(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ７は請求項１で与えられた意味を有する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、医薬として使用することができる。
2013541551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０３】
2013541551.tif 000107
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、水素、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル及びハロフェニルアミノスルホニルから独立に選択されるが、
但し、Ｒ５及びＲ６は、ともに同時に水素であることはなく；
Ｒ７は、水素又はアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロゲン又はカルボキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル又はクロロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、トリフルオロメチル、クロロ、シアノ又はカルボキシである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、ともに同時にメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、アルキルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、ハロフェニルカルボニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、水素、カルボキシアルキルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、カルボキシイソプロピルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ又はピリジニルスルホニルアミノである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルアミノスルホニル、ピリジニルスルホニルアミノ又はアルキルアミノスルホニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、カルボキシアルキルアミノ又はカルボキシシクロアルキルアミノである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素、カルボキシイソプロピルアミノ又はカルボキシシクロプロピルアミノである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、水素又はメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
２−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
１−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メチル−２−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
エタンスルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸；
２−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（２−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
４，４−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
２−［２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−２−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
エタンスルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−２−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
２−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
４，４−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；及び
２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸又は２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸の存在下、並びに銅源、リガンド及び塩基の存在下の、式（Ａ）：
【化１０４】
2013541551.tif 000108
で示される化合物の反応；
（ｂ）ＣｌＳＯ２Ｒ８及び塩基の存在下の、式（Ｂ）：
【化１０５】
2013541551.tif 000109
で示される化合物の反応；
（ｃ）塩基の存在下の、式（Ｃ）：
【化１０６】
2013541551.tif 000110
で示される化合物の反応；
（ｄ）Ｒ８ＮＨ２及び塩基の存在下の、式（Ｄ）：
【化１０７】
2013541551.tif 000111
で示される化合物の反応；
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１〜１３のいずれか一項で定義したとおりであり；Ｒ８は、アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル又はピリジニルであり；Ｒ９及びＲ１０の一方は、ブロモであり、そしてもう一方は、水素であり；Ｒ１３及びＲ１４の一方は、−ＮＨ２であり、そしてもう一方は、水素である］のうちの１つの工程を含む方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法で製造される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
肥満症、高血糖症又は２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に定義したとおりの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤であり、そして肥満症、脂質異常症、高血糖症、１型もしくは２型糖尿病及び癌のような、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【化１】
2013541551.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、水素、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル及びハロフェニルアミノスルホニルから独立に選択されるが、
但し、Ｒ５及びＲ６は、ともに同時に水素であることはなく；
Ｒ７は、水素又はアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
本発明はまた、これらの新規な化合物及びそれらを含有する医薬の製造方法に関する。本発明の化合物は、ＡＭＰ（アデノシン一リン酸）−活性化プロテインキナーゼに対する活性化効果を有し、血糖及び脂質レベルの低下をもたらす。したがって、本発明はまた、肥満症、脂質異常症、高血糖症、１型もしくは２型糖尿病及び癌のような、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００４】
肥満及び２型糖尿病、高血圧症及び心血管疾患は、グルコース又は脂質代謝における重篤な障害を特徴とする疾患であり、罹患者の健康及び生活の質に重大な影響を与える。加えて、癌代謝は、通常の細胞代謝とは異なることが知られている。これらの疾患の罹患率が増大しており、これらの症候群を処置するための新しい創薬標的を発見することが緊急の課題となっている。
【０００５】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼは、細胞エネルギーセンサー及び調節因子として作用する。これは、代謝ストレス、ホルモン及び栄養素信号、並びにリン酸化及びタンパク質−タンパク質相互作用のようなその他の細胞機序によって誘発される、細胞内のＡＭＰ：ＡＴＰ比率の上昇によって活性化される。ひとたび活性化されると、ＡＭＰＫは、ＡＴＰを産生する異化経路のスイッチをオンにし、そして代謝における鍵酵素の活性の急性調節及び中心的転写因子の発現の慢性調節によって、ＡＴＰ−消費同化経路のスイッチをオフにする（Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711）。グルコース及び脂質代謝に対するＡＭＰＫの調節効果の証拠が増えていることが、ＡＭＰＫを、糖尿病、代謝症候群及び癌の処置のための創薬標的候補とする（Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783）。
【０００６】
生理学的レベルでは、この概念は、２種類のアディポカイン（レプチン及びアディポネクチン）により支持されており、これらのいずれもグルコース及び脂質代謝に優れた効果を発揮する（Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946）。最近の研究では、レプチン及びアディポネクチンが、ＡＭＰＫを活性化することによりそれらの抗糖尿病効果を発揮することが示唆されている。レプチンは、ＡＭＰＫを直接活性化することにより、また視床下部−アドレナリン作動性経路を介して、筋肉脂肪酸の酸化を刺激する（Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343）。アディポネクチンは、ＡＭＰＫの活性化によりインビトロでのグルコースの取り込み及び脂肪酸の酸化を刺激する。さらに、アディポネクチンは、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅの発現を低下させることによりその血糖降下作用を発揮するが、一方、ドミナントネガティブα１アデノウイルスの投与は、インビボでの効果を逆転させる（Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295）。
【０００７】
薬理学的レベルでは、ＡＭＰＫを代謝症候群の処置をするための標的候補とする概念は、２つの主要な種類の既存の抗糖尿病薬の発見によりさらに支持されてきた：チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）及びビグアナイド（メトホルミン及びフェンホルミン）が、培養細胞及びインビボでＡＭＰＫを活性化する。ロシグリタゾンは、従来からＰＰＡＲγアゴニストであると考えられており、そしてその抗糖尿病効果を脂肪細胞の分化により発揮する（Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589）。最近の研究結果は、ＡＭＰＫが、ロシグリタゾンの抗糖尿病効果に関与している可能性があることを示している（Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232;  Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792）。作用機序が未確定の既存の抗糖尿病薬である、メトホルミンの場合、最近の研究では、複合体Ｉを阻害することによってメトホルミンがＡＭＰＫをインビトロ及びインビボで活性化する可能性があること（El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174）、並びに血糖降下の効果がその上流キナーゼＬＫＢ１のノックアウトにより完全に遮断される可能性があることが実証されており、これはメトホルミンの抗糖尿病効果を仲介するＡＭＰＫの重要な役割を裏付けるものである（Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646）。
【０００８】
ごく最近では、Cool及び共同研究者が、インビボで抗糖尿病効果を発揮する低分子直接型ＡＭＰＫアクチベーター、Ａ−７６９６６２を同定した（Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416）。Liの研究室では、マイクロモル活性でＡＭＰＫα２３９８及びα１３９４の不活性型を活性化させ、並びに幾分の細胞効果を発揮する、低分子ＡＭＰＫアクチベーター、ＰＴ１を同定した（Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060）。
【０００９】
本発明の化合物は、強力なＡＭＰＫ活性化剤であることが見出された。したがって、本発明の化合物は、肥満症、脂質異常症、高血糖症、１型もしくは２型糖尿病及び癌のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である。
【００１０】
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル及びtert−ブチルを示す。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを指す。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。
【００１３】
用語「ハロアルキル」は、１〜７個のハロゲン、好ましくは１〜３個のハロゲン、好ましくはフッ素により置換されているアルキルを意味する。好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００１４】
用語「ハロフェニル」は、ハロゲンにより置換されているフェニルを意味する。
【００１５】
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１６】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１７】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級（−ＮＨ２−）、第二級（−ＮＨ−）又は第三級アミノ（−Ｎ−）を指す。
【００１８】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００１９】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で存在しうる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして適切な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸のような有機酸から誘導されるものを包含する。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四級アンモニウムから誘導されるものを包含する。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに可溶性を得るために、医薬化学者には周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J., et. al. organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; or in Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
【００２０】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物は、本発明の範囲内である。好ましいものは、式（Ｉ）の化合物のメチルエステル及びエチルエステルである。
【００２１】
本発明は、特に式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２がともに同時に水素であることはない］で示される化合物に関する。
【００２２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン又はカルボキシである。
【００２３】
本発明の別の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、メチル又はクロロである。
【００２４】
さらに本発明の特定の実施態様では、Ｒ２は、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシである。
【００２５】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチル、クロロ、シアノ又はカルボキシである。
【００２６】
本発明の別の特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、ともに同時にメチルである。
【００２７】
本発明は特に、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、水素、アルキルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、ハロフェニルカルボニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノである］で示される化合物に関する。
【００２８】
特に、本発明はまた、式（Ｉ）［式中、Ｒ５が、水素、カルボキシアルキルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノである］で示される化合物に関する。
【００２９】
本発明は、また、式（Ｉ）［式中、Ｒ５が、水素、カルボキシイソプロピルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ又はピリジニルスルホニルアミノである］で示される化合物に関する。
【００３０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）［式中、Ｒ６が、水素、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルアミノスルホニル、ピリジニルスルホニルアミノ又はアルキルアミノスルホニルである］で示される化合物に関する。
【００３１】
本発明の更なる実施態様において、Ｒ６は、水素、カルボキシアルキルアミノ又はカルボキシシクロアルキルアミノである。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、水素、カルボキシイソプロピルアミノ又はカルボキシシクロプロピルアミノである。
【００３３】
本発明はまた、特に式（Ｉ）［式中、Ｒ７は、水素又はメチルである］で示される化合物に関する。
【００３４】
