(57)【要約】  神経刺激システムは、患者の１つ又はそれよりも多くのターゲット機能を調節する迷走神経刺激の有効性を保証するために補捉検証及び刺激強度調節を提供する。様々な実施形態では、刺激は迷走神経に印加され、誘発反応を検出し、刺激が迷走神経を捕捉することを検証し、刺激強度を制御する１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータを調節する。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つのタイプの神経繊維に各々が対応するＡ繊維及びＢ繊維を含む神経を有する、身体に神経刺激を送出するためのシステムであって、
神経刺激パルスを神経に送出するように構成された刺激出力回路と、
前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む、前記神経における神経活動を表す神経信号を感知するように構成された神経感知回路と、
前記神経刺激パルスのうちの１つの送出に応答して、該刺激パルスのうちの該１つの該送出時に始まる遅延間隔と、該遅延間隔の満了時に始まる第１の検出窓と、該第１の検出間隔の満了時に始まる第２の検出窓とを時間設定するように構成された検出タイマと、
前記第１の検出窓中に前記感知神経信号を第１の検出閾値と比較することによって前記誘発神経反応の誘発Ａ繊維反応を検出し、かつ前記第２の検出窓中に該感知神経信号を第２の検出閾値と比較することによって該誘発神経反応の誘発Ｂ繊維反応を検出するように構成された比較器と、を含み、
前記神経信号を使用して前記誘発神経反応を検出するように構成された誘発神経反応検出回路と、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記誘発神経反応検出回路は、前記検出された誘発神経反応を表す１つ又はそれよりも多くの反応信号を発生させるように構成され、
前記１つ又はそれよりも多くの反応信号を使用して前記神経刺激パルスの前記送出を制御するように構成された制御回路、
を更に含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記誘発神経反応検出回路は、前記誘発反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定するように構成された測定モジュールを含み、かつ該１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを表す信号を発生させるように構成されることを特徴とする請求項１から請求項２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４】
前記測定モジュールは、
前記第１の検出窓中に前記感知神経信号のピーク振幅を含む前記誘発Ａ繊維反応の振幅、
前記感知神経信号の前記振幅が前記第１の検出窓中に前記第１の検出閾値を超える時間間隔を含む前記誘発Ａ繊維反応の幅、
前記第２の検出窓中に前記感知神経信号のピーク振幅を含む前記誘発Ｂ繊維反応の振幅、及び
前記感知神経信号の前記振幅が前記第２の検出窓中に前記第２の検出閾値を超える時間間隔を含む前記誘発Ｂ繊維反応の幅、
のうちの１つ又はそれよりも多くを含む前記１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定するように構成される、
ことを特徴とする請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記測定モジュールは、前記測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータの傾向を示すように構成されることを特徴とする請求項３及び請求項４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
前記神経刺激出力回路と、前記神経感知回路と、前記誘発神経反応検出回路と、前記制御回路とを含む埋め込み可能医療デバイスを含むことを特徴とする請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記埋め込み可能医療デバイスに通信可能に結合された外部システムを含み、
前記外部システムは、前記感知神経信号及び前記１つ又はそれよりも多くの反応信号を表示するように構成された表示デバイスを含む、
ことを特徴とする請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記埋め込み可能医療デバイスは、心臓律動管理デバイスを更に含むことを特徴とする請求項６及び請求項７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記誘発神経反応検出回路は、指定されたスケジュールに従って前記誘発神経反応を検出するように構成されることを特徴とする請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記誘発神経反応検出回路は、定期的に前記誘発神経反応を検出するように構成されることを特徴とする請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
１つのタイプの神経繊維に各々が対応するＡ繊維及びＢ繊維を備えた神経を有する身体に神経刺激を送出する方法であって、
神経刺激パルスを神経に送出する段階と、
前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記神経における神経活動を表す神経信号を感知する段階と、
前記刺激パルスのうちの前記１つの前記送出時に始まる遅延間隔を時間設定する段階と、
前記遅延間隔の満了時に始まる第１の検出窓を時間設定する段階と、
前記第１の検出窓の満了時に始まる第２の検出窓を時間設定する段階と、
前記第１の検出窓中に前記感知神経信号を第１の検出閾値と比較することによって前記誘発神経反応の誘発Ａ繊維反応を検出する段階、及び
前記第２の検出窓中に前記感知神経信号を第２の検出閾値と比較することによって前記誘発神経反応の誘発Ｂ繊維反応を検出する段階、
を含む前記誘発神経反応を検出する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記神経刺激パルスの刺激強度を制御する段階を含み、
前記制御する段階は、前記刺激強度の最小値で前記神経刺激パルスの前記送出を始める段階と、前記検出された誘発Ａ繊維反応及び前記検出された誘発Ｂ繊維反応が所定の基準を満足するまで該刺激強度の値を区分的に増加させる段階とを含む、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記検出された誘発筋反応の振幅、
複数の前記検出された誘発神経反応の合計、及び
前記神経刺激パルスのうちの１つの前記送出と該神経刺激パルスのうちの該１つの該送出から生じる前記誘発神経反応のうちの１つの前記検出との間の時間、
のうちの１つ又はそれよりも多くを測定して表示する段階を含むことを特徴とする請求項１１及び請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記誘発Ａ繊維反応及び前記誘発Ｂ繊維反応を含む反応タイプの表記法を表示する段階を含むことを特徴とする請求項１１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の検出窓中の前記感知神経信号のピーク振幅を含む前記誘発Ａ繊維反応の振幅、
前記感知神経信号の前記振幅が前記第１の検出窓中に前記第１の検出閾値を超える時間間隔を含む前記誘発Ａ繊維反応の幅、
前記第２の検出窓中の前記感知神経信号のピーク振幅を含む前記誘発Ｂ繊維反応の振幅、及び
前記感知神経信号の前記振幅が前記第２の検出窓中に前記第２の検出閾値を超える時間間隔を含む前記誘発Ｂ繊維反応の幅、
のうちの１つ又はそれよりも多くを含む１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する段階を含むことを特徴とする請求項１１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを使用して前記第１の検出閾値及び前記第２の検出閾値のうちの１つ又はそれよりも多くを調節する段階を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを格納された１つ又はそれよりも多くの基準特性パラメータと比較する段階と、
前記基準の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータから実質的に外れた前記測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータに応答して警告信号を生成する段階と、
を含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経刺激パルスの刺激強度を制御する段階を含み、
前記制御する段階は、指定された増分で前記刺激強度のレベルにわたって掃引しながら前記神経刺激パルスを送出する段階と、前記誘発神経反応における１つ又はそれよりも多くの指定された効果に関して刺激閾値を判断する段階とを含む、
ことを特徴とする請求項１１から請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記刺激閾値を判断する段階は、
前記第１の検出窓中に前記感知神経信号の前記振幅が閾値振幅に達すること、
前記検出窓Ｂ中に検出された前記誘発反応の前記幅が閾値幅に達すること、
前記誘発Ｂ繊維反応が前記検出窓Ｂ中に検出されること、及び
前記検出誘発反応の波形と前記基準の波形との間の相関が閾値相関に達すること、
のうちの１つ又はそれよりも多くを検出する段階を含む、
ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経刺激パルスの刺激強度を制御する段階と、指定された数の前記送出された神経刺激パルスに対して検出されている前記誘発神経反応のいずれにも応答せずに該刺激強度を調節する段階とを含むことを特徴とする請求項１１から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
迷走神経及び喉頭筋を有する身体に神経刺激を送出するためのシステムであって、
神経刺激パルスを迷走神経に送出するように構成された刺激出力回路と、
前記神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を受け取り、かつ該生理的信号及び１つ又はそれよりも多くの検出閾値を使用して該誘発反応を検出するように構成された誘発反応検出回路と、
前記検出誘発反応及び格納された基準反応を使用して前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節するように構成された感知パラメータ調節器を含む制御回路と、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項２２】
前記誘発反応検出回路は、前記検出誘発反応を表す１つ又はそれよりも多くの反応信号を発生させるように構成され、前記制御回路は、該１つ又はそれよりも多くの反応信号を使用して前記神経刺激パルスの前記送出を制御するように構成されることを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記誘発反応検出回路は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記迷走神経における神経活動を表す神経信号を受け取り、かつ前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を使用して該誘発神経反応を検出するように構成された誘発神経反応検出回路を含むことを特徴とする請求項２１及び請求項２２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記誘発反応検出回路は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む前記喉頭筋の活動を表す喉頭信号を受け取り、かつ前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を使用して該誘発筋反応を検出するように構成された誘発筋反応検出回路を含むことを特徴とする請求項２１から請求項２３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２５】
