(57)【要約】ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体修飾因子である構造式Ｉ：2013525489.tif 000286          I［式中、Ａ、Ｄ、Ｄ1、Ｅ、Ｊ、Ｌ、ｎ、Ｑ、Ｒ2およびＲ4は、本明細書で定義される］の新規な化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩が提供される。ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体修飾因子は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体修飾因子治療を必要とする疾患の治療、予防またはその進行の遅延に有用である。よって、本発明はまた、これらの新規な化合物を含む組成物、ならびにこれらの新規な化合物のいずれかまたはこのような新規な化合物のいずれかを含む組成物を用いることによる、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法に関する。
2013525489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013525489.tif 000266
Ｉ
［式中、
Ｑは、
【化２】
2013525489.tif 000267
であり；
Ａは、
【化３】
2013525489.tif 000268
であり；
Ｄは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｄ1は、ＣＨまたはＮであるが；ただし、ＤおよびＤ1の両方は、同時にＮではないものとし；
Ｅは、ＣまたはＮであり；
Ｇは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｊは、ＣＲ2またはＮであり；
Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ1aＲ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1、−ＮＲ1a−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、ハロ、あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい、４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜４であり；
ｐは、０、１または２であるが；ただし、ｍが０であり、ＧがＮであり、Ａが、
【化４】
2013525489.tif 000269
である場合、ｐは０ではないものとし；
Ｌは、単結合、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1aＣＲ1aＲ1aＣＲ1aＲ1aＮＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化５】
2013525489.tif 000270
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aは、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；これらの全ては１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々，独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であって；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル，（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；あるいは
Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル，−ＣＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル，−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ5は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
または２つのＲ5は、その両方が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてよい３から８員環を形成し；
または２つのＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル架橋基を形成してもいてもよく；
Ｒ18およびＲ19は、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20は、各々、独立して、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、
【化６】
2013525489.tif 000271
、−ＮＲ28ＣＯＲ29、−ＮＲ28ＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28（Ｃ＝Ｎ）ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28ＣＯ2Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものであり；
Ｒ28およびＲ29は、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ3Ｈ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜されていてもよいものであり；
またはＲ28およびＲ29は、その両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである］
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項２】
該化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂまたはＶａ：
【化７】
2013525489.tif 000272
の化合物である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項３】
該化合物が、式ＩＩａ：
【化８】
2013525489.tif 000273
ＩＩａ
の化合物である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項４】
該化合物が、式Ｖａ：
【化９】
2013525489.tif 000274
Ｖａ
の化合物である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項５】
Ａが、
【化１０】
2013525489.tif 000275
であり；
Ｄが、ＣＨ、ＯまたはＳであり；
Ｅが、ＣまたはＮであり；
Ｇが、ＣＲ5またはＮであり；
Ｊが、ＣＲ2またはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1、−ＮＲ1a−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、単結合、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化１１】
2013525489.tif 000276
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；それらの全てが１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であり；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；あるいは
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよいものであり；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28ＣＯＲ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項６】
Ａが、
【化１２】
2013525489.tif 000277
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＲ2またはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、単結合、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化１３】
2013525489.tif 000278
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；それらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよいものであり；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であり；ここで、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；あるいは
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
あるいはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項７】
Ａが、
【化１４】
2013525489.tif 000279
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＨであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−、または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化１５】
2013525489.tif 000280
である場合、Ｌは−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であり；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項３に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項８】
Ａが、
【化１６】
2013525489.tif 000281
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化１７】
2013525489.tif 000282
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであり；それらの全てが１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項４に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項９】
Ａが、
【化１８】
2013525489.tif 000283
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−Ｏ−、−ＮＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化１９】
2013525489.tif 000284
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであり；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；あるいは
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル，−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項４に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項１０】
Ａが、
【化２０】
2013525489.tif 000285
であり；
ＤがＳであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり
ｍが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であり；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであり；それらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；あるいは
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項４に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項１１】
該化合物が、実施例のうちの１つから選択されるものである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の１つまたはそれ以上の他の治療上活性な薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法であって、調節を必要とする哺乳類の患者に、治療上有効量の請求項１〜１１のうちの記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩のうちの少なくとも１つ、ならびに適宜さらなる治療薬を投与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
ＧＰＲ１１９Ｇ  タンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症を予防し、阻害し、または治療するための方法であって、予防、阻害または治療を必要とする哺乳類に、治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩、適宜さらなる治療剤を投与することを特徴とする方法であって：
（ａ）該疾患または障害が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障からなる群から選択され；および
（ｂ）さらなる治療剤が、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心臓疾患の治療、ならびに末梢動脈性疾患の治療および抗炎症薬からなる群から選択されるものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる、２０１０年５月６日に提出の米国仮出願番号第６１／３３１，８６４号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の修飾因子である、新規な二環式化合物、好ましくは、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリル化合物および類似体、それを含む組成物、ならびにそれらを用いる方法、例えば、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害（例えば、糖尿病および肥満）の予防および／または治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が患っている深刻な疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年、６００，０００人が新たに認定されている。糖尿病は、血糖の上昇を生じるグルコースホメオスタシスの異常によって特徴付けられる一群の障害に対する診断用語である。多くのタイプの糖尿病が存在するが、１型（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）および２型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）の２種類が最も一般的なタイプである。
【０００４】
異なるタイプの糖尿病の病因は、同じではないが、糖尿病にかかっている全ての患者は、２つの共通した症状：肝臓によるグルコースの過剰産生およびグルコースを、血液の外にあり体の主要な燃料となる細胞に移動させる能力のほとんどまたは全くの欠如を示す。
【０００５】
糖尿病にかかっていない人は、膵臓で作り出されたホルモンであるインスリンによって、グルコースを血液から体の細胞に移動させる。しかしながら、糖尿病にかかっている人は、インスリンを産生していないか、または産生されたインスリンを効率的に用いることができず；これによって、それらは、グルコースを効率的に細胞に移動させることができない。血液中でのグルコースの蓄積は、高血糖と呼ばれる状態を作り出し、長年にわたり、深刻な健康上の問題を引き起こしうる。
【０００６】
糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の要因を伴う症候群である。代謝性の症候群は、一般に、高血糖によって特徴付けられるものであり、存在しないか、または顕著に低下したインスリン分泌および／または効果のないインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝の変化を特徴とする。血管性症候群は、心血管、網膜および腎臓の合併症を生じる血管の異常からなる。末梢および自律神経系の異常はまた、糖尿病性症候群の一部である。
【０００７】
糖尿病は、腎臓疾患、眼疾患および神経系の問題の発生にも関連している。腎臓疾患はまた、腎障害とも呼ばれ、腎臓の「濾過機能」が傷つき、過剰量のタンパク質が尿に漏れ、最終的に腎臓が機能しなくなる場合に生じる。糖尿病はまた、眼の後部で網膜に傷害の原因を引き起こし、白内障および緑内障のリスクを高める。最後に、糖尿病は、特に、痛みを感じる能力を妨げ、深刻な感染症の原因となる脚および足の神経損傷を伴う。よって、糖尿病合併症は、国民の主な死因の１つである。
【０００８】
ＮＩＤＤＭにかかっている多くの人々は、体を動かすことが少なく、肥満であり；彼らは、身長と体型に対して推奨される体重より約２０％以上の体重を有する。さらに、肥満症は、ＮＩＤＤＭに共通する特徴である高インスリン血症およびインスリン抵抗性、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症によって特徴付けられる。
【０００９】
肥満症は、カロリー摂取とエネルギー排出との不均衡の結果であり、実験動物およびヒトにおいてインスリン抵抗性および糖尿病と極めて相関する。しかしながら、肥満症−糖尿病症候群に関連する分子メカニズムは、明らかではない。肥満症の初期段階では、インスリン分泌の増加は、インスリン抵抗性の平衡を保ち、患者を高血糖から保護する（非特許文献１）。しかしながら、長年、β細胞の機能は低下し、インスリン非依存性糖尿病は、肥満人口の約２０％で発症する（非特許文献２および３）。現代社会における高い有病率を考慮すると、肥満症は、ＮＩＤＤＭの主要な危険因子となっている（非特許文献４）。しかしながら、脂肪の蓄積に応じて、患者の一部がインスリン分泌に変動をきたしやすくなる因子は、不明のままである。肥満症に伴う最も一般的な疾患は、循環器疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、癌）および生殖疾患である。研究により、体重のわずかな低下でさえ、冠状動脈性心疾患の発症リスクにおける顕著な減少となりうることが示されている。
【００１０】
肥満症はまた、循環器疾患の発症のリスクをも著しく増加させる。冠不全、アテローム性疾患および心不全は、肥満症によって引き起こされる心血管合併症の前段階である。全人口が同じ体重であった場合、冠不全のリスクは２５％まで減少し、心不全および脳卒中のリスクは３５％まで減少すると推定される。冠動脈疾患の発症は、３０％過剰に体重を有する５０歳以下の患者で２倍となる。当該糖尿病患者は、寿命が３０％低下する。４５歳以降、糖尿病患者にかかっている人は、糖尿病ではない人より重度の心臓疾患にかかる可能性が約３倍高く、脳卒中の患者とは約５倍可能性が高い。これらの知見は、ＮＩＤＤＭ、肥満症および冠動脈性心疾患の危険因子間における相互関係、ならびに肥満症および糖尿病の両方の治療に関する統合的アプローチの潜在的価値を際立たせる（非特許文献５）。
【００１１】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性の存在下で膵臓β細胞の機能の進行的な喪失から始まり、インスリン産生の全体的な減少を生じる（非特許文献６）。β細胞は、血漿グルコースの上昇に応じて、または食物摂取後の消化管からのホルモンシグナルに応じて、インスリンを貯蓄し、放出する細胞型である。２型糖尿病患者では、β細胞の細胞死（アポトーシス）の速度は新しいβ細胞の発生の速度を超えており、β細胞数の全体的な消失を生じることが証拠として示されている（非特許文献７）。β細胞のアポトーシスは、血漿グルコースレベル（グルコース毒性（glucotoxicity））および／または血漿脂質レベル（脂肪毒性）の持続的な上昇から生じうる。
【００１２】
β細胞上で発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、血漿グルコースレベルの変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている（非特許文献８）。これらのＧＰＣＲは、Ｇタンパク質のＧSアルファサブユニットを介して上昇したｃＡＭＰに特異的に共役し、β細胞からのグルコース刺激性のインスリン放出を高めることが示された。β細胞上の環状ＡＭＰ刺激性ＧＰＣＲには、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、β２−アドレナリン作動性受容体およびＧＰＲ１１９が含まれる。β細胞中のｃＡＭＰ濃度の増加は、β細胞の表面上のカリウムチャネルの開放を阻害するとされるＰＫＡの活性化を生じることが知られている。Ｋ+流出の減少は、β細胞を脱分極し、それによりＣａ++の流入を生じ、インスリンの放出を促進する。
【００１３】
ＧＰＲ１１９（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＡＡＰ７２１２５およびこれらの対立遺伝子、例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＡＹ２８８４２３およびこれらの対立遺伝子）は、染色体位置Ｘｐ２６．１に局在するＧＰＣＲである（非特許文献９）。前記受容体はＧｓに共役し、刺激されると、β細胞由来のインスリノーマを含む様々な細胞でｃＡＭＰの上昇を生じる（非特許文献１０および特許文献１〜７）。前記受容体は、多くの種類の膵臓のβ細胞、ならびに消化管の特定の細胞型に局在することが示されている。リゾフォスファチジルコリンなどのアゴニストリガンドによるＧＰＲ１１９の活性化は、初代マウス膵島細胞およびＮＩＴ−１およびＨＩＴ−Ｔ１５などの様々なインスリノーマ細胞株からのインスリン分泌のグルコース依存性の増加を生じる（非特許文献１０および１１）。
【００１４】
経口グルコース耐性試験前に、ＧＰＲ１１９の活性化因子が正常なマウスまたは遺伝学的変異により糖尿病にかかりやすいマウスに投与されると、ブドウ糖耐性の改善が観察される。血漿グルカゴン様ペプチド−１および血漿インスリンレベルにおける一時的な増加もまた、これらの処置された動物で観察される（非特許文献１１）。血漿グルコースレベルにおける効果に加えて、ＧＰＲ１１９活性化因子はまた、急性食物摂取の減少を生じ、慢性投与後にラットの体重を減少させることが示されている（非特許文献１２、特許文献３および４）。
【００１５】
よって、ＧＰＲ１１９を活性化する化合物は、炎症性、アレルギー性、自己免疫性、代謝性の癌および／または循環器疾患を治療する際に広範な有用性を示しうる。特許文献８〜１０、１１（出典明示により本明細書に取り込まれ、本出願人に譲受された）および１２は、ＧＰＲ１１９を活性化する化合物を開示する。前記文献はまた、これらの化合物を製造するための様々な方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０６５３８０
【特許文献２】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０７６４１３
【特許文献３】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００７６４７
【特許文献４】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００７６５８
【特許文献５】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／１２１１２１
【特許文献６】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０８３４９１
【特許文献７】ＥＰ１３３８６５１
【特許文献８】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００７６５８
【特許文献９】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／１３７４３６
【特許文献１０】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７７  Ａ１
【特許文献１１】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７５  Ａ１
【特許文献１２】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／００９１８３  Ａ１
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Le Stunff et al., Diabetes, 43:696-702 (1989)
【非特許文献２】Pederson, P., Diab. Metab. Rev., 5:505-509 (1989)
【非特許文献３】Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med., 159:957-963 (1999)
【非特許文献４】Hill, J.O. et al., Science, 280:1371-1374 (1998)
【非特許文献５】Perry, I.J. et al., BMJ, 310:560-564 (1995)
【非特許文献６】Prentki, M. et al., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (2006)
【非特許文献７】Butler, A.E. et al., "β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 52:102-110 (2003)
【非特許文献８】Ahren, B., "Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease", Diabetologia, 43:393-410 (2003)
【非特許文献９】Fredricksson, R. et al., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives", FEBS Lett., 554:381-388 (2003)
【非特許文献１０】Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-751 (2005)
【非特許文献１１】Chu, Z.L. et al., "A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi:10.1210/ en.2006-1608 (2007)
【非特許文献１２】Overton, H.A. et al., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents", Cell Metabolism, 3:167-175 (2006)
【非特許文献１３】Dresser, G.K. et al., Clin. Pharmacokinet., 38:41-57 (2000)
【発明の概要】
【００１８】
本発明によると、式Ｉ：
【化１】
2013525489.tif 000003
I
［式中、
Ａ、Ｄ、Ｄ1、Ｅ、Ｊ、Ｌ、ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｒ2およびＲ4は、以下で定義される］
の一般構造を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグもしくは塩が提供される。
【００１９】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。好ましくは、本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）の活性を調節する。よって、本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９に関連する多数の疾患または障害、例えば、糖尿病およびその関連する疾患、糖尿病に関連する微小血管性合併症、糖尿病に関連する大血管性合併症、循環器疾患、代謝症候群およびその部分状態、肥満症およびその他の疾患の治療に用いられうる。本発明により予防し、調節し、または治療することができるＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に関連する疾患または障害の例には、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障が含まれる。
【００２０】
さらに、本発明は、選択される製剤が、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物のみを活性成分として用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物（本明細書に列挙される化合物態様のいずれかを用いて）および（ｂ）さらなる活性成分、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される薬物）を合わせることによって作り出される製剤に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、選択される製剤が、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物のみを活性成分として用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物（本明細書に列挙される化合物態様のいずれかを用いて）および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤がサクサグリプチンである）を合わせることによって作り出される製剤に関する。
【００２２】
よって、別の実施態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物を使用する方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物を、単独で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
さらに、別の実施態様において、本発明は、上記または下記で定義されるようなＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症を予防し、調節し、または治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物が、治療を必要とする哺乳類、すなわち、ヒトの患者に投与されるものである方法を提供する。
【００２４】
本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００２５】
さらに、本発明は、上記もしくは下記に記載される疾患を予防し、調節し、または治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物および別の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａおよび実施例の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤の組み合わせが、治療を必要とする哺乳類、すなわち、ヒトの患者に投与されるものである方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2013525489.tif 000004
I
［式中、
Ｑは、
【化３】
2013525489.tif 000005
であり；
Ａは、
【化４】
2013525489.tif 000006
であり；
Ｄは、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｄ1は、ＣＨまたはＮであるが；ただし、ＤおよびＤ1は、同時にＮにはならないものとし；
Ｅは、ＣまたはＮであり；
Ｇは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｊは、ＣＲ2またはＮであり；
Ｗは、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ1aＲ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1、−ＮＲ1a−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、ハロ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｏは、０〜４であり；
ｐは、０、１または２であるが；ただし、ｍが０であり、ＧがＮであり、Ａが、
【化５】
2013525489.tif 000007
である場合、ｐは、０ではないものとし；
Ｌは、単結合、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1aＣＲ1aＲ1aＣＲ1aＲ1aＮＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化６】
2013525489.tif 000008
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aは、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であり；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4は、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ5は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
