(57)【要約】本発明は、スルホンアミド誘導体に、医学におけるそれらの使用に、それらを含有する組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびそのようなプロセスにおいて用いられる中間体に関する。より詳細には、本発明は式（Ｉ）：2013532185.tif 000100の新規スルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬またはその医薬的に許容できる塩に関し、ここでX、Ar1、R1、R2、R3、R4およびR5は本記述において定義した通りである。Ｎａｖ１．７阻害薬は、広い範囲の障害、特に痛みの処置において有用である可能性がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013532185.tif 000099
またはその医薬的に許容できる塩、式中：
Xは-OCH2-または-CH2O-であり；
Ar1は(i)ナフチル；または(ii)そのそれぞれが独立して１〜３個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり；
YはF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルまたは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により独立して１〜３個のR9により置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het1またはHet2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により１〜３個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり；
R5はH、CN、F、ClまたはR6であり；
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het1；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり；
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het2は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により１〜３個のFにより置換されており；またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
【請求項２】
Xが-OCH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-CH2O-である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ar1が１〜３個のYにより独立して置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項５】
Ar1が１または２個のYにより独立して置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項６】
Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項７】
YがF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルもしくは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C8)シクロアルキルオキシである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が(C1-C3)アルキルまたは(C3-C4)シクロアルキルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
R5がH；CN；F；Cl；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；または場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキルオキシである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１３】
１種類以上の追加の療法剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害が、痛み、好ましくは神経障害性、侵害受容性、または炎症性の痛みである、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１８】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示されるヒトまたは動物における障害を処置する方法であって、前記のヒトまたは動物に療法上有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体に、医学におけるそれらの使用に、それらを含有する組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびそのようなプロセスにおいて用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャンネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含む全ての興奮性細胞にある。神経細胞において、ナトリウムチャンネルは主に活動電位の急速な上昇行程（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）を生じる原因である。この様に、ナトリウムチャンネルは神経系における電気シグナルの開始および伝播に不可欠である。従って、ナトリウムチャンネルの適当および適切な機能はニューロンの正常な機能に必要である。結果として、異常なナトリウムチャンネルの機能は、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および痛み(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の基礎となっていると考えられる(遺伝性イオンチャンネル障害の全般的な総説に関してHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照)。
【０００３】
現在、電位開口型ナトリウムチャンネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーの少なくとも９種類の既知のメンバーが存在する。このファミリーに関する名前には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが含まれる。ＶＧＳＣファミリーは系統学的にＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全部）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）の２つのサブファミリーに分けられる。そのＮａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるグループ（ＴＴＸ−感受性またはＴＴＸ−ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるグループ（ＴＴＸ−抵抗性またはＴＴＸ−ｒ）という２つのグループに機能的に細分することができる。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣはテトロドトキシンによる遮断に感受性であり、末梢の交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて優先的に発現している。ＳＣＮ９Ａ遺伝子はヒト、ラット、およびウサギを含むいくつかの種からクローニングされており、ヒトおよびラットの遺伝子の間で約９０％のアミノ酸の同一性を示す(Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997))。
【０００５】
増加しつつあるまとまった数の証拠が、Ｎａｖ１．７が急性、炎症性および／または神経障害性の痛みを含む様々な痛みの状態において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的な痛みの閾値の低減および炎症性の痛みの応答の低減または消滅をもたらした(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質は神経腫、特に痛い神経腫において蓄積することが示されている(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。Ｎａｖ１．７の機能変異の獲得は、家族性および散発性の両方で、四肢の焼けるような痛みおよび炎症を特徴とする疾患である原発性肢端紅痛症(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)ならびに発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）(Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007))に結び付けられてきた。非選択的ナトリウムチャンネル遮断薬であるリドカインおよびメキシレチンは家族性肢端紅痛症の症例において症状軽減を提供することができ(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433)、カルバマゼピンはＰＥＰＤにおける発作の数および重篤さの低減において有効である(Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)という報告は、この観察と符合する。痛みにおけるＮａｖ１．７の役割の更なる証拠がＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失変異の表現型において見出される。Ｃｏｘおよび同僚ら(Nature, 444(7121):894-8 (2006))は、ＳＣＮ９Ａの機能喪失変異と痛みの刺激に対する完全な無関心または無感覚を特徴とする稀な常染色体性劣性遺伝疾患である先天性無痛症（ＣＩＰ）の間の関連を最初に報告した。その後の研究は、結果としてＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能の喪失およびＣＩＰ表現型をもたらすいくつかの異なる変異を明らかにした(Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007))。
【０００６】
従って、Ｎａｖ１．７阻害薬は広い範囲の障害、特に以下のものを含む痛みの処置において有用である可能性がある：急性の痛み；慢性の痛み；神経障害性の痛み；炎症性の痛み；内臓の痛み；手術後の痛みが含まれる侵害受容性の痛み；ならびに、癌性疼痛、背部痛および口腔顔面痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造物、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびＣＮＳと関係する混成的な痛みのタイプ。
【０００７】
痛みの処置において有用な電位開口型ナトリウムチャンネルの特定の阻害薬が既知である。例えば、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４はヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８はアリールスルホンアミド類を、ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２はＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミド類を開示している。
【０００８】
しかし、優れた薬物候補である新規のＮａｖ１．７阻害薬を提供する継続している必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)
【非特許文献２】Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)
【非特許文献３】Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)
【非特許文献４】Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)
【非特許文献５】Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)
【非特許文献６】Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)
【非特許文献７】Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)
【非特許文献８】Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)
【非特許文献９】Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)
【非特許文献１０】Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)
【非特許文献１１】Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433
【非特許文献１２】Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)
【非特許文献１３】Nature, 444(7121):894-8 (2006)
【非特許文献１４】Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007)
【非特許文献１５】Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)
【発明の概要】
【００１１】
好ましくは（Ｐｒｅｆｅｒｅｒａｂｌｙ）、化合物は選択的Ｎａｖ１．７チャンネル阻害薬である。すなわち、好ましい化合物は他のＮａｖチャンネルへの親和性を超えるＮａｖ１．７チャンネルへの親和性を示す。特に、それらはＮａｖ１．５チャンネルへのそれらの親和性より大きいＮａｖ１．７チャンネルへの親和性を示すべきである。好都合には、化合物はＮａｖ１．５チャンネルにほとんどまたは全く親和性を示さないべきである。
【００１２】
Ｎａｖ１．５を超えるＮａｖ１．７チャンネルに関する選択性は、潜在的に副作用プロフィールにおける１種類以上の向上をもたらす可能性がある。理論により束縛されることを望むわけではないが、そのような選択性はＮａｖ１．５チャンネルへの親和性と関係する可能性のあるあらゆる心血管性福作用を低減すると考えられる。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．５チャンネルに関するそれらの選択性と比較した場合にＮａｖ１．７チャンネルに関して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示し、一方でＮａｖ１．７チャンネルに関して優れた効力を維持している。
【００１３】
さらに、好ましい化合物は、以下の特性の１つ以上を有する一方でなおＮａｖ１．７チャンネル阻害薬としてのそれらの活性プロフィールを保持しているべきである：胃腸管から十分に吸収される；代謝的に安定である；特に形成されるあらゆる代謝産物の毒性もしくはアレルゲン性に関して、優れた代謝プロフィールを有する；または望ましい薬物動態特性を有する。それらは非毒性であり副作用をほとんど示さないべきである。理想的な薬物候補は、安定で非吸湿性であり容易に配合される物理的形態で存在するべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
我々はここで、新規のスルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬を見つけた。
本発明の第１観点によれば、式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化１】
2013532185.tif 000002
【００１６】
またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
Xは-OCH2-または-CH2O-であり；
Ar1は(i)ナフチル；または(ii)そのそれぞれが独立して１〜３個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり；
YはF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルまたは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により独立して１〜３個のR9により置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het1またはHet2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により１〜３個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり；
R5はH、CN、F、ClまたはR6であり；
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het1；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり；
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het2は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により１〜３個のFにより置換されており；またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
【００１７】
本発明のこの第１観点のいくつかの態様（Ｅ）を下記で記述し、ここで便宜上E1はそれと同一である。
E1  上記で定義したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【００１８】
E2  Xが-OCH2-である、E1に従う化合物。
E3  Xが-CH2O-である、E1に従う化合物。
E4  Ar1が１〜３個のYにより独立して置換されたフェニルである、E1〜E3のいずれかに従う化合物。
【００１９】
E5  Ar1が１または２個のYにより独立して置換されたフェニルである、E1〜E4のいずれかに従う化合物。
E6  Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、E1〜E5のいずれかに従う化合物。
【００２０】
E7  YがF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルもしくは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C8)シクロアルキルオキシである、E1〜E6のいずれかに従う化合物。
【００２１】
E8  YがF；Cl；CN；場合により(C3-C6)シクロアルキルもしくは１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C6)シクロアルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C6)シクロアルキルオキシである、E1〜E7のいずれかに従う化合物。
【００２２】
E9  R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、E1〜E8のいずれかに従う化合物。
E10  R1が(C1-C3)アルキルまたは(C3-C4)シクロアルキルである、E1〜E9のいずれかに従う化合物。
【００２３】
E11  R1がメチルまたはシクロプロピルである、E1〜E10のいずれかに従う化合物。
E12  R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、E1〜E11のいずれかに従う化合物。
【００２４】
E13  R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、E1〜E12のいずれかに従う化合物。
E14  R2がFであり；かつR3およびR4が独立してHまたはFである、E1〜E13のいずれかに従う化合物。
【００２５】
E15  R5がH；CN；F；Cl；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；または場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキルオキシである、E1〜E14のいずれかに従う化合物。
【００２６】
E16  R5がH、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、E1〜E15のいずれかに従う化合物。
E16  R5がFまたはClである、E1〜E15のいずれかに従う化合物。
【００２７】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していない、または分枝状であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレンおよび2,2-プロピレンが含まれる。
【００２８】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２９】
式（Ｉ）の定義において用いられている用語‘Cで連結された’は、問題の基が環炭素を介して連結されていることを意味する。式（Ｉ）の定義において用いられている用語‘Nで連結された’は、問題の基が環窒素を介して連結されていることを意味する。
【００３０】
式（Ｉ）の定義において用いられている5または6員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、（全ての場合において）環炭素または（その置換基が炭素原子を通して連結されている場合）適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。
【００３１】
Het1の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）およびジアゼピニル（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ）が含まれる。
【００３２】
以下、本発明の化合物への全ての言及には、下記でより詳細に論じるように、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和化合物、もしくは多構成要素錯体、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類の医薬的に許容できる溶媒和化合物もしくは多構成要素錯体が含まれる。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類である。
適切な酸付加塩類は、非毒性の塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３４】
適切な塩基塩類（ｂａｓｅ  ｓａｌｔｓ）は、非毒性の塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩類が含まれる。
【００３５】
酸および塩基のヘミ塩類（Ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）、例えばヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈａｔｅ）およびヘミカルシウム塩（ｈｅｍｉｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔｓ）を形成することもできる。
【００３６】
当業者は、前記の塩類には対イオンが光学活性、例えばｄ−ラクテートもしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばｄｌ−タルタレートもしくはｄｌ−アルギニンである塩類が含まれることを理解するであろう。
【００３７】
適切な塩類についての総説に関して、StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH,ドイツ、ヴァインハイム、2002)を参照。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類は、以下の３種類の方法の内の１種類以上により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望まれる酸もしくは塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、望まれる酸もしくは塩基を用いて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる；または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、もしくは適切なイオン交換カラムを用いて、別の塩に変換することによる。
【００３９】
３種類の反応は全て典型的には溶液中で実施される。その結果として得られる塩を沈殿させて濾過により集めることができ、またはその溶媒の蒸発により回収することができる。その結果として得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されるものからほとんどイオン化されないものまで様々であってよい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、溶媒和していない形および溶媒和した形の両方で存在していてよい。用語‘溶媒和化合物’は、本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩および１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体置換されてよい、例えばD2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOである溶媒和化合物が含まれる。
【００４１】
現在受け入れられている有機性水和物に関する分類体系は、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャンネル水和物、または金属イオン配位水和物を定める分類体系である−K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(編者H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照、それを本明細書に援用する。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いとの直接的な接触から隔離されている水和物である。チャンネル水和物では、その水分子は格子チャンネル内にあり、そこでそれらは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４２】
その溶媒または水が緊密に結合している場合、その複合体は湿度に関係なく明確に規定された化学量論組成を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物におけるように、その溶媒または水が弱く結合している場合、その水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論組成が標準であろう。
