(57)【要約】  本発明は、次のものである２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体(Ａ)遊離形態または塩形態の式(Ｉ)2013526560.tif 000177〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕の化合物；または(Ｂ)遊離形態または塩形態の明細書に開示した２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体から成る群から選択される化合物；それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
2013526560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のものである、２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体：
(Ａ)遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化１】
2013526560.tif 000173
〔式中、
Ｒ１は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２は
【化２】
2013526560.tif 000174
から選択される基であり；
Ｒ８は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく(ここで、フェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはフルオロであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１１はハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１２は水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピル；およびＲ１３は水素であるか；
またはＲ１２およびＲ１３は独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１４はハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシ；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１７はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルは基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２０は水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピル；およびＲ２１は水素であるか；
またはＲ２０およびＲ２１は独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ２０およびＲ２１はそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成するか；
またはＲ１８およびＲ２０はそれらが結合している隣接炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；そしてＲ１９およびＲ２１は水素であり；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルは基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ３はＣ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−４シクロアルキル；Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル；ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６はＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ２４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ２５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)；またはＣ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ２９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ３０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３２で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７は水素；Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ３４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ３５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ３９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ４０で１個所以上置換されていてよい)またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４１で１個所以上置換されていてよい)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４２で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；フェノキシ；フェニル−Ｃ１−２アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである。〕
の化合物；または
(Ｂ)遊離形態または塩形態の次のものから成る群から選択される化合物：
４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
酢酸２−[(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−オキソ−エチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド。
【請求項２】
式(Ｉ)
【化３】
2013526560.tif 000175
〔式中、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルでありであり；
Ｒ２が
【化４】
2013526560.tif 000176
から選択される基であり；
Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルが基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく(ここで、フェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
ｍが１または２であり；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ１１がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルが基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
ｐが１または２であり；
ｑが０、１、２または３であり；
Ｒ１２が水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピルであり；そしてＲ１３が水素であるか；
またはＲ１２およびＲ１３が独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１４がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルが基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６が独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルが基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１７がＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルが基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ１８およびＲ１９が独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルが基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくが酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１８およびＲ１９がそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２０が水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピル；およびＲ２１が水素であるか；
またはＲ２０およびＲ２１が独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ２０およびＲ２１がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成するかであり；
またはＲ１８およびＲ２０がそれらが結合している隣接炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；およびＲ１９およびＲ２１が水素であり；
Ｒ２２がＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルが基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルが基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルがハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−４シクロアルキル；Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル；ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系が２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基がハロゲンであってがならず、ここで、該環系が硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これがＲ２３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これがＲ２４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これがＲ２５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これがＲ２６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これがＲ２７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これがＲ２８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これがＲ２９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これがＲ３０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これがＲ３１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これがＲ３２で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素；Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これがＲ３３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これがＲ３４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これがＲ３５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これがＲ３６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これがＲ３７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これがＲ３８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これがＲ３９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これがＲ４０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これがＲ４１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これがＲ４２で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が独立してＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；フェノキシ；フェニル−Ｃ１−２アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が基Ａ２であり；Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはフルオロである、請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキルまたはＣ１−４アルキルである、請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−４アルキルである、請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)；Ｒ７が水素またはＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)であり；各Ｒ２３およびＲ３３が独立してＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオである、請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体：
Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステル；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル；
３−(イソブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
４−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
３−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル；
５−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル；
酢酸２−[３−[(２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル)−メタンスルホニル−アミノ]−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−デカノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ヘキシルエステル；
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１−プロピオニル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[１−ブチリル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(４−ベンジルオキシ−ブチリル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−アセチル)−メタンスルホンアミド；
７−イソプロピル−３−(メトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−(エトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸エチルエステル；
７−イソプロピル−３−(メタンスルホニル−プロポキシカルボニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
３−(ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸ブチルエステル；
３−(アセチル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(４−モルホリン−４−イル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−モルホリン−４−イル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
５−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル；
３−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル；
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
酢酸２−[(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−オキソ−エチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸ブチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
４−[(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ヘキシルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル；
Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；および
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
(ここで、該２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体は遊離形態または塩形態である)。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項１１】
対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体活性の阻害方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体が仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体が仲介する障害または疾患の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
対象におけるＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＡ受容体は、ホモマーまたはヘテロマー複合体として集合している４個のサブユニットＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４から成る四量体であり、Ｎａ＋およびＫ＋を通過させるチャネルを形成する。サブユニットＧｌｕＲ２が本四量体に存在しないならば、本受容体はまたＣａ２＋も通過させる。内因性伝達物質であるグルタメート２分子の結合により、ＡＭＰＡ受容体は立体構造変化を受け、チャネルの急速な活性化を導き、カチオン類の細胞への流入を可能とする。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体が発現する部位は、海馬、皮質層深部の大脳皮質の上皮層、尾状核被殻、間脳、中脳、脳幹および小脳を含む。ＡＭＰＡ受容体はまた心臓、卵巣、子宮、腎臓、精巣、消化器組織、肺、脾臓、骨、骨髄、肥満細胞、炎症細胞および腫瘍細胞にも見られる。
【０００４】
変化したＡＭＰＡ受容体機能またはＡＭＰＡ受容体仲介神経損傷が根底にあると考えられる病態、障害または臨床状態は、例えば癲癇、神経変性障害、例えば多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ラスムッセン脳炎、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病、統合失調症、嘔吐、耳鳴りまたは筋肉痙縮である。
【０００５】
ＡＭＰＡ結合部位を遮断できる化合物は、例えば、ＷＯ１９９５１９３４６、ＷＯ１９９７０８１５５、ＷＯ２００６１０８５９１およびＷＯ２００６０１０５９１に開示されている。
【０００６】
インビボでＡＭＰＡ受容体アンタゴニストとして作用し、良好な薬物候補である薬物またはプロドラッグを提供する必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
第一の面において、本発明は、広範囲の障害、特に癲癇の処置に有用である可能性があるＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのプロドラッグを提供する。
【０００８】
該第一の面において、本発明は２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体に関し、該誘導体は
(Ａ)遊離形態または塩形態の式Ｉ
【化１】
2013526560.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２は
【化２】
2013526560.tif 000004
から選択される基であり；
Ｒ８は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはフルオロであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１１はハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、２または３であり；
【０００９】
Ｒ１２は水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピルであり；そしてＲ１３は水素であるか；
またはＲ１２およびＲ１３は独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１４はハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１７はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルは基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
【００１０】
Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
またはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２０は水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピルであり；そしてＲ２１は水素であるか；
またはＲ２０およびＲ２１は独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ２０およびＲ２１はそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成するか；
またはＲ１８およびＲ２０はそれらが結合している隣接炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；およびＲ１９およびＲ２１は水素であり；
Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルは基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ３はＣ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−４シクロアルキル；Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル；ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６はＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ２４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ２５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ２９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ３０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３２で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７は水素；Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ３４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ３５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ３９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ４０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４２で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；フェノキシ；フェニル−Ｃ１−２アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである。〕
の化合物；または
【００１１】
(Ｂ)遊離形態または塩形態の次のものから成る群から選択される化合物である：
４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
酢酸２−[(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−オキソ−エチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド。
【００１２】
用語“本発明の化合物”は式(Ｉ)の化合物および上に開示した２７種の２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体(最初に開示された誘導体は４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステルである；最後に開示された誘導体はＮ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドである)を含む。
【００１３】
用語“本発明のプロドラッグ”は式(Ｉ)の化合物および上に開示した２７種の２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体(最初に開示された誘導体は４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステルである；最後に開示された誘導体はＮ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドである)を含む。
【００１４】
特に、好ましい本発明のプロドラッグは胃腸管からよく吸収され、親化合物(またはインビボでＡＭＰＡ受容体アンタゴニストとして作用する分子である活性本体化合物)に変換され、親化合物は代謝的に十分安定であり、有益な薬物動態学的特性を有しなければならない。
【００１５】
さらに好ましい本発明のプロドラッグは、投与薬物として親化合物を使用するのと同等の経口バイオアベイラビリティをもたらす。
【００１６】
さらに好ましい本発明のプロドラッグは、投与薬物として親化合物を使用するのに比べて、親化合物の経口バイオアベイラビリティを上昇させる。該上昇した経口バイオアベイラビリティは、種々の態様で顕在化され得る：(ｉ)親化合物が経口投与しても無効であるとき、経口投与後に生物学的効果を達成し得る、(ii)経口投与時の効果発現が速い、(iii)同じ効果を達成するのに必要な用量が低い、(iv)同じ用量で高い効果が達成されるまたは(ｖ)同じ用量で作用時間が長い。
【００１７】
さらに好ましい本発明のプロドラッグは、インビボで強力にＡＭＰＡ受容体と結合し、同時に他の受容体にほとんど親和性を示さない親化合物に変換される。
【００１８】
