(57)【要約】  本発明は、アルカリ金属アルギネートと、アルカリ塩と、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて10重量％未満のカルシウム塩とを含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、哺乳動物における消化不良の治療又は予防を目的とする。【選択図】図２
2013525313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃酸を中和する固形医薬組成物であって、
アルカリ金属アルギネートと、
アルカリ塩と、
前記アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１０重量％未満の、架橋性多価金属イオンを含む塩と、
を含む、胃酸を中和する固形医薬組成物。
【請求項２】
前記アルカリ金属アルギネートがアルギン酸ナトリウムである、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
前記アルカリ塩が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）及びその混合物を含む群から選択される崩壊剤である、請求項１又は２に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、アンモニウム（ＮａＮＨ４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、酢酸ナトリウム（Ｃ２Ｈ３Ｏ２Ｎａ）及びその混合物を含む群から選択される更なるアルカリ剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
前記更なるアルカリ剤が水酸化マグネシウムである、請求項４に記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
重炭酸ナトリウムの量が、前記アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１０重量％以上である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項７】
水酸化マグネシウムの量が、前記アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて２重量％以上である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項８】
水酸化マグネシウムの量が、前記アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて４重量％以上である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項９】
固形医薬組成物の形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１０】
前記架橋性多価金属イオンがカルシウムである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカリ金属アルギネートとアルカリ塩とを含む固形医薬組成物、及び胃酸に関連する状態の治療又は予防のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃は食道の延長線上にあると考えることができ、その機能は食物を貯留することである。食物は胃内に１時間〜６時間留まる。胃内に留まる間に、食物は薄いペースト又は粥のようになり、少量ずつ十二指腸へ漏出する。食物を処理するために、幾つかの酵素が上皮細胞によって産生される。さらに、壁細胞は塩酸（胃酸とも呼ばれる）を産生し、これが胃内の低ｐＨに関与する。さらに、この酸は細菌、真菌及び他の微生物に対する殺菌効果を有することにより、異物に対する最前線の免疫応答である。
【０００３】
胃酸は生命に不可欠な成分であるが、胃酸過多は今日のライフスタイルに関係すると思われる広範な問題である。ストレス、肥満の原因となる食物の不適切な摂取、速過ぎる飲食、及び炭酸飲料の暴飲は、胃酸に関連する不快感を引き起こし得る。
【０００４】
消化不良（胃弱としても知られる）は、通常は食事又は例えばアルコール飲料若しくはコーヒーの飲用後に、人が胃内及び肋骨下に感じ得る疼痛又は不快感の総称であるが、同様の症状が空腹時に起こり得る。
【０００５】
胃弱を年数回経験している人々もいれば、数分間続く軽度の不快感から、より持続する激しい疼痛（吐き気及び嘔吐を伴う場合もあり、数時間継続し得る）までの幅広い症状に毎日苦しむ人々もいる。
【０００６】
最も一般的な胃弱の症状は、胃内及び肋骨下の疼痛又は不快感、胸焼け、食後の膨満感又は不快な満腹感、腹鳴（rumbling or gurgling noises in the stomach）、胃痙攣、胃の締め付け感（clenched or knotted feeling）、過度のげっぷ又は鼓腸、ガス溜まり（trapped wind）、並びに吐き気又は嘔吐である。
【０００７】
先進国では、ますます多くの人々がこの障害を経験している。人口の少なくとも３分の１が一時的な消化不良を患っている。消化不良は概して、制酸薬によって軽減される。制酸薬は、普通はどの薬局でも購入することができる市販薬である。炭酸カルシウムが制酸薬中の活性成分として一般に使用されている。一部のカルシウム系制酸薬には、マグネシウム又はアルミニウム等の他の成分が添加されている。一般的な市販の制酸薬としては、単なる炭酸カルシウムであるＴｕｍｓ、過剰のカルシウムによる潜在的副作用の便秘を緩和するためにマグネシウムが添加されたＲｅｎｎｉｅ、及び炭酸カルシウムにアルミニウムが添加され、液体形態又は錠剤形態とされたＭａａｌｏｘが挙げられる。制酸薬は、軽度又は中等度の胸焼けを有する消化不良患者の自己治療として有用である。
【０００８】
