(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物2013511495.tif 000015（変数は、特許請求の範囲に記載されている意味を有する。）及び場合によってその鏡像異性体に関する。本活性成分は、有利な殺虫特性を有する。本活性成分は、温血動物上の内部寄生生物を駆除するのに特に適している。
2013511495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013511495.tif 000014
（Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｘ２は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３又はＳＦ５であり、及び
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）である。）
の化合物。
【請求項２】
ＹがＯ、Ｓ又はＳ（Ｏ２）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＹがＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＹがＳ（Ｏ２）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣｌである、請求項１から４の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｘ２がＣＦ３又はＯＣＦ３である、請求項１から５の何れか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＣｌであり、Ｘ２がＯＣＦ３であり、及びＹがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；又は
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド；又は
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド；又は
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド；
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１から８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体。
【請求項１０】
担体及び／又は分散剤に加えて、少なくとも一つの、請求項１から９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物を活性成分として含有する、寄生生物の駆除用組成物。
【請求項１１】
温血動物上の寄生生物の駆除における、請求項１から９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
少なくとも一つの、請求項１から９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の有効量が寄生生物に対して使用される、寄生生物を駆除する方法。
【請求項１３】
温血動物上の寄生生物に対する医薬組成物の調製における、請求項１から９の何れか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各々が、それぞれ、遊離形態又は塩形態の、式
【０００２】
【化１】
2013511495.tif 000003
（Ｘ１は、ハロゲンであり、
Ｘ２は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、Ｓ（Ｏ２）ＣＦ３又はＳＦ５であり、及び
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）である。）
の新規アミドアセトニトリル化合物、その調製、並びに温血動物中及び温血動物上特に、生産性家畜及び屋内動物及び植物上の内部及び外部寄生生物、特に蠕虫の駆除における使用、さらに、これらの化合物の少なくとも１つを含有する殺虫剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
殺虫活性を有する置換されたアミドアセトニトリル化合物は、例えば、ＷＯ２００３／１０４１８７又はＷＯ２００５／５８８０２に記載されている。しかしながら、これらの中に具体的に開示されている活性成分は、効力及び活性スペクトルの点で必要条件を常に満たすことができるとは限らない。従って、改善された殺虫特性を有する活性成分に対する要求が存在する。式Ｉのアミドアセトニトリル化合物は、とりわけ温血動物及び植物中並びに温血動物及び植物上の内部及び外部寄生生物に対して、優れた殺虫特性を有することが明らかとなった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／１０４１８７号
【特許文献２】国際公開第２００５／５８８０２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式Ｉの化合物において、以下の意味及び選好性が適用される。ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、特に塩素である。
【０００６】
Ｘ１は、好ましくは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）又は臭素（Ｂｒ）、特にＣｌである。
【０００７】
Ｘ２は、好ましくは、ＣＦ３又はＯＣＦ３、特にＯＣＦ３である。
【０００８】
Ｙは、好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ２）、特に、Ｏ又はＳ（Ｏ２）である。
【０００９】
好ましい実施形態は、例えば、
（ｉ）Ｘ１がハロゲンであり、Ｘ２がＣＦ３又はＯＣＦ３であり、及びＹがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）である、上記式Ｉの化合物。
【００１０】
（ｉｉ）Ｘ１がＣｌであり、Ｘ２がＣＦ３又はＯＣＦ３であり、及びＹがＯ、Ｓ又はＳ（Ｏ２）である、上記式Ｉの化合物。
【００１１】
（ｉｉ）Ｘ１がＣｌであり、Ｘ２がＯＣＦ３であり、及びＹがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）である、上記式Ｉの化合物。
【００１２】
（ｉｉｉ）Ｘ１がＣｌであり、Ｘ２がＯＣＦ３であり、及びＹがＯ又はＳ（Ｏ２）である、上記式Ｉの化合物。
【００１３】
本発明の化合物は、下式Ｉ’中の（１＊）と標識された１位に不斉炭素原子を有する。
【００１４】
【化２】
2013511495.tif 000004
【００１５】
従って、式Ｉの化合物は、光学異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物の各鏡像異性体及びその混合物（ラセミ体を含む。）を含む。さらに、標準的な方法によって、例えば、光学活性を有する酸若しくは塩基を用いた化学的分割によって又はキラル吸着物質上でのクロマトグラフィー、例えば、アセチルセルロース上での高圧液体クロマトグラフィーによって、又はＷＯ２００６／５０８８７に開示されているような方法によって、ラセミ体を２つの純粋な鏡像異性体へ分割した後、それらの一方は生物学的活性がより低い（ジストマー）のに対して、他方の鏡像異性体は極めて高い生物活性を有する（ユートマー）ことが明らかとなった。一般に、式（Ｉ’）の（１Ｓ）−鏡像異性体は極めて高い生物活性を有するのに対して、（１Ｒ）−鏡像異性体の生物学的活性はより低い。
【００１６】
式Ｉの化合物は、２以上の互変異性体形態で存在し得る。本発明は、全ての互変異性体及びその混合物を包含する。
【００１７】
式Ｉのある種の化合物は、酸又は塩基とともに塩を形成することができる場合がある。本発明は、医薬として又は獣医学的に許容される限り、塩の形態の式Ｉの前記化合物を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒和されていない又は溶媒和された形態で存在し得る。本明細書において、溶媒和物という用語は、式Ｉの化合物と１つ以上の医薬として又は獣医学的に許容される溶媒（例えば、エタノール又は水）とを含む分子錯体を記載する。水の場合には、「水和物」という用語が使用される。
【００１９】
本発明の範囲に属する好ましい実施形態は、
（１）Ｘ１がＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｘ２がＣＦ３又はＯＣＦ３であり、及びＹがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ２）である、上記式Ｉの化合物；
