(57)【要約】  本発明は、ヒトにおいて癌を治療する方法およびこのような治療に有用な医薬組合せに関する。特に、本方法は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む癌治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
2013526613.tif 000015
の化合物またはその薬学上許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
2013526613.tif 000016
の化合物またはその薬学上許容される塩と
を含んでなる、組合せ。
【請求項２】
構造（Ｉ）および構造（ＩＩ）の化合物が一塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組合せを薬学上許容される一または複数の担体とともに含んでなる、組合せキット。
【請求項４】
構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１，２００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
癌の治療のための一または複数の薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項６】
治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
【請求項７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
治療を必要とするヒトにおいて、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
【請求項１１】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
【請求項１９】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
治療を必要とするヒトにおいて、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
【請求項２７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜３０日間投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
【請求項３５】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が１日〜連続３０日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜３０日間投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が１日〜連続２１日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜２１日間投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項４７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項４８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項４９】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が７日間の期間のうち２日間、互いに１２時間以内に投与され、その７日間の期間のうち他の日は５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項５０】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項５１】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が７日間の期間のうち２日間、互いに１２時間以内に投与され、その７日間の期間のうち他の日は５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項５２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項５３】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項５４】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類において癌を治療する方法およびこのような治療に有用な組合せに関する。特に、本方法は、ＶＥＧＦＲ阻害剤：５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＡｋｔ阻害剤：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩とを含んでなる新規な組合せ、それらを含んでなる医薬組成物、および癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因に不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節を含む、最もよく研究されている経路の１つが、細胞表面にある成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
【０００３】
血管新生のプロセスは既存の血管系からの新たな血管の発達である。血管新生は本明細書において、（ｉ）内皮細胞の活性化；（ｉｉ）血管透過性の増大；（ｉｉｉ）それに続く基底膜の溶解および血漿成分の管外遊出とそれがもたらす予備的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成；（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員；（ｖ）動員された内皮細胞の再構成による機能的毛細血管の形成；（ｖｉ）毛細血管ループの形成；ならびに（ｖｉ）基底膜の定着および新たに形成された血管への血管周囲細胞の動員、を含むと定義される。正常な血管新生は胚発生から成熟までの組織成長中に活性となり、その後、成体期には相対的休止期に入る。正常な血管新生はまた、創傷治癒中、および雌性の生殖周期の特定の段階にも活性化される。不適切な、または病的な血管新生は、種々の網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症疾患および癌を含むいくつかの病態に関連づけられている。病態における血管新生の役割は、例えば、Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawveret al, DDT Vol. 2, No.2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31で考察されている。
【０００４】
癌において、固形腫瘍の成長は血管新生に依存することが示されている。白血病の進行、ならびに悪性腹水および胸腔滲出に関連する体液貯留も血管新生促進因子を必要とする（Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6参照）。
【０００５】
血管新生プロセスの中枢は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）と呼ばれる、その受容体である。固形腫瘍の血管形成、造血系癌の進行および血管透過性の調節に果たすＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの役割には、科学界の大きな関心が寄せられてきた。ＶＥＧＦは、不適切な、または病的な血管新生に関連づけられているポリペプチドである(Pinedo, H. M. et al The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, Apr. 2000)。ＶＥＧＦＲは、細胞増殖、分化および生存の調節に関わるタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒するタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である(A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol. 1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curro Opin. Immunol. 1996, 8(3), 394-401)。
