(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、特に、１２５Ｉ又は２１１Ａｔであり；Ｒ１及びＲ’１は、互いに独立して、好ましくは、電子求引基及びアルキル基からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ベクターに結合することが可能な官能基、及び本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され；Ｚは、ヘテロ原子であり、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、好ましくは、Ｈであり；Ｙは、好ましくは、電子求引基である）を有する化合物に関する。
2013518849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３２】
2013518849.tif 000034
[式中、
Ｘは、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、及び２１１Ａｔからなる群より選択される放射性同位元素であり；
Ｒ１及びＲ’１は、互いに独立して、電子求引基及びアルキル基からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１及びＲ’１の少なくとも１つが電子求引基であるか、又はＲ１及びＲ’１が、それらが有する隣接炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成してもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ベクターに結合することが可能な官能基、及び本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミン基、アミド基、及びエステル基からなる群より選択され；
Ｚは、ヘテロ原子であり、特に、Ｏ及びＮＨからなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈであるか、又はＹが、Ｚと同じ定義を有するヘテロ原子である場合、Ｙ及びＸと一緒になって、５員複素環を形成する−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−基であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１及びＲ’１について上記で定義されるとおりであり；そして
Ｙは、電子求引基、特に、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、もしくはＯＡｃであるか、又はＹは、Ｘ及び基−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であるＲ５と一緒になって、５員複素環を形成するヘテロ原子Ｚである]
を有する化合物。
【請求項２】
式（Ｉ−１）：
【化３３】
2013518849.tif 000035
[式中、Ｘ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−２）：
【化３４】
2013518849.tif 000036
[式中、Ｘ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ’１が、−ＣＦ３又は−ＣＦ２−ＣＦ３−などのフッ素化アルキル基、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−ＮＯ２からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが１２５Ｉである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが２１１Ａｔである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化３５】
2013518849.tif 000037
[式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義されるとおりであり；
Ｒ’’１は、保護基、特に、メトキシメチルエーテル基であり；
Ｒ’５は、Ｈであるか、又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（ＺＲ１０）基であり、Ｒ６及びＲ７は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｚは、上記で定義されるとおりであり、そして、Ｒ１０は、Ｈ及び保護基から選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、及びベクターに結合することが可能な官能基からなる群より選択され；そして
Ｒ４、Ｒ’４及びＲ’’４は、互いに独立して、アルキル基及びアリール基からなる群より選択される]
を有する化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化３６】
2013518849.tif 000038
[式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に定義されるとおりであり、そして
Ｒ’’５は、Ｈであるか、又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（ＺＨ）基であり、Ｒ６及びＲ７は、請求項１に定義されるとおりである]
を有する化合物。
【請求項９】
ハロゲン化試薬と請求項８に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物の調製方法。
【請求項１０】
Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｂｒ２、ＣＢｒ４、及びＰＢｒ３から選択される臭素化試薬と請求項８に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応を含む、請求項２に記載の式（Ｉ−１）を有する化合物の調製方法。
【請求項１１】
Ｃｌ２、ｔＢｕＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ５及び塩酸と次亜塩素酸ナトリウムの混合物から選択される塩素化試薬と請求項８に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応を含む、請求項３に記載の式（Ｉ−２）を有する化合物の調製方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）を有する化合物が、請求項７に記載の式（ＩＩ）で表される化合物のハロ脱スズ化及び放射性標識により調製される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）を有する化合物が、請求項７に記載の式（ＩＩ）で表される化合物のハロ脱スズ化及び放射性アスタチン化により調製される、請求項８に記載の化合物を調製するための請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記化合物が、必要に応じて、生体分子及びナノキャリア化合物から選択されるベクターに結合している、医薬組成物。
【請求項１５】
腫瘍の処置又は局在のための使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超原子価放射性アスタチン又はヨウ素化合物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスタチン−２１１は、標的アルファ療法の有望な放射性核種であり、周囲の正常な組織に影響を与えることなく小さな腫瘍体積における高い放射線量を可能にする。最適な腫瘍標的生体分子と関連して、アスタチン−２１１は、その放射線物理特性から小さな播種性癌を処置するための最良な候補物質の１つとなっている。特に、その物理的半減期（７．２１時間）は、放射線治療のための標識される生体分子の薬物動態に適合する（Zalutsky MR, Vaidyanathan G (2000) Curr Pharm Des. 6; 1433-1455）。これは、α粒子をビスマス−２０９へ照射することによりＢｉ−２０９（α，２ｎ）Ａｔ−２１１核反応を介して生成する。
【０００３】
アスタチンは、最も重いハロゲンである。この元素の安定な同位体はなく、そして、最大寿命がわずか８．１時間の半減期（Ａｔ−２１０）であるため、その化学は十分に理解されていない。わずかなサイクロトロンだけがアスタチン−２１１を生成することができ、そのために、それが使用される前まで、ヨウ素の放射性同位元素がアスタチンの反応性を研究及び予測するために一般的に使用されている（特に、容易に入手可能なヨウ素−１２５）。実際に、ヨウ素が化学特性の点で最も近い元素であるため、いくつかの類似点が観察される。しかし、多くの面において、顕著な相違が明らかとなっており（例えば、アスタチンの金属特性）、ヨウ素を用いて得られた予備結果はアスタチンが類似の条件で異なる行動を起こすことができることを考慮しておく必要があることを示している。
【０００４】
いくつかの酸化状態のアスタチンが明らかになっている（−１、０、＋１、＋３、＋５、＋７）。生体分子の標識のために、Ａｔ−２１１は、一般的に、ベクターに＋１の酸化状態で結合して（芳香族炭素−アスタチン（Zalutsky MR, Pradeep K. Garg, Henry S. Friedman, and Darell D. Bigner (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 86, 7149-7153）又はホウ素−アスタチン結合（Wilbur DS, Chyan MK, Hamlin DK, Perry MA. (2009) Bioconjugate Chem. 20; 591-602)）、また、頻度は少ないが、−１の酸化状態で結合する（例えば、金属−アスタチン結合）（Pruszynski M, Bilewicz A, Zalutsky MR (2007) Bioconjugate Chem. 19; 958-965）。
【０００５】
アスタチン−２１１は、分子ベクターに結合された後、様々な癌の放射性核種治療の標的となると考えられる。しかし、in vivoにおいて、この原子で標識された分子ベクターが脱アスタチン化されることが観察され、これにより正常な器官の非特異的照射が引き起こされた。ベクターへのアスタチンの結合安定性を増加させるための標識方法の改善が求められている。
【０００６】
アスタチンのために開発された標識方法は、また、ヨウ素の放射性同位体に適用することができる。治療のために最も考慮される同位体はヨウ素−１３１である。それは、８日の半減期を有し、安定なキセノン−１３１に崩壊するβ粒子放射体である。適切なベクターと関連して、ヨウ素−１３１がすでに癌治療の臨床に適用されている（Macklis MR (2006) Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 66; S30-S34）。一般的に、容易に入手可能なヨウ素−１２５が、上記のより高価な同位体を使用する前の予備放射性標識試験に使用される。しかし、治療のためのその使用は、特に、細胞内在化ベクターに結合される場合のその極端に短いオージェ電子放出の点で考慮されている（Meredith MR et al (1995) J. Nucl. Med. 36; 2229-2233）。
【０００７】
