(57)【要約】本発明は、一種の縮環キナゾリン誘導体及びその使用を開示しており、本発明に係る縮環キナゾリン誘導体は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤とオーロラキナーゼ阻害剤である。前記蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤とオーロラキナーゼ阻害剤は、癌、白血病及び分化と増殖に係る疾患の治療に有用である。当該蛋白質チロシンキナーゼとオーロラキナーゼのデュアル阻害剤は、以下の構造式を有する化合物またはその塩である。【選択図】なし［化学式５］2013526590.tif 000027
2013526590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
縮環キナゾリン誘導体であって、以下の化学構造式（Ｖ）で表される化合物、またはその塩及び塩の水和物であり、
［化学式５］
2013526590.tif 000024
このうち、Ｒ１またはＲ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環または置換複素環であり、
Ｒ３またはＲ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはないことを特徴とする縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２】
前記置換フェニル基がベンゼン環において１〜４個の置換基を含んでおり、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはアミノ基であることを特徴とする請求項１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項３】
前記複素環は、一つまたは一つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員複素環または６員複素環であり、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウであることを特徴とする請求項１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項４】
前記複素環は、一つまたは一つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員複素環または６員複素環であり、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウであることを特徴とする請求項２に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項５】
前記置換複素環は、５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フランであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項６】
前記アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換ベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、モルホリン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、ピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基またはピペリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項７】
前記アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、置換ベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、モルホリン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、ピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基またはピペリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基であることを特徴とする請求項５に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項８】
前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることを特徴とする請求項１、２、３、４または７に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項９】
前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることを特徴とする請求項５に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１０】
前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることを特徴とする請求項６に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１１】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項１、２、３、４、７、９または１０に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１２】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項５に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１３】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１４】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１５】
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基またはエトキシメトキシ基であることを特徴とする請求項１、２、３、４、７、９、１０、１２、１３または１４に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１６】
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基またはエトキシメトキシ基であることを特徴とする請求項５に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１７】
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基またはエトキシメトキシ基であることを特徴とする請求項６に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１８】
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基またはエトキシメトキシ基であることを特徴とする請求項８に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項１９】
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基またはエトキシメトキシ基であることを特徴とする請求項１１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２０】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アミド基は、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基またはイソブチルアミド基であることを特徴とする請求項１、２、３、４、７、９、１０、１２、１３、１４、１６、１７、１８または１９に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２１】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アミド基は、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基またはイソブチルアミド基であることを特徴とする請求項５に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２２】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アミド基は、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基またはイソブチルアミド基であることを特徴とする請求項６に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２３】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アミド基は、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基またはイソブチルアミド基であることを特徴とする請求項８に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２４】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アミド基は、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基またはイソブチルアミド基であることを特徴とする請求項１１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２５】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アミド基は、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基またはイソブチルアミド基であることを特徴とする請求項１５に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２６】
前記Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環または置換複素環であり、
前記Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環または置換複素環であり、
前記Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
前記Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
前記Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはないことを特徴とする請求項１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２７】
前記Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピル基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、メトキシ基、メトキシエトキシ基、トリフルオロメチル基、３−フルオロベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−プロポキシ基、モルホリン−１−イル−プロポキシ基、ピペラジン−１−イル−プロポキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−プロポキシ基、またはピペリジン−１−イル−プロポキシ基、５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フランであり、
前記Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピル基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、メトキシ基、メトキシエトキシ基、トリフルオロメチル基、３−フルオロベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−プロポキシ基、モルホリン−１−イル−プロポキシ基、ピペラジン−１−イル−プロポキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−プロポキシ基、またはピペリジン−１−イル−プロポキシ基、５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フランであり、
前記Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メチルメタンスルホン酸エステル、メトキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、３−フルオロベンジルオキシ基またはモルホリンであり、
前記Ｒ４は、水素、メチル基、トリフルオロメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシエチル基であり、
前記Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メチルメタンスルホン酸エステル、メトキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、３−フルオロベンジルオキシ基またはモルホリンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはないことを特徴とする請求項１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２８】
前記誘導体は、
９−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩１水和物、
９−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−ブロモ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩半水和物、
９−ブロモ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンメタンスルホン酸塩、
９−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩３水和物、
９−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−ニトロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−アミノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン臭化水素酸塩３水和物、
９−アミノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−シアノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−ヒドロキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−トリフルオロメチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−メトキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｎ−｛２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン｝アセトアミド、
Ｎ−｛２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン｝ベンズアミド、
９−クロロ−１０−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−クロロ−１０−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−シアノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−ヒドロキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
メタンスルホン酸−｛９−二トロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−１１−メタノール｝エステル塩酸塩
メタンスルホン酸−｛９−二トロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−１１−メタノール｝エステル、
９−アミノ−１１−ヒドロキシメチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−８−メチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンリンゴ酸塩、
１１−クロロ−８−メチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
４−（３−（（９−クロロ−１０−フルオロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリンジトシル酸塩３水和物、
４−（３−（（９−クロロ−１０−フルオロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン、
