(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ７は、後述のとおりである］の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２インヒビターであり、そしてアルツハイマー病、糖尿病、詳しくは２型糖尿病、及び他の代謝障害のような疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品として使用することができる。
2013525506.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７８】
2013525506.tif 000292
［式中、
Ａは、Ｏであり、かつＢは、−ＣＲ８Ｒ９−であるか；又は
Ｂは、Ｏであり、かつＡは、−ＣＲ８Ｒ９−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３及びＲ５は、これらが結合しているＣ原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ７は、−（ＣＯ）−Ｒ１０又はＲ１１であり、ここで
Ｒ１０は、アリール（該アリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）、及び
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−７−アルキル、及び
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｏであり、そしてＢが、−ＣＲ８Ｒ９−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｂが、Ｏであり、そしてＡが、−ＣＲ８Ｒ９−である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、相互に独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、相互に独立に、水素又はフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、フルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、メチル又はエチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ５が、これらが結合しているＣ原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６ａが、水素又はフルオロであり、そしてＲ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、−（ＣＯ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０が、
アリール（該アリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）、及び
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）、及び
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０が、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルである、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、Ｒ１１であり、そしてＲ１１が、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）よりなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が、Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）である、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８及びＲ９が、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−５−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン、
（Ｒ）−６−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）ニコチン酸エチルホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４，５−ジクロロチオフェン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｒ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ酢酸塩、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（ギ酸塩）、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（ギ酸塩）、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドホルマート、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロパンアミドホルマート、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、及び
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
よりなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピコリンアミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）ニコチン酸エチル、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン、及び
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン
よりなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化２７９】
2013525506.tif 000293
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄは、請求項１に定義されるとおりである］で示されるアミンを、式（III）：
【化２８０】
2013525506.tif 000294
［式中、Ｒ１０は、請求項１に定義されるとおりである］で示されるカルボン酸と、カップリング試薬の存在下に塩基性条件下で、又はトリアジン誘導体を用いて反応させることにより、式（Ia）：
【化２８１】
2013525506.tif 000295
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄは、請求項１に定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、あるいは
ｂ）  式（IV）：
【化２８２】
2013525506.tif 000296
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄ及びＲ１０は、請求項１に定義されるとおりである］で示されるアミドをアンモニアと、弱酸化剤の存在下又は非存在下にプロトン性溶媒中で反応させることにより、式（Ia）：
【化２８３】
2013525506.tif 000297
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄは、請求項１に定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、あるいは
ｃ）  式（Ｖ）：
【化２８４】
2013525506.tif 000298
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄ及びＲ１０は、請求項１に定義されるとおりである］で示されるラクタムを、アルキルオキソニウム塩と反応させ、続いて極性溶媒中、アンモニウム塩で処理することにより、式（Ia）：
【化２８５】
2013525506.tif 000299
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１〜Ｒ６ｄは、請求項１に定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、あるいは
ｄ）  式（II）：
【化２８６】
2013525506.tif 000300
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１〜Ｒ６ｄは、請求項１に定義されるとおりである］で示されるアミンを、式（VI）：
【化２８７】
2013525506.tif 000301
［式中、Ｒ及びＲ’は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、あるいはＲ及びＲ’は、カルボニル官能基の炭素原子と一緒に、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成する］で示されるカルボニル化合物と、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（Ib）：
【化２８８】
2013525506.tif 000302
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄ及びＲ７は、請求項１に定義されるとおりである］で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
医薬品として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症、消化器疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、詳しくはアルツハイマー病及び２型糖尿病の処置のための方法であって、治療活性量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、かつ高齢者人口における進行性認知症の主因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力及び論理的思考の障害であるが、また重症の情緒障害もある。この疾患又はその進行を防止できるか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は現在のところない。ＡＤは、平均余命が長い全ての社会において重大な健康問題になっており、そしてまたその医療制度にとって著しい経済的負担になっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病態：アミロイド斑及び神経原線維変化を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19; 297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病態はまた、ダウン症（２１トリソミー）の患者にも共通して観察されるが、彼らもまた幼少児期にＡＤ様症状を発症する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は細胞外空間に存在する；その主成分はＡβペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解的切断工程によりβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導されるタンパク質分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの形が同定されているが、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインから誘導されるが、そのＮ及びＣ末端が異なり、主要種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集ＡβペプチドがＡＤの病理発生における不可欠な分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβペプチドで形成されるアミロイド斑は、ＡＤ病態の不変部分である；２）Ａβペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異が、Ａβペプチドレベルの上昇及び早期脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒト疾患と多くの類似点を持つ病態を発症する。Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続作用により、ＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは最初にＡＰＰの細胞外ドメインで、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することにより、ＴＭ及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を産生させる。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、この酵素はＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生させる。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥはβ部位ＡＰＰ切断酵素を表す）はアスパルチルプロテアーゼであり、これが膜貫通ドメインにより膜中に固定されている（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22; 286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現されるが、そのレベルはＣＮＳで特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、その活性が、Ａβペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングに不可欠であることを端的に示しており、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβペプチドが産生されない（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子組換えされて、老化過程で大量のアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を形成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の一方の遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性を減少させると、そのような病態を形成できない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性のインヒビターは、ＡＤにおける治療的介入のための有用な薬剤となりうることが推定される。
【０００３】
したがって本発明の目的は、当該分野において既知の化合物と比較して治療的及び薬理学的特性が強化された選択的ＢＡＣＥ１インヒビターを提供することである。このような化合物は、治療活性物質として、特にアルツハイマー病の制御又は予防において有用である。更に、神経組織（例えば、脳）の中、その上又はその周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、このような化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を遮断することによって阻害される。
【０００４】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵β細胞からの不十分なインスリン分泌に起因して、血中グルコース制御不良及び高血糖症をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患並びに様々な関連合併症（糖尿病腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する）のリスクが増大する。２０００年には、推定１７１百万人が症状を呈していたが、この数字は２０３０年までに倍増することが見込まれ（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、そのため本疾患は主要な医療問題になっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界人口の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂取の増大と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００５】
β細胞障害及び結果としてのインスリン分泌の劇的減少及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発症を示す。多くの現行の処置法は、顕性Ｔ２Ｄの特徴であるβ細胞量の消失を防がない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤による最近の開発は、β細胞の保存及び増殖の達成が可能であることを示しており、これにより耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の減速をもたらしている（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００６】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、細胞の完全長Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落した４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞量を増大させ、糖尿病の食餌誘導性肥満ＤＩＯモデルにおいて耐糖能を改善する。更に、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用）でのＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させるが、このことはβ細胞量の制御におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００７】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２インヒビターもまた増殖を増大させる。しかし、Ｔｍｅｍ２７  ｓｉＲＮＡノックダウンと組合せたＢＡＣＥ２阻害では、低い増殖速度が得られる。したがってＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであると結論される。更に、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁関係にあるプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β細胞の増殖を増強しない。
【０００８】
近縁のホモログＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵β細胞においてＴｍｅｍ２７と共局在している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の見込まれる役割を示している。
【０００９】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、前糖尿病及び糖尿病患者においてインスリン分泌を刺激する可能性を持つＴ２Ｄの処置法として提案される。したがって本発明の目的は、当該分野において既知の化合物と比較して治療的及び薬理学的特性が強化された選択的ＢＡＣＥ２インヒビターを提供することである。このような化合物は、治療活性物質として、特に２型糖尿病のようなＢＡＣＥ２の阻害と関連する疾患の処置及び／又は予防において有用である。
【００１０】
更に、神経組織（例えば、脳）の中、その上又はその周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本発明の化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１１】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２のインヒビターは、更に以下の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 及び Greenberg S.A. et al., Neurol2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形性膠芽腫（E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、慢性関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 及び Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 及び Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 及び Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、消化器疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、慢性関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）並びにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１２】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン及び２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イルアミン化合物、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物並びに治療活性物質としてのこれらの使用に関する。
【００１３】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2013525506.tif 000003
［式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ７は、後述のとおりである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１５】
本発明の化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン２）阻害活性を有しており、よってβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇並びに更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、詳しくはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、よって２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１６】
発明の詳細な説明
よって本発明の目的は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する式（Ｉ）の新規な化合物、これらの製造法、本発明の化合物を含む医薬品、このような医薬品の生産、更にはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような疾患の治療又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１７】
特に断りない限り、以下の定義は、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例証及び定義するために明記される。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことをいい、フルオロ、クロロ及びブロモが特に興味深い。更に詳しくは、ハロゲンは、フルオロ及びクロロのことをいう。
【００１９】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして更に詳しくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体であり、特にメチル及びエチルである。
【００２０】
「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記の意味を有する）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００２１】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどを意味する。特に、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを意味する。
【００２２】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、更に詳しくはフルオロにより置換されている、上記に定義されるとおりの低級アルキル基のことをいう。低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが特に興味深い。
【００２３】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、更に詳しくはフルオロにより置換されている、上記に定義されるとおりの低級アルコキシ基のことをいう。ハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが特に興味深い。
【００２４】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記に定義されるとおりの低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００２５】
「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」又は「低級アルコキシ−低級アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、低級アルコキシ基により置換されている、上記に定義されるとおりの低級アルキルのことをいう。低級アルコキシ−低級アルキル基には、メトキシ−メチル又はメトキシ−エチルがある。
【００２６】
「オキソ」という用語は、環原子に結合した「＝Ｏ」基を意味する。
【００２７】
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）のことをいう。
【００２８】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨのことをいう。
【００２９】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子を有する、芳香族単環式又は多環式の環系のことをいう。典型的なアリール基は、フェニル及びナフチルである。特に、アリールはフェニルを意味する。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そして更に窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１〜３個の原子を含むことができる、芳香族又は部分不飽和の５員又は６員環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びチアゾリルなどのことをいう。「ヘテロアリール」という用語は更に、２個の５員又は６員環（ここで、１個又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有することができる）を含む、二環式の芳香族基又は部分不飽和基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルなどのことをいう。特に、ヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノリニル及びイソキノリニルであり、更に詳しくはオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル及びピリミジニルであり、そして最も詳しくはピリジルである。
【００３１】
「カップリング剤」という用語は、カルボジイミド類又はウロニウム塩類（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）及びヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）など）よりなる群から選択される物質のことをいう。
【００３２】
「塩基性条件下」という用語は、塩基、特にアルキルアミン（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）など）又は第３級アミン（Ｎ−メチルモルホリン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなど）の存在のことをいう。
【００３３】
「トリアジン誘導体」という用語は、例えば、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムのことをいう。
【００３４】
「プロトン性溶媒」という用語は、ヒドロキシル基中のように酸素に、又はアミン基中のように窒素に結合した水素（この水素は解離性である）を有する溶媒のことをいう。例は、アルコール類、特にエタノール又はメタノールである。
【００３５】
「極性溶媒」という用語は、その電荷が分子内で不均一に分布している分子のことをいう。例は、水及びアルコール類、特にメタノールを包含する。
【００３６】
「弱酸化剤」という用語は、例えば、tert−ブチルヒドロペルオキシドのことをいう。
【００３７】
「オキソニウム塩」という用語は、オキソニウム（［Ｈ３Ｏ＋］）をカチオンとして含有する塩のことをいう。
【００３８】
「アンモニウム塩」という用語は、アンモニウム（［ＮＨ４＋］）をカチオンとして含有する塩のことをいう。
【００３９】
「ギ酸との塩」及び「ホルマート」という用語は、互換的に使用される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、生理学的に適合性の鉱酸（塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など）；又は有機酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸又はサリチル酸など）との酸付加塩である。更に、薬学的に許容しうる塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、第１級、第２級、及び第３級アミン類、天然置換アミン類を包含する置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、ギ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような酸付加塩である。
【００４１】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適切な塩のことをいう。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助剤」という用語は、製剤の他の成分と併用できる希釈剤又は賦形剤のような、担体及び補助剤のことをいう。
【００４２】
「医薬組成物」という用語は、所定量又は比率の特定の成分を含む製品、更には特定の成分を特定量で合わせることにより直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含する。好ましくは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品、更には任意の２種以上の成分の組合せ、錯体形成若しくは凝集によるか、又は１種以上の成分の解離によるか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００４３】
「インヒビター」という用語は、特定の受容体への特定のリガンドの結合と競合するか、それを減少させるか又は妨げるか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨げる化合物を意味する。
【００４４】
「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）という用語は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数変換することができ、そしてここでの高値は指数関数的に大きな効力を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用した濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を利用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。「阻害定数」（Ｋｉ）という用語は、ある受容体への特定のインヒビターの絶対結合親和性を意味する。これは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に特定のインヒビターが受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数変換することができ、そしてここでの高値は指数関数的に大きな効力を示す。
【００４５】
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与するとき、その病状に対するこのような処置が奏効するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変動する。
【００４６】
「本明細書に定義されるとおり」及び「本明細書に記載されるとおり」という用語は、変数に言及するとき、言及により、変数の広い定義、更にはもしあれば、好ましい、更に好ましい及び最も好ましい定義を援用する。
【００４７】
化学反応について言及するとき、「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、指示の及び／又は目的の生成物を製造するために、適切な条件下で２種以上の試薬を足し合わせること又は混合することを意味する。当然のことながら、指示の及び／又は目的の生成物が生じる反応は、必ずしも最初に加えた２種の試薬の組合せから直接生じるものでなくともよい、即ち、混合物中に生じる１種以上の中間体が存在してもよく、そしてこれが最終的に指示の及び／又は目的の生成物の生成に至る。「芳香族」という用語は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるように芳香族性というこれまでの考え方を意味する。
【００４８】
「薬学的に許容しうる賦形剤」という用語は、医薬品を処方するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤のような、治療活性がなく非毒性である任意の成分を意味する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００５０】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物である。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。化学構造中にキラル炭素が存在すればいつでも、そのキラル炭素と関連する全ての立体異性体がその構造により包含されることになる。
【００５１】
全ての別々の実施態様は、組合せることができる。
【００５２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００５３】
【化２】
2013525506.tif 000004
［式中、
Ａは、Ｏであり、かつＢは、−ＣＲ８Ｒ９−であるか；又は
Ｂは、Ｏであり、かつＡは、−ＣＲ８Ｒ９−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−７−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ３及びＲ５は、これらが結合しているＣ原子と一緒に、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ７は、−（ＣＯ）−Ｒ１０又はＲ１１であり、ここで
Ｒ１０は、アリール（該アリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）、及び
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−７−アルキル、及び
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、相互に独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００５４】
更なる実施態様において、本発明は、ＡがＯであり、そしてＢが−ＣＲ８Ｒ９−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
更なる実施態様において、本発明は、ＢがＯであり、そしてＡが−ＣＲ８Ｒ９−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、相互に独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。詳しくは、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、相互に独立に、水素又はメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。更に詳しくは、Ｒ１及びＲ２は水素である。
