(57)【要約】  本発明は、本発明は、[Ｆ-１８]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013532136.tif 000025
[式中、
ｎ＝１〜６であり、
Ｘは
ａ)  ＣＨ、
ｂ)  Ｎ
から成る群から選択され、
Ｒは
ａ)  Ｈ、
ｂ)  ＰＧ
から成る群から選択され、
ＰＧは「アミン保護基」であり、
ＬＧは離脱基である。]
の化合物を製造する方法であって、
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
【化２】
2013532136.tif 000026
工程２：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断することにより式Ｉの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤すること
を含み、
ここで、式ＩＩの化合物の７．５μｍｏｌ以上が使用される、方法。
【請求項２】
ＰＧは、
ａ)  Ｂｏｃ、
ｂ)  トリチル、及び
ｃ)  ４-メトキシトリチル
から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＬＧは、
ａ)  ハロゲン、及び
ｂ)  スルホニルオキシ
から成る群から選択され、
ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである、
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
スルホニルオキシは、
ａ)  メタンスルホニルオキシ、
ｂ)  ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ)  (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ)  (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
から成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｎ＝３、及びＸ＝ＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｎ＝３、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ＝Ｂｏｃ、及びＬＧ＝メタンスルホニルオキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
１０〜５０μｍｏｌの式ＩＩの化合物が使用される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
１０〜３０μｍｏｌの式ＩＩの化合物が使用される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１０μｍｏｌ以上の式ＩＩの化合物が使用される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
全自動プロセスとして実施される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、[Ｆ-１８]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、ベータ・アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対から成る神経原線維タングルによって病理学的に定義される。３９〜４０のアミノ酸を含むＡβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってＡＰＰからＡβペプチドが分解される。Ａβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液（ＣＳＦ）中では低レベルで検出される。ＡＤ進行中、Ａβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる（最近の概説に関しては、Blennow et al, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は全世界にわたって、大きな健康問題及び社会経済問題となるつつある。この病気の早期発見及び効果的な治療のための技術及び方法を開発する多大な努力が為されている。現在、学術的な記憶障害臨床設定におけるＡＤの診断精度は８５〜９０％である（Petrella JR et al, Radiology. 2003 226: 315-36）。これは、類似の症状を引き起こす様々な病気を排除すること、及び注意深い神経学的・精神医学的検査、並びに神経心理テストに基づいている。
【０００４】
分子イメージングは、神経学、腫瘍学、及び心臓学分野における最もコンベンショナルな方法よりも早期に病気の進行又は治療効果を検出する潜在能力を有している。いくつかの有望な分子イメージング技術、例えば光学イメージング、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴの中では、ＰＥＴが、その高い感度、及び定量データ及び動態データを提供する能力を有することから、薬剤開発にとって特に興味深いものである。
【０００５】
例えば、陽電子放出同位体は例えば炭素、ヨウ素、窒素、及び酸素を含む。これらの同位体は、ターゲット化合物中の非放射性対応部分に取って代わることによって、類似の生物学的特性を有するＰＥＴトレーサを生成することができる。これらのうち、同位体Ｆ-１８は、半減期が１１０分であることにより好ましい標識同位体である。このような半減期は、診断トレーサの調製及び引き続き行われる生物化学プロセス研究を可能にする。加えて、そのβ＋エネルギーが低い（６３４ｋｅＶ）ことも有利である。
【０００６】
脳の死後組織学的検査が未だに、アルツハイマー病の唯一の明確な診断である。従ってこの病気の１つの病理学的特徴、すなわち脳内のアミロイド凝集体沈着の生体内検出は、ＡＤの早期検出、及び他の認知症形態からのＡＤの区別に強い影響を与えると考えられる。加えて、開発中のほとんどの疾患修飾療法（disease modifying therapies）は、脳内のアミロイド負荷を低下させることを目的としている。こうして、脳内アミロイド負荷のイメージングは、患者の層別化及び治療モニタリングのための本質的な手段を提供することができる（最近の概説に関しては、Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Mar; 35 Suppl 1:S46-50参照）。
【０００７】
加えて、アミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすことも知られている。アミロイドーシスにおいて、アミロイドタンパク質（例えばタウ）は、種々異なる器官及び／又は組織内に異常に沈着して、病気を引き起こす。最近の概説に関してはChiti et al. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66を参照されたい。
【０００８】
