(57)【要約】１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、  【化１】2013525467.tif 000007化合物（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに変換し、これを塩化アジポイルと反応させて１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得、次いで、接触還元して１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成し、これを溶媒中三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得、これをマンノピラノシル誘導体と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を得、これを反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサンを形成し、再結晶して生成物（Ｉ）を高純度で導く、方法。
2013525467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサンの製造方法であって、
【化１】
2013525467.tif 000006
化合物（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに変換し、これを塩化アジポイルと反応させて１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得、次いで、これを接触還元して１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成し、これを溶媒中三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得、これを保護マンノピラノシル誘導体と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボ−エトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−保護−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン−誘導体を得、次いでこれを塩基性反応条件下で反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンを得、これを場合により１、２または数種の有機溶媒および／または水から再結晶することにより式（Ｉ）の生成物ビモシアモースを得る工程を包含する、上記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、以下：
ａ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を酸性条件下変換して（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを形成し、次いでこれを溶媒中塩化アジポイルと反応させて、中間体（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの単離なしに１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得る工程；
ｂ）１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を、水素および金属触媒を用いることによって還元し、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成する工程；
ｃ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を溶媒中三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得る工程；
ｄ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）をマンノピラノシル−誘導体（特に、テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシル−ハライドまたはテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシル−ハライド）と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）、または対応する１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサンを得る工程；
ｅ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラマドール−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ―マンのピラノシル−オキシ）−フェニル］−へキサン（Ｅ）または対応する１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチル−フェニル）−４−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサンを塩基性条件下反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）を形成する工程；
ｆ）場合により、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンを１種もしくは数種の有機溶媒および／または水またはそれらの混合物から再結晶することにより、式（Ｉ）の生成物、ビモシアモースを得る工程；
を含む、上記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、以下：
ａ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、酸性条件下変換して（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを形成し、次いでそれを溶媒中塩化アジポイルおよびルイス酸と反応させて、中間体（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの単離なしに１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を９５％より高い純度で、少なくとも７０％の収率で得る工程；
ｂ）１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を水素および金属触媒を用いて還元して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成する工程；
ｃ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を溶媒中−２０℃〜＋２０℃の温度範囲で反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得る工程；
ｄ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を触媒量のルイス酸の存在下、−１０℃〜＋１５℃の温度範囲でテトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシル−ハライドと反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノ−ピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を得る工程；
ｅ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を、ナトリウムメトキシドと、その後水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）を形成する工程；
ｆ）有機溶媒または有機溶媒と水との混合物から１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンを再結晶して、式（Ｉ）の生成物、ビモシアモースを９８％より高い純度で得る工程；
を含む、上記方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、以下：
ａ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、２−メトキシフェニル−ボロン酸およびモル過剰の１０％以上の３−ブロモフェニル酢酸から、＋６０℃〜＋９９℃の温度範囲で製造し、その後（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を酸性条件下で変換して（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを形成し、次いでそれを溶媒中塩化アジポイルおよび塩化アルミニウムと反応させて、中間体（２’−メトキシ−ビフェ  ニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの単離なしに１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾ  イル］−ブタン（Ｂ）を得る工程；
ｂ）１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を水素、Ｐｄ触媒ならびにエタノール、酢酸エチルおよびトリフルオロ酢酸の混合物を用いて還元し、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成する工程；
ｃ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）をジクロロメタン中−５℃〜＋５℃の温度範囲で三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得、次いでその反応混合物を過剰のエタノールで加水分解し、その後ダイマーおよび縮合生成物を、反応生成物１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）に再変換するために加水分解した混合物を沸騰状態のエタノール中で処理する工程；