【００４３】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、その物質が分子レベルでの長範囲秩序を欠いており、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示す可能性のある状態を指す。典型的にはそのような物質は特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示すがより正式には液体と記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる（‘ガラス転移’）。用語‘結晶質’は、その物質が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、定められたピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は十分に加熱されると液体の特性も示すであろうが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化（‘融点’）を特徴とする。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類の（塩類および溶媒和化合物以外の）多構成要素錯体も本発明の範囲内に含まれ、ここでその薬物および少なくとも１種類の他の構成要素は化学量論量または非化学量論量で存在する。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ））および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合的相互作用を通して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶質錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であることもできるであろう。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、またはその構成要素を物理的に一緒にすり潰すことにより調製することができる−O. AlmarssonおよびM. J. ZaworotkoによるChem Commun, 17, 1889-1896 (2004)を参照、それを本明細書に援用する。多構成要素錯体の全般的な総説に関して、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照、それを本明細書に援用する。
【００４５】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在する可能性もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液のどちらか）の間の中間である。温度の変化の結果として生じる中間状態は‘サーモトロピック’と記述され、第２の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加の結果として生じる中間状態は‘リオトロピック’と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は‘両親媒性’と記述され、イオン性極性頭基（例えば-COO-Na+、-COO-K+、または-SO3-Na+）または非イオン性極性頭基（例えば-N-N+(CH3)3）を有する分子からなる。これ以上の情報に関しては、N. H. HartshorneおよびA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope第４版(Edward Arnold, 1970)を参照、それを本明細書に援用する。
【００４６】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することもできる。例えば、それら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有してはならない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、体内または身体上に投与された際に、例えば加水分解開裂により望まれる活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。そのような誘導体を‘プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのさらなる情報を、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T HiguchiおよびW Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (編者E B Roche, American Pharmaceutical Association)において見つけることができる。
【００４７】
プロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH. Bundgaardによる“Design of Prodrugs” (Elsevier, 1985)において記述されているような‘プロ部分’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【００４８】
プロドラッグの例には、ホスフェートプロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル（例えばジ-tert-ブチル）ホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例に従う置換基のさらなる例および他のプロドラッグのタイプの例を前記の参考文献において見つけることができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際に生体内で形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる。
【００５０】
１個以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびその１種類以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５１】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための一般に用いられる技法には、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるそのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５２】
あるいは、そのラセミ体（またはラセミ前駆物質）を適切な光学活性化合物、例えばアルコール類と、またはその式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は塩基もしくは酸、例えば1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。その結果として得られるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体（単数または複数）に変換することができる。
【００５３】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）は、不斉樹脂上での、０から５０体積％まで（典型的には２体積％から２０体積％まで）のイソプロパノールおよび０から５体積％までのアルキルアミン（典型的には０．１体積％のジエチルアミン）を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性体を濃縮した形で得ることができる。溶離液の濃縮により濃縮された混合物が得られる。
【００５４】
立体異性体の混合物は、当業者に既知の一般に用いられる技法により分離することができる；例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilenによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, ニューヨーク, 1994）を参照。
【００５５】
本発明の範囲には本発明の化合物の全ての結晶形が含まれ、それにはそのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ））が含まれる。立体異性体コングロメレートも本明細書においてすぐ上で記述した一般に用いられる技法により分離することができる。
【００５６】
本発明の範囲には、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが天然において優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、全ての医薬的に許容できる同位体標識された本発明の化合物が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物中に含ませるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sが含まれる。
【００５８】
本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの組み込みやすさおよび検出手段の容易さの点から見て、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば生体内半減期の増大、または必要投与量の低減の結果もたらされる特定の療法的利点をもたらす可能性があり、従ってある状況では好ましい可能性がある。陽電子放射同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。
【００５９】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に当業者に既知の一般に用いられる技法により、または添付した実施例および調製例において記述したプロセスに類似したプロセスにより、以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて調製することができる。
【００６０】
以下で定義するような中間体化合物、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したようなその全ての塩類、溶媒和化合物および錯体、ならびにその塩類の全ての溶媒和化合物および錯体も、本発明の範囲内である。本発明には、前記の種の全ての多形およびその晶癖が含まれる。
【００６１】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者はこの目的に関して最高の特徴の組み合わせを提供する中間体の形をルーチン的に選択することができる。そのような特徴には、その中間体の形の融点、溶解度、加工性および収率、ならびに結果として単離の際にその生成物をどれだけ容易に精製することができるかが含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製に関する当技術において既知のあらゆる方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキームへの言及により記述されている手順により、または実施例において記述されている具体的な方法により、またはどちらかに類似したプロセスにより調製することができる。
【００６３】
当業者は、下記のスキームにおいて述べる実験条件は示した変換をもたらすための適切な条件の説明的なものであり、式（Ｉ）の化合物の調製のために用いられる正確な条件は変更する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることを理解するであろう。さらに、本発明の望まれる化合物を提供するために、その変換をスキームにおいて記述した順序とは異なる順序で実施する、またはその変換の１つ以上を修正する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることは理解されるであろう。
【００６４】
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成のいずれかの段階において、望ましくない副反応を防ぐために１個以上の感受性の基を保護する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基は保護する必要がある、またはそれが望ましい可能性がある。本発明の化合物の調製において用いられる保護基は、従来の様式で用いられてよい。例えば、本明細書に援用するTheodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’第３版, (John Wiley and Sons, 1999)、特に第７章（“アミノ基に関する保護”）および第５章（“カルボキシル基に関する保護”）において記述されている様式を参照、それはそのような基の除去に関する方法も記述している。
【００６５】
以下の一般法において、X、R1、R2、R3、R4、R5、およびAr1は、別途記載しない限り、式（Ｉ）の化合物に関して前に定義した通りである。Pgは適切なカルボン酸エステル保護基、例えばtertブチル、メチル、エチル、またはトリルである。Lgは適切な脱離基、例えばハロ（例えばBr）またはスルホネート（例えばメシレート）である。Wは-CO2Pgまたはハロである。Mは、クロスカップリング反応に適した、場合により置換された／結合した（ｌｉｇａｔｅｄ）金属またはホウ素基、例えばトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛（ｈａｌｏｚｉｎｃ）である。
【００６６】
溶媒の比率が与えられている場合、その比率は体積によるものである。
第１プロセスに従って、Xが-CH2O-である式（Ｉ）の化合物を、スキーム１において図説したプロセスにより調製することができる。
【００６７】
スキーム１
【００６８】
【化２】
2013532185.tif 000003
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、反応段階（ｉｉｉ）に従って、その酸基を試薬、例えば塩化オキサリル、プロパンホスホン酸環状無水物、カルボニルジ-イミダゾール(CDI)、ウロニウムに基づくペプチドカップリング剤またはカルボジイミド試薬により活性化し、続いて求核性塩基、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下で式（ＶＩ）のスルホンアミドにより置換することにより調製することができる。典型的な条件には、ジクロロメタン中N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンが含まれる。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、段階（ｉｉ）に従って酸性または塩基性の方法のどちらかにより式（ＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基を加水分解することにより調製することができる。好ましい条件は、60℃におけるTHF/水中水酸化リチウムである。
【００７１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、段階（ｉ）に従って、式（Ｖ）のアルコールおよび塩基を用いる求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）により作ることができる。適切な条件には、室温〜150℃における、DMFもしくはDMSO中炭酸カリウム、NMPもしくはDMF中水素化ナトリウム、1,4-ジオキサンおよび水もしくはDMSO中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはTHF中カリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい条件には、80℃で16時間の、THF/DMSO中1当量のカリウムtert-ブトキシドが含まれる。
【００７２】
第２プロセスに従って、Xが-CH2O-である式（Ｉ）の化合物を、スキーム２において図説したプロセスにより調製することができる。
スキーム２
【００７３】
【化３】
2013532185.tif 000004
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物から、反応段階（ｉｉｉ）に従って、スキーム１の段階（ｉｉｉ）において記述した条件の下で調製することができる。典型的な条件には、ジクロロメタン中N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンが含まれる。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１の段階（ｉｉ）において記述した条件の下で式（ＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基を加水分解することにより調製することができる。好ましい条件は、60℃におけるテトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムである。
【００７６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、段階（ｉ）に従って、塩基の存在下での式（ＶＩＩ）の化合物との求核置換（ＳＮ２）反応により作ることが出来る。適切な条件には、室温から150℃までにおける、DMFもしくはDMSO中炭酸カリウム、NMPもしくはDMF中水素化ナトリウム、1,4-ジオキサンおよび水もしくはDMSO中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはテトラヒドロフラン中カリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい条件には、室温で48時間のテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムが含まれる。
【００７７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、段階（ｉｖ）に従って、ホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下での式（Ｖ）の化合物との光延反応によって作ることもできる。適切な条件には、室温から30℃までにおけるDCM中トリフェニルホスフィン、例えばポリマーに支持されたトリフェニルホスフィンおよびTMADが含まれる。好ましい条件には、30℃で16時間の、DCM中のポリマーに支持されたトリフェニルホスフィンおよびTMADが含まれる。
【００７８】
第３プロセスに従って、Xが-OCH2-である式（Ｉ）の化合物を、スキーム３において図説したプロセスにより調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物から、反応段階（ｉｖ）に従って、スキーム１の段階（ｉｉｉ）において記述した条件の下で調製することができる。好ましい条件には、ジクロロメタン中N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンが含まれる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、式(Ｘ、W = ハロ)の化合物から、反応段階（Ｖ）に従って、カルボニル化源を用いるそのハライド基のカルボアミド化（ｃａｒｂｏａｍｉｄａｔｉｏｎ）によって調製することもできる。好都合には、その反応はカルボニル源、例えばモリブデンヘキサカルボニルまたは一酸化炭素、パラジウム触媒、例えばトランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)またはパラジウム(II)アセテート、ホスフィン配位子、例えばトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、塩基、例えばトリエチルアミンまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを用いて、50〜150℃において、圧力下またはマイクロ波中で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、NMPまたは1,4-ジオキサン中で、10分間〜24時間で達成される。好ましい条件は、マイクロ波中で140℃において15分間の、1,4-ジオキサン中モリブデンヘキサカルボニル、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである。
【００８０】
スキーム３
【００８１】
【化４】
2013532185.tif 000005
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物は、式(Ｘ、W = -CO2Pg)の化合物から、段階（ｉｉｉ）に従って、スキーム１の段階（ｉｉ）において記述した条件の下で調製することができる。好ましい条件は、55℃で6時間のテトラヒドロフラン／水中水酸化リチウムである。
【００８３】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、段階（ｉｉ）に従って、そのハロゲン基の式（ＩＸ）のアルコールによる求核置換により調製することができる。好都合には、その反応は補助的塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在下で、様々な溶媒、例えばNMP、1,4-ジオキサン、アセトン、DMSOまたはDMF中で、室温から150℃までで実施される。好ましい条件は、60℃におけるDMF中炭酸カリウムである。
【００８４】
式（ＸＩ）の化合物は、段階（ｉ）に従ってハロゲン化試薬を用いて式（ＸＩＩ）の化合物中のメチル基をハロゲン化することにより調製することができる。好都合には、ハロゲン化は、試薬、例えばN-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭素酸ナトリウムを、しばしば開始剤、例えば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルと共に、様々な溶媒、例えば四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸および水中で用いて達成される。好ましい条件は、還流状態での四塩化炭素中N-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルである。
【００８５】
第４プロセスに従って、Xが-OCH2-である式（Ｉ）の化合物を、スキーム４において図説したプロセスにより調製することができる。
スキーム４
【００８６】
【化５】
2013532185.tif 000006
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物（ここでハロはIまたはBrである）から、段階（ｉｉｉ）に従って、上記でスキーム３の段階（ｉｉ）において記述した条件の下でハロを式（ＩＸ）のアルコールにより置換することにより調製することができる。好ましい条件は、室温におけるDMSO中炭酸カリウムである。
【００８８】
式（ＸＶ）の化合物は、段階（ｉｉ）に従って、上記でスキーム３の段階（ｉ）において記述した条件の下で式（ＸＩＶ）の化合物中のメチル基をハロゲン化することにより調製することができる。好ましい条件は、還流状態での1,2-ジクロロエタン中アゾビスイソブチロニトリルの存在下でのN-ブロモスクシンイミドである。
【００８９】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）および（ＶＩ）の化合物から、反応段階（ｉ）に従って、スキーム１の段階（ｉｉｉ）において記述した条件の下で作ることができる。好ましい条件には、テトラヒドロフラン中のプロパンホスホン酸環状無水物およびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００９０】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、当業者に周知の方法により容易に調製されるか、または本明細書で記述する調製に従って作ることができるかのいずれかである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための全ての新規のプロセスおよびそのようなプロセスにおいて用いられる対応する新規の中間体は、本発明のさらなる観点を形成する。
医薬的使用に関して意図される本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質の製品として投与することができ、または完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグ（ｐｌｕｇｓ）、粉末、または薄膜として得ることが出来る。マイクロ波または高周波乾燥（ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｒｙｉｎｇ）をこの目的のために用いることができる。
【００９２】
それらは単独で、または本発明の１種類以上の他の化合物との組み合わせで、または１種類以上の他の薬物との組み合わせで（またはそれらのあらゆる組み合わせとして）投与することができる。一般に、それらは１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と会合した配合物として投与されるであろう。用語‘賦形剤’は、本明細書において、本発明の化合物（単数または複数）以外のあらゆる成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分は個々の投与方式、その賦形剤の溶解性および安定性への作用、ならびにその剤形の性質のような要因に依存するであろう。
【００９３】
別の観点において、本発明は本発明の化合物を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 第１９版(Mack Publishing Company, 1995)において見つけることができる。
【００９４】
適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻内、直腸内／腟内、および眼／耳への投与が含まれる。
前記の投与方式に適した配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は経口投与されてよい。経口投与はその化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含んでよく、またはそれによりその化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてよい。経口投与に適した配合物には、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、マルチ（ｍｕｌｔｉ−）およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、腔坐剤、噴霧剤、液体配合物および頬側／粘膜接着性パッチが含まれる。
【００９６】
液体配合物には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、典型的にはキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体の再構成により、例えば小さい袋（ｓａｃｈｅｔ）から調製することもできる。
【００９７】
本発明の化合物は、高速溶解（ｆａｓｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）、高速崩壊（ｆａｓｔ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）剤形、例えばLiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)において記述されている剤形中で用いられてもよい。
