(57)【要約】  フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体を提供する。錯体は、がんおよび全身性エリテマトーデスなどの様々な状態を治療するのに有用となり得る。包接錯体を生成する方法、療法において包接錯体を使用する方法、ならびに錯体を含むキットおよび単位剤形も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物
【化１】
2013537219.tif 000033
もしくはその塩または前記のものの水和物と、c)担体とを含む、包接錯体。
【請求項２】
式(I)の化合物とシクロデキストリンのモル比が、約1:1から約1:300である、請求項1に記載の包接錯体。
【請求項３】
20℃の脱イオン水への式(I)の化合物の可溶性を、同条件下における非錯化形態の式(I)の化合物の可溶性と比較して、少なくとも約1.5倍増大する、請求項1に記載の包接錯体。
【請求項４】
式(I)の化合物の経口生物学的利用能を、非錯化形態の式(I)の化合物の経口生物学的利用能よりも、少なくとも約50%増大する、請求項1に記載の包接錯体。
【請求項５】
式(I)の化合物が同量および同条件下で単独で投与される場合に達成され得るCmaxよりも、少なくとも約2倍高い式(I)の化合物のCmaxを誘発することができる、請求項1に記載の包接錯体。
【請求項６】
シクロデキストリンが、水溶性の非置換または置換α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の包接錯体。
【請求項７】
β-シクロデキストリンが、メチルβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項6に記載の包接錯体。
【請求項８】
β-シクロデキストリンが、メチルβ-シクロデキストリンである、請求項7に記載の包接錯体。
【請求項９】
β-シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである、請求項7に記載の包接錯体。
【請求項１０】
γ-シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルγ-シクロデキストリンである、請求項6に記載の包接錯体。
【請求項１１】
式(I)の化合物が、フルベストラントスルホキシドA、フルベストラントスルホキシドB、またはフルベストラントスルホキシドAとフルベストラントスルホキシドBの混合物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の包接錯体。
【請求項１２】
a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物
【化２】
2013537219.tif 000034
もしくはその塩または前記のものの水和物と、c)担体とを含む、製剤。
【請求項１３】
担体が、薬学的に許容される担体である、請求項12に記載の製剤。
【請求項１４】
有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体および担体を含む製剤であって、前記担体が、溶媒、混合溶媒、錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、アジュバントおよび結合剤からなる群から選択される、製剤。
【請求項１５】
担体が、注射用水、微結晶性セルロース、グルコース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ラクトース、色素、ポリマー系フィルムコーティング、メタノール、エタノール、プロパノールおよびアセトンの1つまたは複数である、請求項12に記載の製剤。
【請求項１６】
固体である、請求項12に記載の製剤。
【請求項１７】
液体である、請求項12に記載の製剤。
【請求項１８】
式(I)の化合物が、式(I)の化合物の単位用量当たり約0.1mgから約500mgの間の量で存在する、請求項12に記載の製剤。
【請求項１９】
抗酸化剤をさらに含む、請求項12に記載の製剤。
【請求項２０】
抗酸化剤が、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、D-アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ尿素、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、次亜リン酸およびフマル酸からなる群から選択される、請求項19に記載の製剤。
【請求項２１】
抗酸化剤が、食事性抗酸化剤である、請求項19に記載の製剤。
【請求項２２】
実質的に純粋な形態の、請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体。
【請求項２３】
それを必要としている個体における抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられる疾患または状態を治療する方法であって、有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体または請求項12〜21のいずれか一項に記載の製剤を前記個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
前記疾患または状態ががんである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
がんが、早期がん、非転移性がん、原発性がん、進行がん、局所進行がん、転移性がん、寛解期のがん、再発がん、アジュバント療法中のがん、ネオアジュバント療法中のがん、またはホルモン療法に実質的に抵抗性のがんである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
がんが、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がんおよび肺がんからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
がんが、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項24に記載の方法。
【請求項２８】
包接錯体が、個体に鼻腔内、経口、舌下、直腸内または膣内投与される、請求項23に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデスである、請求項23に記載の方法。
【請求項３０】
他の1つの医薬品を投与するステップをさらに含む、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
他の薬剤が、抗がん剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
包接錯体および他の薬剤が、ほぼ同時にまたは逐次的に投与される、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
包接錯体および他の薬剤が、同時に投与される、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
他の薬剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、テストラクトン、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ティピファニブ、非錯化フルベストラントおよび抗酸化剤からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
他の薬剤が、非錯化フルベストラントまたはFASLODEX(登録商標)である、請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体または請求項12〜21のいずれか一項に記載の製剤を含む、キット。
【請求項３７】
使用のための説明書をさらに含む、請求項36に記載のキット。
【請求項３８】
抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられる疾患または状態の治療における使用のための説明書を含む、請求項37に記載のキット。
【請求項３９】
がんの治療における使用のための説明書を含む、請求項38に記載のキット。
【請求項４０】
少なくとも1つの他の医薬品をさらに含む、請求項36〜39のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４１】
他の1つの医薬品が、抗がん剤である、請求項40に記載のキット。
【請求項４２】
他の薬剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、テストラクトン、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ティピファニブ、非錯化フルベストラントおよび抗酸化剤からなる群から選択される、請求項40に記載のキット。
【請求項４３】
式(I)の化合物を、シクロデキストリンと混合するステップを含む、請求項1に記載の包接錯体を生成する方法。
【請求項４４】
溶媒、混合溶媒または緩衝液を、式(I)の化合物、シクロデキストリンおよび/またはその混合物に添加するステップをさらに含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
a.式(I)の化合物およびシクロデキストリンを混合するステップと、
b.適量の溶媒、混合溶媒または緩衝液を、ステップ(a)の混合物に添加し、懸濁液または溶液が形成されるまで混合するステップと
を含む、請求項1に記載の包接錯体を生成する方法。
【請求項４６】
緩衝液が、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
ステップ(a)が、適切なポリマーを混合するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。
【請求項４８】
適切なポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびPLASDONE(登録商標)ポビドンからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
式(I)の化合物
【化３】
2013537219.tif 000035
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の水溶性を向上させる方法であって、式(I)の化合物を、シクロデキストリンを用いて錯化するステップを含む、方法。
【請求項５０】
請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体を含む、単位剤形。
【請求項５１】
それを必要としている個体における抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられる疾患または状態を治療する方法において使用するための医薬を製造する方法における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体の使用。
【請求項５２】
前記疾患または状態ががんである、請求項51に記載の使用。
【請求項５３】
がんが、早期がん、非転移性がん、原発性がん、進行がん、局所進行がん、転移性がん、寛解期のがん、再発がん、アジュバント療法中のがん、ネオアジュバント療法中のがん、またはホルモン療法に実質的に抵抗性のがんである、請求項52に記載の使用。
【請求項５４】
がんが、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がんおよび肺がんからなる群から選択される、請求項52に記載の使用。
【請求項５５】
がんが、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項52に記載の使用。
【請求項５６】
包接錯体が、個体に鼻腔内、経口、舌下、直腸内または膣内投与される、請求項51に記載の使用。
【請求項５７】
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデスである、請求項51に記載の使用。
【請求項５８】
前記治療方法が、他の1つの医薬品を投与するステップをさらに含む、請求項51〜57のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
他の薬剤が、抗がん剤である、請求項58に記載の使用。
【請求項６０】
包接錯体および他の薬剤が、ほぼ同時にまたは逐次的に投与される、請求項58に記載の使用。
【請求項６１】
包接錯体および他の薬剤が、同時に投与される、請求項58に記載の使用。
【請求項６２】
他の薬剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、テストラクトン、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ティピファニブ、非錯化フルベストラントおよび抗酸化剤からなる群から選択される、請求項58に記載の使用。
【請求項６３】
他の薬剤が、非錯化フルベストラントまたはFASLODEX(登録商標)である、請求項58に記載の使用。
【請求項６４】
それを必要としている個体における抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられる疾患または状態の治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の包接錯体。
【請求項６５】
前記疾患または状態ががんである、請求項64に記載の包接錯体。
【請求項６６】
がんが、早期がん、非転移性がん、原発性がん、進行がん、局所進行がん、転移性がん、寛解期のがん、再発がん、アジュバント療法中のがん、ネオアジュバント療法中のがん、またはホルモン療法に実質的に抵抗性のがんである、請求項65に記載の包接錯体。
【請求項６７】
がんが、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がんおよび肺がんからなる群から選択される、請求項65に記載の包接錯体。
【請求項６８】
がんが、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんである、請求項65に記載の包接錯体。
【請求項６９】
包接錯体が、個体に鼻腔内、経口、舌下、直腸内または膣内投与される、請求項64に記載の包接錯体。
【請求項７０】
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデスである、請求項64に記載の包接錯体。
【請求項７１】
前記治療が、他の1つの医薬品を投与するステップをさらに含む、請求項64〜70のいずれか一項に記載の包接錯体。
【請求項７２】
他の薬剤が、抗がん剤である、請求項71に記載の包接錯体。
【請求項７３】
包接錯体および他の薬剤が、ほぼ同時にまたは逐次的に投与される、請求項71に記載の包接錯体。
【請求項７４】
包接錯体および他の薬剤が、同時に投与される、請求項71に記載の包接錯体。
【請求項７５】
他の薬剤が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、アミノグルテチミド、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、テストラクトン、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、ティピファニブ、非錯化フルベストラントおよび抗酸化剤からなる群から選択される、請求項71に記載の包接錯体。
【請求項７６】
他の薬剤が、非錯化フルベストラントまたはFASLODEX(登録商標)である、請求項71に記載の包接錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体、ならびにその製剤に関する。フルベストラント包接錯体を調製する方法も提供する。さらに、本発明は、抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられるがんなどの疾患または状態の治療における、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体、ならびにフルベストラントおよびシクロデキストリンを含む医薬製剤の使用に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本特許出願は、その内容が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第61/383,660号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
フルベストラント(7-α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-1,3,5-(10)-トリエン-3,17-β-ジオール)は、構造式(I)を有し、
【０００４】
【化１】
2013537219.tif 000002
【０００５】
月1回筋肉内投与するための油性非経口製剤として、商標FASLODEX(登録商標)(AstraZeneca Pharmaceuticals LP)で市販されている。フルベストラントは、6個の不斉炭素原子および側鎖における不斉スルホキシドを含有する。FASLODEX(登録商標)の活性成分は、ステロイド系の不斉中心のそれぞれにおいて同じ絶対配置を有するが、硫黄原子において異なる絶対配置を有する、フルベストラントスルホキシドAおよびBの2つのジアステレオ異性体の混合物である。市販のフルベストラントは、フルベストラントスルホキシドAおよびフルベストラントスルホキシドBの2つのジアステレオ異性体の混合物である。フルベストラント製剤は、例えば、米国特許第6,774,122号および米国特許第7,456,160号に記載されている。
【０００６】
フルベストラントは、アゴニスト特性のないエストロゲン受容体アンタゴニストとして作用し、フルベストラント自体、子宮内膜に対して任意の部分アゴニスト(エストロゲン様)活性を有することなく、エストロゲンの栄養作用を遮断する。フルベストラントは、エストラジオールの親和性に匹敵する親和性により、エストロゲン受容体(ER)に競合的に結合し、ヒト乳がん細胞におけるERタンパク質を下方制御する。前臨床研究からのデータは、フルベストラントが、タモキシフェンまたはレトロゾールへの獲得耐性を示すヒト乳がん細胞および異種移植に対して有効であることを示した。Osborneら、Cancer Chemother. Pharmacol.、134(2): 89〜95頁(1994);Osborneら、Journal of the National Cancer Institute、87(10) 746〜750頁(1995);およびLong and Jelovac、Clinical Cancer Research、8:2378〜2388頁(2002)参照。FASLODEX(登録商標)は、現在、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性の転移性乳がんの治療において使用されることが示されている。Brossら、The Oncologist、7:477〜480頁(2002)。
【０００７】
親油性が非常に高く、水溶性が極度に低く、非常に高いpHでしかイオン化されないことなどのフルベストラントの特徴は、フルベストラントの製剤化を困難なものにし、フルベストラントが油性筋肉内注射として投与される主な原因となっている。市販のFASLODEX(登録商標)は、単回用5mlプレフィルドシリンジまたは2回用2.5mlプレフィルドシリンジのいずれかの、長期間作用型の注射としての無菌油性溶液中フルベストラント250mgの筋肉内注射剤である。長期間作用型のFASLODEX(登録商標)筋肉内デポー製剤は、溶媒としてベンジルアルコールおよびヒマシ油を含有し、臀部への単回の5ml筋肉内注射または臀部への2回の2.5ml筋肉内注射により、用量250mgのフルベストラントを1カ月にわたって送達するように設計されている。Brossら、The Oncologist、7:477〜480頁(2002)。この月1回の必要用量250mgまたは月2回の必要用量125mgのフルベストラントは有効であるが、フルベストラントの定常状態の血漿レベルを達成するのにおよそ3〜6カ月かかる。例えば、Chia and Gradishar、The Breast、17:S16〜S21頁(2008)およびWilliamら、Clinical Breast Cancer、6(1):S23〜S29頁(2005)参照。フルベストラントの投与後に定常状態の血漿レベルに達するのにかかる時間を低減することにより、治療応答を達成するのにかかる時間を低減することができるが、このことは、普通ならば内分泌治療の早期に疾患が進行するはずの患者にとって特に有益となり得る。Robertson、J.F.R、The Oncologist、12:744〜784頁(2007)。さらに、より高い用量のフルベストラントによってER下方制御を増大することは、より良好な治療応答をもたらすことができる。同上。
【０００８】
フルベストラント療法の効力を強化する一方法として、FASLODEX(登録商標)の代替投与レジメンが示唆されている。しかし、たとえFASLODEX(登録商標)の代替投与レジメンが治療上の利益をもたらすとしても、フルベストラントを筋肉内注射として投与することは、依然として様々な不利益を有する。例えば、一過性疼痛および炎症を含む注射部位における反応は、FASLODEX(登録商標)について報告されている最も一般的な薬物関連事象の1つである。Bross、The Oncologist、1:477〜480頁(2002)。筋肉内投与に関連する他の不利益には、針挿入中の神経/骨の損傷、疼痛および組織損傷、動脈もしくは静脈への空気の偶発的注射、極度の疼痛および/または組織損傷が含まれる。かかる事象は、新しい投与レジメンがより頻繁な注射を必要とする場合には、増加するだけであろう。筋肉内注射は、患者にとって不便であり、不安の原因になる可能性もあり、これらは患者の服薬遵守に有害な影響を及ぼし得る。注射または経口錠剤による内分泌療法の投与に対する患者の優先傾向に関するある研究では、回答者の大部分が、一般に1日1回の錠剤による投与を好んだ。L. Fallowfieldら、Annals of Oncology、17: 205〜210頁(2006)。治療転帰に対する患者の服薬遵守の重要性を考慮すると、患者の優先傾向は、考慮すべき重要事項である。さらに、筋肉内注射が、すべての患者に適しているとは限らない。例えば、特定の血液障害(例えば、出血素因、血小板減少症)の患者または抗凝固剤を投与されている患者は、フルベストラントを筋肉内注射によって投与するのに適した候補でないことがある。
【０００９】
経口送達などの非侵襲性製剤によるフルベストラントの送達が探求されているが、推定されるように、フルベストラントの高い親油性および低い水溶性に起因して、適切な生物学的利用能、水溶性および標的製剤濃度は達成できていない。例えば、Harrison M.ら、(2003) Proc. ASCO、22: 45頁、abstract 311参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第6,774,122号
【特許文献２】米国特許第7,456,160号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Osborneら、Cancer Chemother. Pharmacol.、134(2): 89〜95頁(1994)
【非特許文献２】Osborneら、Journal of the National Cancer Institute、87(10) 746〜750頁(1995)
【非特許文献３】Long and Jelovac、Clinical Cancer Research、8:2378〜2388頁(2002)
【非特許文献４】Brossら、The Oncologist、7:477〜480頁(2002)
【非特許文献５】Chia and Gradishar、The Breast、17:S16〜S21頁(2008)
【非特許文献６】Williamら、Clinical Breast Cancer、6(1):S23〜S29頁(2005)
【非特許文献７】Robertson、J.F.R、The Oncologist、12:744〜784頁(2007)
【非特許文献８】L. Fallowfieldら、Annals of Oncology、17: 205〜210頁(2006)
【非特許文献９】Harrison M.ら、(2003) Proc. ASCO、22: 45頁、abstract 311
【非特許文献１０】Valle、Process Biochemistry、2004、39(9): 1033〜46頁
【非特許文献１１】Loftssonら、Journal of Pharmaceutical Sciences、1996、85(10): 1017〜25頁
【非特許文献１２】R. Carrierら、Journal of Controlled Release、123(2):78〜99頁
【非特許文献１３】A. Steffenら、Chemistry Central Journal、2007、1:29頁
