(57)【要約】サイズ選択的な血液適合性の多孔性ポリマー吸着剤系が提供され、このポリマー系は、複数の細孔を持つ少なくとも１つのポリマーを含み、このポリマーは、約２５０オングストローム〜約２０００オングストロームの直径を持つ少なくとも１つの輸送細孔を有し、このポリマーは、このポリマーの収容可能細孔容積の約１．８％超〜約７８％の輸送細孔容積を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の細孔を持つ少なくとも１つのポリマーを含むポリマー系であって、前記ポリマーは、約２５０オングストローム〜約２０００オングストロームの直径を持つ少なくとも１つの輸送細孔を有し、前記ポリマーは、前記ポリマーの収容可能細孔容積の約１．８％超〜約７８％の輸送細孔容積を有する、ポリマー系。
【請求項２】
細孔は、１００オングストローム超〜約２０００オングストロームの直径を有する、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項３】
前記ポリマーは、血液から２０，０００ダルトン超５０，０００ダルトン未満のタンパク質分子を収着すること、および５０，０００ダルトンを超える血液タンパク質の収着を排除することができる、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項４】
前記ポリマーは、約０．３１５ｃｃ／ｇ〜約１．５１６ｃｃ／ｇの細孔容積を有する、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項５】
前記ポリマーは、前記収容可能細孔容積の約２１．９７％超〜約９８．１６％の有効細孔容積を有する、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項６】
前記ポリマーは有効細孔を含み、前記有効細孔は、約１００オングストローム超〜約２５０オングストロームの直径を有する、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項７】
前記ポリマーは生体適合性である、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項８】
前記ポリマーは血液適合性である、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項９】
前記ポリマーの形状は球形のビーズである、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１０】
前記ポリマーは、サイトカインおよびβ２−ミクログロブリンから実質的になる群から選択されるタンパク質分子を収着し、かつ大きい血液タンパク質の収着を排除するために全血と直接接触して使用され、前記大きい血液タンパク質は、ヘモグロビン、アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノーゲン、血清タンパク質および５０，０００ダルトンを超える他の血液タンパク質から実質的になる群から選択される、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１１】
前記ポリマーは、５０，０００ダルトンよりも小さいタンパク質を吸着することについては内部表面選択性を有し、ビタミン、グルコース、電解質、脂肪、および血液によって運ばれる他の親水性の小分子栄養素を吸着することについてはほとんど選択性を有しないかまったく選択性を有しない、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１２】
前記ポリマーは懸濁重合を使用して製造される、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１３】
前記ポリマーは、ジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートおよびこれらの混合物から実質的になる群から選択される架橋剤を用いてスチレンおよびエチルビニルベンゼンの芳香族モノマーから構築される、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１４】
小滴懸濁重合のための安定化剤は、血液適合化ポリマーから実質的になる群から選択され、前記ポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの混合物である、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１５】
前記ポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの混合物から実質的になる群から選択される外部コーティングによって血液適合性にされる、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１６】
前記ポリマーは、多孔性ポリマービーズの形成と同時の前記血液適合性の外部コーティングの表面グラフト化により血液適合性にされる、請求項１５に記載のポリマー系。
【請求項１７】
前記ポリマーは、予め形成された多孔性ポリマービーズ上への前記血液適合性の外部コーティングの表面グラフト化により、血液適合性にされる、請求項１６に記載のポリマー系。
【請求項１８】
前記ポリマーは、陰イオン電荷を持つ外表面を有し、前記陰イオン電荷は、アルブミンが前記細孔に進入することを防止する、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項１９】
複数の細孔を持つ少なくとも１つのポリマーを含むサイズ選択的なポリマーであって、前記細孔は、１００オングストローム超〜約２０００オングストロームの直径を有し、前記ポリマーは、前記ポリマーの収容可能細孔容積の約１．８％超〜約７８％の輸送細孔容積を有する、サイズ選択的なポリマー。
【請求項２０】
