(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の（複素環／テトラヒドロピリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノンおよび（複素環／ジヒドロピロリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体（式中、Ａ、Ｗ、ｎおよびＲ２は請求項１に定義される通りである。）に関する。本発明は、さらに、前記誘導体の調製並びに前記誘導体の治療上の使用に関する。2013513650.tif 000061
2013513650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態にある、式（Ｉ）に相当する化合物：
【化１】
2013513650.tif 000048
（式中：
ｎは１または２を表し；
ｍは０または１を表し；
Ａは式（Ｙ）の融合複素環基を表し、
【化２】
2013513650.tif 000049
およびＢは水素原子を表すか；
または
Ａは水素原子を表し；および
Ｂは式（Ｙ）の融合複素環基を表し
【化３】
2013513650.tif 000050
式Ｙの融合複素環は、利用可能な炭素原子のいずれかを介してこの分子の残部に結合することができ、並びに：
Ｕは以下：
１もしくは２個の窒素原子を含む、芳香族もしくは飽和６原子核であって、１もしくは２個のハロゲン原子、１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または１もしくは２のペルフルオロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）で場合により置換される核；
または、窒素、酸素もしくはイオウ原子を含む、芳香族もしくは飽和５原子核であって、１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換される核；
を完成させ、
ＸおよびＸ１はＣＨまたはＮを表し；
利用可能な位置のいずれかに位置するＲおよびＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロアルキルもしくはトリフルオロメトキシ基（ｒａｄｉｃａｌ）、シアノまたは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＮＨＣＯＲ３を独立に表し；
−Ｗ−は以下から選択される窒素含有複素環であり：
【化４】
2013513650.tif 000051
１−２は１または２を表し；
１−３は１、２または３を表し；
Ｒ２は下記式の基を表し：
【化５】
2013513650.tif 000052
式中、利用可能な位置のいずれかに位置するＲ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基（ｒａｄｉｃａｌ）、シアノまたは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯシクロアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４もしくはＮＨＣＯＲ３を独立に表し；
または、基Ｒ５およびＲ６の一方は以下から選択される複素環を表すこともでき：
【化６】
2013513650.tif 000053
Ｚは酸素またはイオウ原子を表し；
Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ａが式（Ｙ）の融合複素環基を表し、
【化７】
2013513650.tif 000054
およびＢが水素原子を表すか；
または
Ａが水素原子を表し；
およびＢが式（Ｙ）の融合複素環基を表し、
【化８】
2013513650.tif 000055
式Ｙの融合複素環は、場合により、ベンゼン核の利用可能な炭素原子のいずれかを介して分子の残部に結合する、
塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
【請求項３】
請求項１および２のいずれかに記載の化合物であって、利用可能な位置のいずれかに位置するＲおよびＲ１が、水素原子、ハロゲン原子または基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはＣＯＯアルキルを独立に表すような、塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
【請求項４】
請求項１から３の一項に記載の化合物であって：
−Ｗ−が以下から選択される窒素含有複素環であり：
【化９】
2013513650.tif 000056
；
Ｒ３およびＲ４が水素原子またはメチル基を表す；
塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
【請求項５】
請求項１から４の一項に記載の化合物であって：
Ｒ２が下記式の基を表し：
【化１０】
2013513650.tif 000057
；
利用可能な位置のいずれかに位置するＲ５およびＲ６が、水素原子、トリフルオロメチル基（ｒａｄｉｃａｌ）または基ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキルもしくはＣＯＯシクロアルキルを独立に表すか；または
基Ｒ５およびＲ６の一方が以下から選択される複素環を表すこともでき：
【化１１】
2013513650.tif 000058
Ｚが酸素またはイオウ原子を表し；並びに／または
Ｒ３およびＲ４が水素またはメチル基を表す；
塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物であって、以下から選択される塩基または酸付加塩の形態にある化合物：
化合物１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物４：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物６：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物８：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物９：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１１：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物１３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１４：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１５：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物１６：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１７：４−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物１８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１９：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物２０：１−（４−キノリン−８−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物２１：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物２２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物２３：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２４：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物２６：１−（４−ベンゾフラン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物２８：１−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２９：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物３０：４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物３１：４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物３２：４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物３３：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３４：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３５：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物３６：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３７：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物３９：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物４０：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物４１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物４２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物４３：４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物４４：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物４５：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物４６：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物４７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物４８：５−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
化合物４９：４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物５０：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物５１：メチル５−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート；
化合物５２：メチル６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチナート；
化合物５３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物５４：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物５５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物５６：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物５７：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物５８：メチル６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチナート；
化合物５９：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物６０：４−［２−（４−ベンゾフラン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物６１：メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチナート；
化合物６２：６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸；
化合物６３：１−（５−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物６４：エチル６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチナート；
化合物６５：メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物６６：メチル７−（１−｛２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート；
化合物６７：メチル５−（１−｛２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート；
化合物６８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物６９：メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物７０：メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物７１：６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物７２：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７−フルオロベンゾフラン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物７３：１−［４−（２，３−ジメチルベンゾフラン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物７４：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物７５：１−（４−ベンゾフラン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物７６：メチル６−｛３−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物７７：メチル６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチナート）；
化合物７８：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物７９：６−｛３−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８０：６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８１：メチル６−｛３−［２−（３−ベンゾフラン−７−イル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物８２：メチル６−｛３−［２−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物８３：４−［２−（３−ベンゾフラン−７−イル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物８４：６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−２，３−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８５：６−｛３−［２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｛（｝ニコチン酸；
化合物８６：６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２，３−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８７：メチル６−（３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチナート；
化合物８８：２−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物８９：３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
化合物９０：３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
化合物９１：６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチノニトリル；
化合物９２：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物９３：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物９４：６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチノニトリル；
化合物９５：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物９６：シクロブチル６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチナート；
化合物９７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物９８：１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物９９：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１００：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１０１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル］エタノン；
