(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素原子、又は複素環、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノアルキルもしくはＮ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基である）で表される化合物；ＡＭＰＡ受容体モジュレーターとしてのそれらの使用。
2013537216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２】
2013537216.tif 000014
[式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（アルキル部分は、それぞれ、直鎖又は分岐鎖である）、Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基又は複素環基を表し、
用語「複素環基」は、同じ又は異なっており、且つ、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員単環式芳香族基を示し、場合により、前記複素環基は、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよいことを理解されたい]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、複素環基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員単環式芳香族複素環基を表し、場合により、前記基が、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル又はオキサジアゾリル基を表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、チアゾリル又はオキサジアゾリル基を表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１，３−チアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル基を表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル又はトリフルオロメチル基により置換されている１，３−チアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、それを有するフェノキシ環のメタ位にあることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
下記：
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
８−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化１３】
2013537216.tif 000015
（式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素又は臭素などのハロゲン原子を表し、Ｒ’は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
で表される化合物を出発物質として使用し、これを、塩基性媒体中、２−クロロエチルアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2013537216.tif 000016
（式中、Ｈａｌ及びＲ’は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを、ホウ素含有化合物の作用に付して、式（ＩＶ）：
【化１５】
2013537216.tif 000017
（式中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを環化して、式（Ｖ）：
【化１６】
2013537216.tif 000018
（式中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、これを、窒素原子を保護する反応に付して、式（ＶＩ）：
【化１７】
2013537216.tif 000019
（式中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりであり、Ｒ''は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン官能基の保護基を表す）
で表される化合物を得て、これをボロン酸に変換し、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2013537216.tif 000020
（式中、Ｒ''は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、これを、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
2013537216.tif 000021
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）
で表されるアルコールと反応させて、式（ＩＸ）：
【化２０】
2013537216.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ''は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得るか、
式（Ｉ）の化合物の調製の変法としては、式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｘ）：
【化２１】
2013537216.tif 000023
（式中、Ｒ''は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、これを、式（ＸＩ）：
【化２２】
2013537216.tif 000024
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）
で表されるボロン酸化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得ることからなり、
式（Ｉ）の化合物の調製の別の代替法としては、フェノキシ環の置換基を続けて変更するために、式（ＩＸ）の化合物を調製した後、従来の化学反応を使用することからなり、
次に、式（Ｉ）の化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換して、必要に応じて、従来の分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする、方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の合成中間体として使用することを特徴とする、式（Ｖ）：
【化２３】
2013537216.tif 000025
（式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素又は臭素などのハロゲン原子を表す）
で表される化合物。
【請求項１２】
活性成分としての請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を、１以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
ＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ジヒドロベンゾオキサチアゼピン化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、及びＡＭＰＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
現在、興奮性アミノ酸、特にグルタミン酸が、神経可塑性の生理学的プロセスならびに学習及び記憶の基礎を成すメカニズムにおいて重要な役割を担っていることが認められている。病態生理学研究により、グルタミン酸作動性神経伝達の欠陥がアルツハイマー病の発症に密接に関係していることが明らかにされた（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