複数の細孔を含むサイズ選択的なポリマーであって、前記細孔は、１００オングストローム超〜約２０００オングストロームの直径を有し、前記ポリマーは、約２５０オングストローム〜約２０００オングストロームの直径を持つ少なくとも１つの輸送細孔を有し、前記ポリマーは、陰イオン電荷を持つ外表面を有し、前記陰イオン電荷は、アルブミンが前記細孔に進入することを防止する、サイズ選択的なポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイズ選択的なポリマー系、特に、表面に、輸送細孔を持つ複数の細孔および陰イオン電荷を有するポリマー系に関する。
【０００２】
本発明のサイズ選択的な多孔性ポリマー吸着剤は生体適合性でかつ血液適合性であり、体液と直接接触して機能するように設計されている。これらの吸着剤は、アルブミン、免疫グロブリン、白血球、赤血球、および血小板のレベルを著しく乱すことなくβ２−ミクログロブリンを抽出しβ２−ミクログロブリンの血中濃度を制御するために、血液透析と併用して有用である。これらのポリマー吸着剤は、敗血症、熱傷、外傷、インフルエンザなどを抱える患者において、血液の生理的に必要とされる成分を臨床的に許容できるレベルに保ちながら、血液および／または生理液から、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に関連するサイトカインを抽出することにおいても非常に効果的である。
【背景技術】
【０００３】
体外での血液精製の技法は、血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿灌流およびこれらの方法の組み合わせを含めた多くの医学的処置において非常に重要である。血液透析および血液濾過は、全血を中空糸に通して過剰の水および小分子サイズの化合物を除去することを伴うが、β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）およびサイトカインなどのタンパク質毒素を除去することはできない。血液灌流は、全血を吸着剤に通して、血液から混入物質を除去することである。血漿灌流は、血漿を吸着剤に通すことである。血液灌流では、処理された全血は患者の血液循環系に戻る。
【０００４】
医療装置についての血液適合性および無菌性などの一般的必要事項に加えて、患者にとって有益であるために、血液灌流および血漿灌流についての理想の吸着剤は、有用な成分ではなくて毒素を吸着するのに十分な吸着容量および選択性を有するべきである。
【０００５】
従来の吸着材としては、活性炭、ケイ酸塩、珪藻土および合成の多孔性樹脂が挙げられる。活性炭は、統合失調症を処置するための体外での吸着において報告されている（Ｋｉｎｎｅｙ、特許文献１、１９８１年）。種々の合成ポリマー吸着剤が、血液から毒素性ショック症候群毒素−１、ブラジキニンおよび内毒素を除去することについて（Ｈｉｒａｉら、特許文献２、２００１年；特許文献３、２００２年、および特許文献４、２０００年）、ならびに動物の血液から毒素および／または薬物を除去することについて（Ｋｕｎｉｎら、特許文献５、１９７４年）開示されている。上記の吸着剤による吸着は、一般にはかなり非選択的であり、それゆえ、短期の処置に限定されている。
【０００６】
最も実用化されている多孔性樹脂は、巨大網状合成によって（Ｍｅｉｔｚｎｅｒら、特許文献６、１９８０年）（例えばＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  ＣｏｍｐａｎｙによるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−４（登録商標）およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−１６（登録商標）など）、またはＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．によるＨｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃｒｏｎｅｔ（登録商標）  樹脂を作製するために使用される超架橋（ｈｙｐｅｒｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）合成［非特許文献１］によって合成される。多くの従来のポリマー吸着剤は、大きい細孔表面および吸着容量を有するが、細孔径の広い分布に起因して選択性を欠く。他のものは、小さい有機分子を吸着するために製造されているか、または血液適合性ではなく、それゆえ、中サイズのタンパク質を体液から直接選択的に吸着するには好適ではない。
【０００７】
血液適合性を高めるために、疎水性の吸着剤をポリアクリルアミドおよびポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）などの親水性物質でコーティングすることを、多くの技法が取り込んでいる（Ｃｌａｒｋ、特許文献７、１９７７年；Ｎａｋａｓｈｉｍａら、特許文献８、１９７９年）。メタクリル酸２−ヒドロキシエチルとメタクリル酸ジエチルアミノエチルとのコポリマーによるコーティングがＷａｔａｎａｂｅら（特許文献９、１９９１年）によって報告されている。Ｄａｖａｎｋｏｖら（特許文献１０、２０００年）は、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルカプロラクタムおよびアクリルアミドなどの親水性モノマーを多孔性ポリマービーズの外表面にグラフトする方法を開示した。最近では、Ａｌｂｒｉｇｈｔ（特許文献１１、２００５年）は、一段階合成で多孔性ビーズ上に血液適合性表面を得るために、巨大網状合成の際に、表面活性分散剤［ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（ビニルピロリジノン）、およびヒドロキシエチルセルロースなど］を使用することを開示した。
【０００８】
