(57)【要約】式（Ｉ）の化合物2013537234.tif 000174及びその薬学的に許容される塩（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びｎは、明細書に提示された意味を有する）は、ＧＰＲ１１９のモジュレーターであり、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂肪異常症及び関連する状態などであるが、これらに限定されない疾患の治療又は予防に有用である。本発明の別の態様において、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
2013537234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１４０】
2013537234.tif 000159
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩〔式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲＸであり；
ＲＸは、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、ここで、Ｘ１及びＸ２の一方のみがＮであることができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【化１４１】
2013537234.tif 000160
及び
【化１４２】
2013537234.tif 000161
から選択され；
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である〕。
【請求項２】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３及びハロゲンから独立して選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立して選択され；そして
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＦ３から独立して選択される
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ３がＦであり；そして
Ｒ２及びＲ４がＨである
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ４がＨであり；そして
Ｒ２及びＲ３がＦである
請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４がＨであり；そして
Ｒ３がＦである
請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり；そして
Ｘ２がＣＲ２である
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ４がＨであり、Ｒ３がＣｌ又はＦである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１がＣＲ１であり；そして
Ｘ２がＮである
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ハロゲン及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のそれぞれがＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ４がＨであり、Ｒ３がＣｌ又はＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル−、（シクロプロピルメチル）スルホニル及びフェニルスルホニル（Ｃ６Ｈ５ＳＯ２−）から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が（１−３Ｃアルキル）スルホニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がメチルスルホニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、ＣＮ、Ｂｒ及びＣＦ３から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、下記：
【化１４３】
2013537234.tif 000162
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル及びトリクロロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８が、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１及びｈｅｔＡｒ１から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン−１−イル及びピリド−２−イルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、下記：
【化１４４】
2013537234.tif 000163
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル及びトリクロロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８が、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８が、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１及びｈｅｔＡｒ１から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン−１−イル及びピリド−２−イルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＬがＯである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＬがＮＲｘである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＬがＮＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが２である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが３である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
式Ｉ−ａ：
【化１４５】
2013537234.tif 000164
の絶対配置を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式Ｉ−ｂ：
【化１４６】
2013537234.tif 000165
の絶対配置を有する、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１において定義された及び本明細書の実施例１〜６７のいずれか１つにおいて示された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される希釈剤、担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
哺乳動物において２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、請求項１〜４０のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記疾患が２型糖尿病である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
療法に使用される、請求項１〜４０のいずれか１項に定義された化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態の治療における、請求項１〜４０のいずれか１項に定義された化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
（ａ）Ｒ７が、下記：
【化１４７】
2013537234.tif 000166
であり、Ｒ８が式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉの化合物では、式ＩＩ：
【化１４８】
2013537234.tif 000167
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式Ｉにおいて定義されたとおりである〕を有する対応する化合物を、下記式：
【化１４９】
2013537234.tif 000168
〔式中、Ｒ８は式Ｉにおいて定義されたとおりである〕を有する試薬により、ルイス酸の存在下で環化すること；又は
（ｂ）Ｒ７が、下記：
【化１５０】
2013537234.tif 000169
であり、Ｒ８が式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉの化合物では、式ＩＩＩ：
【化１５１】
2013537234.tif 000170
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式Ｉにおいて定義されたとおりである〕を有する対応する化合物を、式：Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する試薬若しくはその反応性誘導体（ここでＲ８は式Ｉにおいて定義されたとおりである）により、場合により塩基の存在下で環化すること；又は
（ｃ）Ｒ７が、下記：
【化１５２】
2013537234.tif 000171
であり、Ｒ８がｈｅｔＣｙｃ１である式Ｉの化合物では、式ＩＶ：
【化１５３】
2013537234.tif 000172
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｌ１は脱離基又は原子である〕を有する対応する化合物を、下記構造
【化１５４】
2013537234.tif 000173
〔ここで、環ＥはｈｅｔＣｙｃ１において定義されたとおりである〕を有する試薬と、塩基の存在下で結合させること；並びに
場合により任意の保護基を除去し、場合によりその塩を調製すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を作製する方法及び療法における該化合物の使用に関する。より詳細には、ＧＰＲ１１９のモジュレーターであり、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂肪異常症及び関連する状態などであるが、これらに限定されない疾患の治療又は予防に有用である特定のピペリジニル置換ラクタムに関する。加えて、該化合物は、哺乳動物において食物摂取を減少すること、体重増加を減少すること及び満腹感を増加することに有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、高い空腹時血漿グルコースレベルの≧１２６ｇｍ／ｄＬ又は経口ブドウ糖負荷試験後の血漿グルコースレベルの≧２００ｇｍ／ｄＬによって診断される。糖尿病は、多飲多渇症、多食症及び多尿症の伝統的な症状と関連する（非特許文献１）。糖尿病の２つの主な形態のうち、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）は、糖尿病個体群の５〜１０％を占める。Ｉ型糖尿病は、膵臓におけるベータ細胞のほぼ完全な損失及び循環インスリンがほとんど又は全くないことによって特徴付けられる。インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）は、より一般的な形態の糖尿病である。２型糖尿病は、筋肉、脂肪及び肝臓におけるインスリン抵抗性の組み合わせから、並びに膵臓におけるベータ細胞の部分的な損失から生じる慢性代謝疾患である。疾患は、膵臓がそのような抵抗性を克服するために十分なインスリンを分泌できないことによって進行する。制御されない２型糖尿病は、他の疾患のうち心疾患、卒中、神経障害、網膜症及び腎症の危険性の増加と関連する。
【０００３】
肥満は、体内の高レベルの脂肪組織により特徴付けられる医学的な状態である。肥満度指数は、体重を身長の２乗で割ることにより計算され（ＢＭＩ＝ｋｇ／ｍ２）、ここで、ＢＭＩが≧３０の人は肥満であると考慮され、医学的介入が推奨される（非特許文献２）。肥満の主な原因は、身体活動の欠如及び遺伝的素因を伴うカロリー摂取の増加である。肥満は、糖尿病、心疾患、卒中、認知症、癌及び骨関節症が含まれるが、これらに限定されない多くの疾患の危険性の増加をもたらす。
【０００４】
代謝症候群は、一群の危険因子が哺乳動物において見出されたときに存在する（非特許文献３）腹部肥満、脂肪異常症、高血圧症及びインスリン抵抗性が、この疾患において際立っている。肥満と同様に、代謝症候群は、カロリー摂取の増加、身体的不活発及び加齢からもたらされる。この状態が冠動脈性疾患及び２型糖尿病をもたらしうることが、主な問題である。
【０００５】
臨床的には、２型糖尿病患者において血中グルコースを下げるために現在使用されている多数の治療が存在する。メトホルミン（非特許文献４）及びＰＰＡＲアゴニスト（非特許文献５）は、細胞におけるグルコース利用を改善することによりインスリン抵抗性を部分的に改良する。スルホニル尿素による治療（非特許文献６）は、膵臓ＫＡＴＰチャンネルに影響を与えることによってインスリン分泌を促進することが示されているが、インスリンの増加はグルコース依存性ではなく、そのような治療は低血糖症をもたらす可能性がある。最近認可されたＤＰＰ４インヒビター及びＧＬＰ−１模倣剤は、インクレチン機構を介してベータ細胞によるインスリン分泌を促進し、これらの作用物質の投与は、グルコース依存的にインスリン放出を引き起こす（非特許文献７）。しかし、これらの最新の治療によっても、米国糖尿病協会により推奨される指針に従うことにより２型糖尿病患者において血中グルコースレベルの正確な制御を達成することは、困難である。
【０００６】
ＧＰＲ１１９は、膵臓のベータ細胞において、並びにＧＩ管の胃腸内分泌Ｋ及びＬ細胞において主に発現するＧ共役レセプターである。消化管において、このレセプターは、オレオイルエタノールアミドのような内在性脂質由来リガンドにより活性化される（非特許文献８）。アゴニストによりＧＰＲ１１９が活性化されると、胃腸内分泌細胞は消化管ホルモンの、とりわけグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）及びペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を放出する。ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、血中グルコースレベルの制御に重要である複数の作用機構を有する（非特許文献９）。これらのホルモンの一つの作用は、ベータ細胞の表面のＧＰＣＲに結合して、細胞内ｃ−ＡＭＰレベルの上昇をもたらすことである。この上昇は、膵臓によるインスリンのグルコース依存性放出をもたらす（非特許文献１０;  非特許文献１１）。加えて、ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ベータ細胞の繁殖を増加すること、並びに糖尿病の動物モデルにおいてインビボで及びヒトベータ細胞においてインビトロでアポトーシスの速度を減少することを示している（非特許文献１２;  非特許文献１３;及び非特許文献１４）。シタグリプチン及びエクセナチドのような現行のＧＬＰ−１機構に基づいた療法は、２型糖尿病患者においてグルコース制御を改善することが臨床的に確認されている。
【０００７】
ＧＰＲ１１９レセプターは、また、膵臓のベータ細胞に直接発現する。ＧＰＲ１１９アゴニストは、膵臓ＧＰＲ１１９レセプターに結合することができ、細胞ｃ−ＡＭＰレベルにＧ共役ＧＰＣＲシグナル伝達機構と一致する上昇を引き起こすことができる。次に、増加したｃ−ＡＭＰはグルコース依存的なインスリンの放出をもたらす。膵臓に直接作用してグルコース依存性インスリン放出を増強するＧＰＲ１１９アゴニストの能力は、インビトロ及びインビボにおいて実証されている（非特許文献１５）。消化管におけるインクレチンホルモンの放出及び膵臓のレセプターへの直接的結合のこの二重作用機構は、糖尿病を治療する現行の療法に対してＧＰＲ１１９アゴニストの利点を提供することができる。
【０００８】
ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＰＹＹの放出を増加することにより、糖尿病に関連する多くの共存症を治療すること及び糖尿病の不在下でこれらの疾患を治療することにも有益でありうる。ＰＹＹ３−３６の投与は、動物において食物摂取を低減すること（非特許文献１６）、ヒトにおいて満腹感を増加し、食物摂取を低下すること（非特許文献１６）、安静時身体代謝を増加すること（非特許文献１７及び非特許文献１８）、脂肪の酸化を増加すること（非特許文献１９及び非特許文献２０）、甲状腺ホルモンの活性を増加すること、並びにアジポネクチンのレベルを増加することが報告されている。したがって、ＧＰＲ１１９アゴニストにより引き起こされるＰＹＹ放出は、代謝症候群及び肥満の治療に有益でありうる。
【０００９】
幾つかの部類の小型分子ＧＰＲ１１９アゴニストが知られている（非特許文献２１;  非特許文献２２）。
【００１０】
しかし、糖尿病、脂肪異常症、糖尿病合併症及び肥満を治療又は予防する化合物及び方法の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】The  Expert  Committee  on  the  Diagnosis  and  Classification  of  Diabetes  Mellitus,  Diabetes  Care,  1998,  21,  S5-19
【非特許文献２】For  the  Clinical  Efficacy  Assessment  Subcommittee  of  the  American  College  of  Physicians.    Pharmacological  and  surgical  management  of  obesity  in  primary  care:    a  clinical  practice  guideline  from  the  American  College  of  Physicians.    Ann  Intern  Med,  2005,  142,  525-531
【非特許文献３】Grundy,  S.  M.;  Brewer,  H.  B.  Jr;  et  al.,  Circulation,  2004,  109,  433-438
【非特許文献４】De  Fronzo,  R.  A.;  Goodman,  A.  M.,  N.  Engl.  J.  Med.,  1995,  333,  541-549
【非特許文献５】Wilson,  T.  M.,  et  al.,  J.  Med.  Chem.,  1996,  39,  665-668
【非特許文献６】Blickle,  J.  F.,  Diabetes  Metab.  2006  32,  113-120
【非特許文献７】Vahl,  T.  P.,  D'Alessio,  D.  A.,  Expert  Opinion  on  Invest.  Drugs,  2004,  13,  177-188
【非特許文献８】Lauffer,  L.  M.,  et  al.,  Diabetes,  2009,  58,  1058-1066
【非特許文献９】Parker,  H.  E.,  et  al.,  Diabetologia,  2009,  52,  289-298
【非特許文献１０】Drucker,  D.  J.  J.  Clin.  Investigation,  2007,  117,  24-32
【非特許文献１１】Winzell,  M.  S.,  Pharmacol.  and  Therap.  2007,  116,  437-448
【非特許文献１２】Farilla,  L.;  et  al.,  Endocrinology,  2002,  143,  4397-4408
【非特許文献１３】Farilla,  L.;  et  al.,  Endocrinology,  2003,  144,  5149-5158
【非特許文献１４】Hughes,  T.  E.,  Current  Opin.  Chem.  Biol.,  2009,  13,  1-6
【非特許文献１５】Chu  Z.,  et  al.,  Endocrinology  2007,  148:2601-2609
【非特許文献１６】Batterham,  R.  L.,  et  al.,  Nature,  2002,  418,  650-654
【非特許文献１７】Sloth  B.,  et  al.,  Am.  J.  Physiol.  Endocrinol.  Metab.,  2007,  292,  E1062-1068
【非特許文献１８】Guo,  Y.,  et  al.,  Obesity,  2006,  14,  1562-1570
【非特許文献１９】Adams,  S.  H.,  et  al.,  J.  Nutr.,  2006,  136,  195-201
【非特許文献２０】van  den  Hoek,  A.  M.,  et  al.,  Diabetes,  2004,  53,  1949-1952
【非特許文献２１】Fyfe,  M.  T.  E.  et  al.,  Expert  Opin.  Drug.  Discov.,  2008,  3(4),  403-413
【非特許文献２２】Jones,  R.  M.,  et  al.,  Expert  Opin.  Ther.  Patents,  2009,  19(10),  1339-1359
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
特定の新規ピペリジニル置換ラクタムが、ＧＰＲ１１９のモジュレーターであること、並びに２型糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、肥満、脂肪異常症及び関連する状態の治療に有用であることが現在見出されている。
【００１３】
したがって、本発明の一つの態様において、一般式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2013537234.tif 000003
【００１５】
を有する化合物及びその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びｎは、本明細書に記載されているとおりである。
【００１６】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様では、哺乳動物において２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。一つの実施態様において、方法は、式Ｉの化合物を１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む。一つの実施態様において、追加の薬剤はビグアナイドである。一つの実施態様において、追加の薬剤はＤＰＰ４インヒビターである。
【００１８】
本発明の別の態様において、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態の治療における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様において、療法に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様において、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症から選択される疾患又は状態を治療する方法に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様において、２型糖尿病、糖尿病の症状から選択される疾患又は状態の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する中間体を提供する。一つの実施態様において、式Ｉの特定の化合物を、式Ｉの他の化合物の調製のための中間体として使用することができる。
【００２３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物の調製方法、分離方法及び精製方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の一つの実施態様は、一般式Ｉ：
【００２５】
【化２】
2013537234.tif 000004
【００２６】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌは、Ｏ又はＮＲＸであり；
ＲＸは、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、ここで、Ｘ１及びＸ２の一方のみがＮであることができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【００２７】
【化３】
