(57)【要約】  【解決手段】  患者の疼痛耐性閾値内で心房性不整脈を治療する３段階の電気的心房除細動治療のための方法および装置。３段階の心房電気的除細動治療を生成し、当該治療を選択的に送達するように構成されている植え込み型治療発生器と、動作可能にそれぞれ患者の心房に近接して配置されるように構成されている少なくとも１つの電極を有する少なくとも２つのリード。前記装置は、心房性不整脈が検出されたとき前記電極の非近接場構成および近接場構成の双方により３段階の電気的心房除細動治療を前記患者に送達するための治療パラメータセットによりプログラムされる。前記３段階の電気的心房除細動治療は、心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を抜錨する（不定在化させる）第１の段階と、前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点の再定在化を防止する第２の段階とを含み、これらの双方は前記電極の前記非近接場構成により送達され、前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を沈静化する第３の段階は、前記電極の前記近接場構成により送達される。  【選択図】      図１Ａ、Ｂ
2013525084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心房性不整脈治療装置であって、
患者の心房に近接して植え込まれ、非近接場パルスを送達するように構成されている少なくとも１つの電極と、
前記患者の心房に近接して植え込まれ、近接場パルスを送達し、かつ心臓信号を検出するように構成されている少なくとも１つの電極と、
患者体内に植え込まれ、前記電極に動作可能に連結されるように構成されている植え込み型治療発生器であって、
心房活動および心室活動を表す心臓信号を検出するセンシング回路と、
前記センシング回路に動作可能に連結された検出回路であって、心房活動を表す心臓信号を評価して心房周期長を決定し、当該心房周期長に少なくとも部分的に基づいて心房性不整脈を検出する検出回路と、
前記センシング回路に動作可能に接続された制御回路であって、前記心房性不整脈に応答して３段階の電気的心房除細動治療の生成および前記電極への選択的送達を制御し、各段階は、１００〜４００ミリ秒の段階間遅延を有し、当該３段階の電気的心房除細動治療中に前記心房性不整脈の変換の確認は行われないものである、前記制御回路と、
前記電極および前記制御回路に動作可能に接続された治療回路であって、
前記少なくとも１つの非近接場電極に選択的に連結され、前記３段階の電気的心房除細動治療のうち第１の段階のエネルギーを選択的に蓄積する少なくとも１つの第１段階電荷蓄積回路であって、前記第１の段階は、少なくとも２回かつ１０回未満の二相性電気的心房除細動パルスであって、１０ボルトを超え１００ボルト未満であり、パルス持続時間が１０ミリ秒未満およびパルス連結期が２０〜５０ミリ秒である、前記二相性電気的心房除細動パルスを有するものであり、かつ前記第１の段階は、前記心房性不整脈の周期長の２倍未満の全持続時間を有し、心室不応期中に送達され、各二相性電気的心房除細動パルスのエネルギーは０．１ジュール未満であり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点が抜錨されるものである、前記少なくとも１つの第１段階電荷蓄積回路と、
前記少なくとも１つの非近接場電極に選択的に連結され、前記３段階の電気的心房除細動治療のうち第２の段階を選択的に蓄積する少なくとも１つの第２段階電荷蓄積回路であって、前記第２の段階は、心室非近接場興奮閾値未満であり、少なくとも５回かつ１０回未満の非近接場パルスであって、パルス持続時間が５ミリ秒を超え２０ミリ秒未満であり、パルス連結期が前記心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である非近接場パルスを有するものであり、かつ前記第２の段階は、前記第１の段階により抜錨された前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点の再定在化を防止するものである、前記少なくとも１つの第２段階電荷蓄積回路と、
前記近接場電極に選択的に連結され、前記３段階の電気的心房除細動治療の第３の段階を選択的に蓄積する少なくとも１つの第３段階電荷蓄積回路であって、前記第３の段階は、１０ボルト未満であり、少なくとも５回かつ１０回未満の近接場パルスであって、パルス持続時間が０．２ミリ秒を超え５ミリ秒未満であり、パルス連結期が前記心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である近接場パルスを有するものであり、かつ前記第３の段階は、前記第１の段階により抜錨され、前記第２の段階により再定在化が防止された前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を沈静化するものである、前記少なくとも１つの第３段階電荷蓄積回路と
を含むものである、前記治療回路と、
前記センシング回路、前記検出回路、前記制御回路、および前記治療回路に動作可能に連結され、これらの回路に給電を行う電池システムと
を含むものである、前記植え込み型治療発生器と
を有する心房性不整脈治療装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置において、前記第１の電荷蓄積回路は、少なくとも１つの出力キャパシタ構成と、前記電池システムに電気的に連結されて前記少なくとも１つの出力キャパシタ構成を充電する高電圧変圧器とを含むものである装置。
【請求項３】
請求項１記載の装置において、前記第１の電荷蓄積回路は、少なくとも１つの出力キャパシタ構成と、前記電池システムに電気的に連結されて前記少なくとも１つの出力キャパシタ構成を充電するチャージポンプとを含むものである装置。
【請求項４】
請求項１記載の装置において、前記第２の電荷蓄積回路および第３の電荷蓄積回路は、単一の低電圧出力キャパシタ構成と、当該単一の低電圧出力キャパシタ構成と前記非近接場電極と前記近接場電極との間のスイッチング回路とを含むものである装置。
【請求項５】
請求項１記載の装置において、前記制御回路は、前記電極に動作可能に接続されて二相性パルスの送達を可能にするＨブリッジスイッチング回路を含むものである装置。
【請求項６】
請求項１記載の装置において、前記制御回路は、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御して、１つの前記第１の段階、１つの前記第２の段階、および１つの前記第３の段階を順次送達するものである装置。
【請求項７】
請求項１記載の装置において、前記制御回路は、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御して、１つの前記第１の段階、１つの前記第２の段階、１つの前記第１の段階、１つの前記第２の段階、および１つの前記第３の段階とを順次送達するものである装置。
【請求項８】
請求項１記載の装置において、当該装置および前記少なくとも２つのリードは、少なくとも４つの非近接場電極を含み、前記制御回路は、前記非近接場電極の組み合わせを選択的に興奮させて異なる個々の前記非近接場電極間に複数の異なる電場を生成し、前記少なくとも１つの第１段階電荷蓄積回路および前記少なくとも１つの第２段階電荷蓄積回路により生成される位相性抜錨非近接場治療として電場のローテーションセットを送達するように構成されるものである装置。
【請求項９】
請求項１記載の装置において、前記制御回路は、当該装置が植え込まれた患者のフィードバックに応答してプログラムされた各前記段階のパルス用の治療パラメータセットに基づいて、前記第１の段階、前記第２の段階、および前記第３の段階の各々を送達して、前記患者の心房不整脈の効果的治療を、前記患者が耐えられる痛覚で提供するものである装置。
【請求項１０】
請求項９記載の装置において、前記制御回路は、前記３段階の電気的心房除細動治療の効果に応答して各前記段階のパルス用の前記治療パラメータセットの設定を動的に修正するヒューリスティックな学習アルゴリズムによりプログラムされたマイクロプロセッサを有するものである装置。
【請求項１１】
心房性不整脈治療装置であって、
患者体内に植え込まれるように構成されている植え込み型治療発生器であって、
心房性不整脈を検出し当該心房性不整脈の周期長を決定する手段と、
３段階の電気的心房除細動治療を生成する手段であって、
前記３段階の電気的心房除細動治療の第１の段階を生成する手段であって、前記第１の段階は、少なくとも２回かつ１０回未満の二相性電気的心房除細動パルスであって、１０ボルトを超え１００ボルト未満であり、パルス持続時間が１０ミリ秒未満およびパルス連結期が２０〜５０ミリ秒である、前記二相性電気的心房除細動パルスを有するものであり、かつ前記第１の段階は、前記心房性不整脈の周期長の２倍未満の全持続時間を有し、心室不応期中に送達され、各二相性電気的心房除細動パルスのエネルギーは０．１ジュール未満であり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点が抜錨されるものである、前記第１の段階を生成する手段と、
前記３段階の電気的心房除細動治療の第２の段階を生成する手段であって、前記第２の段階は、心室非近接場興奮閾値未満であり、少なくとも５回かつ１０回未満の非近接場パルスであって、パルス持続時間が５ミリ秒を超え２０ミリ秒未満であり、パルス連結期が前記心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である非近接場パルスを有するものであり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点の再定在化を防止するものである、前記第２の段階を生成する手段と、
前記３段階の電気的心房除細動治療の第３の段階を生成する手段であって、前記第３の段階は、１０ボルト未満であり、少なくとも５回かつ１０回未満の近接場パルスであって、パルス持続時間が０．２ミリ秒を超え５ミリ秒未満であり、パルス連結期が前記心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である近接場パルスを有するものであり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を沈静化するものである、前記第３の段階を生成する手段と
を含むものである、前記３段階の電気的心房除細動治療を生成する手段と、
前記心房性不整脈の検出に応答して前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段であって、各段階は、１００〜４００ミリ秒の段階間遅延を有し、前記第３の段階の送達後まで前記心房性不整脈の変換の確認は行われないものである、前記送達を制御する手段と
を含むものである、前記植え込み型治療発生器と、
前記植え込み型治療発生器に動作可能に接続されるように構成されている少なくとも２つのリードであって、各リードは、患者の心房に近接して配置されるように構成されている少なくとも１つの電極を有し、当該電極を通じて、前記３段階の電気的心房除細動治療が前記心房に選択的に送達されるものである、前記少なくとも２つのリードと
を有し、
前記第１の段階を生成する手段および前記第２の段階を生成する手段は、前記送達を制御する手段により、前記電極の非近接場構成に選択的に連結され、前記第３の段階を生成する手段は、前記送達を制御する手段により、前記電極の近接場構成に選択的に連結されるものである
心房性不整脈治療装置。
【請求項１２】
請求項１１記載の装置において、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段は、１つの前記第１の段階、１つの前記第２の段階、および１つの前記第３の段階を順次送達するものである装置。
【請求項１３】
請求項１１記載の装置において、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段は、１つの前記第１の段階、１つの前記第２の段階、１つの前記第１の段階、１つの前記第２の段階、および１つの前記第３の段階とを順次送達するものである装置。
【請求項１４】
請求項１１記載の装置において、当該装置および前記少なくとも２つのリードは、少なくとも４つの非近接場電極を含み、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段は、前記非近接場電極の組み合わせを選択的に興奮させて異なる個々の前記非近接場電極間に複数の異なる電場を生成し、前記第１の段階を生成する手段および前記第２の段階を生成する手段により生成される位相性抜錨非近接場治療として電場のローテーションセットを送達するように構成されるものである装置。
【請求項１５】
請求項１１記載の装置において、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段は、当該装置が植え込まれた患者のフィードバックに応答してプログラムされた各前記段階のパルス用の治療パラメータセットに基づいて、前記第１の段階、前記第２の段階、および前記第３の段階の各々を送達して、前記患者の心房不整脈の効果的治療を、前記患者が耐えられる痛覚で提供するものである装置。
【請求項１６】
請求項１５記載の装置において、前記送達を制御する手段は、さらに、
前記３段階の電気的心房除細動治療の効果に応答して各前記段階のパルス用の前記治療パラメータセットの設定を動的に修正するヒューリスティックな学習アルゴリズムを有するものである装置。
【請求項１７】
請求項１１記載の装置において、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段は電池システムを含み、前記第１の段階を生成する手段は、少なくとも１つの出力キャパシタ構成と、前記電池システムに電気的に連結されて前記少なくとも１つの出力キャパシタ構成を充電する高電圧変圧器とを含むものである装置。
【請求項１８】
請求項１１記載の装置において、前記３段階の電気的心房除細動治療の送達を制御する手段は電池システムを含み、前記第１の段階を生成する手段は、少なくとも１つの出力キャパシタ構成と、前記電池システムに電気的に連結されて前記少なくとも１つの出力キャパシタ構成を充電するチャージポンプとを含むものである装置。
【請求項１９】
請求項１８記載の装置において、前記第１の段階を生成する手段は、各二相性電気的心房除細動パルスに１つずつ、複数の出力キャパシタ構成を含み、あるいは、前記チャージポンプが前記複数の出力キャパシタ構成の各々をトリクル充電するものである装置。
【請求項２０】
