(57)【要約】  （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの改良された製造方法、並びに前記方法に使用される新規な中間体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビニルマグネシウムクロリドを、適切な溶媒中、塩化銅（Ｉ）と塩化リチウムの混合物に加え、引き続いてプロピレンオキシドを加える工程を含んでなる、４−ペンテン−２−オールの製造方法。
【請求項２】
使用される量が、プロピレンオキシドに対して０．０１モル当量の塩化銅（Ｉ）及び０．０２モル当量の塩化リチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用されるビニルマグネシウムクロリドの量が、プロピレンオキシドに対して１．０モル当量未満であるか、又は１．０モル当量に等しい、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの製造方法であって、
請求項３に記載の方法を行なう工程、
引き続いて：
４−ペンテン−２−オールをテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドの１．０モル当量（プロピレンオキシドに対して）の溶液に加える工程、
生じたテトラヒドロフラン溶液中の４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートを４０％メチルアミン水溶液に加える工程、
生じたＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミン溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物と混合する工程、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンを、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの反応混合物に加えて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンとする工程、を含んでなる、上記製造方法。
【請求項５】
Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸の製造方法であって、
（Ｌ）−（−）−ベンゾイル−酒石酸（Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンに対して０．５モル当量）の溶液を、有機溶媒中のＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの溶液に加える工程を含んでなる、上記製造方法。
【請求項６】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの製造方法であって、
ａ）窒素雰囲気下において、適した有機溶媒中、（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−アルコキシピリジン（１．１モル当量）を、パラジウム源（０．０１モル当量）、ホスフィン配位子（０．２４モル当量）及び塩基（１．５モル当量）と共に混合する工程；
ｂ）水を加え、そしてこの混合物を９０℃に、１５〜２５時間加熱するか、又はしかるべきレベルの変換が達成されるまで加熱する工程；
ｃ）この混合物を冷却し、そして水及び酸を加え、引き続いて０〜７０℃で３〜８時間撹拌する工程；
ｄ）有機溶媒及び酸性水相を分離し、引き続いて有機溶媒で水相を洗浄する工程；
ｅ）塩基を加えることによって水相のｐＨを調整する工程；及び
ｆ）生成物を有機相に抽出し、引き続いてこの有機相を分離する工程；
及び場合により、
ｇ）この有機相をメタルスキャベンジャー又はチャコールで処理する工程；を含んでなる、
上記製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＮ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの製造方法であって、ここで、触媒及びトルエンを一連の連続的バッチ中で再使用し、それによってパラジウム含有トルエン相を、反応器中に保持し、窒素雰囲気下に置き、そしてこのサイクルを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−アルコキシピリジン（5-bromo-3-alkoxoxypyridine）（１．１モル当量）及び塩基（１．５モル当量）を加え、引き続いて工程ｂ）〜ｅ）、又は場合により工程ｂ）〜ｇ）の処理をして、繰り返し行なう、上記製造方法。
【請求項８】
酸が塩酸である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
塩基がアミンである、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１０】
配位子がモノ又はビスホスフィンである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
パラジウム源がＰｄ（ＩＩ）錯体又はＰｄ（０）錯体である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ヘミ−ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの改良された製造方法、及び前記方法中で使用する新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリール置換オレフィン系アミンは、神経ニコチン受容体アゴニストとして、特にアルファ−４／ベータ−２（α４β２）−神経ニコチン受容体アゴニストとして有用である。こうした化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する障害の処置及び予防に有用であることが想定されている。このような障害の例には、例えば、アルツハイマー病、初老性認知症（早期発症型アルツハイマー病）、アルツハイマー型認知症、注意欠陥多動性障害を含む注意欠陥障害、統合失調症、軽度認知機能障害、老年性記憶障害、統合失調症における認知機能不全、及び疼痛がある。
【０００３】
アリール置換オレフィン系アミンの製造については、それぞれ、引用により全体として本明細書中に組み込まれる、特許文献１〜５、並びに特許文献６及び７中に記載されている。
【０００４】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのｐ−ヒドロキシベンゾアート塩の製造については、引用により全体として本明細書中に組み込まれる、特許文献７中に記載されている。
【０００５】
更に（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのｐ−ヒドロキシベンゾアート塩の塩類については、引用により全体として本明細書中に組み込まれる、特許文献８及び９中に記載されている。
【０００６】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのｐ−ヒドロキシベンゾアート塩の多形体については、引用により全体として本明細書中に組み込まれる、特許文献１０中に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，６０３，０１１号
【特許文献２】米国特許第６，９５８，３９９号
【特許文献３】米国特許第６，２７４，６０６号
【特許文献４】米国特許第６，９７９，６９５号
【特許文献５】米国特許第６，４３２，９５４号
【特許文献６】ＰＣＴ ＷＯ２００６／０５３０３９
【特許文献７】ＷＯ２００６／０５３０８２
【特許文献８】ＷＯ ２００７／１３４０３８
【特許文献９】米国特許第６，４３２，９５４号
【特許文献１０】ＷＯ ２００７／１３４０３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の説明：
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンを製造する新規な方法が本明細書中に述べられている。
【０００９】
いくつかの方法工程を改良することができ、この方法によっていくつかの工程の選択性、変換、及び収率が向上し、そして全体の方法の収率が増加することを現在見出した。また、いくつかの工程の反応時間が短縮され、そして不純物のレベルが減少した。
【００１０】
更に、この新規な方法は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの大規模な製造により適している。
【００１１】
この新規な方法は、より大規模製造のためにスケールアップすることが可能であり、かつ再現性があり、そして経済的及び環境的見地からすればより有利であるものと想定される。
【００１２】
また、適切な溶媒中、ビニルマグネシウムクロリドを塩化銅（Ｉ）及び塩化リチウムの混合物に加え、引き続いてプロピレンオキシドを加えることを含んでなる４−ペンテン−２−オールの製造方法が本明細書中で述べられている。
【００１３】
一局面では、使用される量はプロピレンオキシドに対して、０．０１モル当量（mole-equivalent）の塩化銅（Ｉ）及び０．０２モル当量の塩化リチウムである。
【００１４】
別の局面では、使用されるビニルマグネシウムクロリドの量はプロピレンオキシドに対して、１．０モル当量未満か、又は１．０モル当量に等しい。
【００１５】
４−ペンテン−２−オールを製造することと、
４−ペンテン−２−オールをテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドの１．０モル当量（プロピレンオキシドに対して）の溶液に加えることと、
テトラヒドロフラン溶液中の、その結果生じる４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナート（4-penten-2-yl p-toluenesulfonate）を４０％メチルアミン水溶液に加えることと、
その結果生じるＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミン溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物と混合することと、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンを、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンとの反応混合物に加えることを含んでなる、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの製造方法が本明細書中に述べられている。
【００１６】
