(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013532149.tif 000134〔式中、置換基は明細書に定義した通りである。〕の新規誘導体；かかる誘導体の製造方法；かかる誘導体を含む医薬組成物；医薬としてのかかる誘導；１種以上のＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のためのかかる誘導体に関する。
2013532149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013532149.tif 000121
〔式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｘは基
【化２】
2013532149.tif 000122
であり、ここで、＊を付した原子はイミダゾールに結合しており；
Ａ１はＮ、ＣＨまたはＣＲ５であり；
Ａ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ５であり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)であり；および／または
Ｒ１は、２個の置換基Ｒ１が隣接一にあるとき、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は(ａ)飽和または一部飽和であり、(ｂ)５〜８個の環形成原子を含み、(ｃ)０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子および０〜２個の硫黄原子を含み、そして(ｄ)非置換であるか置換されており、置換基はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)から成る群から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−７アルキル−カルボニル、Ｃ１−７アルコキシ−カルボニルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素ではない置換基であり、該置換基は(ａ)水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を有し、(ｂ)単結合を介して結合しており；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式(Ｉ−１)
【化３】
2013532149.tif 000123
または式(Ｉ−２)
【化４】
2013532149.tif 000124
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式(Ｉ−３)
【化５】
2013532149.tif 000125
または式(Ｉ−４)
【化６】
2013532149.tif 000126
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式Ｉ−５
【化７】
2013532149.tif 000127
または式(Ｉ−６)
【化８】
2013532149.tif 000128
または式(Ｉ−７)
【化９】
2013532149.tif 000129
または式(Ｉ−８)
【化１０】
2013532149.tif 000130
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式Ｉ−９
【化１１】
2013532149.tif 000131
または式(Ｉ−１０)
【化１２】
2013532149.tif 000132
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ５が基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで、
Ｘ’が単結合または
【化１３】
2013532149.tif 000133
から成る群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５’がヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−７アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−１２シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−２０アリール、場合により置換されていてよい５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在する置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルキルオキシから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ５がメチル、メトキシ、アセチルアミノ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｑが２であり、置換基Ｒ５が２位および５位に位置するかまたは
ｑが１であり、置換基Ｒ５が２位または３位に位置する、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲンであるかまたは
Ｒ１が、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル(chazolinyl)、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニルであり、置換基がハロゲンから成る群から選択される、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、Ｃ１−７アルキル−カルボニルまたはＣ１−７アルキルオキシ−カルボニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および抗増殖剤から選択される１種以上の治療的活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその塩。
【請求項１５】
該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患の処置のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項２０】
該ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−イミン類の新規誘導体；かかる誘導体の製造方法；かかる誘導体を、場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、医薬としてのかかる誘導体；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置のためのかかる誘導体(哺乳動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置方法も含む)；および増殖性疾患、例えば腫瘍の処置用医薬組成物(医薬)の製造のためのかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)シグナル伝達は、優勢因子としてのＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)と共に癌に高度に関連するとされている。ＩＧＲ−１Ｒは腫瘍への形質転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常細胞の増殖には部分的に関与するのみである。ＩＧＦ−１Ｒの標的化は、癌治療の有望な選択肢であることが示唆されている。(Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005))。
【０００３】
ＷＯ２００５／０９７８００は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種の６,６−二環式環置換ヘテロ二環式誘導体を開示する。ＷＯ２００５／０３７８３６は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有するある種のイミダゾピラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００６／０７４９９１は、ＳＫチャネルモジュレーターとしての治療活性を有するある種の１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−イミン類を開示する。
【０００４】
ＩＧＦ−１Ｒの疾患に関係する役割が明らかになってきたため、ＩＧＦ−１Ｒ阻害に応答する疾患の処置および予防に有用であり得る化合物、特に効果、耐容性および／または選択性が改善された化合物に対する要求は継続している。それらは消化管からよく吸収され、代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を有するべきである。それらは非毒性であり、ほとんど副作用がないことが証明されていなければならない。さらに、理想的医薬候補は、安定で、非吸湿性でかつ製剤が容易である物理形態で存在する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2013532149.tif 000003
〔式中、Ｒ１−Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍ、ｎおよびｑは下に定義するとおりである。〕
の１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２(３Ｈ)−イミン類の新規誘導体またはその塩に関する。本発明はまたかかる誘導体の製造方法；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて含むかかる誘導体の医薬組成物；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、医薬としてのかかる誘導体；場合により１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置のためのかかる誘導体(哺乳動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置方法も含む)；および増殖性疾患、例えば腫瘍の処置用医薬組成物(医薬)の製造のためのかかる誘導体の使用にも関する。
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明は、それ故、第一の面において、式(Ｉ)
【化２】
2013532149.tif 000004
〔式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２または３；
Ｘは基
【化３】
2013532149.tif 000005
であり、ここで、＊を付した原子はイミダゾールに結合しており；
Ａ１はＮ、ＣＨまたはＣＲ５であり；
Ａ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ５であり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；および／または
Ｒ１は、２個の置換基Ｒ１が隣接一にあるとき、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は(ａ)飽和または一部飽和であり、(ｂ)５〜８個の環形成原子を含み、(ｃ)０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子を含み、そして(ｄ)非置換であるか置換されており、置換基はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−７アルキル−カルボニル、Ｃ１−７アルコキシ−カルボニルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシ−カルボニルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ５は水素ではない置換基であり、該置換基は(ａ)水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を有し、(ｂ)単結合を介して結合しており；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシである。〕
の化合物またはその塩を提供する。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物は、インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤であり、ＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖を阻害することが判明した。下記に定義する骨格の置換基の存在が、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の効果、耐容性および／または選択性およびそのＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖阻害能に重要であると考えられる。
【０００８】
本発明の化合物は、それ故、広範な障害の処置、特に増殖性疾患の処置に有用である可能性がある。式(Ｉ)の化合物は、それ故、例えば、特に、処置または予防においてＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼおよび／またはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害が有益な効果を示す疾患に対する治療法を可能にする。かかる疾患は例えば乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮および胃腸腫瘍のような腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫のような増殖性疾患を含む。本発明の化合物は、知られたＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と比較したとき、改善された効果、耐容性および／または選択性を示す。理論に縛られないが、数種の因子が効果および耐容性の改善、例えば代謝安定性増加および複数キナーゼ活性代謝物の形成の減少に寄与すると考えられる。知られた化合物はインビボモデルでＩＧＦ−１受容体活性阻害を介して所望の効果を生じることが示されているが、広範な代謝を受けることが判明している。これは、かかる誘導体の薬物動態学的プロファイルを制限するだけではなく、多数の強力なキナーゼ活性を示す代謝物も産生する。
【０００９】
本発明は、次の用語集および終末の実施例を含む下記を参照して、さらに完全に認識されるであろう。ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含み”は、ここでは、その開放的、非限定的意味で使用する。化合物群、塩類などについて複数表現が使用されているとき、これはまた１個の化合物、塩なども意味すると解釈する。
【００１０】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)の化合物およびその下位式(必要に応じて、他の付加的種類の構造も追加する)、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに本質的に形成された部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【００１１】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置のいずれもを含み、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにより特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかとして特定し得る。絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個所以上の不斉中心または軸を含み、それ故、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのかかる可能な異性体を包含することを意味する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造できまたは慣用法で分割できる。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含されることを意図する。
【００１２】
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率または少なくとも９９％エナンチオマー過剰率を有する。
【００１３】
不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。特に、Ｒ３はｃｉｓ−形態、ｔｒａｎｓ−形態またはそれらの混合物で存在し得る。特に、Ｒ６はｃｉｓ−形態、ｔｒａｎｓ−形態またはそれらの混合物で存在し得て、それにより、コア・ベンズイミダゾール基に対するＲ６の相対的位置に対してｃｉｓ／ｔｒａｎｓである。
【００１４】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物で存在し得る。
【００１５】
得られるあらゆる異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【００１６】
得られるあらゆる最終生成物または中間体のラセミ体は、知られた方法で、例えば、光学的に活性な酸または塩基と共に得られたそのジアステレオマー塩類を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより光学的アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学的アンチポードに分割し得る。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００１７】
ここで使用する、用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を表す。“塩”は特に“薬学的に許容可能な塩”を含む。ここで使用する用語"薬学的に許容される塩類"は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００１８】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００１９】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００２０】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【００２１】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のIからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する、特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００２２】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級および3級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００２３】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることによりまたは適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。さらに適切な塩の一覧は“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
【００２４】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
【００２５】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に知られたである。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００２６】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【００２７】
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適切なプロドラッグは、しばしば生理的条件下で親カルボン酸に好都合に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンズジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼにより開裂され、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【００２８】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的または意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する；したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子錯体を表す。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。塩、水和物およびその溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により多形体を形成し得る。
【００２９】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、知られた共結晶形成法により製造できる。そのような方法は研削、加熱、共昇華、共同融解または結晶化条件下で共結晶形成剤と式(Ｉ)の化合物の溶液を接触させ、そうして形成し共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００３０】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００３１】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００３２】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に知られた慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００３３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は。結晶化の溶媒が同位体置換されているもの例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含み得る。
【００３４】
本発明の状況で(特に特許請求の範囲の状況で)使用される単数表現は、特にことわらない限り、そして文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈すべきである。
【００３５】
ここに記載する全ての方法は、特にことわらない限り、そして文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに記載する何らかのまたは全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は本発明の理解を促すことのみを意図するもので、他に請求しない限り本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。ここに記載する何れかの式に言及するとき、特定の可変基について可能な基の一覧からの特定の基の選択は、他の箇所に存在する可変基を限定することを意図しない。換言すると、可変基が１個所以上出てくるとき、特定の一覧からの特定の基の選択は式の他の箇所の同じ可変基の基の選択と無関係である(本明細書中で好ましいとして特徴付けられる態様における１個以上から全ての一般的表現は、それぞれより具体的な定義に置換でき、そうして本発明のより好ましい態様に到達する)。
【００３６】
炭素含有基、部分または分子は、１〜１２個、好ましくは１〜７個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。１個以上の炭素原子を有するあらゆる非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝鎖である。接頭辞“低級”は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むことを意味し、当該基は非分枝であるか、１個所以上の分枝により分枝している。
【００３７】
ここで使用する用語“ハロゲン”(またはハロ)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素を意味する。ハロゲン置換基および部分、例えばハロゲンで置換されたアルキル(ハロアルキル)は、モノ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化されていてよい。
【００３８】
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)、特に窒素または酸素を意味する。
【００３９】
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個までの炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分である。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。置換アルキルは、１個以上、例えば１個、２個または３個のここで定義する置換基を含むアルキル基である。
【００４０】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する、ここで定義した二価アルキル基である。それは１〜２０個の炭素原子を含む。特にことわらない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。置換アルキレンは、１個以上、例えば１個、２個または３個のここで定義する置換基を含むアルキレン基である。
【００４１】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換されたアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキルでも、ジハロアルキルでも、ペルハロアルキルを含むポリハロアルキルでもよい。モノハロアルキルは、アルキル基上に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル基上に含む。典型的にポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００４２】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は１〜１６個、１〜１０個、１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。置換アルコキシは、１個以上、例えば１個、２個または３個のここで定義する置換基；好ましくはハロを含むアルコキシ基である。