2013537234.tif 000005
【００２８】
及び
【００２９】
【化４】
2013537234.tif 000006
【００３０】
から選択され；
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である。
【００３１】
式Ｉの一つの実施態様において、ｎは１である。
【００３２】
式Ｉの一つの実施態様において、ｎは２である。
【００３３】
式Ｉの一つの実施態様において、ｎは３である。
【００３４】
式Ｉの一つの実施態様において、ＬはＯである。
【００３５】
式Ｉの一つの実施態様において、ＬはＮＲｘである。
【００３６】
一つの実施態様において、ＬはＮＨである。
【００３７】
一つの実施態様において、ＬはＮ（１−３Ｃ）アルキルである。特定の例には、ＮＣＨ３及びＮＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００３８】
一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３である。
【００３９】
一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。
【００４０】
一つの実施態様において、Ｒ１はＨである。
【００４１】
一つの実施態様において、Ｒ１はＦである。
【００４２】
一つの実施態様において、Ｒ１はＣｌである。
【００４３】
一つの実施態様において、Ｒ１はＣＦ３である。
【００４４】
一つの実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ又はＭｅである。
【００４５】
一つの実施態様において、Ｒ２はＨである。
【００４６】
一つの実施態様において、Ｒ２はＦである。
【００４７】
一つの実施態様において、Ｒ２はＭｅである。
【００４８】
一つの実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３である。
【００４９】
一つの実施態様において、Ｒ３はＨである。
【００５０】
一つの実施態様において、Ｒ３はＦである。
【００５１】
一つの実施態様において、Ｒ３はＣｌである。
【００５２】
一つの実施態様において、Ｒ３はＣＦ３である。
【００５３】
一つの実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである。
【００５４】
一つの実施態様において、Ｒ４はＨである。
【００５５】
一つの実施態様において、Ｒ４はＭｅである。
【００５６】
一つの実施態様において、Ｒ４はＦである。
【００５７】
一つの実施態様において、Ｒ４はＣｌである。
【００５８】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立して選択され、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＦ３から独立して選択される。
【００５９】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ３はＦであり、Ｒ２及びＲ４はＨである。
【００６０】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ４はＨであり、Ｒ２及びＲ３はＦである。
【００６１】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４はＨであり、Ｒ３はＦである。
【００６２】
式Ｉの一つの実施態様において、波線が式Ｉの残基の結合点を表す式Ｉの残基：
【００６３】
【化５】
2013537234.tif 000007
【００６４】
は、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２である残基から選択され、それによって残基を、下記：
【００６５】
【化６】
2013537234.tif 000008
【００６６】
のように表すことができ、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００６７】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから独立して選択される。
【００６８】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３及びハロゲンから独立して選択される。
【００６９】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立して選択され、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＦ３から独立して選択される。
【００７０】
一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｈ又はＦであり、Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ又はＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである。
【００７１】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｍｅ及びハロゲンから独立して選択される。
【００７２】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される。
【００７３】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＦから独立して選択される。
【００７４】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４はＨであり、Ｒ３はＦである。
【００７５】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ３はＦであり、Ｒ２及びＲ４はＨである。
【００７６】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ４はＨであり、Ｒ２及びＲ３はＦである。
【００７７】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ４はＦである。
【００７８】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ４はＨであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＦである。
【００７９】
一つの実施態様において、Ｒ１及びＲ４はＨであり、Ｒ２はＭｅあり、Ｒ３はＦである。
【００８０】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４はＨであり、Ｒ３はＣＦ３である。
【００８１】
一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ４はＣｌである。
【００８２】
一つの実施態様において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ４はＭｅである。
【００８３】
式Ｉの一つの実施態様において、波線が式Ｉの「Ｌ」への残基の結合点を表す式Ｉの残基：
【００８４】
【化７】
2013537234.tif 000009
【００８５】
は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２である残基から選択され、それによって残基を、下記：
【００８６】
【化８】
2013537234.tif 000010
【００８７】
のように表すことができ、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉにおいて定義されたとおりである。一つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＭｅから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣｌから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ２はＨである。一つの実施態様において、Ｒ３はＨである。一つの実施態様において、Ｒ３はＣｌである。一つの実施態様において、Ｒ４はＨである。一つの実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨである。一つの実施態様において、Ｒ２及びＲ４はＨであり、Ｒ３はＣｌである。
【００８８】
式Ｉの一つの実施態様において、波線が式Ｉの「Ｌ」への残基の結合点を表す式Ｉの残基：
【００８９】
【化９】
2013537234.tif 000011
【００９０】
は、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮである残基から選択され、それによって残基を、下記：
【００９１】
【化１０】
2013537234.tif 000012
【００９２】
のように表すことができ、ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式Ｉにおいて定義されたとおりである。一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＭｅから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣｌから独立して選択される。一つの実施態様において、Ｒ１はＨである。一つの実施態様において、Ｒ３はＨである。一つの実施態様において、Ｒ３はＣｌである。一つの実施態様において、Ｒ４はＨである。一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４のそれぞれはＨである。
【００９３】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、ここで、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＮであることができ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル−、フェニルスルホニル−、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルである。
【００９４】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル及びフェニルスルホニル（Ｃ６Ｈ５ＳＯ２−）から選択される。
【００９５】
一つの実施態様において、Ｒ５は（１−３Ｃアルキル）スルホニルである。例には、ＣＨ３ＳＯ２−及びＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−及び（ＣＨ３）２ＣＨＳＯ２−が含まれる。特定の例には、ＣＨ３ＳＯ２−及びＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−が含まれる。一つの実施態様において、Ｒ５はＣＨ３ＳＯ２−である。一つの実施態様において、Ｒ５はＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−である。
【００９６】
一つの実施態様において、Ｒ５は（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニルである。例は、（シクロプロピル）ＳＯ２−である。
【００９７】
一つの実施態様において、Ｒ５は、下記構造：
【００９８】
【化１１】
2013537234.tif 000013
【００９９】
により表すことができる（シクロプロピルメチル）スルホニルである。
【０１００】
一つの実施態様において、Ｒ５はフェニルスルホニル（Ｃ６Ｈ５ＳＯ２−）である。
【０１０１】
一つの実施態様において、Ｒ５は、ＣＮ、Ｂｒ及びＣＦ３から選択される。
【０１０２】
一つの実施態様において、Ｒ５はＣＮである。
【０１０３】
一つの実施態様において、Ｒ５はＢｒである。
【０１０４】
一つの実施態様において、Ｒ５はＣＦ３である。
【０１０５】
一つの実施態様において、Ｒ５は、（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルである。一つの実施態様において、Ｒ５は、メチルで場合により置換されているテトラゾリルである。Ｒ５の特定の例には、下記の構造：
【０１０６】
【化１２】
2013537234.tif 000014
【０１０７】
を有する基が含まれる。
【０１０８】
下記の構造：
【０１０９】
【化１３】
2013537234.tif 000015
【０１１０】
を有する基の特定の例には、以下の構造：
【０１１１】
【化１４】
2013537234.tif 000016
【０１１２】
が含まれる。
【０１１３】
一つの実施態様において、下記の構造：
【０１１４】
【化１５】
2013537234.tif 000017
【０１１５】
を有する基は、下記の構造：
【０１１６】
【化１６】
2013537234.tif 000018
【０１１７】
から選択される。
【０１１８】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１１９】
【化１７】
2013537234.tif 000019
【０１２０】
を有し、ここでＲ８は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【０１２１】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１２２】
【化１８】
2013537234.tif 000020
【０１２３】
を有し、ここでＲ８は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【０１２４】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８は（１−６Ｃ）アルキルである。一つの実施態様において、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。一つの実施態様において、Ｒ８は、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。一つの実施態様において、Ｒ８はイソプロピルである。
【０１２５】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一つの実施態様において、Ｒ８は２−フルオロプロピルである。
【０１２６】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一つの実施態様において、Ｒ８は、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル又は１，１−ジフルオロプロピルである。
【０１２７】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一つの実施態様において、Ｒ８は、トリフルオロメチル又は１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルである。
【０１２８】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はトリクロロ（１−６Ｃ）アルキルである。一つの実施態様において、Ｒ８はトリクロロメチルである。
【０１２９】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はＣｙｃ１である。一つの実施態様において、Ｒ８は、ＣＦ３で場合により置換されているシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。一つの実施態様において、Ｒ８は、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。
【０１３０】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はＡｒ１である。一つの実施態様において、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル及びメトキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルである。一つの実施態様において、Ｒ８はフェニルである。
【０１３１】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はｈｅｔＣｙｃ１である。一つの実施態様において、ｈｅｔＣｙｃ１はＮ結合複素環であり、すなわち、ｈｅｔＣｙｃ１は、ｈｅｔＣｙｃ１基の環窒素原子を介して式ＩのＲ７基と結合している。一つの実施態様において、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル及びメトキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているピロリジニルである。一つの実施態様において、Ｒ８はピロリジン−１−イルである。
【０１３２】
式Ｉの一つの実施態様において、Ｒ８はｈｅｔＡｒ１である。一つの実施態様において、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル及びメトキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているピリジルである。一つの実施態様において、Ｒ８はピリジド−２−イルである。
【０１３３】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１３４】
【化１９】
2013537234.tif 000021
【０１３５】
を有し、ここでＲ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル及びトリクロロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される。
【０１３６】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１３７】
【化２０】
2013537234.tif 000022
【０１３８】
を有し、ここでＲ８は、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１及びｈｅｔＡｒ１から選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン−１−イル及びピリド−２−イルから選択される。
【０１３９】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１４０】
【化２１】
2013537234.tif 000023
【０１４１】
を有し、ここでＲ８は、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン−１−イル又はピリド−２−イルから選択される。
【０１４２】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１４３】
【化２２】
2013537234.tif 000024
【０１４４】
から選択される。
【０１４５】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１４６】
【化２３】
2013537234.tif 000025
【０１４７】
を有し、ここでＲ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル及びトリクロロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチルから選択される。
【０１４８】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１４９】
【化２４】
2013537234.tif 000026
【０１５０】
を有し、ここでＲ８は、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１及びｈｅｔＡｒ１から選択される。一つの実施態様において、Ｒ８は、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン−１−イル及びピリド−２−イルから選択される。
【０１５１】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１５２】
【化２５】
2013537234.tif 000027
【０１５３】
を有し、ここでＲ８は、エチル、イソプロピル、プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロプロピル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、１，１−ジメチル−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン−１−イル又はピリド−２−イルから選択される。
【０１５４】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１５５】
【化２６】
2013537234.tif 000028
【０１５６】
から選択される。
【０１５７】
一つの実施態様において、Ｒ７は、下記の構造：
【０１５８】
【化２７】
2013537234.tif 000029
【０１５９】
から選択される。
【０１６０】
実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、ここで、
Ｌは、Ｏ又はＮＲＸであり；
ＲＸは、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニルであり；
Ｒ7は、下記：
【０１６１】
【化２８】
2013537234.tif 000030
【０１６２】
及び
【０１６３】
【化２９】
2013537234.tif 000031
から選択され；
【０１６４】
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である。
【０１６５】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
【０１６６】
【化３０】
2013537234.tif 000032
【０１６７】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【０１６８】
【化３１】
2013537234.tif 000033
【０１６９】
及び
【０１７０】
【化３２】
2013537234.tif 000034
から選択され；
【０１７１】
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である。
【０１７２】
式ＩＢの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：  
【０１７３】
【化３３】
2013537234.tif 000035
【０１７４】
である。
【０１７５】
式ＩＢの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０１７６】
【化３４】
2013537234.tif 000036
【０１７７】
である。
【０１７８】
実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＣ：
【０１７９】
【化３５】
2013537234.tif 000037
【０１８０】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、
ＲＸは、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【０１８１】
【化３６】
2013537234.tif 000038
【０１８２】
及び
【０１８３】
【化３７】
2013537234.tif 000039
から選択され；
【０１８４】
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である。
【０１８５】
式ＩＣの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０１８６】
【化３８】
2013537234.tif 000040
【０１８７】
である。
【０１８８】
式ＩＣの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０１８９】
【化３９】
2013537234.tif 000041
【０１９０】
である。
【０１９１】
実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＤ：
【０１９２】
【化４０】
2013537234.tif 000042
【０１９３】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【０１９４】
【化４１】
2013537234.tif 000043
【０１９５】
及び
【０１９６】
【化４２】
2013537234.tif 000044
【０１９７】
から選択され；
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；  
ｎは、１、２又は３である。
【０１９８】
