(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびＳ１Ｐ１受容体によって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用。2013525383.tif 000259
2013525383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013525383.tif 000256
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン  Ｃ１‐４アルコキシ、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１‐６アルコキシ、またはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐３アルキル、またはＣ１‐３アルコキシルであり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；
Ａは、
【化２】
2013525383.tif 000257
から選択されるいずれかの配向である、５員環ヘテロアリール環であり、
Ｂは、
【化３】
2013525383.tif 000258
から選択されるいずれかの配向である、４から７員環ヘテロ環式環であり、ならびに、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐３アルキル、Ｃ１‐３アルコキシル、およびヒドロキシルから独立して選択される、１または２つの置換基である］。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ２が、シアノ、ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０または１であり；
Ａが、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）から選択される５員環ヘテロアリール環であり；
Ｂが、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロ環式環であり；ならびに、
Ｒ５が、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが（ｂ）である場合、その硫黄原子が前記Ｘ含有環に最も近い配向である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ基が炭素原子に結合するように配向される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐｛２‐［５‐フルオロ‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［５‐フルオロ‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
｛１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジニル｝酢酸
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛２‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛２‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｄ‐プロリン
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｌ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｄ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｄ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジニル）酢酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｌ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｄ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐Ｄ‐プロリン
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジニル）酢酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｄ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロピル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロピル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸
３‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］プロパン酸
４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸
４‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］ブタン酸
｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝酢酸
３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸
３‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］プロパン酸
４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸
４‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］ブタン酸
４‐［３‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐アゼチジニル］ブタン酸
（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）酢酸
３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパン酸
およびこれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
遊離塩基または薬学上許容される塩の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される病状または障害の治療に用いるための請求項６または７に記載の化合物であって、前記病状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、視神経脊髄炎（デビック病）および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である、化合物。
【請求項９】
前記病状が、多発性硬化症である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される病状または障害の治療に用いるための医薬を製造するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記病状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、視神経脊髄炎（デビック病）、および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である、使用。
【請求項１１】
前記病状が、多発性硬化症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項６または７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容されるキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介され得る、ヒトを含む哺乳類の病状または障害のための治療方法であって、前記病状または障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、視神経脊髄炎（デビック病）および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病であり、罹患者に、請求項６または７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療的に安全かつ有効な量を投与することを含んでなる、治療方法。
【請求項１４】
前記病状が、多発性硬化症である、請求項１３に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１‐リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生物活性脂質メディエーターであり、血液中に高レベルで見られる。これは、血小板およびマスト細胞などの造血由来の細胞を含む、数多くの細胞型によって産生および分泌される（Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104、Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913）。これは、細胞増殖、分化、運動性、血管新生の制御、ならびに炎症細胞および血小板の活性化を含む、広範な生物活性を有する（Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385）。Ｓ１Ｐ応答性受容体の５種類のサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ‐１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ‐５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ‐３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ‐６）、およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ‐８）、が報告されており、受容体のＧタンパク質共役型内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成している（Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265、Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913）。これらの５つの受容体は、差異的なｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１〜３は、広く発現され、Ｓ１Ｐ４は、リンパ系および造血系組織で発現され、Ｓ１Ｐ５は、主として脳にて、およびこれより低い度合いで脾臓にて発現される。これらは、Ｇタンパク質の異なるサブセットを介してシグナル伝達し、様々な生物学的応答を促進する（Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72、Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913）。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１受容体に対して提案されているその役割としては、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞への作用が挙げられる（Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含む自己免疫および移植の動物モデルの数多くに用いられて、誘発された疾患の重症度を軽減してきた（Brinkman et al 2003 JBC 277:21453、Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70、Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108、Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16）。この活性は、リンパ系を通してのリンパ球循環へのＳ１Ｐ１アゴニストの効果によって媒介されると報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストでの治療の結果、リンパ節などの二次リンパ器官内におけるリンパ球の隔離がもたらされ、動物モデルにて可逆性末梢リンパ球減少症が引き起こされる（Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037、Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758、Sanna et al 2004 JBC 279:13839）。アゴニストに関して公開されているデータから、化合物による治療が、内部移行を介しての細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の喪失を誘発することが示唆され（Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551、Matloubian et al 2004 Nature 427:355、Jo et al 2005 Chem Biol 12:703）、免疫細胞上でのこのＳ１Ｐ１受容体の減少が、リンパ節から血流中へ戻るＴ細胞の移動の低下に寄与している。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子の欠失は、胚性致死を引き起こす。リンパ球の遊走および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べるための実験は、照射を施した（irradiated）野生型マウスへの標識Ｓ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の養子移入を含む。これらの細胞は、二次リンパ器官からの放出の減少を示した（Matloubian et al 2004 Nature 427:355）。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１にはまた、内皮細胞間結合の調節における役割も帰属されている（Allende et al 2003 102:3665, Blood、Singelton et al  2005 FASEB J 19:1646）。この内皮性の作用に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは、免疫障害を調節する役割に寄与し得る単離されたリンパ節への効果を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節の排液を行い、リンパ球の放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「門」（endothelial stromal ‘gates’）の閉鎖を引き起こした（Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228）。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（特開平１１−０８００２６Ａ）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させること、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を有すること、および再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが示されている（Brinkman et al 2002 JBC 277:21453、Mandala et al 2002 Science 296:346、Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658、Brinkman et al  2004 American J Transplantation 4:1019、Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108、Morris et al 2005 Eur J Immunol 35:3570、Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308、Kahan et al 2003, Transplantation 76:107、Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124）。この化合物は、インビボにてスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５受容体にてアゴニスト活性を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験により、ＦＴＹ７２０による治療が、治療の最初の２４時間にて徐脈をもたらすことが示されている（Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124）。この徐脈は、数多くの細胞による、および動物による実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体におけるアゴニズムに起因するものであると考えられる。これらには、野生型マウスとは異なり、ＦＴＹ７２０の投与後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用、およびＳ１Ｐ１選択的化合物の使用を含む（Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501、Sanna et al 2004 JBC 279:13839、Koyrakh et al  2005  American J Transplantation 5:529）。
【０００７】
従って、徐脈を誘発する傾向の低減を示すことが期待される、Ｓ１Ｐ３に対する選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物が求められている。
【０００８】
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体を記載している：国際公開第０３／１０５７７１号、国際公開第０５／０５８８４８号、国際公開第０６／０４７１９５号、国際公開第０６／１００６３３号、国際公開第０６／１１５１８８号、国際公開第０６／１３１３３６号、国際公開第０７／０２４９２２号、国際公開第０７／１１６８６６号、国際公開第２００９０４３８８９号、および国際公開第２００９０４３８９０号。
【０００９】
以下の特許出願は、抗ピコルナウイルス剤としてのインドール‐オキサジアゾール誘導体を記載している：国際公開第９６／００９８２２号。以下の特許出願は、それぞれ、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤、および農薬用殺菌剤としてのインドール‐カルボン酸誘導体を記載している。国際公開第０６／０９０８１７号、欧州特許第０  ４３９  ７８５号、およびドイツ特許第３９  ３９  ２３８号。
【００１０】
国際特許出願である国際公開第０８／０７４８２１号および国際公開第０８／７６３５６号は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール‐インドール誘導体を記載している。
【００１１】
英国特許出願第０９１１１２６．１号（国際公開第１０／１４８６４９号）および同第０９１１１３０．３号（国際公開第１０／１４８６５０号）は、さらなるＳ１Ｐ１アゴニストを記載している。
【発明の開示】
【００１２】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを提供する、化合物の構造的に新規なクラスがここで見出された。
【００１３】
本発明は、従って、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013525383.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン  Ｃ１‐４アルコキシ、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１‐６アルコキシ、またはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐３アルキル、またはＣ１‐３アルコキシルであり；
ｎ＝０、１、２、または３であり；
ｍ＝０、１、２、または３であり；
Ａは、
【化２】
2013525383.tif 000004
から選択されるいずれかの配向である、５員環ヘテロアリール環であり、
Ｂは、
【化３】
2013525383.tif 000005
から選択されるいずれかの配向である、４から７員環ヘテロ環式環であり、ならびに、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐３アルキル、Ｃ１‐３アルコキシル、およびヒドロキシルから独立して選択される、１または２つの置換基である］
を提供する。
【００１４】
１つの実施形態では、Ｘは、ＣＨである。別の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００１５】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシまたはイソブチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、イソプロポキシである。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、またはクロロである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、シアノまたはクロロである。別の実施形態では、Ｒ２は、クロロである。
【００１７】
１つの実施形態では、Ａは、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）から選択される５員環ヘテロアリール環である。別の実施形態では、Ａは、（ａ）または（ｂ）である。さらなる実施形態では、Ａは、（ａ）である。さらなる実施形態では、Ａが（ｂ）である場合、それは、その硫黄原子がＸ含有環に最も近い配向である。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｂは、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロアリール環である。別の実施形態では、Ｂは、（ｇ）および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロアリール環である。さらなる実施形態では、Ｂは、（ｇ）である。さらなる実施形態では、Ｂは、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ基が炭素原子と結合する配向である。別の実施形態では、Ｂが（ｇ）または（ｉ）である場合、それは、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ基が、窒素原子に対してパラ位にある炭素原子と結合する配向である。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、メトキシ、メチル、またはエチルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、メトキシまたはエチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
【００２０】
１つの実施形態では、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４は、水素またはフルオロである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００２１】
１つの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。別の実施形態では、ｎは、１または２である。さらなる実施形態では、ｎは、１である。
【００２２】
１つの実施形態では、ｍは、０、１、または２である。さらなる実施形態では、ｍは、０または１である。別の実施形態では、ｍは、０である。
【００２３】
１つの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００２４】
１つの実施形態では、
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０または１であり；
Ａは、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）から選択される５員環ヘテロアリール環であり；
Ｂは、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロ環式環であり；ならびに、
Ｒ５は、水素である。
【００２５】
１つの実施形態では、
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ１は、イソプロポキシまたはイソブチルであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、またはクロロであり；
Ｒ３は、エチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０であり；
Ａは、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）から選択される５員環ヘテロアリール環であり；
Ｂは、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロ環式環であり；ならびに、
Ｒ５は、水素である。
【００２６】
１つの実施形態では、
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１‐６アルコキシまたはＣ１‐６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０または１であり；
Ａは、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）から選択される５員環ヘテロアリール環であり；
Ｂは、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロ環式環であり；ならびに、
Ｒ５は、水素である。
【００２７】
１つの実施形態では、
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ１は、イソプロポキシまたはイソブチルであり；
Ｒ２は、シアノ、ＣＦ３、またはクロロであり；
Ｒ３は、エチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
ｎ＝１または２であり；
ｍ＝０であり；
Ａは、（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）から選択される５員環ヘテロアリール環であり；
Ｂは、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）から選択される４から７員環ヘテロ環式環であり；ならびに、
Ｒ５は、水素である。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供し、スキームＩ〜ＶＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）において定める通りであり、Ａは、（ａ）、（ｂ）、または（ｄ）であり、Ｘは、ＣＨであり、ｎは、１または２である。
【化４】
2013525383.tif 000006
【００２９】
この方法の一番目の工程（ＩＩからＩＩＩ）は、ＰＯＣｌ３中、高温にて実施される。この方法の二番目の工程（ＩＩＩからＩＶ）において、適切な試薬は、ＣｕＢｒ２および亜硝酸１，１‐ジメチルエチルを含む。鈴木カップリング方法の三番目の工程（ＩＶからＶ）において、適切な試薬は、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの溶媒中のマイクロ波条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４を含む。最終工程において、式（Ｖ）の（Ｉ）への変換は、メタノールまたはＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中、室温にて、適切な試薬である環状アミノ酸またはエステルおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による処理によって行うことができ、続いて、このエステル（ＶＩ）は、塩基性条件（イソプロパノールなどの適切な溶媒中での水酸化ナトリウムなど）での処理によって加水分解される。
【００３０】
別の態様では、式（Ｉ）のその他の化合物を、スキームＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはスキームＶＩの方法によって作製することができる。
【化５】
2013525383.tif 000007
【００３１】
鈴木カップリング方法の１番目の工程において（ＩＶからＶＩＩ）、適切な試薬は、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの溶媒中のマイクロ波条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４を含む。この方法の２番目の工程において（ＶＩＩからＶＩＩＩ）、適切な溶媒中の適切な試薬は（ジオキサン中のＨＣｌ、またはアセトニトリル中のＴＭＳＣｌ）、室温にて用いられる。最後の工程（ＶＩＩＩからＩ）は、スキームＩの方法（ＶからＩ）と同様である。
【００３２】
【化６】
2013525383.tif 000008
鈴木カップリング方法の最初の２つの工程において（ＸからＸＩＩ）、適切な試薬は、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの溶媒中のマイクロ波条件下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４、およびＫ３ＰＯ４を含む。最後の工程（ＸＩＩからＩ）は、スキームＩの方法（ＶからＩ）と同様である。
【００３３】
【化７】
2013525383.tif 000009
鈴木カップリング方法の１番目の工程において（ＸＩからＸＩＶ）、適切な試薬は、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの溶媒中のマイクロ波条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４を含む。最後の２つの工程（ＸＩＶからＩ）は、スキームＩＩの方法（ＶＩＩＩからＩ）と同様である。
【００３４】
【化８】
2013525383.tif 000010
鈴木カップリング方法の１番目の工程において（ＸからＸＶＩＩ）、適切な試薬は、ＣＨ３ＣＮまたはＤＭＥなどの溶媒中のマイクロ波条件下、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を含む。この方法の２番目の工程は（ＸＶＩＩからＸＶＩＩＩ）、ＨＯＡｃなどの適切な溶媒中、室温でのＢｒ２による処理によって実施される。最後の２つの工程（ＸＶＩＩＩからＩ）は、スキームＩＩＩの方法（ＸＩからＩ）と同様である。
【００３５】
【化９】
2013525383.tif 000011
方法の４つの工程（ＸＸＩからＩ）は、スキームＩＶの方法（ＸＩからＩ）と同様である。
【００３６】
式（Ｉ）のその他の化合物は、スキームＩ〜ＶＩに記載の方法、または後述の実施例に準じて、市販の出発物質から作製することができる。
【００３７】
【化１０】
2013525383.tif 000012
スキームＩ〜ＶＩにおいて鈴木カップリングに用いられるボロン酸エステルのための一般手順を、スキームＶＩＩに記載する。出発物質（ＸＸＶ）は、市販品、または文献に報告されたもの、または文献の化合物からの一工程の変換を経たもの（フェニル環の臭素化）のいずれかである。１番目の工程（ＸＸＶ〜ＸＸＶＩ）は、ＤＭＦ中、ｎ‐ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどの適切な有機金属試薬と共に行ってよい。アルデヒド（ＸＸＶＩ）のビニルエーテル（ＸＸＶＩＩ）への変換は、ウィッティヒ反応条件により、適切な塩基（ｎ‐ＢｕＬｉ）およびホスフィン試薬（ＰＰｈ３ＣＨ２ＯＭｅＣｌ）と共に行うことが可能である。ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩの両化合物は、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒およびビス（ピナコラート）ジボロンと共に宮浦ホウ素化反応を用いて、対応するボロン酸エステルへ変換することが可能である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかでは、置換基の性質に応じて、キラル炭素原子が存在し、従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体として存在し得る。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびラセミ体などのこれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体などのすべての光学異性体まで拡張される。種々の立体異性体は、従来の方法によって互いから分離もしくは分割してよく、または任意の異性体は、従来の立体選択的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００３９】
本明細書の化合物のいくつかは、様々な互変異性体として存在することができ、本発明が、そのような互変異性体すべてを包含することは理解されるべきである。
【００４０】
好適な式（Ｉ）の化合物は：
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐｛２‐［５‐フルオロ‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［５‐フルオロ‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
｛１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジニル｝酢酸
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐［（３‐｛２‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛２‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｄ‐プロリン
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｌ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｄ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｄ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジニル）酢酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛２‐［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｌ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐Ｄ‐プロリン
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐Ｄ‐プロリン
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（３Ｓ）‐１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
（１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジニル）酢酸
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｄ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
（４Ｒ）‐１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ヒドロキシ‐Ｌ‐プロリン
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピペリジンカルボン酸
１‐｛３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロピル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸
１‐｛３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロピル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸
３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸
３‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］プロパン酸
４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸
４‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］ブタン酸
｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝酢酸
３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸
３‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］プロパン酸
４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸
４‐［４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジニル］ブタン酸
４‐［３‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐アゼチジニル］ブタン酸
（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）酢酸
３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパン酸、
またはこれらの塩である。
【００４１】
式（Ｉ）の１つの好適な化合物は、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸またはその塩である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態は、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸塩酸塩である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体としては、レシピエントへの投与後に、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する、式（Ｉ）の化合物のいずれの薬学上許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩も含まれる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成してよい。医療における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学上許容されるべきであることは理解されるであろう。適切な薬学上許容される塩は、当業者に明らかであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸を例とする無機酸；およびコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはナフタレンスルホン酸を例とする有機酸、と共に形成される酸付加塩など、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のものが挙げられる。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１当量以上の酸と共に酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、すべての可能性のある化学量論体および非化学量論体を含む。塩はまた、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基から製造されてもよい。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。薬学上許容される有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級、および三級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐エチル‐モルホリン、Ｎ‐エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩はまた、ポリアミン樹脂を例とする塩基性イオン交換樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む薬学上許容される酸から製造してよい。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ‐トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶の形態で製造されてよく、結晶の場合、所望に応じて、水和または溶媒和されてよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４６】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体、および光学異性体のすべてが含まれる。
【００４７】
薬学上許容される塩は、適切な酸、塩基、酸誘導体、または塩基誘導体との反応により、従来のように製造してよい。
【００４８】
本発明の化合物のＳ１Ｐ１受容体に対する効力および有効性は、本明細書で述べるように、ヒトクローン化受容体上で実施されるＳ１Ｐ１アッセイによって特定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書で述べる機能性アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を示した。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、従って、Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される病状または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、視神経脊髄炎（デビック病）および重症筋無力症  関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療に有用である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、従って、多発性硬化症の治療に有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害、血管性認知症、ダウン症候群、ＨＩＶ認知症、認知症、緑内障を含む眼疾患、加齢黄斑変性、白内障、眼外傷、糖尿病性網膜症、脳外傷、脳卒中、タウオパチー、および難聴の治療にも有用であり得る。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「治療」には、予防、ならびに発症した症状の軽減が含まれることは理解されたい。
【００５３】
従って、本発明はまた、特にＳ１Ｐ１受容体によって媒介される病状または障害の治療における、治療用物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、ギラン・バレー症候群、視神経脊髄炎（デビック病）、および重症筋無力症、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、および腫瘍転移、血管新生と関連する疾患、血管疾患、疼痛病状、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病状、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療における、治療用物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類における、Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介され得る病状または障害の治療方法も提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療的に安全で効果的な量を罹患者に投与することを含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の治療における治療用物質として有用である。
【００５５】
別の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体によって媒介される病状または障害の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００５６】
本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療的に安全で効果的な量を罹患者に投与することを含む。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩を治療に用いるために、それらは、通常、標準的な医薬的慣行に従って、医薬組成物へと処方される。本発明はまた、医薬組成物も提供し、それは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む。
【００５８】
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を製造するための方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤を混合することを含む。
【００５９】
混合によって作製してよい本発明の医薬組成物は、適切には周囲温度および大気圧にて、通常、経口、非経口、または直腸内投与用に適合され、従って、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、注射用もしくは注入用溶液または懸濁液、または坐薬の形態であってよい。経口投与用組成物が一般的には好ましい。
【００６０】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってよく、結合剤（例：アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例：ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；打錠滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例：ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）などの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の医薬的慣行において公知である方法に従ってコーティングされていてよい。
【００６１】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシールの形態であってよく、または、使用前に水もしくはその他の適切な媒体で再構成される乾燥品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用油脂）、乳化剤（例：レシチンまたはアラビアガム）、非水性媒体（アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油を例とする食用油を含んでよい）、保存剤（例：メチルまたはプロピル‐ｐ‐ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの従来の添加剤、ならびに、所望される場合は適宜、従来の香味剤または着色剤、緩衝塩、および甘味剤を含有してよい。経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適切に製剤してよい。
【００６２】
非経口投与の場合は、流体の単位剤形が、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、および滅菌媒体を用いて製造される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、および滅菌媒体を用い、所望に応じて保存剤を添加して、アンプルを例とする単位剤形として、またはマルチドーズとして提供されてよい。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有していてよい。別の選択肢として、活性成分は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水を例とする適切な媒体で再構成するための粉末形態であってもよい。用いられる媒体および濃度に応じて、化合物は、媒体中に懸濁または溶解してよい。溶液を製造する場合、化合物は、注射用に溶解し、適切なバイアルまたはアンプル中へ充填して密封する前に、滅菌ろ過を行ってよい。局部麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などの賦形剤を媒体中に溶解することが有利である。安定性を向上させるために、バイアルへの充填後に組成物を凍結し、真空下で水を除去してよい。非経口懸濁液は、実質的に同じ方法で製造されるが、ただし、化合物は、溶解される代わりに、媒体中へ懸濁され、ろ過による滅菌を行うことはできない。化合物の滅菌は、滅菌媒体中への懸濁前に、エチレンオキシドへの曝露によって行うことができる。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含有されることが有利である。
