(57)【要約】鎮痛を必要とする患者において、オピオイドの静脈内投与を含む疼痛処置を、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量の経口投与を含む疼痛処置に変換する方法。前記方法は、（１）４時間平均経口モルヒネ等価量、１時間平均経口モルヒネ等価量を決定するか、または正味平均毎時静脈内用量を決定するステップと、（２）３：２の重量比のモルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量を４から６時間毎に前記患者に経口投与するステップとを含んでよい。他にも、前記即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の前記第一用量を決定するために投薬アルゴリズムを使用することを含む、オピオイドを静脈内投与されていた患者において疼痛を処置する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛を必要とするヒト患者において、オピオイドの静脈内投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比での即時放出モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法であって、前記方法は、
静脈内投与された前記オピオイドの１時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の即時放出剤形の第一用量を経口共投与するステップと
を含み、ここで：
（ｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇ以下であり；
（ｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約７．５ｍｇ超かつ約１０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇであり；
前記オピオイドは、モルヒネもしくはオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、方法。
【請求項２】
（ｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が０ｍｇから約２．５ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約２．５ｍｇ超かつ約３．７５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約３．７５ｍｇ超かつ約５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｖ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約５ｍｇ超かつ約７．５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩が単一剤形で共投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が、式２：
【化５】
2013537232.tif 000018
［式中、ｍは、静脈内投与された前記オピオイドの量（ｍｇ）であり、ｎは、最初の４時間の静脈内投与の間に投与されたオピオイドの量（ｍｇ）であり、ｈは、オピオイド静脈内投与の合計時間であり、ｂは臨床的生物学的同等性係数であり、ｓは安全係数である］に従って決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記臨床的生物学的同等性係数が約２である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記安全係数が約０．７５である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで、前記１以上の後続用量が、前記第一用量と同じ量のモルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
鎮痛を必要とするヒト患者において、モルヒネの静脈内投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比での即時放出モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法であって、前記方法は、
静脈内投与されたモルヒネの１時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の即時放出剤形の第一用量を経口共投与するステップと
を含み、ここで：
（ｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇ以下であり；
（ｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約７．５ｍｇ超かつ約１０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、方法。
【請求項１４】
（ｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が０ｍｇから約２．５ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約２．５ｍｇ超かつ約３．７５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約３．７５ｍｇ超かつ約５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｖ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約５ｍｇ超かつ約７．５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
鎮痛を必要とするヒト患者において、モルヒネの静脈内投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比での即時放出モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法であって、前記方法は、
静脈内投与されたモルヒネの１時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の即時放出剤形の第一用量を経口共投与するステップと
を含み、ここで：
（ｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約７．５ｍｇ超かつ約１０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記１時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、方法。
【請求項２１】
鎮痛を必要とするヒト患者において、オピオイドの静脈内投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比での即時放出モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法であって、前記方法は、
静脈内投与された前記オピオイドの４時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の即時放出剤形の第一用量を経口共投与するステップと
を含み、ここで：
（ｉｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇ以下であり；
（ｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇであり；
前記オピオイドは、モルヒネもしくはオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩である、方法。
【請求項２２】
（ｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約１０ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約１５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１５ｍｇ超かつ約２０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約２０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩が、単一剤形で共投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が、式１：
【化６】
2013537232.tif 000019
［式中、ｍは、静脈内投与された前記オピオイドの量（ｍｇ）であり、ｎは、最初の４時間の静脈内投与の間に投与されたオピオイドの量（ｍｇ）であり、ｈは、オピオイド静脈内投与の合計時間であり、ｂは臨床的生物学的同等性係数であり、ｓは安全係数である］に従って決定される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記臨床的生物学的同等性係数が約２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記安全係数が約０．７５である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで、前記１以上の後続用量が、前記第一用量と同じ量のモルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｖｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｖｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｖｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｘ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｘ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
鎮痛を必要とするヒト患者において、モルヒネの静脈内投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比での即時放出モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法であって、前記方法は、
静脈内投与されたモルヒネの４時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の即時放出剤形の第一用量を経口共投与するステップと
を含み、ここで：
（ｉｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇ以下であり；
（ｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、方法。
【請求項３４】
（ｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約１０ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇであり；
（ｉｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約１５ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１５ｍｇ超かつ約２０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約２０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、前記第一用量が、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｉｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｖｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の１以上の後続用量を約４から６時間毎に経口共投与するステップを含み、ここで：
（ｖｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｖｉｉｉ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇであり；
