(57)【要約】  本発明は、活動性ループス腎炎を罹患する対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療方法を提供する。また、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療において使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。更に、本発明は、活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療において使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活動性ループス腎炎を罹患する対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療方法。
【請求項２】
ラキニモドの医薬的に許容され得る塩がラキニモドナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与が経口でなされる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
投与されるラキニモドの量が０．５−１．０ｍｇ／日である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
投与されるラキニモドの量が０．５ｍｇ／日である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
投与されるラキニモドの量が１．０ｍｇ／日である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩が、対象における活動性ループス腎炎の臨床症状の軽減に有効である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、２４週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、２４週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、対象におけるタンパク尿の低減に有効である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
タンパク尿の低減が、２４時間尿中タンパク、２４時間タンパク／クレアチニン比、スポットタンパク／クレアチニン比、２４時間尿アルブミン、２４時間アルブミン／クレアチニン比、スポットアルブミン／クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、対象のタンパク／クレアチニン比を低減する、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
対象のタンパク／クレアチニン比がベースラインと比べて５０％まで減少する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象のタンパク／クレアチニン比がベースラインと比べて０．３以下に減少する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象のタンパク／クレアチニン比が３未満であり、対象の血清中クレアチニン値が１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて１０％を超えて上昇しなかった、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
対象のタンパク／クレアチニン比が０．５未満であり、対象の血清中クレアチニン値が１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも２５％まで減少する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により尿沈渣が除去される、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により対象のＢＩＬＡＧインデックスが改善する、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ミコフェノール酸モフェチルの投与を更に含む、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ミコフェノール酸モフェチルの定期投与が経口でなされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ミコフェノール酸モフェチルの投与量が１−３ｇ／日である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
ミコフェノール酸モフェチルの投与量が２ｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象への所定量のステロイドの投与を更に含む、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ステロイドの投与が定期投与である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステロイドの投与が経口投与及び／又は静脈内投与である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステロイドの投与量が、メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日である、請求項２３乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ステロイドの投与量が、プレドニゾロン及び／又はプレドニゾン４０ｍｇ／日である、請求項２３乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、抗マラリア剤、スタチン、シクロホスファミド、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アバタセプト、リツキシマブ、ベリムマブ、シクロスポリン、又は他のカルシニューリン阻害剤の投与を更に含む、請求項１乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
定期投与が少なくとも２４週継続される、請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩、及び、所定量のミコフェノール酸モフェチルが併用されて臨床症状の軽減に有効である、請求項１９乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、２４週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である、請求項１９乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、２４週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、対象におけるタンパク尿を低減させる、請求項１９乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
タンパク尿の低減が、２４時間尿中タンパク、２４時間タンパク／クレアチニン比、スポットタンパク／クレアチニン比、２４時間尿アルブミン、２４時間アルブミン／クレアチニン比、スポットアルブミン／クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、対象のタンパク／クレアチニン比を低減させる、請求項１９乃至３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
対象のタンパク／クレアチニン比がベースラインと比べて少なくとも５０％まで減少する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
対象のタンパク／クレアチニン比が０．３以下に減少する、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象のタンパク／クレアチニン比が３未満であり、対象の血清中クレアチニン値が１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて１０％を超えて上昇しなかった、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
対象のタンパク／クレアチニン比が０．５未満であり、対象の血清中クレアチニン値が１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも２５％まで減少する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により尿沈渣が除去される、請求項１９乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により対象のＢＩＬＡＧインデックスが改善する、請求項１９乃至４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、及び、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量の各々が、対象の治療に有効である、請求項１９乃至４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、又は、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量、又は、単独で使用される場合の各々の当該量が、対象の治療に有効ではない、請求項１９乃至４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ラキニモド治療を開始する前に対象がミコフェノール酸モフェチル治療を受ける、請求項１９乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
対象がヒトである、請求項１乃至４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４７】
活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療においてミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４８】
活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項４９】
活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及び所定量のミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、２０１０年３月３日出願された米国仮出願第６１／３３９３６３号に基づく優先権を主張するものであり、その全内容は、参照により本開示に組み込まれる。
【０００２】
本出願を通して、種々の出版物が第一著者と発行年により参照される。これら引用される出版物のすべてを、特許請求の範囲の直前にリファレンスとして示す。リファレンスにおいて引用される出版物の開示の全内容は、本開示に記載される発明の日の技術水準をより十分に説明するために、参照により本開示に組み込まれる。
【０００３】
[背景技術]
ループス腎炎（ＬＮ）
腎臓の炎症を特徴とするループス腎炎（ＬＮ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を罹患する患者の亜集団において生じる合併症であり、ＳＬＥにより生じる最も深刻な合併症の一つである。（ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ）
