(57)【要約】  成人ポリグルコサン小体病（ＡＰＢＤ）を処置及び管理するための組成物及び方法が、本明細書で開示される。本発明で試験されたＡＰＢＤ患者では、食物トリヘプタノイン（Ｃ７ＴＧ）により、疾患の進行が安定化し、限定的機能改善が認められた。患者に毎日６〜８カ月間投与されたＣ７ＴＧの量は１〜２ｇ／ｋｇ／２４時間であった。本発明は、トリヘプタノイン食事により、ＡＰＢＤが限定的に機能回復すると共に臨床的悪化が阻止されることを初めて実証する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの任意の組み合わせの方法であって、
症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、前記ＡＰＢＤに対する処置、又はこれらの任意の組み合わせを必要とする患者を識別するステップと、
ある用量のトリヘプタノイン（Ｃ７ＴＧ）を前記患者に毎日投与するステップ、
とを含み、前記Ｃ７ＴＧが、前記患者が経口摂取するために１又は２以上の食品に混合されてもよい、方法。
【請求項２】
１又は２以上の運動技能及び歩行の改善が、自力歩行の時間、１歩の時間、支持時間、歩幅、ステップ長、及び歩行スピードの増加からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が、通常食をとり、前記通常食が、１又は２以上のタンパク質源、炭水化物源、及び脂肪源を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０〜３５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、又は３５％を占める、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１〜２ｇ／ｋｇ／２４時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０ｇ／ｋｇ／２４時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ７ＴＧの用量が、６〜８カ月間毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者の体液中に存在するＡＰＢＤの１又は２以上の代謝物マーカーのレベルを測定することによって、治療の進展をモニタリングするステップと、
前記１又は２以上の代謝物のレベルを、ベースラインレベル及び対照レベルと比較するステップであって、前記ベースラインレベルが、処置の開始前の前記患者の前記体液中の前記代謝物のレベルであり、前記対照レベルが、ＡＰＢＤに罹患していない健康な対象の体液中の前記代謝物のレベルであるステップと、
前記代謝物レベルの比較の結果に基づき、前記治療を継続又は終了する、又は前記Ｃ７ＴＧの用量、頻度、若しくは両方を変更するステップ、
とをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
体液が、血液、血漿、及び尿からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｃ７ＴＧが、グリコーゲン分岐酵素欠損症、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者における症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの任意の組み合わせのための組成物であって、
トリヘプタノイン（Ｃ７ＴＧ）と、
任意選択的な感覚受容性の担体と、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物と、
を含み、前記Ｃ７ＴＧが、前記患者における症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、ＡＰＢＤに対する処置、又はこれらの任意の組み合わせのための経口投与のために、そのまま、又は１若しくは２以上の食品に混合して用いられる組成物。
【請求項１３】
１又は２以上の運動技能及び歩行の改善が、自力歩行の時間、１歩の時間、支持時間、歩幅、ステップ長、及び歩行スピードの増加からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
患者における通常食を維持しながら投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０〜３５％を占める、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、又は３５％を占める、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１〜２ｇ／ｋｇ／２４時間である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０ｇ／ｋｇ／２４時間である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｃ７ＴＧの用量が、６〜８カ月間毎日投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
グリコーゲン分岐酵素欠損症、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
患者における、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの任意の組み合わせの方法であって、
症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、前記ＡＰＢＤに対する処置、又はこれらの任意の組み合わせを必要とする患者を識別するステップと、
生理学的に有効な量の処方物を前記成体患者に経口投与するステップと、
を含み、前記処方物が、
一般式
【化１】
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、グリセロール骨格にエステル化されており、それぞれ独立に、５〜１５個の炭素原子を有する奇数の炭素鎖を含む脂肪酸である）
を有する１又は２以上の奇数鎖トリグリセリドと、任意選択的な感覚受容性の担体と、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物とを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖が、ペンタノイン、トリヘプタノイン、ペンタノイルカルニチン、ｎ−ペンタデカン酸、５炭素脂肪酸前駆体、及びその誘導体より選択される炭素５個の長さである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖のうち少なくとも１つが、炭素７個の長さである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
奇数鎖トリグリセリドが、トリヘプタノインである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
処方物が、グリコーゲン分岐酵素欠損症、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ヒト対象に高脂肪、低炭水化物食を提供するための食品組成物であって、
一般式
【化２】
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、グリセロール骨格にエステル化されており、それぞれ独立に、５〜１５個の炭素原子を有する奇数の炭素鎖を含む脂肪酸である）
を有する１又は２以上の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と、
任意選択的な感覚受容性の担体と、
着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物と、
を含む食品組成物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖が、ペンタノイン、トリヘプタノイン、ペンタノイルカルニチン、ｎ−ペンタデカン酸、５炭素脂肪酸前駆体、及びその誘導体より選択される炭素５個の長さである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖のうち少なくとも１つが、炭素７個の長さである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
奇数鎖トリグリセリドが、トリヘプタノインである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒト対象が、健康なヒト対象、又はグリコーゲン分岐酵素欠損症、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病から選択される１又は２以上の疾患に罹患しているヒト対象である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）を有することが疑われるヒト対象に投与するように構成されている、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
中鎖トリグリセリド、５、７、及び１５炭素の脂肪酸からなる群より選択される奇数炭素鎖脂肪酸、並びにそのトリグリセリド、又は両方を含む、ヒトの摂取に適した食品処方物。
【請求項３３】
脂肪酸がペンタン酸である、請求項３２に記載の処方物。
【請求項３４】
脂肪酸がヘプタン酸である、請求項３２に記載の処方物。
【請求項３５】
奇数鎖トリグリセリドがトリヘプタノインである、請求項３２に記載の処方物。
【請求項３６】
組成物が、グリコーゲン分岐酵素欠損症、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病から選択される１又は２以上の疾患と関連した症状を処置又は緩和するのに用いられる、請求項３２に記載の処方物。
【請求項３７】
ＡＰＢＤを有する患者に投与するように構成されている、請求項３６に記載の処方物。
【請求項３８】
経口投与用に構成されている、請求項３２に記載の処方物。
【請求項３９】
経腸又非経口投与用に構成されている、請求項３２に記載の処方物。
【請求項４０】
成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）に罹患した成体患者の症状を処置又は緩和する方法であって、
前記ＡＰＢＤに対して症状の処置又は緩和を必要とする成体患者を識別するステップと、
Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５のうち少なくとも１つを含む奇数鎖脂肪酸又はそのトリグリセリドの処方物を、前記ＡＰＢＤの前記症状を処置又は緩和するのに十分な量で前記患者に投与するステップと、
を含む方法。
【請求項４１】
処方物が、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
処方物が、非経口、経腸、静脈内、又は筋肉内投与用に構成されている、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝的疾患を対象とする処置剤分野、より具体的には成人ポリグルコサン小体病（ＡＰＢＤ，adult polyglucosan body disease）を処置するためのトリヘプタノインを含む食事の使用に一般的に関連する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲を制限することなく、その背景は、成人ポリグルコサン小体病（ＡＰＢＤ）を含む、グリコーゲン分岐酵素（ＧＢＥ，glycogen brancher enzyme）に関連する疾患を検出及び処置するための治療薬の使用と関連して記載される。
【０００３】
米国特許出願公開第２００２０１０２７３７号明細書（Millington et al. 2002）は、対象をリソソーム蓄積症、好ましくはグリコーゲン蓄積症について、バイオマーカーとして四糖を用いてスクリーニングする方法を提供する。より好ましい実施形態では、対象は、ポンペ病（すなわち、グリコーゲン蓄積症タイプII）についてスクリーニングされる。乳児のスクリーニング分析法についても提供する。本発明は、罹患者における臨床状態及び治療処置の有効性をモニタリングする方法もさらに提供する。さらに提供されるものとして、タンデム型質量分析法により、好ましくは、乳児のスクリーニング分析の一環としてポンペ病について四糖バイオマーカーを測定する方法が挙げられる。
【０００４】
米国特許出願公開第２００８００８５９２０号明細書（Donello and Schweighoffer, 2008）は、哺乳動物を対象として、ストレスに関連する慢性疼痛及び神経変性状態を含む状態を、ＮＢ−ＤＮＪ又はこれと構造的に類似した化合物を含む組成物を用いて処置する方法及び組成物について記載する。神経変性状態は、運動ニューロン疾患（ＡＬＳ，Motor Neuron Disease）、パーキンソン症候群、多発性硬化症、広汎性大脳皮質萎縮症、レビー小体型認知症、ピック病、中脳辺縁皮質認知症、視床変性症、球麻痺、ハンチントン舞踏病、皮質性−線条体内−脊髄変質、大脳皮質基底核変性症、大脳小脳型変性症、痙性対麻痺を伴う家族性認知症、ポリグルコサン小体病、緑内障、シャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳変性症、黄斑変性、進行性の核上性麻痺、変形性筋失調症、ハレルフォルデン−スパッツ病、メージュ症候群、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、有棘赤血球症、フリードライヒ運動失調症、ホームズ家族性皮質小脳萎縮症、ＡＩＤＳに関連する認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、進行性の脊髄性筋萎縮症、進行性の球麻痺、原発性側索硬化症、遺伝性の筋萎縮症、痙性対麻痺、腓骨筋萎縮症、肥大性間質性の多発性神経障害、多発神経炎型遺伝性運動失調症、視神経症、糖尿病網膜症、アルツハイマー病、及び眼筋麻痺、からなる群より選択される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２０１０２７３７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８００８５９２０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、症状の緩和、運動技能及び機能の改善、並びにＡＰＢＤの治療を目的としたトリヘプタノインを含む食事の使用について記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、患者における、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの組み合わせの方法であって、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、前記ＡＰＢＤに対する処置、又はこれらの組み合わせを必要とする患者を識別するステップと、ある用量のトリヘプタノイン（Ｃ７ＴＧ）を前記患者に毎日投与するステップと、を含み、前記Ｃ７ＴＧが、前記患者が経口摂取するために１又は２以上の食品に混合されてもよい、方法と関連する。１又は２以上の運動技能及び歩行の改善が、自力歩行の時間、１歩の時間、支持時間、歩幅、ステップ長、及び歩行スピードの増加からなる群より選択される。