また、ある研究によって、近年、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在及びそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
【０００４】
これらの受容体の中で、ＡＭＰ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体が、生理学的な神経興奮の現象、そして、特に、記憶プロセスに関与する現象に最大限関与していると考えられる。例えば、学習が、海馬（記憶及び認知プロセスに不可欠な脳内領域の一つである）において、ＡＭＰＡのその受容体への結合の増加に関連していることが知られている。同様に、最近、アニラセタムなどの向知性薬が、神経細胞のＡＭＰＡ受容体をポジティブにモジュレートすることが記載された（J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献には、ベンズアミド構造を有する化合物が、この同じ作用機序を有し、記憶力を改善することが記載されている（Synapse, 1993, 15, 326-329）。特に、化合物ＢＡ７４が、これらの新規薬剤の中で最も活性である。
【０００６】
最近では、特許出願WO99/42456号に、ベンゾチアジアジン及びベンゾチアジアゼピン化合物がＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして記載されており、特許出願WO02/100865号に、ＡＭＰＡフラックスに対して促進活性を有するベンゾオキサゼピン化合物が記載されている。
【０００７】
本発明が関するジヒドロベンゾオキサチアゼピン化合物は、新規であり、且つ、ＡＭＰＡ受容体の強力なポジティブアロステリックモジュレーターを構成する。
【０００８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013537216.tif 000003
[式中、Ｒ１は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（アルキル部分は、それぞれ、直鎖又は分岐鎖である）、Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基又は複素環基を表し、
用語「複素環基」は、同じ又は異なっており、且つ、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員単環式芳香族基を示し、場合により、前記複素環基は、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよいことを理解されたい]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００９】
薬学的に許容しうる酸の中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びカンファー酸を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１０】
薬学的に許容しうる塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びtert−ブチルアミンを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１１】
Ｒ１は、好ましくは、複素環基を表す。
【００１２】
Ｒ１は、より好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員単環式芳香族複素環基を表し、場合により、前記基が、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１３】
Ｒ１は、有利には、基ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル及びオキサジアゾリルを表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１４】
特に好ましいのは、Ｒ１が、基オキサジアゾリル及びチアゾリル、特に、基１，２，４−オキサジアゾリル及び１，３−チアゾリルを表し、場合により、前記好ましい基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキルから選択される、１以上の置換基により置換されていてもよい、化合物である。
【００１５】
複素環基の置換基としては、メチル基又はトリフルオロメチル基が好ましい。
【００１６】
基Ｒ１は、好ましくは、それを有するフェノキシ環のメタ位又はパラ位にある。有利には、基Ｒ１は、メタ位にある。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、下記である：
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
８−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド。
【００１８】
好ましい本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００１９】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2013537216.tif 000004
（式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素又は臭素などのハロゲン原子を表し、Ｒ’は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
で表される化合物から開始し、これを、塩基性媒体中、２−クロロエチルアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013537216.tif 000005
（式中、Ｈａｌ及びＲ’は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを、ホウ素含有化合物の作用に付して、式（ＩＶ）：
【化４】
2013537216.tif 000006
（式中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを環化して、式（Ｖ）：
【化５】
2013537216.tif 000007
（式中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、これを、窒素原子を保護する反応に付して、式（ＶＩ）：
【化６】
2013537216.tif 000008
（式中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりであり、Ｒ''は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン官能基の保護基を表す）
で表される化合物を得て、これをボロン酸に変換し、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2013537216.tif 000009
（式中、Ｒ''は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、これを、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2013537216.tif 000010
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）
で表されるアルコールと反応させて、式（ＩＸ）：
【化９】
2013537216.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ''は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得るか、
式（Ｉ）の化合物の調製の変法としては、式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｘ）：
【化１０】
2013537216.tif 000012
（式中、Ｒ''は、前記に定義されるとおりである）
で表される化合物を得て、これを、式（ＸＩ）：
【化１１】
2013537216.tif 000013
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）