【００５７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１がメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ２がメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が両方ともフルオロであり、ＡがＯであり、そしてＢがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、相互に独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。詳しくは、Ｒ３及びＲ４は、相互に独立に、水素又はフルオロである。
【００６５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３がフルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ４がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ４がフルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。特に興味深い別の群の化合物は、Ｒ３及びＲ４がフルオロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−７−アルキル、詳しくはメチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の更なる群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ５が、これらが結合しているＣ原子と一緒に、シクロプロピル環を形成するものである。
【００７３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ５がエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ５が一緒になってシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが、水素又はハロゲンから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。詳しくは、本発明は、Ｒ６ａが、水素又はフルオロであり、そしてＲ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが水素である、式（Ｉ）の化合物に言及する。本発明は更に、Ｒ６ａがフルオロであり、そしてＲ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ａが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ａがハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ａがフルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ｃが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ｃがハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ｃがフルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ６ｄが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ７が−（ＣＯ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０が、
アリール（該アリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）、及び
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ７が−（ＣＯ）−Ｒ１０であり、そしてＲ１０が、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）、及び
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０がヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジル、キノリニル及びイソキノリニルよりなる群から選択される、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジニルよりなる群から選択される、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、オキソ及びフェニルよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０がピリジル（該ピリジルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノよりなる群から選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０がＣ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン若しくはハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ７がＲ１１であり、そしてＲ１１が、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。詳しくは、Ｒ１１は、Ｃ３−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１個、２個、３個若しくは４個の基により置換されている）である。
【００９５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ８及びＲ９が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ７が−（ＣＯ）−Ｒ１０である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、シクロブタニル、シクロプロパニル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル又はチオフェン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−アルコキシにより置換されている）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、クロロにより置換されている１，２，４−チアジアゾール−３−イル；メチルにより置換されている１Ｈ−イミダゾール−４−イル；クロロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルにより置換されている１Ｈ−ピラゾール−３−イル；メチル又はエチルにより置換されている１Ｈ−ピラゾール−５−イル；メチルにより置換されているイソオキサゾール−３−イル；メチル、エチル又はトリフルオロメチルにより置換されているオキサゾール−４−イル；クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシにより置換されているピラジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリジン−２−イル；シアノ、１個若しくは２個のクロロ、１個若しくは２個のフルオロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシにより置換されているピリジン−２−イル；クロロにより置換されているピリミジン−２−イル；クロロにより置換されているチアゾール−４−イルあるいは１個若しくは２個のクロロにより置換されているチオフェン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンにより置換されている、Ｃ３−７−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、トリフルオロメチルにより置換されているシクロブタニル、あるいはトリフルオロメチル又は１個若しくは２個のフルオロにより置換されているシクロプロパニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、Ｃ１−７−アルコキシル又はハロゲンにより置換されている、Ｃ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、メトキシ又は１個、２個若しくは３個のフルオロにより置換されている、エチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メトキシ−エチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−トリフルオロメチル−シクロブタニル−、１−トリフルオロメチル−シクロプロパニル−、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロ−シクロプロパニル、２−クロロチアゾール−４−イル、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４，５−ジクロロチオフェン−２−イル、４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（２−フルオロエトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメチル）−ピラジン−２−イル、５−（ジフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、５−（エトキシメチル）−ピリジン−２−イル、５−（フルオロメトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（フルオロメトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピラジン−２−イル、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロピラジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−エチル−オキサゾール−４−イル、５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピラジン−２−イル、エチル−アセチル−ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル又はピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−クロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が１−メトキシ−エチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が１−トリフルオロメチル−シクロブタニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が２，２，２−トリフルオロ−エチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が１−トリフルオロメチル−シクロプロパニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が２，２−ジフルオロ−シクロプロパニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が２−クロロチアゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が２−メチルオキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−クロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４，５−ジクロロチオフェン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が４−メチルイソオキサゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（２−フルオロエトキシ）−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（ジフルオロメチル）−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（ジフルオロメチル）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（エトキシメチル）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（フルオロメトキシ）−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（フルオロメトキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−（トリフルオロメチル）−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−クロロピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−クロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−クロロピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−シアノ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−エチル−オキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−メトキシ−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−メトキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−メトキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６０】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６１】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−メチル−オキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が５−メチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６３】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０が６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６４】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０がエチル−アセチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６５】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０がピリダジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６６】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１０がピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６７】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ７がＲ１１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６８】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１１がＣ３−７−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６９】
更なる実施態様において、本発明は、Ｒ１１がシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７０】
更なる実施態様において、本発明は、下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−５−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン、
（Ｒ）−６−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）ニコチン酸エチルホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４，５−ジクロロチオフェン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｒ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ酢酸塩、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（ギ酸塩）、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（ギ酸塩）、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドホルマート、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロパンアミドホルマート、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、及び
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７１】
更なる実施態様において、本発明は、下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピコリンアミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）ニコチン酸エチルホルマート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン、
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１７２】
更なる実施態様において、本発明は、下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１７３】
更なる実施態様において、本発明は、下記：
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１７４】
更なる実施態様において、本発明は、下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミドホルマート、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（ギ酸塩）、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド及びピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩もまた、本発明の化合物を個々に構成する。
【０１７６】
更なる実施態様において、本発明は、ＨＣｌ、ギ酸及びトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）を伴う式（Ｉ）の化合物、即ち、塩化物塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩に関する。
【０１７７】
更なる実施態様において、本発明は、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドホルマートである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７８】
更なる実施態様において、本発明は、下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、ギ酸との塩、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、ギ酸との塩、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド、ギ酸との塩、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ酢酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミド、ギ酸との塩、
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロパンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド；ギ酸との塩、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシメチル）ピコリンアミド、ギ酸との塩、
（Ｒ）−６−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）ニコチン酸エチル、ギ酸との塩、及び
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミド、ギ酸との塩
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７９】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物が互変異性体として、例えば、下記の互変異性体として存在できることを認識できるであろう：
【化３】
2013525506.tif 000005
【０１８０】
全ての互変異性体は、本発明に包含される。
【０１８１】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学に許容しえ、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０１８２】
本発明の更なる態様は、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化４】
2013525506.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄは、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示されるアミンを、式（III）：
【化５】
2013525506.tif 000007
［式中、Ｒ１０は、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示されるカルボン酸と、カップリング試薬の存在下に塩基性条件下で又はトリアジン誘導体を用いて反応させることにより、式（Ia）：
【化６】
2013525506.tif 000008
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄは、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、あるいは
ｂ）  式（IV）：
【化７】
2013525506.tif 000009
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄ及びＲ１０は、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示されるアミドをアンモニアと、弱酸化剤の存在下又は非存在下にプロトン性溶媒中で反応させることにより、式（Ia）：
【化８】
2013525506.tif 000010
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄは、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、あるいは
ｃ）  式（Ｖ）：
【化９】
2013525506.tif 000011
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄ及びＲ１０は、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示されるラクタムを、アルキルオキソニウム塩と反応させ、続いてアンモニウム塩で極性溶媒中で処理することにより、式（Ia）：
【化１０】
2013525506.tif 000012
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１〜Ｒ６ｄは、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示される化合物を得ること、あるいは
ｄ）  式（II）：
【化１１】
2013525506.tif 000013
［式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１〜Ｒ６ｄは、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示されるアミンを、式（VI）：
【化１２】
2013525506.tif 000014
［式中、Ｒ及びＲ’は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか、あるいはＲ及びＲ’は、カルボニル官能基の炭素原子と一緒に、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成する］で示されるカルボニル化合物と、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることにより、式（Ib）：
【化１３】
2013525506.tif 000015
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６ｄ及びＲ７は、本明細書に前記に定義されるとおりである］で示される化合物を得ることを含む方法である。
【０１８３】
本発明は更に、上記に定義されるとおりの方法により入手できる、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８４】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤に関する。
【０１８５】
本発明の更なる実施態様は、医薬品として使用するための本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８６】
本発明の更なる実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８７】
本発明の更なる実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８８】
本発明の更なる実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８９】
本発明の更なる実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症、消化器疾患、多形性膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９０】
本発明の更なる実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９１】
本発明の更なる実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９２】
本発明の更なる実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９３】
本発明の更なる実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、詳しくはアルツハイマー病及び２型糖尿病の処置のための方法であって、治療活性量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１９４】
本発明の更なる実施態様は、アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための医薬品の製造に使用するための、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在することもある。このような各不斉中心は、独立に２種の光学異性体を生み出すが、混合物の、及び純粋な又は部分精製された化合物としての、見込まれる光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明に包含されるものである。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、当該分野において知られているように、本明細書に開示される方法に適切な修飾を加えることにより達成されよう。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物又は結晶性中間体（必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学により決定されよう。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当該分野において周知の方法、例えば、エナンチオマーとして純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリングによりジアステレオマー混合物を生成させ、続いて分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準法により個々のジアステレオマーを分離するなどの方法により実施できる。
【０１９６】
更に詳細には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、後述の方法及び手順により調製することができる。式（Ｉ）の化合物の調製のための幾つかの典型的な手順は、スキームＡ（Ｒ１２＝Ｈ、Ｂｒ又はＮＯ２）、Ａ’、Ｂ及びＣに例証される。
【０１９７】
一般式（A2）のスルフィニルイミン類は、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に、アリールケトンとスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）との、ルイス酸（例えば、チタン（IV）アルコキシドなど、更に好ましくはチタン（IV）エトキシド）の存在下、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはＴＨＦ）中での縮合により調製することができる。
【０１９８】
スルフィンアミドエステル（A3）へのスルフィニルイミン（A2）の変換は、Tang & Ellmanにより報告されたようにキラル配向基により立体選択的に進行する。スルフィニルイミン（A2）は、例えば、酢酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから低温（好ましくは−７８℃）で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはＴＨＦ）中で生成するチタンエノラートと反応させることができる。あるいはスルフィンアミドエステル（A3）は、スルフィニルイミン（A2）から、ブロモ酢酸エステル誘導体と亜鉛末との、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはＴＨＦ）中で、０〜７０℃の温度で（好ましくは２３℃で）のレフォルマトスキー反応により製造することができる。
【０１９９】
スルフィンアミドエステル（A3）は、アルカリ水素化物（好ましくは水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウム）による、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはＴＨＦ）中でのエチルエステルの還元によって、アルコール（A4）に還元することができる。
【０２００】
ニトリル（A5）へのアルコール（A4）のアルキル化は、適切な弱塩基（好ましくは酸化銀（Ｉ））により、溶媒（ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２など、更に好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）中で、アルキル化触媒（ヨウ化テトラブチルアンモニウムなど）の存在下で達成できる。
【０２０１】
アミノニトリル（A6）が得られるニトリル（A5）中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸（例えば、硫酸又は好ましくは塩酸）により、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくは１，４−ジオキサン）中で達成できる。
【０２０２】
アミノオキサゼピン（A7）は、アミノニトリル（A6）とトリメチルアルミニウムとの、溶媒（キシレンなど、好ましくはトルエン）中での反応により調製することができる。
【０２０３】
（A8）が得られるアミノオキサゼピン（A7）中のアミノ基の保護は、トリフェニルメチル保護基（好ましくは４，４’−ジメトキシトリチル）及び塩基（例えば、アルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン）により、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で達成できる。
【０２０４】
【化１４】
2013525506.tif 000016
【０２０５】
ジフェニルメチルイミン（A9）へのブロモフェニル化合物（A8）の変換は、イミン（例えば、ベンゾフェノンイミン）及び塩基（例えば、金属アルコキシド又は更に好ましくはナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルム付加物）により、溶媒（ベンゼン誘導体など、例えば、トルエン）中で達成できる。
【０２０６】
アニリン（A10）へのイミン（A9）の全脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と、これに続く水溶性溶媒（例えば、ジオキサン）中の鉱酸（例えば、塩酸）の添加を伴う２段階法で達成できる。
【０２０７】
（A11）が得られる（A7）（Ｒ１２＝Ｈ）中のニトロ基の導入は、硫酸及び硝酸を低温で（好ましくは０℃で）使用する標準法により最もよく実行された。
【０２０８】
アミノオキサゼピン（A11）は、アミノニトリル（A6）（Ｒ１２＝ＮＯ２について）とトリメチルアルミニウムとの溶媒（キシレンなど、好ましくはトルエン）中での反応により調製することができる。
【０２０９】
アニリン（A10）へのアミノオキサゼピン（A11）中のニトロ基の還元は、Ｐｄ／Ｃのような触媒をプロトン性溶媒（アルコールなど、好ましくはエタノール又はメタノール）中で用いる水素化により、又はアルコール（更に好ましくはエタノール水溶液）中で高温（更に好ましくは８０℃）での金属還元（鉄又はスズなど、更に好ましくは塩化スズ）により達成できる。
【０２１０】
アミド（Ia'）が得られるアニリン（A10）とカルボン酸とのアミドカップリングは、カルボジイミド（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣＩ）により溶媒（ジクロロメタンなど）中で達成できる。目的アミン（Ib'）は、水素化ホウ素還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）及び弱酸（例えば、酢酸）により溶媒（テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなど）中で実行される、アニリン（A10）の還元的アミノ化を介して調製することができる。
【０２１１】
スルフィンアミドエステル（A3）は、エチルエステルと過剰のグリニャール試薬又は有機リチウム試薬（例えば、ハロゲン化メチル−又はエチルマグネシウム、メチルリチウムなど）との、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはＴＨＦ）中で−７８〜７０℃（好ましくは０〜２３℃）の間の温度での反応により、アルコール（A4）に変換することができる。
【０２１２】
アミノアルコール（A'2）が得られるアルコール（A4）中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸（例えば、硫酸又は好ましくは塩酸）により溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦ、更に好ましくは１，４−ジオキサン）中で０〜２３℃の温度で達成できる。
【０２１３】
【化１５】
2013525506.tif 000017
【０２１４】
ハロアセトアミド（A13）（ここでＸは、塩素又は臭素である）は、酸塩化物（塩化クロロ−又はブロモアセチル）による、溶媒（トルエン、酢酸エチル又はＣＨ２Ｃｌ２など、更に好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）中の適切な弱塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム又はカリウムの飽和水溶液など）を用いる二相性条件下、０〜２３℃の間の温度での、アミノアルコール（A'2）中のアミノ基の選択的アシル化によって調製することができる。
【０２１５】
