(57)【要約】  新規の式（Ｉ）のヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、請求項１に記載の意味を有する）は、ＡＴＰを消費するタンパク質の阻害剤であり、とりわけ、腫瘍の処置のために採用することができる。
2013518832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013518832.tif 000126
の化合物
（式中、
Ｗ１、Ｗ３は、互いに独立して、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ３を示し、
Ｗ５、Ｗ６は、互いに独立して、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ４を示し、
但し、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５またはＷ６のうちの少なくとも１つはＮを示し、
Ｒ１は、５〜８個のＣ原子を有する単環式カルボアリール、Ｈｅｔ１あるいは２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、これらはそれぞれＲ５により置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、Ａ、ＯＹまたはＣＯＯＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、また、Ｒ２とＲ２に隣接する最大で１個のＲ３が一緒になるという条件で、一緒になってＡｌｋを示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ(Ｏ)ｍＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ３、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＯＣＯ−ＮＨ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＯＣＯ−ＮＨ−(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏ、Ａｌｋ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｈｅｔ３または−ＳＯ２−Ｈｅｔ３を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分枝鎖アルキルを示し、その中の１〜７個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１個または２個の隣接するＣＨ２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、２〜５個のＣ原子を有する非分岐アルキレン、アルケニルまたはアルキニルを示し、その中の１〜２個のＨ原子は、互いに独立してＲ５により置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、６〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、
Ｈｅｔ１は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、
Ｈｅｔ２は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ３は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ(Ｏ)ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す）
および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ３が、互いに独立して、ＮまたはＣＲ３、好ましくはＣＲ３を示し、
Ｗ５が、ＮまたはＣＲ４、好ましくはＣＨを示し、
Ｗ６が、ＮまたはＣＲ４、好ましくはＮを示す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルまたは３〜５個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、＝Ｏ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹまたはＣＯＡを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋが、３〜４個のＣ原子を有する非分岐アルケニルを示し、これは、Ｒ５により一置換されていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜２個のＣ原子は、互いに独立して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔ３が、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化２】
2013518832.tif 000127
の化合物
（式中、
Ｒ１は、フェニルまたは３〜５個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニル、２〜５個のＣ原子ならびに１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式ヘテロアリール、あるいは７〜９個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する不飽和二環式複素環を示し、これらはそれぞれ、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、＝Ｏ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨＹまたは−ＮＨ−ＣＯＹを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、また、Ｒ２とＲ２に隣接する最大で１個のＲ３とが一緒になるという条件で、一緒になって、３〜４個のＣ原子を有する非分岐アルケニルを示し、これは、Ｒ５により一置換されていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜２個のＣ原子は、互いに独立して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよく、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、＝Ｏ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹまたはＣＯＡを示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を示し、その中の１〜５個の原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ３は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和単環式複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す）
および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
【化３−１】
2013518832.tif 000128
【化３−２】
2013518832.tif 000129
【化３−３】
2013518832.tif 000130
【化３−４】
2013518832.tif 000131
【化３−５】
2013518832.tif 000132
【化３−６】
2013518832.tif 000133
【化３−７】
2013518832.tif 000134
【化３−８】
2013518832.tif 000135
【化３−９】
2013518832.tif 000136
【化３−１０】
2013518832.tif 000137
【化３−１１】
2013518832.tif 000138
【化３−１２】
2013518832.tif 000139
【化３−１３】
2013518832.tif 000140
【化３−１４】
2013518832.tif 000141
【化３−１５】
2013518832.tif 000142
【化３−１６】
2013518832.tif 000143
【化３−１７】
2013518832.tif 000144
【化３−１８】
2013518832.tif 000145
【化３−１９】
2013518832.tif 000146
の群から選択される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2013518832.tif 000147
の化合物
（式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＯＨまたはＢ(ＯＨ)２を示し、
Ｒ１およびＨａｌは、請求項１に記載の意味を有する）
を、式（ＩＶ）
【化５】
2013518832.tif 000148
の化合物
（式中、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５Ｗ６およびＨａｌは、請求項１に記載の意味を有する）
と反応させて、式（Ｉ）
【化６】
2013518832.tif 000149
の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、請求項１に記載の意味を有する）
を得るステップ、
または
（ｂ）式（Ｖ）
【化７】
2013518832.tif 000150
の化合物
（式中、Ｒ１、Ｈａｌ、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、請求項１に記載の意味を有する）
を
式（ＶＩ）
【化８】
2013518832.tif 000151
の化合物またはそのエステル
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有する）
と反応させて、
式（Ｉ）
【化９】
2013518832.tif 000152
の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、請求項１に記載の意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）、ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2013518832.tif 000153
の中間体化合物
（式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＯＨまたはＢ(ＯＨ)２を示し、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６およびＨａｌは、請求項１に記載の意味を有する）
および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【化１１】
2013518832.tif 000154
の群から選択される中間体化合物。
【請求項１２】
ＡＴＰを消費するタンパク質、好ましくはＴＧＦ−β受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１および／またはＣＨＫ２を阻害するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用であって、前記化合物のＩＣ５０は１μＭ未満、好ましくは０．１μＭ未満である使用。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容される塩を含む薬剤。
【請求項１４】
医薬として許容されるアジュバントと共に、場合により（１）エストロゲン受容体修飾剤、（２）アンドロゲン受容体修飾剤、（３）レチノイド受容体修飾剤、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）リバーストランスクリプターゼ阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤の群から選択される少なくとも別の活性成分と組み合わせて、有効量の少なくとも１種の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１５】
がん、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、神経変性障害、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳの障害の群から選択される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングにおいて使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼのようなＡＴＰを消費するタンパク質によるシグナル伝達の阻害、調節および／または修飾に影響を及ぼす化合物ならびに化合物の使用、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼの阻害剤に関する。これらの化合物を含む医薬組成物、およびキナーゼ誘導性の疾患の処置のための該化合物の使用も、本発明の目的である。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰに結合し、そのエネルギーを利用してコンホメーションを変えて、基質をリン酸化し、シグナリングカスケードを開始する、キナーゼ、ホスファターゼ、シャペロンまたはイソメラーゼのような多くの種類のタンパク質が知られている。特定のツールおよび技術により、ＡＴＰ結合タンパク質を富化することができる。
【０００３】
タンパク質キナーゼの大きいファミリーをチロシンキナーゼとセリントレオニンキナーゼのサブファミリーに分けると、その部分的なリストには、ｃＡｂｌ、Ａｋｔ、ＡＬＫ、ＡＬＫ１ならびにＡＬＫ１およびＡＬＫ５のようなそのファミリーメンバー、Ａｘｌ、Ａｕｒｏｒａ  ＡおよびＢ、Ｂｔｋ、Ｄｙｒｋ２、ＥＧＦＲ、Ｅｒｋ、ＥｐｈＡ２のようなエフリン受容体、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ３のようなＦＧＦ受容体、インスリン受容体ＩＲおよびインスリン様成長因子受容体ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ２、Ｊａｋ２、ＪＮＫ３、ｃＫｉｔ、ＬｉｍＫ、ＶＥＧＦ受容体１、２、および３、Ｍｅｋ１、Ｍｅｔ、Ｐ７０ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＩ３Ｋ、Ｐｌｋ１、ＰＫＤ１、ｂＲａｆ、ＲＳＫ１、Ｓｒｃおよびそのファミリーメンバー、ＴＡＫ１、Ｔｒｋ  Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｚａｐ７０が含まれる。様々な各キナーゼは、当業者に周知の複数の異名で表現することができ、Ｋｉｎｗｅｂのようなデータベースで、代替名、分類、遺伝子アノテーション、配列および遺伝子構造、ならびにｐｄｂ  ３Ｄ構造情報へのリンクを含む遺伝子ならびにタンパク質の報告書を見つけやすい。同様に、プロテオミクスサーバーにより、遺伝子およびキナーゼを含めたタンパク質の大量の情報ならびに分析および予測ツールが利用できるであろう。
【０００４】
がんの特徴の機構的部分として、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)は、細胞シグナリングに必須の酵素をリン酸化する。細胞周期、生存、増殖および細胞死は細胞過程であり、組織が成長すること、再生することおよびホメオスタシスとなること、または退行することが可能となるように細胞シグナリングにより調節される。したがって、一部のキナーゼは、哺乳類の治療の最高の標的である。
【０００５】
キナーゼの様々なファミリーのうち、ヒトカイノームの一部である受容体チロシンキナーゼＫＤＲ(ＶＥＧＦ受容体２とも呼ばれる)は、ＶＥＧＦにより細胞外でリガンド結合した(ligated)場合、内皮細胞の生存および増殖を刺激することができる。次いで、リガンド結合により、細胞内リン酸化事象、シグナリングカスケードおよび最終的には増殖が生じ得る。このＫＤＲシグナリングの阻害は様々な治療で試みられている。
【０００６】
内皮細胞の機能にとって重要な他のキナーゼおよびリガンドは、ＴＩＥ２キナーゼおよびアンジオポエチン、ＰＤＧＦ受容体およびＰＤＧＦならびにＰＩＧＦである。エフリン受容体キナーゼおよびエフリン、特にＥｐｈＢ４およびエフリン−Ｂ２。さらに、リガンドＴＧＦβおよびその受容体ＴＧＦβＲ、すなわちＡｌｋ１／Ａｌｋ５は、血管統合性の維持において重要な役割を果たす。ＴＧＦβは、ＴＧＦβタイプＩＩ受容体への結合により、ＥＣ挙動に対する逆の効果によって、内皮細胞内の２種の異なるタイプＩ受容体、すなわち、ＥＣに限定して発現するＡＬＫ１および広範に発現するＡＬＫ５を活性化することができる。ＡＬＫ１は、Ｓｍａｄ１／５転写因子を介してＥＣの増殖および遊走を刺激し、ＡＬＫ５は、Ｓｍａｄ２／３転写因子を介してそれらの機能を阻害する。ＥＣの増殖およびシート状配列を促進するＡｌｋ５キナーゼ阻害剤の一例はＳＢ−４３１５４２である。リガンド結合の阻害は、血管新生においてもＴＧＦβ受容体シグナリングを修飾するためのさらなるアプローチとなる可能性がある。このことは、２種のペプチドにより示され、さらには可溶性ＴＧＦβ受容体ＴβＲ−Ｆｃに関連して論じられた。抗ＴＧＦβ抗体、さらにはＴＧＦβトラップの使用は、ＴＧＦβシグナリングを阻害するための別の戦略となるであろう。
【０００７】
ＴＧＦβタンパク質は、偏在的に発現し不活性形態で分泌される、分子量が約２５ｋＤａの二量体の保存タンパク質のファミリーを含む。適切な刺激に応じた局所的なタンパク質分解により、活性なＴＧＦβリガンドが生じる。ＴＧＦβシグナリングは、がん、心血管、骨、ＣＮＳ、ＰＮＳの炎症性および神経変性障害を含めた、多数の状態および疾患に関与する。
【０００８】
上皮細胞において、ＴＧＦβは細胞増殖を阻害する。正常な上皮細胞の癌細胞への転換は、ＴＧＦβに対する成長阻害応答のダウンレギュレーションを伴い、これにより、細胞がＴＧＦβシグナリングのオートクライン腫瘍抑制因子活性を回避することが可能となる。癌細胞によるＴＧＦβ産生量の増大は、がん細胞の侵襲性および転移性挙動の一因となる。ＴＧＦβは、細胞が侵襲性および遊走性となることを可能にする上皮間葉転換（ＥＭＴ）を誘導することができる。さらに、ＴＧＦβ産生量の増大は、間質および免疫細胞に対して効果を及ぼして、がんの進行に好都合な微環境を提供する。ＴＧＦβタンパク質は、ＴβＲ−Ｉ／ＩＩ受容体キナーゼおよびそれらのＳｍａｄ基質を介してシグナルを伝達するが、ＥＲＫ  ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼ、タンパク質ホスファターゼ２Ａ、およびＰａｒ６などのように、Ｓｍａｄとは無関係にシグナルを伝達することもできる。活性化タイプＩ  ＴβＲキナーゼにより、細胞の生存が強化され、病理学的な細胞の進行が加速する恐れがある。
【０００９】
ＴＧＦβ受容体のタイプＩおよびタイプＩＩ(ＴβＲ  Ｉ、ＴβＲ  ＩＩ)は、細胞外リガンド(ＴＧＦβ)結合受容体を提示する一回膜貫通型細胞内セリン／トレオニンキナーゼ(single-pass transmembrane-spanning intracellular serine/threonine kinase)である。細胞内のシグナリングは、自己リン酸化、トランスリン酸化および基質リン酸化を介して進行し、これにより、標的遺伝子発現の修飾が生じる。ＴβＲタンパク質のクローニングおよびゲノム構成はよく知られている。ＴβＲ配列は、受入番号Ｐ３６８９７のヒトＴＧＦＲ１、および受入番号Ｐ３７１７３のヒトＴＧＦβＲ２としてｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇに寄託されている。タンパク質レベルでは、タイプＩ  ＴβＲは、受容体キナーゼドメインの前(preceeding)に、ＧｌｙおよびＳｅｒが豊富な領域(ＧＳドメイン)を含有すると説明される。ＴβＲ  ＩＩは、その自己／リン酸化状態では構成的に活性なキナーゼであり、タイプＩ受容体に結合し、ＧＳドメインでこれをリン酸化する。
【００１０】
Ｔβ受容体(２個のＴβＲ  Ｉと２個のＴβＲ  ＩＩの単位の、リガンドＴＧＦβが結合した(活性化)四量体複合体)は、基質としての各Ｓｍａｄ(Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３)をそれらのＣ末端ＳＳＸＳモチーフ内でリン酸化する能力を有し、次に、それらがＳｍａｄ４に結合して／Ｓｍａｄ４により結合されて細胞核に転座し、そこで、それらがＴＧＦβ応答性遺伝子を修飾する。タイプＩおよびタイプＩＩ  ＴβＲの中でホモマーおよびヘテロマー複合体形成を調節する様々なドメインが知られている。ＴβＲ  ＩのＧＳドメインにおける変異は、構成的に活性化することができる。タイプＩに関してはＫ２３２Ｒで、タイプＩＩ  ＴβＲに関してはＫ２７７Ｒでキナーゼ不活性化突然変異が見られた。タイプＩおよびタイプＩＩ  ＴβＲ遺伝子の突然変異の不活性化または減衰は様々ながんにおいて見られる。さらに、ＴβＲのシグナリングは、リン酸化および脱リン酸化機構、ユビキチン化(ubiquitinylation)およびＳＵＭＯ化、ならびにエンドサイトーシスおよびタイプＩのＴＡＣＥ媒介性外部ドメインシェディング（ＴＡＣＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ）により調節されるが、ＡＤＡＭ−１７としても知られているタイプＩＩ受容体ＴＡＣＥ（サイトカイン、ＧＦ受容体、および付着性タンパク質のシェディングを媒介し、がんにおいて高度に発現する）によって調節されることはない。
【００１１】
ＴβＲ  ＩおよびＦＫＢＰ１２のＸ線共結晶構造が説明されてきており、キナーゼ活性化プロセスが論じられた。同時に、複数の結晶構造：１Ｂ６Ｃ、１ＩＡＳ、１ＰＹ５、１ＲＷ８、１ＶＪＹ、２ＰＪＹ、およびモデル１ＴＢＩがＰＤＢデータベースに存在する。ＴβＲ  ＩＩに関しては、細胞外リガンド結合ドメイン：１ＫＴＺ、１Ｍ９Ｚ、および１ＰＬＯ（ＮＭＲ）のＸ線研究のみが一般に知られているが、キナーゼドメインのものは知られていない。
【００１２】
ＴＧＦβシグナル伝達は、Ｓｍａｄを必要とし、これは、ＴβＲタイプＩ受容体キナーゼの唯一の基質である。ヒトゲノムは、３種のサブファミリー（Ｒ−、Ｃｏ−、ｌ−Ｓｍａｄ）の８種のＳｍａｄをコードし、これらは、発達の間および成体組織に偏在的に発現する。Ｓｍａｄは、タイプＩ  ＴＧＦβ受容体キナーゼによりリン酸化されるだけではなく、オリゴマー化、ユビキチン化および分解、ならびに核質のシャトル輸送(nucleoplasmatic shuttling)によっても調節される。
【００１３】
ＶＥＧＦ放出がＡＬＫ１およびＡＬＫ５により調節される一方、ＶＥＧＦの発現はＴＧＦβにより増強され、ＢＭＰ−９により抑制されることが示された。
【００１４】
切断型ＡＬＫ４アイソフォームを用いた研究により、下垂体腫瘍の成長および発達に対する、アクチビンシグナリングのドミナントネガティブ阻害によるこのタイプＩキナーゼの関与が示唆された。成体におけるＡＬＫ４の役割は、胚発生、中胚葉誘導の調節、原条形成、原腸形成、主軸形成(primary axis formation)および左右軸決定におけるＡＬＫ４の役割の時空間的空白(spatiotemporal window)の研究によって依然として明確にされていない。大規模なヒト候補のスクリーン(candidate screen)において、ドミナントネガティブＡＬＫ２対立遺伝子が、不適当な房室(atrioventrikular)中隔の発達のような先天性心臓疾患に関連することが見出された。
【００１５】
ＡＬＫ１はＴβＲ−ＩＩおよびエンドグリン／ＣＤ１０５／ＴβＲ−ＩＩＩに結合し、ＳＭＡＤ−１および−５をリン酸化する。エンドグリンの役割、特に２種の変異型、Ｌ−およびＳ−エンドグリンによるＴＧＦβシグナリングの差動修飾が示されてきた。ＡＬＫ１は、血管リモデリングにおいて機能し、炎症性組織、創傷および腫瘍において内皮の活性化状態のバランスをとる際にＡＬＫ５と共に存在する。ＡＬＫ１は、肺、胎盤、およびその他の非常に血管新生化した組織内に発現し、ＥＣに選択的に存在していた。さらに、ＡＬＫ１はニューロンで検出された。
【００１６】
タイプＩＩ  ＴβＲの発現の低下は、ヒトの乳癌における高い腫瘍悪性度と相関し、乳がん(beast cancer)の進行への寄与を示している。腫瘍成長は、突然変異または他の遺伝子変化によるＲＴＫシグナリングの摂動が原因の、調節解除された、すなわち、自律的な細胞成長を特徴とすることができる。シグナル伝達に関与している３２０００種のヒトコード化遺伝子のうち、５２０種超のタンパク質キナーゼおよび１３０種のタンパク質ホスファターゼは、タンパク質リン酸化に対して厳格で可逆的な制御を発揮する。チロシンおよびセリン／トレオニンリン酸化に対する選択性が存在する。ヒトゲノムには９０種超の既知のＰＴＫ遺伝子が存在し、そのうちの５０種超は、２０種のサブファミリーに分布している膜貫通ＲＰＴＫをコードし、３２種は、１０種のサブファミリーの細胞質の非受容体ＰＴＫをコードする。例えば、Ｔｒｋ  Ａは、甲状腺癌および神経芽細胞腫において重要な役割を果たしており、ＥｐｈＢ２およびＢ４は、癌において過剰発現し、ＡｘｌおよびＬｃｋは、白血病において過剰発現する。
【００１７】
がんの処置のためのＴＧＦβ阻害剤を概説した。血管新生抑制、血管の形成、安定化、維持および退行を介したさらなる徴候および病態、間接標的化がん(indirect targeting cancer)、創傷治癒および炎症が存在する。
【００１８】
血管新生（既存の血管からの新しい血管の発達）は、胚形成、器官形成、および創傷治癒における血管発達において重大である。それらの生理学的プロセスに加えて、血管新生は、乳房、子宮頸部、子宮体部（子宮内膜）、卵巣、肺、気管支、肝臓、腎臓、皮膚、口腔および咽頭、前立腺、膵臓、膀胱、血球、結腸、直腸、骨、脳、中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、乳がん、結腸直腸がん、グリオーマ、リンパ腫等、ならびにリウマチ様関節炎および乾癬のような炎症性疾患、または黄斑変性(Macula degeneration)および糖尿病網膜症のような眼の疾患のような疾患につながる腫瘍成長、転移ならびに炎症にとって重要である。血管形成の分子機構および腫瘍形成における血管新生スイッチについて最近論じられた。血管パターン形成（vascular patterning）は、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびエフリンリガンド、例えばＥｐｈ Ｂ４およびＥｐｈ Ｂ１を介したエフリン−Ｂ２シグナリングにより調節される。ＥｐｈＢ４は、生後血管新生の間の血管形態形成を制御する。血管新生または血管形成により形成された新生脈管構造の成熟は、壁細胞(周皮細胞、平滑筋細胞)、細胞外マトリックスの発生および構造的支持用の血管壁の特定化および血管機能の調節を必要とする。それらのプロセスの調節および内皮細胞とその壁細胞との相互作用は、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、エフリンＢ２／ＥｐｈＢ４、ＰＤＧＦＲ／ＰＤＧＦＲβ、アンジオポエチン／ＴＩＥ２、ＴＧＦβ／ＴＧＦβＲ−ＡＬＫ１／ＡＬＫ５のような複数のリガンドキナーゼ対を必要とする。血管アセンブリ(vessel assembly)、毛細管の形成、出芽、安定化および不安定化、さらには退行は、これらのキナーゼおよびリガンドの機能的平衡により調節される。リンパ脈管新生は、ＶＥＧＦ受容体３ならびにそのリガンドＶＥＧＦ  Ｃ、およびＤ、ならびにＴＩＥ２およびそのリガンドアンジオポエチン１、２を介して調節される。ＶＥＧＦＲ３および／またはＴＩＥ２シグナリングの阻害、したがってリンパ管の形成の阻害は、腫瘍細胞の転移を阻止する手段とすることができる。病理学的な血管新生反応についての情報全体が、がんおよびその他の障害の処置の見込みある戦略である血管新生の阻害に関する仮定につながる。