請求項１１記載の装置において、前記少なくとも２つのリードは、少なくとも１つの非近接場電極を有する第１のリードと、少なくとも１つの近接場電極を有する第２のリードとを含み、前記植え込み型パルス発生器は、非近接場電極として機能する、当該植え込み型パルス発生器のハウジングの少なくとも一部を含むものである装置。
【請求項２１】
心房性不整脈を治療する方法であって、
（ａ）手術中に心房性不整脈治療装置を患者体内に植え込む工程であって、前記装置は、植え込み型治療発生器と、当該植え込み型治療発生器に動作可能に接続された少なくとも２つのリードとを含み、各リードは前記患者の心房に近接して配置されるように構成されている少なくとも１つの電極を有するものである、前記植え込む工程と、
（ｂ）前記手術の完了後、前記患者の意識が完全にある時点で、前記心房性不整脈治療装置を前記患者体内で設定する工程であって、
（ｂ１）心房性不整脈の検出に応答して、前記心房性不整脈治療装置により、前記患者に３段階の電気的心房除細動治療を適用する工程であって、前記３段階の電気的心房除細動治療は治療パラメータセットと、前記電極の非近接場構成により送達される第１の段階および第２の段階と、前記電極の近接場構成により送達される第３の段階とを有するものである、前記適用する工程と、
（ｂ２）前記３段階の電気的心房除細動治療に対して前記患者から痛覚の指標を受け取る工程と、
（ｂ３）前記３段階の電気的心房除細動治療に対して前記患者から前記心房性不整脈の治療効果の指標を受け取る工程と、
（ｂ４）前記痛覚の指標および前記治療効果の指標を受け取ると、それに応答して前記治療パラメータセットおよび前記電極の前記非近接場構成のうち少なくとも一方を調整し、前記患者の心房性不整脈の効果的治療を前記患者が耐えられる痛覚で提供する治療パラメータセットおよび前記電極の非近接場構成が決定されるまで工程（ｂ１）〜（ｂ４）を反復する工程と、
（ｂ５）工程（ｂ１）〜（ｂ４）から決定された治療パラメータセットおよび電極の非近接場構成により、前記心房性不整脈治療装置をプログラムして、当該心房性不整脈治療装置により検出された心房性不整脈を自動的に治療する際に当該心房性不整脈治療装置が使用する工程と
を含むものである、前記設定する工程と
を有する方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法において、工程（ａ）は、冠静脈洞の近位部、冠静脈洞の遠位部、右心耳の部分、および上大静脈の部分に電極が配置されるように実行されるものである方法。
【請求項２３】
請求項２１記載の方法において、工程（ａ）は、前記患者の心房性不整脈の位置について周知である情報に少なくとも部分的に基づいて決定された位置に前記リードが植え込まれるよう実行されるものである方法。
【請求項２４】
請求項２１記載の方法において、工程（ｂ５）は、初期設定として前記治療パラメータセットおよび前記電極の非近接場構成により前記心房性不整脈装置をプログラムする工程を含み、また、前記治療パラメータセットおよび前記電極の前記非近接場構成の追加セットにより前記心房性不整脈装置をプログラムして、当該心房性不整脈治療装置が前記患者体内の前記心房性不整脈治療装置の設定を動的に修正するヒューリスティックな学習アルゴリズムの一部として利用する工程を含むものである方法。
【請求項２５】
心房性不整脈を治療する方法であって、
（ａ）心房性不整脈治療装置を提供する工程であって、前記心房性不整脈治療装置は、３段階の心房電気的除細動治療を生成し、当該治療を選択的に送達するように構成されている植え込み型治療発生器と、当該植え込み型治療発生器に動作可能に接続された少なくとも２つのリードとを含み、各リードは、患者の心房に近接して配置されるように構成されている少なくとも１つの電極を有するものである、前記心房性不整脈治療装置を提供する工程と、
（ｂ）手術中に前記心房性不整脈治療装置を患者体内に植え込むための命令を提供する工程と、
（ｃ）前記手術完了後の時点で前記心房性不整脈治療装置を設定するための命令を提供する工程であって、前記命令は、前記心房性不整脈治療装置により心房性不整脈が検出されたとき前記電極の非近接場構成および近接場構成の双方により３段階の電気的心房除細動治療を患者に送達するための治療パラメータセットにより前記心房性不整脈治療装置をプログラムするための命令を含むものである、前記設定するための命令を提供する工程と
を有し、
前記３段階の電気的心房除細動治療は、
前記３段階の電気的心房除細動治療の第１の段階であって、少なくとも２回かつ１０回未満の二相性電気的心房除細動パルスであって、１０ボルトを超え１００ボルト未満であり、パルス持続時間が１０ミリ秒未満およびパルス連結期が２０〜５０ミリ秒の二相性電気的心房除細動パルスを有するものであり、かつ前記第１の段階は、前記心房性不整脈の周期長の２倍未満の全持続時間を有し、心室不応期中に送達され、各二相性電気的心房除細動パルスのエネルギーは０．１ジュール未満であり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点が抜錨されるものである、前記第１の段階と、
前記３段階の電気的心房除細動治療の第２の段階であって、心室非近接場興奮閾値未満であり、少なくとも５回かつ１０回未満の非近接場パルスであって、パルス持続時間が５ミリ秒を超え２０ミリ秒未満であり、パルス連結期が前記心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である非近接場パルスを有するものであり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点の再定在化が防止されるものである、前記第２の段階と、
前記３段階の電気的心房除細動治療の第３の段階であって、１０ボルト未満であり、少なくとも５回かつ１０回未満の近接場パルスであって、パルス持続時間が０．２ミリ秒を超え５ミリ秒未満で、パルス連結期が前記心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である近接場パルスを有するものであり、これにより前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点が沈静化されるものである、前記第３の段階と
を含むものであり、
前記３段階の電気的心房除細動治療は、前記心房性不整脈の検出に応答して送達され、各段階は、１００〜４００ミリ秒の段階間遅延を有し、前記第３の段階の送達後まで前記心房性不整脈の変換の確認は行われないものである
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、心房の不整脈、例えば心房細動（ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ＡＦ）および心房粗動（ａｔｒｉａｌ  ｆｌｕｔｔｅｒ：ＡＦｌ）の治療に関する。より具体的にいうと、本開示は、３段階の電気的心房除細動治療を施す植え込み型装置からの低エネルギー電気刺激を使ってＡＦおよびＡＦｌを維持するリエントリー機序を不安定化させ、沈静化する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房頻拍性不整脈は最も一般的な心房性不整脈で、現在、約２３０万人のアメリカ人が罹患していると推定されている。心房頻拍性不整脈には主に２つの形態、ＡＦおよびＡＦｌがあり、これらの慢性形態は約１０：１の比でそれぞれ発症する。現在の予測では、２０５０年までに約１２００〜約１５００万人のアメリカ人がＡＦに罹患することが示唆されている。その臨床的影響、すなわち血栓塞栓性脳梗塞、鬱血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ＣＨＦ）、認知機能不全、そして可能性として死亡率の増加が明確に説明されていることから、この問題はいっそう重大なものとなっている。
【０００３】
ＡＦおよびＡＦｌの発症と維持を助長する要因は、種々多数のものが考えられる。ＡＦ罹患率を高める心疾患はいくつかあり、これには、冠動脈疾患、心膜炎、僧帽弁疾患、先天性心疾患、ＣＨＦ、甲状腺性心疾患、および高血圧症などが含まれる。その多くは心房圧を上昇させ、および／または心房拡張を引き起こしてＡＦを助長すると考えられている。また、ＡＦは心疾患または全身性疾患のエビデンスが見られない場合にも生じ、これは「孤立性ＡＦ」として知られ、主に自律神経系に関わる。
【０００４】
ＡＦもＡＦｌも、リエントリー（興奮旋回）機序により維持される。具体的には、心房組織がそれ自体を連続的に興奮させ、回帰性、すなわち円状または渦巻状の興奮パターンを生じる。ＡＦｌは、一般にマクロリエントリー回路として定義され、場合により機能的または解剖学的なブロック（区分）の外周で回転する。通常は、右心房の上大静脈および下大静脈の間の領域と、左心房の肺静脈領域とを含む主要な解剖学的構造が、１若しくは数個のリエントリー回路の同時画成に関与する。リエントリーの周期長（ｃｙｃｌｅ  ｌｅｎｇｔｈ：ＣＬ）が比較的長く保たれる場合は、心房全体にわたり１対１の伝導が保たれ、ＡＦｌが認められる可能性がある。しかし、リエントリー回路のＣＬが十分短いと、リエントリー回路により生じる興奮波が周囲の心房組織に分散して、ＡＦが続く可能性がある。ＡＦｌまたはＡＦ中の電位図の形態は、不整脈を起こす解剖学的な位置およびリエントリー回路の周波数に応じて異なる。
【０００５】
ＡＦとＡＦｌには、明らかな相互作用がある。ＡＦｌは、単一で一定の安定したリエントリー回路が存在する状態として定義される。一方、ＡＦはランダムな活性化によることがあり、その場合、リーディングサークルタイプの複数のリエントリーウェーブレット（マザーローター）が、局所的な興奮性、不応性、および解剖学的な構造により決まる方向へ循環し続ける。ＡＦは、自然発生的に、または介入、例えば薬剤投与、直流式除細動、または心房ペーシングの結果として、ＡＦｌに変換されることも、その逆もある。
【０００６】
ＡＦは世界で最も多く見られる臨床的な不整脈であり、人口の高齢化に伴い、より高い可能性で疾病および死亡の原因となる。医薬品による治療の選択肢はいくつかあるが、一部の患者、特に発作性ＡＦ患者の場合、薬物療法は効果がない。また、抗不整脈薬は、深刻な催不整脈性の副作用を有する場合もある。そのため、ＡＦには薬物療法以外の治療が必要である。
【０００７】
薬物療法に代わるＡＦ治療の１つに、カテーテルアブレーション（心筋焼灼術）がある。焼灼技術により改善された点は多いものの、これらの処置にもリスクがないわけではない。そのようなリスクとしては、心穿孔、食道損傷、塞栓症、横隔神経損傷、および肺静脈狭窄などがある。また、現在は、心房頻拍性不整脈を治療するための植え込み型装置も市販されている。これらの装置の一部では、近接場（ニアフィールド）オーバードライブペーシング（別名「抗頻拍ペーシング」（ａｎｔｉｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ  ｐａｃｉｎｇ：ＡＴＰ））、従来の高エネルギー非近接場（ファーフィールド）除細動ショック、またはこれらの組み合わせを適用する。例えば、Ｃｏｍｂｓらの米国特許第５，５６２，７０８号で説明されているように、ＡＴＰは、経験的に選択された周波数で単一のペーシング部位にペーシング刺激のバーストを送達することにより、リエントリー回路の興奮間隙を刺激してこの回路を中断および停止させる。
【０００８】
植え込み型装置の場合、例えばＡｄａｍｓらの米国特許第５，２６５，６００号、Ａｙｅｒｓの米国特許第５，６７６，６８７号、Ｐａｒｋらの米国特許第６，５１０，３４２号、Ｕｊｈｅｌｙｉらの米国特許第６，８１３，５１６号、Ｋｒｏｌｌの米国特許第７，０７９，８９１号および第７，１１３，８２２号では、非近接場オーバードライブペーシングとして知られている、非近接場電極から送達されるＡＴＰの代替タイプを使用することが提案されている。Ａｙｅｒｓの米国特許第５，６７６，６８７号およびＭｅｈｒａらの米国特許第６，１８５，４５９号は、どちらも非近接場電極でなく近接場電極から送達されるオーバードライブペーシングの構成について説明している。これらの特許において、前記オーバードライブペーシング構成は、オーバードライブペーシングを利用してＡＦ再発を防ぐ従来種類の除細動治療と併用するものとして説明されている。
【０００９】
ＡＴＰは、より緩慢なＡＦｌに有効であるが、ＡＴＰの効果は、約２００ミリ秒（ｍｓ）未満のＣＬで低下することがあり、より高速なＡＦｌおよびＡＦでは無効になりうる。ＡＴＰの不具合が起こりうるのは、ペーシングリードがリエントリー回路から一定距離に留置されており、ペーシングで誘発された波面が回路到達前に消滅してしまう場合である。これは、より高速な不整脈で可能性が高いシナリオである。また、非近接場ＡＴＰを連続的に適用すると心室細動を誘発するおそれのあることが知られているが、ＡＴＰ送達のタイミングを調整すると心室細動誘発の可能性およびＡＦ再発の可能性を低減できることが、例えばＷａｒｒｅｎの米国特許第６，０９１，９９１号、Ｒｏｄｅｎｈｉｓｅｒらの米国特許第６，８４７，８４２号、Ｗａｇｎｅｒらの米国特許第７，１１０，８１１号、およびＣｈｅｎらの米国特許第７，１２０，４９０号で説明されている。
【００１０】
従来の心房性不整脈の別の治療態様は、除細動ショックの送達中、鎮静剤を投与した患者に標準的外部除細動器を使用するものである。特に心房性不整脈用に設計されたＲａｍｓｅｙの米国特許第５，９２８，２７０号などが開示している体外除細動システムもある。しかしながら、体外配置した電極で効果的に不整脈を停止させるショックを外部からもたらすには、そのようなシステムから植え込み型装置の必要レベルより高エネルギーのショックを提供しなければならない。また、体外から与えたショックは、必然的に骨格筋肉組織にも影響を及ぼし、患者の痛みと不快感を増大させる結果を招く。
【００１１】
再発性持続性ＡＦ患者を治療する別の方法では、Ｃｈａｒｍｓの米国特許第３，７３８，３７０号およびＭｉｒｏｗｓｋｉの米国特許第３，９４２，５３６号などで説明されている植え込み型心房除細動器（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ａｔｒｉａｌ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ：ＩＡＤ）を使用する。初期の臨床試験において、ＩＡＤは、ＡＦに対する特異性および感度が高く、安全で有効なショックを送達することを示したが、適切な電気的除細動に必要なエネルギーレベルが痛みの閾値を超えることがあった。０．１Ｊを超える心内電気的除細動ショックは不快に感じられ（Ｌａｄｗｉｇ，Ｋ．Ｈ．、Ｍａｒｔｅｎ−Ｍｉｔｔａｇ，Ｂ．、Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｇ．、Ｇｕｎｄｅｌ，Ｈ．、Ｓｉｍｏｎ，Ｈ．、Ａｌｔ，Ｅ．、「Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  Ｓｈｏｃｋ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ」（心内ショック放電の知覚に関する精神的苦痛の影響の不在）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年、１０（１）：５６−６５）、患者は、これよりエネルギーレベルが高まっても区別できず、感じる痛みは同程度である。この痛みの閾値は、自律神経の緊張度、薬剤の存在、電極の位置、およびショック波形を含む多くの要因に依存する。さらに、痛みの閾値は患者ごとに異なる。