【０００８】
本方法の１つの態様では、患者が、通常食をとり、前記通常食が、１又は２以上のタンパク質源、炭水化物源、及び脂肪源を含む。別の態様では、Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０〜３５％を占める。別の態様では、Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、又は３５％を占める。なおも別の態様では、患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１〜２ｇ／ｋｇ／２４時間であり、より具体的には、患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０ｇ／ｋｇ／２４時間である。本明細書に上記する方法によれば、Ｃ７ＴＧの用量が、６〜８カ月間毎日投与される。
【０００９】
本発明の方法は、患者体液中に存在するＡＰＢＤの１又は２以上の代謝物マーカーのレベルを測定することによって、治療の進展をモニタリングするステップと、前記１又は２以上の代謝物のレベルを、ベースラインレベル及び対照レベルで得られたレベルと比較するステップであって、前記ベースラインレベルが、前記処置の開始前の前記患者の前記体液中の前記代謝物のレベルであり、前記対照レベルが、ＡＰＢＤに罹患していない健康な対象の体液中の前記代謝物のレベルである前記ステップと、前記代謝物レベルの比較結果に基づき、前記治療を継続又は終了する、又は前記Ｃ７ＴＧの用量、頻度、又は両方を変更するステップと、をさらに含む。１つの態様では、体液が、血液、血漿、及び尿からなる群より選択される。別の態様では、Ｃ７ＴＧが、グリコーゲン分岐酵素欠乏疾患、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる。
【００１０】
１つの実施形態では、本発明は、患者における、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの組み合わせのための組成物であって、トリヘプタノイン（Ｃ７ＴＧ）と、任意選択的な感覚受容性の担体と、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物と、を含み、前記Ｃ７ＴＧが、前記患者における症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、ＡＰＢＤに対する処置、又はこれらの任意の組み合わせのための経口投与用のために、そのまま、又は１若しくは２以上の食品と混合して用いられる、組成物についても開示する。１つの態様では、１若しくは２以上の運動技能及び歩行の改善が、自立歩行の時間、１歩の時間、支持時間、歩幅、ステップ長、及び歩行スピードの増加からなる群より選択される。
【００１１】
別の態様では、組成物が、患者における通常食を維持しながら投与される。別の態様では、Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０〜３５％を占め、より具体的には、Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、又は３５％を占める。なおも別の態様では、患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１〜２ｇ／ｋｇ／２４時間である。１つの態様では、患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は２．０ｇ／ｋｇ／２４時間であり、６〜８カ月間毎日投与される。なおも別の態様では、組成物が、グリコーゲン分岐酵素欠乏疾患、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、患者における、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの組み合わせの方法であって、症状の緩和、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、前記ＡＰＢＤに対する処置、又はこれらの組み合わせを必要とする患者を識別するステップと、生理学的に有効な量の処方物を前記成体患者に経口投与するステップと、を含み、前記処方物が、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、グリセロール骨格にエステル化されており、それぞれ独立に、５〜１５個の炭素原子を有する奇数の炭素鎖を含む脂肪酸である、一般式、
【００１３】
【化１】
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【００１４】
を有する１又は２以上の奇数鎖トリグリセリドと、任意選択的な感覚受容性の担体と、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物と、を含む、方法を提供する。
【００１５】
１つの態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖が、ペンタノイン、トリヘプタノイン、ペンタノイルカルニチン、ｎ−ペンタデカン酸、５炭素脂肪酸前駆体、及びその誘導体より選択される炭素５個の長さである。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖のうち少なくとも１つが、炭素７個の長さである。特定の態様では、奇数鎖トリグリセリドが、トリヘプタノインである。なおも別の態様では、処方物が、グリコーゲン分岐酵素欠乏疾患、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる。
【００１６】
本発明のなおも別の実施形態は、ヒト対象に高脂肪、低炭水化物食を提供する食品組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、グリセロール骨格にエステル化されており、それぞれ独立に、５〜１５個の炭素原子を有する奇数の炭素鎖を含む脂肪酸である、一般式、
【００１７】
【化２】
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【００１８】
を有する１又は２以上の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ，medium chain triglyceride）と、任意選択的な感覚受容性の担体と、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物と、を含む、食品組成物を開示する。
【００１９】
１つの態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖が、ペンタノイン、トリヘプタノイン、ペンタノイルカルニチン、ｎ−ペンタデカン酸、５炭素脂肪酸前駆体、及びその誘導体より選択される炭素５個の長さである。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖のうち少なくとも１つが、炭素７個の長さである。関連する態様では、奇数鎖トリグリセリドが、トリヘプタノインであり、ヒト対象が、健康なヒト対象、又は１若しくは２以上のグリコーゲン分岐酵素欠損症、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病に罹患しているヒト対象である。なおも別の態様では、組成物が、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）を有することが疑われるヒト対象に投与するように構成される。
【００２０】
１つの実施形態は、中鎖トリグリセリド、５、７、及び１５炭素の脂肪酸からなる群より選択される奇数炭素鎖脂肪酸、並びにそのトリグリセリド、又は両方を含む、ヒトの摂取に適する食品処方物を開示する。特定の態様では、脂肪酸がペンタン酸、ヘプタン酸であり、また奇数鎖トリグリセリドが、トリヘプタノインである。１つの態様では、組成物が、１又は２以上のグリコーゲン分岐酵素欠損症、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病と関連した症状を処置又は緩和するのに用いられる。特定の態様では、処方物は、ＡＰＢＤを有する患者に経口投与するように構成される。別の態様では、処方物は経腸又は非経口投与用に構成される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）に罹患した成体患者の症状を処置又は緩和する方法であって、前記ＡＰＢＤに対して症状の処置又は緩和を必要とする成体患者を識別するステップと、Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５のうち少なくとも１つを含む奇数鎖脂肪酸又はそのトリグリセリドからなる処方物を、前記ＡＰＢＤの前記症状を処置又は緩和するのに十分な量、前記患者に投与するステップと、を含む方法ついて記載する。１つの態様では、処方物が、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物を含む。別の態様では、処方物が、非経口、経腸、静脈内、又は筋肉内投与用に構成される。
【００２２】
本発明の特性及び長所をより完全に理解するように、以下に、添付図と共に本発明の詳細な説明に論究する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】血液脳関門を横断するＣ５−ケトン体の輸送を示す概略図である。
【図２】本発明の実施形態によるトリヘプタノイン食事療法を受けた患者５例について６分間歩行試験の結果を示すプロットである。
【図３】非盲検トリヘプタノイン試験におけるＡＢＰＤ患者５例の身体機能ＳＦ−３６スコアを示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の様々な実施形態の作成及び利用について、下記で詳細に議論されるが、本発明は、幅広く様々な具体的な文脈に盛り込まれ得る多くの適用可能な発明の概念を提供するものと認識すべきである。本明細書で議論される具体的な実施形態は、本発明を作成、利用するための具体的な方法の説明に過ぎず、本発明の範囲を限定しない。
【００２５】
本発明を理解しやすくするために、いくつかの用語を下記に規定する。本明細書に規定する用語は、本発明に関連する領域内の当業者により一般的に理解されるような意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」等の用語は、単数形のみを指すのではなく、一般的なクラスも含まれるように意図されており、そのようなクラスについて説明する目的で、具体的な例が利用され得る。本明細書の用語は、本発明の具体的な実施形態を記載するのに用いられるが、そのような利用は、特許請求の範囲で概説される場合を除き、本発明に制限を定めるものではない。
【００２６】
本発明では、処置から６カ月以内に、患者が６分間歩行距離（６分間歩行試験）で有意な改善を有したことが明らかにされたＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症を有する患者５例について、トリヘプタノイン油による非盲検試験で得られた結果を提示する。歩行分析では、この期間全体に渡り安定性又は若干の改善が明らかとなった。重大な有害事象は生じなかった。ＳＦ−３６健康調査アンケートスコアでは、運動スコアと共に改善傾向が認められた。
【００２７】
成人ポリグルコサン病（ＡＰＢＤ）は、下肢の感覚異常を伴う経因性膀胱障害及び進行性の歩行困難を４０歳代又は５０歳代で発症するという特徴を有する進行性の神経遺伝学的疾患である。運動及び感覚異常は、多くの場合末梢神経障害を併発する脊髄障害により引き起こされる。疾患が進行して約１０年後、ほとんどの患者は、自立歩行能力を失い、その後数年のうちに体幹及び上肢に進行性の衰弱が及ぶ。疾患は多くの場合早期死亡を引き起こす。ＡＰＢＤを有する患者の多くは、分岐酵素１（ＧＢＥ１，brancher enzyme 1）欠損症を原因とする成人型の４型糖原貯蔵障害（ＭＩＭ２３２５００）に罹患する。ＧＢＥ１欠損症患者の大多数は、アシュケナージユダヤ人（ＡＪ，Ashkenazi Jewish）の子孫である。
【００２８】
全体的に、全糖原貯蔵障害頻度は、ＧＢＥ１欠損症について１：１０，０００であり、すべての糖原貯蔵障害の約３％を占める。ＧＢＥ１欠損症を伴うＡＢＰＤは非常に稀な疾患であり、英語の医学文献に記載されている患者は５０例未満である。ＡＰＢＤでは、疾患の進行を逆転させる（reverse）又は減速すらさせる有効な処置は知られていない。ＧＢＥ欠損症が神経障害を引き起こす機構は不明である。１つの仮説では、ポリグルコサン封入体が、細胞内輸送等の正常な細胞機能を機械的に破壊することについて記載する。本試験は、グリコーゲンの分解が低下すると、グリア及びニューロンでエネルギー欠乏が生じるという仮説を後押しする。したがって、補充的な治療、すなわち、クエン酸回路に中間体を提供する分子は、細胞のエネルギー産生を増強する可能性があり、したがって細胞の損傷を予防し又は逆転させる。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「対象」又は「患者」は、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン疾患、並びに成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）より選択される１又は２以上のグリコーゲン分岐酵素（ＧＢＥ）欠損症を有し得る生物を含むように意図されている。対象の例として、ヒト、サル、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びこれらの遺伝子組換え種が挙げられる。対象のその他の例として、実験動物、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウシが挙げられる。対象は、ＧＢＥ欠損症又はＡＰＢＤに罹患した又はかかる疾患を有することが疑われるヒトであり得る。
【００３０】
