(57)【要約】  本発明は、α−ケトアミド誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び内皮リパーゼによって調節される疾患及び状態（例えば、心臓血管疾患）の処置におけるそれらの使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容できる塩
【化１】
2013537917.tif 000062
（式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルからなる群から選択される芳香環であり、
前記芳香環は場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−プロピル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化２】
2013537917.tif 000063
は、
（ａ）
【化３】
2013537917.tif 000064
（ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
前記Ｒ4フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）、
（ｂ）
【化４】
2013537917.tif 000065
（Ｌ2は、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル、イミダゾリル−メチル−、ピリジル、ピリジル−メチル−、ピリミジニル、ピリミジニル−メチル−、フリル、フリル−メチル−、キノリニル、キノリニル−メチル−、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、
前記Ｒ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ5は、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルであり、
前記−Ｌ2−Ｒ5基は３位又は４位にて結合している）、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、
（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシニル及び２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オンからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルからなる群から選択される芳香環であり、
前記芳香環は場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化５】
2013537917.tif 000066
は、
（ａ）
【化６】
2013537917.tif 000067
（式中、ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（ｂ）
【化７】
2013537917.tif 000068
（Ｌ2は、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル−メチル−、ピリジル−メチル−、ピリミジニル−メチル−、フリル−メチル−、キノリニル−メチル−及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、
前記Ｒ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ5は、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルであり、
−Ｌ2−Ｒ5基は３位又は４位にて結合している）、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、
（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシニル及び２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリノンからなる群から選択されるヘテロアリール、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルからなる群から選択される芳香環であり、
前記芳香環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、
Ｌ1は、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化８】
2013537917.tif 000069
は、
（ａ）
【化９】
2013537917.tif 000070
（式中、ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
（ｂ）
【化１０】
2013537917.tif 000071
（Ｌ2は、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜2アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル−メチル−、ピリジル−メチル−、ピリミジニル−メチル−、フリル−メチル−、キノリニル−メチル−及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、
前記Ｒ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ5は、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルであり、
−Ｌ2−Ｒ5基は３位又は４位にて結合している）、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、
（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシン−２−イル及び６−（２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オン）からなる群から選択されるヘテロアリール、
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−ビフェニル、ピリド−４−イル、２−フルオロ−ピリド−３−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、５−アミノカルボニル−ピリド−３イル、６−（メチルカルボニルアミノ）−ピリド−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル及び２−クロロ−キノリン−６−イルからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化１１】
2013537917.tif 000072
は、
（ａ）フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロフェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル及び４−（ジメチルアミノ−エチルアミノ−カルボニル）−フェニル、
（ｂ）３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−カルボキシ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（フェニル−エトキシ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４−ブトキシカルボニル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−（ピリド−３−イル−メチル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（ピリド−３−イル−メチル）−アミノ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−クロロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−フルオロ−ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２，６−ジクロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−ブロモ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−シアノ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（１−メチル−イミダゾール−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジン−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，２，３］トリアゾール−１−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ベンジル−スルホニル）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニル、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、
（ｄ）ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシン−２−イル及び６−（２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オン）、
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ1が、フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル、６−（メチルカルボニルアミノ）−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（ｎ−ヘキシル）−及び−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−からなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化１２】
2013537917.tif 000073
は、
（ａ）フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル及び４−トリフルオロメチル−フェニル、
（ｂ）４−フェノキシ−フェニル、４−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（フェニル−エトキシ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４−ブトキシカルボニル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（ピリド−３−イル−メチル）−アミノ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，２，３］トリアゾール−１−イル−メトキシ）−フェニル、−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニル、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、
（ｄ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ1が、フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択され、
Ｌ1は−（ｎ−ヘキシル）−であり、
Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化１３】
2013537917.tif 000074
は、
（ａ）フェニル及び４−メチル−フェニル、
（ｂ）４−フェノキシ−フェニル、４−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（フェニル−エトキシ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）−アミノ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，２，３］トリアゾール−１−イル−メトキシ）−フェニル、並びに、
（ｃ）ナフト−２−イル、
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ1が、フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択され、
Ｌ1は−（ｎ−ヘキシル）−であり、
Ｘは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【化１４】
2013537917.tif 000075
は、（ｂ）４−フェノキシ−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル及び４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニルからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ1が、フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択され、
Ｌ1は−（ｎ−ヘキシル）−であり、
Ｘは−Ｓ−であり、
【化１５】
2013537917.tif 000076
は、（ｂ）４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル及び４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニルからなる群から選択される、
請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
【化１６】
2013537917.tif 000077
であり、
【表１】
2013537917.tif 000078
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
【化１７】
2013537917.tif 000079
であり、
【表２−１】
2013537917.tif 000080
【表２−２】
2013537917.tif 000081
【表２−３】
2013537917.tif 000082
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
ＸがＯであり、
【表３】
2013537917.tif 000083
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
医薬的に許容できる担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、内皮リパーゼにより媒介される疾患の処置方法。