９−クロロ−３−メトキシ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−フルオロ−３−メトキシ−２−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
４−（３−（（９−エチニル−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン、
３−メトキシ−２−（３−モルホリノプロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−９−ニトリル、
４−（３−（（１１−クロロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン、
メタンスルホン酸−｛３−（（９−二トロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン−１１−メタノール｝エステル、
９−クロロ−１０−フルオロ−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−エチニル−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−シアノ−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｎ−（（５−（９−クロロ−１０−（３−フルオロベンジルオキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｎ−（（５−（９−クロロ−１０−フルオロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｎ−（（５−（９−エチニル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｎ−（（５−（１１−クロロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
１１−クロロ−８−ｎ−ブチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８−（２−メトキシエチル）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
２−クロロ−１１−シアノ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−２−ニトロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−２−アミノ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
１１−クロロ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−ブロモ−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−ギ酸エチルエステル、
（Ｅ）−（９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド塩酸塩、
（Ｅ）−（９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−ギ酸、
４−（２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリン、及び
１１−クロロ−２，３−ジメトキシ−８−トリフルオロメチル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンを含むことを特徴とする請求項１に記載の縮環キナゾリン誘導体。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の縮環キナゾリン誘導体の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを溶媒甲の中に溶かせ、アルカリＡまたは酸Ｂを加えた後に反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得、前記式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒乙の中でオキシ塩化リンまたはメタンスルホニルクロライドと反応させ、式（Ｖ）で表される縮環キナゾリン誘導体を得る工程を含んでおり、
［化学式１１］
2013526590.tif 000025
［化学式５］
2013526590.tif 000026
このうち、Ｒ１またはＲ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環または置換複素環であり、
Ｒ３またはＲ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、  
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはないことを特徴とする縮環キナゾリン誘導体の製造方法。
【請求項３０】
前記溶媒甲は、アセトニトリル、イソプロパノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンであり、前記溶媒乙は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたはベンゼンであり、前記アルカリＡは、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンであり、前記酸Ｂは、蟻酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（Ｖ）の化合物を酸／エタノールにおいて加熱溶解させた後に、冷却して式（Ｖ）の化合物の塩を析出させる工程を更に含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、タンニン酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、トシル酸またはメタンスルホン酸であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の縮環キナゾリン誘導体またはその塩と、医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３４】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の縮環キナゾリン誘導体またはその塩の、癌及び分化と増殖に係る疾患を治療するための薬物の製造における使用。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年５月２１日付けで中国特許庁に提出し、出願番号が２０１０１０１８２８９５．７で、発明の名称が「縮環キナゾリン誘導体及びその使用」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その全ての内容が援用により本出願の中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規縮環キナゾリン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
蛋白質チロシンキナーゼファミリーは、膜貫通の受容体型または細胞質型に分けられ、リン酸化と脱リン酸化によって細胞内シグナル伝達に広く関与する。腫瘍発生の過程において、変異や過剰表現の蛋白質チロシンキナーゼは正常細胞をがん細胞に変換させるとともに、腫瘍細胞の成長と有糸分裂を促していることが知られている。そのため、これら酵素のアゴニストや阻害剤を使って腫瘍の治療に用いることができる。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼファミリーは、ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２、ＥｒｂＢ−３及び  ＥｒｂＢ−４からなる四つのメンバーを含んでおり、既知の６０％の腫瘍において、特に肺がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、胃がん、卵巣がんなどの固形腫瘍において一つまたは複数のＥｒｂＢ受容体が過剰表現していることが知られている。血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーメンバーについては今まで５種類が発見されており、このうち、３種類がチロシンキナーゼ受容体スーパーファミリーに属し、順にＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３と称されている。ＶＥＧＦＲの高表現及び血管新生は腫瘍成長の先決条件となるため、ＶＥＧＦＲのシグナル伝達を遮断し、血管形成を抑制することが腫瘍治療において非常に魅力のある策略と見なされている。従って、一つのＥＧＦＲまたはＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を複数の人体癌の治療に用いることができる。
【０００４】
オーロラキナーゼ（Aurora kinase）は、細胞有糸分裂制御ネットワークにおける一つの重要なセリン・スレオニンキナーゼであり、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）ファミリーはＡｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ及びＡｕｒｏｒａ  Ｃに分けられ、有糸分裂のチェックポイント調節経路において役割を果たしている。オーロラキナーゼの異常表現は、特に有糸分裂におけるチェックポイントの機能を障害する可能性があり、引いては遺伝の不安定化を招くとともに、腫瘍の増殖を誘発する可能性がある。オーロラキナーゼが腫瘍と密接に関わっている一方、オーロラキナーゼ阻害剤からも非常に強い抗腫瘍効果が確認され、これらのオーロラキナーゼ阻害剤はＡｕｒｏｒａ  ＡとＡｕｒｏｒａ  Ｂに比較的良好な活性抑制効果が示されており、Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ、ＺＭ４４７４３９、ＭＫ０４５７（ＶＸ−６８０とも称される）、ＡＺＤ１１５２、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８などを含む一部の阻害剤については臨床前期やフェーズI 臨床試験が行われている。
【０００５】
米国特許ＵＳ５７４７４９８には以下の構造式で表され、ＥＧＦＲ阻害剤であるキナゾリン誘導体が開示されている。
［化学式１］
2013526590.tif 000003
【０００６】
このうち、ｍは、１、２、３であり、各Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基、ニトロ基、グアニジル基、ウレイド基、カルバモイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルケニル基−Ｗ−フェニル基−アルキル基から選ばれ、このうち、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選ばれ、Ｒ４  は、アジド基、置換または未置換エチニル基である。
【０００７】
ＷＯ９７４９６８８には以下の構造式で表され、ＥＧＦＲ阻害剤である三環式誘導体が開示されている。  
［化学式２］
2013526590.tif 000004
【０００８】
このうち、ｎは、０−２であり、Ｒ１は、水素、またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ５により任意に置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルコキシ基により任意に選ばれ、このうち、前記アルキル基と前記Ｒ２におけるアルキル基部分は、随意且つ自由にハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＮＲ6Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ５から選ばれる一つ〜三つの置換基により置換されてもよく、Ｒ３は、アジド基またはエチニル基−Ｒ８であり、このうち、Ｒ８は、水素、またはヒドロキシ基、−ＯＲ６、−ＮＲ8Ｒ７により随意に置換されてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル基、（Ｃ１−４アルコキシ基）−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルコキシ基または−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−４アルキル基であり、このうち、Ｘは、１または２であり、このうち、前述のアルキル基と前記Ｒ４におけるアルキル基部分は、随意に一つから三つのハロゲン原子により置換されてもよく、各Ｒ５は、一つから三つのハロゲン原子により置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、Ｒ６とＲ７は、水素とＲ５から自由に選ぶことができ、Ｚは、５〜８員の縮環であり、このうち、０〜３個のＯ、ＳとＮへテロ原子を有してもよい。
【０００９】
ＷＯ２００７０８３０９６には以下の構造式で表され、オーロラキナーゼ阻害剤であるキナゾリン誘導体が開示されている。
［化学式３］
2013526590.tif 000005
【００１０】
このうち、Ｒ１は、水素またはメチル基であり、Ｒ２は、メチル基またはエチル基である。
【００１１】
上述のように、多くの他の化合物がチロシンキナーゼ阻害特性を持っており、またはオーロラキナーゼ阻害剤であることがすでに示唆されている。これまでに、多数の欧州特許または国際特許出願において一部のキナゾリン誘導体がチロシンキナーゼまたはオーロラキナーゼ阻害性質を有することにより抗がん活性をもっていることがすでに開示されている。現在、三つのキナゾリン系薬物がチロシンキナーゼ阻害剤としてすでに市販され且つ大成功を納めており、それぞれゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩とラパチ二ブトシル酸塩と知らされている。また、多数のオーロラキナーゼ阻害剤がフェーズＩとＩＩ臨床試験段階に入っている。
【００１２】
これまでに市販されている低分子チロシンキナーゼ阻害剤類の抗腫瘍薬物は合わせて九つの品種があり、それぞれ異なる製薬会社より開発されており、その構造は以下のとおりである。
［化学式４］
2013526590.tif 000006
【００１３】
上記抗がん性の化合物が当分野に対して大きな貢献を果たしているが、当分野において 抗がん剤を改良するための検討が引き続き行われている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明が解決しようとする技術課題は、一類の縮環キナゾリン誘導体を提供することであって、これらの縮環キナゾリン誘導体は一種の新規の蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤とオーロラキナーゼ阻害剤であり、臨床使用のニーズを満たすために有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明に係る縮環キナゾリン系化合物は、以下の化学構造式（Ｖ）で表される化合物、またはその塩及び塩の水和物である。
［化学式５］
2013526590.tif 000007
このうち、Ｒ１またはＲ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環、または置換複素環であり、
Ｒ３またはＲ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和アルキル鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはなく、
更に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環、または置換複素環であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環または置換複素環であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはない。
【００１６】
前述の塩は、薬学的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、またはメタンスルホン酸塩などが好ましい。前述の塩は、結晶水を含まなくても含んでもよいが、０．５〜３．０分子の結晶水を含むのが好ましい。
【００１７】
前述のハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードが好ましい。
【００１８】
前記アミノ基は、−ＮＨ２を指す。前記置換アミノ基は、−ＮＨ２の水素原子が部分的にまたはその全てが独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基などにより置換されたものを指しており、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基などが挙げられる。