制酸薬の臨床的有効性は十分に立証されている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
【０００９】
制酸薬は即効性であるが、短時間作用性でもあるため、頻繁な又は激しい胸焼けにはあまり有用でなく、予防策としては奏功しない。胸焼け及び酸逆流に対する酸分泌抑制薬が、概して重篤及び慢性的な症状に使用されている。これらの薬物は胃酸の産生量を抑制することによって作用する。これらの酸分泌抑制薬は制酸薬ほど即効性ではないが、より長続きし、１回で数時間有効であり得る。市販の酸分泌抑制薬としては、Ａｘｉｄ、Ｐｅｐｃｉｄ、Ｔａｇａｍｅｔ及びＺａｎｔａｃが挙げられる。これらの商品は、より穏やかな形態が十分な症状の軽減をもたらさない場合に処方用量でも利用可能である。
【００１０】
酸分泌抑制薬は、胃によって産生される或る種のヒスタミンを阻害することによって作用し、これにより酸産生が抑制される。これらのヒスタミン遮断薬は通常、最も効果的には１日２回、食事の３０分前〜６０分前に服用される。酸分泌抑制薬は、症状の急激で急速な軽減よりも予防策としての使用に最も適している。
【００１１】
プロトンポンプ阻害薬又はＰＰＩと呼ばれる薬物は、酸を産生する胃内の小さなプロトンポンプを遮断し、酸レベルを劇的に低下させる。プロトンポンプ阻害薬は、ヒスタミン遮断薬が十分な症状の軽減をもたらさない場合、又は人々が食道内のびらん若しくはＧＥＲＤ（胃食道逆流疾患）による他の合併症を有する場合に使用される事が多い。プロトンポンプ阻害薬の１つであるＰｒｉｌｏｓｅｃは、或る特定の国々では市販されている。他のプロトンポンプ阻害薬、例えばＡｃｉｐｈｅｘ、Ｎｅｘｉｕｍ、Ｐｒｅｖａｃｉｄ、Ｐｒｏｔｏｎｉｘ及びより強力なＰｒｉｌｏｓｅｃについては、地域的な規制要件に応じて医師の処方箋が必要であり得る。
【００１２】
Ｒｅｇｌａｎは、胃内容排出速度を速めることによって酸逆流を止めるように働く、別の処方薬である。Ｒｅｇｌａｎは食道を通して食物を移動させる消化管の収縮を強める。より速い消化は胸焼けの減少を意味する。
【００１３】
市販の胸焼け治療薬であるＧａｖｉｓｃｏｎは、食道が胃の上部に内容物を排出する部分で制酸薬及び発泡障壁の両方として働く。その錠剤を嚥下するか、又は液体を服用すると、制酸薬が胃酸を中和し、発泡剤が酸逆流の防止を助ける物理的障壁を作り出す。
【００１４】
Ｇａｖｉｓｃｏｎは特許文献１に記載されている。この先行技術文献は、１％（重量／体積）の水溶液の粘度が、スピンドルＮｏ．１を使用するブルックフィールド粘度計モデルＲＶＴ上で２０ｒｐｍ、２５℃で測定した場合に３センチポイズ〜６０センチポイズである、低粘度グレードのアルギン酸ナトリウムと、アルギン酸ナトリウム１重量部に対して０．１６重量部〜２．６０重量部の重炭酸ナトリウムと、アルギン酸ナトリウム１重量部に対して０．１０重量部〜１．０４重量部の炭酸カルシウムとを含む、胃逆流を抑制する医薬組成物を開示している。この組成物は、懸濁化剤及び／又は防腐剤も含有し得る乾燥粉末又は水性懸濁液の形態で経口投与することができる。この調製物は、胃酸と反応して胃の内容物上にラフトを形成する。２．５％（重量／体積）〜８．０％（重量／体積）の低粘度グレードのアルギン酸ナトリウムを含有する水性媒体を含む液体製剤が開示される。炭酸カルシウム粒子を水性媒体に懸濁させるために、１重量％のアリルスクロースで架橋したアクリルポリマーのような懸濁化剤が使用される。
【００１５】
注入性の改善が、重炭酸ナトリウムの代わりに重炭酸カリウムと、少なくとも８％（ｗ／ｖ）のアルギン酸ナトリウムとを含む液体医薬組成物に関する特許文献２において得られる。組成物は、低温で貯蔵した場合であっても増粘問題を有しない粘度を達成する。１０％（ｗ／ｖ）のアルギネート組成物の粘度は、２００ｍＰａｓ〜１５００ｍＰａｓの範囲内にある。この先行技術文献は、組成物のアルギネートとしてのＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０の使用を記載している。炭酸カルシウム等の二価金属イオンの塩は概して、満足のいくラフト形成を得るために、アルギネート１００ｇ当たり８ｇ〜３２ｇの量で医薬組成物中に含まれる。
【００１６】
特許文献３も、逆流性食道炎及び消化不良をＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０等のアルギネートを用いて治療する方法に関する。特許文献３は、注入可能な液体アルギン酸ナトリウム組成物の調製に更に関する。この組成物は好ましくは、マンヌロン酸残基とグルロン酸残基との比率がより高く、アルギン酸ナトリウム含有量が８％（ｗ／ｖ）〜１５％（ｗ／ｖ）であるアルギネートを含む。この組成物は、或る量の重炭酸塩を更に含む。本発明者らは、胃内で適度な二酸化炭素を発生させ、適切なアルギネートのラフト形成を得るために重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムが必要とされることを見出している。
【００１７】
特許文献４は、胃腸管において粘膜付着層（mucoadhesive lining）を形成するのに好適な医薬組成物を開示している。この組成物は、Ｍ／Ｇ比が少なくとも１であるアルギン酸又はアルギネート塩を含む。この組成物は、逆流性食道炎の治療のための液体として配合され得る。実施例においては、アルギン酸ナトリウム１００ｇ当たり３２ｇの炭酸カルシウム又は１００ｇの１０％水酸化アルミニウムゲルが、ラフトの形成のために使用されている。
【００１８】
特許文献５は、タンパク質分解酵素を阻害するためにアルギネートを用いる逆流性食道炎の治療に関する。この発明は特に、ペプシン及び／又は胃液のタンパク質分解活性の阻害に関する。この発明によると、４００ｋＤ未満の好ましい分子量を有する１つ又は複数のアルギン酸ナトリウムが使用される。１つ又は複数のアルギネートは、Ｐｒｏｔｏｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０を含み得る。医薬組成物は、水と混和させることのできる乾燥粉末の形態であり得る。さらに、液体形態の調製物の濃度では、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）〜１２％（ｗ／ｖ）の量のアルギネートが含有される。ＬＦＲ  ５／６０の溶液の粘度は、１％溶液について６ｍＰａｓであることが測定される。組成物は、水酸化ナトリウム等の胃酸を中和する中和剤を更に含む。
