(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：2013519644.tif 000076（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルを表し、ｎは１〜５の値を有する整数であり、ＸはＯまたはＮＨを表し、ＹはＣまたはＮを表す）は、ヒトインターフェロンの誘導物質であることが示され、ヒトインターフェロンの既知の誘導物質に関して改善されたプロファイル（例えば促進された力価）を保持する可能性がある。それゆえ、本発明の化合物は、様々な障害の治療、特に感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態の治療、ならびにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に有用であり得る。【選択図】なし
2013519644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013519644.tif 000074
（式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルを表し、
ｎは１〜５の値を有する整数であり、
ＸはＯまたはＮＨを表し、
ＹはＣまたはＮを表すが、
但し、前記化合物は、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない）。
【請求項２】
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、および、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
ならびにそれらの塩
からなる記載から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
活性治療剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化２】
2013519644.tif 000075
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルを表し、
ｎは１〜５の値を有する整数であり、
ＸはＯまたはＮＨを表し、
ＹはＣまたはＮを表す）。
【請求項５】
感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態の治療において使用するための請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
アレルギー性鼻炎の治療において使用するための請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
喘息の治療において使用するための請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
ワクチンアジュバントとして使用するための請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態を治療するための薬剤の製造における、請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１０】
アレルギー性鼻炎を治療するための請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
喘息を治療するための請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態を治療するための方法であって、有効量の請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
疾患を患っているか、または疾患に感受性のあるヒト被験体に対する、抗原または抗原組成物および請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなるワクチン組成物を投与することを含んでなる、疾患を治療または予防する方法。
【請求項１４】
アレルギー性鼻炎を治療するための請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
喘息を治療するための請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
請求項４において定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、任意で１つまたは複数の薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物に関し、様々な障害、特にアレルギー性疾患および他の炎症状態（例えばアレルギー性鼻炎および喘息）、感染症、癌の治療におけるそれらの使用、ならびにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は、微生物の侵入によって絶えず脅かされ、伝染性病原体を除去するために免疫防御の機構を発展させてきた。哺乳類において、この免疫系は２つの支流（先天性免疫および後天性免疫）を含む。宿主側防御の最前線は先天性免疫系であり、マクロファージおよび樹状細胞によって媒介される。後天性免疫は、感染の後期段階での病原体の排除に関与しており、免疫記憶の生成も可能にする。後天性免疫は、遺伝子再構成が行われた抗原特異的受容体を持つリンパ球の莫大なレパートリーに起因して、非常に特異的である。
【０００３】
先天性免疫応答はもともと非特異的であると考えられていたが、自己と様々な病原体を区別することが現在知られている。先天性免疫系は、複数の重要な特徴を有する、生殖細胞系列にコードされた限られた数のパターン認識受容体（ＰＲＲ）を介して微生物を認識する。
【０００４】
トール様受容体（ＴＬＲ）はヒトにおいて記載される１０のパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは先天性免疫細胞によって優先的に発現され、そこでのそれらの役割は、感染の兆候について環境を監視し、活性化に際しては侵入病原体の排除を目的とした防御機構を動員することである。ＴＬＲが引き起こした早期の先天性免疫応答は感染の伝播を限定し、その一方でそれらが誘導する炎症誘導性のサイトカインおよびケモカインは、抗原提示細胞、Ｂ細胞およびＴ細胞の動員および活性化をもたらす。ＴＬＲは適応的免疫応答の性質を修飾して、樹状細胞活性化およびサイトカイン放出を介する適切な保護を提供することができる（Ａｋｉｒａ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１：２，６７５−６８０）。異なるＴＬＲアゴニストから見られる応答のプロファイルは、活性化された細胞タイプに依存する。
【０００５】
ＴＬＲ７は、非自己核酸の検出に特殊化された細胞のエンドソームコンパートメント中に局在するＴＬＲのサブグループ（ＴＬＲ３、７、８および９）のメンバーである。ＴＬＲ７は１本鎖ＲＮＡの認識を介して抗ウイルス防御において重要な役割を果たす（Ｄｉｅｂｏｌｄ  Ｓ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４：３０３，１５２９−１５３１；Ｌｕｎｄ  Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ，２００４：１０１，５５９８−５６０３）。ＴＬＲ７はヒトにおいて限定された発現プロファイルを有しており、Ｂ細胞および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって優先的に発現され、単球によってより低い程度で発現される。形質細胞様ＤＣは、リンパ系由来の樹状細胞のユニークな集団であり（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のうちの０．２〜０．８％）、これはウイルス感染に応答して高レベルインターフェロンα（ＩＦＮα）およびインターフェロンβ（ＩＦＮβ）を分泌する主要なＩ型インターフェロン産生細胞である（Ｌｉｕ  Ｙ−Ｊ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５：２３，２７５−３０６）。
【０００６】
アレルギー性疾患は、Ｔｈ２に偏ったアレルゲンに対する免疫応答と関連する。Ｔｈ２応答はＩｇＥレベルの上昇と関連し、それは肥満細胞に対する効果を介して、アレルゲンに対する過敏性を促進して、例えばアレルギー性鼻炎において見られる症状をもたらす。健康な個人において、アレルゲンに対する免疫応答は、Ｔｈ２／Ｔｈ１および調節性Ｔ細胞の混合された応答により、よりうまく平衡が保たれる。ＴＬＲ７リガンドは、インビトロでＴｈ２サイトカインを減少させＴｈ１サイトカイン放出を促進すること、およびインビボでアレルギーの肺モデルにおいてＴｈ２タイプ炎症性応答を寛解することが示さている（Ｆｉｌｉ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｌｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６：１１８，５１１−５１７；Ｍｏｉｓａｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６：２９０，Ｌ９８７−９９５；Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６：１１９，６４０−６４８）。したがって、ＴＬＲ７リガンドにはアレルギー患者において見られる免疫応答の平衡を再び保ち、疾患緩和をもたらす可能性がある。
【０００７】
哺乳類において効果的な先天性免疫応答の生成の中心となるのは、細胞に作用して複数の効果を誘導するインターフェロンおよび他のサイトカインの誘導を引き起こす機構である。これらの効果は、抗感染性遺伝子発現の活性化、強い抗原特異的免疫を推進するための細胞の抗原提示の活性化、および食細胞におけるファゴサイトーシスの促進を含むことができる。
【０００８】
インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護できる物質として最初に記載された（Ｉｓａａｃｓ  ＆  Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｊ．Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎ．Ｓｅｒ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９５７：１４７，２５８−２６７）。ヒトにおいて、Ｉ型インターフェロンは、第９染色体上の遺伝子によってコードされ、少なくとも１３個のアイソフォームのインターフェロンα（ＩＦＮα）、および１個のアイソフォームのインターフェロンβ（ＩＦＮβ）をコードする関連タンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは最初に承認された生物学的治療剤であり、ウイルス感染および癌における重要な治療法となった。細胞に対する直接的抗ウイルス活性に加えて、インターフェロンは免疫系の細胞に対して作用する強力な免疫応答修飾物質であることが知られている。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）疾患のための第一選択療法として、インターフェロンの組み合わせは、ウイルス負荷の軽減に、およびある被験体におけるウイルス複製の消去に、非常に効果的であり得る。しかしながら、多くの患者で持続的なウイルス応答を示すことは不成功であり、これらの患者においてウイルス負荷は制御されない。加えて、インターフェロンの注射による治療法は、コンプライアンスに影響を与えることが示される複数の望まれない有害作用と関連する可能性がある（Ｄｕｄｌｅｙ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｇｕｔ．，２００６：５５（９），１３６２−３）。
【００１０】
Ｉ型インターフェロンおよび他のサイトカインの活性化を含む先天性免疫応答を刺激することができる低分子化合物の投与は、ウイルス感染を含むヒト疾患の治療または予防のための重要な戦略になり得る。このタイプの免疫修飾戦略には、感染症だけでなく、癌（Ｋｒｉｅｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００４：６（２），８８−９５）、アレルギー性疾患（Ｍｏｉｓａｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６：２９０，Ｌ９８７−９９５）、過敏性大腸疾患等の他の炎症状態（Ｒａｋｏｆｆ−Ｎａｈｏｕｍ  Ｓ．，Ｃｅｌｌ．，２００４，２３，１１８（２）：２２９−４１）において、およびワクチンアジュバント（Ｐｅｒｓｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００２：１０（１０  Ｓｕｐｐｌ），Ｓ３２−７）としても有用かもしれない化合物を同定する可能性がある。
【００１１】
動物モデルにおいて、イミキモドの局所的なアジュバント活性（Ａｄａｍｓ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１：７７６−８４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，Ｖａｃｃｉｎｅ，２００６，２４：１９５８−６５）、または全身的なアジュバント活性（Ｆｒａｎｓｅｎ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，２００７，７５：５９３９−４６）が実証された。レジキモドおよび他の関連するＴＬＲ７／８アゴニストもアジュバント活性を提示することが示された（Ｍａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００７，３６１：５３７−４２；Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅ  Ｕ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２：１５１９０−４；Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅ  Ｕ．，ｅｔ  ａｌ，米国特許出願公開第２００６０４５８８５号（Ａ１）明細書）。
【００１２】
Ｉ型インターフェロンの誘導をもたらす機構は部分的にしか理解されていない。多くの細胞タイプにおいてインターフェロンの誘導をもたらすことができる１つの機構は、ＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ５による二本鎖ウイルスＲＮＡの認識である。この機構は、センダイウイルスの細胞感染によってインターフェロンが誘導される一次機構であると考えられる。
【００１３】
インターフェロンの誘導のためのさらなる機構はＴＬＲ依存性シグナル伝達事象を介するものある。ヒトにおいて、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は専門のインターフェロン産生細胞であり、例えばウイルス感染に応答して多量のインターフェロンを生じることができる。これらのｐＤＣはＴＬＲ７およびＴＬＲ９を優先的に発現し、ウイルスのＲＮＡまたはＤＮＡによるこれらの受容体の刺激はそれぞれインターフェロンαの発現を誘導できることが示される。
【００１４】
動物およびヒトにおいて、これらの細胞タイプからのインターフェロンαを誘導することができる、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９のオリゴヌクレオチドアゴニスト、ならびにＴＬＲ７の低分子のプリンベースのアゴニストが記載されている（Ｔａｋｅｄａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３：２１，３３５−７６）。ＴＬＲ７アゴニストは、イミキモドおよびレジキモド等のイミダゾキノリン化合物、オキソアデニンアナログ、ならびにさらにインターフェロンαを誘導することが長年知られているロキソリビンおよび７−チア−８−オキソグアノシン等のヌクレオシドアナログを含む。国際公開第２００８／１１４００８号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）は、ＴＬＲ７修飾物質として９−置換−８−オキソアデニン化合物を開示する。米国仮出願第６１／２３２１３２号は実施例１の合成における中間体として６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンを開示する。
【００１５】
公知の誘導物質の分子標的が同定されていないので、低分子プリン様化合物がＩ型インターフェロンおよび他のサイトカインをどのように誘導できるのかは不明瞭なままである。しかしながら、化合物による初代ヒトドナー細胞の刺激に基づいてヒトインターフェロンＩＦＮαの低分子誘導物質を（機構に関係なく）特徴づけるアッセイ戦略が開発されており、本明細書において開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６０４５８８５号（Ａ１）明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／１１４００８号
【特許文献３】米国仮出願第６１／２３２１３２号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ａｋｉｒａ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１：２，６７５−６８０
【非特許文献２】Ｄｉｅｂｏｌｄ  Ｓ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４：３０３，１５２９−１５３１
【非特許文献３】Ｌｕｎｄ  Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ，２００４：１０１，５５９８−５６０３
【非特許文献４】Ｌｉｕ  Ｙ−Ｊ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００５：２３，２７５−３０６
【非特許文献５】Ｆｉｌｉ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｌｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６：１１８，５１１−５１７
【非特許文献６】Ｍｏｉｓａｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６：２９０，Ｌ９８７−９９５
【非特許文献７】Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００６：１１９，６４０−６４８
【非特許文献８】Ｉｓａａｃｓ  ＆  Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｊ．Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎ．Ｓｅｒ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９５７：１４７，２５８−２６７
【非特許文献９】Ｄｕｄｌｅｙ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｇｕｔ．，２００６：５５（９），１３６２−３
【非特許文献１０】Ｋｒｉｅｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００４：６（２），８８−９５
【非特許文献１１】Ｍｏｉｓａｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００６：２９０，Ｌ９８７−９９５
【非特許文献１２】Ｒａｋｏｆｆ−Ｎａｈｏｕｍ  Ｓ．，Ｃｅｌｌ．，２００４，２３，１１８（２）：２２９−４１
【非特許文献１３】Ｐｅｒｓｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００２：１０（１０  Ｓｕｐｐｌ），Ｓ３２−７
【非特許文献１４】Ａｄａｍｓ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１：７７６−８４
【非特許文献１５】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，Ｖａｃｃｉｎｅ，２００６，２４：１９５８−６５
【非特許文献１６】Ｆｒａｎｓｅｎ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，２００７，７５：５９３９−４６
【非特許文献１７】Ｍａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００７，３６１：５３７−４２
【非特許文献１８】Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅ  Ｕ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００５，１０２：１５１９０−４
【非特許文献１９】Ｔａｋｅｄａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３：２１，３３５−７６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の簡単な説明
本発明の特定の化合物は、ヒトインターフェロンの誘導物質であることが示され、ヒトインターフェロンの既知の誘導物質に関して改善されたプロファイル（例えば促進された力価）を保持する可能性があり、およびＴＮＦαに関してＩＦＮαの選択性の促進を示し得る。例えば、本発明の特定の化合物はＴＮＦα誘導に関するＩＦＮα誘導について１０００倍を超える選択性を示す。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の治療、例えばアレルギー性疾患および他の炎症状態（例えばアレルギー性鼻炎および喘息）の治療、感染症および癌の治療において有用であり得、ワクチンアジュバントとしても有用であり得る。
【００１９】
本発明の特定の化合物は、強力な免疫修飾物質であるので、それらの取り扱いにおいて注意しなくてはならない。
【００２０】
発明の要旨
第１の態様において、活性治療剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2013519644.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルを表し、
ｎは１〜５の値を有する整数であり、
ＸはＯまたはＮＨを表し、
ＹはＣまたはＮを表す）
の使用が提供される。
【００２２】
別の実施形態において、感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態の治療のために式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用が提供される。
