(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）に示される、新規のベルバミン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩、その調製方法、かかる化合物を含む医薬組成物及び抗腫瘍薬の製造におけるその使用に関する。 【化１】2013537171.tif 000046
2013537171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のベルバミン誘導体：
【化１】
2013537171.tif 000034
（式中、ｎ＝１〜１５；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルから選択され、
Ｘ及びＹは、存在しないか、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、ただしＸ及びＹが同時に存在しないことはない）、
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｎが１〜１０の整数である、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｎが１〜７の整数である、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ｎが３〜５の整数である、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ又はメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、メトキシ、Ｃｌ及びＦから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、メトキシ、Ｃｌ及びＦから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルカルバモイル、フェニルカルボニルアミノ又はモルホリン−４−イルカルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｘ＝ＮかつＹ＝ＣＨである、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｘ＝ＳかつＹが存在しない、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｘ＝ＣＨかつＹ＝Ｎである、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＣＨである、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2013537171.tif 000035
2013537171.tif 000036
2013537171.tif 000037
2013537171.tif 000038
2013537171.tif 000039
2013537171.tif 000040
2013537171.tif 000041
【請求項２０】
式（III）の化合物と式（II）の化合物のアミノ化反応を行って式（Ｉ）の化合物を製造することを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【化３】
2013537171.tif 000042
（式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物において
2013537171.tif 000043
、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜１８のいずれかと同じ定義である）
【請求項２１】
式（II）の化合物が、式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物、又は式（IV’）の化合物及び式（V’）の化合物の求核置換反応によって得られる、請求項２０に記載の方法。
【化４】
2013537171.tif 000044
（式（II）、（IV）及び（IV’）の化合物におけるＸ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜１８のいずれかと同じ定義である）
【請求項２２】
式（Ｖ）の化合物がＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有ヘテロ環であり、式（V’）の化合物は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−ハロゲン化ホルミルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｖ）の化合物が、オルト−又はパラ−ハロゲン置換アニリン、メタ−アルコキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式（V’）の化合物が、オルト−又はパラ−ハロゲン置換又はＣ１−Ｃ６アルコキシ置換ハロゲン化ベンゾイルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｖ）の化合物が、クロロ−又はフルオロ−置換アニリン、メトキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式（V’）の化合物が、クロロ置換又はメトキシ置換塩化ベンゾイルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
式（IV）の化合物が、カルボン酸（VI）と式（VII）の化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって得られる、請求項２１に記載の方法。
【化５】
2013537171.tif 000045
（式（VI）及び（IV）の化合物におけるＸ、Ｙ及びＲ１は、請求項１〜１８のいずれかと同じ定義である）
【請求項２６】
式（VII）のハロゲン化剤が、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、塩化スルホキシド（ＳＯＣｌ２）、又は塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、及び任意で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
それを必要としている患者に、請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、腫瘍を患っている前記患者を治療する方法。
【請求項３０】
抗腫瘍剤としての、請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、メラノーマ及び前立腺がんから選択される、請求項２８、２９又は３０に記載の使用、方法、又はベルバミン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自然薬品及び薬科学の分野に属し、複素環アミノベルバミン誘導体、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む組成物、及び抗新生物薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベルバミン（ＢＢＭ）は、６，６’，７−トリメトキシ−２，２’−ジメチルベルバマン−１２−オールとしても知られ、中国の薬用植物メギ（berberis）から抽出されるビベンジルイソキノリンアルカロイド（bi-benzyl isoquinoline）である。その生物活性により、多くの研究者は、ベルバミンそのもの及びそのアナログに関して広範な調査を行うことに魅力を感じている。
【０００３】
【化１】
2013537171.tif 000003
【０００４】
ベルバミンは、骨髄性細胞増殖の刺激、造血幹細胞コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）のレベルの改善、骨髄造血幹細胞及び骨髄性前駆細胞の増殖並びにその顆粒球への分化の促進、及び白血球の増殖の促進効果を有する[LIN Chuanrong, et al., The clinical observations on the treatment of chemotherapy-induced leukopenia with Shengbei’an (berbamine), Prepared Chinese Medicine, 1994, 16 (7): 29]。
【０００５】
ベルバミンは、アポトーシスを誘導し、細胞サイクルに時間依存的及び濃度依存的に影響を与えることによって、前立腺がんＰＣ−３細胞の増殖を抑制する[SUN Peng, et al., The effect of berbamine inducing apoptosis of prostate cancer PC-3 cells and the mechanism, Chinese Journal of Experimental Surgery, 2007, 24 (8): 957]。
【０００６】
ベルバミンは、インビトロでＫ５６２細胞に対して顕著な増殖抑制及び明白なアポトーシス誘導効果を示し、時間−濃度依存的関係を有する。担がんヌードマウスの体内で、ベルバミンはＫ５６２細胞増殖の顕著な抑制効果も有し、特に腫瘍組織細胞においてbcr/abl mRNAの発現レベルを下方制御できる[Wu Dong, et al., The experimental study of the actions of berbamine on K562 cells in vitro and in vivo, Journal of Chinese Experimental Hematology, 2005, 13 (3): 373]。
【０００７】
ベルバミンは、細胞傷害性Ｔリンパ球を抑制する効果、及びインビトロでマウスナチュラルキラー細胞活性を顕著に促進する効果を有し、インビトロ及びインビボで相対的に高レベルのインターロイキンII（ＩＬ−２）を誘導し、腫瘍の治療における多量のＩＬ−２の投与によって誘導された毒性効果及び副作用を回避することができる。ベルバミンが放射線障害に対してマウスの免疫系に優れた保護効果を有することが実験的に示されている[LIU Xin, et al., The immune regulation action of berbamine on BALB/C mice, Journal of China Medical University, 1996, 25 (3): 229; LUO Chongnian, et al., The inhibition of berbamine on mice splenocytes cytotoxic T lymphocyte activity, Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, 1995, 9 (2): 159-160; GE Mingzhu, et al., The experimental study of immune protection action of berbamine on irradiated mice, Journal of Immunology, 1998, 14 (4): 238]。
【０００８】
ヒト白血病ジャーカット細胞のアポトーシスを誘導するベルバミンのメカニズムに関する研究及び報告もある。その結果は、ベルバミンがヒト白血病ジャーカット細胞のアポトーシスを選択的に抑制し、細胞サイクルをＳ期で止め、細胞のカスパーゼ−３タンパク質発現を増加することができることを示している。薬物濃度が０．５μｇ／ｍＬから１０μｇ／ｍＬへと増加すると、細胞生存率は９３．６９％から１４．８５％へと低下し、この作用濃度範囲内のベルバミンは、正常なヒト末梢血白血球に明らかな細胞毒性がないことが分かった[DONG Zhiyu, et al., The experimental study of berbamine on inducing apoptosis of human leukemia Jurkat cells, Chinese Tumor, 2007, 16 (9): 722]。
【０００９】
ベルバミン塩酸塩錠は、中国での販売が許可され、がんの放射線治療又は化学治療後の白血球減少の予防を含む、様々な原因の白血球減少を治療するために使用されている。
【００１０】