本発明による式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
２−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
１−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メチル−２−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
エタンスルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
１−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸；
２−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（２−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
４，４−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
２−［２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−２−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
エタンスルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−２−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
から選択される。
【００３５】
式（Ｉ）で示されるさらなる特定の化合物は、以下：
２−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
１−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
４，４−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；及び
２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
から選択される。
【００３６】
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成する適切な方法は、以下のスキーム及び実施例に記載されている。以下のスキームでは、Ｒ１〜Ｒ７は、特に断りのない限り上記のとおりである。
【００３７】
略語：
ｄ：            日
ｇ：            グラム
ｈ：            時間
HPLC：          高速液体クロマトグラフィー
Hz：            ヘルツ
mg：            ミリグラム
min：           分間
mL：            ミリリットル
mmol：          ミリモル
mM：            ミリモル／リットル
LC/MS：         液体クロマトグラフィー／質量分析
MS：            質量分析
ESI：           電気スプレー電離
APCI：          大気圧化学電離
【００３８】
【化２】
2013541551.tif 000004
Ｒｌａは、水素、アルキル、ハロゲン又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン又はカルボキシであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ又はカルボキシであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６の一方は、カルボキシアルキルアミノ又はカルボキシシクロアルキルアミノであり、そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ９及びＲ１０の一方は、ブロモであり、そしてもう一方は、水素である。
【００３９】
式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。テトラヒドロキノリンＶは、アニリンＩＩ、アルデヒドＩＩＩ及びメチレン−アルケンＩＶの３成分アザディールス・アルダー（アザ Diels-Alder）反応を介して合成することができる。テトラヒドロキノリンＶとアミノ酸ＶＩとのウルマン（Ullmann）カップリング反応により、化合物Ｉａを得る。
【００４０】
化合物Ｖは、アニリンＩＩ、アルデヒドＩＩＩ及びメチレン−アルケンＩＶの３成分アザディールス・アルダー反応により調製することができる。このディールス・アルダー反応は、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）のようなルイス酸か、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はそれらの混合物のような溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間、実施することができる（参照文献：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００４１】
スキーム１に概略を記したウルマンカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）のような銅源及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのようなリガンドの存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのような適切な塩基の存在下で実施することができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜６０分間、実施することができる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せずに、１３０℃のような加熱温度で、より長い反応時間で実施することができる。（参照文献Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００４２】
【化３】
2013541551.tif 000005
Ｒ１は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６の一方は、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、
ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ又は
ピリジニルスルホニルアミノであり、そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ８は、アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル又はピリジニルであり；
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、ＮＯ２であり、そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ１３及びＲ１４の一方は、ＮＨ２であり、そしてもう一方は、水素である。
【００４３】
式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。アニリンＩＩは、アルデヒドＶＩＩと反応して、イミンＶＩＩＩを生じる。イミンＶＩＩは、メチレン−アルケンＩＶと反応して、テトラヒドロキノリンＩＸを生じる。あるいは、テトラヒドロキノリンＩＸは、アニリンＩＩ、アルデヒドＶＩＩ及びメチレン−アルケンＩＶの３成分アザディールス・アルダー反応を介して合成することができる。テトラヒドロキノリンＩＸの還元、続くスルホニルクロリドＸＩとのカップリングにより、結果としての化合物Ｉｂを生じる。
【００４４】
スキーム２に概略を記した方法において、イミンＶＩＩＩは、トルエン、メタノール又はエタノール及びそれらの混合物のような有機溶媒中の、置換されたアニリンＩＩと置換されたアルデヒドＶＩＩとの縮合反応（８０〜１４０℃の温度で２〜１６時間）により調製することができる。
【００４５】
化合物ＩＸは、イミンＶＩＩＩとメチレン−アルケンＩＶとのアザディールス・アルダー反応か、アニリンＩＩ、アルデヒドＶＩＩ及びメチレン−アルケンＩＶの３成分アザディールス・アルダー反応のいずれかにより調製することができる。このディールス・アルダー反応は、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）のようなルイス酸か、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はそれらの混合物のような溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間で実施することができる（参照文献：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００４６】
ニトロ化合物ＩＸの、対応するアミン誘導体Ｘへの還元は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、酸性の条件下、エタノールと水との混合物中、塩酸又は塩化アンモニウムを用いて、還流下、数時間、実施される。
【００４７】
適切なスルホニルクロリドＸＩを用いた、アミンＸの、対応するスルホンアミドＩｂへの変換は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間実施される。
【００４８】
【化４】
2013541551.tif 000006
Ｒ１は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６の一方は、カルボキシアルキルアミノ又はカルボキシシクロアルキルアミノであり、そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ７は、アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０の一方は、Ｂｒであり、そしてもう一方は、水素である。
【００４９】
式Ｉｃの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。このプロセスにおいて、式Ｖの化合物は、スキーム１に示したように合成することができる。化合物Ｖのアルキル化、続くアミノ酸ＶＩとのウルマンカップリング反応により、結果としての化合物Ｉｃを生じる。
【００５０】
式Ｖの化合物のアルキル化は、当業者に周知の方法を用いて、容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間、実施される。
【００５１】
スキーム３に概略を記したウルマンカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）のような銅源及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのようなリガンドの存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのような適切な塩基の存在下で実施することができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンのような適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜６０分間、実施することができる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せずに、１３０℃のような加熱温度で、より長い反応時間で実施することができる（参照文献Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００５２】
【化５】
2013541551.tif 000007
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルから選択され；
Ｒ５及びＲ６の一方は、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ又はハロフェニルカルボニルアミノであり；そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ８は、アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル又はピリジニルであり；
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、ＮＯ２であり、そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ１３及びＲ１４の一方は、ＮＨ２であり、そしてもう一方は、水素である。
【００５３】
式Ｉｄの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。アニリンＸＩＶは、アルデヒドＸＶと反応して、イミンＸＶＩを生じる。イミンＸＶＩは、メチレン−アルケンＩＶと反応して、テトラヒドロキノリンＸＶＩＩを生じる。テトラヒドロキノリンＸＶＩＩの還元、続くカルボン酸ＸＩＸ、塩化カルボニルＸＸ 又はスルホニルクロリドＸＩとのカップリングにより、結果としての化合物ＸＸＩを生じる。エチルエステルＸＸＩの加水分解により、結果としての生成物Ｉｄを生じる。
【００５４】
スキーム４に概略を記した方法において、イミンＸＶＩは、トルエン、メタノール又はエタノール及びそれらの混合物のような有機溶媒中の、置換されたアニリンＸＩＶと置換されたアルデヒドＸＶとの縮合反応（８０〜１４０℃の温度で、２〜１６時間）により、調製することができる。
【００５５】
化合物ＸＶＩＩは、イミンＸＶＩとメチレン−アルケンＩＶとのアザディールス・アルダー反応により調製することができる。このディールス・アルダー反応は、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、三塩化インジウム（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）のようなルイス酸か、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はそれらの混合物のような溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間、実施することができる（参照文献：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００５６】
ニトロ化合物ＸＶＩＩの、対応するアミン誘導体ＸＶＩＩＩへの還元は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、酸性の条件下、エタノールと水との混合物中、塩酸又は塩化アンモニウムを用いて、還流下、数時間、実施される。
【００５７】
適切なカルボン酸ＸＩＸを用いた、アミンＸＶＩＩＩの、対応するアミドＸＸＩへの変換は、当業者に周知の方法を用いて、容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は不在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下で実施される。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる（参照文献：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【００５８】
あるいは、アミンＸＶＩＩＩの、対応するアミドＸＸＩへの変換は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間、アミンＸＶＩＩＩを適切な塩化カルボニルＸＸとカップリングさせることにより、容易に達成することができる。塩化カルボニルは、市販されているか、又はカルボン酸をオキシ塩化リンで処理することによりインサイチューで生成される。
【００５９】
適切なスルホニルクロリドＸＩを用いた、アミンＸＶＩＩＩの、対応するスルホンアミドＸＸＩへの変換は、当業者に周知の方法を用いて、容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間、実施される。
【００６０】
エチルエステルＸＸＩの、結果としての生成物Ｉｄへの加水分解は、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド又はカリウムヒドロキシドのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような溶媒中、室温又は還流下で、数時間で実施することができる。
【００６１】
【化６】
2013541551.tif 000008
Ｒ１は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立にアルキルから選択され；
Ｒ６は、アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル又はハロフェニルアミノスルホニルであり；
Ｒ８は、アルキル、フェニル又はハロフェニルである。
【００６２】
式Ｉｅの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。出発アミンＸＸＩＩは、スキーム２に従って調製することができる。アミンＸＸＩＩのスルホニルクロリドへの変換、続くスルホンアミドの形成により、結果としての化合物Ｉｆを生じる。
【００６３】
アミンＸＸＩＩのスルホニルクロリドＸＸＩＩＩへの変換は、塩化第二銅の存在下、酢酸及び塩酸中のジアゾニウム塩溶液を、酢酸中の硫黄二酸化物溶液で処理することにより、容易に達成することができる。ジアゾニウム塩溶液は、アミンＸＸＩＩを、酢酸及び塩酸溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理することにより生成することができる。
【００６４】
適切なアミンＸＸＩＶを用いた、スルホニルクロリドＸＸＩＩＩの、結果としてのスルホンアミドＩｅへの変換は、当業者に周知の方法を用いて、容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間、実施される。
【００６５】
【化７】
2013541551.tif 000009
Ｒ１は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ３及びＲ４は、アルキルから独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６の一方は、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニルスルホニルアミノ又はピリジニルスルホニルアミノである。
