(57)【要約】  本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二元阻害薬を用いる、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌、および造骨性転移の治療を対象とする。【選択図】なし
2013537916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法。
【請求項２】
骨癌が造骨性転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前立腺癌がＣＲＰＣである、請求項１から２に記載の方法。
【請求項４】
ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する化合物が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から３に記載の方法。
【化１】
2013537916.tif 000021
［式中、Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【請求項５】
二元的なＭＥＴおよびＶＥＧＦのモジュレーターが式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４に記載の方法。
【化２】
2013537916.tif 000022
［式中、Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【請求項６】
式Ｉの化合物が化合物１またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５に記載の方法。
【化３】
2013537916.tif 000023
【請求項７】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）、式Ｉ（ａ）の化合物および化合物Ｉが、（Ｌ）−または（Ｄ）−リンゴ酸塩である、請求項１から７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、（Ｌ）リンゴ酸塩および／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１形である、請求項１から８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項１から９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法。
【請求項１２】
造骨性転移の、付随する非体系的な骨の異常な堆積、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を寛解する方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれかの治療有効量の式Ｉの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変を軽減または安定化する方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変による骨痛を軽減する方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変による骨痛を治療する、または最小限に抑える方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を予防する方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
去勢抵抗性であるがまだ転移性疾患に進行していない、前立腺癌の患者において骨転移を予防する方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＣＲＰＣの患者の全生存率を延ばす方法であって、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１０年９月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／３８６，９５９号、および２０１１年５月２日に出願された米国特許仮出願第６１／４８１，６７１号に対する優先権の利益を主張し、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの二元阻害薬を用いる、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌および造骨性転移の治療を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、男性において癌関連の死亡の主要原因である。ＣＲＰＣのための全身的な療法における進歩にもかかわらず、生存率の改善はわずかであり、事実上すべての患者が約２年以内にこの疾患に屈する。ＣＲＰＣにおける罹患および死亡の主要な原因は、事例の約９０％で生じる骨への転移である。
【０００４】
骨への転移は、造骨細胞、破骨細胞および内皮細胞を含む骨微小環境の癌細胞および構成要素の間の相互作用を伴う複合プロセスである。骨転移は、正常な骨再構築の局所的な破壊を引き起こし、病変は、一般に、造骨性（骨形成）、または溶骨性（骨再吸収）性、いずれかの傾向を示す。骨転移を有するほとんどのＣＲＰＣ患者は両方のタイプの病変の特色を示すが、前立腺癌骨転移は、多くの場合造骨性であり、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を伴う非体系的な骨の異常な堆積を含む。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴは、細胞の運動性、増殖および生存において重要な役割を果たし、腫瘍の血管新生、侵入性および転移の主要因であることが示されている。ＭＥＴの顕著な発現は、リンパ節転移または原発性腫瘍と比較して骨転移でのより高レベルの発現の証拠として、原発性および転移性の前立腺癌腫で観察された。
【０００６】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）および内皮細胞のその受容体は、腫瘍血管新生のプロセスの重要なメディエーターとして広く認められている。前立腺癌において、血漿または尿のいずれかの高いＶＥＧＦは、より短い全生存率に関連している。ＶＥＧＦはまた、前立腺癌でしばしば調節されず、コレセプター複合体においてＭＥＴを活性化するように見えるニューロピリン−１に結合することにより、腫瘍細胞のＭＥＴ経路を活性化する役割を果たし得る。ＶＥＧＦシグナル伝達経路を標的にする薬剤は、ＣＲＰＣを有する患者においてある程度の活性を示した。
【０００７】
したがって、ＣＲＰＣおよび関連する造骨性転移を含む前立腺癌を治療する方法に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
骨癌、前立腺癌または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を対象とする本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。本方法は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦの両方を調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、骨癌は造骨性転移である。さらなる実施形態において、前立腺癌はＣＲＰＣである。さらなる実施形態において、骨癌はＣＲＰＣに関連した造骨性転移である。
【０００９】
一態様において、本発明は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦを二元的に調節する治療有効量の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移、ＣＲＰＣまたはＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この態様および他の態様の一実施形態において二元的に作用するＭＥＴ／ＶＥＧＦ阻害薬は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2013537916.tif 000003
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【００１１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2013537916.tif 000004
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【００１２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。
【化３】
2013537916.tif 000005
化合物１は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドとして既知である。
