(57)【要約】  本発明は、ヒトにおいて癌を治療する方法およびこのような治療に有用な医薬組合せに関する。特に、本方法は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む癌治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
2013526578.tif 000014
の化合物またはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
2013526578.tif 000015
の化合物またはその薬学上許容される塩と
を含んでなる、組合せ。
【請求項２】
構造（Ｉ）の化合物がジトシル酸塩一水和物の形態であり、構造（ＩＩ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組合せを薬学上許容される１または複数の担体とともに含んでなる、組合せキット。
【請求項４】
構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１，２５０ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
癌の治療のための１または複数の薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項６】
治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
【請求項７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
治療を必要とするヒトにおいて、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
【請求項１１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
【請求項１９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
治療を必要とするヒトにおいて、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
【請求項２７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜３０日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
【請求項３５】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が１日〜連続７日間投与され、その後、任意選択の１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１日〜連続３日間投与された後、任意選択の休薬日の後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が１日〜連続２１日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜２１日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項４５】
癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与され；
ただし、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンまたはその薬学上許容される塩が投与プロトコールの１日目、３日目および５日目に投与される場合には、前記化合物は３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇから選択される用量で投与されない、方法。
【請求項４７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項４８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、７日の期間のうち２日間投与され、その７日の期間のうち他の日はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項４９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項５０】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、７日の期間のうち２日間投与され、その７日の期間のうち他の日はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項５１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項５２】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、７日の期間のうち２日間投与され、その７日の期間のうち他の日はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項５３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項５４】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項５５】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類において癌を治療する方法およびこのような治療に有用な組合せに関する。特に、本方法は、二重ＥＧＦ−Ｒ／ｅｒｂＢ−２阻害剤：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＡｋｔ阻害剤：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩とを含んでなる新規な組合せ、それらを含んでなる医薬組成物、および癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因に不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節を含む、最もよく研究されている経路の１つが、細胞表面にある成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖および分化の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Suppl, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401)。例えば過剰発現または突然変異による、多くのＰＴＫの不適切または制御を欠いた活性化、すなわち、異常なＰＴＫ活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。
【０００４】
異常なタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性は、乾癬、関節リウマチ、気管支炎ならびに癌を含む様々な障害に関連づけられている。このような障害に対する有効な治療の開発は、医学分野における不変かつ進行中の取り組みである。ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４を含むＰＴＫのＥｒｂＢファミリーは、治療標的として注目を寄せられているＰＴＫの一群である。現在特に注目されているのは、過増殖性障害、特に、ヒト悪性腫瘍におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの役割である。ＥＧＦＲ活性の上昇は、例えば、非小細胞肺癌、膀胱癌および頭頚部癌に関連づけられている。さらに、ＥｒｂＢ−２活性の上昇は、乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌に関連づけられている。ＨＲＧおよび／またはＨＥＲ３の過剰発現は、胃癌、卵巣癌、前立腺、膀胱および乳癌を含む多くの癌で報告されており、予後の悪さと関連がある(B.Tanner, J Clin Oncol. 2006, 24(26):4317-23; M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008. 14(23):7843-9.; H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008; 29(4):350-6)。従って、ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの阻害は、異常なＥｒｂＢファミリーＰＴＫ活性を特徴とする障害に治療法をもたらすはずである。ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの生物学的役割およびそれらの種々の病態における関与は、例えば、米国特許第５，７７３，４７６号、国際特許出願第９９／３５１４６号；M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrich et al, Cell, 61: 203-212, April 20, 1990; Modjtahedi et al, Int’l. J. of Oncology, 13: 335-342,1998;およびJ.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999に考察されており、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害剤がこのような癌またはＥｒｂＢファミリーキナーゼに関連する他の症状の治療に有用となることが一般に受け入れられている。
