(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物、ならびに、そのような誘導体の調製プロセス、該誘導体の調製において使用される中間体、該誘導体を含有する組成物および該誘導体の使用に関する。本発明による化合物は、ＡＬＫタンパク質が関与する、またはＡＬＫ活性の阻害が利益を誘発し得る多数の疾患において、とりわけ、突然変異ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質によって媒介されるがんの治療のために、有用である。    【化１】2013525476.tif 000239
2013525476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
2013525476.tif 000229
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員の複素環およびＣ６〜Ｃ１０アリールは、１、２もしくは３個のＲ３基で置換されていてもよく、または、前記５もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールの隣接する環原子上のＲ３置換基が組み合わさって、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい縮合した５もしくは６員の炭素環式環、または、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する縮合した５もしくは６員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２がＮである場合、Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環であり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリールおよび４〜６員の複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＣＨ３、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、または
Ｘ３は、Ｒ２およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−ＯＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＲ４（ＯＲ５）（ＣＲ４Ｒ５）ＯＲ５、オキソ、−Ｏ（Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記４〜６員の複素環は、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、または、前記４〜６員の複素環の２個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式もしくはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５もしくは６員の架橋環を形成していてもよく、
各Ｒ４またはＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｎは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｐは、独立に、０、１または２である］。
【請求項２】
式（１）の請求項１に記載の化合物
【化２】
2013525476.tif 000230
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員の複素環およびＣ６〜Ｃ１０アリールは、１、２もしくは３個のＲ３基で置換されていてもよく、または、前記５もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールの隣接する環原子上のＲ３置換基が組み合わさって、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい縮合した５もしくは６員の炭素環式環、または、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する縮合した５もしくは６員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２がＮである場合、Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環であり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリールおよび前記４〜６員の複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＣＨ３、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−ＯＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＲ４（ＯＲ５）（ＣＲ４Ｒ５）ＯＲ５、オキソ、−Ｏ（Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記４〜６員の複素環は独立に、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、または、前記４〜６員の複素環の２個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５または６員の架橋環を形成していてもよく、
各Ｒ４またはＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｎは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｐは、独立に、０、１または２である］。
【請求項３】
式（２）の請求項１に記載の化合物
【化３】
2013525476.tif 000231
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールは、１、２もしくは３個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＣＨ３、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−ＯＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＲ４（ＯＲ５）（ＣＲ４Ｒ５）ＯＲ５、オキソ、−Ｏ（Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記４〜６員の複素環は独立に、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、または、前記４〜６員の複素環の２個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５または６員の架橋環を形成していてもよく、
各Ｒ４またはＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｎは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｐは、独立に、０、１または２である］。
【請求項４】
式（１）の請求項に記載の化合物
【化４】
2013525476.tif 000232
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＣＨ３、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１または２個のヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２がＮである場合、Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＯ、ＮもしくはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであるか、または
Ｘ３はＮまたはＣであり、Ｒ２およびＸ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールを形成する］。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、１、２または３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ２がトリアゾリルである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＯＣＨ３またはトリアゾリルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｘ１がＣＨであり、Ｒ１が、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２が、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｘ１がＮであり、Ｒ１が、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２が、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｘ１がＣＨであり、Ｒ１が、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２がトリアゾールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｘ１がＮであり、Ｒ１が、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２がトリアゾールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｘ１がＮであり、Ｒ１が、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２がトリアゾールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｘ１がＣＨであり、Ｒ１が、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２がトリアゾールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化５−１】
2013525476.tif 000233
【化５−２】
2013525476.tif 000234
【化５−３】
2013525476.tif 000235
【化５−４】
2013525476.tif 000236
【化５−５】
2013525476.tif 000237
【化５−６】
2013525476.tif 000238
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
２−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル］プロパン−２−オール；
５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−６’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；
３−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝−３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−２−アミン；
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピラジン−２−アミン；
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン；
［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール；
２−［５−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミン；
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン；および
１−（６−アミノ−３’−フルオロ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）アゼチジン−３−オール
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される、哺乳動物における異常な細胞成長の治療において使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
前記突然変異がＬ１１９６Ｍである、請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
前記突然変異がＣ１１５６Ｙである、請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年５月４日に出願された米国仮出願第６１／３３１，００９号および２０１１年５月３日に出願された米国仮出願第６１／４８２，１７６号の利益を主張するものであり、これらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
2013525476.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、以下に示される意味を有する］のＡＬＫ阻害剤、ならびに、そのような誘導体の調製プロセス、該誘導体を含有する組成物および該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーのメンバーであり、アミノ酸配列におけるレベルは、Ｒｏｓ−１、白血球チロシンキナーゼ、インスリン受容体およびｃＭｅｔ（肝成長因子受容体）等のメンバーと最も密接な関係がある（Ｋｏｓｔｉｃｈ  Ｍら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、３、１〜１２）。この遺伝子ファミリーの全メンバーと同様に、ＡＬＫは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通配列、および細胞内キナーゼ触媒領域／シグナル伝達ドメインを保有する。ＡＬＫのためのシグナル伝達リガンドの同定は未だ解明されておらず、異なる機序が文献において提唱されている（Ｓｔｏｉｃａ  ＧＥら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６、１６７７２〜１６７７９；Ｓｔｏｉｃａ  ＧＥら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００２、２７７、３５９９０〜３５９９９；Ｍｅｗｎｇ  Ｋら、ＰＮＡＳ  ２０００、９７、２６０３〜２６０８；Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ  Ｐｅｔら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００７、２８２、２８６８３〜２８６９０）。ＡＬＫの刺激は、ホスホリパーゼ−Ｃγ、ＰＩ３キナーゼおよびＳＴＡＴ３（シグナル伝達タンパク質の中でも特に）を介して細胞内シグナル伝達カスケードにつながる（Ｔｕｒｎｅｒ  ＳＤら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００７、１９、７４０〜７４７）。
【０００５】
ＡＬＫは、大部分が発達中の神経系において発現される（Ｉｗａｈａｒａ  Ｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９７、１４、４３９〜４４９）。その相対存在量は、成熟動物において減少する傾向にあるが、その発現は、脳、脊髄および眼のある特定の領域において維持される（Ｖｅｒｎｅｒｓｓｏｎ  Ｅら、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ、２００６、６、４４８〜４６１）。
【０００６】
神経型細胞等の細胞培養系におけるＡＬＫの生物学的役割の調査は、神経分化における役割を示唆していた（Ｓｏｕｔｔｏｕ  Ｂら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００１、２７６、９５２６〜９５３１）。そのインビボでの役割は、ＡＬＫノックアウトマウスの研究から明らかになった（Ｂｉｌｓｌａｎｄ  ＪＧら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８、３３、６８５〜７００）。このマウスは生存可能であり、顕性表現型を有さない。しかしながら、このマウスは、海馬（「神経発生」の部位として知られている脳の領域）において神経前駆細胞のレベル増大を有し、また、抗うつ作用の尺度とみなされるある特定の行動試験（尾懸垂試験およびポーソルト水泳試験）において、および新規物体認識試験（認知能力の尺度とみなされる）において、変化を示した。ＡＬＫノックアウトマウス脳の神経化学分析は、前頭葉内におけるドーパミン作動性シグナル伝達の増大も明らかにした。これらの結果から、著者らは、成熟脳におけるＡＬＫの１つの役割が、前頭葉および海馬の機能を調節することであり、精神および神経疾患を潜在的に暗示する可能性があると示唆するに至っている。
【０００７】
ＡＬＫは、腫瘍学においても重要な役割を有する（Ｗｅｂｂ  ＴＲら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００９  ９  ３３１〜３５５）。酵素の活性化につながる完全長ＡＬＫ酵素における点突然変異、および完全長酵素の発現増大は、いずれも神経芽細胞腫をもたらすことが示されている。加えて、遺伝的転座事象によるＡＬＫと他のタンパク質との融合は、がんに関連する活性化キナーゼドメインをもたらすことも示された。遺伝子融合につながるそのようなＡＬＫ転座がリンパ腫中に複数見られ、最も一般的なのは、未分化大細胞リンパ腫において見られるヌクレオホスミン（ＮＰＭ）−ＡＬＫ融合である。ＥＭＬ４とのＡＬＫ融合は、ごく一部の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の原因になると考えられるキメラタンパク質（ＥＭＬ４−ＡＬＫ）をもたらす（Ｓｏｄａ  Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００７  ４４８  ５６１〜５６７）。
【０００８】