ＳＬＥは、非常に臨床的多様性の衰弱性自己免疫疾患であり、異なる態様において発現し得、患者に応じて、また、病気に冒された身体の部分に、例えば、関節炎、関節痛、筋肉痛などの多くの合併症をもたらす。ＳＬＥの正確な原因は未だ決定されていないが、ホルモン、遺伝、ウイルス及び環境因子が病気を引き起こし得る。ＳＬＥの有病率は、１０００００人当たり１５−５０件の発現率で民族性及び地理的領域と共に変化する。ＳＬＥは出産適齢期（１５−４４）の女性に最も一般的にみられ、女性／男性比は４．３−１３．６の範囲で変動している（ペトリ、２００２）。事実上、全身性には、筋骨格系、皮膚粘膜系、循環系、神経系、呼吸器系、腎臓系、眼系、血液系及び胃腸系が含まれる。ＳＬＥの非常な臨床的多様性及び突発性のために、突発性ＳＬＥの管理は、その特定の症状及び重症度に依存する。（メルクマニュアル、１９９９）  したがって、ＳＬＥを治療するために一般的に提案されている薬物治療は、すべての症状並びにＳＬＥに由来する合併症（例えば、ＬＮ）の治療に必ずしも有効とはいえない。
【０００４】
ＬＮは、通常、診察から５年以内という疾病経過の早期に発症する。ＬＮの病因は、炎症反応を開始する腎臓糸球体における免疫複合体の沈着に由来すると考えられている（Ｂｒｅｎｔ、２００８）。
【０００５】
ＳＬＥを罹患する患者の推定３０−５０％が、医学的評価及び治療を必要とする腎炎を発現する。ＬＮは進行性疾患であり、臨床症状悪化及び臨床的寛解期の経過をたどる。早期発見及び治療が、腎臓の転帰及び予後を有意に改善し得る。この１０年間で、ＬＮの治療は大いに改善されてきたが、５年及び１０年の生存率は、各々、８５％及び７３％と記録されている（Ｂｒｅｎｔ、２００８）。ＬＮ罹患率は、腎臓病自体と、治療に関連した合併症に関係している。
【０００６】
組織型、並びに、適切な治療管理及び予後を決定するために、活動性腎炎の臨床上の証拠又は臨床検査値を有する、ＳＬＥに罹患する患者のために腎生検が考慮される（Ｂｅｖｒａ、２００１；Ｂｒｅｎｔ、２００８）。
【０００７】
ＬＮの組織学的分類が、２００３年に国際病理学会／腎病理協会（ＩＳＮ／ＲＰＳ）により、腎生検試料からの光学顕微鏡、免疫蛍光、及び、電子顕微鏡検査所見に基づき見直された（Ｆｏｓｔｅｒ、２００４）。この分類には、ＬＮについて６つの主要類型が記載され、Ｉ型及びＩＩ型はメサンギウムＬＮ、ＩＩＩ型及びＩＶ型は増殖性ＬＮ、Ｖ型は膜性ＬＮ、ＶＩ型は進行した硬化性ＬＮである。ＩＳＮ／ＲＰＳ分類は、１９７４及び１９８２年に発行された世界保健機関（ＷＨＯ）による初期の分類に基づいていた。
【０００８】
ＬＮについての決定的治療法又は治療剤はない。治療の主な目的は、腎機能、尿沈渣及びタンパク尿を正常化し、再発の頻度を低減し、もしくは、軽度、中程度及び重度の腎臓機能障害から透析療法又は腎臓移植を必要とする末期腎不全（ＥＳＲＤ）まで、腎機能の進行性消失を抑制することである。治療法は、組織病理学的所見並びに臨床所見により異なる。
【０００９】
コルチコステロイド及び細胞毒性薬又は免疫抑制剤、特に、シクロホスファミド、アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、進行性増殖ＬＮを罹患する患者のケアにおける標準であり、一方、より進行的ではない治療の選択肢が、純粋に膜性ＬＮ又はメサンギウムＬＮについて考慮される。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、血圧を調節し、タンパク尿を低減し得る。
【００１０】
上述した治療の多くが、ＳＬＥ／ＬＮの治療について具体的に示されておらず、治療プロトコルは変化する。
【００１１】
付随するＳＬＥの兆し、症状、合併症の治療は、更に、ＮＳＡＩＤ、抗マラリア剤、降圧剤、カルシウム補助剤又はビスフォスフォネート、抗凝血剤等を含み得る。
【００１２】
多くの患者が上記に挙げた標準的な薬物療法に反応しないか、部分的にのみ反応するが、コルチコステロイド治療及び細胞傷害性療法の高用量の長期使用は、骨髄抑制、日和見菌の感染増加、不可逆性卵巣障害、脱毛症、悪性腫瘍のリスク増加などの強い副作用を有し得る。活動性ＳＬＥに一致する感染合併症及び免疫抑制剤を用いたその治療はＳＬＥを罹患する患者における最も一般的な死因である。
【００１３】
したがって、ループス腎炎の治療には、より良好なリスク便益プロファイルを有する代替療法の必要性が認められる。
【００１４】
ラキニモドは、多発性硬化症（ＭＳ）の治療用経口調製物として提案されている、経口バイオアベイラビリティの高い新規な合成化合物である（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５）。ラキニモド及びそのナトリウム塩発泡体は、例えば、米国特許第６０７７８５１号に記載されている。ループス腎炎におけるラキニモドの効果は報告されていない。
【００１５】
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）
ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）のブランド名で販売されているミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）の２−モルホリノエチルエステルであり、免疫抑制剤、及び、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）抑制剤である。ミクロフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）の化学名は、（Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキセン酸２−モルホリノエチルエステルである。実験式はＣ２３Ｈ３１ＮＯ７であり、分子量は４３３．５０である。ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）は、同種異系の腎移植、心臓移植又は肝臓移植を受ける患者における臓器拒絶の予防に適応される（フィジシャンズデスクリファレンス（Physician’s Desk Reference）、２００９）。
【００１６】
ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）は、２５０ｍｇのミコフェノール酸モフェチルを含むカプセルとして、また、５００ｍｇのミコフェノール酸モフェチルを含むタブレットとして、経口投与用に入手可能であり、また、経口懸濁液用の粉末として、２００ｍｇ／ｍＬのミコフェノール酸モフェチルを含む経口懸濁液を構成する場合に経口投与用に入手可能である。また、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）は、ミコフェノール酸モフェチル塩酸塩を含有するバイアル中の滅菌した白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末として静脈内投与用に入手可能である。各静脈内投与用バイアルは、塩酸塩としてＭＭＦ５００ｍｇ相当を含有する。腎移植患者における使用に推奨されるＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）の一回分は、経口により、又は静脈内投与（２時間未満はない）を介して１ｇであり、一日に２回投与される（１日量は２ｇ）。推奨されるＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）経口懸濁液の用量は６００ｍｇ／ｍ２であり、１日の最大投与量２ｇ／１−ｍＬの経口懸濁液まで、１日２回投与される（フィジシャンズデスクリファレンス、２００９）。
【００１７】
併用療法
狼瘡の形態など、所定の病気を治療するために２種の薬物を投与することは、いくつかの潜在的な問題を生じさせる。２種の薬物の生体内における相互作用は複雑である。単一薬物の効果は、その吸収、分布、除去に関連する。２種の薬物が体内に導入される場合、各薬物は他方の薬物の吸収、分布、除去に影響を及ぼし、他方の薬物の効果を変更し得る。例えば、一方の薬物が他方の薬物の除去の代謝経路に含まれる酵素の生成を抑制し、活性化し、もしくは低減し得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。したがって、２種の薬物が同じ病気を治療するために投与される場合、各々がヒト対象における他方の治療活性を補完するか、あるいは影響しないか、あるいは相互作用するか、予測がつかない。
【００１８】
２種の薬物間における相互作用が、各薬物の意図される治療活性に影響するだけでなく、有毒代謝物のレベルを増大させ得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。また、相互作用が各薬物の副作用を増大させ、もしくは減少させ得る。このため、病気を治療するために２種の薬物を投与する際には、どのような変化が各薬物の負の側面に生じ得るか予測できない。
【００１９】
加えて、２種の薬物間の相互作用効果が明確になる時を正確に予測することは困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、２番目の薬物の最初の投与時、２種の薬物が定常状態の濃度に達した後、もしくは、２種の薬物の一方の中断時に、明らかとなり得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。
【００２０】
発明の概要
本発明は、対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎の治療方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療において使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００２２】
更に、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療において使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎の治療方法を提供する。
【００２４】
一態様において、ラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、ラキニモドナトリウムである。
【００２５】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的投与は、経口により行われる。他の態様において、ラキニモドの投与量は、０．５−１．０ｍｇ／日である。更なる他の態様において、ラキニモドの投与量は１．０ｍｇ／日である。
【００２６】
一態様において、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩が、対象における活動性ループス腎炎の臨床症状の軽減に有効である。他の態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与は、２４週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である。更なる他の態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与は、２４週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である。
【００２７】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与は、対象におけるタンパク尿の低減に有効である。他の態様において、タンパク尿の低減は、２４時間尿中タンパク、２４時間タンパク／クレアチニン比、スポットタンパク／クレアチニン比、２４時間尿アルブミン、２４時間アルブミン／クレアチニン比、スポットアルブミン／クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される。
