(57)【要約】  抗ＣＤ３免疫分子を含む、対象の肝炎を治療する方法または組成物。
2013525420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に抗ＣＤ３免疫分子を経口投与または経粘膜投与することを含む、対象における肝炎の治療ならびに／または肝炎の進行阻止および／もしくは発症遅延のための方法。
【請求項２】
肝炎の治療ならびに／または肝炎の進行阻止および／もしくは発症遅延を目的として対象に経口投与または経粘膜投与するための抗ＣＤ３免疫分子の使用。
【請求項３】
肝炎の治療ならびに／または肝炎の進行阻止および／もしくは発症遅延に適した用量の経口投与または経粘膜投与に適した抗ＣＤ３免疫分子を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記肝炎が肝臓の炎症を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法、使用または組成物。
【請求項５】
前記肝炎の原因が、感染病原体；毒素；肥満または糖尿病に関連した任意の肝疾患、および肥満または糖尿病により悪化した任意の肝疾患；炎症性腸疾患に関連した肝疾患；ならびに血管障害に関連した肝疾患からなる群より選択される、請求項４に記載の方法、使用または組成物。
【請求項６】
前記肝炎の原因が、ウイルス性の感染病原体および非ウイルス性の感染病原体からなる群より選択される、請求項５に記載の方法、使用または組成物。
【請求項７】
前記肝炎の原因が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バールウイルス、黄熱病ウイルス、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）ならびにアデノウイルスからなる群より選択される、請求項６に記載の方法、使用または組成物。
【請求項８】
前記肝炎の原因がＣ型肝炎ウイルスである、請求項７に記載の方法、使用または組成物。
【請求項９】
前記肝炎の原因が、トキソプラズマ、レプトスピラ、Ｑ熱およびロッキー山紅斑熱からなる群より選択される、請求項６に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１０】
前記肝炎の原因がアルコールもしくは薬剤からなる群より選択されるか、または前記肝炎が任意の薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）に関連する、請求項６に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１１】
前記肝炎の原因が、肥満および糖尿病の一方または両方に関連する、請求項６に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１２】
前記肝炎の原因が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、主因または単因としての高脂血症、およびＮＡＳＨと併発している高脂血症から選択される１以上である、請求項１１に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１３】
前記肝炎の原因がＮＡＳＨである、請求項１２に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ３免疫分子を用いた治療により、糖負荷試験（ＧＴＴ）、恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ指数）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）量、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）量、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）量、総コレステロール量、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）量またはＬＤＬとＨＤＬ（高密度リポタンパク質）との比率、トリグリセリド量および肝生検により診断される脂肪性肝炎からなる群より選択される評価系によって測定されるＮＡＳＨ関連パラメーターが改善する、請求項１３に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１５】
経口投与または経粘膜投与が、肺、頬側、鼻、鼻腔、舌下、直腸または膣を経由する投与から選択される１以上を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３免疫分子が抗ＣＤ３抗体を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３抗体が、抗体全体またはその活性断片からなる群より選択される分子を含む、請求項１６に記載の方法、使用または組成物。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３抗体が、マウスモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体およびキメラ型モノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法、使用または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝炎を治療する方法および組成物に関し、特に、抗体などの抗ＣＤ３免疫分子の経口投与または経粘膜投与により肝炎を治療する方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗体を用いて抗原特異的Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）を介したシグナル伝達を誘導する免疫療法の手法は、自己免疫疾患および炎症性疾患を改善させることが実証されているが、これはおそらく自己抗原に対する免疫応答を調節することによるものであると考えられる。上記のレセプターの一例がＣＤ３（分化抗原群３）である。特に、非経口投与による抗ＣＤ３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）療法は、ＮＯＤマウスにおける糖尿病発症の予防および阻止（Ｃｈａｔｅｎｏｕｄら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２９４７−２９５４（１９９７）；Ｂｅｌｇｈｉｔｈら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２０２−１２０８（２００３））ならびに１型糖尿病を患う対象の治療（Ｈｅｒｏｌｄら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６（２２）：１６９２−１６９８（２００２））に効果的であること、さらに細胞性免疫に関与する１型ヘルパ−Ｔ細胞（Ｔｈ１）を選択的に抑制する作用によりルイスラットの実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を改善させること（Ｔｒａｎら，Ｉｎｔｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３（９）：１１０９−１１２０（２００１））が示されている。ＦＤＡは、移植後の移植片拒絶反応を治療するための静脈内注射剤として、マウス抗ＣＤ３モノクローナル抗体であるオルソクローンＯＫＴ３（ムロモナブ−ＣＤ３；オルソ・バイオテック・プロダクツ社、ニュージャージー州ブリッジウォーター）を承認した（Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１２３−１３２（２００３））。
【０００３】
Ｈｏｗａｒｄ  Ｗｅｉｎｅｒらに付与された米国特許第７，８８３，７０３号（この特許は、本明細書に完全に記載されているのと同様に、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、経口投与または経粘膜投与した抗ＣＤ３抗体は、自己免疫疾患の治療にも有用である。１つの仮説に限定されるものではないが、経口投与または経粘膜投与によるこの治療の成功は、粘膜免疫系における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性化によるものであり、これが望ましくない免疫系作用の改善またはダウンレギュレーションにつながり、その結果、自己免疫疾患および炎症性疾患の病態が改善または少なくとも緩和されると考えられる。抗ＣＤ３モノクローナル抗体の投与経路として、全身投与より経口投与または経粘膜投与が優れている点としては、全身投与に関連する重篤な有害事象および全身性の免疫抑制を回避できる点が挙げられる。また、これらの投与経路では制御性Ｔ細胞の増加およびエフェクター細胞の抑制も起こり、これによって炎症性疾患が緩和される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
先行技術は、経口投与または経粘膜投与による抗ＣＤ３免疫分子療法により肝炎を治療する方法または組成物について教示も示唆もしていない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、少なくともいくつかの実施形態において、経口投与または経粘膜投与による抗ＣＤ３免疫分子療法により肝炎を治療する方法および組成物を提供することによって、先行技術の限界を克服するものである。本明細書において、肝炎の「治療」には、肝炎の進行阻止および／または発症遅延も包含される。
【０００６】
「経口投与または経粘膜投与による免疫分子療法」は、活性を有する抗ＣＤ３免疫分子を経口投与または経粘膜投与（あるいはそれらの併用）することを意味する。このような抗ＣＤ３免疫分子は、好ましくは、抗ＣＤ３抗体を含んでもよく、例えば、抗体全体またはその活性断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖなど）を含んでもよいが、これらに限定されない。本明細書において、限定することを意図せず単に説明を目的として、抗ＣＤ３抗体について記載する場合があるが、そのような記載は、経口投与または経粘膜投与に適したあらゆる抗ＣＤ３免疫分子を意味する場合があることを理解されたい。