ラクタム（A14）へのハロアセトアミド（A13）の環化は、これを強塩基（カリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−アミラートなど）と、溶媒（tert−ブタノール若しくはtert−アミルアルコール、トルエン又はＴＨＦなど、好ましくはトルエン）中で０〜７０℃の間の温度で（好ましくは２３℃で）反応させることにより達成できる。
【０２１６】
ジフェニルメチルイミン（A9）又は（A15）へのブロモフェニル化合物（A8）又は（A14）の変換は、イミン（例えば、ベンゾフェノンイミン）及び塩基（例えば、金属アルコキシド又は更に好ましくはナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルム付加物）により溶媒（ベンゼン誘導体など、例えば、トルエン）中で８０〜１２０℃の間（好ましくは９０〜１１０℃の間）の温度で達成できる。
【０２１７】
ラクタム（A15）は、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）又は五硫化リンとの、エーテル溶媒（ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンなど、好ましくは１，４−ジオキサン）中での２３〜１００℃の間（好ましくは５０〜８０℃の間）の温度での反応により、チオラクタム（A16）に変換することができる。
【０２１８】
チオラクタム（A16）中のアリール化ベンゾフェノンイミン残基は、水性鉱酸（硫酸又は塩酸など、好ましくは塩酸）により、エーテル溶媒（ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンなど、好ましくは１，４−ジオキサン）中で、０〜２３℃の間の温度で（好ましくは２３℃で）アニリン（A17）に加水分解することができる。チオラクタム（A16）の生成及びこれに続く加水分解は、便利には１つの反応容器中で実行することができ、アニリン（A17）が直接得られる。
【０２１９】
アニリン（A10）へのイミン（A9）の全脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と、これに続く水溶性溶媒（例えば、ジオキサン）中の鉱酸（例えば、塩酸）の添加を伴う２段階法で達成できる。
【０２２０】
（A7）中のニトロ基の導入は、硫酸及び硝酸を低温（好ましくは０℃）で使用する標準法により最もよく実行された。
【０２２１】
（A11）中のニトロ基は、標準的水素化条件（即ち、水素及び溶媒（例えば、アルコール、好ましくはエタノール）の存在下でのパラジウム担持炭素）を利用して、アニリン（A10）に還元することができる。
【０２２２】
アニリン（A10）と酸とのカップリングは、トリアジン誘導体の塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムによりアルコール（好ましくはメタノール）中で最もよく達成され、アミド（Ia'）が得られた。
【０２２３】
アニリン（A17）と酸とのカップリングは、カルボジイミド類又はウロニウム塩類のような適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）及びヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）など）により、塩基性条件下で、即ち、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）若しくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなアルキルアミン、又はＮ−メチルモルホリン若しくは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのような第３級アミン）の存在下で最もよく達成された。この反応は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）など）中で、０℃〜周囲温度の間の温度で行われて、アミド（A18）が得られる。
【０２２４】
あるいは、アミノオキサゼピン（Ia"）は、チオラクタム（A18）から、プロトン性溶媒（メタノール、エタノール又は水など、好ましくはメタノール）中のアンモニアの溶液との、tert−ブチルヒドロペルオキシドのような弱酸化剤の存在下で又は非存在下、０〜６０℃の間の温度で（好ましくは、酸化剤の存在下では２３℃で、又は酸化剤の非存在下では５０〜６０℃で）の反応により調製することができる。
【０２２５】
アルキルアニリン（Ib'）が得られるアニリン（A10）及びケトンの還元的アミノ化は、水素化ホウ素還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）及び弱酸（例えば、酢酸）により溶媒（テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなど）中で実行された。
【０２２６】
一般式（A19）の化合物は、一般式（A4）のアルコールを炭酸アリルtert−ブチル［ＣＡＳ番号 70122-89-3］と、触媒量のパラジウム（II）塩（例えば、酢酸パラジウム（II）など）及びホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下、又はパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）など）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサンなど）中で２３〜１００℃の間の温度で（好ましくは５０〜８０℃で）反応させることによる選択的Ｏ−アリル化によって調製することができる（Haight, A. R.; Stoner, E. J.; Peterson, M. J.; Grover, V. K.; in J. Org. Chem. 2003, 68 (21), 8092 (DOI: 10.1021/jo0301907)に報告されるとおり）。
【０２２７】
一般式（A20）の酸は、一般式（A19）のＯ−アリルエーテルを過ヨウ素酸塩（過ヨウ素酸ナトリウム又はカリウムなど）と、触媒量のルテニウム塩（例えば、塩化ルテニウム（III）など）の存在下、溶媒混合物（酢酸エチル又はテトラクロロメタン、アセトニトリル及び水よりなる）中で０〜４０℃（好ましくは２０〜３０℃）の間の温度で反応させることによる、（A19）の酸化によって調製することができる。これらの反応条件は、対応するtert−ブチルスルホン酸アミドへのtert−ブチルスルフィン酸アミドの同時酸化を引き起こす。
【０２２８】
【化１６】
2013525506.tif 000018
【０２２９】
一般式（A20）の酸は、塩化チオニルによるエタノール中で２３〜８０℃の間の温度での処理によって、一般式（A21）のエチルエステルに変換することができる。
【０２３０】
一般式（A22）のアミノエステルは、強酸（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸）での塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中での０〜３０℃の間の温度で（好ましくは２３℃で）の処理による、一般式（A21）の化合物中のtert−ブチルスルホン酸アミドの開裂によって調製することができる。本方法は、Sun P., Weinreb S. M., Shang M.によりJ. Org. Chem. 1997, 62(24), 8604に報告されている。
【０２３１】
一般式（A14）のラクタムへの一般式（A22）のアミノエステルの環化は、トリメチルアルミニウムとの溶媒（キシレンなど、好ましくはトルエン）中で０〜１００℃の間の温度（好ましくは２３℃）での反応により達成できる。
【０２３２】
【化１７】
2013525506.tif 000019
【０２３３】
酸塩化物（B2）は、対応するカルボン酸（B1）から、適切な酸塩化物（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルなど、好ましくは塩化チオニル）と、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる不活性溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンなど、好ましくはトルエン）中で０〜１１０℃の間（好ましくは６０〜９０℃の間）の温度での反応により調製することができる。
【０２３４】
アリルエステル（B3）への酸塩化物（B2）のアルコール分解は、過剰のアリルアルコールとの、場合により塩素化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジジクロロエタンなど、好ましくはジクロロメタン）中に希釈した第３級アミン塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、−２０〜２３℃の間（好ましくは０〜２３℃の間）の温度での反応により達成できる。
【０２３５】
レギッツのジアゾ転移反応を用いて、アリルエステル（B3）は、スルホニルアジド（４−トルエンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジド、４−ドデシルベンゼンスルホニルアジド又は４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドなど、好ましくは４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド）による、アミン塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）など、好ましくはＤＢＵ）の存在下、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン又はＴＨＦなど、好ましくはＴＨＦ）中で０〜２３℃の間の温度（好ましくは２３℃）での処理により、アリルα−ジアゾエステル（B4）に変換することができる。
【０２３６】
アリルα−ジアゾエステル（B4）は、触媒量の遷移金属錯体［例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（（４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−２，２’−メチレン−４，４’−ジベンジルビスオキサゾール）銅（Ｉ）、銅（II）（アセチルアセトナート）２又はビス（Ｎ−tert−ブチルサリチルアルジミナト）銅（II）のような銅（Ｉ）又は銅（II）錯体；例えば、酢酸（１，３−ビス（（６ａＲ，７ａＳ）−７，７−ジメチル−６，６ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ（ｈ）キノリン−２−イミノ）−４，５，６，７−テトラフェニルイソインドール−１−イル）コバルト（II）のようなコバルト（II）錯体；例えば、Ｒｕ（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ブロモサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミン）（ＰＰｈ３）２のようなルテニウム（Ｉ）又はルテニウム（II）錯体；例えば、酢酸ロジウム（II）二量体、オクタン酸ロジウム（II）二量体、テトラキス（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ドデシル）フェニルスルホニル）プロリナート）二ロジウム（II）、テトラキス（２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボン酸４’−フルオロベンジル）二ロジウム、テトラキス（アゼチジン−２−オン−４（Ｓ）−カルボン酸メチル）二ロジウム（II）のようなロジウム（II）錯体など、好ましくはロジウム（II）錯体、更に好ましくはカルボン酸ロジウム（II）二量体］による不活性溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンなど、好ましくはジクロロメタン）中で０〜１１０℃の間（好ましくは２３〜４０℃の間）の温度での処理によって、二窒素の放出（extrusion）下でラクトン（B5）に環化することができる。
【０２３７】
酸（B1）からラクトン（B5）までのここに記述されたものと同様の一連の反応の例、及びエナンチオマーとして濃縮されたか又は純粋な化合物の生成のためにロジウム（II）錯体中のキラル配位子を使用する可能性は、Doyle, M. P. et al.によりOrg. Lett. 2000, 2(8), 1145-1147, Adv. Synth. Catal. 2001, 343(1), 112-117 及び Adv. Synth. Catal. 2001, 343(3), 299-302に何度も報告されている。
【０２３８】
アミド（B6）へのラクトン（B5）の開環は、アンモニアとの、アルコール性溶媒（メタノール又はエタノールなど、好ましくはメタノール）中で密封容器中で２３〜１００℃の間の温度で（好ましくは５０〜６０℃で）の反応により達成できる。
【０２３９】
環状カルバマート（B7）へのアミド（B6）のホフマン転位は、水、アルコール（メタノール又はエタノールなど、好ましくはメタノール）、及びエーテル（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はＴＨＦなど、好ましくはＴＨＦ）よりなる溶媒混合物中の次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩（好ましくは次亜臭素酸塩）溶液による、−２０〜２３℃の間の温度で（好ましくは２３℃で）の処理により達成できる。この反応中に、中間体のイソシアナートがヒドロキシ基と環化して環状カルバマート（B7）になるか、又は溶媒として使用されたアルコールが取り込まれた対応する開環カルバマート（図示せず）が追加的に単離されるかもしれない。
【０２４０】
ホフマン転位の生成物（B7）は、水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど、好ましくは水酸化リチウム）水溶液との、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールなど、好ましくはエタノール）の存在下、２３〜１２０℃の間（好ましくは８０〜１００℃の間）の温度での反応により、アミノアルコール（B8）にけん化することができる。
【０２４１】
ハロアセトアミド（B9）（ここで、Ｘは、塩素又は臭素である）は、酸塩化物（塩化クロロ−又はブロモアセチルなど）による、溶媒（トルエン、酢酸エチル又はＣＨ２Ｃｌ２など、更に好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）中の適切な弱塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム又はカリウムの飽和水溶液など）を用いる二相性条件下、０〜２３℃の間の温度での、アミノアルコール（B8）中のアミノ基の選択的アシル化によって調製することができる。
【０２４２】
ラクタム（B10）へのハロアセトアミド（B9）の環化は、これを強塩基（カリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−アミラートなど）と、溶媒（tert−ブタノール若しくはtert−アミルアルコール、トルエン又はＴＨＦなど、好ましくはtert−ブタノール）中で０〜７０℃の間の温度で（好ましくは２３℃で）反応させることにより達成できる。
【０２４３】
ジフェニルメチルイミン（B11）へのブロモフェニル化合物（B10）の変換は、イミン（例えば、ベンゾフェノンイミン）及び塩基（例えば、金属アルコキシド又は更に好ましくはナトリウムｔ−ブトキシド）及びパラジウム錯体（例えば、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム・クロロホルム付加物）により、溶媒（ベンゼン誘導体など、例えば、トルエン）中で８０〜１２０℃の間（好ましくは９０〜１１０℃の間）の温度で達成できる。
【０２４４】
ラクタム（B11）は、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）又は五硫化リンとの、エーテル溶媒（ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンなど、好ましくは１，４−ジオキサン）中での２３〜１００℃の間（好ましくは５０〜８０℃の間）の温度での反応により、チオラクタム（B12）に変換することができる。
【０２４５】
チオラクタム（B12）中のアリール化ベンゾフェノンイミン残基は、水性鉱酸（硫酸又は塩酸など、好ましくは塩酸）により、エーテル溶媒（ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンなど、好ましくは１，４−ジオキサン）中で、０〜２３℃の間の温度で（好ましくは２３℃で）、アニリン（B13）に加水分解することができる。チオラクタム（B12）の生成及びこれに続く加水分解は、便利には１つの反応容器中で実行することができ、アニリン（B13）が直接得られる。
【０２４６】
アニリン（B13）と酸とのカップリングは、カルボジイミド類又はウロニウム塩類のような適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）及びヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）など）により、塩基性条件下で、即ち、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）若しくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなアルキルアミン、又はＮ−メチルモルホリン若しくは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのような第３級アミン）の存在下で達成された。この反応は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）など）中で、０℃〜周囲温度の間の温度で行われて、アミド（B14）が得られる。
【０２４７】
アミノオキサゼピン（Ic）は、チオラクタム（B14）から、プロトン性溶媒（メタノール、エタノール又は水など、好ましくはメタノール）中のアンモニアの溶液との、tert−ブチルヒドロペルオキシドのような弱酸化剤の存在下又は非存在下、０〜６０℃の間の温度で（好ましくは、酸化剤の存在下では２３℃で、又は酸化剤の非存在下では５０〜６０℃で）の反応により、調製することができる。
【０２４８】
【化１８】
2013525506.tif 000020
【０２４９】
式（Id）の化合物は、以下のとおり入手できる：スキームＣにより、溶媒（テトラヒドロフラン又はトルエンなど）中で−７８℃〜０℃の間の温度でのブチルリチウムのような強塩基により生じるメチルトリフェニル−ホスホニウムイリドの生成と、これに続く式（C1）のケトンの付加により、目的の式（C2）のアルケンが得られる。
【０２５０】
式（C2）のアルケンは次に、シアン化銀及びヨウ素の混合物と溶媒（ジエチルエーテル又は酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物など）中で反応させることができる。生じる式（C3）のヨードイソシアナートは次に、tert−ブタノールのようなアルコール及び塩基（トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基など）と共に、場合によりテトラフルオロホウ酸銀の存在下で加熱することができ、式（C4）のオキサゾリジノンが得られる。
【０２５１】
その溶解度に起因して、式（C4）のオキサゾリジノンは、キラル相でのエナンチオマーの分離のための好ましい中間体を表しており、式（C5）のエナンチオマー及びその光学対掌体が得られる。
【０２５２】
水酸化リチウムのような水性塩基による、生じる式（C5）のオキサゾリジノンの加水分解によって、式（C6）のアミノアルコールが得られる。
【０２５３】
式（C6）のアミノアルコールの選択的Ｎ保護は、ベンズアルデヒドとの（好ましくは４−メトキシベンズアルデヒドでの）、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下での還元的アミノ化により達成でき、式（C7）のアミンが得られる。
【０２５４】
有利には、化合物（C7）のＯ保護は、フッ化物により開裂でき、同時に後で式（C9）の化合物の環化工程において塩基として作用できる、シリル基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）により達成でき、式（C10）の化合物が得られる。
【０２５５】
予め、式（C8）のジ保護アミノアルコールのＮアシル化は、ハロゲン化プロピオン酸誘導体との（好ましくは塩化３−クロロプロパノイルとの）、例えば、クロロホルムを有機溶媒とし、炭酸水素ナトリウムを二相系を生成させるための水性塩基とする、ショッテン・バウマン条件を用いる縮合により達成でき、式（C9）のアミドが得られる。
【０２５６】
化合物（C10）のＮ保護基の開裂は、好ましくは強酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸）により、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸を溶媒として用いて達成でき、式（C11）のラクタムが得られる。
【０２５７】
式（C13）のアニリン誘導体への更なる変換については、アリールハロゲン化物のＰｄ（０）触媒アミノ化反応を適用することができるが、ここでは当該分野で報告（Organic Letters, 2001, 3(21), 3417-3419 又は Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004), 6011-6016）されるように、アンモニア均等物としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリフェニルシリルアミン、又はベンゾフェノンイミンが使用される。スキームＣにおいて、式（C12）のベンゾフェノンイミン誘導体に至る反応が、酸性条件下でのその開裂と共に例証されており、式（C13）のアニリン誘導体が得られる。
【０２５８】
式（C14）のアミドの合成は、標準法により、例えば、活性化アシル誘導体、例えば、アシルハロゲン化物若しくは無水物との反応によるか、又は縮合試薬として当業者には既知のカルボジイミド類（例えば、１−（３−ジメチルアミロイドプロピル）−３−エチルカルボジイミド）若しくはベンゾトリアゾール誘導体（例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ））などを用いる酸との縮合反応によるなどして実行できる。
【０２５９】
式（C15）のイミノエーテルは、アルキルオキソニウム塩（例えば、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム又はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム）による式（C14）のラクタムの処理によって得ることができる。
【０２６０】
塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩による極性溶媒（アルコールなど、例えば、メタノール）中での式（C15）のイミノエーテルの処理によって、式（Id）の最終化合物が得られる。
【０２６１】
更なる態様において、本発明は、治療活性物質又は医薬品として使用するための、本明細書に前記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６２】
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性のインヒビターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。即ち、１つの態様において、本発明は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、前の段落のいずれかに定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。更に別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、前の段落のいずれかに定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、前の段落のいずれかに定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。また別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、前の段落のいずれかに定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６３】
本明細書に前記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のために使用することができる。後述のとおり、このような疾患は、βアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇並びに更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、詳しくはアルツハイマー病、並びに糖尿病、詳しくは２型糖尿病、及び他の代謝障害を包含する。アルツハイマー病及び／又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための使用は、特に興味深い。
【０２６４】
１つの態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のために使用することができる。「ＢＡＣＥ１活性の阻害によって改善することができる疾患」とは、βアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇並びに更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、詳しくはアルツハイマー病である。
【０２６５】
特に、本発明は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、前の段落のいずれかに定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２６６】
本発明の別の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のために使用することができる。
【０２６７】
本明細書に前記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、糖尿病患者において、及び耐糖能が障害されているか又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、β細胞機能を保存及び回復させ、かつインスリン分泌を刺激するのに有用であろう。これらは、１型糖尿病を処置するか、あるいは２型糖尿病患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせるか又は妨げるのに有用であろう。式（Ｉ）の化合物は更に、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば発生する高インスリン血症を改善するために、及びメタボリック症候群と関連するリスクを軽減するのに有用であり、これらはまた、高血圧のような血管疾患を処置するのに有用であろう。
【０２６８】
よって、「ＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患」という表現は、代謝及び心血管疾患（特に、糖尿病、更に詳しくは２型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹時血糖値異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、前糖尿病、メタボリック症候群、１型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を包含する）、慢性腎疾患、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧など）並びに更なる代謝及び心血管障害のような疾患を意味する。
【０２６９】
特に、「ＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患」という表現は、糖尿病、詳しくは２型糖尿病、耐糖能異常、前糖尿病、メタボリック症候群及び高血圧に関する。更に詳しくは、「ＢＡＣＥ２活性の阻害に関係する疾患」という表現は、糖尿病、特に２型糖尿病に関する。
【０２７０】
特に、本発明は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、前の段落のいずれかに定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０２７１】
本発明はまた、活性成分として上記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助剤を含む、医薬組成物に関する。更に具体的には、本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置に有用な式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２７２】
本発明は更に、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、特にβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇並びに更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、詳しくはアルツハイマー病、並びに糖尿病、詳しくは２型糖尿病、及び他の代謝障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書に前記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２７３】
１つの態様において、本発明は、ＢＡＣＥ１活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。特に、本発明は、βアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇並びに更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、詳しくはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２７４】
別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。特に、本発明は、糖尿病、詳しくは２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２７５】
別の態様において、本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。特に、このような方法は、βアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑の上昇並びに更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、詳しくはアルツハイマー病、並びに糖尿病、詳しくは２型糖尿病、及び他の代謝障害の治療的及び／又は予防的処置に関する。
【０２７６】
本発明は更に、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害によって改善することができる疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、上記に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２７７】
薬理学的試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関係することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験により調査した。
【０２７８】
細胞のＡβ低下アッセイ：
ヒトＡＰＰ  ｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用することにより、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシンを加えたIscove）中で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスとし、化合物は、１／１０容量の８％  ＤＭＳＯを含有するＦＣＳ不含培地（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％  v/vに保持した）中で１０×濃度で加えた。加湿インキュベーター中で３７℃で５％  ＣＯ２での１８〜２０時間のインキュベーション後、培養上清をＡβ４０濃度の測定のために収集した。９６ウェル  ＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体で被覆した（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％  ＢＳＡでの非特異結合部位の遮断及び洗浄後、培養上清は、適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。次いでマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で展開した。１容量の１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４により反応を停止後、反応液は、ＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nmの波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０２７９】
細胞のＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性の細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地中への脱落の阻害の原理を利用し、次にＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、切断及び脱落を用量依存的に妨げる。
【０２８０】
安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的な完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現（TetOnシステムを使用する）を伴うＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は、実験を通してＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸、５mM  β−メルカプトエタノール、１００μg/ml  Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養し、標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター中で３７℃で接着培養で増殖させる。
【０２８１】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２インヒビターを、アッセイで必要な濃度範囲で加え、更に２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を収集する。
【０２８２】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生させた一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用する）は、培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために利用する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ５０は、各インヒビター濃度に対するＥＬＩＳＡの読み取りを用いて、Excel表計算プログラム用のXLFitのような標準曲線フィッティングソフトウェアで算出した。
【０２８３】
ＢＡＣＥ２阻害の免疫蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ：
ＢＡＣＥ２酵素の細胞外ドメイン（プラスミド「pET17b-T7-hu proBACE2」から誘導）は、Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261に報告されるように調製した。このプロ酵素は、７０μg/mlの濃度で４℃で貯蔵した。
【０２８４】
ＦＲＥＴアッセイは、本質的にGruninger-Leitch et al., Journal of Biological Chemistry (2002) 277(7) 4687-93 ("Substrate and inhibitor profile of BACE (beta-secretase) and comparison with other mammalian aspartic proteases")に報告されるように実行した。要約すれば、このプロテアーゼにより切断されるペプチドを設計する。このペプチドをＮ末端でダブシルで、そしてＣ末端をLucifer Yellowで標識することにより、無傷のペプチドではLucifer Yellowの蛍光をダブシルが消光するようにする。ペプチドをＢＡＣＥ２により切断すると、消光が失われ、蛍光シグナルが生成する。
【０２８５】
本アッセイは、５μMの基質濃度を用いてｐＨ４．５でGrueninger et al. 2002に報告されるように実行した。ＴＭＥＭ２７配列に基づくＦＲＥＴペプチドを考案した。ダブシル-QTLEFLKIPS-LucY。ＢＡＣＥ２は、この配列に対して高い活性を有していたが、これは、既知のＡＰＰに基づく基質とは無関係である。逆に、ＢＡＣＥ１は、このペプチドに対して有意でない活性を有してした。
