(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、（Ａ）はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、Ｘは結合又は−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである）の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。今、式Ｉの化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有するということがわかった。これらの化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、たとえば統合失調症、神経性疾患、たとえばパーキンソン病、神経変性性障害、たとえばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用ならびに代謝性障害、たとえば摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の処置に使用することができる。
2013541569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化８９】
2013541569.tif 000093
（式中、
Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、
【化９０】
2013541569.tif 000094
はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、
Ｘは結合又は−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである）
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物によって包含される、式Ｉａ
【化９１】
2013541569.tif 000095
（式中、
Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、
【化９２】
2013541569.tif 000096
はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、
Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである）
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル又はナフチルから選択されるアリールである、請求項１又は２記載の式Ｉａの化合物。
【請求項４】
化合物が、
（Ｓ）−４−（４−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（８−クロロナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、又は
（Ｓ）−４−（４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉａの化合物。
【請求項５】
Ａｒが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルから選択されるヘテロアリールである、請求項１又は２記載の式Ｉａの化合物。
【請求項６】
化合物が、
（Ｓ）−４−（４−（キノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（６−メチルキノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）アミン、
６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ニコチノニトリル、
（Ｓ）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
５−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
１−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−イル）−エタノン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−（４−（５−シクロブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−イソプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、又は
（Ｓ）−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
である、請求項１、２及び５のいずれか１項記載の式Ｉａの化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物によって包含される、式Ｉｂ
【化９３】
2013541569.tif 000097
（式中、
Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、
【化９４】
2013541569.tif 000098
はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、
Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである）
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項８】
Ａｒが、フェニル又はナフチルから選択されるアリールである、請求項１又は７記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項９】
化合物が、
（４Ｓ）−４−（４−（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（エピマーの１：１混合物）、
（＋）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（−）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、又は
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
である、請求項１、７又は８のいずれか１項記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルから選択されるヘテロアリールである、請求項１又は７記載の式Ｉｂの化合物。
【請求項１１】
【化９５】
2013541569.tif 000099
がピリジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
化合物が、
｛５−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミンである、請求項１又は１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、式
【化９６】
2013541569.tif 000100
の化合物を臭化シアン（ＢｒＣＮ）で環化させて、式
【化９７】
2013541569.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びＸの定義は、請求項１に記載したとおりである）
の化合物とすること、及び、望むならば、
得られた化合物を薬学的に許容可能な酸付加塩へと転換すること
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法によって製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容可能な担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝性障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容可能な担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効成分として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝性障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の処置において治療有効成分として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝性障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
明細書に記載されたとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化１】
2013541569.tif 000003
（式中、
Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、
【化２】
2013541569.tif 000004
はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、
Ｘは結合又は−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されているアリール又はヘテロアリールである）
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、すべてのラセミ混合物、それらの対応するすべてのエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。加えて、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態が本発明によって包含される。
【０００３】
今、式Ｉの化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有するということがわかった。これらの化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、たとえば統合失調症、神経性疾患、たとえばパーキンソン病、神経変性性障害、たとえばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用ならびに代謝性障害、たとえば摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の処置に使用することができる。
【０００４】
アドレナリン受容体に結合し得る化合物に関して報告されている（ＷＯ０２／０７６９５０、ＷＯ９７／１２８７４又はＥＰ０７１７０３７）生理学的効果のいくつか（すなわち、心臓血管効果、緊張低下、鎮静の誘発）は、上記のような中枢神経系の疾患を処置することを目的とした薬の場合に望まれない副作用であると考えることができる。したがって、アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体への選択性を有する薬を得ることが望ましい。本発明の対象物は、アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒトならびにラットα１及びα２アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体への良好な選択性を示す。
【０００５】
古典的生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を演じる［１］。それらの合成及び貯蔵ならびに放出後のそれらの分解及び再取り込みは綿密に調節さされる。生体アミン類の不均衡なレベルが、多くの病的状態下での脳機能の変化の原因であることが知られている［２〜５］。内在性アミン化合物の第二のクラス、いわゆる微量アミン類（ＴＡ）が、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミン類と有意に重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、これらは、哺乳動物神経系中、古典的生体アミン類よりも一般に低いレベルで存在する［６］。
【０００６】
それらの調節不全は、統合失調症及びうつ病のような様々な精神医学的疾患［７］ならびに注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害［８、９］のような他の病態に関連づけられている。
【０００７】
長らく、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物中の解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ、仮説を立てられてきた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミン類の周知の仕組みを介して、それらの放出を起動すること、それらの再取り込みを阻害すること、又は受容体系と「交差反応」することによって媒介されるものと考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規なファミリーのいくつかのメンバー、すなわち微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定によって有意に変化した［７、１４］。ヒトの中には９つのＴＡＡＲ遺伝子があり（３つの疑似遺伝子を含む）、マウスの中には１６のＴＡＡＲ遺伝子がある（１つの疑似遺伝子を含む）。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（唯一の例外として、ＴＡＡＲ２は１つのイントロンを含む）、同じ染色体セグメント上で隣り同士に位置している。徹底的なＧＰＣＲファーマコフォア類似性比較と合致する受容体遺伝子の系統学的関係及び薬理学的データが、これらの受容体が３つの別個のサブファミリーを形成するということを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類との間で高度に保存されている４つの遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスの中にある。ＴＡはＧαｓを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全が、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝性障害のような様々な疾病の病因に寄与することが示されており、したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾病の処置に関して高い潜在能力を有している。
【０００８】
したがって、微量アミン関連受容体に関する知識を増すことに幅広い関心が寄せられている。
【０００９】
使用した参考文献：
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
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3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
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6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾病の処置のための薬を製造するためのそれらの使用、それらの製造ならびにうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、たとえば統合失調症、神経性疾患、たとえばパーキンソン病、神経変性性障害、たとえばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用、代謝性障害、たとえば摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害のような疾病の抑制又は予防における本発明の化合物に基づく薬である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、糖尿病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」とは、炭素原子１〜７個を含む飽和した直鎖状又は分岐鎖状の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどをいう。好ましいアルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。
【００１３】
本明細書において使用される用語「低級アルコキシ」とは、アルキル残基が先に定義したとおりであり、酸素原子を介して結合している基をいう。
【００１４】
本明細書において使用される用語「ハロゲン置換低級アルキル」とは、少なくとも一つの水素原子がハロゲンによって置換されている、先に定義したアルキル基、たとえばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などをいう。
【００１５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン置換低級アルコキシ」とは、アルキル残基が先に定義したとおりであり、酸素原子を介して結合しており、少なくとも一つの水素原子がハロゲンによって置換されている基をいう。
【００１６】
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素をいう。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、炭素環原子３〜６個を含むアルキレン環である。
【００１８】
