(57)【要約】  本発明は、式１2013537521.tif 000105の化合物を製造する新規の方法、並びにこの方法に使用される重要な中間体の新規の合成スキームを提供する。
2013537521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
2013537521.tif 000063
の化合物の製造方法であって、少なくとも１回の鈴木-宮浦反応と、続くフリーデル-クラフツアシル化を含む方法。
【請求項２】
ａ）式２
2013537521.tif 000064
の化合物を、パラジウム触媒、塩基及び式３
2013537521.tif 000065
の化合物の存在下で反応させて（第１回目の鈴木-宮浦反応）、式４
2013537521.tif 000066
の化合物を得、
ｂ）前記式４の化合物を、ハロゲン化試薬の存在下でさらに反応させて、式５
2013537521.tif 000067
［該式中、ＸはＩ（５ａ）又はＢｒ（５ｂ）である］
の化合物を得、前記式５の化合物をさらに
ｃ−１）式（Ｄ）の化合物（第２回目の宮浦反応）；又は
ｃ−２）式７の化合物（園頭反応）
2013537521.tif 000068
のいずれかの存在下で反応させて、式８
2013537521.tif 000069
の化合物を得、
ｄ）続いて、前記式８の化合物を、式９
2013537521.tif 000070
の化合物の存在下、またフリーデル-クラフツアシル化条件下で反応させて、式１の化合物を得、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルである、
請求項１に記載の式１の化合物を製造する方法。
【請求項３】
ａ）式２
2013537521.tif 000071
の化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｎａ２ＣＯ３及び式３
2013537521.tif 000072
の化合物の存在下で反応させて、式４
2013537521.tif 000073
の化合物を得、
ｂ）前記式４の化合物を、Ｎ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ、又はＮ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下でさらに反応させて、式５
2013537521.tif 000074
［上式中、Ｘは-Ｉ（５ａ）又は-Ｂｒ（５ｂ）である］
の化合物を得、
ｃ-１）前記式５の化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、ＬｉＯＨ及び式６
2013537521.tif 000075
の化合物の存在下でさらに反応させて、式８
2013537521.tif 000076
の化合物を得；そして
ｄ）前記式８の化合物を式９
2013537521.tif 000077
の化合物と、(ＣＯＣｌ)２及びＡｌＣｌ３の存在下でさらに反応させて、式１の化合物を得る、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応工程ｂ）がＮＢＳの存在下で実施されて、Ｘがブロモ（５ｂ）である式５の化合物が得られる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ａ）式２
2013537521.tif 000078
の化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｎａ２ＣＯ３及び式３
2013537521.tif 000079
の化合物の存在下で反応させて、式４
2013537521.tif 000080
の化合物を得、
ｂ）前記式４の化合物を、Ｎ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ、又はＮ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下でさらに反応させて、式５
2013537521.tif 000081
［上式中、Ｘは-Ｉ（５ａ）又は-Ｂｒ（５ｂ）である］
の化合物を得、
ｃ-２）前記式５の化合物を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２、ＣｕＩ、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）及び式７
2013537521.tif 000082
の化合物の存在下でさらに反応させ、続いてＫＯｔＢｕと反応させて、式８
2013537521.tif 000083
の化合物を得；そして
ｄ）前記式８の化合物を式９
2013537521.tif 000084
の化合物と、(ＣＯＣｌ)２及びＡｌＣｌ３の存在下でさらに反応させて、式１の化合物を得る、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
式Ａ
2013537521.tif 000085
の化合物の製造方法であって、
ａ）式Ｂ
2013537521.tif 000086
の化合物を、ハロゲン化試薬の存在下で反応させ、場合によっては、続いてアミノ保護基を導入して、式Ｃ
2013537521.tif 000087
の化合物を得、
ｂ）前記式Ｃの化合物を、パラジウム触媒、塩基及び式Ｄ又は７
2013537521.tif 000088
の化合物の存在下でさらに反応させ、それぞれ式Ｅ又はＦ
2013537521.tif 000089
の化合物を得、
ｃ-１）式Ｅの化合物を酸でさらに処理し；又は
ｃ-２）式Ｆの化合物を強塩基でさらに処理して、式Ａの化合物を得；ここで
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルであり；
Ｘは-Ｂｒ又は-Ｉであり；
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
式Ａ
2013537521.tif 000090
の化合物の製造方法であって、
ａ）式Ｂ
2013537521.tif 000091
の化合物を、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又はヨウ素と組合せられた過ヨウ素酸ナトリウム（Ｉ２／ＮａＩＯ４）の存在下で反応させ、場合によっては、続いてアミノ保護基を導入して、式Ｃ