【００１９】
この組成物は好ましくは、ラフトの形成を増強する二価又は三価の金属カチオンも含む。カチオンはカルシウムイオン又はアルミニウムイオンであり得る。実施例によると、組成物は、アルギネート１００ｇ当たり１６ｇ〜６０ｇの量で炭酸カルシウムを含有する。
【００２０】
Ｇａｖｉｓｃｏｎ及び類似品は、胃内で酸性の胃液の影響下で固体炭酸カルシウム塩が溶解されることによってその効果を発揮する。カルシウム濃度の増大は、カルシウムイオンとしてアルギネートのゲル化を刺激し、この多糖が剛性のマトリックスを形成する。さらに、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムの溶解はＣＯ２ガスを放出し、これがアルギネートマトリックスに取り込まれることにより泡が形成する。
【００２１】
不均一な製品の摂取の不便さ以外にも、Ｇａｖｉｓｃｏｎ及びそれに由来する製品は、消費者が最適なゲル化が進行するのに適切な用量でカルシウム塩を得ることができないという欠点を更に有する。より重要なことには、アルギン酸ナトリウム塩は、「鶏卵箱」構造内のカルシウムイオンで占められるため、利用可能ではなく、胃内に存在する酸と反応することはない。
【００２２】
特許文献６は、粘膜保護活性を有する、胃酸性度の迅速かつ持続的な中和のための制酸性医薬組成物を記載している。この医薬は、経口摂取用の液体調製物として意図される。この医薬は、少なくとも３０％のアルギン酸ナトリウムと、制酸性可溶物質と、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害薬とを含む。最適な制酸性可溶物質は、消化管に直接作用して胃酸過多を和らげる重炭酸ナトリウムであり、アルギネートは胃環境に入った後に、粘性の懸濁液又はゲルを形成して胃粘膜に対する保護活性を発揮し、プロトンポンプ阻害薬は、胃の壁細胞のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ酵素を選択的に抑制することによって作用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】英国特許第１，５２４，７４０号
【特許文献２】英国特許第２２９８３６５号
【特許文献３】米国特許第６，３９５，３０７号
【特許文献４】英国特許出願公開第２３２４７２５号
【特許文献５】国際公開第０１／８７２８２号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／０２８１０１５号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Haecki WH: Diskrepanz zwischen In-vivo und In-vitro Saeurebindungs-kapazitaeten von Magaldrat (Riopan), Gelusil und Maaloxan in Haecki WH, Conti F, Uehlinger M (eds): Magaldrat. Experimentelle und klinische Erfahrungen. Nuernberg, Verlag Christian M. Silinsky, 1985, pp 57-61
【非特許文献２】Huerlimann S, Michel K, Inauen W, Halter F: Effect of Rennie Liquid versus Maalox Liquid on intragastric pH in a doubleblind, randomized, placebo-controlled, triple cross-over study in healthy volunteers. Am J Gastroenterol. 1996; 91: 1173-1180
【非特許文献３】Feldman M: Pros and cons of over-the-counter availability of histamine2-receptor antagonists. Arch Intern Med 1993; 153; 2415-2424
【非特許文献４】Netzer P, Brabetz-Hoefliger A, Bruendler R, Flogerzi B, Huesler J, Halter F: Comparison of the effect of the antacid Rennie versus low dose; and H2-receptor antagonists (ranitidine, famotidine) on intragastric acidity. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 337-342
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的は、即時的なより持続する胃酸中和効果を有する、アルギネートを含有する制酸薬（antacids）をもたらすことである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、胃酸を中和する固形医薬組成物であって、
アルカリ金属アルギネートと、
アルカリ塩と、
アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１０重量％未満の、架橋性多価金属イオンを含む塩と、