求核放射性フッ素化が[Ｆ-１８]フルオリドのナノ-及びサブ-ナノモーラーの量を用いて行われるので、ごく少量の放射性同位体付け前駆体が成功的な放射性同位体付けに必要であることは周知である。一般的に、前駆体のわずかなマイクロモルが放射性同位体に関して大過剰を提供し、偽りの一次反応速度論をもたらす（P. W. Miller et al., Ang. Chem. Int. Ed. 47 (2008) 8998-9033）。
【０００９】
フルオロペギル化ビス-アリール/ヘテロアリールビニルＡβリガンドＬの直接的な放射性フッ素化は、文献に記載されている。
【００１０】
【化１】
2013532136.tif 000002
【００１１】
ａ）ジフェニルアセチレンＢ
（R. Chandra et al. J. Med. Chem. 50 (2007) 2415-2423）
【００１２】
【化２】
2013532136.tif 000003
【００１３】
炭酸カリウム/クリプトフィクス複合体を用いる１ｍｇ（１．８３〜２．４８μｍｏｌ）の前駆体ＡのＤＭＳＯの放射性同位体付けは、２０〜３０％放射化学的純度でＢを与えた（減衰補正済み）。
【００１４】
ｂ）インドリニル-及びインドリルフェニルアセチレンＤ
（R. Chandra et al. J. Med. Chem. 50 (2007) 2415-2423）
【００１５】
【化３】
2013532136.tif 000004
【００１６】
炭酸カリウム/クリプトフィクス複合体を用いる前駆体ＣのＤＭＳＯの放射性同位体付けは、１１〜１６％放射化学的純度でＤを与えた（減衰補正済み）。
【００１７】
ｃ）フラボン誘導体Ｆ
（M. Ono et al. Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 2069-2076）
【００１８】
【化４】
2013532136.tif 000005
【００１９】
炭酸カリウム/クリプトフィクス複合体を用いる０．２ｍｇ（０．３５〜０．４２μｍｏｌ）の前駆体ＥのＤＭＳＯの放射性同位体付けは、５〜１３％放射化学的純度でＢを与えた（減衰補正済み）。
【００２０】
ｄ）フェン-ナフタレン及びフェン-キノリン誘導体Ｈ
（WO 2008124812）
【００２１】
【化５】
2013532136.tif 000006
【００２２】
炭酸カリウム/クリプトフィクス複合体を用いる１ｍｇ（≦２．１１μｍｏｌ）の前駆体ＧのＤＭＳＯの放射性同位体付けは、３０％放射化学的純度でＨを与えた（減衰補正済み）。
【００２３】
ｅ）ベンゾチアゾール誘導体Ｊ
（WO 2007002540）
【００２４】
【化６】
2013532136.tif 000007
【００２５】
炭酸カリウム/クリプトフィクス複合体を用いる前駆体ＩのＤＭＳＯの放射性同位体付けは、１１〜３５％放射化学的純度でＨを与えた（減衰補正済み）。
【００２６】
前駆体の量の影響を調べ（例えばｎ=２）、１〜３ｍｇ（１．９１〜５．７４μｍｏｌ）がこの種の変換のために最適でることがわかった。
【００２７】
フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン、例えば４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンも、先に、Ｆ-１８フルオリドで標識付けされており、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット、同第２００７／１２６７３３号パンフレット、及び対応パテントファミリーのメンバーの適用範囲に含まれている。
【００２８】
【化７】
2013532136.tif 000008
【００２９】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
【００３０】
【化８】
2013532136.tif 000009
【００３１】
ａ）  W. Zhang他 Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体（２ａ  ２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。２０％（減衰補正済）、１１％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
【００３２】
ｂ）  国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
【００３３】
ごく最近、更なる方法が記載されている：
ａ）  米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書
２ａ  (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、５００μＬのｔｅｒｔ-アルコールと１００μＬのアセトニトリルとの混合物中で[Ｆ-１８]フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（C18，６０％アセトニトリル、４０％  ０．１Ｍ蟻酸アンモニウム）。
ｂ）  H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの前駆体２ａ  (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを生成した。
【００３４】
同論文中、保護されていないメシレート前駆体の変換は次のように説明されている：
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの保護されていないメシレート前駆体  (２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]-エトキシ｝エチル４-メタンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム(６/４)で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを生成した。
【００３５】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
【００３６】
【化９】
2013532136.tif 000010
【００３７】
ａ）  S. R. Choi他 The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894
１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ  (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス（kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。ＤＭＳＯ及び無機成分をSepPak light C18カートリッジ(Waters)において固相抽出によって除去した。粗生成物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を水で希釈し、SepPak light C18カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は１０〜３０％（減衰補正済）であった。
【００３８】
ｂ）  国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット
２ｍＬ  ＤＭＳＯ中の１．５ｍｇの前駆体２ｂ  (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス（kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして中和のために１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水（５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水＋５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウム及びＨＰＬＣ溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物画分を水＋０．５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に集めた。溶液をC18カートリッジに通し、カートリッジを水（０．５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、０．５％  ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含む０．９％塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
【００３９】
ｃ）  Y. Liu他、Nuclear Medicine and Biology 37 (2011) 917-925
１ｍＬ  ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ（２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた（アセトニトリル中の[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する合成は劣ることが判った）。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物をOasis HLBカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、しかし過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
【００４０】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は、放射能レベル１０〜１００ｍＣｉ（３７０〜３７００ＭＢｑ）の放射能レベルにおいて５０分以内で３４％（減衰補正せず）であった。
【００４１】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの「ＧＭＰ遵守」の製造方法は、国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット及びC.-H. Yao他, Applied Radiation and Isotopes 68 (2010) 2293-2297に開示されている。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの分解を防止するために、アスコルビン酸ナトリウムをＨＰＬＣ溶媒（４５％のアセトニトリル、０．５％(ｗ/ｖ)のアスコルビン酸ナトリウムを含有する５５％の２０ｍＭ  酢酸アンモニウム）、及び最終製剤（０．５％(ｗ/ｖ)のアスコルビン酸ナトリウム）に添加した。プロセスは最大１８．５ＧＢｑ（２５．４±７．７％、減衰補正済）の４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを提供した。放射化学的純度は９５．３±２．２％であった。
【００４２】
これまで、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの最大活性は、１８．５ＧＢｑであると報告された（Yao他）。しかしながら、さらにより高い収率は、放射性トレーサの幅広い使用及び入手性を支持するだろう。本願発明の方法は、スケールアップが制限されている先の方法に比べて、放射活性の幅広いレンジ内で、Ｆ-１８トレーサのより高い収率を与える。
【００４３】
７．５μｍｏｌ未満の前駆体及び最近では１２μｍｏｌの前駆体の量は、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の調製のために十分であるか又は最適でさえあるという文献からの情報であるにもかかわらず、放射化学的収率の顕著な増加は、１０μｍｏｌ未満の前駆体及び更に１２μｍｏｌの前駆体を用いて見出された。Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の最大活性は、１３０ＧＢｑに増加し、スケールアップはほとんど直線的にあることが見出された（図２参照）。このことは、放射性トレーサの更に高い量が本発明の方法によって合成され得たことを証明するものである。
【発明の概要】
【００４４】
発明の概要
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造方法を提供する。
この方法は：
−  式ＩＩ化合物を放射性フッ素化し、
−  任意には保護基を切断し、
−  注射可能製剤の一部でよい溶媒系を用いるＨＰＬＣによる、式Ｉ化合物を精製して製剤する
工程を含む。
【００４５】
【化１０】
2013532136.tif 000011
【００４６】
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００４７】
・本発明はまた、本明細書中に記載された方法によって放射性医薬品製剤を調製するためのキットであって、所定量の式ＩＩ化合物を含む密封バイアルを含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、Tracerlab FXNの設定（tracerlabソフトウェアから採用）を示す図である。
【図２】図２は、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成のスケールアップを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の説明
第１態様において、本発明は、式Ｉ化合物
【００５０】
【化１１】
2013532136.tif 000012
【００５１】
を製造する方法であって、
工程１：式ＩＩ化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉ化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩ化合物を得、
【００５２】
【化１２】
2013532136.tif 000013
【００５３】
工程２：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断することにより式Ｉ化合物を得、
工程３：式Ｉ化合物を精製して製剤する
工程を含む、方法に関し、
式中：
ｎ＝１〜６、好ましくは２〜４、より好ましくは３である。
【００５４】
Ｘは
ａ)  ＣＨ、
ｂ)  Ｎ
を含む群から選択される。
１つの好ましい実施態様ではＸ＝ＣＨである。
別の好ましい実施態様ではＸ＝Ｎである。
【００５５】
Ｒは
ａ)  Ｈ、
