(57)【要約】  粒子の形態のリファキシミンを含む組成物であって、実質的に全ての粒子が2マイクロメートル以下の粒径を有する組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の形態のリファキシミンを含む組成物であって、実質的に全ての該粒子が2マイクロメートル以下の粒径を有する、前記組成物。
【請求項２】
実質的に全ての前記粒子が1マイクロメートル以下の粒径を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも1種の表面安定剤、少なくとも1種の粘度付与剤、及び/又は少なくとも1種のポリマーをさらに含み、実質的に全ての前記粒子が2マイクロメートル以下の粒径を有する、請求項1又は２記載の組成物。
【請求項４】
実質的に全ての前記粒子が1マイクロメートル以下の粒径を有する、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記表面安定剤が界面活性剤である、請求項３又は４記載の組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤が、両性、非イオン性、陽イオン性、又は陰イオン性界面活性剤である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ポリソルベート;ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム);ラウリルジメチルアミンオキシド;ドキュセートナトリウム;臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB);ポリエトキシ化アルコール;ポリオキシエチレンソルビタン;オクトキシノール;N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド;臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ、デオキシコール酸ナトリウム若しくはコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩;ポリオキシルヒマシ油;ノニルフェノールエトキシレート;シクロデキストリン;レシチン;塩化メチルベンゼトニウム;カルボン酸塩;スルホン酸塩;石油スルホン酸塩;アルキルベンゼンスルホン酸塩;ナフタレンスルホン酸塩;及び、オレフィンスルホン酸塩;硫酸塩界面活性剤;アルキル硫酸塩;硫酸化天然油若しくは脂;硫酸化エステル;硫酸化アルカノールアミド;任意にエトキシ化及び硫酸化されたアルキルフェノール;エトキシ化脂肪族アルコール;ポリオキシエチレン;カルボン酸エステル;ポリエチレングリコールエステル;無水ソルビトールエステル、若しくはそのエトキシ化誘導体;脂肪酸のグリコールエステル;カルボン酸アミド;モノアルカノールアミン縮合物;ポリオキシエチレン脂肪酸アミド;第4級アンモニウム塩;アミド結合を有するアミン;ポリオキシエチレンアルキルアミン;ポリオキシエチレン脂環式アミン;N,N,N,Nテトラキス置換エチレンジアミン;2-アルキル-1-ヒドロキシエチル-2-イミダゾリン;N-ココ-3-アミノプロピオン酸、若しくはそのナトリウム塩;N-タロウ-3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩;N-カルボキシメチル-n-ジメチル-n-9オクタデセニル水酸化アンモニウム;n-ココアミドエチル-n-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩;又は、これらの混合物である、請求項５又は６記載の組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウム及び/又はラウリル硫酸ナトリウムである、請求項５、６、又は７記載の組成物。
【請求項９】
前記粘度付与剤が、ラクトース;スクロース;サッカロース; マルトデキストリンなどの加水分解デンプン;又はこれらの混合物である、請求項３〜８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
前記粘度付与剤がスクロースである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシメチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;メチルセルロースポリマー;ヒドロキシエチルセルロース;カルボキシメチルセルロースナトリウム;カルボキシメチレンヒドロキシエチルセルロース及び/又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース;アクリルポリマー、例えば、アクリル酸、アクリルアミド、及び無水マレイン酸ポリマー及びコポリマー;又はこれらのブレンド;又はこれらの混合物である、請求項３〜１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１２記載の組成物。
【請求項１３】
実質的に全ての前記粒子が1ナノメートルを超える粒径を有する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
医薬として許容し得る担体をさらに含み、前記粒子が該担体の表面に吸着されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として許容し得る担体と組み合わせた、請求項１〜１５のいずれか一項記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記担体が、1種以上の希釈剤若しくは充填剤;1種以上の結合剤;1種以上の潤滑剤;1種以上の流動促進剤;1種以上の崩壊剤;1種以上の保存剤;1種以上の保湿剤;1種以上の溶解遅延剤;1種以上の吸収促進剤;1種以上の湿潤剤;1種以上の吸着剤;1種以上の緩衝剤、又はこれらの混合物を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
経口、経眼、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、又は頬側投与用である、請求項１６又は１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与用である、請求項１６又は１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
固体経口剤形である、請求項１７〜１９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤の形態である、請求項１９又は２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
腸溶性コーティングをさらに含む、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
細菌感染の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