【００２８】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与は、対象のタンパク／クレアチニン比を低減する。他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は、ベースラインと比べて５０％まで」減少する。他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は、０．３以下に減少する。他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は３未満であり、対象の血清中クレアチニン値は１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて１０％を超えて上昇しなかった。更なる他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は０．５未満であり、対象の血清中クレアチニン値は１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも２５％まで減少する。
【００２９】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により、尿沈渣が除去される。
【００３０】
他の態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により、対象のＢＩＬＡＧインデックスが改善する。
【００３１】
一態様において、本発明の方法は、ミコフェノール酸モフェチルの投与を更に含む。他の態様において、ミコフェノール酸モフェチルの定期投与は、経口により行われる。他の態様において、ミコフェノール酸モフェチルの投与量は１−３ｇ／日である。更なる他の態様において、ミコフェノール酸モフェチルの投与量は２ｇ／日である。
【００３２】
一態様において、本発明の方法は、対象への所定量のステロイドの投与を更に含む。他の態様において、ステロイドの投与は定期投与である。他の態様において、ステロイドの投与は経口投与及び／又は静脈内投与である。他の態様において、ステロイドの投与量はメチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日である。更なる他の態様において、ステロイドの投与量は、プレドニゾロン及び／又はプレドニゾン４０ｍｇ／日である。
【００３３】
一態様において、本発明の方法は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、抗マラリア剤、スタチン、シクロホスファミド、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アバタセプト、リツキシマブ、ベリムマブ、シクロスポリン、又は他のカルシニューリン阻害剤の投与を更に含む。
【００３４】
一態様において、定期投与は少なくとも２４週継続される。
【００３５】
一態様において、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及び所定量のミコフェノール酸モフェチルの併用は、臨床症状の軽減に有効である。他の態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与は、２４週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である。更なる他の態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与は、２４週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である。
【００３６】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与は、対象におけるタンパク尿を低減させる。他の態様において、タンパク尿の低減は、２４時間尿中タンパク、２４時間タンパク／クレアチニン比、スポットタンパク／クレアチニン比、２４時間尿アルブミン、２４時間アルブミン／クレアチニン比、スポットアルブミン／クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される。
【００３７】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与は、対象のタンパク／クレアチニン比を低減させる。他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は、ベースラインと比べて少なくとも５０％まで減少する。他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は、０．３以下に減少する。他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は３未満であり、対象の血清中クレアチニン値が１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて１０％を超えて上昇しなかった。更なる他の態様において、対象のタンパク／クレアチニン比は０．５未満であり、対象の血清中クレアチニン値が１．３ｍｇ／ｄＬ未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも２５％まで減少する。
【００３８】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により、尿沈渣が除去される。
【００３９】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により、対象のＢＩＬＡＧインデックスが改善する。
【００４０】
一態様において、単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、及び、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量の各々が、対象の治療に有効である。他の態様において、単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、又は、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量、又は、単独で使用される場合の各々の当該量は、対象の治療に有効ではない。
【００４１】
一態様において、対象は、ラキニモド治療を開始する前にミコフェノール酸モフェチル治療を受ける。他の態様において、対象は、ラキニモドの定期投与を開始する前に、ミコフェノール酸モフェチルの定期投与を開始する。
【００４２】
一態様において、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の投与は、ミコフェノール酸モフェチルの投与に実質的に先行して行われる。他の態様において、ミコフェノール酸モフェチルの投与は、ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の投与に実質的に先行して行われる。
【００４３】
一態様において、対象はヒトである。
【００４４】
本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎の治療方法を提供する。
【００４５】
また、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療において使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。更に、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療において、ミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００４６】
また、本発明は、活動性ループス腎炎の治療において使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。また、本発明は、活動性ループス腎炎の治療において、ミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００４７】
また、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。更に、本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及び所定量のミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬組成物を提供する。
【００４８】
上述した態様に関し、ここで開示される各態様は、他の開示される各態様に適用され得ることが意図される。
【００４９】
規定されるパラメーター範囲において、当該範囲内のすべての整数、並びにその十分の一もまた、本発明により規定される。例えば、「１−３ｇ／日」には、３．０ｇ／日までの、１．０ｇ／日、１．１ｇ／日、１．２ｇ／日、１．３ｇ／日、１．４ｇ／日等が含まれる。
【００５０】
ラキニモドと共に標準のケア、すなわち、ミコフェノール酸モフェチル及びステロイドを使用した、狼瘡（特にループス腎炎）に苦しむ対象の治療方法が開示され、これは、ループス腎炎に苦しむ対象に対するより有効な治療を提供するものである。ここに記載するように、ラキニモドと標準のケア、すなわち、ミコフェノール酸モフェチル及びステロイドの投与は、ループス腎炎に苦しむ対象を治療するために、組み合わせにおいて特に有効である。
【００５１】
用語
以下に記載の各用語は、ここで使用される場合、特に言及のない限り、以下に説明する定義を有する。
【００５２】
ここで使用される、ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」又は「用量」は、調製物の形態に拘らず、調製物中に存在するラキニモド酸のミリグラムを表す。したがって、「ラキニモド０．５ｍｇの用量」は、調製物の形態に関係なく、調製物中のラキニモド酸の量が０．５ｍｇであることを意味する。同様に、「ラキニモド１ｍｇの用量」は、調製物の形態に関係なく、調製物中のラキニモド酸の量が１ｍｇであることを意味する。このように、塩の形態（例えば、ラキニモドナトリウム塩）である場合、０．５ｍｇのラキニモドの用量を提供するために必要な塩形態の質量は、追加の塩イオンの存在のために、０．５ｍｇよりも大きいものとなる。
【００５３】
ここで使用される「ラキニモド」は、ラキニモド酸又は医薬的に許容可能なその塩を意味する。
【００５４】
ここで使用される「活動性ループス腎炎に苦しむ対象」は、活動性ループス腎炎を有すると肯定的に診断された対象を意味する。
【００５５】
ここで使用される、所定量のラキニモド、ＭＭＦ又はステロイドに言及する場合の「有効」とは、本発明の方法において使用された場合に合理的な利益／リスク比に見合った所望される治療反応を、過度に悪い副作用（毒性、炎症、アレルギー反応など）なしにもたらすのに十分なラキニモド、ＭＭＦ又はステロイドの量をいう。
【００５６】
ここで使用される「治療」には、例えば、病気の抑制の誘導、回帰又は停滞、もしくは病気の重症度の軽減、鎮静、抑制、低減、病気の症状の除去又は改善が含まれる。
【００５７】
ここで使用される、対象における疾患進行又は疾患合併症の「抑制」は、対象における疾患進行及び／又は疾患合併症を阻止すること、あるいは軽減することを意味する。
【００５８】
ここで使用される「初回負荷量」とは、低い「意図された量」又は「維持量」に落とす前の、治療過程の最初に与えられ得る初期の高い薬物の服用量を意味する。
【００５９】
ここで使用される、ループス腎炎と関連する「症状」には、