2013537521.tif 000092
の化合物を得、
ｂ）前記式Ｃの化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、ＬｉＯＨ及び式Ｄ
2013537521.tif 000093
の化合物の存在下でさらに反応させ、式Ｅ
2013537521.tif 000094
の化合物を得、
ｃ-１）式Ｅの化合物を酸でさらに処理して、式Ａの化合物を得；
ここで
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルであり；
Ｘは-Ｂｒ又は-Ｉであり；さらに
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒは-Ｂｒであり；
Ｒ１からＲ４は全てメチルであり；
Ｒ５はエチルであり；
Ｘは-Ｉであり；
Ｙ１及びＹ２は双方とも水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒは４-Ｃｌ-フェニルであり；
Ｒ１からＲ４は全てメチルであり；
Ｒ５はエチルであり；
Ｘは-Ｂｒであり；
Ｙ１及びＹ２は双方とも水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式Ａ
2013537521.tif 000095
の化合物の製造のための請求項６に記載の方法であって、
ａ）式Ｂ
2013537521.tif 000096
の化合物を、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又はヨウ素と組合せられた過ヨウ素酸ナトリウム（Ｉ２／ＮａＩＯ４）の存在下で反応させ、場合によっては、続いてアミノ保護基を導入して、式Ｃ
2013537521.tif 000097
の化合物を得、
ｂ）前記式Ｃの化合物を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、ＣｕＩ、テトラメチルグアニジン及び式７
2013537521.tif 000098
の化合物の存在下でさらに反応させ、式Ｆ
2013537521.tif 000099
の化合物を得、
ｃ-２）前記式Ｆの化合物をＫＯｔＢｕの存在下でさらに反応させて、式Ａの化合物を得；ここで
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｘは-Ｂｒ又は-Ｉであり；
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
式Ｄ
2013537521.tif 000100
の化合物の製造方法であって、ここで、式Ｇ
2013537521.tif 000101
の化合物を、パラジウム、ロジウム又はルテニウム-触媒の存在下で、式Ｈ
2013537521.tif 000102
の化合物と反応させて、式Ｄの化合物を得、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルである方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであり；
Ｒ５はエチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｄ(ＮＯ３)２、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｒｈ(ＯＡｃ)２又はＲｕＣｌ３からなる群から選択される触媒の存在下で実施される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルであり；
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択される、式Ｅ
2013537521.tif 000103
の化合物。
【請求項１５】
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択される、式Ｆ
2013537521.tif 000104
の化合物。
【請求項１６】
ここに実質的に記載された新規化合物、プロセス、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ−フェニル}−アミド(式１)
2013537521.tif 000003
を得るための代替合成スキームに関する。
【０００２】
式１の化合物の合成は、国際公開第２００７００２４３３号及び国際公開第２００７００２３２５号に記載されている。
【０００３】
本発明は、化合物１を得るための代替反応を開示する。ここに開示の反応及び方法は、少ない反応工程を使用し、とりわけ少ない分離工程及びワークアップ手順のために、化合物１の良好な全体収率が得られる。さらに、ここに開示の方法は、比較的少量の出発物質で実施することができ、よって、大規模生産における使用の場合に安全であり、コストの観点からも興味があり、環境にも優しい。
【０００４】
さらに、本発明は、式１の化合物の製造に使用される重要な中間体を得る新規な合成方法を提供する。前記重要な中間体の１グループは、５置換７−アザインドール類を含む。重要な中間体の他のグループはビニルボロン酸ピナコールを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
一実施態様では、本発明は、次の式１
2013537521.tif 000004
の化合物を製造する方法であって、少なくとも１回の鈴木-宮浦反応と、続くフリーデル-クラフツアシル化を含む方法を提供する。
【０００６】
他の実施態様では、本発明は、２回の鈴木-宮浦反応と、続くフリーデル-クラフツアシル化を含む、式１の化合物を製造する方法を提供する。
【０００７】
他の実施態様では、本発明は、１回の鈴木-宮浦反応、続く園頭反応、さらに続くフリーデル-クラフツアシル化を含む、式１の化合物を製造する方法を提供する。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様では、上述した各方法における第１回目の鈴木-宮浦反応の後に、ハロゲン化反応、特に、対応する中間体へハロゲン原子、好ましくはヨード又はブロモを導入するための反応工程が続く。
【０００９】
より詳細には、
ａ）式２
2013537521.tif 000005
の化合物を、パラジウム触媒、塩基、式３
2013537521.tif 000006