【０００５】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因に不可欠な役割を果たす。最近の研究では、プログラムされた細胞死の調節または実行に関与する、種々のアポトーシス誘導遺伝子産物およびアポトーシス阻害遺伝子産物の同定に至った。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬなどのアポトーシス阻害遺伝子の発現は、種々の刺激によって誘導されたアポトーシス細胞死を阻害する。他方、ＢａｘまたはＢａｄなどのアポトーシス誘導遺伝子の発現は、プログラムされた細胞死をもたらす(Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998))。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって媒介される(Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998))。
【０００６】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死を調節するのに重要であると思われる(Kulik et al. Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606 (1997); Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997))。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することによって種々の条件下で細胞の生存を増進する(Kulik et al. 1997, Hemmings 1997)。活性化されたＰＩ３Ｋはホスファチジルイノシトール（３，４，５）−３リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産をもたらし、これは次に、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを含む、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔと結合し、その活性化を増進する(Franke et al Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996))。ＰＩ３Ｋの特異的阻害剤またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ突然変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存増進活性を無効にする。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）は上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を遮断したことがこれまでに開示されている。さらに、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ突然変異体の導入は、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下で細胞の生存を増進する(Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997)。
【０００７】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が有意な数の卵巣癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992))および膵臓癌(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))で過剰発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は乳癌細胞系統および前立腺癌細胞系統で過剰発現されることが見出された(Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999)。Ａｋｔ−２は卵巣癌の１２％で過剰発現されたこと、およびＡｋｔの増幅は未分化腫瘍の５０％で特に高頻度であったことが示され、Ａｋｔが腫瘍の急速進行性に関連する可能性があることも示唆された(Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995)。Ａｋｔ１キナーゼ活性の増強は乳癌、卵巣癌および前立腺癌で報告されている(Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001))。
【０００８】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸基を特異的に除去するタンパク質および脂質ホスファターゼである腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負のレギュレーターである(Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999))。生殖細胞系のＰＴＥＮ突然変異はカウデン病などのヒト癌症候群の原因である(Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997))。ＰＴＥＮは大きなパーセンテージのヒト腫瘍で欠失しており、機能的なＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞系統は高レベルの活性化Ａｋｔを示す(Li et al. 前掲, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997))。
【０００９】
これらの知見は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成および／または癌において細胞生存またはアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たすことを示す。
【００１０】
癌の影響に苦しむ個体のより効果的かつ／または増強された治療をもたらす新規な療法を提供することが有用である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
2013526578.tif 000002
の化合物またはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
2013526578.tif 000003
の化合物またはその薬学上許容される塩とを含んでなる組合せを提供する。
【００１２】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される方法を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＢＴ４７４細胞、ＫＰＬ−４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞における化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ａと化合物Ｂの１：１モル比の組合せによる細胞増殖阻害の用量応答曲線を示す。
【図２】ＢＴ４７４細胞、ＫＰＬ−４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞における化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ａと化合物Ｂの１０：１モル比の組合せによるアポトーシス誘導の用量応答曲線を示す。
【発明の具体的説明】
【００１６】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。好適には、本方法は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物（以下、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはジトシル酸塩一水和物、この化合物は構造Ｉ：
【化３】
2013526578.tif 000004