で表されるボロン酸化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得ることからなり、
式（Ｉ）の化合物の調製の別の代替法としては、フェノキシ環の置換基を続けて変更するために、式（ＩＸ）の化合物を調製した後、従来の化学反応を使用することからなり、
次に、式（Ｉ）の化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換して、必要に応じて、異性体が存在する場合に、従来の分離技術に従ってその異性体に分離する、方法に関する。
【００２０】
式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）の化合物は、市販品であるか、又は当業者であれば、従来の化学反応もしくは文献に記載の化学反応を使用して容易に入手可能である。
【００２１】
式（Ｖ）の化合物は、新規であり、また、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として本発明の一部を形成する。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性化特性を有し、それにより、本化合物は、年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において有用となる。
【００２３】
本発明は、また、活性成分としての少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物の中で、特に、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は経鼻投与に適するもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤及び飲用懸濁剤を挙げることができる。
【００２４】
有用な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路ならびに患者の年齢及び体重に応じて変更することができ、１回以上の投与で、１日あたり０．０１〜１０００mgの範囲である。
【００２５】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる場合も本発明を制限しない。
【００２６】
使用する出発物質は、公知の生成物であるか、又は公知の操作手順に従って調製される生成物である。
【００２７】
実施例に記載の化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）に従って決定した。
【００２８】
下記に記載の調製は、本発明の化合物の合成において使用する出発化合物を生成する。
【００２９】
調製１：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール
工程Ａ：Ｎ’，３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
ＤＭＳＯ７５ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩１５．８４ｇ（０．２２８mol）の懸濁液に、トリエチルアミン３２ml（０．２２８mol）を加えた。溶液を３０分間激しく撹拌し、次に、少量のＴＨＦで希釈した。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、残渣をＴＨＦですすいだ。濾液を濃縮した（ＴＨＦを蒸発させた）後、得られた溶液に３−ヒドロキシベンゾニトリル１０ｇ（８３．９mmol）を加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。冷水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、予想生成物を得た。
【００３０】
工程Ｂ：３−［Ｎ’−（アセチルオキシ）カルバムイミドイル］フェニルアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２１５０ml中の上記工程Ａで得られた生成物１０．２ｇ（６７mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン２８ml（０．２０１mol）を加えた。無水酢酸１３．９ml（０．１４７mol）を滴下し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水、次に、ブラインで３回洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶かし、次に、濾過し、乾燥させて、標記化合物を得た。
融点：１２８℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ
理論値％  ５５．９３  ５．１２  １１．８６
実験値％  ５５．９４  ５．１３  １１．７１
【００３１】
工程Ｃ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアセテート
トルエン３００ml中の上記工程Ｂで得られた生成物９．４０ｇ（３９．８mmol）の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸１５０mgを加え、Dean-Starkシステムを使用して、反応混合物を１２時間加熱還流した。ロータリーエバポレーターを使用してトルエンを蒸発させて、標記生成物を得た。
融点：９４℃
【００３２】
工程Ｄ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール
１Ｎ  ＨＣｌ溶液１２０ml中の上記工程Ｃで得られた生成物８．５５ｇ（３９．１８mmol）の溶液を９０分間加熱還流して、次に、撹拌しながら周囲温度で一晩放置した。沈殿物を濾別して、標記生成物を得た。
融点：１１８℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ
理論値％  ６１．３６  ４．５８  １５．９０
実験値％  ６１．４４  ４．５５  １５．８２
【００３３】
調製２：３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノール
工程Ａ：２−（３−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール
トルエン５０ml中、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン１．１６ml（９．２mmol）、２−トリブチルスタンニル−１，３−オキサゾール２．１２ml（５．９mmol）及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム２７６mg（０．２mmol）を含有する懸濁液を、アルゴン下、還流で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、トルエンを蒸発させて、次に、残渣を酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を濾過した後、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、次に、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（９８／２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物の形態で得た。
【００３４】
工程Ｂ：３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノール
上記工程Ａで得られた生成物（２５０mg、１．１３mmol）を４８％ＨＢｒ水溶液１０mlに懸濁して、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液１０mlに注いだ。ｐＨを７に調整し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄（飽和ＮａＣｌ）して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過及び蒸発させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
【００３５】