また、ベルバミンの細胞増殖抑制効果に関しても報告されている。例えば、ベルバミン及びいくつかのベルバミン誘導体は、悪性脳神経膠腫細胞、ヒト子宮頚がん細胞、腹水がん細胞及びメラノーマ細胞に対する顕著な抑制効果を有する[ZHANG Jinhong, et al., The influence of the structures of the berbamine and its derivatives on cervical carcinoma (CHeLa) cells proliferation, Acta Scientiarum Naturalium University Nankaiensis, 1996, 29 (2): 89; ZHANG Jinhong, et al., The influence of the berbamine and its derivatives on malignant melanoma cell proliferation, Chinese Herbal Medicine, 1997, 28 (8): 483; ZHANG Jinhong, et al., The preliminary exploration of the in vivo antitumor effect of the berbamine derivatives (EBB), Chinese Herbal Medicine, 1998, 29 (4): 243; DUAN Jiangyan et al., The influence of berbamine compounds on calmodulin protein level within melanoma cells, Chinese Herbal Medicine, 2002, 33 (1): 59 ]。[Ｏ-(４-エトキシ)-ブチル]-ベルバミン（ＥＢＢ）は、ベルバミンよりも６．５倍高い比係数を有する、非常に特異的なＣａＭアンタゴニストである。ＥＢＢは、肺がん細胞のアポトーシスを誘導すると同時に、主な器官の正常な生物学的機能を維持する[DUAN Jiangyan, et al., The preliminary exploration of [O-(4-ethoxy)-butyl]-berbamine for induction of lung cancer cell apoptosis, Journal of Shanxi Normal University (NATURAL SCIENCE EDITION), 2001, 15 (4): 55]。別のベルバミン誘導体としては、疎水性蛍光部分を含むＯ−ダンシルベルバミン（ＤＢ）がある。ＤＢは、ベルバミンよりも２５倍強力な赤血球膜ＣａＭ−非依存Ｃａ２＋＋Ｍｇ２＋  ＡＴＰアーゼへの抑制作用を示す。ＤＢは、細胞間グランザイムホスホジエステラーゼ活性への顕著な抑制効果を有し、用量と活性には関連があった。さらに、ＤＢの肺がん細胞への効果は、ベルバミンよりも強力であるのに対し、ＤＢのヒト胚肺細胞への毒性は、ベルバミンより低いことも分かった。ＤＢの肺がん細胞の抑制は、がん遺伝子の抑制にだけ関連しているのではなく、不活性化腫瘍抑制遺伝子の制御にも関連している[ZHANG Jinhong, et al., The influence of the calmodulin antagonist O-Dansyl berbamine on phosphodiesterase and pulmonary cell proliferation, Acta Scientiarum Naturalium University Nankaiensis, 200l, 34 (3): 64]。
【００１１】
本発明者らは、これまでの研究で小分子化合物ベルバミンが明白な抗白血病効果を有することを示している(Leukemia Research. 2006, 30: 17-23)。
【００１２】
本発明者らは、中国特許第１０１２７３９８９Ａ号に、抗腫瘍薬剤の調製における、主にベンゾイル及びベンジル誘導体に関与する、ベルバミン誘導体のクラスの使用を記載した。
【００１３】
現在までに報告されている化合物は、腫瘍細胞の増殖を一時的に抑制することしかできず、特に白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫等の悪性血液疾患、並びに肝臓がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、骨肉腫等の固形腫瘍等の腫瘍を完全に取り除くことはできない。より高い抗腫瘍活性を有するベルバミン誘導体の研究及び展開が明らかに必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】中国特許第１０１２７３９８９Ａ号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】LIN Chuanrong, et al., The clinical observations on the treatment of chemotherapy-induced leukopenia with Shengbei’an (berbamine), Prepared Chinese Medicine, 1994, 16 (7): 29
【非特許文献２】SUN Peng, et al., The effect of berbamine inducing apoptosis of prostate cancer PC-3 cells and the mechanism, Chinese Journal of Experimental Surgery, 2007, 24 (8): 957
【非特許文献３】Wu Dong, et al., The experimental study of the actions of berbamine on K562 cells in vitro and in vivo, Journal of Chinese Experimental Hematology, 2005, 13 (3): 373
【非特許文献４】LIU Xin, et al., The immune regulation action of berbamine on BALB/C mice, Journal of China Medical University, 1996, 25 (3): 229
【非特許文献５】LUO Chongnian, et al., The inhibition of berbamine on mice splenocytes cytotoxic T lymphocyte activity, Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, 1995, 9 (2): 159-160
【非特許文献６】GE Mingzhu, et al., The experimental study of immune protection action of berbamine on irradiated mice, Journal of Immunology, 1998, 14 (4): 238
【非特許文献７】DONG Zhiyu, et al., The experimental study of berbamine on inducing apoptosis of human leukemia Jurkat cells, Chinese Tumor, 2007, 16 (9): 722
【非特許文献８】ZHANG Jinhong, et al., The influence of the structures of the berbamine and its derivatives on cervical carcinoma (CHeLa) cells proliferation, Acta Scientiarum Naturalium University Nankaiensis, 1996, 29 (2): 89
【非特許文献９】ZHANG Jinhong, et al., The influence of the berbamine and its derivatives on malignant melanoma cell proliferation, Chinese Herbal Medicine, 1997, 28 (8): 483
【非特許文献１０】ZHANG Jinhong, et al., The preliminary exploration of the in vivo antitumor effect of the berbamine derivatives (EBB), Chinese Herbal Medicine, 1998, 29 (4): 243
【非特許文献１１】DUAN Jiangyan et al., The influence of berbamine compounds on calmodulin protein level within melanoma cells, Chinese Herbal Medicine, 2002, 33 (1): 59
【非特許文献１２】DUAN Jiangyan, et al., The preliminary exploration of [O-(4-ethoxy)-butyl]-berbamine for induction of lung cancer cell apoptosis, Journal of Shanxi Normal University (NATURAL SCIENCE EDITION), 2001, 15 (4): 55
【非特許文献１３】ZHANG Jinhong, et al., The influence of the calmodulin antagonist O-Dansyl berbamine on phosphodiesterase and pulmonary cell proliferation, Acta Scientiarum Naturalium University Nankaiensis, 200l, 34 (3): 64
【非特許文献１４】Leukemia Research. 2006, 30: 17-23
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の１つの課題は、式（Ｉ）の新規なベルバミン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
【００１７】
【化２】
2013537171.tif 000004
【００１８】
式中、ｎ＝１〜１５；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有複素環−カルボニルであり
Ｘ及びＹは、独立して存在しないか、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、ただしＸ及びＹが同時に存在しないことはない。
【００１９】
本発明の別の課題は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供することである。
【００２０】
【化３】
2013537171.tif 000005
【００２１】
式（Ｉ）の標的化合物は、式（II）の化合物と式（III）の化合物のアミノ化反応を行って調製され、式中、式（II）及び式（III）の化合物の
2013537171.tif 000006
、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）と同じ定義である。
【００２２】
式（II）の化合物は、式（IV）／(IV’)の化合物と、式（Ｖ）／（V’）の化合物との求核置換反応を行って調製される。
【００２３】
【化４】
2013537171.tif 000007
【００２４】
式中、式（II）、（IV）及び（IV’）の化合物のＸ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）と同じ定義である。
【００２５】
式（Ｖ）の化合物は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒロドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有複素環である。
【００２６】
式（V’）の化合物は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル、又はＮ−結合窒素含有複素環−ハロゲン化ホルミルである。
【００２７】
式（IV）の化合物は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって調製される。
【００２８】
【化５】
2013537171.tif 000008
【００２９】
式中、式（VI）及び（IV）の化合物におけるＸ、Ｙ及びＲ１は上記式（Ｉ）と同じ定義である。
【００３０】
式（VII）のハロゲン化剤は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、塩化スルホキシド（ＳＯＣｌ２）、又は塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）であってもよいが、これに限定されない。
【００３１】