ｄ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、触媒量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で−５℃〜＋１０℃の温度範囲でテトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオライドと反応させて、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を得る工程；
ｅ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を、テトラヒドロフランとメタノールの混合物中＋１５℃〜＋２５℃の温度範囲でナトリウムメトキシドと反応させ、続けて０℃〜＋１０℃の温度範囲で水酸化ナトリウム水溶液と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）を形成する工程；
ｆ）１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｉ）をテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランと水の混合物から再結晶して、式（Ｉ）の生成物ビモシアモースを９８．５％より高い純度で、その多形フォーム２の結晶形で得る工程；
を含む、上記方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ａ）として、化合物（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、最初に化合物（Ａ）および塩化チオニルと反応させ、その後エタノールと反応させることによって（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに変換する、上記方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、工程ｆ）として、化合物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｉ）を、エタノール／水混合物から再結晶して、ビモシアモースをその多形フォーム２の結晶形で得る、上記方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ｆ）として、化合物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｉ）を、イソプロパノール／水混合物から再結晶して、ビモシアモースを少なくとも９９．０％の純度でかつその多形フォーム２の結晶形で得る、上記方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ｂ）として、中間体１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を、工程ｃ）においては中間体１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、固形生成物として単離しない、上記方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ｄ）として、中間体１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルハライドのα／β立体異性体混合物と反応させる、上記方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法によって製造され、少なくとも９９％、特に９９．５％の純度を有する、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法によって製造され、少なくとも９９％、特に９９．５％の純度を有する１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）、および少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
過敏性肺炎および肺サルコイドーシスの治療、予防または診断のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態。
【請求項１３】
過敏性肺炎および／または肺サルコイドーシスの治療、予防または診断のためのビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態ならびに少なくとも１つのさらなる薬学的に不活性な成分を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
過敏性肺炎および肺サルコイドーシスの治療、予防または診断のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態ならびに少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
特定の炎症、肺気腫および眼疾患の治療、予防または診断のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態であって、ここで特定の炎症とは以下：眼炎、アナフィラキシー、歯周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、および膀胱炎を意味し；眼疾患とは、以下：角膜損傷、角膜潰瘍、眼科分野における感染症、ドライアイ、眼疾患、網膜黄斑変性症、翼状片、ブドウ膜炎および涙腺疾患を意味する、上記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（ビモシアモース（Ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ）とも呼ばれる）の新規の製造方法に関する。この方法によって、ビモシアモースは、先行技術の方法と比較してより大量かつ向上した全収率で向上した様式で製造することができる。この新規の方法はまた、選択的な結晶形（多形）および工業スケールで、ビモシアモースの技術的な製造を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
薬物化合物１，６−ビス［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］ヘキサン（ビモシアモースまたは式（Ｉ）の化合物）の構造は、特許文献１および特許文献２；非特許文献１；非特許文献２および特許文献３に記載されている。式Ｉの化合物は幾つかの有用な薬理学的特性を有する。それはｐａｎ−セレクチン拮抗薬として作用し、白血球の血管外遊出を阻害する。白血球の血管外遊出はほとんどの炎症性疾患または症状の発症において重要な段階であるため、式（Ｉ）の化合物は様々な炎症性および微小炎症性の兆候および症状において開発される機会がある。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物ビモシアモースは炎症性疾患の予防、治療および診断、さらに微小炎症性症状が関与する美容的および皮膚的症状の治療および予防に使用することができる。
【化１】
2013525467.tif 000003
【０００４】
式（Ｉ）の化合物はまた、細胞−細胞接着と関係がある他の疾患を治療するために投与することができる。式（Ｉ）の化合物はＥ−セレクチンまたはＰ−セレクチンまたはＬ−セレクチンの結合を調節するため、この相互作用に関連する疾患は潜在的にこの結合の相互作用を調節することにより治療することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば肺および結腸ガンを含む種々のガンの治療、診断および予防において有用である。さらに、式（Ｉ）の化合物は例えば肺疾患のようにセレクチンが介在する白血球の保持が関与する疾患または症状の治療、診断および予防に使用することができる［非特許文献３］。式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容される塩は様々な炎症性または微小炎症性の疾患または症状を予防、治療および診断するための活性製薬成分（ＡＰＩ）として適している。このために式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩は好ましくはそれらの組成物に合わせた医薬製剤の形態および特定の症例において要求される薬効に合わせた投与形態で使用される。
【０００５】
例えば、ビオシアモースは、（ａ）錠剤（例えば圧縮錠、多層錠、糖衣錠、フィルムコート錠、腸溶性錠剤、チュアブル錠、遅延放出錠剤、持続放出錠剤、舌下錠、口腔錠または発泡錠）またはカプセル剤（例えば硬カプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤）のような固体製剤の形態、（ｂ）経口液剤、乳剤および懸濁剤、非経口液剤、例えば凍結乾燥粉末やすぐに使用できる注射剤を含む注射剤および注入剤、または点眼剤のような液体製剤の形態、あるいは（ｃ）軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはマイクロエマルジョン製剤のような局所投与用半固体製剤の形態で使用することができる。さらに、リポソームおよび関連する形態、ミセル溶液、ミクロスフェア、ナノ粒子または治療システム、例えば経皮治療システム、インプラントまたはポンプ、吸入投与形態、生分解性または生体内分解性ポリマー系、外科用または食用フォーム、軟ゲルまたはヒドロゲル、マイクロスポンジのようなビモシアモースの特殊な製剤もまた可能な投与形態である。
【０００６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は外因性および内因性要因により生じる皮膚の老化を治療するために使用することができる。皮膚の老化の兆候はしわや小じわの外観、色素沈着によるシミの外観と共にしわくちゃな外観をもたらす皮膚の黄変、一般に角質層と表皮の肥厚および真皮の菲薄化をもたらす皮膚の厚さの変化、弾力性、柔軟性および堅さの損失を引き起こすエラスチンおよびコラーゲン繊維の崩壊、並びに毛細血管拡張症の外観を特徴とする。