【０２８６】
アッセイの読み取りは、ＢＡＣＥ２活性の相対尺度を与える、蛍光強度の変化の初期速度である。低値は強い阻害に相当し、そして高値は弱い阻害に相当する。ＢＡＣＥ２に対する化合物のＩＣ５０値（即ち、酵素活性を５０％阻害する濃度）を測定するために、プロテアーゼの弱い、強い及び中間の阻害を与えるように実験的に選択される、ある範囲の濃度で１２回のアッセイを行った。ＩＣ５０値は、ある範囲のインヒビター濃度について生成したこれらのアッセイ値、及びシグモイド用量反応モデルを利用する曲線フィッティングソフトウェアのXLfit（IDBS）を用いて決定した。
【０２８７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイにおいて好ましくは５nM〜５０μM、更に好ましくは５nM〜１μMの阻害活性（ＩＣ５０）を有する。
【０２８８】
例えば、以下の化合物は、上述のアッセイにおいて以下のＩＣ５０値を示した：
【表１】
2013525506.tif 000021
2013525506.tif 000022
2013525506.tif 000023
2013525506.tif 000024
2013525506.tif 000025
【０２８９】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば、医薬品製剤の形で使用することができる。この医薬品製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成できる。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬品製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、通常は軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０２９１】
本医薬品製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤のような、薬学的に許容しうる補助剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療に有用な物質を含有することができる。
【０２９２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療的に不活性な担体を含有する医薬品もまた、本発明の目的であり、そして１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうるその塩、並びに必要に応じて、１種以上の他の治療に有用な物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、その製造方法も同様である。
【０２９３】
用量は、広い限界内で変化させることができ、そして言うまでもなく、各特定の場合における個々の要求に適応させる必要があろう。経口投与の場合に、成人用量は、約０．０１mg〜約１０００mg/日、特に約１〜５００mg/日の式（Ｉ）の化合物又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩を変動させることができる。疾患の重症度及び化合物の正確な薬剤動態プロフィールに応じて、１日用量は、単回投与として、又は分割投与で投与してもよく、そして更に、上限値は、適応が認められればこれを超えることもできる。
【０２９４】
以下の実施例は、本発明を限定することなくこれを例証するが、単にその代表例としての役割を果たす。本発明の組成の例は以下である：
【０２９５】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常法で製造する：
【表２】
2013525506.tif 000026
【０２９６】
製造手順：
１．  成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．  この顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  この顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．  成分５を加えて、３分間混合する；適切な打錠機で圧縮する。
【０２９７】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2013525506.tif 000027
【０２９８】
製造手順：
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２９９】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサー中で、そして次に粉砕機中で混合する。この混合物をミキサーに戻し、ここにタルクを加えて、完全に混合する。この混合物を機械により適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０３００】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０３０１】
【表４】
2013525506.tif 000028
【０３０２】
【表５】
2013525506.tif 000029
【０３０３】
製造手順
式（Ｉ）の化合物は、他の成分の加温融解物に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセル中に充填する。充填軟ゼラチンカプセル剤は、常法により処理する。
【０３０４】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表６】
2013525506.tif 000030
【０３０５】
製造手順
坐剤基剤は、ガラス又はスチール容器で融解し、完全に混合して４５℃に冷却する。そこで、微粉状の式（Ｉ）の化合物をここに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤鋳型に注ぎ入れ、冷却するのを待ち、次に坐剤を鋳型から取り外して、ワックスペーパー又は金属箔に個々に包装する。
【０３０６】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
【表７】
2013525506.tif 000031
【０３０７】
製造手順
式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過多量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
【０３０８】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表８】
2013525506.tif 000032
【０３０９】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合して、サシェに充填する。
【０３１０】
実施例
一般事項：
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかで測定した。
【０３１１】
略語：
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０３１２】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０３１３】
中間体１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オンＡ１Ａの合成
【化１９】
2013525506.tif 000033
−３０℃に冷却した濃硫酸（８０ml）中の１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（９９mmol）の溶液に、発煙硝酸（８ml）を２０分かけてゆっくり加え、溶液を−３０℃で１５分間撹拌した。混合物を、水２００mlと氷４００ｇの撹拌した混合物にゆっくり注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びＮａＨＣＯ３１Ｍ水溶液で再び抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なニトロ中間体Ｊを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体スルフィニルイミン類Ａ２の合成
一般手順
ＴＨＦ（３５０ml）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、ケトンＡ１（７２．６mmol）及びチタン（IV）エトキシド（１３２mmol）を続けて加え、溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００ml）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、そしてdicaliteで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンＡ２を得た。
【０３１５】
中間体Ａ２Ａ
【化２０】
2013525506.tif 000034
１−（２−フルオロフェニル）−エタノンから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
中間体Ａ２Ｂ
【化２１】
2013525506.tif 000035
市販の１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−エタノン［CAS No. 477-89-3］から出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体Ａ２Ｃ
【化２２】
2013525506.tif 000036
２’−フルオロ−５’−ニトロアセトフェノンから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
中間体Ａ２Ｄ
【化２３】
2013525506.tif 000037
１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オンから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
中間体Ａ２Ｅ
【化２４】
2013525506.tif 000038
市販の１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン［CAS No. 864773-64-8］から出発して、生成物 ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４０．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体Ａ２Ｆ
【化２５】
2013525506.tif 000039
１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから出発して、生成物 ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
中間体スルフィンアミドエステル類Ａ３の合成
一般手順（レフォルマトスキー反応を介して）
乾燥装置中で、乾燥ＴＨＦ（７０ml）中の新たに活性化した亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下で加熱して還流した。乾燥ＴＨＦ（１５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及びブロモ−アセタート（２４．９mmol）の溶液を１５分かけて滴下し、懸濁液を５時間加熱還流した。冷却した混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０３２２】
中間体Ａ３Ａ及びＡ３Ｂ
【化２６】
2013525506.tif 000040
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド及び２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチルから出発して、より早く溶離した僅少の異性体（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）酪酸エチル（中間体Ａ３Ａ）を、暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
２番目の画分は、よりゆっくり溶離した主要な異性体（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）酪酸エチル（中間体Ａ３Ｂ）を褐色の油状物として含んでいる。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
中間体Ａ３Ｃ
【化２７】
2013525506.tif 000041
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルから出発して、生成物 （３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）酪酸エチルを橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
中間体Ａ３Ｄ
【化２８】
2013525506.tif 000042
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物 （Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体Ａ３Ｅ
【化２９】
2013525506.tif 000043
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物 （Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
中間体Ａ３Ｆ
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル
【化３０】
2013525506.tif 000044
機械式撹拌機、還流冷却器、内部温度計及びセプタムを備えた乾燥四口７５０ml丸底フラスコに、活性亜鉛粉末（３０．６ｇ、４６８mmol）及び塩化銅（Ｉ）（４．６４ｇ、４７mmol）を入れ、２つの固体をゆっくりした窒素気流の下で混合すると共に、フラスコをヒートガンで乾燥させた。２３℃に冷却した後、乾燥ＴＨＦ（９０ml）を加えて暗色のスラリーを生成し、加熱還流し、そして３０分間激しく撹拌した。加熱浴を取り外し、乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のブロモ酢酸エチル（１２．９５ml、１１７mmol）の溶液を、還流が再び開始するような速度で加え、制御可能な還流を保持した。一度添加を完了し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。５℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（６０ml）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２Ｂ）（１５．０ｇ、４７mmol）の溶液を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、dicaliteを通して濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、濾液を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、粗標記化合物が橙色の油状物（２０．３ｇ、１０６％）として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３２８】
中間体Ａ３Ｇ
【化３１】
2013525506.tif 000045
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２Ｅ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルから出発して、生成物 （Ｒ）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４６４．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体Ａ３Ｈ
【化３２】
2013525506.tif 000046
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物 （Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
一般手順（チタンエノラート反応を介して）
ＴＨＦ（２５０ml）中のジイソプロピルアミド（２１．９ml）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、９７．２ml）を−７８℃で加え、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。溶液を酢酸メチル（１２．４ml）で処理し、３０分後、ＴＨＦ（５０ml）中のクロロトリイソプロポキシチタニウム（４３．０ｇ）の溶液を加え、そして撹拌を−７８℃で３０分間続けた。混合物を、ＴＨＦ（２５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（４７．１mmol）の溶液で処理し、撹拌を−７８℃で３時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ml）でクエンチし、混合物をdicaliteで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０３３１】
中間体スルフィンアミドアルコール類Ａ４の合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）を用いて０℃で処理し、撹拌を０℃で４時間続けた。反応混合物を酢酸（２ml）及び水（５０ml）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を得た。
【０３３２】
中間体Ａ４Ａ
【化３３】
2013525506.tif 000047
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）酪酸エチルから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、淡赤色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体Ａ４Ｂ
【化３４】
2013525506.tif 000048
（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）酪酸エチルから出発して、生成物 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体Ａ４Ｃ
【化３５】
2013525506.tif 000049
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体Ａ４Ｄ
【化３６】
2013525506.tif 000050
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ペンタン酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体Ａ４Ｅ
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド
【化３７】
2013525506.tif 000051
−７０℃で無水ＴＨＦ（３００ml）中の（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３Ｆ）（１０．０ｇ、２４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中３．２Ｍ；６１．２ml、１９６mmol）を３０分以内に滴下した。黄色の溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次に２３℃で１６時間撹拌した。黄色の溶液を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２００mlでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物（１０．８ｇ、９５％；純度約８５％）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９６．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３３７】
中間体Ａ４Ｆ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３８】
2013525506.tif 000052
−７８℃で無水ＴＨＦ（１５０ml）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ酪酸エチル（中間体Ａ３Ｃ）（１０．５ｇ、２３．６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（２−メチル−ＴＨＦ中３．２Ｍ；５９．１ml、１８９mmol）を滴下し、冷却浴を取り外し、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５６５ｇ、２３．６mmol、収率９９．７％）が黄色のガム状物として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４３２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３３８】
中間体Ａ４Ｇ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３９】
2013525506.tif 000053
−７８℃で無水ＴＨＦ（７００ml）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ酪酸エチル（中間体Ａ３Ｇ）（２３．１ｇ、５０．０mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（２−メチル−ＴＨＦ中３．２Ｍ；１２５ml、４００mmol）を滴下し、冷却浴を取り外し、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１．４ｇ、４７．７mmol、収率９５．５％）が明黄色の固体として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４５０．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３３９】
中間体Ａ４Ｈ
【化４０】
2013525506.tif 000054
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルから出発して、生成物 ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体Ａ４Ｇ
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピル］−アミド
【化４１】
2013525506.tif 000055
２３℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ml）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４Ｃ）（１．１ｇ、３．３mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（１．８２５ｇ、４．３mmol）を加え、混合物を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物２ｇを含有している１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液２０mLに注ぎ、混合物を２３℃で１５分間撹拌した。二相を分離し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、残留物が残った。残留物の精製を、ヘプタンと酢酸エチル中の３％トリエチルアミン溶液の混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより行い、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−アミド（９７０mg、４７．７mmol、収率８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４１】
０℃で乾燥ＴＨＦ ８０mL中のクロロチタニウムトリイソプロポキシド（６．５７ｇ、２５．２mmol）の溶液に、フェニルリチウム（ジブチルエーテル中２．０Ｍ溶液、１２．６mL、２５．２mmol）をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ ３０mL中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−アミド（４．２ｇ、１２．６mmol）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応混合物を２３℃に温め、２３℃で２時間撹拌した。反応媒体を飽和ＮａＣｌ水溶液と酢酸エチルの撹拌した混合物に注ぎ、これを沈殿が起こるまで１５分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を分離器に注ぎ、そして水で抽出した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、粗黄色の油状物を得た。粗生成物を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製し、所望のジアステレオ異性体（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピル］−アミド（１ｇ、２．４３mmol、収率：１９．３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２番目のジアステレオ異性体（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピル］−アミド（２．６ｇ、６．３２mmol、収率：５０．２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４２】
中間体スルフィンアミドニトリルＡ５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の合成
一般手順
ジクロロメタン（２３ml）中のスルフィンアミドアルコールＡ４（４．１mmol）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（６．２mmol）、酸化銀（Ｉ）（１．９ｇ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３０ｇ）を２２℃で続けて加え、撹拌を２時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリルＡ５を得、これを更に精製することなく使用した。
【０３４３】
中間体Ａ５Ａ
【化４２】
2013525506.tif 000056
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（シアノメトキシ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体Ａ５Ｂ
【化４３】
2013525506.tif 000057
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（シアノメトキシ）−３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
中間体Ａ５Ｃ
【化４４】
2013525506.tif 000058
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
中間体Ａ５Ｄ
【化４５】
2013525506.tif 000059
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体スルフィンアミドニトリルＡ５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ）の合成
ＤＣＥ １０ml中のアセトンシアノヒドリン（３０７mg、３．６mmol）の溶液に、ＤＣＭ中のＳｎＣｌ４１．０Ｍ（３．９１ml、３．９mmol）の溶液を室温で加え、次にアルコール（１ｇ、３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に６０℃で２日間撹拌し、ＴＬＣにより検査した（純粋なＥＥ）。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の混合物に注ぎ、溶液を２０分間撹拌した。白色の沈殿物を形成し、セライトで濾過し、濾液の二相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物を用いたシリカのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物を得た。
【０３４８】
中間体Ａ５Ｅ
【化４６】
2013525506.tif 000060
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−（シアノ−ジメチル−メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
中間体Ａ５Ｆ
【化４７】
2013525506.tif 000061
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドから出発して、生成物 ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを、油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
中間体Ａ５Ｇ
【化４８】
2013525506.tif 000062
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−プロピル］−アミドを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
中間体アミノニトリルＡ６の合成
一般手順
１，４−ジオキサン（２０ml）中のスルフィンアミドニトリルＡ５（４．２５mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、５．３ml）で処理し、撹拌を２２℃で１時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。粗物質を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したシリカにより精製して、純粋なアミノニトリルＡ６を得た。
【０３５２】
中間体Ａ６Ａ
【化４９】
2013525506.tif 000063
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（シアノメトキシ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物 ２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
中間体Ａ６Ｂ
【化５０】
2013525506.tif 000064
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（シアノメトキシ）−３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発して、生成物 （Ｒ）−２−（３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロブトキシ）アセトニトリルを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
中間体Ａ６Ｃ
【化５１】
2013525506.tif 000065
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 ［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
中間体Ａ６Ｄ
【化５２】
2013525506.tif 000066
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−プロピル］−アミドから出発して、生成物 ［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体Ａ６Ｅ
【化５３】
2013525506.tif 000067
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−（シアノ−ジメチル−メトキシ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 ２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−２−メチル−プロピオニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
中間体Ａ６Ｆ
【化５４】
2013525506.tif 000068
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−３−シアノメトキシ−１−エチル−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドから出発して、生成物 ［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルを、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
中間体Ａ６Ｇ
【化５５】
2013525506.tif 000069
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノメトキシ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−プロピル］−アミドから出発して、生成物 ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−ブトキシ］−アセトニトリルを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体１，４−オキサゼピンＡ７の合成
一般手順
トルエン（３８ml）中のアミノニトリルＡ６（２．２０mmol）の溶液に、トルエン中のＡｌＭｅ３の溶液（２Ｍ、１．２ml）を２２℃で加え、混合物を１時間、８０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したＮＨ２−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１，４−オキサゼピンＡ７を得た。
【０３６０】
中間体Ａ７Ａ
【化５６】
2013525506.tif 000070
２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブトキシ）アセトニトリルから出発して、生成物 （５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ７Ｂ
【化５７】
2013525506.tif 000071
（Ｒ）−２−（３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロブトキシ）アセトニトリルから出発して、生成物 （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
中間体Ａ７Ｃ
【化５８】
2013525506.tif 000072
［（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物 （Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体ＤＭＴ−１，４−オキサゼピンＡ８Ａの合成
【化５９】
2013525506.tif 000073
ジクロロメタン（１５０ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（９．０mmol）の溶液に、ＮＥｔ３（１８．０mmol）及び４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（９．９mmol）を０℃で続けて加え、撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をシクロヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（Ａ８Ａ）を、無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
中間体イミンＡ９Ａの合成
【化６０】
2013525506.tif 000074
トルエン（１５ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１．２mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ベンゾフェノンイミン（２．４mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．６mmol）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１２mmol）を２２℃で続けて加えた。混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（０．０３６mmol）を加え、管を密閉し、３時間１０５℃に加熱した。混合物を２２℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（Ａ９Ａ）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７３８．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６４】