で表される）とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩（以下、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩、この化合物は構造ＩＩ：
【化４】
2013526578.tif 000005
で表される）の併用投与により癌を治療する方法に関する。
【００１７】
化合物Ａは、その薬学上許容される溶媒和物および塩とともに、国際出願日１９９９年１月８日の国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号、国際公開日１９９９年７月１５日の国際公開第９９／３５１４６号で、特に癌の治療において、ＥＧＦ−Ｒ／ｅｒｂＢ−２活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ａは実施例２９の化合物である。化合物Ａは、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号に記載されているように製造することができる。
【００１８】
好適には、化合物Ａはジトシル酸塩一水和物の形態である。この塩形態は国際出願日２００１年６月２８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６号、国際公開日２００２年１月１０日の国際出願第０２／０２５５２号（これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされる）における記載から当業者により製造することができ、特に実施例１０を参照されたい。
【００１９】
単一の有効成分として化合物Ａを含有する好適な医薬組成物は、国際出願日２００６年４月１８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４４４７号、国際公開日２００６年１０月２６日の国際公開第０６／１１３６４９号（これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているように製造され、特に表３の処方を参照されたい。
【００２０】
化合物Ａはジトシル酸塩一水和物として市販されており、一般名ラパチニブおよび商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）およびＴｙｖｅｒｂ（登録商標）で知られる。
【００２１】
化合物Ｂは、その薬学上許容される塩とともに、国際出願日２００８年２月７日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号、国際公開日２００８年８月１４日の国際公開第２００８／０９８１０４号で、特に癌の治療において、ＡＫＴ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ｂは実施例９６の化合物である。化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されているように製造することができる。
【００２２】
好適には、化合物Ｂは塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日２０１０年１月２８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号、国際公開日２０１０年８月５日の国際公開第２０１０／０８８３３１号における記載から当業者により製造することができ、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされる。塩酸塩の形態の化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号に記載されているように製造することができる。
【００２３】
治療上有効な量の本発明の組合せの投与は、その組合せが治療上有効な量の成分化合物の個々の投与に比べて下記の改善された特性のうち１以上を提供するという点で個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも抗癌作用が大きい、ｉｉ）相乗的または極めて相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）低い副作用特性で高い抗癌活性を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用特性の軽減、ｖ）治療域の拡大、またはｖｉ）成分化合物の一方または両方のバイオアベイラビリティの増大。
【００２４】
本発明の化合物は１以上のキラル原子を含む場合があり、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在する場合がある。よって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。また、化合物Ａおよびその薬学上許容される水和物および／または塩、ならびに化合物Ｂおよびその薬学上許容される塩の範囲内には、総ての互変異性体および互変異性体混合物が含まれると理解される。
【００２５】
本発明の化合物は溶媒和物を形成してもよく、これは溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される。本発明の目的のこのような溶媒は溶質の生物活性に干渉しない。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好適には、使用溶媒は薬学上許容される溶媒である。好適には、使用溶媒は水である。
【００２６】
本発明の化合物の薬学上許容される塩は当業者により容易に製造される。
【００２７】
また、本明細書では本発明の組合せを用いて癌を治療する方法が意図され、ここでは、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、および／または化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩がプロドラッグとして投与される。本発明の化合物の薬学上許容されるプロドラッグは当業者により容易に製造される。
【００２８】
投与プロトコールに関して、「日」、「日当たり」などの用語は、夜の１２時に始まり次の夜１２時で終わる１カレンダー日内の時間を意味する。
【００２９】
本明細書において「治療」およびその派生語は、治療的療法を意味する。特定の症状に関して治療は、（１）その症状の生体発現の１以上の症状を改善または予防すること、（２）（ａ）その症状に至る、もしくはその症状の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その症状の生体発現の１以上を妨げること、（３）その症状またはその治療に関連する１以上の徴候、作用または副作用を緩和すること、あるいは（４）その症状またはその症状の生体発現の１以上の進行を緩慢にすることを意味する。それにより、予防的療法も意図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は、ある症状またはその生体発現の見込みまたは重篤度を実質的に減らすため、またはそのような症状またはその生体発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。予防的療法は、例えば、被験者が癌を発症する高いリスクを持つと考えられる場合、例えば、被験者が癌の強い家族歴を持つ場合、または被験者が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【００３０】
本明細書において、「有効な量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」とは、このような量を受容していない対応する被験者に比べて、改善された治療、治癒、予防、または疾患、障害もしくは副作用の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量も含む。
【００３１】
本明細書において「組合せ」およびその派生語は、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩の治療上有効な量の同時投与または任意の個別逐次投与様式のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でなければ、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、両化合物を経口投与する。
【００３２】
本明細書において「組合せキット」とは、本発明による化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を投与するために使用される医薬組成物または組成物を意味する。両化合物が同時投与される場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を、錠剤などの単一の医薬組成物または別個の医薬組成物で含み得る。これらの化合物は同時に投与されない場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を、別個の医薬組成物で含む。この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を、単一の包装内の別個の医薬組成物または別個の包装内の別個の医薬組成物に含み得る。