【００６３】
水性または油性ベースを用いてローションを処方してよく、これは、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。１つ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤、または懸濁剤も含む水性または非水性ベースを用いて点滴剤（drops）を処方してよい。これらは、保存剤も含有していてよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまた、例えばカカオバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースを含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として処方してもよい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまた、デポー製剤として処方してもよい。そのような持続性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与してよい。従って、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、もしくはイオン交換樹脂と共に、または溶解性の乏しい塩を例とする溶解性の乏しい誘導体として処方してよい
【００６６】
鼻腔内投与の場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、適切な定量または単位投与デバイスによる投与のための溶液として、または別の選択肢として、適切な送達デバイスを用いての投与のための適切なキャリアとの粉末ミックスとして処方してよい。従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、経口、頬側、非経口、局所（点眼および経鼻を含む）、デポー、もしくは直腸内投与のために、または吸入もしくは吹送（口もしくは鼻のいずれかを通して）による投与に適する形態に処方してよい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペッサリー、エアロゾル、または点滴剤（例：点眼、点耳、点鼻剤）の形態にて、局所投与用に処方してよい。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性ベースに適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方してよい。経眼投与用の軟膏は、滅菌された成分を用いた滅菌状態で製造され得る。
【００６８】
組成物は、投与の方法に応じて、０．１重量％から９９重量％、好ましくは１０から６０重量％の活性物質を含有してよい。上述の障害の治療に用いられる化合物の用量は、障害の重篤度、罹患者の体重、およびその他の類似の因子に応じて通常の形で変動する。しかし、一般的な指針として、適切な単位用量は、０．０５から１０００ｍｇ、１．０から５００ｍｇ、または１．０から２００ｍｇであってよく、そのような単位用量は、１日あたり２回以上、例えば１日あたり２または３回投与してよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、組み合わせ製剤として用いてよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ステロイド、ラパマイシン、炎症性サイトカイン阻害剤、生物学的製剤を含む免疫調節剤、またはその他の治療活性化合物と組み合わせて用いてよい。
【００７０】
本発明はまた、同位体標識化合物も含み、これは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉおよび以下にて列挙される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素が挙げられ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどである。
【００７１】
上述の同位元素および／またはその他の原子のその他の同位元素を有する本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内である。３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれたものを例とする本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイ（drug and/or substrate tissue distribution assays）にて有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および炭素‐１４、すなわち１４Ｃの同位元素が、それらの調製および検出が容易であることから、特に好ましい。同位元素１１Ｃおよび８Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）に特に有用であり、同位元素１２５Ｉは、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、すべてが脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位元素で置換することにより、生体内半減期の延長または必要用量の低減を例とする、代謝安定性の向上の結果としての特定の治療上の利点を得ることができ、従って、状況によっては好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）および以下の同位体標識化合物は、一般的に、以下のスキームおよび／または実施例で開示される手順を、非同位体標識試薬を容易に入手可能である同位体標識試薬に置き換えて実施することによって製造することができる。
【００７２】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供する。
【００７３】
特許および特許出願を含むがこれらに限定されない本明細書で引用されるすべての刊行物は、それぞれの個別の刊行物が全て示されているかのように参照により本明細書に組み込まれると具体的におよび個々に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７４】
以下の記述および実施例により、本発明の化合物の作製を説明する。
【００７５】
略語
ｇ  ‐  グラム
ｍｇ  ‐  ミリグラム
ｍＬ  ‐  ミリリットル
ｍｉｎ  ‐  分
ｈ  ‐  時間
ｕｌ  ‐  マイクロリットル
ＭｅＣＮ  ‐  アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ  ‐  酢酸エチル
ＤＣＭ  ‐  ジクロロメタン
ＤＭＥ  ‐  １，２‐ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ  ‐  Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ‐  ジメチルスルホキシド
ＰＥ  ‐  石油エーテル
ｉ‐ＰｒＯＨ  ‐  イソプロピルアルコール
ＴＨＦ  ‐  テトラヒドロフラン
ＮａＨ  ‐  水素化ナトリウム
ＮａＯＨ  ‐  水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  ‐  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ‐  チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  ‐  硫酸ナトリウム
ＬｉＯＨ  ‐  水酸化リチウム
Ｃｓ２ＣＯ３  ‐  炭酸セシウム
Ｋ２ＣＯ３  ‐  炭酸カリウム
ＬＤＡ  ‐  リチウムジイソプロピルアミド
ｉ‐ＰｒＭｇＢｒ  ‐  臭素化イソプロピルマグネシウム
ＭｇＳＯ４  ‐  硫酸マグネシウム
Ｚｎ（ＣＮ）２  ‐  シアン化亜鉛（ＩＩ）
ＤＩＰＥＡ  ‐  ジイソプロピルエチルアミン
ＴＭＳＣｌ  ‐  クロロトリメチルシラン
ｎ‐ＢｕＬｉ  ‐  ｎ‐ブチルリチウム
ＣＢｒ４  ‐  四臭素化炭素
Ｂｒ２  ‐  臭素
ＰＯＣｌ３  ‐  オキシ塩化リン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ‐  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２  ‐  ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０）ジクロリド  ジクロロメタン複合体（１：１）
Ｘ‐ｐｈｏｓ  ‐  ２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニル
鹹水  ‐  飽和塩化ナトリウム水溶液
ＡｃＯＨ  ‐  酢酸
ＨＣｌ  ‐  塩化水素
ＨＢｒ  ‐  臭化水素
ＮＨ４Ｃｌ  ‐  塩化アンモニウム
ｐＨ／ＰＨ  ‐  水素イオン濃度のポテンシャル
℃  ‐  摂氏
Ｍ  ‐  モル濃度
Ｎ  ‐  ノルマル
Ｈ  ‐  プロトン
ｓ  ‐  シングレット
ｄ  ‐  ダブレット  
ｄｄ  ‐  ダブレットダブレット
ｔ  ‐  トリプレット
ｑ  ‐  カルテット
ｍ  ‐  マルチプレット
ｂｒ  ‐  ブロード
ＭＨｚ  ‐  メガヘルツ
ＣＤＣｌ３  ‐  重水素化クロロホルム
ＭｅＯＤ  ‐  重水素化メタノール
ＤＭＳＯ‐ｄ６  ‐  重水素化ジメチルスルホキシド
ＬＣＭＳ  ‐  液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＣ／ＭＳ  ‐  液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ  ‐  質量分析
ＥＳ  ‐  エレクトロスプレー
Ｍ＋Ｈ＋  ‐  質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ  ‐  質量分析付き自動分取用液体クロマトグラフィ（mass directed automated preparative liquid chromatography）
ｓａｔ．  ‐  飽和
【００７６】
化学全般のセクション
実施例の作製のための中間体は、必ずしも記載の前駆体の特定のバッチから製造されたものではない場合がある。
【００７７】
当業者である化学者であれば理解されるように、他の製造と類似の方法で、または他の作製の一般的方法によって行われる作製についての言及は、時間、温度、仕上げの条件（work up conditions）、試薬量の少しの変化などの所定のパラメータの変動を包含し得る。
【００７８】
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物が関与する反応は、アルゴンまたはその他の不活性ガス下で行われる。
【００７９】
クロマトグラフィ
特に断りのない限り、クロマトグラフィはすべてシリカカラムを用いて行った。
【００８０】
ＬＣＭＳ
１）酸性条件
移動相：０．０５％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件
移動相：０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【００８１】
ＭＤＡＰ
１）酸性条件１：
装置：Ｗａｔｅｒｓの装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ含有水／アセトニトリル
２）酸性条件２：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ‐２８１
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ；５ｕｍ、１００ｍｍ＊３０ｍｍ
移動相：  Ａ：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；  Ｂ：ＭｅＣＮ
３）塩基性条件１：
装置：Ｗａｔｅｒｓの装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア含有水／アセトニトリル
４）塩基性条件２：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１（ＰＨＧ‐００５）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＣ‐ＯＤＳ  ２０×２５０ｍｍ、１５ｕｍ、２つを直列に接続
移動相：  Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  Ｂ：ＭｅＣＮ
５）塩基性条件３：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ‐２８１
カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  ＲＰ  ２１．５＊２５０ｍｍ、１０μｍ
移動相：  Ａ：０．０４％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ／水；  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
【００８２】
Ｄ１についての記述
４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｄ１）
【化１１】
2013525383.tif 000013
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９０ｍＬ）中の４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ）、ｉ‐ＰｒＯＨ（８．１５ｍＬ）の溶液へ、窒素下、−１０℃にて攪拌しながら、固体ＮａＨ（３．４６ｇ）を少しずつ３０分で添加した。この反応混合物を−１０℃にて６時間攪拌した。この反応混合物を水で反応停止し、エーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｄ１０）（１５ｇ）を得た。
【００８３】
Ｄ２についての記述
４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ２）
【化１２】
2013525383.tif 000014
エタノール（１５０ｍＬ）中の４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｄ１）（１５ｇ）の溶液へ、窒素下、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４１．９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、８時間９０℃に加熱した。この反応液を冷却後、混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮して、４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ２）（１３．４ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  １．４１（６Ｈ，ｄ），４．７６（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ３  理論値  ２４８；測定値  ２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８４】
Ｄ３についての記述
５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐アミン（Ｄ３）
【化１３】
2013525383.tif 000015
ＰＯＣｌ３（１１．２７ｍＬ）中の４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｄ２）（３ｇ）の懸濁液へ、ヒドラジンカルボチオアミド（１．６５２ｇ）を添加した。この反応混合物を３時間９０℃に加熱した。この反応液を氷水で反応停止し、固体ＮａＯＨにてｐＨ値を約９へ調節した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐アミン（Ｄ３）（４．４１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３ＯＳ  理論値  ３０３；測定値  ３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８５】
Ｄ４についての記述
２‐ブロモ‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ４）
【化１４】
2013525383.tif 000016
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（１．４７３ｇ）の懸濁液へ、亜硝酸１，１‐ジメチルエチル（０．７９１ｍＬ）を添加した。次に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐アミン（Ｄ３）（１ｇ）の溶液を、０℃にて滴下した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応停止した。この混合物をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐ブロモ‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ４）（６３４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ  理論値  ３６６；測定値  ３６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８６】
Ｄ５についての記述
２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）
【化１５】
2013525383.tif 000017
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐２‐エチルベンズアルデヒド（２ｇ）の溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（３．１０ｇ）、酢酸カリウム（２．７６ｇ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．１５０ｇ）を添加した。この反応混合物を、一晩８０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（１．２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２１ＢＯ３  理論値  ２６０；測定値  ２６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８７】
Ｄ６についての記述
２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ６）
【化１６】
2013525383.tif 000018
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ４）（１００ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（８５ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１４５ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１．５ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃にて８分間加熱した。反応液を冷却後、水を添加して反応停止した。セライトを通してろ過した後、ろ液を有機層と水層に分配した。水層をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ６）（６０．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４２０；測定値  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８８】
Ｄ７についての記述
エチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ７）
【化１７】
2013525383.tif 000019
エタノール（１０ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ６）（５４ｍｇ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１０１ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、ＡｃＯＨ（０．０３７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発除去した。この残渣へ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ）を添加した。攪拌を２時間継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、粗生成物エチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ７）（７２．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５６１；測定値  ５６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８９】
Ｄ８についての記述
メチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８）
【化１８】
2013525383.tif 000020
メタノール（１０．００ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ６）（５２ｍｇ）およびメチル３‐アゼチジニルアセテート（１０９ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、酢酸ナトリウム（５５ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０３５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。その後、溶媒を蒸発除去した。この残渣を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ）を添加した。攪拌を２時間継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８）（６４．３ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１９；測定値  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９０】
Ｄ９についての記述
５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐アミン（Ｄ９）
【化１９】
2013525383.tif 000021
三塩化リン酸（２１．４３ｇ）中の３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］安息香酸（５ｇ）、ヒドラジンカルボチオアミド（２．２２９ｇ）の混合物を、７５℃にて３時間攪拌した。この混合物を真空濃縮してＰＯＣｌ３を除去し、残渣を粉砕した氷へ注ぎ入れた。ＮａＯＨ水溶液でこの混合物を塩基性化した。これをＥＡにて２回抽出した。ＥＡ層を真空濃縮して、粗生成物５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐アミン（Ｄ９）（７．５ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳ  理論値  ２６９；測定値  ２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９１】
Ｄ１０についての記述
２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）
【化２０】
2013525383.tif 000022
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の粗５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐アミン（Ｄ９）（６．２５ｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１０．３５ｇ）の混合物を、室温にて攪拌し、次に亜硝酸１，１‐ジメチルエチル（５．５１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて３時間攪拌した。これをＥＡおよびＨＣｌ水溶液で処理し、ＥＡ層を１つにまとめ、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、９／１）で精製して、２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）（４．７６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２ＯＳ  理論値  ３３３；測定値  ３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９２】
Ｄ１１についての記述
３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ１１）
【化２１】
2013525383.tif 000023
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）（０．５ｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（０．４６８ｇ）、およびリン酸三カリウム（０．７９５ｇ）、ならびにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７３ｇ）の懸濁液へ。この反応混合物を脱気し、次に反応バイアルを密封し、マイクロ波下、１３０℃にて１０分間加熱した。次に、この反応混合物へ水を添加した。この混合物をＥＡで抽出した。１つにまとめた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ１１）（１６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ３８６；測定値  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
Ｄ１２についての記述
エチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２）
【化２２】
2013525383.tif 000024
メタノール（１０．００ｍＬ）中の３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ１１）（４４ｍｇ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（８９ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（５５ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０３３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。そして、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．３ｍｇ）を添加した。攪拌を２時間継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２）（６０．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５２７；測定値  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９４】
Ｄ１３についての記述
メチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１３）
【化２３】
2013525383.tif 000025
メタノール（１０．００ｍＬ）中の３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ１１）（４３ｍｇ）およびメチル３‐アゼチジニルアセテート（９２ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（４５．６ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０３２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．７ｍｇ）を添加した。攪拌を２時間継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、粗メチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１３）（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４８５；測定値  ４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９５】
Ｄ１４についての記述
２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１４）
【化２４】
2013525383.tif 000026
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）（３００ｍｇ）、２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２５９ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（４７７ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０４ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。反応混合物をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１４）（２９０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４１４；測定値  ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９６】
Ｄ１５についての記述
［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１５）
【化２５】
2013525383.tif 000027
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中の２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１４）（１００ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、２Ｍ  ＨＣｌ／水（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１５）（９７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４００；測定値  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９７】
Ｄ１６についての記述
エチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１６）
【化２６】
2013525383.tif 000028
エタノール（１０．００ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１５）（９７ｍｇ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（２３４ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（９９ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０６９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１６）（９２ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５４１；測定値  ５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
Ｄ１７についての記述
メチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１７）
【化２７】
2013525383.tif 000029
メタノール（１０．００ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１５）（７３ｍｇ）およびメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１３８ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（７４．７ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１７）（１８．２１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４９９；測定値  ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９９】
Ｄ１８についての記述
２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１８）
【化２８】
2013525383.tif 000030
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ４）（５５ｍｇ）、２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（６４．８ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（７９ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．３１ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。反応液を冷却後、水を添加した。この反応混合物をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１８）（４３ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４４８；測定値  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
Ｄ１９についての記述
（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}フェニル）アセトアルデヒド（Ｄ１９）
【化２９】
2013525383.tif 000031
１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１８）（４２ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、６Ｍ  ＨＣｌ／水（１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃にて５時間攪拌した。水を添加した。ＥＡを用いて水層を３回抽出した。１つにまとめた有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}フェニル）アセトアルデヒド（Ｄ１９）（４０ｍｇ）が得られ、これを次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４３４；測定値  ４３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０１】
Ｄ２０についての記述
メチル１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ２０）
【化３０】
2013525383.tif 000032
メタノール（１０ｍＬ）中の（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}フェニル）アセトアルデヒド（Ｄ１９）（４０ｍｇ）およびメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（５３．０ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（３７．８ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．５ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ２０）（２５ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５３３；測定値  ５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０２】
Ｄ２１についての記述
メチル３‐シアノ‐４‐ヒドロキシベンゾエート（Ｄ２１）
【化３１】
2013525383.tif 000033
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中のメチル４‐ヒドロキシ‐３‐ヨードベンゾエート（２．７８ｇ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．４０９ｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１５５ｇ）を添加した。この反応混合物を、１４０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、ＥＡ(１００ｍＬ)および水(４０ｍＬ)をこの溶液へ添加した。ろ過後、ろ液を水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル３‐シアノ‐４‐ヒドロキシベンゾエート（Ｄ２１）（１．３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ７ＮＯ３  理論値  １７７；測定値  １７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０３】
Ｄ２２についての記述
メチル３‐シアノ‐４‐｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（Ｄ２２）
【化３２】
2013525383.tif 000034
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル３‐シアノ‐４‐ヒドロキシベンゾエート（Ｄ２１）（１．３ｇ）および１，１，１‐トリフルオロ‐Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（３．２８ｇ）の溶液へ、室温にてＤＩＰＥＡ（１．６０２ｍＬ）を添加した。次に、この反応混合物を、２５℃にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル３‐シアノ‐４‐｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（Ｄ２２）（１．９ｇ）を、無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ５Ｓ  理論値  ３０９；測定値  ３０９．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０４】
Ｄ２３についての記述
メチル３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）ベンゾエート（Ｄ２３）
【化３３】
2013525383.tif 000035
トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（２‐メチルプロピル）ボロン酸（０．５０８ｇ）、メチル３‐シアノ‐４‐｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（Ｄ２２）（１．４ｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．４３ｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．３７０ｇ）を添加した。この反応混合物を、１００℃にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＥＡ（８０ｍＬ）に溶解し、水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、メチル３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）ベンゾエート（Ｄ２３）（８００ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２  理論値  ２１７；測定値  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０５】
Ｄ２４についての記述
３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）安息香酸（Ｄ２４）
【化３４】
2013525383.tif 000036
メタノール（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）ベンゾエート（Ｄ２３）（８００ｍｇ）の溶液へ、室温にてＬｉＯＨ（４４１ｍｇ）を添加した。次に、この反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。メタノールを減圧除去し、水（３０ｍＬ）を添加した。２Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨ＝５となるまでこの溶液へ添加した。ろ過後、固体を乾燥して、３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）安息香酸（Ｄ２４）（７３５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２  理論値  ２０３；測定値  ２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
Ｄ２５についての記述
５‐（５‐アミノ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２５）
【化３５】
2013525383.tif 000037
ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中の３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）安息香酸（Ｄ２４）（３０５ｍｇ）の懸濁液へ、ヒドラジンカルボチオアミド（２１１ｍｇ）を添加した。この反応混合物を９０℃にて３時間加熱した。氷水により反応停止した。固体ＮａＯＨを、Ｐｈ＝８〜９となるまで添加した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮して、５‐（５‐アミノ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２５）（４３８ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｓ  理論値  ２５８；測定値  ２５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０７】
Ｄ２６についての記述
５‐（５‐ブロモ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２６）
【化３６】
2013525383.tif 000038
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５‐（５‐アミノ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２５）（４３８ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、亜硝酸１，１‐ジメチルエチル（３５０ｍｇ）および臭化銅（ＩＩ）（７５７ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応停止した。セライトを通してろ過した後、ろ液をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐（５‐ブロモ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２６）（３６２ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｓ  理論値  ３２１；測定値  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０８】
Ｄ２７についての記述
５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２７）
【化３７】
2013525383.tif 000039
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５‐（５‐ブロモ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２６）（１００ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（１２１ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１６５ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３５．９ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。水を添加した。この反応混合物を、ＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２７）（６３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３ＯＳ  理論値  ３７５；測定値  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０９】
Ｄ２８についての記述
エチル１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２８）
【化３８】
2013525383.tif 000040
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２７）（３１ｍｇ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（６４．９ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながらＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２．５ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２８）（３８．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ５１６；測定値  ５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１０】
Ｄ２９についての記述
メチル１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ２９）
【化３９】
2013525383.tif 000041
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２７）（３１ｍｇ）およびメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（６２．６ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（３３．９ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２．５ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ２９）（３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４７４；測定値  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１１】
Ｄ３０についての記述
５‐（５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３０）
【化４０】
2013525383.tif 000042