を含む、胃酸を中和する固形医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の目的上、消化不良は胃酸によって引き起こされる任意の医学的状態を含む。本発明の或る特定の態様では、消化不良は胃食道逆流症、逆流性食道炎、胃炎、消化不良、消化性潰瘍及び／又はバレット食道を含む。
【００２８】
アルギネートは水溶性であり、酸によって活性化され、胃内でその低ｐＨ値による医薬組成物のゲル化を引き起こす。ゲル化プロセス中に胃酸（Ｈ＋）が消費され、それによりｐＨの上昇がもたらされる。ｐＨの上昇は消化不良の症状を和らげる。
【００２９】
本発明者らは、アルカリ金属アルギネートが、オメプラゾール、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害薬を含む必要なしに、長時間にわたって発揮される比較的高い緩衝能を有し、アルカリ金属アルギネートをアルカリ塩と組み合わせた場合に、組成物が、消化不良の改善された即時的な軽減のための長期にわたる即時的な効果を有することを見出した。このため、本発明の或る特定の実施の形態では、胃酸過多によって引き起こされる消化不良の症状は、１０分以上、例えば１５分、より好ましくは２０分、最も好ましくは２５分以上にわたって軽減される。
【００３０】
現在では、消化不良に対する効果は、アルギネートとの反応に続く胃内の酸の減少によるものであると考えられている。胃酸とアルギネートとの反応は、臨界値を超えるｐＨ値の上昇をもたらし、それにより消化不良の不快感が緩和される。アルギネートのゲル化は、十分な量で服用された場合に患者に満腹感を与え、食物の摂取の減少をもたらす。後者の効果は、消化不良が肥満又は食習慣によって引き起こされるか、又はそれに影響を受ける場合に特に重要である。
【００３１】
本発明は、長期にわたる胃酸の中和をもたらす組成物を提供する。本発明の実施の形態では、組成物の効率的な崩壊も考案される。さらに、カルシウムイオン又はアルミニウムイオンの含有量を制限することによって、ラフトの形成が回避又は低減され得る。これにより、アルギネートのカルボン酸塩基が胃酸との反応に利用可能となる。アルカリ金属アルギネートのアルカリ金属カルボン酸基と胃酸との一般的な反応は、下記反応スキームによって示される：
（アルギネート骨格）−ＣＯＯ−Ｍ＋＋Ｈ＋→（アルギネート骨格）−ＣＯＯＨ＋Ｍ＋
【００３２】
例示のみを目的として、単一のカルボン酸基をアルギネート骨格上に示す。骨格上にかかる基が多数存在することが当業者には認識される。本発明の特許請求の範囲及び明細書において、（アルギネート骨格）−ＣＯＯ−Ｍ＋はアルカリ金属カルボン酸基と称され、酸と少なくとも部分的に反応して（アルギネート骨格）−ＣＯＯＨを形成した場合に、かかる基はアルギン酸と称される。
【００３３】
本発明の１つの実施の形態では、アルカリ金属アルギネートはアルギン酸ナトリウムである。アルギン酸ナトリウムは、粘度の上昇のため、また乳化剤として、食品業界によって広く使用されている。さらに、アルギン酸ナトリウムは胃弱用錠剤中の既知の成分である。好適なアルギン酸ナトリウムは、FMC Biopolymer AS製のＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０である。このアルギネートは、植物ラミナリア・ハイパーボレアン（Laminaria hyperborean）から加工されたものであり、１％水溶液中で６ｍＰａｓの粘度、およそ４００００Ｄの分子量、およそ０．６４のＭ／Ｇを有する。他の対象のアルギネートは、Cargill製のＳＡＴＩＡＬＧＩＮＥ  ＸＰＵ−ＬＶＧ５００、ＳＡＴＩＡＬＧＩＮＥ  ＸＰＵ−ＬＶＥ５００（ＤＰＴＪＯ）及びＳａｔｉａｌｇｉｎｅ  Ｓ２０、並びにFMC Biopolymer AS製のＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦ１０Ｌである。およそ１５００００Ｄａ〜４０００００Ｄａの分子量を有する有用なアルギネートとしては、Ｍａｎｏｇｅｌ  ＤＭＢ、Ｍａｎｏｇｅｌ  ＧＭＢ、Ｐｒｏｔｏｎａｌ  ＳＦ  １２０  ＲＢ及びＰｒｏｔｏｎａｌ  ＧＰ  ５４５０が挙げられる。本発明における別のアルカリ金属アルギネートの使用は、アルギン酸カリウムの使用であってもよい。アルギン酸カリウムは、安定剤、増粘剤及び乳化剤として食品中に広く使用されている。
【００３４】
アルギネートは、連続した２つのヘキスロン酸：β−Ｄ−マンヌロン酸及びα−Ｌ−グルロン酸から構成されるポリウロニドである。通常は、この２つの糖は鎖に沿ってランダムに分散していないが、最大で２０単位のブロックを形成する場合もある。これらのブロックの割合は海藻の種、及び海藻の葉体の茎状部を使用するか否かによって異なる。さほど重要でない因子は成熟度、齢、及び材料を採取した場所である。アルギネートにおけるグルロン酸に対するマンヌロン酸の比率（Ｍ／Ｇ）は、０．４から１．６まで様々であり得る。カルシウムイオンによってゲル化を誘導する場合、ゲル化性はグルロン酸の含有量の上昇に伴って増大する。しかしながら、カルシウムの非存在下でのアルギネートのゲル化がポリマーの水和によって引き起こされるため、本発明はＭ／Ｇ比に特に依存しない。或る特定の態様では、１．０を下回る、例えば０．８を下回る、例えば０．７を下回るＭ／Ｇ比が有用である。アルギネートの分子量は、１００００Ｄａ〜２００００００Ｄａの範囲内で選ぶことができる。概して、胃内での固形医薬組成物の溶解を容易にするには、５０００００Ｄａを下回る分子量が望ましい。或る特定の実施の形態では、２０００００Ｄａを下回る、例えば１５００００Ｄａを下回る分子量が概して望ましい。別の実施の形態では、１５００００Ｄａ〜４００００Ｄａの分子量が望ましい。
【００３５】
更なる実施の形態では、固形医薬組成物は崩壊剤を含む。
【００３６】
薬物のバイオアベイラビリティは、胃腸管液における薬物の溶解度及び胃腸管膜を介した薬物の透過性に影響される薬物の吸収に左右される。薬物の溶解度は主に薬物の物理化学的特性に依存する。しかしながら、薬物溶解速度は錠剤の崩壊に大きな影響を受ける。