吸着剤の内部の細孔構造（細孔直径の分布、細孔容積、および細孔表面）は吸着選択性にとって非常に重要である。２Å〜６０Å（オングストローム）の範囲の有効細孔直径を持つ吸着剤の充填床を具えるカートリッジが、Ｃｌａｒｋによって血液灌流用に開示された（特許文献７、１９７７年）。この細孔径範囲は、主として解毒、ならびに血液からの抗凝固薬、血小板および白血球の吸着を防止することのために特化されたが、チトクロム−ｃおよびβ−２−ミクログロブリンなどの中サイズのタンパク質を吸着するためには不十分である。同様に、血液灌流用吸着剤を調製するために、ケイ酸塩および珪藻土などの無機吸着剤を、２０Åを超える細孔径を有する膜フィルムでコーティングすることがＭａｚｉｄによって開示された（特許文献１２、１９９２年）。さらに最近では、Ｇｉｅｂｅｌｈａｕｓｅｎ（特許文献１３、２００３年）は、化学兵器剤、有毒なガスおよび蒸気、ならびに冷凍剤の吸着用に、０〜４０Åの細孔直径および少なくとも０．６ｃｍ３／ｇの全ミクロ細孔容積を持つ特徴的な微細構造を有する球形の吸着剤を開示した。上記の細孔構造は、中サイズのタンパク質を生理液から吸着するには小さすぎる。
【０００９】
タンパク質、酵素、抗原、および抗体を吸着するために、広い細孔径分布（４０〜９，０００Å直径）を持つ吸着剤が、Ｍｉｙａｋｅらによって開示された（特許文献１４、１９８１年）。この吸着剤は、広い細孔径分布に起因して、毒素と、アルブミンなどの有益なタンパク質とをともに血液から収着する。低密度リポタンパク質を下げるために、アテローム性動脈硬化症を処置するために、関節リウマチ因子を吸着するために（Ｓｔｒａｈｉｌｅｖｉｔｚ、特許文献１５、２００４年）、および血液からＣ型肝炎ウイルスを除去するために（Ｏｇｉｎｏら、特許文献１６、２００３年）、抗体およびＩｇＧ結合タンパク質を多孔性ポリマー吸着剤上に固定して、広い細孔径分布を有する吸着剤の選択性を高めることが記載された。しかしながら、吸着剤に結合された抗体またはタンパク質は、血液灌流または血漿灌流デバイスに対して副次的影響を大きく増大させる可能性があり、デバイスの無菌性を維持するための困難さを大きく増大させる可能性があった。
【００１０】
直接の血液灌流によるβ−２−ミクログロブリンの除去は、腎臓患者にとっては有益であった（非特許文献２）。１０〜１００Åの直径範囲にある細孔部分が高められた吸着剤が、血液からβ−２−ミクログロブリンを除去するためにＢｒａｖｅｒｍａｎらによって（特許文献１７、１９９９年）、および３００〜３０，０００ダルトンの分子量範囲にある毒素を生理液から除去するためにＤａｖａｎｋｏｖらによって（特許文献１８、２００３年）、記載されている。Ｓｔｒｏｍら（特許文献１９、２００２年）は、β−２−ミクログロブリンを吸着することを意図した２０Å〜５００Åの範囲の細孔径を持つポリマー樹脂についての合成方法を記載した。しかしながら、本発明者らによるインビトロでの検討によって、ＤａｖａｎｋｏｖおよびＳｔｒｏｍによって提案された細孔構造は、血清アルブミンの存在下でβ−２−ミクログロブリンおよびチトクロム−ｃなどの中サイズのタンパク質を選択的に吸着するためには不十分であるということが示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４，３００，５５１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３１５，９０７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３８７，３６２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１３２，６１０号明細書
【特許文献５】米国特許第３，７９４，５８４号明細書
【特許文献６】米国特許第４，２２４，４１５号明細書
【特許文献７】米国特許第４，０４８，０６４号明細書
【特許文献８】米国特許第４，１７１，２８３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，０５１，１８５号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１１４，４６６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，８８４，８２９（Ｂ２）号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１４９，４２５号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，５５１，７００号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，２４６，３５１号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，６７６，６２２号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６００，０１４号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，９０４，６６３号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，５２７，７３５号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，３３８，８０１号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｄａｖａｎｋｏｖら、Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１９７４年、第４７号、９５−１０１頁
【非特許文献２】Ｋａｚａｍａ、Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２００１年、第１６巻、３１−３５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
先行する開示とは対照的に、本発明で特定される多孔性ポリマー吸着剤は、５０，０００ダルトンを超える分子量を持つ大きいタンパク質ではなくて、小サイズおよび中サイズのタンパク質を吸着することについて高選択性を実証する。より重要なことは、アルブミン、赤血球、血小板および白血球などの正常な成分が臨床的に許容できるレベルに維持されるため、本発明は、長期の臨床的処置に好適な血液灌流用の吸着剤を開示するということである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、複数の細孔を持つ少なくとも１つのポリマーを含むポリマー系を提供し、このポリマーは、約２５０オングストローム〜約２０００オングストロームの直径を持つ少なくとも１つの輸送細孔を有し、そしてこのポリマーは、このポリマーの収容可能細孔容積の約１．８％超〜約７８％の輸送細孔容積を有する。