Ｒ７は、アルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル又はピリジニルである。
Ｒ１１及びＲ１２の一方は、ＮＯ２であり、そしてもう一方は、水素であり；
Ｒ１３及びＲ１４の一方は、ＮＨ２であり、そしてもう一方は、水素である。
【００６６】
式Ｉｅの化合物は、スキーム６に従って調製することができる。このプロセスにおいて、式ＩＸの化合物は、スキーム２に示したように合成することができる。化合物ＩＸのアルキル化により、ＸＸＶを生じる。テトラヒドロキノリンＸＸＶの還元、続くスルホニルクロリドＸＩとのカップリングにより、結果としての化合物Ｉｅを生じる。
【００６７】
式ＩＸの化合物のアルキル化は、当業者に周知の方法を用いて、容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間、実施される。
【００６８】
ニトロ化合物ＸＸＶの、対応するアミン誘導体ＸＸＶＩへの還元は、当業者に周知の方法を用いて、達成することができる。反応は、典型的には、酸性の条件下、エタノールと水との混合物中で、塩酸又は塩化アンモニウムを用いることにより、還流下、数時間、実施される。
【００６９】
適切なスルホニルクロリドＸＩを用いた、アミンＸＸＶＩの、対応するスルホンアミドＩｅへの変換は、当業者に周知の方法を用いて、容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で数時間、実施される。
【００７０】
本発明は、また、下記工程の１つを含む、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法に関する：
【００７１】
本発明は、また、下記工程の１つを含む、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法に関する：
（ａ）１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸又は２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸の存在下、並びに銅源、リガンド及び塩基の存在下の、式（Ａ）：
【化８】
2013541551.tif 000010
で示される化合物の反応；
（ｂ）ＣｌＳＯ２Ｒ８及び塩基の存在下の、式（Ｂ）：
【化９】
2013541551.tif 000011
で示される化合物の反応；
（ｃ）塩基の存在下の、式（Ｃ）：
【化１０】
2013541551.tif 000012
で示される化合物の反応；
（ｄ）Ｒ８ＮＨ２及び塩基の存在下の、式（Ｄ）：
【化１１】
2013541551.tif 000013
で示される化合物の反応；
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１〜１３のいずれか一項において定義したとおりであり；Ｒ８は、アルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル又はピリジニルであり；Ｒ９及びＲ１０の一方は、ブロモであり、そしてもう一方は、水素であり；Ｒ１３及びＲ１４の一方は、−ＮＨ２であり、そしてもう一方は、水素である］。
【００７２】
工程（ａ）において、銅源は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）であり得て；リガンドは、例えば、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールであり得て；そして、塩基は、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−ブトキシドであり得る。
【００７３】
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンであり得る。
【００７４】
工程（ｃ）において、塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【００７５】
工程（ｄ）において、塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンであり得る。
【００７６】
本発明は、また、治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７７】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物に関する。
【００７８】
ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用は、本発明の一つの目的である。
【００７９】
本発明は、特に肥満症、脂質異常症、高血糖症、１型もしくは２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００８０】
前記医薬は、例えば、医薬製剤の形態において、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし、投与は、有効量の上記のとおり化合物の、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は、例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施可能である。
【００８１】
上記の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機の担体で処理することにより得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体（又は賦形剤）として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールである。
【００８２】
該医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【００８３】
投与量は、投与方法、人種、年齢及び／又は個々の健康状態のような種々の要因により決められる。１日に投与される用量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kg、そして、単回投与するか又は複数回の投与に分配することもできる。
【００８４】
上記方法に従って製造された場合の、式（Ｉ）で示される化合物もまた、本発明の目的である。
【００８５】
さらに、本発明はまた、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８６】
本発明は、さらに、肥満、脂質異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８７】
さらに、本発明は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、癌の処置、特にＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置に有用な医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。本発明は、癌の処置、特にＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明を以下の実施例により説明するが、これは制限的な性質のものではない。特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【００８９】
実施例
材料及び機器
中間体及び最終化合物は、以下の装置のうちの一つを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Biotage SP1システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール；ii）ISCO Combi−Flashクロマトグラフィー装置。シリカゲルの種類及び孔径：ｉ）KP-SIL ６０Å、粒径：４０〜６０μM；ii）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；iii）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltdより）、孔径：２００〜３００又は３００〜４００。
【００９０】
中間体及び最終化合物は、X Bridge（商標）Perp C18（５μM、OBD（商標）、３０×１００mm）カラム又はSunFire（商標）Perp C18（５μM、OBD（商標）、３０×１００mm）カラムを使用して逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳスペクトルをMicroMass Plateform LC（Waters（商標）Alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準ＬＣ／ＭＳ条件は、下記のとおりである（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００９２】
質量スペクトル（ＭＳ）： 一般的に、親質量を示すイオンだけを報告し、特記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【００９３】
マイクロ波を使用した反応は、Biotage Initiator Sixty中で行った。
【００９４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して得た。
【００９５】
空気感受性の試薬を含む全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、さらに精製しないで業務用サプライヤーから入手したまま使用した。
【００９６】
実施例１
２−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１２】
2013541551.tif 000014
アセトニトリル（１５０mL）中の４−クロロフェニルアミン（１０．０ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１１．０ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 350.0 & 352.0。
【００９７】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２００mg、０．５７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３mg、０．１７mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２３５mg、２．２９mmol）及び炭酸カリウム（２４０mg、１．７mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１２７mg、６０．０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 373.0。
【００９８】
実施例２
１−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化１３】
2013541551.tif 000015
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２００mg、０．５７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３mg、０．１７mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（２３５mg、２．２９mmol）及び炭酸カリウム（２４０mg、１．７mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（８４．３mg、４０．０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 371.1。
【００９９】
実施例３
２−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１４】
2013541551.tif 000016
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノベンゾニトリル（１０．０ｇ、８４．７mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（１０mL、８４．７mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１１．６ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 341.0 & 343.0。
【０１００】
ジメチルスルホキシド（４．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３４１mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２３５mg、４．０mmol）及び炭酸カリウム（４２０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１２０．１mg、３３．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 364.1。
【０１０１】
実施例４
１−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化１５】
2013541551.tif 000017
ジメチルスルホキシド（４．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３４１mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（２３５mg、４．０mmol）及び炭酸カリウム（４２０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１０１．４mg、２８．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 362.2。
【０１０２】
実施例５
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１６】
2013541551.tif 000018
アセトニトリル（１５０mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１１．７ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 374.0 & 376.0。
【０１０３】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３７４mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２２８mg、６０．０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 381.0。
【０１０４】
実施例６
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１７】
2013541551.tif 000019
アセトニトリル（１５０mL）中の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（１４．５ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１０〜３０％酢酸エチル）で精製し、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６．７ｇ、２１．２％）を、明黄色の油状物として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 408.0 & 410.0。
【０１０５】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４０８．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１３０．４mg、３１．５％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 415.1。
【０１０６】
実施例７
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１８】
2013541551.tif 000020
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４０８．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（７８．６mg、１８．９％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 417.1。
【０１０７】
実施例８
１−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化１９】
2013541551.tif 000021
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−３−メチル−ベンゾニトリル（１０．３ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１０〜３０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（７．３ｇ、２６．１％）を、明黄色の油状物として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 355.0 & 357.0。
【０１０８】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３５５．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（７９．８mg、２１．３％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 376.2。
【０１０９】
実施例９
２−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化２０】
2013541551.tif 000022
アセトニトリル（１５０mL）中の４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１２．６ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中２０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１２．１ｇ、４０％）を、明黄色の油状物として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 383.9 & 385.9。
