(57)【要約】  本発明は、単独状態及び他のタンパク質との複合体での両方で、第Ｘａ因子の選択的阻害薬として有効な新しいクラスの化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される組成物に関する。本発明の化合物は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠動脈形成術後により引き起される血栓症、急性虚血媒介性脳血管症候群、塞栓性発作、脳血栓、並びに血液凝固問題に伴うヒト及び他の哺乳動物の他の疾患等の疾患の治療及び予防に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ誘導体。  
【化１】
2013521278.tif 000060
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから選択され、
Ｒ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、又は随意にヒドロキシル、カルボン酸、又はカルボン酸エステル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ６は、以下の化合物から選択され、  
【化２】
2013521278.tif 000061
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々独立して、Ｈ、又は随意にヒドロキシル、カルボン酸、又はカルボン酸エステル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから、又は以下の化合物から選択され、  
【化３】
2013521278.tif 000062
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、及びＺ１０は、各々独立して、Ｈ、又は随意にヒドロキシル、カルボン酸、又はカルボン酸エステル基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【請求項２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2013521278.tif 000063
【請求項３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2013521278.tif 000064
【請求項４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2013521278.tif 000065
【請求項５】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2013521278.tif 000066
【請求項６】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2013521278.tif 000067
【請求項７】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2013521278.tif 000068
【請求項８】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2013521278.tif 000069
【請求項９】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2013521278.tif 000070
【請求項１０】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2013521278.tif 000071
【請求項１１】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2013521278.tif 000072
【請求項１２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2013521278.tif 000073
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2013521278.tif 000074
【請求項１４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2013521278.tif 000075
【請求項１５】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2013521278.tif 000076
【請求項１６】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１８】
2013521278.tif 000077
【請求項１７】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１９】
2013521278.tif 000078
【請求項１８】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２０】
2013521278.tif 000079
【請求項１９】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２１】
2013521278.tif 000080
【請求項２０】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２２】
2013521278.tif 000081
【請求項２１】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２３】
2013521278.tif 000082
【請求項２２】
望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための方法であって、治療上有効量の請求項１〜２１の一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記状態が、
急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠動脈形成術後に伴う血栓症、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性発作、脳血栓、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝血異常、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、人工器官の装着に伴う血栓性合併症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
生体試料の血液凝固を阻害するための方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単独で及び他のタンパク質との複合体に構築された際の両方で、強力で高度に選択的な第Ｘａ因子阻害剤である新しいクラスの化合物に関する。別の態様では、本発明は、ヒト及び他の哺乳動物において血液凝固の強力で選択的な阻害薬として有用である新しいクラスの化合物、それらの薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される組成物に関する。更に別の態様では、本発明は、ヒト及び他の哺乳動物の血液凝固障害に関連する疾患を治療するための新しいクラスの作用剤の新しい使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
止血、つまり出血の制御は、外科的手段によるか、又は血管の生理学的状態又は血液凝固に影響を与えることによるかのいずれかで達成にされる。本発明は、特に、血液凝固、及び傷害、炎症、疾患、先天的欠陥、機能不全、又は他の障害後の人体機能の維持におけるその役割に関する。  
【０００３】
トロンビンは、血液凝固を引き起す重要なタンパク質である。  
【０００４】
トロンビンは、フィブリノゲンのフィブリンへの変換を触媒するその能力により、血栓形成に主要な役割を果たす。  
【０００５】
トロンビンの直接的及び間接的阻害剤は、最近まで様々な抗凝固戦略の中心であった。例えば、Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｇ．、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５巻、４１１〜４３６頁（１９９４年）を参照されたい。臨床で現在使用されている幾つかのクラスの抗凝血剤は、トロンビンの直接的又は間接的阻害剤である（ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン等）。  
【０００６】
タンパク質（第Ｘａ因子）を含むプロトロンビナーゼ複合体は、酵素前駆体プロトロンビンを活性トロンビンに変換する。第Ｘａ因子は、セリンプロテアーゼのクラスに属しており、その活性化によりＸタンパク質（因子）から形成される。様々なタンパク質基質及び特定の受容体に作用するトロンビンとは異なり、第Ｘａ因子は、単一の基質、即ちプロトロンビンに作用することが明らかにされている。１個の第Ｘａ因子分子は、最大１３８個のトロンビン分子を生成することができるため、Ｘａタンパク質の直接的阻害剤を、トロンビン形成の阻害剤として、抗凝固戦略における効率的作用剤として使用することができる。従って、Ｘａタンパク質を選択的に阻害する作用剤は、体外診断薬、又は血液凝固に関連する疾患に対する治療薬として有用であり得ることは明白である。  
【０００７】
吸血生物に由来するポリペプチドが、効率的であり、第Ｘａ因子の阻害剤であり得る。米国特許第４，５８８，５８７号には、メキシコヒル、ヘメンテリア・オフィシナリス（Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の唾液の抗凝固活性が記載されている。この唾液の活性作用剤は、ポリペプチド第Ｘａ因子阻害剤アンチスタシン（ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ）（ＡＴＳ）であり、ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる強力で高度に特異的な別の第Ｘａ因子阻害剤は、ヒメダニ、オルニチドルス・モウバタ（Ｏｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓ  ｍｏｕｂａｔａ）の全身抽出物から単離されている。  
【０００８】
以下の文献によると、ポリペプチドではない第Ｘａ因子阻害化合物も調製されている：Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｒ．ら、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、１９巻、３３９−３４９頁（１９８０年）；Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｄ．ら、「ｐ−Ａｍｉｄｉｎｏ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ  ａｎｄ  Ｘａ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５巻、４９２９〜４９３５頁（１９８６年）；Ｈｉｔｏｍｉ，Ｙ．ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  （ＦＵＴ−１７５）  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１５巻、１６４〜１６８頁（１９８５年）；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｊ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、５４巻、２４５〜２５２頁（１９８９年）；Ｋａｍ，Ｃ．Ｍ．ら、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｙｐｓｉｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻、２５４７〜２５５７頁（１９８８年）；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｊ．ら、「Ｃｏｎｚｐａｒｉｓｏｆｚ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ、６３巻、２２０〜２２３頁（１９９０年）等。  
