(57)【要約】  本発明は、活性物質としてＮＭＤＡ受容体アンタゴニストメマンチン又はその生理学的に許容しうる塩の１つを含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。本ＴＴＳは、中枢神経系の疾患の処置のために製造され、使用され得る。
2013528631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分メマンチンを遊離塩基又は生理学的に適合性の塩又はプロドラッグの形態で投与するための経皮治療システムであって、
−  活性成分不透過性の裏打層；
−  活性成分が中に導入される貯蔵物質を含む、少なくとも１つの活性成分含有層；
−  場合により剥離ライナー；
−  少なくとも２４時間のｔmax；
を有し、そしてここで互いに独立してそれぞれ少なくとも１２時間持続する投与間隔の時間での１つ又はそれ以上の経皮治療システムの連続投与又は時差投与が、処置を必要とする個体の血漿中、各症例における最初の投与の開始から、以下の活性成分濃度：
２４時間後に、少なくとも１４ｎｇ／ｍｌ、
４８時間後に、少なくとも２７ｎｇ／ｍｌ、
６０時間後に、少なくとも３２ｎｇ／ｍｌ、
７２時間後に、少なくとも３７ｎｇ／ｍｌ、
９６時間後に、少なくとも４４ｎｇ／ｍｌ、
１４４時間後に、少なくとも５４ｎｇ／ｍｌ、
１９２時間後に、少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、
２４０時間後に、少なくとも６３ｎｇ／ｍｌ、及び
３００時間後に、少なくとも６５ｎｇ／ｍｌ
を達成する、上記経皮治療システム。
【請求項２】
各投与間隔について、貼付可能な場合は、同時に投与される経皮治療システムの数で割った時間単位の持続期間が、独立して３〜８の範囲内にある、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
活性成分濃度が、投与間隔あたり１つの経皮治療システムを投与した際に、又は投与間隔あたり複数の経皮治療システムを同時に投与した際に達成される、請求項１又は２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
各症例における最初の投与の開始から、以下の活性成分濃度：
２４時間後に、５０ｎｇ／ｍｌ以下、
４８時間後に、９０ｎｇ／ｍｌ以下、
６０時間後に、１１０ｎｇ／ｍｌ以下、
７２時間後に、１３０ｎｇ／ｍｌ以下、
９６時間後に、１５０ｎｇ／ｍｌ以下、
１４４時間後に、１８０ｎｇ／ｍｌ以下、
１９２時間後に、１９５ｎｇ／ｍｌ以下、
２４０時間後に、２００ｎｇ／ｍｌ以下及び
３００時間後に、２１０ｎｇ／ｍｌ以下、
が達成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
各投与間隔が、他と独立して、長くとも７２時間である場合に、活性成分濃度が達成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
−  投与間隔を通して平均したその活性成分放出速度が、０．２〜２．０ｍｇ／時間の範囲内にあり；かつ／又は
−  その薬物動態学的遅延時間ｔlagが６時間以下である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
貯蔵物質が、活性成分不透過性裏打層と活性成分透過性膜材料との間に配置されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
貯蔵物質が、
−  活性成分が部分的若しくは完全に溶解される液状若しくはゲル形態にある調製物を含み；かつ／又は
−  活性成分が中に溶解されるか若しくは微粒分散体として分布している、ポリマー材料ベースのマトリックスを含み；かつ／又は
−  ポリアクリレートベース若しくはポリシリコーンベースのポリマー材料を含み；かつ／又は
−  １０〜５０質量％の活性成分を含有するリポゲルである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
活性成分が生理学的に適合性の塩として存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
活性成分含有層が少なくとも１つの塩基性物質をさらに含み、該物質の塩基性度は、活性成分の生理学的に適合性の塩と反応して活性成分の遊離塩基を放出するために十分である、請求項９に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
塩基性物質が、塩基性側基を有するポリマー、有機塩基及び無機塩基からなる群より選択される、請求項１０に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
塩基性物質が、アミノアルキル側基を有するアクリレートベースのポリマー；無機酸化物又は水酸化物；有機アミン又はその塩；アルカリ金属アルコラート若しくはカルボキシレート又はアルカリ土類金属アルコラート若しくはカルボキシレートからなる群より選択される、請求項１１に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
活性成分含有層が、活性成分含有層の総質量に基づいて、２０〜９０質量％の貯蔵物質、１０〜５０質量％の活性成分、及び場合により５〜４０質量％の塩基性物質を含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
中枢神経系の疾患を処置又は予防するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システムを製造するための、メマンチン又は生理学的に適合性の塩若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１５】
中枢神経系の疾患が、認知症、外傷、脳卒中、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群、てんかん、薬物嗜癖、抑うつ及び不安状態からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明：
本発明は、活性成分としてＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのメマンチン又はその生理学的に適合性の塩の１つを含む経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。本経皮治療システムは、中枢神経系の疾患を処置するために製造され、そして使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
先行技術によれば、中枢神経系の疾患、より詳細にはアルツハイマー病の軽度から中程度の形態を含む認知症は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）を用いて処置される。中程度から重症のアルツハイマー病の処置には、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが利用される。
【０００３】
アルツハイマー病の発生は、皮質又は脳の領域における細胞喪失を伴う神経変性過程により引き起こされる。コリン作動性神経（それにより神経支配される領域を含む）は特に影響を受ける。この疾患の初期段階において、グルタミン酸作動系が破壊される。長期間の神経細胞への過剰なカルシウム流入の結果として神経変性が起こり得る。最も重要なグルタミン酸作動性シナプスとして、ここではＮＭＤＡ複合体が中心的役割を有する。選択的アンタゴニストを用いた複合体の阻害が興奮性損傷から神経細胞領域を保護し得る。
【０００４】
アルツハイマー病の徴候は、強く肥大した脳室、顕微鏡的に検出可能な斑、及び神経原線維変化である。臨床像は、通常、記憶喪失ならびに人格及び知性の漸減である。この点において、アルツハイマー処置の目標は、個人の苦痛を軽減し、それにより社会的隔離を解消することである。根治的治療は現在利用可能ではない。この点において、通常は徐々に進行する認知症の発生を適切に遅らせることが望ましい。対症療法は以下の目標を有する：認知機能改善、顕著な神経学的行動パターンの最小化、疾患の進行の遅延、及び発作症状の予防。
【０００５】
先行技術によれば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体におけるグルタミン酸の有害な効果を防止することにより、神経保護薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ）として適切であることが知られている。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのグループは、例えばＭＫ  ８０１、デキストロメトルファン、ケタミン、メマンチン、アマンタジン、デキストロファン（ｄｅｘｔｒｏｐｈａｎ）、フェルバメート、アカンプロセート、ＭＲＺ  ２／５７９、フェンシクリジン、アプチガネルのような物質を含み、そしてこれらは個々の物質として、及び混合物のとしての両方で、又はその生理学的に適合性の塩、例えば塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などとして可能性のあるものである。