【００１９】
血管新生プロセスに対するＴＧＦβ受容体の重要性は、いずれも血管欠損が原因の胚致死表現型を示すＡｌｋ１、エンドグリン、Ａｌｋ５およびＴβＲＩＩ  ＫＯマウスにより示される。さらに、ＥＣにおいて、ＴＧＦβリガンドは、２種の経路を刺激する能力を有し、Ａｌｋ１の下流でＳｍａｄ１／５／８をリン酸化し、Ａｌｋ５の下流でＳｍａｄ２／３をリン酸化する。両方の経路は、互いにクロストークする。Ｌ４５ループの突然変異を有するＡｌｋ５ノックインマウスは、不完全なＳｍａｄ活性化を示す。ＴＧＦβ／Ａｌｋ５シグナリングは、ＥＣにおいてＡＬＫ１により拮抗される。
【００２０】
ＴＧＦβは、ＴＧＦａと無関係な少なくとも５種のアイソフォーム(ＴＧＦβ１〜５)で存在し、ＴＧＦβ１が一般的な形態である。ＴＧＦβは遍在性であり、増殖、分化、遊走、細胞生存、血管新生および免疫監視を含めた細胞および生理学的プロセスの必須の調節因子である。
【００２１】
がん細胞は、腫瘍特異性抗原を発現させるので、通常、免疫系により認識され、破壊される。がん細胞は、腫瘍形成の間に、複数の機構によりこの免疫監視を逃れる能力を獲得する。主要な機構は、ＴＧＦβ(強力な免疫抑制サイトカイン)の分泌によるがん細胞性免疫抑制(cancer cell mediated immunosuppression)である。ＴＧＦβは、腫瘍抑制因子から腫瘍促進因子および転移促進因子prometastatic factor）に切り替わる潜在力を有する。ＴＧＦβの機能は、四量体受容体複合体により伝達され、これは、タイプＩおよびタイプＩＩ受容体と呼ばれる膜貫通セリン−トレオニンキナーゼ受容体の２種の群からなり、ＴＧＦβスーパーファミリー（２種の群、ＴＧＦβ／アクチビンとＢＭＰ／ＧＤＦブランチに分けられる）のメンバーのリガンドの関与後に活性化される。ＴＧＦβ１、２、および３は、リガンドのＴＧＦβ／アクチビンブランチに属する。これらの結合事象により、異なる細胞型で差動的に調節される下流応答が特定される。
【００２２】
創傷修復の間の皮膚の間葉−上皮相互作用における線維芽細胞の重要性は、皮膚線維芽細胞におけるＴＧＦβ  ＲＩＩの誘導性の生後欠損(inducible postnatal deletion)で説明された。創傷修復の間、リガンドＴＧＦβならびにその受容体タイプＲＩおよびＲＩＩの発現は、時間的および空間的に調節される。ＣＤ１０９(ＣＤ３４＋急性骨髄性白血病株化細胞、ＥＣ、活性化血小板およびＴ−細胞により発現されるＧＰＩ連結細胞表面抗原)は、ヒトケラチノサイトにおけるＴβＲ系の一部である。毛包のバルジ領域内の卵胞幹細胞(ＦＳＣ)は、毛周期および創傷治癒の間に複数の系列を発生させることができる。Ｓｍａｄ４(ＴＧＦβシグナリングの一般的伝達物質)は、ＦＳＣ維持の一部である。マウス皮膚におけるＳｍａｄ４  ＫＯ研究は、毛包欠損および扁平上皮癌形成を示した。ＴＧＦβの潜在的な抑制により、毛包における退行期の進行が遅延した。退行期相の間のケラチノサイトアポトーシスにおける、ＴＧＦβの詳しく説明されている役割は、成長期特異的な毛包成分を伴うと考えられ、また、共存するＴβＲＩおよびＴβＲＩＩと関与すると考えられる。
【００２３】
皮膚、腎臓、心臓および肝臓などの複数の器官の線維症におけるＴＧＦβの異常な活性は、線維性疾患におけるＴβＲ阻害剤の使用にとって合理的なもの(rational)であることが知られている。全身性硬化症(強皮症)、皮膚および内臓の線維症をもたらす結合組織の複合障害は、ＴＧＦβ／受容体ＲＩ依存性であることが示された。末梢動脈平滑筋細胞の異常な増殖は活性化ＴＧＦβ受容体により駆動されるので、肺動脈高血圧症(ＰＡＨ)は、ＡＬＫ５阻害剤で潜在的に処置できる状態である。ラットにおける処置は、ＳＢ５２５３３４で成功した。ラットにおける有益性は、ＩＮ−１２３３でも示された。腎線維症は糖尿病につながる恐れがある。
【００２４】
ＴβＲキナーゼ阻害剤誘導体の有益な副作用およびＴＧＦβシグナリングとＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の間の関係が知られている。ＴＧＦβシグナリングは、転移性乳がんにおける新たな幹細胞標的として論じられている。ＴＧＦβ１、２、３およびそれらの受容体は、ニューロン、アストロサイトおよびミクログリアに発現する。ＴＧＦβシグナリング修飾因子による病理学的転帰の改善を期待することができる。アテローム性動脈硬化、心筋虚血および心臓リモデリングのような心血管疾患におけるＴＧＦβスーパーファミリーは、心血管研究の問題の焦点である。
【００２５】
ＴＧＦβの生化学に関するさらなる詳細は、その全体を参照により本発明の開示に組み込むＷＯ２００９／００４７５３に開示されている。
【００２６】
さらに、ＲＯＮキナーゼは、腫瘍生物学において貴重な標的である（Ｗａｇｈら（２００８）Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１００：１〜３３）。Ｍｅｔ関連受容体チロシンキナーゼＲＯＮは、腫瘍成長および転移に関与している。ＲＯＮ受容体は、Ｍｅｔファミリーの細胞表面受容体チロシンキナーゼのメンバーであり、上皮細胞およびマクロファージ上に主に発現する。ＲＯＮの生物学的応答は、そのリガンド（肝細胞成長因子様タンパク質／マクロファージ刺激タンパク質(ＨＧＦＬ)）の結合により媒介される。ＨＧＦＬは、主に肝細胞から不活性前駆体として合成および分泌され、細胞表面で活性化される。ＨＧＦＬのＲＯＮへの結合によりＲＯＮが活性化され、細胞の成長、運動性および侵襲につながる様々な細胞内シグナリングカスケードの誘導が生じる。最近の研究により、乳房、結腸、肝臓、膵臓、および膀胱を含めた様々なヒトのがんにおけるＲＯＮ過剰発現が報告されてきた。さらに、臨床的研究により、ＲＯＮ過剰発現が患者転帰の悪化ならびに転移の両方に関連することも示されてきた。トランスジェニックマウスにおけるＲＯＮの強制過剰発現は、肺および乳腺の両方における腫瘍形成につながり、転移性播種に関連する。ＲＯＮ過剰発現は多くのヒトのがんの特徴であると考えられるが、ＲＯＮが腫瘍形成および転移を誘導する機構は依然として明白ではない。潜在的な処置標的としてＲＯＮを阻害する複数の戦略が現在試みられており、現在の戦略としては、ＲＯＮブロッキングタンパク質、低分子干渉ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)、モノクローナル抗体、および小分子阻害剤の使用が挙げられる。全体として、これらのデータは、ＲＯＮが腫瘍形成において重大な因子であり、このタンパク質の阻害が、単独で、または現在の治療法と併用することで、がん患者の処置において有益となり得ることを示唆している。
【００２７】
さらに、ＴＡＫ１、またはＣＨＫ２は、免疫および細胞損傷応答経路において貴重な標的である（ＴＧＦ−β活性化キナーゼ−１ならびに発達および免疫におけるＴＡＫ１の多様な役割に関する新しい洞察を説明している、Ｄｅｌａｎｅｙ＆Ｍｌｏｄｚｉｋ(２００６)Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５(２４)：２８５２〜５）。多数の最近の刊行物は、ハエからマウスまでの範囲のモデル系におけるＴＡＫ１の役割を試験してきた。ＴＡＫ１は、明白に定義された直線的な分子経路に当てはまるのではなく、炎症性分子および発達の合図を含めた様々な上流シグナルに応答するシグナリングネクサス(signaling nexus)において作用すると考えられる。したがって、ＴＡＫ１は、ＪＮＫ、ＮＦカッパＢおよびＴＣＦβ−カテニンシグナリングを介して、自然免疫応答からパターン形成および分化までの範囲の多数の下流プロセスに影響を及ぼす。これらの機能の違いは、単純に細胞型の問題ではない。例えば、特定の細胞におけるＮＦカッパＢシグナリングは、活性化するシグナルの性質に応じてＴＡＫ１を必要としてもしなくてもよい。興味深いことに、ＴＡＫ１のマルチタスク機能性は、脊椎動物種と無脊椎動物種の間で保存されている。複数の実験系におけるＴＡＫ１の研究は、このキナーゼのより多くの役割を明らかにし、さらには、他のシグナリング分子が多様なシグナリングの役割を満たす機構を解明すると考えられる。
【００２８】
さらに、チェックポイントキナーゼ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質キナーゼであり、ＤＮＡ損傷の存在下で細胞周期の進行を制限する細胞ＤＮＡ損傷応答経路において鍵となる調節キナーゼとして機能する。３種のチェックポイントキナーゼ阻害剤が２００５年後半から臨床試験を開始していることから明らかなように、がんの処置のためのチェックポイントキナーゼ阻害剤の開発は、過去１０年の間、創薬の主要な目的となっている。多数の化学的に多様なＣｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ阻害剤が最近の特許文献に登場してきた。チェックポイントキナーゼ阻害剤の一般的な構造的モチーフが同定された。現在、３種のチェックポイントキナーゼ阻害剤が臨床開発段階にあり、チェックポイントキナーゼ阻害のための新規の足場を同定する、医薬産業による継続的な努力がなされている(Ｊａｎｅｔｋａ＆Ａｓｈｗｅｌｌ(２００９)Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ.２００９  １９（２）：１６５〜９７）（非特許文献１）。
【００２９】
複数のＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤（ＴβＲ阻害剤）および化合物シリーズが非臨床研究から一般に説明されており、複数の阻害剤がパブリックドメインのコードにより知られている。特に、複数の新しい化学成分が特許文献から知られており、その中で、それらはＴＧＦβ受容体キナーゼの阻害剤であると主張されている。ＷＯ２００９／１３３０７０（特許文献１）は、イミダゾピリジンについて記載し、ＷＯ２００９／１２４６５３は、チエノピリミジンを教示し、ＷＯ２００９／０８７２２５は、ピロロピリジン／ピリミジンに関し、ＷＯ２００９／０４９７４３は、チエノピリジンに関する。各参考文献はいずれも、以下に記載の式（Ｉ）の化合物の合成および使用を対象としていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】国際公開第２００９／１３３０７０号パンフレット
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｊａｎｅｔｋａ＆Ａｓｈｗｅｌｌ(２００９)Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ.２００９  １９（２）：１６５〜９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本発明は、価値のある特性、特に医薬の調製に使用することができる特性を有する新規の化合物の発見を目的としていた。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
驚くべきことに、本発明の化合物およびその塩が、良好な耐容性を示しながら非常に貴重な薬理学的特性を有することが分かった。特に、それらは、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害性を示す。本発明は、式（Ｉ）
【００３４】
【化１】
2013518832.tif 000003
【００３５】
の化合物
（式中、
Ｗ１、Ｗ３は、互いに独立して、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ３を示し、
Ｗ５、Ｗ６は、互いに独立して、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ４を示し、
但し、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５またはＷ６の少なくとも１つはＮを示し、
Ｒ１は、５〜８個のＣ原子を有する単環式カルボアリール、Ｈｅｔ１あるいは２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、
これらはそれぞれ、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
これらはそれぞれＲ５により置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、Ｈ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、Ａ、ＯＹまたはＣＯＯＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、また、Ｒ２とＲ２に隣接する最大で１個のＲ３が一緒になるという条件で、一緒になって、Ａｌｋを示し、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ(Ｏ)ｍΑ、−ＣＯ−Ｈｅｔ３、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＯＣＯ−ＮＨ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＯＣＯ−ＮＨ−(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏ、Ａｌｋ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−ＣＯ−ＮＹ−Ｈｅｔ３または−ＳＯ２−Ｈｅｔ３を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分枝鎖アルキルを示し、その中の１〜７個のＨ原子は、互いに独立して、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１個または２個の隣接するＣＨ２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、２〜５個のＣ原子を有する非分岐アルキレン、アルケニルまたはアルキニルを示し、その中の１〜２個のＨ原子は、互いに独立して、Ｒ５により置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、６〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、
Ｈｅｔ１は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、
Ｈｅｔ２は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ３は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ(Ｏ)ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す）
および／または生理学的に許容されるその塩に関する。
【００３６】
本発明の意味においては、該化合物は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物および立体異性体を含むように定義される。
【００３７】
「医薬として使用可能な誘導体」という用語は、例えば本発明の化合物の塩、さらにはいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈する。化合物の「溶媒和物」という用語は、それらの相互引力が原因で形成される不活性溶媒の分子の化合物への内転(adduction)を意味するものと解釈する。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物あるいはアルコキシドである。「プロドラッグ」という用語は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、効果的な本発明の化合物を形成するように生体内で急速に開裂する本発明の化合物を意味するものと解釈する。これらとしては、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７(１９９５)に記載されている本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。本発明の化合物は、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなどの、任意の所望のプロドラッグの形態とすることも同様に可能であり、その場合、実際に生物活性な形態は、代謝を介してのみ放出される。ｉｎ−ｖｉｖｏで転換して生理活性剤（すなわち、本発明の化合物）を生じることができる全ての化合物が本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当技術分野においてよく知られており、記載されている（例えば、Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧら、第３１章：６７１〜６９６、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８５；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ、第５章：１３１〜１９１、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９９１）。前記参考文献は参照により本明細書に組み込むものとする。化学物質が体内で代謝産物に転換されることがさらに知られており、この代謝産物は、必要に応じて所望の生物学的効果を、状況次第ではさらにより明白な形態で同様に誘導する。いずれかの本発明の化合物から代謝によりｉｎ−ｖｉｖｏで転換された任意の生物活性化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内の代謝産物である。
【００３８】
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形態で「純粋な」ＥまたはＺ異性体として、あるいはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能であれば、本発明の化合物は、ケト・エノール互変異性体などの互変異性体の形態とすることができる。混合物あるいは純粋または実質的に純粋な形態での本発明の化合物の全ての立体異性体を企図している。本発明の化合物は、炭素原子のいずれかで不斉中心を有することができる。したがって、本発明の化合物は、そのラセミ化合物の形態、純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態、あるいはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、任意の所望の混合比の立体異性体を有し得る。したがって、例えば、１または複数個のキラリティーの中心を有し、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物として発生する本発明の化合物は、それ自体が既知の方法により分画し、それらの光学純粋な異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーとすることができる。本発明の化合物の分離は、キラルまたは非キラル相でのカラム分離により、あるいは場合により、光学活性な溶媒からの再結晶により、あるいは光学活性な酸または塩基の使用により、あるいは、例えば、光学活性なアルコールなどの光学活性な試薬による誘導体化、およびその後のラジカルの排除により行うことができる。
【００３９】
本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用にも関する。これらは立体異性体化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００４０】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書において使用する命名法は、一般に、化合物、特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣの機関の規定に基づいている。本発明の上記化合物の説明のために示した用語は、常に、別段の定めのない限り、明細書または特許請求の範囲において、以下の意味を有する。
【００４１】
「非置換」という用語は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有さないことを意味する。「置換」という用語は、対応するラジカル、基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が指定されている場合、各置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。ラジカルが複数の具体的に命名された置換基(例えばＹＹ)を有する場合でも、そのような置換基の表現は互いに異なっていてもよい(例えばメチルおよびエチル)。したがって、本発明の任意のラジカルの複数の置換が同一または異なるラジカルを伴ってもよいことを理解されたい。それ故、個々のラジカルが化合物内に何度も発生する場合、各ラジカルは、互いに独立して、示した意味を採用する（例えば式（ＩＩ）のＲ３）。
【００４２】
「アルキル」または「Ａ」という用語は、非環式飽和または不飽和炭化水素ラジカルを指し、これは、分岐鎖でも直鎖でもよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有することが好ましく、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０−アルカニルである。好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態において、「Ａ」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分枝鎖アルキルを示し、その中の１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１個または２個の隣接するＣＨ２基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられていてもよい。より好ましい「Ａ」は、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分枝鎖アルキルを示し、その中の１〜５個の原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい。Ｃ１〜４−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましいのはＣ１〜３−アルキルである。「Ａ」のそれぞれの記号がラジカルＲ５、ＹおよびＨｅｔ３において互いに独立していることを理解されたい。
【００４４】
「シクロアルキル」または「ｃｙｃ」という用語は、本発明の目的のために、１〜３個の環を有し、３〜２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含有する飽和および部分的に不飽和の非芳香族環式炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルは、二環式または多環式系の一部とすることもでき、その場合、例えば、シクロアルキルラジカルは、任意の適切な所望の環員(複数可)により、本明細書に定義のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合する。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキルラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態において、「Ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、その中の１〜４個のＨ原子は、互いに独立して、Ａ、Ｈａｌおよび／またはＯＹにより置き換えられていてもよい。より好ましいのはＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルであり、その中の１個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡにより置き換えられていてもよい。非常に好ましいＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルラジカルは、非置換、すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。さらに、「Ａ」の定義は、シクロアルキルも含むものとし、これは、必要な変更を加えて「Ｃｙｃ」にも当てはまる。
【００４６】
「Ａｌｋ」という用語は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分枝鎖アルキレン、アルケニルまたはアルキニル、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合をさらに有し得る。アルキレンラジカルの好適な例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−２−または３−メチルブチレン、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチル−ブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピレンである。アルケニルの好適な例は、アリル、ビニル、プロペニル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ(＝ＣＨ２)−ＣＨ３)、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、２−メチル−１,３−ブタジエニル、２,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニルおよびヘキセニルである。アルキニルの好適な例は、エチニル、プロピニル(−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３)、１−、２−または３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびまたはペンタ−３−エン−１−イン−イル、特にプロピニルである。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態において、「Ａｌｋ」は、２〜５個のＣ原子を有する非分岐アルキレン、アルケニルまたはアルキニルを示し、その中の１〜２個のＨ原子は、互いに独立して、Ｒ５により置き換えられていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜４個のＣ原子は、互いに独立して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよい。より好ましい「Ａｌｋ」は、３〜４個のＣ原子を有する非分岐アルキレン、すなわち、プロピレンまたはブチレンを示し、これは、Ｒ５により一置換されていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜２個のＣ原子は、互いに独立してＮ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよい。最も好ましいのはＣ４−アルキレン(−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−)である。
【００４８】