【非特許文献１４】REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、Mack Pub. Co.、New Jersey 18th edition (1996)
【非特許文献１５】HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS、Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association、5 edition (2006)
【非特許文献１６】REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、20th edition (2003) and 21st edition (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、フルベストラントを経口、鼻腔内および/または舌下投与に適したものにする製剤などのさらなるフルベストラント製剤が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体、キット、製剤および単位剤形を提供する。フルベストラント包接錯体を生成する方法、およびフルベストラント包接錯体またはその製剤を個体に投与するステップを含む、フルベストラント療法に応答する疾患または徴候を治療する方法も提供する。
【００１４】
一態様では、a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物
【００１５】
【化２】
2013537219.tif 000003
【００１６】
もしくはその塩または前記のものの溶媒和物とを含む包接錯体を提供する。式(I)の化合物はまた、本明細書では「フルベストラント」とも呼ばれる。本発明の態様のいくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、フルベストラントスルホキシドA、フルベストラントスルホキシドB、またはフルベストラントスルホキシドAとフルベストラントスルホキシドBの混合物である。薬学的に許容される塩などのフルベストラント塩およびその溶媒和物も、本明細書に提示の説明によって企図されることを理解されたい。したがって、フルベストラントのすべての塩形態および塩ではない形態ならびに前記のものの溶媒和物は、本発明および本明細書に提示されるフルベストラントの説明によって包含される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００１７】
本発明の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書の包接錯体および製剤において使用するためのシクロデキストリンは、水溶性の非置換もしくは置換α-シクロデキストリン(ACD)、β-シクロデキストリン(BCD)またはγ-シクロデキストリン(GCD)である。いくつかの実施形態では、β-シクロデキストリンは、メチルβ-シクロデキストリン(MBCD)、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)およびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBEBCD)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、β-シクロデキストリンは、メチルβ-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、γ-シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルγ-シクロデキストリン(HPGCD)である。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００１８】
一態様では、式(I)の化合物をシクロデキストリンと混合するステップを含む、式(I)の化合物の水溶性を向上させる方法を提供する。別の態様では、シクロデキストリンおよび式(I)の化合物の包接錯体を形成するステップを含む、式(I)の化合物の水溶性を増大する方法を提供する。いくつかの実施形態では、20℃の脱イオン水への式(I)の化合物の可溶性は、シクロデキストリンとの包接錯体として存在する場合、同条件下における非錯化形態の式(I)の化合物の可溶性と比較して、少なくとも約1.5倍もしくは2倍、または約1.5倍または2倍増大する。他の実施形態では、包接錯体におけるフルベストラントの水溶性などの可溶性は、非錯化フルベストラントよりも少なくとも約3、4、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、1,000、2,000倍もしくはそれ以上、またはこれらの値もしくはそれ以上のいずれか増大し得る。可溶性の比較は、本明細書に詳説の特定の方法および条件のいずれかなどの、当業者に知られている方法によって評価することができる。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００１９】
シクロデキストリンおよび式(I)の化合物の包接錯体を形成するステップを含む、式(I)の化合物の経口生物学的利用能を増大する方法を提供する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物の経口生物学的利用能は、シクロデキストリンとの包接錯体として存在する場合、非錯化形態の式(I)の化合物の経口生物学的利用能よりも少なくとも約50%高い。経口生物学的利用能およびその比較は、本明細書に記載の特定の方法のいずれかを含む、当技術分野で知られている方法によって評価することができる。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、化合物が同量および同条件下で単独で投与される場合に達成され得る全身最大濃度(Cmax)よりも高い化合物の全身Cmaxを誘発することができる、式(I)の化合物およびシクロデキストリンの包接錯体を提供する。一態様では、式(I)の化合物の包接錯体は、化合物が同量および同条件下で単独で投与される場合に達成され得る全身Cmaxよりも、少なくとも約1.5倍もしくは2倍、または約1.5倍もしくは2倍高い化合物の全身Cmaxを誘発することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントのCmaxは、シクロデキストリンとの包接錯体として個体に投与される場合、同条件下で単独で投与されるフルベストラントのCmaxよりも少なくとも約2倍高い。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、化合物が同量および同条件下で単独で(シクロデキストリンなしに)投与される場合に達成され得る血漿濃度vs時間曲線下面積(AUC)よりも高い化合物のAUCを誘発することができる、式(I)の化合物およびシクロデキストリンの包接錯体を提供する。一態様では、式(I)の化合物の包接錯体は、化合物が同量および同条件下で単独で投与される場合に達成され得るAUCよりも、少なくとも約1倍もしくは2倍、または約1倍もしくは2倍高い化合物のAUCを誘発することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントのAUCは、シクロデキストリンとの包接錯体として個体に投与される場合、同量および同条件下で単独で投与されるフルベストラントのAUCよりも少なくとも約2倍高い。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物が同量および同条件下で単独で(シクロデキストリンなしに)投与される場合に達成され得る最大血漿レベル(Tmax)よりも高い化合物のTmaxに達するように時間変動を誘発することができる、式(I)の化合物およびシクロデキストリンの包接錯体を提供する。一態様では、Tmaxは、フルベストラント包接錯体を用いることでより短くなる。一態様では、式(I)の化合物の包接錯体は、化合物が同量および同条件下で単独で投与される場合に達成され得るTmaxの約2倍または1倍または2分の1低減することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントのTmaxは、シクロデキストリンとの包接錯体として個体に投与される場合、同量および同条件下で単独で投与されるフルベストラントのTmaxの約2分の1以下である。一態様では、フルベストラント包接錯体は、Tmaxを少なくとも約1、2、3、5、10および12時間もしくはそれ以上、またはこれらの値もしくはそれ以上のいずれか低減する。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、長期間作用型の筋肉内フルベストラント製剤(例えば、FASLODEX(登録商標))と一緒に投与することができ、長期間作用型の筋肉内フルベストラント製剤が単独で定常状態のフルベストラント血漿濃度に達するのに必要な時間を補う、経口、鼻腔内、舌下、直腸内または膣内投与される、式(I)の化合物およびシクロデキストリンの包接錯体を提供する。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物とシクロデキストリンのモル比が、約1:1から約1:300である、シクロデキストリンおよび式(I)の化合物を含む組成物を提供する。一態様では、該組成物は、シクロデキストリンおよび式(I)の化合物の包接錯体を含む。別の態様では、該組成物は、シクロデキストリンおよび式(I)の化合物の包接錯体を含まない、または実質的に含まない、シクロデキストリンおよび式(I)の化合物の物理的混合物を含む。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２５】
別の態様では、a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物と、c)担体とを含む製剤を提供する。一態様では、製剤は、化合物およびシクロデキストリンの包接錯体を含む。一変形形態では、担体は、薬学的に許容される担体である。担体は、液体、固体または半固体の形態であってよい。担体が液体である場合、担体は水性であってよく、もしくは有機溶媒であってよく、または任意の量のその組合せであってもよい。一態様では、担体は、溶媒、錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、アジュバント、色素、ポリマー系フィルムコーティングおよび結合剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、担体は、注射用水、微結晶性セルロース、グルコース、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスカルメロース(crosscarmellose)ナトリウム、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ラクトース、メタノール、エタノール、プロパノールおよびアセトンの1つまたは複数である。2つ以上の担体を用いることができ、本明細書に提示の担体の組合せが企図される。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２６】
シクロデキストリンおよびフルベストラントを含む製剤は、本明細書で追加の薬剤とも呼ばれる追加の製剤構成成分をさらに含むことができる。本明細書に記載の製剤のいくつかの実施形態では、製剤は、抗酸化剤をさらに含む。一態様では、抗酸化剤は、水溶性の抗酸化剤である。別の態様では、抗酸化剤は、完全にまたは部分的に水不溶性である。水不溶性抗酸化剤が用いられる場合、包接錯体におけるフルベストラントが抗酸化剤によって置き換えられるのを低減または回避するように注意が払われ得る。例えば、フルベストラント包接錯体および水不溶性抗酸化剤を含む製剤は、相対的に少量の抗酸化剤を含有することができ、またはフルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体に対する抗酸化剤の有害な結果を低減もしくは回避するための他の予防策を取ることができる。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の抗酸化剤の2つ以上の組合せを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、D-アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、チオグリコール(thioglycoUic)酸、チオ乳酸、チオ尿素、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール(dithioerythreitol)、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、次亜リン(hypophophorous)酸およびフマル酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、リンゴ酸、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、D-アスコルビン酸、システイン、チオ乳酸、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチン酸、アスコルビン酸ナトリウム、次亜リン酸およびフマル酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、それに限定されるものではな
いが、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテンおよびセレンを含む食事性抗酸化剤である。他の追加の薬剤を、製剤において用いることもできる。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、(a)シクロデキストリンと、(b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物と、(c)担体とを含む製剤は、固体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、半固体である。いくつかの実施形態では、製剤は、液体である。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２８】
フルベストラント包接錯体の単位剤形、ならびにフルベストラントおよびシクロデキストリンを含む製剤も提供する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、固体もしくは半固体剤形では1単位当たり約0.1mgから約500mgの間の量、または液体剤形では約0.1mg/mLから約50mg/mLの間の量で存在する。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、固体もしくは半固体剤形では1単位当たり約250mgの量、または液体剤形では約25mg/mLの量で存在する。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００２９】
別の態様では、本明細書に記載の包接錯体は、実質的に純粋な形態である。
【００３０】
フルベストラント包接錯体および製剤を個体に投与する方法、ならびに療法においてかかる錯体および製剤を使用する方法も提供する。例えば、抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられる疾患または状態を治療する方法であって、フルベストラント包接錯体またはフルベストラントおよびシクロデキストリンを含む製剤(フルベストラントは、シクロデキストリンと錯体を形成していない)を、それを必要としている個体に投与するステップを含む、方法を提供する。一態様では、疾患または状態は、がんである。がんは、早期がん、非転移性がん、原発性がん、進行がん、局所進行がん、転移性がん、寛解期のがん、再発がん、アジュバント療法中のがん、ネオアジュバント療法中のがん、またはホルモン療法に実質的に抵抗性のがんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がんおよび肺がんからなる群から選択される。一変形形態では、がんは、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんなどの乳がんである。別の態様では、疾患または状態は、全身性エリテマトーデスである。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００３１】
特定の一態様では、それを必要としている個体におけるがんを治療する方法であって、a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物との有効量の包接錯体を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。該方法は、a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物と、c)担体(例えば、薬学的に許容される担体)とを含む製剤などの、本明細書に記載のフルベストラント製剤を用いることもできる。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提示の方法の個体は、ヒトであり、男性でも女性でもよい。いくつかの実施形態では、ヒトは、抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられるがんなどの疾患または状態を有するか、または有すると疑われる。いくつかの実施形態では、個体は、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんを有するか、または有すると疑われる閉経後の女性である。いくつかの実施形態では、個体は、ホルモン(例えば、抗エストロゲン薬)療法後に疾患が進行している、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんを有するか、または有すると疑われる閉経後の女性である。いくつかの実施形態では、ヒトは、全身性エリテマトーデスを有するか、または有すると疑われる。
【００３３】
該方法の一態様では、本明細書に提示のフルベストラント包接錯体またはフルベストラント製剤は、それを必要としている個体に鼻腔内、経口、舌下、直腸内および/または膣内投与される。いくつかの実施形態では、投与用量のフルベストラントの投与量は、固体もしくは半固体剤形では1単位当たり約0.1mgから約500mgの間、または液体剤形では約0.1mg/mLから約50mg/mLの間である。
【００３４】
それを必要としている個体におけるがんを治療する方法などの、治療方法の別の態様では、個体には、有効量のフルベストラント包接錯体または製剤、および他の1つの医薬品の組合せが投与される。いくつかの実施形態では、他の医薬品は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、他の医薬品は、アナストロゾール(例えば、ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(例えば、FEMARA(登録商標))、エキセメスタン(例えば、AROMASIN(登録商標))、アミノグルテチミド(例えば、Cytadren(登録商標))、ボロゾール(例えば、RIVIZOR(登録商標))、フォルメスタン(例えば、LENTARON(登録商標))、ファドロゾール(例えば、AFEMA(登録商標))、テストラクトン(例えば、TESLAC(登録商標))、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、エルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))、ティピファニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標))、非錯化フルベストラント(例えば、FASLODEX(登録商標)(AstraZeneca Pharmaceuticals LP))および抗酸化剤からなる群から選択される。本明細書に提示の方法のいくつかの変形形態では、該方法において、本明細書に提示の抗がん剤の2つ以上などの、2つ以上の他の医薬品の使用が企図されることを理解されたい。いくつかの実施形態では、包接錯体および他の医薬品は、ほぼ同時にまたは逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、包接錯体および他の医薬品は、同時に投与される。包接錯体および他の医薬品は、一緒に、逐次的にまたは他の方式で、同じまたは異なる経路を介して投与することができる。
【００３５】
一変形形態では、該方法は、a)シクロデキストリンと式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物とを含む組成物、および/またはシクロデキストリンと式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物との包接錯体、ならびにb)非錯化形態の式(I)の化合物を投与するステップを含む。特定の変形形態では、シクロデキストリンと式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物とを含む組成物、および/またはシクロデキストリンと式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物との包接錯体は、経口、鼻腔内、舌下、直腸内および/または膣内投与され、式(I)の化合物は、筋肉内投与される。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００３６】
別の態様では、個体における乳がんなどのがんを治療する方法などの、本明細書に提示の方法において使用する医薬を製造するための、a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物との包接錯体の使用を提供する。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００３７】
別の態様では、a)シクロデキストリンと、b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物との包接錯体、あるいはその製剤を含むキットを提供する。該キットは、抗エストロゲン療法および/またはER下方制御に応答するか、または応答すると考えられる疾患または状態の治療における使用のためなどの、使用のための説明書をさらに含むことができる。特定の変形形態では、キットは、がんまたは全身性エリテマトーデスの治療における使用のための説明書を含む。キットは、別の医薬品を含むこともできる。かかる一態様では、a)シクロデキストリン、b)式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物、あるいはその製剤、ならびにc)アナストロゾール(例えば、ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(例えば、FEMARA(登録商標))、エキセメスタン(例えば、AROMASIN(登録商標))、アミノグルテチミド(例えば、Cytadren(登録商標))、ボロゾール(例えば、RIVIZOR(登録商標))、フォルメスタン(例えば、LENTARON(登録商標))、ファドロゾール(例えば、AFEMA(登録商標))、テストラクトン(例えば、TESLAC(登録商標))、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、エルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))、ティピファニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標))、非錯化フルベストラント(例えば、FASLGDEX(登録商標)(AstraZeneca Pharmaceuticals LP))および抗酸化剤から選択される追加の医薬品を含むキットを提供する。一態様では、非錯化フルベストラントが用いられる場合、油系担体(例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油または中性油(例えば、MIGLYOL(登録商標)810またはMIGLYOL(登録商標)812))、または非水性エステル溶媒(例えば、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはその任意の混合物もしくは組合せ)およびアルコール(例えば、エタノール、ベンジルアルコール、またはその任意の混合物もしくは組合せ)中で製剤化される。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００３８】
別の態様では、式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物を、シクロデキストリンと混合するステップを含む、式(I)の化合物およびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、溶媒、混合溶媒または緩衝液を、式(I)の化合物、シクロデキストリンおよび/またはその混合物に添加するステップをさらに含む。溶媒、混合溶媒または緩衝液が、包接錯体を形成するために用いられる場合、一態様では、溶媒、混合溶媒または緩衝液は、包接錯体の製剤化の後に除去されて、溶媒、混合溶媒または緩衝液を含まない、または実質的に含まない包接錯体が提供される。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００３９】
