(57)【要約】  該構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、またはハロゲンであり；Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（ＣＨ２）１〜２ＯＨ、−ＣＲ９Ｒ１０ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ６Ｈ５ＯＲ９、−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｗ−ＯＲ９、−Ｙ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）であり；Ｒ３は、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ４は、水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ５は、水素または重水素であり；Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜６アルキル、重水素置換Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）１〜２Ｒ１１であり、ここで、該フルオロ置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の炭素原子においてフルオロによる一置換または二置換であり、該重水素置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の炭素原子においてフルオロによる一置換または二置換であり；Ｒ８は、存在する各場合において、水素、−Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；Ｒ９およびＲ１０は、存在する各場合において、独立して、−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＤ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ５、−Ｎ３、またはＷであり；Ｗは、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の未置換ヘテロアリール環、または１、２もしくは３個の窒素原子を有し、任意の炭素原子においてＲ６もしくはＲ７による一置換もしくは二置換である５員もしくは６員の置換ヘテロアリール環であり；Ｙは、Ｎ、ＯもしくはＳである１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環である化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩、ならびに高血圧の処置のための該化合物の使用方法。2013519677.tif 000043
2013519677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013519677.tif 000040
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、
水素、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−（ＣＨ２）１〜２ＯＨ、
−ＣＲ９Ｒ１０ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜２アリール、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ６Ｈ５ＯＲ９、
−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｗ−ＯＲ９、
−Ｙ、または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）であり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ５は、水素または重水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜６アルキル、重水素置換Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）１〜２Ｒ１１であり、ここで、該フルオロ置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の炭素原子においてフルオロによる一置換または二置換であり、該重水素置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の炭素原子においてフルオロによる一置換または二置換であり；
Ｒ８は、存在する各場合において、水素、−Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ９およびＲ１０は、存在する各場合において、独立して、−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＤ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ５、−Ｎ３、またはＷであり；
Ｗは、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の未置換ヘテロアリール環、または１、２もしくは３個の窒素原子を有し、任意の炭素原子においてＲ６もしくはＲ７による一置換もしくは二置換である５員もしくは６員の置換ヘテロアリール環であり；
Ｙは、Ｎ、ＯもしくはＳである１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環である
化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2013519677.tif 000041
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、またはＦである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−（ＣＨ２）１〜２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜２アリール、
−Ｃ６Ｈ５ＯＲ９、または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
−Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ３、または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２
である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素または−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、
−ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）３ＣＨ３、
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−（ＣＨ２）２ＯＨ、
−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−（ＣＨ２）２ＯＣＤ３、
−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨ２
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋３、または
【化３】
2013519677.tif 000042
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ７が−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ７が−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エタノール、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］エチル｝−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロピル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−メチルブチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロピル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］−１λ５−ジアザン−１−イリデン｝アミノ）オキシ］シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−フルオロシクロペンタンカルボン酸、
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸、
（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸、および
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物、利尿薬、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
患者に治療有効量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、患者の高血圧の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗高血圧剤として有用な新規なジアゼニウムジオレートシクロアルカン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０９１０３８７５号には、高血圧および心血管疾患の処置のための、特定の式のジアゼニウムジオレートジヒドロインドール誘導体が記載されている。国際公開第０７１４４５１２号には、高血圧および心血管疾患の処置のための、特定の式のジアゼニウムジオレートテトラゾール−ビフェニル誘導体が記載されている。米国特許出願公開第２００５１３７１９１号には、加齢、敗血症性ショック、潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病と関連している組織および／または細胞の損傷の予防または緩和に有用な硝酸エステル化合物（例えば、１，２−ジクロロ−４−（２−メチル−ブチルジスルファニル）−ベンゼン）が記載されている。米国特許出願公開第２００５０６５１４号には、受容体媒介性生物学的活性（卵巣癌および他の形態の癌をもたらすリゾホスファチド酸によって刺激される細胞増殖）をモジュレートするため、ならびに癌、心血管疾患、虚血、およびアテローム性動脈硬化などの病状を処置するための内皮遺伝子分化受容体モジュレータ（１−（２−エトキシフェニル）−３−（ヒドロキシフェニルアミノ）−ピロリジン−２，５−ジオンなど）の使用が記載されている。国際公開第９７４６５２１号には、神経系の病状、特にパーキンソン病、アルツハイマー病およびハンティングトン病の処置に有用な脂肪族硝酸エステルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０９１０３８７５号