【請求項１６】
前記内皮リパーゼにより媒介される前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症及びＬＤＬ高値症からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１２に記載の組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症及びＬＤＬ高値症からなる群から選択される疾患の処置方法。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症及びＬＤＬ高値症からなる群から選択される状態の処置方法。
【請求項１９】
処置を必要とする患者において（ａ）アテローム性動脈硬化症、（ｂ）異常脂質血症、（ｃ）ＨＤＬ低値症又は（ｄ）ＬＤＬ高値症を処置するための薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ケトアミド誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び内皮リパーゼによって調節される疾患及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。より具体的には、本発明の化合物は、心臓血管疾患の処置に有用な内皮リパーゼ阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
内皮リパーゼ（ＥＬ）すなわちセリン−ホスホリパーゼは、１９９９年に初めてクローン化されたトリグリセリドリパーゼファミリーのメンバーである。他のトリグリセリドリパーゼと異なり、ＥＬは、基質選択性に劇的な相違点を有し、トリグリセリドリパーゼ活性よりもむしろホスホリパーゼ活性を主に有する。重要なことに、マウスにおけるＨＤＬコレステロールの制御でのＥＬの役割は、十分に報告されてきた。ＥＬノックアウトマウスは、野生型マウスに対してＨＤＬコレステロールに著しい上昇を有する。更に、最近の研究は、ＥＬが炎症誘発効果を有し得、アテローム発生に関与し得ると示唆している。総合すれば、この証言は、ＥＬ阻害剤が心臓血管疾患の処置に効果を有し得ることを示唆している。
【０００３】
心臓血管疾患は、工業化世界全体にわたって主要な健康リスクである。最も頻繁に発生している心臓血管病であるアテローム性動脈硬化症は、心臓発作及び脳卒中の主要な原因であり、したがって、米国における死亡の主要な原因である。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞タイプ及び分子因子に関与する複合病である。疫学研究からの結果は、組織から内因性コレステロールを肝臓へ輸送する高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の濃度、並びに、ステロイド産生組織への選択的コレステリルエステル転送の媒介及びアテローム性動脈硬化症に対するリスクの間の逆相関を明確に確立している。
【０００５】
ＨＤＬの代謝は、トリグリセリド、リン脂質及びコレステリルエステルを加水分解して脂肪酸を生じ、腸管吸収、エネルギー産生又は貯蔵を促進する、トリアシルグリセロール（ＴＧ）リパーゼファミリーのタンパク質の複数のメンバーにより影響される。ＴＧリパーゼの中でも、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）は、高トリグリセリドリポタンパク質中のトリグリセリドを加水分解し、脂質及びアポリポタンパク質にＨＤＬへの移動をもたらすことにより、ＨＤＬコレステロールの代謝に影響し、筋肉及び脂肪組織中のカイロミクロン及び超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の加水分解に関与する。肝性リパーゼ（ＨＬ）は、ＨＤＬトリグリセリド及びリン脂質を加水分解し、より小さな、脂質を欠くＨＤＬ粒子を生じ、ＨＤＬコレステロールの取り込みに関与する。内皮リパーゼ（ＥＤＬ、ＥＬ、ＬＩＰＧ、内皮由来リパーゼ及び内皮細胞由来リパーゼとしても知られる）は、内皮細胞で合成され、このファミリーの他のメンバーから区別される特徴を有する。ＨＤＬコレステロール濃度における変動の少なくとも５０％は、遺伝的に決定される。
【０００６】
ＨＤＬコレステロール上昇の表現型は、多くの場合、優性遺伝であるが、ＨＤＬコレステロール上昇を引き起こすＨＬ又はコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）のホモ接合性欠損は劣性条件である。最近では、ヒト内皮リパーゼ遺伝子におけるいくつかの遺伝的変異は、同定されており、そのうちの６つはタンパク質の機能的変異を生じる可能性があり、これらの変異の頻度はヒト被験体におけるＨＤＬコレステロールの濃度の上昇に関与することが判明している。特に、内皮リパーゼが媒介するＨＤＬ粒子の結合及び取り込み、並びに、ＨＤＬ由来コレステロールエステルの選択的取り込みは、その酵素の脂肪分解活性から独立していると報告されている。組み換え内皮リパーゼタンパク質は、かなりのホスホリパーゼ活性を有するが、トリグリセリド脂質に対してより低い加水分解活性を有すると報告されている。しかしながら、内皮リパーゼは、実際には、そのＨＤＬホスホリパーゼ活性に加えてｅｘ  ｖｉｖｏでのトリグリセリドリパーゼ活性を呈し、内皮リパーゼが他のリポタンパク質よりも効率的にＨＤＬを加水分解することが判明している。マウスの肝臓におけるヒト内皮リパーゼの過剰発現は、ＨＤＬコレステロール及びその主要なタンパク質であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）の血漿濃度を著しく低下させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（例えば、心臓血管疾患の）処置のためにリパーゼ（より具体的には内皮リパーゼ）を阻害できる化合物に対する必要が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容できる塩を目的とする：
【０００９】
【化１】
2013537917.tif 000002
式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルからなる群から選択される芳香環であり、
この芳香環は場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ＲA及びＲBは各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−プロピル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択され（このＬ1基は、列挙された配向で構造の中に組み込まれる）、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【００１０】
【化２】
2013537917.tif 000003
は、
（ａ）
【００１１】
【化３】
2013537917.tif 000004
（ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
このＲ4フェニルは、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）、
（ｂ）
【００１２】
【化４】
2013537917.tif 000005
（Ｌ2は、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル、イミダゾリル−メチル−、ピリジル、ピリジル−メチル−、ピリミジニル、ピリミジニル−メチル−、フリル、フリル−メチル−、キノリニル、キノリニル−メチル−、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、
このＲ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ5は、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルであり、
−Ｌ2−Ｒ5基は３位又は４位にて結合している）、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、
（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシニル及び２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オンからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択される。
【００１３】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１４】
本発明の実例は、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、医薬的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００１５】
本発明を例示するのは、治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における内皮リパーゼにより媒介される疾患（アテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症及びＬＤＬ高値症からなる群から選択される）の処置方法である。
【００１６】
本発明の別の例は、処置を必要とする患者において（ａ）アテローム性動脈硬化症、（ｂ）異常脂質血症、（ｃ）ＨＤＬ低値症又は（ｄ）ＬＤＬ高値症を処置するための薬剤の調製における本明細書に記載の化合物のいずれかの使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容できる塩を目的とする：
【００１８】
【化５】
2013537917.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｌ1、Ｘ及び
【００１９】
【化６】
2013537917.tif 000007
は本明細書で定義された通りである。本発明の化合物は、限定されるものではないがアテローム性動脈硬化症、異常脂質血症、ＨＤＬ低値症、ＬＤＬ高値症及びこれらに類するものが挙げられ、好ましくはアテローム性動脈硬化症又は異常脂質血症である、心臓血管疾患の処置において有用な内皮リパーゼ阻害剤である。本発明の式（Ｉ）の化合物は更に、ＬＰＬ（リポタンパク質）の阻害よりもＥＬ（内皮リパーゼ）の阻害に対して選択性であることが判明している。ＬＰＬの阻害はトリグリセリド濃度の増加という望ましくない影響を引き起こし得るので、したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、非選択性ＥＬ阻害剤よりも好ましい。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルからなる群から選択される芳香環であり、この芳香環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲB、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、ＲA及びＲBは各々独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びキノリニルからなる群から選択される芳香環であり、この芳香環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）及びフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−ビフェニル、ピリド−４−イル、２−フルオロ−ピリド−３−イル、６−フルオロ−ピリド−２−イル、６−フルオロ−ピリド−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル、５−アミノカルボニル−ピリド−３イル、６−（メチルカルボニルアミノ）−ピリド−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル及び２−クロロ−キノリン−６−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル、６−（メチルカルボニルアミノ）−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、フェニル、６−フルオロ−ピリド−３−イル及び４−メチル−チアゾール−５−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、Ｌ1が、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が、−（ｎ−ペンチル）−、−（ｎ−ヘキシル）−、−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ブチル）−、−ＣＣ−（ｎ−プロピル）−及び−ＣＣ−（ｎ−ブチル）−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が−（ｎ−ヘキシル）−及び−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ1が−（ｎ−ヘキシル）−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、ＸがＯ及びＳからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯ及びＮＨからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＸがＮＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＸがＳである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、
【００２６】
【化７】
2013537917.tif 000008
が（ａ）
【００２７】
【化８】
2013537917.tif 000009
である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、
【００２８】
【化９】
2013537917.tif 000010
が（ｂ）
【００２９】
【化１０】
2013537917.tif 000011
である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３０】
【化１１】
2013537917.tif 000012
別の実施形態では、本発明は、
【００３１】
【化１２】
2013537917.tif 000013
がである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３２】
【化１３】
2013537917.tif 000014
別の実施形態では、本発明は、
【００３３】
【化１４】
2013537917.tif 000015