（ｉｘ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約９ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約６ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇであり；
（ｘ）前記第一用量がモルヒネ硫酸塩約６ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約４ｍｇである場合には、前記第一後続用量がモルヒネ硫酸塩約３ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約２ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
鎮痛を必要とするヒト患者において、モルヒネの静脈内投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比での即時放出モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法であって、前記方法は、
静脈内投与されたモルヒネの４時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、
モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の即時放出剤形の第一用量を経口共投与するステップと
を含み、ここで：
（ｉｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約８ｍｇであり；
（ｖ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約１８ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１２ｍｇであり；
（ｖｉ）前記４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、前記第一用量は、モルヒネ硫酸塩約２４ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩約１６ｍｇである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年９月１４日に出願され、２０１１年４月１２日に米国特許７，７２３，４５３号として特許査定された米国特許出願１２／８８１，６７７号；２０１０年９月１４日に出願され、２０１１年９月６日に米国特許８，０１２，９９０号として特許査定された米国特許出願１２／８８１，７２８号；および２０１１年７月１８日に出願された米国特許出願１３／１８５，０１６号への優先権を主張し、これらの出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、患者における疼痛処置に関する。ある種の態様では、本発明は、オピオイドの静脈内（ＩＶ）投与から、経口投与される約３：２の重量比のモルヒネおよびオキシコドンの組合せへと患者の疼痛処置レジメンを変換する方法に関する。この方法は、モルヒネおよびオキシコドン組合せの適切な投薬量を決定するために投薬アルゴリズムを使用することを包含してよい。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
例えば、重度の外傷性損傷、外科手術または慢性疾病（例えば、癌）の結果として著しい疼痛を経験している患者は、強力な処方薬を介しての緩和を必要としている。オピエート薬物は、様々な急性および慢性の中等度から重度の疼痛を処置する際に多くの場合に使用される一群の疼痛緩和処方薬である。例には、モルヒネ、コデインおよびテバインなどの天然オピエート；ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−および６−グルクロニドを包含）などの半合成オピオイド；ならびにアルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびデキストロプロポキシフェンなどの完全合成オピオイドが包含される。
【０００４】
世界保健機関のガイドラインでは、全てのオピオイドは同じ受容体機構を介して、中枢神経系（ＣＮＳ）においてその鎮痛効果を発揮するとおそらくは一般に考えられるので、２種の強力なオピオイドを共投与すべきではないことが推奨されている。Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｌｉｅｆ  ａｎｄ  Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ、Ｇｅｎｅｖａ：  ＷＨＯ、１９９０年を参照されたい。しかしながら、研究によって、構造的に類似しているモルヒネおよびオキシコドンの抗侵害受容性（鎮痛性とも称される）効果は、ナロキソナジン（選択的μ−オピオイド受容体アンタゴニスト）およびｎｏｒ−ＢＮ１（κ−選択的オピオイドアンタゴニスト）によってそれぞれ別々にアンタゴナイズされることが示されており、このことは、それらが異なるオピオイド受容体機構を介して、抗侵害受容を生じていることを示している。Ｒｏｓｓら、Ｐａｉｎ、１９９７年、７３巻、１５１〜５７頁を参照されたい。オピオイド受容体は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、σ−オピオイド受容体（ＳＯＲ）、κ−オピオイド受容体（ＫＯＲ）およびδ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）と称される４種の受容体サブタイプを有すると考えられている。モルヒネの生化学的および細胞的効果は、ＣＮＳ内で高密度に見出されるＭＯＲによって媒介される。
【０００５】
抗侵害受容性以下（鎮痛性以下とも称される）の用量のモルヒネを抗侵害受容性以下の用量のオキシコドンと共にラットに共投与すると、相乗レベルの抗侵害受容が生じることが見出されている。非特許文献１を参照されたい。抗侵害受容性以下の用量のモルヒネを抗侵害受容性以下の用量のオキシコドンと共に受けた動物は、ＣＮＳ副作用に関して、プラセボ注射された対照動物と同様であった。非特許文献１の４２４〜２５頁を参照されたい。いずれかのオピオイドを単独で等効力の用量で受けた動物は、対照動物と比較するとより鎮静された。非特許文献１の４２５〜２６頁を参照されたい。
【０００６】
モルヒネおよびオキシコドンを３：２の比で経口共投与することの相乗的鎮痛効果は、患者において実証されている（例えば、特許文献１および特許文献２、特許文献３、特許文献４および米国特許出願第１２／５６７，２０９号を参照されたい）。しかしながら、モルヒネおよびオキシコドンを共投与することによって疼痛を処置する有効性は、少なくとも一部において、投与される量に依存している。例えば、モルヒネおよびオキシコドンのある投薬量を投与しても、その投与量が少なすぎれば、鎮痛をもたらさないであろう。投与されるモルヒネおよびオキシコドンの量はまた、悪心、嘔吐、嗜眠状態、眩暈、意識混濁、身体違和感、そう痒症、便秘、胆道圧力の上昇、尿貯留、低血圧、呼吸抑制および膀胱機能不全などのオピオイドに一般的な副作用の発生においても役割を果たし得る。さらに、オピオイドを毎日投与していると、薬物の治療効果に対する耐性の発症、同じく身体的依存の開始が発生することもあり；そのような耐性または身体的依存の程度は一部において、投与されるオピオイドの量に依存している。したがって、疼痛を有効に、かつ安全に処置するためには、モルヒネおよびオキシコドンを共投与するための有効な経口投薬レジメンを決定することが重要である。
【０００７】
投与するのに適切な量のモルヒネおよびオキシコドンの決定は特に、重度の外傷性損傷または外科手術から回復しつつある患者にとって重要である。これらの患者は多くの場合に、最初はモルヒネなどのオピオイド薬物のＩＶ投与によって疼痛について処置される。これらの患者が医療センターまたは手術センターを出て、もはや医学的監督下ではなくなると、繰り返しＩＶ投与はもはや実際的ではないので、彼らはオピオイド薬物を別の経路（例えば、経口）によって受けなければならない。過去には、医師は多くの場合に、ＩＶ投与後に必要な一部の薬物の経口用量を推定していたが、そのような実施は多くの場合に、有害な副作用を導き得る過剰薬剤投与か、または効果のない疼痛管理をもたらし得る過少薬剤投与のいずれかをもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，３１０，０７２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００５３６５９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００３１４８９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０２９１９７５号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｏｓｓら、Ｐａｉｎ、２０００年、８４巻、４２１〜２８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
また、医師は多くの場合に、オピオイドローテーションまたは変換の前に、適切な疼痛管理に適した新たな安全開始用量を決定するために、等鎮痛表を調べる。残念なことに、刊行されているオピオイド等鎮痛比には広く、臨床的に有意な差が存在する。Ｓｈａｈｅｅｎら、Ｊ．  Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ．  Ｍａｎａｇ．，３８巻：３号（２００９年）４０９〜１６頁を参照されたい。したがって、患者の疼痛を有効に管理し、かつ同時に、過剰または過少薬剤投与に関連する問題を軽減または除去する、静脈内投与されたオピオイドの用量を経口オピオイド用量に変換する方法が必要とされている。詳細には、静脈内投与されたオピオイドの用量を、経口共投与される約３：２の重量比のモルヒネ−オキシコドン組合せに変換する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、患者において疼痛を処置する方法を提供する。特に、その方法は、病院または手術センターにおいてオピオイドのＩＶ投与を受けていた患者の処置レジメンを、ＩＶ投与がもはや実際的ではないか、投与するのに適切ではないなどの場合に、オピオイドの経口用量に変換する必要性に対処する。
【００１２】
本発明の一態様は、鎮痛を必要とする患者において、オピオイドのＩＶ投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比の即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物（即ち、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩と、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩）の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法に関し、その方法は、ヒト患者に静脈内投与されたオピオイドの４時間平均経口モルヒネ等価用量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｄｏｓｅ）を決定するステップと、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量を投薬アルゴリズムに従って、ヒト患者に経口共投与するステップとを含んでよいようなものである。本発明の一部の実施形態による投薬アルゴリズムを適用すると、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇ以下およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇ以下である。４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである。さらに、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである。
【００１３】
一部の実施形態では、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的許容されるその塩約８ｍｇである。
【００１４】