化合物１０３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物１０４：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物１０５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物１０６：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０８：２−［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１０９：１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１０：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１１１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物１１２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１４：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物１１５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物１１６：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１７：２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１１８：４−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物１１９：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾール−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１２０：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
化合物１２１：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物１２２：４−［２−オキソ−２−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物１２３：１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物１２４：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−｛８−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝エタノン；
化合物１２５：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化１２】
2013513650.tif 000059
（式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは請求項１から６のいずれか一項に従って定義され、並びにＨａｌはハロゲン原子を表す。）
および一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｈ−Ｗ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は請求項１から６のいずれか一項に従って定義される。）
を一緒に反応させることを特徴とする方法。
【請求項８】
塩基または酸付加塩の形態にある、式（ＩＩ）の化合物：
【化１３】
2013513650.tif 000060
（式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは請求項１から６のいずれか一項に従って定義され、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
であって、２−クロロ−１−［４−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノンおよび２−クロロ−１−［４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノンを除く化合物。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得る酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容し得る塩、および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物であって、中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管障害、虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞；末梢神経障害、視神経および網膜損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄損傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、創傷治癒障害、脱毛症、膵臓炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症を予防または治療するための医薬を調製するための化合物。
【請求項１３】
ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化を、そのリガンドとは関わりなく阻害する能力を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から６の一項に記載の化合物の使用であって、中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管障害、虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞；末梢神経障害、視神経および網膜損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄損傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、創傷治癒障害、脱毛症、膵臓炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の治療および予防において有用である医薬を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（複素環−テトラヒドロピリジン）（ピペラジニル）−１−アルカノンおよび（複素環−ジヒドロピロリジン）（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体、これらの調製並びにこれらの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明による化合物はニューロトロフィンのｐ７５ＮＴＲ受容体に対する親和性を有する。
【０００３】
ニューロトロフィンは、細胞生存および分化を生物学的効果として特に有するタンパク質のファミリーに属する。
【０００４】
すべてのニューロトロフィンの受容体であるｐ７５ＮＴＲ受容体は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの膜貫通糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２）。ｐ７５ＮＴＲ受容体は幾つかの細胞型で発現し、幾つかの生物学的機能がこれらに帰因する：第１に、チロシンキナーゼ（ｔｒｋ）受容体に対するニューロトロフィンの親和性の調節；第２に、ｔｒｋの不在下における、アポトーシスによる細胞死信号の誘導。さらに、ニューロトロフィン前駆体、プロニューロトロフィンは高い親和性でｐ７５ＮＴＲに結合することができ、ニューロンおよび特定の細胞株における強力なｐ７５ＮＴＲ−依存性アポトーシス誘導因子と考えられる。
【０００５】
中枢神経系においては、幾つかの病理、例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病においてアポトーシスが生じることを多くの研究が示す。ｐ７５ＮＴＲが様々なタイプの神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）において過剰発現することも公知である（Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６；Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４）。
【０００６】
結果は、ｐ７５ＮＴＲが虚血後アポトーシスによる神経細胞死を導く機構において重要な役割を果たし得ることを示唆する（Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６）。
【０００７】
結果（Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３）（Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６）は、ｐ７５ＮＴＲが感染性プリオンタンパク質（感染性海綿状脳症）またはβ−アミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘発される神経細胞死において重要な役割を果たすとする仮説を裏付ける。
【０００８】
ｐ７５ＮＴＲ受容体はＮｏｇｏ受容体とも関係し、軸索成長に関するこれらミエリンタンパク質の阻害効果の信号伝達に関与する。結果として、ｐ７５ＮＴＲ受容体は神経可塑性の調節およびニューロン−グリア相互作用において主要な役割を果たし、従って、神経再生を促進するのに最適の治療標的を代表する。
【０００９】
神経系および神経変性疾患に加えて、ｐ７５ＮＴＲが心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化および心筋虚血において役割を果たし得ることが示唆されている（Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６；Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７）。最近の研究はｐ７５ＮＴＲおよびニューロトロフィンの発現の増加並びにアテローム性動脈硬化病変における大量のアポトーシスを示す。
【００１０】
幾つかの研究はｐ７５ＮＴＲが炎症メディエータでもあることを示唆する（Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５；６４（１１）：１５４２−９；Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７；Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６）。
【００１１】
ｐ７５ＮＴＲは炎症性疼痛において重要な役割を果たすものとしても記述される。具体的には、神経の病変は、神経障害性疼痛の誘発に関与するｐ７５ＮＴＲの発現および軸索輸送を選択的に増加させるものと考えられる。さらに、ｐ７５ＮＴＲ特異的抗体またはインビボでこの受容体の活性を遮断することが可能なアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの使用は、ラットにおいてＬ５脊椎神経の病変後に誘導される神経障害性疼痛（熱および冷誘導痛覚過敏および機械的異痛）を逆転させることができるものと考えられる（Ｏｂａｔａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６；２６：１１９７４−１１９８６）。抗ｐ７５ＮＴＲ中和抗体は、マウスにおける足のアーチへのアジュバントの注射によって誘導される炎症性疼痛および、その上、マウスにおける座骨神経圧搾のモデルでの炎症性疼痛をかなり低減させる（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００８；８６：３５６６−３５７；Ｆｕｋｕｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ．２０１０；２８（３）：２７９−８３）。
【００１２】
ｐ７５ＮＴＲの発現は、外分泌性および内分泌性膵臓のアポトーシスとの関わりと共に、慢性膵臓炎においても記述される（Ｚｈｕ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００３；４８（４）：７１７−２５）。
【００１３】
他の報告は肝線維症の発症におけるｐ７５ＮＴＲの重要性も記述している（Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００９；４９（３）：９０１−１０）。
【００１４】
ｐ７５ＮＴＲは腫瘍生態においても重要な役割を果たす。
【００１５】
多くの化合物がｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用することについて、またはＮＧＦ（神経成長因子）型の活性を有することについて公知である。このように、特許出願ＷＯ００／５９８９３は、ＮＧＦ型の活性を有し、および／またはＰＣ１２細胞に対するＮＧＦ活性を高める、置換ピリミジン誘導体を記述する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第００／５９８９３号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，１３１−１４２
【非特許文献２】Ｌｏｎｇｏ  Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；４：５０３−５０６
【非特許文献３】Ｌｏｗｒｙ  Ｋ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ．Ｌａｔｅｒａｌ．Ｓｃｌｅｒ．Ｏｔｈｅｒ．Ｍｏｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００１；２：１２７−３４
【非特許文献４】Ｐ．Ｐ．Ｒｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９，１９，６８８７−６８９６
【非特許文献５】Ｖ．Ｄｅｌｌａ−Ｂｉａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：３８９２９−３３
【非特許文献６】Ｓ．Ｒａｂｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１０７０３−１０７０６
【非特許文献７】Ｍ．Ｌ．Ｂｏｃｈａｔｏｎ−Ｐｉａｌａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５，１４６，１−６
【非特許文献８】Ｈ．Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９７，９５，９８１−９８７
【非特許文献９】Ｒｉｈｌ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００５；６４（１１）：１５４２−９
【非特許文献１０】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００４；１４６：４３３−７
【非特許文献１１】Ｔｏｋｕｏｋａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４：１５８０−１５８６
【非特許文献１２】Ｏｂａｔａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６；２６：１１９７４−１１９８６
【非特許文献１３】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００８；８６：３５６６−３５７
【非特許文献１４】Ｆｕｋｕｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｓ．２０１０；２８（３）：２７９−８３
【非特許文献１５】Ｚｈｕ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００３；４８（４）：７１７−２５
【非特許文献１６】Ｋｅｎｄａｌｌ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００９；４９（３）：９０１−１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の主題の１つは式（Ｉ）に相当する化合物である：
【００１９】
【化１】
2013513650.tif 000003
（式中：
ｎは１または２を表し；
ｍは０または１を表し；
Ａは式（Ｙ）の融合複素環基を表し、
【００２０】
【化２】
2013513650.tif 000004
およびＢは水素原子を表すか；
または
Ａは水素原子を表し；および
Ｂは式（Ｙ）の融合複素環基を表し
【００２１】
【化３】
2013513650.tif 000005
式Ｙの融合複素環は、利用可能な炭素原子のいずれかを介してこの分子の残部に結合することができ、並びに：
Ｕは以下：
１もしくは２個の窒素原子を含む、芳香族もしくは飽和６原子核であって、１もしくは２個のハロゲン原子、１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または１もしくは２のペルフルオロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）で場合により置換される核；
を完成させ、
または、窒素、酸素もしくはイオウ原子を含む、芳香族もしくは飽和５原子核であって、１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合により置換される核；
ＸおよびＸ１はＣＨまたはＮを表し；