【特許文献２】国際公開第０７１４４５１２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５１３７１９１号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５０６５１４号
【特許文献５】国際公開第９７４６５２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、抗高血圧剤として有用な新規なジアゼニウムジオレートシクロアルカン誘導体に関する。
【０００５】
本発明は、ジアゼニウムジオレートシクロアルカン誘導体、例えば、この形態の種々の薬学的に許容され得る塩および水和物、ならびに患者へのこの形態の制御送達および徐放送達のための医薬製剤を含む。
【０００６】
また、本発明は、高血圧、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、鬱血性心不全、過剰な水分貯留に起因する病状、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症または腎症の処置方法であって、かかる病状を有する患者、またはかかる病状を有するリスクのある患者に本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2013519677.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、
Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、
水素、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−（ＣＨ２）１〜２ＯＨ、
−ＣＲ９Ｒ１０ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜２アリール、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｃ６Ｈ５ＯＲ９、
−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｗ−ＯＲ９、
−Ｙ、または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）であり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ５は、水素または重水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜６アルキル、重水素置換Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）１〜２Ｒ１１であり、ここで、フルオロ置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の炭素原子においてフルオロによる一置換または二置換であり、重水素置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の炭素原子においてフルオロによる一置換または二置換であり；
Ｒ８は、存在する各場合において、独立して、水素、−Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３であり；
Ｒ９およびＲ１０は、存在する各場合において、独立して、−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＤ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ５、−Ｎ３、またはＷであり；
Ｗは、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは６員の未置換ヘテロアリール環、または１、２もしくは３個の窒素原子を有し、任意の炭素原子においてＲ６およびＲ７から選択される基による一置換もしくは二置換である５員もしくは６員の置換ヘテロアリール環であり；
Ｙは、Ｎ、ＯもしくはＳである１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環である
化合物、およびその立体異性体、およびその薬学的に許容され得る塩、およびその立体異性体の薬学的に許容され得る塩である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一実施形態において、化合物は式Ｉａ：
【００１０】
【化２】
2013519677.tif 000004
を有する。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、またはＦである。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−（ＣＨ２）１〜２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜２アリール、
−Ｃ６Ｈ５ＯＲ９、または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）
である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２が、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
−Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ３、または
−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２
である。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、水素または−ＣＨ３である。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が水素である。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５が水素である。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、
−ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）３ＣＨ３、
−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−（ＣＨ２）２ＯＨ、
−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−（ＣＨ２）２ＯＣＤ３、
−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
−ＮＨ２
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋３、または
【００２０】
【化３】
2013519677.tif 000005
である。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（実施例１の工程Ｃ）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例２）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例３）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例４）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例５）
２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エタノール（実施例５，工程Ｄ）
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン（実施例５，工程Ｅ）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］エチル｝−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例６）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロピル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例７）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例８）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−メチルブチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例９）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１０）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロピル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１２）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１３）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１４）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１５）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］−１λ５−ジアザン−１−イリデン｝アミノ）オキシ］シクロペンタンカルボン酸（実施例１６）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１７）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１８）
（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−フルオロシクロペンタンカルボン酸（実施例１９）
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸（実施例２０）
（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸（実施例２１）
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸（実施例２２）
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２４】
本発明の化合物は、高血圧を処置するため、アンギナを処置するため、インスリン感受性を改善するため、および腎保護をもたらすために使用され得る。化合物は単独で、または他の抗高血圧薬（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、β−遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬など）と固定用量で併用して使用され得る。
【００２５】