【００３３】
一態様では、成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩
とを含んでなる組合せキットが提供される。
【００３４】
本発明の一実施形態では、前記組合せキットは下記の成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩
とを含んでなり、
前記成分が逐次投与、個別投与および／または同時投与に好適な形態で提供される。
【００３５】
一実施形態では、前記組合せキットは、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩を含んでなる第１の容器と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を含んでなる第２の容器と、
前記第１の容器および第２の容器を含有するための容器手段
とを含んでなる。
【００３６】
前記「組合せキット」はまた、用量および投与説明などの説明書により提供することもできる。このような用量および投与説明は、例えば薬品ラベルによって医師に提供される種類のものであってもよいし、あるいは患者への説明など、医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００３７】
特に断りのない限り、本明細書に記載の総ての投与プロトコールでは、投与される化合物のレジメンは治療の開始とともに始まり、治療の終了とともに終わる必要はなく、両化合物が投与される連続日数およびそれらの成分化合物のうち一方のみが投与される任意選択の連続日数、または投与される化合物の量を含む示された投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということだけを必要とする。
【００３８】
本明細書において「化合物Ａ２」とは、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩を意味する。
【００３９】
本明細書において「化合物Ｂ２」とは、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩を意味する。
【００４０】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂは、
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン
で置き換えられ、下記の構造
【化５】
2013526578.tif 000006
（塩化物塩として示す）を有するが、ただし、前記化合物が投与プロトコールの１日目、３日目および５日目に投与される場合には、前記化合物は３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇから選択される用量で投与されない。
【００４１】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂ２は、
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンまたはその薬学上許容される塩
で置き換えられるが、ただし、前記化合物が投与プロトコールの１日目、３日目および５日目に投与される場合には、前記化合物は３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇから選択される用量で投与されない。
【００４２】
化合物８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、その薬学上許容される塩とともに、２００９年８月１８日発行の米国特許第７，５７６，２０９号で、特に癌の治療において、ＡＫＴ活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されている。８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは米国特許第７，５７６，２０９号に記載されているように製造することができる。
【００４３】
本明細書において「負荷用量」とは、薬物の血中濃度レベルを速やかに上昇させるために、被験体に投与される維持量よりも高い用量の化合物Ａまたは化合物Ｂの単回用量または短期レジメンを意味すると理解される。好適には、本明細書で使用するための短期レジメンは、１〜１４日間、好適には１〜７日間、好適には１〜３日間、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間である。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルにまで上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を薬物の維持量に関して治療上有効なレベルにまで上昇させることができる。「負荷用量」は、１日１回、または１日２回以上（例えば、１日４回まで）投与することができる。好適には「負荷用量」は、１日１回投与される。好適には負荷用量は、維持量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与し、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００４４】
本明細書において「維持量」とは、連続的に投与され（例えば、少なくとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルにゆっくり上昇させるか、またはそのような治療上有効なレベルを維持するかのいずれかのために意図される用量を意味すると理解される。この維持量は一般に１日１回投与され、その維持量の１日用量は負荷用量の総１日用量よりも低い。
【００４５】
好適には、本発明の組合せは「一定期間」投与される。
【００４６】
本明細書において「一定期間」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与間の時間を意味する。特に断りのない限り、この一定期間は同時投与を含み得る。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、一定期間とは１日の間の化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の一方または両方の化合物が１日２回以上投与される場合、一定期間は特定の日における各化合物の１回目の投与に基づいて算出される。特定の日における１回目の投与に続く本発明の化合物の総ての投与は、一定期間を算出する場合には考慮されない。
【００４７】
好適には、これらの化合物が「一定期間」内に投与されるが、同時に投与されない場合には、これらの化合物は両方とも互いに約２４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１２時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１１時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１１時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１０時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１０時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約９時間以内に投与され、この場合、一定期間は約９時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約８時間以内に投与され、この場合、一定期間は約８時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約７時間以内に投与され、この場合、一定期間は約７時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約６時間以内に投与され、この場合、一定期間は約６時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約５時間以内に投与され、この場合、一定期間は約５時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約３時間以内に投与され、この場合、一定期間は約３時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約２時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１時間となる。本明細書において、化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与間隔が約４５分未満であれば同時投与とみなされる。