【０００９】
他には、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環式化合物等の低分子有機化合物であり、化合物の２つの官能基が第Ｘａ因子の活性部位の２箇所に結合することができる第Ｘａ因子阻害剤が報告されている。例えば、国際公開第９８／２８２６９号には、末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を有するピラゾール化合物が記載されており、国際公開第９７／２１４３７号には、直鎖又は分岐鎖アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｓ（＝０）２架橋基によりナフタレン基に結合されている塩基性ラジカルにより置換されたベンズイミダゾール化合物が記載されており、国際公開第９９／１０３１６号には、カルボキサミドアルキレンアミノ架橋により３−アミジノフェニル基に結合された４−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンを有する化合物が記載されており、欧州特許第７９８２９５号には、置換又は非置換スルホンアミドにより、アミジノナフチル基に結合された４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基を有する化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，５８８，５８７号
【特許文献２】国際公開第９８／２８２６９号
【特許文献３】国際公開第９７／２１４３７号
【特許文献４】国際公開第９９／１０３１６号
【特許文献５】欧州特許第７９８２９５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｇ．、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｓ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５巻、４１１〜４３６頁（１９９４年）
【非特許文献２】Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｒ．ら、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、１９巻、３３９−３４９頁（１９８０年）
【非特許文献３】Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｄ．ら、「ｐ−Ａｍｉｄｉｎｏ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ  ａｎｄ  Ｘａ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５巻、４９２９〜４９３５頁（１９８６年）
【非特許文献４】Ｈｉｔｏｍｉ，Ｙ．ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  （ＦＵＴ−１７５）  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１５巻、１６４〜１６８頁（１９８５年）
【非特許文献５】Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｊ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、５４巻、２４５〜２５２頁（１９８９年）
【非特許文献６】Ｋａｍ，Ｃ．Ｍ．ら、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ｂａｓｅｄ  Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｙｐｓｉｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻、２５４７〜２５５７頁（１９８８年）
【非特許文献７】Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｊ．ら、「Ｃｏｎｚｐａｒｉｓｏｆｚ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ、６３巻、２２０〜２２３頁（１９９０年）
【非特許文献８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」
【非特許文献９】Ｋｉｒｋ、Ｏｔｈｍｅｒ「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」
【非特許文献１０】「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第３版）
【非特許文献１１】Ｊｏｒｄａｎ，Ｓ．Ｐ．，；Ｗａｘｍａｎ，Ｌ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｅ．；Ｖｌａｓｉｋ，Ｇ．Ｐ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０年、２９巻、１１０９５頁
【非特許文献１２】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９６９年、１８５巻、２６９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
依然として、止血を調節するための有効な治療剤、及び再狭窄及び炎症等の、トロンビンにより誘発される脈管構造における血栓形成及び他の病理学的プロセスを予防及び治療するための有効な治療剤の必要性が存在する。特に、Ｘａタンパク質を選択的に阻害する化合物が必要とされ続けている。トロンビンよりも高次なＸａタンパク質に対する結合性を有する化合物は、良好な生物学的利用能及び／又は溶解度を有する場合、特に好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様は、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ誘導体により表される。  
【００１４】
【化１】
2013521278.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから選択され、
Ｒ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ６は、以下の化合物から選択され、  
【００１５】
【化２】
2013521278.tif 000003
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々独立して、Ｈ、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−ＯＭｅ、又は以下の化合物から選択され、  
【００１６】
【化３】
2013521278.tif 000004
【００１７】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、及びＺ１０は、各々独立して、Ｈ、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するＣ１〜Ｃ６アルキル；または医薬的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物およびそのプロドラッグ誘導体である。  
【００１８】
以下のものからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。  
【００１９】
【化４】
2013521278.tif 000005
【化５】
2013521278.tif 000006
【化６】
2013521278.tif 000007
【化７】
2013521278.tif 000008
【化８】
2013521278.tif 000009
【化９】
2013521278.tif 000010
【化１０】
2013521278.tif 000011
【化１１】
2013521278.tif 000012
【化１２】
2013521278.tif 000013
【化１３】
2013521278.tif 000014
【化１４】
2013521278.tif 000015
【化１５】
2013521278.tif 000016
【化１６】
2013521278.tif 000017
【化１７】
2013521278.tif 000018
【化１８】
2013521278.tif 000019
【化１９】
2013521278.tif 000020
【化２０】
2013521278.tif 000021
【化２１】
2013521278.tif 000022
【化２２】
2013521278.tif 000023
【化２３】
2013521278.tif 000024
【００２０】
本発明の別の態様は、治療上有効量の本発明の化合物を含む、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための医薬組成物により表される。  
【００２１】
医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物である活性成分に加えて、薬学的に許容される担体、溶媒、又は希釈剤を更に含み、それらは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｋｉｒｋ、Ｏｔｈｍｅｒの「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、及び単行本「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第３版）に報告されていている作用剤であってもよい。  
【００２２】
本発明のもう１つの態様は、治療上有効量の式１の化合物を投与することを含む、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための方法により表される。望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態は周知であり、特に、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠動脈形成術後に伴う血栓症、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性発作、脳血栓、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝血異常、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、人工器官の装着に伴う血栓性合併症である。  
【００２３】
及び、本発明の更にもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、生体試料の血液凝固を阻害するための方法により表される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
化学化合物の合成  
【００２５】
【化２４】
2013521278.tif 000025
一般式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な方法により、例えば、対応するアミン（ＩＩ）と、対応するカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）を、  
【００２６】
【化２５】
2013521278.tif 000026
【化２６】
2013521278.tif 000027