【００２３】
別の実施形態において、ワクチンアジュバントとしての使用のために式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩が提供される。
【００２４】
別の実施形態において、感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態の治療のための薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用が提供される。
【００２５】
別の実施形態において、感染症、癌、アレルギー性疾患および他の炎症状態の治療のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００２６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および任意で１つまたは複数の薬学上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ１がＣ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物またはその塩（または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物）が提供される。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物が提供される。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。
【００３１】
さらなる実施形態において、ｎが１〜４である式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物が提供される。
【００３２】
さらなる実施形態において、ｎが１〜４である式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。
【００３３】
さらなる実施形態において、ＸがＯを表す式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物が提供される。
【００３４】
さらなる実施形態において、ＸがＯを表す式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。
【００３５】
さらなる実施形態において、ＸがＮＨを表す式（Ｉ）の化合物またはその塩（または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物）が提供される。
【００３６】
さらなる実施形態において、ＹがＣを表す式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物が提供される。
【００３７】
さらなる実施形態において、ＹがＣを表す式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。
【００３８】
さらなる実施形態において、ＹがＮを表す式（Ｉ）の化合物またはその塩（または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物）が提供される。
【００３９】
さらなる実施形態において、ＹがＮを表し、（ＣＨ２）ｎが、Ｙである窒素原子を介して６員環に結合される、式（Ｉ）の化合物またはその塩（または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物）が提供される。
【００４０】
さらなる実施形態において、ＹがＣを表し、（ＣＨ２）ｎが炭素原子を介して６員環に結合される、式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。
【００４１】
さらなる実施形態において、Ｙが炭素原子であり、（ＣＨ２）ｎが炭素原子を介して６員環に結合され、６員環の窒素が（ＣＨ２）ｎ基に対してオルトである、式（Ｉ）の化合物またはその塩（または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物）が提供される。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｙが炭素原子であり、（ＣＨ２）ｎが炭素原子を介して６員環に結合され、６員環の窒素が（ＣＨ２）ｎ基に対してメタである、式（Ｉ）の化合物またはその塩（または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物）が提供される。
【００４３】
さらなる実施形態において、Ｙが炭素原子であり、（ＣＨ２）ｎは炭素原子を介して６員環に結合され、６員環の窒素が（ＣＨ２）ｎ基に対してパラである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物が提供される。
【００４４】
さらなる実施形態において、Ｙが炭素原子であり、（ＣＨ２）ｎが炭素原子を介して６員環に結合され、６員環の窒素が（ＣＨ２）ｎ基に対してパラである、式（Ｉ）の化合物またはその塩であるが、６−アミノ−２−ブトキシ−９−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニルメチル）−８−ヒドロキシプリンではない化合物が提供される。さらなる実施形態において、以下のものからなる記載から選択された化合物またはその塩が提供される：
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、および
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００４５】
さらなる実施形態において、以下のものからなる記載から選択された化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、使用、治療方法または上述されるような組成物が提供される：
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、および
６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００４６】
本発明は、本明細書において記述された実施形態および置換基のすべての組合わせを含むことを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
「アルキル」に対する参照は、好適には３個までの炭素原子を含む、直鎖および対応するアルキルの分岐鎖脂肪族異性体の両方に対する参照を含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学上許容される塩ならびに薬学的に許容可能されないかもしれないが式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩の調製に有用であり得る塩を含む。塩は、特定の無機酸もしくは有機酸または特定の無機塩基もしくは有機塩基に由来し得る。
【００４９】
本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の塩のすべての化学量論的形態および非化学量論的形態を含む。
【００５０】
本発明の化合物に対する本明細書における参照は、遊離塩基としての、または塩（例えば薬学上許容される塩）としての式（Ｉ）の化合物を意味することを理解すべきである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学上許容される塩ならびに薬学的に許容可能されないかもしれないが式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩の調製に有用であり得る塩を含む。塩は、特定の無機酸もしくは有機酸または特定の無機塩基もしくは有機塩基に由来し得る。
【００５２】
本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の塩のすべての化学量論的形態および非化学量論的形態を含む。
【００５３】
塩の例は、薬学上許容される塩である。薬学上許容される塩は酸付加塩および塩基付加塩を含む。好適な塩に関する総説については「Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）」を参照されたい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩の例は、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩を含む。
【００５５】
塩は、当該技術分野における周知の技法を使用して、例えば溶液からの沈殿または結晶に続いて濾過によって、または溶媒の蒸発によって形成することができる。
【００５６】
典型的には、薬学上許容される酸付加塩は、有機溶媒等の好適な溶媒中の好適な強酸（臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタリンスルホン酸等）と、式（Ｉ）の化合物の反応によって任意で形成され、例えば結晶および濾過によって通常単離される塩を生ずることができる。
【００５７】
多くの有機化合物は溶媒と複合体を形成し、溶媒中で有機化合物が反応するか、または溶媒から有機化合物が沈殿または結晶することが認識されるだろう。これらの複合体は「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。水、エタノール、イソプロピルアルコールおよびＮ−メチルピロリジノン等の、高沸点を持つ溶媒および／または水素結合を形成する高い傾向を持つ溶媒を使用して、溶媒和物を形成することができる。溶媒和物の同定のための方法はＮＭＲおよび微量分析を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。本明細書において使用される時、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物に加えてその任意の塩の両者の溶媒和物を包含する。
【００５８】
本発明の特定の化合物は、キラル原子および／または多重結合を含み、したがって１つまたは複数の立体異性形態で存在することができる。本発明は、個々の立体異性体として、またはそのラセミ体を含む混合物としても、光学異性体を含む本発明の化合物の立体異性体をすべて包含する。任意の立体異性体は、重量で１０％未満、例えば重量で５％未満、または重量で０．５％未満の他の立体異性体含むことができる。例えば、任意の光学異性体は、重量で１０％未満、例えば重量で５％未満、または重量で０．５％未満のその鏡像異性体を含むことができる。
【００５９】
本発明の特定化合物は、互変異性形態で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の互変異性体を、個々の互変異性体またはその混合物としても、すべて包含することが理解されるだろう。
【００６０】
本発明の化合物は結晶形態または非晶形態であり得る。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、そのすべては本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定した多形形態（複数可）は特に興味深い。
【００６１】
本発明の化合物の多形形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含むが、これらに限定されない複数の従来の分析技術を使用して、特徴づけおよび識別が行われる。
【００６２】
本発明の範囲内に含まれるものは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、水和物、異性体および多形形態ならびにその塩および溶媒和物であることが、前述したことから認識されるだろう。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩が、有益な効果を有する可能性のある疾患状態の例は、アレルギー性疾患および他の炎症状態（例えばアレルギー性鼻炎および喘息）、感染症ならびに癌を含む。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、ワクチンアジュバントとしても役に立つ可能性がある。
【００６４】
免疫応答の修飾物質として、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、独立したものとして、またはアジュバントとして組合わせて、喘息、アレルギー性鼻炎および鼻炎結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、レフレル症候群、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、胃炎、大腸炎、骨関節炎、乾癬、サルコイド症、肺線維症、呼吸窮迫症候群、毛細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、紫外線角化症、皮膚異形成症、慢性蕁麻疹、湿疹、ならびにすべてのタイプの皮膚炎等の炎症性疾患またはアレルギー性疾患を含むが、これらに限定されない免疫介在性障害の治療および／または予防にも有用であり得る。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、気道のウイルス性増悪および扁桃腺炎を含むが、これらに限定されない呼吸器感染に対する反応の治療および／または予防にも有用であり得る。化合物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン病、強直性脊椎炎、硬皮症、皮膚筋炎、糖尿病を含むが、これらに限定されない自己免疫性疾患移植片対宿主病を含む移植片拒絶、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性腸疾患の治療および／または予防にも有用であり得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、肝炎ウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス）、ヒト免疫不全ウイルス、パピロマウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸系ウイルス（例えばインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、メタ肺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ）、および西ナイルウイルスによって引き起こされたものを含むが、これらに限定されない感染症の治療にも有用であり得る。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、例えば細菌、真菌または原虫類によって引き起こされる微生物感染の治療にも有用であり得る。これらは、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスチス症、レプラ、クラミジア、クリプトコックス疾患、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア、マラリアおよびトリパノソーマ症を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、様々な癌の治療、特に免疫療法に対して応答性である癌であり、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫および卵巣癌を含むが、これらに限定されない既知の癌の治療にも有用であり得る。
【００６８】
治療または治療法に対する本明細書の参照は、既存の状態の治療に加えて、状態に依存して予防処置にも拡張できることが、当業者によって認識されるだろう。
【００６９】
本明細書において言及されるように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は活性治療剤として有用であり得る。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、任意の都合のよい方法において投与のために製剤化することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、例えば経口投与、局所投与、吸入投与、鼻腔内投与、頬腔投与、非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、皮内投与または筋肉内投与）または直腸投与のために製剤化することができる。一態様において、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は経口投与のために製剤化される。さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、局所投与（例えば鼻腔内投与または吸入投与）のために製剤化される。
【００７２】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、デンプン漿剤、セルロースまたはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；またはラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤等の従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は当該技術分野において周知の方法に従ってコートすることができる。
【００７３】
経口液体調製は、例えば水性懸濁もしくは油性懸濁物、溶液、乳化物、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前の構成のための乾燥製品として水もしくは他の好適な媒質と共に提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム）；非水性媒質（食用油を含み得る）（例えばアーモンドオイル、分留ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）；または防腐剤（例えばメチル、ｐ−オキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）等の従来の添加物を含むことができる。調製物は、緩衝塩、着香剤、着色剤および／または甘味剤）（例えばマンニトール）も必要に応じて含むことができる。
【００７４】
鼻腔内投与のための組成物は、小滴によってまたは加圧されたポンプによって鼻に投与する水性組成物を含む。好適な組成物はこの目的のための希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻に対する投与のための組成物は、１つまたは複数の賦形剤（例えば１つまたは複数の懸濁化剤、１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の界面活性剤、１つまたは複数の等張性調整剤、１つまたは複数の共溶媒）を含み、組成物（例えば緩衝系）のｐＨを制御する成分を含むことができる。さらに、組成物は、抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）および矯味剤等の他の賦形剤を含むことができる。組成物は噴霧化によって鼻または呼吸器管の他の領域にも投与することができる。
【００７５】
鼻腔内組成物は、式（Ｉ）の化合物（複数可）またはその薬学上許容される塩（複数可）が鼻腔（標的組織）のすべての領域に送達されることを可能にし、さらに式（Ｉ）の化合物（複数可）またはその薬学上許容される塩（複数可）をより長い期間の間に標的組織に接触させておくことを可能にできる。鼻腔内組成物のための好適な投薬レジームは、鼻腔を清浄にした後に鼻を介して徐々に吸入する患者のためのものである。吸入の間に、組成物は１つの鼻孔に投与されるが、他の鼻孔は手で圧迫される。次いでこの手順を他の鼻孔について反復する。典型的には、１つの鼻孔あたり１または２スプレーを、上記の手順によって、毎日１、２または３回、理想的には毎日１回投与される。特に興味深いのは毎日１回の投与に好適な鼻腔内組成物である。
【００７６】
懸濁化剤（複数可）は、含まれていれば、組成物の全重量に基づいて、０．１〜５％（ｗ／ｗ）（１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）等）の量で典型的には存在する。薬学上許容される懸濁化剤の例は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム、トラガント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カーボポールおよびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
肺または鼻に対する投与のための組成物は１つまたは複数の賦形剤を含み、１つまたは複数の防腐剤の含有によって微生物または真菌の汚染および増殖から保護することができる。薬学上許容される抗微生物剤または防腐剤の例は、第四アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジウム、塩化ラウラルコニウムおよびミリスチル塩化ピコリニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ）等のキレート剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（ソルビン酸カリウム等）およびポリミキシン等の他の抗微生物剤を含むが、これらに限定されない。薬学上許容される抗真菌剤または防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。防腐剤（複数可）は、含まれていれば、組成物の全重量に基づいて、０．００１〜１％（ｗ／ｗ）（０．０１５％〜０．５％（ｗ／ｗ）等）の量で存在することができる。
【００７８】
組成物（例えば少なくとも１つの化合物が懸濁されている場合）は、組成物の水相中で薬剤粒子の溶解を促進するように機能する１つまたは複数の界面活性剤を含むことができる。例えば、使用される界面活性剤の量は混合の間に発泡を引き起こさない量である。薬学上許容される界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、マクロゴールエーテルおよびポロキサマー等の脂肪族アルコール、エステルおよびエーテルを含む。界面活性剤は、組成物の全重量に基づいて、約０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）（０．０１〜０．７５％（ｗ／ｗ）等）の間で、例えば約０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。
【００７９】