【００４３】
同様に、“アルキルアミノカルボニル”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシ−カルボニルアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルキルスルホキシル”、“アルキルアミノ”、“ハロアルキル”のような他の基の各アルキル部分は、上に定義した“アルキル”と同じ意味を有しなければならない。
【００４４】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式、三環式またはスピロ環状炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。置換シクロアルキルは、１個以上のここで定義する置換基を含むシクロアルキル基を意味する。好ましくは、置換シクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されているシクロアルキル基である。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００４５】
同様に、“シクロアルキルオキシ”、“シクロアルコキシアルキル”、“シクロアルコキシカルボニル”、“シクロアルコキシ−カルボニルアルキル”、“シクロアルキルスルホニル”、“ハロシクロアルキルのような他の基の各シクロアルキルは、上に定義した“シクロアルキル”と同じ意味を有しなければならない。
【００４６】
ここで使用する用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールであり得る。さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環でも、互いに縮合した多芳香環でもよい芳香族性置換基である。非限定的例は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含む。置換アリールは、１個以上のここで定義する置換基を含むアリール基である。好ましくは、置換アリールは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１〜５個(例えば１個または２個または３個)の置換基で置換されたアリール基を意味する。
【００４７】
同様に、“アリールオキシ”、“アリールオキシアルキル”、“アリールオキシカルボニル”、“アリールオキシ−カルボニルアルキル”のような他の基の各アリール部分は、上に定義した“アリール”と同じ意味を有しなければならない。
【００４８】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、飽和または一部飽和の、好ましくは単環式または多環式環(多環式環の場合、特に二環式、三環式またはスピロ環状環)であり、３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６環原子を有し、ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の環原子がヘテロ原子である(それ故残りの環原子は炭素である)ヘテロ環式基を意味する。結合環(すなわち分子に結合する環)は、好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはヘテロアリールを除く。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。置換ヘテロシクリルは、１個以上のここで定義する置換基を含むヘテロシクリル基である。好ましくは、置換ヘテロシクリルは、置換アルキルについて上に定義した群からおよび／または１個以上の次の置換基：アルキル、オキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−アルキルから成る群から独立して選択される１〜５個(例えば１個または２個または３個)の置換基で置換されたヘテロシクリル基である。
【００４９】
同様に、“ヘテロシクリルオキシ”、“ヘテロシクリルオキシアルキル”、“ヘテロシクリルオキシカルボニル”のような他の基の各ヘテロシクリル部分は、上に定義した“ヘテロシクリル”と同じ意味を有しなければならない。
【００５０】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。用語“ヘテロアリール”はまた、結合基または結合点がヘテロ芳香環にある、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合した基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフトリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンズオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
置換ヘテロアリールは、１個以上のここで定義する置換基を含むヘテロアリールである。好ましくは、置換ヘテロアリールは、置換アルキルについて上に定義した群からおよび／または１個以上の次の置換基：アルキル、オキソ(＝Ｏ)、チオノ(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−アルキルから成る群から独立して選択される１〜５個(例えば１個または２個または３個)の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
【００５１】
同様に、“ヘテロアリールオキシ”、“ヘテロアリールオキシアルキル”、“ヘテロアリールオキシカルボニル”のような他の基の各ヘテロアリール部分は、上に定義した“ヘテロアリール”と同じ意味を有しなければならない。
【００５２】
ここで使用する用語“置換”または“水素と異なる置換基”は、１個以上、典型的に１個、２個、３個または４個の共有結合した非水素置換基により置換された基を意味する；該置換基は、水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される１〜５０個の原子を含む。好ましくは、非水素置換基は、次のものから成る群から各々独立して選択される：
(ａ)ハロ、ニトロ、シアノ；
(ｂ)オキソ(＝Ｏ)、カルボキシル(ＣＯＯＨ)、ホルミル(ＣＨＯ)、カルバモイル(ＣＯＮＨ２)；
(ｃ)メルカプト(ＳＨ)、スルフィニル(Ｓ(Ｏ))、スルホニル(Ｓ(Ｏ２))、スルホキシ(Ｓ(Ｏ))、スルファモイル(ＳＯ２ＮＨ２)、スルホンアミド(例えばＳＯ２Ｎ(Ｈ)Ｃ１−７アルキル)；
(ｄ)アルキル、シクロアルキルであり；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール；
(ｅ)ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロｃｙｃｌｙオキシ、ヘテロアリールオキシであり；
(ｆ)アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−；ヘテロシクリル−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−；
(ｇ)シクロアルキル−アルキル、アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルであり；
(ｈ)アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ；
(ｉ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；シクロアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−；ヘテロシクリル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−；
(ｌ)アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、アリール−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；
ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールは、ここに定義するとおり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてよく、
各アルキルは、ここに定義するとおり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてよく、
各スルホニル、スルホキシ、スルファモイル、スルホンアミドは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてよい。
【００５３】
独立して、集合的にまたは何らかの組合せまたは下位の組み合わせで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義するとおりである式(Ｉ)の化合物に関する。
【００５４】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。特に、本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換される、ここで定義する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグにも関する。
【００５５】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝物に関する。
【００５６】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定する特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、別の態様を提供し得ることは認識されよう。
【００５７】
結果として、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ−１)
【化４】
2013532149.tif 000006
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−２)
【化５】
2013532149.tif 000007
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−３)
【化６】
2013532149.tif 000008
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−４)
【化７】
2013532149.tif 000009
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−５)
【化８】
2013532149.tif 000010
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−６)
【化９】
2013532149.tif 000011
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−７)
【化１０】
2013532149.tif 000012
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−８)
【化１１】
2013532149.tif 000013
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−９)
【化１２】
2013532149.tif 000014
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ−１０)
【化１３】
2013532149.tif 000015
〔式中、置換基はここで定義したとおりである。〕
で表される式(Ｉ)の化合物またはその塩を提供する。
【００６７】
さらなる態様において、ｍは０、１、２または３、特に１または２である。
【００６８】
さらなる態様において、ｎは０または１、特に０である。
【００６９】
さらなる態様において、ｑは０、１または２、特に１または２である。
【００７０】
さらなる態様において、ｑは２であり、置換基Ｒ５は２位および５位に位置する。
【００７１】
さらなる態様において、ｑは１であり、置換基Ｒ５は２位または３位に位置する。
【００７２】
さらなる態様において、Ｒ１はハロゲン、特にフルオロまたはクロロである。
【００７３】
さらなる態様において、Ｒ１は、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル(chazolinyl)、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、インデニル、ジヒドロ−インデニルであり、置換基はハロゲンから成る群から選択される。
【００７４】
さらなる態様において、Ｒ１は、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルであり、置換基はフルオロおよびクロロから成る群から選択される。
【００７５】
さらなる態様において、Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキル、特に水素である。
【００７６】
さらなる態様において、Ｒ３は水素、Ｃ１−７アルキル−カルボニルまたはＣ１−７アルキルオキシ−カルボニル、特に水素またはアセチルである。
【００７７】
さらなる態様において、Ｒ４はハロゲン、特にフルオロである。
【００７８】
さらなる態様において、Ｒ５は基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで
Ｘ’は単結合または
【化１４】
2013532149.tif 000016
から成る群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５’はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル(ＣＯＮＨ２)、アミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−７アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−１２シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−２０アリール、場合により置換されていてよい３〜２４個の環原子を有するヘテロシクリル、場合により置換されていてよい５〜１４個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合に寄り存在する置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシから成る群から選択される。
【００７９】
さらなる態様において、Ｒ５は基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで、
Ｘ’は単結合であり、
Ｒ５’はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル(ＣＯＮＨ２)、アミノ、Ｃ１−７アルキルまたは置換Ｃ１−７アルキルであり、置換基はヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ１−７アルキルオキシから成る群から選択される。
【００８０】
さらなる態様において、Ｒ５は基−Ｘ’−Ｒ５’であり、ここで
Ｘ’は
【化１５】
2013532149.tif 000017
から成る群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５’は場合により置換されていてよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−９シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−１０アリール、場合により置換されていてよい４〜１６個の環原子を有するヘテロシクリル、場合により置換されていてよい５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在する置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルキルから成る群から選択される。
【００８１】
さらなる態様において、Ｒ５はメチル、メトキシ、アセチルアミノ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルである。
【００８２】
さらなる態様において、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)またはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(alkyoxy)；特に水素またはヒドロキシである。
【００８３】
さらなる態様において、Ａ１はＮまたはＣＲ５；特にＣＲ５である。
【００８４】
さらなる態様において、Ａ２はＣＨまたはＣＲ５；特にＣＨである。
【００８５】
極めて有利な態様において、本発明は、下の実施例に記載する式(Ｉ)の化合物またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
【００８６】
本発明は、第二の面において、式(Ｉ)の化合物の製造に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩類はそれ自体知られているが(上に引用した文献参照)、式(Ｉ)の化合物の製造については以前に記載されていない方法により製造する。
【００８７】
一般的反応方法：
一つの態様において、本発明は、Ｒ３が水素である式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)
【化１６】
2013532149.tif 000018
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(III)
【化１７】
2013532149.tif 000019
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｌｇ１は適当な脱離基、例えばハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)である。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えば有機または無機塩基(例えばＮＥｔ３、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３)の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＮＭＰ)の存在下に反応させる工程を含む、方法を提供する。このタイプの反応は求核性芳香族性置換としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。この方法で得た式(Ｉ)の化合物はニトロ基Ｒ５および場合により１個以上の他の置換基Ｒ５を含む。かかるニトロ基は、標準的方法により、１回以上の連続反応により除去できるかまたは他の基に置換できる。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ３が水素である式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(IX)
【化１８】
2013532149.tif 000020
〔式中、置換基は上に定義した通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化１９】
2013532149.tif 000021
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｌｇ２は適当な脱離基、例えばハロゲン(例えばブロモ、クロロ、ヨード)である。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えば塩基(例えばＮａ２ＣＯ３)または無機塩(例えばＫＩ)の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えば水、ＭｅＣＮ)の存在下に反応させる工程を含む、方法を提供する。このタイプの反応はまたアルキル化反応としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。この方法で得た式(Ｉ)の化合物はニトロ基Ｒ５および場合により１個以上の他の置換基Ｒ５を含み得る。かかるニトロ基は、標準的方法により、１回以上の連続反応により除去できるかまたは他の基に置換できる。
【００８９】
さらなる態様において、本発明はＲ３が水素以外のここに定義する置換基である式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(XIII)
【化２０】
2013532149.tif 000022
〔式中、置換基はここに定義したとおりである。〕
の化合物と式(XIV)
【化２１】
2013532149.tif 000023
〔式中、Ｒ３’は、水素以外のＲ３で定義した置換基であり、Ｌｇ５は適当な脱離基、例えばハロゲン(例えばクロロ、フルオロ、ブロモ)である。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えば有機または無機塩基(例えばＮＥｔ３、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３)の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に１個以上の極性溶媒(例えば酢酸エチル、ジクロロメタンｅ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ)の存在下に反応させる工程を含む、方法を提供する。このタイプの反応はまたアシル化(Ｒ３がアルキル−カルボニルである場合)またはアルキル化(Ｒ３がアルキルである場合)としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。
【００９０】
出発物質
新規出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に本発明の対象である。好ましい態様において、好ましい本発明の化合物が得られるように、出発物質を使用し、反応条件を選択する。
【００９１】
一つの態様において、本発明は式(II)
【化２２】
2013532149.tif 000024
〔式中、置換基は上で定義したとおりである。〕
の化合物の製造方法であって、式(IV)
【化２３】
2013532149.tif 000025
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｐｇ１は適当な保護基(例えばＢＯＣ)または水素である。〕
の化合物と式(Ｖ)
【化２４】
2013532149.tif 000026
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｌｇ２は適当な脱離基、かかるハロゲン(例えばクロロ、ブロモ、ヨード)である。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えば塩基(例えばＮａ２ＣＯ３または無機塩(例えばＫＩ)の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒、(例えば水、ＭｅＣＮ)の存在下に反応させる工程を含む、方法を提供する。このタイプの反応はまたアルキル化反応としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。式(Ｖ)の出発物質は知られているか、知られている方法により得られる；式(IV)の出発物質はここに記載する方法により得られる。
【００９２】
一つの態様において、本発明は式(IV)
【化２５】
2013532149.tif 000027
の化合物の製造方法であって、式(VI)
【化２６】
2013532149.tif 000028
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｌｇ３は適当な脱離基、特にハロ、例えばフルオロである。〕
の化合物と、式(VII)
【化２７】
2013532149.tif 000029
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を反応させ；
得られた中間体と還元剤、例えば水ガスをパラジウム(０)触媒または有機金属塩、例えばＳｎＣｌ２の存在下で反応させ、
得られた中間体と式(VIII)
【化２８】
2013532149.tif 000030
〔式中、Ｌｇ４は適当な脱離基、例えばハロゲン、(例えばブロモ)である。〕
の化合物を、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばＭｅＣＮ)の存在下に反応させる工程を含む、方法を提供する。
【００９３】
上記の第一工程はまた芳香族性求核性置換としても知られ、上記第二工程はまたニトロ基のアミノ基への変換としても知られ、上記第三工程は環化反応としても知られる；全工程についての典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。式(VI)、(VII)および(VIII)の出発物質は知られているかまたは知られている方法に従い得られる。
【００９４】
一つの態様において、本発明は式(IX)
【化２９】
2013532149.tif 000031
の化合物の製造方法であって、式(VI)
【化３０】
2013532149.tif 000032
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｌｇ３は適当な脱離基、特にハロ(例えばフルオロ)である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化３１】
2013532149.tif 000033
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を反応させ、
得られた中間体と還元剤、例えば水素ガスを、パラジウム(０)触媒または有機金属塩、例えばＳｎＣｌ２の存在下で反応させ、
得られた中間体と、式(VIII)
【化３２】
2013532149.tif 000034
〔式中、Ｌｇ４は上に定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により１種以上の希釈剤、特に極性溶媒(例えばＭｅＣＮ)の存在下に反応させる工程を含む、方法に関する。
【００９５】
上記第一工程はまた芳香族性求核性置換としても知られ、上記第二工程はまたニトロ基のアミノ基への還元としても知られ、上記第三工程はまた環化反応としても知られる；全工程についての典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。式(VI)および(VIII)の出発物質は知られているかまたは知られている方法に従い得られる。式(Ｘ)の出発物質はここに記載する方法に従い製造できる。
【００９６】
一つの態様において、本発明は式(Ｘ)
【化３３】