【００２７】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、又は他の適切なカップリング剤等の適切なカップリング剤の存在下で結合させることにより合成することができる。アミド結合の形成は、クロロ無水物（ＩＶ）とアミン（ＩＩ）とを反応させるによっても達成することができる。クロロ無水物（ＩＶ）は、ＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３等の適切な試薬を用いて処理することにより、対応するカルボン酸（ＩＩＩ）から得ることができる。  
【００２８】
【化２７】
2013521278.tif 000028
【００２９】
対応するカルボン酸クロロ無水物（ＩＶ）は、アミン（ＩＩ）と容易に反応して、目的化合物（Ｉ）を産出する。  
【００３０】
アミン（ＩＩ）は、適切な条件下で、対応するニトロ化合物（Ｖ）を還元することにより得ることができる。還元剤として、例えば、ＳｎＣｌ２、又はラネーニッケル上での触媒的水和作用を使用することができる。  
【００３１】
【化２８】
2013521278.tif 000029
【００３２】
ニトロ化合物（Ｖ）は、対応するアミン（ＶＩ）及びニトロ置換カルボン酸（ＶＩＩ）から合成することができる。  
【００３３】
【化２９】
2013521278.tif 000030
【００３４】
一般的に、カルボン酸（ＶＩＩ）は、ＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３等の適切な試薬を用いて処理することにより、対応するクロロ無水物（ＶＩＩＩ）に変換される。その後、クロロ無水物（ＶＩＩＩ）を、アミン（ＶＩ）と穏やかに反応させ、ニトロ化合物（Ｖ）が得られる。アミド結合の代替的合成法では、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、及びＣＤＩ等の適切なカップリング剤の存在下で、カルボン酸（ＶＩＩ）をアミン（ＶＩ）と反応させてもよい。  
【００３５】
ほとんどの場合、上述の反応は、非常に穏やかに進行し、収率がよい。しかしながら、幾つかのラジカルの場合、Ｒ５及びＲ６置換カルボン酸（ＩＩＩ）は、アミン（ＩＩ）と反応しない。そのような場合は、アミド結合を穏やかに形成するために、適切な保護基を使用すべきであり、対応する基Ｒ５及びＲ６は、アミド結合形成後に分子に導入すべきである。  
【００３６】
カルボン酸の尿素誘導体（ＩＩＩａ）は、対応するメチル又はエチルアミノエステル（ＸＩ）をＣＤＩで処理し、その後アミンＸ２Ｘ３ＮＨで処理することにより合成することができる。その後、エチル又はメチルエステルは、アルカリ性媒体中で加水分解されて、所望の化合物が得られる。  
【００３７】
【化３０】
2013521278.tif 000031
【００３８】
代替的方法では、アミノ酸（ＩＩＩｂ）は、イソシアナート又はＸ２＝Ｈの場合はシアン酸ナトリウムと反応させることにより、対応する尿素誘導体ＩＩＩｃに変換することができる。  
【００３９】
【化３１】
2013521278.tif 000032
【００４０】
Ｘ２＝Ｈの場合、対応する尿素誘導体（ＩＩＩｃ）は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、及びＥＤＣＩの存在下では、アミン（ＩＩ）と反応しないことに留意すべきであり、従って、まず保護基Ｙを有する保護アミン（Ｉａ）を合成する必要がある。  
【００４１】
【化３２】
2013521278.tif 000033
【００４２】
保護基として、例えば、トリフルオロアセチル基を使用することができる。保護アミン（Ｉａ）は、適切なカップリング剤の存在下でアミン（ＩＩ）と結合させることにより、対応する保護アミノ酸（ＩＩＩｄ）から合成することができる。その後、保護基は、適切な作用剤により除去されるべきであり、トリフルオロアセチル基の場合、ＮａＯＨをこの目的に使用することができる。その後、アミン（Ｉｂ）を、適切な方法により、対応する尿素誘導体（Ｉｃ）に変換することができる。例えば、ＣＤＩ及びアミンＸ２Ｘ３ＮＨでアミン（Ｉｂ）を連続して処理することにより、又はＸ３＝Ｈの場合は、対応するイソシアナートＯＣＮ−Ｚ２で処理することによってである。  
【００４３】
【化３３】
2013521278.tif 000034
【化３４】
2013521278.tif 000035
【００４４】
アミン（Ｉｂ）は、乾燥ＨＣｌガスの存在下で、ニトリルＮＣ−ＣＺ２Ｚ３Ｚ４と反応させることによっても、アミジン（Ｉｄ）に変換することができる。アミニン（ａｍｉｎｉｎｅ）（Ｉｄ）は、適切なアルキルハロゲン化物又はアリールハロゲン化物Ｘ１−Ｈａ１により、又は他の適切な脱離基含有試薬により、更にアルキル化又はアリール化して、アミジン（Ｉｅ）にすることができる。  
【００４５】
【化３５】
2013521278.tif 000036
【００４６】
【化３６】
2013521278.tif 000037
【００４７】
実施例１
反応１
１．９ｇ  ２−ニトロ安息香酸を、塩化カルシウム管を備えた還流冷却器を用いて、２０ｍｌのＳＯＣｌ２中で４時間沸騰させ、得られた溶液を冷却し、ロータリーエバポレータで蒸発させ、無水ＴＨＦで２回再度蒸発させ、残渣を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を、２０ｍｌ  ＴＨＦ中１．５ｇ  ２−アミノ−５−クロロピリジンの撹拌溶液に、３０分間にわたって滴加する。１５時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を３０ｍｌクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液ですすぎ、クロロホルム抽出物を蒸発させ、残渣を、３０〜５０μｍのシリカゲルが充填された４０×１５０ｍｍカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。検出は、ＵＶユニットを用いて２８０ｎｍの波長で実施する。ＵＶ吸収画分を収集し、産物の純度を、クロロホルムでの薄層クロマトグラフィー技術で管理する。産物のＲｆは０．４であり、開始物質２−アミノ−５−クロロピリジンのＲｆは０．７である。クロロホルム中の２−ニトロ安息香酸は、開始位置に留まる（Ｒｆ＜０．１）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアミドの収量は、２．４ｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ２７８、Ｍ＋Ｎａ  ３００。  
【００４８】
反応２
１．５ｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ニトロベンズアミドを、２０ｍｌ酢酸エチルに溶解し、０．３ｍｌ濃ＨＣｌで酸性化された２０ｍｌ水中の４ｇ  ＳｎＣｌ２の溶液と混合する。反応混合物を、１時間激しく撹拌し、沸騰するまで加熱し、更に３時間沸騰させる。その後、反応混合物をろ過し、水性画分をＣＨＣｌ３で抽出し、水性画分に、３０ｍｌの１０％アンモニア水溶液を撹拌しながら添加し、一晩静置して沈殿させる。翌日、沈殿物をろ過し、水及びクロロホルムですすぐ。水性画分をクロロホルムで抽出し、抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された３０×１５０ｍｍカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。検出は、ＵＶユニットを用いて２８０ｎｍの波長で実施し、産物の純度は、クロロホルムでの薄層クロマトグラフィー技術で管理する。産物のＲｆは０．６であり、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミドの収量は、６５０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ２４８、Ｍ＋Ｎａ  ２７０。  
【００４９】
反応３
１ｇ  ４−メチルアミノ安息香酸を、３ｍｌ無水トリフルオロ酢酸と冷却しながら混合する。２時間後、反応混合物を蒸発させ、クロロホルムで再度蒸発させる。残渣をクロロホルムに溶解し、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された３５×１５０ｍｍカラムに負荷する。副産物をクロロホルムで溶出し、目的産物を、１％酢酸が添加された９：１のクロロホルム／イソプロパノール混合液で溶出する。４−メチルアミノ安息香酸の収量は、７００ｍｇである。Ｒｆは、０．２〜０．４である。陰イオンでの質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ−１  ２４６。  
【００５０】
反応４
３０００ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド、２５０ｍｇ  ４−メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタート、及び２５０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦと混合し、３日間撹拌する。その後、混合物を蒸発させ、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２５×１５０ｍｍカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］ベンズアミドの収量は、４３０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４７７、Ｍ＋Ｎａ  ４９９。  
【００５１】
反応５
４００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル−（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）−アミノ］ベンズアミドを、５ｍｌイソプロパノールに溶解し、２ｍｌの１０％ＮａＯＨを添加する。反応混合物を３時間撹拌し、その後過剰アルカリを、５％ＨＣｌ水溶液で中和し、反応混合物を蒸発させ、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２５×１５０ｍｍカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）アミノ］ベンズアミドの収量は、３２０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ３８１、Ｍ＋Ｎａ  ４０３。  
【００５２】
反応６
３００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル−アミノフェニルカルボニル）アミノ］ベンズアミドを、５ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物に、激しく撹拌しながらＮａＨＣＯ３を添加する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。通常、この手順には、約０．５ｇのＮａＨＣＯ３が必要である。過剰分をＨＣｌで中和した際に得られた溶液を、５ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルム抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０ｍｍカラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水ですすぎ、その後０から５０％のエチルアルコールの勾配を用いた溶出を、１％酢酸のバックグラウンドに対して実施する。産物の収量は、約３０％エチルアルコール毎である。純度管理は、９：１のジオキサン／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術を用いて実施する。Ｒｆ＝０．２。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−エタンイミドイル−メチルアミノフェニルカルボニル）アミノ］ベンズアミドの収量は、２００ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４２２、Ｍ＋Ｎａ  ４４４。  