本発明のさらに別の課題は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することであり、かかる医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物及び任意で薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３２】
本発明のさらに別の課題は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。したがって、本発明は、それを必要とする患者に少なくとも１つの本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、腫瘍を患っている患者を治療する方法を提供する。かかる腫瘍は特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、メラノーマ、前立腺がん等から選択される。
【００３３】
本発明は、腫瘍を治療するための本発明の化合物にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）のベルバミン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３５】
【化６】
2013537171.tif 000009
【００３６】
式中、ｎ＝１〜１５；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びＮ−結合窒素含有複素環−カルボニルから選択され、
Ｘ、Ｙは、存在しないか、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、ただしＸ及びＹが同時に存在しないことはない。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、ｎが１〜１０の整数である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
一実施態様において、本発明は、ｎが１〜７の整数である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
一実施態様において、本発明は、ｎが３〜５の整数、例えばｎが３、４又は５である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノである。
【００４１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、又はハロゲンである。
【００４２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ１は、Ｈ、メトキシ又はメチルである。
【００４４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ１は、メチルである。
【００４５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ１は、Ｈである。
【００４６】
一実施態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有複素環−カルボニルである。
【００４７】
一実施態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有複素環−カルボニルである。
【００４８】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有複素環−カルボニルである。
【００４９】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ２は、メトキシ、Ｃｌ及びＦから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有複素環−カルボニルである。
【００５０】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であり、式中Ｒ２は、メトキシ、Ｃｌ及びＦから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルカルバモイル、フェニルカルボニルアミノ又はモルホリン−４−イルカルボニルである。
【００５１】
一実施態様では、本発明は、Ｘ＝ＮかつＹ＝ＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
一実施態様では、本発明は、Ｘ＝ＳかつＹが存在しない、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
一実施態様では、本発明は、Ｘ＝ＣＨかつＹ＝Ｎである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
一実施態様では、本発明は、Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の様々な実施態様における様々な好ましい条件は、化学的に許容されるように任意で組み合わせることができる。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は特に好ましくは以下の式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
【化７】
2013537171.tif 000010
【００５７】
１２−Ｏ−（３−（５−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピリミジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（１））、
【００５８】
【化８】
2013537171.tif 000011
【００５９】
１２−Ｏ−（３−（５−（２−クロロ−６−メチル−カルバニロイル）−チアゾール−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（２））、
【００６０】
【化９】
2013537171.tif 000012
【００６１】
１２−Ｏ−（３−（５−（３−メトキシ−カルバニロイル）−４−メチル−チアゾール−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（３））、
【００６２】
【化１０】
2013537171.tif 000013
【００６３】
１２−Ｏ−（３−（５−（３−メトキシ−カルバニロイル）−ピラジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（４））、
【００６４】
【化１１】
2013537171.tif 000014
【００６５】
１２−Ｏ−（３−（５−（モルホリン−４−ホルミル）−ピラジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（５））、
【００６６】
【化１２】
2013537171.tif 000015
【００６７】
１２−Ｏ−（３−（５−（３−メトキシ−カルバニロイル）−ピリジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（６））、
【００６８】
【化１３】
2013537171.tif 000016
【００６９】
１２−Ｏ−（３−（５−（４−フルオロフェニル−カルバモイル）−ピリジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（７））。
【００７０】
本発明は、塩、溶媒和物、水和物、付加物、複合体、多形体、又はそのプロドラッグの形の式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子を含む、直鎖又は分岐状の炭化水素基に関する。Ｃ１−Ｃ６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルを含むが、これに限定されない。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルに関する。
【００７２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」なる用語は、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルに関する。
【００７３】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」なる用語は、３〜７員の単環系の炭化水素基（radical）である。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロへプチルであってもよい。
【００７４】
「ハロゲン」、「ハロ（halo）」又は「ハロ（hal）」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００７５】
「アリール」なる用語は、６〜２０の炭素原子を有する一価（univalent）の芳香族ヒドロカルビルに関する。好ましくは、本発明のアリール基は、最大で１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１又は１０の炭素原子を含む。アリール基は、上記Ｒ２の定義で定義された１又は２以上の置換基で任意で置換されてもよい。一実施態様において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５又は６の環原子は、置換基で置換される。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル等が含まれるが、これに限定されず、好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００７６】
「ヘテロアリール」なる用語は、１又は２以上の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する一価（monovalent）の芳香族基である。ヘテロアリールは、３〜７員環を有し、２〜６の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環基、或いは７〜１０員環を有し、４〜９の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する二環式芳香族複素環基であってもよい。ヘテロアリール基は、Ｒ２の定義で定義される１又は２以上の置換基で任意で置換されてもよい。一実施態様では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３又は４環原子が置換されてもよい。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル及びベンゾ（ｂ）チエニル、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，ｌ−ｂ］オキサゾリル等が含まれるが、これに限定されない。
【００７７】
「窒素含有複素環Ｎ−イル」なる用語は、１又は２以上の炭素原子、１又は２以上の窒素原子、及び任意で１又は２以上のＯ又はＳ原子を有する、Ｎ−結合飽和又は非芳香族の不飽和単環式又は二環式基に関する。窒素含有複素環Ｎ−イルは、３〜７員環を有し、２〜６の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される（少なくとも１つはＮである）１〜３のヘテロ原子を有するＮ−結合単環式複素環基、或いは７〜１０員環を有し、４〜９の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される（少なくとも１つはＮである）１〜３のヘテロ原子を有するＮ−結合二環式複素環基であってもよい。複素環基は、Ｒ２の定義で定義される１又は２以上の置換基で任意で置換されてもよい。一実施態様では、複素環基の各環の０、１、２、３又は４環原子が置換されてもよい。
【００７８】
Ｎ−結合複素環基の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリンの１位；１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位；モルホリンの４位、又はカルバゾール又はβ−カルボリンの９位に結合されたもの含むが、これに限定されない。さらにより典型的に、Ｎ−結合複素環基は、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−ピペリジニル、及び４−モルホリニルである。
【００７９】
「置換された（substituted）」なる用語は、１又は２以上の置換基（同一でも異なってもよい）がそれぞれＨ原子に代わることを意味する。
【００８０】
