(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ１〜Ａ４及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書及び特許請求の範囲に定義する通りである）で表される化合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物は、医薬として用いることができる。
2013541574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１５９】
2013541574.tif 000162
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、モルホリニル、ハロアルキルアミノ、アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシル、ハロピロリジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ、又はシアノシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノピラジニルオキシ、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシ、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから選択され；
Ａ１は、−ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるか又は存在せず；
Ａ２は、窒素又はＣＲ７であり；
Ａ３は、窒素又はＣＲ８であり；
Ａ４は、窒素又はＣＲ９であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキルアミノカルボニル；ハロフェニルアルキルアミノカルボニル、フェニルシクロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルフェニルアルキルアミノカルボニル、ハロフェニルシクロアルキルアミノカルボニル、又はハロフェニルシクロアルキルアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル又は置換ピロリジニルを形成し、前記置換ピロリジニルは、ハロアルキル又はホルミルでＮ−置換されたピロリジニルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はニトロであるか；
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する）
又は、その薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであり；
Ｒ８が、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか；
あるいは、Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ９が、水素、アルキル、ハロアルキル、又はハロゲンであるか；
あるいは、Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はアミノである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアルキルオキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル及びアルコキシアルコキシから選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ６のうちの一方がハロゲン又はハロアルキルであり、そして、他方が水素である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ６のうちの一方がクロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、他方が水素である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ５が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ５が、独立して、水素、クロロ及びトリフルオロメチルから選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ５が、両方とも水素である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル又はアルコキシアルコキシである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、又はアルコキシアルコキシである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチルピペラジニル、tert−ブチルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ピラゾリル、シクロプロピルピペラジニル、又はメトキシエトキシである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が存在しないか又はカルボニルである請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ２がＣＲ７である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ３がＣＲ８である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ４が窒素である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が水素である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が水素、アルキル、又はハロアルキルである請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がトリフルオロメチルである請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が水素である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
６−［３−（｛４−［（６−シアノピラジン−２−イル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−メチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
５−トリフルオロメチル−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
５−フルオロ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
５−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｒ）−３−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−カルボニトリル；
５−メチル−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（２−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物；
６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物；
２−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル；ギ酸との化合物；
６−［３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル  ギ酸塩；
（Ｓ）−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル；
２−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；及び
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド
から選択される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（２−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；及び
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
から選択される請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
（ａ）  式（Ａ）
【化１６０】
2013541574.tif 000163
で表される化合物を
塩基の存在下で、式（Ｂ）
【化１６１】
2013541574.tif 000164
で表される化合物と反応させる工程；
（ｂ）  式（Ｃ）
【化１６２】
2013541574.tif 000165
で表される化合物を
シアニド源及び塩基の存在下で反応させる工程；
のうちの１つを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法
（Ａ１〜Ａ４及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の通りであり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、又はメチルスルホニルである）。
【請求項２５】
治療活性物質として使用するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症を治療又は予防するための治療活性物質として使用するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症を治療又は予防するための医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法に従って製造される請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
本明細書に記載する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンＳ又はＬの優先的阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2013541574.tif 000003
（Ｒ１は、水素、アルキル、モルホリニル、ハロアルキルアミノ、アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシル、ハロピロリジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ、又はシアノシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノピラジニルオキシ、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシ、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから選択され；
Ａ１は、−ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるか又は存在せず；
Ａ２は、窒素又はＣＲ７であり；
Ａ３は、窒素又はＣＲ８であり；
Ａ４は、窒素又はＣＲ９であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキルアミノカルボニル；ハロフェニルアルキルアミノカルボニル、フェニルシクロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルフェニルアルキルアミノカルボニル、ハロフェニルシクロアルキルアミノカルボニル、又はハロフェニルシクロアルキルアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル又は置換ピロリジニルを形成し、前記置換ピロリジニルは、ハロアルキル又はホルミルでＮ−置換されたピロリジニルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はニトロであるか；
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する）
又は、その薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳ又はカテプシンＬの優先的阻害剤であり、したがって、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糸球体腎炎、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症及び糖尿病性網膜症等の代謝疾患を処置するのに有用である。更に、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息、及びアレルギー等の免疫介在疾患、ならびに皮膚関連免疫疾患が、カテプシンＳ阻害剤で処置するのに適した疾患である。本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物及びその前述の塩自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物を製造する方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬、疾病の予防及び／又は治療、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、及び糖尿病腎症の治療又は予防のための前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少及び糖尿病腎症を治療又は予防する医薬を製造するための前記化合物及び塩の使用である。
【０００４】
哺乳類のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子による酵素活性の阻害が実現可能であるので、扱いやすい創薬標的であると考えられ、したがって、医薬品業界において注目されている（Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14）。
【０００５】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において発現する（Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化症の動脈では強いアップレギュレーションがみられる（Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83）。
【０００６】
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンＳ欠損マウスはアテローム性動脈硬化が減少した表現型を有することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯ  Ｅ欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＩｎＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い減少がみられる（Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906）。これは、カテプシンＳの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊の低減により、炎症促進性状態の低減により、並びに石灰化促進及びその後の臨床徴候の低減により、動脈硬化性プラークを安定化させることを示唆する。
【０００７】
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能に一致している。第１に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のｐＨでこの活性を発揮する。これは、カテプシンＳと他の全てのカテプシンとを区別する特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。高度の炎症は、更に酸化及びタンパク質分解により組織に損傷を与え、次いで、プラークを不安定化させる（Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。
【０００８】
また、Ｃａｔ  Ｓ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性により、Ｃａｔ  Ｓ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患の主な標的となっている（Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を与える（Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9）。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、幾つかの異なる進行性疾患（desease settings）において有用である可能性がある。
【０００９】
また、カテプシンＳは、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)によって記載されている通り、腫瘍増殖及び腫瘍細胞侵入の減少においても何らかの役割を果たしている。更に、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管系イベントの減少に対して有益な効果がある可能性があることを示す（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
【００１０】
カテプシンＬは、カテプシンＳよりも広い発現プロファイルを示し、また、アテローム性動脈硬化におけるカテプシンＬの役割を示唆するデータが存在する。例えば、ＬＤＬｒｅｃ及びＣａｔ  Ｌ欠損マウスは、アテローム性動脈硬化が減少した表現型を示す（Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75）。更に、Ｃａｔ  Ｌは、脂肪形成及び末梢耐糖能を制御するので、メタボリック症候群に関与していることも示唆されている。腎疾患では、カテプシンＬは、ダイナミンをタンパク質分解的にプロセシングすることによって有足細胞の機能を制御して、タンパク質尿症を引き起こすと記載されている（Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104）。
【００１１】
カテプシンＬについて記載されている細胞活性は、組織のリモデリング、細胞外マトリックスの分解、活性神経ペプチドの生成、及び胸腺上皮細胞における抗原提示における役割である（Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006）。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組合せて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、そして、特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert．−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル及び異性体のオクチルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert．−ブチルである。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組合せて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有するでシクロアルキル環を表す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロプロピル及びシクロブチルが、特に好ましい。シクロプロピルが、更に好ましい。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組合せて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、上記意味を有する）で表される基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．ブトキシ及びtert．ブトキシ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ等である。