クリゾチニブは、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合事象を持つＮＳＣＬＣ患者の治療において用途が最近見出されたｃ−ＭｅｔおよびＡＬＫを標的とする強力な二重チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である（Ｋｗａｋら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．２０１０  ３６３  １８  １６９３〜１７０３）。クリゾチニブは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０２１８８４号および米国特許第７，８５８，６４３号において開示されている。ＮＳＣＬＣ患者の適切な亜集団におけるクリゾチニブによる治療に対する応答は有望であったが、最近の症例では、クリゾチニブ治療に対する後天的な耐性が明らかになった。後天的なＴＫＩ耐性は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異体肺がんにおいて等、他の標的化療法で見られる（Ｂｅａｎ  Ｊら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００７  １０４  ２０９３２〜２０９３７）。結果として、ＴＫＩ、例えばクリゾチニブに耐性がある細胞に対して活性な治療薬を見出すことが必要である。
【０００９】
クリゾチニブの後天的な耐性が報告された症例において、患者（ＥＭＬ４−ＡＬＫ遺伝子融合陽性）は、２００８年１１月２８日、クリゾチニブの臨床試験に参加した。患者は、最初の５か月間は薬物に応答し、その期間中は部分的応答を示したが、患者の胸水の完全な根絶は示さなかった。５か月の治療後、患者の腫瘍が急激に成長したため、該患者は２００９年５月２５日に治験を中止した。患者の胸水の試料を採取し、分子解析により、ＥＭＬ４−ＡＬＫタンパク質におけるＬ１１９６ＭおよびＣ１１５６Ｙ突然変異を明らかにした（Ｃｈｏｉ  ＹＬら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１０  ３６３  １８  １７３４〜１７３９）。クリゾチニブ療法がＥＭＬ４−ＡＬＫ遺伝子融合事象を持つ患者により広く利用可能となるにつれて、Ｌ１１９６ＭおよびＣ１１５６Ｙ突然変異ならびにおそらく他の突然変異は、クリゾチニブ療法に対する後天的な耐性においてより優勢な役割を果たすことになる可能性が高い。
【００１０】
これらの例はすべて、ＡＬＫ依存性腫瘍における重要標的としてＡＬＫを明らかに選出するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、例えば、効力、選択性、薬物動態、血液脳関門を横断する能力および作用持続時間の観点から、適切な薬理学的プロファイルを有するであろうＡＬＫ阻害剤およびＥＭＬ４−ＡＬＫ阻害剤が必要である。より具体的には、ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ変異タンパク質を阻害するＡＬＫ阻害剤が必要である。この状況において、本発明は、新規ＡＬＫ阻害剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書における発明化合物を記述している各実施形態は、単独でまたは発明化合物を記述している任意の他の実施形態と組み合わせて用いてもよく、但し、そのような実施形態は、互いに矛盾しないことが理解されよう。
【００１３】
一実施形態において、本発明は
式（１）の化合物
【００１４】
【化２】
2013525476.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員の複素環およびＣ６〜Ｃ１０アリールは、１、２もしくは３個のＲ３基で置換されていてもよく、または、前記５もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールの隣接する環原子上のＲ３置換基が組み合わさって、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい縮合した５もしくは６員の炭素環式環、または、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する縮合した５もしくは６員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２がＮである場合、Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環であり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリールおよび４〜６員の複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＣＨ３、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、または
Ｘ３は、Ｒ２およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−ＯＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＲ４（ＯＲ５）（ＣＲ４Ｒ５）ＯＲ５、オキソ、−Ｏ（Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記４〜６員の複素環は、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、または、前記４〜６員の複素環の２個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式もしくはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５もしくは６員の架橋環を形成していてもよく、
各Ｒ４またはＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｎは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｐは、独立に、０、１または２である］
を提供する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、
式（１）の化合物
【００１６】
【化３】
2013525476.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリール、４〜６員の複素環およびＣ６〜Ｃ１０アリールは、１、２もしくは３個のＲ３基で置換されていてもよく、または、前記５もしくは６員のヘテロアリールまたはＣ６〜Ｃ１０アリールの隣接する環原子上のＲ３置換基が組み合わさって、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい縮合した５もしくは６員の炭素環式環、または、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する縮合した５もしくは６員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２がＮである場合、Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環であり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリールおよび前記４〜６員の複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＣＨ３、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−ＯＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＲ４（ＯＲ５）（ＣＲ４Ｒ５）ＯＲ５、オキソ、−Ｏ（Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記４〜６員の複素環は独立に、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、または、前記４〜６員の複素環の２個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５または６員の架橋環を形成していてもよく、
各Ｒ４またはＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｎは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｐは、独立に、０、１または２である］
を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１、２または３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はトリアゾリルである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【００２１】
【化４−１】
2013525476.tif 000006
【化４−２】
2013525476.tif 000007
【化４−３】
2013525476.tif 000008
【化４−４】
2013525476.tif 000009
【化４−５】
2013525476.tif 000010
【化４−６】
2013525476.tif 000011
からなる群から選択される。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、
式（２）の化合物
【００２３】
【化５】
2013525476.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール、またはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、前記５もしくは６員のヘテロアリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリールは、１、２もしくは３個のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ３、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＳＯ２ＣＨ３、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよいＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ（ＣＨ３）２、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−ＯＣＨ２（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ４、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＲ４（ＯＲ５）（ＣＲ４Ｒ５）ＯＲ５、オキソ、−Ｏ（Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記４〜６員の複素環は独立に、１個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＮＲ４Ｒ５またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、または、前記４〜６員の複素環の２個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５または６員の架橋環を形成していてもよく、
各Ｒ４またはＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｎは、独立に、０、１、２または３であり、
各ｐは、独立に、０、１または２である］
を提供する。
【００２４】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【００２５】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の複素環である。
【００２６】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ３である。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ２はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ２は１、２または３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ２はピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ２はトリアゾリルである。
【００２７】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００２８】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ２はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００２９】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００３０】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００３１】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ２は、１、２または３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００３２】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ２は、１、２または３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００３３】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ２はピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。
【００３４】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。
【００３５】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ２はトリアゾリルである。
【００３６】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ２はトリアゾリルである。
【００３７】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００３８】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００３９】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００４０】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００４１】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００４２】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００４３】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００４４】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００４５】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００４６】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００４７】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。
【００４８】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。
【００４９】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００５０】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００５１】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００５２】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【００５３】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００５４】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００５５】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００５６】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ１は、１、２または３個のＲ３基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。
【００５７】
本発明のこの態様の一実施形態において、Ｒ１は、
【００５８】
【化６−１】
2013525476.tif 000013
【化６−２】
2013525476.tif 000014
【化６−３】
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【化６−４】
2013525476.tif 000016
【化６−５】
2013525476.tif 000017
【化６−６】
2013525476.tif 000018
からなる群から選択される。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、２−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル］プロパン−２−オール；５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−６’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，３’−ビピリジン−６−アミン；３−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；５−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝−３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−２−アミン；３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピラジン−２−アミン；３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン；［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール；２−［５−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミン；３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン；および１−（６−アミノ−３’−フルオロ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）アゼチジン−３−オールからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤をさらに含む。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための、薬学的に許容できるその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される、哺乳動物における異常な細胞成長の治療において使用するための、化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の実施形態において、突然変異はＬ１１９６Ｍである。別の実施形態において、突然変異はＣ１１５６Ｙである。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供し、ここで、前記がんは、少なくとも１つの突然変異を有するＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質によって媒介される。一実施形態において、突然変異はＬ１１９６Ｍである。一実施形態において、突然変異はＣ１１５６Ｙである。