【０００６】
ＶＥＧＦの３つのＰＴＫ受容体、ＶＥＧＦＲＩ（Ｆｌｔ−Ｉ）、ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ−ＩおよびＫＤＲ）ならびにＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４）が同定されている。これらの受容体は血管新生に関与し、シグナル伝達に寄与する(Mustonen, T. et al J. Cell. Biol. 1995: 129:895-898; Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001, 3-10, Apr. 2000)。
【０００７】
特に注目されるのはＶＥＧＦＲ２であり、これは主として内皮細胞で発現される膜貫通型受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍の血管新生を開始させるシグナル伝達経路における重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞には構成的である場合もあれば、ある種の刺激に応答してアップレギュレーションされる場合もある。このような刺激の１つが低酸素状態であり、この場合には、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連の宿主組織の両方でアップレギュレートされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位に結合することによってＶＥＧＦＲ２を活性化する。これはＶＥＧＦＲの受容体の二量体化とＶＥＧＦＲ２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。このキナーゼドメインは、リン酸基をＡＴＰからチロシン残基へ転位させる働きをし、従って、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質に結合部位を提供し、最終的には血管新生をもたらす(Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G. The Oncologist, Vol. 5, No.90001, 3-10, Apr. 2000)。
【０００８】
従って、ＶＥＧＦＲ２キナーゼドメインの拮抗作用はチロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を中断させる働きをする。具体的には、ＶＥＧＦＲ２キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位における阻害はＡＴＰの結合を妨げ、チロシン残基のリン酸化を妨げる。よって、ＶＥＧＦＲ２に関連する血管新生促進シグナル伝達経路のこのような中断は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより、癌または不適切な血管新生に関連する他の障害の有効な治療を提供するはずである。
【０００９】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因に不可欠な役割を果たす。最近の研究では、プログラムされた細胞死の調節または実行に関与する、種々のアポトーシス誘導遺伝子産物およびアポトーシス阻害遺伝子産物の同定に至った。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬなどのアポトーシス阻害遺伝子の発現は、種々の刺激によって誘導されたアポトーシス細胞死を阻害する。他方、ＢａｘまたはＢａｄなどのアポトーシス誘導遺伝子の発現は、プログラムされた細胞死をもたらす(Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998))。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって媒介される(Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998))。
【００１０】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死を調節するのに重要であると思われる(Kulik et al. Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606 (1997); Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997))。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することによって種々の条件下で細胞の生存を増進する(Kulik et al. 1997, Hemmings 1997)。活性化されたＰＩ３Ｋはホスファチジルイノシトール（３，４，５）−３リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産をもたらし、これは次に、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを含む、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔと結合し、その活性化を増進する(Franke et al Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996))。ＰＩ３Ｋの特異的阻害剤またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ突然変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存増進活性を無効にする。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）は上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を遮断したことがこれまでに開示されている。さらに、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ突然変異体の導入は、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下で細胞の生存を増進する(Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997)。
【００１１】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が有意な数の卵巣癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992))および膵臓癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))で過剰発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は乳癌細胞系統および前立腺癌細胞系統で過剰発現されることが見出された(Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999)。Ａｋｔ−２は卵巣癌の１２％で過剰発現されたこと、およびＡｋｔの増幅は未分化腫瘍の５０％で特に高頻度であったことが示され、腫瘍の急速進行性に関連する可能性があることも示唆された(Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995)。Ａｋｔ１キナーゼ活性の増強は乳癌、卵巣癌および前立腺癌で報告されている(Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001))。