【０００６】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの使用が、特に精神異常発現性の二次的影響の結果として制限されるということが知られており；この点において、その広範な使用は今まで見られなかった。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストメマンチン（３，５−ジメチル−９−アミノアダマンタン）又はその塩酸塩はアルツハイマー病患者の処置において特に重要である。メマンチンは、中程度から重症のアルツハイマー病の処置について認可されている。薬物適用は独国においてＡｘｕｒａ(R)の名称で利用可能である。薬物は経口摂取用の経口滴剤（ｏｒａｌ  ｄｒｏｐｓ）の形態で、又はフィルムコート錠として利用可能である。薬物投与は、介護人の監督下でしか行われてはならず、そして活性成分の用量は、特に中程度から重症のアルツハイマー病の処置について記載される二次的な影響、例えばとりわけ、幻覚、失見当、めまい、頭痛、及び疲労を最小にするために数週間の期間にわたって段階的に増加されなければならない。開始段階の後も、薬物適用は午前に１回そして午後に１回（滴剤）、又はフィルムコート錠を使用する場合は毎日同じ時間に正確に投与されなければならない。
【０００７】
この厳しい治療スケジュール及び付随する監督の必要性が、これらの患者の介護のための非常に高度の努力又は高い治療費という不利な状況を生じる。
【０００８】
上述の不利な点のために、これらの不利な点を克服する新規な治療システム、より詳細には患者介護のための努力の程度が軽減され得るようなシステムに対する必要性がある。
【０００９】
従来技術によれば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、場合により局所痛の処置のための局所投薬形態で鎮痛薬と組み合わせて使用され得るということが公知である（特許文献１；特許文献２；特許文献３、特許文献４）。特許文献５、特許文献６、及び特許文献７もまたＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与を開示する。特許文献８はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの特定の塩を開示する。
【００１０】
しかし、先行技術の投薬形態は、局所投与後に、十分な持続期間の間十分な薬理効果を達成するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの全身血漿濃度を確立するために適していないか、又は限られた程度までしか適していない。経皮透過性に関して、実験的なデータは先行技術において開示されていない。
【００１１】
しかし、中枢神経系の疾患の予防又は処置において、特にこのような場合、介護者が患者を介護するための努力の程度が軽減され得るので、特に比較的長期（例えば１２時間、２４時間、又はそれ以上）にわたって薬理学的に有効な血漿濃度を維持することができる投薬形態を有することが特に望ましいだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ  ００／０３７１６
【特許文献２】ＷＯ  ０３／０１５  ６９９
【特許文献３】ＵＳ  ２００２／００１６３１９
【特許文献４】ＵＳ  ６，１９４，０００
【特許文献５】ＵＳ  ２００４／０１０２５２５
【特許文献６】ＵＳ  ２００３／０１３９６９８
【特許文献７】ＷＯ  ０４／００９０６２
【特許文献８】ＷＯ  ０４／１０６２７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、中枢神経系の疾患、より詳細には認知症、好ましくはアルツハイマー病の処置又は予防のための、先行技術の投薬形態に勝る利点を有する投薬形態を提供することである。
【００１４】
利点は有用性、投薬量及び／又は適合性に関して表され得る。介護者による新たな投与、従ってまた新たなモニタリングが必要とされる頻度が少なくなるように（例えば１日に１回のみ）、可能な限り投薬形態は、長期にわたって、例えば少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、又は何日間も、１回限りの投与で活性成分の薬理学的に有効な血漿濃度を確実にするべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この目的は、特許請求の範囲の主題により達成される。
【００１６】
驚くべきことに、メマンチンを経皮投与するために適した経皮治療システムが製造され得、これが例えば少なくとも１２時間、又は例えば長期にわたって、例えば少なくとも２４時間の投与を達成し、そしてこの期間の間、メマンチンの薬理学的に有効な血漿濃度が維持され得るということが見出された。
【００１７】
本発明は、遊離塩基又は生理学的に適合性の塩又はプロドラッグの形態の活性成分メマンチンを投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）を提供し、ここで該ＴＴＳは、
−  活性成分不透過性の裏打層；
−  活性成分が中に導入される貯蔵物質を含む、少なくとも１つの活性成分含有層；
−  場合により剥離ライナー；
−  少なくとも２４時間のｔmax；
を有し、そしてここで互いに独立してそれぞれ少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも３００時間の合計期間にわたって持続する投与間隔の時間での１つ又はそれ以上の経皮治療システムの連続投与又は時差投与（好ましくは繰り返される）が、処置を必要とする個体の血漿中、各症例における最初の投与の開始から、以下の活性成分濃度：
２４時間後に、少なくとも１４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１６．２ｎｇ／ｍｌ、
４８時間後に、少なくとも２７ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２９．２ｎｇ／ｍｌ、
６０時間後に、少なくとも３２ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも３４．５ｎｇ／ｍｌ、
７２時間後に、少なくとも３７ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも３９．１ｎｇ／ｍｌ、
９６時間後に、少なくとも４４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも４６．６ｎｇ／ｍｌ、
１４４時間後に、少なくとも５４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも５６．５ｎｇ／ｍｌ、
１９２時間後に、少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも６２．３ｎｇ／ｍｌ、
２４０時間後に、少なくとも６３ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも６５．５ｎｇ／ｍｌ及び
３００時間後に、少なくとも６５ｎｇ／ｍｌ好ましくは少なくとも６７．８ｎｇ／ｍｌ
を達成する。
【００１８】
好ましくは、活性成分の最大放出速度は１００μｇ／ｃｍ3以下である。
【００１９】
本発明のＴＴＳは、遊離塩基又は生理学的に適合性の塩若しくはプロドラッグの形態の活性成分メマンチン  （３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン）を含む。説明の目的のために、用語「活性成分」は、メマンチン及びその生理学的に適合性の溶媒和物を含む。メマンチンは遊離塩基の形態、生理学的に適合性の塩の形態、及び／又は溶媒和物の形態、より詳細には水和物の形態、又は場合により上述の化合物のいずれかの混合物の形態で存在し得る。
【００２０】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは遊離塩基形態のメマンチンを含む。塩酸塩からの遊離塩基の基本的な製造は当業者に公知である。例えば、これはイオン交換を使用して達成され得る。さらなる方法は、通常は水と非混和性であるか又はわずかに混和性の有機溶媒を使用したアルカリ水性環境からの抽出である。遊離塩基（３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン）は有機溶媒を除去することにより得られる。
【００２１】
別の好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは、生理学的に適合性の塩の形態のメマンチンを含む。メマンチンの好ましい生理学的に適合性の塩は、例えばその塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、セバシン酸塩、メシラート、及びベシル酸塩である。メマンチン塩酸塩が特に好ましい。
【００２２】