【００１５】
本発明の目的のために、用語「輸送細孔」は、有効細孔への分子の速い「輸送」を可能にする細孔として定義され、用語「輸送細孔容積」は、ポリマーの単位質量あたりの「輸送」細孔の容積を意味する。
【００１６】
別の実施形態では、当該細孔は、１００オングストローム超〜約２０００オングストロームの直径を有する。さらに別の実施形態では、当該ポリマーは、血液から２０，０００ダルトン超５０，０００ダルトン未満のタンパク質分子を収着すること、および５０，０００ダルトンを超える血液タンパク質の収着を排除することができる。
【００１７】
なお別の実施形態では、当該ポリマーは、約０．３１５ｃｃ／ｇ〜約１．５１６ｃｃ／ｇの細孔容積を有する。さらになお別の実施形態では、このポリマーは、収容可能細孔容積の約２１．９７％超〜約９８．１６％の有効細孔容積を有する。さらなる実施形態では、このポリマーは有効細孔を含み、この有効細孔は、約１００オングストローム超〜約２５０オングストロームの直径を有する。
【００１８】
本発明の目的のために、用語「総細孔容積」は、単位質量あたりのポリマー中の全細孔の容積として定義され、用語「有効細孔容積」は、分子の選択的な吸着であるいずれかの細孔を意味する。用語「収容可能細孔容積」は、ポリマーの単位質量あたりの全細孔の「収容可能空間」の容積として定義され、用語「有効細孔」は、特定の分子を吸着するように設計された機能的細孔を意味する。用語「収容可能細孔」は有効細孔および輸送細孔の合計である。
【００１９】
別のさらなる実施形態では、当該ポリマーは生体適合性である。さらに別の実施形態では、当該ポリマーは血液適合性である。さらにさらなる実施形態では、このポリマーの形状は球形のビーズである。
【００２０】
なおさらなる実施形態では、当該ポリマーは、サイトカインおよびβ２−ミクログロブリンから実質的になる群から選択されるタンパク質分子を収着し、かつ大きい血液タンパク質の収着を排除するために全血と直接接触して使用され、そしてこの大きい血液タンパク質は、ヘモグロビン、アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノーゲン、血清タンパク質および５０，０００ダルトンを超える他の血液タンパク質から実質的になる群から選択される。
【００２１】
さらになおさらなる実施形態では、当該ポリマーは、５０，０００ダルトンよりも小さいタンパク質を吸着することについては、内部表面選択性を有し、ビタミン、グルコース、電解質、脂肪、および血液によって運ばれる他の親水性の小分子栄養素を吸着することについてはほとんど選択性を有しないかまったく選択性を有しない。
【００２２】
別の実施形態では、当該ポリマーは懸濁重合を使用して製造される。なお別の実施形態では、当該ポリマーは、ジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートおよびこれらの混合物から実質的になる群から選択される架橋剤を用いてスチレンおよびエチルビニルベンゼンの芳香族モノマーから構築される。
【００２３】
別の実施形態では、この架橋剤は、当該ポリマーの約２０％〜約９０％の量のＤＶＤである。
【００２４】
さらに別の実施形態では、小滴懸濁重合（ｄｒｏｐｌｅｔ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）のための安定化剤は、血液適合化ポリマーから実質的になる群から選択され、上記ポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの混合物である。
【００２５】
さらになお別の実施形態では、当該ポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの混合物から実質的になる群から選択される外部コーティングによって血液適合性にされる。
【００２６】
さらなる実施形態では、当該ポリマーは、多孔性ポリマービーズの形成と同時の血液適合性の外部コーティングの表面グラフト化により、血液適合性にされる。
【００２７】
別のさらなる実施形態では、当該ポリマーは、予め形成された多孔性ポリマービーズ上への血液適合性の外部コーティングの表面グラフト化により、血液適合性にされる。
【００２８】
さらに別のさらなる実施形態では、当該ポリマーは、陰イオン電荷を持つ外表面を有し、この陰イオン電荷は、アルブミンが上記細孔に進入することを防止する。
【００２９】
なお別のさらなる実施形態では、本発明は、複数の細孔を持つ少なくとも１つのポリマーを含むサイズ選択的なポリマーに関し、この細孔は、１００オングストローム超〜約２０００オングストロームの直径を有し、当該ポリマーは、ポリマーの収容可能細孔容積の約１．８％超〜約７８％の輸送細孔容積を有する。
【００３０】
さらになお別のさらなる実施形態では、本発明は、複数の細孔を含むサイズ選択的なポリマーを提供し、この細孔は、１００オングストローム超〜約２０００オングストロームの直径を有し、当該ポリマーは、約２５０オングストローム〜約２０００オングストロームの直径を持つ少なくとも１つの輸送細孔を有し、当該ポリマーは、陰イオン電荷を持つ外表面を有し、この陰イオン電荷は、約７．２〜約７．６のｐＨにおいてアルブミンが上記細孔に進入することを防止する。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、小サイズ〜中サイズのタンパク質分子を収着し、大きい血液タンパク質の収着を排除するための多孔性ポリマーに関し、当該ポリマーは複数の細孔を含む。この細孔は、５０，０００ダルトン以下の小サイズ〜中サイズのタンパク質分子を収着する。別の実施形態では、当該ポリマーは生体適合性かつ／または血液適合性である。
【００３２】