【０００７】
ビモシアモースについては、種々の合成方法が知られている。例えば、非特許文献４または特許文献４または特許文献５を参照のこと。しかしながら、公知の方法での全収率は、幾分低い（２〜３％）。さらに、これらの既知の方法は、全収率および品質をさらに下げることなしには工業的な製造スケールを達成することが困難であることがわかっている。ビモシアモース前駆物質の２つのカルボン酸官能基を対応するメチルエステルとして保護することは、先行技術で公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５９１９７６８号
【特許文献２】米国特許第５７１２３８７号
【特許文献３】欧州特許Ａ０８４０６０６
【特許文献４】米国特許第５９１９７６８号
【特許文献５】米国特許第５７１２３８７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉ．Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１７（１−４），１９９９，２１０−２１６
【非特許文献２】Ｔ．Ｋｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（７），１９９８，１０９９−１１１１
【非特許文献３】Ｄ．Ｂｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．，２００６，２，３３９−３５４
【非特許文献４】Ｔ．Ｋｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（７），１９９８，１０９９−１１１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、驚くべきことに、本発明の方法は、メチルエステルが保護基として適用される場合特に良好に作用することがわかった。例えば、対応するメチルエステルと比較して明らかな利点を有している。これらは、工業スケールの条件に関してさらに安定であり、ビモシアモースの合成の間に切断および再導入される基を必要としない。従って、反応工程の数が先行技術の方法と比較して減少させることが可能である（例えば、Ｔ．Ｋｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（７），１９９８，１０９９−１１１１；米国特許第５９１９７６８号；米国特許第５７１２３８７
号を参照のこと）。
【００１１】
本発明の課題は、工業製造スケールで、かつ高い品質および純度での、ビモシアモースの化学合成を可能にすることである。この生成物の品質は、ビモシアモースを含有する薬物生成物、診断薬および／または化粧品の製造に適用できるほど高くなければならない。さらに、本発明の方法は、費用対効果の高い出発物質、中間体および試薬を利用すべきである。製造方法は、わずかな製造工程で、高い全収率、かつ高純度で生成物ビモシアモースを生成することにより、特徴付けられるべきである。
【００１２】
この技術的な問題は、式（Ｉ）の化合物またはビモシアモース、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサンの製造方法によって解決され、
【化２】
2013525467.tif 000004
この方法は、化合物（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに変換し、これを塩化アジポイルと反応させて１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得、次いで、接触還元して１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成し、これを溶媒中三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得、これを保護マンノピラノシル誘導体と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボ−エトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−保護（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン−誘導体を得、次いでこれを塩基性反応条件下で反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンを得、これを場合により１、２または数種の有機溶媒および／または水から再結晶することにより式（Ｉ）の生成物ビモシアモースを得る工程を包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
特定の実施態様において、本発明は１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、以下：
ａ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を酸性条件下変換して（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを形成し、次いでこれを溶媒中塩化アジポイルと反応させて、中間体（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの単離なしに１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得る工程；
ｂ）１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を、水素および金属触媒を用いることによって還元し、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成する工程；
ｃ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を溶媒中三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得る工程；
ｄ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）をマンノピラノシル−誘導体（特に、テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシル−ハライドまたはテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシル−ハライド）と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）、または対応する１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサンを得る工程；
ｅ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）または対応する１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチル−フェニル）−４−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサンを塩基性条件下反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）を形成する工程；
ｆ）場合により、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンを１種もしくは数種の有機溶媒および／または水またはそれらの混合物から再結晶することにより、式（Ｉ）の生成物、ビモシアモースを得る工程；
を含む、方法に関する。
【００１４】
さらなる実施態様において、本発明は１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、以下：
ａ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、酸性条件下変換して（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを形成し、次いでそれを溶媒中塩化アジポイルおよびルイス酸と反応させて、中間体（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの単離なしに１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を９５％より高い純度で、少なくとも７０％の収率で得る工程；
ｂ）１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を水素および金属触媒を用いて還元して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成する工程；
ｃ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を溶媒中−２０℃〜＋２０℃の温度範囲で反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得る工程；
ｄ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を触媒量のルイス酸の存在下、−１０℃〜＋１５℃の温度範囲でテトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシル−ハライドと反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を得る工程、
ｅ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を、ナトリウムメトキシドと、その後水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）を形成する工程；
ｆ）有機溶媒または有機溶媒と水との混合物から１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンを再結晶して、式（Ｉ）の生成物、ビモシアモースを９８％より高い純度で得る工程；
を含む、方法に関する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、以下：