細菌感染を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の治療上有効な量の組成物を、その必要のある患者に投与することを含む、細菌感染を治療する方法。
【請求項２６】
医薬組成物の製造方法であって、リファキシミン、少なくとも1種の表面安定剤、少なくとも1種の粘度付与剤、及び少なくとも1種のポリマーを均質化して、該表面活性剤、該粘度付与剤、及び該ポリマー中のリファキシミンの均質な分散体を生成する工程;該均質化した分散体を粉砕して、2マイクロメートル以下の粒径を有する粒子のスラリーを生成する工程;及び担体に該粉砕スラリーを吸着させて、顆粒を形成する工程を含む、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗菌薬を含む医薬組成物、そのような医薬組成物を製造する方法、並びに結腸疾患の治療及び/又は予防のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景及び従来技術）
非常に効能の高い医薬製剤の開発を阻む主な障害の１つは、多くの薬物の乏しい水溶性である。製薬会社に特定されている潜在的な薬物のおよそ40%が難水溶性であり、その臨床使用を大きく妨げている。水溶性の低さは、これらの薬剤のバイオアベイラビリティ及び吸収を限定している。
【０００３】
リファキシミンは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、及び嫌気性菌に対するインビトロの活性を示すリファマイシンクラスの抗菌薬に属する半合成の抗生物質である。リファキシミンは、細菌のリボ核酸(RNA)合成を阻害することにより作用する。リファキシミンは、[(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7(エポキシペンタデカ-[1,11,13]トリエンイミノ)ベンゾフロ[4,5-e]ピリド[1,2-a]-ベンゾイミダゾール1,15(2H)-ジオン,25-アセテート]と化学的に命名される。リファキシミンは、下記の化学式を有する。
【化１】
2013537182.tif 000002
【０００４】
リファキシミンは、胃腸(GI)粘膜に浸透できず、そのため胃腸液と接触したままである微生物、エシェリキア・コリ（Escherichia coli)の非侵入性株により起こる旅行者下痢症の治療に適応されてきた。リファキシミンは、旅行者下痢症の予防及び治療に非常に有効であり、副作用はほとんどなく、抗生物質耐性が起こるリスクが低い。
【０００５】
リファキシミンは、下痢症候群、変化した腸管微生物叢、夏季下痢様エピソード、旅行者下痢症及び小腸結腸炎を有する、病因が部分的又は完全にグラム陽性菌及びグラム陰性菌により持続される腸の急性及び慢性の感染症による病状の治療に、胃腸の手術における感染性合併症の術前及び術後の予防;並びに補助剤として高アンモニア血症の治療に認められている。
【０００６】
リファキシミンは、腸内病原菌を含む腸内グラム陰性菌に対してインビトロ活性を有する、難水溶性であり吸収が極小（＜0.4%）の薬物である。[Gerard Lらの文献「リファキシミン、非全身性胃腸感染症に使用するための非吸収性リファマイシン抗生物質(Rifaximin, a non-absorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections）」、Expert Review of Anti-infective therapy, 3(2), 201-211, (2005)]。
【０００７】
リファキシミンが、その化学的及び物理的特性のため、無視できるほどの全身吸収により特徴付けられることも報告されている[Descombe J Jらの文献「(健康なボランティアにおける経口投与後のリファキシミンの薬物動態的試験(Pharmacokinetic study of Rifaximin after oral administration in healthy volunteers）」、International Journal of Clinical Pharmacology Research, 14 (2), 51-56, (1994)]。
【０００８】
リファキシミンは、リファンピンの活性に類似の抗菌活性を与えられていると記載されてきた[Venturini A. P.及びMarchi E.の文献、Chemiotherapia, 5 (4), 257-256, (1986)]。しかし、その作用機序は、該化合物の双性イオン性の性質により、経口投与後に全身経路により吸収されないという点でリファンピンとは異なり[Venturini A. P.の文献、Chemotherapy, 29, 1-3, (1983)及びCellai L.らの文献、Chemiotherapia, 3, (6), 373-377, (1984)]、胃腸管により吸収され得ない[Marchi E.らの文献、Journal of Medicinal Chemistry., 28, 960-963, (1985)]。
【０００９】
このように、難水溶性であることに加え、リファキシミンは全身吸収が全くなく、リファキシミンの好適な製剤を処方するという難題を提起する。
リファキシミンは、錠剤、経口懸濁剤用の顆粒剤、及び軟膏として現在利用可能であり、欧州及び米国、並びに多くの他の国で販売されている。例えば、錠剤は、Xifaxan（登録商標）という商標名で、旅行者下痢症に200mgの用量で現在販売されている。
【００１０】
WO2007/047253は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンを使用する、抗真菌性アゾールの水溶性を高める方法を開示している。
WO2010/067072は、リファキシミンの錯体及びそのような錯体を製造する方法を開示している。
EP0858804は、クリプトスポリジウム症による下痢の治療における経口リファキシミン組成物の使用を開示している。該特許に開示されるリファキシミン製剤は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、又はシロップ剤の形態である。
US5352679は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)細菌により起こる胃性消化不良の治療のための製剤におけるリファキシミンの使用を開示している。該特許に開示されるリファキシミン製剤は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、又はシロップ剤の形態である。
【００１１】
いくつかの戦略及び製剤が、溶解度のこのような限界及び乏しい全身吸収を克服するために利用されてきた。シクロデキストリンによる錯化薬、デンドリマーへの結合、電離性薬物の塩形成、及び共溶媒の使用などの既存の戦略は薬物の溶解度を高めることを示してきたが、薬物の吸収を高めることのできる可溶化方法が、今でも非常に望ましい。
そのため、従来技術に言及される問題を克服する、リファキシミンの好適な組成物を開発して製剤する必要が依然として存在する。