本明細書において、「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的に許容されるアニオンを産出する有機酸と形成される有機酸塩を意味する。例としては、トシレート、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、及びαグリセロリン酸塩が含まれるが、これに限定されない。適切な無機塩も形成されてもよく、例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、及びヨウ化水素酸塩（hydriodate salts）等を含むが、これに限定されない。
【００８１】
薬学的に許容される塩は、当該技術において周知の標準的な手段によっても得ることができる。例えば、十分な量の塩基性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって得られる。
【００８２】
「付加物」及び「複合体」なる用語は、本発明の化合物と、別の小分子又は生物学的巨大分子との非化学的結合によって形成された薬学的に許容される物質である。
【００８３】
本明細書において、「多形体」なる用語は、本発明の化合物又はその複合体の固体結晶形（solid crystalline form）を意味する。１つの同一の化合物の様々な多形体は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示すことがある。異なる物理的特性には、安定性（例えば、熱安定性又は光安定性）、圧縮性及び密度（製品の製剤化及び製造に重要）及び溶出速度（生物学的利用率に影響する可能性あり）が含まれるが、これに限定されない。異なる安定性により、化学反応性（例えば、差別酸化（differential oxidation）、１つの多形体を含む剤形が他の多形体を含むものよりもより迅速に変色させる）又は機械特性（例えば、保管中、錠剤クランブルの動力学的に好ましい多形体が、より熱動力学的に安定の多形体に転換する）又はその両方（例えば、１つの多形体で構成されている錠剤は、高湿度での破壊に対する感受性が強い）において変化が生じる。様々な多形体の異なる物理的特性は、その処理に影響することがある。例えば、１つの多形体は他の多形体よりも、例えば粒子の形や粒度分布によって溶媒和物を形成しやすかったり、不純物を濾過によって除去又は洗浄によって除去することがより困難であったりすることがある。
【００８４】
本明細書において、「水和物」なる用語は、非共有結合の分子間力を介して結びついた化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８５】
本明細書において、「プロドラッグ」なる用語は、他に指示のない限り、加水分解、酸化又はその他の反応によって、ある生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で本発明の化合物を提供できる、本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下の反応等によってのみ活性化されるか、或いは未反応の形で活性を有することができる。典型的に、プロドラッグは、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている周知の方法で調製することができる。
【００８６】
本発明の化合物のベルバミン環部分は、構造式（Ｉ）に示す立体化学的構造を有する。本明細書において使用される立体化学的な定義及び変換は、通常McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms（S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); 及び Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (John Wiley & Sons, Inc., New York、1994）にしたがっている。多くの有機化合物は光学活性体で存在しており、すなわち平面偏光の偏光面を回転させることができる。 
【００８７】
本明細書において使用される「治療（treatment）」、「治療する（treating）」、「治療する（treat）」等の用語は、通常所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることに関する。効果は、疾患又はその症状を完全又は部分的に防止する点で予防的であってもよく、及び／又は、疾患及び／又は疾患に起因する有害事象の部分的又は完全な安定化若しくは治癒する点で治療的であってもよい。本明細書において、「治療（treatment）」は対象における疾患のあらゆる治療をカバーし、（ａ）疾患又は症状の前兆があるが、まだそれを診断されていない対象でその疾患又は症状が発症することを予防すること；（ｂ）疾患の症状を抑制、すなわちその進行を止めること；（ｃ）疾患又は症状の退行を起こす疾患の症状を軽減すること；を含む。
【００８８】
本発明の化合物は、従来の有機化学合成方法によって調製できる。例えば、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【００８９】
【化１４】
2013537171.tif 000017
【００９０】
式中、式（Ｉ）の標的化合物は、式（II）の化合物と式（III）の化合物とのアミノ化反応によって調製される。式（II）及び（III）の化合物の
2013537171.tif 000018
、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）と同様に定義される。 
この反応は通常、塩基性及び加熱条件下で行われる。
【００９１】
【化１５】
2013537171.tif 000019
【００９２】
式（II）の化合物は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物、又は式（IV’）の化合物及び式（V’）の化合物の求核置換反応によって得られ、式（II）、（IV）及び（IV’）の化合物におけるＸ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記式（Ｉ）と同じ定義である。
【００９３】
式（Ｖ）の化合物は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有複素環である。より好ましくは、オルト−又はパラ−ハロゲン置換アニリン、メタ−アルコキシ置換アニリン又はモルホリンである。式（Ｖ）の化合物の好ましい例は、クロロ−又はフルオロ−置換アニリン、メトキシ置換アニリン又はモルホリンである。
【００９４】
式（V’）の化合物は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル又はＮ−結合窒素含有複素環−ハロゲン化ホルミルである。式（V’）の好ましい例は、クロロ置換又はメトキシ置換塩化ベンゾイルである。
【００９５】
この反応ステップ中に、生成されたハロゲン化水素を中和するために通常過剰量のアミン又は有機塩基が添加される。反応は通常低温又は室温で行われる。しかし、低活性の基質には、反応の完了を促進するために加熱が必要である。
【００９６】
【化１６】
2013537171.tif 000020
【００９７】
式（IV）の化合物は、式（VI）の化合物及び式（VII）の化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって得られる。式（IV）及び（VI）の化合物のＸ、Ｙ及びＲ１は、上記式（Ｉ）と同じ定義である。式（VII）の化合物は、好ましくはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、塩化スルホキシド（ＳＯＣｌ２）、又は塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）である。ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）又は塩化スルホキシド（ＳＯＣｌ２）である場合、カルボン酸と共に加熱還流しなくてはならない。ハロゲン化剤が、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）である場合、反応条件は比較的穏やかであってもよい。
【００９８】
本発明を実施するために、従来の化学変換工程を使用してもよい。当業者であれば、化学変換に適切な化学物質、溶媒、保護基及び反応条件を決定することができるであろう。関連する情報は、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 及びそれらの改定版に記載されている。
【００９９】
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に結合（attached）されると、その部分の後続の反応における干渉を回避し、反応後に従来の方法によって除去されることができる基に関する。ヒドロキシル保護基の例としては、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られている）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル、又はＨＯＯＣ−Ｘ”−ＣＯ−（式中Ｘ”はアルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン、又はアリーレン））、シリル (例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びｔ−ブチルジメチルシリル)、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル (例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、及びフェニルアミノカルボニル)、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル及びアルキルメルカプトメチルを含むがこれに限定されない。アミノ保護基の例としては、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキル等を含むが、これに限定されない。ヒドロキシル及びアミノ保護基は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)で言及されている。全てのヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に従来の方法で除去することができる。
【０１００】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、少なくとも１つの上記に定義する本発明の式（Ｉ）の化合物と任意で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
一定量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、周知であるか、この開示を考慮して当業者には明らかである。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載のように、かかる医薬組成物を調製する方法には、別の適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤等の取り込みが含まれる。
【０１０２】
本発明の医薬製剤は、通常の混合、溶解、又は凍結乾燥工程を含む、既知の方法によって製造される。本発明の化合物は、医薬組成物に製剤化され、例えば経口又は非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路）の選択された投与方法に適切な経路で患者に投与されてもよい。
【０１０３】
よって、本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば経口で、全身的に投与することができる。本発明の化合物は、硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに封入されていてもよく、又は錠剤に圧縮されていてもよい。経口による治療的投与には、活性化合物は、１又は２以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形状で摂取することができる。かかる組成物及び製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含有する必要がある。この組成物及び製剤の割合は、当然変動することもあり、所定の単位剤形の重量の約１％から約９９％であってよい。活性化合物は、効果的な用量が達成される量で、治療的に有効な組成物内に存在する。