【０１１０】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３８４．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（８５．６mg、２１．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 407.1。
【０１１１】
実施例１０
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化２１】
2013541551.tif 000023
アセトニトリル中の４−クロロ−フェニルアミン（１０．２ｇ、８０mmol）、２−ニトロベンズアルデヒド（１２．１ｇ、８０mmol）及び２−メチルプロペン（２５ml、−７８℃に事前冷却）の撹拌した懸濁液に、イッテルビウムトリフルオロメタンスルホン酸（１．３ｇ、２．１mmol）を氷浴で加えた。得られた混合物を、密閉管中、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却した。混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．８ｇ、３０．８％）を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 317.1。
【０１１２】
エタノール及び１０％塩酸中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．７ｇ、２４．３mmol）の撹拌した溶液に、鉄粉（７．０ｇ、１２５．４mmol）を加えた。得られた混合物を、９０℃で３時間撹拌した。次に不溶性固体を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（２．５ｇ、収率３５．７％）を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 287.2。
【０１１３】
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及びメタンスルホニルクロリド（４０mg、０．３５mL）を氷浴で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 365.2。
【０１１４】
実施例１１
２−メチル−２−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸
【化２２】
2013541551.tif 000024
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５．０ｇ、１３．０６mmol）の撹拌した溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散（１．１ｇ、２６．１mmol）を、０℃で少しずつ加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、そして次にヨードメタン（２．５mL、３９．２mmol）を、上記混合物に０℃で滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３．６ｇ、７０％）を、黄色の油状物として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 397.9 & 399.9。
【０１１５】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３９８．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−メチル−２−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸（１２６．４mg、３０．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 421.3。
【０１１６】
実施例１２
１ ２−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化２３】
2013541551.tif 000025
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３５５．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（６−シアノ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（８６．７mg、２３％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値(ESI+) [(M+H)+] 378.1。
【０１１７】
実施例１３
１−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化２４】
2013541551.tif 000026
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３９８．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（１，４，４−トリメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１６７．６mg、４０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 419.2。
【０１１８】
実施例１４
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2013541551.tif 000027
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６８mg、０．３５mmol）を氷浴で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI-) [(M-H)-] 443.2。
【０１１９】
実施例１５
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化２６】
2013541551.tif 000028
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３７４mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（９５．３mg、２５．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 383.1。
【０１２０】
実施例１６
エタンスルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化２７】
2013541551.tif 000029
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及びエタンスルホニルクロリド（４５mg、０．３５mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、エタンスルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 379.20。
【０１２１】
実施例１７
１−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化２８】
2013541551.tif 000030
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３８４．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（８５．６mg、２３．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 405.2。
【０１２２】
実施例１８
１−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化２９】
2013541551.tif 000031
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−３−クロロ−ベンゾニトリル（８．０ｇ、５２．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（６．２mL、５２．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（１４．７mL、２０９．７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．０ｇ、６．３mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（７．８ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 374.9 & 376.9。
【０１２３】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３７４．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１１８．８mg、３０．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 396.1。
【０１２４】
実施例１９
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2013541551.tif 000032
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６８mg、０．３５mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 445.2。
【０１２５】
実施例２０
２−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化３１】
2013541551.tif 000033
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノベンゾニトリル（１０．０ｇ、８４．７mmol）及び２−ブロモベンズアルデヒド（１０mL、８４．７mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１１．６ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 341.0 & 343.0。
【０１２６】
ジメチルスルホキシド（４．０mL）中の２−（２−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３４１mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２３５mg、４．０mmol）及び炭酸カリウム（４２０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１２０．１mg、３３．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 364.2。
【０１２７】
実施例２１
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2013541551.tif 000034
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６８mg、０．３５mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 445.1。
【０１２８】
実施例２２
１−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化３３】
2013541551.tif 000035
アセトニトリル（１５０mL）中の４−クロロフェニルアミン（１０．０ｇ、７８．４mmol）及び２−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１１．０ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 350.0 & 352.0。
【０１２９】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（２−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２００mg、０．５７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３mg、０．１７mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（２３５mg、２．２９mmol）及び炭酸カリウム（２４０mg、１．７mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１２７mg、６０．０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 371.1。
【０１３０】
実施例２３
Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化３４】
2013541551.tif 000036
無水エタノール中の４−アミノベンゾニトリル（２０ｇ、０．１７mol）及び２−ニトロベンズアルデヒド（２８．２ｇ、０．１７mol）の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、４−（２−ニトロベンジリデンアミノ）ベンゾニトリルを、黄色の固体（３３．７ｇ、収率７９．３％）として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 252.10。
【０１３１】
４−（２−ニトロベンジリデンアミノ）ベンゾニトリル（２０ｇ）及び三フッ化ホウ素エーテラートの懸濁液に、密閉管中、９０℃で一晩。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリルを、白色の固体（１２ｇ．収率４８．９％）として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 308.2。
【０１３２】
飽和塩化アンモニウム水溶液及びエタノール中の４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（２ｇ、６．５４mmol）の懸濁液に、鉄粉を室温で加えた。添加後、得られた混合物を、窒素下、３時間還流撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液中のエタノールの溶媒を、減圧下で除去し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮して、２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリルを、白色の固体（１ｇ、収率５６％）として得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 228.2。
【０１３３】
無水ジクロロメタン中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１００mg、０．３６mmol）及びピリジン（０．１２mL、１．４４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４１．３mg、０．３６mmol）を氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 356.20。
【０１３４】
実施例２４
２−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化３５】
2013541551.tif 000037
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（４．２ｇ、１２．４mmol）の撹拌した溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散（１．５ｇ、３７．２mmol）を、０℃で少しずつ加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、そして次にヨードメタン（２．４mL、３７．２mmol）を、上記混合物に０℃で滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１．１ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 355.0 & 357.0。
【０１３５】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３５４．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１１３．４mg、３０．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 378.2。
【０１３６】
実施例２５
１−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化３６】
2013541551.tif 000038
ジメチルスルホキシド（４．０mL）中の２−（２−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３４１mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（２３５mg、４．０mmol）及び炭酸カリウム（４２０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１０１．４mg、２８．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 362.2。
【０１３７】
実施例２６
２−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化３７】
2013541551.tif 000039
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（２−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２００mg、０．５７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３mg、０．１７mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（２３５mg、２．２９mmol）及び炭酸カリウム（２４０mg、１．７mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１２７mg、６０．０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 373.1。