いくつかの本発明のプロドラッグはまた、カイニン酸受容体でアンタゴニスト活性を示す親化合物に変換される。偏頭痛が、カイニン酸受容体の過発現が関与する状態であるため、該プロドラッグは偏頭痛の処置に適する。かかる二重活性以外に、他の受容体にほとんど親和性を示さないのは好ましい特性である。
【００１９】
さらに好ましい本発明のプロドラッグは  −  活性本体が中枢神経系の受容体を標的とする場合に  −  自由に血液脳関門を通過する親化合物に変換される。
【００２０】
さらに好ましい本発明のプロドラッグは  −  活性本体が、選択的に末梢神経系の受容体を標的とする場合に  −  血液脳関門を通過しない親化合物に変換される。
【００２１】
プロドラッグ、親化合物および遊離されたプロ成分(pro-moieties)は非毒性であり、副作用が少ないことが証明されていなければならない。
【００２２】
さらに、理想の本発明のプロドラッグは、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤される物理的形態で存在できる。
【００２３】
特記しない限り、本願で使用する表現は次の意味を有する：
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル；Ｃ１−１０アルキルを意味し、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、より好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルを意味し、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２４】
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”等の各アルキル部分は、特に直線性および好ましいサイズについて、上に記載した“アルキル”の定義と同じ意味を有するべきである。
【００２５】
“Ｃ３−６シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味する。この用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基を意味する。
【００２６】
例えばＲ８について定義したように、“１個所以上”置換されている置換基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
【００２７】
ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；好ましくはフッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２８】
本明細書の文脈において、“芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環”としてのＲ５の定義は、Ｃ６−芳香族性炭化水素基；５〜６員ヘテロ環式芳香環系；３〜７員単環式非芳香族性炭化水素基および同サイズの非芳香族性ヘテロ環系であり得る。
【００２９】
好ましくは、しかしまた置換基の定義によるが、“５〜６員ヘテロ環式芳香環系”は５〜６個の環原子から成り、その中の１〜３個の環原子はヘテロ原子である。
【００３０】
ヘテロ環系の例は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンおよび対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましいヘテロ環は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはピラゾールである。
【００３１】
本発明の化合物は、光学活性形態または光学異性体混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態を示し得る。特に、さらなる不斉炭素原子が本発明の化合物およびそれらの塩類に存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明に包含される。
【００３２】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体“は、本発明のある種の化合物で存在し得て、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長における平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物は、1個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【００３３】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(これはＲ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００３４】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００３５】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００３６】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００３７】
置換基の定義によって、本発明の化合物は種々の互変異性形態を生じ得る。本発明の化合物の全ての互変異性形態が本発明により包含される。
【００３８】
本発明の化合物は遊離形態でまたは塩として存在し得る。本明細書において、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような用語は、任意の形態、例えば遊離または酸付加塩形の化合物を包含すると解釈される。医薬使用には適さないが、例えば、遊離の本発明の化合物の単離または精製に用いることができる塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も包含される。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に好ましい。塩類は、酸の付加により形成された好ましくは生理学的に許容される塩類である。
【００３９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。本発明の化合物は、アミノ基のような適当な基の存在により酸塩類を形成できる。
【００４０】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００４１】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸の反応により製造できる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００４２】
本発明は、(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されているおよび／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で生じる比と異なる全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、例えば式(Ｉ)の化合物を含む。本発明の化合物への取り込みに適している同位体の例は、２Ｈのような水素の同位体を含む。重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少を提供し、それ故ある状況下では好ましいことがある。同位体標識した式(I)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００４３】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００４４】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での本発明の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での本発明の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００４５】
本発明の化合物は遊離形態で、またはその塩として得られる。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形で得ることもできるし、またそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物および対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲または基の好ましい範囲を下に定義する。置換基の定義は最終産物ならびに対応する中間体に適用される。置換基の定義は随意に組み合わせてよく、例えば好ましい置換基Ｒ１と特に好ましい置換基Ｒ２である。
【００４７】
特に好ましい態様において、本発明は、下の実施例に記載する、遊離形態または塩形態の式(Ｉ)の化合物の１個以上に関する。
【００４８】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が
【化３】
2013526560.tif 000005
から選択される基であり；
Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく(ここで、フェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
ｍが１または２であり；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ１１がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
ｐが１または２であり；
ｑが０、１、２または３であり；
Ｒ１２が水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピルであり；そしてＲ１３が水素であるか；
またはＲ１２およびＲ１３が独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ１４がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ３の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６が独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ４の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１７がＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルは基Ａ４の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
【００４９】
Ｒ１８およびＲ１９が独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ５の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであるか；
またはＲ１８およびＲ１９がそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２０が水素；ハロゲン；Ｃ１−３アルキル；Ｃ１−３ハロゲンアルキルまたはシクロプロピルであり；そしてＲ２１が水素であるか；
またはＲ２０およびＲ２１が独立してハロゲンまたはメチルであるか；
またはＲ２０およびＲ２１がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成するか；
またはＲ１８およびＲ２０がそれらが結合している隣接炭素原子と一体となってＣ３−６シクロアルキルを形成し；そしてＲ１９およびＲ２１が水素であり；
Ｒ２２がＣ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；またはフェニル(ここで、フェニルは基Ａ５の酸素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−４シクロアルキル；Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル；ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ２４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ２５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ２９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ３０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３２で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素；Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ３４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ３５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ３９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ４０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４２で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が独立してＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；フェノキシ；フェニル−Ｃ１−２アルコキシ；、Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである、
式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５０】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ１が水素である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５１】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ１である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ２またはＡ３である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ２である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ３である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ４またはＡ５である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ４である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ５である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５２】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ１であり、Ｒ８がＣ１−６アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５３】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ２であり、ｍが１およびｎが０である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５４】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ３であり、ｐが１であり、ｑが０であり、；Ｒ１２およびＲ１３が両方とも水素である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５５】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ４であり、Ｒ１５がエチルであり、Ｒ１６が水素およびＲ１７がメチルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５６】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ２が基Ａ５であり、Ｒ１８がエチルであり、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が水素およびＲ２２がメチルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５７】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキルまたはＣ１−４アルキルである式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ３がハロゲンメチル、特にトリフルオロメチルである式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ３がＣ１−４アルキル、特にイソプロピルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５８】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ４が水素である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５９】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ５がＣ１−４アルキル、特にメチルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６０】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ６がＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６１】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ７が水素である式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ７が水素またはＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６２】
本発明の化合物の一つの群は、Ｒ６およびＲ７が両方ともＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)である式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６３】
本発明の化合物の一つの群は、各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が独立してＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６４】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ１であり；
Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、ここで、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ１の窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく(ここで、フェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−４シクロアルキル；Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル；ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ２４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ２５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ２９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ３０で１個所以上置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３２で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい); Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ３４で１個所以上置換されていてよい); フェニルカルボニル(これはＲ３５で１個所以上置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３６で１個所以上置換されていてよい); フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ３９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ４０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４１で１個所以上置換されていてよい)またはフェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４２で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が独立してＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６５】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ１であり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキルまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３３およびＲ３８が独立してＣ１−６アルコキシまたは、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６６】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ１であり；
Ｒ８がメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ３がイソプロピル；エチル；トリフルオロメチル；ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３３およびＲ３８が独立してＣ１−６アルコキシまたは、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６７】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が基Ａ１であり；
Ｒ８がメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ３がイソプロピル；エチル；トリフルオロメチル；ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素または直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３およびＲ３３が独立してＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６８】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ１であり；
Ｒ８がメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ３がエチル；トリフルオロメチル；ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３３およびＲ３８が独立してＣ１−６アルコキシまたは、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００６９】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が基Ａ１であり；
Ｒ８がメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ３がエチル；トリフルオロメチル；ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素または直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３およびＲ３３が独立してＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７０】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ２であり；
ｍが１または２であり；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ１１がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−４シクロアルキル；Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル；ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ２４で１個所以上置換されていてよい)、フェニルカルボニル(これはＲ２５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ２７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)またはＣ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ２９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ３０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３１で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ３２で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル(これはＲ３４で１個所以上置換されていてよい)；フェニルカルボニル(これはＲ３５で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３６で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルキルカルボニル(これはＲ３７で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)；またはＣ３−６シクロアルコキシカルボニル(これはＲ３９で１個所以上置換されていてよい)；フェニルオキシカルボニル(これはＲ４０で１個所以上置換されていてよい)；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４１で１個所以上置換されていてよい)；フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(これはＲ４２で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が独立してＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７１】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素; ハロゲン; Ｃ１−４アルキル; Ｃ１−４ハロゲンアルキル; Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ２であり；
ｍが１または２であり；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ１１がハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル；Ｃ１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル；１個の炭素原子が１個の酸素原子に置き換わっていてよいＣ３−６シクロアルキル(ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そして、Ｃ３−６シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；フェニル(ここで、フェニルは基Ａ２の炭素原子に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素原子を介して結合していてよく、そしてフェニルはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい)；Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキル; Ｃ１−４アルキル; Ｃ３−４シクロアルキル; Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル; ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ２８で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)またはＣ１−１０アルコキシカルボニル(これはＲ３８で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３３およびＲ３８が独立してＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、フェニル−Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７２】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素; ハロゲン; Ｃ１−４アルキル; Ｃ１−４ハロゲンアルキル; Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４ハロゲンシクロアルキルであり；