【００６３】
別の実施形態において、異常な細胞成長はがんである。別の実施形態において、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、ならびにこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮細胞癌、ホルモン抵抗性前立腺がん、乳頭状腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）および胃がんからなる群から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、一般式（１）：
【００６４】
【化７】
2013525476.tif 000019
の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＣＨ３、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１または２個のヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２がＮである場合、Ｘ１はＣＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、またはＯ、ＮもしくはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールであるか、または
Ｘ３はＮまたはＣであり、Ｒ２およびＸ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールを形成する］を提供する。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。一実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【００６５】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである。好ましい実施形態において、Ｒ２は、１、２または３個の窒素原子、好ましくは２または３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリールである。好ましい実施形態において、Ｒ２は、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ２は、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択される。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ２およびＸ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールを形成する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも１個は、窒素である。好ましくは、前記５または６員のヘテロアリールは、ピリジンまたはチアゾールである。
【００６７】
一実施形態において、Ｘ３は窒素である。好ましい実施形態において、Ｘ３は窒素であり、Ｒ２はＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｘ３はＣＨである。好ましい実施形態において、Ｘ３はＣＨであり、Ｒ２はＯＣＨ３である。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＣＨ３、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ１は、１または２個のメチルで置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、ＮまたはＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール、好ましくは、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、ＳＯ２ＣＨ３、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１または２個のヒドロキシで置換されていてもよい。
【００７０】
一実施形態において、式（１）の化合物は、下記の立体配置（Ｓ−異性体）：
【００７１】
【化８】
2013525476.tif 000020
を有する。
【００７２】
好ましい実施形態において、式（１）の化合物は、下記の立体配置（Ｒ−異性体）：
【００７３】
【化９】
2013525476.tif 000021
を有する。
【００７４】
式（１）の化合物は、ＡＬＫ受容体もしくはＡＬＫ融合タンパク質が関与する、またはＡＬＫ活性の阻害が利益を誘発し得る障害の治療に特に有用なＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ融合タンパク質は、ＡＬＫキナーゼドメインを含むＡＬＫ受容体の一部と異なるタンパク質の一部とを含む融合タンパク質を指す。そのような融合タンパク質の例は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ（Ｓｏｄａら、Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、５６１〜５６６）またはＮＰＭ−ＡＬＫである。ＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＦＧＸＬ−ＡＬＫ、ＴＦＧＬ−ＡＬＫ、ＴＦＧＳ−ＡＬＫ、ＡＴＩＣ−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、ＭＳＮ−ＡＬＫ、ＴＰＭ４−ＡＬＫ、ＭＹＨ９−ＡＬＫ、ＲＡＮＢＰ２−ＡＬＫ、ＡＬＯ１７−ＡＬＫおよびＣＡＲＳ−ＡＬＫ等のさらなる例が、文献において開示されている（例えば、Ｐｕｌｆｏｒｄ．Ｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９：３３０〜３５８（２００４）を参照）。
【００７５】
定義
本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を表す。本明細書において使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を表す。これは、該アルキルが置換基を有するか、または例えばＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基もしくはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基において、他の基の置換基として存在する場合にも当てはまる。適切なＣ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル等である。適切なＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。
【００７６】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を表す。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「５または６員のヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣであり、加えて、完全に共役したπ電子系を有する５または６個の環原子の単環式基を指す。５または６員のヘテロアリールの隣接する環原子上の置換基が組み合わさって、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の１個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよい縮合した５もしくは６員の炭素環式環、または、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の１個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは、０、１または２である）から選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する縮合した５もしくは６員の複素環式環を形成してよい。薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合され、医薬組成物に製剤化され、その後、それを必要とする患者に投与されるために十分安定なものである。
【００７８】
典型的な単環式ヘテロアリール基の例は、
【００７９】
【化１０】
2013525476.tif 000022
を含むがこれらに限定されない。
【００８０】
縮合した複素環式環または炭素環式環を形成する隣接する環原子を有する６員のヘテロアリール基の例は、
【００８１】
【化１１】
2013525476.tif 000023
を含むがこれらに限定されない。
【００８２】
Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する好ましい５員のヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。好ましい６員のヘテロアリールは、１または２個の窒素原子を含有する。好ましい６員のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【００８３】
本明細書において使用される場合、「４〜６員の複素環」は、１または２個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは、０、１、２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４から６個の環原子を有する単環式基を指す。環は、１個または複数の二重結合も有し得る。しかしながら、環は完全に共役したπ電子系を有さない。２個の環炭素原子上の置換基が組み合わさって、炭素環式またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである５または６員の架橋環を形成してよい。複素環式基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１Ｃ６−アルキル等によって置換されていてもよい。適切な部分不飽和の複素脂環式基の例は、
【００８４】
【化１２】
2013525476.tif 000024
を含むがこれらに限定されない。
【００８５】
適切な飽和複素脂環式基の例は、
【００８６】
【化１３】
2013525476.tif 000025
を含むがこれらに限定されない。
【００８７】
組み合わさって５員の炭素環式架橋環を形成する２個の環炭素原子上の置換基を有する４〜６員の複素環式環の例は、
【００８８】
【化１４】
2013525476.tif 000026
を含むがこれらに限定されない。
【００８９】
本明細書において使用される場合、「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する６から１０個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例は、フェニルおよびナフタレニルである。アリール基は、置換されているかまたは非置換であってよい。Ｃ６〜Ｃ１０アリールの隣接する環炭素原子上の置換基が組み合わさって、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の１個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよい５もしくは６員の炭素環式環、または、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の１個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは、０、１または２である）から選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環式環を形成してよい。縮合した複素環式または炭素環式環を形成する２個の環炭素原子を有するＣ６〜Ｃ１０アリールの例は、
【００９０】
【化１５】
2013525476.tif 000027
を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
本明細書において使用される場合、記号
【００９２】
【化１６】
2013525476.tif 000028
は、本発明の化合物の構造式に関連して使用される際、本発明の化合物に結合される置換基または部分の結合点を表す。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
下記のスキームは、本発明の化合物の調製を例証するものであり、その全体を通して、基Ｒ１、Ｒ２ならびにＸ１、Ｘ２およびＸ３は、別段の規定がない限り、上記で定義された通りである。
【００９４】
【化１７】
2013525476.tif 000029
【００９５】
Ｚは、ハロ（典型的には、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）を表す。
【００９６】
Ｒは、アルキル基（典型的には、Ｍｅ、ＥｔまたはｉＰｒ）を表すか、または２個のＲ基が結合して、環（典型的にはピナコール）またはＨを形成する。
【００９７】
化合物（ＩＩＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム７．１において概説されている通りに調製できる。
【００９８】
ステップ（ａ）：ハロゲン化物（ＩＩ）をボロン酸ヘテロアリール（ＩＩＩ）と反応させて、本発明の化合物を得る。典型的には、反応は、フッ化セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等の適切な添加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の適切なパラジウム触媒を使用し、出発材料を、６０℃〜１４０℃等の昇温に、不活性雰囲気下で１から４８時間加熱し、１，４−ジオキサン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルエチレングリコール等の溶媒を場合により水の添加とともに使用する、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって行われる。
【００９９】
好ましい条件：
ハロゲン化物（ＩＩ）およびボロン酸ヘテロアリール（ＩＩＩ）、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸水素ナトリウムを加え、１，４−ジオキサン水溶液中、１２０℃で１６時間、または、ハロゲン化物（ＩＩ）およびボロン酸ヘテロアリール（ＩＩＩ）、触媒１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドおよびフッ化セシウムを加え、無水ジメチルエチレングリコール中、１００℃で１６時間。
【０１００】
代替として、Ｒ２がＢｒであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである場合、化合物（１）は、スキーム１．２において概説されている通りに調製できる。
【０１０１】
【化１８】
2013525476.tif 000030
【０１０２】
Ｒ’は、アルキル基（典型的にはｎＢｕ）を表す。
【０１０３】
化合物（ＩＶ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。
【０１０４】
ステップ（ｂ）：臭化物（１）［式中、Ｒ２はＢｒである］をヘテロアリールスズ（ＩＶ）と反応させて、本発明の化合物を得る。典型的には、反応は、フッ化セシウム等の適切な添加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の適切なパラジウム触媒を使用し、出発材料を、８０℃〜１４０℃等の昇温に、不活性雰囲気下で１から４８時間加熱し、１，４−ジオキサン、トルエンまたはジメチルエチレングリコール等の溶媒を場合により水の添加とともに使用する、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって行われる。
【０１０５】
好ましい条件：
ハロゲン化物（ＩＩ）およびヘテロアリールスズ（ＩＶ）、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸水素ナトリウムを加え、１，４−ジオキサン水溶液中、１２０℃で１６時間、または、ハロゲン化物（ＩＩ）およびヘテロアリールスズ（ＩＶ）、触媒１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドおよびフッ化セシウムを加え、無水ジメチルエチレングリコール中、１００℃で１６時間。
【０１０６】
代替として、化合物（１）は、スキーム１．３において概説されている通りに調製できる。
【０１０７】
【化１９】
2013525476.tif 000031
【０１０８】
Ｚ’は、ハロ（典型的には、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）を表す。
【０１０９】
Ｒは、アルキル基（典型的には、Ｍｅ、ＥｔまたはｉＰｒ）を表すか、または２個のＲ基が結合して、環（典型的にはピナコール）を形成する。
【０１１０】
化合物（Ｖ）として使用するのに適した化合物は、スキーム１．４において概説されている通りに調製できる。
【０１１１】
化合物（ＶＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム８．１、８．２および８．３において概説されている通りに調製できる。
【０１１２】
ステップ（ａ’）：カップリングパートナーが反転していることを除き、ステップ（ａ）と同じである。
【０１１３】
代替として、化合物（１）は、スキーム１．４において概説されている通りに調製できる。
【０１１４】
【化２０】
2013525476.tif 000032
【０１１５】
ＺおよびＺ’は、ハロ（典型的には、Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）を表す。
【０１１６】
Ｒは、アルキル基（典型的には、Ｍｅ、ＥｔまたはｉＰｒ）を表すか、または２個のＲ基が結合して、環（典型的にはピナコール）を形成する。