また、（Ｌ）−（−）−ベンゾイル−酒石酸（Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンに対して０．５モル当量）の溶液を、有機溶媒中、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの溶液に加えることを含んでなる、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸（N-methyl-4-pentene-2-amine di-benzoyl-L-(-)-tartaric
acid）の製造方法が本明細書中に述べられている。
【００１７】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン又は（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの製造方法であって、
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−アルコキシピリジン（１．１モル当量）を、窒素雰囲気下において、適切な有機溶媒中、パラジウム源（０．０１モル当量）、ホスフィン配位子（０．２４モル当量）及び塩基（１．５モル当量）と混和することと、
水を加え、そしてこの混合物を９０℃に、１５〜２５時間加熱するか、又はしかるべきレベルの変換が達成されるまで加熱することと、
この混合物を冷却し、そして水及び酸を加え、引き続いて０〜７０℃で３〜８時間撹拌することと、
有機溶媒及び酸性の水相を分離し、引き続いてこの水相を有機溶媒で洗浄することと、塩基を加えることによって水相のｐＨを調整することと、及び
この生成物を有機相に抽出し、引き続いてこの有機相を分離することと、及び
場合によりこの有機相をメタルスキャベンジャー（metal scavenger）又はチャコール（charcoal）で処理することを含んでなる、前記方法が本明細書中で述べられている。
【００１８】
触媒及びトルエンを一連の連続的バッチ中で再使用する、本明細書中に述べられている手順によるＮ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの製造方法であって、ここで、トルエン相を含むパラジウムを反応器中に保持し、窒素雰囲気下に置き、そしてこのサイクルをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−アルコキシピリジン（5-bromo-3-alkoxoxypyridine）（１．１モル当量）及び塩基（１．５モル当量）を加え、引き続いて工程ｂ）〜ｅ）、又は場合により工程ｂ）〜ｇ）の処理をして、繰り返し行なう、前記Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの更なる製造方法が本明細書中に述べられている。
【００１９】
述べられている方法の一局面では、使用される酸は塩酸である。
【００２０】
述べられている方法の別の局面では、使用される塩基はアミンである。
【００２１】
述べられている方法の別の局面では、ホスフィン配位子はモノ又はジホスフィンである。
【００２２】
述べられている方法の別の局面では、パラジウム源は、Ｐｄ（ＩＩ）錯体又はＰｄ（０）錯体である。
【００２３】
中間体化合物 Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ヘミ−ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩が本明細書中に述べられている。
【００２４】
本発明の一局面は、スキーム１に示されている工程１〜４ａを用いる（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの製造方法に関する。
【００２５】
【化１】
2013528601.tif 000002
【００２６】
スキーム１の工程１：
本発明の一実施態様は、適切な溶媒中、ビニルマグネシウムクロリドを、塩化銅（Ｉ）と塩化リチウムの混合物に加え、その後プロピレンオキシドを加えることによる、４−ペンテン−２−オールの製造方法に関する。
【００２７】
別の実施態様は、工程１によって使用される量が、プロピレンオキシドに対して、０．０１モル当量の塩化銅（Ｉ）及び０．０２モル当量の塩化リチウムである、工程１の製造方法に関する。
【００２８】
更に別の実施態様では、ビニルマグネシウムクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して１．０モル当量である。
【００２９】
グリニャール反応を、ヨウ化銅（ＩＩ）の、塩化銅（Ｉ）及び塩化リチウムの混合物との交換によって改変した。
【００３０】
使用される銅の量は、触媒量、プロピレンオキシドに対して、先の０．１５モル当量から、０．０１モル当量の塩化銅（Ｉ）及び０．０２モル当量の塩化リチウムに減少した。
【００３１】
塩化銅（Ｉ）の量の減少によって、反応工程の間に発生する不純物がより少なくなり、そして不要な生成物がより少なくなり、すなわち、この方法の工程がより環境に優しくなり、そしてこの方法における作業数を減少させ、そして手間のかかるろ過処理を除去することにより製造をより適切にする。
【００３２】
共触媒、塩化リチウムを添加することによって、この製造工程についての変換及び選択性が増大する。
【００３３】
更に、使用されるビニルマグネシウムクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して１．５０モル当量〜１．０２モル当量に減少する。この結果として、工程２におけるｐ−トルエンスルホニルクロリドの必要量がより少ない。
【００３４】
別の利点としては、この反応混合物は銅塩をろ去するような先の方法において述べられている後処理手順を用いることなく次の工程で直接使用することができるということがある。
【００３５】
適切なエーテル溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び１，４−ジオキサンから成る群より選択されうる。
【００３６】
一実施態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００３７】
使用されうる他の銅塩の非限定的な例は、シアン化銅（Ｉ）、塩化リチウムと併用するシアン化銅（Ｉ）、臭化リチウムと併用するシアン化銅（Ｉ）、臭化銅、リチウム２−チエニルシアノクプラート（lithium 2-thienylcyanocuprate）及び臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィドがある。
【００３８】
また更なる局面では、前記工程１における温度は、−２０℃〜１０℃である。通例、反応温度は、約０℃であり、その後プロピレンオキシドが加えられ、そして温度は−１５℃に低下される。
【００３９】
一実施態様では、エナンチオマー、Ｒ−プロピレンオキシドが４−ペンテン−２（Ｒ）−オールを製造するのに使用される。別の実施態様では、エナンチオマー、Ｓ−プロピレンオキシドが４−ペンテン−２（Ｓ）−オールを製造するのに使用される。
【００４０】
スキーム１の工程２：
本発明の一局面は、４−ペンテン−２−オールのマグネシウム塩をテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドの溶液に加えることによる４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートの製造方法であって、その方法では、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して１．０モル当量である、製造方法に関する。
【００４１】
一実施態様では、次に得られた反応混合物を、水とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に移し、引き続いて塩酸などの酸を酸性ｐＨが得られるまで添加し、その後この相を分離し、そして有機相を洗浄し、そして蒸留する。
【００４２】
使用されるｐ−トルエンスルホニルクロリドの量は、プロピレンオキシドに対して１．１モル当量〜１．０モル当量に減少される。また、溶媒は、先の方法のピリジン及び乾燥ジクロロメタンからテトラヒドロフランに変更される。
【００４３】
先の銅塩を除去するのに必要なろ過は、先の工程中で使用される銅がより低い量のため必要ない。
【００４４】
後処理方法は、繰り返して有機相を洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥することから、酸水溶液とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで混合物を分配し（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの水相の１回の追加の抽出を含む）、引き続いてブラインで洗浄し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを蒸留することに変更される。
【００４５】
全製造時間はより短くなった。また、硫酸ナトリウムの使用は、大規模な製造には適切ではない。
【００４６】
更なる実施態様では、方法工程２は、−５〜３０℃の温度で行なわれる。
【００４７】
適切なエーテル溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンから成る群より選択されうる。
【００４８】
一実施態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００４９】
更なる実施態様では、エナンチオマー、４−ペンテン−２（Ｒ）−オールが、（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートを製造するのに使用される。更に別の実施態様では、４−ペンテン−２（Ｓ）−オールが、（Ｓ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートを製造するのに使用される。
【００５０】
スキーム１の工程３：
一局面は、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの製造方法であって、テトラヒドロフラン中の４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートを、メチルアミン（７．３モル当量（プロピレンオキシドに対して））及びテトラヒドロフランの４０％水溶液の還流溶液に徐々に加え、引き続いて有機層を分離及び洗浄することによる、前記製造方法に関する。
【００５１】
一実施態様では、（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートが、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを製造するのに使用される。別の実施態様では、（Ｓ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートが、（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを製造するのに使用される。
【００５２】