本発明のＴＴＳはメマンチンのプロドラッグを含み得る。この文脈でのプロドラッグは、生物における代謝の結果としてのみ活性成分に変換される（代謝産物）、不活性又はより低い活性の薬理学的物質を意味する。メマンチンのプロドラッグ又はその生理学的に適合性の塩の例は、アミノ官能基において誘導体化され、例えば生理学的に適合性のカルボン酸でアミド化される。これらのアミドは生理条件下で、適用可能な場合は酵素触媒により切断される。メマンチンのプロドラッグの別の例はそのＮ−オキシドである。
【００２３】
本発明のＴＴＳは、メマンチン又はその生理学的に適合性の塩又はプロドラッグに加えて、さらなる薬理活性物質を含み得る。しかし好ましくは、メマンチン又はその生理学的に適合性の塩のほかにさらなる活性成分は存在しない。
【００２４】
好ましくは、本発明のＴＴＳは活性成分含有貼付剤である。
【００２５】
通常は、このようなＴＴＳは少なくとも以下を含む：
ａ）  活性成分に対して不透過性の１つの裏打層；液体形態の水及び／又は水蒸気に対して不透過性である裏打層が好ましい；
ｂ）  少なくとも部分的に裏打層を覆い、かつ好ましくはそれ自体が感圧接着剤であるように備え付けられている、少なくとも１つの活性成分含有層。場合により、さらなる感圧接着層が皮膚上への十分な接着を確実にするために適用され得る；
ｃ）  場合により、活性成分含有層を覆い、かつそこから剥離することができる、剥離ライナー。液体形態の水及び／又は水蒸気に対して不透過性の剥離ライナーが好ましい。
【００２６】
任意の剥離ライナーは、通常、接着層を露出させるためにＴＴＳの投与前に除去される。剥離ライナーは、例えばポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリシロキサン、ポリ塩化ビニル又はポリウレタン、及び場合により処理された紙繊維、例えばセロファンからなるものであり得、そして場合によりシリコーン、フルオロシリコーン、又はフルオロカーボンコーティングを有し得る。
【００２７】
本発明のＴＴＳは、活性成分に対して不透過性の裏打層及び１つ又はそれ以上の活性成分含有層を有するが、裏打層のほかの全ての層が活性成分を含有している必要はない。
【００２８】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは、合計で３、４、５、６、７、８又は９以下の異なる層を有する。別の好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは、合計で少なくとも３、４、５、６、７、８又は９の異なる層を有する。
【００２９】
本発明のＴＴＳの活性成分に対して不透過性の裏打層（表層）は、好ましくは活性成分含有層及び接着層に存在する物質、より詳細には存在する可能性のある活性成分に対して不透過性であり、そして好ましくは不活性であり、そして例えば紙繊維、織物繊維及び／又はそれらの混合物を含有する、ポリエステル、例えばポリエチレンフタレート、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン又はポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエチレンオキシド、ポリテレフタレート、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル及び／又はポリ塩化ビニリデンのようなポリマー、アクリロニトリル／ブタジエン／スチレンコポリマーのようなコポリマーから形成され得、これは必要な場合、金属化又は着色され得る。裏打層はまた、金属箔及びポリマー層の組み合わせから形成され得る。特定のポリマーはフィルム、布、フェルト、又はフォームとして使用され得る。
【００３０】
活性成分に対して不透過性の層は、好ましくは１５〜２０００μｍの範囲の層厚さを有する。
【００３１】
本発明のＴＴＳは、活性成分が導入される貯蔵物質を含む活性成分含有層を有する。この活性成分含有層は、感圧接着剤であること加えて、活性成分がマトリックス中に接着剤と一緒に溶解及び／又は分散して存在し得る（接着剤中の薬物）。しかし、活性成分含有層及び接着層は、本発明のＴＴＳにおいて別個のものであってもよい。
【００３２】
活性成分含有層は、好ましくは１０〜９０００μｍの範囲の層厚さを有する。
【００３３】
本発明のＴＴＳは、例えば膜制御システム（リザーバＴＴＳ）又は拡散制御システム（マトリックスＴＴＳ）の形態であってもよい（Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］；  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｅｌｌｅｒ、ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ：  Ｍｏｄｅｒｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ  ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ］を参照）。
【００３４】
リザーバＴＴＳは、通常、皮膚上の自己接着性の平坦な嚢（ｐｏｕｃｈ）を含み、そして活性成分を溶解された形態で含む。皮膚側に面して、活性成分に対して透過性の膜が嚢に備え付けられ、そして活性成分の放出を制御する。接着層及び活性成分含有層（リザーバ）は通常、空間的に分離されたサブユニットである。
【００３５】
マトリックスＴＴＳの場合、活性成分はマトリックス中に組み込まれており、そして液状、半固形又は固形状態で溶解された形態であるか分散されて存在し得る。マトリックスがさらに接着特性を有する場合、接着層はさらに活性成分含有層でもある（接着剤中の薬物）。しかし、接着層及び活性成分含有層が、リザーバＴＴＳに関して、別個のものであることも可能である。この場合、接着層は、完全に、部分的に又は環状に、活性成分含有層上又はリザーバの膜上に適用され得る。
【００３６】
マトリックス及び／又は膜の組成及び構造は、活性成分の放出の調節を可能にする。さらなる詳細に関しては、例えばＴ．Ｋ．Ｇｏｓｈ、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｅｓ  Ｉｎｔｏ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７；  Ｒ．Ｏ．Ｐｏｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  （Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９７；及びＲ．Ｇｕｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  ＶＧ．、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９８を参照することができる。
【００３７】
本発明のＴＴＳの接着層を製造するために使用することができる接着剤は、感圧接着剤（ＰＳＡ）である。接着層は、例えば水平方向に活性成分含有層の境をなす接着性領域又は接着性表面として形成され得る。例えば、ポリアクリレート、ポリビニルエーテル、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン／イソプレン若しくはブタジエン／スチレンコポリマー又はポリイソプレンゴムのようなポリマーが接着層を製造するために適している。例えば場合により架橋されたポリジメチルシロキサンのようなシリコーン接着剤も適している。さらに、例えば、グリシン、グリセロール若しくはペンタエリスリトールのエステルのような樹脂、又はポリテルペンのような炭化水素樹脂が適している。アクリレートベースの接着剤は、場合によりさらなる不飽和モノマー、例えばアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシエチルメタクリレート、アクリロニトリル及び／又は酢酸ビニルを用いる、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸アルキル及び／又はメタクリル酸アルキルの重合により製造される。適切なポリマーの例は、Ｄｕｒｏｔａｋ(R)の名称で市販されている（例えば製品２５１６、２２８７、９００Ａ、９３０１）。他の適切な市販のポリマーは、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、例えばＧＭＳ  ３０８３、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ及びＥｕｄｒａｇｉｔ(R)Ｅ  １００である。
【００３８】