薬学的に許容され得る塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導されるもの、または例えば、無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される第４級アンモニウム塩などの無毒性の塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、炭酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらなる具体的なアニオン塩としては、アスコルビン酸塩、グルセプチン酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｆｉｓｙｌａｔｅ）、パモ酸塩、キシナホ酸塩、およびナパジシル酸塩が挙げられる。
【００２６】
塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムの塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウムの塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。また、塩基含窒素基を、低級アルキルハライド（メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなど）；硫酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジブチルなど）；または硫酸ミアミル、長鎖ハライド（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなど）、アラルキルハライド（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの薬剤で４級化してもよい。さらなる具体的なカチオン塩としては、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン、ジエチルアンモニウム、エポラミン、ヒドラバミンが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物がキラル中心を１つ含む場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーとエナンチオマー混合物（ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物など）の両方を含む。本発明の化合物は、多数のキラル中心を有し、多種類の立体異性体をもたらすものであってもよい。本発明は、あらゆる立体異性体およびその混合物を含む。特に記載のない限り、１つの立体異性体に対する言及は、考えられ得るいずれの立体異性体にも適用される。立体異性体の組成が特定されていない場合はいつでも、考えられ得るすべての立体異性体が包含される。「＊」が表示された構造（使用している場合）は、キラル中心である炭素原子の位置を示す。キラル炭素に対する結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置と（Ｓ）配置の両方、したがって、エナンチオマーとその混合物の両方が表されていると理解されたい。
【００２８】
本明細書に記載の一部の化合物は互変異性体として存在することがあり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、記載の化合物に包含される。
【００２９】
本明細書で用いる場合、注記されている場合を除き、「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。本明細書全体を通して、アルキル基に対して一般的に使用される略号を使用し、例えば、メチルは、慣用的な略号、例えば「Ｍｅ」もしくはＣＨ３、または末端基としての長い線の結合である記号（例えば
【００３０】
【化４】
2013519677.tif 000006
で表され得、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３で表され得、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表され得、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表され得るなど。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）は、明示された数の炭素原子を有する線状または分枝鎖アルキル基（すべての異性体を含む）を意味する。Ｃ１〜４アルキルとしては、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルが挙げられる。数が明示されていない場合、線状または分枝鎖アルキル基に対して１〜４個の炭素原子が意図される。
【００３１】
アルキル基は非置換であってもよく、１個以上の任意の炭素原子が、１〜３個の置換基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＳ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていてもよく、この場合、かかる置換は安定な化合物の形成をもたらすものである。
【００３２】
用語「アリール」は、単独または組合せで、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基に関する。略号」Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、明示された数の構成員原子（例えば、５員または６員）、例えば、明示された数のヘテロ原子（例えば、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子）を有する不飽和環、例えば、５員環で、１個の窒素（ピロール）、１個の酸素（ピラン）または１個のイオウ（チオフェン）原子を含むもの、５員環で１個の窒素原子と１個のイオウ原子を含むもの（チアゾール）、５員環で１個の窒素原子と１個の酸素原子を含むもの（オキサゾールまたはイソオキサゾール）、５員環で２個の窒素を含むもの（イミダゾールまたはピラゾール）原子、５員芳香族環で３個の窒素原子を含むもの、５員芳香族環で１個の酸素、１個の窒素または１個のイオウ原子を含むもの、５員芳香族環で独立して酸素、窒素およびイオウから選択される２個のヘテロ原子を含むもの、６員環で、１個の窒素原子（ピリジン）、または１個の酸素原子（フラン）を含むもの、６員環で２個の窒素原子を含むもの（ピラジン、ピロリジン、またはピリダジン）、６員環で３個の窒素原子を含むもの、（トリアジン）、テトラゾリル環；チアジニル環；あるいはクマリニルをいう。かかる環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルである。
【００３４】
用語「複素環式」は、明示された数の構成員原子および明示された数のヘテロ原子を有し、環系全体（単環式であれ多環式であれ）が飽和している飽和環、例えば、４〜８員の単環式の飽和環または炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる安定な７〜１２員の二環式の環系、Ｎ、ＯまたはＳである１個または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環などをいう。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００３５】
アリール環は非置換であってもよく、１個以上の任意の炭素原子が、１つの置換基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｆ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＨＳ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２−、ＨＣ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていてもよく、この場合、かかる置換は安定な化合物の形成をもたらすものである。
【００３６】
ヘテロアリールおよび複素環は非置換であってもよく、１個以上の任意の炭素原子が、１つの置換基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＳ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環またはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されていてもよく、あるいは独立して、またはさらに、１個以上の任意の窒素原子が、１つの置換基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよく、あるいは独立して、またはさらに、１個以上の任意のイオウ原子が、１つの置換基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリールで置換されていてもよく、この場合、かかる置換は安定な化合物の形成をもたらすものである。
【００３７】
本発明の化合物は、高血圧、肺動脈高血圧症、鬱血性心不全、アンギナ、過剰な水分貯留に起因する病状、心血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変、子癇前症、骨粗鬆症または腎症の処置であって、かかる病状を有する患者、またはかかる病状を有するリスクのある患者に本発明の化合物を投与することを含む処置に有用である。
【００３８】
また、本発明は、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
【００３９】
また、本発明の上記の化合物は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン）アンギオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、もしくはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許５，０９５，１１９号および同第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許５，０６３，２０８号および同第４，８４５，０７９号）ならびにペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバミン酸（米国特許５，０８９，４７１号）；また、以下の米国特許５，０７１，８３７号；同第５，０６４，９６５号；同第５，０６３，２０７号；同第５，０３６，０５４号；同第５，０３６，０５３号；同第５，０３４，５１２号および同第４，８９４，４３７号に開示されたさまざまな他のペプチド類似体、ならびに小分子レニン阻害薬（例えば、ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許４，８８５，２９２号）ならびにピロールイミダゾロン（米国特許５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許４，９８０，２８３号）ならびにスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許５，０６６，６４３号）、エナルキレン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、Ｏ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化薬（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、もしくは酒石酸メトプロロール）、αアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンもしくはαメチルドパ���中枢αアドレナリン作動薬、末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、脂質低下剤（例えば、シムバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、プラバスタチン）、代謝改変剤（インスリン抵抗性改善剤および関連化合物を含む（例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン））を構成する他の薬理活性化合物との併用、または上記の疾患の予防もしくは処置に有益な他の薬物（例えば、ニトロプルシドおよびジアゾキシド）との併用にも有用である。かかる併用は、２種類の活性成分を単一の投薬製剤中で合わせ、２種類の独立した、例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と本発明のニトロオキシシクロペンタン誘導体を内包させることにより行われ得る。