【００４８】
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与される場合、これらの化合物はある「持続時間」併用投与される。
【００４９】
本明細書において「持続時間」およびその派生語は、本発明の両化合物が「一定期間」内に指定の連続日数投与され、場合により、これらの成分化合物のうち一方のみが投与される連続日数が続くことを意味する。
【００５０】
「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３０日間となる。その治療クールの間、両化合物が一定期間内に３０日間を越えて投与される場合には、この治療は長期的治療とみなされ、癌の状態の再評価または患者の状態の変化などの事象の変化がプロトコールの変更を妥当とするまで続ける。
【００５１】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日〜連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。
【００５２】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日間〜連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その後、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その後、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。
【００５３】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５４】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５５】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５６】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５７】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５８】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５９】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６０】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６１】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に１４日間の期間のうち１〜５日間投与され、その１４日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この１４日間のプロトコールは２回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６２】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に１４日間の期間のうち１〜５日間投与され、その１４日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この１４日間のプロトコールは２回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００６３】
好適には、これらの化合物が「一定期間」の間に投与されない場合は、逐次投与される。本明細書において「逐次投与」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続１日以上投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が引き続き連続１日以上投与されることを意味する。特に断りのない限り、「逐次投与」は、本明細書に記載される総ての投与プロトコールにおいて、治療の開始とともに始まり、治療の終了とともに終わる必要はなく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与とその後の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与、または示されている投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということのみを必要とする。また、本明細書では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の逐次投与間に設ける休薬日も意図する。本明細書において、休薬日は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の連続投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与前の、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されないある日数である。好適には、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日間から選択される日数である。
【００６４】
逐次投与に関して、
好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続３０日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続２〜７日間投与され、その後、２〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が連続２〜７日間投与される。
【００６５】
好適には、まず化合物Ｂ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３日間投与される。
【００６６】
好適には、まず化合物Ａ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が投与される。好適には、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続６日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続６日間投与される。
【００６７】
「一定期間」の投与および「逐次」投与の後に１回以上の反復投与を行うことができ、または交互投与プロトコールを行うことができ、また、その反復投与または交互投与プロトコールの前に休薬日を設けてもよいと理解される。
【００６８】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇから選択される量であり；好適には、この量は約５００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され；好適には、この量は約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され；好適には、この量は約１，０００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は２５０ｍｇであり；好適にはこの量は５００ｍｇであり；好適にはこの量は７５０ｍｇであり；好適にはこの量は１，０００ｍｇであり；好適にはこの量は１，２５０ｍｇであり；好適にはこの量は１，５００ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は好適には２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇおよび１，５００ｍｇから選択される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日２回投与される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日１回投与される。好適には、化合物Ａ２の投与は負荷用量として始める。好適には、この負荷用量は維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００６９】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量であり；好適にはこの量は約２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約４０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５５ｍｇ〜約２２５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され；好適にはこの量は約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；好適にはこの量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は約１００ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇであり得る。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は１日２回投与される。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は１日１回投与される。好適には、化合物Ｂ２の投与は負荷用量として始める。好適には、この負荷用量は維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００７０】