ａ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、２−メトキシフェニル−ボロン酸およびモル過剰の１０％以上の３−ブロモフェニル酢酸から、＋６０℃〜＋９９℃の温度範囲で製造し、その後（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を酸性条件下で変換して（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを形成し、次いでそれを溶媒中塩化アジポイルおよび塩化アルミニウムと反応させて、中間体（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの単離なしに１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得る工程；
ｂ）１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を水素、Ｐｄ触媒ならびにエタノール、酢酸エチルおよびトリフルオロ酢酸の混合物を用いて還元し、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を形成する工程；
ｃ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）をジクロロメタン中−５℃〜＋５℃の温度範囲で三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得、次いでその反応混合物を過剰のエタノールで加水分解し、その後ダイマーおよび縮合生成物を、反応生成物１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）に再変換するために加水分解した混合物を沸騰状態のエタノール中で処理する工程；
ｄ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、触媒量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で−５℃〜＋１０℃の温度範囲でテトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオライドと反応させて、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシ−メチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を得る工程；
ｅ）１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を、テトラヒドロフランとメタノールの混合物中＋１５℃〜＋２５℃の温度範囲でナトリウムメトキシドと反応させ、続けて０℃〜＋１０℃の温度範囲で水酸化ナトリウム水溶液と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）を形成する工程；
ｆ）１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｉ）をｉｓｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｄ  ｆｒｏｍ  テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランと水の混合物から再結晶して、式（Ｉ）の生成物ビモシアモースを９８．５％より高い純度で、その多形フォーム２の結晶形で得る工程、    
を含む、方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ａ）として、前記化合物（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、最初に化合物（Ａ）と塩化チオニルと反応させ、その後エタノールと反応させることによって（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに変換する、方法に関する。
【００１７】
さらなる実施態様において、本発明は１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、工程ｆ）として、前記化合物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｉ）を、エタノール／水混合物から再結晶して、ビモシアモースをその多形フォーム２の結晶形で得る、方法に関する。
【００１８】
特定の実施態様において、本発明は１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ｆ）として、前記化合物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｉ）を、イソプロパノール／水混合物から再結晶して、ビモシアモースを少なくとも９９．０％の純度でかつその多形フォーム２の結晶形で得る、方法に関する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ｂ）として、中間体１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を、工程ｃ）においては中間体１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、固形生成物として単離しない、方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）の製造方法であって、その工程ｄ）として、中間体１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルハライドのα／β立体異性体混合物と反応させる、方法に関する。
【００２１】
本発明の特定の局面は、上記の方法によって製造され、少なくとも９９％、特に９９．５％の純度を有する、生成物１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）である。特に、化合物（Ｉ）は、０．１％未満のビモシアモースの立体異性体を含有している。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、上記の方法によって製造され、少なくとも９９％、特に９９．５％の純度を有する１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］ヘキサン（Ｉ）、および少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物を含んでおり、それにより、薬学的に許容可能な担体は医薬組成物用の伝統的な賦形剤であってもよいが、例えば、適切なナノ粒子、デンドリマー、リポソーム、マイクロバブルまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、非経口注射用、抗体または液体製剤での経口投与用、直腸投与または局所投与用に、１またはそれ以上の生理学的に受容可能な担体、アジュバンドまたはビヒクル（これらは集合的に本明細書中で担体と呼ばれる）と一緒に処方される化合物（Ｉ）を含んでいてもよい。
【００２４】
本組成物は例えばヒトおよび動物に経口的、経直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的または皮下的）、嚢内的、膣内的、腹腔内的、局所的（散剤、軟膏剤または点滴剤）、または口腔的に、または吸入により（ネブライザーで、または鼻腔用スプレーとして）投与することができる。非経口注射に適切な組成物は、滅菌注射溶液または懸濁液に再構成するための、生理学的に受容可能な滅菌水または非水溶液、安定剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ）、分散剤、懸濁液またはエマルションおよび滅菌粉末であり得る。
【００２５】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌剤および抗真菌剤のようなアジュバンドを含有することもできる。必要に応じて、より有効な分布のために、この化合物を、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフェアのような徐放性もしくは持続放出または標的化デリバリーシステムに組み込むことができる。経口投与用固体投与形態にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤がある。同じタイプの固体組成物は、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルのフィラーとして利用することもできる。経口投与用液体投与形態には、薬学的に許容可能なエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。これらの活性化合物に加えて、駅態様と形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、アジュバンド（例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤）、間見剤、芳香剤および香料を含有することもできる。懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤を含有することができる。経直腸投与用組成物は、好ましくは座剤である。本発明の化合物の局所投与用投与形態としては、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、粉剤、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。
【００２６】