ｂ)  ＰＧ
を含む群から選択される。
【００５６】
ＰＧは「アミン保護基」である。
【００５７】
好ましい実施態様ではＰＧは、
ａ)  Ｂｏｃ、
ｂ)  トリチル、及び
ｃ)  ４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
【００５８】
より好ましい実施態様の場合、ＲはＨである。
別のより好ましい実施態様の場合、ＲはＢｏｃである。
【００５９】
ＬＧは離脱基である。
好ましい実施態様の場合、ＬＧは、
ａ)  ハロゲン、及び
ｂ)  スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
【００６０】
好ましい実施態様の場合、ＬＧは、０〜３個のフッ素原子を含む。
【００６１】
ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。
好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。
【００６２】
好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、４-シアノフェニルスルホニルオキシ、４-ブロモフェニルスルホニルオキシ、４-ニトロフェニルスルホニルオキシ、２-ニトロフェニルスルホニルオキシ、４-イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリメチルフェニルスルホニルオキシ、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルスルホニルオキシ、４-アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び４-メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。
【００６３】
より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、
ａ)  メタンスルホニルオキシ、
ｂ)  ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ)  (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ)  (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
【００６４】
さらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはメタンスルホニルオキシである。
別のさらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはｐ-トルエンスルホニルオキシである。
【００６５】
好ましい式Ｉ化合物は：
【００６６】
【化１３】
2013532136.tif 000014
【００６７】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
である。
【００６８】
別の好ましい式Ｉ化合物は：
【００６９】
【化１４】
2013532136.tif 000015
【００７０】
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
である。
【００７１】
好ましい式ＩＩ化合物は：
【００７２】
【化１５】
2013532136.tif 000016
【００７３】
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート
である。
【００７４】
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
【００７５】
【化１６】
2013532136.tif 000017
【００７６】
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル-４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００７７】
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
【００７８】
【化１７】
2013532136.tif 000018
【００７９】
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル-４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００８０】
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
【００８１】
【化１８】
2013532136.tif 000019
【００８２】
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル-４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００８３】
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
【００８４】
【化１９】
2013532136.tif 000020
【００８５】
２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル-４-メチルベンゼンスルホネート
である。
【００８６】
工程１は式Ｉ化合物（Ｒ＝Ｈの場合）又は式ＩＩＩ化合物（Ｒ＝ＰＧの場合）を得るための、式ＩＩ化合物からの直接的な[Ｆ-１８]フルオロ標識反応を含む。
【００８７】
この放射性標識付け法は、式ＩＩＩ化合物を得るための式ＩＩ化合物とＦ-１８フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、[Ｆ-１８]フルオリド誘導体は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ[８．８．８］−ヘキサコサンＫ[Ｆ-１８]Ｆ（Ｋ[Ｆ-１８]Ｆのクラウンエーテル塩）、Ｋ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｈ[Ｆ-１８]Ｆ、ＫＨ[Ｆ-１８]Ｆ2、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｎａ[Ｆ-１８]Ｆ、又は[Ｆ-１８]Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｈ[Ｆ-１８]Ｆ、[Ｆ-１８]テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、又はＫＨ[Ｆ-１８]Ｆ2、最も好ましくは、Ｋ[Ｆ-１８]、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、又は[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいＦ-１８フッ素化剤は、好ましくは、[Ｆ-１８]フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクス(kryptofix)/カリウム[Ｆ-１８]フルオリドである。
【００８８】