【０１３８】
実施例２７
１−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化３８】
2013541551.tif 000040
アセトニトリル（１５０mL）中の４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（８．０ｇ、６４．０mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（７．５mL、６４．０mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（１８．７mL、２５６．７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．７ｇ、７．７mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（８．８ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 348.0 & 350.0。
【０１３９】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３４８．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１０４．８mg、３０．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 369.2。
【０１４０】
実施例２８
１−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化３９】
2013541551.tif 000041
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３５４．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、１−［３−（６−シアノ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１１３．４mg、３０．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 376.3。
【０１４１】
実施例２９
２−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化４０】
2013541551.tif 000042
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（３７４．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（８−クロロ−６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチルプロピオン酸（１１８．８mg、３０％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 398.2。
【０１４２】
実施例３０
２−メチル−２−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸
【化４１】
2013541551.tif 000043
アセトニトリル（１５０mL）中の４−メチル−フェニルアミン（６．８ｇ、６４．０mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（７．５mL、６４．０mmol）の撹拌した溶液に、イソブテン（１８．７mL、２５６．７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．７ｇ、７．７mmol）を加えた。得られた混合物を、密閉管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ISCO combi-flash クロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（８．５ｇ、４０．０％）を、淡黄色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 330.0 & 332.0。
【０１４３】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３２９．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−メチル−２−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−プロピオン酸（１０４．８mg、２９％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 353.1。
【０１４４】
実施例３１
２−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化４２】
2013541551.tif 000044
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３４８．０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０mg、０．３mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（３０９．０mg、３．０mmol）及び炭酸カリウム（４１５．０mg、３．０mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、室温に冷まし、そして酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、水（５０mL×２）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。Waters Automated Flash System（カラム：Xterra 30mm×100mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV2487、溶媒システム：アセトニトリル及び水中の０．１％水酸化アンモニウム）による精製により、２−［３−（６−フルオロ−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１０４．８mg、３０．１％）を、白色の固体として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 371.2。
【０１４５】
実施例３２
２−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化４３】
2013541551.tif 000045
エタノール中の４−アミノ安息香酸エチル（５．０ｇ、３０．３mmol）の溶液に、２−ニトロベンズアルデヒド（５．０３、３３．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を、還流下で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、エステルがほぼ消費されたことを示した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、４−（２−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸エチルを、黄色の固体（７．８ｇ、収率８６．４％）として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 299.2。
【０１４６】
アセトニトリル中の４−（２−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸エチル（１８．６７ｇ、６２．６mmol）の溶液に、２−メチルプロペン（８０mL、−７８℃に事前冷却）及び三フッ化ホウ素エーテラート（１mL）を、氷浴で加えた。反応混合物を、密閉管中、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを、黄色の固体（１３．４ｇ、収率６０．４％）として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 355.1。
【０１４７】
エタノール中の４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（１３．０ｇ、３６．７mmol）の撹拌した懸濁液に、鉄粉（８．２ｇ、１４６．７mmol）及び飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、反応混合物を、９０℃で３時間撹拌した。不溶性固体を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルを、黄色の固体として得た。（５．４ｇ、収率４５．４％）を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 325.1。
【０１４８】
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び４−フルオロベンゾイルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を氷浴で加えた。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 447.2。
【０１４９】
エタノール中の２−（２−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（約０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 419.10。
【０１５０】
実施例３３
２−（２−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化４４】
2013541551.tif 000046
ジクロロメタン中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及びエタンスルホニルクロリド（８０mg、０．６２mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 417.1。
【０１５１】
エタノール中の２−（２−（エチルスルホンアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を、室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−（２−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 389.0。
【０１５２】
実施例３４
４，４−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化４５】
2013541551.tif 000047
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及びピリジン−３−スルホニルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 466.2。
【０１５３】
エタノール中の４，４−ジメチル−２−（２−（ピリジン−３−スルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、４，４−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 438.20。
【０１５４】
実施例３５
２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化４６】
2013541551.tif 000048
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び２−フルオロベンゾイルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 447.2。
【０１５５】
エタノール中の２−（２−（２−フルオロベンズアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 419.30。
【０１５６】
実施例３６
ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化４７】
2013541551.tif 000049
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及びピリジン−３−スルホニルクロリド（１１２mg、０．３５mmol）を氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 427.90。
【０１５７】
実施例３７
２−［２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化４８】
2013541551.tif 000050
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び塩化３−フルオロベンゾイル（１２０mg、０．６２mmol）を氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 447.1。
【０１５８】
エタノール中の２−（２−（３−フルオロベンズアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI-) [(M-H)-] 417.30。
【０１５９】
実施例３８
Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2013541551.tif 000051
ジクロロメタン（５mL）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１００mg）及びベンゼンスルホニルクロリド（６０．２mg、０．３５mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 427.20。
【０１６０】
実施例３９
２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５０】
2013541551.tif 000052
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 483.2。
【０１６１】
エタノール中の２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 455.20。
【０１６２】
実施例４０
２−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５１】
2013541551.tif 000053
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 483.2。
【０１６３】
エタノール中の２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 455.20。
【０１６４】
実施例４１
２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５２】
2013541551.tif 000054
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシラート（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及びベンゼンスルホニルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 465.2。
【０１６５】
エタノール中の４，４−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 437.30。
【０１６６】
実施例４２
２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５３】
2013541551.tif 000055
ジクロロメタン（５mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシラート（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、ピリジン（０．６mL）及び３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を、氷浴で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 483.2。
【０１６７】
エタノール中の２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（粗原料０．６２mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中のリチウムヒドロキシド一水和物（１２９mg、３．０８mmol）及びナトリウムヒドロキシド（５０mg、１．２３mmol）の溶液を室温で加え、反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。残留物を、水で希釈し、１M塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 455.20。
【０１６８】
実施例４３
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2013541551.tif 000056
無水エタノール中の４−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ）及び２−ニトロベンズアルデヒド（５．２ｇ）の混合物を、３時間加熱還流した；反応混合物を、室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテル及び石油エーテルで洗浄して、Ｎ−（２−ニトロベンジリデン）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを、黄色の固体（６．６ｇ、収率７２．３％）として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 295.1。
【０１６９】
無水アセトニトリル中のＮ−（２−ニトロベンジリデン）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．７ｇ、９．１８mmol）及び三フッ化ホウ素エーテラート（２８９μＬ）の懸濁液に、イソブテン（１６mL、−７８℃に事前冷却）を、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、密閉管中、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．５６ｇ、収率８０％）を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 351.1。