体液（例えば鼻腔液）との等張性を達成して刺激レベルの低下をもたらす、１つまたは複数の等張性調整剤（複数可）が含まれ得る。薬学上許容される等張性調整剤の例は、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリンおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない。等張性調整剤は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）（４．５〜５．５％（ｗ／ｗ）等）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【００８０】
本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸水素２ナトリウム（例えば十二水和物、七水和物、二水和物および無水形態）またはリン酸ナトリウム等のリン酸塩およびその混合物等の好適な緩衝剤の添加によって緩衝することができる。
【００８１】
緩衝剤は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて、０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば１〜３％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【００８２】
矯味剤の例は、スクラロース、スクロース、サッカリンまたはその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファム・ケィ、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然着香剤、人工着香剤およびその組合わせを含む。
【００８３】
１つまたは複数の共溶媒（複数可）は、医薬化合物（複数可）および／または他の賦形剤の可溶性を支援するために含まれ得る。薬学上許容される共溶媒の例は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００）およびメタノールを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、共溶媒はプロピレングリコールである。
【００８４】
共溶媒（複数可）は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて、０．０５〜３０％（ｗ／ｗ）（１〜２５％（ｗ／ｗ）等）、例えば１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【００８５】
吸入投与のための組成物は、加圧されたポンプまたは吸入器（例えばリザーバー乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、前定量された多重用量の乾燥粉末吸入器、鼻吸入器または加圧されたエアロゾル吸入器）、噴霧器または通気器によって、呼吸器管へ投与される、水性混合物、有機混合物または水性／有機混合物、乾燥粉末または結晶性組成物を含む。好適な組成物はこの目的のための希釈剤または担体として水を含み、緩衝剤、等張性修飾剤および同種のもの等の従来の賦形剤と共に提供され得る。水性組成物は噴霧化によって鼻および呼吸器管の他の領域へも投与され得る。かかる組成物は、好適な液化された噴射剤の使用により、加圧されたパック（定量された用量の吸入器等）から送達された水性の溶液もしくは懸濁物またはエアロゾルであり得る。
【００８６】
鼻（例えば鼻炎の治療のため）または肺への局所的な投与のための組成物は、加圧されたエアロゾル組成物、および加圧されたポンプによって鼻腔に送達される水性組成物を含む。加圧されていない鼻腔への局所的な投与のために好適な組成物は、特に興味深い。好適な組成物はこの目的のための希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤等の従来の賦形剤、等張性修飾剤および同種のものと共に提供され得る。水性組成物は噴霧化によっても鼻へ投与することができる。
【００８７】
液体分注器は、典型的には鼻腔への液体組成物の送達に使用することができる。液体組成物は水性または非水性であり得るが、典型的には水性であり得る。かかる液体分注器は、液体分注器のポンプ機構に対してユーザーが適用する力の適用に際して、定量された用量の液体組成物が分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有することができる。かかる液体分注器は、概して液体組成物の定量された多重用量（連続的ポンプ作動に際して分注できる用量）のリザーバーを備えて提供される。分注ノズルまたは分注オリフィスは、鼻腔の中への液体組成物のスプレー分注のために、ユーザーの鼻孔の中への挿入用として構成することができる。前記のタイプの液体分注器は国際公開第ＷＯ２００５／０４４３５４号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）中に記載および図示される。分注器は、液体組成物を含有するための容器上に据え付けられた圧搾ポンプを有する液体発射装置を格納する筺体を有する。筺体は指で操作可能な少なくとも１つのサイドレバーを有し、サイドレバーは、カムによって筺体中で容器を上方へ移動させるように筺体に対して内に向かって移動可能でありポンプを圧縮させ、筺体の鼻腔ノズルを介してポンプステムから定量された用量の組成物をポンプで送り込む。一実施形態において、液体分注器はＷＯ２００５／０４４３５４の図３０〜４０中に図示される一般的なタイプである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む水性組成物は、国際公開第ＷＯ２００７／１３８０８４号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）中で開示されたような、例えばその図２２〜４６に関して開示されるような、または英国特許出願第ＧＢ０７２３４１８．０号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）中で開示されたような、例えばその図７〜３２に関して開示されるようなポンプによっても送達することができる。ＧＢ０７２３４１８．０の図１〜６中で開示されたような作動器はポンプを作動させることができる。
【００８９】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または通気器における使用のために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば薄くのばされたアルミホイルのブリスター中で例えば提供することができる。粉末ブレンド組成物は、概して式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および単糖、二糖または多糖（例えばラクトースまたはデンプン）等の好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤の物質）の吸入のための粉末混合物を含む。乾燥粉末組成物は、薬物および担体に加えて、さらなる賦形剤（例えば糖エステル（例えばセロビオースオクタアセタート）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の三成分剤）も含むことができる。
【００９０】
一実施形態において、吸入投与のための好適な組成物は、好適な吸入装置の内側に据え付けた薬剤パック（複数可）で提供される複数の密封用量容器の中へ組み込むことができる。容器はひとつずつ破裂、剥離、または他の方法で開口することができ、当該技術分野において公知であるように、乾燥粉末組成物の用量は吸入装置の口金に対する吸入によって投与される。薬剤パックは複数の異なる形態（例えばディスク形状または細長いストリップ）であり得る。代表的な吸入装置はＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売されるＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）およびＤＩＳＫＵＳＴＭ装置である。
【００９１】
乾燥粉末の吸入可能な組成物は吸入装置中でバルクリザーバーとしても提供され、そして装置はリザーバーから吸入チャンネルへの組成物の用量の定量のための定量機構を備えて提供され、定量された用量は装置の口金で患者が吸入することによって吸入され得る。このタイプの例示的な販売された装置は、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ）である。
【００９２】
乾燥粉末の吸入可能な組成物のためのさらなる送達方法は、典型的には患者によって吸入装置の中へ需要に応じて充填されるカプセル（１個のカプセルあたり１用量）において提供される、組成物の定量された用量のためのものである。装置はカプセルを破裂、貫通または他の方法で開口する手段を有し、その結果、用量が装置の口金で吸入されるときに、患者の肺の中へ流入することができる。かかる装置の販売例としては、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）がある。
【００９３】
吸入のために好適な加圧されたエアロゾル組成物は懸濁物または溶液のいずれかであり得、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、さらに特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物等の好適な噴射剤を含み得る。エアロゾル組成物は、例えばＷＯ９４／２１２２９およびＷＯ９８／３４５９６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）中で記載されているような、界面活性剤（例えばオレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸またはその誘導体）等の当該技術分野において周知のさらなる組成物賦形剤および共溶媒（例えばエタノール）を任意で含むことができる。加圧された組成物は、概してキャニスター（例えばアルミニウムキャニスター）中に保持され、弁（例えば定量弁）により閉鎖され、口金を備えて提供される作動器の中へ取り付けられる。
【００９４】
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により水性基剤または油性基剤を用いて製剤化することができる。したがってかかる基剤は、例えば水および／または油（液体パラフィン、または落花生油もしくはヒマシ油等の植物油等）または溶媒（ポリエチレングリコール等）を含み得る。基剤の性質に応じて使用できる増粘剤およびゲル化剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリンおよび／または非イオン性乳化剤を含む。
【００９５】
ローションは水性基剤または油性基剤により製剤化され、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含む。
【００９６】
外部適用のための粉末は、任意の好適な粉末基剤（例えばタルク、ラクトースまたはデンプン）の補助により形成することができる。小滴は、１つまたは複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤も含む、水性基剤または非水性基剤により製剤化することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、例えば、皮膚の中へ活性成分を送達する貼付剤または他の装置（例えば加圧気体装置）用の組成物による経皮送達のために製剤化することができる。
【００９８】
頬腔投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含む坐剤としても製剤化することができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩はボーラス注入または持続点滴による非経口投与のためにも製剤化され、例えばアンプル、バイアル、小体積の点滴または充填済みシリンジとして単位用量形態で、または防腐剤を添加して複数用量容器で提供され得る。組成物は、水性媒質または非水性媒質中の溶液、懸濁物または乳化物としてかかる形態をとり、抗酸化剤、緩衝液、抗菌剤および／または等張性調整剤等の製剤化剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に好適な媒質（例えば滅菌されたパイロジェン不含有水）による構成のための粉末形態であり得る。乾燥固体状態は、個々の滅菌容器の中へ滅菌粉末を無菌的に充填することによって、または各々の容器の中へ滅菌溶液を無菌的に充填し凍結乾燥することによって調製できる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、ワクチンの活性を修飾するアジュバントとしてもワクチンと共に製剤化できる。かかる組成物は、アルミニウム塩、油と水の乳化物、熱ショックタンパク質、リピドＡ調製物および誘導体、糖脂質、ＣｐＧ  ＤＮＡもしくは類似薬剤等の他のＴＬＲアゴニスト、ＧＭ−ＣＳＦもしくはＩＬ−１２等のサイトカインまたは類似薬剤を含むが、これらに限定されないアジュバント活性を持つ１つまたは複数の成分と共に、タンパク質、ＤＮＡ、生細菌もしくは死細菌および／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を含むが、これらに限定されない抗体（複数可）もしくは抗体断片（複数可）または抗原成分を含むことができる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて用いることができる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩ならびに他の薬学的に活性のある薬剤（複数可）は、ともにまたは個別に投与することができ、個別に投与した場合、投与は任意の順序で同時にまたは連続して起こり得る。式（Ｉ）の化合物（複数可）またはその薬学上許容される塩（複数可）および他の薬学的に活性のある薬剤（複数可）の量および投与の相対的なタイミングは、所望される組合せ療法効果を達成するために選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の他の治療剤との組合わせ投与は、両方の化合物を含む一体型の医薬組成物での投与、または化合物の１つを各々に含む分離した医薬組成物での投与を併用することによってもよい。あるいは、組合わせは、１つの治療剤を第一におよび他のものを第二に投与するか、またはその逆に投与する連続型様式で個別に投与することができる。かかる連続投与は時間が接近または時間が隔たっていてもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、ウイルス感染の予防または治療において有用な１つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤の例は以下を含むが、これらに限定されない。ポリメラーゼ阻害剤（ＷＯ２００４／０３７８１８−Ａ１中で開示されたものに加えて、ＷＯ２００４／０３７８１８およびＷＯ２００６／０４５６１３中で開示されたもの等）；ＪＴＫ−００３、ＪＴＫ−０１９、ＮＭ−２８３、ＨＣＶ−７９６、Ｒ−８０３、Ｒ１７２８、Ｒ１６２６に加えて、ＷＯ２００６／０１８７２５、ＷＯ２００４／０７４２７０、ＷＯ２００３／０９５４４１、ＵＳ２００５／０１７６７０１、ＷＯ２００６／０２００８２、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００３／００７９４５、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ２００５／０１４５４３、ＷＯ２００３／０００２５４、ＥＰ１０６５２１３、ＷＯ０１／４７８８３、ＷＯ２００２／０５７２８７、ＷＯ２００２／０５７２４５中で開示されたものおよび類似薬剤；複製阻害剤（アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジンおよび類似薬剤等）；プロテアーゼ阻害剤（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ５０３０３４等）；および類似薬剤；ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン（ｓｔａｖｉｄｉｎｅ）、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル（ｔｏｄｏｘｉｌ）、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビンおよび類似薬剤等）；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリンおよび類似薬剤等）（イムノカル、オルチプラズなどの耐酸化活性を有する薬剤を含む）；侵入阻害剤（エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−ヘリックスおよび類似薬剤等）；インテグラーゼ阻害剤（Ｌ−８７０、１８０および類似薬剤等）；出芽阻害剤（ＰＡ−３４４およびＰＡ−４５７、および類似薬剤等）；ケモカイン受容体阻害剤（ビクリビロク（ＳｃｈＣ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９に加えて、ＷＯ０２／７４７６９、ＷＯ２００４／０５４９７４、ＷＯ２００４／０５５０１２、ＷＯ２００４／０５５０１０、ＷＯ２００４／０５５０１６、ＷＯ２００４／０５５０１１およびＷＯ２００４／０５４５８１中で開示されたもの、ならびに類似薬剤等）；ノイラミニダーゼ阻害剤（ＣＳ−８９５８、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビルおよび類似薬剤等）；イオンチャネルブロッカー（アマンタジンまたはリマンタジンおよび類似薬剤等）；および干渉ＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ−１４８０３および類似薬剤等）；決定されてない作用機序の抗ウイルス剤（例えばＷＯ２００５／１０５７６１、ＷＯ２００３／０８５３７５、ＷＯ２００６／１２２０１１中で開示されたもの、リバビリンおよび類似薬剤）。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、ウイルス感染の予防または治療、例えば免疫療法において有用であり得る１つまたは複数の他の薬剤（例えばインターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体修飾物質、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニストおよび類似薬剤）；ならびに治療ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）等の抗炎症剤および類似薬剤と組み合わせても使用することができる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患の予防または治療、例えば；抗原免疫療法（抗ヒスタミン、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、気管支拡張剤（例えばβ２アゴニスト、アドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン作動剤、テオフィリン）、メトトレキサート、ロイコトリエン修飾物質および類似薬剤）；モノクローナル抗体療法（抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似薬剤等）；受容体療法（例えばエンタネルセプトおよび類似薬剤）；抗原非特異的免疫療法（例えばインターフェロン、他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体修飾物質、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似薬剤）において有用であり得る１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は、癌の予防または治療、例えば化学療法（アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗分裂剤、キナーゼ阻害剤および類似薬剤等）；モノクローナル抗体療法（トラスツズマブ、ゲムツズマブおよび他の類似薬剤等）；およびホルモン療法（タモキシフェン、ゴセレリンおよび類似薬剤等）において有用であり得る１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０１０６】
本発明に記載の医薬組成物は、単独でも、または他の治療法上の分野（例えば胃腸疾患）における少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。本発明に記載の組成物は遺伝子組み換え療法と組み合わせて使用することもできる。
【０１０７】
本発明は、さらなる態様において、少なくとも１つの他の治療法上活性のある薬剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む組合わせを含む。
【０１０８】
上で参照された組合わせは医薬組成物の形態での使用に便利なように提供することができ、したがって、少なくとも１つの薬学上許容されるその希釈剤または担体と共に上で定義されるような組合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を示す。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上有効量は複数の因子に依存するだろう。例えば、レシピエントの種、年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、組成物の性質、ならびに投与経路は、すべて検討すべき因子である。治療上有効量は、最終的に付き添いの医師の裁量によるべきである。それとは関係なく、衰弱しているヒトの治療のための本発明の化合物の有効量は、一般的には１日あたり０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエントの体重の範囲であるべきだ。通常は、有効量は、１日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるべきだ。したがって、７０ｋｇの成人にとって、１日あたりの実際の量の１つの例は通常は７〜７００ｍｇであろう。鼻腔内投与経路および吸入投与経路については、７０ｋｇの成人のための典型的な用量は１日あたり１ｍｇから１ｍｇの範囲であるべきだ。この量は、１日あたり単一用量、または１日あたり幾つかのサブ用量（２、３、４、５、またはそれ以上等）で全体の用量が同じであるように与えることができる。式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩それ自体の有効量の割合として決定することができる。類似の投薬量は本明細書において参照される他の状態の治療に適切であるべきだ。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩は任意の適切な頻度（例えば１週間あたり１〜７回）でも投与することができる。正確な投薬レジメンは、治療指標、患者の年齢および状態、ならびに選ばれた特定の投与経路等の因子にもちろん依存するだろう。