Ｒ２が基Ａ２であり；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
Ｒ３がＣ１−４ハロゲンアルキル; Ｃ１−４アルキル; Ｃ３−４シクロアルキル; Ｃ３−４ハロゲンシクロアルキル; ハロゲンまたはニトロであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロゲンアルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ２−４ハロゲンアルケニル；Ｃ２−４アルキニル；Ｃ２−４ハロゲンアルキニル；または芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系(ここで、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで１個所以上置換されていてよく、ここで、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず、ここで、該環系は硫黄原子に直接またはＣ１−４アルキレン基を介して結合してよい)であり；
Ｒ６がＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素またはＣ１−１０アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３およびＲ３３が独立してＣ１−６アルコキシ; Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ; フェノキシ; フェニル−Ｃ１−２アルコキシ; Ｃ１−６アルキルチオ; Ｃ１−６アルコキシカルボニル; Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはモルホリン−４−イルである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７３】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が基Ａ２であり；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
Ｒ３がイソプロピル; エチル; トリフルオロメチル; ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素または直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３およびＲ３３が独立してＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７４】
本発明の化合物の一つの群は、
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が基Ａ２であり；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
Ｒ３がトリフルオロメチル; ジフルオロメチルまたはフルオロメチルであり；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ２３で１個所以上置換されていてよい)であり；
Ｒ７が水素または直鎖Ｃ１−６アルキルカルボニル(これはＲ３３で１個所以上置換されていてよい)であり；
各Ｒ２３およびＲ３３が独立してＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７５】
一つの態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステル；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステル；
【００７６】
Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル；
３−(イソブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
４−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
３−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル；
５−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル；
酢酸２−[３−[(２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル)−メタンスルホニル−アミノ]−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−デカノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
【００７７】
酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ヘキシルエステル；
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１−プロピオニル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[１−ブチリル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(４−ベンジルオキシ−ブチリル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−アセチル)−メタンスルホンアミド；
７−イソプロピル−３−(メトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステル；
３−(エトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００７８】
７−イソプロピル−３−(メタンスルホニル−プロポキシカルボニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
３−(ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸ブチルエステル；
３−(アセチル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(４−モルホリン−４−イル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−モルホリン−４−イル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
【００７９】
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
５−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル；
３−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル；
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル；
【００８０】
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
酢酸２−[(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−オキソ−エチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
【００８１】
Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸ブチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
メタンスルホニル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
４−[(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
【００８２】
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ヘキシルエステル；
メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル；
Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；および
Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド。
【００８３】
さらなる面において、本発明はまた本発明の化合物の製造方法も提供する。本発明の化合物は、スキーム１またはスキーム２に記載する次の工程に従い得られる：
【化４】
2013526560.tif 000006
【００８４】
スキーム１によると、式(ＩＡ)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの下に定義したとおりである)を、式(II)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉの下に定義したとおりである)と式(III)の化合物(式中、Ｒ６は式Ｉの下に定義したとおりである)を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより得ることができる。
【００８５】
【化５】
2013526560.tif 000007
【００８６】
スキーム２によると、式(ＩＢ)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉの下に定義したとおりである)を、式(ＩＡ)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉの下に定義したとおりである)と式(IV)の化合物(式中、Ｒ７は式Ｉの下に定義したとおりである)を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより得ることができる。
【００８７】
スキーム１および／またはスキーム２の工程を、下の方法Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２.１、Ｂ２.２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、Ｅ１、Ｅ２および／またはＦを介してさらに詳述する。
【００８８】
方法Ａ１：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)をトリエチルアミン(１.５当量)および乾燥ジクロロメタンに室温(２２℃)で懸濁させる。続いて対応する酸クロライド(１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１.５時間後、さらにトリエチルアミン(０.７５当量)および酸クロライド(０.５５当量)を添加し、反応混合物をさらに１.５時間撹拌する。続いて粗製の反応混合物をフラッシュカラムに注ぎ、適当な溶離剤(典型的にジクロロメタン／メタノール；１００／０〜９０／１０)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)に付す。
【００８９】
方法Ａ２：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)を、トリエチルアミン(１.５当量)および乾燥アセトニトリルに室温(２２℃)で懸濁する。続いて対応する酸クロライド(１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１.５時間後、さらにトリエチルアミン(０.７５当量)および酸クロライド(０.５５当量)を添加し、反応混合物をさらに１.５時間撹拌する。続いて粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣカラムに注ぎ、適当な溶離剤(典型的に０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、２０分間で９５：５〜５：９５の勾配)を使用するＲＰ１８クロマトグラフィー(Gilson prep. HPLC)に付す。
【００９０】
方法Ｂ１：
０.１モル濃度の対応するスルホンアミドのジメチルホルムアミド溶液を１.２当量のＮａＨで処理する。反応物を３０分間、２２℃で撹拌し、その時点でアルキルカルボン酸クロライド(１.２当量)を添加する。反応物を１８時間、室温で撹拌し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ(逆相)で精製して、生成物を得る。
【００９１】
方法Ｂ２.１：
０.１モル濃度の対応するスルホンアミドのテトラヒドロフラン溶液を２.２当量のＮａＨで処理する。反応物を３０分間、２２℃で撹拌し、その時点で酸クロライド(３.５当量)を添加する。反応物を１時間、室温で撹拌し、氷冷クエン酸水溶液(５％)に注ぎ、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物を適当な溶離剤勾配(典型的にジクロロメタン／メタノール；メタノール０％〜１０％)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製する。
【００９２】
方法Ｂ２.２：
０.１モル濃度の対応するスルホンアミドのテトラヒドロフラン溶液を１.１当量のＮａＨで処理する。反応物を３０分間、２２℃で撹拌し、その時点で酸クロライド(２当量)を添加する。反応物を１時間、室温で撹拌し、氷冷クエン酸水溶液(５％)に注ぎ、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物を適当な溶離剤勾配(典型的にジクロロメタン／メタノール；メタノール０％〜１０％)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製する。
【００９３】
方法Ｃ１：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)をピリジン(１９当量)に室温(２２℃)で溶解する。続いて対応する酸クロライド(１.５当量)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。続いて溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を適当な溶離剤勾配(典型的にヘキサン／酢酸エチル；酢酸エチル０％〜１００％)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製する。
【００９４】
方法Ｃ２：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)を乾燥ジクロロメタンおよびピリジン(１.２５当量)に室温(２２℃)で溶解する。続いて対応する酸クロライド(１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。続いて溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を適当な溶離剤勾配(典型的にヘキサン／酢酸エチル；酢酸エチル０％〜１００％)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製する。
【００９５】
方法Ｄ：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)をトリエチルアミン(２.２当量)および乾燥ジクロロメタンに室温(２２℃)で懸濁する。続いて対応する酸クロライド(４.０当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。続いて１.５時間後粗製の反応混合物をフラッシュカラムに注ぎ、適当な溶離剤(典型的にジクロロメタン／メタノール；１００／０〜９０／１０)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)に付す。
【００９６】
方法Ｅ１：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)をジイソプロピル−エチルアミン(１.２当量)および乾燥ジクロロメタンに室温(２２℃)で懸濁する。続いて対応する酸クロライド(１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１.５時間後、粗製の反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物を適当な溶離剤(典型的にジクロロメタン／メタノール；１００／０〜９０／１０)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製した。
【００９７】
方法Ｅ２：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)をジイソプロピル−エチルアミン(２.２当量)および乾燥ジクロロメタンに室温(２２℃)で懸濁する。続いて対応する酸クロライド(１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１.５時間後粗製の反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物を適当な溶離剤(典型的にジクロロメタン／メタノール；１００／０〜９０／１０)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製した。
【００９８】
方法Ｆ：
出発スルホンアミド(式(II)の化合物、スキーム１)(１.０当量)を乾燥ジクロロメタン(０.１モル濃度)に室温(２２℃)で懸濁する。続いて対応する酸(１.１当量)、ＥＤＣ(１.２５当量)、ＨＯＡｔ(１.５当量)およびトリエチルアミン(２.５当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２時間後粗製の反応混合物を適当な溶離剤(典型的にジクロロメタン／メタノール；１００／０〜９０／１０)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)で精製した。
【００９９】
さらに式(Ｉ)の化合物は、上記のとおりに製造した式(ＩＡ)の化合物または式(ＩＢ)の化合物からスキーム１またはスキーム２に従い  −  還元、酸化および／または得られた化合物の他の官能化および／または場合により存在する保護基の開裂およびそうして得られる式(Ｉ)の化合物の回収により得ることができる。
【０１００】
反応は慣用法に従い、例えば実施例に記載のとおりに実施できる。
反応混合物の後処理およびそうして得られる化合物の精製は既知方法に従い行い得る。
酸付加塩類は既知の方法で遊離塩基から製造でき、そして逆もそうである。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物はまたさらに慣用法により、例えば実施例に記載のとおりにも製造でき、それらの方法は本発明のさらなる面である。
【０１０２】
スキーム１および／またはスキーム２の出発物質は既知であるか(例えばＷＯ２００６１０８５９１およびＷＯ２００６０１０５９１のそれぞれの式(II)の化合物)または既知化合物から出発して慣用法に従い、例えば実施例に記載のとおり製造できる。
【０１０３】
さらなる面において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
医薬組成物は特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態、または液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含む溶液形態に成型できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
【０１０５】
典型的に、医薬組成物は活性成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結組合せ製剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１０６】
錠剤当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【０１０７】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結組合せ製剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、また有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１０８】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０．１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１０９】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１１０】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１１１】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１１２】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１１３】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが既知の物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結組合せ製剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質を含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１１６】
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状緩和、疾患状態軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、(１)(ｉ)ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体が仲介する、または(ii)ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体活性と関連する、または(iii)ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の異常活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減する、阻止する、予防するおよび／または緩和する；または(２)ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体活性を低下または阻害する；または(３)ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の発現を減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。さらなる非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的材料、または培地に投与したとき、ＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の活性を低下または阻害する；またはＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１１７】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１１８】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１１９】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を示す、例えば、患者に投与したときに、例えば、下の章に記載するインビトロおよび／またはインビボで示される、ＡＭＰＡまたは二重ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗作用を発揮する。それ故に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は治療に適応される。
【０１２０】
本発明の化合物は、癲癇、特に部分発作(二次性全般発作に進行する単純、および複雑および部分)および全般発作[欠神(定型および非定型)、ミオクローヌス性、間代性、強直性、強直性−間代性および無緊張性]の処置に特に有効である。用語“癲癇”は、抗ＧｌｕＲ３自己抗体の血清値異常である患者の癲癇を含む。
【０１２１】
さらに、本発明の化合物は、変化したＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体機能またはＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体仲介神経損傷が関与するあらゆる病態、障害または臨床状態、例えば神経変性障害、例えば多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経セロイドリポフスチン症(ＮＣＬ；例えばバッテン病、小児ＮＣＬ、遅発型小児性ＮＣＬ、成人ＮＣＬ、フィンランド遅発型小児性ＮＣＬ、ポルトガル遅発型小児性ＮＣＬ、トルコ遅発型小児性ＮＣＬまたは精神遅滞を伴う進行性癲癇)、ラスムッセン脳炎、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病、統合失調症、特に慢性統合失調症、精神病、不安、鬱病、双極性気分障害、睡眠障害、認知障害、嘔吐、耳鳴り、筋肉痙縮、筋肉硬直、疼痛、神経障害性疼痛、偏頭痛、偏頭痛予防、緊張型頭痛、群発性頭痛、複合性局所疼痛症候群、近視、腫瘍増殖、薬物禁断症状、虚血性および低酸素状態、例えば卒中、くも膜下出血、出生時低酸素症、脳および脊髄外傷、頭部傷害、高脳圧および中枢神経系の低酸素症が潜在的に関与するあらゆる手術および感染により生じるものならびに肝不全に関与する代謝変化および肝性脳症により生じるものを含む環境的、外的神経毒により生じる状態の処置に有用である。
【０１２２】
本発明の化合物は、癲癇、偏頭痛および耳鳴りから選択される適応症の処置に特に有用であり得る。
【０１２３】
それ故に、さらなる態様として、本発明は、医薬として使用するための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を提供する。
【０１２４】
それ故に、さらなる態様として、本発明は、医薬としての遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を提供する。
【０１２５】
さらなる態様として、本発明は、治療における遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２６】
さらなる態様において、治療はＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の拮抗作用により軽減される疾患から選択される。さらなる態様において、疾患は上記一覧、好適には癲癇、偏頭痛および耳鳴りから選択される。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明はＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の拮抗作用により軽減される疾患の処置方法であって、治療上許容される量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上記一覧、好適には癲癇、偏頭痛および耳鳴りから選択される。
【０１２８】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１２９】
本発明の医薬組成物または  −  下記のとおり  −  本発明の組合せは、約５０〜７０kgのための約１−１０００mgの活性成分(複数も可)、または約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１−１５０mgまたは約０.５−１００mg、または約１−５０mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１３０】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０-3〜１０-9モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１３１】
