1 H, m), 4.44 (1 H, t, J=4.0 Hz), 4.55 (2 H, s),
5.43 (1 H, d, J=4.1 Hz), 6.31 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.06
(1 H, t, J=7.4 Hz), 7.19 (2 H, m), 7.28 (1 H, m), 7.88 (1 H, m).
【０２７６】
（実施例２４）
６−（（２Ｓ，４ａＲ，９ａＳ）−２−メチル−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（２９ｍｇ、２０％）は、（４ａＲ，９ａＳ）−２−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン（調製例１２）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法に続いて、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：７５／２５の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ）によるキラル分離を行うことにより調製した。ピーク１：保持時間７．０１分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.92 (1 H, d, J=16.6 Hz), 3.15 (2 H,
m), 3.57 (1 H, m), 3.94 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 4.71 (1 H, t, J=4.6 Hz), 5.59
(1 H, d, J=4.7 Hz), 6.28 (1 H, m), 6.91 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.10 (1 H, t, J=7.4
Hz), 7.21 (2 H, m), 7.28 (1 H, m), 7.72 (1 H, br s).
【０２７７】
（実施例２５）
６−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（３５ｍｇ、５４％）は、シス−２，６−ジメチルモルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (6 H, d, J=6.2 Hz), 2.43 (2 H, m), 3.70 (2 H, m), 3.83 (1
H, m), 3.86 (1 H, m), 4.54 (2 H, s.), 6.23 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1 H, d, J=8.8
Hz), 7.68 (1 H, m).
【０２７８】
（実施例２６）
６−（２−エチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（２０ｍｇ、３０％）は、２−エチルモルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (3 H, m), 1.58 (2 H, m), 2.55 (1 H, dd, J=12.5, 10.3 Hz),
2.90 (1 H, td, J=12.0, 3.7 Hz), 3.69 (1 H, m), 3.77 (2 H, m), 3.87 (1 H, m),
4.00 (1 H, ddd, J=11.5, 3.6, 1.5 Hz), 4.56 (2 H, s), 6.30 (1 H, d, J=8.8 Hz),
7.17 (1 H, m).
【０２７９】
（実施例２７）
Ｎ−（６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
表題化合物（４４ｍｇ、５１％）は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）とＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドから、実施例１方法Ａに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.3 Hz), 1.53 (1 H, s), 2.82 (3 H, s), 3.09 (1
H, m), 3.42 (1 H, dd, J=12.4, 3.2 Hz), 3.84 (1 H, m), 4.31 (1 H, dd, J=11.5,
1.8 Hz), 4.72 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 6.48 (1 H, m), 6.67 (2 H, m), 7.17 (1 H,
m), 7.24 (4 H, m).
【０２８０】
（実施例２８）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１２３ｍｇ、３３％）は、６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンと（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例４５に使用する一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.90 (1 H,
m), 3.72 (1 H, m), 3.97 (1 H, dd, J=11.6, 3.6 Hz), 4.12 (1 H, m), 4.38 (2 H,
s), 4.67 (1 H, m), 6.34 (1 H, d, J=2.9 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=9.0, 2.9 Hz), 6.72
(1 H, d, J=9.0 Hz), 7.14 (1 H, m), 7.21 (4 H, m), 10.37 (1 H, s).
【０２８１】
（実施例２９）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：８０／２０の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ）によって、実施例１１の鏡像異性体混合物を分離することにより調製した。ピーク１：保持時間５．２７分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (3 H, d, J=6.0 Hz), 2.78 (1 H,
dd, J=13.0, 10.8 Hz), 3.88 (2 H, m), 4.25 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.43 (2 H, s),
5.25 (1 H, br s), 6.24 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.14 (2 H,
d, J=8.6 Hz), 7.28 (1 H, m), 10.83 (1 H, s).
【０２８２】
（実施例３０）
２，２−ジフルオロ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１６ｍｇ、３９％）は、６−クロロ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（調製例２４）と（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (3 H, d, J=6.2 Hz), 2.98 (1 H, dd, J=13.2, 10.8 Hz), 3.72
(1 H, m), 3.97 (1 H, dd, J=13.0, 3.2 Hz), 4.03 (1 H, dd, J=11.9, 3.9 Hz), 4.40
(1 H, dd, J=11.9, 1.6 Hz), 5.16 (1 H, d, J=4.9 Hz), 6.24 (1 H, d, 8.0 Hz),
7.21-7.26 (2 H, m), 7.27-7.39 (4 H, m), 7.81 (1 H, br s).