用語「アリール」は、芳香族炭素環、たとえばフェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環に関する。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素から選択されるヘテロ原子１、２又は３個を含むことができる芳香族六員単環式環又は十員二環式環、たとえばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルをいう。好ましいヘテロアリール基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルである。
【００２０】
用語「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２１】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉａ
【化３】
2013541569.tif 000005
（式中、
Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、
【化４】
2013541569.tif 000006
はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、
Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されているアリール又はヘテロアリールである）
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩である。
【００２２】
式Ｉａからの化合物の群は、Ａｒが、フェニル又はナフチルから選択されるアリールである化合物、たとえば以下の化合物である。
（Ｓ）−４−（４−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（８−クロロナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、又は
（Ｓ）−４−（４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン。
【００２３】
式Ｉａに開示された化合物のさらなる群は、Ａｒが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルから選択されるヘテロアリールである化合物、たとえば以下の化合物である。
（Ｓ）−４−（４−（キノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（６−メチルキノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ニコチノニトリル、
（Ｓ）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミンヒドロクロリド、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
５−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝ピラジン−２−カルボニトリル、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
１−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−イル）−エタノン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−（４−（５−シクロブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（Ｓ）−４−（４−（５−イソプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン、又は
（Ｓ）−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン。
【００２４】
さらなる実施態様は、式Ｉｂ
【化５】
2013541569.tif 000007
（式中、
Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、Ｓ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ４は水素又は低級アルキルであり、
【化６】
2013541569.tif 000008
はフェニル又はピリジニルであり、Ｎ原子は様々な位置にあってもよく、
Ａｒは、場合によっては一つ以上のＲ３によって置換されているアリール又はヘテロアリールである）
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩である。
【００２５】
式Ｉｂからの化合物の群は、Ａｒが、フェニル又はナフチルから選択されるアリールである化合物、たとえば以下の化合物である。
（４Ｓ）−４−（４−（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（エピマーの１：１混合物）、
（＋）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（−）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、又は
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン。
【００２６】
式Ｉｂからの化合物の群は、Ａｒが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルから選択されるヘテロアリールである化合物である。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、
【化７】
2013541569.tif 000009
がピリジニルである式Ｉの化合物、たとえば化合物｛５−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミンである。
【００２８】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩は、当技術分野において公知の方法によって、たとえば、以下に記載する、
ａ）  式
【化８】
2013541569.tif 000010
の化合物を臭化シアン（ＢｒＣＮ）で環化させて、式
【化９】
2013541569.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びＸの定義は、先に記載したとおりである）
の化合物を得ること、及び、望むならば、
得られた化合物を薬学的に許容可能な酸付加塩へと転換すること
を含む方法によって調製することができる。
【００２９】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的又は収束的合成経路で実施されてもよい。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜５及び特定の化合物１〜７５の調製の詳細な説明に示されている。得られる生成物の反応及び精製を実施するために要する技術は当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び添え字は、別段指示されない限り、本明細書において先に与えられた意味を有する。
【００３０】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記す方法、実施例に記載される方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は当業者に公知である。しかし、反応の順序は、スキーム１〜５に示されるものに限定されず、出発原料及び出発原料それぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発原料は、市販されていることもあるし、以下に記す方法に類似した方法、明細書もしく実施例において引用された参考文献に記載されている方法又は当技術分野において公知の方法によって調製することもできる。
【００３１】
一般的手順
【化１０】
2013541569.tif 000012
Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、先に記載したとおりである。
【００３２】
工程Ａ：  アルデヒド１（ＣＡＳ９５７１５−８７−０）とホスホン酸エステル２（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル［ＣＡＳ２６０９−４９−６］又は（３−メチル−４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル［ＣＡＳ８７３４５８−２０−９］）との間のウィッティヒ反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物のような溶媒中−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜８時間、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基を使用し、適切ならば、場合によってはイリド生成のためにクラウンエーテルを添加したのち、同じ溶媒中０〜８０℃の温度で１〜２４時間、イリドをカルボニル化合物とで縮合させることによって達成することができる。あるいはまた、イリドを事前に形成することなく、塩基、カルボニル化合物及び任意選択のクラウンエーテルを−７８℃〜８０℃の温度で同時に反応混合物に加えることもできる。
【００３３】
好ましい条件は、ＬＤＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンをｎ−ＢｕＬｉで処理することからインサイチューで調製）を塩基として使用し、ＴＨＦを溶媒として使用し、ホスホン酸エステルを−７８℃で１時間反応させてイリドを形成したのち、一晩、室温まで温めながらカルボニル成分とで縮合させることである。
【００３４】
工程Ｂ：  ニトロ基の同時還元を伴うアルケン３の還元は、常圧又は高圧下、水素を用いる水素化によって実施することもできるし、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを水素源として用い、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルのような触媒を用いる移動水素化によって実施することもできる。
【００３５】
好ましい条件は、ＭｅＯＨ中５０℃で１時間、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムを用いることである。
【００３６】
工程Ｃ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、たとえばパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中、高温で、パラジウム又は銅触媒、リガンド及び塩基の存在において、アリールアミン４を臭化アリール５で処理することによって達成することができる。
【００３７】
好ましい条件は、van Leeuwenらの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形にしたがって、ジオキサン中の触媒性トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムを封管中１１０℃で一晩加熱することである。
【００３８】
代替の好ましい条件は、Dommisseらの手順（Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034）にしたがって、トルエン中の触媒性酢酸パラジウム（II）、触媒性２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）及び炭酸カリウムを封管中１１０℃で１時間加熱することである。
【００３９】
工程Ｄ：  ６のアミノアルコール保護基の同時開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて実施することができる。
【００４０】
好ましい条件は、水性アセトニトリル中８０℃で２時間ＣＦ３ＣＯＯＨを用いること又はジオキサン及びＴＨＦ中６０℃で２時間４Ｎ  ＨＣｌを用いることである。
【００４１】
工程Ｅ：  アミノアルコール７の、対応する２−アミノオキサゾリンＩａ−１への環化は、溶媒としてのＴＨＦ及び塩基としてのＫ２ＣＯ３中、室温で、臭化シアンを用いて一晩処理することによって達成することもできるし、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウム中０℃〜室温で一晩臭化シアンを用いて処理したのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することによって達成することもできる。
【００４２】
好ましい条件は、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウムを室温で一晩用いたのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することである。
【００４３】
【化１１】
2013541569.tif 000013
【００４４】
工程Ａ：  アルデヒド１（ＣＡＳ９５７１５−８７−０）と（４−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル８（ＣＡＳ３８１８６−５１−５）との間のウィッティヒ反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物のような溶媒中−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜８時間、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基を使用し、適切ならば、場合によってはイリド生成のためにクラウンエーテルを添加したのち、同じ溶媒中０〜８０℃の温度で１〜２４時間、イリドをカルボニル化合物とで縮合させることによって達成することができる。あるいはまた、イリドを事前に形成することなく、塩基、カルボニル化合物及び任意選択のクラウンエーテルを−７８℃〜８０℃の温度で同時に反応混合物に加えることもできる。
【００４５】
好ましい条件は、ＬＤＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンをｎ−ＢｕＬｉで処理することからインサイチューで調製）を塩基として使用し、ＴＨＦを溶媒として使用し、ホスホン酸エステルを−７８℃で１時間反応させてイリドを形成したのち、一晩、室温まで温めながらカルボニル成分とで縮合させることである。。
【００４６】
工程Ｂ：  アミノアルコール１０を得るための９の保護基の同時開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて実施することができる。
【００４７】
好ましい条件は、水性アセトニトリル中８０℃で２時間ＣＦ３ＣＯＯＨを用いることである。
【００４８】
工程Ｃ：  アミノアルコール１０のアミノ基の選択的保護は、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在においてジ−tert−ブチルカーボネートを用いる処理によって実施することができる。
【００４９】
好ましい条件は、ＴＨＦ中、室温で一晩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることである。
【００５０】
工程Ｄ：  アリール−臭素結合の同時開裂を伴わない１１のオレフィン結合の還元は、常圧又は高圧下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中、ＰｔＯ２又はＰｔ／Ｃのような触媒を用いる、水素を用いる水素化によって達成することができる。
【００５１】
好ましい条件は、ＭｅＯＨ中、室温で３時間１０％白金担持炭を用いることである。
【００５２】
工程Ｅ：  アルコール１２の、対応するアルデヒド１３への酸化は、ＤＭＳＯ由来の酸化試薬、たとえばSwernの方法にしたがって塩化オキサリルの使用によって活性化されたのちトリエチルアミンで処理されたＤＭＳＯ又はDoeringの方法にしたがってトリエチルアミンの存在において三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用によって活性化されたＤＭＳＯを使用して達成することができる。
【００５３】
好ましい条件は、ＤＭＳＯ中、０℃〜室温の温度で３０分間、三酸化硫黄−ピリジン錯体及びトリエチルアミンを用いることである。
【００５４】
工程Ｆ：  アルデヒド１３へのメチル基の求核付加は、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム又はメチルリチウムのような有機金属試薬との反応によって達成することができる。反応は、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒中で実施される。
【００５５】
好ましい条件は、ＴＨＦとジエチルエーテルとの混合物中、０℃で、次いで室温で４時間、臭化メチルマグネシウムを用いることである。反応は、アルコール１４を、この段階では分離する必要のないエピマーの混合物として与える。
【００５６】
工程Ｇ：  環式アミナールとしてのアルコール１４の保護は、ｐ−トルエンスルホン酸又はショウノウスルホン酸のような有機酸の触媒量の存在において２，２−ジメトキシプロパンを用いる処理によって達成することができる。反応は、過剰量の２，２−ジメトキシプロパンを溶媒として使用して実施することもできるし、さらなる非プロトン性助溶媒、たとえばジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒又はジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦもしくはＴＢＭＥのようなエーテル系溶媒の存在において実施することもできる。反応は、室温で実施することもできるし、溶媒の環流温度のような高温で実施することもできる。
【００５７】