本明細書において、化合物Ａ２および化合物Ｂ２に関して示される総ての量は、１用量当たりの遊離型、または塩および溶媒和物を形成していない化合物の投与量として示される。
【００７１】
本発明の方法はまた、癌治療の他の治療法と併用してもよい。
【００７２】
療法における使用に関して、治療上有効な量の本発明の組合せはそのままの化学物質として投与することもできるが、それらの組合せを１または複数の医薬組成物として提供することが好ましい。よって、本発明はさらに、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１種類以上の薬学上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組合せは上記の通りである。前記担体は、処方物の他の成分と適合し、医薬処方が可能であり、かつ、そのレシピエントに害がないという点で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を１種類以上の薬学上許容される担体と混合することを含む、医薬処方物の製造方法も提供される。上記に示したように、使用される医薬組合せのこのような要素は別個の医薬組成物として提供してもよいし、または１つの医薬処方物として一緒に処方してもよい。
【００７３】
医薬処方物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。当業者に知られているように、１用量当たりの有効成分の量は治療される症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって異なる。好ましい単位投与製剤は有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数を含有するものである。さらに、このような医薬処方物は、製薬分野で周知の任意の方法によって製造することができる。
【００７４】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は適当な経路のいずれによって投与してもよい。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）であり得る。当然のことながら、好ましい経路はその組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ると考えられる。また、当然のことながら、投与する各薬剤は同じ経路によって投与しても異なる経路によって投与してもよく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は混成して医薬組成物／処方物としてもよい。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は別個の医薬組成物で投与される。
【００７５】
本発明の化合物または組合せは、カプセル剤、錠剤または注射製剤などの便宜な投与形へと配合される。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出材料を単独で、またはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は多様であるが、好適には、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。液体担体が使用される場合、その製剤は好適には、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非懸濁液の形態である。
【００７６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のためには、有効薬物成分を経口用で無毒の薬学上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。散剤は、前記化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物と混合することによって製造される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在してよい。
【００７７】
上述の成分に加えて、前記処方物は、対象とする処方物の種類に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは着香剤を含み得る。
【００７８】
示されているように、治療上有効な量の本発明の組合せ（化合物Ａ２と化合物Ｂ２の組合せ）がヒトに投与される。一般に、投与される本発明の薬の治療上有効な量は、例えば、被験体の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状、症状の重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なる。最終的には、治療上有効な量は担当医の裁量下にある。
【００７９】
本発明の組合せを、既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。
【００８０】
好適には、本発明の組合せを、一般に、以下の細胞増殖とアポトーシスアッセイの組合せに従って、有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。
【００８１】
腫瘍細胞系統における化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによるin vitro細胞増殖阻害
方法：
細胞系統および増殖条件
ヒト乳房腫瘍細胞系統ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＨＣＣ１９５４、ＪＩＭＴ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＳＫ−ＢＲ−３およびＵＡＣＣ８９３を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。化合物Ａに対する耐性を獲得した乳癌細胞系統ＢＴ−４７４−Ｊ４は、１０％ＦＢＳおよび１μＭ化合物Ａを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。ＫＰＬ４乳癌系統は、５％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭで培養した。総ての系統を加湿インキュベーターにて３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２で維持した。ＪＩＭＴ−１は、トラスツズマブ耐性乳癌患者の腫瘍から確立された細胞系統である。ＢＴ−４７４−Ｊ４は、３μＭ濃度までの化合物Ａ中で増殖するように選択されたＢＴ−４７４細胞培養物に由来する単細胞クローンである。
【００８２】
細胞増殖阻害アッセイおよび組合せのデータ解析
総ての細胞を細胞の播種前に最低７２時間培養した。細胞を９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ  １３６１０２）の、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地に、ＫＰＬ４を除く総ての細胞では２，０００細胞／ウェルでアッセイし、ＫＰＬ４は５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭに５００細胞／ウェルで播種した。播種からおよそ２４時間後に、細胞を、化合物または２剤の組合せの、１０種類の２倍または３倍連続希釈液に、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地またはＫＰＬ４の場合には５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中、化合物Ａ：化合物Ｂ  １：１の一定モル比で曝した。細胞を化合物の存在下で３日間インキュベートした。ＡＴＰレベルは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者のプロトコールに従って加えることにより測定した。要するに、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を各プレートに加え、２０分間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダーにて積分時間０．５秒で発光シグナルを読み取った。