調製３：［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸
工程Ａ：Ｎ’−ヒドロキシ−４−ヨードベンゼンカルボキシミドアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩１７．３ｇ（２４９mmol）、次に、トリエチルアミン３５ml（２５１mmol）を、ＤＭＳＯ８０mlに加えた。大量の白色の沈殿物が生じ、反応混合物を少量のＴＨＦで希釈した。１時間撹拌した後、沈殿物を濾別した。濾液を回収し、次に、４−ヨードベンゾニトリル９．５５ｇ（４１．７mmol）を加えたフラスコに移した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、氷浴中で冷却して、水２００mLを加えた。沈殿物を濾別して、予想生成物を得た。
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ          Ｉ
理論値％  ３２．０８  ２．６９  １０．６９  ４８．４３
実験値％  ３２．０５  ２．７７  １０．５５  ４７．４６
【００３６】
工程Ｂ：Ｎ’−（アセチルオキシ）−４−ヨードベンゼンカルボキシミドアミド
ＣＨ２Ｃｌ２２００ml中の上記工程Ａで得られた生成物（８．４３ｇ、３２．１７mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン６．７２ml（４８．２mmol）を加えた。無水酢酸３．３４ml（３５．４mmol）を滴下し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水、次に、ブラインで３回洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶かし、次に、濾過して、標記生成物を得た。
融点：１３９℃
【００３７】
工程Ｃ：３−（４−ヨードフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
トルエン３００ml中の上記工程Ｂで得られた生成物（９．７ｇ、３１．９mmol）の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸１５０mgを加え、Dean-Stark装置を使用して、反応混合物を２４時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、真空ポンプを使用して乾燥させた。
融点：９１℃
【００３８】
工程Ｄ：５−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
ＤＭＦ５ml中の上記工程Ｃで得られた生成物（５００mg、１．７４mmol）の溶液に、酢酸カリウム５１０mg（５．２mmol）及びビス（ピナコラト）ボラン５７７mg（２．２８mmol）を加えた。窒素を用いて反応混合物を３０分間脱気し、次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２０mg（０．０９mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷まし、次に、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄（飽和ＮａＣｌ）して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（７／３）混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物を得た。
融点：１２８℃
【００３９】
工程Ｅ：［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ボロン酸
アセトン２３０ml中の上記工程Ｄで得られた生成物（６．５ｇ、２２．７mmol）の懸濁液を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１８．４ｇ（８６．０mmol）及び１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液７０mlの存在下で２４時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、アセトンを蒸発させて、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄（ＮａＣｌ）して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、予想生成物を得た。
【００４０】
調製４：［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸
工程Ａ：Ｎ’−アセチル−３−ヨードベンゾヒドラジド
ＴＨＦ６０ml中の３−ヨード安息香酸（２．０ｇ、８．０６mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥ（１．８３ml、１０．４８mmol）、ＴＢＴＵ（２．５９ｇ、８．０６mmol）を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。アセチルヒドラジド１．１９ｇ（１６．１２mmol）を加え、反応混合物を３０時間加熱還流した。蒸発乾固した後、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有する水に残渣を溶かすと粘性の沈殿物が生じ、これを濾別し、予想生成物を得た。
融点：１７８℃
【００４１】
工程Ｂ：２−（３−ヨードフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
上記工程Ａで得られた生成物（２．９ｇ、９．５４mmol）を、ＰＯＣｌ３３５ml中、１２０℃で３時間加熱した。ＰＯＣｌ３を蒸発させた後、残渣をトルエンに溶かし、混合物を再度蒸発乾固した。蒸発させた残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、水、次に、ブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、予想生成物をクリーム状の白色固体の形態で得た。
融点：１１５℃
【００４２】
工程Ｃ：２−メチル−５−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール
３−（４−ヨードフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに上記工程Ｂに記載の化合物を出発物質として、調製３の工程Ｄに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１５３℃
【００４３】
工程Ｄ：［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸
５−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに上記工程Ｃに記載の化合物を出発物質として、調製３の工程Ｅに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：２５４℃
【００４４】
実施例１：８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
０〜５℃に冷却したクロロスルホン酸（１４０mL、２mol）に、４−ブロモアニソール３５ml（０．２７９mol）を滴下した。溶液を０℃で３０分間、次に、周囲温度で約１６時間撹拌した。これを氷上にゆっくり注いだ後、数分間撹拌した。生じた白色の沈殿物を濾別し、次に、大量の水で洗浄した。
融点：１０７℃
【００４５】
工程Ｂ：５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２１５０ml中の２−クロロエチルアミン塩酸塩１３．４ｇ（０．１１５mol）の懸濁液に、トリエチルアミン３４ml（０．２４１mol）を加え、次に、ＣＨ２Ｃｌ２２００mlに溶解させた上記工程Ａで得られた生成物３０ｇ（０．１０５mol）を滴下した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。固体をエチルエーテルに再懸濁し、濾別して、標記生成物を得た。
融点：１５０℃
【００４６】