または２つのＲ5は、それらの両方が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
または２つのＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル架橋基（bridging group）を形成していてもよく；
Ｒ18およびＲ19は、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20は、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、
【化７】
2013525489.tif 000009
、−ＮＲ28ＣＯＲ29、−ＮＲ28ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28（Ｃ＝Ｎ）ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28ＣＯ2Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29は、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ3Ｈ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩａまたはＩｂ：
【化８】
2013525489.tif 000010
の化合物である。
【００２８】
さらに別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化９】
2013525489.tif 000011
の化合物である。
【００２９】
なお別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化１０】
2013525489.tif 000012
の化合物である。
【００３０】
さらになお別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化１１】
2013525489.tif 000013
の化合物である。
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式Ｉａ：
【化１２】
2013525489.tif 000014
Ia
の化合物である。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩＩａ：
【化１３】
2013525489.tif 000015
IIa
の化合物である。
【００３３】
なお別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩＩＩａ：
【化１４】
2013525489.tif 000016
IIIa
の化合物である。
【００３４】
さらになお別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式ＩＶａ：
【化１５】
2013525489.tif 000017
IVa
の化合物である。
【００３５】
ある実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物が、式Ｖａ：
【化１６】
2013525489.tif 000018
Va
の化合物である。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、Ｄが、ＳまたはＯである。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、Ｄが、Ｓである。
【００３８】
なお別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、Ｌが、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−である。
【００３９】
なおさらに別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化１７】
2013525489.tif 000019
であり；
Ｄが、ＣＨ、ＯまたはＳであり；
Ｅが、ＣまたはＮであり；
Ｇが、ＣＲ5またはＮであり；
Ｊが、ＣＲ2またはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1、−ＮＲ1a−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、単結合、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが
【化１８】
2013525489.tif 000020
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；それらの全てが１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であり；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；または
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28ＣＯＲ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４０】
ある実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、Ａが、
【化１９】
2013525489.tif 000021
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＲ2またはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、単結合、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化２０】
2013525489.tif 000022
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；それらの全てが１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であって；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化２１】
2013525489.tif 000023
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＨであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい４から１０員ヘテロアリールであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化２２】
2013525489.tif 000024
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；それらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であり；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有し、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であり；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成し、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環、；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、Ａが、
【化２３】
2013525489.tif 000025
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＨであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1aＲ1であり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−、または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化２４】
2013525489.tif 000026
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；それらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；または
Ｒ4が、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成するものであって、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化２５】
2013525489.tif 000027
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＨであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1aＣＲ1aＲ1a−、または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが、ただし、Ａが、
【化２６】
2013525489.tif 000028
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであり；それらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であって；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；または
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
またはＲ18およびＲ19が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよい３から８員環を形成し；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
またはＲ28およびＲ29が、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を適宜含有していてもよい３から８員環を形成するものであって、該環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４４】
ある実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化２７】
2013525489.tif 000029
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｅが、Ｃであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＨであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０〜２であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化２８】
2013525489.tif 000030
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであり；それらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ2が、各々、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ18Ｒ19または−ＮＲ18Ｒ19であって；該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；および
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化２９】
2013525489.tif 000031
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−ＣＲ1aＲ1a−、−Ｏ−、−ＮＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化３０】
2013525489.tif 000032
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであって；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；または
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ18Ｒ19、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化３１】
2013525489.tif 000033
であり；
Ｄが、ＯまたはＳであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−Ｏ−、−ＮＲ1a−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるが；ただし、Ａが、
【化３２】
2013525489.tif 000034
である場合、Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であるものとし；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであって；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；あるいは
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ28）2、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４７】
ある実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、式中、
Ａが、
【化３３】
2013525489.tif 000035
であり；
Ｄが、Ｓであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1であり；
ｍが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；
Ｌが、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＲ1aＲ1a−であり；
Ｒ1aが、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであって；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、
Ａが、
【化３４】
2013525489.tif 000036
であり；
Ｄが、Ｓであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ1であり；
ｍが、１であり；
ｐが、１であり；
Ｌが、−Ｏ−であり；
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリールであって；これらの全ては、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ4が、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであって；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであるか；または
Ｒ4が、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ6〜10）アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、−ＳＯ2（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であって、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ジオキソ置換ヘテロアリール、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、４から１０員およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものであり；
Ｒ18およびＲ19が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであって、該アルキルは、１つまたはそれ以上のＲ20で適宜置換されていてもよく；
Ｒ20が、各々、独立して、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ28Ｒ29；−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＮＲ28Ｒ29、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、（Ｃ6〜10）アリールオキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ28、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28−ＳＯ2−Ｒ29、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環であって；該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＮＲ28Ｒ29、−ＮＲ28Ｒ29、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜10）アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員ヘテロ環；ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｒ28およびＲ29が、各々、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであるものである。
【００４９】
用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式ＩＩａ」、「式ＩＩｂ」、「式ＩＩＩａ」、「式ＩＩＩｂ」、「式ＩＶａ」、「式Ｖａ」、およびその全ての実施態様には、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和物および塩（特に、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩）が含まれる。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供するものであって、該化合物は、実施例、好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択されるものである。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６（上記に記載される化合物の実施態様のいずれかを用いる）のうちの１つから選択される化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６から選択される化合物のうちの１つから選択される化合物（上記に記載される化合物の実施態様のいずれかを用いる）、医薬的に許容される担体および１つまたはそれ以上の他の治療上活性な薬剤を含む医薬組成物に関するものである。
【００５３】
本出願に記載の実施態様の各々について、それらの実施態様の各々で用いられる用語のさらにより特定された値が選択されていてもよい。これらの値は、その実施態様または組み合わせで、それぞれ用いられうる。「＝０」の場合、これらは、当業者によって理解されるように、その部位の結合構造にふさましい形で用いられうることに留意する。
【００５４】
ある実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法であって、調節を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１，１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５５】
ある実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関連する。
【００５６】
本発明によって予防、調節または治療することができるＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の例には、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障が挙げられる。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症、高血圧症および認知障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５９】
なお別の実施態様において、本発明は、高血糖の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００６０】
さらになお別の実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００６１】
ある実施態様において、本発明は、脂質異常症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、高血圧症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、選択される組成物が、（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物の実施態様のいずれかを用いる）、および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される薬物）を合わせることによって調製されるものである医薬組成物に関する。
【００６４】
別の実施態様において、選択される組成物が、（ａ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１、３、４、５、７、１８、１９、３２、４４、４９、１０７、１０９、１１４、１１５、１１６、１１８、１２６、１２７、１２９、１３１、１４１、１４７、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１、２４６、２９４および２９６、より好ましくは、実施例３、４、５、７、１９、３２、４４、４９、１１４、１１８、１３１、１４１、１６８、１７７、２１６、２２１、２３１、２４１および２４６のうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物の実施態様のいずれかを用いる）、および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤が、サクサグリプチンである）を合わせることによって調製されるものである医薬組成物に関する。
【００６５】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形で具体化されうる。本発明には、本明細書で記載される発明の代わりの態様の全ての組み合わせが含まれる。本発明のいずれか全ての実施態様がいずれか他の実施態様と組み合わされて、本発明のさらなる実施態様を記載しうるものと理解される。さらに、実施態様の構成要素が実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と組み合わされて、さらなる実施態様を記載しうる。
【００６６】
定義
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有しうる。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体、またはラセミ体として単離されうる。例えば、ラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成による光学活性体の製造方法は、当該技術分野で周知である。オレフィン系の多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書の記載の化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体は本発明に包含される。本化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。具体的な立体化学もしくは異性体が特に示されていない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何異性体が含まれるものとする。
【００６７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物の１つのエナンチオマーは、他のものと比較して優れた活性を示しうる。よって、その全ての立体化学が本発明の一部であるものと考慮される。必要ならば、ラセミ物質の分離は、Young, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)に記載のように、キラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、またはショウノウクロライド（camphonic chloride）などの分割剤を用いて分割によって達成することができる。
【００６８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、Ｖａの化合物およびその塩は、それらの互変異性体として存在しうる範囲において、全てのこのような互変異性体型が本発明の一部として本明細書に包含される。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「置換」は、表記する原子または環上のいずれか１つまたはそれ以上の水素が、示される基から選択されるもので置き換えられることを意味するが、但し、表記される原子または環原子の通常の原子価を超えないものとし、置換により安定な化合物を生じるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。
【００７０】
任意の変数（例えば、Ｒ5）が化合物の任意の構成要素または式中で１回以上記載される場合、それぞれの定義は、全ての他の記載においてその定義から独立する。よって、例えば、ある基が（Ｒ5）nで置換され、ｎが０〜３であると示される場合、前記の基は、３つまでのＲ5基で適宜置換されていてもよく、Ｒ5は、各々、独立して、Ｒ5の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００７１】
置換基への結合が環中の２つの原子に連結する結合を交差するように示される場合、かかる置換基は、環状の原子に結合しうるものである。置換基が所定の式の他の化合物に結合している原子を示すことなく記載される場合、かかる置換基は、かかる置換基のいずれかの原子に結合されうる。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。
【００７２】
特に示されない限り、用語「アルキル」は、直鎖（normal chain）中において、１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの様々な分枝鎖の異性体などを含み、ならびにかかる基には、適宜、１から４個の置換基、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオが含まれうるものとされる。
【００７３】
特に示されない限り、本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、それ自身または別の基の一部として、直鎖において２から２０個の炭素、好ましくは、２から１２個の炭素、より好ましくは、２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖基を意味し、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの直鎖において１から６個の二重結合が含まれ、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書に記載されるアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００７４】
特に示されない限り、それ自身または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、直鎖において、２から２０個の炭素、好ましくは、２から１２個の炭素、より好ましくは、２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖基を意味し、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル，３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの直鎖における１つの三重結合が含まれ、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書で記載されるアルキルのいずれかで適宜置換されうる。
【００７５】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」には、１から１０個の環、好ましくは、１から３個の環を含有する飽和または部分的な不飽和（１または２個の二重結合を含有する）環状炭化水素基が含まれ、環を形成する合計３から２０個の炭素、好ましくは、環を形成する３から１５個の炭素、より好ましくは、３から１０個の炭素を含有する単環式アルキル、二環式アルキル（または二シクロアルキル）および三環式アルキルが挙げられ、アリールについて説明されるように１または２個の芳香環に縮合されていてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３５】
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などが挙げられ、それらの基のいずれもが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルの置換基などの１から４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００７６】
上記で定義されるアルキル基が２つの異なる炭素原子において他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは、「アルキレン」基と名付けられ、「アルキル」について上記で定義されるように適宜置換されていてもよい。
【００７７】
上記で定義されるアルケニル基および上記で定義されるアルキニル基が、各々、２つの異なる炭素原子で結合のための単結合を有する場合、それらは、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と名付けられ、「アルケニル」および「アルキニル」について上記で定義されるように適宜置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し；「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ3を含むものとされる（例えば、−ＣvＦw（ここで、ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ+１）である））。
【００７９】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アリール」は、環部分に６から１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基を意味し（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むフェニルまたはナフチルなど）、炭素環またはヘテロ環に縮合された１から３個のさらなる基が適宜含まれていてもよく（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環、例えば、
【化３６】
2013525489.tif 000038
）、利用可能な炭素原子を介して、１、２または３個の置換基（例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（該アミノには（アルキル、アリール、または前記定義に記載される他のアリール化合物である）１または２個の置換基が含まれる）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル）、および／または本明細書で記載されるアルキル置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００８０】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、酸素原子に結合している上記アルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかが含まれる。
【００８１】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどの同一または異なっていてもよい１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノを意味する。さらに、前記アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで適宜置換されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成しうる。
【００８２】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に結合している上記アルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかが含まれる。
【００８３】
特に示されない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子に結合している上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかが含まれる。
【００８４】