利用可能な位置のいずれかに位置するＲおよびＲ１は、水素原子、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ペルフルオロアルキルもしくはトリフルオロメトキシ基（ｒａｄｉｃａｌ）、シアノまたは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＮＨＣＯＲ３を独立に表し；
−Ｗ−は以下から選択される窒素含有複素環であり：
【００２２】
【化４】
2013513650.tif 000006
１−２は１または２を表し；
１−３は１、２または３を表し；
Ｒ２は下記式の基を表し：
【００２３】
【化５】
2013513650.tif 000007
式中、利用可能な位置のいずれかに位置するＲ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基（ｒａｄｉｃａｌ）、シアノまたは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯシクロアルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４もしくはＮＨＣＯＲ３を独立に表し；
または、基Ｒ５およびＲ６の一方は以下から選択される複素環を表すこともでき：
【００２４】
【化６】
2013513650.tif 000008
Ｚは酸素またはイオウ原子を表し；
Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体および、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００２６】
これらの塩は医薬的に許容し得る酸で調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の文脈において、以下の定義が適用される：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
アルキル基：飽和、直鎖、分岐鎖または環状脂肪族基。挙げることができる例には（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が含まれ、これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し得る；
フルオロアルキル基：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基；
ペルフルオロアルキル基：すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロアルキル；
アルコキシ基：アルキル基が前に定義される通りである−Ｏ−アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）；
ペルフルオロアルコキシ基：すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基、例えば、トリフルオロアルコキシ；
シクロアルキル基：環状アルキル基。挙げることができる例には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が含まれる。
【００２８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、以下である式（Ｉ）の化合物によって化合物の別の群が形成され、式中：
ｎが１もしくは２を表し；並びに／または
ｍが０もしくは１を表し；並びに／または
Ａが式（Ｙ）の融合複素環基を表し、
【００２９】
【化７】
2013513650.tif 000009
およびＢが水素原子を表すか；
または
Ａが水素原子を表し；
およびＢが式（Ｙ）の融合複素環基を表し、
【００３０】
【化８】
2013513650.tif 000010
式Ｙの融合複素環は、場合により、ベンゼン核の利用可能な炭素原子のいずれかを介して分子の残部に結合し；
Ｕは以下：
１もしくは２個の窒素原子を含む芳香族もしくは飽和６原子核であって、１もしくは２個のハロゲン原子、１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、または１もしくは２のペルフルオロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）で場合により置換される核；
または、窒素、酸素もしくはイオウ原子を含む芳香族もしくは飽和５原子核であって、１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換される核；
を完成させ、並びに／または
ＸおよびＸ１はＣＨもしくはＮを表し；並びに／または
利用可能な位置のいずれかに位置するＲおよびＲ１は、水素原子、ハロゲン原子または基（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはＣＯＯアルキルを独立に表し；並びに／または
−Ｗ−は以下から選択される窒素含有複素環であり：
【００３１】
【化９】
2013513650.tif 000011
または、この代わりに
【００３２】
【化１０】
2013513650.tif 000012
並びに／または、
Ｒ２は下記式の基を表し：
【００３３】
【化１１】
2013513650.tif 000013
並びに／または、
利用可能な位置のいずれかに位置するＲ５およびＲ６は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基（ｒａｄｉｃａｌ）または基ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキルもしくはＣＯＯシクロアルキルを独立に表し；または
基Ｒ５およびＲ６の一方は以下から選択される複素環を表すこともでき：
【００３４】
【化１２】
2013513650.tif 000014
並びに／または、
Ｚは酸素もしくはイオウ原子を表し；並びに／または
Ｒ３およびＲ４は水素もしくはメチル基を表す。
【００３５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる：
化合物１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物４：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物６：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物８：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物９：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１１：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物１３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１４：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１５：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（８−ピリミジン−２−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物１６：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１７：４−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物１８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１９：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物２０：１−（４−キノリン−８−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物２１：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物２２：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物２３：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２４：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２５：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物２６：１−（４−ベンゾフラン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２７：２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物２８：１−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物２９：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物３０：４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物３１：４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物３２：４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物３３：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３４：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３５：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物３６：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３７：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物３８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物３９：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物４０：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物４１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物４２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物４３：４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物４４：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物４５：１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物４６：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物４７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物４８：５−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
化合物４９：４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物５０：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物５１：メチル５−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート；
化合物５２：メチル６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチナート；
化合物５３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物５４：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物５５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物５６：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物５７：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物５８：メチル６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチナート；
化合物５９：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物６０：４−［２−（４−ベンゾフラン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物６１：メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチナート；
化合物６２：６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチン酸；
化合物６３：１−（５−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物６４：エチル６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチナート；
化合物６５：メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物６６：メチル７−（１−｛２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート；
化合物６７：メチル５−（１−｛２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート；
化合物６８：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物６９：メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物７０：メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物７１：６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物７２：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７−フルオロベンゾフラン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物７３：１−［４−（２，３−ジメチルベンゾフラン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物７４：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物７５：１−（４−ベンゾフラン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）エタノン；
化合物７６：メチル６−｛３−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物７７：メチル６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチナート）；
化合物７８：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物７９：６−｛３−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８０：６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチン酸；
化合物８１：メチル６−｛３−［２−（３−ベンゾフラン−７−イル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物８２：メチル６−｛３−［２−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチナート；
化合物８３：４−［２−（３−ベンゾフラン−７−イル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物８４：６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−２，３−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８５：６−｛３−［２−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８６：６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２，３−ジヒドロピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチン酸；
化合物８７：メチル６−（３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチナート；
化合物８８：２−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボン酸；
化合物８９：３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
化合物９０：３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
化合物９１：６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチノニトリル；
化合物９２：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物９３：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）エタノン；