本発明の組成物の製造方法について、式（Ｉ）の純粋化合物は、通常滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体および他に必要とされる保存剤、緩衝液または必要とされる場合は噴霧剤と混合される。本発明の組成物中の化合物（Ｉ）の実際の投与量は、特定の組成物および投与方法において所望の治療効果を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変えることができる。従って、選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、必要な治療期間および他の要因に依存する。単回または分割投与で患者に投与される本発明の化合物（Ｉ）の総日用量は、体重１ｋｇあたり５０ｍｇまでの範囲である。投与単位組成物は、日用量を調合するために使用することができる総投与量の約数を含有することができる。しかしながら、ヒトであれ他の動物であれ特定の患者に対する特定の投与量は体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および経路、吸収率、排泄率、他の薬物との併用、および治療する特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。
【００２７】
本製造方法の特定の１実施態様において、化合物（Ｉ）は、Ｐｄ触媒の手段によって作成される２−メトキシフェニルボロン酸（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）から出発し、９８％より高い高純度（特に９９％より高く）で、９０％より高い収率（特に９３％より高く）で製造される。
【００２８】
１実施態様において、（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）を、（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルに変換し、続いて塩化アジポイルおよびルイス酸（塩化アルミニウム）と反応させて、９５％より高い高純度（特に９６％より高く）で、少なくとも７０％の収率（特に少なくとも７５％）で（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルとする。
【００２９】
１実施態様において、１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を水素の雰囲気下で化学的に還元して、金属触媒（特にＰｄを含む触媒）を適用して１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）とする。
【００３０】
１実施態様において、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）を、ジクロロメタン中で−２０℃〜＋２０℃の温度範囲で三臭化ホウ素と反応させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）とする。
【００３１】
１実施態様において、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を、触媒量のルイス酸の存在下で−１０℃〜＋１５℃の温度範囲で適切に保護されたマンノピラノシルハライドと反応させて、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）または対応するＯ−保護された誘導体を得る。
【００３２】
１実施態様において、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）または対応するＯ−保護された誘導体をナトリウムメトキシドと反応させ、続いて水酸化ナトリウム水溶液とさせて、粗生成物（Ｉ）である１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンとする。
【００３３】
１実施態様において、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサンを、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノールまたはテトラヒドロフラン）および場合により水から再結晶して、高品質かつ０９％より高い純度（特に９８．５％より高く）で得る。
【００３４】
ビモシアモースへのマンノース単位の導入は、先行技術で公知であり、ビモシアモースのアグリコンをテトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオライドと反応させると良好に作用する。米国特許第５７１２３８７号を参照のこと。驚くべきことに、α／β形態の混合物としてのテトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオライド（これは、純粋なαアノマーよりもより簡単に到達可能でかつより費用対効果が高い）は、同じ光学（立体化学）純度でビモシアモースを提供することがわかった。エタノール／水混合物またはイソプロパノール／水混合物からの粗生成物ビモシアモースの再結晶は、ＷＯ２００８／０２８９６６に記載されるように、いわゆる多形フォーム２を導くことができ、そこでの収率は７０％である。驚くべきことに、テトラヒドロフラン／水混合物からの粗ビモシアモースの再結晶は、８５％の収率で多形フォーム２をもたらす。
【００３５】
多形フォーム２（ＷＯ２００８／２８９６６を参照のこと）は、この結晶形でｃｕｐｒｉｃ  Ｋα1に基づいて以下の回折角（２θ）を示すＸ線粉末回折パターンを与えることを特徴とする：
約５．３（強いピーク）、
約５．６（強いピーク）、
約１７．４（強いピーク）、
約９．９（中程度のピーク）、
約１０．３（中程度のピーク）、
約１３．８（中程度のピーク）、
約１５．０（中程度のピーク）、
約１６．３（中程度のピーク）、
約１６．６（中程度のピーク）、
約１８．７（中程度のピーク）、
約１９．１（中程度のピーク）、
約１９．２（中程度のピーク）、
約１９．８（中程度のピーク）、
約２０．１（中程度のピーク）、
約２０．４（中程度のピーク）、
約２０．７（中程度のピーク）、
約２１．５（中程度のピーク）、
約２４．３（中程度のピーク）、
約２４．８（中程度のピーク）、
約２５．５（中程度のピーク）、および
約２６．５（中程度のピーク）。
【００３６】
化合物（Ｉ）の多形フォーム２（ＷＯ２００８／０２８９６６を参照）は、実質的に図１に従うＸ線回折パターンを与える。この多形フォーム２は、１５８℃〜１６１℃の融解範囲を有することをさらに特徴としている。あるいは、エタノール／水混合物またはイソプロパノール／水混合物からの粗生成物ビモシアモースの再結晶は、多形フォーム２に精製されたビモシアモースをもたらす適切な方法である。
【００３７】
本発明の方法のさらなる利点は、生成物ビモシアモースが少なくとも３０％（特に３４％）の全収率で得られることであり、これは、先行技術の方法（約２〜３％）で得られる収率よりも非常に高い。
【００３８】
本発明のさらに好ましい実施態様において、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（ビモシアモース）の製造方法は、第２工程（工程ｂ）（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸の（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルへの変換に適用し、特に塩化チオニルとの反応によって最初は対応する酸塩化物を、次いでエタノール生成し、９９．０％より高い（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの量的な収率と純度の利点を有している。
【００３９】
本発明の１つの局面は、以下のスキームによって図示することができる：
【化３】
2013525467.tif 000005
【００４０】
本発明はまた、新規の医薬用途のための、ビモシアモースを含有する医薬組成物に関する。ビモシアモースを含有する医薬品製剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または急性肺障害、皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、軽微な炎症状態によって引き起こされる皮膚の老化など）（ＷＯ２００８０２８９５０を参照）、またはウイルス感染に関連するインターロイキン８介在性疾患（ＷＯ２００８０９８９８５を参照）の治療方法に有用である。
【００４１】
本発明はまた、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物の適用による、（例えばヒトの）痰におけるマトリックスメタノプロテアーゼ（ＭＭＰ）の濃度を減少させる方法に関する。本発明はまた、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物の適用による、（例えばヒトの）痰におけるマトリックスメタノプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）の濃度を減少させる方法に関する。
【００４２】
本発明はまた、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物の適用による、（例えばヒトの）痰におけるリンパ球の数を減少させる方法に関する。
【００４３】
本発明はまた、過敏性肺炎および肺サルコイドーシスの治療、予防（または診断）のための医薬組成物の製造のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態の使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、過敏性肺炎および／または肺サルコイドーシスの治療、予防（または診断）のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態ならびに少なくとも１つのさらなる薬学的に不活性な成分を含む、医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明はまた、過敏性肺炎および／または肺サルコイドーシスの治療、予防（または診断）のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態ならびに少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分を含む、医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明はまた、過敏性肺炎および／または肺サルコイドーシスの治療、診断、または予防のためのビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態ならびに少なくとも１つのさらなる薬学的に不活性な成分を含む、医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明はまた、特定の炎症、肺気腫および眼疾患の治療、予防（または診断）（のための医薬組成物の製造）のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態の使用に関する。「炎症」としては以下：眼炎、アナフィラキシー、歯周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、および膀胱炎が挙げられ（意味し）；眼疾患とは、以下：角膜損傷、角膜潰瘍、眼科分野における感染症、ドライアイ、眼疾患、網膜黄斑変性症、翼状片、ブドウ膜炎および涙線疾患が挙げられる（意味する）。