【００８３】
化合物または化合物の組合せで３日間処理した後に細胞増殖阻害を評価し、そのシグナルをビヒクル（ＤＭＳＯ）処理細胞と比較した。細胞増殖をビヒクル（ＤＭＳＯ）処理対照ウェルと比較して算出した。対照細胞増殖の５０％を阻害する化合物濃度（ＩＣ５０）を、方程式ｙ＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））（式中、Ａは最小応答（ｙｍｉｎ）であり、Ｂは最大応答（ｙｍａｘ）であり、Ｃは曲線の変曲点（ＥＣ５０）であり、Ｄはヒル係数である）による非線形回帰を用いて補間した。
【００８４】
効力に対する組合せ効果は、逆補間された(back-interpolated)ＩＣ５０値と、Chou and Talalay (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55)により導かれた互いに非排他的な方程式：
ＣＩ＝Ｄａ／ＩＣ５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ５０（ａ）×ＩＣ５０（ｂ））
（式中、ＩＣ５０（ａ）は阻害剤ＡのＩＣ５０であり；ＩＣ５０（ｂ）は阻害剤ＢのＩＣ５０であり；Ｄａは細胞増殖の５０％を阻害した、阻害剤Ｂとの組合せ中の阻害剤Ａの濃度であり；Ｄｂは細胞増殖の５０％を阻害した、阻害剤Ａとの組合せ中の阻害剤Ｂの濃度である）
を用いて算出されたコンビネーション・インデックス(Combination Index)（ＣＩ）を用いて評価した。一般に、ＣＩ値＜０．９、０．９〜１．１の間、または＞１．１はそれぞれ相乗作用、相加作用および拮抗作用を示す。一般に、ＣＩの数値が小さいほど相乗作用の強度が大きくなる。
【００８５】
応答尺度に対する組合せの効果は、エクセス・オーバー・ハイエスト・シングル・エージェント(Excess Over Highest Single Agent)（ＥＯＨＳＡ）[Liu L, Shi H, Liu Y, Anderson A, Peterson J, Greger J, Martin AM, Gilmer TM. Synergistic Effects of Foretinib with HER-Targeted Agents in MET and HER1- or HER2-Coactivated Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2011;10:518-30]によって定量した。ＥＯＨＳＡ値は、その組合せに関するその成分用量レベルにおいて最高の単剤を越える組合せによってもたらされた改善の増大（ここでは「パーセンテージポイント」（ｐｐｔ））として定義した。単剤および組合せ処置では、細胞を一定の用量比で化合物に曝し、用量応答曲線をその実験データに当てはめ、上記の回帰モデルを用いて解析した。用量応答曲線に沿ったＩＣ５０の特定の総用量レベルにおいて、各単剤について対応する成分の用量レベルを算出した。組合せから得られた応答値（５０％阻害）と、対応する成分の用量レベルにおいて２つの単剤から得られた高い方の応答値の間の差によってＥＯＨＳＡを求めた。
【００８６】
細胞のアポトーシスアッセイ−カスパーゼ−３／７の活性化
アポトーシス誘導について調べるために、細胞を９６ウェル組織培養プレートに５，０００細胞／ウェルで播種し、およそ２４時間接着させた。細胞を、化合物または２剤の組合せの、１０種類の２倍または３倍連続希釈液に、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地またはＫＰＬ４の場合には５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中、化合物Ａ：化合物Ｂ  １０：１の一定モル比で曝した。化合物処理から２４時間後、カスパーゼ３／７活性を、Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ（商標）３／７（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８０９３）を製造業者によって提供される説明書に従って用いて測定した。
【００８７】
図１  細胞増殖阻害の用量応答曲線。細胞増殖は、ＢＴ４７４細胞、ＫＰＬ−４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞を化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの１：１モル比の組合せで処理してから７２時間後に、本方法に記載のようにＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって測定した。
【００８８】
図２  アポトーシス誘導の用量応答曲線。アポトーシスは、ＢＴ４７４細胞、ＫＰＬ−４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞をｓ  ｗｉｔｈ  化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの１０：１モル比の組合せで処理してから２４時間後に、本方法に記載のようにカスパーゼ３／７活性化アッセイによって測定した。
【００８９】
結果：
本明細書および「結果」の節で使用される、化合物ＡはＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩であり、化合物ＢはＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００９０】
化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる細胞増殖阻害
化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる細胞増殖阻害の効果を、９種類のＨＥＲ２陽性ヒト乳房腫瘍系統において測定した。平均ＩＣ５０（少なくとも２回の独立した実験から得られたもの）とＩＣ５０における組合せ効果を表１にまとめる。ＢＴ４７４、ＫＰＬ−４およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞系統の代表的な用量応答曲線を図１に示す。
【００９１】
化合物Ａに感受性が高いながら（ＩＣ５０≦０．１３４μＭ）、単剤としての化合物Ｂに対しては非感受性（ＩＣ５０≧２．６μＭ）であったＨＣＣ１４１９、ＳＫ−ＢＲ−およびＢＴ４７４系統において、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ほぼ相加的であり、ＣＩ値は０．８９〜１．０４であった。これに対して、ＫＰＬ−４、ＵＡＣＣ８９３およびＨＣＣ１９５４系統（これらは総て化合物Ａに対して中程度の感受性があり（ＩＣ５０＝０．９〜１．７μＭ）、単剤としての化合物Ｂに感受性を示し、ＩＣ５０値は０．５μＭ〜３．７μＭの間であった）において、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは相乗的であり（ＣＩ＝０．２５〜０．７５）、細胞増殖阻害を増強した（ＥＯＨＳＡ＝１１〜３１ｐｐｔ）。腫瘍細胞系統ＢＴ４７４−Ｊ４およびＭＤＡ−ＭＢ−３６１は化合物Ａに対して耐性はあったが（ＩＣ５０≧９．２μＭ）、化合物Ｂには感受性があり、ＩＣ５０値はそれぞれ０．５および０．７μＭであった。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＢＴ４７４−Ｊ４系統では相乗的であり（ＣＩ＝０．４）、ＢＴ４７４−Ｊ４およびＭＤＡ−ＭＢ−３６１の両系統では細胞増殖阻害を増強した（それぞれＥＯＨＳＡ＝１７および２０）。トラスツズマブ耐性乳癌患者の腫瘍から確立された細胞系統ＪＩＭＴ−１およびＨＥＲ２＋乳癌系統(Tanner et al, Mol Cancer Ther 2004;3:1585-92)は、化合物Ａおよび化合物Ｂの両単剤に対して耐性があった（ＩＣ５０≧６．８μＭ）。ＪＩＭＴ−１細胞においてはこの組合せで細胞増殖阻害の増強が見られたが（ＥＯＳＨＡ＝１２ｐｐｔ）、この利益は比較的高い濃度で観察された。
【００９２】
化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ａと化合物Ｂの組合せによるアポトーシス誘導
さらに、ＨＥＲ２＋乳癌細胞系統のサブセット、ＢＴ４７４、ＫＰＬ−４およびＢＴ４７４−Ｊ４を、化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの組合せのアポトーシス誘導能に関して評価した。カスパーゼ３または７の活性化は、アポトーシス誘導の証明となる。ＢＴ４７４細胞、ＫＰＬ−４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞の代表的なカスパーゼ３／７活性化曲線を図２に示す。化合物Ａは単独で、ＢＴ４７４系統において用量依存的にカスパーゼ３／７活性を増強した。ＫＰＬ４およびＢＴ４７４−Ｊ４系統では、１０μＭの化合物Ａ単独で、カスパーゼ３／７活性にわずかな増強が観察された。化合物Ｂ単独は、ＢＴ４７４およびＢＴ４７４−Ｊ４系統では１μＭでカスパーゼ３／７活性をわずかに増強したが、ＫＰＬ−４系統では増強を示さなかった。しかしながら、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、３つの細胞系統の総てで、観察されたカスパーゼ３／７活性のレベルを増強した。