【００５３】
【化３７】
2013521278.tif 000038
【００５４】
実施例２
実施例１と同様に、実施例１の反応１に記載の手順に従って、８００ｍｇ  ５−メチル−２−ニトロ安息香酸から、６５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−ニトロベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．４５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ２９２、Ｍ＋Ｎａ  ３１４。  
【００５５】
実施例１の反応２に記載の手順に従って、６００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−ニトロベンズアミドから、３５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．６５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ２６２、Ｍ＋Ｎａ  ２８４。  
【００５６】
実施例１の反応４に記載の手順に従って、３００ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド及び２５０ｍｇ  ４−メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタートから、４３０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−メチル−ベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム）。正荷電イオンでの質量スペクトル  ｍ＋Ｈ  ４９１。  
【００５７】
トリフルオロアセチルの除去は、実施例１の反応５に記載の手順に従って実施する。４００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）−アミノ］−５−メチル−ベンズアミドから、３００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）アミノ］５−メチルベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ３９５、Ｍ＋Ｎａ  ４１７。  
【００５８】
アミジンの合成は、実施例１の反応６に記載の手順に従って実施する。反応には、２５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）−アミノ］−５−メチルベンズアミドを用いる。この反応により、１３０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−エタンイミドイル−メチル−アミノフェニルカルボニル）アミノ］５−メチルベンズアミドを得る。９：１のジオキサン／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ。Ｒｆ＝０．２（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４３６、Ｍ＋Ｎａ  ４５８。  
【００５９】
【化３８】
2013521278.tif 000039
【００６０】
実施例３
実施例１と同様に、実施例１の反応１に記載の手順に従って、９００ｍｇ  ５−クロロ−２−ニトロ安息香酸から、７５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−ニトロベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．３（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ３１２、Ｍ＋Ｎａ  ３３４。  
【００６１】
実施例１の反応２に記載の手順に従って、７００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−２−ニトロベンズアミドから、３５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．６（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ２８２、Ｍ＋Ｎａ  ３０４。  
【００６２】
実施例１の反応４に記載の手順に従って、３００ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミド及び２５０ｍｇ  ４−メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタートから、４３０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−クロロ−ベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５１１、Ｍ＋Ｎａ  ５３３。  
【００６３】
トリフルオロアセチルの除去は、実施例１の反応５に記載の手順に従って実施する。４００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−クロロ−ベンズアミドから、３００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−クロロベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．４５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４１５、Ｍ＋Ｎａ  ４３７。  
【００６４】
アミジンの合成は、実施例１の反応６に記載の手順に従って実施する。反応には、２５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）−アミノ］−５−クロロベンズアミドを用いる。この反応により、１３０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−エタンイミドイル−メチル−アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−クロロベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．２（９：１のジオキサン／アンモニア水溶液）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４５６、Ｍ＋Ｎａ  ４７８。  
【００６５】
【化３９】
2013521278.tif 000040
【００６６】
実施例４
実施例１と同様に、実施例１の反応１に記載の手順に従って、１．５ｇ  ５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸から、１．１ｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ３０８、Ｍ＋Ｎａ  ３３０。  
【００６７】
実施例１の反応２に記載の手順に従って、１ｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミドから、３００ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．７（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ２７８、Ｍ＋Ｎａ  ３００。  
【００６８】
実施例１の反応４に記載の手順に従って、２５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシベンズアミド及び２２０ｍｇ  ４−メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタートから、３１０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−メトキシベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．６（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５０７、Ｍ＋Ｎａ  ５２９。  
【００６９】
トリフルオロアセチルの除去は、実施例１の反応５に記載の手順に従って実施する。２８０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（トリフルオロアセチル）アミノフェニルカルボニル）−アミノ］−５−メトキシベンズアミドから、２００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）アミノ］５−メトキシベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４１１、Ｍ＋Ｎａ  ４３３。  
【００７０】
アミジンの合成は、実施例１の反応６に記載の手順に従って実施する。反応には、１７０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）−アミノ］−５−メトキシベンズアミドを用いる。この反応により、１１０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−エタンイミドイル−メチル−アミノフェニルカルボニル）アミノ］５−メトキシベンズアミドを得る。Ｒｆ＝０．２（９：１のジオキサン／アンモニア水溶液）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４５２、Ｍ＋Ｎａ  ４７４。  
【００７１】
【化４０】
2013521278.tif 000041
【００７２】
実施例５
反応１
１ｇアミノサリチル酸を、２０ｍｌジオキサン水溶液に溶解する。溶液に、９００ｍｇ  ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート、及び３ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。２４時間後、反応混合物を蒸発させ、４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノサリチル酸を、エタノールからの再結晶化（ｒｅｃｒｕｓｔａｌｌｉｘａｔｉｏｎ）により精製する。収量は、１．１ｇである。  
【００７３】
反応２
０．５ｇ  ４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノサリチル酸、０．６ｇ  Ｎ−（３−クロロプロピル）−アセトアミド、及び０．５ｇ  Ｋ２ＣＯ３の混合物を１１０℃に加熱し、１時間後に反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を蒸発させ、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された３０×１５０ｍｍカラムに負荷し、産物を、９：１のクロロホルム／エタノール混合液で溶出する。Ｒｆ＝０．５（９：１のクロロホルム／エタノール）。２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸の収量は、４００ｍｇである。  
【００７４】
反応３
３７０ｍｇ  ２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸を、３ｍｌエタノールに溶解させ、１００μｌの１０％ＨＣｌを添加する。２時間後、反応混合物を蒸発させ、産物を、エタノールからの再結晶化により精製する。Ｒｆ＝０．４５（９：１のクロロホルム／エタノール）。２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−アミノ安息香酸の収量は、３００ｍｇである。  
【００７５】
反応４
