(57)【要約】  本発明は、５−フッ素−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロライドの新規な製造方法、および殺菌剤製造のための有用な前駆体に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド：
【化１】
2013511485.tif 000018
（Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ５−フルオロアルキルを表す。）の製造方法であって、下記式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化２】
2013511485.tif 000019
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を最初に下記式（ＩＩＩ）のフッ素化剤：
【化３】
2013511485.tif 000020
（Ｍ＋はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ａｌｋ４Ｎ＋（ＡｌｋはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。）と、場合により相間移動触媒存在下において、反応させて（段階１）、下記式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化４】
2013511485.tif 000021
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を形成し、次に式（ＩＶ）の化合物を塩素化剤との反応（段階２）によって式（Ｉ）のアシルクロライドに変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
使用される前記５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルを表し、Ｒ２がＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７を表す式（ＩＩ）のものである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される前記５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２がＣＦ２ＨまたはＣＦ３を表す式（ＩＩ）のものである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
下記式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド。
【化５】
2013511485.tif 000022
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ５−フルオロアルキルを表す。］
【請求項６】
Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルを表し、Ｒ２がＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７を表す請求項５に記載の式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド。
【請求項７】
Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２がＣＦ２ＨまたはＣＦ３を表す請求項５に記載の式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド。
【請求項８】
５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−１）。
【請求項９】
下記式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化６】
2013511485.tif 000023
（Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ５−フルオロアルキルを表す。）の製造方法であって、下記式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化７】
2013511485.tif 000024
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を下記式（ＩＩＩ）のフッ素化剤：
【化８】
2013511485.tif 000025
（Ｍ＋はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ａｌｋ４Ｎ＋（ＡｌｋはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。）と、場合により相間移動触媒存在下において、反応させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
作物保護剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドまたは請求項５に記載の式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドの新規な製造方法、殺菌剤製造における有用な中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾールカルボニルクロライド類は、作物保護活性剤製造における重要なシントンである。ピラゾールカルボニルクロライド類は代表的には、カルボン酸を塩素化剤と反応させることで製造される。この方法の一つの利点は、適切なカルボン酸が入手容易であることから、工業的規模で利用可能であるという点である。ところが、相当するカルボン酸が容易に入手できないことから、この必要条件は置換されたピラゾールカルボニルクロライドの製造の場合には満足されない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
下記式（Ｉ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド：
【化１】
2013511485.tif 000002
【０００４】
（Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ５−フルオロアルキルを表す。）が、下記式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化２】
2013511485.tif 000003
【０００５】
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を最初に下記式（ＩＩＩ）のフッ素化剤：
【化３】
2013511485.tif 000004
【０００６】
（Ｍ＋はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ａｌｋ４Ｎ＋（ＡｌｋはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。）と（場合により相間移動触媒存在下において）反応させて（段階１）、下記式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド：
【化４】
2013511485.tif 000005
【０００７】
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである。）を形成し、次に式（ＩＶ）の化合物を塩素化剤との反応（段階２）によって式（Ｉ）のアシルクロライドに変換すると得られることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明による方法は、下記図式によって示すことができる。
【化５】
2013511485.tif 000006
【０００９】