ループス腎炎に関連するすべての臨床兆候又は検査兆候が含まれ、対象がどのように感じるか、あるいは言うか意見を述べるかに限定されない。タンパク尿は、ループス腎炎の症状である。
【００６０】
ここで使用される「完全反応（ＣＲ）」は、タンパク／クレアチニン比＜０．５であり、且つ、［ベースラインと比べて少なくとも２５％まで血清中クレアチニンが減少すること、又は、血清中クレアチニン＜１．３ｍｇ／ｄＬであること］を意味する。
【００６１】
ここで使用される「部分反応（ＰＲ）」は、完全反応の基準に適合せず、安定した血清中クレアチニン（血清中クレアチニン＜１．３ｍｇ／ｄＬであるか、又は、ベースラインから１０％を超えて上昇しなかった）において、タンパク／クレアチニン比において少なくとも５０％減少し、且つ、タンパク／クレアチニン比＜３であることを意味する。
【００６２】
ここで使用される「糸球体ろ過量」又は「ＧＦＲ」とは、腎機能のものさしである。ＧＦＲは、腎(腎臓)糸球体毛細血管からボーマン嚢に濾過される単位時間当たりの流体の量である。ＧＦＲは、血中で定常値を有し、自由に濾過されるが腎臓で再吸収も分泌もされない任意の試薬を測定することにより算出することができる。このため測定される量は、計算可能な体積の血液から発生する尿中の物質の量である。ＧＦＲは、典型的には、時間当たりの体積（例えば、ミリリットル毎分  ｍｌ／分）の単位で記録される。
【００６３】
ここで使用される「ザ・ブリティッシュ・アイルズ・ループス・アセスメント・グループ・インデックス」（The British Isles Lupus Assessment Group Index）又は「ＢＩＬＡＧ」インデックスは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）における臨床疾患活動性を測定するための有効な電子化された総合索引であり、医師のＩｎｔｅｎｔｉｏｎ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔの原則に従い開発された。
【００６４】
ＢＩＬＡＧアセスメントは、９７の変項からなり、病歴、検査所見、その他、検査結果／イメージング結果に基づいている。質問は、体質系、粘膜皮膚系、神経系、筋骨格系、心肺系、胃腸系、眼系、腎系、血液系の９個の系に分類されている。
【００６５】
インデックスは、各アセスメントの前に、その前の４週におけるＳＬＥ関連疾患活動性のみを記録することを試みる。各臨床的変化は以下のように記録され得る。
【００６６】
０．なし
１．改善
治療において低減したとみなすのに十分であり、且つ、［評価時及び少なくとも２週間、改善が認められ、あるいは、最後の一週間全体において完全に消散している。］
２．同程度
最後の４週においてその前の４週と比較して改善もないし悪化もない、あるいは改善が改善の基準に適合しない。
【００６７】
３．悪化
最後の４週の間にその前の４週と比較して悪化。
【００６８】
４．新たな発症
最後の４週において（その前の４週と比較して）新たな発症又は再発があり、それが改善にむかっていない。
【００６９】
これら変化の各々に対するスコアに基づき、各系に対して特異的な所定のアルゴリズムが、各系毎にＡからＥまでの疾患活動性スコアを提供する。
【００７０】
グレードＡ＝高用量のステロイド（２０ｍｇ／日を超える、又は同等量の経口プレドニゾロン、５００ｍｇを超えるＭＰ静脈内パルス療法）、全身免疫賦活剤、又は高用量抗凝固を使用した治療が必要な重度の疾患活動性；
グレードＢ＝低用量の経口ステロイド（２０ｍｇ／日を下回る、又は同等量のプレドニゾロン）、ＩＭ又はＩＡステロイド（ＭＰ＜５００ｍｇと同等量）、局所ステロイド又は免疫賦活剤、抗マラリア薬又は対症療法（例えば、ＮＳＡＩＤＳ）を使用した治療が必要な中等度の疾患活動性；
グレードＣ＝軽症；
グレードＤ＝昔は病気を患ったが、現在は落ち着いている状態；
グレードＥ＝この系は少しも関係していない。
【００７１】
ここで使用する「評価者／医師グローバルアセスメント（ＥＧＡ）」は、視覚アナログ尺度であり、非活動性から悪い疾患活動性まで、医師の主観的観点に基づき疾患活動性を判定する。ＥＧＡは、すべての往診（スクリーニングを除く）において行われる。
【００７２】
ここで使用する「患者グローバルアセスメント（ＰＧＡ）」は、視覚アナログ尺度であり、非常に良好から非常に悪まで、対象の健康状態全般についての対象の認識を判定する
ここで使用される「有害事象」又は「ＡＥ」は、医薬品を投与された臨床試験対象に発生する予期しない医療発現であり、治療と因果関係を有さない。したがって、有害事象は、異常な検査所見を含む思わしくない偶然の兆候、症状、もしくは試験医薬品に関係があるとみなされようとみなされまいと試験医薬品の使用と時間的に関連する病気であり得る。
【００７３】
ここで使用する「医薬的に許容され得る塩」は、合理的な利益／危険比に応じた、過度に悪い副作用（例えば、毒性、炎症、アレルギー反応など）のない、ヒト又は動物における使用に適した担体又は賦形剤を意味し、医薬的に許容され得る溶剤、懸濁化剤又は即時性化合物を対象に運ぶための賦形剤であり得る。
【００７４】
投薬に関する場合において、表記「ＢＩＤ」は、一回分が一日二回投与されることを示し、表記「ＱＤ」は、一回分が一日一回投与されることを示す。
【００７５】
狼瘡兆候に対するラキニモドの効果について、マウスモデルを使用して多くの実験が実施された。（例１．１−１．４を参照）  しかしながら、ヒトのループス腎炎に対するラキニモドの効果は報告されていない。したがって、これら実験の有望な結果に基づき、臨床実験が開始される（例２を参照）。
【００７６】
ＳＬＥに対するラキニモドの使用は、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号において以前に提言されている。しかしながら、経験的証拠なしで、この開示のみに基づいてＳＬＥから生じるすべての合併症を治療するためにラキニモドは有効であろうと積極的に認めることはできない。前記‘８５１特許には、本発明に関連するＳＬＥの特定の亜集団に対するラキニモドの使用は開示されていない。つまり、前記‘８５１特許には、ループス腎炎に対するラキニモドの使用は開示されていない。一方、本発明者等は、驚くべきことに、ラキニモドがループス腎炎の治療に特に有効であることを見出した。
【００７７】
更に、本発明者等は、驚くべきことに、ラキニモドとＭＭＦの併用が、各試薬単独の場合と比較して腎炎の治療に特に有効であることを見出した。
【００７８】
本願において使用されるラキニモドの医薬的に許容可能な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム及び鉄が含まれる。ラキニモドの塩調製物及びその製造方法は、例えば、参照により本願に取り込まれる米国特許出願公報第２００５／０１９２３１５号及びＰＣＴ国際出願公報ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載されている。
【００７９】
投与単位は単一化合物又はその混合物を含んでいてもよい。投与単位は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末または顆粒など、経口投与用に調製され得る。
【００８０】
ラキニモドは、投与の意図される形態に関して好適に選択され、且つ、従来の薬務に一致する好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、又は担体（ここではまとめて医薬的に許容可能な担体という）との混合剤において投与され得る。上記単位は、経口投与に好適な形態であることが好ましい。ラキニモドは単独で投与され得るが、通常は、医薬的に許容可能な担体と混合され、錠剤又はカプセル、リポソームの形態、もしくは凝集粉として共投与される。好適な固形担体の具体例には、ラクトース、サッカロース、ゼラチン及び寒天が含まれる。カプセル又は錠剤は容易に調製することができ、容易に飲み込まれ、もしくは噛み砕かれ得る。他の固形体には、顆粒及び混合散剤が含まれる。錠剤には、好適なバインダー、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤、流動誘発剤、溶融剤が含有され得る。例えば、錠剤又はカプセルの投与単位形態での経口投与において、活性薬剤成分が、経口の、非毒性の、医薬的に許容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、サッカロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール又は微結晶性セルロース等と組み合わされ得る。好適なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトース等の天然糖、アカシア、トラガガント又はアルギン酸ナトリウム等の天然又は合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラート、タルク等が含まれる。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が含まれる。
【００８１】
本発明の経口投与形態を調製するために使用することのできる技術、医薬的に許容可能な担体及び賦形剤が、例えば、米国特許出願公報第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公報ＷＯ２００５／０７４８９９号、ＷＯ２００７／０４７８６３号、及び、ＷＯ２００７／１４６２４８号に記載されている。
【００８２】
一般的技術及び本発明に有用な投与形態を形成する組成物が、以下のリファレンスに記載されている。
【００８３】
７現代薬剤学、第９章及び第１０章（Ｂａｎｋｅｒ及びＲｈｏｄｅｓ編集、１９７９）；薬の剤形：錠剤（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等、１９８１）；アンセル、薬の剤形入門、第２版（１９７６）；レミングトンの薬学、第１７版（マックパブリッシングカンパニー（Mack Publishing Company）、イーストン（ペンシルベニア州）、１９８５）；薬学の進歩（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編集、１９９２）；薬学の進歩、第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編集、１９９５）；薬の剤形のための水性ポリマー塗膜（薬と薬学、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編集、１９８９））；製剤粒子担体：治療への応用：薬と薬学、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ、編集、１９９３）；消化管への薬物送達（生物科学のＥｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ、製薬技術シリーズ、Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．ｗｉｌｓｏｎ編集）；現代調合薬と薬学、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編集）。これら文献の全体が、参照により本願に組み込まれる。
【００８４】
以下に示す実験的詳細により、本発明はより理解されると思われるが、当業者であれば、詳述される特定実験が、後掲の特許請求の範囲に十分に説明される本発明の一例に過ぎないことが容易に理解される。
【実施例】
【００８５】
例１：動物モデルにおけるＳＬＥに対するラキニモドの効果の検査