前記「アルコキシ基」は、アルキルエーテルラジカルを指しており、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ベンジルオキシ基または置換ベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、モルホリン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、ピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基、またはピペリジン−１−イル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ基が好ましく、このうち、前述のＣ１−Ｃ４アルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基などが好ましく、前述のＣ２−Ｃ４アルコキシ基として、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基などが好ましい。そのうち、前述の置換ベンジルオキシ基は、ベンジルオキシ基のベンゼン環における水素原子が部分的にまたはその全てが各自独立して置換基により置換されたものを指しており、ベンゼン環に１〜４個の置換基を含むのが好ましく、その置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはアミノ基などが挙げられ、例として、３−フルオロベンジルオキシ基などがある。
【００１９】
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、エトキシカルボニル基ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボキシ基、ｎ−ブトキシカルボニル基などが好ましい。
【００２０】
前記アルキル基は、指定数量の炭素原子を含む分枝状、非分枝状及び環式の飽和炭化水素鎖を指しており、Ｃ１−Ｃ４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、メトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基が好ましい。
【００２１】
前記アミド基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を指しており、「Ｃ１−Ｃ４アミド基」として、アセトアミド基（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、プロピオンアミド基（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、ブチルアミド基、またはイソブチルアミド基などが好ましい。
【００２２】
前記スルホニル基（sulfonyl）は、−ＳＯ２−を指しており、「Ｃ１−Ｃ４スルホニル基（sulfonyl）」は、「  Ｃ１−Ｃ４アルキル基」と「スルホニル基」とが互いに結合されたものを指し、メチルスルホニル基（Ｍｓ）、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓ−ブチルスルホニル基が好ましい。前記「アリール基」は、一つ、二つまたは三つの置換基を含む、又は未置換の芳香族環式化合物を指しており、このうち、これらの環は懸吊する形で一体的に連結されても、または縮合されても良く、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、及びジフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−クロロナフチル基などが好ましい。アリールスルホニル基は、「アリール基」と「スルホニル基」とが互いに結合されたものを指す。
【００２３】
前述の「置換フェニル基」は、ベンゼン環上の水素原子が部分的にまたはその全てが各自独立して置換基により置換されたものを指しており、ベンゼン環に１〜４個の置換基を含むことが好ましく、その置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはアミノ基が挙げられ、例として、３−フルオロフェニル基、２−ブロモフェニル基などがある。
【００２４】
前記「複素環」は、脂肪族環の環において一つまたは一つ以上のヘテロ原子を含んだものを指しており、ヘテロ原子として、窒素、酸素またはイオウが挙げられ、飽和または不飽和５員複素環または６員複素環が好ましく、フラン、テトラヒドロピロール、２−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、またはピリジンなどが好ましく、前記一つ以上は、二つ、三つ、または四つを指す。前記「置換複素環」は、複素環上の水素原子が独立して置換基により任意に置換可能なものを指しており、「置換複素環」として、５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フランが好ましい。
［化学式６］
2013526590.tif 000008
【００２５】
前記「不飽和脂肪族鎖」は、指定数量の炭素原子を含む分枝状、非分枝状及び環式の不飽和炭化水素鎖を指しており、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖は、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ｓ−ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、またはブチニル、及びこれらに対応する分枝物などを指す。前記Ｃ２−Ｃ４アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、またはイソブチニル基などを指す。
【００２６】
前記５員を含む脂肪族環は、置換または未置換の５員脂肪族環を指しており、前記６員を含む脂肪族環は、置換または未置換の６員脂肪族化環を指す。
【００２７】
アルキルスルホン酸エステルは、「アルキルアルコール」と「アルキルスルホン酸」からなるエステルを指しており、アルキルアルコールとして、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコールが好ましく、例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどが挙げられ、アルキルスルホン酸として、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホン酸が好ましく、例として、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などが挙げられ、前記アルキルスルホン酸エステルとして、メチルメタンスルホン酸エステル（−ＣＨ２ＯＭｓ）が好ましい。
【００２８】
特に説明がない限り、「具体的な数を指定しない」とのことは、「一つまたは一つ以上」を意味する。
【００２９】
より具体的に、好ましい置換基の組み合わせは、以下のとおりである。即ち、
前記Ｒ１は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピル基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、メトキシ基、メトキシエトキシ基、トリフルオロメチル基、３−フルオロベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−プロポキシ基、モルホリン−１−イル−プロポキシ基、ピペラジン−１−イル−プロポキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−プロポキシ基、またはピペリジン−１−イル−プロポキシ基、５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フランであり、
前記Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピル基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、メトキシ基、メトキシエトキシ基、トリフルオロメチル基、３−フルオロベンジルオキシ基、ピロリジン−１−イル−プロポキシ基、モルホリン−１−イル−プロポキシ基、ピペラジン−１−イル−プロポキシ基、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル−プロポキシ基、またはピペリジン−１−イル−プロポキシ基、５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フランであり、
前記Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メチルメタンスルホン酸エステル、メトキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、３−フルオロベンジルオキシ基、またはモルホリンであり、
前記Ｒ４は、水素、メチル基、トリフルオロメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシエチル基であり、
前記Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、エチニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、メチルメタンスルホン酸エステル、メトキシ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、３−フルオロベンジルオキシ基、またはモルホリンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはない。
【００３０】
本発明の化合物として、好ましくは以下の化合物が含まれるが、これらに特に限定されることはない。即ち、
Ｖ−１  ９−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩１水和物、
Ｖ−１’  ９−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−２  ９−ブロモ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩半水和物、
Ｖ−２’  ９−ブロモ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−３  ９−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンメタンスルホン酸塩、
Ｖ−３’  ９−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４  ９−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩３水和物、
Ｖ−４’  ９−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−５  ９−ニトロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−６  ９−アミノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン臭化水素酸塩３水和物、
Ｖ−６’  ９−アミノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−７  ９−シアノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−８  ９−ヒドロキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−９  ９−トリフルオロメチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１０  ９−メトキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１１  Ｎ−｛２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン｝アセトアミド、
Ｖ−１２  Ｎ−｛２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン｝ベンズアミド、
Ｖ−１３  ９−クロロ−１０−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１４  ９−クロロ−１０−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１５  １１−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１６  １１−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１７  １１−シアノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１８  １１−ヒドロキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−１９  １１−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−２０  メタンスルホン酸−｛９−二トロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−１１−メタノール｝エステル塩酸塩
Ｖ−２０’  メタンスルホン酸−｛９−二トロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−１１−メタノール｝エステル、
Ｖ−２１  ９−アミノ−１１−ヒドロキシメチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−２２  １１−クロロ−８−メチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンリンゴ酸塩、
Ｖ−２２’  １１−クロロ−８−メチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−２３  ４−（３−（（９−クロロ−１０−フルオロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリンジトシル酸塩３水和物、
Ｖ−２３’  ４−（３−（（９−クロロ−１０−フルオロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン、
Ｖ−２４  ９−クロロ−３−メトキシ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−２５  ９−フルオロ−３−メトキシ−２−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−２６  ４−（３−（（９−エチニル−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン、
Ｖ−２７  ３−メトキシ−２−（３−モルホリノプロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−９−ニトリル、
Ｖ−２８  ４−（３−（（１１−クロロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン、
Ｖ−２９  メタンスルホン酸−｛３−（（９−二トロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン−１１−メタノール｝エステル、
Ｖ−３０  ９−クロロ−１０−フルオロ−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−３１  ９−エチニル−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−３２  ９−シアノ−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−３３  Ｎ−（（５−（９−クロロ−１０−（３−フルオロベンジルオキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｖ−３４  Ｎ−（（５−（９−クロロ−１０−フルオロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｖ−３５  Ｎ−（（５−（９−エチニル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｖ−３６  Ｎ−（（５−（１１−クロロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン、
Ｖ−３７  １１−クロロ−８−ｎ−ブチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−３８  １１−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８−（２−メトキシエチル）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−３９  ２−クロロ−１１−シアノ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４０  １１−クロロ−２−ニトロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４１  １１−クロロ−２−アミノ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４２  １１−クロロ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４３  １１−クロロ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４４  ９−ブロモ−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン、
Ｖ−４５  ９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−ギ酸エチルエステル、
Ｖ−４６  （Ｅ）−（９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド塩酸塩、