【００４８】
本発明はまた、特定の炎症、肺気腫および眼疾患の治療、予防（および診断）のための、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態ならびに少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な成分を含む医薬組成物に関する。「炎症」としては以下：眼炎、アナフィラキシー、歯周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、および膀胱炎が挙げられ（意味し）；眼疾患とは、以下：角膜損傷、角膜潰瘍、眼科分野における感染症、ドライアイ、眼疾患、網膜黄斑変性症、翼状片、ブドウ膜炎および涙線疾患が挙げられる（意味する）。
【００４９】
本発明はまた、ビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態を混合する工芸を包含する、医薬組成物の製造方法に関する。この組成物は、しばしば０．０１質量％〜２０質量％のビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む。本発明はまた、上記のような方法に関し、ここでこの組成物は０．０１質量％〜１０質量％のビモシアモースおよび／またはビモシアモースの塩および／またはそれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む。本発明はまた、上記の方法に関し、ここでこの組成物は、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分を含む。
【００５０】
さらに驚くべきことに、ヒトボランティアにおける研究の間に、ビモシアモースがマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、特にマトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）の痰濃度を明らかに減少させるということが明らかとなった。さらに驚くべきことに、痰リンパ球の数が、ビモシアモースによる治療下で明らかに減少した。これらの知見は、図２のグラフに示されている。
【００５１】
図２において、酵素ＭＭＰ−９に対するヒトボランティアにおけるビモシアモース治療の効果（痰の量あたりの酵素の濃度の低下）およびリンパ球に対するビモシアモースの効果（痰の量あたりのリンパ球数の減少）が示されている。ビモシアモースの投与による痰中のＭＭＰ−９濃度とリンパ球数の低減の驚くべき結果およびＭＭＰ−９濃度とリンパ球数両方の種々の疾患に対する影響は、医療適用および疾患の治療、診断および予防、特にビモシアモース（または代替的にはビモシアモースおよび少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分を含む医薬組成物）および／または少なくとも１つのさらなる薬学的に不活性な成分を含む組成物による治療のための新しい機会および組成物の用途を提供する。従って、本発明は、過敏性肺炎および肺サルコイドーシスの治療、診断または予防のために（例えば、医薬品組成物として）用いるためのビモシアモースにさらに関する。
【００５２】
本発明の１実施態様は、特定の炎症、肺気腫および眼疾患の治療、診断および予防のためのビモシアモースを含む医薬組成物に関する。「炎症」としては以下：眼炎、アナフィラキシー、歯周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、および膀胱炎が挙げられる（意味する）。
【００５３】
眼疾患とは、以下：角膜損傷、角膜潰瘍、眼科分野における感染症、ドライアイ、眼疾患、網膜黄斑変性症、翼状片、ブドウ膜炎および涙線疾患が挙げられる（意味する）。
【００５４】
本発明は、ＭＭＰ−９介在性障害の治療、診断または予防のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物、この化合物の塩、またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態の使用に関する。
【００５５】
この医薬組成物は、過敏性肺炎の治療、診断または予防に用いることができる。この医薬組成物は、肺サルコイドーシスの治療、診断または予防に用いることができる。本発明は、過敏性肺炎または肺サルコイドーシスの治療、診断、または予防のための、場合により少なくとも１つの薬学的に不活性な成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明は、過敏性肺炎および肺サルコイドーシスの治療、診断、または予防のための、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分と組み合わせ、場合により少なくとも１つのさらなる薬学的に不活性な成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明は、肺気腫または特定の炎症（例えば、眼炎、アナフィラキシー、歯周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、肺気腫および膀胱炎）または眼疾患（例えば、角膜損傷、角膜潰瘍、眼科分野における感染症、ドライアイ、眼疾患、網膜黄斑変性症、翼状片、ブドウ膜炎および涙線疾患）の治療、診断、または予防のための、場合により少なくとも１つの薬学的に不活性な成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明は、肺気腫または特定の炎症（例えば、眼炎、アナフィラキシー、歯周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性大腸炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、肺気腫および膀胱炎）または眼疾患（例えば、角膜損傷、角膜潰瘍、眼科分野における感染症、ドライアイ、眼疾患、網膜黄斑変性症、翼状片、ブドウ膜炎および涙線疾患）の治療、診断、または予防のための、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分と組み合わせ、場合により少なくとも１つのさらなる薬学的に不活性な成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を含む医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明は、これらの医薬組成物の製造方法に関する。
【００６０】
医薬組成物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態を混合する工程を包含する。この組成物は、組成物の総重量に基づいて、しばしば０．０１質量％〜２０質量％の式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の塩および／またはこれらの立体異性形態もしくは多形形態、ならびに０．０１質量％〜１０質量％の少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な成分を含む。
【実施例】
【００６１】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に記載される：
【００６２】
実施例１（製造方法）
工程１：（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸
３−ブロモフェニル−酢酸、２−メトキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよび触媒量の（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2水溶液の混合物を、７７℃で２時間、実際的に３−ブロモフェニル−酢酸の残りがない状態まで加熱した。この混合物を周囲温度でトルエンを用いて抽出し、不純物を取り除いた。トルエンおよびさらなる水を水層に加えた。濃硫酸を、ｐＨ＝１に到達するまで冷却しながら加えた。
【００６３】
この２層の混合物を濾過し、これらの周囲温度で分離した。水層をトルエンで抽出した。合わせた有機相を希硫酸で２部分に分けて洗浄し、その後水で洗浄した。いくらかのトルエンを蒸留させ、混合物を３５℃まで冷却した。生成物が沈殿する１時間以上してから、ヘプタンをその溶液に加えた。懸濁液を３℃まで冷却した。得られた（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）の結晶を固液分離により単離市、ヘプタンで洗浄し、乾燥させることなく次の工程に用いた。
【００６４】
この方法の工程１の収率は８７％であったが、以下のように作業手順を帰ると、９１％まで向上させることができる：３２％の塩酸を濃硫酸と水の代わりに酸性化に適用すると、（二）硫酸カリウムの沈殿が生じず、Ｖmax／Ｖmin  比が減少し、希硫酸による２つの洗浄工程が省かれるという明らかな効果がある。  
【００６５】
工程２：１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）