溶媒は、先の方法におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからテトラヒドロフランに変更される。後処理溶媒は、エーテルからメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに変更される。
【００５３】
先の方法では、この混合物は、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸留して溶媒の量を減少させる必要がある。こうした工程は改良方法ではもはや必要ない。
【００５４】
こうした変更の効果は、工程３の全反応時間を４８時間から８時間に減少させたということである。
【００５５】
反応温度を上昇させ還流する。
【００５６】
適切なエーテル溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンから成る群より選択されうる。
【００５７】
スキーム１の工程４ａ：
本発明の一局面は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを製造する方法工程４ａであって、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を、工程３で得られた反応混合物に加え、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンを加えて、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを完全に変換させる、前記方法に関する。
【００５８】
更なる実施態様では、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を加え、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンを加えて（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを完全に変換させ、次に水及び塩酸をｐＨ≦２まで加え、引き続いて有機相を分離及び洗浄し、蒸発及び蒸留させることによって製造される。
【００５９】
反応時間は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量を最適にし、そして充填の順番を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをこの溶液に加えることから、この溶液をメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に加えることに変更することによって、１６時間から１時間に減少される。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンをこの反応物に加えて、過剰の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをクエンチする。
【００６０】
一実施態様では、方法工程４ａは室温で行なわれる。
【００６１】
適切な溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び２−メチルテトラヒドロフランから成る群より選択されうる。
【００６２】
一実施態様では、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを製造するのに使用される。別の実施態様では、（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを製造するのに使用される。
【００６３】
方法工程１〜４ａの全収率は、４４％から約５０〜５５％まで増加する。
【００６４】
スキーム１に示されている方法は、２．５ｍ3の体積を有している反応器中で使用されうる。
【００６５】
保護されたペンテン−アミンの代替的製造方法は、スキーム２に示されているようなＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩を製造する手段による。
【００６６】
【化２】
2013528601.tif 000003
【００６７】
スキーム２の工程４ｂ：
一局面では、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩は、（Ｌ）−（−）−ベンゾイル−酒石酸（Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンに対して０．５モル当量）の溶液を、有機溶媒中のＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの溶液に加えることによって製造される。
【００６８】
ある実施態様では、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩は、（Ｌ）−（−）−ベンゾイル−酒石酸（０．５モル当量）の溶液を、有機溶媒中のＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの溶液に加え、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びイソオクタンの１：１の混合物を用いて洗浄し、そして真空下にて乾燥することによって製造される。
【００６９】
一実施態様は、化合物、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩に関する。
【００７０】
Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを加えて沈殿させ、塩を生じさせるのに使用されうる酸には、ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−（＋）−酒石酸があるが、これらに限定されない。一実施態様では、この塩は、ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩である。
【００７１】
更なる実施態様では、方法工程４ｂは室温で行なわれる。
【００７２】
適切な溶媒の非限定的な例は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル及び２−メチルテトラヒドロフラン、２−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソオクタン並びにアセトニトリルから成る群より選択されうる。
【００７３】
別の実施態様では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００７４】
一実施態様では、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンは、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩を製造するのに使用される。別の実施態様では、（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンは、（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩を製造するのに使用される。
【００７５】
この方法は、先に述べられている方法と比較して工程が２つ少なく、油状物ではなくて固形物の塩として、中間体、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが生じる。この方法を使用しない場合には、この油状物（Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン）は以前の方法で述べられているように、アミン保護を行い、蒸留し、精製を行なう必要があった。こうした手間のかかる工程は本明細書中で述べられている方法ではもはや必要ない。
【００７６】
本発明の一実施態様は、スキーム３及びスキーム４に示されている工程を含んでなる、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミンの製造方法に関する。
【００７７】
【化３】
2013528601.tif 000004
【００７８】
スキーム３の工程１：
適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、ビニルマグネシウムクロリドを、塩化銅（Ｉ）と塩化リチウムの混合物に加え、引き続いてプロピレンオキシドを加えることによる４−ペンテン−２−オールの製造；
【００７９】
スキーム３の工程２：
４−ペンテン−２−オールのマグネシウム塩を、テトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドの溶液に加え、次にこの混合物を水とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物に移し、引き続いて塩酸などの酸を酸性ｐＨが得られるまで加え、有機相を分離し、洗浄し、そしてそれを蒸留することによる４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートの製造；
【００８０】
スキーム３の工程３：
テトラヒドロフラン中の４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートを、プロピレンオキシドに対して７．３モル当量の４０％のメチルアミン水溶液及びテトラヒドロフランの還流溶液に徐々に加え、引き続いて有機層を分離し、洗浄することによるＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの製造；
【００８１】
スキーム３の工程４ａ：
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を加え、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンを加えて、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを完全に変換させ、次に水及び塩酸をｐＨ≦２まで加え、引き続いて有機相を分離し、洗浄し、蒸発させ、そして蒸留することによるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの製造：
【００８２】
スキーム３の工程４ｂ：
（Ｌ）−（−）−ベンゾイル−酒石酸の０．５モル当量の溶液を、有機溶媒中のＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミン溶液に加え、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとイソオクタンの１：１の混合物を用いて洗浄し、そして真空下にて乾燥することによるＮ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩の製造：
【００８３】
工程４ａ又は４ｂの生成物は、スキーム３及びスキーム４の工程５、６、７及び８に述べられている方法を用いて最終のアリール置換オレフィン系アミンを製造するのに使用される。
【００８４】
【化４】
2013528601.tif 000005
【００８５】