ある種の実施形態では、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約１０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇである。４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約１５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである。４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１５ｍｇ超かつ約２０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである。４時間平均経口モルヒネ等価用量が約２０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。
【００１５】
本発明の一部の実施形態による投薬アルゴリズムを適用すると、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである。さらに、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである。
【００１６】
一部の実施形態では、４時間平均経口モルヒネ等価用量は、式（１）によって決定される：
【００１７】
【化１】
2013537232.tif 000002
［式中、ｍ＝ＩＶ投与（ボーラスおよびＰＣＡを包含）の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の全量（ｍｇ）；ｎ＝ＩＶ投与の最初の４時間の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量（ｍｇ）；ｈ＝オピオイドの経口モルヒネ等価量が静脈内投与された合計時間（時間）；ｂ＝臨床的生物学的同等性係数；およびｓ＝安全係数］。
【００１８】
一部の実施形態では、静脈内投与される様々なオピオイドについて、臨床的生物学的同等性係数は、約１から約１５である。他の実施形態では、臨床的生物学的同等性係数は、約２である。一部の実施形態では、安全係数は、約０．５０から約１．０である。他の実施形態では、安全係数は、約０．７５である。
【００１９】
ある種の実施形態では、本発明は、鎮痛を必要とするヒト患者において、オピオイドのＩＶ投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比の即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法に関し、その方法は、ヒト患者に静脈内投与されたオピオイドの１時間平均経口モルヒネ等価用量を決定するステップと、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量を投薬アルゴリズムに従って、ヒト患者に経口共投与するステップとを含んでよいようなものである。１時間平均経口モルヒネ等価用量を決定した後に使用される投薬アルゴリズムは一般に、４時間平均経口モルヒネ等価用量を決定した後に使用される投薬アルゴリズムと同じであるが；モルヒネ−オキシコドン組合せ物のそれぞれの第一用量が、４時間経口モルヒネ等価用量の範囲の１／４である平均経口モルヒネ等価用量の範囲に対応するという点で異なる。したがって、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇ以下およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇ以下である。１時間平均経口モルヒネ等価用量が約７．５ｍｇ超かつ約１０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである。さらに、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである。
【００２０】
一部の実施形態では、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。
【００２１】
ある種の実施形態では、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約２．５ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇである。１時間平均経口モルヒネ等価用量が約２．５ｍｇ超かつ約３．７５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである。１時間平均経口モルヒネ等価用量が約３．７５ｍｇ超かつ約５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである。１時間平均経口モルヒネ等価用量が約５ｍｇ超かつ約７．５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。
【００２２】
一部の実施形態では、１時間平均経口モルヒネ等価用量は、式（２）によって決定される：
【００２３】
【化２】
2013537232.tif 000003
［式中、ｍ＝ＩＶ投与（ボーラスおよびＰＣＡを包含）の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量の全量（ｍｇ）；ｎ＝ＩＶ投与の最初の４時間の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量（ｍｇ）；ｈ＝オピオイドの経口モルヒネ等価量が静脈内投与された合計時間（時間）；ｂ＝臨床的生物学的同等性係数；およびｓ＝安全係数］。
【００２４】
本発明の他の態様は、鎮痛を必要とする患者において、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩のＩＶ投与を含む疼痛処置を、約３：２の重量比の即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物（即ち、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩および、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩）の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法に関し、その方法は、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量を決定するステップと、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量をアルゴリズムに従って、ヒト患者に経口共投与するステップとを含んでよいようなものである。本発明の一部の実施形態による投薬アルゴリズムを適用すると、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約０ｍｇから約９ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇ以下およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇ以下である。正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約９ｍｇ超かつ約１４ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容できるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである。最後に、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約１４ｍｇ超である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである。
【００２５】
一部の実施形態では、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約０ｍｇから約９ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。
【００２６】
一部の実施形態では、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約０ｍｇから約３ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇである。正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約３ｍｇ超かつ約５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである。正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約５ｍｇ超かつ約７ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである。正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約７ｍｇ超かつ約９ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。
【００２７】
本発明のある種の実施形態による投薬アルゴリズムを適用すると、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約０ｍｇから約９ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである。正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約９ｍｇ超かつ約１４ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである。正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量が約１４ｍｇ超である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである。
【００２８】
本発明の一態様では、正味平均毎時ＩＶモルヒネ用量は、（ｉ）ヒト患者に静脈内投与されたモルヒネ（または薬学的に許容されるその塩）の正味量を算出するステップ（ここで、その正味量は、ヒト患者に静脈内投与されたモルヒネの全量から、投与の最初の４時間の間にヒト患者に静脈内投与されたモルヒネの量を引いた量である）と；（ｉｉ）モルヒネがヒト患者に静脈内投与された正味時間を算出するステップ（ここで、その正味時間は、モルヒネが静脈内投与された合計時間から４時間を引いた時間である）と；（ｉｉｉ）ヒト患者に静脈内投与されたモルヒネの正味量を、モルヒネがヒト患者に静脈内投与された正味時間で割るステップとによって決定することができる。
【００２９】
ある種の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）またはペクチン酸塩であってよい。
【００３０】
特定の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物はモルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩を含む。
【００３１】
一部の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物は、即時放出剤形、持続放出剤形または制御放出剤形であってよい。特定の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物は、即時放出剤形であってよい。
【００３２】
一部の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物を単一剤形で共投与してよい。他の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物を別々の剤形で投与してよい。
【００３３】
一部の実施形態では、ＩＶオピオイドは、モルヒネ、コデイン、テバイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンおよびモルヒネグルクロニド（３−グルクロニドおよび６−グルクロニドを包含）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびデキストロプロポキシフェン、薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらの組合せを含む。