2013532149.tif 000035
の化合物の製造方法であって、式(XI)
【化３４】
2013532149.tif 000036
〔式中、置換基は上に定義したとおりであり、Ｐｇ３は適当な保護基(例えばＢＯＣ)である。〕
の化合物と、式(XII)
【化３５】
2013532149.tif 000037
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を、場合により１種以上の反応助剤、例えば有機または無機塩基(例えばＮＥｔ３、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３)の存在下、場合により１種以上の希釈剤、特に１種以上の極性溶媒(例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ)の存在下に反応させる工程を含む、方法を提供する。
【００９７】
このタイプの反応はまた求核性芳香族性置換としても知られ、典型的反応条件は当分野で知られ、本工程に適用し得る。式(XI)および(XII)の出発物質は知られているかまたは容易に得られる。上記方法で使用するさらなる出発物質は知られているか、知られた方法により製造できるかまたは市販されている、特に、それらは実施例に記載する方法により得られる。出発物質の製造において、反応に参加しない存在する官能基を、必要であれば保護すべきである。好ましい保護基、その導入およびその除去は、上にまたは実施例に記載する。各出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在し、塩での反応が可能である限り、その塩類も本反応に使用し得る。前記および後記で用語出発物質を使用しているとき、合理的でありかつ可能である限り、その塩類を常に含む。
【００９８】
保護基：
上記方法において、出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要であれば保護された形態で存在し、また存在する保護基を開裂し、それにより該出発化合物は塩形成基を有することになり、塩形態での反応が可能であるならば、塩類の形態でも反応に使用し得る。必要に応じて実施される他の工程において、反応に参加すべきではない出発物質上の官能基は保護されていない形態で存在してよくまたは例えば１個以上の保護基で置換されていてよい。その後、保護基を既知方法の一つに従い完全にまたは一部除去する。保護基およびその導入および除去方法は、例えば、“Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特性は、容易に、すなわち望ましくない二次反応を伴わずに、例えば加溶媒分解、還元、光分解によりまたは生理学的条件下で、除去できることである。特に、あらゆるアミノ基(−ＮＨ２または−ＮＨ)は、反応が塩基性条件下で行われるならば、ＢＯＣ基で保護しすることができ、このようなＢＯＣ基は強酸を使用して除去できる。さらに、あらゆるアミノ基は、反応が産生条件下で行われるならば、ＦＭＯＣで保護することができ、このようなＦＭＯＣ基は強酸を使用して除去できる。
【００９９】
さらなる付加的工程：
ここに記載する方法において、(ａ)得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換してもよく、(ｂ)遊離の式(Ｉ)の化合物を塩に変換してもよく、(ｃ)式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換してもよくおよび／または(ｄ)式(Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割してもよい。特に、Ｒ５から別のＲ５への変換(例えば還元、置換および／または酸化による)が、上記(ａ)の変換について考慮される。さらに、Ｒ３＝水素から他の置換基Ｒ３への変換がかかる(ａ)の変換について考慮される。
【０１００】
一般的方法条件：
ここに記載の全ての方法工程は知られた反応条件下に、好ましくは具体的に記載した条件下に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応材に不活性であり、それらを溶解するものの非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、典型的にカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／また反応材によって、低温、常温または高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃の範囲で、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、ＲＴ、−２０〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、常圧または密閉容器中、必要であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行う。
【０１０１】
本発明は、任意の段階で中間体として得られる化合物から出発して残りの工程を行うまたは任意の段階で工程を中断するまたは本反応条件下に出発物質を形成するまたは該出発物質を反応性誘導体または塩の形で使用するまたは本発明の方法により本発明の化合物を得て、さらに該化合物をその場で処理する方法の態様にも関する。好ましい態様において、上記で好ましいとして記載した化合物に至る出発物質を使用する。
【０１０２】
式(Ｉ)の化合物(またはそのＮ−オキシド類)は、その塩類を含み、水和物の形態で得られまたはその結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。
【０１０３】
好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物は、実施例に定義した方法および工程により製造する。
【０１０４】
本発明は、第三の面において医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式(Ｉ)の化合物は、前記および後記のとおり、価値ある薬理学的特性を有する。
【０１０５】
本発明は、故に次のものを提供する：
・  薬剤としての／薬剤として使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  医薬としての／医薬として使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための／処置に使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のための／処置に使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
・  ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置のための／処置用医薬製造のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のためのここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  急性肺傷害および肺線維症から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
・  対象におけるＩＧＦ−１Ｒ活性の調節方法であって、対象にここに定義した式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与する過程を含む、方法；
・  ＩＧＦ−１Ｒ仲介障害または疾患の処置方法であって、対象にここに定義した式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与する過程を含む、方法；
・  細胞におけるＩＧＦ−１Ｒの阻害方法であって、該細胞とここに定義した式(Ｉ)の化合物の有効量を接触させることを含む、方法。
【０１０６】
ここで使用する本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患の予防などを誘発する式(Ｉ)の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＩＧＦ−１Ｒが仲介するまたは(ii)ＩＧＦ−１Ｒ活性と関連するまたは(iii)ＩＧＦ−１Ｒの活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止、予防および／または改善する；または(２)ＩＧＦ−１Ｒの活性を低下または阻害する；または(３)ＩＧＦ−１Ｒの発現を低下または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または培地に投与したとき、ＩＧＦ−１Ｒ活性を少なくとも一部減少または阻害する；またはＩＧＦ−１Ｒの発現を少なくとも一部減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。上記態様でＩＧＦ−１Ｒについて説明した用語“治療有効量”の意味は、他のタンパク質／ペプチド／酵素にも同じ意味で適用される。“有効量”は経験的または慣習的方法で、記載の目的に関して決定できる。癌の場合、治療有効量の薬物は癌細胞数を減らす；腫瘍サイズを縮小させる；末端臓器への癌細胞浸潤を阻止する(すなわち、ある程度遅延および好ましくは停止させる)；腫瘍転移を阻止する(すなわち、ある程度遅延および好ましくは停止させる)；腫瘍増殖をある程度阻止する；および／または癌と関連する症状の１種以上をある程度改善することができる。薬物が存在する癌細胞の増殖を防止するおよび／または殺滅するならば、それは細胞増殖抑制および／または細胞毒性材であり得る。
【０１０７】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、男性および女性のヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【０１０８】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害する”または“阻害し”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を意味する。
【０１０９】
ここで使用する何らかの疾患または障害の“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の軽減(すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも一つの進行の遅延、停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、患者により認識できないものを含む身体的パラメートの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、疾患または障害の、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメータの安定化)または両方の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または障害の発症または発生または進行の阻止または遅延を意味する。
【０１１０】
ここで使用する対象は、かかる対象が処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、かかる処置を“必要とする”。
【０１１１】
ここで使用する対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、式(Ｉ)の化合物およびそのプロドラッグを処置を必要とする対象に提供する手段を意味する。１種以上のさらなる治療剤“と組み合わせた”投与は同時(一緒)のおよび任意の順番での、任意の投与経路での逐次的投与を含む。
【０１１２】
用語“癌”は、制御されない細胞増殖／増殖により典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を意味する。癌の例は癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のさらなる具体例は、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞(ＮＳＣＬＣ)を含む肺、乳房、卵巣、頚部、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、腸カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓(肝細胞)、肝芽腫、食道、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、副腎皮質癌(ＡＣＣ)、髄芽腫およびデスモイドを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
ここで使用する用語“ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患”は、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫、副腎皮質癌(ＡＣＣ)または骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍または消化器腫瘍から選択される固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
式(Ｉ)の化合物がまた急性肺傷害および肺線維症の処置に有効であることも判明した。
【０１１５】
本発明は、さらなる態様において、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する状態を有する哺乳動物における該状態を処置、改善または予防する方法であって、哺乳動物に治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物を、場合により第二治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫性疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害を有する哺乳動物に投与し得る。具体例において、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置のために単独でまたは化学療法剤と組合せて使用してよい。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、上記病的状態の一つ、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に対応する新生物疾患の処置のための過程または方法に関する。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩をそのまままたは医薬組成物の形で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、該化合物は、特に医薬組成物の形で使用する。約７０kgの体重の個体の場合、投与する１日量は本発明の化合物約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇである。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいとされる式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、それ自体または少なくとも１種の薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態での、上記疾患の１つ以上、好ましくはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、特に該疾患がＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する場合の治療的およびまた予防的管理のための使用に関する。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に特に好ましいとされる式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、上記疾患、特に新生物疾患、特に該疾患がＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する場合の治療的およびまた予防的管理のための医薬組成物の製造のための使用に関する。
【０１１９】
本発明は、第四の面において、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明は、故に次のものを提供する：
・  ここに定義した式(Ｉ)の化合物および１種以上の担体／添加物を含む(すなわち包含するまたはそれらから成る)医薬組成物；
・  治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物。
【０１２１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療的または医薬組成物におけるその使用は意図される。生理的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばホスフェート、サイトレートおよび他の有機酸類；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン類；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン；グルコース、マンノースまたはデキストリン類を含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびPLURONICS(登録商標)を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
適切な添加物／担体は、一般的に当業者が利用可能なあらゆる固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、ガス状添加物であり得る。固体医薬添加物は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノグリセリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。液体および半固体添加物は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油から選択してよい。特に注射溶液のための好ましい液体担体は、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。エアロゾル形態の式(Ｉ)の化合物の分散のために、圧縮ガスを使用し得る。この目的に適する不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬添加物およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
【０１２３】
活性成分の投与量は、処置する疾患および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与方法による。製剤中の化合物の量は、当業者が用いる全範囲内で代わり得る。典型的に、製剤は、重量パーセント(ｗｔ％)ベースで、全製剤に基づき約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式(Ｉ)の化合物を含み、残りは１種以上の適切な医薬添加物である。好ましくは、本化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。単位投与量形態は、例えば、被覆および非被覆錠剤、アンプル剤、バイアル剤、坐薬またはカプセル剤である。例は、約０.０５ｇ〜約１.０ｇの活性物質を含むカプセル剤である。
【０１２４】
温血動物、特にヒトへの経腸投与、例えば経鼻、バッカル、直腸または特に、経口投与および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与のための組成物が特に好ましい。本組成物は、式(Ｉ)の化合物を単独で、好ましくは、薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１２５】
ここに定義した式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体(例えば添加物および／または希釈剤)と共に含む医薬組成物は慣用法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造し得る。
【０１２６】
さらなる態様において、本発明は、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物に投与するための医薬組成物に関する。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明は、新生物および他の増殖性疾患の処置を必要とする、特にかかる疾患を有する、温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の予防または特に治療的管理のための医薬組成物であって、該疾患に対する予防的または特に治療的活性な量で成分として新規式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むのも、同様に好ましい。
【０１２８】
本発明は、第五の面において、式(Ｉ)の化合物および１種以上の付加的活性成分を含む組合せに関する。
【０１２９】
本発明は、故に次のものを提供する：
・  治療有効量の式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、特に抗増殖剤を含む組合せ、特に組合せ剤(pharmaceutical combination)；
・  治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物；治療有効量の１種以上の組合せ相手、特に抗増殖剤；１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、同時または逐次投与に適する組合せ医薬組成物；
・  (ｉ)医薬としての、(ii)ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患の処置に使用するための、(iii)ＩＧＦ−１Ｒ仲介疾患の処置方法におけるここに定義した組合せ医薬組成物。
【０１３０】
ここで使用する用語“組合せ”は、式(Ｉ)の化合物および組合せパートナー(例えば、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ下に説明する他の薬物)を、同時にまたは別々にある間隔で、特に組合せ相手が協調、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔で投与してよい、組合せ投与のための一つの投与単位形態またはキット・オブ・パーツを意味する。ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数組合せパートナーの、それを必要とする一対象(例えば患者)への投与を包含し、複数薬剤の必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せて得られる製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤が、両方とも、一患者に同時に一体製剤または投与量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも一患者に別個の製剤として、同時に、一体としてまたは特定の時間的制約なく逐次的に投与することを意味し、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【０１３１】
用語“抗増殖剤”は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、脂質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＩ３キナーゼ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばｍＴＯＲ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびさらなる血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド類、ビスホスホネート類およびトラスツマブ、放射線療法を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、極めて具体的にはレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINTMの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONTMの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMATMの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXTMの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラＴＭまたはFEMARTMの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENＴＭの下に市販されている形態で投与できる。
アロマターゼ阻害剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１３３】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン類の作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXTMの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTATMの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に開示のとおりに製剤できまたは例えば、商品名FASLODEXTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１３４】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン接合体PNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMの下に市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１３５】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSTMの下に市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLTMの下に市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMの下に市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINTMの下に市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMの下に市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１３６】