式ＩＤの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０１９９】
【化４３】
2013537234.tif 000045
【０２００】
である。
【０２０１】
式ＩＤの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０２０２】
【化４４】
2013537234.tif 000046
【０２０３】
である。
【０２０４】
実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＥ：
【０２０５】
【化４５】
2013537234.tif 000047
【０２０６】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、
ＲＸは、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【０２０７】
【化４６】
2013537234.tif 000048
【０２０８】
及び
【０２０９】
【化４７】
2013537234.tif 000049
【０２１０】
から選択され；
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；  
ｎは、１、２又は３である。
【０２１１】
式ＩＥの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０２１２】
【化４８】
2013537234.tif 000050
【０２１３】
である。
【０２１４】
式ＩＥの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０２１５】
【化４９】
2013537234.tif 000051
【０２１６】
である。
【０２１７】
実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＦ：
【０２１８】
【化５０】
2013537234.tif 000052
【０２１９】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【０２２０】
【化５１】
2013537234.tif 000053
【０２２１】
及び
【０２２２】
【化５２】
2013537234.tif 000054
【０２２３】
から選択され；
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；  
ｎは、１、２又は３である。
【０２２４】
式ＩＦの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０２２５】
【化５３】
2013537234.tif 000055
【０２２６】
である。
【０２２７】
式ＩＦの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０２２８】
【化５４】
2013537234.tif 000056
【０２２９】
である。
【０２３０】
実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＧ：  
【０２３１】
【化５５】
2013537234.tif 000057
【０２３２】
の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、
ＲＸは、Ｈ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は、（１−３Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ若しくはＣＦ３であるか、又は（１−３Ｃ）アルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり；
Ｒ7は、下記：
【０２３３】
【化５６】
2013537234.tif 000058
【０２３４】
及び
【０２３５】
【化５７】
2013537234.tif 000059
【０２３６】
から選択され；
Ｒ８は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル、Ｃｙｃ１、Ａｒ１、ｈｅｔＣｙｃ１又はｈｅｔＡｒ１であり；
Ｃｙｃ１は、ＣＦ３で場合により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている５員〜６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１は、環窒素原子を有し、ハロゲン、ＣＦ３、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基で場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２又は３である。
【０２３７】
式ＩＧの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：  
【０２３８】
【化５８】
2013537234.tif 000060
【０２３９】
である。
【０２４０】
式ＩＧの一つの実施態様において、Ｒ７は下記：
【０２４１】
【化５９】
2013537234.tif 000061
【０２４２】
である。
【０２４３】
本発明の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ若しくはジアステレオマー混合物のような異性体の混合物として又は鏡像異性的若しくはジアステレオ異性的に純粋な形態で調製及び単離できることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物が含まれるが、これらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性形態は、本発明の一部を形成することが意図される。
【０２４４】
反応生成物を互いに及び／又は出発材料から分離することが有利でありうる。それぞれの工程又は一連の工程における所望の生成物は、当該技術に慣用の技術によって望ましい程度の均質性に分離及び／又は精製される（本明細書以降、分離される）。典型的には、そのような分離は、多相押出、溶媒若しくは溶液混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ除去；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成するのに最も可能性のある技術を適用する。
【０２４５】
鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること及び個別のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。ジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化のような当業者に周知の方法により、これらの物理化学的な差に基づいて個別のジアステレオマーに分離することができる。
【０２４６】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性への直接的な分離のような、当該技術に既知の方法を使用してラセミ混合物を分割して得ることができる。Wainer,  Irving  W.,  ed.,  Drug  Stereochemistry:  Analytical  Methods  and  Pharmacology.  New  York:  Marcel  Dekker,  Inc.,  1993を参照すること。
【０２４７】
方法（１）では、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのような鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩を、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーにより誘導して分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離では、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０２４８】
あるいは、方法（２）では、分割される基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成することができる（Eliel,  E.,  and  S.  Wilen.  Stereochemistry  of  Organic  Compounds.  New  York:  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1994,  p.  322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のメンチルエステルのようなキラルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートを塩基の存在下で又はＭｏｓｈｅｒエステルのα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob  III,  Peyton.  “Resolution  of  (±)-5-Bromonornicotine.    Synthesis  of  (R)-  and  (S)-Nornicotine  of  High  Enantiomeric  Purity.”  J.  Org.  Chem.  Vol.  47,  No.  21  (1982):  pp.  4165-4167）を作製し、２つのアトロプ異性鏡像体又はジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーを、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離することができる。
【０２４９】
方法（３）では、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーにより分離することができる（Lough,  W.J.,  ed.  Chiral  Liquid  Chromatography.  New  York:  Chapman  and  Hall,  1989;  Okamoto,  Yoshio,  et  al.  “Optical  resolution  of  dihydropyridine  enantiomers  by  high-performance  liquid  chromatography  using  phenylcarbamates  of  polysaccharides  as  a  chiral  stationary  phase.”  J.  of  Chromatogr.  Vol.  513  (1990):  pp.  375-378）。キラル固定相の例は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤＨカラムである。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光度及び円偏光二色性のような不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０２５０】
本発明の化合物の鏡像異性体は、適切なキラル出発材料により出発して調製できることが、更に理解される。
【０２５１】
本明細書に示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として考慮され、含まれる。立体化学が、特定の配置を表す実線矢印又は破線により特定される場合、その立体異性体はそのように特定及び定義される。
【０２５２】
式Ｉの化合物は、下記に示されるように、星印（＊）で示されている位置の両方の鏡像異性体を含む：
【０２５３】
【化６０】
2013537234.tif 000062
【０２５４】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａに示されている絶対配置を有する：
【０２５５】
【化６１】
2013537234.tif 000063
【０２５６】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂに示されている絶対配置を有する：
【０２５７】
【化６２】
2013537234.tif 000064
【０２５８】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも８０％までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも８５％までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも９０％までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも９５％までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。
【０２５９】
本明細書で使用されるとき、用語「鏡像異性体過剰率」は、それぞれの鏡像異性体のモル分率の絶対差を意味する。  
【０２６０】
用語「（１−３Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」及び「（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ１〜３個、１〜４個又は１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。例には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６１】
用語「フルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書で使用されるとき、１個の水素原子がフッ素に代えられている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例には、フルオロメチル、フルオロメチル及び１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピルが含まれる。
【０２６２】
用語「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書で使用されるとき、２個の水素原子がフッ素に代えられている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例には、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び１，３−ジフルオロプロパ−２−イルが含まれる。
【０２６３】
用語「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書で使用されるとき、３個の水素原子がフッ素に代えられている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルが含まれる。
【０２６４】
用語「トリクロロ（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書で使用されるとき、３個の水素原子がクロロに代えられている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例にはトリクロロエチルが含まれる。
【０２６５】
用語「（１−４Ｃ）アルコキシ」及び「（１−６Ｃ）アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、ラジカルが酸素原子にある、それぞれ１〜４個又は１〜６個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価アルコキシラジカルを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが含まれる。
【０２６６】
用語「（１−３Ｃ）アルキル）スルホニル」は、本明細書で使用されるとき、ラジカルが硫黄原子にあり、（１−３Ｃアルキル）の部分が上記において定義されたとおりである、（１−３Ｃアルキル）ＳＯ２−基を意味する。例には、メチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）及びエチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）が含まれる。
【０２６７】
用語「（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル」は、本明細書で使用されるとき、ラジカルが硫黄原子にある、（３−６Ｃシクロアルキル）ＳＯ２−基を意味する。例はシクロプロピルスルホニルである。
【０２６８】
用語「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【０２６９】
式Ｉの特定の化合物を式Ｉの更なる化合物の調製にための中間体として使用できることも、理解される。
【０２７０】
式Ｉの化合物にはその塩が含まれる。特定の実施態様において、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的に許容される塩である必要はなく、式Ｉの化合物を調製及び／若しくは精製するため、並びに／又は式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用でありうるような化合物の他の塩が含まれる。特定の塩の例には、トリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩が含まれる。
【０２７１】
用語「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤に含まれる他の成分及び／又それで治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性があることを示す。
【０２７２】
式Ｉの化合物及びこれらの塩を溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることが更に理解される。
【０２７３】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個以上の原子において不自然な割合で原子同位体を含有することもできる。すなわち、原子は、特に式Ｉの化合物に関連して記述される場合、天然存在度又は同位体濃縮形態で、天然に生じた又は合成的に生成された、その原子の全ての同位体又は同位体混合物を含む。例えば、水素が記述される場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ又はその混合物を意味することが理解され、炭素が記述される場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ又はその混合物を意味することが理解され、窒素が記述される場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ又はその混合物を意味することが理解され、酸素が記述される場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ又はその混合物を意味することが理解され、フッ素が記述される場合、１８Ｆ、１９Ｆ又はその混合物を意味することが理解される。したがって本発明の化合物は、１個以上の原子の１個以上の同位体を有する化合物及び放射性化合物を含むその混合物も含み、ここで１個以上の非放射性原子は、放射性濃縮同位体のうちの１個に代えられている。放射標識化合物は、治療剤として、例えば癌治療剤、研究試薬、例えばアッセイ試薬及び診断薬、例えばインビボ画像化剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０２７４】
本発明は、式Ｉの化合物又は本明細書に定義されているその塩の調製方法であって、
（ａ）Ｒ７が、下記：
【０２７５】
【化６３】
2013537234.tif 000065
【０２７６】
であり、Ｒ８が式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉの化合物では、式ＩＩ：
【０２７７】
【化６４】
2013537234.tif 000066
【０２７８】
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式Ｉにおいて定義されたとおりである〕を有する対応する化合物を、下記式：
【０２７９】
【化６５】
2013537234.tif 000067
【０２８０】
〔式中、Ｒ８は式Ｉにおいて定義されたとおりである〕を有する試薬と、ルイス酸の存在下で反応させること；又は
（ｂ）Ｒ７が、下記：
【０２８１】
【化６６】
2013537234.tif 000068
【０２８２】
であり、Ｒ８が式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉの化合物では、式ＩＩＩ：
【０２８３】
【化６７】
2013537234.tif 000069
【０２８４】
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式Ｉにおいて定義されたとおりである〕を有する対応する化合物を、式：Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する試薬若しくはその反応性誘導体（ここでＲ８は式Ｉにおいて定義されたとおりである）と、場合により塩基の存在下で反応させること；又は
（ｃ）Ｒ７が、下記：
【０２８５】
【化６８】
2013537234.tif 000070
【０２８６】
であり、Ｒ８がｈｅｔＣｙｃ１である式Ｉの化合物では、式ＩＶ：
【０２８７】
【化６９】
2013537234.tif 000071
【０２８８】
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｌ１は脱離基又は原子である〕を有する対応する化合物を、下記構造
【０２８９】
【化７０】
2013537234.tif 000072
【０２９０】
〔ここで、環ＥはｈｅｔＣｙｃ１において定義されたとおりである〕を有する試薬と、塩基の存在下で結合させること；並びに
場合により任意の保護基を除去し、場合によりその塩を調製すること
を含む方法を更に提供する。
【０２９１】
方法（ａ）を参照すると、適切なルイス酸には、塩化亜鉛、塩化アルミニウム又は塩化スズ（ＩＶ）のような金属ハロゲン化物が含まれる。適切な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサン）のような非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、高温で、例えば５０〜１５０℃、例えば１００℃で都合良く実施される。
【０２９２】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【０２９３】
【化７１】
2013537234.tif 000073
【０２９４】
の化合物を、シアン酸ブロミド（Ｂｒ−Ｃ≡Ｎ）と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０２９５】
方法（ｂ）を参照すると、式ＩＩＩの化合物を、式：Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有するカルボン酸又はその酸ハロゲン化物誘導体を反応させる場合、反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）及びトリエチルアミンのような第三級アミン塩基のような塩基の存在下で実施される。適切な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサン）のような非プロトン性溶媒が含まれる。式ＩＩＩの化合物を、式：Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する化合物の酸無水物誘導体と反応させる場合、反応は、好ましくは高温、例えば６０〜１２０℃、例えば９０℃により無希釈で実施される。
【０２９６】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより調製することができる。
【０２９７】
方法（ｃ）を参照すると、反応は、下記構造により表される過剰量の複素環式アミンの存在下で好ましく実施され：
【０２９８】
【化７２】
2013537234.tif 000074
【０２９９】
ここで環Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ１において定義されたとおりである。適切な溶媒には、エタノールのようなアルコールが含まれる。
【０３００】
ＬがＮＲｘであり、ｎが１である式ＩＩ−Ａの化合物は、一般的スキーム１に示されているように調製することができる。
【０３０１】
【化７３】
2013537234.tif 000075
【０３０２】