【００３４】
ある種の実施形態では、ＩＶオピオイドは、モルヒネもしくはオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００３５】
ある種の実施形態では、上記方法は、１以上の後続用量のモルヒネ−オキシコドン組合せ物を約４から６時間毎に経口共投与するステップをさらに含んでよく、ここで、その後続用量は、第一用量と同じ量のモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３６】
様々な実施形態において、患者が適切に疼痛緩和を得られない場合には、上記方法は、１以上の後続用量のモルヒネ−オキシコドン組合せ物を約４から６時間毎に、以下の条件下で経口共投与するステップをさらに含んでよい：第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである。
【００３７】
ある種の実施形態では、患者が第一用量で、例えば有害作用を経験する場合には、上記方法は、１以上の後続用量のモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を約４から６時間毎に、以下の条件下で経口共投与するステップをさらに含んでよい：第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇであり；第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇである。
【００３８】
本発明のこれらの、および他の目的、特徴および利点は、次の詳細な説明を概観すれば明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
詳細な説明
本発明は、オピオイドのＩＶ投与を含む疼痛処置を、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法に関する。本発明はまた、オピオイドのＩＶ投与で処置されていた患者において疼痛を処置する方法に関し、その方法は、患者を、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量の経口共投与を含む処置に変換することを含む。
【００４０】
本明細書で使用される場合、別々に列挙されている「モルヒネ」または「オキシコドン」は、それぞれモルヒネまたはオキシコドンの遊離塩基形態を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、ヒトおよび動物への投与について毒物学的に安全な塩を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「モルヒネ−オキシコドン組合せ物」は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩とオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩との組合せ物を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「モルヒネ等価用量」は、用量投与の所定の経路（複数可）について、他のオピオイドの特定量と同じ鎮痛効果をもたらすモルヒネ量の算出値を指す。例えば、経口オキシコドン１ｍｇの経口モルヒネ等価用量は、経口モルヒネ１．５ｍｇであり；言い換えると、経口投与されるオキシコドン１ｍｇは、経口投与されるモルヒネ１．５ｍｇと同じ鎮痛効果をもたらすはずである。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「併用投与または共投与」は、モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の両方を含有する単一組成物を投与することか、またはそれぞれのオピオイドアゴニストを別々の組成物として、その有効な結果が、そのようなオピオイドアゴニストの両方を単一組成物として投与した場合に得られる結果と同等であるような十分に短い期間内で投与することを指す。
【００４５】
数値または数値範囲に関連して本明細書で使用される場合、当業者には明白であるとおり、「約」は、例えば測定における固有の実験誤差および値を測定するための種々の方法間での変動を考慮して、示されている値よりも多少大きいか、または小さい値を包含することは理解されるであろう。
【００４６】
患者をオピオイドのＩＶ投与から変換する方法
本発明の実施形態は、鎮痛を必要とする患者において、オピオイドのＩＶ投与を含む疼痛処置を、即時放出モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の第一用量の経口共投与を含む疼痛処置に変換する方法に関する。
【００４７】
ある種の実施形態では、オピオイドのＩＶ投与は、ＰＣＡによってよい。一部の実施形態では、静脈内投与されるオピオイドは、オピオイド受容体に結合する任意の化合物（たとえば、薬物）であってよい。オピオイドの例には、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ヒドロモルホン、メタドンおよびオキシモルホンが包含されるが、これらに限定されない。
【００４８】
投薬アルゴリズムを使用して、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一経口即時放出用量を決定することができる。一部の実施形態では、４時間平均経口モルヒネ等価用量を、オピオイドのＩＶ投与の条件に基づき初めに算出することができ、その後、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量を決定する。
【００４９】
４時間平均経口モルヒネ等価用量は、下式（１）を使用して決定することができる：
【００５０】
【化３】
2013537232.tif 000004
［式中、ｍ＝ＩＶ投与（ボーラスおよびＰＣＡを包含）の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量の全量（ｍｇ）；ｎ＝ＩＶ投与の最初の４時間の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量（ｍｇ）；ｈ＝オピオイドの経口モルヒネ等価量がＩＶ投与下で投与された合計時間（時間）；ｂ＝臨床的生物学的同等性係数；およびｓ＝安全係数］。
【００５１】
一部の実施形態では、１時間平均経口モルヒネ等価用量を、オピオイドのＩＶ投与の条件に基づき初めに算出することができ、その後、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量を決定する。
【００５２】
１時間平均経口モルヒネ等価用量は、下式（２）を使用して決定することができる：
【００５３】
【化４】
2013537232.tif 000005
［式中、ｍ＝ＩＶ投与（ボーラスおよびＰＣＡを包含）の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量の全量（ｍｇ）；ｎ＝ＩＶ投与の最初の４時間の間に使用されたオピオイドの経口モルヒネ等価量（ｍｇ）；ｈ＝オピオイドの経口モルヒネ等価量がＩＶ投与下で投与された合計時間（時間）；ｂ＝臨床的生物学的同等性係数；およびｓ＝安全係数］。
【００５４】
「投与された経口モルヒネ等価量の正味量」という用語は、ＩＶ投与の間に使用された経口モルヒネ等価量からＩＶ投与の最初の４時間の間に使用された経口モルヒネ等価量を引いた量（ｍ−ｎ）を記載するために使用することができる。「正味投与時間」という用語は、経口モルヒネ等価量をＩＶ投与した合計時間から４時間を引いた時間（ｈ−４）を記載するために使用することができる。したがって、「正味平均毎時静脈内投与量」は、正味投与時間で割った投与された経口モルヒネ等価量の正味量である。
【００５５】
式１および２において、（ｍ−ｎ）および（ｈ−４）の算出は最終的な決定から、静脈内投与の最初の４時間の間に与えられたオピオイドを本質的に除外している。外科手術または外傷の直後に静脈内投与されたオピオイドの量は一般に、患者が必要とする鎮痛について示唆的ではないので、最初の４時間を除外する。これらの当初時間の間、患者はおそらく、外科手術の間に使用された鎮痛法の影響下にあり、かつ／または、その後の回復段階を通じて多くの場合に必要とされる高い鎮痛レベルの必要性も必要とし得ないほどに動かないであろう。
【００５６】
式１では、正味平均毎時ＩＶ投薬（（ｍ−ｎ）／（ｈ−４））を４時間平均に変換するために、４の係数を使用するが、それというのも、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の経口投薬は、ほぼ４から６時間毎であるからである。式２に示されているように４の係数がない場合には、正味平均毎時ＩＶ投薬は１時間平均に変換される。
【００５７】
臨床的生物学的同等性係数では、オピオイド投与のＩＶ経路と経口経路との間での生物学的利用能における差および非モルヒネオピオイド鎮痛薬からモルヒネ等価用量への変換が考慮されている。ある種の実施形態では、様々なオピオイドでの臨床的生物学的同等性係数は、約１から約１５の間で変動し得る。その範囲でまた、オピオイドナイーブな患者とオピオイド耐性な患者との間での変動性を包含する患者間変動性が考慮される。一部の実施形態では、様々なオピオイドでの臨床的生物学的同等性係数は、約１から約１０の間で変動し得る。ＩＶモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩では、臨床的生物学的同等性係数は、約１から約５の間で変動し得る。ある種の実施形態では、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩での臨床的生物学的同等性係数は、約２であってよい。一部の実施形態では、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩での臨床的生物学的同等性係数は、約１．５から７．５の間であってよい。他の実施形態では、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩での臨床的生物学的同等性係数は、約３から約５の間であってよい。
【００５８】
安全係数によって、第一用量を投与する際の過量の可能性または有害事象の発生を最小限にするために、より少ない量の投与されるべき経口モルヒネ−オキシコドン組合せが可能となる。安全係数は、約０．２５から約１．０までの範囲であってよい。ある種の実施形態では、安全係数は、約０．５０であってよい。一部の実施形態では、安全係数は、約０．７５であってよい。
【００５９】
ある種の実施形態では、４時間平均経口モルヒネ等価用量が既知であるか、または上記のとおり算出され得る場合、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、表１に示されている投薬アルゴリズムを使用して決定することができる。
【００６０】
表１：４時間平均経口モルヒネ等価量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００６１】
【表１】
2013537232.tif 000006
表１の投薬アルゴリズムでは、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇ以下であってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約２４ｍｇ／１６ｍｇであってよい。
【００６２】
４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである一部の実施形態では、経口投与される即時放出モルヒネ・オキシコドン組合せ物の第一用量は、表２に示されている投薬アルゴリズムを使用して決定することができる。
【００６３】
表２：４時間平均経口モルヒネ等価量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００６４】
【表２】
2013537232.tif 000007
