(57)【要約】本開示は、速溶性固体マトリクス内に配置された複数の不織繊維を含む止血組成物、ならびにその製造方法および使用方法に関する。該組成物はまた、１以上の治療薬を含み得る。
2013537810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の不織繊維；
速溶性固体マトリクス；および
１以上の治療薬、
を含む、止血組成物。
【請求項２】
前記複数の不織繊維の各々が直径約５０ナノメータより大きく、かつ直径約２０ミクロンよりも小さい、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項３】
前記不織繊維が多糖を含んでなる、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項４】
前記多糖が非セルロース多糖である、請求項３に記載の止血組成物。
【請求項５】
前記多糖がヒアルロン酸またはその誘導体である、請求項３に記載の止血組成物。
【請求項６】
前記多糖がペクチンまたはアセチル化ペクチンである、請求項３に記載の止血組成物。
【請求項７】
前記多糖がヒアルロン酸またはその誘導体と、ペクチンまたはアセチル化ペクチンと、を含む、請求項３に記載の止血組成物。
【請求項８】
前記速溶性固体マトリクスが体温において液体である、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項９】
前記速溶性固体マトリクスが氷を含む、請求項８に記載の止血組成物。
【請求項１０】
前記速溶性固体マトリクスが糖を含む、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項１１】
前記糖がデキストランである、請求項９に記載の止血組成物。
【請求項１２】
前記複数の不織繊維が前記速溶性固体マトリクスからの放出の際に膨張状態となるよう構成された、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項１３】
前記治療薬が血液凝固剤である、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項１４】
前記不織繊維がさらに非多糖類生分解性ポリマーを含んでなる、請求項１に記載の止血組成物。
【請求項１５】
止血組成物を形成する方法であって、
１以上の非セルロース多糖類を含む複数の不織繊維を提供する工程と；
前記複数の不織繊維を圧縮する工程と；
前記複数の圧縮された不織繊維をモールドに導入する工程と；
前記モールドに速溶性マトリクス材料を導入する工程と；
前記速溶性マトリクス材料を固化させる工程と；
前記速溶性マトリクス材料を固体状態に維持しながら、前記止血組成物を前記モールドから取り出す工程と、
を含む、方法。
【請求項１６】
前記固化させる工程の前に、前記モールドに１以上の治療薬を導入する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、止血組成物ならびにその製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心疾患および血管疾患は、米国および世界中において主要な問題である。アテローム性動脈硬化症などの疾患は、血管の閉塞または狭窄をきたす。この閉塞は、心臓の酸素供給不足を招くおそれがあり、心筋はその血液ポンプ作用を維持するために十分な酸素供給を受けなければならないため、このことは重大な影響を及ぼす。
【０００３】
閉塞、狭窄、または狭くなった血管は、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ：  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ：  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、およびアテローム切除術をはじめとする多くの比較的非侵襲的な医療処置で治療することができる。一般に、血管形成技術は、バルーンカテーテルの使用を含む。このバルーンカテーテルをガイドワイヤーに沿って前進させ、バルーンが狭窄病変に隣接するようにする。次に、このバルーンを膨らませて血管の制限部位を開通させる。アテローム切除術では、狭窄病変は、アテローム切除カテーテルを用いて血管壁から機械的に切除することができる。
【０００４】
上記に示した非侵襲的な医療処置では、一般に、大腿動脈に形成された開口部を介して血管系にアクセスする。明白な理由のために、処置が終了したらすぐに大腿動脈の開口部を閉じる必要がある。これには、創傷部位に直接圧力をかけることが含まれ得る。あるいは、動脈の閉鎖を助けるためにデバイスを用いてもよい。
【０００５】