別の態様では、a)式(I)の化合物およびシクロデキストリンを混合するステップと、b)適量の溶媒、混合溶媒または緩衝液を、ステップ(a)の混合物に添加し、懸濁液または溶液が形成されるまで混合するステップとを含む、シクロデキストリンおよび式(I)の化合物もしくはその塩または前記のものの溶媒和物の包接錯体を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステップ(a)は、適切なポリマーを混合するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、該方法は、注射用水(WFI)などの適量の溶媒を利用する。いくつかの実施形態では、該方法は、一態様ではリン酸塩-クエン酸塩緩衝液である、適量の緩衝液を利用する。いくつかの実施形態では、該方法は、一態様ではポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびPLASDONE(登録商標)ポビドンから選択される適切なポリマーを利用する。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】フルベストラントのHPLC較正データプロットである。
【図２】様々な濃度のα-シクロデキストリン(ACD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図３】様々な濃度のβ-シクロデキストリン(BCD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図４】様々な濃度のメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図５】様々な濃度のヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図６】様々な濃度のスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBEBCD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図７】様々な濃度のγ-シクロデキストリン(GCD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図８】様々な濃度のヒドロキシプロピルγ-シクロデキストリン(HPGCD)の存在下および非存在下でのフルベストラントの水溶性データプロットである。
【図９】実験I(フルベストラント-HPBCDの経口強制投与)で得られたフルベストラントの血漿濃度データプロットである。
【図１０】実験II(フルベストラント-MBCDの経口強制投与)で得られたフルベストラントの血漿濃度データプロットである。
【図１１】実験III(シクロデキストリン(CD)なしの経口強制投与)で得られたフルベストラントの血漿濃度データプロットである。
【図１２】実験I、IIおよびIII(HPBCD、MBCDの経口強制投与またはCDなしの経口強制投与)のフルベストラントの平均血漿濃度データプロットである。
【図１３】用量5mg/kgのフルベストラント-HPBCDの経口強制投与で得られたフルベストラントの血漿濃度データプロットである。
【図１４】経時的なフルベストラントの平均血漿濃度のプロットである。
【図１５】フルベストラント-HPBCD5mg/kgを8時間毎に「平均的なビーグル犬」に経口投与して得られる血中濃度のシミュレーションを示す図である(指数関数に基づく定常状態における平均濃度=26ng/mL。治療標的濃度とされるレベルに点線を示す)。
【図１６】フルベストラント-HPBCDの安定性データのプロットである(25℃および40℃、T=0からT=24カ月で保存したバッチ1_1)。
【図１７】フルベストラント-HPBCDの安定性データのプロットである(25℃および40℃、T=0からT=24カ月で保存したバッチ1_2)
【図１８】フルベストラント-HPBCDの安定性データのプロットである(2℃、T=0からT=18カ月で保存したバッチ1_3)。
【図１９】フルベストラント-HPBCDの安定性データのプロットである(2℃、T=0からT=18カ月で保存したバッチ1_4)。
【図２０】フルベストラント-RAMEBの安定性データのプロットである(2℃、25℃および40℃、T=0からT=18カ月で保存したバッチ2_1)。
【図２１】フルベストラント-RAMEBの安定性データのプロットである(2℃、25℃および40℃、T=0からT=18カ月で保存したバッチ2_2)。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体、キット、製剤および単位剤形を提供する。包接錯体を生成する方法、ならびに治療方法も提供する。
【００４２】
本発明者らは、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体が、非錯化形態のフルベストラントと比較して、フルベストラントの水溶性を著しく強化することを発見したが、このことは、かかる包接錯体が、フルベストラントの経口、鼻腔内および/または舌下による生物学的利用能を強化し、これらの投与経路を介するフルベストラントの投与において特に使用され得ることを示唆している。フルベストラント包接錯体は、同量および同条件下で送達される非錯化フルベストラントと比較して、より高いCmaxおよびAUC値、ならびにTmaxの低減を含む、優れたまたは相補的な薬物動態を提供することもできる。さらに、フルベストラントの治療血漿レベルは、非錯化フルベストラントの長期間作用型の筋肉内注射可能な製剤と比較して、フルベストラント包接錯体を用いる方が速く達成することができ、これは患者にとって特定の利益をもたらし得る。
【００４３】
略語および定義
別段定義されない限り、または文脈によって明確に示されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語および略語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「包接錯体」または「IC」は、化合物の一部分(例えば、フルベストラントの一部分)が、シクロデキストリン(例えば、メチルβ-シクロデキストリン(MBCD)またはヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD))の空洞に、少なくとも部分的に挿入されている錯体を企図する。挿入された包接錯体の化合物は、シクロデキストリンと「錯体を形成している」とみなされる。包接錯体の一部ではない化合物は、「単独」または「非錯化」とみなされる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「可溶性」は、化合物の総量(例えば、錯化形態および非錯化形態の両方の化合物の量を含む)に関する可溶性を企図する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」または「治療する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。
【００４７】
疾患または状態に関して、「遅延」とは、疾患または状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)の1つまたは複数の症状の発症を、遅延、妨害、緩徐、延期、安定化および/または先送りすることを意味する。この遅延は、治療を受ける疾患および/または個体の病歴に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者には明らかな通り、十分なまたは著しい遅延は、個体が状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)を発症しないという点において、実際には予防を包含し得る。
【００４８】
本明細書で使用される場合、材料に関して「薬学的に許容される」とは、生物学的にも、または他の方式でも適している材料、例えば著しく望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく個体に投与される医薬組成物に(例えば、製造または投与時に)組み込むことができる材料を指す。薬学的に許容される担体または添加剤は、好ましくは、中毒試験および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ/または米国食品医薬局が準備しているInactive Ingredient Guideに含まれている。
【００４９】
用語「有効量」は、所与の治療形態において有用となるはずの、化合物(例えば、フルベストラント)または包接錯体(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)またはそれらの少なくとも1つを含む併用療法の量を企図する。当技術分野で理解されている通り、有効量は、1つまたは複数の用量であってよく、すなわち所望の治療エンドポイントを達成するのに、単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、併用療法において1つまたは複数の追加の医薬品を投与する状況で考慮することができ、包接錯体は、1つまたは複数の追加の医薬品と逐次的に、ほぼ同時に、または連続的に投与されるときに、1つまたは複数の望ましいまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられるとみなすことができる。
【００５０】
「併用療法」は、第1の療法(例えば、フルベストラントまたはその包接錯体)を、疾患または状態を治療、安定化、予防、かつ/または遅延するための第2の療法(例えば、外科手術および/または追加の医薬品)と共に使用することを企図する。別の化合物と「共に」投与するとは、同じまたは異なる組成物として、逐次的に、ほぼ同時に、または連続的に、所与の時間内で同じまたは異なる経路を介して投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、任意選択により、1つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは添加剤、薬学的に不活性な化合物および/または不活性な物質を含む。
【００５１】
用語「ほぼ同時に投与する」は、本明細書で使用される場合、併用療法における第1の療法および第2の療法が、約10分、5分または1分以下のいずれかなどの約15分以下の時間を隔てて投与されることを意味する。第1および第2の療法がほぼ同時に投与される場合、第1および第2の療法は、同じ組成物(例えば、第1および第2の療法の両方を含む組成物)として、または別個の組成物(例えば、第1の療法が一方の組成物に含有され、第2の療法が他方の組成物に含有されている)として含有され得る。ほぼ同時に投与する状況において時間の隔たりがある場合(例えば5分)、第1の療法または第2の療法のいずれかを、最初に投与することができる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「逐次的に投与する」は、併用療法における第1の療法および第2の療法が、約20分、30分、40分、50分、60分またはそれ以上のいずれかなどの約15分を超える時間を隔てて投与されることを意味する。第1の療法または第2の療法のいずれかを、最初に投与することができる。第1および第2の療法は、別個の組成物に含有され、それらは同じまたは異なるパッケージまたはキットに含有され得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「同時に投与する」は、併用療法における第1の療法の投与と、第2の療法の投与が、互いに重複することを意味する。
【００５４】
別段指定されない限り、包接錯体に言及する「実質的に純粋な」は、約15%または約15%未満の不純物を含有する包接錯体の調製物を企図し、この不純物は、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体以外の化合物を企図する。実質的に純粋な調製物には、約15%、12%、10%、8%、5%、3%、2%、1%および0.5%のいずれか1つ未満の不純物を含有する調製物などの、約15%未満の不純物を含有する調製物が含まれる。
【００５５】
本明細書において「約」が付くある値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする変形形態を含む(かつ記載する)。例えば、「約X」に言及する説明は、「X」の説明を含む。
【００５６】
本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００５７】
実施形態が、本明細書で用語「含む」と共に記載される際はいずれも、用語「からなる」および/または「本質的にからなる」で記載されるそれ以外の類似の実施形態も提供されると理解されたい。
【００５８】
本発明の態様または実施形態が、マーカッシュ群または代替の他の群に関して記載される場合、本発明は、列挙されるすべての群を全体として包含するだけでなく、その群の各メンバーを個々に包含し、群のメンバーの1つまたは複数が欠けている主要群などの、主要群のすべての可能なサブグループも包含する。本発明はまた、群のメンバーのいずれかの1つまたは複数を明確に排除することを想定する。
【００５９】
包接錯体
シクロデキストリン(「CD」)は、一緒になって結合して環を形成する6、7および8個の単位などの様々なグルコピラノース単位から構成された環式オリゴ糖構造(それぞれ、α-、β-およびγ-シクロデキストリン)である。シクロデキストリンは、錐体のような分子の形状を特徴とし、相対的に疎水性の中心空洞および親水性の外表面を含む。中心空洞の疎水性の性質は、特定の場合には、シクロデキストリンに、疎水性「ゲスト」分子との包接錯体を形成する能力を与える。極性基およびイオン性基は、極性の低い非イオン性基よりも、疎水性の空洞内に含まれる可能性が一般的に低い。これらの錯体では、ゲスト分子は、シクロデキストリン「ホスト」分子の疎水性の空洞内に保持される。包接錯体は、ファンデルワールス引力、静電気的および水素結合などのいくつかの力によって安定化され得る。
【００６０】
包接錯体の安定性には多くの因子が影響を及ぼすが、ゲスト分子と包接錯体を形成するシクロデキストリン分子の能力は、2つの非常に重要な因子の関数である。第1の因子は、立体であり、ゲスト分子のサイズに対するシクロデキストリンの相対的サイズ、またはゲスト内の特定の非常に重要な官能基によって決まる。第2の因子は、シクロデキストリン、ゲストおよび存在する場合には溶媒などの、その系の様々な構成成分間の熱力学的な相互反応である。
【００６１】
ホストであるシクロデキストリンへのゲスト分子の結合は、固定されておらず、恒久的でもなく、むしろ動的平衡である。例えば、Valle、Process Biochemistry、2004、39(9): 1033〜46頁およびLoftssonら、Journal of Pharmaceutical Sciences、1996、85(10): 1017〜25頁参照。シクロデキストリンホストへのゲスト分子の包接は、ゲスト分子の物理化学的特性に対して大きな効果を発揮することができ、ゲスト分子は、ホスト空洞内に一時的に固定され、または閉じ込められる。包接錯体は、高度に不溶性のゲストの可溶性の強化;酸化、可視光またはUV光および熱による分解作用に対して不安定なゲストの安定化;揮発および昇華の制御;不適合性化合物の物理的単離;クロマトグラフィーによる分離;香り、不快臭を遮蔽することによる風味改質、ならびに薬物の制御放出などの、包接錯体でなければ達成することができない有益な特性をもたらすことができる。シクロデキストリン包接錯体は、ある場合には、薬物製剤化(例えば、錠剤の圧縮を容易にする)の一助になる、好ましい流動特性、結合特性および圧縮特性をもたらすことができる。
【００６２】
しかし、重要なことには、シクロデキストリンホストへのゲスト分子の包接の効果は、依然として予測不可能である。例えば、様々なシクロデキストリン錯体が、小分子薬物の生物学的利用能を強化すると報告されているが、シクロデキストリン包接錯体は、ホストの生物学的利用能に対して全く効果がなく、または実際に特定のゲスト化合物の生物学的利用能を低下させることも報告されている。R. Carrierら、Journal of Controlled Release、123(2):78〜99頁。シクロデキストリンと不安定な化合物の相互作用は、いくつかの結果をもたらすこともでき、シクロデキストリンは分解を延期し、反応性に対しては効果を及ぼさず、または薬物の分解を加速することができる。上記Loftssonら。さらに、包接錯体の形成に関係する熱力学的量は、予測不可能であることも報告されている。A. Steffenら、Chemistry Central Journal、2007、1:29頁。
【００６３】
本明細書で提供されるフルベストラントの包接錯体は、非錯化形態のフルベストラントと比較して、フルベストラントの水溶性を著しく強化することが発見されたが、このことは、かかる包接錯体が、フルベストラントの生物学的利用能を強化し、フルベストラントの経口、鼻腔内および/または舌下投与において使用できることを示唆している。非経口でない(non-parenteral)経路を介するフルベストラントの投与は、大きな影響を与えるものであり、患者に、より好都合な非侵襲性の治療選択肢を提供して、非経口フルベストラント療法に関連する有害な副作用の発生を低減し、全体的な患者の服薬遵守を強化することができる。経口フルベストラント製剤は、全体的な治療転帰に対してプラスの効果を有することもできる。例えば、かかる製剤は、単独で、またはフルベストラントの非経口投与と一緒に使用して、現在利用可能なフルベストラントの非経口製剤よりも速く、定常状態の薬物レベルを達成することができる。さらに、かかる製剤を用いることにより、フルベストラントのより高い投与レベルを達成することができ、それによってER下方制御を強化することができ、追加の治療上の利益をもたらすことができる。
【００６４】
本明細書で提供される包接錯体は、フルベストラントおよびシクロデキストリンもしくはその塩または前記のものの溶媒和物(例えば、水和物)を含む。包接錯体は、がんなどの本明細書に提示の疾患または状態の治療において、単独で、または追加の医薬品と一緒に使用することができる。適用できる場合には、他の薬剤を、包接錯体と共に組み込むこともできる。例えば、包接錯体は、シクロデキストリンおよびフルベストラントと、それ自体医薬品ではないが、錯体を経時的に安定化し、フルベストラント包接錯体に有害作用を及ぼさないなどの他の利益をもたらす抗酸化剤を含むことができる。フルベストラント包接錯体および任意選択の追加の医薬品または他の薬剤を、薬学的に許容される水性担体などの担体と一緒に含む製剤も提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、包接錯体は、シクロデキストリンおよびフルベストラントスルホキシドA、フルベストラントスルホキシドB、またはフルベストラントスルホキシドAとフルベストラントスルホキシドBの混合物の包接錯体である。特定の変形形態では、包接錯体の調製物は、シクロデキストリンおよび実質的に純粋なフルベストラントスルホキシドAまたは実質的に純粋なフルベストラントスルホキシドBの調製物である。別の変形形態では、包接錯体の調製物は、シクロデキストリンおよびフルベストラントスルホキシドAとフルベストラントスルホキシドBの混合物の調製物である。
【００６６】
包接錯体において使用するためのシクロデキストリンの例には、それに限定されるものではないが、水溶性の非置換または置換α-シクロデキストリン(ACD)、β-シクロデキストリン(BCD)、およびγ-シクロデキストリン(GCD)が含まれる。本明細書の包接錯体において用いることができる置換β-シクロデキストリンの例には、それに限定されるものではないが、メチルβ-シクロデキストリン(MBCD)、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)、およびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBEBCD))が含まれる。本明細書の包接錯体において用いることができる置換γ-シクロデキストリンの例には、それに限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルγ-シクロデキストリン(HPGCD)が含まれる。シクロデキストリンの混合物を用いることもできる。例えば、フルベストラントおよび2つまたは3つまたは4つまたはそれ以上のシクロデキストリンの混合物を含む製剤も提供する。2つ以上のシクロデキストリンが用いられる場合、同じシクロデキストリンクラス(例えば、2つのα-シクロデキストリン)であってよく、または異なる化学的クラスのもの(例えば、1つはα-シクロデキストリンであり、1つはβ-またはγ-シクロデキストリン)であってもよい。好ましい一実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、それに限定されるものではないが、以下の商標CAVASOL(登録商標)W6 HP(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W6 HP TL(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVAMAX(登録商標)W6 Pharma(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W7 HP(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W7 HP Pharma(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W7 HP TL(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W7 M(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W7 M Pharma(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W7 M TL(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W8 HP(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、CAVASOL(登録商標)W8 HP Pharma(Wacker Chemie AG、ドイツ、ミュンヘン)、KLEPTOSE(登録商標)HPB (Roquette Pharma、Geneva、IL)、およびCAPTISOL(登録商標)(Cydex Pharmaceuticals、Inc. Lenexa、KS)で販売されているシクロデキストリンを含むシクロデキストリンが、市販の供給源から得られる。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、CAVASOL(登録商標)W7 M Pharmaである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、KLEPTOSE(登録商標)HPBである。
【００６８】
包接錯体は、シクロデキストリン分子の空洞に部分的にまたは完全に含まれるフルベストラントもしくはその塩または前記のものの溶媒和物(例えば、水和物またはアルコラート)を含むことができる。したがって、1つまたは複数のシクロデキストリン分子は、各フルベストラント分子に会合することができる。錯体は、様々なモル比で存在することができるが、このモル比は、錯体の形成中の様々な物理的因子に依存して決まり、形成中に推移し、変わり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、フルベストラントは、シクロデキストリン分子の空洞に完全に含まれる。いくつかの実施形態では、フルベストラントは、シクロデキストリン分子の空洞に部分的に含まれる。包接錯体のいくつかの実施形態では、フルベストラントとシクロデキストリンのモル比は、約1:1から約1:300、約1:1から約1:150、約1:1から約1:100、約1:1から約1:50、約1:1から約1:25、約1:1から約1:10、約1:1から約1:5、約1:1から約1:4、約1:1から約1:3、約1:1から約1:2.5、および約1:1から約1:2のいずれかであり、または約1:1、1:2および1:3のいずれかである。
【００７０】