【０１０４】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム等の甘味料；又はペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボフレーバー等の香味剤も含んでもよい。単位剤形としてカプセルの場合、上記物質の種類に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体ビヒクルを含んでもよい。様々な他の物質もコーティング又は固体単位剤形の物理的形状を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック、砂糖等でコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、スクロース又はフルクトース等の甘味料、メチルパラベン又はプロピルパラベン等の保存料、染料、及び香味剤（サクランボ若しくはオレンジフレーバー等）を含んでもよい。当然、あらゆる単位剤形を調製するときに使用される全ての物質は、薬学的に許容され、使用される量では実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出性の製剤及び装置に組み込まれてもよい。
【０１０５】
活性化合物は、静脈内又は腹腔内に点滴又は注射によって投与されてもよい。活性化合物又はその塩の水性溶液が、任意で非毒性の界面活性剤と混合されて調製されてもよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物、並びにオイルの中で調製されてもよい。通常の保管及び使用条件下では、かかる調製物は微生物の増殖を防止するために保存料を含む。
【０１０６】
注射又は点滴に適切な薬学的剤形は、滅菌された注射可能又は注入可能な溶液又は分散液の即席調製剤に適合した活性成分（任意でリポソームにカプセル化）を含む滅菌水性溶液又は分散液、滅菌粉末を含んでもよい。いかなる場合でも、最終的な剤形は、製造及び保存条件下で、無菌、液体及び安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びその適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散する場合に要求される粒径の維持、又は界面活性剤の使用によって維持できる。微生物作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって達成できる。多くの場合、砂糖、緩衝剤又は塩化ナトリウム等の等張剤を含めるのが好ましいであろう。注入可能な組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の組成物の使用によって得られる。
【０１０７】
滅菌された注射剤は、適切な溶媒中で要求される量の活性化合物と、必要に応じて上記の様々な成分とを組み合わせ、その後濾過滅菌して調製される。滅菌された注射剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、活性成分の粉末及び先に滅菌濾過された溶液に存在する所望の成分を産出する。
【０１０８】
有用な固形担体は、微粉化した固体（タルク、クレー、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ等）を含む。有用な液体担体は、水、エタノール又はエチレングリコール、又は水−エタノール／エチレングリコール混合物を含み、任意で非毒性の界面活性剤を用いて、本発明の化合物が有効量でその中に溶解又は分散される。所定の用途での特性を最適化するためにアジュバント（フレーバー等）及び追加の抗菌剤を追加してもよい。
【０１０９】
増粘物質（合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性ミネラル等）を液体担体と使用して、ユーザーの皮膚に直接使用するためのスプレッド可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成してもよい。
【０１１０】
化合物、その活性塩、又は誘導体の治療に必要な量は、選択された特別な塩だけでなく、投与経路、治療すべき疾患の性質、患者の年齢及び状態によっても変動し、付き添いの医師又は臨床士の裁量で最終的に判断される。
【０１１１】
上記製剤は、ヒト又は他の哺乳動物に適切に投与される単位剤形を含む、物理的に個別の単位(physically discrete unit)である単位剤形内に存在してもよい。単位剤形は、カプセル又は錠剤、又は複数のカプセル若しくは錠剤であってもよい。所望の特別な治療によって、単位剤形中の活性成分の量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ以上の範囲で変動、調節されてもよい。 
【０１１２】
本発明は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。したがって、本発明は、それを必要としている患者に少なくとも１つの本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、腫瘍を患っている患者を治療する方法を提供する。本発明のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、メラノーマ、ヒト子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、前立腺がん、等の治療に使用することができる。
【０１１３】
下記の実施例において、本発明をより詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を説明することを意図しているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１４】
下記実施例において使用される原料の化学物質は、市販されているか或いは当該技術において周知の合成方法によって入手することができる。
【実施例１】
【０１１５】
化合物（８）の合成
【０１１６】
【化１７】
2013537171.tif 000021
【０１１７】
撹拌しながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．７９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）を３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．４２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと添加した。一晩室温で撹拌後、茶色の油を粗生成物として得た。その後無色の固体として化合物（８−２）（２２ｇ，９５％）を、４８℃未満のクーゲルロール蒸留によって得た。
【０１１８】
ベルバミン二塩酸塩（７．０ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（１．６５ｇ，６０％，４１．１２ｍｍｏｌ）を溶液に添加後、混合物を１時間撹拌し、その後化合物（８−２）（２．１８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液をその中に１５分かけて滴下した。０℃で１時間撹拌後、混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌した後８０℃で一晩加熱した。真空蒸発後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３＊１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相は、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィーで精製したところ、化合物（８−３）（３．０ｇ，３８．１％）を得た。
【０１１９】
化合物（８−３）（３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ，１０：１）に溶解した。０℃に冷却後、溶液を塩酸のジオキサン溶液（４Ｎ，５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）に１０分かけて滴下した。その後、溶液を室温まで昇温し、一晩撹拌し、反応混合物を真空下で蒸発したところ、化合物（８）（２．８ｇ，９８．６％）を得た。
【実施例２】
【０１２０】
化合物（１）の合成
【０１２１】
【化１８】
2013537171.tif 000022
【０１２２】
２−クロロ−５−メトキシ安息香酸（４．０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）及び塩化スルホキシド（２ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を３時間、加熱還流した。反応混合物を濃縮し、生成物を得た。反応より得られた粗生成物は、さらに精製せずに、次のステップの反応に直接用いることができる。
【０１２３】
【化１９】
2013537171.tif 000023
【０１２４】
酢酸（１５ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ，８当量）を、鉄粉（１１ｇ，１９６ｍｍｏｌ，６当量）及び２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（５．３ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ，１当量）及びメタノール（７５ｍＬ）を含む混合物にゆっくりと滴下した。３時間後、反応混合物は、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、セライトを用いて濾過した。有機相を飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ化合物（１−２）（２．０ｇ，４６．４％）を黄色い固体として得た。
【０１２５】
【化２０】
2013537171.tif 000024
【０１２６】
５−アミノ−２−クロロピリミジン（１−２）（２．７ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシベンゾイルクロリド（４．２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。その結果得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、残渣を酢酸エチル及び水に流し込み、抽出分離した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ化合物（１−３）（５．７ｇ，８２．６％）を白い固体として得た。
【０１２７】
【化２１】
2013537171.tif 000025
【０１２８】
化合物（８）（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び化合物（１−３）（２７０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又は薄い黄色の化合物（１）（１６ｍｇ，２．９％）を得た。
【０１２９】
LC/MS m/z: M+1 927.4 100% （純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：8.424 (s, 2H), 7.734 (s, 1H), 7.273~7.253 (m, 2H), 7.210~7.192 (m, 1H), 7.058~7.043 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.902~6.878 (dd, 1H, J=9.0 Hz, 9.0 Hz), 6.769~6.753 (d, 1H, 8.0 Hz), 6.704~6.688 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.588~6.571 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.462 (s, 1H), 6.339 (s, 1H), 6.206 (s, 1H), 5.907 (s, 1H), 5.555~5.534 (t, 1H, J=5.0 Hz, 5.5 Hz), 4.136~4.112 (m, 2H), 3.766 (s, 4H), 3.681(s, 3H), 3.622~3.584 (dd, 2H, J=12.5 Hz, 12.5 Hz), 3.538 (s, 3H), 3.411 (s, 1H), 3.346~3.299 (m, 1H), 3.226~3.147 (m, 2H), 3.052 (s, 3H), 2.972~2.943 (d, 1H, J=14.5 Hz), 2.884~2.716 (m, 5H), 2.541~2.497(m, 4H), 2.321~2.302 (m, 1H), 2.184 (s, 3H), 2.133~2.063 (m, 2H).