本明細書で用いる場合、慣用句「治療上有効な用量」、又は「治療上有効な量」とは、感染した対象の状態の１又は２以上の症状の量を、神経学的疾患又は神経変性疾患を有する未処置の対象と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、さらに少なくとも約６０％、８０％、又はさらには１００％低減する奇数鎖脂肪酸、及びその前駆体又は誘導体等の化合物又は化合物の混合物の量である。活性化合物が、対象内の状態と関連したある状態を処置するのに十分である治療上有効な用量で投与される。例えば、化合物の有効性は、ヒト又は動物の疾患の処置において有効性を予測し得る患者又は動物モデル系内で評価可能である。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語「奇数鎖脂肪酸」は、食物中の脂肪及び油を記載するのに用いられ、脂肪酸と呼ばれる基本単位からなる。身体では、脂肪酸は、グリセロールに結合した脂肪酸の鎖として一般的に３つずつ移動し、トリグリセリドを形成する。グリセロールに結合した奇数鎖脂肪酸は、本明細書では奇数鎖トリグリセリドとして記載される。奇数鎖脂肪酸及び奇数鎖トリグリセリドは、いずれも本発明の一部であり、また多くの場合交換可能に用いられる。例えば、奇数鎖脂肪酸と呼ぶ場合、奇数鎖トリグリセリドと置き換え可能又は奇数鎖トリグリセリドとして提供可能であり、またその逆も成り立つ。
【００３２】
その化学構造に基づき、脂肪酸は３つの主要なカテゴリー、すなわち一不飽和、多価不飽和、又は飽和脂肪に分類される。ヒト及び動物が食べる油及び脂肪は、ほとんど常に１種類が支配的なこれらの３種類の脂肪酸の混合物である。多価不飽和脂肪酸のうちの２つの特別な種類であるリノール及びα−リノールは必須脂肪酸と呼ばれる。適切に栄養摂取する上で、また健康上必要と考えられるので、これらは食事中に適切な量存在しなければならない。リノール酸（ＬＡ，Linoleic acid）は、ω−６脂肪酸であり、多くの油、例えばトウモロコシ、ベニバナ、ダイズ、及びヒマワリ、全粒粉、及びクルミ等の中に見出される。α−リノール酸（ＡＬＡ，Alpha-linoleic acid）は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ，docosahexanoic acid）の植物前駆体である。ＡＬＡの起源として、海藻及び植物の緑葉（非常に少量）、ダイズ、クルミ、バタグルミ、いくつかの種子（アマ、茶、タイマ、キャノーラ）、及びこれらの食物から抽出される油が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語「栄養上有効な量」は、哺乳動物で有益な栄養上の効果又は反応を提供する奇数鎖脂肪酸及び／又は奇数鎖トリグリセリドの量を意味するのに用いられる。例えば、ビタミン含有及び無機物含有栄養補助食品に対する栄養上の反応は、哺乳動物毎に異なるように、栄養上有効な量の奇数鎖脂肪酸も異なると理解すべきである。したがって、ある哺乳動物で、規定量中に所定プロファイルのビタミン及び無機物が存在する必要があり得たとしても、別の哺乳動物では、異なる規定量中に同一の特定プロファイルのビタミン及び無機物が存在する必要がある場合もある。
【００３４】
栄養補助食品又は添加物として提供される場合、本発明の奇数鎖脂肪酸及び／又は奇数鎖トリグリセリドは、粉末化した状態、再構成可能な粉末、液体−固体懸濁物、液体、カプセル、錠剤、カプレット、ローション、及びクリームの剤形で調製され、また哺乳動物に投与されている。製剤科学の熟練者は、本明細書に開示する奇数鎖脂肪酸を、例えば、イリゲーションのため、眼、耳、直腸、舌下（sublingual）、経皮的、舌下（buccal）、膣、又は皮膚に投与するためにしかるべく処方化され得る栄養補助食品として使用可能である。したがって、その他の剤形、例えば咀嚼可能なキャンディーバー、濃縮物、ドロップ、エリキシル剤、エマルジョン、フィルム、ゲル、粒剤、チューインガム、ゼリー、油、ペースト、香錠、ペレット、シャンプー、リンス、石鹸、スポンジ、坐薬、スワブ、シロップ、咀嚼可能なゼラチン形態、咀嚼可能な錠剤等が利用可能である。
【００３５】
ヒトにより食事は異なるので、本発明の食用奇数鎖脂肪酸は、幅広い範囲の用量で投与され、幅広い範囲の投与単位強度で処方化され得る。栄養補助食品の用量は、サプリメントを摂取する際に哺乳動物が罹患している具体的な病気又は疾患によっても変化し得ることに留意すべきである。例えば、慢性疲労症候群又は線維筋痛症に罹患しているヒトは、一般的に栄養上のベネフィットを獲得したい又は精神的集中力を高めたい運動選手とは異なる用量を必要とする。栄養補助食品の適切な用量は、所定用量のサプリメントに対する患者の反応、すなわち全身の健康状態をモニタリングすることにより容易に求めることができる。サプリメント及び薬剤それぞれの適切な用量は、患者の反応、すなわち、それぞれの特定用量に対する全身の健康状態をモニタリングすることにより、同様の方法で容易に求めることができる。
【００３６】
奇数鎖脂肪酸は、単一剤形又は併用剤形として同時に又は連続して投与可能である。本栄養補助食品は、即時性の全体的な健康上のベネフィットを提供することが可能であり、可能性が高いともいえるが、かかるベネフィットは実現するまでに数日、数週間、又は数カ月かかる場合がある。それにもかかわらず、本食用奇数鎖脂肪酸サプリメントは、これを摂取する哺乳動物に有益な栄養上の反応を提供する。
【００３７】
本発明の奇数鎖脂肪酸は、例えば経口により、又は皮下、静脈内、腹腔内等の投与により（例えば、注射により）投与され得る。投与経路に応じて、活性化合物は、塩基、酸、酵素の作用、又は有効性、取り込み、又は代謝的利用を妨害する可能性があるその他の天然の条件から奇数鎖脂肪酸を保護する材料内で、中和化可能であり、混合性にせしめ、少なくとも部分的に又は完全に水溶性にせしめることができ、又はコーティングさえも可能である。
【００３８】
非経口投与以外により治療化合物を投与するために、化合物は、その不活性化を防止するために、ある材料でコーティングする又は当該材料と当該化合物とを同時投与することが必要となり得る。例えば、治療化合物は、適切な担体、例えば乳化剤、リポソーム、又は希釈剤に含め対象に投与され得る。薬学的に許容される希釈剤として、生理食塩水、及び水性バッファー溶液が挙げられる。治療用の奇数鎖脂肪酸は、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中、並びに油中に分散可能である。通常の保管及び使用条件下では、これら調製物は微生物の成長を防止するための保存剤を含有し得る。
【００３９】
注射用途に適する本発明の奇数鎖脂肪酸を含む医薬組成物は、滅菌状態の注射液又は分散物を即時調製するために、滅菌水溶液、分散物、及び滅菌粉末を含み得る。いずれの場合でも、組成物は滅菌状態でなければならず、また注射が容易にできる範囲において液体でなければならない。組成物は、製造及び保管条件下で安定でなければならず、また細菌及び菌類等の微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【００４０】
奇数鎖脂肪酸は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、適するこれらの混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体中の担体と共に提供可能である。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティング物の使用、分散物の場合には、必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用により維持可能である。微生物の作用を予防するのは、様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により達成可能である。多くの場合、組成物中には等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、又はマンニトールやソルビトール等の多価アルコールを含むのが好ましい。注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを組成物に含めることにより実現し得る。
【００４１】
奇数鎖脂肪酸は、患者のサイズ及び構造上の要求に応じて、１又は２以上の水溶性ポリマーと共に１又は２以上の管理されたサイズ及び特性を有する状態で提供される可能性があり、例えば、経静脈的に提供される場合には、血管を横切るように、粒子は十分小さい可能性がある。合成又は天然ポリマーのいずれかを利用することが可能であり、またこの群に限定されるものではないが、利用可能と思われるいくつかの種類のポリマーとして、多糖類（例えばデキストラン、フィコール）、タンパク質（例えばポリ−リジン）、ポリ（エチレングリコール）、又はポリ（メタクリレート）が挙げられる。サイズ及び形状が異なることから、ポリマーが異なると、標的組織又は臓器における奇数鎖脂肪酸の拡散特性も異なる。
【００４２】
滅菌状態の注射液は、上記で列挙した成分の１つ又は併用物と共に治療化合物を適切な溶媒に必要とされる量組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することにより調製可能である。一般的に、分散物は、基礎的分散媒体及び上記で列挙した成分に由来する必要とされるその他の成分を含有する滅菌状態の担体に治療化合物を組み込むことにより調製される。滅菌状態の注射液調製用の滅菌状態の粉末の場合は、調製方法には次の事項、すなわち真空乾燥、スプレー凍結、凍結乾燥等が含まれ、有効成分（すなわち治療化合物）と予め滅菌濾過されたかかる溶液に由来する任意追加的な所望の成分とからなる粉末が得られる。
【００４３】
奇数鎖脂肪酸は、例えば不活性な希釈剤又は吸収可能な可食担体と共に経口により投与され得る。また、治療化合物及びその他の成分は、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入され、錠剤に圧縮され、又は対象の食事に直接組み込まれる場合もある。奇数鎖脂肪酸は、例えば摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェファー等で使用するために、１又は２以上の賦形剤と共に組み込み可能である。もちろん、組成物及び調製物内の奇数鎖脂肪酸の量は、例えば個々の患者の年齢、体重、性別、状態、疾患、及び処置経過に応じて変化し得る。小児用量は、当業者にとって公知なように成人用量とは異なる可能性が高い。かかる治療上有用な組成物の治療化合物の量は、適する投薬が実現するような量である。
【００４４】
本明細書に開示される奇数鎖脂肪酸で用いられる投与単位は、単一の化合物又はこの化合物とその他の化合物、例えばアミノ酸、核酸、ビタミン、無機物、プロビタミン等との混合物であり得る。化合物は、イオン結合又は共有結合さえも形成するように一緒に混合され得る。医薬品目的の場合、本発明の奇数鎖脂肪酸（例えばＣ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、及び／又はＣ１５）は、いずれも医薬品分野の当業者であれば周知している剤形を用いて経口、静脈内（ボーラス又は輸液）、腹腔内、皮下、又は筋中用の形態で投与可能である。具体的な送達場所又は方法に応じて、異なる剤形、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁物、シロップ、及びエマルジョンが、本発明の奇数鎖脂肪酸を、例えば多糖曹積病、疲労、低エネルギー、消耗等のいくつかの状態を含む治療を必要とする患者に提供するのに利用可能である。奇数鎖脂肪酸は、公知の塩形態のうちの任意の１つとして投与され得る。
【００４５】
奇数鎖脂肪酸の全日量は、患者の状態及びニーズに応じて変化する。例えば、奇数鎖脂肪酸は、即時、短期、中期、又は長期的なエネルギーの補助的栄養源として提供される可能性があり、また即時利用型、遅効性、又は徐放性の処方物として提供される可能性がある。用量は、１日当りのグラム数として、１日に消費されるキロカロリーの割合（％）として、１日の全カロリー摂取量の割合（％）として、固定型、改変型、又は時間経過と共に変化する食事の部分として測定可能である。例えば、患者は、ケトーシスに近づく又は達するように所定量の奇数鎖脂肪酸を「スパイクする」即時介入を必要とする場合がある。次に、かかる「ケトン体誘発性」の奇数鎖脂肪酸は、その他の副作用を有さないように変更され、例えば、１日当りの全カロリー摂取量の４０％から開始するが、その後患者の状態、症状、臨床経過、及び／又は代謝状態が改善するにつれ、やがて低減される。カロリー摂取量割合（％）の範囲は、約０．０１、０．１、１、２、５、１０、１５、２０、２２、２５、３０、３５、４０、又はさらに高い割合（％）の間で変化し得るが、これには１又は２以上の奇数鎖脂肪酸を含み得る（例えば、Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、及び／又はＣ１５（例えば、Sassol社、ドイツから入手可能））。奇数鎖脂肪酸の効果及び／又は投薬を測定する１つの方法は、身体固形物又は体液、それぞれ例えば生検組織及び血液中で検出可能な量を測定することである。幅広く様々な奇数鎖脂肪酸代謝産物が、複数の起源、例えば尿、涙、糞便、血液、汗、呼気等から検出可能性である。
【００４６】
例えば、奇数鎖脂肪酸の供給源としてＣ７を用いる場合、これらは、トリグリセリド、例えばトリ−ヘプタノインの形態で提供され得る。トリグリセリドのトリヘプタノインは、有益な効果を提供するのに十分な濃度で提供され、本発明の本態様において最も有用である。７−炭素脂肪酸は、例えば下記のように提供され得る：
幼児        １〜４ｇ／ｋｇ        ３５％キロカロリー
小児        ３〜４ｇ／ｋｇ        ３３〜３７％キロカロリー
未成年者    １〜２ｇ／ｋｇ        ３５％キロカロリー
成人    ０．１〜２ｇ／ｋｇ        ３５％キロカロリー
【００４７】
目標は、幼児、小児、及び未成年者の一部について４ｇ／ｋｇ（理想的な体重（ＩＢＷ）範囲内）を用いて設定されている。目標は、未成年者について２ｇ／ｋｇ（ＩＢＷ範囲内）を用いて設定されている。目標は、成人について２ｇ／ｋｇ（ＩＢＷ範囲内）を用いて設定されているが、但し許容範囲は１〜１．２ｇ／ｋｇ（見積もられたニーズの３５％ｋｃａｌ）である。
【００４８】
奇数鎖脂肪酸は、一般的に、意図した投与形態に基づき選択された、従来方式の医薬実践法に適合するような適する医薬品の塩、バッファー、希釈剤、増量剤、賦形剤、及び／又は担体（薬学的に許容される担体又は担体材料としてまとめて本明細書で引用する）と混合して投与される。投与するのに最良の場所に応じて、奇数鎖脂肪酸は、例えば、経口、直腸、局所的投与、静脈内注射、又は非経口投与するための具体的な形態について、最高の、及び／又は安定した投薬を実現するように処方化可能である。奇数鎖脂肪酸は、単独又は純粋な状態で投与可能であるが、薬学的に許容される担体と混合した安定な塩の形態としても提供可能である。担体は、選択された投与の種類及び／又は場所に応じて固体であっても、また液体であってもよい。
【００４９】
本発明を用いて有用な剤形を形成する方法及び組成物は、１又は２以上の下記の参考資料：Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)等に記載されており、それぞれの関連する部分を本明細書に参考として援用する。