用語“脂質キナーゼ阻害剤”はＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ４キナーゼ阻害剤、Ｖｐｓ３４阻害剤に関する。具体例はNVP-BEZ235、NVP-BGT226、NVP-BKM120、AS-604850、AS-041164、AS-252424、AS-605240、GDC0941、PI-103、TGX221、YM201636、ZSTK474、ＷＯ２００９／０８０７０５およびＵＳ２００９／１６３４６９に記載の実施例化合物を含む。
【０１３７】
用語“微小管活性化剤”は微小管安定化剤および微小管脱安定化剤に関し、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤを含むが、これらに限定されない。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールＴＭの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.TMの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINTMの下に市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおりに得ることができる。
【０１３８】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINTMの下に市販されている形態で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１３９】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”はヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物を意味する。
【０１４０】
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”はファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物を意味する。
【０１４１】
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素(ＣＯＸ−２)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))およびロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))に関する。
【０１４２】
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【０１４３】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１４４】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびかかる化合物の塩類およびさらにZD 1694(ラルチトレキセドＴＭ)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)およびOGT719を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
ここで使用する用語“白金化合物”は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATTMの下に市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１４６】
ここで使用する用語“タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる血管形成化合物”は、例えば血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)およびｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物およびタンパク質キナーゼ活性以外の作用機序を有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特にＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９８／３５９５８(記載された式(Ｉ)の化合物)、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的にまたは具体的に開示された化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996, Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により開示されたもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されたもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載されたアンジオスタチン；およびM. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により開示されたエンドスタチン；ソラフェニブ(Nexavar)、Sutent(スニチニブ)、BAY 43-9006である。
【０１４８】
ＥＧＦ活性を低下させる化合物は、特にＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ９７／０２２６６(記載の式(I)Vの化合物)、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３３９８０に一般的におよび具体的に開示された化合物である。ＥＧＦ受容体阻害剤の具体例は、Tarceva(エルロチニブ)、Iressa(ゲフィチニブ)、Tywerb(ラパチニブ)、Erbitux(セツキシマブ)、Avastin(ベバシズマブ)、Herceptin(トラスツズマブ)、リツキサン(リツキシマブ)、Bexxar(トシツモマブ)、パニツムマブを含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
ｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物は、下に定義するｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物ＳＨ２挿入阻害剤、例えばＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に開示のものを含むが、これらに限定されない；
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン類の構造群に属する化合物、特にピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン類、プリン類、ピラゾピリミジン類、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類、ピラゾピリミジン類、特にピラゾ[３,４−ｄ]ピリミジン類およびピリドピリミジン類、特にピリド[２,３−ｄ]ピリミジン類を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本用語は、ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に開示する化合物に関する；
【０１５０】
Ｒａｆキナーゼ群の活性を低下させる化合物は、Raf265、ソラフェニブ(sorefanib)、BAY 43-9006を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
Ｒａｆキナーゼ群の下流エフェクターを阻害する化合物、例えばＭＥＫ。ＭＥＫ阻害剤の例は、PD 98059、AZD6244(ARRY-886)、Cl-1040、PD 0325901、u0126を含む。
【０１５２】
タンパク質キナーゼ活性以外の作用機序を有する抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMIDTM)、SU5416およびセレコキシブ(CelebrexTM)を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXTMの下に市販されている形態で投与できる。
【０１５４】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に開示のとおりに製剤できるビカルタミド(CASODEXTM)を含むが、これに限定されない。
【０１５５】
用語“ベンガミド類”は、抗増殖特性を有するベンガミド類およびその誘導体に関し、ＷＯ００／２９３８２に一般的におよび具体的に開示の化合物、好ましくはＷＯ００／２９３８２の実施例１の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名ＢＯＮＥＦＯＳＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名ＳＫＥＬＩＤＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名ＦＯＳＡＭＡＸＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ＡＣＴＯＮＥＬＴＭの下に市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ＺＯＭＥＴＡＴＭの下に市販されている形態で投与できる。
【０１５７】
“トラスツマブ”は、例えば、商品名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭの下に市販されている形態で投与できる。
【０１５８】
コード番号、一般名または商品名により特定している活性剤の構造は標準概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。式(Ｉ)の化合物と組合せで使用できる上記化合物は、文献、例えば上に引用した文献に記載された方法で製造および投与できる。
【０１５９】
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。使用する略語は当分野で慣用のものであるか、以下のとおりである：
【表１】
2013532149.tif 000038
【実施例】
【０１６０】
Ｉ  分析法
温度は摂氏度で測定する。
核磁気共鳴スペクトルは、Bruker分光計で４００mHzおよび室温で記録した。
以下のＨＰＬＣ、ＭＳおよびＨＰＬＣ／ＭＳ法を、中間体および実施例化合物の製造に使用する：
【０１６１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ａ
装置：Waters Acquity Ultra Performance LCシステム、Waters 2996光ダイオードアレイＵＶディテクター、Water SQ MSディテクター(範囲：１３０−７５０amu；コーン：＋１０Ｖおよび−３０Ｖ)、カラムオーブン温度＋４０℃。
カラム：Acquity UPLC BRH C18 1.7um, 2.1×50mm
流速：０.７mL／分
溶離剤：Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
勾配：
【表２】
2013532149.tif 000039
【０１６２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｂ
装置：Agilent 1100 LCクロマトグラフィーシステムとMicromass ZMD MS検出(範囲：１００−９００amu；コーン：＋２５Ｖ)、カラムオーブン温度＋５０℃。
カラム：Ascentis Express C18 2.1mm×30mm 2.7μ粒子
溶離剤：Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
勾配：
【表３】
2013532149.tif 000040
【０１６３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ方法Ｄ
装置：Waters Acquity Ultra Performance LCシステム、Waters 2996光ダイオードアレイＵＶディテクター、Water SQ MSディテクター(範囲：１３０−７５０amu；コーン：＋１０Ｖおよび−３０Ｖ)、カラムオーブン温度＋４０℃。
カラム：Acquity UPLC BRH C18 1.7um, 2.1*50mm
流速：０.７mL／分
溶離剤：Ａ：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸
勾配：
【表４】
2013532149.tif 000041
【０１６４】
ＨＰＬＣ方法Ｅ
装置：Waters HPLCシステム、Water 2545バイナリー勾配モジュール、Waters 2996光ダイオードアレイＵＶディテクター、Waters 2767オートサンプラー／フラクションコレクター。
カラム：sunfire Prep C18 OBD 5um, 30×100 mm。
流速：３０mL／分
【０１６５】
一般的溶離剤：Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
０Ａ中Ｂ％から１００Ａ中Ｂ％まで２０分間にわたり一般的勾配。
個々の中間体／実施例化合物の実験部分で特定しない限り、一般的条件を使用した。
【０１６６】
II  化学合成  −  中間体
中間体Ｎ：４−ブロモメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2013532149.tif 000042
４−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程Ｎ.１、１７.０ｇ、６８.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２２９ml)溶液にテトラブロモメタン(２５.１ｇ、７６mmol)を添加し、黄色透明溶液を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(２７.０ｇ、１０３mmol)を１０分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水(１５０mL)で処理し、媒体を１時間、ｒｔで激しく撹拌した。２相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明褐色油状物を得た。粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物、１６.２ｇ(７６％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR1.88 分, M-Br 230. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.64 (s, 9 H) 5.00 (s, 2 H) 6.92 (d, 1 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H) 7.77 (d, 1 H) 8.04 (d, 1 H)。
【０１６７】
工程Ｎ.１：４−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2013532149.tif 000043
インドール−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル(工程Ｎ.２、２０.０ｇ、７２.６mmol)のＴＨＦ(３６３ml)溶液に、−７８℃で、Ａｒ下、シクロヘキサン中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１４５.０ml、１４５mmol)を滴下した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、ゆっくりｒｔにし、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩溶液(２００mL)を注意深く添加した(強い発熱)。得られた混合物を２時間撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮して、最大限溶媒を除去した。得られた溶液をＡｃＯＥｔ(４００mL)で希釈し、有機相をロッシェル塩溶液(２×２００mL)、水(１×２００mL)および塩水(１×２００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、透明褐色油状物、１８.１ｇ(９６％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.38分. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.63 (s, 9 H) 4.75 (d, 2 H) 5.24 (t, 1 H) 6.81 (d, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H)。
【０１６８】
工程Ｎ.２：インドール−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【化３８】
2013532149.tif 000044
インドール−４−カルボン酸メチル(５ｇ、２８.５mmol)のＭｅＣＮ(４０.８ml)溶液に、ＤＭＡＰ(０.１７４ｇ、１.４２７mmol)、Ｂｏｃ２Ｏ(７.９５ml、３４.２mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、１０％クエン酸水溶液(３×１００mL)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×１００mL)および飽和ＮａＣｌ水溶液(１×１００mL)で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物、７.８６ｇ(１００％)を透明油状物として得て、さらに精製を行わなかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.41分, M+H 276. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.64 (s, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 7.20 (d, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 8.36 (d, 1 H)。
【０１６９】
中間体ＡＧ：４−ブロモメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2013532149.tif 000045
４−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＧ１、３３０mg、１.３２９mmol)のＥｔ２Ｏ(５ml)溶液に、０℃Ａｒ下、ＰＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)(１.４６２ml、１.４６２mmol)を滴下し、濃い沈殿を生じさせた。５分間、０℃の後、媒体をｒｔにした。１時間ｒｔの後、ＰＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ)(０.１３３ml、０.１３３mmol)、ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)を撹拌下に添加した。さらに１時間、ｒｔの後、媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml、強いＣＯ２発生)で注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、透明油状物を得た。油状物を溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン：１／２／２)の０％から１００％勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、１５３mg(３７％)を無色油状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.70分, M+H 310.9-312.9. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.69 (s, 9 H) 4.95 (s, 2 H) 7.38 (m, 2 H) 7.94 (d, 1 H) 8.49 (s, 1 H)。
【０１７０】
工程ＡＧ１：４−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2013532149.tif 000046
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−メタノール(工程ＡＧ２、６００mg、４.０５mmol)のＭｅＣＮ(３２mL)および水(８mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(６８０mg、８.１０mmol)、ＢＯＣ２Ｏ(１.０８１mL、４.６６mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで４時間撹拌し、注意深く蒸発乾固した。粗製物をＡｃＯＥｔ(２００mL)で抽出し、１０％クエン酸水溶液(３×１００mL)、水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状白色固体(８５５mg、８５％)を得た。精製は必要なかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.16分, M+H 249.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.66 (s, 9 H) 4.93 (d, 2 H) 5.26 (t, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.82 (dd, 1 H) 8.61 (s, 1 H)。
【０１７１】
工程ＡＧ２：(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−メタノール
【化４１】
2013532149.tif 000047
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(工程ＡＧ３、１.０ｇ、５.６８mmol)のＴＨＦ(５６.８mL)溶液に、アルゴン下ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中１Ｍ)(６.２４mL、６.２４mmol)を滴下し、黄色の発色とわずかなガス発生を生じさせた。反応混合物をｒｔで７５分間撹拌した。媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)の添加により注意深く反応停止させた。アルミニウム塩類のスラリーを１時間、ｒｔで撹拌した。有機上清を傾捨し、不溶性アルミニウム塩類懸濁液をＡｃＯＥｔ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、無色油状物を得た(600mg, 71%). HPLC/MS (方法A) tR 0.64分, M+H 149.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 4.85 (br. s., 2 H) 5.19 (br. s., 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 2 H) 7.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 12.35 - 12.64 (m, 1 H)。
【０１７２】
工程ＡＧ３：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
2013532149.tif 000048
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸(１ｇ、６.１７mmol)のＭｅＯＨ(２０.５６mL)溶液に、０℃でＤＭＡＰ(０.１５１ｇ、１.２３３mmol)、ＤＩＣ(１.０５７mL、６.７８mmol)を添加した。得られた反応混合物をｒｔに温め、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮乾固した。粗製物をＡｃＯＥｔ(２００mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、透明油状物を得た。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１)の５％から１００％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、５５０mg(５１％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.70分, M+H 177.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 3.95 (s, 3 H) 7.32 (t, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 12.57 (br. s., 1 H)。
【０１７３】
中間体ＡＨ：４−ブロモメチル−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2013532149.tif 000049
４−ヒドロキシメチル−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＨ１、１.５８ｇ、６.３４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２４mL)溶液にトリフェニルホスフィン(２.４９４ｇ、９.５１mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＣＢｒ４(３.１５ｇ、９.５１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２４.００mL)を滴下し、撹拌を０℃で１.５時間維持した。反応混合物を蒸発させて、粗製の残渣を得て、それを溶離剤Ａ(シクロヘキサン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の３％から１５％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、１.５９ｇ(８０％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.83分, M+H 312.314. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.71 (s, 9 H) 5.18 (s, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.75 (t, 1 H) 7.99 (d, 1 H)。