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中、又はその混合物中で行われる。しかし、当業者に周知の他の溶媒も使用できる。水及び／又はアルコールが補助溶媒としてかかる反応に関与することができる。放射性フッ素化反応は６０分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は３０分未満である。更なる好ましい反応時間は１５分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られている（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。
【００８９】
好ましい実施態様の場合、式ＩＩの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは９０％である。
【００９０】
１つの実施態様では、７．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
【００９１】
別の実施態様では、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
【００９２】
別の実施態様の場合、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
【００９３】
別の実施態様の場合、７ｍｇの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
別の実施態様の場合、８ｍｇの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
【００９４】
１つの好ましい実施態様の場合、式ＩＩ化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％である。
【００９５】
任意には、Ｒ＝ＰＧの場合、工程２は、式ＩＩＩ化合物を脱保護することにより式Ｉ化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び０℃〜１８０℃での攪拌；塩基の添加及び０℃〜１８０℃での加熱；又はこれらの組み合わせである。
【００９６】
好ましくは、工程１及び工程２は同じ反応容器内で実施される。
【００９７】
工程３は式Ｉの化合物の精製及び製剤を含む。放射性トレーサの精製法は当業者にはよく知られており、ＨＰＬＣ法並びに固相抽出法を含む。
【００９８】
１つの実施態様では、粗生成混合物はＨＰＬＣによって精製され、そして収集された製品画分をさらに固相カートリッジに通すことにより、ＨＰＬＣ溶媒（例えばアセトニトリル）を除去し、そして注射用製剤の形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
他の実施態様の場合、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製し、この場合ＨＰＬＣ溶媒混合物（例えばエタノールと水性緩衝剤との混合物）は、式Ｉの化合物の注射用製剤の一部であってよい。収集された生成物画分は製剤の他の部分で希釈するか又は製剤の他の部分と混合することができる。
【０１００】
他の実施態様の場合、粗生成混合物は固相カートリッジによって調製される。
【０１０１】
好ましい実施態様の場合、式Ｉの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール（概説：Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316)を使用することによって、式Ｉの化合物の製造方法が実施される。より好ましくは、方法はワンポット・モジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、方法は一般に知られている非カセット型モジュール（例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom）及びカセット型モジュール（例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer）において実施され、任意には更なる設備、例えばＨＰＬＣ又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。
【０１０２】
第２態様において、本発明は、式Ｉ化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、及び工程１、２及び３は上記の通りである。
【０１０３】
好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与（注射）用の式Ｉの製剤を提供する、ＧＭＰガイドラインを遵守する全自動プロセスである。
【０１０４】
第３態様において、本発明は、式Ｉ化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。
【０１０５】
１実施態様の場合、前記キットは、所定量の式ＩＩ化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、当該キットは、１．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは７．５〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩ化合物を含有する。
【０１０６】
別の実施態様の場合、前記キットは、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩ化合物を含有する。
【０１０７】
別の実施態様の場合、前記キットは、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩ化合物を含有する。
【０１０８】
別の実施態様の場合、前記キットは７ｍｇの式ＩＩ化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは８ｍｇの式ＩＩ化合物を含有する。
【０１０９】
前記キットはまた、ＨＰＬＣ精製のための溶媒（混合物）用の、溶媒、溶媒混合物又は成分を含み、この溶媒、溶媒混合物又は成分が患者への注射のための直接的な使用に好適である。
【０１１０】
場合により、前記キットは、式Ｉ化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬（上記）、アセトニトリル又はアセトニトリル及び補助溶媒、脱保護基の開裂試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤化のための溶媒又は溶媒混合物を含む。
【０１１１】
１つの実施態様において、前記キットは、「カセット型モジュール」（例えばGE Tracerlab MX又はIBA Synthera）のためのプラットフォーム（例えばカセット）を含む。
【０１１２】
定義
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
【０１１３】
本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。
【０１１４】
本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。
【０１１５】