ヨウ素−１２３及びヨウ素−１２４は、癌検出の最も有用なヨウ素同位体である。１３．２時間の半減期及びγ崩壊を有しているため、ヨウ素−１２３はガンマカメラ検出による様々な診断に適している（Bourguignon MH, Pauwels EKJ, Loc'h C, Maziere B (1997) Eur. J. Nucl. Med. 24; 331-344）。ヨウ素−１２４は、陽電子放射により４，２日の半減期で崩壊する。それは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）においてトレーサーとして使用することができる（Pentlow KS et al (1996) J. Nucl. Med. 37; 1557-1562）。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、標識した生体分子の標識を保持し、そして、安定な＋３の酸化状態で結合している放射性ハロゲンを使用して、検出又は照射される特定の器官に結合することが可能なアスタチン又はヨウ素化合物を提供することである。
【０００９】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013518849.tif 000003
[式中、
Ｘは、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、及び２１１Ａｔからなる群より選択される放射性同位元素であり；
Ｒ１及びＲ’１は、互いに独立して、電子求引基及びアルキル基からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１及びＲ’１の少なくとも１つが電子求引基であるか、又はＲ１及びＲ’１が、それらが有する隣接炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成してもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ベクターに結合することが可能な官能基、及び本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミン基、アミド基、及びエステル基からなる群より選択され；
Ｚは、ヘテロ原子であり、特に、Ｏ及びＮＨからなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈであるか、又はＹが、Ｚと同じ定義を有するヘテロ原子である場合、Ｙ及びＸと一緒になって、５員複素環を形成する−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−基であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ１及びＲ’１について上記で定義されるとおりであり；そして
Ｙは、電子求引基、特に、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、もしくはＯＡｃであるか、又はＹは、Ｘ及び基−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であるＲ５と一緒になって、５員複素環を形成するヘテロ原子Ｚである]
を有する化合物に関する。
【００１０】
電子求引基という用語は当技術分野において公知であり、隣接原子から価電子を引きつける置換基の傾向、即ち、置換基が隣接原子に対して電気陰性であることを意味する。電子求引性のレベルの定量化は、Hammettのシグマ（σ）定数により示される。このよく知られた定数は、多くの文献、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251-259に記載されている。Hammett定数の値は、一般的に、電子供与基の場合は負であり（ＮＨ２の場合、σ［Ｐ］＝−０．６６）、ここで、σ［Ｐ］は、パラ置換を指している。電子求引基の例には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、塩化物などが挙げられる。
【００１１】
用語「アルキル」は、鎖に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であってもよい、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に１〜６個の炭素原子を有する。「分岐鎖」は、メチル、エチル又はプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に連結していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖に１〜４個の炭素原子を有することを意味し、直鎖又は分岐鎖であってもよい。アルキルは、同一又は異なってもよい１つ以上の「アルキル基置換基」（例えば、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシを含む）で置換されていてもよい。
【００１２】
表現「ベクターに結合することが可能な官能基」は、ベクターの化学官能基に対して反応性であり、そのためベクターとシントン（式（Ｉ）で表される化合物である）間で安定な化学結合を形成することができる化学基を指す。
【００１３】
そのような官能基の中で、マレイミド、活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、テトラフルオロフェニルエステル）、イソチオシアネート、イソシアネート、無水物、又はアルキン又はアジド基などの「クリック化学」のための任意の反応性基を挙げることができる。
【００１４】
用語「ベクター」は、生物学的標的組織を認識することができる分子を指す（処置又は検出される病変に応じて）。特に、この用語は、抗体もしくはそのフラグメント又は任意の抗体構築物（抗体工学により得られるミニボディ、ジアボディなど）、ならびにハプテン、ペプチドもしくは薬物、又はナノカプセル、リポソーム、デンドリマーもしくはカーボンナノチューブなどの標的細胞を認識することができるナノキャリア化合物を指すこともできる。これらのナノキャリアは、必要に応じて、腫瘍特異的リガンドに結合していてもよい。
【００１５】
より好ましくは、この用語は、細胞に結合する有機化合物又は細胞で発現される輸送体により輸送される有機化合物（例えば、グルコース、アミノ酸、生体アミンであるが、これらに限定されない）、特定の受容体に結合するペプチド（例えば、ソマトスタチン、コレシストキニン、ニューロテンシン受容体であるが、これらに限定されない）、ハプテン、タンパク質（例えば、標的細胞に結合するために選択される抗体、抗体フラグメント及びその誘導体、組換えタンパク質又は合成ペプチド（例えば、アフィボディであるが、これらに限定されない）であるが、これらに限定されない）を指すことができる。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１７】
用語「ハロ」（又は「Ｈａｌ」）は、周期表の１７属の原子（ハロゲン）を指し、これには、特に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１８】
上記式（Ｉ）において、基Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていてもよく、これらは、また、基Ｒ１及びＲ’１と同一又は異なっていてもよい。
【００１９】
好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ８及びＲ９は、Ｈである。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、下記式（Ｉ−１−１）：
【化２】
2013518849.tif 000004
[式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ’１は、好ましくは、同一である]
を有する。
【００２１】
好ましくは、式（Ｉ−１−１）において、Ｒ８及びＲ９は、Ｈである。
【００２２】
本発明は、また、式（Ｉ−１−２）又は（Ｉ−１−３）：
【化３】
2013518849.tif 000005
[式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ’１は、好ましくは、同一である]
を有する化合物に関する。
【００２３】
好ましくは、式（Ｉ−１−２）及び（Ｉ−１−３）において、Ｚは、Ｏである。
【００２４】
式（Ｉ−１−２）及び（Ｉ−１−３）において、Ｙは、電子求引基である。
【００２５】
本発明は、また、式（Ｉ’）：
【化４】
2013518849.tif 000006
[式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ’１は、好ましくは、同一であり、そして、Ｘは、好ましくは、１２５Ｉ又は２１１Ａｔである]
を有する化合物に関する。
【００２６】
本発明は、また、式（Ｉ’’）：
【化５】
2013518849.tif 000007
[式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ’１は、好ましくは、同一である]
を有する化合物に関する。
【００２７】
式（Ｉ’’）において、Ｘは、好ましくは、１２５Ｉ又は２１１Ａｔである。
【００２８】
上記式において、Ｒ’１は、好ましくは、電子求引基であり、そして、Ｒ１は、好ましくは、アルキル基又は電子求引基である。
【００２９】
上記式において、Ｒ２は、また、本発明の化合物をビオチン及びその誘導体などのベクターそのものにする標的化特性を有する基を表すこともできる。
【００３０】
特に、Ｒ２は、マレイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、イソチオシアネート、イソシアネート、無水物、又は下記式の基を表すことができる：
【化６】
2013518849.tif 000008
【００３１】
本発明は、また、式（Ｉ−１）：
【化７】
2013518849.tif 000009
[式中、Ｘ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ’１は、好ましくは、同一である]
を有する化合物に関する。
【００３２】
本発明の化合物の別の群は、式（Ｉ−２）：
【化８】
2013518849.tif 000010
[式中、Ｘ、Ｒ’１、Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１及びＲ’１は、好ましくは、同一である]
を有する化合物からなる。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ’１は、−ＣＦ３又は−ＣＦ２−ＣＦ３−などのフッ素化アルキル基、−ＣＣｌ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、及び−ＮＯ２からなる群より選択される。
【００３４】
有利な実施態様によれば、式（Ｉ）、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ’１は、ＣＦ３である。
【００３５】
別の有利な実施態様によれば、式（Ｉ）、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）において、Ｒ２は、アルキル基、好ましくは、メチル基である。
【００３６】
本発明の化合物の特定の群は、下記式（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）及び（Ｉ−８）：
【化９】
2013518849.tif 000011
[式中、Ｘ及びＹは、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、そして
Ｒ’２は、上記で定義されるアルキル基である]
の１つを有する化合物からなる。
【００３７】
有利な実施態様によれば、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）及び（Ｉ−８）において、Ｘは、１２５Ｉである。
【００３８】
別の有利な実施態様によれば、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）及び（Ｉ−８）において、Ｘは、２１１Ａｔである。
【００３９】