前記喉頭信号は、筋電図（ＥＭＧ）信号を含み、
前記ＥＭＧ信号を感知するように構成されたＥＭＧ感知回路、
を含むことを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記喉頭信号は、加速度信号を含み、
前記加速度信号を感知するように構成された加速度計と、
前記加速度計に結合されて前記加速度信号を感知するように構成された活動感知回路と、
を含むことを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【請求項２７】
前記喉頭信号は、ボイス信号を含み、
前記ボイス信号を感知するように構成されたボイスセンサと、
前記ボイスセンサに結合されて前記ボイス信号を感知するように構成されたボイス感知回路と、
を含むことを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【請求項２８】
前記制御回路は、指定されたスケジュールに従って前記検出誘発反応及び前記格納された基準反応を使用して前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節するように構成された感知調節タイマを含むことを特徴とする請求項２１から請求項２７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記神経刺激出力回路と、前記誘発神経反応検出回路と、前記制御回路とを含む埋め込み可能医療デバイスを含むことを特徴とする請求項２１から請求項２８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記埋め込み可能医療デバイスは、心臓律動管理デバイスを更に含むことを特徴とする請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
迷走神経及び喉頭筋を有する身体に神経刺激を送出する方法であって、
神経刺激パルスを迷走神経に送出する段階と、
各々が前記神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知する段階と、
前記生理的信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって前記誘発反応を検出する段階と、
前記検出誘発反応を使用して前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記検出誘発反応を格納された基準反応と比較する段階と、
前記格納された基準反応との前記検出誘発反応の前記比較の結果を使用して前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階と、
を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記生理的信号を感知する段階は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記迷走神経における神経活動を表す神経信号を感知する段階を含み、前記誘発反応を検出する段階は、該神経信号を前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって該誘発神経反応を検出する段階を含み、該１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階は、該検出された誘発神経反応を使用して該１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階を含むことを特徴とする請求項３１及び請求項３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記生理的信号を感知する段階は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む前記喉頭筋の活動を表す喉頭信号を感知する段階を含み、前記誘発反応を検出する段階は、該喉頭信号を前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって該誘発筋反応を検出する段階を含み、該１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階は、該検出された誘発筋反応を使用して該１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階を含むことを特徴とする請求項３１から請求項３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記検出誘発反応を前記格納された基準反応と比較する段階は、
前記検出誘発反応を表す誘発反応波形を生成する段階と、
前記誘発反応波形を格納された基準波形と比較する段階と、
を含む、
ことを特徴とする請求項３２から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記検出誘発反応を前記格納された基準反応と比較する段階は、
前記検出誘発反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する段階と、
前記１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを格納された１つ又はそれよりも多くの基準特性パラメータと比較する段階と、
を含む、
ことを特徴とする請求項３２から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記検出誘発反応の前記１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する段階は、該検出誘発反応から各々を平均値として該１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する段階を含むことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記格納された基準反応から実質的に外れた前記検出誘発反応に応答して警告信号を生成する段階を含むことを特徴とする請求項３２から請求項３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
指定されたスケジュールに従って前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階を含むことを特徴とする請求項３１から請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ユーザ指令に応答して前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する段階を含むことを特徴とする請求項３１から請求項３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
迷走神経及び喉頭筋を有する身体に神経刺激を送出するためのシステムであって、
神経刺激パルスを迷走神経に送出するように構成された刺激出力回路と、
前記神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を受け取り、かつ該生理的信号を使用して該誘発反応を検出するように構成された誘発反応検出回路と、
前記検出誘発反応を使用して刺激強度を調節するように構成された刺激パラメータ調節器、及び
指定されたスケジュールに従って前記検出誘発反応を使用して前記刺激強度の前記調節を時間設定するように構成された刺激調節タイマ、
を含み、前記刺激強度を使用して前記神経刺激パルスの前記送出を制御するように構成された制御回路と、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項４２】
前記誘発反応検出回路は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記迷走神経における神経活動を表す神経信号を受け取り、かつ該誘発神経反応を検出するように構成された誘発神経反応検出回路を含むことを特徴とする請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
前記誘発反応検出回路は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む前記喉頭筋の活動を表す喉頭信号を受け取り、かつ該誘発筋反応を検出するように構成された誘発筋反応検出回路を含むことを特徴とする請求項４１及び請求項４２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項４４】
迷走神経及び喉頭筋を有する身体に神経刺激を送出する方法であって、
神経刺激パルスを迷走神経に送出する段階と、
刺激強度を使用して前記神経刺激パルスの前記送出を制御する段階と、
指定された増分で前記刺激強度のレベルにわたって掃引する段階と、
各々が前記神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知する段階と、
前記生理的信号を使用して前記誘発反応を検出する段階と、
前記誘発反応の１つ又はそれよりも多くの指定された特性を提供するための前記刺激強度の最小レベルである刺激閾値を判断する段階と、
前記刺激閾値を使用して指定された生理的機能を調節するために前記刺激強度を調節する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
前記生理的信号を感知する段階は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記迷走神経における神経活動を表す神経信号を感知する段階を含み、前記誘発反応を検出する段階は、該神経信号を前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって該誘発神経反応を検出する段階を含み、前記刺激閾値を検出する段階は、該誘発神経反応の１つ又はそれよりも多くの指定された特性を提供するための前記刺激強度の最小レベルである刺激閾値を判断する段階を含むことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記誘発神経反応を検出する段階は、誘発Ａ繊維反応及び誘発Ｂ繊維反応を検出する段階を含み、
前記刺激閾値を判断する段階は、
前記Ａ繊維反応の振幅が閾値振幅に達すること、
前記Ａ繊維反応の幅が閾値幅に達すること、及び
前記誘発Ｂ繊維反応が検出されること、
のうちの１つ又はそれよりも多くに関して前記刺激強度の最小レベルを判断する段階を含む、
ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記生理的信号を感知する段階は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む前記喉頭筋の活動を表す喉頭信号を感知する段階を含み、前記誘発反応を検出する段階は、該喉頭信号を前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって該誘発筋反応を検出する段階を含み、前記刺激閾値を検出する段階は、該誘発筋反応の１つ又はそれよりも多くの指定された特性を提供するための前記刺激強度の最小レベルである刺激閾値を判断する段階を含むことを特徴とする請求項４４から請求項４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記刺激閾値を判断する段階は、前記感知喉頭信号が刺激振幅を超えるように前記刺激強度の最小レベルを判断する段階を含むことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記刺激閾値を使用して前記刺激強度を調節する段階は、該刺激閾値と指定の生理的機能に関連付けられた該刺激強度の値との間の所定の関係を使用して該刺激強度を計算する段階を含むことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記検出誘発反応を表す誘発反応波形を生成する段階と、
前記誘発反応波形と格納された基準波形の間の相関を判断する段階と、
前記相関が閾値相関を超える前記刺激強度の最小レベルとして前記刺激閾値を判断する段階と、