スキーム１において、Ｐ１及びＰ２は、アミン保護基である。スキーム１によると、保護アミノピペリジン基は、ＤＣＣなどであるが、これに限定されない伝統的なアミド結合形成試薬を介してアミノ酸中間体（１）に結合されて、化合物（２）をもたらす。化合物（２）は、ヨウ化メチルなどであるが、これに限定されないメチル化試薬を介して活性化されて、化合物（３）をもたらす。化合物（３）の環化は、ＮａＨ又はＬＨＭＤＳなどであるが、これらの限定されない塩基条件下で実施されて、化合物（４）を得る。標準的脱保護条件下での化合物（４）の窒素保護基Ｐ２の除去により、化合物（５）をもたらし、続く適切な官能化アリール又はヘテロアリール基とのＳｎＡｒ反応により、標準的脱保護条件下での化合物（６）の窒素保護基Ｐ１の除去の後で、式ＩＩ−Ａの化合物をもたらす。
【０３０３】
一つの実施態様において、ＬがＯであり、ｎが１、２又は３である式ＩＩ−Ａの化合物は、スキーム２に示されているように調製することができる。
【０３０４】
【化７４】
2013537234.tif 000076
【０３０５】
スキーム２において、Ｐ３はアミン保護基である。スキーム２によると、酸塩化物（７）でのアミノピペリジン（８）のアシル化により、化合物（９）を得る。化合物（９）の環化によりラクタム（１０）を形成することは、ＮａＨのようなアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミン塩基又はケイ素含有アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド）などであるが、これらの限定されない塩基により促進される。化合物（１０）を化合物（１０ａ）（ここでＬ６は、脱離基又は原子である）と、塩基性条件下、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属水素化物又は炭酸塩の存在下で結合させることができる。Ｒ５が、Ｒ５ＳＯ２−（ここでＲ５は、（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルメチル−又はフェニルである）を有する基である場合、化合物（１１）を、式：Ｒ５ＳＯ２Ｎａを有する対応する化合物と、銅及び白金触媒などであるが、これらに限定されない金属触媒の存在下で結合して、化合物（１２）をもたらすことができる。あるいは、Ｒ５がＣＮである場合、化合物（１１）をＣｕＣＮと反応させて、化合物（１２）をもたらすことができる。あるいは、化合物（１０）を化合物（１０ｂ）と結合させて、化合物（１２）をもたらすことができる。標準的脱保護条件下での化合物（１２）の保護基Ｐ３の除去により、式ＩＩ−Ａの化合物を得る。
【０３０６】
一つの実施態様において、ＬがＮＲｘであり、ｎが２又は３である式ＩＩ−Ａの化合物は、スキーム３に示されているように調製することができる。
【０３０７】
【化７５】
2013537234.tif 000077
【０３０８】
スキーム３において、Ｐ４及びＰ５は、アミン保護基である。スキーム３によると、アミノ酸（１３）は、連続還元的アミノ化及びアミド結合形成を介してラクタム（１４）に変換される。標準的脱保護条件下での化合物（１４）の保護基Ｐ５の除去、続く脱保護化合物（１５）と化合物（１５ａ）との標準ＳｎＡｒ条件下での結合によって、中間体（１６）を得る。化合物（１５）のＮＨ２基を、保護基Ｐ４を除去する前に、当業者に既知の標準的アルキル化条件化で場合によりアルキル化することができる。化合物（１６）の保護基Ｐ４の除去により、式ＩＩ−Ａの化合物を得る。
【０３０９】
上記のいずれかの方法に記載された化合物におけるアミン基を、例えばGreene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載されているように、任意の好都合なアミン保護基で保護することができる。アミン保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）のようなアシル及びアルコキシカルボニル基が含まれる。同様に、カルボキシル基を、例えばGreene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載されているように、任意の好都合なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチル及びｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。アルコール基を、例えばGreene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載されているように、任意の好都合なアルコール保護基で保護することができる。アルコール（ヒドロキシル）保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
【０３１０】
式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物も、新規であると考えられ、本発明の更なる態様として提供される。
【０３１１】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のモジュレーターであり、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂肪異常症及び関連する状態が含まれるが、これらに限定されない疾患の治療又は予防に有用である。
【０３１２】
ＧＰＲ１１９のモジュレーターとして作用する本発明の能力は、実施例Ａに記載されているアッセイにより実証することができる。
【０３１３】
用語「調節」は、機能又は状態を治療、予防、抑制、増強又は誘導することを意味する。例えば、化合物は、ヒトにおいてインスリンを増加することにより２型糖尿病を調節し、それによって高血糖症を抑制することができる。
【０３１４】
用語「モジュレーター」には、本明細書で使用されるとき、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト及び部分アゴニストという用語が含まれる。
【０３１５】
用語「アゴニスト」は、レセプターに結合して、細胞に反応を誘発する化合物を意味する。アゴニストは、内在性リガンド、例えばホルモンの効果を模倣し、内在性リガンドにより生成されるものと類似した生理学的反応を生成する。
【０３１６】
用語「部分アゴニスト」は、レセプターに結合して、細胞に部分的な反応を誘発する化合物を意味する。部分アゴニストは、内在性リガンドの部分的な生理学的反応のみを生成する。
【０３１７】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、レセプターに結合したときにそれ自体は生物学的反応を刺激しないが、アゴニスト仲介反応を遮断又は鈍らせる種類のレセプターリガンド又は薬剤を意味する。
【０３１８】
用語「インバースアゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、レセプターにおいてアゴニストと同じレセプター結合部位に結合して、レセプターの構成的活性を逆転する作用物質を意味する。
【０３１９】
式Ｉの特定の化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニストである。
【０３２０】
式Ｉの特定の化合物は、ＧＰＲ１１９のインバースアゴニストである。
【０３２１】
式Ｉの特定の化合物は、ＧＰＲ１１９のアンタゴニストである。
【０３２２】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＴ２ＤＭとしても知られている）の治療又は予防に有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上である場合（２度の試験）及び７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間血漿グルコースレベルが、２００ｍｇ／ｄＬ以上である場合の状態である。追加的な伝統的な症状には、多飲多渇症、多食症及び多尿症が含まれる。
【０３２３】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において２型糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３２４】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、糖尿病合併症の治療又は予防に有用である。用語「糖尿病合併症」には、微小血管合併症及び大血管合併症が含まれるが、これらに限定されない。微小血管合併症は、一般に小血管損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜症（眼における血管損傷による視野の欠陥又は損失）；神経障害（神経系への血管損傷による神経損傷及び足の問題）；及び腎症（腎臓における血管損傷による腎疾患）が含まれる。大小血管合併症は、一般に大血管損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば、心血管疾患及び末梢血管疾患が含まれる。心血管疾患は、一般に、例えば高血圧症（高血圧とも呼ばれる）、冠動脈性疾患、卒中及びリウマチ性心疾患を含む幾つかの形態のうちの１つである。末梢血管疾患は、心臓の外側にある任意の血管の疾患を意味する。多くの場合、血液を脚及び腕の筋肉に運ぶ血管の狭小化である。
【０３２５】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において糖尿病合併症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、糖尿病合併症は網膜症（糖尿病性網膜症としても知られている）である。
【０３２６】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、糖尿病の症状の治療又は予防に有用である。糖尿病の「症状」という用語には、本明細書で使用されるとき、多尿症、多飲多渇症及び多食症が含まれるが、これらに限定されず、それらの一般的な使用が組み込まれる。例えば、「多尿症」は、所定の期間の間の大量の尿の通過を意味し、「多飲多渇症」は、慢性的な過剰の渇きを意味し、「多食症」は、過剰な摂食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、特定の感染に対する感受性の増加（特に真菌及びブドウ球菌の感染）、嘔気及びケトアシドーシス（血中でのケトン体産生の増強）が含まれる。
【０３２７】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３２８】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、哺乳動物における代謝症候群の治療又は予防に有用である。用語「代謝症候群」は、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高血圧症及び脂肪異常症を含む一群の代謝異常を意味する。これらの異常は、２型糖尿病及び心血管疾患の危険性の増加に関連することが知られている。式Ｉの化合物は、代謝症候群に関連する有害な後遺症の危険性を低減すること、並びにアテローム動脈硬化症の進展の危険性を低減すること、アテローム動脈硬化症の発症を遅延すること及び／又はアテローム動脈硬化症の後遺症の危険性を低減することにも有用である。アテローム動脈硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓発作、卒中などが含まれる。
【０３２９】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、代謝症候群は高血糖症である。一つの実施態様において、代謝症候群は耐糖能障害である。一つの実施態様において、代謝症候群はインスリン抵抗性である。一つの実施態様において、代謝症候群はアテローム動脈硬化症である。
【０３３０】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、哺乳動物における肥満の治療又は予防に有用である。用語「肥満」は、世界保険機構（ＷＨＯ）によると、男性では２７．８ｋｇ／ｍ２を越え、女性では２７．３ｋｇ／ｍ２を越える肥満指数（「ＢＭＩ」）を意味する（ＢＭＩは体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）。肥満は、糖尿病及び高脂血症を含む多様な医学的状態と関連がある。肥満は、また、２型糖尿病の進展における既知の危険因子である。
【０３３１】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において肥満を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３３２】
式Ｉの化合物は、脂肪異常症及び異リポタンパク血症などであるが、これらに限定されない疾患及び障害の治療又は予防にも有用でありうる。
【０３３３】
用語「脂肪異常症」は、低下及び／又は上昇したレベルのリポタンパク質（例えば、上昇したレベルのＬＤＬ及び／又はＶＬＤＬ、並びに低下したレベルのＨＤＬ）の両方を含む血漿中のリポタンパク質の異常なレベルを意味する。
【０３３４】
用語「異リポタンパク血症」は、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）及びＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポタンパク血症（血中の過剰リポタンパク質）を含む、血中の異常なリポタンパク質を意味する。
【０３３５】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において脂肪異常症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３３６】
本発明の別の態様は、哺乳動物において異リポタンパク血症を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３３７】
活性ＧＬＰ−１のレベルをインビボで上昇させることによって、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症のような神経障害の治療に有用である。
【０３３８】
したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において神経障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、神経障害はアルツハイマー病である。
【０３３９】
式Ｉの化合物は、一般に、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患及び状態の治療又は予防に有用である。
【０３４０】
したがって、本発明の一つの態様は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患及び状態を治療又は予防する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、疾患は２型糖尿病から選択される。
【０３４１】
別の態様によると、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症及び異リポタンパク血症から選択される疾患及び状態を治療又は予防する方法を提供する。
【０３４２】
式Ｉの化合物は、肥満の被験者における満腹感の増加、食欲の低減及び体重の低減にも有用であり、したがって、高血圧症、アテローム動脈硬化症、糖尿病及び脂肪異常症と関連する共存症の危険性の低減に有用でありうる。
【０３４３】
したがって、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘導し、食欲を低減し、体重を低減する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３４４】
一つの態様において、本発明は、哺乳動物に満腹感を誘導する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３４５】
一つの態様おいて、本発明は、哺乳動物の食物摂取を減少する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３４６】
一つの態様おいて、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御又は減少する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０３４７】
式Ｉの化合物を単一療法として単独で投与することができる又は同じ若しくは異なる作用機構で作動する１つ以上の他の物質及び／若しくは治療に加えて投与することができる。これらの作用物質を、同じ又は異なる投与経路を介し、当業者に既知の標準的薬務に従って同じ又は異なる投与スケジュールにより、同じ又は別々の投与形態の一部として、１つ以上の式Ｉの化合物と共に投与することができる。
【０３４８】
したがって、式Ｉの化合物を、インスリン調合剤、インスリン抵抗性を改善する作用物質（阿例えば、ＰＰＡＲガンマアゴニスト）、アルファ−グルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）インヒビター（例えば、シタグリプチン）、ベータ−３アゴニスト、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼインヒビター、グルコネオゲネシスインヒビター、ナトリウム−グルコース共輸送体インヒビター、糖尿病合併症のための既知の治療剤、抗脂質異常症剤、血圧降下剤、抗肥満剤、エキセンディンのようなＧＬＰ−Ｉ、ＧＩＰ−Ｉ、ＧＬＰ−Ｉ類似体（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）、エクセナチド−ＬＡＲ及びリラグルチド）、並びにヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼー１（ＨＳＤ−Ｉ）インヒビターのような１つ以上の追加の薬剤の治療有効量と組み合わせて使用することができる。一つの実施態様において、式Ｉの化合物はビグアナイドと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Ｉの化合物はメトホルミンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、２型糖尿病の治療のためにメトホルミンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、実施例１〜６７のいずれか１つに記載されている化合物は、２型糖尿病の治療のためにメトホルミンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Ｉの化合物はＤＰＰ４インヒビターと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Ｉの化合物はシタグリプチンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、２型糖尿病の治療のためにシタグリプチンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、実施例１〜６７のいずれか１つにおける化合物は、２型糖尿病の治療のためにシタグリプチンと組み合わせて使用される。
【０３４９】
したがって、哺乳動物において２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、１つ以上の追加の薬剤の治療有効量と組み合わせて前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。一つの実施態様において、組み合わせは、２型糖尿病の治療のために投与される。一つの実施態様において、追加の薬剤はビグアナイドである。一つの実施態様において、追加の薬剤はメトホルミンである。一つの実施態様において、追加の薬剤はＤＰＰ４インヒビターである。一つの実施態様において、追加の薬剤はシタグリプチンである。
【０３５０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」又は「治療」は、治療、予防、緩和又は防止措置を意味する。有益な又は望ましい臨床結果には、検知可能又は検知不能のいずれの場合であっても、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は緩慢化、疾患状態の改良又は緩和及び寛解（部分的であるか又は完全であるかに関わりなく）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、また、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率を意味することができる。治療の必要なものには、状態若しくは障害を既に有しているもの、並びに状態若しくは障害を有する傾向のあるもの又は状態若しくは障害が予防されなければならないものが含まれる。
【０３５１】
一つの実施態様において、用語「治療」又は「治療する」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている障害若しくは状態に関連する症状を部分的又は完全に軽減すること又はこれらの症状の更なる進行若しくは悪化を緩慢化若しくは阻止することを意味する。
【０３５２】
一つの実施態様において、用語「予防する」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている疾患若しくは状態又はその症状の発症、再発又は蔓延の完全又は部分的な予防を意味する。
【０３５３】
用語「有効量」及び「治療有効量」は、そのような治療の必要な哺乳動物に投与されるとき、（ｉ）特定の疾患、状態若しくは障害を治療若しくは予防するため、（ｉｉ）特定の疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状を減衰、改良若しくは排除するため又は（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延するために十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重篤度、治療の必要な哺乳動物の素性（例えば、体重）のような要因に応じて変わるが、それでも当業者により日常的に決定することができる。
【０３５４】
本明細書で使用されるとき、用語「哺乳動物」は、本明細書に記載されている疾患を進展している又は進展する危険性がある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター及びヒトを含む霊長類が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５５】
本発明の化合物を従来の経路により、例えば胃腸管（例えば、直腸内若しくは経口）、鼻、肺、筋組織若しくは血管系に又は経皮的若しくは皮膚を介して投与することができる。化合物を、任意の従来の投与形態、例えば錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬調合剤に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、賦形剤及び更なる活性剤を含有することができる。非経口投与が望ましい場合、組成物は、滅菌であり、注射又は注入に適した液剤又は懸濁剤の形態である。そのような組成物は、本発明の更なる態様を形成する。
【０３５６】
本発明は、本明細書上記に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を更に提供する。
【０３５７】
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化した成分を最初に一緒に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を加えることによって、調製することができる。溶液を、典型的には、例えば０．２ミクロンフィルターを使用して濾過して、不純物及び汚染物を除去する。
【０３５８】
本発明は、療法に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。一つの実施態様において、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療に使用される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症又は異リポタンパク血症の治療に使用される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、２型糖尿病の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３５９】