【００１２】
（発明の目的）
本発明の目的は、増加した表面積及び溶解度を有するナノサイズのリファキシミンの医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、ナノサイズのリファキシミンを含む医薬組成物を製造する方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、ナノサイズのリファキシミンを含む医薬組成物を投与することを含む、結腸疾患の治療及び/又は予防のための方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の一態様によると、リファキシミン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、若しくは混合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様によると、リファキシミン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、若しくは混合物を含む医薬組成物であって、リファキシミンがナノサイズの範囲である医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明の他の態様によると、リファキシミン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、若しくは混合物を含む医薬組成物であって、リファキシミンがナノサイズの範囲である医薬組成物を製造する方法が提供される。
本発明のさらなる態様によると、リファキシミン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、若しくは混合物を含む医薬組成物であって、リファキシミンがナノサイズの範囲である医薬組成物を使用する、結腸疾患の治療及び/又は予防の方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
リファキシミンは、極小の吸収を示す難水溶性の薬物である。リファキシミンには、その化学的及び物理的特性により、無視できるほどの全身吸収という特徴があり、そのためリファキシミンを任意の好適な剤形に製剤することが困難であった。
本発明の発明者らは、リファキシミンの溶解性が、リファキシミンのナノサイズ化により増加し、それにより、例えば結腸において、より良好な局所的な治療効果をもたらすことを見いだした。
【００１７】
一般的に、疎水性又は難水溶性の薬物のナノサイズ化は、化学沈殿(ボトム-アップ技術)又は化学崩壊(トップ-ダウン技術)のいずれかによる薬物ナノ結晶の生産を含む。疎水性又は難水溶性の薬物の粒径を小さくするために、異なる方法を利用することもできる。[Huabing Chenらは、「難水溶性の薬物のためのナノ化方法(Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs)」(Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010)において、ナノ製剤を開発するための様々な方法を検討している。]
【００１８】
ナノサイズ化は、リファキシミン粒子の表面積の露出を増加させ、溶解速度の増加をもたらす。
このように、本発明は、ナノサイズの範囲であるリファキシミンを含む医薬組成物を提供する。
「リファキシミン」という用語は、「リファキシミン」自体だけでなく、その医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得るエナンチオマー、医薬として許容し得る誘導体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る錯体なども含むように、広い意味で使用される。
【００１９】
本発明のナノ粒子は、粉砕、沈殿、均質化などがあるがこれらに限定されない、任意の方法により得ることができる。
本発明の医薬組成物は、有効粒径範囲が2000nm未満、好ましくは1000nm未満であるリファキシミンを含む。
本発明の一実施態様によると、粉砕のプロセスは、リファキシミンが難溶性を示す液体分散媒体にリファキシミン粒子を分散させ、次いで、粉砕媒体の存在下で機械的手段を利用して、リファキシミンの粒径を所望の有効平均粒径にまで減少させることを含む。
【００２０】
本発明の他の実施態様によると、沈殿のプロセスは、薬物結晶の核生成及び成長による、結晶質又は半結晶質リファキシミンナノ粒子の形成を含む。典型的な手順では、まず、薬物分子は、薬物種晶の核生成を可能とするために、超飽和濃度で、アセトン、テトラヒドロフラン、又はN-メチル-2-ピロリドンなどの適切な有機溶媒に溶解される。次いで、該有機混合物を、界面活性剤などの安定剤の存在下で水などの貧溶媒に加えることによって、薬物ナノ結晶が形成される。溶媒及び安定剤並びに混合プロセスの選択が、薬物ナノ結晶の大きさ並びに安定性を制御する上での重要な因子である。
【００２１】
本発明の他の実施態様によると、均質化のプロセスは、結晶質リファキシミンと安定剤との懸濁液を、高圧(500〜2000バール)下で、ホモジナイザーの微小ギャップに通過させることを含む。この圧力が、キャビテーション、衝突、及び剪断などの、粗粒子をナノ粒子にまで崩壊させる強力な崩壊力をもたらす。
【００２２】
本発明のさらに他の実施態様によると、高圧均質化のプロセスは、リファキシミンを界面活性剤水溶液の存在下でジェットミリングに付すことにより、リファキシミン予備懸濁液(マイクロメートル範囲のリファキシミンを含む)を含む。次いで、予備懸濁液は高圧均質化に付され、そこで、高い流速を生み出す、ホモジナイザーの約25μｍの微小ギャップに通される。高圧均質化は、キャビテーションの原理に基づいている（すなわち、液体中の蒸気気泡の形成、成長、及び内破的崩壊（implosive collapse））。
【００２３】
本発明のもう一つの実施態様によれば、噴霧急速凍結乾燥のプロセスは、低温液体(液体窒素)又はクロロフルオロカーボン若しくはフルオロカーボンなどのハロカーボン冷媒で満たされた噴霧室に、リファキシミン水溶液を噴霧することを含む。液滴が凝固した後に、昇華によって水が除去される。
本発明のさらに他の実施態様によれば、超臨界流体技術のプロセスは、超臨界流体である二酸化炭素での分散体からのリファキシミンの制御された結晶化を含む。
【００２４】
本発明の他の実施態様によれば、二相エマルション/溶媒蒸発技術のプロセスは、油/水(o/w)エマルジョンの調製と、それに続く、蒸発による油相の除去を含む。このエマルジョンは、リファキシミン、ポリマー、及び有機溶媒を含む有機相を、乳化剤を含む水溶液に乳化させることによって調製される。該有機溶媒は、ポリマー相の外に拡散して水相に入り込み、次いで蒸発されて、リファキシミンを充填したポリマーナノ粒子が形成される。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様によれば、PRINT(非湿潤テンプレート内の粒子の複製)のプロセスは、高分解能インプリントリソグラフィーを可能にする低表面エネルギーフルオロポリマーモールドを利用して様々な有機粒子を製造することを含む。PRINTは、20nm〜100nmを超える範囲のリファキシミンの粒径を正確に扱うことができる。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様によれば、熱縮合のプロセスは、毛細管エアロゾル発生器(CAG)を使用して、リファキシミンの溶液からサブミクロン〜ミクロンサイズの高濃度凝縮エアロゾルを製造することを含む。