スキーム４中、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシルなどのＣ1-6アルキルである。一実施態様では、Ｏ−Ｒはイソプロポキシである。別の実施態様では、Ｏ−Ｒはメトキシである。
【００８６】
スキーム４の工程５及び６：
本発明の一実施態様は、下記の工程を含んでなる、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン（生成物）などのアリール置換オレフィン系アミン（Ｉ）の製造のための方法工程５に関する；
ａ）窒素雰囲気下において、適切な有機溶媒中、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−アルコキシピリジン（１．１モル当量）を、パラジウム源（０．０１モル当量）、ホスフィン配位子（０．２４モル当量）及び塩基（１．５モル当量）と共に混和する工程；
ｂ）水を加え、そしてこの混合物を９０℃に、１５〜２５時間加熱するか、又はしかるべきレベルの変換が達成されるまで加熱する工程；
ｃ）この混合物を冷却し、そして水及び、塩酸などの酸を加え、引き続いて０〜７０℃で３〜８時間撹拌する工程；
ｄ）有機溶媒及び酸性（生成物を含む）水性相を分離し、引き続いて有機溶媒で水相を
洗浄する工程；
ｅ）塩基を加えることによって水相のｐＨを調整する工程、及び
生成物を有機相に抽出し、引き続いてこの有機相を分離する工程；
及び場合により、
ｆ）この有機相をメタルスキャベンジャー又はチャコールで処理する工程。
【００８７】
本発明の一実施態様は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミン（Ｉ）の製造方法であって、下記の工程を含んでなる、前記製造方法に関する；
【００８８】
方法工程５の別の非限定的な例は、窒素雰囲気下において、トルエン中でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（１．１モル当量）を、酢酸パラジウム（０．０１モル当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２５モル当量）及びトリエチルアミン（１．５モル当量）と混和するＮ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの製造方法である。この混合物は不活性であり、少量の水を加え、そしてこの混合物を９０℃に加熱し、そしてこの温度で、２０時間にわたって維持するか、あるいはガスクロマトグラフィー分析により決定して、しかるべきレベルの変換が達成されるまで維持する。
【００８９】
この混合物を冷却し、そして水及び塩酸を加える。この反応混合物を０〜７０℃（例えば、４０℃）で５時間撹拌し、その後トルエン及び酸性の（生成物を含む）水相を分離する。この水相をトルエンで洗浄する。水相のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってアルカリ性のｐＨに調整し、そして生成物をトルエン中に抽出する。この相を分離し、そしてトルエン相のパラジウムの量がどうかを分析する。このパラジウム含有量が所定の範囲より低い場合には、この混合物を減圧下にて濃縮すると、生成物であるＮ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが生じる。
【００９０】
パラジウムの含有量が所定の範囲（２０ｐｐｍ以下）より多い場合には、この混合物を、パラジウム含有量を減少させるためにメタルスキャベンジャーで処理し、次いで減圧下にて濃縮すると、生成物であるＮ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが生じる。
【００９１】
Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのこの新規な製造方法は、以前の方法（ＷＯ２００６／０５３０８２）を上回るいくつかの利点を有しており、大規模製造により適している。
【００９２】
特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンではなく、トルエンを使用することによって、より安価であり、より環境的に優しく、その結果より望ましい方法が提供されるという利点を有している。トルエンは水に混和しないので、水及び塩酸を添加した後に２つの相系が得られる。９９％より多いパラジウムがトルエン相内に留まっており、一方、この生成物は酸性の水相内に存在し、そして簡便な相分離によって生成物から大部分のパラジウムが除去される。
【００９３】
その後の溶媒の蒸発の間、生成物内の適切な水の含有量は、トルエンの望ましい共沸混合物によって直ちに得られる。他の溶媒の場合では、次の工程に必要な水の低い含有量に到達するために、溶媒の蒸留を繰り返し行なうことが必要でありうる。
【００９４】
この新規な方法の別の利点は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが過剰に使用される先の方法とは対照的に、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが過剰に使用されることである。
【００９５】
以前の方法では、装置の洗浄に関する問題を発生させることになりうる、パラジウムが反応の終期にＰｄ（０）として沈殿した。過剰の５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを用いることによって、パラジウム触媒が依然として反応の終期に安定なＰｄ（ＩＩ）錯体として残っており、Ｐｄ（０）の沈殿は全く存在しなかった。
【００９６】
過剰の５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを使用することによって、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが低コストであるため、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが過剰に使用されている以前の方法と比較してより安価な方法が提供される。
【００９７】
新規な方法の更に別の利点は、添加剤として水を使用することである。水を添加すると反応速度が増加し、そして適切な触媒活性化を確実にすることによってよりロバスト（robust）な方法が提供される。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、上記に説明されている方法に従ってＮ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを製造する方法であるが、触媒及びトルエンは、一連の連続的なバッチ内で再使用される、前記方法に関する。この方法によって、トルエン相を含むパラジウムを反応器内に維持し、そして窒素雰囲気下に置き、このサイクルを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１モル当量）及び５−ブロモ−３−アルコキシピリジン（5-bromo-3-alkoxoxypyridine）（１．１モル当量）及び塩基（１．５モル当量）を添加し、引き続いて加熱することなどの処理をして、繰り返し行なう。
【００９９】
適切な品質の生成物を得ることできるという条件で、この一連の連続的サイクルを、何回でも所望による回数だけ繰り返して行うことができる。
【０１００】
上記に述べられている一連の連続的バッチにおけるこのパラジウム触媒及びトルエンの再使用は、生成物の所与の量を製造するのに必要であるパラジウム及びトルエンの量がかなり少ないため、この方法のコスト及び環境的な影響の双方を顕著に減少させるという利点を有する。
【０１０１】
一実施態様では、工程５における溶媒は、エーテル、ケトン、芳香族炭化水素、エステル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド又はアルコールから選択される。溶媒の非限定的な例は、トルエン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、ｎ−ブチルアセタート、イソプロピルアセタート、ｔ−ブチルアセタート、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び１−メチル−２−ピロリジノンから成る群より選択されうる。
【０１０２】
一実施態様では、溶媒はトルエンである。
【０１０３】
別の実施態様では、工程５における塩基はアミンである。アミンの非限定的な例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及びトリエタノールアミンからなる群より選択されうる。
【０１０４】
一実施態様では、塩基はトリエチルアミンである。
【０１０５】
更なる実施態様では、工程５における塩基は無機塩基である。無機塩基の非限定的な例は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムでありうる。
【０１０６】
無機塩基の使用は、より安価であり、かつより環境的に優しい方法を提供する利点を有しうる。
【０１０７】
一実施態様では、工程５の塩基及び溶媒は、上記に列挙されている溶媒及び塩基のうちのいずれかの任意の組み合わせである。
【０１０８】
ホスフィン配位子の構造は、所望の生成物の収率に強い影響を及ぼす。この配位子は、ホスフィン（phosphine）、ホスファイト（phosphite）、ホスフィナイト（phosphinite）、又はホスホラミダイト（phosphoramidite）がありうる。別の実施態様では、配位子は、モノ又はビスホスフィンである。配位子の非限定的な例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−メトキシホスフィン、トリ−ｐ−フルオロフェニルホスフィン、ジフェニル−ｏ−トリルホスフィン、ジフェニル−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリ−（２−フリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、ビス−（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス−（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９−ジメチルキサンテン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、トリフェニルホスファイト、ジイソプロピルフェニルホスフィナイト、トリイソプロピルホスファイト、２，８，９−トリメチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）メタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリス−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、及びトリス−（４−メトキシフェニル）ホスフィンから成る群より選択されうる。
【０１０９】