さらに別の実施形態では、当該ポリマーは、約７５オングストローム〜約３００オングストロームの直径を持つ複数の細孔を含む。別の実施形態では、当該ポリマーは、上記の範囲内の複数の細孔を有することができる。別のさらなる実施形態では、当該ポリマーは、上記の範囲内の作機能細孔を有し、その上、７５オングストローム未満の範囲の非機能細孔も有することができる。別の実施形態では、当該ポリマーでは、３００オングストローム超の直径を持つ細孔でそのポリマーの総細孔容積の２．０体積％以下しか占められない。本発明の目的のために、用語「大きい血液タンパク質」は、サイズが５０，０００ダルトンを超えるあらゆる血液タンパク質として定義され、用語「血液タンパク質分子」は、５０，０００ダルトン以下の小サイズ〜中サイズの血液タンパク質に関する。
【００３３】
さらになお別の実施形態では、当該ポリマーの形状は球形のビーズである。さらなる実施形態では、当該ポリマーでは、３００オングストローム未満の直径の細孔で９８．０％超の細孔容積が占められる。
【００３４】
別のさらなる実施形態では、当該ポリマーは、β２−ミクログロブリンなどのタンパク質分子を吸収するが、より大きい血液タンパク質の収着を排除するために、全血と直接接触して使用され、この大きい血液タンパク質は、ヘモグロビン、アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノーゲン、５０，０００ダルトンよりも大きい血清タンパク質およびこれらの混合物から実質的になる群から選択される。なお別のさらなる実施形態では、当該ポリマーは、５０，０００ダルトンよりも小さいタンパク質を吸着することについて内部表面選択性を有し、ビタミン、グルコース、電解質、脂肪、および血液によって運ばれる他の親水性の小分子栄養素を吸着することについてはほとんど選択性を有しないかまったく選択性を有しない。
【００３５】
さらにさらなる実施形態では、当該ポリマーは、巨大網状合成またはマクロネット合成を使用して多孔性にされる。さらになおさらなる実施形態では、当該ポリマーは懸濁重合を使用して製造される。
【００３６】
別の実施形態では、当該ポリマーは、ジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレートおよびこれらの混合物によってもたらされる架橋を用いてスチレンおよびエチルビニルベンゼンの芳香族モノマーから構築される。
【００３７】
さらに別の実施形態では、小滴懸濁重合のための安定化剤は、血液適合化ポリマーから実質的になる群から選択され、このポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの混合物である。
【００３８】
なお別の実施形態では、当該ポリマーは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの混合物の外部コーティングによって血液適合性にされる。
【００３９】
さらに別の実施形態では、当該ポリマーは、多孔性ポリマービーズの形成と同時の血液適合性の外部コーティングの表面グラフト化により、血液適合性にされる。さらになお別の実施形態では、当該ポリマーは、予め形成された多孔性ポリマービーズ上への血液適合性の外部コーティングの表面グラフト化により、血液適合性にされる。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明は、アルブミンを収着から除外するためのポリマー吸収剤に関する。当該ポリマーは、約７５オングストローム〜約３００オングストロームの直径を持つ細孔を含む。
【００４１】
別のさらなる実施形態では、本発明は、機能細孔範囲を含む血液適合化ポリマーを提供する。この機能細孔範囲は、約７５オングストローム〜約３００オングストロームの細孔直径を有し、当該ポリマーは、血液タンパク質分子を吸着するように設計されている。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、小サイズ〜中サイズの血液由来のタンパク質を収着し、大きい血液由来のタンパク質の収着を排除するためのサイズ選択的なポリマーに関し、このポリマーは複数の細孔を含み、この細孔は約７５オングストローム〜約３００オングストロームの直径を有する。当該ポリマーは、サイトカインおよびβ２−ミクログロブリンを吸着するために全血と直接接触して使用されるが、大きい血液由来のタンパク質の吸着を排除し、この大きい血液由来のタンパク質は、ヘモグロビン、アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノーゲン、５０，０００ダルトンよりも大きい血清タンパク質およびこれらの混合物から実質的になる群から選択される。本発明の目的のために、用語「血液由来のタンパク質」は、酵素、ホルモン、ならびにサイトカインおよびケモカインなどの調節タンパク質を包含する。
【００４３】
本発明は、サイズ選択的な、生体適合性で、かつ血液適合性の多孔性ポリマー吸着剤であって、その細孔構造が血液灌流における有効性のために設計されている多孔性ポリマー吸着剤、を開示する。血液灌流における有効性のために、この吸着剤は、他の小分子化学種および血液の中に存在する親水性分子よりもタンパク質を選択的に収着する必要がある。このタンパク質収着は、健康の恒常性（維持）に必要とされる重要なタンパク質  −アルブミン、免疫グロブリン、フィブリノーゲン−  が、血液灌流処置の間、血液中に留まるように、５０，０００ダルトン未満の分子サイズに限定される必要もある。
【００４４】
本発明の多孔性ポリマー吸着剤は、血液適合性の外部表面コーティングと、タンパク質選択性のための芳香族細孔表面および直径が３００Åを超える細孔を実質的に含まず１００〜３００Åの細孔直径範囲に入る主要な細孔容積を持つ内部細孔系とを有する。３００Å超の細孔が占める細孔容積は、総細孔容積の２．０％以下である。これらの多孔性ポリマー吸着剤は、５０，０００ダルトンを超えるタンパク質分子の細孔系への進入を排除するが、３５，０００ダルトン未満のサイズを持つタンパク質分子については細孔系への良好な物質輸送を提供する。
【００４５】