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の５‐（５‐ブロモ‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２６）（１５１ｍｇ）、２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２０３ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（２４９ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５４．２ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。水を添加した。この反応混合物をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐（５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３０）（１８５ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３ＯＳ  理論値  ４０３；測定値  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１２】
Ｄ３１についての記述
５‐{５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３１）
【化４１】
2013525383.tif 000043
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５‐（５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３０）（１２０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（８９ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．０７６ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、ＥＡにて３回抽出した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物５‐{５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３１）（１０４ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３ＯＳ  理論値  ３８９；測定値  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１３】
Ｄ３２についての記述
メチル１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ３２）
【化４２】
2013525383.tif 000044
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐{５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３１）（５２ｍｇ）およびメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（６０．７ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（３２．９ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、メチル１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ３２）（５８．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４８８；測定値  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１４】
Ｄ３３についての記述
エチル１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３３）
【化４３】
2013525383.tif 000045
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐{５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３１）（５２ｍｇ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１０５ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら酢酸ナトリウム（３２．９ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物をＥＡにて３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をろ過し、濃縮して、エチル１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３３）（６３．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ５３０；測定値  ５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１５】
Ｄ３４についての記述
２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ３４）
【化４４】
2013525383.tif 000046
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ４）（３９３ｍｇ）、２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４９５ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（５６８ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６１．８ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。水を添加した。この反応混合物をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ３４）（１７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４６８；測定値  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１６】
Ｄ３５についての記述
[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]アセトアルデヒド（Ｄ３５）
【化４５】
2013525383.tif 000047
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ３４）（１７０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１０９ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．０９３ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、ＥＡにて３回抽出した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]アセトアルデヒド（Ｄ３５）（１７０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４５４；測定値  ４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１７】
Ｄ３６についての記述
５‐（５‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３６）
【化４６】
2013525383.tif 000048
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ２６）（４００ｍｇ）、２‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４５９ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（６５９ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７１．７ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。水を添加した。この反応混合物をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐（５‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３６）（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４２３；測定値  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１８】
Ｄ３７についての記述
５‐｛５‐[５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３７）
【化４７】
2013525383.tif 000049
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５‐（５‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３６）（１３０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（９２ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．０７８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、ＥＡにて３回抽出した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物５‐｛５‐[５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３７）（７５ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４０９；測定値  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１９】
Ｄ３８についての記述
５‐ブロモ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３８）
【化４８】
2013525383.tif 000050
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐ヒドロキシベンゾニトリル（２５ｇ）の溶液へ、２‐ヨードプロパン（１５．１４ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．９ｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて２日間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（２＊３０ｍＬ）、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、５‐ブロモ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３８）（２９．８ｇ）を、さらなる精製を行うことなく白色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），４．６１（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ  理論値  ２３９；測定値  ２４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２０】
Ｄ３９についての記述
２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ３９）
【化４９】
2013525383.tif 000051
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３８）（１２３ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１５６ｍｇ）、および酢酸カリウム（１０１ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２５．１ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ３９）（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３  理論値  ２８７；測定値  ２８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２１】
Ｄ４０についての記述
４‐ブロモ‐１‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ４０）
【化５０】
2013525383.tif 000052
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（７．４８ｇ）の懸濁液へ、氷冷下、亜硝酸１，１‐ジメチルエチル（５．０２ｍＬ）を滴下し、この混合物を、窒素下にて５分間攪拌した。アセトニトリル中の４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ）の溶液を、氷冷下にてこの反応混合物へ添加し、この混合物を窒素下、室温にて２時間攪拌した。得られた懸濁液へ、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、１つにまとめた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４‐ブロモ‐１‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ４０）（２ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．１１（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ）。δＦ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）：−１１６．２，−６１．７
【０１２２】
Ｄ４１についての記述
４‐ブロモ‐１‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ４１）
【化５１】
2013525383.tif 000053
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の２‐プロパノール（１．９９７ｍＬ）の溶液へ、窒素下にてカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３．４９ｇ）を添加した。この反応混合物を、１０分間５０℃に加熱し、次に、４‐ブロモ‐１‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ４０）（６．３ｇ）を添加した。得られた混合物を、５０℃にて一晩攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４‐ブロモ‐１‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ４１）（５．２１ｇ）を、透明オイルとして得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ）
【０１２３】
Ｄ４２についての記述
４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ４２）
【化５２】
2013525383.tif 000054
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐１‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ４１）（５．２１ｇ）の溶液へ、ｎ‐ＢｕＬｉ（１２．６５ｍＬ）を−７８℃にて滴下した（温度を＜−６０℃に維持）。得られた溶液を−７８℃にて３０分間攪拌し、その後ホウ酸トリイソプロピル（５．１３ｍＬ）を滴下した（＜−６０℃）。この反応混合物を室温まで加温し、次にピナコール（０．７０ｇ）およびＡｃＯＨ（２．１０７ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ４２）（５．３ｇ）を、透明オイルとして得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：１．３３（１２Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｄ），４．６９（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２ＢＦ３Ｏ３  理論値  ３３０；測定値  ３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２４】
Ｄ４３についての記述
３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）
【化５３】
2013525383.tif 000055
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐クロロ‐１，２，４‐チアジアゾール（５５８ｍｇ）、｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（３００ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１４８ｍｇ）の溶液へ、窒素下にてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３．４２７ｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、８０℃にて１時間加熱した。反応液を冷却後、この混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、鹹水で洗浄し（２＊１０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３‐ブロモ−５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（４５０ｍｇ）を、透明オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２ＯＳ  理論値  ３３２；測定値  ３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
Ｄ４４についての記述
５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４４）
【化５４】
2013525383.tif 000056
１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ３９）（２８０ｍｇ）、３‐ブロモ‐５‐クロロ‐１，２，４‐チアジアゾール（１９４ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（５１７ｍｇ）の溶液へ、窒素下にてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１３ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。水を添加し、この反応混合物をセライトを通してろ過した。水層をＥＡにて３回抽出し、１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４４）（１５２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳ  理論値  ３２３；測定値  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２６】
Ｄ４５についての記述
３‐ブロモ‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４５）
【化５５】
2013525383.tif 000057
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐クロロ‐１，２，４‐チアジアゾール（６０４ｍｇ）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ４２）（５００ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（９６４ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６１８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３‐ブロモ‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４５）（２９４ｍｇ）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ  理論値  ３６６；測定値  ３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２７】
Ｄ４６についての記述
５‐［３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４６）
【化５６】
2013525383.tif 000058
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中の５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４４）（５５０ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（４６３ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１０８０ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９６ｍｇ）を添加した。反応溶液を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２＊８ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐［３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４６）（４２０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値  ３７７；測定値  ３７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２８】
Ｄ４７についての記述
２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ４７）
【化５７】
2013525383.tif 000059
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４５）（０．９３ｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（０．６５９ｇ）、およびリン酸三カリウム（１．３４４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５８５ｇ）を添加した。反応溶液を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２＊８ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ４７）（１ｇ）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４２０；測定値  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２９】
Ｄ４８についての記述
３‐［３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルフェニル］‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４８）
【化５８】
2013525383.tif 000060
メタノール（１０ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ４７）（６５０ｍｇ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ）を０℃にて添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してアルコールを得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．００ｍＬ）中のこのアルコールの溶液へ、ＣＢｒ４（６１５ｍｇ）を、続いてジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６０８ｍｇ）を０℃にて添加した。この添加後、反応溶液を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３‐［３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルフェニル］‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４８）（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳ  理論値  ４８４；測定値  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３０】
Ｄ４９についての記述
３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４９）
【化５９】
2013525383.tif 000061
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４５）（４８７ｍｇ）、２‐{２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５７３ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（８４５ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４９）（５８０ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４４８；測定値  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３１】
Ｄ５０についての記述
（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル}フェニル）アセトアルデヒド（Ｄ５０）
【化６０】
2013525383.tif 000062
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４９）（１４０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、塩酸（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃にて５時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル}フェニル）アセトアルデヒド（Ｄ５０）（１０８ｍｇ）が無色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４３４；測定値  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
Ｄ５１についての記述
５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ５１）
【化６１】
2013525383.tif 000063
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（３８８ｍｇ）、２‐{２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（３３５ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（７４１ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３４ｍｇ）を添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１０分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ５１）（３１３ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４１４；測定値  ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３３】
Ｄ５２についての記述
［３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ５２）
【化６２】
2013525383.tif 000064
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ５１（３１３ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、１４滴の２Ｍ塩酸を添加した。この反応混合物を７０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、［３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ５２）（３００ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４００；測定値  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３４】
Ｄ５３についての記述
３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ５３）
【化６３】
2013525383.tif 000065
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（５００ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（３９０ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（９５４ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７３ｍｇ）を添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ５３）（４５０ｍｇ）をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ３８６；測定値  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３５】
Ｄ５４についての記述
５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５４）
【化６４】
2013525383.tif 000066
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）中の５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４４）（６３０ｍｇ）、２‐{２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５６０ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１２３７ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２５ｍｇ）を添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５４）（６７０ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４０５；測定値  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
Ｄ５５についての記述
５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５５）
【化６５】
2013525383.tif 000067
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５４）（６７０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、２Ｍ塩酸（０．８２６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６５℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５５）（６４７ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値  ３９１；測定値  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３７】
Ｄ５６についての記述
２‐（２‐メチルプロピル）‐５‐ニトロベンゾニトリル（Ｄ５６）
【化６６】
2013525383.tif 000068
トルエン（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のイソブチルボロン酸（５．８９ｇ）、２‐ブロモ‐５‐ニトロベンゾニトリル（１２．５ｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５．９ｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら固体のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．２４８ｇ）を１度に添加した。この反応混合物を、１００℃にて１６時間攪拌した。この反応液を冷却後、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐（２‐メチルプロピル）‐５‐ニトロベンゾニトリル（Ｄ５６）（１１ｇ）を淡黄色オイルとして得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．００（６Ｈ，ｄ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）
【０１３８】
Ｄ５７についての記述
５‐アミノ‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５７）
【化６７】
2013525383.tif 000069
メタノール（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の２‐イソブチル‐５‐ニトロベンゾニトリル（Ｄ５６）（７．５ｇ）の溶液へ、ギ酸アンモニウム（５１．９ｇ）および亜鉛（２６．９ｇ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて４時間攪拌した。この反応液を冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬ＊２）、１つにまとめた有機層を水で洗浄し（３０ｍＬ＊２）、乾燥し、濃縮して、５‐アミノ‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５７）（１７．５ｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２  理論値  １７４；測定値  １７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３９】
Ｄ５８についての記述
５‐ブロモ‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５８）
【化６８】
2013525383.tif 000070
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の５‐アミノ‐２‐イソブチルベンゾニトリル（Ｄ５７）（３４ｇ）の溶液へ、ＨＢｒ（２４．３７ｍＬ）を０℃にて添加した。次に、水（５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１６．１６ｇ）の溶液をこの反応混合物へ添加した。３０分間の攪拌後、臭化銅（ＩＩ）（８７ｇ）および臭化銅（Ｉ）（５．６０ｇ）を、この反応混合物へ添加した。この混合物を、室温にて１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応停止した。この混合物をＥＡで抽出した。１つにまとめた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐ブロモ‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５８）（３６ｇ）を無色オイルとして得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９６（６Ｈ，ｄ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）
【０１４０】
Ｄ５９についての記述
２‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ５９）
【化６９】
2013525383.tif 000071
１，４‐ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐イソブチルベンゾニトリル（Ｄ５８）（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ（１，３，２‐ジオキサボロラン）（１１．２０ｇ）、および酢酸カリウム（１２．３６ｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．７１５ｇ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１２時間加熱、攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＥＡ（３００ｍＬ）に溶解し、有機相を水および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ５９）（１０．１ｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９６（６Ｈ，ｄ），１．３７（１２Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
【０１４１】
Ｄ６０についての記述
５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６０）
【化７０】
2013525383.tif 000072
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中の２‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ５９）（５００ｍｇ）、３‐ブロモ‐５‐クロロ‐１，２，４‐チアジアゾール（６９９ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１１１６ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、８０℃にて１時間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６０）（５００ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９９（６Ｈ，ｄ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＮ３Ｓ  理論値  ３２１；測定値  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
Ｄ６１についての記述
５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６１）
【化７１】
2013525383.tif 000073
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６０）（５００ｍｇ）、２‐{２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４７０ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（９８８ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７９ｍｇ）を添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６１）（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３ＯＳ  理論値  ４０３；測定値  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
Ｄ６２についての記述
５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６２）
【化７２】
2013525383.tif 000074
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６１）（５００ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、２Ｍ塩酸（１．２３９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、この溶液を減圧濃縮して、５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６２）（４８３ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３ＯＳ  理論値  ３８９；測定値  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
Ｄ６３についての記述
５‐[３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル]‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６３）
【化７３】
2013525383.tif 000075
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６０）（５００ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（４２４ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（９８８ｍｇ）の溶液へ、窒素下にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７９ｍｇ）を添加した。この混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、５‐[３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル]‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６３）（５２０ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．００（６Ｈ，ｄ），１．３７（３Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｄ），３．３８（２Ｈ，ｑ），４．１１（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３ＯＳ  理論値  ３７５；測定値  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
Ｄ６４についての記述
２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ６４）
【化７４】
2013525383.tif 000076
アセトニトリル（３ｍＬ）／水（０．７５０ｍＬ）中の２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ３９）（１０９ｍｇ）、２‐ブロモ‐１，３‐チアゾール（９３ｍｇ）、および炭酸セシウム（１４８ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３１．０ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ６４）（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２ＯＳ  理論値  ２４４；測定値  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
Ｄ６５についての記述
５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ６５）
【化７５】
2013525383.tif 000077
酢酸（８ｍＬ）中の２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（１，３‐チアゾール‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ６４）（２１５ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１４４ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、酢酸（１ｍＬ）中のＢｒ２（０．０４５ｍＬ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、２０℃にて攪拌した。この反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、次に酢酸エチルで希釈した。この混合物を水および鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、粗生成物５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ６５）(３２０ｍｇ)が得られ、これをさらな精製を行わずに次の工程で用いた。δＨ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ）
【０１４７】
Ｄ６６ついての記述
２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール（Ｄ６６）
【化７６】
2013525383.tif 000078
アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）中の４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ４２）（１６０ｍｇ）、２‐ブロモ‐１，３‐チアゾール（１１９ｍｇ）、および炭酸セシウム（２３７ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３９．６ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール（Ｄ６６）（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ  理論値  ２８７；測定値  ２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
Ｄ６７についての記述
５‐ブロモ‐２‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，３‐チアゾール（Ｄ６７）
【化７７】
2013525383.tif 000079
酢酸（５ｍＬ）中の２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール（Ｄ６６）（１４３ｍｇ）および酢酸ナトリウム（８２ｍｇ）の溶液へ、５℃にて攪拌しながら、酢酸（１ｍＬ）中のＢｒ２（０．０２６ｍＬ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、２０℃にて攪拌した。この反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。この混合物を鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐ブロモ‐２‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，３‐チアゾール（Ｄ６７）(１２０ｍｇ)を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：１．３１（６Ｈ，ｄ），４．６３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）
【０１４９】
Ｄ６８についての記述
４‐ブロモ‐２‐クロロ‐１‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ６８）
【化７８】
2013525383.tif 000080