表２の投薬アルゴリズムでは、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約１０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約３ｍｇ／２ｍｇであってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約１５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約６ｍｇ／４ｍｇであってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約１５ｍｇ超かつ約２０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約９ｍｇ／６ｍｇであってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約２０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇであってよい。
【００６５】
一部の実施形態では、４時間平均経口モルヒネ等価用量が既知であるか、または上記のとおり算出され得る場合、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量はまた、表３に示されている投薬アルゴリズムを使用して決定することもできる。
【００６６】
表３：４時間平均経口モルヒネ等価用量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００６７】
【表３】
2013537232.tif 000008
表３の投薬アルゴリズムでは、４時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約３０ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇであってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約３０ｍｇ超かつ約４０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよく；４時間平均経口モルヒネ等価用量が約４０ｍｇ超かつ約１２０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約２４ｍｇ／１６ｍｇであってよい。
【００６８】
ある種の実施形態では、１時間平均経口モルヒネ等価用量が既知であるか、または上記のとおり算出され得る場合、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、表１における投薬アルゴリズムの４時間平均経口モルヒネ等価用量範囲を４で割ることによって決定することができ、表４に示されている投薬アルゴリズムが生じる。
【００６９】
表４：１時間平均経口モルヒネ等価量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００７０】
【表４】
2013537232.tif 000009
表４の投薬アルゴリズムでは、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇ以下であってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約７．５ｍｇ超かつ約１０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約２４ｍｇ／１６ｍｇであってよい。
【００７１】
１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである一部の実施形態では、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、表２における投薬アルゴリズムの４時間平均経口モルヒネ等価用量範囲を４で割ることによって決定することができ、表５に示されている投薬アルゴリズムが生じる。
【００７２】
表５：１時間平均経口モルヒネ等価量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００７３】
【表５】
2013537232.tif 000010
表５の投薬アルゴリズムでは、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約２．５ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約３ｍｇ／２ｍｇ以下であってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約２．５ｍｇ超かつ約３．７５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約６ｍｇ／４ｍｇであってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約３．７５ｍｇ超かつ約５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約９ｍｇ／６ｍｇであってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約５ｍｇ超かつ約７．５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇであってよい。
【００７４】
一部の実施形態では、１時間平均経口モルヒネ等価用量が既知であるか、または上記のとおり算出され得る場合、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、表３における投薬アルゴリズムの４時間平均経口モルヒネ等価用量範囲を４で割ることによって決定することができ、表６に示されている投薬アルゴリズムが生じる。
【００７５】
表６：１時間平均経口モルヒネ等価用量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００７６】
【表６】
2013537232.tif 000011
表３の投薬アルゴリズムでは、１時間平均経口モルヒネ等価用量が約０ｍｇから約７．５ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇであってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約７．５ｍｇ超かつ約１０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよく；１時間平均経口モルヒネ等価用量が約１０ｍｇ超かつ約３０ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約２４ｍｇ／１６ｍｇであってよい。
【００７７】
ある種の実施形態では、正味平均毎時静脈内投薬量が既知であるか、または上記のとおり算出され得る場合、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、表７に示されている投薬アルゴリズムを使用して決定することができる。
【００７８】
表７：正味平均毎時静脈内投薬量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００７９】
【表７】
2013537232.tif 000012
表７の投薬アルゴリズムでは、正味平均毎時静脈内投薬量が約０ｍｇから約９ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇ以下であってよく；正味平均毎時静脈内投薬量が約９ｍｇ超かつ約１４ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよい。投与される正味平均毎時静脈内モルヒネが約１４ｍｇ超である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、モルヒネ約２４ｍｇおよびオキシコドン約１６ｍｇであってよい。
【００８０】
正味平均毎時静脈内投薬量が約０ｍｇから約９ｍｇである一部の実施形態では、経口投与されるモルヒネ−オキシコドン組合せ物の即時放出用量の第一用量は、表８に示されている投薬アルゴリズムを使用して決定することができる。
【００８１】
表８：正味平均毎時静脈内投薬量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００８２】
【表８】
2013537232.tif 000013
表８の投薬アルゴリズムでは、正味平均毎時静脈内投薬量が約０ｍｇから約３ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約３ｍｇ／２ｍｇであってよく；正味平均毎時静脈内投薬量が約３ｍｇ超かつ約５ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約６ｍｇ／４ｍｇであってよく；正味平均毎時静脈内投薬量が約５ｍｇ超かつ約７ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約９ｍｇ／６ｍｇであってよく；正味平均毎時静脈内投薬量が約７ｍｇ超かつ約９ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇであってよい。
【００８３】
正味平均毎時静脈内投薬量が既知であるか、または上記のとおり算出される一部の実施形態では、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量は、表９に示されている投薬アルゴリズムを使用して決定することができる。
【００８４】
表９：正味平均毎時静脈内投薬量を、経口投与される即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一用量に変換するためのアルゴリズム
【００８５】
【表９】
2013537232.tif 000014
表９の投薬アルゴリズムでは、正味平均毎時静脈内投薬量が約０ｍｇから約９ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１２ｍｇ／８ｍｇであってよく；正味平均毎時静脈内投薬量が約９ｍｇ超かつ約１４ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよい。投与される正味平均毎時静脈内モルヒネが約１４ｍｇ超である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、モルヒネ約２４ｍｇおよびオキシコドン約１６ｍｇであってよい。
【００８６】
処置レジメンを変換した後には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物を患者に、２から１０時間毎または３から８時間毎または４から６時間毎に投与することができる。あるいは、上記方法を適用し、モルヒネ−オキシコドン組合せ物を、この組合せ物を処方している医師の裁量で投与することができる。オピオイド耐性患者では、医師は、患者の事前オピオイド用量およびモルヒネのＰＣＡ用量を考慮し、それに従って被験体に投薬すべきである。
【００８７】
モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一経口即時放出用量の後に、１以上の後続用量を、ほぼ４時間から６時間毎に間隔を空けて投与することができる。ある種の実施形態では、１以上の後続用量は、第一用量と同じ量のモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を含んでよい。モルヒネおよびオキシコドンの第一用量から生じる鎮痛よりも強い鎮痛を患者が必要としている事象では、１以上の後続用量を、第一用量と比較して多くすることができる（上方用量設定（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ））。したがって、ある種の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の後続用量を約４から６時間毎に間隔を空けて、次のとおりに共投与することができる：
（ｉ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇであってよく；
（ｉｉ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである場合には、第一後続用量はモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇであってよく；
（ｉｉｉ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇであってよく；
（ｉｖ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇであってよく；かつ
（ｖ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇであってよい。
【００８８】