一つの実施態様において、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症及び異リポタンパク血症から選択される疾患又は障害の治療に使用される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６０】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における２型糖尿病の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６１】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における糖尿病合併症の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６２】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における糖尿病の症状の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６３】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における代謝症候群の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、代謝症候群は高血糖症である。一つの実施態様において、代謝症候群は耐糖能障害である。一つの実施態様において、代謝症候群はインスリン抵抗性である。一つの実施態様において、代謝症候群はアテローム動脈硬化症である。
【０３６４】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における肥満の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６５】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における脂肪異常症の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６６】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における異リポタンパク血症の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６７】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における神経障害の治療に使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、神経障害はアルツハイマー病である。
【０３６８】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物に満腹感を誘導するのに使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６９】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物において食物摂取を減少するのに使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３７０】
一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御又は減少するのに使用される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３７１】
更なる態様によると、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態の治療における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７２】
更なる態様によると、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む）、肥満、脂肪異常症及び異リポタンパク血症から選択される疾患又は状態の治療における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７３】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の２型糖尿病の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７４】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の糖尿病合併症の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７５】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の糖尿病の症状の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７６】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の代謝症候群の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７７】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の代謝症候群の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一つの実施態様において、代謝症候群は高血糖症である。一つの実施態様において、代謝症候群は耐糖能障害である。一つの実施態様において、代謝症候群はインスリン抵抗性である。一つの実施態様において、代謝症候群はアテローム動脈硬化症である。
【０３７８】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の肥満の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３７９】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の脂肪異常症の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８０】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の異リポタンパク血症の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８１】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の神経障害の治療における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一つの実施態様において、神経障害はアルツハイマー病である。
【０３８２】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物に満腹感を誘導するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８３】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物において食物摂取を減少するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８４】
更なる態様によると、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御又は減少するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８５】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において２型糖尿病を治療又は予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８６】
本発明の別の実施態様は、糖尿病合併症を治療又は予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８７】
本発明の別の実施態様は、糖尿病の症状を治療又は予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８８】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療又は予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３８９】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において肥満を治療又は予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３９０】
本発明の別の実施態様は、脂肪異常症又は異リポタンパク血症を治療又は予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３９１】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において神経障害を治療する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３９２】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物に満腹感を誘導する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３９３】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において食物摂取を減少する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３９４】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において体重増加を制御又は減少する薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３９５】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、実施例１〜６７の化合物のうちのいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩から選択される。一つの実施態様において、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩である。
【実施例】
【０３９６】
以下の実施例は本発明を説明する。下記に記載されている実施例において、特に指示のない限り、全ての温度は摂氏で記載されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ又は他の適切な供給者のような商業供給者から購入し、特に指示のない限り、更に精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ及びジオキサンは、商業供給業者から購入し、受け取ったままで使用した。
【０３９７】
下記に記載される反応は、一般に、無水溶媒中、（特に記述のない限り）水素若しくはアルゴンの正圧下で又は乾燥管により実施され、反応フラスコは、シリンジを介する基質及び試薬の導入のため、典型的にはゴム隔膜を備えた。ガラス器具を、オーブン乾燥及び／若しくは熱乾燥した又は乾燥窒素流で乾燥した。
【０３９８】
カラムクロマトグラフィーは、特に特定のない限り、シリカゲル若しくはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅ系（製造会社：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により又はシリカＳｅｐＰａカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）により、或いはシリカゲルを用いる従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して実施した。
【０３９９】
本明細書で使用される略語は下記の意味を有する。
【０４００】
【表１】
2013537234.tif 000078
【０４０１】
生物学的アッセイ  
実施例Ａ
ｃＡＭＰ産生アッセイ
アッセイは、ＧＰＲ１１９レセプターの修飾型（ヒトレセプターと９４％同一性がある）を、テトラサイクリン誘導性発現のｔｅｔ−ｏｎエレメントを含有するＣＭＶプロモーターの制御下で安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞を利用した。ＧＰＲ１１９アゴニスト誘導性環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）産生は、ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してこの細胞株で測定した。アッセイの作業貯蔵用の細胞を生成するため、細胞を、５％ＣＯ２の存在下、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンにより３７℃で一晩処理して、レセプター発現を誘導した。次に細胞を０．０５％のトリプシンで酵素的に解離することにより採取して、凍結培地（それぞれ１０％のウシ胎児血清及びＤＭＳＯを有するＤＭＥＭ増殖培地）に再懸濁し、アリコートし、−８０℃で凍結した。アッセイの当日には、凍結細胞を解凍し、ＰＢＳで１回洗浄し、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７結合抗ｃＡＭＰ抗体を含有するハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）（１：１００に希釈）に再懸濁した。次に細胞懸濁液を、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ白色３８４ウエルアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に２０００細胞／ウエルで移した。０．２ｎＭ〜１０μＭの範囲の最終濃度の試験化合物をアッセイプレートに加え、続いて周囲温度で１時間インキュベートした（容量＝１０μＬ／ウエル）。ＤＭＳＯ濃度を０．５％で一定に保持した。試験化合物と共にインキュベートした後、ビオチン化ｃＡＭＰ／ユーロピウム結合ストレプトアビジン複合体（ユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー）を含有する１０μＬの洗剤緩衝液を、アッセイプレートのそれぞれのウエルに加え、続いて周囲温度で２時間インキュベートした。このインキュベーションの際に、溶解細胞から放出されたｃＡＭＰは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７結合抗体への結合においてユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーと競合する。アゴニスト誘導性細胞ｃＡＭＰ産生は、ユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーとの競合が増加したという結果を生じ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読み取り機により検出された時間分解蛍光共鳴エネルギー移転（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルに比例した減少をもたらした。次に細胞ｃＡＭＰレベルは、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、生のシグナルデータの補間法により決定した。化合物は、基礎レベルに対して１．５倍以上の増加をｃＡＭＰに刺激した場合に、アゴニスト活性を有すると決定した。実施例１〜６７の化合物の結果を表Ａに示す。
【０４０２】
【表２−１】
2013537234.tif 000079
【表２−２】
2013537234.tif 000080
【表２−３】
2013537234.tif 000081
【０４０３】
調製例Ａ
１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン
【０４０４】
【化７６】
2013537234.tif 000082
【０４０５】
工程Ａ：水（１０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトルム（１５３ｇ、１２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３００ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。スルホニルクロリドの添加が完了した後、反応を１Ｎ  ＮａＯＨの添加により約ｐＨ１４に塩基性化し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、１００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を使用して約ｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルフィン酸（３４ｇ、１００％）を得た。
【０４０６】
工程Ｂ：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロベンゼンスルフィン酸（３４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２１．６ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０．５ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮し、水と酢酸エチルに分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製例Ａ；２５．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を黄色の固体として得た。
【０４０７】
以下の化合物も、調製例Ａの方法に従って調製した。
【０４０８】
【表３】
2013537234.tif 000083
【０４０９】
調製例Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１０】
【化７７】
2013537234.tif 000084
【０４１１】
工程Ａ：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。エタンチオール（２１．２ｍＬ，２８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３５１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（３５．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で２時間撹拌した。酢酸（４５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に反応混合物を、激しく撹拌しているジエチルエーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム、水、０．５Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中１〜５〜１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、(Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を油状物として得て、それは凝固して白色固体となった。
【０４１２】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、窒素でパージし、１０％パラジウム担持炭（２．１９０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルシラン（２４．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、添加漏斗で約３０分間かけて滴加し、反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率９８．１％）を油状物として得た。
【０４１３】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５００ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４０．５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．９４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を３つに分けて加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く停止させた。反応をＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。固体をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中５〜１０％のメタノール）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を白色の固体として得た。
【０４１４】
工程Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（６．７４ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を反応に加え、周囲温度で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率９７．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．２ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），４．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），４．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），２．６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，１．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０４１５】
調製例Ｃ
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０４１６】
【化７８】
2013537234.tif 000085
【０４１７】
工程Ａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（８．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１００％）を生じた。
【０４１８】
工程Ｂ：無希釈ＭｅＩ（４０．２ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２１.5ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応を蒸発乾固して、（Ｓ）−（４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウムヨージド（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ、７９％）を生じた。
【０４１９】
工程Ｃ：（Ｓ）−（４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブチル）ジメチルスルホニウムヨージド（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１００％）を生じた。
【０４２０】
工程Ｄ：５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、６４％）を生じた。
【０４２１】
工程Ｅ：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に真空下で濃縮した。物質をシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、４２％）を生じた。
【０４２２】
工程Ｆ：エタノール（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（３００μｌ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）により４０ＰＳＩで１８時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液中のメタノールを真空下で除去した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６４％）を生じた。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
以下の化合物も、調製例Ｃの方法に従って調製した。
【０４２４】
【表４】
2013537234.tif 000086
【０４２５】
調製例Ｄ
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩
【０４２６】
【化７９】
2013537234.tif 000087
【０４２７】
工程Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製例Ｂ；１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下、７０℃に加熱した。反応を３時間後に周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色の固体として得た。
