(57)【要約】  プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体と、弱酸と、徐放性ポリマーとを含む徐放性製剤。当該製剤は、ｐＨ非依存性のプラミペキソール放出特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む、徐放性製剤。
【請求項２】
弱酸が、有機酸、無機酸、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
有機酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、マンデル酸、グルタル酸、またはグルタミン酸である、請求項２に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
無機酸が、塩酸、リン酸、硝酸、または硫酸である、請求項２に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
有機酸がフマル酸である、請求項２に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
徐放性ポリマーが、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、蝋質材料、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
水溶性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、グアーガム、ポリフルクタン、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの共重合体、ポリエチレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体からなる群から選ばれる、請求項６に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
水不溶性ポリマーが、セルロースアシレート(cellulose acylate)、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート(cellulose diacylate)、セルローストリアシレート(cellulose triacylate)、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ酪酸酢酸ビニル、酢酸ビニル−無水マレイン酸共重合体、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、メタクリル酸アンモニオ共重合体、メタクリレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、エチルセルロース、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、デキストラン、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、酢酸コハク酸１，２−、３，４−ジエポキシブタンヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（酢酸ビニル）、ポリビニルアルコール、およびポリアクリルアミド誘導体からなる群から選ばれる、請求項６に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
蝋質材料が、カルナバ蝋、蜜蝋、中国蝋、鯨蝋、ラノリン、ヤマモモ蝋、カンデリラ蝋、ヒマシ蝋、エスパルト蝋、木蝋、ホホバ油、オーリクリー（ouricury）蝋、コメヌカ蝋、セレシン蝋、モンタン蝋、オゾセライト、ピート蝋、パラフィン蝋、ポリエチレン蝋、およびポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる、請求項６に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤であって、
ｐＨ非依存性の放出特性を示す徐放性製剤。
【請求項１１】
プラミペキソールの徐放性製剤が、ＵＳＰタイプ１溶出装置により、１００ｒｐｍ、３７±０．５℃の温度で、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌで試験した際に、１時間以内にプラミペキソールを約２５％以下、４時間以内にプラミペキソールを約３０％から約７０％まで放出し、１２時間以内にプラミペキソールを約７５％以上放出する、請求項１０に記載の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体と、弱酸と、徐放性ポリマーとを含む抗パーキンソン病薬の徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、高齢者において発症が増加する運動障害である。パーキンソン病は、骨格筋系の運動および制御に影響する進行性の神経変性疾患である。この病気は、線条体における細胞からのドーパミンの欠乏と関連している。パーキンソン病は、身体に障害をもたらす高齢者の一般的な疾患であり、米国では６０歳以上の人口の約１パーセントに影響を及ぼしている。パーキンソン病の罹患率は年齢とともに増加し、個体がこの病気を発症する累積的な生涯リスクは約４０人に１人である。症状としては、四肢の顕著な振戦、動作緩慢、硬直、および姿勢変化が挙げられる。確認されているパーキンソン病の病態生理学的な原因は、脳幹に位置する大脳基底核である黒質緻密部を含む脳底神経節におけるドーパミン産生細胞の漸進的な破壊である。ドーパミン性ニューロンの喪失は、相対的に過剰のアセチルコリンをもたらす。パーキンソン病は、多くの場合、軽度の手足の硬直および不定期の振戦から始まり、１０年以上の期間を経て頻繁な振戦や記憶障害、制御不能の振戦や認知症にまで進行する。