【００４０】
本発明の化合物を用いる投薬レジメンは、さまざまな要素、例えば、患者の型、種、年齢、体重、性別および疾病状態；処置対象の病状の重症度；投与経路；患者腎機能および肝機能；ならびに使用される具体的な化合物またはその塩に従って選択される。当業者である医師または獣医は、病状の予防、対抗または進行の停止に必要とされる薬物の有効量を容易に決定して処方することができよう。
【００４１】
本発明の化合物の経口投薬量は、明示された効果のために使用する場合、約０．０１２５ｍｇを体重１ｋｇあたり１日あたり（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者には、約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、より好ましくは５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日が投与され得る。したがって、１日１回の投与のために好適に調製された医薬は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含むものであり得る。好都合には、本発明の化合物は、１日２回、３回または４回の分割用量で投与され得る。１日２回の投与では、好適に調製された医薬は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ〜１５０ｍｇを含むものであり得る。
【００４２】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤および顆粒剤などの経口形態で投与され得る。本発明の化合物は、典型的には、後述する適当な医薬用結合剤と混合された活性成分として投与される。％ｗ／ｗは、組成物全体に対する明示された組成物の構成要素の重量パーセントを示す。このような投薬形態に使用される好適な充填剤としては、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、およびデンプン、好ましくは微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースまたはその混合物が挙げられる。好適な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン系甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。このような投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸など、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。好適なコーティング組成物としては、不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸セルロースおよび市販品としてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で知られたアクリレートコポリマーの水性分散液または有機溶液が挙げられる。
【００４３】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油が挙げられる。固化防止剤としては、タルク、カオリン、コロイド状シリカまたはその混合物が挙げられる。
合成の方法
本発明の化合物の調製方法のいくつかを以下のスキームおよび実施例に記載する。出発物質および中間体は、既知の手順または別の方法で示されたようにして作製される。
【００４４】
スキーム１に、本発明の一般構造１−２のナトリウムジアゼニウムジオレートを調製するための簡便な方法を示す。第２級アミン１−１を一酸化窒素で、適切な温度（室温など）にて、適当な塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水）中で処理する。ナトリウムジアゼニウムジオレートの調製に関する例は、文献から知得され得る（Ｃｈａｋｒａｐａｎｉ，Ｈ．；Ｓｈｏｗａｌｔｅｒ，Ｂ．Ｍ．；Ｃｉｔｒｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｋｅｅｆｅｒ，Ｌ．Ｋ．；Ｓａａｖｅｄｒａ，Ｊ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ  ２００７，Ｐ，４５５１−４５５４およびＷＯ特許２００９／０９４２４２）。
【００４５】
【化５】
2013519677.tif 000007
スキーム２に、本発明の一般構造２−３の０２−アルキル化ジアゼニウムジオレートを調製するための方法の概要を示す。一般構造２−１のシクロペンタノールは、対応するケトンの還元、対応するオレフィンのヒドロホウ素化／酸化、および対応するエポキシドの開環により調製され得る。アルコール２−１は、置換のために、適切な温度（室温など）で、適当な試薬（メタンスルホン酸無水物、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルなど）を用いて、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、またはルチジンなど）の存在下または非存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で活性化され得る。得られたスルホネート２−２は、適切な温度（室温など）で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で、適切なナトリウムジアゼニウムジオレート塩１−２によって置換され得る。スルホネートの炭素の立体化学は、典型的には、置換の結果、反転する。
【００４６】
【化６】
2013519677.tif 000008
スキーム３に、本発明の一般構造３−５の０２−アルキル化ジアゼニウムジオレートを調製するための方法を示す。オルガノボラン（アリールボロン酸、トリメチルアリールホウ酸リチウム、またはアリールトリフルオロホウ酸カリウムなど）がシクロペンテノンに、ロジウム錯体（適切なキラル配位子（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１−ビフェニル、または２，５−ジベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンなど）を有するビス（ノルボルナジエン）ロジウムテトラフルオロボレート、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）、またはクロロ−（ｌ，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体など）の触媒作用下、高いエナンチオ選択性を有する適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはトルエン）中で添加され得る。変換で高いエナンチオ選択性が達成され得る代表的な不斉触媒系の一例の概説は、Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｙａｍａｓａｋｉ，．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，２８２９−２８４４およびＳｈｉｎｔａｎｉ，Ｒ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００９，２，３１−３８において知得され得る。ケトン３−１は、慣用的な水素化物供与体（水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化アルミニウムリチウムなど）の後、酵素分割、または酵素還元系あるいは化学量論量もしくは触媒量の有機金属還元剤（高いエナンチオ選択性を伴う還元が行われ得る）を用いた一工程のいずれかによりアルコール３−２に還元され得る。アルコール３−２は、置換のために、適切な温度（室温など）で、適当な試薬（メタンスルホン酸無水物、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルなど）を用いて、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、またはルチジンなど）の存在下または非存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で活性化され得る。得られたスルホネート３−３は、適切な温度（室温など）で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で、適切なナトリウムジアゼニウムジオレート塩１−２によって置換され得る。スルホネートの炭素の立体化学は、典型的には、置換の結果、反転する。最後に、アリール基を、触媒量のルテニウム塩（塩化ルテニウム（ＩＩＩ）または酸化ルテニウム（ＩＶ）など）および化学量論量の酸化剤（過ヨウ素酸ナトリウムなど）を用いてカルボン酸に酸化させる。
【００４７】
【化７】
2013519677.tif 000009
スキーム４に、本発明の一般構造４−４の官能化Ｏ２−アルキル化ジアゼニウムジオレートを調製するための方法を示す。シス−ジオール４−２は、化学量論量の四酸化オスミウムまたは触媒量の四酸化オスミウムとともに適切な化学量論量の酸化剤（４−メチルモルホリンＮ−オキシド、フェリシン酸ナトリウム、またはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）によるオレフィン４−１のシス−ジヒドロキシル化により調製され得る。環状スルフェート４−３は、このようなジオール４−２とともに塩化チオニルの後、得られた環状サルファイトの触媒量のルテニウム塩（塩化ルテニウム（ＩＩＩ）または酸化ルテニウム（ＩＶ）など）とともに化学量論量の酸化剤（過ヨウ素酸ナトリウムなど）での酸化により調製され得る。このような環状スルフェート４−３は、適切なナトリウムジアゼニウムジオレート塩１−２により、適切な温度（室温など）で、適切な溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチルピロリジノン）中で開環させると、４−４が得られ得る。存在するヒドロキシル基は、さらなる官能化を担う部分として供される。