【００９８】
錠剤の剤形に関して、用量に応じて、その薬物はその剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的にはその剤形の５重量％から６０重量％までを構成してよい。その薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤はその剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成するであろう。
【００９９】
結合剤は一般に錠剤配合物に凝集性の質を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム類、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物も含有していてよい。
【０１００】
錠剤は場合により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含んでいてよい。存在する場合、表面活性剤はその錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成してよく、滑剤はその錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成してよい。
【０１０１】
錠剤は一般に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は一般にその錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が含まれる。
【０１０２】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの希釈剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの潤滑剤を含有する。錠剤のブレンドを直接、またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは融解造粒する、融解凝固させる（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌｅｄ）、または押し出すことができる。その最終的な配合物は１個以上の層を含んでいてよく、コートされていてよく、またはコートされていなくてよく；それを封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）することさえできる。錠剤の配合物は、LiebermanおよびL. Lachmanによる“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)において論じられている。
【０１０３】
本発明の目的に関する適切な調節放出配合物が米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）およびコートされた粒子の詳細は、Vermaらによる“Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14 (2001)において見つけられる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がＷＯ  ００／３５２９８において記述されている。
【０１０４】
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（顕微針を含む）、注射器、針無し注射器および注入技法が含まれる。
【０１０５】
非経口配合物は典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および（好ましくは３から９までのｐＨへの）緩衝剤を含有することができるが、一部の適用に関して、それらは無菌の非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて用いるための乾燥した形としてより適切に配合されてよい。
【０１０６】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬的技法を用いて容易に成し遂げることができる。
非経口溶液の調製において用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な配合技法の使用、例えば溶解度増進剤の組み込みにより増大させることができる。非経口投与のための配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、その有効化合物の調節放出を提供する植え込み用デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性の液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物でコートされたステントおよびポリ(dl-乳酸-コ-グリコール酸)（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的に関する典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、泡状物質、薄膜、皮膚用パッチ、カシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも用いられてよい。典型的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤を組み込むことができる−例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照。
【０１０８】
局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、超音波導入（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および顕微針注射または針無し注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）による送達が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成要素粒子としてのいずれかで）、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンの使用有りもしくは無しで投与することもできる。鼻内の使用に関して、その粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【０１１０】
その加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、またはその有効物質を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するための適切な代わりの薬剤を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含有する。
【０１１１】
乾燥粉末または懸濁配合物における使用の前に、その薬物製品は吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、適切な細かく砕く方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成することができる。
【０１１２】
吸入器または注入器における使用のためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたカプセル）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合されてよい。そのラクトースは無水であってよく、または一水和物の形であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１３】
電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、動作あたり１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有してよく、その動作量は１μｌから１００μｌまで様々であってよい。典型的な配合物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１４】
適切な香味、例えばメントールおよびｌ−メントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与を意図する本発明の配合物に添加することができる。
【０１１５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は計った量を送達する弁により決定される。本発明に従う単位は、典型的には、計った用量または１μｇから１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有する“一吹き”を投与するように決められる。全体的な１日量は、典型的には１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、それは１回量で、またはより普通には分割量として終日投与されてよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、直腸に、または膣に、例えば坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リング（ｖａｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）または浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座剤用基剤であるが、様々な代替物を適宜用いてよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張のｐＨを調節した滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で直接投与することもできる。眼または耳への投与に適した他の配合物には、軟膏、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）またはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）を保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような配合物はイオン導入により送達することもできる。
【０１１８】
本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、可溶性の高分子の物、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせることができる。
【０１１９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との錯体形成を方向づけるための代替手段として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわちキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に関して最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例を国際特許出願第ＷＯ  ９１／１１１７２号、第ＷＯ  ９４／０２５１８号、および第ＷＯ  ９８／５５１４８号において見つけることができる。
【０１２０】
ヒトの患者への投与に関して、本発明の化合物の総１日量は、典型的には１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、それは当然投与方式および有効性に依存する。例えば、経口投与は５０ｍｇから１００ｍｇまでの総１日量を必要とする可能性がある。その総１日量は１回量または分割量で投与されてよく、医師の裁量で本明細書で示す典型的な範囲を逸脱してよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲に入らない対象、例えば乳児および老人に関する用量を容易に決定することができるであろう。
【０１２１】
上記で言及したように、本発明の化合物は、それらが動物において薬理活性、すなわちＮａｖ１．７チャンネル阻害を示すため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置において有用である。好ましくはその動物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【０１２２】
本発明のさらなる観点において、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための本発明の化合物が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される動物（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）における障害を処置する方法であって、前記の動物に療法上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害には、痛み、特に神経障害性、侵害受容性、および炎症性の痛みが含まれる。
生理的痛みは、外部環境からの有害である可能性のある刺激からの危険を警告するために設計された重要な保護機構である。その系は一次感覚ニューロンの特定のセットを通して作動し、侵害刺激により末梢の伝達機構を経由して活性化される（総説に関してMillan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照）。これらの知覚線維は侵害受容体として知られており、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容体は、侵害刺激の強度、期間および質、ならびにそれらの組織分布的に組織化された脊髄への投射によりその刺激の位置をコード化する。侵害受容体は侵害受容神経線維上に見られ、Ａ−デルタ線維（ミエリン化されている）およびＣ線維（ミエリン化されていない）という２つの主なタイプの侵害受容神経線維が存在する。侵害受容体の入力により生成される活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核（ｒｅｌａｙ  ｎｕｃｌｅｉ）経由のどちらかで基底腹側視床へと、次いで皮質上へと伝達され、そこで痛みの感覚が生成される。
【０１２５】
痛みは一般に急性または慢性として分類することができる。急性の痛みは突然始まり、一時的である（通常は１２週間以内）。それは通常は明確な原因、例えば明確な損傷と関係しており、しばしば鋭く激しい。それは手術、歯科的作業、挫傷または捻挫の結果としてもたらされる明確な損傷の後に起こり得る種類の痛みである。急性の痛みは一般に持続的な生理的応答を全くもたらさない。それに対し、慢性の痛みは長期の痛みであり、典型的には３ヶ月より長く持続し、重大な心理的および感情的問題につながる。慢性的な痛みの一般的な例は、神経障害性の痛み（例えば有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎の痛みおよび慢性術後痛である。
【０１２６】
疾患または外傷により実質的な損傷が体組織に起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化し、局所的にその損傷の周辺の末梢で、およびその侵害受容体が終着する中枢において感作が存在する。これらの作用は高められた痛みの感覚につながる。急性の痛みでは、これらの機構は、修復プロセスをよりよく可能にする可能性のある防衛行動が起こるのを促進するのに有用であり得る。一度その損傷が治癒したら感受性が正常に戻るというのが通常の予想であろう。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それはしばしば神経系の損傷によるものである。この損傷はしばしば適応不良および異常活動と関係する感覚神経線維における異常につながる(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
【０１２７】
臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で重要な役目を果たしている場合に存在する。患者は極めて不均一である傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。そのような症状には以下のものが含まれる：１）鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛；２）侵害刺激に対する大げさな（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）痛みの応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害な刺激によりもたらされる痛み（異痛症−Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。様々な形の急性および慢性の痛みに苦しむ患者は類似の症状を有する可能性があるが、基礎となる機構は異なる可能性があり、従って異なる処置方針を必要とする可能性がある。従って、痛みは侵害受容性、炎症性および神経障害性の痛みを含め、異なる病態生理に応じて多数の異なる亜型に分けることもできる。
【０１２８】
侵害受容性の痛みは、組織の損傷により、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。痛みの求心性（ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）は、損傷の部位における侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、脊髄中のニューロンをそれらの終結のレベルで活性化する。次いでこれが中継されて脊髄路を脳へと上り、そこで痛みが知覚される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容体の活性化は２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化されたＡ−デルタ線維は急速に伝達し、鋭い刺すような痛みの感覚の原因であり、一方でミエリン化されていないＣ線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、または疼く痛みを伝える。中程度の〜激しい急性の侵害受容性の痛みは、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵臓炎からの痛み、術後痛（あらゆるタイプの外科手術の後の痛み）、外傷後の痛み、腎疝痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍と関連する痛み（例えば骨の痛み、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法と関係する痛み（例えば化学療法後症候群（ｐｏｓｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群（ｐｏｓｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））のような慢性の痛みである可能性がある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応して起こる可能性もある。背部痛は、椎間板（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ  ｄｉｓｃｓ）のヘルニアもしくは破裂または腰部（ｌｕｍｂｅｒ）椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常によるものである可能性がある。背部痛は自然に消散する可能性があるが、それが１２週間を超えて続く一部の患者では、それは特に衰弱させ得る慢性の病気になる。
【０１２９】
神経障害性の痛みは現在、神経系における一次病巣または機能不全により開始される、または引き起こされる痛みとして定義されている。神経の損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があり、従って用語‘神経障害性の痛み’は多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みが含まれるが、それらに限定されない。神経障害性の痛みは、それが防御的役割を有しないため、病的である。それはしばしば最初の原因が消失したかなり後に存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経障害性の痛みの症状は、それらはしばしば同じ疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、処置するのが難しい(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。それらには、持続性であり得る自発痛、ならびに発作性の、または異常な誘起された痛み、例えば痛覚過敏（有害な刺激に対する増大した感受性）および異痛症（通常なら無害な刺激に対する感受性）が含まれる。
【０１３０】
炎症プロセスは、組織の損傷または異物の存在に反応して活性化される生化学的および細胞性の事象の複雑な連続であり、それは結果として腫脹および痛みをもたらす(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節炎性の痛みは最も一般的な炎症性の痛みである。リウマチ性疾患は先進国における最も一般的な慢性の炎症性の病気の１つであり、リウマチ性関節炎は能力障害の一般的な原因である。リウマチ性関節炎の正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要である可能性があることを示唆している(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。１６００万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変性性関節疾患を有すると概算されており、そのほとんどが６０歳を超えており、これはその集団の年齢が増大するにつれて４０００万人に増大すると予想されており、これを莫大な大きさの公衆衛生の問題にしている(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。骨関節炎を有するほとんどの患者は、その関係する痛みのため、治療を求める。関節炎は心理社会的および身体的機能に重大な影響を有し、晩年における能力障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは一生を通じて起こる背部痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢間接および他の体の器官を襲う重篤な慢性疾患まで様々である。
【０１３１】
別のタイプの炎症性の痛みは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と関係する痛みを含む内臓痛である。内臓痛は内臓と関係する痛みであり、それは腹腔の器官を含む。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓と関係する痛みは、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する痛みを引き起こす胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関して胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関してクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在ほどほどにしか制御されていない広い範囲の疾患状態が含まれ、その全てが常に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵臓炎と関係する痛みならびに骨盤痛が含まれる。
【０１３２】
一部のタイプの痛みは多数の病因を有し、従って１つより多くの領域に分類することができることは特筆すべきであり、例えば背部痛および癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性の構成要素の両方を有する。
【０１３３】
他のタイプの痛みには、以下のものが含まれる：
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害の結果もたらされる痛み；
・狭心症、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｃａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）および骨格筋虚血により引き起こされる痛みを含む、心臓および血管の痛み；
・頭痛、例えば片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害と関係する頭痛；
・肢端紅痛症；ならびに
・歯痛、耳の痛み、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋膜痛を含む、口腔顔面痛。
【０１３４】
Ｎａｖ１．７阻害薬は、特に痛みの処置において、別の薬理学的に有効な化合物と、または２種類以上の他の薬理学的に有効な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者のコンプライアンス、投与の容易さおよび相乗活性を含む、重要な利点の可能性を与える。
【０１３５】
以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は他の療法剤（単数または複数）との組み合わせで同時に、順次、または別々に投与することができる。
上記で定義したような式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、以下のものから選択される１種類以上の薬剤との組み合わせで投与することができる：
・代わりのＮａｖ１．７チャンネル調節物質、例えば本発明の別の化合物またはＷＯ２００９／０１２２４２において開示されている化合物；
・代わりのナトリウムチャンネル調節物質、例えばＮａｖ１．３調節物質（例えばＷＯ２００８／１１８７５８において開示されているようなもの）；またはＮａｖ１．８調節物質（例えばＷＯ２００８／１３５８２６において開示されているようなもの、より詳細にはN-[6-アミノ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)；
・神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、例えば：ＮＧＦに結合してＮＧＦの生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達により仲介される下流の経路（単数または複数）を阻害する薬剤（例えばタネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬；
・内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば脂肪酸アミド（ａｍｉｄ）加水分解酵素阻害（ＦＡＡＨ）活性を有する化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９において開示されている化合物（例えばN-ピリダジン-3-イル-4-(3-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン-1-カルボキサミド（N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluoromethyl)pyridine-2-yl]oxy}benzylidene)piperidene-1-carboxamide））；