【００１２】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸基を特異的に除去するタンパク質および脂質ホスファターゼである腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負のレギュレーターである(Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999))。生殖細胞系のＰＴＥＮ突然変異はカウデン病などのヒト癌症候群の原因である(Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997))。ＰＴＥＮは大きなパーセンテージのヒト腫瘍で欠失しており、機能的なＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞系統は高レベルの活性化Ａｋｔを示す(Li et al. 前掲, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997))。
【００１３】
これらの知見は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成および／または癌において細胞生存またはアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たすことを示す。
【００１４】
癌の影響に苦しむ個体のより効果的かつ／または増強された治療をもたらす新規な療法を提供することが有用である。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
2013526613.tif 000002
の化合物またはその薬学上許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
2013526613.tif 000003
の化合物またはその薬学上許容される塩とを含んでなる組合せを提供する。
【００１６】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１７】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、
方法を提供する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せのを治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＳＣＩＤマウスにおけるＳＫＯＶ３腫瘍異種移植片の増殖に対する化合物Ａ、化合物Ｃまたは化合物Ａと化合物Ｃの組合せによる細胞増殖阻害の用量応答曲線を示す。
【発明の具体的説明】
【００２０】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。好適には、本方法は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩（以下、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩、この化合物は構造Ｉ：
【化３】
2013526613.tif 000004
で表される）とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩（以下、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩、この化合物は構造ＩＩ：
【化４】
2013526613.tif 000005
で表される）の併用投与により癌を治療する方法に関する。
【００２１】
化合物Ａは、その薬学上許容される塩とともに、国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号、国際公開日２００２年８月１日の国際公開第０２／０５９１１０号で、特に癌の治療において、ＶＥＧＦＲ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ａは実施例６９の化合物である。化合物Ａは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号に記載されているように製造することができる。
【００２２】
好適には、化合物Ａは一塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号における記載から当業者により製造することができる。
【００２３】
化合物Ａは一塩酸塩として市販されている。化合物Ａは一般名パゾパニブ、商標ボトリエント(Votrient)（登録商標）として知られている。
【００２４】
化合物Ｂは、その薬学上許容される塩とともに、国際出願日２００８年２月７日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号、国際公開日２００８年８月１４日の国際公開第２００８／０９８１０４号で、特に癌の治療において、ＡＫＴ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ｂは実施例９６の化合物である。化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されているように製造することができる。
【００２５】
好適には、化合物Ｂは塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日２０１０年１月２８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号、国際公開日２０１０年８月５日の国際公開第２０１０／０８８３３１号における記載から当業者により製造することができ、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされる。塩酸塩の形態の化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号に記載されているように製造することができる。
【００２６】
本明細書に示される実験およびデータに用いるため、使用したＡＫＴ阻害剤はＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（以下、化合物Ｃ）であった。化合物Ｃは構造：
【化５】
2013526613.tif 000006
の化合物である。
【００２７】
化合物Ｃは、その薬学上許容される塩とともに、国際出願日２００８年２月７日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号、国際公開日２００８年８月１４日の国際公開第２００８／０９８１０４号で、特に癌の治療において、ＡＫＴ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、化合物Ｃは実施例２２４の化合物である。化合物Ｃは国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されているように製造することができる。
【００２８】
化合物Ｃは、本明細書に示される実験において化合物Ｂと合理的に同等に機能すると思われる。
【００２９】
治療上有効な量の本発明の組合せの投与は、その組合せが治療上有効な量の成分化合物の個々の投与に比べて下記の改善された特性のうち１以上を提供するという点で個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも抗癌作用が大きい、ｉｉ）相乗的または極めて相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）低い副作用特性で高い抗癌活性を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用特性の軽減、ｖ）治療域の拡大、またはｖｉ）成分化合物の一方または両方のバイオアベイラビリティの増大。
【００３０】
本発明の化合物は１以上のキラル原子を含む場合があり、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在する場合がある。よって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。また、化合物Ａおよびその薬学上許容される塩、ならびに化合物Ｂおよびその薬学上許容される塩の範囲内には、総ての互変異性体および互変異性体混合物が含まれると理解される。