の化合物の存在下で反応させて（第１回目の鈴木-宮浦反応）、式４
2013537521.tif 000007
の化合物を得、
ｂ）前記式４の化合物を、ハロゲン化試薬の存在下でさらに反応させて、式５
2013537521.tif 000008
［上式中、ＸはＩ（５ａ）又はＢｒ（５ｂ）である］
の化合物を得、前記式５の化合物をさらに
ｃ-１）式(Ｄ)の化合物（第２回目の宮浦反応）；又は
ｃ-２）式７の化合物(園頭反応）
2013537521.tif 000009
のいずれかの存在下で反応させて、式８
2013537521.tif 000010
の化合物を得、
ｄ）続いて、前記式８の化合物を、式９
2013537521.tif 000011
の化合物の存在下、フリーデル-クラフツアシル化条件下で反応させて、式１の化合物を得、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルである、
式１の化合物を製造する方法が提供される。
【００１０】
他の好ましい実施態様では、Ｒ１からＲ４が全てメチルであり；Ｒ５がエチルである、上述の方法が提供される。
【００１１】
本発明のさらなる他の実施態様では、
工程ａ）及びｂ）は上述したものであり；
ｃ-１）工程ｂ）の前記式５の化合物を、工程ａ）下でのものと同一又は異なっていてよい、パラジウム触媒及び塩基と、式Ｄ
2013537521.tif 000012
の化合物の存在下でさらに反応させて、続いて酸で処理し、式８
2013537521.tif 000013
の化合物を得；さらに
ｄ）前記式８の化合物を式９
2013537521.tif 000014
の化合物と、(ＣＯＣｌ)２及びＡｌＣｌ３の存在下でさらに反応させて、Ｒ１からＲ５が上述したものである、式１の化合物を得る、
式１の化合物を製造するための、上述した方法ａ）からｄ）が提供される。
【００１２】
本発明のさらなる他の好ましい実施態様では、
ａ）式２
2013537521.tif 000015
の化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｎａ２ＣＯ３、及び式３
2013537521.tif 000016
の化合物の存在下で反応させて、式４
2013537521.tif 000017
の化合物を得、
ｂ）前記式４の化合物を、Ｎ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ、又はＮ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下でさらに反応させて、式５
2013537521.tif 000018
［上式中、Ｘは-Ｉ（５ａ）又は-Ｂｒ（５ｂ）である］
の化合物を得、
ｃ-１）前記式５の化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、ＬｉＯＨ及び式６
2013537521.tif 000019
の化合物の存在下でさらに反応させ、続いてＨＣｌで処理し、式８
2013537521.tif 000020
の化合物を得；さらに
ｄ）前記式８の化合物を式９
2013537521.tif 000021
の化合物と、(ＣＯＣｌ)２及びＡｌＣｌ３の存在下でさらに反応させて、式１の化合物を得る、
式１の化合物を製造する方法が提供される。
【００１３】
本発明の特に好ましい実施態様では、上述の反応工程ｃ-１）の前の反応工程ｂ）は、ＮＢＳの存在下で実施され、Ｘがブロモ（５ｂ）である式５の化合物が得られる。
【００１４】
本発明のさらなる他の実施態様では、
反応工程ａ）及びｂ）は上述したものであり；
ｃ-２）反応工程ｂ）の前記式５の化合物を、工程ａ）下でのものと同一又は異なっていてよい、パラジウム触媒及び塩基、ＣｕＩ、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）及び式７
2013537521.tif 000022
の化合物の存在下でさらに反応させ、続いて強塩基と反応させて、式８
2013537521.tif 000023
の化合物を得；さらに
ｄ）前記式８の化合物を式９
2013537521.tif 000024
の化合物と、(ＣＯＣｌ)２及びＡｌＣｌ３の存在下でさらに反応させて、式１の化合物を得る、
式１の化合物を製造する方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
ａ）式２
2013537521.tif 000025
の化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｎａ２ＣＯ３、及び式３
2013537521.tif 000026
の化合物の存在下で反応させて、式４
2013537521.tif 000027
の化合物を得、
ｂ）前記式４の化合物を、Ｎ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ、又はＮ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下でさらに反応させて、式５
2013537521.tif 000028
［上式中、Ｘは-Ｉ（５ａ）又は-Ｂｒ（５ｂ）である］
の化合物を得、
ｃ-２）前記式５の化合物を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２、ＣｕＩ、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）及び式７
2013537521.tif 000029
の化合物の存在下でさらに反応させて、続いてＮＭＰにおいてＫＯｔＢｕと反応させて、式８
2013537521.tif 000030
の化合物を得；さらに
ｄ）前記式８の化合物を式９
2013537521.tif 000031
の化合物と、(ＣＯＣｌ)２及びＡｌＣｌ３の存在下でさらに反応させて、式１の化合物を得る、
工程ａ）及びｂ）における、式１の化合物を製造する方法が提供される。
【００１６】
さらに他の好ましい実施態様においては、反応工程ｃ-２）の前の反応工程ｂ）が、ＮＢＳの存在下で実施され、Ｘがブロモ（５ｂ）である式５の化合物が得られる、上述した方法が提供される。
【００１７】
一般合成スキーム