接着層は、可塑剤、例えばフタル酸ジブチルのようなフタレート、鉱油、クエン酸のエステル、若しくはグリセロールのエステル、皮膚浸透増強剤、例えばジメチルスルホキシド、粘着付与剤、フィラー（例えば酸化亜鉛又はシリカ）、架橋剤、保存料及び／又は溶媒のような添加剤をさらに含み得る。このような添加剤は当業者に公知である。この点において、例えばＲ．Ｎｉｅｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｅｒｍａｔｉｋａ：  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ、Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ  ｕｎｄ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ［Ｄｅｒｍａｔｉｃｓ：  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ］、Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌ．−Ｇｅｓ．１９９２；  Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ  ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｆｉｅｌｄｓ］、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆｆ、２００２が参照され得る。
【００３９】
活性成分は、活性成分含有層中に溶解した形態又は固形で存在する。好ましくは、活性成分は完全に溶解した形態で存在し、すなわち好ましくは活性成分の結晶性部分を実質的に検出することができない。好ましい実施態様において、本発明に従う活性成分含有層における活性成分の濃度は、その飽和濃度の少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６６％、最も好ましくは少なくとも７５％であるが、そして特に少なくとも８０％である。当業者は飽和濃度を決定する方法を知っている。例えば、純粋な活性成分の結晶が活性成分含有層と接触されて、そしてそれにより５分以内に吸収され、すなわち溶解された場合にはまだ飽和濃度に達していない。活性成分が少なくとも部分的に固体形態で存在する場合、その系は好ましくは微粒分散体である。
【００４０】
本発明のＴＴＳの活性成分含有層は、活性成分が導入される貯蔵物質を含む。
【００４１】
好ましい実施態様において、貯蔵物質は活性成分不透過性裏打層と活性成分透過性膜材料との間に配置され、従って本発明のＴＴＳは好ましくはリザーバＴＴＳである。
【００４２】
別の好ましい実施態様において、貯蔵物質はマトリックスの役割を果たし、従って本発明のＴＴＳは好ましくはマトリックスＴＴＳである。
【００４３】
適切な貯蔵物質は、天然又は（半）合成のマトリックス形成ポリマーである。言及され得るマトリックス形成ポリマーは、例えばポリエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアクリルエステル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンテレフタレート、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニル−オキシエタノールコポリマー、塩化ビニル／酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン／エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ゴム、ゴム状合成ホモポリマー、コポリマー若しくはブロックポリマー、シリコーン、シリコーン誘導体、例えばポリシロキサン／ポリメタクリレートコポリマー、セルロース誘導体、例えばセルロースエーテル、より詳細にはメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び／又はそれらの混合物である。ポリアクリレート又はポリシリコーンが特に好ましい。
【００４４】
貯蔵物質は、接着層を製造するために適した上述のポリマーを含み得る（接着剤中の薬物）。
【００４５】
貯蔵物質の量は、活性成分含有層の総質量に基づいて好ましくは１０〜９９．９質量％、より好ましくは５０〜９５質量％である。
【００４６】
活性成分含有量に対する貯蔵物質の比率に関して、９９：１〜５０：５０（貯蔵物質の質量：活性成分の質量）、好ましくは９５：５〜６０：４０の比を選択することが好ましい。好ましい実施態様において、この選択は９９．５：０．５〜８０：２０（マトリックスの質量：活性成分の質量）、好ましくは９９：１〜８５：１５である。比較的高い比率の活性成分の理由は、比較的高いレベルの物質が、中程度から重症のアルツハイマー病を処置するために必要であるためである。
【００４７】
好ましくは、貯蔵物質は、
−  活性成分が部分的若しくは完全に溶解される液状若しくはゲル形態にある調製物；及び／又は
−  活性成分が中に溶解されるか若しくは微粒分散体として分布している、ポリマー材料ベースのマトリックス；及び／又は
−  ポリアクリレートベース若しくはポリシリコーンベースのポリマー材料；及び／又は
−  好ましくは１０〜５０質量％の活性成分を含有するリポゲル（ｌｉｐｏｇｅｌ）
を含む。
【００４８】
好ましい実施態様において、活性成分含有層はヒドロゲル又はリポゲルを含む。説明の目的のために、ヒドロゲルは、水及び／又は親水性若しくは完全若しくは部分的に水混和性の他の物質を含むゲルであり、この物質がゲルにその親水特性を付与する。説明の目的のために、リポゲルは、水と混和性ではなく、かつゲルにその親油特性を付与する物質を主に含む。
【００４９】
好ましい実施態様において、活性成分は、生理学的に適合性の塩として、より詳細にはメマンチン塩酸塩として活性成分含有層に存在する。好ましくは、活性成分含有層は少なくとも１つの塩基性物質をさらに含み、その塩基性は、活性成分の生理学的に適合性の塩と反応して活性成分の遊離塩基を放出するために十分である。適切な塩基性物質は当業者に公知であり、そしてそれらの適合性はメマンチン塩基のｐＫa値を基にして評価され得る。好ましくは、塩基性物質は、塩基性側基を有するポリマー、有機塩基及び無機塩基からなる群より選択される。好ましい実施態様において、塩基性物質は、アミノアルキル側基を有するアクリレートベースのポリマー；無機酸化物又は水酸化物、より詳細にはアルカリ金属酸化物又はアルカリ土類金属酸化物；有機アミン又はその塩；アルカリ金属アルコラート若しくはカルボキシレート又はアルカリ土類金属アルコラート若しくはカルボキシレートからなる群より選択される。
【００５０】
適切な塩基性物質の好ましい例は、酸化カルシウム（ＣａＯ）、ナトリウムエタノレート、及び塩基性またクリレートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(R)Ｅ１００である。
【００５１】
好ましい実施態様において、活性成分含有層は、活性成分含有層の総質量に基づいて、２０〜９０質量％の貯蔵物質、１０〜５０質量％の活性成分、及び場合により５〜４０質量％の塩基性物質を含む。
【００５２】
本発明のＴＴＳの活性成分含有層は、活性成分及び存在する可能性のある接着剤だけでなく、粘着付与剤、可塑剤、浸透促進剤、粘性増強物質、可溶化剤、架橋剤、保存料、乳化剤、増粘剤及び／又は他の常用の添加剤も含み得る。このような添加剤は当業者に公知である。
【００５３】
溶解性増強剤及び／又は浸透促進剤の例は、アセチルアセトン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ベンジルアルコール、ステアリン酸ブチル、乳酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、セチルステアリルアルコール／セチルアルコール、クロロブタノール、シネオール、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸デシル、フタル酸ジブチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、フタル酸ジメチル、アジピン酸ジオクチル、ジプロピレングルコール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、落花生油、乳酸エチル、リノール酸エチル、（９，１２，１５）−リノレン酸エチル、オイゲノール、ファルネソール、グリセロール、グリセリルアセチルエステル、ステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリコール、グリオキサル、ヘキサデカノール、ヘキシレングリコール、ステアリン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、ラノリン脂肪酸（ｌａｎｏｌａｔｅ）イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル／パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ネオペンタン酸イソステアリル、ラウリン酸ジエタノールアミド、リモネン、リノレン酸、リノレン酸ジエタノールアミド、ミントカンファー（ｍｉｎｔ  