(57)【要約】  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその塩の結晶形態を開示する。医薬剤形及びその使用方法も開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸又はその塩である結晶化合物。
【請求項２】
約１２６℃にＤＳＣピークを有する、結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸。
【請求項３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩である結晶化合物。
【請求項４】
無水である、請求項３に記載の結晶化合物。
【請求項５】
約２３４℃の融点及び／又は約２３８℃にＤＳＣピークを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
【請求項６】
約９．２度、１５．９度、１６．８度、１８．４度、１９．８度及び／又は２０．８度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の結晶化合物。
【請求項７】
水和物である、請求項３に記載の結晶化合物。
【請求項８】
約２１８℃の融点及び／又は約２３０℃にＤＳＣピークを有する、請求項７に記載の結晶化合物。
【請求項９】
約８．７度、９．１度、１３．４度、１８．３度及び／又は２０．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
約２２８℃の融点及び／又は約２３３℃にＤＳＣピークを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
【請求項１１】
約８．７度、９．５度、１６．９度、１７．５度、１９．１度、１９．７度、２０．１度、２０．４度、２１．８度、２２．１度及び／又は２６．４度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
【請求項１２】
図１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
【請求項１３】
約７．６度、８．６度、１２．９度、１５．０度、１５．３度、１７．３度、１９．２度、１９．５度、２０．２度及び／又は２３．１度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の結晶化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ジベシル酸塩である結晶化合物。
【請求項１５】
約２２３℃の融点及び／又は約２２７℃にＤＳＣピークを有する、請求項１４に記載の結晶化合物。
【請求項１６】
約４．７度、１３．８度、１８．３度、２０．０度、２０．３度、２１．６度及び／又は２１．９度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸エジシル酸塩である結晶化合物。
【請求項１８】
約２５２℃の融点及び／又は約２５９℃にＤＳＣピークを有する、請求項１７に記載の結晶化合物。
【請求項１９】
約４．４度、８．９度、１２．８度及び／又は１６．１度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載の結晶化合物。
【請求項２０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸エシル酸塩である結晶化合物。
【請求項２１】
約２１４℃の融点及び／又は約２２３℃にＤＳＣピークを有する、請求項２０に記載の結晶化合物。
【請求項２２】
約８．１度、８．７度、１３．０度、１６．２度、１８．３度及び／又は２０．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の結晶化合物。
【請求項２３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸イソプロピル硫酸塩である結晶化合物。
【請求項２４】
約１９４℃の融点及び／又は約２０４℃にＤＳＣピークを有する、請求項２３に記載の結晶化合物。
【請求項２５】
約７．８度、１５．６度、１９．６度、２３．６度及び／又は３１．６度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２３に記載の結晶化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の結晶化合物を含む医薬剤形。
【請求項２７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶塩を調製する方法であって、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸と、薬学的に許容される酸とを含む溶液を加熱し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の塩を得ることと、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶塩を得るのに十分な条件下で、前記溶液中の前記塩の溶解度を低下させることと、
前記結晶塩を単離することと、
を含む、方法。
【請求項２８】
前記薬学的に許容される酸がベンゼンスルホン酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶液がアセトニトリルを含み、約５０℃〜約７０℃、好ましくは約５５℃〜約６５℃の温度に加熱される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸又はその塩を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記疾患又は障害がカルチノイド症候群である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患又は障害が胃腸の疾患又は障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患又は障害が過敏性腸症候群である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその塩の固体形態、それらを含む組成物、並びにそれらの使用方法に関する。
【０００２】
本願は、２０１０年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／４１０，４２１号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．  発明の背景
同じ化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる性質を有し得る。例えば、或る薬物の非晶形態は、その結晶形態（複数の場合もあり）とは異なる溶解特性及び異なるバイオアベイラビリティパターンを示す場合があり、それらの性質が最適な効果を達成するための薬物の投与方法に影響を及ぼす可能性がある。薬物の非晶形態及び結晶形態はまた、異なる取扱性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これら全てが剤形の製造に影響を及ぼす可能性がある。結果的に、様々な理由から、薬物の複合形態を利用することができることが望ましい。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新規の薬物物質を含有する製品を認可する前に、新規の薬物物質の全ての固体形態の同定を要求する場合がある（非特許文献１）。
【０００４】
化合物は１つ又は複数の結晶形態で存在し得るが、それらの形態の存在及び特性を確実に予測することはできない。また、一多形が同定された後であっても、他の形態の存在及び特性は更なる実験作業によって求めることしかできない（同上）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)
【発明の概要】
【０００６】
３．  発明の概要