上述した鈴木-宮浦-、園頭-及びフルーデル-クラフツ反応の反応パートナー及び条件は、一般的に、合成有機化学の当業者には知られており、とりわけ、有機化学の一般的になテキストに記載され又は言及されている。明示的に記載されていない場合は、式１の化合物を得るための上述の好ましい反応条件は、限定されるものではないが、次の一般的反応スキーム１に従い、要約することができる。本発明の重要な反応工程、すなわち化合物５から８への反応は、化合物Ｄ、好ましくは化合物６を用いた反応(鈴木-宮浦スキーム)を介して、又は化合物７を用いた反応（園頭スキーム）を介して達成可能である：
2013537521.tif 000032
【００１８】
本発明において、第１の鈴木-宮浦反応の反応パートナーは４-クロロフェニルボロン酸（３）である。第２の鈴木−宮浦の反応パートナーは、式（Ｄ）のビニルエーテルボロネート、例えばビニルボロン酸カテコール又はビニルボロン酸ピナコール(１-エトキシエテン-２-ボロン酸ピナコールエステル、６）であり、ビニルボロン酸ピナコールが特に好ましい。明示的に記載されていない場合は、化合物（Ｄ）又は（６）は、それらのＥ／Ｚ異性体の混合物として存在する。
【００１９】
反応は、パラジウム（Ｐｄ）触媒、好ましくはＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２等の存在下で実施される。さらに、双方の鈴木-宮浦反応は、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合物中において、塩基性条件（７以上のｐＨ-値）下で実施される。本発明の好ましい塩基は、有機塩基又はアルカリ金属塩基、特に、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)３、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ等である。好ましい有機溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はジオキサンと水の混合物である。
第２の鈴木-宮浦反応に続いて、式（８）化合物が、酸の存在下、環化反応により得られる。適切な酸は当業者によく知られており、有機及び無機又は鉱酸を含む。本発明の好ましい酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＣＦ３ＣＯＯＨ等であり；ＨＣｌが特に好ましい。
【００２０】
本発明において、園頭反応の好ましい反応パートナーはエチニルトリメチルシラン(７)である。反応は、好ましくはトルエン中において、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２及びＣｕＩの存在下で実施される。式（８）の化合物を得るための反応に、続いて使用されるＮ-メチル-２-ピロリドン（ＮＭＰ）中の強塩基は、上述したパラジウム触媒と共に、鈴木-宮浦反応に使用されるものよりも、より強塩基である。このような強塩基は、好ましくはアルカリ金属アルコレート等である。本発明において特に好ましくは、Ｎ-メチル-２-ピロリドン（ＮＭＰ）において使用されるＫＯｔＢｕである。
【００２１】
鈴木-宮浦-及び園頭反応は、好ましくは７０〜１２０℃の温度範囲、又は使用される溶媒又は溶媒混合物の還流下で実施される。
【００２２】
フリーデル-クラフツアシル化とも称される最後のフリーデル-クラフツ反応は、好ましくは、室温(ｒｔ)で、ＣＨ２Ｃｌ２、及びＤＭＦ中において、ＡｌＣｌ３及び(ＣＯＣｌ)２の存在下で実施される。
【００２３】
ここで使用される場合、「室温」(ｒｔ)なる用語は、任意の付加的な加熱又は冷却をすることなく、反応が実施される場所の、周囲温度を意味する。本発明において、室温は、好ましくは１８〜２６℃、より好ましくは２０〜２４℃である。
【００２４】
ここで使用される場合、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルなる用語は、１〜６の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状で飽和した炭化水素を意味する。本発明の最も好ましい-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル基はエチルである。
【００２５】
上述の「ハロゲン化反応」なる用語は、第１の鈴木-宮浦反応の生成物に、１つのヨード原子又は他のもの（例えばＩ２）を導入するためのＮ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）；又は１つのブロモ元素を導入するためのＮ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のいずれかから選択される「ハロゲン化試薬」と、第１の鈴木-宮浦反応の生成物との反応のことである。ＮＩＳとの反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びＤＭＦの存在下で実施される。ＮＢＳとの反応は、好ましくはＤＭＦ中において実施される。
【００２６】
中間体
Ｉ）５置換７-アザインドール
本発明の式１の合成スキームにおける重要な特徴の一つは、式８の化合物を得るための、新規改良方法であることである。これらの改善性のために、上述の合成スキームは、以前記載された方法よりも、早く、安く、安全に、式１の化合物を製造する方法を、初めて提供するものである。
【００２７】
これに基づき、本発明のさらなる実施態様では、式Ａ
2013537521.tif 000033
の化合物を製造する方法が提供され、該方法は、
ａ）式Ｂ
2013537521.tif 000034
の化合物を、ハロゲン化試薬の存在下で反応させ、場合によっては、続いてアミノ保護基を導入して、式Ｃ
2013537521.tif 000035
の化合物を得、
ｂ）前記式Ｃの化合物を、パラジウム触媒、塩基及び式Ｄ又は７
2013537521.tif 000036
の化合物の存在下でさらに反応させ、それぞれ式Ｅ又はＦ
2013537521.tif 000037
の化合物を得、
ｃ-１）式Ｅの化合物を酸でさらに処理し；又は
ｃ-２）式Ｆの化合物を強塩基でさらに処理して、式Ａの化合物を得；
ここで
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルであり；
Ｘは-Ｂｒ又は-Ｉであり；さらに
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択されることを特徴とする。