本発明のアスタチン化合物は、＋３の酸化状態の超原子価アスタチンで標識される。これらは、アスタチン原子が共有結合により３つの原子に結合しているため、非常に安定である（一方で、公知のアスタチン化合物は、わずかに１つの結合を含有する：＋１の酸化状態のアスタチン）。
【００４０】
そのような化合物は、超原子価結合の安定性を増加させるために設計される：アスタチン原子は５員環に含有され、その形成はＣＦ３基のｇｅｍ−ジアルキル効果により促進される。さらに、アスタチン原子は、化学安定性を最大に増加させるためにアピカル位で電気陰性の原子に結合する。
【００４１】
本発明は、下記の特定の化合物に関する：
【化１０】
2013518849.tif 000012
【００４２】
本発明は、また、式（ＩＩ）：
【化１１】
2013518849.tif 000013
[式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ８及びＲ９は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり；
Ｒ’’１は、Ｈ及び保護基から選択され；
Ｒ’５は、Ｈであるか、又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（ＺＲ１０）基であり、Ｒ６及びＲ７は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｚは、上記で定義されるとおりであり、そして、Ｒ１０は、Ｈ及び保護基から選択され；そして
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ベクターに結合することが可能な官能基、及び本発明の化合物をベクターそのものにする標的化特性を有する官能基からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ’４及びＲ’’４は、互いに独立して、アルキル基及びアリール基からなる群より選択される]
を有する化合物に関する。
【００４３】
好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ８及びＲ９は、Ｈである。
【００４４】
好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ’’１は、メトキシメチルエーテル基などの保護基である。
【００４５】
本発明は、また、式（ＩＩ’）又は（ＩＩ’’）：
【化１２】
2013518849.tif 000014
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ’’４、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’’１、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、上記で定義されるとおりである]
を有する化合物に関する。
【００４６】
好ましくは、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ’’）において、Ｚは、Ｏである。
【００４７】
これらの化合物は、式（Ｉ）を有する本発明の化合物を調製するために使用される中間化合物である。
【００４８】
用語「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成の間、望まない反応から基、特に、ヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。保護基の例には、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジル、及びトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル及びｔ−ブチル；シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル；環状アセタール及びケタール、例えば、メチレンアセタール、アセトニド及びベンジリデンアセタール；環状オルトエステル、例えば、メトキシメチレン；環状炭酸エステル；ならびに環状ボロン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。一般的に使用される保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に開示されている。
【００４９】
用語「アリール」は、置換可能な任意の環原子が置換基により置換されていてもよい、芳香族の単環式、二環式又は三環式炭化水素環系を指す。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
アリール基上の好ましい置換基は、アミノ、アミン、アルコキシ、ハロ、ＣＦ３などのペルフルオロアルキル、ヘテロシクリル、アミド及びエステルである。
【００５１】
上記式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ’’）において、基Ｒ１及びＲ’１は、同一又は異なっていてもよく、そして、基Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なっていてもよい。基Ｒ６及びＲ７は、また、基Ｒ１及びＲ’１と同一又は異なっていてもよい。
【００５２】
本発明の有利な実施態様によれば、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ’’）において、Ｒ’’１は、ＭＯＭ基（メトキシメチルエーテル）である。
【００５３】
本発明の有利な実施態様によれば、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ’’）において、Ｒ４、Ｒ’４及びＲ’’４は、メチル又はブチルから選択される。好ましくは、Ｒ４、Ｒ’４及びＲ’’４は同一であり、メチル又はブチルを表す。
【００５４】
本発明の有利な実施態様によれば、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ’’）において、Ｒ３は、下記群から選択される：
【化１３】
2013518849.tif 000015
【００５５】
本発明は、また、式（ＩＩ’−１）又は（ＩＩ’’−１）：
【化１４】
2013518849.tif 000016
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ’’４、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’’１、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は、上記で定義されるとおりである]
を有する化合物に関する。
【００５６】
式（ＩＩ）を有する本発明の好ましい化合物は、下記式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）：
【化１５】
2013518849.tif 000017
[式中、Ｒ３は、上記で定義されるとおりである]
の１つを有する化合物である。
【００５７】
本発明は、また、下記の特定の中間化合物に関する：
【化１６】
2013518849.tif 000018
【００５８】
本発明は、また、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2013518849.tif 000019
[式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりであり、そして
Ｒ’’５は、Ｈであるか、又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（ＺＨ）基であり、Ｒ６及びＲ７は、上記式（Ｉ）で定義されるとおりである]
を有する化合物に関する。
【００５９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、Ｒ８及びＲ９は、Ｈである。
【００６０】
本発明は、また、式（ＩＩＩ’）又は（ＩＩＩ’’）：
【化１８】
2013518849.tif 000020
[式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ’１、Ｚ、Ｒ６及びＲ７は、上記で定義されるとおりである]
を有する化合物に関する。
【００６１】
本発明は、また、式（ＩＩＩ’−１）又は（ＩＩＩ’’−１）：
【化１９】
2013518849.tif 000021
を有する化合物に関する。
【００６２】
好ましくは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＩＩ’−１）及び（ＩＩＩ’’−１）において、Ｚは、Ｏである。
【００６３】
上記式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＩＩ’−１）及び（ＩＩＩ’’−１）において、基Ｒ１及びＲ’１は、同一又は異なっていてもよく、そして、基Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なっていてもよい。基Ｒ６及びＲ７は、また、基Ｒ１及びＲ’１と同一又は異なっていてもよい。
【００６４】
これらの化合物は、式（ＩＩ）を有する本発明の化合物を調製するために使用される中間化合物である。
【００６５】
有利な実施態様によれば、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＩＩ’−１）及び（ＩＩＩ’’−１）において、Ｒ１及びＲ’１は、ＣＦ３である。
【００６６】
別の有利な実施態様によれば、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＩＩ’’）、（ＩＩＩ’−１）及び（ＩＩＩ’’−１）において、Ｒ２は、アルキル基、好ましくは、メチル基である。
【００６７】
本発明は、また、下記の特定の中間化合物に関する：
【化２０】
2013518849.tif 000022
【００６８】
本発明は、また、ハロゲン化試薬と上記で定義される式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応を含む、上記で定義される式（Ｉ）を有する化合物の調製方法に関する。
【００６９】
表現「ハロゲン化試薬」は、所定の分子にＢｒ又はＣｌなどのハロゲン基を導入するのに有用な反応物質を指す。
【００７０】
ハロゲン化試薬の中で、ＨＣｌ／ＮａＯＣｌ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｃｌ２、Ｂｒ２又はｔＢｕＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ５、ＣＢｒ４及びＰＢｒ３の試薬を挙げることができる。
【００７１】
本発明は、また、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｂｒ２、ＣＢｒ４、及びＰＢｒ３から選択される臭素化試薬と上記で定義される式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応を含む、上記で定義される式（Ｉ−１）を有する化合物の調製方法に関する。
【００７２】
好ましくは、この臭素化工程は、好ましくは、プロパン−２−オール、メタノール、クロロホルム又はアセトニトリルから選択される溶媒中で実施される。
【００７３】
好ましい実施態様によれば、この工程は、５分間〜１２０分間、好ましくは、３０分間実施される。
【００７４】
好ましい実施態様によれば、この工程は、２０℃〜１５０℃、好ましくは、６０℃の温度で実施される。
【００７５】
本発明は、また、Ｃｌ２、ｔＢｕＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ５及び塩酸と次亜塩素酸ナトリウムの混合物から選択される塩素化試薬と上記で定義される式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応を含む、上記で定義される式（Ｉ−２）を有する化合物の調製方法に関する。
