(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、メチル、ｎ−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか；或いはＲ１は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そしてＲ２及びＲ３は、互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、或いはＲ２及びＲ３は、一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成する］で示される化合物、ならびに互変異性体、溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は障害を予防又は治療することにおいて、特に過剰増殖性障害を治療することにおいて効果的である。
2013525419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
2013525419.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、メチル、ｎ−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか；或いはＲ１は、リンカー及びタグを有するアミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そして
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、或いはＲ２及びＲ３は、一緒になってエチレン架橋を形成する］で示される化合物、
ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、ｎ−ヘキシル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、リンカー及びタグを各々有する、２−アミノエチル、アクリロイル又は２−（アクリロイルアミノ）エチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、２−アミノエチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、２−アミノエチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はアクリロイルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、メチルスルホニル、又はアクリロイルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、リンカー及びビオチン、フルオロフォア又はポリマービーズより選択される、タグを各々有する、２−アミノエチル又はアクリロイルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであるか、或いはＲ２及びＲ３が、一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、共に水素、一方が水素そして一方がメチル、又は共にメチルであるか、或いは一緒になって、エチレン架橋を形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、（Ｓ）−２−メチル、（Ｒ）−２−メチル、（Ｒ）−３−メチル、又は（Ｓ）−３−メチルであり、そしてＲ３が、水素であるか、或いはＲ２及びＲ３が、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル、２，５−エチレン架橋、２，６−エチレン架橋、３，５−エチレン架橋、又は共に水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル、ｎ−ヘキシル、２−アミノエチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はアクリロイルであり、そしてＲ２及びＲ３が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、メチルスルホニル、又はアクリロイルであり、そしてＲ２及びＲ３が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。  
【請求項１３】
Ｒ１が、メチル又はメチルスルホニルであり、そしてＲ２及びＲ３が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の過剰増殖性障害を処置する方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
哺乳類において、ＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防用の医薬としての、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
哺乳類において、ＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防用の医薬の製造における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
脂質キナーゼに結合する化合物のスクリーニングの方法であって、
（ａ）式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルである］の化合物を脂質キナーゼに結合させること；
（ｂ）該脂質キナーゼに結合するために、スクリーニングされる化合物と混合すること；
（ｃ）タグの特性に基づいて、該式（Ｉ）の化合物の置換を測定すること；そして
（ｄ）測定された置換の結果から、スクリーニングされる化合物の結合を計算すること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）、ＤＮＡ−ＰＫ及びＡＴＭキナーゼを阻害する新規なトリアジン（ベンゾイミダゾ、モルホリノ及び４−置換ピペラジノ置換基を有する）、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。また、本発明は、関連する病態の処置ための該化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、成長因子、サイトカイン又はケモカインを含む細胞外メディエーター又は刺激に応答して、細胞の活性化、成長、分化、生存及び遊走を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般的に、これらのキナーゼは、優先的にチロシン残基をリン酸化するグループと、優先的にセリン及び／又はスレオニン残基をリン酸化するグループとの、２つのグループに分類される。チロシンキナーゼは、膜貫通成長因子受容体、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ならびにＳｒｃファミリーキナーゼ、Ｓｙｋファミリーキナーゼ及びＴｅｃファミリーキナーゼを含むサイトゾル非受容体型キナーゼを含む。
【０００３】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、癌、代謝疾患、免疫疾患及び炎症障害を含む多くの疾患に関係する。これは、突然変異、過剰発現又は酵素の不適切な活性化に起因する制御機構の機能不全によって、直接的又は間接的のいずれかで引き起こされることがある。
【０００４】
ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、広範囲の細胞活性を調節し、そして成長及び代謝制御の中心となることがこれまで認識されている。ＰＩ３Ｋ経路を標的とする遺伝子改変されたマウス、ならびにカウデン（Cowden）症候群、結節硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、Ｘ−連鎖筋細管ミオパチー及びシャルコー・マリー・トゥース（Charcot-Marie-Tooth）神経障害のようなヒト遺伝性疾患の解明は、ホスホイノシチドシグナル伝達の細胞性及び全身性の役割における更なる洞察を提供した。ホスホイノシチドレベル、特にクラスＩのＰＩ３Ｋの産物である、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の調節解除は、癌、慢性炎症、アレルギー、代謝疾患、糖尿病及び心血管疾患の病因に関係する。
【０００５】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、かかる薬剤が癌細胞における増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を覆し、そして細胞毒性剤に対する抗性を克服することが期待されるため、抗癌剤の開発のために魅力的な標的である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤が報告されている［特に、Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)を参照のこと］。
【０００６】
特定のピリミジン化合物（WO 2008/032033）及びトリアジン化合物（WO 02/088112, WO 2004/03782, WO 2006/095906）は、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ阻害剤活性を有し、そして癌細胞の成長を阻害することが知られている。トリアジン化合物 ZSTK474（全薬工業／Zenyaku Kogyo）は、重大な毒性の兆候無しにマウスにおけるヒト癌異種移植に対して強力な抗腫瘍活性を示した、ＰＩ３Ｋに対して活性の高い、最初の経口投与されたトリアジン化合物である［Yaguchi et al., Journal of the National Cancer Institute, 98:545-556, (2006)］。ZSTK474は、クラスＩのホスファチジル−イノシトール ３−キナーゼ・アイソフォームのＡＴＰ−競合阻害剤である［Kong et al., Cancer Sci, 98:1638-1642 (2007)］。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013525419.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、メチル、ｎ−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか；或いはＲ１は、リンカー及びタグを有するアミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そして
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、或いはＲ２及びＲ３は、一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成する］で示される化合物、
ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００８】
更に本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、ならびにＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は障害を予防又は治療する、特に過剰増殖障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の更なる態様は、哺乳類におけるＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに哺乳類におけるＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより媒介される疾患又は病状の治療用又は予防用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０００９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法、分離方法、及び精製方法、本明細書で先に定義された式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な新規な中間体、ならびに脂質キナーゼ阻害剤をスクリーニングするためのスクリーニング方法を含む。
【００１０】
発明の詳細な記載
本明細書で使用する「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルである。
【００１１】
「Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基に結合している、先に定義したＣ１−Ｃ４−アルキルを意味し、これは式（Ｉ）中に示すピペラジンの４位に結合している。
【００１２】
アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、及びアクリロイルアミノエチルにおいて、アミノ又はアルコキシ官能基は、好ましくはエチルの２位に結合している。
【００１３】
Ｒ２及びＲ３置換基は、特定の位置への結合ではなく、モルホリンの中心を指している結合によって示されるように、式（Ｉ）に示すモルホリンの任意の炭素原子に結合し得る。かかる炭素原子の例は、２、３、５及び６位におけるそれらである。Ｒ２及びＲ３置換基は、異なる炭素原子上か、又は同じ炭素原子上に位置してジェミナル置換を形成し得る。置換基Ｒ２／Ｒ３の位置の例は、２／２、２／３、２／５、２／６、３／３、及び３／５である。Ｒ２及びＲ３が一緒にエチレンを表す場合、同じ位置も可能であり、それによりジェミナル置換は、スピロシクロプロピル官能基を導くか、ビシナル置換は、環付加（annulated）シクロブタンを導くか、又は好ましい２／５、２／６及び３／５置換は、真に架橋された化合物を導く。Ｒ２及びＲ３が一緒にメチレンを表す場合、位置２／３、２／５、２／６、及び３／５が可能であり、それによりビシナル置換は、環付加シクロプロパンを導くか、又は好ましい２／５、２／６及び３／５置換は、真に架橋された化合物を導く。
【００１４】
「キラル」という用語は、鏡像と重なり合わない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像と重なり合う分子のことを指す。
【００１５】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を指す。「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティの中心を持つ立体異性体を指す。ジアステレオマーは、互いに鏡像ではなく、そしてジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化によるか、又は電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手法により分離され得る。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００１６】
本明細書において使用される立体化学的定義及び規約は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McRaw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有してもよく、したがって異なる立体異性型で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むがそれらに限定されず、本発明の化合物の全ての立体異性型は、本発明の一部をなすことが意図される。多数の有機化合物は光学的に活性型で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の説明において、接頭語のＤ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語のｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転符号を示すために用いられ、ここで、（−）又はｌは、化合物が左旋回であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語が付いた化合物は、右旋回である。所与の化学構造体について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は、同一のものである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称されてもよく、そしてかかる異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と称される。
【００１７】
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。
【００１８】
本明細書で使用する「薬学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容しうる有機又は無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような別の分子の含有を含み得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機又は無機分子であり得る。更に、薬学的に許容しうる塩は、その構造内に１個よりも多い荷電原子を有し得る。多数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部である場合、多数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容しうる塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有することができる。
【００１９】
所望の薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などのような無機酸で、或いは、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸（pyranosidyl acid）、クエン酸又は酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸で、処理することによって調製され得る。
【００２０】
「薬学的に許容しうる」という用語は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分と、及び／又はそれで処置されている哺乳類と、化学的に及び／又は毒性学的に適合しなければならないことを示す。
【００２１】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体のことを指す。
【００２２】
「保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら、特定の官能基を遮断又は保護するために、一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基及びその使用の概要については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００２３】
「リンカー」という用語は、１〜２０個、好ましくは２〜６個の、場合により置換されているメチレン基の鎖、或いは１個以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、ウレア基、硫黄、ジスルフィド基、またはそれらの組み合わせで置き換えられているような鎖が挙げられるが、これらに限定されない。考えられる置換基は、オキソ（カルボニル官能基を与える）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、三官能基リンカーを産生する１〜６個のメチレン基の鎖、フェニル、三官能基リンカーを産生するフェニレン、又は天然アミノ酸の残基である。特定のリンカーは、例えば、ポリメチレン基、１もしくは２個のアミド官能基を含むポリメチレン基、ポリオキシエチレン基、又は２０種の天然必須アミノ酸のうちの１〜６種からなる低分子ペプチドである。リンカーは、アクリロイル基のβ−炭素原子に、又アミノエチル中のアミノ基に結合している。「タグを有するリンカー」とは、リンカーの一方の末端で、アクリロイルのβ−炭素原子に、もしくはアミノエチル中のアミノ基に、及びリンカーのもう一方の末端でタグに結合しているリンカー、或いは２種類の異なるタグを有する三官能基リンカーであるリンカーを意味する。
【００２４】
「タグ」という用語には、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、或いは固相、例えばポリマービーズ又はプラスティックスライドもしくはガラススライドが挙げられるが、これらに限定されない。考えられる蛍光マーカーの例は、４，４−ジフルオロ−１，３，５，７−テトラメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−８−プロピオン酸（BODIPY(登録商標) 493/503, SE）、４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY(登録商標)FL）、４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY(登録商標) FL, SE）、６−（（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオニル）アミノ）ヘキサン酸（BODIPY(登録商標) FL-X, SE）、４，４−ジフルオロ−５−フェニル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY(登録商標) R6G, SE）、４，４−ジフルオロ−５，７−ジフェニル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY(登録商標) 530/550, SE）、６−（（４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−２−プロピオニル）アミノ）ヘキサン酸（BODIPY(登録商標) TMR-X, SE）、４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY(登録商標) 558/568, SE）、４，４−ジフルオロ−５−スチリル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY(登録商標) 564/570, SE）、６−（（（４−（４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）フェノキシ）アセチル）アミノ）ヘキサン酸（BODIPY(登録商標) TR-X, SE）、６−（（（４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）スチリルオキシ）アセチル）アミノヘキサン酸（BODIPY(登録商標) 630/650-X, SE）、Alexa Fluor（登録商標） 350 カルボン酸、５−カルボキシローダミン ６Ｇ（5-CR 6G, SE）、Rhodamine Green（商標）カルボン酸、塩酸塩（5(6)-CR 110, SE）であり、これらは通常、アミン官能基を一つの末端に含有しているリンカーとの反応で、スクシンイミジルエステルとして用いられる。
【００２５】
「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的措置との両方のことを指し、ここで、その目的は、癌の発生又は転移のような望ましくない病理学的変化又は障害を予防し、又は遅らせる（軽減する）ことである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床的結果は、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の縮減、病態の安定化（すなわち、悪化していない）、疾患進行の遅延又は遅らせること、病態の回復又は緩和、及び部分的又は完全な寛解を含むが、これらに限定されない。「処置」はまた、治療を受けない場合に期待される生存と比べて、生存を延ばすことを意味することができる。治療を必要とする者は、既に病状又は障害のある者、ならびに、病状又は障害を有する傾向がある者、或いは病状又は障害が予防されるべき者を含む。
【００２６】
「治療上有効な量」という語句は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、病状、又は障害を治療する又は予防する、（ii）特定の疾患、病状、又は障害の１つ以上の症状を軽減させる、回復させる、又はなくす、或いは（iii）特定の疾患、病状、又は障害の１つ以上の症状の発病を予防する又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療上有効な量の薬剤は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；周囲器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせる、好ましくは止める）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせる、好ましくは止める）；腫瘍成長をある程度まで阻害し；及び／又は癌に関連する１つ以上の症状をある程度まで軽減し得る。薬剤が、存在する癌細胞の成長を妨げ及び／又は殺し得る程度まで、薬剤は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。癌治療に関して、例えば、疾患進行時間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を求めることによって、効力を測定することができる。