Ｖ−４６’  （Ｅ）−（９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、
Ｖ−４７  ９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−ギ酸、
Ｖ−４８  ４−（２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリン、
Ｖ−４９  １１−クロロ−２，３−ジメトキシ−８−トリフルオロメチル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン。
【００３１】
上記化合物Ｖ−１〜Ｖ−４９の構造は、以下とおりである。
【表１】
2013526590.tif 000009
【表２】
2013526590.tif 000010
【表３】
2013526590.tif 000011
【００３２】
上記化合物Ｖ−１′〜Ｖ−４′、Ｖ−６′、Ｖ−２０′、Ｖ−２２′、Ｖ−２３′とＶ−４６′の構造は、以下のとおりである。
【表４】
2013526590.tif 000012
【００３３】
本発明の化合物は、以下のような方法により合成することができる。
製法1:
［化学式７］
2013526590.tif 000013
【００３４】
前記方法は、以下の製造工程を含む。即ち、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを溶媒甲の中に溶かし、アルカリＡまたは酸Ｂを加えた後に反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得、溶媒乙の中で前記式（ＩＩＩ）の化合物をオキシ塩化リンまたはメタンスルホニルクロライドと反応させ、式（Ｖ）で表される縮環キナゾリン誘導体を得る。具体的な製造工程は、以下のとおりである。
【００３５】
即ち、原料Ｉ（１０ｍｍｏｌ）と原料ＩＩ（１１ｍｍｏｌ）を溶媒甲の中に溶解した後、アルカリＡまたは酸Ｂ（２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温において約３〜７時間撹拌する。反応を中止させ、濾過し、乾燥させて中間体ＩＩＩを得る。
【００３６】
中間体ＩＩＩを溶媒乙の中に溶解した後、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）またはメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）を滴加し、室温が還流になった状態において１〜３時間反応させ、未反応の試薬は蒸発させて除去する。残液を氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でPＨを１０ぐらいに調整し、酢酸エチルで３回抽出を行う。有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して茶褐色の油状物または固体を得る。再結晶またはｆｌａｓｈカラム精製にて反応産物Ｖを得る。化合物Ｖを３ｍｏｌ／Ｌの酸／エタノールにおいて加熱溶解し、冷却して化合物Ｖの塩を析出させる。前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、タンニン酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、トシル酸、またはメタンスルホン酸であり、前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トシル酸塩、またはメタンスルホン酸塩である。
【００３７】
このうち、溶媒甲は、アセトニトリル、イソプロパノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンであり、溶媒乙は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたはベンゼンであり、アルカリＡは、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンであり、酸Ｂは、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸である。
【００３８】
上記反応製法１におけるＲ１は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環、または置換複素環であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド基、アルコキシ基、グアニジル基、ウレイド基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４スルホニル基、アリールスルホニル基、置換フェニル基、フェニル基、複素環、または置換複素環であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ４は、水素、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アルキルスルホン酸エステル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アミド基、ベンズアミド基、Ｃ１−Ｃ４置換アミノ基、Ｃ１−Ｃ４不飽和脂肪族鎖、５員を含む脂肪族環、６員を含む脂肪族環、置換フェニル基、フェニル基、置換ベンジルオキシ基または複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＲ５は、同時に水素になることはない。
【００３９】
化合物Ｉは、特許ＷＯ９６３０３４７と文献（Tetrahedron Letters, 2004(45), 6517-6521）に記載の方法を参考にして合成し（製法２を参照）、化合物ＩＩは、文献（J. Med. Chem. 1986, 29. 1406-1412）と特許ＷＯ２００５０６７９３３Ａに記載の方法を参考にして合成する（製法３を参照）。具体的な製造工程は、以下のとおりである。
【００４０】
製法２（化合物Ｉの合成）
［化学式８］
2013526590.tif 000014
【００４１】
上記反応製法２における  Ｒ１、Ｒ２は、製法１において定義された  Ｒ１、Ｒ２と同様であり、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００４２】
化合物ＶＩ（０．０５ｍｏｌ）を氷酢酸５０ｍｌに溶解する。氷浴において撹拌しながら重量濃度が６５〜６８％の硝酸１３ｍｌを滴加した後、室温で２４時間撹拌する。反応液を５００ｍｌの氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を併せる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を濃縮して化合物ＶＩＩを得る。化合物ＶＩＩ（０．１０ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６３ｇ，  １．００ｍｏｌ）、５％  Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ）とホルムアミド（７５ｍｌ）を１５０℃において６．５時間反応させる。室温まで冷却して固体を析出させ、濾過して白色固体の化合物ＶＩＩＩを得る。化合物ＶＩＩＩ（０．１５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合溶液に溶かし、室温において撹拌しながら塩化チオニル（１４．９ｇ）（塩化オキサリルまたはオキシ塩化リン）滴加する。滴加終了後、６時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却させた後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整して静置し、有機相を回収し、減圧濃縮して化合物Ｉを得る。
【００４３】
製法３（化合物ＩＩの合成）
［化学式９］
2013526590.tif 000015
【００４４】
化合物ＩＸ（０．２０ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＢＳ（２６．６ｇ，０．２０ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．４０ｇ，２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのクロロベンゼン（またはテトラクロロメタン）に溶かし、還流に昇温して２０時間反応させる。反応を中止させた後、濾過し、濾液を回収して薄褐色の油状物を得、エタノールで再結晶させるか、またはシリカゲルカラムで精製して化合物Ｘを得る。化合物Ｘ（０．０５ｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウムＡｃＯＮａ（１４．７ｇ，０．１５ｍｏｌ）を７０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、７０℃に昇温して１時間反応させた後、室温まで冷却させ、１５０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、水で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから濾過する。濾液を回収し、減圧濃縮して白色固体の化合物ＸＩを得る。化合物ＸＩ（０．０１ｍｏｌ）を１００ｍｌの水に入れ、重量濃度１０％の水酸化カリウム水溶液２０ｍｌを滴加する。滴加終了後、還流に昇温して２時間反応させる。十分に反応させた後、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩ（５ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（０．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、イオウ（０．３２ｇ，１０  ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールと２５ｍｌの水との混合液に溶かした後、還流に昇温して２時間反応させる。室温まで冷却させ、減圧蒸発にてエタノールを去除してから３０ｍｌの水を入れ、酢酸エチルで抽出を行い、有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、回収した濾液を減圧濃縮して化合物ＩＩを得る。
【００４５】
上記反応製法３におけるＲ３、Ｒ４とＲ５は、製法１において定義されたＲ３、Ｒ４とＲ５と同様である。
【００４６】
化合物ＶＩと化合物ＩＸは、市販により入手するか、または通常の方法により合成することができる。
【００４７】
薬理学試験で示されるように、本発明に係る化合物またはその塩は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼとオーロラキナーゼに対して強い抑制作用があるとともに、一部の腫瘍細胞に対して比較的強い分化誘導と抗増殖活性を示しており、癌、及び分化と増殖に関連のある疾患の治療に用いることができ、特に血癌と固形腫瘍に対して優れた治療効果がある。
【００４８】
本発明は更に一種の組成物に係わっており、当該組成物は治療有効量の前記化合物またはその塩と、医薬的に許容される担体とを含有し、前述の担体は、香料、甘味剤、液体、または個体充填剤、または希釈剤などの常規単体物質であり、且つ当技術分野の公知方法により錠剤、カブセル、粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤、または注射剤といった通常形態の薬用製剤に調製することができ、通常、製剤に重量％で１〜７０％、好ましくは重量含量が５〜５０％の有効成分を含む。
【００４９】
本発明に係る化合物は、臨床において経口使用または注射方式にて哺乳類動物（人を含む）に投与することができ、このうち、経口使用方式が最適の投与方式である。投与量は一日付き０．０００１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、最適投与量は個体の具合に合わせて適宜設定し、通常、開始時の投与量が比較的小さく、その後に徐々に用量を増やすことができる。
【００５０】
動物実験で証明されたように、本発明の化合物またはその塩は、毒性が比較的小さい。
【００５１】
本発明の縮環キナゾリン誘導体は、蛋白質チロシンキナーゼ（上皮成長因子受容体または血小板由来成長因子受容体）に対して強い抑制作用があるとともに、オーロラキナーゼに対しても比較的強い抑制作用があるため、比較的強い抗悪性腫瘍活性を示しており、癌、白血病、及び分化と増殖と関連のある疾患の治療に適用することができる。
【００５２】
既に市販または臨床探索や開発段階に入っているチロシンキナーゼ阻害剤類薬物についての分析より分かるのは、これら阻害剤の大多数がキナゾリン環またはピリミジン環を母核とするゾロ新（ｍｅ−ｔｏｏ）構造であり、即ち、キナゾリン環またはピリミジン環の置換側鎖より由来するものである。よって、本発明は従来の薬物構造の枠を突破し、一定の剛性構造を備える新規縮環キナゾリン類化合物を提供することによって完成に至る。
【００５３】
本発明に係る化合物は、以下のような利点がある。
【００５４】
本発明に係る化合物は、チロシンキナーゼに対して比較的強い拮抗作用を有するとともに、オーロラキナーゼに対して比較的良い抑制作用があり、即ち、デュアルターゲットに機能する新規化合物である。
【００５５】
本発明に係る化合物は、複数の腫瘍細胞株に対して強い拮抗作用を示しており、その抗ガン細胞活性及び抗腫瘍スペクトルが対照薬であるエルロチニブに比べて優れている。  
【００５６】
本発明に係る化合物は、急性毒性が小さく、副作用も弱く、比較的に優れた薬効力を有している。
【００５７】
前記化合物及びその薬用製剤は、腫瘍、内分泌機能異常、免疫系疾患、遺伝病と神経系疾患を含む遺伝子異常発現によって発症する疾患の治療に優れた臨床効果が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下、実例を挙げて本発明の内容について更に説明するが、本発明の保護請求の範囲はこれらの実例に何ら限定されるものではない。また、請求の範囲により限定される本発明の主旨と範囲を逸脱しない限り、本発明について種々の変形や変更が可能である。本発明に係るパーセント（％）について特別に説明がない限り、全て重量％である。
【００５９】
実施例１
Ｖ−１  ９−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩１水和物
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（製法２の方法により製造）（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロベンジルアルコール（製法３の方法により製造）（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、昇温して還流しながら約４時間反応して大量の白色固体を析出させ、濾過して粗物質を得る。エタノールで再結晶し、乾燥させ、４．１１ｇの白色固体（中間体Ｍ−１）が得られ、収率は８７．６３％である。
【００６０】
中間体Ｍ−１（２．００ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのオキシ塩化リンに溶かし、昇温して還流しながら約２時間反応させ、未完全反応のオキシ塩化リンを蒸発留去にて除去する。残液を氷水に入れて飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０程度に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮を経てから粗物質を薄黄色の固体として得、カラムクロマトグラフィーで精製して１．３３ｇの白色固体Ｖ-1′が得られ、収率は７２．２８％である。
【００６１】
上記白色固体Ｖ-1′を３ｍｏｌ／Ｌ  塩酸／エタノール（１０ｍｌ）において加熱溶解させ、冷却析出によって１．２ｇの化合物Ｖ−１が得られ、元素分析により１分子の結晶水を含有することが確定された。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
【００６２】
実施例２
Ｖ−２  ９−ブロモ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩半水和物
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ブロモベンジルアルコール（製法３の方法により製造）（２．０１ｇ，  １０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、０．２０ｍｌのピリジンを滴加し、昇温して還流しながら約４時間反応して大量の白色固体を析出させ、濾過して粗物質を得る。エタノールで再結晶し、乾燥させ、４．５６ｇの白色固体（中間体Ｍ−２）が得られ、収率は８８．８９％である。
【００６３】
中間体Ｍ−２（２．００ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのオキシ塩化リンに溶かし、還流に昇温して約２時間反応させ、蒸発にて未完全反応のオキシ塩化リンを除去し、残液を氷水に入れて飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９程度に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して粗物質を灰白色の固体として得、カラムクロマトグラフィーで精製して１．２１  ｇの白色固体Ｖ-2′が得られ、収率は６７．５９％である。
【００６４】