【００３１】
本発明の化合物は溶媒和物を形成してもよく、これは溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される。本発明の目的のこのような溶媒は溶質の生物活性に干渉しない。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好適には、使用溶媒は薬学上許容される溶媒である。好適には、使用溶媒は水である。
【００３２】
本発明の化合物の薬学上許容される塩は当業者により容易に製造される。
【００３３】
また、本明細書では本発明の組合せを用いて癌を治療する方法が意図され、ここでは、化合物Ａもしくはその薬学上許容される塩、および／または化合物Ｂもしくはその薬学上許容される塩がプロドラッグとして投与される。本発明の化合物の薬学上許容されるプロドラッグは当業者により容易に製造される。
【００３４】
投与プロトコールに関して、「日」、「日当たり」などの用語は、夜の１２時に始まり次の夜１２時で終わる１カレンダー日内の時間を意味する。
【００３５】
本明細書において「治療」およびその派生語は、治療的療法を意味する。特定の症状に関して治療は、（１）その症状の生体発現の１以上の症状を改善または予防すること、（２）（ａ）その症状に至る、もしくはその症状の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その症状の生体発現の１以上を妨げること、（３）その症状またはその治療に関連する１以上の徴候、作用または副作用を緩和すること、あるいは（４）その症状またはその症状の生体発現の１以上の進行を緩慢にすることを意味する。それにより、予防的療法も意図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は、ある症状またはその生体発現の見込みまたは重篤度を実質的に減らすため、またはそのような症状またはその生体発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。予防的療法は、例えば、被験者が癌を発症する高いリスクを持つと考えられる場合、例えば、被験者が癌の強い家族歴を持つ場合、または被験者が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【００３６】
本明細書において、「有効な量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」とは、このような量を受容していない対応する被験者に比べて、改善された治療、治癒、予防、または疾患、障害もしくは副作用の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量も含む。
【００３７】
本明細書において「組合せ」およびその派生語は、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩と化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩の治療上有効な量の同時投与または任意の個別逐次投与様式のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でなければ、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、両化合物を経口投与する。
【００３８】
本明細書において「組合せキット」とは、本発明による化合物Ａまたはその薬学上許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を投与するために使用される医薬組成物または組成物を意味する。両化合物が同時投与される場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を、錠剤などの単一の医薬組成物または別個の医薬組成物で含み得る。これらの化合物は同時に投与されない場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を、別個の医薬組成物で含む。この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される塩および化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を、単一の包装内の別個の医薬組成物または別個の包装内の別個の医薬組成物に含み得る。
【００３９】
一態様では、成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩
とを含んでなる組合せキットが提供される。
【００４０】
本発明の一実施形態では、前記組合せキットは下記の成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩
とを含んでなり、
前記成分が逐次投与、個別投与および／または同時投与に好適な形態で提供される。
【００４１】
一実施形態では、前記組合せキットは、
薬学上許容される担体と会合した化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を含んでなる第１の容器と、
薬学上許容される担体と会合した化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を含んでなる第２の容器と、
前記第１の容器および第２の容器を含有するための容器手段
とを含んでなる。
【００４２】
前記「組合せキット」はまた、用量および投与説明などの説明書により提供することもできる。このような用量および投与説明は、例えば薬品ラベルによって医師に提供される種類のものであってもよいし、あるいは患者への説明など、医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００４３】
特に断りのない限り、本明細書に記載の総ての投与プロトコールでは、投与される化合物のレジメンは治療の開始とともに始まり、治療の終了とともに終わる必要はなく、両化合物が投与される連続日数およびそれらの成分化合物のうち一方のみが投与される任意選択の連続日数、または投与される化合物の量を含む示された投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということのみを必要とする。
【００４４】
本明細書において「化合物Ａ２」とは、化合物Ａまたはその薬学上許容される塩を意味する。
【００４５】
本明細書において「化合物Ｂ２」とは、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を意味する。
【００４６】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂは、
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン
で置き換えられ、下記の構造（塩化物塩として示す）を有する。
【化６】
2013526613.tif 000007
本発明の一実施形態では、化合物Ｂ２は、
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンまたはその薬学上許容される塩で置き換えられる。
【００４７】
化合物８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、その薬学上許容される塩とともに、２００９年８月１８日発行の米国特許第７，５７６，２０９号で、特に癌の治療において、ＡＫＴ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されている。８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは米国特許第７，５７６，２０９号に記載されているように製造することができる。
【００４８】