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、欠損Ｔ細胞媒介性反応、及び、自己又は変化した自己抗原に対して反応性の多様な抗体を形成することを特徴とする全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、抗ＤＮＡ抗体が存在することを主な特徴とする。これらの自己抗体の中には、対応する自己抗原と結合し、循環血液中又は直接組織内に免疫複合体を形成し、重篤な障害をもたらすものがある。免疫複合体により引き起こされる糸球体腎炎は、実際、ＳＬＥ患者の死の主な原因である。（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１は、抗二本鎖ＤＮＡ抗体（Ａｂ）、タンパク尿及び免疫複合体の沈着物（ＩＣＤ）を含む自然発症的な狼瘡様疾患を開発する狼瘡になりやすいマウスである。（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１（ＮＺＢ／Ｗ）マウスモデルは自然ＳＬＥを代表する品質である。
【００８６】
多くの研究において、ＳＬＥについて（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１モデルにおけるラキニモドの様々な投薬効果が評価された。研究には、陰性対照（水）及びシクロホスファミド（ＣＴＸ）とメトトレキサート（ＭＴＸ）を含む陽性対照も含まれた。
【００８７】
例１．１−（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１マウスモデルを使用した狼瘡兆候に対するラキニモド、シトキサン（ＣＴＸ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）の効果
この研究では、ＳＬＥマウスモデルにおけるＳＬＥの免疫刺激剤、ラキニモドの効果を研究し、参照物質ＣＴＸ及びＭＴＸの治療効果と比較した。ＣＴＸは、狼瘡の特に重症型の疾病管理における標準的治療となったアルキル化剤である。ＭＴＸは、癌及び自己免疫疾患の治療に使用される代謝拮抗薬物である。それは、ジヒドロ葉酸還元酵素の抑止を介して葉酸の代謝を阻害することによって作用し、急速増殖性細胞におけるＤＮＡ合成を遮断する。これらの作用には免疫抑制が含まれる。ＣＴＸ及びＭＴＸの双方が先の研究において効果を示している。
【００８８】
ラキニモド及び参照化合物のＣＴＸ及びＭＴＸが治療方法において適用され、マウスＳＬＥモデルにおける特性が変化してタンパク尿（ＰＵ）が動物の８０％超に存在したとき治療が開始され、観察及び治療期間は１２週間であった。ラキニモドが、毎日２５ｍｇ／ｋｇの用量において、経口で適用された。ＣＴＸが、毎週２５ｍｇ／ｉｇの用量において、腹腔内で適用された。ＭＴＸが、週に３回、３５μｇ／マウスにおいて経口で適用された。
【００８９】
また、毎週体重が記録され、実験の最後において、二つの腎臓が、一方は可能な通常の組織学のために、一方は糸球体における免疫複合体の沈着物（ＩＣＤ）のために、保存された。ＩＣＤ値が、採点法及び画像解析により求められた。
【００９０】
この研究に８０の動物が関わった。治療期間中に、４の動物が死亡し、賦形剤治療群から２、ＭＴＸ治療群から２であった。
【００９１】
ＰＵ測定により追随された疾患の重症度は、対照（水治療、賦形剤）群において緩やかな増加をみせたが、治療群と賦形剤群との間に８−１２週あたりで実質的な相違が明らかとなった。第１２週の観察において、ラキニモドとＣＴＸ治療がタンパク尿を有意に低減させた（各々、ｐ＜０．１及びｐ＜０．０５、ＭＷ  Ｕ試験）。
【００９２】
実験の最後に、ＩＣＤが２つの方法で評価され、２つの方法から得られた結果には良好な相関関係が見られた（相関係数：０．９９３）。免疫複合体の沈着は、ラキニモドとＣＴＸにより有意に阻止され（各々、ｐ＜０．０１及びｐ＜０．０５）、結果は、最後の週におおけるＰＵデータとよく相関している（ＩＣＤとＰＵの群平均の相関係数：０．８１９９）。
【００９３】
このように、ラキニモドと参照薬物ＣＴＸは、マウスＳＬＥモデルにおけるタンパク尿と腎臓における免疫複合体の沈着を有意に低減させた。
【００９４】
例１．２−（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１モデルにおけるＳＬＥに対するラキニモドの効果の確認−用量反応研究
これは、ラキニモドが、（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１マウスにおける兆候の抑制に有効か否かを決定するための生存の用量反応の研究であった。
【００９５】
７箇月の年齢に成長した自然疾患を有する７１のマウス（タンパク尿により測定）が、ＰＵスコアに従い、６つの実験群（水、ＣＴＸ、ラキニモド０．２ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド１．０ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド５．０ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド２５．０ｍｇ／ｋｇ）に分割された。
【００９６】
水とラキニモドが、一週間につき５日、経口投与された（２００μｌ／マウス）。ＣＴＸが、一週間につき１回、腹腔内投与された（２００μｌ／マウス）。血液サンプルが、１週、５週、１５週、３７週に集められ、血清サンプルが、抗二本鎖ＤＮＡ抗体の検出のために調製された。治療の３７週（２５７日）後、マウスは処分された。
【００９７】
本研究により、ラキニモド治療がＮＺＢ／Ｗマウスにおける疾患の臨床症状を抑制すること、特に、生存期間の延長をもたらすタンパク尿と抗二本鎖ＤＮＡレベルが示された。ラキニモドを使用したすべての用量の治療は、賦形剤治療と比較において、タンパク尿の進行を抑止したが、１、５及び２５ｍｇ／ｋｇの特定用量は、陽性対照シクロホスファミド（ＣＴＸ）と同等の効果であった。０．２ｍｇ／ｋｇの投与量は、タンパク尿を抑止したが、より高い用量と比較すると同程度ではなかった。抗二本鎖ＤＮＡに関して、抗体値における減少に、時間の経過に伴い用量依存があった。最終的に、すべての用量において有意な生存期間の延長がもたらされた。
【００９８】
例１．３−（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１モデルにおけるＳＬＥに対するラキニモドの効果の確認
本研究では、ＣＴＸ及び賦形剤治療された（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１マウスに対するラキニモド（０．２及び５ｍｇ／ｋｇ）の効果を調査した。
【００９９】
７箇月の年齢に成長した自然疾患を有する７０のマウス（タンパク尿により測定）が、ＰＵスコアに従い、４つの実験群（水、ＣＴＸ、ラキニモド０．２ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド５．０ｍｇ／ｋｇ）に分割された。
【０１００】
水とラキニモドが、一週間につき５日、経口投与された（２００μｌ／マウス）。ＣＴＸが、一週間につき１回、腹腔内投与された（２００μｌ／マウス）。血液サンプルが、１週、５週、１１週に集められ、血清サンプルが、抗二本鎖ＤＮＡ抗体の検出のために調製された。治療の１３週後、マウスは処分され、腎臓の免疫複合体の沈着物が評価された。
【０１０１】
本研究により、タンパク尿による測定において、ラキニモドがＮＺＢ／Ｗマウスにおける疾患進行を抑止することが確認された。他の評価項目を検討すると、特に抗二本鎖ＤＮＡレベル及び免疫複合体の沈着物に関し、５ｍｇ／ｋｇを使用した治療において、陽性対照ＣＴＸと同等の効果であった。低用量（０．２ｍｇ／ｋｇ）における治療では、タンパク尿の増加は抑制したが、抗二本鎖ＤＮＡ  Ａｂ滴定濃度及びＩＣＤは抑止しなかった。
【０１０２】
例１．４−ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡マウスモデルにおけるラキニモドの非ＧＬＰ生体内評価
本研究では、ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡マウスモデルにおけるラキニモドの効果を調査した。
【０１０３】
動物が、本研究に登録された時に、尿のタンパク尿が、＞２００ｍｇ／ｄＬに到達するまで観察された。動物は、週末を除く毎日、１又は５ｍｇ／ｋｇのラキニモドを経口投与され、１００ｍｇ／ｋｇのミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ(登録商標)）を経口投与され、もしくは賦形剤（水、ＤＤＷ）を経口投与された。タンパク尿、足首及び足の直径、二本鎖ＤＮＡ自己抗体レベル及び生存が、本研究の生存部分の間に観察された。終了時に、二本鎖ＤＮＡ自己抗体レベルの判断のために血液サンプルが採取され、脾臓が摘出されて秤量され、次いで測定される脾細胞を分離するために処理された。腎臓、肺、皮膚、リンパ節、唾液腺、及び関節が摘出され、組織学的検査のために処理され、治療を把握していない組織病理学者により採点された。全体的に、実験の生存段階の間に一定量のラキニモドを使用して治療した動物において、用量依存有効性への傾向があるように思われた。データにおける高変動性は、いくつかの散在する時点を除けば、重要ではないこれらの傾向に帰着する。腎臓の病理組織学的分析により、賦形剤治療と比較した、ＭＭＦと５ｍｇ／ｋｇ治療におけるラキニモド治療を使用した腎臓の糸球体腎炎の有意な減少が示された。肺のＢＡＬＴ過形成について、ＭＭＦ治療群と賦形剤治療群との間に有意な差が検出された。皮膚とリンパ節の病理組織に関しては被験物質治療の効果がなかった。唾液腺炎症が病理組織学的採点法により評価されたとき、賦形剤治療と比較して、ＭＭＦと５ｍｇ／ｋｇラキニモド治療の双方において有意な減少が見られた。骨吸収における有意な減少が、賦形剤対照と比較して、ラキニモドの双方の用量で見られた。軟骨損傷における有意な減少が、賦形剤治療と比較して、５ｍｇ／ｋｇラキニモド治療において検出された。関節の炎症における有意な減少が、賦形剤対照と比較して見られた。パンヌスにおける有意な差は、いずれの群の間でも検出されなかった。ＭＭＦと５ｍｇ／ｋｇラキニモド治療との間に有意な差が観察され、より高い用量の被験物質とＭＭＦ治療は同様であることを示す。高用量のラキニモドが、低用量の場合と比較して有意に低いスコアをもたらすように、唾液腺炎症において有意な減少があった。関節炎は、賦形剤と比較して、５ｍｇ／ｋｇのラキニモド治療において有意に減少した。関節パンヌスは減少の傾向にあったが、関節パラメーターにおいて他の有意な差は治療群間においてなかった。この有意性の欠如は、データにおける高度の変動性によるものであり得る。脾臓が秤量され、次いで脾細胞が分離され測定された。次いで、脾細胞は脾臓細胞の合計百分率で表された。脾臓の質量は、すべての被験物質治療において減少の傾向を示したが、この減少は統計的有意性を達成しなかった。このように、賦形剤と比較して脾細胞における有意な減少は、すべての治療において重要である。脾細胞が脾臓細胞の合計百分率で表されたとき、脾細胞百分率における有意な減少が、賦形剤と比較して５ｍｇ／ｋｇのラキニモド治療において検出された。
【０１０４】
例２：臨床試験（第ＩＩａ相）−ループス腎炎の標準ケアと組み合わせたラキニモドの検査
活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するために、多施設臨床試験、無作為化臨床試験、二重盲検臨床試験、プラセボ対照臨床試験が、標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせて実施される。
【０１０５】
研究対象集団及び対象の数
約４５人の活動性ループス腎炎（ＬＮ）を有する全身性エリテマトーデス患者が登録される。［ＩＳＮ／ＲＰＳ  ２００３年ループス腎炎分類−ＩＩＩ型（Ａ又はＡ／Ｃ）、ＩＶ−Ｓ型又はＩＶ−Ｇ（Ａ又はＡ／Ｃ）、又はＶ型−純粋又はＩＩＩ型又はＩＶ型との組み合わせ］
研究期間
全研究期間は、３２週までであって、スクリーニング過程が４週まで、治療期間が２４週、フォローアップ期間が４週であり、２４週の治療期間を完了するすべての対象、もしくは、２４週往診（visit）より前に治療を尚早に終える対象についてである。