【０１１７】
化合物（ＶＩＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。
【０１１８】
ステップ（ｃ）：ハロゲン化物（ＩＩ）をジボロンエステル（ＶＩＩ）（典型的には、ビス（ピナコラト）ジボロン）と反応させて、式（Ｖ）の中間化合物を得る。典型的には、反応は、酢酸カリウム等の適切な塩基、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の適切なパラジウム触媒を不活性雰囲気下で使用し、出発材料を、場合によりマイクロ波加熱下で８０℃〜１４０℃等の昇温に、不活性雰囲気下で１から４８時間加熱し、１，４−ジオキサンまたはジメチルスルホキシド等の溶媒を使用する、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって行われる。
【０１１９】
好ましい条件：
ハロゲン化物（ＩＩ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（ＶＩＩ）、触媒（０．０２当量）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドおよび酢酸カリウムを加え、ジメチルスルホキシド中、８０℃で１６時間。
【０１２０】
代替として、化合物（１）［式中、Ｒ１は２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールである］は、スキーム１．５において概説されている通りに調製できる。
【０１２１】
【化２１】
2013525476.tif 000033
【０１２２】
Ｒは、アルキル基（典型的には、Ｍｅ、ＥｔまたはｉＰｒ）を表すか、または２個のＲ基が結合して、環（典型的にはピナコール）を形成する。
【０１２３】
ステップ（ｄ）：クロロピリジン（ＶＩＩＩ）を過剰なエチレングリコールと反応させて、本発明の化合物［式中、Ｒ１は２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エタノールである］を得る。典型的には、反応は、クロロピリジン（ＶＩＩＩ）を、エチレングリコールおよび水酸化カリウム等の強塩基とともに、６０℃〜１４０℃等の昇温に、不活性雰囲気下で１から７２時間、場合によりジメチルスルホキシド等の溶媒中で加熱することによって行われる。
【０１２４】
好ましい条件：
クロロピリジン（ＶＩＩＩ）、エチレングリコール（１０当量）、水酸化カリウムを加え、ジメチルスルホキシド中、６０℃で７２時間。
【０１２５】
代替として、化合物（１）［式中、Ｒ１は（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールである］は、スキーム１．６において概説されている通りに調製できる。
【０１２６】
【化２２】
2013525476.tif 000034
【０１２７】
Ｒは、アルキル基（典型的には、Ｍｅ、ＥｔまたはｉＰｒ）を表すか、または２個のＲ基が結合して、環（典型的にはピナコール）を形成する。
【０１２８】
ステップ（ｅ）：アルデヒド（ＩＸ）を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させて、本発明の化合物［式中、Ｒ１は（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールである］を得る。典型的には、反応は、アルデヒド（ＩＸ）のアルコール溶液を、水素化ホウ素ナトリウムとともに、不活性雰囲気下、室温で１から２４時間、場合によりテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等の共溶媒中で撹拌することによって行われる。
【０１２９】
好ましい条件：
アルデヒド（ＩＸ）、メタノールおよびテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で１８時間。
【０１３０】
代替として、Ｘ１およびＸ２がＣＨである場合、化合物（１）は、スキーム１．７において概説されている通りに調製できる。
【０１３１】
【化２３】
2013525476.tif 000035
【０１３２】
化合物（ＸＩＶ）は、スキーム３．１において概説されている通りに調製できる。
【０１３３】
ステップ（ｇ）：ニトロピリジン（ＸＩＶ）を適切な還元剤の存在下で還元して、本発明の化合物を得る。典型的には、反応は、ニトロピリジン（ＸＩＶ）を、酢酸、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサンもしくはトルエンのような適切な溶媒中、不活性雰囲気下、還元剤、典型的には鉄、四塩化スズ、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で１から２４時間、または水素の存在下でラネーニッケルを使用して、典型的には４０℃から７０℃に加熱することによって行われる。
【０１３４】
好ましい条件：
ニトロピリジン（ＸＩＶ）、酢酸および１，４−ジオキサン中、鉄粉を加え、４０℃で１時間、または、ニトロピリジン（ＸＩＶ）、エタノール中、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気下、４０℃で１時間。
【０１３５】
Ｘ１およびＸ２がＣＨである場合、化合物（ＩＩ）として使用するのに適した化合物は、スキーム２．１において概説されている（ｏｕｌｉｎｅｄ）通りに調製できる。
【０１３６】
【化２４】
2013525476.tif 000036
【０１３７】
アルコール（ＸＩＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム４．１において記述されている通りに調製できる。
【０１３８】
ステップ（ｆ）：アルコール（ＸＩＩ）を２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジンと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。典型的には、反応は、アルコール（ＸＩＩ）を、不活性雰囲気下、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適切な溶媒中のジアゾジカルボキシレートエステル、２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジンおよびトリフェニルホスフィンの溶液に、０℃から室温で１から２４時間添加することによって行われる。
【０１３９】
好ましい条件：
アルコール（ＸＩＩ）、トルエン中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジンおよびトリフェニルホスフィンを加え、１０℃から室温で５時間。
【０１４０】
ステップ（ｇ）：先に開示したものと同じ条件である。
【０１４１】
ステップ（ｈ）：アミノピリジン（Ｘ）をハロゲン化試薬と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。典型的には、反応は、ハロゲン化剤、典型的にはＮ−ブロモスクシンアミドを、不活性雰囲気下、アセトニトリルまたは酢酸のような適切な溶媒中のアミノピリジン（Ｘ）の溶液に、０℃から室温で１から２４時間添加することによって行われる。
【０１４２】
好ましい条件：
アミノピリジン（Ｘ）、アセトニトリル中、Ｎ−ブロモスクシンアミドを加え、１０℃から室温で１時間、または、アミノピリジン（Ｘ）、アセトニトリル中、Ｎ−ヨードスクシンアミドを加え、１０℃から室温で１時間。
【０１４３】
代替として、Ｘ１およびＸ２がＣＨである場合、化合物（ＩＩ）として使用するのに適した化合物は、スキーム２．２において概説されている通りに調製できる。
【０１４４】
【化２５】
2013525476.tif 000037
【０１４５】
ステップ（ｆ’）：２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに２−ニトロ−３−ヒドロキシ−５−ブロモ−ピリジンが使用されることを除き、ステップ（ｆ）と同じ条件である。
【０１４６】
代替として、Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、かつＺがＢｒである場合、化合物（ＩＩ）は、スキーム２．３において概説されている通りに調製できる。
【０１４７】
【化２６】
2013525476.tif 000038
【０１４８】
代替として、Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、かつＺがＢｒである場合、化合物（ＩＩ）は、スキーム２．４において概説されている通りに調製できる。
【０１４９】
【化２７】
2013525476.tif 000039
【０１５０】
ＬＧは、脱離基（典型的には、ブロモ、クロロまたはＯＭｓ）である。
【０１５１】
（ＸＸＶ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム６．１において概説されている通りに調製できる。
【０１５２】
ステップ（ｐ）：化合物（ＸＸＶ）を、フェノール残基、例えば２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブロモ−ピリジンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。典型的には、反応は、化合物（ＸＸＶ）を、不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはアセトンのような溶媒中の２−アミノ−３−ヒドロキシ−ブロモ−ピリジンおよび塩基、典型的には炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの溶液に、室温から昇温で１から２４時間添加することによって行われる。
【０１５３】
好ましい条件：
化合物（ＸＸＶ）、アセトン（ａｃｔｏｎｅ）中、炭酸セシウムおよび２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ブロモ−ピリジンを加え、５０℃で１８時間。
【０１５４】
代替として、Ｘ１またはＸ２がＮである場合、化合物（ＩＩ）は、スキーム２．５において概説されている通りに調製できる。
【０１５５】
【化２８】
2013525476.tif 000040
【０１５６】
Ｘ１がＮである場合、ＺはＣｌであり、Ｘ２がＮである場合、ＺはＢｒである。
【０１５７】
化合物（ＸＶＩＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られているかのいずれかである。
【０１５８】
ステップ（ｉ）：アルコール（ＸＩＩ）を臭化物（ＸＶＩＩ）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。典型的には、反応は、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適切な溶媒中、アルコール（ＸＩＩ）の溶液に強塩基、典型的には水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、次いで臭化物（ＸＶＩＩ）を添加し、不活性雰囲気下、昇温で１から２４時間加熱することによって行われる。
【０１５９】
好ましい条件：
アルコール（ＸＩＩ）、テトラヒドロフラン中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを加え、窒素雰囲気下、臭化物（ＸＶＩＩ）とともに６０℃に４時間加熱。
【０１６０】
Ｘ１およびＸ２がＣＨである場合、（ＸＩＶ）として使用するのに適した化合物は、スキーム３．１において概説されている通りに取得できる。
【０１６１】
【化２９】
2013525476.tif 000041
【０１６２】
Ｒは、アルキル基（典型的には、Ｍｅ、ＥｔまたはｉＰｒ）を表すか、または２個のＲ基が結合して、環（典型的にはピナコール）を形成する。
【０１６３】
化合物（ＸＶ）は、市販されている。
【０１６４】
化合物（ＩＩＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム７．１において概説されている通りに調製できる。
【０１６５】
ステップ（ａ）：先に開示したものと同じ条件である。
【０１６６】
ステップ（ｆ’’）：２−ニトロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに３−ヒドロキシ−ピリジンが使用されることを除き、ステップ（ｆ）と同じ条件である。
【０１６７】
アルコール（ＸＩＩ）として使用するのに適した化合物は、スキーム４．１において概説されている通りに調製できる。
【０１６８】
【化３０】
2013525476.tif 000042
【０１６９】
（ＸＶＩＩＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。
【０１７０】
ステップ（ｊ）：酸（ＸＶＩＩＩ）をＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンと反応させて、ワインレブアミド（ＸＩＸ）を形成する。典型的には、酸（ＸＶＩＩＩ）を、アミドカップリング試薬、典型的には、ＨＡＴＵ、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはＣＤＩとの反応によって活性化させ、次いで、活性酸を、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンで、塩基、典型的にはトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中、室温で１から７２時間処理する。
【０１７１】
好ましい条件：
酸（ＸＶＩＩＩ）、テトラヒドロフラン中、ＣＤＩ、続いてＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンおよびヒューニッヒ塩基を加え、室温で７２時間。
【０１７２】
ステップ（ｋ）：ワインレブアミド（ＸＩＸ）をメチル有機金属と反応させて、メチルケトン（ＸＸ）を形成する。典型的には、アミド（ＸＩＸ）をメチルグリニャールまたはメチルリチウムと、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、低温で、不活性雰囲気下、１から５時間反応させる。
【０１７３】
好ましい条件：
アミド（ＸＩＸ）、テトラヒドロフラン中、−７８℃で、塩化メチルマグネシウムを加え、３時間。
【０１７４】
ステップ（ｌ）：メチルケトン（ＸＸ）を還元して、メチルアルコール（ＸＩＩ）を形成する。典型的には、ケトン（ＸＸ）を、適切な還元剤、典型的には、水素化ホウ素ナトリウム、（−）−Ｄｉｐ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）またはボランと、不活性雰囲気下、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、低温から昇温、典型的には−３０℃から＋５０℃で１から２４時間反応させる。
【０１７５】
好ましい条件：
ケトン（ＸＸ）、テトラヒドロフラン中、−３０℃から室温で、（−）−Ｄｉｐ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）を加え、５時間、または、ケトン（ＸＸ）、テトラヒドロフランおよびメタノール中、室温で、水素化ホウ素ナトリウムを加え、１時間。
【０１７６】
ケトン（ＸＸ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られているか、またはスキーム５．１において概説されている通りに調製できる。
【０１７７】
【化３１】
2013525476.tif 000043
【０１７８】
Ｚは、ハロ（典型的には、ブロモまたはヨード）である。
【０１７９】
ハロアリール（ＸＸＩ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。
【０１８０】
ステップ（ｍ）：ハロアリール（ＸＸＩ）をパラジウムの触媒作用下でアルキルエーテルとカップリングして、ケトン（ＸＸ）を得る。典型的には、ハロアリール（ＸＸＩ）を、アルキルビニルエーテル、典型的にはブチルビニルエーテルと、触媒パラジウム（ＩＩ）、典型的には酢酸パラジウム、およびリガンドを、塩基、典型的にはトリエチルアミンを用いて反応させ、出発材料を、溶媒、典型的には、アセトニトリル、トルエンまたはジメチルホルムアミド中、昇温で１から７２時間加熱する。
【０１８１】
好ましい条件：
ハロアリール（ＸＸＩ）、ブチルビニルエーテル、酢酸パラジウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリエチルアミンを加え、アセトニトリル（ａｃｔｅｏｎｉｔｒｉｌｅ）中、９０℃で１８時間。
【０１８２】
代替として、メチルケトン（ＸＸ）は、スキーム５．２において概説されている通りに調製できる。
【０１８３】
【化３２】
2013525476.tif 000044
【０１８４】
Ｚは、ハロ（典型的には、ヨード、ブロモまたはフルオロ）である。
【０１８５】
Ｘ４およびＸ５は、ＣＨまたはＮから独立に選択される。
【０１８６】
（ＸＸ’）および（ＸＸＩＶ）として使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られているかのいずれかである。
【０１８７】
ステップ（ｏ）：ハロメチルケトン（ＸＸ’）を１Ｈ−アゾール（ＸＸＩＶ）と反応させて、ケトン（ＸＸ）を得る。典型的には、フルオロアリール（ＸＸ’）を、アルキル１Ｈ−アゾール（ＸＸＩＶ）と、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムブトキシドまたは水素化ナトリウム等の塩基を用いて反応させ、出発材料を、場合によりＮＭＰまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、昇温、典型的には１２０℃から１６０℃に１から２４時間加熱する。
【０１８８】
代替として、典型的には、ヨードアリール（ＸＸ’）をアルキル１Ｈ−アゾール（ＸＸＩＶ）と、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基、および銅（Ｉ）触媒、典型的にはヨウ化銅（Ｉ）を用いて反応させる。出発材料を、場合によりＮＭＰまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、昇温、典型的には１２０℃から１５０℃に１から２４時間加熱する。
【０１８９】
好ましい条件：
フルオロアリール（ＸＸ’）および１Ｈ−アゾール（ＸＸＩＶ）、炭酸カリウムを加え、１４０℃、ＮＭＰで３時間、または、ヨードアリール（ＸＸ’）および１Ｈ−アゾール（ＸＸＩＶ）、炭酸セシウムおよび触媒ＣｕＩを加え、１４０℃、ＮＭＰで３時間。
【０１９０】
化合物（ＸＸＶ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム６．１において概説されている通りに調製できる。
【０１９１】
【化３３】
2013525476.tif 000045
【０１９２】
ＬＧはＣｌまたはＢｒである。
【０１９３】
（ＸＸＶＩ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。
【０１９４】