【０００７】
「肝炎」は、肝臓のあらゆる炎症を意味する。肝炎の原因としては、感染病原体（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型などの肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）などのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バールウイルス、およびその他のウイルス（黄熱病ウイルス、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、アデノウイルスなど）；ならびにトキソプラズマ、レプトスピラ、Ｑ熱、ロッキー山紅斑熱などの非ウイルス性の感染病原体；または肝炎を引き起こすあらゆる感染病原体を含むが、これらに限定されない）；毒素（あらゆる有害物質、または過剰摂取により肝毒性を示すあらゆる物質、例えばアルコールもしくは薬剤（例えば、あらゆる薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）の起因薬剤が挙げられ、肝障害を誘発するアセトアミノフェンなどの薬剤が含まれる））；肥満および糖尿病の一方または両方が原因で発症または悪化する非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；炎症性腸疾患に関連した肝疾患；主因または単因としての高脂血症、およびＮＡＳＨと併発している高脂血症；ならびに血管障害の結果としての肝炎；あるいは他の原因による肝炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
本発明の少なくともいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体などの抗ＣＤ３免疫分子の経口投与または経粘膜投与、例えば以下に限定されないが、肺、頬側、鼻、鼻腔、舌下、直腸または膣を経由した投与により肝炎を治療する方法が提供される。本発明における肝炎は、任意の単独要因により発症するものでも、任意の複合要因により発症するものでもよく、該要因としては、例えば本明細書に記載のものが挙げられる。
【０００９】
本発明における肝炎の原因は、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）またはＮＡＳＨであることが好ましく、そのような実施形態において、本発明の方法は、ＨＣＶまたはＮＡＳＨが原因の肝炎の治療を目的として抗ＣＤ３免疫分子を経口投与または経粘膜投与することを特徴とする。
【００１０】
少なくともいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体（またはその他の任意の抗ＣＤ３免疫分子）を含む、経口投与または経粘膜投与に適した肝炎治療用医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、肺、頬側、鼻、鼻腔、舌下、直腸または膣を経由する投与に適している。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、マウスモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体およびキメラ型モノクローナル抗体からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、経口投与に適した本発明の組成物は、液体経口製剤および固形経口製剤より選択される形態であり、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、ペレット剤、顆粒剤、サシェに封入される散剤、腸溶性錠剤、腸溶性ビーズ、カプセル封入散剤、カプセル封入ペレット剤、カプセル封入顆粒剤および腸溶性ソフトゲルカプセルからなる群より選択される形態である。いくつかの実施形態において、本発明における経口製剤は徐放経口製剤である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらに賦形剤および／または担体を含む。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらなる活性成分または非活性成分をさらに含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、肝炎の治療を目的として抗ＣＤ３抗体を対象に提供する方法を提供する。この態様における肝炎の治療方法は、経口投与した際に肝炎および炎症の改善につながる用量の抗ＣＤ３抗体を消化管経由で送達するのに適した経口製剤を対象に投与することを含みうる。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、肝炎の治療を目的として抗ＣＤ３抗体を対象に提供する方法を提供する。この態様における方法は、経口投与した際にＴｒｅｇ細胞の発生促進ひいては肝炎の改善につながる（ただし、１つの仮説に限定されるものではない）用量の抗ＣＤ３抗体を消化管経由で送達するのに適した経口製剤を対象に投与することを含む。
【００１４】
あるいは、上記の態様における肝炎の治療方法は、経粘膜投与した際にＴｒｅｇ細胞の発生促進ひいては肝炎の改善につながる（ただし、ここでも１つの仮説に限定されるものではない）用量の抗ＣＤ３抗体を粘膜経由で送達するのに適した経粘膜製剤を対象に投与することを含みうる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、少なくともいくつかの実施形態において、肝炎、例えば、ＨＣＶなどのウイルスが原因の肝炎および／またはＮＡＳＨが原因の肝炎および／またはその他の原因により発症する肝炎などに対する治療有効性を提供するとともに、それ以外の複数の利点も提供する。公知の治療法に対するそのような利点として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。第１に、経口投与または経粘膜投与はより簡単に実施でき、一般に大多数の対象は、非経口投与（例えば、静脈内投与、すなわち注射）より経口投与または経粘膜投与を好む。これは、長期治療に伴う針および針刺しが不要であるという理由からであり、その結果、対象のコンプライアンスが向上する。第２に、経口投与または経粘膜投与は、当該抗体の長期投与が容易である。第３に、経口投与または経粘膜投与は、非経口投与に関連する有害な副作用および疼痛（注射部位疼痛など）を回避または軽減することができる。第４に、経口投与または経粘膜投与は、当該抗体の非経口投与に関連する全身性の免疫抑制およびサイトカインストームなどの重篤な副作用を回避することができる。その他の利点としては、経口投与または経粘膜投与には高度な訓練を受けた人材を要しないことからコストを削減できること、さらに、被験者にとっても、鋭利な針を使用する医療従事者にとっても安全性に対する懸念が軽減されることが挙げられるが、これらに限定されない。限定することを意図しないが、ある状況下においては、抗ＣＤ３抗体の経口投与または経粘膜投与により、非経口投与より低用量で、しかも非経口投与による副作用が現れることなく炎症および／または自己免疫疾患が緩和される。
【００１６】
さらに、経口投与または経粘膜投与した抗体は、疾病の発症前、疾病の進行過程、疾病のピーク時のいずれにおいても効果を示す可能性があるのに対して、非経口投与した抗体は、疾病の発症後のみ効果を示すと一般に考えられている（Ｃｈａｔｅｎｏｕｄら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２９４７−２９５４（１９９７）；Ｔｒａｎら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：１１０９−１１２０（２００１））。
【００１７】
別段の定めがない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野において通常の技能を有する者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を用いることは可能であるが、好適な方法および材料は以下に記載されるものである。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考資料は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ただし、矛盾が生じる場合には、定義を含めて本明細書に従うものとする。また、本明細書に記載の材料、方法および実施例は、単なる例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
【００１８】
本発明のその他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および請求項から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明について、単なる例示としての添付図面を参照しながら説明する。添付図面の詳細を具体的に参照するに当たって、図中の詳細部分はほんの一例であり、本発明の好ましい実施形態を例示的に説明するために記載しているに過ぎず、本発明の本質および概念的な態様を捉える上で最も有用でありかつ理解しやすいと思われる説明を提供するために提示していることを強調しておく。この点に関して、本発明の構造的な詳細部分を、本発明の基本的な理解に必要な程度を越えて詳細に示すつもりはないが、添付図面および説明から、複数示した本発明の形態をどのように具体化して実施するかは当業者には明らかであろう。
【００２０】
【図１】平均血中グルコース量に関する図である。
【図２】糖負荷試験におけるＡＵＣ（曲線下面積）の平均変化量に関する図である。
【図３】ＡＳＴ量に関する図である。
【図４】ＣＤ４＋ＬＡＰ＋細胞群の変化率（％）に関する図である。
【図５】ＴＧＦβ量の変化率（％）に関する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、少なくともいくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体の経口投与または経粘膜投与により肝炎を治療する方法、および抗ＣＤ３抗体の経口投与または経粘膜投与に適した組成物を提供する。
【００２２】