【００２７】
「癌」及び「癌性の」という用語は、無秩序な細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳類の生理的状態のことを指す又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性の細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃部の又は胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌腫、腎癌又は腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００２８】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化学化合物である。公知の化学療法剤の例には、トラスツズマブ（trastuzumab）、ペルツズマブ（pertuzumab）、エルロチニブ（erlotinib）、ボルテゾミブ（bortezomib）、フルベストラント（fulvestrant）、スニチニブ（sunitib）、レトロゾール（letrozole）、メシル酸イマチニブ（imatinib mesylate）、フィナスネート（finasunate）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、５−フルオロウラシル、ロイコボリン（leucovorin）、ラパマイシン（rapamycin）、ラパチニブ（lapatinib）、ロナファルニブ（lonafarnib）、ソラフェニブ（sorafenib）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ＡＧ１４７８；チオテパ（thiotepa）、シクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン（busulfan）、インプロスルファン（improsulfan）及びピポスルファン（piposulfan）のようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン（carboquone）、メツレドーパ（meturedopa）、及びウレドーパ（uredopa）のようなアジリジン類；アルトレートアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン類；カンプトセシン（camptothecin）（合成類縁体トポテカン（topotecan）を含む）；ブリオスタチン（bryostatin）；カリスタチン（callystatin）；ＣＣ−１０６５（合成類縁体、アドゼレシン（adozelesin）、カルゼレシン（carzelesin）、及びビゼレシン（bizelesin）を含む）；クリプトフィシン類（cryptophycins）；ドラスタチン（dolastatin）；デュオカルマイシン（duocarmycin）（合成類縁体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン（eleutherobin）；パンクラチスタチン（pancratistatin）；サルコジクチイン（sarcodictyin）；スポンギスタチン（spongistatin）；クロランブシル（chlorambucil）、クロロナファジン（chlornaphazine）、クロロホスファミド（chlorophosphamide）、エストラムスチン（estramustine）、イホスファミド（ifosfamide）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン（melphalan）、ノベンビキン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロフォスファミド（trofosfamide）のようなナイトロジェンマスタード（nitrogen mustards）、ウラシルマスタード（uracil mustard）；カルムスチン（carmustine）、クロロゾトシン（chlorozotocin）、フォテムスチン（fotemustine）、ロムスチン（lomustine）、ニムスチン（nimustine）、及びラニムスチン（ranimnustine）のようなニトロソウレア（nitrosureas）；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（calicheamicin）、特にカリケアマイシンγ １及びカリケアマイシンω １；ジネマイシンＡを含むジネマイシン（dynemicin）；クロドロナート（clodronate）のようなビスホスホナート類（biphosphonates）；エスペラマイシン（esperamicin）；ならびにネオカルジノスタチン・クロモホア（neocarzinostatin chromophore）及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモホア類（chromoprotein enediyne antibiotic chromophores）、アクラシノマイシン類（aclacinomysins）、アクチノマイシン（actinomycin）、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン（azaserine）、ブレオマイシン類（bleomycins）、カクチノマイシン（cactinomycin）、カラビシ��（carabicin）、カルミノマイシン（carminomycin）、カルジノフィリン（carzinophillin）、クロモマイシン類（chromomycinis）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（6-diazol-5-oxo-L-norleucine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン（deoxydoxorubicin）、エピルビシン（epirubicin）、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシンＣ（mitomycin C）のようなマイトマイシン類（mitomycins）、マイコフェノール酸（mycophenolic acid）、ノガラマイシン（nogalamycin）、オリボマイシン類（olivomycins）、ペプロマイシン（peplomycin）、ポルフィロマイシン（porfiromycin）、ピューロマイシン（puromycin）、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン（streptonigrin）、ストレプトゾシン（streptozocin）、ツベルシジン（tubercidin）、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン（zinostatin）、ゾルビシン（zorubicin）のような抗生物質；メトトレキサート（methotrexate）及び５−フルオロウラシルのような抗代謝産物；デノプテリン（denopterin）、メトトレキサート（methotrexate）、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキセート（trimetrexate）のような葉酸類縁体；フルダラビン（fludarabine）、６−メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン（thioguanine）のようなプリン類縁体；アンシタビン（ancitabine）、アザシチジン（azacitidine）、６−アザウリジン（6-azauridine）、カルモフール（carmofur）、シタラビン（cytarabine）、ジデオキシウリジン（dideoxyuridine）、ドキシフルリジン（doxifluridine）、エノシタビン（enocitabine）、フロクスウリジン（floxuridine）のようなピリミジン類縁体；カルステロン（calusterone）、プロピオン酸ドロモスタノロン（dromostanolone propionate）、エピチオスタノール（epitiostanol）、メピチオスタン（mepitiostane）、テストラクトン（testolactone)のようなアンドロゲン類；アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、ミトタン（mitotane）、トリロスタン（trilostane）のような抗副腎剤；フロリン酸のような葉酸補充剤；アセグラトン（aceglatone）；アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；エニルウラシル（eniluracil）；アムサクリン（amsacrine）；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン（bisantrene）；エダトラキセート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン（demecolcine）；ジアジコン（diaziquone）；エルフォルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）；エポチロン（epothilone）；エトグルシド（etoglucid）；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン（lentinan）；ロニダイニン（lonidainine）；メイタンシン（maytansine）及びアンサミトシン類（ansamitocins）のようなメイタンシノイド類（maytansinoids）；ミトグアゾン（mitoguazone）；ミトキサントロン（mitoxantrone）；モピダモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン（pentostatin）；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン（pirarubicin）；ロソキサントロン（losoxantrone）；ポドフィリン酸（podophyllinic acid���；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン（procarbazine）；ＰＳＫ多糖類複合体；ラゾキサン（razoxane）；リゾキシン（rhizoxin）；シゾフィラン（sizofiran）；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン（triaziquone）；トリコテセン類（trichothecenes）；ウレタン；ビンデシン（vindesine）；ダカーバジン（dacarbazine）；マンノムスチン（mannomustine）；ミトブロニトール（mitobronitol）；ミトラクトール（mitolactol）；ピポブロマン（pipobroman）；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（arabinoside）；タキソイド類、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子調製物、及びドセタキセル（docetaxel）、ドキセタキセル（doxetaxel）；クロランブシル（chloranmbucil）；ゲムシタビン（gemcitabine）；６−チオグアニン；メルカプトプリン（mercaptopurine）；メトトレキサート（methotrexate）；シスプラチン（cisplatin）及びカルボプラチン（carboplatin）のようなプラチナ類似体；ビンブラスチン（vinblastine）；エトポシド（etoposide）；イホスファミド（ifosfamide）；ミトキサントロン（mitoxantrone）；ビンクリスチン（vincristine）；ビノレルビン（vinorelbine）；ノバントロン（novantrone）；テニポシド（teniposide）；エダトレキサート（edatrexate）；ダウノマイシン（daunomycin）；アミノプテリン（aminopterin）；カペシタビン（capecitabine）；イバンドロナート（ibandronate）；ＣＰ−１１；トポイソメラーゼ（topoisomerase）阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（difluoromethylornithine）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸、及び誘導体が含まれる。