例えば、非侵襲的医療処置における使用などの医学的用途のために、様々な医療デバイスが開発されている。これらのデバイスの一部には、大腿動脈などの体腔における開口部を閉じるためのデバイスが含まれる。体腔における開口部を閉じるための閉鎖デバイスには、コラーゲンまたはゼラチンスポンジなどのプラグが含まれ得る。これらの閉鎖デバイスは、体腔内部に配置することができる。プラグまたはスポンジは、手術後の最初の数時間以内の血管に隣接した出血を阻止する目的で供されるが、そのようなプラグまたはスポンジは、初期には、創傷部位の圧力および／または屈曲に耐えるために十分な機械的強度を有し、かつその機械的強度を維持することが望ましい。このため、該プラグは、手術後のそれらの機能維持を確保するために、溶解および／または生分解が緩やかとなるように設計されることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、良好な初期機械的特性を有しながら、穿刺部位を封止した後には迅速かつ制御可能に溶解するプラグを提供することが望ましい。そのような止血デバイスは、血管穿刺部位の封止に加え、例えば生検および他の処置の際に形成され得る様々な穿刺部位および切開部位の封止に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、複数の不織繊維、速溶性固体マトリクス、および１以上の治療薬を含む止血組成物に関する。該不織繊維は、多糖類、一般に非セルロース多糖類を含み得る。本開示はまた、止血製品を形成する方法であって、複数の不織繊維を提供し、圧縮すること；該圧縮された繊維をモールドに導入すること；該モールドに速溶性マトリクス材料を導入してこれを固化させること；該速溶性マトリクス材料を固化させること；および該速溶性マトリクス材料を固体状態に維持しながら、該止血組成物を該モールドから取り出すことを含む方法、ならびに、該止血組成物を用いて組織穿刺部位を封止する方法であって、該止血組成物を組織穿刺部位に導入すること；該止血組成物を体液または生理食塩水と接触させ、それにより該速溶性固体マトリクスを液化させること；および該複数の不織繊維を膨潤させることを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】本発明の実施形態の第１の状態「Ａ」を模式的に示す。
【図１Ｂ】本発明の実施形態の第２の状態「Ｂ」を模式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下の説明は、図面を参照して読まれるべきである。なお、いくつかの図の全てを通じて同じ参照番号は同じ構成要素を示す。これらの図面は、必ずしも一定の比率の縮尺ではなく、特許請求された発明の範囲を限定するものではない。詳細な説明および図面は、特許請求された発明の実施形態例を説明する。
【００１０】
本明細書において、全ての数字は「約」という語で修飾されているとみなされる。端点による数値範囲の記載には、その範囲内に包含される全ての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５を含む）。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容がそうではないことを明示しない限り、複数形も含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、用語「または」は、内容がそうではないことを明示しない限り、一般に「および／または」を含む意味で用いられる。
【００１２】
本明細書において「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「他の実施形態」などの表現は、記載された実施形態が特定の特徴、構造または特性を含み得るが、全ての実施形態が必ずしもその特定の特徴、構造、または特性を含む必要はないことを示すということに留意されたい。また、そのような表現は必ずしも同じ実施形態を指すものではない。さらに、特定の特徴、構造または特性が一実施形態に関して記載されている場合には、明示されているか否かを問わず、他の実施形態に関してそのような特徴、構造または特性を達成することは、当業者の知識の範囲内であると考えられる。
【００１３】
本開示は、速溶性固体マトリクス内に配置された複数の不織繊維を含む止血組成物、ならびにその製造方法および使用方法に関する。該組成物は、血管の穿刺部位または他の組織の管を閉鎖するための製品の構築に有用であり得る。また、該組成物は１以上の治療薬を含み得る。
【００１４】
図１Ａおよび１Ｂは、本開示の実施形態の止血組成物を含む製品１０に関して、第１の状態「Ａ」（ある特性を有する複数の不織繊維２０が圧縮されて速溶性マトリクス３０内に包含されている状態）から、第２の状態「Ｂ」（速溶性マトリクス３０が少なくとも部分的に溶解し、複数の不織繊維２０がそれらの圧縮された状態から解放された状態）への変換を模式的に示したものである。「速溶性」は相対的な用語であり、マトリクス３０が、繊維２０の材料が溶解する速度よりも早い速度で溶解し、そうでなければ分散し、該繊維は実質的に完全な状態で残ることを示すと理解される。いくつかの実施形態では、マトリクス３０は融解後に分散する。過度の混乱なく変換を表すために、ごくわずかの不織繊維２０を示しているが、一般に製品１０にはさらに多くの繊維が存在すると考えられる。同様に、そのような組成物中に一般に存在する付加的成分、例えば１以上の治療薬、界面活性剤、滑沢剤、可溶性外皮、送達系成分、位置決め要素などは、見やすいように省略されている。
【００１５】
第２の状態「Ｂ」は、膨張状態の不織繊維２０を表すが、速溶性マトリクス３０が溶解し、血餅４０および／または創傷が治癒するにつれて周囲組織から成長してくる組織に置き換わるという、起こり得る遷移状態のそれぞれを描こうとするものではない。そのような置換の詳細は両方とも十分公知であり、組織穿刺の特性に関連する様々な因子により多少異なる。