ステップ（ｑ）：エチルアリール（ＸＸＶＩ）をラジカルハロゲン化試薬と反応させて、化合物（ＸＸＶ）を得る。典型的には、エチルアリール（ＸＸＶＩ）をＮ−ハロスクシンアミドと、ラジカル開始剤を用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、四塩化炭素またはトリフルオロメチルベンゼンのような溶媒中、昇温、典型的には８０℃から１００℃に１から２４時間加熱する。
【０１９５】
好ましい条件：
エチルアリール（ＸＸＶＩ）およびＮ−ブロモスクシンアミド、トリフルオロメチルベンゼン中、触媒アゾイソブチロニトリルを加え、１００℃で１８時間。
【０１９６】
化合物（ＩＩＩ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム７．１において概説されている通りに調製できる。
【０１９７】
【化３４】
2013525476.tif 000046
【０１９８】
ＬＧは、脱離基（典型的には、ハロまたはＯＭｓ）である。
【０１９９】
（ＸＸＶＩＩ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。
【０２００】
ステップ（ｓ）：化合物（ＸＸＶＩＩ）を３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させて、ボロン酸ヘテロアリール（ＩＩＩ）を得る。典型的には、化合物（ＸＸＶＩＩ）を３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと、塩基、典型的には炭酸カリウムを用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、アセトニトリルのような溶媒中、場合によりヨウ化物源の存在下で、昇温、典型的には６０℃から１００℃に１から２４時間加熱する。
【０２０１】
好ましい条件：
化合物（ＸＸＶＩＩ）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で５時間。
【０２０２】
化合物（ＶＩ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム８．１において概説されている通りに調製できる。
【０２０３】
【化３５】
2013525476.tif 000047
【０２０４】
ＬＧは脱離基（典型的には、ハロまたはＯＭｓ）であり、Ｘ６はＮまたはＣＨであり、Ｒは、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＨＯ、ＦまたはＨであり、Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシエチルであり、Ｚ’はハロゲン、典型的にはヨードまたはブロモである。
【０２０５】
（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＩＸ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。
【０２０６】
ステップ（ｓ’）：化合物（ＸＸＶＩＩ）をアゾール（ＸＸＩＸ）と反応させて、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。典型的には、化合物（ＸＸＶＩＩ）をアゾール（ＸＸＩＸ）と、塩基、典型的には炭酸カリウムを用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、アセトニトリルのような溶媒中、場合によりヨウ化物源の存在下で、昇温、典型的には６０℃から１００℃に１から２４時間加熱する。
【０２０７】
好ましい条件：
化合物（ＸＸＶＩＩ）およびアゾール（ＸＸＩＸ）、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で５時間。
【０２０８】
ステップ（ｔ）：化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を脱プロトン化し、ハロゲン化試薬と反応させて、ハロヘテロアリール（ＶＩ）を得る。典型的には、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を有機リチウムと、低温、典型的には−７８℃で１から３時間反応させ、次いで、形成されたアニオンを、不活性雰囲気下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、ハロゲン化試薬、典型的にはヨウ素でクエンチする。
【０２０９】
好ましい条件：
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）およびｎ−ブチルリチウム、テトラヒドロフラン中、−７８℃で３０分間、次いでヨウ素でクエンチする。
【０２１０】
代替として、化合物（ＶＩ）は、スキーム８．２により概説されている方法によって調製できる。
【０２１１】
【化３６】
2013525476.tif 000048
【０２１２】
Ｘ６およびＸ７はＣＨまたはＮから独立に選択され、Ｒ’はアルキルまたはヒドロキシエチルであり、Ｚ’はハロ（典型的には、ヨード、ブロモまたはクロロ）であり、ＬＧは脱離基である。
【０２１３】
化合物（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。
【０２１４】
ステップ（ｓ’’）：化合物（ＸＸＶＩＩ）をアゾール（ＸＸＸ）と反応させて、ハロヘテロアリール（ＶＩ）を得る。典型的には、化合物（ＸＸＶＩＩ）をアゾール（ＸＸＸ）と、塩基、典型的には炭酸カリウムを用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、アセトニトリルのような溶媒中、場合によりヨウ化物源の存在下で、昇温、典型的には６０℃から１００℃に１から２４時間加熱する。
【０２１５】
好ましい条件：
化合物（ＸＸＶＩＩ）およびアゾール（ＸＸＸ）、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で５時間。
【０２１６】
代替として、化合物（ＶＩ）は、スキーム８．３により概説されている方法によって調製できる。
【０２１７】
【化３７】
2013525476.tif 000049
【０２１８】
Ｘ７およびＸ８はＣＨまたはＮから独立に選択され、Ｒ’はアルキルまたはヒドロキシエチルであり、Ｚ’は、ハロ、典型的には、ヨード、ブロモまたはクロロである。
【０２１９】
ハロ酸（ＸＸＸＩ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。
【０２２０】
ステップ（ｕ）：酸（ＸＸＸＩ）を活性化させ、還元してアルコール（ＶＩ）とする。典型的には、酸（ＸＸＸＩ）を、塩化チオニル、ＣＤＩまたはアミドカップリング剤で活性化させ、次いで、中間体活性エステルを、メタノールのような溶媒中、室温で１から１８時間、場合によりテトラヒドロフランのような共溶媒を用い、還元剤、典型的には水素化ホウ素ナトリウムで処理する。
【０２２１】
代替として、酸を、典型的には酸触媒作用を使用してメタノール中でエステル化するが、それに限らない。次いで、エステル中間体を、メタノール中、室温で、場合により共溶媒を用いて、水素化ホウ素リチウムで還元する。
【０２２２】
好ましい条件：
酸（ＸＸＸＩ）、テトラヒドロフラン中、ＣＤＩを加え、室温で２時間、続いて、水素化ホウ素ナトリウムを加え、メタノール中、室温で３時間。
または、メタノールおよび触媒硫酸を使用して酸（ＸＸＸＩ）をエステル化し、続いて、メタノール中、水素化ホウ素リチウムにより還元。
【０２２３】
代替として、化合物（ＶＩ）は、スキーム８．３により概説されている方法によって調製できる。
【０２２４】
【化３８】
2013525476.tif 000050
【０２２５】
Ｚ’は、ハロ、典型的には、ヨード、ブロモもしくはクロロであり、Ｘ９はＳであり、このときＸ１０はＮである、またはＸ９はＮであり、このときＸ１０はＳである。
【０２２６】
ハロ酸（ＸＸＸＩＩ）として使用するのに適した化合物は、文献において知られている、または市販されている。
【０２２７】
本発明の化合物の調製の、本明細書で上記したプロセスのステップのいくつかでは、反応させたくない潜在的な反応性官能基を保護すること、およびその結果前記保護基を開裂することが必要となり得る。そのような事例においては、任意の適合性保護基を使用してよい。特に、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥによって（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによって（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）記述されているもの等の保護および脱保護の方法が使用され得る。
【０２２８】
上記反応および前述の方法において使用される新規出発材料の調製はすべて通常のものであり、それらの実行または調製のための適切な試薬および反応条件ならびに所望生成物を単離するための手順は、先例文献ならびにそれらに関する例および調製を参照して、当業者に周知となるであろう。
【０２２９】
また、本発明の化合物およびその調製のための中間体は、例えば結晶化またはクロマトグラフィー等の種々のよく知られている方法によって精製され得る。
【０２３０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、好ましくは、その塩基塩を含む。
【０２３１】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。
【０２３２】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【０２３３】
適切な塩についての総説は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【０２３４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって：
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を本発明の化合物の適切な前駆体から除去することによって、または、所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、本発明の化合物の１種の塩を別の塩に変換することによって、
調製できる。
【０２３５】
３つの反応はいずれも、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を、析出させ、濾過によって収集してよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【０２３６】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、化学量論量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０２３７】
本発明の範囲内には、クラスレート、前述の溶媒和物とは対照的に薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在している薬物−宿主包接錯体等の錯体が含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【０２３８】
以後、本発明の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物および錯体への、ならびに、その塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。
【０２３９】
本発明の化合物は、以後定義する通りのすべての多形およびその晶癖、プロドラッグおよびその異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）を含む、以上に定義した通りの本発明の化合物、ならびに本発明の同位体標識化合物を含む。
【０２４０】
示されている通り、本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【０２４１】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【０２４２】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、本発明の化合物のカルボン酸官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置き換えられている化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、本発明の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物
を含む。
【０２４３】
上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐｓ）のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
【０２４４】
その上、本発明のある特定の化合物は、それ自体が本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０２４５】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
を含む。
【０２４６】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。
【０２４７】
複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０２４８】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０２４９】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
【０２５０】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
【０２５１】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０から５０体積％まで、典型的には２％から２０％までのイソプロパノールと、０から５体積％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。
【０２５２】
立体異性体集塊は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０２５３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、本発明の薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。
【０２５４】
本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
【０２５５】
本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【０２５６】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。
【０２５７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【０２５８】
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に知られている従来の技術によって、または、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって調製できる。
【０２５９】
本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０２６０】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性または非結晶性生成物として投与され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥が使用され得る。
【０２６１】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与することができる。概して、該化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と会合した製剤として投与されることになる。用語「添加剤」は、本明細書において、本発明の化合物（複数可）以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選定は、特定の投与モード、溶解性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
【０２６２】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【０２６３】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０２６４】
経口投与に適した製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤、ならびに液体製剤を含む。
【０２６５】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０２６６】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【０２６７】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成することになる。
【０２６８】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０２６９】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成し得、流動促進剤は錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成し得る。
【０２７０】
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。
【０２７１】
他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤および矯味剤を含む。
【０２７２】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの賦形剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの滑沢剤を含有する。
【０２７３】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。
【０２７４】
錠剤の製剤化については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０２７５】
ヒトまたは獣医学への使用のための可食性経口フィルム剤は、典型的には、迅速溶解性または粘膜付着性であってよく、典型的には、式（１）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形である。製剤のいくつかの成分は、複数の機能を実施することができる。
【０２７６】