【００１３】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物または化合物１は、薬学的に許容される添加剤、希釈剤または賦形剤を含む医薬品組成物として投与される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａの化合物、または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性骨病変を軽減または安定化する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変による骨痛を軽減する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変による骨痛を治療する、または最小限に抑える方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した転移性の骨病変を有する患者において骨を強化する方法を提供する。例えば、本明細書において提供される式Ｉの化合物の投与によって、骨転移による正常な骨再構築において破壊が最小限に抑えられる場合、骨の強化が生じ得る。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣに関連した造骨性転移を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、去勢抵抗性であるがまだ転移性疾患に進行していない前立腺癌の患者において骨転移を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Ｉの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＰＣを有する患者において全生存率を延ばす方法を提供する。
【００２２】
これらおよび他の態様において、骨転移の重症度を治療、寛解または軽減する式Ｉの化合物の能力は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）計数などの様々な生理的マーカーおよび画像技術を使用して定性的および定量的に求めることができる。画像技術は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴画像法を含む。これらの画像技法の使用によって、式Ｉの化合物を用いる治療に応じて腫瘍の大きさの低下、ならびに骨病変の数および大きさの低下をモニターし定量することができる。
【００２３】
これらおよび他の態様において、式Ｉの化合物がＣＲＰＣを有する患者に投与される場合、軟質組織および内臓の病変の収縮は観察された結果である。さらに、式Ｉの化合物の投与は、貧血のＣＲＰＣ患者においてヘモグロビン濃度の増加をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】患者１の骨スキャン（図１Ａ）、骨スキャン応答（図１Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図１Ｃ）を示す図である。
【図２】患者２の骨スキャン（図２Ａ）、骨スキャン応答（図２Ｂ）、およびＣＴスキャンデータ（図２Ｃ）を示すである。
【図３】患者３の骨スキャン（図３Ａ）、骨スキャン応答（図３Ｂ）を示すである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
短縮形および定義
以下の短縮形および用語が、示した意味を全体にわたって有する。
【表１】
2013537916.tif 000006
2013537916.tif 000007
【００２６】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味する。
【００２７】
化学構造が描かれる、または記載される場合、明示的に示さなければ、炭素はすべて、４の価数に適合する水素置換を有すると見なされる。例えば、下記の模式図の左側の構造には９個の水素があることを意味する。９個の水素は、右側の構造には描かれている。時には、ある構造において特定の原子は、水素または置換（特に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−としての水素を有するとして本文の式に記載されている。前述の記述法が、そうでなければ複雑な構造の記載を手短かつ簡単にするために化学分野で一般的であることは当業者によって理解されている。
【化４】
2013537916.tif 000008
【００２８】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化５】
2013537916.tif 000009
中のように、環系上に「浮遊する」ように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環原子の１個からの置き換えが想定されている。
【００２９】
基「Ｒ」が、例えば、式
【化６】
2013537916.tif 000010
中のように縮合環系上に浮遊しているように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基「Ｒ」は、縮合環系の任意の原子上に存在してもよく、描かれた水素（例えば、上式の−ＮＨ−）、黙示的な水素（例えば、上式において、水素は示されていないが存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば、上式の場合には「Ｚ」は＝ＣＨ−である）の、安定な構造が形成される限り、環原子の１個からの置き換えが想定されている。描かれた例において、「Ｒ」基は、縮合環系の五員または六員環のいずれに存在してもよい。基「Ｒ」が、例えば、式
【化７】
2013537916.tif 000011
［式中、この例では、「ｙ」は１を超えてもよい。］中のように、飽和炭素を含有する環系に存在するものとして描かれる場合、それぞれが環上の現に描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の置き換えが想定され、他に定義されなければ、結果として得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は同一炭素上に存在してもよい。単純な例としては、Ｒがメチル基である場合；描かれた環（「環状」炭素）の炭素にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同一の炭素上の２個のＲが、環を形成してもよく、それにより例えば、式
【００３０】
【化８】
2013537916.tif 000012
のように描かれた環を有するスピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造を与える。
【００３１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３２】
本明細書において記載される各反応の「収率」は、理論収率の百分率として表される。
【００３３】
本発明の目的の「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、他の生命体を含む。したがって、本方法はヒトの治療および畜産の用途の両方に適用できる。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【００３４】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩が無毒であることは理解されている。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５，またはＳ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；６６：１−１９において見出すことができ、これらの両方が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３５】
薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、ヒドロ桂皮酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸と共に形成されたものを含む。
【００３６】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて（通常迅速に）上式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例には、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。許容されるエステルにはまた、シクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグについての丹念な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提供されており、これらは共にあらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３７】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患の症候を寛解する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、ｃ−Ｍｅｔおよび／もしくはＶＥＧＦＲ２を調節するのに有効な、または癌を治療もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図されている。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって求めることができる。
【００３８】