【００３７】
崩壊剤は、水性環境における錠剤のより小さな断片への分解を促進し、それにより利用可能な表面積を増大させ、原薬のより迅速な放出を促進するために錠剤製剤に添加される薬剤である。崩壊剤は、３つの異なる作用機序：ウィッキング、膨潤及び変形に分類することができる。
【００３８】
膨潤しない効果的な崩壊剤は、多孔性及びウィッキングとも呼ばれる毛細管作用によってその崩壊作用をもたらすと考えられる。錠剤の多孔性は、流体が錠剤中に浸透する経路を提供する。低い凝集性及び圧縮性を有する崩壊粒子は、多孔性を高め、錠剤中へのこれらの経路を提供するように作用する。液体は毛細管作用によってこれらの経路へ引き込まれるか、又は「吐き出され（wicked）」、粒子間結合を破壊して錠剤を崩壊させる。ウィッキング剤として作用するのに好適な材料は、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームド二酸化ケイ素、アルミナ、ナイアシンアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、低分子量ポリビニルピロリドン、ｍ−ｐｙｒｏｌ、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエステル、ポリエチレン及び微結晶性セルロースであり得るが、これらに限定されない。
【００３９】
膨潤は、デンプン等の或る特定の崩壊剤がその崩壊効果をもたらす機序であると考えられる。水又は水性環境と接触した際の膨潤は、錠剤における他の成分の密着性に打ち勝つことにより錠剤を崩壊させる。膨潤剤の例は、アルファ化デンプン又はあらゆる種類の加工デンプン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムであり得る。
【００４０】
変形は概して、圧力により変形した粒子が、圧力が取り除かれた場合にその元の形状に戻る「弾性」現象であると考えられる。しかしながら、錠剤化に伴う圧縮力のために、これらの粒子はより永続的に変形すると考えられ、「高エネルギー」であると言われ、このエネルギーは水への曝露によって放出される。
【００４１】
崩壊剤の添加の目的は、錠剤断片の表面積を増大させ、粒子を錠剤状にまとめる凝集力に打ち勝つことである。
【００４２】
本発明の好ましい態様では、崩壊剤はアルカリ塩である。具体例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びその任意の組合せが挙げられる。アルカリ塩は、好ましくは重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）及びその混合物を含む群から選択される。本発明の好ましいアルカリ塩は、医薬組成物の最適な崩壊をもたらす重炭酸ナトリウムである。それにより、崩壊剤は胃酸と反応するアルカリ金属アルギネート及び塩の表面積を増大させ、持続効果をもたらす。
【００４３】
１つの実施の形態では、医薬組成物はＣ２Ｈ３Ｏ２Ｎａ、ＮａＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、ケイ酸ナトリウム又はケイ酸カリウム、及び２つ以上の更なるアルカリ剤の混合物を含む群から選択される更なるアルカリ剤を含む。
【００４４】
更なるアルカリ塩は、任意の薬学的に許容される弱塩基であり得る。この群は乳酸ナトリウム、マロン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム及びコハク酸ナトリウム等の有機酸のナトリウム塩又はカリウム塩を更に含み得る。
【００４５】
更なるアルカリ剤の目的は、消化不良の不快な症状の即時的な緩和を、アルカリ金属アルギネートによる持続的な軽減までもたらすことである。
【００４６】
本発明の好ましい実施の形態では、更なるアルカリ剤が水酸化マグネシウムである。
【００４７】
更なるアルカリ剤及び崩壊剤が、消化不良の症状の即時的な軽減にタイムラグをもたらすと考えられている。これらの２つの薬剤が胃のｐＨを上昇させると錠剤が崩壊し、アルギネートがより持続的な効果をもたらす。
【００４８】
即時的な短期の中和をもたらすために、薬学的に許容されるとみなされている任意の塩基を医薬組成物に使用することができる。
【００４９】
好ましい実施の形態では、重炭酸ナトリウムの量が、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１０重量％以上である。本発明の好ましい態様では、固体医薬組成物は、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて２重量％以上の量の水酸化マグネシウムを含有する。
【００５０】
重炭酸ナトリウムの量は、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１００重量％以下、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて８０重量％以下、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて６０重量％以下、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて５０重量％以下、又はアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて４０重量％以下であり得る。好ましくは、重炭酸ナトリウムの量は、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１０重量％以上、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１５重量％以上、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて２０重量％以上、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて２５重量％以上であり得る。