「アリール」または「カルボアリール」という用語は、本発明の目的のために、３〜１４、好ましくは４〜１０、より好ましくは５〜８個の炭素原子を有する単環式または多環式芳香族炭化水素系を指し、これは、場合により置換されていてもよい。「アリール」という用語は、芳香族環がアリールラジカルの任意の所望の適切な環員を介して本明細書に定義の「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合している場合などの、その芳香族環が二環式または多環式の飽和、部分的に不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、アリールラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであるが、イン−ダニル(in‐danyl)、インデニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルも同様である。
【００４９】
本発明の好ましい「カルボアリール」は、場合により置換されたフェニル、ナフチルおよびビフェニルであり、５〜８個のＣ原子を有する場合により置換された単環式カルボアリールであることがより好ましく、場合により置換されたフェニルが最も好ましく、Ｒ１ラジカルに関して定義する場合は、場合により置換されたフェニルが非常に好ましい。本発明の好ましいカルボアリールは、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、本発明の目的のために、３〜２０、好ましくは３〜９、最も好ましくは５−、６−または７員の単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルを指し、これは、少なくとも１個、さらには必要に応じて２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、各ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよい。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２、３または４であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環がヘテロアリールラジカルの任意の所望の適切な環員を介して本明細書に定義の「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合している場合などの、その芳香族環が二環式または多環式の飽和、部分的に不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適な「ヘテロアリール」の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびアクリジニルである。
【００５１】
Ｒ１ラジカルの範囲の「ヘテロアリール」は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを表すことが好ましく、これは、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮ、およびＯＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。また、Ｒ１ラジカルの範囲の「カルボアリール」は、５〜８個のＣ原子を有する単環式カルボアリールを表すことが好ましく、これは、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換されていてもよい。Ｒ１がＨｅｔ１を示すことがさらに好ましい。それ故、前述のヘテロアリール、カルボアリールおよびＨｅｔ１は、ラジカルＲ１の好ましいＭａｒｋｕｓｈ群を表すことになる。
【００５２】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ１ラジカルは、フェニルまたは１〜３個のＮ原子を含む単環式の４〜８員ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい。本明細書において、ヘテロアリールピロリル(heteroaryls pyrrolyl）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはピラゾリルを特に優先し、これらは、それぞれ、上で定義したように置換されていてもよい。他の置換次第であるが、Ｒ１は、フェニルまたはピリジン−２−、３−、４−または５−イルを示すことが最も好ましく、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３の群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい。Ｒ１がフェニル、ピリジン−２−イル、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−フルオロ−フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−クロロ−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−シアノ−フェニルまたは６−メチル−ピリジン−２−イルであることが非常に好ましい。
【００５３】
「Ｈｅｔ２」の範囲の「ヘテロアリール」は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを表すことが好ましく、これは、Ｒ５により置換されていてもよい。本発明のより好ましい実施形態において、Ｈｅｔ２は、２〜５個のＣ原子ならびに１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する、非置換または一置換、二置換または三置換された単環式ヘテロアリールを示し、これは、Ｒ５により置換されていてもよい。Ｈｅｔ２は、非置換または一置換または二置換のピラゾリル、フラニル、トリアゾリルまたはピリジニルを示すことが最も好ましい。
【００５４】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、本発明の目的のために、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、より好ましくは３〜１０個の環原子の、２〜１９個の炭素原子ならびに同一または異なる１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む単環式または多環式系を指す。この環式系は、飽和または一不飽和または多価不飽和または芳香族でもよい。少なくとも２個の環からなる環式系の場合、各環は縮合またはスピロまたは他の手段で結合していてもよい。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して連結することができる。「ヘテロシクリル」という用語は、複素環がヘテロシクリルラジカルの任意の所望の適切な環員を介して本明細書に定義の「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合している場合などの、その複素環が二環式または多環式飽和、部分的に不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の適切な環員を介して実施することができる。好適な飽和および不飽和「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００５５】
本発明の一態様において、「Ｈｅｔ１」は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、Ｒ１ラジカルに関して定義する場合は、Ｙ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２ラジカルに関して定義する場合は、Ｒ５により置換されていてもよい。本発明の好ましい実施形態において、Ｈｅｔ１は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、非置換または一置換、二置換または三置換された飽和または不飽和の単環式複素環を示し、その置換は上で定義した通りである。本発明のより好ましい実施形態において、Ｈｅｔ１は、２〜６個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、非置換または一置換、二置換または三置換された不飽和単環式複素環を示す。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｈｅｔ１は、７〜９個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、非置換または一置換または二置換、不飽和、二環式複素環を示し、これは、Ｒ５により置換されていてもよい。「Ｈｅｔ１」のそれぞれの記号がラジカルＲ１およびＲ２において互いに独立していることを理解されたい。
【００５６】
「Ｈｅｔ３」の範囲の「複素環」は、２〜１９個のＣ原子ならびに１〜５個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式複素環を表すことが好ましく、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ(Ｏ)ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹおよび＝Ｏの群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｈｅｔ３は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環式複素環を示すことがより好ましく、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよい。本発明の最も好ましい実施形態において、Ｈｅｔ３は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和単環式複素環であり、これは、ＨａｌまたはＡにより一置換または二置換されていてもよい。非常に好ましいのは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルであり、これは、Ａにより一置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、カルボアリールが挙げられるがこれに限定されない「炭素環」は、「Ａｒ」と定義され、これは、３〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、Ｒ５により置換されていてもよい。好適な「Ａｒ」ラジカルの例は、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロ−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチル−スルホンアミド)−フェニル、特に２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００５８】
本発明の別の好ましい実施形態において、「Ａｒ」ラジカルは、６〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、これは、Ｒ５により少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。本発明のより好ましい実施形態において、Ａｒは、５〜８個のＣ原子を有する、非置換または一置換、二置換または三置換された単環式カルボアリールを示し、これは、Ｒ５により置換されていてもよい。本発明の最も好ましい実施形態において、Ａｒはフェニルを示し、これは、Ｒ５により一置換されていてもよい。非常に好ましいのはフェニルである。
【００５９】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」という用語は、本発明の目的のために、１個、または必要に応じて複数のフッ素(Ｆ、フルオロ)、臭素(Ｂｒ、ブロモ)、塩素(Ｃｌ、クロロ)またはヨウ素(Ｉ、ヨード)原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という名称は、それぞれ、２個、３個および４個の置換基を指し、各置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択することができる。「ハロゲン」は、フッ素、塩素または臭素原子を意味することが好ましい。各ハロゲンがアルキル(ハロアルキル)またはアルコキシ基(例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ)で置換されている場合、フッ素および塩素がより好ましい。
【００６０】
ヘテロアリール部分構造
【００６１】
【化２】
2013518832.tif 000004
【００６２】
が、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニルまたはピリダジニルを示すことは本発明の好ましい実施形態であり、これらはそれぞれ、Ｒ２に加えてＲ３および／またはＲ４により置換されていてもよい。さらに、各窒素原子は酸素原子を有してもよく、それにより、Ｎ−オキシド誘導体が生じる。Ｎ−オキシドは、化学的に調製することができ、またはインビトロおよびインビボの代謝産物とすることができる。当業者は、本発明の意味においてやはり活性であることができる他のＮ−ヘテロアリール環も知っている可能性がある。Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５および／またはＷ６がＮを示す場合はＲ３および／またはＲ４が存在しないことは言うまでもない。明確にするために、Ｒ３は、Ｗ１がＣＲ３である場合は位置１の置換基であり、Ｒ３は、Ｗ３がＣＲ３である場合は位置３の置換基であり、Ｒ４は、Ｗ５がＣＲ４である場合は位置５の置換基であり、Ｒ４は、Ｗ６がＣＲ４である場合は位置６の置換基である。
【００６３】
Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６という記号は、当業者により、本発明の意味の各Ｎ−ヘテロアリールに容易に割り当てられる。本発明の特定の実施形態において、例えば、Ｗ１およびＷ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＲ３であり、ならびに／あるいは、Ｗ５およびＷ６は、互いに独立して、ＮまたはＣＲ４である。Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６のうちの最大で２個がＣＲ３および／またはＣＲ４であることが特に好ましく、ＣＨは排除するものとする。本発明のより具体的な実施形態において、Ｗ１およびＷ３はＣＲ３であり、Ｗ５はＣＨであり、ならびに／あるいは、Ｗ６はＮであり、この実施形態は、より具体的には、Ｒ２により置換されたピリジン−３−イルに相当する。
【００６４】
Ｒ２ラジカルがＡｒまたはＨｅｔ２であることは本発明の好ましい実施形態であり、それらは、それぞれがＲ５により置換されていてもよい。本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２ラジカルは、１個の隣接するＲ３と共に、縮環した環系(annellated cyclic ring ystem)を示し、これは、非置換でも、Ｒ５により一置換または二置換されていてもよい。前記環系は、特に、縮環した脂環式または複素環式環系に関し、これは、より具体的には５−または６員、最も具体的には縮環したフェニル環であり、それらは、それぞれ、上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００６５】
Ｒ３およびＲ４ラジカルが互いに独立して、Ｈ、ＮＨＹ、−ＮＨ−ＣＯＹ、ＡまたはＯＡ、より好ましくはＨ、ＮＨＹまたは−ＮＨ−ＣＯＹであることは本発明の好ましい実施形態である。
【００６６】
Ｒ５が、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、＝Ｏ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹまたはＣＯＡ、より好ましくはＨａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹまたは(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３を示すことは本発明の好ましい実施形態である。
【００６７】
したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、前述のラジカルの少なくとも１つは、上記の通り、任意の意味を有し、特に任意の好ましい実施形態を実現する。式（Ｉ）の任意の実施形態に関して明示的に指定していないラジカル、その部分式またはそれに対する他のラジカルは、本発明の問題を解決するために、以下で開示する通り、式（Ｉ）の任意のそれぞれの記号を表すものと解釈されたい。すなわち、前述のラジカルは、登場する文脈に関係なく、任意の好ましい実施形態が挙げられるがこれに限定されない、本明細書で既にまたはこれから説明する全ての示した意味を採用し得る。特に、特定のラジカルの任意の実施形態を１個または複数の他のラジカルの任意の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
【００６８】
本発明のより好ましい実施形態において、式（ＩＩ）
【００６９】
【化３】
2013518832.tif 000005
【００７０】
のヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体であって、
式中、
Ｒ１は、フェニルまたは３〜５個のＣ原子および１〜３個のＮ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、これらはそれぞれ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮおよびＯＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニル、２〜５個のＣ原子ならびに１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式ヘテロアリール、あるいは７〜９個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する不飽和二環式複素環を示し、これらはそれぞれ、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、＝Ｏ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、ＣＯＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、互いに独立して、Ｈ、ＮＨＹまたは−ＮＨ−ＣＯＹを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、また、Ｒ２とＲ２に隣接する最大で１個のＲ３が一緒になるという条件で、一緒になって、３〜４個のＣ原子を有する非分岐アルケニルを示し、これは、Ｒ５により一置換されていてもよく、ならびに／あるいは、その中の１〜２個のＣ原子は、互いに独立して、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置き換えられていてもよく、
Ｒ５は、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＣＯ−ＮＹ−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−Ｈｅｔ３、＝Ｏ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＣＯ−ＮＹＹ、−Ｏ(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹまたはＣＯＡを示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を示し、その中の１〜５個の原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔ３は、３〜６個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和単環式複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＯＹ、−(ＣＹＹ)ｎ−ＮＹＹの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す
誘導体；
ならびに／あるいは生理学的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
最も好ましい実施形態は、表１に列挙する式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物である。
【００７２】
【表１−１】
2013518832.tif 000006
【００７３】
【表１−２】
2013518832.tif 000007
【００７４】
【表１−３】
2013518832.tif 000008
【００７５】
【表１−４】
2013518832.tif 000009
【００７６】
【表１−５】
2013518832.tif 000010
【００７７】
【表１−６】
2013518832.tif 000011
【００７８】
【表１−７】
2013518832.tif 000012
【００７９】
【表１−８】
2013518832.tif 000013
【００８０】
【表１−９】
2013518832.tif 000014
【００８１】
【表１−１０】
2013518832.tif 000015
【００８２】
【表１−１１】
2013518832.tif 000016
【００８３】
【表１−１２】
2013518832.tif 000017
【００８４】
【表１−１３】
2013518832.tif 000018
【００８５】
【表１−１４】
2013518832.tif 000019
【００８６】
【表１−１５】
2013518832.tif 000020
【００８７】
【表１−１６】
2013518832.tif 000021
【００８８】
【表１−１７】
2013518832.tif 000022
【００８９】
【表１−１８】
2013518832.tif 000023
【００９０】
【表１−１９】
2013518832.tif 000024
【００９１】
【表１−２０】
2013518832.tif 000025
【００９２】
【表１−２１】
2013518832.tif 000026
【００９３】
【表１−２２】
2013518832.tif 000027
【００９４】
【表１−２３】
2013518832.tif 000028
【００９５】
【表１−２４】
2013518832.tif 000029
【００９６】
【表１−２５】
2013518832.tif 000030
【００９７】
【表１−２６】
2013518832.tif 000031
【００９８】
【表１−２７】
2013518832.tif 000032
【００９９】
【表１−２８】
2013518832.tif 000033
【０１００】
【表１−２９】
2013518832.tif 000034
【０１０１】
【表１−３０】
2013518832.tif 000035
【０１０２】
【表１−３１】
2013518832.tif 000036
【０１０３】
【表１−３２】
2013518832.tif 000037
【０１０４】
【表１−３３】
2013518832.tif 000038
【０１０５】
【表１−３４】
2013518832.tif 000039
【０１０６】
【表１−３５】
2013518832.tif 000040
【０１０７】
【表１−３６】
2013518832.tif 000041
【０１０８】
非常に好ましい実施形態は、番号７、８、１１、１３、１５、１８、１９、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、６５、６８、６９、７１、７２、７３、７８、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、１０２、１０３、１０４、１０５、１０９、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１２０、１２１、１２３、１３１、１３２、１３５、１３６、１３８、１３９、１４３、１４４、１４８、１５３、１５５、１５６、１５８、１５９、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物である。
【０１０９】
式（Ｉ）のヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体およびその調製のための出発原料は、それぞれ、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の手順等）に記載のそれ自体が既知の方法により、すなわち、知られていて前記反応に適した反応条件下で製造される。
【０１１０】
それ自体が既知の変異型も使用することができるが、本明細書ではその詳細には触れない。所望であれば、出発原料は、それを粗反応混合物中に単離されていない状態で放置することによりｉｎ−ｓｉｔｕで形成することもできるが、直ちにさらに転換して本発明の化合物とする。他方、この反応は段階的に実施することが可能である。
【０１１１】
各反応は、塩基性条件下で実施することが好ましい。好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物(とりわけ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム)、アルカリ土類金属水酸化物(とりわけ、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム)、アルカリ金属アルコレート(とりわけ、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート)ならびに複数の有機塩基(とりわけ、ピペリジンまたはジエタノールアミン)である。
【０１１２】
各反応は、一般に、不活性溶媒中で実施する。好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。水、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ．ブタノール、ｔｅｒｔ．アミルアルコール、ＮＭＰ、トリエチルアミンおよび／またはジオキサンを特に優先する。
【０１１３】
使用条件に応じて、反応時間は数分と１４日間との間であり、反応温度は約−３０℃と１５０℃との間、通常０℃〜１４０℃、特に好ましくは７０℃〜１３０℃である。
【０１１４】
本発明は、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【０１１５】
【化４】
2013518832.tif 000042
【０１１６】
の化合物
（式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＯＨまたはＢ(ＯＨ)２、好ましくはＨａｌまたはＢ(ＯＨ)２を示し、
Ｒ１およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）
を、式（ＩＶ）
【０１１７】
【化５】
2013518832.tif 000043
【０１１８】
の化合物
（式中、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ボロン酸またはボロン酸のエステル(例えば４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イルなどのピナコールエステル)、好ましくはＨａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５Ｗ６およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）
と反応させて、式（Ｉ）
【０１１９】
【化６】
2013518832.tif 000044