【００７６】
好ましい実施態様によれば、塩素化工程は、５分間〜１２０分間、好ましくは、３０分間実施される。
【００７７】
好ましい実施態様によれば、塩素化工程は、２０℃〜１５０℃、好ましくは、６０℃の温度で実施される。
【００７８】
有利な実施態様によれば、式（ＩＩＩ）を有する化合物は、上記で定義される式（ＩＩ）で表される化合物のハロ脱スズ化及び放射性標識により調製される。
【００７９】
従って、この方法により、スズ基の脱離、その後のヨウ素又はアスタチン原子の導入が可能となる。
【００８０】
好ましい実施態様によれば、本発明は、上記で定義される式（ＩＩ）で表される化合物をハロ脱スズ化及び放射性ヨウ素化することによる、Ｘがヨウ素である式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製に関する。次に、そのような式（ＩＩＩ）の化合物を使用して、上記で定義されるＸがヨウ素である式（Ｉ）で表される化合物が調製される。
【００８１】
この実施態様は、好ましくは、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ中で、又はクロロホルム、アセトニトリル又はメタノール中で実施される。
【００８２】
好ましくは、この実施態様は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Iodo-gen（登録商標）、ｔＢｕＯＯＨ、ＡｃＯＯＨ又はＨ２Ｏ２を使用して実施される。
【００８３】
好ましい実施態様によれば、この工程は、５分間〜２４時間、好ましくは、２時間実施される。
【００８４】
好ましい実施態様によれば、この工程は、Ｎａ１２５Ｉの存在下、２０℃〜１５０℃、好ましくは、１００℃の温度で実施される。
【００８５】
好ましい実施態様によれば、本発明は、上記で定義される式（ＩＩ）で表される化合物をハロ脱スズ化及び放射性アスタチン化することによる、Ｘがアスタチンである式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製に関する。次に、そのような式（ＩＩＩ）の化合物を使用して、上記で定義されるＸがアスタチンである式（Ｉ）で表される化合物が調製される。
【００８６】
この実施態様は、好ましくは、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ中で、又はクロロホルム、アセトニトリル又はメタノール中で実施される。
【００８７】
好ましくは、この実施態様は、Ｎ−クロロスクシンイミド、Iodo-gen（登録商標）、ｔＢｕＯＯＨ、ＡｃＯＯＨ又はＨ２Ｏ２を使用して実施される。
【００８８】
好ましい実施態様によれば、この工程は、５分間〜１２０分間、好ましくは、３０分間実施される。
【００８９】
好ましい実施態様によれば、この工程は、２０℃〜１５０℃、好ましくは、１００℃の温度で実施される。
【００９０】
化合物２：
【化２１】
2013518849.tif 000023
に関して、既にAmey RL, Martin JC (1979) J. Org. Chem. 44; 1779-1784に記載されている公知の酸化方法を、放射性条件、即ち、少量（５０〜５００μL）ならびに非常に希薄な溶液で実施される高速反応に適するように適合した。
【００９１】
超原子価結合の形成は、最初に、Ameyにより記載される方法を少し改変した方法で調製した非放射性化合物２で研究した。パラトルイジンを出発物質として、気体のヘキサフルオロアセトン無水物の代わりに液体のヘキサフルオロアセトンセスキ水和物を用いて、ペルフルオロアルキル基を導入した。実施するのにより安全で容易なこの方法により、同等の収率（７６％）で化合物が得られた。ヨウ素化は、アリールジアゾニウムを形成した後、ヨウ化カリウムで求核置換することにより行った。銅粉触媒での抑制により、オリジナルの合成（７１％）よりも良好な収率が得られた。
【００９２】
【化２２】
2013518849.tif 000024
スキーム１−化合物５ａ及び５ｂの合成
（ｉ）プロパン−２−オール、ＮＢＳ、５０℃、３０分間；（ｉｉ）プロパン−２−オール、ＮａＯＣｌ、ＨＣｌ、室温、５分間。
【００９３】
ブロモアリールアルコキシヨージナン５ａを生成するための最良の条件は、イソプロパノール中、化合物に対して１．０５当量のＮ−ブロモスクシンイミドを導入して、５０℃で加熱することであった（スキーム１のｉ）。３０分後、所望の超原子価種への変換が完了したことが観察された。次亜塩素酸ナトリウム及び塩酸を用いてin situで塩素を生成することにより、塩素化類似体５ｂが得られた（スキーム１のｉｉ）。イソプロパノール中、室温でクロロアリールアルコキシヨージナンが瞬時に形成される。
【００９４】
これらの条件を使用して、放射性ヨウ素化類似体７ａ（式（Ｉ−１１）を有する化合物）及び７ｂ（式（Ｉ−１２）を有する化合物）を調製した。ヨウ素とアスタチンが類似の化学特性を有するため、５ａ及び５ｂで得られた結果をアスタチン化化合物との反応性及び分析的な比較に使用することができた。これらは、化合物４（式（ＩＩ−３）を有する化合物）のハロ脱スズ化により調製した。このスズ前駆体は、化合物２から２工程で得られた（スキーム２）：
【００９５】
【化２３】
2013518849.tif 000025
スキーム２−化合物２及び４の合成
（ｉ）クロロベンゼン、（ＣＦ３）２ＣＯ・１，５Ｈ２Ｏ、１００℃、５時間；（ｉｉ）水、ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４、０℃、３０分間；（ｉｉｉ）ＫＩ、８０℃、３０分間；（ｉｖ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＭＯＭＣｌ、室温、一晩；（ｖ）ＴＨＦ、ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃、３０分間；（ｖｉ）Ｍｅ３ＳｎＣｌ、−７８℃〜室温。
【００９６】
最初にヒドロキシル基を保護することが必要であり（スキーム２のｉｖ）、そうしなければスズ基を適切に導入することができなかった。ＭＯＭ保護がそれほど嵩高くないことからこの目的の最良の保護基の１つであると考えられ、これによりスズを導入することが可能である。さらに、これは酸性条件下で素早く除去される（アスタチン−２１１のような寿命の短い放射性同位元素を用いた放射性標識に非常に重要である）。トリメチルスズ基は、ｎ−ブチルリチウムでメタル化して（スキーム２のｖ）、その後、トリメチルスズクロリドで置換することにより導入した（スキーム２のｖｉ）。ヒドロキシルの脱保護を放射性標識の前に試みたが、所要の酸性条件はスズ基の同時加水分解をもたらした。
【００９７】
放射性ヨウ素化は、標準的なプロセスを用いて実施した（スキーム３）：
【００９８】
【化２４】
2013518849.tif 000026
スキーム３−放射性アリールアルコキシヨージナン合成の調製
（ｉ）ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、Ｎａ１２５Ｉ、ＮＣＳ、１００℃、２時間；（ｉｉ）プロパン−２−オール、ＮＢＳ、３０分間、６０℃（ｉｉｉ）ＨＣｌ、ＮａＯＣｌ、３０分間、６０℃。
【００９９】
簡単に述べると、スズ前駆体４に、５当量のＮ−クロロスクシンイミド及び１００μＣｉのＩ−１２５を加えた（スキーム３のＩ）。定量的な置換を達成するために、１００℃で３０分間加熱する必要があった。得られた反応混合物は、標識化合物６と非保護中間体から構成されていた。混合物の穏やかな酸性条件（溶媒として５％酢酸−メタノール）により、ＭＯＭ保護の脱保護速度は比較的遅いものであった。脱保護を完了するために、１００℃の温度で２時間維持する必要があった。アスタチン化プロセスではわずかな違いが認められた。化合物６は、同じ条件を用いて、１００℃、１５分間で定量的に得られたが、脱保護工程は必要ではなかった。これはヨウ素とアスタチンの反応性の違いにより説明することができる。ヨウ素カチオンはそのままスズ前駆体２と反応することができるが、アスタチンカチオンは嵩高いため、反応性炭素に接近するためにＭＯＭ基を除去する必要がある。
【０１００】
酸化工程からはヨウ素−１２５とアスタチン−２１１で同じ結果が得られ、一価から超原子価の放射性ハロゲンへの全ての変換は、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮａＯＣｌ／ＨＣｌを使用して、６０℃、３０分間で達成することができ、それぞれ、臭素化超原子価種（７ａ及び７ｂ）又は塩素化超原子価種（８ａ及び８ｂ）を定量的収率で生成することができた。
【０１０１】
【化２５】
2013518849.tif 000027
スキーム４−放射性アリールアルコキシアスタチナン（astatinane）合成の調製
（ｉ）ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、２１１Ａｔ、ＮＣＳ、１００℃、３０分間；（ｉｉ）プロパン−２−オール、ＮＢＳ、３０分間、６０℃（ｉｉｉ）ＨＣｌ、ＮａＯＣｌ、３０分間、６０℃
【０１０２】
スズ前駆体（式（ＩＩ）を有する化合物）を超原子価結合の安定性を増加させるために設計した。安定性に寄与する因子は、５員環へのアスタチンの含有及びトリフルオロメチル基の存在によるアピカル酸素の電気陰性度の増加である。
【０１０３】
本発明は、また、上記で定義される式（Ｉ）を有する化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記化合物が、必要に応じて、生体分子及びナノキャリア化合物から選択されるベクターに結合している医薬組成物に関する。
【０１０４】
式（Ｉ）を有する本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、これらを医薬組成物とすることが好ましい。本発明で有用な動物及びヒトの両方で使用するための医薬組成物は、上記で定義される少なくとも１つの式（Ｉ）を有する化合物を、１つ以上の薬学的に許容しうる担体、場合により、他の治療成分と一緒に含む。
【０１０５】
特定の好ましい実施態様においては、併用療法において必要な活性成分は、同時投与のために単一の医薬組成物中に組み合わせてもよい。
【０１０６】
本明細書で使用される、組成物、担体、希釈物及び試薬を指すような用語「薬学的に許容しうる」及びその文法的変形は互換的に使用され、悪心、眩暈、胃蠕動（gatric upset）などの望まない生理学的効果を発生することなく、そのような物質を哺乳動物に投与することができることを表す。
【０１０７】
活性成分を溶解又は分散させた薬理学組成物の調製は、当技術分野においてよく知られており、製剤化によって制限されることはない。典型的には、そのような組成物は、溶液又は懸濁液のいずれかの注射剤として調製される；しかし、使用前に液体である、液剤に適する固体形態、又は懸濁剤も調製することができる。調製物は、また、乳化してもよい。特に、医薬組成物は、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、糖衣錠又は顆粒剤に製剤化してもよい。
【０１０８】
溶剤の選択及び溶剤中の活性物質の含有量は、一般的に、活性化合物の溶解度及び化学特性、特定の投与方法及び薬務で順守される規定に応じて決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、及び崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤とともに、錠剤の調製に使用することができる。カプセル剤を調製するために、ラクトース及び高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、これらは、乳化剤又は懸濁を容易にする薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はその混合物などの希釈剤も使用することができる。