特に示されない限り、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、飽和または部分的に不飽和であり、独立して、炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる安定な４から１４員単環式、二環式または三環式ヘテロ環を意味し、上記で定義されるヘテロ環がベンゼン環に縮合している二環基が含まれる。前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環は、ヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合して、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載のヘテロ環は、得られた化合物が安定である限り炭素または窒素原子において置換されていてもよい。特に断りがない限り、ヘテロ環中の窒素は、適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。
【００８５】
ヘテロ環の例には、以下に限定されないが、ピロリドニル、４−ピペリドニル、クロマニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニルオクタヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキサニルおよび１，３−ジオキサニルが含まれる。また、例えば、上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８６】
特に示されていない限り、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子からなり、芳香族の性質である、安定な５から７員単環式または二環式あるいは７から１０員二環式ヘテロ環芳香環を意味する。
【００８７】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル，ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル，ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ−［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル，ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル，ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル（benzimidazalonyl）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【００８８】
単独で、または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に結合している上記で定義されるようなヘテロシクリル基を意味する。
【００８９】
単独で、または別の基の一部として本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、上記で定義されるアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンに結合している上記で定義されるようなヘテロアリール基を意味する。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００９１】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
【００９２】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。
【００９３】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または合理的な利益／リスクの均整がとれたその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適当である、化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するものとして本明細書で用いられる。
【００９４】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を調製することによって改変される表示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００９５】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができ、当該溶媒は、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)中に見出される。
【００９６】
インビボで変換されて生体活性剤（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物）を提供することができる化合物は、本発明の範囲および精神内であるプロドラッグである。
【００９７】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」には、当業者に公知の方法を用いて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を、アルキル、アルコキシまたはアリールで置換したアシル化剤と反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、メチル炭酸エステル、安息香酸エステルなどを調製することによって形成されるエステルおよび炭酸エステル（carbonates）が含まれる。
【００９８】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知であり、
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)である。
【００９９】
前記文献は、特にプロドラッグの説明に関して、出典明示により本明細書に取り込まれるものである。
【０１００】
さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物は、好ましくは、それらの製造後、好ましくは、単離され精製されて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物の９９％（「実質的に純粋な」化合物）と同等またはそれ以上の重量を含有する組成物が得られ、次いで、本明細書に記載されるように用いられ、または製剤化される。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａのこのような「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【０１０１】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合型または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物は、Ｒ基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有し、および／または多形を示しうる。よって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａまたはＶａの化合物は、エナンチオマー体もしくはジアステレオマー体またはそれらの混合物として存在しうる。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフ結晶法または分別結晶法によって分離することができる。
【０１０２】
本発明には、１つまたはそれ以上の原子が、同一の原子番号であるが、自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される同位体で標識された本化合物も含まれる。本化合物に包含されるのに適当な同位体の例には、水素（例えば、2Ｈおよび3Ｈ）、炭素（例えば、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ）、塩素（例えば、36Ｃｌ）、フッ素（例えば、18Ｆ）、ヨウ素（例えば、123Ｉおよび125Ｉ）、窒素（例えば、13Ｎおよび15Ｎ）、酸素（例えば、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ）、リン（例えば、32Ｐ）、ならびに硫黄（例えば、35Ｓ）の同位体が含まれる。一定の同位体で標識された本化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬剤および／または物質組織分布実験に有用である。放射性同位体であるトリチウム（3Ｈ）および炭素−１４（14Ｃ）は、それらの取り込みの容易さと迅速な検出方法のため、特に有用である。より重い同位体（重水素である2Ｈなど）による置換は、代謝安定性が高まることから得られる一定の治療上の有利な点（例えば、インビボでの半減期を増加させるか、または必要な用量を減少させること）が得られるため、状況によって好ましいであろう。陽電子放出同位体（11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、および13Ｎなど）による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）実験に有用でありうる。
【０１０３】
同位体で標識された本化合物は、一般に、同様に用いられる非標識試薬の代わりに適当に同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、あるいは本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。
【０１０４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、および有効な治療剤へ製剤化するのに十分に強固な化合物を示すものとされる。本発明は安定な化合物を具体化するものとする。
【０１０５】
「治療上有効量」は、本発明の化合物のみの量、または本発明の化合物を組み合わせた量、またはＧＰＲ１１９を調節するのに有効であるか、または様々な疾患を治療し、もしくは予防するのに有効である他の活性成分を組み合わせた本発明の化合物の量を含むものとされる。
【０１０６】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」には、哺乳類（特に、ヒト）における病状の治療が包含され、（ａ）哺乳類において生じる病状（特に、かかる哺乳類が病状にかかりやすいがまだそれにかかっていると診断されていない状態）を予防し；（ｂ）病状を調節し（すなわち、病状を遅滞させ）；および／または（ｃ）病状を軽減させる（すなわち、病状の退縮を引き起こさせる）ことが含まれる。
【０１０７】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知な多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機化学の技術分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載の方法が含まれる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０８】
式Ｉの新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されうる。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切である溶媒中で行われる。また、下記に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に理解される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられるべきである。有機合成の当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合するはずであることを理解する。所定のクラスに分類される式Ｉの化合物の全てが、記載されるある方法で必要とされるある反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、代わりの方法が用いられうる。
【０１０９】
下記は、スキーム１から１１を通して用いられる記号の定義である：Ｐ*は、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル−［ＢＯＣ］、ベンジルオキシカルボニル−［ＣＢＺ］またはｔ−ブチル基によって例示される適当な窒素または酸素保護基であり；Ｘは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）およびＯＴｆによって例示される脱離基である。
スキーム１
【化３７】
2013525489.tif 000039
【０１１０】
スキーム１は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃおよびＩ−ｄの化合物、式Ｉａの全ての化合物を調製する方法を記載する。置換２−ハロベンゾチアゾール化合物ＩＩは、文献で公知の方法によって、または当業者に公知の他の方法によって製造されて商業的に入手可能である。化合物ＩＩＩと化合物ＩＩとのカップリングは、様々な温度（基質に応じて室温から１２０℃）で過剰量の塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨなど）の存在中にてＤＭＦのような極性溶媒中で容易に達成することができる。例示的な窒素保護基および前記窒素の保護方法は、Greene,T.W. et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,Inc, New York (1991)に記載されるアミンを保護するための方法と同様の方法である。好ましい窒素保護基は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。化合物ＩＶの一定条件下（例えば、ジオキサン−ＭｅＯＨ中のＴＦＡまたはＨＣｌは、Ｐ*＝ＢＯＣである場合に用いることができ；クロロギ酸クロロエチルは、Ｐ*＝Ｂｎである場合に用いることができ；ＮａＯＨ水溶液／加熱は、Ｐ*＝ＣＢＺである場合に用いることができる）での脱保護は、第二級アミン化合物Ｖの遊離を生じ、スキーム２で概略が示される様々な条件を用いて化合物ＶＩにさらに変換することができる。窒素上に（市販品として入手可能であるか、製造することができる）適当な保護基を有するボロン酸またはホウ酸化合物ＶＩＩは、鈴木カップリングプロトコールによって中間体化合物ＶＩとカップリングさせることができる。パラジウムで触媒するクロスカップリング反応の総説および主な文献について、（ａ）Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 2457(1995)；（ｂ）Yin,L. et al., Chem. Rev., 107(1):133-173(2007)を参照のこと。１つのこのような手順では、臭化もしくはヨウ化アリール化合物ＶＩを、触媒Ｐｄ（０）種（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3など）および適当なリガンド（例えば、ＰＰｈ3、ＡｓＰｈ3など）または他のこのようなＰｄ（０）触媒の存在中で、官能性ビニルボロン酸を用いて、ならびに適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなど）中で、塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｂａ（ＯＨ）2またはＥｔ3Ｎなど）を用いて処理することによって化合物Ｉ−ａを得た。化合物Ｉ−ａの保護基が当業者に周知の適当な方法によって取り除かれて、第二級アミン化合物Ｉ−ｂを得た。化合物Ｉ−ｂを、Ｅｔ3Ｎなどの塩基の存在中で（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって製造することができる）スルホニルクロリドＲ1ＳＯ2Ｃｌと反応させて、スルホンアミド化合物Ｉ−ｃを得る。化合物Ｉ−ｄは、化合物Ｉ−ｃをＨ2雰囲気下で適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を用いて有機合成の当業者にとって慣用的である多くの条件によって還元することによって生成することができる。
スキーム２
【化３８】
2013525489.tif 000040
【０１１１】
スキーム２は、スキーム１で用いられる鈴木カップリング反応のための中間体化合物ＶＩａ−ＶＩｄの調製方法を記載する。例えば、化合物Ｖは、（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）Ｒ3−Ｃ（Ｏ）−ＣｌまたはＲ3ＣＯ2Ｈと反応させて、アミド化合物ＶＩａを生成することができる。化合物Ｖは、（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）クロロギ酸Ｒ3ＯＣ（Ｏ）−Ｃｌと反応させて、カルバミン酸化合物ＶＩｂを生成することができる。化合物Ｖはまた、塩基（Ｅｔ3Ｎなど）の存在中で（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）スルホニルクロリドＲ3ＳＯ2Ｃｌと反応させて、スルホンアミド化合物ＶＩｃを生成することができる。さらに、化合物Ｖは、置換により、または文献に記載される金属触媒Ｎ−アリール化反応もしくは当業者に公知の他の方法により、５または６員環ヘテロアリールハライド化合物と反応させて、化合物ＶＩｄを生じうる。
スキーム３
【化３９】
2013525489.tif 000041
【０１１２】
スキーム３は、スキーム１で用いられる鈴木カップリング反応のための中間体化合物ＶＩｅ〜ＶＩｊの調製方法を記載する。例えば、化合物Ｖは、当業者に公知のアミドカップリングおよびアミド保護基の脱保護を含む三ステップ反応手順を用いて、化合物ＶＩｄに変換することができる。キシレンなどの適当な溶媒中で還流などの高温にてローソン試薬または他のチオトランスファー（thiotransfer）剤／脱水剤で処理することによって、所望のチアゾール化合物ＶＩｅを得ることができる。別の方法では、化合物Ｖは、Ｎａ2ＣＯ3水溶液およびジクロロメタンなどの適当な溶媒中で臭化シアンと反応して、化合物ＶＩｆを生じ、エタノールなどの適当な溶媒中で６０℃などの高温にてヒドロキシルアミンで処理することによって化合物ＶＩｇに変換することができる。中間体化合物ＶＩｇは、文献（Tetrahedron Lett., 47:3629 (2006)およびJ. Med.Chem., 47:5821 (2004)を含むこのような変換に関する文献であるが、当業者に公知のその他の方法を除くものではない）で公知のプロトコールのいずれかを用いて、Ｒ3−ＡＥ（ここで、ＡＥは、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’などから選択される官能基を表す）と反応させて、化合物ＶＩｈを得ることができる。中間体化合物ＶＩｆは、ルイス酸（ＺｎＣｌ2など）の存在中で一定の温度（還流温度など）にて（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）Ｒ3（ＮＨ2）Ｃ＝ＮＯＨと反応させて、化合物ＶＩｉを得ることができる。中間体化合物Ｖはまた、高温（還流温度など）でＮａＮ3と反応させて、テトラゾール化合物を得て、Ｒ3−Ｘ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの脱離基である）で標準的なアルキル化反応を用いて、化合物ＶＩｊにさらに変換することができる。
スキーム４
【化４０】
2013525489.tif 000042
【０１１３】
スキーム４は、化合物Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆおよびＩ−ｇ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。アリールハライド誘導体ＶＩを、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなど）中のＰｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4またはＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2）および適当なリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ3）ならびに塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＮａまたはＣｓ2ＣＯ3）の存在中で、（市販品として入手可能であるか、または多くの当技術分野で周知の方法によって調製することができる）モノ保護ピペリジン誘導体ＶＩＩで処理することによって、化合物Ｉ−ｅを得る。続いて、中間体化合物Ｉ−ｅは、脱保護されて化合物Ｉ−ｆを生成し、スキーム１に記載の手順に従って、化合物Ｉ−ｇにさらに変換することができる。
スキーム５
【化４１】
2013525489.tif 000043
【０１１４】
スキーム５は、化合物Ｉ−ｈ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）置換アミノピリジン化合物ＶＩＩＩは、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で高温にてエチルキサントゲン酸カリウムで処理することによって環化することができる。生じた中間体化合物は、塩素化剤（例えば、塩化スルフリルまたは塩化チエニル）で処理することによって化合物ＩＩａａに変換させることができる。化合物ＩＩａａから化合物Ｉ−ｈへの変換は、スキーム１〜３に記載の手順に従って容易に行うことができる。
スキーム６
【化４２】
2013525489.tif 000044
【０１１５】
スキーム６は、スキーム１およびスキーム４で使用する中間体化合物ＶＩの代わりの調製方法を記載する。（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）Ｌ上に適当な保護基を保有する置換ピペリジン化合物Ｘは、スキーム２〜３に示される反応または反応手順により化合物ＸＩに変換させることができる。化合物ＩＩと化合物ＸＩとの標準的な条件（高温（１００℃など）で塩基（Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＨなど））下でのカップリングは、化合物ＶＩを生じることができる。化合物ＩＩａａが出発物質として用いられる場合、同一の反応手順が適用されて類似化合物を得ることができる。
スキーム７
【化４３】
2013525489.tif 000045
【０１１６】
スキーム７は、化合物Ｉ−ｊおよびＩ−ｋ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。本明細書に示される反応手順は、スキーム１のステップ１における出発物質ＩＩＩが（市販品として入手可能であるか、または文献で公知の方法によって、または当業者に公知の他の方法によって調製することができる）中間体化合物ＸＩＩに置き換わっていることを除いて、スキーム１に記載される手順と同様である。
スキーム８
【化４４】
2013525489.tif 000046
【０１１７】
スキーム８は、化合物Ｉ−ｌ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。本明細書で示される反応手順は、スキーム４のステップ１における出発物質ＶＩが中間体化合物ＸＶ（製造についてはスキーム７を参照のこと）に置き換わっていることを除いて、スキーム４に記載の手順と同様である。
スキーム９
【化４５】
2013525489.tif 000047
【０１１８】
スキーム９は、化合物Ｉ−ｍおよびＩ−ｎ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。本明細書に示される反応手順は、スキーム１のステップ１における出発物質ＩＩが（市販品として入手可能であるか、または文献で公知の方法によるか、または当業者に公知の他の方法によって調製することができる）中間体ＩＩｂｂに置き換わっていることを除いて、スキーム１に記載の手順と同様である。
スキーム１０
【化４６】
2013525489.tif 000048
【０１１９】
スキーム１０は、化合物Ｉ−ｏ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。本明細書で示される反応手順は、スキーム４のステップ１における出発物質ＶＩが中間体化合物ＸＸＩＩ（製造についてはスキーム９を参照のこと）に置き換わっていることを除いて、スキーム４で示されるものと同様である。
スキーム１１
【化４７】
2013525489.tif 000049
【０１２０】
スキーム１１は、化合物Ｉ−ｐ、Ｉ−ｑおよびＩ−ｒ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。中間体化合物ＸＸＶＩＩは、（ベンゾチアゾールまたはベンズオキサゾールでありうる）二環コア構造を保有する、スキームで示される一般構造を有する。このような中間体化合物は、化合物Ｉ−ｂ（スキーム１）、化合物Ｉ−ｆ（スキーム４）、化合物ＸＶＩＩ（スキーム７）、化合物ＸＩＸ（スキーム８）、化合物ＸＸＩＶ（スキーム９）、化合物ＸＸＶＩ（スキーム１０）またはスキーム５からの第二級アミン中間体化合物でありうる。化合物ＸＸＶＩＩは、塩基（Ｅｔ3Ｎなど）の存在中で（市販品として入手可能であるか、または当業者によって調製される）塩化カルボニルＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌと反応させて、アミド化合物Ｉ−ｐを生成することができる。あるいは、化合物Ｉ−ｐは、化合物ＸＸＶＩＩを、ＥＤＣI／ＨＯＢｔ／ＤＩＰＥＡなどのアミドカップリング条件下で、酸Ｒ1ＣＯ2Ｈと反応させることによって生成することができる。化合物ＸＸＶＩＩは、Ｅｔ3Ｎのような塩基の存在中で（市販品として入手可能であるか、または当業者によって調製される）クロロギ酸Ｒ1Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌと反応させて、カルバミン酸化合物Ｉ−ｑを生成することができる。さらに、化合物ＸＸＶＩＩは、Ｅｔ3Ｎのような塩基の存在中で（市販品として入手可能であるか、または当業者によって調製される）イソシアネートＲ1Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、ウレア化合物Ｉ−ｒを生成することができる。
スキーム１２
【化４８】
2013525489.tif 000050
【０１２１】
スキーム１２は、化合物Ｉ−ｓ（式Ｉａの一部であって、該リンカーＹは、特に、Ｙ＝−ＣＲ7Ｒ8−のような炭素を含有するものを意味する）の調製方法を記載する。（市販品として入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製される）出発物質ＩＩｃｃおよびＩＩＩは、ＰＰＡ（ポリリン酸）またはメタンスルホン酸のような酸性条件下で２００℃などの高温で加熱されて、ベンズオキソゾール（benzoxozole）およびベンゾチアゾール中間体化合物ＸＸａを生じる（保護基Ｐ*がＢｏｃである場合、化合物ＸＸａの相当する第二級アミン化合物が単離された）。かかる変換の文献については、（ａ）He, Y.et al., Bioorg.& Med.Chem.Lett., 14(3), 695-699(2004)；（ｂ）ＷＯ２００９０１０４７９を参照のこと。上記スキームで示される化学反応を用いる標準的な変換によって、目的化合物Ｉ−ｓを調製した。
スキーム１３
【化４９】
2013525489.tif 000051
【０１２２】
スキーム１３は、化合物Ｉ−ｔおよびＩ−ｕ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。中間体化合物ＶＩ（化合物ＶＩａ−ＶＩｊを含む）またはＸＸＩＩ（ＸＸＩＩａを含む）は、（ベンゾチアゾールまたはベンズオキサゾールでありうる）二環コア構造を保有する、スキームに示される一般構造を有する。化合物ＶＩ（または化合物ＸＸＩＩ）とアリールボロン酸またはアリールホウ酸化合物またはアリールトリアルキルスズまたはアリール塩化亜鉛またはアリール塩化マグネシウムとのクロスカップリング反応は、Ｐｄ含有触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3など）下にて標準的な反応（例えば、鈴木−宮浦反応、スティルカップリングおよび根岸反応など）下で行うことができる。このような変換の文献については、（ａ）Miyaura,N.et al.,Chem.Rev.,2457 (1995);（ｂ）Farina,V.et al.,Org.Reactions,50,1-652 (1997);（ｃ）Jana,R.et al.,0Chem.Rev.,1417 (2011)を参照のこと。標準的な精製方法によって目的の化合物Ｉ−ｔを得た。同様に、目的の化合物Ｉ−ｕは、中間体化合物ＸＶを用いて合成することができる。
スキーム１４
【化５０】
2013525489.tif 000052
【０１２３】
スキーム１４は、化合物Ｉ−ｖおよびＩ−ｗ（式Ｉａの一部）の調製方法を記載する。アリールハライド誘導体ＶＩ（または化合物ＸＸＩＩまたはＸＶ）を、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの適当な溶媒中で、Ｐｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4またはＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2）および適当なリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰまたはＰＰｈ3）ならびに塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＮａまたはＣｓ2ＣＯ3）の存在中で、（市販品として入手可能であるか、または当技術分野で周知の多くの方法によって調製することができる）モノ置換ピペリジンで処理することによって、化合物Ｉ−ｖまたはＩ−ｗを得る。かかる変換の文献については、Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L., Org.Syn.78,(2002)を参照のこと。
【０１２４】
実施例
下記の実施例は、一部の範囲としての例示であって、本発明の特定の実施態様として示され、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。略語および化学記号は、特に示されていない限り、一般的および通常の意味を示す。特に示されていない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されるスキームおよびその他の方法を用いて、製造され、単離されおよび特徴付けられるか、またはこれらを用いて製造されてもよい。
【０１２５】
必要に応じて、反応は、乾燥窒素（またはアルゴン）の雰囲気下で行った。無水反応については、ＥＭからのＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標）溶媒を用いた。他の反応については、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレートの溶媒を使用した。特に断りがなければ、全ての商業的に入手した試薬は、受け取った状態で使用した。
【０１２６】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的に、表示の溶媒中でＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬ  ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で得た。全ての化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を用いてテトラメチルシランからのｐｐｍとして記載する。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、典型的に、以下のように記載する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒ  ｓ＝広域一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝見かけ）、結合定数（Ｈｚ）および統合。
【０１２７】
当業者は、本明細書を通して、本明細書で用いられる標準的な略語を認識する。容易に参照できるように、略語は、以下で必ずしも限定するものではないが、Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸；Ａｑ＝水溶液；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＢＩＮＡＰ＝ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；Ｂｏｃ2Ｏ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；ＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）＝塩化メチレン；Ｃｓ2ＣＯ3＝炭酸セシウム；ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＥＡ＝ジエチルアミン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン；Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｈ2Ｏ2＝過酸化水素；ＨＰＬＣまたはＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム；ＫＨ＝水素化カリウム；ＫＯＨ＝水酸化カリウム；ＬＡＨ（またはＬｉＡｌＨ4）＝水素化アルミニウムリチウム；ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム；ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝質量分析；ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム；Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド；Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｈ3ＰＣｌ2＝二塩化トリフェニルホスフィン；Ｐ*＝保護基；ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン；Ｐ2Ｏ5＝五酸化リン；ＰＰＡ＝ポリリン酸；ｒｔ＝室温；ＲＴ＝保持時間；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ−Ｂｒ＝ブロモトリメチルシラン；ｍｉｎ＝分；ｈまたはｈｒ＝時間；Ｌまたはｌ＝リットル；ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル；μＬまたはμｌ＝マイクロリットル；ｇまたはｇｍ＝グラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；Ｍ（またはＮ）＝モル；ｎＭ＝ナノモル；［Ｍ＋Ｈ］＝親（parent）プラスプロトン；およびＭＳ＝低分解能質量分析が含まれる。