好ましい条件は、ジクロロメタン中、室温でｐ−トルエンスルホン酸を一晩用いることである。
【００５８】
反応は、この段階ではクロマトグラフィーによって容易に分離することができるエピマー生成物１５及び１６を与える。
【００５９】
工程Ｈ：  イミン１７を与えるためのＣ−Ｎ結合形成は、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＦのような溶媒中、高温で、パラジウム又は銅触媒、リガンド及び塩基の存在における、臭化アリール１５とジフェニルメタンイミンとの間のカップリング反応によって達成することができる。
【００６０】
好ましい条件は、トルエン中１００℃でＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ及びナトリウムtert−ブトキシドを一晩用いることである。
【００６１】
工程Ｉ：  アニリン１８を与えるためのイミン１７の脱保護は、常圧又は高圧下、水素を用いる水素化によって達成することもできるし、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを水素源として使用し、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ｃ又はＰｄ／Ｃのような触媒を用いる移動水素化によって達成することもできる。
【００６２】
好ましい条件は、ＭｅＯＨ中６０℃で１０％パラジウム担持炭及びギ酸アンモニウムを１時間用いることである。
【００６３】
臭化アリール１６は、反応工程Ｈ及びＩと同様な連続操作にしたがって、アニリン１９に転換することもできる。
【００６４】
【化１２】
2013541569.tif 000014
【００６５】
工程Ａ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、たとえばパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中、高温で、パラジウム又は銅触媒、リガンド及び塩基の存在においてアリールアミン１８を臭化アリール５で処理することによって達成することができる。
【００６６】
好ましい条件は、van Leeuwenらの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形にしたがって、ジオキサン中の触媒性トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムを封管中１１０℃で一晩加熱することである。
【００６７】
代替の好ましい条件は、Dommisseらの手順（Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034）にしたがって、トルエン中の触媒性酢酸パラジウム（II）、触媒性２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）及び炭酸カリウムを封管中１１０℃で１時間加熱することである。
【００６８】
工程Ｂ：  ２０のアミノアルコール保護基の同時開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて実施することができる。
【００６９】
好ましい条件は、水性アセトニトリル中８０℃で２時間ＣＦ３ＣＯＯＨを用いること又はジオキサン及びＴＨＦ中６０℃で２時間４Ｎ ＨＣｌを用いることである。
【００７０】
工程Ｃ：  アミノアルコール２１の、対応する２−アミノオキサゾリンＩａ−２への環化は、溶媒としてのＴＨＦ及び塩基としてのＫ２ＣＯ３中、室温で、臭化シアンを用いて一晩処理することによって達成することもできるし、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウム中０℃〜室温で臭化シアンを用いて一晩処理したのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することによって達成することもできる。
【００７１】
好ましい条件は、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウムを室温で一晩用いたのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することである。
【００７２】
アミン１９は、反応工程Ａ、Ｂ及びＣと同様な連続操作にしたがって、２−アミノオキサゾリンＩａ−３に転換することもできる。
【００７３】
【化１３】
2013541569.tif 000015
【００７４】
工程Ａ：  アルデヒド１（ＣＡＳ９５７１５−８７−０）とホスホン酸エステル２２（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル［ＣＡＳ５６１０６６−６５−７］との間のウィッティヒ反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物のような溶媒中−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜８時間、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡのような塩基を使用し、適切ならば、場合によってはイリド生成のためにクラウンエーテルを添加したのち、同じ溶媒中０〜８０℃の温度で１〜２４時間、イリドをカルボニル化合物とで縮合させることによって達成することができる。あるいはまた、イリドを事前に形成することなく、塩基、カルボニル化合物及び任意選択のクラウンエーテルを−７８℃〜８０℃の温度で同時に反応混合物に加えることもできる。
【００７５】
好ましい条件は、ＬＤＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンをｎ−ＢｕＬｉで処理することからインサイチューで調製）を塩基として使用し、ＴＨＦを溶媒として使用し、ホスホン酸エステルを−７８℃で１時間反応させてイリドを形成したのち、一晩、室温まで温めながらカルボニル成分とで縮合させることである。
【００７６】
工程Ｂ：  クロロ基の同時還元を伴わないアルケン２３の還元は、常圧又は高圧下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物のような溶媒中、ＰｔＯ２又はＰｔ−Ｃのような触媒を用いる、水素を用いる水素化によって実施することができる。
【００７７】
好ましい条件は、ＭｅＯＨを溶媒として用いる、触媒としての白金担持炭の存在において室温及び大気圧で１５分間の水素化である。
【００７８】
工程Ｃ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、たとえばパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯのような溶媒中、高温で、パラジウム又は銅触媒、リガンド及び塩基の存在において塩化アリール２４をアリールアミン２５で処理することによって達成することができる。
【００７９】
好ましい条件は、van Leeuwenらの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形にしたがって、ジオキサン中の触媒性トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムを封管中１１０℃で一晩加熱することである。
【００８０】
工程Ｄ：  ２６のアミノアルコール保護基の同時開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて実施することができる。
【００８１】
好ましい条件は、水性アセトニトリル中、８０℃で２時間ＣＦ３ＣＯＯＨを用いること又はジオキサン及びＴＨＦ中６０℃で２時間４Ｎ ＨＣｌを用いることである。
【００８２】
工程Ｅ：  アミノアルコール２７の、対応する２−アミノオキサゾリンＩａ−１への環化は、溶媒としてのＴＨＦ及び塩基としてのＫ２ＣＯ３中、室温で、臭化シアンを用いて一晩処理することによって達成することもできるし、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウム中、０℃〜室温で一晩臭化シアンを用いて処理したのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することによって達成することもできる。
【００８３】
好ましい条件は、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウムを室温で一晩用いたのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することである。
【００８４】
【化１４】
2013541569.tif 000016
【００８５】
工程Ａ：  芳香族アルデヒド２８へのトリフルオロメチル基の付加は、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物イオンの供給源の存在において（トリフルオロメチル）トリメチルシランを用いる処理によって達成することができる。
【００８６】
好ましい条件は、ＴＨＦを溶媒として０℃で３０分間、次いで室温で２時間使用することである。
【００８７】
工程Ｂ：  アルコール２９の、対応するトリフレートエステル３０への転換は、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物のような非プロトン性有機溶媒中−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜２時間、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡのような塩基を用いて脱プロトン化したのち、塩化トリフルオロメタンスルホニルを用いて処理することによって達成することができる。
【００８８】
好ましい条件は、水素化ナトリウムを塩基として使用し、ジエチルエーテルを溶媒として使用して室温で３０分間脱プロトン化したのち、塩化トリフルオロメタンスルホニルを用いて室温で１５分間処理することである。
【００８９】
工程Ｃ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物のような非プロトン性有機溶媒中−７８℃〜８０℃の温度で１５分〜２時間、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡのような塩基の存在においてトリフレート３０をアリールアミン４で処理したのち、塩化トリフルオロメタンスルホニルで処理することによって達成することができる。
【００９０】
好ましい条件は、水素化ナトリウムを塩基として使用し、ＴＨＦを溶媒として使用して室温で１５分間アミン４を脱プロトン化したのち、トリフレート３０を用いて室温で一晩処理することである。
【００９１】
工程Ｄ：  ３１のミノアルコール保護基の同時開裂は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏのような溶媒中０〜８０℃で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて実施することができる。
【００９２】
好ましい条件は、水性アセトニトリル中８０℃で２時間ＣＦ３ＣＯＯＨを用いること又はジオキサン及びＴＨＦ中、６０℃で２時間４Ｎ ＨＣｌを用いることである。
【００９３】
工程Ｅ：  アミノアルコール３２の、対応する２−アミノオキサゾリンＩｂ−１への環化は、溶媒としてのＴＨＦ及び塩基としてのＫ２ＣＯ３中、室温で、臭化シアンを用いて一晩処理することによって達成することもできるし、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウム中０℃〜室温で臭化シアンを用いて一晩処理したのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することによって達成することもできる。
【００９４】
好ましい条件は、溶媒としてのメタノール及び塩基としての酢酸ナトリウムを室温で一晩用いたのち、アンモニア水溶液を用いて室温で１時間処理することである。
【００９５】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−（キノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【００９６】
【化１５】
2013541569.tif 000017
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに８−ブロモ−キノリンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９７】
実施例２
（Ｓ）−４−（４−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化１６】
2013541569.tif 000018
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−ナフタレンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９８】
実施例３
（Ｓ）−４−（４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化１７】
2013541569.tif 000019
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−フルオロピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
実施例４
（Ｓ）−４−（４−（６−メチルキノリン−８−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化１８】
2013541569.tif 000020
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに８−ブロモ−６−メチル−キノリンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１００】
実施例５
（Ｓ）−４−（４−（８−クロロナフタレン−１−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化１９】
2013541569.tif 000021
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−８−クロロ−ナフタレンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０１】
実施例６
（Ｓ）−４−｛２−（４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化２０】
2013541569.tif 000022
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３５０ml）中ジイソプロピルアミン（１０．９ml）の撹拌溶液にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（４８．３ml、１．６Ｍ）を滴下した。冷却槽を取り除き、反応混合物を１０℃まで暖まらせたのち、−７８℃まで再冷却した。次いで、ＴＨＦ（３００ml）中（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１６．３ｇ、ＣＡＳ２６０９−４９−６）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２５０ml）中（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５．０ｇ、ＣＡＳ９５７１５−８７−０）の溶液を１時間かけて滴下したのち、混合物を一晩室温まで暖まらせた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性塩酸の添加によって酸性化した。次いで、混合物を水及び飽和食塩水によって順次に洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５．９ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３３（［Ｍ−ＣＨ３］＋）、２９２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２７７（［Ｍ−ＣＨ３−Ｃ４Ｈ８］＋）、５７（［Ｃ４Ｈ９］＋）。
【０１０２】
ｂ）  （Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（５００ml）中（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２．０ｇ）の撹拌溶液にギ酸アンモニウム（３２．６ｇ）及びパラジウム担持炭（１．８３ｇ、１０重量％）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、セライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル中に取り、水洗した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．７２ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０３】
ｃ）  （Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