疾患、障害もしくは症候群を「治療する」またはこれらの「治療」は、本明細書において使用される場合、（ｉ）疾患、障害または症候群がヒトに生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害もしくは症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害もしくは症候群の症候を未だ経験していないまたは示していない動物において、発症していない疾患、障害もしくは症候群の臨床症候を引き起こすことを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻止すること、すなわち、その発症を阻むこと；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当分野において公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および症状の重篤度の調節が必要である場合があり、日常的な経験によって確かめることができる。
【００３９】
実施形態
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である：
【化９】
2013537916.tif 000013
［式中：
Ｒ１はハロであり；
Ｒ２はハロであり；
ＱはＣＨまたはＮである。］
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。
【化１０】
2013537916.tif 000014
先に示したように、化合物１は、本明細書においてＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドと呼ばれる。国際公開第２００５／０３０１４０号は、化合物１を開示し、その製造法（実施例１２、３７、３８および４８）を記載し、また、キナーゼ（アッセイ、表４、エントリー２８９）のシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する本化合物の治療活性を開示している。実施例４８は国際公開第２００５／０３０１４０号の段落［０３５３］にある。
【００４１】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００４２】
式Ｉ、式Ｉａの化合物、および本明細書において記載される化合物Ｉは共に、記述された化合物、ならびに個々の異性体および異性体の混合物を含む。各事例において、式Ｉの化合物は、記述された化合物の薬学的に許容される塩、水和物、および／または溶媒和物、ならびに任意の個々の異性体またはその異性体の混合物を含む。
【００４３】
他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物、または化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。式Ｉの化合物、および化合物１のリンゴ酸塩は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４および６１／３２５０９５に開示されている。
【００４４】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００４５】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物はリンゴ酸塩であってもよい。
【００４６】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物は（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００４７】
他の実施形態において、化合物１は（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００４８】
他の実施形態において、化合物１はリンゴ酸塩であってもよい。
【００４９】
他の実施形態において、化合物１は（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００５０】
別の実施形態において、リンゴ酸塩は、米国特許仮出願第６１／３２５０９５号に開示されている化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩および／または（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１形をしている。また、化合物１のリンゴ酸塩のＮ−１および／またはＮ−２結晶形を含む、結晶性鏡像体の特性に関しては、国際公開第２００８／０８３３１９を参照すること。そのような形態を製造および特性評価する方法は、国際公開ＰＣＴ／ＵＳ１０／２１１９４に十分に記載されており、これはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて治療有効量の式Ｉの化合物を、そのよう治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移の症候を寛解する方法を対象とする。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物はタキソテレ治療後に投与される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、プレドニゾン＋ミトキサントロンと同等またはそれより有効である。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして経口で毎日１回投与される。
【００５５】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩としてカプセルまたは錠剤として経口で投与される。
【００５６】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、最大１００ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５７】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、１００ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５８】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、９５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００５９】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、９０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６０】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、８５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６１】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、８０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６２】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、７５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６３】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、７０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６４】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、６５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６５】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、６０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６６】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、５５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６７】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、５０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６８】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、４５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００６９】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、４０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７０】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、３０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７１】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、２５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７２】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、２０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７３】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、１５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７４】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、１０ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７５】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【００７６】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、以下の表に提供されるカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【表２】