イミンＡ９Ａから中間体アニリンＡ１０Ａの合成
【化６１】
2013525506.tif 000075
ジクロロメタン（２０ml）中の粗（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６ml）を２２℃で加え、撹拌を１時間続けた。混合物を１，４−ジオキサン（４０ml）及び塩酸水溶液（１Ｍ、３３ml）で希釈し、２２℃でエマルションの激しい撹拌を１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配し、水層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用してｐＨを１４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンを使用したシリカ−ＮＨ２のクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ニトリル類Ａ６から直接ニトロベンゼン類Ａ１１の合成に関する一般手順
トルエン（３８ml）中のアミノニトリルＡ６（２．２０mmol）の溶液に、トルエン中のＡｌＭｅ３の溶液（２Ｍ、１．２ml）を２２℃で加え、混合物を１時間８０℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したＮＨ２−シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１，４−オキサゼピンＡ１１を得た。
【０３６６】
中間体ニトロベンゼンＡ１１Ａ
【化６２】
2013525506.tif 000076
硫酸（５．０ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１．２mmol）の溶液に、赤色の発煙硝酸（１．９mmol）を０℃で２０分かけて加え、撹拌を３０分間続けた。溶液を氷／水（６０ml）にゆっくり滴下し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを９に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したシリカ−ＮＨ２のクロマトグラフィーにより精製して、（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体Ａ１１Ｂ
【化６３】
2013525506.tif 000077
［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物 （Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
中間体Ａ１１Ｃ
【化６４】
2013525506.tif 000078
［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ペンチルオキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物 （Ｓ）−５−エチル−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
中間体Ａ１１Ｄ
【化６５】
2013525506.tif 000079
２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブトキシ］−２−メチル−プロピオニトリルから出発して、生成物 （Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
中間体Ａ１１Ｅ
【化６６】
2013525506.tif 000080
硫酸（５．０ml）中の（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（１．２mmol）の溶液に、赤色の発煙硝酸（１．９mmol）を０℃で２０分かけて加え、撹拌を３０分間続けた。溶液を氷／水（６０ml）にゆっくり滴下し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを９に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したシリカ−ＮＨ２のクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
中間体Ａ１１Ｆ
【化６７】
2013525506.tif 000081
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−ブトキシ］−アセトニトリルから出発して、生成物 （５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ニトロベンゼンＡ１１Ａの還元を介して中間体アニリンＡ１０Ｂの合成
【化６８】
2013525506.tif 000082
エタノール（９ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（１．０mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００mg）の懸濁液を、２２℃及び大気圧で２時間水素化した。懸濁液を濾過し、残留物を蒸発させて、（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
中間体ニトロベンゼン類Ａ１１の代替的還元法を介して中間体アニリン類Ａ１０の合成に関する一般手順
ＥｔＯＨ ４．０ml中のニトロベンゼン（１４０mg、０．４７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３２１mg、１．４２mmol）を加えた（瞬時に形成した沈殿物は、加熱で溶解した）。反応物を８０℃で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ Ｓｉ−ＮＨ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１８：２）により検査し、これが完全な変換を示した。反応混合物をＮａＯＨ １Ｎ水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、そして混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をセライトで濾過し、濾液の二相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物を用いたアミン改質シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアニリンを得た。
【０３７４】
中間体Ａ１０Ｃ
【化６９】
2013525506.tif 000083
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物 （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体Ａ１０Ｄ
【化７０】
2013525506.tif 000084
（Ｓ）−５−エチル−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物 （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体Ａ１０Ｅ
【化７１】
2013525506.tif 000085
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物 （Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
中間体Ａ１０Ｆ
【化７２】
2013525506.tif 000086
（Ｒ）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発し、水素化手順を使用して、生成物 （Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
中間体Ａ１０Ｇ
【化７３】
2013525506.tif 000087
（５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物 （５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを、橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
アニリン類Ａ１０からアミド類Ｉａの合成
一般手順：
ＭｅＯＨ（１ml）中の酸（０．１６mmol）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１９mmol）を２２℃で加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。混合物に、ＭｅＯＨ（２ml）中のアニリンＡ１０（０．１５mmol）の溶液を加え、撹拌を０℃で２時間続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を水／ＨＣＯＯＨ（９９．９：０．１）→ＭｅＯＨの勾配を使用した分取ＨＰＬＣ ＲＰ１８カラムにより精製して、ギ酸塩（formiate salt）を得、又は水／ＮＥｔ３（９９．９：０．１）→ＣＨ３ＣＮの勾配により、アミドＩａの遊離塩基を得た。
【０３８０】
還元的アミノ化によるアニリン類Ａ１０からアミン類Ｉｂの合成
一般手順：
ジクロロメタン（０．７ml）中のアニリンＡ１０（０．１mmol）の溶液に、カルボニル化合物（０．１１mmol）、酢酸（０．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４mmol）を２２℃で続けて加え、混合物の撹拌を１８時間続けた。混合物を水（１ml）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンを使用したシリカ−ＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより精製して、アミン類Ｉｂを得た。
【０３８１】
中間体Ａ１２Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−２−オール
【化７４】
2013525506.tif 000088
本化合物を、中間体Ａ６について記載した類似の方法で、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド（中間体Ａ’１Ａ）（１０．８ｇ；２７mmol；純度８５％）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を明褐色の固体（２．２２ｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２９２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３８２】
中間体Ａ１３Ａ
Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化７５】
2013525506.tif 000089
本化合物を、中間体Ｂ９Ａについて以下に記載した類似の方法で、（Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−２−オール（中間体Ａ１２Ａ）（２．２２ｇ；７．７mmol）から調製した。粗生成物を無色の油状物（３．１１ｇ、１１１％）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。３６８．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］及び３７０．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
【０３８３】
中間体Ａ１４Ａ
（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７６】
2013525506.tif 000090
２３℃でトルエン（１５０ml）中のＮ−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体Ａ１３Ａ）（３．１１ｇ、８．５mmol）の溶液に、カリウムアミラート（potassium amylate）の溶液（トルエン中１．７Ｍ；２５．０ml、４２mmol）を１０分以内に滴下した（僅かに発熱性）。明褐色の溶液を２３℃で２時間撹拌した。水、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明褐色の油状物を得、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１．０５ｇ、３７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３３２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３８４】
中間体Ａ１４Ｂ
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７７】
2013525506.tif 000091
ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５３０．２［（Ｍ−Ｈ）−］及び５３２．０［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
２３℃でトルエン（２０５ml）中の（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（中間体Ａ２２Ａ）（６．８５ｇ、１６．６mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１０．８ml、２１．６mmol）を滴下し、明黄色の溶液を２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させ、高減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（５．９５ｇ、１６．２mmol、収率９７．８％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３６８．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３８５】
中間体Ａ１４Ｃ
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７８】
2013525506.tif 000092
（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（中間体Ａ２２Ｂ）（１６．１ｇ；３７．４mmol）から、中間体Ａ２２Ａについて記載した類似の方法で調製した。ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（９．０ｇ、２３．４mmol、収率６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３８６．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３８６】
中間体Ａ１５Ａ
（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化７９】
2013525506.tif 000093
本化合物を、以下の中間体Ｂ１１Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１４Ａ）（１．０ｇ、３．０mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（１．１５ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８７】
中間体Ａ１５Ｂ
（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化８０】
2013525506.tif 000094
本化合物を、下記の中間体Ｂ１１Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１４Ｂ）（１．０３ｇ、２．８１mmol）から調製した。本化合物を、黄色の固体（１．０５ｇ、２．２５mmol、８０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８８】
中間体Ａ１５Ｃ
（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化８１】
2013525506.tif 000095
本化合物を、以下の中間体Ｂ１１Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１４Ｃ）（１．５ｇ、３．９mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（０．７５ｇ、１．５５mmol、４０％）としてを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８９】
中間体Ａ１７Ｂ
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化８２】
2013525506.tif 000096
本化合物を、以下の中間体Ｂ１２Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１５Ｂ）（３．１３ｇ、６．７１mmol）から調製した。本化合物を、黄色の泡状物（１．０ｇ、３．１４mmol、４７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９０】
中間体Ａ１７Ｃ
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化８３】
2013525506.tif 000097
本化合物を、以下の中間体Ｂ１２Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１５Ｃ）（０．７５ｇ、１．５５mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（０．２９ｇ、０．８６mmol、５６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９１】
中間体Ａ１７Ａ
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化８４】
2013525506.tif 000098
標記化合物を、以下の中間体Ｂ１２Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ａ１５Ａ）（１．１５ｇ、２．７mmol）から調製して、（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１６Ａ）の粗溶液を得て、これを中間体Ｂ１３Ａについて記載した類似の方法で標記化合物に直接変換した。本化合物を、明褐色の泡状物（５７５mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９２】
中間体Ａ１８Ａ
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８５】
2013525506.tif 000099
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ａ）（１３２mg、０．４７mmol）及び市販の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 86873-60-1］（９２mg、０．５８mmol）から調製した。本化合物を、白色の泡状物（１７７mg、７２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４２４．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３９３】
中間体Ａ１８Ｂ
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８６】
2013525506.tif 000100
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ａ）（７５mg、０．２６mmol）及び５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 1174323-34-2、実施例４８に記載］（５０mg、０．２６mmol）から調製した。本化合物を、白色の泡状物（９９mg、８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９４】
中間体Ａ１８Ｃ
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８７】
2013525506.tif 000101
標記化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ’７Ａ）（１０８mg、０．３８mmol）及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 881409-53-6；中間体４９に記載］（９４mg、０．４３mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（１５６mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９５】
中間体Ａ１８Ｄ
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８８】
2013525506.tif 000102
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ａ）（１５１mg、０．５４mmol）及び市販の２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［CAS No. 107873-03-0］（８２mg、０．６７mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（１５８mg、６１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９６】
中間体Ａ１８Ｅ
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化８９】
2013525506.tif 000103
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ａ）（１１０mg、０．３９mmol）及び市販の１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［CAS No. 277756-46-4］（６７mg、０．４４mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（１６７mg、９２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９７】
中間体Ａ１８Ｆ
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド
【化９０】
2013525506.tif 000104
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ａ）（１０６mg、０．３８mmol）及び市販の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 80194-68-9］（１００mg、０．４４mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（１３３mg、６１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４９２．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０３９８】
中間体Ａ１８Ｇ
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化９１】
2013525506.tif 000105
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ’７Ａ）（９４mg、０．３３mmol）及び市販の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸［CAS-no 2516-99-6］（５０mg、０．３９mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（７１mg、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９９】
中間体Ａ１８Ｈ
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド
【化９２】
2013525506.tif 000106
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ｂ）（１５０mg、０．４７mmol）及び市販の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 86873-60-1］（１１１mg、０．７１mmol）から調製した。本化合物を、黄色の泡状物（３３０mg、９９％、純度６５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４６２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４００】
中間体Ａ１８Ｉ
（Ｒ）−５−シアノ−Ｎ−（３−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド
【化９３】
2013525506.tif 000107
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ｂ）（１５０mg、０．４７mmol）及び市販の５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 53234-55-2］（１０５mg、０．７１mmol）から調製した。本化合物を、明褐色の油状物（２８０mg、９９％、純度７５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０１】
中間体Ａ１８Ｊ
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド
【化９４】
2013525506.tif 000108
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ｃ）（７０mg、０．２０８mmol）及び市販の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 86873-60-1］（４９mg、０．３１２mmol）から調製した。本化合物を、白色の固体（９０mg、９１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４７８．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４０２】
中間体Ａ１８Ｋ
（Ｒ）−５−シアノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド
【化９５】
2013525506.tif 000109
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ａ１７Ｃ）（７０mg、０．２０８mmol）及び市販の５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 53234-55-2］（４６mg、０．３１２mmol）から調製した。本化合物を、明黄色の泡状物（８０mg、８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０３】
アルコール類Ａ４からＯ−アリル化合物Ａ１９の合成
一般手順：
２３℃で乾燥テトラヒドロフラン（２９０mL）中のアルコールＡ４（２９．２５mmol）の溶液に、市販のアリルtert−ブチルカルボナート（５．５６ｇ、３５．１mmol）を加え、アルゴンを溶液で泡立て、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．０２ｇ、８７８μmol）を加え、そして混合物を７０℃で８時間撹拌した。２３℃に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾過し、そして完全に蒸発させた。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル０％〜８０％を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、Ｏ−アリル化化合物Ａ１９を得た。
【０４０４】
中間体Ａ１９Ａ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９６】
2013525506.tif 000110
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４Ｆ）（１２．５８ｇ；２９．２５mmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．５ｇ、２０．２mmol、収率６９％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４７２．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４０５】
中間体Ａ１９Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９７】
2013525506.tif 000111
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４Ｇ）（２１．４ｇ；４７．７mmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６．１５ｇ、３３．１mmol、収率６９％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４９０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４０６】
アリルエーテル類Ａ１９から酸類Ａ２０の合成
一般手順：
２３℃で酢酸エチル（９５mL）、アセトニトリル（９５mL）及び水（１４２mL）中のアリルエーテルＡ１９（２０．２mmol）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２８．１ｇ、１３１mmol）、続いて塩化ルテニウム（III）水和物（９１mg、０．４mmol）を加え、混合物を２３℃で３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ＋希釈ＮａＨＳＯ３溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させ、高減圧下で乾燥させて、粗生成物（酸Ａ２０）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０４０７】
中間体Ａ２０Ａ
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸
【化９８】
2013525506.tif 000112
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ１９Ａ）（９．５ｇ；２０．２mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（１０．２ｇ、２０．２mmol、収率１００％）を、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５０２．０［（Ｍ−Ｈ）−］及び５０３．９［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０４０８】
中間体Ａ２０Ｂ
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸
【化９９】
2013525506.tif 000113
本化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ１９Ｂ）（１６．１４ｇ；３３mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（１７．３ｇ、３３．１mmol、収率１００％）を、明灰色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５２０．０［（Ｍ−Ｈ）−］及び５２１．９［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０４０９】
酸類Ａ２０からエチルエステル類Ａ２１の合成
一般手順：
２３℃でエタノール（２００mL）中の酸Ａ２０（１８．２mmol）の溶液に、塩化チオニル（５．３mL、７２．８mmol）を滴下し、混合物を還流下で１８時間撹拌した。２３℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗エチルエステル類Ａ２１を得、これを更に精製することなく使用した。
【０４１０】
中間体Ａ２１Ａ
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル
【化１００】
2013525506.tif 000114
本化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（中間体Ａ２０Ａ）（１０．２ｇ；１８．２mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（１０ｇ、収率１０３％）を、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝５３０．２［（Ｍ−Ｈ）−］及び５３２．０［（Ｍ＋２−Ｈ）−］。
【０４１１】
中間体Ａ２１Ｂ
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル
【化１０１】
2013525506.tif 000115
本化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（中間体Ａ２０Ｂ）（１７．１ｇ；３３mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（２０．５５ｇ、３７．３mmol、収率１１３％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び５５２．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４１２】
スルホンアミド類Ａ２１からアミノエステル類Ａ２２の合成
一般手順：
０℃でジクロロメタン（１９０mL）中のスルホンアミドＡ２１（１８．８mmol）の溶液に、０．２５Ｍトリフルオロメタンスルホン酸の溶液（２２５mL、５６．３mmol）を滴下し、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗アミノエステル類Ａ２２を得、これを更に精製することなく使用し、又は代替的にヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１３】
０℃でジクロロメタン（１８８ml）中の（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（１０ｇ、１８．８mmol、当量：１．００）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロメタンスルホン酸０．２５Ｍ（２２５ml、５６．３mmol、当量：３）を滴下し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、蒸発させ、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の油状物（８．８ｇ；１１４％）を得た。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０％〜５０％を用いた５０ｇ ＳｉＯ２（Flashmaster）のクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（６．８５ｇ、１６．６mmol、収率８８．５％）を明黄色の油状物として得た。
【０４１４】
中間体Ａ２２Ａ
（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル
【化１０２】
2013525506.tif 000116
本化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（中間体Ａ２１Ａ）（１０．２ｇ；１８．２mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（６．８５ｇ、１６．６mmol、収率８８．５％）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１４．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４１５】
中間体Ａ２２Ｂ
（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル
【化１０３】
2013525506.tif 000117