を含むことを特徴とする請求項４４から請求項４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
迷走神経及び喉頭筋を有する身体に神経刺激を送出するためのシステムであって、
神経刺激パルスを迷走神経に送出するように構成された刺激出力回路と、
前記神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を受け取り、かつ該生理的信号を使用して送出された該神経刺激パルスの各パルスに対して該誘発反応のうちの１つを検出するように構成された誘発反応検出回路と、
指定された数の前記送出された神経刺激パルスに対して指定された数の検出されなかった前記誘発反応に応答して刺激強度を調節するように構成された刺激パラメータ調節器を含み、該刺激強度を使用して該神経刺激パルスの該送出を制御するように構成された制御回路と、
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項５２】
指定されたスケジュールに従って前記刺激強度の前記調節を時間設定するように構成された刺激調節タイマを含むことを特徴とする請求項５１に記載のシステム。
【請求項５３】
前記誘発反応検出回路は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記迷走神経における神経活動を表す神経信号を受け取り、かつ該誘発神経反応を検出するように構成された誘発神経反応検出回路を含むことを特徴とする請求項５１及び請求項５２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５４】
前記誘発反応検出回路は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む前記喉頭筋の活動を表す喉頭信号を受け取り、かつ該誘発筋反応を検出するように構成された誘発筋反応検出回路を含むことを特徴とする請求項５１から請求項５３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５５】
迷走神経及び喉頭筋を有する身体に神経刺激を送出する方法であって、
神経刺激パルスを迷走神経に送出する段階と、
刺激強度を使用して前記神経刺激の前記送出を制御する段階と、
各々が前記神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知する段階、
前記送出された神経刺激パルスの各パルスに対して前記誘発反応のうちの１つを検出する段階、及び
指定された第２の数の前記送出された神経刺激パルスに対して指定された第１の数の検出されなかった前記誘発反応に応答して前記刺激強度を調節する段階、
を含む補捉検証を実行する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
前記生理的信号を感知する段階は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む前記迷走神経における神経活動を表す神経信号を感知する段階を含み、前記誘発反応のうちの前記１つを検出する段階は、前記送出された神経刺激パルスの各パルスに対して該誘発神経反応のうちの該１つを検出する段階を含み、前記刺激強度を調節する段階は、前記指定された第２の数の該送出された神経刺激パルスに対して前記指定された第１の数の検出されなかった該誘発神経反応に応答して該刺激強度を調節する段階を含むことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記生理的信号を感知する段階は、前記神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む前記喉頭筋の活動を表す喉頭信号を感知する段階を含み、前記誘発反応を検出する段階は、該喉頭信号を前記１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって該誘発筋反応を検出する段階を含み、前記刺激強度を調節する段階は、前記指定された第２の数の前記送出された神経刺激パルスに対して前記指定された第１の数の検出されなかった該誘発筋反応に応答して該刺激強度を調節する段階を含むことを特徴とする請求項５５及び請求項５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記刺激強度を調節する段階は、あらゆる数の前記送出された神経刺激パルスに対して検出されなかった前記誘発反応のうちの１つに応答して該刺激強度を調節する段階を含むことを特徴とする請求項５５から請求項５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記刺激強度を調節する段階は、移動平均数の前記送出された神経刺激パルスに対して前記指定された第１の数の検出されなかった前記誘発反応に応答して該刺激強度を調節する段階を含むことを特徴とする請求項５５から請求項５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
指定されたスケジュールに従って前記補捉検証を実行する段階を含むことを特徴とする請求項５５から請求項５９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔優先権の請求〕
本出願は、本明細書において引用により組み込まれている２０１０年６月１８日出願の米国特許仮出願番号第６１／３５６，２５１号の「３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）」の下での優先権の恩典を請求するものである。
【０００２】
本明細書は、一般的に神経刺激に関し、より具体的には、誘発反応を検出して検出誘発反応を補捉検証及びパラメータ調節のために使用する神経刺激システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
迷走神経刺激は、様々な生理的機能を修正し、様々な疾患を治療するために適用されている。１つの例は、心不全又は心筋梗塞を罹っている患者の心臓機能の調節である。心筋は、迷走神経の心臓枝を含む交感神経及び副交感神経で神経支配される。人工的に印加された電気刺激を含む迷走神経の活動は、心拍数及び収縮力（心筋収縮の強度）を調節する。迷走神経に適用された電気刺激は、心拍数及び収縮力を低下させ、心臓周期の収縮期を延ばし、心臓周期の拡張期を短縮することは公知である。迷走神経刺激のこの機能を利用し、例えば、心筋リモデリングを制御する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
心筋リモデリングのような心疾患の治療に加えて、迷走神経刺激はまた、以下に限定されるものではないが、抑鬱症、神経性無食欲症／摂食障害、膵臓機能、てんかん、高血圧症、炎症性疾患、及び糖尿病を含む疾患を治療するのに有効であることは公知である。迷走神経刺激治療の有効性を保証するために、刺激が迷走神経のターゲット枝を活性化することを検証し、かつターゲット機能の有効な調節をもたらすように刺激パラメータを制御する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
神経刺激システムは、補捉検証及び刺激強度調節を提供し、患者の１つ又はそれよりも多くのターゲット機能を調節する迷走神経刺激の有効性を保証する。様々な実施形態では、刺激が迷走神経に印加され、誘発反応を検出し、刺激が迷走神経を捕捉することを検証し、刺激強度を制御する１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータを調節する。
【０００６】
一実施形態では、システムは、刺激出力回路、神経感知回路、及び誘発神経反応検出回路を含む。システムは、１つのタイプの神経繊維に各々が対応するＡ繊維及びＢ繊維を含む神経に神経刺激を送出するためのものである。刺激出力回路は、神経刺激パルスを神経に送出する。神経感知回路は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む神経における神経活動を表す神経信号を感知する。誘発神経反応検出回路は、神経信号を使用して誘発神経反応を検出し、かつ検出タイマ及び比較器を含む。検出タイマは、神経刺激パルスのうちの１つの送出に応答して遅延間隔、第１の検出窓、及び第２の検出窓を時間設定する。遅延間隔は、刺激パルスのうちの１つの送出時に始まる。第１の検出窓は、遅延間隔の満了時に始まる。第２の検出窓は、第１の検出間隔の満了時に始まる。比較器は、第１の検出窓中に感知神経信号を第１の検出閾値と比較することによって誘発神経反応の誘発Ａ繊維反応を検出し、第２の検出窓中に感知神経信号を第２の検出閾値と比較することによって誘発神経反応の誘発Ｂ繊維反応を検出する。
【０００７】
一実施形態では、１つのタイプの神経繊維に各々が対応するＡ繊維及びＢ繊維を含む迷走神経に送出された神経刺激に対する誘発反応を検出する方法を提供する。神経刺激パルスは、神経に送出される。神経における神経活動を表す神経信号が、感知される。神経活動は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む。遅延間隔、第１の検出窓、及び第２の検出窓が時間設定される。遅延間隔は、刺激パルスのうちの１つの送出時に始まる。第１の検出窓は、遅延間隔の満了時に始まる。第２の検出窓は、第１の検出間隔の満了時に始まる。誘発Ａ繊維反応及び誘発Ｂ繊維反応を含む誘発神経反応が、検出される。誘発Ａ繊維反応は、第１の検出窓中に感知神経信号を第１の検出閾値と比較することによって検出される。誘発Ｂ繊維反応は、第２の検出窓中に感知神経信号を第２の検出閾値と比較することによって検出される。
【０００８】
一実施形態では、神経刺激を送出するためのシステムは、刺激出力回路、誘発反応検出回路、及び制御回路を含む。刺激出力回路は、神経刺激パルスを迷走神経に送出する。誘発反応検出回路は、神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を受け取り、生理的信号及び１つ又はそれよりも多くの検出閾値を使用して誘発反応を検出する。制御回路は、検出誘発反応及び格納された基準反応を使用して１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する感知パラメータ調節器を含む。
【０００９】
一実施形態では、神経刺激を送出する方法を提供する。神経刺激パルスは、迷走神経に送出される。誘発反応を示す生理的信号が、感知される。誘発反応の各々は、神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである。誘発反応は、生理的信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって検出される。１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、検出された誘発神経反応を使用して検出される。
【００１０】
一実施形態では、神経刺激を送出するためのシステムは、刺激出力回路、誘発反応検出回路、及び制御回路を含む。刺激出力回路は、神経刺激パルスを迷走神経に送出する。誘発反応検出回路は、神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を受け取り、生理的信号を使用して誘発筋反応を検出する。制御回路は、刺激強度を使用して神経刺激パルスの送出を制御し、かつ刺激パラメータ調節器及び刺激調節タイマを含む。刺激パラメータ調節器は、検出誘発反応を使用して刺激強度を調節する。刺激調節タイマは、指定されたスケジュールに従って検出誘発反応を使用して刺激強度の調節を時間設定する。
【００１１】
一実施形態では、神経刺激を送出する方法を提供する。神経刺激パルスは、迷走神経に送出される。神経刺激パルスの送出は、刺激強度を使用して制御される。刺激強度のレベルは、指定された増分で掃引される。誘発反応を示す生理的信号が、感知される。誘発反応の各々は、神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである。誘発反応は、生理的信号を使用して検出される。刺激閾値が判断される。刺激強度は、誘発反応の１つ又はそれよりも多くの指定された特性を提供するための最小レベルの刺激強度である。刺激強度は、刺激閾値を使用して指定された生理的機能を調節するように調節される。
【００１２】