【００１５】
用語「シクロアルキルオキシ」は、単独で又は組合せて、式シクロアルキル−Ｏ−（式中、用語「シクロアルキル」は、上記意味を有する）で表される基を表し、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ等である。
【００１６】
用語「フェニルオキシ」は、単独で又は組合せて、フェニル−Ｏ−基を表す。
【００１７】
用語「オキシ」は、単独で又は組合せて、−Ｏ−基を表す。
【００１８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組合せて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素及び塩素を表す。
【００１９】
用語「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、単独で又は組合せて、少なくとも１個のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及びアルコキシ基を表す。フルオロアルキルは、少なくとも１個のフッ素原子、好ましくは１〜５個のフッ素原子、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基である。好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びトリフルオロプロピルである。
【００２０】
用語「ハロフェニル」、「ハロピロリジニル」、「ハロピリジニル」及び「ハロアゼチジニル」は、単独で又は組合せて、少なくとも１個のハロゲン、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているフェニル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、及びアゼチジニル基を表す。
【００２１】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組合せて、−ＯＨ基を表す。
【００２２】
用語「カルボニル」は、単独で又は組合せて、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２３】
用語「カルボキシ」は、単独で又は組合せて、−ＣＯＯＨ基を表す。
【００２４】
用語「アミノ」は、単独で又は組合せて、一級アミノ基（−ＮＨ２）、二級アミノ基（−ＮＨ−）又は三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
【００２５】
用語「ホルミル」は、単独で又は組合せて、基ＨＣ（Ｏ）−を表す。
【００２６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又は他の点で不所望ではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持している塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、好ましくは塩酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。また、式（Ｉ）で表される化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式（Ｉ）で表される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２７】
出発物質又は式（Ｉ）で表される化合物のうちの１つが、安定でないか又は１以上の反応工程の反応条件下で反応性である１以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用する重要な工程の前に適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載）を導入してもよい。文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後期段階でこのような保護基を除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物は、幾つかの不斉中心を含有していてよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態であってよい。
【００２９】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ変換によれば、不斉炭素原子は「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置であり得る。
【００３０】
本発明は、特に、式（Ｉ）で表される化合物：
Ｒ１は、水素、アルキル、モルホリニル、ハロアルキルアミノ、アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシル、ハロピロリジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ、又はシアノシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノピラジニルオキシ、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、アルキル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシ、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから選択され；
Ａ１は、−ＣＨ２−、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるか又は存在せず；
Ａ２は、窒素又はＣＲ７であり；
Ａ３は、窒素又はＣＲ８であり；
Ａ４は、窒素又はＣＲ９であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、又はハロゲンであるか；
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する）
又は、その薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３１】
Ｒ１の定義では、アルキルは、例えば、メチル又はエチルである。Ｒ１の定義では、ハロアルキルアミノは、例えば、トリフルオロエチルアミノ又はトリフルオロプロピルアミノである。Ｒ１の定義では、アルキルオキサジアゾリルは、例えば、ジメチルオキサジアゾリルである。Ｒ１の定義では、ハロピロリジニルは、例えば、ジフルオロピロリジニルである。Ｒ１の定義では、アルキルアミノは、例えば、エチルアミノ、プロピルアミノ又はジメチルアミノである。Ｒ１の定義では、シアノアルキルアミノは、例えば、シアノメチルアミノである。Ｒ１の定義では、ハロフェニルアルキルアミノは、例えば、フルオロフェニルメチルアミノである。Ｒ１の定義では、シアノシクロアルキルアミノは、例えば、シアノシクロプロピルアミノである。
【００３２】
また、本発明は、Ｒ１が水素、メチル、エチル、モルホリニル、トリフルオロエチルアミノ、トリフルオロプロピルアミノ、ジメチルオキサジアゾリル、ヒドロキシル、ジフルオロピロリジニル、アゼチジニル、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、アミノ、シアノメチルアミノ、フルオロフェニルメチルアミノ又はシアノシクロプロピルアミノである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３３】
本発明に係る特定の化合物は、Ｒ１が水素又はアミノである式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３４】
本発明に係る別の特定の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアルキルオキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル及びアルコキシアルコキシから選択される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３５】
本発明に係る更なる特定の化合物は、Ｒ２及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３６】
Ｒ２及びＲ６のうちの一方がハロゲン又はハロアルキルであり、そして、他方が水素である式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の別の特定の実施形態である。
【００３７】
Ｒ２及びＲ６のうちの一方がクロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、他方が水素である式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の別の特定の実施形態である。
【００３８】
本発明の更に別の特定の化合物は、Ｒ３及びＲ５が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３９】
更に、本発明の特定の化合物は、Ｒ３及びＲ５が、独立して、水素、クロロ及びトリフルオロメチルから選択される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４０】
更に、本発明の特定の化合物は、Ｒ３及びＲ５が、両方とも水素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４１】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル又はアルコキシアルコキシである式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の特定の実施形態である。
【００４２】
更に、Ｒ４が、水素、ハロゲン、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、又はアルコキシアルコキシである式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の別の特定の実施形態である。
【００４３】
更に、Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチルピペラジニル、tert−ブチルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ピラゾリル、シクロプロピルピペラジニル、又はメトキシエトキシである式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の更に別の特定の実施形態である。
【００４４】
また、本発明は、特に、Ａ１が存在しないか又はカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４５】
更に、本発明は、特に、Ａ２がＣＲ７である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４６】
更に、本発明は、特に、Ａ３がＣＲ８である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４７】
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する場合、具体的なシクロアルキルは、シクロペンチルである。
【００４８】
Ａ４が窒素である式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の更なる特定の目的である。
【００４９】
Ｒ７が水素である式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の別の特定の目的である。
【００５０】
また、Ｒ８が水素、アルキル、又はハロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の別の特定の目的である。
【００５１】
また、本発明は、特に、Ｒ８がトリフルオロメチルである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５２】
また、本発明は、特に、Ｒ９が水素である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５３】
Ｒ８及びＲ９が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する場合、具体的なシクロアルキルは、シクロペンチルである。
【００５４】
式（Ｉ）で表される特定の化合物は、以下から選択することができる：
６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−［３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
６−［３−（｛４−［（６−シアノピラジン−２−イル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−メチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
５−トリフルオロメチル−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
５−フルオロ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
５−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル；
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｒ）−３−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド；
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−カルボニトリル；
５−メチル−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（２−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル；
６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物；
６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物；
２−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル；ギ酸との化合物；
６−［３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル  ギ酸塩；
（Ｓ）−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル；
２−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリル；
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド；及び
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド。
【００５５】
更に、式（Ｉ）で表される特定の化合物は、以下から選択することができる：
４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（２−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；及び
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、下記の一般的な合成手順によって調製することができる。
【００５７】
以下のスキーム及び明細書では、Ｒ１〜Ｒ６及びＡ１〜Ａ４は、特に指示しない限り、上に定義したＲ１〜Ｒ６及びＡ１〜Ａ４の意味を有する。
【００５８】
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド；
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルカルバメート
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：塩化メシル；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
Ｔｅｏｃ：２−トリメチルシリルエチルカルバメート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及び
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
Ｔｏｓ−Ｃｌ：トルエン−４−スルホニルクロリド。
【００５９】
【化２】
2013541574.tif 000004
スキーム１では：Ｒ＝メチル、エチル又はtert．−ブチル；Ｒ’＝メチル、トリフルオロメチル、３−ニトロフェニル又は４−メチルフェニル；Ｒ１０＝ＣＮ、−ＳＭｅ又はＣｌ；ＰＧ＝保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はＴｅｏｃ；Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ及びシアノシクロアルキルアミノから選択されるか；あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ハロピロリジニル、又はアゼチジニルを形成する。