【０００３】
機序に基づいて、抗パーキンソン薬は、ドーパミン前駆体またはプロドラッグ、ドーパミン受容体作用薬、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬、抗コリン作用薬、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸受容体阻害薬などに分類することができる。
【０００４】
エチレボドパ（etilevodopa）；ドロキシドパ；レボドパ；メレボドパ；アプリンドア（aplindore）；アポモルヒネブロモクリプチン；カベルゴリン；ジヒドロエルゴクリプチン；リスリド；パルドプルノクス（pardoprunox）；ペルゴリド；ピリベジル；プラミペキソール；ロピニロール（ropinarole）；ロチゴチン；ラドスチギル（ladostigil）ラザベミド；モフェギリン（mofegiline）；パルギリン；ラサギリン；セレギリン；エンタカポン；トルカポン；ベンセラジド；カルビドパ；メチルドパ；ベンザトロピン；ビペリデン；ボルナプリン；クロルフェナミン（chlorphenxamine）；サイリミン（cyrimine）；デキセチミド；ジメンヒドリナート；ジフェンヒドラミン；エタナウチン；エチベンザトロピン；マザチコール；メチキセン；オルフェナドリン；フェングルタリミド；ピロヘプチン；プロシクリジン；プロフェナミン；トリヘキシフェニジル；トロパテピン；アマンタジン；ブジピン；メマンチン；リマンタジンなどの薬物は、パーキンソン病の治療に使用されている。
【０００５】
レボドパを用いない早期のパーキンソン病における最も一般的な有害事象は、眠気、悪心、便秘、めまい、疲労感、幻覚、口渇、筋痙縮、および末梢性浮腫であった。
【０００６】
プラミペキソールは、ドーパミン受容体のＤ2サブファミリーにおいて高い相対的インビトロ特異性と完全な内因活性とを有する非麦角系ドーパミン作用薬であり、Ｄ2またはＤ4サブタイプよりもＤ3に対してより高い親和性で結合する。パーキンソン病治療薬としてのプラミペキソールの正確な作用機序は分かっていないが、線条体においてドーパミン受容体を刺激するプラミペキソールの能力と関係があると考えられている。この結論は、プラミペキソールが、線条体および線条体に投射を送るニューロンの部位である黒質におけるドーパミン受容体の活性化を介して線条体ニューロンの発火率に影響を及ぼすということを示した、動物における電気生理学的検査により支持されている。パーキンソン病におけるＤ3受容体結合の関連性は分かっていない。
【０００７】
プラミペキソールは塩基性薬物であり、その化学名は（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールである。その組成式はＣ10Ｈ17Ｎ3Ｓである。一般に使用される塩形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
【０００８】
二塩酸塩一水和物塩としてのプラミペキソールは、初期および進行した特発性パーキンソン病の治療に対して、ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）（即時放出性錠剤）およびＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）ＥＲ（徐放性錠剤）として米国で承認されている。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）はまた、中程度から重度の原発性下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療に対しても承認されている。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）ＥＲの錠剤は、一日一回経口的に服用される。米国特許第４，８８６，８１２号は、テトラヒドロ（tetrahdro）−ベンズチアゾール化合物（プラミペキソール）を開示している。米国特許第６，００１，８６１号および米国特許第６，１９４，４４５号は、下肢静止不能症候群の治療に対するプラミペキソールの使用を開示している。
【０００９】
プラミペキソールの開始用量は、０．３７５ｍｇ／日である。効果および耐容性に基づいて、５〜７日毎よりも頻繁にならないように、まずは０．７５ｍｇ／日まで増加させ、その後は４．５ｍｇ／日の最大推奨用量まで０．７５ｍｇの増加分で徐々に用量を増加させてもよい。
【００１０】
一般に知られているように、活性成分を徐放させて、１日当たりの推奨摂取量を減少させることにより患者の服薬計画を簡素化させることができ、患者の服薬遵守を向上させ、例えば、高ピーク血漿濃度に関連する有害事象を減少させる。徐放性医薬品は、含まれる活性成分の放出を経時的に調節し、制御放出、持続放出、維持放出、遅延放出、低速度放出、または徐放性を有する製剤を含むので、液剤などの従来の剤形や即時溶解性剤形では提供されない治療上または利便性の目的を達成する。
【００１１】
プラミペキソールの徐放性錠剤組成物を提供するために従来技術において多くの手法が記載されている。
【００１２】
米国特許第７，６９５，７３４号は、αデンプン以外の少なくとも２種の水膨潤性親水性ポリマーを含むマトリクス中にプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性錠剤製剤を開示しており、ここで、前記少なくとも２種のポリマーの少なくとも一方はアニオン性ポリマーであり、他方は実質的に中性のポリマーである。
【００１３】