【０１２８】
「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者にとって通常の立体化学的表記である。
【０１２９】
実施例１
２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化５１】
2013525489.tif 000053
化合物１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2013525489.tif 000054
０℃でＴＨＦ（６７．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７．０２ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．９１５ｇ，９５％，３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（６．６７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生じた混合物を５０℃に加熱し、終夜攪拌した。その後、該溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。ＣＨ3ＣＮ（１６７ｍＬ）を残渣に加え、生じた混合物を２０分間攪拌した。続いて、Ｈ2Ｏ（２３３ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により収集した。生じた固形物を冷ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ（３ｘ２０ｍＬ，１：２，ｖ／ｖ）ですすぎ、続いて真空中で乾燥させて、化合物１Ａを白色の固形物として得た（１０．５ｇ，２５．３ｍｍｏｌ，９４％の収率。ＨＰＬＣ純度は１００％である）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 5.35 (ddd, J=7.6, 4.1, 3.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.43 (m, 2H), 2.01 - 2.15 (m, 2H), 1.88 (dddd, J=12.6, 8.4, 4.1, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１３０】
化合物１Ｂ．６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化５３】
2013525489.tif 000055
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５７ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７１９ｍＬ，９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、化合物１Ｂを淡黄色の固形物として得た（１９０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ，９８％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 5.21 - 5.29 (1H, m), 3.15 (2H, dt, J=12.9, 4.7 Hz), 2.80 (2H, ddd, J=12.7, 9.5, 3.2 Hz), 2.10 - 2.22 (2H, m), 1.71 - 1.84 (2H, m), 1.47 (1H, br. s.).
【０１３１】
化合物１Ｃ．６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化５４】
2013525489.tif 000056
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１９０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−プロピルピリミジン（１１４ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２５２ｍｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を１００℃に加熱し、終夜攪拌した。その後、該反応混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１Ｃを白色の固形物として得た（１３１ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ，５０％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (s, 2H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 5.40 - 5.49 (m, J=7.9, 7.9, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=13.4, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), 1.56 - 1.64 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１３２】
あるいは、化合物１Ｃはまた、下記に記載されるように合成することができる。
【０１３３】
ステップ１：ＤＭＦ（５４．９ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（５．５４９ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−プロピルピリミジン（８．５９ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２２．７５ｇ，１６５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱し、１５時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温に冷ました。一旦所定の温度で、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１６ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを白色の固形物（１１．９ｇ，９７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.15 (s, 2H), 4.40 (dt, J=13.7, 4.4 Hz, 2H), 3.95 (td, J=8.9, 4.7 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=13.3, 10.0, 3.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.87 - 2.05 (m, 2H), 1.44 - 1.65 (m, 5H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０１３４】
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１６０ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３６．２ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加完了後、該反応混合物を室温に温め、続いて６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃に加熱し、終夜攪拌した。その後、該反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生じた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント０から５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１Ｃ（１９４ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ，７４．２％の収率）を得た。
【０１３５】
化合物１Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化５５】
2013525489.tif 000057
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１９０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６３ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１８２ｍｇ，１．３１５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２５．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を１００℃に加熱し、終夜攪拌した。その後、該反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント０から５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１Ｄを白色の固形物として得た（１６６ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ，７１％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (2H, s), 7.62 - 7.65 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.00 - 6.09 (1H, m), 5.42 - 5.49 (1H, m), 4.23 (2H, ddd, J=13.3, 6.7, 3.9 Hz), 4.05 - 4.13 (2H, m), 3.63 - 3.76 (4H, m), 2.53 - 2.61 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.14 - 2.23 (2H, m), 1.95 (2H, dddd, J=12.8, 8.5, 8.4, 3.9 Hz), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.51 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).
【０１３６】
化合物１Ｅ．２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化５６】
2013525489.tif 000058
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６６ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５８ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。生じた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１Ｅを淡黄色の固形物（１２４ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ，９２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (2H, s), 7.59 - 7.68 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.11 - 6.21 (1H, m), 5.39 - 5.55 (1H, m), 4.23 (2H, ddd, J=13.3, 6.8, 3.9 Hz), 3.62 - 3.77 (2H, m), 3.56 (2H, q, J=2.6 Hz), 3.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.46 - 2.55 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.13 - 2.24 (2H, m), 1.88 - 2.00 (2H, m), 1.52 - 1.61 (3H, m), 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz).
【０１３７】
実施例１
氷浴内のＣＨ2Ｃｌ2（０．７ｍＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−１−スルホニルクロリド（１４．７３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を氷浴内で１５分間攪拌した。その後、該反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次に、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から７０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１化合物を白色の固形物として得た（２９ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，７８％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.21 - 6.27 (1H, m), 5.35 - 5.44 (1H, m), 4.14 - 4.25 (2H, m), 3.88 - 3.97 (2H, m), 3.51 - 3.60 (2H, m), 3.42 - 3.48 (2H, m), 3.06 - 3.11 (2H, m), 2.58 - 2.66 (2H, m), 2.35 - 2.42 (2H, m), 2.10 - 2.19 (2H, m), 1.67 - 1.81 (4H, m), 1.47 - 1.58 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J=7.4 Hz).  LC/MS (m/z) = 542 (M+H)+.
【０１３８】
実施例２
メチル ３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート
【化５７】
2013525489.tif 000059
氷浴内のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の化合物１Ｅ（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ３−（クロロスルホニル）プロパノエート（２５．７ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を氷浴中で１５分間攪拌した。その後、該反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。この期間の経過後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から９０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例２化合物を白色の固形物として得た（４２ｍｇ，７８％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (2H, s), 7.98 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.20 - 6.26 (1H, m), 5.36 - 5.44 (1H, m), 4.15 - 4.23 (2H, m), 3.91 - 3.95 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.51 - 3.59 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.40 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.57 - 2.66 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.09 - 2.19 (2H, m), 1.70 - 1.81 (2H, m), 1.47 - 1.58 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz).  LC/MS (m/z) = 586 (M+H)+.
【０１３９】
実施例３
３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパン−１−オール
【化５８】
2013525489.tif 000060
０℃でＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の実施例２化合物（４０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（０．０６８ｍＬ，０．１３７ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。添加完了後、該反応混合物を氷浴内で１時間撹拌した。その後、該反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２ｍＬ）でクエンチし、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から９０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３化合物を白色の固形物として得た（１１ｍｇ，２８％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (s, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.09 (dt, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (dt, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=13.3, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.64 - 3.73 (m, 2H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.19 (m, 2H), 2.65 - 2.74 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.95 (dddd, J=12.8, 8.5, 8.3, 4.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.68 (m, 3H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 558 (M+H)+.
【０１４０】
実施例４
２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−オール
【化５９】
2013525489.tif 000061
０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２化合物（５７ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（０．１３ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ，Ｅｔ2Ｏ中で３Ｍ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を徐々に室温まで温めた。所定の温度で、該反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から９０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例４化合物を白色の固形物として得た（３４ｍｇ，６０％の収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (2H, s), 7.61 - 7.66 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 6.06 - 6.12 (1H, m), 5.43 - 5.51 (1H, m), 4.18 - 4.30 (2H, m), 4.00 - 4.09 (2H, m), 3.67 - 3.82 (2H, m), 3.60 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.11 - 3.21 (2H, m), 2.65 - 2.73 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.15 - 2.26 (2H, m), 1.91 - 2.05 (4H, m), 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.28 (6H, s), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).  LCMS (m/z) = 586 (M+H)+.
【０１４１】
実施例５
４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−１−オール
【化６０】
2013525489.tif 000062
化合物５Ａ．メチル ４−（クロロスルホニル）ブタノエート
【化６１】
2013525489.tif 000063
化合物５Ａは、J.Org.Chem., 64(7):2322-2330 (1999)に記載の手順と同様の方法にてＨＣｌ水溶液中でジメチル ４，４’−ジスルファンジイルジブタノエート（disulfanediyldibutanoate）およびＮＣＳから調製した。1Ｈ  ＮＭＲは、文献に記載のものと一致する。
【０１４２】
化合物５Ｂ．メチル ４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート
【化６２】
2013525489.tif 000064
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（６０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ４−（クロロスルホニル）ブタノエート（４１．５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。この期間の終了後、該反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  グラジエントの０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物５Ｂ（５６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，６８％の収率）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) ppm 8.21 (2H, br. s.), 7.62 - 7.66 (2H, m), 7.37 - 7.42 (1H, m), 6.06 - 6.10 (1H, m), 5.43 - 5.51 (1H, m), 4.18 - 4.29 (2H, m), 4.00 - 4.06 (2H, m), 3.67 - 3.82 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.07 - 3.14 (2H, m), 2.65 - 2.72 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.12 - 2.26 (4H, m), 1.92 - 2.05 (2H, m), 1.50 - 1.65 (3H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).  LC/MS (m/z) = 600 (M+H)+.
【０１４３】
実施例５
実施例５化合物は、実施例３に記載の手順と同様の方法でＬＡＨとの反応によって化合物５Ｂから調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (s, 2H), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 5.47 (dt, J=7.6, 3.9 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=16.7, 3.7, 3.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.85 (m, 4H), 3.59 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.95 - 3.16 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.28 (m, 2H), 1.87 - 2.08 (m, 4H), 1.67 - 1.81 (m, 2H), 1.44 - 1.67 (m, 2H), 1.22 - 1.41 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 572 (M+H)+.
【０１４４】
実施例６
２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（ビニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６３】
2013525489.tif 000065
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の化合物１Ｅ（０．１５５ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１９８ｍＬ，１．４２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．０８７ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温に温め、さらに２時間撹拌した。その後、該反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜９０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例６化合物を淡黄色の固形物として得た（１６７ｍｇ，８９％の収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.56 - 7.68 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 - 6.55 (m, 1H), 6.22 - 6.34 (m, 1H), 5.96 - 6.11 (m, 2H), 5.34 - 5.53 (m, 1H), 4.16 - 4.32 (m, 2H), 3.91 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.57 - 3.76 (m, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.66 (br. s., 2H), 2.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.24 (m, 2H), 1.93 (dddd, J=12.5, 8.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.57 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.1 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 526 (M+H)+.
【０１４５】
実施例７
１−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）アゼチジン−３−オール
【化６４】
2013525489.tif 000066
ＤＭＦ（２７２μＬ）中の実施例６化合物（１４．３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（３．５８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４７．５μＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物は清澄になった。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。その後、該溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  ５ｕ  Ｃ１８  ３０Ｘ１００ｍｍ，流速：４０ｍＬ，溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  Ｈ2Ｏおよび１０％  ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  ＭｅＯＨおよび１０％  Ｈ2Ｏ。１１分のグラジエントで１５％から１００％  Ｂ，１３分で停止，該生成物の保持時間＝９．５９分）で精製して、実施例７化合物を淡黄色の固形物として得た（１５ｍｇ，９２％の収率）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (s, 2H), 7.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.18 (dt, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (tt, J=7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J=13.4, 7.4, 3.7 Hz, 3H), 3.94 - 4.11 (m, 4H), 3.68 - 3.82 (m, 4H), 3.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.71 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 2H), 1.89 - 2.05 (m, 2H), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, 4H).  LC/MS (m/z) = 599 (M+H)+.
【０１４６】
実施例８
６−（１−（３−クロロプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６５】
2013525489.tif 000067
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（６．７５ｍＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１５ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１９ｍＬ，１．３７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０９１ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この期間の終了後、該反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。その後、該反応混合物をＮａＨＣＯ3（水溶液，１ｍＬ）でクエンチし、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜９０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例８化合物を淡黄色の固形物として得た（１８０ｍｇ，９０％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (s, 2H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 5.45 (ddd, J=7.6, 4.1, 3.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 2H), 4.03 (d, J=1.9 Hz, 2H), 3.63 - 3.76 (m, 5H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68 (br. s., 2H), 2.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.37 (m, 2H), 2.18 (ddd, J=12.5, 3.4, 3.3 Hz, 2H), 1.83 - 2.00 (m, J=12.5, 8.3, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.58 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 172.30, 160.60, 157.52, 149.02, 135.68, 135.32, 132.26, 123.18, 122.94, 120.46, 119.20, 117.63, 78.33, 47.12, 44.89, 42.96, 42.61, 41.12, 31.48, 30.36, 27.91, 26.49, 24.33, 13.45.