【０１１１】
医薬組成物は、単位用量あたりの所定の量の活性成分を含む単位用量形態で提供することができる。かかる単位は、非限定的例として、治療されている状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含むことができる。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の、用量またはサブ用量（本明細書において上で列挙されたように）、またはその適切な一部を含むものである。かかる医薬組成物は、製薬技術における任意の周知の方法によって調製することができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、および１つまたは複数の薬学上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物がしたがってさらに提供される。
【０１１３】
１つまたは複数の薬学上許容される希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を混合することを含む、かかる医薬組成物を調製するプロセスがさらに提供される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は以下に記述される方法論によって調製することができ、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１５】
したがって、Ｙが炭素である式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス（プロセスＡ）が提供され、該プロセスは、式（ＩＩＡ）の化合物
【化２】
2013519644.tif 000004
【０１１６】
を、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化３】
2013519644.tif 000005
【０１１７】
（式中、Ｒ１、ｎ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について上文で定義された通りである）と反応させ、その後は、メチル保護基（ＯＭｅ）を除去し、その後は、必要ならば、
（ｉ）．式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に転換するステップ、
（ｉｉ）．任意の必要なさらなる保護基を除去するステップ、
（ｉｉｉ）．そのように形成された化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ
のオプションステップのうちの１つまたは複数の実行を含む。
【０１１８】
例えば、式（ＩＩＡ）の化合物はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中で溶解され、式（ＩＩＩＡ）の化合物（ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の好適な塩基の存在下において、純粋な形で、またはアセトニトリル等の好適な溶媒中に溶解して導入される）の溶液に添加される。反応が完了するまで、反応混合物を、好適な時間（一晩等）で、４５〜５５℃等の好適な上昇させた温度まで任意で加熱することができる。
【０１１９】
メチル保護基（式（ＩＩＡ）の化合物中のＯＭｅ）の除去は、もたらされた化合物を、好適な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中の好適な強度（例えば４Ｎまたは２Ｎ）の塩化水素の溶液により、典型的には室温で４時間〜２４時間等の適切な時間で処理することによって達成することができる。
【０１２０】
式（ＩＩＡ）の化合物は以下のスキーム１に従って調製することができる。
【０１２１】
式（ＩＩＩＡ）の化合物は商業的に入手可能であり、２−ブロモエタノールを含む。
【０１２２】
スキーム１：Ｙが炭素である式（ＩＩＡ）の化合物の調製
【化４】
2013519644.tif 000006
【０１２３】
ここで、Ｒ１、ｎおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上文で定義され、Ｐｒｏｔは好適な保護基、通常ＣＢＺ（カルボベンジルオキシ）である。
【０１２４】
試薬および条件：（ｉ）ＤＭＦ等の好適な溶媒、炭酸カリウム等の好適な塩基、通常５０〜６０℃等の上昇させた温度で、１８〜２４時間等の好適な時間；（ｉｉ）脱保護。Ｐｒｏｔ＝ＣＢＺの場合、ＣＢＺ基は、エタノール等の好適な溶媒中の１０％のパラジウム炭素の存在下における還元によって除去することができる。
【０１２５】
式（ＩＶ）の化合物は以下のスキーム２およびスキーム３に従って調製することができる。
【０１２６】
式（Ｖ）の化合物は以下のスキーム４に従って調製することができる。
【０１２７】
スキーム２：Ｘが酸素である式（ＩＶ）の化合物（ＩＶＡ）の調製
【化５】
2013519644.tif 000007
【０１２８】
ここで、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
【０１２９】
試薬および条件：（ｉ）ｐ−トルエンスルホン酸等の好適な酸の存在下において酢酸エチル等の好適な溶媒、通常４５〜５５℃等の上昇させた温度で約１時間等の好適な期間；（ｉｉ）イソプロピルアルコール等の好適な溶媒、アンモニア、通常４５〜５５℃等の上昇させた温度で５〜２４時間等の好適な期間；（ｉｉｉ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の好適な塩基、ｎ−ブタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）、通常約１００℃等の上昇させた温度で１８〜２４時間等の好適な期間；（ｉｖ）クロロホルム等の好適な溶媒、Ｎ−ブロモスクシンイミド（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）、０℃（アイスバス中の）等の好適な低下させた温度で、次いで周囲温度まで５〜７時間等の好適な期間で上昇；（ｖ）好適な塩基および溶媒の組合わせとしてナトリウムメトキシド／メタノール、通常４〜６時間等の好適な期間の還流；（ｖｉ）メタノール等の好適な溶媒、トリフルオロ酢酸等の好適な酸、３６〜６０時間等の好適な期間。
【０１３０】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である。
【０１３１】
式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＡ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、国際公開第ＷＯ２００８／１０１８６７号中で開示される方法に従っても調製することができる。
【０１３２】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の中間体を単離せずに、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物からも直接製造することができる。
【０１３３】
スキーム３：Ｘが窒素である式（ＩＶ）の化合物（ＩＶＢ）の調製
【化６】
2013519644.tif 000008
【０１３４】
ここで、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
【０１３５】
試薬および条件：（ｉ）エチレングリコール等の好適な溶媒通常１１０〜１３０℃等の上昇させた温度で、１２〜２４時間等の好適な期間；（ｉｉ）クロロホルム等の好適な溶媒、Ｎ−ブロモスクシンイミド（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）、周囲温度で１５〜３５分等の好適な期間、次いで好適な塩基および溶媒の組合わせとしてナトリウムメトキシド／メタノール、通常６０〜７０℃等の上昇させた温度で、１２〜２４時間等の好適な期間、続いてメタノール等の好適な溶媒、トリフルオロ酢酸等の好適な酸、３６〜６０時間等の好適な期間。
【０１３６】
式（ＸＩＶ）の化合物は商業的に入手可能である。
【０１３７】
上のスキーム２におけるように、式（Ｘ）の化合物を調製する。
【０１３８】
スキーム４：Ｙが炭素である式（Ｖ）の化合物の調製
【化７】
2013519644.tif 000009
【０１３９】
ここで、ｎは式（Ｉ）の化合物について上文で定義され、Ｐｒｏｔは好適な保護基、通常ＣＢＺである。
【０１４０】
式（ＸＶ）の化合物において、（ＣＨ２）ｎ基が６員環の窒素に結合されなくてもよいことが認識される。
【０１４１】
試薬および条件：（ｉ）以下のいずれか、クロロギ酸ベンジル（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、アセトニトリル等の好適な溶媒中で、通常０℃（アイスバス中の）等の好適な低下させた温度で、次いで周囲温度まで１２〜２４時間等の好適な期間で上昇；またはジクロロメタン等の好適な溶媒中のトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、１−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン（Ａｌｄｒｉｃｈから、例えば商業的に入手可能）を使用して、周囲温度で１２〜２４時間等の好適な期間。
【０１４２】
式（ＸＶ）の化合物は、以下の対応する酸（アルコールの代わりに）
【化８】
2013519644.tif 000010
【０１４３】
からも、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の存在下において、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒を使用する還元によって、通常０℃（アイスバス中の）等の低下させた温度で、製造することができる。反応物はメタノール等の好適な溶媒を使用して、次いでさらにメタノール中の２Ｎ塩化水素等の好適な酸により通常クエンチされる。
【０１４４】
Ｙが窒素であり、（ＣＨ２）ｎがＹを介して結合される式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス（プロセスＢ）がさらに提供され、該プロセスは、式（ＩＩＢ）の化合物
【化９】
2013519644.tif 000011
【０１４５】
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について上文で定義された通りである）を脱保護し、その後は、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に転換するステップ、
（ｉｉ）そのように形成された化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ
のオプションのステップのうちの１つまたは複数の実行を含む。
【０１４６】
例えば、式（ＩＩＢ）の化合物は好適な溶媒（例えばメタノール）中で溶解され、好適な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中の４Ｎの塩化水素溶液により処理される。反応物は、周囲温度等の適切な温度で４〜２４時間等の好適な期間撹拌される。
【０１４７】
式（ＩＩＢ）の化合物は以下のスキーム５に従って調製することができる。
【０１４８】
スキーム５：Ｙが窒素であり、（ＣＨ２）ｎがＹを介して結合される式（ＩＩＢ）の化合物の調製
【化１０】
2013519644.tif 000012
【０１４９】
ここで、ｎ、ＸおよびＲ１は式（Ｉ）の化合物について上文で定義される。
【０１５０】
試薬および条件：（ｉ）化合物（ＩＶ）を炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下においてＤＭＦ等の好適な溶媒中で溶解し、通常４０〜６０℃への等の上昇させた温度で、０．５〜２時間への等の好適な期間、次いで０℃〜周囲温度等の低下させた温度まで冷却し、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を添加し、５〜２０時間への等の好適な期間で反応させる、（ｉｉ）式（ＩＩＩＣ）、アセトニトリル等の好適な溶媒またはＤＭＦの化合物、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基、通常６０〜８０℃等の上昇させた温度で、１８〜３６時間等の好適な期間。
【０１５１】
式（ＩＩＣ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転換は、式（ＩＩＢ）の化合物の単離なしに実行できることが認識される。
【０１５２】
本明細書において記述された合成経路において用いることができる他の保護基およびそれらの除去のための手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年（かかる手順に関連して参照として本明細書に援用される）中で見出すことができる。
【０１５３】
上文に記述された反応またはプロセスのいずれかのための、加熱および冷却の従来の方法、例えば、温度調節オイルバスまたは温度調節ホットブロック、および氷／塩バスまたはドライアイス／アセトンバスをそれぞれ、用いることができる。単離の従来の方法、例えば水性溶媒または非水性溶媒からの、またはそれらの中への抽出を使用することができる。硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムと共に振盪すること、または疎水性フリットを通過させること等の、有機溶媒、溶液または抽出物を乾燥する従来の方法を用いることができる。精製の従来の方法、例えば結晶およびクロマトグラフィー（例えばシリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィー）を、必要に応じて使用することができる。反応モニタリング技法、例えば薄層クロマトグラフィーおよびＬＣ−ＭＳによって具体的な反応時間、温度が典型的には決定できることが認識される。
【０１５４】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体は、偏左右異性誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）等の従来の手順を使用して、個々の異性体として調製することができる。本発明は以下の実施例を限定的な方法ではなく参照して説明される。
【実施例】
【０１５５】
実験の詳細
本明細書において参照されるＬＣＭＳシステムＡ〜Ｄの実験の詳細は、以下の通りである。
【０１５６】
システムＡ
カラム：  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ、ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：  １ｍＬ／分
温度：  ４０℃
ＵＶ検出範囲：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：交互スキャンの正および負のモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した
溶媒：  Ａ：水中の０．１％ｖ／ｖのギ酸
Ｂ：０．１％ｖ／ｖのギ酸アセトニトリル
勾配：時間（分） Ａ％ Ｂ％
０              ９７        ３
１．５          ０          １００
１．９          ０          １００
２．０          ９７        ３
システムＢ
カラム：  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ、ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム
流速：  ３ｍＬ／分
温度：  ３０℃
ＵＶ検出範囲：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：交互スキャンの正および負のモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した
溶媒：  Ａ：水中の０．１％ｖ／ｖのギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ｖ／ｖのギ酸溶液
勾配：時間（分） Ａ％ Ｂ％
０              ９７        ３
０．１          ９７        ３
４．２          ０          １００
４．８          ０          １００
４．９          ９７        ３
５．０          ９７        ３
システムＣ
カラム：  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ、ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：  １ｍＬ／分
温度：  ４０℃
ＵＶ検出範囲：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：交互スキャンの正および負のモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した
溶媒：  Ａ：アンモニア溶液によりｐＨ１０に調節した水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分） Ａ％ Ｂ％
０              ９９        １
１．５          ３          ９７
１．９          ３          ９７
２．０          ０          １００
システムＤ
カラム：  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、ＩＤ、３．５μｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム
流速：  ３ｍＬ／分
温度：  ３０℃
ＵＶ検出範囲：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：交互スキャンの正および負のモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した。
【０１５７】
溶媒：  Ａ：アンモニア溶液によりｐＨ１０に調節した水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分） Ａ％ Ｂ％
０              ９９        １
０．１          ９９        １
４．０          ３          ９７
５．０          ３          ９７
システムＥ
カラム：  ３０ｍｍ×４．６ｍｍ、ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム
流速：  ３ｍＬ／分
温度：  ３０℃
ＵＶ検出範囲：  ２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：交互スキャンの正および負のモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計で記録した
溶媒：  Ａ：水中の０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸溶液
勾配：時間（分） Ａ％ Ｂ％
０              ９７          ３
０．１          ９７          ３
４．２          ０            １００
４．８          ０            １００
４．９          ９７          ３
５．０          ９７          ３
クロマトグラフィー精製は、典型的にはプレパックシリカゲルカートリッジを使用して行った。Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能な自動化マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）を利用する。これには、勾配法の実行を可能にする四元オンライン溶媒混合が提供されている。サンプルを、多機能オープンアクセスソフトウェア（溶媒、流速、勾配プロファイルおよび採取条件を管理する）を使用して待機させる。システムは、Ｋｎａｕｅｒ波長変更可能ＵＶ検出器、ならびに自動化ピークカッティング、採取およびトラッキングを可能にする２個のＧｉｌｓｏｎＦＣ２０４フラクションコレクターを装備する。
【０１５８】
窒素気流を使用する溶媒除去を、Ｒａｄｌｅｙｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ、Ｅｓｓｅｘ、ＣＢ１１  ３ＡＺ、ＵＫ）から入手可能なＧｒｅｅｎＨｏｕｓｅ  Ｂｌｏｗｄｏｗｎシステムで３０〜４０℃で行った。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、すべて４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸまたはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００分光計のいずれかで、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６のいずれかにおいて記録した。使用される内部標準は、ＣＤＣｌ３について７．２５ｐｐｍまたはＤＭＳＯ−ｄ６について２．５０ｐｐｍで、テトラメチルシランまたは残存するプロトン化された溶媒のいずれかであった。
【０１６０】
質量分析による自動分取（ＭＰＡＰ）ＨＰＬＣは、以下で与えられた条件下で行った。ＵＶ検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは交互スキャンの正および負のモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１６１】
方法Ａ
方法Ａは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（典型的には１５０ｍｍ×１９ｍｍ、内径５μｍのパッキングした直径）で周囲温度で行った。用いられた溶媒は以下の通りであった。
【０１６２】
Ａ＝アンモニア溶液によりｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液。
【０１６３】
Ｂ＝アセトニトリル。
【０１６４】
方法Ｂ