上述した通り、肝炎は肝臓のあらゆる炎症を意味する。本明細書においては、肝炎の原因を治療するために、該原因として挙げられるＮＡＳＨおよびＨＣＶ（これらに限定されない）の２つについてさらに詳細に説明する。
【００２３】
ＮＡＳＨは、炎症および損傷を伴う肝臓の脂肪蓄積を特徴とするが、これはアルコールの過剰摂取を原因とするものではない。しかし、ＮＡＳＨは重症となる場合があり、肝硬変および肝線維症にも至る可能性がある。ＮＡＳＨは、肥満および糖尿病が原因で引き起こされる疾患であり、両方の症状を患う患者においては増悪する。しかし、ＮＡＳＨは、そのいずれの症状もない患者においても発症する場合がある。１つの仮説に限定されるものではないが、ＮＡＳＨは、インスリン抵抗性、脂肪細胞による有毒な炎症性タンパク質（サイトカイン）の分泌および／または肝細胞内部の酸化ストレス（細胞の変質）が原因で引き起こされる場合もある。現在のところ、ＮＡＳＨに効果的な治療法はない。
【００２４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、肝炎ウイルスの１種（その他のものとしては、Ａ型、Ｂ型、Ｄ型、Ｅ型などが挙げられる）である。ＨＣＶは、フラビウイルス科ヘパシウイルス属に属し、エンベロープを持つ小型（直径４０〜６０ナノメートル）の一本鎖ＲＮＡウイルスである。このウイルスは急速に変異するため、エンベロープタンパク質の変化により免疫系を潜り抜ける可能性がある。ＨＣＶには、少なくとも６つの主要な遺伝子型と５０種類を超えるサブタイプが存在する。
【００２５】
ＨＣＶは、米国における慢性肝疾患の最も重要な原因の１つである。急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、ならびに肝硬変、末期肝疾患および肝癌の最大５０％がＨＣＶを原因とするものである。これら後者の急性的局面は、ＨＣＶに急性感染した後の慢性Ｃ型肝炎が原因であるが、これが肝硬変（線維症に至る）、肝不全および肝癌を引き起こす可能性がある。
【００２６】
本明細書に記載の通り、肝炎の治療は、経口投与による抗ＣＤ３免疫分子療法で行ってもよく、経粘膜投与による抗ＣＤ３免疫分子療法で行ってもよい。経口製剤が有用性を有するためには、活性物質が生体内で利用可能であることが必要である。経口投与された薬剤の生物学的利用率は、消化管全体を通しての薬物吸収性、消化管における薬剤の安定性、および初回通過効果などの多くの要因に影響される。したがって、活性物質を経口で効果的に送達するためには、活性物質が腸壁を透過して粘膜固有層に到達するよう胃内腔および腸管腔を通過する際に十分な安定性を有することが必要である。しかし、多くの薬剤は、腸管で速やかに分解する傾向または腸管吸収性が低い傾向があるため、そのような場合は薬剤を投与する方法として経口投与は効果的ではない。驚くべきことに、抗ＣＤ３抗体は経口投与が可能であるだけでなく、いくつかの側面においては、正の免疫調節活性の視点や実用的な観点から経口投与が非経口投与より優れていると考えられる。
【００２７】
免疫系においては、一連の解剖学上異なるコンパートメントを区別することができ、それぞれのコンパートメントは、ひとまとまりの特定の体内組織に存在する病原体に反応するよう特別に構成されている。第１のコンパートメントとしての末梢コンパートメントは、末梢リンパ節および脾臓を含み、組織に侵入する抗原または血液中に拡散する抗原に反応する。第２のコンパートメントとしての粘膜免疫系は、ほとんどの病原体の侵入口となる粘膜表面近くに存在する。粘膜免疫系は、抗原特異的な寛容機構を進化させて、食品抗原および有益な共生微生物に対する有害な免疫応答が起こらないようにしている。有益な共生微生物とは、宿主と共生しながら、消化管より侵入する病原性生物を探知して死滅させるような微生物を指す。一般的に、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）は他の部位に存在するリンパ組織とは異なり、ＧＡＬＴが刺激されると選択的に制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が誘導される。抗ＣＤ３免疫分子（抗ＣＤ３抗体など）は腸管関連リンパ組織に速やかに取り込まれ、ＣＤ４＋ＣＤ２５−ＬＡＰ＋Ｔｒｅｇを誘導する。腸管リンパ組織の細胞は主にＴＧＦ−βおよびＩＬ−１０を分泌し、腸管では制御性細胞が賦活化される機会や頻度が高い。
【００２８】
１つのコンパートメント内で誘導された免疫応答は、主として、そのコンパートメント内に限局されている。リンパ球は、各コンパートメントの組織内で特異的に発現されるリガンド（アドレシンとして知られている）と結合するホーミングレセプターを発現することによって、個々のコンパートメント内に限局している。興味深いことに、粘膜コンパートメントで誘導された寛容性は末梢コンパートメントにも伝達されて適用される。例えば、卵白アルブミン（強力な非経口抗原）を経口摂取させた後、卵白アルブミンをアジュバントと共に注射で長期間投与しても、末梢コンパートメント、粘膜コンパートメントのいずれにおいても抗体応答が誘導されない。一方、経口寛容は全身性の寛容である。経口寛容は腸管で誘導されるが、末梢性寛容も結果として生じる。
【００２９】
１つの仮説に限定されるものではないが、経口投与された抗ＣＤ３免疫分子は粘膜免疫系を賦活化する。上述した通り、腸管は寛容を誘導する独特の環境を有している。抗ＣＤ３抗体を経口投与する場合、寛容を誘導するのに必要な用量は非経口投与する場合より少なく、しかも全身性の免疫抑制およびその他の重篤な副作用を起こさずに寛容が誘導される。さらに、経口投与した抗体は、疾病の発症前、疾病の進行過程、疾病のピーク時のいずれにおいても効果を示す可能性があるのに対して、非経口投与した抗体は、疾病の発症後のみ効果を示す。
【００３０】
医薬組成物
経口投与に適した医薬組成物は、一般に固形製剤（例えば錠剤）または液体製剤（例えば液剤、懸濁液剤、乳剤またはエリキシル剤）である。
【００３１】
固形製剤は、有効成分の規定用量の計量および投与が容易であり、特に対象が自宅で投与できるなど投与が簡便であるため、望ましい。
【００３２】
液体製剤もまた、対象が必要量の有効成分を簡単に服用することができる。液体製剤は、飲料として調製してもよく、または例えば経鼻胃チューブなどを用いて投与するものとして調製してもよい。
【００３３】
液体の経口医薬組成物は、一般に、活性物質を溶解または分散させて該組成物の対象への投与を可能にするのに適当な溶媒系または担体系を必要とする。適当な溶媒系とは、活性物質に適合し、対象に無毒なものである。一般に、液体の経口製剤には水性溶媒が用いられる。
【００３４】
経口組成物は、消化管系による（例えば胃内の胃液による）活性物質の分解、溶出または失活が抑制または回避されるよう製剤化することもできる。例えば、経口組成物は、そのままの状態で胃を通過して腸管内で溶解するように、つまり腸溶性組成物として製剤化することもできる。
【００３５】
当該技術分野における通常の技能を有する者であれば、経口製品の応用の長い歴史を通じて確立されてきた公知の医薬品製造方法を応用することにより、本明細書に記載の医薬組成物を調製できることは容易に理解できるだろう。このような製剤は、医薬分野において周知の方法で対象に投与することができる。したがって、本発明の方法の実施には、別段の指示がない限り、医薬品製剤設計学、医薬品開発学および薬理学を含む薬科学ならびに高分子化学を含む有機化学の慣用的な手法を用いるものとする。したがって、これらの手法は、当該技術分野における通常の技能を有する者の技量の範囲内にあり、文献で十分に説明されているものである（一般に例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（薬学の科学と実践）、第１９版（１９９５）、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編：マック出版社（ペンシルベニア州イーストン）を参照のこと。以下、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００３６】
抗ＣＤ３免疫分子
抗ＣＤ３免疫分子は、例えば、いかなる抗ＣＤ３抗体を含んでもよい。抗ＣＤ３抗体はＣＤ３に特異的であればいかなる抗体であってもよい。本明細書における「抗体」は、免疫グロブリン分子、またはタンパク質化学および組換えＤＮＡ工学の公知の手法により容易に得られる、免疫グロブリン分子の免疫学的活性部位、すなわち抗原結合部位を意味する。免疫グロブリン分子の免疫学的活性部位としては、例えば、ＣＤ３と結合する能力を持つＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。このようなフラグメントは、市販品として入手可能であり、また当該技術分野で公知の方法によっても得ることができる。例えば、Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、ペプシンなどの酵素で抗体を処理することにより調製することができる。ペプシンは、通常、１つのＦ（ａｂ）２フラグメントとＦｃ部分由来の多数の低分子ペプチドとを生成させる非特異的エンドペプチダーゼである。得られたＦ（ａｂ）２フラグメントは、ジスルフィド結合で結合した２つのＦａｂユニットで構成されている。Ｆｃフラグメントは広範囲にわたって分解されており、透析、ゲルろ過またはイオン交換クロマトグラフィーによってＦ（ａｂ）２から分離させることができる。Ｆ（ａｂ）フラグメントは、パパインを用いることにより調製することができる。パパインは、還元剤の存在下でＩｇＧ分子をほぼ同じサイズの３つのフラグメント（２つのＦａｂフラグメントと１つのＦｃフラグメント）に分解する非特異的チオールエンドペプチダーゼである。Ｆｃフラグメントを得ることが目的である場合は、５０，０００ＤａのＦｃフラグメントが得られるパパインを酵素として選択する。Ｆ（ａｂ）フラグメントは、例えば、プロテインＡ／Ｇを用いるアフィニティー精製などによってＦｃフラグメントを除去することにより単離できる。Ｆ（ａｂ）フラグメントの生成用に多くのキットが市販されており、例として、ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ  ＩｇＧ１  ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２調製キット（ピアスバイオテクノロジー社、イリノイ州ロックフォード）が挙げられる。さらに、例えばバイオエクスプレス社（ニューハンプシャー州ウェストレバノン）が提供する、抗原結合フラグメントを生成するための商業的に利用可能なサービスを利用することもできる。