（２）Ｘ１がＣｌであり、Ｘ２がＯＣＦ３であり、及びＹがＯ又はＳ（Ｏ２）である、上記式Ｉの化合物；
（３）Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミドである、上記式Ｉの化合物；
（４）Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドである、上記式Ｉの化合物；
（５）Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミドである、上記式Ｉの化合物；
（６）Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミドである、上記式Ｉの化合物；
（７）上記項目（１）から（６）に挙げられている化合物のそれぞれの（１Ｓ）−鏡像異性体である；
（８）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；
（９）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド；
である。
【００２０】
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ２００３／１０４１８７又はＷＯ２００５／５８８０２に開示されている方法と同様にして調製され得る。
【００２１】
化合物Ｉの塩は、公知の様式で製造され得る。例えば、化合物Ｉの酸付加塩は、適切な酸又は適切なイオン交換試薬での処理によって取得することが可能であり、塩基との塩は、適切な塩基又は適切なイオン交換試薬での処理によって取得することが可能である。
【００２２】
化合物Ｉの塩は、通常の手段によって（酸付加塩は、例えば、適切な塩基性組成物で又は適切なイオン交換試薬で処理することによって、及び塩基との塩は、例えば、適切な酸又は適切なイオン交換試薬で処理することによって）、遊離の化合物Ｉへ転化させることができる。
【００２３】
化合物Ｉの塩は、公知の様式で、化合物Ｉの他の塩へ転化させることができ、酸付加塩は、得られる無機塩（例えば、塩化銀）がその中において不溶性であり、従って、反応混合物から沈殿する適切な溶媒中で、例えば、塩化水素などの無機酸の塩を、酸のナトリウム、バリウム又は銀塩（例えば、酢酸銀）などの適切な金属塩で処理することによって、例えば、他の酸付加塩へ転化させることができる。
【００２４】
方法及び／又は反応条件に応じて、塩形成特性を有する化合物Ｉは、遊離の形態で又は塩の形態で得ることができる。
【００２５】
化合物Ｉは、水和物の形態でも得ることができ、及び／又は、例えば、必要な場合には、固体形態で存在する化合物の結晶化のために使用される他の溶媒も含むことができる。
【００２６】
前述されているように、式Ｉの化合物は、場合によって、光学異性体及び／若しくは幾何異性体として、又はこれらの混合物として存在し得る。本発明は、純粋な異性体及び全ての可能な異性体混合物の両方に関し、本明細書の前及び後において、立体化学的な詳細が全ての事例で具体的に明記されていない場合でも、そのように理解される。
【００２７】
前記方法によって又は別の方法で取得可能である式Ｉの化合物のジアステレオ異性体の混合物は、それらの成分の物理化学的な差に基づいて、例えば、分別結晶化、蒸留及び／又はクロマトグラフィーによって、公知の様式で、純粋なジアステレオ異性体へ分離され得る。
【００２８】
このようにして取得可能である鏡像異性体の混合物の純粋な異性体への分割は、公知の方法によって、例えば、光学活性を有する溶媒からの再結晶によって、キラル吸着物質上でのクロマトグラフィー（例えば、アセチルセルロース上での高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））によって、適切な微生物の助けを借りて、特異的な固定化された酵素での切断によって、封入化合物の形成を通じて、例えば、キラルクラウンエーテルを用いて（この場合には、唯一つの鏡像異性体が錯化される。）、達成され得る。鏡像異性体を分離するための好ましい方法は、ＷＯ２００６／５０８８７に開示されている。
【００２９】
本発明に係る化合物Ｉは、その幅広い活性スペクトルに関して注目され、害虫の駆除（特に、温血動物中及び温血動物上（特に、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）及び家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ））の内部及び外部寄生生物（特に、蠕虫）の駆除を含む。）において使用するための貴重な活性成分であるが、温血動物及び魚類によっては十分に耐容される。
【００３０】
本発明の文脈において、外部寄生生物とは、特に、昆虫、ダニ（ｍｉｔｅ）及びマダニ（ｔｉｃｋ）であると理解される。これらには、鱗翅目、鞘翅目、同翅目、異翅目、双翅目、アザミウマ目、直翅目、シラミ目、ノミ目、食毛目、シミ目、等翅目、チャタテムシ目及び膜翅目の昆虫が含まれる。しかしながら、特に挙げることができる外部寄生生物は、ヒト又は動物に害を与え、病原体を保有するもの、例えば、ムスカ・ドメスティカ（Ｍｕｓｃａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）、ムスカ・ベツスチッシマ（Ｍｕｓｃａ  ｖｅｔｕｓｔｉｓｓｉｍａ）、ムスカ・オータムナリス（Ｍｕｓｃａ  ａｕｔｕｍａｌｉｓ）、ファンニア・カニキュラリス（Ｆａｎｎｉａ  ｃａｎｉｃｕｌａｒｉｓ）、サルコファガ・カルナリア（Ｓａｒｃｏｐｈａｇａ  ｃａｒｎａｒｉａ）、ルシリア・キュプリナ（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｃｕｐｒｉｎａ）、ハイポデルマ・ボービス（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ）、ハイポデルマ・リネアタム（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｌｉｎｅａｔｕｍ）、クリソミア・クロロピガ（Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ  ｃｈｌｏｒｏｐｙｇａ）、デルマトビア・ホミニス（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、コクリオマイイア・ホミニボラックス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、ガステロフィラス・インテスティナリス（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、エストラス・オービス（Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ）、ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ヘマトビア・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）などのハエ及び蚊科、ブユ科、チョウバエ科などの小昆虫（長角類（Ｎｅｍａｔｏｃｅｒａ））であり、吸血寄生生物、例えば、クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）及びクテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ）（ネコ及びイヌノミ）、キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｃｈｅｏｐｉｓ）、ピュレックス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）、デルマトフィラス・ペネトランス（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）などのノミ、ダマリナ・オービス（Ｄａｍａｌｉｎａ  ｏｖｉｓ）、ペディキュラス・フマニス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｉｓ）などのシラミ、カミバエ及びウマバエ（アブ科（Ｔａｂａｎｉｄａｅ））、ヘマトポタ・プルヴィアリス（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ  ｐｌｕｖｉａｌｉｓ）などのヘマトポタ（Ｈａｅｍａｔｏｐｏｔａ）属種、タバヌス・ニグロビッタタス（Ｔａｂａｎｕｓ  ｎｉｇｒｏｖｉｔｔａｔｕｓ）などのタバニデア（Ｔａｂａｎｉｄｅａ）属種、クリソプス・カエキュティエンス（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｃａｅｃｕｔｉｅｎｓ）などのクリソプシナエ（Ｃｈｒｙｓｏｐｓｉｎａｅ）属種、グロッシニア（Ｇｌｏｓｓｉｎｉａ）の種などのツエツエバエ、咬む昆虫、特に、ブラテラ・ゲルマニカ（Ｂｌａｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、ブラッタ・オリエンタリス（Ｂｌａｔｔａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、ペリプラネタ・アメリカーナ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）などのゴキブリ、デルマニッサス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ）、サルコプテス・スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ）、プソロプテス・オービス(Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ)及びプソレルガテス（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ）属種などのダニ、最後に挙げるが軽視できないマダニである。