【００１２】
効果的な心房細動に必要なエネルギーレベルを下げる試みは、種々のアプローチで行われている。いくつかのシステム、例えばＫｒｅｙｅｎｈａｇｅｎらの米国特許第５，２８２，８３６号、Ｋｅｎ  Ｋｎｉｇｈｔの米国特許第５，７９７，９６７号、Ｐｅｎｄｅｋａｎｔｉらの米国特許第６，０８１，７４６号、第６，０８５，１１６号、および第６，２９２，６９１号、およびＨｓｕらの米国特許第６，５５６，８６２号および第６，５８７，７２０号では、心房ペーシングパルスを適用して心房除細動ショックに必要なエネルギーレベルを低減する工程を開示している。ペーシングパルスにより送達されるエネルギーは、除細動ショックと比べて低い。Ｍｏｎｇｅｏｎらの米国特許第５，６２０，４６８号では、低エネルギーパルスバーストのサイクルを心房に適用して心房性不整脈を停止させる工程について開示している。Ｗａｒｍａｎらの米国特許第５，８４０，０７９号では、心房除細動パルスを送達する前に低レートの心室ペーシングを適用する工程について開示している。Ｈｓｕらの米国特許第６，２４６，９０６号および第６，５２６，３１７号では、心房除細動パルスを送達する前に心房ペーシングパルスおよび心室ペーシングパルスの双方を送達する工程について開示している。Ａｙｅｒｓらの米国特許第５，８１３，９９９号では、心房除細動用の二相性ショックの使用工程について開示している。Ｋｒｏｌｌの米国特許第６，２３３，４８３号および第６，７６３，２６６号では、多段階除細動波形の使用について開示している一方、Ｃｏｏｐｅｒらの米国特許第６，３２７，５００号では、比較的大エネルギーの除細動パルス１つに代えて、エネルギーを低めたシーケンシャル除細動パルスを２つ送達する工程について開示している。
【００１３】
他のシステムでは、心房除細動ショックに伴う患者の痛み知覚を軽減する試みが行われている。例えば、Ａｄａｍｓの米国特許第５，７９２，１８７号では、ショック領域の神経構造に電磁刺激を与えて、ショックにより生じる痛み信号の伝達をブロックしている。Ｓｗｅｒｄｌｏｗらの米国特許第６，７１１，４４２号およびＫｒｏｌｌらの米国特許第７，１５５，２８６号および第７，４８０，３５１号では、ショックパルスにより知覚される痛みおよび驚愕反応を軽減するための、高電圧ショックパルス適用前の「プリパルス」適用について開示している。Ｋｒｏｌｌらの米国特許第５，９２５，０６６号では、心房細動の検出時に痛みを抑制する薬物送達システムと抗頻拍ペーシングとの併用について開示している。Ｂｅｎｓｅｒの米国特許第７，１４２，９２７号では、意識不明の患者が種々のショックレベルに反応した際の物理的変位を測定し、過剰なレベルの不快感を生じないショックを提供する不整脈治療装置をプログラムしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
これらの取り組みにもかかわらず、心房性不整脈治療方法および装置は、任意の所与の患者に対して痛みの閾値を超えることなく、かつ、薬物治療またはアブレーション治療に依存することなく、適切な電気治療を実現するための改善がいまだ必要とされている。  
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本開示に係る方法および装置の諸実施形態は、患者の疼痛耐性閾値内で心房性不整脈を治療する３段階の電気的心房除細動治療を提供する。種々の実施形態に係る心房性不整脈治療は、３段階の心房電気的除細動治療を生成し、当該治療を選択的に送達するように構成されている植え込み型治療発生器と、当該植え込み型治療発生器に動作可能に接続された少なくとも２つのリードとを含み、各リードは、患者の心房に近接して配置されるように構成されている少なくとも１つの電極を有する。前記心房性不整脈治療装置は、当該心房性不整脈治療装置により心房性不整脈が検出されたとき前記電極の非近接場構成および近接場構成の双方により３段階の電気的心房除細動治療を患者に送達するための治療パラメータセットによりプログラムされる。
【００１６】
前記３段階の電気的心房除細動治療は、心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を抜錨する（ｕｎｐｉｎ：不定在化させる）第１の段階と、前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点の再定在化を防止する第２の段階と、前記心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を沈静化する第３の段階とを含む。種々の実施形態において、前記第１の段階は、少なくとも２回かつ１０回未満の二相性電気的心房除細動パルスであって、１０ボルトを超え１００ボルト未満であり、パルス持続時間が１０ミリ秒未満およびパルス連結期が２０〜５０ミリ秒である、前記二相性電気的心房除細動パルスを有するものであり、かつ前記第１の段階は、前記心房性不整脈の周期長の２倍未満の全持続時間を有し、Ｒ波に関連付けてトリガーされ、心室不応期中に送達され、各二相性電気的心房除細動パルスのエネルギーは０．１ジュール未満である。前記第２の段階は、心室非近接場興奮閾値（約１０ボルト）未満の非近接場パルスを少なくとも５回かつ１０回未満有し、そのパルス持続時間は５ｍｓを超え２０ｍｓ未満であり、パルス連結期は心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である。前記第３の段階は、１０ボルト未満の近接場パルスを少なくとも５回かつ１０回未満有し、そのパルス持続時間は０．２ｍｓを超え５ｍｓ未満であり、パルス連結期は心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である。前記３段階の電気的心房除細動治療は、前記心房性不整脈の検出に応答して送達され、各段階は、１００〜４００ミリ秒の段階間遅延を有し、前記第３の段階の送達後まで前記心房性不整脈の変換の確認は行われない。
【００１７】
種々の実施形態において、心房性不整脈治療装置は、患者の心房に近接して植え込まれ、非近接場パルスを送達するように構成されている少なくとも１つの電極と、患者の心房に近接して植え込まれ、近接場パルスを送達し、かつ心臓信号を検出するように構成されている少なくとも１つの電極とを含んでいる。植え込み型治療発生器は、前記電極に動作可能に接続された電池システムであって、当該植え込み型治療発生器のセンシング回路、検出回路、制御回路、および治療回路に動作可能に連結され、これらに給電を行う電池システムを含む。前記センシング回路は、心房活動および心室活動を表す心臓信号を検出する。前記検出回路は、心房活動を表す心臓信号を評価して心房周期長を決定し、この心房周期長に少なくとも部分的に基づいて心房性不整脈を検出する。前記制御回路は、前記心房性不整脈に応答して、３段階の電気的心房除細動治療の生成および前記電極への選択的送達を制御し、各段階は、１００〜４００ミリ秒の段階間遅延を有し、当該３段階の電気的心房除細動治療中に心房性不整脈の変換の確認は行われない。前記治療回路は、前記電極および前記制御回路に動作可能に接続され、前記少なくとも１つの非近接場電極に選択的に連結され、前記３段階の電気的心房除細動治療のうち第１の段階のエネルギーを選択的に蓄積する少なくとも１つの第１段階電荷蓄積回路と、前記少なくとも１つの非近接場電極に選択的に連結され、前記３段階の電気的心房除細動治療のうち第２の段階を選択的に蓄積する少なくとも１つの第２段階電荷蓄積回路と、前記近接場電極に選択的に連結され、前記３段階の電気的心房除細動治療のうち第３の段階を選択的に蓄積する少なくとも１つの第３段階電荷蓄積回路とを含む。
【００１８】
本開示の方法および装置は、仮想電極分極（ｖｉｒｔｕａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ＶＥＰ）を有効に活用して、任意所与の患者の痛みの閾値を超えることなく、植え込み型システムによるＡＦおよびＡＦｌの適切な治療を実現する。これは、ペーシング電極付近の１つの小さな領域だけでなく、心房組織の複数領域で一度に非近接場興奮を起こすことで可能になり、ＡＦｌおよびＡＦの双方についてより効果的な可能性がある。前記方法は従来の除細動治療と異なり、従来の除細動治療では、通常、高エネルギー（約１〜約７ジュール）の単相性または二相性ショックを１回だけ使用し、または２つの異なる非近接場電気刺激ベクトルの単相性ショックを２回順次使用する。各患者における痛みの閾値の差に対応するため、前記植え込み型装置の較正中および動作中の痛みの閾値推定時、あるいは学習アルゴリズムの最適化実行中、患者へのリアルタイムフィードバックを提供することができる。
【００１９】
本開示の諸実施形態の方法および装置では、低電圧の位相性抜錨非近接場治療を近接場治療と併用して３段階の電気的心房除細動治療を形成することにより、心筋の不均一部位、例えば大静脈間領域または線維性領域に定在化するマザーローターのコアを不安定化または停止させる。この抜錨、再定在化防止、それに続く沈静化の技術により、従来の高エネルギー除細動と比べ、心房性不整脈の変換に必要なエネルギーを大幅に落とせるため、患者の痛みの閾値を超えることなく適切な電気的除細動を実現できる。
【００２０】
適切な範囲の時間および周波数領域で非近接場低エネルギー電場刺激を与えると、リエントリーコア付近の興奮間隙を選択的に興奮させることにより、リエントリー回路を中断および停止させることができる。前記回路のコア付近の興奮間隙を刺激することにより、リエントリーの中断および停止が可能である。リエントリー回路は、機能的または解剖学的に不均一な領域に定在化し、これがリエントリーのコアに相当する。その不均一な領域付近の領域（リエントリーコア領域を含む）は、その周辺のより均一な組織と比べ、与えられた電場に反応してより大きく分極する。そのため、リエントリーのコア付近の領域を非常に小さい電場で選択的に興奮させると、定在化したリエントリー回路を不安定化または停止させることができる。一度リエントリー回路が不安定になると、それに続くショックでより容易に不整脈を停止させ、正常な洞律動を回復できるようになる。
【００２１】
仮想電極興奮を局所的な抵抗不均一性として利用すると、リエントリーコア付近でリエントリー経路の鍵となる部分すなわち興奮間隙部分を脱分極させることができる。本発明の態様に基づいて心房性不整脈を停止させる３段階の電気的心房除細動治療には、種々のパルスプロトコールが考えられる。その一態様では、前記３段階の電気的心房除細動治療の第１および第２の段階で送達される非近接場パルスによりリエントリーを直接停止または不安定化させたのち、第３の段階で送達される近接場パルスによる追加刺激により停止させる。前記低エネルギー刺激は、痛みの閾値より低くできるため、不安および不快感による副作用を患者に生じない。別の態様では、心房性不整脈が検出された場合、それに応答して位相性抜錨非近接場治療を送達し、そのフォローアップ治療として治療後ペーシングを適用できる。
【００２２】
この低エネルギー不整脈停止方法をさらに最適化するには、複数の電場構成を使ってリエントリーコア付近の興奮間隙を最適に興奮させ、リエントリー回路を中断させることができる。これらの電場構成は、冠静脈洞（近位部および遠位部の双方）と、右心耳と、上大静脈とにいくつかの除細動リードまたは電極を配置することにより実現される。別の実施形態では、心房中隔に電極を配置できる。電場は、これら電極のうち任意の２若しくはそれ以上の間に送達できるほか、これら電極の１つと本装置自体１６との間に送達できる（ｈｏｔ  ｃａｎ構成）。別の態様では、セグメント化された電極であって、その電極セグメントのうち１若しくはそれ以上に選択的に通電する能力のある電極を使用できる。次いで電場ベクトルの変調を使用すると、１セットのショック適用内または各試行ごとに、適用範囲を心房全体に最大化することができる。また、使用する最適な電場および適正な電場シーケンスも、患者ごとに試行錯誤で模索することができる。
【００２３】
本発明の別の態様では、痛みの閾値プロトコールが治療に導入される。その場合、前記装置および複数のリードが、鎮静剤を投与した、または麻酔下の患者に植え込まれる。その患者への鎮静効果または麻酔効果が完全になくなった時点で、前記装置は、双方のリード間および前記ｃａｎと前記リードとの間で作動された刺激により、前記植え込まれたリードを個別に調べるよう命令を受ける。前記患者は、各刺激について不快感のレベルを示すよう依頼される。前記刺激のエネルギーは、初期、低い値に設定されるが、その後ランプアップモードで高められ、前記患者はいつ痛みの閾値に達したか示すよう依頼される。それ以前に前記装置に格納されたデフォルトの最大刺激エネルギーレベルは、このプロトコールを通じて決定されたカスタム値で置き換えられ、当該装置は、これらのカスタム値より低く治療のエネルギーレベルを制限するようプログラムされる。
【００２４】
本発明の別の態様では、リエントリーループを生じる可能性が高い位置について種々の出所から得られる治療前の外部情報、例えば前記患者の心電図または核磁気共鳴画像を使って、前記治療の一定の側面を促進することができる。そのような外部情報を使用すると、アブレーションまたは薬剤治療などの代替治療と比べて、前記処置に関する患者の適合性を決定でき、これによりリードの選択および配置を決定し、または初期のリード通電パターンを決定することができる。
【００２５】
本発明の別の態様では、不整脈の電位図形態を文書化して格納し、それ以前に格納された形態と比較することができる。リエントリー回路の解剖学的位置は、心房の特定構造および生理学的リモデリングにより決定でき、これらは患者ごとに異なる。この実施形態は、いくつかの心房性不整脈形態が他より高い周波数で生じる傾向があるという所見を活用したものである。前記治療の電場構成およびパルスシーケンスの最適化は、電位図形態ごと別個に行ってメモリに格納し、それ以降の不整脈停止に役立てることができる。不整脈が検出されると、不整脈の電位図の形態が既知のものかどうか決定される。既知のものである場合は、メモリに格納された最適化済みの治療を適用して不整脈を変換することができる。
【００２６】