本発明の化合物は、水溶性であっても不溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には１重量％から８０重量％まで、より典型的には２０重量％から５０重量％までの溶質を含む。溶解性が低い化合物は、より高い割合の組成物、典型的には最大８８重量％の溶質を含み得る。代替として、本発明の化合物は、マルチ粒子ビーズの形態であってよい。
【０２７７】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０２７８】
他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤および調味料、防腐剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤を含む。
【０２７９】
本発明に従うフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏当て支持材または紙にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル、典型的には複合型コーティング乾燥機中で、またはフリーズドライもしくは真空化によって為され得る。
【０２８０】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０２８１】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等、他の適切な放出テクノロジーの詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。
【０２８２】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適したデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
【０２８３】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の適切なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より適切に製剤化することができる。
【０２８４】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学技術を使用して容易に達成することができる。
【０２８５】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の可溶性は、可溶性増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。
【０２８６】
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む。
【０２８７】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０２８８】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。
【０２８９】
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０２９０】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０２９１】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための適切な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０２９２】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０２９３】
吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の適切な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
【０２９４】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための適切な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μｌから１００μｌまで様々であってよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０２９５】
メントールおよびレボメントール等の適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。
【０２９６】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０２９７】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、予め充填されたカプセル、ブリスターもしくはポケットによって、または重力測定送給される投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明に従う単位は、典型的には、０．００１から５ｍｇまでの（ここに化合物名）またはその塩を含有する計量用量または「パフ」を投与するように構成される。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割量として投与され得る、０．００１ｍｇから２０ｍｇの範囲内となる。
【０２９８】
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
【０２９９】
経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０３００】
本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０３０１】
眼内／耳内投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を含む。
【０３０２】
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解性、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０３０３】
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。
【０３０４】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるという理由で、少なくとも１種が本発明に従う化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、該組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０３０５】
故に、本発明のキットは、少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、コンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等、前記組成物を別個に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。
【０３０６】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば非経口を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または、別個の組成物を互いに対して滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。
【０３０７】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与モードに応じて、典型的には０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲内である。例えば、静脈内日用量は０．００１ｍｇから４０ｍｇのみを要する場合がある。総日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、医師の裁量で、本明細書において示されている典型的な範囲外となることがある。
【０３０８】
これらの投薬量は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができるであろう。
【０３０９】
疑義を回避するために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、緩和的および予防的治療への言及を含む。
【０３１０】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物を、中枢神経系疾患、がんおよび疼痛の治療等、何らかの特に望ましい治療的最終結果を取得するために患者に同時投与される１種または複数の追加の治療剤との組合せとして投与することもできる。第二およびそれ以上の追加の治療剤は、式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物であってよく、または、異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。
【０３１１】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物および１種または複数の他の治療剤に言及する用語「同時投与」、「同時投与される」および「と組み合わせて」は、下記を意味し、指し、かつ含むことが意図されている：
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物（複数可）および治療剤（複数可）のそのような組合せの同時投与（そのような成分が、前記成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合）、
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物（複数可）および治療剤（複数可）のそのような組合せの実質的同時投与（そのような成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記成分が、実質的に同時に前記患者に放出される場合）、
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物（複数可）および治療剤（複数可）のそのような組合せの順次投与（そのような成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記成分が、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合）、ならびに
・治療を必要としている患者への、本発明の化合物（複数可）および治療剤（複数可）のそのような組合せの順次投与（そのような成分が、前記成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化され、このとき、これらは、前記患者によって同時および／もしくは異なる時に、同時発生的に、連続的にかつ／または重複的に投与され、ここで、各部は、同じまたは異なるルートのいずれかによって投与され得る場合）。
【０３１２】
本発明の化合物（複数可）、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物と組み合わせて使用され得る他の治療剤の適切な例は、次のものを含むが決してこれらに限定されない。
−  シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリンまたはジメリジン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
−  ホスホジエステラーゼ阻害剤、好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル）、ＰＤＥ９阻害剤またはＰＤＥ１０阻害剤。
−  ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
−  ジプラシドン、アリピプラゾールまたはクロザピン等の抗精神病薬。
−  抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発生させるのを停止する作用物質）。
−  シグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内で伝えられる細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスに関与する分子を調節する手段を阻害する）。シグナル伝達阻害剤は、低分子、抗体、およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えばキナーゼ阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤を含む。
−  古典的な抗腫瘍剤。古典的な抗腫瘍剤は、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤等のホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤（ＶＴＡ）、ならびにスタチンを含むがこれらに限定されない。
【０３１３】
本明細書における治療への言及はすべて、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解されたい。次の記述は、本発明の化合物が供され得る治療的用途に関わる。
【０３１４】
本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、および／またはその誘導形態もしくは組成物は、ＡＬＫ受容体もしくはＡＬＫ融合タンパク質が関与する、またはＡＬＫ活性の阻害が利益を誘発し得る多数の障害、特に、中枢神経系疾患、がんおよび疼痛の療法および予防法に適した、価値ある薬学的活性化合物である。
【０３１５】
式（１）の化合物は、神経発生の刺激に有用である。神経発生は、脳、ＣＮＳ、耳、またはその中にニューロンを含有する任意の他の位置を含むがこれらに限定されない種々の位置において必要とされることがあり、神経および／または認知機能の増大をもたらし得る。「神経発生の刺激」は、本明細書において使用される場合、神経の成長が促進または増強されることを意味している。これは、新しいニューロンの成長または既存のニューロンの成長増強、ならびに実質細胞および組織可塑性を促進する細胞の成長および増殖を含み得るがこれらに限定されない。神経発生は、神経突起および樹状突起の伸長ならびにシナプス形成も包括するがこれらに限定されない。神経発生は、認知の改善を容易にする脳細胞の生成を増大させることおよび／または拡張が必要な部位においてニューロンの生成を拡張することも含み得る。患者は、脳卒中、ＣＮＳ傷害および神経変性疾患の後、神経および機能障害を患う。一実施形態において、本発明の化合物は、機能改善を促進する神経発生および細胞変化を誘発することにより、脳虚血傷害または他のニューロン損傷からの転帰の改善を促進する。一実施形態において、式（１）の化合物は、脳の代償機構を増強して、ＣＮＳ損傷または変性後の機能を改善するための手段も提供する。
【０３１６】
式（１）の化合物は、中枢神経系疾患、特に神経変性疾患の療法または予防法に有用である。式（１）の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢関連認知低下、認知症、特にＨＩＶ関連認知症、統合失調症、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、不安神経症、うつ病、および精神活性物質中毒（アルコール、タバコ…）等の中毒の療法または予防法に特に有用である。
【０３１７】
本明細書において使用される場合、「がん」は、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／もしくは浸潤性成長または腫瘍を指す。
【０３１８】
「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、通常の調節機構とは無関係の細胞成長（例えば、接触阻止の喪失）を指す。異常な細胞成長は、良性（がん性ではない）または悪性（がん性）であり得る。これは、（１）ＡＬＫまたはＡＬＫ融合タンパク質を発現することによって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ＡＬＫまたはＡＬＫ融合タンパク質が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）異常ＡＬＫまたはＡＬＫ融合タンパク質活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（４）異常ＡＬＫまたはＡＬＫ融合タンパク質活性化が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常成長を含む。本発明にとって特に興味深いＡＬＫ融合タンパク質は、ＥＭＬ４−ＡＬＫの突然変異型である。具体的には、Ｌ１１９６Ｍ突然変異体ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質およびＣ１１５６Ｙ突然変異体ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質である。
【０３１９】
本明細書において使用される場合、「がん」は、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。用語「がん」は、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および、後のがんとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人における新しい原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、ＡＬＫの強力阻害剤であり、故に、いずれも、抗増殖剤（例えばがん）として、哺乳動物における、特にヒトにおける抗腫瘍（例えば固形腫瘍に対して効果がある）治療的使用に適用される。特に、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常な細胞成長を含む様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。
【０３２０】
本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、循環系、気道、胃腸系、泌尿生殖器系、肝臓、骨、神経系、生殖器系、血液系、口腔、皮膚、副腎、ならびに結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、目、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部もしくは／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎および他の内分泌腺ならびに関連構造のがん、リンパ節の続発性および特定不能の悪性新生物、呼吸および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含むがこれらに限定されないがんの治療に有用である。
【０３２１】