一実施態様では、ホスフィン配位子は、トリ−ｏ−トリルホスフィンである。
【０１１０】
一実施態様では、パラジウム源は、Ｐｄ（ＩＩ）錯体又はＰｄ（０）錯体である。
【０１１１】
Ｐｄ（ＩＩ）錯体の非限定的な例は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｃｌ2Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2及びＰｄ（ＴＦＡ）2、［ＰｄＣｌ2（ｔ−ブチル）2Ｐ（ＯＨ）］2（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ ＰＯＰｄ２）、｛ＰｄＣｌ［（ｔ−ブチル）2Ｐ（Ｏ）］［（ｔ−ブチル）2Ｐ（ＯＨ）］｝2（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ ＰＯＰｄ１）から成る群より選択されうる。
【０１１２】
Ｐｄ（０）錯体の非限定的な例は、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3及びＰｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2から成る群より選択されうる。
【０１１３】
一実施態様では、パラジウム源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
【０１１４】
パラジウム源が更に、［ＰｄＣｌ2（ｔ−ブチル）2Ｐ（ＯＨ）］2、｛ＰｄＣｌ［（ｔ−ブチル）2Ｐ（Ｏ）］［（ｔ−ブチル）2Ｐ（ＯＨ）］｝2、Ｃｌ2Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2、及びＰｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2などのホスフィン配位子を含む実施態様では、追加のホスフィン配位子は自由に選択できる。
【０１１５】
スキャベンジャーの非限定的な例は、SiliCycle SiliaBond-Thiol(商標)、Argonaut TMT、 Polymer Labs TMT、 Johnson Matthey Smopex(登録商標) 234、 Reaxa QuadraPure(商標) MPA、 Reaxa QuadraPure(商標) IMDAZから成る群より選択されうる。
【０１１６】
スキーム４の工程７：
一実施態様では、Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン ４−ヒドロキシベンゾアートは、有機溶媒中、Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び４−ヒドロキシ安息香酸を加えることによって製造される。
【０１１７】
更なる実施態様では、Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン ４−ヒドロキシベンゾアートは、有機溶媒中、Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び４−ヒドロキシ安息香酸を加え、引き続いて沈殿物を単離し、そして洗浄することによって製造される。
【０１１８】
別の実施態様では、有機溶媒はアセトンである。
【０１１９】
一実施態様では、方法工程７は、０℃〜還流温度で行なわれる。
【０１２０】
一実施態様では、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンは、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン ４−ヒドロキシベンゾアートを製造するのに使用される。別の実施態様では、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンは、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン ４−ヒドロキシベンゾアートを製造するのに使用される。
【０１２１】
スキーム４の工程８：
結晶化は、５０℃で４−ヒドロキシ安息香酸を加えることによって制御される。透明な溶液は、場合により、所望の結晶形を誘導するためにシーディングされる場合もありうる。結晶化方法は、反応を−１５℃への冷却から０℃への冷却に変動させ、そして結晶を単離する。
【０１２２】
一実施態様は、スキーム３に示されている（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン ４−ヒドロキシベンゾアートの製造方法に関する
【０１２３】
別の実施態様は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、並びにそのヒドロキシベンゾアート塩などのアリール置換オレフィン系アミン（Ｉ）の大規模製造に関する。
【０１２４】
更なる実施態様は、方法工程１〜７を含んでなる、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミン（Ｉ）の製造方法に関する。
【０１２５】
また、更なる実施態様は、スキーム３の方法工程１〜８を含んでなる、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンなどのアリール置換オレフィン系アミン（Ｉ）のヒドロキシベンゾアート塩の製造方法に関する。
【０１２６】
スキーム４中に示されている方法は、４ｍ3の体積を有する反応器中で使用しうる。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
実施例
本発明は、次の非限定的な実施例によってこれから説明されるが、該実施例において一般に下記の通りである：操作は室温、すなわち、１６〜２５℃の範囲で行なわれた；蒸発は真空下にてロータリーエバポレーターによって行なわれた；クロマトグラフィー（ＧＣ）は、Ultra 2カラムを用いて行なわれた；有する場合、収量は、必ずしも達成できる最大値ではない；一般的に、最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル（ＭＳ）手法によって確認された；質量スペクトルデータは、Waters Micromass ZQを用いて得られた；ＮＭＲ化学シフト値は、デルタスケールによって測定された［４００ＭＨｚのフィールド強度で作動するBruker Avance NMR spectrometerを用いて、プロトン磁気共鳴スペクトルが決定された］；次の略語が用いられた；ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロード；ｄｄ，二重線の二重線；ｄｔ，三重線の二重線；中間体は必ずしも完全に精製したわけではないが、それらの構造及び純度は、ＧＣ及び／又はＮＭＲ分析によって判定された；融点は補正されていない、そしてＤＳＣ、Perkin-Elmer DSC7示差走査熱量計（Differential Scanning Calorimeter）を用いて決定された。
【０１２８】
下記の略語が本明細書中で用いられる：
ＢＭＡＰ           （Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−２−アミノ−ペンタ−４−エン、また（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンとも称される
Ｂｏｃ2Ｏ          二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ2ＮＭｅ        Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン
ＤＭＡＣ           Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＥＡ         Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン
ＤＭＦ             Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑｕｉｖ         モル当量
Ｅｔ3Ｎ            トリエチルアミン
ＧＣ               ガスクロマトグラフィー
ＭＴＢＥ           メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＭ             Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）2    酢酸パラジウム
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ             テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ           ｐ−トルエンスルホニルクロリド
【０１２９】
Ａ）工程１〜４ａ
工程４ａ
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン
ＭＴＢＥ中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの溶液を、ＭＴＢＥ（１１０Ｌ）中のＢｏｃ2Ｏ（１１３ｋｇ，５１８ｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で徐々に入れた。この混合物を、９９．５％を超える（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが消費されるまで（ＧＣを用いる）撹拌した。ＤＭＡＥＡ（１１．５ｋｇ，１３０ｍｏｌ）を、周囲温度で徐々に加え、そしてこの混合物を、９９．５％を超えるＢｏｃ2Ｏが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。水（３７０ｋｇ）を加え、そして塩酸をｐＨ≦２まで加えた。相分離の後、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、溶媒を除去し、更に真空、加熱下にて蒸留、そして加熱すると、表題化合物が生じた（１２５ｋｇ）。
【０１３０】
工程１及び２
出発物質として使用される（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンは、次のように製造された：