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）；
・バルビツレート系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフェナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)もしくはその代謝産物であるデキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ピロロキノリン、キニン、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ配合物)、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）であり、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えばイフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンが含まれる；
・アルファ−アドレナリン作動性物質、例えばドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
・３環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン（ＴＡＫ−６３７）、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
・ムスカリン拮抗薬、例えばオキシブチニン、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）およびイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；
・神経弛緩薬、例えばドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン（ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、ラクロプリド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ルラシドン（ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
・バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体作動薬（例えばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えばカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ））；
・ベータ−アドレナリン作動物質、例えばプロプラノロール；
・局部麻酔薬、例えばメキシレチン；
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、例えばエレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、例えばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・５−ＨＴ３拮抗薬、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）
・コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、例えばイスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）（ＴＣ−１７３４）、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン（ＲＪＲ−２４０３）、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、例えば5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ））、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
・代謝型グルタミン酸受容体亜型１（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えばセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（フルキオセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（ｄ，ｌ−ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害薬、たとえばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）およびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、特に(S,S)-レボキセチン；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）；
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、例えばS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル；2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）；
・プロスタグランジンＥ２亜型４（ＥＰ４）拮抗薬、例えばN-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
・ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；例えば1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０；
ならびに
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン（ＺＤ−２１３８）、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル),1,4-ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
【０１３６】
本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝の速度を減速してそれにより患者における増大した曝露をもたらす１種類以上の追加の療法剤と一緒にした組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような様式での曝露の増大は、ブースト（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を低減する利益を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ  ３Ａ４により行われる酸化的プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。従って、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるために用いることができる薬剤の中には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種類のイソ型の阻害薬として作用することができる薬剤がある。有益に阻害される可能性のあるＣＹＰ４５０のイソ型には、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるが、それらに限定されない。ＣＹＰ  ３Ａ４を阻害するために用いることができる適切な薬剤には、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-メチル-2-{[(4-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミドおよびN-(1-(2-(5-(4-フルオロベンジル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドが含まれる。
【０１３７】
少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２種類以上の医薬組成物を、その組成物の同時投与に適したキットの形で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２種類以上の別々の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保つための手段、例えば容器、分かれたボトル、または分かれたホイルの小包（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるありふれたブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するのに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに対して用量設定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）のに特に適している。コンプライアンスを促進するため、そのキットは典型的には投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）と共に提供されてよい。
【０１３８】
本発明の別の観点において、本発明の化合物を１種類以上の追加の療法的に活性な薬剤と一緒に、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置において同時に、別々に、または順次使用するための組み合わせ製剤として含む（例えばキットの形の）医薬製品が提供される。
【０１３９】
本明細書における全ての処置への言及には治療的、対症的および予防的処置が含まれることは理解されるべきである。
本記述において後で述べる限定的でない実施例および調製例において、ならびに前記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は以下のものを意味してよい：
AcOHは酢酸であり、
Cs2CO3は炭酸セシウムであり；
Cu(acac)2は銅(II)アセチルアセトネートであり；
CuIはヨウ化銅(I)であり；
Cu(OAc)2は酢酸銅(II)であり；
DADはダイオードアレイ検出器であり；
DCMはジクロロメタン；塩化メチレンであり；
DIPEAはN-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり；
DMAPは4-ジメチルアミノピリジンであり；
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり；
DMSOはジメチルスルホキシドであり；
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
EDTAはエチレンジアミン四酢酸であり；
ELSDは蒸発光散乱検出であり；
Et2Oはジエチルエーテルであり；
EtOAcは酢酸エチルであり；
EtOHはエタノールであり；
HATUは2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
HClは塩酸であり；
IPAはイソプロパノールであり；
Ir2(OMe)2COD2はビス(1,5-シクロオクタジエン)ジ-μ-メトキシジイリジウム(I)であり；
K2CO3は炭酸カリウムであり；
KHSO4は硫酸水素カリウムであり；
KOAcは酢酸カリウムであり；
KOHは水酸化カリウムであり；
K3PO4は第三リン酸カリウムであり；
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析(Rt=保持時間)であり；
LiOHは水酸化リチウムであり；
MeOHはメタノールであり；
MgSO4は硫酸マグネシウムであり；
NaHは水素化ナトリウムであり；
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムであり；
Na2CO3は炭酸ナトリウムであり；
NaHSO3は重硫酸ナトリウムであり；
NaHSO4は硫酸水素ナトリウムであり；
NaOHは水酸化ナトリウムであり；
Na2SO4は硫酸ナトリウムであり；
NH4Clは塩化アンモニウムであり；
NMPはN-メチル-2-ピロリドンであり；
Pd/Cは炭素上パラジウムであり；
Pd(PPh3)4はパラジウムテトラキスであり；
Pd(dppf)2Cl2は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（ジクロロメタンとの錯体）であり；
TBMEはt-ブチルメチルエーテルであり；
THFはテトラヒドロフランであり；
THPはテトラヒドロピランであり；
TLCは薄層クロマトグラフィーであり；
TMADはN,N,N’N’-テトラメチルアゾジカルボキシレートであり；そして
WSCDIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０１４０】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場側において百万分率で、主要なピークの指定に関して以下の一般に用いられる略語を用いて示されている：例えばs、一重線；d、二重線；dd、二重の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、幅広い。一般的な溶媒に関して以下の略語が用いられてきた：CDCl3、ジュウテロクロロホルム；d6-DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド；CD3OD、ジュウテロメタノール；およびアセトン-d6、重水素化（ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ）アセトン。
【０１４１】
質量スペクトル、MS (m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化(APCI)のどちらかを用いて記録された。関係がある場合、提供したm/zデータには同位体35Cl、37Cl、79Br、81Brおよびそれらの組み合わせが含まれていてよい。
【０１４２】
自動化分取高速液体クロマトグラフィー(Auto-HPLC)
実施例および調製例の特定の化合物は、自動化分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製された。逆相HPLCの条件は、FractionLynxシステム上またはTrilutionシステム上のどちらかであった。
【０１４３】
FractionLynxシステムの場合、提示された（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）試料を1mLのDMSO中で溶解させた。その化合物の性質および事前分析の結果に応じて、その精製を酸性(‘A-HPLC’)または塩基性(‘B-HPLC’)条件のどちらかの下で、周囲温度において実施した。A-HPLCは、Sunfire Prep C18 OBDカラム(19 x 100 mm, 5 μm)上で実施した。B-HPLCは、Xterra Prep MS C18 (19 x 100 mm, 5 μm)上で実施した（共にWatersからのもの）。18 mL/分の流速を、移動相A:水 + 0.1％調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル + 0.1％調節剤(v/v)と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はジエチルアミンであった。Waters2525バイナリーLCポンプが、以下の組成を有する移動相を供給した：5％Bを1分間、次いで6分間かけて5％から98％Bまで運転、続いて98％Bで2分間ホールド。
【０１４４】
検出は、225 nmに設定されたWaters 2487二重波長吸光度検出器、続いて直列でPolymer Labs PL-ELS 2100検出器、および並列でWaters ZQ 2000 4方向（4 way） MUX質量分析計を用いて達成された。PL 2100 ELSDは30℃において1.6 L/分の窒素が供給されるように設定された。Waters ZQ MSは以下のパラメーターで調整された：
ES+コーン電圧: 30 v  キャピラリー: 3.20 kv
ES-コーン電圧:-30 v  キャピラリー:-3.00 kv
脱溶媒和ガス: 600 L/時間
ソース温度: 120℃
走査範囲 150-900 Da。
【０１４５】
画分の収集はMSおよびELSDの両方により始動された。
品質管理(QC)分析を、LCMS法を用いて実施した。酸性運転をSunfire C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)上で実施し、塩基性運転をXterra C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)上で実施した（共にWatersからのもの）。1.5 mL/分の流速を、移動相A:水 + 0.1％調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル + 0.1％調節剤(v/v)と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はアンモニアであった。Waters 1525バイナリーLCポンプが3分間にわたる5％から95％Bまでの勾配溶離を運転し、続いて95％Bで1分間ホールドした。検出は、225 nmに設定されたWaters MUX UV 2488検出器、続いて直列でPolymer Labs PL-ELS 2100検出器、および並列でWaters ZQ 2000 4方向（4 way） MUX質量分析計を用いて達成された。PL 2100 ELSDは30℃において1.6 L/分の窒素が供給されるように設定された。Waters ZQ MSは以下のパラメーターで調整された：
ES+コーン電圧: 25 v  キャピラリー: 3.30 kv
ES-コーン電圧:-30 v  キャピラリー:-2.50 kv
脱溶媒和ガス: 800 L/時間
ソース温度: 150℃
走査範囲 160〜900 Da。
【０１４６】
逆相Trilutionシステムが用いられた場合(T-HPLC)、その条件は以下の通りであった：
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: Phenomenex C18 Luna 21.5 mm × 15 cm、粒径5ミクロン
勾配: 15分間にわたる95〜5％A、15分間ホールド、流速15 ml/分
UV: 200nm〜400nm
温度:室温。
【０１４７】
液体クロマトグラフィー質量分析
すぐ上で記述したような、または以下の実施例および調製例において具体的に述べるような(A-HPLCまたはB-HPLCの条件下での)Auto-HPLCにより実施されない場合、LCMS条件は以下に示す条件の１つに従って運転された（溶媒の比率が示されている場合、その比率は体積によるものである）：
酸性2分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: 70％メタノール:30％イソプロパノール中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Phenomenex 20x4.0mm、粒径3ミクロン
勾配: 1.5分間にわたる98〜10％A、0.3分間ホールド、0.2再平衡化、流速2ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 75℃
または
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Phenomenex 20 x 4.0mm、粒径3ミクロン
勾配: 1.5分間にわたる70〜2％A、0.3分間ホールド、0.2再平衡化、流速1.8ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 75℃
酸性4.5分間LCMS
移動相A: 水中0.05％ギ酸
移動相B: アセトニトリル
カラム: Phenomenex Gemini C18 45x45mm、粒径5ミクロン
勾配: 0.5分間にわたる80〜50％A、3分間にわたる50〜2％A、1分間ホールド、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分
UV: 220nm〜254nm DAD
温度: 40℃
酸性8分間LCMS
移動相A: 水中0.05％ギ酸
移動相B: アセトニトリル
カラム: Phenomenex Gemini C18 45x45mm、粒径5ミクロン
勾配: 0.5分間にわたる80〜50％A、3分間にわたる50〜2％A、4.5分間ホールド、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分
UV: 220nm〜254nm DAD
温度: 40℃
酸性6分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Waters Sunfire 50x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 3分間にわたる95〜5％A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1.5ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
塩基性6分間LCMS
移動相A: 水中0.1％水酸化アンモニウム
移動相B: アセトニトリル中0.1％水酸化アンモニウム
カラム: C18 phase Fortis 50x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 3分間にわたる95〜5％A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
酸性30分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: Phenomenex C18 phase Gemini 150x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 18分間にわたる98〜2％A、2分間ホールド、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
塩基性30分間LCMS
移動相A: 水中10mM酢酸アンモニウム
移動相B: メタノール中10mM酢酸アンモニウム
カラム: Phenomenex Phenyl Hexyl 150x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 18分間にわたる98〜2％A、2分間ホールド、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃。
【０１４８】
以下の一覧にした実験の詳細において、実施例および調製例は対応する基準となる方法（すなわち、方法Ａ、方法Ｂ、調製例２８等）に従って調製された。当業者は、あらゆる特定の実施例または調製例の合成において、その基準となる方法の反応条件に（例えば溶媒、温度等に関して）小さい変更を加えることが望ましい可能性があることを理解するであろう。
【実施例】
【０１４９】
実施例１  [方法Ｆを説明する]
5-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェノキシ)メチル]-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１５０】
【化６】
2013532185.tif 000007
【０１５１】
5 mLマイクロ波反応バイアルに1,4-ジオキサン(1.80 mL)中の1-ブロモ-5-クロロ-4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2-フルオロベンゼン(調製例１, 206 mg, 0.54 mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(139 mg, 0.53 mmol)、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II) (25.9 mg, 0.028 mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(16.8 mg, 0.058 mmol)、メタンスルホンアミド(159 mg, 1.67 mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.23 mL, 1.56 mmol)を入れた。その容器を空気の下で密封し、マイクロ波照射に140℃で15分間曝露した。一度その反応物を室温に冷却し、次いでその反応混合物を真空中で濃縮すると、褐色の油が得られた。次いでその油を短いシリカのプラグを通過させ、ジクロロメタン5％メタノールで溶離して、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると灰白色固体(266 mg)が得られた。この物質の一部(190 mg)を、ISCO（商標）システム(30 g ISCO C-18カートリッジ)を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより、水/0.01％ギ酸/アセトニトリル〜0.01％ギ酸/水の勾配を用いて精製すると、表題化合物(50 mg, 22％)が白色固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.40 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.89 (d, 1H),
LCMS Rt = 4.05分間  MS m/z 426 [M-H]-。
【０１５２】
実施例２  [方法Ｄを説明する]
4-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１５３】
【化７】
2013532185.tif 000008
【０１５４】
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(調製例５, 50 mg, 0.26 mmol)、4-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例４, 84 mg, 0.26 mmol)および炭酸カリウム(71 mg, 0.51 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)中における溶液を、室温で16時間撹拌した。塩化水素の2M水溶液をその反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル(5 mL)で洗浄し、乾燥させた。その物質を逆相カラムクロマトグラフィー(12 g C-18 biotageカートリッジ;溶離液: MeCN + 0.1％ギ酸、およびH2O + 0.1％ギ酸; 勾配: 30％ MeCN、続いて100％ MeCNへの勾配、100％ MeCN）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の固体として得られた(65 mg, 56％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.30 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 1H).