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐クロロフェノール（５０ｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ）および２‐ブロモプロパン（１３６ｍＬ）を一度に添加した。この反応混合物を８５℃にて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（６＊１００ｍＬ）、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４‐ブロモ‐２‐クロロフェニル  １‐メチルエチルエーテル（Ｄ６８）（５６ｇ）を黄色オイルとして得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）
【０１５０】
Ｄ６９ついての記述
２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ６９）
【化７９】
2013525383.tif 000081
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２‐クロロ‐１‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ６８）（１０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１５．２６ｇ）、および酢酸カリウム（１５．７３ｇ）の懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．９６４ｇ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を冷却後、この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液を水および鹹水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ６９）（１１．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２ＢＣｌＯ３  理論値  ２９６；測定値  ２９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
Ｄ７０ついての記述
２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７０）
【化８０】
2013525383.tif 000082
１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ６９）（３ｇ）、２‐ブロモ‐１，３‐チアゾール（１．６５９ｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．９５ｇ）の懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６６１ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて２時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７０）（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯＳ  理論値  ２５３；測定値  ２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
Ｄ７１についての記述
５‐ブロモ‐２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７１）
【化８１】
2013525383.tif 000083
酢酸（１０ｍＬ）中の２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７０）（１．５ｇ）および酢酸ナトリウム（０．９７０ｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、酢酸（１ｍＬ）中のＢｒ２（０．３１ｍＬ）の溶液を３０分かけて滴下した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで、２０℃にて攪拌した。この反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。この混合物を鹹水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐ブロモ‐２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７１）(１．２ｇ)を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯＳ  理論値  ３３２；測定値  ３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５３】
Ｄ７２についての記述
２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ７２）
【化８２】
2013525383.tif 000084
１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，３‐チアゾール（Ｄ６７）（１２０ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（Ｄ５）（７７ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（１５７ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３４．１ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ７２）（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２Ｓ  理論値  ４１９；測定値  ４２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５４】
Ｄ７３についての記述
５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７３）
【化８３】
2013525383.tif 000085
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ６５）（５００ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（４４３ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（６５７ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７９ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７３）（５００ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ３７６；測定値  ３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
Ｄ７４についての記述
３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ７４）
【化８４】
2013525383.tif 000086
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７１）（５００ｍｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド（４３０ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（６３８ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７４ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ７４）（５００ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ２Ｓ  理論値  ３８５；測定値  ３８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
Ｄ７５についての記述
５‐（５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７５）
【化８５】
2013525383.tif 000087
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ６５）（５００ｍｇ）、２‐{２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４０１ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（５９１ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６１ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐（５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７５）（５４８ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４０４；測定値  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５７】
Ｄ７６についての記述
５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７６）
【化８６】
2013525383.tif 000088
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の５‐（５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７５）（５５０ｍｇ）の混合物へ、窒素下、ＨＣｌ（１．３６０ｍＬ）を添加した。この反応液を６時間７５℃に加熱した。この混合物を濃縮して、粗生成物５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７６）（５３１ｍｇ）を褐色オイルとして得た。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ３９０；測定値  ３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
Ｄ７７についての記述
２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール（Ｄ７７）
【化８７】
2013525383.tif 000089
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７１）（５００ｍｇ）、２‐{２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５３０ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（６５１ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７７ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール（Ｄ７７）（５００ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮＯ２Ｓ  理論値  ４１３；測定値  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
Ｄ７８についての記述
［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ７８）
【化８８】
2013525383.tif 000090
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール（Ｄ７７）（５００ｍｇ）の混合物へ、窒素下、ＨＣｌ（０．８０５ｍＬ）を添加した。この反応液を３時間７５℃に加熱した。この混合物を濃縮して、粗生成物［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ７８）（４８３ｍｇ）を褐色オイルとして得た。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ２Ｓ  理論値  ３９９；測定値  ４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６０】
Ｄ７９についての記述
２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール（Ｄ７９）
【化８９】
2013525383.tif 000091
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，３‐チアゾール（Ｄ７１）（５００ｍｇ）、２‐{５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５１０ｍｇ）、およびリン酸三カリウム（７０２ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９１ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１５分間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和鹹水（５０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール（Ｄ７９）（３１１ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３Ｓ  理論値  ４３３；測定値  ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
Ｄ８０についての記述
［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（Ｄ８０）
【化９０】
2013525383.tif 000092
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３‐チアゾール（Ｄ７９）（１００ｍｇ）の混合物へ、窒素下、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応液を２時間７０℃に加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（Ｄ８０）（９０ｍｇ）を褐色オイルとして得た。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３Ｓ  理論値  ４１９；測定値  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
Ｄ８１についての記述
エチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８１）
【化９１】
2013525383.tif 000093
メタノール（１０．００ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ７２）（６４ｍｇ）、酢酸（０．０４４ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（６２．６ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１２０ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８１）(１６０ｍｇ)を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ５６０；測定値  ５６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
Ｄ８２についての記述
メチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８２）
【化９２】
2013525383.tif 000094
エタノール（２０．００ｍＬ）中の［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（Ｄ８０）（９５ｍｇ）、酢酸（０．０４４ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（１１３ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１０６ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８２）(１００ｍｇ)を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ  理論値  ５１８；測定値  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
Ｄ８３についての記述
メチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８３）
【化９３】
2013525383.tif 000095
エタノール（２０．００ｍＬ）中の５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７６）（１５０ｍｇ）、酢酸（０．０４４ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（６３ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１７５ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８３）(１８８ｍｇ)を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４８９；測定値  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
Ｄ８４についての記述
エチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８４）
【化９４】
2013525383.tif 000096
エタノール（２０．００ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７３）（１２０ｍｇ）、酢酸（０．０３６ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（５２．３ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（２００ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８４）(１６５ｍｇ)を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１７；測定値  ５１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
Ｄ８５についての記述
エチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８５）
【化９５】
2013525383.tif 000097
エタノール（２０．００ｍＬ）中の３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ７４）（１２０ｍｇ）、酢酸（０．０３６ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（５１．０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１９６ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８５）(１６４ｍｇ)を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ５２６；測定値  ５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
Ｄ８６についての記述
エチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８６）
【化９６】
2013525383.tif 000098
エタノール（２０．００ｍＬ）中の５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７６）（１５０ｍｇ）、酢酸（０．０４４ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（６３．０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１８１ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８６）(２０４ｍｇ)を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５３１；測定値  ５３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
Ｄ８７についての記述
メチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８７）
【化９７】
2013525383.tif 000099
エタノール（２０．００ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７３）（１２０ｍｇ）、酢酸（０．０２３ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（３２．７ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（９２ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６９ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８７）(１２６ｍｇ)を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４７５；測定値  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
Ｄ８８についての記述
メチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８８）
【化９８】
2013525383.tif 000100
エタノール（２０．００ｍＬ）中の３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ７４）（１２０ｍｇ）、酢酸（０．０２２ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（３１．９ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル３‐アゼチジンカルボキシレート（９０ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８８）(２２６ｍｇ)を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４８４；測定値  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
Ｄ８９についての記述
エチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８９）
【化９９】
2013525383.tif 000101
エタノール（２０．００ｍＬ）中の［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ７８）（１６０ｍｇ）、酢酸（０．０３６ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（５１．０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１８９ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物エチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８９）(２１６ｍｇ)を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ５４０；測定値  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
Ｄ９０についての記述
メチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ９０）
【化１００】
2013525383.tif 000102
エタノール（２０．００ｍＬ）中の［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ７８）（１６０ｍｇ）、酢酸（０．０３６ｍＬ）、および酢酸ナトリウム（５１．０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながらメチル３‐アゼチジンカルボキシレート塩酸塩（１８２ｍｇ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）をこの混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和鹹水（３０ｍＬ）に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物メチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ９０）(２００ｍｇ)を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４９８；測定値  ４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
Ｄ９１ついての記述
５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９１）
【化１０１】
2013525383.tif 000103
１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（Ｄ５９）（６００ｍｇ）、２，５‐ジブロモ‐１，３‐チアゾール（７６７ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０２８ｍｇ）の懸濁液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３４４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて４時間加熱した。反応液を冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和鹹水で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９１）（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｓ  理論値  ３２０；測定値  ３２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
Ｄ９２ついての記述
５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９２）
【化１０２】
2013525383.tif 000104
１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の５‐（５‐ブロモ‐１，３‐チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９１）（１．１ｇ）、２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンズアルデヒド(Ｄ５)（４４３ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．８０ｇ）を一度に添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃にて１．５時間加熱した。反応液を冷却後、この反応混合物をシリカゲルを通してろ過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和鹹水で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９２）（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２ＯＳ  理論値  ３７４；測定値  ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
Ｄ９３についての記述
３‐ブロモ‐２‐メチルベンズアルデヒド（Ｄ９３）
【化１０３】
2013525383.tif 000105
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の１，３‐ジブロモ‐２‐メチルベンゼン（３ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、−７８℃で攪拌しながら、ＢｕＬｉ（９．００ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃にて２０分間攪拌した。ＤＭＦ（１．１１５ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物の攪拌を２時間継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。水層を分離し、ＥＡで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を真空濃縮して、３‐ブロモ‐２‐メチルベンズアルデヒド（Ｄ９３）（２．４ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ  理論値  １９７．９；測定値  １９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
Ｄ９４についての記述
（Ｅ）‐２‐（３‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）エテニルメチルエーテル（Ｄ９４）
【化１０４】
2013525383.tif 000106
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中の塩化［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウム（２．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、０℃で攪拌しながら、ＢｕＬｉ（４．０８ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐２‐メチルベンズアルデヒド（Ｄ９３）（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物の攪拌を一晩継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。水層を分離し、ＥＡで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝８：２）で精製して、（Ｅ）‐２‐（３‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）エテニルメチルエーテル（Ｄ９４）（９３８ｍｇ）を、黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ  理論値  ２５５．９；測定値  ２２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
Ｄ９５ついての記述
４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ９５）
【化１０５】
2013525383.tif 000107
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の２‐（３‐ブロモ‐２‐メチルフェニル）エテニルメチルエーテル（Ｄ９４）（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１３４２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０３７ｍｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２８８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃にて１．５時間攪拌した。水を添加した。この混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を分離し、水層をＥＡで３回抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ９５）（６１４ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２３ＢＯ３  理論値  ２７４．１；測定値  ２７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
Ｄ９６についての記述
２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ９６）
【化１０６】
2013525383.tif 000108
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）（６８０ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ９５）（７１９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１０８２ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中、イニシャルハイ（initial high）を用いて、１０分間１２０℃に加熱した。水を添加した。反応混合物を１つにまとめ、ＥＡで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝８：２）で精製して、２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ９６）（６９０ｍｇ）を黄色ゲルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４００．１；測定値  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
Ｄ９７についての記述
［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ９７）
【化１０７】
2013525383.tif 000109
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐５‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ９６）（６９０ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５１６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．４４０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。水を添加した。この水溶液を、ＥＡにて３回抽出した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ９７）（６６６ｍｇ）が黄色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ３８６．０；測定値  ３８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
Ｄ９８についての記述
３‐ブロモ‐２‐ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｄ９８）
【化１０８】
2013525383.tif 000110
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコへ、パラホルムアルデヒド（５．９６ｇ、１９９ｍｍｏｌ）および１２．６０ｇの無水ＭｇＣｌ２（１２．６０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に添加した。次に、１３．４０ｇのトリエチルアミンを室温にてゆっくり導入した。この混合物を室温にて２０分間攪拌した。２‐ブロモフェノール（１１．４５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を上記の混合物へ添加した。次に、この反応混合物を一晩還流した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（３Ｎ、１５０ｍＬ）を添加してこの混合物を希釈した。得られた混合物を、セライトを通してろ過し、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（１００ｍＬ×２）。１つにまとめた酸相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。１つにまとめた有機層を鹹水（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、３‐ブロモ‐２‐ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｄ９８）（２．１ｇ）が黄色オイルとして得られ、これを次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＯ２  理論値  １９９．９；測定値  ２０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
Ｄ９９についての記述
３‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ９９）
【化１０９】
2013525383.tif 000111
３‐ブロモ‐２‐ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｄ９８）（１３ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を投入した５００ｍＬの二つ口丸底フラスコへ、ＤＭＦ（３００ｍＬ）を添加した。次に、Ｋ２ＣＯ３（１７．８８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（１８．３６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて攪拌した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、および鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、３‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ９９）（４．０５ｇ）を淡黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ２  理論値  ２１３．９；測定値  ２１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
Ｄ１００についての記述
１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］ベンゼン（Ｄ１００）
【化１１０】
2013525383.tif 000112
乾燥させた三つ口フラスコ中にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩化［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウム（３．５９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にてＢｕＬｉ（３．９１ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、この反応混合物を室温にて２０分間攪拌した。次に、この反応混合物を−７８℃へ冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ９９）（１．５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物へ滴下した。滴下後、この反応混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、続いて室温まで加温した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、水で反応停止した。有機相を分離した。水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン：０から３０％）で精製して、１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］ベンゼン（Ｄ１００）（１．４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ２  理論値  ２４１．９；測定値  ２４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
Ｄ１０１についての記述
｛２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ボロン酸（Ｄ１０１）
【化１１１】
2013525383.tif 000113
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］ベンゼン（Ｄ１００）（９３０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、−７８℃にてＢｕＬｉ（１．９８９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃にて２時間攪拌した。この反応混合物へ、ホウ酸トリス（１‐メチルエチル）（１．３１９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）をシリンジにより−７８℃で添加した。次に、この反応液を−７８℃にて３０分間攪拌し、続いてゆっくり室温まで加温した。次に、水で反応停止した。この混合物をＥＡで抽出した（１５ｍＬ×３）。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、および濃縮後、粗｛２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ボロン酸（Ｄ１０１）（７４１ｍｇ）を、次の工程で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢＯ４  理論値  ２０８．１；測定値  ２０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
Ｄ１０２についての記述
５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐３‐｛２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ１０２）
【化１１２】
2013525383.tif 000114
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（２００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、｛２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ボロン酸（Ｄ１０１）（１８７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３１８ｍｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６９．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃（マイクロ波）にて１０分間攪拌した。この反応混合物を水へ注ぎ入れた。次に、この混合物をＥＡで抽出した。１つにまとめた有機層を水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐３‐｛２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ１０２）（１５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４１６．１；測定値  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
Ｄ１０３についての記述
［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１０３）
【化１１３】
2013525383.tif 000115
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐３‐｛２‐（メチルオキシ）‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ１０２）（１５２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０９ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＭＳＣｌ（０．０９３ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にて一晩（１６時間）攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止した。次に、この反応混合物へＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離した。水相をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×２）。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ヘキサン：０から５０％）で精製して、［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１０３）（８７．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４０２．１；測定値  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
Ｄ１０４についての記述
エチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０４）
【化１１４】
2013525383.tif 000116
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１０３）（８７．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１３７ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の混合物へ、３滴のＨＯＡｃを添加した。この混合物を室温にて２０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物へ添加した。この反応混合物を室温にて一晩（１６時間）攪拌した。水により反応停止した。ＤＣＭを除去した。残渣をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、エチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０４）(３８．７ｍｇ)を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ  理論値  ５１３．２；測定値  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
Ｄ１０５についての記述
５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐３‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ１０５）
【化１１５】
2013525383.tif 000117
３‐ブロモ−５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ９５）（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，３，２‐ジオキサボロラン（Ｄ４３）（１５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２３９ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）をチューブへ添加した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中、イニシャルハイを用いて、１０分間１２０℃に加熱した。水を添加した。反応混合物を１つにまとめ、ＥＡで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝８：２）で精製して、５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐３‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ１０５）（１３０ｍｇ）を黄色ゲルとして得た。
【０１８７】
Ｄ１０６についての記述
［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１０６）
【化１１６】
2013525383.tif 000118