【０１７４】
工程ＡＨ１：４−ヒドロキシメチル−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2013532149.tif 000050
良く撹拌している(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル)−メタノール(１.９ｇ、１２.７４mmol、Hurt, Clarence Ray; Pennell, Andrew. K.; Wright, John Jessen; Wang, Qiang; Leleti, Manmohan; Reddy; Thomas, William D.; Li, Yandong; Dragoli, Dean R. Substituted dihydropyridines as C5a receptor modulators and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases. WO2007051062に記載のとおり合成)および重炭酸ナトリウム(２.１４０ｇ、２５.５mmol)のＭｅＣＮ(１８mL)および水(１２mL)中の懸濁液にＢｏｃ２Ｏ(３.４０mL、１４.６５mmol)のＭｅＣＮ(１８mL)溶液を添加した。撹拌をＲＴで２時間維持した。反応混合物を３０mlの０.５Ｍ  クエン酸水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を溶離剤Ａ(シクロヘキサン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の１０％から４０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、２.９７ｇ(９４％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.81分, M+H 250.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.71 (s, 9 H) 5.10 (d, 2 H) 5.54 (t, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.89 (d, 1 H)。
【０１７５】
中間体ＡＩ：４−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2013532149.tif 000051
４−(２−アミノ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＩ１、４.８４ｇ、１６.６mmol)をＭｅＣＮ(１５６mL)および水(１０.４mL)に溶解した。この暗色溶液に、臭化シアン(ＭｅＣＮ中５Ｍ溶液、３.４９mL、１７.５mmol)を添加し、得られた反応混合物をｒｔで２２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１００mL)および塩水(１×１００mL)で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、さらに精製する必要なく表題化合物を得た、５.５３ｇ(定量的)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.01分, M+H 317.1. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.46 (s, 9H) 1.74 (bd, 2H) 2.18 (qd, 2H) 2.86 (bs, 2H) 4.13 (bd, 2H) 4.38 (m, 1H) 6.31 (s, 2H) 6.83 (t, 1H) 6.92 (t, 1H) 7.13 (d, 1H) 7.19 (d, 1H)。
【０１７６】
工程ＡＩ１：４−(２−アミノ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2013532149.tif 000052
４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＩ２、５.５０ｇ、１７.１mmol)をＭｅＯＨ(１７２mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)(０.９１ｇ、０.８６mmol)を添加した。フラスコに数回水素ガスを通気し、最後に１気圧の水素ガス下に置いた。媒体をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをＭｅＯＨ(２×２０mL)で濯いだ。合わせた濾液を濃縮し、再び０.２μM  ＰＴＦＥ膜で濾過した。最終濾液を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、表題化合物、４.８３ｇ(９７％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.05分, M+H 292.1。
【０１７７】
工程ＡＩ２：４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2013532149.tif 000053
４−アミノ−１−Ｂｏｃピペリジン(５.００ｇ、２４.９６mmol)のＤＭＦ(４２mL)溶液にＤＩＰＥＡ(５.４５mL、３１.２mmol)および２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(２.２０mL、２０.８０mmol)を添加した。得られた反応混合物を８０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液(３００mL)に注いだ。得られた二相混合物を数分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液(２×１００mL)および塩水(１×１００mL)で逆抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の５％から１００％勾配を使用するリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、５.５０ｇ(８３％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.69分, M+Na 344.1。
【０１７８】
中間体ＡＪ：４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
2013532149.tif 000054
表題化合物を中間体ＡＩの合成に使用した方法に準じて、２,４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.98分, M+H 335.1. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.46 (s, 9H) 1.72 (bd, 2H) 2.15 (m, 2H) 2.86 (bs, 2H) 4.13 (bd, 2H) 4.37 (m, 1H) 6.38 (s, 2H) 6.75 (td, 1H) 7.05 (m, 2H)。
【０１７９】
中間体ＡＮ：１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化４９】
2013532149.tif 000055
４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程ＡＮ１、６１８mg、１.３５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(７mL)に溶解し、ＴＦＡ(３.１１mL、４０mmol)溶液および水(０.０６mL)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。全揮発物を真空下除去し、油性残渣をトルエン(３×３０mL)と共沸蒸留して、暗褐色油性物質を得た。粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)およびメタノール(２mL)の混合物に溶解した。これに、ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネート(ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで予め洗浄した１８ｇ)を添加し、混合物を２０分間穏やかに撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)で洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を蝋状緑色固体、５２３mg(９７％)として得て、それを何ら精製することなく次工程に使用した。M+H 359.5, 361.5 1H NMR (メタノール-d4) Ppm 1.99-2.06 (m, 2 H) 2.45-2.56 (m, 2 H) 2.86-2.94 (m, 2 H) 3.34-3.40 (m, 2 H) 4.61-4.70 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 6.95 (d, 1 H) 7.00 (dt, 1 H) 7.12-7.16 (m, 1 H) 7.26-7.30 (m, 1 H) 7.33-7.38 (m, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.66 (dd, 1 H)
【０１８０】
工程ＡＮ１：４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2013532149.tif 000056
４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＡＪ、６００mg、１.７９mmol)をＭｅＣＮ(２０mL)に溶解した。ヨウ化カリウム(２９８mg、１.７９mmol)および臭化２−クロロベンジル(０.２３mL、１.７９mmol)を添加し、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、粗製の残渣をＤＭＦ(１０mL)に溶解した。これに、水(５０mL)を添加し、得られた沈殿を濾過により回収し、水(５０mL)で洗浄した。粗製の固体生成物を、溶離剤Ａ(ＣＨ２Ｃｌ２)中の溶離剤Ｂ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２)の０％から１００％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、８８mgおよび未反応出発物質、４１３mgを得た。回収した出発物質を１当量臭化２−クロロベンジルのＭｅＣＮ溶液と、１１０℃で３０分間反応させた。さらに０.３当量の臭化２−クロロベンジルを添加し、混合物をｒｔで４８時間撹拌した。生成物を、溶離剤Ａ(ＣＨ２Ｃｌ２)中の溶離剤Ｂ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２)の０％から１００％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、５２６mgを得て合わせた収量は６１４mg(７１％)であった。
1H NMR (メタノール-d4) Ppm 1.52 (s, 9 H) 2.04 (d, 2 H) 2.34-2.46 (m, 2 H) 2.95-3.07 (m, 2 H) 4.67 (d, br, 2 H) 4.60-4.70 (m, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 6.98 (dd, 1 H) 7.05 (dt, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.29 (dt, 1 H) 7.37 (dt, 1 H) 7.52-7.56 (m, 2 H)
【０１８１】
III  化学合成  −  本発明の化合物
実施例５４：１−(２−クロロ−ベンジル)−３−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化５１】
2013532149.tif 000057
１−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン(工程１、５０mg、０.１６３mmol)のＭｅＣＮ(２.０mL)懸濁液に、臭化２−クロロベンジル(２１.３μL、０.１６３mmol)およびＫＩ(２７.６mg、０.１６３mmol)を添加した。得られた混合物を、１１０℃で１０分間マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固し、残渣を水(６mL)およびＥｔＯＡｃ(５mL)に分配した。有機相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、濃残渣を得た。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物、１５mg(１６％)をそのＴＦＡ塩として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.34分 (>95%UV purity), [(M+2H)/2] 216.1。
【０１８２】
工程１：１−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化５２】
2013532149.tif 000058
ＭｅＣＮ(１０.７mL)および水(０.７mL)に溶解したＮ−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(工程２、６０３mg、２.１４mmol)および臭化シアン(９９０mg、９.１６mmol)の混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(１０mL)に分配した)。相を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、６５０mg(９９％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.02分, M+H 307.0. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.81 (d, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.45 (qd, 2H) 2.83 (t, 2H) 3.87 (d, 2H) 4.39 (m, 1H) 6.35 (bs, 2H) 6.63 (d, 1H) 6.80-6.95 (m, 4H) 7.14 (m, 3H)。
【０１８３】
工程２：Ｎ−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化５３】
2013532149.tif 000059
(２−ニトロ−フェニル)−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−アミン(工程３、８９３mg、２.８７mmol)のＥｔＯＨ(２９mL)懸濁液にＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ(３３００mg、１４.３mmol)を添加した。得られた反応混合物を６時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、約５mLの量まで減圧下濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)で注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で処理し、撹拌して固体を溶解させた。混合物を珪藻土で濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で洗浄した。有機相を二相濾液から分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、６０２mgの表題化合物を灰白色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.86分, M+H 282.1. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.50 (q, 2H) 1.99 (bd, 2H) 2.25 (s, 3H) 2.83 (t, 2H) 3.38 (m, 1H) 3.68 (d, 2H) 4.19 (d, 1H) 4.50 (s, 2H) 6.41 (t, 1H) 6.52 (m, 4H) 6.76 (m, 2H) 7.08 (t, 1H)。
【０１８４】
工程３：(２−ニトロ−フェニル)−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−アミン
【化５４】
2013532149.tif 000060
２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(４００μL、３.７８mmol)、１−(３−メチルフェニル)ピペリジン−４−アミン(８７６mg、３.７８mmol)およびＮＥｔ３(１.０６mL、７.５７mmol)の混合物を、１８０℃で９０分間マイクロ波照射下に加熱した。冷却中、反応混合物は濃固体となった。この固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１５mL)および水(１５mL)の混合物で摩砕した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、表題化合物、８９３mg、６８％を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.54分, M+H 312. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.83 (bs, 2H) 2.15 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.19 (bs, 2H) 3.61 (m, 5H) 3.93 (bs, 1H) 6.74 (t, 1H) 6.80-7.2 (m, 2H) 7.21 (d, 1H) 7.58 (t, 1H) 7.96 (bd, 1H) 8.10 (d, 1H)。
【０１８５】
実施例５５：１−(２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル)−３−(１−ｍ−トリル−ピペリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化５５】
2013532149.tif 000061
表題化合物を実施例５４の合成に使用した方法に準じて、臭化２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルを臭化２−クロロベンジルの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.35分, [(M+2H)/2] 225.0。
【０１８６】
実施例５６：Ｎ−(２−{４−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化５６】
2013532149.tif 000062
Ｎ−{２−[４−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミド(工程１、５０.０mg、０.１３mmol)のＭｅＣＮ(１.３mL)懸濁液に、ＫＩ(２２.０mg、０.１３mmol)および中間体Ｎ(４５.０mg、０.１３mmol)を添加した。反応容器を密閉し、反応混合物を予め１１０℃に熱したプレートに置き、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、固体ケーキをＣＨ２Ｃｌ２(２×３mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、生成物を粗製の残渣として得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液の勾配溶出を使用)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／(ＴＦＡ／水９８／２)：７／３溶液(２mL)で１時間、ｒｔで処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。媒体を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物、１３.０mg(２０％)を灰白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.01分, M+H 493.2. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.86 (d, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.85 (t, 2 H) 3.17 (d, 2 H) 4.63 (m, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 6.61 (br. s., 1 H) 6.78 (d, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 2 H) 7.35 (d, 1 H) 7.38 (t, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H)。
【０１８７】
工程１：Ｎ−{２−[４−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミド
【化５７】
2013532149.tif 000063
Ｎ−{２−[４−(２−アミノ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミド(工程２、２４０mg、０.７１mmol)および臭化シアン(ＭｅＣＮ中５Ｍ溶液、１４９μL、０.７４mmol)のＭｅＣＮ(１５mL)および水(１mL)中の混合物を２３時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×２５mL)および塩水(２５mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、２６８mgを赤色−褐色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した(定量的反応およびＵＶダイオードアレイ純度に基づき９５％純度)。HPLC/MS (方法A) tR 0.91分, M-H 362.3。
【０１８８】
工程２：Ｎ−{２−[４−(２−アミノ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミド
【化５８】
2013532149.tif 000064
Ｎ−{４−メチル−２−[４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−アセトアミド(工程３、３５２mg、０.９５５mmol)のＭｅＯＨ(９.５mL)溶液に、１気圧の水素下Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、５１mg、０.０４８mmol)を添加した。混合物をｒｔで４.５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをＭｅＯＨ(２×１０mL)で洗浄した。濾液を再び０.２ミクロンＰＴＦＥ膜で濾過して、残留粒子を除去し、最終蒸発させて、表題化合物、２４０mg(７４％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.96分, M+H 339.2。
【０１８９】
工程３：Ｎ−{４−メチル−２−[４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−アセトアミド
【化５９】
2013532149.tif 000065
Ｎ−[２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−４−メチル−フェニル]−アセトアミド(工程４、２９０mg、１.１７mmol)のＭｅＣＮ(３.５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(１３８０mg、１０.６６mmol)、２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(１５０mg、１.０７mmol)を添加した。反応混合物を１５０℃で密閉容器中、１３５分間撹拌した。反応混合物を水(３０mL)で希釈し、濃ＨＣｌ(３５％水溶液、２mL)で酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５×１５mL)で抽出した。合わせた抽出物を蒸発乾固した。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の１０％から１００％溶出勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、３５２mg(９０％)を黄色樹脂として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.62分, M+H 369.1。
【０１９０】
工程４：Ｎ−[２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−４−メチル−フェニル]−アセトアミド
【化６０】
2013532149.tif 000066
１−(２−アセチルアミノ−５−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程５、９０２mg、２.６０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１６mL)溶液に、ＴＦＡおよび水の混合物(９８／２、４mL)を添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、数回トルエンと共沸蒸発して、残存ＴＦＡの除去を確実にした。得られた表題化合物、６４０mg(定量的)をそのまま次工程に使用した。HPLC/MS (方法A) tR 0.67分, M+H 248.1。
【０１９１】
工程５：[１−(２−アセチルアミノ−５−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2013532149.tif 000067
[１−(２−アミノ−５−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程６、１.４３５ｇ、８５％純度、３.９９mmol)のＥｔＯＡｃ(８.０mL)溶液をＡｃＣｌ(０.６９ｇ、８.７９mmol)およびＮＥｔ３(０.８９ｇ、８.７９mmol)で処理し、８０℃で１時間加熱した。反応物を濾別し、ケーキを徹底的にＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で洗浄した。濾液を０.１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２×２０mL)および塩水(２０mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１)および溶離剤Ａ(ヘプタン)の３／２混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、９０２mg(６５％)を透明樹脂として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.31分, M+H 348.2。