ｃａｍｐｈｏｒ）、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、酢酸ｍ−トリル、オクチルドデカノール、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイルアルコール、オレイン酸オレイル、フェニルエチルアルコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、イソステアリン酸、オクタン酸、硬化ヒマシ油、１，３−ブチレングリコール、サフラワー油、スクアラン、スクアレン、トリアセチン、三酢酸グリセリル、クエン酸トリエチル、ウンデシレン酸、（＋）−フェンコン、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、コレステロール、レシチン、ヒドロキシステアリン酸グリセロール、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、カプリル酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、脂肪酸のＮａ／Ｋ塩、ラウリル硫酸Ｎａ、ＰＥＧ−２ステアレート、スルホコハク酸ナトリウム、脂肪酸のポリグリセリルエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、セトマクロゴール、ポリオキシエチレン脂肪酸ソルビタンエステル、プロピレングリコールステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ジエタノールアミド、中鎖（好ましくはＣ12−Ｃ14）トリグリセリド（Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う）である。
【００５４】
使用され得る可溶化剤は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ラウリルピロリドン、トリエタノールアミン、トリアセチン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、脂肪酸若しくは脂肪アルコールの誘導体及び／又は低分子量多価アルコール、例えばプロピレングリコール若しくはグリセロールである。
【００５５】
説明の目的のために、粘性増強物質は、好ましくはゲル形成剤（ｇｅｌ  ｆｏｒｍｅｒ）、すなわち、第一に、組成物の粘性を増強し、そして第二に、そのゲル形成を支持する物質である。このような粘性増強物質の例は、ゼラチン類（例えばゼラチン）、イナゴマメ粉（例えばＣｅｓａｇｕｍ(R)ＬＡ−２００、Ｃｅｓａｇｕｍ(R)ＬＩＤ／１５０、Ｃｅｓａｇｕｍ(R)ＬＮ−１）、ペクチン類、例えば柑橘ペクチン（例えば、Ｃｅｓａｐｅｃｔｉｎ(R)ＨＭ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｅｔ）、リンゴペクチン、レモン果皮由来のペクチン、ろう様トウモロコシデンプン（Ｃ*Ｇｅｌ(R)０４２０１）、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ(R)ＡＬＧ（Ｅ４０１））、グアーガム（例えば、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ(R)ＢＭ、Ｐｏｌｙｇｕｍ(R)２６／１−７５）、イオタ−カラギーナン（例えば、Ｆｒｉｍｕｌｓｉｏｎ(R)Ｄ０２１）、カラヤゴム、ジェランガム（例えば、Ｋｅｌｃｏｇｅｌ(R)Ｆ、Ｋｅｌｃｏｇｅｌ(R)ＬＴ１００）、ガラクトマンナン（例えば、Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ(R)１５０）、タラガム（例えば、Ｐｏｌｙｇｕｍ(R)４３／１）、アルギン酸プロピレングリコール（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ(R)Ｅｓｔｅｒ  ＳＤ−ＬＢ）、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、タラガム（例えば、Ｖｉｄｏｇｕｍ(R)ＳＰ  ２００）、発酵多糖ウェランガム（Ｗｅｌａｎ  Ｇｕｍ）（例えば、Ｋ１Ａ９６）、キサンタンゴム（例えば、Ｘａｎｔｕｒａｌ(R)１８０）である。
【００５６】
本発明のＴＴＳがリザーバシステムにしたがって形成される場合、リザーバ膜は、不活性ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリアミド、エチレン／酢酸ビニルコポリマー及び／又はシリコーンからなるものであり得る。リザーバ膜は、リザーバからの活性成分の制御放出を達成することを可能にする。
【００５７】
活性成分含有マトリックス又は活性成分含有リザーバはまた、溶媒、例えば水、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、低分子量多価アルコール、例えばプロピレングリコール若しくはグリセロール、又はエステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、又はそれらの混合物を含み得る。しかし、好ましい実施態様において、活性成分含有マトリックス又は活性成分含有リザーバは、実質的にエタノール及び／又はイソプロパノールを含有しない。
【００５８】
活性成分含有層のための使用され得る保存料は、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、パラベン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、及び／又はキレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリウムである。さらに、適切な保存料は、ＰＨＢエステル、例えばＰＨＢメチルエステル及びＰＨＢプロピルエステル、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、サリチル酸及びその塩、ホルムアルデヒド及びパラホルムアルデヒド、ヘキサクロロフェン、ｏ−フェニルフェノール、ピリチオン亜鉛、無機亜硫酸塩、ヨウ素酸ナトリウム、クロルブトール、デヒドロ酢酸、ギ酸ジブロモヘキサミド（ｄｉｂｒｏｍｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、マーシオレート（ｍｅｒｔｈｉｏｌａｔｅ）、フェニル水銀塩（フェニル−Ｈｇ化合物）、ウンデシレン酸、ヘキセチジン、ブロニドックス（ｂｒｏｎｉｄｏｘ）、ブロノポール、２，４−ジクロロベンジルアルコール、トリクロカルバン（ｔｒｉｃｌｏｃａｒｂａｎ）、パラクロロメタクレゾール、トリクロサン、パラクロロメタキシレノール、イミダゾリジニルウレア誘導体、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、フェノキシエタノール、メテナミン、Ｄｏｗｉｃｉｌ  ２００、１−イミダゾリル−（４−クロロフェノキシ）−３，３'−ジメチルブタン−２−オン、ジメチルヒダントイン、ベンジルアルコール、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンチル）−２−ピリドン、１，２−ジブロモ−２，４−ジシアノブタン、３，３'−ジブロモ−５，５'−ジクロロ−２，２−ジヒドロキシジフェニルメタン、イソプロピル−メタクレゾール、及びＫａｔｈｏｎである。
【００５９】
本発明のＴＴＳはまた、１つ又はそれ以上の層において、長鎖アルコール、例えばドデカノール、ウンデカノール、オクタノール、カルボン酸のポリエトキシ化アルコールとのエステル、脂肪族ジカルボン酸（例えばアジピン酸）のジエステル、並びにカプリル酸及び／又はカプリン酸の中鎖トリグリセリド、ヤシ油、多価アルコール、例えば１，２−プロパンジオール、多価アルコール（例えばグリセロール）の例えばレブリン酸又はカプリル酸とのエステル、並びにエーテル化多価アルコールを含む群から選択される少なくとも１つの可塑剤を含み得る。
【００６０】
本発明のＴＴＳは、公知の製造方法、より詳細には、積層、押し抜き、層間剥離、巻き戻し、切断、巻き取り、取り付け又は計量のような加工工程を含む活性成分含有パッチのための製造方法（Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇｓ−Ｒｕｎｄｓｃｈａｕ  ４／２００２、８３−８４を参照）にしたがって製造され得る。
【００６１】
活性成分は、好ましくは制御された様式で本発明のＴＴＳから放出される。本発明のＴＴＳは、好ましくは時間あたり１００μｇ／ｃｍ2以下、好ましくは時間あたり９５μｇ／ｃｍ2以下、時間あたり９０μｇ／ｃｍ2以下、又は時間あたり８５μｇ／ｃｍ2以下；より好ましくは時間あたり８０μｇ／ｃｍ2以下、時間あたり７５μｇ／ｃｍ2以下又は７０μｇ／ｃｍ2以下；なおより好ましくは時間あたり６５μｇ／ｃｍ2以下、時間あたり６０μｇ／ｃｍ2以下、又は時間あたり５５μｇ／ｃｍ2以下；最も好ましくは時間あたり５０μｇ／ｃｍ2以下、時間あたり４５μｇ／ｃｍ2以下又は時間あたり４０μｇ／ｃｍ2以下；そして特に時間あたり３５μｇ／ｃｍ2以下又は時間あたり３２μｇ／ｃｍ2以下の最大活性成分放出速度を有する。
【００６２】