【００６０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル又は（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル等の適切に直交的に（orthogonally）保護されている４−ヒドロキシプロリン誘導体を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下でＭｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルをＨ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。Ｒ＝メチル、エチルの場合、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨを使用することによってエステルの鹸化を行う；Ｒ＝Ｂｏｃの場合には、ＴＦＡもしくはＨＣｌ又は別の適切な酸を用いて化合物５を得ることができる。ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、重炭酸アンモニウム及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート等の様々なアミドカップリング試薬のうちの１つの存在下でアミドカップリングを行って、対応するアミド６を得る。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物７を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用する。ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物７を得ることができる。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物７とを反応させて化合物８を得る。Ｒ１０＝ＣＮの場合には、これが最終化合物である。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物８とを反応させて、最終化合物９を得る。Ｒ１０＝Ｓ−Ｍｅの場合、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物８を対応するメチルスルホン１０に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物１０とを反応させて、最終化合物１１を得る。あるいは、保護基ＰＧの切断によって化合物４を化合物１２に変換することもできる。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物７を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用し、ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物１２を得ることができる。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物１２とを反応させて化合物１３を得る。Ｒ＝メチル、エチルの場合、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨを使用することによってエステル１３の鹸化を行い；Ｒ＝Ｂｏｃの場合には、ＴＦＡもしくはＨＣｌ、又は別の適切な酸を用いてよい。続いて、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、重炭酸アンモニウム及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート等の様々なアミドカップリング試薬のうちの１つの存在下でアミドカップリングを行って、対応するアミド１４を得る。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物１４とを反応させて、最終化合物１１を得る。Ｒ１０＝Ｓ−Ｍｅの場合、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物１４を対応するメチルスルホン１０に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物１０とを反応させて、最終化合物１１を得る。
【００６１】
【化３】
2013541574.tif 000005
スキーム２では：ＰＧ＝保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はＴｅｏｃ；Ｒ’＝メチル、トリフルオロメチル、３−ニトロフェニル又は４−メチルフェニル；Ｒ１０＝ＣＮ、−ＳＭｅ又はＣｌ。
【００６２】
ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下で、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等のスルホニルクロリドと、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている３−ヒドロキシピロリジン誘導体とを反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルをＨ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物５を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用し、ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物５を得ることができる。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物５とを反応させて化合物６を得る。Ｒ１０＝ＣＮの場合には、これが最終化合物である。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物６とを反応させて、最終化合物７を得る。Ｒ１０＝Ｓ−Ｍｅの場合、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物６を対応するメチルスルホン８に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物８とを反応させて、最終化合物９を得る。
【化４】
2013541574.tif 000006
スキーム３では：Ｒ＝メチル、エチル又はtert．−ブチル；Ｒ’＝メチル、トリフルオロメチル、３−ニトロフェニル又は４−メチルフェニル；Ｒ１０＝ＣＮ又はＣｌ；ＰＧ＝保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はＴｅｏｃ。
【００６３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル又は（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル等の適切に直交的に保護されている４−ヒドロキシプロリン誘導体を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下でＭｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルをＨ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。エステル４とヒドラジン水和物とを反応させて化合物５を得る。１，３，４−オキサジアゾール誘導体６を形成するために、ヘキサクロロエタン及び例えば、トリフェニルホスファン、トリシクロヘキシルホスファン等のホスファン誘導体の存在下で、ヒドラジド５を無水酢酸と縮合させる。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物７を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用し；ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物７を得ることができる。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物７とを反応させて化合物８を得る。Ｒ１０＝ＣＮの場合には、これが最終化合物である。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物８とを反応させて、最終化合物９を得る。
【００６４】
【化５】
2013541574.tif 000007
スキーム４では：ＰＧ＝保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＣｂｚ；ＰＧ１＝保護基、例えば、テキシルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert．ブチルジメチルシリル又はトリフェニルシリル；Ｒ’＝メチル、トリフルオロメチル、３−ニトロフェニル又は４−メチルフェニル；ＬＧ＝例えば、Ｃｌ又はＢｒ；Ｒ１０＝ＣＮ、−ＳＭｅ又はＣｌ；Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ及びシアノシクロアルキルアミノから選択されるか；あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ハロピロリジニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、又はアゼチジニルである。
【００６５】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体を、イミダゾールの存在下でテキシルジメチルクロルシラン、トリメチルクロロシラン、又はtert−ブチルジメチルクロロシラン等の塩化シリルと反応させて化合物１を得る。次いで、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下で、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと化合物１とを反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルをＨ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。ＴＢＡＦ、ＫＦ等のフルオリド源によってＰＧ１を切断して、化合物５を得る。次いで、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下で、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルとアルコール５とを反応させて、化合物６を得る。化合物６のスルホネートをアミンＲ１１−ＮＨ−Ｒ１２で求核置換して、化合物７を供給する。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物８を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用し；ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物８とを反応させて化合物９を得る。Ｒ１０＝ＣＮの場合には、これが最終化合物である。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物９とを反応させて、最終化合物１０を得る。Ｒ１０＝Ｓ−Ｍｅの場合、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物９を対応するメチルスルホン１１に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物１１とを反応させて、最終化合物１２を得る。
【００６６】
【化６】
2013541574.tif 000008
スキーム５では：ＰＧ＝保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＣｂｚ；Ｒ１０＝ＣＮ、−ＳＭｅ又はＣｌ；ＰＧ１＝保護基、例えば、テキシルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert．ブチルジメチルシリル又はトリフェニルシリル；Ｒ’＝メチル、トリフルオロメチル、３−ニトロフェニル又は４−メチルフェニル；ＬＧ＝例えば、Ｃｌ又はＢｒ。
【００６７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体を、イミダゾールの存在下でテキシルジメチルクロルシラン、トリメチルクロロシラン、又はtert−ブチルジメチルクロロシラン等の塩化シリルと反応させて化合物１を得る。次いで、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下で、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと化合物１とを反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルをＨ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。ＴＦＡ、ＨＣｌ、メタンスルホン酸、ＨＢｒの酢酸溶液等の酸によってＰＧ及びＰＧ１を切断して化合物５を得る。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物５とを反応させて化合物６を得る。Ｒ１０＝ＣＮの場合には、これが最終化合物である。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物６とを反応させて、最終化合物７を得る。Ｒ１０＝−Ｓ−Ｍｅの場合、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物６を対応するメチルスルホン８に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物８とを反応させて、最終化合物９を得る。
【００６８】
【化７】
2013541574.tif 000009
スキーム６では：Ｒ’は、上に定義した通りであり；ＰＧ＝保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ又はＴｅｏｃ；Ｘ＝Ｎ又はＯ（Ｏの場合Ｒ１０は存在しない）；Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等の脱離基であり；Ｒ１５＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；ＬＧ＝Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ”）２又は４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル；Ｒ”＝Ｍｅ又はＥｔ；触媒＝例えば、当技術分野において周知のリガンドを有する又は有しない銅又はパラジウム塩；Ｒ４は、水素を除いて上に定義した通りである。
【００６９】
ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下で、Ｍｅｓ−Ｃｌ、Ｎｏｓ−Ｃｌ、Ｔｏｓ−Ｃｌ又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている３−ヒドロキシピロリジン誘導体とを反応させて、化合物２を得る。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下で２とチオールとを反応させて、３型の化合物を得る。得られたチオエーテルをＨ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物４を得る。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物５を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用し；ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物５を得ることができる。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物５とを反応させて化合物６を得る。Ｒ１０＝ＣＮの場合には、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、これら化合物をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体Ｒ４−ＬＧと直接反応させて、化合物１１を得る。Ｒ１０＝Ｃｌの場合には、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物６とを反応させて、化合物７を得る。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物７をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体Ｒ４−ＬＧと反応させて、最終化合物１１を得る。Ｒ１０＝Ｓ−Ｍｅの場合、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物６を対応するメチルスルホン８に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物８とを反応させて、化合物９を得る。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物９をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体Ｒ４−ＬＧと反応させて、最終化合物１０を得る。あるいは、Ｒ１０＝Ｓ−Ｍｅの場合には、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物６をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体Ｒ４−ＬＧと反応させて、化合物１２を得る。例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ等を用いて化合物１２を対応するメチルスルホン１３に酸化する。最後に、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物１３とを反応させて、最終化合物１４を得��。
【００７０】
【化８】
2013541574.tif 000010
スキーム７では：Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等の脱離基であり；Ｒ１５＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；ＬＧ＝Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ”）２又は４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル；触媒＝例えば、当技術分野において周知のリガンドを有する又は有しない銅又はパラジウム塩；Ｒ４は、水素を除いて上に定義した通りである。
【００７１】
ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン等の適切な塩基の存在下で、２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニルクロリド１と、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ジクロロメタン等の適切な溶媒中のアミンＲ１−ＮＨ２とを反応させて、対応するアミド２を得る。その後、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で、２とピロリジン誘導体３（上記３の合成）とを反応させて、化合物４を得る。ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物４とを反応させて、最終化合物５を得る。ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物５をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体Ｒ４−ＬＧと反応させて、最終化合物６を得る。
【００７２】
【化９】
2013541574.tif 000011
スキーム８では：ＰＧ：スキーム１で定義した通りの保護基；Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等の脱離基であり；Ｒ１５＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；ＬＧ＝Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ”）２又は４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニル；触媒＝例えば、当技術分野において周知のリガンドを有する又は有しない銅又はパラジウム塩；Ｒ４は、水素を除いて上に定義した通りである。Ｘ＝トリフラート、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ（カルボン酸の場合）。
【００７３】
ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ及びＣｓＦ等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、ピロリジン誘導体１（上記合成）をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体Ｒ４−ＬＧと反応させて、化合物２を得る。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物３を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用する。ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物３を得ることができる。その後、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、ＮａＦ、及びＣｓＦ３等の適切な塩基の存在下で、保護されている２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンと化合物３とを反応させて、化合物４を得る。保護基がＢｏｃである場合、ＴＨＦ、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２等の適切な溶媒中にて、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸を用いて保護基ＰＧを除去して、化合物５を得る。ＰＧ＝Ｆｍｏｃの場合には、ピペリジンを切断に使用する。ＰＧ＝Ｃｂｚの場合には、ＨＢｒの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。ＰＧ＝Ｔｅｏｃの場合には、ＴＢＡＦを切断に使用して化合物５を得ることができる。次いで、当技術分野において周知の方法を用いて化合物５とアルキル化又はアシル化剤Ｒ１−Ｘとを反応させて、化合物６を得る。ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等の適切な塩基の存在下で、ＮａＣＮ、ＫＣＮ又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物６とを反応させて、最終化合物７を得る。
【００７４】
また、本発明は、以下の工程のうちの１つを含む、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法に関する：
（ａ）  式（Ａ）
【化１０】
2013541574.tif 000012
で表される化合物を
塩基の存在下で、式（Ｂ）
【化１１】
2013541574.tif 000013
で表される化合物と反応させる工程；
（ｂ）  式（Ｃ）
【化１２】
2013541574.tif 000014
で表される化合物を
シアニド源及び塩基の存在下で反応させる工程；
ここで、Ａ１〜Ａ４及びＲ１〜Ｒ６は、上に定義した通りであり、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、又はメチルスルホニルである。
【００７５】
工程（ａ）において、塩基は、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、又はＮａＦ及びＣｓＦである。
【００７６】
工程（ｂ）において、シアニド源は、例えば、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、フェロシアン化カリウム、テトラエチルアンモニウムシアニド、又はテトラブチルアンモニウムシアニドである。
【００７７】
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ルチジン、ＴＥＡ又はＤＩＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＫＦ、又はＮａＦ及びＣｓＦである。
【００７８】
本発明は、更に、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００７９】
また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症、特にアテローム性動脈硬化、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するための治療活性物質として使用するための式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。医薬調製物は、内用され得、例えば、（例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）経口的に、（例えば鼻内スプレー剤の形態で）経鼻的に、又は（例えば坐剤の形態で）直腸内に投与してよい。しかし、（例えば注射液の形態で）筋肉内又は静脈内等、非経口的に投与してもよい。
【００８１】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するための薬学的に不活性である無機又は有機の佐剤を用いて加工してよい。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の佐剤として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。
【００８２】
軟質ゼラチンカプセル剤に適する佐剤は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオール等である。
【００８３】
液剤及びシロップ剤の製造に適する佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【００８４】
注射剤に適する佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００８５】
坐剤に適する佐剤は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【００８６】
更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、他の治療上有益な物質を更に含有してもよい。
【００８７】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物と治療上不活性の担体とを含む医薬組成物に関する。
【００８８】
また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症、特にアテローム性動脈硬化、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【００８９】
また、本発明の方法に従って製造するとき、式（Ｉ）の化合物が本発明の目的である。
【００９０】
また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症、特にアテローム性動脈硬化、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９１】
次に、本発明を以下の実施例を用いて例証するが、これは、本発明を限定するものではない。
【００９２】
実施例
実施例１
６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３】
2013541574.tif 000015
Ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化１４】
2013541574.tif 000016
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（５．０ｇ）をＤＣＭ（５０mL）に溶解させ、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．８ｇ）を添加した。この溶液を５℃まで冷却し、ＴＥＡ（８．５２mL）を慎重に添加した。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。次いで、前記反応混合物を０．１Ｎの水性ＨＣｌ（５０mL）及び水性Ｎａ２ＣＯ３（５０mL）及びブライン（５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、薄茶色の非晶質固体（９．０５ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
Ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化１５】
2013541574.tif 000017
実施例１Ａ（３．０ｇ）をＡＣＮ（３０mL）に溶解させた。２−クロロチオフェノール（３．０ｇ）及びＴＥＡ（２．９１mL）を反応混合物に添加した。前記反応混合物を１８時間還流させながら撹拌した。次いで、前記反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）及びブライン（３０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製して、無色の油状物（２．０７ｇ；７９．９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
Ｃ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化１６】
2013541574.tif 000018
実施例１Ｂ（２．０６ｇ）をＤＣＭ（２５mL）に溶解させ、そして、０℃まで冷却した。ＭＣＰＢＡ（２．８７ｇ）をゆっくり添加し、そして、反応混合物を２５℃まで加温した。前記反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。前記反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固（先の過酸化物試験は陰性であった）させて、薄茶色の油状物（２．０６ｇ；９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
Ｄ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化１７】
2013541574.tif 000019
実施例１Ｃ（１．０ｇ）をＴＨＦ／水（７．５mL／２．５mL）に溶解させた。この撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６５mg）を添加し、そして、反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０mL）及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて無色の油状物（１．１６ｇ、１２０％、粗生成物）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；３８８．２  ［Ｍ−Ｈ］−。
【００９６】
Ｅ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tertブチルエステル
【化１８】
2013541574.tif 000020
実施例１Ｄ（１．１ｇ）をＡＣＮ（１５mL）に溶解させ、そして、ＥＤＣＩ（７０３mg）、ＨＯＢＴ（５６２mg）及びＤＩＰＥＡ（０．６２mL）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、モルホリン（０．３２mL）を添加し、前記反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌ（２０mL）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製して、オフホワイトの泡状物（０．５７ｇ；４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
Ｆ）  ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化１９】
2013541574.tif 000021
実施例１Ｅ（０．５７ｇ）をＤＣＭ（３．５mL）に溶解させ、ＴＦＡ（２．５mL）を添加した。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。前記反応混合物をＤＣＭ（３．５mL）で希釈し、そして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、白色の固体（０．４３ｇ、９６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
Ｇ）  ６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル（表題化合物）
【化２０】
2013541574.tif 000022
実施例１Ｆ（６０mg）、６−シアノ−２−クロロピラジン（２６mg）、ＫＦ（１mg）及びＴＥＡ（０．０７mL）を、マイクロ波管内で合わせ、そして、ＡＣＮ（２mL）に溶解させた。反応混合物を１時間１３０℃でマイクロ波オーブン内にて撹拌した。前記反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体（９mg；１２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２１】
2013541574.tif 000023
Ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２２】
2013541574.tif 000024
実施例１Ｃ（１００mg）をＤＣＭ（１．５mL）に溶解させ、そして、ＴＦＡ（０．７５mL）を添加した。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物をＤＣＭ（１０mL）で希釈し、そして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、オフホワイトの固体（７１mg、９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
Ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２３】
2013541574.tif 000025
実施例２Ａ（７１mg）から出発して実施例１Ｇと同様に表題化合物を調製して、茶色の固体（９mg；１０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例３
６−［３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル
【化２４】
2013541574.tif 000026
ＣＡＳ ３７１２４０−１９−６から出発して実施例１Ｇに記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のろう状固体（１９mg；１１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例４
６−［３−（｛４−［（６−シアノピラジン−２−イル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
【化２５】
2013541574.tif 000027
実施例３の合成中の副生成物として表題化合物を得、薄茶色の固体（３８mg；２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例５
リチウム；（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボキシレート
【化２６】
2013541574.tif 000028
実施例２（７７mg）をＴＨＦ（１．５mL）に溶解させ、そして、ＬｉＯＨ水和物（１０mg）を添加した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。その後、水（０．０５mL）を添加し、そして、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させて、薄茶色の固体（８３mg；１００％）として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０４】
実施例６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化２７】
2013541574.tif 000029
実施例５（８１mg）をＤＭＦ（２．０mL）に溶解させ、そして、２５℃でＥＤＣＩ（５８mg）、ＨＯＢＴ（４７mg）及びＤＩＥＡ（０．０５mL）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。その後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３０mg）を添加し、そして、前記反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。前記反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、薄茶色の固体（２９mg；３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2013541574.tif 000030
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステルから出発して、実施例１及び２に記載の方法と同様に実施例７を調製して、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例８
６−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２９】
2013541574.tif 000031
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルよりも多い（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１及び２に記載の方法と同様に実施例８を調製して、薄茶色の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例９
６−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル
【化３０】
2013541574.tif 000032
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルよりも多い（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１及び２に記載の方法と同様に実施例９を調製して、非晶質の茶色の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例１０
６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル
【化３１】
2013541574.tif 000033
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステルから出発して、実施例１に記載の方法と同様に実施例１０を調製して、茶色の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（６−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化３２】
2013541574.tif 000034
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステルから出発して、実施例６に記載の方法と同様に実施例１０を調製して、茶色の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例１２
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３３】
2013541574.tif 000035