本発明は、一部には、トリプトファンヒドロキシラーゼの阻害剤である（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及び薬学的に許容されるその塩の固体形態に関する。特定の固体形態は結晶である。
【０００７】
本発明の一つの実施の形態は、本明細書中に記載の固体形態を含む医薬組成物を包含する。別の実施の形態は、その使用方法を包含する。
【０００８】
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】無水（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩の結晶固体形態（本明細書中で形態Ｃと称される）のＸ線回折パターンを示す図である。Bruker製のＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｕ  Ｋα放射）を用いて回折グラフ（diffractogram）を得た。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
５．  発明の詳細な説明
本発明は、一部には、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその塩（例えば、薬学的に許容される塩）の固体（例えば、結晶）形態に関する。この化合物はトリプトファンヒドロキシラーゼの阻害剤であり、セロトニンにより媒介される広範な疾患及び障害の治療に使用することができる。例えば、米国特許第７，５５３，８４０号及び同第７，７０９，４９３号を参照されたい。
【００１１】
本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の固体形態を含む剤形及びその使用方法にも関する。
【００１２】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害」及び「末梢セロトニンにより媒介される疾患及び障害」という語句は、１つ又は複数の症状を有する疾患及び／又は障害を意味するものであり、症状の重症度は末梢セロトニンレベルの影響を受ける。
【００１３】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
【００１４】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。
【００１５】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、疾患又は病態の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法全体を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を高める量を包含し得る。
【００１６】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的効力を高める量を包含し得る。
【００１７】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度若しくはその症状の１つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅滞若しくは減速する。
【００１８】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない（include, but are not limited to）」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない（includes, but is not limited to）」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等であるが、これらに限定されない（such as, but not limited to）」という用語と同じ意味を有する。
【００１９】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００２０】
満たされていない原子価を有する図中に示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測されることにも留意すべきである。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。１つ又は複数のキラル中心を有する化合物を表すが、（例えば、太線又は破線で）立体化学を示さない構造は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。同様に、１つ又は複数のキラル中心を有するが、これらの中心の立体化学を特定しない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。
【００２１】
５．２．  固体形態
本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸：
【化１】
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及びその塩の固体形態に関する。特定の形態は結晶である。本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶塩、例えばベシル酸塩、コリン塩、ジベシル酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、イソプロピル硫酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩及びチオシアン酸塩も包含する。
【００２２】
本発明の一実施形態は、結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸を包含する。特定の形態は、約１２６℃に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピークを有する。ＤＳＣデータに関連して本明細書で使用される場合、「約」という用語は±３．０℃を意味する。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶性ベシル酸塩を包含する。
【００２４】
この化合物の特定の形態（「形態Ａ」）は、ＤＳＣ（開始温度）によって決定される約２３４℃の融点を有する、無水（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩である。特定の形態は約２３８℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約９．２度、１５．９度、１６．８度、１８．４度、１９．８度及び／又は２０．８度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。ＸＲＰＤデータに関連して本明細書で使用される場合、「約」という用語は±０．３度を意味する。本発明の一実施形態は、約１５．９度、１６．８度及び１８．４度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ａを包含する。
【００２５】
別の形態（「形態Ｂ」）は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩一水和物である。特定の形態は、約２１８℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する。特定の形態は約２３０℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約８．７度、９．１度、１３．４度、１８．３度及び／又は２０．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約８．７度、９．１度及び１３．４度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｂを包含する。  
【００２６】