が（ｃ）ナフト−２−イルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３４】
【化１５】
2013537917.tif 000016
別の実施形態では、本発明は、
【００３５】
【化１６】
2013537917.tif 000017
が（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシニル及び２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オンからなる群から選択されるヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、
【００３７】
【化１７】
2013537917.tif 000018
が、
（ａ）
【００３８】
【化１８】
2013537917.tif 000019
（式中、ａは０〜２の整数であり、各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）、
（ｂ）
【００３９】
【化１９】
2013537917.tif 000020
（式中、Ｌ2は、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、Ｒ5は、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル−メチル−、ピリジル−メチル−、ピリミジニル−メチル−、フリル−メチル−、キノリニル−メチル−及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、このＲ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ5は４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルであり、−Ｌ2−Ｒ5基は３位又は４位にて結合している）、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシニル及び２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリノンからなる群から選択されるヘテロアリール、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、
【００４１】
【化２０】
2013537917.tif 000021
が、
（ａ）
【００４２】
【化２１】
2013537917.tif 000022
（式中、ａは０〜２の整数であり、各Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される）、
（ｂ）
【００４３】
【化２２】
2013537917.tif 000023
（式中、Ｌ2は、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜2アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、Ｒ5は、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル−メチル−、ピリジル−メチル−、ピリミジニル−メチル−、フリル−メチル−、キノリニル−メチル−及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、このＲ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ5は４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルであり、−Ｌ2−Ｒ5基は３位又は４位にて結合している）、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、（ｄ）ピリジル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシン−２−イル及び６−（２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オン）からなる群から選択されるヘテロアリール、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、
【００４５】
【化２３】
2013537917.tif 000024
が、
（ａ）フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロフェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル及び４−（ジメチルアミノ−エチルアミノ−カルボニル）−フェニル、
（ｂ）３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−カルボキシ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（フェニル−エトキシ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４−ブトキシカルボニル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−（ピリド−３−イル−メチル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（ピリド−３−イル−メチル）−アミノ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−クロロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−フルオロ−ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２，６−ジクロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−ブロモ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−シアノ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（１−メチル−イミダゾール−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジン−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，２，３］トリアゾール−１−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ベンジル−スルホニル）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニル、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、（ｄ）ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシン−２−イル及び６−（２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９−オン）、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、
【００４７】
【化２４】
2013537917.tif 000025
が、
（ａ）フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル及び４−トリフルオロメチル−フェニル、
（ｂ）４−フェノキシ−フェニル、４−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（フェニル−エトキシ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４−ブトキシカルボニル）−アミノ）−フェニル、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（ピリド−３−イル−メチル）−アミノ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（６−フルオロ−ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，２，３］トリアゾール−１−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニル、
（ｃ）ナフト−２−イル、並びに、（ｄ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、
【００４９】
【化２５】
2013537917.tif 000026
が、（ａ）フェニル及び４−メチル−フェニル、（ｂ）４−フェノキシ−フェニル、４−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（フェニル−エトキシ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリド−２−イルメチル）−アミノ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，２，３］トリアゾール−１−イル−メトキシ）−フェニル、並びに、（ｃ）ナフト−２−イル、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、
【００５１】
【化２６】
2013537917.tif 000027
が、（ｂ）４−フェノキシ−フェニル、４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−ジメチルアミノ−カルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（ピリド−２−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（３−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−メチル−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル及び４−（５−メトキシカルボニル−２−フリル−メトキシ）−フェニル、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、
【００５３】
【化２７】
2013537917.tif 000028
が、（ｂ）４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（３−メトキシカルボニル−ベンジルオキシ）−フェニル、４−（ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル及び４−（２−クロロ−ピリド−４−イル−メトキシ）−フェニル、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、ａが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、各Ｒ4が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、各Ｒ4が、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ6Ｒ7及びフェニルからなる群から独立して選択され、Ｒ6及びＲ7は各々独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、Ｌ2が、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｌ2が、−Ｏ−、−ＮＲ7−及び−Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜2アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ5が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル−メチル−、ピリジル−メチル−、ピリミジニル−メチル−、フリル−メチル−、キノリニル−メチル−及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、このＲ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ5が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル−、イミダゾリル−メチル−、ピリジル−メチル−、ピリミジニル−メチル−、フリル−メチル−、キノリニル−メチル−及びベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル−メチル−からなる群から選択される芳香環構造であり、このＲ5芳香環構造は、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、シアノ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、Ｒ8及びＲ9は各々独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ5は、４−（ピリド−４−イル−Ｎ−オキシド−メトキシ）−フェニルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、−Ｌ2−Ｒ5基が３位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、−Ｌ2−Ｒ5基が４位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００６０】
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、Ｒ1、Ｌ1、Ｘ、
【００６１】
【化２８】
2013537917.tif 000029
など）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立に選択されるものを含む。本発明の別の実施形態は、以下の表１〜３において列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。
【００６２】
本発明の代表的な化合物は以下の表１〜３に列挙されるようなものである。特に断りがない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、このような化合物は複数の立体構造体の混合物として調製された。立体中心が存在する場合には、Ｓ*−及びＲ*−表記は、中心の正確な立体構造が決定されていないことを示すことを意図する。
【００６３】
【表１−１】
2013537917.tif 000030
【００６４】
【表１−２】
2013537917.tif 000031
【００６５】
【表２−１】
2013537917.tif 000032
【００６６】
【表２−２】
2013537917.tif 000033
【００６７】
【表２−３】