米国特許第２００５／０１７５６９１号は、治療上有効な量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と、デンプン、好ましくはαデンプンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、一日に一回投与する経口投与可能な持続放出性医薬組成物を開示している。
【００１４】
米国特許第２００５／０２２６９２６号は、親水性ポリマーとデンプンとを含むマトリクスに分散させたプラミペキソールの水溶性塩を含む経口投与可能な錠剤の形態である持続放出性医薬組成物を開示しており、当該マトリクスは錠剤の大部分である固形画分において少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ-2の引張強度を有する。
【００１５】
米国特許第２００９／０２８１１５３号は、αデンプン以外の少なくとも１種の水膨潤性ポリマーを含むマトリクス中に、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性錠剤製剤を開示している。
【００１６】
米国特許第２００９／０１８２０２４号は、少なくとも２種の水膨潤性ポリマーを含むマトリクス中に、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放性錠剤製剤を開示しており、ここで、当該ポリマーの一方はαデンプンであり、当該ポリマーの他方はアニオン性ポリマーである。
【００１７】
米国特許第２００９／０１３０１９７号は、プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩から選ばれる活性成分と、少なくとも１種の放出特性を変更させる賦形剤とを含む徐放性ペレットを開示している。
【００１８】
米国特許第２００８／０２５４１１７号は、プラミペキソール二塩酸塩の錠剤の調製方法を開示しており、当該錠剤は向上した安定性を示す。
【００１９】
ＷＯ２００７／０９０８８２号は、活性化合物であるプラミペキソールを含み、選択的な放出特性を提供する徐放性組成物を開示している。好ましくは、当該組成物は、最大で１時間までの遅延期を示す。当該組成物は、経口投与に好適である。また、徐放性用量画分および即時放出性画分を任意に組み合わせることによって５種類の選択放出特性を達成する方法を開示している。
【００２０】
米国特許第２００３／０１３３９８２号は、（ａ）エチルセルロースおよび活性薬剤を含むマトリクスコアと（ｂ）マトリクスコア全体を包む疎水性ポリマーコーティングとを含む、治療上活性のある広範な薬剤の投与に適したゼロ次持続放出性固形剤形、特に水溶性のものを開示している。
【００２１】
米国特許第２００８／０２４８１０７号は、治療上有効な量の薬理学的に活性のある高水溶性の物質、少なくとも１種のポリマー性でない放出遅延剤、および少なくとも１種のｐＨ非依存性非膨潤性放出遅延ポリマーを含む制御放出製剤を開示している。当該剤形は、初期バースト放出を減少させた、活性薬剤の制御放出を提供する。
【００２２】
米国特許第２００６／０１１０４５４号は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の徐放性組成物を開示しており、活性薬剤は、ノンパレイル（non pareil）不活性コア上にコーティングされ、薬剤がコーティングされたコアは、長期間にわたる活性薬剤の放出を可能にするポリマー層でさらにコーティングされ、任意で徐放性ペレット剤が、適切な賦形剤とさらに混合され、圧縮されて多ユニット錠剤になる。当該組成物の調製方法も開示されている。
【００２３】
ＷＯ２００８／０６８７７８号は、徐放特性を有する、プラミペキソールを含む徐放性医薬組成物を開示しており、組成物中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の合計量の２５％以上が１時間以内に放出され、顕著な薬剤の放出が次の１時間に起こり、組成物中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の合計量の８０％以上が約２４時間の期間で放出される。
【００２４】
米国特許第２００９／０３０４７９４号は、治療上有効な量のプラミペキソールおよび浸透剤を含む、一日に一回投与するプラミペキソールの制御放出性医薬製剤を開示しており、プラミペキソールは、所定の放出特性に沿って製剤から放出される。当該発明の制御放出製剤は、浸透性の製剤である。
【００２５】
米国特許第２００９／０１１０７２８号は、水溶性医薬品の送達用の固体剤形を開示しており、当該医薬品および疎水性物質を含むマトリクスコアと、親水性細孔形成剤および疎水性ポリマーを含むコーティングとを含む。当該剤形は、溶解するとゼロ次放出特性を示す。
【００２６】
米国特許第２００９／００５３３１０号は、活性薬剤と、非膨潤性ｐＨ依存性放出遅延剤および投与後に相当な期間にわたってｐＨ非依存性の薬物放出をもたらす非膨潤性ｐＨ非依存性放出遅延ポリマーの組み合わせとを含む新規な持続放出性剤形を開示している。
【００２７】
ＷＯ２００７／００２５１８号は、腸溶コーティング、プラミペキソールのコア、ならびに薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、一日に一回の経口投与でよい形態の遅延放出性（ＤＲ）プラミペキソール医薬組成物を開示しており、当該腸溶コーティングは、上部胃腸（ＧＩ）管でのプラミペキソールの放出および／または吸収を実質的に回避させる。
【００２８】
米国特許第２００４／０２２８９１５号は、治療剤の徐放性多重微粒子製剤を開示しており、当該治療剤の被覆コア多重微粒子は、ポビドンまたはクロスポビドンなどの結合剤−分散剤で上塗りされている。当該発明の製剤中の結合剤−分散剤は、そこから形成された圧縮錠剤が経口投与を経ても変化せずそしてその後はすぐに溶解することを確実にし、多重微粒子に含まれる治療剤を長期にわたって放出させることを可能にしている。