別の形態（「形態Ｃ」）は、約２２８℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する、無水（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩である。特定の形態は約２３３℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約８．７度、９．５度、１６．９度、１７．５度、１９．１度、１９．７度、２０．１度、２０．４度、２１．８度、２２．１度及び／又は２６．４度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約８．７度及び９．５度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｃを包含する。別の実施形態は、約８．７度、９．５度及び１９．１度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｃを包含する。別の実施形態は、約１６．９度、１９．１度及び２６．４度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｃを包含する。当業者が十分に認識しているように、結晶性物質のＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法及びデータの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの例を図１に示す。
【００２７】
別の形態（「形態Ｄ」）は、約２３４℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する、無水（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩である。特定の形態は約２３８℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約７．６度、８．６度、１２．９度、１５．０度、１５．３度、１７．３度、１９．２度、１９．５度、２０．２度及び／又は２３．１度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約８．６度、１２．９度及び１５．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｄを包含する。別の実施形態は、約１５．３度、１７．３度及び１９．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｄを包含する。別の実施形態は、約１９．２度、１９．５度及び２０．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する形態Ｄを包含する。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶性ジベシル酸塩を包含する。特定の形態は、約２２３℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する。特定の形態は約２２７℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約４．７度、１３．８度、１８．３度、２０．０度、２０．３度、２１．６度及び／又は２１．９度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約１８．３度、２０．０度及び２０．３度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物の結晶性ジベシル酸塩を包含する。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶性エジシル酸塩を包含する。特定の形態は、約２５２℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する。特定の形態は約２５９℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約４．４度、８．９度、１２．８度及び／又は１６．１度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約４．４度、８．９度及び１２．８度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物の結晶性エジシル酸塩を包含する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶性エシル酸塩を包含する。特定の形態は、約２１４℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する。特定の形態は約２２３℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約８．１度、８．７度、１３．０度、１６．２度、１８．３度及び／又は２０．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約１３．０度、１６．２度及び１８．３度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物の結晶性エシル酸塩を包含する。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶性イソプロピル硫酸塩を包含する。特定の形態は、約１９４℃の融点（ＤＳＣ開始温度）を有する。特定の形態は約２０４℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約７．８度、１５．６度、１９．６度、２３．６度及び／又は３１．６度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、約７．８度、１５．６度及び１９．６度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物の結晶性イソプロピル硫酸塩を包含する。
【００３２】
本発明は、非晶形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定のかかる固体は、結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも約５０重量パーセント、７５重量パーセント、８０重量パーセント、８５重量パーセント、９０重量パーセント、９５重量パーセント又は９９重量パーセントの量で含む。
【００３３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸は、本明細書に記載され、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。例えば、米国特許第７，５５３，８４０号及び同第７，７０９，４９３号を参照されたい。化合物の結晶塩は、その化合物と薬学的に許容される酸とを含む溶液を加熱し、得られる塩の溶解度を低下させ、結晶塩を単離することによって調製することができる。
【００３４】
５．３．  治療方法
本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を阻害する方法であって、ＴＰＨと本発明の化合物（すなわち、本明細書に開示される化合物）とを接触させることを含む、方法を包含する。
【００３５】
本発明は、末梢セロトニンにより媒介される様々な疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者におけるＴＰＨ（例えば、ＴＰＨ１アイソフォーム）の活性を阻害することを含む、方法を包含する。
【００３６】
特定の疾患及び障害は、カルチノイド症候群並びに胃腸の疾患及び障害を含む。特定の疾患及び障害の例としては、腹痛症（例えば、甲状腺の髄様癌に関連する）、不安症、カルチノイド症候群、セリアック病、便秘症（例えば、医原性の原因を有する便秘症及び特発性便秘症）、うつ病、糖尿病、下痢症（例えば胆汁酸性下痢症、エンテロトキシン誘導性分泌性下痢症、医原性の原因を有する下痢症、特発性下痢症（例えば特発性分泌性下痢症）、及び旅行者下痢症）、嘔吐症、機能性腹痛症、機能性消化不良、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、乳糖不耐症、Ｉ型及びＩＩ型ＭＥＮ、オギルビー症候群、膵臓コレラ症候群、膵不全症、褐色細胞腫、強皮症、身体化障害、並びにゾリンジャーエリソン症候群が挙げられる。