【００２７】
本発明のなおさらなる実施態様によれば、超音波処理のプロセスは、粒子合成又は粒子沈殿の間に超音波を与えて、より細かなリファキシミン粒子を生成し、かつ粒径の均質性を改善することを含む。
【００２８】
本発明の別の実施態様によれば、噴霧乾燥のプロセスは、室温で供給液を供給し、それをポンプによりノズルに通し、そこでノズルガスによって該供給液を噴霧することを含む。次いで、噴霧された溶液は、特殊なチャンバーで予熱された乾燥ガスによって乾燥されてこの系から水分が除去され、そのようにしてリファキシミンの乾燥粒子を形成する。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様によれば、ナノ粉砕されたリファキシミン(namomilled rifixamin)は、少なくとも１種の表面安定剤、少なくとも１種の粘度付与剤、及び少なくとも１種のポリマーを用いて、リファキシミンのナノ粉砕を行うことにより得ることができる。
【００３０】
このようにして、本発明は、ナノサイズの範囲にあるリファキシミンの顆粒を含む医薬組成物を提供するものであって、該顆粒は、リファキシミンと共に、少なくとも１種の表面安定剤、少なくとも１種の粘度付与剤、及び少なくとも１種のポリマー、並びに任意のその他の医薬として許容し得る担体を含む。
【００３１】
本発明によると、表面安定剤は、ナノ粉砕された薬物の増大した表面電荷を安定させることができる界面活性剤を意味する。好適な両性、非イオン性、カチオン性、又はアニオン性の界面活性剤を、本発明の医薬組成物に含ませることができる。
【００３２】
本発明によると、界面活性剤は、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドキュセートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)、ポリエトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ(Brij)、胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム)、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、エトキシ化及び硫酸化されたアルキルフェノール、エトキシ化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステルポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル及びそのエトキシ化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第4級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環式アミン、N,N,N,Nテトラキス置換エチレンジアミン、2-アルキル1-ヒドロキシエチル2-イミダゾリン、N-ココ3-アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、N-タロウ-3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩、N-カルボキシメチルnジメチルn-9オクタデセニル水酸化アンモニウム、n-ココアミドエチルn-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩、又はこれらの混合物などの１種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００３３】
粘度付与剤は、製剤の粘度を増大し、そのため、利用される操作条件下でナノ粒子の物理的相互作用を防止することによって、ナノ粒子を安定化させることができる賦形剤を意味する。
本発明によると、粘度付与剤は、糖類誘導体、例えば、ラクトース、サッカロース、加水分解デンプン(マルトデキストリン)など、又はこれらの混合物の１種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明によると、ポリマー又はポリマーブレンドは、１種以上の親水性ポリマーを含み得るが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体;アクリル酸、アクリルアミドなどのアクリル、及び無水マレイン酸ポリマー、アカシア、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、又はカラヤゴム、寒天、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、及びアルギネート、カルボキシポリメチレン、ベントナイト、マグネシウムアルミニウムシリケート、多糖類、修飾デンプン誘導体、並びにこれらのコポリマー又は混合物に限定されない。
【００３５】
一実施態様において、スラリー中の有効成分の重量パーセンテージは、5%〜60%w/wの範囲である。
本発明のナノ粒子リファキシミン組成物は、経口、直腸内、経眼、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下)、大槽内、膣内、腹腔内、局所(例えば、散剤、軟膏剤、若しくは滴剤)、又は頬側経路などがあるがこれらに限定されない任意の従来の手段により対象に投与できる。
【００３６】
一実施態様において、本発明のリファキシミン組成物は直腸製剤ではない。
一実施態様において、本発明のリファキシミン組成物は直腸泡製剤ではない。
さらに、本発明のナノ粒子リファキシミン組成物は、液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、徐放性放出製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス状放出製剤、即放性と徐放性放出の混合製剤を含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤できる。
【００３７】
ナノ粉砕されたリファキシミン組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下)、固体、液体、若しくはエアゾール形態の経口投与、泡(膣内、直腸)、膣内、直腸、経眼、局所(散剤、軟膏剤、若しくは滴剤)、頬側、大槽内、腹腔内、又は局所投与などのために製剤できる。
【００３８】
非経口注射に好適なナノ粒子リファキシミン組成物は、生理的に許容し得る滅菌の水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、又は乳液、及び滅菌注射液若しくは分散液への再構成のための滅菌粉末を含み得る。