LCMS Rt = 4.03分間  MS m/z 442, 444 [M-H]-。
【０１５５】
実施例３  [方法Ｂを説明する]
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１５６】
【化８】
2013532185.tif 000009
【０１５７】
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]安息香酸(調製例９, 0.62 g, 2.10 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2 g, 6.3 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.77 g, 6.30 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.1 mL; 12.51 mmol)のジクロロメタン(10 mL)中における溶液を、室温において窒素の下で15分間撹拌した。メタンスルホンアミド(1.0 g, 10.4 mmol)を添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で36時間撹拌しておいた。完了したら水(20 mL)を添加し、ジクロロメタン中に抽出した。次いで有機層を塩酸(0.5 M, 25 mL)、次いでブライン(25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンで摩砕処理すると、表題化合物(275 mg, 35％)が白色固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 3.34 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.90 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.70分  MS m/z 375 [MH]+。
【０１５８】
実施例４
N-(メチルスルホニル)-4-({4-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ}メチル)ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１５９】
【化９】
2013532185.tif 000010
【０１６０】
ArQule（商標）バイアル中の、メチル  4-(ブロモメチル)ベンゾエート(114 mg, 0.5 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.05 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(138 mg, 1.0 mmol)を添加し、続いて4-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノール(調製例６, 121 mg, 0.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中における溶液を添加した。その反応容器を密封し、撹拌しながら60℃に16時間加熱し、次いで室温に冷却した。その反応混合物をジエチルエーテル(5 mL)および水(5 mL)の間で分配し、有機性抽出物を真空中で濃縮した。その粗製の残留物をテトラヒドロフラン(2 mL)中で溶解させ、水酸化リチウム(60 mg, 2.5 mmole)および水(1 mL)を添加した。そのArQule（商標）バイアルを密封し、その反応混合物を撹拌しながら55℃に6時間加熱した。得られた溶液を水(5 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3 mL)で洗浄した。次いでその水性抽出物を水性2 M塩化水素溶液で酸性化し、酢酸エチル(5 mL)で抽出した。有機性抽出物を分離し、真空中で蒸発させた。その粗製の残留物をジクロロメタン(2.5 mL)中で溶解させ、それに4-ジメチルアミノピリジン(122 mg, 1.0 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(192 mg, 1.0 mmol)を添加した。その反応混合物を密封した容器中で凝固するまで撹拌し、次いでメタンスルホンアミド(95 mg, 1.0 mmole)を添加した。その反応容器を密封し、撹拌しながら40℃に一夜加熱した。その反応混合物をさらにジクロロメタン(5 mL)で希釈し、2 M水性塩化水素溶液(5 mL)を用いて分配した。有機性抽出物を相分離カートリッジを通過させ、真空中で蒸発させた。その粗製の残留物をジメチルスルホキシド(50 mg/mL)中で溶解させ、B-HPLCにより精製すると、表題化合物(50.6 mg, 22％)がジエチルアミン塩として得られた；
LCMS Rt = 2.45分間  MS m/z 452, 454 [M-H]-。
【０１６１】
実施例５  [方法Ｈを説明する]
3-シアノ-N-(メチルスルホニル)-4-(1-ナフチルメトキシ)ベンズアミド
【０１６２】
【化１０】
2013532185.tif 000011
【０１６３】
1-ナフチルメタノール(19.8 mg, 0.13 mmol)の無水テトラヒドロフラン中における溶液にカリウムtertブトキシド(0.14 mL, 無水テトラヒドロフラン中1 M溶液、0.14 mmol)を添加し、続いてメチル  3-シアノ-4-フルオロベンゾエート(22.4 mg, 0.13 mmol)のジメチルスルホキシド(0.1 mL)中における溶液を添加した。その反応混合物を80℃で16時間振盪し、真空中で蒸発させ、水(1 mL)を添加した。その混合物を酢酸エチル(3 x 1 mL)で抽出し、有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物をテトラヒドロフラン(0.7 mL)中で溶解させ、水酸化リチウムの水溶液(0.7 mL, 1 M, 0.70 mmol)を添加し、その混合物を60℃で2時間振盪した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、塩酸(0.70 mL, 1 M, 0.70 mmol)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3 x 1 mL)で抽出し、有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物に、メタンスルホンアミド(27 mg, 0.28 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(24.4 mg, 0.20 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(38.3 mg, 0.20 mmol)のジクロロメタン(1 mL)中における溶液を添加した。その混合物を30℃で16時間振盪し、次いで真空中で蒸発させた。その残留物をHPLCカラム(Grace Vydac C18 200*20mm*5mmカラム)上で、アセトニトリル/水(0.1 ％ トリフルオロ酢酸)の勾配を用いて精製すると、表題化合物が得られた(4.25 mg, 9％)；
LCMS Rt = 3.14分間   MS m/z = 381 [MH]+
LCMS法:
【０１６４】
【表１】
2013532185.tif 000012
【０１６５】
。
実施例６
3-クロロ-N-(メチルスルホニル)-4-{[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}ベンズアミド
【０１６６】
【化１１】
2013532185.tif 000013
【０１６７】
表題化合物を、前の化合物（実施例５）に類似した方法で、[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(24.0 mg, 0.13 mmol)およびメチル  3-クロロ-4-フルオロベンゾエート(23.6 mg, 0.13 mmol)を用いて調製した。表題化合物(8.72 mg, 16％)を、HPLCカラム(Grace Vydac C18 250*20mm*5μm)上でのアセトニトリル/水(0.1％トリフルオロ酢酸)の勾配を用いた精製により単離した。
【０１６８】
LCMS Rt = 3.23分間  MS m/z = 424 [MH]+
LCMS法
【０１６９】
【表２】
2013532185.tif 000014
【０１７０】
。
実施例７  [方法Ａを説明する]
3-クロロ-4-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１７１】
【化１２】
2013532185.tif 000015
【０１７２】
3-クロロ-4-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]安息香酸(調製例１１, 100 mg, 0.34 mmol)および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(148 mg, 0.37 mmol)を、無水DCM中で懸濁した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19 mL, 1.08 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その透明な溶液にメタンスルホンアミド(98 mg, 1.01 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、一部を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた；
LCMS Rt = 2.78分間  MS m/z 374 [M-H]-。
【０１７３】
実施例８  [方法Ｃを説明する]
4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１７４】
【化１３】
2013532185.tif 000016
【０１７５】
ArQuleバイアル（商標）中に、炭酸カリウム(138 mg, 1 mmol)、DMF(1.05 mL)中のメチル  4-(ブロモメチル)ベンゾエート(114 mg, 0.5 mmol)、およびDMF(1.5 mL)中の3-メトキシフェノール(62 mg, 0.5 mmol)を入れた。そのバイアルを密封し、内部を撹拌しながら65℃に6時間加熱し、次いで室温まで18時間放冷した。その反応混合物をEtOAc(3 mL)および水(3 mL)で分配し、有機層を別のArQuleバイアル（商標）に移し、次いで蒸発させた。THF(2.5 mL)、続いて水酸化リチウムの水溶液(0.5 mL, 60 mg, 2.5 mmol)を添加した。その混合物を密封したバイアル中で55℃で18時間撹拌した。次いで水(3 mL)を添加し、次いでその水性物質をジエチルエーテル(1 mL)で洗浄し、塩酸の水溶液(2 M, 1 mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。その粗製の残留物(ArQule（商標）バイアル中)に、DCM(1 mL)中のN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(122 mg, 2 mmol)、DCM(1 mL)中のN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(192 mg, 2 mmol)、およびDCM(1 mL)中のメタンスルホンアミド(95 mg, 2 mmol)を添加した。その反応混合物を密封し、室温で18時間撹拌し、次いでDCM(2 mL)で希釈し、塩酸の水溶液(2 M, 2 mL)を用いて分配した。次いで有機層を相分離カートリッジ（商標）を通過させ、18時間風乾させた。得られた粗製の残留物(110 mg, 66％)をDMSO(50 mg/mL)中で溶解させ、分取HPLCにより精製すると、表題化合物(50.1 mg, 30％)がジエチルアミン塩として得られた；
LCMS Rt = 3.31分  MS m/z 336 [MH]+, 334 [M-H]-
分取塩基性条件
カラム: XTerra C18, 5um 19 x 100 mm
温度: 周囲温度
検出: ELSD - MS
Fractionlynx 4
注入量: 1000uL
流速: 18 mL / 分
移動相: A: H2O + 0.1％ DEA, B: MeCN + 0.1％ DEA
勾配(時間/分,％B) - (0-1, 5),( 1-7, 5-98),(7-9, 98),(9-9.1, 98-5),(9.1-10, 5)。
【０１７６】
実施例９  [方法Ｅを説明する]
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１７７】
【化１４】
2013532185.tif 000017
【０１７８】
2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１８ 10.6 g, 42.2 mmol)のDMSO(53 mL)中における溶液に4-(ブロモメチル)-1,2-ジクロロベンゼン(10.63 g, 44.3 mmol)および炭酸カリウム(11.66 g, 84.4 mmol)を添加し、その反応物を周囲温度で18時間撹拌した。その反応を塩化水素水溶液(1 M, 100 mL)および水(100 mL)で停止した（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。結果として生じた灰白色の沈殿を室温で1時間撹拌し、濾過し、水(3 x 100 mL)で洗浄した。得られた淡黄色固体をアセトン(106 mL)中で懸濁し、1時間加熱還流した。次いでその懸濁液を室温に冷却し、濾過すると、粗製の表題化合物の第１の収穫物（ｃｒｏｐ）が白色固体として得られた(11.6 g, 67％)。
【０１７９】
同じ調製を4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2,5-ジフルオロベンズアミド(18.0 g, 71.7 mmol)に対して実施し、粗製の表題化合物の第２の収穫物が白色固体として得られた(14.0 g, 47.6％)。
【０１８０】
その白色固体を合わせ、アセトニトリル中で懸濁し、加熱還流すると溶液が得られた。その溶液を室温まで放冷し、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた(25.6 g, 54.8％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.35 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (s, 1H)。
【０１８１】
実施例１０
4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１８２】
【化１５】
2013532185.tif 000018
【０１８３】
1-ブロモ-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロベンゼン(調製例１９, 200 mg, 0.50 mmol)の1,4-ジオキサン(2.0 mL)中における溶液に、モリブデンヘキサカルボニル(142 mg, 0.50 mmol)、トランス-ビス(アセタト)ビス[(o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)（trans-bis(acetate)bis[(o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium (II)） (23 mg, 0.025 mmol)、トリ-tertブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(14 mg, 0.050 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（1,8-diazobiclyco[5.4.0]undec-7-ene）(223 μL, 1.49 mmol)およびメタンスルホンアミド(142 mg, 1.49 mmol)を添加した。その反応混合物をマイクロ波中で140℃において20分間加熱した。次いで溶媒を真空中で蒸発させると褐色の油が得られ、それをDCM(20 mL)中で溶解させた。硫酸水素カリウム(30 mL)を添加し、有機層を分離した。水層をDCM(2 x 20 mL)で抽出し、次いで有機相を合わせてブライン(50 mL)で洗浄し、相分離器を通して濾過し、減らして乾燥させると褐色固体が得られた。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中2〜10 ％メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(57 mg, 26％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3.32 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 12.07 (br, 1H).
LCMS Rt = 3.38分間  MS m/z 442 [M-H]-。
【０１８４】
実施例１１  [方法Ｇを説明する]
4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１８５】
【化１６】
2013532185.tif 000019
【０１８６】
THF(2 mL)中の4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロベンズアミド(調製例２４, 60 mg, 0.18 mmol)に、ヘキサメチルジシラザンリチウムのTHF溶液(1 M, 0.362 mL, 0.362 mmol)を2分間かけて添加した。15〜20分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(0.028 mL, 0.362 mmol)を添加し、その溶液を室温で18時間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると黄色の油(65 mg)が得られ、それを分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた；
LCMS Rt = 4.01分  MS m/z 408 [M-H]-。
【０１８７】
実施例１２
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１８８】
【化１７】
2013532185.tif 000020
【０１８９】
メタンスルホンアミド(79.6 mg, 0.837 mmol)およびビス[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ](フェニル)-ラムダ〜3〜-ヨーダン（bis[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy](phenyl)-lambda〜3〜-iodane）(630.0 mg, 1.553 mmol)の酢酸イソプロピル(6.0 mL)中における溶液に、4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-メトキシベンズアルデヒド(調製例２５, 300.0 mg, 0.963 mmol)および4Åモレキュラーシーブ(500.0 mg)を添加した。その反応混合物を5分間撹拌すると、濃厚な懸濁液が得られた。3,3’-(1,3-フェニレン)ビス(2,2-ジメチルプロパン酸)-ジロジウム(Rh-Rh) (2:1) (13 mg, 0.017 mmol)を一度に添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。次いで1,2-ジクロロエタン(5 mL)を添加すると緑色の溶液が生じ、それを室温において窒素雰囲気下でさらに18時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮し、DCMおよび塩酸の水溶液(2 M)の間で分配した。有機相を合わせて相分離カートリッジ（商標）を通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜60％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色のゴム状物質として得られ、それを放置すると凝固した(140 mg, 収率41％):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.40 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H + CDCl3のピーク), 7.48 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.03 (br, 1H).
LCMS Rt = 1.72分間  MS m/z = 402 [M-H]-。
【０１９０】
以下の実施例を、上記で実施例７に関して記述した方法Ａに従って、対応するカルボン酸前駆体を用いて調製した。
【０１９１】
【表３】
2013532185.tif 000021
【０１９２】
以下の実施例を、上記で実施例３に関して記述した方法Ｂに従って、対応するカルボン酸前駆体を用いて調製した。
【０１９３】
【表４−１】
2013532185.tif 000022
【０１９４】
【表４−２】
2013532185.tif 000023
【０１９５】
以下の実施例を、上記で実施例８に関して記述した方法Ｃに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミド前駆体を用いて調製した。
【０１９６】
【表５−１】
2013532185.tif 000024
【０１９７】
【表５−２】
2013532185.tif 000025
【０１９８】
以下の実施例を、上記で実施例２に関して記述した方法Ｄに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミド前駆体を用いて調製した。
【０１９９】
【表６−１】
2013532185.tif 000026
【０２００】
【表６−２】
2013532185.tif 000027
【０２０１】
【表６−３】
2013532185.tif 000028
【０２０２】
【表６−４】
2013532185.tif 000029
【０２０３】
以下の実施例を、上記で実施例９に関して記述した方法Ｅに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミドから調製した。
【０２０４】
【表７】
2013532185.tif 000030
【０２０５】
以下の実施例を、上記で実施例１に関して記述した方法Ｆに従って、5-ブロモ-2-[(3,4-ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾニトリル(調製例６０)を用いて調製した。
【０２０６】
【表８】
2013532185.tif 000031
【０２０７】
以下の実施例を、上記で実施例１１に関して記述した方法Ｇに従って、2,5-ジフルオロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]-ベンズアミド(調製例６２)を用いて調製した。
【０２０８】
【表９】
2013532185.tif 000032
【０２０９】
以下の実施例を、上記で実施例５において記述したプロセスに従って、対応するメタノールおよびベンゾエート前駆体を用いて調製した。別途記載しない限り、全ての質量スペクトル、MS (m/z)は[MH]+である。
【０２１０】
【表１０−１】
2013532185.tif 000033
【０２１１】
【表１０−２】
2013532185.tif 000034
【０２１２】
以下の実施例を、上記で実施例２に関して記述した方法Ｄに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミド前駆体を用いて調製した。別途記載しない限り、全ての質量スペクトル、MS (m/z)は[MH]-である。
【０２１３】
【表１１−１】
2013532185.tif 000035
【０２１４】
【表１１−２】
2013532185.tif 000036
【０２１５】
【表１１−３】
2013532185.tif 000037
【０２１６】
【表１１−４】
2013532185.tif 000038
【０２１７】
【表１１−５】
2013532185.tif 000039
【０２１８】
【表１１−６】
2013532185.tif 000040
【０２１９】
以下の表中の実施例を、以下の３工程のプロセスに従って調製した。
工程１:
フェノールの鋳型（ｔｅｍｐｌａｔｅ）−(a)メチル-4-ヒドロキシ-ベンゾエートまたは(b)メチル-2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンゾエートのどちらか−(0.15 mmol)および適切なアルコール単量体(0.13 mmol)を、CH2Cl2中で溶解させた。ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン(125 mg, 3.0 mmol/g, 0.375 mmol)、続いてN,N,N’N’-テトラメチルアゾジカルボキシレート(43 mg, 0.25 mmol)を添加した。得られた混合物を30℃で16時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、次いでクエン酸(1.0 mL, 2.5％水性)をその濾液に添加した。次いでその混合物をCH2Cl2(3 x 1.0 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮すると、粗製のベンゾエートが得られた。その物質をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０２２０】
工程２:
鹸化を、調製例９に従って、工程１からのベンゾエートを水酸化リチウム(0.63 mL, 2M, 1.25 mmol)、THF(0.63 mL)と共に用いて、50℃で16時間振盪して実施した。その安息香酸をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０２２１】
工程３：
アシルスルホンアミドの形成を、実施例３、方法Ｂに従って、工程２からの安息香酸をメチルスルホンアミド(12 mg, 0.13 mmol)、EDCI(72 mg, 0.38 mmol)およびDMAP(23 mg, 0.19 mmol)と共に用いて実施した。その反応混合物を30℃で16時間振盪した。
【０２２２】
別途記載しない限り、全ての質量スペクトル、MS (m/z)は[MH]+である。
【０２２３】
【表１２−１】
2013532185.tif 000041
【０２２４】
【表１２−２】
2013532185.tif 000042
【０２２５】
【表１２−３】
2013532185.tif 000043
【０２２６】
【表１２−４】
2013532185.tif 000044
【０２２７】
【表１２−５】
2013532185.tif 000045
【０２２８】
当業者は、上記の実施例において式（Ｉ）の化合物が塩の形で調製された場合、その同じものを一般に用いられる条件下で（または、上記で実施例に対する前文において記述したAuto-HPLC条件による精製から生じる塩の場合には、適切な代わりの分取HPLC条件の使用により）対応する遊離塩基または遊離酸に変換することができることを理解するであろう。
【０２２９】
特に、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することができる：
N-(メチルスルホニル)-4-({4-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ}メチル)ベンズアミド;