本明細書において「負荷用量」とは、薬物の血中濃度レベルを速やかに上昇させるために、被験体に投与される維持量よりも高い用量の化合物Ａまたは化合物Ｂの単回用量または短期レジメンを意味すると理解される。好適には、本明細書で使用するための短期レジメンは、１〜１４日間、好適には１〜７日間、好適には１〜３日間、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間である。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルにまで上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を薬物の維持量に関して治療上有効なレベルにまで上昇させることができる。「負荷用量」は、１日１回、または１日２回以上（例えば、１日４回まで）投与することができる。好適には「負荷用量」は、１日１回投与される。好適には負荷用量は、維持量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与し、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００４９】
本明細書において「維持量」とは、連続的に投与され（例えば、少なくとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルにゆっくり上昇させるか、またはそのような治療上有効なレベルを維持するかのいずれかのために意図される用量を意味すると理解される。この維持量は一般に１日１回投与され、その維持量の１日用量は負荷用量の総１日用量よりも低い。
【００５０】
好適には、本発明の組合せは「一定期間」投与される。
【００５１】
本明細書において「一定期間」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与間の時間を意味する。特に断りのない限り、この一定期間は同時投与を含み得る。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、一定期間とは１日の間の化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の一方または両方の化合物が１日２回以上投与される場合、一定期間は特定の日における各化合物の１回目の投与に基づいて算出される。特定の日における１回目の投与に続く本発明の化合物の総ての投与は、一定期間を算出する場合には考慮されない。
【００５２】
好適には、これらの化合物が「一定期間」内に投与されるが、同時に投与されない場合には、これらの化合物は両方とも互いに約２４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１２時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１１時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１１時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１０時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１０時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約９時間以内に投与され、この場合、一定期間は約９時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約８時間以内に投与され、この場合、一定期間は約８時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約７時間以内に投与され、この場合、一定期間は約７時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約６時間以内に投与され、この場合、一定期間は約６時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約５時間以内に投与され、この場合、一定期間は約５時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約３時間以内に投与され、この場合、一定期間は約３時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約２時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１時間となる。本明細書において、化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与間隔が約４５分未満であれば同時投与とみなされる。
【００５３】
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与される場合、これらの化合物はある「持続時間」併用投与される。
【００５４】
本明細書において「持続時間」およびその派生語は、本発明の両化合物が「一定期間」内に指定の連続日数投与され、場合により、これらの成分化合物のうち一方のみが投与される連続日数が続くことを意味する。
【００５５】
「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３０日間となる。その治療クールの間、両化合物が一定期間内に３０日間を越えて投与される場合には、この治療は長期的治療とみなされ、癌の状態の再評価または患者の状態の変化などの事象の変化がプロトコールの変更を妥当とするまで続ける。
【００５６】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日〜連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。
【００５７】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日間〜連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その後、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その後、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。
【００５８】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５９】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６０】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６１】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６２】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６３】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６４】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６５】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６６】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に１４日間の期間のうち１〜５日間投与され、その１４日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この１４日間のプロトコールは２回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６７】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に１４日間の期間のうち１〜５日間投与され、その１４日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この１４日間のプロトコールは２回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６８】