化合物９４：６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝ニコチノニトリル；
化合物９５：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物９６：シクロブチル６−（３−｛２−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ニコチナート；
化合物９７：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物９８：１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物９９：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１００：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１０１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル］エタノン；
化合物１０３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物１０４：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物１０５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物１０６：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０７：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１０８：２−［４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１０９：１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１０：２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１１１：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（４−ピリジン−３−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）エタノン；
化合物１１２：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（６−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１４：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）エタノン；
化合物１１５：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［５−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］エタノン；
化合物１１６：１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１１７：２−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン；
化合物１１８：４−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物１１９：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾール−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン；
化合物１２０：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−｛（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
化合物１２１：２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン；
化合物１２２：４−［２−オキソ−２−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
化合物１２３：１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エタノン；
化合物１２４：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−｛８−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝エタノン；
化合物１２５：１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エタノン。
【００３６】
以下の文章において、「保護基Ｐｇ」という用語は、第１に、反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミンを合成の間保護し、第２に、合成の最後に完全なままの反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基並びに保護および脱保護方法の例はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に示される。
【００３７】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物を以下の方法に従って調製することができる。
【００３８】
スキーム１
【００３９】
【化１３】
2013513650.tif 000015
【００４０】
より具体的には、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、ＷおよびＲ２が前に定義される通りである一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、式（ＩＩ）の化合物：
【００４１】
【化１４】
2013513650.tif 000016
（式中、Ａ、Ｂ、ｍおよびｎは一般式（Ｉ）におけるように定義され、並びにＨａｌはハロゲン原子、例えば、塩素を表す。）
および一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｈ−Ｗ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
の、例えば、ＷＯ０３／１０４２２５に記載されるような、塩基の存在下、溶媒中での、当業者に公知の方法による反応を含む。従って、挙げることができる塩基には、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムの有無に関わらず、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）もしくはＮ−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムが含まれる。この反応は溶媒、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエンまたは２−プロパノール中、室温および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「室温」という用語は５から２５℃の温度を意味する。例として、反応は、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
【００４２】
このようにして得られる一般式（Ｉ）の生成物において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、当業者が通常用いる処理、例えば、エステル基の加水分解によるカルボン酸基生成、またはシアノの加水分解によるテトラゾール基の生成等の処理によって修飾することができる。
【００４３】
一般には、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸を添加することにより、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を得ることができる。
【００４４】
場合により塩の形態にある式（ＩＩＩ）の化合物は対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる：
Ｐｇ−Ｗ−Ｒ２
（ＶＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＰｇはＷの窒素原子の保護基を表す。）好ましくは、Ｐｇはベンジル基であり、脱保護は当業者に周知である標準法に従い、例えば、Ｐｄ／Ｃでの触媒水素化により、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
【００４５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＶＩ）：
Ｐｇ−Ｗ−Ｈ
（ＶＩ）
および（ＶＩＩ）：
Ｈａｌ−Ｒ２
（ＶＩＩ）
（式中、Ｐｇ、ＷおよびＲ２は前に定義される通りであり、並びにＨａｌはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。）
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
【００４６】
この代わりに、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ブッフバルトカップリング法により、適切に選択されたパラジウム触媒および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いて、室温から１１０℃の温度で調製することができる。
【００４７】
このようにして得られる一般式（ＶＩＩＩ）の化合物において、当業者が通常用いる処理、例えば、シアノ基で出発するオキサジアゾール基の合成により、または下記スキームに記載されるボロン酸中間体の形成およびスズキカップリングにより、Ｒ７およびＲ８を修飾することができる。
【００４８】
スキーム２
【００４９】
【化１５】
2013513650.tif 000017
【００５０】
上記スキーム２において、Ｌは脱離基、例えば、ヨード、ブロモまたはトリフルオロメタンスルホネートを表し、Ｒ７は一般式（Ｉ）において記述される複素環を表し、Ｒ８は一般式（Ｉ）において定義される通りであり、およびＢはホウ素原子である。
【００５１】
このような反応の例が実験の項に記述される。
【００５２】
場合により塩の形態にある式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗがオキソピペラジンを表すとき、商業的に入手可能であり、もしくは文献に記載され、または式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物から、記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００５３】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、場合により酸付加塩の形態にある、式（ＩＶ）の対応化合物：
【００５５】
【化１６】
2013513650.tif 000018
（式中、Ａ、Ｂおよびｍは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
と式（Ｖ）の化合物：
【００５６】
【化１７】
2013513650.tif 000019
（式中、Ｈａｌおよびｎは式（ＩＩ）において定義される通りであり、Ｈａｌ’は、Ｈａｌと同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン原子を表す。）
との反応によって得ることができる。好ましくは、Ｈａｌ’は塩素原子を表す。
【００５７】
この反応は、一般には、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物中、０℃から室温の温度で行う。式（Ｖ）の化合物は、一般には、商業的に入手可能である。
【００５８】
場合により、本発明による方法は、得られた所望の生成物を単離することからなる次工程を含む。
【００５９】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の生成物並びに反応体は、これらの調製法が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００６０】
この代わりに、式（Ｉ）の化合物は以下の方法に従って調製することができる：
スキーム３
【００６１】
【化１８】
2013513650.tif 000020
【００６２】
より具体的には、Ａ、Ｂ、Ｒ２、ｍおよびｎが前に定義される通りである一般式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（ＸＩＶ）の化合物：
【００６３】
【化１９】
2013513650.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｗおよびｎは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
および一般式（ＩＶ）の化合物
【００６４】
【化２０】
2013513650.tif 000022
（式中、Ａ、Ｂおよびｍは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
の、当業者に公知の方法による、例えば、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）およびカップリング剤、例えば、ＢＯＰ、ＤＢＵまたはＤＣＣの存在下での反応を含む。この反応は室温および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「室温」という用語は５から２５℃の温度を意味する。例として、この反応は、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
【００６５】
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物において、当業者が通常用いる処理、例えば、エステル基の加水分解によるカルボン酸基生成、またはシアノの加水分解によるテトラゾール基の生成等の処理により、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を修飾することができる。
【００６６】
一般には、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはシュウ酸を添加することによって得ることができる。
【００６７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【００６８】
【化２１】
2013513650.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｗおよびｎは一般式（Ｉ）におけるように定義され、並びにＱはエステルを形成することができる残基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルを表す。）
から、当業者に周知である方法による、例えば、酸性もしくは塩基性媒体中での処理による、または、この代わりに、極性溶媒、例えば、アルコールもしくはＴＨＦ中、水素流の下での還元によるエステル結合の加水分解によって得ることができる。
【００６９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、場合により酸付加塩の形態にある、式（ＩＩＩ）の化合物
Ｈ−Ｗ−Ｒ２
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＷは一般式（Ｉ）におけるように定義される。）
および式（ＸＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化２２】
2013513650.tif 000024
（式中、Ｑはエステルを形成することができる残基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルを表し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表し、およびｎは一般式（Ｉ）において定義される通りである。）
から得ることができる。
【００７１】
この反応は、一般には、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合液中、０℃から室温の温度で行う。式（ＸＩＩ）の化合物は、一般には、商業的に入手可能である。
【００７２】
場合により塩の形態にある、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物：
Ｐｇ−Ｗ−Ｒ２
（ＶＩＩＩ）
（式中、ＷおよびＲ２は式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＰｇはＷの窒素原子の保護基を表す。）
から調製することができる。好ましくは、Ｐｇはベンジル基であり、脱保護は当業者に公知である標準法に従って、例えば、Ｐｄ／Ｃでの触媒水素化により、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解により行う。
【００７３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Ｐｇ−Ｗ−Ｈ
（ＶＩ）
および（ＶＩＩ）：
Ｈａｌ−Ｒ２
（ＶＩＩ）
（式中、Ｐｇ、ＷおよびＲ２は前のように定義され、並びにＨａｌはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。）
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
【００７４】