アセトニトリル（８ｍＬ）中の５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐３‐｛２‐メチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ１０５）（１３０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９７ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温で攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．０８３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。水を添加した。この水溶液をＥＡで３回抽出した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１０６）（１２０ｍｇ）が黄色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ  理論値  ３８６．１；測定値  ３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
Ｄ１０７についての記述
５‐ブロモ−３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１０７）
【化１１７】
2013525383.tif 000119
カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２５．７ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を２‐プロパノール（１００ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）へ添加し、この溶液を、９５℃にて３時間攪拌し、次に、５‐ブロモ‐２，３‐ジクロロピリジン（１３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および飽和鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、粗生成物５‐ブロモ−３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１０７）（１４．５ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。
【０１８９】
Ｄ１０８ついての記述
３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（Ｄ１０８）
【化１１８】
2013525383.tif 000120
１，２‐ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の５‐ブロモ−３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１０７）（６ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（７．３０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．５６５ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．４０ｇ、９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、脱気し、窒素充填し、９０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物が得られ、これを、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（Ｄ１０８）（６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢＣｌＮＯ３  理論値  ２９７．１；測定値  ２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
Ｄ１０９についての記述
５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１０９）
【化１１９】
2013525383.tif 000121
３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（Ｄ１０８）（１．２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐５‐クロロ‐１，２，４‐チアジアゾール（１．６０９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．５７ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．３２９ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより、１時間８０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、スラリーを酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１０９）（１．３ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４３（６Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＣｌＮ３ＯＳ  理論値  ３３２．９；測定値  ３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
Ｄ１１０についての記述
３‐クロロ‐５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１１０）
【化１２０】
2013525383.tif 000122
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐３‐クロロ‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１０９）（１．３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、２‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．２３９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．４７４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４４９ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより、３０分間１２０℃に加熱した。この反応溶液を濃縮し、スラリーを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、３‐クロロ‐５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１１０）（２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４１５．１；測定値  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
Ｄ１１１についての記述
［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１１１）
【化１２１】
2013525383.tif 000123
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３‐クロロ‐５‐（３‐｛２‐エチル‐３‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１１０）（２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（４．８１ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２時間７０℃に加熱した。ＴＨＦを真空除去して、［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１１１）（２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率１０３％）が粗生成物として得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４０１．０；測定値  ４０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
Ｄ１１２についての記述
エチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１１２）
【化１２２】
2013525383.tif 000124
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１１１）（２ｇ、２．４８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（０．４３０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を５分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７９１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を一晩攪拌した。この反応溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、粗生成物エチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１１２）(４５０ｍｇ)を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ  理論値  ５４２．２；測定値  ５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
Ｄ１１３についての記述
エチル（２Ｅ）‐３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐２‐プロペノエート（Ｄ１１３）
【化１２３】
2013525383.tif 000125
５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７３）（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびエチル（トリフェニル‐ラムダ〜５〜‐ホスファニリデン）アセテート（１．８５１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した、この混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および飽和鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、エチル（２Ｅ）‐３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐２‐プロペノエート（Ｄ１１３）（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４４６．２；測定値  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
Ｄ１１４についての記述
エチル３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロパノエート（Ｄ１１４）
【化１２４】
2013525383.tif 000126
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）‐３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐２‐プロペノエート（Ｄ１１３）（１ｇ、２．２３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を、室温にて１時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空蒸発させて、エチル３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロパノエート（Ｄ１１４）（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４４８．２；測定値  ４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
Ｄ１１５についての記述
５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（３‐オキソプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１１５）
【化１２５】
2013525383.tif 000127
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のエチル３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロパノエート（Ｄ１１４）（９００ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、−７０℃にて攪拌しながら、ＤＩＢＡＬ‐Ｈの溶液（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。この反応混合物を、−７０℃にて２０分間攪拌した。この反応混合物を、冷ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１０％）で反応停止した。有機層を水で２回洗浄した。次に、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空蒸発させて、５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（３‐オキソプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１１５）（１ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ  理論値  ４０４．２；測定値  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
Ｄ１１６についての記述
１‐ベンジル‐４‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐ピペリジン‐４‐オール（Ｄ１１６）
【化１２６】
2013525383.tif 000128
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１，３‐ジブロモ‐２‐エチル‐ベンゼン（３０ｇ、１１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下にて、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１３．６５ｍｍｏｌ）の４５．５ｍＬを添加した。この混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次に、Ｎ‐ベンジル‐４‐ピペリドン（２１．５１ｇ、１１３．６５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、粗１‐ベンジル‐４‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐ピペリジン‐４‐オール（Ｄ１１６）（３０．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮＯ  理論値  ３７３；測定値  ３７４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９８】
Ｄ１１７についての記述
１‐ベンジル‐４‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン（Ｄ１１７）
【化１２７】
2013525383.tif 000129
ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）中の１‐ベンジル‐４‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐ピペリジン‐４‐オール（Ｄ１１６）（３０ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩酸（４５ｍＬ、３７％）を添加した。この反応混合物を１２時間還流し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１‐ベンジル‐４‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン（Ｄ１１７）（２４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ  理論値  ３５５；測定値  ３５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
Ｄ１１８ついての記述
１‐ベンジル‐４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン（Ｄ１１８）
【化１２８】
2013525383.tif 000130
ジオキサン（３００ｍＬ）中の１‐ベンジル‐４‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン（Ｄ１１７）（２０ｇ、５６．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１７．４６ｇ、６８．７６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１６．５２ｇ、１６８．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４．５８ｇ、５．６１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により脱気し、続いて、この攪拌反応混合物へ、窒素ガスによるバブリングを５分間行った。この反応混合物を、一晩９０℃に加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、ジオキサンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。この混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。１つにまとめた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、１‐ベンジル‐４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン（Ｄ１１８）（１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３４ＢＮＯ２  理論値  ４０３；測定値  ４０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
Ｄ１１９ついての記述
４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］ピペリジン（Ｄ１１９）
【化１２９】
2013525383.tif 000131
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の１‐ベンジル‐４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐１，２，３，６‐テトラヒドロ‐ピリジン（Ｄ１１８）（８ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１０％）を添加した。この反応混合物を、５５ｐｓｉ下、５０℃にて１２時間水素化し、次にろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐ（Mass Directed AutoPrep）によって精製して、４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐ピペリジン（Ｄ１１９）（２．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ３０ＢＮＯ２  理論値  ３１５．２；測定値  ３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
Ｄ１２０についての記述
４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２０）
【化１３０】
2013525383.tif 000132
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）（６３５ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐ピペリジン（Ｄ１１９）（６００ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、リン酸三カリウム（１６１６ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＮ２を充填し、これを密封し、１２０℃にて２０分間マイクロ波照射した。この溶液を、逆相クロマトグラフィで精製して、４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２０）（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３ＯＳ  理論値  ４４１．１；測定値  ４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
Ｄ１２１についての記述
エチル４‐｛４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタノエート（Ｄ１２１）
【化１３１】
2013525383.tif 000133
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］ピペリジン（Ｄ１１９）（３００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル４‐ブロモブタノエート（０．２７２ｍＬ、１．９０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を一晩６０℃に加熱した。酢酸エチルを添加し、得られた溶液を水、鹹水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、エチル４‐｛４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタノエート（Ｄ１２１）（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４０ＢＮＯ４  理論値  ４２９．３；測定値  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
Ｄ１２２についての記述
４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２２）
【化１３２】
2013525383.tif 000134
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中の３‐ブロモ−５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（５４８ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）、４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］ピペリジン（Ｄ１１９）（５４４ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、リン酸三カリウム（１３９５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷ中、１２０℃にて２０分間の照射を行った。この混合物を、シリカゲルで直接乾燥し、カラムクロマトグラフィで精製して、４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２２）（１６９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３ＯＳ  理論値  ４４１．２；測定値  ４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
Ｄ１２３についての記述
エチル３‐｛４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５‐トリメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパノエート（Ｄ１２３）
【化１３３】
2013525383.tif 000135
アセトニトリル（８ｍＬ）中の４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］ピペリジン（Ｄ１１９）（８０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０３４ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル２‐プロペノエート（５７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を密封し、８０℃にて２時間攪拌した。この溶液を真空蒸発させて、エチル３‐｛４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５‐トリメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパノエート（Ｄ１２３）（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３８ＢＮＯ４  理論値  ４１５．３；測定値  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
Ｄ１２４についての記述
１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２４）
【化１３４】
2013525383.tif 000136
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６０）（８１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９．４７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、リン酸三カリウム（１０７ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、ＭＷ照射中、１２０℃にて２０分間攪拌した。この溶液を、シリカゲルで直接乾燥し、カラムクロマトグラフィで精製して、１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２４）（８９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ５３０．３；測定値  ５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
Ｄ１２５についての記述
５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（４‐ピペリジニル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ１２５）
【化１３５】
2013525383.tif 000137
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２４）（０．０８９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にてＴＦＡ（０．３８８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間攪拌した。この溶液を濃縮し、高真空中で乾燥してＴＦＡを除去し、５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（４‐ピペリジニル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ１２５）（７２ｍｇ）が褐色オイル残渣として得られ、これを次の工程にて直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｓ  理論値  ４３０．２；測定値  ４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
Ｄ１２６についての記述
１‐ブロモ‐２‐エチル‐３‐ヨード‐ベンゼン（Ｄ１２６）
【化１３６】
2013525383.tif 000138
三つ口丸底フラスコをアルゴンでパージし、次に乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、１‐ブロモ‐３‐ヨード‐ベンゼン（５０ｇ、１７６．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（５０ｇ、３２０．５７ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（２５０ｍＬのＴＨＦ中、５０ｍＬのｉＰｒ２ＮＨおよび１２２．５ｍＬのＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）により作製）を−５０℃でゆっくり添加した。この反応液を４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）へ注ぎ入れ、２０分間激しく攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、１‐ブロモ‐２‐エチル‐３‐ヨード‐ベンゼン（Ｄ１２６）（５０ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｑ），６．６８（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ）
【０２０８】
Ｄ１２７についての記述
２‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐マロン酸ジエチルエステル（Ｄ１２７）
【化１３７】
2013525383.tif 000139
ジオキサン（４００ｍＬ）中のマロン酸ジエチルエステル（２４．７２ｇ、１５４．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６．１７ｇ、６０％、１５４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間攪拌した。次に、１‐ブロモ‐２‐エチル‐３‐ヨード‐ベンゼン（Ｄ１２６）（４０ｇ、１２８．６３ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（２２．１３ｇ、１５４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０時間還流し、次にろ過した。ろ液を真空濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製して、２‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐マロン酸ジエチルエステル（Ｄ１２７）（２０ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．２６（６Ｈ，ｑ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ）
【０２０９】
Ｄ１２８についての記述
２‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐プロパン‐１，３‐ジオール（Ｄ１２８）
【化１３８】
2013525383.tif 000140
メタノール（１３０ｍＬ）中の２‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐マロン酸ジエチルエステル（Ｄ１２７）（１３ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３３ｇ、３７８．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。次に、水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、２‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐プロパン‐１，３‐ジオール（Ｄ１２８）（８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＯ２  理論値  ２５８．０；測定値  ２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋−３６）
【０２１０】
Ｄ１２９についての記述
１‐ベンズヒドリル‐３‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐１‐メチレン‐ブト‐２‐エニル）‐アゼチジン（Ｄ１２９）
【化１３９】
2013525383.tif 000141
１５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の２‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐フェニル）‐プロパン‐１，３‐ジオール（Ｄ１２８）（８ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジフェニルメチルアミン（５．６６ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ＤＩＰＥＡを０℃にて添加し、この反応混合物を７０℃にて１２時間攪拌し、次に、この反応混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１‐ベンズヒドリル‐３‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐１‐メチレン‐ブト‐２‐エニル）‐アゼチジン（Ｄ１２９）（３ｇ）を得た。
【０２１１】
Ｄ１３０についての記述
１‐ベンズヒドリル‐３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐アゼチジン（Ｄ１３０）
【化１４０】
2013525383.tif 000142
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１‐ベンズヒドリル‐３‐（３‐ブロモ‐２‐エチル‐１‐メチレン‐ブト‐２‐エニル）‐アゼチジン（Ｄ１２９）（２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４５３ｇ、１４．７６５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．４０２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。この反応混合物を、８０℃にて１２時間攪拌した。この反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１‐ベンズヒドリル‐３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐アゼチジン（Ｄ１３０）（１．９ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｑ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（５Ｈ，ｍ）
【０２１２】
Ｄ１３１についての記述
３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐アゼチジン（Ｄ１３１）
【化１４１】
2013525383.tif 000143
８０ｍＬの１，２‐ジクロロエタン中の１‐ベンズヒドリル‐３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐アゼチジン（Ｄ１３０）（３．４ｇ、７．４８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、プロトンスポンジ（２００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）および１‐クロロエチルクロロホルメートを添加した。この反応混合物を１０時間還流し、続いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して粗生成物が得られ、これを質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐アゼチジン（Ｄ１３１）（３０５ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９８（３Ｈ，ｔ），１．２５（１２Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｑ），４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），９．０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【０２１３】
Ｄ１３２についての記述
エチル４‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐アゼチジニル｝ブタノエート（Ｄ１３２）
【化１４２】
2013525383.tif 000144
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐フェニル］‐アゼチジン（Ｄ１３１）（２９５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３０５ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）およびエチル４‐ブロモブタノエート（０．１５８ｍＬ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を一晩６０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル４‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐アゼチジニル｝ブタノエート（Ｄ１３２）（２９５ｍｇ）をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ３６ＢＮＯ４  理論値  ４０１．３；測定値  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
Ｄ１３３についての記述
１‐ブロモ‐３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルベンゼン（Ｄ１３３）
【化１４３】
2013525383.tif 000145
メタノール（５０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐２‐エチルベンズアルデヒド（５ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．７７６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応溶液を室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メタノール（Ｄ１３３）（３ｇ）をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯ  理論値  ２１３．９９；測定値  １９７．０（Ｍ＋Ｈ＋−１８）
【０２１５】
Ｄ１３４についての記述
１‐ブロモ‐３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルベンゼン（Ｄ１３４）
【化１４４】
2013525383.tif 000146
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メタノール（Ｄ１３３）（３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＢｒ４（５．５５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液へ、トリフェニルホスフィン（５．４９ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。この反応溶液を室温まで加温し、この温度で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、１‐ブロモ‐３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルベンゼン（Ｄ１３４）（１．３ｇ）をオイルとして得た。
【０２１６】
Ｄ１３５についての記述
ジエチル［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチル］ホスホネート（Ｄ１３５）
【化１４５】
2013525383.tif 000147
トルエン（１０ｍＬ）中の１‐ブロモ‐３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルベンゼン（Ｄ１３４）（１．３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルホスファイト（０．８１８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、密封チューブ中、１３０℃にて２日間加熱した。溶媒を真空除去してジエチル［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチル］ホスホネート（Ｄ１３５）（１．５６７ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＯ３Ｐ  理論値  ３３４．０；測定値  ３３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
Ｄ１３６についての記述
１，１‐ジメチルエチル４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１３６）
【化１４６】
2013525383.tif 000148
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１５５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ジエチル［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチル］ホスホネート（Ｄ１３５）（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応溶液を室温まで加温し、１時間攪拌した。この反応溶液を再度０℃まで冷却し、１，１‐ジメチルエチル４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（０．７１３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温まで加温し、一晩攪拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、１，１‐ジメチルエチル４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１３６）（０．７３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ２  理論値  ３７９．１；測定値  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋−５６）
【０２１８】
Ｄ１３７についての記述
４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］ピペリジン（Ｄ１３７）
【化１４７】
2013525383.tif 000149
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１，１‐ジメチルエチル４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１３６）（３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（６．０８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］ピペリジン（Ｄ１３７）（１．９ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ  理論値  ２７９．１；測定値  ２８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
Ｄ１３８についての記述
エチル３‐｛４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジニル｝プロパノエート（Ｄ１３８）
【化１４８】
2013525383.tif 000150
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］ピペリジン（Ｄ１３７）（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（０．８０７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）およびエチル２‐プロペノエート（０．４２９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を一晩６０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、エチル３‐｛４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジニル｝プロパノエート（Ｄ１３８）（１．３５ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ２  理論値  ３７９．１；測定値  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２０】
Ｄ１３９ついての記述
エチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１３９）
【化１４９】
2013525383.tif 000151
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中のエチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１３８）（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．８０３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０４５ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２９０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、一晩８０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、エチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１３９）（１．５１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３８ＢＮＯ４  理論値  ４２７．３；測定値  ４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
Ｄ１４０ついての記述
エチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１４０）
【化１５０】
2013525383.tif 000152
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１３９）（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．０３７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、水素雰囲気下にて一晩攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、エチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１４０）（１．３３ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに直接用いた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４０ＢＮＯ４  理論値  ４２９．３；測定値  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
Ｄ１４１についての記述
エチル３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１４１）
【化１５１】
2013525383.tif 000153