圧力管中、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２１５mg）及び炭酸セシウム（４５８mg）をジオキサン（３ml）と合わせて黄色懸濁液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、キサントホス（３２．５mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（２９．１mg）を加え、管を密封した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜１００％）によって精製して、（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２８mg、５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋）、４３０（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−ＯＨ＋）、３７６（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、３７４（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２３１（｛３７Ｃｌ｝［ＣｌＣ６Ｈ４ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨ２］＋）、２２９（｛３５Ｃｌ｝［ＣｌＣ６Ｈ４ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨ２］＋）、５７（［Ｃ４Ｈ９］＋）。
【０１０４】
ｄ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オール
圧力管中のＴＨＦ（３ml）中（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２０mg）の溶液にＨＣｌ溶液（２．５５ml、ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。管を密封し、反応混合物を６０℃で２時間振とうした。次いで、混合物を室温まで冷まし、１Ｍ水性ＮａＯＨに注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オール（１４８mg、定量）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９３．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０５】
ｅ）  （Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
メタノール（５ml）中（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オール（２１０mg）及び酢酸ナトリウム（１２１mg）の撹拌懸濁液にメタノール（０．３ml）中臭化シアン（６８mg）の溶液を滴下した。次いで、得られた淡黄色溶液を室温で１６時間撹拌した。アンモニア水溶液（０．４ml、２５％）を滴下し、撹拌をさらに１時間継続した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（SepartisのIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ２、勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（７４mg、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
実施例７
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化２１】
2013541569.tif 000023
実施例６と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０７】
実施例８
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化２２】
2013541569.tif 000024
実施例６と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０８】
実施例９
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化２３】
2013541569.tif 000025
実施例６と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０９】
実施例１０
（Ｓ）−４−（４−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化２４】
2013541569.tif 000026
実施例６と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
実施例１１
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−エチル］−フェニル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化２５】
2013541569.tif 000027
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
圧力管中、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５７mg）及び炭酸カリウム（４３１mg）をトルエン（１ml）と合わせて黄色懸濁液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、ＢＩＮＡＰ（１２mg）及び酢酸パラジウム（II）（２mg）を加え、管を密封した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜４０％）によって精製して、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５mg、３８％）を黄色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４１０．２（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）、３６６．２（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０１１１】
ｂ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オール
アセトニトリル（０．５ml）中（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）の溶液に水（１．５ml）及びトリフルオロ酢酸（０．０７１ml）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水によって順次に洗浄したのち、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オール（３８mg、定量）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１２】
ｃ）  ｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−エチル］−フェニル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１３】
実施例１２
（Ｓ）−６，６’−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニルアザンジイル）ジニコチノニトリル
【化２６】
2013541569.tif 000028
実施例１１と同様にして、工程ａ）において２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６−クロロニコチノニトリルを使用して、標題化合物を得た。黄色非晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１４】
実施例１３
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化２７】
2013541569.tif 000029
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−エチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例６の工程ａ）〜ｃ）と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりにブロモベンゼンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９７．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０１１５】
ｂ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フェニルアミノ−フェニル）−ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−エチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１６】
ｃ）  ｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フェニルアミノ−フェニル）−ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１７】
実施例１４
（Ｓ）−４−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化２８】
2013541569.tif 000030
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１８】
実施例１５
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化２９】
2013541569.tif 000031
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，５−ジクロロピリジンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
実施例１６
６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ニコチノニトリル
【化３０】
2013541569.tif 000032
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに６−クロロニコチノニトリルを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
実施例１７
（Ｓ）−４−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化３１】
2013541569.tif 000033
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２１】
実施例１８
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化３２】
2013541569.tif 000034
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
実施例１９
（Ｓ）−４−（４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−アミン
【化３３】
2013541569.tif 000035
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンを使用して、標題化合物を得た。無色非晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５２．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
実施例２０
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化３４】
2013541569.tif 000036
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−フルオロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２４】
実施例２１
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化３５】
2013541569.tif 000037
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−３−フルオロピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
実施例２２
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化３６】
2013541569.tif 000038
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−４−フルオロピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例２３
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化３７】
2013541569.tif 000039
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
実施例２４
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化３８】
2013541569.tif 000040
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４−クロロ−６−メチルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
実施例２５
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化３９】
2013541569.tif 000041
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−６−メチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
実施例２６
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化４０】
2013541569.tif 000042
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
実施例２７
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン
【化４１】
2013541569.tif 000043
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，６−ジクロロ−ピラジンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
実施例２８
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化４２】
2013541569.tif 000044
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，６−ジクロロ−ピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３２】
実施例２９
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化４３】
2013541569.tif 000045
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
実施例３０
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化４４】
2013541569.tif 000046
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−メトキシピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
実施例３１
６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
【化４５】
2013541569.tif 000047
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに６−シアノ−２−クロロピラジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
実施例３２
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化４６】
2013541569.tif 000048
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４，６−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．１（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
実施例３３
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化４７】
2013541569.tif 000049
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４−クロロ−６−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３７】
実施例３４
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化４８】
2013541569.tif 000050
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４−クロロ−２−メチルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３８】