本発明の一態様において、心房頻拍性不整脈の不安定化および停止の方法は、心房の電気的活動の検出から心房頻拍性不整脈の開始を検出する工程と、最小または主な不整脈周期長（ｃｙｃｌｅ  ｌｅｎｇｔｈ：ＣＬ）を推定する工程と、心室の電気的活動を検出して右心室Ｒ波を検出する工程と、１または複数のＡＦまたはＡＦｌサイクル中、２回〜１０回のパルスを伴うパルス列としての非近接場心房電気ショックまたは刺激を、検出されたＲ波と同期的に送達する工程と、任意選択で、検出された心房細動周期長（ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｙｃｌｅ  ｌｅｎｇｔｈ：ＡＦＣＬ）最小値の約２０％〜約９９％であるＣＬを全般的に伴う心房ペーシングを送達する工程と、（ａ）Ｒ波検出を使って心室受攻期を決定することにより心房ショックによる心室細動の誘発を防止または抑制する工程と、（ｂ）植え込まれた異なる心房除細動リードを通じて電気ショックを適用たのち心房活性化を検出して心房興奮閾値を決定する工程と、（ｃ）植え込み中および較正手続き中の双方ならびに装置学習アルゴリズム実行中に患者から提供された情報を使用するフィードバック回路により、痛みの閾値を決定する工程と、（ｄ）植え込まれた異なる心室除細動リードを通じて電気ショックを適用たのち心室活性化を検出して心室非近接場興奮閾値を決定する工程と、（ｅ）前記心房興奮閾値を超えるエネルギーでいくつかのパルスを順次送達することにより、心房に非近接場刺激を送達する工程とを含む。
【００２７】
本発明の別の態様において、心房除細動を必要とする心房を治療する植え込み型心臓治療装置は、電位図信号を生成するため異なる位置に配置された１若しくはそれ以上の植え込み電極を有する１若しくはそれ以上のセンサーと、異なる心房部位の近接場ペーシングのため異なる位置に配置された１若しくはそれ以上のペーシング用植え込み電極と、電流の非近接場送達のため異なる位置に配置された１若しくはそれ以上の植え込み除細動電極と、一連のパルスを送達できる植え込み型または体外式の装置とを含む。
【００２８】
例示的な一実施形態において、前記植え込み型装置は、左鎖骨の真下に植え込まれる。この位置では、前記装置が、心臓の解剖学的縦軸（心臓の中央を通り心尖および心室中隔と交差する軸）におおよそ位置合わせされる。この態様で電極を植え込むと、前記装置および電極の構成は、傘頂部の構成と同様になり、すなわち、前記装置が傘の石突き（先端キャップ）を構成し、前記電極がその傘の骨の先端を構成する。前記装置の前記電極が順次通電されると、傘の布の三角形を「刺激」するのと同様な刺激電場を、時計回りまたは反時計回りの態様あるいはカスタムシーケンスで次々にもたらす。一態様では、右心室リードが前記植え込み型装置の一部として配置される。別の態様では、心室リードが配置されないため、リード植え込み中にリードが心臓弁を通過する必要がない。リードは、能動的または受動的に固定できる。
【００２９】
別の態様では、前記装置を完全に自動化でき、心房性不整脈が検出された時点で自動的にショックプロトコールを送達できる。別の態様において、前記装置は手動ショック送達を有することができ、前記装置は、検出された不整脈を停止させるため、ショックプロトコールを送達する権限を医師に与えるよう患者にプロンプトを行い、または患者自らが当該装置を指示（操作）してショックプロトコールを送達するよう患者にプロンプトを行う。別の態様では、前記装置を半自動化できるため、「ベッドサイド」監視ステーションを使って、心房性不整脈の検出時、ショックプロトコールの開始を遠隔装置により承認することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
本発明は、本発明の種々の実施形態に関する以下の詳細な説明を添付の図面とともに考慮することで、より完全に理解される。
【図１Ａ】図１Ａは、ヒトの心臓後部と、植え込み型除細動リードおよびセンシング電極の解剖学的位置とを図式的に示したものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ヒトの心臓後部と、植え込み型除細動リードおよびセンシング電極のほか右心室に配置された任意選択のリードの解剖学的位置とを図式的に示したものである。
【図２】図２は、本開示の一実施形態の治療方法の態様を例示したフローチャートである。
【図３】図３Ａは、ランゲンドルフ灌流したウサギ心臓においてＡＣｈで誘発したＡＦｌおよびＡＦ中の心房後部を、フォトダイオードアレイの光学マッピング視野で蛍光光学マッピングして作成した写真である。図３Ｂは、図３ＡのＡＦｌおよびＡＦ中の活性化マップおよび光学活動電位（ｏｐｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＯＡＰ）を示した図である。
【図４】図４Ａは、単離したイヌ心房においてＡＣｈで誘発したＡＦｌおよびＡＦ中の右心房心内膜を、フォトダイオードアレイの光学マッピング視野で蛍光光学マッピングして作成した写真である。図４Ｂは、図４ＡのＡＦｌおよびＡＦ中の活性化マップおよびＯＡＰを示した図である。
【図５Ａ】図５Ａは、ヒトの心臓後部、ならびに植え込み型除細動リードと、センシング電極と、第１のショックまたはパルス列の方向との解剖学的位置を簡略図で示したものである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ヒトの心臓後部、ならびに植え込み型除細動リードと、センシング電極と、第２のショックまたはパルス列の方向との解剖学的位置を簡略図で示したものである。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ヒトの心臓後部、ならびに植え込み型除細動リードと、センシング電極と、第３のショックまたはパルス列の方向との解剖学的位置を簡略図で示したものである。
【図６】図６は、本開示の一実施形態の治療方法の態様を示したフローチャートである。
【図７】図７は、ヒトの心臓の簡略図であり、不整脈が起こる可能性のある位置を示している。
【図８】図８は、６つの単離したイヌ右心房のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験におけるショック振幅の要約を示したものである。
【図９】図９は、図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃに示すように配置された電極で図７の領域に適用する治療として考えられる電場シーケンスのリストを示したものである。
【図１０】図１０は、３段階の電気的除細動治療の形態で刺激を適用する図２の工程の一実施形態を示した図である。
【図１１】図１１は、図１０の前記３段階の電気的除細動治療の刺激波形の一実施形態を示した図である。
【図１２】図１２は、図１１の前記波形の第１の抜錨段階の一実施形態を示した図である。
【図１３】図１３は、図１１の前記波形の第２の再定在化防止段階の一実施形態を示した図である。
【図１４】図１４は、図１１の前記波形の第３の沈静化段階の一実施形態を示した図である。
【図１５】図１５は、３段階の電気的除細動治療の形態で刺激を適用する図２の工程の別の実施形態を示した図である。
【図１６】図１６は、図１５の前記３段階の電気的除細動治療の刺激波形の一実施形態を示した図である。
【図１７】図１７は、３段階の電気的除細動治療の形態で刺激を適用する図２の工程のさらに別の実施形態を示した図である。
【図１８】図１８は、図１７の前記３段階の電気的除細動治療の刺激波形のさらに別の実施形態を示した図である。
【図１９Ａ】図１９Ａおよび１９Ｂは、３段階の電気的除細動治療装置と、その治療回路との一実施形態をそれぞれ示したブロック図である。
【図１９Ｂ】図１９Ａおよび１９Ｂは、３段階の電気的除細動治療装置と、その治療回路との一実施形態をそれぞれ示したブロック図である。
【図２０Ａ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｂ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｃ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｄ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｅ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｆ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｇ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２０Ｈ】図２０Ａ〜２０Ｈは、図１９Ａおよび１９Ｂの前記装置の前記治療回路の各種部分を、種々の実施形態に基づいてより詳しく示した図である。
【図２１】図２１は、図１０の前記３段階の電気的除細動治療を受けたイヌ被験体のＥＫＧ波形を示した図である。
【図２２】図２２は、図１６の前記３段階の電気的除細動治療を受けたイヌ被験体のＥＫＧ波形を示した図である。
【図２３】図２３は、１段階、２段階、および３段階の治療の各種適用中に適用されたエネルギーを要約した４つの棒グラフである。
【００３１】
本発明は種々の変更（修正）形態および代替形態が可能であるが、その具体的な内容は、図面の例で示したとおりであり、以下詳細に説明していく。ただし、これらは本発明を特定の実施形態に限定するよう意図されたものではないことを理解すべきである。むしろ、添付の請求項で定義しているとおり、本発明の要旨の範囲に含まれる変更（修正）形態と、等価形態と、代替形態とをすべてカバーするよう意図されている。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本開示の諸実施形態は、低電圧の位相性抜錨非近接場治療（ｌｏｗ−ｖｏｌｔａｇｅ  ｐｈａｓｅｄ  ｕｎｐｉｎｎｉｎｇ  ｆａｒ−ｆｉｅｌｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）を近接場治療と併用したものに基づいており、これにより３段階の電気的心房除細動治療が形成され、解剖学的リエントリー頻拍性不整脈が不安定化したのち、停止する。この抜錨（ｕｎｐｉｎｎｉｎｇ）、再定在化防止（ａｎｔｉ−ｒｅｐｉｎｎｉｎｇ）、それに続く沈静化（ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ）の技術により、従来の高エネルギー除細動と比べ、心房性不整脈の変換に必要なエネルギーを大幅に落とせるため、患者の痛みの閾値を超えることなく適切な電気的除細動を実現できる。
【００３３】
心臓組織の解剖学的構造は、本質的に不均一な可能性がある。これら合胞体（シンシチウム）の不均一性は、その比率を控えめに見積もっても、非近接場興奮過程に寄与する有意な機序となる。Ｆｉｓｈｌｅｒ，Ｍ．Ｇ．、Ｖｅｐａ  Ｋ．による「Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｉｅｓ  ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｆａｒ−ｆｉｅｌｄ  Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｐｈａｓｉｃ  Ｓｈｏｃｋｓ」（単相性および二相性ショック中の心臓非近接場興奮に関する合胞体不均一性の時空間作用）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｇｙ、１９９８年、９（１２）：１３１０−２４）は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本願の目的上、用語「近接場（ニアフィールド）」は、刺激電極の近接部に起こる効果に関するものであってよく、すなわち、距離は心臓組織のいくつかの空間定数（ラムダ）に制限され、通常は最大数ミリメートルである。近接場効果は、前記電極からの距離に強く依存する。一方、用語「非近接場（ファーフィールド）」は、一般に、電極からの距離に対して独立した、またはより依存しない効果に関するものであってよい。前記効果は、空間定数（ラムダ）をはるかに超える距離で生じる可能性がある。
【００３５】
一定範囲の時間および周波数領域で非近接場低エネルギー電場刺激を与えると、リエントリーコア付近の興奮間隙を選択的に興奮させることにより、リエントリー回路を中断および停止させることができる。高周波の非近接場電気刺激を与えると、近接場ＡＴＰと比べて有意に高い除細動結果が得られる。リエントリー回路は、機能的または解剖学的に不均一な領域に定在化する可能性があり、これがリエントリーのコアに相当する。電場による心筋興奮の仮想電極理論によると、コア付近の領域は、その周辺のより均一な組織と比べ、与えられた電場に反応してより大きく分極することが予測されている。心房性不整脈を停止させるショックプロトコールは、種々考案されている。そのため、一態様では、リエントリーのコア付近の領域を非常に小さい電場で選択的に興奮させて、定在化したリエントリー回路を不安定化または停止させることができる。一度リエントリー回路が不安定になると、それに続くショックでローターをより容易に心房組織の境界へと移動させ、正常な洞律動を回復できるようになる。
【００３６】