【０２８３】
（実施例３１）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（２１ｍｇ、３５％）は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピル−５−フェニルモルホリン（調製例１４）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.25-0.32 (1 H, m), 0.39-0.46 (1 H, m), 0.51-0.62 (2 H, m),
0.88-0.98 (1 H, m), 2.84-2.92 (1 H, m), 3.16 (1 H, dd, J=13.2, 10.8 Hz),
3.92-4.00 (2 H, m), 4.41 (1 H, dd, J=11.7, 1.6 Hz), 4.52 (2 H, s), 5.14-5.19 (1
H, m), 6.12 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.7, 0.7 Hz), 7.18-7.23 (1 H,
m), 7.24-7.30 (2 H, m), 7.31-7.36 (2 H, m), 7.76 (1 H, br s).
【０２８４】
（実施例３２）
（±）−７−（シス−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例６）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, d, J=6.2 Hz),3.06-3.18 (1 H, m), 3.70-3.82 (1 H, m),
4.06 (1 H, dd, J=11.8, 4.2 Hz), 4.24 (1 H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 4.30 (1 H, m),
4.53 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J=4.5 Hz), 5.90 (1 H, s), 6.98-7.08 (2 H, m), 7.16-7.25
(2 H, m), 7.55 (1 H, br s), 7.86 (1 H, s).
【０２８５】
（実施例３３）
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
実施例３２の鏡像異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの分取ＳＦＣ（移動相：８０／２０の二酸化炭素／メタノール、流速１０．０ｍＬ／分、２１０ｎｍでのＵＶ検出）によって分離して、表題化合物を得た。ピーク２：保持時間４．５４分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, d, J=6.2 Hz),3.06-3.18 (1 H, m), 3.70-3.82 (1 H, m),
4.06 (1 H, dd, J=11.8, 4.2 Hz), 4.24 (1 H, dd, J=13.3, 3.3 Hz), 4.30 (1 H, m),
4.53 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J=4.5 Hz), 5.90 (1 H, s), 6.98-7.08 (2 H, m), 7.16-7.25
(2 H, m), 7.55 (1 H, br s), 7.86 (1 H, s).
【０２８６】
（実施例３４）
（±）−２−（シス−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例６）と２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (3 H, d, J=6.1 Hz), 3.06 (1 H, dd, J=13.6, 10.8 Hz),
3.62-3.72 (1 H, m), 3.95-4.01 (1 H, m), 4.35-4.40 (1 H, m), 4.43 (1 H, dd,
J=13.5, 3.1 Hz), 4.54 (2 H, s), 5.75 (1 H, d, J=4.3 Hz), 6.97-7.05 (2 H, m),
7.16-7.28 (2 H, m), 7.88 (1 H, br s), 7.95 (1 H, s).
【０２８７】
（実施例３５）
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
実施例３４の鏡像異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：８０／２０の二酸化炭素／プロパノール、流速１．０ｍＬ／分、２１０ｎｍでのＵＶ検出）によって分離して、表題化合物を得た。ピーク１：保持時間３．３７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (3 H, d, J=6.1 Hz), 3.06 (1 H, dd, J=13.6, 10.8 Hz),
3.62-3.72 (1 H, m), 3.95-4.01 (1 H, m), 4.35-4.40 (1 H, m), 4.43 (1 H, dd,
J=13.5, 3.1 Hz), 4.54 (2 H, s), 5.75 (1 H, d, J=4.3 Hz), 6.97-7.05 (2 H, m),
7.16-7.28 (2 H, m), 7.88 (1 H, br s), 7.95 (1 H, s).
【０２８８】
（実施例３６）
６−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−モルホリン］−４’−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−モルホリン］（調製例１５）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに記載の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.20-2.32 (1 H, m), 2.55-2.64 (1 H, m), 2.88-3.05 (2 H, m),
3.14-3.27 (1 H, m), 3.41-3.52 (2 H, m), 3.85-3.96 (1 H, m), 4.04-4.15 (2 H, m),
4.48 (2 H, s), 5.65 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.73-6.81 (1 H, m), 7.06-7.13 (2 H, m),
7.17-7.23 (2 H, m), 7.54 (1 H, br s).