【００２９】
また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、（ｉ）例えば、タモキシフェン（tamoxifen）、クエン酸タモキシフェン、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、及びクエン酸トレミフィン（toremifine citrate）を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）のような、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く、抗ホルモン剤；（ii）例えば、４（５）−イミダゾール、酢酸メゲストロール（megestrol acetate）；エキセメスタン（exemestane）；ホルメスタン（formestanie）、ファドラゾール（fadrazole）、ボロゾール（vorozole）、レトロゾール（letrozole）、及びアナストロゾール（anastrozole）のような、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（iii）フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）のような抗アンドロゲン；（iv）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（vi）アンチセンス・オリゴヌクレオチド、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆｌ、及びＨ−Ｒａｓのような、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（vii）ＶＥＧＦ発現阻害剤及びＨＥＲ２発現阻害剤のようなリボザイム；（viii）遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、例えば、ＤＮＡ配列コード化ＨＬＡ−Ｂ７及びβ２−ミクログロブリン、又はＤＮＡ配列コード化インターロイキン（interleukin）−２、アルデスロイキン（aldesleukin）（ｒＩＬ−２）含有プラスミド／脂質複合体；ルートテカン（lurtotecane)又はアバレリックス（abarelix）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；（ix）ベバシズマブ（bevacizumab）のような抗血管新生薬；ならびに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸、及び誘導体である。
【００３０】
「リポソーム」は、哺乳類への薬剤（例えば、本明細書で開示されたＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、場合により、化学療法剤）の送達に有用な、種々のタイプの脂質、リン脂質、及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの構成成分は、通常、生体膜の脂質配置に似た二層形成に配されている。
【００３１】
「添付文書」という用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む、かかる治療製品の使用に関する治療製品の市販用パッケージに、通例含まれる使用説明書を指すために使用される。
【００３２】
「哺乳類」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2013525419.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、メチル、ｎ−ヘキシル、アミノエチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アクリロイルアミノエチル、メタクリロイルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか；或いはＲ１は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルであり、そして
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、或いはＲ２及びＲ３は、一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成する］で示される化合物、ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３４】
好ましいのは、Ｒ１が、メチル、ｎ−ヘキシル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイルであるか；或いはＲ１が、リンカー及びタグを各々有する、２−アミノエチル、アクリロイル又は２−（アクリロイルアミノ）エチルである、化合物である。
【００３５】
より好ましいのは、Ｒ１が、メチル、２−アミノエチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、アクリロイル、又はメタクリロイル、特に、メチル、２−アミノエチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はアクリロイル、より特別には、メチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、メチルスルホニル、又はアクリロイルである、化合物である。
【００３６】
また好ましいのは、Ｒ１が、リンカー及びタグ（特にここで、タグは、ビオチン、フルオロフォア又はポリマービーズである）を各々有する、２−アミノエチル又はアクリロイルである、化合物である。
【００３７】
更に好ましいのは、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであるか、或いはＲ２及びＲ３が、一緒になって、メチレン又はエチレン架橋を形成する化合物である。特に、Ｒ２及びＲ３は、共に水素、一方が水素そして一方がメチル、又は共にメチルであるか、或いは一緒になって、エチレン架橋を形成する、化合物である。
【００３８】
より好ましくは、Ｒ２は、（Ｓ）−２−メチル、（Ｒ）−２−メチル、（Ｒ）−３−メチル、又は（Ｓ）−３−メチルであり、そしてＲ３は、水素であるか、或いはＲ２及びＲ３は、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル、２，５−エチレン架橋、２，６−エチレン架橋、３，５−エチレン架橋、又は共に水素である。最も好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、両方とも水素である。
【００３９】
最も好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、メチル、ｎ−ヘキシル、２−アミノエチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、２−エトキシエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はアクリロイルであり、そしてＲ２及びＲ３は、水素である］の化合物、特に、式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、メチル又はメチルスルホニルであり、そしてＲ２及びＲ３が、水素である］化合物のような、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、メチル、２−（アクリロイルアミノ）エチル、メチルスルホニル、又はアクリロイルであり、そしてＲ２及びＲ３は、水素である］の化合物である。
【００４０】
同様に好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、リンカー及びビオチン、フルオロフォア又はポリマービーズを有する、２−アミノエチルであり、そしてＲ２及びＲ３は、水素である］の化合物である。
【００４１】
最も好ましいのは、実施例の化合物である。
【００４２】
本明細書に示す構造式において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として考慮され且つ含められる。
【００４３】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、及び水、エタノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒による溶媒和の形態で存在してもよく、そして本発明は、溶媒和及び非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。また、本発明の化合物は、異なる互変異性型（互変異性体）で存在し得、そして全てのかかる型が、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
合成の方法
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を踏まえて、化学分野における周知の方法と同様の方法を含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般に商業供給源から入手するか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製する。例示的目的のために、スキーム１は、本発明の化合物及び主要な中間体の一般的調製方法を示す。置換基は、対応する第二級アミンによる、例えば、塩素又は臭素のようなハロゲン（Ｈａｌ）の連続置換によりトリアジン核中に導入される。かかる第二級アミンによる置換反応の順序は原則として、自由に交換可能であり、そしてスキーム１に示されている中間体の任意の組み合わせによって進めることができ、はじめは２，４，６−トリハロトリアジン（シアヌルクロリド又はシアヌルブロミド）から出発する。更に、置換基Ｒ１は、反応順序の任意の段階で修飾され得る。
【００４５】
【化３】
2013525419.tif 000005
【００４６】
例えば、トリアジン核中へのピペラジン置換基の導入に関して、ピペラジンの１個の窒素原子がアミノ保護基を有してもよく、次にそれがその後開裂して、化合物［Ｒ１は、水素を意味する］を与え、そして次に：ジアゾメタン又はメチルハライドとの反応により、Ｒ１がメチルへと変換される；ｎ−ヘキシルハライドとの反応により、Ｒ１がｎ−ヘキシルへと変換される；保護されている及び／又は置換されている２−アミノエチルハライドとの反応により、Ｒ１が場合により置換されている２−アミノエチルへと変換される；２−エトキシ−又は２−メトキシエチルハライドとの反応により、Ｒ１が２−エトキシ−又は２−メトキシエチルへと変換される；Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルハライドとの反応により、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルへと変換される；或いは、場合により置換されているアクリロイルハライド又は無水物との反応により、Ｒ１がリンカー（場合により、保護されたアミノ官能基を１つの端に、又はタグを保有する）を有するアクリロイル、メタクリロイル又はアクリロイルへと変換され、更に修飾される。２−アミノエチルの意味を有するＲ１は、ジアゾメタン、メチルもしくはエチルハライド、アクリロイルハライドもしくはアクリロイル無水物、又はリンカー（一方の端にハライドを、そしてもう一方の端にタグもしくは保護されたアミノ官能基を保有する）との反応により、更に所望の誘導体へと生成され得る。リンカーのアミノ官能基は、手順の最後の工程で、タグのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応して、タグを有する所望のリンカーを与え得る。或いは、ハロ−置換トリアジンとの反応のために使用するピペラジンは、既に最終置換基Ｒ１を有し得る。
【００４７】
個々の反応工程のより詳細な説明に関しては、本明細書の下記の実施例を参考のこと。当業者は、他の合成経路を本発明の化合物を合成するために使用し得ることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬がスキームに記載され、そして以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬を容易に代用して様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、以下に記載の方法により調製する化合物の多くは、当業者に周知の慣用の化学を用いて、本開示に照らして更に修飾することができる。