【００２９】
プラミペキソールの徐放に関して既に多くの手法が開発されているが、我々は、製剤における弱酸の存在が、プラミペキソール二塩酸塩一水和物にｐＨ非依存性の放出特性を与えることを見出した。
【００３０】
プラミペキソールは、塩基性薬物である。プラミペキソールおよび２−アミノベンゾチアゾール構造における２個以上の塩基性の中心の存在が、この薬剤の強塩基性特性の理由である。
【００３１】
塩基性および酸性薬物は、生理学的なｐＨ領域において２桁を超えて異なるｐＨ依存性の溶解特性を示す。胃および小腸の上部または先端領域では可溶性である一方で、塩基性薬物の溶解性は、塩基性薬物が大腸（ｐＨ８．０）に向かって進行するほど減少する。したがって、溶解性の低い塩基性薬物によれば、腸管の下部または遠位において利用可能な薬剤がより少なくなる。特定の理論によって拘束されるものではないが、弱酸を有する製剤はｐＨの低い微環境を作り、胃腸管を下るにつれて剤形内での薬剤の溶解を向上させると考えられている。
【００３２】
したがって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体と、弱酸と、徐放性ポリマーとを含む経口徐放性製剤は、プラミペキソールの徐放をもたらすことになる。放出特性は、ｐＨ非依存性であることがわかっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む、徐放性製剤。
【００３４】
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤であって、
ｐＨ非依存性の放出特性を示す徐放性製剤。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
一実施形態は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤を開示する。
【００３６】
別の実施形態は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含み、治療上有効な濃度のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体を少なくとも８時間の期間提供する徐放性製剤を開示する。
【００３７】
別の実施形態は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤であって、ｐＨ非依存性の放出特性を示す徐放性製剤を開示する。
【００３８】
別の実施形態は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤であって、胃保持性である徐放性製剤を開示する。
【００３９】
別の実施形態は、
（ｉ）以下のものを含むコア
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマー、と
（ｉｉ）コーティングとを含む徐放性製剤を開示する。
【００４０】
別の実施形態は、
（ｉ）以下のものを含むコア
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマー、と
（ｉｉ）コーティングとを含む徐放性製剤であって、
胃保持性である徐放性製剤を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８リン酸緩衝液における実施例０１のプラミペキソール二塩酸塩一水和物錠剤のインビトロ溶出特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、好ましくは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体と、弱酸と、徐放性ポリマーとを含む、抗パーキンソン薬の徐放性製剤を提供する。
【００４３】
本明細書では、「プラミペキソール」なる語は、プラミペキソールのいずれの形態、つまり、その遊離塩基ならびに薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体も包含するものとして理解される。最も好ましい形態は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
【００４４】
「治療上有効な濃度」または「治療上有効な量」なる語は、疾患の治療において治療上有効である本発明の化合物の濃度または量を記載するように明細書全体にわたって使用される。
【００４５】
徐放性製剤は、長期間にわたって実質的に一定の割合で薬剤を放出するか、または実質的に一定の量の薬剤が長期間にわたって漸増的に放出される。
【００４６】
徐放性製剤なる語はまた、延長放出性製剤、計画放出性製剤、持続放出性（timed release）製剤、調節放出性製剤、部位特異的放出性製剤、持続放出性（sustained release）製剤、制御放出性製剤、低速放出性製剤、遅延放出性製剤、浸透性剤形、生体付着性製剤、経口崩壊性調節放出性製剤、胃保持性製剤、および他のこのような剤形と同義的に使用される場合がある。
【００４７】
「ｐＨ非依存性放出」なる語は、ｐＨが変化しても放出特性があまり変化しないことを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容される賦形剤」なる語は、本明細書では、使用される特定のプラミペキソール活性成分の物理的および化学的特性と適合する、当業者に公知の生理学的に不活性（inert）であり薬理学的に不活性（inactive）である任意の物質を包含する。
【００４９】