好適には、これらの化合物が「一定期間」の間に投与されない場合は、逐次投与される。本明細書において「逐次投与」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続１日以上投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が引き続き連続１日以上投与されることを意味する。また、本明細書では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の逐次投与間に設ける休薬日も意図する。本明細書において、休薬日は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の連続投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与前の、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されないある日数である。好適には、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日間から選択される日数である。
【００６９】
逐次投与に関して、
好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続３０日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続２〜７日間投与され、その後、２〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が連続２〜７日間投与される。
【００７０】
好適には、まず化合物Ｂ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３日間投与される。
【００７１】
好適には、まず化合物Ａ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が投与される。好適には、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続６日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続６日間投与される。
【００７２】
「一定期間」の投与および「逐次」投与の後に反復投与を行うことができ、または交互投与プロトコールを行うことができ、また、その反復投与または交互投与プロトコールの前に休薬日を設けてもよいと理解される。
【００７３】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇから選択される量であり；好適には、この量は約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され；好適には、この量は約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され；好適には、この量は約１００ｍｇ〜約６００ｍｇから選択され；好適にはこの量は５０ｍｇであり；好適にはこの量は１００ｍｇであり；好適にはこの量は２００ｍｇであり；好適にはこの量は４００ｍｇであり；好適にはこの量は６００ｍｇであり；好適にはこの量は８００ｍｇであり；好適にはこの量は１，０００ｍｇであり；好適にはこの量は１，２００ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は好適には５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇおよび１，２００ｍｇから選択される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日２回投与される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日１回投与される。好適には、化合物Ａ２の投与は負荷用量として始める。好適には、この負荷用量は維持用量の２〜１００倍好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量(loading does)は１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００７４】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量であり；好適にはこの量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約４０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５５ｍｇ〜約２２５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約１００ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇであり得る。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は１日２回投与される。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は１日１回投与される。好適には、化合物Ｂ２の投与は負荷用量として始める。好適には、この負荷用量は維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量(loading does)は１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００７５】
本明細書において、化合物Ａ２および化合物Ｂ２に関して示される総ての量は、１用量当たりの遊離型または塩を形成していない化合物の投与量として示される。
【００７６】
本発明の方法はまた、癌治療の他の治療法と併用してもよい。
【００７７】
療法における使用に関して、治療上有効な量の本発明の組合せはそのままの化学物質として投与することもできるが、それらの組合せを一または複数の医薬組成物として提供することが好ましい。よって、本発明はさらに、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１種類以上の薬学上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組合せは上記の通りである。前記担体は、処方物の他の成分と適合し、医薬処方が可能であり、かつ、そのレシピエントに害がないという点で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を１種類以上の薬学上許容される担体と混合することを含む、医薬処方物の製造方法も提供される。上記に示したように、使用される医薬組合せのこのような要素は別個の医薬組成物として提供してもよいし、または１つの医薬処方物として一緒に処方してもよい。
【００７８】
医薬処方物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。当業者に知られているように、１用量当たりの有効成分の量は治療される症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって異なる。好ましい単位投与製剤は有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数を含有するものである。さらに、このような医薬処方物は、製薬分野で周知の任意の方法によって製造することができる。
【００７９】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は適当な経路のいずれによって投与してもよい。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）であり得る。当然のことながら、好ましい経路はその組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ると考えられる。また、当然のことながら、投与する各薬剤は同じ経路によって投与しても異なる経路によって投与してもよく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は混成して医薬組成物／処方物としてもよい。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は別個の医薬組成物で投与される。
【００８０】