【００４８】
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物をお互いから、及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程の、又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野における技術常識によって、所望の均質度まで分離され及び／又は精製される。典型的には、かかる分離には、多相性抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、例えば：逆相及び順相；分子篩；イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小スケール分析；疑似移動床式（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を含むことができる。分離方法の別の種類は、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などより選択される試薬での混合物の処理を含む。
【００４９】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶のような当業者に周知の方法により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー（Mosher）の酸クロリドのようなキラル補助基）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば、加水分解すること）によって、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換することにより分離することができる。また、本発明の化合物の幾つかは、アトロプ異性体であり得、そして本発明の一部と考えられる。また鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することができる。
【００５０】
処置の方法
本発明の化合物は、治療されるべき病状に対して適切な任意経路により投与され得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所的（口腔内及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療では、化合物は、移植術の前にグラフトに阻害剤を灌流すること又は他の方法で接触させることを含む病巣内投与によって投与され得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変更してもよいことが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、該化合物は、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に、ピル、カプセル、錠剤などとして処方されてもよい。化合物が非経口投与される場合、該化合物は、以下に詳述するように、薬学的に許容しうる非経口溶剤と共に、そして単位用量の注射剤形で処方されてもよい。
【００５１】
ヒトの患者を処置するための用量は、本発明の化合物の約１０mg〜約１０００mgまでの範囲であり得る。典型的な用量は、本化合物の約１００mg〜約３００mgであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分配、代謝、及び排出を含む薬物動態学的及び薬力学的特性に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はそれ以上の頻度で投与され得る。加えて、毒性因子が用量及び投与計画に影響する場合がある。経口投与されるとき、ピル、カプセル、又は錠剤は、指定された期間、毎日又はそれより少ない頻度で経口摂取されてもよい。投与計画は、多数の治療サイクルで、繰り返されてもよい。
【００５２】
本発明の化合物は、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含んでいるがこれに限定されない、疾患、病状、及び／又は障害を処置するために有用である。したがって、本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲを含む、脂質キナーゼを阻害することによって治療又は予防することができる疾患又は病状を治療又は予防する方法を含む。一つの実施態様において、該方法は、それを必要としている哺乳類に、治療有効量の、本発明の化合物又は該化合物を含む医薬組成物を投与すること含む。
【００５３】
本発明の方法に従って処置可能な疾患及び病状には、患者の、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連の疾患、臓器移植に関連する状態、免疫欠損障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関係する病的免疫状態、及びＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の方法に従って処置することができる癌には、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆管通路癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞癌、口腔及び咽頭（口頭）癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従って処置することができる心血管疾患には、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、及び鬱血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従って処置することができる神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、ならびに外傷に起因する神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性、及び低酸素症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法に従って処置することができる炎症性疾患には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、及び遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明の別の態様は、かかる疾患又は病状に苦しんでいる哺乳類、例えばヒトの、本明細書に記載の疾患又は病状の処置における使用のための本発明の化合物を提供する。同じく提供されるのは、かかる障害に苦しんでいる哺乳類、例えばヒトのような温血動物の、本明細書に記載の疾患及び病状の処置用の医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００５６】
医薬組成物
ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）用に本発明の化合物を使用するために、通常、標準的な薬学的習慣に従って医薬組成物として処方される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と関連して含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には周知のものであり、そして炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を含む。用いられる特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、当業者によって哺乳類に投与して安全であると認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の無毒の溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、及び他の公知の添加剤を含み得る。
【００５８】
製剤は、慣用の溶解及び混合手法を使用して調製され得る。例えば、バルク薬物が、先に記載の１つ以上の賦形剤の存在下、適切な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、薬剤の容易に制御可能な用量を提供し、そして規定の投与計画との患者のコンプライアンスを可能にするために、医薬投与形態に処方される。
【００５９】
適用のための医薬組成物は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般に、分配用の物品は、医薬製剤が適切な形態でその中に入れられる容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、且つボトル（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、ポリ袋、金属シリンダなどのような材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するために不正開封防止組立体を含み得る。加えて、容器は、その上に蒸着された、容器の内容物を記載するラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
【００６０】
本発明の化合物の医薬製剤は、種々の経路及び種々のタイプの投与のために調製され得る。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物は、場合により、凍結乾燥した製剤、粉砕した粉末、又は水溶液の剤形の、薬学的に許容しうる希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合され得、製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して無毒の担体と混合することによって行われ得る。製剤のｐＨは、特定の使用及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８までの範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液中での製剤が適切な実施態様である。
【００６１】
本明細書で用いられる本発明の化合物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に用いられるべき製剤は、無菌でなければならない。かかる殺菌は、無菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥した製剤、又は水溶液として保存することができる。本発明の医薬組成物は、良好な医療行為と一致する様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、コース、溶剤、及び経路で、処方され、用量設定され、及び投与されるであろう。この文脈における考慮事項の要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師には公知の他の要因が挙げられる。投与されるべき化合物の「治療上有効な量」は、かかる考慮事項によって統制され、そして凝固因子媒介性障害を予防する、改善する、又は治療するのに必要な最小の量である。かかる量は、好ましくは、ホストに対して有毒である量、又はホストが顕著に出血を起こしやすい状態にさせる量を下回る。一般命題として、用量あたりの非経口で投与される阻害剤の最初の薬学的に有効な量は、約０．０１〜１００mg/kgの範囲内、すなわち一日当たり患者の体重の約０．１〜２０mg/kgとなり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。
【００６２】
許容しうる、希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、そして、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンのようなアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩を形成する対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン界面活性剤を含む。活性医薬成分はまた、例えばコアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されたマイクロカプセルの中に、例えばヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセルの中に、或いは、それぞれ、コロイド状薬剤送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）において又はマクロエマルションにおいて、封入され得る。