本発明による方法で原料として使用される５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドは、式（ＩＩ）によって定義される。この式（ＩＩ）における基Ｒ１は好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルを表し、より好ましくはメチルを表す。基Ｒ２はＣ１−Ｃ５−フルオロアルキルを表し、フルオロアルキルはパーフルオロ化の点までの少なくとも１個のフッ素原子で置換された１から５個の炭素原子を有するアルキル基である。フルオロアルキルがパーフルオロ化されていない場合、塩素および臭素、好ましくは塩素などの別のハロゲン原子がさらに別の置換基として存在していても良い。Ｒ２は好ましくはＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７を表し、より好ましくはＣＦ２ＨおよびＣＦ３を表す。非常に好ましくは、原料として５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）を用いる。
【００１０】
式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類は、公知であるか公知の方法によって得られる（Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９０，  ２７，  ２４３、ＷＯ２００６／０１８７２５参照）。
【００１１】
式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類は、例えば
（ａ）下記式（ＶＩ）のエステル：
【化６】
2013511485.tif 000007
【００１２】
（Ｒ２は上記で定義の通りであり、Ｒ３はメチルまたはエチルを表す）を、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、そして希釈剤（例えばテトラヒドロフラン）の存在下に酢酸エチルと反応させて、下記式（ＶＩＩ）のβ−ケトエステル：
【化７】
2013511485.tif 000008
【００１３】
（Ｒ２は上記で定義の通りである）を形成し、
（ｂ）これらを下記式（ＶＩＩＩ）のアルキルヒドラジン：
【化８】
2013511485.tif 000009
【００１４】
（Ｒ１は上記で定義の通りである）と、希釈剤（例えばトルエン）の存在下に反応させて、下記式（ＩＸ）の５−ヒドロキシピラゾール：
【化９】
2013511485.tif 000010
【００１５】
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである）を形成し、
（ｃ）最後の段階でこれらを、希釈剤（例えばトルエン）の存在下に、そしてジメチルホルムアミドの存在下に塩素化剤（例えばホスホリルクロライド）と反応させることで得ることができる。
【００１６】
例えばフッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどの原料としてさらに必要なフッ化物は、公知の合成化成品である。
【００１７】
段階１：フッ素化
塩素をフッ素に交換する工程（ハレックス工程）は、特に５−クロロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドに関して公知である（例えばＷＯ２００７／０３１２１２およびＥＰ−Ａ０７７６８８９参照）。そのアシルクロライドはアシルフルオリドに変換させ、結果的にフッ素化がさらに促進される。しかしながら、活性化基がアシルクロライドＣＯＣｌではなく、そしてアシルフルオリドＣＯＦではなくアルデヒドＣＨＯである場合、フッ化カリウムとの反応では非常に低い収量しか得られない。例えば、５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドは、１，３−ジメチル−５−クロロピラゾール−４−カルボアルデヒドとフッ化カリウムとの反応によって、２４％の収率でしか得られない（ＥＰ−Ａ０７７６９４６参照）。その低収率についての一つの可能な理由は、ピラゾールアルデヒドの熱安定性が低いことにある（ＥＰ−Ａ１３６４９４６参照）。５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの金属フッ化物によるフッ素化が奏功するか否かは予測できない。
【００１８】
驚くべきことに、５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドの金属フッ化物によるフッ素化によって、選択的かつ高収率で、新規な５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドが得られる。
【００１９】
本発明による方法での反応温度は広い範囲で変動可能である。温度は一般的には１２０℃から２００℃の範囲であり、好ましくは１１０℃から１８０℃の範囲である。
【００２０】
反応時間は、原料の反応性に応じて２０時間以内であることができるが、ただしその反応は変換が完了したらそれより早く終了させることもできる。好ましくは、反応時間は３から１０時間である。
【００２１】
本発明による方法は、式（ＩＩ）の５−クロロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１モル当たり、一般的には０．８から１．８モル、好ましくは１から１．５モルの式（ＩＩＩ）のフッ素化剤を用いることで行う。
【００２２】
その反応は、溶媒を用いてまたは溶媒を用いずに行うことができる。好適な溶媒は、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルイミダゾリノン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリルなど）またはヘキサメチルホスホルアミドである、特に好ましくは、スルホラン、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦまたはＮＭＰを用いる。
【００２３】
フッ素化は、相間移動触媒を加えることで促進することができる。
【００２４】
本発明による方法で相間移動触媒として有用な四級アンモニウム化合物、ホスホニウム化合物またはアミドホスホニウム塩には、テトラブチルホスホニウムクロライド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムクロライドもしくはテトラフェニルホスホニウムブロマイド、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ジエチルアミノ）（ジメチルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ジメチルアミノ）（シクロヘキシルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ジメチルアミノ）（ジアリルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ジメチルアミノ）（ジヘキシルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ジエチルアミノ）（ジヘキシルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ピロリジノ）（エチルメチルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、トリス（ピロリジノ）（ジエチルアミノ）ホスホニウムクロライドもしくはブロマイド、ヘキサアルキルグアニジニウム塩または鎖長ｒが６から１７であり、平均モル質量が５００ｇ／ｍｏｌであるポリエチレングリコールジメチルエーテル類などがある。
【００２５】
段階２：塩素化
原料として必要とされる式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類のうちの一部は新規である（例えば、５−フルオロ−１−アルキル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドはＷＯ−Ａ２００４／０１４１３８に記載されている）。
【００２６】