実施例３５
（Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミンヒドロクロリド
【化４９】
2013541569.tif 000051
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１６mg、実施例３２）をメタノール中に溶解して無色溶液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。１０％パラジウム担持炭（１１mg）を加え、反応混合物を、水素充填バルーン下、室温で２時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−４−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミンヒドロクロリド（１４mg、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３９】
実施例３６
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化５０】
2013541569.tif 000052
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
実施例３７
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化５１】
2013541569.tif 000053
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４１】
実施例３８
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化５２】
2013541569.tif 000054
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４２】
実施例３９
５−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
【化５３】
2013541569.tif 000055
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに５−シアノ−２−クロロピラジンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
実施例４０
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化５４】
2013541569.tif 000056
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４４】
実施例４１
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミン
【化５５】
2013541569.tif 000057
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，３−ジクロロピラジンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４５】
実施例４２
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化５６】
2013541569.tif 000058
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４６】
実施例４３
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−アミン
【化５７】
2013541569.tif 000059
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−６−メチルピラジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４７】
実施例４４
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化５８】
2013541569.tif 000060
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４８】
実施例４５
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化５９】
2013541569.tif 000061
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。非晶質黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４９】
実施例４６
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６０】
2013541569.tif 000062
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−メチル−ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５０】
実施例４７
１−（２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−イル）−エタノン
【化６１】
2013541569.tif 000063
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに１−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５１】
実施例４８
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６２】
2013541569.tif 000064
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−４−メチル−ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。非晶質無色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
実施例４９
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６３】
2013541569.tif 000065
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−プロピルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
実施例５０
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−アミン
【化６４】
2013541569.tif 000066
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−クロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５４】
実施例５１
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６５】
2013541569.tif 000067
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２，５−ジブロモピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．１（｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
実施例５２
｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６６】
2013541569.tif 000068
ａ）  （Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル ４−（４−ブロモスチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例６（ａ）と同様にして、（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（４−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）、２８２．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０１５６】
ｂ）  （Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール
アセトニトリル（３０ml）中（Ｓ，Ｅ）−tert−ブチル ４−（４−ブロモスチリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３ｇ）の溶液に水（３５ml）及び水（５０ml）中トリフルオロ酢酸（１８．３ml）の溶液を順次に加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈した。得られた混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水によって順次に洗浄したのち、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４０ml）中に粉砕し、得られた結晶をろ過によって捕集して、（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（５．５９ｇ、６８％）を褐色固体として得た。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜３００％）によって精製して、さらなる量の（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（２．２１ｇ、２７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋）、２２５．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋）。
【０１５７】
ｃ）  ［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−アリル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル
（Ｅ）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（７．８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１ml）をＴＨＦ（１５０ml）と合わせて無色溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルカーボネート（７．１７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して黄色溶液を得た。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃに注加し、１Ｍ水性ＨＣｌ、１Ｍ水性ＮａＯＨ及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過したのち、ろ液を木炭（２ｇ）上で３０分間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−アリル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルをホフホワイト色固体（１０．８ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４２．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８７．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］−Ｃ４Ｈ８］＋）、２８６．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
【０１５８】
ｄ）  ［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル
メタノール（１５０ml）中［（Ｅ）−（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−アリル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（１４．７ｇ）の溶液に１０％ Ｐｔ／Ｃ（１．６８ｇ）を加え、得られた混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で３時間撹拌した（反応の進行を１Ｈ ＮＭＲによって絶えず確認した）。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルを黄色固体（１１．５ｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４６．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４４．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８９．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］−Ｃ４Ｈ８］＋）、２８８．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２４６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）、２４４．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０１５９】
ｅ）  ［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ホルミル−プロピル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（７０ml）中［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（１１．５ｇ）及びトリエチルアミン（２７．９ml）の溶液に三酸化硫黄−ピリジン錯体（１６．０ｇ）を滴下し、その間、反応混合物を氷槽中で冷却した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌して黄色溶液を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃに注加し、水及び飽和食塩水で順次に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ３／１）によって精製して、［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ホルミル−プロピル］−カルバミド酸tert−ブチルエステルを黄色油状物（７．３ｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４３（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ］＋）、３４１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ］＋）、２８７（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２８５（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２１４（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）、２１２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）、１７１、１６９、１０３、５７（［Ｃ４Ｈ９］＋）。
【０１６０】
ｆ）  ｛（１Ｓ，２ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミド酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０ml）及びＥｔ２Ｏ（３０ml）中［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ホルミル−プロピル］−カルバミド酸tert−ブチルエステル（７．３ｇ）の撹拌し、冷却した０℃の溶液に臭化メチルマグネシウム溶液（２０．０ml、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液）を３０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌したのち、水の滴下によって急冷した（ガス発生）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｔに注加し、層を分離させ、有機層を希釈水性ＨＣｌ（ｐＨ５）及び飽和食塩水で順次に洗浄したのち、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜８０％）によって精製して、｛（１Ｓ，２ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミド酸tert−ブチルエステルを、エピマーの混合物を含む無色非晶質固体（５．１ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０３（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、３０１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２５８（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２Ｈ］＋）、２５６（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２Ｈ］＋）、２１４、２１２、１７１、１６９、５７（［Ｃ４Ｈ９］＋）。