【００６３】
本発明の化合物の徐放性製剤が調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、本発明の化合物を含有している固体疎水性ポリマーの半透性のマトリックスを含み、該マトリックスは、成形した物品の形態、例えば、フィルム又はマイクロカプセルである。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００６４】
経口投与に適した本発明の化合物の製剤は、所定量の本発明の化合物を各々含有するピル、カプセル、カシェ剤、又は錠剤のような個別の単位で調製され得る。圧縮錠は、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉状の活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、場合により、コーティングされ又は刻み目を付けられてもよく、そして場合により、錠剤からの活性成分のゆるやかで又は制御された放出を提供するように処方される。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤、又は顆粒剤、エマルション、硬又は軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシルが、経口使用のために調製され得る。経口使用を意図する本発明の化合物の製剤は、医薬組成物の製造のため当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてかかる組成物は、美味な調剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容しうる賦形剤と混合される活性成分を含有している錠剤が、許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアのような結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、又は胃腸管における分解及び吸着を遅延させ、それにより、より長期間にわたる持続した作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質が、単独で又はロウと共に用いられてもよい。
【００６５】
目、又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％w/wの量の活性成分を含有している局所的軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に処方される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型のクリーム基剤と共にクリームに処方され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（PEG400を含む）ならびにそれらの混合物のような、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所的製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚の浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類縁体を含む。本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は、単に乳化剤のみを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油との、或いは脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として働く脂肪親和性の乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪との両方を含むことも好ましい。乳化剤は、安定剤と共に又は安定剤を伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に用いるのに適した乳化剤及びエマルション安定剤には、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合される活性物質を含有する。かかる賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような懸濁剤；ならびに、自然発生のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル（脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される）との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁剤はまた、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンのような１つ以上の甘味剤を含有し得る。
【００６７】
本発明の化合物の医薬組成物は、無菌注射剤の水性の又は油性の懸濁剤のような無菌注射製剤の剤形であり得る。この懸濁剤は、上記で述べてきた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。無菌注射製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液又は凍結乾燥した粉末として調製されたもののような、無毒の非経口で許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤であり得る。許容しうる溶剤及び溶媒のうちで用いられてもよいものは、水、リンガー溶液、及び等張食塩液である。加えて、溶媒又は懸濁媒体として無菌不揮発性油が慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に同様に用いられ得る。水性及び非水性の無菌注射剤は、製剤が対象レシピエントの血液と等張になるように、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含み得る。水性及び非水性の無菌懸濁剤は、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る。
【００６８】
また、目への局所投与に適した製剤は、活性成分が、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、かかる製剤中に約０．５〜２０％w/w、例えば約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で存在する。
【００６９】
口内での局所的投与に適した製剤は、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付け基剤中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤を含む。
【００７０】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオ脂又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として提供され得る。肺内又は経鼻の投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのようなミクロンきざみで増分する０．１から５００ミクロンまでの間の範囲の粒径を含んでいる）を有し、該製剤は、鼻道を通る急速な吸入によって、又は口を通る吸入によって肺胞嚢に到達するように投与される。適切な製剤は、活性成分の水性又は油性の液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、慣用の方法に従って調製され得、そして後述の障害の治療又は予防にこれまで用いられていた化合物のような他の治療薬と共に送達され得る。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野では公知である担体を含有している、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又はスプレー製剤として提供され得る。
【００７１】
製剤は、単位用量又は多用量の容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアルに詰められ得、そして注射用に使用の直前に、無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時注射剤及び懸濁剤は、先に説明された類の無菌粉剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書で先に挙げられたような日用量又は単位日サブ用量、又はその適切な一部を含有しているものである。
【００７２】
本発明は更に、先で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それのための動物用担体と共に含む、動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして動物用分野において他の点では不活性であり又は許容され、そして活性成分と適合する、固体、液体、又は気体物質であり得る。これらの動物用組成物は、非経口で、経口で、又はあらゆる他の所望の経路によって投与され得る。
【００７３】
併用療法
本発明の化合物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）のような本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて用いられ得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、抗過剰増殖特性を有する又は過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するのに有用な第２の化合物と共に、併用療法として医薬併用製剤又は投与計画に組み合わされる。医薬併用製剤又は投与計画の第２の化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して補足的な活性を有する。かかる化合物は、意図された目的のために効果的な組み合わせ量で適切に存在する。一つの実施態様において、本発明の組成物は、本発明の化合物を、本明細書に記載のような化学療法剤と組み合わせて含む。
【００７４】
併用療法は、同時又は連続投与計画として投与され得る。連続的に投与されるとき、組合せは、２回以上の投与数で投与され得る。併用投与は、個別の製剤又は単一の医薬製剤を用いる同時投与、及びいずれかの順序での逐次投与を含み、ここで、好ましくは、両方の（又はすべての）活性薬剤は、それらの生物学的活性を同時に発揮する間の時間が存在する。上記の同時投与される薬剤のいずれかの適切な用量は、現在用いられるものであり、そして新たに同定される薬剤及び他の化学療法剤又は処置の組み合わせ作用（相乗作用）のために用量を低減し得る。
【００７５】
抗癌治療の特定の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載のもののような他の化学療法剤、ホルモン剤又は抗体剤と組み合わされ得、ならびに外科的療法及び放射線療法と組み合わされ得る。したがって、本発明に係る併用療法は、本発明の少なくとも一つの化合物の投与、及び少なくとも１つの他の癌治療方法の使用を含む。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量、及び相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択されるであろう。
【００７６】
スクリーニングの方法
本発明は更に、脂質キナーゼに結合する化合物のスクリーニングの方法であって、下記：
（ａ）式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、リンカー及びタグを有する、アミノエチル、アクリロイル又はアクリロイルアミノエチルである］の化合物を脂質キナーゼに結合させること；
（ｂ）該脂質キナーゼに結合するために、スクリーニングされる化合物と混合すること；
（ｃ）タグの特性に基づいて、該式（Ｉ）の化合物の置換を測定すること；そして
（ｄ）測定された置換の結果から、スクリーニングされる化合物の結合を計算すること