この代わりに、ブッフバルトカップリング法により、適切に選択されたパラジウム触媒および適切に選択されたホスフィンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはキシレンを溶媒として用いて、室温から１１０℃の温度で式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００７５】
このようにして得られる一般式（ＶＩＩＩ）の化合物において、当業者が一般に用いる処理、例えば、シアノ基で出発するオキサジアゾール基の合成により、または、この代わりに、上に示されるスキーム２において既述されるスズキカップリングにより、Ｒ７およびＲ８を修飾することができる。
【００７６】
場合により塩の形態にある、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗがオキソピペラジンを表すとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなけければ、式（ＶＩＩ）の対応する化合物から、記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００７７】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【００７８】
場合により、本発明による方法は、得られた所望の生成物を単離することからなる次工程を含む。
【００７９】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＸＩＩ）の生成物並びに反応体は、これらの調製方法が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ、記述されるか、または当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００８０】
このような調製の例が実験の項に記述される。
【００８１】
この態様の別のものによると、本発明の主題は、場合により酸付加塩の形態にある、式（ＩＩ）
【００８２】
【化２３】
2013513650.tif 000025
（式中、Ａ、Ｂ、ｎおよびｍは一般式（Ｉ）におけるように定義され、並びにＨａｌはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。）
の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【実施例】
【００８３】
以下の例は本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの例は本発明を限定するものではなく、単に本発明を説明する役割を果たす。例として示される化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を示す下記表に示されるものを参照する。
【００８４】
物理化学的測定は以下の方法で行った：
融点はＢｕｃｈｉ  Ｂ５４０機器を用いて測定した。
【００８５】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは以下の条件下で記録した：
ａ）５００ＭＨｚで、Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩコンソールを備えるＢｒｕｋｅｒ機器を用いる；
ｂ）４００ＭＨｚで、Ａｖａｎｃｅ  Ｉコンソールを備えるＢｒｕｋｅｒ機器を用いる。
【００８６】
化学シフトはＴＭＳ周波数に対するｐｐｍで報告される。
【００８７】
スペクトルは以下の温度条件下で記録した：
温度Ａ：４０℃
温度Ｂ：３０℃
信号の特徴付けに用いられる略語は以下である：ｓ＝一重項、ｂｓ＝ブロード一重項、ｍ＝多重項、ｂｍ＝ブロード多重項、ｄ＝二重項、ｂｄ＝ブロード二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項。
【００８８】
＊＝水によるブロードピークへの干渉のため統合不能。
【００８９】
＊＊＝ＮＭＲ溶媒によるピークへの干渉のため統合不能。
【００９０】
２Ｘｓ＝２つの部分的に重複した一重項。
【００９１】
２Ｘｂｓ＝２つの部分的に重複したブロード一重項。
【００９２】
２Ｘｍ＝２つの部分的に重複した多重項。
【００９３】
化合物はＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出および質量検出）カップリングによって分析する。
【００９４】
用いられる機器はＴｈｅｒｍｏダイオードアレー検出器およびＴｈｅｒｍｏ  Ｄｅｃａ  ＸＰＭａｘイオントラップ質量分析計を備えるＴｈｅｒｍｏ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒクロマトグラフィーラインで構成される。
【００９５】
分析条件は以下のようなものである：
ＨＰＬＣ条件
化合物により様々なＨＰＬＣ条件を用いた：
【００９６】
方法Ａ
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ  ０．００５％＋ＣＨ３ＣＮ  ５％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【００９７】
【表１】
2013513650.tif 000026
カラム温度：３０℃
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００９８】
方法Ｂ
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ  ０．００５％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【００９９】
【表２】
2013513650.tif 000027
カラム温度：制御せず
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１００】
方法Ｃ
溶離液Ａ：ｐＨ６．５でＡｃＯＮＨ４  ５ｍＭ
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【０１０１】
【表３】
2013513650.tif 000028
カラム温度：制御せず
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１０２】
方法Ｄ
溶離液Ａ：ｐＨ６．５でＡｃＯＮＨ４  ５ｍＭ
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【０１０３】
【表４】
2013513650.tif 000029
カラム温度：制御せず
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１０４】
方法Ｅ
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ  ０．０１％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【０１０５】
【表５】
2013513650.tif 000030
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１０６】
方法Ｆ
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ  ０．００５％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【０１０７】
【表６】
2013513650.tif 000031
カラム温度：制御せず
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１０８】
方法Ｇ
溶離液Ａ：ｐＨ６．５でＡｃＯＮＨ４  ５ｍＭ
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【０１０９】
【表７】
2013513650.tif 000032
カラム温度：制御せず
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１１０】
方法Ｈ
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ  ０．０５％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ  ０．０３５％
勾配：
【０１１１】
【表８】
2013513650.tif 000033
カラム温度：４０℃
流速：０．３ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
【０１１２】
方法Ｉ
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ  ０．０１％
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：
【０１１３】
【表９】
2013513650.tif 000034
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
用いるカラムは、２から５μｍ、好ましくは、３．５μｍの粒子サイズを有するＣ１８カラムである。
【０１１４】
質量分析条件
質量スペクトルは、分析化合物のプロトン化（ＭＨ＋またはＭＨ−）、または他のカチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋等との付加物の形成から誘導されるイオンを観察するため、正または負エレクトロンスプレー（ＥＳＩ）モードで記録する。
【０１１５】
薄層クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０シリカゲルＴＬＣプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはＢｉｏｔａｇｅまたはＳｕｐｅｌｃｏが販売する。
【０１１６】
用いられるすべての溶媒は「試薬グレート」または「ＨＰＬＣグレード」純度のものである。
【０１１７】
調製１
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン
０．８ｇの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物）、０．５ｇのシス−２，６−ジメチルピペラジン（（ＶＩ）の化合物）、０．６７ｇの炭酸カリウムおよび０．３ｇのＮａＩを８ｍｌのＤＭＦに入れる。反応を、ＣＥＭｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波イニシエータ内、１６０℃で３０分間行う。その後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。標題生成物に対応する１．１ｇの油状物質が単離される。
【０１１８】
調製２
（３Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン
調製１に記載される方法ではあるが、シス−２，６−ジメチルピペラジンの代わりに２，５−トランス−ジメチルピペラジンを用いて行うことにより、標題化合物を油状物質の形態で得る。
【０１１９】
調製３
２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
１．４４ｇの２−クロロ−５−フルオロピリミジン（式（ＶＩＩ）の化合物）、２．２ｇの１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（式（ＶＩ）の化合物）、１．７ｇの炭酸カリウムおよび０．７３ｇのＮａＩを２７ｍｌのＮ−メチルピロリドンに入れる。この混合物を１１０℃で５時間加熱する。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。３．２ｇの油状物質を単離し、この物質を、９５／５  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１．４ｇの白色固体を単離し、これを３５ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解する。０．７２ｍｌの１−クロロエチルクロロホルメートを０℃で添加し、この混合物を窒素流の下、０℃で１０分間、次いで８５℃で３時間撹拌する。溶媒を留去し、３５ｍｌのメタノールを添加する。この混合物を還流温度で３０分間加熱する。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで処理する。白色固体が得られ、これを濾別することで９００ｍｇの標題生成物が単離される。融点＝２３６−２３９℃
【０１２０】
調製４
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン
２．２ｇの２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物）、１．１ｇのシス−２，６−ジメチルピペラジン（式（ＶＩ）の化合物）、０．２２ｇの酢酸パラジウム、０．２８ｇのナトリウムｔ−ブトキシドおよび１．３ｇのトリ−ｔ−ブチルホスフィンを１６ｍｌのｏ−キシレンに入れる。この混合物を１２０℃で６時間加熱する。生じる混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を留去する。標題生成物に対応する１．８ｇの油状物質が単離される。
【０１２１】
調製５
メチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルニコチネート塩酸塩
０．４２ｇのメチル６−クロロニコチネート（式（ＶＩＩ）の化合物）、０．５ｇの１−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（式（ＶＩ）の化合物）、０．４ｇの炭酸カリウムおよび０．１７ｇのＮａＩを７ｍｌのＮ−メチルピロリドンに入れる。この混合物を１１０℃で７時間加熱する。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。１．１ｇの油状物質が単離され、この物質を、８／２  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。５２０ｍｇの透明油が単離される。前工程において得られた生成物を、４０℃、大気圧の下で２時間、２０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌのイソプロパノール／ＨＣｌ中、０．２２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。生じる混合物を濾過して真空下で蒸発させ、４４０ｍｇの標題生成物を標題生成物に対応する白色固体の形態で単離する。
【０１２２】
調製６
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
１０ｇの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび４０．５ｍｌのＮ−ベンジルエチレンジアミンを丸底フラスコ内、１３５℃で６時間加熱する。生じる混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させる；このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物（式（ＶＩＩＩ）の化合物）、１４ｇを２００ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解する。３０ｇの三量体グリオキサール二水和物を添加し、この混合物を室温で７２時間撹拌する。生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させる；このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物、１０ｇを４５０ｍｌのエタノールに溶解した後、ＨＣｌを飽和させたイソプロパノールの溶液１５ｍｌおよび３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を、水素流の下、４０℃の温度で４時間反応させる。生じる混合物を濾過し、真空下で蒸発させて３ｇの標題化合物を得る。融点＝２０５−２０７℃。
【０１２３】
調製７
２−クロロ−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン
工程ａ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−４−ヒドロキシピペリジンの調製：
４５ｇの７−ブロモベンゾチオフェンを１３５ｍｌのＴＨＦに溶解し、このようにして得られる溶液を、丸底フラスコ内、窒素の下で、ＴＨＦ  １０ｍｌ中に５．１３ｇのマグネシウムの懸濁液に滴下により添加する。触媒量のヨウ素を添加し、この混合物を還流温度で３時間加熱する。生じる混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ  ８０ｍｌ中に３６ｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドンの溶液を添加する。この混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。
【０１２４】
生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させる；このようにして得られる粗製生成物を、９５／５  ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１３０−１３１℃の融点を有する白色固体４７．５ｇが単離される。
【０１２５】
工程ｂ）４−（７−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩の調製：
工程ａ）からの生成物４０ｇを６５０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。８８ｍｌの３７％ＨＣｌを徐々に添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をアセトンで処理する。生じる混合物を濾過し、２３２−２３３℃の融点を有する白色固体３４ｇを得る。
【０１２６】
工程ｃ）４−（７−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の調製：
工程ｂ）からの生成物３４ｇを４３７ｍｌの酢酸に溶解する。