上記白色固体Ｖ-2′を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸／エタノール（１０ｍｌ）において加熱溶解させ、冷却析出によって１．０２ｇの化合物Ｖ−２が得られ、元素分析により０．５分子の結晶水を含有することが確定された。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０５-７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）
【００６５】
実施例３
Ｖ−３  ９−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンメタンスルホン酸塩
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロベンジルアルコール（１．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、上記製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って３．９２ｇの白色固体（中間体Ｍ−３）が得られ、収率は８５．９６％である。
【００６６】
Ｍ−３（２．２７ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのトルエンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加してから室温において７時間反応させる。３０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮を経てから粗物質を薄黄色の固体として得、エタノールで再結晶またはカラムクロマトグラフィーで精製して１．７６ｇの白色固体Ｖ-3′が得られ、収率は８８．２２％である。
【００６７】
上記白色固体Ｖ-3′（２ｍｍｏｌ）を熱いエタノールに溶かし、メタンスルホン酸（２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴加し、還流状態を３０分間保持し、冷却して黄色固体Ｖ−３析出させた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．４４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），  ７．６８(ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）
【００６８】
実施例４
Ｖ−４  ９−アルキニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン塩酸塩３水和物
Ｖ−２（５．０７ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メチルブチノール（１．００ｇ，１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００６ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトリエチルアミンに溶かし、窒素ガスの保護下で７時間還流反応させる。室温まで冷却させ、濾過にて不溶物を除去する。濾液を回収し、減圧濃縮して茶褐色の油状物を得る。約３０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、順にＥＤＴＡ−２Ｎａの希薄水溶液で３回、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機層を回収し、減圧濃縮して茶褐色の油状物を得、イソプロパノールで再結晶させ、乾燥させて３．３４ｇの灰白色の固体（中間体Ｍ−４）が得られ、収率は６５．５８％である。
【００６９】
中間体Ｍ−４（１．００ｇ，２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのトルエンに溶かし、窒素ガスの保護下で還流に昇温して６時間反応させる。室温まで冷却させ、水で３回洗浄し、有機相を回収し、減圧濃縮して残留物を回収する。高速ｆｌａｓｈカラム精製を行い、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合系（体積比率が１：１０）で溶出して０．３５ｇの灰白色の固体Ｖ-4′が得られ、収率は４３．２１％である。
【００７０】
上記灰白色の固体を３ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／エタノール（１０ｍｌ）において加熱溶解し、冷却析出によって０．２３ｇの化合物Ｖ−４が得られ、元素分析により３分子の結晶水を含有することが確認された。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
実施例５
Ｖ−５  ９−ニトロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，  １０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ニトロベンジルアルコール（製法３の方法により製造）（１．６８ｇ，  １０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶かし、０．１５ｍｌの濃塩酸を滴加し、室温において７時間反応して大量の白色固体を析出させる。濾過し、白色固体を得、エタノールで再結晶し、乾燥して４．１５ｇの白色固体（中間体Ｍ−５）が得られ、収率は８６．４６％である。
【００７２】
中間体Ｍ−５（２．００ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルムに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン０．５ｍｌ、メタンスルホニルクロライド０．４０ｍｌを滴加してから室温において７〜１０時間反応させる。３０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮を経てから粗物質を薄黄色の固体として得、エタノールで再結晶またはカラムクロマトグラフィーで精製して１．２１ｇの白色固体Ｖ−５が得られ、収率は６８．１２％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），  ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）
【００７３】
実施例６
Ｖ−６  ９−アミノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン臭化水素酸塩３水和物
Ｖ−５（０．５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、０．１０ｇの１０％パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）を１５  ｍｌのメタノールに溶かし、昇温して還流させ、常圧において５時間水素化反応を行う。濾過し、濾液を回収し、冷蔵庫に入れて約７時間冷凍して大量の固体を析出させ、濾過乾燥を経て０．３６ｇの白色固体Ｖ-6′が得られ、収率は７７．７０％である。
【００７４】
上記白色固体Ｖ-6′を熱いエタノールに溶かし、４ｍｏｌ／Ｌの臭化水素酸−酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を滴加し、冷却析出してＶ−６を得、元素分析により３分子の水を含有することが確認された。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．４５（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２-６．９５（ｍ，２Ｈ），  ７．００（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），  ８．００（ｓ，  ２Ｈ）
【００７５】
実施例７
Ｖ−７  ９−シアノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−シアノベンジルアルコール（１．６３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５０ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って３．９７ｇの白色固体（中間体Ｍ−６）が得られ、収率は８６．３０％である。
【００７６】
Ｍ−６（２．１２ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルムに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．５０ｇの白色固体Ｖ-7が得られ、収率は５９．１７％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６-７．４１（ｍ，３Ｈ），  ７．８９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）
【００７７】
実施例８
Ｖ−８  ９−ヒドロキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ヒドロキシベンジルアルコール（１．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って３．５５ｇの白色固体（中間体Ｍ−７）が得られ、収率は７８．７１％である。
【００７８】
中間体Ｍ−７（２．２６ｇ，５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加してから３０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮を経て粗物質を１．７２ｇの薄黄色の固体（中間体Ｍ−８）が得られ、収率は６２．８９％である。
【００７９】
Ｍ−８（２．３８ｇ，５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの水に溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを滴加した後、２時間還流反応させる。その後、室温まで冷却させ、１０％塩酸溶液でｐＨ５に調整して大量の白色固体を析出させる。濾過して１．５０ｇの産物Ｖ−８が得られ、収率は７５．５７％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．３５（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．２４（ｍ，３Ｈ），  ７．４６（ｓ，１Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ）
【００８０】
実施例９
Ｖ−９  ９−トリフルオロメチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンジルアルコール（２．１０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、４．１４ｇの炭酸カリウムを加え、８０℃に昇温して約４時間反応させる。室温に冷却し、反応液を１００ｍｌの水に注いで大量の白色固体を析出させた後、濾過して粗物質を得、９５％エタノールで再結晶し、乾燥させて４．１７ｇの白色固体（中間体Ｍ−９）が得られ、収率は８２．９０％である。
【００８１】
中間体Ｍ−９（２．５２ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルムに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．６６ｇの白色固体Ｖ−９が得られ、収率は７３．９４％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．４５（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），  ７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
【００８２】
実施例１０
Ｖ−１０  ９−メトキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メトキシベンジルアルコール（１．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って４．０１ｇの白色固体（中間体Ｍ−１０）が得られ、収率は８６．２４である。
【００８３】
Ｍ−１０（２．３３  ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．２３ｇの白色固体Ｖ−１０が得られ、収率は５９．８５％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），  ７．０１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），  ７．６６（ｍ，１Ｈ），  ７．９０（ｓ，１Ｈ）
【００８４】
実施例１１
Ｖ−１１  Ｎ−｛２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン｝アセトアミド
Ｖ−６（０．５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのクロロホルムに溶かし、氷水浴において塩化アセチル０．０５ｍｌを滴加する。その後、室温に昇温して３時間かけて完全に反応させる。２０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収して減圧濃縮し、粗物質をエタノールで再結晶し、乾燥して０．４１ｇの白色固体Ｖ−１１が得られ、収率は７９．８２％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，ＯＣＨ３，６Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）
【００８５】
実施例１２
Ｖ−１２  Ｎ−｛２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン｝ベンズアミド
Ｖ−６（０．５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのクロロホルムに溶かし、氷水浴において塩化ベンゾイル０．１８ｇを滴加する。その後、室温に昇温して３時間かけて完全に反応させる。２０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収して減圧濃縮し、粗物質をエタノールで再結晶し、乾燥して０．５１ｇの白色固体Ｖ−１２が得られ、収率は８７．１８％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５０１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，２×ＣＨ３，６Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），  ９．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）
【００８６】
実施例１３
Ｖ−１３  ９−クロロ−１０−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ３−フルオロ−６−アミノメチルベンジルアルコール（１．７５  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かし、４．１０ｇの炭酸カリウムを加え、８０℃に昇温して約６時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を１００ｍｌの冷水に注いで大量の白色固体を析出させ、濾過して粗物質を得る。９５％エタノールで再結晶し、乾燥して４．１１ｇの白色固体（中間体Ｍ−１１）が得られ、収率は８４．３９％である。
【００８７】
Ｍ−１１（２．４４ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのトルエンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．５５ｇの白色固体Ｖ−１３が得られ、収率は７１．５９％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０５-７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）
【００８８】
実施例１４
Ｖ−１４  ９−クロロ−１０−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）、（６−アミノ−２−クロロ−３−（（３−フルオロフェニルオキシ）フェニル）メタノール（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．３０ｍｌの酢酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って４．５５ｇの白色固体（中間体Ｍ−１２）が得られ、収率は７６．７２である。
【００８９】
Ｍ−１２（３．００ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．８７ｇの白色固体Ｖ−１４が得られ、収率は６９．３９％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
【００９０】
実施例１５
Ｖ−１５  １１−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−ベンジルアルコール（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．３５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って４．０５ｇの白色固体（中間体Ｍ−１３）が得られ、収率は８６．３５である。