を含む、方法に関する。
【００７７】
脂質キナーゼは、本明細書の先に記載のキナーゼのいずれか、特にホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）、ＤＮＡ−ＰＫ及びＡＴＭキナーゼ、更に具体的にはＰＩ３Ｋアイソフォームであり得る。
【００７８】
工程（ｂ）に従ってスクリーニングされる化合物との混合は、多くの異なる実験的設定であることができる。例えば、スクリーニングされる化合物を、脂質キナーゼ及び本発明の式（Ｉ）の化合物から工程（ａ）に従って形成された複合体に、当モル量よりも過剰に１つのバッチで、又は当モル量未満の１つのバッチで滴定により添加し、そしてタグの特性に依存する様々な方法で、また時間依存的様式で、置換を測定することができる。タグがフルオロフォアである場合、フルオロフォアの量を測定できるか、又はフルオロフォアを有する化合物の拡散を測定することができ、これは、フルオロフォアを有する化合物の分子量及び他の分子とのその相互作用に依存する。また、蛍光消光剤を用いるＦＲＥＴシステム、及び当該技術分野において周知の他の分光学的方法を使用することも可能である。タグがビオチンである場合、任意の測定可能な標識をアビジンとの抱合により結合させ、次にアビジンをビオチンに結合させることができる。かかる追加の工程により、任意のかかる測定可能な標識は、本発明のスクリーニング方法において使用し得る。
【００７９】
実施例
化合物（５）〜（７）、（１１）及び（１２）は、スキーム２の手順に従って合成された：
【化４】
2013525419.tif 000006
【００８０】
塩化シアヌル（１）を、塩化メチレン中、モルホリンで、−５０℃にて２０分間置換して、中間体（２）を与えた。ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下、−５℃で３０分間、２つ目のクロリドの２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでの置換、そして室温で４時間の更なる撹拌により、中間体（３）を導いた。最終工程は、Ｋ２ＣＯ３及びＤＭＦの存在下、室温で４５分間、中間体（３）のアミノ化により、生成物（４）〜（７）、（１１）及び（１２）を与えた。化合物（４）は、比較目的のために調製された公知の化合物 ZSTK474である。
【００８１】
化合物（８）は、中間体（３）から、ＢＯＣ−保護ピペラジンでのアミノ化、続くＢＯＣ脱保護、そしてアクリル酸無水物との反応により得た。化合物（９）は、中間体（３）から、２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンでのアミノ化、続くヒドラジンとの反応によりフタルイミド保護基を分離して得た。次に化合物（９）をアクリル酸無水物で処理して、化合物（１０）を与えた。
【００８２】
本発明の化合物の阻害剤有効性及び細胞透過性は、メラノーマ細胞株Ａ２０５８及びＴＳＣ２−／−ＭＥＦ細胞株に対する細胞ウエスタン（Western）阻害アッセイによって測定した。更に、インビトロでＰＩ３Ｋα阻害を測定した（表１）。結果を、最新技術の最も近似の化合物と比較した：ZSTK474（４）、全薬工業により開発された化合物（EP 1 864 665の化合物（４））、及びジフルオロメチル基を欠いている化合物（１７）（EP 1 020 462の化合物（３９））。
【００８３】
化合物（５）を与えるためのＮ−メチルピペラジン、ならびに化合物（６）及び（７）を与えるためのスルホニル含有ピペラジンの使用は、ＰＩ３Ｋに対する阻害剤活性に予想外のプラス効果をもたらした。ＰＩ３Ｋに対する阻害剤活性を増強させること、しかしｍＴＯＲに対する選択性を減弱させることが、化合物（５）で得られた。より酸性且つより可溶性である１−（メチルスルホニル）ピペラジンでの置換により、（６）を与えて、メラノーマ癌細胞株における優れた阻害剤活性を導いた。１−（エタンスルホニル）ピペラジンを導入して化合物（７）を与えるとき、ZSTK474（４）と比較すると、ＰＩ３Ｋに対する生物学的活性は僅かに減少したが、一方、ｍＴＯＲに対する選択性は著しい減少となった。
【００８４】
化合物（５）の活性もまた、従来技術の化合物に構造的に最も近似の化合物（１７）と比較してもよい。化合物（５）は、実質的に化合物（１７）よりもより活性である。
【００８５】
分子モデル試験によると、スルホニル基の酸素原子は、標的タンパク質と追加の水素結合を形成して、この化合物をより強力にする可能性がある。加えて、スルホニル基の極性のため、これらの化合物は、ZSTK474（４）よりも良い水溶性を有する。
【００８６】
Ｎ−ｎ−ヘキシルピペラジンを導入して化合物（１１）を与えるとき、Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン及びＮ−（２−エトキシエチル）ピペラジンを導入して化合物（９）及び（１２）を与えるとき、又はそれぞれＮ−アクリロイルピペラジン及びＮ−（２−アクリロイルアミノエチル）ピペラジンを導入して化合物（８）及び（１０）を与えるとき、更なる陽性の効果が注目された。Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジンに結合しているフルオロフォアを有する伸長鎖の導入は、更に活性化合物（１３）を与えた。
【００８７】
【表１】
2013525419.tif 000007
2013525419.tif 000008
2013525419.tif 000009
【００８８】
４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（２）
塩化シアヌル（１０．０ｇ、５４．２mmol、１．０当量）を、塩化メチレン（６０mL）に溶解し、モルホリン（４．７０mL、５４．２mmol、１．０当量）を反応混合物に−５０℃で１滴ずつ加え、同じ温度で２０分間撹拌し、そして水中に注いだ。塩化メチレン及び酢酸エチル（２回）での抽出の後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。更なる精製をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ヘキサン／酢酸エチル）により行って、標記化合物を無色の固体（３．６０ｇ、２８％）として得た。ＲＦ：０．７２（ヘキサン／酢酸エチル、１：１ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.89-3.87 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.85, 164.50, 66.79, 44.87。
【００８９】
４−（４−クロロ−６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３）
化合物（２）（４２５μmol、１．０当量）を、ＤＭＦ（２mL）に溶解し、そして−５℃に冷却し、無水炭酸カリウム（１．４４当量）及び２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４当量）で処理し、３０分間撹拌し、そして室温で４時間更に撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄した。精製をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。ＲＦ：０．７２（塩化メチレン／メタノール、９５：５ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.43 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3,400 MHz) δ -119.20 (d, J = 53.9 Hz, 2F)。
【００９０】
中間体（３）と第二級アミンとの反応の一般手順
中間体（３）（２７０μmol、１．０当量）を、ＤＭＦ（５．４mL）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３．２当量）及び環状第二級アミン（１．２当量）を加え、そして反応混合物を室温で４５分間〜２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で凝縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、そして水で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９１】
４，４’−（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（４）、ZSTK474
一般手順に従って、中間体（３）（１００mg、２７０μmol、１．０当量）を、モルホリン（２８．０μL、３２０μmol、１．２当量）と４５分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の固体（１１０mg、９６％）として得た。ＲＦ：０．４５（塩化メチレン／メタノール、９５：５ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34-8.32 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.56 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 16H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.41, 162.41, 146.60, 142.36, 133.97, 126.19, 124.81, 121.76, 116.23, 108.83, 106.44, 67.04, 44.46, 44.37; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.41 (d, J = 53.9 Hz, 2F)。
【００９２】
４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（５）
一般手順に従って、中間体（３）（１００mg、２７０μmol、１．０当量）をＮ−メチルピペラジン（３６．０μL、３２０μmol、１．２当量）と４５分間カップリングした。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、標記化合物を無色の固体（１００mg、８５％）として得た。ＲＦ：０．１１（塩化メチレン／メタノール、９７：３ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71-7.37 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 8H), 3.79-3.78 (m, 4H), 2.52 (br. s, 4H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.46, 165.17, 142.36, 126.15, 124.76, 121.73, 116.25, 67.08, 55.12, 46.48; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.43 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C20H24F2N8O): 計算値431.21(M+), 実測値431.40。
【００９３】
４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（６）
一般手順に従って、中間体（３）（７０．０mg、１９１μmol、１．０当量）を、１−メタンスルホニルピペラジン（３７．６mg、２２９μmol、１．２当量）と４５分間カップリングした。塩化メチレンでの抽出により、標記化合物を無色の固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した（９０．０mg、９５％）。ＲＦ：０．６０（塩化メチレン／メタノール ９７：３ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64-7.36 (m, 3H), 4.01 (br. s, 4H), 3.87-3.78 (m, 8H), 3.33-3.32 (m, 4H), 2.80 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.38, 165.36, 162.44, 146.50, 146.24, 145.97, 142.32, 133.90, 126.30, 124.90, 121.77, 116.17, 111.25, 108.87, 106.48, 67.02, 47.12, 45.94, 44.52, 44.40, 35.15; 19F (CDCl3,400 MHz) δ-117.47 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C20H24F2N8O3S): 計算値495.18(M+), 実測値495.10。