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中のエチル３‐（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１４０）（１．３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（１．０１０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．９２８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより２０分間１２０℃に加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、エチル３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１４１）（０．６３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５５５．２；測定値  ５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２３】
Ｄ１４２についての記述
エチル｛４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジニル｝アセテート（Ｄ１４２）
【化１５２】
2013525383.tif 000154
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］ピペリジン（Ｄ１３７）（０．５３ｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３．９２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチルブロモアセテート（０．１９０ｍＬ、１．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温にて３時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、エチル｛４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジニル｝アセテート（Ｄ１４２）（０．６９３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮＯ２  理論値  ３６５．１；測定値  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
Ｄ１４３ついての記述
エチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４３）
【化１５３】
2013525383.tif 000155
エチル｛４‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチリデン］‐１‐ピペリジニル｝アセテート（Ｄ１４２）（０．６９ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．７１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１５４ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．５５５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、脱気し、一晩８０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、エチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４３）（０．３７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３６ＢＮＯ４  理論値  ４１３．３；測定値  ４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
Ｄ１４４ついての記述
エチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４４）
【化１５４】
2013525383.tif 000156
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチリデン｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４３）（０．３７ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．１９１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、水素雰囲気下にて４時間攪拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して、エチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４４）（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３８ＢＮＯ４  理論値  ４１５．３；測定値  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
Ｄ１４５についての記述
エチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４５）
【化１５５】
2013525383.tif 000157
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中のエチル（４‐｛［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）アセテート（Ｄ１４４）（２００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（１６１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３０７ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５５．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１５分間１２０℃に加熱した。この反応溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、エチル（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ペリジニル）アセテート（Ｄ１４５）（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５４１．２；測定値  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例１
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１）
【化１５６】
2013525383.tif 000158
イソプロパノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のエチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ７）（１３０ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約６．０となるまで中和した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１）（５０ｍｇ）を、オフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３３（６Ｈ，ｄ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５１（３Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｍ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５３３；測定値  ５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
実施例２
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２）
【化１５７】
2013525383.tif 000159
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８）（６４ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約６．０となるまで中和した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２）（３５ｍｇ）を、オフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３３（６Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．５０（３Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｍ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５０５；測定値  ５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
実施例３
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３）
【化１５８】
2013525383.tif 000160
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のエチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２）（６０．１ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約６．０となるまで中和した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ３）（３０ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４９９；測定値  ５００．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例４Ａ
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ４Ａ）
【化１５９】
2013525383.tif 000161
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の粗メチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１３）（５４ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約６．０となるまで中和した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐ（塩基性条件）により精製して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ４）（１０ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．５３（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１３．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４７１；測定値  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３１】
実施例４Ｂ
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ４Ｂ）
【化１６０】
2013525383.tif 000162
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）、エタノール（１５０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）中のメチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１３）（３０．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（４．９９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、この反応混合物のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約２．０となるまで調節した。白色固体が析出した。有機溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。固体をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し（１５０ｍＬ×３）、真空乾燥して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（３１ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに以下の手順で用いた。
以下の反応を４回行った：１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（５．２ｇ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中に室温にて溶解した。次に、溶液をろ過した。ろ液をＮＨ３水溶液（１．５９３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）により、ｐＨ約１０まで塩基性化した。次に、アセトニトリルを注意深く真空除去した。アセトニトリルを除去する過程で、白色固体が析出した。この固体をろ過によりまとめて回収した。続いて、この固体を水で３回洗浄し（２００ｍＬ×３）、真空乾燥して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（１９ｇ）を遊離塩基として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：１．１１（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４７１；測定値  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例４Ｃ
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸塩酸塩（Ｅ４Ｃ）
【化１６１】
2013525383.tif 000163
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ４Ｂ、１００ｍｇ）の溶液へ、ＨＣｌ（０．２５４ｍＬ、１Ｍ、メタノール中）を添加した。この混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧除去して、実施例４Ｃを白色固体として得た（１０７ｍｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：  １．０９（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｔ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１０．７３（１Ｈ，ｓ），１３．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【０２３３】
実施例４Ｃ：別の選択肢としての方法
ステージ１
１，３‐ジブロモ‐２‐エチルベンゼン
１９．３０ｇのジイソプロピルアミンおよび１１０ｍＬのＴＨＦを充填した三ツ口丸底フラスコへ、ヘキサン中のｎ‐ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）７６ｍＬを−７０℃にて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を同じ温度にて１０分間攪拌した。別の５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ中にて、２５ｇの１，３‐ジブロモベンゼンおよび４９．６ｇのヨウ化エチルをよく混合し、−７０℃に冷却した。新しく調製したＬＤＡを上記混合物へ、−６５℃未満にて滴下して導入した。滴下終了後、得られた混合物を同じ温度にて４時間攪拌した。ＧＣＭＳにより、所望される生成物が形成されたことが示された。この反応液を０℃まで３０分間かけて加温した。この反応混合物へ、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応停止した。
翌日：
有機層を分離した。水溶液をＴＢＭＥで抽出した（１００ｍＬ×２）。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄した（１００ｍＬ×２）。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、残渣を、ＰＥを溶出液として用いて、ショートシリカゲルパッドに通した。ＴＬＣにより、すべての生成物が流出したことが検出され、溶媒を減圧除去した。１，３‐ジブロモ‐２‐エチルベンゼン（２６．６５ｇ）を淡黄色液体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１２（３Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ）
【０２３４】
ステージ２
（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホン酸
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２ｇの１，３‐ジブロモ‐２‐エチルベンゼンを充填した三ツ口丸底フラスコへ、ＴＨＦ中のｉ‐ＰｒＭｇＢｒの２．８０ｍＬを０℃にて添加した。得られた混合物をこの温度にて１０分間攪拌した。上記の無色透明溶液へ、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの３．９３ｍＬを０℃にて添加した。得られた灰色混合物を、さらに１時間攪拌した。上記溶液を−１０℃まで冷却し、０．８３１ｇのＤＭＦを滴下した。得られた混合物を、室温まで２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消滅し、所望される生成物が形成されたことが示された。３０ｍＬのクエン酸水溶液（０．５Ｍ）を室温にて添加して反応停止し、有機層を分離した。水相をＴＢＭＥで抽出した（３０ｍＬ×２）。１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を６．０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、次に水６．０ｍＬ中の０．８０４ｇの亜硫酸水素ナトリウムを０℃にて滴下した。１０分間の攪拌後、粘性の白色懸濁液が形成された。固体をろ過によって回収し、ＥｔＯＨで、続いてＴＢＭＥで洗浄した。（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホン酸（１．１ｇ）を白色粉末として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｑ），５．２３（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）
【０２３５】
ステージ３
３‐ブロモ‐２‐エチルベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（５．２６ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（１６．５９ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次に鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥して、３‐ブロモ‐２‐エチルベンズアルデヒド（２．８９ｇ）を淡黄色オイルとして得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｑ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．８８（２Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
【０２３６】
ステージ４
メチル１‐（３‐ブロモ‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐３‐カルボキシレート
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐２‐エチルベンズアルデヒド（２．６６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１．９８７ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５３６ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３０分間攪拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９７ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を上記溶液へ添加した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、水（３０ｍＬ）を上記残渣に添加し、この混合物を、ＨＣｌ（１．０Ｎ）により約３のｐＨ値に調節し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。酸性相を、ＮａＯＨ（１．０Ｎ）溶液により、約８のｐＨ値に調節し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥して、メチル１‐（３‐ブロモ‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐３‐カルボキシレート（３．０４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
【０２３７】
ステージ５
メチル１‐（２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンジル）アゼチジン‐３‐カルボキシレート
１，４‐ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル１‐［（３‐ブロモ‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（３．２８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２．９３ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．４２９ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．０９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃に加熱し、２時間２０分攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。この溶液を室温まで冷却し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次に鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、メチル１‐（２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンジル）アゼチジン‐３‐カルボキシレート（４．９７ｇ、粗物質）を黒色オイルとして得た。
【０２３８】
ステージ６
（２‐エチル‐３‐（（３‐（メトキシカルボニル）アゼチジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ボロン酸
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル１‐{[２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル]メチル}‐３‐アゼチジンカルボキシレート（５．２３ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、フッ化水素カリウム（１６．１７ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を減圧除去し、残渣を、ＨＣｌ（１．０Ｍ）により約３のｐＨ値まで酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により約６のｐＨ値まで調節し、目的の生成物をろ過によって回収し、真空乾燥して、（２‐エチル‐３‐（（３‐（メトキシカルボニル）アゼチジン‐１‐イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２．５ｇ）を褐色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：１．０２（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｍ），４．２３（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｍ）
【０２３９】
ステージ７
１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）‐３‐（メトキシカルボニル）アゼチジン‐１‐イウムクロリド
１，４‐ジオキサン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の［２‐エチル‐３‐（{３‐[（メチルオキシ）カルボニル]‐１‐アゼチジニル}メチル）フェニル］ボロン酸（２．２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（３．１８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５８２ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２９ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）、およびＸ‐Ｐｈｏｓ（０．４５４ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃に加熱し、７時間１１分攪拌した。ＬＣＭＳにより、ボロン酸がほぼ完全に消費されたことが示された。加熱を停止し、溶液を室温まで冷却した。この溶液をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次にＮａＯＨ（３０ｍＬ、１．０Ｍ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮した。５０ｍＬのＴＢＭＥおよび５０ｍＬのＨＣｌ（１．０Ｍ）を上記の残渣に添加し、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。黄色固体をろ過によって回収した。この黄色固体を、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）中、室温にて３０分間攪拌した。１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）‐３‐（メトキシカルボニル）アゼチジン‐１‐イウムクロリド（１．０６ｇ）を、ろ過および真空乾燥により、灰色固体として回収した。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３３（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｍ），４．３１（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ），４．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，）７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｄｄ），１１．１６（１Ｈ，ｍ）
【０２４０】
ステージ８
１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐３‐カルボン酸
イソプロパノール（２０．００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（２．７８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（０．６３８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて５１分攪拌した。攪拌を停止し、溶液を減圧濃縮した。残渣を、ＨＣｌ(１．０Ｍ)溶液により約６のｐＨ値に調節した。１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐３‐カルボン酸（２．３３ｇ）をろ過によって回収し、真空乾燥して黄色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．８５（２Ｈ，ｑ），３．２０（３Ｈ，ｍ）３．４２（３Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｄｔ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ）
【０２４１】
ステージ９
３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウムクロリド
ＴＨＦ（７００ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）中の１‐｛[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（１８．９５ｇ）の溶液へ、メタノール性塩化水素（４４．２ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。透明な溶液が得られ、室温にて３０分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、次に５０℃にて真空乾燥して、３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウムクロリド（実施例４Ｃ、２０．３ｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｑ），３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２６（４Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【０２４２】
ステージ１０
実施例４Ｃの再結晶
１Ｌの丸底フラスコに、３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウムクロリド（２０．３ｇ）を添加した。イソプロパノール（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の添加後、得られた懸濁液を加熱して還流させ、１０分間攪拌した。１０ｍＬの水を上記の懸濁液に添加し、得られた混合物を還流させながら１０分間攪拌した。透明の溶液が得られた。加熱を停止し、この溶液を室温まで冷却し、次に５℃まで冷却し、３０分間攪拌した。実施例４Ｃ（１７．７４ｇ）をろ過によって回収し、４５℃で真空乾燥して、白色固体として得た（形態Ａ）。
δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：  １．０９（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．９１（２Ｈ，ｑ），３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２２（３Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１０．８７（１Ｈ，ｓ），１３．１２（１Ｈ，ｓ）
【０２４３】
実施例４Ｃの結晶形態
以下の３つの結晶化モードを用いて、結晶化実験を行った：
‐  スラリーに対する４８時間にわたる５〜４０℃の間の温度サイクル
‐  ２５℃から４℃まで（２４時間）、その後−１５℃まで（６時間）溶液を冷却
‐  溶媒の蒸発
【０２４４】
【表１】
2013525383.tif 000164
【０２４５】
実施例４Ｄ
【化１６２】
2013525383.tif 000165
３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウム硫酸水素塩
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐３‐カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２ＳＯ４（０．２８６ｍＬ、４％水溶液）を添加した。この混合物は透明となり、これを室温にて３０分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、真空乾燥して、３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウム硫酸水素塩（１２３ｍｇ）を淡黄色結晶固体として得た。
δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：１．０８（２Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３３（５Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｔｄ），７．６７（１Ｈ，ｔ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１０．２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０２４６】
実施例４Ｅ
【化１６３】
2013525383.tif 000166
３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウムブロミド
１‐｛[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、およびＡＣＮ（１ｍＬ）の混合物へ添加し、懸濁液が得られ、これにＨＢｒ溶液（０．０１６ｍＬ、４０重量％）を添加した。透明の溶液が得られ、これを室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、真空乾燥して、３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウムブロミド（５６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：１．０８（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１３．１７（１Ｈ，ｄ）
【０２４７】
実施例４Ｆ
【化１６４】
2013525383.tif 000167
３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウム４‐メチルベンゼンスルホネート
１‐｛[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、およびＡＣＮ（２ｍＬ）の混合物へ添加し、懸濁液が得られ、これにｐ‐ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４．２６ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液が得られ、これを室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、真空乾燥して、３‐カルボキシ‐１‐（３‐（５‐（３‐クロロ‐４‐イソプロポキシフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンジル）アゼチジン‐１‐イウム４‐メチルベンゼンスルホネート（６５ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，６００ＭＨｚ）：１．０８（４Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４６（３Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２（Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１３．２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）
【０２４８】
実施例５
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ５）
【化１６５】
2013525383.tif 000168
イソプロパノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のエチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１６）（９５ｍｇ）の溶液へ、室温にて水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ５）（２３ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），９．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１３；測定値  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４９】
実施例６
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ６）
【化１６６】
2013525383.tif 000169
イソプロパノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ１７）（２０ｍｇ）の溶液へ、室温にて水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ６）（１０ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１１（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．８８（４Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ  （ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．７。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４８５；測定値  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５０】
実施例７
１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ７）
【化１６７】
2013525383.tif 000170
イソプロパノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ２０）（２５ｍｇ）の溶液へ、室温にて水酸化ナトリウム（１．８７４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［２‐（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝フェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ７）（１０ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１１（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．８８（４Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５１（３Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．４、−６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１９；測定値  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例８
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ８）
【化１６８】
2013525383.tif 000171
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のエチル１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２８）（３８ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ８）（１６ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９３（６Ｈ，ｄ），１．０７（３Ｈ，ｔ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４８８；測定値  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５２】
実施例９
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ９）
【化１６９】
2013525383.tif 000172
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ２９）（３９ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ９）（１２ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１１（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．２５（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：  −７３．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４６０；測定値  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５３】
実施例１０
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１０）
【化１７０】
2013525383.tif 000173
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ３２）（５９ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１０）（１７ｍｇ）を、オフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９３（６Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｔ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．８５（６Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４７４；測定値  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例１１
１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１１）
【化１７１】
2013525383.tif 000174
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のエチル１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３３）（６４ｍｇ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ溶液により中和した。溶媒を真空除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１１）（１５ｍｇ）を、オフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９３（６Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｔ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．８１（８Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ５０２；測定値  ５０３．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５５】
実施例１２
１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ１２）
【化１７２】
2013525383.tif 000175
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１５）（７３ｍｇ）および３‐ピロリジンカルボン酸（７２．４ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．６ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物を、ＥＡによって３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸（Ｅ１２）（２７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４９９；測定値  ５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５６】
実施例１３
１‐｛２‐[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１３）
【化１７３】
2013525383.tif 000176
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]アセトアルデヒド（Ｄ３５）（８０ｍｇ）およびエチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１３８ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４．６ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物を、ＥＡによって３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。室温にて攪拌を２時間継続した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を、ＰＨ＝６〜７となるまで添加した。次に、ｉＰｒＯＨを蒸発除去した。水層を、ＥＡ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮにより３回抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１３）（４５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３４（６Ｈ，ｄ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ），２．０６（２Ｈ，ｔ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ），２．８７（４Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．４、−６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ  理論値  ５６７；測定値  ５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
実施例１４
１‐｛２‐[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１４）
【化１７４】
2013525383.tif 000177
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]アセトアルデヒド（Ｄ３５）（９０ｍｇ）および３‐アゼチジンカルボン酸（８０ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物を、ＥＡ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮにより３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[５‐フルオロ‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１４）（４５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３４（６Ｈ，ｄ），２．６９（４Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（２Ｈ，ｍ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．２、−６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ  理論値  ５３９；測定値  ５４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５８】