塩化銅（Ｉ）（６４５ｇ，６．５２ｍｏｌ）及び塩化リチウム（５５０ｇ，１２．９ｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０Ｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ビニルマグネシウムクロリド（３４９ｋｇ，６３３ｍｏｌ，１６．５％（ＴＨＦ中））を５℃未満の温度を維持しながら、ゆっくり加えた。この混合物を−１５℃に冷却した。ＴＨＦ（９００Ｌ）中のＲ−プロピレンオキシド（３７．８ｋｇ，６５１ｍｏｌ）の冷却溶液を、−１５℃未満に温度を維持しながら、ゆっくり加えた。この反応混合物を、９８．５％を超えるＲ−プロピレンオキシドが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。この混合物をＴＨＦ（４７０Ｌ）中のＴｓＣｌ（１２７ｋｇ，６６４ｍｏｌ）の冷却溶液にゆっくり加えた。この混合物を周囲温度に加熱し、そして９８％を超える４−ペンテン−２（Ｒ）−オールが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。この反応混合物を水（６３０Ｌ）とＭＴＢＥ（２８０Ｌ）の混合物に移した。塩酸をｐＨ≦２．５まで加えた。相分離の後、水相をＭＴＢＥで洗浄した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機相を蒸留し、ＭＴＢＥを除去すると、ＴＨＦ溶液（１９０Ｌ）中の（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートが生じた。次いでＴＨＦ（１２０Ｌ）をこの溶液に加えた。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (d 3H), 2.33 (m 2H), 2.45 (s 3H), 4.65 (m 1H), 5.02 (t 1H), 5.05 (dt 1H), 5.61 (m 1H), 7.34 (d 2H), 7.80 (d 2H)。
13C-NMR (CDCl3) δ 20.3 CH3, 21.6 CH3, 40.7 CH2, 79.4 CH, 118.7 CH2, 127.7 CH, 129.8 CH, 132.2 CH, 134.4 C, 144.6 C。
MS m/z = 240.1。
【０１３１】
工程３
ＴＨＦ中の（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナート（３１０Ｌ）の溶液を、メチルアミンの４０％水溶液（３６９ｋｇ，１１．９ｋｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０Ｌ）の還流溶液に徐々に加えた。この反応混合物を、９９％を超える（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル−ｐ−トルエンスルホナートが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。この混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（３７０Ｌ）を加えると、相分離した。水相をＭＴＢＥで２回洗浄し、そして有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液（２０％）で２回洗浄した。ＭＴＢＥ中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの溶液は、次の工程で使用した。
1H NMR (CD3CN) δ 0.97 (d 3H), 2.04 (m 1H), 2.15 (m 1H), 2.29 (s 3H), 2.53 (m 1H), 5.03 (t 1H), 5.04 (dd 1H), 5.80 (m 1H)。
13C-NMR (CD3CN) δ 19.8 CH3, 34.0 CH3, 41.7 CH2, 55.2 CH, 117.2 CH2, 137.2 CH。
【０１３２】
Ｂ）工程１〜４ｂ
工程４ｂ
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン ジ−ベンゾイル−Ｌ−（−）−酒石酸塩
ＭＴＢＥ（１．３７Ｌ）中の（Ｌ）−（−）−ベンゾイル−酒石酸（０．２０ｋｇ，０．５７ｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたって周囲温度で、ＭＴＢＥ中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１．９０ｋｇ，１．１７ｍｏｌ，６．１％）の溶液に加えた。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この混合物を６時間にわたって０℃に冷却し、そして終夜撹拌した。この結果生じた固形物を単離し、ＭＴＢＥとイソオクタンの１：１の混合物を用いて洗浄し、そして２５℃で真空下にて乾燥すると、表題化合物が生じた（０．２９ｋｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.10 (d 6H), 2.14 (m 2H), 2.33 (s 6H), 2.37 (m 2H), 2.90 (m 2H), 4.95 (d 2H), 4.98 (s 2H), 5.57 (m 2H), 5.63 (s 2H), 7.52 (t 4H), 7.63 (t 2H), 8.01 (d 4H), 9,59 (b 4H)。
13C-NMR (CDCl3) δ 15.2 CH3, 29.2 CH3, 26.5 CH2, 52.9 CH, 75.6 CH, 118.3 CH2, 128.4 CH, 129.3 CH, 130.9 C, 132.8 CH, 133.4 CH, 165.3 C, 170.2 C。
融点＝１４９．４〜１４９．６℃。
【０１３３】
工程１及び２
出発物質として使用される（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンは次のように製造された：
塩化銅（Ｉ）（３．２４ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２．７５ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６４Ｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ビニルマグネシウムクロリド（１．８７ｋｇ，３．５６ｍｏｌ，１６．５％（ＴＨＦ中））を、５℃未満の温度を維持しながら、ゆっくり加えた。この混合物を−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．４１Ｌ）中のＲ−プロピレンオキシド（０．１９ｋｇ，３．２４ｍｏｌ）の冷却溶液を、温度を−１０℃未満に維持しながら、ゆっくり加えた。この反応混合物を、９８．５％を超えるエポキシドが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。この混合物をＴＨＦ（１．７２Ｌ）中のＴｓＣｌ（０．６７ｋｇ，３．４３ｍｏｌ）の冷却溶液にゆっくり加えた。この混合物を周囲温度に加熱し、そして９８％を超える４−ペンテン−２（Ｒ）−オールが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。この反応混合物を、水（２．２８Ｌ）とＭＴＢＥ（１．５４Ｌ）の冷却した混合物に移した。塩酸（６５．５ｇ）を、わずかに酸性ｐＨが得られるまで加えた。相分離の後、水相をＭＴＢＥで洗浄した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機相を蒸留し、ＭＴＢＥを除去すると、ＴＨＦ溶液中の（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートが生じた。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (d 3H), 2.33 (m 2H), 2.45 (s 3H), 4.65 (m 1H), 5.02 (t 1H), 5.05 (dt 1H), 5.61 (m 1H), 7.34 (d 2H), 7.80 (d 2H)。
13C-NMR (CDCl3) δ 20.3 CH3, 21.6 CH3, 40.7 CH2, 79.4 CH, 118.7 CH2, 127.7 CH, 129.8 CH, 132.2 CH, 134.4 C, 144.6 C。
MS m/z = 240.1。
【０１３４】
工程３
ＴＨＦ中の（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナート（１．８０ｋｇ）の溶液を、メチルアミン（２４．３ｍｏｌ，１．８９ｋｇ）の４０％水溶液の還流溶液に徐々に加えた。この反応混合物を、９９％を超える（Ｒ）−４−ペンテン−２−イル ｐ−トルエンスルホナートが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。この混合物を冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１４に調整した。ＭＴＢＥを加えると、相分離した。水相をＭＴＢＥで２回洗浄し、そして有機相を集め、これを塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥すると、３．４７ｋｇの（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンが生じた。
1H NMR (CD3CN) δ 0.97 (d 3H), 2.04 (m 1H), 2.15 (m 1H), 2.29 (s 3H), 2.53 (m 1H), 5.03 (t 1H), 5.04 (dd 1H), 5.80 (m 1H)。
13C-NMR (CD3CN) δ 19.8 CH3, 34.0 CH3, 41.7 CH2, 55.2 CH, 117.2 CH2, 137.2 CH。
【０１３５】
Ｃ）工程５〜８
工程５及び６
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン
トルエン（４３０ｋｇ）及びトリエチルアミン（９５ｋｇ，９３９ｍｏｌ）を、周囲温度で反応器に加えた。撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．４１ｋｇ，６．２８ｍｏｌ）及びトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（４．７７ｋｇ，１５．７ｍｏｌ）を加えた。数回の不活性化（inertations）を行ない、そしてこの混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。ＢＭＡＰ（１２５ｋｇ，６２７ｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１４９ｋｇ，６９０ｍｏｌ）を加え、引き続いて不活性化を繰り返した。水（１．１ｋｇ，６１．１ｍｏｌ）を加え、そして不活性化を繰り返し行なった。この混合物を９０℃に加熱し、そして９７％を超えるＢＭＡＰが消費される（ＧＣを用いる）まで撹拌した。水（３８０ｋｇ）及び塩酸（１８５ｋｇ，１８８２ｍｏｌ）を、４０℃より低い温度で維持して徐々に加えた。この混合物を４０℃に加熱し、そして９９．５％を超える保護された生成物が消費される（ガスクロマトグラフィーを用いる）まで撹拌した。相分離の後、水相をトルエン（２２０ｋｇ）で洗浄した。トルエン（３３０ｋｇ）及び水酸化ナトリウム（９８ｋｇ）水溶液を４０℃より低い温度で維持して、徐々に加えた。この混合物を２０分間撹拌すると、相分離した。有機相を蒸留すると、表題化合物が生じた（１１１ｋｇ，０．４７４ｋｍｏｌ）。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 0.95 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.20 (d, 6H, J = 6.0Hz), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 4.45 (七重線（sept）, 1H, 6.0Hz), 6.06-6.17 (dt, 1H, J = 7.5Hz, 16.0Hz), 6.25 (d, 1H, 16.0Hz), 7.02 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H)。