方法Ｂは、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（典型的には１００ｍｍ×３０ｍｍ、内径５μｍのパッキングした直径）で周囲温度で行った。用いられた溶媒は以下の通りであった。
【０１６５】
Ａ＝水中の０．１％ｖ／ｖのギ酸溶液
Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％ｖ／ｖのギ酸溶液。
【０１６６】
中間体
中間体１：２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化１１】
2013519644.tif 000013
【０１６７】
２，６−ジクロロプリン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２５．０ｇ）に、酢酸エチル（２６０ｍＬ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．２５３ｇ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、次いで、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１６．８ｇ）を添加した。次いで反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させて黄色固体として表題化合物を得た（３６．９ｇ）。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．６５（６Ｈ，ｍ）．
中間体２：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１２】
2013519644.tif 000014
【０１６９】
調製１
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（例えば中間体１のために調製された）（３６．９ｇ）を、イソプロパノール（２５０ｍＬ）中の２Ｍアンモニアと共に５０℃で５時間加熱した。周囲温度で一晩放置した後、イソプロパノール（１００ｍＬ）中の２Ｍアンモニアをさらに添加して、生じたケーキを破壊し、反応が完了するまで反応混合物をさらに９時間加熱した。反応混合物に水（７０ｍＬ）を添加し、黄色固体が濾過されて残った。固体をイソプロピルアルコール：水（５：１（ｖ／ｖ）、６０ｍＬ）で洗浄し、次いで吸引下で空気乾燥して第１の産物を得た。一晩放置して沈殿を単離した後に、濾液を再濾過し、両固体を真空下で乾燥した。第１の産物は純粋であり、第２の産物物質は非常にマイナーな不純物（第１の産物において見られない分離した広範囲のシグナル３．５ｐｐｍ）を示したが、他の点では同一であった。固体第１の産物（２８．４ｇ）、固体第２の産物（３．４２ｇ）。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（１Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．６０（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ）．
調製２
無水酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロプリン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２５ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３５ｍｇ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１８．１ｍＬ）を一気に添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌したままにし、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色固体を得た。イソプロパノール（４６０  ｍＬ）中の２．０Ｍアンモニア中のこの固体（〜３６ｇ）の懸濁物を窒素下で付属のコンデンサーにより６０℃で４時間加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、一晩放置して冷却した。沈殿を濾過し、回転蒸発装置（６０℃）で３０分間乾燥して、灰白色固体として表題化合物を３１ｇ得た（９３％、２ステップ）。
【０１７１】
ＭＳ  （Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ）＋についての計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ）＋＝２５４，２５６
ＭＳ  実測値（電気スプレー）：（Ｍ）＋＝２５４，２５６（３：１）
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ）．
中間体３：２−ブトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１３】
2013519644.tif 000015
【０１７２】
ブタン−１−オール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（７６ｍＬ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．２ｇ）を小分けで添加した（注：反応混合物は暖かくなる）。均質になるまで上記のものを撹拌してから（〜１５分）、次いで２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、生じた淡黄色溶液に添加した。次いで反応混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物をストリップして可能なかぎりブタン−１−オールを除去してから、ジエチルエーテルと水との間で分配した。ジエチルエーテル相を分離し、水相をジエチルエーテルでさらに再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム（無水）の上で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液をストリップし、茶色の粘稠な油を得て、トルエンと共に共沸し（３回）、高真空下に一晩置き、ジクロロメタンと共に新しいフラスコに移し、ストリップし、高真空下に置いて、茶色ガラスとして表題化合物を得た（９．４５ｇ）。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｓ），５．９２（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），５．６４（１Ｈ，ｄ），４．３２（２Ｈ，ｔ），４．１４（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ），１．８１−１．５８（５Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
中間体４：８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１４】
2013519644.tif 000016
【０１７４】
２−（ブトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体４のために調製された）（９．４５ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した（アイスバス）。この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（６．０７ｇ）を小分けで添加し、３℃未満の温度を維持した。これにより暗緑色溶液が生じ、２．５℃で３０分間撹拌してから、室温まで暖め、次いで６時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ、２回）で洗浄した。有機相を疎水性フリットを使用して乾燥／分離し、蒸発させ、暗褐色ゴムを得て、０〜５０％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配溶出を使用して、シリカクロマトグラフィー（１２０ｇ）（ＩＳＣＯ）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た（８．３７ｇ）。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．６１（１Ｈ，ｄｄ），５．４９（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ），１．８９−１．４５（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
中間体５：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１５】
2013519644.tif 000017
【０１７６】
８−ブロモ−２−（ブトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体４のために調製された）（８．３７ｇ）を、メタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１４．４ｍＬ）およびメタノール（６５ｍＬ）中の２５％のナトリウムメトキシドと共に４．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、酢酸エチルの中への抽出を反復した。有機相を合わせ、ブライン（２回）で洗浄した。水相の分離後に、有機相は疎水性フリットを通過させ、蒸発させて、薄茶色ゴムを得て、高真空下に置き、泡（７．５２ｇ）を得たが、それは周囲圧力でゴム（７．３４ｇ）へ潰れ、一晩凝固させ、黄色非晶性固体として表題化合物を得た。
【０１７７】
ＭＳ  （Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３）＋についての計算値＝３２１
ＭＳ  実測値（電気スプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．５０（１Ｈ，ｄｄ），５．１７（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ），４．１２（３Ｈ，ｓおよび１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．６３（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
中間体６：２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩
【化１６】
2013519644.tif 000018
【０１７８】
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（ブトキシ）−８−（メトキシ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体５のために調製された）（７．３４ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で週末の間撹拌して、懸濁物を得た。反応混合物を小体積（濃厚なスラリー）へ濃縮してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。生じたスラリーを濾過し、濾液が無色になるまで小体積の酢酸エチルで洗浄した。残りの固体を空気によって次いで真空下で乾燥して、白色固体として表題化合物を得た（６．２０ｇ）。以前に得た濾液を濃縮してスラリーを得て、小体積の酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、上記のように乾燥した。この第２の産物を白色固体として単離した（０．２７６ｇ）。両方の産物はＮＭＲによって同一であった。
【０１７９】
ＭＳ  （Ｃ１０Ｈ１５Ｎ５Ｏ２）＋についての計算値＝２３７
ＭＳ  実測値（電気スプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：４．４７（２Ｈ，ｔ），４．１５（３Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ）（置換性ＮＨ２，ＮＨおよびＣＯＯＨプロトンは観察されていない）．
中間体７：Ｎ２−ブチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化１７】
2013519644.tif 000019
【０１８０】
無水エチレングリコール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（５０ｍＬ）中の２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体２のために調製された）（１０ｇ）の溶液に、ｎ‐ブチルアミン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１６ｍＬ）を室温の窒素下で一気に添加した。反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。これにより粘稠な緑色油として表題化合物を得て（１０．２ｇ）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０１８１】
ＭＳ  （Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ）＋についての計算値＝２９０
ＭＳ  実測値（電気スプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．８（１Ｈ，ｓ），６．６（２Ｈ，ｓ），６．２（１Ｈ，ｔ），５．４（１Ｈ，ｄｄ），４．０（１Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｍ），１．８（１Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｍ），１．４（２Ｈ，ｍ），１．３（２Ｈ，ｍ），０．９（３Ｈ，ｔ）．
中間体８：Ｎ２−ブチル−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、トリフルオロ酢酸塩
【化１８】
2013519644.tif 000020
【０１８２】
無水クロロホルム（１００ｍＬ）中の未精製Ｎ２−ブチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（例えば中間体７のために調製された）（〜１０．２ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（６．３ｇ）を、室温で５分にわたり小分けで添加した。黒っぽい溶液を室温で３０分間撹拌したままにした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相は疎水性フリットを通過させ、真空下で濃縮した。これによりベージュ色固体を得て、無水メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中で２５重量％、例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２４ｍＬ）に、室温の窒素下で一気に添加した。反応物を付属のコンデンサーにより６５℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。生じたオレンジ色残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に取り上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の中へ注いだ。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。無水メタノール（７０ｍＬ）中のこの物質に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を室温で一気に添加した。反応物を３０時間撹拌し、真空下で濃縮して、暗褐色固体を得た。これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に取り上げ、粉砕した。固体を濾過して、ベージュ色固体として表題化合物を得た（３．３ｇ、３５％、４ステップ）。
【０１８３】
ＭＳ  （Ｃ１０Ｈ１６Ｎ６Ｏ）＋についての計算値＝２３６
ＭＳ  実測値（電気スプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ１３．３−１２．３（１Ｈ，ｂｒ．ｍ），８．６−７．３（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）（残存している置換性プロトンはなくならない）．
中間体９：フェニルメチル２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化１９】
2013519644.tif 000021
【０１８４】
３−（２−ピペリジニル）−１−プロパノール（例えばＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅから商業的に入手可能）（８．６９ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０．４０ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（９０ｍＬ）中で窒素下で撹拌し、アイスバス中で冷却した。クロロギ酸ベンジル（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（９．５３ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加の完了後に、反応物を周囲温度まで温まるように放置し、撹拌し、次いで一晩継続した。懸濁物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固した。残留物を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎでの酢酸エチルの５０〜１００％フラッシュにより、４０分にわたるシクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル勾配を使用するシリカクロマトグラフィー（３３０ｇシリカＲｅｄｉＳｅｐカラム、ＤＣＭ中でロードした）によって精製した。ピークは検出されなかった（２５４ｎｍ、２８０ｎｍ）。したがって廃液を真空下で蒸発して物質を回収した。以前と同一の条件を使用して物質を再びカラムにかけたが、２２０ｎｍで検出し溶出液をすべて回収した。主な産物ピークを回収し、真空下で蒸発させて、黄色油として表題化合物を得た（６．１５ｇ）。
【０１８５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．４６ｍｉｎ；ＭＨ＋２７８
中間体１０：フェニルメチル２−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２０】
2013519644.tif 000022
【０１８６】
無水ジクロロメタン（３４ｍＬ）中のフェニルメチル２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体９のために調製された）（２．１４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（５．１２ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を氷／水中で冷却した。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフェニルフォスフィン（４．０５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり１滴ずつ添加し、濃琥珀色／茶色溶液が産生された。添加の完了後に、反応物を周囲温度まで徐々に暖まるように放置し、一晩継続して撹拌した。反応混合物を濾過して沈殿を取り出し、エーテルで洗浄し、濾液を〜１０ｍＬまで蒸発させた。次いでこれを１００ｇのシリカカートリッジ上にロードし、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒでの４０分にわたるシクロヘキサン中の０〜２５％の酢酸エチルのＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ勾配を使用してクロマトグラフィーによって精製し、すべての溶出液を回収した。産物ピークをＴＬＣによって同定し、画分を合わせ、真空下で蒸発させて、透明な油として表題化合物を得た（２．１３ｇ）。
【０１８７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．４４ｍｉｎ；ＭＨ＋３４０／３４２
中間体１１：フェニルメチル２−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２１】
2013519644.tif 000023
【０１８８】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン、トリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）（１．８３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．８９ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）と共に６０℃で１時間加熱した。フェニルメチル２−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体１０のために調製された）（２．１３１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で一晩（２０時間）継続して加熱した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させて乾燥し、次いでストリップにより乾燥（回転蒸発装置）して、オレンジ色液体を得た。物質を２×７０ｇのアミノプロピルカートリッジ上にロードし、４０分にわたるシクロヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルの勾配においてＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒシステムで溶出した。適切な産物画分を合わせ、真空下で蒸発させて、透明な油として表題化合物を得た（１．１６ｇ）。
【０１８９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．９２ｍｉｎ；ＭＨ＋  ４９７