【００２８】
上述した式Ｅ及びＦの化合物は新規であり、本発明の他の実施態様を形成する。
【００２９】
明示的に記載されていない場合は、式(Ｅ)及び(Ｆ)の化合物は、それらのＥ／Ｚ異性体の混合物として存在する。
【００３０】
ここで使用される場合、「ハロゲン化試薬」なる用語は、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、又はヨウ素と組合せられる過ヨウ素酸ナトリウム（Ｉ２／ＮａＩＯ４）を意味する。式Ｂの化合物のヨウ素化には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下でのＮＩＳの使用が特に好ましい。
【００３１】
ここで使用される場合、-(Ｃ１-Ｃ６)アルキルなる用語は、１〜６の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状で飽和した炭化水素を意味する。本発明の最も好ましい-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル基はエチルである。
【００３２】
ここで使用される場合、「アミノ保護基」なる用語は、反応からアミノ基を保護するために、有機化学の当業者に公知の任意の保護基を意味する。本発明の好ましいアミノ保護基は、ベンジル、トリフルオロアセチル及びアセチルである。
【００３３】
式Ａの化合物を得るための方法に使用される、好ましいパラジウム触媒及び塩基は、スキーム１の反応に関連して上述されている。特に、上述した式Ｅの化合物に至らしめる反応工程ｂ）は、好ましくはパラジウム触媒としてＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、塩基としてＬｉＯＨの存在下で実施される。上述した式Ｆの化合物に至らしめる反応工程ｂ）は、好ましくは、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、ＣｕＩ及びテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）の存在下で実施される。
【００３４】
「強塩基」なる用語は、上述したパラジウム触媒と共に、鈴木-宮浦反応に使用されるものよりも、より強度のある塩基を意味する。好ましくは、「強塩基」なる用語は、アルカリ金属アルコレート等を意味する。本発明において特に好ましい強塩基は、Ｎ-メチル-２-ピロリドン（ＮＭＰ）中において好ましく使用されるＫＯｔＢｕである。
【００３５】
ここで使用される場合、「酸」なる用語は、有機及び無機又は鉱酸を意味する。本発明の好ましい酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＣＦ３ＣＯＯＨ等であり；ＨＣｌが特に好ましい。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様では、上述した式Ａ
2013537521.tif 000038
の化合物を製造する方法が提供され、該方法は、
ａ）式Ｂ
2013537521.tif 000039
の化合物を、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又はヨウ素と組合せられた過ヨウ素酸ナトリウム（Ｉ２／ＮａＩＯ４）の存在下で反応させ、場合によっては、続いてアミノ保護基を導入して、式Ｃ
2013537521.tif 000040
の化合物を得、
ｂ）前記式Ｃの化合物を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２、ＬｉＯＨ及び式Ｄ
2013537521.tif 000041
の化合物の存在下でさらに反応させ、式Ｅ
2013537521.tif 000042
の化合物を得、
ｃ-１）式Ｅの化合物をＨＣｌでさらに処理して、式Ａの化合物を得；
ここで
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルであり；
Ｘは-Ｂｒ又は-Ｉであり；さらに
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択されることを特徴とする。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様では、上述した式Ｅの化合物及び反応工程ｃ-１）を介して、式Ａの化合物を得る方法が提供され、ここで
Ｒは-Ｂｒであり、
全ての残りの置換基は上述したものである。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施態様では、上述した式Ｅの化合物及び反応工程ｃ-１）を介して、式Ａの化合物を得る方法が提供され、ここで
Ｒは-Ｂｒであり；
Ｒ１からＲ４は全てメチルであり；
Ｒ５はエチルであり；
Ｘは-Ｉであり；
Ｙ１及びＹ２は双方とも水素である。
【００３９】
本発明の他の好ましい実施態様では、上述した式Ｅの化合物及び反応工程ｃ-１）を介して、式Ａの化合物を得る方法が提供され、ここで
Ｒは４-Ｃｌ-フェニルであり、
全ての残りの置換基は上述したものである。
【００４０】
本発明の他の好ましい実施態様では、上述した式Ｅの化合物及び反応工程ｃ-１）を介して、式Ａの化合物を得る方法が提供され、ここで
Ｒは４-Ｃｌ-フェニルであり；
Ｒ１からＲ４は全てメチルであり；
Ｒ５はエチルであり；
Ｘは-Ｂｒであり；
Ｙ１及びＹ２は双方とも水素である。
【００４１】
本発明のさらなる実施態様では、上述した式Ｆの化合物及び反応工程ｃ-２）を介して、式Ａ
2013537521.tif 000043
の化合物の製造方法が提供され、該方法は、
ａ）式Ｂ
2013537521.tif 000044
の化合物を、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）又はヨウ素と組合せられた過ヨウ素酸ナトリウム（Ｉ２／ＮａＩＯ４）の存在下で反応させ、場合によっては、続いてアミノ保護基を導入して、式Ｃ
2013537521.tif 000045
の化合物を得、
ｂ）前記式Ｃの化合物を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、ＣｕＩ、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）及び式７