【００５１】
更なるアルカリ塩、例えば水酸化マグネシウムの量は、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて２０重量％以下、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１５重量％以下、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１０重量％以下、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて７重量％以下であり得る。好ましくは、更なるアルカリ塩の量は、アルカリ金属アルギネートの量に基づいて１重量％以上、例えば２重量％以上、又は例えば３重量％以上であり得る。或る特定の実施の形態では、更なるアルカリ塩の範囲は、アルカリ金属アルギネートの重量に基づいて１重量％〜１０重量％、例えばアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて２重量％〜８重量％の範囲内、又はアルカリ金属アルギネートの重量に基づいて３重量％〜６重量％の範囲内であり得る。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、胃液と接触した場合にゲル化を支持する架橋性多価金属イオンを含む塩を必要に応じて少量含有し得る。架橋性多価金属イオンは、カルシウム及びアルミニウムのイオンであり、塩は例えば炭酸カルシウム、ＣａＨＰＯ４、炭酸アルミニウム及び水酸化アルミニウムから選択され得る。架橋性多価金属イオンを含む塩は、通常はアルギネートの重量に基づいて１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば１重量％未満、例えば０．３重量％未満、好ましくは０．１重量％未満の量で存在する。塩は概して、医薬組成物中で固体であるが、好適には胃内のｐＨで高度に溶解性である。本発明の一態様では、塩は医薬組成物のｐＨが約２に変化すると、２００ｐｐｍ未満の多価金属イオンを生じる。好ましい態様では、医薬組成物中のカルシウム塩の量は、医薬組成物のｐＨが約２に変化すると、５０ｐｐｍ未満の溶解カルシウムイオンを生じるようなものである。
【００５３】
しかしながら、好ましい態様では、本発明の固形医薬組成物は、胃内のｐＨで溶解することが可能なカルシウム塩等の架橋性多価金属イオンを含む添加塩を含有しない。僅かな量のカルシウム塩が、医薬組成物の摂取に使用される水道水中に存在し得る。好ましい実施の形態では、アルカリ金属アルギネートの少なくとも７０％、例えば８０％、好ましくは少なくとも９０％のアルカリ金属カルボン酸基が胃酸との反応に利用可能である、すなわち架橋性多価金属イオンと反応しない。
【００５４】
本発明による医薬組成物は、上記の活性成分（複数も可）に加えて１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含み得る。担体（複数も可）は、組成物の他の成分と相溶性を有し、その服用者に有害でないという意味で「許容される」必要がある。或る特定の実施の形態では、アルギネートは精製されている。
【００５５】
治療又は予防に必要とされる医薬組成物の量が、投与形態、治療対象の障害、状態、年齢、被験体の病歴及び医薬組成物のガレヌス製剤等に応じて変化することを理解されたい。或る特定の疾患であると診断された患者を治療する場合、活性成分の量は好ましくは患者の症状を緩和するのに有効なものである。
【００５６】
医薬組成物は錠剤、丸薬、シロップ、カプセル、粉末等として配合することができる。
【００５７】
「担体」という用語は、活性成分と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は媒体を指す。医薬組成物中の担体は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ポリビドン又はポビドン）、トラガカントゴム、ゼラチン、デンプン、ラクトース若しくはラクトース一水和物等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤若しくは界面活性剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、スクロース若しくはサッカリン等の甘味料、及び／又はハッカ油、サリチル酸メチル又はオレンジ香料等の着香料を含み得る。
【００５８】
経口投与に好適な治療用製剤、例えば錠剤及び丸薬は、任意で１つ又は複数の副成分と共に圧縮又は成形することによって得ることができる。圧縮錠剤は、構成成分（複数も可）を混合し、この混合物を好適な装置で好適なサイズを有する錠剤へと圧縮することによって調製することができる。混合前に、アルカリ金属アルギネートを結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は崩壊剤と混合してもよく、アルカリ塩を希釈剤、滑沢剤及び／又は界面活性剤と混合してもよい。
【００５９】
１つ又は複数の担体が存在する場合、易流動性のアルカリ金属アルギネート粉末を、微結晶性セルロース等の結合剤、及びラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤と、均一な混合物が得られるまで混合する。続いて、ポリビドン等の別の結合剤を撹拌しながら混合物に移す。一様の分布が得られた時点で、アルカリ塩を絶えず撹拌しながら添加する。この混合物を造粒篩に通し、デシケーターによって乾燥させた後、標準的な圧縮装置で錠剤へと圧縮する。代替的には、担体を添加せずに錠剤を調製する。この代替的な実施の形態によると、易流動性のアルカリ金属アルギネートをアルカリ塩と混合した後、混合物を錠剤へと圧縮する。固体形態の医薬組成物を製造する従来の方法は、欧州薬局方（参照により本明細書中に援用される）に見ることができる。