２７０ｍｇ  ２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−アミノ安息香酸を、３００μｌの４０％ホルムアルデヒド、２ｍｌ水中４００ｍｇのＮａＯＨ溶液、及び４００ｍｇ亜鉛粉末と混合する。反応混合物を撹拌し、６０℃で４時間静置させ、その後それをろ過し、沈殿物をエタノール水溶液ですすぎ、ろ過液をＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５にまで酸性化し、蒸発させ、残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２５×１５０ｍｍカラムに負荷する。産物を、９：１のクロロホルム／エタノールで溶出する。Ｒｆ＝０．５。２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−メチルアミノ）安息香酸の収量は、１５０ｍｇである。  
【００７６】
反応５
１３０ｍｇ  ２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−メチルアミノ）安息香酸を、５００ｍｇ  ＮａＯＨを含有する２ｍｌエタノール水溶液に溶解する。混合物をアンプルに密閉し、それを１０時間１００℃に加熱する。アンプルを冷却し、開封し、過剰なアルカリを、希釈ＨＣｌで中和してｐＨ８〜９にし、その後得られた溶液を蒸発させる。残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２０×１５０カラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Ｒｆ＝０．３。２−［３−アミノプロポキシ］−４−（メチルアミノ）安息香酸の収量は、１００ｍｇである。  
【００７７】
反応６
９０ｍｇ  ２−［３−アミノプロポキシ］−４−（メチルアミノ）安息香酸を、１ｍｌ無水トリフルオロ酢酸と混合する。１時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２０×１５０ｍｍカラムに負荷する。産物を、９：１のクロロホルム／エタノール系で溶出する。２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル−（メチル）アミノ］安息香酸の収量は、１００ｍｇである。  
【００７８】
反応７
８０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｗ）−２−イル）ベンズアミド、１００ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル−（メチル）アミノ］安息香酸、及び８０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦ中に混合し、４８時間撹拌し続ける。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］フェニル−カルボニルアミノ｝ベンズアミドの収量は、８０ｍｇである。  
【００７９】
反応８
７０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］フェニルカルボニルアミノ］ベンズアミドを、１００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ及び１ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−フェニルカルボニルアミノ］−ベンズアミドの収量は、５５ｍｇである。  
【００８０】
反応９
５０ｍｇ  （Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−フェニルカルボニルアミノ］ベンズアミドを、２ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌの中和後に得られた溶液を、５ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、その後それを中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後１％酢酸のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物は、およそ３０％又はエチルアルコール毎に産出される。純度管理は、８：２のイソプロパノール／アンモニア水溶液系のＴＬＣ技術で実施する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（エタンイミドイルメチルアミノ）−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニル−アミノ］ベンズアミドの収量は、２０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４９５、Ｍ＋Ｎａ  ５１７。  
【００８１】
【化４１】
2013521278.tif 000042
【００８２】
実施例６
反応１
９５ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド、１２０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］安息香酸、及び８０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦと混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ−２−（３−トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、８５ｍｇである。  
【００８３】
反応２
８０ｍｇ  Ｎ−（クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）２−（３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、１００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び１ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのＴＬＣ技術で精製する。産物を塩化メチレン（ｍｅｔｈｙｌｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミド収量は、６５ｍｇである。  
【００８４】
反応３
６０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、２ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌを中和した際に得られた溶液を、５ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、１％ＮａＯＨ水溶液で滴定してｐＨ＝９にする。溶液を２５℃で３時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２−×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、およそ３０％のエチルアルコール毎である。純度は、８：２のイソプロパノール／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−エタンイミドイルメチルアミノ）−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニル−アミノ］−５−メチル−ベンズアミドの収量は、３０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５０９、Ｍ＋Ｎａ  ５３１。  
【００８５】
【化４２】
2013521278.tif 000043
【００８６】
実施例７
反応１
９５ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミド、９０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチルアミノ）安息香酸、及び８０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦと混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、８５ｍｇである。  
【００８７】
反応２
８０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドを、１００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び１ｍｌエタノール混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、６５ｍｇである。  ６０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニル−カルボニル−アミノ］−５−クロロベンズアミドを、２ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌを中和した際に得られた溶液を、５ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後１％酢酸のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約３０％エチルアルコール毎である。純度は、８：２のイソプロパノール／アンモニア水溶液系のＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（エタンイミドイルメチルアミノ）−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、３０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５２８、Ｍ＋Ｎａ  ５５０。  
【００８８】
【化４３】
2013521278.tif 000044
【００８９】
実施例８
反応１
９０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシベンズアミド、１００ｍｇ  ２−［３−トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチルアミノ）］安息香酸、及び９０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦと混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メトキシベンズアミドの収量は、８５ｍｇである。  
【００９０】
反応２
８０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メトキシベンズアミドを、１００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び１ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残基を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メトキシベンズアミドの収量は、６５ｍｇである。  
【００９１】
６０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メトキシベンズアミドを、２ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷で冷却し、それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物に、気体発生が止まるまでＮａＨＣＯ３を添加する。過剰ＨＣｌを中和した際に得られた溶液を、５ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、その後溶液を中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物の収量は、約３０％エチルアルコール毎である。純度は、８：２のイソプロパノール／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）２−［４（エタンイミドイルメチルアミノ）−２−（３−アミノプロポキシ）フェニルカルボニル−アミノ］−５−メトキシベンズアミドの収量は、３０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５２５、Ｍ＋Ｎａ  ５４７。  