【０１２０】
の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、上で定義した意味を有する）
を得るステップ、
あるいは
（ｂ）式（Ｖ）
【０１２１】
【化７】
2013518832.tif 000045
【０１２２】
の化合物
（式中、Ｒ１、Ｈａｌ、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、上で定義した意味を有する）
を、式（ＶＩ）
【０１２３】
【化８】
2013518832.tif 000046
【０１２４】
の化合物
（式中、Ｒ２は、上で定義した意味を有する）
またはそのエステルと反応させて、式（Ｉ）
【０１２５】
【化９】
2013518832.tif 000047
【０１２６】
の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【０１２７】
式（Ｉ）のヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体は、上記経路を介して入手可能である。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を含めた出発原料は、通常、当業者に知られているか、またはそれらは、既知の方法により容易に調製することができる。方法ｂ）の変形ｉ）において、式（Ｖ）の化合物のＨａｌをボロン酸またはボロン酸エステルあるいはその誘導体により置換し、その後、ボロン酸／ボロン酸エステル誘導体をＲ２−Ｈａｌと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。方法ｂ）の別の変形ｉｉ）において、式（Ｖ）の化合物、好ましくは臭素誘導体を芳香族で転換し、それを、好適な方法で官能化して式（Ｉ）の化合物とする。
【０１２８】
特に、式（ＩＩＩ）の化合物は、２種の異なる経路を介して入手可能である。合成経路の第１の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、方法（Ａ）により調製することができ、
（ａ）アルカリ性の環境において１−（２−アミノ−３−ピリジン−３−イル）−エタノンを式（ＶＩＩ）
【０１２９】
【化１０】
2013518832.tif 000048
【０１３０】
の化合物
（式中、Ｒ１およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）
と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【０１３１】
【化１１】
2013518832.tif 000049
【０１３２】
の化合物
（式中、Ｒ１は、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
（ｂ）アルカリ性の環境において式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＸ）
【０１３３】
【化１２】
2013518832.tif 000050
【０１３４】
の化合物
（式中、Ｒ１は、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
（ｃ）式（ＩＸ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（ＩＩＩ−Ａ）
【０１３５】
【化１３】
2013518832.tif 000051
【０１３６】
の化合物
（式中、Ｒ１およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｄ）式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物をビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【０１３７】
【化１４】
2013518832.tif 000052
【０１３８】
の化合物
（式中、Ｒ１は、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｅ）式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
【０１３９】
より具体的には、２−アミノ−３−アセチルピリジンから、６−メチルピリジン−２−カルボン酸クロリドのような式（ＶＩＩ）の安息香酸アリール／ヘタリール誘導体とのアセチル化反応によって出発することにより、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（３−アセチル−ピリジン−２−イル）−アミドのような式（ＶＩＩＩ）の２−アロイルアミド−３−アセチルピリジンが得られ、これを強塩基、好ましくはＫＯＢｕｔによる処置下で環化して、２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オンのような式（ＩＸ）の２−アリール／ヘタリール−［１，８］ナフチリジン−４−オンを生じる。ＳＯＨａｌ２、ＳＯ２Ｈａｌ２、ＰＯＨａｌ３および／またはＰＨａｌ５によるハロゲン化（Ｈａｌは上で定義した意味を有し、好ましくはＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＰＯＣｌ３である）によって、式（ＩＩＩ−Ａ）の反応中間体が生じる。
【０１４０】
合成経路の第２の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、別の方法（Ｂ）により調製することができ、
（ａ）ハロゲン化剤を式（Ｘ）
【０１４１】
【化１５】
2013518832.tif 000053
【０１４２】
の化合物と反応させて、式（ＸＩ）
【０１４３】
【化１６】
2013518832.tif 000054
【０１４４】
の化合物
（式中、Ｈａｌは、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を、ボロン酸、ボロン酸エステル、スズ有機、亜鉛有機およびボロントリフレートの群から選択される化合物（それらは、それぞれ、上（例えば式（ＶＩ）の化合物）で定義した意味を有するＲ２により置換されている）と反応させて、式（ＩＩＩ−Ａ）
【０１４５】
【化１７】
2013518832.tif 000055
【０１４６】
の化合物
（式中、Ｒ１およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｃ）式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物をビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【０１４７】
【化１８】
2013518832.tif 000056
【０１４８】
の化合物
（式中、Ｒ１は、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｄ）式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
【０１４９】
より具体的には、式（Ｘ）の４−ヒドロキシ−［１，８］ナフチリジノン、その互変異性体を、１種または複数のハロゲン化剤、好ましくはＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３および／または対応するＰＨａｌ５による処理（Ｈａｌは、上で定義した意味を有する）により、式（ＸＩ）の２，４−ハロ−［１，８］ナフチリジンに移動させる(Transferred)。ボロン酸もしくはボロン酸エステルタイプ（ｉ）、またはスズ有機物タイプ（ｉｉ）による同様の化学作用、あるいはボロントリフレートタイプ（ｉｉｉ）と共にＰｄ０触媒を使用して式（Ｘ）の２,４−ジハロ−［１,８］ナフチリジンを処理することにより、式（ＩＩＩ−Ａ）の２−アリール／ヘタリール−４−ハロ−［１，８］ナフチリジンが生じる。
【０１５０】
式（Ｘ）の化合物を含めた方法（Ｂ）の出発原料は、通常、当業者に知られているか、またはそれらは、既知の方法により容易に調製することができる。特に、式（Ｘ）の化合物は、２種の異なる経路を介して入手可能である。合成経路の第１の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、方法（Ｃ）により調製することができ、
（ａ）アセチル化剤を式（ＸＩＩ）
【０１５１】
【化１９】
2013518832.tif 000057
【０１５２】
の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【０１５３】
【化２０】
2013518832.tif 000058
【０１５４】
の化合物を得るステップと、
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩基性条件下で反応させて、式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ−Ａ）
【０１５５】
【化２１】
2013518832.tif 000059
【０１５６】
の互変異性体を得るステップと、
場合により
（ｃ）式（Ｘ−Ａ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
【０１５７】
より具体的には、ニコチン酸からエステル化により調製される式（ＸＩＩ）のニコチンエステルから、カップリング（脱水）条件下で、アセチル化剤、好ましくはＡｃＯＥｔ、ＡｃＣｌ、Ａｃ２Ｏ、Ａｃ−イミダゾール、アセチルモルホリン、Ａｃ−ＣＮまたは酢酸との反応により出発すると、式（ＸＩＩＩ）のアセトアミドニコチンエステル誘導体が得られ、これを、例えば、ＴＨＦおよび／またはトルエンのような溶媒中でのＫＮ(ＳｉＭｅ３)２の使用により塩基性条件下で環化して、式（Ｘ）のテトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン、または式（Ｘ−Ａ）の互変異性型を得ることができ、これを、方法Ｂのようにさらに処理する。
【０１５８】
式（ＸＩＩ）のエステルは、酸からホスゲン化技術により生成することができる式（ＸＸＩＩＩ）
【０１５９】
【化２２】
2013518832.tif 000060
【０１６０】
の化合物のアルコール分解を介して製造することができる。
【０１６１】
合成経路の第２の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、方法（Ｄ）により調製することができ、
（ａ）式（ＸＩＩ）
【０１６２】
【化２３】
2013518832.tif 000061
【０１６３】
の化合物を式（ＸＩＶ）
【０１６４】
【化２４】
2013518832.tif 000062
【０１６５】
の化合物
（式中、
Ｅは、ＯＹまたはＮＹＹを示し、
Ｙは、上で定義した意味を有する）
と反応させて、式（ＸＶ）
【０１６６】
【化２５】
2013518832.tif 000063
【０１６７】
の化合物
（式中、
Ｅは、ＯＹまたはＮＹＹを示し、
Ｙは、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
（ｂ）式（ＸＶ）の化合物を溶媒中、アルカリ性条件下で反応させて、式（ＸＶＩ）
【０１６８】
【化２６】
2013518832.tif 000064
【０１６９】
の化合物
（式中、Ｅは、ＯＹまたはＮＹＹを示し、
Ｙは、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
（ｃ）式（ＸＶＩ）の化合物を酸性またはアルカリ性条件下で反応させて、式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ−Ｂ）
【０１７０】
【化２７】
2013518832.tif 000065
【０１７１】
の互変異性体を得るステップと、
場合により
（ｄ）式（Ｘ−Ｂ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
【０１７２】
より具体的には、式（ＸＩＩ）のニコチン酸エステル、ならびに溶媒および塩基の存在下での式（ＸＩＶ）のマロン酸誘導体との反応から出発すると、式（ＸＶ）のアシルマロン酸誘導体が形成され、これを、溶媒中、塩基性条件下で環化して、式（ＸＶＩ）のテトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２，４−ジオン−３−カルボン酸誘導体またはその互変異性型を形成することができる。酸性またはアルカリ性の加水分解／鹸化および脱カルボキシル化後、式（Ｘ−Ｂ）の２−ヒドロキシ−［１，８］ナフチリジン−４−オン、またはその互変異性体が形成され、これは、方法Ｂのようにさらに処理することができる。
【０１７３】
あるいは、式（Ｘ）、（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）のナフチリジン−オンは、対応するピリジン−４−イル−アミンとマロン酸エステルクロリド(すなわち、ＭｅＯＣＯＣＨ２ＣＯＣｌ)またはマロン酸ジエチル(すなわちＣＨ２(ＣＯＯＥｔ)２)との反応、その後の、例えばＮａＯＨによる鹸化、およびポリリン酸(ＰＰＡ)により媒介される環化から得ることができる。
【０１７４】
式（Ｉ）のナフチリジン誘導体の製造の別の態様において、式（ＩＶ）の化合物は、方法（Ｅ）により入手可能であり、
（ａ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）
【０１７５】
【化２８】
2013518832.tif 000066
【０１７６】
の化合物
（式中、Ｈａｌは、両方のＨａｌラジカルが異なる意味を採用するという条件で、上で定義した意味を有する）
と反応させて、式（ＩＶ）
【０１７７】
【化２９】
2013518832.tif 000067
【０１７８】
の化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ７、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６は、上で定義した意味を有する）
を得るステップと、
場合により
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
【０１７９】
式（Ｉ）のナフチリジン誘導体の製造のさらに別の態様において、式（Ｖ）の化合物は、方法（Ｆ）により入手可能であり、
（ａ）式（ＩＩＩ）
【０１８０】
【化３０】
2013518832.tif 000068
【０１８１】
の化合物
（式中、
Ｒ６は、Ｂ(ＯＨ)２を示し、
Ｒ１およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）
を、式（ＸＶＩＩ）
【０１８２】
【化３１】
2013518832.tif 000069
【０１８３】
の化合物
（式中、Ｈａｌは、上で定義した意味を有する）
と反応させて、式（Ｖ）
【０１８４】
【化３２】
2013518832.tif 000070
【０１８５】
の化合物を得るステップと、
場合により
（ｃ）式（Ｖ）の化合物の塩基または酸をその塩に転換するステップと
を含む。
【０１８６】
したがって、式（ＩＶ）〜（ＸＶＩＩ）の任意の化合物を精製し、中間生成物として提供し、式（Ｉ）の化合物の調製のための出発原料として使用することができる。しかし、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および／または（ＸＶ）の化合物を中間生成物として提供し、式（Ｉ）、より好ましくは式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（ＸＩ）の化合物の調製のための出発原料として使用することが好ましい。本発明の最も好ましい態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩＩＩ）
【０１８７】
【化３３】
2013518832.tif 000071
【０１８８】
の中間体化合物
（式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、ＯＨまたはＢ(ＯＨ)２を示し、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６およびＨａｌは、上で定義した意味を有する）；
ならびに／あるいは生理学的に許容されるその塩を提供する。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の製造に非常に好ましい鋳型中間体(template intermediate)は、
【０１９０】
【化３４】
2013518832.tif 000072
【０１９１】
の群から選択される。
【０１９２】
【表２】
2013518832.tif 000073
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物は、水素化または金属還元のように修飾して、塩素を除去するか、または置換反応を実施するか、ならびに／あるいは酸または塩基、好ましくは強酸により塩に変換することができる。有機化学の化学的戦略および戦術、合成経路、中間体の保護、開裂および精製手順、単離および特性決定に関する多数の論文および方法が当業者にとって入手可能および有用である。一般的な化学的修飾は当業者に知られている。アリールのハロゲン化、またはハロゲンによる酸、アルコール、フェノール、およびそれらの互変異性体構造のヒドロキシ置換は、好ましくは、ＰＯＣｌ３、またはＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＳＯ２Ｃｌ２の使用により実施することができる。場合により塩化オキサリルも有用である。温度は、ピリドン構造またはカルボン酸またはスルホン酸(sufonic acid)をハロゲン化するタスクに応じて０℃から還流まで変えることができる。時間も数分から数時間まで、またはさらには終夜に調整する。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成は、当業者に知られている。アリールボロン酸によるアリール化は、Ｐｄ触媒、適切なリガンドおよび塩基、好ましくはナトリウム、カリウムまたはセシウムの炭酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩の存在下で実施することができる。Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはより塩基性のＤＢＵのような有機塩基も使用することができる。溶媒も、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、モノグリム、アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリルと様々であり、水の場合さえあり、その他の溶媒の場合もある。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、またはＰｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ０触媒のＰｄＣｌ２タイプ前駆体のような一般に使用される触媒は、より効率的なリガンドを有するより複雑なものに進歩してきた。Ｃ−Ｃアリール化において、ボロン酸およびエステル（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）の代わりに、アリール−トリフルオロボレートカリウム塩(Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング)、オルガノシラン(Ｈｉｙａｍａカップリング)、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（Ｋｕｍａｄａ）、亜鉛オルガニル(organyles)（Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング）およびスズオルガニル（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）が有用である。この経験は、Ｎ−およびＯ−アリール化に転用することができる。Ｎ−アリール化、さらには電子不足アニリン（Ｂｉｓｃｏｅら、ＪＡＣＳ  １３０：６６８６（２００８））に関して、ならびに塩化アリールおよびアニリン（Ｆｏｒｓら、ＪＡＣＳ  １３０：１３５５２（２００８）について、ならびにＣｕ触媒およびＰｄ触媒を使用するＯ−アリール化に関して、多数の論文および方法が当業者にとって入手可能および有用である。
【０１９４】
上記方法の最終ステップにおいて、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、好ましくは式（Ｉ）の化合物の塩が場合により生じる。前記本発明の化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。一方、本発明は、それらの医薬として許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含し、この形態は、当技術分野において既知の手順により、様々な有機および無機酸および塩基から生じる。本発明の化合物の医薬として許容される塩形態は、その大部分を従来の方法により調製する。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を生成することにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩は同様に含まれる。特定の本発明の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬として許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩、ならびに、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに、他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより形成することができる。したがって、本発明の化合物の医薬として許容される酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸からの）ガラクタル酸塩(galacterate)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロクロリド、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
上述したことに関して、本明細書において互換的に使用する「医薬として許容される塩」および「生理学的に許容される塩」という表現は、本発明の文脈において、特に、以前に使用していた活性成分の遊離形態または活性成分の任意の他の塩形態と比較してこの塩形態が活性成分に対して改善された薬物動態特性を付与する場合、その塩の１種の形態の本発明の化合物を含む活性成分を意味するものと解釈されることが分かる。活性成分の医薬として許容される塩形態は、この活性成分に初めて、以前は有していなかった所望の薬物動態性質を付与することもでき、この活性成分の体内での治療効力に関して、薬力学に対して好ましい影響を及ぼすことさえできる。
【０１９６】
本発明の目的は、また、ＡＴＰを消費するタンパク質、特にキナーゼを阻害するための化合物式（Ｉ）および／または生理学的に許容されるその塩の使用である。「阻害」という用語は、任意のキナーゼ活性の低減を示し、これは、認識、結合およびブロッキングを可能にするような方法で標的キナーゼと相互作用することができる、本発明の化合物の特定の作用に基づいている。該化合物は、少なくとも１種のキナーゼに対する、キナーゼ活性の信頼性がある結合、好ましくは完全なブロッキングが確実となるような高親和性を特徴とする。より好ましくは、この物質は、選択した単一のキナーゼ標的による排他的および直接的な認識を保証するために単一特異性である。本発明の文脈においては、「認識」という用語は、これに限定するものではないが、特定の物質と標的との間の任意のタイプの相互作用、特に、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などの共有または非共有結合または会合に関する。そのような会合は、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子の存在も包含し得る。本受容体／リガンド−相互作用は、処置される対象に対する不健康で有害な影響を排除するような、他の標的分子に対する高親和性、高選択性および最小の交差反応性または交差反応性の欠如を特徴とする。
【０１９７】
本発明の一実施形態において、各キナーゼは、チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼの群に属する。本発明の好ましい実施形態において、各キナーゼは、ＴＧＦ−β、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＣＨＫ２、ＰＤＫ１、Ｍｅｔ、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−α、ＳＡＰＫ２−β、ＭＫＫ１、ＧＣＫ、ＨＥＲ４、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＴｂＲタイプＩＩの群から選択される。セリン／トレオニンキナーゼを阻害することがより好ましい。阻害することが最も好ましいキナーゼは、ＴＧＦ−β受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１および／またはＣＨＫ２であり、非常に好ましいのはＴＧＦ−β受容体キナーゼである。
【０１９８】
該キナーゼは、特に、該化合物の濃度が１０μΜ未満、好ましくは１μΜ未満、より好ましくは０．１μΜ未満になる場合、半分阻害される。そのような濃度は、ＩＣ５０とも呼ばれる。
【０１９９】
本発明の化合物は、有益な生物活性を示すことが好ましく、これは、酵素ベースのアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に証明される。そのような酵素ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、通常、好適な範囲、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲のＩＣ５０値で記述される阻害効果を示し、引き起こすことが好ましい。
【０２００】
本明細書において論じている通り、これらのシグナリング経路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、前記シグナリング経路の１種または複数との相互作用により前記シグナリング経路に依存する疾患の予防および／または処置において有用である。本発明は、したがって、本明細書に記載のシグナリング経路、特にＴＧＦ−βシグナリング経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明の化合物に関する。
【０２０１】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めた齧歯類；ウサギ；ウマ、カウ、イヌ、ネコ等に属するものとすることができる。動物モデルは、実験調査の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０２０２】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。一般に、活性薬剤による細胞死の誘導または遊走の阻害を可能にするのに十分な期間、通常、約１時間と１週間の間、細胞の培養物を様々な濃度の本発明の化合物と合わせる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料から培養された細胞を使用して実施することができる。次いで、処置後に残っている生細胞を数える。
【０２０３】