中間体１２：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（２−ピペリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２２】
2013519644.tif 000024
【０１９０】
エタノール（１３０ｍＬ）中のフェニルメチル２−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体１１のために調製された）（１．１６ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）を、１０％のパラジウム炭素（０．４９７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の上で周囲温度で一晩水素添加を行った。混合物を窒素下でセライトカートリッジを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で蒸発させて、クリーム色固体として表題化合物を得た（０．６６ｇ）。
【０１９１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２９ｍｉｎ；ＭＨ＋３６３
中間体１３：フェニルメチル３−｛［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２３】
2013519644.tif 000025
【０１９２】
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）（２．５６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４．０３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素の雰囲気下で６０℃で１時間撹拌して放置した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、これに、フェニルメチル３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えばＡｎｉＣｈｅｍから商業的に入手可能、または調製については国際公開ＷＯ１９９９／４５００６を参照されたい）（２．２７５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃まで戻し、一晩撹拌して放置した。反応混合物を水（〜４０ｍＬ）で希釈し、１：１酢酸エチル：ＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶媒混合物により分配した。有機層を疎水性フリットを使用して分離し、真空下で濃縮して、淡黄色濃厚油を得た。粗製物質を１：１  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、この溶液の２分の１を、最初は３３０ｇのＣ１８シリカカラムで高ｐＨシステムを使用する逆相クロマトグラフィーで精製した。使用した勾配は以下の通りだった。
【０１９３】
１ＣＶ＝Ａ中の４０％の溶媒Ｂ
２ＣＶ＝Ａ中の６０％の溶媒Ｂ
６ＣＶ＝Ａ中の８０％の溶媒Ｂ
１ＣＶ＝Ａ中の９５％の溶媒Ｂ
０．２ＣＶ＝Ａ中の９５％の溶媒Ｂ
１．８ＣＶ＝１００％の溶媒Ｂ
溶媒Ａ＝１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムおよびＮＨ３を含む水（ｐＨ１０）、溶媒Ｂ＝０．１％のＮＨ３を含むアセトニトリル
（ＣＶ＝カラム体積）
必要な異性体を含むことがＬＣＭＳ分析によって示された画分を合わせて真空下で濃縮し、残りの混合画分を別に合わせて真空下で濃縮した。
【０１９４】
精製が必要な粗製物質の残りの２分の１を含むフラスコ中で、何かが沈殿したことが見出された。これを濾過し、冷ＤＭＳＯで洗浄して白色結晶質を得た。クロマトグラフィーからの混合画分をＤＭＳＯから再結晶させた。クロマトグラフィーからの物質および再結晶した物質を合わせて、白色固体として表題化合物を得た（１．３８ｇ）。
【０１９５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｃ）：ｔＲＥＴ＝３．１３ｍｉｎ；ＭＨ＋４６９
中間体１４：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（３−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２４】
2013519644.tif 000026
【０１９６】
フェニルメチル３−｛［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体１３のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０１９７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｃ）：ｔＲＥＴ＝２．２５ｍｉｎ；ＭＨ＋３３５
中間体１５：フェニルメチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２５】
2013519644.tif 000027
【０１９８】
２−（３−ピペリジニル）エタノール（例えばＴｙｇｅｒから商業的に入手可能）から、中間体９と同様に調製した。
【０１９９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．３２ｍｉｎ；ＭＨ＋２６４
中間体１６：フェニルメチル３−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２６】
2013519644.tif 000028
【０２００】
フェニルメチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体１５のために調製された）から、中間体１０と同様に調製した。
【０２０１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．３７ｍｉｎ；ＭＨ＋３２６／３２８
中間体１７：フェニルメチル３−｛２−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２７】
2013519644.tif 000029
【０２０２】
フェニルメチル３−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート例えば中間体１６のために調製された）および２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２０３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．３８ｍｉｎ；ＭＨ＋４８３
中間体１８：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［２−（３−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２８】
2013519644.tif 000030
【０２０４】
フェニルメチル３−｛２−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体１７のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０２０５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．４２ｍｉｎ；ＭＨ＋３４９
中間体１９：フェニルメチル３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化２９】
2013519644.tif 000031
【０２０６】
１−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（８．７０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−（３−ピペリジニル）−１−プロパノール（例えばＡｓｔａｔｅｃｈから商業的に入手可能）（５．０２ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、小分けで室温で添加した。生じた混合物を室温で１８時間放置した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。サンプルを、４０分にわたる０−１００％の酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中でロードした１００ｇのカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、無色液体として表題化合物を得た（８．４５ｇ）。
【０２０７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．４５ｍｉｎ；ＭＨ＋２７８
中間体２０：フェニルメチル３−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３０】
2013519644.tif 000032
【０２０８】
フェニルメチル３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体１９のために調製された）から、中間体１０と同様に調製した。
【０２０９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．４４ｍｉｎ；ＭＨ＋３４０／３４２
中間体２１：フェニルメチル３−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３１】
2013519644.tif 000033
【０２１０】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル３−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体２０のために調製された）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２１１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥ＝３．３９ｍｉｎ；ＭＨ＋４９７
中間体２２：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（３−ピペリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３２】
2013519644.tif 000034
【０２１２】
フェニルメチル３−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体２１のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０２１３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．４３ｍｉｎ；ＭＨ＋３６３
中間体２３：フェニルメチル３−（４−ヒドロキシブチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３３】
2013519644.tif 000035
【０２１４】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジニル）ブタン酸（例えばＡｓｔａｔｅｃｈから商業的に入手可能）（５．０１ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（４９．２ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃で１時間にわたり１滴ずつ添加した。混合物を０℃で撹拌したままにし、２０時間にわたり徐々に室温まで暖まるように放置した。混合物をアイスバス中で冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の滴下による添加で慎重にクエンチし、２時間コールドバス中で撹拌し、次いで１０％の２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でさらにクエンチし、室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールにより数回共蒸発させた。サンプルを、３０分にわたる０〜１００％の酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配を使用するシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ中でロードした１００ｇ）によって精製し、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩでの４５ｍＬ画分すべてを回収した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、無色油として表題化合物を得た（４．５５ｇ）。
【０２１５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．６４ｍｉｎ；ＭＨ＋２９２
中間体２４：フェニルメチル３−（４−ブロモブチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３４】
2013519644.tif 000036
【０２１６】
フェニルメチル３−（４−ヒドロキシブチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体２３のために調製された）から、中間体１０と同様に調製した。
【０２１７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．６２ｍｉｎ；ＭＨ＋３５４／３５６
中間体２５：フェニルメチル３−｛４−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３５】
2013519644.tif 000037
【０２１８】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル３−（４−ブロモブチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体２４のために調製された）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２１９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．０８ｍｉｎ；ＭＨ＋５１１
中間体２６：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［４−（３−ピペリジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３６】
2013519644.tif 000038
【０２２０】
フェニルメチル３−｛４−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートから、中間体１２と同様に調製した。
【０２２１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．４３ｍｉｎ；ＭＨ＋３７７
中間体２７：フェニルメチル４−｛［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３７】
2013519644.tif 000039
【０２２２】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル４−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（例えばＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから商業的に入手可能）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２２３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．７０ｍｉｎ；ＭＨ＋４６９
中間体２８：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（４−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３８】
2013519644.tif 000040
【０２２４】
フェニルメチル４−｛［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートから、中間体１２と同様に調製した。
【０２２５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．１３ｍｉｎ；ＭＨ＋３３５
中間体２９：フェニルメチル４−｛２−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化３９】
2013519644.tif 000041
【０２２６】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル４−（２−ブロモエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（調製に関してはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６（１３），２６０６を参照されたい）から、中間体１１と同様に調製されした。
【０２２７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．９０ｍｉｎ；ＭＨ＋４８３
中間体３０：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４０】
2013519644.tif 000042
【０２２８】
フェニルメチル４−｛２−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体２９のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０２２９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．２３ｍｉｎ；ＭＨ＋３４９
中間体３１：フェニルメチル４−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化４１】
2013519644.tif 000043
【０２３０】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペリジンカルボキシラート（調製に関してはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６（１３），２６０６を参照されたい）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２３１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝３．３９ｍｉｎ；ＭＨ＋４９７
中間体３２：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−ピペリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４２】
2013519644.tif 000044
【０２３２】
フェニルメチル４−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体３１のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０２３３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．３９ｍｉｎ；ＭＨ＋３６３
中間体３３：フェニルメチル４−｛４−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化４３】
2013519644.tif 000045
【０２３４】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル４−（４−ブロモブチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（調製に関してはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６（１３），２６０６を参照されたい）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２３５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．２３ｍｉｎ；ＭＨ＋５１１
中間体３４：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［４−（４−ピペリジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４４】
2013519644.tif 000046
【０２３６】
フェニルメチル４−｛４−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体３３のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０２３７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．４７ｍｉｎ；ＭＨ＋３７７
中間体３５：フェニルメチル４−（５−ブロモペンチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【化４５】
2013519644.tif 000047
【０２３８】
フェニルメチル４−（５−ヒドロキシペンチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（調製についてはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８６，３４（９），３７４７−３７６１を参照されたい）から、中間体１０と同様に調製した。
【０２３９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．８２ｍｉｎ；ＭＨ＋３６８／３７０
中間体３６：フェニルメチル４−｛５−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ペンチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【化４６】
2013519644.tif 000048
【０２４０】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）およびフェニルメチル４−（５−ブロモペンチル）−１−ピペリジンカルボキシラート例えば中間体３５のために調製された）から、中間体１１と同様に調製した。