好ましい実施態様において、最大活性成分放出速度は、時間あたり２０±１５μｇ／ｃｍ2、より好ましくは時間あたり２０±１２．５μｇ／ｃｍ2、なおより好ましくは時間あたり２０±１０μｇ／ｃｍ2、最も好ましくは時間あたり２０±７．５μｇ／ｃｍ2、そして特に時間あたり２０±５μｇ／ｃｍ2の範囲である。別の好ましい実施態様において、最大活性成分放出速度は、時間あたり２５±１０μｇ／ｃｍ2、なおより好ましくは時間あたり２５±７．５μｇ／ｃｍ2、最も好ましくは時間あたり２５±５μｇ／ｃｍ2、そして特に時間あたり２５±２．５μｇ／ｃｍ2の範囲である。別の好ましい実施態様において、最大活性成分放出速度は、時間あたり３０±５μｇ／ｃｍ2、なおより好ましくは時間あたり３０±２．５μｇ／ｃｍ2の範囲である。
【００６３】
通常は、放出速度はＴＴＳの投与間隔の間に変化する。例えば、ＴＴＳ中の活性成分の量は、放出の結果として継続的に減少し、そしてまた皮膚が特定の貯蔵効果を生じ得る。両方の効果が放出速度に影響を及ぼし得る。
【００６４】
ＴＴＳの最大放出速度及びその決定は当業者に公知である。最大放出速度は、ヒト皮膚の最大透過として特定され得、そしてインビトロで例えばフランツセルを使用して決定され得る。好ましくは、実験の項において示される条件下で決定される。
【００６５】
本発明のＴＴＳは、少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも２６時間、なおより好ましくは少なくとも２８時間、最も好ましくは少なくとも３０時間、そして特に少なくとも３２時間のｔmaxを有する。本発明のＴＴＳの好ましい実施態様において、ｔmaxは、３６±１２時間、より好ましくは３６±１０時間、なおより好ましくは３６±８時間、最も好ましくは３６±６時間、そして特に３６±４時間の範囲である。本発明のＴＴＳの別の好ましい実施態様において、ｔmaxは、３２±８時間、より好ましくは３２±７時間、なおより好ましくは３２±６時間、最も好ましくは３２±５時間、そして特に３２±４時間の範囲である。本発明のＴＴＳのさらに好ましい実施態様において、ｔmaxは２８±４時間、より好ましくは２８±３時間、最も好ましくは２８±２時間の範囲である。
【００６６】
好ましくは、ｔmaxは、本発明のＴＴＳの１回限りでかつ最初の投与の間に、ＴＴＳの皮膚上への適用から開始して測定して、血漿中の最大活性成分濃度（Ｃmax）に到達するまでに経過した時間として定義される。ｔmax及びＣmaxを決定するための適切な方法は当業者に公知である。
【００６７】
本発明のＴＴＳは、好ましくは少なくとも４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも５．５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも６ｎｇ／ｍｌ、なおより好ましくは少なくとも８ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、そして特に少なくとも１２ｎｇ／ｍｌのＣmaxを有する。
【００６８】
本発明のＴＴＳは、好ましくは６時間以下、より好ましくは１．３３±１．００時間、なおより好ましくは１．３３±０．６６時間、そして特に１．３３±０．３３時間の薬物動態学的遅延時間ｔlagを有する。従って本発明のＴＴＳの薬物動態学的遅延時間ｔlagは驚くほど短く、そしてこれは有利である。例えば、ＴＴＳの皮膚上への適用後に、比較的短い時間で活性成分の有効血漿濃度に達する。
【００６９】
本発明のＴＴＳは、好ましくは少なくとも２００時間、より好ましくは少なくとも２２０時間、そして特に少なくとも２４０時間の生物学的分析検出可能性の持続期間ｔlastを有する。
【００７０】
本発明のＴＴＳは、好ましくは６０〜１００時間、より好ましくは５２±２５時間、より好ましくは５２±１５時間、最も好ましくは５２±１０時間、そして特に５２±５時間の範囲の薬物動態学的活性成分半減期ｔ1/2,zを有する。
【００７１】
これらの薬物動態学的パラメーターを決定するために適した方法は当業者に公知である。血漿中の活性成分濃度の決定も同様に当業者に公知である。これは好ましくはＭＳと連動したＬＣ、例えばＨＰＬＣ（ＬＣ−ＭＳ又はＨＰＬＣ−ＭＳ）により好ましく行われる。
【００７２】
本発明のＴＴＳは、好ましくは低い個人間変動、好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下を有する。このような低い個人間変動の利点は、インビボで到達される血中レベルを正確に予測することができ、そしてこれがとりわけ増加した治療安全性とも関連するということである。
【００７３】
２５％以下という薬物動態学的パラメーターの個人間変動性で、本発明のＴＴＳは、他の活性成分の投与について意図された他のＴＴＳと異なる。例えば、活性成分リバスチグミンの投与のためのＴＴＳが報告されており、これに関してパラメーターの変動性は＞３２％である（Ｇ．Ｌｅｆｅｖｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３（１）、２００８、１０６−１１４を参照）。
【００７４】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは、その意図された使用の後、活性成分の比較的低い残留含有量を有する。好ましくは、２４時間の投与の後、残留含有量は、ＴＴＳ中に最初に存在する量の７５質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、なおより好ましくは６５質量％以下、そして特に６０質量％以下である。経済的な理由及び安全性の理由からも、これは有利である。
【００７５】
本発明のＴＴＳは、少なくとも３００時間の合計期間にわたって、互いに独立してそれぞれ少なくとも１２時間持続する投与間隔の時間での１つ又はそれ以上の本発明のＴＴＳの連続投与又は時差投与（好ましくは繰り返される）が、処置を必要とする個体の血漿中、各症例の最初の投与の開始から、以下の活性成分濃度：
２４時間後に、少なくとも１４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１６．２ｎｇ／ｍｌ、
４８時間後に、少なくとも２７ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも２９．２ｎｇ／ｍｌ、
６０時間後に、少なくとも３２ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも３４．５ｎｇ／ｍｌ、
７２時間後に、少なくとも３７ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも３９．１ｎｇ／ｍｌ、
９６時間後に、少なくとも４４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも４６．６ｎｇ／ｍｌ、
１４４時間後に、少なくとも５４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも５６．５ｎｇ／ｍｌ、
１９２時間後に、少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも６２．３ｎｇ／ｍｌ、
２４０時間後に、少なくとも６３ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも６５．５ｎｇ／ｍｌ、及び
３００時間後に、少なくとも６５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも６７．８ｎｇ／ｍｌ
を達成するように形成される。
【００７６】
繰り返し投与は、好ましくは遅延なく連続的に行われ、すなわち、本発明の１つ又はそれ以上のＴＴＳが適用間隔の終わりに取り除かれた場合に、次の適用間隔のための１つ又はそれ以上の本発明のＴＴＳが直ちに適用される。好ましくは、本発明のＴＴＳが全く身体に適用されていないかもしれない時間間隔は１０分以下、より好ましくは５分以下である。
【００７７】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは全て、期間全体にわたって個体の同じ皮膚領域に投与される。すなわち、個体の所定の皮膚領域が本発明のＴＴＳで繰り返し覆われるか又は本発明のＴＴＳを繰り返し貼り付けられる。
【００７８】
別の好ましい実施態様において、本発明の全てのＴＴＳは、全期間にわたって毎回、個体の異なる皮膚領域に投与される。すなわち、個体の所定の皮膚領域は、本発明のＴＴＳで繰り返し覆われず、又は本発明のＴＴＳを繰り返し貼り付けられることもない。
【００７９】
本発明のＴＴＳは、好ましくは少なくとも３００時間の合計期間にわたって、互いに独立してそれぞれ少なくとも１２時間持続する連続した投与間隔で適用される。各投与間隔が例えば１２時間持続する場合、少なくとも３００時間の合計期間に及ぶためには少なくとも２５回の連続した投与間隔が必要となる。各投与間隔が、例えば１８時間持続する場合、従って少なくとも３００時間の合計期間に及ぶためには少なくとも１７回の連続した投与間隔が必要となる。
【００８０】
個々の投与間隔は、同じ長さでも長さが異なっていてもよい。好ましくは、全ての投与間隔は等しい長さであり、好ましくはそれぞれ１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６２時間、６４時間、６６時間、６８時間、７０時間又は７２時間である。好ましい実施態様において、各投与間隔は、互いに独立して、１６８時間以下又は１４４時間以下、より好ましくは１２０時間以下又は９６時間以下、なおより好ましくは７２時間以下又は４８時間以下、より好ましくは３６時間以下又は２４時間以下、そして特に１２時間以下である。