後者は、コナダニ（Ａｃａｒｉｎａ）目に属する。ダニの公知の代表例は、例えば、好ましくは、ウシ、ブタ、ヒツジ及びヤギなどの家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）、ニワトリ、シチメンチョウおよびガチョウなどの家禽、ミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮を有する動物並びネコ及びイヌなどの家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、ヒトも含まれる温血動物に寄生する、ボーフィラス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）、アンブリオンマ（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ）、アノセントール（Ａｎｏｃｅｎｔｏｒ）、デルマセントール（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ）、ヘマフィサリス（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ）、ヒアロンマ（Ｈｙａｌｏｍｍａ）、イクソデス（Ｉｘｏｄｅｓ）、リピセントール（Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ）、マルガロプス（Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓ）、リピセファラス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ）、アルガス（Ａｒｇａｓ）、オトビウス（Ｏｔｏｂｉｕｓ）及びオルニトドロス（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ）などである。
【００３１】
本発明に係る化合物Ｉは、昆虫及びコナダニ（Ａｃａｒｉｎａ）目の一員など、正常な感受性を示す動物の害虫並びに耐性を示す動物の害虫の全ての又は各発達段階に対しても活性を有する。本発明の活性物質の殺虫、殺卵及び／又は殺ダニ効果は、直接的に（すなわち、（例えば、脱皮が起った時に又は害虫の卵を破壊することによって）直ちに又は幾らかの時間が経過した後で、害虫を死滅させる。）又は間接的に（例えば、産卵される卵の数および／又は孵化率を低下させて）、少なくとも５０から６０％の殺虫率（死亡率）に対応する優れた効力を発揮することができる。
【００３２】
化合物Ｉは、特に、サルコファギダエ（Ｓａｒｃｏｐｈａｇｉｄａｅ）、アノフィリダエ（Ａｎｏｐｈｉｌｉｄａｅ）及びキュリシダエ（Ｃｕｌｉｃｉｄａｅ）科の双翅目、直翅目、網翅目（例えば、ブラッティダエ（Ｂｌａｔｔｉｄａｅ）科）及び膜翅目（例えば、フォルミシダエ（Ｆｏｒｍｉｃｉｄａｅ）科）の衛生上の害虫に対しても使用することができる。
【００３３】
特に、前記化合物は、蠕虫に対して有効であり、そのうち内部寄生生物線虫及び吸虫類は、哺乳動物及び家禽（例えば、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、モルモット又は外来鳥類、特にヒツジ又はとりわけウシ）の深刻な病気の原因であり得る。この徴候の典型的な線虫は、ヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギラス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトディラス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストナム（Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ）、エソファゴストナム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）、チャルベルティア（Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、ストロンギラス（Ｓｔｏｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクチオカウラス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、キャピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリディア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、オキシウリス（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、アンシロストーマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びパラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。吸虫には、特に、ファスシオリデアエ（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ）の科、特に、ファスシオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ）が含まれる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、多くの活性物質に対して耐性を有する線虫に対して非常に高い有効性を有することも、驚くべきことに及び予想外に示され得る。これは、ＬＤＡ試験によってインビトロで、並びに、例えばスナネズミ及びヒツジ中においてインビボで示され得る。ヘモンカス・コントルタス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）又はトリコストロンギラス・コルブリフォルミス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）の感受性株を死滅させる活性物質の量は、ベンズイミダゾール、レバミソール及び大環状ラクトン（例えば、イベルメクチン）に対して耐性を有する対応する株を駆除する上でも十分に効果的である。
【００３５】
ネマトディラス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）及びエソファゴストナム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）種の一部の害虫は、宿主動物の腸管に寄生するのに対して、ヘモンカス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）及びオステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）種の他の害虫は胃の中に寄生し、ディクチオカウラス種の害虫は、肺組織の中に寄生する。フィラリイダエ（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）及びセタリイダエ（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）科の寄生生物は、内部の細胞組織中及び臓器（例えば、心臓、血管、リンパ管及び皮下組織）中に見出され得る。特に注目すべき寄生生物は、イヌの心糸状虫、ディロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  Ｉｍｍｉｔｉｓ）である。式Ｉの化合物は、これらの寄生生物に対して極めて効果的である。