【０１０６】
治験医薬及び用量
ラキニモド／適合するプラセボ
ラキニモド０．５ｍｇ、及び/又は、適合するプラセボを含有するカプセルが、一日に一回、経口投与される。
【０１０７】
１．ラキニモド０．５ｍｇ治療群−ラキニモド０．５ｍｇの１カプセルと適合するプラセボ１カプセル
２．ラキニモド１ｍｇ治療群−ラキニモド０．５ｍｇの２カプセル
３．プラセボ治療群−プラセボ２カプセル
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）
ＭＭＦ錠剤５００ｍｇ。すべての治療群は、ベースライン時と研究の期間中、標的用量の２ｇ／日までＭＭＦを受ける。
【０１０８】
試験対象患者基準／除外基準
試験対象患者基準
すべての対象は、適格性を満たすために下記の試験対象患者基準を満たさなければならない。
【０１０９】
１．対象は、スクリーニング往診の時までに、ＳＬＥに関する米国リウマチ学会の少なくとも４つの分類基準（１９９７年改訂）を満たし、ＳＬＥと診断される。すべての患者は、抗核抗体（スクリーニング時又は過去の任意の時に記録されている）又はスクリーニング時における抗二本鎖ＤＮＡ抗体の異常な滴定濃度（少なくとも８０中１）を有する必要がある。［臨機応変に、スクリーニングとベースラインの間に抗核抗体又は抗二本鎖ＤＮＡ抗体を再評価することは可能である。］
２．ＬＮの組織学的診断と共に、ベースラインより前の６か月以内に腎生検  ［ＩＳＮ／ＲＰＳ  ２００３年ループス腎炎分類−ＩＩＩ型（Ａ又はＡ／Ｃ）、ＩＶ−Ｓ型又はＩＶ−Ｇ（Ａ又はＡ／Ｃ）、又はＶ型−純粋又はＩＩＩ型又はＩＶ型との組み合わせ］
腎生検は、病状報告書に記録される。
【０１１０】
３．スクリーニング時、又は、スクリーニングとベースラインのあいだの任意の時点において、ＬＮ  ＩＩＩ型、ＩＶ型又は［ＩＩＩ型又はＩＶ型と組み合わされたＶ型］についてタンパク／クレアチニン比≧１、もしくは、ＬＮ  Ｖ型についてタンパク／クレアチニン比≧２、により明らかな臨床的活動性ＬＮ
適任性は、スポット採尿のタンパク／クレアチニン比及び２４時間採尿のタンパク／クレアチニン比に基づき判断される。双方の検査は上記基準に適合すべきである。
【０１１１】
４．対象は、１８歳から７５歳に包まれる年齢である必要がある。
【０１１２】
５．対象は、承諾書、インフォームド・コンセントを提供する意思があり、可能であること。
【０１１３】
除外基準
下記の何れかに該当する場合は研究の登録から除外される。  
１．スクリーニング往診時にＭＤＲＤ式により算出されたＧＦＲが、ＧＦＲ≦３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２である。  
２．スクリーニング前の１ヶ月以内に透析したか、透析を受ける予定である。  
３．以前に生体腎臓を移植されたか、移植の予定である。  
４．スクリーニング時に、ヘモグロビン＜８．５ｇ／ｄｌ、もしくは、好中球＜１３００／ｍｍ３、もしくは、血小板＜５００００／ｍｍ３である対象。  
５．薬剤誘発性エリテマトーデスの診断を受けたことがある。  
６．治験責任医師により、重度で不安定及び/又は進行性のＣＮＳループス及び/又は関連する重度の認知障害と判断された対象。
【０１１４】
７．病歴、健康診断、心電図（ＥＣＧ）、臨床試験又は画像により、治験責任医師の見解において、安全かつ完全な研究参加を妨げ得る臨床的に重大な症状、もしくは不安定な病状、もしくは外科的症状を有する対象。そのような症状には下記が含まれる。
【０１１５】
ａ．研究慣習において認容された標準治療によりうまく制御することのできない循環器疾患又は肺疾患。
【０１１６】
ｂ．代謝障害又は血液病。
【０１１７】
ｃ．Ｂ型肝炎抗原（ＨＢｓＡｇ）又は抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）血清反応陽性患者。
【０１１８】
ｄ．既知のヒト免疫不全ウイルス陽性反応。  
ｅ．既知の活動性結核を有する対象。  
ｆ．スクリーニング時において全身感染症。  
ｇ．薬物乱用又はアルコール依存症の経歴。  
ｈ．現在において重大な精神疾患。
【０１１９】
８．ＭＭＦ／ステロイド特定除外基準。  
ａ．スクリーニング前の６か月以内の膵炎。  
ｂ．スクリーニング前の６か月以内の消化管出血。  
ｃ．スクリーニング前の３か月以内の消化性潰瘍（未治療）。  
ｄ．体重１２０ｋｇ超の対象（２６５  ｌｂ）。
【０１２０】
９．スクリーニング時におけるＡＬＴ又はＡＳＴの一方の血清上昇が、≧２．５ｘ正常値上限（ＵＬＮ）である対象。  
１０．スクリーニング時における直接又は合計ビリルビンが≧２ｘ正常値上限である対象。  
１１．真性糖尿病、又は抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）脈管炎と診断された対象。  
１２．免疫抑制剤又は全身性コルチコステロイド（ステロイド剤吸引を含まない）を使用した長期間治療を必要とするＳＬＥ以外の病状。  
１３．（完全に切除された）基底細胞癌を除き、スクリーニングから５年以内に悪性腫瘍の病歴を有する対象。  
１４．スクリーニング時に妊娠若しくは養育している女性、または検査期間中にそうなるつもりでいる女性。
【０１２１】
１５．出産可能性のある女性（少なくとも１２箇月、月経が閉止している出産可能性のある女性ではない）であって、許容可能な避妊方法を実施しない女性。［本研究において許容し得る避妊方法は、断種手術、避妊器具、経口ピル、避妊パッチ、長時間作用性の注射避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法（コンドーム又は殺精子剤を有するペッサリー）である。］
１６．ベースライン前の３１日から９０日の間に２ｇ／日以上のＭＭＦ用量で、もしくは、ベースライン前の３０日以内に２ｇ／日を超えるＭＭＦ用量で治療された対象。
【０１２２】
１７．ベースライン前の８日から９０日の間に、プレドニゾロン／プレドニゾン２０ｍｇ／日を超える用量（もしくは等しい用量）で、もしくは、ベースライン前の７日以内に、プレドニゾロン／プレドニゾン４０ｍｇ／日を超える用量（もしくは等しい用量）で、経口コルチコステロイド剤で治療された対象、または、ベースライン前の９０日以内にステロイドの静脈内（ＩＶ）投与もしくは筋肉内（ＩＭ）投与により治療された対象。
【０１２３】
１８．ベースライン前の１２週以内に、アザチオプリン、ＭＴＸ、シクロスポリン又はタクロリムスで治療された対象。  
１９．スクリーニング前の２週間以内に、シクロホスファミドで治療された対象。  
２０．スクリーニング前の２４週以内に、リツキシマブ、アバタセプト、静脈注射免疫グロブリン（ＩＶ  Ｉｇ）、血漿交換法又は他の生物療法により治療された対象。
【０１２４】
２１．スクリーニング前の５２週以内に、アルキル化剤（ナイトロジェン・マスタード、クロラムブシル、ビンクリスチン、プロカルバジン又はエトポシド等のシクロホスファミド以外）で治療された対象。  
２２．スクリーニング前の２４週以内に、治験薬を受けた対象。  
２３．ベースライン往診前の２週間以内におけるＣＹＰ３Ａ４阻害薬の使用（フルオキセチンについて１ヶ月）。  
２４．スクリーニング往診前の２年以内におけるアミオダロンの使用。
【０１２５】
２５．例えば、ＭＭＦ、コルチコステロイドに対する公知の過敏症、もしくは、マンニトール、メグルミン又はナトリウムステアリルフマラートに対する過敏症のように、治験薬の投与を不可能にし得る公知の薬剤過敏症。  
２６．研究往診及び研究手順の計画された予定に従うことのできない対象。
【０１２６】
研究計画
これは、活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するための、標準ケア（ＭＭＦ及びステロイド）と組み合わせた、第ＩＩａ相の無作為研究であり、二重盲検試験であり、プラセボ対照試験である。本研究では、標準ケア（ＭＭＦ及びステロイド）との組み合わせにおいて、活動性ＳＬＥを有する対象に対するラキニモドの２つの用量（０．５ｍｇ及び１ｍｇ／日）の生体指標、臨床効果、安全性、忍容性を評価する。
【０１２７】
すべての無作為対象が、ベースライン時においてＭＭＦを受ける。加えて、メチルプレドニゾロン静脈内注射（ＩＶ）が、すべての無作為対象の部位に投与される。また、プレドニゾン／プレドニゾロンが、処方の下に、すべての無作為対象に提供される。
【０１２８】
ＭＭＦ、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン／プレドニゾロンに加えて、すべての無作為対象が、ラキニモド０．５ｍｇ、ラキニモド１ｍｇ又は適合するプラセボのいずれかをベースライン時に受ける。ラキニモド／プラセボカプセルは、毎日同じ時間に経口により服用される。
【０１２９】
ラキニモド／プラセボ及びＭＭＦは、同時に服用されてもよいし、時隔をもって服用され得もよい（ラキニモド／プラセボは一日に一回服用されるのに対し、ＭＭＦは一日に二回服用され得ることに留意）。対象は、ベースライン前の４週までに研究適格性について評価される。適任性を有する対象は、最初に、以下に示す２つの治療群の一つに１：１の比において無作為に選ばれる。
【０１３０】
１．３日間、ラキニモド０．５ｍｇ及びミコフェノール酸モフェチル（標的用量−２ｇ／日）及び静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日、次いで、経口プレドニゾロン／プレドニゾン（初回投与量−４０ｍｇ／日）。
【０１３１】
２．３日間、ラキニモド用のプラセボ及びミコフェノール酸モフェチル（標的用量−２ｇ／日）及び静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日、次いで、経口プレドニゾロン／プレドニゾン（初回投与量−４０ｍｇ／日）。
【０１３２】
少なくとも４週の治療を終えた少なくとも１０人の対象のデータに基づき、ラキニモド１ｍｇ用量群に対する登録が、次の研究安全委員会の認定に開始される。
【０１３３】
認定されると、以下の３つの治療群の一つへの無作為選別が、対象とする全登録が治療群あたり対象が約１５人となる割合で生じる。脱落者に代わる人の補充はない。
【０１３４】
１．３日間、ラキニモド０．５ｍｇ及びミコフェノール酸モフェチル（標的用量−２ｇ／日）及び静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日、次いで、経口プレドニゾロン／プレドニゾン（初回投与量−４０ｍｇ／日）。
【０１３５】
２．３日間、ラキニモド１ｍｇ及びミコフェノール酸モフェチル（標的用量−２ｇ／日）及び静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日、次いで、経口プレドニゾロン／プレドニゾン（初回投与量−４０ｍｇ／日）。
【０１３６】
３．３日間、ラキニモド用のプラセボ及びミコフェノール酸モフェチル（標的用量−２ｇ／日）及び静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日、次いで、経口プレドニゾロン／プレドニゾン（初回投与量−４０ｍｇ／日）。
【０１３７】
全研究の治験責任医師は、１ｍｇ用量群のスクリーニング開始及び／又は無作為化を知らされる。スクリーニング段階のすべての対象は、適任性を有する場合には、３つの治療群のいずれかに無作為選別される。
【０１３８】
予定された来診が、スクリーニング時、ベースライン時、並びに、１週、２週、３週、４週、６週、８週、１０週、１２週、１６週、２０週、２４週、及び、２８週のフォローアップ時になされる。
【０１３９】