本化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（中間体Ａ２１Ｂ）（２０．５５ｇ；３７．３mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸エチル（１６．１ｇ、３７．４mmol、収率１００％）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４３２．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４１６】
中間体Ｂ２Ａ
（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド
【化１０４】
2013525506.tif 000118
２３℃でトルエン（５２ml）中の市販の５−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸（化合物Ｂ１Ａ、［CAS No. 883514-21-4］、６．４２ｇ、２６mmol）及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（４．７２１ml、４０mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を滴下し、混合物を８０℃で４時間撹拌した（反応は生成物＋ＭｅＯＨによりＨＰＬＣで確認した）。すべての揮発物を、ロータリーエバポレーションにより除去し、残留物を高減圧下で乾燥させて、標記化合物を無色の液体（７．０１ｇ、１０５％）として得、これを更に精製することなく使用した。
【０４１７】
中間体Ｂ２Ｂ
（３−ブロモ−フェニル）−アセチルクロリド
【化１０５】
2013525506.tif 000119
本化合物を、中間体Ｂ２Ａについて記載した類似の方法で、市販の３−ブロモフェニル酢酸（化合物Ｂ１Ｂ、［CAS No. 1878-67-7］、１０．７５ｇ、５０mmol）から調製した。標記化合物を明褐色の液体（１２．１ｇ、１０４％）として得、これを更に精製することなく使用した。
【０４１８】
中間体Ｂ３Ａ
（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸アリルエステル
【化１０６】
2013525506.tif 000120
０℃でアリルアルコール（２２．１ｇ、３８０．５mmol）とトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（５．４ml、３９mmol）の混合物に、粗（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド（中間体Ｂ２Ａ）（７．０１ｇ、約２６mmol）を１時間かけて加えた。次に、反応物を０℃から２３℃に１時間かけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が黄色の油状物（７．２９０ｇ、１０３％）として残り、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８０．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］及び２８２．１［（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋］
【０４１９】
中間体Ｂ３Ｂ
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸アリルエステル
【化１０７】
2013525506.tif 000121
標記化合物を、中間体Ｂ３Ａについて記載した類似の方法で、（３−ブロモ−フェニル）−アセチルクロリド（中間体Ｂ２Ｂ）（１２．１ｇ、約５０mmol）から調製した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を明黄色の液体（７．９３４ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７２．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］及び２７４．１［（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋］
【０４２０】
中間体Ｂ４Ａ
（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ジアゾ−酢酸アリルエステル
【化１０８】
2013525506.tif 000122
２３℃でＴＨＦ（２４ml）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（４．２ml、２８mmol）の溶液に、ＴＨＦ（４８ml）中の（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸アリルエステル（中間体Ｂ３Ａ）（７．２９ｇ、２７mmol）及び市販のｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（［CAS No. 2158-14-7］、６．９４ｇ、２８mmol）の溶液を１時間かけて加えた。混合物を２３℃で５時間撹拌した。次に、それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油状物が残り、これをヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（７．３４４ｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１６．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］及び３１８．０［（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋］。
【０４２１】
中間体Ｂ４Ｂ
（３−ブロモ−フェニル）−ジアゾ−酢酸アリルエステル
【化１０９】
2013525506.tif 000123
本化合物を、中間体Ｂ４Ａについて記載した類似の方法で、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸アリルエステル（中間体Ｂ３Ｂ）（７．９３ｇ、３１mmol）から調製した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、橙色の油状物として得た（８．７１７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］及び３００．０［（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋］。
【０４２２】
中間体Ｂ５Ａ
（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【化１１０】
2013525506.tif 000124
４５℃でＤＣＭ（６０ml）中の市販のオクタン酸ロジウム（II）二量体（Ｒｈ２（Ｃ７Ｈ１６ＣＯ２）４）（［CAS No. 73482-96-9］、１６０mg、１mol％）の溶液に、シリンジポンプを介して、ＤＣＭ（２×２０ml）中の（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ジアゾ−酢酸アリルエステル（中間体Ｂ４Ａ）（６．０ｇ、２０mmol）の溶液を１６時間以内に加えた。還流を１時間続け、２３℃に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（ＨＣｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、緑色の固体が残り、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明緑色の固体（４．６ｇ、８５％）として得た［Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299、この反応のエナンチオ選択性バージョンについて参照］。
ｎ−ヘプタン／エタノールを用いたキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR）（４０分）は、２つのピークを示した：（＋）１３．８９２分  （−）１６．７１７分
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２７３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４２３】
中間体Ｂ５Ｂ
（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【化１１１】
2013525506.tif 000125
本化合物を、中間体Ｂ５Ａについて記載した類似の方法で、（３−ブロモ−フェニル）−ジアゾ−酢酸アリルエステル（中間体Ｂ４Ｂ）（８．７１ｇ、３１mmol）から調製した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を明緑色の油状物（６．５８５ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］及び２７２．１［（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋］。
【０４２４】
中間体Ｂ６Ａ
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化１１２】
2013525506.tif 000126
２３℃でジオキサン（２０ml）中の（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（中間体Ｂ５Ａ）（４．６ｇ、１７mmol）の懸濁液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、４０ml）を加え、混合物を２３℃で２日間撹拌した（完了せず）。すべての揮発物を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに直接付して、回収した出発物質（０．９８ｇ、２１％）及び標記化合物を白色の固体（３．５ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２９０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４２５】
中間体Ｂ６Ｂ
（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化１１３】
2013525506.tif 000127
本化合物を、中間体Ｂ６Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（中間体Ｂ５Ｂ）（６．５８ｇ、２６mmol）から調製した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、本化合物を白色の固体（５．５４ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２７２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４２６】
中間体Ｂ７Ａ
（１ＳＲ，６ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン
【化１１４】
2013525506.tif 000128
酸化剤の調製：水酸化カリウム（ＫＯＨ）（８５％、５．６２ｇ、１００mmol）を水（４０ml）に溶解し、−５℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（７．１６ｇ、４０mmol）を加え、そしてすべての固体が溶解するまで−５℃で撹拌した。得られた清澄な黄色の溶液を、−３〜−５℃で２〜１６時間熟成させて、酸化試薬の明黄色の清澄な溶液（約１Ｍ）を得た。
【０４２７】
−２０℃でＴＨＦ（９５ml）及びＭｅＯＨ（６０ml）中の（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド（中間体Ｂ６Ａ）（３．０４ｇ、１１mmol）の溶液に、上記で調製した酸化剤の溶液（４０ml、約４０mmol）をすばやく加え、撹拌を−２０〜０℃で２時間続け、次に２３℃にゆっくり温めた。撹拌を２３℃で１８時間続けた（反応は完了せず）。同量の酸化剤で再び処理し、２３℃で１８時間再び撹拌した。減圧下で濃縮し（ＴＨＦ及びいくらかのＭｅＯＨを除去した）、１Ｍ ＨＣｌ＋ブライン＋いくらかの飽和亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、白色の固体が残り、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（２．９３ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２８７．９［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４２８】
中間体Ｂ７Ｂ
（１ＳＲ，６ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン
【化１１５】
2013525506.tif 000129
本化合物を、中間体Ｂ７Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸アミド（中間体Ｂ６Ｂ）（６．４１ｇ、２４mmol）から調製した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体（３．４９ｇ、５５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２７２．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。さらに、開環した［（ＳＲ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−（（ＲＳ）−ヒドロキシメチル）−シクロプロピル］−カルバミン酸メチルエステルを、無色の油状物（２．４９ｇ、３５％）として単離した。
【０４２９】
中間体Ｂ８Ａ
［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
【化１１６】
2013525506.tif 000130
エタノール（ＥｔＯＨ）（２．５ml）及び水（１２．５ml）中の（１ＳＲ，６ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（中間体Ｂ７Ａ）（１．４８ｇ、５．１７mmol）と水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（２．１７ｇ、５２mmol）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。氷水に注ぎ、ブラインを加え、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で２回抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が明褐色の油状物（１．２２４ｇ、９１％）として残り、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［（Ｍ−ＮＨ２）＋］及び２４４．２［（Ｍ＋２−ＮＨ２）＋］。
【０４３０】
中間体Ｂ８Ｂ
［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール
【化１１７】
2013525506.tif 000131
本化合物を、中間体Ｂ８Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，６ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−４−オキサ−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（中間体Ｂ７Ｂ）と［（ＳＲ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−（（ＲＳ）−ヒドロキシメチル）−シクロプロピル］−カルバミン酸メチルエステル（中間体Ｂ７Ｂから副生成物）（合計して：５．９ｇ、２２mmol）の混合物から調製した。本化合物を、明褐色の油状物（５．１２９ｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２４４．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４３１】
中間体Ｂ９Ａ
Ｎ−［（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル］−２−クロロ−アセトアミド
【化１１８】
2013525506.tif 000132
０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ml）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（７ml）中の［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（中間体Ｂ８Ａ）（３８７mg、１．４９mmol）の激しく撹拌した混合物に、クロロアセチルクロリド（１３０ul、１．６４mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。水、ブライン及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、相を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物がオフホワイトの固体（４９７mg、９９％）として残り、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３３８．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］及び３４０．１［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
【０４３２】
中間体Ｂ９Ｂ
Ｎ−［（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル］−２−クロロ−アセトアミド
【化１１９】
2013525506.tif 000133
本化合物を、中間体Ｂ９Ａについて記載した類似の方法で、［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（中間体Ｂ８Ｂ）（４．１２ｇ、１７mmol）から調製した。本化合物を、明褐色の油状物（５．３０ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、３２０．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］及び３２４．０［（Ｍ＋４＋Ｈ）＋］。
【０４３３】
中間体Ｂ１０Ａ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン
【化１２０】
2013525506.tif 000134
２３℃でtert−ブタノール（６ml）中のＮ−［（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体Ｂ９Ａ）（４９５mg、１．４７mmol）の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（ＫＯＢｕｔ）（５５０mg、４．９mmol）を一度に加え［発熱性］、混合物を２３℃で１９時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、橙色の油状物が残り、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色のガム状物（４０５mg、９２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３０２．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４３４】
中間体Ｂ１０Ｂ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン
【化１２１】
2013525506.tif 000135
本化合物を、中間体Ｂ１０Ａについて記載した類似の方法で、Ｎ−［（１ＳＲ，２ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体Ｂ９Ｂ）（５．３ｇ、１６．６mmol）から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（４．３１ｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２８４．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４３５】
中間体Ｂ１１Ａ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン
【化１２２】
2013525506.tif 000136
アルゴン下、密閉管中に、トルエン（９ml）中の（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン（中間体Ｂ１０Ａ）（４０５mg、１．３４９mmol）の溶液、ナトリウムtert−ブトキシド（ＮａＯＢｕｔ）（３８９mg、４．０５mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（t-Bu X-phos）（５７mg、１０mol％）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（４２mg、３mol％）を加え、続いてベンゾフェノンイミン（４５３uL、２．７mmol）を加えた。管をアルゴン下で密閉し、混合物を１０５℃で１８時間〜２．５日間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の泡状物（４６０mg、８５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３６】
中間体Ｂ１１Ｂ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン
【化１２３】
2013525506.tif 000137
本化合物を、中間体Ｂ１１Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン（中間体Ｂ１０Ｂ）（４．３０ｇ、１５．２mmol）から調製した。本化合物を、明褐色の泡状物（４．８７ｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３７】
中間体Ｂ１２Ａ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン
【化１２４】
2013525506.tif 000138
２３℃でジオキサン（３ml）中の（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン（中間体Ｂ１１Ａ）（４６０mg、１．１５mmol）の溶液に、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（２９２mg、０．７２mmol）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。緑色の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が緑色の油状物（６００mg、約８０％純性、１００％）として残り、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３８】
中間体Ｂ１２Ｂ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン
【化１２５】
2013525506.tif 000139
標記化合物を、中間体Ｂ１２Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オン（中間体Ｂ１１Ｂ）（２．３０ｇ、５．２mmol）から調製した。本化合物を、緑色の油状物（３．３ｇ、純度約７０％）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３９】
中間体Ｂ１３Ａ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン
【化１２６】
2013525506.tif 000140
粗（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１２Ａ）（６００mg、１．１５mmol）をジオキサン（１５ml）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（１．４４ml、１．４４mmol）を２３℃で加えた。撹拌の３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗緑色の油状物（７４０mg）を得、これをジクロロメタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（１７５mg、６０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４０】
中間体Ｂ１３Ｂ
（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（３−アミノ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン
【化１２７】
2013525506.tif 000141
本化合物を、中間体Ｂ１３Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１２Ｂ）（３．３０ｇ、純度７０％、６mmol）から調製した。標記化合物を明褐色の固体（０．９５５ｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４１】
中間体Ｂ１４Ａ
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１２８】
2013525506.tif 000142
２３℃でジクロロメタン（２０ml）中の５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（６０mg、０．３８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ml、０．９９mmol）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（１７４mg、０．４６mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１３Ａ）（９１mg、０．３６mmol）を加え、そして得られた明黄色の溶液を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の固体（２８０mg、１６８％）を得、これをジクロロメタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（１４７mg、８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９４［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４４２】
中間体Ｂ１４Ｂ
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１２９】
2013525506.tif 000143
中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１３Ａ）（８７mg、０．３４mmol）及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS-no 881409-53-6；実施例４９に記載］（８０mg、０．３６mmol）から調製した。標記化合物を、明黄色の固体（１４３mg、８７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４３】
中間体Ｂ１４Ｃ
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１３０】
2013525506.tif 000144
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（３−アミノ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１３Ｂ）（２３０mg、０．９８mmol）及び市販の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS-no 86873-60-1］（１７２mg、１．０９mmol）から調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（３１０mg、７６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３７６．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４４４】
中間体Ｂ１４Ｄ
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１３１】
2013525506.tif 000145
本化合物を、中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（３−アミノ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１３Ｂ）（１６６mg、０．７１２mmol）及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 881409-53-6；実施例４９に記載］（１５０mg、０．６８mmol）から調製した。標記化合物を明黄色のガム状物（２６６mg、９０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４５】
中間体Ｂ１４Ｅ
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（６ＲＳ，７ＳＲ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１３２】
2013525506.tif 000146
中間体Ｂ１４Ａについて記載した類似の方法で、（１ＳＲ，７ＲＳ）−１−（３−アミノ−フェニル）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−チオン（中間体Ｂ１３Ｂ）（３４５mg、１．４７mmol）及び市販の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 80194-68-9］（３７２mg、１．６５mmol）から調製した。標記化合物を明黄色の泡状物（５２０mg、８０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４４４．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４４６】
中間体オレフィンＣ２Ａ
【化１３３】
2013525506.tif 000147
テトラヒドロフラン（４００ml）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．９２ｇ、１６２mmol）の懸濁液を、カリウムtert−ブチラート（１８．５１ｇ、１６２mmol）を用いて室温で処理し、混合物を３０分間撹拌した。氷で冷却しながら、テトラヒドロフラン（５０ml）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン［CAS No. 198477-83-3］（２９．２３ｇ、１３５mmol）の溶液を加えた。その後、混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。処理としては、混合物を酢酸エチル（６５０ml）で処理し、水（４５０ml）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン（中間体Ｃ２Ａ）を、黄色の油状物（２８．４９ｇ、理論値の９８％）として得た。Ｒｆ：０．７（シリカゲル；溶離剤：ヘプタン）。
【０４４７】
中間体イソシアナートＣ３Ａ
【化１３４】
2013525506.tif 000148
アセトニトリル（１７５ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン（２８．４９ｇ、１３２mmol）及び新たに調製したシアン酸銀（２４．１５ｇ、１５９mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、暗い所で４５分以内に０〜５℃で酢酸エチル（３５０ml）中のヨウ素（３７．０ｇ、１４６mmol）の溶液を滴下して処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、そして撹拌を１６時間続けた。沈殿物をDicaliteで濾別し、これを酢酸エチル（３００ml）で洗浄した。続けて、濾液を亜硫酸ナトリウムの水溶液（１％、２００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−ヨード−１−イソシアナト−１−メチル−エチル）−ベンゼン（中間体Ｃ３Ａ）を褐色の油状物（２０．１３ｇ）として得、これを更に精製及び特徴付けることなく次の工程において使用した。
【０４４８】
中間体オキサゾリジノンＣ４Ａ
【化１３５】
2013525506.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ml）及びtert−ブタノール（７．７ml、１０４mmol）中の粗（ＲＳ）−４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−ヨード−１−イソシアナト−１−メチル−エチル）−ベンゼン（２０．０ｇ、５２mmol）の溶液を、テトラフルオロホウ酸銀（１１．１５ｇ、５７mmol）で処理した。黄色の懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（中間体Ｃ４Ａ）を白色の固体（２８．４９ｇ、理論値の５３．５％）として得た。
【０４４９】
中間体光学活性オキサゾリジノンＣ５Ａ
【化１３６】
2013525506.tif 000150
エタノール／ジクロロメタン／ヘプタン（４／２／２）中の（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（２０．２ｇ）の溶液を、１ｇのアリコートに分け、これを溶離剤としてエタノールとヘプタンの９０：１０混合物を使用したキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）で分離した。最初に溶離したエナンチオマー（保持時間：７．９８分）、（Ｒ）−（−）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（中間体Ｃ５Ａ）を、褐色を帯びた結晶性固体（９．１５４ｇ、理論値の４５．３％）として得、２番目に溶離したエナンチオマー（保持時間：１２．１９分）、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドもまた、明褐色の結晶性固体（９．２５ｇ、理論値の４５．８％）として、各々ｅ．ｅ．＞９９．５％で得た。
【０４５０】
中間体アミノアルコールＣ６Ａ
【化１３７】
2013525506.tif 000151
エタノール（６０ml）及び水（６０ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（８．９４ｇ、３３mmol）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（６．８５ｇ、１６３mmol）で処理し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた白色の残留物を酢酸エチル（９０ml）及び塩酸（２Ｎ、９０ml）に溶解した。水層を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１００ml）で処理し、飽和が達成するまで固体の塩化ナトリウムを加えた。その後、水層を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出し、有機層合わせた、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させた後、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（中間体Ｃ６Ａ）を、結晶性の白色固体（７．９ｇ、理論値の９７％）として得た。Ｒｆ：０．６（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝９：１）；ｅ．ｅ．＞９９％（Chiralpak AD、溶離剤：ヘプタン／エタノール＝８５：１５；Ｒｔ：１１．５）。
【０４５１】
類似の方法で、（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールをオフホワイトの固体として得た；ｅ．ｅ．＞９９％（Chiralpak AD、溶離剤：ヘプタン／エタノール＝８５：１５；Ｒｔ：７．２）。
【０４５２】
中間体Ｎ−保護アミノアルコールＣ７Ａ
【化１３８】
2013525506.tif 000152
１，２−ジクロロエタン（１５０ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（５．０ｇ、２０．２mmol）及び４−メトキシベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０．２mmol）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８１ｇ、４０．３mmol）を用いて室温で処理した。ＴＬＣチェック（溶離剤：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）が、３０分後に反応が完了したことを示した。処理としては、反応混合物に酢酸エチル（２５０ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）を加えた。水層を分離し、次に酢酸エチル（２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール（中間体Ｃ７Ａ）を無色の油状物（７．２９ｇ、理論値の９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６８．１、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