本明細書に記載の包接錯体は、フルベストラントの可溶性を増大することができる。一態様では、シクロデキストリンを用いてフルベストラントを錯化するステップを含む、フルベストラントの水溶性を向上させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、20℃の脱イオン水への、フルベストラント包接錯体におけるフルベストラントの可溶性は、非錯化形態のフルベストラントの可溶性よりも少なくとも約10倍高い。いくつかの実施形態では、フルベストラント包接錯体は、非錯化形態のフルベストラントの可溶性と比較して、少なくとも約10、25、50、75、100、250、500、750、1000、1500、2000、3000もしくは4000倍のいずれか、またはこれらの値、フルベストラントの可溶性を増大する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、非錯化フルベストラントは、油系担体(例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油または中性油(例えば、MIGLYOL(登録商標)810またはMIGLYOL(登録商標)812))、または非水性エステル溶媒(例えば、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはその任意の混合物もしくは組合せ)およびアルコール(例えば、エタノール、ベンジルアルコール、またはその任意の混合物もしくは組合せ)中に存在する。いくつかの実施形態では、非錯化フルベストラントは、それに限定されるものではないが、商標FASLODEX(登録商標)として販売されているフルベストラント製剤を含む市販の供給源から得られる。
【００７２】
本明細書に記載の包接錯体は、フルベストラントの薬物動態特性を向上させることができる。薬物動態特性におけるかかる変化は、フルベストラント治療によって得られる、治療効果のより急速な開始、および/または疾患もしくは状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)の作用の短縮および/もしくは低減などの、所望の治療効果をもたらすことができる。
【００７３】
本明細書に記載の包接錯体は、フルベストラントの経口生物学的利用能を増大することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体によるフルベストラントの経口生物学的利用能は、同条件下におけるフルベストラント単独の経口生物学的利用能よりも、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%のいずれか、またはこれらの値高い。フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体の形態のフルベストラントを投与するステップを含む、フルベストラントの経口生物学的利用能を、同条件下における非錯化フルベストラントの投与と比較して、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%のいずれか、またはこれらの値のいずれか増大する方法を提供する。
【００７４】
生物学的利用能の評価および比較は、当技術分野で知られている標準技術を使用して決定することができる(例えば、AUC(フルベストラント包接錯体)/AUC(非錯化フルベストラント)×100を測定する)。これらの実施形態のいくつかでは、フルベストラントの包接錯体の生物学的利用能の増大量を、非錯化形態のフルベストラントと比較して評価するための条件は、担体中、室温で約5mg/mL、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mLまたは約50mg/mLのいずれかのフルベストラント(適切な錯化または非錯化形態)を経口または鼻腔内投与することを含む。いくつかの実施形態では、フルベストラントは、水溶液(例えば、WFI)中、緩衝液の存在下および存在しない状態で、室温で投与され得る。
【００７５】
本明細書に記載の包接錯体は、ある量のフルベストラントを包接錯体として投与した後のフルベストラントのCmaxを、同じ経路および同条件により同量の非錯化形態のフルベストラントを投与する場合と比較して、増大することができる。本明細書に記載の包接錯体は、ある量のフルベストラントを包接錯体として投与した後のフルベストラントのCmaxを、異なる投与経路により同量の非錯化形態のフルベストラントを投与する場合と比較して、増大することもできる。例えば、フルベストラントのCmaxは、ある量のフルベストラントをシクロデキストリンとの包接錯体として経口および/または鼻腔投与すると、同量の非錯化フルベストラントを筋肉内注射として投与する場合と比較して増大され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の包接錯体は、フルベストラント包接錯体を個体に経口投与して約3時間以内のフルベストラントのCmaxを増大することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体によるフルベストラントのCmaxは、包接錯体と同量および同条件下で投与される非錯化フルベストラントのCmaxよりも、少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、40、50、60、70、80、90もしくは100倍、またはこれらの値のいずれか高い。これらの実施形態のいくつかでは、条件は、水溶液(例えば、WFI)中、室温で約5mg/mL、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mLまたは約50mg/mLのいずれかのフルベストラント(適切な錯化または非錯化形態)を経口または鼻腔内投与することを含む。本明細書の説明に従ってCmaxを増大する方法も提供する。
【００７６】
本明細書に記載の包接錯体は、投与後のフルベストラントのTmaxを低減することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体によるフルベストラントのTmaxは、同条件下で単独で投与されるフルベストラントのTmaxよりも、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%短く、またはこれらの値のいずれか短い。本明細書に記載の包接錯体は、ある量のフルベストラントを包接錯体として投与した後のTmaxを、異なる投与経路により同量の非錯化形態のフルベストラントを投与する場合と比較して、低減することもできる。例えば、フルベストラントのTmaxは、ある量のフルベストラントをシクロデキストリンとの包接錯体として経口および/または鼻腔投与すると、同量の非錯化フルベストラントを筋肉内注射として投与する場合と比較して低減され得る。ある量のフルベストラントを包接錯体として経口および/または鼻腔内投与するときのTmaxの値は、同量の非錯化フルベストラントを筋肉内注射として投与して得られるTmaxよりも、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%、またはこれらの値のいずれか低減され得る。これらの実施形態のいくつかでは、条件は、水溶液(例えば、WFI)中、室温で約5mg/mL、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mLまたは約50mg/mLのいずれかのフルベストラント(適切な錯化または非錯化形態)を経口または鼻腔内投与することを含む。本明細書の説明に従ってTmaxを低減する方法も提供する。
【００７７】
本明細書に記載の包接錯体は、フルベストラント包接錯体を用いることにより、フルベストラントの治療作用が発現するまでの時間を低減して、非錯化形態で投与されるフルベストラントと比較してより速く治療効果が生じるようにすることができる。一実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体によるフルベストラントの治療作用が発現するまでの時間は、同量および同条件下で投与される非錯化フルベストラントの治療作用が発現するまでの時間よりも、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%、またはこれらの値のいずれか短い。他の実施形態では、フルベストラントの包接錯体は、フルベストラントの治療作用が発現するまでの時間を、筋肉内注射として同量で投与される非錯化フルベストラントの治療作用が発現するまでの時間と比較して、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%もしくは90%、またはこれらの値のいずれか低減する。一態様では、フルベストラント包接錯体は、経口または鼻腔内投与によって提供される。これらの実施形態のいくつかでは、条件は、水溶液(例えば、WFI)中、室温で約5mg/mL、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mLまたは約50mg/mLのいずれかのフルベストラント(適切な錯化または非錯化形態)を経口または鼻腔内投与することを含む。本明細書の説明に従ってフルベストラントの治療作用が発現するまでの時間を低減する方法も提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体は、実質的に純粋な形態である。一変形形態では、約15%、12%、10%、8%、5%、3%、2%、1%および0.5%のいずれか1つ、またはそれ未満の不純物を含有する、実質的に純粋な包接錯体の調製物を提供する。
【００７９】
本明細書に記載の包接錯体、その製剤および方法は、すべての塩および溶媒和物の形態を含む。例えば、包接錯体は、式(I)の化合物および/またはその塩を含むことができる。包接錯体は、式(I)の化合物またはその塩の溶媒和物を含むこともできる。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有することができ、結晶化過程中にしばしば形成される。一態様では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。別の態様では、溶媒はアルコールであり、溶媒和物はアルコラートである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の包接錯体は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。包接錯体は、水和形態または塩形態を含むこともできる。
【００８０】
調製方法
本明細書に記載の包接錯体を調製する方法も提供する。ある場合には、包接錯体は、液体状態、固体状態または半固体状態での構成成分間の反応に基づいて調製することができる。これは、シクロデキストリンおよびフルベストラントを、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解することによって達成することができる。所望に応じて、こうして得られた包接錯体は、その後、結晶化、蒸発、噴霧乾燥または凍結乾燥によって単離することができる。固体状態の方法では、2つの構成成分を選別して均一な粒径にし、十分に混合することができ、この時点で、高エネルギーミル内で任意選択により加熱、選別および均質化を伴って粉砕することができる。半固体状態では、2つの構成成分を、少量の適切な溶媒の存在下で混練することができ、こうして形成された錯体を、オーブン乾燥させ、選別し、均質化する。液体状態の反応は、一般に、完全に反応が生じるのに最適な条件をもたらす。
【００８１】
一態様では、フルベストラントとシクロデキストリンを混合することによって、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、溶媒、混合溶媒または緩衝液を、フルベストラント、シクロデキストリンおよび/またはその混合物に添加するステップをさらに含む。
【００８２】
フルベストラント包接錯体の調製物においては、適量の溶媒、混合溶媒または緩衝液を、フルベストラントおよびシクロデキストリンの固体混合物に直接添加することができる。あるいは、溶媒、混合溶媒または緩衝液を、フルベストラントまたはシクロデキストリンのいずれかに添加し、次にフルベストラントおよびシクロデキストリンの他方に添加することができる。いくつかの実施形態では、溶媒、混合溶媒または緩衝液を、フルベストラントおよびシクロデキストリンのそれぞれに独立に添加し、その後フルベストラントおよびシクロデキストリンを混合することができる。
【００８３】
一態様では、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法は、(a)フルベストラントおよびシクロデキストリンを混合するステップと、(b)適量の溶媒、混合溶媒または緩衝液を、ステップ(a)の混合物に添加し、懸濁液または溶液が形成されるまで混合するステップとを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、緩衝液が用いられる。例えば、鼻腔内投与のための、フルベストラント包接錯体を含む製剤は、一態様では、本明細書に詳説した緩衝液をさらに含む。適切な緩衝液には、それに限定されるものではないが、リン酸緩衝液(例えば、リン酸塩-クエン酸塩)、フタル酸水素カリウム緩衝液および酢酸塩緩衝液が含まれる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液である。いくつかの実施形態では、添加される緩衝液および/または得られた懸濁液もしくは溶液は、約1.0、2.0および3.0から約8.0、9.0もしくは10.0の間、約3.0から約8.0の間、約4.0から約6.0の間、約4.5から約5.5の間のいずれかのpH、または1.0、2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、7.5、8.0、9.0もしくは10.0超、これらの値未満、もしくはこれらの値のいずれかのpHを有する。一態様では、フルベストラント包接錯体を含む鼻腔内投与のための製剤は、緩衝液を含み、該製剤は、約5.0から約8.0の間のpHを有する。いくつかの実施形態では、溶媒が用いられる。溶媒は、一態様では有機溶媒または水である。適切な有機溶媒は、当業者に知られており、これには、それに限定されるものではないが、短鎖アルコール(例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール)およびアセトンが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒は、水(例えば、ddH2O)、メタノール、エタノールおよびi-プロパノールなどの極性溶媒である。いくつかの実施形態では、混合溶媒が用いられる。混合溶媒は、一態様では、有機溶媒または水を含む。一態様では、混合溶媒は、水および有機溶媒の混合物である。適切な溶媒、混合溶媒または緩衝液は、100%のddH2O、またはエタノールもしくはメタノール(1〜99%)を伴うddH2Oもしくは緩衝液を含む。フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体の生成を最適化するための溶媒、混合溶媒または緩衝液の様々な組合せは、当業者によって、本明細書に記載の方法を考慮して決定され得る。
【００８５】
フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法では、フルベストラントは、シクロデキストリンと、約0.2:1から約1:300のモル比で混合することができる。いくつかの実施形態では、モル比は、約0.5:1から約1:150、または約1:1から約1:75、または約1:1から約1:50、または約1:1から約1:25、または約1:1から約1:10、または約1:1から約1:5、または約1:1から約1:3、または約1:1から約1:2であり、または約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6および1:7のいずれかである。
【００８６】
包接錯体を生成する方法のいくつかの実施形態では、溶媒、混合溶媒または緩衝液は、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、75℃または80℃未満まで、これらの値を超えるまで、またはおよそこれらの値のいずれかまで（例えば、混合する前、混合中および/または混合した後に）加熱される。溶媒、混合溶媒または緩衝液は、フルベストラントおよび/またはシクロデキストリンを添加する前および/または添加した後に加熱することができる。いくつかの実施形態では、溶媒、混合溶媒または緩衝液は、好ましい温度を超えて、0.1時間、0.2時間、0.3時間、0.5時間、0.75時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、7時間、10時間、15時間、24時間、36時間または48時間未満、これらの値を超えて、またはおよそこれらの値のいずれかにわたって加熱される。
【００８７】
フルベストラントおよびシクロデキストリンの間で包接錯体を形成している間に、フルベストラントおよびシクロデキストリン包接錯体の可溶性および/または錯化能力を強化することができる適切なポリマーを添加することができる。したがって、包接錯体を生成する方法のいくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを混合するステップは、適切なポリマーを混合するステップをさらに含む。適切なポリマーには、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびPLASDONE(登録商標)ポビドン、ならびにその誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、適切なポリマーは、水溶性ポリマーである。
【００８８】
包接錯体を生成するいくつかの実施形態では、混合は、懸濁液または溶液形成後の少なくとも約0.1時間、0.2時間、0.3時間、0.5時間、0.75時間、1時間、2時間、4時間、10時間、24時間、36時間または48時間のいずれかにわたって継続される。包接錯体を生成する方法の間に、溶媒、混合溶媒または緩衝液に熱が適用される場合、記載の構成成分の混合は、前記熱の適用の前、それとほぼ同時に、および/またはその後に行なうことができる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、包接錯体を生成する方法は、a)フルベストラントおよびシクロデキストリンを混合するステップと、b)適量の溶媒、混合溶媒または緩衝液を混合物に添加するステップとによって得られた生成物を乾燥するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、蒸発させることを含む。いくつかの実施形態では、蒸発は、0.1時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、5時間、10時間、1日もしくは5日超、これらの値未満、またはおよそこれらの値いずれかにわたって行なわれる。いくつかの実施形態では、蒸発は、真空下で実施される(例えば、約0.75atm、0.5atmまたは0.25atmのいずれか未満)。いくつかの実施形態では、蒸発は、大気圧で実施される。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾熱を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、噴霧乾燥を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、凍結乾燥を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、噴霧造粒を含む。
【００９０】
一態様では、(a)適量のフルベストラントおよびシクロデキストリンを、適切なポリマーと共にまたはそれなしに混合するステップと、(b)適量の溶媒、混合溶媒および/または緩衝液を、ペーストまたはスラリーが形成されるまで激しく混合しながら、ステップ(a)の混合物に添加するステップと、(c)必要に応じて、ペーストまたはスラリー粘稠度を維持するために、溶媒(例えば、水)、混合溶媒または緩衝液をさらに添加して、包接錯体を形成するのに適した時間にわたって混合を継続するステップと、(d)ステップ(c)の生成物を乾燥させるステップとを含む、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。ステップ(b)のいくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液であり、pHは約5である。いくつかの実施形態では、ステップ(b)および(c)の間に添加される溶媒は、加熱される。溶媒、混合溶媒または緩衝液が脱イオン水および/または緩衝液であるいくつかの実施形態では、脱イオン水および/または緩衝液は、約60℃に加熱される。いくつかの実施形態では、混合は、好ましくは0.2時間を超えて継続される。いくつかの実施形態では、激しい混合は、ペーストまたはスラリーが形成されるまで、約60℃で実施される。
【００９１】
別の態様では、(a)適量のフルベストラントおよびシクロデキストリンを、適切なポリマーと共にまたはそれなしに混合するステップと、(b)適切な溶媒、混合溶媒および/または緩衝液を、スラリー、懸濁液または溶液が形成されるまで、混合しながらステップ(a)の混合物に添加するステップと、(c)ある期間にわたって水を蒸発させることによって、包接錯体を形成するステップとを含む、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。ステップ(b)のいくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液であり、緩衝液のpHは約5である。いくつかの実施形態では、ステップ(b)の間に添加される溶媒は、加熱される。溶媒、混合溶媒または緩衝液が脱イオン水および/または緩衝液であるいくつかの実施形態では、脱イオン水および/または緩衝液は、約60℃に加熱される。ステップ(c)のいくつかの実施形態では、蒸発速度を増大するために熱が適用される。いくつかの実施形態では、蒸発は、40℃で実施される。いくつかの実施形態では、ステップ(c)の蒸発は、約1時間を超えて行なわれる。いくつかの実施形態では、蒸発は、真空下で実施される。
【００９２】
別の態様では、(a)適量のフルベストラントおよびシクロデキストリンを、適切なポリマーと共にまたはそれなしに混合するステップと、(b)適切な溶媒、混合溶媒および/または緩衝液を、スラリー、懸濁液または溶液が形成されるまで、混合しながらステップ(a)の混合物に添加するステップと、(c)スラリー、懸濁液または溶液を噴霧乾燥させて、固体の薬物-シクロデキストリン包接錯体を得るステップとを含む、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩であり、緩衝液のpHは約5である。いくつかの実施形態では、ステップ(b)の間に添加される適切な溶媒、混合溶媒および/または緩衝液は、加熱される。溶媒、混合溶媒または緩衝液が脱イオン水および/または緩衝液であるいくつかの実施形態では、脱イオン水および/または緩衝液は、約60℃に加熱される。
【００９３】
別の態様では、(a)適量のフルベストラントおよびシクロデキストリンを、適切なポリマーと共にまたはそれなしに混合するステップと、(b)適切な溶媒、混合溶媒および/または緩衝液を、溶液が形成されるまで、混合しながらステップ(a)の混合物に添加するステップと、(c)溶液を凍結乾燥させて、固体の薬物-シクロデキストリン包接錯体を得るステップとを含む、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液であり、緩衝液のpHは約5である。いくつかの実施形態では、ステップ(b)の間に添加される溶媒、混合溶媒および/または緩衝液は、加熱される。溶媒、混合溶媒または緩衝液が脱イオン水および/または緩衝液であるいくつかの実施形態では、脱イオン水および/または緩衝液は、約60℃に加熱される。
【００９４】
別の態様では、(a)適量のフルベストラントおよびシクロデキストリンを、適切なポリマーと共にまたはそれなしに混合するステップと、(b)適切な溶媒、混合溶媒および/または緩衝液を、スラリー、懸濁液または溶液が形成されるまで、混合しながらステップ(a)の混合物に添加するステップと、(c)不活性な調剤用の添加剤を、継続的に混合しながら、スラリー、懸濁液または溶液に添加するステップと、(d)スラリー、懸濁液または溶液を噴霧造粒して、固体の薬物-シクロデキストリン包接錯体を含有する経口製剤に製剤化するのに適した固体粒子を得るステップとを含む、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液であり、緩衝液のpHは約5である。いくつかの実施形態では、ステップ(b)の間に添加される溶媒、混合溶媒および/または緩衝液は、加熱され得る。溶媒、混合溶媒または緩衝液が脱イオン水および/または緩衝液であるいくつかの実施形態では、脱イオン水および/または緩衝液は、約60℃に加熱される。ステップ(c)の経口製剤を生成するために含まれる不活性な調剤用の添加剤には、一般に当技術分野で使用される、一般に使用される調剤用の添加剤および/または本明細書に記載の添加剤が含まれ得る。
【００９５】
別の態様では、(a)適量のフルベストラントおよびシクロデキストリンを、適切なポリマーと共にまたはそれなしに混合するステップと、(b)適切な溶媒、混合溶媒および/または緩衝液を、溶液が形成されるまで、混合しながらステップ(a)の混合物に添加するステップと、(c)液体の経口または鼻腔内製剤を生成するステップとを含む、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法を提供する。不活性な調剤用の添加剤は、液体の薬物-シクロデキストリン包接錯体を含有する溶液に添加することができる。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸塩-クエン酸塩緩衝液であり、緩衝液のpHは約5である。いくつかの実施形態では、ステップ(b)の間に添加される溶媒、混合溶媒および/または緩衝液は、加熱される。溶媒、混合溶媒または緩衝液が脱イオン水および/または緩衝液であるいくつかの実施形態では、脱イオン水および/または緩衝液は、約60℃に加熱される。ステップ(c)の液体の経口または鼻腔内製剤を生成するために含まれる不活性な調剤用の添加剤には、一般に当技術分野で使用される、一般に使用される調剤用の添加剤および/または本明細書に記載の添加剤が含まれ得る。