より具体的には、本発明に関連して本明細書において使用される場合の「がん」の例は、肺がん、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、リンパ腫、好ましくは未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、または炎症性筋線維芽腫瘍等の軟組織がんから選択されるがんを含む。
【０３２２】
本明細書において使用される場合、「疼痛」は、特に、急性疼痛；慢性疼痛；神経因性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛を含む侵害受容性疼痛；ならびに、がん疼痛、背部および口腔顔面疼痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびＣＮＳが関与する混合型疼痛を指す。
【０３２３】
本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための、特に、中枢神経系疾患、がんまたは疼痛等、ＡＬＫ活性の阻害が利益を誘発し得る疾患の治療において使用するための、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０３２４】
好ましい実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢関連認知低下、認知症、特にＨＩＶ関連認知症、統合失調症、脳卒中、不安神経症、うつ病、中毒、パーキンソン病、ハンチントン病、疼痛、非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫または炎症性筋線維芽腫瘍から選択される疾患、障害および状態の治療において使用するための、本発明の化合物に関する。
【０３２５】
好ましい実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための本発明の化合物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、神経発生の刺激において使用するための本発明の化合物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための本発明の化合物に関する。
【０３２６】
本発明のまたさらなる態様は、ＡＬＫ媒介性疾患および／または状態、特に上記に挙げた疾患および／または状態の治療のためのＡＬＫ阻害活性を有する薬物の製造への、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物の使用にも関する。
【０３２７】
結果として、本発明は、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物を用いて、ヒトを含む哺乳動物を治療するための特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＬＫ媒介性疾患および／または状態、特に上記に挙げた疾患および／または状態の治療のための特に興味深い方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩および／または誘導形態を投与するステップを含む方法を提供する。
【０３２８】
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要としているヒトにおける肺がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、カペシタビン（ゼローダ）、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム（アリムタ）、タルセバ、イレッサ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチンおよびパラプラチン（カルボプラチン）からなる群から選択される１種または複数の（好ましくは１から３種の）抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関し、ここで、活性剤の量は併用抗がん剤の量と一緒になって、肺がんを治療する上で有効である。
【０３２９】
好ましくは、本発明の化合物は、血液脳関門を横断することができる。本発明の化合物が血液脳関門を横断する可能性は、Ｃａｃｏ−２またはメイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞アッセイ等の当業者によく知られている標準的な透過性アッセイを使用して評価することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９８巻、第１２号、２００９、４４２９から４４６８頁を参照）。
【０３３０】
好ましくは、本発明の化合物は、選択的ＡＬＫ阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ突然変異体Ｌ１１９６Ｍの選択的阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ突然変異体Ｃ１１５６Ｙの選択的阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、ｃＭｅｔに対して選択的なＡＬＫ阻害剤またはＥＭＬ４−ＡＬＫ突然変異体阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、ＴｒｋＡに対して選択的なＡＬＫ阻害剤またはＥＭＬ４−ＡＬＫ突然変異体阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、ｃＭｅｔおよびＴｒｋＡに対して選択的なＡＬＫ阻害剤またはＥＭＬ４−ＡＬＫ突然変異体阻害剤である。
【０３３１】
ｃＭｅｔの内在性活性化因子は、肝成長因子（ＨＧＦ）である。文献のデータは、ＨＧＦが、シナプス形成、シナプス可塑性およびシナプス機能において重要な役割を果たしていることを示している（例えば、Ｌｉｍら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００８  ２０、８２５〜３５；Ｔｙｎｄａｌｌら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ．２００６  ５、１５６０〜８；Ａｋｉｍｏｔｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４、１２８、１５５〜６２を参照）。シナプス機能は学習および記憶に不可欠であることが知られているため、特に血液脳関門を横断することができる化合物は、正常なｃＭｅｔ機能を阻害しないことが好ましい。
【０３３２】
ＴｒｋＡの内在性活性化因子は、神経成長因子（ＮＧＦ）である。この成長因子シグナル伝達系は、認知機能において重要な役割を有し、アルツハイマー病で変性する神経系である基底核コリン作動性皮質投射ニューロンを維持するために重要であることが知られている（Ｌａｄ  ＳＰら、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３  ２、３１５〜３４）。加えて、このシグナル伝達系は、シナプス可塑性において重要な役割を果たすことが知られており、これは、シナプスにおける神経伝達物質放出のモジュレーションを含む（例えば、Ｂｌｏｃｈｌ  ＡおよびＳｉｒｒｅｎｂｅｒｇ  Ｃ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９６、２７１、２１１００〜２１１０７）。したがって、特に血液脳関門を横断することができる化合物は、正常なＴｒｋＡ機能を阻害しないことが好ましい。
【０３３３】
次の調製および実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、または文献において記述されている。すべての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）上で行った。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を溶媒先端の移動距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定したものであり、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎユニティーイノーバ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎマーキュリー４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して行った。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎナビゲーター単一四重極型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を使用して行った。
【０３３４】
化合物を先の調製または実施例について記述した方式で調製したと述べられている場合、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度は各特定反応ごとに調節された可能性があること、ならびに、それにもかかわらず異なるワークアップまたは精製条件を用いることが必要な、または望ましい場合があることを理解するであろう。
【０３３５】
本発明を下記の非限定的な実施例によって例証し、その中で、下記の略語および定義を使用する。
【０３３６】
「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＥＡ」、「ＮＥｔ３」または「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＴＨＦ」はメチルテトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＣＤＣｌ３」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＴＢＭＥ」または「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ｈ」、「ｈｒ」または「ｈｒｓ」は時間を意味し、「ｍｉｎ．」または「ｍｉｎｓ．」は分を意味し、「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＬＣ−ＭＳ」または「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー−質量分析を意味し、「ＭＳ」は質量分析を意味し、「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温を意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＭｅＣＮ」または「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを意味し、「ＡＰＣＩ」は大気圧化学イオン化を意味し、「ＣＤ３ＯＤ」は重水素化メタノールを意味し、「（ＣＤ３）２ＳＯ」は重水素化ジメチルスルホキシドを意味し、「δ」は化学シフトを意味し、「ｄ」は二重線を意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、ｇはグラムを意味し、「ＥＳＣＩ」はエレクトロスプレー化学イオン化を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＲＭＳ」は低分解能質量スペクトルを意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍ」は多重線を意味し、「ｍｇ」または「ｍｇｓ」はミリグラムを意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「ｍｏｌ」はモルを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｑ」は四重線を意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ｓ」は一重線を意味し、「ｔ」は三重線を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｒｉｔｃａｌ）流体クロマトグラフィーを意味し、「ＭｅＭｇＢｒ」は臭化メチルマグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ−ｄ６」は重水素化（ｄｕｅｔｅｒａｔｅｄ）ジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ＣＨ３Ｉ」はヨウ化メチルを意味し、「ｐｐｍ」はパーツ・パー・ミリオンを意味し、「ｍＣＰＢＡ」はメタ−クロロ過安息香酸を意味し、「ＤＩＰＣｌ」はβ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（ｃｈｌｏｒｏｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｎｙｌｂｏｒａｎｅ）（ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標））を意味し、「Ｎ２」は窒素ガスを意味し、「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを意味する。
【０３３７】
化合物をＬＣＭＳによって分析した場合、使用した方法は６つある。これらを以下で例証し、システム番号で参照する。
質量分析計モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  １９５６Ａ
イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ
極性：陽
システム１：６分間基本的動作：
Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓ  ５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分間かけて９５〜５％Ａ、１分間維持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム２：２分間酸性で動作：
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓペース２０×２．１ｍｍ、粒経３ミクロン
勾配：１．８分間かけて７０〜２％Ａ、０．２分間維持、１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
システム３：質量分析：
ＥＳＣＩ：ＭＳ
溶媒  ２０ｍＭアンモニア１分間動作
システム４：６分間酸性で動作：
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ５０×４．６ｍｍ、粒経５ミクロン
勾配：３分間かけて９５〜５％Ａ、１分間維持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
システム５：５分間酸性で動作：
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ、粒経５ミクロン
勾配：４．７分間かけて９０〜１０％Ａ、１分間維持、０．８ｍＬ／分
温度：５０℃
システム６：５分間酸性で動作：
Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム：Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ、粒経５ミクロン
勾配：４．７分間かけて９９〜０％Ａ、１分間維持、０．８ｍＬ／分
温度５０℃
【０３３８】
実施例化合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した際には、別段の規定がない限り、２つの分取方法の一方を使用した。これらの分取方法を以下に概説し、酸性条件または塩基性条件と称する。次いで、これらの同じ化合物を、２つの分析的ＨＰＬＣ法の一方を使用して分析した。これらの分析法を以下に概説し、酸性分析的（ＱＣ）および塩基性分析的（ＱＣ）と称する。
【０３３９】
【表１】
2013525476.tif 000051
【０３４０】
調製１
１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノン
【０３４１】
【化３９】
2013525476.tif 000052
１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の２’，５’−ジフルオロアセトフェノン（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．８４ｇ、６４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６．６４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下、１４０℃に３時間加熱した。この時間の後、反応物を冷却し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）と塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチル（体積で９０：１０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を褐色油（４．６ｇ、３５％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.17 (s, 3H),
7.20-7.28 (m, 2H), 7.8-7.85 (m, 3H).
【０３４２】
調製２から３
一般式：
【０３４３】
【化４０】
2013525476.tif 000053
の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なアゾール材料および２’，５’−ジフルオロアセトフェノンを使用し、調製１のものと同様の方法によって調製した。
【０３４４】
【表２】
2013525476.tif 000054
【０３４５】
調製４
５−フルオロ−２，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０３４６】
【化４１】
2013525476.tif 000055
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシニコチン酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ５分間かけて添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した後、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、次いでさらに７２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油（０．５３ｇ、４３％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.36 (br. s., 3H)
3.55 (br. s., 3H) 3.97 (s, 3H) 7.33-7.44 (m, 1H) 8.06 (d, J=2.73Hz, 1H).