実施例１５
１‐｛２‐［３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１５）
【化１７５】
2013525383.tif 000178
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の５‐｛５‐[５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３７）（７５ｍｇ）および３‐アゼチジンカルボン酸（３７ｍｇ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．２ｍｇ）を添加した。攪拌を一晩継続した。水を添加して反応停止し、ＤＣＭを蒸発除去した。この混合物を、ＥＡ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮにより３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮した。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐［３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１５）（１９ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９４（６Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｄ），３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．２。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓ  理論値  ４９４；測定値  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５９】
実施例１６
１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ１６）
【化１７６】
2013525383.tif 000179
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中の５‐［３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４６）（１００ｍｇ）の溶液へ、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（６２．５ｍｇ）および酢酸（０．０３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ）を添加し、この反応溶液を、周囲温度にてさらに２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、エチルエステルを得た。このエチルエステルを、イソプロパノール／水（１：１）１０ｍＬに溶解し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２．６５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２時間９０℃に加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝５〜６へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２＊２０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１６）（４１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９８（３Ｈ，ｔ），１．３２（６Ｈ，ｄ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｑ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｓ  ｂｒ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．８。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ  理論値  ４９０；測定値  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６０】
実施例１７
１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ１７）
【化１７７】
2013525383.tif 000180
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中の５‐［３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４６）（１１０ｍｇ）の溶液へ、３‐アゼチジンカルボン酸（１４７ｍｇ）および酢酸（０．０５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ）を添加し、この反応溶液を、２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１７）（３７ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０３（３Ｈ，ｔ），１．３１（６Ｈ，ｄ），２．９３（２Ｈ，ｑ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．２２（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ  ｂｒ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），１０．２０（１Ｈ，ｓ  ｂｒ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．７。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ  理論値  ４６２；測定値  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
実施例１８
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ１８）
【化１７８】
2013525383.tif 000181
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ４７）（８０ｍｇ）の溶液へ、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（９０ｍｇ）および酢酸（０．０２２ｍＬ）を添加した。この反応溶液を一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ）を添加し、得られた溶液をさらに２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し(２＊１０ｍＬ)、濃縮して、エステルを得た。このエステルを、イソプロパノール／水（１：１）（１０ｍＬ）に添加し、続いてＮａＯＨ（１．９０３ｍＬ）を添加した。この反応溶液を２時間９０℃に加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２＊２０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ１８）（４４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．２７（６Ｈ，ｄ），２．００（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｑ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１２．５３（１Ｈ，ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６、−６１．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５３３；測定値  ５３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６２】
実施例１９
１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１９）
【化１７９】
2013525383.tif 000182
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ４７）（１００ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（３９．０ｍｇ）、および塩化水素‐メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１：１）（７２．１ｍｇ）を添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ）を添加し、得られた溶液を周囲温度にて２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、イソプロパノール／水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．３７８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２時間９０℃に加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２＊２０ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ１９）（４４ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．２７（６Ｈ，ｄ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−６１．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５０５；測定値  ５０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６３】
実施例２０
{１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジニル}酢酸（Ｅ２０）
【化１８０】
2013525383.tif 000183
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の３‐［３‐（ブロモメチル）‐２‐エチルフェニル］‐５‐[４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル]‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４８）（１００ｍｇ）の溶液へ、炭酸カリウム（８５ｍｇ）、塩化水素‐メチル４‐ピペリジニルアセテート（１：１）（４７．９ｍｇ）を添加した。この反応溶液を６０℃にて一晩攪拌した。反応を冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮してエステルを得た。このエステルを、イソプロパノール／水（１：１、１０ｍＬ）に添加し、続いてＮａＯＨ（２．０６０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を４時間９０℃に加熱した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２＊３０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、{１‐［（２‐エチル‐３‐｛５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジニル}酢酸（Ｅ２０）（５０ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０７（５Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ），１．５８（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ），３．４５（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−６１．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５４７；測定値  ５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６４】
実施例２１
１‐[２‐（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル}フェニル）エチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ２１）
【化１８１】
2013525383.tif 000184
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中の{２‐エチル‐３‐[５‐（１‐メチルエテニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル]フェニル}アセトアルデヒド（Ｄ５０）（４５ｍｇ）、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（３２．６ｍｇ）、および酢酸（０．５９３μＬ）の溶液へ、窒素下、室温にて２０分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．９ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とＥＡに分離し、水相をＥＡによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[２‐（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル}フェニル）エチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ２１）（５ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８８（８Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．９６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−６１．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５４７；測定値  ５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６５】
実施例２２
１‐[２‐（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル}フェニル）エチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２２）
【化１８２】
2013525383.tif 000185
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中の{２‐エチル‐３‐[５‐（１‐メチルエテニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル]フェニル}アセトアルデヒド（Ｄ５０）（４５ｍｇ）、メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（２３．８５ｍｇ）、および酢酸（０．５９３μＬ）の溶液へ、窒素下、室温にて２０分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．９ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とＥＡとに分離し、水相をＥＡによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール（５．００ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[２‐（２‐エチル‐３‐{５‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル}フェニル）エチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２２）（７ｍｇ）を白色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１２（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１７（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−６１．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１９；測定値  ５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６６】
実施例２３
１‐{２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル}‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ２３）
【化１８３】
2013525383.tif 000186
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．４００ｍＬ）中の［３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ５２）（１００ｍｇ）、メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（５７．４ｍｇ）、および酢酸（１．４２８μＬ）の溶液へ、窒素下、室温にて２０分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とＥＡに分離し、水相をＥＡによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール（８．００ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐{２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル}‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２３）（３２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１２（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．９２（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４８５；測定値  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６７】
実施例２４
１‐{２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル}‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ２４）
【化１８４】
2013525383.tif 000187
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．４００ｍＬ）中の［３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ５２）（１００ｍｇ）、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（７８ｍｇ）、および酢酸（１．４２８μＬ）の溶液へ、窒素下、室温にて２０分間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水とＥＡに分離し、水相をＥＡによって抽出した。有機相を真空濃縮した。残渣を、イソプロパノール（８．００ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加し、次に、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物を酢酸で中和し、得られた溶液を濃縮し、残渣を質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐{２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル}‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ２４）（４０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），９．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．８。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１３；測定値  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６８】
実施例２５
１‐{[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル}‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ２５）
【化１８５】
2013525383.tif 000188
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）およびメタノール（８．００ｍＬ）中の３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（Ｄ５３）（１００ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（３１．８ｍｇ）、塩化水素‐メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１：１）（５８．８ｍｇ）、および５滴の酢酸を添加した。３０分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ）を添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２．５８ｍＬ）を添加し、この反応溶液を１時間８０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、ｐＨ＝２〜３へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２＊１５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐{[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル}‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２５）（４０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．２８（６Ｈ，ｄ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．４。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４７１；測定値  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
実施例２６
１‐{２‐[３‐（５‐{３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル}‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ２６）
【化１８６】
2013525383.tif 000189
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７．５ｍＬ）中の５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５５）（１５０ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（３１．４ｍｇ）、塩化水素‐メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１：１）（５８．１ｍｇ）、および５滴の酢酸を添加した。３０分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ）を添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（３．８３ｍＬ）を添加し、この反応溶液を１時間９０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２＊１５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐{２‐[３‐（５‐{３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル}‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２６）（３１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３１（６Ｈ，ｄ），２．８４（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ  理論値  ４７６；測定値  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７０】
実施例２７
１‐[（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ２７）
【化１８７】
2013525383.tif 000190
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の５‐[３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル]‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６３）（１００ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（２２．９ｍｇ）、塩化水素‐メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１：１）（４２．４ｍｇ）、および５滴の酢酸を添加した。３０分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２．６６ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２＊１５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ２７）（５１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８７（６Ｈ，ｄ），１．０４（３Ｈ，ｔ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ），２．９２（２Ｈ，ｑ），３．５８（１Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４６０；測定値  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７１】
実施例２８
１‐[（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ２８）
【化１８８】
2013525383.tif 000191
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の５‐[３‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル]‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６３）（１００ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（２２．９ｍｇ）、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（４６．１ｍｇ）、および５滴の酢酸を添加した。３０分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２．６６ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２＊１５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ２８）（４３ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８７（６Ｈ，ｄ），１．０３（３Ｈ，ｔ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｑ），３．４７（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４８８；測定値  ４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例２９
１‐[２‐（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ２９）
【化１８９】
2013525383.tif 000192
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６２）（１１０ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（２５．５ｍｇ）、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（５７．７ｍｇ）、および５滴の酢酸を添加した。３０分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２．８２ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２＊１５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[２‐（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ２９）（８６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８６（６Ｈ，ｄ），１．０９（３Ｈ，ｔ），１．７４（３Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ５０２；測定値  ５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７３】
実施例３０
１‐[２‐（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３０）
【化１９０】
2013525383.tif 000193
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６２）（１１０ｍｇ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（２５．５ｍｇ）、塩化水素‐メチル３‐アゼチジンカルボキシレート（１：１）（４５．０ｍｇ）、および５滴の酢酸を添加した。３０分の攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を添加し、この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２．８２ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去し、残渣を、ｐＨ＝３〜４へ酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（２＊１５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[２‐（３‐｛５‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３０）（２４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８６（６Ｈ，ｄ），１．０６（３Ｈ，ｔ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｄ），２．８４（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．２１（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４７４；測定値  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例３１
１‐[（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３１）
【化１９１】
2013525383.tif 000194
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝ベンズアルデヒド（Ｄ７２）（６０ｍｇ）、３‐アゼチジンカルボン酸（２８．９ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）の溶液を、窒素下、室温にて１時間攪拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０．６ｍｇ）を一度に添加した。この反応液を室温にて一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭおよび水で分配し、飽和鹹水で洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３１）（１４ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．３３（６Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２２（５Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｍ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ５０４；測定値  ５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７５】
実施例３２
１‐[（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ３２）
【化１９２】
2013525383.tif 000195
イソプロパノール（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中のエチル１‐［（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル］‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８１）（１６０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（２６．８ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[（２‐エチル‐３‐｛２‐［４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝フェニル）メチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ３２）（２８ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．３３（６Ｈ，ｄ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｍ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−６１．３。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ  理論値  ５３２；測定値  ５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７６】
実施例３３
１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３３）
【化１９３】
2013525383.tif 000196
イソプロパノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８２）（１００ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１９３ｍＬ）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐５‐フルオロ‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３３）（２１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３４（６Ｈ，ｄ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．４、−７３．９。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ  理論値  ５０４；測定値  ５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７７】
実施例３４
１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３４）
【化１９４】
2013525383.tif 000197
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８３）（１８８ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（３０．７ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３４）（１４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４７５；測定値  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７８】
実施例３５
１‐｛[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３５）
【化１９５】
2013525383.tif 000198
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８４）（１６０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（２４．７ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ３５）（５５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．７。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４８９；測定値  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７９】
実施例３６
１‐｛[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３６）
【化１９６】
2013525383.tif 000199
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８５）（１６０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（２４．３ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ３６）（７３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７４．０。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４９８；測定値  ４９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８０】
実施例３７
１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３７）
【化１９７】
2013525383.tif 000200
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８６）（２０４ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（３０．７ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ３７）（４８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５０３；測定値  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
実施例３８
１‐｛[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３８）
【化１９８】
2013525383.tif 000201
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８７）（１２６ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（２１．２ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛[３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３８）（６０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．４２（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４６１；測定値  ４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８２】
実施例３９
１‐｛[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ３９）
【化１９９】
2013525383.tif 000202
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル１‐｛［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ８８）（１６０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（２６．４ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]メチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ３９）（５５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｄ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２８（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４７０；測定値  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８３】
実施例４０
１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ４０）
【化２００】
2013525383.tif 000203
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ８９）（１２０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（１７．７ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ４０）（１８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１１（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ５１２；測定値  ５１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８４】
実施例４１
１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ４１）
【化２０１】
2013525383.tif 000204
イソプロパノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐３‐アゼチジンカルボキシレート（Ｄ９０）（１２０ｍｇ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、ＮａＯＨ（９．６２ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イソプロパノールを真空除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦに溶解し、ろ過した。ろ液を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（２‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ４１）（１２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｍ），４．２９（４Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ  理論値  ４８４；測定値  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８５】
実施例４２
１‐[（３‐｛２‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ４２）
【化２０２】
2013525383.tif 000205
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９２）（１５０ｍｇ）、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（６３．０ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）の溶液を、室温にて１５分攪拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌し、次にホルムアルデヒド（０．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルと水に分配し、飽和鹹水で洗浄した。有機相を回収し、蒸発させ、残渣を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、５０℃にて１時間攪拌し、次に室温まで冷却した。この反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ  ５〜６へ酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。１つにまとめた有機相を濃縮し、残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[（３‐｛２‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ４２）（４０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９２（６Ｈ，ｄ），１．０２（３Ｈ，ｔ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７４．２。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４８７；測定値  ４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８６】
実施例４３
１‐[（３‐｛２‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ４３）
【化２０３】
2013525383.tif 000206
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ９２）（１２０ｍｇ）、３‐アゼチジンカルボン酸（６４．８ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）の溶液を、室温にて１５分攪拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０．４ｍｇ）を添加した。この混合物を室温にて６時間攪拌し、次にホルムアルデヒド（０．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。濃縮後、残渣を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ  ５〜６へ酸性化し、酢酸エチルを添加し、有機相を飽和鹹水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[（３‐｛２‐[３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐５‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル]‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ４３）（３２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９２（６Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｔ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ  理論値  ４５９；測定値  ４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