13C NMR (100 MHz CDCl3) δ 19.7, 21.5, 33.9, 40.3, 54.4, 70.3, 118.7, 128.7, 129.9, 133.5, 137.5, 140.2, 153.8。
【０１３６】
異なる溶媒及び塩基を用いる工程５
１．溶媒としてｎ−ブチルアセタート、塩基としてトリエチルアミン
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのｎ−ブチルアセタートを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水層をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．９２ｇの生成物（ＧＣによる純度７４％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、上記実施例（工程５及び６）の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１３７】
２．溶媒としてメチルイソブチルケトン、塩基としてトリエチルアミン
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μ
ｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのメチルイソブチルケトンを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水層をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．８９ｇの生成物（ＧＣによる純度７４％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１３８】
３．溶媒としてイソプロピルアセタート、塩基としてトリエチルアミン
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのイソプロピルアセタートを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水層をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．９５ｇの生成物（ＧＣによる純度７５％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１３９】
４．溶媒としてトルエン、塩基としてトリエタノールアミン
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、トリエタノールアミン（３．３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのトルエンを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．９３ｇの生成物（ＧＣによる純度７２％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１４０】
５．溶媒としてｎ−ブチルアセタート、塩基としてトリエタノールアミン
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、トリエタノールアミン（３．３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのｎ−ブチルアセタートを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．９１ｇの生成物（ＧＣによる純度７０％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１４１】
６．溶媒としてメチルイソブチルケトン、塩基としてトリエタノールアミン
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、トリエタノールアミン（３．３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのメチルイソブチルケトンを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．９０ｇの生成物（ＧＣによる純度７０％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１４２】
７．溶媒としてトルエン、塩基として酢酸ナトリウム水溶液
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、２３％酢酸ナトリウム水溶液（９．３ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのトルエンを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、３．１７ｇの生成物（ＧＣによる純度６５％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１４３】
８．溶媒としてトルエン、塩基として炭酸カリウム水溶液
５０ｍＬの反応容器に窒素雰囲気下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０４ｍｇ，３４３μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（３．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、２６％炭酸カリウム水溶液（９．０ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）及び９ｍＬのトルエンを加えた。次いでこの混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この混合物を４０℃に冷却し、そして水（９ｍＬ）、引き続いて３７％塩酸（水性）（３．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で４時間撹拌した。相分離の後、生成物を含む水相をトルエン（６ｍＬ）で洗浄した。トルエン（９ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム（水性）を加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。相分離の後、トルエン層を蒸発させると、２．８７ｇの生成物（ＧＣによる純度６４％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、工程５及び６における実施例の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンに一致した。
【０１４４】
工程５．触媒のリサイクルを伴うヘック反応
サイクル１
酢酸パラジウム（１１１ｍｇ，４９６μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３７８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１２．９ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１０．０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を、マグネティック撹拌バーを入れた２５０ｍＬのシュレンクフラスコに加えた。このフラスコを排気し、そして窒素ガスを２回再充填し、引き続いて１分の窒素パージをおこない、次いで９０℃に加熱した。この混合物をこの温度で２２時間撹拌すると、その時点で、ＧＣ分析によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの９８％変換、及びカップリング生成物 Ｎ−ｂｏｃ−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの同時生成（concorrent formation）が示された。この混合物を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）及び３７％塩酸水溶液（１２ｍＬ）を入れ、そしてこの混合物を４０℃で５時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移すと、相分離した。
【０１４５】
サイクル２
トルエン層を含む触媒を、シュレンクフラスコに戻し、そしてトリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１２．９ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１０．０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを排気し、そして窒素ガスを２回再充填し、引き続いて１分の窒素パージをおこない、次いで９０℃に加熱した。この混合物をこの温度で２２時間撹拌すると、その時点で、ＧＣ分析によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの９８％変換、及びカップリング生成物 Ｎ−ｂｏｃ−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの同時生成が示された。次いでこの混合物を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）及び３７％塩酸水溶液（１２ｍＬ）を入れ、そしてこの混合物を４０℃で５時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移すと、相分離した。
【０１４６】
サイクル３