【０２４１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝３．３１ｍｉｎ；ＭＨ＋５２５
中間体３７：２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−ピペリジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４７】
2013519644.tif 000049
【０２４２】
フェニルメチル４−｛５−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］ペンチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（例えば中間体３６のために調製された）から、中間体１２と同様に調製した。
【０２４３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．５５ｍｉｎ；ＭＨ＋３９１
中間体３８：２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４８】
2013519644.tif 000050
【０２４４】
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）（４．７ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で５０℃で７５分間撹拌および加熱した。混合物を室温まで冷えるように放置し、次いで０℃まで冷却し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（２．１０６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜１０℃で約５時間撹拌し、次いで室温まで暖まるように放置し、さらに約４０時間撹拌し、このときＬＣＭＳにより所望の産物が約７０％であることが示された。混合物を沈降させ、上清をピペットで除去し、溶媒を高真空ポンプを使用する回転蒸発装置で約２３℃で蒸発させた。クロロホルムおよび水を合わせた残留物に添加し、撹拌し、相を疎水性フリットを使用して分離した。水層をクロロホルムのさらなる小分けで再抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を２３℃で高真空下で蒸発させて、黄色固体を得た（２．７９８ｇ）。この粗製物質を２回の類似調製から得られた類似物質（０．５６ｇおよび０．９９５ｇ）と共に合わせ、溶出剤として２：１酢酸エチル／クロロホルムを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固体として表題化合物を得た（３．０１１ｇ）。
【０２４５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７９ｍｉｎ；ＭＨ＋３１４／３１６
中間体３９：２−（４−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペラジニル）エタノール
【化４９】
2013519644.tif 000051
【０２４６】
２−（ブチルオキシ）−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体３９のために調製された）（８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）および２−（１−ピペラジニル）エタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１３３ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｒａｄｌｅｙグリーンハウスにおいて試験管中のアセトニトリル（２  ｍＬ）中で加熱した。反応物を７０℃で２８時間加熱し、次いで冷えるように放置し、真空下で蒸発させた。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで数回抽出し、このクロロホルムを疎水性フリットセパレーターを濾過させた。溶媒を除去し、茶色のゴムを得て（１７１ｍｇ）、ＭＤＡＰで精製した（方法Ａ）。画分を真空下で蒸発させ、残留物の炭酸水素ナトリウム溶液／クロロホルム抽出を以前のように行い、溶媒を除去して、無色油として表題化合物を得た（８０ｍｇ）。
【０２４７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．０６ｍｉｎ；ＭＨ＋４０８
中間体４０：Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化５０】
2013519644.tif 000052
【０２４８】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体８のために調製された）（７０１ｍｇ、２．００１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で懸濁し、混合物を窒素下で５０℃で２時間加熱した。混合物を冷えるように放置し、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（１９８μＬ、２．００２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。１６時間後に、反応混合物を水とＤＣＭ（各々２５ｍＬ）との間で分配した。水相をさらなるＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空下で濃縮して、若干の固体が存在する淡黄色油として純粋でない表題化合物を得て（０．７６ｇ）、さらなる精製なしに使用した。
【０２４９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．７５ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３１３／３１５
中間体４１：２−（４−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペラジニル）エタノール
【化５１】
2013519644.tif 000053
【０２５０】
Ｎ２−ブチル−９−（３−クロロプロピル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（例えば中間体４０のために調製された）（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）（０．８当量のＤＭＦを含んでいるので実際には１２０ｍｇを使用した）を、洗浄して中に入れるためにＤＭＦ（２ｍＬ）を使用して、小試験管の中へ計量した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）、続いて２−（１−ピペラジニル）エタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（７８μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた淡黄色溶液を窒素下で７０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を水とＤＣＭ（各々約１０ｍＬ）との間で分配した。層を疎水性フリットを使用して分離し、水層をさらなるＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を真空下で、次いで窒素フロー下で濃縮した。残留物（まだＤＭＦを含む）をＭｅＯＨで２ｍＬの全体積に希釈し、ＭＤＡＰによって精製した（方法Ａ）。産物画分を合わせ、真空下で、次いで窒素フロー下で濃縮して、無色ガラスとして表題化合物を得た（４５．９ｍｇ）。
【０２５１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．９５ｍｉｎ；ＭＨ＋４０７
中間体４２：２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５２】
2013519644.tif 000054
【０２５２】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９６７ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で懸濁し、窒素下で５０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１−ブロモ−４−クロロブタン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．６５６ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間継続して撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。層を疎水性フリットを使用して分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、粗製物質を得て、これを、３０分にわたるシクロヘキサン：酢酸エチルの０〜１００％の勾配によるＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（７０ｇカートリッジ）の溶出を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。産物を含む画分を合わせ、蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た（１．４ｇ）。
【０２５３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．９２ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３２８／３３０
中間体４３：Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【化５３】
2013519644.tif 000055
【０２５４】
Ｎ２−ブチル−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体８のために調製された）（５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で懸濁し、窒素下で５０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１−ブロモ−４−クロロブタン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（１．６４５ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間継続して撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。層を疎水性フリットを使用して分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物抽出物を真空下で濃縮し、残留物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ装置（１００ｇシリカカートリッジ）を使用し、４０分にわたるＤＣＭ：メタノールの０〜２５％の勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色油として純粋でない表題化合物を得た（５．１ｇ）。
【０２５５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝２．８８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３２７／３２９
中間体４４：２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５４】
2013519644.tif 000056
【０２５６】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミントリフルオロ酢酸塩（例えば中間体６のために調製された）（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９６７ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で懸濁し、窒素下で５０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１−ブロモ−５−クロロペンタン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．７５ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間継続して撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配し、層を疎水性フリットを使用して分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機層を飽和塩化リチウム溶液で洗浄し、分離し（疎水性フリット）、真空下で濃縮して、黄色油として表題化合物を得た（１．９４６ｇ）。
【０２５７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝２．５８ｍｉｎ；ＭＨ＋＝３４２／３４４
実施例１：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５５】
2013519644.tif 000057
【０２５８】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（２−ピペリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体１２のために調製された）（０．０３６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．００８５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（１ｍＬ）中の１ｍｍｏｌのストック溶液を０．１２ｍＬで分注した）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。２−ブロモエタノール溶液（０．０８０ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の追加の小分けを添加し、さらに１８時間継続して加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、生じた溶液をＭＤＡＰによって精製した（方法Ａ）。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残留物をジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で溶解し、室温で４時間放置した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）中で再溶解し、０．１ｇのアミノプロピルＳＰＥ（メタノールでプレコンディショニング、１．５ｍＬ）の上部にアプライした。カートリッジをメタノール（１．５ｍＬ）で洗浄した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥して、表題化合物を得た（０．００５３ｇ）。
【０２５９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６４ｍｉｎ；ＭＨ＋３９３
実施例２：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５６】
2013519644.tif 000058
【０２６０】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体１４のために調製された）（３３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で懸濁し、２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．００７１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、栓を付けたバイアル中で周囲温度で一晩振盪した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）で希釈し、生じた溶液をＭＤＡＰによって精製した（方法Ａ）。適切な画分を合わせ真空下で蒸発させた。残留物をジオキサン（０．４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で溶解し、室温で一晩放置した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置中の窒素気流下で乾燥した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）中で再溶解し、０．５ｇのアミノプロピルＳＰＥ（メタノールでプレコンディショニング、２ＣＶ）の上部にアプライした。カートリッジをメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥して、表題化合物を得た（０．０２２ｇ）。
【０２６１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．５７ｍｉｎ；ＭＨ＋３６５
実施例３：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５７】
2013519644.tif 000059
【０２６２】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［２−（３−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体１８のために調製された）および２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１と同様に調製した。
【０２６３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６２ｍｉｎ；ＭＨ＋３７９
実施例４：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５８】
2013519644.tif 000060
【０２６４】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（３−ピペリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体２２のために調製された）および２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１と同様に調製した。
【０２６５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６１ｍｉｎ；ＭＨ＋３９３
実施例５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５９】
2013519644.tif 000061
【０２６６】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［４−（３−ピペリジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体２６のために調製された）および２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１と同様に調製した。
【０２６７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６６ｍｉｎ；ＭＨ＋４０７
実施例６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６０】
2013519644.tif 000062
【０２６８】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−（４−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体２８のために調製された）（０．０３３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．００８５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。追加のＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１８時間継続して加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）で希釈し、生じた溶液をＭＤＡＰによって精製した（方法Ａ）。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残留物をジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で溶解し、４時間室温で放置した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）中で再溶解し、０．１ｇのアミノプロピルＳＰＥ（メタノールでプレコンディショニング、１．５ｍＬ）の上部にアプライした。カートリッジをメタノール（１．５ｍＬ）で洗浄した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥して、表題化合物を得た（０．００５３ｇ）。
【０２６９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２１ｍｉｎ；ＭＨ＋３６５
実施例７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］エチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６１】
2013519644.tif 000063
【０２７０】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体３０のために調製された）および２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１と同様に調製した。
【０２７１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２６ｍｉｎ；ＭＨ＋３７９
実施例８：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６２】
2013519644.tif 000064