この式（ＩＶ）におけるＲ１は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルを表し、より好ましくはメチルを表す。基Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５−フルオロアルキルを表し、ここで、フルオロアルキルはパーフルオロ化の点までの少なくとも１個のフッ素原子で置換された１から５個の炭素原子を有するアルキル基である。フルオロアルキルがパーフルオロ化されていない場合、塩素および臭素、好ましくは塩素などの別のハロゲン原子がさらに別の置換基として存在していても良い。Ｒ２は好ましくはＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｆ、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７を表し、より好ましくはＣＦ２ＨおよびＣＦ３を表す。非常に好ましくは、５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−１）および５−フルオロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−２）であり、さらに詳細には化合物（ＩＶ−１）である。
【００２７】
ピラゾールアルデヒド類のアシルクロライドへの塩素化は、ＷＯ−Ａ２００８／０８６９６２に記載されている。
【００２８】
式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドおよび塩素化剤を１：３から１：２の範囲、好ましくは１：１．４から１：１の範囲のモル比で用いるのが一般的である。
【００２９】
使用される塩素化剤は、塩素または塩素放出性試薬であることができる。その反応は適宜に、例えば窒素、二酸化炭素または希ガスなどの不活性希釈ガスの存在下に行うことができる。好適な塩素化剤には、例えばＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＳＯＣｌ２、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはこれらの混合物があるが、これらが全てではない。好ましくは、塩素化剤としてＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２またはこれらの混合物を用いる。特に好ましくは、塩素化剤としてはＳＯ２Ｃｌ２およびＣｌ２である。
【００３０】
式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類の塩素化剤との反応は通常、一般的な反応条件下で不活性に挙動する希釈剤の存在下で行う。有用な希釈剤には、例えばモノ塩素化もしくは多塩素化脂肪族もしくは芳香族炭化水素またはそれらの混合物などがある。好適な希釈剤の例には、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン類、トリクロロベンゼン類、クロロトルエン類、クロロベンゾトリフルオリド類、メチレンクロライド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素がある。好ましい希釈剤は、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、４−クロロトリフルオロメチルベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエンまたはこれらの混合物である。特に好ましくは、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンを用いる。
【００３１】
本発明によれば、塩素化はフリーラジカル条件下で行う。それに対する必要条件は、遊離塩素ラジカルの形成である。
【００３２】
有機ペルオキシド類またはアゾ化合物が、熱および／または光の作用下に分解してフリーラジカルとなり、それがフリーラジカル塩素化を開始することが知られている。
【００３３】
好適なペルオキシド類およびアゾ化合物の例には、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート、２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２′−アゾビス（イソ酪酸）ジメチル、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジ（２−エチルヘキシル）ペルオキシジカーボネート、過ピバリン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ペルオキシ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−アミル、ペルオキシ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらが全てではない。
【００３４】
好ましくは、次のフリーラジカル開始剤：２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２′−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジ（２−エチルヘキシル）ペルオキシジカーボネート、ペルオキシ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−アミル、ペルオキシ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる。フリーラジカル開始剤は代表的には、式（ＩＶ）のアルデヒドに対して０．０１から１モル％、好ましくは０．１から０．５モル％の量で用いる。
【００３５】
本発明による方法はいずれも、一般的には大気圧下で行う。しかしながら、高圧または低圧、通常は０．０１ＭＰａから１ＭＰａ（０．１バールから１０バール）を用いることも可能である。
【００３６】
塩素化に代えて、別法として、式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類は、希釈剤（例えばアセトニトリル）の存在下、そして酸化剤（例えばＰＣＣ）の存在下にパーハロ酸（例えば過ヨウ素酸）との反応によって下記式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類：
【化１０】
2013511485.tif 000011
【００３７】
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記で定義の通りである）に変換することができる。
【００３８】
式（ＩＶ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類も式（Ｖ）の５−フルオロ−１−アルキル−３−フルオロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類も、作物保護剤の合成における重要な中間体である（例えば欧州特許出願第０９３５６３８．７およびＷＯ−Ａ２００７／０８７９０６を参照）。
【００３９】
本発明による方法での５−フルオロ−１，３−ジアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドの製造について下記の実施例で説明し、それら実施例は上記の記述をさらに説明するものである。しかしながら、実施例は非限定的に解釈すべきものである。
【実施例】
【００４０】
製造例
実施例１：５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−１）
【化１１】
2013511485.tif 000012
【００４１】
アルゴン下に、５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を最初にジメチルホルムアミド中に入れた。その後、フッ化カリウム（ＫＦ、含水量０．０５％）８．６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱して１５０℃とし、その後その温度で８時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、溶媒を０．０５ｋＰａ（０．５ミリバール）および７０℃で減圧下に留去して、純度９９％を有する５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（融点６８℃）１６ｇ（理論量の９０％）を得た。