工程Ｃ：５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２４５０ml中の上記工程Ｂで得られた生成物２９．９ｇ（９１mmol）の懸濁液に、周囲温度で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液２００ml（２００mmol）を滴下した。３０分間撹拌した後、溶液を氷／水混合物に注ぎながら撹拌を続けた。ＣＨ２Ｃｌ２で１回分離及び抽出した後、有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。結晶化が起こるまで油状の残渣をヘプタン中でトリチュレートした。標記生成物を濾過により回収した。
融点：１０９℃
【００４７】
工程Ｄ：［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）スルホニル］（２−クロロエチル）カルバミン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２５００mL中、上記工程Ｃで得られた生成物２５．５５ｇ（８１．２mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル１７．７２ｇ（８１．２mmol）及びジメチルアミノピリジン４９６mg（４．０６mmol）を含有する溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２２００mlに溶解させたトリエチルアミン１１．３２ｇ（８１．２mmol）を滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機相を洗浄（飽和ＮａＣｌ）して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させて、標記生成物を得た。
【００４８】
工程Ｅ：８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
エタノール１．２Ｌ中の上記工程Ｄで得られた生成物３７ｇ（８１mmol）を、ＫＩ２．６９ｇ（１６mmol）及びＫ２ＣＯ３３３．６ｇ（２４０mmol）の存在下、約１８時間加熱還流した。冷却した後、塩を濾別し、アセトンですすいだ。蒸発させた後、濾液を水に溶かした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をブラインで２回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次に、得られた残渣（〜２２ｇ）を、ヘプタン中でトリチュレートし、次に、ヘプタン上清を除去するために混合物を分離させた。ヘプタン／イソプロピルエーテル混合物中で残渣を再びトリチュレートして、固体を得た。濾過した後、生成物を素早く乾燥させ、次に、乳鉢で粉状にした。得られた固体をヘプタンに溶解させ、約１時間撹拌し、濾過して、予想生成物を得た。
融点：１２９℃
【００４９】
工程Ｆ：８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
ＣＨ２Ｃｌ２２００ml中の上記工程Ｅで得られた生成物１９．６５ｇ（７０．６mmol）及びＤＭＡＰ２５９mg（２mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２１２５mlに溶解させた二炭酸ジ−tert−ブチル２３．１ｇ（１０６mmol）を滴下した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、３時間後、ＤＭＡＰ１００mgを加えた。溶液を４５分間撹拌した。水とブラインで２回洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。蒸発させた残渣を、ヘプタン中でトリチュレートした。得られた固体をヘプタンに溶解させ、４８時間撹拌して、沈殿を得て、これを濾過して、標記生成物を得た。
融点：１１９℃
【００５０】
工程Ｇ：［２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル］ボロン酸
−６５℃に冷却したＴＨＦ２１０ml中の上記工程Ｆで得られた生成物（２１．６ｇ、５７．３mmol）及びホウ酸トリイソプロピル４０mlの溶液に、Ｎ２下、１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ溶液９０ml（１４３mmol）を滴下した。反応混合物を−６５℃で１時間撹拌し、周囲温度に戻した。１時間撹拌した後、溶液を氷浴中で冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液３２０mlを加えることにより加水分解した。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した後、有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘプタンに溶かし、蒸発させた後、ヘプタン中でトリチュレートし、濾過して、標記生成物を得た。
融点：１９７℃
【００５１】
工程Ｈ：８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
ＣＨ２Ｃｌ２１２５ml中、上記工程Ｇで得られた生成物２．５ｇ（７．２８mmol）、調製１の化合物１．１７ｇ（６．６２mmol）、ピリジン１．６１ml（１９．９mmol）、酢酸銅１．８ｇ（９．９mmol）及び４Åシーブ８ｇを含有する懸濁液を、大気中、周囲温度で２０時間撹拌した。シーブを濾別し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物１２５mlですすいだ。次に、ＳｉＯ２６ｇを濾液に加えた後、蒸発乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（９７／３）混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物をメレンゲの形態で得た。
【００５２】
工程Ｉ：８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液１５ml中の上記工程Ｈで得られた生成物１．９２ｇ（４．０５mmol）の溶液を８０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、真空で乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。固体をイソプロピルエーテルに溶かし、濾過して、標記生成物を得た。
融点：１７７℃
【００５３】
実施例２：８−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：８−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
調製１の化合物の代わりに（３−チアゾール−２−イル）フェノール（調製は、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(7), 1235-48に記載されている）を使用して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って標記生成物を得た。
【００５４】
工程Ｂ：８−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１４８℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ        Ｓ
理論値％  ５４．５３  ３．７７  ７．４８  １７．１３
実験値％  ５４．６８  ３．８５  ７．３４  １７．１８
【００５５】
実施例３：８−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：８−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
調製１の化合物の代わりに（３−チアゾール−５−イル）フェノール（調製は、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(7), 1235-48に記載されている）を使用して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って標記生成物を得た。
【００５６】
工程Ｂ：８−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：６０℃（メレンゲ）