【００６０】
錠剤はコーティングされていても、又はコーティングされていなくてもよい。コーティングされていない錠剤は分割することができる。コーティング錠剤は、糖、シェラック、フィルム又は他の腸溶コーティング剤でコーティングすることができる。
【００６１】
本発明を説明するために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は本発明を限定しない。実施例は本発明を実施する方法を示すことのみを意図している。錠剤の製造に精通していれば、本発明を実施する他の方法を見出すことができる。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】滴定アッセイにおける実施例１による組成物の用量依存性の結果を示す図である。
【図２】滴定アッセイにおける請求項２による好ましい実施形態の組成物の用量依存性の結果を示す図である。
【図３】実施例４によるプラセボ結果のｐＨ中央値を示す図である。
【図４】実施例４による１．２５ｇのアルギネートを与えた試験群のｐＨ中央値を示す図である。
【図５】実施例４による５ｇのアルギネートを与えた試験群のｐＨ中央値を示す図である。
【図６】実施例４による１０ｇのアルギネートを与えた試験群のｐＨ中央値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
実施例１−錠剤の調製
FMC BioPolymerから入手した１２５０ｇのＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０アルギン酸ナトリウムと、３７５ｇの重炭酸ナトリウムとを乾式混合することによって錠剤を調製した。混合物を１２５０ｍｇの重量を有する錠剤に圧縮した。
【００６４】
実施例２−Ｍｇ（ＯＨ）２を有する錠剤の調製
FMC BioPolymerから入手した１２５０ｇのＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０アルギン酸ナトリウムと、３７５ｇの重炭酸ナトリウムと、５０ｇの水酸化マグネシウムとを乾式混合することによって錠剤を調製した。混合物を１２５０ｍｇの重量を有する錠剤に圧縮した。
【００６５】
実施例３−用量応答試験
本研究の目的は、実施例１による錠剤の用量応答と、実施例２による錠剤の用量応答とを、その酸抑制能について比較することであり、酸性度がｐＨ＜２．５に到達するまでのタイムラグを特に対象とする。
【００６６】
方法及び材料
滴定アッセイにおいて、実施例１に記載されるように調製した錠剤の１０％（ｗ／ｖ）の水性組成物と、実施例２に記載されるように調製した錠剤の１０％（ｗ／ｖ）の水性組成物とを比較した。
【００６７】
アルギネート原液を、１個、２個、４個、６個及び８個の実施例１による錠剤をそれぞれ１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏに、最高速度で磁気攪拌しながらビーカー内で約１時間かけて溶解させることによって調製した。実施例２による錠剤の同様の溶液を調製した。最終Ｐｒｏｔａｎａｌ量を下記表１に示す。次いで、０．２６７ｇの重炭酸ナトリウムを溶解させ、０．１６０ｇの炭酸カルシウムを各々の溶液に添加した。１０ｍｌの原液を滴定アッセイに使用した。滴定アッセイは２０℃〜２８℃で行った。
【００６８】
【表１】
2013525313.tif 000003
【００６９】
実施例１の溶液及び実施例２の溶液を、０．１Ｍ  ＨＣｌを用いて滴定した。およそ２．５のｐＨが達成されるまで、実施例１の溶液及び実施例２の溶液の各々について、滴定に使用した容量、Ｈ＋のｍｍｏｌ数及びｐＨを３０秒毎に記録した。
【００７０】
本研究において得られた結果を、実施例１の溶液の滴定については図１、実施例２の溶液の滴定については図２に示す。
【００７１】
結果
滴定を開始する前は、ｐＨは実施例１の溶液と実施例２の溶液とで同程度であった（およそ０．７）。したがって、溶液間で測定値を比較することができる。３０秒後の最初の測定では、ｐＨは増大した。しかしながら、実施例２の溶液のｐＨは実施例１の溶液よりも高く増大していた。
【００７２】
図２の実例は、図１の実例と比較して、サンプル溶液を滴定した際のｐＨの即時的かつ持続的な増大を明らかに示す。曲線下面積の比較から、滴定した実施例２の溶液の全てのＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＦＲ  ５／６０濃度について、面積が実施例１の溶液よりも大きいことが示される。
【００７３】
結論
本研究において、アルギン酸ナトリウムＰｒｏｔａｎａｌ  ＬＲ  ５／６０と、重炭酸ナトリウムとを含む本発明の医薬組成物が、滴定アッセイのｐＨ値に対して即時的かつ持続的な効果を有することが実証された。水酸化マグネシウムを添加した場合に効果は増大する。
【００７４】
実施例４−交差研究
本研究の目的は、実施例２による３つの異なる用量の錠剤を、その胃酸抑制能について比較することであり、胃内酸性度がｐＨ＞３．０に到達するまでのタイムラグを特に対象とする。この酸性度の値の閾値を胃液分泌抑制薬の有効性とみなす。
【００７５】
材料及び方法
本研究は、単純盲検無作為化プラセボ対照４方向交差（four way cross-over）研究として行った。その目的は、制酸薬の試験化合物である、アルカリ剤と組み合わせたＳ−Ｂ  Ｐｒｏｔａｎａｌ  ５／６０とプラセボとの活性を、様々な胃内酸性度パラメータについて比較することである。本研究は、ヘルシンキ宣言の倫理的原則及び医薬品の臨床試験の実施の基準（Good Clinical Practice）の国際的原則に従って行った。
【００７６】
Ｓ−Ｂ  Ｐｒｏｔａｎａｌ  ５／６０は、酸に曝露されるとゼリー化する性質を有するアルギネートである（胃酸性度は１．５〜２．０程度である）。試験薬物は即座にＨＣｌに結合した後、ｐＨを３以上まで上昇させる点で即座の長期的な効果を有すると推測される。
【００７７】