【０１４７】
実施例９
２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６６】
2013525489.tif 000068
実施例８化合物（１６．３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１８．７７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に置き、マイクロ波により２００℃で５分間加熱した。その後、該溶媒を除去し、生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  ５ｕ  Ｃ１８  ３０Ｘ１００ｍｍ，流速：４０ｍＬ，溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  Ｈ2Ｏおよび１０％  ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  ＭｅＯＨおよび１０％  Ｈ2Ｏ。１０分のグラジエントで２０％から１００％  Ｂ、１４分で停止、該生成物の保持時間＝８．９５分）により精製して、実施例９化合物を淡黄色の固形物（１２．４ｍｇ，７２％の収率）として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (s, 2H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 5.47 (dt, J=7.7, 3.9 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J=13.2, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 4.01 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.78 (m, 2H), 3.57 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 3.14 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.85 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.68 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.49 (m, 4H), 2.04 - 2.25 (m, 6H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 611 (M+H)+.
【０１４８】
実施例１０
シクロブチルメチル ４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化６７】
2013525489.tif 000069
０℃でＴＨＦ（７６５μＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２Ｎ，１９５μＬ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロブチルメチルカルボノクロリデート（８．７０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この期間の終了後、該反応混合物をＨＰＬＣにより分析し、反応が完了したことが示された。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から９０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１０化合物を淡黄色の固形物として得た（１８．２ｍｇ，８４％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.12 - 8.23 (m, 2H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 5.44 (tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=13.3, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 4.05 - 4.18 (m, 4H), 3.59 - 3.77 (m, 4H), 2.65 (dt, J=14.8, 7.3 Hz, 1H), 2.57 (br. s., 2H), 2.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 2.00 (m, 4H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 548 (M+H)+.
【０１４９】
実施例１１
６−（１−（イソブチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６８】
2013525489.tif 000070
実施例１１化合物は、実施例１に記載の手順と同様の方法で化合物１Ｅおよび２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドから調製した。LCMS (M+H)+ = 556.
【０１５０】
実施例１２
２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６９】
2013525489.tif 000071
化合物１２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2013525489.tif 000072
トルエン（５．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３６０ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（３８７ｍｇ，２．０７７ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３１９ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１０．４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４５．６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を密封したバイアル中にて８０℃で終夜攪拌した。この期間の終了後、該反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１２Ａを白色の固形物として得た（２４８ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ，５５％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (2H, s), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.15 - 7.23 (1H, m), 6.99 - 7.07 (1H, m), 5.37 - 5.44 (1H, m), 4.17 - 4.27 (2H, m), 3.65 - 3.77 (2H, m), 3.55 - 3.65 (4H, m), 3.06 - 3.18 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.13 - 2.22 (2H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 1.56 - 1.64 (2H, m), 1.50 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).  LC/MS (m/z) = 539 (M+H)+.
【０１５１】
化合物１２Ｂ．６−（ピペラジン−１−イル）−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７１】
2013525489.tif 000073
化合物１２Ｂは、化合物１Ｅについて記載の手順と同様の方法で化合物１２Ａから合成した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 5.36 - 5.44 (1H, m), 4.21 (2H, ddd, J=13.3, 6.8, 3.9 Hz), 3.62 - 3.73 (2H, m), 3.15 - 3.25 (4H, m), 3.05 - 3.15 (4H, m), 2.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.11 - 2.23 (2H, m), 1.93 (2H, dddd, J=12.7, 8.4, 8.2, 4.0 Hz), 1.53 - 1.64 (2H, m), 0.92 - 0.98 (3H, m).  LC/MS (m/z) = 439 (M+H)+.
【０１５２】
実施例１２
実施例１２化合物は、実施例１化合物について記載の手順と同様の方法で化合物１２Ｂから合成した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (2H, s), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17 - 7.23 (1H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 5.38 - 5.45 (1H, m), 4.18 - 4.26 (2H, m), 3.63 - 3.76 (2H, m), 3.43 - 3.52 (4H, m), 3.21 - 3.29 (4H, m), 2.91 - 2.98 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.14 - 2.22 (2H, m), 1.86 - 2.00 (4H, m), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.10 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz).  LC/MS (m/z) = 545 (M+H)+.
【０１５３】
実施例１３
２−（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７２】
2013525489.tif 000074
化合物１３Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2013525489.tif 000075
ＤＭＦ（１３．４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．３９０ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を９０℃の油浴で終夜攪拌した。この期間の終了後、該反応混合物を室温に冷ました。所定の温度で、水（１２ｍＬ）を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、水および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し（３ｘ５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  グラジエント  ０から６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１３Ａを白色の固形物として得た（１．１ｇ，６８％の収率）。LC/MS (m/z) = 399 (M+H)+.
【０１５４】
化合物１３Ｂ．６−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７４】
2013525489.tif 000076
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．８７ｍＬ，１１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ，５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。反応混合液を濾過し、続いて減圧下で濃縮して、化合物１３Ｂを淡黄色の固形物として得た（２２３ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ，９９％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 3.58 - 3.66 (m, 4H), 2.98 - 3.07 (m, 4H).  LC/MS (m/z) = 299 (M+H)+.
【０１５５】
化合物１３Ｃ．６−ブロモ−２−（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７５】
2013525489.tif 000077
化合物１３Ｃは、実施例１で化合物１Ｃについて記載の手順と同様の方法で化合物１３Ｂおよび２−クロロ−５−プロピルピリミジンから調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (2H, s), 7.73 (1H, dd, J=1.7, 0.6 Hz), 7.40 - 7.43 (2H, m), 3.96 - 4.00 (4H, m), 3.70 - 3.74 (4H, m), 2.44 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.57 - 1.64 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz).  LC/MS (m/z) = 419 (M+H)+.
【０１５６】
化合物１３Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化７６】
2013525489.tif 000078
化合物１３Ｄは、実施例１で化合物１について記載される手順と同様の方法で調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (2H, s), 7.63 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.5, 1.4 Hz), 5.96 - 6.12 (1H, m), 4.10 (2H, br. s.), 3.93 - 4.03 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 3.61 - 3.69 (2H, m), 2.56 (2H, br. s.), 2.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.57 - 1.64 (3H, m), 1.50 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz).  LC/MS (m/z) = 521 (M+H)+.
【０１５７】
化合物１３Ｅ．２−（４−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７７】
2013525489.tif 000079
化合物１３Ｅは、実施例１で化合物１Ｅについて記載される手順と同様の方法で調製した。LC/MS (m/z) = 421 (M+H)+.
【０１５８】
実施例１３
実施例１３化合物は、実施例１化合物について記載される手順と同様の方法で調製した。。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.29 (s, 2H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.02 - 6.16 (m, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 6H), 3.74 - 3.89 (m, 4H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 2H), 1.56 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 527 (M+H)+.
【０１５９】
実施例１４
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７８】
2013525489.tif 000080
化合物１４Ａ．２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
【化７９】
2013525489.tif 000081
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１Ｂ（４．３２ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３．８４ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）ベンゼン（１．６４ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、該反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。該溶媒を除去し、生じた残渣をＭｅＯＨから再結晶化させて、化合物１４Ａを白色の固形物として得た（２．１２ｇ，５．２６ｍｍｏｌ，３８％の収率）。LC/MS (m/z) = 404 (M+H)+.
【０１６０】
あるいは、化合物１４Ａは、以下のように調製することができる：
【０１６１】
０℃でＭｅＣＮ（２７５ｍＬ）中の化合物１Ｂ（４．３ｇ，１３．７３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７．５９ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（ブロモメチル）ベンゼン（２．３９６ｇ，１３．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、該反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。その後、水（７５０ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で２０分間攪拌した。この期間の終了後、得られた固形物を濾過により収集し、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、次いで真空中で乾燥させて化合物１４Ａを白色の固形物として得た（５．３３ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ，９１％の収率；ＨＰＬＣ純度＞９５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 5.20 (dq, J=7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.74 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 2H), 2.12 (d, J=3.0 Hz, 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H).  13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 172.34, 148.49, 138.41, 133.41, 129.20, 129.05, 128.24, 127.05, 123.67, 121.83, 116.03, 78.60, 62.94, 50.41, 30.76.
【０１６２】
化合物１４Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化８０】
2013525489.tif 000082
化合物１４Ｂは、実施例１で化合物１Ｄについて記載される手順と同様の方法で調製して、化合物１４Ｂを淡黄色の泡沫物として得た（９６％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.53 - 7.67 (m, 2H), 7.30 - 7.44 (m, 6H), 6.04 (br. s., 1H), 5.22 (br. s., 1H), 4.01 - 4.12 (m, 2H), 3.66 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 2H), 2.75 (br. s., 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.39 (br. s., 2H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 1.86 - 2.02 (m, 2H), 1.44 - 1.54 (m, 9H).  LC/MS (m/z) = 506 (M+H)+.
【０１６３】
化合物１４Ｃ．２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化８１】
2013525489.tif 000083
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の化合物１４Ｂ（２．５５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．８３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ，１Ｎ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。生じた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１４Ｃを得た（１．９６ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，９６％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.63 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.31 - 7.36 (4H, m), 7.25 - 7.29 (1H, m), 6.14 (1H, dt, J=3.4, 1.8 Hz), 5.18 - 5.26 (1H, m), 3.53 - 3.61 (4H, m), 3.15 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.70 - 2.80 (2H, m), 2.51 (2H, ddd, J=7.3, 3.0, 2.9 Hz), 2.39 (3H, t, J=8.4 Hz), 2.09 - 2.19 (2H, m), 1.90 - 2.01 (2H, m).  LC/MS (m/z) = 406 (M+H)+.
【０１６４】
あるいは、化合物１４Ｃは、化合物１４Ａから以下の二ステップ工程によって調製することができる。
【化８２】
2013525489.tif 000084
【０１６５】
ステップ１：アルゴン下にて−７８℃で乾燥ＴＨＦ（９．４ｍＬ）中の化合物１４Ａ（０．６８ｇ，１．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（０．７４２ｍＬ，１．８５５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この期間の終了後、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ，１．８５５ｍｍｏｌ）の溶液を、挿管により反応混合物に移した。生じた混合物を攪拌し、−２０℃まで徐々に温め、さらに１時間撹拌した。この期間の経過後、該混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（飽和，２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濾過した。該溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１４Ｂ’を白色の固形物として得た（０．６３ｇ，６８％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 5.21 (tt, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 2H), 3.54 (s, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 2H), 2.38 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 1.85 - 2.03 (m, 5H), 1.75 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.50 (m, 9H).  LC/MS (m/z) = 524 (M+H)+.
【０１６６】
ステップ２：ジクロロエタン（２．４ｍＬ）中の化合物１４Ｂ’（０．６３ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．３ｍＬ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物をアルゴン下にて６０℃の油浴で４時間加熱した。その後、該溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した（２ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、化合物１４Ｃを淡黄色の固形物として得た（０．４８ｇ，１００％の収率）。
【０１６７】
実施例１４
実施例１４化合物は、実施例１化合物について記載の手順と同様の方法で調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 - 7.67 (2H, m), 7.31 - 7.43 (6H, m), 6.07 (1H, t, J=1.7 Hz), 5.17 - 5.28 (1H, m), 3.97 - 4.08 (2H, m), 3.48 - 3.63 (4H, m), 2.92 - 3.02 (2H, m), 2.70 - 2.83 (2H, m), 2.61 - 2.71 (2H, m), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.08 - 2.22 (2H, m), 1.83 - 2.03 (4H, m), 1.08 (3H, t, J=7.6 Hz).  LC/MS (m/z) = 512 (M+H)+.
【０１６８】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2013525489.tif 000085
化合物１５Ａ．２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化８４】
2013525489.tif 000086
０℃でジクロロエタン（３０ｍＬ）中の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．８１２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチル カルボノクロリデート（０．４９７ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで加熱還流し、１時間撹拌した。この期間の経過後、揮発物を減圧下で除去し、得られた試料をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させ、続いて加熱還流し、１時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、続いて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、続いてＫ2ＣＯ3水溶液（飽和，１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2Ｏ4）、濾過し、続いて濃縮して、化合物１５Ａを得た（１．４０５ｇ，３．３３ｍｍｏｌ，９４％の収率）。LC/MS (m/z) = 422 (M+H)+.
【０１６９】
実施例１５
ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（飽和，０．４ｍＬ）中の２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（０．０１４ｍＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、該反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。該揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１５化合物を白色の固形物として得た（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，６５％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 - 7.66 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 6.06 - 6.11 (1H, m), 5.33 - 5.40 (1H, m), 4.03 (2H, q, J=2.8 Hz), 3.70 - 3.80 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.32 - 3.42 (2H, m), 2.94 - 3.01 (2H, m), 2.62 - 2.71 (2H, m), 2.04 - 2.15 (2H, m), 1.83 - 1.96 (4H, m), 1.49 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz).  LC/MS (m/z) = 522 (M+H)+.
【０１７０】
実施例１６
（±）−メチル ２−メチル−３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート
【化８５】
2013525489.tif 000087
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ，０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ３−（クロロスルホニル）−２−メチルプロパノエート（６９．１ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。その後、該反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。この期間の経過後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、続いてＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。該揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１６化合物を得た（９３ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，６８％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.19 (s, 2H), 7.55 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (dt, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.55 (m, J=7.8, 7.8, 3.9, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=13.3, 6.7, 3.9 Hz, 2H), 4.00 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.88 (m, 1H), 3.44 - 3.64 (m, 3H), 3.02 - 3.16 (m, 1H), 2.96 (dd, J=14.0, 5.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.74 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 1.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.65 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 600 (M+H)+.
【０１７１】
実施例１７
（±）−２−メチル−３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパン−１−オール
【化８６】
2013525489.tif 000088
０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ２−メチル−３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート（９３ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（０．１５５ｍＬ，ＴＨＦ中で２Ｍ，０．３１０ ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、該反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。生じた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１７化合物を得た（５９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，６７％の収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (2H, s), 7.60 - 7.68 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.5, 1.6 Hz), 6.04 - 6.13 (1H, m), 5.41 - 5.53 (1H, m), 4.23 (2H, ddd, J=13.3, 7.1, 3.9 Hz), 4.03 (2H, d, J=2.8 Hz), 3.67 - 3.85 (3H, m), 3.50 - 3.63 (3H, m), 3.22 (1H, dd, J=13.8, 6.2 Hz), 2.85 (1H, dd, J=13.8, 6.7 Hz), 2.64 - 2.74 (2H, m), 2.31 - 2.48 (3H, m), 2.13 - 2.26 (2H, m), 1.91 - 2.05 (2H, m), 1.83 - 1.91 (1H, m), 1.53 - 1.67 (2H, m), 1.17 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz).  LC/MS (m/z) = 572 (M+H)+.
【０１７２】
実施例１８および１９
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパン−１−オール、および
（Ｓ）−２−メチル−３−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパン−１−オール
【化８７】
2013525489.tif 000089
実施例１７化合物（４０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のラセミ混合物の試料をキラルＳＦＣ分割（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ，２５０Ｘ２１ｍｍ  ＩＤ，５μｍ；３０％  エタノール−０．１％  ＤＥＡ／７０％  ＣＯ2；流速：４０ｍＬ／分，１００ｂａｒ  ＢＰ，３５℃；検出器波長：２２７ｎｍ）にかけて、実施例１８化合物（エナンチオマーＩ，１１ｍｇ，白色の固形物。ＲＴ＝１７．６分；ｅ．ｅ．＞９９％）および実施例１９化合物（エナンチオマーＩＩ，１１ｍｇ，白色の固形物。ＲＴ＝１９．５分，ｅ．ｅ．９５％）を得た。該エナンチオマーのＮＭＲデータは、実施例１７に記載されるものと同一であった。
【０１７３】
実施例２０
２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化８８】
2013525489.tif 000090
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。添加完了後、該反応混合物をＨ2のバルーン下で２４時間撹拌した。その後、該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、実施例２０化合物を白色の固形物として得た（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，８３％の収率）。LC/MS (m/z) = 544 (M+H)+.