4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-((4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-((3-クロロフェノキシ)メチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-((4-クロロフェノキシ)メチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-(ベンジルオキシ)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-((4-エチルフェノキシ)メチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
3-クロロ-4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
N-(メチルスルホニル)-4-[(4-ピペリジン-4-イルフェノキシ)メチル]ベンズアミド;
4-{[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-{[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
3-クロロ-4-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-2-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-3-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-2-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド;
4-(4-クロロ-3-シアノベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド；および
5-シアノ-4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド。
【０２３０】
調製例１
1-ブロモ-5-クロロ-4-[(3,4-ジクロロフェノキシ)メチル]-2-フルオロベンゼン
【０２３１】
【化１８】
2013532185.tif 000046
【０２３２】
3,4 ジクロロフェノール(730 mg, 4.48 mmol)、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼン(調製例２, 1.35 g, 4.48 mmol)および炭酸カリウム(1.87 g, 13.5 mmol)のアセトン(56 mL)中における混合物を、室温において窒素雰囲気下で72時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、arbocel（商標）を通して濾過した。そのarbocel（商標）を酢酸エチル(2 x 50 mL)で洗浄し、有機性抽出物を合わせて真空中で濃縮すると、淡黄色固体が得られた。次いでその固体を酢酸エチル(150 mL)中で溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(0.5 M, 100 mL)、ブライン(3 x 100 mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、灰白色固体(1.90 g)が得られた。熱いヘプタンからの再結晶により、表題化合物(920 mg, 53％)が白色固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.06 (s, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
LCMS Rt = 4.25分  MS m/z 382 [MH]+。
【０２３３】
調製例２
1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-5-クロロ-2-フルオロベンゼン
【０２３４】
【化１９】
2013532185.tif 000047
【０２３５】
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロトルエン(997 mg, 4.46 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(837 mg, 4.70 mmol)および過酸化ベンゾイル(35 mg, 0.14 mmol)の四塩化炭素(20 mL)中における溶液を、85℃において窒素の下で18.5時間加熱還流した。その反応混合物を真空中で濃縮すると、クリーム色の固体残留物が得られた。その残留物をヘプタン(40 mL)中で懸濁し、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物が透明な油として得られた(1.35 g, 100 ％)。その化合物をそれ以上精製せずに次の工程において用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.50 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.62 (d, 1H)。
【０２３６】
調製例３
2,5-ジフルオロ-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２３７】
【化２０】
2013532185.tif 000048
【０２３８】
2-5-ジフルオロ-4-メチル安息香酸(6.0 g, 34.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(13.5 g, 105.0 mmol)、プロパンホスホン酸環状無水物(50 mL, 酢酸エチル中50％ w/w溶液, 84.0 mmol)およびメチルスルホンアミド(6.6 g, 69.7 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)中における混合物を、還流下で撹拌しながらN2の下で18時間加熱した。冷却した後、その溶液を真空中で蒸発させ、その残留物を水中で懸濁した。その混合物を酢酸エチル(300 mL)で抽出し、次いでその有機性抽出物をブライン(2 x 80 mL)で洗浄した。次いでその有機性溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると固体が得られた。ヘキサンを用いて摩砕処理すると、乾燥後に表題化合物(7.6 g, 87％)が灰白色固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.24分  MS m/z 248 [M-H]-。
【０２３９】
調製例４
4-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２４０】
【化２１】
2013532185.tif 000049
【０２４１】
2,5-ジフルオロ-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例３, 5.07 g, 20.3 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(新しく再結晶させ、乾燥させたもの、4.71 g, 26.4 mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(0.05 g, 0.30 mmol)の1,2-ジクロロエタン(100 mL)中における撹拌混合物を窒素の下で加熱還流し、一方でランプから光を照射した。2時間後、追加のアゾビスイソブチロニトリル(0.05 g, 0.30 mmol)を添加し、その反応物を還流下でさらに2時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。その残留物をブライン(200 mL)および酢酸エチル(2 x 150 mL)の間で分配した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると淡黄色の油が得られ、それを放置すると凝固した(7.88 g)。ISCO（商標）システム(120 gカートリッジ)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン(20 mL)中で装填し、ヘプタン〜20％酢酸エチル/ヘプタン〜30％酢酸エチル/ヘプタンの溶離液を用いて精製すると、表題化合物(3.71 g, 56％)が白色固体として得られた；
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.58 (m, 2H)た。
【０２４２】
LCMS Rt = 1.37分  MS m/z 328 [M-H]-。
調製例５
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
【０２４３】
【化２２】
2013532185.tif 000050
【０２４４】
2-クロロ-4-フルオロベンゾトリフルオリド(500 mg, 2.52 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中における撹拌溶液に2-(トリメチルシリル)エタノール(0.40 mL, 2.77 mmol)を添加し、その反応混合物を0℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム(302 mg, 油中60％ w/w分散物, 7.55 mmol)を一部ずつ添加した。5分後、濃厚な白色の懸濁液が形成された。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、次いでさらに16時間撹拌した。次いでその反応混合物を氷水(50 mL)で停止し、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。その水性抽出物を2 M塩化水素水溶液で酸性化し、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出した。その有機性抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で16時間蒸発させると、表題化合物が黄色の油として得られた(356 mg, 72％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.51 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.23分  MS m/z 195 [M-H]-。
【０２４５】
調製例６
4-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノール
【０２４６】
【化２３】
2013532185.tif 000051
【０２４７】
4-ヨードフェノール(75 mg, 0.34 mmol)の、水(1 mL)および1,4-ジオキサン(2 mL)の混合物中における溶液に、[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸(調製例７, 90 mg, 0.46 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (18.3 mg, 0.03 mmol)および炭酸セシウム(240 mg, 0.74 mmol)を添加した。得られた混合物をReactivial（商標）中で90℃で4時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10 mL)およびブライン(2 x 10 mL)の間で分配した。その有機性抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。その粗製の物質をISCO（商標）システム(12 g カラム)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、70:30ヘプタン/酢酸エチルで溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(61 mg, 73％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.90 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 9.80 (s, 1H).
LCMS: Rt = 1.41分  MS m/z 242 [MH]+。
【０２４８】
調製例７
[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸
【０２４９】
【化２４】
2013532185.tif 000052
【０２５０】
1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(1.89 g, 12.6 mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)中における、窒素下での-78℃に冷却した撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(8.3 mL, ヘキサン類中1.6 M溶液, 13.2 mmol)を5分間かけてゆっくりと添加した。得られた黄色の溶液を-78℃で1時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(1.56 mL, 13.9 mmol)をゆっくりと添加した。その反応フラスコをホイル中に包み、16時間で室温まで温まらせた。その白色の溶液を1 M塩化水素水溶液(10 mL)で停止し、室温で1.5時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、灰白色の泡状物質(2.11 g)が得られた。その泡状物質をジクロロメタンを用いて摩砕処理し、濾過し、真空中で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(1.57 g, 64％)；
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 4.04 (s, 3H), 6.89 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.11分  MS m/z 194 [MH]+ 192 [M-H]-。
【０２５１】
調製例８
メチル  4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ベンゾエート
【０２５２】
【化２５】
2013532185.tif 000053
【０２５３】
メチル  4-ヒドロキシベンゾエート(366 mg, 2.41 mmol)および水素化ナトリウム(116 mg, 油中60％ w/w分散物, 2.65 mmol)のテトラヒドロフラン(12 mL)中における懸濁液に3,4-ジクロロベンジルブロミド(578 mg, 2.41 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で48時間撹拌した。その反応をメタノール(15 mL)の添加により停止し、次いで蒸発させて乾燥させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘプタンを溶離液として用いて精製した。表題化合物が白色固体として単離された(750 mg, 100％)。
【０２５４】
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 3.84 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.99 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.90分  MS m/z 267 [M-CO2]+。
【０２５５】
調製例９
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]安息香酸
【０２５６】
【化２６】
2013532185.tif 000054
【０２５７】
メチル  4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]ベンゾエート(調製例８, 750 mg; 2.41 mmol)のテトラヒドロフラン(12 mL)中における溶液に水酸化リチウムの水溶液(2 M, 6 mL, 12 mmol)を添加し、その反応物を還流状態で4時間撹拌した。出発物質が消費されたら、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を水(15 mL)中で溶解させ、2M塩酸溶液で酸性化した。次いで水相をジクロロメタン(3 x 25 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物(620 mg, 87％)が白色固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.16 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.86 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.75分  MS m/z 294 [M-H]-。
【０２５８】
調製例１０
メチル-3-クロロ-4-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾエート
【０２５９】
【化２７】
2013532185.tif 000055
【０２６０】
メチル  3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート(市販, 6.48 g, 34.73 mmol)のアセトニトリル中における撹拌溶液に、炭酸セシウム(28.29 g, 86.82 mmol)、続いて4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(市販, 10.78 g, 52.09 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで水酸化ナトリウム溶液(0.5 M, 210 mL)を添加し、得られた白色固体を濾過により集めると表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.77 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０２６１】
調製例１１
3-クロロ-4-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]安息香酸
【０２６２】
【化２８】
2013532185.tif 000056
【０２６３】
メチル  3-クロロ-4-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ベンゾエート(調製例１０, 10.86 g, 34.7 mmol)のメタノール(700 mL)および水(150 mL)中における撹拌溶液に水酸化ナトリウム(6.946 g, 173.7 mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、水(285 mL)で希釈し、塩酸でpH 3に調節し、得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でトルエンと共に２回共沸させると、表題化合物が固体として得られた(6.5 g, ２工程で62％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.18 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H)。
【０２６４】
調製例１２
メチル  5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゾエート
【０２６５】
【化２９】
2013532185.tif 000057
【０２６６】
1-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン(市販, 10 g, 44.7 mmol)のメタノール(200 mL)中における溶液に、1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)-ジクロロパラジウム(1:1) (358 mg, 0.447 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(8.11 mL, 58.2 mmol)を添加した。得られた混合物を高圧ガス容器中に置き、一酸化炭素で80 psiまで加圧し、80℃で18時間加熱した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮すると半固体が得られ、それをEtOAc(300 mL)中で溶解させ、水(200 mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると橙色の油が得られ、それを放置すると凝固した(9.87 g)。その固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜20％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が結晶質の白色固体として得られた(8.47 g, 93％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)
LCMS Rt = 1.64分  分子イオンは観察されなかった。
【０２６７】
調製例１３
5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸
【０２６８】
【化３０】
2013532185.tif 000058
【０２６９】
メチル  5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゾエート(調製例１２, 340 mg, 1.68 mmol)のジオキサン/水(5:1, 12 mL)中における撹拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液(5 M, 1.63 mL, 8.39 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。得られた残留物を水中で懸濁し、ジエチルエーテル(3 x 20 mL)で抽出した。水層を分離し、氷浴中で冷却し、水性塩酸(6 M)で酸性化し、次いでEtOAc(30 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(2 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた(266 mg, 84％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.39分  MS m/z 187 [M-H]-。
【０２７０】
調製例１４
5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２７１】
【化３１】
2013532185.tif 000059
【０２７２】
DCM(1.4 L)中の5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(調製例１３, 200 g, 1.06 mol)に、メタンスルホンアミド(152 g, 1.6 mol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(183 g 1.6 mol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(306 g, 1.6 mol)を添加した。その反応混合物は自然に30℃で30分間にわたって熱くなり、次いでそれを室温において窒素雰囲気下で18時間撹拌した。その反応物を水性塩酸(4 M, 0.8 L)で洗浄した。有機層を分離し、水(500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄褐色固体が得られた。それを熱いEtOAc(0.9 L)からn-ヘプタン(100 mL)の添加により再結晶し、冷却すると、表題化合物が得られた(118 g, 45％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
【０２７３】
調製例１５
4-(ブロモメチル)-5-クロロ-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２７４】
【化３２】
2013532185.tif 000060
【０２７５】
5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１４, 118 g, 0.45 mol)の1,2-ジクロロエタン(1.25 L)中における懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(91 g, 0.51 mol)および過酸化ベンゾイル(5 g, 20 mmol)を添加し、その混合物を18時間加熱還流した。次いでN-ブロモスクシンイミド(30 g, 0.17 mol)を添加し、その溶液をさらに24時間加熱した。N-ブロモスクシンイミドの追加分(20 g, 0.11 mol)を添加し、その溶液を3時間加熱し、次いで冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(200 mL, 0.5 M)を含有する水(1 L)で洗浄した。有機層を水(500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られた。この粗製の固体のEtOAc(1 L)中における溶液にジイソプロピルエチルアミン(130 mL, 0.75 mol)および亜リン酸ジエチル(27.6 g, 0.2 mol)を添加し、その混合物を窒素の下で5時間撹拌し、次いで水性塩酸(1 L, 2 M)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、黒みがかった固体が得られた。ジエチルエーテル(200 mL)を用いて摩砕処理すると、表題化合物の第１の収穫物が黄褐色固体として得られた(68 g)。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸(1％)を含有するDCM中10％ EtOAcで溶離して精製し、続いてアセトニトリル(130 mL)から結晶化すると、表題化合物の第２の収穫物が得られた(30 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
【０２７６】
調製例１６
2,4,5-トリフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２７７】
【化３３】
2013532185.tif 000061
【０２７８】
2,4,5-トリフルオロ安息香酸(3.00 g, 17.0 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(8.9 mL, 6.6 g, 51.1 mmol)、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシドのEtOAc/DMF中50％溶液(12.7 mL, 13.6 g, 42.6 mmol)、およびメタンスルホンアミド(3.24 g, 34.1 mmol)を、THF(40 mL)中で懸濁し、窒素雰囲気下で還流状態で18時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、その残留物を水(pH = 4)中で懸濁した。その混合物を硫酸水素カリウムの水溶液(0.5 M)でpH = 2に酸性化した。その混合物をEtOAc(1 x 100 mL)で抽出した。有機層をブライン(2 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗製の固体が得られた。その粗製の固体をヘキサンを用いて摩砕処理すると、表題化合物が灰白色の結晶質の固体として得られた(3.08 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.74 (brs, 1H).