被験体
１２人の健常なピロリ菌（H. pylori）陰性の男性被験体がこの研究に参加した。被験体は全て、臨床的に正常な身体所見を有し、肝疾患又は重篤な胃腸疾患の既往歴を有さず、定期的に薬物を服用していなかった。全病歴を集め、身体検査を行った。
【００７８】
被験体は研究に参加する前に、書面によるインフォームドコンセントを提出した。本研究はバーゼルの地方倫理委員会に提出され、認可されている。
【００７９】
除外基準は以下の通りであった：
・消化管の手術（虫垂切除術を除く）
・任意の臨床的に関連のあるＥＣＧ異常
・臨床的に重要な肝障害／腎障害／呼吸器障害／神経障害／内分泌障害／血液学的障害の既往歴
・市販の薬物を含む任意の定期的な薬物の服用
・過去２ヶ月以内の任意の治験中の薬物／治療の服用及び／又は任意の他の臨床的研究への参加
・１日当たり５単位を超え、かつ／又は１週間当たり２０単位を超えるアルコール摂取
・薬物、アルコール若しくは他の物質の依存の既往歴、又は協調能力を制限する他の因子
【００８０】
研究手順
各々の被験体に、少なくとも１０時間の夜間絶食後に４つの異なる処理を行った。４つの異なる日にちに、無作為な順序で、各々の研究参加者に３つの異なる用量（１．２５ｇ、５．０ｇ及び１０．０ｇ）の試験アルギネート化合物、Ｓ−Ｂ  Ｐｒｏｔａｎａｌ  ５／６０及びプラセボ（対照処理）を与えた。試験薬を嚥下させ、続いて１００ｍｌの水道水を経口摂取させた。各研究日に、被験体に試験錠剤、続いて１００ｍｌの水を、又はプラセボについては１００ｍｌの水のみを与えた。錠剤の割り当ては以下の通りである：
１．２５グラム活性群：１つの活性試験錠剤＋１００ｍｌの水道水
５．０グラム活性群：４つの活性錠剤＋１００ｍｌの水道水
１０．０グラム活性群：８つの活性錠剤＋１００ｍｌの水道水
プラセボ群：１００ｍｌの水道水
【００８１】
処理の間に、少なくとも４日間のウォッシュアウト期間を設けた。
【００８２】
胃内ｐＨモニタリングのために、Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ  Ｍａｒｋ  ＩＩＩ  ＧａｓｔｒｏｇｒａｐＨ（Medical Instruments Corporation）に取り付けたガラス電極（Medical Instruments Corporation，Solothurn，Switzerland）を使用した。電極を、各々の記録の前後でｐＨ７．０及びｐＨ１．７のバッファー溶液中で較正した。ｐＨ電極は、研究施設で熟練者によって胃体部に経鼻的に挿入された。胃におけるｐＨ電極の位置は、中性（食道：ｐＨ５〜ｐＨ７）から酸性（胃内：ｐＨ＜２）への急激なｐＨの低下によって認識される、胃食道接合部の８ｃｍ〜１０ｃｍ下とした。記録されるｐＨにおける突然の変化は、電極チップと胃粘膜との接触強度の差によって引き起こされ得る。接触強度の変動は、胃の運動及び体位の変化によっても引き起こされ得る。これらのアーチファクトの発生を低減するために、全ての被験体に直立姿勢を保つよう要求した。
【００８３】
胃内ｐＨの測定は６０分間の定常期間にわたって継続した。この期間中に、胃内ｐＨは記録時間の少なくとも５０％で３．０未満であるものとした。これに当てはまらない場合、ｐＨ測定全体を繰り返した。定常期間後、３つの用量の試験薬物又はプラセボのうち１つを無作為化スキームに従って投与し、ｐＨモニタリングをその後２時間継続した。
【００８４】
研究パラメータ
本研究の主要評価項目は、３．０を超える胃内ｐＨが薬物投与後に最低でも１０分間連続して達成されるまでのラグタイムであった。副次的評価項目は、（１）ピークｐＨ、（２）ｐＨが３．０を超える時間の割合、（３）ピークｐＨが最初の１０分間の期間後にｐＨ＞３．０に到達するまでのラグタイム、（４）薬物投与後の最初の６０分間のｐＨ中央値、及び（５）薬物投与後にｐＨが３．０を超える期間の積算を含むものであった。有害事象の評価によって安全性を判断した。
【００８５】
統計分析
ｐＨ値を中央値曲線として示し、時間間隔を２５％及び７５％の間隔で箱ひげ図として示した。異なる処理の比較は、ボンフェローニ補正したノンパラメトリックなウィルコクソンの符号付き検定によって行い、３つのアルギネート用量の比較も行ったが、本研究は３つの異なる用量の活性治療薬の差異を検出するものではなかった。全ての統計的検定は両側であり、ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとして認めた。同じ手順を副次的目的にも使用した。
【００８６】
結果
得られた結果を図３〜図６に示した。ここで、図３はプラセボを与えた試験被験体群の結果を示し、図４〜図６は３つの異なる量で本発明による試験化合物を与えた試験被験体群の結果を示す。
【００８７】
プラセボと比較して、試験した３つの用量全ての試験化合物がｐＨを上昇させた。
【００８８】
ｐＨの上昇の点での作用の発現は数分以内に起こり、持続的な効果が試験化合物を与えた３つ全ての群について観察された。
【００８９】
図４〜図６では、試験化合物が投与される６０分の時点でｐＨの上昇が見られる。上昇は、それぞれ水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム及びアルギネートの中和効果を示すと思われる、３つの独立したピークを有する。効果はｐＨがベースラインに到達するまでおよそ２０分間にもわたって得られる。
【図１】
2013525313.tif 000004
【図２】
2013525313.tif 000005
【図３】
2013525313.tif 000006
【図４】
2013525313.tif 000007
【図５】
2013525313.tif 000008
【図６】
2013525313.tif 000009
【国際調査報告】
2013525313.tif 000010
2013525313.tif 000011
2013525313.tif 000012
2013525313.tif 000013
2013525313.tif 000014