【０１０９】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、眼内、舌下、経皮、直腸、局所、膣内、非経口（皮下、動脈内、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外など）、嚢内及び腹腔内などの局所又は全身投与により、適切な製剤でヒト及び動物に投与することができる。好ましい経路を、例えば、被験者の状態により変更してもよいことが理解されるであろう。
【０１１０】
製剤は、薬学分野でよく知られた任意の方法により単位投与剤形で調製することができる。そのような方法は、活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と接触させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体又はその両方に、均一かつ密接に接触させ、必要であれば、次に、生成物を成形することにより製造される。
【０１１１】
上記で定義される式（Ｉ）を有する化合物は、医薬組成物中に単独で使用してもよく、又は投与前にベクターに結合してもよい。用語「ベクター」は上記で定義され、特に、生体分子、例えば、抗体もしくはそのフラグメント又は任意の抗体構築物（抗体工学により得られるミニボディ、ジアボディなど）、ペプチドもしくはハプテン、又はナノカプセル、リポソーム、デンドリマーもしくはカーボンナノチューブなどの標的細胞を認識することができるナノキャリア化合物を指す。前記標的細胞は、前記細胞を殺傷又は検出するために放射性核種が輸送される必要がある細胞である。
【０１１２】
本発明は、また、腫瘍の処置又は検出に使用するための、上記で定義される式（Ｉ）を有する化合物（単独で投与されるか、又はベクターに結合される）に関する。特に、本発明は、また、小量の腫瘍、小さい播種性腫瘍、骨髄腫又はリンパ腫の処置又は検出に使用するための、上記で定義されるＸが２１１Ａｔである式（Ｉ）を有する化合物（単独で投与されるか、又はベクターに結合される）に関する。
【０１１３】
本明細書で使用される、用語「播種性」は、身体、組織又は器官の広域にわたって広がっているような、ある範囲（領域又は体積）にわたって均一又は不均一に散在又は分散されていることを指す。
【０１１４】
有利な実施態様によれば、本発明は、腫瘍の検出に使用するための、上記で定義されるＸが１２３Ｉ又は１２４Ｉである式（Ｉ）を有する化合物（単独で投与されるか、又はベクターに結合される）に関する。
【０１１５】
有利な実施態様によれば、本発明は、腫瘍の処置に使用するための、上記で定義されるＸが１３１Ｉ又は２１１Ａｔである式（Ｉ）を有する化合物（単独で投与されるか、又はベクターに結合される）に関する。
【実施例】
【０１１６】
ＮＭＲスペクトルは、１ＨはBRUKER AC 250装置（250.133MHz）により、１３ＣはBRUCKER AC 400（100,623MHz）により記録した。化学シフトはδ値（ppm）で示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表す。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、セプテット又はｍ（マルチプレット）で記録した。質量スペクトルは、担体溶媒としてアセトニトリルを使用し、Bruker Esquire LCエレクトロスプレー質量分析計を用いて記録した。
【０１１７】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びｎ−ブチルリチウム溶液はAcros organicsから入手し、それ以外の化学物質はSigma-Aldrich社から入手した。ジエチルエーテル、ＴＨＦ、酢酸及び四塩化炭素はCarlo Erba-SDSから入手し、それ以外の溶媒はFisher Scientificから入手した。
【０１１８】
反応は、ＵＶ、ヨウ素、ニンヒドリン（アミノ基を有する化合物の場合）により検出する薄層クロマトグラフィーにより、又は放射性試料の場合、タイフーンスキャナー（typhoon scanner）でスキャンする蛍光画像検出（Amersham Bioscience）により追跡した。
【０１１９】
アスタチンは、Klinik fur Nuklearmedizin's Hannoverのサイクロトロン（ＭＣ３５、Scanditronix）で、２０９Ｂｉ（α，２ｎ）２１１Ａｔ反応により生成し、目的物から乾留した。活性はメタノール中で回復した。
【０１２０】
ヨウ化［１２５Ｉ］ナトリウムは、Perkin Elmer（Boston, MA, USA）から入手した。
【０１２１】
実施例１−式（ＩＩ−３）を有する化合物４の調製
１．化合物１の調製（上記スキーム１参照）
２−（２−アミノ−５−メチルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１）
パラトルイジン（１４．６ｇ、１３６mmol）のクロロベンゼン（２５mL）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（３９５mg、２．０５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物（４１．４ｇ、２１９mmol）を滴下漏斗により４５分間かけて滴下した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロロホルム（３００mL）に溶解させ、−２０℃で一晩置いた。生じた結晶を濾過し、冷クロロホルムで洗浄して、真空下で一晩乾燥させた後、白色の針状結晶２８．２ｇ（１０３．４mmol、収率７６％）を得た。
1H (CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.39 (s, 1H)
13C (CDCl3) δ 21.0 (s), 79.9 (セプテット, 2JC-F = 30 Hz), 122.8 (s), 123.4 (q, 1JC-F = 286 Hz), 127.2 (s), 128.9 (セプテット, 3JC-F = 2 Hz), 131.1 (s), 135.1 (s), 138.6 (s)
MS (ES+) m/z 274.0 [M+H]+, 256.0 [M+H-H2O]+
ｍｐ：１１０℃
【０１２２】
２．化合物２の調製（上記スキーム１参照）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−ヨード−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２）
氷浴で冷却した化合物１（２ｇ、７．３２mmol）の蒸留水（２０mL）懸濁液に、硫酸（０，５mL）を加えた。水（２．５mL）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（５０５mg、７．３２mmol）を滴下し、さらに硫酸０．５mLを加えた。懸濁液が完全に溶解するまで混合物を０℃で撹拌した（約３０分間）。蒸留水（５mL）に溶解させた氷冷のヨウ化カリウム（１．４６ｇ、８．７８mmol）に溶液を３０分間かけて滴下した。次に、窒素の生成が停止するまで反応混合物を８０℃で加熱した（約３０分間）。室温に戻した後、赤色の懸濁液を濾過し、水で洗浄して、ジエチルエーテル（５０mL）に溶解させた。これを水（２０mL）及び１Ｎ塩酸（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン／クロロホルム（１／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、黄色の油状物１．９８ｇ（５．１６mmol、収率７１％）を得て、これを４℃で一晩固化した。
1H (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 6.93 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.24 Hz)
13C (CDCl3) δ 21.1 (s), 78.7 (セプテット, 2JC-F = 30 Hz), 86.4 (s), 122.6 (q, 1JC-F = 289 Hz), 129.5 (s), 130.7 (s), 132.5 (s), 138.3 (s), 144.3 (s)
MS (ES-) m/z 382.8 [M-H]-
ｍｐ：３８〜３９℃
【０１２３】
３．化合物３の調製（上記スキーム１参照）
２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−１−ヨード−４−メチルベンゼン（３）
化合物２（４ｇ、１０．４２mmol）を、水素化カルシウムで新たに蒸留したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２０mL）に溶解させた。溶液を氷浴で冷却し、クロロメチルメチルエーテル（４．７５mL、６２．５mmol）を加えた。白色の沈殿物が瞬時に生じた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でＤＩＰＥＡを除去した後、残渣を、ヘプタン／アセトン（９７／３）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付して、淡黄色の固体４．２３ｇ（９．８９mmol、収率９５％）を得た。
1H (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.40 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.93 Hz)
13C (CDCl3) δ 21.2 (s), 57.1 (s), 83.5 (セプテット, 2JC-F = 29 Hz), 88.7 (s), 95.0 (s), 122.6 (q, 1JC-F = 291 Hz), 126.9 (s), 129.5 (s), 132.4 (s), 132.5 (s), 138.3 (s), 145.0 (s)
ｍｐ：４１℃
【０１２４】
４．化合物４の調製（上記スキーム１参照）
（２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メチルフェニル）トリメチルスタンナン（４）
化合物３（２．０４４ｇ、４．７７mmol）を、窒素下、新たに蒸留したＴＨＦ（３５mL）に溶解させた。アセトン／ドライアイス浴で混合物を−７８℃に冷却し、１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ−ヘキサン（４．４５mL、７．１６mmol）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリメチルスズクロリド（１．４２７ｇ、７．１６mmol）のＴＨＦ（１５mL）溶液を加えた。反応混合物を放置して、３時間かけて室温に温めた。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を、ヘプタン／ジクロロメタン（９５／５）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色の固体８７９mg（１．８９mmol、収率４０％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.31 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz)
13C (CDCl3) δ -5,1 (s), 21.4 (s), 57.4 (s), 94.9 (s), 122.8 (q, 1JC-F = 288 Hz), 129.2 (s), 130.1 (s), 134.1 (s), 137.7 (s) 137.9 (s), 140.8 (s)
ｍｐ：３８℃
【０１２５】
実施例２−化合物５ａの調製
１−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール
化合物２（１００mg、０．２６mmol）をプロパン−２−オール５mLに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８．７mg、０．２７３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムで精製して、黄色の固体１１１mg（０．２６mmol、収率９２％）を得た。
1H (CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz)
13C (CDCl3) δ 20.9 (s), 84 (m), 106.3 (s), 122.8 (d, 1JC-F = 288 Hz), 129.5 (s), 130.2 (s), 132.4 (s), 132.5 (s), 134.6 (s), 142.9 (s)
MS (ES-) m/z 460.4/462.4 [M-H]-, 382.3 [M-Br]-
ｍｐ：１８９〜１９０℃
【０１２６】
実施例３−化合物５ｂの調製
１−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール
化合物２（６０mg、１５６μmol）をプロパン−２−オール２mLに溶解させ、塩酸（３７％）１０μL及び次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０〜１５％水溶液）５０μLを加えた。白色の沈殿物が瞬時に生じた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムで精製して、白色の固体５０mg（１１９μmol、収率７６％）を得た。
1H (CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.85 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.85 Hz)
MS (ES+) m/z 384.8 [M+H]+
ｍｐ：１８１〜１８２℃
【０１２７】
実施例４−式（Ｉ−１１）を有する化合物の調製
［１２５Ｉ］−１−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（７ａ）
化合物４（２３７nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）１００μL中）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０２μmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）１００μL中）及びヨウ化［１２５Ｉ］ナトリウム（３．７MBq、０．０４８Ｎ  ＮａＯＨ１μL中）を１００℃で２時間加熱した。反応混合物１００μLに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４７μmol、プロパン−２−オール１００μL中）を加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶離液としてヘプタン／アセトン（３／２）を使用したＴＬＣプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
【０１２８】
実施例５−式（Ｉ−１２）を有する化合物の調製
［１２５Ｉ］−１−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール（７ｂ）
化合物４（２３７nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）１００μL中）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０２μmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）１００μL中）及びヨウ化［１２５Ｉ］ナトリウム（３．７MBq、０．０４８Ｎ  ＮａＯＨ１μL中）を１００℃で２時間加熱した。反応混合物２５μLに、３７％塩酸２μL及び１０〜１５％次亜塩素酸ナトリウム２μLを加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶離液としてヘプタン／アセトン（３／２）を使用したＴＬＣプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
【０１２９】
実施例６−式（Ｉ−９）を有する化合物の調製
［２１１Ａｔ］−１−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾアスタトキソール（benzastatoxole)（８ａ）
化合物４（１０nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）４μL中）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６０nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）３μL中）及びアスタチン−２１１放射能（０．５〜５MBq、ＭｅＯＨ５０μL中）を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物２５μLに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１２μmol、プロパン−２−オール２５μL中）を加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶離液としてヘプタン／アセトン（３／２）を使用したＴＬＣプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
【０１３０】
実施例７−式（Ｉ−１０）を有する化合物の調製
［２１１Ａｔ］−１−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾアスタトキソール（８ｂ）
化合物４（１０nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）４μL中）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６０nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）３μL中）及びアスタチン−２１１放射能（０．５〜５MBq、ＭｅＯＨ５０μL中）を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物２５μLに、３７％塩酸２μL及び１０〜１５％次亜塩素酸ナトリウム２μLを加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶離液としてヘプタン／アセトン（３／２）を使用したＴＬＣプレートから、定量的な放射化学収率が示された。
【０１３１】
実施例８−式（ＩＩ−４）を有する中間化合物の調製
【化２６】
2013518849.tif 000028
１．化合物５の調製（上記スキーム参照）
４−（ブロモメチル）−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−１−ヨードベンゼン（５）
化合物３（２．５１ｇ、５．８６mmol）、過酸化ベンゾイル（５７mg、２５６μmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．０３８ｇ、８．７９mmol）を四塩化炭素２５mLに溶解させた。溶液を脱気し、窒素雰囲気下に置いて、７８℃で１５時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、固体を四塩化炭素で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを、溶離液としてヘプタン／アセトンを使用したシリカゲルで精製して、白色の固体２．２７ｇ（４．４８mmol、収率７６％）を得た。
1H (CDCl3) δ 3.57 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz)
ｍｐ：９３℃
【０１３２】
２．化合物６の調製（上記スキーム参照）
Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−ヨードベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（６）
化合物５（１．０７ｇ、２．１１mmol）を、窒素雰囲気下、無水アセトニトリル（２０mL）に溶解させた。炭酸カリウム（５８３mg、４．２２mmol）、ヨウ化カリウム（３５０mg、２．１１mmol）及びジアリルアミン（２．６mL、２１．１mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、塩を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘプタン／アセトン（９／１）を使用したシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物９３６mg（１．７９mmol、収率８５％）を得た。
1H (CDCl3) δ 3.07 (d, 4H, J = 6.4 Hz), 3.57 (s, 5H), 5.03 (s, 2H), 5.13-5.22 (m, 4H), 5.76-5.92 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, 8.2 Hz)
MS (ES+) m/z 524.0 [M+H]+
【０１３３】
３．化合物７の調製（上記スキーム参照）
Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）ベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（７）
化合物７（５３３mg、１．０２mmol）を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したＴＨＦ（５mL）に溶解させ、−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍのヘキサン溶液（９５５μL、１．５３mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリブチルスズクロリド（４９７mg、１．５３mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液を加え、混合物を放置して、一晩かけて室温に温めた。０．１Ｍ塩化アンモニウム溶液（５mL）を反応混合物に加えた。有機層を単離し、水層をジクロロメタン（２×５mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、溶離液としてヘプタン／アセトン（９８／２）を用いたシリカゲルで精製して、無色の油状物６６２mg（０．９６mmol、収率９５％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.47 (m, 12H), 3.08 (d, 4H, J = 6.1 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.13-5.23 (m, 4H), 5.78-5.95 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 (s, 1H)
MS (ES+) m/z688.2 [M+H]+, 398.2 [M+2H-SnBu3]+
【０１３４】
４．化合物８の調製（上記スキーム参照）
（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）フェニル）メタンアミン（８）