式Ｉの化合物によって駆除され得る害虫には、扁形動物門条虫綱（サナダムシ）、例えば、メソセストイダエ（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄａｅ）科の寄生生物、特にメソセストイデス（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）属のもの、特にＭ．リネアタス（ｌｉｎｅａｔｕｓ）；ディレピディデ（Ｄｉｌｅｐｉｄｉｄｅ）、特に、ディピリディウム・カニナム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）、ジョイユーキシエラ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ）属種、特に、ジョイユーキシエラ・パスクアリ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ  ｐａｓｑｕａｌｉ）並びにディプロピリディウム（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ）属種、及びタエリイダエ（Ｔａｅｒｉｉｄａｅ）、特に、タエニア・ピシフォルミス（Ｔａｅｎｉａ  ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）、タエニア・セルビ（Ｔａｅｎｉａ  ｃｅｒｖｉ）、タエニア・オービス（Ｔａｅｎｉａ  ｏｖｉｓ）、タネイア・ヒダティゲナ（Ｔａｎｅｉａ  ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、タエニア・マルチセップス（Ｔａｅｎｉａ  ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、タエニア・タエニアエフォルミス（Ｔａｅｎｉａ  ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、タエニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ  ｓｅｒｉａｌｉｓ）並びにエキノクッカス（Ｅｃｈｉｎｏｃｕｃｃｕｓ）属種、最も好ましくは、タネイア・ヒダティゲナ（Ｔａｎｅｉａ  ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、タエニア・オービス（ｔａｅｎｉａ  ｏｖｉｓ）、タエニア・マルチセップス（Ｔａｅｎｉａ  ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、タエニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ  ｓｅｒｉａｌｉｓ）；エキノクッカス・グラニュロサス（Ｅｃｈｉｎｏｃｕｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）及びエキノコッカス・グラニュロサス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）及びエキノコッカス・マルチロキュラリス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）並びにマルチセップス・マルチセップス（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ  ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）も含まれる。
【００３６】
式Ｉの化合物は、特に子ブタ及びニワトリの上に出現し得るコクシジオース(Coccidiose)の駆除にも適している。大腸菌及びクロストリジウム科（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｅ）は別として、コクシジウム類（ｃｏｃｃｉｄｉａｅ）は、離乳していない子ブタの下痢の最も重要な原因の一つである。子ブタの場合に最も重要な種類は、イソスポラ・スイス（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ）である。子ブタは、口から、イソスポラ・スイスの接合子（芽胞）に感染する。接合子は小腸の中に移動し、そこで、接合子は、小腸粘膜中に浸透する。そこで、接合子は発達の様々な段階を経る。感染から５日及び９日と１１日から１４日の間に、コクシジウム類は腸粘膜から現れ、次いで、糞便中に再び検出可能になる。この発生は腸粘膜に大きな損傷を引き起こす。子ブタは、少し黄色味を帯びたペースト状ないし水状の下痢を呈することによって反応する。これは、不快な臭いを有する。時々、子ブタの個体は嘔吐することがある。下痢は、第８日齢と第１５日齢の間に起るのが通例である。
【００３７】
最も具体的には、ディロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  Ｉｍｍｉｔｉｓ）、アンシロストーマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）属種、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）属種及び／又はトリチュリス・バルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｖｕｌｐｉｓ）と同時に、イヌ及びネコの上又は中の、タエニア・ヒダチゲナ（Ｔａｅｎｉａ  ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、Ｔ．ピシフォルミス（Ｔ．ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｔ．オービス（Ｔ．ｏｖｉｓ）、Ｔ．タエニアエフォルミス（Ｔ．ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、マルチセップス・マルチセップス（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ  ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、ジョイユーキシエラ・パスクアリ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ  ｐａｓｑｕａｌｉ）、ディピリディウム・カニナム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）、メソセストイデス（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）属種、エキノコッカス・グラニュロサス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）及びＥ．マルチロキュラリス（Ｅ．ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）が駆除される。同じく好ましいのは、上記線虫及び条虫とともに、クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）及び／又はＣ．ケイニス（Ｃ．ｃａｎｉｓ）が駆除される。
【００３８】
さらに、式Ｉの化合物は、ヒト病原性寄生生物の駆除に適している。これらのうち、消化管内に出現する典型的な代表例は、アンシロストーマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス(Ａｓｃａｒｉｓ)、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、キャピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）種のものである。本発明の化合物は、血液中、組織中及び様々な臓器中に出現する、フィラリイダエ（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）の科の種ウチェレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア（Ｌｏａ）の寄生生物に対しても有効であり、特に胃腸管に寄生する、ドラクンキュラス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）並びにストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）及びトリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）種の寄生生物に対しても有効である。
【００３９】
さらに、式Ｉの化合物は、ヒト及び動物に対して有害で病原性を有する真菌に対しても有効である。
【００４０】