本発明の化合物または組合せは、カプセル剤、錠剤または注射製剤などの便宜な投与形へと配合される。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出材料を単独で、またはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は多様であるが、好適には、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。液体担体が使用される場合、その製剤は好適には、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非懸濁液の形態である。
【００８１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のためには、有効薬物成分を経口用で無毒の薬学上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。散剤は、前記化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物と混合することによって製造される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在してよい。
【００８２】
上述の成分に加えて、前記処方物は、対象とする処方物の種類に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは着香剤を含み得る。
【００８３】
示されているように、治療上有効な量の本発明の組合せ（化合物Ａ２と化合物Ｂ２の組合せ）がヒトに投与される。一般に、投与される本発明の薬の治療上有効な量は、例えば、被験体の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状、症状の重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なる。最終的には、治療上有効な量は担当医の裁量下にある。
【００８４】
本発明の組合せを、一般に既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。例えば、下記の通りである。
【００８５】
一般法：
雌ＳＣＩＤマウスに５×１０６のＳＫＯＶ３細胞（ヒト卵巣癌）を皮下移植する。腫瘍体積が３００〜４００ｍｍ３に達した際に、マウスの種々の処置群（ｎ＝８マウス／群）に乱塊法を適用する。マウスにＡＫＴ阻害剤である化合物Ｂ（このアッセイでは、化合物Ｂは塩酸塩の形態で用いる）を、２０％ＰＥＧ−４００、水中１％ＤＭＳＯ中、１０または３０ｍｇ／ｋｇで、１日１回（ＳＩＤ）２１日間投与する。化合物Ａ（このアッセイでは、化合物Ａは一塩酸塩の形態で用いる）は１００ｍｇ／ｋｇで、２回／日（ＢＩＤ）、２１日間、単独または化合物Ｂと組み合わせて投与する。１週間に２回、マウスを秤量し、腫瘍をカリパスにより測定する。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２を用いて算出する。腫瘍成長阻害のパーセンテージは、腫瘍測定日ごとに式：１００×［１−（化合物処置腫瘍の平均成長／ビヒクル処置対照腫瘍の平均成長）］を用いて算出する。データを各群の腫瘍体積の平均値±ｓｅｍとしてプロットする。
【００８６】
本発明の組合せを、下記のような既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。
【００８７】
好適には、本発明の組合せを、一般に以下の組合せ細胞増殖アッセイに従って有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。細胞を、３８４ウェルプレートにて、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した、各細胞種に適当な培養培地に５００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。細胞を格子状方式(grid manner)で、化合物Ａ２の希釈液（組合せによって１〜２０μＭから始めた２倍希釈を含む２０種の希釈液）で３８４ウェルプレートの左から右へ、また、化合物Ｂ２（化合物不含、組合せに応じて１〜２０μＭから始めた２倍希釈を含む２０種の希釈液）で３８４ウェルプレートの上から下へ処理し、さらに７２時間上記のようにインキュベートする。場合によっては、化合物を互い違いの方式(staggered manner)で加え、インキュベーション時間を最大７日間まで延長することができる。細胞増殖はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を製造者のプロトコールに従って用いて測定し、０．５秒読み取りで、発光モードに設定したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーでシグナルを読み取る。データは下記のように分析する。
【００８８】
結果をｔ＝０値のパーセンテージとして表し、化合物濃度に対してプロットする。ｔ＝０値を１００％に正規化し、これは化合物の添加時に存在する細胞数を表す。各化合物および／または化合物の組合せに対する細胞応答は、ＥｘｃｅｌソフトウエアのＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを用いた、濃度に対する細胞の生存率の４パラメーターまたは６パラメーター曲線の当てはめを用いて求め、細胞増殖の５０％阻害に必要な濃度（ｇＩＣ５０）を求める。細胞不含ウェルから得られた値を差し引くことにより、バックグラウンド補正を行う。各薬物組合せについて、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37-55;およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335に記載されているものなどの公知の方法に従って、コンビネーション・インデックス(Combination Index)（ＣＩ）、エクセス・オーバー・ハイエスト・シングル・エージェント(Excess Over Highest Single Agent)（ＥＯＨＳＡ）およびエクセス・オーバー・ブリース(Excess Over Bliss)（ＥＯＢｌｉｓｓ）を算出する。
【００８９】
ＳＣＩＤマウスにおけるＳＫＯＶ３腫瘍異種移植片の成長に対する、化合物Ａと化合物Ｃの組合せの効果
方法：
雌ＳＣＩＤマウスに５×１０６のＳＫＯＶ３細胞（ヒト卵巣癌）を皮下移植した。腫瘍体積が３００〜４００ｍｍ３に達した際に、マウスの種々の処置群（ｎ＝８マウス／群）に乱塊法を適用した。マウスにＡＫＴ阻害剤である化合物Ｃを遊離塩基として、２０％ＰＥＧ−４００、水中１％  ＤＭＳＯ中、１０または３０ｍｇ／ｋｇで、１日１回（ＳＩＤ）２１日間投与した。ＶＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ａを一塩酸塩として、１００ｍｇ／ｋｇで、２回／日（ＢＩＤ）、２１日間、単独またはＡＫＴ阻害剤と組み合わせて投与した。１週間に２回、マウスを秤量し、腫瘍をカリパスにより測定した。腫瘍体積は、式：腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２を用いて算出した。腫瘍成長阻害のパーセンテージは、腫瘍測定日ごとに式：１００×［１−（化合物処置腫瘍の平均成長／ビヒクル処置対照腫瘍の平均成長）］を用いて算出した。データを各群の腫瘍体積の平均値±ｓｅｍとしてプロットする。
【００９０】
結果：
２つの異なるビヒクル処置群の腫瘍体積は同じ速度で増大し、ＳＫＯＶ３腫瘍成長に対するこれらビヒクルの最小の影響が示唆された。１００ｍｇ／ｋｇで１日２回の化合物Ａ処置は、ビヒクル処置マウスに比べて４７％の腫瘍成長阻害をもたらした。マウスを１０および３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃで１日１回処置すると、ビヒクル処置マウスに比べて、それぞれ６７％および８６％の腫瘍成長阻害がもたらされた。化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）および化合物Ｃ（１０または３０ｍｇ／ｋｇ）との併用処置はそれぞれ７５％および９５％の腫瘍成長阻害をもたらし、ＡＫＴ阻害剤単独に比べて組合せ群における腫瘍成長阻害が大きいことが示唆された。