【０１７０】
飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）及びエタノール（３０mL）中の４，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．５６ｇ、７．３mmol）の懸濁液に、鉄粉（１．２ｇ、２１．０mmol）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を、窒素下、３時間還流撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液中のエタノールの溶媒を、減圧下で除去し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮して、２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリンを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 321.1。
【０１７１】
無水ジクロロメタン（５mL）中の２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg、０．４７mmol）及びピリジン（１４８mg、１．４４mmol）の溶液に、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９２mg、０．３６mmol）の溶液を氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 478.90。
【０１７２】
実施例４４
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2013541551.tif 000057
無水ジクロロメタン（５mL）中の２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３６mmol）及びピリジン（１１４mg、１．４４mmol）の溶液に、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７０．１mg、０．３６mmol）を氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 478.90。
【０１７３】
実施例４５
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2013541551.tif 000058
無水ジクロロメタン（５mL）中の２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１００mg、０．３６mmol）及びピリジン（１１４mg、１．４４mmol）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７０．１mg、０．３６mmol）を氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 478.9。
【０１７４】
実施例４６
エタンスルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化５７】
2013541551.tif 000059
ジクロロメタン（３mL）中の２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg）及びピリジン（２００μＬ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（４４μＬ）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、エタンスルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 412.9。
【０１７５】
実施例４７
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2013541551.tif 000060
２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg）及びピリジン（３mL）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６０μＬ）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI-) [(M-H)-] 459.3。
【０１７６】
実施例４８
Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化５９】
2013541551.tif 000061
無水ジクロロメタン（３mL）中の２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg）及びピリジン（１mL）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３６μＬ）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 399.6。
【０１７７】
実施例４９
Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2013541551.tif 000062
ピリジン（３mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（５００mg、１．８mmol）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２３０μＬ、１．８mmol）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 418.2。
【０１７８】
実施例５０
プロパン−２−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化６１】
2013541551.tif 000063
ピリジン（３mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（５００mg、１．８mmol）の溶液に、プロパン−２−スルホニルクロリド（２０１μＬ、１．８mmol）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、プロパン−２−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 384.3。
【０１７９】
実施例５１
Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2013541551.tif 000064
無水エタノール中のｐ−トルイジン（１０ｇ）及び２−ニトロベンズアルデヒド（１４．１ｇ）の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテル及び石油エーテルで洗浄して、４−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジリデン）アニリンを、黄色の固体（１７．３ｇ、収率７７．２％）として得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 241.2。
【０１８０】
無水アセトニトリル中の４−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジリデン）アニリン（１０ｇ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（３mL）の懸濁液に、イソブテン（７０mL、−７８℃に事前冷却）を氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、密閉管中、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，４，６−トリメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０．５ｇ、収率８５．４％）を得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 297.2。
【０１８１】
飽和塩化アンモニウム水溶液及びエタノール（１００mL）中の４，４，６−トリメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１２．３ｇ、４０mmol）の懸濁液に、鉄粉（９．３ｇ、１６０mmol）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を、窒素下、３時間還流撹拌した。反応混合物を、室温に冷まし、そして、セライトパッドを通して濾過した。濾液中のエタノールの溶媒を、減圧下で除去し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ、濃縮して、２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（９．７ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 267.1。
【０１８２】
ジクロロメタン（２mL）中の２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg、０．５６mmol）及びピリジン（０．５mL）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（７２μＬ）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 407.3。
【０１８３】
実施例５２
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2013541551.tif 000065
無水ジクロロメタン（２mL）中の２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg、０．５６mmol）及びピリジン（０．５mL）の溶液に、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７０．１mg、０．３６mmol）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 425.3。
【０１８４】
実施例５３
Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化６４】
2013541551.tif 000066
無水ジクロロメタン（２mL）中の２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg、０．５６mmol）及びピリジン（０．５mL）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４４μＬ）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［２−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］メタンスルホンアミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 345.2。
【０１８５】
実施例５４
ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化６５】
2013541551.tif 000067
ピリジン（３mL）中の２−（２−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（５００mg、１．８mmol）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド（３８５mg）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、ピリジン−３−スルホン酸［２−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 419.3。
【０１８６】
実施例５５
ピリジン−３−スルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化６６】
2013541551.tif 000068
ピリジン（２mL）中の２−（４，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アニリン（１５０mg、０．４７mmol）の溶液に、ピリジン−３−スルホニルクロリド（１００mg）を、窒素下、氷浴で加えた。添加後、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより精製して、ピリジン−３−スルホン酸［２−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを得た。LC/MS m/e 実測値 (ESI+) [(M+H)+] 462.3。
【０１８７】
実施例５６
エタンスルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化６７】
2013541551.tif 000069
トルエン中の４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、６２．０６mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（９．３ｇ、６２．０６mmol）の混合物を、ディーン・スターク・トラップで５時間加熱還流した。トルエンの蒸発後、反応混合物を、さらに１時間加熱し、この温度で、［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン １８．３ｇを得た。混合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１８８】
水素化反応容器（hydrogenated kettle）内のアセトニトリル中の［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（粗原料の１８．２ｇ、６２．１mmol）、イソブテン（５２mL、６２０．６mmol）及び三フッ化ホウ素エーテラート（１．６mL、１２．４mmol）の混合物を、２日間室温で撹拌した。溶液を、真空下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルで処理することにより結晶化させて、４，４−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン ５．９ｇ（収率：２７．１％）を得た。
【０１８９】
エタノール／水／濃塩化水素（２４mL／６mL／０．０８mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．９９ｇ、８．５３mmol）及び鉄粉（１１．９５ｇ、０．２１mol）の混合物を、２時間還流下に保持した。混合物を、濾過し、そして、母液を真空下で濃縮して、３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン ２．６ｇを、オフイエローの固体（２．６ｇ、収率：９５．６％）として得た。
【０１９０】
ピリジン（７４mg、０．９４mmol）及びジクロロメタン（２mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．４７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１mL）中のエタンスルホニルクロリド（９０mg、０．７０mol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、エタンスルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド（１４３mg、７４．１％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=413.1。
【０１９１】
実施例５７
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2013541551.tif 000070
ピリジン（４９mg、０．６２mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中のベンゼンスルホニルクロリド（６６mg、０．３７mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１１３mg、７９．３％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=461.1。
【０１９２】
実施例５８
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2013541551.tif 000071
ピリジン（４９mg、０．６２mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（７３mg、０．３７mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１２１mg、８１．３％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=479.1。
【０１９３】
実施例５９
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化７０】
2013541551.tif 000072
ピリジン（７４mg、０．９４mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．４９mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中のメタンスルホニルクロリド（８０mg、０．７０mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（１２０mg、６４．５％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=399.1。
【０１９４】
実施例６０
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2013541551.tif 000073