【００９６】
前述のフルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を生成する方法のいくつかの実施形態では、約10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%のいずれかを超えるフルベストラントが、錯化形態である。
【００９７】
本明細書では、先の方法のいずれかによって得られた生成物も提供する。
【００９８】
製剤
本明細書に記載の包接錯体(例えば、フルベストラントとシクロデキストリンの包接錯体)は、記載の包接錯体を、本明細書に記載の治療方法、投与方法および投与管理体制において使用するための、当技術分野で知られている薬学的に許容される担体、添加剤、安定剤および/または他の薬剤の少なくとも1つまたは2つ以上の任意の組合せと混合することによって、医薬組成物または製剤などの組成物または製剤の調製物において使用することができる。薬学的に許容される担体には、個体(例えば、ヒト)に投与するのに適した、当業者に知られている、例えば溶媒、混合溶媒、錯化剤、充填剤、安定剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、アジュバント、結合剤等が含まれ得る。2つ以上の担体の組合せも企図される。
【００９９】
本明細書に記載の薬学的に許容される担体および任意の追加の構成成分は、特定の剤形に合った所期の投与経路(例えば、経口、非経口、鼻腔内または舌下)における使用に適合性があるべきである。かかる適合性は、特に本明細書に提示の教示を考慮して、当業者によって認識されよう。製剤は、治療を受ける状態、投与される化合物の量、個体の状態、および本明細書に提示の教示を考慮して当業者に容易に理解される他の変数に従って変わり得るか、または適合させることができる。包接錯体は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体液剤または懸濁剤、坐剤、注射可能および注入可能な液剤、およびスプレー剤などの固体、半固体および液体剤形として製剤化することができる。好ましい形態は、所期の投与方法および治療適用によって決まる。以下の製剤、添加物および方法は、単なる例示であり、本発明を制限するものではない。
【０１００】
本明細書に記載のフルベストラントは、シクロデキストリンと共に製剤化することができ、本明細書の包接錯体について記載の好ましい特性の1つまたは複数(例えば、高い可溶性)を含むことができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントは、シクロデキストリンの存在下では非錯化形態である。いくつかの実施形態では、錯化形態および非錯化形態の両方のフルベストラントとシクロデキストリンの混合物(例えば、それぞれ錯化フルベストラント対非錯化フルベストラントが、1:300、1:150、1:75、1:50、1:25、1:20、1:15、1:10、1:7.5、1:5、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、25:1、50:1、100:1、150:1または300:1超、これらの値未満、またはおよそこれらの値のいずれかのモル比の混合物)が提供される。したがって、一態様では、フルベストラント、シクロデキストリンおよび担体を含む製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、有効量のフルベストラント、シクロデキストリンおよび担体を含む。製剤は、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1または300:1超、これらの値未満、またはおよそこれらの値のいずれかモル比のシクロデキストリンとフルベストラントを含むことができる。さらに、フルベストラント、シクロデキストリンおよび担体を含む製剤は、包接錯体の製剤について本明細書に記載の任意の方式でさらに製剤化することができ、包接錯体および/または包接錯体の製剤について本明細書に記載の方法のいずれかで、ならびに本明細書に記載の任意の投与量で使用することができる(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデスなどの状態を治療するため)。これらの製剤はまた、本明細書に記載の通り、同条件下で投与される非錯化フルベストラントと比較して、薬物動態特性(例えば、生物学的利用能、Cmax、Tmaxおよび発症時間)を向上させることができる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリン、フルベストラントとシクロデキストリンの錯体、またはその混合物を含む製剤は、無菌製剤である。
【０１０２】
本明細書に記載の包接錯体(例えば、フルベストラントとシクロデキストリンの包接錯体)と共に使用される添加物は、例えば、1つもしくは複数の添加剤(例えば、1つまたは複数の添加剤)、抗酸化剤(例えば、1つまたは複数の抗酸化剤)、安定剤(例えば、1つまたは複数の安定剤)、保存剤(例えば、抗菌性保存剤を含む1つまたは複数の保存剤)、pH調整剤および緩衝剤(例えば、1つまたは複数のpH調整剤および/または緩衝剤)、浸透圧調節剤(例えば、1つまたは複数の浸透圧調節剤)、増粘剤(例えば、1つまたは複数の増粘剤)、懸濁化剤(例えば、1つまたは複数の懸濁化剤)、結合剤(例えば、1つまたは複数の結合剤)、粘度強化剤(例えば、1つまたは複数の粘度強化剤)、甘味剤(例えば、1つまたは複数の甘味剤)等を単独で、または1つもしくは複数の追加の医薬品と一緒に含み、ただし、追加の構成成分は、薬学的に許容されるものである。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の追加の構成成分の2つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上のいずれかの追加の構成成分)の組合せを含むことができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤には、それに限定されるものではないが、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、D-アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ尿素、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、次亜リン酸およびフマル酸が含まれる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、D-アスコルビン酸、アセチルシステイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ尿素、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよび次亜リン酸からなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、それに限定されるものではないが、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテンおよびセレンを含む食事性抗酸化剤である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、添加物には、処理用薬剤および薬物送達調整剤および強化剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにこれらの任意の2つ以上の組合せが含まれる。他の適切な薬学的に許容される添加剤は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、Mack Pub. Co.、New Jersey 18th edition (1996)、HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS、Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association、5 edition (2006)、およびREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、20th edition (2003) and 21st edition (2005)に記載されている。
【０１０６】
経口投与に適した製剤は、例えば、(a)水、生理食塩水またはオレンジ果汁などの他の摂取可能な液体などの賦形剤に溶解した有効量のフルベストラントまたはシクロデキストリン包接錯体などの、液体溶液、(b)それぞれ所定量のフルベストラントまたはその包接錯体を固体または顆粒として含有する、カプセル剤、サシェ剤または錠剤、(c)適切な液体における懸濁剤、(d)適切な乳剤、および(e)散剤を含むことができる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の添加剤、着色剤、賦形剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、ならびに薬理学的に適合性のある添加剤の1つまたは複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、活性成分に加えて、当技術分野で知られている添加剤などを含有する、フレーバー、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガントにフルベストラントまたはその包接錯体を含むことができ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳濁液、ゲルなどの不活性な基剤にフルベストラントまたはその包接錯体を含むトローチ剤を含むことができる。経口製剤は、単位用量当たり約0.1mg、1mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mgまたは500mgのいずれかなどの、本明細書に記載の量を含む任意の適切な投与量のフルベストラントを含むことができる。下記の通り、製剤は、状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)の治療で使用することができる。経口投与のための固体剤形は、特に、がんの治療に有用となり得る。
【０１０７】
包接錯体は、硬質もしくは軟質カプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または飲料もしくは食品に組み込むことができ、またはその他では食事に組み込むことができる。カプセルは、包接錯体を不活性な薬学的賦形剤と混合し、その混合物を適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに挿入することによって製剤化することができる。軟質カプセルが望ましい場合、包接錯体のスラリー、懸濁液または溶液は、ゼラチンカプセルに機械加工することによって被包することができる。
【０１０８】
経口投与用の液体剤形は、水または緩衝液などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むことができる。かかる製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗菌性保存剤)、強化剤(例えば、粘度強化剤)、甘味剤、香味剤および賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。経口投与のための包接錯体の液体剤形は、がんの治療に特に有用となり得る。
【０１０９】
フルベストラントシクロデキストリン包接錯体を含み、追加の医薬品または他の薬剤であり得る追加の薬剤をさらに含む製剤が用いられる場合、その追加の薬剤は、フルベストラントシクロデキストリン包接錯体に対してもたらすおそれがある有害作用の数または重症度を低減するように用いることができることを理解されたい。例えば、追加の薬剤は、フルベストラントシクロデキストリン包接錯体を含む製剤に対して利益を付与することができるが、かかる薬剤は、包接錯体におけるフルベストラントを置き換える潜在的な可能性を有することがあり、または他の方法でフルベストラント包接の質を妨げ、もしくは低減することもある。かかる薬剤は、少量で使用されるならば、依然として利益を付与することができ、それらの有害な結果を低減または回避することができる。あるいは、追加の薬剤は、追加の薬剤またはその組合せが、包接錯体に有害な影響を及ぼしにくくなるように選択することができる。
【０１１０】
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と適合性のあるものにする溶質を含有することができる水性および非水性の等張無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁剤を含む。製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量の封止容器で提示することができ、使用直前に再構成するために無菌液体(例えば、注射用水)を添加するだけで済む冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時注射液剤および懸濁剤は、既に記載した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１１１】
注射可能な調製物(例えば、注射可能な無菌水性または油性懸濁剤)は、知られている技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な無菌調製物は、非経口で許容される非毒性の賦形剤または溶媒における、例えばプロピレングリコール溶液としての、注射可能な無菌液剤または懸濁剤であってもよい。注射可能な無菌調製物は、投与前に許容されるビヒクルを使用して再構成される無菌散剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、無菌固定油を用いることができる。この目的に合った、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能な調製物において使用することができる。
【０１１２】
液体形態の包接錯体の製剤(経口投与、非経口投与、鼻腔内投与または他の投与のため)は、例えば約5.0から約8.0、約5.0から約7.0、約5.0から約6.0、約6.5から約7.5、および約6.5から約7.0のいずれかのpH範囲を含む、約1.0から約10.0の範囲のpHを有することができる。いくつかの実施形態では、組成物のpHは、例えば、約8、7.5、7、6.5、6、5.5、5、4.5または4のいずれかのpHを含む、約6、5または4以上に処方される。製剤は、グリセロールなどの適切な浸透圧調整剤を添加することによって、血液と等張にすることもできる。
【０１１３】
包接錯体は、吸入による投与に合わせて製剤化することもできる。包接錯体を含むエアロゾル投与に適した製剤は、例えば、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含有し得る水性および非水性の等張無菌溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を、単独で、またはエアロゾル製剤が吸入投与されるようにすることができる他の適切な構成成分と組み合わせて含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤を含むことができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧噴霧剤に入れることができる。エアロゾル製剤は、噴霧器またはアトマイザなどにおける非加圧調製物のための医薬品として製剤化することもできる。
【０１１４】
包接錯体は、直腸投与のための坐剤形態で製剤化することもできる。これらの形態は、室温では固体であるが直腸温度で液体になり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤と、薬物を混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１５】
包接錯体は、特に治療標的が局所適用によって容易に到達できる、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む領域または器官を含む場合、局所投与に合わせて製剤化することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【０１１６】
下部腸管の局所適用は、直腸坐剤製剤(上述を参照)または適切な注腸製剤で行なうことができる。局所適用される経皮パッチ剤を使用することもできる。
【０１１７】
本明細書に記載の包接錯体および製剤を含む単位剤形も提供する。これらの単位剤形は、適切なパッケージで、単一または複数の単位剤形として保存することができ、さらに滅菌し、封止することもできる。例えば、医薬製剤(例えば、医薬製剤の投与量または単位剤形)は、(i)フルベストラントとシクロデキストリンの混合物、および/またはその包接錯体と、(ii)薬学的に許容される担体とを含むことができる。いくつかの変形形態では、製剤におけるフルベストラントの量は、以下の範囲:約0.1から約50mg、約1から約50mg、約5から約50mg、約20から約50mg、約50から約100mg、約100から約125mg、約125から約150mg、約150から約175mg、約175から約200mg、約200から約225mg、約225から約250mg、約250から約300mg、約300から約350mg、約350から約400mg、約400から約450mg、約450から約500mg、約500mgから約550mg、約550mgから約600mg、約600mgから約650mg、約650mgから約700mg、約700mgから約750mg、約750mgから約800mgのいずれかである。いくつかの実施形態では、製剤におけるフルベストラントの量(例えば、投与量または単位剤形)は、約5mgから約250mg、約20mgから約400mgのいずれかなどの約1mgから約500mgの範囲であり、または約50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mgもしくは800mgである。これらの実施形態のいくつかでは、製剤は、約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、7.5:1、10:1、15:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1または300:1超、これらの値未満、またはこれらの値のいずれかのモル比のシクロデキストリンとフルベストラントを含むことができる。例えば、製剤におけるフルベストラントの量が、約5mgから約700mg、20mgから約500mgのいずれかなどの約1mgから約800mgの範囲であり、または約20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mgもしくは800mgであるいくつかの実施形態では、製剤におけるシクロデキストリンの量は、約15mgから約1500mg、約30mgから約750mg、約60mgから約300mg、約100mgから約200mgのいずれかなどの約5mgから約2500mg、または約60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、225mg、250mg、275mgもしくは300mgのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、担体は、非経口(parental)投与(例えば、静脈内投与)に適している。いくつかの実施形態では、担体は、筋肉内投与に適している。いくつかの実施形態では、担体は、経口投与に適している。いくつかの実施形態では、担体は、鼻腔内投与に適している。いくつかの実施形態では、担体は、舌下、直腸または膣内投与に適している。いくつかの実施形態では、包接錯体のフルベストラントは、状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)の治療のための、製剤に含有されている唯一の薬学的に活性な薬剤である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、(i)フルベストラントとシクロデキストリンの混合物、および/またはその包接錯体(フルベストラントの量は、単位用量当たり約0.1mgから約500mgの範囲である)と、(ii)薬学的に許容される担体とを含む、がんまたは全身性エリテマトーデスの治療のための剤形(例えば、単位剤形)を提供する。いくつかの実施形態では、単位剤形におけるフルベストラントの量は、約0.1mg、1mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、または800mgのいずれかのフルベストラントを含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤の1つまたは複数を含む、本明細書に記載の包接錯体の製剤を提供する。錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤は、Table 1(表1)に列挙した成分から選択することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、Table 1(表1)の各使用分類から0、1または2個以上の成分を含有することができる。製剤は、Table 1(表1)に列挙されていない他の錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤をさらに含有することができる。製剤は、錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤ではない追加の成分を含有することもできる。
【０１２０】
【表１】
2013537219.tif 000004
【０１２１】
例示的な製剤を、Table 2(表2)に示す。
【０１２２】
【表２】
2013537219.tif 000005
【０１２３】
いくつかの実施形態では、錯化剤、充填剤、賦形剤、造粒剤、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤は、Table 3(表3)に示した、錠剤1個当たりの量で存在する。
【０１２４】
【表３】
2013537219.tif 000006
【０１２５】
いくつかの実施形態では、包接錯体は、Table 4(表4)に示した錠剤1個当たりの量のフルベストラントおよびシクロデキストリンと、Table 4(表4)に示した錠剤1個当たりの量の、Table 4(表4)に列挙した1つまたは複数の追加の成分とを含む錠剤として製剤化される。
【０１２６】
【表４】
2013537219.tif 000007
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、粘度強化剤、甘味剤、香味剤または着色剤の1つまたは複数を含む本明細書に記載の包接錯体の製剤を提供する。ビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、粘度強化剤、甘味剤、香味剤または着色剤は、Table 5(表5)に列挙した成分の中から選択することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、Table 5(表5)の各使用分類から0、1または2個以上の成分を含有することができる。製剤は、Table 5(表5)に列挙されていない別のビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、粘度強化剤、甘味剤、香味剤または着色剤をさらに含有することができる。製剤は、ビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、粘度強化剤、甘味剤、香味剤または着色剤ではない追加の成分を含有することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、経口製剤である。
【０１２８】
【表５Ａ】
2013537219.tif 000008
【０１２９】
【表５Ｂ】
2013537219.tif 000009
【０１３０】
例示的な製剤(例えば、経口製剤)を、Table 6(表6)に示す。
【０１３１】
【表６】
2013537219.tif 000010