【００３７】
本発明に係る抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体（例えば、キメラ抗体、脱免疫化抗体またはヒト化抗体）、完全ヒト抗体、非ヒト抗体（例えばマウス抗体）、一本鎖抗体のいずれであってもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明に係る抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定することができる。いくつかの実施形態において、本発明に係る抗体は、Ｆｃレセプターへの結合能を有していないか、有していても減弱している抗体である。例えば、本発明に係る抗ＣＤ３抗体は、例えばＦｃレセプター結合領域の変異または欠失などにより、Ｆｃレセプターへの結合を支持できないアイソタイプもしくはサブタイプ、フラグメント、またはその他の変異体でありうる。本発明に係る抗体は毒素または造影剤と結合することができる。
【００３９】
多くの抗ＣＤ３抗体が公知であり、例として、ＯＫＴ３（ムロモナブ／オルソクローンＯＫＴ３（登録商標）、オルソ・バイオテック社、ニュージャージー州ラリタン；米国特許第４，３６１，５４９号）；ｈＯＫＴ３Ｙ１（Ｈｅｒｏｌｄら，Ｎ．Ｅ．Ｊ．Ｍ．３４６（２２）：１６９２−１６９８（２００２））；ＨｕＭ２９１（Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）、プロテイン・デザイン・ラブズ社、カリフォルニア州フリーモント）；ｇＯＫＴ３−５（Ａｌｅｇｒｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（１１）：３４６１−８（１９９２））；１Ｆ４（Ｔａｎａｋａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２：２７９１−２７９５（１９８９））；Ｇ４．１８（Ｎｉｃｏｌｌｓら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５５：４５９−４６８（１９９３））；１４５−２Ｃ１１（Ｄａｖｉｇｎｏｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（６）：１８４８−５４（１９８８））；ならびにＦｒｅｎｋｅｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５１（４）：８８１−７（１９９１）、米国特許第６，４９１，９１１６号、同特許第６，４０６，６９６号および同特許第６，１４３，２９７号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本発明の方法および組成物には、適切であればいかなる抗ＣＤ３抗体を使用してもよい。
【００４０】
このような抗体の作製方法もまた公知である。ＣＤ３全長タンパク質またはＣＤ３の抗原ペプチド断片は、免疫抗原として使用することも、その他の免疫抗原（例えば細胞、細胞膜調製物など、具体的には、米国特許第４，３６１，５４９号および第４，６５４，２１０号に記載されているような、Ｅ−ロゼット陽性の精製正常ヒト末梢性Ｔ細胞）を用いて作製した抗ＣＤ３抗体の同定に使用することもできる。本発明に係る抗ＣＤ３抗体は、機能性を維持するために、ＣＤ３の任意のドメインまたは領域に存在するエピトープと結合することができる。
【００４１】
キメラ抗体は、異なる２種の抗体、一般的には異なる２つの生物種に由来する抗体のそれぞれの一部を含む。一般に、このような抗体は、ヒトの定常領域とヒト以外の種の可変領域（例えばマウスの可変領域）とを含む。例えば、マウス／ヒトキメラ抗体は、マウス由来の親抗体が持つ結合特性と、ヒト定常領域に付随するエフェクター機能とを示すことが報告されている。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙら，米国特許第４，８１６，５６７号；Ｓｈｏｅｍａｋｅｒら，米国特許第４，９７８，７４５号；Ｂｅａｖｅｒｓら，米国特許第４，９７５，３６９号；およびＢｏｓｓら，米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい。これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。一般に、これらのキメラ抗体は、まず既存のマウスハイブリドーマから抽出したＤＮＡからゲノム遺伝子ライブラリーを調製することにより構築される（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４７：９９９（１９８７））。次いで、このライブラリーをスクリーニングして、適切な抗体フラグメント組換えパターンを示す、重鎖と軽鎖の両方の可変領域遺伝子を得る。あるいは、上記のハイブリドーマから抽出したＲＮＡから調製したｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングする方法や、ポリメラーゼ連鎖反応により上記の可変領域を得る方法を使用してもよい。次いで、クローニングした可変領域遺伝子を、適切な重鎖または軽鎖のヒト定常領域遺伝子のカセット（クローニングしたもの）を含む発現ベクターに挿入する。得られたキメラ遺伝子は、選択した細胞株（例えばマウス骨髄腫細胞株）で発現させることができる。このようなキメラ抗体は、ヒトに対する治療法において使用されている。
【００４２】
ヒト化抗体は当該技術分野において公知である。一般的には、「ヒト化」により、もとの抗体分子が持つ抗原結合特性を完全に保持しつつも免疫原性が減弱した抗体が得られる。もとの抗体が持つ抗原結合特性をすべて保持するために、その結合部位の構造は、「ヒト化」抗体において忠実に再現されなければならない。これは、ヒト由来のフレームワーク領域に非ヒト抗体の結合部位を移植することにより達成することが可能である。具体的には、下記の方法が挙げられる：（ａ）ヒト定常領域に非ヒト可変ドメイン全体を移植してキメラ抗体を生成する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ  ８１：６８０１（１９８４）；ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＯｉ，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：６５（１９８８））（このようなキメラ抗体は、リガンド結合特性を保持しているが、同時に非ヒト可変ドメインの免疫原性も保持している）；（ｂ）重要なフレームワーク残基を保持しているまたは保持していないヒトフレームワーク領域およびヒト定常領域に、非ヒト相補性決定領域（ＣＤＲ）のみを移植する（Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３９（１９８８））；または（ｃ）非ヒト可変ドメイン全体を移植し（リガンド結合特性を維持するため）、その露出残基を慎重に置換して（抗原性を減弱させるため）、該可変ドメインをヒト様の表面で「覆い隠す」（Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９（１９９１））。
【００４３】
しかし、少なくともいくつかの実施形態における本発明の抗体を経口または経粘膜の投与経路で使用する場合、このようなヒト化や免疫原性の減弱化は必須ではないかもしれない。
【００４４】
本発明に係る抗ＣＤ３抗体は一本鎖抗体であってもよい。一本鎖抗体（ｓｃＦＶ）は工学的に作製することができる（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒら，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８０：２６３−８０（１９９９）；およびＲｅｉｔｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２：２４５−５２（１９９６）を参照のこと）。一本鎖抗体は二量化または多量化することにより、標的である同一のＣＤ３タンパク質の異なるエピトープに対して特異性を有する多価抗体を生成することができる。いくつかの実施形態においては、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＡｂｂｓら，Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１（６）：３２５−３１（１９９４）に記載されているように、抗体は一価である。
【００４５】
抗ＣＤ３抗体を用いた医薬組成物
本明細書に記載の抗ＣＤ３抗体を配合して、経口投与または経粘膜投与、例えば服用、吸入または吸収（例えば、鼻、鼻腔、肺、頬側、舌下、直腸または膣を経由する投与）に適した医薬組成物とすることができる。このような組成物は、不活性の希釈剤または食用の担体を含みうる。治療のための経口投与を目的として、活性化合物（例えば抗ＣＤ３抗体）に賦形剤を配合して調製することが可能であり、これを固形または液体（ゲルを含む）の形態で使用する。経口用抗ＣＤ３抗体組成物も、賦形剤を用いて調製することができる。このような組成物の一部として、薬学的に許容される結合剤を含みうる。経口投与により対象の粘膜に治療上効果的な抗ＣＤ３抗体量を提供する、抗ＣＤ３抗体を含む経口製剤が提供される。経粘膜投与により対象の粘膜に治療上効果的な抗ＣＤ３抗体量を提供する、抗ＣＤ３抗体を含む経粘膜製剤もまた提供される。治療のための経粘膜投与を目的として、活性化合物（例えば抗ＣＤ３抗体）に、吸入または吸収による投与（例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬、肛門坐剤または腟坐剤による投与）に適した賦形剤または担体を配合することができる。
【００４６】
固形経口製剤としては、例えば、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプセル剤、カプレット剤、散剤、ペレット剤、顆粒剤、サシェに封入される散剤、腸溶性錠剤、腸溶性ビーズおよび腸溶性ソフトゲルカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。また、各層に異なる薬剤を含むことができる多層錠剤も固形経口製剤に含まれる。固形製剤には、カプセル封入散剤、カプセル封入ペレット剤およびカプセル封入顆粒剤も含まれる。これらの散剤、ペレット剤および顆粒剤は、例えば、消化管における高い安定性または所望の放出速度が得られるように、例えば適当なポリマーまたは慣用のコーティング材料によって、コーティングされていてもよい。