【００３９】
好適な水性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、及びこれらの好適な混合物、植物油及び注射可能な有機エステルがあるが、これらに限定されない。
【００４０】
ナノ粒子リファキシミン組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化(dispensing)剤などの賦形剤を含んでよい。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの種々の抗菌剤及び抗真菌剤により確実にできる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましいこともある。
【００４１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤があるが、これらに限定されない。そのような固体剤形において、有効成分は、下記の少なくとも１つと混合される:(a)1種以上の不活性な賦形剤(又は担体)(b)充填剤又は増量剤(c)結合剤(d)保湿剤(e)崩壊剤(f)溶解遅延剤（solution retarders）(g)吸収促進剤(h)湿潤剤(i)吸着剤、及び(j)潤滑剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤では、該剤形は緩衝剤を含み得る。
【００４２】
本発明によると、得られるナノ粉砕された顆粒はカプセルに封入されるか、又は圧縮されて錠剤を形成し、或いは小袋として提供されるか、又は再構成用の散剤として提供され得る。
本発明によると、固体剤形は任意にコーティングすることもできる。より好ましくは、該製剤は、シールコーティングされ、さらに腸溶コーティングされ得る。
【００４３】
本発明の一実施態様によると、リファキシミンを含むコアと腸溶コートとの間にシールコートがある。シールコートは、1種以上の医薬として許容し得る被膜形成性ポリマー及び医薬として許容し得る賦形剤(類)を含む。シールコートは、腸溶コートの塗布のための平滑な基礎を与え、酸性環境に対するコアの耐性を延長し、コア中の薬物と腸溶層中の腸溶ポリマーとが互いに直接接触しないようにそれらの間の相互作用を最小限にして安定性を高め、光の曝露からの薬物の安定性も高める。分離コートの平滑化機能は純粋に機械的なものであり、その目的は、腸溶コートの被覆度を高め、コアのでこぼこにより起こる、その中の薄い点を避けることである。
【００４４】
本発明によると、シールコートは、被膜形成性ポリマー材料、例えば、限定されずにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アカシア、ゼラチンなどを含み、シールコートの密着性及び結合性を高める。
【００４５】
本発明の他の実施態様によると、腸溶コートはシールコートの上に存在する。腸溶コートは、EUDRAGIT L 30 D-55、EUDRAGIT L100-55、EUDRAGIT S 100、EASTACRYL 30D、KOLLICOAT MAE 30 DP、KOLLICOAT MAE 100 Pなどの中和されたメタクリル酸コポリマー;酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，及びこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されない材料で成り立つ。
【００４６】
本発明によると、本発明の腸溶コートは、可塑剤、界面活性剤、顔料、粘着防止剤、乳白剤、着色剤などを含んでよく、これらはコーティング用の溶液又は懸濁液の製造にルーチン的に利用されている。
【００４７】
本発明に使用される可塑剤は、ポリエチレングリコール、セバシン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、フタル酸エステル、ヒマシ油、ソルビトール、ソルビタンモノラウレート(Span 20)、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノイソステアレートなどのポリソルベート;クエン酸トリエチル、シトレートフタレート(citrate phthalate)などのクエン酸エステルタイプの可塑剤;プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール(低分子量及び高分子量)、セバシン酸ジブチル、セバシン酸トリブチル;酒石酸ジブチル、フタル酸ジブチル、グリセロールパルミトステアレート(glycerol palmitosterate)、及びこれらの混合物を含み得る。
【００４８】
本発明に使用される粘着防止剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、微粉化シリカ、及び二酸化ケイ素、並びにこれらの混合物を含み得る。
或いは、ナノ粉砕されたスラリーを、液体剤形を製剤するために使用することもできる。
経口投与用の液体ナノ粒子リファキシミン剤形は、医薬として許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。リファキシミンに加えて、該液体剤形は、水又は他の溶媒などの当分野に通常使用される不活性な希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤を含み得る。
【００４９】
そのような不活性な希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤などの補助剤を含み得る。
リファキシミンに加えて、該液体剤形は、水又は他の溶媒などの不活性な希釈剤、可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、pH調整剤、及び保存剤を含み得る。
好適な賦形剤は、本発明の種々の剤形の製剤に使用できる。
【００５０】
乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油などの油類、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００５１】