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、粘度強化剤の1つまたは複数を含む本明細書に記載の包接錯体の製剤を提供する。ビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、粘度強化剤は、Table 7(表7)に列挙した成分の中から選択することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、Table 7(表7)の各使用分類から0、1または2個以上の成分を含有することができる。製剤は、Table 7(表7)に列挙されていない他のビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤および粘度強化剤をさらに含有することができる。製剤は、ビヒクル、懸濁化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤または粘度強化剤ではない追加の成分を含有することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、鼻腔内製剤である。
【０１３３】
【表７】
2013537219.tif 000011
【０１３４】
例示的な製剤(例えば、鼻腔内製剤)を、Table 8(表8)に示す。
【０１３５】
【表８】
2013537219.tif 000012
【０１３６】
キット
フルベストラントに応答する状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)の治療に有用な材料を含有するキットも提供する。キットは、フルベストラントおよびシクロデキストリンの包接錯体を含有することができ、任意選択により使用のための説明書(例えば、錯体を含む製剤の調製および/または投与のための説明書)を含有することができる。起こり得る製剤の副作用を詳説する情報および任意の他の関連情報を封入することもできる。説明書は、それに限定されるものではないが、印刷物、ビデオテープ、コンピューター可読ディスク、光ディスクまたはインターネット系説明書への指示を含む任意の適切なフォーマットであり得る。
【０１３７】
一態様では、本明細書に開示の包接錯体を含有するある投与量の製剤を含む第1の容器と、使用のための説明書を含む、本明細書に記載の状態の1つまたは複数に罹患しているか、または罹患しやすい個体を治療するためのキットを提供する。容器は、静脈内、鼻腔内または経口製剤の保存および送達に適した、当技術分野で知られている容器のいずれかであり得る。特定の実施形態では、キットは、個体に投与される製剤を調製するための薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント等を含む第2の容器をさらに含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、キットは、ラベルの付いた容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体を保持することができる。いくつかの実施形態では、容器は、1つまたは複数の追加の医薬品(例えば、抗がん剤)をさらに含むことができる。容器のラベルは、包接錯体または製剤が、フルベストラントに応答する状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)を治療または抑制するために使用されることを示すことができ、本明細書に記載の指示などのインビボでの使用のための指示を示すこともできる。
【０１３９】
キットは、他の緩衝液、賦形剤、フィルター、針、シリンジおよびパッケージ挿入物を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料を、本明細書に記載の任意の方法を実施するための説明書と共にさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、前述の容器および緩衝液を含む第2の容器を含む。
【０１４０】
キットは、本明細書に記載の製剤と共に使用するための追加の医薬品を含むことができる。一態様では、追加の医薬品は、製品FASLODEX(登録商標)(AstraZeneca Pharmaceuticals LP)などのように、非錯化形態のフルベストラントである。いくつかの変形形態では、追加の医薬品は、フルベストラントに応答する状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)を治療するための1つまたは複数の薬物であり得る。いくつかの変形形態では、追加の医薬品は、本明細書に記載の包接錯体の使用によって生じる1つまたは複数の副作用を治療するための1つまたは複数の薬物であり得る。これらの薬剤は、本明細書に記載の錯体とは別個の形態で提供することができ、または本明細書に記載の錯体と混合することができ、ただしかかる混合は、本明細書に記載の医薬品または製剤の有効性を低減せず、投与経路と適合性があるものとする。同様に、キットは、補助的な療法のための追加の薬剤、または本明細書に記載の状態の治療もしくは予防に有効であることが当業者に知られている他の薬剤を含むことができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、アナストロゾール(例えば、ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(例えば、FEMARA(登録商標))、エキセメスタン(例えば、AROMASIN(登録商標))、アミノグルテチミド(Cytadren(登録商標))、ボロゾール(例えば、RIVIZOR(登録商標))、フォルメスタン(例えば、LENTARON(登録商標))、ファドロゾール(例えば、AFEMA(登録商標))、またはテストラクトン(例えば、TESLAC(登録商標))を含むアロマターゼ阻害剤(AI)である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、またはエルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))を含む上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、ティピファニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標))を含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、筋肉内注射として投与される非錯化フルベストラントなどの非錯化フルベストラントである(例えば、FASLODEX(登録商標))。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテンおよびセレンを含む抗酸化剤である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、アナストロゾール(例えば、ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(例えば、FEMARA(登録商標))、エキセメスタン(例えば、AROMASIN(登録商標))、アミノグルテチミド(例えば、Cytadren(登録商標))、ボロゾール(例えば、RIVIZOR(登録商標))、フォルメスタン(例えば、LENTARON(登録商標))、ファドロゾール(例えば、AFEMA(登録商標))、テストラクトン(例えば、TESLAC(登録商標))、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、エルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))、ティピファニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標))、非錯化フルベストラント(例えば、FASLODEX(登録商標))、および抗酸化剤(例えば、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテンおよびセレン)からなる群から選択される。
【０１４３】
それを必要としているヒトなどの個体に、1〜3日、1〜5日、1週、2週、3週、4週、6週、8週、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月またはそれ以上のいずれかなどの長期間にわたって有効な治療を提供するのに十分な投与量の本明細書に記載の化合物(その製剤を含む)を含有するキットも提供する。
【０１４４】
キットは、単位剤形または複数回使用形態のいずれかでパッケージされた本明細書に記載の組成物を含むことができる。キットは、単位用量形態の複数単位を含むこともできる。キットは、例えば本明細書に記載の状態を有する個体を治療し、または本明細書に記載の状態を遅延することを含む、本明細書に記載の方法のいずれかのために使用することができる。特定の実施形態では、キットは、ある投与量の本明細書に開示の少なくとも1つの製剤を含むことができる。キットは、シリンジ、吸入器、鼻腔内スプレー、パッチまたは他のかかるデバイスなどの、製剤の送達手段を含むこともできる。
【０１４５】
使用方法
本明細書に記載のフルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体、その製剤、ならびに非錯化フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む製剤、またはその混合物は、フルベストラント療法に応答すると考えられるか、または応答する適応症(例えば、がんおよび全身性エリテマトーデス)の治療のために使用することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のがんを治療する方法を提供する。
【０１４６】
本明細書の目的では、治療における有益なまたは所望の結果には、それに限定されるものではないが、以下の、状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)から生じる1つもしくは複数の症状の低減、疾患の程度の減少、状態の安定化、状態の進行の遅延もしくは緩徐、状態の進行もしくは重症度の反転、状態の緩和、状態を治療するのに必要な1つもしくは複数の他の医薬品の用量の低減、および/または状態を有しているか、もしくは有すると疑われる個体の生活の質の向上の1つまたは複数が含まれる。本明細書に記載の方法は、治療のこれらの態様の任意の1つまたは複数を企図する。一態様では、状態の発症を遅延する方法を提供し、該方法は、該方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内で状態が発症する確率を低減し、かつ/または所与の時間枠内で状態の程度を低減する。かかる比較は、統計的に有意な数の対象を使用して、臨床研究に基づいて行なうことができる。特定の一態様では、状態の発症を遅延する方法を提供し、該方法は、状態の再発を、3カ月、6カ月、1年、2年、3年、5年、10年またはそれ以上などの所与の時間枠内で予防することを包含する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される方法および/または包接錯体の製剤は、治療前の同じ個体における対応する症状と比較して、または該方法および/もしくは包接錯体の製剤を投与されていない他の個体における対応する症状と比較して、状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)に関連する1つまたは複数の症状の重症度を、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%または100%の少なくともいずれか低減する。
【０１４８】
いくつかの変形形態では、本明細書に記載の状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)の治療を受ける個体は、本明細書に記載の症状の1つまたは複数を有すると同定されている。本明細書に記載の状態の当業者による、通常の身体検査または臨床的検出などの同定は、当技術分野で常法である。
【０１４９】
がんを対象とする方法のいくつかの実施形態では、がんは、早期がん、非転移性がん、原発性がん、進行がん、局所進行がん、転移性がん、がん寛解期、再発がん、アジュバント療法中のがん、ネオアジュバント療法中のがん、またはホルモン療法に実質的に抵抗性のがんである。いくつかの実施形態では、がんには、それに限定されるものではないが、乳がん、子宮内膜がん、前立腺がんおよび肺がんが含まれる。
【０１５０】
本明細書に詳説の方法は、治療される状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)を有すると診断されており、既にその状態の治療を受けており、かつ/またはその状態を有すると疑われる個体であり得る、それを必要としている個体に適用することができる。予防に関しては、予防を必要としている個体は、ある状態に罹患する危険性(例えば、年齢、家族または自己のその状態の病歴、その状態に罹患する危険性につながる生活習慣因子等)がある個体でもあり得る。特定の一変形形態では、個体は、既にその状態を有していたことがあり、その状態が再発する危険性がある個体である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、個体は、それに限定されるものではないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は霊長類である。いくつかの実施形態では、霊長類はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、成人および子どもを含むヒトである。ヒトは、いずれの性別であってもよく、該方法は、男性または女性のいずれかに適用することができる。一態様では、個体は、治療を必要としていると考えられるか、または治療を必要としているヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、閉経前、閉経期前後(per-menopausal)または閉経後の女性である。いくつかの実施形態では、個体は、ホルモン(例えば、抗エストロゲン)療法後に疾患(例えば、乳がん)が進行している閉経後の女性である。いくつかの実施形態では、個体は、ホルモン(例えば、抗エストロゲン)療法後に疾患(例えば、乳がん)が進行している閉経前の女性である。いくつかの実施形態では、個体は、非哺乳動物である。いくつかの変形形態では、霊長類は、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜動物、ウサギ、イヌおよびネコなどのペット、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物等である。いくつかの実施形態では、個体は、それに限定されるものではないが、鳥等を含む非哺乳動物である。用語「個体」は、特定の年齢または性別を示さない。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体(例えば、MBCDまたはHPBCD)、またはその製剤を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体の乳がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、抗エストロゲン療法後に乳がんが進行している閉経前または閉経期前後の個体である。いくつかの実施形態では、個体は、抗エストロゲン療法後に乳がんが進行している閉経後の個体である。いくつかの実施形態では、乳がんは、早期乳がん、非転移性乳がん、進行乳がん、ステージIVの乳がん、局所進行乳がん、転移性乳がん、ホルモン受容体陽性の転移性乳がん、進行乳がん、寛解期の乳がん、アジュバント療法中の乳がん、原位置の腺管癌(DCIS)、侵襲性腺管癌(IDC)、またはネオアジュバント療法中の乳がんである。いくつかの特定の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陽性の転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、進行乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、原位置の腺管癌である。いくつかの実施形態では、例えば、進行乳がん、ステージIVの乳がん、局所進行乳がん、および転移性乳がんを含む乳がん(HER2陽性またはHER2陰性であり得る)を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、乳がんに関連する遺伝子、遺伝的突然変異もしくは多型(例えば、BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、RAD51、AR、DIRAS3、ERBB2、TP53、AKT、PTENおよび/またはPI3K)を有するか、または乳がんに関連する遺伝子の1つもしくは複数の追加のコピー(例えば、HER2遺伝子の1つまたは複数の追加のコピー)を有するヒトであり得る。いくつかの実施形態では、該方法は、ERおよびPgRの両方を発現するわけではない腫瘍組織を有する患者のホルモン受容体状態に基づいて、がん患者集団(例えば、乳がん集団)を同定し、その患者集団に、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体を投与するステップをさらに含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体(例えば、MBCDまたはHPBCD)またはその製剤を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体の子宮内膜がん(または子宮がん)を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、個体は、閉経前または閉経期前後の女性である。いくつかの実施形態では、個体は、閉経後の女性である。いくつかの実施形態では、子宮内膜がんは、子宮内膜間質肉腫、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、I型子宮内膜癌、またはII型子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は、ステージIA、ステージIB、ステージIC、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIIC、ステージIVA、またはステージIVBの子宮内膜癌である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体(例えば、MBCDまたはHPBCD)またはその製剤を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体の前立腺がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、腺管がんまたはリンパ腫である。Jewett病期分類系に従って、A、B、CまたはDの4つのステージのいずれかの前立腺がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、ステージAの前立腺がんである(このがんは、直腸検査中には感知することができない)。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、ステージBの前立腺がんである(この腫瘍は、前立腺内のより多くの組織を含み、直腸検査中に感知することができ、または高いPSAレベルに起因して行なわれる生検によって見出される)。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、ステージCの前立腺がんである(このがんは、前立腺の外側から隣接組織まで蔓延している)。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、ステージDの前立腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン独立性の前立腺がん(AIPC)であり得る。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン依存性の前立腺がんであり得る。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法に抵抗性であり得る。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法が実質的に無効であり得る。いくつかの実施形態では、個体は、前立腺がんに関連する遺伝子、遺伝的突然変異もしくは多型(例えば、RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、PON1、OGG1、MIC-1、TLR4および/またはPTEN)を有するか、または前立腺がんに関連する遺伝子の1つもしくは複数の追加のコピーを有するヒトであり得る。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体(例えば、MBCDまたはHPBCD)またはその製剤を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体の肺がんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である。NSCLCの例には、それに限定されるものではないが、大細胞型癌(例えば、大細胞型神経内分泌癌、複合型の大細胞神経内分泌癌、類基底癌、リンパ上皮腫様癌、明細胞癌、およびラブドイド表現型の大細胞型癌)、腺癌(例えば、腺房、乳頭(例えば、細気管支肺胞性癌、粘液非産生性、粘液性、混合粘液性および粘液非産生性の不確定な細胞型)、ムチンを伴う固形腺癌、混合サブタイプの腺癌、十分に分化した胎児の腺癌、粘液性(コロイド)腺癌、粘液性嚢胞腺癌、印環腺癌および明細胞腺癌)、神経内分泌肺腫瘍、および扁平上皮癌(例えば、乳頭、明細胞、小細胞および類基底)が含まれる。いくつかの実施形態では、NSCLCは、TNM分類によれば、ステージTの腫瘍(原発性腫瘍)、ステージNの腫瘍(局所リンパ節)、またはステージMの腫瘍(遠隔転移)であり得る。いくつかの実施形態では、肺がんは、カルチノイド(定形または非定型)、腺扁平上皮癌、円柱腫、または唾液腺の癌腫(例えば、腺様嚢胞癌または粘表皮癌)である。いくつかの実施形態では、肺がんは、多形性の、肉腫様の、または肉腫性の要素を有する癌腫(例えば、紡錘細胞および/もしくは巨細胞を含む癌腫、紡錘体細胞癌、巨細胞癌、癌肉腫または肺芽細胞腫)である。いくつかの実施形態では、がんは、小細胞肺がん(SCLC、燕麦細胞癌とも呼ばれる)である。小細胞肺がんは、限局期、進行期または再発(reccurent)小細胞肺がんであり得る。いくつかの実施形態では、個体は、肺がんに関連すると疑われるか、もしくは関連することが示されている遺伝子、遺伝的突然変異もしくは多型(例えば、SASH1、LATS1、IGF2R、PARK2、KRAS、PTEN、Kras2、Krag、Pasl、ERCC1、XPD、IL8RA、EGFR、arAD、EPHX、MMP1、MMP2、MMP3、MMP12、IL1p/RASおよび/またはAKT)を有するか、または肺がんに関連する遺伝子の1つまたは複数の追加のコピーを有するヒトであり得る。
【０１５６】
別の態様では、本明細書に記載の包接錯体(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)は、全身性エリテマトーデスの治療のために使用することができる。いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤を個体に投与するステップを含む、個体の全身性エリテマトーデスを治療する方法を提供する。
【０１５７】
本明細書に詳説の方法は、本明細書に詳説の任意の包接錯体または組成物を使用することができる。下記の通り、包接錯体は、任意の経路(例えば、経口、鼻腔内、舌下、静脈内、直腸内、膣内などの非経口)によって投与することができる。
【０１５８】
別の態様では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、および他の1つの医薬品を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のがんを治療する方法を提供する。
【０１５９】
別の態様では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、および他の1つの医薬品を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体の全身性エリテマトーデスを治療する方法を提供する。
【０１６０】