2013537521.tif 000046
の化合物の存在下でさらに反応させ、式Ｆ
2013537521.tif 000047
の化合物を得、
ｃ-２）式Ｆの化合物をＫＯｔＢｕの存在下でさらに反応させて、式Ａの化合物を得；
ここで
Ｒは、-Ｂｒ、又はハロゲンで１回又は数回置換されたか又は未置換のフェニルであり；
Ｘは-Ｂｒ又は-Ｉであり；さらに
Ｙ１及びＹ２は、ベンジル、トリフルオロアセチル、アセチル、及び水素から独立して選択されることを特徴とする。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様では、上述した式（Ｆ）の化合物を介して、式（Ａ）の化合物を製造する方法が提供され、ここで
反応工程ａ）は、Ｎ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）及びトリフルオロ酢酸の存在下で実施され；
反応工程ｂ）は、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、ＣｕＩ、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）及び式７の化合物の存在下、トルエンにおいて実施され；
反応工程ｃ-２）は、Ｎ-メチル-２-ピロリドンにおいて、ＫＯｔＢｕの存在下で実施され；
Ｒは-Ｂｒであり；
Ｘは-Ｉであり；
Ｙ１及びＹ２は双方とも水素である。
【００４３】
ＩＩ）ビニルボロン酸ピコナール
本発明によれば、式Ａの化合物と、さらに続く式１の化合物の上述の改善された合成法は、特に５-Ｂｒ-７-アザインドール及び５-(４-Ｃｌ-フェニル)-７-アザインドール等、式Ａの化合物を生じる、対応する鈴木-宮浦反応において、ビニルボロネートを使用することに特に基づいている。ビニルボロネートの使用とその調製法は、当該技術分野で一般的に知られている。
【００４４】
ビニルエーテルボロン酸カテコール（Ｒ１からＲ４が、それらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成している、式Ｄの化合物）は、Satoh, M.; Miyaura, N,; Suzuki, A.; Synthesis 1987, 373に記載の手順に従い、次の反応スキーム２に従って、調製することができる：
2013537521.tif 000048
【００４５】
ビニルエーテルボロン酸ピナコール（Ｒ１からＲ４が全てメチルである、式Ｄの化合物）は、以下の反応スキーム３に従い調製することができる：
2013537521.tif 000049
【００４６】
しかしながら、双方の合成スキームは、工業的規模で使用される場合、大きな安全性に対する懸念を生じる非常に引火性のエトキシアセチレンを使用する。
【００４７】
また、ビニルエーテルボロネートは、アルケンの脱水素ボリル化を使用して調製されている。この反応は、モノヒドリドボランを用いたアルケンの触媒性ヒドロホウ素化と、続く水素の除去からなる。しばしば、ロジウム、チタニウム及びルテニウム触媒が、この種の反応において使用される。これらの触媒に関する主たる問題は、多くが効果的な水素化触媒でもあり、よって、競合する水素化とヒドロホウ素化がその反応条件下で起こりうることである。
【００４８】
ビニルボロネートの競合する水素化又はヒドロホウ素化が生ぜず、上述の安全性の問題を克服し、脱水素ボリル化を実施可能な触媒を見出すことが必要とされる。
【００４９】
驚くべきことに、一般的に使用されている触媒のリストの中から、ある種のロジウム-、ルテニウム-又はパラジウム触媒を用いると、ほぼ排他的に、所望のビニルエーテルボロン酸ピナコールが形成されることを見出した。ほんの僅かな（約３％）ヒドロホウ素化生成物のみが検出された。
【００５０】
したがって、本発明の他の実施態様では、式Ｄ
2013537521.tif 000050
の化合物の製造方法が提供され、ここで、式Ｇ
2013537521.tif 000051
の化合物を、パラジウム、ロジウム又はルテニウム-触媒の存在下、式Ｈ
2013537521.tif 000052
の化合物と反応させて、式Ｄの化合物が得られ、ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と共同してフェニル環を形成し；
Ｒ５は-(Ｃ１-Ｃ６)アルキル又はベンジルである。
【００５１】
好ましい実施態様では、式Ｄの化合物を製造するための上述の方法が提供され、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てメチルであり；
Ｒ５はエチルである。
【００５２】
他の好ましい実施態様では、式Ｄの化合物を製造するための上述の方法は、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｐｄ(ＮＯ３)２、Ｐｄ／Ｃ(５％)、ＰｄＣｌ２、Ｒｈ(ＯＡｃ)２又はＲｕＣｌ３の存在下で実施される。
【００５３】
他の好ましい実施態様では、式Ｄの化合物を製造するための上述の方法は、０．０５〜０．５ｍｏｌ％のＰｄ(ＯＡｃ)２の存在下、室温で実施される。
【００５４】
ここで使用される場合、「室温」(ｒｔ)なる用語は、如何なる付加的な加熱又は冷却も行わないで、反応が実施される場所の雰囲気温度を意味する。本発明によれば、室温は、好ましくは１８〜２６℃、より好ましくは２０〜２４℃である。
本発明を、以下に添付する非限定的な実施例により例証する。
【実施例】
【００５５】
実施例１
２-アミノ-５-(４-クロロフェニル)-ピリジン（４、第１の鈴木-宮浦反応）
2013537521.tif 000053
２-アミノ-５-ブロモピリジン（２）を、ジオキサン／水において、２．２当量のＮａ２ＣＯ３及び１ｍｏｌ％のＰｄ(ＯＡｃ)２と１ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で１．５時間、４-クロロフェニルボロン酸（３）と反応させた。室温まで冷却した後、生成物（４）を、ＨＣｌ（２５％、６当量）を添加することによりＨＣｌ塩として沈殿させ、ついで、真空下でジオキサンを除去した。塩を濾過し、ジエチルエーテルにおいて温浸させ、濾過し、ついで、ＮａＯＨ水で処理することにより遊離のアミンに転換させた。濾過後、７８％の収率で、生成物が単離された。また、生成物が、８３％の収率でクロマトグラフィーによって単離された。ＭＳ（ターボスプレー）：２０７（５２％）、２０５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）、１７０（９％）。