シグナル伝達経路の識別および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者らは、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、シグナルを修飾するために相互作用する化合物を利用することができる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５）。本発明の化合物は、動物および／または細胞培養モデルあるいは本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【０２０４】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ.１９９６、３９９、３、３３３〜３３８頁）または塩基性のミエリンタンパク質を使用する、キナーゼ活性の決定のための汎用試験系は、文献（例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ．，Ｊ.Ｒ.１９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）に記載されている。
【０２０５】
キナーゼ阻害剤の識別のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９)およびフラッシュ−プレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドのγΑΤΡによる放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下で、放射性シグナルが低下したこと、または全く存在しないことが検出可能である。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術がアッセイ法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法においては、特定のホスホ抗体(phospho-antibody)（ホスホＡＢ）が使用される。ホスホＡＢは、リン酸化した基質のみに結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ−共役抗ヒツジ二次抗体を使用して化学発光により検出することができる。
【０２０６】
本明細書の前段に記載の使用は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏまたはｉｎ−ｖｉｖｏモデルで実施し得る。その阻害は、本明細書においてこれまでに記載した技術によりモニターすることができる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの使用は、がん、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳの障害に苦しむヒトの試料に適用することが好ましい。複数の特定の化合物および／またはその誘導体の試験により、ヒト対象の処置に最適な活性成分の選択が可能となる。選択した誘導体のｉｎ−ｖｉｖｏ用量速度は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏデータに関して、それぞれの対象のキナーゼ感受性および／または疾患の重症度に予め調整することが有益である。したがって、治療効力が著しく増強される。さらに、予防的または治療的処置および／またはモニタリング用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の後の教示は、妥当であり、好都合であるならば、キナーゼ活性の阻害のための該化合物の使用に限定することなく適用可能であると見なされる。
【０２０７】
本発明は、さらに、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、少なくとも１種の本発明の化合物および／または医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／またはアジュバントを含む薬剤に関する。
【０２０８】
本発明の意味においては、「アジュバント」は、同時に、同時期にまたは順次投与した場合に本発明の活性成分に対する特定の応答を可能にする、増強する、または修飾する全ての物質を示す。注射液用の既知のアジュバントは、例えば、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム組成物、ＱＳ２１などのサポニン、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチド、ガンマ−インターフェロンまたはＴＮＦなどのタンパク質、Ｍ５９、スクアレンまたはポリオールである。
【０２０９】
したがって、本発明は、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物にも関する。
【０２１０】
本発明の意味においては、「薬剤」、「医薬組成物」または「医薬製剤」は、医学の分野の任意の試剤であり、１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはその調製物を含み、キナーゼ活性に関連する疾患に苦しむ患者の予防、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、それらの全体の状態または生体の特定の領域の状態の病状変更(pathogenic modification)を少なくとも一時的に実現できるような方法で使用することができる。
【０２１１】
さらに、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与することができる。相乗効果は、医薬組成物中に２種以上の化合物を使用することにより達成することができ、すなわち、式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物でも異なる構造的足場の化合物でもよい少なくとももう１つの活性成分としての試剤と合わせる。活性成分は、同時にまたは順次使用することができる。
【０２１２】
本化合物は、既知の抗がん剤との併用に適している。これらの既知の抗がん剤としては、以下のものが挙げられる。（１）エストロゲン受容体修飾剤、（２）アンドロゲン受容体修飾剤、（３）レチノイド受容体修飾剤、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）リバーストランスクリプターゼ阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤。本化合物は、特に、放射線療法との同時投与に適している。ＶＥＧＦ阻害と放射線療法との併用による相乗効果は、当技術分野で説明されてきた（ＷＯ００／６１１８６を参照）。
【０２１３】
本発明は、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、有効量の本発明の化合物および／または医薬として許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに有効量のさらなる薬剤活性成分の別個のパックからなるセット(キット)にも関する。該セットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。該セットは、例えば、あらゆる比のそれらの混合物を含めた、有効量の本発明の化合物および／または医薬として許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに有効量のさらなる薬剤活性成分を溶解または冷凍乾燥形態でそれぞれが含有する別個のアンプルを含み得る。
【０２１４】
医薬製剤は、任意の所望の好適な方法、例えば経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、腟内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法を介した投与に適応させることができる。そのような製剤は、医薬分野において既知の全ての方法を使用して、例えば、活性成分を賦形剤(複数可)またはアジュバント(複数可)と組み合わせることにより調製することができる。
【０２１５】
本発明の医薬組成物は、一般的な固体もしくは液体担体、希釈剤および／または添加剤ならびに医薬工学において通例のアジュバントを適切な投薬量で使用する既知の方法で製造する。単一剤形を製造するために活性成分と合わせる賦形剤材料の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに応じて変える。好適な賦形剤としては、経腸(例えば経口)、非経口または局所適用などの様々な投与経路に適し、式（Ｉ）の化合物またはその塩と反応しない有機または無機物質が挙げられる。好適な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および石油ゼリーである。
【０２１６】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡状食品(foam food)；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンなどの別個の単位として投与することができる。
【０２１７】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌性および溶質(これにより、処置されるレシピエントの血液と製剤が等張となる)；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含み得る水性および非水滅菌懸濁液を含む。該製剤は、単回用量または多回用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで投与することができ、使用の直前に滅菌担体液、例えば注射用の水の添加のみが必要となるように凍結乾燥(冷凍乾燥)状態で貯蔵することができる。この処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２１８】
該製剤は、上で具体的に述べた成分に加えて、特定のタイプの製剤に関して当技術分野において通例の他の試剤も含み得ることは言うまでもない。したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、香料を含み得る。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口または非経口、より好ましくは経口投与する。特に、活性成分は、医薬として許容される塩（酸および塩基付加塩の両方を含むことを意図したものである）などの水溶性の形態で提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩は冷凍乾燥させることができ、得られた冷凍乾燥物は、例えば、注射用の調製物を製造するために使用する。示した調製物は滅菌することができ、ならびに／あるいは担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、潤滑剤、保存剤、安定剤、充填剤、キレート化剤、抗酸化剤、溶媒、結合剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、（浸透圧に影響を及ぼすための）塩、緩衝物質、着色剤、香味料などの助剤、ならびに１種または複数のさらなる活性物質、例えば１種または複数のビタミンを含み得る。添加剤は、当技術分野においてよく知られており、様々な製剤において使用されている。
【０２２０】
「有効量」または「有効用量」または「用量」という用語は、本明細書において互換的に使用しており、疾患または病理学的状態に対して予防または治療上関連する効果を有し、すなわち、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師により探求または所望されている生物学的または医学的応答を引き起こす医薬化合物の量を示す。「予防効果」により、疾患を発現する込みが低減するか、または、さらに疾患の発症が予防される。「治療上関連する効果」により、１もしくは複数の疾患の症状がある程度軽減するか、あるいは、疾患もしくは病理学的状態に関連するか、または疾患もしくは病理学的状態を引き起こす、１または複数の生理学的または生化学的パラメーターが部分的もまたは完全に正常に戻る。さらに、「治療有効量」という表現は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果をもたらす量を示す。疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の処置、治癒、予防または排除の改善、あるいは、また、疾患、愁訴または障害の進行の低減。「治療有効量」という表現は、正常な生理学的機能を高めるために効果的な量も包含する。
【０２２１】
本発明の医薬組成物を投与するためのそれぞれの用量または投薬量範囲は、前述の疾患、がんおよび／または線維性疾患の症状を低減する所望の予防または治療効果を達成するために十分に高いものとする。任意の特定のヒトに対する投与の特定の用量レベル、頻度および期間は、採用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および経路、排出の速度、薬物の組合せ、ならびに特定の治療法を適用する特定の疾患の重症度を含めた様々な因子次第であることが理解されよう。当業者は、周知の手段および方法を使用して、日常的な実験の問題として正確な用量を決定することができる。本明細書の先の教示は、妥当であり、好都合であるならば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に限定することなく適用可能である。
【０２２２】
医薬製剤は、投薬量単位当たり所定の量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与することができる。該製剤中の予防的または治療的に活性な成分の濃度は、約０．１から１００ｗｔ％まで変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩は、用量単位当たり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１と７００ｍｇの間、最も好ましくは５と１００ｍｇの間の用量で投与される。一般に、そのような用量範囲は、１日の総取込量として適切である。換言すると、１日用量は、約０．０２と１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であることが好ましい。しかし、各患者の特定の用量は、既に本明細書に記載の多種多様な因子次第である（例えば、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、重量および状態次第である）。好ましい投薬量単位製剤は、上述の１日用量または部分用量、あるいは活性成分の対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に既知の方法を使用して調製することができる。
【０２２３】
本発明の化合物の治療有効量は、最終的には、多数の因子（例えば、動物の年齢および重量、処置を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質および投与の方法）を考慮することにより、処置をする医師または獣医師が決定しなければならないが、新生物成長、例えば結腸または乳癌の処置に関する本発明の化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり、１日当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に具体的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。したがって、７０ｋｇの成体の哺乳動物の１日当たりの実際の量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単一用量として、または、通常、合計の１日用量が同じとなるような１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６など）で投与することができる。塩または溶媒和物の有効量、あるいはその生理的機能性誘導体の有効量は、本発明の化合物それ自体の有効量の画分として決定することができる。同様の用量が上述の他の状態の処置に適していると推測することができる。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび獣医学において薬剤として採用することができる。本発明において、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩は、キナーゼ活性により引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングに適している。疾患は、がん、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、神経変性障害、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳの障害の群から選択されることが特に好ましい。本発明の保護の範囲に該化合物のホストが含まれることを理解されたい。
【０２２５】
腫瘍および／またはがん疾患の処置および／またはモニタリングを特に優先する。腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器官、リンパ系、咽頭および／または肺の腫瘍の群から選択することが好ましい。
【０２２６】
腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵がん、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択することがさらに好ましい。さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置および／またはモニタリング、より好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置および／またはモニタリングを優先する。そのような腫瘍は、本発明の意味においてがんと呼ぶこともできる。
【０２２７】
本発明のより好ましい実施形態において、前述の腫瘍は固形腫瘍である。
【０２２８】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、レトロウイルス疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリング、あるいは、レトロウイルス疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリング用の薬剤の製造に適用し、それぞれ、レトロウイルス免疫疾患、より好ましくはＨＩＶ感染を対象としていることが好ましい。該試剤は、哺乳動物のレトロウイルスへの感染の見込みを低減するため、または感染および疾患の発症を予防するため、あるいは感染性病原体により引き起こされた疾患を処置するために投与することができる。特に、ウイルス内部移行の後期段階を短縮および／または予防することができる。予防接種は、代表的な単一のウイルスの、例えば創傷への浸潤後、その後のウイルスの伝播が厳密に減少するか、またはさらには完全に不活性化するように、レトロウイルスへの感染の見込みを低減すること、あるいは感染を予防することを意図したものである。患者が既に感染している場合、体内に存在するレトロウイルスを不活性化するため、またはその伝播を阻止するために治療投与を実施する。本発明の化合物を適用することにより多数のレトロウイルス疾患、特にＨＩＶにより引き起こされるＡＩＤＳを首尾よく抑制することができる。
【０２２９】
本発明のナフチリジン化合物は、心血管疾患、腎疾患、肝疾患、肺線維症に関連する症候群、膠原血管障害、眼疾患、真皮における過剰な瘢痕形成または肥厚性瘢痕形成、胃腸管の障害、腹膜の慢性瘢痕化、神経学的状態、関節の疾患、肺機能の改善により利益を享受する疾患および炎症誘発性応答(proinflammation response)、線維増殖性応答またはその両方による疾患の群から選択される疾患に対しても有用である。
【０２３０】
本発明は、キナーゼ活性により引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用にも関する。さらに、本発明は、キナーゼ活性により引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患の予防的または治療的処置および／またはモニタリング用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用に関する。式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩は、さらに、さらなる薬剤活性成分の調製用の中間体として採用することができる。該薬剤は、非化学的方法で、例えば活性成分を少なくとも１種の固体、流体および／または半流動体の担体または賦形剤と合わせることにより、および場合により適切な剤形の１または２種以上の他の活性物質と共に調製することが好ましい。
【０２３１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩を、固形腫瘍の予防的または治療的処置および／またはモニタリング用の組合せ製剤の製造に使用し、この組合せ製剤は、（１）エストロゲン受容体修飾剤、（２）アンドロゲン受容体修飾剤、（３）レチノイド受容体修飾剤、（４）細胞毒性剤、（５）抗増殖剤、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）リバーストランスクリプターゼ阻害剤および（１０）さらなる血管新生阻害剤の群から選択される有効量の活性成分を含む。
【０２３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症の前または後に１回または複数回投与することができ、治療として作用する。前述の本発明の用途の医薬品は、特に治療的な処置のために使用する。治療上関連する効果により、自己免疫疾患の１種または複数の症状がある程度軽減するか、あるいは、該疾患もしくは病理学的状態に関連するか、または該疾患もしくは病理学的状態を引き起こす、１種または複数の生理学的または生化学的パラメーターが部分的または完全に正常に戻る。例えば、応答を高め(booster)、病原体および／または疾患の症状を完全に根絶するために該化合物を異なる間隔で投与する場合は、モニタリングを一種の処置と見なす。同一の化合物または異なる化合物を適用することができる。該薬剤は、ある疾患が発現する見込みを低減するため、または、さらに、キナーゼ活性の増大に関連する疾患の開始を前もって予防するため、あるいは既に生じていて継続している症状を処置するためにも使用することができる。本発明が関係している疾患は、がんおよび／または線維性疾患であることが好ましい。本発明の意味においては、予防処置は、対象が家族性の素因、遺伝的欠損、または先に経験した疾患などの前述の生理学的または病理学的状態の任意の前駆状態(precondition)を有する場合に得策である。
【０２３３】
医薬組成物に関する本明細書の先の教示は、妥当であり、前記疾患の予防および治療用の薬剤および／または組合せ製剤の製造のための式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の使用に限定することなく適用可能である。
【０２３４】
本発明の別の目的は、キナーゼ活性により引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播される疾患を処置する方法を提供することであり、該方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩を投与する。好ましい処置は、経口または非経口投与である。がん、腫瘍成長、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、神経変性障害、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳの障害を有する患者、あるいは既存の前駆状態に基づいてそのような疾患または障害を発現するリスクを有する人々の、式(Ｉ)の化合物による処置により、全身の健康状態が改善し、これらの個体における症状が回復する。本発明の方法は、特に固形腫瘍の処置に適している。
【０２３５】
該方法の好ましい実施形態において、本化合物による処置を放射線療法と併用する。治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、放射線療法および上で定義した群（１）〜（１０）の別の化合物と組み合わせて投与することがさらにより好ましい。ＶＥＧＦ阻害と放射線療法との併用による相乗効果は、既に説明されてきた。
【０２３６】
本発明の先の教示およびその実施形態は、妥当であり、好都合であるならば、該処置方法に限定することなく適用可能である。
【０２３７】
本発明の範囲において、式（Ｉ）の新規のヘタリール−［１，８］ナフチリジン化合物を初めて提供する。本発明の化合物は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼのようなＡＴＰを消費するタンパク質を強くおよび／または選択的に標的化する。式（Ｉ）の化合物およびその誘導体は、高い特異性および安定性；低い生産費および簡便な取扱いを特徴とする。これらの特色により、再現性のある作用（交差反応性の欠如を含む）、および対応する標的構造との信頼性があって安全な相互作用の基礎が形成される。本発明は、シグナルカスケードキナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼの阻害、調節および／または修飾における本ヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体の使用も含み、これは、有益なことに、研究および／または診断ツールとして適用することができる。
【０２３８】
さらに、前記化合物を含有する薬剤および医薬組成物ならびにキナーゼが媒介する状態を処置するための前記化合物の使用は、広範囲の治療用の見込みがある新規のアプローチであり、これにより、ヒトおよび動物における症状の直接および即時の低減が引き起こされる。この影響は、単独で、または他の抗がん処置、抗炎症処置または抗線維症処置と併用して、がん、炎症および／または線維性疾患などの重篤な疾患を効率的に抑制するために特別に有益なものである。前述の臨床像に加えて、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝産物は、ＴＧＦ−βキナーゼシグナリングから生じる任意の疾病、特に、阻害されるべき細胞増殖および細胞遊走に関連する任意の疾病の診断および処置にも有用である。低分子量阻害剤は、単独でおよび／または任意の処置方法（外科手術、免疫療法、放射線療法および／または化学療法など）の有効性の診断用の物理的測定法と併用して適用する（化学療法とは、任意のＮＭＥ（すなわち、ＮＣＥおよび／またはＮＢＥ）を用いる単独療法および／またはオンターゲット／オフターゲット併用療法（ｍｏｎｏ−  ａｎｄ／ｏｒ  ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ／ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）としての標的療法を意味する）。
【０２３９】
本発明の化合物は、リン酸基をＡＴＰからタンパク質へ転移させることにより細胞過程を調節するその驚くほど強いおよび／または選択的な酵素の阻害により、有益なことに、他のそれほど強力または選択的ではない先行技術の阻害剤と比較して低い用量で投与することができるが、同等以上の優れた所望の生物学的効果を依然として達成する。さらに、そのような用量の低減は、有益なことに、医薬品の有害作用の低下、またはさらには消失につながり得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、適用する用量に関わらず、好ましくない副作用の自然な減少を引き起こし得る。