【００５０】
奇数鎖脂肪酸は、エマルジョン及び／又はリポソームの形態、例えば電荷、非電荷を問わず、小型の単層小胞、大型の単層小胞、及び多層小胞の形態で投与され得る。リポソームは、１又は２以上のリン脂質（例えば、コレステロール）、ステアリルアミン及び／又はホスファチジルコリン、これらの混合物等を含み得る。本発明で使用する乳化剤の例として、インウィトール３７０、インウィトール３７５、インウィトール３７７、インウィトール３８０、及びインウィトール８２９が挙げられる。
【００５１】
奇数鎖脂肪酸の小胞は、薬物担体として又はプロドラッグとして１又は２以上の可溶性、生分解性、生体許容性のポリマーとも連結可能である。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジン、これらの混合物等を挙げることができる。さらに、小胞は、奇数鎖脂肪酸の制御放出が実現するように１又は２以上の生分解性ポリマーと連結し得る。本発明で使用する生分解性ポリマーとして、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、及びヒドロゲルの架橋型又は両親媒性ブロックコポリマー、これらの混合物等が挙げられる。
【００５２】
１つの実施形態では、ゼラチンカプセル（ゲルキャップ）は、奇数鎖脂肪酸をその天然状態で含み得る。液体剤形での経口投与の場合、経口薬物成分は、任意の経口、無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば乳化剤、希釈剤、又は溶媒（例えば、エタノール）、グリセロール、水等と併用可能である。適する液体剤形の例は、水中の油性溶液又は懸濁液、薬学的に許容される脂肪及び油、アルコール、又はその他の有機溶媒を含み、エステル、エマルジョン、シロップ又はエリキシル剤、懸濁物、溶液、及び／又は非発泡性粒剤から再構成される懸濁物、及び発泡性粒剤から再構成される発泡性の調製物さえも挙げられる。かかる液体剤形は、例えば適する溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融助剤、これらの混合物等を含有し得る。
【００５３】
経口投与用の液体剤形は、患者許容性を高め、したがって投与計画順守を高める着色剤及び着香料も含み得る。一般的に、水、適する油、生理食塩水、水性デキストロース（例えば、グルコース、ラクトース、及び関連する糖溶液）、及びグリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）が、非経口溶液用の適する担体として利用可能である。非経口投与用の溶液は、有効成分の水溶性の塩、適する安定化剤、及び必要な場合にはバッファリング塩を一般的に含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び／又はアスコルビン酸等の抗酸化剤は、単独又は併用のいずれでも適する安定化剤である。クエン酸及びその塩及びＥＤＴＡナトリウムも、安定性を高めることに含め得る。さらに、非経口溶液は、薬学的に許容される保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン、及び／又はクロロブタノールを含み得る。適する医薬担体は、この分野の標準的な参考図書であるMack Publishing Company社のRemington's Pharmaceutical Sciencesの複数の版に記載されており、関連する部分を本明細書に参考として引用する。
【００５４】
鼻腔、副鼻腔洞、口腔、咽喉、食道、気管、肺、及び肺胞に直接送達する場合、奇数鎖脂肪酸は適する鼻腔内媒体を使用することにより鼻腔内用の形態としても送達可能である。皮膚及び経皮的送達の場合、奇数鎖脂肪酸は、ローション、クリーム、油、エリキシル剤、血清、経皮的皮膚パッチ等を用いて送達可能であり、当該技術分野の当業者に周知されている。非経口及び静脈内用の形態は、薬学的に許容される塩、及び／又は無機物、及び選択した注射法の種類又は送達システムと適合性を持たせるためのその他の材料、例えば緩衝化された等張性の溶液も含む可能性がある。
【００５５】
奇数鎖脂肪酸は、乾燥粉末又は乾燥形態にせしめ得る程度まで、奇数鎖脂肪酸を錠剤に含めることができる。錠剤は、例えば、適するバインダー、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香料、流動誘発剤、及び／又は溶融助剤を一般的に含む。例えば、経口投与は、錠剤、ゲルキャップ、カプレット、又はカプセルの投与単位形態であり得、活性薬物成分が、無毒性の、薬学的に許容される、不活性な担体、例えばラクトース、ゼラチン、カンテン、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、これらの混合物等と併用される。本発明で使用される適するバインダーは、スターチ、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガント、又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。本発明で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、これらの混合物等を含み得る。崩壊剤は、スターチ、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガム、これらの混合物等を含み得る。
【００５６】
カプセル：カプセルは、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルそれぞれに、１０〜５００ミリグラムの粉末化された有効成分、５〜１５０ミリグラムのラクトース、５〜５０ミリグラムのセルロース、及び６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製可能である。
【００５７】
ソフトゼラチンカプセル：奇数鎖脂肪酸は、油に、例えばダイズ油、綿実油、又はオリーブ油等の可消化油に溶解可能性である。非可消化油も、油により提供される全カロリー摂取量についてより良好な制御が得られるように利用可能である。有効成分を調製し、そしてこれを、容積移送式真空ポンプを用いてゼラチン内に注入して、例えば１００〜５００ミリグラムの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄及び乾燥される。
【００５８】
錠剤：多数の錠剤が、従来方式の手順により調製されるが、その場合の投与単位は、１００〜５００ミリグラムの有効成分、０．２ミリグラムのコロイド状の二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、５０〜２７５ミリグラムの微結晶性セルロース、１１ミリグラムのスターチ、及び９８．８ミリグラムのラクトースであった。適切なコーティング物が、嗜好性又は遅延吸収性を高めるために塗布可能である。
【００５９】
発泡性錠剤を提供するために、適切な量の、例えばクエン酸一ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを共に混合し、次に水が存在しない状態でローラー転圧してフレークを形成し、次にこれを粉砕して造粒物を得る。次に造粒物を、有効成分、薬物、及び／又はその塩、従来型のビーディング剤又は充填剤と混合するが、また甘味料、着香剤、及び潤滑剤と混合してもよい。
【００６０】
注射液：注射による投与に適する非経口組成物は、十分な有効成分を脱イオン水中で撹拌することにより調製され、そして、濃縮型又は既成の形態を問わず組成物が得られるように、例えば最大１０容量％のプロピレングリコール、塩、及び／又は水と混合される。奇数鎖脂肪酸の性質を前提とした場合（単体、水に部分的又は完全に可溶性）、液体がシリンジ及び／又は標準的な静脈内用の液体又は流体を用いて経静脈的に提供可能となるように、奇数鎖脂肪酸の量及び最終濃度は変化し得る。溶液は一般的に塩化ナトリウムを用いて等張性にせしめられ、例えば限外濾過を用いて滅菌処理される。
【００６１】
懸濁物：水性懸濁物は、経口投与用の場合、各５ｍｌに１００ｍｇの精密に分割された有効成分、２００ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、ＵＳＰ、及び０．０２５ｍｌのバニリンが含まれるように調製される。
【００６２】
ミニ錠剤：ミニ錠剤の場合、有効成分が、６〜１２Ｋｐの範囲の硬度に圧縮される。最終錠剤の硬度は、造粒物の調製で用いられる線形ローラー圧縮強度により影響を受けるが、当該造粒物は、例えば炭酸水素一ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの粒子サイズにより影響を受ける。より小さな粒子サイズの場合、約１５〜２０ＫＮ／ｃｍの線形ローラー圧縮強度が利用可能である。
【００６３】
キット：本発明は、例えば術前、術中、又は術後の代替的細胞エネルギーの即時供給源を提供するのに有用な医薬キットも含む。投薬物は、一般的に滅菌及び既成の状態で調製され、例えば破壊可能な（例えば、密閉されたガラスアンプル）、即時投与用にシリンジで貫通可能な１又は２以上の容器であり、又は加圧式容器でさえもある。当業者にとり容易に明白であるように、かかるキットは、所望であれば、１又は２以上の様々な従来型の医薬キット成分、例えば１又は２以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、追加容器等を収納する容器等をさらに含み得る。投与される成分の量を示す挿入物又はラベルとしての印刷された指示書、投与ガイドライン、及び／又は成分を混合するためのガイドラインも、キットに含めることができる。本発明を実践する際には、規定された材料及び条件が重要であるものの、本発明のベネフィットの実現を阻害しない限り、未規定の材料及び条件も除外されないものと理解すべきである。
【００６４】
医薬剤形：本発明の奇数鎖脂肪酸は、液体形態で提供されてもよく、またカプセル、ゲルキャップ、又はその他のカプセル化された形態で提供されてもよい。一般的に、本発明の１つの組成物は、例えば、半量のカオリン粘土又はその他の担体を混合物に添加し、その後、第１の活性な塩の形態、例えば、最終的な液体懸濁物では溶解性がより低い塩の形態を添加することにより、例えば水中エマルジョンとして調製される。このプロセスは、非常に大容量の混合物、例えば、５００、１，０００、３，０００、又は５，０００リットルであっても、特に適する。
【００６５】
本発明の奇数鎖脂肪酸の１つの具体的な送達方法として、腸内送達用にコーティングされた錠剤、カプセル、又はゲルキャップが挙げられる。腸内用コーティング物は、薬剤内容物、この場合は１又は２以上の奇数鎖脂肪酸（例えば、Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、及び／又はＣ１５、これらの混合物及び併用物）が、胃を経由して不変な状態で腸内送達されるように、担体に塗布され、これと併用、混合され、さもなければこれに添加される薬学的に許容される賦形剤（複数可）の混合物と関連する。コーティング物は、圧縮、又は成型、又は押し出された錠剤、ゼラチンカプセル、及び／又はペレット、ビーズ、担体又は組成物の粒剤又は粒子に塗布され得る。コーティング物は、水性分散により又はしかるべき溶媒中に溶解した後、塗布され得る。追加の添加物及びそのレベル、並びに一次コーティング材料又は複数の材料の選択は、下記の特性に依存する：胃内での溶解及び崩壊に対する抵抗性；胃内滞在中の胃液及び薬物／担体／酵素に対する不透過性；腸内標的部位において迅速に溶解又は崩壊する能力；保管期間中の物理的及び化学的安定性；無毒性；コーティング物としての塗布容易性（基材になじみやすい）；及び経済的実用性。腸内コーティング物の方法は、当技術分野において周知されている。
【００６６】
Remington's Pharmaceutical Sciencesは、腸内ポリマーキャリーは、分子内にカルボキシル基及び疎水基を一般的に含み、腸内ポリマーは、特定のｐＨ値を有する溶媒中で、カルボキシル基が解離することにより溶解することを開示する。例えば、市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの誘導体であり、カルボキシル基（スクシノイル基）及び疎水基（アセチル基）で置換されている。アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、その他の天然の材料も腸内コーティング物を提供するのに利用可能である。
【００６７】
例えばポピドン（例えば、ポピドン３０）、キサンタンガム（又はその他のガム）、及びソルビトールを、カオリン粘土の混合物に添加して、本発明の１つの処方物に関する具体例を得るなどのように、その他の添加物及び賦形剤が、次に、部分的に水溶性の担体−活性な奇数鎖脂肪酸混合物からなる処方物に添加され得る。当業者とって明らかなように、部分的に−賦形剤可溶性の活性な塩（例えば、水に不溶性又は部分的に可溶性）の実際の量は、活性物の溶解特性に基づき変化する可能性があり、これは、例えば水中の活性物の溶解度及び／又は溶解に影響を及ぼす薬剤の添加によりさらに変化する可能性がある。小児用の処方物の場合、活性物の量は、小児用途で承認された剤形に基づき低減される可能性がある。
【００６８】
液体の奇数鎖脂肪酸（複数可）医薬組成物の１例は、下記の成分を含む経腸又は非経口用途として調製可能である：
成分                                        体重
奇数鎖脂肪酸（複数可）／トリグリセリド      １．０Ｋｇ
乳化剤（例えば、インウィトール３７５）      １００ｇ
精製水（ＵＳＰ）                            ２．０Ｋｇ
【００６９】
処方物はさらに下記成分を含み得る、例えば：
グリセリン（ＵＳＰ）                        ５００．０ｍｌ
ソルビトール溶液、７０％（ＵＳＰ）          ５００．０ｍｌ
サッカリンナトリウム（ＵＳＰ）              １０．０ｇ
クエン酸（ＵＳＰ）                          １０．０ｇ
安息香酸ナトリウム（ＮＦ）                  ６．０ｇ
コリドン３０                                ３３０．０ｇ
キサンタンガム２００メッシュ                ２０．０ｇ
バブルガムフレーバー                        １１．１ｇ
メチルパラベン                              １．０ｇ
プロピルパラベン                            １００ｍｇ
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ７５ｍｌ
追加のddＨ２Ｏ                               ５リットルとなる量
スケールアップする場合には、上記をしかるべく増加させる。
【００７０】