2013537916.tif 000015
【００７７】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、以下の表に提供されるカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【表３】
2013537916.tif 000016
【００７８】
別の実施形態において、化合物１は、その遊離塩基またはリンゴ酸塩として、以下の表に提供されるカプセルまたは錠剤として経口で１日１回投与される。
【表４】
2013537916.tif 000017
【００７９】
上記に提供される錠剤製剤のいずれかは、所望の化合物１の用量に応じて調節することができる。したがって、製剤成分の各量は、前節に提供される様々な量の化合物１を含有する表の製剤を提供するために比例して調節することができる。別の実施形態において、製剤は２０、４０、６０または８０ｍｇの化合物１を含むことができる。
【００８０】
投与
純粋な形態、または好適な医薬品組成物の、式Ｉ、式Ｉａの化合物、もしくは化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似した有用性を果たすための投与または薬剤の容認された様式のいずれかによって実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン投薬（カプセル剤または錠剤であってもよい）、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどであり、特に、正確な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形の形であってよい。
【００８１】
本組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、活性薬剤としての式Ｉの化合物を含有し、さらに、担体およびアジュバントなどを含有してよい。
【００８２】
アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。
等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
【００８３】
所望の場合、式Ｉの化合物の医薬品組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【００８４】
組成物の選択は、薬物投与様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の組成物）、および薬剤物質の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。最近、表面積の増加、すなわち粒径の減少によって生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、医薬品組成物が、生物学的利用能に劣る薬物に対して特に開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持された１０から１０００ｎｍの範囲の大きさの粒子を有する医薬品組成物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで液状媒体中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す医薬品組成物を得る医薬品組成物の製造を記載している。
【００８５】
非経口的注射に適切な組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌した注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等）、適切なそれらの混合物、植物性油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００８６】
特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る好都合な日々の投与レジメンを使用する経口投与である。
【００８７】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の常套的な不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。
【００８８】
上記の固体剤形は、被覆およびシェル、例えば腸溶コーティング、および当業界で周知の他のものを用いて調製することができる。これは鎮静剤を含んでよく、また、腸管の特定の部分で活性化合物（複数可）を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびロウである。活性化合物は、好適であるならば、１種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
【００８９】
経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択の医薬品アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等；可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物に溶解または分散することにより調製され、それによって溶液または分散液を形成する。
【００９０】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含んでいてもよい。
【００９１】
直腸投与のための組成物は、例えば、常温で固体であるが、体温では液状であり、それによって適切な体腔で溶融し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウと式Ｉの化合物を混合することにより調製可能な坐剤である。
【００９２】
式Ｉの化合物の局所投与のための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、および必要な場合は任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼調製物、眼組成物、眼軟膏剤、散剤および溶液もまた本開示の範囲内に入ることが企図されている。
【００９３】
圧縮ガスを用いて式Ｉの化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【００９４】
一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％、適切な医薬品賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例においては、本組成物は、式Ｉ、式Ｉａの化合物もしくは化合物１またはその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％の間であり、残りが適切な医薬品賦形剤である。
【００９５】
そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者には公知、または明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従う疾患状態の治療のために治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９６】
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子に応じて変化する、治療有効量で投与される。本発明の式Ｉ、式Ｉａの化合物、または化合物１は、１日当たり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば投薬量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲とされる。しかし、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、患者の必要性、治療される症状の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
【００９７】
他の実施形態において、式Ｉ、式Ｉａの化合物、または化合物１は、他の癌治療と同時に患者に投与することができる。そのような治療は、とりわけ他の癌化学療法薬、ホルモン補充療法、放射線療法、または免疫療法を含む。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む多くの因子に依存する。