化合物７（６２２mg、９０６μmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解させ、１５分間かけて窒素をバブリングして溶液を脱気した。次に、溶液を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸（８４９mg、５．４４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１mg、１８．１μmol）を入れた２口フラスコに加え、得られた混合物を３５℃で４時間温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２０mL）に溶解させて、０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用したシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物４２３mg（６９８μmol、収率７７％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.50 (m, 12H), 1.98 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 6.7Hz), 7.56-7.60 (m, 2H)
13C (CDCl3) δ 12.9, 13.6, 27.4, 29.0, 57.2, 83.0 (m), 122.7 (q, 1JC-F = 290 Hz), 127.9, 128.1, 134.7, 138.8, 144.2
MS (ES+) m/z 608.1 [M+H]+
【０１３５】
５．化合物９の調製（上記スキーム参照）
４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）ベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸（９）
化合物８（４０１mg、６６１μmol）を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したＴＨＦ（５mL）に溶解させ、無水コハク酸（１６５mg、１．６５mmol）を加えた。２０℃で２０時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、ｎ−ヘキサンに溶解させた。白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）によりシリカゲルで精製して、白色の固体４６１mg（６６１μmol、収率９９％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.09 (t, 6H, J = 8.2 Hz), 1.28-1.50 (m, 12H), 2.57 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.52 (s, 3H), 4.48 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.88 (s, 2H), 6.07 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z 708.1 [M+H]+, 730.1 [M+Na]+, 746.1 [M+K]+
【０１３６】
６．化合物１０の調製（上記スキーム参照）
４−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）ベンジルアミノ）−４−オキソブタン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１０）
化合物９（６６mg、９３μmol）をアセトニトリル（２mL）に溶解させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２１．５mg、１８７μmol）及びＥＤＣＩ（３６mg、１８７μmol）を加えて、混合物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ（４／１）を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物４５mg（９３μmol、収率６０％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.88 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.07 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.23-1.49 (m, 12H), 2.66 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.73 (s, 4H), 3.03 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.51 (s, 3H), 4.47 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.87 (s, 2H), 6.02 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z 827.2 [M+Na]+, 1629.2 [2M+Na]+
【０１３７】
実施例９−式（ＩＩ−５）を有する中間化合物の調製
【化２７】
2013518849.tif 000029
１．化合物１２の調製（上記スキーム参照）
Ｎ−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−ヨード−ベンジル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１２）
化合物５（５００mg、９８６μmol）を、窒素下、無水アセトニトリル（５mL）に溶解させた。炭酸カリウム（２７３mg、１．９７mmol）、ヨウ化カリウム（１６４mg、９８６μmol）及びＮ−アリルメチルアミン（１８８μL、１．９７mmol）を加えて、混合物を４０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色の油状物２６５mg（４９０μmol、収率５４％）を得た。
1H (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.02 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.50 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.15-5.24 (m, 2H), 5.79-5.24 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz)
MS (ES+) m/z497.9 [M+H]+
【０１３８】
２．化合物１３の調製
Ｎ−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチル−スタンニル）ベンジル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１３）
化合物１２（４７０mg、９４５μmol）を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したＴＨＦ（５mL）に溶解させ、−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（８８６μL、１．４２mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリブチルスズクロリド（４６２mg、１．４２mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液を加え、混合物を放置して、一晩かけて室温に温めた。０．１Ｍ塩化アンモニウム溶液（５mL）を反応混合物に加えた。有機層を単離し、水層をジクロロメタン（２×５mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、溶離液としてヘプタン／アセトン（９８／２）を用いたシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物５２４mg（７９４μmol、収率８４％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.47 (m, 12H), 2.22 (s, 3H), 3.04 (d, 2H, 6.4 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.54, (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.16-5.25 (m, 2H), 5.83-5.97 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H)
MS (ES+) m/z662,3 [M+H]+
【０１３９】
３．化合物１４の調製
（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチル−スタンニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１４）
化合物１３（２７０mg、４０９μmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解させ、１５分間かけて窒素をバブリングして溶液を脱気した。次に、溶液を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸（１９１mg、１．２３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、１６．４μmol）を入れた２口フラスコに加え、得られた混合物を３５℃で４時間温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（１０mL）に溶解させて、０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（９／１）を使用したシリカゲルで精製して、帯黄色の油状物１９９mg（３２１μmol、収率７８％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.28-1.47 (m, 12H), 2.46 (s, 3 H), 3.52 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.55-7.59 (m, 2H)
13C (CDCl3) δ 12.9, 13.6, 27.4, 29.0, 33.9, 54.0, 57.3, 94.5, 129.2, 129.3, 134.7, 139.0
MS (ES+) m/z622.2 [M+H]+
【０１４０】
４．化合物１５の調製
４−（（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチル−スタンニル）ベンジル）（メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（１５）