ピリジン（４９mg、０．６２mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中の２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（７３mg、０．３７mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（９７mg、６５．１％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=479.1。
【０１９５】
実施例６１
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2013541551.tif 000074
ピリジン（４９mg、０．６２mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中の３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（７３mg、０．３７mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（１４１mg、９４．６％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=479.1。
【０１９６】
実施例６２
プロパン−２−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化７３】
2013541551.tif 000075
ピリジン（０．２３mL、２．８１mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．４７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中のプロパン−２−スルホニルクロリド（２００mg、１．４０mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、プロパン−２−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド（１５５mg、７７．８％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=427.2。
【０１９７】
実施例６３
Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2013541551.tif 000076
ピリジン（４９mg、０．６２mmol）及びジクロロメタン（１．５mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（０．５mL）中の４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（７１mg、０．３７mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２２mg、７７．２％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=475.2。
【０１９８】
実施例６４
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化７５】
2013541551.tif 000077
ピリジン（０．７４mg、０．９４mmol）及びジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．４７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１mL）中のピリジン−３−スルホニルクロリド（１００mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳは、３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミンが完全に消費されたことを示した。混合物を、水（５mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（５mL×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド（１７０mg、７８．７％）を、白色の固体として得た。MS (ESI+APCI) M+1=442.3。
【０１９９】
実施例６５
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2013541551.tif 000078
エタノール（３００mL）中のｐ−トリルアミン（２１．４３ｇ、０．２mol）の撹拌した溶液に、３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３０．２２ｇ、０．２mol）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過後、黄色の固体を、赤外線電球下で乾燥させ、そして濾液を濃縮し、エタノールで再び処理した。沈殿した固体を濾過して、［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ｐ−トリル−アミン４４．５ｇ（収率：９３％）を得た。
【０２００】
２０００mLのオートクレーブに、［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ｐ−トリル−アミン（４４．５ｇ、０．１８５mmol）、アセトニトリル（５００mL）、三フッ化ホウ素エーテラート（３０mL）を入れた。混合物を、液体窒素で冷却し、そして次にイソブテンを素早く加えた。得られた混合物を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物を、ブライン、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチルで洗浄し、そして所望の４，４，６−トリメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５３ｇ）を濾過により得た。
【０２０１】
エタノール／水（１５０mL／３０mL）中の４，４，６−トリメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０ｇ）の撹拌した溶液に、濃塩酸（２mL）及び鉄粉（２０ｇ、３５６mmol）を加えた。得られた混合物を、２時間加熱還流した。鉄粉を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そして水で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、そしてブラインを酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、エーテル及びヘキサンで処理して、３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン４．５ｇを、褐色の固体（収率：５０％）として得た。
【０２０２】
ジクロロメタン（６mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５６mmol）及びピリジン（９０mg、１．１４mmol）の撹拌した混合物に、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）上により精製して、４−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド１００mgを、黄色の固体（収率：４２％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=425.2。
【０２０３】
実施例６６
２−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2013541551.tif 000079
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１３５mg、０．５mmol）の撹拌した混合物に、ジクロロメタン（２mL）中のピリジン（６０mg、０．７５mmol）及び２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０８mg、０．５６mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）上により精製して、２−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド１００mgを、黄色の固体（収率：４７％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=425.2。
【０２０４】
実施例６７
３−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2013541551.tif 000080
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１３５mg、０．５mmol）の撹拌した混合物に、ジクロロメタン（２mL）中のピリジン（６０mg、０．７５mmol）及び３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０８mg、０．５６mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）上により精製して、３−フルオロ−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド８０mgを、黄色の固体（収率：３８％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=425.2。
【０２０５】
実施例６８
Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2013541551.tif 000081
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１３５mg、０．５mmol）の撹拌した混合物に、ジクロロメタン（２mL）中のピリジン（６０mg、０．７５mmol）及びベンゼンスルホニルクロリド（１０８mg、０．５６mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、２０時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）上により精製して、Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド１２０mgを、黄色の固体（収率：５９％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=407.1。
【０２０６】
実施例６９
４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2013541551.tif 000082
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１３５mg、０．５mmol）の撹拌した混合物に、ジクロロメタン（２mL）中のピリジン（６０mg、０．７５mmol）及び４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０８mg、０．５６mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）上により精製して、４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド ６７mgを、黄色の固体（収率：３２％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=421.2。
【０２０７】
実施例７０
Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化８１】
2013541551.tif 000083
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５６mmol）の撹拌した混合物に、ジクロロメタン（２mL）中のピリジン（７９mg、１．０１mmol）及びメタンスルホニルクロリド（９６mg、０．８４mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）上により精製して、Ｎ−［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド６３mgを、黄色の固体（収率：３３％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=345.2。
【０２０８】
実施例７１
エタンスルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化８２】
2013541551.tif 000084
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５６mmol）の撹拌した混合物に、ジクロロメタン（２mL）中のピリジン（７９mg、１．０１mmol）及びエタンスルホニルクロリド（１０８mg、０．８４mmol）を、窒素下で加えた。得られた混合物を、１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、そして蒸発後、残留物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）上により精製して、エタンスルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド７５mgを、黄色の固体（収率：３７％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=359.2。
【０２０９】
実施例７２
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化８３】
2013541551.tif 000085
ピリジン−３−スルホニルクロリド（９６mg、０．５４mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１２０mg、０．４５mmol）及びピリジン（６０mg、０．７６mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、ピリジン−３−スルホン酸［３−（４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを、オフホワイトの固体（２５mg、収率：１３．７％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=408.2。
【０２１０】
実施例７３
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2013541551.tif 000086
トルエン（２００mL）中の４−アミノ−ベンゾニトリル（２３．６ｇ、０．２mmol）の混合物を、トルエン（５０mL）中の３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３０．２ｇ、０．２mmol）の溶液で処理した。得られた混合物を、６時間還流させた。トルエンを、減圧下で除去した。残留物を、エタノールからの再結晶化により精製して、４−｛［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−ベンゾニトリルを、黄色の固体（５０ｇ、収率％：９５．０％）として得た。
【０２１１】
小型反応器において、イソブテン（１００mL、１．１９mol）を、乾燥アセトニトリル（３００mL）中の三フッ化ホウ素エーテラート（１２mL、０．９６mmol）及び４−｛［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−ベンゾニトリル（３０ｇ、０．１２mol）の混合物に加え、密閉した。得られた混合物を、３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、そして濃縮して、粗生成物（３０ｇ）を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリルを、黄色の固体（１０．２ｇ、収率：２７．８％）として得た。
【０２１２】
丸底フラスコにおいて、鉄粉（９．１３ｇ、１６２．７mmol）及び濃塩酸を、エタノール（５０mL）及び水（１２mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（５ｇ、１６．３mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、１．５時間還流撹拌した。混合物を、濾過し、そして濾過したケークを、エタノールで数回洗浄した。エタノールを減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（１００mL）及び水（５０mL）に溶解し、有機層を分離した。有機層を、ブラインで２回洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリルを、黄色の固体（４．２ｇ、収率：８５％）として得た。MS (ESI+APCI) 278.2。
【０２１３】
丸底フラスコにおいて、２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１６mg、０．５９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１５０mg、０．５４mmol）及びピリジン（６５mg、０．８１mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイトの固体（１００mg、収率：４２．４％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=436.1。
【０２１４】
実施例７４
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2013541551.tif 000087
３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１６mg、０．５９mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１５０mg、０．５４mmol）及びピリジン（６５mg、０．８１mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイトの固体（１０２mg、収率：４２．５％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=436.1。
【０２１５】
実施例７５
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2013541551.tif 000088