【００９１】
Ｍ−１３（２．３５ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、氷水浴において順にピリジン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．３２ｇの白色固体Ｖ−１５が得られ、収率は６３．６１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．４５（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）
【００９２】
実施例１６
Ｖ−１６  １１−フルオロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−フルオロ−ベンジルアルコール（１．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って３．９５ｇの白色固体（中間体Ｍ−１４）が得られ、収率は８７．２０％である。
【００９３】
Ｍ−１４（２．２７ｇ，５ｍｍｏｌ）とオキし塩化リン（３ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．６６ｇの白色固体Ｖ−１６が得られ、収率は８３．２１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），  ７．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）
【００９４】
実施例１７
Ｖ−１７  １１−シアノ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−シアノベンジルアルコール（１．６３ｇ，１１  ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．３０ｍｌの酢酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って３．７２ｇの白色固体（中間体Ｍ−１５）が得られ、収率は８０．８７％である。
【００９５】
Ｍ−１５（２．１２ｇ，５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルムに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．６５ｇの白色固体Ｖ−１７が得られ、収率は６５．０８％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ４０７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．４０（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５４（ｍ，３Ｈ），  ７．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【００９６】
実施例１８
Ｖ−１８  １１−ヒドロキシ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を使い、実施例８の記載と同様の反応ステップを経て白色固体の化合物Ｖ−１８を得る（２．０３ｇ，３ステップ反応の総収率は５１．１３％である。）。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３９８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．４５（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
【００９７】
実施例１９
Ｖ−１９  １１−エチニル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
Ｖ−１５（４．５６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メチルブチノール（１．００ｇ，１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００６ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）と１５ｍｌのトリエチルアミンを使い、実施例４の記載と同様の反応ステップを経て白色固体の化合物Ｖ−１９を得る。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，３Ｈ），  ８．３１（ｓ，１Ｈ）
【００９８】
実施例２０
Ｖ−２０  メタンスルホン酸−｛９−二トロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−１１−メタノール｝エステル塩酸塩
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ニトロ−ｐ−ベンズヒドロール（２．１８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って４．３３ｇの白色固体（中間体Ｍ−１６）が得られ、収率は８４．９０％である。
【００９９】
Ｍ−１６（２．５５ｇ，５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのトルエンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って１．９８ｇの白色固体Ｖ-20′が得られ、収率は７４．１６％である。
【０１００】
実施例１の方法に従って前記白色固体Ｖ-20′をＶ−２０に変換させる。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．１５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）
【０１０１】
実施例２１
Ｖ−２１  ９−アミノ−１１−ヒドロキシメチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
Ｖ−２０（１．００ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶かし、１０％水酸化カリウム水溶液１．５ｍｌを滴加する。滴加が終わった後、昇温して還流しながら１時間反応させる。室温まで冷却させ、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併せ、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して薄黄色の固体を得る。石油エーテルと酢酸エチル（５：１の体積比率）で再結晶して０．６３ｇの灰白色の固体（中間体Ｍ−１７）が得られ、収率は６９．６２％である。
【０１０２】
中間体Ｍ−１７（０．５０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、０．１ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ、１０ｍｌのエタノールを昇温して還流させ、常圧において３時間水素化反応を行う。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して茶褐色の油状物を得る。エタノールで再結晶して０．３３  ｇの白色固体Ｖ−２１が得られ、収率は７０．４２％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．５０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），  ７．６４（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
実施例２２
Ｖ−２２  １１−クロロ−８−メチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリンリンゴ酸塩  
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノール（１．８８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２０  ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かし、４．２２ｇの炭酸カリウムを加え、８０℃に昇温して約６時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を１００ｍｌの冷水に注いで大量の白色固体を析出させ、濾過して粗物質を得る。９５％エタノールで再結晶し、乾燥して４．０３ｇの白色固体（中間体Ｍ−１８）が得られ、収率は８３．４４％である。
【０１０４】
Ｍ−１８（１．００ｇ，２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ-22′が０．４５ｇ得られ、収率は５２．４５％である。
【０１０５】
実施例１の方法に従い、リンゴ酸を使って上記白色固体Ｖ-22′を塩に変換させて化合物Ｖ−２２が０．４２ｇ得られた。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ２．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，ｑ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１０６】
実施例２３
Ｖ−２３  ４−（３−（（９−クロロ−１０−フルオロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリンジトシル酸塩３水和物
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モリホリニル−４−イルプロポキシ）キナゾリン（３．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−クロロ−６−アミノベンジルアルコール（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノール溶かし、０．７２ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−１９）が４．０３ｇ得られ、収率は７８．７１％である。
【０１０７】
Ｍ−１９（１．００ｇ，２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ-23′が０．４５ｇ得られ、収率は５２．４５％である。
【０１０８】
トシル酸を使って上記白色固体Ｖ-23′を塩に変換させて化合物Ｖ−２３を得、元素分析により３分子の水が含まれることが確認された。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）
【０１０９】
実施例２４
Ｖ−２４  ９−クロロ−３−メトキシ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（３．２１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−アミノベンジルアルコール（１．５７ｇ，１０  ｍｍｏｌ）を６５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．３５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２０）が４．１３ｇ得られ、収率は８６．４０％である。
【０１１０】
Ｍ−２０（１．００ｇ，２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−２４が０．４０ｇ得られ、収率は４７．１７％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１１１】
実施例２５
Ｖ−２５  ９−フルオロ−３−メトキシ−２−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（３．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−６−アミノベンジルアルコール（１．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を使い、実施例１の記載と同様の反応ステップを経て黄色固体Ｖ−２５を得る（２．００ｇ、収率４７．２８％）。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］  ＋＝４２４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ＆８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３５  （ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０１１２】
実施例２６
Ｖ−２６  ４−（３−（（９−エチニル−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モリホリニル−４−イルプロポキシ）キナゾリン（３．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−エチニルベンジルアルコール（１．４７ｇ，１０  ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．６５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２１）が４．０３ｇ得られ、収率は８３．７８％である。
【０１１３】
Ｍ−２１（２．４２ｇ，５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−２６が１．３８ｇ得られ、収率は６４．１９％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２０８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．６６  （ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１１４】
実施例２７
Ｖ−２７  ３−メトキシ−２−（３−モルホリ二ルプロポキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−９−ニトリル
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モリホリニル−４−イルプロポキシ）キナゾリン（３．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−シアノベンジルアルコール（１．４８ｇ，１０  ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．４０ｍｌのギ酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２２）が４．００ｇ得られ、収率は８２．４７％である。
【０１１５】
Ｍ−２２（２．４３ｇ，５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−２７が１．６５ｇ得られ、収率は７６．５７％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ＆８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ）４．３５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５６  （ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１１６】
実施例２８
Ｖ−２８  ４−（３−（（１１−クロロ−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モリホリニル−４−イルプロポキシ）キナゾリン（３．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．６５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２３）が３．９０ｇ得られ、収率は７８．９５％である。
【０１１７】
Ｍ−２３（１．４８ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−２８が０．８５ｇ得られ、収率は６４．３９％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］  ＋＝４４１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ＆８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），  ８．３１（ｓ，１Ｈ）
【０１１８】
実施例２９
Ｖ−２９  メタンスルホン酸−｛３−（（９−二トロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）モルホリン−１１−メタノール｝エステル
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モリホリニル−４−イルプロポキシ）キナゾリン（３．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ニトロ−ｐ−ベンズヒドロール（１．４８ｇ，  １０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２４）が４．００ｇ得られ、収率は８２．４７％である。
【０１１９】