【実施例３】
【０１３０】
化合物（２）の合成
【０１３１】
【化２２】
2013537171.tif 000026
【０１３２】
−１０℃で、３−エトキシアクリル酸エチル（１４．４ｇ，０．１ｍｏｌ）の水／ジオキサン（１：１）（１００ｍＬ）溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１９．６ｇ，０．１１ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌後、チオ尿素（７．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した後、アンモニア水（２０ｍＬ）を添加した。生成されたペーストを室温で１０分撹拌し、濾過した。得られた濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥したところ化合物（２−１）（１２．１ｇ，７０％）を得た。
【０１３３】
２３℃で、２−アミノチアゾール−４−ギ酸エチル（１．０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、亜硝酸ｔ−ブチル（１．３ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）及び塩化第一銅（１．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及びヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物は、薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）に示されるように、出発原料が完全に消化されるまで、６５℃で加熱する必要があった。その後、混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を真空下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出したところ、２−クロロ−チアゾール−４−ギ酸エチル（化合物（２−２））（０．４９ｇ，４０％）を得た。
【０１３４】
２−クロロチアゾール−４−ギ酸エチル（８．８ｇ，４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．１３ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌後、エタノールを減圧下で除去し、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。エチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄後、混合物のｐＨをＨＣｌで約２に調整した。得られた固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥したところ化合物（２−３）（５．１２ｇ，７０％）を得た。
【０１３５】
０℃で、塩化オキサリル（２．５２ｇ，０．０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸（１．６４ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の懸濁液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、その後微量の塩化オキサリルを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）共沸混合物で２回除去したところ、化合物（２−４）（１．８２ｇ，１００％）を得た。
【０１３６】
０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した化合物（２−４）（０．９１ｇ，５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチルアニリン（０．７９ｇ，５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン及び水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したところ化合物（２−５）（０．８６ｇ，６０％）を得た。
【０１３７】
化合物（８）（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び化合物（２−５）（１２９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又は薄い黄色の化合物（２）（６８．６ｍｇ，２４．９％）を得た。
【０１３８】
LC/MS m/z: (M+2)/2 458.6 100% （純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：7.687 (s, 1H) , 7.291~7.258 (m, 2H) , 7.157~7.102 (m, 4H), 6.909 (s, 1H), 6.821~6.761 (m, 2H), 6.666~6.651 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.528 (s, 1H), 6.401 (s, 1H), 6.277 (s,1H), 5.972 (s, 1H), 4.240~4.196 (m, 2H), 3.823~3.805 (m, 2H), 3.746 (s ,3H), 3.637~3.578 (m, 5H), 3.386~3.363 (m , 1H), 3.300~3.256 (m , 1H), 3.197~3.158 (m, 1H), 3.114 (s , 3H), 3.034~2.767 (m, 6H), 2.591~2.545 (m ,4H), 2.400~2.361 (m, 1H), 2.275 (s , 3H), 2.237 (s, 2H), 2.197~2.153 (m, 2H), 2.010 (s, 2H).
【実施例４】
【０１３９】
化合物（３）の合成
【０１４０】
【化２３】
2013537171.tif 000027
【０１４１】
２−ヒドロキシ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩加熱還流した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させたところ、さらに精製せずに、次のステップの反応に直接用いることができる化合物（３−２）を得た。
【０１４２】
０℃で、化合物（３−２）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を３−メトキシアニリン（９．３ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に３０分かけて滴下し、その後反応混合物を一晩かけて室温へ加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物（３−３）（１８．５ｇ，８９．０７％）を得た。
【０１４３】
化合物（８）（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び化合物（３−３）（１２９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又は薄い黄色の化合物（３）（８０．９ｍｇ，２４．９％）を得た。
【０１４４】
LC/MS m/z: M+1 912.5 100% （純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：9.320 (s, 1H), 7.184~7.247 (m, 2H), 7.099~7.148 (m, 1H), 7.042~7.142 (m, 1H), 6.963~7.001 (m, 1H), 6.794~6.851 (m, 1H), 6.687~6.783 (m, 2H), 6.540~6.611 (m, 1H), 6.431~6.352 (m, 1H), 6.182~6.242 (m, 1H), 5.888~5.959 (m, 1H), 4.092~4.183 (m, 2H), 3.770~3.874 (m, 2H), 3.729 (s, 3H), 3.672 (s, 3H), 3.612~3.653 (m, 2H), 3.524 (s, 3H), 3.240~3.460 (m, 3H), 3.134 (s, 3H), 2.982~3.066 (m, 1H), 2.863~2.964 (m, 2H), 2.829~2.933 (m, 4H), 2.500 (s, 3H), 2.449 (s, 3H), 2.185 (s, 3H), 2.041~2.123 (m, 2H).
【実施例５】
【０１４５】
化合物（４）の合成
【０１４６】
【化２４】
2013537171.tif 000028
【０１４７】
０℃で、塩化オキサリル（２．５２ｇ，０．０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．５６ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）のジクロロメタン（１００ｍＬ）の懸濁液に滴下した。室温で一晩加熱後、反応混合物を真空下で蒸発させ、その後微量の塩化オキサリルを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）共沸混合物で２回除去したところ、化合物（４−２）（１．７７ｇ，１００％）を得た。
【０１４８】
０℃で、化合物（４−２）（０．８９ｇ，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、３−メトキシアニリン（０．６２ｇ，５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に３０分かけて添加し、反応混合物一晩かけて室温へ加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物（４−３）（１．１ｇ，８０％）を得た。
【０１４９】
窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｍｇ，０．００５当量、パラジウム０．０１当量に相当）及びＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（５．１ｍｇ，０．０２当量、リガンド及びパラジウムのモル比２：１に相当）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（５．０ｍＬ）をフラスコに充填し、その後水（０．１０ｍＬ）を均一系反応を維持するために添加した。濃い紫色の反応混合物を５〜１５分撹拌した後、水酸化カリウム（８７−８９％，粒子状）（４７．８ｍｇ，１．５当量）及び化合物（８）（３９９．４ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，１．２当量）、その後化合物（４−３）（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。その結果得られた反応混合物はオレンジ色に変化し、１００℃に加熱した。３時間撹拌した後、反応を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又はオフホワイトの化合物（４）（５５．７ｍｇ，１２．５％）を得た。
【０１５０】
LC/MS m/z: (M+2)/2 447.2 100%（純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：9.320 (s, 1H), 8.835~8.842 (m, 1H), 7.595~7.605 (m, 1H), 7.540~7.548 (m, 1H), 7.330~7.396 (m, 1H), 7.207~7.258 (m, 2H), 7.112~7.185 (m, 2H), 6.781~6.549 (m, 2H), 6.628~6.728 (m, 3H), 6.419~6.507 (m, 2H), 6.251~6.315 (m, 1H), 4.194~4.320 (m, 2H), 3.770~3.794 (m, 2H), 3.833 (s, 3H), 3.753 (s, 3H), 3.562~3.603 (m, 2H), 3.612 (s, 3H), 3.180~3.420 (m, 3H), 3.134 (s, 3H), 2.942~3.026 (m, 1H), 2.823~2.924 (m, 2H), 2.799~2.893 (m, 4H), 2.587 (s, 3H), 2.202 (s, 3H), 2.144~2.210 (m, 2H).