一実施形態では、神経刺激を送出するためのシステムは、刺激出力回路、誘発反応検出回路、及び制御回路を含む。刺激出力回路は、神経刺激パルスを迷走神経に送出する。誘発反応検出回路は、神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を受け取り、生理的信号を使用して送出された神経刺激パルスの各パルスに対して誘発筋反応のうちの１つを検出する。制御回路は、刺激強度を使用して神経刺激パルスの送出を制御する。制御回路は、送出された指定された数の神経刺激パルスに対して検出されなかった指定された数の誘発神経反応に応答して刺激強度を調節する刺激パラメータ調節器を含む。
【００１３】
一実施形態では、神経刺激を送出する方法を提供する。神経刺激パルスは、迷走神経に送出される。神経刺激の送出は、刺激強度を使用して制御される。補捉検証が実施される。補捉検証は、各々が神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知する段階と、送出された神経刺激パルスの各パルスに対して誘発反応のうちの１つを検出する段階と、送出された指定された数の神経刺激パルスに対して検出されなかった指定された数の誘発反応に応答して刺激強度を調節する段階とを含む。
【００１４】
この「発明の概要」は、本出願の教示の一部の概観であり、本主題の排他的又は網羅的治療であるように考えられるものではない。本主題に関する更なる詳細は、詳細説明及び特許請求の範囲に見出される。本発明の他の態様は、以下の詳細説明を読んで理解し、その一部を形成する図面を考察すると当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその法的均等物によって定められる。
【００１５】
図面は、一般的に、本文献で説明する様々な実施形態を一例として示している。図面は、単に例示的な目的のためであり、正確な縮尺になっていない場合がある。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】迷走神経刺激システム及びシステムを使用する環境の各部分の実施形態の図である。
【図２】誘発反応の検出を行う迷走神経刺激システムの実施形態を示すブロック図である。
【図３】図２の迷走神経刺激システムの別の実施形態を示すブロック図である。
【図４】迷走神経刺激システムを含む埋め込み可能システム及び埋め込み可能システムを使用する環境の各部分の実施形態の図である。
【図５】図４の埋め込み可能システムの実施形態を示すブロック図である。
【図６】神経刺激パルスに対する誘発反応の図である。
【図７】様々な振幅の神経刺激パルスに対する誘発反応の図である。
【図８】様々な刺激閾値を示す図である。
【図９】誘発神経反応を検出するための回路の実施形態を示すブロック図である。
【図１０】誘発神経反応及び検出窓の図である。
【図１１】誘発神経反応を検出するためのシステムの実施形態を示すブロック図である。
【図１２】誘発筋反応を検出するための回路の実施形態を示すブロック図である。
【図１３】誘発筋反応を検出するためのシステムの別の実施形態を示すブロック図である。
【図１４】様々な喉頭信号を感知するための回路の実施形態を示すブロック図である。
【図１５】迷走神経刺激中に誘発反応検出に対する自動閾値調節の方法の実施形態を示す流れ図である。
【図１６】迷走神経刺激に対して刺激強度を調節する方法の実施形態を示す流れ図である。
【図１７】迷走神経の２つのタイプの繊維に対して刺激閾値間の関係の実施例を示す図である。
【図１８】埋め込み可能医療デバイスの患者内への埋め込み中に迷走神経刺激に対して刺激強度を調節する方法の実施形態を示す流れ図である。
【図１９】埋め込み可能医療デバイスを使用する患者による再検査来院中に迷走神経刺激に対して刺激強度を調節する方法の実施形態を示す流れ図である。
【図２０】迷走神経刺激に対して自動補捉検証の方法の実施形態を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の詳細説明において、その一部を形成し、かつ本発明を実施することができる例示的な特定の実施形態を示す添付図面を参照する。それらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするために十分詳細に説明されており、実施形態を組み合わせることができること、又は他の実施形態を利用することができること、及び構造的、論理的、及び電気的変更を本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを理解すべきである。以下の詳細説明は、実施例を提供し、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその法的均等物によって定められる。
【００１８】
本発明の開示における「実施形態」、「一実施形態」、又は「様々な実施形態」への参照は、必ずしも同じ実施形態に対するものでなく、このような参照は、１つ又はそれよりも多くの実施形態を考えている点に注意すべきである。
【００１９】
本文献は、１つ又はそれよりも多くのターゲット機能を調節するために神経刺激を送出し、かつ神経刺激によって誘発される１つ又はそれよりも多くの生理的反応を検出するための方法及びシステムを説明する。誘発された生理的反応の検出は、神経が刺激によって捕捉されたことを示している。様々な実施形態では、各誘発された生理的反応は、神経から及び／又は神経信号の代わりのものとすることができる別の生理的信号から感知された神経信号から検出される。迷走神経刺激は、特に実施例として本文献に説明されるが、本方法及びシステムは、一般的に様々なターゲット神経の刺激に適用される。
【００２０】
迷走神経は、髄質から出て、複合機能的神経支配パターンを通じて人体の複数の臓器をターゲットにする。食道、胃腸管、腎臓、及び膵臓（迷走神経の腹部枝）のような内臓器官、心臓及び肺（迷走神経の胸部枝）のような胸部器官、並びに頸の随意筋及び上気道の複数のセグメント（反回神経、ＲＬＮ）に出入りする神経活動を搬送する迷走神経幹内に遠心性及び求心性神経繊維の両方がある。迷走神経刺激が送出され、１つ又はそれよりも多くの心臓血管機能を調節する一実施形態では、迷走神経が捕捉されることを示す誘発反応の例は、迷走神経から感知された神経信号及び喉頭活動を示す信号を含む。
【００２１】
迷走神経の繊維は、表１に要約するように、Ａ繊維（Ａタイプの繊維とも呼ばれる有髄繊維）、Ｂ繊維（Ｂタイプの繊維とも呼ばれる有髄副交感神経繊維）、及びＣ繊維（Ｃタイプの繊維とも呼ばれる無髄繊維）を含む。内臓及び胸部器官の殆どの機能は、Ｂ繊維の活性化による迷走神経刺激によって調節されるが、Ａ繊維の活性化は、誘発喉頭活動をもたらすと考えられる。実験データによって検証されるように、Ｂ繊維を活性化するのに必要な刺激強度（Ｂ繊維に対する刺激閾値）は、Ｂ繊維の直径がＡ繊維の直径よりも小さいので、Ａ繊維を活性化するのに必要な刺激強度（Ａ繊維に対する刺激閾値）よりも高い。Ｃ繊維を活性化するのに必要な刺激強度（Ｃ繊維に対する刺激閾値）は、Ｃ繊維がそれらの３つのタイプの繊維の中で最も小さい直径を有するので最も高い。
【００２２】
（表１）
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【００２３】
本方法及びシステムは、迷走神経刺激に対する誘発神経及び／又は筋反応を示す様々な信号を感知し、Ｂ繊維の活性化を保証する。様々な実施形態では、迷走神経刺激は、１つ又はそれよりも多くの心臓血管機能を調節するように印加され、迷走神経の誘発神経反応及び／又は喉頭筋の誘発筋反応を示す１つ又はそれよりも多くの信号が感知される。迷走神経の捕捉は、誘発神経及び／又は筋反応を含む検出誘発反応によって検証される。刺激パラメータは、Ｂ繊維を確実に活性化するのに必要な刺激強度を提供するように設定又は調節される。
【００２４】
図１は、迷走神経刺激システム１００及びシステム１００を使用する環境の各部分の実施形態の図である。システム１００は、刺激電極１１０、刺激出力回路１１１、制御回路１１２、神経感知電極１１４Ａ、喉頭活動センサ１１４Ｂ、及び誘発反応検出回路１１６を含む。
【００２５】
図１は、患者の迷走神経１０２の一部分を示している。迷走神経１０２は、ＲＬＮ１０６を含む枝を有する。刺激電極１１０は、刺激出力回路１１１に電気的に接続され、迷走神経１０２上に置かれ、刺激出力回路１１１からの神経刺激パルスの送出が、迷走神経１０２の様々な枝によって神経支配された患者の心臓１０５を含む胸部器官及び／又は腹部器官の機能を調節することを可能にする。図示の実施形態では、刺激電極１１０は、頸迷走神経の上（ＲＬＮ１０６が枝を出すところの頭方の迷走神経１０２の一部分）に置かれる。ＲＬＮ１０６は、喉頭筋（喉頭筋１０７によって表される）を神経支配し、喉頭筋は、神経刺激パルスに反応して収縮することができる。
【００２６】
神経刺激パルスによって誘発された反応が検出される。図示の実施形態では、神経感知電極１１４Ａは、迷走神経１０２の上に置かれ、誘発神経反応を感知し、喉頭活動センサ１１４Ｂは、喉頭筋１０７の中又はその上に置かれ、誘発筋反応を感知する。誘発反応検出回路１１６は、誘発神経及び／又は筋反応を検出する。他の実施形態では、システム１１０は、神経感知電極１１４Ａ及び喉頭活動センサ１１４Ｂのいずれか又は両方を含み、誘発神経反応及び誘発筋反応のいずれか又は両方を感知する。
【００２７】
制御回路１１２は、刺激出力回路１１１からの神経刺激パルスの送出を制御する。一実施形態では、制御回路１１２は、検出された誘発神経及び／又は筋反応を使用して神経刺激の送出を制御し、迷走神経１０２又はその枝のうちの１つ又はそれよりも多くが意図するように活性化されることを保証する。
【００２８】
様々な実施形態では、本文献で説明するその様々な要素を含むシステム１００の回路は、ハードウエア及びソフトウエアの組合せを使用して実施される。様々な実施形態では、本文献で説明するそれらの様々な要素を含む制御回路１１２及び／又は誘発反応検出回路１１６は、１つ又はそれよりも多くの特定の機能を実施するように構成された用途特定の回路、又はこのような機能を実施するようにプログラムされた汎用回路を使用して実施することができる。このような汎用回路は、以下に限定されるものではないが、マイクロプロセッサ又はその一部分、マイクロプロコントローラ又はその一部分、及びプログラマブル論理回路又はその一部分を含む。
【００２９】
図２は、迷走神経刺激システム２００の実施形態を示すブロック図である。システム２００は、システム１００の実施形態であり、刺激電極２１０、刺激出力回路１１１、誘発反応センサ２１４、センサ処理回路２１５、誘発反応検出回路２１６、制御回路２１２、及びストレージ回路２１８を含む。
【００３０】
刺激電極２１０は、１つ又はそれよりも多くの刺激電極を含み、迷走神経１０２を活性化するように神経刺激パルスを送出するのに適する１つ又はそれよりも多くの位置で患者の体に置く。様々な実施形態では、神経刺激パルスによる迷走神経１０２の活性化は、迷走神経１０２の１つ又はそれよりも多くの部分又は枝の活性化を含む。一実施形態では、刺激電極２１０は、刺激電極１１０を含む。一実施形態では、刺激電極２１０は、１つ又はそれよりも多くの埋め込み可能刺激電極を含み、埋め込み可能刺激電極は、１つ又はそれよりも多くの刺激電極を刺激出力回路１１１に電気的に接続するために、各々が１つ又はそれよりも多くの導体を含む１つ又はそれよりも多くの埋め込み可能リードの中に組み込まれる。一実施形態では、刺激電極２１０は、迷走神経１０２上に置かれるような１つ又はそれよりも多くのカフ電極を含む。一実施形態では、刺激電極２１０は、迷走神経１０２上に置かれるような少なくとも１つの双極カフ電極を含む。一実施形態では、刺激電極２１０は、迷走神経１０２上に置かれるような単極カフ電極と、患者の体に又はこの上に置かれた別の刺激電極とを含む。一実施形態では、刺激電極２１０は、迷走神経１０２上又はそれに隣接して置かれるような少なくとも１つの多接触電極を含む。
【００３１】