【０２８９】
（実施例３７）
７−フルオロ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例１、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾナビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の０℃の混合物を、０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１１％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (3 H, d, J=6.3 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=13.5, 10.4 Hz), 3.55
(1 H, m), 3.78-3.88 (1 H, m), 4.11 (1 H, dd, J=11.9, 3.7 Hz), 4.36 (1 H, dd,
J=11.8, 1.7 Hz), 4.54 (2 H, s), 4.99-5.04 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J=11.9 Hz),
7.20-7.31 (3 H, m), 7.40-7.44 (2 H, m), 7.55 (1 H, br s).
【０２９０】
（実施例３８）
６−（２−メチル−２−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンと２−メチル−２−フェニルモルホリンから、実施例２１に記載の方法を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (3 H, s), 2.79-2.87 (1 H, m),
2.90 (1 H, d, J=12.5 Hz), 2.94-3.02 (1 H, m), 3.28 (2 H, s), 3.53-3.62 (1 H,
m), 3.64-6.71 (1 H, m), 3.74-3.84 (1 H, m), 4.44 (2 H, s), 6.48-6.52 (1 H, m),
6.59 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 6.81 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.19-7.25 (1 H, m),
7.30-7.37 (2 H, m), 7.40-7.46 (2 H, m), 10.46 (1 H, br s).
【０２９１】
（実施例３９）
６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（１５ｍｇ、３１％）は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（フルオロメチル）−５−フェニルモルホリン（調製例１６）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.18 (1 H, dd, J=13.1, 11.1 Hz), 3.93 (1 H, m), 4.06 (1 H, m),
4.44 (2 H, m), 4.58 (1 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 5.28 (1 H, s), 6.13
(1 H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.28 (5 H, m), 7.77 (1 H, br, s).
【０２９２】
（実施例４０）
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）アセトニトリル
ステップ１：６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物（２３０ｍｇ、６７．１％）は、（（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メタノール（調製例１６、ステップ１）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.13 (2 H, d, J=3.9 Hz), 3.79 (1 H, m), 3.95 (2 H, m), 4.15 (1
H, m), 4.51 (2 H, d, J=2.1 Hz), 4.57 (2 H, m), 6.36 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1
H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (4 H, m), 7.47 (2 H, m).
【０２９３】
ステップ２：２−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）アセトニトリル
６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（３８．６μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸無水物（４３．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で２時間、室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３５ｍｇ、５０％）を得た。（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルモルホリン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、およびシアン化ナトリウム（８２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（４．５ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.63 (2 H, m), 3.10 (1 H, m), 3.94 (1 H, m), 4.10 (2 H, m),
4.46 (1 H, m), 4.55 (2 H, m), 5.16 (1 H, br s), 5.27 (2 H, m), 6.15 (1 H, m),
7.11 (1 H, m), 7.30 (4 H, m), 7.72 (1 H, br s).
【０２９４】
（実施例４１）
（Ｓ）−６−（３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１９７ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フェニルモルホリン（１７２．７ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、２−（ジシルクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．９３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜２５％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（１０５．６ｍｇ、３９．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.01 (1 H, ddd, J=12.2, 9.3, 4.3 Hz), 3.29 (1 H, m), 3.54 (1 H,
dd, J=11.4, 8.9 Hz), 3.92 (3 H, m), 4.15 (1 H, m), 4.48 (2 H, s), 5.28 (1 H,
s), 6.37 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.56 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (3 H,
m), 7.26 (1 H, m), 7.24 (2 H, s), 7.97 (1 H, s).
【０２９５】
（実施例４２）
２−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物（１０ｍｇ、２１％）は、（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン（調製例１８）と２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.02 (dd,
J=13.6, 11.2 Hz, 2 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 4.07 (qd, J=6.5, 3.4 Hz, 1 H),
4.27 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.66 (d, J=6.6
Hz, 2 H), 7.82 - 7.92 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H).
【０２９６】
（実施例４３）
７−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物（１５ｍｇ、２７％）は、（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン（調製例１８）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.43 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.04 - 3.12
(m, 2 H), 3.58 (d, J=9.0 Hz, 0 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.16 (qd, J=6.5, 3.4
Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 5.10 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 7.27 (m, 3 H),
7.41 (br s, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H).
【０２９７】
（実施例４４）
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物（１５ｍｇ、１４％）は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−シクロプロピル−５−フェニルモルホリン（調製例１４）と２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.28 - 0.48 (m, 2 H), 0.52 - 0.64 (m, 2 H), 0.85 - 0.96 (m, 1
H), 2.84 (ddd, J=11.1, 8.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.7, 10.9 Hz, 1 H), 3.93
(dd, J=11.9, 3.7 Hz, 1 H), 4.50 (m, J=11.7, 1.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.64
(d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.46 (d, J=7.0 Hz, 2
H), 7.66 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H).