最後の２つの反応工程を除いて、（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルよりも多い（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例１に記載の方法と同様に実施例１２を調製した：
【０１１１】
Ａ）  ２−クロロ−４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン
【化３４】
2013541574.tif 000036
（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジンＴＦＡ塩（２５０mg）をＡＣＮ（３．０mL）に溶解させた。２，４−ジクロロピリミジン（１５５mg）、ＴＥＡ（０．３９mL）及びＫＦ（４mg）を溶液に添加した。反応混合物を２時間マイクロ波オーブン内で１５０℃にて撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体として２−クロロ−４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン（９１mg、３６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
Ｂ）  ４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３５】
2013541574.tif 000037
実施例１２Ａ（５０mg）をＤＭＳＯ／水（１．３mL／０．２mL）に溶解させた。ＤＡＢＣＯ（３１mg）及びＫＣＮ（１８mg）を溶液に添加した。次いで、反応混合物を４時間８０℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。その後、前記反応混合物を３時間８０℃で再度加熱した。前記反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、そして、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（３０mg、６３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例１３
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３６】
2013541574.tif 000038
Ａ）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
【化３７】
2013541574.tif 000039
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステルから出発して、実施例１Ｃと同様に実施例１３Ａを調製して、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２；３６２．０；３１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
Ｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドラジノカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３８】
2013541574.tif 000040
実施例１３Ａ（２７１mg）をエタノール（２．５mL）に溶解させた。ヒドラジン水和物（９７mg）を添加し、そして、反応混合物を３日間還流下で加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させて、淡黄色の泡状物（２５０mg；９５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１；３４８．０；４０４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
Ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３９】
2013541574.tif 000041
実施例１３Ｂ（２５０mg）をアセトニトリル（３．５mL）及び無水酢酸（７９mg）に溶解させ、そして、ＤＩＥＡ（０．７４mL）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。その後、トリフェニルホスファン（６４９mg）及びヘキサクロロエタン（３３７mg）を添加した。前記反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（２０mL）に溶解させ、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗物質を、シリカゲル（２０ｇのカラム）及び酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（０：１→１：０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として表題化合物（１６４mg；６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１；３２８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
Ｄ）  ２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール
【化４０】
2013541574.tif 000042
実施例１３Ｃ（１６４mg）をジクロロメタン（１．５mL）に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（１．５mL）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに溶解させ、そして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の固体（３０mg、２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
Ｅ）  ２−クロロ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン
【化４１】
2013541574.tif 000043
実施例１２Ａと同様に１３Ｄから表題化合物を調製して、黄色の固体（２９mg；７２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
Ｆ）  ２−クロロ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン
【化４２】
2013541574.tif 000044
実施例１２Ｂと同様に実施例１３Ｅから表題化合物を調製して、オフホワイトの固体（８mg；２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例１４
４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４３】
2013541574.tif 000045
実施例１２と同様に実施例１４を調製して、無色の非晶質固体（１１３mg；７０％）として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１５
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４４】
2013541574.tif 000046
Ａ）  （２Ｒ，４Ｒ）−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４５】
2013541574.tif 000047
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．８ｇ）をＤＭＦ（２５mL）に溶解させた。イミダゾール（１．７９ｇ）及びテキシルジメチルクロロシラン（３．７５ｇ）を０℃で滴下した。その後、反応混合物を２５℃まで加温した。次いで、前記反応混合物を更に３時間２５℃で撹拌した。次いで、前記反応混合物をｎ−ヘキサン（５０mL）で希釈し、そして、クエン酸水溶液（１０％、５０mL）及びブライン（５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物（５．９４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．３；２６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
Ｂ）  （２Ｒ，４Ｒ）−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４６】
2013541574.tif 000048
実施例１Ａに記載の方法と同様に実施例１５Ａ（５．９４ｇ）から表題化合物を調製して、茶色の油状物（９．３ｇ；９９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．３；４８９．３；４４５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
Ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４７】
2013541574.tif 000049
実施例１Ｂ及び１Ｃに記載の方法と同様に実施例１５Ｂ（９．３ｇ）から実施例１５Ｃを調製して、淡黄色の固体（２工程、７．４ｇ；全収率７３％）として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．４；４９６．２；５４２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
Ｄ）  ［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
【化４８】
2013541574.tif 000050
実施例１５Ｃ（２ｇ）をジクロロメタン（１５mL）に溶解させた。ＴＦＡ（１０mL）を添加し、そして、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。前記反応混合物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、そして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させてオフホワイトの油状物（６５４mg、５８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
Ｅ）  ４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４９】
2013541574.tif 000051
実施例１２Ａ及び１２Ｂに記載の方法と同様に実施例１５Ｄ（２５０mg）から表題化合物を調製して、淡黄色の固体（２工程、４７mg；全収率３５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１６
４−メチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５０】
2013541574.tif 000052
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、無色の非晶質固体（７２mg；６１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例１７
５−トリフルオロメチル−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５１】
2013541574.tif 000053
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の粉末（４８mg；２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例１８
５−フルオロ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５２】
2013541574.tif 000054
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のガム状物（２２mg；２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例１９
５−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５３】
2013541574.tif 000055
実施例１８の合成中の副生成物として表題化合物（２２mg；２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例２０
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５４】
2013541574.tif 000056
Ａ）  （２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５５】
2013541574.tif 000057
実施例１５Ｃ（５．４ｇ）をＴＨＦ（５５mL）に溶解させ、そして、ＴＢＡＦ水和物（３．７ｇ）を添加した。反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（２００ｇシリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン；０：１→１：０）によって精製して、淡黄色の油状物として表題化合物（２．８５ｇ；７１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２；３５４．２；３１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
Ｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５６】
2013541574.tif 000058
実施例２０Ａ（８００mg）をアセトニトリル（８mL）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．４mL）及びメタンスルホニルクロリド（０．１８mL）を添加した。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、そして、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ；１０mL）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物（９７７mg、１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．１；４３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
Ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５７】
2013541574.tif 000059
実施例２０Ｂ（４８８mg）をアセトニトリル（５mL）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．２mL）及びモルホリン（０．９８mL）を添加した。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を１８時間８０℃で撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン；０：１→１：０）によって精製して、薄赤色の固体として表題化合物（２５４mg；５３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１；４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
Ｄ）  ４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５８】
2013541574.tif 000060
実施例１２に記載の方法と同様に実施例２０Ｃ（２５４mg）から表題化合物を調製して、白色の固体（２１mg；５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２１
２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−モルホリン−４−イルメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル
【化５９】
2013541574.tif 000061
実施例２０の合成中の副生成物として表題化合物を得、白色の固体（４mg；３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例２２
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６０】
2013541574.tif 000062
実施例２０に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１５mg；４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例２３
４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６１】
2013541574.tif 000063
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、オフホワイトの固体（２５mg；２８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例２４
４−［（Ｒ）−３−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６２】
2013541574.tif 000064
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色の固体（７７mg；４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例２５
４−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６３】
2013541574.tif 000065
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、オフホワイトの粘性油状物（７７mg；４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化６４】
2013541574.tif 000066
Ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2013541574.tif 000067
実施例２Ａと同様に実施例２６Ａを調製して、無色の油状物（２．０７ｇ；８５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
Ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６６】
2013541574.tif 000068
実施例２６Ａ（２．０７ｇ）をアセトニトリル（１０mL）に溶解させた。２，６−ジクロロピリミジン（１．０１ｇ）、ＴＥＡ（２．５７mL）及びＫＦ（３６mg）を、封管内の混合物に添加した。混合物を１．５時間１５０℃でマイクロ波オーブン内にて加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン；０：１→１：０）によって精製して、薄茶色の固体（６６０mg；２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
Ｃ）  リチウム；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシレート
【化６７】
2013541574.tif 000069