本発明の化合物の活性は、ここに記載するインビトロおよび／またはインビボ法で評価できる。
【０１３２】
本発明の化合物は少なくとも１種の他の治療剤と同時に、または前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物は別々に、同じまたは異なる投与経路で、または同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。本発明の化合物は、例えば癲癇の場合、他の抗癲癇剤、例えばバルビツレート系薬物およびそれらの誘導体、ベンゾジアゼピン系、カルボキサミド系、ヒダントイン系、スクシンイミド系、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ラモトリジン、レベチラセタムおよびそれらの誘導体、トピラメート、プレガバリン、ギャバペンチン、ゾニサミド、スルチアム、フェルバメート、ラコサミド、レチガビンおよび他のＡＭＰＡ受容体およびＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニストと組み合わせることができる。本発明の化合物は、非定型抗精神病剤、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドンおよび定型抗精神病剤、例えばハロペリドールの一覧から選択される神経遮断剤とも組合せできる。
【０１３３】
それ故に、本発明は、さらに治療有効量の本発明の化合物および１種以上の治療活性剤を含む組合せを提供し、一つの態様において、該組合せは組合せ製剤(combined preparation)である。
【０１３４】
それ故に、さらなる面において、本発明は次のものに関する。
・神経学障害の処置に適する本発明の化合物および抗癲癇剤を含む組合せ
本発明はまた神経学障害、特に癲癇の処置に適する組合せ、例えば少なくとも２種の抗癲癇剤を含む組合せであって、一方が本発明の化合物であり、他方がバルビツレート系薬物およびそれらの誘導体、ベンゾジアゼピン系、カルボキサミド系、ヒダントイン系、スクシンイミド系、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストおよび他の抗癲癇剤から成る一覧から選択される組合せに関する。
【０１３５】
・感情および注意障害のための本発明の化合物を含む組合せ
本発明はまた、神経学／精神障害、特に感情および注意障害の処置に適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物およびリチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、慣用の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジン、メチルフェニデート、抗鬱剤および抗癲癇剤から成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せに関する。
【０１３６】
・神経学／精神障害の処置に適する本発明の化合物を含む組合せ
本発明はまた神経学／精神障害、特に不安障害または根底に不安症状病因がある他の精神障害の処置に適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物およびベンゾジアゼピン系、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、ブスピロンおよびプレガバリンから成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せに関する。
【０１３７】
・眼障害、特に近視の処置に適する本発明の化合物を含む組合せ
本発明はまた眼障害、特に近視の処置に適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物およびピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム、ガンマ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)およびＧＡＢＡ受容体アゴニストから成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せに関する。
【０１３８】
・疼痛、特に神経障害性疼痛の処置に適する本発明の化合物を含む組合せ
本発明はまた疼痛、特に神経障害性疼痛の処置に適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱剤、カテプシンＳ阻害剤、カンナビノイド受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストから成る群から選択される少なくとも１種の組合せを含む組合せに関する。
【０１３９】
・偏頭痛の処置に適する本発明の化合物を含む組合せ
本発明はまた偏頭痛の処置に適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト(例えば“トリプタン製剤”)、制吐剤、麦角誘導体および鎮痛剤、例えばＮＳＡＩＤから成る群から選択される少なくとも１種の組合せパートナーを含む組合せに関する。５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの例は、トリプタミンを基礎とする薬剤(“トリプタン製剤”としても既知)、例えばアルモトリプタン(“Axert”ＴＭ、Almogran”ＴＭ)、エレトリプタン(“Relpax”ＴＭ)、フロバトリプタン(“Frova”ＴＭ、“Migard”ＴＭ)、ナラトリプタン(“Amerge”ＴＭ、“Naramig”ＴＭ)、リザトリプタン(“Maxalt”ＴＭ)、スマトリプタン(“Imitrex”ＴＭ、“Imigran”ＴＭ)またはゾルミトリプタン(“Zomig”ＴＭ)；エルゴタミン；またはジヒドロエルゴタミンである。
【０１４０】
・精神／神経学障害、特に統合失調症の処置に適する本発明の化合物を含む組合せ。
本発明はまた精神／神経学障害、特に統合失調症の処置に適する組合せに関する。例えば少なくとも１種の本発明の化合物および代謝型グルタメート受容体活性化合物を含む慣用の抗精神病剤または非定型抗精神病剤から成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せ、例えば組合せ製剤または医薬組成物。
【０１４１】
・パーキンソン病の処置に適する本発明の化合物を含む組合せ。
本発明はまたパーキンソン病の処置に適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物およびドパミン作動性アゴニスト(例えばレボドーパ)、抗コリン剤、または抗ヒスタミン剤から成る群から選択される少なくとも１種の組合せパートナーを含む組合せに関する。
【０１４２】
・麻酔に使用するのに適する本発明の化合物を含む組合せ。
本発明はまた麻酔に使用するのに適する組合せ、例えば少なくとも１種の本発明の化合物および吸入麻酔剤(例えばハロタン、イソフルラン)、他の注射麻酔剤(例えばプロポフォール)、注射鎮痛剤(例えばオピオイド)および注射鎮静剤(例えばベンゾジアゼピン系)から成る群から選択される少なくとも１種の組合せパートナーを含む組合せに関する。
【０１４３】
ここで使用する用語“組合せ製剤”は、上に定義した第一および第二成分を独立して、またはこれらの成分の異なる量の種々の組合せの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、特に“キット・オブ・パーツ”を規定する。それならば、キット・オブ・パーツのパーツは、例えば、同時にまたは時間差で、すなわち、キット・オブ・パーツのいずれかの成分と等しいまたは異なる間隔で投与できる。極めて好ましくは、間隔は、複数成分の組合せ使用における処置疾患に対する効果が、活性成分のいずれか一つにより得られる効果より大きいように選択する。組合せ製剤で投与すべき総量中の活性成分１対活性成分２の比率は、例えば、患者の年齢、性別、体重などにより要求が異なり得る処置する患者の下位集団の要求に合うまたは一患者の要求に合うように変えてよい。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加効果以上、さらなる有益な効果、少ない副作用、第一および第二活性成分の一方または両方の非有効投与量での併用治療効果および特に第一活性成分と第二活性成分間の強い相乗効果がある。
【０１４４】
方法の記載において、活性成分への言及はまた薬学的に許容される塩類も含むことを意図するのは当然である。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩類を形成できる。対応する酸付加塩類はまた、所望により、付加的に塩基性中心を有して形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基とも塩類を形成できる。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた水和物の形でまたは結晶化に使用した他の溶媒を含む形で使用できる。
【０１４５】
特に、組合せの複数活性成分のそれぞれの治療有効量を同時にまたは逐次的におよび任意の順番で投与してよく、これらの成分を別々にまたは固定した組合せとして投与してよい。例えば、本発明の疾患の処置方法は、同時のまたは任意の順番で逐次の、併用で治療有効量の、好ましくは相乗有効量の、例えばここに記載する量に対応する１日投与量での、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形態の第一活性成分の投与および(ii)遊離または薬学的に許容される塩形態の第二活性成分の投与を含む。組合せの個々の活性成分を治療経過中の別の時点で別々にまたは別のもしくは単一組合せ形態として同時に投与できる。さらに、用語投与はまた、インビボで活性成分に変換する活性成分のプロドラッグの使用も包含する。本発明は、それ故、同時のまたは口語の処置の全てのかかるレジメを包含すると理解すべきであり、用語“投与する”はそれに従い解釈すべきである。
【０１４６】
下の実施例は本発明を説明するが、それに限定しない。
【０１４７】
表１：ＡＭＰＡ／ＫＡ受容体アンタゴニスト(親化合物)
本発明は、下の表１に挙げる式(IIＡ)のＡＭＰＡ／ＫＡ受容体アンタゴニストのプロドラッグを提供する。
【化６】
2013526560.tif 000008
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は表１に定義するとおりである。〕
【表１】
2013526560.tif 000009
【０１４８】
実施例１.０、２.０、３.０、４.０、５.０、６.０、８.０、９.０、１０.０、１２.０および１３.０の化合物の合成は、それぞれＷＯ２００６１０８５９１およびＷＯ２００６０１０５９１に記載されている。
【０１４９】
表１Ａ：ＡＭＰＡ／ＫＡ受容体アンタゴニスト(親化合物)
本発明は、さらに下の表１Ａに挙げる２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド誘導体であるＡＭＰＡ／ＫＡ受容体アンタゴニストのプロドラッグを提供する。ＡＭＰＡ受容体結合は表２に記載するとおり証明できる。
【表２】
2013526560.tif 000010
【表３】
2013526560.tif 000011
【表４】
2013526560.tif 000012
【表５】
2013526560.tif 000013
【表６】
2013526560.tif 000014
【０１５０】
【表７】
2013526560.tif 000015
【０１５１】
クロマトグラフィーおよびＬＣ−ＭＳ方法：
１. フラッシュクロマトグラフィーシステム：
ISCO System, CombiFlash Companion；IG Instrumenten-Gesellschaft AG. Cartusch System。
【０１５２】
２. ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーシステム：
Gilson System, Configuration: 331 Pump, 332 Pump, UV/VIS-155およびGX281 FC。
【０１５３】
３. ＬＣ−ＭＳシステム(分析的)：
Agilent 1100 Series
３.１. ＬＣ−ＭＳ−方法Ｉ：
カラム：PHENOMENEX Gemini C 18；１００Ａ、３.０μm、２.０×１００mm
溶離剤：８.０分間かけて水(＋０.１％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.１％ＴＦＡ)を９５：５〜５：９５、９５％Ｂに１.５分間保持、０.５分間再平衡化
流速／温度：０.６ml／分、５０℃。
【０１５４】
３.２. ＬＣ−ＭＳ−方法II：
カラム：Agilent StableBond C-18、１.８μm、３.０×３０mm
溶離剤：３.０分間かけて水(＋０.１％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.１％ＴＦＡ)を９５：５〜５：９５、９５％Ｂに１.５分間保持、０.５分間再平衡化
流速／温度：０.６〜０.８ml／分、３７℃。
【０１５５】
３.３. ＬＣ−ＭＳ−方法III：
カラム：Agilent StableBond C-18、１.８μm、３.０×３０mm
溶離剤：８.０分間かけて水(＋０.１％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.１％ＴＦＡ)を９５：５〜５：９５、９５％Ｂに１.５分間保持、０.５分間再平衡化
流速／温度：０.５ml／分、３７℃
【０１５６】
３.４. ＬＣ−ＭＳ−方法IV：
カラム：VWR Chromolith SpeedRod RP-18e、３.５μm、４.６×５０mm
溶離剤：８.０分間かけて水(＋０.１％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.１％ＴＦＡ)を９５：５〜５：９５、９５％Ｂに１.５分間保持、０.５分間再平衡化
流速／温度：１.０ml／分、３７℃。
【０１５７】
３.５. ＬＣ−ＭＳ−方法Ｖ：
カラム：VWR Chromolith Performance RP-18e、３.５μm、３.０×１００mm
溶離剤：８.０分間かけて水(＋０.１％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.１％ＴＦＡ)を９５：５〜５：９５、９５％Ｂに１.５分間保持、０.５分間再平衡化
流速／温度：１.０ml／分、３７℃。
【０１５８】
３.６. ＬＣ−ＭＳ−方法VI
カラム：Ascentis Expresse C-18、２.７μm、２.１×３０mm；
溶離剤：水(＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM  酢酸アンモニウム)：アセトニトリル(＋０.０４％ギ酸)を０.５分間平衡化、１.４分間かけて９８：２〜２：９８、９８％に０.７５分間保持；
流速／温度：１.２ml／分、５０℃。
【０１５９】
３.７. ＬＣ−ＭＳ−方法VII
カラム：Zorbax SB-C18、１.８μm、３.０×３０mm；
溶離剤：３.２５分間かけて水(＋０.０５％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.０５％ＴＦＡ)を９０：１０〜０：１００、１００％Ｂに０.７５分間保持、０.２５分間再平衡化；
流速／温度：０.７ml／分、３５℃。
【０１６０】
３.８. ＬＣ−ＭＳ−方法VIII
カラム：Zorbax SB-C18、１.８μm、３.０×３０mm；
溶離剤：３.２５分間かけて水(＋０.０５％ＴＦＡ)：アセトニトリル(＋０.０５％ＴＦＡ)を７０：３０〜０：１００、１００％Ｂに０.７５分間保持、０.２５分間再平衡化；
流速／温度：０.７ml／分、３５℃。
【０１６１】
４.０. ＵＰＬＣ−ＭＳシステム(分析的)
Waters Acquity UPLC
４.１. ＵＰＬＣ−ＭＳ−方法IX
カラム：Water Acquity HSS T3  １.８μm、２.１×５０mm；
溶離剤：１.４分間かけて水(＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM  酢酸アンモニウム)：アセトニトリル(＋０.０４％ギ酸)を９８：２〜２：９８、０.７５分間保持；
流速／温度：１.２ml／分、５０℃。
【実施例】
【０１６２】
ＡＭＰＡ／ＫＡ受容体アンタゴニスト(親化合物)の合成
実施例７.０：Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−
２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
ａ)  ５−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル：
【化７】
2013526560.tif 000016
５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(２.６７ｇ、１０mmol、ＷＯ２００６０１０５９１に記載のとおり合成)および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール(１.１５ｇ、１４mmol)のジオキサン(２０ml)懸濁液をマイクロ波オーブン(Biotage Initiator Microwave)で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion Flash；４０ｇシリカゲルカートリッジ；ジクロロメタン／エタノール勾配：エタノール０％〜１０％)で精製し、溶媒を蒸発させて、５−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３.１４ｇ、９.５３mmol、９５％収率)をベージュ色粉末として得た。
２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ３３０；Ｒｔ  ５.６１１分(方法：ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ)。1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)。
【０１６３】
ｂ)  ２−アミノ−５−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル：
【化８】
2013526560.tif 000017
５−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３.３０ｇ、１０mmol)およびパラジウム−炭−１０％(０.５ｇ)のメタノール(４０ml)懸濁液を２３℃で１９時間水素化した(Ｈ２、０.１bar)。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を真空下４０℃で６０分間乾燥させて、２−アミノ−５−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(２.８４ｇ、９.５mmol、９５％収率)をベージュ色粉末として得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ３００；Ｒｔ  ２.１０１分(方法：ＬＣ−ＭＳ方法II)。1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2.02 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)。
【０１６４】
ｃ)  Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化９】
2013526560.tif 000018
２−アミノ−５−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(２.７ｇ、９.０２mmol)のテトラヒドロフラン(３６ml)懸濁液を、窒素下、２２℃でトリホスゲン(０.９４ｇ、３.１６mmol)で処理した。反応混合物を３０分間、２２℃で撹拌し、１０℃に冷却した。トリエチルアミン(１.２６ml、９.０２mmol)を、反応温度を１０〜１８℃に維持しながら注意深く添加した。黄色懸濁液を１８０分間、２２℃で撹拌した。メタンスルホニルヒドラジン(９９４mg、９.０２mmol)を添加し、反応物を９０分間、２２℃で撹拌した。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(９ml)をゆっくり添加し、反応物を６０分間、２２℃で撹拌した。ｐＨ５になるまで２Ｎ塩化水素酸を添加することにより反応停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下に乾燥させる。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion Flash；８０ｇシリカゲルカートリッジ；ジクロロメタン／エタノール勾配：エタノール０％〜１０％)で精製し、溶媒を蒸発させて、Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１.２６ｇ、３.１３mmol、３４.７％収率)をベージュ色粉末として得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ４０４；Ｒｔ  ０.４９１分(方法：ＬＣ−ＭＳ方法II)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)。
【０１６５】
実施例１１.０：Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(１−メトキシ−プロピル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
ａ)  ２−アミノ−５−(１−メトキシ−プロピル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル：
【化１０】
2013526560.tif 000019
２−アセチルアミノ−５−(１−ヒドロキシ−プロピル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(２.１ｇ、６.５８mmol)のメタノール(１０ml)溶液をパラ−トルエンスルホン酸一水和物(３７５mg、１.９７mmol)で処理し、反応物を７２時間、２２℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(５００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：９９→１：４))で精製して、２−アミノ−５−(１−メトキシ−プロピル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.００ｇ、５１.７％収率)を白色結晶として得た。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。
【０１６６】
ｂ)  Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(１−メトキシ−プロピル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１１】
2013526560.tif 000020
２−アミノ−５−(１−メトキシ−プロピル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(５.２ｇ、１７.８５mmol)のＴＨＦ(１２０ml)溶液を、アルゴン下、２２℃でトリホスゲン(１.８５ｇ、６.２５mmol)で処理した。トリエチルアミン(２.７４ml、１９.６４mmol)を添加し、反応物(黄色懸濁液)を１時間、２２℃で撹拌した。メタンスルホンヒドラジン(２.１６ｇ、１９.６４mmol)を添加し、反応物を９０分間、２２℃で撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加し、反応物を１時間、２２℃で撹拌した。塩水(５０ml)および水(３０ml)の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ(９８：２))で精製して、Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(１−メトキシ−プロピル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(５.６０ｇ、７９％収率)を泡状物として得た。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)。
【０１６７】
実施例１４.０：Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
ａ)  ２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−安息香酸メチルエステル
【化１２】
2013526560.tif 000021
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル(４.０５ｇ、１２.３８mmol；ＷＯ２００６１０８５９１に記載のとおり合成)のジオキサン(５０mL)溶液に、１−エチル−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール(５.２５ｇ、１３.６２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.９０６ｇ、１.２３８mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、hyfloで濾過した。溶媒を蒸発させた。粗製の生成物をヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−安息香酸メチルエステルを得た(４.２８ｇ、１０.８７mmol；８８％収率；純度７５％)；1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (q, 2H), 6.64 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H)。
【０１６８】
ｂ)  Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１３】
2013526560.tif 000022
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−安息香酸メチルエステル(１.２３ｇ、３.１２mmol)のテトラヒドロフラン(３０ml)懸濁液を、窒素下、２２℃で、トリホスゲン(０.３０６ｇ、１.０３１mmol)で処理した。反応混合物を３０分間、２２℃で撹拌し、１０℃に冷却した。トリエチルアミン(０.３１６ｇ、３.１２mmol)を、反応温度を１０〜１８℃に維持しながら注意深く添加した。黄色懸濁液を１８０分間、２２℃で撹拌した。メタンスルホニルヒドラジン(０.３４４ｇ、３.１２mmol)を添加し、反応物を９０分間、２２℃で撹拌した。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(５.６２ml)をゆっくり添加し、反応物を３０分間、２２℃で撹拌した。ｐＨ５になるまで２Ｎ塩化水素酸を添加することにより反応停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下に乾燥させる。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion Flash；８０ｇシリカゲルカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール勾配：メタノール０％〜５％)で精製し、溶媒を蒸発させて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(６８５mg、１.７１５mmol、５４.９％収率)をベージュ色粉末として得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ４００；Ｒｔ  ３.６７８分(ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.58 (2s, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.10 (s, 1H)。
【０１６９】
実施例１５.０：Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
ａ)  ２−アミノ−５−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１４】
2013526560.tif 000023
２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−ヨード−安息香酸メチルエステル(６.９０ｇ、２０.０mmol；ＷＯ２００６１０８５９１に記載のとおり合成)のジオキサン(８０mL)溶液に、１−エチル−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール(８.５６ｇ、２２.０mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.４６３ｇ、２.０mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で２８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、hyfloで濾過した。溶媒を蒸発させた。粗製の生成物をヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、２−アミノ−５−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(５.６９ｇ、１５.４４mmol；７７％収率；純度８５％)を得た；２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ３１４；Ｒｔ  ２.９０９分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (q, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (s, 1H)。