【０４２８】
工程Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素でパージした。メタンスルフィン酸ナトリウム（０．６０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びトランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣｕ（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を窒素下で１１０℃の油浴に投入し、一晩撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固体として得た。
【０４２９】
工程Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（約１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
以下の化合物も、調製例Ｄの方法に従って調製した。
【０４３１】
【表５】
2013537234.tif 000088
【０４３２】
調製例Ｅ
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン塩酸塩
【０４３３】
【化８０】
2013537234.tif 000089
【０４３４】
工程Ａ：（Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、次にＴＨＦ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＮａＣＮＢＨ３を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去すると、粗（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸（８．４ｇ、１９ｍｍｏｌ、収率１００％）が残り、これを更に精製することなく次に進めた。
【０４３５】
工程Ｂ：粗（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸（８．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（３．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．２５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩かけて周囲温度に温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中５０〜８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（５．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。
【０４３６】
工程Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（５．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素のバルーン圧下で３時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、収率１１７％）を淡黄色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４３７】
工程Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．７７５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び  Ｎａ２ＣＯ３（０．５３５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下、１２０℃で一晩加熱した。反応を周囲温度に冷却し、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０４３８】
工程Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン塩酸塩（６．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
以下の化合物も、調製例Ｅの方法に従って調製した。
【０４４０】
【表６】
2013537234.tif 000090
【０４４１】
調製例Ｆ
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０４４２】
【化８１】
2013537234.tif 000091
【０４４３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（調製例Ｅ、工程Ａ〜Ｄ；５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で３０分間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。有基層を分離し、水層を、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（３回）で更に抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（２６０ｍｇ、５８％）；質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４４４】
以下の化合物も、実施例Ｆに従って調製した。
【０４４５】
【表７−１】
2013537234.tif 000092
【表７−２】
2013537234.tif 000093
【０４４６】
調製例Ｇ
（Ｓ）−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０４４７】
【化８２】
2013537234.tif 000094
【０４４８】
工程Ａ：トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．５４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−３−オール（１．０２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、窒素で１０分間脱ガスした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートをトルエン（５ｍＬ）に溶解し、５分間かけて加えた。反応を室温に温めながら、１２時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、得られた物質を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として生じた。
【０４４９】
工程Ｂ：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（２．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を５分間かけゆっくりと加え、反応を周囲温度で２時間撹拌した。反応を、５％酒石酸（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の添加によりゆっくりと停止させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートをもたらした。粗物質を更に精製することなく次の工程に進めた。
【０４５０】
工程Ｃ：トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（６８９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱ガスし、次に０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（７８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、溶液を反応混合物に５分間かけて加えた。反応を周囲温度に１２時間かけて温めた。反応を真空下で濃縮し、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３４ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固体として生じた。
【０４５１】
工程Ｄ：脱ガスＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（１１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体（５４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で１２時間加熱し、この時点で、反応を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた物質を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、９４％）を白色の固体として生じた。
【０４５２】
工程Ｅ：トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、次にＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で５分間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨＣｌ３（それぞれ１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（６４ｍｇ、９０％）の白色の泡状物を得た。
【０４５３】
調製例Ｈ
（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン
【０４５４】
【化８３】
2013537234.tif 000095
【０４５５】
工程Ａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（８．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１００％）を生じた。
【０４５６】
工程Ｂ：無希釈ＭｅＩ（４０．２ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２１.5ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応を蒸発乾固して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートメチオジド塩（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ、７９％）を生じた。
【０４５７】
工程Ｃ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートメチオジド塩（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１００％）を生じた。
【０４５８】
工程Ｄ：５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、６４％）を生じた。
【０４５９】
工程Ｅ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製例Ｅ、工程Ｄ；０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（０．２６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐラセミ体（０．０５１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をアルゴン充填密閉式フラスコに加えた。ＤＭＡ（７．５ｍＬ）を加え、系を、泡立てたアルゴンで５分間パージした。系を密閉し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、５１％）を生じた。
【０４６０】
工程Ｆ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。物質を、３回の真空ポンプ／Ｎ２バルーンのサイクルによりＮ２でパージした。パラジウム担持炭（乾燥物に基づいて１０重量％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ型、０．０５３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、系を、３回の真空ポンプ／Ｎ２バルーンのサイクルにより１ａｔｍのＨ２でパージした。反応を、出発物質が消費されるまでＨ２下で撹拌し続けた。混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。生成物の光学純度は評価しなかった。
【０４６１】
実施例１
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０４６２】
【化８４】
2013537234.tif 000096
【０４６３】
工程Ａ：アセトニトリル（４０ｍＬ）中のシアン酸ブロミド（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４；０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１．５時間撹拌した。次に反応を１Ｎ  ＮａＯＨで停止させた。物質をＥｔＯＡｃで抽出し、分離した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色の固体として得た。
【０４６４】
工程Ｂ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率１９％）をもたらした。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，６Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５５（２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４６５】
実施例２
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０４６６】
【化８５】
2013537234.tif 000097
【０４６７】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−３）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
実施例３
（Ｓ）−１−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０４６９】
【化８６】
2013537234.tif 000098
【０４７０】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用し、工程ＢにおいてＮ−ヒドロキシピバルイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例４
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０４７２】
【化８７】
2013537234.tif 000099
【０４７３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁した。トリエチルアミン（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。２，４−ジブロモブタノイルクロリド（１３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。４時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジブロモブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、１００％）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４７４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジブロモブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２．３７ｇ、鉱油中６０％分散体）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１〜２：３のヘキサン：ＥｔＯＡで溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．２ｇ、６３％）を得た。
【０４７５】
工程Ｃ：アセトン中の炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（４．８７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡ／ジクロロメタンで溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、６９％）を得た。
【０４７６】
工程Ｄ：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を窒素ガスで３０分間パージした。（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．６８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体（０．５９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で２日間撹拌した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンから１００％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３５、４２％）をもたらした。
【０４７７】
工程Ｅ：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で２時間撹拌した。反応を濃縮し、物質をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ、８３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
工程Ｆ：アセトニトリル中のシアン酸ブロミド（０．０９６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応を水／ＥｔＯＡｃ混合物に注ぎ、水層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．１９ｇ、８９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
工程Ｇ：ＥｔＯＡｃ中の４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（０．０５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応をエーテルで希釈し、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体をエタノール／濃ＨＣｌの２：１混合物（合計１５ｍＬ）に取り、９０℃で２時間撹拌した。次に反応を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０３１ｇ、収率１３％）を得た。この物質をキラルクトマトグラフィー（ＯＪ−Ｈカラム、４．６×１５０ｍｍ、（１：１）ヘキサン／ＥｔＯＨで溶離）により２つの鏡像異性体に分離して、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（７．６ｍｇ）を白色の固体として得た。この鏡像異性体は、実施例１において示されたものと異なるキラル保持時間を有するが、同じ質量スペクトル及び１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有することが見出された。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，６Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５５（２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４８０】
実施例５
（Ｓ）−１−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０４８１】
【化８８】
2013537234.tif 000100
【０４８２】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−３）を使用し、工程ＢにおいてＮ−ヒドロキシピバルイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例６
（Ｓ）−１−（１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０４８４】
【化８９】
2013537234.tif 000101
【０４８５】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−３）を使用し、工程ＢにおいてＮ−ヒドロキシプロピオンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例７
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０４８７】
【化９０】
2013537234.tif 000102
【０４８８】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン塩酸塩（調製例Ｅ）及び２当量の塩基を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例８
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０４９０】
【化９１】
2013537234.tif 000103
【０４９１】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例９
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０４９３】
【化９２】
2013537234.tif 000104
【０４９４】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン塩酸塩（調製例Ｅ−１）を使用し、工程Ｂにおいて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５２２（Ｍ−Ｈ）。
【０４９５】
実施例１０
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０４９６】
【化９３】
2013537234.tif 000105
【０４９７】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−２）を使用し、工程Ｂにおいて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５２２（Ｍ−Ｈ）。
【０４９８】
実施例１１
（Ｓ）−１−（１−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【０４９９】
【化９４】
2013537234.tif 000106
【０５００】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用し、工程Ｂにおいて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５０１】
実施例１２
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５０２】
【化９５】
2013537234.tif 000107
【０５０３】
工程Ａ：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−２；０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びシアン酸ブロミド（アセトニトリル中５Ｍ、０．５８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（１．０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０５０４】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．０５７ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、水中５０％）を加え、反応を密閉容器において６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、真空下で濃縮して、粗（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