化合物１４（１１４mg、１８４μmol）を、窒素雰囲気下、新たに蒸留したＴＨＦ（３mL）に溶解させ、無水コハク酸（３７mg、３６８μmol）を加えた。２０℃で一晩置いた後、溶媒を減圧下で除去して、ｎ−ヘキサンに溶解させた。白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）によりシリカゲルで精製して、無色の油状物１１９mg（１６５μmol、収率９０％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.30-1.47 (m, 12H), 2.68-2.77 (m, 4H), 2.97 (s, 1.86H), 2.98 (s, 1.14H), 3.51 (s, 1.86H), 3.52 (s, 1.14H), 4.58 (s, 0.76H), 4.62 (s, 1.24H), 4.89 (s, 1.24H), 4.92 (s, 0.76H), 7.21 (d, 0.38H, J = 7.6 Hz), 7.26 (d, 0.62H, J = 7.6 Hz), 7.39 (s, 0.38H), 7.43 (s, 0.62H), 7.58 (d, 0.62, J = 7.6 Hz),7.64 (d, 0.38H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z744.2 [M+Na]+ , (ES-) m/z719.8 [M-H]-
【０１４１】
５．化合物１６の調製
４−（（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）ベンジル）（メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１６）
化合物１５（１７０mg、２３６μmol）をアセトニトリル（５mL）に溶解させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５４mg、４７２μmol）及びＥＤＣＩ（９０mg、４７２μmol）を加えて、混合物を２０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン／アセトン（１／１）を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物１５５mg（１９０μmol、収率８０％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0.89 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.31-1.45 (m, 12H), 2.79-2.85 (m, 7H), 2.94+2.97 (2s, 1,86+1.14H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.51+3.52 (2s, 1.86+1.14H), 4.56+4.62 (2s, 0.76+1.24H), 4.89+4.91 (2s, 1.24+0.76H), 7.20+7.25 (2d, 0.38+0.62H, J = 7.6 Hz), 7.39+7.42 (2d, 0.38+0.62H), 7.57+7.63 (2d, 0.62+0.38H, J = 7.6 Hz)
13C (CDCl3) δ 12.8, 13.6, 25.3, 27.4, 29.0, 34.7, 50.9, 57.2, 94.4, 126.7, 128.4, 136.5, 138.7, 142.4, 168.5, 169.0, 170.3
MS (ES+) m/z819.2 [M+H]+, 841.3 [M+Na]+, 857.3 [M+K]+, 1655.4 [2M+Na]+
【０１４２】
実施例１０−式（ＩＩ−６）を有する中間化合物の調製
【化２８】
2013518849.tif 000030
３−（２，５−ジオキソ−２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシ−メトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）ベンジル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１１）
化合物１４（８６mg、１３８μmol）を無水アセトニトリル（２mL）に溶解させ、３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４４mg、１６６μmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（９８／２）を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物８６mg（１１１μmol、収率８１％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0,89 (t, 9H, J = 7.3 Hz), 1.08 (t, 6H, J = 78.5 Hz), 1.30-1.48 ( m, 12H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.83 (s, 1.95H), 2.90 (s, 1.05H), 3.52 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.51 (s, 0.7H), 4.58 (s, 1.3H), 6.68-6.74 (m, 2H), 7.18 (d, 0.35H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 0.65H, J = 7.6 Hz), 7.37 (s, 0.35H), 7.42 (s, J = 0.65H), 7.55 (d, 0.35H, J = 7.6 Hz), 7.62 (d, 0.65H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z 773.4 [M+H]+, 795.4 [M+Na]+
【０１４３】
実施例１１−式（ＩＩ−７）を有する中間化合物の調製
【化２９】
2013518849.tif 000031
Ｎ−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（メトキシメトキシ）プロパン−２−イル）−４−（トリブチル−スタンニル）ベンジル）ビオチンアミド（１７）
化合物８（１１１mg、１８３μmol）を、窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（２mL）に溶解させ、ビオチンＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（６６mg、１９２μmol）を加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用したシリカゲルで精製して、無色の油状物９７mg（１１７μmol、収率６４％）を得た。
1H (CDCl3) δ 0,89 (t, 9H, J = 7.0 Hz), 1,07 (t, 6H, J = 8.3 Hz), 1.27-1.48 (m, 12H), 1.70 (m, 6H), 2.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.45-4.47 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz)
MS (ES+) m/z1687.4 [2M+Na]+
【０１４４】
実施例１２−化合物１９及び２１の調整
【化３０】
2013518849.tif 000032
１．化合物１８の調製：
［１２５Ｉ］−Ｎ−（４−ヨード−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−マレイミドプロピオニル）−Ｎ−メチルアミド
化合物１１（実施例１０）（２３７nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）１００μL中）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０２μmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）１００μL中）及びヨウ化［１２５Ｉ］ナトリウム（３．７MBq、０．０４８Ｎ  ＮａＯＨ１μL中）を１００℃で２時間加熱した。溶離液としてクロロホルム／メタノール（９５／５）を使用したＴＬＣプレートから、８０〜８５％の放射化学収率が示された。
【０１４５】
２．化合物１９の調製：
［１２５Ｉ］−Ｎ−（（１−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾヨードキソール）−Ｎ−（３−マレイミドプロピオニル）−Ｎ−メチルアミド
化合物１８を含有する反応混合物１００μLに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４７μmol、プロパン−２−オール１００μL中）を加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶離液としてクロロホルム／メタノール（９５／５）を使用したＴＬＣプレートから、９０〜９５％の放射化学収率が示された。
【０１４６】
３．化合物２０の調製：
［２１１Ａｔ］−Ｎ−（４−アスタト−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（３−マレイミドプロピオニル）−Ｎ−メチルアミド
化合物１１（１０nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）４μL中）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６０nmol、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５／５）３μL中）及びアスタチン−２１１放射能（０．５〜５MBq、ＭｅＯＨ５０μL中）を１００℃で３０分間加熱した。溶離液としてクロロホルム／メタノール（９５／５）を使用したＴＬＣプレートから、９５〜９９％の放射化学収率が示された。
【０１４７】
４．化合物２１の調製：
［２１１Ａｔ］−Ｎ−（（１−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−メチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾアスタトキソール）−Ｎ−（３−マレイミドプロピオニル）−Ｎ−メチルアミド
化合物２０を含有する反応混合物２５μLに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１２μmol、プロパン−２−オール２５μL中）を加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶離液としてクロロホルム／メタノール（９５／５）を使用したＴＬＣプレートから、９５〜１００％の放射化学収率が示された。
【０１４８】
実施例１３−化合物２０及び２１のＢＳＡとのカップリング
【化３１】
2013518849.tif 000033
【０１４９】
ＢＳＡのジスルフィド結合をカップリングの前に還元した。そのために、ＢＳＡ（５mg/mL、ＰＢＳ中）を２０当量のジチオスレイトールと室温で１時間インキュベートした。炭酸緩衝液（０，２Ｍ、ｐＨ＝８）を用いてＰＤ−１０カラムで溶離させた後、還元したＢＳＡを４mg/mLの濃度で回収した。
【０１５０】
化合物２０のカップリング：
化合物２０を含有する反応混合物５０μLに、１Ｍ硫化ナトリウム（５μL）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、溶媒を穏やかな窒素流下で蒸発させた。次に、還元したＢＳＡ溶液１００μLを加え、混合物を３７℃で１時間インキュベートした。１０％トリクロロ酢酸で溶離させたＩＴＬＣ−ＳＧ分析から、９６％のカップリング収率が示された。粗生成物をＰＤ−１０カラムで溶離させて、放射性標識ＢＳＡを純度＞９９％で得た。
【０１５１】
化合物２１のカップリング：
化合物２１を含有する反応混合物１００μLを、穏やかな窒素流下で蒸発させた。次に、還元したＢＳＡ溶液１００μLを加え、混合物を３７℃で１時間インキュベートした。１０％トリクロロ酢酸で溶離させたＩＴＬＣ−ＳＧ分析から、８１％のカップリング収率が示された。粗生成物をＰＤ−１０カラムで溶離させて、放射性標識ＢＳＡを純度＞９９％で得た。
【国際調査報告】
2013518849.tif 000039