【０１６１】
ｇ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
｛（１Ｓ，２ＲＳ）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミド酸tert−ブチルエステル（５．０７ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３８mg）及び２，２−ジメトキシプロパン（２６．１ml）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ml）と合わせて無色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌したのち、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜２５％）によって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物（２．８５ｇ、５１％、最初に溶出した画分）として得、（４Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物（４７５mg、８％、最後に溶出した画分）として得た。
【０１６２】
ｈ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３０ml）中（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１３ｇ）の溶液にジフェニルメタンイミン（１．７１ｇ）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．０６ｇ）を加えた。反応混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、ＢＩＮＡＰ（４８９mg）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２１６mg）を加え、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃに注加し、水で抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜３０％）によって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物（３．２ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．３（［Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
ｉ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（５０ml）中（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２３ｇ）の溶液にギ酸アンモニウム（６．１３ｇ）を加えた。反応混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０７mg）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜１００％）によって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物（１．７６ｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．２（［Ｍ＋Ｈ）、２３５．２（Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０１６４】
ｊ）  （４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例６（ｃ）と同様にして、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４Ｓ，５Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４４７．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６５】
ｋ）  （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−５−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ペンタン−２−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛２−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２，５−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０７．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６６】
ｌ）  ｛４−［２−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−５−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ペンタン−２−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
実施例５３
（Ｓ）−１−（２−（４−（２−（２−アミノ−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）エチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン
【化６７】
2013541569.tif 000069
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに１−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン（ＣＡＳ２１２６２１−６１−９）を使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６８】
実施例５４
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６８】
2013541569.tif 000070
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（ＣＡＳ１６６７４０−４４−９）を使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６９】
実施例５５
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６９】
2013541569.tif 000071
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロ−５−エトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
実施例５６
（Ｓ）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７０】
2013541569.tif 000072
ａ）  トリフルオロ−メタンスルホン酸５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルエステル
０℃のジクロロメタン（１０ml）中５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−オール（３００mg）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３９μl）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８５μl）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を真空中で濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルエステルを含有する赤色固体を得、それをさらに精製することなくただちに次の工程に使用した。
【０１７１】
ｂ）  （Ｓ）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりにトリフルオロ−メタンスルホン酸５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
実施例５７
（Ｓ）−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７１】
2013541569.tif 000073
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例６の工程ａ）〜ｃ）と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに２，５−ジブロモピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４７７．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７３】
ｂ）  （Ｓ）−tert−ブチル ４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
アルゴン下、ＴＨＦ（１０ml）中（Ｓ）−tert−ブチル−４−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１００mg）及びビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４mg）にtert−ブチル亜鉛（II）ブロミド（１．２６ml、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃの添加によって反応を急冷したのち、塩化アンモニウム飽和水溶液及び１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液によって順次に洗浄した。相を分離させ、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させたのち、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax ５ミクロンＣ１８ ５０×２０、流量：３０ml/min、溶離剤勾配：水（＋０．１％ギ酸）／アセトニトリル（８０％／２０％〜５％／９５％））によって精製して、（Ｓ）−tert−ブチル−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（８．４mg、９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７４】
ｃ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを使用して、標題化合物を得た。非晶質固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７５】
ｄ）  （Ｓ）−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（５−tert−ブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７６】
実施例５８
（Ｓ）−４−（４−（５−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７２】
2013541569.tif 000074
実施例５７と同様にして、工程ｂ）においてtert−ブチル亜鉛（II）ブロミドの代わりにペンタン−３−イル亜鉛（II）ブロミドを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７７】
実施例５９
２−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化７３】
2013541569.tif 000075
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに２−クロロピリミジン−５−カルボニトリルを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７８】
実施例６０
（Ｓ）−４−（４−（５−シクロブチルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７４】
2013541569.tif 000076
実施例５７と同様にして、工程ｂ）においてtert−ブチル亜鉛（II）ブロミドの代わりにシクロブチル亜鉛（II）ブロミドを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７９】
実施例６１
（Ｓ）−４−（４−（５−イソプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７５】
2013541569.tif 000077
実施例５７と同様にして、工程ｂ）においてtert−ブチル亜鉛（II）ブロミドの代わりにイソプロピル亜鉛（II）ブロミドを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８０】
実施例６２
（Ｓ）−４−（２−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−アミン
【化７６】
2013541569.tif 000078
ａ）  （ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
ＴＨＦ（３０ml）中５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（３．７２ｇ、ＣＡＳ３１１８１−９０−５）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．５６ml）の冷却し、撹拌した０℃の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．０ml、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌したのち、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（２０ml）で希釈し、撹拌をさらに２時間継続した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを淡黄色固体（３．３５ｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５６．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
ｂ）  （ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
アルゴン雰囲気下、０℃で、乾燥ジエチルエーテル（２０ml）中水素化ナトリウム（７６５mg、鉱油中６０％分散液）の撹拌懸濁液にジエチルエーテル（１０ml）中（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（３０．６ｇ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化トリフルオロメタンスルホニル（１．４ml）を加え、撹拌を室温でさらに１５分間継続した。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって反応混合物を急冷したのち、混合物をジエチルエーテルで抽出した。相を分離させ、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクーゲルロール蒸留（オーブン温度６０℃、０．３mbar）によって精製して、（ＲＳ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（３．６ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ］＋）、３８７（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ］＋）、３２０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−ＣＦ３］＋）、３１８（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−ＣＦ３］＋）、２５６（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−ＣＦ３−ＳＯ２］＋）、２５４（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−ＣＦ３−ＳＯ２］＋）、２４０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−ＯＳＯ２ＣＦ３］＋）、２３８（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−ＯＳＯ２ＣＦ３］＋）。
【０１８２】