【０１７０】
ｂ)  Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１５】
2013526560.tif 000024
２−アミノ−５−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.８０ｇ、４.８８mmol)のテトラヒドロフラン(４０ml)懸濁液を、窒素下、２２℃でトリホスゲン(０.４７８ｇ、１.６１２mmol)で処理した。反応混合物を３０分間、２２℃で撹拌し、１０℃に冷却した。トリエチルアミン(０.４９４ｇ、４.８８mmol)を、反応温度を１０〜１８℃に維持しながら注意深く添加した。黄色懸濁液を１８０分間、２２℃で撹拌した。メタンスルホニルヒドラジン(０.５３８ｇ、４.８８mmol)を添加し、反応物を３０分間、２２℃で撹拌した。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(８.７９ml)をゆっくり添加し、反応物を３０分間、２２℃で撹拌した。ｐＨ５になるまで２Ｎ塩化水素酸を添加することにより反応停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下に乾燥させる。得られた粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion Flash；８０ｇシリカゲルカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール勾配：メタノール０％〜５％)で精製し、溶媒を蒸発させて、Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１.４７ｇ、３.４５mmol、７０.７％収率)を黄色粉末として得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ４１８；Ｒｔ  ３.９８９分(ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 12.20 (broad s, 1H)。
【０１７１】
ＡＭＰＡ／ＫＡ受容体アンタゴニストのプロドラッグの合成
実施例１.０１：Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化１６】
2013526560.tif 000025
Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(２０２mg、０.５mmol)をピリジン(２ml)に室温(２２℃)で溶解する。塩化ペンタノイル(６０.３mg、０.５mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion Flash；２５ｇシリカゲルカートリッジ；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル０％〜１００％)で精製する。溶媒を蒸発させて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド(１９８.４mg、０.４０７mmol、８１％収率)を白色泡状物として得る。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８８；Ｒｔ  ６.６８２分；ＬＣ−ＭＳ方法III。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.85 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.60 (2 s, 6H), 6.36 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
【０１７２】
実施例１.０２：Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１７】
2013526560.tif 000026
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  ５.２５１分；ＬＣ−ＭＳ方法III
【０１７３】
実施例１.０３：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１８】
2013526560.tif 000027
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  ５.４０６分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０１７４】
実施例１.０４：Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１９】
2013526560.tif 000028
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０２；Ｒｔ  ６.９７１分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０１７５】
実施例１.０５：メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル
【化２０】
2013526560.tif 000029
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６２；Ｒｔ  ４.８９０分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０１７６】
実施例１.０６：メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル
【化２１】
2013526560.tif 000030
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０４；Ｒｔ  ５.８０４分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０１７７】
実施例１.０７：メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化２２】
2013526560.tif 000031
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシエチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０６；Ｒｔ  ６.９９０分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０１７８】
実施例２.０１：Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化２３】
2013526560.tif 000032
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１５０mg、０.４１mmol)をＤＭＦ(５ml)に室温(２２℃)で溶解した。ＮａＨ(１７mgの６０％分散体、０.４１mmol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。塩化アセチル(３２mg、０.４１mmol)を添加し、反応物を１時間撹拌した。塩水およびＥｔＯＡｃの添加により反応停止した。有機溶媒を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２０ｇシリカゲル；トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨを６０／３５／５の比)で精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１０７mg、０.２６mmol、６４％収率)を白色固体として得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４０６；Ｒｔ  ２.８９６分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.24 (s, 1H)。
【０１７９】
実施例２.０２：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化２４】
2013526560.tif 000033
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４３４；Ｒｔ  ３.１９８分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８０】
実施例２.０３：Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド
【化２５】
2013526560.tif 000034
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６２；Ｒｔ  ３.５１５分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８１】
実施例２.０４：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル
【化２６】
2013526560.tif 000035
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６４；Ｒｔ  ３.３６５分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８２】
実施例２.０５：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化２７】
2013526560.tif 000036
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシ−エチルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６６；Ｒｔ  ３.００９分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８３】
実施例２.０６：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル
【化２８】
2013526560.tif 000037
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４５０；Ｒｔ  ３.２２１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８４】
実施例２.０７：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル
【化２９】
2013526560.tif 000038
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４２２；Ｒｔ  ２.９５１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８５】
実施例２.０８：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【化３０】
2013526560.tif 000039
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４３６；Ｒｔ  ３.０７９分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８６】
実施例２.０９：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステル
【化３１】
2013526560.tif 000040
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６４；Ｒｔ  ３.３７１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VII)。
【０１８７】
実施例２.１０：Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化３２】
2013526560.tif 000041
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４２０；Ｒｔ  ０.９９分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０１８８】
実施例２.１１：Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化３３】
2013526560.tif 000042
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４８；Ｒｔ  １.０８分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０１８９】
実施例２.１２：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３４】
2013526560.tif 000043
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびイソクロロギ酸プロピルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４５０；Ｒｔ  １.０４分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０１９０】
実施例２.１３：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステル
【化３５】
2013526560.tif 000044
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ペンチルから出発して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４９５；Ｒｔ  １.０９分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０１９１】
実施例２.１４：Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化３６】
2013526560.tif 000045
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化アセチルから出発して、Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４８；Ｒｔ  １.０２分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０１９２】
実施例３.０１：Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化３７】
2013526560.tif 000046
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(７５５.０mg、２.０mmol)をトリエチルアミン(０.８３７mL)および乾燥ジクロロメタン(２mL)に室温(２２℃)で懸濁する。塩化アセチル(０.１７８mL、６mmol)を、反応温度を３〜８℃に維持しながら添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。粗製の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を含有するフラスコに注ぎ、粗製の生成物を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)；１２ｇシリカゲルカートリッジ；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル０％〜１００％に付した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(８０５.０mg、１.９２mmol、９６％)をベージュ色泡状物として得る。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４２０；Ｒｔ  ６.３８８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.12 (2 d, 6H), 2.15 (broad s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.57 (2 s, 6H), 6.30 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)。
【０１９３】
実施例３.０２：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化３８】
2013526560.tif 000047
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシエチルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８０；Ｒｔ  ５.８５２分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０１９４】
実施例３.０３：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル
【化３９】
2013526560.tif 000048
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７８；Ｒｔ  ７.２４６分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０１９５】
実施例３.０４：３−(イソブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【化４０】
2013526560.tif 000049
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、３−(イソブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５７８；Ｒｔ  ８.１５０分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０１９６】
実施例３.０５：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル
【化４１】
2013526560.tif 000050
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４３６；Ｒｔ  ５.７６７分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０１９７】
実施例３.０６：４−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−４−オキソ−酪酸エチルエステル
【化４２】
2013526560.tif 000051
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルから出発して、４−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−４−オキソ−酪酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０６；Ｒｔ  ７.８６２分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０１９８】
実施例３.０７：３−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【化４３】
2013526560.tif 000052
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化エチルマロニルから出発して、３−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４９２；Ｒｔ  ２.８８１分；ＬＣ−ＭＳ方法II。
【０１９９】
実施例３.０８：５−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化４４】
2013526560.tif 000053
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化エチルグルタリルから出発して、５−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５２０；Ｒｔ  ２.９６８分；ＬＣ−ＭＳ方法II。
【０２００】
実施例３.０９：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化４５】
2013526560.tif 000054
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６２；Ｒｔ  ６.８９４分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０２０１】
実施例３.１０：酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
【化４６】
2013526560.tif 000055
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび酢酸１−クロロカルボニル−１−メチル−エチルエステルから出発して、酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０６；ダブルピークＲｔ  ７.２２８および７.３６５分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２０２】
実施例３.１１：酢酸２−[３−[(２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル)−メタンスルホニル−アミノ]−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
【化４７】
2013526560.tif 000056
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび酢酸１−クロロカルボニル−１−メチル−エチルエステルから出発して、酢酸２−[３−[(２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニル)−メタンスルホニル−アミノ]−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ６３４；Ｒｔ  ３.８７２分；ＬＣ−ＭＳ方法II。
【０２０３】
実施例３.１２：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化４８】
2013526560.tif 000057
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４３４；Ｒｔ  ４.４６５分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２０４】
実施例３.１３：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化４９】
2013526560.tif 000058
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４８；Ｒｔ  ４.７９１分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２０５】
実施例３.１４：Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化５０】
2013526560.tif 000059
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７６；Ｒｔ  ５.４６０分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２０６】
実施例３.１５：Ｎ−デカノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化５１】
2013526560.tif 000060
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化デカノイルから出発して、Ｎ−デカノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３２；Ｒｔ  ７.０６３分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２０７】
実施例３.１６：Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化５２】
2013526560.tif 000061
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４８；Ｒｔ  ４.７３９分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２０８】
実施例３.１７：酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル
【化５３】
2013526560.tif 000062
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび酢酸クロロカルボニルメチルエステルから出発して、酢酸２−{[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７８；Ｒｔ  ４.３７２分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２０９】
実施例３.１８：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド
【化５４】
2013526560.tif 000063
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび３−メチルチオ塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８０；Ｒｔ  ４.７２８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１０】
実施例３.１９：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル
【化５５】
2013526560.tif 000064
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４５０；Ｒｔ  ４.５４０分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１１】
実施例３.２０：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル
【化５６】
2013526560.tif 000065
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６４；Ｒｔ  ４.８３５分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１２】
実施例３.２１：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル
【化５７】
2013526560.tif 000066
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７８；Ｒｔ  ５.１５０分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１３】
実施例３.２２：[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ヘキシルエステル
【化５８】
2013526560.tif 000067
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ヘキシルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ヘキシルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０６；Ｒｔ  ６.０２８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１４】
実施例３.２３：Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化５９】
2013526560.tif 000068