工程Ｃ：ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸無水物（０．０３９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液。反応混合物を密閉管において１３０℃で２０分間加熱した。溶液を冷却し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．０４４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
実施例１３
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５０７】
【化９６】
2013537234.tif 000108
【０５０８】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリクロロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７５−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３２（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０５０９】
実施例１４
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５１０】
【化９７】
2013537234.tif 000109
【０５１１】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン塩酸塩（調製例Ｅ）及び２当量の塩基を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
実施例１５
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５１３】
【化９８】
2013537234.tif 000110
【０５１４】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例１６
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５１６】
【化９９】
2013537234.tif 000111
【０５１７】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７０−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）。
【０５１８】
実施例１７
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５１９】
【化１００】
2013537234.tif 000112
【０５２０】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用し、工程Ｃにおいて無水安息香酸を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例１８
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５２２】
【化１０１】
2013537234.tif 000113
【０５２３】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−３）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
実施例１９
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５２５】
【化１０２】
2013537234.tif 000114
【０５２６】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
実施例２０
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５２８】
【化１０３】
2013537234.tif 000115
【０５２９】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（調製例Ｄ−２）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
実施例２１
（Ｓ）−１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【０５３１】
【化１０４】
2013537234.tif 000116
【０５３２】
工程Ａ：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシアン酸ブロミド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ、０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で９０分間撹拌した。反応を水で停止させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．３２ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、水中５０％）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を合わせ、ジオキサン（２ｍＬ）を投入した。溶液を密閉管において９０℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０３２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）。（ＭＳデータ？？？）
【０５３５】
実施例２２
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５３６】
【化１０５】
2013537234.tif 000117
【０５３７】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−２）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，２Ｈ）。
【０５３８】
実施例２３
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５３９】
【化１０６】
2013537234.tif 000118
【０５４０】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−１）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５４１】
実施例２４
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５４２】
【化１０７】
2013537234.tif 000119
【０５４３】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，２Ｈ）。
【０５４４】
実施例２５
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５４５】
【化１０８】
2013537234.tif 000120
【０５４６】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−１）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例２６
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５４８】
【化１０９】
2013537234.tif 000121
【０５４９】
工程Ａ：アセトニトリル（１００ｍＬ）中のシアン酸ブロミド（０．５８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−２；０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を水で停止させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（１．０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。
【０５５０】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、水中５０％）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（０．５６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。
【０５５１】
工程Ｃ：（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）と合わせた。溶液を密閉管において３０℃で４時間、次に６０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．０３９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１３％）を白色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）。
【０５５２】
実施例２７
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５５３】
【化１１０】
2013537234.tif 000122
【０５５４】
工程Ａ：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４；１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びシアン酸ブロミド（０．８７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、アセトニトリル中５Ｍ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、９７％）を白色の固体として得た。
【０５５５】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
工程Ｃ：（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリジフルオロ酢酸無水物（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）と合わせた。溶液を密閉管において３０℃で1時間、次に９０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより粗物質を精製することにより、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１3  −４．２７（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５５７】
実施例２８
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５５８】
【化１１１】
2013537234.tif 000123
【０５５９】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（調製例Ｄ−２）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ）。
【０５６０】
実施例２９
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５６１】
【化１１２】
2013537234.tif 000124
【０５６２】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン塩酸塩（調製例Ｅ）及び２当量の塩基を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（５Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０５６３】
実施例３０
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５６４】
【化１１３】
2013537234.tif 000125
【０５６５】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−１）を使用し、工程Ｃにおいて２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例３１
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５６７】
【化１１４】
2013537234.tif 000126
【０５６８】
工程Ａ：アセトニトリル（１６０ｍＬ）中のシアン酸ブロミド（０．９６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−２；１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。
【０５６９】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．５５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２，６−ジルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（１．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
工程Ｃ：ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミドに、２，２−ジジフルオロ酢酸無水物（０．０９７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，２Ｈ）。
【０５７１】
実施例３２
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５７２】
【化１１５】
2013537234.tif 000127
【０５７３】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−２）を使用し、工程Ｃにおいて２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），４，１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）。
【０５７４】
実施例３３
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５７５】
【化１１６】
2013537234.tif 000128
【０５７６】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−１）を使用し、工程Ｃにおいて２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５７７】
実施例３４
（Ｓ）−３−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５７８】
【化１１７】
2013537234.tif 000129
【０５７９】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−３）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ）。
【０５８０】
実施例３５
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５８１】
【化１１８】
2013537234.tif 000130
【０５８２】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用し、工程Ｃにおいて２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５８３】
実施例３６
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０５８４】
【化１１９】
2013537234.tif 000131
【０５８５】
工程Ａ：アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ、０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びシアン酸ブロミド（アセトニトリル中５Ｍ、０．６４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。次に物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．９２ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０５８６】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
工程Ｃ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロパン酸（０．０３１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０６４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で３０分間撹拌し、次に（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製により、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（２，２，２−トリフルオエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０４６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
以下の化合物も、実施例３６の方法に従い、工程Ｃにおいて適切な酸を使用して調製した。
【０５８９】
【表８−１】
2013537234.tif 000132
【表８−２】
2013537234.tif 000133
【表８−３】
2013537234.tif 000134
【表８−４】
2013537234.tif 000135
【表８−５】
2013537234.tif 000136
【表８−６】
2013537234.tif 000137
【０５９０】
実施例４８
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０５９１】
【化１２０】
2013537234.tif 000138
【０５９２】
工程Ａ：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−１；１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びシアン酸ブロミド（アセトニトリル中５Ｍ、０．６８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（０．９８ｇ、８４％）を白色の固体として得た；ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（２．２６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．７２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、粗（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（２．５ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
工程Ｃ：ジオキサン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．０８１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソブチルカルボノクロリデート（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（０．２２０ｇ、０．４９３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．０４１ｇ、１６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，３Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．６（ｂｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５９５】
実施例４９
【０５９６】
【化１２１】
2013537234.tif 000139
（Ｓ）−１−（１−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【０５９７】
工程Ａ：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシアン酸ブロミド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ、０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で９０分間撹拌した。次に反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
工程Ｂ：ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
工程Ｃ：ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン酸（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてイソブチルカルボノクロリデート（０．３３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、（Ｓ）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．７０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製することによって、（Ｓ）−１−（１−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９８（ｍ，  ５Ｈ），２．０７（ｔ，３Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０６００】
実施例５０
【０６０１】
【化１２２】
2013537234.tif 000140
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【０６０２】
実施例４８の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−２）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）。
【０６０３】
実施例５１
（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６０４】
【化１２３】
2013537234.tif 000141
【０６０５】
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（実施例１３；０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中で一晩撹拌した。物質を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
実施例５２
【０６０７】
【化１２４】
2013537234.tif 000142
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６０８】
実施例４８の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０７．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｔ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０６０９】
実施例５３
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン
【０６１０】
【化１２５】
2013537234.tif 000143
【０６１１】
工程Ａ：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オンを、調製例Ｆに記載された方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸を（Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸に代え、工程Ｄにおいて１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンに代えることにより合成した。