【０１９２】
工程６：[１−(２−アミノ−５−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2013532149.tif 000068
[１−(５−メチル−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程７、１６１２mg、４.０８５mmol)のＭｅＯＨ(４１mL)溶液に、１気圧の水素下、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、４３５mg、０.４０９mmol)を添加した。混合物をｒｔで９０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをＭｅＯＨ(２×１０mL)で洗浄した。濾液を再び０.２ミクロンＰＴＦＥ膜で濾過して、残留粒子を除去し、最終蒸発させて、最終工程の残存４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピペリジンで汚染されている表題化合物、１４３５mg(定量的反応に基づき８５％純度)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.14分, M+H 306.1。
【０１９３】
工程７：[１−(５−メチル−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2013532149.tif 000069
４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピペリジン(０.９４９ｇ、４.７４mmol)、３−フルオロ−４−ニトロトルエン(６３９mg、４.１２１mmol)および炭酸セシウム(１.６１１ｇ、４.９５mmol)を、ＭｅＣＮ(１３.７４ml)中で混合した。得られた反応混合物を１８時間、ｒｔおよび２時間、５０℃で振盪させた。反応混合物を水(５０mL)で反応停止させ、得られた懸濁液を１０分間、ｒｔで振盪させて、ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)を添加した。１０分間振盪を続けた。相を分離し、水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ２(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、１６１２mg、１００％ＵＶ純度、マスバランスで判断して８５％純度を得て、不純物は未反応４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピペリジンであった。生成物を精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 1.67分, M+H 336.1。
【０１９４】
次の実施例５６.１から５６.１９の化合物を、実施例５６の合成に使用した方法に準じて、次の改変の組み合わせを使用して合成した：工程７において３−フルオロ−４−ニトロトルエンの代わりに２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンまたは２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンまたは２−フルオロ−１−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンまたは３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリル；工程３において２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの代わりに２,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン；および中間体Ｎの代わりに臭化２−クロロベンジル(この場合、Ｂｏｃ脱保護が不要であるためＴＦＡ処理を省略)または中間体ＡＨ。
【表５】
2013532149.tif 000070
【表６】
2013532149.tif 000071
【表７】
2013532149.tif 000072
【表８】
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【表９】
2013532149.tif 000074
【表１０】
2013532149.tif 000075
【表１１】
2013532149.tif 000076
＊：ｔＲ [分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；ＤＭＳＯ−ｄ６[ppm]
【０１９５】
実施例５７：Ｎ−(４−クロロ−２−{４−[２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化６４】
2013532149.tif 000077
４−{３−[１−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１、６２mg、０.０９２mmol)をＥｔＯＡｃ(１.８４mL)に溶解し、塩化アセチル(６.５４μL、０.０９２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、８０℃の予め加熱した油浴に入れた。撹拌を１時間行い、揮発物を減圧下除去した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、６０％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から９０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、ｂｏｃ保護表題化合物を得た。Ｂｏｃ脱保護を、ＴＦＡ(１mL)で５分間、ｒｔで処理することにより行った。混合物を水(１mL)およびＭｅＯＨ(１mL)の添加により反応停止させた。揮発物を蒸発により除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２mL)に分配した。分離し、有機相を蒸発させ、乾燥させて、表題化合物、１５mg(３０％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.12分, M+H 513.1-515.1. 1H NMR (DMSO-d6) Ppm 1.75 (br. s., 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.17 (br. s., 2 H) 4.58 (br.s., 1 H) 5.30 (s, 2 H) 6.69-7.45 (m., 12 H) 7.87 (br. s., 1 H) 9.14 (s, 1 H) 11.17 (br. s., 1 H)。
【０１９６】
工程１：４−{３−[１−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2013532149.tif 000078
粗製の４−{２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２、推定質量３２０mg、０.４５６mmol)をＥｔＯＨ(４.５６mL)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(１０３mg、０.４５６mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２時間後、塩化スズ(II)二水和物(１０３mg、０.４５６mmol)を添加し、温度を７０℃に上げた。反応物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)に注意深く注ぎ、得られたスラリーを１５分間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、得られた二相混合物を１５分間撹拌した。得られたペーストをセライトで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で洗浄した。相を分離し、有機部分をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)および塩水(１５mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％濃ＮＨ４ＯＨ)の４０％から１００％溶出勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、２種の生成物を得て、それは表題化合物(６２mg、２０％、HPLC/MS (方法D) tR 3.39分, 観察されたイオン230.1, 322.1, 414.1amu)および１個のＢｏｃ保護基の喪失により得られた生成物(６０mg、２０％、HPLC/MS (方法D) tR 2.86分, (M+2H)/2 286.1)と同定された。
【０１９７】
工程２：４−{２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2013532149.tif 000079
１−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程３、２２９mg、０.４５７mmol)をＤＣＥ(１.５２mL)に懸濁し、Ｂｏｃ２Ｏ(２６５μL、１.１４３mmol)、ＤＭＡＰ(１６.７５mg、０.１３７mmol)を添加した。得られた反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)で希釈し、１０％(ｗｔ／ｗｔ)クエン酸水溶液(３×１５mL)および塩水(１５mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を、過剰のＢｏｃ２Ｏを含む黄色ガム状物として得た。ガム状物を精製せずに使用した。HPLC/MS (方法D) tR 3.59分, M+H 701.3。
【０１９８】
工程３：１−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化６７】
2013532149.tif 000080
１−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程４、１８０mg、０.５２０mmol)をＤＭＦ(１.６５mL)に溶解した。炭酸セシウム(１９４mg、０.５９５mmol)、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(８７mg、０.４９６mmol)を添加した。得られた反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を水(１５mL)で反応停止させて、濃い色のペーストを得た。このペーストを濾過し、水(２×１０mL)で洗浄した。ケーキを高真空下で乾燥させて、表題生成物、２２９mg(９２％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.33分, M+H 501.1-503.1。
【０１９９】
工程４：１−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化６８】
2013532149.tif 000081
４−[３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程５、３４１mg、０.６２５mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(３.３６mL)に溶解し、ＴＦＡ(１.４４mL、１８.７５mmol)および水(２９.５μL)の混合物を添加した。得られた反応混合物をｒｔで３０分間振盪させた。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を３回連続トルエンで希釈し、濃縮して、残留痕跡量ＴＦＡを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １／１(１０mL)に溶解し、２ｇのカーボネート樹脂(Fluka-21850−３.５mmol／ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで予備洗浄)に溶解し、得られた懸濁液を２０分間、ｒｔで振盪させた。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １／１(２×５mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、表題生成物、１８５mg(８６％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 0.62分, M+H 346.1。
【０２００】
工程５：４−[３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2013532149.tif 000082
中間体ＡＩ(５００mg、１.５８０mmol)をＭｅＣＮ(１５.８mL)に溶解し、ＫＩ(２６２mg、１.５８mmol)、中間体Ｎ(５４５mg、１.５８０mmol)を添加した。反応容器を密閉し、混合物を、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％濃ＮＨ４ＯＨ)の６０％から１００％溶出勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、３４１mg(４０％)を透明油状物として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.47分, M+H 546.3。
【０２０１】
実施例５８：Ｎ−(４−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化７０】
2013532149.tif 000083
４−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニルアミン(工程１、２９２mg、０.６２６mmol)をＥｔＯＡｃ(２.５０mL)に溶解し、塩化アセチル(４４.５μL、０.６２６mmol)を添加した。反応容器を密閉し、８０℃の予め加熱した油浴に入れた。撹拌を１時間行い、揮発物を減圧下除去した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、３７％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から６７％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２(２mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２mL)に分配することにより脱塩した。分離し、有機相を蒸発させ、乾燥させて、表題化合物、３４mg(１０％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.24分, M+H 508.1-510.1。Ｎ−(２−{４−[２−アセチルイミノ−３−(２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−クロロ−フェニル)−アセトアミド(実施例５９)、２９mg(８％)もまた分取ＨＰＬＣでの精製中に単離した。
【０２０２】
工程１：４−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニルアミン
【化７１】
2013532149.tif 000084
表題化合物を１−(２−クロロ−ベンジル)−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程２)から、４−{３−[１−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５７、工程１)の合成に使用した方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.36分, M+H 496.1-498.1。
【０２０３】
工程２：１−(２−クロロ−ベンジル)−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化７２】
2013532149.tif 000085
表題化合物を１−(２−クロロ−ベンジル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程３)から、１−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(実施例５７、工程３)の合成に使用した方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 1.36分, M+H 496.1-498.1。
【０２０４】
工程３：１−(２−クロロ−ベンジル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化７３】
2013532149.tif 000086
表題化合物を、４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程４)から、−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(実施例５７、工程４)の合成に使用した方法に準じて合成した。HPLC/MS (方法A) tR 0.66分, M+H 341.2。
【０２０５】
工程４：４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７４】
2013532149.tif 000087
表題化合物を、中間体ＡＩから、４−[３−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５７、工程５)の合成に使用した方法に準じて、臭化２−クロロベンジルを中間体Ｎの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.26分, M+H 441.0-443.0。
【０２０６】
実施例５９：Ｎ−(２−{４−[２−アセチルイミノ−３−(２−クロロ−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−クロロ−フェニル)−アセトアミド
【化７５】
2013532149.tif 000088
表題化合物をＮ−(４−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニル)−アセトアミド(実施例５８)の合成中に、８％収率で純粋生成物として単離した。HPLC/MS (方法D) tR 2.26分, M+H 550.2-552.2。
【０２０７】
実施例６０：Ｎ−(２−{４−[３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イルメチル)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−クロロ−フェニル)−アセトアミド
【化７６】
2013532149.tif 000089
４−{２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１、１７１mg、０.２３１mmol)をＭｅＯＨ(２.３１mL)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(１５６mg、０.６９３mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで２２時間撹拌した。さらに塩化スズ(II)二水和物(１５６mg、０.６９３mmol)を添加し、反応物を５０℃で８時間温めた。混合物をｒｔに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４mL)で注意深く反応停止させた。得られたペーストを１５分間、ｒｔで振盪させた。ＥｔＯＡｃ(３mL)を添加し、二相混合物をさらに１５分間、ｒｔで振盪させた。二相混合物をセライトパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×４mL)で洗浄した。相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ(４mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(４mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、８２mgの明黄色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ(１.４３mL)に溶解した。ＮＥｔ３(２１.９４μL、０.１５７mmol)、ＡｃＣｌ(１１.１９μL、０.１５７mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。ＡｃＣｌ(１１.１９μL、０.１５７mmol)およびＴＥＡ(２１.９４μL、０.１５７mmol)を添加し、混合物を１４時間撹拌した。ＡｃＣｌ(１１.１９μL、０.１５７mmol)およびＴＥＡ(２１.９４μL、０.１５７mmol)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。最後に、４回目のＡｃＣｌ(１１.１９μL、０.１５７mmol)およびＴＥＡ(２１.９４μL、０.１５７mmol)を添加し、３０分間、ｒｔの後、混合物をＭｅＯＨ(１mL)で反応停止させ、蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、４０％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ  １／３溶液で１時間、ｒｔで処理して、蒸発乾固した。得られた粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣで２回目の精製した(方法Ｅ、４０％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から７０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、ＭＰカーボネート樹脂カートリッジ(Stratosphere)を通してＴＦＡを除去し、蒸発乾固して、表題生成物、９mg(１２％)を得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.91分, M+H 514.8-516.8. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.90 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.57 - 2.71 (m, 2 H) 2.84 (t, 2 H) 3.19 (d, 3 H) 4.64 (t, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.23 (dd, 2 H) 7.32 (d, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.76 (d, 1 H) 7.88 (d, 2 H) 9.15 (s, 1 H)。
【０２０８】
工程１：４−{２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2013532149.tif 000090
１−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イルメチル)−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程２、１５３mg、０.３０４mmol)をＤＭＡＰ(７.４３mg、０.０６１mmol)のＤＣＥ(１０１４μL)中の貯蔵溶液で処理した。Ｂｏｃ２Ｏ(３５３μL、１.５２１mmol)を添加し、得られた混合物をｓ７０℃で３時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ(１７６μL、０.７６０mmol)を添加した。得られた混合物を４５分間、ｒｔで撹拌し、５mLまでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を１０％クエン酸水溶液(２×５mL)および塩水(５mL)で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の１０％から５５％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、１７１mg(７６％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 3.33分, M+H 702.8。
【０２０９】
工程２：１−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イルメチル)−３−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化７８】
2013532149.tif 000091
１−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン(工程３、３００mg、０.８０７mmol)をＭｅＣＮ(１０.８０ml)に溶解し、中間体ＡＨ(２５２mg、０.８０７mmol)およびＫＩ(１３４mg、０.８０７mmol)で処理した。得られた反応混合物を１０分間、１１０℃でマイクロ波照射下に撹拌した。混合物を濾過し、固体物質をＣＨ２Ｃｌ２(２×２mL)およびＭｅＯＨ(２×５mL)で洗浄した。合わせた溶液を蒸発乾固した。得られた残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１)の５０％から１００％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物う、１５３mg(３４％)を固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.30分, M+H 502.8-504.8。
【０２１０】
工程３：１−[１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【化７９】
2013532149.tif 000092