【００９２】
【化４４】
2013521278.tif 000045
【００９３】
実施例９
反応１
１．５ｇ  ４−メチルアミノ−６−フルオロサリチル酸を、２０ｍｌジオキサン水溶液に溶解する。溶液に、２ｇ  ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート、及び３ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。２４時間後、反応混合物を蒸発させ、４−ｔｅｒｔブトキシカルボニル（メチルアミノ）−６−フルオロサリチル酸を、エタノールからの再結晶化により精製する。収量は、１．６ｇである。  
【００９４】
反応２
１．５ｇ  ４−４−ｔｅｒｔブトキシカルボニル（メチルアミノ）−６−フルオロサリチル酸、１．６ｇ  Ｎ−（３−クロロプロピル）−トリフルオロアセトアミド、及び１．５ｇ  Ｋ２ＣＯ３の混合物を１１０℃に加熱し、１時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された３０×１５０カラムに負荷し、産物を、９：１のクロロホルム／エタノール混合液で溶出する。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム／エタノール混合液）。２−［３−（トリフルオロアセトアミノ）プロポキシ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−６−フルオロ安息香酸の収量は、３９０ｍｇである。  
【００９５】
反応３
３７０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセトアミノ）プロポキシ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−６−フルオロ安息香酸を、３ｍｌエタノールに溶解し、１００μｌの１０％ＨＣｌを添加する。２時間後、反応混合物を蒸発させ、産物を、エタノールからの再結晶化により精製する。Ｒｆ＝０．４５（９：１のクロロホルム／エタノール）。２−［３−トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−メチルアミノ−６−フルオロ安息香酸の収量は、２８０ｍｇである。  
【００９６】
反応４
２７０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアミノ）プロポキシ］−４−メチルアミノ−６−フルオロ安息香酸を、１ｍｌ無水トリフルオロ酢酸と混合する。１時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２０×１５０カラムに負荷し、産物を、９：１のクロロホルム／エタノール混合液で溶出する。２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル−（メチル）アミノ］−６−フルオロ安息香酸の収量は、２８０ｍｇである。  
【００９７】
反応５
２５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド、２８０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］−６−フルオロ安息香酸、及び３００ｍｇ  ＥＤＣＩを、２ｍｌ  ＴＨＦと混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、その中にシリカゲルを有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、２７０ｍｇである。  
【００９８】
反応６
２５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、３００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び２ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、１６０ｍｇである。  
【００９９】
反応７
１５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、５ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、その後それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌを中和した際に得られた溶液を、１０ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約３０％エチルアルコール毎である。産物純度は、３：５：２のアセトニトリル／ジオキサン／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（エタンイミドイルメチルアミノ）−２−（３−アミノプロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、７０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５２７、Ｍ＋Ｎａ  ５４９。  
【０１００】
【化４５】
2013521278.tif 000046
【０１０１】
実施例１０
反応１
２５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミド、２９０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］−６−フルオロ安息香酸、及び２８０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦと混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルが充填されたカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノ−２−（３−（トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、２７０ｍｇである。  
【０１０２】
反応２
１８０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノ−２−（３−トリフルオロアセチルアミノ）プロポキシ）６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドを、４００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ及び２ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノプロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、１６０ｍｇである。  
【０１０３】
反応３
１５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−アミノ−プロポキシ）−６−フルオロフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドを、５ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌの中和後に得られた溶液を、１０ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後１％酢酸水溶液に対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約３０％エチルアルコール毎である。産物純度は、３：５：２のアセトニトリル／ジオキサン／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．５。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−フルオロ−４（エタンアミドイルメチルアミノ）フェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、６０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５４７、Ｍ＋Ｎａ  ５６９。  
【０１０４】
【化４６】
2013521278.tif 000047
【０１０５】
実施例１１
反応１
０．５ｍｇ  ４−メチルアミノ−２−フルオロ安息香酸を、１ｍｌ無水トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｈｈｙｄｒｉｄｅ）と混合する。１時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２０×１５０カラムに負荷する。産物を、９：１のクロロホルム／エタノール系で溶出する。２−フルオロ−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］安息香酸の収量は、４７０ｍｇである。  
【０１０６】
反応２
４５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド、４８０ｍｇ  ２−フルオロ−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］安息香酸、及び５００ｍｇ  ＥＤＣＩを、３ｍｌ  ＴＨＦ中に混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノフェニルカルボニルアミノ］５−メチルベンズアミドの収量は、４７０ｍｇである。  
【０１０７】
反応３
４５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノフェニルカルボニルアミノ］５−メチルベンズアミドを、３００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び３ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．２。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、３８０ｍｇである。  
【０１０８】
反応４
３５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、５ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷で冷却し、それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌの中和後に得られた溶液を、１０ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約３０％エチルアルコール毎である。産物純度は、９：１のジオキサン／アンモニア水溶液系のＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．２。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−エタンイミドイル（メチル）アミノ）フェニルカルボニルアミノ］５−メチルベンズアミドの収量は、１６０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４５４、Ｍ＋Ｎａ  ４７６。  
【０１０９】
【化４７】
2013521278.tif 000048
【０１１０】
実施例１２
反応１
３５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミド、３７０ｍｇ  ２−フルオロ−４−［トリフルオロ−アセチル（メチルアミノ）］安息香酸、及び３９０ｍｇ  ＥＤＣＩを、２ｍｌ  ＴＨＦ中に混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、３７０ｍｇである。  
【０１１１】
反応２