鎮痛を維持するために、または有害作用によって、第一に投与されたモルヒネおよびオキシコドンの経口即時用量よりも少ない用量を患者が必要としている事象では、１以上の後続用量を、第一用量と比較して少なくすることができる（下方用量設定（ｄｏｗｎ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ））。したがって、一部の実施形態では、モルヒネおよびオキシコドンの後続用量を約４から６時間毎に間隔を空けて、次のとおりに共投与する：
（ｉ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約２４ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１６ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇであってよく；
（ｉｉ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１８ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇであってよく；
（ｉｉｉ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約１２ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約８ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇであってよく；
（ｉｖ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約９ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇであってよく；かつ
（ｖ）第一用量がモルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約６ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約４ｍｇである場合には、第一後続用量は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩約３ｍｇおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩約２ｍｇであってよい。
【００８９】
鎮痛をもはや必要としない患者は、薬剤の投与を終了してよい。しかしながら、投与されている用量によっては、患者が常用ベース（通常は１日当たり少なくとも３から４回）で７日間服用している場合には、薬剤の終了が禁断症状をもたらすことがあり、その症状には、不安、筋肉痛、腹部痙攣、下痢、悪心および嘔吐が包含され得る。モルヒネ−オキシコドン組合せ物の終了に関連した禁断症状を軽減または予防する投薬アルゴリズムは、表１０に見ることができる。
【００９０】
表１０：モルヒネ−オキシコドンの投与を終了するための投薬アルゴリズム
【００９１】
【表１０】
2013537232.tif 000015
＊患者が禁断症状の何らかの徴候または症状を経験したならば、用量を事前の用量まで増やし、かつ下方用量設定をより緩やかに漸減させるべきである。
【００９２】
モルヒネ−オキシコドン組合せ物
上記のとおり、モルヒネ−オキシコドン組合せ物は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩およびオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を含んでよい。塩は、これらに限られないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシレート、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩およびペクチン酸塩を包含する群から選択することができる。一部の実施形態では、モルヒネの薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩または酒石酸塩であってよく、かつオキシコドンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩、テレフタル酸塩またはペクチン酸塩であってよい。特定の実施形態では、モルヒネ−オキシコドン組合せ物は、モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩を含む。
【００９３】
モルヒネ−オキシコドン組合せ物は、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩を、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩とは別の医薬組成物中に含んでよい。特定の実施形態では、モルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩は、同じ医薬組成物中に存在する。
【００９４】
モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の適切な組合せ製品は、同時係属中の米国特許出願第１１／５４４，１８７号、同第１２／４６９，４３８号および同第１２／５６７，２０９号に開示されている。
【００９５】
経口投与のための医薬組成物は、即時放出剤形で投与することができる。固体または液体剤形などの即時放出剤形には、例であって限定ではないが、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤などが包含される。医薬組成物は、それぞれ予め決定された量のモルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩をそれぞれ含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、または水性液体、非水性液体、水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤中の液剤もしくは懸濁剤として、提示することができる。そのような組成物は、任意の薬学的方法によって調製することができるが、上記方法は全て、それぞれのオピオイドを薬学的に許容される担体と一緒にするステップを包含する。一般に、モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を、液体担体もしくは微粉固体担体またはそれら両方と均一かつ均質に混合し、次いで、必要ならば製品を成形して所望の提示物にすることによって、組成物を調製することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、医薬投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）および吸収遅延剤などを包含することが意図されている。そのような媒質および作用物質を薬学的活性物質と一緒に使用することは、当分野で周知である。これらの担体には、例であって限定ではないが、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張性生理食塩水および発熱物質不含の水が包含される。補足的な活性化合物もまた、組成物に組み込むことができる。
【００９６】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を包含してよい。適切な経口組成物は例えば、ゼラチンカプセルに封入することができるか、または圧縮して、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤にすることができる。経口治療投与では、活性化合物を賦形剤と合せることができ、かつ錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント物質が、組成物の一部として包含されていてよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分または同様の性質の化合物のうちのいずれも含有してよい：微結晶性セルロース、ゴムトラガカントもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバリングなどの矯味矯臭剤。
【００９７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、経口組成物を投薬単位形態で処方することが特に有利である。「投薬単位形態」という用語は本明細書で使用される場合、処置される患者のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；ここで、それぞれの単位は、必要とされている医薬担体と関連して所望の治療効果を生ずるように算出された予め決定された量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、活性化合物に独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果ならびに個人を処置するためにそのような活性化合物を配合する分野に固有の限界によって規定され、かつそれらに直接的に依存している。
【００９８】
経口投与のための医薬組成物はまた、制御放出剤形で投与することもできる。例えば、本明細書に下記されている制御放出剤形は、１２時間毎または２４時間毎に投与することができ、ここで、それらは、即時放出剤形の量のそれぞれ約３倍または６倍を含む。これに関して、モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の即時放出投薬量から制御放出投薬量への変化は、モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の同じ全体「終日」用量をもたらす単純なミリグラムからミリグラムへの変換であってよいことは周知である。ＣｈｅｒｎｙおよびＰｏｒｔｅｎｏｙ、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｉｎ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｉｎ、第３版、ＷａｌｌおよびＭｅｉｚａｃｋ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９９４年、１４５３頁を参照されたい。
【００９９】
モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を、例であって限定ではないが、アクリル樹脂、ろう、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸およびポリグリコール酸ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのある種のセルロース誘導体を包含する疎水性ポリマーに組み込むことによって、モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の制御放出に影響を及ぼすことができる。加えて、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用することによって、制御放出に影響を及ぼすことができる。モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の制御放出製剤は、より遅い速度で、より長期間にわたって放出され得る。例えば、一部の実施形態では、モルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の制御放出製剤は、有効量のモルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の混合物を１２時間にわたって放出し得る。他の実施形態では、制御放出製剤は、有効量のモルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の混合物を４時間にわたってまたは８時間にわたって放出し得る。さらに他の実施形態では、制御放出製剤は、有効量のモルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の混合物を１５、１８、２４または３０時間にわたって放出し得る。
【０１００】
本発明の一部の実施形態では、オピオイドナイーブな成人用で、経口投与を介し、かつ即時放出形態である場合、本発明または本発明の方法による医薬組成物中におけるモルヒネ構成成分または薬学的に許容されるその塩の用量は、４時間毎に約３ｍｇ以上；約６ｍｇ以上；約１２ｍｇ以上；約１８ｍｇ以上；または約２４ｍｇ以上であってよい。非オピオイドナイーブな成人用で、経口投与を介し、即時放出形態である場合、モルヒネ構成成分の用量はより多くてもよい。