実施例４４
１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ４４）
【化２０４】
2013525383.tif 000207
エタノール（１０ｍＬ）中の３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）（Ｄ１１）の溶液へ、室温で攪拌しながら、３‐ピロリジンカルボン酸（１１９ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、ＥｔＯＨを真空蒸発させた。この混合物を、ＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮し、ＴＨＦに溶解した。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸（Ｅ４４）（５８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（オフホワイト色固体）。
【０２８８】
実施例４４‐４７
実施例４４で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例の製造を行った。
【０２８９】
【化２０５】
2013525383.tif 000208
【表２】
2013525383.tif 000209
【０２９０】
実施例４８
１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸（Ｅ４８）
【化２０６】
2013525383.tif 000210
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル］‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ２７）（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で攪拌しながら、３‐ピロリジンカルボン酸（１２３ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、ＥｔＯＨを真空蒸発させた。この混合物を、ＥＡにより３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この乾燥溶液をろ過し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐［（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）メチル］‐３‐ピロリジンカルボン酸（Ｅ４８）（５５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０２９１】
実施例４８‐５１
実施例４８で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。
【０２９２】
【化２０７】
2013525383.tif 000211
【表３】
2013525383.tif 000212
【０２９３】
実施例５２
(３Ｓ)‐１‐｛２‐[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐３‐ピロリジンカルボン酸（Ｅ５２）
【化２０８】
2013525383.tif 000213
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（９０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）（Ｄ１５）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、メチルＬ‐プロリネート（１４９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、ＥｔＯＨを真空蒸発させた。ｉ‐ＰｒＯＨを添加し、続いて水酸化ナトリウム（８．９８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに２時間攪拌した。ｉ‐ＰｒＯＨを真空蒸発させた。水層を、ＥＡ／ＴＨＦにより３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄した。有機層を濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐Ｌ‐プロリン（Ｅ５２）（２４ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０２９４】
実施例５２‐５７
実施例５２で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。
【０２９５】
【化２０９】
2013525383.tif 000214
【表４】
2013525383.tif 000215
【０２９６】
実施例５８
１‐｛２‐[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ５８）
【化２１０】
2013525383.tif 000216
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル］アセトアルデヒド（１１８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）（Ｄ９７）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１９２ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物の攪拌を１日継続した。水で反応停止し、ＤＣＭを真空蒸発させた。水酸化ナトリウム（１２．２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびｉ‐ＰｒＯＨを添加した。この反応混合物の攪拌を２時間継続した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を、ＰＨ＝６〜７となるまで添加した。ｉ‐ＰｒＯＨを真空蒸発させた。水層を、ＥＡ／ＴＨＦにより３回抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐メチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ５８）（８０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｔ），２．１８（１Ｈ，ｔｔ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｔ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４９９．２；測定値  ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９７】
実施例５９
１‐[２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐Ｌ‐プロリン（Ｅ５９）
【化２１１】
2013525383.tif 000217
エタノール（１５ｍＬ）中の５‐{５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル}‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ３１）（９９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて攪拌しながら、Ｌ‐プロリン（１１７ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、ＤＣＭを真空蒸発させた。この混合物を、ＥＡ／ＴＨＦにより３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐Ｌ‐プロリン（Ｅ５９）（５２ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０２９８】
実施例５９‐６４
実施例５９で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。
【０２９９】
【化２１２】
2013525383.tif 000218
【表５】
2013525383.tif 000219
【０３００】
実施例６５
１‐｛２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐[（１‐メチルエチル）オキシ]フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐Ｌ‐プロリントリフルオロアセテート（Ｅ６５）
【化２１３】
2013525383.tif 000220
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の［３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ５２）（１１０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸ナトリウム（３３．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）および塩化水素‐メチルＬ‐プロリネート（１：１）（６８．２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、イソプロパノール／水（１０ｍＬ、１：１）中のＮａＯＨ（２．７４ｍＬ、１．３７２ｍｍｏｌ）によって加水分解した。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐[（１‐メチルエチル）オキシ]フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐Ｌ‐プロリン（Ｅ６５）（５６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３０１】
実施例６５‐７２
実施例６５で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３０２】
【化２１４】
2013525383.tif 000221
【表６−１】
2013525383.tif 000222
【表６−２】
2013525383.tif 000223
【０３０３】
実施例７３
１‐｛２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐[（１‐メチルエチル）オキシ]フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ７３）
【化２１５】
2013525383.tif 000224
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中のエチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０４）（３８．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ナトリウム（５６．９ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩（１６時間）攪拌した。水酸化ナトリウム（５６．９ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）を再度添加した。この反応混合物を、室温にて４時間攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液によりｐＨ約６．０となるまで酸性化した。有機溶媒を除去した。次に、この混合物を、ＥＡ／ＴＨＦで抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮した。残渣を、ＴＨＦ／水に再溶解し、次に、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（５‐{３‐クロロ‐４‐[（１‐メチルエチル）オキシ]フェニル}‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐（メチルオキシ）フェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ７３）（１０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ），４．８７（１Ｈ，ｄｔ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），９．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１２．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１５．２；測定値  ５１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０４】
実施例７４
１‐｛２‐[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ７４）
【化２１６】
2013525383.tif 000225
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１０６）(１２０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ)の溶液へ、室温にて攪拌しながら、エチル４‐ピペリジンカルボキシレート（１９５ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩継続して攪拌した。水で反応停止し、ＤＣＭを真空蒸発させた。残渣をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液をｐＨ＝６〜７となるまで添加した。イソプロパノールを除去した。この混合物を、ＥＡ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮにより３回抽出した。１つにまとめた有機溶液を鹹水で洗浄した。この溶液を濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐メチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ７４）（３５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄｔ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値４９９．２；測定値  ５００．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０５】
実施例７５
１‐｛２‐[３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ７５）
【化２１７】
2013525383.tif 000226
イソプロパノール（８ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中のエチル１‐｛２‐［３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐４‐ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１１２）(２００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ)の溶液へ、ＮａＯＨ（３．６８ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を９０℃にて２時間攪拌し、その後、イソプロパノールを真空除去した。残渣を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）によりｐＨ約２となるまで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐[３‐（５‐｛５‐クロロ‐６‐［（１‐メチルエチル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル]エチル｝‐４‐ピペリジンカルボン酸（Ｅ７５）（９３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．２８（６Ｈ，ｄ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｄ），９．５４（１Ｈ，ｓ  ｂｒ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ  理論値  ５１４．２；測定値  ５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０６】
実施例７６
１‐[２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐Ｌ‐プロリントリフルオロアセテート（Ｅ７６）
【化２１８】
2013525383.tif 000227
エタノール（１０ｍＬ）中、２０分間攪拌した５‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル｝‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６２）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＬ‐プロリン（５９．１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８．４ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌した。水で反応停止し、次に乾燥し、ＤＭＦに溶解した。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐[２‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）エチル]‐Ｌ‐プロリン（Ｅ７６）（２０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。
【０３０７】
実施例７６‐８０
実施例７６で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３０８】
【化２１９】
2013525383.tif 000228
【表７】
2013525383.tif 000229
【０３０９】
実施例８１
１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐Ｌ‐プロリントリフルオロアセテート（Ｅ８１）
【化２２０】
2013525383.tif 000230
エタノール（１０ｍＬ）中の５‐［５‐（２‐エチル‐３‐ホルミルフェニル）‐１，３‐チアゾール‐２‐イル］‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７３）（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＬ‐プロリン（４８．９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１５分間攪拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０．１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液に分配し、飽和鹹水で洗浄した。有機相を真空蒸発させた。残渣を、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐Ｌ‐プロリン（Ｅ８１）（２６ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３１０】
実施例８１‐８７
実施例８１で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３１１】
【化２２１】
2013525383.tif 000231
【表８−１】
2013525383.tif 000232
【表８−２】
2013525383.tif 000233
【０３１２】
実施例８８
１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリントリフルオロアセテート（Ｅ８８）
【化２２２】
2013525383.tif 000234
５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（２‐オキソエチル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ７６）（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｌ‐プロリン（３５．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１ｍＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１５分間攪拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルとＨＣｌ水溶液(２Ｍ)に分配した。有機相を飽和鹹水で洗浄し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛２‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］エチル｝‐Ｌ‐プロリン（Ｅ８８）（１１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３１３】
実施例８８‐９２
実施例８８で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３１４】
【化２２３】
2013525383.tif 000235
【表９】
2013525383.tif 000236
【０３１５】
実施例９３
１‐｛３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロピル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｅ９３）
【化２２４】
2013525383.tif 000237
５‐｛５‐［２‐エチル‐３‐（３‐オキソプロピル）フェニル］‐１，３‐チアゾール‐２‐イル｝‐２‐［（１‐メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１１５）（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、３‐アゼチジンカルボン酸（７５．０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１ｍＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１５分間攪拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３６ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルとＨＣｌ水溶液(２Ｍ)に分配した。有機相を濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、１‐｛３‐［３‐（２‐｛３‐シアノ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）‐２‐エチルフェニル］プロピル｝‐３‐アゼチジンカルボン酸（Ｅ９３）（８０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３１６】
実施例９３‐９４
実施例９３で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３１７】
【化２２５】
2013525383.tif 000238
【表１０】
2013525383.tif 000239
【０３１８】
実施例９５
３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸トリフルオロアセテート（Ｅ９５）
【化２２６】
2013525383.tif 000240
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２０）（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（０．２０５ｍＬ、１．３５７ｍｍｏｌ）および２‐プロペン酸エチル（１３６ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を６０℃にて２時間加熱した。この反応溶液を濃縮し、残渣をＮａＯＨ水溶液（４．５２ｍＬ、２．２６２ｍｍｏｌ）で加水分解した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約６．０となるまで中和した。この混合物をＥＡ／ＴＨＦで３回抽出した。１つにまとめた有機層を、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸（Ｅ９５）（１２ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。
【０３１９】
実施例９５‐９６
実施例９５で述べた手順を用いて、以下の実施例を製造することができる。
【０３２０】
【化２２７】
2013525383.tif 000241
【表１１】
2013525383.tif 000242
【０３２１】
実施例９７
４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸トリフルオロアセテート（Ｅ９７）
【化２２８】
2013525383.tif 000243
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中の２‐ブロモ−５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール（Ｄ１０）（１５５ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル４‐｛４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタノエート（Ｄ１２１）（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２９７ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５３８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより１２０℃にて３０分間加熱した。酢酸エチルを添加し、得られた溶液を、水、鹹水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィで精製して、エステルを得た。このエステルを、イソプロパノール／水中のＮａＯＨ（４．６６ｍＬ、２．３２９ｍｍｏｌ）で加水分解し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸（Ｅ９７）（２０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３２２】
実施例９７‐９８
実施例９７で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３２３】
【化２２９】
2013525383.tif 000244
【表１２】
2013525383.tif 000245
【０３２４】
実施例９９
｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝酢酸トリフルオロアセテート（Ｅ９９）
【化２３０】
2013525383.tif 000246
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２２）（８５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ブロモ酢酸エチル（４３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、室温にて１０分間攪拌した。次に、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（５．００ｍＬ）、および水（２ｍＬ）をこの溶液へ添加し、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を中和し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝酢酸（Ｅ９９）（３０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た（白色固体）。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ４９９．２；測定値  ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２５】
実施例１００
３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸（Ｅ１００）
【化２３１】
2013525383.tif 000247
エチル３‐｛４‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパノエート（Ｄ１２３）（２００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、３‐ブロモ‐５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール（Ｄ４３）（１６１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５５．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、リン酸三カリウム（３０７ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。この溶液を、１２０℃で２０分間のＢｉｏｔａｇｅマイクロ波照射用に密封した。得られた溶液に、イソプロパノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を、続いて水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃にて２時間攪拌した。この溶液をＡｃＯＨで中和し、乾燥し、ＤＭＦに溶解し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、３‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝プロパン酸（Ｅ１００）（４０ｍｇ）を得た。
【０３２６】
実施例１００‐１０１
実施例１００で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３２７】
【化２３２】
2013525383.tif 000248
【表１３】
2013525383.tif 000249
【０３２８】
実施例１０２
４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸トリフルオロアセテート（Ｅ１０２）
【化２３３】
2013525383.tif 000250
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中の４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］ピペリジン（Ｄ１２２）（１０８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および４‐ブロモブタン酸エチル（９５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を密封し、室温にて一晩攪拌した。上記溶液へ、イソプロパノール（１０．００ｍＬ）、および水（２ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を密封し、４０℃にて５時間攪拌した。この反応液をＡｃＯＨで中和し、乾燥し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、４‐｛４‐［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］‐１‐ピペリジニル｝ブタン酸（Ｅ１０２）（６２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３２９】
実施例１０２‐１０３
実施例１０２で述べた手順に類似の手順を用いて、以下の実施例を製造した。
【０３３０】
【化２３４】
2013525383.tif 000251
【表１４】
2013525383.tif 000252
【０３３１】
実施例１０４
４‐［３‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐アゼチジニル］ブタン酸トリフルオロアセテート（Ｅ１０４）
【化２３５】
2013525383.tif 000253
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中のエチル４‐｛３‐［２‐エチル‐３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル］‐１‐アゼチジニル｝ブタノエート（Ｄ１３２）（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、５‐（３‐ブロモ‐１，２，４‐チアジアゾール‐５‐イル）‐２‐（２‐メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６０）（９６ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５９ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにより、２０分間１２０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィにより精製して、エステルを得た。このエステルを、イソプロパノール／水中のＮａＯＨで加水分解して、４‐［３‐（３‐｛５‐［３‐シアノ‐４‐（２‐メチルプロピル）フェニル］‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル｝‐２‐エチルフェニル）‐１‐アゼチジニル］ブタン酸（Ｅ１０４）（１２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８７（６Ｈ，ｄ），１．０２（３Ｈ，ｔ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．７５（４Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），４．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ）。  δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓ  理論値  ４８８．２；測定値  ４８９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３２】
実施例１０５
（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）酢酸トリフルオロアセテート（Ｅ１０５）
【化２３６】
2013525383.tif 000254
イソプロパノール（６ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中のエチル（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ペリジニル）アセテート（Ｄ１４５）（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（１．４７６ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を２時間９０℃に加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をｐＨ＝３〜４へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機相を、乾燥し、濃縮し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）酢酸（Ｅ１０５）（５９ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０１（３Ｈ，ｔ），１．２８（６Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｄ），２．８７（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５１３．２；測定値  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３３】
実施例１０６
３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパン酸トリフルオロアセテート
【化２３７】
2013525383.tif 000255
イソプロパノール（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中のエチル３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパノエート（Ｄ１４１）（０．６３ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（２．２６６ｍＬ、１．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を１時間９０℃に加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をｐＨ＝２〜３へ酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、質量分析付きＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製して、３‐（４‐｛［３‐（５‐｛３‐クロロ‐４‐［（１‐メチルエチル）オキシ］フェニル｝‐１，２，４‐チアジアゾール‐３‐イル）‐２‐エチルフェニル］メチル｝‐１‐ピペリジニル）プロパン酸（Ｅ１０６）（８３ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。δＨ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．００（３Ｈ，ｔ），１．２８（６Ｈ，ｄ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ）。δＦ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  理論値  ５２７．２；測定値  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３４】
Ｓ１Ｐ１アッセイ
組換えＥＤＧ１‐ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位およびＧａｌ４‐ＶＰ１６転写因子と連結され、Ｔａｎｇｏ  ＧＰＣＲ‐ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ親細胞株に安定に組み込まれたヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）を含有）、成長培地から回収し、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ）中で継代培養した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間、栄養欠乏状態とし（starved）、回収し、アッセイ培地中に約２００，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。試験化合物はすべて、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、１０点の用量応答曲線が得られるように１００％ＤＭＳＯで調製した。遊離塩基または塩の形態の試験化合物を、Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  １１  Ｂｒａｖｏ  オートメーション（アジレント（Agilent））によって調製し、列２〜１１および１３〜２２のウェルへ添加し；列１２および２３のウェルには、非刺激コントロールとしてＤＭＳＯを添加し、列１および２４のウェルには、無細胞コントロールとしてアッセイ培地を添加した。Ｓ１Ｐ１アゴニストを、刺激コントロールとして行２、列２〜１１のウェルへ添加し、試験化合物を、行２、列１３〜２２、および行３〜１５、列２〜１１／１３〜２２に添加した（行１および１６は空とし、使用しなかった）。溶液としての化合物のアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９０）への添加は、Ｅｃｈｏ（ラボサイト（Labcyte））用量‐応答プログラムを用いて行った（５０ｎＬ／ウェル）。非刺激および無細胞コントロールは、５０ｎＬ／ウェルの純ＤＭＳＯで充填し、ＤＭＳＯ濃度がすべてのアッセイについてプレート全体で確実に一定となるようにした。プレートの列２〜２３の各ウェルへ、５０μＬの細胞懸濁液を添加した（ウェルあたり約１０，０００細胞）。５０μＬのアッセイ培地を、無細胞コントロールの各ウェルへ添加した（列１および２４）。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
１０μＬの６×基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）‐ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４‐ＡＭ）  Ｃａｔ＃  Ｋ１０９６、インビトロジェン社製）を、Ｂｒａｖｏオートメーションを用いて各ウェルへ添加し、プレートを、遮光下、室温にて２時間インキュベートした。最後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ上にて、１つの励起チャネル（４０９ｎｍ）および２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）を用いてプレートの読み取りを行った。
各ウェルについて、バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で除することにより、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を算出した。用量応答曲線は、シグモイド用量‐応答モデルに基づいている。比のデータはすべて、各プレートのポジティブコントロールの最大発光比およびネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて標準化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、曲線フィッティング後にその最大応答が１００％として定められる参照化合物に対して標準化された、相対的応答として定義される。
【０３３５】
本発明の例示化合物は、ｐＥＣ５０＞６を有していた。実施例１〜４、６〜１４、１５、１７〜１９、２１〜２７、２９、３１〜６６、６９、７０、７２〜８０、８３、８４、８７、８８、９０〜９４、９９、および１００〜１０６は、ｐＥＣ５０＞７を有していた。実施例１〜４、６〜１２、１４、１５、１７、１９、２１〜２７、２９、３１〜３５、３７〜４５、４７〜５１、５３〜６５、６９、７０、７２〜７６、７８〜８０、８３、８４、８８、９０〜９４、９９、および１００〜１０４は、ｐＥＣ５０≧８を有していた。実施例１、２、４、６〜１２、１９、２１から２４、２６、２９、３１〜３４、３７〜４１、４３、４８、４９、５１、５４、５６、５７、６０〜６４、６９、７０、７４、８０、９０、９２、および９３は、ｐＥＣ５０＞９を有していた。
【０３３６】
実施例４は、９．４のｐＥＣ５０を有していた。
【０３３７】
Ｓ１Ｐ３アッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  ＥＤＧ３‐Ｇａ１５‐ＮＦＡＴ‐ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞（ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  Ｇａ１５‐ＮＦＡＴ‐ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞株に安定に組み込まれた、ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役型受容体３（ＥＤＧ３）、およびＮＦＡＴ応答エレメントの支配下にあるベータ‐ラクタマーゼレポーター遺伝子、およびプロミスカス（promiscuous）Ｇタンパク質、Ｇａ１５を含有）を、成長培地から回収し、アッセイ培地（９０％  ＤＭＥＭ、１０％  活性炭処理ＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ/ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン）中に約２００，０００細胞／ｍＬの密度で懸濁させた。
試験化合物はすべて、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、１０点の用量応答曲線が得られるように１００％ＤＭＳＯで調製した。遊離塩基または塩の形態の試験化合物を、Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  １１  Ｂｒａｖｏ  オートメーション（アジレント）によって調製し、列２〜１１および１３〜２２のウェルへ添加し；列１２および２３のウェルには、非刺激コントロールとしてＤＭＳＯを添加し、列１および２４のウェルには、無細胞コントロールとしてアッセイ培地を添加した。Ｓ１Ｐ３アゴニストを、刺激コントロールとして行２、列２〜１１のウェルへ添加し、試験化合物を、行２、列１３〜２２、および行３〜１５、列２〜１１／１３〜２２に添加した（行１および１６は空とし、使用しなかった）。溶液としての化合物のアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９０）への添加は、Ｅｃｈｏ（ラボサイト）用量‐応答プログラムを用いて行った（５０ｎＬ／ウェル）。非刺激および無細胞コントロールは、５０ｎＬ／ウェルの純ＤＭＳＯで充填し、ＤＭＳＯ濃度がすべてのアッセイについてプレート全体で確実に一定となるようにした。
プレートの列２〜２３の各ウェルへ、５０μＬの細胞懸濁液を添加した（ウェルあたり約１０，０００細胞）。５０μＬのアッセイ培地を、無細胞コントロールの各ウェルへ添加した（列１および２４）。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
１０μＬの６×基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）‐ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４‐ＡＭ）  Ｃａｔ＃  Ｋ１０９６、インビトロジェン社製）を、Ｂｒａｖｏオートメーションを用いて各ウェルへ添加し、プレートを、遮光下、室温にて２時間インキュベートした。最後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ上にて、１つの励起チャネル（４０９ｎｍ）および２つの発光チャネル（４６０ｎｍおよび５３０ｎｍ）を用いてプレートの読み取りを行った。
各ウェルについて、バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で除することにより、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を算出した。用量応答曲線は、シグモイド用量‐応答モデルに基づいている。比のデータはすべて、各プレートのポジティブコントロールの最大発光比およびネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて標準化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、曲線フィッティング後にその最大応答が１００％として定められる参照化合物に対して標準化された、相対的応答として定義される。
【０３３８】
本発明の例示化合物は、ｐＥＣ５０が６．０３であった実施例３７を除いて、ｐＥＣ５０＜５．７を有していた。本発明の実施例１、３、４、７〜１７、１８、２０、２３〜２９、３１〜３４、３６、３８、３９、４１〜８９、および９１〜１０６は、ｐＥＣ５０＜５．５を有していた。本発明の実施例９、１３〜１６、１８、２０、２８、３６、３８、３９、４２、４６、４７、５０〜５３、５５、５９、６０、６６、７７、８１〜８９、９１、９６〜９８、１００、および１０２〜１０５は、ｐＥＣ５０＜５を有していた。
【０３３９】
実施例４は、ｐＥＣ５０＜５．５を有していた。
【国際調査報告】
2013525383.tif 000260
2013525383.tif 000261
2013525383.tif 000262
2013525383.tif 000263