３５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−トリフルオロアセチル（メチル）アミノフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドを、３００μｌのＮａＯＨ水溶液及び３ｍｌエタノール混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、３２０ｍｇである。  
【０１１２】
反応３
３００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−メチルアミノフェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドを、５ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を何回かに分けて新たに添加する。過剰ＨＣｌの中和後に得られた溶液を、１０ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯｈで滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２−×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、その後酢酸水溶液のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約３０％エチルアルコール毎である。産物純度は、９：１のジオキサン／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．２。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［２−フルオロ−４−（エタンイミドイル（メチル）アミノ）フェニルカルボニルアミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、１４０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４７４、Ｍ＋Ｎａ  ４９６。  
【０１１３】
【化４８】
2013521278.tif 000049
【０１１４】
実施例１３
反応１
９０ｍｇ  ２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−（メチルアミノ）安息香酸を、１ｍｌ無水トリフルオロ酢酸と混合する。１時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された２０×１５０カラムに負荷する。産物を、９：１のクロロホルム／エタノール系で溶出する。２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）］安息香酸の収量は、１００ｍｇである。  
【０１１５】
反応２
９０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド、９５ｍｇ  ２−［３−（アセチルアミノ）プロポキシ］−４−［トリフルオロアセチル（メチル）アミノ］安息香酸、及び８０ｍｇ  ＥＤＣＩを、１ｍｌ  ＴＨＦ中に混合し、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、８０ｍｇである。  
【０１１６】
反応３
７０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロアセチル（メチル）アミノ）−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、１００μｌの３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及び１ｍｌエタノールの混合液に溶解し、１時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Ｒｆ＝０．４。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、５５ｍｇである。  
【０１１７】
反応４５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−メチルアミノ−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドを、２ｍｌアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥ＨＣｌガスを通気する。３０分後、溶液を冷蔵庫に配置し、５℃で４８時間静置させる。その後、反応混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、ＮａＨＣＯ３を新たに添加する。過剰ＨＣｌの中和後に得られた溶液を、５ｍｌの水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、ｐＨ＝９になるまで１％ＮａＯＨ水溶液で滴定する。溶液を２５℃で３時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２（ＲＰ２）が充填された２０×２５０カラムに負荷する。カラムを１００ｍｌの水で洗浄し、１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対して０から５０％のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約３０％エチルアルコール毎である。産物純度は、９：１のジオキサン／アンモニア水溶液系でのＴＬＣ技術で管理する。Ｒｆ＝０．３。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（エタンイミドイルメチルアミノ）−２−（３−（アセチルアミノ）プロポキシ）フェニルカルボニルアミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、２０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５５１、Ｍ＋Ｎａ  ５７３。  
【０１１８】
【化４９】
2013521278.tif 000050
【０１１９】
実施例１４
反応１
１００ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−メチルベンズアミド及び１５０ｍｇシアン酸ナトリウムを、１ｍｌ  ＴＨＦ中に混合し、３００μｍの酢酸を添加する。反応混合物を２４時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物をクロロホルムで溶出する。Ｒｆ＝０．２５（クロロホルム）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−カルバモイル（メチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、７０ｍｇである。  
【０１２０】
反応２
６０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−カルバモイル（メチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−メチルベンズアミドを、２ｍｌ  ＴＨＦに溶解し、溶液に２００μｌ硫酸ジメチルを添加する。反応混合物を２４時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフ分離にかける。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−（イミノ（メトキシ）メチル）（メチル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］５−メチルベンズアミドを、クロロホルムで溶出する。収量は、４０ｍｇである。Ｒｆ＝０．４（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４５２、Ｍ＋Ｎａ  ４７４。  
【０１２１】
【化５０】
2013521278.tif 000051
【０１２２】
実施例１５
反応１
２５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニル−カルボニル）アミノ］−５−メチルベンズアミド、２９０ｍｇ  ４−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩、及び１３０μｌ  トリエチルアミンを、アセトニトリル中に混合し、６０℃で２４時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、逆相Ｃ２のクロマトグラフィー技術で分離する。産物を、１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対するエタノール勾配で溶出する。２−［４−カルバムイミドイルメチルアミノ］フェニルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）５−メチルベンズアミドの収量は、１５０ｍｇである。  
【０１２３】
反応２
１２０ｍｇ  ２−［４−カルバムイミドイルメチルアミノ］フェニルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）５−メチルベンズアミドを、２ｍｌ  ＴＨＦに溶解し、１００μｌヨウ化メチル及び１５０ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３を添加する。反応混合物を５０℃に加熱し、１０時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、逆相Ｃ２のクロマトグラフィー技術で分離する。２−［４−（メチル（Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−アミノ）］フェニルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミドの収量は、７０ｍｇである。Ｒｆ＝０．３（８：２のジオキサン／アンモニア水溶液）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４５１、Ｍ＋Ｎａ  ４７３。  
【０１２４】
【化５１】
2013521278.tif 000052
【０１２５】
実施例１６
反応１
２５０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチルアミノフェニル−カルボニル）アミノ］−５−クロロベンズアミド、２９０ｍｇ  ４−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩、及び１３０μｌトリエチルアミンを、アセトニトリル中に混合し、６０℃で２４時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、逆相Ｃ２のクロマトグラフィー技術で分離する。産物を、１％酢酸水溶液のバックグラウンドに対するエタノール勾配で溶出する。２−［４−カルバムイミドイルメチルアミノ］フェニルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）５−クロロベンズアミドの収量は、１５０ｍｇである。  
【０１２６】
反応２
１２０ｍｇ  ２−［４−カルバムイミドイルメチルアミノ］フェニルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）５−クロロベンズアミドを、２ｍｌ  ＴＨＦに溶解し、１００μｌヨウ化メチル及び１５０ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３を添加する。反応混合物を５０℃に加熱し、１０時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相Ｃ２のクロマトグラフィー技術で分離する。２−［４−（メチル（Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−アミノ）］フェニルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）５−クロロベンズアミドの収量は、７０ｍｇである。Ｒｆ＝０．３（８：２のジオキサン／アンモニア水溶液）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４７１、Ｍ＋Ｎａ  ４９３。  