【００９１】
【表１】
2013526613.tif 000008
【００９２】
本実験において化合物Ｂは化合物Ｃと妥当に同等に機能すると思われる。
【００９３】
上記のアッセイにおいて本発明の組合せは活性を有することから、これらの組合せは癌の治療において有利な治療有用性を示す。
【００９４】
好適には、本発明は、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９５】
好適には、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９６】
好適には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９７】
好適には、本発明は、Ｒａｓ／Ｒａｆが野生型または突然変異型であり、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型または突然変異型である癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。これには、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方が野生型である患者、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方が突然変異型である患者、Ｒａｓ／Ｒａｆが突然変異型であってＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型である患者、およびＲａｓ／Ｒａｆが野生型であってＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが突然変異型である患者が含まれる。本発明はまた、例えばＡＫＴ１、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３遺伝子の突然変異または増幅によってＡＫＴが活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。本発明はまた、例えばその遺伝子の突然変異もしくは増幅、またはそのタンパク質の過剰発現によってＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２が活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９８】
当技術分野で理解されている「野生型」とは、遺伝子改変のない天然集団中に見られるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を意味する。また、当技術分野で理解されているように、「突然変異型」は、それぞれ野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中に見られる対応するアミノ酸または核酸に比べて、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。突然変異型という用語には、最も高頻度に見られる（野生型）核酸鎖に比べてその核酸配列中に一塩基対の変異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）も含まれる。
【００９９】
Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型のいずれかであるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅が見られるか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現が見られる癌は公知の方法によって同定される。
【０１００】
例えば、野生型または突然変異型Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ  ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、ＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術（限定されるものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含む）、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイ技術またはin-situハイブリダイゼーションによって同定することができる。野性型および突然変異型ポリペプチドは、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む様々な技術によって検出することができる。
【０１０１】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０２】
本発明はまた、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０３】
本発明はまた、癌の治療に使用するための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０４】
本発明はまた、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩の組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せキットを提供する。
【０１０６】
本発明はまた、薬剤の製造における、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、癌を治療するための薬剤の製造における、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩、好適には一塩酸塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩の組合せを、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０９】
下記の実施例は単に例示を意図するものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１１０】
実験詳細
実施例１−カプセル剤組成物
本発明の組合せを投与するための経口投与形は、以下の表Ｉに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１１】
【表２】
2013526613.tif 000009
【０１１２】
実施例２−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１３】
【表３】
2013526613.tif 000010
【０１１４】
実施例３−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１５】
【表４】
2013526613.tif 000011
【０１１６】
実施例４−錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１１７】
【表５】
2013526613.tif 000012
【０１１８】
実施例５−錠剤組成物
以下の表Ｖに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１１９】
【表６】
2013526613.tif 000013
【０１２０】
実施例６−錠剤組成物
以下の表ＶＩに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１２１】
【表７】
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【０１２２】
本発明の好ましい実施形態を以上に示すが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内で行われる全ての変更に対する権利が保持されるものと理解すべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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