本発明に係る式Ｉの化合物の優れた殺虫活性は、挙げられている害虫の少なくとも５０から６０％の致死率に対応する。特に、式Ｉの化合物は、有効性の極めて長い持続性に関して注目される。式Ｉの化合物は、好ましくは、修飾されていない形態で使用され、又は好ましくは、製剤の分野で慣用される佐剤とともに使用され、従って、例えば、乳化可能な濃縮物、直接希釈可能な溶液、希薄エマルジョン、可溶性粉末、顆粒又はポリマー性物質中への微小封入を与えるために、公知の様式で処理され得る。組成物の場合と同様に、適用の方法は、所期の目的及び優勢な状況に従って選択される。式Ｉの活性成分を含有する製剤、すなわち、因子、調製物若しくは組成物又は他の活性成分及び場合によって固体若しくは液体補助剤とのこれらの活性成分の組み合わせは、それ自体公知の様式で、例えば、拡散組成物とともに、例えば、溶媒、固体担体及び場合によって界面活性化合物（界面活性剤）とともに活性成分をよく混合し及び／又は粉砕することによって製造される。
【００４１】
この溶媒は、エタノール、プロパノール又はブタノール並びにプロピレングリコール、ジプロピレングリコールエーテル、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチル又はエチルエーテルなどのグリコール及びそのエーテル及びエステルなどのアルコール、シクロヘキサノン、イソフォロン又はジアセタノールアルコールなどのケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド若しくはジメチルホルムアミドなどの強い極性溶媒、又は水、アブラナ油、ヒマシ油、ココナツ油又は大豆油などの植物油、及び適切な場合には、シリコーン油などであり得る。
【００４２】
蠕虫の駆除において温血動物に対して使用するための好ましい適用形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液（水薬）、食品添加物、粉末、発泡性錠剤を含む錠剤、ボーラス、カプセル、マイクロカプセル及びポアオン製剤が含まれ、製剤賦形剤の生理学的適合性を考慮に入れなければならない。
【００４３】
錠剤及びボーラス用の結合剤は、デンプン、セルロース又はタンパク質誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ゼイン、ゼラチンなどのタンパク質）並びにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーなどの、水中又はアルコール中に可溶性である化学的に修飾されたポリマー性天然物質であり得る。錠剤は、充填剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、糖、ラクトースなど）、流動促進剤及び崩壊剤も含有する。
【００４４】
抗蠕虫剤（ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃｓ）が食品濃縮物の形態で存在する場合、使用される担体は、例えば、パフォーマンスフィード(ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｆｅｅｄ)、食用穀物又はタンパク質濃縮物である。このような食品濃縮物又は組成物は、活性成分以外に、屠殺用動物の肉の品質に影響を及ぼし、若しくは別の様式で生物にとって有益である、添加物、ビタミン、抗生物質、化学療法剤又は他の殺虫剤、主に細菌発育抑制剤、真菌発育抑制剤、コクシジウム発育抑制剤を含有し得、又は、ホルモン調製物、同化作用を有する物質又は成長を促進する物質でさえ含有し得る。組成物又はその中に含有される式Ｉの活性成分が餌に又は水入れに直接添加される場合には、調合される餌又は飲料は、好ましくは約０．０００５から０．０２重量％（５から２００ｐｐｍ）の濃度で活性成分を含有する。
【００４５】
本発明に係る式Ｉの化合物は、単独で又は他の殺生物剤と組み合わせて使用され得る。本発明に係る式Ｉの化合物は、例えば活性を増加させるために、同じ活性範囲を有する殺害虫剤と、又は、例えば、活性の範囲を広くするために、別の活性範囲を有する物質と組み合わされ得る。いわゆる防虫剤を添加することも実用的であり得る。活性の範囲を内部寄生生物まで拡張すべき場合には（例えば、駆虫剤）、式Ｉの化合物は、内部寄生特性を有する物質と適切に組み合わされる。もちろん、式Ｉの化合物は、抗菌性組成物と組み合わせて使用することもできる。式Ｉの化合物は殺成虫剤（ａｄｕｌｔｉｃｉｄｅ）である場合、すなわち、式Ｉの化合物が標的寄生生物の成虫段階に対して特に有効であるので、代わりに寄生生物の幼若段階を攻撃する殺害虫剤の添加は極めて有利であり得る。このように、多大な経済的損害をもたらす寄生生物の最大部分がカバーされる。さらに、この作用は、耐性の形成を回避することに大きく寄与する。多くの組み合わせは、相乗効果ももたらし得る。すなわち、活性成分の総量を低減することが可能であり、これは、経済的観点から望ましい。組み合わせ対の好ましい群及び特に好ましい組み合わせ対が以下に挙げられており、この場合、組み合わせは、式Ｉの化合物の他に、これらの対の１つ以上を含有し得る。
【００４６】
混合物中の適切な対は、殺生物剤、例えば、当業者に公知である、様々な活性の機序を有する殺虫剤及び殺ダニ剤、例えば、キチン合成阻害剤、成長制御物質；幼若ホルモンとして作用する活性成分、殺成虫剤として作用する活性成分；広域殺虫剤、広域殺ダニ剤及び殺線虫剤であり得、並びに周知の抗蠕虫剤及び昆虫及び／又はダニ抑制物質、防虫剤、剥離剤及び相乗剤でもあり得る。
【００４７】
適切な殺虫剤及び殺ダニ剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、１８から２１ページの化合物番号１から２８４に挙げられている。
【００４８】
適切な抗蠕虫剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、２１ページの化合物番号（Ａ１）から（Ａ３１）に挙げられている。
【００４９】
適切な防虫剤及び剥離剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、２１及び２２ページの化合物（Ｒ１）から（Ｒ３）に挙げられている。
【００５０】
適切な相乗剤の非限定的な例は、ＷＯ２００９／０７１５００、２２ページの化合物番号（Ｓ１）から（Ｓ３）に挙げられている。
【００５１】
従って、本発明のさらなる不可欠な側面は、式Ｉの化合物に加えて、同一の又は異なる活性の範囲を有する少なくとも１つのさらなる活性成分及び少なくとも１つの生理的に許容される担体を含有することを特徴とする、温血動物上の寄生生物を駆除するための組み合わせ調製物に関する。本発明は、２つの組み合わせに限定されない。
【００５２】
本発明の一実施形態において、式Iの化合物は、１つ以上のさらなる抗蠕虫剤と組み合わせて使用される。このような組み合わせは、耐性が生じる可能性をさらに低減させ得る。適切なさらなる抗蠕虫剤には、以下のものが含まれる。
【００５３】
（Ａ）大環状ラクトン、例えば、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシン又はこれらの誘導体、例えば、ミルベマイシン・オキシム。
【００５４】
本実施形態に係る特に好ましい組み合わせは、
（ｉａ）上記式Ｉに係る化合物とドラメクチン；
（ｉｂ）上記式Ｉに係る化合物とミルベマイシン・オキシム；
（ｉｃ）上記式Ｉに係る化合物とアバメクチン；
（ｉｉａ）上記式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体及びドラメクチン；
（ｉｉｂ）上記式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体及びミルベマイシン・オキシム；
（ｉｉｃ）上記式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体及びアバメクチン；
（ｉｉｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びドラメクチン；
（ｉｖ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びミルベマイシン・オキシム；
（ｖ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びアバメクチン；
（ｖｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びドラメクチン；
（ｖｉｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−（１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びミルベマイシン・オキシム；
（ｖｉｉｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−（１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びアバメクチン；