【００９８】
化合物１の調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
Ｎ−（４−［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用する合成経路は、スキーム１に描かれている。
スキーム１
【化１１】
2013537916.tif 000018
【００９９】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（１０．０ｋｇ）およびアセトニトリル（６４．０Ｌ）を順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ６５℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０．０ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度をおよそ８０℃に上げた。出発物質が２パーセント未満になったら（工程内高性能液体クロマトグラフィー＊ｃｈｒｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ［ＨＰＬＣ］解析で）、反応は完了したものと見なした（およそ９．０時間）。反応混合物をおよそ１０℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２３８．０ｋｇ）、３０％のＮＨ４ＯＨ（１３５．０ｋｇ）、および氷（４４０．０ｋｇ）の冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ１４℃に暖め、相を分離した。有機相を水（４０．０ｋｇ）で洗浄し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒（およそ１９０．０ｋｇ）を除去した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０．０ｋｇ）はこのバッチに添加し、混合物はおよそ１０℃に冷却し、その間に生成物が結晶化した。固形分を遠心分離によって回収し、ｎ−ヘプタン（２０．０ｋｇ）で洗浄し、およそ４０℃で乾燥し、表題化合物（８．０ｋｇ）が得られた。
【０１００】
６，７−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリンの調製
反応器に４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（８．０ｋｇ）、４−ニトロフェノール（７．０ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９ｋｇ）および２，６ルチジン（４０．０ｋｇ）を順次装填した。反応器の中味をおよそ１４７℃に加熱した。反応が完了したら（工程内ＨＰＬＣ分析によって判断して５パーセント未満の出発物質が残存する、およそ２０時間）、およそ２５℃に反応器の中味を冷却した。メタノール（２６．０ｋｇ）、続いて、水（５０．０ｋｇ）に溶解した炭酸カリウム（３．０ｋｇ）を添加した。反応器の中味はおよそ２時間撹拌した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水（６７．０ｋｇ）で洗浄し、およそ２５℃で１２時間乾燥し、表題化合物（４．０ｋｇ）が得られた。
【０１０１】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
ギ酸カリウム（５．０ｋｇ）、ギ酸（３．０ｋｇ）および水（１６．０ｋｇ）を含有する溶液を、６，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−キノリン（４．０ｋｇ）、１０パーセントの炭素上パラジウム（５０パーセント含水、０．４ｋｇ）のおよそ６０℃に加熱しておいた混合物（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０．０ｋｇ）中）に添加した。反応混合物の温度がおよそ６０℃に留まるように、添加を実行した。工程内ＨＰＬＣ分析を使用して判断して、反応が完了したと見なしたら（２パーセント未満の出発物質が残存する、通常１５時間）、反応器の中味を濾過した。濾液をおよそ３５℃で真空蒸留によってその原体積の半分に濃縮し、生成物が結果として沈澱した。生成物を濾過によって回収し、水（１２．０ｋｇ）で洗浄し、およそ５０℃で真空下に乾燥し、表題化合物（３．０ｋｇ；９７パーセントの曲線下面積（ＡＵＣ））が得られた。
【０１０２】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、トリエチルアミン（８．０ｋｇ）を、市販のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２ｌ、１０．０ｋｇ）の冷却した（およそ４℃）ＴＨＦ（６３．０ｋｇ）中溶液に添加した。その溶液はおよそ３０分間撹拌し、次いで、塩化チオニル（９．０ｋｇ）を、バッチ温度を１０未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、４−フルオロアニリン（９．０ｋｇ）のＴＨＦ（２５．０ｋｇ）中溶液を添加した。この混合物をおよそ４時間撹拌し、次に、酢酸イソプロピル（８７．０ｋｇ）で希釈した。この溶液を、水性水酸化ナトリウム（水５０．０Ｌに溶解した２．０ｋｇ）、水（４０．０Ｌ）、および水性塩化ナトリウム（水４０．０Ｌに溶解した１０．０ｋｇ）で順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを添加し、その結果、固形分が沈澱した。固形分は遠心分離によって回収し、次いで、真空下でおよそ３５℃で乾燥し、表題化合物が得られた（１０．０ｋｇ）。
【０１０３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド（１．０ｋｇ）を１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｋｇ）の溶液（ＴＨＦ（１１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０２ｋｇ）の混合物中）に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップで使用した。
【０１０４】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの調製
バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３．０ｋｇ）および炭酸カリウム（４．０ｋｇ）の混合物（ＴＨＦ（２７．０ｋｇ）および水（１３．０ｋｇ）中）に添加した。反応が完了したら（通常１０分で）、水（７４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１５〜３０℃でおよそ１０時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物は濾過によって回収し、ＴＨＦ（１１．０ｋｇ）および水（２４．０ｋｇ）の予め作製した溶液で洗浄し、真空下でおよそ１２時間およそ６５℃で乾燥し、表題化合物（遊離塩基、５．０ｋｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １０．２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０  （ｄ，  ６Ｈ），  １．５  （ｓ，  ４Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ：  Ｍ＋Ｈ＝  ５０２．
【０１０５】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
バッチ温度をおよそ２５℃に維持しながら、Ｌ−リンゴ酸（２．０ｋｇ）の水（２．０ｋｇ）中溶液を、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの遊離塩基（１  ５、５．０ｋｇ）のエタノール中溶液に添加した。次いで炭素（０．５ｋｇ）およびチオールシリカ（０．１ｋｇ）を添加し、結果として得られた混合物はおよそ７８℃に加熱し、この時点で水（６．０ｋｇ）を添加した。次いで、反応混合物を濾過し、続いてイソプロパノール（３８．０ｋｇ）を添加し、およそ２５℃に冷却した。生成物は濾過によって回収し、イソプロパノール（２０．０ｋｇ）で洗浄し、およそ６５℃で乾燥して、表題化合物（５．０ｋｇ）が得られた。
【０１０６】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の代替調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用することができる、代替合成経路は、スキーム２に描かれている。
スキーム２
【化１２】
2013537916.tif 000019
【０１０７】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