徐放性製剤としては、錠剤、コーティング錠、多層錠、粒子、顆粒、ペレット、粉末、微粒子、カプセル（硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンであってもよい）、カプレット、小袋、ペレット、回転楕円体、小型錠剤、ビーズ、マイクロカプセル、トローチ、および丸薬が挙げられる。
【００５０】
実施形態の一つは、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤を開示する。
【００５１】
弱酸は、有機酸、無機酸、またはこれらの組み合わせから選ばれてもよい。有機酸としては、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、マンデル酸、グルタル酸、およびグルタミン酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
無機酸としては、塩酸、リン酸、硝酸、および硫酸を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
好ましい弱酸は有機酸であり、好ましい有機酸はフマル酸である。
【００５４】
弱酸は、酸性の微環境をもたらし、アルカリ媒体に曝露された場合のプラミペキソールの分解を回避し得る。使用される弱酸はまた、酸化防止剤として作用して、アルカリｐＨにおけるプラミペキソールの酸化を防止し得る。
【００５５】
別の実施形態では、徐放性製剤は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含み、治療上有効な濃度のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体を少なくとも８時間の期間提供する。
【００５６】
本発明で使用される徐放性ポリマーは、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、蝋質材料、またはこれらの組み合わせから選ばれてもよい。徐放性ポリマーは、約１〜約９０％の範囲で製剤に加えられてもよい。
【００５７】
水溶性ポリマーは、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース；擬似（pseudo）エチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）；カルボキシアルキルセルロースエステル；他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖、例えば、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、グアーガム、およびポリフルクタン；メタクリレート共重合体；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの共重合体；ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ；ならびにポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドや、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体から成る群から選ばれてもよい。
【００５８】
水不溶性ポリマーは、セルロースアシレート(cellulose acylate)；セルロースエチルエーテル；セルロースジアシレート(cellulose diacylate)；セルローストリアシレート(cellulose triacylate)；酢酸セルロース；二酢酸セルロース；三酢酸セルロース；モノ−、ジ−、およびトリセルロースアルカン、モノ−、ジ−、およびトリセルロースアロイル；エチルセルロース；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリット酸セルロース；酢酸コハク酸セルロース；ポリ酢酸フタル酸ビニル；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（メタクリル酸アルキル）；ポリビニルアルコール；ポリアクリルアミド誘導体ポリ（酢酸ビニル）；ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ酪酸酢酸ビニル、酢酸ビニル−無水マレイン酸共重合体、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、メタクリルレート−メタクリル酸−アクリル酸オクチル共重合体、ｐＨ非依存性アクリレート、例えば、メタクリル酸アンモニオ共重合体など；エチルセルロース、架橋重合体、例えば、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、水酸基含有多糖類、例えば、デキストラン、二官能性の架橋剤で処理されたセルロース誘導体、例えば、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、１，２−、３，４−ジエポキシブタンなどから成る群から選ばれてもよい。
【００５９】
蝋質材料は、カルナバ蝋；蜜蝋；中国蝋；鯨蝋；ラノリン；ヤマモモ蝋；カンデリラ蝋；ヒマシ蝋；エスパルト蝋；木蝋；ホホバ油；オーリクリー（ouricury）蝋；コメヌカ蝋；セレシン蝋；モンタン蝋；オゾセライト；ピート蝋；パラフィン蝋；ポリエチレン蝋；ポリグリセリン脂肪酸エステル；脂肪族アルコール；脂肪酸のグリセリルエステル；および鉱物油または植物油から選ばれてもよい。
【００６０】
本発明の徐放性製剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤；希釈剤；滑沢剤；崩壊剤；流動促進剤；安定剤；浸透剤、および界面活性剤をさらに含んでもよい。