誘発反応センサ２１４は、神経刺激パルスによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知するのに適する位置で患者の体に又はこの上に置かれるようになっている。一実施形態では、誘発反応センサ２１４は、神経感知電極１１４Ａを含み、神経刺激パルスによって誘発された迷走神経１０２の活動電位を含む誘発神経反応を感知する。誘発神経反応は、誘発Ａ繊維反応及び／又は誘発Ｂ繊維反応を含む。誘発Ａ繊維反応は、神経刺激パルスによって誘発された迷走神経１０２のＡ繊維に活動電位を含む。誘発Ｂ繊維反応は、神経刺激パルスによって誘発された迷走神経１０２のＢ繊維に活動電位を含む。一実施形態では、誘発反応センサ２１４は、喉頭活動センサ１１４Ｂを含み、神経刺激パルスによって誘発された喉頭筋１０７の活動を含む誘発筋反応を感知する。様々な実施形態では、誘発反応センサ２１４は、神経感知電極１１４Ａ及び喉頭活動センサ１１４Ｂのいずれか又は両方を含む。センサ処理回路２１５は、誘発反応の検出のために生理的信号を処理する。誘発反応検出回路２１６は、センサ処理回路２１５から処理された生理的信号を受け取り、処理された生理的信号を使用して誘発反応を検出し、かつ検出誘発反応を表す１つ又はそれよりも多くの反応信号を発生させる。１つ又はそれよりも多くの反応信号は、例えば、迷走神経１０２が神経刺激パルス及び誘発反応の測定特性によって捕捉されるか否かに関する情報を含む。
【００３２】
制御回路２１２は、パルス振幅及びパルス幅のような１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータによって表される刺激強度を使用して神経刺激パルスの送出を制御する。刺激強度は、パルス振幅及びパルス幅によって測定された時の神経刺激パルスの各々におけるエネルギである。制御回路２１２は、パラメータ調節器２２０を含み、１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータを調節することによって刺激強度を調節する。一実施形態では、パラメータ調節器２２０は、誘発反応検出回路２１６によって発生する１つ又はそれよりも多くの信号を使用して１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータを調節する。
【００３３】
ストレージ回路２１８は、誘発反応の１つ又はそれよりも多くの波形の形態の誘発反応と、誘発反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータとを格納する。一実施形態では、ストレージ回路２１８は、検出誘発反応に関連付けられた刺激強度を格納する。
【００３４】
様々な実施形態では、図２に示すようにその要素の様々な実施形態を含むシステム２００の回路は、本文献で説明する様々な機能を実施するようにプログラムされる。様々な実施形態では、このような機能は、以下に限定されるものではないが、図１５、図１６及び図１８〜図２０を参照して説明するものを含む方法の実施を可能にする。
【００３５】
図３は、迷走神経刺激システム３００の実施形態を示すブロック図である。システム３００は、システム１００又は２００の実施形態であり、刺激電極２１０、刺激出力回路１１１、誘発反応センサ２１４、センサ処理回路２１５、誘発反応検出回路３１６、制御回路３１２、及びストレージ回路２１８を含む。
【００３６】
誘発反応検出回路３１６は、誘発反応検出回路２１６の実施形態であり、生理的信号を使用して誘発反応を検出し、検出誘発反応を表す１つ又はそれよりも多くの反応信号を発生させる。誘発反応検出回路３１６は、検出タイマ３２６、比較器３２７、及び測定モジュール３２８を含む。検出タイマ３２６は、誘発反応の検出のタイミングを制御する。このようなタイミングの例は、指定されたスケジュールによる検出の開始と、内部に誘発反応が検出されることが予想される１つ又はそれよりも多くの検出窓とを含む。比較器３２７は、生理的信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって誘発反応を検出する。一実施形態では、比較器３２７は、１つ又はそれよりも多くの検出窓中に生理的信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって誘発反応を検出する。測定モジュール３２８は、誘発反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する。１つ又はそれよりも多くの特性パラメータの例は、誘発反応の振幅、誘発反応の幅、及び誘発反応の周波数特性を含む。様々な実施形態では、１つ又はそれよりも多くの特性パラメータは、各々が誘発反応のうちの１つから測定された値であり、又は複数の誘発反応から測定された値の平均値である。様々な実施形態では、１つ又はそれよりも多くの反応信号の例は、神経刺激パルスによる迷走神経の捕捉を示す補捉検証信号と、誘発反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを表す１つ又はそれよりも多くの信号とを含む。
【００３７】
制御回路３１２は、制御回路２１２の実施形態であり、かつ刺激強度を使用して神経刺激パルスの送出を制御する。制御回路３１２は、パラメータ調節器３２０を含み、これは、パラメータ調節器２２０の実施形態あり、１つ又はそれよりも多くの反応信号を使用して刺激パラメータのうちの１つ又はそれよりも多くのパラメータを調節する。図示の実施形態では、パラメータ調節器３２０は、感知パラメータ調節器３２１、感知調節タイマ３２２、刺激パラメータ調節器３２３、及び刺激調節タイマ３２４を含む。感知パラメータ調節器３２１は、誘発反応を検出するために比較器３２７を使用する１つ又はそれよりも多くの検出閾値を調節する。感知調節タイマ３２２は、指定されたスケジュールに従って及び／又はユーザ指令に応答して１つ又はそれよりも多くの検出閾値の調節のタイミングを制御する。刺激パラメータ調節器３２３は、神経刺激パルスのパルス振幅及びパルス幅のいずれか又は両方を含む、刺激パラメータのうちの１つ又はそれよりも多くを調節することによって刺激強度を調節する。様々な実施形態では、刺激パラメータ調節器３２３はまた、パルス周波数、負荷サイクル、及び刺激持続期間のような他の刺激パラメータを調節する。刺激調節タイマ３２４は、指定されたスケジュールに従って及び／又はユーザ指令に応答して刺激強度の調節のタイミングを制御する。
【００３８】
図４は、埋め込み可能システム４３０及び埋め込み可能システム４３０を使用する環境の各部分の実施形態の図である。埋め込み可能システム４３０は、本文献で説明するようなその様々な実施形態を含むシステム１００を含む。
【００３９】
システム４３０は、埋め込み可能システム４３２及び外部システム４３６を含む。埋め込み可能システム４３２は、埋め込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）４３４を含む。外部システム４３６及びＩＭＤ４３４は、遠隔測定リンク４３５を通じて通信する。様々な実施形態では、埋め込み可能システム４３２は、システム２００又はシステム３００を含む。様々な実施形態では、ＩＭＤ４３４は、心臓律動管理（ＣＲＭ）デバイスをシステム２００の一部分又はシステム３００の一部分を含む神経感知及び刺激デバイスと一体化する。ＣＲＭデバイスは、心臓電気活動を感知し、心臓刺激を送出する。ＣＲＭデバイスの例は、ペースメーカー、心臓除細動器／除細動器、複合型ペースメーカー−心臓除細動器／除細動器、心臓再同期治療（ＣＲＴ）デバイス、及び心臓リモデリング制御治療（ＲＣＴ）デバイスを含む。様々な実施形態では、神経活動を感知し、心臓刺激の必要性を示し、及び／又はペーシングパルス送出のタイミングを制御する。様々な実施形態では、心臓活動を感知し、神経刺激を心臓周期に同期させるなどの神経刺激パルス送出のタイミングを制御する。
【００４０】
図５は、埋め込み可能システム５３０の実施形態を示すブロック図である。埋め込み可能システム５３０は、埋め込み可能回路４３０の実施形態であり、ＩＭＤ５３４及び外部システム５３６を含む。
【００４１】
ＩＭＤ５３４は、ＩＭＤ４３４の実施形態であり、ＩＭＤ回路５３９及びＩＭＤ回路５３９を封入する埋め込み可能ハウジング５３８を含む。一実施形態では、ＩＭＤ回路５３９は、少なくとも刺激出力回路１１１及び制御回路２１２又は３１２を含む。別の実施形態では、ＩＭＤ回路５３９は、少なくとも刺激出力回路１１１、センサ処理回路２１５、誘発反応検出回路２１６又は３１６、制御回路２１２又は３１２、及びストレージ回路２１８を含む。様々な実施形態では、ＩＭＤ回路５３９は、システム２００又はシステム３００の様々な要素を含む。
【００４２】
外部システム５３６は、外部システム４３６の実施形態であり、遠隔測定リンク４３５を通じてＩＭＤ５３４に通信可能に結合される。外部システム５３６は、ユーザインタフェース５４０を含む。ユーザインタフェース５４０は、表示デバイス５４２及びユーザ入力デバイス５４４を含む。表示デバイス５４２は、ディスプレイスクリーン５４３を含み、例えば、検出誘発反応の波形、１つ又はそれよりも多くの反応信号、測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータ、及び／又は刺激強度を表示する。ユーザ入力デバイス５４４は、医師又は他の介護者のようなユーザからユーザ指令を受け取る。ユーザ指令の例は、本文献で説明するような神経刺激パルスの送出を始めるためのユーザ指令、１つ又はそれよりも多くの検出閾値の調節を開始するためのユーザ指令、刺激強度の調節を開始するためのユーザ指令、及び自動補捉検証を開始するためのユーザ指令を含む。
【００４３】
一実施形態では、外部システム５３６は、ユーザインタフェース５４０を含むプログラマーを含む。一実施形態では、外部システム５３６は、遠隔測定リンク４３５を通じてＩＭＤ５３４に通信可能に結合された外部デバイスと、遠い位置にあって通信網を通じて外部デバイスに通信可能に結合された遠隔デバイスとを含む患者管理システムを含む。外部デバイス及び／又は遠隔デバイスは、ユーザインタフェース５４０を含む。
【００４４】
図６は、迷走神経から記録された神経信号及び喉頭筋から記録された筋電図（ＥＭＧ）信号に見られるような頸迷走神経に送出された神経刺激パルスに対する誘発反応の図である。神経信号は、神経刺激パルスの送出に続く誘発神経反応を含む。誘発神経反応と神経刺激パルスの送出の間の時間遅延は、神経信号感知部位と刺激部位の間の距離の関数である。誘発神経反応は、誘発Ａ繊維反応及び誘発Ｂ繊維反応を含む。図６に見られるように、誘発Ａ繊維反応は、誘発Ｂ繊維反応に先行する。ＥＭＧ信号は、神経刺激パルスの送出に続く誘発筋反応を含む。誘発筋反応と神経刺激パルスの送出の間の時間遅延は、ＩＭＧ信号感知部位と刺激部位の間の距離の関数である。様々な実施形態では、時間遅延は、感知部位と刺激部位の間の距離を使用して推定され、誘発反応の検出を容易にする。
【００４５】
図７は、様々な強度の神経刺激パルスに対する誘発反応の図である。異なるパルス振幅を有する神経刺激パルスに対する誘発神経及び筋反応を含む神経及びＥＭＧ信号が示されている。神経及びＥＭＧ信号の形態変化は、より多くの神経繊維が、パルス振幅が増大する時に捕捉されることを示している。Ａ繊維及び筋反応を誘発するのに必要な最小パルス振幅は、Ｂ繊維反応を誘発するのに必要な最小パルス振幅よりも低い。
【００４６】
図８は、繊維動員のパーセントに対応するパルス振幅である様々な刺激閾値を示す動員曲線を示す図である。刺激閾値曲線は、図７の神経及びＥＭＧ信号から観察されるものと一致する傾向を示している。誘発Ａ繊維反応は、刺激（電流）振幅が約０．８ｍＡである時に検出可能になり始める。誘発Ｂ繊維反応は、刺激振幅が約１．５ｍＡから２ｍＡである時に検出可能になり始める。Ａ繊維は、主として喉頭筋の活性化の役割を担う迷走神経のモータ繊維に対応し、Ｂ繊維は、主として心臓血管機能を含む生理的機能の調節の役割を担う迷走神経の副交感神経繊維の一部に対応すると考えられる。
【００４７】
図９は、誘発神経反応を検出するための回路の実施形態を示すブロック図である。一実施形態では、回路は、ＩＭＤ回路５３９の一部である。回路は、刺激出力回路１１１、神経感知回路９１５、及び誘発神経反応検出回路９１６を含む。刺激出力回路１１１は、神経刺激パルスを迷走神経に送出する。神経感知回路９１５は、センサ処理回路２１５の実施形態であり、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む迷走神経における神経活動を表す神経信号を感知する。誘発神経反応検出回路９１６は、誘発反応検出回路２１６の実施形態であり、神経信号を使用して誘発神経反応を検出する。誘発神経反応検出回路９１６は、検出タイマ９２６及び比較器９２７を含む。検出タイマ９２６は、神経刺激パルスのうちの１つの送出に応答して遅延間隔、検出窓Ａ、及び検出窓Ｂを時間設定する。図１０に示すように、遅延間隔は、刺激パルスのうちの１つの送出時に始まる。誘発Ａ繊維反応が予想される時間窓である検出窓Ａは、遅延間隔の満了時に始まる。誘発Ｂ繊維反応が予想される時間窓である検出窓Ｂは、検出間隔Ａの満了時に始まる。比較器９２７は、検出窓Ａ中に感知神経信号を検出閾値Ａと比較することによって誘発Ａ繊維反応を検出し、検出窓Ｂ中に感知神経信号を検出閾値Ｂと比較することによって誘発Ｂ繊維反応を検出する。別の実施形態では、誘発神経反応検出回路９１６は、比較器９２７を含むが検出タイマ９２６は含まない。比較器９２７は、感知神経信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって誘発神経反応を検出する。