Ｍ−２４（２．４３ｇ，５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−２９が１．６５ｇ得られ、収率は５９．０３％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ＆８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
【０１２０】
実施例３０
Ｖ−３０  ９−クロロ−１０−フルオロ−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ−６−アミノベンジルアルコール（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、４．２２ｇの炭酸カリウムを加え、８０℃に昇温して６約時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を１００ｍｌの冷水に注いで大量の白色固体を析出させ、濾過して粗物質を得る。９５％エタノールで再結晶し、乾燥して白色固体（中間体Ｍ−２５）が２．８７ｇ得られ、収率は７１．９３％である。
【０１２１】
Ｍ−２５（１．２０ｇ，３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３０が０．６２ｇ得られ、収率は５９．９０％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１２２】
実施例３１
Ｖ−３１  ９−エチニル−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
９−ヨード−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン（４．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、メチルブチノール（１．００ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０１８ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトリエチルアミンと１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、窒素ガスの保護下で６時間還流反応させる。室温まで冷却させ、濾過して不溶物を除去する。濾液を回収し、減圧濃縮して茶褐色の油状物を得る。約３０ｍｌのジクロロメタン加えて溶解させ、順にＥＤＴＡ−２Ｎａの水溶液で３回、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機層を回収し、減圧濃縮して茶褐色の油状物を得、イソプロパノールで再結晶させ、乾燥させて灰白色の固体（中間体Ｍ−２６）が２．７６ｇ得られ、収率は７３．６０％である。
【０１２３】
中間体Ｍ−２６（１．００ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのトルエンと５ｍｌの水に溶かし、窒素ガスの保護化で昇温して還流しながら６時間反応させる。室温まで冷却させ、水で３回洗浄し、有機相を回収し、減圧濃縮して残留物を回収する。高速シリカゲルカラム精製を行い、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合系（体積比率が１：１０）で溶出して灰白色の固体Ｖ−３１が０．７１ｇ得られ、収率は８３．８９％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．８２（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）
【０１２４】
実施例３２
Ｖ−３２  ９−シアノ−２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−シアノベンジルアルコール（１．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、昇温して還流しながら約６時間反応させる。濾過し、真空乾燥して白色固体（中間体Ｍ−２７）が２．９７  ｇ得られ、収率は７９．８４％である。
【０１２５】
Ｍ−２７（１．１２ｇ，３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３２が０．５５ｇ得られ、収率は５７．６５％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．７２（ｓ，６Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）
【０１２６】
実施例３３
Ｖ−３３  Ｎ−（（５−（９−クロロ−１０−（３−フルオロベンジルオキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン
Ｎ−（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（３．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と（６−アミノ−２−クロロ−３−（（３−フルオロフェニルオキシ）フェニル）メタノール（２．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．６０ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２８）が４．７５ｇ得られ、収率は７３．５３％である。
【０１２７】
Ｍ−２８（２．２８ｇ，４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３３が１．３５ｇ得られ、収率は５７．０１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．００（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）
【０１２８】
実施例３４
Ｖ−３４  Ｎ−（（５−（９−クロロ−１０−フルオロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン
Ｎ−（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（３．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−フルオロ−６−アミノベンジルアルコール（１．９３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−２９）が４．４２ｇ得られ、収率は８１．８５％である。
【０１２９】
Ｍ−２９（２．１６ｇ，４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３４が１．２６ｇ得られ、収率は６４．８１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．００（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例３５
Ｖ−３５  Ｎ−（（５−（９−エチニル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン
Ｎ−（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（３．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−エチニルベンジルアルコール（１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、０．６０ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３０）が４．００ｇ得られ、収率は７８．１３％である。
【０１３１】
Ｍ−３０（１．５４ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３５が０．６５ｇ得られ、収率は４７．３１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．１０（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例３６
Ｖ−３６  Ｎ−（（５−（１１−クロロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エチルアミン
Ｎ−（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（３．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−アミノベンジルアルコール（１．７３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．６０ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３１）が４．１２ｇ得られ、収率は７６．５８％である。
【０１３３】
Ｍ−３１（２．０９ｇ，４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５ｍｌ）を使い、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３６が１．０４ｇ得られ、収率は５５．５５％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．０５（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０１３４】
実施例３７
Ｖ−３７  １１−クロロ−８−ｎ−ブチル−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）ペンチル−１−アルコール（２．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．２０ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３２）が４．５５ｇ得られ、収率は８６．６７％である。
【０１３５】
Ｍ−３２（１．５８ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３７が０．９７ｇ得られ、収率は６８．６５％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），  ８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０１３６】
実施例３８
Ｖ−３８  １１−クロロ−２，３−ビス（２−メトキシエトキシ）−８−（２−メトキシエチル）−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル−１−アルコール（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．６０ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３３）が３．２５ｇ得られ、収率は６７．２９％である。
【０１３７】
Ｍ−３３（１．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−３８が１．０３ｇ得られ、収率は７２．５９％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．０５（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
実施例３９
Ｖ−３９  ２−クロロ−１１−シアノ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４，６−ジクロロキナゾリン（１．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−シアノベンジルアルコール（１．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を使い、実施例１の記載と同様の反応ステップを経て白色固体Ｖ−３９を得る（１．５４ｇ、二つの反応ステップを経て収率は５２．７４％である。）。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
【０１３９】
実施例４０
Ｖ−４０  １１−クロロ−２−ニトロ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（２．０９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を使い、実施例１の記載と同様の反応ステップを経て黄色固体Ｖ−４０を得る（１．７９ｇ、二つの反応ステップを経て収率は５７．３７％である。）。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）
【０１４０】
実施例４１
Ｖ−４１  １１−クロロ−２−アミノ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
０．３２  ｇ（１ｍｍｏｌ）のＶ−４０を１０ｍｌのエタノールに溶かし、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（０．６７ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応液は薄い黄色をで且つ透明であり、常温において７時間反応させる。反応液を減圧濃縮して残液を回収し、２０ｍｌの水を加え、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整して大量の固体を析出させる。粗物質を濾過し、エタノールで再結晶して白色固体Ｖ−４１が２．２０ｇ得られ、収率は７８．０１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ４．２６（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），  ８．１５（ｓ，１Ｈ）
【０１４１】
実施例４２
Ｖ−４２  １１−クロロ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６−メトキシ−７−トリフルオロメチルキナゾリン（２．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−クロロベンジルアルコール（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３４）が３．３３ｇ得られ、収率は７９．４７％である。
【０１４２】
Ｍ−３４（１．２６ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−４２が０．８４ｇ得られ、収率は７６．７１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：  ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）
【０１４３】
実施例４３
Ｖ−４３  １１−クロロ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−２−（３−フルオロベンジルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（３．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−アミノ−ベンジルアルコール（１．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．２０ｍｌのリン酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３５）が３．８３ｇ得られ、収率は８０．６３％である。
【０１４４】
Ｍ−３５（１．４３ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−４３が０．７２ｇ得られ、収率は５７．０１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１  Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）
【０１４５】
実施例４４
Ｖ−４４  ９−ブロモ−３−メトキシ−２−ｎ−プロピル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
４−クロロ−６−ｎ−プロピル−７−メトキシキナゾリン（２．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−２−アミノベンジルアルコール（２．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのイソプロパノールに溶かし、還流に昇温して約５時間反応させ、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３６）が３．６５ｇ得られ、収率は８３．５２％である。
【０１４６】
Ｍ−３６（１．７５ｇ，４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−４４が０．９８ｇ得られ、収率は６３．９７％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  １．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０１４７】
実施例４５
Ｖ−４５  ９−ブロモ−２−エチルオキシカルボニル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−ギ酸エチルエステル