【００４７】
さらに、これらの散剤、ペレット剤または顆粒剤を含むカプセル剤自体がコーティングされていてもよい。錠剤またはカプレット剤に割線を入れて、必要に応じて用量を容易に調整できるよう分割しやすくしてもよい。
【００４８】
本発明の製剤は、１投与当たり１治療用量を送達する（例えば、１つの錠剤が１用量に相当する）ことを意図した単位剤形であってもよい。このような剤形は、当業者に周知の調剤法により調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬科学）、第１８版（１９９０）、マック出版社、ペンシルベニア州イーストンを参照のこと）。
【００４９】
一般的な経口製剤は、慣用の医薬配合技術に従い、有効成分と少なくとも１種の賦形剤とを組み合わせて十分に混合することによって調製することができる。賦形剤は、投与に望ましい製剤形態によって種々の形態をとりうる。固形経口製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット剤）における使用に適した賦形剤としては、例えば、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体経口製剤における使用に適した賦形剤の例としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料および着色料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
錠剤およびカプセル剤は、簡便な医薬組成物および経口製剤であり、いずれの製剤にも固形賦形剤が用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性または非水性のコーティング手法によりコーティングされていてもよい。このような製剤は、任意の調剤法により調製することができる。一般に、医薬組成物および製剤は、有効成分と、液体担体、微粉固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形態に成形することにより調製される。
【００５１】
１つの例として、錠剤は、圧縮成形または鋳型成形により調製することができる。圧縮成形による錠剤は、例えば、粉末もしくは顆粒などの流動的な形態をした有効成分（例えば抗ＣＤ３抗体）、またはこれに任意で賦形剤を混合したものを適当な機器を用いて圧縮することにより調製することができる。鋳型成形による錠剤は、例えば、粉末状の抗ＣＤ３抗体化合物と、例えば不活性の液体希釈剤などとの湿潤混合物を適当な機器の鋳型に入れて成形することにより調製することができる。
【００５２】
本発明の経口製剤に使用可能な賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物および製剤における使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、トラガカントゴムまたはゼラチン、アラビアゴムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、トラガカント粉末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリジノン、メチルセルロース、糊化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロースならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
微結晶セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＯ  ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１およびＡＶＩＣＥＯ  ＰＨ−１０５（ＦＭＣ社、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、ペンシルベニア州マーカスフックから入手可能）として販売されている材料ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤としては、微結晶セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物が挙げられ、これはＡＶＩＣＥＯ  ＲＣ−５８１として販売されている。好適な無水または低水分の賦形剤や添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ−１０３およびデンプン１５００が挙げられる。
【００５４】
本明細書に開示された医薬組成物および製剤における使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒状または粉末状）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、糊化デンプンおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物および製剤における結合剤または充填剤の含有量は、通常、本発明の医薬組成物または製剤に対して約５０〜９９重量％である。
【００５５】
水性環境に接した場合に崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤を本発明の医薬組成物および経口製剤または経粘膜製剤に使用することができる。錠剤中の崩壊剤の含有量が多すぎると、該錠剤が保管中に崩壊するおそれがあり、含有量が少なすぎると、所望の速度または所望の条件下で該錠剤が崩壊しない場合がある。
【００５６】
したがって、本明細書に記載の医薬組成物および固形経口製剤の成形には、有効成分の放出に不利となる変化をもたらすような極度に多い量でも少ない量でもない十分な量の崩壊剤を使用するべきである。崩壊剤の使用量は製剤の種類によって異なるが、当該技術分野における通常の技能を有する者であれば容易に分かるものである。医薬組成物および製剤は、通常約０．５〜１５重量％、好ましくは約１〜５重量％の崩壊剤を含む。
【００５７】
本発明の医薬組成物および経口製剤または経粘膜製剤に使用可能な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、その他のデンプン類、糊化デンプン、その他のデンプン類、クレー、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム類およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の医薬組成物および製剤に使用可能な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。その他の滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬｅ  ２００：Ｗ・Ｒ・グレース社（メリーランド州ボルティモア）製）、合成シリカの凝固エアロゾル（デグサ社（テキサス州プラーノ）販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性二酸化ケイ素製品：キャボット社（マサチューセッツ州ボストン）販売）およびこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を使用する場合は、通常、滑沢剤を配合する医薬組成物または製剤の約１重量％未満の量が用いられる。コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤も用いることができる。
【００５９】
本発明の医薬組成物および経口製剤または経粘膜製剤は、有効成分の溶出速度を抑制する１以上の化合物をさらに含むことができる。したがって、本明細書に記載の経口製剤は、即時放出製剤にも持続放出製剤にも加工することができる。即時放出製剤は、極めて短時間で、例えば数分から数時間以内に抗ＣＤ３抗体を放出するものであってよい。持続放出製剤は、数時間にわたって、例えば最大２４時間または所望であればそれ以上の時間にわたって抗ＣＤ３抗体を放出するものであってよい。いずれの場合も、送達が行われている間、実質的に所定の速度が維持されるように送達を制御することができる。いくつかの実施形態において、固形経口製剤は、例えば、保管中または消化管において高い安定性が維持されるように（特に酸性ｐＨである胃内を通過できるように）、または薬物放出が制御されるように、ポリマー性またはその他の公知のコーティング材料でコーティングされていてもよい。これらの実施形態で用いられるこのようなコーティング技術およびコーティング材料は当該技術分野において周知である。このような化合物（本明細書において「安定化剤」と称する）としては、アスコルビン酸および塩の緩衝剤などの酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングを施すためには、例えば、セルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナートを特に使用することができる。持続放出コーティングを施すためには、ワックス、セラック、ゼイン、エチルセルロース、アクリル樹脂、セルロースアセテート、シリコーンエラストマーの混合物を使用することができる。その他の種類のコーティング、手法および装置に関しては、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎの文献、９３章を参照されたい。
【００６０】
経口投与用または経粘膜投与用の液体製剤は、もう１つの簡便な剤形であり、この製剤には溶媒が用いられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの緩衝液である。液体経口製剤は、有効成分と適当な溶媒とを組み合わせて、液体中に有効成分を含む液剤、懸濁液剤、シロップ剤、乳剤またはエリキシル剤とすることにより調製することができる。この液剤、懸濁液剤、シロップ剤、乳剤およびエリキシル剤は、その他の添加剤を含んでもよく、該添加剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、糖類またはその他の甘味料、香料および安定化剤が挙げられるが、これらに限定されない。香料としては、ペパーミント、サリチル酸メチルおよびオレンジ香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