2013537917.tif 000034
【００６８】
【表３】
2013537917.tif 000035
【００６９】
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００７０】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、単独又は置換基の一部のいずれとして使用されても、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びこれらに類するを含む。特に断りがない限り、「Ｃ1〜4」は、アルキルと共に使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。当業者には、用語「−（Ｃ1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義される任意のＣ1〜4アルキル炭素鎖を指し、式中、上記Ｃ1〜4アルキル炭素鎖は二価であり、２つの結合点を介して（好ましくは２つの末端炭素原子を介して）更に結合している。
【００７１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ及びこれらに類するものが挙げられる。特に断りがない限り、アルコキシについて使用されるときの「Ｃ1〜4」は、上記の１〜４個の炭素原子の炭素鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを意味する。
【００７２】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、など）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００７３】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００７４】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７５】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００７６】
【化２９】
2013537917.tif 000036
【００７７】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００７８】
【表４】
2013537917.tif 000037
【００７９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、状態、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、状態、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００８０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は、（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【００８１】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は状態のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は状態の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の診療歴の結果として、患者は、障害、疾患、又は状態の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００８２】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、処置及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００８４】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００８５】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００８６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されている箇所では、範囲は、記載されている上限及び下限に制限されるものではなく、むしろ、約Ｘの量から約Ｙの量の全範囲又はその中の任意の範囲を包含するものであることが理解される。
【００８７】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態を指す。
【００８８】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、上記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００８９】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００９０】
本明細書で使用されるように、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用されるように、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及びこれらに類するものである）のカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びこれらに類するものである）のアミド基、式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン及びこれらに類するものである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出され得る。
【００９２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、このような酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出され得る。
【００９３】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００９４】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００９５】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなどの、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００９６】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００９７】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬的に許容できる塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な医薬的に許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、医薬的に許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容できる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、代表的な、医薬的に許容できる塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００９８】
医薬的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（D-glucoronic acid）、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
【００９９】
医薬的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１０１】
【化３０】
2013537917.tif 000038
【０１０２】
これによると、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＤＣＣ、ＨＡＴＵ及びこれらに類するものなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル及びこれらに類するものなどの好適に選択された溶媒中で、好適に置換された式（ＩＩ）の化合物を好適に置換された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＶ）の化合物を生じさせる。
【０１０３】
ＤＣＭ、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＰＣＣ及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸化剤と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【０１０４】
式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム２に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１０５】
【化３１】
2013537917.tif 000039
【０１０６】
これによると、ＤＣＭ、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＰＣＣ及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸化剤と反応させて、対応する式（ＶＩ）の化合物を生じさせる。
【０１０７】
水／酢酸エチル、水、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された溶媒混合物中で、式（ＶＩ）の化合物をＫＣＮ及びこれに類するものなどの好適に選択されたシアン化剤と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１０８】
好適に選択された式Ａ1ＯＨのアルコール（式中、Ａ1は、メチル、エチル及びこれらに類するものであり、好ましくはメチルである）中で、式（ＶＩＩ）の化合物をＨＣｌ及びこれに類するものなどの好適に選択された酸と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１０９】
酢酸エチル及びこれに類するものなどの好適に選択された溶媒の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物を水と反応させて、対応する式（ＩＸ）の化合物を生じさせる。
【０１１０】
１，４−ジオキサン／水及びこれに類するものなどの好適な溶媒系中で、式（ＩＸ）の化合物をＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１１１】
Ｌ1が−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−である式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム３に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１１２】
【化３２】
2013537917.tif 000040
【０１１３】
これによると、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びこれに類するものなどの好適に選択された水性無機塩基の存在下、水中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｐ１）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｐ２）の化合物（式中、Ｑ1は、Ｂｒ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基（leavin group）であり、好ましくはＢｒである）と反応させて、Ｌ1が−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−である式（Ｖ）の化合物である、対応する式（Ｖａ）の化合物を生じさせる。上記式（Ｖａ）の化合物を次に式（Ｖ）の化合物の代わりに用い、上記スキーム２に記載したように反応させて、Ｌ1が−Ｏ−（ｎ−ペンチル）−である式（ＩＩ）の化合物である、対応する式（ＩＩａ）の化合物を生じさせる。
【０１１４】
【化３３】
2013537917.tif 000041
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム４に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１１６】
【化３４】
2013537917.tif 000042
【０１１７】
これによると、メタノール、エタノール及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約６５℃〜約７８℃の範囲の温度（溶媒還流温度）にて、より好ましくはほぼ溶媒還流温度にて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物であるＰＧ1がＣＢｚ及びこれに類するものなどの好適な窒素保護基である好適に置換された式（Ｘ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に選択された式（ＸＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１１８】
当業者であれば、式（Ｘ）の化合物において、メトキシ基が別の方法としてエトキシ基（−ＯＣＨ2ＣＨ3）に置換されてもよく、上記化合物が上記のように反応して、対応する式（ＸＩ）の化合物を生じさせることを認識するであろう。
【０１１９】
式（ＸＩＩ）の化合物を既知の方法により脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を生じさせる。例えば、ＰＧ1がＣＢｚである場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、酢酸中で３３％のＨＢｒと反応させることにより、脱保護する。
【０１２０】
Ｒ1がヘテロ原子含有芳香環構造（例えば、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、キノリニル）であり、Ｌ1が−（ｎ−ヘキシル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−及び−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ヘキシル）−からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物は、別の方法として、下記のスキーム５に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１２１】
【化３５】