【００６１】
結合剤としては、バレイショデンプン；加工デンプン；ゼラチン；コムギデンプン；トウモロコシデンプン；微結晶性セルロース；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース；天然のガム質、例えば、アカシア、アルギン酸、およびグアーガム；液状グルコース；デキストリン；ポビドン；シロップ；ポリエチレンオキシド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ−Ｎ−ビニルアミド；ポリエチレングリコール；ゼラチン；ポリプロピレングリコール；トラガカント；硬化植物油；ヒマシ油；パラフィン；高級脂肪族アルコール；高級脂肪酸；長鎖脂肪酸；脂肪酸エステル；ならびに蝋様物質、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、蝋、ステアリン酸、およびステアリルアルコールを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。存在する結合剤の量は、錠剤の乾燥重量の約０．１重量％から約２５重量％まで、好ましくは約０．５％から約１０％までで異なり得る。
【００６２】
希釈剤としては、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶性セルロース；ラクトース；二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム；糖類、粉砂糖；圧縮糖（compressible sugar）；デキストレート（dextrates）；デキストリン；デキストロース；フルクトース；ラクチトール；マンニトール；スクロース；デンプン（即ち、トウモロコシデンプン）；キシリトール；ソルビトール；タルク；炭酸カルシウム；および硫酸カルシウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。希釈剤は、好ましくは、約１０〜９０重量％の量で使用される。
【００６３】
崩壊剤としては、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；デンプンまたは加工デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム；粘土、例えば、ベントナイトまたはビーガム；セルロースまたはセルロース誘導体；ならびに架橋セルロース、例えば、クロスカルメロースナトリウム、樹脂、例えば、ポラクリリンカリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
滑沢剤としては、ステアリン酸Ｍｇ、ＡｌまたはＣａまたはＺｎ；ポリエチレングリコール；ベヘン酸グリセリル；モノステアリン酸グリセリル；鉱油；ステアリルフマル酸ナトリウム；ステアリン酸；硬化植物油；タルク；硬化大豆油；ステアリルアルコール；ロイシン；ポリエチレングリコール；エチレンオキシドポリマー；およびコロイド状シリカを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
流動促進剤としては、三ケイ酸マグネシウム；粉末セルロース；デンプン；タルク；第三リン酸カルシウム；ケイ酸カルシウム；ケイ酸マグネシウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびシリコンヒドロゲルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
徐放性製剤は、任意で界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤としては、脂肪酸；オレフィン；アルキルカルボニル；シリコンエラストマー；硫酸エステル；硫酸低級アルコール（petty alcohol sulfate）；硫酸ピート（sulfate pete）および油；スルホン酸塩基；脂肪族スルホン酸（fat sulfonate）；スルホン酸アルキルアリール；リグノスルホン酸塩（ligmin sulfonate）；リン酸エステル；ポリオキシエチレン；ポリオキシエチレンヒマシ油；ポリグリセリン；多価アルコール；イミダゾール；アルタノールアミン（altanolamine）；ヘタミン（hetamine）；スルホべカミン（sulfobecamine）；ホスホチド（phosphotide）；ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル；およびソルビタンエステルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
浸透剤としては、塩化ナトリウム；塩化カリウム；硫酸マグネシウム；塩化マグネシウム；硫酸ナトリウム；硫酸リチウム；尿素；イノシトール；スクロース；ラクトース；グルコース；ソルビトール；フルクトース；マンニトール；デキストロース；コハク酸マグネシウム；およびリン酸カリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
一実施形態は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤であって、
ｐＨ非依存性の放出特性を示す徐放性製剤を開示する。
【００６９】
一実施形態は、
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマーを含む徐放性製剤であって、
胃保持性である徐放性製剤を開示する。
【００７０】
胃保持性とは、胃または小腸の上部に留まる製剤を意味する。徐放性製剤の大きさは、製剤が胃保持性であるかどうかを決めることになる。
【００７１】
別の実施形態は、
（ｉ）以下のものを含むコア