【００１６】
複数の不織繊維２０は、体液および／または生理食塩水との接触に応答して初期の迅速な膨潤を促進し得る高い表面積を提供するとともに、創傷が治癒するにつれて繊維２０の生分解を促進するように選択することができる。いくつかの実施形態では、所望の表面積は約５０ナノメータより大きく、約２０ミクロンより小さい直径を有する繊維２０を用いることにより得られる。このような繊維２０は、限定されるものではないがエレクトロスピニングをはじめとする当技術分野で公知の多くの技術により製造され得る。さらに、該繊維２０にその表面積をさらに拡大するような表面構造を付与するための公知の技術も使用可能である。いくつか実施形態では、該繊維は可溶性成分、例えば、治療薬またはより低分子量の生分解性種（体液および／または生理食塩水との接触に際して該繊維材料よりも容易に溶解する）を含んでよく、それにより可溶性成分が溶解または別の方法で繊維２０から取り除かれた際に、多孔質繊維構造が残される。繊維の直径、組成、成分の分子量、架橋度などは、速溶性マトリクス３０の少なくとも部分的な溶解の後の、繊維２０の溶解速度または生体吸収速度を制御するために変更することができる。
【００１７】
図１Ａに示したように、複数の不織繊維２０の個々の繊維は可溶性マトリクス３０内で実質的に単独形態で存在する。個々の繊維は、それに加えて、またはその代わりに、例えば、ねじれたコード、不織マットもしくはシート、または他の構成としても存在し得ると理解される。そのような実施形態では、個々の繊維は離散した形態のままであってもよいし、あるいは相互接触点の一部または全部で結合していてもよい。相対的速溶性固体マトリクス３０内には、複数の繊維が、複数の繊維の長軸と得られる製品１０の長軸とが概ね一致するような配置で描かれているが、当然のことながら、他の構成も考えられる。個々の繊維は、ランダムに配向するか、らせん状に配向するか、放射状に配向していてよく、または所望により他の何らかの配向をとってもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、複数の不織繊維２０は、ペクチン、アセチル化ペクチン、ヒアルロン酸およびその誘導体などの１以上の多糖類を含み得る。いくつかの実施形態では、ペクチンおよび／またはアセチル化ペクチンはサトウダイコン由来であってよい。他の実施形態では、多糖類は非セルロース多糖類であってよい。また、複数の不織繊維２０は、限定されるものではないが、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸−コ−３−ヒドロキシ吉草酸）、アルギン酸類、コラーゲン、キトサン、ゼラチン、フィブリノゲン、エラスチン、ポリエーテル類、ポリ酸無水物、ポリエステル類、ポリオルトエステル類、ポリホスファゼン類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリトリメチレンカーボネートなどをはじめとする他の生分解性ポリマーを含んでなる繊維も含み得る。さらに、綿、絹および羊毛などの天然タンパク質繊維も使用してよい。特定の理論に縛られることを望むものではないが、多糖類は非酵素的に分解して単糖になるため、炎症および起こり得る感染を回避しやすく、この適用によく適合していると考えられる。
【００１９】
上述したように、不織繊維２０が１以上のポリマー、例えば、上に挙げたポリマーを含む実施形態では、該不織繊維２０は、体液および／または生理食塩水と接触した後の、該繊維の溶解速度および／または生体吸収速度を制御するために、そのようなポリマーに関して知られている架橋剤を用いて部分的に架橋させてもよい。架橋の有用な方法としては、例えば、カルシウム塩、キトサンなどの、反対の電荷の化合物の使用が含まれ得る。また、該繊維２０は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ゲニピン、ある種のカルボジイミド類などを用いて化学的に架橋させてもよい。架橋は、繊維形成と同時に行ってもよいし、後の工程で誘導してもよい。
【００２０】
複数の不織繊維２０は、速溶性マトリクス３０によって取り囲まれる前に、例えば、半径方向に圧縮されてよい。該マトリクス３０は、体温で固体である糖類（例えばデキストラン）などの速溶性固体であってもよく、または、体温では液体であって送達温度では固体である材料（例えば０℃以下で送達される氷）であってもよい。単糖類および体温より低温で溶ける材料は、一般に非酵素的に分解または分散するため炎症を回避しやすく、この適用によく適合している。
【００２１】