【００３７】
他の疾患及び障害は、急性及び慢性の高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺塞栓症（例えば気管支収縮、及び肺塞栓症後の肺高血圧）、肺高血圧（例えば門脈圧亢進症に関連した肺高血圧）、並びに放射線肺炎（肺高血圧を発症させる又は肺高血圧に寄与するものを含む）等の心血管系及び肺の疾患及び障害を含む。他の例としては、腹性片頭痛、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、カルチノイドクリーゼ、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症、毛細血管拡張症）、ジルベール症候群、嘔気、セロトニン症候群、くも膜下出血、及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。更なる他の例としては、機能性肛門直腸障害、機能性鼓腸症、並びに機能性胆嚢障害及びオディ括約筋障害が挙げられる。
【００３８】
５．４．  医薬組成物
本発明は、本発明の固体形態を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本発明の医薬組成物及び剤形は、任意で１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み得る。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、局所投与、粘膜投与（例えば、鼻、肺、舌下、腟、頬側又は直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内）又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば、結晶固体又は非晶固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
製剤は投与方式に合わせる必要がある。例えば、経口投与は、活性成分を消化管内での分解から保護するために腸溶性コーティングを必要とする場合がある。別の例では、活性成分は、分解酵素から保護し、循環系における輸送を容易にし、及び／又は細胞膜を通って細胞内部位へ至る送達を行うために、リポソーム製剤で投与され得る。
【００４０】
本発明の剤形の組成、形状及び種類は通常その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で用いる剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性期治療で用いる剤形よりも多量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少量含有していてもよい。これらの方法及び他の方法において本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるものは当業者には容易に明らかとなる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990））を参照されたい。
【実施例】
【００４１】
６．  実施例
本発明の幾つかの特定の実施形態を、以下の実施例で説明する。
【００４２】
６．１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の調製
１−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．８４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．２３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管（pressure tube）内で合わせ、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって粗生成物が得られ、これを溶媒としてヘキサン中５％から１０％の酢酸エチルを用いたＩＳＣＯカラムクロマトグラフィにより精製して、１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２４０ｍｇ）を得た。
【００４３】
１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．５３３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ容の封管内で合わせ、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣にＤＣＭ（５０ｍｌ）中１０％のメタノールを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＴＨＦ／３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ／１５ｍｌ）に取り、得られた混合物を４０℃〜４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、所望の生成物による反応の完了が示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１=５４７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）。
【００４４】
６．２．  結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の調製
非晶質（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（１０１．２ｍｇ）と、１ｍｌのＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏとを混合することによって、結晶性遊離塩基（中性形態）を得た。得られた懸濁液を、以下の温度プログラムを用いてエッペンドルフサーモミキサーで５日間振盪した：２０℃で４時間、２時間かけて４０℃へ加熱、４０℃で２時間、４時間かけて２０℃へ冷却。得られた固体を濾取して、針状結晶を得た。
【００４５】
６．３．  結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩の調製
５００Ｌ容のガラス内張り反応装置に、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（７６．４ｋｇのメチルＴＨＦ溶液、アッセイ調整後（assay adjusted）１２ｋｇ）を投入した。溶液を−０．０６Ｍｐａ〜−０．０７Ｍｐａ下、５５℃未満で３４Ｌ〜３８Ｌに濃縮した。更なる２−メチルＴＨＦ（１０２ｋｇ）を添加し、溶液の含水量が５％であることが分かった。溶液を−０．０６Ｍｐａ〜−０．０７Ｍｐａ下、５５℃未満で５６Ｌ〜６５Ｌに濃縮した。このバッチを５０℃〜５５℃に加熱し、６７ｋｇの２−メチルＴＨＦを、５０℃〜５５℃でパイプフィルターを通して３０分間かけてゆっくりと添加した。少量の２−メチルＴＨＦ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸シード（６０ｇ）を反応装置に添加し、混合物を５０℃〜５５℃で１時間にわたって撹拌した。更なる２−メチルＴＨＦ（７７ｋｇ）を、５０℃〜５５℃でパイプフィルターを通して２時間かけて添加し、混合物を同じ温度で２時間撹拌した後、−０．０６Ｍｐａ〜−０．０７Ｍｐａ下、５５℃未満で７８Ｌ〜９０Ｌに濃縮した。
【００４６】