ｃ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（０．２ml）中（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、実施例６ｂ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（３４mg、鉱油中６０％分散液）を加え、撹拌を１５分間継続した。次いで、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（１８２mg）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−４−（２−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（９９mg、３８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、５５８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８３】
ｄ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（２−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４１８．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
ｅ）  （Ｓ）−４−（２−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。非晶質黄色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４４３．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８５】
実施例６３
（４Ｓ）−４−（４−（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（エピマーの１：１混合物）
【化７７】
2013541569.tif 000079
実施例６２と同様にして、工程ａ）において５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに４−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色泡状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８６】
実施例６４及び６５
（＋）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン及び（−）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７８】
2013541569.tif 000080
（４Ｓ）−４−（４−（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（エピマーの１：１混合物）を分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ ６／４）によって分離した。第一画分：（＋）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、無色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。第二画分：（−）−（Ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン、無色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
実施例６６
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）フェネチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化７９】
2013541569.tif 000081
実施例６２と同様にして、工程ａ）において５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに３−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
実施例６７
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）フェネチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８０】
2013541569.tif 000082
実施例６２と同様にして、工程ａ）において５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに４−フルオロメチル−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
実施例６８
（４Ｓ）−４−（４−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８１】
2013541569.tif 000083
実施例６２と同様にして、工程ａ）において５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、標題化合物を得た。淡黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９９．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
実施例６９
（４Ｓ）−４−（４−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェネチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８２】
2013541569.tif 000084
実施例６２と同様にして、工程ａ）において５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色ロウ状固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４３４．２（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４３２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９１】
実施例７０
（４Ｓ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチルアミノ）フェネチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８３】
2013541569.tif 000085
実施例６２と同様にして、工程ａ）において５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドの代わりに６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
実施例７１
｛５−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化８４】
2013541569.tif 000086
ａ）  （Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例６の工程（ａ）と同様にして、（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（ＣＡＳ５６１０６６−６５−７）を使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
ｂ）  （Ｓ）−４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（７０ml）中（Ｓ）−４−［（Ｅ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ）の撹拌懸濁液に白金担持炭（０．５８ｇ、１０重量％）を加え、混合物を、水素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（９４９mg、９４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８７．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）、２８５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
【０１９４】
ｃ）  （Ｓ）−４−｛２−［６−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
圧力管中、（Ｓ）−４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９４ｇ）、５−クロロピリミジン−２−アミン（３５７mg）及び炭酸セシウム（１．３５ｇ）をジオキサン（５ml）と合わせて黄色懸濁液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、キサントホス（９６mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（８６mg）を加え、管を密封した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０％〜７０％）によって精製して、（Ｓ）−４−｛２−［６−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１７mg、３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４３４．４（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８０．３（［｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）、３７８．３（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
【０１９５】
ｄ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−［６−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−｛２−［６−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。淡褐色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
ｅ）  ｛５−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［６−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１９．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９７】
実施例７２
｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化８５】
2013541569.tif 000087
ａ）  （Ｓ）−４−｛２−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例６の工程ａ）〜ｃ）と同様にして、工程ａ）において（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに（３−メチル−４−ニトロベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（ＣＡＳ８７３４５８−２０−９）を使用し、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４４７．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９３．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）、３９１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋）。
【０１９８】
ｂ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−フェニル）−ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−｛２−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０７．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
ｃ）  ｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−２−メチル−フェニル｝−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−フェニル］−ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２００】
実施例７３
（Ｓ）−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８６】
2013541569.tif 000088
ａ）  ５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
アルゴン雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（３０３mg）に２，２，２−トリフルオロエタノール（７７５μl）を滴下したのち、混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（８ml）中２，５−ジブロモピリミジン（１．５ｇ）の溶液を加え、撹拌を室温で２時間継続した。反応混合物を氷（５０ml）に注加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン（７９０mg、４９％）を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＩ）：２５８（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ］＋）、２５６（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ］＋）、１８９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ−ＣＦ３］＋）、１８７（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ−ＣＦ３］＋）。
【０２０１】
ｂ）  （Ｓ）−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
実施例１３と同様にして、工程ａ）においてブロモベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０２】
実施例７４
（Ｓ）−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８７】
2013541569.tif 000089
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルチオ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
実施例６の工程ａ）〜ｃ）と同様にして、工程ｃ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼンの代わりに２−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（ＣＡＳ１１５５８１−３６−７）を使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０３】
ｂ）  （４Ｓ）−tert−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ml）中（Ｓ）−tert−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルチオ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３９３mg）の撹拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（２１８mg）を加え、撹拌を室温で４０分間継続した。次いで、反応混合物をＮａ２ＳＯ４水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（４Ｓ）−tert−ブチル ２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４５４mg、純度８５％、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４０５．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０２０４】
ｃ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
ジクロロメタン（５ml）中（４Ｓ）−tert−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２２７mg）の撹拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１５５mg）を加え、撹拌を室温で４０分間継続した。次いで、反応混合物をＮａ２ＳＯ４水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−tert−ブチル ２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２６９mg、純度７０％、収率９４％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４２１．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２］＋）。
【０２０５】
ｄ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−tert−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