（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ａ）のエタノール溶液を、触媒量の濃硫酸の存在下で２時間、実際的に（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸の残りがない状態まで還流させた。この混合物を、濃縮した炭酸カリウム水溶液で、周囲温度でｐＨ７に到達するまで処理した。エタノールを減圧下で蒸留し、蒸留残留物をジクロロメタンで希釈した。この溶液を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで周囲温度にて処理し、残りの水を取り除いた。その混合物を濾過し、ろ液を蒸発させて残りの水およびエタノールを取り除いた。蒸留残留物である（（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル）をジクロロメタンで希釈し、水およびエタノールがないことを確認した。
【００６６】
この溶液を、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の塩化アルミニウム（ルイス酸として）の懸濁液に最高０℃で、得られる混合物の温度が０℃を維持できるような速度で加えた。ジクロロメタン中の塩化アジポイルの溶液を最高温度０℃で（１時間以上）ゆっくりと加えた。この混合物を実際的に（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルの残りがない状態まで、５℃で攪拌した。この溶液を加水分解するために最高５℃で氷−水混合物に加えた。これらの層を周囲温度で分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。
【００６７】
合わせた有機層を水で２つの部分に分けて洗浄した。ジクロロメタンを減圧せずに蒸留し、蒸留残留物を酢酸イソプロピルで希釈した。酢酸イソプロピルを部分的に蒸留し、この混合物を５３℃まで冷却した。この溶液を少量の水で処理してシードとした（ｓｅｅｄｅｄ）。周囲温度まで冷却後、この混合物を少なくとも２時間攪拌した。さらに３℃まで冷却した後、少なくとも１時間冷却し、得られた結晶を固液分離によって単離し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、減圧下で約４５℃にて乾燥させた。
【００６８】
得られた粗１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を、酢酸イソプロピルで希釈し、木炭で１〜２時間７５℃で処理した。次いで、木炭を濾過で除去し、ろ液を５３℃まで冷却した。この溶液を少量の水で処理し、シードとした（ｓｅｅｄｅｄ）。周囲温度まで冷却後、この混合物を少なくとも２時間攪拌した。さらに３℃まで冷却した後、少なくとも１時間攪拌して、得られた白色の結晶を固液分離によって単離し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、減圧下約４５℃で乾燥させて、１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）を得た。
【００６９】
この方法の工程２の収率は、７０％であるが、以下のように手順を変更させると７４％まで向上させることができる：（１）エステル化工程のＥｔＯＨの量を半分とし、触媒量の硫酸を５％ｗ／ｗ以下に制限することで、炭酸カリウムによる反応混合物の中和が省かれ、エステル化反応後にＥｔＯＨが簡単に蒸留されるという明らかな効果を有する。（２）さらに、残りの水を粗エステル化生成物からトルエンを用いた共沸蒸留によって除去すると、硫酸ナトリウムによる乾燥手順を省略することができる。（３）ジクロロメタンに懸濁させた塩化アルミニウムと、塩化アジポイルを０℃の反応器中で予め混合し、次いでエステルをこの混合物にゆっくりと加える。
【００７０】
工程３：１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）
エタノールと酢酸エチルとの混合物中の１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタン（Ｂ）溶液を、触媒量のパラジウム触媒（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙの「Ｅ１０１  Ｏ／Ｗ  ５％ｗｎａｓｓ」タイプのＰｄ／Ｃ触媒）およびトリフルオロ酢酸の存在下で、５２℃にて、８ｂａｒの圧力下で実際的に１，４−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシベンゾイル］−ブタンがなくなり、部分的に水素化された中間体が残っている状態まで６時間、水素化した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、触媒を濾過して取り除き、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を最高４０℃にて減圧下で蒸留した。蒸留残留物をトルエンで希釈し、同じ条件下でその蒸留を繰り返した。蒸留残留物をトルエン中に溶解し、単離することができるが、次の反応工程に直接（単離することなく）用いることもできる１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）のトルエン溶液を得た。この工程３の収率は、ほぼ１００％であった。
【００７１】
工程４：１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）
上記の工程３で得られた１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサン（Ｃ）のトルエン溶液をさらなるトルエンで希釈し、減圧下最高５０℃で蒸発させた。蒸留残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水が存在しないことを確認した。三臭化ホウ素を２時間以上たってから、最高０℃で加えた。この反応混合物を３℃で、実際的に１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−メトキシフェニル］−ヘキサンがなくなり、部分的に脱メチル化中間体が残る状態までの２時間攪拌した。この反応混合物の水素化に十分なエタノールの量を、残りの混合物の温度を３℃に保つのが可能な速度で加えた。１５℃まで温めた後、大量のエタノールを１．５時間以上たってから加えた。溶媒を減圧せずに伸長に蒸留した。
【００７２】
エタノールを加え、その混合物を実際的に濃縮副生成物が残るまで２時間還流させた。溶媒を減圧することなく蒸留し、蒸留残留物をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を氷−水混合物に最高５℃で加えた。これらの層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で２つの部分に分けて洗浄した。ジクロロメタンを、減圧せずに蒸留し、蒸留残留物をトルエンで希釈した。
【００７３】
１部分として、トルエンを減圧下最高７０℃で蒸留した。この蒸留残留物を再びトルエンに溶解させて、単離することもできるが、次の反応工程で直接用いることもできる、１，６−ビス−［３−（３−カルボ−エトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）のトルエン溶液を得た。
【００７４】
あるいは、以下の作業手順を適用して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシフェニル］−ヘキサン（Ｄ）を固体形態で単離することができた：トルエンを、減圧下最高８０℃で蒸留した。蒸留残留物をジイソプロピルエーテルに溶解させ、いくらかのジイソプロピルエーテルを蒸留させて残留トルエンを除去した。この混合物を３０℃まで冷却し、シードとした（ｓｅｅｄｅｄ）。周囲温度まで冷却した後、この懸濁液を少なくとも８時間攪拌した。さらに５℃まで冷却した後、少なくとも３時間攪拌して、結晶を固液分離によって単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下３５℃で乾燥させて、白色固体として１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ヘキサン（Ｄ）を得た。この方法の工程４の収率は、ほぼ１００％であった。
【００７５】
工程５：１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）
上記の工程４で得られた１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ヘキサン（Ｄ）のトルエン溶液をさらなるトルエンで希釈し、減圧下最高８０℃で蒸発させた。この蒸留残留物をジクロロメタンに溶解させ、テトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオライドのα／β混合物を加えた。あるいは、このテトラ−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−マンノピラノシルフルオライドのα−またはβ−立体異性体を用いることもできた。いくらかのジクロロメタンを蒸留し、水が存在しないことを確認した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを２時間以上たってから最高３℃で加えた。この反応混合物を、０℃で実際的に１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ヘキサンおよび中間体が残っていない状態までの６時間攪拌した。その溶液を氷−水混合物に最高１０℃で加えた。これらの層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２部分に分けた炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを、減圧せずに蒸留し、蒸留残留物をトルエンで希釈した。トルエンを減圧下６５℃で蒸留した。この蒸留残留物をメタノールに溶解させた。いくらかのメタノールを蒸留し、この混合物を４５℃まで冷却した。この溶液をシードとし（ｓｅｅｄｅｄ）、少なくとも９０分間４５℃で攪拌した。