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびｔ−クロロギ酸ブチルから出発して、Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６２；Ｒｔ  ４.９６６分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１５】
実施例３.２４：Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化６０】
2013526560.tif 000069
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化アセチルから出発して、Ｎ−アセチル−Ｎ−[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６２；Ｒｔ  ５.２９６分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２１６】
実施例３.２５：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１−プロピオニル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化６１】
2013526560.tif 000070
方法Ｄに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１−プロピオニル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４９０；Ｒｔ  ５.５８９分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１７】
実施例３.２６：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[１−ブチリル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化６２】
2013526560.tif 000071
方法Ｄに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[１−ブチリル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１８；Ｒｔ  ６.４４４分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１８】
実施例３.２７：[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ベンジルエステル
【化６３】
2013526560.tif 000072
合成は２段階である。第一段階では方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ベンジルから出発して、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ベンジルエステル(２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋２Ｈ]  ５１３；Ｒｔ  ７.３３１分(ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ))を合成し、第二段階では方法Ｄに準じて、[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ベンジルエステルおよび塩化アセチルから出発して、[１−アセチル−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ベンジルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５５４；Ｒｔ  ７.４７１分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２１９】
実施例３.２８：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル}−メタンスルホンアミド
【化６４】
2013526560.tif 000073
方法Ｄに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−塩化アセチルから出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−{２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル}−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３８；Ｒｔ  ４.２４９分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２０】
実施例３.２９：Ｎ−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化６５】
2013526560.tif 000074
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびベンジルオキシ−塩化アセチルから出発して、Ｎ−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５２６；Ｒｔ  ５.３８８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２１】
実施例３.３０：Ｎ−(４−ベンジルオキシ−ブチリル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化６６】
2013526560.tif 000075
方法Ｆに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび４−ベンジルオキシ−酪酸から出発して、Ｎ−(４−ベンジルオキシ−ブチリル)−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５５４  Ｒｔ  ５.３３１分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２２】
実施例３.３１：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−アセチル)−メタンスルホンアミド
【化６７】
2013526560.tif 000076
方法Ｆに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびモルホリン−４−イル−酢酸から出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−アセチル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０５；Ｒｔ  ３.８８６分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２３】
実施例３.３２：７−イソプロピル−３−(メトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステル
【化６８】
2013526560.tif 000077
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、７−イソプロピル−３−(メトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４９４；Ｒｔ  ６.５６３分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２２４】
実施例３.３３：３−(エトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６９】
2013526560.tif 000078
方法Ｂ２.１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、３−(エトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]
５２２；Ｒｔ  ５.８６１分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２５】
実施例３.３４：７−イソプロピル−３−(メタンスルホニル−プロポキシカルボニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸プロピルエステル
【化７０】
2013526560.tif 000079
方法Ｂ２.１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、７−イソプロピル−３−(メタンスルホニル−プロポキシカルボニル−アミノ)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸プロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５５０；Ｒｔ  ６.１１８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２６】
実施例３.３５：３−(ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸ブチルエステル
【化７１】
2013526560.tif 000080
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、３−(ブトキシカルボニル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸ブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５７８；Ｒｔ  ６.９３８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２７】
実施例３.３６：３−(アセチル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステル
【化７２】
2013526560.tif 000081
方法Ｂ２.２に準じて、Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(実施例３.０１)およびクロロギ酸メチルから出発して、３−(アセチル−メタンスルホニル−アミノ)−７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−カルボン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７８；Ｒｔ  ５.２１３分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２８】
実施例３.３７：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(４−モルホリン−４−イル−ブチリル)−メタンスルホンアミド
【化７３】
2013526560.tif 000082
方法Ｆに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび４−モルホリン−４−イル−酪酸から出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(４−モルホリン−４−イル−ブチリル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３３；Ｒｔ  ３.９４９分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２２９】
実施例３.３８：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−モルホリン−４−イル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド
【化７４】
2013526560.tif 000083
方法Ｆに準じて、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸から出発して、Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−モルホリン−４−イル−プロピオニル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１９；Ｒｔ  ３.９３２分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２３０】
実施例４.０１：４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル
【化７５】
2013526560.tif 000084
Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(５８４.０mg、１.５mmol)をジイソプロピル−エチルアミン(０.３２１mL；１.８７５mmol)および乾燥ジクロロメタン(１５mL)に室温(２２℃)で懸濁する。３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステル(２７２.０mg、１.６５０mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１.５時間後粗製の反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash；４０ｇシリカゲルカートリッジ；ジクロロメタン／エタノール勾配：エタノール０％〜１０％)で精製し、溶媒を蒸発させて、４−[(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステルを得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１８；Ｒｔ  ５.４６５分；ＬＣ−ＭＳ方法III；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 7.10 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.67 (s, 1H)。
【０２３１】
実施例４.０２：Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化７６】
2013526560.tif 000085
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  ２.９２０分；ＬＣ−ＭＳ方法II。
【０２３２】
実施例４.０３：Ｎ−アセチル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化７７】
2013526560.tif 000086
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化アセチルから出発して、Ｎ−アセチル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４３２；Ｒｔ  ２.０１５分；ＬＣ−ＭＳ方法II。
【０２３３】
実施例４.０４：Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化７８】
2013526560.tif 000087
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４６；Ｒｔ  １.１６７分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２３４】
実施例４.０５：Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド
【化７９】
2013526560.tif 000088
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６０；Ｒｔ  １.０５４分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２３５】
実施例４.０６：Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド
【化８０】
2013526560.tif 000089
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび３−メチル−塩化ブチリルから出発して、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  １.１４０分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２３６】
実施例４.０７：Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化８１】
2013526560.tif 000090
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化シクロペンタンカルボニルから出発して、Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８６；Ｒｔ  ５.１９８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２３７】
実施例４.０８：Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化８２】
2013526560.tif 000091
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８８；Ｒｔ  ５.６２０分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２３８】
実施例４.０９：Ｎ−ブチリル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化８３】
2013526560.tif 000092
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−(６−イミダゾール−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６０；Ｒｔ  １.２９７分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２３９】
実施例５.０１：Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化８４】
2013526560.tif 000093
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１０８.０mg、０.２５０mmol)を乾燥ジクロロメタン(１mL)およびピリジン(２４.７２mg、０.３１３mmol)に室温(２２℃)で溶解する。塩化アセチル(２１.５９mg、０.２７５mmol)を添加し、反応混合物を室温で１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash；２４ｇシリカゲルカートリッジ；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル０％〜７５％)で精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  ５.１２３分間、ＬＣ−ＭＳ方法IV；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.30 (broad d, 6H), 2.18 (broad s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.29 (broad d, 1H), 7.58 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
【０２４０】
実施例５.０２：Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化８５】
2013526560.tif 000094
方法Ｃ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８８；Ｒｔ  ５.５９１分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４１】
実施例５.０３：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化８６】
2013526560.tif 000095
方法Ｃ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０２；Ｒｔ  ５.９１４分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４２】
実施例５.０４：Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化８７】
2013526560.tif 000096
方法Ｃ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３０；Ｒｔ  ６.５７５分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４３】
実施例５.０５：Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化８８】
2013526560.tif 000097
方法Ｃ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０２；Ｒｔ  ６.１４５分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４４】
実施例５.０６：[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル
【化８９】
2013526560.tif 000098
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０４；Ｒｔ  ５.６５３分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０２４５】
実施例５.０７：[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル
【化９０】
2013526560.tif 000099
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１８；Ｒｔ  ６.２７４分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０２４６】
実施例５.０８：[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル
【化９１】
2013526560.tif 000100
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３２；Ｒｔ  ６.２３６分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４７】
実施例５.０９：[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル
【化９２】
2013526560.tif 000101
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３２；Ｒｔ  ６.２６０分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４８】
実施例５.１０：[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化９３】
2013526560.tif 000102
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシエチルから出発して、[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３４；Ｒｔ  ５.７５１分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２４９】
実施例５.１１：５−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化９４】
2013526560.tif 000103
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化エチルグルタリルから出発して、５−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５７４；Ｒｔ  ５.８７７分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５０】
実施例５.１２：３−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【化９５】
2013526560.tif 000104
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化エチルマロニルから出発して、３−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５４６；Ｒｔ  ５.９６４分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５１】
実施例５.１３：Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド
【化９６】
2013526560.tif 000105
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび３−メチルチオ塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミドを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５３４；Ｒｔ  ５.９９８分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５２】
実施例６.０１：Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化９７】
2013526560.tif 000106
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(９０.０mg、０.２１８mmol)をピリジン(０.８７１mL)に室温(２２℃)で溶解する。塩化アセチル(１８.８mg、０.２３９mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash；１２ｇシリカゲルカートリッジ；塩化メチレン／エタノール勾配：エタノール０％〜５％)で精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４５６；Ｒｔ  ５.００３分；ＬＣ−ＭＳ方法IV；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.31 (broad d, 6H), 2.15 (broad s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 6.35 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.61 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 12.50 (s, 1H)。
【０２５３】
実施例６.０２：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化９８】
2013526560.tif 000107
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８４；Ｒｔ  ５.６９３分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５４】
実施例６.０３：Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化９９】
2013526560.tif 000108
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４９８；Ｒｔ  ６.３３０分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５５】
実施例６.０４：[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステル
【化１００】
2013526560.tif 000109
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸プロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５００；Ｒｔ  ６.０５１分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５６】
実施例６.０５：Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化１０１】
2013526560.tif 000110
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７０；Ｒｔ  ５.２４１分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５７】