【０１２７】
【化５２】
2013521278.tif 000053
【０１２８】
実施例１７
反応１
１０ｍｌ  ＴＨＦ中７５０ｍｇの４−メチルアミノ安息香酸溶液に、７００μｌイソシアン酸メチルを添加する。反応混合物を７２時間室温で撹拌し、蒸発させ、水で再蒸発させた。産物を、イソプロパノールから再結晶化する。４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］安息香酸の収量は、７００ｍｇである。  
【０１２９】
反応２
２ｍｌ  ＴＨＦ中の３００ｍｇ  ４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］安息香酸、２５０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミド、及び３００ｍｇ  ＥＤＣＩを、７２時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。カラムをクロロホルムで洗浄し、その後９：１のクロロホルム／エタノールで洗浄する。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４メチル（メチルカルバモイル）アミノフェニルカルボニル）アミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、２８０ｍｇである。Ｒｆ＝０．３（８：２のジオキサン／アンモニア水溶液）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４７２、Ｍ＋Ｎａ  ４９４。  
【０１３０】
【化５３】
2013521278.tif 000054
【０１３１】
実施例１８
２ｍｌ  ＴＨＦ中の２４０ｍｇ  ４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］安息香酸、２２０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド、及び２５０ｍｇ  ＥＤＣＩを、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−メチル（メチルカルバモイル）アミノフェニル−カルボニル）アミノ−５−メチルベンズアミドの収量は、２５０ｍｇである。Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ４５２、Ｍ＋Ｎａ  ４７４。  
【０１３２】
【化５４】
2013521278.tif 000055
【０１３３】
反応１０．５ｇ  ４−［ｔｅｒｔブトキシカルボニル（メチル）アミノ］サリチル酸、０．６ｇ  Ｎ−（３−クロロプロピル）−トリフルオロアセチルアミド、及び０．５ｇ  Ｋ２ＣＯ３の混合物を、１１０℃に加熱する。１時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を蒸発させ、４０〜６０μｍのシリカゲルが充填された３０×１５０カラムに負荷し、産物を、９：１のクロロホルム／エタノール混合液で溶出する。Ｒｆ＝０．５（９：１のクロロホルム／エタノール）。２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］安息香酸の収量は、３５０ｍｇである。  
【０１３４】
反応２
３２０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］安息香酸を、２ｍｌエタノールに溶解し、２００μｌの１０％ＨＣｌ水溶液を添加し、溶液を３時間撹拌し、その後反応混合物を中和し、蒸発させ、残渣を、９：１のクロロホルム／エタノール混合液でシリカゲルのクロマトグラフィー技術を用いて分離する。２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ］−４−（メチル）アミノ安息香酸の収量は、２５０ｍｇである。  
【０１３５】
反応３
２２０ｍｇ  ２−［３−（トリフルオロアセチルアミノ）−プロポキシ］−４−（メチル）アミノ安息香酸を、５ｍｌ  ＴＨＦに溶解し、３００μｌイソシアン酸メチルを添加する。７８時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、９：１のクロロホルム／エタノール混合液でシリカゲルのクロマトグラフィー技術を用いて分離する。４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロアセチル−アミノ）プロポキシ安息香酸の収量は、２３０ｍｇである。  
【０１３６】
反応４
２ｍｌ  ＴＨＦ中の２００ｍｇ  ４−［メチル（メチルカルバモイル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロアセチル−アミノ）プロポキシ安息香酸（３７７）、１４０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド（２６２）、及び１５０ｍｇ  ＥＤＣＩを４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ］−２−［３−（トリフルオロアセチル−アミノ）プロポキシ］フェニルカルボニル｝アミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、２１０ｍｇである。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。  
【０１３７】
反応５
１９０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ］−２−［３−（トリフルオロアセチル−アミノ）プロポキシ］フェニルカルボニル｝アミノ］−５−メチルベンズアミドを、２ｍｌエタノールに溶解し、２００ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。２時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。Ｒｆ＝０．４５（クロロホルム）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ］−２−［３−アミノプロポキシ］フェニルカルボニル｝アミノ］−５−メチルベンズアミドの収量は、１６０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５２５、Ｍ＋Ｎａ  ５４７。  
【０１３８】
【化５５】
2013521278.tif 000056
【０１３９】
実施例２０
反応１
２ｍｌ  ＴＨＦ中の２００ｇ  −［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ−２−［３−（トリフルオロアセチル−アミノ）］プロポキシ安息香酸、１４０ｍｇ  ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロベンズアミド、及び１５０ｍｇ  ＥＤＣＩを、４８時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ］−２−［３−トリフルオロアセチル−アミノ）プロポキシ］フェニルカルボニル｝アミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、２１０ｍｇである。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム）。
【０１４０】
反応２
１９０ｍｇ  Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ］−２−［３−トリフルオロアセチル−アミノ）プロポキシ］フェニルカルボニル｝アミノ］−５−クロロベンズアミドを、２ｍｌエタノールに溶解し、２００ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加する。２時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。Ｒｆ＝０．４５（クロロホルム）。Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［４−メチル（メチルカルバモイル）−アミノ］−２−［３−アミノプロポキシ］フェニルカルボニル｝アミノ］−５−クロロベンズアミドの収量は、１６０ｍｇである。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＶＰ）：Ｍ＋Ｈ  ５４５、Ｍ＋Ｎａ  ５６７。  
【０１４１】
【化５６】
2013521278.tif 000057
【０１４２】
諸物質の第Ｘａ因子に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性  上記の例に示されている幾つかの化合物について、これら物質の第Ｘａ因子に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性定数（Ｋｉ）を測定した。定は、このタンパク質による基質Ｓ−２２２２分解の初速度について、動力学的に実施した。測定は、２ｍｌ矩形石英キュベットで室温にて実施した。反応には、以下の溶液を使用した：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１％ＰＥＧ６０００、ｐＨ７．５、第Ｘａ因子０．０４〜１ｎｍ、Ｓ−２２２２  １６４μＭ。ある濃度のタンパク質及び基質のＫｍの決定には、標準的最小二乗法を使用した。反応の前に、溶液中のタンパク質及び活性作用剤を１０分間サーモスタット制御下におき、その後基質を添加し、反応を開始させた。反応速度は、４０５ｎｍの波長における光吸収の変化から、Ｓｐｅｃｏｒｄ  Ｍ８０機器を用いて測定した。ＩＣ５０値は、実験的に得られた、阻害剤（活性作用剤）の濃度に対する初速度の依存性から決定した。Ｋｉ値は、タンパク質、基板、及び阻害剤の濃度から算出し、ＩＣ５０値は、以下の文献に記載の方法により算出した：（１）Ｊｏｒｄａｎ，Ｓ．Ｐ．，；Ｗａｘｍａｎ，Ｌ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｅ．；Ｖｌａｓｉｋ，Ｇ．Ｐ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０年、２９巻、１１０９５頁、及び（２）Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９６９年、１８５巻、２６９頁。結果は表１に示されている。
表１．諸化合物のＸａタンパク質に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性定数Ｋｉ
【０１４３】
【表１】
2013521278.tif 000058
【０１４４】
ヒト血漿における諸物質のプロトロンビン時間に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性  上記の例に示されている幾つかの化合物について、血漿のプロトロンビン時間が２倍（２ＰＴ）となる、これら化合物のヒト血漿における濃度を測定した。測定は、キット使用者用の説明書に記載の方法により、Ｄｉａｈｅｍ  Ｐキット（ＮＰＯ  Ｒｅｎａｍ、ｗｗｗ．ｒｅｎａｍ．ｒｕ）を用いて実施した。活性化合物を、キットに提供されている血漿に溶解し、３分間インキュベートした。測定は、Ｓｙｓｍｅｘ  ＣＡ５０機器を用いて実施した。各濃度について、３回の測定を行い、結果を平均した。結果は表２に示されている。
表２．血漿における諸化合物のＸａタンパク質に対する活性定数Ｋｉ
【０１４５】
【表２】
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【国際調査報告】
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