【００４８】
【化８】
2013519677.tif 000010
以下の実施例で使用している略号としては、ＤＭＡＰ（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ａｃ（アセチル）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ｒｔ（室温）、ｈｒ（時間）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）が挙げられる。
【実施例】
【００４９】
実施例１
【００５０】
【化９】
2013519677.tif 000011
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：シス−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル
３−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１０．０ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を含む２００ｍｌのエタノールの溶液に０℃でＮａＢＨ４（２．９１ｇ，７７．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでこれを濃縮した。残渣をエーテル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）、標題化合物を得た。
工程Ｂ：シス−３−（｛［４（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル
シス−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（９．７ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）を含む５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（９．３１ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．７５ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１６．５ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をエーテル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル
シス−３−（｛［４（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（８．２ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍｌのＤＭＦの溶液に、ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエート（４．９２ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１６時間撹拌した後、混合物をエーテル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．１２（ｍ，９Ｈ）、０．９２（ｍ，３Ｈ）。エナンチオマー混合物をキラルＩＡカラムでのＳＦＣによって分離し（１０％の２：１：１のヘプタン：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ／ＣＯ２で溶出）、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルを高速溶出化合物として、および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルを低速溶出化合物として得た。これらのエナンチオマーの絶対立体化学は、実施例５に記載の不斉合成手順に従って調製された生成物に基づいて決定した。
工程Ｄ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボキシレート（１．１ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）（工程Ｃの低速溶出化合物）を含む１０ｍｌのエタノールの溶液に、室温で、５Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をエーテル（３０ｍｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．００（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．３０−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｍ，９Ｈ）、１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【００５１】
実施例２
【００５２】
【化１０】
2013519677.tif 000012
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチル（０．７８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）（高速溶出化合物，実施例１の工程Ｃ）を含む１０ｍｌのエタノールの溶液に室温で、５Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をエーテル（３０ｍｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．００（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．３０−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｍ，９Ｈ）、１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【００５３】
実施例３および４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例３）および（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例４）
以下の実施例を、工程Ｃにおいてナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエートをナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエートに置き換えて、実施例１および２で記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【００５４】
【表１】
2013519677.tif 000013
実施例５
【００５５】
【化１１】
2013519677.tif 000014
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：（３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノン
シクロペント−２−エン−１−オン（１．０ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３．７６ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．４６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合物の溶液に室温で、ルテニウム（０．１９ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノール
熱電対、加熱マントル、およびオーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ容３つ口丸底フラスコに、４７．４１ｇの出発物質（３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノンを仕込み、４７５ｍＬのｐＨ＝６．５の０．５Ｍリン酸バッファーを添加した。ギ酸ナトリウム（３３．９ｇ）を含む４７５ｍＬのｐＨ＝６．５の０．５Ｍリン酸バッファーの溶液（１．０Ｌ容三角フラスコ内）に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）（９７５ｍｇ）、ギ酸ヒドロゲナーゼ１０１（１．９５ｇ，Ｃｏｄｅｘｉｓ）およびＮＡＤ依存性ケトレダクターゼｌ０２（ｋｅｔｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ＮＡＤ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｌ０２）（９７５ｍｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ）を添加した。この酵素含有溶液を反応フラスコに添加した後、反応混合物を３０℃まで加熱した。一晩熟成後、ＬＣにより＞９８％の変換が示された。加熱を中止し、Ｋ２Ｃ０３（２８５ｇ）を反応混合物に添加した。混合物を分液漏斗に移し、アセトニトリル（９５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、粉末セルロースに通して濾過した。残渣をアセトニトリル（４２５ｍＬ）で洗浄し、これを水層の逆抽出に使用した。最初の有機層および逆抽出物を合わせ、濃縮し、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノール（１．１９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．７６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に０℃で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をＥｔ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．８０（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｄ：２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エタノール
【００５６】
【化１２】
2013519677.tif 000015
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル（１０．０ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の溶液に、ナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエート（７．４６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｅ：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン
【００５７】
【化１３】
2013519677.tif 000016
２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エタノール（１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのＤＭＦの溶液に０℃で、ＮａＨ（０．１３ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後、ＭｅＩ（０．２２ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を徐々に室温まで昇温させ、一晩撹拌した反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｆ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ）オキシ）シクロペンタンカルボン酸
過ヨウ素酸ナトリウム（４．６８２ｇ，２１，８９ｍｍｏｌ）を含む１２ｍｌの水の溶液に、アセトニトリル（８ｍｌ）と、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン（４００ｍｇ，１．０９４ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４（８ｍｌ）の溶液とを添加した後、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２４．６７ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２Ｏと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。水層を分離し、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から７０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用）、標題化合物を油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．２２−１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）．
実施例６
【００５８】
【化１４】
2013519677.tif 000017
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］エチル｝−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
実施例６は、工程Ｅのヨウ化メチルを重水素化ヨウ化メチルに置き換えて、実施例５と同様の同じ手順を用いて調製した。：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。
【００５９】
実施例７〜９
【００６０】
【化１５】
2013519677.tif 000018
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロピル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例７）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例８）、および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−メチルブチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例９）
以下の実施例を、工程Ｄにおいてナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエートを、適切なナトリウム塩に、ＤＭＳＯをＤＭＦに、および室温を反応温度４０〜５０℃に置き換えることにより、実施例５で記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【００６１】
【表２】
2013519677.tif 000019
実施例１０〜１２
【００６２】
【化１６】
2013519677.tif 000020
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１０）、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロピル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１１）、および（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１２）
以下の実施例を、工程Ａにおいて（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに、ならびに工程Ｄにおいてナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエートを適切なナトリウム塩に、ＤＭＳＯをＤＭＦに、および室温を反応温度４０〜５０℃に置き換えて、実施例５で記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【００６３】
【表３】
2013519677.tif 000021
実施例１３
【００６４】
【化１７】
2013519677.tif 000022
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシエチル）−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、工程Ａにおいて（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに置き換えて、実施例５に記載の手順に従って調製した。：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｂｓ，１Ｈ）、４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２４−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【００６５】
実施例１４
【００６６】
【化１８】
2013519677.tif 000023
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ）エチル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エタノール（０．８２ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）（工程Ａにおいて（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに置き換えて実施例５に従って調製）、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５７ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４２５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１０％水性クエン酸に分配した。有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル（０から１００％まで，２Ｌ）で溶出）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｒａ，１Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１−２７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、出発物質として２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エチル炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例５の工程Ｆに記載の方法に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６０−６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．０７（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
【００６７】
実施例１５
【００６８】
【化１９】
2013519677.tif 000024
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン
標題化合物を、２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エタノール（３．６ｇ，１０．２４ｍｍｏｌ）を使用し、工程Ａにおいて（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに置き換え、これを、Ｚｎ（Ｎ３）２・２Ｐｙ（４．７ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３７ｇ，２０．４９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．１４ｇ，２０．４９ｍｍｏｌ）（無水トルエン中）と、無水トルエン中で反応させて、実施例５の工程Ｄに記載の方法に従って調製した。反応混合物は、アルコールが完全に消費されるまで撹拌した。混合物をケイソウ土パッドにて濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製し（ヘキサン／酢酸エチル０から１００％までで溶出）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１−５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］エタン−１，２−ジアミン
Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン（２．１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を含むメタノールの溶液に、ラネーニッケル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｒａｎｅｙ  ２８００ニッケル，水中のスラリー，活性触媒）を添加した。混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。終了したら、反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、溶媒をエバポレートした。粗製物質を精製せずに使用した。