【０１７４】
実施例２１
２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化８９】
2013525489.tif 000091
化合物２１Ａ．６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
【化９０】
2013525489.tif 000092
ＤＭＦ（２５．６ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン−２−アミン（５ｇ，１９．８５ｍｍｏｌ）およびカリウム Ｏ−エチルカルボノジチオエート（carbonodithioate）（７．６４ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃に加熱し、終夜攪拌した。その後、該反応混合物を室温に冷ました。所定の温度で、該反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ，１５０ｍＬ）で希釈し、続いて室温でさらに１時間撹拌した。この期間の経過後、得られた固形物を濾過により収集し、水で洗浄し（２ｘ１５ｍＬ）、続いて空気乾燥させた。生じた物質をＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ）中で懸濁させ、塩化スルフリル（１７．１ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間後、水（５０ｍＬ）をゆっくり加えて、過剰量の塩化スルフリルを分解した（０℃に冷却した）。生じた沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、化合物２１Ａを淡黄色の固形物として得た（５．６ｇ，９９％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H).  LC/MS (m/z) = 250 (M+H)+.
【０１７５】
化合物２１Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９１】
2013525489.tif 000093
ＤＭＦ（８．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１２１ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加完了後、該混合物が清澄な溶液になるまで室温に温めた。分枝（separate）フラスコにおいて、６−ブロモ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（０．５ｇ，１．７４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．７４ｍＬ）中で懸濁し、上記ナトリウム塩溶液を挿管によりチアゾールピリジン懸濁液に移した。続いて、生じた混合物を５０℃の油浴中で加熱した。４時間後、該反応混合物をＨＰＬＣにより分析し、該反応が完了したことを示した。反応混合液を室温に冷まし、続いてＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，１０ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５ｍＬ）、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２１Ｂを白色の固形物として得た（１５０ｍｇ，２１％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.52 (m, J=8.0, 8.0, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.34 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.80 - 1.92 (m, J=12.7, 8.5, 8.5, 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).  LC/MS (m/z) = 415 (M+H)+.
【０１７６】
化合物２１Ｃ．６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化９２】
2013525489.tif 000094
化合物２１Ｃは、実施例１で化合物１Ｂについて記載される手順と同様の方法で化合物２１ＢおよびＴＦＡから調製した。LC/MS (m/z) = 314 (M+H)+.
【０１７７】
化合物２１Ｄ．６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化９３】
2013525489.tif 000095
化合物２１Ｄは、実施例１で化合物１Ｃについて記載される手順と同様の方法で化合物２１Ｃおよび２−クロロ−５−プロピルピリミジンから調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.58 (dt, J=8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.34 (m, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 2.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 2H), 1.84 - 2.01 (m, J=12.9, 8.7, 8.7, 3.8 Hz, 2H), 1.49 - 1.64 (m, J=7.5, 7.5, 7.5, 7.3, 7.1 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H).   LC/MS (m/z) = 435 (M+H)+.
【０１７８】
化合物２１Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９４】
2013525489.tif 000096
化合物２１Ｅは、実施例１で化合物１Ｄについて記載される手順と同様の方法で、化合物２１Ｄおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.52 - 5.66 (m, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 2H), 4.12 (br. s., 2H), 3.68 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.24 (ddd, J=9.8, 6.2, 3.3 Hz, 2H), 1.94 (dddd, J=12.8, 8.8, 8.7, 3.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.71 (m, 3H), 1.45 - 1.54 (m, 9H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 537 (M+H)+.
【０１７９】
化合物２１Ｆ．２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【化９５】
2013525489.tif 000097
化合物２１Ｆは、実施例１で化合物１Ｅについて記載される手順と同様の方法で、化合物２１ＥおよびＴＦＡから調製した。LC/MS (m/z) = 437 (M+H)+.
【０１８０】
実施例２１
実施例２１化合物は、実施例１に記載される手順と同様の方法で、化合物２１Ｆおよびプロパン−１−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.13 (br. s., 1H), 5.60 (dq, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 4.04 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.68 (m, 4H), 2.90 - 3.04 (m, 2H), 2.67 (br. s., 2H), 2.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.30 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 4H), 1.59 (dt, J=14.8, 7.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 543 (M+H)+.
【０１８１】
実施例２２
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化９６】
2013525489.tif 000098
実施例２２化合物は、実施例１化合物について記載される手順と同様の方法で、化合物１５Ａおよびシクロプロパンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (599 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 5.35 (ddd, J=7.5, 3.7, 3.5 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 2H), 3.50 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.00 - 3.14 (m, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.98 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.82 (m, 2H), 0.94 - 1.10 (m, 7H).  LC/MS (m/z) = 526 (M+H)+.
【０１８２】
実施例２３
２−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化９７】
2013525489.tif 000099
実施例２３化合物は、２−クロロ−５−プロピルピリミジンを２−クロロ−５−メチルピリミジンで置き換えることによって実施例１に記載される手順と同様の方法で調製することができる。
【０１８３】
あるいは、実施例２３化合物は、以下に記載される手順によって調製した。
【０１８４】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１５Ａ（２５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルピリミジン（１１．４４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２４．６ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を１００℃に加熱し、終夜攪拌した。この期間の経過後、該反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例２３化合物（５ｍｇ，９．７３μｍｏｌ，１６％の収率）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.23 (br. s., 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J=3.2, 1.9, 1.7 Hz, 1H), 5.47 (tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 2H), 3.97 - 4.07 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 2.94 - 3.01 (m, 2H), 2.61 - 2.72 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.94 (m, 3H), 1.03 - 1.14 (m, 3H).  LC/MS (m/z) = 514 (M+H)+.
【０１８５】
実施例２４
フェニル（４−（６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化９８】
2013525489.tif 000100
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の化合物１５Ａ（２９．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（２０．５ｍｇ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例２４化合物を白色の固形物として得た（２２ｍｇ，６０％の収率）。1H NMR (599 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 4H), 6.19 (br. s., 1H), 5.35 - 5.44 (m, 1H), 3.92 (br. s., 2H), 3.45 (t, J=5.3 Hz, 5H), 3.20 - 3.40 (m, 2H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 2.60 (br. s., 2H), 1.66 - 1.97 (m, 5H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 526 (M+H)+.
【０１８６】
実施例２５
２−メトキシエチル ４−（６−（１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2013525489.tif 000101
実施例２５化合物は、実施例１５に記載される手順と同様の方法で、化合物１５Ａおよび２−メトキシエチル カルボノクロリデートから調製した。1H NMR (599 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.19 (br. s., 1H), 5.28 - 5.39 (m, 2H), 4.05 - 4.19 (m, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.65 - 3.77 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.96 - 3.11 (m, 2H), 2.60 (br. s., 2H), 2.08 (d, J=8.8 Hz, 3H), 1.63 - 1.84 (m, 6H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LC/MS (m/z) = 524 (M+H)+.
【０１８７】
実施例２６
２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化１００】
2013525489.tif 000102
室温でＣＨ2Ｃｌ2（２．１ｍＬ）中の２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−オール（６１ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（９１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（２３．２ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（８１μｌ，０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。その後、該混合物を室温に冷まし、続いてヒドラジン（１６．３μｌ，０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物をアルゴン下にて室温で２時間攪拌した。その後、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）で希釈し、冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，３ｍＬ）、冷ＮａＨＣＯ3水溶液（１０％，２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、続いて濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例２６化合物を白色の固形物（６４ｍｇ，７９％の収率）として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (s, 2H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 5.45 (tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 5.31 (br., 回転体1, 0.3H), 4.96 (br. s., 回転体2, 0.7H), 4.22 (ddd, J=13.2, 6.9, 3.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.02 - 3.13 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.28 (dt, J=8.3, 4.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 1.94 (dddd, J=12.7, 8.5, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.54 - 1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.44 - 1.48 (s, 9H), 0.91 - 0.98 (m, 3H).  LC/MS (m/z) = 743 (M+H)+.
【０１８８】
実施例２７
２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル ２−アミノアセテート塩酸塩
【化１０１】
2013525489.tif 000103
アルゴン下にて０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の化合物２６（４４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２３μＬ，１．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を２３℃に温め、１．５時間撹拌した。その後、該溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。残渣を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に溶解させ、続いて冷ＮａＨＣＯ3水溶液（１０％，１ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液（１０％，３ｘ０．５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｘ０．５ｍＬ）、続いて食塩水（１ｍＬ）で洗浄した。生じた混合物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、続いて濃縮して、残渣を得た。残渣を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に入れ、得られた溶液を０℃に冷却した。所定の温度で、Ｅｔ2Ｏ（２Ｎ，６．５μＬ）中でＨＣｌの溶液を加えた。生じた混合物を室温に温め、１５分間攪拌した。この期間経過後、該溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。残渣を乾燥Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固形物を濾過により収集して、実施例２７化合物を薄い固体として得た（３０ｍｇ，７５％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 2H), 8.13 (br. s., 2H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.40 (tt, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.25 (m, 2H), 3.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J=5.4 Hz, 2H), 3.35 - 3.65 (m, 5H), 3.22 (dt, J=8.5, 4.2 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 3H), 1.69 - 1.82 (m, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.81 - 0.93 (m, 3H).  LC/MS (m/z) = 643. (M+H)+.
【０１８９】
実施例２８
２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル二水素ホスフェート
【化１０２】
2013525489.tif 000104
化合物２８Ａ．２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート
【化１０３】
2013525489.tif 000105
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−オール（１００ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホラミダイト（２５０ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４７．２ｍ，０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で１８時間還流した。０℃に冷却し、続いてＨ2Ｏ2（１７４μｌ，１．７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え（発熱に注意）、該混合物を室温で１時間撹拌させた。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および５％  チオ硫酸ナトリウムで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ＥｔＯＡｃ中で２％のＭｅＯＨを含有する０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２８Ａを白色の固形物として得た（１０５．１ｍｇ，６４％の収率）。LCMS (m/z) =867 (M+H)+.
【０１９０】
実施例２８
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（５１１μｌ）中の２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（８５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５１．１μｌ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を攪拌し、室温まで徐々に４時間温めた。これを０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液（飽和，０．５ｍＬ）を加えた。該溶媒を除去し、該固形物を濾過により収集した。該固形物を冷Ｈ2Ｏおよびエーテルですすいだ。これを減圧下で乾燥させて、２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル 二水素ホスフェート（５３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，８０％収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.12 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (dd, J=24.6, 14.8 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (dd, J=14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).  LCMS (m/z) =665 (M+H)+.
【０１９１】
実施例２９
【化１０４】
2013525489.tif 000106
化合物２９Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2013525489.tif 000107
アセトニトリル（６ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．５ｇ，２．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモフェノール（０．４２１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．５０８ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。これをＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液，５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し；水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物２９Ａを淡黄色の油状物（４１２ｍｇ，４７％の収率）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 1.13 (m, 2H). LCMS (m/z) =414 (M+H)+.
【０１９２】
化合物２９Ｂ．６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１０６】
2013525489.tif 000108
ヘキサメチルジシロキサン（１．０６８ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（２．９ｍＬ）中のＰ2Ｏ5（０．７８６ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で加え、続いて１０分間加熱還流した。１，２−ジクロロエタン（２．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）溶液を加え、該混合物を３時間加熱還流した。該混合物を冷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を捨てた。水層および残った固形物は、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝１２とした。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ６ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、濃縮して、所望生成物を橙色の油状物として得た（０．１３３ｇ，ＨＰＬＣ純度９５％，４３％の収率）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 3.01 - 3.15 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2H), 2.63 (td, J=12.2, 2.1 Hz, 2H), 1.96 - 2.14 (m, J=15.0, 7.7, 7.6, 3.6, 3.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.20 - 1.36 (m, 2H). LCMS (m/z) =295 (M+H)+.
【０１９３】
化合物２９Ｃ．６−ブロモ−２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１０７】
2013525489.tif 000109
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１３ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−プロピルピリミジン（０．０８３ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１２２ｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃の油浴中で１２時間加熱した。それを室温に冷まし、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ2Ｏ（３ｘ４ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（３ｘ４ｍＬ）および食塩水（４ｍＬ）で洗浄した。該溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た（１５３ｍｇ，８３％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.77 (m, 4H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.85 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (ddd, J=25.0, 12.4, 4.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =415 (M+H)+.
【０１９４】
化合物２９Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１０８】
2013525489.tif 000110
ジオキサン（３．７ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１５ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．１５６ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１２５ｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．０２１ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１０ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，６ｍＬ）およびＮａＣｌ（飽和水溶液，６ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を淡黄色の固形物として得た（１８０ｍｇ，９６％の収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.15 - 5.95 (m, 2H), 4.73 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (t, J=5.6 Hz, 3H), 2.99 - 2.79 (m, 3H), 2.57 (s, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.87 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.37 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =518 (M+H)+.
【０１９５】
化合物２９Ｅ．２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１０９】
2013525489.tif 000111
化合物２９Ｅは、実施例１で化合物１Ｅについて記載される手順と同様の方法で、化合物２９ＤおよびＴＦＡから調製した。LCMS (m/z) =418 (M+H)+.
【０１９６】
実施例２９
実施例２９化合物は、実施例１化合物について記載される手順と同様の方法で、化合物２９Ｅおよびプロパン−１−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.24 - 5.90 (m, 1H), 4.73 (d, J=13.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 6H), 2.68 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =524 (M+H)+.
【０１９７】
実施例３０
ジメチル ５−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンチルホスホネート
【化１１０】
2013525489.tif 000112
化合物３０Ａ．Ｓ−５−ブロモペンチル エタンチオエート
【化１１１】
2013525489.tif 000113
乾燥ＴＨＦ（１５．８ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．１ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，５−ジブロモペンタン（２１．７５ｇ，９５ｍｍｏｌ）、続いてエタンチオイックＳ−アシド（４ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。それをＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。反応混合液をセライトのパッドに通して濾過し、Ｅｔ2Ｏですすいだ。濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０１９８】
化合物３０Ｂ．５−ブロモペンタン−１−スルホニルクロリド
【化１１２】
2013525489.tif 000114
１０℃の内部温度にて水槽中のアセトニトリル（１１．７ｍＬ）およびＨＣｌ（２．３５ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（５．１ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（２．４ｍＬ）中のＳ−５−ブロモペンチルエタンチオエート（５ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）の溶液を内部温度を２０℃以下に保ちながら滴下して加えた。該混合物を１時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、１２％  ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−ブロモペンタン−１−スルホニルクロリドを無色の油状物として得た（２ｇ，８．０１ｍｍｏｌ，９０％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.69 (td, J=7.9, 3.9 Hz, 2H).
【０１９９】
化合物３０Ｃ．６−（１−（５−ブロモペンチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１１３】
2013525489.tif 000115
化合物３０Ｃは、実施例１化合物について記載される手順と同様の方法で、化合物２１Ｆおよび化合物３０Ｂから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.63 (dd, J=5.1, 3.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=4.0, 2.6 Hz, 1H), 5.59 - 5.35 (m, 1H), 4.22 (ddd, J=13.1, 6.7, 3.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (dtd, J=10.4, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 6H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =648 (M+H)+.
【０２００】
実施例３０
６−（１−（５−ブロモペンチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（５．７ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を１１５℃の油浴で７２時間加熱した。ＨＰＬＣは出発物質がなくなったことを示した。亜リン酸トリメチルを減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、続いてＨ2Ｏ（４ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過により収集し、乾燥させて、所望の生成物を白色の固形物として得た（１３４ｍｇ，８２％の収率）。LCMS (m/z) =678 (M+H)+.