【０１２７】
２０ｍｌの９６％硫酸を添加し、この混合物を６０℃の温度で２時間加熱する。生じる混合物を水／氷混合物に注ぎ入れ、４０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを塩基性とする。生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて、３０ｇの生成物を油状物質の形態で得る。イソプロパノール中で、ＨＣｌを飽和させたイソプロパノールの溶液を用いて塩酸塩の形成を得る。生成物を濾別し、２２６−２２７℃の融点を有する白色固体２５．８ｇを得る。
【０１２８】
工程ｄ）２−クロロ−１−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンの調製：
工程ｃ）からの生成物２．８ｇを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、５０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させる。２．８ｍｌのトリエチルアミンを添加し、この混合物を０℃に冷却する。０℃で、１．５ｍｌの塩化クロロアセチル、即ち、Ｈａｌ＝Ｈａｌ’＝Ｃｌおよびｎ＝１である一般式（Ｖ）の化合物を滴下により添加する。この混合物を１時間３０分反応させ、水に注ぎ入れる。生じる混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。４．１ｇの油物質が単離され、この物質を、９／１  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１．１ｍｇの標題生成物が透明油の形態で単離される。
【０１２９】
調製８
１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−クロロエタノン
調製１に記述される方法を行うが、７−ブロモベンゾチオフェンの代わりに７−ブロモベンゾフランを用いることによって標題の化合物を得る。
【０１３０】
調製９
１−（５−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−クロロエタノン
調製１に記述される方法を行うが、７−ブロモベンゾチオフェンの代わりに７−ブロモベンゾフランを用い、および１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンを用いることによって標題の化合物を得る。
【０１３１】
調製１０
メチル５−［１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシレート
工程ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシカルボニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの調製：
１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（純度７０％）、０．７ｇのメチル５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、０．１５ｇのパラジウムテトラキス（ＰｄＰ（Ｐｈ３）４）、５．５ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および０．４２ｇの塩化リチウムを、丸底フラスコ内、窒素流の下で、３０ｍｌのＤＭＥに入れる。この混合物を還流温度で３時間加熱する。溶媒を留去し、残渣を３５ｍｌの酢酸エチルに溶解する。この溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。１．６ｇの油状物質が単離され、この物質を、９８／２  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．４５ｇの黄色がかった固体が単離される。
【０１３２】
工程ｂ）メチル５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート）塩酸塩の調製：
工程ａ）からの生成物０．４５ｇを２５ｍｌの酢酸エチルに溶解する。ＨＣｌで飽和させた酢酸エチルの溶液５０ｍｌを徐々に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をアセトンで処理する。この混合物を濾過し、０．３５ｇの白みがかった固体を得る。
【０１３３】
工程ｃ）メチル５−［１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシレートの調製
調製７の工程ｄ）に記述される方法を行うが、調製７の工程ｃ）の生成物の代わりに工程ｂ）の生成物を用いることにより、０．４ｇの標題生成物を透明油の形態で得る。
【０１３４】
調製１１
２−クロロ−１−（４−キノリン−８−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン
調製１０に記述される方法を行うが、メチル５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの代わりに８−ブロモキノリンを用いることによって標題の化合物を得る。
【０１３５】
調製１２
２−クロロ−１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エタノン
調製１に記述される方法を行うが、７−ブロモベンゾチオフェンの代わりに６−ブロモベンゾジオキサンを用いることによって標題の化合物を得る。
【０１３６】
調製１３
１−（３−ベンゾフラン−７−イル−２，５−ジヒドロピロル−１−イル）−２−クロロエタノン
調製７に記述される方法を行うが、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリドンを用い、７−ブロモベンゾチオフェンの代わりに７−ブロモベンゾフランを用いることによって標題の化合物を得る。
【０１３７】
調製１４
メチル６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチネート
調製１に記述される方法を行うが、２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジンの代わりにメチル６−クロロニコチネートを用いることによって標題の化合物を透明油の形態で得る。
【０１３８】
調製１５
３−［６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン塩酸塩
工程ａ）６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ニコチノニトリル塩酸塩
調製３に記述される方法を行うが、２−クロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに６−クロロニコチノニトリルを用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１３９】
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−シアノピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
工程ａ）からの生成物７ｇを８３ｍｌのＤＭＦに溶解する。１１．７ｍｌのトリエチルアミンを添加する。６．７ｇの（ＢＯＣ）２Ｏを０℃で添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。生じる混合物を真空下で蒸発させる。この残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。１２ｇの油状物質が単離され、この物質を、１００％酢酸エチルまでの勾配の８／２  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、自動Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。７．６ｇの標題化合物が白色固体の形態で単離される。
【０１４０】
工程ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
工程ｂ）の生成物（７．６ｇ）を７５ｍｌのエタノールに溶解し、水３８ｍｌに溶解した塩酸ヒドロキシルアミン３．３６ｇの溶液を添加した後、５ｇの炭酸ナトリウムを添加する。この混合物を９０℃で４時間撹拌する。生じる混合物を冷却して濾過する。８ｇの標題化合物が白色固体の形態で得られる。
【０１４１】
工程ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル８−［５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート
工程ｃ）からの化合物１ｇを窒素流の下で丸底フラスコに入れ、１０ｍｌのＤＭＦおよび０．３ｍｌのピリジンを加える。０．２３ｍｌのメチルクロロホルメートを０℃で添加し、この混合物を室温で３時間撹拌する。生じる混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。３０ｍｌのトルエンを添加し、生じる混合物を還流温度で４時間撹拌する。溶媒を留去し、０．８ｇの標題化合物を得る。
【０１４２】
工程ｅ）３−［６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン塩酸塩
生成物を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解してＨＣｌで飽和させた酢酸エチルの溶液を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで処理する。この混合物を濾過し、０．６５ｇの標題化合物を黄色固体の形態で得る。
【０１４３】
調製１６
［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸
工程ａ）エチル［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセテート
調製１の生成物３．６ｇ、１００ｍｌのＴＨＦ、１．９ｍｌのブロモ酢酸エチルおよび４．７ｍｌのトリエチルアミンを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコに入れる。この混合物を８０℃で７時間反応させる。溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルで洗浄して濾過する。この濾過水を、７／３  酢酸エチル／メタノールまでの勾配の８／２  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、自動Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。２．５ｇの標題生成物が固体の形態で単離される。
【０１４４】
工程ｂ）［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸
前工程からの生成物２．５ｇを２２ｍｌのエタノールに溶解した後、５ｍｌの４０％  ＮａＯＨ水溶液を添加する。この混合物を７０℃で３時間反応させる。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを６に調整する。生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。１．６ｇの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
【０１４５】
調製１７
２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン塩酸塩
調製１０に記述される方法を行うが、メチル５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの代わりにキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを用いることによって標題化合物を白色固体の形態で得る。
【０１４６】
調製１８
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン
工程ａ）（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（５−ヨード−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン
調製１に記述される方法を行うが、２−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−フルオロ−５−ヨードピリジンを用いることによって標題化合物を油の形態で得る。
【０１４７】
工程ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−ヨード−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程ａ）からの化合物０．３５ｇ、０．２６ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏおよび０．４６ｍｌのトリエチルアミンを、窒素流の下、０℃で５ｍｌのＤＭＦに入れる。この混合物を１４０℃の温度で４時間加熱する。溶媒を留去する。０．４９ｇの粗製生成物が単離される。この残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。淡黄色油の形態を有する０．４３ｇの標題化合物が単離される。
【０１４８】
工程ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
工程ｂ）からの化合物０．４３ｇ、０．２９ｇのビス（ピナコール）ジボロン、０．０２６ｇのパラジウムＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２および０．３１ｇの酢酸カリウムを、丸底フラスコ内、窒素流の下で、１０ｍｌのＤＭＳＯに入れる。この混合物を８５℃で２時間加熱する。生じる混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．３２ｇの油状物質が単離され、この物質を、９／１  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．２８ｇの黄色がかった固体が単離される。
【０１４９】
工程ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル２Ｓ，６Ｒ−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
工程ｃ）からの化合物０．２８ｇ、０．０９２ｇの２−ブロモチアゾール、０．０３２ｇのパラジウムテトラキス（ＰｄＰ（Ｐｈ３）４）および０．０９４ｇの重炭酸ナトリウムを、丸底フラスコ内、窒素流の下で、２０ｍｌのＤＭＥおよび３ｍｌの水に入れる。この混合物を還流温度で７時間加熱する。生じる混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．３６ｇの油状物質が単離され、この物質を、９／１  シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．２ｇの黄色がかった油が単離される。
【０１５０】
工程ｅ）（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジントリフルオロアセテート
工程ｄ）からの化合物（０．２ｇ）を０℃で５ｍｌのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、この混合物を室温で２時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空下で留去し、０．１５ｇの標題化合物をベージュ色の固体の形態で得る。
【０１５１】
調製１９
［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸
工程ａ）ベンジル［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセテート
１．１２ｇの１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン、４０ｍｌのＴＨＦおよび０．８７ｍｌのブロモ酢酸ベンジルを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、１．５ｍｌのトリエチルアミンに入れる。この混合物を、窒素流の下、室温で一晩反応させる。溶媒を留去し、残渣を、１／１  ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。２．９ｇの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
【０１５２】
工程ｂ）［３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸
前工程からの生成物１ｇを１５０ｍｌのエタノールに溶解した後、０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を、水素流の下、４０℃の温度で４時間反応させる。生じる混合物を濾過して真空下で蒸発させ、０．７４ｇの標題化合物を白色固体の形態で得る。
【０１５３】
［実施例１］
化合物３４：
１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
調製８において得られる化合物（式（ＩＩ）の化合物）０．１８ｇ、調製１において得られる化合物（式（ＩＩＩ）の化合物）０．１７ｇ、０．１ｇの炭酸カリウムおよび０．０４ｇのＮａＩを３ｍｌのＤＭＦ中で一緒に反応させる。反応はＣＥＭｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波イニシエータを用いて１６０℃で３０分間行う。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．３６ｇの油状物質が単離される。これを、６／４  シクロヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。０．１８０ｇの淡黄色固体が単離され、これをエチルエーテルから結晶化する。生成物を濾別し、０．０８ｇの標題生成物を白色固体の形態で得る。