実施例２６Ｂ（５８０mg）をＴＨＦ／水（４．５mL／１．０mL）に溶解させた。水酸化リチウム二水和物（６０mg）を溶液に添加した。得られた懸濁液を２．５時間２５℃で撹拌した。その後、水（１mL）を添加し、そして、得られた溶液を更に３．５時間撹拌した。その後、更なる水酸化リチウム二水和物（１１mg）を前記溶液に添加し、そして、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させて、５９０mg（１０４％）の塩を得た。実施例２６Ｃを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
Ｄ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化６８】
2013541574.tif 000070
実施例２６Ｃ（１４７mg）をアセトニトリル（２．０mL）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．１７mL）、ＨＡＴＵ（７７mg）及びＥＤＣＩ（９６mg）を混合物に添加した。３０分間後、２，２，２−トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド（６８mg）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（２０mL）に溶解させ、そして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％；１０mL）及びＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ；１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物（９３mg、５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
Ｅ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化６９】
2013541574.tif 000071
実施例２６Ｄ（９３mg）をＤＭＳＯ（１．７mL）及びＤＡＢＣＯ（４０mg）に溶解させ、ＫＣＮ（２３mg）を添加した。その後、水（０．３mL）を添加し、反応混合物を１８時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として表題化合物（２２mg；２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例２７
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７０】
2013541574.tif 000072
実施例２６に記載の方法と同様に実施例２７を調製して、薄茶色の油状物として表題化合物（２６mg；２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化７１】
2013541574.tif 000073
実施例２６に記載の方法と同様に実施例２８を調製して、黄色の固体として表題化合物（１８mg；１５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例２９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化７２】
2013541574.tif 000074
実施例２６に記載の方法と同様に実施例２９を調製して、淡黄色の固体として表題化合物（１４mg；１７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
【化７３】
2013541574.tif 000075
実施例２６Ｅに記載の方法を用いて実施例２６Ｂ（８０mg）から実施例３０を調製して、黄色の非晶質固体として表題化合物（１１mg；１５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化７４】
2013541574.tif 000076
Ａ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化７５】
2013541574.tif 000077
実施例２６Ｃ（７５mg）をアセトニトリル（２．０mL）に溶解させ、そして、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（４８mg）を添加した。その後、ピリジン（０．０１mL）及び重炭酸アンモニウム（１７mg）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。その後、更なる重炭酸アンモニウム（８mg）及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート（２４mg）を添加した。前記反応混合物を１８時間還流させながら撹拌した。その後、更なる重炭酸アンモニウム（１７mg）及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート（４８mg）を添加し、前記反応混合物を更に１８時間還流させた。その後、前記反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、そして、水性Ｎａ２ＣＯ３（１０％；１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物として実施例３１Ａ（５６mg、７６％）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
Ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化７６】
2013541574.tif 000078
実施例２６Ｅに記載の方法と同様に実施例３１Ｂを調製して、オフホワイトの固体として表題化合物（１３mg；２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【化７７】
2013541574.tif 000079
実施例２６に記載の方法と同様に実施例３２を調製して、淡黄色の非晶質物質として表題化合物（１３mg；２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例３３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化７８】
2013541574.tif 000080
実施例２６に記載の方法と同様に実施例３３を調製して、オフホワイトの固体として表題化合物（２３mg；４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例３４
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７９】
2013541574.tif 000081
実施例２６に記載の方法と同様に実施例３４を調製して、淡黄色の非晶質物質として表題化合物（２５mg；２９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【化８０】
2013541574.tif 000082
実施例２６に記載の方法と同様に実施例３５を調製して、淡黄色の固体として表題化合物（１９mg；２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化８１】
2013541574.tif 000083
実施例２６に記載の方法と同様に実施例３６を調製して、白色の固体として表題化合物（２０mg；２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
【化８２】
2013541574.tif 000084
実施例２６に記載の方法と同様に実施例３２を調製して、オフホワイトの固体として表題化合物（７mg；２７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例３８
４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−カルボニトリル
【化８３】
2013541574.tif 000085
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、淡黄色の固体（１７mg；７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例３９
５−メチル−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８４】
2013541574.tif 000086
実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の固体（１３mg；２６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例４０
４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８５】
2013541574.tif 000087
Ａ）  ２−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン
【化８６】
2013541574.tif 000088
（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン（５００mg）をマイクロ波管内でアセトニトリル（３．５mL）に溶解させた。４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５０mg）、ＴＥＡ（０．７５mL）及びＫＦ（１０mg）を添加した。反応混合物に１．５時間１５０℃でマイクロ波オーブン内にて照射した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン；０：１→１：０）によって精製して、淡黄色の油状物（７９０mg；９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
Ｂ）  ２−メタンスルホニル−４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン
【化８７】
2013541574.tif 000089
実施例４０Ａ（７９０mg）をジクロロメタン（１０mL）に溶解させ、そして、０℃まで冷却した。その後、ＭＣＰＢＡ水和物（４９６mg）を慎重に添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、そして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％；１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の油状物（９３０mg；１１０％）を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
Ｃ）  ４−トリフルオロメチル−６−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８８】
2013541574.tif 000090
実施例４０Ｂ（９３０mg）をＤＭＳＯ／水（５．０mL／１．０mL）に溶解させ、そして、ＮａＣＮ（９１mg）を添加した。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、そして、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン；０：１→１：０）によって精製して、白色の泡状物（２６４mg；３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例４１
（Ｓ）−１−（２−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化８９】
2013541574.tif 000091
実施例３１Ａ及び４０に記載の方法と同様に実施例４１を調製して、白色の固体として表題化合物（８１mg；２４％）を得た。最後の合成工程においてアミド残渣をエピマー化した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例４２
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９０】
2013541574.tif 000092
実施例４０に記載の方法と同様に実施例４２を調製して、黄色の固体（５０mg；４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例４３
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９１】
2013541574.tif 000093
実施例４２（５０mg）をアセトニトリル（２．０mL）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．０４mL）及び１−メチルピペラジン（０．０３mL）を添加した。反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。その後、１−メチルピペラジン（０．０４mL）を添加し、混合物を２４時間２５℃で撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物（３３mg；５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例４４
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物
【化９２】
2013541574.tif 000094
実施例４３に記載の方法と同様に実施例４４を調製して、薄茶色の泡状物（８７mg；６３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例４５
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物
【化９３】
2013541574.tif 000095
実施例４３に記載の方法と同様に実施例４５を調製して、薄茶色の固体（７１mg；５３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例４６
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９４】
2013541574.tif 000096
実施例４２（１００mg）をＤＭＡ（２mL）に溶解させた。炭酸セシウム（１５０mg）及び（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノール（５２mg）を添加した。反応混合物を８０℃で３０分間マイクロ波オーブン内にて撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の固体（２７mg；２２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例４７
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９５】
2013541574.tif 000097
実施例４６に記載の方法と同様に実施例４７を調製して、無色の固体（２１mg；２１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例４８
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９６】
2013541574.tif 000098
実施例４３に記載の方法と同様に実施例４８を調製して、白色の固体（１４mg；１１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例４９
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９７】
2013541574.tif 000099
実施例４６に記載の方法と同様に実施例４９を調製して、白色の固体（１４mg；１２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例５０
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９８】
2013541574.tif 000100
混合物を８０℃で３日間加熱したことを除いて実施例４６に記載の方法と同様に実施例５０を調製して、無色の固体（５１mg；４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例５１
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９９】
2013541574.tif 000101
Ａ）  ４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化１００】
2013541574.tif 000102
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例４２の中間体；３００mg）をＤＭＦ（５．０mL）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（４２９mg）及び２−メトキシ−エタノール（０．１０mL）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、そして、水（１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）によって精製して、無色のろう状固体（１７０mg；５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
Ｂ）  ４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化１０１】
2013541574.tif 000103
実施例４０Ｂに記載の方法と同様に実施例５１Ｂを調製して、白色の泡状物（１５８mg；８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
Ｃ）  ４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１０２】
2013541574.tif 000104
実施例４０Ｃに記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のろう状固体（８２mg；６１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例５２
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１０３】
2013541574.tif 000105
Ａ）  ２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドの合成
【化１０４】
2013541574.tif 000106
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（１ｇ、５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解させ、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（５１５mg、５mmol）及びトリエチルアミン（１．３１mL、９mmol）を添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（７８０mg；６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７４】
Ｂ）  （Ｒ）−３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０５】
2013541574.tif 000107
（Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール（２５ｇ、１３４mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０mL）に溶解させ、そして、Ｎｏｓ−Ｃｌ（３１．３６ｇ、１４２mmol）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、そして、滴下漏斗を通してＴＥＡ（５５．５mL、４０１mmol）をゆっくり且つ慎重に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した。前記反応混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液及び０．１ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、濃茶色の油状物（３９．８ｇ、８０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
Ｃ）  （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０６】
2013541574.tif 000108
実施例５２Ｂ）（３９．８ｇ、１０７mmol）をプロピオニトリル（５００mL）に溶解させ、２−クロロ−４−フルオロチオフェノール（２６．０７ｇ、１６０mmol）を添加した。その後、ＴＥＡ（２９．６mL）を慎重に添加した。反応混合物を一晩還流させながら撹拌した。前記反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３及び０．１ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物（３１．８mg；９０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．０  ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０１７６】
Ｄ）  （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０７】
2013541574.tif 000109
実施例５２Ｃ）（３１．８ｇ、９６mmol）を２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解させ、そして、ＭＣＰＢＡ（２４．８ｇ、２０１mmol）を少しずつ慎重に添加した。反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。反応混合物を１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３及び０．１ＮのＨＣｌ水溶液、及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で抽出した。有機層を２時間Ｎａ２ＳＯ４及びＮａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油状物（３４．３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．４  ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０１７７】
Ｅ）  （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン
【化１０８】
2013541574.tif 000110
実施例５２Ｄ）（６．０ｇ、１６mmol）をギ酸（１６０mL）に溶解させ、そして、４時間２５℃で撹拌した。反応混合物を、冷１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６００mL）で慎重にｐＨ＝８に調整し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、蒸発させて薄茶色のろう状固体（４．２６ｇ、９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
Ｆ）  ２−クロロ−４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１０９】
2013541574.tif 000111
実施例５２Ａ）（２００mg；２mmol）をＡＣＮ（２０mL）に溶解させ、実施例５３Ｅ（６１４mg、２mmol）及びＤＩＥＡ（４００μL、２mmol）を添加した。反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
Ｇ）  ４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１１０】
2013541574.tif 000112
実施例５２Ｆ）（１８０mg）をＤＭＳＯ（１．７mL）に溶解させ、ＤＡＢＣＯ（８１mg）、及びＫＣＮ（４７mg）及び水（０．３mL）を添加した。反応混合物を１時間８０℃で撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色の固体（４３mg；２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例５３
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１１１】
2013541574.tif 000113
実施例５２Ｇ）（４０mg）をＡＣＮ（２．０mL）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０３mL、２eq））及びＮ−tert−ブチルピペラジン（２３mg、２eq）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色の固体（１８mg；３６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例５４
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１１２】
2013541574.tif 000114
実施例５２Ｇ）（４３mg）をＤＭＦ（１mL）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（５６mg、２eq）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０１mL、２eq）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体（２４mg；４９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例５５
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１１３】
2013541574.tif 000115
実施例５２Ｇ）（４３mg）をＡＣＮ（１．０mL）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０６mL、４eq））及び１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド（３４mg、２eq）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。その後、更なるＤＩＥＡ（０．０３mL、２eq）及び１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド（３４mg、２eq）を添加した。前記反応混合物を２５℃で更に２４時間撹拌した。その後、更なるＤＩＥＡ（０．０３mL、２eq）及び１−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド（３４mg、２eq）を添加した。前記反応混合物を２５℃で更に４８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体（１８mg；３５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例５６
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１１４】
2013541574.tif 000116
実施例５２Ｇ）（４３mg）をＡＣＮ（１．０mL）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．０３mL、２eq））及びイミダゾール（１２mg、２eq）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。その後、更なるイミダゾール（１２mg、２eq）を添加した。前記反応混合物を８０℃で更に２４時間撹拌した。その後、更なるイミダゾール（１２mg、２eq）を添加した。前記反応混合物を８０℃で更に４８時間撹拌した。前記反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体（１６mg；３４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．３  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例５７
４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
【化１１５】
2013541574.tif 000117
Ａ）  ４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
【化１１６】
2013541574.tif 000118
実施例５２に記載の方法と同様に実施例５７Ａ）を調製して、淡黄色の油状物として表題化合物（１００mg；２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
Ｂ）  ４−｛（Ｓ）−３−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
【化１１７】
2013541574.tif 000119
実施例５２に記載の方法と同様に実施例５７Ｂ）を調製して、淡黄色の固体として表題化合物（２５mg；４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例５８
４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１１８】
2013541574.tif 000120
Ａ）  （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１９】
2013541574.tif 000121
実施例５２Ｄ）（１．２mg）をＤＭＦ（２０mL）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、２eq）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４７mL）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物（１．２８ｇ；８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．９  ［Ｍ＋Ｈ−ＯｔＢｕ］＋。
【０１８７】
Ｂ）  （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン
【化１２０】
2013541574.tif 000122
実施例５２Ｅ）と同様に表題化合物を調製して、薄茶色の油状物（９１０mg、９２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
Ｃ）  ２−クロロ−４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２１】
2013541574.tif 000123
tert−ブチル２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（５００mg）をＡＣＮ（２０mL）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．５９mL）及び実施例５８Ｂ）（６５２mg、１．１eq）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（５１０mg；５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
Ｄ）  ２−クロロ−４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１２２】
2013541574.tif 000124
実施例５８Ｃ）（５１０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解させ、そして、ＴＦＡ（１．３１mL）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。前記反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液及びびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体（３５０mg、８２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
Ｅ）  ２−クロロ−４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【化１２３】
2013541574.tif 000125
実施例５８Ｄ）（１７５mg）をＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解させ、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８２mg、４eq）及びＤＩＥＡ（０．１２mL）を上記懸濁液に添加した。混合物を２４時間２５℃で撹拌した。その後、反応混合物を１８時間４０℃で加熱した。その後、更なる２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネート（８２mg、４eq）及びＤＩＥＡ（０．１２mL）を添加し、そして、反応混合物を２４時間４０℃で加熱した。その後、更なる２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネート（１６４mg、８eq）を添加し、そして、前記反応混合物を３日間４０℃で加熱した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物（１４２mg；７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
Ｆ）  ４−｛（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１２４】
2013541574.tif 000126
実施例５２Ｇ）に記載の方法に従って表題化合物を合成して、薄茶色の固体（５６mg、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例５９
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１２５】
2013541574.tif 000127
工程Ａ）を除いて、実施例５８Ｂ）〜Ｆ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の泡状物（３４mg、３９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
Ａ）  （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２６】
2013541574.tif 000128
実施例５２Ｄ）（１ｇ）を２５℃でＤＭＡ（７．５mL）に溶解させた。ピラゾール（３７４mg、２eq）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、２eq）を添加した。反応混合物を６０分間１００℃でマイクロ波オーブン内にて撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０mL）で希釈し、そして、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物（６１０mg、５４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１  ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０１９４】
実施例６０
４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−６−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１２７】
2013541574.tif 000129
工程Ｅ）を除いて、実施例５８Ｂ）〜Ｆ）及び実施例５９Ａ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の泡状物（３４mg、３９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
Ｅ）  ２−クロロ−４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【化１２８】
2013541574.tif 000130
メチルシクロプロパン−カルボン酸（６０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）及び３滴のＤＭＦに溶解させた。その後、塩化オキサリル（１７７mg、２．６eq）をゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を蒸発させ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。次に、実施例６０Ｄ（２１５mg）及びＴＥＡ（１０９mg、２eq）を添加し、そして、２５℃で２４時間撹拌した。前記反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、濃茶色の泡状物（６２mg、２１％）として、単独の副生成物として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例６１
６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物
【化１２９】
2013541574.tif 000131
Ａ）  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３０】
2013541574.tif 000132
５０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−tert−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート、実施例５２Ｄ）（２ｇ、５．５mmol、１eq）をアセトニトリル（２０mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．０４ｇ、８．２５mmol、１．５eq）及びＤＩＥＡ（１．４２ｇ、１．９２mL、１１．０mmol、２eq）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。前記反応混合物を６０℃まで加熱し、そして、５時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。前記反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）に注ぎ、そして、１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３（２×２０mL）及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の粘性油状物（２．４８ｇ、９６％）を得た。