【００８１】
投与間隔は、図１及び２においてより詳細に説明される。両方の図面は、活性成分の最小血漿中濃度の時間経過を概略的に示す。図１において、図表中の各バーは１２時間の投与間隔を表し；図２において、各バーは２４時間の投与間隔を表す。バーの高さは各症例に達成された最小血漿中濃度を表す。
【００８２】
各投与間隔の間、単一の本発明のＴＴＳを適用すること、又は各症例に同時に、複数の本発明のＴＴＳを適用することが可能である。適用されるＴＴＳの数は、投与間隔ごとに異なり得る。好ましくは、適用されるＴＴＳの数は各投与間隔で同一である。
【００８３】
好ましい実施態様において、記述される活性成分濃度は、投与間隔あたり本発明のＴＴＳを１つ投与した際に、又は投与間隔あたり２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６の本発明のＴＴＳを同時に投与した際に達成される。
【００８４】
好ましい実施態様において、各投与間隔について、持続期間の時間数を、適用可能な場合は、同時に適用されるＴＴＳの数で割ったものは、独立して４〜２４、より好ましくは５〜２０、なおより好ましくは６〜１８の範囲にある。好ましい実施態様において、各投与間隔について、持続期間の時間数を、適用可能な場合は、同時に適用されるＴＴＳの数で割ったものは、独立して３〜８、より好ましくは４〜７の範囲、そして特に約６である。
【００８５】
上記の活性成分濃度を達成する本発明のＴＴＳの好ましい実施態様を以下のように列挙する：１２2、１２3、１２4、１８2、１８3、１８4、１８5、２４3、２４4、２４5、２４6、２４7、３６5、３６6、３６7、３６8、３６9、３６10、３６11、４８7、４８8、４８9、４８10、４８11、４８12、４８13、４８14、４８15、４８16、６０9、６０10、６０11、６０12、６０13、６０14、６０15、６０16、６０17、６０18、６０19、７２12、７２13、７２14、７２15、７２16、７２17、７２18、７２19、７２20、７２21、７２22、８４14、８４15、８４16、８４17、８４18、８４19、８４20、８４21、８４22、８４23、８４24、９６19、９６20、９６21、９６22、９６23、９６24。ここで、各投与間隔の持続期間の時間数を最初に記述し（例えば、「１２」）、続いて、適用可能な場合は、各症例に同時に適用される本発明のＴＴＳの数を上付き文字で記述する（例えば、「3」）。従って、例えば「２４2」は、それぞれ２４時間の連続した投与間隔について、各症例に本発明の２つのＴＴＳを同時投与することを意味する。
【００８６】
好ましくは、本発明のＴＴＳは上で定義された投与間隔に従う使用のために製造される。本は発明のさらなる局面は、上で定義された投与間隔を忠実に実行しながら、複数の本発明のＴＴＳを連続投与することを含む、中枢神経系の疾患を処置又は予防するための方法を提供する。
【００８７】
当業者は、適用可能な場合、同時に適用されるＴＴＳの数に対する投与持続期間の特定の比が、同時に適用されるＴＴＳの数が減少すると、ＴＴＳを適切に拡大させることにより同様に達成され得る（逆もまた同様）ということを知っている。例えば、例えば５ｃｍ2の活性成分放出領域を有するＴＴＳの薬理効果は、２．５ｃｍ2の活性成分放出領域を有する別の同一のＴＴＳの薬理効果のおよそ二倍である。
【００８８】
本発明のＴＴＳの活性成分放出領域（活性成分含有接触領域）は、好ましくは０．１〜４００ｃｍ2の範囲である。好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの活性成分放出領域は、１０±９ｃｍ2、より好ましくは１０±７．５ｃｍ2、なおより好ましくは１０±５ｃｍ2、最も好ましくは１０±２．５ｃｍ2、そして特に１０±１ｃｍ2の範囲である。別の好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの活性成分放出領域は、２０±９ｃｍ2、より好ましくは２０±７．５ｃｍ2、なおより好ましくは２０±５ｃｍ2、最も好ましくは２０±２．５ｃｍ2、そして特に２０±１ｃｍ2の範囲である。別の好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの活性成分放出領域は、２５±２０ｃｍ2、より好ましくは２５±１５ｃｍ2、なおより好ましくは２５±１０ｃｍ2、最も好ましくは２５±５ｃｍ2、そして特に２５±２．５ｃｍ2の範囲である。さらなる好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの活性成分放出領域は、３０±９ｃｍ2、より好ましくは３０±７．５ｃｍ2、なおより好ましくは３０±５ｃｍ2、最も好ましくは３０±２．５ｃｍ2、そして特に３０±１ｃｍ2の範囲である。別の好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの活性成分放出領域は、１００±９０ｃｍ2、より好ましくは１００±７５ｃｍ2、なおより好ましくは１００±５０ｃｍ2、最も好ましくは１００±２５ｃｍ2、そして特に１００±１０ｃｍ2の範囲である。さらなる好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの活性成分放出領域は、２００±９０ｃｍ2、より好ましくは２００±７５ｃｍ2、なおより好ましくは２００±５０ｃｍ2、最も好ましくは２００±２５ｃｍ2、そして特に２００±１０ｃｍ2の範囲である。
【００８９】
活性成分放出領域が十分に大きい場合、例えば１０ｃｍ2より大きい場合、活性成分不透過性保護層を使用して活性成分含有領域の一部を覆うことにより、実際の活性成分放出領域を減らすことが可能である。例えば、本発明のＴＴＳが６ｘ６ｃｍの正方形の活性成分含有領域を有する場合、１０ｃｍ2の活性成分放出領域を確実にするためには、この領域の２６ｃｍ2を活性成分不透過層で覆うべきである。当業者は、発生するいずれの横方向の拡散も考慮に入れなければならず、より詳細には接着剤含有層中に容易に透過する物質の場合、従って保護層の寸法は調整する必要があるかもしれないということを知っている。
【００９０】
本発明のＴＴＳの好ましい実施態様において、各症例における最初の投与から開始して、以下の活性成分濃度：
２４時間後に、５０ｎｇ／ｍｌ以下、
４８時間後に、９０ｎｇ／ｍｌ以下、
６０時間後に、１１０ｎｇ／ｍｌ以下、
７２時間後に、１３０ｎｇ／ｍｌ以下、
９６時間後に、１５０ｎｇ／ｍｌ以下、
１４４時間後に、１８０ｎｇ／ｍｌ以下、
１９２時間後に、１９５ｎｇ／ｍｌ以下、
２４０時間後に、２００ｎｇ／ｍｌ以下、及び
３００時間後に、２１０ｎｇ／ｍｌ以下
が達成される。
【００９１】
活性成分の好ましい範囲Ｂ1〜Ｂ4の概要を以下の表に示す：
【表１】
2013528631.tif 000003
【００９２】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳの連続した意図された使用は、７０〜１５０ｎｇ／ｍｌの範囲の活性成分の定常状態血漿中濃度を達成する。
【００９３】
本発明のＴＴＳの好ましい実施態様において、投与間隔にわたって平均したその活性成分放出速度は、０．２〜２．０ｍｇ／時間の範囲である。好ましい実施態様において、この平均放出速度は、０．７±０．５ｍｇ／時間、より好ましくは０．７±０．４ｍｇ／時間、なおより好ましくは０．７±０．３ｍｇ／時間の範囲である。別の好ましい実施態様において、この平均放出速度は、１．０±０．５ｍｇ／時間、より好ましくは１．０±０．４ｍｇ／時間、なおより好ましくは１．０±０．３ｍｇ／時間の範囲である。さらなる好ましい実施態様において、この平均放出速度は、１．３±０．５ｍｇ／時間、より好ましくは１．３±０．４ｍｇ／時間、なおより好ましくは１．３±０．３ｍｇ／時間の範囲である。別の好ましい実施態様において、この平均放出速度は１．５±０．５ｍｇ／時間、より好ましくは１．５±０．４ｍｇ／時間、なおより好ましくは１．５±０．３ｍｇ／時間の範囲である。
【００９４】
好ましくは、本発明のＴＴＳ中に存在する活性成分の経皮的に放出可能な量は、少なくとも、問題の中枢神経系の疾患を処置又は予防するために必要とされる日用量の半分、好ましくは少なくとも日用量の全部に相当する。必要な日用量のレベルは当業者に公知である。
【００９５】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは、少なくとも
−  １日間（経皮的に放出可能な用量＝一日用量）、
−  ２日間（経皮的に放出可能な用量＝日用量の２倍）、
−  ３日間（経皮的に放出可能な用量＝日用量の３倍）、
−  ４日間（経皮的に放出可能な用量＝日用量の４倍）、
−  ５日間（経皮的に放出可能な用量＝日用量の５倍）、
−  ６日間（経皮的に放出可能な用量＝日用量の６倍）、又は
−  ７日間（経皮的に放出可能な用量＝日用量の７倍）
に対応する用量を含有する。
【００９６】