ベースライン往診時、ラキニモド／プラセボに加えて、すべての対象が一日に二回（ＢＩＤ）、ＭＭＦ５００ｍｇを受け、第１週の時に１ｇＢＩＤに増加される。更に、すべての対象は、３日間、静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン５００ｍｇ／日を受け、次いで、経口プレドニゾロン／プレドニゾン４０ｍｇ／日を受け、定型的なステロイド漸減療法に基づき、第２０週の終わりには１０ｍｇ／日以下となるまで徐々に減らされる。
【表１】
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【０１４０】
ラキニモド／プラセボを使用した治療は往診第２４週で停止し、フォローアップ／研究終了の往診が第２８週になされる。往診第２４週より前の早期に研究を終了した対象は、早期の終了往診の４週以内にフォローアップ往診のために現れることが好ましい。
【０１４１】
安全、その他の理由による予定外の往診は、研究の間のいつでもすることができる。
【０１４２】
研究期間中、ブリティッシュ・アイルズ・ループス・アセスメント・グループ（ＢＩＬＡＧ）２００４スコア及びペイシェント・アンド・エバリュエーター・グローバル・アセスメント・スコアズ（Patient and Evaluator Global Assessment Scores）（ＰＧＡ、ＥＧＡ）、日常的安全性臨床試験、ＰＫ分析（ラキニモド、及びＭＭＦ）、疾患関連免疫試験及び生体指標が評価される。
【０１４３】
標準ケアとの組み合わせ
ループス腎炎は、ＳＬＥのもっとも深刻な兆候の一つであり、腎機能を回復させ、更なる悪化を阻止し、予後を改善するために緊急治療を必要とする。このため、本試験に登録されたすべての対象が、ラキニモド／プラセボに加えて、標準ケア治療［ＭＭＦ及びステロイド］を受ける。ＭＭＦは、特にループス腎炎の治療を示唆するものではないが、その認識された臨床効率及び有効な安全性プロフィールのために、上述した標的母集団の標準ケアと考えられている（Ｇｉｎｚｌｅｒ、２００５年；Ｃｈａｎ、２０００年；Ａｐｐｅｌ、２００７年、Ｉｓｅｎｂｅｒｇ、２００８年）。
【０１４４】
ループス腎炎における反応を誘発するための標準ＭＭＦ投薬は、２−３ｇ／日の範囲に及ぶ。本試験に登録されたすべての対象は、２ｇ／日の標的用量を受ける。反応がない場合には、プロトコルに規定されているように、治験責任医師が３ｇ／日に増加され得る。
【０１４５】
ＭＭＦは、経口コルチコステロイド（０．５−１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて広く使用されるが、コルチコステロイドは徐々に減らされる（Ｂｏｕｍｐａｓ、２００５年）。
【０１４６】
ステロイドは試験分析の効果を混乱させ得るので、ステロイド投薬及び漸減におけるばらつきを最小限にするために、本研究に登録されたすべての対象は、試験の最初の３日間は静脈内（ＩＶ）ステロイド（５００ｍｇ／日）を受け、次いでプレドニゾン／プレドニゾロン４０ｍｇ／日の定量的な経口投与を受ける。経口ステロイドは、所定の漸減スキームに従い、第２０週の終わりまでに１０ｍｇ／日に徐々に減少される。
【０１４７】
漸減スキームは、認められた標準漸減療法であり、研究における標準治療に使用されることでばらつきを低減している。治験責任医師は、臨床判断時に、個々の対象の治療に対する反応に基づき、定常的なスキームから逸脱することを選択することがある。そのような対象は試験における参加を継続することが許容されるが、プロトコル違反者及び/又は治療の失敗とされる。
【０１４８】
投与量選択及び連続コホート登録：
臨床前及び臨床上データは、ラキニモドの効果が用量依存性であり、用量が高くなる場合の評価の根拠となっている。
【０１４９】
評価されたラキニモドの最高用量、１．２ｍｇ及び２．４ｍｇが、健康なボランティアとＭＳ対象において研究された（研究９９５０６２０２及びＴＱＴ−ＬＡＱ−１２２）。健康なボランティアでは、投与量２．４ｍｇ／日まで忍容性があったが、ＭＳ患者においては、投与量２．４ｍｇ／日で臨床兆候及び症状なしに炎症性指標の上昇がもたらされた。
【０１５０】
本研究において、０．５ｍｇ／日と１ｍｇ／日のラキニモド投与量が選択され、合理的な治療域を提供すると考えられている。
【０１５１】
これは、活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するための最初の研究であり、高用量のラキニモドのデータの存在には限りがあるため、連続登録申請がなされる。対象は、最初に２つの治療群：ラキニモド０．５ｍｇを使用した標準ケアとプラセボを使用した標準ケアの一方に１：１の割合で無作為選別される。少なくとも４週の治療を終えた少なくとも対象１０人のデータに基づき、安全委員会の承認のみに従い１ｍｇ投与量群の登録が開始される。
【０１５２】
ＰＫ分析
以下に示すように、ＰＫ評価のための血液サンプルがすべての対象から収集される。
【０１５３】
１．往診第４週−投与前、投与後１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間におけるＰＫプロファイル（ラキニモド及びＭＭＦ）全体。  
２．往診第１２週及び第２４週−投与前（トラフプラズマ濃度−ラキニモド及びＭＭＦ）。  
３．往診第２８週（ＭＭＦ）−投与前（トラフプラズマ濃度−ＭＭＦ）。
【０１５４】
遺伝薬理学的サブスタディ
遺伝薬理学的サブスタディのための血液サンプルが、セパレートインフォームドコンセント用紙にサインし、倫理委員会に承認されたすべての対象から収集される。
【０１５５】
薬歴、治療歴／併用薬、併用治療
特段の除外基準がない限り、ＳＬＥのための任意の医薬／治療が本研究へのエントリーに先行され得る（例えば、抗マラリア剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、コルチコステロイド、経口抗血液凝固剤及びビスフォスフォネート）。
【０１５６】
研究中に許可されるミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）
１．ＭＭＦ投与が、第１週は５００ｍｇＢＩＤで開始され、第２週から研究期間を通して１ｇＢＩＤに増加される。  
ａ．ベースライン前に既にＭＭＦ治療をされた対象のために、臨床試験計画書（プロトコル）により下記が認められる：
ｉ．ＭＭＦ用量＝２ｇ：研究の残存期間中はＭＭＦ２ｇを継続。  
ｉｉ．ＭＭＦ用量＞１ｇ且つ＜２ｇ：ベースライン時にＭＭＦ２ｇに増加し、研究の残存時間中は継続。  
ｉｉｉ．ＭＭＦ用量≦１ｇ：プロトコルに従い継続。
【０１５７】
２．ＭＭＦ用量は、ＭＭＦに過敏の場合には、治験責任医師の裁量において、最低１ｇ／日まで低減され得る。
【０１５８】
３．治療第１２週のプロトコルにより規定された反応のない対象には、ＭＭＦ用量を１．５ｍｇＢＩＤに増加することが認められる。これらの対象は、治療失敗とみなされるが、試験への参加を継続することはできる。無反応は、第１２週以降のタンパク／クレアチニン比＞３であり、且つ、ベースラインと比べて２０％以以上減少しなかったことと定義される（２週間以内の反復測定により確認される。測定の少なくとも１つ２４時間採尿であるべきである）。
【０１５９】
４．治療の最初の２４週の間、常にＭＭＦ用量＞２ｇ／日であることは、治療の失敗とみなされる。
【０１６０】
５．絶対好中球数＜１３００／ｍｍ３の場合、ＭＭＦの投与は中断されるか低減される。
【０１６１】
６．絶対好中球数＜１０００ｍｍ３の場合、試験薬（ラキニモド／プラセボ及びＭＭＦ）は止められ、対象は時期を早めて研究への参加を終了すべきである。
【０１６２】
７．何らかの理由による、治療段階の間の合計で１４日を超えてのＭＭＦ用量の１ｇ／日未満への低減、もしくは、合計で７日を超える一時的な投与中断は、重要なプロトコル違反とみなされる。上記パラメーターを超える対象は、治験責任医師の臨床判断に基づき、試験への参加を継続することができる。
【０１６３】
８．投与計画は、（治験責任医師の裁量の下に）副作用を低減させるために、（合計投与量を変えることなく）ＢＩＤから一日三回（ＴＩＤ）に変更することができる。
【０１６４】
９．ＭＭＦは、フォローアップ期間中にも投与され得る。
【０１６５】
研究中に許可されるコルチコステロイド
１．すべての対象は、ランダム化時に静脈内（ＩＶ）メチルプレドニゾロン（５００ｍｇ／日を３日間）を受け、次いで、４０ｍｇ／日の量で経口プレドニゾロン／プレドニゾンを投与される。この投与量は、表２に示される予め設定された漸減スキームに従い徐々に低減される。［ベースライン往診時に、投与後のバイタルサインに続き、静脈内メチルプレドニゾロンを投与されるべきである。］
【表２】
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【０１６６】
２．プロトコルにより認められた投与量より高い投与量を受け、もしくは、第２０週の終わりに、プレドニゾロン／プレドニゾン用量≦１０ｍｇ／日を達成することのできず、予め設定された漸減スキームに適合することのできない対象は、試験への参加を継続することは許可されるが、重大なプロトコル違反者であり、治療の失敗とみなされる。
【０１６７】
３．
先の投与量と比べて５ｍｇ／日よりも大きな増分によりステロイド用量を漸減させた対象、もしくは、少なくとも２週間同じ用量を維持しない対象は、試験への参加を継続することは許可されるが、重大なプロトコル違反者とみなされる。［プレドニゾロン／プレドニゾン２０ｍｇから、１７．５ｍｇを介さずにプレドニゾロン／プレドニゾン１５ｍｇへ、もしくは、１５ｍｇから１２．５ｍｇを介さずに１０ｍｇへ漸減することは、第１３週の早い時期にプレドニゾロン／プレドニゾン１０ｍｇを達成することを可能とするため、許可される。］
４．コルチコステロイドの用量は、治験責任医師の裁量の下に、プロトコルの漸減制限の範囲内である限り、可能な最低用量（１０ｍｇ／日より低い用量）に減少させることができる。
【０１６８】
５．研究治療期間中における静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ）ステロイドの使用（プロトコルで認められている以外）は、重大なプロトコル違反であり、治療の失敗とみなされるが、対象は、試験への参加を継続することは許可される。関節内又は吸入ステロイドは、治験責任医師の裁量の下に治療期間中に使用することができ、プロトコル違反とはみなされない。
【０１６９】
６．往診第２０週から第２４週まで、対象は、安定したステロイド用量で維持されるべきである。［第２０週の用量からプレドニゾロン／プレドニゾン５ｍｇ未満の変化と規定される。］プロトコルにより認められない投与量の増大は、治療の失敗とみなされる。
【０１７０】
他の医薬
１．ＡＣＥ阻害剤／ＡＲＢは、研究中は安定に維持されるべきであり、そうでなければプロトコル違反となる。治療期間中における新たな治療又は投与量の増加は、治療の失敗とみなされる。
【０１７１】
２．抗マラリア剤又はスタチンの新たな治療又は投与量の変更は、治験責任医師の裁量の下に、治療期間の最初の４週は認められるが、試験中は安定に維持される。最初の４週に続いての新たな治療もしくは投与量の変更は、プロトコル違反とみなされる。
【０１７２】
３．骨髄保護治療（例えば、ビスフォスフォネート）は、試験期間中、認められる。  
４．治療期間中におけるＣＹＰ１Ａ２（例えば、ワルファリン）の使用は認められるが、これらの薬物で治療される対象は、生じ得るこれらの効果の低減を観察すべきである。
【０１７３】
５．ループス腎炎の治療における上掲に特記した以外の薬物は、研究の進行中は認められない。
【０１７４】
６．ステロイド系ではない抗炎症剤（ＮＡＳＩＤ）又はＣＯＸ−２阻害剤の、投与／投与計画の新規もしくは変更は、治療期間中は回避されるべきである。
【０１７５】
７．研究治療期間中における、ＳＬＥについての救援治療（プロトコルにより認められておらず、腎性は非腎性兆候のために投与されるすべての新規な薬物／治療もしくは投与量増加）は、重大なプロトコル違反となり、治療の失敗とみなされる。研究治療期間中における、すべての新規な生物学的処理、又は、新規な免疫抑制薬もしくは細胞毒性薬、ＩＶ−Ｉｇ、血漿交換は、治療の失敗とみなされ、早期の終了となる。