ｉｘ）鏡像異性体Ｎ−［(１Ｓ)−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド並びにイベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン及びミルベマイシン・オキシムから選択される大環状ラクトン；
（ｘ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド並びにイベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン及びミルベマイシン・オキシムから選択される大環状ラクトン；
（ｘｉ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びドラメクチン；
（ｘｉｉ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びミルベマイシン・オキシム；
（ｘｉｉｉ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びドラメクチン；
（ｘｉｖ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びミルベマイシン・オキシム；
を含む。
【００５５】
（Ｂ）ベンズイミダゾール、例えば、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール又はパルベンダゾール。
【００５６】
（Ｃ）イミダゾチアゾール又はテトラヒドロピリミジン、例えば、テトラミソール、イエバミソール、ピランテル、パモアート、オキサンテル又はモランテル。
【００５７】
本実施形態に係る特に好ましい組み合わせは、
（ｉ）上記式Ｉに係る化合物及びレバミソール；
（ｉｉ）上記式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体及びレバミソール；
（ｉｉｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びレバミソール；
（ｉｖ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びレバミソール；
（ｖ）鏡像異性体Ｎ−［(１Ｓ)−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びレバミソール；
（ｖｉ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びレバミソール；
を含む。
【００５８】
（Ｄ）環状デプシペプチド、例えば、エモデプシド。
【００５９】
（Ｅ）パラヘルクアミドＡ又はその誘導体若しくは類縁体。
【００６０】
パラヘルクアミドＡ、ＣＡＳ登録番号７７３９２−５８−６は、式（ＩＩ）の構造
【００６１】
【化３】
2013511495.tif 000005
及び化学名：［１Ｒ’−（１’α，５’ａβ，７’β，８’ａβ，９’ａβ）］−２’，３’，８’ａ，９’−テトラヒドロ−１’−ヒドロキシ−１’，４，４，８’，８’，１１’−ヘキサメチルスピロ［４Ｈ，８Ｈ−［１，４］ジオキセピノ［２，３−ｇ］インドール−８，７’（８’Ｈ）−［５Ｈ，６Ｈ−５ａ，９ａ］（イミノメタノ）［１Ｈ］シクロペンタ［ｆ］インドリジン］−９，１０’（１０Ｈ）−ジオン。
【００６２】
パラヘルクアミドＡは、市販されている。該化合物は、標準的な発酵及び単離技術を用いて、例えば、ペニシリウム・パラヘルクエイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｐａｒａｈｅｒｑｕｅｉ）（現在では、通常、ペニシリウム・ブラシリアナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｂｒａｓｉｌｉａｎｕｍ）と呼ばれる。）の真菌性代謝物として単離され得る。さらなるペニシリウム種が、該化合物を製造するために記載されている。
【００６３】
式Ｉの化合物と組み合わせるのに有用なパラヘルクアミドＡの適切な誘導体は、例えば、
（Ｅ１）ジヒドロパラヘルクアミド、例えば、ＥＰ−Ａ−３１７４２Ａに開示されているように、例えば、炭素に担持したパラジウムの触媒水素化によってパラヘルクアミドＡから取得可能な式
【００６４】
【化４】
2013511495.tif 000006
の化合物；又は
（Ｅ２）２−デオキソパラヘルクアミド、化学名デルクアンテル又は（１’Ｒ−（１’α，５’ａβ，７’β，８’ａβ，９’ａβ）］−２’，３’，８’ａ，９，９’，１０−ヘキサヒドロ−１’−ヒドロキシ−１’，４，４，８’，８’，１１’−ヘキサメチルスピロ［４Ｈ，８Ｈ−［１，４］ジオキセピノ［２，３−ｇ］インドール−８，７’（８’Ｈ）−［５Ｈ，６Ｈ−５ａ，９ａ］（イミノメタノ）［１Ｈ］シクロペンタ［ｆ］インドリジン］−１０’−オンを有する、式
【００６５】
【化５】
2013511495.tif 000007
の化合物。２−デオキソ−パラヘルクアミドは、例えば、米国特許第５，７５０，６９５号から公知であり、その中に記載されている方法に従って取得され得る。
【００６６】
パラヘルクアミドＡの適切な類縁体は、例えば、マルクフォルチンである。例は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，６０１−６０２から公知のマルクフォルチンＡ又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ２２，１９７７−１９８０（１９８１）から公知のマルクフォルチンＢ及びＣである。
【００６７】
本実施形態に係る特に好ましい組み合わせは、
（ｉ）上記式Ｉに係る化合物及びパラヘルクアミドＡ；
（ｉｉ）上記式Ｉに係る化合物及び２−デオキソパラヘルクアミド；
（ｉｉｉ）上記式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体及びパラヘルクアミドＡ；
（ｉｖ）上記式Ｉの化合物の（１Ｓ）−鏡像異性体及び２−デオキソパラヘルクアミド；
（ｖ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びパラヘルクアミドＡ；
（ｖｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及び２−デオキソパラヘルクアミド；
（ｖｉｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びパラヘルクアミドＡ；
（ｖｉｉｉ）化合物Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及び２−デオキソパラヘルクアミド；
（ｉｘ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及びパラヘルクアミドＡ；
（ｘ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド及び２−デオキソパラヘルクアミド；
（ｘｉ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及びパラヘルクアミドＡ；
（ｘｉｉ）鏡像異性体Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド及び２−デオキソパラヘルクアミド；
を含む。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、１つ以上の殺外部寄生生物化合物と組み合わせて使用される。適切な殺外部寄生生物化合物には、
（ｉ）アリールピラゾール、例えば、フィプロニル、ピリプロール又はピラフルプロール；
（ｉｉ）ピレスロイド；
（ｉｉｉ）昆虫成長制御物質、例えば、ルフェヌロン、フルアベンズロン；
（ｉｖ）スピノシン類、例えば、スピノサド、スピネトラム；
（ｖ）ネオニコチノイド類、例えば、イミダクロプリド、ジノテフラン；並びに
（ｖｉ）様々な他の殺虫剤、例えば、メタフルミゾン、フルベンジアミド、インドキサカルブ、ＷＯ２００５／８５２１１に開示されている４，６−ビス−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミン及びその誘導体、ＷＯ２００８／００９６９１に開示されている２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−４，６−ビス−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミン及びその誘導体；
が含まれる。
【００６９】
２つ以上の活性成分の混合物の場合には、異なる活性成分は、例えば、単一のポアオン溶液などの単回投薬単位で、同時に；順次に又は別々に投与され得る。様々な活性成分の組み合わせは、キット形態でも与えられ得る。