２２℃まで冷却後、少なくとも２時間攪拌して、得られた結晶を固液分離によって単離し、メタノールで洗浄して、減圧下約４０℃で乾燥させて１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシル−オキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を得た。この方法の工程５の収率は、８６％であった。
【００７６】
工程６：１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン、粗ビモシアモース（Ｉ）
１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（Ｅ）を、トルエンで希釈し、減圧下最高７０℃で蒸発させた。この蒸留残留物をテトラヒドロフランとメタノールの混合物中に溶解させた。水が存在しないことを確認した。細胞凝集因子（セルロースベースの物理的助剤として）およびメタノールナトリウムメトキシド溶液（３０％）を２３℃で加えた。この反応混合物を、実際的に，６−ビス−［３−（３−カルボ−エトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンおよび中間体が残っていない状態まで８時間２３℃で攪拌した。この混合物を濾過し、テトラヒドロフランとメタノールの混合物で洗浄し、その後メタノールで洗浄した。濾過ケーキ（１，６−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンと細胞凝集因子の混合物）を水に懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（３０％）を５℃で加えた。この反応混合物を５℃で、実際的に１，６−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサンが残っていない状態まで５時間攪拌した。
【００７７】
細胞凝集因子を濾過し、水で洗浄した。希塩酸を、ｐＨ２．５〜３．０に達するまで２℃でろ液に加えた。２℃で少なくとも３．５時間攪拌した後、得られた結晶を固液分離によって単離した。湿潤ケーキを水に懸濁させ、４５℃まで温めた。エタノールを加え、その混合物を５℃まで冷却した。５℃で少なくとも３時間攪拌した後、得られた結晶を固液分離によって単離し、水とエタノールの混合物で洗浄し、減圧下４５℃で乾燥させて１，６−ビス−［３−（３−カルボキシ−メチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−フェニル］−ヘキサン（粗ビモシアモース）を得た。この方法の工程６の収率は、６９％であった。
【００７８】
工程７：純粋ビモシアモース
粗ビモシアモース（Ｉ）を、還流温度または還流温度をわずかに下回る温度でテトラヒドロフラン水溶液に溶解させた。この溶液をミクロフィルタークロスを通して濾過し、約５２℃まで冷却した。
【００７９】
この溶液を、約０．５ｗ／ｗ％のビモシアモースとともにシードとし（ｓｅｅｄｅｄ）、その後１８Ｋ／ｈの温度勾配で０℃まで冷却した。冷却ランプを中断せずに、追加のテトラヒドロフランを１８℃で加えはじめ、１時間かけて加えた。白色の懸濁液を２時間以上攪拌し、最終温度は０℃であった。この生成物を遠心分離によって単離した。湿潤ケーキを最初にテトラヒドロフラン、続いてイソプロパノールによって洗浄した。この湿潤生成物を攪拌真空乾燥機中で乾燥させた。この方法の精製工程７の収率は、８５％であった。
【００８０】
単離された化合物（Ｉ）は、その多形フォーム２の結晶形のビモシアモースに対応しており、これは、図１のＸ線スペクトルによって特徴付けられる。この図１において、Ｘ線スペクトルのシグナルの相対強度（ＲＩ）は、２θ値の関数（Ｃｕ  Ｋ（α１）に基づく）として示される。
【００８１】
実施例２（ボランティアに対するビモシアモース治療）
試験は、ビモシアモースの反復吸入投与後の、オゾン誘発された痰の好中球増加に対するビモシアモースの効果を示すように設計された。二重盲検、プラシーボ対照、２期間無作為化クロスオーバー臨床試験デザインを用いて、ビモシアモースの効果を１８人のヒトボランティア（被験者）に投与後に試験した。これらの被験者は、ビモシアモースまたは対応するプラシーボの各治療にランダムに割り当てられた：これらの治療を少なくとも１０日間（オゾンチャレンジ間は少なくとも１４日間）のウオッシュアウト期間によって分けた。
【００８２】
各期間において、ビモシアモース（各１０ｍｇ）または対応するプラシーボの８用量を、４日間の期間にわたって投与した。炎症応答を引き起こすために、被験者をオゾンチャレンジ（これは、２５０ｐｐｂのオゾンを含む気流を、各処置期間の日４の最終投与の終了後約３０分に開始して３時間流すことを意味する）に曝露した。オゾンチャレンジは、Ｊｏｅｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．［Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６１（６），２０００，１８５５−１８６１］およびＨｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．［Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ．３２（５），２００２，６８１−６８９］に記載される方法に従って実施した。オゾンチャレンジの完了３時間後、痰を誘発させ、Ｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．［Ｔｈｏｒａｘ．４７，１９９２，２５−２９］  ａｎｄ  Ｈｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．［Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５９（３），１９９９，７７６−７８４；Ｔｈｏｒａｘ．５３（２），１９９８，８３−８６］によって記載される方法に従って、処理および調査した（ここに痰の誘発は、痰が吸入された生理食塩水の刺激によって気道から誘発される処理である）。痰を、細胞組成物（例えば、好中球数、リンパ球数）および非細胞伝達物質（例えば、インターロイキン−８およびＭＭＰ−９レベル）について分析した。プラシーボ処置と比較して、ビモシアモースによる処置は、痰の好中球数および痰のインターロイキン−８レベルの明らかな低減をもたらした。しかしながら、ビモシアモースは驚くべきことにマトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）の痰レベルも著しく減少させた。
【００８３】
実施例３（患者に対するビモシアモース治療）
別の試験を、ビモシアモースの反復吸入投与後の、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対するビモシアモースの効果を示すために設計した。二重盲検、プラシーボ対照、２期間無作為化クロスオーバー臨床試験デザインを用いて、ビモシアモースの安全性および効果を、ＣＯＰＤを患う７７人の患者（被験者）において調べた。これらの被験者は、ビモシアモースまたは対応するプラシーボの各治療にランダムに割り当てた：これらの治療を少なくとも１４日間のウオッシュアウト期間によって分けた。
【００８４】
ビモシアモース（１０ｍｇ）または対応するプラシーボを、２８日間、１日２回投与した。各治療期間の前と後に痰を誘発させ、Ｈｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．［Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｐｕｔｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ａｎｄ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９８；２８：２８４−２９２］およびＢｅｅｈ  ｅｔ  ａｌ．［Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｏｒａｘ．２００１；５６：５５７−６０］に記載される方法に従って、処理および調査した（ここに痰の誘発は、痰が、吸入された生理食塩水の刺激によって気道から誘発される処理である）。
【００８５】
痰を、細胞組成物（例えば、好中球数、リンパ球数）および非細胞伝達物質（例えば、インターロイキン−８およびＭＭＰ−９レベル）について分析した。
【００８６】
プラシーボ処置と比較して、ビモシアモースによる処置は、痰の好中球数および痰のインターロイキン−８レベルの明らかな低減をもたらした。ビモシアモースはマトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）の痰レベルも著しく減少させた。これらの結果を、図３に示す。
【００８７】
この図３は、治療２８日目におけるプラシーボで処置した患者と比較してのビモシアモースで処置した患者の痰中の非細胞性ＩＬ−８、ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）、ＭＭＰ−９）および異なる細胞（非扁平上皮、好中球、マクロファージ、リンパ球および好酸球）パラメータの低減（処置差異の割合）を示している。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】化合物（１）のビモシアモース結晶多形フォーム２のＸ線スペクトルを示し、Ｘ線スペクトルのシグナルの相対強度（ＲＩ）は、（ＣｕＫα１に基づく）２θ値の関数として示される。
【図２】ビモシアモースまたは対応するプラシーボを投与後、被験者をオゾンチャレンジに暴露して痰を誘発させ、痰を細胞組成物（リンパ球数）および非細胞メディエーター（ＭＭＰ９レベル）について分析して得られた、ビモシアモースの効果を示すグラフである。
【図３】ＣＯＰＤに罹患する被験者にビモシアモースまたは対応するプラシーボを投与後、痰を誘発させたときのビモシアモースの効果を、痰中の非細胞性（ＩＬ−８、ＭＰＯ、ＭＭＰ９）、および異なる細胞（非扁平上皮、好中球、マクロファージ、リンパ球、および好酸球）パラメータで分析して得られた、ビモシアモースの効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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