反応器に６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を添加した。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度をおよそ７７℃に上げた。出発物質が３％未満になったら（工程内高性能液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］解析）、その反応は完了と見なした（およそ１３時間）。反応混合物をおよそ２〜７℃に冷却し、次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６パーセントのＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）の冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ２０〜２５℃に暖め、相を分離した。有機相をＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ  ＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）床に通して濾過し、濾床はＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を塩水（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、有機相は真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した（およそ９５Ｌの残量）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を有機相を含有する反応器に装填し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した（およそ９０Ｌの残量）。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を装填し、混合物の温度を−２０から−２５℃に調整し、２．５時間保持し、その結果、固形沈殿物が生じ、次いで、これを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素下でおよそ２５℃でフィルター上で乾燥して、表題化合物が得られた（３５．６ｋｇ）。
【０１０８】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含む反応器に２０〜２５℃で装填した。次いで、この混合物を１００〜１０５℃におよそ１３時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析（２パーセント未満の出発物質が残存）を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を１５〜２０℃で冷却し、水（前もって冷却した、２〜７℃、５８７Ｌ）を、温度を１５〜３０℃に維持する速度で装填した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）およびＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物、ならびに最終的に水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで、フィルターケーキをおよそ２５℃でフィルター上で乾燥し、粗の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（５９．４ｋｇ（含湿）、ＬＯＤに基いて計算して４１．６ｋｇ（乾燥））が得られた。粗の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中でおよそ１時間還流し（およそ７５℃）、次いで、０〜５℃に冷却し、およそ１時間熟成し、その後、固形分は濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で真空下におよそ２５℃で乾燥し、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）が得られた。
【０１０９】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの代替調製
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）および４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．８当量）（８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量パーセント）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を反応器に装填した。次いで、この混合物は１０５〜１１５℃におよそ９時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析（２パーセント未満の出発物質が残存）を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を１５〜２５℃で冷却し、水（３１５ｋｇ）を２０〜３０℃の間の温度を維持しながら２時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。粗生成物を濾過によって収集し、８８ｋｇの水および８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物、続いて１７５ｋｇの水で洗浄した。生成物はフィルター乾燥器上で５３時間乾燥した。ＬＯＤは１パーセントｗ／ｗ未満を示した。
【０１１０】
代替手順において、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドを使用し、反応温度は１１０〜１２０℃から上げた。さらに、低下した温度を３５〜４０℃に上げ、水添加の初めの温度は３５〜４０℃に調整したが、発熱のために４５℃になった。
【０１１１】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
バッチ温度が５℃を超えないような速度で、トリエチルアミン（１９．５ｋｇ）をシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２４．７ｋｇ）の冷却した（およそ５℃）ＴＨＦ（８９．６ｋｇ）中溶液に添加した。その溶液をおよそ１．３時間撹拌し、次いで、塩化チオニル（２３．１ｋｇ）をバッチ温度を１０未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、溶液を１０℃未満の温度に保ちながらおよそ４時間撹拌した。次いで、４−フルオロアニリン（１８．０ｋｇ）のＴＨＦ（３３．１ｋｇ）中溶液を、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で添加した。混合物をおよそ１０時間撹拌し、その後、反応は完了したと見なした。次いで、反応混合物は酢酸イソプロピル（２１８．１ｋｇ）で希釈した。この溶液は、水性水酸化ナトリウム（１０．４ｋｇ、１１９Ｌの水に溶解した５０パーセント）で順次洗浄し、水（４１５Ｌ）で、次いで水（１００Ｌ）で、最終的に水性塩化ナトリウム（１００Ｌの水に溶解した２０．０ｋｇ）でさらに希釈した。有機溶液は真空蒸留によって４０℃未満で濃縮し（１００Ｌの残量）、続いてｎ−ヘプタン（１７１．４ｋｇ）を添加し、結果として固形の沈澱が生じた。固形分は濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン（１０２．４ｋｇ）で洗浄し、湿った、粗の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルン酸（２９．０ｋｇ）が結果として得られた。粗の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸をおよそ２５℃でメタノール（１３９．７ｋｇ）に溶解し、続いて水（３２０Ｌ）を添加し、スラリーが得られた。これは濾過によって回収し、水（２０Ｌ）およびｎ−ヘプタン（１０３．１ｋｇ）で順次洗浄し、次いで、窒素下でおよそ２５℃でフィルター上で乾燥し、表題化合物（２５．４ｋｇ）が得られた。
【０１１２】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
バッチ温度が２５℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド（１２．６ｋｇ）を１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）の溶液（ＴＨＦ（９６．１ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合物中）に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
【０１１３】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製
反応器に１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、３４４ｇのＤＭＦ、および１７５ｋｇのＴＨＦを装填した。反応混合物は１２〜１７℃に調整し、次いで、反応混合物に１時間にわたり１９．９ｋｇのオキサリルクロリドを装填した。反応混合物を１２〜１７℃で３から８時間撹拌した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
【０１１４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