懸濁化剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、二酸化ケイ素、及びこれらの混合物の1種以上を含みうるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明によると、本発明の医薬組成物に使用するための医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は充填剤は、ラクトース(例えば、噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース)、Tablettoseの商標で市販されているラクトース、Pharmatoseの商標で市販されている様々な等級のラクトース、又はその他の市販のラクトース、ラクチトール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストレート、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(例えば、Avicelの商標で市販されている微結晶性セルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロースポリマー(例えば、Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4Mなど)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及びその他のセルロース誘導体、デンプン又は加工デンプン(ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、メイズデンプン、及びコメデンプンを含む)、及びこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明によると、流動促進剤及び潤滑剤も本発明の医薬組成物に組み込むことができ、ステアリン酸、及び医薬として許容し得るその塩又はエステル(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はその他のステアリン酸金属塩)、タルク、ワックス(例えば、微晶質ワックス)及びグリセリド、軽油、PEG、ケイ酸又はその誘導体若しくは塩(例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、及びそのポリマー、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム)、脂肪酸のショ糖エステル、水素化植物油(例えば、水素化ヒマシ油)、又はこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明によると、好適な結合剤も本発明の医薬組成物に存在してよく、ポリビニルピロリドン(ポビドンとしても知られる)、ポリエチレングリコール(類）、アカシア、アルギン酸、寒天、カラギーナンカルシウム、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの混合物若しくは他の好適な結合剤の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明によると、好適な崩壊剤も本発明の医薬組成物に存在してよく、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低密度HPC、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ナトリウムCMC、カルシウムCMC、クロスカルメロースナトリウム;充填剤の例として例示されたデンプン、さらには、カルボキシメチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、加工デンプン;結晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム;アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、又はその等価物、及びこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００５６】
さらに、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の追加の有効成分をさらに含み得る。
追加の活性剤は、抗炎症剤、ステロイド(例えばコルチコステロイド)、追加の抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、又は抗新生物剤の1種以上から選択できるが、これらに限定されない。
【００５７】
好適な抗生物質には、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン(picloxacillin)、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、アムホテリシン-b、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロイニトリン(pyrroinitrin)、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、又はテトラサイクリンがあるが、これらに限定されない。
【００５８】
好適な抗真菌剤には、アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィンなど、イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなど、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾールなど、及びその他のもの、例えば、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン(chlophenesin）、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、イオフルカルバン(Ioflucarban）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオネート、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン、ウンデシレン酸があるが、これらに限定されない。
【００５９】
抗真菌剤は、ポリエン、例えば、アムホテリシン-b、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロイニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィンなど、イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールなど、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾールなど、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、二塩酸塩、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、イオフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオネート、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン、又はウンデシレン酸も含み得る。
【００６０】