【００７０】
概ね、本発明に係る抗蠕虫組成物は、０．１から９９重量％、特に、０．１から９５重量％の式Ｉの活性成分又はその混合物、０から２５重量％、特に０．１から２５重量％の界面活性剤、９９．９から１重量％、特に、９９．８から５重量％の固体又は液体混合物を含有する。治療されるべき動物への本発明に係る組成物の適用は、局所、経口、非経口又は皮下で行われ得、組成物は、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液、（水薬）、粉末、錠剤、ボーラス、カプセル又はポアオン若しくはスポットオン製剤の形態で存在する。最も好ましくは、本発明の組成物は、経口的に又は注射可能物として適用され、組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液又は懸濁エマルジョンの形態で存在する。
【００７１】
ポアオン又はスポットオン法は、皮膚又は外被の特定位置に、有利には、動物の頚部又は背骨に式Ｉの化合物を適用する。これは、例えば、外被の相対的に小さな領域へポアオン又はスポットオン製剤の綿棒又はスプレーを適用することによって行われ、活性物質は、製剤中の成分の拡散性のために、及び動物の動きによって補助されて、前記小さな領域から毛皮の広い領域にわたってほぼ自動的に分散される。
【００７２】
液体製剤内の適切な担体の例は、例えば、油状溶液；２−オクチルドデカノール又はオレイルアルコールの溶液などのアルコール性及びイソプロパノール性溶液；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸オキサラート、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪アルコールのカプリン酸エステルなどのモノカルボン酸のエステル中の溶液；フタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルエステル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチルなどのジカルボン酸のエステルの溶液、又は脂肪族の酸のエステルの溶液、例えば、グリコールである。医薬又は化粧品産業で公知のものなど、分散剤がさらに存在することが有利であり得る。例は、２−ピロリドン、２−（Ｎ−アルキル）ピロリドン、アセトン、ポリエチレングリコール並びにそのエーテル及びエステル、プロピレングリコール又は合成トリグリセリドである。油状溶液の場合には、前記溶液は、例えば、オリーブ油、落花生油、ゴマ油、マツ油、アマニ油又はヒマシ油などの植物油を含み得る。
【００７３】
植物油は、エポキシド化された形態でも存在し得る。パラフィン及びシリコーン油も使用され得る。
【００７４】
市販の製品を濃縮物として調合することは好ましいが、最終的使用者は、通常、希薄製剤を使用する。
【００７５】
かかる組成物は、特殊な効果を達成するために、安定化剤、消泡剤、粘度調節物質、結合剤又は粘着付与剤及び他の活性成分などのさらなる添加物も含有し得る。最終的使用者によって使用されるこの種の抗蠕虫組成物は、同様に、本発明を構成する。
【００７６】
害虫駆除のための本発明に係る方法の各々において、又は本発明に係る害虫駆除組成物の各々において、式Iの活性成分は、その立体構造の全てで又はそれらの混合物中で使用され得る。本発明は、式の活性成分又はこれから調製される活性成分製剤は、餌に対する添加物として動物に若しくは飲料に又は固体若しくは液体形態で、経口的に又は注射によって又は非経口的に投与されることを特徴とする、寄生性蠕虫に対して温血動物、特に、生産性家畜、屋内動物及びペットを予防的に保護する方法も含む。本発明は、前記方法の１つにおいて使用するための本発明に係る式Iの化合物も含む。
【００７７】
以下の例は、本発明をさらに例示する。
【実施例】
【００７８】
［実施例１］
：Ｎ−［１−シアノ−１−メチル−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−エチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド［化合物１．１］
【００７９】
【化６】
2013511495.tif 000008
ａ）４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル１８．３ｇ、２−クロロ−４（トリフルオロ−メトキシ）フェノール３０．０ｇ及び炭酸セシウム４７．３ｇをジメチルホルムアミド３００ｍＬ中に溶解し、１２０℃で１６時間撹拌する。冷却後、ジエチルエーテルで溶液を希釈し、水、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液、水及び最後に塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。さらなる精製なしに、粗製の４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを工程ｂ）で使用する。
【００８０】
ｂ）工程ａ）から得られた生成物３０．６ｇをジクロロメタン１５０ｍＬ中に溶解する。この溶液を１０℃まで冷却し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液２７０ｍＬを３０分にわたってゆっくり添加する。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、氷冷された水１Ｌ中に注ぐ。相を分離し、水及び塩水で有機相を洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。さらなる精製なしに、粗製の４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを工程ｃ）で使用する。
【００８１】
ｃ）工程ｂ）から得られた生成物２７．６ｇ、クロロアセトン１５ｍＬ、炭酸カリウム１７．４ｇ及びヨウ化カリウム０．１４ｇをアセトン３００ｍＬ中に溶解し、還流下で４時間沸騰させる。冷却後、沈殿をろ過し、蒸発によってろ液を濃縮し、酢酸エチル中に再度溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。ジエチルエーテルから残留物を結晶化させて、４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−（２−オキソ−プロポキシ）−ベンゾニトリルを得る。
【００８２】
ｄ）４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−（２−オキソ−プロポキシ）−ベンゾニトリル２１．２ｇ、シアン化ナトリウム３．４ｇ及び塩化アンモニウム３．７ｇをエタノール２５０ｍＬ中に懸濁し、次いで、アンモニアの２５％水溶液１７０ｍＬを添加する。室温で１６時間、溶液を撹拌し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水及び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。エーテル／ヘキサンから残留物を再結晶させて、３−（２−アミノ−２−シアノ−２−メチル−エトキシ）−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリルを得る。
【００８３】
ｅ）３−（２−アミノ−２−シアノ−２−メチル−エトキシ）−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル２４．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１２．０ｍＬをジクロロメタン１６０ｍＬ中に溶解し、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾイルクロリド１４．２ｇをゆっくり添加する。室温で２０時間、反応混合物を撹拌し、水、塩化水素の２Ｍ水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。ジエチルエーテルからの再結晶によって、残留物を精製して、無色の固体として表題化合物を得る。
【００８４】
［実施例２］
：Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド［化合物１．２］及びＮ−［（１Ｒ）−１−シアノ−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ｝−フェノキシ）−１−メチルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド［化合物１．３］