【０２４０】
本明細書において列挙する全ての参考文献は、参照により本発明の開示に組み込むものとする。
【０２４１】
本明細書に記載の特定の化合物、医薬組成物、用途および方法は、当然のことながら変動し得るため、本発明はこれらに限定するものではないことが理解されよう。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、添付の特許請求の範囲により定義する本発明の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されよう。添付の特許請求の範囲を含めた本発明において使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈上明白な別段の指示がない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、単一の化合物または複数の異なる化合物を含み、「ある方法（ａ  ｍｅｔｈｏｄ）」への言及は、当業者に既知の同等のステップおよび方法への言及を含む。別段の定義のない限り、本明細書において使用する全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０２４２】
本発明において必須の技術は、本明細書において詳細に説明している。詳細に説明していない他の技術は、当業者によく知られている既知の標準的方法と一致しているか、あるいは、該技術は、列挙した参考文献、特許出願または権威のある文献でより詳細に説明されている。本発明の実施または試験において、本明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料を使用することができるが、好適な例は以下に記載している。以下の例は、例示のために示すものであり、限定するためのもではない。各例において、(実用する場合は必ず)汚染活性(contaminating activity)を含まない標準的試薬および緩衝剤を使用する。例は、具体的には、明示的に証明された特色の組合せに限定されるものではないが、本発明の技術的問題が解決されたならば、例証された特色を制限なく再び組み合わせることができるものと解釈されたい。
【０２４３】
以下の例において、「従来の後処理」は、必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の構成に応じてｐＨを２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロ−メタンで抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または結晶化により生成物を精製したことを意味する。Ｒｔ値は、シリカゲルで決定した。溶離液は、酢酸エチル／メタノール９：１であった。上下において、全ての温度は、℃単位で示した。
【０２４４】
保持時間Ｒｔ［ｍｉｎ］の決定はＨＰＬＣにより実施した
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流量：２．４ｍｌ／ｍｉｎ
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸，
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ。
【実施例】
【０２４５】
例１：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンの合成
【０２４６】
【化３５】
2013518832.tif 000074
【０２４７】
９．９５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン（Ｋｏｌｌｅｒ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ６０：４０７（１９２７）に記載）、８．７２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸と（ｕｎｄ）５．０４ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１００ｍｌのＤＭＦと５０ｍｌの水との溶液を窒素下で８０℃まで加熱した。７０１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥させ、２−プロパノールから再結晶化させた。これにより、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンが黄色がかった結晶として生じた。
【０２４８】
【表３】
2013518832.tif 000075
【０２４９】
以下の化合物を同様に製造した
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２５９
４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２５９
４−クロロ−２−（３−クロロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２７５
４−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３０９
４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３２７
４−クロロ−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２９５
４−クロロ−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３４３
４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２７７。
【０２５０】
例２：２−（４−クロロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成
【０２５１】
【化３６】
2013518832.tif 000076
【０２５２】
１．９９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジン、１．４７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の２−シアノベンゼンボロン酸と１．０１ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１００ｍｌのＤＭＦと５０ｍｌの水との溶液を窒素下で８０℃まで加熱した。１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で十分に洗浄した。残渣を真空中で乾燥させ、２−（４−クロロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ベンズアミドを黄色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２８４。
【０２５３】
９７０ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ベンズアミドの１０ｍｌのジクロロメタンスラリーに、２．８５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）１．２６ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）のメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシドの分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させ、２−（４−クロロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２６６。
【０２５４】
例３：４−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジンの合成
【０２５５】
【化３７】
2013518832.tif 000077
【０２５６】
窒素下の１．６９ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−［１，８］ナフチリジンと３．２４ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−（トリブチルスタニル）−ピリジンの８．５ｍｌのトルエン溶液を８０℃まで加熱した。次いで、１７８ｍｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで、氷浴中で０℃まで冷却した。沈殿物を濾過して取り出し、氷冷のトルエンおよび石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。これにより、４−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジンが灰色のフェルト状の針(felted needle)として生じた。
【０２５７】
【表４】
2013518832.tif 000078
【０２５８】
例４：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸の合成
【０２５９】
【化３８】
2013518832.tif 000079
【０２６０】
２．９３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、３．３０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラト−ジボロンと２．９４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの４０ｍｌのＴＨＦスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、１４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した。このように形成した沈殿物を吸引により濾過し、水およびＴＨＦで洗浄し、減圧中で乾燥させ、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸を灰色の固体として得た。
【０２６１】
【表５】
2013518832.tif 000080
【０２６２】
上記の反応において、対応するピナコールエステルは一次生成物である。
【０２６３】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２６６
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；［Ｍ＋Ｈ］３３７
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ；１．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２８７
２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６９
２−（２−シアノ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸。
【０２６４】
例５：４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンの合成
【０２６５】
【化３９】
2013518832.tif 000081
【０２６６】
４．０４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン、４．７４ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸と９．２７ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）のセシウムカーボネートの７０ｍｌのジオキサンと１４ｍｌの水とのスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、８２２ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンを淡黄色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４１６。
【０２６７】
【表６】
2013518832.tif 000082
【０２６８】
例５Ａ：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジンの合成
【０２６９】
【化４０】
2013518832.tif 000083
【０２７０】
３０２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸、１９４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジンと１０１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの４ｍｌのＤＭＦと１ｍｌの水との溶液を窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、１４．０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過して取り除いた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジンを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３７１。
【０２７１】
例６：３−ブロモ−５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンの合成
【０２７２】
【化４１】
2013518832.tif 000084
【０２７３】
３５２ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン、６７８ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸と１．３３ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの１０ｍｌのジオキサンと２ｍｌの水とのスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、１１８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびジクロロメタンを添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、減圧中で乾燥させ、５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンを褐色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３５１。
【０２７４】
４２９ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンの５ｍｌのジクロロメタン溶液に１９５ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを添加した。次いで、９４μｌ（１．８４ｍｍｏｌ）の臭素をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、３−ブロモ−５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンを褐色の非晶質の固体として得た。
【０２７５】
【表７】
2013518832.tif 000085
【０２７６】
例７：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（７番）の合成
【０２７７】
【化４２】
2013518832.tif 000086
【０２７８】
４．３３ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン、３．４９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと６．４８ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、３２１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジンをわずかに黄色の結晶として（ａｌｓ）得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２３８／２３４。
【０２７９】
１．０４ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン、１．４８ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）−ジボロンと１．２９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの９ｍｌのＴＨＦスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、９２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッド上で濾過し、濾液をブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ．ブチル−メチル−エーテルから結晶化させ、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンをわずかに黄色の固体として得た。
【０２８０】
【表８】
2013518832.tif 000087
【０２８１】
１４７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、１７１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンと５０．４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの１ｍｌのＤＭＦと０．５ｍｌの水とのスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、７．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過して取り除いた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンを黄色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４１６。
【０２８２】
【表９】
2013518832.tif 000088
【０２８３】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４５０
２−（３−クロロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３９８
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン（１０番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３７９
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン（１４番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４３２
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（１５番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３８２
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（１６番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３８２
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン（１７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４１８。
【０２８４】
例８：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンジヒドロクロリド（１１番）の合成
【０２８５】
【化４３】
2013518832.tif 000089
【０２８６】
２．５０ｇ（８．８１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン、３．６６ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステル（ＷＯ２００７／０６６１８７に記載されている合成）と３．７４ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、６１８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦとブラインに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステルをわずかに黄色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４０７／４０９。
【０２８７】
２０４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル、１６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸と５０．４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦと０．５ｍｌの水とのスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、７．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、４−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５８５。
【０２８８】
１５５ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）の４−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステルの１．５ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌスラリーを１滴のメタノールで処理した。このように形成した溶液を室温で３時間放置し、その後、蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで処理し、固体を濾過して取り除いた。残渣を水に溶解し、冷凍乾燥させ、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンジヒドロクロリドを無色の冷凍乾燥物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８５。
【０２８９】
【表１０】
2013518832.tif 000090
【０２９０】
以下の化合物を類似の方法で調製した
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンジヒドロクロリド（１８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９９
４−［４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（ＵＳ２００９１９７８６２に記載されている合成）を使用して３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンジヒドロクロリド（１３番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５００、
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンジヒドロクロリド（２９番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４５１。
【０２９１】
【化４４】
2013518832.tif 000091
【０２９２】
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（４７番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６９。
【０２９３】
例９：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（２２番）の合成
【０２９４】
【化４５】
2013518832.tif 000092
【０２９５】
２６６ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジンと１．３０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（８５％）の５ｍｌの２−プロパノールスラリーを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン１−オキシドをわずかに黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２５４／２５６。
【０２９６】
１２５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン１−オキシド、１６４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸と５０．０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦと０．５ｍｌの水とのスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、６．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過して取り除いた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジンを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４３２。
【０２９７】
【表１１】
2013518832.tif 000093
【０２９８】
例１０：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２１番）の合成
【０２９９】
【化４６】
2013518832.tif 000094
【０３００】
１９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のピラゾール−４−ボロン酸ピナコール−エステルの１５０ｍｌのアセトニトリル溶液に３２．５ｇ（１９１ｍｍｏｌ）のＮ−（２−クロロエチル）−ピロリジンヒドロクロリドおよび８７．７ｇ（３００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。得られたスラリーを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を吸引により濾過し、残渣をアセトニトリルで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で４回抽出し、最終的にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で蒸発させ、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを淡褐色の油として得た。
【０３０１】
【表１２】
2013518832.tif 000095