３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９１mg、０．４６mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１００mg、０．３６mmol）及びピリジン（４５mg、０．５４mmol）の混合物に、滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイトの固体（６０mg、収率：３８．２％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1 =436.2。
【０２１６】
実施例７６
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2013541551.tif 000089
丸底フラスコにおいて、ベンゼンスルホニルクロリド（８３mg、０．５４mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１００mg、０．３６mmol）及びピリジン（４５mg、０．５４mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイトの固体（７０mg、収率：４６．５％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=418.2。
【０２１７】
実施例７７
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化８８】
2013541551.tif 000090
メタンスルホニルクロリド（９３mg、０．８１mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１５０mg、０．５４mmol）及びピリジン（７７mg、０．９７mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを、オフホワイトの固体（１００mg、収率：５２．１％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=356.2。
【０２１８】
実施例７８
エタンスルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化８９】
2013541551.tif 000091
エタンスルホニルクロリド（１０４mg、０．８１mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１５０mg、０．５４mmol）及びピリジン（７７mg、０．９７mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、エタンスルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを、オフホワイトの固体（１２０mg、収率：６０．０％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=370.2。
【０２１９】
実施例７９
プロパン−２−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化９０】
2013541551.tif 000092
プロパン−２−スルホニルクロリド（２３１mg、１．６２mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１５０mg、０．５４mmol）及びピリジン（３４２mg、４．３２mmol）の混合物に、滴下した。得られた混合物を、７日間撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、プロパン−２−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを、オフホワイトの固体（９７mg、収率：４６．８％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=384.2。
【０２２０】
実施例８０
Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2013541551.tif 000093
４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０３mg、０．５４mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１００mg、０．３６mmol）及びピリジン（５１mg、０．６５mmol）の混合物に、滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｎ−［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、オフホワイトの固体（６０mg、収率：３８．６％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=432.2。
【０２２１】
実施例８１
ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化９２】
2013541551.tif 000094
ピリジン−３−スルホニルクロリド（１４４mg、０．８１mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（１５０mg、０．５４mmol）及びピリジン（７７mg、０．９７mmol）の混合物に、滴下した。得られた混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−シアノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを、オフホワイトの固体（１００mg、収率：４４．２％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=419.1。
【０２２２】
実施例８２
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2013541551.tif 000095
４−クロロ−フェニルアミン（１２．８ｇ１００mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１５．１ｇ、１００mmol）の混合物に、トルエン１００mLを加えた。得られた溶液を、ディーン・スターク・トラップで３時間加熱還流した。トルエンを除去し、そして残留物を収集して、（４−クロロ−フェニル）−［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、黄色の固体（２６．５ｇ、収率：９５％）として得た。
【０２２３】
（４−クロロ−フェニル）−［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン（１０．０ｇ、３６．５mmol）、イソブテン（３１ml、３６５．４mmol、１０ｇ）、三フッ化ホウ素エーテラート（１．９８ml、７．３１mmol）及びアセトニトリル（４０ml）を、オートクレーブに加え、室温で７２時間撹拌した。ブラインを加え、そして有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮して、６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを、黄色の固体（８．７ｇ、収率：７３％）として得た。
【０２２４】
鉄粉（４３．０ｇ、７６２mmol）、エタノール／水（３：１、７２０ml）及び６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２４．１ｇ，７６mmol）を、２時間加熱還流した。鉄粉を濾過し、そして、溶媒を除去して、３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミンを、黄色の固体（２０．９ｇ、収率：９０％）として得た。
【０２２５】
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９８mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体（１３５mg、収率：４６％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=445.1。
【０２２６】
実施例８３
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2013541551.tif 000096
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及び２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９２mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５mL）中に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体（１１３mg、収率：４４％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=445.1。
【０２２７】
実施例８４
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2013541551.tif 000097
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及び４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０３mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体（１３３mg、収率：４６％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=441.1。
【０２２８】
実施例８５
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2013541551.tif 000098
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及びベンゼンスルホニルクロリド（９２mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の固体（１１０mg、収率：４４％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=427.1。
【０２２９】
実施例８６
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2013541551.tif 000099
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及び３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９２mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド １２２mgを、黄色の固体（収率：４１％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=445.1。
【０２３０】
実施例８７
Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化９８】
2013541551.tif 000100
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及びメタンスルホニルクロリド（６０mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドを、黄色の固体（１４９mg、収率：５５％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=445。
【０２３１】
実施例８８
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2013541551.tif 000101
硫黄二酸化物を、酢酸（１０mL）及び塩化第二銅（６２mg０．６３mmol）と一緒に、緑色の溶液が青色に変化するまで、フラスコに泡立て入れた。３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（６００mg２．０９mmol）を、酢酸（２７mL）及び塩酸（３mL）の溶液に溶解し、そして−１０℃に冷却し、水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２１３mg、３．０９mmol）溶液を加え、そして混合物を、４５分間撹拌した。硫黄二酸化物溶液を、ジアゾニウム塩溶液に滴下し、そして−１０℃で撹拌した。添加後、溶液を、室温に温め、そして２４時間撹拌した。混合物を、水１００mLに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒の除去により、３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロリドを、黄色の固体（粗原料９８mg）として得た。
【０２３２】
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（２３４mg、０．６３mmol）を、ジクロロメタン（５ml）に溶解した。ピリジン（５ml）を混合物に加えた。得られた溶液を、０℃に冷却し、そしてメチルアミン塩酸塩（６４mg、０．９５mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１を溶離剤として用いる薄層クロマトグラフィー上により精製して、３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色の固体（１００mg、収率：４０％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=395.1。
【０２３３】
実施例８９
エタンスルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化１００】
2013541551.tif 000102
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及びエタンスルホニルクロリド（６７mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、エタンスルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを、黄色の固体（１４２mg、収率：５４％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=445.1。
【０２３４】
実施例９０
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2013541551.tif 000103
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（２０４mg０．５５mmol）を、ジクロロメタン（５ml）に溶解した。ピリジン（５mL）を混合物に加え、そして０℃に冷却した。４−フルオロ−フェニルアミン（６１mg、０．５５mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１を溶離剤として用いる薄層クロマトグラフィー上により精製して、３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを、白色の固体（８９mg、３７％収率）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=445.1。
【０２３５】
実施例９１
ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化１０２】
2013541551.tif 000104
３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１５０mg、０．５３mmol）及びピリジン−３−スルホニルクロリド（１０２mg、０．６３mmol）を、ピリジン（５ml）に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー上により精製して、ピリジン−３−スルホン酸［３−（６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミドを、黄色の固体（７３mg、収率：３９％）として得た。MS (ESI+APCI) M+1=357.2。
【０２３６】
実施例９２
ＡＭＰＫ活性化剤のADP Quest（商標）アッセイ
この方法は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性を、ADP Questキットを用い、ＡＤＰ生成物の堆積を検知し、そして小分子ＡＭＰＫ活性化剤のＥ３０値を測定することによって評価するものである。ADP Questキット（DiscoveRx, Fremont, CA）は、使用するまで２０℃で保管する。実験に先立ち、キット（アッセイ緩衝剤、ＡＤＰ標準溶液、試薬Ａ及び試薬Ｂを含む）を解凍し、そして室温に平衡化する。ADP Quest試薬を、使い捨てのアリコートに分注し、そして−２０℃で保管する。化合物の濃度は、典型的には、２倍希釈で、０μM〜１００μMの範囲である。ＡＭＰの濃度は、参照対照として、０．９８μM〜１mMの範囲である。アッセイにおいて、アッセイ緩衝剤、試薬Ａ及び試薬Ｂを、使用に先立ち、室温で３０分間解凍及び平衡化させる。ＡＴＰ、ＳＡＭＳペプチド基質及び化合物を混合し、そしてそれらを３８４穴アッセイプレートに載せる。アッセイキット手順に基づき、試薬Ａ及びＢを加える。混合物の添加後、アッセイプレートを、室温で３０分間インキュベートし、続いてＡＭＰＫタンパク質（Invitrogen、ＣＡ）を添加して、ＡＭＰＫリン酸化反応を開始する。同時に、ＡＭＰＫ活性剤との反応物には、酵素非存在下のＡＭＰも、ブランク対照として含める。反応蛍光シグナルを、モニターし、そして、励起波長５３０ｎｍ及び発光波長５９０ｎｍの運動モードでEnvisionに記録した。Ｅ３０値は、活性剤の不在下及び存在下での３０μM濃度でのリン酸化ＳＡＭＳペプチドに対するＡＭＰＫ活性の倍数として定義され、Prism 5.0を用いて計算及び分析される。
【０２３７】
結果を以下の表に示す。
【表１】
2013541551.tif 000105
2013541551.tif 000106
【０２３８】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０２３９】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
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