【０１０１】
本発明の一部の実施形態では、オピオイドナイーブな成人用で、経口投与を介し、即時放出形態である場合、本発明または本発明の方法による医薬組成物中におけるオキシコドン構成成分または薬学的に許容されるその塩の鎮痛用量は、４時間毎に２ｍｇ以上；４ｍｇ以上；８ｍｇ以上；１２ｍｇ以上；または１６ｍｇ以上であってよい。非オピオイドナイーブな成人用で、経口投与を介し、即時放出形態である場合、オキシコドン構成成分の用量はより多くてもよい。
【０１０２】
血流中のモルヒネおよびオキシコドンの濃度は、上記組成物中の投与される化合物の量、さらに投与経路および使用される具体的な製剤に左右される。例えば、ＩＶ注射によるモルヒネおよびオキシコドンの投与は典型的には、ほぼ投与直後でも（遅滞なく）、血流中におけるそれぞれの化合物の有意な濃度をもたらす一方で、モルヒネおよびオキシコドンの経口投与用に適応させた製剤は典型的には、ＩＶ投与よりも遅く、かつその化合物の経口利用能に応じて異なる濃度で、血流中における有効な濃度を達成することは、当分野で周知である。さらに、化合物の投与経路は、モルヒネおよびオキシコドンが組み合わされて投与された場合に、それらの異なる不活性化および排出速度をさらにもたらすことがある。したがって、有害な副作用の発生率をより低くしつつ有効性を達成するために、経口投与を介して患者に投与されるモルヒネおよびオキシコドンまたは薬学的に許容されるそれらの塩の絶対および相対量は、ＩＶ投与または他の投与で必要とされる薬物の量とは異なることがあることは当業者には明白であろう。表１１は、約３ｍｇ／２ｍｇおよび約１２ｍｇ／８ｍｇの投薬強度でモルヒネおよびオキシコドンの単回用量を経口共投与された健康な被験体での薬物動態データを示している。観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下の全面積（ＡＵＣ０−∞）および最大血漿濃度になるまでの時間（Ｔｍａｘ）を決定した。
【０１０３】
表１１．  約３：２の重量比でのモルヒネおよびオキシコドンの経口共投与に関する薬物動態データ＊
【０１０４】
【表１１】
2013537232.tif 000016
＊  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．２を使用して、薬物動態分析を行った。曝露の測定基準を算出するためには、標準非コンパートメント分析を行った（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）。
【０１０５】
＊＊  用量を調節。
【０１０６】
モルヒネおよびオキシコドンの血漿レベルはそれぞれ、モルヒネ：オキシコドン組合せ物（３ｍｇ／２ｍｇから１２ｍｇ／８ｍｇの用量範囲内）の単回用量の投与の後に、用量比例的に直線的に上昇すると思われた。全ての用量−正規化された対数変換パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞）は、８０〜１２５％生物学的同等性基準限界内であり、３ｍｇ／２ｍｇと１２ｍｇ／８ｍｇ用量強度との間の用量比例関係を実証した。これらのデータは、２つの投薬強度の間における用量比例関係の決定的な証拠を提供している。
【０１０７】
患者を処置する方法
本発明はまた、約３：２の重量比の即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物を経口共投与することによって、鎮痛を必要とするヒト患者において疼痛を処置する方法に関する。一部の実施形態では、そのような方法は、患者にＩＶオピオイド（例えば、モルヒネまたは薬学的に許容されるその塩）を投与した後、即時放出モルヒネ−オキシコドン組合せ物の第一経口用量を決定するために、投薬アルゴリズムを使用することを包含する。これらの方法で使用される投薬アルゴリズムは、上記の投薬アルゴリズムであってよい。
【０１０８】
例えば、正味平均毎時静脈内投薬量が既知であるか、または算出され得るならば、正味平均毎時静脈内投薬量が約０ｍｇから約９ｍｇである場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量が約１２ｍｇ／８ｍｇであってよく；正味平均毎時静脈内投薬量が約９ｍｇ超かつ約１４ｍｇ以下である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量が約１８ｍｇ／１２ｍｇであってよいような投薬アルゴリズムを適用することができる。投与される正味平均毎時静脈内モルヒネが約１４ｍｇ超である場合には、モルヒネ−オキシコドン組合せ物の対応する第一用量は、モルヒネ約２４ｍｇおよびオキシコドン約１６ｍｇであってよい。
【０１０９】
次の実施例を参照すると、本発明はさらに容易に理解されるであろうが、それらの実施例は、実例として示されているものであって、本発明の限定を意図したものではない。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１）
患者は、午後１２：３０に完了する外科手術を受けて、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネを午後１：００に開始する。翌朝午前７：００に、モルヒネのＩＶ  ＰＣＡ投与を停止し、患者は、即時放出のための経口投与用形態の約３：２の重量比のモルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の組合せ物である経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）に変換される。したがって、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の開始から終了まで、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投薬の合計時間１８時間を、アルゴリズムの算出のために利用することができる。ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投薬の合計時間の内の最初の４時間の間に、患者はモルヒネ９ｍｇを受ける。患者は、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の合計時間の間にモルヒネ１２９ｍｇの総量を受ける。したがって、ＩＶ  ＰＣＡによって投与されたモルヒネの正味量は、９ｍｇ（ＩＶ  ＰＣＡの最初の４時間の間に投与されたＩＶ  ＰＣＡモルヒネの量）を１２９ｍｇの総量から引くことによって算出され、これによって、１２０ｍｇのＩＶ  ＰＣＡによって投与されたモルヒネの正味量が得られる（１２９ｍｇ−９ｍｇ）。ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味時間は、１８時間の合計時間から最初の４時間を引いて、１４時間のＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味時間として算出される（１８時間−４時間）。正味平均毎時ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与は、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味量（１２０ｍｇ）を、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味時間（１４時間）で割ることによって算出され、この場合には、１２０ｍｇを１４で割って、約９ｍｇの正味平均毎時ＩＶモルヒネ投薬量が得られる（１２０ｍｇ／１４時間）。１時間当たり約９ｍｇの正味平均毎時ＩＶモルヒネ投薬量について上記表７を参照して、患者を、即時放出剤形のモルヒネ硫酸塩１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩８ｍｇからなるＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の対応する第一経口用量に変換する。
【０１１１】
（実施例２）
患者は、午後２：００に完了する外科手術を受けて、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネを午後２：３０に開始する。翌朝午前７：３０に、モルヒネのＩＶ  ＰＣＡ投与を停止し、患者は、即時放出用の形態の約３：２の重量比のモルヒネ硫酸塩およびオキシコドン塩酸塩の組合せ物である経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）に変換される。したがって、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の開始から終了まで、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投薬の合計時間１７時間を、アルゴリズムの算出のために利用することができる。ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投薬の合計時間の内の最初の４時間の間に、患者はモルヒネＩＶ  ＰＣＡ９ｍｇを受け、最初の４時間の間に全部でＩＶモルヒネ１１ｍｇとなるように、看護師がＩＶモルヒネ２ｍｇをＰＣＡポンプを介して与える。患者は、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の合計時間の間にモルヒネ６０ｍｇの総量を受ける。したがって、ＩＶ  ＰＣＡによって投与されたモルヒネの正味量は、６０ｍｇの総量から、１１ｍｇであるＩＶ  ＰＣＡの最初の４時間の間に投与されたＩＶ  ＰＣＡモルヒネの量を引くことによって算出され、これによって、４９ｍｇのＩＶ  ＰＣＡによって投与されたモルヒネの正味量が得られる（６０ｍｇ−１１ｍｇ）。ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味時間は、１７時間の合計時間から最初の４時間を引いて、１３時間のＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味時間として算出される（１７時間−４時間）。正味平均毎時ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与は、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味量（４９ｍｇ）を、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネ投与の正味時間（１１時間）で割ることによって算出され、この場合には、約４．５ｍｇの正味平均毎時静脈内モルヒネ投薬量が得られる（４９ｍｇ／１１時間）。したがって、約４．５ｍｇの正味平均毎時静脈内モルヒネ投薬量について上記表９を参照すると、患者を、即時放出形態のモルヒネ硫酸塩１２ｍｇおよびオキシコドン塩酸塩８ｍｇの用量での経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の第一用量に変換する。
【０１１２】
（実施例３）
ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）（５ｍｇ／３２５ｍｇのオキシコドン／アセトアミノフェン１〜２錠）と比較して、片側膝関節全置換または股関節全置換後の急性の中等度から重度の手術後疼痛の管理について、３：２の比のモルヒネ硫酸塩：オキシコドン塩酸塩の経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）のフレキシブル用量のオープンラベル、マルチセンター、マルチ用量パイロット研究を行った。研究の１つの目的は、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネを、４から６時間毎に４８時間の処置期間にわたって投与されるＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の経口モルヒネ等価用量に変換するためのアルゴリズムの妥当性を評定することであった。他にも、処置により発現した有害事象（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｍｅｒｇｅｎｔ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ；ＴＥＡＥ）または重篤有害事象（ＳＡＥ）を包含し、乱用の可能性の徴候を包含する有害事象はいずれも評価した。