担体、例えばビーズ上の、封入型調製物に含まれる混合されたリリース式奇数鎖脂肪酸、１バッチは、下記の成分より調製可能である：
成分                                      重量
乳化された奇数鎖脂肪酸／トリグリセリド    ８．０ｍｇ
担体                                      ５１．７ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                    ４．０ｍｇ
タルク                                    ４．０ｍｇ
薬用光沢剤                                ５．５ｍｇ
【００７１】
奇数鎖脂肪酸（Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、及び／又はＣ１５）を組み合わせる際には、これらは下記のように処方化され得る。１つの封入型処方物に収納された徐放型の第１の活性物及び徐放型の第２の活性物用のカプセルは、単一カプセル式で下記の通り：
第１のビーズ            重量            第２のビーズ            重量
奇数鎖脂肪酸Ｃ７        ６．０ｍｇ      奇数鎖脂肪酸Ｃ１５      ２．０ｍｇ
ビーズ                  １６２．９ｍｇ  ビーズ                  １０８．５ｍｇ
ラッカー                ６ｍｇ          ラッカー                ３．３ｍｇ
タルク                  １２．６ｍｇ    タルク                  ５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム  １２．６ｍｇ    ステアリン酸カルシウム  ５ｍｇ
カプセル            １
【００７２】
奇数鎖脂肪酸を組み合わせる際には、これらは下記のように処方化され得る。１つの封入型処方物に収納された徐放型の第１の活性物及び徐放型の第２の活性物用のカプセルは、単一カプセル式で下記の通り：
第１のビーズ            重量            第２のビーズ            重量
奇数鎖脂肪酸Ｃ９        ６．０ｍｇ      奇数鎖脂肪酸Ｃ１１      ２．０ｍｇ
ビーズ                  １６２．９ｍｇ  ビーズ                  １０８．５ｍｇ
ラッカー                ６ｍｇ          ラッカー                ３．３ｍｇ
タルク                  １２．６ｍｇ    タルク                  ５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム  １２．６ｍｇ    ステアリン酸カルシウム  ５ｍｇ
ミニカプセル１
【００７３】
１つの封入型処方物に収納された、徐放型奇数鎖脂肪酸の第２の活性物用の処方物は、単一のゲルキャップで、下記の通り：
成分                    重量            成分                    重量
奇数鎖脂肪酸Ｃ１３      ６．０ｍｇ      奇数鎖脂肪酸Ｃ１５      ２．０ｍｇ
ビーズ                  １６２．９ｍｇ  ビーズ                  １０８．５ｍｇ
ラッカー                ６ｍｇ          ラッカー                ３．３ｍｇ
タルク                  １２．６ｍｇ    タルク                  ５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム  １２．６ｍｇ    ステアリン酸カルシウム  ５ｍｇ
ゲルキャップ  １
【００７４】
１つの坐薬に収納された直腸放出型奇数鎖脂肪酸用の処方物：
成分                      重量
奇数鎖脂肪酸              １００ｍｇ
担体                      １０ｍｇ
タルク                    １２．６ｍｇ
ステアリン酸カルシウム    １２．６ｍｇ
ミツロウ／グリセロール    １〜２ｇ
【００７５】
奇数鎖脂肪酸を含む腸内用のコーティング型ソフトゼラチンカプセル（乳化剤を含む／含まない）は、奇数鎖脂肪酸を親油性の材料でコーティングして粒剤を得、得られた粒剤を油性マトリックス、酸化防止剤、及び保存剤と段階的に混合して脂質懸濁物を形成し、当該脂質懸濁物をソフトゼラチンフィルム内で混合し、及び当該ソフトゼラチンフィルムをコーティングして腸内用のコーティング型ソフトゼラチンカプセルを得る。
【００７６】
奇数鎖脂肪酸（複数可）、ステアリン酸、及びトリエタノールアミンを加熱及び混合して乳化液を形成する。得られた乳化液をホモジナイザーにより十分混合して乳化懸濁物を得、そして腸内用にコーティングする。処方物の例は下記成分を含む：
成分                          重量
奇数鎖脂肪酸                  ３６０．０ｇ
ステアリン酸                  ７８．６ｇ
エタノールアミン              ２１．４ｇ
成分                          重量
奇数鎖脂肪酸                  ３６０．０ｇ
ステアリン酸                  ３０．０ｇ
トリエタノールアミン          ２０．０ｇ
成分                          重量
奇数鎖脂肪酸                  ４００．０ｇ
ステアリン酸                  ７７．０ｇ
エタノールアミン              ２３．０ｇ
セチルアルコール              ５０．０ｇ
成分                          重量
奇数鎖脂肪酸                  ２４５．０ｇ
ステアリン酸                  ３８．５ｇ
エタノールアミン              １１．５ｇ
セチルアルコール              ５０．０ｇ
カルボキシメチルセルロース    ２５．０ｇ
【００７７】
成人ポリグルコサン疾患（ＡＰＢＤ）は、下肢の感覚異常を伴う経因性膀胱障害及び進行性の歩行困難を４０歳代又は５０歳代で発症するという特徴を有する稀な進行性の神経遺伝学的疾患である（Robitaille Y, Carpenter S, Karpati G, DiMauro SD. A Distinct Form of Adult Polyglucosan Body Disease With Massive Involvement of Central and Peripheral Neuronal Processes and Astrocytes: A Report of Four Cases and A Review of the Occurrence of Polyglucosan Bodies in other Conditions Such as Lafora's Disease and Normal Ageing. Brain 1980;103:315-36、Klein CJ, Boes CJ, Chapin JE, Lynch CD, Campeau NG, Dyck PJ. Adult Polyglucosan Body Disease: Case Description of an Expanding Genetic and Clinical Syndrome. Muscle Nerve 2004;29:323-8、Klein CJ. Adult Polyglucosan Body Disease. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington 2009）。前頭葉型の認知症、小脳の異常、及び発作が一部の患者で生ずる場合がある（Bigio EH, Weiner MF, Bonte FJ, White CL. Familial Dementia due to Adult Polyglucosan Body Disease. Clin Neuropathol 1997;16:227-34、Boulan-Predseil P, Vital A, Brochet B, Darriet D, Henry P, Vital C. Dementia of Frontal Lobe Type Due to Adult Polyglucosan Body Disease. J Neurol 1995;242:512-6）。運動及び感覚異常は、脊髄障害により引き起こされ、多くの場合末梢神経障害を併発する（Cafferty MS, Lovelace RE, Hays AP, Servidei S, Dimauro S, Rowland LP. Polyglucosan Body Disease. Muscle Nerve 1991;14:102-7）。疾患が進行して約１０年後、ほとんどの患者は、自立歩行能力を失い、その後数年のうちに体幹及び上肢に進行性の衰弱が及ぶ。この疾患は多くの場合早期死亡を引き起こす（Klein CJ. Adult Polyglucosan Body Disease. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington 2009、Sindern E, Ziemssen F, Ziemssen T, et al. Adult Polyglucosan Body Disease: A Postmortem Correlation Study. Neurology 2003;61:263-5）。筋肉又は肝臓機能障害は、今日までにＡＰＢＤ患者では報告されていない。脳ＭＲＩでは、脊髄萎縮と共に大脳及び脳幹に広範な白質異常が一般的に認められる（Klein CJ. Adult Polyglucosan Body Disease. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington 2009、Negishi C, Sze G. Spinal Cord MRI in Adult Polyglucosan Body Disease. J Comput Assist Tomogr 1992;16:824-6、Rifai Z, Klitzke M, Tawil R, et al. Dementia of Adult Polyglucosan Body Disease. Evidence of Cortical and Subcortical Dysfunction. Arch Neurol 1994;51:90-4、Berkhoff M, Weis J, Schroth G, Sturzenegger M. Extensive White-Matter Changes in Case of Adult Polyglucosan Body Disease. Neuroradiology 2001;43:234-6、Savage G, Ray F, Halmagyi M, Blazely A, Harper C. Stable Neuropsychological Deficits in Adult Polyglucosan Body Disease. J Clin Neurosci 2007;14:473-7、Schiffmann R, van der Knaap MS. Invited Article: An MRI-Based Approach to the Diagnosis of White Matter Disorders. Neurology 2009;72:750-9）。
【００７８】
この疾患の病理学的な特徴は、中枢神経系細胞（ニューロン及びグリアの両方）及び末梢神経系細胞の他、筋肉及び皮膚組織に認められる細胞内ポリグルコサン小体の蓄積である（Robitaille Y, Carpenter S, Karpati G, DiMauro SD. A Distinct Form of Adult Polyglucosan Body Disease With Massive Involvement of Central and Peripheral Neuronal Processes and Astrocytes: A Report of Four Cases and A Review of the Occurrence of Polyglucosan Bodies in other Conditions Such as Lafora's Disease and Normal Ageing. Brain 1980;103:315-36、Bigio EH, Weiner MF, Bonte FJ, White CL. Familial Dementia due to Adult Polyglucosan Body Disease. Clin Neuropathol 1997;16:227-34、Gray F, Gherardi R, Marshall A, Janota I, Poirier J. Adult Polyglucosan Body Disease (APBD). J Neuropathol Exp Neurol 1988;47:459-74、Busard HL, Gabreels-Festen AA, Renier WO, et al. Adult Polyglucosan Body Disease: The Diagnostic Value of Axilla Skin Biopsy. Ann Neurol 1991;29:448-51、Ubogu EE, Hong ST, Akman HO, et al. Adult Polyglucosan Body Disease: A Case Report of A Manifesting Heterozygote. Muscle Nerve 2005;32:675-81、Schroder JM, May R, Shin YS, Sigmund M, Nase-Huppmeier S. Juvenile Hereditary Polyglucosan Body Disease with Complete Branching Enzyme Deficiency (Type IV Glycogenosis). Acta Neuropathol 1993;85:419-30）。ＣＮＳのニューロン核周部は、著しく痩せている。これらのポリグルコサン小体は、アミロペクチン様の多糖類からなる。かかる所見から、上記患者の多くは、分岐酵素（ＧＢＥ１）欠損症（ＭＩＭ２３２５００）により引き起こされた、対立遺伝子型の４型糖原貯蔵障害（ＧＳＤ  IV，glycogen storage disease type IV）に罹患するという発見がもたらされた（Kishnani PS, Koeberl D, Chen Y-T. Glycogen Storage Diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al., eds. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2009、Lossos A, Barash V, Soffer D, et al. Hereditary Branching Enzyme Dysfunction in Adult Polyglucosan Body Disease: A Possible Metabolic Cause in Two Patients. Ann Neurol 1991;30:655-62、Lossos A, Meiner Z, Barash V, et al. Adult polyglucosan Body Disease In Ashkenazi Jewish Patients Carrying the Tyr329Ser Mutation in the Glycogen-Branching Enzyme Gene. Ann Neurol 1998;44:867-72、Ziemssen F, Sindern E, Schroder JM, et al. Novel Missense Mutations in the Glycogen-Branching Enzyme Gene in Adult Polyglucosan Body Disease. Ann Neurol 2000;47:536-40）。残存ＧＢＥ１酵素活性を一般的に有さないＧＳＤ  IVの小児とは異なり、ＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症患者は、約１０％の残存酵素活性を一般的に有する（Lossos A, Barash V, Soffer D, et al. Hereditary Branching Enzyme Dysfunction in Adult Polyglucosan Body Disease: A Possible Metabolic Cause in Two Patients. Ann Neurol 1991;30:655-62、Bruno C, Servidei S, Shanske S, et al. Glycogen Branching Enzyme Deficiency in Adult Polyglucosan Body Disease. Ann Neurol 1993;33:88-93）。ＧＢＥ１欠損症患者の大多数は、アシュケナージユダヤ人（ＡＪ）の子孫である（Klein CJ. Adult Polyglucosan Body Disease. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington 2009、Lossos A, Meiner Z, Barash V, et al. Adult polyglucosan Body Disease In Ashkenazi Jewish Patients Carrying the Tyr329Ser Mutation in the Glycogen-Branching Enzyme Gene. Ann Neurol 1998;44:867-72、Ziemssen F, Sindern E, Schroder JM, et al. Novel Missense Mutations in the Glycogen-Branching Enzyme Gene in Adult Polyglucosan Body Disease. Ann Neurol 2000;47:536-40）。興味深いことに、何人かの分岐酵素活性が低下したＡＰＢＤの患者は、最も一般的なＡＪミューテーションについて異型接合型であることが見出された（Lossosらの未公表データ）（Ubogu EE, Hong ST, Akman HO, et al. Adult Polyglucosan Body Disease: A Case Report of A Manifesting Heterozygote. Muscle Nerve 2005;32:675-81）。これらの患者は、両方の対立遺伝子にミューテーションが識別された患者と類似した残存ＧＢＥ１活性を通常有するが、より高い活性も報告されている（Ubogu EE, Hong ST, Akman HO, et al. Adult Polyglucosan Body Disease: A Case Report of A Manifesting Heterozygote. Muscle Nerve 2005;32:675-81）。これらが顕在性異型接合体であるのか、又はもう一方の対立遺伝子の異常が単にみつからなかったのかは不明である。
【００７９】
既存療法：ＡＰＢＤには疾患の進行を逆転させる又は減速すらさせる既知の有効な処置が存在しない（Klein CJ. Adult Polyglucosan Body Disease. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington 2009）。
【００８０】
疾患機序：ＧＢＥ１欠損症が神経障害を引き起こす機序は不明である。ポリグルコサン小体は、多くの場合軸索の直径のほとんどを占めるという観察に基づき、これらの封入体は、細胞内輸送等の正常な細胞の機能を機械的に破壊する、という仮説が立てられた（Robitaille Y, Carpenter S, Karpati G, DiMauro SD. A Distinct Form of Adult Polyglucosan Body Disease With Massive Involvement of Central and Peripheral Neuronal Processes and Astrocytes: A Report of Four Cases and A Review of the Occurrence of Polyglucosan Bodies in other Conditions Such as Lafora's Disease and Normal Ageing. Brain 1980;103:315-36、Ubogu EE, Hong ST, Akman HO, et al. Adult Polyglucosan Body Disease: A Case Report of A Manifesting Heterozygote. Muscle Nerve 2005;32:675-81）。しかし、かかる機序に対するエビデンスは公表されていない。
【００８１】
本発明に記載する研究は、少なくともＡＰＢＤの病理の一部には、主に異常に分岐したグリコーゲンが存在し、これがグリコーゲン利用の異常調節を引き起こし、その結果神経系細胞のエネルギー欠乏に至るという仮説を後押しする。したがって、トリヘプタノインを含む補充的な治療は、栄養分をクエン酸回路に供給して細胞のエネルギー産生を増強し、その結果グリア及びニューロン細胞における細胞の損傷を予防又は逆転し得る（Roe CR, Mochel F. Anaplerotic Diet Therapy in Inherited Metabolic Disease: Therapeutic Potential. J Inherit Metab Dis 2006;29:332-40、Brunengraber H, Roe CR. Anaplerotic Molecules: Current and Future. J Inherit Metab Dis 2006;29:327-31）。
【００８２】
本明細書で上記する仮説は、低血糖症又は運動不耐性により明らかにされるように、エネルギー欠乏は、小児期ＧＳＤ  IVの場合を含め、一般的に糖原貯蔵障害に共通する機序である、という事実に基づいている（Kishnani PS, Koeberl D, Chen Y-T. Glycogen Storage Diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al., eds. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2009）。ＧＢＥ１欠損症のノルウェージャンフォレストキャット（したがって、ＧＳＤ  IVモデル）は、死産又は生後早期の死亡を引き起こす周産期／乳児低血糖症を発症する（Fyfe JC, Kurzhals RL, Hawkins MG, et al. A Complex Rearrangement in GBE1 Causes Both Perinatal Hypoglycemic Collapse and Late-Juvenile-Onset Neuromuscular Degeneration in Glycogen Storage Disease Type IV of Norwegian ForestCats. Mol Genet Metab 2007;90:383-92、Fyfe JC, Giger U, Van Winkle TJ, et al. Glycogen Storage Disease Type IV: Inherited Deficiency of Branching Enzyme Activity in Cats. Pediatr Res 1992;32:719-25）。受乳能力が身に付く前の新生仔ネコのエネルギー要求は、組織グリコーゲンの分解に依存するので、このようなＧＢＥ１が不十分な新生仔ネコの筋肉組織内にアミロペクチン様のグリコーゲン堆積物が存在することから、ＧＢＥ１が存在しない場合には、エネルギー代謝を支援するように組織グリコーゲンが効果的に分解されないことが示唆される（Fyfe JC, Kurzhals RL, Hawkins MG, et al. A Complex Rearrangement in GBE1 Causes Both Perinatal Hypoglycemic Collapse and Late-Juvenile-Onset Neuromuscular Degeneration in Glycogen Storage Disease Type IV of Norwegian Forest Cats. Mol Genet Metab 2007;90:383-92）。罹患したネコは、短期的なグルコース補給により重要な生後直後の時期を生き延びることができ、また５月齢まで明らかな臨床徴候を示さない（Fyfe JC, Kurzhals RL, Hawkins MG, et al. A Complex Rearrangement in GBE1 Causes Both Perinatal Hypoglycemic Collapse and Late-Juvenile-Onset Neuromuscular Degeneration in Glycogen Storage Disease Type IV of Norwegian Forest Cats. Mol Genet Metab 2007;90:383-92）。最後に、成人発症型の酸性マルターゼ欠損症（ポンペ病）の患者は、トリヘプタノインにより生化学的な反応を伴い顕著に改善し、こうしたことから、このＣ７油は、かかる疾患のタンパク質代謝回転を支援することが示唆される（Roe CR, Mochel F. Anaplerotic Diet Therapy in Inherited Metabolic Disease: Therapeutic Potential. J Inherit Metab Dis 2006;29:332-40）。
【００８３】
本明細書に記載するＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症患者の予備的な所見が示唆することとして、持続的な最大下運動を実施することができた患者は、症候性の低血糖症を発症したことが挙げられるが、またＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症の患者５例を対象としたトリヘプタノイン補給の非盲検試験では、運動成績並びに生活の質の改善に関するエビデンスが明らかにされた。
【００８４】
トリヘプタノインを使用する根拠：トリヘプタノイン（グリセリルトリヘプタノエート）は、奇数鎖脂肪酸を有するトリグリセリドで、補充的な物質である。補充的な治療は、クエン酸回路（ＣＡＣ，citric acid cycle）に代替的基質を提供する、したがってＡＴＰ産生を増強することにより改善し得るこれら疾患には、エネルギーの欠乏が存在し得るという概念に基づく（Roe CR, Mochel F. Anaplerotic Diet Therapy in Inherited Metabolic Disease: Therapeutic Potential. J Inherit Metab Dis 2006;29:332-40、Brunengraber H, Roe CR. Anaplerotic Molecules: Current and Future. J Inherit Metab Dis 2006;29:327-31）。
【００８５】