【００９３】
表１  腫瘍細胞系統における化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによる細胞増殖阻害
【表１】
2013526578.tif 000007
＊ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する細胞系統。Ｎ／Ａ：適用されず；ＣＩ：コンビネーション・インデックス、互いに背反しない；ｐｐｔ：パーセンテージポイント
【００９４】
上記のアッセイにおいて本発明の組合せは活性を有することから、これらの組合せは癌の治療において有利な治療有用性を示す。
【００９５】
好適には、本発明は、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９６】
好適には、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９７】
好適には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９８】
好適には、本発明は、Ｒａｓ／Ｒａｆが野生型または突然変異型であり、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型または突然変異型である癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。これには、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方が野生型である患者、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方が突然変異型である患者、Ｒａｓ／Ｒａｆが突然変異型であってＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型である患者、およびＲａｓ／Ｒａｆが野生型であってＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが突然変異型である患者が含まれる。本発明はまた、例えばＡＫＴ１、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３遺伝子の突然変異または増幅によってＡＫＴが活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。本発明はまた、例えばその遺伝子の突然変異もしくは増幅、またはそのタンパク質の過剰発現によってＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２が活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９９】
当技術分野で理解されている「野生型」とは、遺伝子改変のない天然集団中に見られるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を意味する。また、当技術分野で理解されているように、「突然変異型」は、それぞれ野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中に見られる対応するアミノ酸または核酸に比べて、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。突然変異型という用語には、最も高頻度に見られる（野生型）核酸鎖に比べてその核酸配列中に一塩基対の変異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）も含まれる。
【０１００】
Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型のいずれかであるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅が見られるか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現が見られる癌は公知の方法によって同定される。
【０１０１】
例えば、野生型または突然変異型Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ  ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、ＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術（限定されるものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含む）、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイ技術またはin-situハイブリダイゼーションによって同定することができる。野性型および突然変異型ポリペプチドは、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む様々な技術によって検出することができる。
【０１０２】
本発明は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０３】
本発明はまた、療法に使用するための、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０４】
本発明はまた、癌の治療に使用するための、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０５】
本発明はまた、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩との組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せキットを提供する。
【０１０７】
本発明はまた、薬剤の製造における、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、癌を治療するための薬剤の製造における、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩、好適には塩酸塩の組合せを、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１０】
下記の実施例は単に例示を意図するものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１１１】
実験詳細
実施例１−カプセル剤組成物
本発明の組合せを投与するための経口投与形は、以下の表Ｉに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１２】
【表２】
2013526578.tif 000008
【０１１３】
実施例２−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１４】
【表３】
2013526578.tif 000009
【０１１５】
実施例３−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１６】
【表４】
2013526578.tif 000010
【０１１７】
実施例４−錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１１８】
【表５】
2013526578.tif 000011
実施例５−錠剤組成物
以下の表Ｖに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１１９】
【表６】
2013526578.tif 000012
【０１２０】
実施例６−錠剤組成物
以下の表ＶＩに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１２１】
【表７】
2013526578.tif 000013
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態を以上に示すが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内で行われる全ての変更に対する権利が保持されるものと理解すべきである。
【図１】
2013526578.tif 000016
【図２】
2013526578.tif 000017
【国際調査報告】
2013526578.tif 000018
2013526578.tif 000019