【０１９７】
Ｂ）  （Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−スルホニル）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１３１】
2013541574.tif 000133
１００mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−tert−ブチル３−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、実施例６１Ａ）（２．５８ｇ、５．４９mmol、１．０eq）をジクロロメタン（２０mL）と合わせて、薄茶色の溶液を得た。ＴＦＡ（１０．４ｇ、７mL、９０．９mmol、１６．６eq）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。粗反応混合物をトルエンと共に真空下で濃縮し、そして、更に精製することなく用いて、トルエンを含有する茶色の液体（純度３５％、５．７ｇの粗物質、収率９８％）を得た。
【０１９８】
Ｃ）  ６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物
【化１３２】
2013541574.tif 000134
５mLのＭＷ管内において、（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、実施例６１Ｂ）（０．２ｇ、１８９μmol）をアセトニトリル（２mL）と合わせて、薄茶色の溶液を得た。６−クロロピコリノニトリル（３４．１mg、２４６μmol、１．３eq）及びトリエチルアミン（９５．７mg、１３２μL、９４６μmol、５eq）を添加した。反応混合物を１６０℃まで加熱し、そして、マイクロ波オーブン内で３０分間撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色の固体（４２mg；４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例６２
６−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボニトリル；ギ酸との化合物
【化１３３】
2013541574.tif 000135
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色の固体（５５mg、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例６３
２−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−４−カルボニトリル；ギ酸との化合物
【化１３４】
2013541574.tif 000136
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色の固体（５５mg、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例６４
６−［３−（（Ｓ）−２−クロロ−４−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル  ギ酸塩
【化１３５】
2013541574.tif 000137
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色の固体（５５mg、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例６５
（Ｓ）−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル
【化１３６】
2013541574.tif 000138
実施例６１Ａ〜Ｃ）及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色の固体（８８mg、３２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．０８６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例６６
（Ｓ）−２−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１３７】
2013541574.tif 000139
実施例６１Ａ〜Ｃ）及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色のガム状物（２２０mg、８０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．０８２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例６７
（Ｓ）−６−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３８】
2013541574.tif 000140
実施例６１Ａ〜Ｃ）及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色のガム状物（９０mg、３３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．０８１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例６８
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
【化１３９】
2013541574.tif 000141
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のガム状物（２４mg、２０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例６９
２−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１４０】
2013541574.tif 000142
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のガム状物（６０mg、４９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例７０
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１４１】
2013541574.tif 000143
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のガム状物（１４mg、１２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例７１
６−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１４２】
2013541574.tif 000144
実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色の固体（４５mg、３４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例７２
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル
【化１４３】
2013541574.tif 000145
中間体５２Ｅ）から出発して実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色の固体（４mg、１％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．０４９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例７３
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１４４】
2013541574.tif 000146
中間体５２Ｅ）から出発して実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色の固体（６０mg、１４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．０４４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例７４
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１４５】
2013541574.tif 000147
中間体５２Ｅ）から出発して実施例６１Ａ〜Ｃ）に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の油状物（６３mg、１３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．０４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例７５
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１４６】
2013541574.tif 000148
１０mLの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（実施例７３）（５０mg、１３６μmol、１eq）をアセトニトリル（４mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。１−メチルピペラジン（２０．７mg、２２．９μL、２０４μmol、１．５eq）及びＤＩＥＡ（３５．２mg、４７．６μL、２７３μmol、２eq）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、そして、２０時間撹拌した。その後、１−メチルピペラジン（０．７eq）及びＤＩＥＡ（１eq）を添加した。前記反応混合物を５時間６０℃で撹拌した。その後、更なる１−メチルピペラジン（１eq）及びＤＩＥＡ（１．２eq）を添加した。前記反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。前記反応混合物を５％のＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、そして、ＮａＣｌ飽和水溶液（１×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）によって精製して、淡黄色の泡状物（４２mg、６９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例７６
（Ｓ）−６−（３−（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１４７】
2013541574.tif 000149
実施例７５に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、淡黄色の泡状物（４０mg；５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例７７
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
【化１４８】
2013541574.tif 000150
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、ジアステレオマーの混合物［１：１］として淡黄色の泡状物（５３６mg、７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例７８
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド
【化１４９】
2013541574.tif 000151
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、ジアステレオマーの混合物［１：１］として白色の泡状物（３１５mg、５５７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例７９
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１５０】
2013541574.tif 000152
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１３mg、３８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例８０
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【化１５１】
2013541574.tif 000153
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１５mg、２９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例８１
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド
【化１５２】
2013541574.tif 000154
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１８mg、４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例８２
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド
【化１５３】
2013541574.tif 000155
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１６mg、２４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例８３
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１５４】
2013541574.tif 000156
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１０mg、４２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例８４
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【化１５５】
2013541574.tif 000157
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（１６mg、２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例８５
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド（実体Ａ）
【化１５６】
2013541574.tif 000158
実施例７８をキラルＨＰＬＣによって精製した後、純粋な鏡像異性体として表題化合物を得、薄茶色の固体（１３２mg、６０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例８６
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミド（実体Ｂ）
【化１５７】
2013541574.tif 000159
実施例７８をキラルＨＰＬＣによって精製した後、純粋な鏡像異性体として表題化合物を得、薄茶色の固体（３２mg、１５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例８７
２−シアノ−４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アミド
【化１５８】
2013541574.tif 000160
実施例５２及び実施例１２に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体（２３９mg、６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例８８
カテプシン酵素阻害アッセイ
インタクトなペプチドにおいて発光がクエンチされるフルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観察することによって、酵素活性を測定した。
アッセイバッファー：１００mMのリン酸カリウム（ｐＨ６．５）、ＥＤＴＡ−Ｎａ ５mM、Triton Ｘ−１００ ０．００１％、ＤＴＴ ５mM。
酵素（全て１nM）：ヒト及びマウスのカテプシンＳ、Ｃａｔ Ｋ、Ｃａｔ Ｂ、Ｃａｔ Ｌ。
基質（２０μM）：Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用いるＣａｔ Ｋを除いてＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（両方ともBachem製）。
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル。
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン。
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール。
最終体積：１００μL。
励起３６０nm、放射４６５nm。
【０２２６】
９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質の希釈物に酵素を添加し、そして、基質を用いて反応を開始させた。２０分間にわたって蛍光放射を測定したところ、その時間中、阻害剤の非存在下では線形増加が観察された。標準的な方法によってＩＣ５０を計算する。
【０２２７】
ヒトＣａｔ Ｓ、マウスＣａｔ Ｓ、ヒトＣａｔ Ｋ、マウスＣａｔ Ｋ、ヒトＣａｔ Ｂ、マウスＣａｔ Ｂ、ヒトＣａｔ Ｌ、及びマウスＣａｔ Ｌの阻害を別々に測定した。本発明の代表的な化合物についてヒトＣａｔ Ｓで得られた結果を以下の表に表す。
【０２２８】
【表１】
2013541574.tif 000161
【０２２９】
前述のアッセイでは、本発明に係る化合物は、０．００００１〜１００μM、好ましくは０．００００１〜５０μM、より好ましくは０．００００１〜２０μMのＩＣ５０を有する。
【０２３０】
実施例Ａ
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために活性成分としてそれ自体公知の方法で用いることができる：
錠剤１個当たり
活性成分                            ２００mg
微結晶性セルロース                  １５５mg
トウモロコシデンプン                  ２５mg
タルク                                ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２０mg
４２５mg
【０２３１】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために活性成分としてそれ自体公知の方法で用いることができる：
カプセル剤１個当たり
活性成分                  １００．０mg
トウモロコシデンプン        ２０．０mg
ラクトース                  ９５．０mg
タルク                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム      ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
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2013541574.tif 000167