フルベストラントの包接錯体の関連では、追加の医薬品は、一態様では、治療効果を引き出すために投与される錯化フルベストラント以外の活性剤、例えばフルベストラント以外の抗がん剤または非錯化形態のフルベストラントを指す。一態様では、追加の医薬品は、フルベストラント以外の抗がん剤である。2つ以上の追加の医薬品を用いることができる。追加の医薬品は、治療もしくは予防のためにフルベストラントが企図される1つもしくは複数の状態(例えば、がんまたは全身性エリテマトーデス)に関する治療効果を対象とすることができ、あるいは該医薬品は、根本的な状態の症状(例えば、疼痛、膨潤、乳房の至る所の温感および発赤、乳房のパジェット病、頬部発疹、疲労、食欲喪失、炎症(例えば、心膜炎、心筋炎または心内膜炎)、骨または関節痛、関節炎、貧血および鉄欠乏、胸膜炎、胸水貯留、狼瘡間質性肺炎、肺高血圧症、肺塞栓症、肺出血、慢性びまん性間質性肺疾患、血尿、頭痛またはタンパク尿等)を治療もしくは予防するか、またはフルベストラントの副作用(例えば、無力症、疼痛、頭痛、背痛、血管拡張、悪心、嘔吐、便秘、貧血、骨の疼痛、関節炎、浮動性めまい、不眠症、発疹または尿路感染症)の外観もしくは重症度をさらに低減することを企図することができる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、医薬品は、抗がん剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、アナストロゾール(例えば、ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(例えば、FEMARA(登録商標))、エキセメスタン(例えば、AROMASIN(登録商標))、アミノグルテチミド(Cytadren(登録商標))、ボロゾール(例えば、RIVIZOR(登録商標))、フォルメスタン(例えば、LENTARON(登録商標))、ファドロゾール(例えば、AFEMA(登録商標))、またはテストラクトン(例えば、TESLAC(登録商標))を含むアロマターゼ阻害剤(AI)である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、またはエルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))を含む上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、ティピファニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標))を含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、非錯化形態のフルベストラント(例えば、FASLODEX(登録商標))である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、それに限定されるものではないが、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテンおよびセレンを含む抗酸化剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載の抗がん剤の2つ以上(例えば、2つ、3つまたはそれ以上のいずれかの抗がん剤)の組合せを含むことができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、抗酸化剤には、それに限定されるものではないが、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、L-アスコルビン酸、D-アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ尿素、ジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、次亜リン酸およびフマル酸が含まれる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、アナストロゾール(例えば、ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(例えば、FEMARA(登録商標))、エキセメスタン(例えば、AROMASIN(登録商標))、アミノグルテチミド(Cytadren(登録商標))、ボロゾール(例えば、RIVIZOR(登録商標))、フォルメスタン(例えば、LENTARON(登録商標))、ファドロゾール(例えば、AFEMA(登録商標))、テストラクトン(例えば、TESLAC(登録商標))、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、エルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))、ティピファニブ(例えば、ZARNESTRA(登録商標))、非錯化形態のフルベストラント(例えば、FASLODEX(登録商標))、および抗酸化剤(例えば、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテンおよびセレン)からなる群から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、ならびにアナストロゾールを個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のホルモン受容体陽性の転移性(metatstatic)乳がんを治療する方法を提供する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、ならびにエキセメスタンを個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療する方法を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、ならびに非錯化フルベストラント(例えば、FASLODEX(登録商標))を個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療する方法を提供する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、ならびにゲフィチニブを個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療する方法を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、ならびにラパチニブを個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療する方法を提供する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む有効量の包接錯体またはその製剤、ならびにティピファニブを個体に投与するステップを含む、それを必要としている個体のホルモン受容体陽性の転移性乳がんを治療する方法を提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体またはその製剤、ならびに他の医薬品は、ほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体またはその製剤、ならびに他の医薬品は、逐次的に投与される。包接錯体または他の医薬品のいずれかは、最初に投与され得る。包接錯体および他の医薬品は、同じまたは異なるパッケージまたは組成物に含有され得る。
【０１７１】
用量および投与方法
個体(ヒトなど)に投与される包接錯体の量および/または有効量を達成するために投与される量は、例えば、治療を受ける特定の状態、投与頻度、投与される特定の製剤、治療を受ける状態の重症度、ならびに個体の年齢、体重および全体的な健康状態、治療を受ける個体が受ける有害作用等を含む様々な因子に応じて変わり得る。選択される薬学的単位剤形は、身体の血液、組織、器官または他の標的領域において薬物の画定された最終濃度をもたらすように製作し、投与することができる。所与の状況に合った有効量の決定は、日常的な実験方法によって(例えば、インビボ動物モデルを使用して)容易に決定することができ、当業者には知られており、臨床医によって、特に本明細書に提示の教示を考慮して判断される。
【０１７２】
様々な実施形態では、有効量の包接錯体または療法は、以下の(i)がん細胞の数を低減すること、(ii)腫瘍のサイズを低減すること、(iii)末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し、延期し、ある程度緩徐し、好ましくは停止させること、(iv)腫瘍転移を阻害すること(例えば、ある程度緩徐し、好ましくは停止させること)、(v)腫瘍成長を阻害すること、(vi)腫瘍の発生および/または再発を予防または遅延すること、ならびに(vii)がんに関連する症状の1つまたは複数をある程度緩和することの任意の1つまたは複数であり得る。様々な実施形態では、有効量は、がんの症状の1つまたは複数を緩和、軽減、低下および/または遅延するのに十分である。様々な実施形態では、有効量の包接錯体または療法は、全身性エリテマトーデスに関連する症状の1つまたは複数を阻害し、延期し、ある程度緩徐し、予防し、その発生および/もしくは再発を遅延し、またはある程度緩和することができる。
【０１７３】
有効量は、投与される組成物、治療を受ける/予防される状態、治療を受ける/予防される状態の重症度、個体の年齢、身体サイズ、体重および相対的な健康状態、投与経路および投与形態、担当医師または獣医(適用できる場合)の判断、ならびに本明細書に提示の教示を考慮して当業者によって理解される他の因子に応じて変わり得る。有効量は、例えば、1つまたは複数の臨床的、生理的、生化学的、組織学的、電気生理学的および/または挙動の評価によるデータを使用することによって評価することができる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体の量は、対象の応答(部分的な応答または完全な応答など)をもたらすのに有効である。いくつかの実施形態では、包接錯体の量は、個体の完全な応答をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、包接錯体の量は、個体の部分的な応答をもたらすのに十分である。いくつかの実施形態では、単独で投与される包接錯体の量は、錯体による治療を受ける個体の集団の約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または95%のいずれかを超える全体的な応答率をもたらすのに十分である。治療に対する個体の応答は、例えば当技術分野で知られているおよび/または本明細書に記載の日常的な身体検査および/または臨床的検出を使用して、当業者によって決定され得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、包接錯体の量は、中毒学的作用を誘発するレベル未満であり(中毒学的作用は、一態様では、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用である)、または錯体が個体に投与されるときに潜在的な副作用が制御されるか、または許容され得るレベルである。いくつかの実施形態では、包接錯体の量は、その投与管理体制後の錯体の最大耐容用量(MTD)に近い。いくつかの実施形態では、包接錯体の量は、MTDの約80%、90%、95%または98%のいずれかを超える。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体のフルベストラントの量は、以下の範囲:約0.1から約5mg、約1から約10mg、約5から約10mg、約10から約15mg、約15から約20mg、約20から約25mg、約20から約50mg、約25から約50mg、約50から約75mg、約50から約100mg、約75から約100mg、約100から約125mg、約125から約150mg、約150から約175mg、約175から約200mg、約200から約225mg、約225から約250mg、約250から約300mg、約300から約350mg、約350から約400mg、約400から約450mg、約450から約500mg、約550から約600mg、約650から約700mg、または約750から約800mgのいずれかに含まれる。いくつかの実施形態では、包接錯体によるフルベストラントの量は、約5mgから約700mg、10mgから約500mg、20mgから約250mgなどの約1mgから約800mgの範囲であり、または約25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg、700mgもしくは800mgである。液体製剤のいくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを包接錯体として含む包接錯体によるフルベストラントの濃度は、例えば、約0.1mg/mlから約200mg/ml、約0.1mg/mlから約100mg/ml、約1mg/mlから約50mg/ml、約2mg/mlから約25mg/ml、約4mg/mlから約10mg/ml、約5mg/mlのいずれかを含み、希釈されるか(約0.1mg/ml)、または濃縮される(約200mg/ml)。いくつかの実施形態では、包接錯体のフルベストラントの濃度は、少なくとも約0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、150mg/mlまたは200mg/mlのいずれかである。
【０１７７】
フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体によるフルベストラントの例示的な有効量には、それに限定されるものではないが、約2.5mg/m2、5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2、または1080mg/m2のいずれかが含まれる。様々な変形形態では、製剤は、約350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2または30mg/m2のいずれか未満のフルベストラントを含む。いくつかの実施形態では、1投与当たりの包接錯体内のフルベストラントの量は、約25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2または1mg/m2のいずれか未満である。いくつかの実施形態では、包接錯体によるフルベストラントの有効量は、以下の範囲:約1から約5mg/m、約5から約10mg/m2、約10から約25mg/m2、約25から約50mg/m2、約50から約75mg/m2、約75から約100mg/m2、約100から約125mg/m2、約125から約150mg/m2、約150から約175mg/m2、約175から約200mg/m2、約200から約225mg/m2、約225から約250mg/m2、約250から約300mg/m2、約300から約350mg/m2、または約350から約400mg/m2のいずれかに含まれる。
【０１７８】
先の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体によるフルベストラントの有効量には、少なくとも約0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kgまたは20mg/kgのいずれかが含まれる。様々な変形形態では、フルベストラントの有効量には、約350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、2mg/kg、1.5mg/kg、1mg/kg、0.75mg/kg、0.5mg/kg、0.25mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kgのいずれか未満が含まれる。
【０１７９】
例示的な投与頻度には、それに限定されるものではないが、休みなしに毎週、4週のうち3週の間毎週、3週間毎に1回、2週間毎に1回、3週のうち2週の間毎週が含まれる。いくつかの実施形態では、包接錯体は、約2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、6週間毎に1回、または8週間毎に1回のいずれかで投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、週に約1回、2回、3回、4回、5回、6回または7回(すなわち1日1回)の少なくともいずれかで投与される。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約6カ月、3カ月、1カ月、20日、15日、12日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日または1日のいずれか未満である。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、8カ月または12カ月のいずれかを超える。いくつかの実施形態では、投与スケジュールには休みがない。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約1週間以下である。包接錯体の投与は、約1カ月から約7年などの長期にわたって延長することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72または84カ月の少なくともいずれかの期間にわたって投与される。包接錯体の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、治療過程を通して調節され得る。例えば、包接錯体の複数の1日投与ルーチンが含まれ得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の包接錯体によって、約24時間未満の注入時間にわたって、個体に錯体を注入することができる。例えば、いくつかの実施形態では、包接錯体は、約24時間、12時間、8時間、5時間、3時間、2時間、1時間、30分、20分または10分のいずれか未満の注入時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、包接錯体は、約30分の注入時間にわたって投与される。
【０１８１】
本明細書に記載の包接錯体のいずれか(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、鼻腔内、直腸、膣内および経皮を含む様々な経路を介して、個体(ヒトなど)に投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物の持続性の継続放出製剤を使用することができる。一変形形態では、包接錯体は、それに限定されるものではないが、経口、筋肉内、経皮的、静脈内、鼻腔内、直腸内、膣内を含み、吸入器または他の吹付け式送達系等を介する任意の許容される経路によって投与される。追加の投与方法は、当技術分野で知られている。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の包接錯体(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)は、非経口(例えば、静脈内)投与される。例えば、いくつかの実施形態では、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体を鼻腔内投与するステップを含む、個体(例えば、成人)のがんを治療する方法を提供する。
【０１８３】
本明細書に記載の包接錯体(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)の生理化学的特性によって、経口または舌下で錯体を投与することができる。いくつかの実施形態では、包接錯体または錯体を含む製剤は、経口または舌下投与に適している。
【０１８４】
本明細書に記載の通り、包接錯体は、追加の治療剤および/または追加の治療様式と共に投与することができる。包接錯体および追加の医薬品の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、治療過程を通して調節され得る。包接錯体および追加の医薬品は、別個に投与される場合、様々な投与頻度または投与間隔で投与することができる。例えば、包接錯体は、週1回投与することができると同時に、追加の治療剤は、程度の差はあるが、頻繁に投与することができる。いくつかの実施形態では、包接錯体および/または追加の治療剤の持続性の継続放出製剤を使用することができる。徐放を達成するための様々な製剤およびデバイスは、当技術分野で知られている。本明細書に記載の投与構成の組合せを使用することができる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、包接錯体(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)は、1日1回投与することができ、追加の治療剤(例えば、FASLODEX(登録商標))は、月1回投与することができる。いくつかの実施形態では、包接錯体(例えば、フルベストラントおよびシクロデキストリンを含む包接錯体)は、週1回投与することができ、追加の治療剤(例えば、FASLODEX(登録商標))は、月1回投与することができる。
【０１８６】
本明細書に提示の本発明の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)であり、HPBCDまたはMBCDは、血管内投与のための製剤において使用される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)またはメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)であり、HPBCDまたはMBCDは、緩慢な血管内投与のための製剤において使用される。
【０１８７】
市販の製品(例えば、FASLODEX(登録商標))は、冷蔵条件(2〜8℃)で保存されるべきであるが、本発明者は、本発明の包接錯体によって、室温で優れた安定性が得られることを見出した。本発明の包接錯体は、24カ月にわたって、25℃を超え40℃の温度でも安定であることが見出された。
【０１８８】
本発明は、例示のために提供され、本発明を制限するものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
【０１８９】
(実施例)
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単なる例示目的であり、これらに照らして、様々な改変または変更が当業者には示唆され、これらの様々な改変または変更は、本願の精神および範囲に含まれるものであることを理解されたい。
【０１９０】
実施例で使用したフルベストラントは、中国のHangzhou Hysen Pharma Co., Ltd.、Hangzhouから得た。
【０１９１】
(実施例1)
フルベストラントの水溶性の強化に対するシクロデキストリンの評価
薬学的に許容されるシクロデキストリンの包括的選択を、フルベストラントを用いる可溶性強化の評価のために選択した。これらのシクロデキストリンに最も強く関連する特徴を、Table 9(表9)に提示する。
【０１９２】
【表９】
2013537219.tif 000013
【０１９３】
HPLC計測手段および化学物質
フルベストラントをクロマトグラフにより決定するために使用したHPLC系は、Waters 600Eクォータナリグラジエントポンプ、Waters 717plus WISPオートサンプラーおよびWaters 2487 Dual A、吸光度検出器からなっていた。分離は、Phenomenex Luna C18カラム(250×4.6mm、5μm)(Phenomenex、Torrance、CA)(Separations、南アフリカによって供給)および50%MeCN:22.5%ddH2O:27.5%MeOHからなる移動相を使用して実施した。使用前に移動相を脱気および濾過した。注入量50μL、流速1.2mL/分を一緒に選択すると、およそ11.2分のフルベストラントピーク保持時間が得られた。試料の実施時間は、15分であった。UV検出器の波長は、280nmに設定した。
【０１９４】
標準溶液の調製のために使用したフルベストラントは、医薬品用グレードであった。移動相として使用されるアセトニトリルは、HPLCグレード(Merck Chemicals、南アフリカ)であった。アッセイ中のすべての時点で、再蒸留水(ddH20)を使用した。
【０１９５】
以下の、1)10mgのフルベストラント粉末を、正確に秤量して、10mLのメスフラスコに入れるステップ、2)フルベストラント粉末を、移動相に溶解し、かさを増すステップ、3)次に、この溶液を少なくとも20秒間ボルテックスして、分析物を完全に溶解させるステップに従って、フルベストラント原液を調製した。濃度範囲10〜500μg/mLのフルベストラントを、移動相中で調製した。フルベストラントの水溶性の研究中に得られたフルベストラント較正プロットの1つについての較正データを、Table 10(表10)に提示し、データのグラフ表示を、図1に提示する。線形プロットをもたらしたこの方法は、フルベストラントの評価に適している。
【０１９６】
【表１０】
2013537219.tif 000014
【０１９７】
結果
a.α-シクロデキストリン(ACD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のACDの存在下およびACDの非存在下で評価した。
【０１９８】
以下の、ddH2O中0、25、50、75および100mg/mLのACDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 11(表11)および図2に提示する。
【０１９９】
【表１１】
2013537219.tif 000015
【０２００】
b.β-シクロデキストリン(BCD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のBCDの存在下およびBCDの非存在下で評価した。
【０２０１】
以下の、ddH2O中0、5、7.5、10および15mg/mLのBCDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 12(表12)および図3に提示する。
【０２０２】
【表１２】
2013537219.tif 000016