本発明の多孔性ポリマーは、以下のもののうちの１つまたは以下のもの混合物によってもたらされる架橋を用いてスチレンおよびエチルビニルベンゼンの芳香族モノマーから構築される：ジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリメチロールプロパントリアクリレートおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート。本発明の多孔性ポリマー吸着剤を構築するために使用されてもよい他の架橋剤は、ジビニルナフタレン、トリビニルベンゼンおよびジビニルスルホンならびにこれらの混合物である。
【００４６】
別の実施形態では、当該ポリマー吸着剤は、モノマーのうちの２５ｍｏｌ％〜９０ｍｏｌ％がジビニルベンゼンおよびトリビニルベンゼンなどの架橋剤である有機溶液によって合成され、得られたポリマー吸着剤は、十分な構造強度を有する。
【００４７】
本発明の多孔性ポリマーは、形成されるポリマービーズに生体適合性および血液適合性の外部表面を提供するように選択される水相分散剤の存在下で、配合された水相の中で、フリーラジカル開始を用いて懸濁重合することによって製造される。当該ビーズは、適正な細孔構造を発現させるために、適切に選択されたポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）（沈殿剤）および重合についての適切な時間−温度プロファイルを用いた巨大網状合成によって多孔性にされる。
【００４８】
多孔性ビーズは、マクロネット形成（ｍａｃｒｏｎｅｔｔｉｎｇ）またはマクロネット合成としても知られる超架橋方法論によっても、小さい細孔径を持って製造される。この方法論では、軽度に架橋されたゲルポリマー  −架橋は、通常、２重量％未満である−  を、ポリマーマトリクスについての良好な二機能性膨潤剤の中で膨潤させる。膨潤状態において、このポリマーマトリクスは、触媒反応によって架橋される。この触媒反応は、最も多くは、ルイス酸触媒によって触媒されるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応である。得られた生成物は、乾燥した、非膨潤状態で持続的な細孔構造を有する架橋ポリマーであるマクロ多孔性ポリマーである。
【００４９】
本発明の目的のために、用語「生体適合性」は、生理液内の許容できない臨床的変化を生じない生理液との適合性の状態として定義される。用語「血液適合性」は、全血または血漿と接触して置かれたときの物質が臨床的に許容できる生理的変化を生じる状態として定義される。
【００５０】
当該ポリマービーズ上の生体適合性および血液適合性の外部表面コーティングは、フリーラジカルグラフト化によってビーズ表面に共有結合されている。このフリーラジカルグラフト化は、モノマー液滴がポリマービーズへと変換される間に、起こる。液滴内のモノマーが重合しポリマーへと変換されるにつれて、モノマー液滴をコーティングし安定化する分散剤は液滴表面に共有結合された状態になる。この懸濁重合で使用される分散剤が生体適合性または血液適合性を付与する分散剤ではない場合には、生体適合性および血液適合性の外部表面コーティングは、予め形成されたポリマービーズ上に共有結合でグラフト化されてもよい。予め形成されたポリマービーズ上への生体適合性および血液適合性のコーティングのグラフト化は、表面コーティングに生体適合性または血液適合性を付与するポリマーのモノマーまたは低分子量オリゴマーのいずれかの存在下で、フリーラジカル開始剤を活性化することにより実施される。
【００５１】
ポリマービーズ上の生体適合性および血液適合性の外部表面コーティングは、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジメチルアミノエチル）、ポリ（アクリル酸ジエチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ジエチルアミノエチル）、およびポリ（ビニルアルコール）からなるポリマーの群によってもたらされる。
【００５２】
１つの実施形態では、ポリ（メタクリレート）ポリマーおよびポリ（アクリレート）ポリマーなどの外部表面コーティングは、ｐＨ  ７．２〜７．６でアニオンを形成し、この外部表面は、正常な血液ｐＨ（７．４）で正味陰イオン電荷を帯びるアルブミンを寄せつけず、アルブミンが吸収材の外部表面にある細孔に進入することを斥力によって阻害する。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンコポリマーの薄層の外表面が負電荷を形成して、アルブミンが吸着剤の細孔内部に進入するのを排斥するように、このジビニルベンゼンコポリマーの薄層の外表面は、アニオン交換体となるように修飾される。アルブミンはｐＨ  ４．６に等電点を有し、血液および他の生理液の正常ｐＨにおいて正味の負電荷を有する。吸着剤の外表面の薄層に負電荷があることで、アルブミンよりも毒素を吸着することを優先する選択性を当該ポリマーが依然として呈しながらも、細孔径の制限は、より広い範囲へと拡張することができる。
【００５３】
当該血液灌流および灌流用のデバイスは、ビーズ床を容器内に保つために出口端および入口端の両方に保持スクリーン（ｒｅｔａｉｎｅｒ  ｓｃｒｅｅｎ）を取り付けた流液型容器の中に入れたサイズ選択的な多孔性ポリマービーズの充填されたビーズ床からなる。血液灌流および灌流の操作は、全血、血漿または生理液を、充填されたビーズ床に通すことにより実施される。ビーズ床を通した灌流の間に、３５，０００ダルトンよりも小さいタンパク質分子は吸着によって抽出され、一方で、その流体成分の残りは濃度が実質的に無変化のまま通り過ぎる。
【００５４】