ハロゲン又はハロという用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味する。
【０１１６】
「アリールスルホニルオキシ」という用語は、-Ｏ-Ｓ(Ｏ)2-Ｑを意味し、Ｑは任意に置換型のアリールである。
【０１１７】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アルキル」という用語は、Ｃ1-Ｃ10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキル、或いはＣ7-Ｃ10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキルである。
【０１１８】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アリール」という用語は、環部分内炭素数が６〜１０の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。
【０１１９】
「置換された（置換型）」という用語が使用されるときにはいつでも、「置換型」を用いた表現で示される原子上の１つ又は２つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びＯ-アルキルを含む群からの１つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。
【０１２０】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アミン保護基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ-メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４-ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ-メトキシフェニル（ＰＭＰ）であり、保護されるアミノ基は１，３-ジオキソ-１，３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドル-２-イル（フタルイミド）又はアジド基である。
【０１２１】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「離脱基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesis (1982), p.85-125, table 2 (p.86; (このtable 2の最後の記入内容は「ｎ-Ｃ4Ｈ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」を「ｎ-Ｃ4Ｆ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」と補正する必要がある)、Carey 及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1,2,10及び15その他、 (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, scheme 4 pp 25, scheme 5pp 28, table 4 pp 30, Fig. 7 pp33に明示）に例が記載されている。
【０１２２】
特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。
【０１２３】
「Ｆ-１８」はフッ素同位体18Ｆを意味する。「Ｆ-１９」はフッ素同位体19Ｆを意味する。
【実施例】
【０１２４】
放射化学的純度及び化学的純度の割り出し
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析ＨＰＬＣ（カラム：Atlantis T3; １５０×４．６ｍｍ、３μｍ、Waters; 溶媒Ａ：５ｍＭ  Ｋ2ＨＰＯ4  ｐＨ２．２；溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：２ｍＬ/分、勾配：０．００分  ４０％  Ｂ、０：００−０５：５０分  ４０−９０％  Ｂ、０．５：５０−０５：６０分  ９０−４０％  Ｂ、０５：６０−０９：００分  ４０％  Ｂ）によって割り出した。
【０１２５】
−  ４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるＨＰＬＣシステムに応じて３．５０〜３．９５分である。異なる設備（例えば管）に起因して、異なるＨＰＬＣシステム間で保持時間の差異が観察される。４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１９]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンと共注入することによって証明された。
【０１２６】
−  ４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの保持時間は、３．４７分である。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１９]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンとの共溶離によって証明された。
【０１２７】
実施例１  ３．５ｍｇ対７ｍｇのメシラート前駆体２ａを使用した、GE Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の比較
【０１２８】
【化２０】
2013532136.tif 000021
【０１２９】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、Tracerlab FXN合成装置(図１)において実施した。
合成装置の設定及び結果を表１に要約する。ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１、図１）上にフッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そして１１０℃で４分間にわたって溶液を加熱した。
【０１３０】
粗生成物を「ミックス-バイアル」に移し、「Ｖ６」の水酸化ナトリウム/ギ酸アンモニム混合物で希釈した。粗生成物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を、３０ｍＬ水を含有する「フラスコ」内に収集し、溶液をtC18 plus カートリッジ（Ｃ３）に通した。カートリッジを「Ｖ９」の水中２０％のエタノールで洗浄し、そして（リン酸緩衝剤、ＰＥＧ４００及びアスコルビン酸から成る）８．５ｍＬ製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを１．５ｍＬエタノールで溶離した。
【０１３１】
【表１】
2013532136.tif 000022
【０１３２】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的収率の顕著な増加は、３．５ｍｇから７ｍｇの前駆体量に増加した後に見られた。
【０１３３】