【０２９８】
（実施例４５）
５−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−ベンゾオキサゾリノン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２、２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（８８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．８４分、LCMS(ES+):311.14(M+H).
【０２９９】
（実施例４６）
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例４５に使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間１．９２分、LCMS(ES+):326.17(M+H).
【０３００】
（実施例４７）
７−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン２，２−ジオキシド
表題化合物は、７−ブロモ−１Ｈ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン２，２−ジオキシド（調製例２３）と（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例１方法Ａに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０５分、LCMS(ES+):361.11(M+H).
【０３０１】
（実施例４８）
（±）−６−（トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンと（±）−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例５）から、実施例４５に使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．８７分、LCMS(ES+):344.19(M+H).
【０３０２】
（実施例４９）
６−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシメチル）−５−フェニルモルホリン（調製例９）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：７５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．７８分、LCMS(ES+):361.11(M+H).
【０３０３】
（実施例５０）
（±）−７−（シス−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例７）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．０４分、LCMS(ES+):344.11(M+H).
【０３０４】
（実施例５１）
（±）−２−（シス−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例７）と２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから線形に８．５分で１００％のアセトニトリル、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．７９分、LCMS(ES+):345.12(M+H).
【０３０５】
（実施例５２）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１０）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから線形に８．５分で１００％のアセトニトリル、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０５分  LCMS(ES+):362.12(M+H).
【０３０６】
（実施例５３）
６−（２，２−ジメチル−３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、２，２−ジメチル−３−フェニルモルホリン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２）、３７（２０）、３１３０）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルの線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０３分、LCMS(ES+):340.32(M+H).
【０３０７】
（実施例５４）
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンと６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．３４分、LCMS(ES+):264.088(M+H).
【０３０８】
（実施例５５）
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例４）と２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．７９分、LCMS(ES+):345.12(M+H).
【０３０９】
（実施例５６）
（±）−２−（シス−５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１１）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０５分、LCMS(ES+):356.16(M+H).
【０３１０】
（実施例５７）
６−（シス−２，６−ジエチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、シス−２，６−ジエチルモルホリン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）、２１（３）、６４７）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０７分、LCMS(ES+):292.16(M+H).
【０３１１】
（実施例５８）
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンと（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：９５％の水／アセトニトリルから８．５分で５０％の水／アセトニトリル、９．０分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．３２分、LCMS(ES+):326.25(M+H).
【０３１２】
（実施例５９）
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンと（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例４５に使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１０．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間  ２．７１分、LCMS(ES+):321.14(M+H).
【０３１３】
（実施例６０）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
ステップ１：７−ブロモ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（実施例１、２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（２１７ｍｇ、８７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (3 H, d, J=6.3 Hz), 3.08-3.11 (2 H, m), 3.93-4.04 (2 H,
m), 4.18 (1 H, dd, J=11.7, 4.7 Hz), 4.54 (2 H, s), 4.80-4.85 (1 H, m),
7.14-7.24 (3 H, m), 7.31-7.35 (2 H, m), 7.40 (1 H, s), 7.54 (1 H, br s).
【０３１４】
ステップ２：６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル
７−ブロモ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射のもとで２時間１００℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから１０．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配、１００％のアセトニトリルで１２．０分まで保持）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．９６分、LCMS(ES+):351.15(M+H).
【０３１５】
（実施例６１）
７−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例４）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．０９分、LCMS(ES+):344.12(M+H).
【０３１６】
（実施例６２）
（±）−７−（シス−５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−メトキシフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１１）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．０３分、LCMS(ES+):356.12(M+H).
【０３１７】
（実施例６３）
Ｎ−（２−メチル−３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）フェニル）メタンスルホンアミド
表題化合物は、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（ＷＯ２００４／０５２８４７）と（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｂ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから７分で４０％の水／アセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０９分、LCMS(ES+):361.16(M+H).
【０３１８】
（実施例６４）
（±）−２−（シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１７）と２−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２２）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｂ：保持時間２．９８分、LCMS(ES+):361.16(M+H)
【０３１９】
（実施例６５）
（±）−７−（シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１７）と７−クロロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：９０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｂ：保持時間２．１６分、LCMS(ES+):360.17(M+H).
【０３２０】
（実施例６６）
（±）−６−（シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（±）−シス−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン（調製例１７）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間３．０分、LCMS(ES+):360.22(M+H).