従来の高電圧除細動治療において、二相性切断指数波形は、単相性ショックより低い除細動エネルギーを有する。ただし、位相性抜錨非近接場治療（ｐｈａｓｅｄ  ｕｎｐｉｎｎｉｎｇ  ｆａｒ−ｆｉｅｌｄ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＰＵＦＦＴ）の場合、複数の二相性波形に比べ、複数の単相性波形を使用するとウサギモデルの心室性頻拍を終了させる上でより効果的であることが最近わかった。この違いは、膜分極に関する相反転の非対称作用により、最適な二相性除細動波形がＶＥＰ（仮想電極分極）を生じないことから存在するものと考えられた。Ｅｆｉｍｏｖ，Ｉ．Ｒ．、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．、Ｖａｎ  Ｗａｇｏｎｅｒ，Ｄ．Ｒ．、Ｍａｚｇａｌｅｖ，Ｔ．、Ｔｃｈｏｕ，Ｐ．Ｊ．、「Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｉｎｇｕｌａｒｉｔｙ：  Ａ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｆａｉｌｕｒｅ」（仮想電極に誘発された位相特異点：除細動不全の基本機序）（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、８２（８）：９１８−２５）は、この参照により本明細書に組み込まれる。ＶＥＰは、Ｅｆｉｍｏｖ，Ｉ．Ｒ．、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｎ．、Ｂｉｅｒｍａｎｎ，Ｍ．、Ｖａｎ  Ｗａｇｏｎｅｒ，Ｄ．Ｒ．、Ｍａｚｇａｌｅｖ，Ｔ．Ｎ．、Ｔｃｈｏｕ，Ｐ．Ｊ．「Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｒｅａｌ  ａｎｄ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｓｈｏｃｋ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｂｙ  ａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ」（植え込み型電極による単相性除細動ショックの送達中、実電極および仮想電極により生じる電圧変化）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｇｙ、１９９７年、８（９）：１０３１−４５）、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｎ．、Ｍｏｗｒｅｙ，Ｋ．Ａ．、Ｖａｎ  Ｗａｇｏｎｅｒ，Ｄ．Ｒ．、Ｔｃｈｏｕ，Ｐ．Ｊ．、Ｅｆｉｍｏｖ，Ｉ．Ｒ．「Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｒｅｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ」（仮想電極により誘発される再興奮：除細動の機序）（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９９年、８５（１１）：１０５６−６６）、およびＦｉｓｈｌｅｒ，Ｍ．Ｇ．「Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ａｓ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｆａｒ−Ｆｉｅｌｄ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ−Ｌｅｖｅｌ  Ｓｈｏｃｋｓ」（除細動レベルのショック適用中、非近接場心臓刺激の根底にある機序としての合胞体不均一性）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｇｙ、１９９８年、９（４）：３８４−９４）でさらに議論されており、これらはこの参照によりすべて本明細書に組み込まれる。
【００３７】
心室の除細動閾値（ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：ＤＦＴ）は、電流場を直交回転させることにより有意に低下した。Ｔｓｕｋｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｍ．、Ｂｏｇｄａｎｏｖ，Ｋｌｕ、Ｋｏｎ，Ｍ．Ｖ．、Ｋｒｉｕｋｏｖ，Ｖ．Ａ．、Ｖａｎｄｉａｅｖ，Ｇ．Ｋ．「Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  ｂｙ  ａ  Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｆｉｅｌｄ」（電流場の回転による心臓除細動）（Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｉａ、１９７３年、１３（１２）：７５−８０）は、この参照により本明細書に組み込まれる。２つのシーケンシャルショックを回転する電場ベクトルと組み合わせることにより、標準的なリード構成（右心房から冠静脈洞遠位部へ）の心房除細動閾値（ａｔｒｉａｌ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：ＡＤＦＴ）は、それに続けて、冠静脈洞近位部と、ＳＶＣ（上大静脈）またはバッハマン束との電極間で心房中隔に第２のショックを与えると有意に低減できる。Ｚｈｅｎｇ，Ｘ．、Ｂｅｎｓｅｒ，Ｍ．Ｅ．、Ｗａｌｃｏｔｔ，Ｇ．Ｐ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｍ．、Ｉｄｅｋｅｒ，Ｒ．Ｅ．「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ａｔｒｉａｌ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｗｉｔｈ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｓｈｏｃｋｓ」（バランスを取った直交シーケンシャルショックによる体内心房除細動閾値の低減）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｇｙ、２００２年、１３（９）：９０４−９）は、この参照により本明細書に組み込まれる。ＡＤＦＴは、バランスを取ったシーケンシャルショック（ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｓｈｏｃｋｓ）により、さらに低減できる。
【００３８】
仮想電極興奮を局所的な抵抗不均一性として利用すると、リエントリーコア付近でリエントリー経路の鍵となる部分すなわち興奮間隙部分を脱分極させることができる。これにより、リエントリーを直接停止させることができ、または不安定化させたのち追加刺激で停止させることができる。この技術は植え込み型または体外式の装置で有効に活用でき、これらの装置は、心房頻拍性不整脈を検出すると、いくつかの異なる時間間隔で、適正なタイミングが達成されて不整脈が停止可能になるまで低エネルギーの刺激を与える。この「試行錯誤」アプローチは、心房性不整脈がただちに生命にかかわるものでないため、使用可能である。また、低エネルギー刺激では、痛みの閾値に達しないことが予測されるため、不安および不快感による副作用を患者に生じない。
【００３９】
上記の低エネルギー不整脈停止方法をさらに最適化するには、複数の電場構成を使ってリエントリーコア付近の興奮間隙を最適に興奮させ、リエントリー回路を中断させることができる。図１Ａおよび１Ｂを参照すると、これらの電場構成は、冠静脈洞（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｉｎｕｓ：ＣＳ）の近位部１２および遠位部１３と、右心耳（ｒｉｇｈｔ  ａｔｒｉａｌ  ａｐｐｅｎｄａｇｅ：ＲＡＡ）１４と、上大静脈（ＳＶＣ）１５とにいくつかの植え込み型除細動電極１１を配置することにより実現される。一態様では、右心室リードが前記植え込み型装置の一部として配置される（図１Ｂ）。別の態様では、心室リードが配置されないため（図１Ａ）、リード植え込み中に心臓弁を通過する必要がない。リードは、能動的または受動的に固定できる。図１からわかるように、心臓の左側に配置されるリードはないため、植え込みに必要な時間が短縮される。
【００４０】
電場は、これら電極のうち任意の２つの間に送達できるほか、これら電極の１つと本装置自体１６との間に送達できる（ｈｏｔ  ｃａｎ構成）。電場ベクトルの変調を利用すると心房全体に適用範囲を最大化することが可能であり、また、不整脈サイクル全体を通じて最適な仮想電極分極パターンを保てるため、興奮間隙の最大領域を脱分極できる。また、使用する最適電場および適正な電場シーケンスは、患者ごとに試行錯誤でき、または考えられるリエントリー回路部位に関する体外情報に基づいて推定でき、またはこれら双方の組み合わせに基づいて決定できる。
【００４１】
ここで図５Ａ、５Ｂ、および５Ｃを参照すると、これら３図で、連続した３つの非近接場抜錨ショックのベクトルの時計回り回転を示している。各ショックは、一連の電気パルスから成る。この例において、複数の単相性ショックは、不整脈周期長の関数である間隔を置いて適用できる。その一例において、前記非近接場抜錨ショックは矩形波であり、持続時間１０ｍｓ中に電圧およびベクトルが変更されて、最小停止電圧が決定される。他の実施形態において、前記非近接場抜錨ショックまたはパルスは、丸め、ずらし、上昇させ、下降させ、二相性とし、多相性とし、またはこれらの変形形態とすることができる。
【００４２】
図５Ａでは、右心耳にある電極（ｂ）と前記装置（ａ）との間に第１の非近接場抜錨ショック４０が適用される。図５Ｂでは、冠静脈洞遠位部にある電極（ｅ）と上大静脈にある電極（ｃ）にある電極との間に第２の非近接場抜錨ショック４２が適用される。図５Ｃでは、前記装置（ａ）と冠静脈洞近位部にある電極（ｂ）との間に第３の非近接場抜錨ショック４４が適用される。
【００４３】
ＡＦｌおよびＡＦの治療には、アルゴリズムを使用できる。心房が粗動中または細動中かを決定するため、前記装置は、まず不整脈のＣＬを推定できる。例えば、平均的な心房ＣＬが２５０ｍｓ未満で１５０ｍｓを超える場合、当該心房はＡＦｌ中と見なされる。ＡＦおよびＡＦｌの際立った特徴は患者ごとに異なるため、これらのＣＬパラメータは、患者のニーズに応じてプログラムできる。ＡＦとＡＦｌを区別する例は、米国特許第５，８１４，０８１号に説明されており、この参照により本明細書に組み込まれる。また、アルゴリズムを使用すると、心房電位図の形態を特徴付けおよび分類することができ、この情報を使って位相性抜錨非近接場治療に関する患者固有および形態固有の最適化を行える。
【００４４】
心周期と相対的に位相性抜錨非近接場治療を適用する最適な時間は、ＲＶまたは非近接場Ｒ波検出を含め、心室で検出を行う電極から決定できる。また、非近接場ショックについて安全でない時間を見出す例が、米国特許第５，８１４，０８１号に説明されている。
【００４５】
学習アルゴリズムを使って、それに続く停止治療を最適化することもできる。患者の心房頻拍性不整脈を停止させる最適なタイミングおよび電場設定が達成されたら、それらの設定が次のＡＦｌまたはＡＦ発作時の停止出発点となる。
【００４６】
ＡＦｌまたはＡＦはただちに生命にかかわる不整脈でないため、その治療については、試行錯誤アプローチを学習アルゴリズムと組み合わせて使い、患者ごとに治療をカスタマイズして最適化することができる。この最適化には、（ａ）不整脈を停止させ、（ｂ）痛みを伴う強度を回避するという２つの目的がある。
【００４７】
上述のように、痛みの閾値は、自律神経の緊張度、薬剤の存在、電極の位置、およびショック波形を含む多くの要因に依存する。Ｌａｄｗｉｇ，Ｋ．Ｈ．、Ｍａｒｔｅｎ−Ｍｉｔｔａｇ，Ｂ．、Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｇ．、Ｇｕｎｄｅｌ，Ｈ．、Ｓｉｍｏｎ，Ｈ．、Ａｌｔ，Ｅ．、「Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  Ｓｈｏｃｋ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ」（心内ショック放電の知覚に関する精神的苦痛の影響の不在）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３年、１０（１）：５６−６５）は、痛みおよび／または不快感が全般的に初めて感じられるエネルギー値として、０．１Ｊという値を報告しており、同文献はこの参照により本明細書に組み込まれる。ただし、この値は患者ごとに異なる。これを受け、植え込み中または前記装置較正中の痛みの閾値推定時、あるいは学習アルゴリズムの最適化実行中、患者へのリアルタイムフィードバックを提供することができる。
【００４８】
ここで図６を参照すると、痛みの閾値プロトコル２００が説明されている。心房性不整脈治療装置は、手術中、鎮静剤を投与し若しくは麻酔下の患者体内に植え込まれる（２０２）。植え込まれた装置には、植え込み型治療発生器と、この植え込み型治療発生器に動作可能に接続された少なくとも２つのリードとが含まれ、各リードは、患者の心房に近接して配置されるように構成されている少なくとも２つの電極を有する。前記手術の完了後、患者の意識が完全にあり、鎮静効果または麻酔効果が完全になくなった時点で、前記心房性不整脈治療装置が設定される（２０４）。前記装置は、前記非近接場電極構成を通じ、心房性不整脈が検出された場合、それに応答して患者にＰＵＦＦＴ治療を適用するよう命令を受ける（２０６）。前記ＰＵＦＦＴ治療は、第１の治療パラメータセットを有する。次に、患者が前記ＰＵＦＦＴに反応して痛覚の指標を提供する（２０８）。心房性不整脈に対するＰＵＦＦＴ治療の効果について評価が行われる（２１０）。前記ＰＵＦＦＴ治療の効果と、前記痛覚の指標とについて評価が行われる（２１２）。前記痛みの指標および前記治療効果の評価の双方に応答して、前記治療パラメータセットおよび前記非近接場電極構成のうち少なくとも一方に調整が行われる（２１４）。患者の心房性不整脈の効果的治療を、前記患者が耐えられる痛覚で提供する治療パラメータセットおよび非近接場電極構成が決定されるまで、工程２０６〜２１２が反復される。次いで、工程２０６〜２１４により決定された前記治療パラメータセットおよび前記非近接場電極構成を用いて、当該装置がプログラムされる（２１６）れ、前記心房性不整脈治療装置により検出された心房性不整脈を自動的に治療するために当該装置で使用される。
【００４９】
図２を参照すると、装置の植え込み時、まずいくつかの測定が行われる（Ｐ１０１〜Ｐ１０３）。心房興奮および心室興奮の双方に関する電場興奮閾値が、上述のようにリードの各組み合わせから測定される（Ｐ１０１）。これらの値は、それぞれ最小および最大刺激強度としての役割を果たし、前記装置で定期的に検査して変更可能である。また、患者がショックおよび痛みを感じるまで刺激強度を高めることができる。患者フィードバック機構を使うと、この最大ショック振幅を登録でき、これがこの特定部位の痛みの閾値に相当する。これらの最小値および最大値が、当該装置の動作範囲の境界となる。
【００５０】
植え込み後、前記装置は検出モードに入り（２１）、心房頻拍性不整脈を検出する。不整脈が検出されると、すべての検出電極から最小ＡＦｌ／ＡＦ  ＣＬが決定できる。この最小ＡＦｌ／ＡＦ  ＣＬを使用すると刺激周波数（２３ｂ）を計算でき、その刺激周波数は、最小ＡＦｌ／ＡＦ  ＣＬの約２０％〜約９９％の範囲とできる。次に前記装置は、前記不整脈が、植え込み後、初回のＡＦｌ／ＡＦ発作であるか決定する（２４）。そうである場合、デフォルトの刺激パラメータ組み合わせが、それ以前に測定済みの前記最小刺激強度と組み合わされて、第１の除細動試行に使用可能になる（Ｐ１０３）および（２６）。刺激パラメータ（２３）の組み合わせとしては、刺激の数（２３ａ）、刺激の周波数（２３ｂ）、電場構成の数（２３ｃ）、電場構成のシーケンス（２３ｄ）、電場強度（２３ｅ）、波形形態（２３ｆ）、および段階間の遅延などがある。デフォルトのパラメータ組み合わせは、ＡＦｌまたはＡＦの動物モデル、本技術での以前の経験、または植え込み時における患者固有の検査結果から得られる実験的証拠に基づいたものなどである。植え込み後、初回のＡＦｌ／ＡＦ発作でない場合は、前回の刺激適用時に格納されたパラメータを第１の除細動試行に使用できる（２５）〜（２６）。次いで心室不整脈の誘発を防ぐため、前記装置は、心房除細動治療送達の対象となる次回のＲ波検出を待機する。続けて適切な刺激パラメータが送達される（２８）。