バッチ温度が３０℃を超えないような速度で、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を、化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物（ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）および水（１１６Ｌ）中）に添加した。反応が完了したら（およそ２０分で）、水（６５３Ｌ）を添加した。混合物を２０〜２５℃でおよそ１０時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物を濾過によって回収し、ＴＨＦ（６８．６ｋｇ）および水（２５６Ｌ）の予め作製した溶液で洗浄し、まずフィルター上でおよそ２５℃で窒素下で、次いで真空下でおよそ４５℃で乾燥し、表題化合物（４１．０ｋｇ、ＬＯＤに基いて算定して３８．１ｋｇ）が得られた。
【０１１５】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの代替調製
反応器に４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）、続いて４１２．９ｋｇのＴＨＦを装填した。反応混合物に４８．３  Ｋ２ＣＯ３の水１６９ｋｇ中溶液を装填した。２０〜３０℃の間の温度を最低限２時間にわたって維持しながら、上記１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製に記載した酸クロリド溶液を４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃で最低限３時間撹拌した。次いで、反応温度は３０〜２５℃に調整し、混合物を揺動した。揺動を停止し、混合物の相を分離させた。下の水相は除去し廃棄した。残った上の有機相に８０４ｋｇの水を添加した。この反応物は１５〜２５℃で最低限１６時間撹拌した。
【０１１６】
生成物が沈殿した。生成物を濾過し、１７９ｋｇの水および１５７．９ｋｇのＴＨＦの混合物で２分割して洗浄した。粗生成物は真空下に少なくとも２時間乾燥した。次いで、乾燥した生成物を２８５．１ｋｇのＴＨＦに投入した。結果として得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解した）溶液になるまで揺動し、それにはおよそ３０分間の３０〜３５℃への加熱を要した。次いで、４５６ｋｇの水、ならびに２０ｋｇのＳＤＡＧ−１エタノール（メタノール変性したエタノール）を２時間にわたり溶液に添加した。この混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間揺動した。生成物を濾過し、１４３ｋｇの水および１２６．７のＴＨＦの混合物で２分割して洗浄した。生成物は４０℃の最高温度設定点で乾燥した。
【０１１７】
代替手順において、酸クロリド形成中の反応温度を１０〜１５℃に調整した。再結晶温度は１時間の間に１５〜２５℃から４５〜５０℃まで変化させ、次いで、２時間にわたり１５〜２５℃に冷却した。
【０１１８】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、リンゴ酸塩の調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１−５；１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；  １８８．６ｋｇ）および水（３７．３ｋｇ）を反応器に装填し、この混合物を加熱およそ２時間還流（およそ７４℃）した。反応器温度は５０から５５℃に低下させ、反応器の中味を濾過した。上記のこれらの連続ステップは、類似した量の出発物質（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）および水（３７．２ｋｇ）から出発し、さらに２回反復した。合わせた濾液をＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（およその残量７１１Ｌ；ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を使用して、大気圧でおよそ７４℃で共沸で乾燥した。反応器の中味の温度は２０から２５℃に低下させ、およそ４時間保持し、結果として固形分が沈殿し、これは濾過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥し、表題化合物（４５．５ｋｇ）が得られた。
【０１１９】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２）、６５８．２ｋｇのメチルエチルケトン、および１２９．１ｋｇの水（３７．３ｋｇ）を反応器に装填し、混合物は５０〜５５℃でおよそ１〜３時間、次いで、５５〜６０℃でさらに４〜５時間加熱した。この混合物は１μｍカートリッジに通して濾過することによって透明になった。反応温度を２０〜２５℃に調整し、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空で５５℃の最高ジャケット温度で５５８〜７３１Ｌの体積範囲に真空蒸留した。
【０１２０】
真空蒸留は、それぞれ３８０ｋｇおよび３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンを装填してさらに２回実施した。３回目の蒸留の後、バッチの体積は、１５９．９ｋｇのメチルエチルケトンに装填することによって１８ｖ／ｗのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドに調整し、全体積で８８０Ｌが得られた。追加の真空蒸留を２４５．７のメチルエチルケトンの調整により実行した。反応混合物は２０〜２５℃で少なくとも２４時間穏やかに揺動した。生成物を濾過し、４１５．１ｋｇのメチルエチルケトンで３分割して洗浄した。生成物は４５℃のジャケット温度設定点で真空下に乾燥した。
【０１２１】
代替手順において、１２９．９ｋｇの水に溶解した１７．７ｋｇのＬ−リンゴ酸の溶液をメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に添加するように、添加の順序を変更した。
【０１２２】
事例検討
ＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞機能において重要な役割を果たすように思われる。ＭＥＴの強い免疫組織化学的染色性は、発症する骨の両方の細胞タイプで観察されている。ＨＧＦおよびＭＥＴは、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動およびＡＬＰの発現などの細胞の応答を媒介する。造骨細胞によるＨＧＦの分泌は、造骨細胞／破骨細胞の結合、およびＭＥＴを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主要因として提案された。造骨細胞および破骨細胞はまた、ＶＥＧＦおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるＶＥＧＦシグナル伝達は、細胞移動、分化および生存を調節する潜在的なオートクリンおよび／またはパラクリンフィードバックメカニズムに関与する。
【０１２３】
骨転移は、著しい病的状態および死亡を引き起こす去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する患者の９０パーセントに存在する。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化は、ＣＲＰＣにおいて骨転移の発症に関与する。ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲの阻害薬である化合物１で治療した転移性ＣＲＰＣの３人の患者には、骨病変のほぼ完全な解消、骨痛および全血清アルカリ性ホスファターゼ（ｔＡＬＰ）レベルの著しい低下および計測可能な疾患における低下を含む劇的な応答があった。これらの結果は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲシグナル伝達経路の二元的調節がＣＲＰＣを治療するのに有用な治療手法であることを示す。
【０１２４】
化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２に対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物１は、ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２シグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物１はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。第１相の臨床検討において、化合物１は、最も共通して観察される有害事象である、疲労、下痢、食欲不振、発疹、および掌や足底の赤感覚異常に対する忍容性が一般に良好であった。
【０１２５】
臨床検討における標的の論理的根拠および観察される抗腫瘍活性に基いて、適応型第２相治験は、ＣＲＰＣ（２０１１年９月２０日に最後に訪れた調査であるＮＣＴ００９４０２２５のｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００９４０２２５）を含む複数で示すように企てられ、化合物１は１００ｍｇの用量として患者に投与された。この調査に登録された骨スキャンに対する骨転移の証拠を有する最初の３人のＣＲＰＣ患者の所見は、以下の事例検討に記載されている。