【００４８】
図１１は、誘発神経反応を検出するためのシステムの実施形態を示すブロック図である。システムは、刺激電極２１０、刺激出力回路１１１、神経感知電極１１１４、神経感知回路９１５、及び誘発神経反応検出回路１１１６を含む。
【００４９】
神経感知電極１１１４は、誘発反応センサ２１４の実施形態であり、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む迷走神経における神経活動を表す神経信号を感知するのに適する位置で患者の体に置かれるように構成される。一実施形態では、神経感知電極１１１４は、埋め込み可能システム４３２の一部である埋め込み可能神経感知電極を含む。一実施形態では、神経感知電極１１１４は、迷走神経上に置かれるような１つ又はそれよりも多くのカフ電極を含む。神経感知回路９１５は、センサ処理回路２１５の実施形態であり、神経感知電極１１１４を通して神経信号を感知する。
【００５０】
誘発神経反応検出回路１１１６は、誘発神経反応検出回路９１６の実施形態及び誘発反応検出回路２１６又は３１６の実施形態であり、感知神経信号を使用して誘発神経反応を検出する。誘発神経反応検出回路１１１６は、少なくとも比較器９２７及び誘発神経反応測定モジュール１１２８を含み、少なくとも１つの検出窓を使用する場合検出タイマ９２６を含む。様々な実施形態では、誘発神経反応検出回路１１６は、定期的のような指定されたスケジュールに従って、又はユーザ指令に応答して誘発神経反応を検出する。誘発神経反応測定モジュール１１２８は、測定モジュール３２８の実施形態であり、誘発神経反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する。一実施形態では、誘発神経反応測定モジュール１１２８は、１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定して示している。１つ又はそれよりも多くの特性パラメータの例は、検出窓Ａ中に感知神経信号のピーク振幅である誘発Ａ繊維反応の振幅を含み、誘発Ａ繊維反応の幅は、感知神経信号の振幅が検出窓Ａ中に検出閾値Ａを超える時間間隔であり、誘発Ｂ繊維反応の振幅は、検出窓Ｂ中に感知神経信号のピーク振幅であり、かつ誘発Ｂ繊維反応の幅は、感知神経信号の振幅が検出窓Ｂ中に検出閾値Ｂを超える時間間隔である。
【００５１】
動物研究からの実験データは、検出窓Ａの誘発神経反応（すなわち、誘発Ａ繊維反応）の振幅は、約５から２０μＶの範囲にあり、検出窓Ｂの誘発神経反応（すなわち、誘発Ｂ繊維反応）は、約１から６μＶの範囲にあることを示している。実験中に、検出窓Ａの持続期間は、５ｍｓに設定され、検出窓Ｂの持続期間は、５ｍｓに設定された。遅延間隔又は検出窓Ａ及び検出窓Ｂの各々を開始するためのタイミングは、シミュレーション部位と感知部位の間の距離に依存する。
【００５２】
シミュレーション部位及び感知部位が互いに近い場合、遅延間隔及び検出窓Ａを正確に設定することが困難な場合がある。その結果、誘発Ａ繊維反応を検出することが困難な場合がある。しかし、誘発Ｂ繊維反応の検出は、Ｂ繊維が、心臓血管機能のような迷走神経刺激のターゲット機能を調節する役割を担うと考えられるので、重要な関心事になる。
【００５３】
一実施形態では、シミュレーション部位と感知部位の間の距離は、ユーザ入力デバイス５４４によってユーザから受け入れられる。一実施形態では、刺激部位は、神経刺激電極が迷走神経上に置かれる位置であり、感知部位は、神経感知電極が迷走神経上に置かれる位置である。検出タイマ９２６は、遅延間隔、検出窓Ａ、及び検出窓Ｂを各々その距離の関数として判断する。一実施形態では、遅延間隔の長さ、検出窓Ａ、及び検出窓Ｂは、非捕捉電気神経刺激パルスとそのパルスによって達成される場（非誘発反応）の間の時間を使用して各々較正される。
【００５４】
図１２は、誘発筋反応を検出するための回路の実施形態を示すブロック図である。一実施形態では、回路は、ＩＭＤ回路５３９の一部である。回路は、刺激出力回路１１１、喉頭活動感知回路１２１５、及び誘発筋反応検出回路１２１６を含む。刺激出力回路１１１は、神経刺激パルスを迷走神経に送出する。喉頭活動感知回路１２１５は、センサ処理回路２１５の実施形態であり、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を表す喉頭信号を感知する。誘発筋反応検出回路１２１６は、誘発反応検出回路２１６の実施形態であり、喉頭信号を使用して誘発筋反応を検出する。図示の実施形態では、誘発神経反応検出回路１２１６は、検出タイマ１２２６及び比較器１２２７を含む。検出タイマ１２２６は、誘発筋反応の検出が予想される検出窓を時間設定する。比較器１２２７は、検出窓中に感知喉頭信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって誘発筋反応を検出する。別の実施形態では、誘発神経反応検出回路１２１６は、比較器１２２７を含むが検出タイマ１２２６は含まない。比較器１２２７は、感知喉頭信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって誘発筋反応を検出する。
【００５５】
図１３は、誘発筋反応を検出するためのシステムの実施形態を示すブロック図である。システムは、刺激電極２１０、刺激出力回路１１１、喉頭活動センサ１３１４、喉頭活動感知回路１２１５、及び誘発筋反応検出回路１３１６を含む。
【００５６】
喉頭活動センサ１３１４は、誘発反応センサ２１４の実施形態であり、喉頭信号を感知するのに適する位置で患者の体に又はこの上に置かれるように構成される。一実施形態では、喉頭活動センサ１３１４は、患者の体に置かれるような埋め込み可能喉頭活動センサを含む。別の実施形態では、喉頭活動センサ１３１４は、患者の体の表面上に置かれるような外部喉頭活動センサを含む。喉頭活動感知回路１２１５は、センサ処理回路２１５の実施形態であり、喉頭活動センサ１３１４によって感知された信号を処理する。喉頭信号、喉頭活動センサ１３１４、及び喉頭活動感知回路１２１５の例は、図１４を参照して以下に説明する。
【００５７】
誘発筋反応検出回路１３１６は、誘発筋反応検出回路１２１６の実施形態及び誘発反応検出回路２１６又は３１６の実施形態であり、感知喉頭信号を使用して誘発筋反応を検出する。誘発筋反応検出回路１３１６は、少なくとも比較器１２２７及び誘発筋反応測定モジュール１３２８を含み、検出窓を使用する場合検出タイマ１２２６を含む。一実施形態では、誘発筋反応検出回路１３１６は、定期的のような指定されたスケジュールに従って又はユーザ指令に応答して誘発筋反応を検出する。誘発筋反応測定モジュール１３２８は、測定モジュール３２８の実施形態であり、１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定する。一実施形態では、誘発筋反応測定モジュール１３２８は、１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを測定してその傾向を示す。１つ又はそれよりも多くの特性パラメータの例は、誘発筋反応の振幅と、複数の神経刺激パルスに続く多重誘発筋反応の合計と、神経刺激パルスの送出とその神経刺激パルスの送出から生じる誘発筋反応の検出の間の時間とを含む。
【００５８】
誘発筋反応の振幅は、より多くのモータ繊維（Ａ繊維）が神経刺激パルスの送出によって捕捉される時に増大する。より多くのモータ繊維は、刺激強度が増大する時に捕捉される。
【００５９】
Ａ繊維を捕捉するための刺激閾値とＢ繊維の捕捉によりターゲット生理的機能を有効に調節するための刺激閾値との間に略一定の関係を識別することができると考えられる。刺激強度は、１つ又はそれよりも多くの指定された生理的反応を誘発するのに必要な最小刺激強度である。初期誘発筋反応を提供する初期刺激閾値が判断される時に、刺激強度は、初期刺激閾値及び識別された略一定の関係を使用して判断されるレベルに設定される。初期誘発筋反応は、刺激強度が低い初期レベルから増大する時に検出可能になり始める誘発筋反応である。初期刺激閾値は、初期誘発筋反応を生成する刺激強度である。一実施形態では、略一定の関係は、患者集団を使用して定量的に確立される。患者に施行された迷走神経刺激治療の刺激強度は、次に、初期刺激閾値及び確立された略一定の関係を使用して設定される。
【００６０】
図１４は、様々な喉頭信号を検出するための回路の実施形態を示すブロック図である。回路は、喉頭活動センサ１４１４及び喉頭活動感知回路１４１５を含む。喉頭活動センサ１４１４は、喉頭活動センサ１３１４の実施形態である。喉頭活動感知回路１４１５は、喉頭活動感知回路１２１５の実施形態である。図示の実施形態では、喉頭活動センサ１４１４は、ＥＭＧ感知電極１４１４Ａ、加速度計１４１４Ｂ、及びボイスセンサ１４１４Ｃを含み、喉頭活動感知回路１４１５は、ＥＭＧ感知回路１４１５Ａ、活動感知回路１４１５Ｂ、及びボイス感知回路１４１５Ｃを含む。これは、ユーザ又は図１３のシステムによる喉頭信号の選択を可能にし、また誘発筋反応の検出のために多重喉頭信号の使用を可能にする。様々な実施形態では、喉頭活動センサ１４１４は、ＥＭＧ感知電極１４１４Ａ、加速度計１４１４Ｂ、及びボイスセンサ１４１４Ｃのうちのいずれか１つ又はそれよりも多くを含み、喉頭活動感知回路１４１５は、使用する喉頭信号に応じてＥＭＧ感知回路１４１５Ａ、活動感知回路１４１５Ｂ、及びボイス感知回路１４１５Ｃのうちの対応する１つ又はそれよりも多くを含む。
【００６１】
ＥＭＧ感知電極１４１４Ａは、喉頭筋１０７から喉頭信号としてＥＭＧ信号を感知するのに適する位置で患者の体に又はこの上に置かれるように構成される。ＥＭＧ信号は、誘発筋反応を含む喉頭筋１０７の活動を示している。一実施形態では、ＥＭＧ感知電極１４１４Ａは、筋内電極のような埋め込み可能ＥＭＧ感知電極を含む。ＥＭＧ感知回路１４１５Ａは、ＥＭＧ感知電極１４１４Ａを通してＥＭＧ信号感知する。誘発筋反応検出回路１２１６又は１３１６は、感知されたＥＭＧ信号を使用して誘発筋反応を検出する。
【００６２】
加速度計１４１４Ｂは、喉頭信号として加速度信号を感知するのに適する位置で患者の体に又はこの上に置かれるように構成される。加速度信号は、誘発筋反応を含む喉頭筋１０７の活動を示している。一実施形態では、加速度計１４１４Ｂは、埋め込み可能加速度計を含む。活動感知回路１４１５Ｂは、加速度計１４１４Ｂによって感知された加速度信号を処理する。誘発筋反応検出回路１２１６又は１３１６は、処理された加速度信号を使用して誘発筋反応を検出する。
【００６３】
ボイスセンサ１４１４Ｃは、喉頭信号としてボイス信号を感知するのに適する位置で患者の体に又はこの上に置かれるように構成される。一実施形態では、ボイスセンサ１４１４Ｃは、マイクロホンを含む。一実施形態では、ボイスセンサ１４１４Ｃは、埋め込み可能ボイスセンサを含む。迷走神経は、喉頭筋を活性化することによって嗄声のような患者の声の変化を引き起こすことは公知である。従って、ボイス信号の一定の変化は、誘発神経筋反応を含む喉頭筋１０７の活動を示している。ボイス感知回路１４１５Ｃは、ボイスセンサ１４１４Ｃによって感知されたボイス信号を処理する。誘発筋反応検出回路１２１６又は１３１６は、ボイス信号の周波数特性の変化を検出することなどによって処理されたボイス信号を使用して誘発筋反応を検出する。
【００６４】
図１５は、迷走神経刺激中に誘発反応検出に対する自動閾値調節（「自動感知」とも呼ばれる）の方法１５００の実施形態を示す流れ図である。様々な実施形態では、方法１５００は、本文献で説明するその様々な実施形態を含むシステム１００を使用して実施される。自動閾値調節は、本文献で説明するその様々な実施形態を含む誘発反応検出回路１１６によって使用される１つ又はそれよりも多くの検出閾値の自動調節を提供する。様々な実施形態では、誘発反応検出回路１１６は、指定されたスケジュールに従って方法１５００を実施するように構成される。一実施形態では、誘発反応検出回路１１６は、毎月、毎週、毎日、毎時、神経刺激パルスのバースト毎、又は神経刺激パルスのパルス毎など定期的に方法１５００を実施するように構成される。