工程Ｃ：（２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］エタン−１，２−ジアミン（１，３８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレンの溶液に、トリエチルアミン（０．７１７ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１０％水性クエン酸に分配した。有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル０から１００％まで，２Ｌで溶出）、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝１４．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−（２−アミノエチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、出発物質として（２−｛ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例５の工程Ｆに記載の方法に従って調製した。単離した化合物をＴＦＡ（１００％）で処理し、標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｂｓ，２Ｈ）、７．６０（ｂｓ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１，９１（ｍ，５Ｈ）、１．２４（ｍ，９Ｈ）。
【００６９】
実施例１６
【００７０】
【化２０】
2013519677.tif 000025
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］−１λ５−ジアザン−１−イリデン｝アミノ）オキシ］シクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝エチル）プロパン−２−アミン
Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチルプロパン−２−アミン（実施例１５の工程Ａ，１．００ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）（工程Ａにおいて（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに置き換える）と、トリメチルシリルアセチレン（０．５２２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を含む無水トルエンの溶液を６０℃で一晩加熱した。溶媒をエバポレートし、粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル０から１００％まで，２Ｌで溶出）、標題化合物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］プロパン−２−アミン
Ｎ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチル−Ｎ−｛２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル｝エチル）プロパン−２−アミン（０．９６０ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３．０３４ｍＬ，３．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘキサン−酢酸エチル０から１００％まで，２Ｌで溶出）、標題化合物を得た。
工程Ｃ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキシド−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］−１λ５−ジアザン−１−イリデン｝アミノ）オキシ］シクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、出発物質としてＮ−［（Ｚ）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−ＮＮＯ−アゾキシ］−２−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］プロパン−２−アミンを使用し、実施例５の工程Ｆに記載の方法に従って調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９６（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２３−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
【００７１】
実施例１７
【００７２】
【化２１】
2013519677.tif 000026
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：シクロペント−３−エン−１−カルボン酸ベンジル
３−シクロペンテン−１−カルボン酸（５０．０ｇ，４４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１２６ｇ，９１３ｍｍｏｌ）を添加した後、臭化ベンジル（８０ｍＬ，６６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３時間後、反応混合物を５００ｍＬの水に注入し、ジエチルエーテル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、標題化合物を粗製形態で得た。これを、さらに精製せずに、後続の反応に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ：トランス−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル
２５０ｍＬ容丸底フラスコ内のベンジルシクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（１１．８ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に窒素下、０℃で、１．０Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（２２．０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。フラスコを氷浴から取り出し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくり添加した後、過ホウ酸ナトリウム四水和物（６．６６ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたってゆっくり添加した。混合物を一晩１６時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、有機層を除去した。水性の白色懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を無色の液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１７−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：トランス−３−（｛［４（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸ベンジル
標題化合物を、シス−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチルをトランス−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジルに置き換えて、実施例１の工程Ｂに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１５−５．０８（ｍ，３Ｈ）、３．０７（ｑｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１−２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ：シス−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ）オキシ）シクロペンタンカルボン酸ベンジル
標題化合物を、シス−３−（｛［４（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルをトランス−３−（｛［４（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸ベンジルに置き換えて、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（五重項，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムでのラセミ混合物の分離（４から４０％までのイソプロパノール／二酸化炭素で溶出）により、（１Ｒ，３Ｓ）−エナンチオマーを高速溶出生成物として、および（１Ｓ，３Ｒ）を低速溶出生成物として得た。
工程Ｅ：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルを（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸ベンジルに置き換えて、実施例１の工程Ｄに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（五重項，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】
実施例１８
【００７４】
【化２２】
2013519677.tif 000027
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、工程Ｅにおいて（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸ベンジルを（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸ベンジルに置き換えて、実施例１７の工程Ｃに記載の手順に従うことにより作製した。
【００７５】
実施例１９
【００７６】
【化２３】
2013519677.tif 000028
（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−フルオロシクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール−５−カルボキシレートメチル２，２−ジオキシド