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ        Ｓ
理論値％  ５４．５３  ３．７７  ７．４８  １７．１３
実験値％  ５４．６９  ３．７６  ７．０６  １７．１０
【００５７】
実施例４：８−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：８−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
調製１の化合物の代わりに調製２の化合物を使用して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って標記生成物を得た。
【００５８】
工程Ｂ：８−［３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１８０℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ        Ｎ        Ｓ
理論値％  ５６．９８  ３．９４  ７．８２  ８．９５
実験値％  ５６．６０  ３．９２  ７．６５  ８．６１
【００５９】
実施例５：８−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
ＴＨＦ９０mlと水９０mlの混合物中の実施例１の工程Ｇの生成物４．７ｇ（１３．６９mmol）の懸濁液を、過ホウ酸ナトリウム四水和物５．２７ｇ（３４mmol）の存在下、周囲温度で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物を希釈し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、洗浄（飽和ＮａＣｌ）して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。蒸発させた残渣をヘプタンに溶かし、数滴のイソプロピルエーテルの存在下でトリチュレートしたところ沈殿が生じ、これを濾別して、予想生成物を得た。
融点：１４３℃
【００６０】
工程Ｂ：８−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
調製１の化合物の代わりに調製３の化合物を使用して、実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って標記生成物を得た。
【００６１】
工程Ｃ：８−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ｂで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１７１℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ        Ｓ
理論値％  ５４．６９  ４．０５  １１．２５  ８．５９
実験値％  ５４．８１  ４．０７  １０．９６  ８．５４
【００６２】
実施例６：８−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：８−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、実施例５の工程Ａで得られた生成物を、調製１の化合物の代わりに調製４の化合物と反応させることにより標記生成物を得た。
【００６３】
工程Ｂ：８−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１９２℃
【００６４】
実施例７：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸エチル
工程Ａ：８−［３−（エトキシカルボニル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、実施例５の工程Ａで得られた生成物を、［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
【００６５】
工程Ｂ：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸エチル
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１２０℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ        Ｎ        Ｓ
理論値％  ５６．１９  ４．７２  ３．８５  ８．８２
実験値％  ５５．７１  ４．７０  ４．０７  ９．０２
【００６６】
実施例８：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］ベンゾニトリル
工程Ａ：８−（３−シアノフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、実施例５の工程Ａで得られた生成物を、（３−シアノフェニル）ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
【００６７】
工程Ｂ：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］ベンゾニトリル
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチルの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１３１℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ        Ｎ          Ｓ
理論値％  ５６．９５  ３．８２  ８．８６  １０．１４
実験値％  ５６．６６  ３．８８  ８．６４    ９．９８
【００６８】
実施例９：Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド
工程Ａ：８−（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、実施例５の工程Ａで得られた生成物を、（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
【００６９】
工程Ｂ：Ｎ−｛３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：５７〜６０℃
【００７０】
実施例１０：８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシド
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、実施例５の工程Ａで得られた生成物をフェニルボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
【００７１】
工程Ｂ：８−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−２−カルボン酸tert−ブチル１，１−ジオキシドの代わりに上記工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｉに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１１０℃
【００７２】
実施例１１：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに実施例８の化合物を使用して、調製１の工程Ａに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：１６３〜１６６℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ        Ｓ
理論値％  ５１．５７  ４．３３  １２．０３  ９．１８
実験値％  ５１．２７  ４．４２  １１．６２  ９．３１
【００７３】
実施例１２：８−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェノキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