【０１５４】
融点：１３８−１３９℃
ＮＭＲ機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６（ｍ，６Ｈ）；２．５６−２．７９（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｍ，＊）、３．７３（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｍ，３Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２  ａｎｄ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
［実施例２］
化合物１：
１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノンおよびこれらのオキサレート
実施例１に記述される方法を行うが、調製８の化合物の代わりに調製７の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
【０１５６】
これをアセトンに溶解してアセトン中のシュウ酸の溶液を添加し、オキサレートを白色固体の形態で得る。
【０１５７】
融点：６０−６１℃
ＮＭＲ：（機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１７（ｍ，６Ｈ）、２．６０＋２．６８（２×ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，＊）；３．３６（ｍ，＊）；３．７６（ｍ，＊）；４．００（ｍ，＊）；４．１４−４．４３（ｍ，＊）；６．３０（ｂｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；８．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
［実施例３］
化合物１４：
１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノンおよびこれらのオキサレート
実施例１に記述される方法を行うが、調製１の化合物の代わりに調製２の化合物を用い、および調製７の化合物の代わりに調製８の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
【０１５９】
これをアセトンに溶解してアセトン中のシュウ酸の溶液を添加し、オキサレートを白色固体の形態で得る。
【０１６０】
融点：１３０−１３１℃
ＮＭＲ（機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０２（ｍ，３Ｈ）；１．１５−１．３２（ｍ，３Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｍ，＊）；３．３４−３．６７（ｍ，＊）；３．６６−３．９９（ｍ，＊）；４．０７−４．５４（ｍ，＊）；４．６４（ｍ，＊）；６．５８（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１６１】
［実施例４］
化合物６９：
メチル６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ニコチネート
調製７において得られる化合物（式（ＩＩ）の化合物）０．４７ｇ、調製５において得られる化合物（式（ＩＩＩ）の化合物）０．４５ｇ、０．５７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび１８ｍｌのＤＭＦを一緒に反応させる。この混合物を１００℃で３時間加熱する。これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．５８ｇの固体物質が単離される。これを１／１  ヘキサン／酢酸エチル混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。０．２４ｇの標題生成物が単離される。これをジエチルエーテルで処理して濾過し、０．２１ｇの白色固体を得る。
【０１６２】
融点：１５３−１５４℃
ＮＭＲ（機器ａ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．７１（ｍ，３Ｈ）；３．１７＋３．２０（２×ｓ，２Ｈ）；３．６９−３．８８（ｍ，５Ｈ）；４．１６（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，１Ｈ）；４．６７（ｂｓ，２Ｈ）；６．２９＋６．３２（２×ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
［実施例５］
化合物３６：
１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノン
実施例４に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製８の化合物を用い、および調製５の化合物の代わりに調製４の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１６４】
融点：１７４−１７５℃
ＮＭＲ（機器ａ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７１−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．５７−２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．１６＋３．１９（２×ｓ，２Ｈ）；３．７３＋３．８２（２×ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｂｓ，１Ｈ）；４．４２（ｂｓ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ）；６．５６＋６．５９（２×ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３５  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】
［実施例６］
化合物７１：
６−｛３−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ニコチン酸
実施例４の化合物０．１４７ｇを２ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶解する。この混合物を還流温度で２時間加熱する。２ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加する。この混合物を還流温度で１時間加熱する。生じる混合物をエチルエーテルで洗浄する。ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを６に調整し、生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発させ、２００ｍｇの油状物質を得る。この物質をジエチルエーテルで処理して濾過し、標題生成物に対応する０．０１５ｇの淡黄色固体を得る。
【０１６６】
融点：１２１−１２２℃
ＮＭＲ（機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５−２．０６（ｍ，４Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，＊＊）；２．７０（ｍ，３Ｈ）；３．１２−３．３３（ｍ，＊）；３．６８−３．９０（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｂｓ，１Ｈ）；４．４２（ｂｓ，１Ｈ）；４．６６（ｂｓ，２Ｈ）；６．２９（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ→ｔ，Ｊ＝〜８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，１Ｈ）；８．６３（ｂｓ，１Ｈ）；１１．７２−１２．４９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
［実施例７］
化合物３２：
４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
実施例４に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製８の化合物を用い、および調製５の化合物の代わりに調製６の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１６８】
融点：１５１−１５２℃
ＮＭＲ（機器ａ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６４（ｍ，０．９Ｈ）；２．７３（ｍ，１．１Ｈ）；２．９９（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｓ，１．１Ｈ）；４．３３（ｓ，０．９Ｈ）；６．５７（ｂｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｂｓ，１Ｈ）；８．２２（ｍ，２Ｈ）；８．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６９】
［実施例８］
化合物２０：
１−（４−キノリン−８−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノンおよびこれらのオキサレート
実施例４に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製１１の化合物を用い、および調製５の化合物の代わりに（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジンを用いることによって標題の化合物を得る。
【０１７０】
これをアセトンに溶解してアセトン中のシュウ酸の溶液を添加し、オキサレートを非晶質ベージュ色固体の形態で得る。
【０１７１】
ＮＭＲ（機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７７＋２．８７（２×ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，４Ｈ）；３．５３−３．９８（ｍ，＊）；４．２２（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｂｓ，１Ｈ）；８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
［実施例９］
化合物４５：
１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
実施例１に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製１２の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１７３】
融点：２００−２０１℃
ＮＭＲ（機器ａ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（ｍ，６Ｈ）；２．３９＋２．５０（２×ｍ，＊＊）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；３．２１−３．３２（ｍ，＊）；３．５６−３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．０５＋４．１８（２×ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｓ，４Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
［実施例１０］
化合物６３：
１−（５−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
実施例１に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製９の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１７５】
融点：１２９−１３０℃
ＮＭＲ（機器ａ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６（ｍ，６Ｈ）；２．３３＋２．４４（２×ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｍ，＊）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．４７＋４．５８（２×ｂｓ，２Ｈ）；６．６３（ｂｓ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｂｓ，１Ｈ）；７．２２−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｂｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｂｓ，１Ｈ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
［実施例１１］
化合物６７：
メチル５−（１−｛２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートおよびこれらのオキサレート
実施例１に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製１０の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
【０１７７】
これをアセトンに溶解してアセトン中のシュウ酸の溶液を添加し、オキサレートを非晶質ベージュ色固体の形態で得る。
【０１７８】
ＮＭＲ（機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｍ，６Ｈ）；２．５８＋２．６８（２×ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｍ，＊）；３．８２−４．０８（ｍ，＊）；４．１２−４．４０（ｍ，＊）；６．３１（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｂｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１−８．１１（ｍ，２Ｈ）；８．２０（ｂｓ，１Ｈ）；８．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
［実施例１２］
化合物８３：
４−［２−（３−ベンゾフラン−７−イル−２，５−ジヒドロピロル−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
実施例４に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製１３の化合物を用い、および調製５の化合物の代わりに調製６の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１８０】
融点１８４−１８６℃
ＮＭＲ（機器ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８９−３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．４５−３．５９（ｍ，４Ｈ）；３．８０−４．０２（ｍ，４Ｈ）；４．７４＋４．８３（２×ｓ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，３Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，２Ｈ）；８．６５−８．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
［実施例１３］
化合物８９：
３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン
実施例４に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製８の化合物を用い、および調製５の化合物の代わりに調製１５の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１８２】
融点：２３０−２３２℃
ＮＭＲ：（温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７６−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．１７＋３．２１（２Ｘｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，０．５Ｈ）、６．６１（ｍ，０．５Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３  および  １．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、１２．６９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
［実施例１４］
化合物５１：
メチル６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチネート
実施例１に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製８の化合物を用い、および調製１の化合物の代わりに調製１４の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
【０１８４】
これをアセトンに溶解してアセトン中のシュウ酸の溶液を添加し、オキサレートを非晶質白色固体の形態で得る。
【０１８５】