３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（１４．７ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（８．０５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。２時間後、反応混合物を、過ヨウ素酸ナトリウム（３９．７ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の撹拌アセトニトリル（１００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）溶液に添加した後、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（０．２９６ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、黒色固形物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を極性が低い方の画分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（１ａＲ，５ｓ，６ａＳ）テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［３，１，２］ジオキサチオール−５−カルボキシレートメチル２，２−ジオキシド（０．８２１ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）およびナトリウム１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレエート（０．８１２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却したら、この溶液に４Ｎ水性塩酸含有メタノール（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３０分間加熱した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物を無色の液状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０９（五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１１（ｒｎ，１Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−フルオロシクロペンタンカルボン酸メチル
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（０．８８２ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に−７８℃で、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．５ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、メタノール−氷浴中で−２０℃まで昇温させた。次いで、この反応混合物を室温まで６時間にわたって昇温させ、水でクエンチした。これを酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を無色の液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ−５３．６，４．７，３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．７，８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｑｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．４，１０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−フルオロシクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルを（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−フルオロシクロペンタンカルボン酸メチルに置き換えて、実施例１の工程Ｄに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝５３．４，４．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．０，８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｑｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７７】
実施例２０
【００７８】
【化２４】
2013519677.tif 000029
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチル
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシドヒドラゾノ］アミノ｝オキシ）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル（実施例１９の工程Ｂ、４５１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（７１７ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４７８ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。６４時間後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、標題化合物を黄色液状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００（五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルを（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−４−メトキシシクロペンタンカルボン酸メチルに置き換えて、実施例１の工程Ｄに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｔｄ，Ｊ＝５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０４（五重項，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７９】
実施例２１
【００８０】
【化２５】
2013519677.tif 000030
（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
工程Ａ：（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチル
ヨウ化メチル（０．４０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミド（１．５０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ζ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．５２５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃で添加した。この溶液を室温まで１６時間にわたって徐々に昇温させた。次いで、これを１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物の（１ＲＳ，３ＲＳ）ジアステレオマーを極性が低い方の画分として、および（１ＲＳ，３ＳＲ）ジアステレオマーを極性が高い方の画分として得た。（１ＲＳ，３ＲＳ）ジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。（１ＲＳ，３ＳＲ）ジアステレオマー：１Ｈ  ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９４−４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸エチルを（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルに置き換えて、実施例１の工程Ｄに記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．１、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
実施例２２
【００８２】
【化２６】
2013519677.tif 000031
（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（｛［（１Ｚ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
標題化合物を、工程Ｂにおいて（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（｛［（１Ｚ））−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルを（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（｛［（１Ｚ））−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１−オキシド−１λ５−ジアザン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルに置き換えて、実施例２１に記載の手順に従うことにより作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
表１〜５に、本発明の範囲に含まれる化合物のさらなる例を示す。
表１
【００８４】
【表４】
2013519677.tif 000032
2013519677.tif 000033
2013519677.tif 000034
表２
【００８５】
【表５】
2013519677.tif 000035
表３
【００８６】
【表６】
2013519677.tif 000036
表４
【００８７】
【表７】
2013519677.tif 000037
表５
【００８８】
【表８】
2013519677.tif 000038
本発明の化合物を血圧降下の有効性について、後述する以下のイヌでのテレメトリープロトコルを用いて評価した。
【００８９】
雄ビーグル犬（およそ１〜３歳）（体重１０〜１６ｋｇ）に、ＤＳＩラジオテレメトリーデバイス（型番：ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ）を外科的に埋め込んだ。簡単には、イソフルラン／酸素混合物（１〜３．５％／奏功まで）の吸入麻酔下、テレメトリーデバイスの本体を腹内に配置して固定した。続いて、テレメトリーデバイスの動脈カテーテルを皮下に鼡径部へと通し、大腿動脈内に導入し、下行大動脈レベルまで進めた。カテーテルを２−０絹糸結紮で固定した。筋肉およびその下の筋膜を、吸収性縫合糸を用いてカテーテル上に閉鎖し、皮膚を非吸収性縫合糸を用いて閉鎖した。動物には、外科処置と試験化合物の評価の間に最低２週間の回復期間をもたせた。
【００９０】
化合物の評価は、３ｍｇ／ｋｇ用量での３日間パラダイムからなるものとした。初日、ベースラインデータ収集の２４時間の間は化合物を投与しなかった。血圧および心拍数のデータを１０分間隔で１分間連続して収集した。化合物を投与する日は、動物の半分に試験物を投与し、残りの半分には、化合物の製剤化に使用したビヒクルを投与した。試験物質はすべて、１ｍＬ／ｋｇの容量での経口強制投与によって投与した。データは、未加工の値（ｍｍＨｇもしくは拍／分）またはベースライン（投与前の約１２時間の低活性期間の平均値）からの変化のいずれかで表示する。変化はＳＢＰ（収縮期血圧）であり、経時的なＰＰ（脈圧）を以下に示す。
【００９１】
【表９】
2013519677.tif 000039
【国際調査報告】
2013519677.tif 000044