【０２０３】
c.メチルβ-シクロデキストリン(MBCD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のMBCDの存在下およびMBCDの非存在下で評価した。
【０２０４】
以下の、ddH2O中0、50、100、150、200、250、300、350および400mg/mLのMBCDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 13(表13)および図4に提示する。
【０２０５】
【表１３】
2013537219.tif 000017
【０２０６】
d.ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のHPBCDの存在下およびHPBCDの非存在下で評価した。
【０２０７】
以下の、ddH2O中0、50、100、150、200、250、300、350および400mg/mLのHPBCDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 14(表14)および図5に提示する。
【０２０８】
【表１４】
2013537219.tif 000018
【０２０９】
e.スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBEBCD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のSBEBCDの存在下およびSBEBCDの非存在下で評価した。
【０２１０】
以下の、ddH2O中0、50、100、150、200、250、300、350および400mg/mLのSBEBCDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 15(表15)および図6に提示する。
【０２１１】
【表１５】
2013537219.tif 000019
【０２１２】
f.γ-シクロデキストリン(GCD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のGCDの存在下およびGCDの非存在下で評価した。
【０２１３】
以下の、ddH2O中0、50、100、150および200mg/mLのGCDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 16(表16)および図7に提示する。
【０２１４】
【表１６】
2013537219.tif 000020
【０２１５】
g.ヒドロキシプロピルγ-シクロデキストリン(HPGCD)
フルベストラントの水溶性を、漸増濃度のHPGCDの存在下およびHPGCDの非存在下で評価した。
【０２１６】
以下の、ddH2O中0、50、100、150、200、250、300、350および400mg/mLのHPGCDを含有する水溶液1mLのそれぞれを調製した。過剰のフルベストラントを、これらの溶液のそれぞれに添加し、試料を、オービタルシェーカーにより200rpmで22℃の室温において24時間振とうした。すべての試料中に、すべての時点で過剰のフルベストラントが存在していた。24時間後、試料を0.45μmシリンジチップフィルターを介して濾過し、要件に従って希釈し、HPLCによってアッセイした。フルベストラントの水溶性の結果を、Table 17(表17)および図8に提示する。
【０２１７】
【表１７】
2013537219.tif 000021
【０２１８】
考察
Table 11(表11)からTable 17(表17)および図2から8に提示の結果から、フルベストラントは、特定のシクロデキストリンに応じて程度の差はあるが、シクロデキストリンとの包接錯体を形成することが明らかである。ACD、SBEBCDおよびHPGCDによるフルベストラントの水溶性の強化は、1mg/mLから2mg/mLの間のフルベストラントの水溶性をもたらしたが、これは、これらのシクロデキストリンの非存在下のフルベストラントの水溶性よりも著しく強化された。BCDおよびGCDによるフルベストラントの水溶性の強化は、より小さかった。HPBCDの存在下でのフルベストラントの水溶性は、0.010mg/mL未満から400mg/mLのHPBCD中5.5mg/mLまで強化された。しかし、フルベストラントの最大の水溶性の強化は、MBCDで達成され、それによってフルベストラントの水溶性は、0.010mg/mL未満から400mg/mLのMBCD中35.9mg/mLまで、著しく強化された。
【０２１９】
(実施例2)
雄性ウィスターラットにおける経口フルベストラント吸収研究
2種類の新しいシクロデキストリン系フルベストラント水性製剤と、非錯化フルベストラント水性懸濁液(シクロデキストリンなし)の経口吸収を、成体雄性ウィスターラットに10mg/kgを強制経口投与した後に比較して、評価した。
【０２２０】
材料および方法
研究を、18匹の雄性成体ウィスターラットを使用して実施した。各ラットを、単一の実験で使用した。フルベストラントを、用量10mg/kgで各動物に経口強制投与し、3時間にわたって1時間毎に血中濃度を測定した。
【０２２１】
試験物質は、>99%純粋であるとみなされ、5mg/mLのフルベストラントを含有していた。2種類の新しいバッチを調製するために使用したビヒクルは、400mg/mLのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)(バッチ1)および400mg/mLのメチルβ-シクロデキストリン(MBCD)(バッチ2)を含んでいた。対照であるフルベストラント製剤は、ddH2O中5mg/mLのフルベストラント懸濁液を含んでいた(バッチ3)。すべての動物を、投与前のおよそ24時間、絶食させた。水は自由に摂取させた。投与前と、投与の1時間後および2時間後に、尻尾切断(tail snip)手順を用いて血液サンプリングを実施し、それによって各サンプリング点で0.5mLを収集した。最終的な(3時間)血液サンプリング点の5分前に、ラットを6%ナトリウムペントバルビタール0.5mlで麻酔し、血液5mLを収集した。強制経口投与によって薬物を投与する前に、ラットのそれぞれを、ハロタンガスで麻酔し、その後、強制経口投与用の管を口に挿入し、それを介して様々な溶液を投与した。薬物投与の直後に、強制経口投与用の管を介して生理食塩水0.5mLを投与した。
【０２２２】
実験IからIIIの情報を、それぞれTable 18(表18)からTable 20(表20)にまとめる。
【０２２３】
【表１８】
2013537219.tif 000022
【０２２４】
【表１９】
2013537219.tif 000023
【０２２５】
【表２０】
2013537219.tif 000024
【０２２６】
血液サンプリングおよび生体分析方法
経口強制投与を用いて投与した動物のすべてに、投与前と、投与の1時間後および2時間後に、尻尾切断手順を用いて血液サンプリングを実施して採血し、それによって各サンプリング点で0.5mLを収集した。この最終的な血液サンプリング点(3時間)の5分前に、ラットを6%ナトリウムペントバルビタール0.5mlで麻酔し、それぞれから血液5mLを収集した後、ラットを屠殺した。
【０２２７】
1mLのK3E(K3EDTA)MINICOLLECT(登録商標)(Greiner Bio-one、Lot 090319、Exp.2010-08)採血管に、尻尾切断によって血液を収集し、最終試料を、9mLのK3E(K3EDTA)VACUETTE(登録商標)(Greiner Bio-one、Lot A090602D、Exp.2010-12)採血管に収集した。収集後、試料を氷上に置き、次に4℃で15分間、遠心分離機にかけた。血漿の一定分量0.2mLおよび2mLを、尻尾切断点および最終サンプリング点からそれぞれ得た。これらの試料を凍結した後(-60℃から-80℃)、フルベストラント濃度の分析のために、ドライアイス上に置いて施設に輸送した。
【０２２８】
生体分析方法および薬物動態(PK)パラメータの算出
試験物質であるフルベストラントを、下記の通り液体クロマトグラフィー-質量分析法(LC-MS)方法によって、成体ウィスターラットの血漿中で測定した。
【０２２９】
高感度の選択的LC-MS/MS方法を展開し、使用して、ラットの血漿中のフルベストラントを決定した。アッセイの前に、ラットの血漿試料を室温で解凍し、簡単にボルテックスし、その後、血漿100μLを、1.5mlのEppendorf(登録商標)Safe-Lock(登録商標)微量遠心管にピペッティングした。次に、試料を、内部標準であるドキセピン(245ng/mL)を含有するメタノール(200μL)を用いて沈殿させた。これらの試料を、30秒間ボルテックスし、15000rpmで5分間、遠心分離機にかけた。上清(200μL)を、96ウェルプレートに移し、HPLCカラム上に5μLを注入した。較正標準を、ラットの血漿(抗凝固剤ヘパリン酸リチウム)中で調製し、それによって、メタノール中フルベストラント原液を使用して、連続希釈したブランクのラット血漿のプールに、ブランクのラット血漿を混合して、4.5ng/mLから1149ng/mLの範囲に及ぶ(STD1〜STD9)所望の濃度を得た。
【０２３０】
クロマトグラフィーを、Phenomenex、Luna Phenyl Hexyl(150×2.1mm、5um)分析カラムで実施した。移動相は、メタノールおよび5mMギ酸アンモニウム(80:20v/v)からなっており、一定流速0.3mL/分で7.5分間送液した。Agilent 1100シリーズのオートサンプラーから、HPLCカラム上に5μLを注入した。注入針を、フラッシュポート洗浄ステーションを使用して、水:メタノール(50:50)で10秒間すすいだ。注入を待つ間、試料を約5℃に冷却した。API 4000質量分析計(正イオンモードのESI、MRM)で検出を実施した。装置設定を以下の表にまとめる。
【０２３１】
【表２１】
2013537219.tif 000025
【０２３２】
【表２２】
2013537219.tif 000026
【０２３３】
結果
a.経口投与されたフルベストラントの血漿濃度-時間プロファイル
実験I、IIおよびIIIの個々のフルベストラント血漿濃度を、Table 22(表23)からTable 24(表25)に提示する。実験I、IIおよびIIIに関する、強制経口投与後の個々の平均血漿フルベストラント濃度-時間プロファイルを、図9から12に提示する。
【０２３４】
【表２３】
2013537219.tif 000027
【０２３５】
【表２４】
2013537219.tif 000028
【０２３６】
【表２５】
2013537219.tif 000029
【０２３７】
この研究中に得られたデータから、対照であるddH2O中5mg/mLのフルベストラント懸濁液では、経口吸収は全くかほとんど観測されなかったことが明らかであるが、このことは、出版済みの文献と一致するものであり、フルベストラントの経口投与は、非常に低い生物学的利用能を示し、したがって該化合物は経口製剤に適さないことを示している。対照であるフルベストラント懸濁液製剤とは対照的に、シクロデキストリン系フルベストラント製剤の両方(HPBCDおよびMBCD)が、経口吸収を示した。HPBCDおよびMBCD系製剤は、図12に示され得る通り類似の吸収プロットを示し、それによって、HPBCDおよびMBCDの平均Cmax値は、それぞれ86.1ng/mLおよび96.6ng/mLで測定され、Tmaxは、両方の製剤について1時間のサンプリング点で生じた。HPBCD群におけるラット3のデータは、その608.0ng/mLのCmaxが異常値とみなされるため、プールされたデータには含まなかった。
【０２３８】
2つの新しいシクロデキストリン系フルベストラント製剤および参照のフルベストラント懸濁液製剤について、経口強制投与による投与後に得られたデータを比較すると、対照であるWFI中5mg/mLのフルベストラント懸濁液では、経口吸収は非常に制限されるか全く観測されず、それによって、ラット4の2つの試料のみで、低いフルベストラント濃度が観測されたことが明らかになった。この観測は、出版済みの文献と一致するものであり、フルベストラントの経口投与は、非常に低い生物学的利用能を示し、したがって該化合物は経口製剤に適さないことを示している。対照であるフルベストラント懸濁液製剤とは対照的に、シクロデキストリン系フルベストラント製剤の両方(HPBCDおよびMBCD)では、これら2つの動物群から収集されたすべての投与後の試料からフルベストラントが回収され、したがってこのことは、これら2つのシクロデキストリン系製剤が、フルベストラントの経口生物学的利用能を実に著しく強化することを示している。
【０２３９】
HPBCDおよびMBCD系製剤は、図12に提示のデータによって証明され得る通り、経時的に類似のフルベストラント血漿濃度を示し、それによって、HPBCDおよびMBCD製剤の平均Cmax値は、それぞれ86.1ng/mLおよび96.6ng/mLで測定され、Tmaxは、両方の製剤について1時間のサンプリング点で生じた。
【０２４０】
本発明の研究中に得られたデータは、HPBCDまたはMBCDにより錯化したフルベストラントの製剤水溶液が、経口製剤として実現可能な機会をもたらすことを示している。この経口製剤は、5mLの注射量に起因して注射時に疼痛を示す、現在市販されている長期間作用型のIMフルベストラント製剤を上回る明確な利点を示す。長期間作用型のIMフルベストラント(250mg/5mL)は、製剤に関係する副作用に加えて、定常状態に達するのに3〜6カ月かかる。実現可能な経口製剤は、すぐに所望の血漿レベルを達成することができ、したがってIM製剤の必要性を取って代わり、または負荷用量レジメンの一部としてIM製剤と一緒に使用することができる。
【０２４１】
(実施例3)
ウィスターラットにおいてフルベストラントおよびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)を使用する経口フルベストラント吸収の研究
フルベストラントを、用量5mg/kgで各動物に経口強制投与し、血中濃度を4時間にわたって1時間毎に測定した。新しいバッチを調製するのに使用したビヒクルは、450mg/mLのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン(HPBCD)(バッチ7_4)を含んでいた。すべての動物を、投与前のおよそ24時間、絶食させた。水は自由に摂取させた。投与前と、投与の1、2および3時間後に、経口強制投与群に対して尻尾切断手順を用いて血液サンプリングを実施し、それによって各サンプリング点で0.5mLを収集した。最終的な(4時間)血液サンプリング点の5分前に、ラットを6%ナトリウムペントバルビタール0.5mlで麻酔し、血液5mLを収集した。強制経口投与によって薬物を投与する前に、ラットのそれぞれを、ハロタンガスで麻酔し、その後、強制経口投与用の管を口に挿入し、それを介して様々な溶液を投与した。薬物投与の直後に、強制経口投与用の管を介して生理食塩水0.5mLを投与した。この実施例の情報を、Table 25(表26)にまとめる。
【０２４２】
【表２６】
2013537219.tif 000030
【０２４３】
血液サンプリングおよび生体分析方法
1mLのK3E(K3EDTA)MINICOLLECT(登録商標)(Greiner Bio-one、Lot 090319、Exp.2010-08)採血管に、尻尾切断によって血液を収集し、最終試料を、4mLのK3E(K3EDTA)VACUETTE(登録商標)(Greiner Bio-one、Lot L020902、Exp.2010-08)採血管に収集した。収集後、これらの試料を氷上に置き、次に4℃で15分間、遠心分離機にかけた。血漿の一定分量0.2mLおよび2mLを、尻尾切断点および最終サンプリング点からそれぞれ得た。これらの試料を凍結した後(-60℃から-80℃)、フルベストラント濃度の分析のために、ドライアイス上に置いて施設に輸送した。試験物質であるフルベストラントを、LC-MS方法によって、成体ウィスターラットの血漿中で測定した。この実施例における強制経口投与後の個々の平均血漿フルベストラント濃度-時間プロファイルを、図13およびTable 26(表27)に提示する。
【０２４４】
【表２７】
2013537219.tif 000031
【０２４５】
(実施例4)
雄性および雌性ビーグル犬における経口フルベストラント用量範囲探索(dose-ranging)研究
この研究の目的は、様々な用量レベルの経口投与後の、新しいフルベストラント-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(フルベストラント-HPBCD)溶液の薬物動態を、短時間作用(SA)型のフルベストラント筋肉内製剤の薬物動態に対して、絶食させた雄性および雌性ビーグル犬(n=6)において調査することであった。
【０２４６】
材料および方法
合計試料数がn=6となる3匹の雄性および3匹の雌性成体ビーグル犬を使用して、研究を実施した。各ビーグル犬を、5つの実験のそれぞれで使用した。実験を、最低経口用量で開始し、最高経口用量まで進行させ、短時間作用(SA)型のIM製剤で研究を完結した。動物を、各研究前の12時間、絶食させ、水を自由に摂取させた。各実験の間に、最小48時間の洗い流し時間を設けた。経口薬物投与は、フルベストラント-HPBCD溶液(5mg/mLのフルベストラント)の投与については、経口胃管の使用を含んでいたが、IM投与は臀部に行なった。様々な実験で、以下のフルベストラント投与量を投与した。
1.実験1:2.5mg/kgのフルベストラント(5mg/mLのフルベストラント、450mg/mLのHPBCD)
2.実験2:5mg/kgのフルベストラント(5mg/mLのフルベストラント、450mg/mLのHPBCD)
3.実験3:10mg/kgのフルベストラント(5mg/mLのフルベストラント、450mg/mLのHPBCD)
4.実験4:15mg/kgのフルベストラント(5mg/mLのフルベストラント、450mg/mLのHPBCD)
5.実験5:2.5mg/kgのフルベストラント(短時間作用(SA)型IMフルベストラント注射)
【０２４７】
経口フルベストラント溶液は、450mg/mLのHPBCD中、5mg/mLのフルベストラントを含有していた。フルベストラントのSA型のIM対照フルベストラント製剤は、AstraZenecaによって開発され、説明され、使用されている短時間作用製剤であった(20mg/mLのフルベストラント)。
【０２４８】
静脈血試料(1mL)を、投与前と、以下の投与15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、300、360、480、720、1080および1440分後に、各動物から得た。試料を、ビーグル犬の頸静脈における移植血管ポートを介して収集し、K2EDTA抗凝固剤を含有する管に入れた。収集後に、血液試料を氷上に置き、次に15分間、遠心分離機にかけた。血漿を収集し、およそ0.5mLの一定分量を凍結保存した後(-18℃)、血漿試料におけるフルベストラントの決定のために、ドライアイス上に置いて契約実験室に輸送した。実施例3に記載の方法と同じ液体クロマトグラフィー-質量分析法(LC-MS)分析方法を用いた。
【０２４９】
結果
この研究中に得られた結果は、経口摂取後の吸収が急速であり、一次過程に従っており、フルベストラントが第1の投与後の血液試料(T=15分)のすべてに存在していたことを実証した。経時的な平均フルベストラント血漿濃度のプロットを、図14に提示する(実験1=経口で2.5mg/kg、実験2=経口で5mg/kg、実験3=経口で10mg/kg、実験4=経口で15mg/kg、および実験5=IMで2.5mg/kg)。
【０２５０】
6倍の用量範囲にわたる経口投与後の薬物動態パラメータの一貫性は、フルベストラント-HPBCDの薬物動態が線形であることを示唆している。これらのパラメータには、Tmax、吸収および排出半減期、クリアランス、ならびに平均滞留時間が含まれる。経口投与に由来する薬物動態は、様々な用量間でも統計的に異ならなかったので、ビーグル犬に経口投与される新しいフルベストラント製剤の薬物動態のより正確な推定は、各個々の対象の薬物動態パラメータを平均し、比較することによって得ることができる。これらのパラメータの平均値は、吸収半減期-19分、推定生物学的利用能-6.5%(LA IMフルベストラント製剤を100%生物学的利用能と想定する)、Tmax-74分、MRT-258分、排出半減期-55分である。
【０２５１】
胃腸管からの吸収は、IM注射の長い平均吸収半減期(77分)およびより長いTmax(223分)によって証明される通り、IM注射部位からよりも急速に生じる。IM投与から算出される平均排出半減期は、平均MRT(801分)であったように、経口投与後に得られるよりもかなり長かった(467分)。IM投与の生物学的利用能は、完全であると想定した。用量2.5mg/kgのIM投与後に得られたCmaxは、10mg/kgおよび15mg/kgの経口用量によって達成された値と同様に高かった。IM投与は、すべての経口用量から得られた値よりも著しく高い平均AUC0〜tをもたらした。
【０２５２】
フルベストラント-HPBCDの経口投与は、低い経口生物学的利用能(およそ6.5%)を示したが、臨床的な有効濃度のフルベストラントは、その吸収半減期(20分)が排出半減期(55分)よりも著しく短いことに起因して、全身に吸収される。研究中、2.5mg/kgの最低経口投与用量を使用して、企図される治療レベル(およそ23ng/mL)を超える全身のフルベストラント濃度が達成された。シミュレーションは、ビーグル犬への8時間の投与(5mg/kg)によって、提案される治療レベルを超える平均濃度(26ng/mL)が達成され得ることを示唆している。図15は、24時間にわたって8時間毎に5mg/kgのレジメンを用いる、「平均的な」ビーグル犬への経口投与のシミュレーションを示している。ヒトにおいても類似の急速な吸収が達成され得ると仮定される。
【０２５３】
(実施例5)
バッチの安定性およびデータ
シクロデキストリンの存在下、合計6つのフルベストラントの安定性バッチを生成して、様々なシクロデキストリンと共に24カ月にわたって2℃、25℃、40℃に曝露して、様々なフルベストラント濃度について評価した。バッチの詳細を、以下のTable 27(表28)にまとめる。
【０２５４】
【表２８】
2013537219.tif 000032
【０２５５】
バッチのそれぞれを生成し、それによって、予め秤量したシクロデキストリンの量を、最終体積約80%の再蒸留水に周囲温度(約25℃)で溶解した。次いで、予め秤量したフルベストラントAPIを、シクロデキストリン溶液に激しく撹拌しながら添加した。バッチ1_1、l_2、1_3および1_4について、周囲条件で24時間、撹拌を実施した。バッチ2_1および2_2について錯化を最適化し、それによって、60℃に加熱して錯化期間を1.5時間に低減した。錯化後、すべてのバッチを再蒸留水でかさ増しし、0.45μmシリンジフィルターを介して濾過した後、保存バイアルに充填した。試料を、製造後および各評価点(製造の3、6、9、12、18および24カ月後)のフルベストラント含量について、HPLCを介してアッセイした。使用したHPLC法は、主なフルベストラント分解産物であるフルベストラントスルホンの存在の検出に特異的でもあった。用いたHPLC法は、実施例1に記載の方法と同じである。フルベストラントを定量化し、フルベストラントスルホンの存在について評価し、pHを決定するために、各サンプリング点で3つのバイアルを選択した。
【０２５６】
様々なバッチの平均回収量および保存条件の概略プロットを、図16〜21に提示する。
【０２５７】
すべてのバッチのすべての安定性試料のHPLC分析は、評価したすべての試料が安定であり、いずれも、2℃、25℃および40℃における18〜24カ月の評価期間中、90〜110%のフルベストラント回収範囲から外れなかった。目に見える沈殿は全くなく、主なフルベストラント分解産物であるフルベストラントスルホンの存在も増大しなかった。
【０２５８】
本明細書で言及したすべての刊行物、特許文書、特許出願および他の参考文献の開示は、それら全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【図１】
2013537219.tif 000036
【図２】
2013537219.tif 000037
【図３】
2013537219.tif 000038
【図４】
2013537219.tif 000039
【図５】
2013537219.tif 000040
【図６】
2013537219.tif 000041
【図７】
2013537219.tif 000042
【図８】
2013537219.tif 000043
【図９】
2013537219.tif 000044
【図１０】
2013537219.tif 000045
【図１１】
2013537219.tif 000046
【図１２】
2013537219.tif 000047
【図１３】
2013537219.tif 000048
【図１４】
2013537219.tif 000049
【図１５】
2013537219.tif 000050
【図１６】
2013537219.tif 000051
【図１７】
2013537219.tif 000052
【図１８】
2013537219.tif 000053
【図１９】
2013537219.tif 000054
【図２０】
2013537219.tif 000055
【図２１】
2013537219.tif 000056
【国際調査報告】
2013537219.tif 000057
2013537219.tif 000058
2013537219.tif 000059
2013537219.tif 000060