本発明の目的のために、用語「灌流」は、好適な体外の回路を介して、多孔性ポリマー吸着剤が入っているデバイスに生理液を通し、流体から毒素およびタンパク質を除去することとして定義される。用語「血液灌流」は、生理液が血液であるという、灌流の特別の場合である。用語「分散剤」は、流動化媒体に懸濁した、微細化された非混和性液滴の一群に対して安定化効果を付与する物質として定義される。用語「巨大網状合成」は、成長するポリマー分子を相平衡によって決定される特定の分子サイズでモノマー液から析出させる不活性な沈殿剤の存在下で、モノマーをポリマーへと重合させて、一緒に充填されてオープンセル構造の物理的細孔を持つビーズを与える球形のまたはほぼ球形の対称性を持つ固体のナノサイズのミクロゲル粒子を与えることとして定義される［米国特許第４，２９７，２２０号明細書、ＭｅｉｔｚｎｅｒおよびＯｌｉｎｅ、１９８１年１０月２７日；Ｒ．Ｌ．Ａｌｂｒｉｇｈｔ、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、１９８６年、第４巻、１５５−１７４頁］。本発明の目的のために、用語「収着」は、「吸収および吸着によって取り込み結合すること」として定義される。
【００５５】
添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含まれる。これらの図面は、本願明細書に組み込まれてその一部を構成し、本発明の１以上の実施形態を例証し、本願明細書の記載と一緒になって、本発明の本質を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】窒素脱着等温線によって測定された種々の吸着剤についての細孔容積  対  細孔直径（ｄＶ／ｄＤ  対  Ｄ）のプロットを示す、表２のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
開示された優位点および改良点の中でも、本発明の他の目的および利点は、添付の図面と関連づけて解釈される以下の記載から明らかであろう。図面は、本願明細書の一部を構成し、本発明の例示的な実施形態を含み、本発明の種々の目的および特徴を例証する。
【００５８】
必要に応じて、本発明の詳細な実施形態が本願明細書に開示される。開示された実施形態は、種々の形態で具体化されてもよい本発明を例示的に示すに過ぎないということを理解されたい。それゆえ、本願明細書に開示される特定の構造上および機能上の詳細は、限定と解釈されるべきではなく、単に、当業者に本発明を採用することを教示するための基礎と解釈されるべきである。下記の具体例によって、本発明はよりよく理解されるようになるであろう。しかしながら、下記の具体例は、単に指針としてのみ与えられ、限定は意図していない。
【００５９】
５種の多孔性ポリマー吸着剤をそれらの細孔構造について特徴づけ、それらの、血清アルブミン（サイズは６６，４６２ダルトン）に対するチトクロム−ｃ（サイズは１１，６８５ダルトン）の競合的吸着について評価する。吸着剤合成は、実施例１に記載され、細孔構造の特性解析は実施例２に与えられ、競合的な動的吸着の手順および結果は実施例３に提示され、大きいほうのアルブミン分子よりも小さいほうのチトクロム−ｃタンパク質を捕捉することについての競合的な有効性は、実施例４で論じられる。
【００６０】
実施例１：吸着剤合成
合成プロセスは、（１）水相を調製すること、（２）有機相を調製すること、（３）懸濁重合を実施すること、および（４）得られた多孔性ポリマー吸着剤生成物を精製すること、からなる。水相組成物は、すべての重合について同じである。表１Ａは、水相の百分率組成を掲載し、表１Ｂは、５リットルの反応器での重合の実施について典型的な物質投入量を与える。
【００６１】
【表１】
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【００６２】
【表２】
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【００６３】
水相および有機相の調製の際には、水相を５リットルの反応器の中へと注ぎ込み、撹拌しながら６５℃に加熱する。適切な液滴サイズの形成のためのｒｐｍに撹拌速度を設定して、開始剤を含む予め混合した有機相をこの反応器の中へ、水相の上へと注ぎ込む。この有機液滴の分散物を、重合のために選択した温度に加熱し、モノマーの架橋ポリマーへの変換を完結させてこれにより細孔構造を設定するための所望の長さの時間、この温度で保つ。未反応の開始剤については、その開始剤の半減期が１時間以下である温度でビーズスラリーを２時間加熱することにより分解する。開始剤のベンゾイルペルオキシドについては、未反応の開始剤は、スラリーを９５℃で２時間加熱することにより分解される。
【００６４】
このスラリーを冷却し、母液をビーズから吸い出し、ビーズを超純水で５回洗浄する。熱的浄化手法によって、このビーズからポロゲンおよび他の有機化合物を除く。このプロセスにより、球形の、多孔性ポリマービーズの形態の清浄な、乾燥した多孔性吸着剤が得られる。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
実施例２：細孔構造の特性解析
表１Ｃで特定した吸着剤ポリマービーズの細孔構造を、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡＳＡＰ  ２０１０機器を用いて分析した。結果をグラフ１に提示する。グラフ１には、細孔容積を細孔直径の関数としてプロットする。このグラフは、記載の細孔径範囲にわたる細孔容積分布を呈示する。
【００６７】
これら５種の吸着剤ポリマーの各々について、細孔容積は、細孔径範囲内でいくつかのカテゴリーに分類され、これらの値は表２に提示される。収容可能細孔容積は、タンパク質収着に利用できる細孔容積であり、直径１００Åを超える細孔が占める細孔容積からなる。有効細孔容積は、３５，０００ダルトン未満のタンパク質に選択的に利用できる細孔容積であり、直径１００〜２５０Åの範囲内の細孔直径からなる。過大細孔容積は、３５，０００ダルトンを超えるタンパク質に利用できる細孔容積であり、直径２５０Åを超える細孔が占める細孔容積からなる。過小細孔容積は直径１００Å未満の細孔が占める細孔容積であり、約１０，０００ダルトンを超えるタンパク質には利用できない。
【００６８】
【表４】
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【００６９】
図１は、窒素脱着等温線によって測定された種々の吸着剤についての細孔容積  対  細孔直径（ｄＶ／ｄＤ  対  Ｄ）のプロットを示す、表２のグラフを描く。
【００７０】
実施例３：タンパク質吸着選択性