2013537917.tif 000043
【０１２２】
これによると、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、ａが３〜４の整数である好適に置換された式（ＸＶ）の化合物を、ＰＣＣ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸化剤と反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を生じさせる。
【０１２３】
ＥｔＯＡｃ／水、１，４−ジオキサン／水及びこれらに類するものなどの好適に選択された溶媒混合物中で、式（ＸＶＩ）の化合物をＮａＣＮ、ＫＣＮ及びこれに類するものなどの好適に選択されたシアン化剤と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１２４】
式Ａ1ＯＨの好適に選択されたアルコール（式中、Ａ1はメチル、エチル及びこれらに類するものであり、好ましくはメチルである）中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物をＨＣｌ及びこれに類するものなどの好適に選択された酸と反応させ、次に、水性ＮａＨＣＯ3及びこれに類するものなどの好適に選択された塩基で処理して、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１２５】
Ｐｄ2（ＯＡｃ）2及びこれに類するものなどの好適に選択されたパラジウム試薬の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、Ｑ2がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である、好適に置換された式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸ）の化合物を生じさせる。
【０１２６】
式（ＸＸ）の化合物は、場合により、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ及びこれらに類するものなどの好適に選択された触媒の存在下、メタノール、エタノール及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、Ｈ2（ｇ）及びこれらに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応させて、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を生じさせる。
【０１２７】
水と、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒と、の混合物中で、式（ＸＸＩ）の化合物をＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１２８】
ＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＤＣＣ及びこれらに類するものなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＩＩ）の化合物を好適に置換された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＶａ）の化合物を生じさせる。
【０１２９】
ＤＣＭ、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＩＶａ）の化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＰＣＣ及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸化剤と反応させて、Ｌ1が−（ｎ−ヘキシル）−、−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−及び−ＣＨ＝ＣＨ−（ｎ−ヘキシル）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物である、対応する式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。
【０１３０】
Ｌ1が−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−であり、
【０１３１】
【化３６】
2013537917.tif 000044
であり、−Ｌ2−Ｒ5基がフェニルの３又は４位にて結合されている、式（Ｉ）の化合物は、別の方法としては、下記のスキーム６に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１３２】
【化３７】
2013537917.tif 000045
【０１３３】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を既知の方法により脱保護して、ＰＧ2がＣＢｚ及びこれに類するものである対応する窒素保護基である対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生じさせる。
【０１３４】
式（ＸＸＩＶ）の化合物をスキーム２に概説したプロセスに従って反応させて、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生じさせる。より詳細には、式（ＸＸＩＶ）の化合物をスキーム２において式（Ｖ）の化合物の代わりに用い、上記のように反応させて、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生じさせる。
【０１３５】
ＨＯＢＴ／ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＤＣＣ、ＨＡＴＵ及びこれらに類するものなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、Ｑ3がＢｒ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはＢｒであり、ヒドロキシ基（−ＯＨ）がフェニルの３又は４位（すなわち、−Ｌ2−Ｒ5置換基が結合されるのに望ましい位置）にて結合している、好適に置換された式（ＸＸＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生じさせる。
【０１３６】
Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、Ｑ4がＢｒ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはＢｒである、好適に選択された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生じさせる。
【０１３７】
式（ＸＸＩＸ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＸＸＸ）の化合物を生じさせる。例えば、ＰＧ2がＣｂｚである場合、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、酢酸中で３３％のＨＢｒと反応させることにより、脱保護する。
【０１３８】
Ｐｄ2（ＯＡｃ）2及びこれに類するものなどの好適に選択されたパラジウム試薬の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＸ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、Ｑ2がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である、好適に置換された式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を生じさせる。
【０１３９】
ＤＣＭ、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＸＩ）の化合物をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＰＣＣ及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸化剤と反応させて、Ｌ1が−ＮＨ−（ｎ−ペンチル）−であり、
【０１４０】
【化３８】
2013537917.tif 000046
が本明細書で定義される
【０１４１】
【化３９】
2013537917.tif 000047
である、式（Ｉ）の化合物である、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生じさせる。
【０１４２】
当業者であれば、上記スキーム１〜６に概説された様々な反応工程（１つ以上）が他の組み合わせ及び／又は順序で適用されて、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製のための別のスキームを作成できることを更に認識するであろう。更に、当業者であれば、どのように、このような反応工程、組み合わせ及び／又は順序が準備されて、所望の本発明の式（Ｉ）の化合物を生じるかを容易に認識するであろう。
【０１４３】
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載した本発明の化合物のうち１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１４４】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、注射液、坐剤、茶さじ一杯及びこれに類するものといった、単位用量当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、並びに、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてもよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている状態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１４５】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤の形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１４６】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１４７】
本発明に記載される処置方法は、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１４８】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
【０１４９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない医薬的に許容できる経口不活性担体と加え合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１５０】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。その医薬的に許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１５２】
医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）など、数多くの出版物に記述されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、本明細書に記載した疾病の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与レジメンに従って投与することができる。
【０１５４】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１５５】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１５６】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１５７】
当業者は更に、健康な患者及び／又は所定の疾患に苦しむ患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了しうることを認識するであろう。
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１５９】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
【０１６０】
合成実施例１
２−オキソ−８−フェニル−Ｎ−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミド化合物＃１
【０１６１】
【化４０】
2013537917.tif 000048
【０１６２】
７−フェニルヘプタン−１−オール（５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）溶液を、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）懸濁液に氷浴冷却しながら滴下により添加した。添加完了後に冷却槽を取り外し、得られた混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（４４ｇ）の飽和ＮａＨＣＯ3（３５ｍＬ）溶液の添加後、得られた混合物を４５分にわたって撹拌し、層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、油として７−フェニルヘプタナルを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０１６３】
７−フェニルヘプタナル（５．２ｇ）及びＫＣＮ（７．１ｇ）を含有する、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の二相混合物を室温にて２４時間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、水相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、油として２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタンニトリルを生じた。
【０１６４】
２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタンニトリル（５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）流を４分にわたって投入した。この混合物を−１０℃にて１５時間にわたって保存し、その後、濃縮したところ、メチル２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタンイミデートを生じた。（ＭＨ＋＝２８６）。