実施例２  フッ素化のための溶媒としてtert-アミルアルコールを使用した、４．０ｍｇ対７ｍ。４ｇのメシラート前駆体を用いる、Eckert & Ziegler ModularLabにおける４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の比較
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、フッ素化のための溶媒としてtert-アミルアルコールを使用して、Eckert & Ziegler ModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表２に要約する。
【０１３４】
ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１、図１）上にフッ化物を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）２ｂ溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１２分間にわたって加熱した。減圧下、１２０℃で６分間、フッ素化溶媒を除去した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）ＨＣｌ/アセトニトリル混合物を添加し、そして１２０℃で８分間にわたって溶液を加熱した。
【０１３５】
粗生成物混合物を１．５ｍＬ  ２Ｍ  ＮａＯＨ、及びバイアル「Ｖ５」からの０．３ｍＬギ酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈し、その後、ＨＰＬＣバイアル（「Mix-Vial」）に直接移した。
【０１３６】
混合物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を、１６ｍＬ水を含有する「フラスコ」内に収集した。溶液をtC18 plus カートリッジ（Ｃ２）に通した。カートリッジを「Ｖ６」の水中２０％のエタノールで洗浄し、そして（リン酸緩衝剤、ＰＥＧ４００及びアスコルビン酸から成る）８．５ｍＬ製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを「Ｖ７」の１．５ｍＬエタノールで溶離した。
【０１３７】
１５％（減衰補正なし）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを与えた４．０ｍｇの前駆体を用いた方法と比べて、７．４ｍｇの前駆体を用いて、３８％（減衰補正なし）のより高い放射化学的収率を得た。
【０１３８】
【表２】
2013532136.tif 000023
【０１３９】
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的収率の顕著な増加は、４．０ｍｇから７．４ｍｇの前駆体量に増加した後に見られた。
【０１４０】
実施例３  Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成
【０１４１】
【化２１】
2013532136.tif 000024
【０１４２】
合成はTracerlab FXN合成装置で実施した。ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（６．８５ＧＢｑ）を捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水の混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。８ｍｇの２ｃの１．５ｍＬアセトニトリル溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、粗生成物を４ｍＬのＨＰＬＣ溶離液で希釈し、準分取ＨＰＬＣ（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０%エタノールと４０％アスコルビン酸緩衝剤（５ｇ／ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ／ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０)との混合物を３ｍＬ／分でカラムを通してフラッシュした。約１２分での生成物画分を１００秒間、直接回収し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸ＰＥＧ４００）と混合した。
【０１４３】
２．５４ＧＢｑ（３７％  減衰補正なし）を合成時間全体で５３分で得た。放射化学的純度（ＨＰＬＣにより決定、ｔＲ＝３．７８分）は＞９９％と決定した。
【０１４４】
実施例４  ４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成のスケールアップ
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成のスケールアップは、アセトニトリル中の８ｍｇの前駆体２ａを、炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/[Ｆ-１８]フルオリド複合体と、１００〜１２０℃で１０分間反応させることによって、２つの異なった合成装置（Eckert & Ziegler modular lab及びGE tracerlab MX）において実施した。Ｎ-Ｂｏｃ保護基をＨＣｌ（１．５Ｍ〜２Ｍ）と共に加熱することによって除去した。脱保護後に得た粗生成物混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ及び０．１Ｍギ酸アンモニウムの混合物で中和し、アセトニトリル及びエタノールで希釈し、準分取ＨＰＬＣ（例えば、カラム：Gemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex、又はSynergi Hydro-RP, 250x10mm, 10 μm, 80Å, Phenomenex、又はSynergi Hydro-RP, 250x10mm, 4 μm, 80Å, Phenomenex; 溶媒：６０〜７０％エタノール、４０〜３０％アスコルビン酸緩衝剤  ５ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸塩に等しい；流速：３ｍＬ／分、４ｍＬ／分又は６ｍＬ／分）にインジェクトした。生成物画分を「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含むバイアルに直接回収して、１０〜２４ｍＬの最終製剤を得た。ピークカット時間をソフトウェアで調整して、１５％ＥｔＯＨを含む製剤を得た。
【０１４５】
結果（８３実験）を図２に纏める。各点は１つの個々の実験の結果を示す。放射性トレーサの放射化学的純度をＨＰＬＣで決定し、９８．９±１．６％であることがわかった。ほとんど直線のトレンドラインは、同様な結果（放射化学的収率３７．１±５．７％  減衰補正なし）が広い範囲の放射活性（１．３〜１３０．８ＧＢｑの生成物活性）内で得られ、そして、更により高い生成物活性が本発明の方法により得られる、ことを示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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