【０６１２】
工程Ｂ：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びシアン酸ブロミド（アセトニトリル中５Ｍ、０．３６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．６７ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０６１３】
工程Ｃ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（０．６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、水中５０％）を加え、反応を密閉容器において６０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、真空下で濃縮して、粗（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固体として得た。
【０６１４】
工程Ｄ：ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を６０℃に加熱し、その温度で２４時間保持した。溶液を冷却し、真空下で濃縮した。粗物質を、７５％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色の固体としてもたらした。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５３５．９（Ｍ−Ｈ）。
【０６１５】
実施例５４
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【０６１６】
【化１２６】
2013537234.tif 000144
【０６１７】
工程Ａ：無水エーテル（５０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．１９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のアルゴン下、−１０℃で撹拌した溶液に、ジエチルエーテル中のフェニルリチウム（１．９３ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の１．８Ｍ溶液を、シリンジを使用して１分間かけて加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。エーテル／ＴＨＦ  １：１（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（調製例Ｄ、工程Ｂ；０．５００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して導入し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に周囲温度に温め、４時間撹拌した。粗物質を濾過し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中５〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−５−（３−メトキシアリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（０．３５５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率６０％）を透明無色の油状物（（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物）として得た。
【０６１８】
工程Ｂ：アセトン（３２．２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１滴）中の（Ｒ）−５−（３−メトキシアリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液を７０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４〜５滴）を加え、混合物を真空下、周囲温度で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパナール（４０７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の油状物（アルデヒドとジメチルアセタールの２：１混合物）として得た。
【０６１９】
工程Ｃ：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパナール（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．９２ｇ、９，５８ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を越えないように滴加した。混合物を、周囲温度に温めながら一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣ１８カラムの逆送クロマトグラフィー（水中０〜６０％のＡＣＮで溶離）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレートを明白色の固体（１．５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率５７％）として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６２０】
工程Ｄ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の８℃で撹拌した溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。メタンスルホニルクロリド（４７．３μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を越えない速度で加えた。４５分後、追加のメタンスルホニルクロリド（２２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。反応混合物に、２５ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）を、内部温度が５℃を越えない速度でシリンジにより加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０６２１】
工程Ｅ：ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３００メッシュ、粉末化）の撹拌した混合物に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（７３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で１８時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートを白色の固体（９８７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率６７％）として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。キラルＨＰＬＣ分析は、この物質が約８１％ｅｅであることを示した。
【０６２２】
順相キラル法の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤＨ（４．６×１５０ｍｍ；５μｍ、部品番号１９３２４）；ＵＶ：２２２ｎｍ；試料調製：０．５ｍｇ／ｍＬのメタノール；注入容量：１０μＬ；概算保持時間：（Ｒ）鏡像体：９．２分間；（Ｓ）鏡像異性体：９．８分間。
【０６２３】
【表９】
2013537234.tif 000145
【０６２４】
工程Ｆ：ＤＭＳＯ（５．５５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（２１９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱酸素化し、窒素でパージした。Ｃｕ（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体（７７．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６３．４ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を導入し、不均質混合物を密閉し、油浴で１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬで３回の洗浄）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（３０５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、収率４４％）を明黄色の油状物として得て、それは凝固した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６２５】
工程Ｇ：メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＩＰＡ（１．５１ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）中の５Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を周囲温度で６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で撹拌した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オンを明褐色の泡状物（２８２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、収率９６％）として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
工程Ｈ：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．９９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＨ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。シアン酸ブロミド（０．３９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＣＮ中５Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に素早く注ぎ、ＥｔＯＡｃに（それぞれ１０ｍＬで）３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（０，８１ｇ）をオフホワイトの泡状物として得た。
【０６２７】
工程Ｉ：ヒドロキシルアミン（０．２１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、水中５０％）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボニトリル（０．７３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（０．９０ｇ）を得た。
【０６２８】
工程Ｊ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシミドアミド（０．７５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴に入れ、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、一晩撹拌しながら周囲温度に温めた。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．６８ｇ、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，５Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：８０％ｅｅ。
【０６２９】
実施例５５
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【０６３０】
【化１２７】
2013537234.tif 000146
【０６３１】
（Ｓ，Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシイミドアミド（実施例５４、工程Ｉで調製）（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で投入した。２，２−ジフルオロアセチルクロリド（０．２８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、ＤＣＥ中０．８Ｍ溶液）を、約５０μＬずつ約５分間かけて加えた。混合物を６０℃で１日撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（０．０１５ｇ、１４％）をもたらした。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４９５．１。
【０６３２】
実施例５６
（Ｓ）−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６３３】
【化１２８】
2013537234.tif 000147
【０６３４】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｇ）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４７６．０。
【０６３５】
実施例５７
（Ｓ）−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６３６】
【化１２９】
2013537234.tif 000148
【０６３７】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｈ）を使用し、工程Ｃにおいて２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４７５．０。
【０６３８】
実施例５８
（Ｓ）−１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−２−オン
【０６３９】
【化１３０】
2013537234.tif 000149
【０６４０】
実施例１２の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｈ）を使用し、工程Ｃにおいて２，２−ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝４５７．０。
【０６４１】
実施例５９
（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６４２】
【化１３１】
2013537234.tif 000150
【０６４３】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−１）を使用し、工程Ｂにおいて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０６４４】
実施例６０
（Ｓ）−３−（（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６４５】
【化１３２】
2013537234.tif 000151
【０６４６】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−２）を使用し、工程Ｂにおいて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０７．９（Ｍ−Ｈ）。
【０６４７】
実施例６１
（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１’−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【０６４８】
【化１３３】
2013537234.tif 000152
【０６４９】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−１）を使用し、工程Ｂにおいて２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例６２
（Ｓ）−３−（（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１’−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【０６５１】
【化１３４】
2013537234.tif 000153
【０６５２】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（調製例Ｆ−２）を使用し、工程Ｂにおいて２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５１８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０６５３】
実施例６３
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６５４】
【化１３５】
2013537234.tif 000154
【０６５５】
実施例１の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｆ−４）を使用し、工程Ｂにおいて２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例６４
（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（１−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６５７】
【化１３６】
2013537234.tif 000155
【０６５８】
実施例４８の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−１）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例６５
（Ｓ）−３−（（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（１−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６６０】
【化１３７】
2013537234.tif 000156
【０６６１】
実施例４８の方法に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製例Ｃ−２）を使用して調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
実施例６６
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【０６６３】
【化１３８】
2013537234.tif 000157
【０６６４】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに懸濁した。トリエチルアミン（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却した。２，４−ジブロモブタノイルクロリド（１３．２ｇ  ５０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え、０℃で撹拌した。４時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジブロモブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｇ）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０６６５】
工程Ｂ：ＮａＨ（２．０ｇ，４９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジブロモブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｇ、４９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。反応を周囲温度に温め、４時間撹拌した。反応をブライン（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗物質を精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９ｇ、５３％）を得た。
【０６６６】
工程Ｃ：アセトン中の炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（４．８７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。合わせた有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、６９％）を得た。
【０６６７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．６１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物の中に窒素を５分間泡立てた。（ＣｕＯＴｆ）２Ｐｈ錯体（０．５９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下、１１０℃で一晩撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、収率４８％）を得た。
【０６６８】
工程Ｅ：酢酸エチル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、イソプロパノール中のＨＣｌ（１０ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用して中和した。物質をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１．８ｇ、９５％）を得た。
【０６６９】
工程Ｆ：ＭｅＣＮ（１２5ｍＬ）中の臭化シアン（１．２ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１．９ｇ、９９％）を得た。
【０６７０】
工程Ｇ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（０．６３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、粗（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（２．１ｇ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０６７１】
工程Ｈ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管において６０℃で４時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ生成物を得た。この物質の一部を、流速２１ｍＬ／分のヘキサン／エタノール／メタノールの６０／２０／２０混合物で溶離する２１×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ、ＰＮ１７３４５カラム（２３７ｎｍ、ピーク２でラムダ最大）を使用して分離して、（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ/ｚ＝５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０６７２】
実施例６７
（Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【０６７３】
【化１３９】
2013537234.tif 000158
【０６７４】
実施例５４の方法に従って調製した。（Ｒ）鏡像異性体を、最適化分取ＳＦＣ法のパラメーター：カラム：ＡＳ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、流速：６０ｍＬ／分、ＭＰＡ：８５％超臨界ＣＯ２、ＭＰＢ：１５％メタノールを使用して、実施例５４の濃縮（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−［１，４鋳−ビピペリジン］−２−オンの生成物混合物から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，５Ｈ）。エナンチオピュリティーを評価して９３％ｅｅであった。
【国際調査報告】
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