甘味料としては、糖類、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、サッカリン、シクラミン酸ナトリウムおよびキシリトールが挙げられる。
【００６２】
経口投与した抗ＣＤ３抗体が対象の胃内で酸性ｐＨの影響を受けて失活するのを抑えるために、本発明に係る免疫グロブリンと同時に制酸剤を投与することができる。制酸剤を用いることにより、この薬剤を用いなければ保持される消化管の酸性が中和される。したがって、いくつかの実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３抗体は、例えば水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムといった制酸剤（ＭＡＡＬＯＸ制酸剤またはＭＹＬＡＮＴＡ制酸剤など）、シメチジンもしくはラニチジンなどのＨ２遮断薬、またはオメプラゾールなどのベンゾイミダゾール系に属する化合物などのプロトンポンプ阻害薬と共に経口投与される。当該技術分野の技能を有する者であれば、抗ＣＤ３抗体と共に投与される制酸剤の用量が、使用する個々の制酸剤によって決定されることは十分に理解できるだろう。制酸剤が液状のＭＹＬＡＮＴＡ制酸剤である場合、１５〜３０ｍｌ、例えば約１５ｍｌのＭＹＬＡＮＴＡ制酸剤を投与することができる。Ｈ２遮断薬であるシメチジンを使用する場合は、１日当たり約４００〜８００ｍｇのシメチジンを使用することができる。プロトンポンプ阻害薬を使用する場合は、１日当たり約１０〜４０ｍｇのプロトンポンプ阻害薬を使用することができる。
【００６３】
本明細書に記載のキットは、経口用抗ＣＤ３抗体組成物を、即時投与可能な調製済の液体経口製剤として含んでもよく、また、溶媒で再構成することにより液体経口製剤を提供できる固形医薬組成物として含んでもよい。本発明のキットが、抗ＣＤ３抗体組成物を、溶媒で再構成することにより液体製剤（例えば経口投与用または経鼻投与用）を提供できる固形医薬組成物として含む場合、該キットは再構成用の溶媒を含んでいてもよい。この場合、構成用または再構成用の溶媒を有効成分と組み合わせることにより、有効成分を含む液体経口製剤が提供される。通常、有効成分はこのような溶媒に溶解可能で、該溶媒に溶けて溶液になる。溶媒としては、例えば水、非水性の液体、および非水性成分と水性成分との組み合わせが挙げられる。適当な非水性成分としては、油類；エタノールなどのアルコール；グリセリン；ならびにポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのグリコールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒はＰＢＳである。
【００６４】
吸入により投与する場合は、経粘膜用抗ＣＤ３抗体化合物を、適当な噴射剤（例えば二酸化炭素などのガス）を含む加圧容器または加圧式ディスペンサー、すなわち噴霧吸入器から噴射されるエアゾルスプレーの形態で送達することができる。このような方法としては、米国特許第６，４６８，７９８号に記載のものが挙げられる。
【００６５】
抗ＣＤ３抗体化合物はまた、経直腸もしくは経膣送達用の坐剤（例えばカカオバターおよびその他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤と組み合わせたもの）もしくは停留浣腸剤、または経鼻もしくは経肺送達用の噴霧剤の形態にも調製することができる。
【００６６】
本発明の一実施形態において、経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物は、抗ＣＤ３抗体の速やかな体外への排泄を防ぐ担体（例えばインプラントおよびマイクロカプセル封入送達システムなどの徐放剤形）を用いて調製される。例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体適合性を有する生分解性ポリマーを使用することができる。このような剤形は標準的な手法により調製することができる。上記の材料は、アルザ社およびノバ・ファーマシューティカルズ社から市販品としても入手可能である。リポソーム懸濁液（感染細胞を標的とする、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いたリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。このようなリポソーム懸濁液は、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６７】
このような抗ＣＤ３抗体組成物の用量、毒性および治療有効性は、細胞培養物（例えば、抗ＣＤ３抗体を経粘膜投与した動物から採取した細胞の培養物）または実験動物を用いた標準的な薬学的手法により判断することができる。該手法としては、例えば、ＬＤ５０（実験群の５０％が死亡する用量）およびＥＤ５０（実験群の５０％が治療効果を示す用量）を測定する手法が挙げられる。毒性と治療効果との用量比を治療指数といい、治療指数はＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表わされる。治療指数の高い組成物が好ましい。有害な副作用を示す抗ＣＤ３抗体組成物を使用することも可能だが、その場合は、考えられる損傷を最小限にして副作用を軽減するために、患部組織を標的とする該化合物の送達システムを慎重に設計する必要がある。
【００６８】
細胞培養物（例えば、抗ＣＤ３抗体を経粘膜投与した動物から採取した細胞の培養物）および動物実験から得られたデータは、ヒトに適用される用量範囲を定める際に使用することができる。抗ＣＤ３抗体組成物の用量は、ほとんどまたは全く毒性を示さないＥＤ５０を含む、粘膜で利用可能な濃度の範囲内にあることが好ましい。この用量は、使用する剤形および利用する投与経路によって、上記の範囲内で変化しうる。本明細書に記載の方法に使用される任意の経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物に関して、その治療上効果的な用量は、まず細胞培養物（例えば、抗ＣＤ３抗体を経粘膜投与した動物から採取した細胞の培養物）を用いた評価系から推定することができる。また用量は、適当な動物モデルにおける有効性に基づいて、動物実験により定めることもできる。このような情報を用いることにより、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
【００６９】
本明細書に定義した通り、抗ＣＤ３抗体の治療上効果的な量（すなわち有効用量）は、選択した抗体、送達方法および治療対象の症状によって決定される。例えば、単回用量として約１〜１０００μｇ／ｋｇを投与してもよく、いくつかの実施形態においては、約５、１０、５０、１００または５００μｇ／ｋｇを投与してもよい。いくつかの実施形態（例えば対象が小児の場合）において、約１〜１００μｇ／ｋｇ、例えば約２５μｇ／ｋｇまたは５０μｇ／ｋｇの抗ＣＤ３抗体を投与することができる。本発明に係る抗ＣＤ３抗体組成物は、１日１回以上から週に１回以上（例えば１日１回も含まれる）の頻度で投与することができる。本発明に係る経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物は、例えば、約１０〜１４日またはそれ以上の期間投与することができる。当業者であれば、対象を効果的に治療する上で必要な投与量および投与時期は、特定の要因の影響を受ける可能性があることは十分に理解できるだろう。上記の要因としては、疾病または疾患の重症度、疾病または疾患の種類、過去に行った治療、対象の一般的な健康状態および／または年齢、現在患っているその他の疾病ならびに治療効果の持続性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
さらに、治療上効果的な量の化合物を用いる対象の治療は、単回処置を含むものであってもよく、連続した複数の処置を含むものであってもよい。
【００７１】
また、本発明に係る経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物は、肝炎の治療に有用な１以上の治療薬を含むこともできる。このような治療薬としては、例えば、本明細書に記載の感染症の治療に適した抗ＣＤ３抗体以外の抗体、抗ウイルス剤またはその他の感染病原体に対する薬剤（インターフェロンα−２ｂなど）；および糖尿病の治療に適した任意の薬剤（インスリン、スルホニル尿素剤（例えばメグリチニドおよびナテグリニド）、ビグアニド、チアゾリジンジオンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない）ならびに食事改善療法または運動改善療法が挙げられる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、投与に関する説明書と共に、容器、箱またはディスペンサーに収容されていてもよい。
【００７３】
治療方法
本発明の種々の実施形態において、本明細書に記載の経口用および経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物は、肝炎に関連する疾患を治療（先に記載した通り、該疾患の進行阻止および／または発症遅延を含む）するために、対象に投与することができる。該疾患としては、感染病原体（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型などの肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）などのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス、およびその他のウイルス（黄熱病ウイルス、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、アデノウイルスなど）；ならびにトキソプラズマ、レプトスピラ、Ｑ熱、ロッキー山紅斑熱などの非ウイルス性の感染病原体；または肝炎を引き起こす可能性のあるあらゆる感染病原体を含むが、これらに限定されない）；毒素（あらゆる有害物質、または過剰摂取により毒性を示すあらゆる物質、例えばアルコールもしくは薬剤（例えば、あらゆる薬物性肝障害（ＤＩＬＩ）の起因薬剤が挙げられ、肝障害を誘発するアセトアミノフェンなどの薬剤が含まれる））；肥満および糖尿病の一方または両方が原因で発症する非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；炎症性腸疾患に関連した肝疾患；主因または単因としての高脂血症、およびＮＡＳＨと併発している高脂血症；ならびに血管障害の結果としての肝炎；あるいは他の原因による肝炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、肝炎の臨床マーカーの１以上を改善させるのに十分な経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３組成物を投与することを含む。臨床マーカーとしては、例えば、肝硬変および／もしくは肝線維症の緩和もしくは改善、または少なくともそれらの進行の抑制もしくは阻止が挙げられる。