【０１６５】
２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタンイミデートと酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の二相溶液を一晩撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮したところ、油としてメチル２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタノエートを生じた。この油を、ＬｉＯＨ（１．７ｇ）を含有する９：１のジオキサン−水（５０ｍＬ）に溶解させた。２時間の撹拌後、混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮したところ、固体として２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタン酸を生じた。
【０１６６】
２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタン酸（４５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメタンアミンオキサレート（５１４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（３１４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（４４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を４８時間にわたって撹拌し、その後、濾過した。この濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して、水、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。この有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕したところ、２−ヒドロキシ−８−フェニル−Ｎ−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミドを生じた（ＭＨ＋＝３９４）。
【０１６７】
２−ヒドロキシ−８−フェニル−Ｎ−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミド（３６２ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に添加した。２時間後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（８７２ｇ）の飽和ＮａＨＣＯ3溶液を混合物に添加し、これを１時間にわたって撹拌した。層を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）による残留物の精製は、固体としての表題化合物を生じた。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０３−７．４７（ｍ，１１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ  ２Ｈ），２．５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０１６９】
合成実施例２
Ｎ−（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−８−フェニルオクタンアミド化合物１２８
【０１７０】
【化４１】
2013537917.tif 000049
【０１７１】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１０．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃にて４−（ベンジルオキシ）ベンゾヒドラジド（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０６ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温にて２日にわたって撹拌し、その後、濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕したところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレートを生じた。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（１３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）とローソン試薬（８．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２日にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）にかけたところ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボキシレートを生じた。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボキシレート（１２ｇ）の１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）溶液と４．０ＮのＨＣｌ（３４ｍＬ）の１，４−ジオキサン溶液を５時間にわたって撹拌した。得られた固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄したところ、４−（ベンジルオキシ）ベンゾチオヒドラジドを生じた。
【０１７２】
ベンジル（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバメート（８．５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０４ｍＬ）溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（６．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２４時間にわたって撹拌し、その後、１Ｎのエーテル性ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトイミデートを生じた。メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトイミデート（９．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）ベンゾチオヒドラジド（８．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のメタノール（４８０ｍＬ）溶液を１２時間にわたって還流させた。得られた混合物を室温に冷却し、この時点でベンジル（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートは沈殿し、これを回収した（ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２  ＭＨ＋）。
【０１７３】
ベンジル（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（７．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を３３％のＨＢｒの酢酸（１００ｍｌ）溶液中に溶解させ、２時間にわたって撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄したところ、４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノールを生じた（ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８  ＭＨ＋）。
【０１７４】
４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ3（１．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ；１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）とを含有するメタノール（９ｍＬ）に溶解させ、５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍＬ）中に溶解させ、０．５ＭのＮａＯＣＨ3のメタノール（８．３ｍＬ）溶液で処理した。室温にて１時間にわたって撹拌した後、揮発物を真空下で除去したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートを生じた。ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（１．０１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に３−フルオロベンジルブロミド（０．６１ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて一晩撹拌した。２４時間後、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートが生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０８（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６８〜４．７７（ｍ，２Ｈ），及び１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）４１６（Ｍ＋１）。
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートのジオキサン（１６ｍＬ）溶液と４ＮのＨＣｌのジオキサン（１３ｍＬ）の溶液とを室温にて４時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮したところ、（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミンを生じ、これを更なる精製なしで次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ+）３１６（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン（０．８５ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタン酸（０．８５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を室温にて２２時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製したところ、Ｎ−（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタンアミドを生じた。Ｎ−（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタンアミド（０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。得られた混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3中に溶解させたチオ硫酸ナトリウムの溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）により精製したところ、表題化合物を生じた。
【０１７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８８  ７．０７（ｍ，１３Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ  ２Ｈ），２．５７〜２．６２（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０１７８】
合成実施例３
Ｎ−（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−オキソオクタンアミド化合物＃１５４
【０１７９】
【化４２】
2013537917.tif 000050
【０１８０】
塩化クロム酸ピリジニウム（１９．２６ｇ、０．０８８ｍｏｌ）をヘプタ−６−エン−１−オール（５．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）とジクロロメタン（６００ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温にて２時間にわたって撹拌し、その後、ジエチルエーテルで希釈し、シリカゲルで濾過し、室温以下にて減圧下で濃縮したところ、油としてヘプタ−６−エナールを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ヘプタ−６−エナール（４．９ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の酢酸エチル（３６ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（６．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温にて２４時間にわたって撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、黄褐色の油として２−ヒドロキシオクタ−７−エンニトリルを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＨＣｌ（ｇ）流を−７８℃にて５分にわたって２−ヒドロキシオクタ−７−エンニトリル（６．０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とメタノール（１３０ｍＬ）の溶液の中に投入した。得られた混合物を−１０℃にて１８時間にわたって保存し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０６ｍＬ）及び水（１０６ｍＬ）で希釈し、溶液を室温にて一晩撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮したところ、メチル２−ヒドロキシオクタ−７−エノエートを生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ５．４８〜５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８９〜５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７８〜３．１２（ｂｓ，１Ｈ），２．０２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７０（ｍ，１Ｈ），及び１．３８〜１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