中間体ＡＩ(１０００mg、３.１６mmol)を３／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ溶液(２０mL)で処理し、得られた反応混合物をＲＴで７５分間振盪させた。媒体を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、過剰のＭＰ−カーボネートポリスチレン樹脂(１０ｇ、２０mL  ＭｅＯＨで予め洗浄したAldrich 540285−２.５〜３.５mmol／ｇ−樹脂)で処理した。懸濁液を１５分間、ｒｔで振盪させ、その後樹脂を濾別し、ＭｅＯＨ(２×２０mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固して、褐色油状物を得た(８０６mg)。油状物の一部(３４２mg)をＤＭＦ(５.２７mL)に溶解した。炭酸セシウム(７７２mg、２.３７０mmol、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(２９１mg、１.６５９mmol)を添加し、得られた反応混合物をｒｔで５.５時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)に注いだ。得られた懸濁液を１５分間激しく撹拌した。それを濾過し、固体ケーキをさらに水(２×５mL)で洗浄し、高真空下に乾燥させて、黄色固体を得た。固体を、溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１)の１５％から７５％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、５６３mgを黄色−緑色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.08分, M+H 372.0-374.0。
【０２１１】
実施例６１：Ｎ−(４−クロロ−２−{４−[６−フルオロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化８０】
2013532149.tif 000093
表題化合物を実施例５７の合成に使用した方法に準じて、工程５において中間体ＡＪを中間体ＡＩの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.17分, M+H 531.2-533.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.76 (br. s., 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.16 (br. s., 2 H) 4.60 (br.s., 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.59-7.45 (m., 13 H) 7.88 (br. s., 1 H) 9.21 (s, 1 H) 11.18 (br. s., 1 H)。
【０２１２】
実施例６２：Ｎ−(４−クロロ−２−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化８１】
2013532149.tif 000094
表題化合物を実施例５８の合成に使用した方法に準じて、工程４において中間体ＡＪを中間体ＡＩの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 2.31分, M+H 526.1-528.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.78 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.64 (m, 2 H) 2.85 (m, 2 H) 3.17 (d, 2 H) 4.56 (m, 1 H) 5.13 (s, 2H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 (dd, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.52 (dd, 2 H) 7.87 (d, 1 H) 9.22 (s, 1H)。
【０２１３】
実施例６３：Ｎ−(２−{４−[３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イルメチル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−クロロ−フェニル)−アセトアミド
【化８２】
2013532149.tif 000095
表題化合物を実施例６０の合成に使用した方法に準じて、工程３において中間体ＡＪを中間体ＡＩの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 1.99分, M+H 532.8-534.8. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.87 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.61 (q, 2 H) 2.84 (t, 2 H) 3.19 (d, 2 H) 4.62 (t, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.97 (t, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 2 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.79 (d, 2 H) 7.89 (d, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
【０２１４】
実施例６４：Ｎ−(２−{４−[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−クロロ−フェニル)−アセトアミド
【化８３】
2013532149.tif 000096
表題化合物を実施例６０の合成に使用した方法に準じて、工程３において中間体ＡＪを中間体ＡＩの代わりに使用し、工程２において中間体ＡＧを中間体ＡＨの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 1.90分, M+H 532.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.78 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 2.83 (t, 2 H) 3.17 (t, 2 H) 4.57 (t, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.78 (t, 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 5 H) 7.45 - 7.64 (m, 2 H) 7.87 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。
【０２１５】
実施例６５：Ｎ−{４−[６−フルオロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−６’−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−３’−イル}−アセトアミド
【化８４】
2013532149.tif 000097
表題化合物を実施例６０の合成に使用した方法に準じて、工程３において、中間体ＡＪおよび２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジンを中間体ＡＩおよび４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの代わりに合わせ、工程２において中間体Ｎを中間体ＡＨの代わりに使用して合成した。HPLC/MS (方法D) tR 1.66分, [(M+2H)/2] 256.4, M-H 510.0. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) ppm 1.71 (d, 2 H) 1.75 (s, 1 H) 2.12 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.55 (d, 2 H) 4.59 (m, 1 H) 5.28 (s, 2 H) 6.59 (t, 2 H) 6.66 (br. s., 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.01 (t, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 3 H) 7.89 (d, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 11.18 (br. s., 1 H)。
【０２１６】
実施例６６：Ｎ−(２−{４−[２−アセチルイミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−ピペリジン−１−イル}−４−メチル−フェニル)−アセトアミド
【化８５】
2013532149.tif 000098
４−{３−[１−(２−アセチルアミノ−５−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１、６５mg、０.１１０mmol)をＥｔＯＡｃ(５００μｌ)に溶解し、ＡｃＣｌ(１１.７０μｌ、０.１６４mmol)を添加した。反応容器を密閉し、８０℃の予め加熱したプレートに置き、８０℃で３０分間撹拌した。さらにＡｃＣｌ(３.９μｌ、０.０５４mmol)を添加し、反応混合物を８０℃でさらに３０分間撹拌した。媒体を冷却し、ＭｅＯＨ(２mL)を添加し、得られた溶液を蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、５０％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)に分配し、有機相を蒸発乾固し、ＴＦＡ(１mL)で５分間、ｒｔで処理した。媒体を水(１mL)およびＭｅＯＨ(１mL)の添加により反応停止させたおよび蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)に分配し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２(２×５mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物、１０mg(１７％)を得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.16分, M+H 535.3. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.92 (d, 2 H) 1.99 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.68 (d, 2 H) 2.80 (t, 2 H) 3.13 (d, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.49 (br. s., 1 H) 6.87 (t, 2 H) 7.03 (t, 2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 4 H) 7.74 (d, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H)。
【０２１７】
工程１：４−{３−[１−(２−アセチルアミノ−５−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2013532149.tif 000099
Ｎ−{２−[４−(２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−フェニル}−アセトアミド(実施例５６  工程１、１３２.０mg、０.３６３mmol)のＭｅＣＮ(３.６mL)の懸濁液に、ＫＩ(６０.３mg、０.３６３mmol)および中間体Ｎ(１２５.０mg、０.３６３mmol)を添加した。反応容器を密閉し、反応混合物を予め１１０℃に熱したプレートに置き、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、固体ケーキをＥｔＯＡｃ(２×３mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、生成物を粗製の残渣として得た。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ)の５０％から１００％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を固体、１３５mg(６０％)として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.69分 (95%UVダイオードアレイ純度), [(M+2H)/2] 297.2。
【０２１８】
実施例６７：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−クロロ−２−{４−[６−フルオロ−２−イミノ−３−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル}−フェニル)−アセトアミド
【化８７】
2013532149.tif 000100
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−{３−[３−アセトキシ−１−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１、１１２mg、０.２２２mmol)を酢酸エチル(０.７５mL)に溶解し、ＮＥｔ３(０.０６２mL、０.４４４mmol)、ＡｃＣｌ(０.０３２mL、０.４４４mmol)を添加した。容器を密閉し、８０℃の予め加熱したプレートに置き、この温度で３０分間撹拌した。反応物をｒｔに冷却した。混合物をＭｅＯＨ(１mL)で希釈し、得られた透明溶液を３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣を高真空で乾燥させた。残渣をＴＦＡ(１０００μL、１２.９８mmol)で処理し、得られた溶液を５分間、ｒｔで振盪させた。ＭｅＯＨ(１mL)および水(１mL)で反応停止させた。ＮＥｔ３(１mL)を注意深く添加し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５mL)で処理した。得られた水溶液をＥＥ(３×４mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ(１.１mL)に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(０.２６６mL、０.２６６mmol)を添加した。得られた混合物を３時間、ｒｔで撹拌し、その後媒体を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ(５mL)に溶解し、水(２×５mL)および塩水(５mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した(方法Ｅ、３５％(ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ  ３／１＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から６５％までの１４分間にわたる勾配)。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。まだ不純な生成物をさらに溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８９／１０／１)の１５％から８０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、１７mg(１４％)を白色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.22分, M+H 547.1-549.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.95 (d, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.61 (t, 2 H) 2.85 (t, 1 H) 3.16 (d, 1 H) 3.27 (d, 1 H) 4.44 (br. s., 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 5.56 (br. s., 2 H) 6.59 (br. s., 1 H) 6.72 (d, 1 H) 6.88 (t, 1 H) 7.01 (t, 2 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.34 (d, 1 H) 7.38 (t, 1 H) 7.82 (d, 2 H) 8.48 (br. s., 1 H) 9.30 (br. s., 1 H) 11.29 (br. s., 1 H)。
【０２１９】
工程１：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−{３−[３−アセトキシ−１−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
2013532149.tif 000101
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−{３−[３−アセトキシ−１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程２、１１６mg、０.１４９mmol)ヲＭｅＯＨ(１４９２μL)に溶解し、塩化スズ(II)二水和物(１０１mg、０.４４８mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで１５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４mL)で注意深く反応停止し、得られたペーストを１５分間、ｒｔで激しく振盪させた。ＥｔＯＡｃ(５mL)を添加し、二相混合物を再び１５分間振盪させた。得られた三相混合物をセライトパッドで濾過し、それをＥｔＯＡｃ(２×２mL)で洗浄した。相を分離し、有機部分をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５mL)および塩水(５mL)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、１１２mg(定量的)を得た。HPLC/MS (方法D) tR 3.79分, (M+2H)/2 374.1。
【０２２０】
工程２：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−{３−[３−アセトキシ−１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2013532149.tif 000102
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−{３−[３−アセトキシ−１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程３、１００mg、０.１４９mmol)をＤＣＥ(１４９２μL)に懸濁し、ＤＭＡＰ(３.６４mg、０.０３０mmol)、Ｂｏｃ２Ｏ(３８.１μL、０.１６４mmol)を添加した。得られた反応混合物を７０℃で撹拌した。さらにＢｏｃ２Ｏ(３８１.０μL、１.６４mmol)を２６時間かけて少しずつ添加した。反応物をｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈した。イミダゾール(１５２mg、２.２３７mmol)を添加し(過剰のＢｏｃ２Ｏ破壊のため)、反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。媒体を１０％クエン酸水溶液(３×５mL)および塩水(５mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、１１６mg(定量的)を得た。HPLC/MS (方法D) tR 3.91分, M-Boc+Na 690.8。
【０２２１】
工程３：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−{３−[３−アセトキシ−１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル}−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
2013532149.tif 000103
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−酢酸−４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−３−イルエステル(工程４、１２０mg、０.２６８mmol)をＭｅＣＮ(２６７９μｌ)にｒｔで溶解した。中間体Ｎ(９２mg、０.２６８mmol)、ＫＩ(４４.５mg、０.２６８mmol)を添加し、得られた反応混合物を１０分間、１１０℃でマイクロ波照射下に撹拌した。混合物を濾過し、固体物質をＣＨ２Ｃｌ２(２×２mL)およびＭｅＯＨ(２×２mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９／１)の５０％定組成溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、１００mg(５６％)を固体として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.58分, M+H 677.1-679.1。
【０２２２】
工程４：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−酢酸−４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−１−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−３−イルエステル
【化９１】
2013532149.tif 000104
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−酢酸−４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−３−イルエステル(工程５、２８４mg、０.９７mmol)をＭｅＣＮ(３２３３μｌ)に溶解し、炭酸セシウム(３７９mg、１.１６４mmol)、２−フルオロ−４−クロロ−１−ニトロ−ベンゼン(１７９mg、１.０１９mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物水(５０mL)に注ぎ、得られた懸濁液を１５分間激しく撹拌した。固体を濾過し、水(２×５mL)で洗浄し、回収したケーキを一夜高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色−緑色固体、２８３mg(６５％)として得た。HPLC/MS (方法A) tR 1.19分, M+H 448.0-450.0。
【０２２３】
工程５：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−酢酸−４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−３−イルエステル
【化９２】
2013532149.tif 000105
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程６、１１３７mg、２.９０mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１４mL)／ＴＦＡ(６mL)／水(０.２mL)溶液で処理し、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮してＴＦＡを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １／１混合物に溶解し、５.０ｇのテトラアルキルアンモニウムカーボネート樹脂(Aldrich 540285、２.５−３.５mmol／ｇ  窒素含量)で処理した。１５分間穏やかに撹拌後、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １／１で徹底的に洗浄した。合わせた有機溶液を蒸発乾固して、表題生成物を粗製の油状物、８４０mg(定量的)として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC/MS (方法A) tR 0.41分, M+H 293.1。
【０２２４】
工程６：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−(２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
2013532149.tif 000106
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−(２−アミノ−５−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程７、１２１２mg、計算目的で１００％純度と仮定、３.３０mmol)のＭｅＣＮ(１０.３mL)および水(６８８μL)溶液に、ＭｅＣＮ中５Ｍ臭化シアン(６６０μL、３.３０mmol)を滴下した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。媒体を蒸発乾固した。粗製物をＥｔＯＡｃ(２５mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２０mL)および塩水(１×２０mL)で連続的に洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の、黒色樹脂を得た。残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ：８９／１０／１)の５％から１００％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を暗色灰色固体、１.０ｇ(７８％)として得た。HPLC/MS (方法D) tR 1.70分, M+H 393.2. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.46 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 3 H) 1.85 (d, 1 H) 2.26 - 2.43 (m, 1 H) 2.66 - 3.06 (m, 2 H) 4.09 (d, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 4.45 - 4.60 (m, 1 H) 5.21 - 5.39 (m, 1 H) 6.38 (br. s., 2 H) 6.74 (td, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.15 (br. s., 1 H)。
【０２２５】
工程７：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−(２−アミノ−５−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2013532149.tif 000107
ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程８、１.５５ｇ、３.３２mmol)のＥｔＯＨ(３５mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、０.３５３ｇ、０.３３２mmol)を添加した。媒体を水素雰囲気下に置いた。得られた透明溶液をｒｔで１６０分間撹拌した。媒体を濾過し、蒸発乾固して、粗製の生成物、１.３０ｇを透明油状物として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.04分 (77%UVダイオードアレイ純度), M+Na 368.1。
【０２２６】
工程８：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
2013532149.tif 000108
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程９、１１９０mg、３.３５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１１.２mL)溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ(８７７μL、５.０２mmol)、塩化アセチル(２６２μL、３.６８mmol)を添加した。得られた透明溶液をｒｔに温め、３時間撹拌した。塩化アセチル(１４３μL、２.００９mmol)およびＤＩＰＥＡ(２９２μL、１.６７４mmol)を添加し、撹拌をｒｔで２１０分間続けた。さらに塩化アセチル(１４３μL、２.００９mmol)およびＤＩＰＥＡ(２９２μL、１.６７４mmol)を添加し、媒体をさらに４５分間、ｒｔで撹拌した。媒体を濃縮して、濃油状物を得た。粗製物をジエチルエーテル(５０mL)に溶解し、１０％クエン酸水溶液(３×２５mL)および塩水(１×２５mL)で連続的に洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の油状物、１５５０mgを得て、それを精製せずに使用した(９３％ＵＶダイオードアレイ純度)。HPLC/MS (方法D) tR 3.05分, M+Na 420.1. 1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6) Ppm 1.42 (s, 9 H) 1.69 (d, 1 H) 1.89 (s, 3 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.82 - 3.16 (m, 2 H) 3.77 (dt, 1 H) 3.93 - 4.11 (m, 2 H) 4.80 (td, 1 H) 6.58 (ddd, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 2 H)。
【０２２７】
工程９：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2013532149.tif 000109
粗製の不純なｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１０、２７５０mg、１００％純度に基づく仮定のモル量１２.７２mmol)のｉＰｒＯＨ(２０mL)溶液に、２,４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(１３９５μｌ、１２.７２mmol)、炭酸ナトリウム(１６１７mg、１５.２６mmol)を添加した。得られた混合物を１５０℃で、マイクロ波照射下に９０分間撹拌した。媒体を濾過し、固体ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。得られた残渣を溶離剤Ａ(ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１)中の溶離剤Ｂ(ＥｔＯＡｃ)の５％から４０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、１６９７mg(３８％)を黄色固体として得た。HPLC/MS (方法D) tR 2.63分 (100%UVダイオードアレイ純度), M-H 354.2. 1H NMR (dmso-d6) Ppm 1.39 - 1.50 (m, 10 H) 1.95 (dd, 1 H) 2.66 (br. s., 1H) 2.91 (br. s., 1H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.87 (d, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 1H) 5.38 (d, 1H) 6.53 (ddd, 1H) 7.08 (dd, 1H) 8.10 - 8.22 (m, 2 H)。
【０２２８】
工程１０：Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９７】
2013532149.tif 000110
３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１１、７.１ｇ、３８.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７７mL)溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ(８.６８ｇ、３８.７mmol)を少しずつ添加した。得られた透明溶液を０℃で２０分間撹拌した。媒体をｒｔにした。３時間、ｒｔで撹拌後、さらにｍＣＰＢＡ(４.３４ｇ、１９.３７mmol)を添加した。媒体をｒｔでさらに１６時間撹拌した。媒体をＥｔ２Ｏ(５００mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×２００mL)および塩水(２５０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色油状物、９.７ｇを得た。粗製の油状物をＥｔＯＨ(１８３ml)に溶解し、ナトリウムアジド(１１.８７ｇ、１８３mmol)、硫酸マグネシウム(１０.９９ｇ、９１mmol)および水(３.２９ml、１８３mmol)を連続的に添加した。得られた懸濁液を１６時間還流した。媒体を氷浴で冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて、残渣を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２(３００mL)に溶解し、再び濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得た(６.７５ｇ)。油状物をＥｔＯＨ(１１１mL)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ、４.７４ｇ、４.４６mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下に１６時間撹拌した。媒体を最後に濾過し、蒸発乾固して、大部分所望の表題化合物および位置異性体を含む、不純表題化合物を粗製の褐色油状物(５.７ｇ)を得た。粗製の生成物を精製せずに時工程に使用した。
【０２２９】
工程１１：３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
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１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(５.５２mL、６０.５mmol)のＭｅＯＨ(１８.９５mL)溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ(１１.７０mL、５０.４mmol)のＭｅＯＨ(７.５８mL)溶液を注意深く添加した。得られた透明溶液をｒｔで３０分間撹拌した。媒体を真空で濃縮して、溶媒および未反応出発物質を除去して、表題生成物、７.１ｇ(７７％)を褐色油状物として得た。精製は必要なかった。HPLC/MS (方法A) tR 1.44分, M+H 184.0. 1H NMR (クロロホルム-d) Ppm 1.47 (s, 9 H) 2.04 - 2.20 (m, 2 H) 3.48 (t, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 2 H) 5.65 (d, 1 H) 5.76 - 5.88 (m, 1 H)。
【０２３０】
実施例６７.１〜６７.７の化合物を、実施例６７の合成に使用した方法に準じて、次の改変の組み合わせを使用して合成した：工程４において２−フルオロ−４−クロロ−１−ニトロ−ベンゼンを２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロピリジンの代わり；工程９において２,４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンを２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの代わり；および工程３において中間体Ｎの代わりに臭化２−クロロベンジルまたは中間体ＡＨまたは中間体ＡＧ。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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＊：ｔＲ [分](方法)；＊＊：Ｍ＋Ｈ(または特定)；＊＊＊(ＤＭＳＯ−ｄ６)  Ｐｐｍ
ａ  アセチル保護基の除去は、次の改変をして行った：ＴＨＦを溶媒として使用し、２.４当量の１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を使用し、脱保護を５０℃で行った。
ｂ  アセチル保護基の除去は、次の改変をして行った：ＴＨＦを溶媒として使用し、４.５当量の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用した。
【０２３１】
実施例７７：Ｎ−{６’−クロロ−４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−３’−イル}−アセトアミド
【化９９】
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１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(中間体ＡＮ、５０mg、０.１３９mmol)をＮ−(６−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド(工程１、８０mg、０.３２０mmol)および炭酸セシウム(５５mg、０.１６７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液と、８０℃で２４時間反応させた。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)、表題化合物を薄紫色ＴＦＡ塩、２２mg(３０％)として得た。HPLC/MS (方法B) tR 1.00分, M+H 527.7-529.7. 1H NMR (クロロホルム-d) Ppm 1.93 (d, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.83-2.93 (m, 2 H) 3.30 (t, 3 H) 3.56 (d, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.00-7.03 (m, 1 H) 7.05-7.08 (m, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.24 (t, 1 H) 7.32 (t, 1 H) 7.43-7.47 (m, 2 H) 8.1 (s, br, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 9.2 (s, br, 2 H)
【０２３２】
工程１：Ｎ−(６−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−イル)−アセトアミド
【化１００】
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６−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミン(１００mg、０.４８２mmol)の氷酢酸(２mL)溶液を、塩化アセチル(６９μL、０.９６４mmol)でｒｔで４時間、５０℃で９０分間処理した。反応混合物を１００mL  飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ、生成物を酢酸エチル(３×７０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明紫色固体、９５mg(７８％)として得た。1H NMR (メタノール-d4) Ppm 2.22 (s, 3 H) 7.46 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H)
【０２３３】
実施例７８：Ｎ−{４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−６’−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−３’−イル}−アセトアミド
【化１０１】
2013532149.tif 000117
４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−６’−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−３’−イルアミン(工程１、２５mg、０.０５４mmol)のＴＨＦ(２mL)、酢酸エチル(０.５mL)および酢酸(０.５mL)の懸濁液を塩化アセチル(４μL、０.０５６mmol)で処理し、８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)、表題化合物を薄紫色ＴＦＡ塩、２.８mg(１０％)として得た。HPLC/MS (方法B) tR 1.02分, M+H 507.6-509.7. 1H NMR (メタノール-d4) Ppm 2.11 (d, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.68-2.84 (m, 2 H) 3.20 (t, 2 H) 3.80 (d, 2 H) 4.65-4.78 (m, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.97-7.04 (m, 2 H) 7.06-7.13 (m, 1 H) 7.24-7.28 (m, 1 H) 7.28-7.33 (m, 1 H) 7.35-7.41 (m, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 7.83 (dd, 1 H) 7.99 (d, 1 H)。
【０２３４】
工程１：４−[３−(２−クロロ−ベンジル)−６−フルオロ−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−６’−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−３’−イルアミン
【化１０２】
2013532149.tif 000118
１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−３−(６’−メチル−３’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(工程２、４０mg、０.０８１mmol)を水(１０mL)、酢酸(０.６mL)およびアセトニトリル(３mL)の混合物に溶解した。鉄粉(４５mg、０.８１mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、その間に溶液は薄褐色になった。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(７５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体２５mg(６７％)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (メタノール-d4) Ppm 2.00 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.70-2.83 (m, 2 H) 3.01-3.11 (m, 2 H) 3.60-3.68 (m, 2 H) 4.60-4.72 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.78 (d, 1 H) 6.90-7.00 (m, 2 H) 7.03-7.08 (m, 2 H) 7.26-7.31 (m, 1 H) 7.32-7.38 (m, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.66 (dd, 1 H)。
【０２３５】
工程２：１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−３−(６’−メチル−３’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−イル)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化１０３】
2013532149.tif 000119
２−フルオロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン(３０mg、０.１９２mmol)、１−(２−クロロ−ベンジル)−５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン(中間体ＡＮ、７２mg、０.２０２mmol)および炭酸セシウム(７５mg、０.２３１mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(７５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗緑色固体を得た。粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して(方法Ｅ、２０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の(水＋０.１％ＴＦＡ)溶液から８０％までの１４分間にわたる勾配)、表題化合物を緑色固体、４６mg(４８％)として得た。1H NMR (メタノール-d4) Ppm 2.14 (dd, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.61-2.72 (m, 2 H) 3.22-3.29 (m, 2 H) 4.09-4.15 (m, 2 H) 4.74-4.84 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 6.86 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.10 (dt, 1 H) 7.27 (dd, 1 H) 7.32 (dt, 1 H) 7.40 (dt, 1 H) 7.53-7.58 (m, 2 H) 8.22 (d, 1 H)。
【０２３６】
IV  生物学
ＩＧＦ１−ＲおよびＩｎｓＲチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式ｘの化合物の効果を次のとおり証明できる：
ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＩＧＦ１−ＲおよびＢａＦ３−ＩｎｓＲは、それぞれヒトＴＥＬ(ａａ１−４５２)とＩＧＦ−１Ｒのキナーゼドメイン(ａａ９７６−１３６７)の間のＳｅｒ−Ａｒｇ−リンカーにより連結されたキナーゼ活性化融合体(Boulay et al, Cancer Res 68, 3743-3751, 2008)およびヒトＴＥＬ(ａａ１−３３７)とインスリン受容体のキナーゼドメイン(ａａ１０１５−１３８２)の融合体(Melnick JS et al, Proc Natl Acad Sci USA103, 3153-3158, 2006)で安定にトランダクションすることによりＩＬ−３となっているＢａＦ３マウスプロＢ細胞リンパ腫細胞誘導体[ＢａＦ３細胞株(Ｂａ／Ｆ３とも呼ぶ)はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから入手可能である]である。細胞を、２％Ｌ−グルタミン(Animed # 5-10K50-H)および１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ、Animed # 2-01F16-I)を添加したＲＰＭＩ−１６４０(Animed # 1-14F01-I)で培養する。野生型、非トランスフェクトＢａＦ３細胞を上記媒体＋１０Ｕ／ml  ＩＬ−３(マウスインターロイキン−３、Roche # 1380745またはInvitrogen # PMC0035)に維持し、非選択的、一般的増殖阻害化合物の同定に使用する。細胞(１.５×１０４細胞／ウェル)を、９６ウェルプレートの１９０μl新鮮培地に播種する。１０μl  ２０ｘ化合物溶液を添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２を慣習的に使用する。ＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で処理した対照細胞を増殖参照として使用する(１００％増殖と設定)。加えて、プレートブランク値を１００μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。ＩＣ５０決定を、試験化合物の、１０μMから始まる８個の３倍連続希釈に基づき行う。細胞を４８時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、細胞生存能に対する阻害剤の効果を、基本的に先に(O'Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267:5421-5426, 2000)に記載のとおり、レサズリンナトリウム塩色素還元アッセイ(AlamarBlueアッセイとして商業的に既知)で行う。簡単に言うと、２０μl色素溶液をウェルあたりに添加し、プレートを６時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。その後、蛍光をSaphireII 96ウェルプレートリーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)を以下の励起５４４nmおよび発光５９０nmの設定で使用して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。特定試験化合物濃度の細胞増殖および生存能に対するアッセイを１００％と設定した培地のみで処理した細胞から得たブランク補正読み取り値のパーセンテージとして表す。ＩＣ５０値はXLfit(V4.2)で、標準４パラメータロジスティックモデル#205(IDBS, Guilford, UK)または他の一般的カーブ適合ソフトウェアを適用して測定する。
【０２３７】
高スループットを達成するために、細胞生存能アッセイを３８４ウェル形式で行うこともできる。簡単に言うと、４,５００の新たに希釈した細胞を５４μl／ウェルで３８４ウェルプレートに液体ディスペンサーを使用して分配する。６μl  １０ｘ化合物溶液を細胞プレートに添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２を慣習的に添加する。ＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で処理した対照細胞を増殖参照として使用する(１００％増殖と設定)。加えて、プレートブランク値を６０μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。用量応答効果を、１０μMから出発する３倍連続化合物希釈により決定する。細胞を４８時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、化合物の細胞増殖／生存能に対する高架を６μl  レサズリンナトリウム塩色素溶液／ウェルで評価する。さらに６時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーション後、蛍光をInfiniti M1000マイクロプレートリーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)で、それぞれ５４４nmおよび５９０nmに励起および発光を設定して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。ＩＣ５０値は上記のとおり４パラ−メータロジスティック適合モデルで決定できる。
【０２３８】
得られたデータを下記の表に要約する：
【表１５】
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＊：９６ウェルプレートフォーマット；＊＊：３８４ウェルプレートフォーマット
【０２３９】
Ｖ  医薬製剤
錠剤
実施例に記載した式(Ｉ)の化合物５０mgを含み、以下の組成を有する錠剤を慣用法で製造する：
組成物：活性成分５０mg；小麦デンプン１５０mg；ラクトース１２５mg；コロイド状ケイ酸１２.５mg；タルク２２.５mg；ステアリン酸マグネシウム２.５mg；計：３６２.５mg。
製造：活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩過させる。小麦デンプンの別の一部を、水浴中、５倍量の水でペースト状にし、粉末混合物をわずかに可塑性の塊が得られるまでペーストと練る。可塑性物質を約３mmメッシュサイズを篩過させ、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩過させる。残った小麦デンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、１４５mg重量で、割線を有する錠剤を形成。
【０２４０】
軟カプセル
各５０mgの活性成分、例えば実施例１〜８８のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物を含む５０００軟ゼラチンカプセルを慣用法で製造する：
組成物：活性成分２５０ｇ；Lauroglykol２リットル
製造：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で粉砕し、約１〜３μmの粒子径とする。混合物の０.４１９ｇずつをカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
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