【００５１】
前記除細動試行後、再び検出を行って前記試行が成功したかを決定する（２９）。前記試行が成功せず、かつＡＦｌまたはＡＦの持続時間が前記最大許容持続時間を超えなかったときは（３０）、前記刺激パラメータ（２３）を変更してもう１回除細動試行を行える（２５）〜（２９）。刺激パラメータ（２３）は多いため、前記装置内のニューラルネットワークを使って前記シーケンスを制御し、パラメータを最適化できる。前記除細動試行は、不整脈が停止するまで、またはＡＦｌ／ＡＦの最大持続時間に達するまで続く（２５）〜（２９）。長時間のＡＦｌまたはＡＦは病理学的な心房リモデリング（心房細動は心房細動を引き起こす）、血液凝固、および患者が脳梗塞と他の合併症を発症するリスクの増大を助長するため、より高エネルギーの救助ショック（３１）を必要に応じて送達でき、低エネルギー最適化は、次回のＡＦｌまたはＡＦ発作時に継続できる。
【００５２】
パラメータの適切な組み合わせが見つかった場合は、その刺激パラメータを保存して（３６）、（２５）、次回のＡＦｌ／ＡＦ発作時に使用できる。特定の刺激パラメータ組み合わせが多くのＡＦｌ／ＡＦ発作に適切であるとわかった場合（すなわち、適切な停止回数が５回を超えた場合）（３３）、前記装置はエネルギーをさらに低められるか決定するため「連続最適化アルゴリズム」に入ることができる（３４）。前記刺激パラメータは、別に適切な組み合わせがないか調べるため、より低いエネルギーで変更することが可能である（３５）、（２３）。そのような別の組み合わせが決定されない場合、前記装置は、再び前記適切な組み合わせを使用するようにできる。
【００５３】
一実施形態では、不整脈の電位図形態を文書化して格納し、それ以前に格納された形態と比較することができる。リエントリー回路の解剖学的位置は、心房の特定構造および生理学的リモデリングにより決定され、これらは患者ごとに異なる。そのため、前記形態によりリエントリー回路の特定の解剖学的位置を明らかにできる。前記治療のパルスシーケンス最適化は、電位図形態ごと別個に行ってメモリに格納し、それ以降の不整脈停止に役立てることができる。
【００５４】
図７を参照すると、リエントリー回路が定在化しうる種々の位置３０２が示されている。これらの位置３０２は、破線で示した５つのゾーン３１０、３２０、３３０、３４０、および３５０に分割されている。一実施形態では、各ゾーンのリエントリー回路に対し、デフォルトの治療シーケンスを開始できる。例えば、不整脈の形態によりリエントリー回路がゾーン３１０にあると示された場合、適用される電場シーケンスは、図５Ａに示したように電極（ｂ）と（前記装置上の）電極（ａ）との間で開始される可能性がある。前記シーケンスは、次いで電極（ｅ）と電極（ｃ）間（図５Ｂ）の電場で、それに続いて電極（ａ）と電極（ｄ）間（図５Ｃ）の電場で続行できる。図９の表は、図７の各ゾーン３１０、３２０、３３０、３４０、および３５０について考えられるデフォルト治療シーケンスの一例を示したものである。所与のゾーンにおけるデフォルト治療シーケンスで不整脈の停止に失敗した場合は、それに続けて付加的な治療シーケンスを適用できる。
【００５５】
本装置は、特定の実施形態において、一連の電場刺激をすばやく連続して送達できるため、従来の植え込み型パルス発生器、例えば通常ＩＣＤに使用されるものは、一般に本装置には不十分である。従来の植え込み型パルス発生器では、充電時間（数秒のオーダー）を使ってキャパシタ（コンデンサ）を充電したのち、前記キャパシタをすばやく放電させてショックを適用する。前記キャパシタは、次回のショック適用前に再充電が必要な可能性がある。本装置では、いくつかの低エネルギー非近接場抜錨ショック（２回〜１０回）を、抜錨ショックごとに、すばやく連続して（わずか１０〜１００ｍｓ間隔で）適用できる。
【００５６】
この装置の実施形態の１タイプに係る植え込み型パルス発生器には、除細動試行前または除細動試行中に充電するいくつかの比較的小さいキャパシタを含めることができる。各刺激送達ごとに、単一のキャパシタが適切な量のエネルギーを放出すると、それに続いて、適切な数の刺激が送達されるまで、順次別のキャパシタが放電を行う。それらのキャパシタは、その除細動試行全体が行われる前にすべて同時に充電でき、あるいは、グループで、または個別に順次充電できる。実施態様の一例では、除細動試行において後で行われる抜錨ショック用のキャパシタが、当該試行において他のキャパシタで先に適用される他の抜錨ショック中に充電され、前記他のキャパシタは、それ以前に充電される。それに関連する例では、先の抜錨ショックに使用されるキャパシタは、当該試行におけるそれ以降の１若しくはそれ以上のショック中に再充電され、さらに同じ試行のその後の抜錨ショック用に再使用される。この後者の例は、電源が、同じ試行内で各キャパシタの再使用を可能にする十分な時間の余裕をもって、前記キャパシタの充電電流を十分提供できる実施形態において容易になる。
【００５７】
それに関連する実施形態では、前記装置が、電気治療エネルギーを蓄積する複数のキャパシタを使って、１を超えるショックをシーケンスで提供するが、上述の実施形態例とは異なり、各キャパシタが十分なエネルギー蓄積量を有する。
【００５８】
適切なリード構成全体にわたり適切な刺激をもたらすには、高速スイッチネットワークを使うと、異なるキャパシタ間で放出されるエネルギーを切り替えるだけでなく、適用されるエネルギーを適正な電極へと切り替えることができる。パルスの前処理については、米国特許第５，３６６，４８５号および第５，３１４，４４８号にさらに説明されており、これらは双方ともこの参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
実験結果
図３Ａおよび３Ｂを参照すると、一連の実験において、ランゲンドルフ灌流したウサギ心臓（ｎ＝９）の右心房および左心房（ＲＡおよびＬＡ）の心外膜後部と肺静脈（ＰＶ）領域とを、同時に光学マップした結果が、対照時とＡＣｈ灌流（２．５〜１００μＭ）中とについて示されている。図３Ａでは、ランゲンドルフ灌流したウサギ心臓においてＡＣｈで誘発したＡＦｌおよびＡＦ中の心房後部を、フォトダイオードアレイの光学マッピング視野で蛍光光学マッピングしたものが示されており、この図中、（１）正常洞調律心臓拍動の起点位置は、青色または紫色の円で示し、（２）灰色の細長い楕円形は、正常洞調律中およびペーシング中に認められた大静脈間伝導ブロックラインを示し、これは抵抗が不均一な部位で、心房粗動中または心房細動中、リエントリー回路の定在化部位（ｐｉｎｎｉｎｇ  ｓｉｔｅ）として作用する可能性が高く、（３）矢印の付いた黒い破線は、リエントリー回路の位置および方向を示し、（４）白い破線は、結紮された血管を示す。図３Ｂでは、図３ＡのＡＦｌおよびＡＦ中の活性化マップおよび光学活動電位（ｏｐｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＯＡＰ）が示されており、この図中、（１）灰色の細長い楕円形は、これは抵抗が不均一な部位である大静脈間伝導ブロックラインを示し、（２）矢印の付いた白い破線は、リエントリー回路の位置および方向を示し、等時マップが４．０ｍｓ刻みで示されている。
【００６０】
不整脈は、単一の早期刺激またはバーストペーシングにより誘発した。心臓両側に配置し心臓の縦軸（垂直軸）と平行に配向させた２つの大型メッシュ電極から、低エネルギーショックを送達した。体動アーチファクトを防止または抑制するため、ブレビスタチン（Ｂｌｅｂｂｉｓｔａｔｉｎ：ＢＢ）を使用した。ＢＢは、特異性の高いミオシンＴＩアイソフォーム阻害物質である。対照条件下では、ＡＦが誘発されず、１つの心臓でのみ持続性ＡＦｌが誘発された。ＡＣｈは、洞調律を抑制し、また心房性期外収縮（ａｔｒｉａｌ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｂｅａｔｓ：ＡＰＢｓ）を誘発し、右心耳、上肺静脈、および下大静脈の領域から連結期は９３．±．７であった。ＡＰＢの結果、３つの心臓で自発性ＡＦが生じた。８つの心臓では、単一の期外刺激またはバーストペーシングにより持続性ＡＦｌおよびＡＦ（>１０分間）がそれぞれ７．±．２μＭおよび２０．±．８μＭのＡＣｈで誘発された。
【００６１】
再び図３Ｂを参照すると、ＳＶＣとＩＶＣとの間の伝導ブロック領域周囲にある単一のマクロリエントリー回路により（ＣＬ＝７９．±．１０ｍｓ）、または複数のリエントリー回路により（ＣＬ＝４８．±．６ｍｓ）、それぞれＡＦｌおよびＡＦが維持された。ほとんどの場合、ＡＦは、ＲＡ（７５％）および／またはＬＡ（２５％）の櫛状筋におけるマザーローター・マイクロリエントリーに伴って生じた。図３Ｂは、ＡＦ中の活性化例を示した図である。ＡＦは、右心耳の安定したマザーローター（８の字状）に伴って生じた。まれに、付加的なローターの完全な回転が左心房にいくつか認められたが、このローターは一般に持続しなかった。
【００６２】
不整脈を停止させるため、単相性の５ｍｓショックを体外メッシュ電極から送達した。１回のＡＦ  ＣＬ中、種々のＡＦｌ位相全体にわたり単一のショックを適用し、あるいは複数の（３回〜５回）ショックを適用した。また、抗頻拍ペーシング（ＡＴＰ、８パルス、ＡＦｌ  ＣＬの５０〜１００％）を右心耳電極またはＩＶＣ領域電極から適用した。
【００６３】
統計的に有意な位相の窓が見られ、その間、除細動閾値（ＤＦＴ）０．９±０．４の単一ショックでＡＦｌが停止した。３０％のケースでＡＦｌの停止前に短い（<１秒）ＡＦ発作が生じ、完全な停止前のリエントリー不安定化を実証する例となった。複数のショックは、０．７±０．１Ｖ／ｃｍと停止強度がより低かった。ＡＴＰの場合、これを適用した６つの心臓中わずか４つでＡＴＰだけによりＡＦｌが停止し、停止事例の１５％でＡＦが先行し、適用事例の１１％で持続性ＡＦが生じた。従来の時間非依存単相性ショックでは、わずか最小強度４．７±０．９Ｖ／ｃｍで持続性ＡＦが停止した。ＡＴＰの方が有効性が低いことから、ＡＦｌ治療について低エネルギー電場刺激でＡＴＰを代替できることが示唆される。
【００６４】
実験のプロトコールをウサギモデルからイヌＡＦモデルへ移した。単離および冠動脈灌流したイヌ右心房（ｎ＝７）において、アセチルコリンの存在下で（３．８±．３．２μＭ）、ＡＦｌまたはＡＦを電気的に誘発した。ＡＦｌおよびＡＦのＣＬは、それぞれ１３０．７±３０．７ｍｓおよび５５．６±７．９ｍｓであった。図４Ａおよび４Ｂを参照すると、光学マッピング（１６×１６のフォトダイオードアレイ）を使って、洞房結節領域周囲の単一のマクロリエントリー回路または複数のリエントリー回路によりそれぞれ維持するＡＦｌおよびＡＦが決定された。図４Ａは、単離したイヌ心房においてＡＣｈで誘発したＡＦｌおよびＡＦ中の右心房心内膜を、フォトダイオードアレイの光学マッピング視野で蛍光光学マッピングしたものを示しており、この図中、（１）洞房結節は、抵抗が不均一な部位であり、濃青色または紫色の楕円形で心房粗動が示されている間、リエントリー回路の定在化位置として作用することが多く、（２）矢印の付いた白い破線は、心房粗動中のリエントリー回路を示し、（３）矢印の付いた黒い破線は、心房細動中のリエントリー回路（別の抵抗不均一部位に定在化する）を示す。図４Ｂは、ＡＦｌおよびＡＦ中の活性化マップおよびＯＡＰを示したものであり、この図中、（１）矢印の付いた白い破線は、心房粗動中のリエントリー回路を示し、（２）矢印の付いた黒い破線は、心房細動中のリエントリー回路（別の抵抗不均一部位に定在化する）を示す。ＡＦリエントリーコアが櫛状筋およびＳＶＣまたはＩＶＣ領域において機能的および解剖学的に不均一な部位に位置していたことがわかる。ウサギ実験の設定を使って、組織浴中の並列メッシュ電極から単一または複数の単相性１０ｍｓショックを適用した。
【００６５】
局所的に抵抗が不均一な部位で閾上仮想カソードが誘発された際、０．１４±０．１２Ｖ／ｃｍ（０．００５＋０．０００１Ｊ）で興奮の非近接場拡張期閾値に達した。単一ショックＡＤＦＴは、ＡＦｌの方がＡＦより有意に低かった（０．２±０．０６対７．４４±３．２７Ｖ／ｃｍ、または０．０１８±０．００１対２．６±０．７８Ｊ、ｐ<０．０５）。ただし、パルス間に最適な連結期で２または３つのパルスを送達した場合は、ＡＦのＡＤＦＴを有意に低減でき、２パルスおよび３パルスの場合、それぞれ３．１１±０．７４Ｖ／ｃｍおよび３．３７±０．７３Ｖ／ｃｍ、または０．４４±０．０４および０．４８±０．０３Ｊとなった（１パルスと比べｐ<０．０５）。連結期の最適化は、ＡＦ  ＣＬの２０〜１９０％範囲で行った。最適な連結期は、２パルスおよび３パルスでそれぞれ８７．３±１８．６％および９１．３±１７．９％であった。図８の表は、６つのイヌ心房標本で収集されたこれらの結果をまとめたものである。
【００６６】
さらに、低電圧のショック（０．１〜１Ｖ／ｃｍ）により、ＡＦがＡＦｌに変換された。これにより、心房除細動は、（ａ）ＡＦからＡＦＬへの変換、および（ｂ）ＡＦｌの停止という２段階の工程で最適に達成される。どちらの段階もエネルギー範囲０．０２〜０．１Ｊの複数パルスにより実施される。
【００６７】
どちらのモデルでもＡＦおよびＡＦｌに同様なＡＤＦＴ値が見られ、イヌ実験に関するウサギモデルの妥当性およびさらなる応用性が実証された。複数の電場方向を使うことに加え、適切にタイミングを合わせたショックまたは複数のショックを使うと、より低いＡＤＦＴが得られる。
【００６８】
上述の方法は、本発明の一態様に係る例示的な方法である。上記の方法は、体内植え込み型装置により実施できる。上記の方法は、本発明に係る電気的心臓刺激を送達するため、任意の数および構成の電極配置、例えば心内膜、心外膜、静脈内、植え込み型、または体外、あるいはこれらの任意の組み合わせを使って実施できる。本発明の一部の実施形態用に考案された複数経路の電極構成は、例えば、米国特許第５，３０６，２９１号および第５，７６６，２２６号に示されており、これら各々の開示内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本発明の方法は、他のペーシングおよび除細動治療と併用し、またはそれらと別個に利用できるものと考えられる。例えば、本発明は、本発明の方法で適切に心不整脈を変換できない場合に高電圧除細動ショックを送達できるＩＣＤの一部として実装できる。あるいは、本発明を従来ペースメーカーの一部として実装し、患者のＶＴ（心室頻拍）またはＶＦ（心室細動）疾患に対する救急救命措置を提供して患者の生存率を高めることもできる。
【００７０】