【０３２１】
（実施例６７）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−メチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例６６の鏡像異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム１０×２５０ｍｍでの超臨界流体クロマトグラフィー（移動相：７０／３０の二酸化炭素／プロパノール、流速１０．０ｍＬ／分、２１０ｎｍでのＵＶ検出）によって分離して、表題化合物を得た（ピーク２、保持時間６．１９分）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (2 H, d, J=6.3 Hz), 1.32 (3 H, d, J=6.3 Hz), 3.21 (1 H,
dd, J=13.1, 10.9 Hz), 3.78 (1 H, m), 4.04 (2 H, m), 4.26 (1 H, dd, J=11.8, 1.7
Hz), 4.49 (2 H, s), 5.28 (1 H, m), 6.00 (1 H, m), 7.04 (1 H, m), 7.15 (2 H, m),
7.35 (1 H, m), 7.69 (1 H, br s).
【０３２２】
（実施例６８）
４−メチル−２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン（調製例２）と２−クロロ−４−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（調製例２５）から、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ａ：保持時間２．９４分、LCMS(ES+):341.27(M+H)
【０３２３】
（実施例６９）
６−（（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン（調製例１８）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ａ（勾配：８０％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｂ：保持時間２．８７分、LCMS(ES+):340.28(M+H).
【０３２４】
（実施例７０）
（Ｒ）−６−（７−フェニル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（Ｒ）−７−フェニル−２，５−ジオキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン（調製例１９）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｂ：保持時間２．４６分、LCMS(ES+):354.25(M+H).
【０３２５】
（実施例７１）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン（ＵＳ２００６／００７５８３）と６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから、実施例１方法Ｂに使用した一般的方法によって調製した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ方法Ｃ（勾配：８５％の水／アセトニトリルから８．５分で１００％のアセトニトリルとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｂ：保持時間２．１６分、LCMS(ES+):264.27(M+H).
【０３２６】
（実施例７２〜７５の一般的方法）
６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンをｔ−アミルアルコール（１２５μｍｏｌ）に溶かした０．１Ｍ溶液に、アミン（１２５μｍｏｌ）、水酸化カリウムペレット（８８％、２５０μｍｏｌ）、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール（６．２５μｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．１２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間振盪し、濾過し、濃縮した。
【０３２７】
（実施例７２）
６−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［モルホリン−２，１’−ナフタレン］−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［モルホリン−２，１’−ナフタレン］（調製例２０）から調製し、分取ＨＰＬＣ方法Ｄ（勾配：５４％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムから１２分で８４％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｃ：保持時間３．４０６分、LCMS(ES+):351(M+H).
【０３２８】
（実施例７３）
６−（スピロ［クロマン−４，２’−モルホリン］−４’−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、スピロ［クロマン−４，２’−モルホリン］（調製例２１）から調製し、分取ＨＰＬＣ方法Ｄ（勾配：５１％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムから１２分で８１％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｃ：保持時間３．１７４分、LCMS(ES+):353(M+H).
【０３２９】
（実施例７４）
６−（２−メチル−２−ｐ−トリルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、２−メチル−２−ｐ−トリルモルホリンから調製し、分取ＨＰＬＣ方法Ｄ（勾配：５１％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムから１２分で８１％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｃ：保持時間３．３６７分、LCMS(ES+):339(M+H).
【０３３０】
（実施例７５）
６−（２，３−ジフェニルモルホリノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
表題化合物は、２，３−ジフェニルモルホリンから調製し、分取ＨＰＬＣ方法Ｄ（勾配：５４％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムから１２分で８４％のアセトニトリル／水酸化アンモニウムとする線形勾配）によって精製した。分析ＬＣＭＳ方法Ｃ：保持時間３．０６７分、LCMS(ES+):387(M+H).
【０３３１】
限定はしないが、発行済特許、特許出願、および雑誌記事を含めて、本出願で引用したすべての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０３３２】
本発明について、開示する実施形態に即して上で述べてきたが、当業者であれば、詳述した特定の実験が本発明の実例にすぎないことは容易にわかるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってよいことを理解されたい。したがって、本発明を限定するのは、以下の請求項だけである。
【図１】
2013528598.tif 000037
【図２】
2013528598.tif 000038
【図３】
2013528598.tif 000039
【国際調査報告】
2013528598.tif 000040
2013528598.tif 000041