濃縮の後、混合物の体積を、５１ｋｇのメチルＴＨＦを５０℃〜５５℃で添加することによって調整した。混合物を５０℃〜５５℃で２時間撹拌した後、２０℃〜２５℃に冷却し、１０時間撹拌した。固体を遠心分離機によって濾過した。反応装置及び遠心分離機を２−メチルＴＨＦで２回（２×３０ｋｇ）洗浄した。遊離塩基のウェットケーキを真空下、５０℃〜６０℃で１０時間乾燥させた。遊離塩基を、１３ｋｇのベンゼンスルホン酸のアセトニトリル溶液（３．４５ｋｇのベンゼンスルホン酸水和物（アッセイ（assay）８７．１％、アッセイ調整後重量３．００ｋｇ）を、３２ｋｇのアセトニトリルに添加することによって調製した）、７．５ｋｇの酢酸及び７ｋｇのアセトニトリルの入った３００Ｌ容のガラス内張り反応装置に投入した。混合物を５８℃〜６３℃に加熱し、固体が全て溶解するまで２．５時間撹拌した。更に４．９ｋｇのベンゼンスルホン酸アセトニトリル溶液を添加し、混合物を５８℃〜６３℃で１０分間〜１５分間撹拌した。（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ベシル酸塩シード（４５ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。最後の（final portion of）ベンゼンスルホン酸アセトニトリル溶液（１６．８ｋｇ）を２時間かけてゆっくりと添加し、混合物を５８℃〜６３℃で１時間撹拌した。
【００４７】
ベンゼンスルホン酸アセトニトリル溶液の容器を、３２ｋｇのアセトニトリルでリンスし、リンス液（rinse）を反応装置に２時間かけてゆっくりと添加した。スラリーを５８℃〜６３℃で３時間撹拌した後、２０℃〜２５℃に２時間〜４時間かけてゆっくりと冷却した。スラリーを２０℃〜２５℃で１２時間撹拌した後、遠心分離機を用いて濾過した。反応装置及びウェットケーキを、アセトニトリルで３回（３×２０ｋｇ）洗浄した。ウェットケーキ（１５．４４ｋｇ）を真空下、５０℃〜６０℃で４０時間乾燥させた。生成物（ベシル酸塩形態Ｃ）を取り出し、篩分した。収量１１．４６ｋｇ、アッセイ９９．３％、アッセイ調整後収率７４％、純度９９．６％。
【００４８】
６．４．  結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ジベシル酸塩の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の遊離塩基（３．６６ｍＬ、０．０５Ｍ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＩＰＡから調製した１．０Ｎ  ベンゼンスルホン酸（０．５６ｍＬ、３．０当量）を添加した。溶媒を蒸発させた後、３．０ｍＬのＩＰＡを添加して、透明な溶液を得た。４．０ｍＬのヘプタンを５分間かけて添加し、反応混合物を２時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、１３５ｍｇ（収率８５．５％）の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸ジベシル酸塩をオフホワイト色の固体として得た。
【００４９】
固体の結晶度をＸＲＰＤによって確認した。ＤＳＣにより、２２６．８℃に鋭いピークが示された。ＴＧＡにより、２４０℃までに約１５％の重量損失、及び３５０℃までに更に２７．５％の重量損失が示された。固体の走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）イメージングにより、棒状結晶が示された。
【００５０】
６．５．  結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸エジシル酸塩の調製
フラスコに、ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の遊離塩基（０．０５Ｍ、０．０２５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬ、ＩＰＡ中のエタン−１，２−ジスルホン酸（０．１Ｎ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０．２８ｍＬ投入した。溶媒を蒸発させた後、０．５ｍＬのエタノール／Ｈ２Ｏ（１００：５）を添加した。この白色の懸濁液を７５℃に加熱し、固体が完全に溶解するまで（約１５分間）撹拌した。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過し、０．５ｍＬのヘプタンで洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸エジシル酸塩（１２．５ｍｇ、収率６８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００５１】
固体の結晶度をＸＲＰＤによって確認した。ＤＳＣにより、２５８．５℃に鋭いピークが示された。ＴＧＡにより、約１２０℃までに約０．９５％、約２５０℃までに１６．２％の重量損失が示された。固体のＳＥＭイメージングにより、平面状結晶が示された。
【００５２】
６．６．  結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸エシル酸塩の調製
フラスコに、ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の遊離塩基（０．０５Ｍ、０．０２５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬ、ＩＰＡ中のエタンスルホン酸（０．１Ｎ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０．２８ｍＬ投入した。溶媒を蒸発させた後、０．７５ｍＬのＭｅＣＮを添加し、撹拌して、懸濁液を得た後、０．２ｍＬのＥｔＯＨを添加し、固体が完全に溶解するまで加熱した。一晩撹拌した後、結晶を濾取し、ヘプタン（０．６ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸エシル酸塩を得た（収率６９％）。
【００５３】
固体の結晶度をＸＲＰＤによって確認した。ＤＳＣにより、２２２．８℃に鋭いピークが示された。ＴＧＡにより、約３９０℃までに４１．７％の重量損失が示された。エタンスルホン酸の燃焼は５７０℃までに１６％の重量損失をもたらした。固体のＳＥＭイメージングにより、針状結晶が示された。
【００５４】
６．７．  結晶性（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸イソプロピル硫酸塩の調製
ＩＰＡ中の１．０Ｎ  イソプロピル硫酸（０．１９ｍＬ、１．０４当量）を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の遊離塩基（３．６６ｍＬ、０．０５Ｍ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に添加した後、溶媒を蒸発させて乾燥させた。６．５ｍＬのＭｅＣＮ／ＩＰＡ（３／１）を添加し、７５℃で加熱すると、透明な溶液が得られた。２．０ｍＬの溶媒を蒸発させ、一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収した。ケーキをヘプタンで洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、６８ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸イソプロピル硫酸塩を得た（収率５４％）。
【００５５】
固体の結晶度をＸＲＰＤによって確認した。ＤＳＣにより、２０３．９８℃に鋭いピークが示された。ＴＧＡにより、約２００℃までに約１．３％の重量損失が示された。固体のＳＥＭイメージングにより、棒状結晶が示された。
【００５６】
上記で引用した全ての参考文献（例えば、特許及び特許出願）はその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図１】
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【国際調査報告】
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