【０２０１】
実施例３１
５−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンチルホスホン酸
【化１１４】
2013525489.tif 000116
０℃でＤＣＭ（９４４μｌ）中のジメチル ５−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンチルホスホネート（６４ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−Ｂｒ（６１．３μｌ，０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を攪拌し、室温まで０．５時間温めた。該混合物を０℃に冷却し、ＮＨ4ＯＨ（濃縮した水溶液，０．５ｍＬ）でクエンチした。該溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の間で分液処理し、該混合物を遠心分離した。ごく微量の生成物を含有する上澄み液を捨てた。該固形物を収集した。続いてそれを超音波処理によりＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の間で分離し、次いで再度遠心分離した。該固形物を収集し、乾燥させて、実施例３１化合物を淡黄色の固形物として得た（４０ｍｇ，５８％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.20 (s, 2H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.91 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.65 - 2.96 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 5H), 1.59 - 1.32 (m, 10H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =650 (M+H)+.
【０２０２】
実施例３２
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル−５−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンタン−１−アミニウムブロミド
【化１１５】
2013525489.tif 000117
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．７５ｍＬ）中の６−（１−（５−ブロモペンチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（実施例３０Ｃ化合物，２２．８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波にて１２０℃で４０分間加熱した。それを室温に冷まし、Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過により収集した。該固形物を温かいＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、該バイアルを密封し、室温にゆっくり冷ました。該沈殿物を濾過により収集して、所望の生成物を白色の固形物として得た（１５ｍｇ，５１％の収率）。LCMS (m/z) =669 (M+H)+.
【０２０３】
実施例３３
２−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１１６】
2013525489.tif 000118
実施例３３化合物は、実施例１化合物について記載される手順と同様の方法で、化合物２１Ｆ（１４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エタンスルホニルクロリド（１３７ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固形物（１９５ｍｇ，８３％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.83 (dd, J=5.0, 3.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.54 - 5.38 (m, 1H), 4.22 (ddd, J=12.8, 6.6, 3.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.94 (dtd, J=12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.58 (dt, J=14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =673 (M+H)+.
【０２０４】
実施例３４
２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エタンアミン
【化１１７】
2013525489.tif 000119
ＤＣＭ（９．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．１ｍＬ）中の２−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１８４ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン（０．２１ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を４０℃の油浴で終夜攪拌した。該反応は均一になった。該溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）でトリチュレートして、所望の生成物を白色の固形物として得た（１１４ｍｇ，７７％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.64 (dd, J=6.8, 5.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.05 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０２０５】
実施例３５
２−オキソ−２−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチルアミノ）エチル アセテート
【化１１８】
2013525489.tif 000120
ＣＨ2Ｃｌ2（６８２μｌ）中の２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エタンアミン（３７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８３ｍｇ，６．８２μｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（２８．５μｌ，０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１８．６ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応は１時間で完了した。該溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  グラジエント  ０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３５化合物を白色の固形物として得た（３７ｍｇ，８４％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.15 - 5.95 (m, 1H), 5.45 (tt, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.22 (ddd, J=13.1, 6.7, 3.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.83 (dd, J=11.5, 5.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 1.94 (dtd, J=12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =643 (M+H)+.
【０２０６】
実施例３６
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）アセトアミド
【化１１９】
2013525489.tif 000121
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−オキソ−２−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチルアミノ）酢酸エチル（３２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（飽和水溶液，０．５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。それをＤＣＭで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色の固形物として得た（２８ｍｇ，９５％の純度，８９％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.75 (m, 12H), 2.88 - 0.72 (m, 17H). LCMS (m/z) =601 (M+H)+.
【０２０７】
実施例３７
２−（３−（２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エチル）ウレイド）エタンスルホン酸
【化１２０】
2013525489.tif 000122
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）エタンアミン（２１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン（０．２１ｍＬ，０．３８７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を慎重に室温に冷まし、室温で２時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−アミノエタンスルホン酸（２４．２ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（トルエン中で２０％の溶液，０．１ｍＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃の油浴中で３０分間加熱した。該溶媒を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ａｘｉａ  ５ｕ  Ｃ１８  ３０Ｘ１００ｍｍ，流速：４０ｍＬ，溶媒Ａ：０.１％  ＴＦＡを含有する９０％  Ｈ2Ｏおよび１０％  ＭｅＯＨ，溶媒Ｂ：０.１％  ＴＦＡを含有する９０％  ＭｅＯＨおよび１０％  Ｈ2Ｏ。１１分のグラジエントで１５％から１００％  Ｂ，１３分で停止）で精製して、実施例３７化合物を淡黄色の固形物として得た（１５ｍｇ，５３％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.58 (d, J=1.9 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.60 (d, J=5.6 Hz, 4H), 3.49 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.38 (dd, J=2.8, 1.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 3H), 3.02 (br., 2H), 2.56 (dd, J=15.1, 7.1 Hz, 4H), 2.20 (m, 4H), 1.65 (dd, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.99 (td, J=7.3, 2.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =694 (M+H)+.
【０２０８】
実施例３８
４−オキソ−４−（４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブトキシ）ブタン酸
【化１２１】
2013525489.tif 000123
ＥｔＯＡｃ（１．４ｍＬ）中の４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−１−オール（１５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−２，５−ジオン（２８．９ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３８．５ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で２４時間加熱還流した。それを室温に冷まし、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水溶液，０．１Ｎ，５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＮａＣｌ（飽和水溶液，５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラジエント  ０〜５％  ＭｅＯＨ）で精製して、実施例３８化合物を白色の固形物として得た（７０ｍｇ，３７％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.63 (dd, J=5.1, 3.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.21 (ddd, J=13.0, 6.7, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 6H), 2.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =672 (M+H)+.
【０２０９】
実施例３９
４−（２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イルオキシ）−４−オキソブタン酸
【化１２２】
2013525489.tif 000124
化合物３９Ａ．４−オキソ−４−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブタン酸
【化１２３】
2013525489.tif 000125
ジヒドロフラン−２，５−ジオン（８．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＤＭＡＰ（０．５１７ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１４時間加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、粗生成物を白色の半固形物として得て（１０．９ｇ，1Ｈ  ＮＭＲにより決定されるように純度８５％，１００％の収率）、それをさらに精製することなく次の反応で用いる。
【０２１０】
化合物３９Ｂ．２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル ２−（トリメチルシリル）エチルスクシネート
【化１２４】
2013525489.tif 000126
室温でＣＨ2Ｃｌ2（８．６ｍＬ）中の２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−オール（２５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）、４−オキソ−４−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブタン酸（化合物３９Ｂ，４６６ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（９５ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（３３２μｌ，２．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５時間加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）で希釈し、冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，３ｍＬ）、冷ＮａＨＣＯ3水溶液（１０％，２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および食塩水（２ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３９Ｂを淡黄色の固形物として得た（２８７ｍｇ，８５％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 1H), 5.42 (tt, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 4H), 4.01 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (dtd, J=12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.55 (dd, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 0.92 (dd, J=13.0, 5.7 Hz, 4H), 0.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS (m/z) =787 (M+H)+.
【０２１１】
実施例３９
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｎ，１．９ｍＬ，１．８９３ｍｍｏｌ）中の２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−イル ２−（トリメチルシリル）エチルスクシネート（１８６ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）で希釈し、冷ＨＣｌ水溶液で洗浄した（１Ｎ，２ｘ４ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３９化合物を淡黄色の固形物として得た（１００ｍｇ，純度＞９５％，５８％の収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.62 (dd, J =5.1, 3.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.54 - 5.33 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.02 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.61 (dd, J=7.5, 4.6 Hz, 2H), 2.54 (dd, J=7.5, 4.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.94 (dtd, J=12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.58 (dd, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０２１２】
実施例４０
２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−オール，ＴＦＡ
【化１２５】
2013525489.tif 000127
化合物４０Ａ．６−ブロモ−２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１２６】
2013525489.tif 000128
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物１Ｂ，６００ｍｇ，１．９１６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４８０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７９４ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−ブロモ−２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４５５ｍｇ，１．１０６ｍｍｏｌ，５８％の収率）を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.45 - 7.50 (1H, m), 5.40 - 5.52 (1H, m), 3.77 - 3.88 (2H, m), 3.54 - 3.66 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.19 - 2.29 (2H, m), 2.07 - 2.17 (2H, m). LCMS (m/z) =412 (M+H)+.
【０２１３】
化合物４０Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２７】
2013525489.tif 000129
ジオキサン（９ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４５０ｍｇ，１．０９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４０６ｍｇ，１．３１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５４ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（６３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４４３ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ，７９％の収率）を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59 - 7.65 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 6.00 - 6.11 (1H, m), 5.41 - 5.48 (1H, m), 4.07 - 4.12 (2H, m), 3.75 - 3.83 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.52 - 3.59 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.53 - 2.58 (2H, m), 2.19 - 2.27 (2H, m), 2.06 - 2.14 (2H, m), 1.50 (9H, s). LCMS (m/z) =514 (M+H)+.
【０２１４】
化合物４０Ｃ．２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１２８】
2013525489.tif 000130
室温でＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４４３ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１５ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３５７ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ，１００％の収率）を黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) =414 (M+H)+.
【０２１５】
化合物４０Ｄ．メチル ３−（４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート
【化１２９】
2013525489.tif 000131
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（９５ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ，０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ３−（クロロスルホニル）プロパノエート（６４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をこの温度で１５分間、続いて室温で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から７０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ３−（４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート（８０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，６２％の収率）を黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) =564 (M+H)+.
【０２１６】
実施例４０
０℃でＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のメチル ３−（４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート（３５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中で３Ｍ，０．０６２ｍＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をこの温度で２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  ５ｕ  Ｃ１８  ３０Ｘ１００ｍｍ，流速：４０ｍＬ，溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  Ｈ2Ｏおよび１０％  ＭｅＣＮ，溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  ＭｅＣＮおよび１０％  Ｈ2Ｏ）で精製して、２−メチル−４−（４−（２−（１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン−２−オール，ＴＦＡ（４ｍｇ，５．４９μｍｏｌ，８．８％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (dt, J =3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.48 (tq, J =6.6, 3.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (q, J =2.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.59 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (br. s., 1H). LCMS (m/z) =564 (M+H)+. 
【０２１７】
実施例４１
２−メチル−５−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンタン−２−オール
【化１３０】
2013525489.tif 000132
化合物４１Ａ．６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１３１】
2013525489.tif 000133
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（３２６ｍｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（４８０ｍｇ，１．９７３ｍｍｏｌ）、ＰＰＡ（Ｈ3ＰＯ4として１１５％）（１６３７ｍｇ，６．８２ｍｍｏｌ）、およびスルホラン（３．９ｍＬ）をマイクロ波バイアル中に置き、バイアルをオープン系で慎重に８０℃で１０分間加熱した。続いて該バイアルを密封し、マイクロ波で１４０℃に２０分間加熱した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ａｘｉａ  ５ｕ  Ｃ１８  ３０Ｘ１００ｍｍ，流速：４０ｍＬ，溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  Ｈ2Ｏおよび１０％  ＭｅＯＨ，溶媒Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含有する９０％  ＭｅＯＨおよび１０％  Ｈ2Ｏ。１０分グラジエントで２０％から１００％  Ｂ，１２分で停止，生成物の保持時間＝６．８６分）で精製して、化合物４１Ａを橙色の固形物として得た（３８０ｍｇ，７６％の収率）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d3) δ 8.16 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J =12.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J =7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J =12.2 Hz, 2H), 2.27 (tdt, J =11.2, 7.3, 3.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J =12.6 Hz, 2H), 1.56 (td, J =14.9, 3.7 Hz, 2H). LCMS (m/z) =311 (M+H)+.
【０２１８】
化合物４１Ｂ．６−ブロモ−２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１３２】
2013525489.tif 000134
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３８０ｍｇ，１．２２１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−プロピルピリミジン（２４９ｍｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６７５ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−ブロモ−２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５２ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ，４８％の収率）を淡褐色の固形物として得た。LCMS (m/z) =432 (M+H)+.
【０２１９】
化合物４１Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１３３】
2013525489.tif 000135
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５２ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１７ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４２ｍｇ，１．７５２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５６ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ，７８％の収率）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) =534 (M+H)+.
【０２２０】
化合物４１Ｄ．２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１３４】
2013525489.tif 000136
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５３ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２０６ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ，９５％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS (m/z) =434 (M+H)+.
【０２２１】
化合物４１Ｅ．メチル ４−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート
【化１３５】
2013525489.tif 000137
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ４−（クロロスルホニル）ブタノエート（７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をこの温度で１５分間、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ４−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート（１０５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，７６％の収率）をベージュ色の固形物として得た。LCMS (m/z) =598 (M+H)+.
【０２２２】
実施例４１
０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ４−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート（５２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中で３Ｍ，０．０９ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をこの温度で２時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，３ｍＬ）および食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−メチル−５−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンタン−２−オール（３３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，５７％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dt, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=13.2 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 3.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, J=10.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 5H), 1.36 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.23 (s, 1H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =598 (M+H)+.
【０２２３】
実施例４２
２−メチル−５−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）ペンタン−２−オール
【化１３６】
2013525489.tif 000138
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の２−メチル−５−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ペンタン−２−オール（実施例４１化合物，２７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＨ2のバルーン下で２４時間撹拌した。該混合物をセライトのパッドに通して濾過し、該濾液を濃縮して、２−メチル−５−（４−（２−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）ペンタン−２−オール（１３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，４８％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J=13.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (qd, J=12.4, 4.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 1H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS (m/z) =600 (M+H)+.
【０２２４】
実施例４３
メチル ４−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート
【化１３７】
2013525489.tif 000139
化合物４３Ａ．４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル
【化１３８】
2013525489.tif 000140
炭酸水素ナトリウム（８．３１ｇ，９９ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）を均一のスラリーになるまで激しく攪拌しながら徐々に加えた。該フラスコを氷浴中に置き、ＣＨ2Ｃｌ2（１２．５ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（５ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該内容物を冷ましながら激しく混合した。上記混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のシアン酸ブロミド（６．２８ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下して加えた。完了後、該混合物を０℃で１時間、続いて室温で終夜撹拌した。該反応混合物に、炭酸ナトリウム（１．０４８ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を加えて、完全に中和した。ＭｇＳＯ4を加え、該混合物を１５分間激しく攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。該濾液を濃縮して、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（５．１１ｇ，４０．５ｍｍｏｌ，８２％の収率）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 - 1.73 (m, 3H) 1.95 (dddd, J=13.07, 7.01, 3.41, 3.28 Hz, 2H) 3.04 - 3.15 (m, 2H) 3.42 - 3.51 (m, 2H) 3.89 (tq, 1H).
【０２２５】
化合物４３Ｂ．１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
【化１３９】
2013525489.tif 000141
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（１ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（N-hydroxyisobutyrimidamide）（０．９７２ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で塩化亜鉛（Ｅｔ2Ｏ中で１Ｍ，９．５ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。沈殿物がすぐに形成し、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該固形物を濾過により収集し、エーテルで数回すすいだ。該固形物を濃ＨＣｌ（４ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、エタノール（８ｍＬ）で希釈し、１時間還流させた。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。濾液を体積の半分まで濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。該溶液を固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基化し、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。それを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０−５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（０．５９ｇ，２．７９ｍｍｏｌ，３５％の収率）を清澄な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (d, J=7.07 Hz, 6H) 1.55 (d, 1H) 1.60 - 1.70 (m, J=12.98, 8.61, 8.61, 4.17 Hz, 2H) 1.93 - 2.02 (m, 2H) 2.89 (spt, J=6.95 Hz, 1H) 3.38 (ddd, J=13.20, 9.03, 3.79 Hz, 2H) 3.88 - 4.04 (m, 3H). LCMS (m/z) =212 (M+H)+.
【０２２６】
化合物４３Ｃ．５−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４０】
2013525489.tif 000142
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（５９０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％，１４２ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、続いて６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（６３１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で４時間撹拌した。該混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（６９７ｍｇ，１．６４６ｍｍｏｌ，６５％の収率）を白色の固形物として得た。
【０２２７】
化合物４３Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１４１】
2013525489.tif 000143
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の５−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（６９７ｍｇ，１．６４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７６４ｍｇ，２．４７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６８３ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１１４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をアルゴン下にて１００℃で終夜攪拌した。該混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３８ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ，２８％の収率）を黄色の泡状物として得た。LCMS (m/z) =526 (M+H)+.