化合物１．１（２ｇ）を混合物ジクロロメタンとエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、移動相としてｎ−ヘプタン：ジクロロメタン：エタノール（７０：２５：５）を用いる分取用液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ２００×５０ｍｍ、２０μｍ、６０ｍＬ／分、注入２ｍＬ）とＵＶ検出によって、鏡像異性体を分離する。適切な画分を合わせ、濃縮して、鏡像異性体として純粋な化合物１．２（保持時間６．９０分、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘキサン：イソプロパノール９：１、１．２ｍＬ／分、ｅｅ＞９９％）及び化合物番号１．３（保持時間９．０分、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘキサン：イソプロパノール９：１、１．２ｍＬ／分、ｅｅ＞９９％）を得る。
【００８５】
［実施例３］
：Ｎ−［１−シアノ−１−メチル−２−（５−シアノ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ）−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド［化合物１．７］
【００８６】
【化７】
2013511495.tif 000009
３−（２−アミノ−２−シアノ−２−メチル−エトキシ）−４−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（実施例１工程ｄに記載されている。）２１．５ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１１．４ｍＬをジクロロメタン２５０ｍＬ中に溶解し、４−（トリフルオロメチルチオ）−ベンゾイルクロリド１４．５ｇをゆっくり添加する。室温で２０時間、反応混合物を撹拌し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶によって残留物を精製して、Ｎ−［１−シアノ−１−メチル−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドを無色の固体として得る。
【００８７】
［実施例４］
：Ｎ−［１−シアノ−１−メチル−２−（５−シアノ−２−｛２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−フェノキシ）−エチル］−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド［化合物番号１．１２］
【００８８】
【化８】
2013511495.tif 000010
Ｎ−［１−シアノ−１−メチル−２−（５−シアノ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ）−エチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド（実施例３に記載されている。）の２６．９ｇをアセトニトリル５００ｍＬ、四塩化炭素１２０ｍＬ及び水２００ｍＬ及び過ヨウ素酸ナトリウム２８．０ｇ及び三塩化ルテニウム４５０ｍｇを添加する。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ジエチルエーテル及び水で希釈する。相を分離し、有機相を水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機相を脱水し、真空下で蒸発させる。ジエチルエーテルからの再結晶化によって残留物を精製して、薄い灰色の固体として表題化合物を得る。
【００８９】
下表１に名前が記載されている化合物も、上記方法と同様に調製され得る。融点の値は、℃で表記されている。
【００９０】
【表１】
2013511495.tif 000011
【００９１】
生物学的実施例：
１．トリコストロンギラス・コルブリフォルミス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）及びヘモンカス・コントルタス（Ｈａｍｅｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｒｏｔｕｓ）に対するインビトロでの活性（ＬＤＡ試験）
抗寄生生物活性に関して評価すべき試験物質を含有する適切に設定された９６ウェルプレートに播種するために、採集直後の清浄化された線虫の卵を使用する。そのＭＥＤを測定するために、系列希釈によって、各化合物を試験する。寒天をベースとする栄養培地中に試験化合物を埋め込み、第三齢の幼虫になるまで卵を完全に発育させる。２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）で６日間、プレートを温置する。殺線虫活性の可能性を同定するために、卵の孵化及びこれに続く幼虫の発育を記録する。効力は低減した卵孵化の％、Ｌ３の低減した発育又は全ての段階の幼虫の麻痺及び死亡で表されている。表１からの以下の化合物が、０．１ｐｐｍで両方の虫に対して、９０％超の（ＥＣ９０）効力を示す：１．１、１．２、１．４−１．１３。
【００９２】
２．経口適用を用いた、スナネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ  ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ）中のトリコストロンギラス・コルブリフォルミス及びヘモンカス・コントルタスに対するインビボ試験
Ｔ．コルブリフォルミス及びＨ．コントルタスのそれぞれ約２０００匹の第三齢幼虫を用いて、胃管を通じて、６から８週齢のスナネズミを感染させる。感染から６日後、経口適用により、試験化合物でスナネズミを処理し、ＤＭＳＯ２部及びポリエチレングリコール１部（ＰＥＧ４００）の混合物中に溶解する。第９日に（処理から３日後）、なお存在するＨ．コントルタスの多くは後期第４齢の幼虫であり、Ｔ．コルブリフォルミスの多くが未成熟の成虫である時点で、虫の数を数えるために、スナネズミを殺す。各スナネズミ中の虫の数の％減少として、効力を計算し、６匹の感染及び非処理スナネズミから得た虫の数の幾何平均と比較する。
【００９３】
この試験では、式Ｉの化合物によって、線虫の体内への侵入の大幅な低減が達成される。特に、０．３２ｍｇ／ｋｇで、表１の化合物１．１、１．４、１．６及び１．７用量は、それぞれ、何れの虫に対しても１００％の効力を示し、化合物１．１２は９８％の効力を示す。
【００９４】
３．経口適用を用いた、ヒツジ中のテラドルサギア・サーカムシンクタ（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇｉａ  ｃｉｒｃｕｍｃｉｎｃｔａ）に対するインビボ試験
処理の７から５日前に、テラドルサギア・サーカムシンクタ（Ｔｃａ）の第三段階の幼虫６，０００から８０００匹にヒツジを感染させる。被処理群の動物は、２又は５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口的に処理する。対照動物は、一切処理を受けない。処理から１９ないし２１日後に動物を安楽死させ、皺胃内に存在する虫の量を調べる。化合物の効力評価は、被処理及び非処理群の虫の数を比較することによって測定され、以下のＡｂｂｏｔｔの式を用いて計算される。
【００９５】
％効力＝１００×（Ｃ−Ｔ）／Ｃ
（Ｃは、非処理対照群に対するそれぞれの種の幾何平均虫数であり、Ｔは、被処理群に対するそれぞれの種の幾何平均虫数である。）
【００９６】
表１の幾つかの化合物に対する結果が、表２に示されている。
【００９７】
【表２】
2013511495.tif 000012
【００９８】
４．経口適用を用いた、ウシ中のオステルタギア・オステルタギ（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｏｓｔｅｒｔａｇｉ）に対するインビボ試験
処理の７から５日前に、オステルタギア・オステルタギ（Ｏｏ）の第三段階の幼虫７，０００から１０，０００匹にウシを感染させる。被処理群の動物は、５又は２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口的に処理する。対照動物は、一切処理を受けない。処理から２３ないし２８日後に動物を安楽死させ、皺胃内に存在する虫の量を調べる。化合物の効力評価は、被処理及び非処理群の虫の数を比較することによって測定され、以下のＡｂｂｏｔｔの式を用いて計算される。
【００９９】
％効力＝１００×（Ｃ−Ｔ）／Ｃ
（Ｃは、非処理対照群に対するそれぞれの種の幾何平均虫数であり、Ｔは、被処理群に対するそれぞれの種の幾何平均虫数である。）
【０１００】
表１の幾つかの化合物に対する結果が、表３に示されている。
【０１０１】
【表３】
2013511495.tif 000013
【国際調査報告】
2013511495.tif 000016
2013511495.tif 000017