４−クロロキナゾリン−６−ギ酸エチルエステル（２．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−２−アミノベンジルアルコール（２．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、室温において約７時間反応させる。濾過して白色固体を得、真空乾燥して白色固体（中間体Ｍ−３７）が３．３２ｇ得られ、収率は７５．９７％である。
【０１４８】
Ｍ−３７（１．３１ｇ，３ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１２ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−４５が０．８２ｇ得られ、収率は７１．１８％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ２．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）
【０１４９】
実施例４６
Ｖ−４６  （Ｅ）−（９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−イル）−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド塩酸塩
Ｎ−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアミド（２．７６ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−アミノベンジルアルコール（２．２０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を使い、実施例５の記載と同様の反応ステップを経て類白色の固体化合物Ｖ−４６’が１．２６ｇ得られる（二つの反応ステップを経て収率は２９．７９％である）。
【０１５０】
上記白色固体Ｖ−４６’をＶ−４６に変換させる。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．２５（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
【０１５１】
実施例４７
Ｖ−４７  ９−ブロモ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−２−ギ酸
化合物Ｖ−４５（０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのエタノールに溶かし、常温において０．１５ｍｌの１０％  ＮａＯＨ水溶液を滴加し、滴加終了後、常温において６時間反応させる。反応液を減圧濃縮して蒸発させてから残液を回収し、１０ｍｌの水を加え、１０％塩酸溶液でｐＨ５に調整して大量の白色固体を析出させる。濾過して白色固体Ｖ−４７が０．２１ｇ得られ、収率は９１．０１％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ４．２０（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
【０１５２】
実施例４８
Ｖ−４８  ４−（２，３−ジメトキシ−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン−９−イル）モルホリン
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）と（２−アミノ−６−モリホリニルフェニル）メタノール（０．２１ｇ，１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのクロロホルムに溶かし、０．９０ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３８）が０．３２ｇ得られ、収率は７２．７３％である。
【０１５３】
Ｍ−３８（０．４３ｇ，１ｍｍｏｌ）を７ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−４８が０．１２ｇ得られ、収率は３１．７５％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
実施例４９
Ｖ−４９  １１−クロロ−２，３−ジメトキシ−８−トリフルオロメチル−８Ｈ−キナゾリノ［４，３−ｂ］キナゾリン
６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロベンジルアルコール（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）を使い、０．５５ｍｌの濃塩酸を滴加し、製法１による中間体ＩＩＩの製造方法に従って白色固体（中間体Ｍ−３９）が０．３５ｇ得られ、収率は７６．０９％である。
【０１５５】
Ｍ−３９（０．４６ｇ，１ｍｍｏｌ）を７ｍｌのジクロロメタンに溶かし、氷水浴において順にトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（５ｍｍｏｌ）を滴加し、製法１による産物Ｖの製造方法に従って白色固体Ｖ−４９が０．３３ｇ得られ、収率は８３．５４％である。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：  ３．８５（ｓ，６Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）
【０１５６】
実施例５０
４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（化合物Ｉ−１）
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（３６．４ｇ，０．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２．８ｇ，０．６ｍｏｌ）、２−メトキシエチルトシル酸エステル（７２．０ｇ，０．４ｍｏｌ）とアセトニトリル（２００ｍｌ）を加熱還流しながら６時間反応させる。減圧蒸発にて溶媒を除去し、残留物をイソプロパノールで再結晶する。濾過し、吸引濾過してから真空乾燥させて３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルエステルの白色粉末を得る（５３．２ｇ，８９％）。
【０１５７】
３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルエステル（１５．００ｇ，０．０５ｍｏｌ）と５０ｍｌの氷酢酸を取り、氷浴において撹拌しながらゆっくり６５〜６８％の硝酸１３ｍｌを滴加する。その後、室温において２４時間撹拌する。反応液を５００ｍｌの氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を濃縮して２−ニトロ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルエステルを褐色油状液体として得る（１４．１０ｇ，８２．２２％）。
【０１５８】
２−ニトロ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルエステル（３４．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６３ｇ，１．００ｍｏｌ）、５％  Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ）とホルムアミド（１５０ｍｌ）を１５０℃において７時間反応させる。室温まで冷却して大量の固体を析出させ、濾過して白色固体状の６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４（３Ｈ）キナゾロンを白色粉末として得る（２２．１ｇ，７５％）。
【０１５９】
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４（３Ｈ）キナゾロン（１４．７ｇ，０．１５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）に、室温で撹拌しながらゆっくり塩化チオニル（１４．９ｇ）を滴加する。滴加終了後、加熱還流しながら６時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整し、室温において約３０分間撹拌して静置する。有機相を回収し、減圧濃縮して白色固体４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを得（１４．１ｇ，  ８９．５％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３である。
【０１６０】
実施例５１
２−アミノ−６−ブロモベンジルアルコール（中間体ＩＩ−１）
２−ニトロ−６−ブロモトルエン（３２．２０ｇ，０．２０ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６．６ｇ，０．２０ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．４０ｇ，２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのクロロベンゼンに溶かし、昇温して還流しながら２０時間反応させる。反応を停止させ、濾過し、濾液を取って減圧濃縮して薄褐色の油状物を得、エタノールで再結晶して薄黄色の固体２−ニトロ−６−ブロモベンジルブロマイド（４７．３１ｇ，８１％）を得る。
【０１６１】
２−ニトロ−６−ブロモベンジルブロマイド（１４．７０ｇ，０．０５ｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（１４．７ｇ，０．１５ｍｏｌ）を７０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、７０℃に昇温して１時間反応させる。室温まで冷却させ、１５０ｍｌの水を加え、順に酢酸エチルで３回、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して白色固体２−ニトロ−６−ブロモ酢酸ベンジルエステルを得る（１２．６５ｇ，９２％）。
【０１６２】
２−ニトロ−６−ブロモ酢酸ベンジルエステルを（２．７３ｇ，０．０１ｍｏｌ）を１００ｍｌの水に加え、２０ｍｌの１０％水酸化カリウム水溶液を滴加し、滴加終了後、昇温して還流しながら２時間反応させる。完全に反応させてから室温まで冷却し、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して黄色固体２−ブロモ−６−ニトロベンジルアルコールを得る（１．９１ｇ，８３％）。
【０１６３】
２−ブロモ−６−ニトロベンジルアルコールを（１．１５ｇ，５ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（０．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、イオウ（０．３２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールと２５ｍｌの水との混合液に溶かし、その後、還流に昇温して２時間反応させる。室温まで冷却させ、エタノールを減圧蒸発にて除去した後に３０ｍｌの水を加え、エチルエーテルで３回抽出を行い、有機相を併せ、順に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、濾液を回収し、減圧濃縮して黄色固体２−ブロモ−６−アミノベンジルアルコールを得（０．７８ｇ，７８％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２である。
【０１６４】
実施例５２
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼに対するインビトロ阻害活性
ＥＧＦＲ阻害剤スクリーニングキット（Ｃａｔ＃  ＰＶ３１９３，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の明細書を参照にし、化合物の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼに対するインビトロ阻害活性を測定する。測定用化合物をそれぞれ２００μＭ、４０μＭの溶液に調製し、当該濃度において化合物の酵素阻害活性を調べる。化合物塩酸エルロチニブを陽性コントロール薬剤とし、その結果は以下のとおりである。
【０１６５】
【表５】
2013526590.tif 000016
【０１６６】
実施例５３
オーロラキナーゼ  Ｂ（Aurora kinase B）に対するインビトロ阻害活性
オーロラキナーゼ阻害剤スクリーニングキット（Ｃａｔ＃  ＰＶ３１７４，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の明細書を参照にし、化合物のオーロラキナーゼに対するインビトロ阻害活性を測定する。測定用化合物をそれぞれ２００μＭ、２０μＭの溶液に調製し、当該濃度において化合物の酵素阻害活性を調べる。化合物ＶＸ−６８０（化学名：  Ｎ−（４−（（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）チオ）フェニル）シクロプロパンホルムアミド、オーロラキナーゼ阻害剤）を陽性コントロール薬剤とし、その結果は以下のとおりである。
【０１６７】
【表６】
2013526590.tif 000017
［化学式１０］
2013526590.tif 000018
【０１６８】
実施例５４
腫瘍細胞に対する化合物のインビトロ阻害活性（阻害率）の測定
化合物が１００μＭと１０μＭにおいてＨｕｔ７８  Ｔリンパ芽球性白血病細胞、Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６−１ヒトＴ細胞リンパ腫、ＰＡＮＣ−１ヒト膵臓癌細胞、Ａ５４９ヒト肺癌細胞、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病細胞、Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝臓臓癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓヒト乳癌細胞、Ｃｏｌｏ３２０ヒト大腸癌細胞株、ＰＣ−３ヒト前立腺癌とＨｅｐＧ２ヒト肝臓癌細胞株に対する阻害率をＣＣＫ−８キット（Dojindo Molecular Technologies, Inc.）を用いて測定する。化合物塩酸エルロチニブとゲフィチニブを陽性コントロール薬剤とし、具体的な結果は以下のとおりである。
【０１６９】
【表７】
2013526590.tif 000019
【０１７０】
【表８】
2013526590.tif 000020
【０１７１】
実施例５５
腫瘍細胞に対する化合物のインビトロ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物がＨｕｔ７８  Ｔリンパ芽球性白血病細胞、Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６−１ヒトＴ細胞リンパ腫、ＰＡＮＣ−１ヒト膵臓癌細胞、Ａ５４９ヒト肺臓癌細胞、Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病細胞、Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝臓癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓヒト乳癌細胞、Ｃｏｌｏ３２０ヒト大腸癌細胞株、ＰＣ−３ヒト前立腺癌とＨｅｐＧ２ヒト肝臓癌細胞株に対するＩＣ５０をＣＣＫ−８キットを用いて測定する。塩酸エルロチニブを陽性コントロール薬剤とし、具体的な結果は以下のとおりである（ＩＣ５０単位：μｇ／ｍｌ）。
【０１７２】
【表９】
2013526590.tif 000021
【０１７３】
実施例５６
急性毒性試験：張均田編集の「現代薬理実験方法」に記載の方法を用いて予備スクリーニングを経てブリス（Ｂｌｉｓｓ）法に基づいて統計解析を行い、モウス一回経口投与で化合物Ｖ−２、Ｖ−１５、Ｖ−２０、Ｖ−２２とＶ−３３のＬＤ５０がそれぞれ２．０５ｇ／ｋｇ、２．９７ｇ／ｋｇ、０．７５ｇ／ｋｇ、１．３４ｇ／ｋｇと２．８４ｇ／ｋｇであることが確認された。
【０１７４】
実施例５７
【表１０】
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製造方法：有効成分と、シュクロースと、コーンスターチとを混合し、水を加えて湿潤状態にし、均一に撹拌する。乾燥し、粉砕してメッシュを通し、ステアリン酸カルシウムを加え、均一に混合して打錠する。１錠あたりの重量が２００ｍｇであり、有効成分の含有量が１０ｍｇである。    
【０１７５】
実施例５８
【表１１】
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製造方法：有効成分を注射用水に溶解し、均一に混合する。濾過し、得られた溶液を滅菌条件下においてアンプル瓶に分注し、１アンプルに１０ｍｇずつであり、有効成分の含有量は２ｍｇ／アンプルである。
【０１７６】
以上において発明を実施するための最良の実施形態が具体的に説明されているが、本発明がそれらに限定されないことを理解すべきある。また、開示された実施形態について種々の変形を施すことが可能であることは当分野の普通技術者にとって容易に想到できることであって、またこれらの変形はいずれも本発明の範囲内のものである。本発明において引用された全ての公開出版物、特許出願と特許は援用によりその全てが本文に取り込まれる。
【国際調査報告】
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