【００６５】
１５０２において、神経刺激パルスは、迷走神経に送出される。１５０４において、生理的信号が感知される。生理的信号は、各々が神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示している。１５０６において、誘発反応は、生理的信号を１つ又はそれよりも多くの検出閾値と比較することによって検出される。１５０８において、１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、必要に応じて検出された誘発神経反応を使用して調節される。
【００６６】
一実施形態では、生理的信号は、１５０４において誘発反応センサ２１４及びセンサ処理回路２１５を使用して感知される。誘発反応は、１５０６において誘発反応検出回路３１６によって検出される。１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、感知パラメータ調節器３２１によって調節される。感知調節タイマ３２２は、指定されたスケジュールに従って又はユーザ指令に応答して方法１５００の実施を時間設定する。
【００６７】
一実施形態では、生理的信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む迷走神経における神経活動を表す神経信号を含み、誘発反応は、誘発神経反応を含む。１５０４において、神経信号が感知される。１５０６において、誘発神経反応が検出される。一実施形態では、誘発神経反応を表す誘発神経反応波形が検出されて格納される。波形は、１つの検出された誘発神経反応又はいくつかの検出された誘発神経反応の平均のものである。一実施形態では、誘発神経反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータが、測定される。１つ又はそれよりも多くの特性パラメータの例は、上述のように、誘発Ａ繊維反応の振幅、誘発Ａ繊維反応の幅、誘発Ｂ繊維反応の振幅、及び誘発Ｂ繊維反応の幅を含む。一実施形態では、測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータは、予定通り又は必要に応じてユーザに表示するために示され及び／又は格納される。１５０６において、検出閾値Ａ及び検出閾値Ｂのような１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、検出された誘発神経反応を使用して調節される。一実施形態では、検出された誘発神経反応は、格納された基準反応と比較される。これは、誘発神経反応波形を格納された基準波形と比較する段階及び／又は１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを格納された１つ又はそれよりも多くの基準特性パラメータと比較する段階を含む。基準波形及び／又は１つ又はそれよりも多くの基準特性パラメータは、患者に対する初期システム設定（埋め込み可能システム４３２の埋め込みのような）中に、再検査来院中に、又は一定の基準が合っている時の誘発神経反応検出回路９１６によって自動的に患者に対して確立される。１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、格納された基準反応から実質的に外れた検出された誘発神経反応に応答して調節される。一実施形態では、ユーザは、格納された基準反応から実質的に外れた検出された誘発神経反応に応答して注意を喚起される。
【００６８】
一実施形態では、生理的信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を表す喉頭信号を含み、誘発反応は、誘発筋反応を含む。１５０４において、喉頭信号が感知される。１５０６において、誘発喉頭筋反応が検出される。一実施形態では、誘発筋反応を表す誘発筋反応波形が検出されて格納される。波形は、１つの検出された誘発筋反応又はいくつかの検出された誘発筋反応の平均のものである。一実施形態では、誘発筋反応の１つ又はそれよりも多くの特性パラメータが測定される。１つ又はそれよりも多くの特性パラメータの例は、感知喉頭信号の最大振幅を含む。一実施形態では、測定された１つ又はそれよりも多くの特性パラメータは、予定通り又は必要に応じてユーザに表示するために示され及び／又は格納される。１５０６において、１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、検出された誘発筋反応を使用して調節される。一実施形態では、検出された誘発筋反応は、格納された基準反応と比較される。これは、誘発反応波形を格納された基準波形と比較する段階及び／又は１つ又はそれよりも多くの特性パラメータを格納された１つ又はそれよりも多くの基準特性パラメータと比較する段階を含む。基準波形及び／又は１つ又はそれよりも多くの基準特性パラメータは、患者に対する初期システム設定中に（埋め込み可能システム４３２の埋め込みのような）、再検査来院中に又は一定の基準が合っている時に誘発筋反応検出回路９１６によって自動的に患者に対して確立される。１つ又はそれよりも多くの検出閾値は、格納された基準反応から実質的に外れた検出された誘発筋反応に応答して調節される。一実施形態では、ユーザは、格納された基準反応から実質的に外れた検出された誘発筋反応に応答して注意を喚起される。
【００６９】
図１６は、迷走神経刺激に対して刺激強度を調節する方法１６００の実施形態を示す流れ図である。様々な実施形態では、方法１６００は、本文献で説明するその様々な実施形態を含むシステム１００を使用して実施される。
【００７０】
１６０２において、神経刺激パルスは、迷走神経に送出される。１６０４において、神経刺激パルスの送出は、刺激強度を使用して制御される。刺激強度は、パルス振幅及びパルス幅を含む刺激パラメータを調節することによって調節可能である。１６０６において、刺激強度は、指定された増分で掃引される。１６０８において、生理的信号が感知される。生理的信号は、各々が神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示している。１６１０において、誘発反応が検出される。１６１２において、刺激閾値が判断される。刺激閾値は、誘発反応の１つ又はそれよりも多くの指定された特性を提供するための最小レベルの刺激強度である。１６１４において、刺激強度は、刺激閾値を使用して指定された生理的機能を調節するように調節される。一実施形態では、生理的機能は、心臓血管機能を含む。一実施形態では、方法１６００の各性能から測定された刺激閾値が示されている。様々な実施形態では、刺激閾値の傾向を使用して、病態及び／又はデバイス問題を示している。例えば、実質的に刺激閾値を増大させることで、電気接続不足又はリード欠陥のようなデバイス問題又は神経損傷のような病態を示すことができる。これが起こると、ユーザは、患者及び神経刺激システムを調べるために注意を喚起される。刺激強度がその最大レベルにより掃引された後に、刺激閾値が判断されない場合、ユーザはまた、異常に高い刺激閾値がデバイス問題又は病態を示すので注意を喚起される。
【００７１】
一実施形態では、刺激パラメータ調節器３２３は、１６０６において刺激強度の掃引を制御する。生理的信号は、１６０８において誘発反応センサ２１４及びセンサ処理回路２１５を使用して感知される。誘発反応は、１６１０において誘発反応検出回路３１６によって検出される。刺激閾値は、１６１２において刺激パラメータ調節器３２３によって判断される。刺激強度は、１６１４において、刺激パラメータ調節器３２３によって調節される。刺激調節タイマ３２４は、指定されたスケジュールに従って又はユーザ指令に応答して方法１６００の実施を開始し及び／又は時間設定する。
【００７２】
一実施形態では、生理的信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む迷走神経における神経活動を表す神経信号を含み、誘発反応は、誘発神経反応を含む。１６０８において、神経信号が検出される。１６１０において、誘発神経反応が検出される。一実施形態では、誘発神経反応を表す誘発神経反応波形が検出されて格納される。波形は、１つの検出された誘発神経反応又はいくつかの検出された誘発神経反応の平均のものである。１６１２において、誘発神経反応の１つ又はそれよりも多くの指定された効果に対する刺激閾値が判断される。１つ又はそれよりも多くの指定された効果の例は、検出窓Ａ中の感知神経信号の振幅が閾値振幅に達すること、検出窓Ａ中に検出誘発反応の幅が閾値幅に達すること、誘発Ｂ繊維反応が検出窓Ｂ中に検出されること、及び検出された誘発神経反応波形と格納された基準波形の間の相関が閾値相関に達することを含む。１６１４において、刺激強度は、刺激閾値を使用して心臓血管機能のような指定された生理的機能を調節するように調節される。
【００７３】
一実施形態では、生理的信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を表す喉頭信号を含み、誘発反応は、誘発筋反応を含む。１６０８において、喉頭信号が検出される。１６１０において、誘発筋反応が検出される。一実施形態では、誘発筋反応を表す誘発筋反応波形が検出されて格納される。波形は、１つの検出された誘発筋反応又はいくつかの検出された誘発筋反応の平均のものである。１６１２において、誘発筋反応の１つ又はそれよりも多くの指定された効果に対する刺激閾値が判断される。１つ又はそれよりも多くの指定された効果の例は、検出窓中の感知喉頭信号の振幅が閾値振幅に達すること、誘発筋反応が検出窓中に検出され、検出された誘発筋反応波形と格納された基準波形の間の相関が閾値相関に達することを含む。１６１４において、刺激強度は、刺激閾値を使用して心臓血管機能のような指定された生理的機能を調節するように調節される。
【００７４】
感知された生理的信号が喉頭信号を含む一実施形態では、閾値振幅は、誘発筋反応の検出を可能にする喉頭信号の最小振幅に設定され、対応する刺激閾値は、初期刺激閾値として記録される。刺激強度は、初期刺激閾値と心臓血管機能のような指定された生理的機能に関連付けられた刺激強度の値の間の所定の関係を使用して計算されたレベルに調節される。Ａ繊維は、主として喉頭筋の活性化の役割を担う迷走神経のモータ繊維に対応し、Ｂ繊維は、主として心臓血管機能を含む生理的機能の調節の役割を担う迷走神経の副交感神経繊維の一部に対応すると考えられるので、所定の関係は、Ａ繊維を活性化するための刺激閾値（閾値Ａ）とＢ繊維を活性化するための刺激閾値（閾値Ｂ）の間の関係である。実験データは、このような関係が定数によって近似値を判断することができることを示している。図１７は、このような関係の例を示す図である。プロットは、様々なパルス幅に対して、閾値Ｂと閾値Ａの間の差対閾値Ｂと閾値Ａの合計の比率、すなわち、（閾値Ｂ−閾値Ａ）／（閾値Ｂ＋閾値Ａ）の正規化ダイナミックレンジを示し、ここで閾値Ａは、Ａ繊維の約５０％を動員するための刺激閾値であり、閾値Ｂは、Ｂ繊維の約５０％を動員するための刺激閾値である。従って、刺激強度は、初期刺激閾値に定数を掛けることによって計算される。
【００７５】
一実施形態では、方法１６００は、システム１００によって自動的に実施される。この自動刺激強度調節（「自動閾値」とも呼ばれる）は、指定された生理的機能を調節するために刺激強度の自動調節を行う。様々な実施形態では、本文献で説明するようなそれらの様々な実施形態を含む制御回路１１２及び誘発反応検出回路１１６は、指定されたスケジュールに従って方法１６００を実施するように構成される。一実施形態では、制御回路１１２及び誘発反応検出回路１１６は、毎月、毎週、毎日、毎時、神経刺激パルスのバースト毎、又は神経刺激パルスのパルス毎など定期的に方法１６００を実施するように構成される。他の実施形態では、刺激強度の調節は、図１８及び図１９を参照して以下で説明するようなシステム１００を使用してユーザによって実施される。
【００７６】
図１８は、埋め込み可能医療デバイスの埋め込み中に迷走神経刺激に対して刺激強度を調節する方法１８００の実施形態を示す流れ図である。一実施形態では、方法１８００は、本文献で説明するその様々な実施形態を含むシステム１００を使用してユーザによって実施される。
【００７７】