中枢神経系の疾患が中程度から重症のアルツハイマー病である場合、好ましい経皮投与日用量は、約２０ｍｇ（メマンチン塩酸塩に基づく相当量）である。しかし、処置の第１週において、より低い経皮投与日用量から始めて、この用量を約２０ｍｇの値に達するまで増加させることが望ましいかもしれない。例えば、経皮投与日用量は、第一週に約５．０ｍｇ、第二週に約１０ｍｇ、第三週に約１５ｍｇ、そしてその後は継続的に約２０ｍｇであることが好ましい（各症例においてメマンチン塩酸塩に基づく相当量）。
【００９７】
好ましくは、メマンチン又はその生理学的に適合性の塩の面積濃度は、少なくとも１．０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは少なくとも５．０、１０又は１５ｍｇ／ｃｍ2、なおより好ましくは少なくとも２０、２５又は３０ｍｇ／ｃｍ2、最も好ましくは少なくとも３５、４０又は５０ｍｇ／ｃｍ2、そして特に少なくとも６０又は７０ｍｇ／ｃｍ2である。
【００９８】
好ましい実施態様において、本発明のＴＴＳは、５０〜４０００μｍ、より好ましくは１００〜２５００μｍ、なおより好ましくは２００〜２０００μｍ、最も好ましくは２５０〜１５００μｍ、そして特に３００〜１２００μｍの範囲の合計層厚さを有する。
【００９９】
本発明のＴＴＳは、認知症だけでなく中枢神経系のさらなる疾患に取り組むために適している。これらには、急性神経変性プロセス−例えば外傷及び脳卒中の場合−慢性プロセス（上記のアルツハイマー病のほかに、例えばパーキンソン病及びハンチントン病［ハンチントン舞踏病］がある）並びにてんかん、薬物嗜癖、抑うつ及び不安に関連する様々な症候性疾患も含まれる。
【０１００】
本発明のさらなる局面は、好ましくは、中に含有される放出可能日用量（メマンチン又はその生理学的に適合性の塩の１つ）が異なっている少なくとも２つの異なる型の上記の本発明のＴＴＳを含むパック単位を提供する。少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、そして特に少なくとも４つの、異なる放出可能日用量を有する異なる型のＴＴＳが存在することが好ましく、そして同じ放出可能日用量を有する型のＴＴＳは、好ましくは１回より多く提供され得る（同じ種類の複数の型）。
【０１０１】
好ましい実施態様において、本発明に従うパック単位は、放出可能最大日用量が、放出可能初期日用量から始めて段階的増加により達成され得る（滴定）ように、必要とされるだけ多くのＴＴＳを含む。好ましくは、この最大用量は２、３又は４段階かけて達成され、そして各段階は同様又は異なる期間、単一又は複数の適用間隔を含み得る。この文脈における適用間隔は、問題のＴＴＳを意図されたとおり使用する場合に、経皮投与しようとする指示された日用量が実際に放出可能である期間である。適用間隔が例えば４８時間である場合、経皮投与しようとする問題の日用量がこの期間にわたって実際に放出可能であることをＴＴＳは確実にしなければならない。
【０１０２】
好ましい実施態様において、適用間隔は、活性成分濃度に関連して上記の投与間隔に対応する。
【０１０３】
本発明はさらに、中枢神経系の疾患を処置又は予防するためのキットを提供し、該キットは
−  メマンチン又はその生理学的に適合性の塩の１つの、最初の非経皮投与、好ましくは経口又は非経口投与のための少なくとも１つの投薬形態、及び
−  少なくとも１つの本発明のＴＴＳ
を含む。
【０１０４】
本発明のさらなる局面は、中枢神経系の疾患を処置又は予防するための上記のＴＴＳを製造するための、メマンチン又は生理学的に適合性の塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。好ましくは、中枢神経系の疾患は、認知症、より詳細にはアルツハイマー病、外傷、脳卒中、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群、てんかん、薬物嗜癖、抑うつ及び不安状態からなる群より選択される。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明を説明するために役立つが、制限的とは理解されてはならない。
【実施例】
【０１０６】
実施例１：
以下の組成を有する活性成分含有パッチの形態のＴＴＳを製造した：
【表２】
2013528631.tif 000004
【０１０７】
さらに、以下の混合比を有するメマンチン（遊離塩基）及びＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２の計量溶液を調製した。
【表３】
2013528631.tif 000005
【０１０８】
適切なアクリレート、例えばＤｕｒｏｔａｋ(R)２５１６を適切な剥離ライナー（例えば、ポリエチレンテレフタレートシート、ＰＥＴ）上にコーティングし、乾燥し、そして適切な密封裏打層と積層した（第１層）。続いて、例えば上記のようなＤｕｒｏｔａｋ(R)２５１６で作られた第２層を製造したが、適切な裏打層と積層しなかった。代わりに、規定寸法（例えば、１０ｃｍ2）の適切な布、例えば長繊維紙ＬＦ２６を乾燥したアクリレート層に当てて、適切な量の計量溶液を適切な布上に量り取った。第１層を、剥離ライナーの除去後に布を含む第２層上に積層した。ＴＴＳを（布が中心になるように）打ち抜いた後、それらを適切な材料、好ましくはＰＥＴで包装した。
【０１０９】
実施例２：
実施例１に基づいて、以下の組成の活性成分含有パッチ（接着剤中の薬物）の形態の８つの異なるＴＴＳを製造した：
【０１１０】
【表４】
2013528631.tif 000006
【０１１１】
適切な量のメマンチン塩酸塩又はメマンチン塩基を最初に入れて、そして活性成分の量に基づいて約１／３の量の有機溶媒（例えば、酢酸エチル）に懸濁させるか、又は塩基については溶解した。適切な量の適切なアクリレートを加えた後、活性成分のポリマー中の均一な分布を確実にするために撹拌を行った。
【０１１２】
続いて、適切なさらなる原材料（２−１及び２−２についてはＰｌａｓｔｏｉｄ(R)Ｂ、そして２−３についてはカプリル酸Ｎａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ(R)Ｅ  １００、そして２−４についてはＮａエタノレート、そして２−５〜２−８についてはＣａＯ）を主要部分（ｍａｓｓ）に撹拌しながら加え、そして均一な主要部分が得られるまでさらに撹拌した。適切な剥離ライナー（例えば、ポリエチレンテレフタレートシート、ＰＥＴ）上にコーティングした後、このラミネートを乾燥し、そして適切な密封裏打層上に積層した。ここで、必要な厚さ又は活性成分負荷を達成するために、３つの層を一緒に（アクリレート層間の安定化のためにそれぞれ適切な布（例えば、ＰＥＴ不織布）と）積層し（例えば実施例２−１）、そしてこれは２−２及び２−３については布を含まない３層、そして２−４については２層、そして２−５〜２−８については１層であった。ＴＴＳを打ち抜いた後、それらを適切な材料、好ましくはＰＥＴで包装した。
【０１１３】
実施例２−１、２−２、２−３及び２−４の本発明のＴＴＳをインビボ（ウサギ）で試験した。投与３日後（７２時間後にＴＴＳの除去）のメマンチンの血漿中濃度を図３に示す。
【０１１４】
実施例３：
実施例２−７のＴＴＳを臨床ヒト試験において試験した。被験体の１つのグループ（グループ１）に、各症例において、塩基として計算したメマンチン２４．０ｍｇの活性成分含有量を有する３つの活性成分含有パッチを与えた。２４時間後にパッチの１つを除去した。さらに２４時間後にさらにパッチを除去した。さらに２４時間後に最後のパッチを除去した。別のグループの被験体（グループ２）に、各症例において、塩基として計算したメマンチン２４．０ｍｇの活性成分含有量を有する２つの活性成分含有パッチを４８時間与えた。
【０１１５】
薬物動態学的パラメーターを、測定された血漿中濃度から決定し、そしてそれを以下の表に概略を示す：
【０１１６】
【表５】
2013528631.tif 000007
【０１１７】
投与後のＴＴＳ中の活性成分の残留含有量を同様に決定し、そしてそれらを全部で６匹の被験体について以下の表に概略を示す：
【０１１８】
【表６】
2013528631.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】各バーが１２時間の投与間隔を表すグラフで、活性成分の最小血漿中濃度の時間経過を概略的に示す図である。
【図２】各バーが２４時間の投与間隔を表すグラフで、活性成分の最小血漿中濃度の時間経過を概略的に示す図である。
【図３】実施例２−１、２−２、２−３及び２−４の本発明のＴＴＳでインビボ(ウサギ)試験して、得られた投与３日後のメマンチンの血漿中濃度を示す図である。
【図１】
2013528631.tif 000009
【図２】
2013528631.tif 000010
【図３】
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【国際調査報告】
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2013528631.tif 000013
2013528631.tif 000014
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