また、本発明の方法では、電気刺激パルスの波形について任意数の配置および構成を使用することが考えられている。公知の単相性、二相性、三相性、および相互位相変調された刺激パルスが利用できる。一実施形態において、本発明では、Ｑｕ，Ｆ．、Ｌｉ，Ｌ．、Ｎｉｋｏｌｓｋｉ，Ｖ．Ｐ．、Ｓｈａｒｍａ，Ｖ．、Ｅｆｉｍｏｖ，Ｉ．Ｒ．による論文「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ  ｏｆ  Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  Ｒａｍｐ  Ｗａｖｅｆｏｒｍｓ：  Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ」（上昇ランプ波形の優位性の機序：ショックにより誘発される脆弱性および除細動の機序に関する新たな考察）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００５年、２８９：Ｈ５６９−Ｈ５７７）で説明されている上昇ランプ波形の使用が考えられており、その開示内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
また、本発明の方法では、位相性抜錨非近接場電気刺激パルスの生成について任意数の配置および構成を使用することが考えられている。従来の高電圧キャパシタ放電回路を利用しても、本発明に係る、より低エネルギーの刺激パルスを生成できるが、より低電圧のキャパシタ構成、例えば米国特許第５，１９９，４２９号、第５，３３４，２１９号、第５，３６５，３９１号、第５，３７２，６０５号、第５，３８３，９０７号、第５，３９１，１８６号、第５，４０５，３６３号、第５，４０７，４４４号、第５，４１３，５９１号、第５，６２０，４６４号、および第５，６７４，２４８号などに説明されているスタックトキャパシタ、スイッチトキャパシタ、二次キャパシタ、充電池、チャージポンプ、および電圧ブースター回路を伴う代替構成を利用することも予測され、これら各々の開示内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。本発明の実施形態に係る位相性抜錨非近接場治療の生成は、ペーシングパルスを生成する既知の方法を含む任意数の方法で実現できる。同様に、心不整脈を検出する任意数の既知の技術を、本発明の方法に従って使用することができる。
【００７２】
３段階の電気的心房除細動治療
一実施形態によれば、前記ＰＵＦＦＴ治療は、３段階の電気的心房除細動治療の一部として送達できる。図１０に示すように、一実施形態において、図２に示した前記方法により送達される前記治療（２８）は、心房性不整脈が検出された場合、それに応答して患者に送達される３段階の電気的心房除細動治療を有し、この３段階の電気的心房除細動治療は治療パラメータセットを有し、前記非近接場電極構成により送達される第１の段階（４００）および第２の段階（４０２）と、前記近接場電極構成により送達される第３の段階（４０４）とを有する。
【００７３】
図１１を参照すると、前記３段階の電気的心房除細動治療の全３段階が合わせて示されている。第１の段階（４００）は、心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を抜錨するため適用される。第２の段階（４０２）は、心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点の再定在化を防止するため適用される。第３の段階（４０４）は、心房性不整脈に伴う１若しくはそれ以上の特異点を沈静化するために適用される。種々の実施形態において、前記第１の段階（４００）は、１０ボルトを超え１００ボルト未満の二相性電気的心房除細動パルスを少なくとも２回かつ１０回未満有し、そのパルス持続時間は、一部の実施形態において約３〜４ミリ秒、または、より一般的に他の種々の実施形態において１０ミリ秒未満であり、パルス連結期は２０〜５０ミリ秒である。一部の実施形態において、前記第１の段階（４０２）は、心房性不整脈の２周期長未満の全持続時間を有し、心室不応期中に送達され、各二相性電気的心房除細動パルスのエネルギーは０．１ジュール未満である。１００〜４００ミリ秒の段階間遅延（Ｉ１）が前記第２の段階（４０２）に先行する。種々の実施形態において、前記第２の段階（４０２）は、心室非近接場興奮閾値（１０ボルト）未満の非近接場パルスを少なくとも５回かつ１０回未満有し、そのパルス持続時間は５ｍｓを超え２０ｍｓ未満であり、パルス連結期は心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である。１００〜４００ミリ秒の段階間遅延（Ｉ２）が前記第３の段階（４０４）に先行する。種々の実施形態において、前記第３の段階（４０４）は、１０ボルト未満の近接場パルスを少なくとも５回かつ１０回未満有し、そのパルス持続時間は０．２ｍｓを超え５ｍｓ未満であり、パルス連結期は心房性不整脈の周期長の７０〜９０％である。この３段階の電気的心房除細動治療は、心房性不整脈が検出された場合、それに応答して送達され、各段階（４００、４０２、および４０４）は、前記第３の段階（４０４）の送達後まで、心房性不整脈の変換の確認を伴わない。
【００７４】
図１２を参照すると、第１の段階（４００）の一実施形態が示されている。この実施形態では、４つの二相性電気的除細動パルスの各々が別個の出力キャパシタ構成から送達され、Ｈブリッジの出力により、出力キャパシタ構成の放電中、何らかの時点で非近接場電極の極性の構成が切り替えられ、逆転される。その代替実施形態では、少数の出力キャパシタ構成を使用でき、後続する電気的除細動パルスは、先行する電気的除細動パルス送達に使用されたものと同じ出力キャパシタ構成のうち、前記後続する電気的除細動パルスより前に再充電された出力キャパシタ構成から送達される。他の実施形態では、前記二相性電気的除細動パルスの各位相を、別個の出力キャパシタ構成から送達できる。他の実施形態では、キャパシタスイッチネットワークを使って、出力キャパシタ構成を組み合わせて前記第１の段階（４００）の電気的除細動パルスを送達できる。初期出力電圧、逆電圧、持続時間、およびパルス間の連結期は、前記第１の段階（４００）で提供されるパルスパラメータ範囲内のパルスの全部または一部について同じ、または異なることが理解されるであろう。また、図１２に示した前記第１の段階（４００）のパルスは、すべて同じ非近接場電極構成を通じて送達でき、また他の実施形態の場合、前記パルスは、異なる非近接場電極構成を通じて送達されるＰＵＦＦＴパルスのローテーション（輪番）セットの一部として送達できることも理解されるであろう。
【００７５】
図１３を参照すると、前記第２の段階（４０２）の一実施形態が示されている。この実施形態では、６つの単相性非近接場低電圧パルスの各々が、連続パルス間に再充電される同じ出力キャパシタ構成から送達されるが、それら各パルスは、別個の出力キャパシタ構成から、または当該第２の段階（４０２）のパルス総数より少数の出力キャパシタ構成から送達できる。あるいは、チャージポンプ、電圧ブースター、または電池システムから受電する他の同様な電荷蓄積構成から直接パルスを送達することもできる。前記第１の段階（４００）と同様、前記第２の段階（４０２）の初期出力電圧、持続時間、およびパルス間の連結期は、当該第２の段階（４００）で提供されるパルスパラメータ範囲内のパルスの全部または一部について同じ、または異なることが理解されるであろう。また、図１３に示した前記第２の段階（４０２）のパルスは、すべて同じ非近接場電極構成を通じて送達でき、また他の実施形態の場合、前記パルスは、異なる非近接場電極構成を通じて送達されるＰＵＦＦＴパルスのローテーションセットの一部として送達できることも理解されるであろう。この第２の段階（４０２）の非近接場電極構成は、前記第１の段階（４００）に利用される非近接場電極構成と同じであっても、異なるものであってもよい。
【００７６】
図１４を参照すると、前記第３の段階（４０４）の一実施形態が示されている。この実施形態では、８つの単相性近接場低電圧パルスの各々が、連続パルス間に再充電される同じ出力キャパシタ構成から送達されるが、それら各パルスは、別個の出力キャパシタ構成から、または当該第３の段階（４０４）のパルス総数より少数の出力キャパシタ構成から送達できる。あるいは、チャージポンプ、電圧ブースター、または電池システムから受電する他の同様な電荷蓄積構成から直接パルスを送達することもできる。一実施形態では、同じ出力キャパシタ構成を使って、前記第２の段階のパルスおよび前記第３の段階のパルスを送達する。前記第１の段階（４００）および第２の段階（４０２）と同様、前記第３の段階（４０４）の初期出力電圧、持続時間、およびパルス間の連結期は、当該第３の段階（４０４）で提供されるパルスパラメータ範囲内のパルスの全部または一部について同じ、または異なることが理解されるであろう。また、図１４に示した前記第３の段階（４０４）のパルスは、すべて同じ近接場電極構成を通じて送達でき、また他の実施形態の場合、前記パルスは、異なる近接場電極構成を通じて送達されるＰＵＦＦＴパルスのローテーションセットの一部として送達できることも理解されるであろう。一部の実施形態では、前記近接場電極構成を単極型電極構成にでき、他の実施形態では、前記近接場電極構成を双極型電極構成にできる。
【００７７】
図１５および１６を参照すると、前記３段階の電気的心房除細動治療の代替実施形態が示されている。この実施形態では、前記抜錨段階１（４００）および再定在化防止段階２（４０２）の各々が、前記沈静化段階３（４０４）の送達前に、電気的心房除細動治療（２８）全体の一部として順次反復される。図１１に示した実施形態と同様、各前記段階のパラメータと、各段階中の各前記パルスとは、異なる段階および／または各段階中の異なるパルスについて、同じであっても、異なってもよい。
【００７８】
図１７および１８を参照すると、前記３段階の電気的心房除細動治療の代替実施形態が示されている。この実施形態では、前記抜錨段階１（４００）および再定在化防止段階２（４０２）に加え、前記沈静化段階３（４０４）が、それぞれ、当該電気的心房除細動治療（２８）全体の一部として順次反復され、続けてこれら全３段階の送達が反復されたのち、当該電気的心房除細動治療（２８）が完了する。図１１に示した実施形態と同様、各前記段階のパラメータと、各段階中の各前記パルスとは、異なる段階および／または各段階中の異なるパルスについて、同じであっても、異なってもよい。
【００７９】
ここで図１９Ａ〜１９Ｂおよび２０を参照すると、前記３段階の電気的心房除細動システムの一実施形態の構成が詳しく記述されている。図１９Ａに示した高レベルの一実施形態例において、心房性不整脈治療装置５００は、患者の心房に近接して植え込まれ、非近接場パルスを送達するように構成されている複数の電極５０２と、前記患者の心房に近接して植え込まれ近接場パルスを送達し心臓信号を検出するように構成されている複数の電極５０４とを含んでいる。装置５００のハウジングは、前記非近接場電極５０２または近接場電極５０４の１つとして機能することができる。また、非近接場電極５０２および近接場電極５０４は、一部の実施形態において、少なくとも１つの共通の電極を共有できる。植え込み型治療発生器５０６は、前記電極に動作可能に接続され、また電池システム５０８（または他の適切な内蔵（オンボード）エネルギー源、例えばスーパーキャパシタ）と、１若しくはそれ以上の電源回路５１０とを含み、これらの電池システム５０８および電源回路５１０は動作可能に連結されて、当該植え込み型治療発生器のセンシング回路５１２と、検出回路５１４と、制御回路５１６と、治療回路５１８とに給電を行う。１タイプの実施形態では、電源回路５１０を通さず電池システム５０８から直接給電される特殊電源が、治療回路５１８に含まれる。センシング回路５１２は、心房活動および心室活動を表す心臓信号を検出する。検出回路５１４は、心房活動を表す心臓信号を評価して心房周期長を決定し、この心房周期長に少なくとも部分的に基づいて心房性不整脈を検出する。制御回路５１６は、前記心房性不整脈に応答して、３段階の電気的心房除細動治療の生成と、電極５０２および５０４への選択的送達とを制御し、各段階は、１００〜４００ミリ秒の段階間遅延を有し、この３段階の電気的心房除細動治療中、心房性不整脈の変換の確認を伴わない。種々の実施形態では、検出回路５１４と、制御回路５１６と、治療回路５１８とが、構成要素を共有できる。例えば、一実施形態では、共通のマイクロコントローラを、検出回路５１４、制御回路５１６、および治療回路５１８の一部にすることができる。
【００８０】
前記治療回路５１８は、電極５０２および５０４と、制御回路５１６とに動作可能に接続される。図１９Ｂは、１タイプの実施形態に係る治療回路５１８の構成の一例を示したものである。治療回路５１８には、それ独自の電源回路６０２を含めることができ、この電源回路は電池システム５０８から給電される。電源回路６０２は単純な電圧調整器であっても、または電流制限回路であってもよく、前記電流制限回路は、（当該装置の全回路中、最大の電力需要を有する）治療回路が過剰な電力を消費して、コントローラおよび他の重要な構成要素に十分給電できるレベル未満まで供給電圧が低下しないよう機能する。代替態様として、電源回路６０２を電源回路５１０内に実装することもでき、あるいは、実施形態の１タイプにおいて電源回路６０２を完全に省略し、充電回路６０４が電池システム５０８から直接給電されるようにすることもできる。
【００８１】
充電回路６０４は、刺激波形に必要なレベルの電圧を生成する電圧変換器回路である。充電回路への入力は、電池システム５０８の電圧またはその付近の電圧であり、これは一実施形態において３〜１２ボルトである。刺激波形は、特に前記第１の段階で、最高約１００ボルトと著しく高電圧であり、ブーストトポロジーが充電回路６０４に使用される。これには、１若しくはそれ以上の誘導素子（例えば、変圧器、インダクタ）を利用したスイッチングレギュレータ、または静電容量型素子（例えば、チャージポンプ）を利用したスイッチングレギュレータを含む任意の適切なブースター回路を使用できる。
【００８２】
図２０Ａ〜２０Ｆは、種々の実施形態に係る充電回路６０４の一部として利用できる既知の電圧ブースター回路トポロジーを種々例示したものである。図２０Ａは、基本的なブーストコンバータ（昇圧型コンバータ）のトポロジーを例示している。図２０Ａのブーストコンバータでは、Ｌ１で示した単一のインダクタを利用して、スイッチＳＷの各サイクルでエネルギーを蓄積する。スイッチＳＷが閉じると、インダクタＬ１に電流が流れて自己誘導磁場が生じる。スイッチＳＷが開くと、インダクタＬ１の磁場が消滅するに伴い、Ｌ１−ＳＷ−Ｄ１ノードの電圧が上昇する。それに伴う電流が逆流防止ダイオードＤ１を通過し、入力電圧Ｖｉｎを超える電圧にエネルギー蓄積キャパシタＣｏｕｔを充電する。
【００８３】