【０２２８】
化合物４３Ｅ．３−イソプロピル−５−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４２】
2013525489.tif 000144
ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３８ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、３−イソプロピル−５−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１９０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ，９９％の収率）を黄色の泡状物として得た。LCMS (m/z) =426 (M+H)+.
【０２２９】
実施例４３
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（９５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ，０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ４−（クロロスルホニル）ブタノエート（６７．２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１５分、続いて室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ４−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート（６８ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，４８％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.07 (dt, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (tt, J=7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 2.06 (dtd, J=13.8, 7.1, 4.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 6H). LCMS (m/z) =590 (M+H)+.
【０２３０】
実施例４４
４−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）−２−メチルブタン−２―オール
【化１４３】
2013525489.tif 000145
化合物４４Ａ．メチル ３−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート
【化１４４】
2013525489.tif 000146
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−（４−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（化合物４３Ｅ，９５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ３−（クロロスルホニル）プロパノエート（６２．５ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１５分、続いて室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から６０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ３−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，５８％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS (m/z) =576 (M+H)+.
【０２３１】
実施例４４
０℃でＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のメチル ３−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート（３５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中で３Ｍ，０．０６１ｍＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，２ｍＬ）および食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（４−（２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）−２−メチルブタン−２−オール（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，５１％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (dt, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (tt, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.65 (ddd, J=13.5, 7.2, 4.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.06 (dtd, J=13.8, 7.1, 4.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H). LCMS (m/z) =576 (M+H)+.
【０２３２】
実施例４５
（１−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１４５】
2013525489.tif 000147
化合物４５Ａ．６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１４６】
2013525489.tif 000148
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１０ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−プロピルピリミジン（７．５ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７．６５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１１．９ｇ，２７５ｍｍｏｌ，８６％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.45 - 7.49 (1H, m), 5.41 - 5.49 (1H, m), 4.23 (2H, ddd, J=13.4, 6.8, 4.0 Hz), 3.62 - 3.74 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.14 - 2.23 (2H, m), 1.89 - 1.99 (2H, m), 1.56 - 1.63 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz). 
【０２３３】
実施例４５
トルエン（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン硝酸塩（３９．５ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．０ｍｇ，１．６１μｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．５ｍｇ，５μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ４ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（６ｍｇ，１０．６６μｍｏｌ，１３％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.77 (t, J=12.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 1.82 (m, 10H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 0.97 (td, J=7.3, 2.5 Hz, 3H). LCMS (m/z) =535 (M+H)+.
【０２３４】
実施例４６
モルホリノ（１−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン
【化１４７】
2013525489.tif 000149
トルエン（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、モルホリノ（ピペリジン−４−イル）メタノンＨＣｌ塩（３７．９ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．０ｍｇ，１．６１μｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．５ｍｇ，５μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ４ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０から１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、モルホリノ（１−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタノン（１２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，２６％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (tt, J=7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J=13.3, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 10H), 3.55 (br. s., 2H), 2.75 (td, J=12.2, 2.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.16 (ddt, J=13.0, 6.8, 3.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.92 (dtd, J=12.7, 8.4, 3.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS (m/z) =551 (M+H)+.
【０２３５】
実施例４７
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタンアミド
【化１４８】
2013525489.tif 000150
化合物４７Ａ．メチル ４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート
【化１４９】
2013525489.tif 000151
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ４−（クロロスルホニル）ブタノエート（１０４ｍｇ，０５１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１５分、続いて室温で２時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜５５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエー（８４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，４１％ 収率）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z) =600 (M+H)+.
【０２３６】
化合物４７Ｂ．４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン酸
【化１５０】
2013525489.tif 000152
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル ４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエール（２６８ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で６時間撹拌した。反応混合液を冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をＣＨ3ＣＮ中の１０％の水から再結晶化させて、４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン酸（２１８ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，７９％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (br. s., 2H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.39 (dd, J =8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.01 - 6.12 (m, 1H), 5.43 - 5.53 (m, J=7.3, 3.6, 3.6, 3.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.15 (m, 2H), 2.68 (d, J =1.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.46 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.26 (m, 5H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 1.50 - 1.66 (m, 4H), 0.96 (t, J =7.4 Hz, 3H). LCMS (m/z) =586 (M+H)+.
【０２３７】
実施例４７
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタン酸（３０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２．８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ3Ｎ（０．０３ｍＬ，０．２０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ3ＣＮ中の１０％の水から再結晶化させて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（４−（２−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）ブタンアミド（２４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，６８％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.06 (dt, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.04 - 5.99 (m, 1H), 5.45 (tt, J=7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=13.3, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=2.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 5H), 1.94 (dtd, J=12.8, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) =657 (M+H)+.
【０２３８】
実施例４８
３−（（４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）プロパン−１−オール
【化１５１】
2013525489.tif 000153
化合物４８Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１５２】
2013525489.tif 000154
ジオキサン（２１ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（８００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.１８５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４１２ｇ，１０．２２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１４８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で終夜攪拌した。該混合物を室温に冷まし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラジエント  ０〜２０％  ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９２３ｍｇ，２．２２１ｍｍｏｌ，８７％の収率）を白色の泡沫物として得た。LCMS (m/z) =416 (M+H)+.
【０２３９】
化合物４８Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１５３】
2013525489.tif 000155
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４５０ｍｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．４５ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）、続いて２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−（トリメチルシリル）エチル カルボネート（２８１ｍｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜３５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５５５ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ，９２％の収率）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z) =560 (M+H)+.
【０２４０】
化合物４８Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５４】
2013525489.tif 000156
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５５５ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２．６３８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＨ2のバルーンで充填し、室温で終夜攪拌した。反応混合液をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８５ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ，６９％の収率）を灰色の粘性物として得た。LCMS (m/z) =562 (M+H)+.
【０２４１】
化合物４８Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５５】
2013525489.tif 000157
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８５ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，３．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，５ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３７ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ，８４％の純度，１００％の収率）を得た。該生成物はさらに精製することなく使用した。LCMS (m/z) =418 (M+H)+.
【０２４２】
化合物４８Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５６】
2013525489.tif 000158
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３７ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ヨードピリミジン（２１３ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３３５ｍｇ，２．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，３１％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS (m/z) =531 (M+H)+.
【０２４３】
化合物４８Ｆ．２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１５７】
2013525489.tif 000159
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，３ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１０２ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ，９５％の収率）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) = 430 (M+H)+.
【０２４４】
化合物４８Ｇ．メチル ３−（（４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）プロパノエート
【化１５８】
2013525489.tif 000160
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍＬ）中の２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（５０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ，０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ３−（クロロスルホニル）プロパノエート（３２．６ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１５分、続いて室温で３時間攪拌した。該反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ２ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ３−（（４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）プロパノエート（５５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，８２％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.49 - 5.35 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 2.68 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 2H). LCMS (m/z) = 579.8 (M+H)+.
【０２４５】
実施例４８
氷浴内のＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ３−（（４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）プロパノエート（２７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で２Ｍ，０．０２３ｍＬ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をこの温度で２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，３ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（（４−（２−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）プロパン−１−オール（１２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，４４％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.44 (tt, J=7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (td, J=12.3, 2.3 Hz, 2H), 2.69 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 6H), 1.83 (qd, J=12.6, 3.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (t, J=5.2 Hz, 1H).
【０２４６】
実施例４９
４−（２−（（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド
【化１５９】
2013525489.tif 000161
化合物４９Ａ．６−ブロモ−２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１６０】
2013525489.tif 000162
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．５０８ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で４時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−ブロモ−２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．１１２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ，８５％の収率）を白色の固形物として得た。
【０２４７】
化合物４９Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１６１】
2013525489.tif 000163
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．１１２ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２６ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１２７ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１２６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２７ｇ，２．４８２ｍｍｏｌ，９１％の収率）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z) =512 (M+H)+.
【０２４８】
化合物４９Ｃ．２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１６２】
2013525489.tif 000164
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．２７ｇ，２．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，３０ｍＬ）および食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１．０１ｇ，２．４５９ｍｍｏｌ，９９％の収率）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) = 412 (M+H)+.
【０２４９】
実施例４９
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（０．７ｍＬ）中の２−（（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルスルファモイル（１７．４ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１５分、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（２−（（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−スルホンアミド（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，５７％の収率）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 2H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.07 (dt, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (tt, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J=13.4, 7.2, 3.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.70 (ddd, J=13.4, 8.3, 3.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H). LCMS (m/z) =519 (M+H)+.
【０２５０】
実施例５０
３−（４−（２−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパン−１−オール
【化１６３】
2013525489.tif 000165
化合物５０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１６４】
2013525489.tif 000166
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（６．６７ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物１Ｂ，４００ｍｇ，１．２７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９８７ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７０６ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を９５℃で３．５時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨグラジエント  ０〜１５％  ＭｅＯＨ）で精製して、化合物５０Ａ（４６０．７ｍｇ，１．１０９ｍｍｏｌ，８７％の収率）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) =416 (M+H)+.
【０２５１】
化合物５０Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１６５】
2013525489.tif 000167
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１９．４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピラジン（９０ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８３ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（３．５８ｍｇ，５．７５μｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１５．７９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を密封バイアル中にて８０℃で終夜、続いて９０℃でさらに２．５時間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物５０Ｂ（８６．６ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，５９％の収率）を明るい橙色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J =9.9, 5.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J =8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.44 (dt, J =7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS (m/z) =508 (M+H)+.
【０２５２】
化合物５０Ｃ．２−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１６６】
2013525489.tif 000168
化合物５０Ｃは、実施例１で化合物１Ｅについて記載される手順と同様の方法で、化合物５０ＢおよびＴＦＡから調製した。LCMS (m/z) =408 (M+H)+.
【０２５３】
化合物５０Ｄ．メチル ３−（４−（２−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）プロパノエート
【化１６７】
2013525489.tif 000169
化合物５０Ｄは、実施例１６で化合物について記載される手順と同様の方法で、化合物５０Ｃおよびメチル ３−（クロロスルホニル）プロパノエートから調製した。
【０２５４】
実施例５０
実施例５０化合物は、実施例１７化合物について記載される手順と同様の方法で、化合物５０ＤおよびＬＡＨから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.44 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J=2.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H).
【０２５５】
実施例５１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６８】
2013525489.tif 000170
ジオキサン（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２．９ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．０１ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．８３９ｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃で２．５時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃグラジエント  ０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固形物として得て、それをＥｔ2Ｏでさらにトリチュレートして、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，７４％の収率）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.8′‭⸷㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔷⠠Ɽ䨠㠽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄶ⠠摤‬㵊⸸ⰵㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵〴⠠瑴‬㵊⸷ⰷ㌠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㈸ⴠ㌠㜮‱洨‬䠲Ⱙ㌠㐮″‭⸳㌳⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〱⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘱ⴠ㈠〮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‱搨摤‬㵊㈱㐮‬⸸ⰳ㐠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㠴⠠ⱳ㤠⥈‮䍌卍⠠⽭⥺㴠㠴‹䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼戼㹲銼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㐵㤸琮晩㸢〲㌱㈵㐵㤸琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ賥袐觧閼볯ꆼ볯隼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂볯蒽볯膃苣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰲愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯銼볯꾁胣龮雦设볯ꞁ賥袐觧醼볯ꮁ臣蒁臣風볨閁苣讂触蚠臣貐꟦꺁雦閳臣膀껥붖뻤閼볯隌郥ꦉ臣袂臣뒼볯ꆼ臣覂ꫨ붣臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯㲒牢ਾ†껥붖뻤閼볯隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤醼臣隌郥ꦉ볯ꎼ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꢁ郥颧臣릖돦ꞁ胣隌郥ꦉ볯銼볯誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃臣覂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸ㄲ⠠ⱳ㈠⥈‬⸸㌰⠠Ɽ䨠㠽㐮䠠ⱺ㌠⥈‬⸷㠸⠠Ɽ䨠㠽㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㜷⠠Ɽ䨠㠽㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤶⠠摤‬㵊⸸ⰴㄠ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㘴⠠瑴‬㵊⸷ⰷ㐠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㔲ⴠ㐠ㄮ‴洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‵‭⸳㘶⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㜱⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㈵⠠ⱱ䨠㜽㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㜲ⴠ㈠ㄮ‷洨‬䠲Ⱙ㈠〮′‭⸱㈹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌲⠠ⱴ䨠㜽㜮䠠ⱺ㌠⥈‮䍌卍⠠⽭⥺㴠㤴‵䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼胣鎼볯醼戼㹲 ꢡ볯ꮁꓧ閁苣讂껥붖뻤閼볯鲀볯邼볯隌郥ꦉ臣膀臣꺁믤꺁臩鎽臣ꚩ雨銂铧蒁臣膀껥붖뻤醼臣覂볯銼臣風볨閁苣讂触蚠胣릂苣벃菣膀臣龁臣鎽ꗦ薀臣겅鿧꺁믤꺁雦閳臣袂臣ꚁ郥邈臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㐵㤸琮晩㸢〲㌱㈵㐵㤸琮晩ꃂ〰㄰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㤱㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰴愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰸愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔲㠴⸹楴≦㈾㄰㔳㔲㠴⸹楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖Ꞽ볯늼볯醼볯Ꞽ苣뎃菣꾂돨놅뷥鞏껥鎽듦Ꞁ臣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†뗧뾁迦袁菣袃볯낼볯醼볯馼臣ꒂ菣鎃菣궃ꫨ肯臣膀룤風臣袂臣ꮁꫨ릁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖뒼뷯钽ꫨ躰뷯ꆼ볯낼苣莃苣ꒂ戼㹲 鎼苣钃菣꺁볯겼볯Ꞽ苣钃菣벃菣뾂苣膀菣袃볯낼볯醼볯馼臣肜裥꺁볯馼볯ꊂ菣躃藩誁苣뎁菣Ꚃ苣鞏껥鎽臣ꎼ鳦꾫臣醼볯鞼苣龃菣뢅苣뎂菣覃臣讂菣袃裢麃苣릂苣ꆃ菣Ꞽ볯늼볯醼볯몙迧讧꿧ꦉ苣膀菣ꒂ苣궃菣ꒂ苣뎃胨Ꞁ菣벃苣벃苣ꮐ苣蚃菣ꦃ苣ꒂ苣ꪃ菣颪냥馃苣뾂菣邽뷯꒼볯ꆼ볯込볯늼볯込볯邼볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣莼볯隼볯銼볯銈볯邼볯궸臣꾂菣벃菣隌臣龁胣뎎ꃦꮁ裥ꆾ臣貂臣鞏껥鎽臣몙迧꾁胣鎁臣讧꿧ꦉ臣膀觧낕髧ꪁ껥뮸듧麃ꃦꞁ臣讂菣袃菣떂苣꾂菣뎃菣鞃菣莃苣벃苣몙迧馁苣ꚼ뷯邽裢ꦼ뷯銈볯銈볯薽뷯銈볯ꖼ볯銼볯鎼볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣覼臣늂菣ꂃ臣꺁껥骮臣蒵臣벾臣ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣龁胣肸韦覮껥ꪁ菣ꒂ苣궃菣ꒂ苣뎃胨Ꞁ臣내菨ꪠ臣鲽裦閁苣讂臣膀ꧨ내菨꾁胣銼뷯궼†볯銈苣ꮃ苣龃菣膀볯邼볯₅Ꚃ苣躃藥股룦膀볯邼볯캐螽볯趽뷯₌较苣낂菣麃苣랂菣ꊼ臣袂臣醼볯캕螽볯趽뷯₌隃菣릂菣떂苣뢂菣銂ꏨ薅臣龁菣ꮃ菣莃苣覤돦ꒂ菣낂菣릟鳥袼볯궼볯궼볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣莼볯醼볯隼볯覼臣覂臣讂鿥난룤ꮁ臣蒁臣膀諥뾹臣龁볯薼†볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢鯩늛냦궸臣鎼볯莄臣ꚁ뛧膌臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉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