19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -112.4, -121.9, -138.5。
【０２７９】
調製例１７
4-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２８０】
【化３４】
2013532185.tif 000062
【０２８１】
2,4,5-トリフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１６, 1.50 g, 5.92 mmol)のDMSO(10 mL)中における溶液に、室温でカリウムt-ブトキシド(1.46 g, 13.0 mmol)を添加した。18時間後、その反応混合物をEtOAc(30 mL)および10％クエン酸水溶液(15 mL)で希釈した。水層のpHをチェックして、それが酸性であることを確かめた。有機層を分離し、10％クエン酸水溶液(15 mL)およびブライン(15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物がクリーム色の固体として得られた(1.76 g, 97％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.70-8.85 (br, 1H).
LCMS Rt = 2.54分  MS m/z 306 [M-H]-。
【０２８２】
調製例１８
2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２８３】
【化３５】
2013532185.tif 000063
【０２８４】
4-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１７, 1.76 g, 5.73 mmol)をジオキサン中塩酸溶液(4 M, 30 mL)に添加し、室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物をDCM中で溶解させた。溶媒を再度蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られ(1.4 g, 100％)、それをそれ以上精製せずに次の段階において用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 9.80-9.95 (brs, 1H), 10.50-10.65 (brs, 1H).
LCMS Rt = 0.71分  MS m/z 252 [MH]+。
【０２８５】
調製例１９
1-ブロモ-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロベンゼン
【０２８６】
【化３６】
2013532185.tif 000064
【０２８７】
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(300 mg, 1.097 mmol)のアセトン(15 mL)中における溶液に、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール(1.097 mmol)、続いて炭酸カリウム(303 mg, 2.194 mmol)を添加した。その反応混合物を3.5時間加熱還流し、次いで室温まで放冷した。溶媒を減圧下で除去すると白色固体が得られ、それを水/EtOAc混合物(1:1, 50 mL)で分配した。有機層を分離し、水相をEtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(434 mg, 99％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.12 (s, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.32 dd, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, 1H).
LCMS Rt = 4.08分  分子イオンは観察されなかった。
【０２８８】
調製例２０
2,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル
【０２８９】
【化３７】
2013532185.tif 000065
【０２９０】
n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン類中1.6 M, 8.75 mL, 14 mmol)を、メチルメチルチオメチルスルホキシド(1.58 g, 12.7 mmol)のTHF(25 mL)中における溶液に-78℃で滴加した。-78℃で30分後、2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(市販, 1 g, 6.35 mmol)を滴加した。次いでその溶液を室温まで温まらせ、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。その暗紅色の反応混合物を水(75 mL)の中に注ぎ、EtOAc(2 x 75 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、褐色の油が得られた。その油をTHF(15 mL)中で再度溶解させ、濃硫酸(4.1 mL, 77.2 mmol)および水(4 mL)を添加した。5時間撹拌した後、その反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム(30 mL)で停止し、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると褐色の油が得られた。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50 ％ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が黄色の油として得られた(280 mg, 26％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 10.35 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.71分  MS m/z 262 [M+H]+。
【０２９１】
調製例２１
2,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
【０２９２】
【化３８】
2013532185.tif 000066
【０２９３】
2,5-ジフルオロ-4-ホルミルベンゾニトリル(調製例２０, 280 mg, 1.68 mmol)のエタノール(8 mL)中における溶液を氷/水浴中で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(63.4 mg, 1.68 mmol)を添加し、その反応物を0〜5℃で5時間撹拌した。その混合物を水性塩酸(2 N, 20 mL)で停止し、EtOAc(25 mL)で抽出した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られ、それを放置すると結晶化した(182 mg, 64％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.83 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H).
LCMS Rt = 1.57分  MS m/z 167 [MH]+。
【０２９４】
調製例２２
2,5-ジフルオロ-4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル
【０２９５】
【化３９】
2013532185.tif 000067
【０２９６】
2,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(調製例２１, 390 mg, 2.30 mmol)のDCM(12 mL)中における撹拌溶液に、三臭化リン(0.238 mL, 2.53 mmol)を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌した。次いでその反応混合物をDCMで30 mLまで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(30 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が黄色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた(530 mg, 99％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.40 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H)。
【０２９７】
調製例２３
4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロベンゾニトリル
【０２９８】
【化４０】
2013532185.tif 000068
【０２９９】
2,5-ジフルオロ-4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(調製例２２, 530 mg, 2.30 mmol)および3,4-ジクロロフェノール(375 mg, 2.30 mmol)のアセトン(12 mL)中における撹拌溶液に、炭酸カリウム(954 mg, 6.90 mmol)を添加した。その混合物を室温で36時間撹拌した。次いでその反応混合物を水(25 mL)の中に注ぎ、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、その粗生成物が黄色の油として得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50 ％ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(153 mg, 22％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.10 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H).
LCMS Rt = 1.57分  MS m/z 314 [M+H]+。
【０３００】
調製例２４
4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロベンズアミド
【０３０１】
【化４１】
2013532185.tif 000069
【０３０２】
4-((3,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(調製例２３, 153 mg, 0.481 mmol)のDMSO(5 mL)中における撹拌溶液に炭酸カリウム(133 mg, 0.962 mmol)を添加し、続いて30％過酸化水素水溶液(0.29 mL, 2.90 mmol)を滴加した。3時間後、その反応を飽和硫酸水素カリウム水溶液(10 mL)で停止し、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(2 x 10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(60 mg, 38％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.20 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H).
LCMS Rt = 2.91分  MS m/z 330 [M-H]-。
【０３０３】
調製例２５
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-メトキシベンズアルデヒド
【０３０４】
【化４２】
2013532185.tif 000070
【０３０５】
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(300 mg, 1.97 mmol)のDMSO(7.5 mL)中における溶液に炭酸カリウム(545 mg, 3.94 mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温において窒素の下で10分間撹拌した。次いで4-(ブロモメチル)-1,2-ジクロロベンゼンを添加し(市販, 473 mg, 1.32 mmol)、その反応混合物を90℃に3時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50 mL)および水(40 mL)の間で分配した。有機層を水(2 x 40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が固体として得られた(530 mg, 86％):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H + CDCl3peak), 7.48 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 10.30 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.80分  MS m/z 311 [MH]+。
【０３０６】
調製例２６
メチル  2,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾエート
【０３０７】
【化４３】
2013532185.tif 000071
【０３０８】
4-メチル-2,5-ジフルオロ安息香酸(市販, 52 g, 0.3 mol)のメタノール(1.0 L)中における懸濁液に、撹拌しながら濃硫酸(3 mL)を添加し、その反応物を窒素の下で18時間加熱還流した。その反応を炭酸水素ナトリウム水溶液(10 ％, 150 mL)で停止し、真空中で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(800 mL)および水(400 mL)の間で分配した。有機層を水(250 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると表題化合物が透明な油として得られ、それを放置すると凝固した(54.7 g, 98％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.98 (m, 1H), 7.58 (m, 1H)。
【０３０９】
調製例２７
メチル  4-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロベンゾエート
【０３１０】
【化４４】
2013532185.tif 000072
【０３１１】
四塩化炭素(0.4 L)中のメチル  2,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾエート(調製例２６, 55 g, 0.29 mol)にN-ブロモスクシンイミド(52.6 g, 0.29 mol)および過酸化ジベンゾイル(1 g, 3.5 mmol)を添加し、88℃において窒素雰囲気下で5時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、18時間放置し、次いで水(400 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をn-ヘプタン(120 mL)で摩砕処理し、熱いn-ヘプタン(50 mL)から再結晶すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた(28.5 g, 36％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.64 (m, 1H)。
【０３１２】
調製例２８
メチル  2,5-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾエート
【０３１３】
【化４５】
2013532185.tif 000073
【０３１４】
3-メトキシフェノール(221 mg, 1.8 mmol)のDMSO(5 mL)中における溶液に、メチル  4-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロベンゾエート(調製例２７, 491 mg, 1.8 mmol)、続いて炭酸カリウム(491 mg, 3.5 mmol)を添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で18時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出し、1 M水性NaOHおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると表題化合物が固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた(441 mg, 81％)；
LCMS Rt = 3.31分  MS m/z 309 [MH]+。
【０３１５】
調製例２９
2,5-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]安息香酸
【０３１６】
【化４６】
2013532185.tif 000074
【０３１７】
メチル  2,5-ジフルオロ-4-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]ベンゾエート(調製例２８, 441 mg, 1.4 mmol)のTHF(10 mL)中における溶液に水性水酸化リチウム(1 M, 1.6 mL)を添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で撹拌した。5時間後、その反応物を真空中で蒸発させ、その残留物を水/EtOAc混合物(20 mL)中で懸濁し、数滴の水性1 M塩酸で酸性化した。層を分離し、水層をさらにEtOAc(10 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると表題化合物が灰白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた(371 mg, 88 ％)：
LCMS Rt = 2.75分  MS m/z 295 [MH]+。
【０３１８】
調製例３０
エチル  4-{[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}ベンゾエート
【０３１９】
【化４７】
2013532185.tif 000075
【０３２０】
エチル  4-ヒドロキシベンゾエート(864 mg, 5.2 mmol)および4-(2-メチルイミダゾイル)ベンジルクロリド(1.03 g, 5.0 mmol)のDMF(10 mL)中における混合物に炭酸カリウム(3.45 g, 25 mmol)を添加し、その混合物を室温で5時間および50℃で1時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(100 mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が固体として(1.42 g)得られ、それを（それ以上精製せずに）次の工程に用いた。
【０３２１】
調製例３１
4-{[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}安息香酸
【０３２２】
【化４８】
2013532185.tif 000076
【０３２３】
エチル  4-{[4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]オキシ}ベンゾエート(調製例３０, 507 mg, 1.9 mmol)のTHF/MeOH/水(3:3:1, 7 mL)中における溶液に水酸化リチウム一水和物(198 mg, 4.9 mmol)を添加し、得られた反応混合物を還流下で72時間加熱した。水酸化リチウム一水和物(100 mg, 2.5 mmol)を添加し、その反応混合物をさらに3時間加熱還流した。溶媒を真空中で減らし、その残留物を水で希釈した。得られた水性混合物を0.2 M水性塩酸でpH 6.5に酸性化し、固体の沈殿を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、50℃において減圧下で乾燥させると表題化合物が白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。
【０３２４】
以下の調製例を、調製例２８に関して記述した方法に従って、対応するベンジルブロミドおよびフェノール前駆体を用いて調製した。
【０３２５】
【表１３−１】
2013532185.tif 000077
【０３２６】
【表１３−２】
2013532185.tif 000078
【０３２７】
調製例４１〜４５は無し。
以下の調製例を、調製例２９に関して記述した方法に従って、対応するベンゾエート前駆体を用いて調製した。
【０３２８】
【表１４−１】
2013532185.tif 000079
【０３２９】
【表１４−２】
2013532185.tif 000080
【０３３０】
調製例５５
4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０３３１】
【化４９】
2013532185.tif 000081
【０３３２】
4-メチル安息香酸(1.07 g, 7.82 mmol)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.00 g, 15.6 mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.01 g, 15.6 mmol)のDCM(50 mL)中における溶液にメタンスルホンアミド(1.53 g, 15.6 mmol)を添加し、得られた混合物を室温において窒素の下で18時間撹拌した。その反応混合物を水(100 mL)の中に注ぎ、DCM(2 x 75 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、トルエン(2 x 20 mL)と共に共沸させると粗製の固体が得られた(2.14 g)。その固体をDCM(100 mL)中で溶解させ、塩酸水溶液(2 M, 2 x 50 mL)で洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和溶液(2 x 50 mL)で抽出し、その水層をDCM(50 mL)で洗浄した。その塩基性の水層を2 M水性塩酸でpH 2に酸性化し、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物の第１の収穫物が白色固体として得られた(368 mg)。次いでその抽出プロセスからの全ての水層を真空中で蒸発させると白色固体が得られ、それをDCM(50 mL)を用いて摩砕処理した。その有機性物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると白色固体が得られ、それをDCM(50 mL)中で再度溶解させ、塩酸(2 M, 20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物の第２の収穫物が白色の結晶質の固体として得られた(578 mg, 56％の合わせた収率)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.56 (br, 1H).