ＣＨ２Ｃｌ２１５ml中の実施例１１の化合物（８００mg、２．２９mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン９５８μl（６．８７mmol）を加え、次に、トリフルオロ無水酢酸７０１μl（５．０４mmol）を滴下した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を水、次に、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物をメレンゲの形態で得た。
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ        Ｎ        Ｓ
理論値％  ４７．７８  ２．８３  ９．８３  ７．５０
実験値％  ４７．６６  ３．１８  ９．５９  ７．６９
【００７４】
実施例１３：８−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
工程Ａ：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸
１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２０ml及びＴＨＦ１ml中の実施例７の工程Ａで得られた生成物１．０ｇ（２．２３mmol）の懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくり加えることにより反応混合物を酸性化した。白色の沈殿物を濾別し、乾燥させて、予想生成物を得た。
【００７５】
工程Ｂ：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２１０ml中の上記工程Ａで得られた生成物（５４０mg、１．６１mmol）の懸濁液に、ＴＢＴＵ５１６mg（１．６１mmol）、次に、ＤＩＥＡ３６４μl（２．０９mmol）を連続して加えた。２０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン１２０mg（１．６１mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を水、次に、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かしたところ白色の沈殿物が生じ、これを濾別して、予想生成物を得た。
【００７６】
工程Ｃ：８−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
トルエン５０ml中の上記工程Ｂで得られた生成物３９０mg（０．９９mmol）の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸３５mgを加え、Dean-Starkシステムを使用して、反応混合物を１２時間加熱還流した。蒸発させた後、粗反応生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（９／１）混合物で溶出するシリカゲルで精製して、予想生成物を得た。
融点：１４０℃
微量元素分析：
Ｃ        Ｈ          Ｎ        Ｓ
理論値％  ５４．６９  ４．０５  １１．２５  ８．５９
実験値％  ５４．７８  ４．１１  １１．００  ８．７０
【００７７】
薬理学研究
実施例Ａ：ラット神経細胞の初代培養におけるＡＭＰＡにより引き起こされる膜の脱分極に対する化合物の効果の研究
本試験は、ＡＭＰＡ単独の作用と比較した、ＡＭＰＡと試験化合物の共同作用によってラットの培養胚神経細胞において引き起こされる膜の脱分極の蛍光によるin vitro測定を含む。脳細胞を培養液に入れ、細胞培養インキュベーター中で１８日維持した。インキュベーション後、培養培地を吸引し、膜電位を測定するために蛍光プローブ添加培地（２０μl；Molecular Devices社の膜電位キット）に置き換え、周囲温度で１時間静置した。ウェルの基底蛍光を読み取り（Hamamatsu社のＦＤＳＳ装置）、次に、細胞にＡＭＰＡ（２０μl；濃度範囲：３〜１００μM）を注入して、ＡＭＰＡの作用を動力学的に測定した。次に、試験化合物（２０μl；ＡＭＰＡの濃度と混合した濃度範囲で）をウェルに導入して、化合物の作用を動力学的に測定した。２回の動力学的測定のそれぞれの終了時に、それぞれのウェルで最後の１５秒間の平均の読み取り値を得た。化合物の様々な濃度におけるＡＭＰＡの効果について曲線をプロットした。化合物のそれぞれの濃度について、その濃度におけるＡＭＰＡ曲線下の面積を得て、ＥＣ２Ｘ（ＡＭＰＡにより引き起こされる膜電位を２倍にする化合物の濃度）を算出した。
【００７８】
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮効果を大きく増強する。例として、実施例１及び実施例１３の化合物は、それぞれ、５μM及び１８μMのＥＣ２Ｘを有する。
【００７９】
実施例Ｂ：ＣＤ１マウスにおける物体認識
物体認識試験（Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59）は、動物の自発的な探索活動に基づいており、ヒトではエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は、加齢（Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180）及びコリン作動性機能障害（Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283）に対して感度が高く、２つの物体（１つは見慣れたもので、もう１つは新しいもの）の探索の違いに基づいている。ＣＤ１マウスに用いられてきた試験手順は、同じ試験ケージで行われる３段階を含む。第一段階中（３０分間続ける）では、マウスを環境に慣らした（馴化段階）。第二段階中（翌日に行われる）では、２つの同一の物体をケージに入れ、マウスにこれらを自由に探索させた（習熟段階）。その探索期間が合計２０秒に達したとき、マウスをケージから取り出した。６時間後、第三段階（５分間、想起段階）の過程で、同じ物体の１つを再提示し（「見慣れた」の物体の状況を習得）、同様に、さらなる物体（「新しい」物体）を再提示した。探索期間（秒単位で表される）は、２つの物体のそれぞれで測った。習熟段階の６０分前に経口経路により担体を事前に与えた対照動物は、想起段階中に、「見慣れた」物体と「新しい」物体を同時間探索したが、これは、事前に提示した物体を忘れてしまっていることを示す。記憶認知を促進する化合物を投与した動物は、優先して新しい物体を探索したが、これは、事前に提示した物体の記憶が保持されていることを示す。
【００８０】
本発明の化合物を用いて得られた結果は、０．３、１及び３mg/kgの用量のＰＯで、見慣れた物体よりも新しい物体を、「見慣れた」物体と比較し「新しい」物体の探索に２倍さらには３倍の時間をかけてより多く探索したことを示しており、これは、本発明の化合物が記憶を大きく向上させることを示す。
【００８１】
実施例Ｃ：医薬組成物
８−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド１０mgをそれぞれ含有する錠剤１０００錠を調製するための処方
（実施例１）.....................................................１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース.......................................２ｇ
コムギデンプン...................................................１０ｇ
乳糖...........................................................１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム...........................................３ｇ
タルク.............................................................３ｇ
【国際調査報告】
2013537216.tif 000026
2013537216.tif 000027
2013537216.tif 000028
2013537216.tif 000029
2013537216.tif 000030
2013537216.tif 000031