トリヘプタノインの経腸吸収後、肝臓に到達するヘプタノエートのほとんどは１×補充的なプロピオニル−ＣｏＡ＋２×アセチル−ＣｏＡのβ−酸化型である（Brunengraber H, Roe CR. Anaplerotic Molecules: Current and Future. J Inherit Metab Dis 2006;29:327-31）。過剰のアセチル−ＣｏＡ及びプロピオニル−ＣｏＡは、Ｃ４−及びＣ５−ケトン体とチャンネルで通じており、これらは肝臓から末梢組織に向けて送り出される（Roe CR, Mochel F. Anaplerotic Diet Therapy in Inherited Metabolic Disease: Therapeutic Potential. J Inherit Metab Dis 2006;29:332-40、Brunengraber H, Roe CR. Anaplerotic Molecules: Current and Future. J Inherit Metab Dis 2006;29:327-31）。食物中のトリヘプタノインに起因するこれらケトン体の生成は、食事に炭水化物が含まれていても生ずる。これは、中鎖脂肪酸であるヘプタノエートが肝臓ミトコンドリア内で酸化される際に、その酸化は、活性が食物中の炭水化物により阻害されるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ系により制御されていないためである（Brunengraber H, Roe CR. Anaplerotic Molecules: Current and Future. J Inherit Metab Dis 2006;29:327-31）。しかし、トリヘプタノインは、全カロリーの少なくとも３０〜３５％を提供する必要がある（Roe CR, Sweetman L, Roe DS, David F, Brunengraber H. Treatment of Cardiomyopathy and Rhabdomyolysis in Long-Chain Fat Oxidation Disorders using an Anaplerotic Odd-Chain Triglyceride. J Clin Invest 2002;110:259-69）。さもなければ、グルコースが主要なエネルギー供給源となり、トリヘプタノインは酸化される必要がない。Ｃ５−ケトン体（３−ヒドロキシペンタノエート及び３−ケトペンタノエート）は、血液脳関門を横断し、脳のクレブス回路のために補充的なプロピオニル−ＣｏＡ及びアセチル−ＣｏＡを生成し得る（Mochel F, DeLonlay P, Touati G, et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency: Clinical and Biochemical Response to Anaplerotic Diet Therapy. Mol Genet Metab 2005;84:305-12）。血液脳関門を横断するＣ５−ケトン体の輸送は、大脳の補充反応が主に障害を受けるピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症患者の処置により実証された（Mochel F, DeLonlay P, Touati G, et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency: Clinical and Biochemical Response to Anaplerotic Diet Therapy. Mol Genet Metab 2005;84:305-12）。大脳の補充反応でＣ５−ケトン体が利用可能であることは、本試験対象患者のＣＳＦ内グルタミン及びＧＡＢＡの正常化、並びに脳の病理が存在しないことにより実証された（Mochel F, DeLonlay P, Touati G, et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency: Clinical and Biochemical Response to Anaplerotic Diet Therapy. Mol Genet Metab 2005;84:305-12）。トリヘプタノインを用いた補充的な食事療法は、クレブス回路の機能に明らかな機能不全が認められる患者を対象として、エネルギー産生を促進する治験で用いられてきた（Roe CR, Mochel F. Anaplerotic Diet Therapy in Inherited Metabolic Disease: Therapeutic Potential. J Inherit Metab Dis 2006;29:332-40、Roe CR, Sweetman L, Roe DS, David F, Brunengraber H. Treatment of Cardiomyopathy and Rhabdomyolysis in Long-Chain Fat Oxidation Disorders using an Anaplerotic Odd-Chain Triglyceride. J Clin Invest 2002;110:259-69、Mochel F, DeLonlay P, Touati G, et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency: Clinical and Biochemical Response to Anaplerotic Diet Therapy. Mol Genet Metab 2005;84:305-12、Roe CR, Yang BZ, Brunengraber H, Roe DS, Wallace M, Garritson BK. Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency: Successful Anaplerotic Diet Therapy. Neurology 2008;71:260-4）。脳及び末梢神経系に対して補充的な基質が利用可能であり、これにより、補充的な���療は、ＡＢＰＤ神経変性プロセスを減速又は逆転すらさせ得るという仮説の検定を可能にする。
【００８６】
ＧＢＥ欠損症に起因するＡＰＢＤは、既知の有効な処置を有さない、非常に稀な進行性の変性神経障害である。本試験は、グリコーゲンの分解が減少すると、グリア及びニューロンにおいてエネルギーが欠乏するという仮説を後押しする。したがって、補充的な治療、すなわち、クエン酸回路に中間体を提供する化合物は、細胞のエネルギー産生を増強することができ、したがって細胞の損傷を予防し又は逆転させる。本発明者らは、トリヘプタノインによる処置は、長鎖脂肪酸を有する対照の油と比較して、ＡＰＢＤの神経学的進行を停止又は逆転させると仮定する。したがって、本明細書に記載する治療アプローチが成功すれば、それは壊滅的で多くの場合十分な診断が下されない疾患に対する第一の治療となり得る。
【００８７】
動物モデルにおけるトリヘプタノインの使用：現在のところ、ＧＢＥ１欠損症を有するＡＢＰＤの動物モデルは存在しない。補充反応の原理が、単離されたラット心臓で明らかにされた（Russell RR, 3rd, Taegtmeyer H. Changes in Citric Acid Cycle Flux and Anaplerosis Antedate the Functional Decline in Isolated Rat Hearts utilizing Acetoacetate. J Clin Invest 1991;87:384-90）。灌流液がアセチル−ＣｏＡ前駆体、すなわち酢酸又はアセト酢酸しか含有しない場合には、単離されたラット心臓の機械的性能は急速に低下する。補充的な基質（ピルビン酸、プロピオニルカルニチン）を灌流液に添加すると、その後、心臓の機械的性能は回復する（Russell RR, 3rd, Taegtmeyer H. Pyruvate Carboxylation Prevents the Decline in Contractile Function of Rat Hearts Oxidizing Acetoacetate. Am J Physiol 1991;261:H1756-62、Russell RR, 3rd, Mommessin JI, Taegtmeyer H. Propionyl-L-Carnitine-Mediated Improvement in Contractile Function of Rat Hearts Oxidizing Acetoacetate. Am J Physiol 1995;268:H441-7）。トリヘプタノインの代謝を測定するために、ラットにおける短期試験が実施された（Kinman RP, Kasumov T, Jobbins KA, et al. Parenteral and Enteral Metabolism of Anaplerotic Triheptanoin in NormalRats. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;291:E860-6）。
【００８８】
ヒトにおけるトリヘプタノインの使用：トリヘプタノイン摂取後、末梢組織は、プロピオニル−ＣｏＡの２つの前駆体、すなわちヘプタノエート及びＣ５−ケトン体を受け取る。Ｃ４−ケトン体と同様にＣ５−ケトン体は、天然の脳の基質であり、血液脳関門の表面膜にある生理的なモノカルボン酸トランスポーターを標的とすることができる（Nehlig A. Brain Uptake and Metabolism of Ketone Bodies in Animal Models. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004;70:265-75、Morris AA. Cerebral Ketone Body Metabolism. J Inherit Metab Dis 2005;28:109-21）。脳におけるケトン体の取り込みは、ヒトで実証されている（Hasselbalch SG, Knudsen GM, Jakobsen J, Hageman LP, Holm S, Paulson OB. Blood-Brain Barrier Permeability of Glucose and Ketone Bodies during Short-Term Starvation in Humans. Am J Physiol 1995;268:E1161-6、Pan JW, Rothman TL, Behar KL, Stein DT, Hetherington HP. Human Brain Beta-Hydroxybutyrate and Lactate Increase in Fasting-Induced Ketosis. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20:1502-7、Pan JW, Telang FW, Lee JH, et al. Measurement of Beta-Hydroxybutyrate in Acute Hyperketonemia in Human Brain. J Neurochem 2001;79:539-44）。拡散による、又はモノカルボン酸トランスポーターを経由するケトン体の取り込みは、ニューロンとグリアの比で実証されている（Tildon JT, Roeder LM. Transport of 3-Hydroxy[3-14C]butyrate by Dissociated Cells from Rat Brain. Am J Physiol 1988;255:C133-9、Tildon JT, McKenna MC, Stevenson JH, Jr. Transport of 3-hydroxybutyrate by Cultured Rat Brain Astrocytes. Neurochem Res 1994;19:1237-42）。
【００８９】
トリヘプタノインは、長鎖脂肪酸酸化異常症、及び成人発症型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症患者の処置で安全かつ効果的に用いられてきた（Roe CR, Sweetman L, Roe DS, David F, Brunengraber H. Treatment of Cardiomyopathy and Rhabdomyolysis in Long-Chain Fat Oxidation Disorders using an Anaplerotic Odd-Chain Triglyceride. J Clin Invest 2002;110:259-69、Roe CR, Yang BZ, Brunengraber H, Roe DS, Wallace M, Garritson BK. Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency: Successful Anaplerotic Diet Therapy. Neurology 2008;71:260-4）。１日の全カロリー摂取量の３０％〜３５％のトリヘプタノインを用いて食事処置を行うと、横紋筋融解エピソードの減少、疼痛及び心臓機能の改善を実現した（Roe CR, Sweetman L, Roe DS, David F, Brunengraber H. Treatment of Cardiomyopathy and Rhabdomyolysis in Long-Chain Fat Oxidation Disorders using an Anaplerotic Odd-Chain Triglyceride. J Clin Invest 2002;110:259-69）。プロピオニル過補充は生じなかった。本発明者らの施設では、これまでに患者７８例が長期トリヘプタノイン補給を受けている−ミトコンドリア脂肪酸酸化異常症の６３例、並びにＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症の患者５例を含む糖原貯蔵障害患者１４例（未公開データ）。
【００９０】
血液脳関門を横断してＣ５−ケトン体が輸送されることが、大脳の補充反応が主に損なわれているピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症の患者を処置することにより実証された（図１）（Mochel F, DeLonlay P, Touati G, et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency: Clinical and Biochemical Response to Anaplerotic Diet Therapy. Mol Genet Metab 2005;84:305-12）。Ｃ５−ケトン体が大脳の補充反応に利用可能であることも、上記患者のＣＳＦ内グルタミン及びＧＡＢＡの正常化、並びに脳の病理が存在しないことから実証された（Mochel F, DeLonlay P, Touati G, et al. Pyruvate Carboxylase Deficiency: Clinical and Biochemical Response to Anaplerotic Diet Therapy. Mol Genet Metab 2005;84:305-12）。
【００９１】
ＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症の患者におけるトリヘプタノインの使用：本発明者らがデザインした非盲検治験実施計画書では、ＡＰＢＤ及びＧＢＥ１欠損症の患者５例が、平均８．２カ月間処置を受けた。年齢は５１〜６６歳の範囲で、すべてアシュケナージユダヤ人であった。患者３例は自立歩行可能であったが、１例は歩行器の補助により歩行し、及び５番目の患者は車椅子無しでは歩行できなかった。
【００９２】
患者には、トリヘプタノイン油（Sasol, GmbH社、ドイツ）を、１〜２ｇ／ｆｇ／２４時間の用量で、３回の食事及び夜食期間中に食物と共に４分割投与方式で投与した（長鎖油（ヒマワリ油）を補給された対照食品による全カロリー摂取量の３０〜３５％を占める）。患者は、６カ月間、トリヘプタノイン又は対照油のいずれかにランダムに割り付けられた。６カ月後、患者群は交差して、両群ともさらに６カ月間、トリヘプタノインは対照油に割り付けられ、一方、当初の対照油群はトリヘプタノインの投与を受ける。対照の植物油（純粋なWessonダイズ油）も、単独又は食事若しくはスナックの一部として、カロリー摂取量の約３５％が提供されるように投与した。
【００９３】