中間体Ｎ，Ｏ−ジ保護アミノアルコーＣ８Ａ
【化１３９】
2013525506.tif 000153
ジクロロメタン（１７０ml）中の（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール（６．９５ｇ、１８．９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（５．７８ml、４１．５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｇ、９．４３mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１．１５ｇ、３７．７mmol）を用いて室温で処理した。室温で１６時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）、水（１００ml）及びブライン（１００ml）で続けて抽出した。水層をジクロロメタン（１００ml）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタンを使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（中間体Ｃ８Ａ）を、無色の油状物（８．０ｇ、理論値の８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８２．２、４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
中間体Ｎ−アシル化アミノアルコールＣ９Ａ
【化１４０】
2013525506.tif 000154
クロロホルム（５２ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７８ml）の混合物中の［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（７．９８ｇ、１６．５mmol）の懸濁液を、３−クロロプロパノイルクロリド（２．５７ｇ、１９．８mmol）を用いて０℃で滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、激しい撹拌を１６時間続けた。処理としては、層を分離し、水層をクロロホルム（１００ml）で抽出し、その上で、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜６０／１０の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、出発物質の５７％を回収した他に、Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド（中間体Ｃ９Ａ）を無色の粘性油状物（２．０８ｇ、理論値の２２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５３６．２、５３８．３［Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
中間体Ｎ−保護ラクタムＣ１０Ａ
【化１４１】
2013525506.tif 000155
Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド（２．０８ｇ、３．６３mmol）をテトラヒドロフラン（４５ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｎ、７．２５ml）の溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ml）及び水（２５ml）に溶解し、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層をブライン（２５ml）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜２０／１０の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン（中間体Ｃ１０Ａ）を、白色の泡状物（１．３４ｇ、理論値の８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２２．１、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
中間体ラクタムＣ１１Ａ
【化１４２】
2013525506.tif 000156
トリフルオロ酢酸（２８ml）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン（２．２７８ｇ、５．３９mmol）及びアニソール（１０．７ｇ、９８．７mmol）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（９．４７、６１．９mmol）を用いて室温で６分以内に滴下して処理した。添加が完了した後、反応混合物を７３℃で２４時間加熱した。続いてＴＬＣでは、生成物の複合混合物に出発物質が示されなかった。処理としては、冷混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ml）と氷の混合物に撹拌しながら注意深く注いだ。酢酸エチル（５００ml）で抽出し、分離した水層を酢酸エチル（２５０ml）で再抽出し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ml）及びブライン（２００ml）で合わせた有機層を洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜２０／１０の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、６２８mgの生成物含有画分を得、これを更に精製及び特徴付けることなく次の工程において使用した。標記化合物を特徴付けるために、１０４mgの別の画分を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜２０／１０の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン（中間体Ｃ１１Ａ）をベージュ色の泡状物（５６mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０２．２、３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
中間体ベンゾフェノンイミンＣ１２Ａ
【化１４３】
2013525506.tif 000157
アルゴン雰囲気下、トルエン（１５ml）中の粗（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン（６２６mg、１．２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３５６mg、３．５９mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５２．４mg、０．１２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３８．３mg、０．０３６mmol）及びベンゾフェノンイミン（４４７mg、２．４mmol）の混合物を、密閉したバイアル中で１０５℃で１６時間加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させて、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜１０／２０の勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−３−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン（中間体Ｃ１２Ａ）を、明黄色の泡状物（３４８mg、理論値の６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
中間体アニリン誘導体Ｃ１３Ａ
【化１４４】
2013525506.tif 000158
ジオキサン（５ml）中の（Ｒ）−３−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン（３３８mg、０．８４mmol）の溶液を、塩酸（１Ｎ、１．０１ml）を用いて室温で１６時間処理した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を塩酸（１Ｎ、３ml）に懸濁し、そしてジエチルエーテル（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を塩酸（１Ｎ、３ml）で再び洗浄し、次に水層を合わせ、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン塩酸塩（中間体Ｃ１３Ａ）を明褐色の泡状物（２２５mg、理論値の９７％）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
中間体アミド誘導体Ｃ１４ａ（Ｒ７＝ＣＯＲ１０）の合成
【化１４５】
2013525506.tif 000159
【０４６０】
一般手順
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中のカルボン酸（０．３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。連続して、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２mg、０．３８mmol）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４３mg、０．３８mmol）、（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン塩酸塩（中間体Ｃ１３Ａ）（７４mg、０．２７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２４mg、０．９４mmol）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で１６時間放置した。処理としては、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０４６１】
中間体Ｃ１４Ａ
【化１４６】
2013525506.tif 000160
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン塩酸塩から出発して、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−３−イル）−フェニル］−アミドを、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
中間体Ｃ１４Ｂ
【化１４７】
2013525506.tif 000161
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン塩酸塩から出発して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−３−イル）−フェニル］−アミドを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
中間体Ｃ１４Ｃ
【化１４８】
2013525506.tif 000162
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸及び（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−［１，４］オキサゼパン−５−オン塩酸塩から出発して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−３−イル）−フェニル］−アミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
中間体Ｏ−アルキル化誘導体Ｃ１５ａの合成
【化１４９】
2013525506.tif 000163
【０４６５】
一般手順
乾燥させたフラスコ中で、ジクロロメタン（８ml）中の中間体Ｃ１４（０．２０６mmol）の分散液を、アルゴン下、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（４４mg、０．２３mmol）を用いて室温で１６時間処理した。処理としては、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ml）で抽出し、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた後、出発物質（中間体Ｃ１４ａ）とカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（中間体Ｃ１５ａ）の混合物を得た。粗生成物を、更に精製及び特徴付けることなく次の工程において使用した。
【０４６６】
中間体Ｃ１５Ａ
【化１５０】
2013525506.tif 000164
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−３−イル）−フェニル］−アミドから出発して、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得た。
【０４６７】
中間体Ｃ１５Ｂ
【化１５１】
2013525506.tif 000165
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−３−イル）−フェニル］−アミドから出発して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得た。
【０４６８】
中間体Ｃ１５Ｃ
【化１５２】
2013525506.tif 000166
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−３−イル）−フェニル］−アミドから出発して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得た。
【０４６９】
式Ｉｄ’の化合物の合成
【化１５３】
2013525506.tif 000167
【０４７０】
一般手順
乾燥させた圧力管に、アルゴン雰囲気下、メタノール（２．６ml）中の粗中間体Ｃ１５ａ（０．２０６mmol）及び塩化アンモニウム（６９mg、１．２８mmol）の分散液を入れた。密閉した圧力管を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、そして溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの勾配を使用したSilicycle-Si-アミンカラムの２回連続のクロマトグラフィーにより直接精製した。
【０４７１】
実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１５４】
2013525506.tif 000168
２３℃でメタノール（１５ml）中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ｂ１４Ａ）（１４２mg、０．３６mmol）とメタノール中の７Ｎ アンモニア（３．１ml）の混合物に、tert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、０．５０ml、３．６２mmol）を加え、混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物（１８０mg、１３２％）を得、これをジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ６５：１０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（１０mg、７．４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３７７．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４７２】
実施例２
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１５５】
2013525506.tif 000169
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ｂ１４Ｂ）（１３９mg、０．３１mmol）から調製した。標記化合物を白色の固体（１２mg、９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４７３】
実施例３
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１５６】
2013525506.tif 000170
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ｂ１４Ｃ）（２９７mg、０．７９mmol）から調製した。標記化合物を白色の泡状物（５２mg、１８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３５９．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４７４】
実施例４
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１５７】
2013525506.tif 000171
標記化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＲＳ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ｂ１４Ｄ）（２５７mg、０．５９mmol）から調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物（１７mg、７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４７５】
実施例５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート
【化１５８】
2013525506.tif 000172
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例６
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート
【化１５９】
2013525506.tif 000173
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と３−フルオロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例７
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６０】
2013525506.tif 000174
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）とピコリン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
実施例８
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６１】
2013525506.tif 000175
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と３，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例９
［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６２】
2013525506.tif 000176
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例１０
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６３】
2013525506.tif 000177
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ａ１８Ａ）（１７５mg、０．４２mmol）から調製した。本化合物を、白色の泡状物（６６mg、３９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４０７．３［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４８１】
実施例１１
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６４】
2013525506.tif 000178
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ａ１８Ｂ）（９７mg、０．２１mmol）から調製した。本化合物を、白色の泡状物（４３mg、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８２】
実施例１２
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６５】
2013525506.tif 000179
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS No. 881409-53-6；実施例４９に記載］のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例１３
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６６】
2013525506.tif 000180
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｄ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例１４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６７】
2013525506.tif 000181
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｄ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例１５
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６８】
2013525506.tif 000182
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｄ）と３，５−ジクロロ−２−ピリジンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施例１６
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６９】
2013525506.tif 000183
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例１７
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７０】
2013525506.tif 000184
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と１−トリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例１８
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７１】
2013525506.tif 000185
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ａ１８Ｃ）（１５１mg、０．３１mmol）から調製した。それを白色の泡状物（６３mg、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８９】
実施例１９
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７２】
2013525506.tif 000186
標記化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ａ１８Ｄ）（１５８mg、０．４１mmol）から調製した。白色の泡状物（８３mg、５５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９０】
実施例２０
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７３】
2013525506.tif 000187
標記化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ａ１８Ｅ）（１６５mg、０．３９mmol）から調製した。白色の泡状物（８８mg、５５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９１】
実施例２１
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７４】
2013525506.tif 000188
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ａ１８Ｆ）（１２９mg、０．２６mmol）から調製した。本化合物を、白色の固体（７５mg、６０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４７５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０４９２】
実施例２２
Ｎ−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化１７５】
2013525506.tif 000189
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（（Ｓ）−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（中間体Ａ１８Ｇ）（７０mg、０．１８mmol）から調製した。標記化合物を明黄色の固体（３３mg、４９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９３】
実施例２３
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７６】
2013525506.tif 000190
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例２４
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７７】
2013525506.tif 000191
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｃ）と１−トリフルオロメチルシクロブタン−１−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例２５
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１７８】
2013525506.tif 000192
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化１７９】
2013525506.tif 000193
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロピコリンアミド、ギ酸との塩
【化１８０】
2013525506.tif 000194
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例２８
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１８１】
2013525506.tif 000195
５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｅ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドホルマート
【化１８２】
2013525506.tif 000196
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドホルマート
【化１８３】
2013525506.tif 000197
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドホルマート
【化１８４】
2013525506.tif 000198
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピコリンアミドホルマート
【化１８５】
2013525506.tif 000199
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミドホルマート
【化１８６】
2013525506.tif 000200
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例３４
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドホルマート
【化１８７】
2013525506.tif 000201
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）とrac−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミドホルマート
【化１８８】
2013525506.tif 000202
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）とピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミドホルマート
【化１８９】
2013525506.tif 000203
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート
【化１９０】
2013525506.tif 000204
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化１９１】
2013525506.tif 000205
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例３９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドホルマート
【化１９２】
2013525506.tif 000206
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミドホルマート
【化１９３】
2013525506.tif 000207
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 24, 4174(2002)に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート
【化１９４】
2013525506.tif 000208
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミドホルマート
【化１９５】
2013525506.tif 000209
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート
【化１９６】
2013525506.tif 000210
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
実施例４４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドホルマート
【化１９７】
2013525506.tif 000211
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例４５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１９８】
2013525506.tif 000212
塩化アンモニウムを用いた５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（中間体Ｃ１５Ｂ）の処理により、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
実施例４６
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１９９】
2013525506.tif 000213
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例４７
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２００】
2013525506.tif 000214
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｅ）と５−クロロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミドホルマート
【化２０１】
2013525506.tif 000215
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Y. Suzuki et al., Int. Patent Appl. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート
【化２０２】
2013525506.tif 000216
ＤＭＦ（２．０ml）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg）の溶液に、ＮａＨ（油中５５％、６４mg）を２２℃で加え、ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（７２８mg）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１）を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
ＭｅＯＨ（１ml）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg）の溶液を、水（０．１ml）中のＬｉＯＨ（７８mg）の溶液で処理し、撹拌を２２℃で２時間続けた。溶液を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、乾燥させて、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１２５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２１】
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例５０
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２０３】
2013525506.tif 000217
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｅ）と５−フルオロピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例５１
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−フェニル］−アミド；トリフルオロ酢酸との塩
【化２０４】
2013525506.tif 000218
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（６ＲＳ，７ＳＲ）−３−チオキソ−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−１−イル）−フェニル］−アミド（中間体Ｂ１４Ｅ）（５２０mg、１．１８mmol）から調製した。本化合物を、明褐色の泡状物（８１mg、１３％、トリフルオロ酢酸塩として）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４２７．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０５２４】
実施例５２
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２０５】
2013525506.tif 000219
塩化アンモニウムを用いた３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（中間体Ｃ１５Ａ）の処理により、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例５３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２０６】
2013525506.tif 000220
塩化アンモニウムを用いた５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−エトキシ−３−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（中間体Ｃ１５Ｃ）の処理により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例５４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピコリンアミドホルマート
【化２０７】
2013525506.tif 000221
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の調製：
アセトン（４０ml）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ）に、炭酸カリウム（５．４ｇ）及び２，２，３，３−テトラフルオロプロピル  トリフルオロメタンスルホナート（４．３ｇ）を加え、反応混合物を２２℃で４時間撹拌した。懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカのクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．６５ｇ）を得た。
【０５２７】
ＴＨＦ（２０ml）及び水（１５ml）中の５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ）の溶液に、水酸化リチウム溶液（１Ｍ、１９．４ml）を加え、反応混合物を２２℃で３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１９．４ml）の添加により反応混合物を中和し、有機溶媒を蒸発させ、水をまだ含んでいる得られた懸濁液を濾過し、残留物を乾燥させて、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２．３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０５２８】
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例５５
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシプロパンアミドホルマート
【化２０８】
2013525506.tif 000222
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）とrac−２−メトキシ−プロピオン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミドホルマート
【化２０９】
2013525506.tif 000223
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（Hori, A. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009151098に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシメチル）ピコリンアミドホルマート
【化２１０】
2013525506.tif 000224
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−エトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（Robert M. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2005007658により記載したイソプロピルエーテルと同様に調製することができた）のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例５８
（Ｒ）−６−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニルカルバモイル）ニコチン酸エチルホルマート
【化２１１】
2013525506.tif 000225
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）とピリジン−２，５−ジカルボン酸 ５−エチルエステル（Gaetjens, J. et al., Chemistry - A European. Journal., 9, 4924(2003)に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
【化２１２】
2013525506.tif 000226
ＤＭＦ（２．０ml）中の３−ヒドロキシ−ピリジン−２カルボン酸メチルエステル（２００mg）の溶液に、ＮａＨ（油中５５％、６４mg）を２２℃で加え、ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（７２８mg）で処理し、撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１）を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、淡緑色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
ＭｅＯＨ（１ml）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg）の溶液を、水（０．１ml）中のＬｉＯＨ（７８mg）の溶液で処理し、撹拌を２２℃で２時間続けた。溶液を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、乾燥させて、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２２０．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３５】
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリンアミドホルマート
【化２１３】
2013525506.tif 000227
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例６１
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化２１４】
2013525506.tif 000228
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ｂ）と５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
実施例６２
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化２１５】
2013525506.tif 000229
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ｂ）と５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
実施例６３
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化２１６】
2013525506.tif 000230
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ｂ）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例６４
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン
【化２１７】
2013525506.tif 000231
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）及びシクロペンタノンの還元アミノ化により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
実施例６５
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン
【化２１８】
2013525506.tif 000232
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ｂ）及びシクロペンタノンの還元アミノ化により、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドホルマート
【化２１９】
2013525506.tif 000233
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
実施例６７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシピコリンアミドホルマート
【化２２０】
2013525506.tif 000234
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−イソプロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Nagase, T. et al., Patent Application Publ. No. US20100249147に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例６８
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２２１】
2013525506.tif 000235
本化合物を、アミド類Ｉａの調製について記載した類似の方法で、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｇ）及び５−フルオロピリジン−２−カルボン酸から調製した。標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５４５】
実施例６９
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（５Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化２２２】
2013525506.tif 000236
本化合物を、アミド類Ｉａの調製について記載した類似の方法で、（５Ｓ，７Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−７−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｇ）及び５−クロロピリジン−２−カルボン酸から調製した。標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５４６】
実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピコリンアミドホルマート
【化２２３】
2013525506.tif 000237
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）及び５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２２４】
2013525506.tif 000238
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４，５−ジクロロチオフェン−２−カルボキサミドホルマート
【化２２５】
2013525506.tif 000239
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４，５−ジクロロ−チオフェン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボキサミドホルマート
【化２２６】
2013525506.tif 000240
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−カルボン酸を以下のように得た：
テトラヒドロフラン（３ml）中の５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（類似したメチルエステルの調製、Teraji, T. et al., Patent Application Publ. No. EP 7470を参照）（２００mg、１．０mmol）の溶液を、水中の水酸化リチウムの溶液（１Ｍ；１．２５ml）で処理した、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を、塩酸（１Ｍ；１．２５ml）の添加により中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そして残留物を２０mbarで室温で乾燥させた。５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ］＋。
【０５５１】
実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２２７】
2013525506.tif 000241
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド
【化２２８】
2013525506.tif 000242
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）とピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例７６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピコリンアミド
【化２２９】
2013525506.tif 000243
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化２３０】
2013525506.tif 000244
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
実施例７８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
【化２３１】
2013525506.tif 000245
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
実施例７９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化２３２】
2013525506.tif 000246
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例８０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリミジン−２−カルボキサミド
【化２３３】
2013525506.tif 000247
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
実施例８１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２３４】
2013525506.tif 000248
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）とピリダジン−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例８２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化２３５】
2013525506.tif 000249
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例８３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド
【化２３６】
2013525506.tif 000250
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．２及び４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
実施例８４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−フルオロピコリンアミド
【化２３７】
2013525506.tif 000251
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
実施例８５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３８】
2013525506.tif 000252
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例８６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３９】
2013525506.tif 000253
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
実施例８７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２４０】
2013525506.tif 000254
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
実施例８８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート
【化２４１】
2013525506.tif 000255
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施例８９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２４２】
2013525506.tif 000256
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
実施例９０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミドホルマート
【化２４３】
2013525506.tif 000257
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例９１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４４】
2013525506.tif 000258
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例９２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４５】
2013525506.tif 000259
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
実施例９３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２４６】
2013525506.tif 000260
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
実施例９４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミドホルマート
【化２４７】
2013525506.tif 000261
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例９５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４８】
2013525506.tif 000262
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
実施例９６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４９】
2013525506.tif 000263
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例９７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５０】
2013525506.tif 000264
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
実施例９８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２５１】
2013525506.tif 000265
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
実施例９９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化２５２】
2013525506.tif 000266
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
実施例１００
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化２５３】
2013525506.tif 000267
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
実施例１０１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２５４】
2013525506.tif 000268
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
実施例１０２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミド
【化２５５】
2013525506.tif 000269
【０５８０】
ａ）  ５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２５６】
2013525506.tif 000270
ＡｃＯＥｔ（１００ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）中の２−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−ピリジン（４．９０ｇ）の溶液に、ＮＥｔ３（５．４ml）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（４９０mg）を続いて加え、混合物を１００barのＣＯで、そして１１０℃で２０時間カルボニル化した。混合物を蒸発させ、残留物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（７：１）を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．４４ｇ）を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
ｂ）  ５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化２５７】
2013525506.tif 000271
ＭｅＯＨ（６ml）中の５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２８ｇ）の溶液に、水（３ml）中の水酸化リチウム一水和物（６３６mg）の溶液を２２℃で加え、撹拌を１６時間続けた。混合物を水で希釈し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを１に調整した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１．０２ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３．７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５８２】
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と５−フルオロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロ−３−メチルピコリンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
実施例１０３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２５８】
2013525506.tif 000272
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例１０４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化２５９】
2013525506.tif 000273
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例１０５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２６０】
2013525506.tif 000274
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki, Y. et al., Int. Patent Application Publ. No. WO2009091016に従って調製した）のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例１０６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６１】
2013525506.tif 000275
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例１０７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２６２】
2013525506.tif 000276
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
実施例１０８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミドホルマート
【化２６３】
2013525506.tif 000277
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を無定形の明黄色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸を以下のように得た：
ａ）  ５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール及びジメチルスルホキシドの２：１の混合物（３２．５ml）中の２−ブロモ−５−ジフルオロメチル−ピリジン（１．８ｇ、８．９mmol）［Lemoine, R.C. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010), 20(16), 4753-56］、酢酸パラジウム（II）（１９．９ｇ、０．０８９mmol）、トリエチルアミン（９．４ml、６６．７mmol）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３６１mg、０．８９mmol）の混合物を、６００psiの一酸化炭素圧でオートクレーブ中で６０℃で加熱した。２４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル（６０ml）を加え、溶液を水（３×１５ml）で連続して洗浄してジメチルスルホキシドを除去した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、粗物質（５．０ｇ）を溶離剤として酢酸エチルとヘキサンの１：４の混合物を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物（１ｇ、理論値の６３％）として得た。
【０５９０】
ａ）  ５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
エタノール（８．０ml）中の５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７００mg、３．７mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１．５ml）の溶液を用いて０℃で処理した。次に、反応混合物を室温にし、５時間撹拌した。処理としては、エタノールを減圧下で除去した。得られた固体を水（５ml）に溶解し、溶液を酢酸エチル（２×５ml）で洗浄した。水層をクエン酸の溶液（１０％、ｐＨ約４）で酸性化、続いてジクロロメタンとメタノールの７：３の混合物で抽出した（５×１０ml）。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体（４００mg、理論値の６２％）として得た。
【０５９１】
実施例１０９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドホルマート
【化２６４】
2013525506.tif 000278
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
実施例１１０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化２６５】
2013525506.tif 000279
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド（中間体Ａ１８Ｈ）（３３０mg、０．４６８mmol）から調製した。標記化合物を白色の泡状物（８５mg、４１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４４３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０５９３】
実施例１１１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化２６６】
2013525506.tif 000280
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−シアノ−Ｎ−（３−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４−フルオロフェニル）ピコリンアミド（中間体Ａ１８Ｉ）（３３０mg、０．４６８mmol）から調製した。標記化合物を白色の泡状物（８０mg、４０％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５９４】
実施例１１２
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
【化２６７】
2013525506.tif 000281
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ｂ）と３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５９に記載したように調製した）のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
実施例１１３
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６８】
2013525506.tif 000282
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と２−エチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸のカップリングにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例１１４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６９】
2013525506.tif 000283
【０５９７】
ａ）  １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２７０】
2013525506.tif 000284
メタノール（１８ml）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 925179-02-8）（５００mg、３．１mmole）の溶液を、０℃に冷却し、硫酸（９８％、０．２ml、３．１mmol）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、２２℃に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔと水に分配し、水相が中性のｐＨを示すまで有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（５３５mg）を無色の液体として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ｂ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２７１】
2013525506.tif 000285
ＤＭＦ（５ml）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５３５mg、３mmole）とＮ−クロロ−スクシンイミド（１．２２ｇ、９．１mmole）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔと水に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ］＋。
【０５９９】
ｃ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７２】
2013525506.tif 000286
ＴＨＦ（１８ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、２．６mmole）の溶液を、水とメタノールの１：１の混合物（１２ml）中の水酸化リチウム（１３５mg、５．６mmole）の溶液を用いて２２℃で処理した。１時間後、反応物が完了し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をペンタンでトリチュレートし、固体を乾燥させて、標記化合物（４７７mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６００】
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ａ）と４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のカップリングにより、（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
実施例１１５
Ｎ−（３−（（５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２７３】
2013525506.tif 000287
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ１０Ｂ）と４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１２５に記載したように調製した）のカップリングにより、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例１１６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２７４】
2013525506.tif 000288
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）と４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１２５に記載したように調製した）のカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
実施例１１７
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化２７５】
2013525506.tif 000289
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−シアノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（中間体Ａ１８Ｋ）（８０mg、０．１７２mmol）から調製した。標記化合物を、白色の固体（１２mg、１６％）としてを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６０４】
実施例１１８
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化２７６】
2013525506.tif 000290
本化合物を、実施例１について記載した類似の方法で、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（中間体Ａ１８Ｊ）（９０mg、０．１８９mmol）から調製した。標記化合物を、白色の固体（４６mg、５３％）としてを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４６１．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０６０５】
実施例１１９
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン
【化２７７】
2013525506.tif 000291
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−６，６−ジフルオロ−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ１０Ｆ）及びシクロペンタノンの還元アミノ化により、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2013525506.tif 000303
2013525506.tif 000304