速溶性マトリクス３０は、限定されるものではないが、成形および押出しをはじめとする多くの方法で、圧縮された不織繊維２０の周囲に配置することができるが、以下の考察では説明を簡単にするために成形に焦点を合わせる。当業者ならば、他のプロセスを採用して、複数の不織繊維２０を速溶性固体マトリクス３０内に配置することもできるであろう。例を挙げれば、複数の繊維を圧縮し、好適な容量および形状のモールド内に置いてもよい。例えば、モールドキャビティは、図１Ａにおいて第１の状態「Ａ」として説明された円筒形、扁平な長円形、球形、長方形の封筒形、シート状、スリーブ状、円盤状、または他の有用な形状であってよい。このキャビティには、成形品１０が動脈切除術の刺創管、生検穿刺、切開などの組織穿刺部位（図示せず）に挿入された後に最初の位置を維持する助けとなり得る、支柱（ｐｏｓｔｓ）、隆起（ｒｉｄｇｅｓ）、返し（ｂａｒｂｓ）など（図示せず）を付与する突起部および／または陥凹部が含まれてよい。該モールドは、所望により挿入物および／または挿入された要素を含み得る。そのような挿入物は、最終製品１０内に管腔を設けるものであってもよいし、または縫合糸もしくはアンカーなどの所望の要素を製品内に包埋するものであってもよい。
【００２２】
複数の不織繊維２０をモールド内に配置したら、速溶性マトリクス材料をそのモールド内に導入してよい。該マトリクス材料は液体として注入し、その後、固化させてもよい。あるいは、マトリクス材料を粉末として導入し、その後、焼結するかまたは溶剤溶着して固体マトリクス３０を形成してもよい。マトリクス３０を導入および固化させる他の方法もまた考えられる。１以上の治療薬を、固化工程の前にモールドに導入してもよい。速溶性マトリクス３０が固化したら、製品１０はモールドから取り出すことができる。その後、製品１０は、必要に応じて、封止する組織穿刺部位に挿入される直前まで固体状態で保つ環境下で貯蔵することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、得られた成形製品１０は比較的固く、一定の形状を有し得るが、他の実施形態では、速溶性固体マトリクス３０は、変形の余地がある、ある程度の弾性を保有し得る。このような変形は、組織穿刺部位内での製品１０の挿入および／または初期保留を容易にし得る。図１Ａの速溶性マトリクス３０は、連続的な固体マトリクスとして示されているが、該マトリクス３０は、所望により、ある程度の多孔性を有してもよいと理解される。この多孔性は、最初に発泡マトリクスとして存在してもよく、あるいはマトリクスの１以上の成分が連続マトリクス相よりも速溶性または分散性が高い場合には、体液または生理食塩水との接触によって得られるものであってもよい。
【００２４】
製品１０の組成物は、複数の不織繊維２０および速溶性固体マトリクス３０に加え、１以上の治療薬をはじめとする他の成分も含み得る。限定されない例としては、ヘパリン、血栓促進剤、抗炎症薬、抗生物質、増殖因子、幹細胞などが挙げられる。これらの薬剤は、複数の不織繊維２０の線維内もしくは線維上、他の繊維の線維内もしくは線維上、または速溶性固体マトリクス３０のマトリクス内もしくはマトリクス上に分布させてよい。例えば、治療薬は、繊維の製造工程の結果として繊維内に配置されてよく、該治療薬は、繊維の製造時に繊維上にコーティングとして配置してもよく、コーティングとして後に繊維に塗布してもよく、あるいは好適な溶液から繊維に吸収させてもよい。同様に、１以上の治療薬は、速溶性マトリクスのマトリクス内またはマトリクス上に様々な方法で提供することができる。該治療薬は、複数の不織繊維の材料および／またはマトリクス材料に可溶性であるか、または不連続相を形成してもよい。
【００２５】
本明細書で述べたように、複数の不織繊維２０、速溶性固体マトリクス３０、および１以上の治療薬を含む製品１０はまた、界面活性剤、滑沢剤、可溶性外皮、送達系成分、位置決め要素などの付加的成分も含み得る。また、体液および／または生理食塩水と接触した際に迅速に溶解する製品の能力は維持しながら製品１０の最初の機械的特性を改善するために、クレイおよび他の補強剤などの他の成分がマトリクス内に存在してもよい。
【００２６】
使用にあたり、本明細書に記載の製品１０は封止される組織穿刺部位に挿入され、少なくとも１種類の体液または生理食塩水と接触し、速溶性固体マトリクス３０が液化して複数の不織繊維２０が膨潤し、それにより組織穿刺部位を塞ぎ、少なくとも一部の治療薬を放出することができる。
【００２７】
速溶性マトリクス３０が体温で液体である実施形態では、体液または生理食塩水の液化プロセスへの寄与は、主として製品１０との最初の熱的接触を確保することであり、そこで、最初の融解により放出された液体だけで、融解プロセスを継続するのに十分であり得ることが理解されよう。このような実施形態では、穿刺部位内の組織表面に関連する体液だけで、液化プロセスを開始するに十分であり得る。
【００２８】
上述した例示的な実施例は、組織穿刺部位に挿入される一般的なプラグ型の製品に関するものであるが、シートの形態もまた考えられる。このような実施形態では、該シートは封止される組織の表面に適用され得る。
【００２９】
本発明の様々な改変および変更が本発明の範囲および原理から逸脱することなく実施できることは当業者には明らかであり、本発明は上記の例示的な実施態様に不当に限定されるものではないと理解されるべきである。全ての刊行物および特許は、各々の刊行物または特許が参照により本明細書に組み込まれることが明確にかつ個別に示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ−１Ｂ】
2013537810.tif 000003
【国際調査報告】
2013537810.tif 000004
2013537810.tif 000005
2013537810.tif 000006
2013537810.tif 000007