１８０２において、刺激電極は、患者の迷走神経上に置かれる。１８０４において、刺激電極は、迷走神経に神経刺激パルスを送出するために刺激出力回路１１１と制御回路１１２とを含む神経刺激器に接続される。神経刺激器は、埋め込み処理中に使用するための外部デバイス又は患者の中に埋め込むように考えられている埋め込み可能医療デバイスとすることができる。
【００７８】
１８０６において、誘発反応センサは、各々が神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知するために患者に置かれる。様々な実施形態では、これは、神経信号を感知するために迷走神経上に神経感知電極を置く段階及び／又は喉頭信号を感知するのに適する位置に喉頭活動センサを置く段階を含む。神経信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む迷走神経における神経活動を表している。喉頭信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を表している。様々な実施形態では、誘発反応センサは、埋め込み処理中の一時使用のためであり又は患者の中に埋め込み可能医療デバイスを埋め込むように考えられている場合がある。
【００７９】
１８０８において、神経刺激パルスは、刺激電極を通して送出される。神経刺激パルスの送出は、指定された低レベルで始まる刺激強度を使用して制御される。刺激強度は、パルス振幅及び／又はパルス幅を含む１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータによって制御される。１８１０において、生理的信号が感知される。
【００８０】
１８１２において、波形及び測定情報を含む誘発反応は、ユーザに対してディスプレイスクリーン上に示される。生理的信号が神経刺激を含む時に、図示の情報の例は、誘発神経反応の振幅と、複数の誘発神経反応の合計と、神経刺激パルスの送出とその神経刺激パルスの送出から生じる誘発神経反応の検出との間の時間と、反応特性の表記法（例えば、「Ａ繊維」及び「Ｂ繊維」ラベル）と、刺激強度を制御するものを含む刺激パラメータとを含む。生理的信号が喉頭信号を含む時に、図示の情報の例は、誘発筋反応の振幅と、複数の誘発筋反応の合計と、神経刺激パルスの送出とその神経刺激パルスの送出から生じる誘発筋反応の検出との間の時間と、刺激強度を制御するものを含む刺激パラメータとを含む。
【００８１】
１８１６において、ユーザが、１８１４において誘発神経反応に満足していない場合、刺激強度は、パルス振幅及び／又はパルス幅を増大することによって増加される。刺激強度をそれ以上増大することができない場合、ユーザは、神経刺激の有効性を阻止する起こり得る病態に関して患者及び／又は起こり得るデバイス及び／又は接続問題に関してシステムを調べるように注意を喚起される。１８１８において、ユーザが、１８１４において刺激強度のレベルに関連付けられた誘発神経反応に満足している場合、刺激強度のそのレベルは（パルス振幅及びパルス幅の観点から）、埋め込み可能医療デバイスから送出されたその後の迷走神経刺激治療のために格納されて使用される。誘発反応センサは、それが埋め込み処理中の一時使用のためである場合には取り外される。
【００８２】
図１９は、埋め込み可能医療デバイスを使用する患者による再検査来院中に迷走神経刺激に対して刺激強度を調節する方法１９００の実施形態を示す流れ図である。方法１９００は、方法１８００の後に実施される。一実施形態では、方法１９００は、本文献で説明するその様々な実施形態を含むシステム１００を使用してユーザによって実施される。
【００８３】
１９０２において、埋め込み可能医療デバイスの強度調節機能が、ユーザによって開始される。一実施形態では、刺激調節タイマ４２３は、埋め込み可能医療デバイスに通信可能に結合された外部システムを使用してユーザによって入力されたユーザ指令に応答して刺激強度の調節を開始する。１９０４において、刺激強度レベルが掃引される。これは、指定された低値からのパルス振幅及び／又はパルス幅を区分的に増加させる段階を含む。
【００８４】
１９０６において、生理的信号は、埋め込み可能医療デバイスを有する患者に埋め込まれた誘発反応センサを使用して感知される。これは、神経信号及び／又は喉頭信号を感知する段階を含む。１９０８において、誘発神経反応及び／又は誘発筋反応を含む誘発反応が検出される。１９１０において、検出誘発反応を表すデータは、外部システムに対して遠隔測定される。
【００８５】
１９１２において、波形及び測定情報を含む誘発反応は、ユーザに対して遠隔測定データを使用して外部システムのディスプレイスクリーン上に示される。生理的信号が神経信号を含む時に、図示の情報の例は、誘発神経反応の振幅と、複数の誘発神経反応の合計と、神経刺激パルスの送出とその神経刺激パルスの送出から生じる誘発神経反応の検出との間の時間と、反応特性の表記法（例えば、「Ａ繊維」及び「Ｂ繊維」ラベル）と、刺激強度を制御するものを含む刺激パラメータとを含む。生理的信号が喉頭信号を含む時に、図示の情報の例は、誘発筋反応の振幅と、複数の誘発筋反応の合計と、神経刺激パルスの送出とその神経刺激パルスの送出から生じる誘発筋反応の検出との間の時間と、刺激強度を制御するものを含む刺激パラメータとを含む。
【００８６】
１９１６において、ユーザが、１９１４において誘発神経反応に満足していない場合、刺激強度は、パルス振幅及び／又はパルス幅を増大することによって増加される。刺激強度をそれ以上増大することができない場合、ユーザは、神経刺激の有効性を阻止する起こり得る病態に関して患者及び／又は起こり得るデバイス及び／又は接続問題に関してシステムを調べるように注意を喚起される。１９１８において、ユーザが、１９１４において刺激強度のレベルに関連付けられた誘発神経反応に満足している場合、刺激強度のそのレベルは（パルス振幅及びパルス幅の観点から）、埋め込み可能医療デバイスから送出されたその後の迷走神経刺激治療のために格納されて使用される。
【００８７】
図２０は、迷走神経刺激に対して自動補捉検証（「自動補捉」とも呼ばれる）の方法２０００の実施形態を示す流れ図である。様々な実施形態では、方法２０００は、本文献で説明するその様々な実施形態を含むシステム１００を使用して実施される。自動補捉検証は、神経刺激パルス及び刺激強度の調節によって迷走神経の補捉の自動検証を行う。様々な実施形態では、本文献で説明するようなそれらの様々な実施形態を含む制御回路１１２及び誘発反応検出回路１１６は、指定されたスケジュールに従って方法１６００を実施するように構成される。一実施形態では、制御回路１１２及び誘発反応検出回路１１６は、毎月、毎週、毎日、毎時、神経刺激パルスのバースト毎、又は神経刺激パルスのパルス毎など定期的に方法１６００を実施するように構成される。
【００８８】
２００２において、神経刺激パルスは、迷走神経に送出される。２００４において、神経刺激パルスの送出は、刺激強度を使用して制御される。刺激強度は、パルス振幅及びパルス幅を含む刺激パラメータを調節することによって調節される。２００６において、補捉検証が実施される。補捉検証は、２００８において各々が神経刺激パルスのうちの１つによって誘発された生理的イベントである誘発反応を示す生理的信号を感知する段階と、２０１０において送出された神経刺激パルスの各パルスに対する誘発反応のうちの１つを検出する段階と、２０１２において刺激強度を調節する段階とを含む。刺激強度は、指定された数の送出された神経刺激パルスに対して検出されなかった（すなわち、非補捉）誘発反応のうちの指定された１つ又はそれよりも多くに応答して調節される。これは、神経刺激パルスのパルス振幅及び／又はパルス幅の調節を含む。一実施形態では、刺激強度は、送出された神経刺激パルスのうちの１つに対して検出されていない誘発反応に応答して調節される。別の実施形態では、刺激強度は、指定された第２の数の送出された神経刺激パルスからの指定された第１の数の送出された神経刺激パルスに対して検出されていない誘発反応に応答して調節される。別の実施形態では、刺激強度は、送出された神経刺激パルスの移動平均数に対して検出されていない誘発反応に応答して調節される。一実施形態では、方法２０００は、神経刺激パルスで送出された不要なエネルギを阻止してデバイス長さを容易にするように低下した刺激強度で実施される。許容できない程度の補捉の損失が、刺激強度が利用可能最大レベルくらいまで設定される時に起こる場合、ユーザは、神経刺激の有効性を阻止する起こり得る病態に関して患者及び／又は起こり得るデバイス及び／又は接続問題に関してシステムを調べるように注意を喚起される。
【００８９】
一実施形態では、刺激パラメータ調節器３２３は、２００４において刺激強度を制御する。生理的信号は、２００８において誘発反応センサ２１４及びセンサ処理回路２１５を使用して感知される。誘発反応は、２０１０において誘発反応検出回路３１６によって検出される。刺激強度は、２０１２において刺激パラメータ調節器３２３によって調節される。刺激調節タイマ３２４は、指定されたスケジュールに従って又はユーザ指令に応答して方法２０００の実施を開始し及び／又は時間設定する。
【００９０】
一実施形態では、生理的信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発神経反応を含む迷走神経における神経活動を表す神経信号を含み、誘発反応は、誘発神経反応を含む。２００８において、神経信号が感知される。２０１０において、送出された神経刺激パルスの各パルスに対する誘発神経反応のうちの１つが検出される。２０１２において、刺激強度は、指定された数の送出された神経刺激パルスに対して指定された１つ又はそれよりも多くの検出されなかった（すなわち、非補捉）誘発神経反応に応答して調節される。一実施形態では、刺激強度は、送出された神経刺激パルスのうちの１つに対して検出されていない誘発神経反応に応答して調節される。別の実施形態では、刺激強度は、指定された第２の数の送出された神経刺激パルスからの指定された第１の数の送出された神経刺激パルスに対して検出されていない誘発神経反応に応答して調節される。別の実施形態では、刺激強度は、送出された神経刺激パルスの移動平均数に対して検出されていない誘発神経反応に応答して調節される。
【００９１】
一実施形態では、生理的信号は、神経刺激パルスのうちの１つによって各々が誘発された誘発筋反応を含む喉頭筋の活動を表す喉頭信号を含み、誘発反応は、誘発筋反応を含む。２００８において、喉頭信号が感知される。２０１０において、送出された神経刺激パルスの各パルスに対する誘発筋反応のうちの１つが検出される。２０１２において、刺激強度は、指定された数の送出された神経刺激パルスに対して指定された１つ又はそれよりも多くの検出されなかった（すなわち、非補捉）誘発筋反応に応答して調節される。一実施形態では、刺激強度は、送出された神経刺激パルスのうちの１つに対して検出されていない誘発筋反応に応答して調節される。別の実施形態では、刺激強度は、指定された第２の数の送出された神経刺激パルスからの指定された第１の数の送出された神経刺激パルスに対して検出されていない誘発筋反応に応答して調節される。別の実施形態では、刺激強度は、送出された神経刺激パルスの移動平均数に対して検出されていない誘発筋反応に応答して調節される。
【００９２】
一実施形態では、自動閾値調節（自動感知）、自動刺激強度調節（自動閾値）、及び自動補捉検証（自動補捉）の各々は、感知された生理的信号のノイズが、例えば、患者の活動及び会話により指定された閾値ノイズを超える場合に停止されるか又は遅延される。一実施形態では、自動閾値調節（自動感知）、自動刺激強度調節（自動閾値）、及び自動補捉検証（自動補捉）の各々は、患者の姿勢及び活動レベルに対して調節された検出閾値のような様々なパラメータで実施される。
【００９３】
以上の詳細説明は、例示的であるように考えられるものであり、制限するものではないことを理解すべきである。他の実施形態は、以上の説明を読んで理解すると当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、従って、このような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に特許請求の範囲に関連して判断すべきである。
【符号の説明】
【００９４】
１１１  刺激出力回路
２１０  刺激電極
２１２  制御回路
２１４  誘発反応センサ
２１８  ストレージ回路
２２０  パラメータ調節器
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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