【０１１３】
試験プロトコル
手術直後の鎮痛は、ＰＣＡ  ＩＶモルヒネからなった。外科手術の閉鎖後１２０分以内は、被験体をＰＣＡポンプに接続した。モルヒネ用量（０．５〜２．０ｍｇ／用量）を、ロックアウト時間は５分で、最大用量は１時間当たりモルヒネ１０ｍｇのＰＣＡポンプによって投与した。鎮痛が不十分な場合には、医師の裁量で１時間限界値を、１時間当たりモルヒネ約１５ｍｇまで上げた。自己投与されるＩＶ  ＰＣＡモルヒネの当初投薬の前を含めて、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネの経過中は、必要ならば看護職員が、ＰＣＡポンプを介して、モルヒネ５ｍｇまでの単回ボーラス用量を投与することができる。
【０１１４】
被験体が研究に登録する適格性は、ＰＣＡポンプ（看護職員によってボーラスとして投与されるモルヒネおよび自己投与されるモルヒネ全てを包含）による少なくとも８時間（ポンプを介しての第一用量と最終用量との間の期間）にわたるＩＶモルヒネ≦１２０ｍｇの平均経口モルヒネ等価用量の投与を必要とした。外科手術後、外科手術の翌朝午前５：００〜午前７：００の間に、被験体をＰＣＡポンプから外して、経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）を投与するための開始用量を決定するためのアルゴリズムで使用するためのＩＶモルヒネベースラインを得た。
【０１１５】
ＩＶモルヒネＰＣＡの全期間の間に使用されたモルヒネの全用量（ｍｇ）の算出は、看護職員によってボーラスとして投与されたモルヒネのいずれもと、自己投与されたモルヒネの全てとの合計を包含する。ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）研究薬剤を４〜６時間毎に投与し（２４時間内で６用量を超えない）、最後の用量を、第一用量の４２時間後に投与した。
【０１１６】
主要有効性エンドポイントは、４８時間の処置期間での平均疼痛強度差スコア合計（Ｓｕｍ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｏｒｅ）（ＳＰＩＤ４８）であった。ベースラインと比較して疼痛強度が少なくとも３０％低下したか、または２４または４８時間での研究薬剤スケールの全般的な評価において良から優の結果を有した被験体を応答者とみなした。全ての有害事象を、発症、期間、消散、関係および強度（軽度、中等度、重度）によって記載した。ＩＶモルヒネＰＣＡを経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）に変換するアルゴリズムは、上記の表３に示されている。研究を通じて被験体に投与された用量を、下記の表１２に示す。
【０１１７】
表１２．  ＩＶ  ＰＣＡモルヒネの後に被験体に投与されたＭＯＸＤＵＯ（登録商標）用量
【０１１８】
【表１２】
2013537232.tif 000017
１ＭＥ＝モルヒネ等価量
２５回目の用量でＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の代わりにＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）を不注意で投与された被験体
（特に、ＩＶモルヒネＰＣＡをＭＯＸＤＵＯ（登録商標）に変換するための表６のアルゴリズムもまた使用することができるであろうが、その場合、それぞれの患者のための１時間平均経口モルヒネ等価用量の算出は、４で割った４時間平均経口モルヒネ等価用量に等しく；表６のアルゴリズムを使用することで得られた第一用量、第一後続用量、他の後続用量および最終用量は、表１２に示されている、表３のアルゴリズムを用いて得られたものと同じになるであろう）。
【０１１９】
被験体が動けるようになり、典型的にはより大きな疼痛を経験するので、被験体が受けたＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の第二用量（第一後続用量）（第一用量の４〜６時間後）は、必要とされる鎮痛の量についてより示唆的であった。１４人の被験体のうち、８人の被験体は第二用量について、上方用量設定を必要としなかった。実際に、１４人の被験体のうちの１人は、第一後続用量で下方用量設定し、より低い用量レベルで研究を完了した。４８時間の研究期間のうちの残りの期間に、６人の被験体が用量増加を必要とし、第一投与用量と比較して高い用量で研究を完了した。
【０１２０】
有効性結果
ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）およびＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群の両方が、同様の割合の応答者を有した（それぞれ７７％および７９％）。ＳＰＩＤ４８の有効性エンドポイントは、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）（１４８の平均値）とＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）（１４０の平均値）との間で値において有意な差を示さなかった；しかしながら、処置間での統計的に有意な差を検出するための出力が、これらの試料サイズでは低かった。それにも関わらず、簡易疼痛質問票（ＢＰＩ−ＳＦ）の個々のドメインにおけるスコアは、一般的活動性を妨げる疼痛について、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群よりもＭＯＸＤＵＯ（登録商標）で、ＢＰＩ−ＳＦスコアの有意に大きな改善を４８時間／早期停止で示した。
【０１２１】
安全性結果
ＩＶ  ＰＣＡモルヒネを経口ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の第一用量に変換するための投薬アルゴリズムは、保存的であり、また安全であった。ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）を投与された被験体のうちのだれも、有害事象によって中断することはなかったが、関連の可能性のある胃刺激のＴＥＡＥのために、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群の被験体１人は中断した。悪心、そう痒症、便秘および眩暈の全体発生率は、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネを使用している間の方が、研究薬剤の第一用量後の同じ期間よりも高かった。１１人（２５％）の被験体が、ＩＶ  ＰＣＡモルヒネの間に、中等度または重度の悪心を有した。ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）処置群の被験体によって、中等度から重度の嘔吐、悪心または眩暈は報告されることはなかったが、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群では、中等度から重度の悪心および嘔吐が、被験体のうちの４人（２７％）および３人（２０％）によってそれぞれ経験された。研究処置の間に、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）およびＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群の両方の６人の被験体に、オンダンセトロンを投与した。「ぼんやり感（ｗｏｏｚｙ）」が、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群の１人の被験体において報告および発生した唯一潜在的な乱用傾向の症状であった。
【０１２２】
結論
ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）およびＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群の鎮痛有効性は、応答者および中央ＳＰＩＤ４８の割合については同様であった。加えて、疼痛応答および疼痛強度差の合計（ＳＰＲＩＤ）の値、リハビリテーションの２日目における平均歩行距離ならびに再薬剤投与までの時間も、両方の処置群で同様であった（データは示さず）。ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）投薬処置群は、一般的活動性を妨げる疼痛について、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群よりも、有意に低いＢＰＩ−ＳＦスコアを４８時間／早期停止で示した。例えば、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）を投与された患者は、ＢＰＩにおいてベースラインから処置の終了まで、一般的活動性、歩行能力および睡眠能力について、それぞれ５４％、３５％および３１％の平均改善％を有した。ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）を投与された患者は、同じカテゴリーについてそれぞれ１９％、１７％および１５％のＢＰＩスコアを有した。中断をもたらす関連ＳＡＥ、重度のＴＥＡＥまたはＡＥは、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）処置群では生じなかった。ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群では、１人の被験体がドライマウスの重度のＴＥＡＥを有し、１人の被験体が胃刺激の有害事象によって中断した。中等度から重度の悪心および嘔吐の発生率は、そのような事象を有さなかった等鎮痛性ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）投薬処置群と比較して、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）処置群においてより高かった。
【０１２３】
本発明の投薬アルゴリズムによって、モルヒネなどのＩＶオピオイドを投与されている患者のために、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の単純かつ簡便な出発用量を決定することが可能である。必要ならば、その用量設定アルゴリズムによってまた、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の容易な上方および下方用量設定が可能である。ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）を投与されている患者が、ＭＯＸＤＵＯ（登録商標）の第一投与用量または第一後続用量の間に、鎮痛レベルに達するので、本発明で使用されるアルゴリズムは、意外で予期されていなかった結果をもたらしている。これらの結果は、鎮痛を得るために４８時間までの用量設定を必要とすることもある患者とは対照的である。Ｓ．  Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ  １１巻（２００７年），８２３〜３０頁（「Ｉｎ  ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｄｏｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｒａｌ  ｏｐｉｏｉｄｓ，  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｗｉｔｈ  ｓｈｏｒｔ−ｏｎｓｅｔ  ｄｒｕｇｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ，  ｍａｙ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ａｄｅｑｕａｔｅ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｉｎ  ａｂｏｕｔ  ４８  ｈｒ  ｉｎ  ｍｏｓｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」）を参照されたい。
【０１２４】
前述は、本発明の一定の開示された実施形態に関するのみであって、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりの本発明の意図および範囲から逸脱することなく、それらに多数の変更または改変を行うことができることは、勿論理解されるべきである。
【国際調査報告】
2013537232.tif 000020
2013537232.tif 000021