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマー、と
（ｉｉ）コーティングとを含む徐放性製剤を開示する。
【００７２】
コーティングは、機能性、多機能、非機能性コーティングであってもよい。コーティングとしては、防湿コーティング；腸溶性ポリマーコーティング；徐放性コーティング；持続放出性コーティング；制御放出性コーティング；などが挙げられる。
【００７３】
機能性コーティングは、徐放性製剤からのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体の放出に影響し得る徐放性ポリマーを含む。
【００７４】
非機能性コーティングは、徐放性製剤からのプラミペキソールの放出に影響を及ぼさない。
【００７５】
コーティング組成物は、美観を与えたり、製品を区別しやすくするために、可塑剤、細孔形成剤またはチャネリング剤、溶剤系（即ち、水）、着色剤などの他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。コーティング（overcoat）に着色するのに加えて、あるいはコーティングに着色する代わりに、治療上活性のある薬剤の溶液を着色してもよい。製剤を着色するのに好適な成分としては、二酸化チタンや、着色顔料、例えば、酸化鉄顔料が挙げられる。しかしながら、色素の添加は、コーティングが有する遅延効果を増加させる可能性がある。また、本発明の製剤を着色する任意の適切な方法を使用してもよい。
【００７６】
可塑剤としては、ポリエチレングリコール；クエン酸トリエチル；トリアセチン；フタル酸ジエチル；ステアリン酸ジブチル；セバシン酸ジブチル；オレイン酸；アルコール；鉱油；ヒマシ油；ラノリン；ワセリン；プロピレングリコール；グリセリン；アセチル化モノグリセリド；菜種油；オリーブ油；ゴマ油；クエン酸アセチルトリブチル；クエン酸アセチルトリエチル；グリセリンソルビトール；シュウ酸ジエチル；リンゴ酸ジエチル；フマル酸ジエチル；コハク酸ジブチル；マロン酸ジエチル；フタル酸ジオクチル；セバシン酸ジブチル；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；トリ酪酸グリセリン（glyceroltributyrate）；などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
使用され得る細孔形成剤としては、ラクトース、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリエチレングリコールなどがある。
【００７８】
別の実施形態は、
（ｉ）以下のものを含むコア
（ａ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩；誘導体；溶媒和物；および異性体；
（ｂ）弱酸；ならびに
（ｃ）徐放性ポリマー、と
（ｉｉ）コーティングとを含む、徐放性製剤であって、
胃保持性である、徐放性製剤を開示する。
【００７９】
本発明の徐放性製剤は、乾式造粒、湿式造粒、流動造粒、溶融造粒、直接圧縮、二重圧縮（double compression）、押出球状化、層状化などの当技術分野において公知の様々な方法によって製造されてもよい。混合圧縮体(coprimate)への混合物の圧縮（compaction）は、スラッギング技術またはローラー圧縮を用いて行われてもよい。顆粒の摩砕は、従来の摩砕方法によって行われてもよい。水性および／または非水性の溶剤が造粒に使用されてもよい。
【００８０】
湿式造粒法は、希釈剤および／または徐放性ポリマーと活性成分を混合し、混合物を結合剤の塊と一緒に造粒して、湿塊を形成した後に、乾燥および分粒することを含む。任意で、当該ドライブレンドと結合剤を混合し、水性または非水性の溶媒を用いて造粒を行ってもよい。非水性の造粒用溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびジクロロメタンから選ばれる。
【００８１】
あるいは、プラミペキソールはまた、溶媒に溶解され、次いで造粒溶液として使用されてもよい。
【００８２】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際には、本明細書に記載のものの他、本発明の様々な変更は、上の記載から当業者に対して明らかとなる。そのような変更は、添付の請求項の範囲に含まれることが意図される。
実施例
処方：
2013526601.tif 000002
【００８３】
手順：
微結晶性セルロース、ヒプロメロース、およびフマル酸を篩過し混合した。この混合物を、メタノールと水との混合液中のプラミペキソール二塩酸塩一水和物とポビドンとの溶液を用いて顆粒化した。顆粒を乾燥させて所望の乾燥減量をした。乾燥させた顆粒を篩過、潤滑、圧縮して錠剤にした。
実施例０１のプラミペキソール二塩酸塩一水和物錠剤の溶出試験：
実施例０１のプラミペキソール二塩酸塩一水和物錠剤の溶出特性は、タイプ１溶出装置（バスケット）中で、１００ｒｐｍ、約３７±０．５℃の温度で、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５酢酸緩衝液、およびｐＨ６．８リン酸緩衝液中で行われ、１時間以内にプラミペキソール二塩酸塩一水和物を約２５％以下、４時間以内にプラミペキソール二塩酸塩一水和物を約３０％から約７０％まで、１２時間以内にプラミペキソールを約７５％以上放出し得る。インビトロ溶出特性の結果を表０１に示し、図０１に図示する。
【００８４】
【表１】
2013526601.tif 000003
【図１】
2013526601.tif 000004
【国際調査報告】
2013526601.tif 000005
2013526601.tif 000006