【００５６】
実施例２
２-アミノ-５-(４-クロロフェニル)-ピリジン（４）のハロゲン化
2013537521.tif 000054
２-アミノ-５-(４-クロロフェニル)-ピリジン（４）を、アミノピリジンヨージド（５ａ）及びアミノピリジンブロミド（５ｂ）に転換させた。ヨウ素及びＡｇＳＯ４を使用するヨウ素化により、室温で３日後、７５％の転換が得られた。良好な結果は、ＮＩＳ／ＴＦＡを用いて得られた。ピリジンブロミドはＮＢＳを用いて調製できた。
【００５７】
ａ）（４）のヨウ素化
ＤＭＦ中の（４）とトリフルオロ酢酸（１．２当量）の溶液に、ＤＭＦ中のＮ-ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、１．１当量）を添加した。８０℃で２．５時間攪拌した後、反応が完了した。水でのワークアップ後、生成物５ａが、収率９８％で単離された。ＭＳ（ターボスプレー）：３３１（１００％）、２０５（４２％）、１２２（１９％）。
【００５８】
ｂ）（４）の臭素化
ＤＭＦ中の（４）の溶液にＮ-ブロモスクシンイミドを添加し、得られた反応溶液を室温で１時間攪拌した。水に溶液を添加した後、生成物を沈殿させ、ついで濾過した。少量の不純物を、ヘキサン中で生成物を温浸させることによって除去した。アミノピリジンブロミド（５ｂ）が収率９１％で単離された。ＭＳ（ＧＣ-スプリット）：２８４（１００％）、２８２（７７％、Ｍ）、１６８（３４％）、１５１（１４％）、１４０（１８％）、１１３（１０％）。
【００５９】
実施例３
５-(４-Ｃｌ-フェニル)アザインドール（８、第２の鈴木-宮浦反応経由）
Ｉ．ビニルボロン酸ピナコールのカップリング
2013537521.tif 000055
Ｉ-ａ）ヨウ化物（５ａ）の環化：
ＤＭＦにヨウ化物（５ａ）及びビニルボロン酸ピナコール（６、１．３当量）の混合物が入ったものに、ＬｉＯＨ（３当量）、ついで不活性雰囲気（Ａｒ）下でＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、ビニルエーテル「中間体-Ａ」に完全に転換されたことが示された（ＭＳ：（ターボスプレー）２７７（３３％）、２７５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）、２３１（２２％）、２２９（８４％）、２０５（１１％））。
５０℃まで冷却した後、２５％のＨＣｌ（１５当量）を添加した。この温度で１時間、混合物を保持した。ワークアップ後、アザインドール８を結晶性固形物として、９２％の収率で単離した。ＭＳ（ターボスプレー）：２３１（２６％）、２２９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００６０】
Ｉ-ｂ）臭化物の環化：
ＤＭＦに臭化物（５ｂ）及びビニルボロン酸ピナコール（６、１．２当量）の混合物が入ったものに、ＬｉＯＨ（３当量）、ついでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、ビニルエーテル中間体に完全に転換されたことが示された。反応混合物を５０℃まで冷却した後、ＨＣｌ（２５％）を添加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。反応はこの時点で完了した。ワークアップ後、化合物８を結晶性固形物として、７８％の収率で単離した。ＭＳ（ターボスプレー）：２３１（３５％）、２２９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００６１】
ＩＩ．ビニルボロン酸カテコールのカップリング
2013537521.tif 000056
ジオキサン／水（８０：２０）中のヨウ化物（５ａ）及びビニルボロン酸カテコール（６ａ、１．１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（３当量）と、ついでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、ビニルエーテル中間体に完全に転換されたことが示された。５０℃まで冷却した後、２５％のＨＣｌ（１５当量）を添加し、混合物をこの温度で１時間保持した。ワークアップ後、アザインドール８を結晶性固形物として、６８％の収率で単離した。ＭＳ（ターボスプレー）：２３１（２６％）、２２９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００６２】
実施例４
プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミド（１）
2013537521.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２中のスルホンアミド酸（９）（１．２当量）の懸濁液を、触媒量のＤＭＦ（０．１１当量）を用い、室温で処理した。３０分以内に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（１．３０当量）の溶液を添加し、反応混合物を２時間攪拌し、それによって、対応する酸塩化物を形成させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３、４当量）の懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＣｌ-フェニルアザインドール(８)の溶液を用い、０℃で処理した。ついで、反応混合物に室温で、新たに調製された（上述の）酸塩化物を添加した。室温で３時間攪拌し、水性ワークアップし、ＴＨＦ／ヘプタンから結晶化させ、収率８５％でオフホワイト色の粉末として表題化合物（１）が得られた。ＭＳ（ターボスプレー）：５０９（４８％）、５０７（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）、４９２（４０％）、４９０（Ｍ＋Ｈ＋、８４％）。
【００６３】
実施例５
５-(４-Ｃｌ-フェニル)アザインドール（８、園頭反応経由）
2013537521.tif 000058