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝９．８（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｔ）、３．７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【００４３】
１３Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝−１１４．７５（２Ｆ、ｔ）、−１２４．０６（１Ｆ、ｓ）ｐｐｍ。
【００４４】
実施例２：５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−１）
噴霧乾燥フッ化カリウム９６．３ｇ（１６６０ｍｍｏｌ）を注意深く高真空下で乾燥させた。ＤＭＦ（１リットル）中の５−クロロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）１２９．２ｇ（６６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高撹拌しながら加熱して１５０℃とした。反応は３時間後に完了する（ＧＣチェック）。反応混合物を冷却して室温とし、水で増量して総体積を４リットルとする。反応混合物を酢酸エチル２０００ｍＬずつで２回洗浄する。次に、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−１）１１７．６ｇ（理論量の９０％、純度９０％）を褐色固体の形態で得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応に供した。
【００４５】
実施例３：５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（Ｉ−１）
【化１２】
2013511485.tif 000013
【００４６】
５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１７．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル１７．５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）および２，２−アゾイソブチロニトリル０．２ｇのクロロベンゼン（５０ｍＬ）中溶液を８０℃で６時間撹拌した。
【００４７】
反応溶液を濃縮して、生成物２０．１ｇを純度（ＧＣ）９８％を有する油状物として得た。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝６．８８（１Ｈ、ｔ）、３．７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【００４９】
実施例４：３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｖ−１）
【化１３】
2013511485.tif 000014
【００５０】
過ヨウ素酸７９．７ｇ（３５０ｍｍｏｌ）の純粋アセトニトリル（６４０ｍＬ）中懸濁液を３０分間撹拌した。０℃で、脱水アセトニトリル１３０ｍＬ中の５−フルオロ−１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＶ−１）５６．６ｇ（３１８ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ  １．４ｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。酢酸エチル１６００ｍＬを加えた後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液／水（１：１）、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｖ−１）５１．４ｇ（理論量の８３％）を黄色固体として得た。
【００５１】
実施例５：４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（ＶＩＩ−１）
【化１４】
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【００５２】
窒素下に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％分散品）４６．７ｇ（１．１６８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６００ｍＬに加えた。３５℃で、酢酸ジフルオロエチル１２５ｇ（１．００８ｍｏｌ）および酢酸エチル８８．７ｇ（１．０１０ｍｏｌ）を滴下し、その間、温度を４０℃以下に維持した。次に、室温でさらに終夜撹拌した。反応混合物を注意深く氷水１．７リットルに投入し、硫酸でｐＨ３に調節した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００ｍＬずつで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４０℃および１５ｋＰａ（１５０ミリバール）で濃縮してから、６ｋＰａ（６０ミリバール）で蒸留した（ビグリューカラム）。生成物を、８５から８７℃で無色液体として得た（１０４ｇ、理論量の６２％、純度＞９９％（ＧＣ））。
【００５３】
実施例６：３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（ＩＸ−１）
【化１５】
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【００５４】
４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（ＶＩＩ−１）２０８．６ｇ（１２５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）中溶液に、冷却しながらメチルヒドラジン５７．８ｇ（１２５８ｍｍｏｌ）を滴下した。還流下に９０分後、反応混合物を冷却し、濃縮した。ジエチルエーテル１５００ｍＬを加えた後、反応混合物を撹拌し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（ＩＸ−１）１３７．５ｇ（理論量の７４％）を赤色様橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。
【００５５】
実施例７：５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）
【化１６】
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【００５６】
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（ＩＸ−１）１３７．５ｇ（９２９ｍｍｏｌ）の純粋ジメチルホルムアミド１３６ｍＬ（１８５８ｍｍｏｌ）およびトルエン７５０ｍＬ中溶液に、冷却しながらホスホリルクロライド５７１ｇ（３７１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間還流させ、冷却し、氷水４リットルに注意深く投入した。酢酸エチル１５００ｍＬずつで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（ＩＩ−１）１２９．２ｇ（理論量の７２％、純度＞９９％（ＧＣ））を赤色様褐色固体の形態で得て、それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。
【国際調査報告】
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