メチル２−ヒドロキシオクタ−７−エノエート（６．８８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．４ｍＬ、０．０８２ｍｏｌ）と６滴のトリフルオロ酢酸の混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、メチル２−（シクロヘキシルオキシ）オクタ−７−エノエートを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。４−メチル−５−ビニルチアゾール（１．１１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）と第二世代グラブス触媒（１６６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）とを含有するトルエン（３３ｍＬ）に溶解させたメチル２−（シクロヘキシルオキシ）オクタ−７−エノエート（５００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでフラッシュし、密封したチューブにおいて１００℃にて２０時間にわたって加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５−１１５ｇカラム、勾配９０：１０〜８０：２０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製したところ、（Ｅ）−メチル２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタ−７−エノエートを生じた。ＭＳ（ＥＳ+）３５４（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（Ｅ）−メチル２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタ−７−エノエート（５６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とエタノール（４０ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（８２ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１ａｔｍのＨ2にて一晩水素添加した。その後、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、減圧下で濃縮したところ、メチル２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタノエート（９７％）を生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。メチル２−（シクロヘキシルオキシ）−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタノエート（５６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とメタノール（８．６ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（１４．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、メチル２−ヒドロキシ−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタノエートを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。２−ヒドロキシ−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタン酸（５９０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）と水（５４ｍＬ）と水酸化リチウム（７８．１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。過剰量のアセトニトリルを残留物に添加し、混合物を濃縮した。このプロセスを２回繰り返したところ、２−ヒドロキシ−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタン酸を生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ+）２５８（Ｍ＋１）。
【０１８３】
２−ヒドロキシ−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタン酸（４０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）と（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン（５４．７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド（０．７８ｍＬ）溶液を室温にて２２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５−４０ｇカラム、勾配９０：１０〜８０：２０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製したところ、Ｎ−（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタンアミドを生じた。ＭＳ（ＥＳ+）５５５（Ｍ＋１）。
【０１８４】
Ｎ−（（５−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−８−（４−メチルチアゾール−５−イル）オクタンアミド（６０．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下により１，１，１−トリス（アセチルオキシ）１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（９２．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温にて２．５時間にわたって撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ２５−４０ｇカラム、勾配１００：０〜９８：２のジクロロメタン：メタノール）を介して精製したところ、表題化合物を生じた。
【０１８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９８〜７．０７（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２，９１〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５６〜１．７２（ｍ，４Ｈ），及び１．２２〜１．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５５３（Ｍ＋１）。
【０１８６】
合成実施例４
メチル３−（（４−（５−（６−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド）ヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート化合物＃１７０
【０１８７】
【化４３】
2013537917.tif 000051
【０１８８】
メチル２−ヒドロキシオクタ−７−エノエート（５．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）と５−ブロモ−２−フルオロピリジン（６．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０ｍＬ）とピリジン（６．０ｍＬ）と酢酸パラジウム（０．３２６ｇ、０．００１４ｍｏｌ）とトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．７７ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をねじ口チューブ中でアルゴン下１００℃にて３日にわたって加熱した。室温に冷却後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して飽和水性塩化アンモニウム及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｋｒｏｍａｓｉｌカラム（１０ｕ、１００Å  Ｃ１８、カラム長２５０×５０ｍｍ、勾配８０：２０〜１０：９０のＴＦＡ−Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ））により精製した。単離した生成物を酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸アンモニウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮したところ、（Ｅ）−メチル８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタ−７−エノエートを生じた。（Ｅ）−メチル８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタ−７−エノエート（３．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）とエタノール（５６ｍＬ）のスラリーを２０ｐｓｉのＨ2にて２４時間にわたって水素添加した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、濃縮したところ、メチル８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタノエートを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。メチル８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタノエート（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）と水（１３９ｍＬ）と水酸化リチウム（１．３３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。ジエチルエーテルでの洗浄後、水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタン酸を生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタン酸（２．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２７ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）と４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（２．２６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２４時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して飽和水性重炭酸アンモニウム及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５−４００ｇカラム、勾配１００：０〜８０：２０のジクロロメタン：エタノール）により精製したとこ��、８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミドを生じた。メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７９．７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（４．０９ｍＬ）の溶液に添加し、２０時間にわたって撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物を、Ｋｒｏｍａｓｉｌカラム（１０ｕ、１００Å  Ｃ１８、カラム長２５０×５０ｍｍ、勾配６０：４０〜１０：９０のＴＦＡ−Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ）を用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣでの逆相クロマトグラフィーによって精製したところ、メチル３−（（４−（５−（（８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタンアミド）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートを生じた。メチル３−（（４−（５−（（８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシオクタンアミド）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（２８．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を滴下により、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（３３．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４．０ｍＬ）の混合物に添加した。室温にて２．５時間にわたって撹拌した後、得られた混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水性重炭酸アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物を次にジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物を、Ｋｒｏｍａｓｉｌカラム（１０ｕ、１００Å  Ｃ１８、カラム長２５０×５０ｍｍ、勾配５５：４５〜１０：９０のＨ2Ｏ：ＭｅＣＮ）を用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣでの逆相クロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物を生じた。
【０１８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９〜８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７７〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９１〜７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７９〜４．８６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３３〜１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+）５９１（Ｍ＋１）。