【０３０２】
５．４３ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード−ピリジンと６．１２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの１７ｍｌの１，２−ジメトキシエタン溶液を８．１２ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物で処理し、窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、４０３ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで複数回抽出し、水で洗浄した。各水性相を合わせ、５０％  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。ブラインおよびＴＨＦを添加した。有機相を分離し、水性相をＴＨＦで複数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、３−ブロモ−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジンを褐色の油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３２１／３２３。
【０３０３】
【表１３】
2013518832.tif 000096
【０３０４】
１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン、１６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−ボロン酸と５０．４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦと０．５ｍｌの水とのスラリーを窒素下で８０℃で加熱した。次いで、７．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で４０時間撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄した。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジンを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９９。
【０３０５】
【表１４】
2013518832.tif 000097
【０３０６】
以下の化合物を類似の方法で調製した
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（１９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５３３
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２４番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６５
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２６番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８３
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（７７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６２
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジン（７９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３６９。
【０３０７】
例１１：２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２３番）の合成
【０３０８】
【化４７】
2013518832.tif 000098
【０３０９】
１１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（例８の合成を参照）の１ｍｌのギ酸溶液を５４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の３５％ホルムアルデヒド水溶液で処理し、８０℃まで加熱した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物の体積を真空下で低減し、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨで強アルカリ性にした。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルから結晶化させ、２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジンを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５３３。
【０３１０】
【表１５】
2013518832.tif 000099
【０３１１】
例１２：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２５番）の合成
【０３１２】
【化４８】
2013518832.tif 000100
【０３１３】
５．００ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中４Ｎ塩酸溶液の溶液を室温で１６時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、濾液を蒸発乾固させた。この残渣を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．６ｍｌの（１８．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．６ｍｌの（９．７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、濾液を減圧中で蒸発させた。残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。トルエン／酢酸エチルを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジンを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２９２。
【０３１４】
５９．７ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンと５５．３ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジンの溶液に６７．２ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を添加した。混合物を窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、５．５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−クロリドを添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、風乾した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジンホルメートを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］２９２。
【０３１５】
【表１６】
2013518832.tif 000101
【０３１６】
例１３：２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（３０番）の合成
【０３１７】
【化４９】
2013518832.tif 000102
【０３１８】
２８６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の４−（４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例８の合成を参照）の１．７ｍｌのギ酸溶液を１２４ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の３５％ホルムアルデヒド水溶液で処理し、８０℃まで加熱した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物の体積を真空下で低減し、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨとジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジンを無色の固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６５。
【０３１９】
例１４：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２５番）の代替合成
【０３２０】
【化５０】
2013518832.tif 000103
【０３２１】
２．９２ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、２．９２ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステルと２．９９ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の、３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを、窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、２４７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび０．１ｍｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。石油エーテル／酢酸エチルを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、４−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５８５。
【０３２２】
その後の反応ステップは例１３に記載の通り実施した。
【０３２３】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【０３２４】
【化５１】
2013518832.tif 000104
【０３２５】
４−｛５−［１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン（４９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３１ｍｉｎ、［＋Ｈ］４６２
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５１番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５００
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８５
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４５１
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６２番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８４
４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−フェニル−［１，８］ナフチリジン（６３番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４４７
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６４番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４５１
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６５番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８５
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８５
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４５１。
【０３２６】
例１５：［３−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−ジメチル−アミン（２７番）の合成
【０３２７】
【化５２】
2013518832.tif 000105
【０３２８】
５００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、３７０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のジメチル−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−アミンと５１２ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の５ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で８５℃まで加熱する。次いで、４２．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび１７μｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させ、［３−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−ジメチル−アミンを薄灰色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８７。
【０３２９】
【表１７】
2013518832.tif 000106
【０３３０】
以下の化合物を同様に調製した
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（２８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１５、
【０３３１】
【化５３】
2013518832.tif 000107
【０３３２】
【化５４】
2013518832.tif 000108
【０３３３】
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（４８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１３
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（６６番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３８２
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（６７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］３８２
４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（７８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４５７
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジン（８６番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５０８
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（８７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９６
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（９０番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１４
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（９６番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１６
［３−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−ジメチル−アミン（９７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８８。
【０３３４】
例１６：５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３１番）の合成
【０３３５】
【化５５】
2013518832.tif 000109
【０３３６】
２９７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン、２７０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルと２７０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの３ｍｌのＤＭＦスラリーを窒素でフラッシュし、次いで、７５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを添加した。この混合物を１３０℃の温度で３０分間マイクロ波で加熱した。水を反応混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄した。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンを黄色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４３１。
【０３３７】
以下の化合物を同様に調製した。
【０３３８】
【化５６】
2013518832.tif 000110
【０３３９】
例１７：２−（４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝ピラゾール−１−イル）−エタノール（４０番）の合成
【０３４０】
【化５７】
2013518832.tif 000111
【０３４１】
３８０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピランから(例１０と同様に)調製した）３５４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと４２５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の３ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で８５℃まで加熱した。次いで、３５．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび１４μｌのトリメチルアミンを添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンを黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９６。
【０３４２】
２１９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンの７ｍｌのジクロロメタン溶液を、０．５２ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩酸溶液で処理した。反応混合物を６０分間撹拌し、形成した沈殿物を濾過して取り除いた。残渣を水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノールを無色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４１２。
【０３４３】
【表１８】
2013518832.tif 000112
【０３４４】
以下の化合物を同様に調製した
２−（４−｛５−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール（３７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４８０
２−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール（３９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４４６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝９．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．８、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．７、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．２、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．９、１Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）
Ｅ）−４−（４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ブタ−２−エン−１−オール（８４番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４３９
３−（４−｛５−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（８８番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６１
３−（４−｛５−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（８９番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４４５
２−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール（９１番）；ＨＰＬＣ−Ｓ：１．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４４６。
【０３４５】
例１８：［２−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メチル−アミンの合成
【０３４６】
【化５８】
2013518832.tif 000113
【０３４７】
第１の反応ステップは例１４と同様に実施し、第２の反応ステップは例８ステップ３と同様に実施した。
【０３４８】
例１９：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（４２番）の合成
【０３４９】
【化５９】
2013518832.tif 000114
【０３５０】
４１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジンの５ｍｌのＤＭＦ溶液を窒素でフラッシュし、その後、７０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド、６．０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅、０．４２ｍｌの（３．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４５０μｌの（２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルシリルアセチレンで処理した。得られたスラリーを１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインに分配した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（５−トリエチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンを褐色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４７４。
【０３５１】
４７１ｍｇ（０．９９４ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（５−トリエチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンの６ｍｌのＴＨＦ溶液を、１．１９ｍｌのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、２７６μｌの（１．９９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１９０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の４−（２−アジド−エチル）−モルホリンおよび９．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅を添加した。反応混合物を７０℃で６６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフし、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジンを無色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１６。
【０３５２】
【表１９】
2013518832.tif 000115
【０３５３】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５５番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６６
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５７番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５００。
【０３５４】
例２０：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−［１，８］ナフチリジン（３２番）および２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’］ビピリジニル−５−イル］−［１，８］ナフチリジン（３６番）の合成
【０３５５】
【化６０】
2013518832.tif 000116
【０３５６】
５００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン、５１６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５１２ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、８５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび１６μｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル／メタノールを溶離液として用いて残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフし、４−｛５’−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５９７。