トルエン層を含む触媒を、シュレンクフラスコに戻し、そしてトリエチルアミン（１０．３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１２．９ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（１０．０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを排気し、そして窒素ガスを２回再充填し、引き続いて１分の窒素パージをおこない、次いで９０℃に加熱した。この混合物をこの温度で２２時間撹拌すると、その時点で、ＧＣ分析によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンの９８％変換、及びカップリング生成物 Ｎ−ｂｏｃ−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの同時生成が示された。次いでこの混合物を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）及び３７％塩酸水溶液（１２ｍＬ）を入れ、そしてこの混合物を４０℃で５時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移すと、相分離した。
【０１４７】
この手順を、ＧＣによって判定して生成物収量又は反応速度の減少がない形で９回のサイクルが完結するまで繰り返した。
【０１４８】
工程５．ホスフィン配位子の選別
各３４個の４−ｍＬバイアルに、表１による配位子（モノホスフィンの場合に３８μｍ
ｏｌ、ビスホスフィンの場合に２０μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４．２ｍｇ，１８．７μｍｏｌ）を加えた。次いで３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２００ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（２２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ナフタレン（３０９ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡＣ中の１．５ｍＬのストック溶液を加え、そしてこのバイアルを密封し、９０℃に加熱した。この反応を３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンの完全な変換が達成されるまでモニタリングし、そしてこの混合物をＧＣによって分析し、そして所望の生成物／ナフタレンピーク面積（areas）を決定した。結果を表１に提示する。
【０１４９】
【表１】
2013528601.tif 000006
【０１５０】
【表２】
2013528601.tif 000007
【０１５１】
工程５．アミン塩基の選別
各２０個の４−ｍＬバイアルに、表２による配位子（モノホスフィンの場合に３８μｍｏｌ、ビスホスフィンの場合に２０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．２ｍｇ，１８．７μｍｏｌ）及びアミン（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２００ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（２２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びナフタレン（１１９ｍｇ）を含むトルエン中の１．２ｍＬのストック溶液を加え、そしてこのバイアルを密封し、９０℃に加熱した。この反応を３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンの完全な変換が達成されるまでモニタリングし、そしてこの混合物をガスクロマトグラフィーによって分析し、そして所望の生成物／ナフタレンピーク面積を決定した。結果を表２に提示する。
【０１５２】
【表３】
2013528601.tif 000008
【０１５３】
工程５．パラジウム源の選別
５個の４−ｍＬのそれぞれのバイアルに、表３による触媒（２５μｍｏｌ）を加えた。次いで、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２００ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（２２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びナフタレン（１１９ｍｇ）を含むトルエン中の１．２ｍＬのストック溶液を加え、バイアルを密封し、そして７時間、９０℃に加熱し、次いでＧＣによって分析した。結果を表３に提示する。
【０１５４】
【表４】
2013528601.tif 000009
【０１５５】
工程７及び８
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン ４−ヒドロキシベンゾアート
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン（１１１ｋｇ，０．４７４ｋｍｏｌ）とアセトン（１２００ｋｇ）の混合物を５１℃に加熱した。４−ヒドロキシ安息香酸（８１ｋｇ，０．５８６ｋｍｏｌ）を加え、そして透明な溶液を４５℃に冷却した。この溶液は、場合によりシーディングし（０．４５ｋｇ，１．２１ｍｏｌ）、そして０．５時間撹拌し、結晶化を開始させた。このスラリーを徐々に０℃に冷却し、そして結晶を単離した。このケーキをアセトン（８４０ｋｇ）で洗浄した。アセトン（９３０ｋｇ）を湿った結晶に加え、そしてこのスラリーを５５℃に加熱した。水（１６ｋｇ）を、透明な溶液が得られるまで加えた。この溶液を完全にろ過し（clear filtered）、そして４５℃に冷却し、場合によりシーディングし（０．９０ｋｇ，２．４２ｍｏｌ）、そして０．５時間撹拌し、結晶化を開始させた。このスラリーを徐々に０℃に冷却し、そして結晶を単離した。このケーキをアセトン（８４０ｋｇ）で洗浄し、そして真空下にて７０℃で乾燥すると、表題化合物（１４１ｋｇ）が生じた。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.10 (d, 3H, J = 6.5HZ), 1.26 (d, 6H, J = 6.0Hz), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.71 (七重線（sept）, 1H, J = 6.0Hz), 6.44-6.48 (m, 2H), 6.72-6.78 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.14 (m, 1H)。
13C NMR (100 MHz DMSO-d6) δ 17.9, 31.7, 38.1, 53.8, 69.8, 114.6, 118.1, 125.1, 128.4, 129.7, 131.1, 133.5, 137.6, 139.9, 153.7, 160.5, 168.7。
【０１５６】
工程５におけるCombiPhos触媒使用についての実施例
一連の実験において、工程５における２つのCombiPhos触媒（ＰＯＰｄ１及びＰＯＰｄ２）のどちらかの使用によって、酢酸パラジウムを用いて得られるものと匹敵する収量で、カップリング生成物、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが提供され、しかし異性体副産物はより低いレベルであった。２つの代表的な手順をここに報告する。
【０１５７】
ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ ＰＯＰｄ１の場合：窒素雰囲気下にて、５０ｍＬの反応容器に、｛ＰｄＣｌ［（ｔ−ブチル）2Ｐ（Ｏ）］［（ｔ−ブチル）2Ｐ（ＯＨ）］｝2（５５ｍｇ，５９μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（５．２５ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（６．２０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物を薄層クロマトグラフィーの表示で、カップリング反応が完結する（約１２時間）まで１４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、そして水とジクロロメタンの間で分配した。ジクロロメタン層を濃縮することによって油状物とし、これを６Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と混合した。この混合物を撹拌し、そして薄層クロマトグラフィーの表示で、保護基の除去が完結する（約１時間）まで５５℃で加熱した。５０％水酸化ナトリウム（水性）を、この混合物が強塩基性（ｐＨ＞１１）になるまでゆっくり加え、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を濃縮すると、粘性のある油状物が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析（質量分析検出）によって、こうして製造された（２Ｓ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが９７％の４Ｅ異性体であることが示された。
【０１５８】
ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ ＰＯＰｄ２の場合：窒素雰囲気下にて、５０ｍＬの反応容器に、［ＰｄＣｌ2（ｔ−ブチル）2Ｐ（ＯＨ）］2（３３ｍｇ，４９μｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２．６７ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（３．５０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物を、薄層クロマトグラフィーの表示で、カップリング反応が完結する（約４時間）まで１４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、水で希釈し、そしてけいそう土に通してろ過した。ろ液及びフィルターケーキのジクロロメタンすすぎ液を一緒に振とうし、そしてジクロロメタン層を取り除き、そして濃縮した。この結果生じた油状物を６Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と混合し、そして薄層クロマトグラフィーの表示で、保護基の除去が完結する（約３時間）まで２５℃で撹拌した。５０％水酸化ナトリウム（水性）を、この混合物が強塩基性（ｐＨ＞１１）になるまでゆっくり加え、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を濃縮すると、粘性のある油状物が得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析（質量分析検出）によって、こうして製造された（２Ｓ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが９７％の４Ｅ異性体であることが示された。
【国際調査報告】
2013528601.tif 000010
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