【０１２６】
患者１〜３の基準線の特性は表１に要約されている。
【表５】
2013537916.tif 000020
ＡＤＴ、アンドロゲン除去治療；ＣＡＢ、完全アンドロゲン遮断療法（ロイプロリド＋ビカルタミド）；ＤＥＳ、ジエチルスチルベストロール；ＬＮ、リンパ節；ＰＳＡ、前立腺特異抗原；ｔＡＬＰ、全アルカリホスファターゼ
【０１２７】
患者１は、１９９３年に局部的前立腺癌と診断され、前立腺全摘除術（グリーソンスコアは利用不可；ＰＳＡ、０．９９ｎｇ／ｍＬ）で治療された。２０００年、再発した局所的な疾患が放射線療法で治療された。２００１年、ロイプロリドおよびビカルタミドを用いる完全アンドロゲン遮断療法（ＣＡＢ）が、増加するＰＳＡ（３．５のｎｇ／ｍＬ）に対して開始された。２００６年、ジエチルスチルベストロール＊ｄｉｅｔｈｙｓｔｉｌｌｂｅｓｔｒｏｌ（ＤＥＳ）が短期間投与された。２００７年、６サイクルのドセタキセルが新たな肺転移に対して投与された。ＰＳＡの上昇は、抗アンドロゲンの中止に無応答であった。アンドロゲン除去治療が臨床的進行まで継続された。２００９年１０月、脊髄上の侵害に関連した脊椎への骨転移および背部痛が放射線療法（３７．５Ｇｙ）で治療された。２０１０年２月、骨スキャンが骨痛の増加により実施され、軸骨格および体肢骨格において放射性トレーサーの広がった取り込みを示した。ＣＴスキャンは、新たな肺性転移および縦隔リンパ節転移を示した。ＰＳＡは４３０．４ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２８】
患者２は、病的破砕を示した後、２００９年４月に診断された（グリーソンスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、４５．３４ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンは、腸骨左翼、左仙腸関節、大腿骨骨頭、および恥骨結合に放射性トレーサーの取り込みを示した。左恥骨枝の生検は、混合細胞溶解および芽細胞の病変を有する転移性腺癌を裏付けた。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いるＣＡＢ、および左恥骨枝および寛骨臼への放射線療法（８Ｇｙ）は、骨痛解消およびＰＳＡ正常化をもたらした。２００９年１１月のＰＳＡの増加（１６ｎｇ／ｍＬ）は、抗アンドロゲンの中止に対して無応答であった。２０１０年２月、骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたって複数の焦点を示した。ＣＴスキャンは、後腹膜リンパ節腫脹および肝転移を明らかにした（ＰＳＡ、２８．１ｎｇ／ｍＬ）。再発性骨痛、新たな肺および肝転移によって、疾患のさらなる進行が著しくなった。
【０１２９】
患者３は、右股関節部疼痛を示した後、２００９年４月に診断された（グリーソンスコア、４＋５＝９；ＰＳＡ、２．６ｎｇ／ｍＬ）。骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたる複数の部位で放射性トレーサーの取り込みを示した。ＣＴスキャンは、後腹膜、総腸骨、および鎖骨上リンパ節の腺症を示した。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いるＣＡＢが開始された。患者は、２００９年１２月まで６サイクルのドセタキセルを受けた。治療の後、骨スキャンは変化を示さなかった。ＣＴスキャンは、後腹膜および総腸骨の腺症のほぼ解消を示した。２０１０年３月、ＰＳＡは上昇を始め、骨痛は悪化した。繰り返した骨スキャンは、新たな焦点を示し、ＣＴスキャンは、後腹膜、傍大動脈、および両側総腸骨の腺症の増加を示した。２０１０年４月のＰＳＡの上昇（２．８ｎｇ／ｍＬ）および増加する骨痛は、抗アンドロゲンの中止に無応答であった。
【０１３０】
結果
患者にはすべて、調査スクリーニングの前に告知に基づく同意を提供した。
【０１３１】
患者１は、２０１０年２月１２日に化合物１を開始した。４週間後、骨痛の有意な減少が報告された。第６週に、骨スキャンは、骨転移による放射性トレーサーの取り込みが劇的に減少したことを示した（図１Ａ）。ＣＴスキャンは、計測可能な標的病変において３３％減少の部分応答（ＰＲ）を示した（図１Ｃ）。第１２週に、骨病変のほぼ完全な解消、および標的病変において４４％の減少が観察され、第１８週まで安定であった。骨スキャン応答に対応して、最初の上昇の後、血清ｔＡＬＰレベルは、基準線の６８９Ｕ／Ｌから第１８週の１５９Ｕ／Ｌまで減少した（図１Ｂおよび表１）。さらに、基準線（表１）と比較して、第２週に１．４ｇ／ｄＬのヘモグロビンの増加が見られた。ＰＳＡは、基準線の４３０ｎｇ／ｍＬから第１８週の９３．５ｎｇ／ｍＬまで低下した（図１Ｂおよび表１）。患者は、第１８週まで非盲検治療し、第３等級の下痢を発症した後、中止した。
【０１３２】
患者２は、２０１０年３月３１日に化合物１を開始した。第４週に、骨痛の減少が報告された。第６週に、骨スキャンは、骨病変（図２Ａ）による放射性トレーサーの取り込みのわずかな兆し（ｆｌａｉｒ）を示した。ＣＴスキャンは、標的病変（図２Ｃ）において１３％の減少を示した。第１２週に、放射性トレーサーの取り込み（図２Ａ）の大幅な低下および計測可能な疾患の２０％の減少が観察された（表１）。第１２週に偽薬へ無作為化した後、患者は激しい骨痛および仙骨神経根侵害を発症した。脊椎へ放射線を投与し、患者は第１５週に非盲検化合物１の治療に乗り換えた。血清ｔＡＬＰレベルは、正常範囲（１０１〜１４４Ｕ／Ｌ）内にあった（図２Ｂ）。基準線（表１）と比較して、ヘモグロビンは第１２週に１．８ｇ／ｄＬ増加した。ＰＳＡは、第１６週までに基準線の６倍近くまで登りつめたが、次には、偽薬から化合物１に乗り換えた後、第１８週までに基準線の２倍に減少した（図２Ｂおよび表１）。この患者は、２０１０年９月時点で化合物１の治療を継続している。
【０１３３】
患者３は、２０１０年４月２６日、化合物１を開始した。３週間後に、疼痛の完全な解消が報告された。第６週に、骨スキャンは、放射性トレーサーの取り込みにおいて劇的な減少を示し（図３Ａ）、ＣＴスキャンは、計測可能な標的病変において４３％の減少のＰＲを示した。第１２週に、骨スキャンについての骨病変の完全な解消（図３Ａ）、および計測可能な疾患の５１％の減少が観察された（表１および図３Ｂ）。最初の上昇の後、血清ｔＡＬＰレベルは、基準線の８６９Ｕ／Ｌおよび第１８週の１９７Ｕ／Ｌと、着実に減少した（図３Ｂおよび表１）。基準線（表１）と比較して、ヘモグロビンは、第２週で２．２ｇ／ｄＬ増加した。ＰＳＡは、スクリーニングの２．４ｎｇ／ｍＬから第１８週の１．２ｎｇ／ｍＬに減少した（図３Ｂおよび表１）。患者は、２０１０年９月時点で化合物１の治療を継続している。
【０１３４】
考察
３人の患者はすべて、化合物１を用いる治療で、骨スキャンでの放射性トレーサーの取り込みにおいて著しい減少を経験した。これらの所見には、化合物１での治療の間、骨痛の大幅な減少、および軟質組織の病変における応答または安定化の証拠が付随した。効果の開始は、患者の２人で非常に速やかであり、骨スキャンが相当改善またはほぼ解消し、最初の６週間に生じる疼痛が改善した。第３の患者において、骨スキャンの明白な発光が第６週で観察され、第１２週までに改善した。本発明者らが知る限りでは、骨性および軟質組織の疾患へのそのような包括的で迅速な影響は、この患者集団において観察されたことがない。
【０１３５】
骨の放射性トレーサーの取り込みは、局部の血流量および造骨活性の両方に依存し、その両方が、骨病変に関連した腫瘍細胞によって病理学的に調整され得る。したがって、取り込みの解消は、局部血流量の中断、造骨活性の直接的調整、骨中の腫瘍細胞への直接効果、またはこれらのプロセスの組み合わせのいずれかに起因し得る。しかしながら、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲを標的にする治療でＣＲＰＣを患う男性の骨スキャンでの取り込みの低下は、そのような薬剤を用いる多数の治験にもかかわらず、めったに注目されてこなかった。同様に、ＣＲＰＣ患者の骨スキャンでの取り込みの低下の観察は、癌細胞を直接標的にするアビラテロンおよび癌細胞および破骨細胞の両方を標的にするダサチニブについてのみまれに報告されている。したがって、血管新生単独での標的化、または腫瘍細胞および／または破骨細胞の選択的な標的化は、化合物１で治療された患者に観察されたものと類似の効果を結果としてもたらしていない。
【０１３６】
これらの結果は、ＣＲＰＣの進行におけるＭＥＴおよびＶＥＧＦシグナル伝達経路の重要な潜在的役割、およびこれらの経路の同時標的化がこの患者集団における病的状態および死亡率の低下に有効であり得るという将来性への時点を示す。
【０１３７】
他の実施形態
前述の開示は、明瞭および理解の目的で、例証および例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、上の記載が例示であって限定的ではないと意図されることは、理解されるべきである。
【０１３８】
したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。
【図１】
2013537916.tif 000024
【図２】
2013537916.tif 000025
【図３】
2013537916.tif 000026
【国際調査報告】
2013537916.tif 000027
2013537916.tif 000028
2013537916.tif 000029
2013537916.tif 000030
2013537916.tif 000031