【０３５７】
４３８ｍｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）の４−｛５’−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５ｍｌのジオキサン溶液を６ｍＬのジオキサン中４Ｎ塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ  ａｃｉｄ）溶液で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、ジオキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−［１，８］ナフチリジンヒドロクロリドを淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９７。
【０３５８】
１８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−［１，８］ナフチリジンヒドロクロリドの１．５ｍｌのギ酸溶液を８０μｌの（１．０１ｍｍｏｌ）の３５％ホルムアルデヒド水溶液で処理し、８０℃まで加熱した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物の体積を真空下で低減し、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨで強アルカリ性にした。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’］ビピリジニル−５−イル］−［１，８］ナフチリジンを灰色がかった緑色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１１。
【０３５９】
【表２０】
2013518832.tif 000117
【０３６０】
以下の化合物を同様に調製することができる
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（３３番）
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（３８番）
４−［３，４’］ビピリジニル−５−イル−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン
４−［３，３’］ビピリジニル−５−イル−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン
４−［２，３’］ビピリジニル−５’−イル−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’］ビピリジニル−５−イル］−［１，８］ナフチリジン（３２番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９７
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（９２番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１０
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’］ビピリジニル−５−イル］−［１，８］ナフチリジン（９３番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５１１
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（９４番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９８
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−５−イル）−［１，８］ナフチリジン（９５番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４９９。
【０３６１】
例２１：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジンおよび２−（５−＾クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンの合成
【０３６２】
【化６１】
2013518832.tif 000118
【０３６３】
第１の反応ステップは例１４と同様に実施し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌとの反応は例８のステップ３と同様に実施し、ホルムアルデヒド／ギ酸との反応は例１３と同様に実施した。
【０３６４】
例２２：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イル）−［１，８］ナフチリジン（２０番）
例４からの１５０ｍｇのボロン酸、１２０ｍｇの４−ブロモ−２−フェニルピリジン、３１３ｍｇの炭酸ナトリウムおよび５７ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を２０ｍｌのジオキサンに懸濁し、窒素でフラッシュし、９０Ｃまで加熱した。２ｍｌの水の添加後、９０℃への加熱を継続した。３ｈｒｓ後の標準的後処理は、蒸発、酢酸エチルによる水からの抽出、硫酸ナトリウムによる乾燥、エーテルによる濾過および沈殿により実施し、これにより１１６ｍｇの黄色がかった粗生成物が生じ、これを水中のアセトニトリル勾配を用いるＣ１８逆相カラム上でのＨＰＬＣにより精製して、７０ｍｇの２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジンを得、ＬＣ  ＭＳによるその正確な質量の実測値は、Ｒｔ約２．５５ｍｉｎでＭ＋Ｈ＋４１２であった。
【０３６５】
例２３：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジン（４番）Ｍ  ４１１．８７の合成
例１からの１５０ｍｇの４−クロロナフチリジン、１８４ｍｇの５−フェニル−３−ピリジルボロン酸、３２６ｍｇの炭酸ナトリウムおよび６０ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を１５ｍｌのジオキサンに溶解し、窒素でフラッシュし、９０℃まで加熱した。２ｍｌの水の添加後、９０℃で９０分間加熱し続けて、暗い混濁した溶液を得た。例２０と同様の後処理によって、エーテルによる沈殿後に１４１ｍｇの生成物が生じ、その正確なＬＣ質量はＭ＋Ｈ＋４１２およびＲｔ約２．５３ｍｉｎであった。
【０３６６】
例２４：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−イソキノリン−４−イル−［１，８］ナフチリジン（２番）Ｍ  ３８５．８３の合成
例１からの４２６ｍｇの４−クロロナフチリジン、６８２ｍｇの４−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル、９４５ｍｇの炭酸ナトリウムを３０ｍｌのジオキサンおよび３ｍｌの水に溶解し、窒素でフラッシュし、１７２ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加した。１０５ｍｉｎの還流後の例２０と同様の後処理により褐色がかった油が生じ、これをエーテルで結晶化させて、４３６ｍｇの生成物を得、その正確なＬＣ−ＭＳはＭ＋Ｈ＋３８６およびＲｔ約２．２２ｍｉｎであった。
【０３６７】
例２５：４−イソキノリン−４−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン（３番）Ｍ  ３４８．４１の合成
例３からの１９０ｍｇの４−クロロナフチリジン、３４１ｍｇの４−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル、４７３ｍｇの炭酸ナトリウムを２０ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水に溶解し、窒素でフラッシュし、８６ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加した。９０ｍｉｎの還流後、例２０と同様の後処理により灰色の褐色がかった油が生じ、これをエーテルで結晶化させて、１７６ｍｇの正確な生成物を褐色がかった粉末として得、その正確なＬＣ＿ＭＳはＭ＋Ｈ＋３４９およびＲｔ約１．７６ｍｉｎであった。
【０３６８】
例２６：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−イソキノリン−４−イル−キノリン（１番）Ｍ  ３８４．８４の合成
例２７からの５００ｍｇの４−ブロモキノリン、６８２ｍｇの４−イソキノリンボロン酸ピナコールエステル、９４５ｍｇの炭酸ナトリウムを３０ｍｌのジオキサンおよび３ｍｌの水に溶解し、窒素でフラッシュし、１７２ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加した。７５ｍｉｎの還流後、例２０と同様の後処理により部分的に結晶状の油が生じ、これをジクロロメタンに溶解し、石油エーテル中の酢酸エチルの４０ｍｌ／ｍｉｎで２０分の勾配での４０ｇのシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび２５４ｎｍでのＵＶモニタリングにより精製して、３４０ｍｇの正確な生成物を白色の固体材料として得、その正確なＬＣ＿ＭＳはＭ＋Ｈ＋３８５およびＲｔ約２．９４ｍｉｎであった
例２７：４−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−キノリンの合成
市販の２−アミノアセトフェノンを市販の５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドでアシル化して、対応する４−ヒドロキシ−２−フェニル−キノリン（その互変異性体２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンとしても知られている）を得、これをＮ−メチルピロリドン中のホスホロキシトリブロミド(phosphoroxytribromide)で臭素化して、生成物４−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−キノリンを得、その正確なＬＣ−ＭＳはＭ＋Ｈ＋３３８およびＲｔ約２．５０ｍｉｎであった。
【０３６９】
例２７Ａ：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン（４３番）の合成
１１５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−［１，８］ナフチリジン、９９．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと１６５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の１ｍｌの１，２−ジメトキシエタンスラリーを窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、４．３ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび一滴のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフして、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジンを灰色の結晶として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］５００。
【０３７０】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［６−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−［１，８］ナフチリジン（８１番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６５
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン（８２番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４７９
２−（４−｛６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール（８３番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４１４
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン（８５番）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］４６７。
【０３７１】
例２８：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジン（４４番）の合成；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６５、［Ｍ＋Ｈ］５４３
【０３７２】
【化６２】
2013518832.tif 000119
【０３７３】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−［４−（４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（４５番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６０、［Ｍ＋Ｈ］５２９
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（４６番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．００、［Ｍ＋Ｈ］５１３
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−１，８］ナフチリジン（５０番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６１、［Ｍ＋Ｈ］５２７
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−（５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−３−イル）−［１，８］ナフチリジン（５２番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５５、［Ｍ＋Ｈ］５０９
２−［４−（４−｛５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（５３番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４７、［Ｍ＋Ｈ］４９５。
【０３７４】
例２９：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５６番）の合成；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５５、［Ｍ＋Ｈ］５０２
【０３７５】
【化６３】
2013518832.tif 000120
【０３７６】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（５４番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４３、［Ｍ＋Ｈ］４６８。
【０３７７】
例３０：２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６０番）の合成；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４６、［Ｍ＋Ｈ］４６７
【０３７８】
【化６４】
2013518832.tif 000121
【０３７９】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（６１番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５６、［Ｍ＋Ｈ］５０１。
【０３８０】
例３１：２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−［１，８］ナフチリジン（７０番）および２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（７１番）の合成；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５２、［Ｍ＋Ｈ］４６４。
【０３８１】
【化６５】
2013518832.tif 000122
【０３８２】
以下の化合物を類似の方法で合成した
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３イル｝−［１，８］ナフチリジン（７０番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４７、［Ｍ＋Ｈ］４７８
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−［１，８］ナフチリジン（８０番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８７、［Ｍ＋Ｈ］４２０。
【０３８３】
例３２：４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン（７２番）の合成；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４０、［Ｍ＋Ｈ］３６８
【０３８４】
【化６６】
2013518832.tif 000123
【０３８５】
以下の化合物を類似の方法で合成した
４−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン（７３番）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４７、［Ｍ＋Ｈ］３８６
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−［２，７］ナフチリジン−４−イル−［１，８］ナフチリジン（７５番）。
【０３８６】
例３３：Ｎ−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イル｝−アセトアミド（７４番）の合成；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６４、［Ｍ＋Ｈ］３６９
【０３８７】
【化６７】
2013518832.tif 000124
【０３８８】
例３４：５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−［１，８］ナフチリジン−４−イル］−［２，７］ナフチリジン−１−イルアミン（７６番）の合成
【０３８９】
【化６８】
2013518832.tif 000125
【０３９０】
例３５：ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害剤を試験するための細胞アッセイ
一例として、ＴＧＦ−β媒介成長阻害を排除する該阻害剤の能力を試験した。肺上皮細胞系Ｍｖ１Ｌｕの細胞を規定の細胞密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、標準的条件下で終夜培養した。翌日、該媒体を、０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−βを含む媒体と取り替え、一般に５倍ステップの希釈系列の形態で規定の濃度の試験物質を添加した。溶媒ＤＭＳＯの濃度は０．５％で一定であった。さらに２日後、細胞のクリスタルバイオレット染色法を実施した。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、５５０ｎｍで分光光度計により吸収量を測定した。これは、存在している付着細胞、したがって培養の間の細胞増殖の定量的尺度として使用することができた。
【０３９１】
例３５Ａ：Ｍｖ１Ｌｕ細胞におけるＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害剤によるＳｍａｄ２／３リン酸化の阻害
このアッセイを使用して、Ｓｍａｄ２(Ｓｅｒ４６５／４６７)およびＳｍａｄ３(Ｓｅｒ４２３／４２５)のＴＧＦ−β誘導性リン酸化に対する各化合物の阻害効力を決定した。２４ウェルまたは９６ウェルプレート(２４ウェルプレート：ウェル当たり１．５×１０５細胞；９６ウェルプレート：ウェル当たり４×１０４細胞)において、１０％ウシ胎仔血清(Ｐａｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ)を補充したＤＭＥＭ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)に、規定の細胞密度でＭｖ１−Ｌｕ細胞(ミンク(Ｍｕｓｔｅｌａ  ｖｉｓｏｎ)の肺上皮細胞株；ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−６４)を播種した。ＤＭＥＭにおいて３７℃および１０％  ＣＯ２で細胞培養液をインキュベートした。翌日、媒体を取り替え、細胞を１６〜２０時間血清欠乏状態にした。翌日、各化合物の段階希釈液を各ウェルに添加し、組換えＴＧＦ−β１リガンド(最終濃度５ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ)を添加する前に予め１．５ｈｒｓインキュベートした。リガンド刺激の１時間後、溶解物を調製し、酵素結合免疫吸着アッセイキット(ＰａｔｈＳｃａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｍａｄ２キット、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)を使用して分析した。ＥＬＩＳＡは、リン酸化Ｓｍａｄ２ならびにリン酸化Ｓｍａｄ３をホスホ特異性抗体により検出する。ＴＧＦ−βに刺激された細胞および刺激されていない細胞が正および負対照(１００％およびバックグラウンド対照)として作用する。ビヒクルＤＭＳＯの濃度は、全てのウェルにおいて０．２％(ｖ／ｖ)で一定に維持した。ＲＳ１統計ソフトウェアパッケージ(Ｂｒｏｏｋｓ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．ＲＳ／１−  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｔｏｏｌｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ６．２)を使用して用量−応答関係のカーブフィッティングアルゴリズムを当てはめて、Ｓｍａｄ２／３リン酸化の最大半量の阻害(ＩＣ５０)が達成される濃度を決定した。結果は、表１および２に示す。
【０３９２】
例３６：ＴＧＦ−βが媒介する効果の阻害剤による阻害効力を決定するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏ（酵素）アッセイ
該キナーゼアッセイは、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして実施した。３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェル）を、合計で３５μｌの体積（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）とし、試験物質を含まない状態または試験物質（５〜１０濃度）を含む状態で、３０℃で４５ｍｉｎインキュベートした。２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を使用して反応を停止し、３０ｍｉｎ後に室温で吸引により濾過し、各ウェルを１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。ＲＳ１を使用してＩＣ５０値を算出した。結果は表１に示す。
【０３９３】
例３７：医薬調製物
（Ａ）注射用バイアル：１００ｇの本発明の活性成分と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの３ｌの再蒸留水溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を使用して調整して６．５とし、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で冷凍乾燥させ、無菌条件下で密封した。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有していた。
（Ｂ）坐剤：２０ｇの本発明の活性成分の混合物を１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に溶解し、型に注入し、冷却させた。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有していた。
（Ｃ）溶液：９４０ｍＬの再蒸留水中で、１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２Ｐ０４・２Ｈ２０、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰ０４・１２Ｈ２０および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製した。ｐＨを調整して６．８とし、溶液を最大で１ｌとし、照射により滅菌した。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
（Ｄ）軟膏：５００ｍｇの本発明の活性成分を無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合した。
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクと０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように従来の方法で圧縮して錠剤とした。
（Ｆ）コーティング錠：錠剤を例Ｅと類似の方法で圧縮し、次いで、従来の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングでコーティングした。
（Ｇ）カプセル：２ｋｇの本発明の活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように従来の方法で硬質のゼラチンカプセルに導入した。
（Ｈ）アンプル：１ｋｇの本発明の活性成分の６０ｌの再蒸留水溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で冷凍乾燥させ、無菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有していた。
（Ｉ）吸入スプレー：１４ｇの本発明の活性成分を１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、該溶液を市販のスプレー容器にポンプ機構で移した。該溶液は、口または鼻にスプレーすることができた。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。
【国際調査報告】
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