ｅ）  （Ｓ）−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０７】
実施例７５
（４Ｓ）−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
【化８８】
2013541569.tif 000090
ａ）  （２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタン−１−オール
実施例１１の工程ｂ）と同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エチル｝−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（４Ｓ）−tert−ブチル２，２−ジメチル−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（実施例７４ｂ）を使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０８】
ｂ）  （４Ｓ）−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェネチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン
実施例６の工程ｅ）と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−ブタン−１−オールの代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（５−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブタン−１−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用可能なそれらの付加塩は貴重な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有するということが見いだされた。
【０２１０】
以下に記す試験にしたがって本化合物を研究した。
【０２１１】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞系の作成
発現プラスミドを作成するために、本質的にLindemann et al.［１４］によって記載されているようにして、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fideltiy PCRシステム（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋とともに使用し、精製されたＰＣＲ産物を、製造者の取扱い説明にしたがって、pCR2.1-TOPOクローニングベクタ（Invitrogen）中にクローニングした。ＰＣＲ産物をpIRESneo2ベクタ（BD Clontech, Palo Alto, California）中にサブクローン化し、発現ベクターを配列立証したのち、細胞系に導入した。
【０２１２】
本質的にLindemann et al. (2005)によって記載されているようにして、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養した。安定にトランスフェクトされた細胞系を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造者の取扱い説明にしたがって、ＴＡＡＲコード配列（上記）をリポフェクタミン２０００（Invitrogen）とともに含有するpIRESneo2発現プラスミドでトランスフェクトし、トラスフェクトから２４時間後、培地を１mg/ml Ｇ４１８（Sigma, Buchs, Switzerland）で補足した。約１０日の培養期間ののち、クローンを単離し、拡大させ、微量アミン類（すべての化合物はSigmaから購入）に対する応答性に関し、cAMP Biotrak酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて、製造者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順にしたがって試験した。１５継代の培養期間にわたり安定なＥＣ５０を示したモノクロナール細胞系をその後すべての実験に使用した。
【０２１３】
ラットＴＡＡＲ１に対する放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎児血清（１０％、５６℃で３０分間熱不活性化したもの）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mlジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡを使用して細胞を培養フラスコから解放し、収穫し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１，０００rpmでペレット化し、凍結し、−８０℃で貯蔵した。凍結したペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０ml中に懸濁させ、Polytron（PT6000、Kinematica）を用いて１４，０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、４℃で３０分間、４８，０００×ｇで遠心処理した。続いて、上澄みを除去及び廃棄し、Polytronを使用して（１４，０００rpmで２０秒間）、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０ml中に再懸濁させた。この手順を繰り返し、最終的なペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、Polytronを使用してホモジナイズした。一般に、膜部分２mlのアリコットを−８０℃で貯蔵した。新たな膜バッチごとに飽和曲線によって解離定数（Ｋｄ）を決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ２００８／０９８８５７に記載）を、通常は約２．３nMであった計算Ｋｄ値に等しい濃度で使用して、放射性リガンドの約０．２％の結合及び全結合の約８５％に相当する特異的結合を生じさせた。非特異的結合を、１０μM非標識リガンドの存在において結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量と定義した。すべての化合物を広い濃度範囲（１０pM〜１０μM）において二重反復で試験した。試験化合物を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し（２０μl／ウェル）、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（結合緩衝液）（２０mM、ｐＨ７．４）１８０μl、nM中３．３×Ｋｄの濃度の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl及び膜（１mlあたりタンパク質５０μgで再懸濁）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。ポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間予浸し、冷たい結合緩衝液１mlで３回洗浄したUnifilter-96プレート(Packard Instrument Company）及びガラスフィルタＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速ろ過によってインキュベーションを停止した。Microscint 40（Perkin Elmer）４５μlの添加ののち、Unifilter-96プレートをシールし、１時間後、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Packard Instrument Company）を使用して放射能をカウントした。
【０２１４】
マウスＴＡＡＲ１に対する放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎児血清（１０％、５６℃で３０分間熱不活性化したもの）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mlジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡを使用して細胞を培養フラスコから解放し、収穫し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１，０００rpmでペレット化し、凍結し、−８０℃で貯蔵した。凍結したペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０ml中に懸濁させ、Polytron（PT6000、Kinematica）を用いて１４，０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、４℃で３０分間、４８，０００×ｇで遠心処理した。続いて、上澄みを除去し、捨て、Polytronを使用して（１４，０００rpmで２０秒間）、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０ml中に再懸濁させた。この手順を繰り返し、最終的なペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、Polytronを使用してホモジナイズした。一般に、膜部分２mlのアリコットを−８０℃で貯蔵した。新たな膜バッチごとに飽和曲線によって解離定数（Ｋｄ）を決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ２００８／０９８８５７に記載）を、通常は約０．７nMであった計算Ｋｄ値に等しい濃度で使用して、放射性リガンドの約０．５％の結合及び全結合の約７０％に相当する特異的結合を生じさせた。非特異的結合を、１０μM非標識リガンドの存在において結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量と定義した。すべての化合物を広い濃度範囲（１０pM〜１０μM）において二重反復で試験した。試験化合物を９６ディープウェルプレート（TreffLab）の中に移し（２０μl／ウェル）、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（結合緩衝液）（２０mM、ｐＨ７．４）１８０μl、nM中３．３×Ｋｄの濃度の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl及び膜（１mlあたりタンパク質６０μgで再懸濁）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。ポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間予浸し、冷たい結合緩衝液１mlで３回洗浄したUnifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルタGF/C（Perkin Elmer）に通す急速ろ過によってインキュベーションを停止した。Microscint 40（Perkin Elmer）４５μlの添加ののち、Unifilter-96プレートをシールし、１時間後、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Packard Instrument Company）を使用して放射能をカウントした。
【０２１５】
好ましい化合物は、以下の表に示すように、＜０．０１μMの範囲の、マウス又はラット中の、ＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）を示す。
【０２１６】
【表１】
2013541569.tif 000091
2013541569.tif 000092
【０２１７】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬として、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、投与はまた、たとえば座剤の形態で経直腸的に実施することもできるし、たとえば注射剤の形態で非経口的に実施することもできる。
【０２１８】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のための薬学的に不活性な無機又は有機担体とともに加工することができる。たとえば、錠剤、コーティング錠、糖剤及びハードゼラチンカプセル剤のためのそのような担体としては、ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適した担体は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、有効成分の性質に依存して、通常、ソフトゼラチンカプセル剤の場合には担体は不要である。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、たとえば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油などである。座剤に適した担体は、たとえば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール類などである。
【０２１９】
医薬製剤はさらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、隠蔽剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、さらに他の治療的に貴重な物質を含有することもできる。
【０２２０】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩及び治療的に不活性な担体を含有する薬が、式Ｉの一つ以上の化合物及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩ならびに、所望により、一つ以上の他の治療的に貴重な物質を一つ以上の治療的に不活性な担体とともにガレノス投与形態へと合わせることを含むそれらの製造方法と同じく、本発明の対象物である。
【０２２１】
本発明にしたがってもっとも好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含む適応症、たとえばうつ病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置又は予防である。
【０２２２】
投与量は、広い範囲内で異なることができ、当然、各特定のケースにおける個々の要件に合わせて調節されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉの化合物１日約０．０１mg〜約１０００mgの範囲内又は薬学的に許容可能なその塩の対応する量の範囲内で変動することができる。１日量は、単一用量として投与することもできるし、分割用量として投与することもでき、加えて、上限を超える必要が示されるならば、上限を超えることもできる。
【０２２３】
錠剤製剤化（湿式造粒法）
項目  成分                      mg／錠
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                  ５      ２５      １００      ５００
２．無水ラクトースＤＴＧ      １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                   ６        ６          ６        ３０
４．結晶セルロース              ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム      １        １          １          １
合計                        １６７    １６７      １６７      ８３１
【０２２４】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水とで造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適当な混練装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適当なプレス上で圧縮する。
【０２２５】
カプセル剤製剤化
項目  成分                      mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                  ５      ２５      １００      ５００
２．含水ラクトース            １５９    １２３      １４８      −−−
３．コーンスターチ              ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                      １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム      １        ２          ２          ５
合計                        ２００    ２００      ３００      ６００
【０２２６】
製造手順
１．項目１、２及び３を適当なミキサ中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適当なカプセルに詰める。
【国際調査報告】
2013541569.tif 000102
2013541569.tif 000103