実施例６.０６：[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル
【化１０２】
2013526560.tif 000111
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８６；Ｒｔ  ５.６４７分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５８】
実施例６.０７：[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化１０３】
2013526560.tif 000112
方法Ａ２に準じて、Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシエチルから出発して、[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１６；Ｒｔ  ５.３８２分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２５９】
実施例７.０１：メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【化１０４】
2013526560.tif 000113
Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(６０mg、０.１４９mmol)をピリジン(１.５ml)に室温(２２℃)で溶解する。クロロギ酸エチル(２４.２２mg、０.２２３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO Companion Flash；４ｇシリカゲルカートリッジ；ヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル０％〜１００％)で精製する。溶媒を蒸発させて、メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル(３４mg、０.０７０mmol、４７％収率)を白色樹脂として得る。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；Ｍ＋Ｈ  ４７６；Ｒｔ  ４.４５７分(方法：ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.27 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.67 (2s, 3H), 4.32 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.12 (2s, 1H)。
【０２６０】
実施例７.０２：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１０５】
2013526560.tif 000114
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  １.１１０分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ)。
【０２６１】
実施例７.０３：メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル
【化１０６】
2013526560.tif 000115
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４９０；Ｒｔ  ４.８２８分；(ＬＣ／ＭＳ−方法Ｉ)。
【０２６２】
実施例７.０４：メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル
【化１０７】
2013526560.tif 000116
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０４；Ｒｔ  ５.１５９分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ)。
【０２６３】
実施例８.０１：Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化１０８】
2013526560.tif 000117
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(１９４.０mg、０.５mmol)をトリエチルアミン(６３.２mg、０.６２５mmol)および乾燥ジクロロメタン(２mL)に室温(２２℃)で懸濁する。塩化プロピオニル(５０.９mg、０.５５０mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。粗製の反応混合物をフラッシュカラムに注ぎ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash、２４ｇシリカゲルカートリッジ、ヘプタン／酢酸エチル勾配、酢酸エチル０％〜５０％)に付して、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを得る。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４５；Ｒｔ  ５.９２３分；ＬＣ−ＭＳ方法IV；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, 3H), 2.46 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.27 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
【０２６４】
実施例８.０２：Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化１０９】
2013526560.tif 000118
方法Ａ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４５９；Ｒｔ  ６.５１３分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２６５】
実施例８.０３：酢酸２−[(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−オキソ−エチルエステル
【化１１０】
2013526560.tif 000119
方法Ａ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび酢酸クロロカルボニルメチルエステルから出発して、酢酸２−[(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−２−オキソ−エチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８９；Ｒｔ  ６.０７３分；ＬＣ−ＭＳ方法IV。
【０２６６】
実施例８.０４：(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル
【化１１１】
2013526560.tif 000120
方法Ａ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４４７；Ｒｔ  ５.１２８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２６７】
実施例８.０５：(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステル
【化１１２】
2013526560.tif 000121
方法Ａ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、(２,４−ジオキソ−６−ピロール−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２１６nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６１；Ｒｔ  ５.３６９分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ。
【０２６８】
実施例９.０１：Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド
【化１１３】
2013526560.tif 000122
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(１９５.０mg、０.５mmol)をピリジン(２mL)に室温(２℃)で溶解する。３−メチル−塩化ブチリル(６０.３mg、０.５mmol)を添加し、反応混合物を室温で０.２５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash；１２ｇシリカゲルカートリッジ；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル０％〜１００％)で精製して、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミドを得る。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７５；Ｒｔ  ４.１６０分；ＬＣ−ＭＳ方法III；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.88 (dd, 6H), 2.04 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 12.70 (s, 1H)。
【０２６９】
実施例９.０２：Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド
【化１１４】
2013526560.tif 000123
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−
７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４８９；Ｒｔ  ５.０５０分；ＬＣ−ＭＳ方法III。
【０２７０】
実施例９.０３：Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化１１５】
2013526560.tif 000124
方法Ｅ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−
７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７５；Ｒｔ  ７.２２４分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２７１】
実施例９.０４：Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化１１６】
2013526560.tif 000125
方法Ｃ１に準じて、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−
７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾール−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４６１；Ｒｔ  ６.９１８分；ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ。
【０２７２】
実施例１０.０１：Ｎ−アセチル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化１１７】
2013526560.tif 000126
Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３.００ｇ、７.６３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)に室温(２２℃)で溶解した。ピリジン(０.７７ml、９.５３mmol)、塩化アセチル(０.６０ml、８.３９mmol)を添加した。反応混合物を１８時間室温(２２℃)で撹拌し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(７０ｇシリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１／１比)で精製して油状物を得て、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに完全に溶解させた。ペンタンを添加して、Ｎ−アセチル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２.８６ｇ、６.５７mmol、８６％)を白色固体とし沈殿させた。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４５３；Ｒｔ  ０.９７分；(ＵＰＬＣ−ＭＳ方法IX)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.63 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.38 (s, 1H)。
【０２７３】
実施例１０.０２：Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化１１８】
2013526560.tif 000127
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４６７；Ｒｔ  １.１１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２７４】
実施例１０.０３：Ｎ−ブチリル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
【化１１９】
2013526560.tif 000128
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４８１；Ｒｔ  １.１５分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２７５】
実施例１０.０４：メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸メチルエステル
【化１２０】
2013526560.tif 000129
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４６９；Ｒｔ  １.０７分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２７６】
実施例１０.０５：メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸エチルエステル
【化１２１】
2013526560.tif 000130
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４８３；Ｒｔ  １.１０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２７７】
実施例１０.０６：メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸ブチルエステル
【化１２２】
2013526560.tif 000131
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸ブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５１１；Ｒｔ  １.２０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２７８】
実施例１０.０７：メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化１２３】
2013526560.tif 000132
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシ−エチルから出発して、メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５１３；Ｒｔ  １.１０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２７９】
実施例１０.０８：メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル
【化１２４】
2013526560.tif 000133
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、メタンスルホニル−Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５１１；Ｒｔ  １.２０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８０】
実施例１０.０９：Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド
【化１２５】
2013526560.tif 000134
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５０９；Ｒｔ  １.２４分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８１】
実施例１０.１０：４−[((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステル
【化１２６】
2013526560.tif 000135
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルから出発して、４−[((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−４−オキソ−酪酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５２２；Ｒｔ  ８.４８６分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ)。
【０２８２】
実施例１０.１１：Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化１２７】
2013526560.tif 000136
方法Ｅ２に準じて、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４７８；Ｒｔ  ９.５７１分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｉ)。
【０２８３】
実施例１１.０１：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化１２８】
2013526560.tif 000137
Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１４０mg、３３３μmol)をＤＭＦ(３ml)に室温(２２℃)で溶解した。ＮａＨ(１７mg、３９９μmol)を添加し、撹拌を３０分間続けた。カルボノクロリジン酸２−メトキシエチル(５８μl、３９９μmol)を添加し、反応混合物を１８時間室温(２２℃)で撹拌した。混合物を氷冷水に注ぐことにより反応停止させた。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機溶媒を分離し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(４ｇシリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃを９／１比)で精製して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル(６０mg、１１９μmol、３６％収率)を黄色油状物として得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５１５；Ｒｔ  １.１３分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.63 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。
【０２８４】
実施例１１.０２：Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化１２９】
2013526560.tif 000138
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４６９；Ｒｔ  １.１５分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８５】
実施例１１.０３：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【化１３０】
2013526560.tif 000139
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸エチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４８５；Ｒｔ  １.１５分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８６】
実施例１１.０４：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステル
【化１３１】
2013526560.tif 000140
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸プロピルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸プロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４９９；Ｒｔ  １.２０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８７】
実施例１１.０５：Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１３２】
2013526560.tif 000141
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５１１；Ｒｔ  １.２７分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８８】
実施例１１.０６：Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１３３】
2013526560.tif 000142
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｎ−イソブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４８３；Ｒｔ  １.１８分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２８９】
実施例１１.０７：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１３４】
2013526560.tif 000143
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４８３；Ｒｔ  １.１８分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２９０】
実施例１１.０８：Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１３５】
2013526560.tif 000144
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化アセチルから出発して、Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４５５；Ｒｔ  １.１０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２９１】
実施例１１.０９：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステル
【化１３６】
2013526560.tif 000145
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸メチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸メチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４７１；Ｒｔ  １.１２分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２９２】
実施例１１.１０：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル
【化１３７】
2013526560.tif 000146
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸イソブチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５１３；Ｒｔ  １.２４分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０２９３】
実施例１１.１１：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステル
【化１３８】
2013526560.tif 000147
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４９６；Ｒｔ  ３.４８１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VIII)。
【０２９４】
実施例１１.１２：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステル
【化１３９】
2013526560.tif 000148
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ペンチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ペンチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１０；Ｒｔ  ３.６５３分；(ＬＣ−ＭＳ方法VIII)。
【０２９５】
実施例１１.１３：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ヘキシルエステル
【化１４０】
2013526560.tif 000149
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ヘキシルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸ヘキシルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５２４；Ｒｔ  ３.８３２分；(ＬＣ−ＭＳ方法VIII)。
【０２９６】
実施例１１.１４：メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化１４１】
2013526560.tif 000150
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびイソクロロギ酸プロピルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４９９；Ｒｔ  ３.２８０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VIII)。
【０２９７】
実施例１１.１５：Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化１４２】
2013526560.tif 000151
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−[６−(１−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４９７；Ｒｔ  ３.４４０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VIII)。
【０２９８】
実施例１２.０１：Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１４３】
2013526560.tif 000152