【０２７２】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［３−（４−ピペリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１と同様に調製した。
【０２７３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）：ｔＲＥＴ＝０．６２ｍｉｎ；ＭＨ＋３９３
実施例９：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６３】
2013519644.tif 000065
【０２７４】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［４−（４−ピペリジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体３４のために調製された）（０．０３８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモエタノール（０．００８５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．０１５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の追加の小分けを添加し、さらに７時間継続して加熱した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、生じた溶液をＭＤＡＰによって精製した（方法Ａ）。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残留物をジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で溶解し、室温で１８時間放置した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥した。サンプルを１：１  ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡモディファイアーと共にアセトニトリル水を使用するＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラムで質量分析によるＡｕｔｏＰｒｅｐによって精製した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）中で再溶解し、０．１ｇのアミノプロピルＳＰＥ（メタノールでプレコンディショニング、１．５ｍＬ）の上部にアプライした。カートリッジをメタノール（１．５ｍＬ）で洗浄した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥して、表題化合物を得た（０．０１３３ｇ）。
【０２７５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．４６ｍｉｎ；ＭＨ＋４０７
実施例１０：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６４】
2013519644.tif 000066
【０２７６】
２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９−［５−（４−ピペリジニル）ペンチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体３７のために調製された）および２−ブロモエタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１と同様に調製した。
【０２７７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．５７ｍｉｎ；ＭＨ−４１９
実施例１１：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６５】
2013519644.tif 000067
【０２７８】
２−（４−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペラジニル）エタノール（例えば中間体３９のために調製された）（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をメタノール（５．５ｍＬ）中で溶解し、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。固形残留物を最小量のメタノール中に取り上げ、５０ｍＬメタノールでプレコンディショニングした２ｇのアミノプロピルＳＰＥ上に置いた。適切な画分を真空下で蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た（６８ｍｇ）。
【０２７９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．８０ｍｉｎ；ＭＨ＋３９４
実施例１２：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６６】
2013519644.tif 000068
【０２８０】
２−（４−｛３−［６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル｝−１−ピペラジニル）エタノールから、実施例１１と同様に調製した。
【０２８１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．７８ｍｉｎ；ＭＨ＋３９３
実施例１３：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６７】
2013519644.tif 000069
【０２８２】
２−（ブチルオキシ）−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体４２のために調製された）（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）および２−（１−ピペラジニル）エタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．０７５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中で溶解した。反応混合物を撹拌し、窒素下で５０℃で一晩加熱した。追加の２−（１−ピペラジニル）エタノール（０．０７５  ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（６ｍＬ）との間で分配した。層を疎水性フリットを使用して分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で溶解し、炭酸アンモニウムモディファイアーと共にアセトニトリル水を使用するＸｂｒｉｄｇｅカラムでＭＤＡＰによって精製した。所望の画分を合わせ、窒素ブローダウン下で濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）中で溶解し、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで溶液を室温で１時間放置した。反応混合物を窒素ブローダウン下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ中で溶解し、ＮＨ２（１ｇ）を介して溶出した。カラムをＭｅＯＨ（３ＣＶ）で洗浄した。溶媒を窒素ブローダウン下で除去し、茶色固体を得た。サンプルをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で溶解し、炭酸アンモニウムモディファイアーと共にアセトニトリル水を使用するＸｂｒｉｄｇｅカラムでＭＤＡＰによって精製した。所望の画分を合わせ、窒素ブローダウン下で濃縮して、白色固体（０．０２６２ｇ）として表題化合物を得た。
【０２８３】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．８９ｍｉｎ；ＭＨ＋４０８
実施例１４：６−アミノ−２−（ブチルアミノ）−９−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６８】
2013519644.tif 000070
【０２８４】
Ｎ２−ブチル−９−（４−クロロブチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンから、実施例１３と同様に調製した。
【０２８５】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄ）：ｔＲＥＴ＝１．８５ｍｉｎ；ＭＨ＋４０７
実施例１５：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ペンチル｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６９】
2013519644.tif 000071
【０２８６】
ＭｅＣＮ中の２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体４４のために調製された）の溶液（４１０ｍｇの溶解によって調製した、ＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）中の１．２ｍｍｏｌ）の小分け（０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−（１−ピペラジニル）エタノール（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）（０．１ｍｍｏｌ）に、試験管中で添加した。ＤＩＰＥＡ（５０μｌ、３当量）およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲａｄｌｅｙｓグリーンハウスにおいて６０℃まで１８時間加熱した。サンプルを濾過し、次いでＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を炭酸アンモニウムモディファイアーと共にアセトニトリル水を使用するＸｂｒｉｄｇｅカラムでＭＤＡＰによって精製した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを使用して真空下で蒸発させて、中間体を得た。各々のバイアルに２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２００μＬ）を添加し、キャップをし、室温で４時間放置した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置において窒素気流下で乾燥した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）中で再溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（０．１ｇ、３ｍＬ、メタノール（１．５ｍＬ）中でプレコンディショニング）の上部にアプライした。カートリッジをメタノール（２×１．５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、表題化合物を得た（０．０１７５ｇ）。
【０２８７】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＨ＋４２２
実施例１６：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７０】
2013519644.tif 000072
【０２８８】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体４４のために調製された）および１−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１５と同様に調製した。
【０２８９】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２１ｍｉｎ；ＭＨ＋４３６
実施例１７：６−アミノ−２−（ブチルオキシ）−９−（５−｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝ペンチル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７１】
2013519644.tif 000073
【０２９０】
２−（ブチルオキシ）−９−（５−クロロペンチル）−８−（メチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（例えば中間体４４のために調製された）および１−［２−（エチルオキシ）エチル］ピペラジン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）から、実施例１５と同様に調製した。
【０２９１】
ＬＣＭＳ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ）：ｔＲＥＴ＝１．２８ｍｉｎ；ＭＨ＋４５０
生物学的データ
本発明の化合物を、以下のアッセイまたは類似のアッセイに従って、インビトロ生物学的活性について試験した。
【０２９２】
凍結保存されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する、インターフェロン−αの誘導のためのアッセイ
化合物調製
化合物をＤＭＳＯ中に溶解した。ＤＭＳＯにより連続的な２倍希釈を調製し、０．２５μＬを３８４ウェルの透明なＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンプレートの中へ分注した。
【０２９３】
ＰＢＭＣの調製
最大２００ｍＬの血液サンプルを健康なヒトドナーから得た。２５ｍＬ体積の全血をＬｅｕｃｏｓｅｐチューブ中の１５ｍＬフィコール勾配上に重層し、１０００ｇで２０分間遠心分離した。血漿／ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ界面のバンドの細胞を慎重に取り出し、ＰＢＳで２回洗浄した（４００ｇで５分間遠心分離して採取した）。最終的なペレットを、凍結培地（９０％非動化血清、１０％ＤＭＳＯ）中で４×１０７細胞／ｍＬの細胞濃度に再懸濁した。次いで再懸濁した細胞を速度制御フリーザーを使用して凍結保存（凍結）し、最大４か月間−１４０℃で保存した。
【０２９４】
インキュベーションおよびインターフェロン−αについてのアッセイ
アッセイの直前に、凍結保存（凍結）したＰＢＭＣのバイアルを３７℃のウォーターバス中で迅速に解凍した。１：１０で希釈したトリパンブルー中の細胞を調製しカウントした。次いでＰＢＭＣを、増殖培地［１０％ウシ胎仔血清（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ペニシリン＋ストレプトアビジン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０−０２４、１：５０）、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、および１０００単位／ｍＬ組換えヒトＩＦＮ−γ（Ｐｒｅｐｒｏｔｅｃｈカタログ番号３００−０２）を含むＲＰＭＩ  １６４０］中で、１×１０６細胞／ｍＬの密度に希釈し、０．２５μＬのＤＭＳＯ、または０．２５μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を含む３８４ウェルの透明なＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンプレートに５０μＬ／ウェルで分注した。化合物の最終的な最高濃度は、典型的には５０μＭまたは５μＭであった（高活性化合物に適する曲線を得るために）。プレートを５％  ＣＯ２中で３７℃で２４時間インキュベーションした。
【０２９５】
マルチアイソフォームイムノアッセイを使用してＰＢＭＣ上清中のＩＦＮ−αを定量した。ヒトＩＦＮ−αに対するウサギポリクローナル抗体（カタログ番号３１１０１、Ｓｔｒａｔｅｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、アッセイ緩衝液（１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＲＰＭＩ  １６４０）中で１：１００００希釈し、２０μＬを、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）ｓｉｎｇｌｅ  ｓｍａｌｌ−ｓｐｏｔ  ３８４ウェルＧＡＲ（ヤギ抗ウサギ抗体がコートされた）プレートの各ウェルに添加した。プレートを激しく振盪しながら室温で１時間インキュベーションした。ＰＢＳによる３回の洗浄に続いて、２０μＬの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。次いでプレートを激しく振盪しながら室温で１時間インキュベーションした。ＩＦＮ−αに対する１対のモノクローナル抗体（カタログ番号２１１００および２１１１２、Ｓｔｒａｔｅｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をｓｕｌｆｏ−ＴＡＧ（ＭＳＤ）で標識し、アッセイ緩衝液中で１：１０００に希釈し、２０μＬをプレートの各ウェルに添加した。プレートを激しく振盪しながら室温で１時間さらにインキュベーションした。ＰＢＳによる３回の洗浄に続いて、３０μＬの２倍Ｔ緩衝液（ＭＳＤ）を各ウェルに添加し、プレートをＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００プレートリーダーで読み取った。
【０２９６】
データを、１μＭレジキモド（ｎ＝１６）およびＤＭＳＯ（ｎ＝１６）の内部プレート対照に対して正規化した。ｐＥＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＩＲＬＳによる４−パラメータの曲線フィットによって、１１点の試験化合物の２倍連続希釈から導き出した。
【０２９７】
結果
実施例１〜１７は、＞５．８の平均ｐＥＣ５０であった。
【０２９８】
新鮮ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用するインターフェロン−αおよびＴＮＦ−αの誘導についてのアッセイ
化合物調製
化合物をＤＭＳＯ中で溶解し連続希釈し、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を使用して必要とされる１００倍の濃度範囲を提供した。１μＬの試験化合物をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して９６ウェル組織培養プレートの中へ移した。各化合物は、各ドナーについて二重でアッセイした。各プレートはスタンダードとしてＴＬＲ７／８アゴニストレジキモドの希釈系列を含み、１１カラムは１μＬの２００μＭレジキモド（２μＭの最終濃度を提供し、レジキモドに対するおよその最大反応を定義するのに使用した）を含んでいた。
【０２９９】
ＰＢＭＣの調製
２名のヒトドナーからの血液サンプルをヘパリンナトリウム（１０Ｕ／ｍＬ）の中へ回収した。２５ｍＬ体積の全血をＬｅｕｃｏｓｅｐチューブ中の１５ｍＬ  Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ上に重層し、８００ｇで２０分間遠心分離し、血漿／ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞を２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ペレットを１０ｍＬの培地（１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清（ＦＣＳ、低エンドトキシン）、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１×非必須アミノ酸を補足したＲＰＭＩ  １６４０（低エンドトキシン））中で再懸濁した。１：２０希釈の細胞をトリパンブルーを使用して調製し、細胞を血球計数器を使用してカウントした。ＰＢＭＣを希釈して２×１０６／ｍＬの最終濃度にし、１００μＬのこの細胞懸濁物を１μＬの希釈した試験化合物を含むウェルへ添加した。
【０３００】
インキュベーションならびにインターフェロン−αおよびＴＮＦ−αについてのアッセイ
細胞調製物を２４時間インキュベーションし（３７℃、９５％空気、５％  ＣＯ２）、その後上清のサンプルをＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して取り出し、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）電気化学ルミネセンスアッセイプラットフォームを使用してＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの両方についてアッセイした。ＩＦＮ−αアッセイは上記のものと同様に行った。ＴＮＦ−αアッセイはキット説明書（カタログ番号Ｋ１１１ＢＨＢ）の通り行った。
【０３０１】
放出されたサイトカインを、２μＭレジキモドの対照（１１カラム）のパーセンテージとして表現した。このパーセンテージを化合物濃度に対してプロットし、応答に対するｐＥＣ５０を非線形最小二乗曲線のフィッティングによって決定した。ＩＦＮ−α応答について、一般的には４−パラメータロジスティックモデルを選択した。明らかに最大の応答が得られた（すなわち、応答において明確なプラトーが観察された）ＴＮＦ応答については、一般的には４−パラメータモデルを使用した。曲線の上部漸近線が明確でなかったならば、曲線のフィッティングは、一般的には１００％の最大反応に対して（すなわち２μＭレジキモドへの応答に対して）または試験した最高濃度の応答がレジキモド応答を超えたならばこの濃度の応答に対して制約された。いくつかの曲線は１つのまたは両方のサイトカインについてベル型であり、ベル型応答の下に向かう斜面（すなわち最大反応を与える濃度より上の濃度）でのサイトカインデータは、一般的にはフィットから除外したが、通常ピーク応答のすぐ上の濃度は例外とした。したがって曲線のフィッティングは用量応答曲線の上に向かう斜面に集中した。
【０３０２】
結果
実施例２は、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの誘導についてのｐＥＣ５０が、それぞれ７．２および４．８であることを示した。
【０３０３】
実施例１０は、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの誘導についてのｐＥＣ５０が、それぞれ９．３および５．５であることを示した。
【０３０４】
実施例１７は、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの誘導についてのｐＥＣ５０が、それぞれ７．８および５．３であることを示した。
【国際調査報告】
2013519644.tif 000077
2013519644.tif 000078