【０１９０】
合成実施例５
Ｎ−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−（３−フルオロフェノキシ）−２−オキソヘプタンアミド化合物＃６９
【０１９１】
【化４４】
2013537917.tif 000052
【０１９２】
１ＭのＮａＯＨ（１７．８ｍＬ）溶液を３−フルオロフェノール（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−１−ヘキサノール（３．２３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液の還流混合物に添加した。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を連続して、１ＮのＮａＯＨ及び水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、油として６−（３−フルオロフェノキシ）ヘキサン−１−オールを生じた。６−（３−フルオロフェノキシ）ヘキサン−１−オール（２．９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により、氷浴冷却しながら１，１，１−トリス（アセチルオキシ）１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（７．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた溶液を室温にて２．５時間にわたって撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注入した。０．５時間後、層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮したところ、６−（３−フルオロフェノキシ）ヘキサナールを生じた。６−（３−フルオロフェノキシ）ヘキサナール（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ＮａＣＮ（２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を含有する酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を一晩激しく撹拌した。２０時間後、相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチルを水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、７−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシヘプタンニトリルを生じ、これをメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。この溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、−１０℃にて１８時間にわたって保存した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈し、その後、一晩撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、対応するメチルエステルを生じ、これを９：１のジオキサン：水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（１．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を４時間にわたって撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。その後、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、白色固体として７−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシヘプタン酸を生じた。（ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７  ＭＨ＋）。
【０１９３】
メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と４−（ベンジルオキシ）ベンゾヒドラジド（６５４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液を、密封したチューブにおいて３時間にわたって８０℃にて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）により精製したところ、ベンジル（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）カルバメートを生じた。ベンジル（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を３３％のＨＢｒの酢酸（５ｍＬ）溶液中に溶解させ、１時間にわたって撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、上清をデカントした。このプロセスを繰り返し、得られた固体を濾過により回収したところ、（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミンを生じた。（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン（１５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と７−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシヘプタン酸（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3（飽和、水性）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、Ｎ−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシヘプタンアミドを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。Ｎ−（（５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−７−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシヘプタンアミド（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、その後、過剰なチオ硫酸ナトリウムの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。その後、この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）により精製したところ、表題化合物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．６０〜８．１０（重なりｍ，１４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７５〜４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５〜４．００（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１９４】
合成実施例６
２−オキソ−８−フェニル−Ｎ−（（５−（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミド化合物１４０
【０１９５】
【化４５】
2013537917.tif 000053
【０１９６】
４−（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（１．７４ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−８−フェニルオクタン酸（１．７４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（２．１ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製したところ、２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−８−フェニルオクタンアミドを生じた。２−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−８−フェニルオクタンアミド（０．１８ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチルピリジン塩酸塩（０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮したところ、２−ヒドロキシ−８−フェニル−Ｎ−（（５−（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミドを生じ、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。２−ヒドロキシ−８−フェニル−Ｎ−（（５−（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）オクタンアミド（０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、その後、過剰なチオ硫酸ナトリウムの飽和ＮａＨＣＯ3（水性）溶液でクエンチした。その後、この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチル）により精製したところ、表題化合物を生じた。
【０１９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５９〜８．７２（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．０７（ｍ，１１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３１ｍ，８Ｈ）。
【０１９８】
本発明の追加の代表的化合物は、下記の表４に列挙されている質量値を用い、上記に詳説したスキーム１〜６及び実施例１〜６に記載の通りに調製した。
【０１９９】
【表５−１】
2013537917.tif 000054
【０２００】
【表５−２】
2013537917.tif 000055
【０２０１】
【表５−３】
2013537917.tif 000056
【０２０２】
【表５−４】
2013537917.tif 000057
【０２０３】
生物学的実施例１
内皮リパーゼアッセイ（ヒト／マウス）
細胞表面リパーゼ活性についてのアッセイを行うために、ヒトの内皮リパーゼ（ＥＬ）又はＬＰＬを発現する細胞を、ＣｅｌｌＢＩＮＤ（登録商標）３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｌｏｗｅｌｌ，ＭＡ）において、２５μＬ無血清培地中に２０００個（細胞）／ウェルの密度で蒔いた。３７℃における１８〜２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、１０μＭの最終濃度のためにＭｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを用いて、１５μＬアッセイバッファー［２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．２を有するＨａｎｋ緩衝食塩水溶液］及び１５μＬのＰＬＡ1で置き換えた。Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩプレートリーダーにおいてｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅ（６０サイクル、ｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖａｌ：３０秒）で、４９０ｎｍの励起波長及び５１５ｎｍの蛍光波長を用いて、３７℃にて３０分にわたって蛍光シグナルをモニターした。４８０〜１５００秒で採取された蛍光強度の線形回帰を用いて、反応速度（勾配）を計算し、この勾配を用いて適切な箇所のＩＣ50値を計算した。生じたＢＯＤＩＰＹ標識生成物の量を、精製ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ  Ｃ5の標準曲線分析から決定されるように、３０分時点にて計算した。阻害剤Ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ｂを使用した全ての実験において、この阻害剤を使用直前にＤＭＳＯ中にストックとして溶解した場合、一貫性のある結果が得られた。
【０２０４】
本発明の代表的化合物（本明細書において概説されたスキームに記載のように調製）は、上記のような手順に従って試験され、下記の表５に列挙されているようにＩＣ50値（μＭ単位）が計算された。
【０２０５】
【表６−１】
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【０２０６】
【表６−２】
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【０２０７】
【表６−３】
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【０２０８】
【表６−４】
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【０２０９】
生物学的実施例２
本発明の代表的化合物を更にＬＰＬ（リポタンパク質リパーゼ）及びＨＬ（肝性リパーゼ）の阻害について試験し、これらがＬＰＬよりもＥＬを阻害するような選択性であることが判明した。
【０２１０】
配合例１（理論例）
固体経口投与医薬組成物
経口組成物の具体的な実施形態として、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物１００ｍｇを、５８０〜５９０ｍｇの合計量をもたらすように十分な微粉乳糖と共に配合して、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２１１】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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