【００７５】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、抗ＣＤ３抗体の非経口投与後に認められるものであるが、抗ＣＤ３抗体の経口投与には付随しないと考えられている。しかし、本発明の方法は、対象におけるＣＲＳの兆候および症状の有無を、特に、最初の数回の投与後、さらに治療中断後の治療再開時にモニターすることを含みうる。このような方法は、抗ＣＤ３抗体の経口投与または経粘膜投与の安全性を判断する上で特に有用である。ＣＲＳは、関節痛、筋肉痛、発熱、悪寒、低酸素症、悪心および嘔吐を伴い、重度のＣＲＳは肺水腫および窒息を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、抗ＣＤ３抗体組成物を任意の用量で投与する前に、対象の体温を約３７．８℃（華氏１００度）未満に下げることを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、体液量過剰、コントロールされていない高血圧または非代償性心不全の臨床所見に関して対象をスクリーニングすることを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、体液量過剰、コントロールされていない高血圧、非代償性心不全のいずれかの所見を有する対象に経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体を投与しないことを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象の肺機能を評価すること、および正常な胸部Ｘ線像を示さない対象には抗ＣＤ３抗体を投与しないことを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＣＤ３＋Ｔ細胞クリアランスおよび／または抗ＣＤ３抗体の血漿濃度をモニターすること、ならびにそれに応じて経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３組成物の用量を調整することを含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象にメチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムを８．０ｍｇ／ｋｇ投与することを含み、例えば、経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物を投与する１〜４時間前に静脈などを経由して該化合物を投与する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３組成物の投与前、投与と同時に、または投与後に、対象に抗炎症剤（例えばアセトアミノフェンまたは抗ヒスタミン薬）を投与することを含みうる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象における抗ＣＤ３抗体に対する抗体を評価および／またはモニターすること、ならびに該対象の抗ＣＤ３抗体に対する抗体の抗体価が約１：１０００を超えた場合は、経口用または経粘膜用の当該抗ＣＤ３抗体組成物の投与を中止することを含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、経口用または経粘膜用の抗ＣＤ３抗体組成物の投与は、本明細書に記載の１以上の第２の治療手段と並行して行われる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、上記治療方法は、治療前、治療中および／または治療後に対象の肝機能をモニターすることを含んでいてもよい。肝機能は、公知の任意の評価系または検査によって評価してもよい。該評価系または検査としては、血液検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および／またはこれらの測定項目の任意の比率から選択される１以上を測定する検査を含むが、これに限定されない）および／または肝生検（例えば針生検であってもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、対象は自己免疫疾患および／または糖尿病を有していなくてもよい。
【実施例】
【００８２】
下記の実施例において、本発明のいくつかの実施形態をさらに説明するが、これらの実施例は請求項に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【００８３】
＜実施例１＞
ＮＡＳＨの治療−前臨床評価
経口投与による抗ＣＤ３免疫分子（この非限定的な実施例においては抗ＣＤ３抗体（ａＣＤ３））の有効性をｏｂ／ｏｂマウスを用いて証明した。すなわち、このマウスにおいて、抗ＣＤ３抗体の投与により脂肪性肝炎（脂肪肝）が緩和されることが明らかとなった（Ｙａｒｏｎ  Ｉｌａｎら；“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｂ／ｏｂ  ｍｉｃｅ”；ＰＮＡＳ，２０１０，Ｍａｙ  ２５；１０７（２１）：９７６５−７０，電子出版日２０１０年５月５日）。
【００８４】
方法
マウス
８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウス、ｏｂ／ｏｂマウスおよびＣＤ１ｄ−／−マウスは、ジャクソン研究所（米国メイン州バーハーバー）から購入した。マウスは病原体不在の動物施設で飼育した。
【００８５】
抗体および試薬
ハムスター抗マウスＣＤ３抗体（クローン１４５−２Ｃ１１）およびラット抗ＴＧＦ−β抗体は、ＢＩＯ  Ｘ  ＣＥＬＬ（ニューハンプシャー州ウェストレバノン）から購入した。また、対照のハムスターＩｇＧは、ジャクソン・イムノリサーチ・ラボラトリーズ社（米国ペンシルベニア州）から購入した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ刺激用抗ＣＤ３抗体（クローン１４５−２Ｃ１１）およびＦＡＣＳ染色用試薬は、ＢＤファーミンゲン社（米国カリフォルニア州）から購入した：ＣＤ１６／ＣＤ３２（ＦｃＢｌｏｃｋ）；ＦＩＴＣ結合、ＰＥ結合またはＡＰＣ結合抗ＣＤ４抗体（Ｌ３Ｔ４）；およびＰＥ結合抗ＣＤ２５抗体（ＰＣ６１）。アフィニティー精製したビオチン化ヤギ抗ＬＡＰポリクローナル抗体およびストレプトアビジンＡＰＣは、Ｒ＆Ｄシステムズ社（米国ミネソタ州）から購入した。死細胞の染色に用いる７−ＡＡＤは、シグマ・アルドリッチ社（米国ミズーリ州）から購入した。
【００８６】
経口投与および注射
ステンレススチール製の１８Ｇ経口ゾンデ（トーマス・サイエンティフィック社、米国ニュージャージー州）を用いて、胃内挿管法により全量０．２ｍｌをマウスに経口投与した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、またはそれぞれエタノールに溶解してＰＢＳで乳化した、ハムスターアイソタイプ対照抗体（ＩＣ、５ｍｇ／投与）もしくは抗ＣＤ３抗体（５ｍｇ／投与）を、１日１回、５日間連続でマウスに経口投与した。
【００８７】
組織学的検査
肝臓、膵臓および筋肉は、対照マウスまたは処置マウスから摘出した後、４％ホルマリン液に浸漬して、パラフィン包埋を行った。各臓器５切片ずつ準備した。各組織はヘマトキシリンエオジンで染色し、肝臓切片はオイルレッドＯ（ｏｉｌ−ｒｅｄ−ｏ）でさらに染色した。すべての切片を病理医が盲検的に評価した。
【００８８】
脂肪組織、肝酵素、コレステロールおよび血中グルコースの分析
マウス（４匹／群）にＰＢＳまたは抗ＣＤ３（５μｇ）を５日間連続で経口投与した。最終投与から７２時間後に、生殖腺周囲の白色脂肪を回収し、脂肪のパラフィン切片をＨ＆Ｅで染色した。４０倍の拡大倍率で組織像を撮影した。また、最終投与（６匹／群）から７２時間後に、腸間膜リンパ節の周囲または近傍に存在する白色脂肪を用いて脂肪細胞を単離した。脂肪細胞は、ＣＤ１１ｂおよびＦ４／８０またはＣＤ４に対する蛍光抗体で染色し、次いで固定と膜透過処理を行って、Ｆｏｘｐ３に対する抗体で染色した。生殖腺周囲脂肪から単離した脂肪細胞のＲＮＡを用いて、ＲＴＰＣＲによりＩＬ−１０、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−βの３種のサイトカインの発現量を調べた。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＰＢＳまたは抗ＣＤ３を投与したマウスの脾臓から負の選択により単離し、１：１の比率で対照マウスの脂肪細胞と５日間共培養した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を正の選択により共培養物から除去し、残った脂肪細胞からＲＮＡを抽出し、このＲＮＡを用いてＲＴＰＣＲによりサイトカイン発現量を調べた。肝酵素であるＡＳＴおよびＡＬＴならびにコレステロールは、ブリガム・アンド・ウーマンズ病院の臨床生化学検査室にて、セラライザー（Ｓｅｒａｌｙｚｅｒ）システムを用いて盲検的に（ｉｎ  ａ  ｂｉｎｄ−ｆｏｌｄｅｄ  ｆａｓｈｉｏｎ）測定した。血中グルコース量は、Ｄｉａｓｔｉｘ試験紙を用いて、メーカー（フィッシャー・サイエンティフィック社）のプロトコールに従って測定した。
【００８９】
統計分析
統計学的有意性は、スチューデントの両側ｔ検定により評価した。３群以上を比較する場合は、一元配置分散分析を用いて差の分析を行った。Ｐ値が０．０５未満である場合に有意と見なした。