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１００mg、２６２μmol)をＤＭＦ(２ml)に室温(２２℃)で溶解した。ＮａＨ(１７mg、３９３μmol)を添加し、撹拌を３０分間続けた。塩化ヘキサノイル(５３mg、３９３μmol)を添加し、反応混合物を５時間室温(２２℃)で撹拌した。混合物を氷冷水に注ぐことにより反応停止させた。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機溶媒を分離し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物を、溶離剤として０.１％ＴＦＡ／(アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ)の１７分間の７０：３０〜３０：７０の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ(Gilson prep. HPLC；Waters Sunfire C18、５μm、３０×１００mm)で精製し、関連フラクションを濃縮し、残留物を２mlのジエチルエーテルで希釈して、Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(５９mg、１２２μmol、４６％収率)をわずかに黄色の固体として沈殿させた。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４９７；Ｒｔ  １.４０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.31 (s, 1H)。
【０２９９】
実施例１２.０２：メタンスルホニル−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化１４４】
2013526560.tif 000153
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸２−メトキシ−エチルから出発して、メタンスルホニル−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ５０１；Ｒｔ  １.２１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０３００】
実施例１２.０３：Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１４５】
2013526560.tif 000154
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ブチリルから出発して、Ｎ−ブチリル−Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４６９；Ｒｔ  １.１６分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０３０１】
実施例１２.０４：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド
【化１４６】
2013526560.tif 000155
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化イソブチリルから出発して、Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−  Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４６９；Ｒｔ  １.１５分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０３０２】
実施例１２.０５：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド
【化１４７】
2013526560.tif 000156
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ペンタノイルから出発して、Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−  Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋ＮＨ４]  ４８３；Ｒｔ  １.２２分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０３０３】
実施例１３.０１：メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸イソブチルエステル
【化１４８】
2013526560.tif 000157
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(１５０mg、３９７μmol)をＤＭＦ(３ml)に室温(２２℃)で溶解した。ＮａＨ(２１mg、４７７μmol)を添加し、撹拌を３０分間続けた。クロロ炭酸イソブチル(６５mg、４７７μmol)を添加し、反応混合物を１８時間室温(２２℃)で撹拌した。混合物を氷冷水に注ぐことにより反応を停止させた。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機溶媒を分離し、水および塩水で洗浄した。有機溶媒を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を溶離剤として０.１％ＴＦＡ／(アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ)の１７分間の６０：４０〜４０：６０の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ(Gilson prep. HPLC；Waters Sunfire C18、５μm、３０×１００mm)で精製し、関連フラクションを濃縮し、残留物を２mlのジエチルエーテルで希釈して、メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸イソブチルエステル(６０mg、１２４μmol、３１％)を白色固体として沈殿させた。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７８；Ｒｔ  １.０７分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 0.87 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 12.28 (s, 1H)。
【０３０４】
実施例１３.０２：Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド
【化１４９】
2013526560.tif 000158
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化ヘキサノイルから出発して、Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７６；Ｒｔ  １.１１分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０３０５】
実施例１３.０３：Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化１５０】
2013526560.tif 000159
方法Ｂ１に準じて、Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４３４；Ｒｔ  ０.９７分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI)。
【０３０６】
実施例１４.０１：酢酸２−{[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル
【化１５１】
2013526560.tif 000160
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(８１.０mg、０.２０３mmol)を乾燥塩化メチレン(１.５mL)およびトリエチルアミン(２５.７mg、０.２５４mmol)に室温で溶解した。酢酸クロロカルボニルメチルエステル(２９.１mg、０.２１３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash；４０ｇゴールド・スタンダードシリカゲルカートリッジ；塩化メチレン／メタノール勾配：メタノール０％〜５％)による精製に付して、酢酸２−{[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル(９８.０mg、０.１９２mmol、９５％)を得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５００；Ｒｔ  ４.５５４分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ)；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 4.88 (broad s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
【０３０７】
実施例１５.０１：[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル
【化１５２】
2013526560.tif 000161
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(９０.０mg、０.２１６mmol)を乾燥塩化メチレン(１.５mL)およびトリエチルアミン(２７.３mg、０.２７０mmol)に溶解した。クロロギ酸メチル(２１.４mg、０.２２６mmol)を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash；２４ｇシリカゲルカートリッジ；塩化メチレン／メタノール勾配：メタノール０％〜５％)による精製に付して、[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル(６９.０mg、０.１４４mmol、６６.６％)を得た。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７６；Ｒｔ  ４.７３７分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ)；1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 6.32 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.70 (s, 1H)。
【０３０８】
実施例１５.０２：Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド
【化１５３】
2013526560.tif 000162
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ４７４；Ｒｔ  ４.６２７分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ)。
【０３０９】
実施例１５.０３：[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル
【化１５４】
2013526560.tif 000163
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよびクロロギ酸ブチルから出発して、[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステルを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５１８；Ｒｔ  ５.３０４分；(ＬＣ−ＭＳ方法Ｖ)。
【０３１０】
実施例１５.０４：Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化１５５】
2013526560.tif 000164
方法Ａ１に準じて、Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドおよび２,２−ジメチル−塩化プロピオニルから出発して、Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを合成する。２５４nmでのＬＣ−ＭＳ；[Ｍ＋Ｈ]  ５０２；Ｒｔ  １.１１０分；(ＬＣ−ＭＳ方法VI。
【０３１１】
表２：ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト(親化合物)のインビトロ活性
ＡＭＰＡ受容体結合を標準試験、例えば[３Ｈ]ＣＮＱＸ結合試験(Honore et al. Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-3212)で証明できる。この試験は次のとおりに行う。
脳膜：動物を屠殺し、脳を摘出し、１０容積の氷冷１０％スクロース通、ガラス／テフロンホモゲナイザーをポジション５で、３０秒間使用して均質化する。膜を１０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を２０,０００×ｇで１５分間遠心分離する。得られたペレットを１０容積の冷水に組織ホモゲナイザー(Brinkman Polytron)をポジション５で１５秒間使用して再懸濁し、懸濁液を８０００×ｇで１０分間遠心分離する。淡黄色層を含む上清を４０,０００×ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを５容積の水に再懸濁し、２回懸濁液を凍結(２０〜３０分間ドライアイス／ＭｅＯＨ)・融解(水浴３７℃)する。懸濁液を４０,０００×ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを５０mM  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.５に再懸濁し、４０,０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペレットをガラス／テフロンホモゲナイザーで５容積のＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ緩衝液に再懸濁させる；２mLずつ液体窒素で凍結させ、その中で貯蔵する。
【０３１２】
膜の前処理：膜を３５℃で融解し、５０mM  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨで３９,０００×ｇで１０分間遠心分離することにより１回洗浄する。最終ペレットをガラス／テフロンホモゲナイザーで同じ緩衝液に再懸濁させる。
【０３１３】
放射リガンド結合アッセイ：９６ウェルマイクロタイタープレートで、０.３mLの容積の５０mM  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.２、１００μg  膜タンパク質、５nM  [３Ｈ]−ＣＮＱＸ(ＮＥＮ)および試験化合物で行う。４℃で４０分間インキュベーションし、３７００×ｇで３０分間遠心分離(Sigma 4K10)することにより反応を停止させる。ペレットを冷緩衝液で１回洗浄し、０.０２mLの組織可溶化剤Solueneに２０分間溶解する。２００μLのシンチレーション液Microscint 20(Packard)を添加し、放射活性をPackard Topcountシンチレーションカウンターで４０〜４５％の効率で計数する。非特異的結合を１０μM  ＣＮＱＸにより定義する。アッセイを３回行う。
【表８】
2013526560.tif 000165
【０３１４】
表３：マウス最大電撃ショック試験における親化合物およびプロドラッグのインビボ活性
本発明の化合物を、Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66により記載されている最大電撃ショック試験(ＭＥＳ試験)を使用してＯＦ１マウスで試験した。簡単に言うと、後肢の全般性強直性−間代性痙攣を、側頭部電極を通して電流を流すことにより誘発した(５０Hz、１８mA、０.２秒間)。媒体で処置したマウスは、１２〜１４秒間の平均発作時間を示した。３０mg／kgカルバマゼピンをポジティブコントロールとして使用した；マウスを、発作時間がわずか３秒間以下であるならば、保護されているとして分類した。各処置条件に５匹のマウスを使用し、保護マウスの割合を読み取り値として使用した(すなわち、化合物は０％、２０％、４０％、６０％、８０％または１００％保護を提供する)。通常、本発明の化合物またはその親を痙攣誘発１時間前に５０mg／kg、ｐ.ｏ.で与えた(すなわち“前処置時間−１時間”)。
ＥＤ５０値(ＥＤ：有効投与量)をGraphPad Prism, v4.02を使用して計算した。
ショックを与えた１５秒後に、マウスから採血して、化合物の血中暴露を決定した。
【０３１５】
【表９】
2013526560.tif 000166
【表１０】
2013526560.tif 000167
【表１１】
2013526560.tif 000168
【表１２】
2013526560.tif 000169
注：ａ)前処置時間：−２時間；ｂ)投与量：２５mg／kg、ｐ.ｏ.；ｃ)投与量：１５mg／kg、ｐ.ｏ.；
ｄ)前処置時間：−０.５時間；ｅ)投与量：６０mg／kg、ｐ.ｏ.；ｆ)投与量：２５mg／kg、ｓ.ｃ.、前処置時間：−４時間；ｇ)ＥＤ５０  １０.７mg／kg、ｉ.ｐ.、前処置時間：−０.２５時間。
【０３１６】
以下の３６種のプロドラッグを上記ＭＥＳ試験で最大５０mg／kg、ｐ.ｏ.の濃度で、痙攣誘発１時間前に試験し、０％保護が見られた：
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸ヘキシルエステル；
Ｎ−デカノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
４−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
酢酸２−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸ヘキシルエステル；
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸ペンチルエステル；
【０３１７】
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸イソプロピルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド。
【０３１８】
表４：インビボ暴露アッセイにおけるプロドラッグ対親のＰＫ／ＰＤ比較
親化合物である実施例４.０の化合物を血中で定量した。較正曲線を、ブランクのマウス血液を、２ng／mlから最大３１２５０ng／mlの動力学的範囲をカバーする親化合物の貯蔵溶液を添加することにより、３回調製した。サンプル調製および分析中のプロドラッグの安定性を、ブランクマウス血液サンプルにプロドラッグの貯蔵溶液を添加することにより評価した。較正サンプルおよびプロドラッグＱＣサンプルを含む全サンプルに構造が関連した内部標準を添加し、アセトニトリルを使用して融解および脱プロトン化した。遠心分離後、アセトニトリル上清を２５％水で希釈し、一定量を分析のためにＬＣ／ＭＳシステムに注入した。この溶液をSynergieTM Polar RP HPLCカラム(Phenomenex、５０×２mm、粒子径２.５μm)で、水＋１％ギ酸およびメタノール／アセトニトリル(１：１、ｖ／ｖ)＋１％ギ酸を勾配溶出モードで溶出して分離した。ＨＰＬＣシステムからの流出物を直接TSQ Quantum Ultra MS/MSディテクター(３連四重極質量分析機、Thermo Scientific)のイオン源に導入し、大気圧エレクトロスプレーイオン化(ポジティブモード)に付した。親化合物の準−分子イオンおよび２個の最強娘イオンに基づく多反応モニタリングを、化合物の選択的および高感度分析に使用した。プロドラッグ分子を添加したブランクサンプル中の親化合物の定量は、サンプル調製中のプロドラッグの親化合物への変換についての結論を可能とする。
【表１３】
2013526560.tif 000170
【０３１９】
表５：ＭＥＳ試験における作用発現の速さについてプロドラッグ対親
【表１４】
2013526560.tif 000171
【０３２０】
表６：親と比較したプロドラッグの薬物動態学的特性
親化合物と比較したプロドラッグの薬物動態学的特性を調べるために、化合物をカニクイザル(Macaca fascicularis)に経口投与した。処置あたり３匹から血液サンプルを投与後０.２５、０.５、０.７５、１、２、３、４、７および２４時間に集めた。親薬物の毛中濃度分析をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ(液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析)を使用して行った。定量下限は、実施例３.０および実施例２.０の両方の化合物について約１pmol／mLであった。
全化合物を溶液で投与した。媒体は：
実施例３.０１：ＮａＯＨ  １Ｎ／PEG300／tritisol  ｐＨ９／水２.５／１９.５／６８／１０、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ
実施例３.０：PEG300／Cremophor EL／水１５／１５／７０、ｖ／ｖ／ｖ
実施例２.０１：PEG300／Cremophor EL／水２０／１０／７０、ｖ／ｖ／ｖ、ｐＨ５.８
実施例２.０：PEG300／Titrisol  ５０mM緩衝液  ｐＨ９／水／ＨＣｌ  １Ｍ、２０／７０／９.２／０.８、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ
【０３２１】
表６に記載するとおり、プロドラッグの投与は、親化合物投与と比較して、高い末梢血暴露をもたらした。実施例３.０１の化合物投与後、親化合物である実施例３.０の化合物の血中最高濃度到達時間(Ｔｍａｘ)は、実施例３.０の化合物自体の投与後に観察される実施例３.０の化合物の濃度と比較して、半分以下であった。さらに、最大濃度(Ｃｍａｘ)および２４時間曲線下面積(ＡＵＣ０−２４ｈ)の両方とも強く上昇した(１.５−４倍)。後者はまた実施例２.０１の化合物の投与後にも見られた。ここで、親化合物である実施例２.０の化合物の血中ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４時間は、実施例２.０自体の投与と比較して、１.５−１.７倍高かった。しかしながら、Ｔｍａｘは同程度であった(０.５〜１時間)。サンプリングプロトコールがＴｍａｘに対する影響の検出のために最適化されていたことは注意すべきである。
【０３２２】
【表１５】
2013526560.tif 000172
【０３２３】
本発明の好ましい態様は(Ｉ)の化合物に関し、ここで、次の化合物は除外する：
Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸ヘキシルエステル；
Ｎ−デカノイル−Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチル−ブチリル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
４−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−４−オキソ−酪酸エチルエステル；
[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
酢酸２−{[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ヘキサノイル−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸イソブチルエステル；
Ｎ−((Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸ヘキシルエステル；
【０３２４】
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸ペンチルエステル；
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[(Ｒ)−２,４−ジオキソ−６−テトラヒドロ−フラン−２−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸イソプロピルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸メチルエステル；
[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−カルバミン酸ブチルエステル；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−プロピオニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−ペンタノイル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−(３−メチルスルファニル−プロピオニル)−メタンスルホンアミド；
酢酸２−{[６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−２−オキソ−エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸エチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸メチルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸プロピルエステル；
メタンスルホニル−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−Ｎ−イソブチリル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−ブチリル−Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド。
【０３２５】
一つの態様において、本発明は対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体活性の阻害方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体が仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは該障害または該疾患は癲癇、偏頭痛および耳鳴りから選択される。
【０３２６】
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるＡＭＰＡ−および／またはカイニン酸受容体が仲介する障害または疾患の処置における本発明の化合物の使用を提供する。
【０３２７】
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるＡＭＰＡおよび／またはカイニン酸受容体の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは該障害または該疾患は癲癇、偏頭痛および耳鳴りから選択される。
【０３２８】
さらに別の態様において、本発明は実施例７.０、１１.０、１４.０、１５.０、４４.０、４５.０、４６.０、４７.０、４８.０、４９.０、５０.０、５１.０および５２.０から選択される化合物を提供する。該化合物は親化合物である。該態様において、該化合物は用語“本発明の化合物”に含まれる。
【０３２９】
さらに別の態様において、本発明はＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのプロドラッグ  を提供し、ここで、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミドベースのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストまたは１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオンベースのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、ここで、プロドラッグは、５０mg／kg  ｐ.ｏ.で１時間の前処置時間で、ＭＥＳ試験で少なくとも２０％保護を達成する。
【０３３０】
該態様において、用語“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのプロドラッグ”は、インビボでＡＭＰＡ受容体アンタゴニストに変換する化合物を意味する。該態様において、用語“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”は、好ましくは[３Ｈ]  ＣＮＱＸ結合試験で少なくとも５μMのＩＣ５０値、より好ましくは少なくとも２μM、さらに好ましくは少なくとも１μMのＩＣ５０値を有する。該態様において、用語“２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミドベースの”は、２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル−スルホンアミド類である化合物に関する；該化合物は、例えばＷＯ１９９５１９３４６、ＷＯ２００６１０８５９１およびＷＯ２００６０１０５９１に記載されている。該態様において、用語“１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオンベースの”は１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン類である化合物に関する；該化合物は、例えばＷＯ１９９７０８１５５に記載されている。該態様において、該化合物は用語“本発明の化合物”に包含される。
【国際調査報告】
2013526560.tif 000178
2013526560.tif 000179