ＮＭＲ：（機器ｂ、温度Ａ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｍ，６Ｈ）、２．６７＋２．７６（２Ｘｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，＊＊）、３．４３（ｍ，＊＊）、３．５８−４．５８（ｍ，＊＊）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．８８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．９０−８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
［実施例１５］
化合物５７
６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸
実施例６に記述される方法を行うが、実施例４の化合物の代わりに実施例１３の化合物を用いることによって標題の化合物を油状物質の形態で得る。これをジエチルエーテルで処理して濾過し、標題の化合物に対応する淡黄色固体を得る。
【０１８７】
融点：２７２−２７４℃
ＮＭＲ：（温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
［実施例１６］
化合物１１８
４−［２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
調製１９の化合物０．１１ｇを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、１３ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させる。０．１ｇの４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、０．１９ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１５ｇのＢＯＰを添加する。この混合物を室温で１時間反応させる。次にこれを水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。０．２２ｇの油状物質が単離される。これを、酢酸エチルで溶出されるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。０．７ｇの白色固体が単離される。
【０１８９】
融点：１４５−１４８℃
ＮＭＲ：（機器ａ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６９（ｍ，０．９Ｈ）、２．７９（ｍ，１．１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１．１Ｈ）、４．３５（ｍ，０．９Ｈ）、６．３４＋６．３７（２Ｘｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８４＋７．８８（２Ｘｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
［実施例１７］
化合物１１９
１−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−チアゾル−２−イルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノンオキサレート
実施例１に記述される方法を行うが、調製７の化合物の代わりに調製８の化合物を用い、および調製１の化合物の代わりに調製１８の化合物を用いることによって標題の化合物を遊離塩基形態で得る。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。融点：１４０−１４５℃
ＮＭＲ：（機器ａ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｍ，６Ｈ）、２．６７（ｍ，＊）、２．７７（ｍ，＊）、２．９１−３．９５（ｍ，＊）、４．０４−４．４７（ｍ，＊）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｂｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｂｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｂｄ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｂｓ，１Ｈ）
【０１９１】
［実施例１８］
化合物１２１
２−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−キノリン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エタノン
実施例１６に記述される方法を行うが、調製１９の化合物の代わりに調製１６の化合物を用い、および４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンの代わりに調製１７の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
【０１９２】
融点：９４−９５℃
ＮＭＲ：（機器ａ、温度Ｂ）．δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６（ｍ，６Ｈ）、２．６６−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９３】
以下の表は、適切な試薬および出発物質を用いて、説明される方法を適用および／または適合させることによって得られる例を記載する：
【０１９４】
【化２４】
2013513650.tif 000035
【０１９５】
【表１０】
2013513650.tif 000036
2013513650.tif 000037
2013513650.tif 000038
2013513650.tif 000039
2013513650.tif 000040
2013513650.tif 000041
2013513650.tif 000042
2013513650.tif 000043
2013513650.tif 000044
2013513650.tif 000045
2013513650.tif 000046
2013513650.tif 000047
【０１９６】
本発明による化合物に生化学的研究を施した。
【０１９７】
細胞培養：
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲン被覆培養フラスコ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、フランス）内で、ＦＣＳ（５％）（ウシ胎仔血清）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含むＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、フランス）において慣例的に培養する。
【０１９８】
ＳＫ−Ｎ−ＢＥ親株（ヒト神経芽細胞腫）および、ヒトｐ７５ＮＴＲ受容体の完全形態を安定に発現する、クローンＢｅｐ７５（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）を、ＦＣＳ（５％）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）およびグルタミン（４ｍＭ）を含むＲＰＭＩ培養培地において慣例的に培養する。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞については、ハイグロマイシン（２００μｌ／培地２０ｍｌ）を選択剤として添加する。
【０１９９】
そのリガンドとは関わりのないｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化の研究
ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化の研究をＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の細胞懸濁液に対して行う。細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）をウェル（９６−ウェルプレート）に２４時間入れた後、本発明による化合物の有無に関わりなく、３７℃で１時間予備インキュベートする。次に、アルカリホスファターゼに結合するｐ７５ＮＴＲ受容体の可溶形態（受容体の細胞外部分）を、１０ｎＭの最終濃度で、トランスフェクションの４８時間後に発現し、および分泌する、ＨＥＫ２９３腎臓起源のヒト細胞の培養物から得られる上清を添加する。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５細胞上に存在する受容体へのこの可溶性受容体の特異的結合の定量化を、上清の存在下、３７℃で１時間細胞をインキュベートした後のアルカリホスファターゼの酵素活性を測定することによって決定する。濾液を濾過して２４−ウェルプレート内に移した後、ＣＤＰ−Ｓｔａｒ化学発光基質（即時使用可能、Ｒｏｃｈｅ）を添加することによってアルカリホスファターゼ活性を決定する。ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化の５０％を阻害する本発明による化合物の濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍの範囲である。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物は、この試験において、１０−６から１０−１１Ｍの範囲のＩＣ５０値で活性を示す。
【０２０１】
例えば、化合物１、１４、３４および３６は、それぞれ、０．０８ｎＭ、１．０９ｎＭ、０．９４ｎＭおよび２０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０２０２】
アポトーシスの測定
細胞（ヒト神経芽細胞腫株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５）を、直径３５ｍｍのペトリ皿（Ｂｉｏｃｏａｔ  ｃｏｌｌａｇｅｎＩ、（１０５細胞／ウェル））内で、５％ＦＣＳを含む適切な培養培地中に２４時間入れた。次に培養培地を除去し、細胞をＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水）で洗浄した後、本発明による化合物の有無に関わりなく、５％ＦＣＳを含む新鮮な培地、またはＮＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌの濃度）もしくはベータ−アミロイドペプチド（Ａβ１−４０）（１０μＭの濃度）を含む培地のいずれかを添加する。ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株の場合にはこの処理の４８時間後、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ  Ｂｅｐ７５株の場合には２４時間後に、ＤＮＡ断片と会合する細胞質ヒストンを定量することによってアポトーシスレベルを測定する（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）。アポトーシスレベルはオリゴヌクレオソームの量／１０５細胞で表す。各々の値は３つの独立の実験にわたって分布する９つの実験点の平均に相当する。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物は、この試験において、１０−６から１０−１１Ｍの範囲のＩＣ５０値で活性を示す。
【０２０４】
例えば、化合物１９、１４および３４は、それぞれ、１．０７ｎＭ、１．３３ｎＭおよび３．３９ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０２０５】
従って、本発明による化合物のｐ７５ＮＴＲ受容体への結合は、第１に、ニューロトロフィンによって誘導される受容体の二量体化の阻害により、または独立にリガンドの阻害により、生化学的レベルで反映され、第２に、ｐ７５ＮＴＲ受容体が介在するプロアポトーシス効果の阻害により細胞レベルで反映される。
【０２０６】
従って、本発明の主題の１つによると、式（Ｉ）の化合物は、そのリガンドとは無関係に、ｐ７５ＮＴＲ受容体の二量体化に対する非常に有用な阻害活性を示す。
【０２０７】
従って、本発明による化合物は、医薬、特には、ｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するあらゆる病理、より具体的には、以下に示されるものの予防または治療に向けた医薬の調製に用いることができる。
【０２０８】
本発明による化合物は、ｐ７５ＮＴＲ受容体が関与するあらゆる病理、より具体的には、以下に示されるものの予防または治療に用いることもできる。
【０２０９】
従って、その態様の別のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容し得る酸とのこれらの付加塩を含む医薬である。
【０２１０】
従って、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、様々なｐ７５ＮＴＲ依存性の病状、例えば、中枢および末梢神経変性疾患、例えば、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心血管病状、例えば、虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞；（糖尿病、外傷性または医原性起源の）末梢神経障害；視神経および網膜損傷（網膜色素変性、緑内障）；網膜虚血；黄斑変性、脊髄損傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化；狭窄、創傷治癒障害；脱毛症の治療または予防において用いることができる。
【０２１１】
本発明による化合物は膵臓炎および肝線維症の治療において用いることもできる。
【０２１２】
本発明による化合物は、癌、例えば、肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸癌、結腸直腸癌および乳癌の治療、並びに腫瘍、転移および白血病の治療において用いることもできる。
【０２１３】
本発明による化合物は、呼吸器障害、例えば、肺炎、アレルギーおよび喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患の治療において用いることもできる。
【０２１４】
本発明による化合物は、（皮膚、皮下組織および関連器官の）皮膚疼痛、体性疼痛、（循環系、呼吸系、胃腸系または泌尿生殖器系の）内臓疼痛および神経学的疼痛の治療において用いることもできる。
【０２１５】
本発明による化合物は、慢性神経障害性および炎症性疼痛の治療並びに自己免疫疾患、例えば、関節リウマチの治療において用いることができる。
【０２１６】
本発明による化合物は、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性乾癬のような疾患の治療において用いることもできる。
【０２１７】
本発明による化合物は、骨折の治療および骨粗鬆症のような骨疾患の治療または予防において用いることもできる。
【０２１８】
その態様の別のものによると、本発明は、本発明による化合物を活性主成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の、少なくとも１種類の本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容し得る塩および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容し得る賦形剤を含む。
【０２１９】
該賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方式に従い、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０２２０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物においては、上記式（Ｉ）の活性主成分またはこれらの塩を、上記障害または疾患の治療または予防のため、単位投薬形態で、標準医薬賦形剤との混合物としてヒトおよび動物に投与することができる。
【０２２１】
適切な投薬の単位形態には、経口形態、例えば、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内、鼻内および吸入投薬形態、局所投薬形態、非経口投薬形態、例えば、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投薬形態、直腸投薬形態およびインプラントが含まれる。局所投与については、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションとして用いることができる。
【０２２２】
例として、錠剤形態にある本発明による化合物の投薬の単位形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
１日あたりに投与される活性主成分の用量は、１回以上の用量摂取で、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、優先的には、０．０２から５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。一般には、本発明による化合物の１日用量は、治療効果を生じ得るこの化合物の最低有効用量である。
【０２２３】
より高い、またはより低い投薬量が適切である特定の場合が存在し得る；このような投薬量が本発明の範囲から逸脱することはない。通常の慣例によると、各々の患者に適する投薬量は、医師により、投薬の方式並びに該患者の体重および応答に従って決定される。
【０２２４】
その態様の別のものによると、本発明は、上に示される病理を治療するための方法であって、有効用量の本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む方法にも関する。
【国際調査報告】
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