【００９０】
結果
ｏｂ／ｏｂマウスにおける経口投与した抗ＣＤ３によるグルコース、肝酵素およびコレステロールの低下
ｏｂ／ｏｂマウスに抗ＣＤ３を１日５μｇの用量で５日間連続して経口投与し、１０日後に血中グルコース、肝酵素および脂質の量をそれぞれ測定した。試験用量は、動物モデルを用いた抗ＣＤ３に関する過去の試験（データ示さず）を基準とした。表１に示すように、抗ＣＤ３投与動物の血中グルコース（３１６ｍｇ％）は、ＰＢＳを投与した対照動物（３６７ｍｇ％）より低かった。
【００９１】
【表１】
2013525420.tif 000003
【００９２】
ｏｂ／ｏｂマウス（５匹／群）に抗ＣＤ３を１日５μｇの用量で５日間連続して経口投与し、１０日後に血中グルコース、肝酵素および脂質の量をそれぞれ測定した。
【００９３】
抗ＣＤ３投与動物の血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）量（２９６Ｕ／ｌ）は、対照動物（４１６Ｕ／ｌ）より低かった。血清コレステロール量は、ＰＢＳ投与マウス（２１８ｍｇ％）より抗ＣＤ３投与マウス（２１９ｍｇ％）の方が低かった。抗ＣＤ３群と対照群とでマウスの体重の変化は見られなかった。上述した通りに抗ＣＤ３のアイソタイプ対照抗体を投与した場合には、何ら作用は認められなかった。
【００９４】
経口投与した抗ＣＤ３による肝臓の脂肪蓄積および膵臓肥大の抑制
上記の代謝的作用を確認した後、膵臓、肝臓および筋肉の病理分析により、ｏｂ／ｏｂマウスにおける経口投与した抗ＣＤ３の作用を調べた。それらの結果より、膵臓肥大および肝臓の脂肪蓄積が抑制されることが示された。
【００９５】
＜実施例２＞
ＮＡＳＨの治療−臨床試験
経口投与による抗ＣＤ３免疫分子療法（ａＣＤ３）の安全性、有効性および免疫調節を、グルコースの代謝変化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者を対象とした臨床試験において評価した。ＮＡＳＨ患者には、１ヶ月間にわたって１日当たり０（プラセボ群）、０．２、１．０または５．０ｍｇの用量のａＣＤ３モノクローナル抗体を服用してもらった。上記以外の服用期間（１ヶ月より長期間）、服用頻度（例えば、週２回、週に１回）および服用量でも、ＮＡＳＨの治療、またはＮＡＳＨの進行阻止および／もしくは発症遅延に有用な場合があることに留意されたい。
【００９６】
方法
ａＣＤ３の安全性は、報告されている有害事象（ＡＥ）に関して対象をモニターすること、安全性に関する種々の臨床検査の結果を解釈すること、さらにａＣＤ３投与群における有害事象の発生頻度および発生パターンをプラセボ群と比較することにより評価した。種々の臨床検査には、一般的な血液化学検査、肝臓機能および腎臓機能、ＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８を含む免疫学的安全性マーカーの量、ならびに白血球（ＷＢＣ）分画を含む全血球計算（ＣＢＣ）が含まれる。免疫調節の変化は、Ｔ細胞が分泌したサイトカイン量の変化、ならびにＴｒｅｇの細胞表面マーカーおよびその他の免疫系マーカーの量を通してモニターした。有効性は、ＮＡＳＨ患者では標準値から逸脱することが知られている、１以上の有効性バイオマーカーを基準とした。該有効性バイオマーカーとしては、糖負荷試験（ＧＴＴ）、恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ指数）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）およびトリグリセリドが挙げられる。針生検により実施される肝生検を除くこれらすべての免疫調節および有効性の評価が、ａＣＤ３治療期間中および期間後に患者から採取した血液サンプルに対して、確立された利用可能な技術を用いて容易に実施されることは注目すべき点である。
【００９７】
免疫調節および有効性に関する評価は、各対象のａＣＤ３治療前の有効性パラメーターの数値とａＣＤ３治療中および治療後のそれらの数値とを比較するとともに、３つのａＣＤ３投与群のうち１群以上における免疫調節および有効性パラメーターの全体的な変化をプラセボ群と比較することにより決定された。統計学的評価は、各投与群とプラセボ群との平均値をｔ検定により比較する集団解析とともに、各投与群とプラセボ群とで個々のパラメーターにおいて１０％以上の改善が見られた対象の数をｔ検定により比較する個別解析により実施した。
【００９８】
結果
安全性：
本実施例の免疫療法は、血液学的検査、血液化学検査および一般的な身体的兆候により評価したところ、３つの用量群のいずれにおいても投与薬物に関連した副作用や全身的愁訴は認められず、極めて安全で、忍容性も良好であることが明らかになった。免疫療法の実施中、免疫学的安全性の指標であるＣＤ３陽性細胞、ＣＤ４陽性細胞、ＣＤ８陽性細胞のいずれの血中量も、実験群とプラセボ群との間で変化は見られなかった。対象の一部では、投与したモノクローナル抗体に対する抗体の血清濃度の上昇が見られた。得られた安全性データは、健康な対象に対して実施した経口抗ＣＤ３免疫療法による第Ｉ相試験の安全性データと一致している。
【００９９】
有効性バイオマーカー：
本実施例の免疫療法により、抗ＣＤ３を服用した群ではプラセボ群とは異なり、複数の臨床パラメーターにおいて正の傾向が見られた。これらの傾向のいくつかは、群のサンプルサイズが極めて小さいにもかかわらず統計学的に有意であった。このような有効性に対する正の傾向は、２種の肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ）の血中量の減少、およびＧＴＴにおけるグルコース代謝の改善であった。これは、ＮＡＳＨまたはメタボリック症候群を患う対象、および２型糖尿病またはグルコース代謝変化を患う対象にとって、好ましい結果である。３０日後に免疫療法を終了したが、有効性に対する正の傾向のうちいくつかは、６０日後まで持続した。
【０１００】
免疫調節マーカー：
本実施例の免疫療法は、ＬＡＰ＋制御性Ｔ細胞を誘導し、患者の一部では、この作用が概ね６０日後まで持続した。当該モノクローナル抗体を服用した群の対象ではこのような免疫調節マーカーの上昇が認められたが、プラセボを服用した群の対象ではこのような上昇は認められなかった。その他の免疫調節作用としては、免疫系に影響を与える天然分子であるサイトカイン、特にＴＧＦβの誘導傾向が見られた。ＴＧＦβは、経口抗ＣＤ３免疫療法におけるＬＡＰ＋Ｔｒｅｇの誘導に必要であることが前臨床試験において示されている。
【０１０１】
有効性バイオマーカーおよび免疫調節の改善例を図１〜５に示す。これらの図は、患者の投与前（０日後）から投与後（３０日後）までの変化に関する。図１は、平均血中グルコース量に関する。平均血中グルコース量は免疫療法を受けた患者の方が低値であった（したがって、より制御されていた）。図２は、糖負荷試験におけるＡＵＣ（曲線下面積）の平均変化量に関する。ここでも、免疫療法を受けた患者において改善結果が得られた。図３はＡＳＴ量に関する。ここでも、免疫療法を受けた患者において改善結果が得られた。図４は、ＣＤ４＋ＬＡＰ＋細胞群の量の変化率（％）に関し、図５は、ＴＧＦβ量の変化率（％）に関する。ここでも、免疫療法を受けた患者において改善結果が得られた。
【０１０２】
＜実施例３＞
Ｃ型肝炎の治療
ａＣＤ３の有効性を、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が原因の慢性肝臓感染症の患者を対象とした臨床試験において評価する。慢性ＨＣＶ患者は、慢性ＨＣＶのための許諾製品であるインターフェロン（ＩＦｎ）による治療を受けている可能性がある。対象は、ＩＦｎの継続的な投薬を受けている患者、または有効性の欠如もしくは忍容性の低さが理由でＩＦｎ治療の中止に至りＩＦｎ治療が成功しなかった患者である。臨床試験は、ＩＦｎ治療を受けている慢性ＨＣＶ患者、またはＩＦｎ治療を中止した慢性ＨＣＶ患者を対象に実施される。慢性ＨＣＶ患者は、例えば、１〜６ヶ月またはそれ以上の期間、１日１回から週に１回の服用頻度で、０（プラセボ群）、０．２、１．０または５．０ｍｇなどの用量のａＣＤ３を服用する。上記以外の服用期間、服用頻度および服用量でも、当該疾病もしくは症状の治療、またはそれらの進行阻止および／もしくは発症遅延に有用な場合があることに留意されたい。ａＣＤ３の安全性は、報告されている有害事象（ＡＥ）に関して対象をモニターすること、安全性に関する種々の臨床検査の結果を解釈すること、さらにａＣＤ３投与群における有害事象の発生頻度および発生パターンをプラセボ群と比較することにより評価する。種々の臨床検査には、一般的な血液化学検査、肝臓機能および腎臓機能、ならびに白血球分画を含む全血球計算が含まれてもよい。有効性は、慢性ＨＣＶ患者では標準値から逸脱することが知られている、ＨＣＶのリボ核酸（ＲＮＡ）量、ＡＬＴ量、ＡＳＴ量、ＧＧＴ量および肝生検から選択される１以上のパラメーターの改善を基準とする。針生検により実施される肝生検を除くこれらすべての有効性の評価が、ａＣＤ３治療期間中および期間後に患者から採取した血液サンプルに対して容易に実施されることは注目すべき点である。有効性に関する評価は、各対象のａＣＤ３治療前の有効性パラメーターの数値とａＣＤ３治療中および治療後のそれらの数値とを比較するとともに、３つのａＣＤ３投与群のうち１群以上における有効性パラメーターの全体的な変化をプラセボ群と比較することにより決定される。
【０１０３】
その他の実施形態
詳細な説明と共に本発明について記載してきたが、当然のことながら、先の説明は例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の請求項の範囲によって定義されるものである。個々の実施形態、個々の副次的な実施形態および／または任意の実施形態の個々の構成要素を任意で１以上組み合わせてもよい。その他の態様、利点および変更は、下記の請求項の範囲に含まれる。
【図１】
2013525420.tif 000004
【図２】
2013525420.tif 000005
【図３】
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【図４】
2013525420.tif 000007
【図５】
2013525420.tif 000008
【国際調査報告】
2013525420.tif 000009
2013525420.tif 000010
2013525420.tif 000011
2013525420.tif 000012