プロピオニルカルニチンの血漿レベルが８μｍｏｌ／ｌを超えて上昇した場合には、血漿プロピオニルカルニチンが８μｍｏｌ／ｌ未満に低下するまでトリヘプタノインの用量を減らす。プロピオン酸及び／又はメチルマロン酸が、過剰に尿中に排出される等の有機酸異常の場合には、ビオチン及び／又はビタミンＢ１２それぞれが治療計画に追加され、有機酸及びアシルカルニチンプロファイルが正常化するのを検証した。十分でなければ、正常化するまでに用量を減らした。なおも異常な場合には、患者は、試験から除外された。胃腸障害の場合、投与は、より長時間で最初行われ（３０分）、次にＧＩ吸収が促進されるように、繊維質オリゴ糖（ＦＯＳ，fiber oligosaccharide）を、ブレンダーを用いてトリヘプタノイン油と混合して用いた。胃腸障害が遷延する場合には、トリヘプタノイン用量を５０％減らし、問題が解決されるに従い、徐々に再増量した。
【００９４】
本明細書の以下に示す表Ｉに記載されている基準に基づくベースライン評価は、３カ月毎に実施した。
【００９５】
有害事象（ＡＥ）はこれらの患者から報告されなかった。トリヘプタノインとは関係の薄い唯一のＡＥは、患者１例から報告された直腸の疼痛であった。トリヘプタノインとは無関係の有害事象２件は、患者１例に認められた足首の骨折、及び別の１例に認められた創傷処置であった。トリヘプタノイン油と関連する重篤なＡＥは存在しなかった。試験全体を通じて安全性も、尿中有機酸及び血中アシルカルニチンプロファイル分析によりモニターされた。トリヘプタノインの摂取に関連する代謝試験変化を識別した。ピメレート、３−ヒドロキシペンタノエート、３−ケトペンタノエート、３−ヒドロキシプロピオネート、及びメチルシトレートを含む、ヘプタノエート酸化誘導体の尿中排出を検出した−但し、トリヘプタノイン代謝物に起因するミトコンドリア過補充のエビデンスは認められなかった。血漿では、ペンタノイルカルニチン（Ｃ５）又はヘプタノイルカルニチン（Ｃ７）のいずれについても実質的な増加は認められなかったが、プロピオニルカルニチン（Ｃ３）はほとんどの患者で増加した。これらの所見から、トリヘプタノインは、二次代謝物の蓄積もなく、完全に分解されたことが明らかである。
【００９６】
転帰指標には下記事項が含まれた：（ｉ）６分間歩行試験、及び（ii）モーションキャプチャー歩行分析、及び（iii）ＳＦ−３６健康調査アンケート。６分間歩行試験では、平均１３０フィートの増加を示した（１２４６±６４２〜１３７６±６９２；ｐ＝０．０６）。６分間歩行試験では、平均８．５カ月のフォローアップ期間中、平均１０％の改善が認められた（ｎ＝５、ｐ＝０．０６）。患者１例は、２５カ月の時点で１２６フィートの改善を示した（９．５％）。処置の最初の６カ月内に最大の改善が生ずると思われた（図２）。歩行分析では、自立歩行可能であった患者３例の歩調、支持時間、歩幅、ステップ長、及び歩行スピードについて、この期間を通じて改善が認められた。ＳＦ−３６健康調査アンケートスコアは、運動スコアと共に改善する傾向を有した（図３）。身体機能スコアは、ＳＦ−３６健康調査アンケートに関して４／５の患者で向上した。
【００９７】
【表１】
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【００９８】
治験デザイン及び統計解析手順：本試験は、成人ポリグルコサン小体病（ＡＰＢＤ）患者に対するトリヘプタノインの効果を評価する、二重盲検、クロスオーバー、第II相治験である。患者は、１：１の比で２つの処置順序（プラセボとこれに続くトリヘプタノイン、及びトリヘプタノインとこれに続くプラセボ）にランダムに割り付けられ、各処置に６カ月間留まるが、プラセボとトリヘプタノインとの間に３日間休薬期間を設ける。
【００９９】
全体及び該当する分類（例えば、処置、時間等）について記述統計学を実施した。連続変数を、その観察頻度、平均、メジアン、標準偏差、最低値及び最大値別に記載した。カテゴリー変数を、その頻度及び割合（％）別に記載した。
【０１００】
一次転帰である６分間歩行試験に対する治療効果を、反復測定を説明する線形混合モデルを用いて評価する。Yijkが、ｋ番目の時点においてｊ番目の処置（ｔｒｔ）を用いるｉ番目の患者である場合、線形混合モデルは下記の通り：
Yijk＝β０＋β１＊ｔｒｔｊ＋β２*ｔｉｍｅｋ＋β３*ｔｒｔｊ*ｔｉｍｅｋ＋ｂｉ＋ｅｉｊｋ                                                              （１）
ｅｉｊｋ〜Ｎｏｒｍａｌ（０，σ２）                                  （２）
ｂｉ〜Ｎｏｒｍａｌ（０，σｓ２）                                    （３）
【０１０１】
αとして０．０５を用いてトリヘプタノイン効果について検定するために、β１＝０の仮説が用いられる。キャリーオーバー効果は予想されなかったが、この仮定を検証するために、時間交互作用効果毎に時間及び処置も評価した。交互作用が有意と判明した場合には、次に各時点別に治療効果を評価する。
【０１０２】
二次転帰も評価した。連続変数の場合、中心的傾向について独立した観察比較を、ＡＮＯＶＡ又はクラスカル−ウォリスの検定を用いて実施した。依存性の観察の場合、線形混合モデル分析を用いた。カテゴリー変数の場合、群間の差異について一変量的に検定するために、独立観察尤度比カイ二乗検定を用いた。依存性の観察の場合、ＭｃＮｅｍａｒの検定又はＣｏｃｈｒａｎのＱ検定（２×２より大きな表の場合）を用いた。バイナリー転帰の多変量分析の場合、相関関係を有する観察を説明するのに一般化線形混合モデル（二項的に分布した転帰を仮定し、ロジットリンク関数を用いて）を用いた。多重比較のボンフェローニ補正による０．０５の有意水準を用いた。分析結果を該当するグラフと共に示す。分析にはＳＡＳｖ９．２を用いた。
【０１０３】
標本サイズの算出は、期間又はキャリーオーバーの効果はないと仮定するクロスオーバー治験デザインに基づいた。患者１８例からなる取得可能な標本サイズについて、一対の平均値の検出可能な差異を、標準偏差、相関、αに関して求め、またパワーはそれぞれ、６６７．２、０．９０、０．０５、及び０．８０であった。標準偏差及び相関の見積もりは、予備的な結果から得た。これらの数値に基づき、本試験は、プラセボ及び投与群間の平均差異、２０９フィートを検出するのにふさわしいパワーを備えている。
【０１０４】
本明細書で議論されるあらゆる実施形態は、本発明の任意の方法、キット、試薬、又は組成物について実施可能、又はその逆も可能と考えられる。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を実現するのに利用可能である。
【０１０５】
本明細書に記載する具体的な実施形態は、説明を目的として示されており、本発明を制限するものではないと理解される。本発明の主要な特性は、本発明の範囲から逸脱せずに様々な実施形態で利用可能である。当業者は、通常レベルを超えない実験法を用いて、本明細書に記載する具体的手順に等しい多数の等価物を認識する、又は確認することができる。かかる等価物は、本発明の範囲内と考えられ、また特許請求の範囲の対象とされる。
【０１０６】
本明細書に記載するすべての公表文献及び特許出願は、本発明が関係する当業者の技能レベルを示唆する。個々の公表文献又は特許出願が、参考として引用されるものとして特別に及び個別に表示された場合には、すべての公表文献及び特許出願は、それと同程度に本明細書において参考として引用される。
【０１０７】
特許請求の範囲及び／又は本明細書で、用語「〜を含む（comprising）」と併せて用いられる場合、単語「a」又は「an」の使用は、「１つ（one）」を意味し得るが、但し、「１又は２以上の」、「少なくとも１つの」、及び「１又は１より多くの」の意味にも該当する。特許請求の範囲で用語「又は（or）」を使用する場合、それは「及び／又は」を意味するのに用いられるが、但し、本開示が代替物限定と「及び／又は」とを意味する定義を支持するにもかかわらず、代替物限定を意味するように明示され、又は複数の代替物同士が相互に排他的である場合を除く。本出願全体を通じて、用語「約」は、数値が、当該数値を求めるのに採用されたデバイス、方法に関して固有の誤差変動を含み、又は試験対象の間に存在する変動を含むことを示すために用いられる。
【０１０８】
本明細書及び特許請求の範囲（複数可）で用いられる場合、単語「〜を含む（comprising）」（及びcomprisingのあらゆる形態、例えば「comprise」及び「comprises」）、「〜を有する（having）」（及びhavingのあらゆる形態、例えば「have」及び「has」）、「〜を含む（including）」（及びincludingのあらゆる形態、例えば「includes」及び「include」）、又は「〜を含有する（containing）」（及びcontainingのあらゆる形態、例えば「contains」及び「contain」）は、包括的であり又は無制限であり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。
【０１０９】
本明細書で用いる場合、用語「又はこれらを組み合わせたもの」とは、当該用語に先行して記載されている品目のすべての順列及び組み合わせを意味する。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はこれらを組み合わせたもの」とは、少なくとも下記のうちの１つを含むように意図されている：Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣ、及び特別な状況において順番が重要な場合には、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢ。この例についてさらに続けると、明確に含まれるものとして、１又は２以上の品目又は用語の反復、例えばＢＢ、ＡＡＡ、ＭＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ等を含む組み合わせが挙げられる。当業者は、別途文脈から明らかでない限り、一般的に、任意の組み合わせに含まれる品目又は用語の数に制限はないものと理解する。
【０１１０】
本明細書に開示する及び主張する組成物及び／又は方法のすべては、本開示に照らし過度の実験作業を行わなくても作成及び実行可能である。本発明の組成物及び方法を、好ましい実施形態について記載してきたが、本発明の概念、精神、及び範囲から逸脱せずに、本明細書に記載する組成物及び／又は方法に対して、並びにステップ又はステップの配列において、変更形態を適用することが可能であることは、当業者にとって明らかである。当業者にとって明らかな、かかる類似した代用形態及び改変形態のすべては、添付の特許請求の範囲に規定する通り、本発明の精神、範囲、及び概念の内にあるものと見なされる。
【０１１１】
（参考文献）
米国特許出願公開第２００２０１０２７３７号明細書：Diagnostic Methods for Pompe Disease and Other Glycogen Storage Diseases.
米国特許出願公開第２００８００８５９２０号明細書：Compositions Comprising Nb-Dnj, Ne-Dnj or D-Glucaro-Delta-Lactam and their Uses for the Treatment of Pain and Other Neurological Conditions.
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年2月12日(2013.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置、又はこれらの任意の組み合わせのための組成物であって、
一般式
【化１】
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、グリセロール骨格にエステル化されており、それぞれ独立に、５〜１５個の炭素原子を有する奇数の炭素鎖を含む脂肪酸である）
を有する１又は２以上の奇数鎖トリグリセリドを含み、前記奇数鎖トリグリセリドが、前記患者が経口摂取するために１又は２以上の食品に混合されてもよい、組成物。
【請求項２】
任意選択的な感覚受容性の担体と、
着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物とをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１又は２以上の運動技能及び歩行の改善が、自力歩行の時間、１歩の時間、支持時間、歩幅、ステップ長、及び歩行スピードの増加からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
患者における通常食を維持しながら投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖が、ペンタノイン、トリヘプタノイン、ペンタノイルカルニチン、ｎ−ペンタデカン酸、５炭素脂肪酸前駆体、及びその誘導体より選択される炭素５個の長さである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３炭素鎖のうち少なくとも１つが、炭素７個の長さである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
グリコーゲン分岐酵素欠損症、アンダーセン病、フォーブズ病、及びダノン病より選択される１又は２以上の疾患を処置するのに用いられる、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
奇数鎖トリグリセリドが、トリヘプタノイン（Ｃ７ＴＧ）である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
Ｃ７ＴＧが、患者の１日のカロリー摂取量の３０〜３５％で投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
患者に投与されるＣ７ＴＧの量が、１〜２ｇ／ｋｇ／２４時間である、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｃ７ＴＧが、６〜８カ月間毎日投与される、請求項８〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
患者における、１若しくは２以上の運動技能の改善、歩行の改善、成人ポリグルコサン小体疾患（ＡＰＢＤ）の処置若しくは緩和、又はこれらの任意の組み合わせのための組成物であって、
Ｃ５、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５のうち少なくとも１つを含む奇数鎖脂肪酸の処方物を含む、組成物。
【請求項１３】
処方物が、着香料、ビタミン、ミネラルサプリメント、タンパク質サプリメント、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１又は２以上の任意選択的な添加物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
処方物が、非経口、経腸、静脈内、又は筋肉内投与用に構成されている、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【国際調査報告】
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