トルエン中の臭化物５ｂの溶液をアルゴンで脱気し、ついでＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（０．１７当量）及びＣｕＩ（０．１７当量）で処理し、再度、アルゴンで脱気した。懸濁液にテトラメチルグアニジン（１．４当量）及びエチルトリメチルシラン（２当量）を添加し、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、抽出ワークアップ及びクロマトグラフィー精製を行って、中間体Ｆを収率９３％で集めた。ＭＳ（ターボスプレー）：３０３（４９％）、３０１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
１-メチル-２-ピロリジノン（ＮＭＰ）に中間体Ｆが入った溶液を、カリウムtert-ブチレート（２当量）を用い、室温で処理した。混合物を１２０℃まで加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却した後、抽出ワークアップ及びＥｔＯＨ／水から結晶化させたところ、表題の化合物（８）が収率８０％で収集された。ＭＳ（ターボスプレー）：２３１（２６％）、２２９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
中間体Ｘ：ＭＳ（ターボスプレー）：２３１（４１％）、２２９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００６４】
実施例６
２-アミノ-５-ブロモ-３-ヨードピリジン（１１）
2013537521.tif 000059
ａ）ＮＩＳ手順：
ＤＭＦ中の２-アミノ-５-ブロモピリジン（２）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２当量）を添加した。室温で、Ｎ-ヨードスクシンイミド（１．１当量）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣにより、完全な転換が示された。室温まで冷却した後、反応混合物を水に添加することにより、生成物を沈殿させた。チオ硫酸ナトリウムと１ＮのＮａＯＨを用いて中和させた後、収率９０％、褐色の固形物として、濾過により、表題の化合物（１１）が集められた。
【００６５】
ｂ）Ｉ２／ＮａＩＯ４手順：
アセトニトリル中の２-アミノ-５-ブロモピリジン（２）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４当量）とヨウ素（０．６５当量）を添加した。トリフルオロ酢酸（０．６５当量）を１５分以上かけて添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣにより、この時点で９６％転換していることが示された。亜硫酸ナトリウムの水溶液、続いてさらなる水を添加し、生成物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄した。収率７５％、褐色の結晶性固形物として、表題化合物（１１）が分離された。ＭＳ（ターボスプレー）：２９８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【００６６】
実施例７
５-ブロモ-７-アザインドール（１２、鈴木-宮浦反応経由）
2013537521.tif 000060
２-アミノ-３-ヨード-５-ブロモピリジン（１１）を、ＬｉＯＨ（３当量）及びＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｏｌ％）の存在下、ビニルエチルエーテルボロン酸ピナコール（６、１．３当量）と反応させた。７０℃で１８時間後、アミノピリジンビニルエーテルに完全に転換されたことが観察された（中間体-Ｃ）。２５％のＨＣｌを添加することにより、すぐにビニルエーテルを加水分解させ、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。ワークアップし、トルエン／ヘプタンから結晶化させ、収率８７％で表題化合物（１２）が得られた。ＭＳ（ターボスプレー）：１９９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。中間体：ＭＳ（ターボスプレー）：２４３（Ｍ＋Ｈ＋）、１９９。
【００６７】
実施例８
５-ブロモ-７-アザインドール（１２、園頭反応経由）
2013537521.tif 000061
２-アミノ-３-ヨード-５-ブロモピリジン（１１）をアルゴンで脱気し、ついで、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（０．１７当量）及びＣｕＩ（０．１７当量）で処理し、再度、アルゴンで脱気した。懸濁液に、テトラメチルグアニジン（１．４当量）及びエチルトリメチルシラン（２当量）を添加し、８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、抽出ワークアップをし、中間体が収率８３％で褐色固形物として集められた。
１-メチル-２-ピロリジノン（ＮＭＰ）中の中間体の溶液を、カリウムtert-ブチレート（２当量）を用い、室温で処理した。混合物を８０℃まで加熱し、１時間攪拌した。室温まで冷却した後、抽出ワークアップ及びクロマトグラフィー精製し、表題化合物（１２）が非最適収率５３％で集められた。
【００６８】
実施例９
ビニルボロン酸ピナコール（６）
2013537521.tif 000062
ボロン酸ピナコール（１０）と４．１当量のエチルビニルエーテルを、０．０５ｍｏｌ％のＰｄ(ＯＡｃ)２の存在下、反応が完了するまで（２０時間）、室温で攪拌した。ついで、混合物を濃縮し、真空下で生成物を蒸留し、収率８３％で無色の液体として、ビニルボロン酸ピナコール（６）が得られた。生成物はＥ／Ｚ異性体の混合物（約２：１の比率）からなる。ＭＳ（ターボスプレー）：１９９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）、２１６（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【国際調査報告】
2013537521.tif 000106
2013537521.tif 000107
2013537521.tif 000108
2013537521.tif 000109
2013537521.tif 000110
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