【０１７６】
８．ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤は、研究中（ベースライン前の２週からフォローアップ期間の最後まで）は認められない。ラキニモドの治療中止の場合には、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤は、３０日まで回避されるべきである。
【０１７７】
９．弱毒化生ワクチンの使用は、研究中（フォローアップ期間を含む）は回避されるべきである。
【０１７８】
フォローアップ期間
フォローアップ期間中は、研究治療期間中に処方されるＭＭＦ、ステロイド又は他の薬物の安定した投与量を維持するためにすべての試みがなされる。
【０１７９】
予め設定された脱離基準／治療の失敗
以下に示すいずれによっても、研究は早期終了となる。  
１．８週以降から、タンパク尿の改善のない血清中クレアチニンの、下記に規定される増加（２週間以内の反復測定により確認）：
ａ．血清中クレアチニン＞１．３ｍｇ／ｄＬであり、ベースライン値より少なくとも２５％高い；
ｂ．タンパク／クレアチニン比が、ベースラインと比較して２５％以上減少しなかった（測定の少なくとも１回において２４時間採尿により確認）。
【０１８０】
２．８週以降から、タンパク／クレアチニン比が、ベースラインと比較して２倍であり、タンパク／クレアチニン比＞３である（２週間以内の反復測定により確認される。測定の少なくとも１つは、２４時間採尿であるべきである）。
【０１８１】
結果判定法
反応の定義
１．完全反応（ＣＲ）：タンパク／クレアチニン比＜０．５であり、且つ、［ベースラインと比べて少なくとも２５％まで血清中クレアチニンが減少すること、又は、血清中クレアチニン＜１．３ｍｇ／ｄＬであること］。
【０１８２】
２．部分反応（ＰＲ）：完全反応の基準に適合せず、安定した血清中クレアチニン（血清中クレアチニン＜１．３ｍｇ／ｄＬであるか、又は、ベースラインから１０％を超えて上昇しなかった）において、タンパク／クレアチニン比において少なくとも５０％減少し、且つ、タンパク／クレアチニン比＜３であること。
【０１８３】
分析は、ベースライン時、往診第１２週、往診第２４週／（往診第２４週より前の）早期終了時、往診第２８週、または、予め設定された脱離基準又は無反応を確認するために、他の予定された、あるいは予定されていない往診時における２４時間採尿に基づく。
【０１８４】
３．ＢＩＬＡＧ腎臓反応：ベースライン時における腎臓Ａ又はＢからＣ又はＤへの変化として定義される。
【０１８５】
４．ＢＩＬＡＧ実質的レスポンダー：ベースライン時の少なくとも１つの系が１又はＢである場合に、最後の測定値（ＬＯＶ）におけるすべての系がＣ又はＤ／Ｅであることと定義される。
【０１８６】
臨床効果の判定法
腎臓系
１．第２４週において完全又は部分反応を有し、治療の失敗のない対象の割合
完全反応又は部分反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１８７】
分析は、適切な往診からのスポット採尿のタンパク／クレアチニン比に基づく。アルブミン／クレアチニン比（スポット採尿）及び合計タンパク／クレアチニン及びアルブミン／クレアチニン２４時間採尿に基づく分析も実施される。
【０１８８】
２．第２４週において完全反応を有し、治療の失敗のない対象の割合
完全反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１８９】
３．第２４週においてＢＩＬＡＧ腎臓反応を有し、治療の失敗のない対象の割合
第２４週においてＢＩＬＡＧ腎臓反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１９０】
４．第２０週の終わりまでプレドニゾン／プレドニゾロン用量≦１０ｍｇで治療され、第２４週まで安定した投与量を維持する対象の割合
第２０週の終わりまで１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン／プレドニゾロン用量で治療され、この投与量を第２４週まで安定して維持した無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１９１】
５．治療の失敗のない、完全又は部分反応までの時間
各対象は、治療の失敗なく完全又は部分反応が達成された時間を割り当てられる。早期の終了又は完了した対象は、試験中に最後の使用可能な時間を有する右側打ち切りである。カプラン・マイヤー推定値が生存率曲線を用いて示される。
【０１９２】
６．第２４週でのタンパク：クレアチニン比／２４時間尿中タンパクにおける変化
第２４週でのタンパク：クレアチニン比／２４時間尿中タンパク、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１９３】
７．第２４週での血清中クレアチニン及び糸球体ろ過量（ＧＦＲ）（ＭＤＲＤ式を適用）における変化
第２４週での血清中クレアチニン及び糸球体ろ過量（ＧＦＲ）（ＭＤＲＤ式を適用）、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１９４】
一般的ＳＬＥ及び生体指標
１．第２４週での実質的ＢＩＬＡＧレスポンダーの割合
第２４週において実質的ＢＩＬＡＧ反応を有する無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１９５】
２．第２４週での抗二本鎖ＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４、ＣＨ５及び抗Ｃ１ｑにおける変化
第２４週での抗二本鎖ＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４、ＣＨ５及び抗Ｃ１ｑ、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。同様に、ベースライン時の正常から異常にシフトした対象の数と百分率が、試験における週及び治療群により、表形式で示される。
【０１９６】
３．ｈｔ研究の間の任意の時に新規なＢＩＬＡＧ  Ａ又はＢを有する対象の割合
治療期間（２４週）中の任意の時に、新規なＢＩＬＡＧ  Ａ又はＢを経験した無作為母集団から算出される対象の数と百分率が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
【０１９７】
４．第２４週でのペイシェント・アンド・エバリュエーター・グローバル・アセスメント（ＰＧＡ及びＥＧＡ）における変化
第２４週でのＰＧＡ及びＥＧＡ、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式で示される。
【０１９８】
５．サイトカイン並びにケモカイン（血清及びＰＢＭＣの上澄みと尿）、遺伝子発現、及び、細胞表面マーカー（ＰＢＭＣ）
生物指標並びにベースラインからの変化の記述統計学が、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式で示される。
【０１９９】
安全性及び忍容性測定
１．有害事象（ＡＥ）の出来事、頻度及び重症度
２．臨床検査値の変化
３．バイタルサインの変化
４．ＥＣＧの変化
５．治療を早期に中断した対象の割合
６．ＡＥのために治療を早期に中断した対象の割合
７．早期治療中断までの時間
８．ＡＥによる早期治療中断までの時間
忍容性の分析は、有害事象のために研究を完了し損ねた対象の数（％）に基づく。
【０２００】
結果
本研究は、活動性ループス腎炎患者における、プラセボと比較した、標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）との組み合わせにおけるラキニモドの１日用量０．５ｍｇ及び１．０ｍｇの有効性、忍容性及び安全性を評価する。その結果により、活動性ループス腎炎におけるラキニモド、ＭＭＦ及びステロイドの組み合わせの効果は、各薬剤を単独で添加した効果よりかなり良好であることが示されている。
【０２０１】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、活動性ループス腎炎を治療するのに有効である。更に、組み合わせて使用される場合の各薬剤の量は、各薬剤が単独で投与される場合より、対象における活動性ループス腎炎の治療により有効である。
【０２０２】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、対象における完全反応（ＣＲ）をもたらす。ここで、完全反応（ＣＲ）は、タンパク／クレアチニン比＜０．５であり、且つ、［ベースラインと比べて少なくとも２５％まで血清中クレアチニンが減少すること、又は、血清中クレアチニン＜１．３ｍｇ／ｄＬであること］と定義される。
【０２０３】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、対象におけるタンパク尿を低減させる。
【０２０４】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、対象における部分反応をもたらす。ここで、部分反応（ＰＲ）は、完全反応の基準に適合せず、安定した血清中クレアチニン（血清中クレアチニン＜１．３ｍｇ／ｄＬであるか、又は、ベースラインから１０％を超えて上昇しなかった）において、タンパク／クレアチニン比において少なくとも５０％減少し、且つ、タンパク／クレアチニン比＜３であること、と定義される。
【０２０５】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、研究期間中に対象のタンパク／クレアチニン比をベースラインと比較して少なくとも５０％まで減少させる。
【０２０６】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、研究期間中に対象のタンパク／クレアチニン比を０．３以下に減少させる。
【０２０７】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、研究期間中に対象の糸球体ろ過量（ＧＦＲ）を、ベースラインと比較して少なくとも２５％まで増大させる。標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、研究期間中に対象の糸球体ろ過量（ＧＦＲ）を７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２より大きい値に増大させる。
【０２０８】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、研究期間中に対象の糸球体ろ過量（ＧＦＲ）がベースラインと比較して１０％以下に減少することを制限する。
【０２０９】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、尿沈渣を除去する。
【０２１０】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、研究期間中に対象のＢＩＬＡＧインデックスを改善する。
【０２１１】
標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモド０．５ｍｇ又は１ｍｇを連日経口投与することは、十分に耐用性があり、毒性はない。
【０２１２】
このように、これらの結果により、標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモドを投与することは、活動性ループス腎炎の治療に有効であることが示された。更に、これらの結果により、標準ケア（ミコフェノール酸モフェチルとステロイド）と組み合わせてラキニモドを投与することは、各薬剤が単独で投与される場合より、活動性ループス腎炎の治療に実質的により有効であることが示された。
【０２１３】
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