【００９４】
４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（７）
一般手順に従って、中間体（３）（７０．０mg、１９１μmol、１．０当量）を、１−（エタンスルホニル）ピペラジン（４０．８mg、２２９μmol、１．２当量）と４５分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した（９５．０mg、９８％）。ＲＦ：０．５０（塩化メチレン／メタノール ９７：３ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.32-8.29 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.66-7.38 (m, 3H), 3.99 (br. s, 4H), 3.88-3.79 (m, 8H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ165.41, 142.36, 126.29, 124.91, 121.83, 116.14, 110.48, 67.03, 44.71, 26.92, 8.23; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -117.48 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C21H26F2N8O3S): 計算値509.19(M+), 531.18(M+Na)+, 実測値509.10, 531.00。
【００９５】
化合物（８）をスキーム３に従って調製した：
【化５】
2013525419.tif 000010
【００９６】
１−（４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８）
塩化メチレン（４．０mL）中の４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（１５）（１００mg、２４０μmol、１．０当量、一般手順に従って中間体（３）及びＢＯＣ−保護ピペラジンから、続いて脱保護により得た）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．０μL、２６４μmol、１．１当量）及びアクリル酸無水物（２７．７μL、２４０μmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）による精製により、標記化合物を無色の固体（１００mg、８８％）として得た。ＲＦ：０．２０（塩化メチレン／メタノール、９７：３ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.66-7.35 (m, 3H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 8H), 3.79-3.67 (m, 8H); 19F (CDCl3, 400 MHz) δ ; ESI-MS(C22H24F2N8O2): 計算値493.20(M+Na)+, 実測値493.20。
【００９７】
化合物（９）及び（１０）をスキーム４に従って調製した。
【化６】
2013525419.tif 000011
【００９８】
２−（４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタンアミン（９）
２−（２−（４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６）（７０mg、１１９μmol、１．０当量、中間体（３）及び２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンから得た）を、エタノール（３２６μL）に取り、ヒドラジン一水和物（６．４μL、１３０μmol、１．１当量）で処理した。得られた混合物を１００℃で５時間還流し、そこで、白色の沈殿物が形成された。スラリーを放冷し、次に濃塩酸（２８．４μL）で処理し、続いて１時間再び還流した。スラリーを室温に放冷し、白色の固体を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水（１．５mL）に取り、そして１M ＮａＯＨを用いて溶液をｐＨ １１とした。水相をＮａＣｌと飽和させ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＲＦ：０．００（酢酸エチル／塩化メチレン、１：１ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 8H), 3.78-3.77 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.53-2.47 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.45, 165.08, 162.38, 146.36, 142.34, 133.98, 126.12, 124.73, 121.69, 116.27, 108.82, 72.98, 70.91, 70.32, 67.11, 67.05, 62.17, 53.37, 39.07; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.44 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C21H27F2N9O): 計算値460.24 (M+), 実測値460.20。
【００９９】
Ｎ−（２−（４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アクリルアミド（１０）
塩化メチレン（４．０mL）中の化合物（９）（１００mg、２１８μmol、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．０μL、２６４μmol、１．１当量）及びアクリル酸無水物（３８．０μL、２１８μmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発、そして分取薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）による更なる精製により、標記化合物を無色の固体（５３mg、４７％）として得た。ＲＦ：０．４０（酢酸エチル／メタノール、９：１ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.36 (m, 3H), 6.31-6.28 (m, 2H), 6.17-6.11 (m, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 8H), 3.77 (br. s, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ165.62, 165.05, 164.77, 162.02, 146.17, 145.96, 145.75, 141.94, 133.58, 130.80, 128.20, 126.54, 125.81, 124.42, 121.31, 115.88, 110.36, 108.45, 106.54, 66.66, 56.65, 52.68, 52.52, 44.07, 43.95, 43.47, 43.26, 35.90; 19F (CDCl3,400 MHz) δ -117.49 (d, J= 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C24H29F2N9O2): 計算値514.25(M+), 実測値514.30及び536.24(M+Na)+, 実測値536.20。
【０１００】
４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（１１）
一般手順に従って、中間体（３）（７０mg、１９１μmol、１．０当量）を、１−ヘキシルピペラジン（４４．５μL、２２９μmol、１．２当量）と４５分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の固体（９０．０mg、９４％）として得た。ＲＦ：０．４４（塩化メチレン／メタノール、９５：５ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.35-8.33 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.58 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 8H), 3.79-3.77 (m, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.48, 165.06, 162.39, 126.11, 124.72, 121.71, 116.28, 67.07, 59.19, 53.38, 44.89, 32.19, 27.63, 27.24, 23.02, 14.47; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ-118.44 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C25H34F2N8O): 計算値501.29(M+), 実測値501.30。
【０１０１】
４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（１２）
一般手順に従って、中間体（３）（７０mg、１９１μmol、１．０当量）を、１−（２−エトキシエチル）ピペラジン（３８．５μL、２２９μmol、１．２当量）と４５分間カップリングした。塩化メチレン及び水での抽出により、標記化合物を無色の油状物（９０．０mg、９６％）として得た。ＲＦ：０．２８（塩化メチレン／メタノール、９５：５ v/v）； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35-8.33 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.58 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 8H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.59 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 165.46, 165.06, 162.39, 142.36, 134.00, 126.11, 124.73, 121.70, 116.27, 108.82, 68.47, 66.96, 58.37. 53.71, 15.57; 19F (CDCl3, 400 MHz) δ -118.43 (d, J = 53.9 Hz, 2F); ESI-MS(C23H30F2N8O2): 計算値489.26(M+), 実測値489.20。
【０１０２】
（Ｅ）−３−（４−（２−（（６−（（２−（４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）スチリル）−５，５−ジフルオロ−７−（チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイド（１３）
ａｂｓ． ＤＭＳＯ−ｄ６（１００μL）中の化合物（９）（１．０当量、６．８８mol、３．１６mg）の溶液に、ＤＭＳＯ−ｄ６ ２００μLに溶解したBodipy 630/650-X (Invitrogen, D10000）（５．００mg、７．５７μmol、１．１当量）を室温で加えた。反応混合物をＮＭＲ−管に入れたままにし、ＮＭＲにより制御した。ESI-MS(C50H53BF4N12O4S): 計算値1005(M+), 実測値1005。
【０１０３】
ＰＩ３Ｋγアイソフォームのための基準阻害剤としてのフルオロフォア含有化合物（１３）の使用
フルオロフォア含有化合物（１３）は、新規な阻害剤の結合定数を測定する蛍光相関分光法試験による基準阻害剤として使用することができる。化合物（１３）をＰＩ３Ｋγアイソフォームに特異的に結合させ、これにより拡散時間の増加を導いた。酵素が化合物（１３）と飽和したとき、新規で有望なリガンドを、化合物（１３）の放出を観察することにより試験することができた。これは、拡散時間の減少を導いた。
【国際調査報告】
2013525419.tif 000013
2013525419.tif 000014
2013525419.tif 000015