他の治療剤は、ステロイド又は非ステロイド消炎剤を含み得る。非ステロイド抗炎症剤には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン(piroprofen）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン(pramoprofen）、ムロプロフェン(muroprofen）、トリオキサプロフェン(trioxaprofen）、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナック(oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル(diflurisal）、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカン(sudoxicarn）、イソキシカム;サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン;パラアミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン及びフェナセチン;インドール及びインデン酢酸、例えば、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラク;ヘテロアリール酢酸、例えば、トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク;アントラニル酸(フェナム酸塩)、例えば、メフェナム酸、及びメクロフェナム酸;エノール酸、例えば、オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone));及びアルカノン、例えばナブメトン、並びにその医薬として許容し得る塩及び混合物があるが、これらに限定されない。
【００６１】
好適なコルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、すなわち11-17-21-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン又はコルチゾール、酢酸コルチゾール、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21-ナトリウム、テブト酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、酢酸コルチコステロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチゾン21B-シクロペンタンプロピオネート、リン酸コルチゾン、トリアムシノロンヘキサアセトニド、リン酸デキサメタゾン、デソニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾンがあるが、これらに限定されない。
【００６２】
抗新生物剤もリファキシミンと共に本発明の医薬組成物に含まれてよく、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブスルファン、クロラムブシル、スピロプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、アドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトプリン、ミトタン、プロカルバジン、ダクチノマイシン(アンチノマイシン(antinomycin） D)、ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タキソール、プリカマイシン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン(m-AMSA)、アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ)、エトポシド、並びにインターフェロンa-2a及び2bがあるが、これらに限定されない。
【００６３】
抗ウイルス剤もリファキシミンと共に本発明の医薬組成物に含まれてよく、例えば、アシクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、リバビリン、及びビダラビンがあるが、これらに限定されない。
【００６４】
さらなる実施態様において、本発明の医薬組成物は、細菌感染、例えば、急性痔疾、過敏性腸症候群、旅行者下痢症、小腸肛門疾患、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、大腸炎、肝性脳症、抗生物質起因性大腸炎、及び/又は憩室症の治療に使用できる。
【００６５】
本発明は、結腸疾患の治療及び/又は予防の方法であって、その必要のある対象に、有効量のナノサイズの範囲にあるリファキシミンを投与することを含む方法をさらに提供する。
【００６６】
該医薬組成物を製造する方法であって、
(a)リファキシミン、ドキュセートナトリウム、スクロース、HPMCの分散体を均質化する工程、(b)工程(a)で得られた均質化した分散体をナノ粉砕する工程、(c)工程(b)で得られたナノ粉砕スラリーを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に吸着させて、顆粒を形成する工程を含む方法がさらに提供される。
【００６７】
一実施態様によると、本発明の医薬組成物は、(a)精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製する工程、(b)工程(a)の分散体を均質化し、次いで、該均質化した分散体をナノ粉砕する工程、(c)流動床造粒装置において、該ナノ粉砕スラリーを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物を吸着させる工程、(d)得られた顆粒を、乾燥及び混合する工程、(e)該顆粒に潤滑剤を塗布し、そして、最後に圧縮して錠剤へと加工する工程、(f)得られた錠剤をシールコーティングし、次いで腸溶コーティングする工程を含む方法によっても製造できる。
【００６８】
本発明に従って製造されたナノ粉砕されたリファキシミン組成物は、図1から明らかなように、従来技術の組成物よりも改善された溶解プロファイルを示した。このことは、従来技術の組成物で得られた有効成分のバイオアベイラビリティと比較して、有効成分のバイオアベイラビリティの著しい向上をさらにもたらし得る。
【００６９】
以下の実施例は、本発明を例示する目的のものでしかなく、また、本発明の範囲にいかなる限定も加えるものではない。
【実施例】
【００７０】
(実施例1）
【表１】
2013537182.tif 000003
【００７１】
(プロセス:)
1.精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製した。
2.上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
3.流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを吸着させた。
4.得られた顆粒の大きさを整え、潤滑剤を塗布した。