LCMS Rt = 1.13分  MS m/z 214 [MH]+ , 212 [M-H]-。
【０３３３】
調製例５６
4-(ブロモメチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０３３４】
【化５０】
2013532185.tif 000082
【０３３５】
4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例５５, 550 mg, 2.58 mmol)のテトラクロロメタン(10 mL)中における溶液にN-ブロモスクシンイミド(459 mg, 2.58 mmol)およびジフェニルペルオキシ無水物（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｅｒｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）(62.5 mg, 0.258 mmol)を添加し、その混合物を窒素の下で4時間加熱還流した。その反応混合物を室温に冷却し、水(100 mL)の中に注ぎ、DCM(50 mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、クリーム色の固体が得られた。その固体をトリクロロメタン(10 mL)中で再度溶解させ、ジフェニルペルオキシ無水物(62 mg, 0.25 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(300 mg, 1.69 mmol)を添加し、その混合物を6時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空中で蒸発させた。得られた残留物をDCM(50 mL)および水(50 mL)の間で分配し、水相をさらにDCM(50 mL)で抽出し、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとクリーム色の固体が得られた(625 mg)。この物質の一部をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜30％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(25 mg)；
LCMS Rt = 1.27分  MS m/z 290 [M-H]-1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.35 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 12.16 (br, 1 H)。
【０３３６】
調製例５７
4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-メトキシベンゼン
【０３３７】
【化５１】
2013532185.tif 000083
【０３３８】
4-クロロ-3-メトキシトルエン(200 mg, 1.28 mmol)の四塩化炭素(12 mL)中における溶液に、N-ブロモスクシンイミド(228 mg, 1.28 mmol)および過酸化ベンゾイル(31 mg, 0.128 mmol)を添加した。その混合物を2時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると橙色の油が得られた。その油をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中30％ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物(45 mg)が4-クロロ-3-メトキシトルエンおよび1-クロロ-4-(ジブロモメチル)-2-メトキシベンゼンそれぞれとの3.5:1:1混合物として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.17分  分子イオンは観察されなかった。
【０３３９】
調製例５８
5-(ブロモメチル)-2-クロロベンゾニトリル
【０３４０】
【化５２】
2013532185.tif 000084
【０３４１】
5-メチル-2-クロロベンゾニトリル(200 mg, 1.32 mmol)の四塩化炭素(12 mL)中における溶液に、N-ブロモスクシンイミド(235 mg, 1.32 mmol)および過酸化ベンゾイル(32 mg, 0.132 mmol)を添加した。その混合物を2時間加熱還流した。その反応物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると橙色の油が得られた。その油をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50％ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物(192 mg)が5-メチル-2-クロロベンゾニトリルおよび2-クロロ-5-(ジブロモメチル)ベンゾニトリルそれぞれとの2:1:1混合物として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.50 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.12分  分子イオンは観察されなかった。
【０３４２】
調製例５９
4-(ブロモメチル)-2-クロロ-1-メトキシベンゼン
【０３４３】
【化５３】
2013532185.tif 000085
【０３４４】
2-クロロ-1-メトキシ-4-メチルベンゼン(300 mg, 1.92 mmol)の四塩化炭素(10.0 mL)中における溶液にN-ブロモスクシンイミド(445 mg, 2.50 mmol)および過酸化ベンゾイル(4.6 mg, 0.0192 mmol)を添加し、その反応物を4.5時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで放冷し、DCM(20.0 mL)で希釈し、過酸化水素ナトリウムの飽和水溶液(30.0 mL)で分配した。有機層を分離し、水層をDCM(30 mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(50.0 mL)で洗浄し、相分離カートリッジを通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50 ％ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が得られた(263 mg, 58％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.88 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.29分  分子イオンは観察されなかった。
【０３４５】
調製例６０
5-ブロモ-2-[(3,4-ジクロロフェノキシ)メチル]ベンゾニトリル
【０３４６】
【化５４】
2013532185.tif 000086
【０３４７】
3,4-ジクロロフェノール(267.1 mg, 1.639 mmol)、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(447.3 mg, 1.627 mmol)、および炭酸カリウム(674.1 mg, 4.877 mmol)のアセトン(20 mL)中における混合物を、窒素の下で75℃に18時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20 mL)で希釈し、arbocelを通して濾過した。次いでそのarbocelをEtOAc(2 × 20 mL)で洗浄し、その有機性物質を合わせてブライン(3 × 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(549.9 mg, 95％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.18 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.86分  MS m/z 356 [MH]+。
【０３４８】
調製例６１
2,5-ジフルオロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]-ベンゾニトリル
【０３４９】
【化５５】
2013532185.tif 000087
【０３５０】
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-ベンジルアルコール(0.27 g, 1.28 mmol)および2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(0.2 g, 1.28 mmol)のDMSO(5 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(0.33 g, 0.25 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を水(15 mL)およびEtOAc(20 mL)の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が得られた(0.43 g, 97％)；
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 5.28 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.55 - 7.75 (m, 3H), 7.90 (s, 1H).
分子イオンは観察されなかった。
【０３５１】
調製例６２
2,5-ジフルオロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]-ベンズアミド
【０３５２】
【化５６】
2013532185.tif 000088
【０３５３】
2,5-ジフルオロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメトキシ]-ベンゾニトリル(調製例６１, 0.2 g, 0.5 mmol)および炭酸カリウム(0.39 g, 2.5 mmol)のDMSO(3 mL)中における懸濁液に、過酸化水素(水中30％溶液, 0.6 mL, 5 mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで水(30 mL)を添加し、形成された沈殿を濾過した。濾液をEtOAcで２回抽出し、その固体と合わせた。得られた有機性溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた(160 mg, 76％)；
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 5.20 (s, 2H), 7.00 - 7.08 (m, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 3H), 7.80 (s, 1H).
分子イオンは見られない。
【０３５４】
調製例６３
tert-ブチル  4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３５５】
【化５７】
2013532185.tif 000089
【０３５６】
二炭酸ジ-t-ブチル(3.66 g, 16.7 mmol)を、4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(市販, 2.97 g, 16.7 mmol)のDCM(20 mL)中における懸濁液に一度に添加し、室温で1時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮すると油が得られ、それを放置すると結晶化した。その固体をEtOAc中で再度溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた(4.36 g, 94％)；
MS m/z 278 [MH]+, 276 [M-H]-。
【０３５７】
調製例６４
4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノール
【０３５８】
【化５８】
2013532185.tif 000090
【０３５９】
6-クロロクロモン(2.00 g, 0.011 mol)のエタノール(35 mL)中における懸濁液に、メチルヒドラジン硫酸塩(1.85 g, 0.013 mol)およびトリエチルアミン(2.0 mL, 0.014 mol)を添加し、その混合物を18時間加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0〜100％ EtOAcで溶離して精製すると、２種類の位置異性体の生成物が1:4の比率で得られ、表題化合物は少ない方の位置異性体であった；
LCMS Rt = 1.43分  MS m/z 209 [MH]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.96 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H)。
【０３６０】
調製例６５
メチル  4-(ブロモメチル)-2-メチルベンゾエート(CAS)
【０３６１】
【化５９】
2013532185.tif 000091
【０３６２】
EP6735A1、６８ページ、記述４６に従って調製した。Journal of the Chemical Society Transactions, 1925, 127, pp2275-97に従って調製することもできる。
調製例６６は無し。
【０３６３】
調製例６７
2-ピリダジン-4-イル-4-(トリフルオロメチル)フェノール
【０３６４】
【化６０】
2013532185.tif 000092
【０３６５】
アセトニトリル(9 L)に窒素を2時間注入した。その溶媒にフッ化セシウム(335.8 g, 2.21 mol)、4-(トリブチルスタニル)ピリダジン(408 g, 1.11 mol)、4-トリフルオロメチル-6-ヨードフェノール(318.3 g, 1.11モル)、パラジウムテトラキス  25  トリフェニルホスフィン(61.31 g, 53.05 mmol)およびヨウ化銅(I) (40 g, 210 mmol)を20℃で添加した。得られた橙色懸濁液を45〜50℃に2時間加熱した。その反応物を冷却し、TBME (2 x 5 L)および塩酸水溶液(2 N, 2 x 5 L)の間で分配した。得られた２相の溶液を濾過し、層を分離した。水相を合わせて水酸化ナトリウム溶液(4 M, 6 L)で塩基性化し、pH = 4〜5を得た。得られた懸濁液をEtOAc(10 L)で抽出し、有機層を真空中で濃縮すると、表題化合物が橙色固体として得られた(60％)；
LCMS Rt = 1.44分  MS m/z 241 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.20 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H),
7.90 (m, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)。
【０３６６】
調製例６８
4-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)フェノール
【０３６７】
【化６１】
2013532185.tif 000093
【０３６８】
調製例６９に従って、4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)クロロベンゼン(調製例７１, 1.5 g, 5.9 mmol)を用いて調製した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (t, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1.27分  MS m/z 193 [M-H]-。
【０３６９】
調製例６９
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェノール
【０３７０】
【化６２】
2013532185.tif 000094
【０３７１】
4-ブロモ-2-クロロ-1-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(調製例７０, 0.83 g, 3.2 mmol)のTHF(16 mL)中における溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.90 g, 3.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12 g, 0.16 mmol)、および酢酸カリウム(0.98 g, 9.7 mmol)を窒素雰囲気下で添加し、その混合物を2時間加熱還流した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をarbocelを有するシリカゲルのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの粗生成物が得られた。粗製の2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.0 g, 3.3 mmol)のアセトン(10 mL)中における溶液を、水性オキソン溶液(2.6 g, 3.9 mmol, 10 mL)に、0℃で撹拌しながら1時間で滴加した。その反応混合物を水(20 mL)およびEtOAc(20 mL)の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜40％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡褐色の油として得られた(0.53 g, 82％):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H).
LCMS Rt = 1.33分  MS m/z 193 [M-H]-。
【０３７２】
調製例７０
4-ブロモ-2-クロロ-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン
【０３７３】
【化６３】
2013532185.tif 000095
【０３７４】
4-ブロモ-2-クロロフェノール(1.0 g, 4.8 mmol)をDMF(35 mL)および水(5 mL)中で溶解させ、続いてナトリウムクロロ(ジフルオロ)アセテート(2.0 g, 12 mmol)および炭酸セシウム(3.1 g, 9.6 mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで窒素の下で100℃に2時間加熱した。その混合物を水(50 mL)およびTBME(50 mL)の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜30％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(0.83 g, 67％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (t, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1.66分  分子イオンは見られない。
【０３７５】
調製例７１
4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)クロロベンゼン
【０３７６】
【化６４】
2013532185.tif 000096
【０３７７】
調製例７０に従って、5-ブロモ-2-クロロフェノール(1.5 g, 7.2 mmol)を用いて調製した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1.70分  分子イオンは見られない。
【０３７８】
式（Ｉ）の化合物がＮａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャンネルを遮断する能力を、以下で記述するアッセイを用いて測定した。
細胞株の構築および維持
ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞にｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを、ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、標準的な技法を用いて形質移入した。そのｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを安定して発現する細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するそれらの耐性により同定した。クローンをホールセル電位固定技法を用いて発現に関してスクリーニングした。
【０３７９】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入したＨＥＫ細胞を、１０％熱非働化ウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８を補ったＤＭＥＭ培地中で、１０％ＣＯ２の加湿した雰囲気を有する３７℃の培養器中で維持した。ＨＴＳに関して、細胞をトリプシン処理によりフラスコから回収し、適切なマルチウェルプレート（典型的には９６または３８４ウェル／プレート）中に、まいて２４時間以内にコンフルエンスが達成されるであろうように再度まいた。電気生理学的研究のため、細胞をその培養フラスコから短時間のトリプシン処理により取り外し、カバーガラス上に低密度で再度まいた。細胞を、典型的にはまいた後２４〜７２時間以内に電気生理学実験のために用いた。
【０３８０】
電気生理学的記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現するＨＥＫ細胞を収容するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の槽（ｂａｔｈ）の中に置き、以下の組成の細胞外溶液で灌流した（おおよそ１ｍｌ／分）：１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨによる）。ピペットを以下の組成の細胞内溶液で満たし：１３５ｍＭ  ＣｓＦ、５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＮａＯＨによる）、それは１〜２メガオームの抵抗を有していた。その細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての記録は、室温（２２〜２４℃）においてＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，カリフォルニア州バーリンガム）を用いてなされた。
【０３８１】
ＨＥＫ細胞におけるｈＳＣＮ９Ａの電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成(Hamill et al., 1981)を用いて測定した。補償されていない直列抵抗は典型的には２〜５メガオームであり、８５％より大きい直列抵抗補償がルーチン的に達成された。結果として、電圧の誤差は無視することができ、補正は適用されなかった。電流の記録は２０〜５０ＫＨｚにおいて得られ、５〜１０ＫＨｚにおいて濾波された（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。
【０３８２】
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入したＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラストオプティクス（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｏｐｔｉｃｓ）下で観察し、対照または化合物を含有する細胞外溶液のどちらかを放出する流管（ｆｌｏｗ  ｐｉｐｅｓ）のアレイの前に配置した。全ての化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて１０ｍＭのストック溶液を作り、次いでそれを細胞外溶液中に希釈して望まれる終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に対して有意な影響を有しないことが分かった。不活性化の電圧依存性を、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶの増加で８秒の長さ）を適用することにより決定した。次いでその電位を即座に０ｍＶへと動かし、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットし、チャンネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ１／２）の推定を可能にした。化合物を、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャンネルを阻害するそれらの能力に関して、そのチャンネルを０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップ、続いて実験的に決定されたＶ１／２への８秒間の条件付けプレパルスで活性化することにより試験した。化合物の作用（％阻害）を、試験化合物の適用の前および後の電流振幅の差により決定した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データから、以下の等式：（試験濃度，ｕＭ）×（１００−％阻害／％阻害）により、“推定されるＩＣ−５０”（ＥＩＣ５０）の値を計算した。２０％未満の阻害値および８０％より大きい阻害値は、この計算から除外された。
【０３８３】
電気生理学的アッセイはＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて実施された。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記で記述した一般に行われるホールセル電圧固定実験で用いられるアッセイ緩衝液および溶液と同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を上記のように５０％〜８０％コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理により回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液中で１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用には、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに搭載された液体取扱い設備を用いた。不活性化の電圧の中間点の決定は、一般に行われるホールセル記録に関して記述されている通りであった。次いで細胞を実験的に決定されたＶ１／２に電圧固定し、０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップにより電流を活性化した。
【０３８４】
電気生理学的アッセイは、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ自動化電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて実施することもできる。細胞内溶液および細胞外溶液は、上記で記述したものに以下の変更を加えたものであった：細胞内溶液に１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを添加して膜に穿孔処理し、細胞への電気的アクセスを可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに関する増殖および回収と同様に増殖させて回収し、細胞を細胞外溶液中で３〜４×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配と試験化合物の適用には、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏに搭載された液体取扱い設備を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコルを適用し、遮断されていないナトリウムチャネルに関する不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間を続け、これに試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物による阻害の大きさを評価した。化合物の作用を、化合物添加前の走査と化合物添加後の走査の間の電流振幅の差に基づいて決定した。
【０３８５】
別途記載しない限り、実施例の化合物はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓプラットフォームを用いた上記で記述したアッセイで試験され、下記の表において明記したＮａｖ１．７  ＥＩＣ５０（ｕＭ）値を有することが分かった。
【０３８６】
【表１５−１】
2013532185.tif 000097
【０３８７】
【表１５−２】
2013532185.tif 000098
【０３８８】
式（Ｉ）の化合物のＮａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャンネルを遮断する能力も、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換えること以外は上記で記述したアッセイに類似したアッセイを用いて測定することができる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖に関する条件を含めて同じままである。推定されるＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５を半分不活性化する点において決定される。これらの結果をＮａｖ１．７チャンネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、所与の化合物のＮａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に関する選択性を決定することができる。
【国際調査報告】
2013532185.tif 000101
2013532185.tif 000102