【実施例６】
【０１５１】
化合物（５）の合成
【０１５２】
【化２５】
2013537171.tif 000029
【０１５３】
０℃で、塩化オキサリル（２．５２ｇ，０．０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．５６ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に滴下した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で蒸発させ、微量の塩化オキサリルを追加のジクロロメタン（１００ｍＬ）共沸混合物で２回除去したところ、化合物（５−２）（１．７７ｇ，１００％）を得た。
【０１５４】
０℃で、化合物（５−２）（０．８９ｇ，５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をモルホリン（０．４４ｇ，５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に３０分かけて添加し、その後反応混合物一晩かけて室温へ加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物（５−３）（０．８３ｇ，７３．０％）を得た。
【０１５５】
窒素雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｍｇ，０．００５当量、パラジウム０．０１当量に相当）及びＢｉｐｐｙｐｈｏｓ（５．１ｍｇ，０．０２当量、リガンド及びパラジウムのモル比２：１に相当）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）をフラスコに充填し、その後水（０．１０ｍＬ）を均一系反応を維持するために添加した。濃い紫色の反応混合物を５〜１５分撹拌した後、水酸化カリウム（８７−８９％，粒子状）（４７．８ｍｇ，１．５当量）及び化合物（８）（３９９．４ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、その後化合物（５−３）（０．１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。その結果得られた反応混合物はオレンジ色に変化し、１００℃に加熱した。３時間撹拌した後、反応を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、薄い黄色の化合物（５）（４２．９ｍｇ，１０．０％）を得た。
【０１５６】
LC/MS m/z: M+1 858.3 100% （純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：8.440~8.450 (m, 1H), 7.620~7.630 (m, 1H), 7.300~7.330 (m, 1H), 7.120~7.140 (m, 1H), 6.780~6.830 (m, 2H), 6.650~6.670 (m, 1H), 6.540~7.550 (m, 1H), 6.389~6.460 (m, 1H), 6.249~6.303 (m, 1H), 5.938~6.046 (m, 1H), 4.196~4.302 (m, 2H), 3.820~3.834 (m, 2H), 3.500~3.800 (m, 4H), 3.752 (s, 3H), 3.602~3.643 (m, 2H),3.609 (s, 3H), 3.180~3.410 (m, 3H), 3.128 (s, 3H), 2.982~3.066 (m, 1H), 2.863~2.964 (m, 2H), 2.759~2.883 (m, 4H), 2.400~2.610 (m, 4H), 2.584 (s, 3H), 2.254 (s, 3H), 2.114~2.198 (m, 2H).
【実施例７】
【０１５７】
化合物（６）の合成
【０１５８】
【化２６】
2013537171.tif 000030
【０１５９】
６−クロロ−ニコチン酸（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の塩化スルホキシド（２０ｍＬ）混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で蒸発させたところ、さらに精製せずに次のステップの反応に直接用いることができる化合物（６−２）を得た。
【０１６０】
０℃で、化合物（６−２）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を３−メトキシアニリン（５．５ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に３０分かけて滴下し、反応混合物を室温に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物（６−３）（７．５ｇ，９０．０％）を得た。
【０１６１】
化合物（８）（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び化合物（６−３）（１１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又はオフホワイトの化合物（６）（１３．０ｍｇ，４．９％）を得た。
【０１６２】
LC/MS m/z: M+1 892.4 100%（純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：8.485~8.584 (m, 1H), 7.632~7.650 (m, 1H), 7.540~7.550 (m, 1H), 7.331~7.345 (m, 1H), 7.231~7.253 (m, 1H), 7.146~7.178 (m, 1H), 7.045~7.060 (m, 1H), 6.950~7.060 (m, 1H), 6.739~6.755 (m, 1H), 6.696~6.712 (m, 1H), 6.596~6.616 (m, 2H), 6.460~6.465 (m, 1H), 6.372 (brs, 1H), 6.264~6.282 (m, 1H), 6.210~6.215 (m, 1H), 5.922~6.001 (m, 2H), 4.110~4.144 (m, 2H), 3.770~3.794 (m, 2H), 3.758 (s, 3H), 3.682 (s, 3H), 3.562~3.603 (m, 2H), 3.539 (s, 3H), 3.140~3.370 (m, 3H), 3.054 (s, 3H), 2.942~3.026 (m, 1H), 2.823~2.924 (m, 2H), 2.699~2.823 (m, 4H), 2.502 (s, 3H), 2.178 (s, 3H), 2.054~2.138 (m, 2H).
【実施例８】
【０１６３】
化合物（７）の合成
【０１６４】
【化２７】
2013537171.tif 000031
【０１６５】
６−クロロ−ニコチン酸（５．０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の塩化スルホキシド（２０ｍＬ）混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で蒸発させたところ、さらに精製せずに次のステップの反応に直接用いることができる化合物（７−２）を得た。
【０１６６】
０℃で、化合物（７−２）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、４−フルオロアニリン（５．３ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に３０分かけて滴下し、その後反応混合物を室温に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、化合物（７−３）（７．０ｇ，８８．０５％）を得た。
【０１６７】
化合物（８）（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び化合物（７−３）（１１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）溶液に溶解し、１１０℃で加熱した。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製したところ、白又はオフホワイトの化合物（７）（１０．３ｍｇ，３．９％）を得た。
【０１６８】
LC/MS m/z: M+1 880.4 100% （純度）。
1H NMR (CDCl3) δ：8.554~8.564 (m, 1H), 7.966 (s,1H), 7.690~7.712 (m, 1H), 7.509~7.537 (m, 2H), 7.283~7.303 (m, 1H), 7.098~7.112 (m, 1H), 6.928~7.010 (m, 2H), 6.759~6.807 (m, 2H), 6.640~6.659 (m, 1H), 6.530~6.480 (m, 1H), 6.430 (brs, 1H), 6.270~6.310 (m, 2H), 5.980~6.050 (m, 2H), 4.178~4.210 (m, 2H), 3.810~3.834 (m, 2H), 3.741 (s, 3H), 3.602~3.643 (m, 2H),3.609 (s, 3H), 3.180~3.410 (m, 3H), 3.119 (s, 3H), 2.982~3.066 (m, 1H), 2.863~2.964 (m, 2H), 2.739~2.863 (m, 4H), 2.502 (s, 3H), 2.236 (s, 3H), 2.094~2.178 (m, 2H).