5.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6.得られた錠剤をシールコーティングし、次いで腸溶コーティングした。
【００７２】
(実施例2)
【表２】
2013537182.tif 000004
【００７３】
(プロセス:)
1.精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製した。
2.上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
3.流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを吸着させた。
4.得られた顆粒の大きさを整え、潤滑剤を塗布した。
5.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6.得られた錠剤をシールコーティングし、次いで腸溶コーティングした。
【００７４】
(実施例3)
【表３】
2013537182.tif 000005
【００７５】
(プロセス:)
1.精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製した。
2.上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
3.流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを吸着させた。
4.得られた顆粒の大きさを整え、潤滑剤を塗布した。
5.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6.得られた錠剤をシールコーティングし、次いで腸溶コーティングした。
【００７６】
(実施例4)
【表４】
2013537182.tif 000006
【００７７】
(プロセス:)
1.精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製した。
2.上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
3.流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを吸着させた。
4.得られた顆粒の大きさを整え、潤滑剤を塗布した。
5.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6.得られた錠剤をシールコーティングし、次いで腸溶コーティングした。
【００７８】
(実施例5）
【表５】
2013537182.tif 000007
【００７９】
(プロセス:)
1.精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製した。
2.上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
3.流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを吸着させた。
4.得られた顆粒の大きさを整え、潤滑剤を塗布した。
5.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6.得られた錠剤をシールコーティングし、次いで腸溶コーティングした。
【００８０】
(実施例6)
【表６】
2013537182.tif 000008
【００８１】
(プロセス:)
1.精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースとリファキシミンとの分散体を調製した。
2.上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
3.流動床造粒装置において、ラクトース一水和物及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを吸着させた。
4.得られた顆粒をブレンドし、大きさを整え、潤滑剤を塗布した。
5.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6.次いで、得られた錠剤を腸溶コーティングした。
【００８２】
(実施例7)
(本発明の組成物及び従来技術の組成物の溶解)
本発明によると、界面活性剤0.5%のSLSを含む水媒体において溶解試験を実施した。パドル法(米国薬局方)を、以下の条件下で利用した:媒体の体積900ml;媒体温度:37℃;攪拌翼回転速度50rpm;試料採取頻度:10分毎。
【表７】
2013537182.tif 000009
【００８３】
本発明の組成物は、実施例6に従って製造したリファキシミン200mg錠剤からなっていた。従来技術組成物は、リファキシミン[200mg]、コロイド状二酸化ケイ素、エデト酸二ナトリウム、グリセロールパルミトステアレート、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、プロピレングリコール、赤色酸化鉄、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、及び二酸化チタンを含んでいた。
【００８４】
得られた結果を、図1にグラフで示すが、図中、溶解のパーセンテージが示されている。表1及び図1に示されているように、10分間で約54%の有効成分がナノ組成物から溶解しており、そして、30分以内でほぼ100%の有効成分が溶解しているのに対して、従来技術の製剤では、30分でわずか66%しか溶解していなかった。これらの結果は、本発明の組成物が、従来技術の組成物よりも明らかに優れた溶解プロファイルを有することを明示している。
【００８５】
本発明の趣旨から逸脱せずに、本明細書に開示された本発明に対して様々な置換や修正を加えることができることは、当業者に自明である。したがって、本発明が、好ましい実施態様及び任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の修正及び改変は当業者が行いうる事項であり、かつ、そのような修正及び改変は、本発明の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。
【００８６】
本明細書で用いられている表現及び用語が、説明目的のためのものであって、限定的でないことも理解できよう。本明細書の「包含する」、「含む」又は「有する」、及びそれらの変形体の使用は、その後に列記した事項、及びそれらの等価物並びに追加事項を包含することを意図している。
【００８７】
本明細書並びに添付した特許請求の範囲で用いられているとおり、「a」、「an」及び「the」という単数形は、特に明確な断りがされていない限りは、複数形の要素をも含むことも留意されたい。そのため、例えば、「噴射剤」への言及は、単一の噴射剤並びに2種以上の異なる噴射剤を含む。「共溶媒」への言及は、単一の共溶媒又は2種以上の共溶媒の組み合わせなどを意味する。
【図１】
2013537182.tif 000010
【国際調査報告】
2013537182.tif 000011
2013537182.tif 000012
2013537182.tif 000013