実施例１で製造したポリマー吸着剤ビーズを２０重量％イソプロピルアルコールの水溶液で湿らせ、超純水で十分に洗浄する。３００〜８５０ミクロン（３００〜８５０μｍ）の範囲内の直径を持つビーズを、内径が５．４ｃｍおよび長さが８．７ｃｍの円筒形のカートリッジである２００ｍＬ血液灌流デバイスに充填する。このビーズは、２００ミクロン（２００μｍ）のオリフィスサイズを持つ、各端部にあるスクリーンによってカートリッジ内に保持される。スクリーンを固定して、かつ流体の分布および管状物への取り付けをもたらすために、中央にルアーポートを持つ端部キャップを各端部に装着する。
【００７１】
５０ｍｇ／リットルのウマ心臓チトクロム−ｃおよび３０ｇ／リットルの血清アルブミンを含む、４リットルの、ｐＨ  ７．４に緩衝化した０．９％  生理食塩水溶液を調製する。これらの濃度は、血液中にアルブミンが豊富でβ２−ミクログロブリンが非常に低いレベルにある典型的な腎臓患者の臨床的処置を模擬するために選択する。分子量１１，６８５ダルトンを有するウマ心臓チトクロム−ｃは、１１，８４５ダルトンのβ２−ミクログロブリンに非常に近い分子サイズを有し、それゆえ、β２−ミクログロブリンの代用物として選ぶ。血清アルブミンは、６６，４６２ダルトンの分子量を持つのでチトクロム−ｃよりもはるかに大きい分子であり、それゆえ、アルブミンのサイズ選択的な排除のための最適の細孔構造を持つ多孔性ポリマーを選択するために必要な適切な競合的吸着研究を可能にする。
【００７２】
上記タンパク質溶液を、透析ポンプによって貯蔵槽から流液型ＵＶ分光光度計セル、ビーズ床を通って循環させ、そして貯蔵槽に戻す。圧送速度は４時間の継続期間にわたって４００ｍＬ／分である。チトクロム−ｃについては４０８ｎｍ、アルブミンについては２７９ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって、貯蔵槽の中の両方のタンパク質の濃度を定期的に測定する。
【００７３】
表１Ｃに特定されるすべての５種の吸着剤を、この競合的タンパク質収着評価によって検討した。測定結果を表３に提示する。
【００７４】
【表５】
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【００７５】
実施例４：アルブミンに勝るチトクロム−ｃについての好適な動態およびサイズ選択性のための細孔容積および細孔径範囲
表３およびグラフ１は、関連する細孔構造データおよびすべての５種の吸着剤に対して実施したタンパク質灌流結果を要約する。アルブミンよりもチトクロム−ｃを吸着することについての選択性は、以下の順に低下した：吸着剤４  ＞  吸着剤５  ＞  吸着剤１  ＞  吸着剤２  ＞  吸着剤３。
【００７６】
４時間の灌流の間に吸着されるチトクロム−ｃの量は、以下の順に低下した：吸着剤２  ＞  吸着剤３  ＞  吸着剤５  ＞  吸着剤１  ＞  吸着剤４。
【００７７】
５７．１という最高の選択性を持つ吸着剤４は、最も低い動態を有し、４時間の灌流にわたって、利用できるチトクロム−ｃの５７．４％しか捕捉しなかった。この動態の結果は、その有効細孔容積が細孔径範囲の小さい側の端に位置しており、すべてのその有効細孔容積が１３０〜１００Åの細孔径範囲内にあることから生じる。１３０Åを超える細孔が占める細孔容積がほとんど存在せず、この小さい細孔径はチトクロム−ｃの進入を遅らせる。
【００７８】
１００〜２００Åに主要な細孔容積を持つ吸着剤５は、５０．６と、アルブミンに対するチトクロム−ｃの選択性が２番目に高く、吸着剤５は、有効細孔容積細孔への良好な物質輸送を有し、４時間の灌流の間にチトクロム−ｃのうちの９０．１％を捕捉した。この多孔性ポリマーは、特性の最良のバランスを有し、アルブミンに勝るチトクロム−ｃについてのサイズ選択性に優れ、４時間の灌流の間のチトクロム−ｃについての収容可能量が非常に良好である。
【００７９】
吸着剤１は、アルブミンよりもチトクロム−ｃを収着することについて２４．０５というまずまず良好な選択性を示した。吸着剤１は、４時間の灌流の間にチトクロム−ｃを収着することについて、良好な収容可能量も呈し、利用できる量のうちの８９．０％を捕捉した。
【００８０】
４時間の灌流の間にチトクロム−ｃを収着することについて最高の収容可能量を持つ吸着剤２は、利用できるチトクロム−ｃのうちの９６．７％を捕捉した。この高い収容可能量は、大きい細孔容積、０．９８６ｃｃ／ｇを有し、しかも１００Å〜２５０Åという有効細孔容積範囲内にあることに由来する。しかしながら、この多孔性ポリマーは、吸着剤１、吸着剤４、および吸着剤５よりも多くのアルブミンが吸着されるのを可能にする。なぜならこの多孔性ポリマーは、２５０Å〜３００Åの細孔径群にかなりの細孔容積、０．２５０ｃｃ／ｇ、を有するからである。
【００８１】
非常に広い細孔径分布（グラフ１を参照）を有する吸着剤３は、７．２７という、当該群の中で最も低い選択性を有した。吸着剤３は、２５０Åよりも大きい細孔径範囲に非常に大きい細孔容積を有する。この多孔性ポリマーは、２５０Å〜７４０Åの細孔径範囲内に１．１５ｃｃ／ｇの細孔容積を有する。他の４種の吸着剤とは対照的に、この多孔性ポリマーは約１５０，０００ダルトンよりも小さいタンパク質についてはサイズ選択的ではないが、この多孔性ポリマーは、灌流の間に、利用できるチトクロム−ｃのうちの９５．３％を収着した。
【００８２】
アルブミンよりもチトクロム−ｃを選択的に収着することおよび４時間の灌流の間にチトクロム−ｃを捕捉するための収容可能量という特性のバランスに関しては、多孔性ポリマー吸着剤５が、最良の性能を与えた。この多孔性ポリマーは、末期の腎臟病を抱える人々について、血液透析と合わせた血液灌流において良好に機能するための適正な細孔構造を有する。
【００８３】
上記の教示を踏まえて、本発明の多くの改変態様およびバリエーションが可能である。それゆえ、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は、具体的に本願明細書に開示されたもの以外の態様で実施されてもよいということを理解されたい。
【図１】
2013537923.tif 000007
【国際調査報告】
2013537923.tif 000008