【実施例９】
【０１６９】
本発明のベルバミン誘導体の抗白血病作用の評価
（１）実験材料
白血病細胞株：ヒトＫ５６２白血病細胞株（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）、Ｋ５６２／ａｄｒ（薬剤耐性慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）、ＮＢ４（前骨髄球性白血病、ＡＭＬ）、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型、ＡＭＬ−Ｍ２）、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ）、Ｈ９（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ）
試薬：標準ベルバミン（ＢＢＭ）は、Sichuan Shifang Pukang Biochemistry Limited Company、Sichuan、Chinaより購入した。
【０１７０】
本発明のベルバミン誘導体：
１２−Ｏ−（３−（５−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピリミジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（１））、
１２−Ｏ−（３−（５−（２−クロロ−６−メチル−フェニル−カルバモイル）−チアゾール−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（２））、
１２−Ｏ−（３−（５−（３−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−４−メチル−チアゾール−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（３））、
１２−Ｏ−（３−（５−（３−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−ピラジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（４））、
１２−Ｏ−（３−（５−（モルホリン−４−ホルミル）−ピラジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（５））、
１２−Ｏ−（３−（５−（３−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−ピリジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（６））、
１２−Ｏ−（３−（５−（４−フルオロフェニル−カルバモイル）−ピリジン−２−アミノ）−プロピル）−ベルバミン（化合物（７））
主な装置：インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。
【０１７１】
（２）実験方法
６０００の順調に増殖した（ｗｅｌｌ−ｇｒｏｗｉｎｇ）白血病細胞を得て、９６−ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、１０％ウシ胎仔血清を含む１６４０細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に３７℃で配置し、７２時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をＭＴＴ法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率（どの化合物でも処理されていない）は１００％に設定し、処理後の細胞生存率（％）及び化合物の７２時間後の白血病細胞増殖に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間）を計算した。
【０１７２】
（３）実験結果
実験結果は表１に示す。表１は、本発明のベルバミン誘導体がヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ球性白血病細胞の死を誘導し、かかる白血病細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は顕著に亢進した抗白血病細胞活性を示し、抗ヒトＫ５６２白血病細胞株（慢性骨髄性白血病；ＣＭＬ）、本発明のベルバミン誘導体、化合物（３）の抗ヒトＫ５６２白血病細胞株（慢性骨髄性白血病；ＣＭＬ）活性は８倍を超えて改善し、さらに化合物（４）の抗ジャーカット急性リンパ芽球性白血病活性を１３倍を超えて改善した。
【実施例１０】
【０１７３】
本発明のベルバミン誘導体の抗ヒト多発性骨髄腫の抗ヒト多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞作用の評価
【０１７４】
（１）実験材料
多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株：Ｕ２６６（多発性骨髄腫）、ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）、及びＤＯＨＨ２（リンパ腫）。
試薬：実施例９と同じ。
主な装置：インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。
【０１７５】
（２）実験方法
６０００の順調に増殖した前記腫瘍細胞を得て、９６−ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、１０％ウシ胎仔血清を含む１６４０細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に３７℃で配置し、７２時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をＭＴＴ法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率（どの化合物でも処理されていない）は１００％に設定し、処理後の細胞生存率（％）及び化合物の７２時間後の白血病細胞増殖に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間）を計算した。
【０１７６】
（３）実験結果
実験結果は表１に示す。表１は、本発明のベルバミン誘導体が、ヒト骨髄腫及びリンパ腫細胞の死を誘導し、かかる腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は、顕著に亢進した抗骨髄腫細胞活性及び抗リンパ腫細胞活性を示し、本発明のベルバミン誘導体（化合物（４））は抗ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）細胞株活性を１１７倍を超えて改善した。
【０１７７】
【表１】
2013537171.tif 000032
【実施例１１】
【０１７８】
本発明のベルバミン誘導体の抗ヒト固形腫瘍効果の評価
【０１７９】
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：ＨｅｐＧ２（ヒト肝細胞がん、ＨＣＣ）、Ａ５４９（ヒト肺がん）、ＭＣＦ−７（乳がん）、ＰＡＮＣ−１（膵臓がん）、ＰＣ−３（前立腺がん）、ＭＧ６３（骨肉腫）、ＡＧＳ（胃がん）、Ｈｕｈ７（ヒト肝がん細胞）、Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳がん細胞）、Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸がん細胞）、ＲＫＯ（ヒト結腸腺がん細胞）、ＳＷ６２０（ヒト結腸腺がん細胞）、ＳＷ４８０（ヒト大腸がん細胞）、ＭＧＣ  ８０３（ヒト胃がん細胞）。
試薬：実施例９と同じ。
主な装置：インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。
【０１８０】
（２）実験方法
４０００の順調に増殖したヒト固形腫瘍細胞を得て、９６−ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ高グルコース（DMEM high Glucose）細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ（５％ＣＯ２）に３７℃で配置し、７２時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をＭＴＴ法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率（どの化合物でも処理されていない）は１００％に設定し、処理後の細胞生存率（％）及び化合物の７２時間後の白血病細胞増殖に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間）を計算した。
【０１８１】
（３）実験結果
実験結果は表２に示す。表２は、本発明のベルバミン誘導体がヒト固形腫瘍細胞の死を誘導し、かかる腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は、顕著に亢進した抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示し、本発明のベルバミン誘導体、化合物（４）は、抗ＭＣＦ−７（乳がん）細胞活性を２６倍以上、抗ＨｅｐＧ２（ヒト肝細胞がん、ＨＣＣ）細胞活性を約９倍及び抗ＭＧＣ８０３（ヒト胃がん細胞）細胞活性は８倍を超えて、抗ＳＷ４８０（ヒト大腸がん細胞）細胞活性を６倍を超えて改善した。本発明のベルバミン誘導体、化合物（２）は、抗ＭＧ６３（骨肉腫）細胞活性は１２倍を超えて、また本発明のベルバミン誘導体、化合物（６）は、抗Ａ５４９（ヒト肺がん）細胞活性は１４倍を超えて改善した。
【０１８２】
【表２】
2013537171.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月18日(2013.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のベルバミン誘導体：
【化１】
2013537171.tif 000047
（式中、ｎ＝１〜１５；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルから選択され、
Ｘ及びＹは、存在しないか、ＣＨ、Ｎ又はＳであり、ただしＸ及びＹが同時に存在しないことはない）、
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｎが１〜１０の整数である、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｎが１〜７の整数である、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ｎが３〜５の整数である、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、メトキシ又はメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、メトキシ、Ｃｌ及びＦから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、メトキシ、Ｃｌ及びＦから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルカルバモイル、フェニルカルボニルアミノ又はモルホリン−４−イルカルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｘ＝ＮかつＹ＝ＣＨである、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｘ＝ＳかつＹが存在しない、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｘ＝ＣＨかつＹ＝Ｎである、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＣＨである、請求項１〜１４のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2013537171.tif 000048
2013537171.tif 000049
2013537171.tif 000050
2013537171.tif 000051
2013537171.tif 000052
2013537171.tif 000053
2013537171.tif 000054
【請求項２０】
式（III）の化合物と式（II）の化合物のアミノ化反応を行って式（Ｉ）の化合物を製造することを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【化３】
2013537171.tif 000055
（式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物において
2013537171.tif 000056
、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜１８のいずれかと同じ定義である）
【請求項２１】
式（II）の化合物が、式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物、又は式（IV’）の化合物及び式（V’）の化合物の求核置換反応によって得られる、請求項２０に記載の方法。
【化４】
2013537171.tif 000057
（式（II）、（IV）及び（IV’）の化合物におけるＸ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜１８のいずれかと同じ定義である）
【請求項２２】
式（Ｖ）の化合物がＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有ヘテロ環であり、式（V’）の化合物は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び１又は２のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル、又はＮ−結合窒素含有ヘテロ環−ハロゲン化ホルミルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｖ）の化合物が、オルト−又はパラ−ハロゲン置換アニリン、メタ−アルコキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式（V’）の化合物が、オルト−又はパラ−ハロゲン置換又はＣ１−Ｃ６アルコキシ置換ハロゲン化ベンゾイルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｖ）の化合物が、クロロ−又はフルオロ−置換アニリン、メトキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式（V’）の化合物が、クロロ置換又はメトキシ置換塩化ベンゾイルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
式（IV）の化合物が、カルボン酸（VI）と式（VII）の化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって得られる、請求項２１に記載の方法。
【化５】
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（式（VI）及び（IV）の化合物におけるＸ、Ｙ及びＲ１は、請求項１〜１８のいずれかと同じ定義である）
【請求項２６】
式（VII）のハロゲン化剤が、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、塩化スルホキシド（ＳＯＣｌ２）、又は塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、及び任意で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、メラノーマ及び前立腺がんから選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む抗腫瘍剤。
【請求項３１】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、メラノーマ及び前立腺がんから選択される、請求項３０に記載の抗腫瘍剤。
【国際調査報告】
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