図２０Ｂは、フライバックコンバータのトポロジーを例示したものである。このフライバックコンバータでは、エネルギー蓄積装置だけでなく昇圧器（昇圧トランス）として変圧器Ｔ１を利用している。スイッチＳＷが閉じると、図２０ＡのインダクタＬ１と同様な態様で変圧器Ｔ１の一次コイルに電流が流れる。スイッチＳＷが開くと、前記一次コイル両端の電圧は逆転し、当該一次コイルの磁場消滅により昇圧する。前記一次コイルの電圧変化は二次コイルに磁気的に連結されており、通常、この二次コイルの巻き数は、前記一次コイルより電圧が上がるよう前記一次コイルより多くなっている。特定の諸実施形態では、除細動器の信号用途における一般的な巻き数比Ｎｐ：Ｎｓが約１：１５であり、ここで、Ｎｐは一次コイルの巻き数、Ｎｓは二次コイルの巻き数である。前記二次コイルの両端に生じる高電圧は、ダイオードにより整流され、キャパシタＣｏｕｔに蓄積される。
【００８４】
図２０Ｃは、ＳＥＰＩＣ（「セピック」、ｓｉｎｇｌｅ  ｅｎｄｅｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ）を例示したもので、この場合、他の電力変換器トポロジーと比べて一定の利点が得られる。例えば、ＳＥＰＩＣコンバータには、変圧器にさほどエネルギーを蓄積しなくともよいという利点がある。変圧器内のエネルギーの大半はその間隙（ギャップ）に蓄積されるため、ＳＥＰＩＣでは変圧器の間隙長要件が軽減される。ＶＩＮには電池電圧が印加され、スイッチ素子は一定の周波数で、かつ、電力変換器での電池電流および出力電圧のフィードバックに基づき変更されるデューティサイクルにより、切り替えられる。昇圧器（Ｔ１）出力の電圧は、ダイオードＤ１により整流され、Ｃｏｕｔでの出力電圧が生成される。
【００８５】
図２０Ｄは、図２０ＣのＳＥＰＩＣコンバータの変形形態を例示したものである。図２０ＤのＳＥＰＩＣトポロジーには、付加的な誘導構成要素（Ｌ１）がある。この追加インダクタＬ１は、離散的に実装でき、または高電圧変圧器と磁気的に連結して、図２０Ｄに示すように単一の磁気構造とできる。
【００８６】
図２０Ｅは、チュックコンバータのトポロジーを例示したものである。チュックコンバータは、２つのインダクタＬ１およびＬ２と、２つのキャパシタＣ１およびＣｏｕｔと、スイッチＳＷと、ダイオードＤ１とを有する。キャパシタＣは、エネルギーを伝達するため使用され、トランジスタおよびダイオードの転流を通じてコンバータの入力および出力に交互に接続される。前記２つのインダクタＬ１およびＬ２は、それぞれ入力電圧源（Ｖｉ）およびキャパシタＣｏｕｔでの出力電圧を電流源に変換するため使用される。上述の電圧変換器回路と同様、入力電圧に対する出力電圧の比は、スイッチＳＷのデューティサイクル調整に関係する。任意選択で、Ｔ１＊で示したように、インダクタＬ１およびＬ２を磁気的に連結することもできる。
【００８７】
図２０Ｆは、入力電圧を倍増させる基本的なチャージポンプのトポロジーを例示している。図示した例はコッククロフト・ウォルトン乗算回路である。３つのキャパシタ（ＣＡ、ＣＢ、およびＣＣ）の各容量Ｃは、それぞれ直列に接続され、キャパシタＣＡは供給電圧ＶＤＤに接続される。位相φ中、キャパシタＣ１はＣＡに接続され、電圧ＶＤＤに充電される。
【００８８】
次のサイクルφｂ中にスイッチの位置が変化すると、キャパシタＣ１の電荷がキャパシタＣＢと共有され、キャパシタＣ１およびキャパシタＣＢが等しい容量を有する場合、双方ともＶＤＤ／２に充電される。次のサイクルでは、Ｃ２およびＣＢが接続されて電位ＶＤＤ／４を共有すると同時に、Ｃ１が再びＶＤＤに充電される。この工程が数サイクル続くに伴い、電荷は、出力Ｖｏｕｔの電位が３ＶＤＤになるまで、すべてのキャパシタへ移動する。さらに段階を加えると、電圧乗算値を高めることができる。
【００８９】
再び図１９Ｂを参照すると、パルスエネルギー蓄積回路６０６は、種々の形態が可能である。一般に、パルスエネルギー蓄積回路は、前記電気的心房除細動治療の全３段階のエネルギー、または当該治療のエネルギーの一部を蓄積する上で十分なエネルギー蓄積容量を有するが、これは前記パルスエネルギー蓄積回路６０６および充電回路６０４の構成において、当該パルスエネルギー蓄積回路６０６の一部を再充電しながら、他の部分を放電させ、または電気治療の適用中に放電準備をする能力がサポートされることを前提とする。図２０Ｇは、エネルギー蓄積回路６０６の基本例を例示したもので、前記３段階の電気治療のそれぞれに３つの個別蓄積リザーバがある。蓄積リザーバ６０６ａは前記第１の段階用にエネルギーを蓄積し、蓄積リザーバ６０６ｂは前記第２の段階用に、そして蓄積リザーバ６０６ｃは前記第３の段階用にエネルギーを蓄積する。各蓄積リザーバは、１つまたは複数の蓄積素子を有することができる。１タイプの実施形態において、各蓄積リザーバは、複数の蓄積素子群を有し、各蓄積素子群は、充放電を個別に切り替え可能に選択できる。これらの蓄積素子は、適切な技術のキャパシタ、例えば電解、タンタル膜、セラミックチップ、スーパーキャパシタを含む任意の適切な形態とすることができる。
【００９０】
蓄積リザーバ６０６ａ〜６０６ｃは、セレクタスイッチ６０７を通じて充電回路６０４に連結される。セレクタスイッチ６０７は、アナログマルチプレクサ、トランスミッションゲート、または他の任意の適切な電子スイッチ構成で実装できる。この例において、セレクタスイッチ６０７は、コントローラ回路６１４で制御される。
【００９１】
再び図１９Ｂを参照すると、波形整形回路６０８が、エネルギー蓄積回路６０６に蓄積されたエネルギーの放出を選択および制御することにより、電気治療の適用を調整する。一実施形態において、波形整形回路６０８は、図２０Ｇに例示したように、Ｈブリッジトポロジーの形態をしている。スイッチＳ１〜Ｓ４は、コントローラ回路６１４により個別に制御される。このＨブリッジトポロジーにより電気治療信号の操作すなわち極性反転が容易になり、単極性エネルギー蓄積リザーバから二相性ショックの適用が可能になる。他形態の切り替え可能な連結も、他の実施形態用に考えられる。例えば、アナログトランスミッションゲートのセットを使うと、蓄積リザーバ６０６Ａ〜６０６Ｃの各々を個別選択可能にできる。この後者の例では、反対の極性を有する別個のキャパシタを使って、前記第１の電気治療段階の二相性抜錨波形の位相ごとに電荷を蓄積する。
【００９２】
再び図１９Ｂを参照すると、電極連結回路６１０は、複数セットの患者電極６１２のうちどれが前記波形整形回路６０８の出力に連結されるかを選択するよう動作する。電極連結回路６１０は、実施形態の一例において、コントローラ回路６１４により制御されるアナログマルチプレクサのセットを使って実装できる。
【００９３】
他の種々の実施形態では、充電回路６０４およびパルスエネルギー蓄積回路６０６の機能を組み合わせて単一の回路６２０、例えばチャージポンプ構成とし、キャパシタのうち特定の一部を使って、電気治療用の電荷蓄積およびパルスエネルギー蓄積の双方を行うこともできる。別の変形形態では、前記パルスエネルギー蓄積回路６０６を１つの回路とし、同じ回路を、例えば６２２で示した波形整形回路６０８とすることができ、その場合は、複数の異なるキャパシタを使って各パルスが蓄積され、どのキャパシタがどの電極に切り替えられるかを電極連結回路が個別に選択する能力を有する。さらに別の変形形態では、充電回路６０４と、とパルスエネルギー蓄積回路６０６、波形整形回路６０８とを単一の回路実施態様６２４として組み合わせ、回路６２０および６２２の組み合わせとして実装することができる。
【００９４】
ここで図２１および２２を参照すると、例示的なＥＫＧ出力と、それに重ね合わせて前記３段階の電気的心房除細動治療とが示されており、当該３段階の電気的心房除細動治療がいかに適切に心房性不整脈を変換するかが実証されている。図２１では２つの曲線を例示しており、上の曲線はＥＫＧリードで測定された信号を示し、上の曲線は心房内の別のリードで測定された信号を示している。前記電気治療は、ＲＡＡからＬＡＡへ適用されている。図示したように、前記第１の段階では、２つの抜錨二相性ショックが、３０Ｖ、４０ｍｓ間隔で適用されている。次いで前記第２の段階では、前記第１の段階と同じ電極を使って、８つの再定在化防止単相性ショックが、３Ｖ、１００ｍｓ間隔で適用されている。続けて前記第３の段階で、８つのペーシング刺激が１００ｍｓ間隔で適用されている。前記第３の段階は、ＲＡ心外膜ペーシング電極により適用される。下の曲線に示すように、治療適用後、心房細動は正常洞調律に回復している。図２２は、同様な一対の曲線を示しているが、前記３段階の電気治療が３回の試行により適用されている点で異なる。第１の試行では、第１の段階で５つの抜錨二相性ショックが、２０Ｖ、２０ｍｓ間隔で適用されている。当該第１の試行の第２の段階では、前記第１の段階と同じ電極から、８つの再定在化防止単相性ショックが、３Ｖ、１００ｍｓ間隔で適用されている。当該第１の試行の第３の段階では、ＲＡ心外膜ペーシング電極から、８つのペーシング刺激が１００ｍｓ間隔で適用されている。
【００９５】
この３段階治療の前記第２および第３の試行は、同様な態様で適用されているが、試行２および３の第１の段階において、５つの抜錨二相性ショックが、３０Ｖ、２０ｍｓ間隔で適用されている点で異なる。図２２の下の曲線で見られるように、前記３つの試行適用後、正常洞調律が回復していることが心房ＥＫＧで示されている。
【００９６】
ここで図２３を参照すると、３つの異なる電極構成ベクトルについて適切なＡＦ変換に必要なエネルギーの観点から実験結果を比較した結果が、ショックのみのプロトコール、ＡＴＰ後のショック、および本発明の一実施形態に係る前記３段階の電気的心房除細動治療について示されている。
【００９７】
本試験の第１部では、８匹の雑種犬が使用された。直径１インチの２つのディスク電極をそれぞれ右心房（ＲＡＡ）および左心耳（ＬＡＡ）に留置した。両側の迷走神経を周波数４〜２０Ｈｚで刺激しながら、高速心房ペーシングによりＡＦを誘発した。５分間より長く持続したＡＦは、持続性ＡＦと定義した。１つ〜４つの単相性（ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ：ＭＰ、１０ｍｓ）または二相性（ｂｉｐｈａｓｉｃ：ＢＰ、６〜４ｍｓ）ショックをディスク電極から適用したのち、心房心外膜ペーシング電極からＡＴＰを適用し、または適用しなかった。すべてのショックは、右心室Ｒ波によりトリガーされ、ＶＦが誘発されないよう８０〜１００ｍｓ内で適用された。６匹のイヌのうち、主に持続性ＡＦは、１２．０±４．４Ｈｚの迷走神経刺激を使って、１１．０±１．７Ｈｚの主周波数で認められた。ＡＦ（９５％の場合）、１ＢＰのＤＦＴは１ＭＰのＤＦＴより低かった（０．７３±０．４３対１．６８±０．９８Ｊ、ｐ＝．００８）。２ＢＰのＤＦＴは、２ＭＰのＤＦＴより低かった（０．３７±０．１４対０．９３±０．５９Ｊ、ｐ＝．０１）。２ＢＰのＤＦＴは、１ＢＰのＤＦＴより低かった（０．３７±０．１４対０．７３±０．４３Ｊ、ｐ＝．０４）。２ＢＰ、３ＢＰ、および４ＢＰのＤＦＴに有意な差はないが、４ＢＰのＤＦＴは、３ＢＰのＤＦＴより高い（０．５３±０．４１対０．３９±０．３６Ｊ、ｎｓ）。２ＢＰの後、６パルスのＡＴＰを適用すると、２ＢＰよりＤＦＴが有意に低下する（０．２３±０．０５対０．５±０．０８Ｊ、ｐ＝．００１）。心房粗動（５％の場合、主周波数７．７±０．４Ｈｚ）は、０．０００３±０．０００１Ｊ複数のショックにより、またはＡＴＰだけで容易に変換される。
【００９８】
本試験の第２部では、８匹の雑種犬が使用された。直径０．５インチの３つのディスク電極をそれぞれＲＡＡ、ＬＡＡ、および上大静脈（ＳＶＣ）に留置した。２つの１インチコイルを伴う３Ｆリードを冠静脈洞に挿入した。遠位側のコイルは冠静脈洞遠位部（ＣＳｄ）と呼び、近位側のコイルは冠静脈洞近位部（ＣＳｐ）と呼ぶ。３つのベクトル、すなわちＳＶＣからＣＳｄ、ＬＡＡからＣＳｐ、およびＬＡＡからＲＡＡにより適用するショックのＤＦＴを試験した。前記３段階の３つの異なる組み合わせ、すなわち第１の段階のみ、第１の段階後に第２の段階、および３段階すべてを、それぞれ治療１、治療２、および治療３と呼び、無作為に試験した。８匹のイヌのうち６匹で、主周波数９．７７±０．８８を伴う持続性ＡＦが誘発された。３つのベクトルすべてにおいて、３つの治療のうち、前記治療３のＤＦＴが最も低かった。前記治療１のＤＦＴは、３つの治療のうち最も高かった。ＳＶＣからＣＳｄのベクトルでは、治療１、治療２、および治療３のＤＦＴは、０．５３±０．１４対０．３５±０．２６対０．１２±０．０７０Ｊであった。ＬＡＡからＣＳｐのベクトルでは、治療１、治療２、および治療３のＤＦＴは、０．５２±０．１４対０．２７±０．２７対０．１２±０．０７４Ｊであった。ＲＡＡからＬＡＡのベクトルでは、治療１、治療２、および治療３のＤＦＴは、０．３７±０．１３対０．２７±０．２６対０．０９７±０．０７０Ｊであった。上記の実施形態は、例示的なものであって限定を目的としたものではない。付加的な諸実施形態も、請求の範囲内である。また、以上では本発明の態様について特定の実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、添付の請求項により定義された本発明の要旨を逸脱しない範囲で形態および細部の変更が可能であることが理解できるであろう。
【００９９】
関連分野の当業者であれば、本発明が、上述した各実施形態における例示より少数の特徴を有する場合もあることが理解できるであろう。本明細書で説明した諸実施形態は、本発明の種々の特徴を組み合わせる方法を完全に網羅して提示することを目的としたものではない。そのため、前記諸実施形態は特徴の組み合わせとして相互に排他的なものではない。むしろ、当業者に理解されるように、本発明は、種々個別の諸実施形態から選択される種々個別の特徴の組み合わせを有することができる。
【０１００】
以上における文書の参照によるすべての組み込みは、本明細書の明示的な開示に反して組み込まれる対象がないよう限定されている。以上における文書の参照によるすべての組み込みは、前記文書に含まれる請求項が参照により本明細書に組み込まれないよう、さらに限定されている。以上における文書の参照によるすべての組み込みは、前記文書で提供されるいかなる定義も、本明細書に明示的に含まれる場合を除き、参照により本明細書に組み込まれないよう、さらに限定されている。
【０１０１】
本発明の請求項を解釈する目的上、特定の用語「ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ」（する手段）または「ｓｔｅｐ  ｆｏｒ」（する工程）が請求項で記載されている場合を除き、米国特許法第６編第１１２条の規定は行使されないことが明示的に意図されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２０Ｇ】
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【図２０Ｈ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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