LRMS: APCI, m/z=215 [M+H]+
【０３４７】
調製５
１−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン
【０３４８】
【化４２】
2013525476.tif 000056
窒素下で−７０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の調製４からのアミド（０．５３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ、１．０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を５分間かけて滴下添加した。得られた溶液を−７０℃で１５分間撹拌した後、２時間かけて室温に加温した。得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で慎重にクエンチし、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ペンタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（体積で１００：０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を無色固体（０．１９５ｇ、４７％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.66 (s, 3H) 4.05 (s,
3H) 7.88 (dd, J=8.20, 3.12Hz, 1H) 8.16 (d, J=3.12Hz, 1H).
LRMS: APCI, m/z=170 [M+H] +
【０３４９】
調製６
６−フルオロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸
【０３５０】
【化４３】
2013525476.tif 000057
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．９７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、１４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで、室温で４時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、生成された固体を水で洗浄し、風乾させて、表題化合物を灰色固体（１．５１ｇ、８２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.71 (dd, J=10.15, 2.73Hz, 1H)
8.03 (dd, J=8.20, 2.73Hz, 1H) 9.39 (s, 1H).
LRMS:  ESI, m/z=198 [M+H] +
【０３５１】
調製７
６−フルオロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【０３５２】
【化４４】
2013525476.tif 000058
表題化合物は、調製６からの酸を使用し、テトラヒドロフランをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで置き換え、反応物を８０℃に７２時間加熱したことを除き、調製４のものと同様の方法によって調製して、表題化合物を褐色油（１．１５ｇ、５５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.09 (s, 3H) 3.68 (s,
3H) 7.32-7.40 (m, 1H) 7.68-7.73 (m, 1H) 9.02 (s, 1H)
LRMS: ESI, m/z=241 [M+H] +
【０３５３】
調製８
１−（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−４−イル）−エタノン
【０３５４】
【化４５】
2013525476.tif 000059
表題化合物は、調製７からのアミドを使用し、調製５のものと同様の方法によって調製して、橙色固体（０．８１ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ ppm 2.94 (s, 3H) 7.60-7.83 (m, 1H) 8.39
(dd, J=8.20, 2.73Hz, 1H) 9.58 (s, 1H)
LRMS: ESI, m/z=196 [M+H] +
【０３５５】
調製９
１−（６−フルオロ−キノリン−８−イル）−エタノン
【０３５６】
【化４６】
2013525476.tif 000060
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の６−フルオロ−８−ブロモ−キノリン（１．５３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ブチルビニルエーテル（２．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ、３．０当量）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．７０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加し、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。得られた混合物を９０℃に１７時間加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を塩酸水溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨを中性になるまで調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。この粗生成物を、ペンタン中１０％酢酸エチル（体積で）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（０．９１ｇ、７１％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.96 (s, 3H), 7.48
(dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H)
【０３５７】
調製１０
１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノール
【０３５８】
【化４７】
2013525476.tif 000061
メタノール（２５ｍＬ）中の調製１からのケトン（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を少量ずつ２０分間かけて添加した［注意：激しい泡立ちが観察された］。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下での蒸発によってメタノールを除去した。残留物を塩酸水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物をアンモニア水溶液（０．８８０、５ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油（１．５ｇ、９９％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.43 (d, J=6.64Hz,
3H) 4.85 (dd, J=6.64, 1.17Hz, 1H) 7.09 (ddd, J=8.79, 7.62, 3.12Hz, 1H) 7.38
(dd, J=9.57, 2.93Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.98, 5.08Hz, 1H) 7.86 (s, 2H)
【０３５９】
調製１１から１５
一般式
【０３６０】
【化４８】
2013525476.tif 000062
の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なケトン出発材料を使用し、調製１０のものと同様の方法によって調製した。
【０３６１】
【表３】
2013525476.tif 000063
【０３６２】
調製１６
１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール
【０３６３】
【化４９】
2013525476.tif 000064
窒素下で０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ、３１．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０分間かけて滴下添加した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（１Ｍ、１７ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をペンタン（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ペンタン中トルエン（体積で５０：５０から０：１００）の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を無色油（１３．８ｇ、７５％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (d,
J=6.25Hz, 3H) 5.18 (ddd, J=6.25, 3.51, 1.17Hz, 1H) 6.75-6.97 (m, 1H) 7.34 (dd,
J=9.76, 3.12Hz, 1H) 7.42-7.56 (m, 1H)
【０３６４】
調製１７
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノール
【０３６５】
【化５０】
2013525476.tif 000065
−３５℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（商標）（２１．３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、テトラヒドロフラン中の調製１からのケトンの溶液（２０ｍＬ）を、温度を−２７℃未満に維持するような速度で滴下添加した。得られた混合物を−３５℃で３時間撹拌し、次いで室温に１８時間かけてゆっくり加温した。混合物を減圧下で蒸発させて、テトラヒドロフランの大部分を除去し、得られた残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、オーバーヘッドスターラーで迅速に撹拌すると同時に、ジエタノールアミン（１５．１ｇ、２．７当量）を添加し、添加中に温度を５０℃に上昇させた。得られた混合物を１時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、ヘプタン中トルエン（５０：５０）、続いてヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０：５０から０：１００）の勾配で溶離するシリカゲル（３００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（１０．９ｇ、９９％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):  δ ppm 1.43 (d,
J=6.64Hz, 3H) 4.85 (dd, J=6.64, 1.17Hz, 1H) 7.09 (ddd, J=8.79, 7.62, 3.12Hz,
1H) 7.38 (dd, J=9.57, 2.93Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.98, 5.08Hz, 1H) 7.86 (s, 2H)
【０３６６】
調製１８
３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−ニトロ−ピリジン
【０３６７】
【化５１】
2013525476.tif 000066
トルエン（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．、３５（１４）、２１４１〜４、１９９４を参照。アルコールの光学純度：＞９９．５％ｅ．ｅ．（キラルカラム上でのＳＦＣに基づく：キラルパックＩＡ（内径２５０×４．６ｍｍ）、溶離液  二酸化炭素中５％メタノールアルコール、流速４ｍＬ／分、温度４０℃、背圧１５０バール、保持時間＝２．１６分（逆の鏡像異性体の保持時間＝２．３５分）））（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）および３−ヒドロキシ−２−ニトロ−ピリジン（１．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の氷冷溶液（０℃）に、トルエン（２０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を、温度を１０℃未満に維持するような速度で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物を水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、橙色の半固体材料を得た。この材料をジエチルエーテルおよびヘプタン（体積で２０：８０）に懸濁し、濾過した。この濾液を減圧下で蒸発させた。ヘプタン中ジエチルエーテル（体積で５０：５０から２０：８０）の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を淡黄色油（３．４８ｇ、８６％）として生成した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):  δ ppm 1.63 (d,
J=6.24Hz, 3H) 3.90 (s, 3H) 5.81 (q, J=6.63Hz, 1H) 6.85 (dd, J=9.17, 4.10Hz, 1H)
6.95 (m, 1H) 7.13 (dd, J=8.58, 3.12Hz, 1H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.31-7.38 (m, 1H)
8.01 (dd, J=4.68, 1.17Hz, 1H)
光学純度：８４．０％ｅ．ｅ．（キラルカラム条件  キラルパックＩＣ、溶離液  ヘプタン中３０％イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、保持時間＝１７．９分（逆の鏡像異性体の保持時間＝８．５分））
【０３６８】
調製１９から２７
一般式：
【０３６９】
【化５２】
2013525476.tif 000067
の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なアルコール出発材料を使用し、調製１８のものと同様の方法によって調製した。
【０３７０】
【表４−１】
2013525476.tif 000068
【０３７１】
【表４−２】
2013525476.tif 000069
【０３７２】
調製２８
３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン
【０３７３】
【化５３】
2013525476.tif 000070
酢酸（２５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）の混合物中の調製１８からのニトロ化合物（９３．０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３２５メッシュの鉄粉（９０ｇ、５当量）を、水浴から外部冷却しながら少量ずつ添加した［注意：発熱性］。得られた混合物を４０℃に３０分間加熱した後、ａｒｂｏｃｅｌ（商標）のパッドに通して濾過し、パッドを１，４−ジオキサン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、１０％（ｗｔ／ｖｏｌ）クエン酸水溶液（３０００ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍＬ）とに分配した。次いで、水相をアンモニア水溶液（０．８８０、５００ｍＬ）で塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物をシリカの小型プラグ（５０ｇ）に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた桃色固体（５３ｇ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を濾過して、白色固体（７．７ｇ、ラセミ体）を得た。濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色固体（４５．０ｇ、５４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.59 (d, J=6.25Hz,
3H) 3.88 (s, 3H) 4.78 (br. s., 2H) 5.63 (d, J=6.25Hz, 1H) 6.44 (dd, J=7.81,
5.08Hz, 1H) 6.65 (dd, J=7.81, 1.56Hz, 1H) 6.76-6.96 (m, 2H) 7.03 (dd, J=8.98,
3.12Hz, 1H) 7.60 (dd, J=5.08, 1.56Hz, 1H)
【０３７４】
調製２９から３７
一般式：
【０３７５】
【化５４】
2013525476.tif 000071
の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なニトロ出発材料を使用し、調製２８のものと同様の方法によって調製した。
【０３７６】
【表５−１】
2013525476.tif 000072
【０３７７】
【表５−２】
2013525476.tif 000073
【０３７８】
調製３８
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−２−ニトロ−ピリジン
【０３７９】
【化５５】
2013525476.tif 000074
表題化合物は、市販の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−ピリジンおよび（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノールを使用し、反応時間が１時間であり、粗反応物をヘプタン中酢酸エチル（５０：５０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製したことを除き、調製１８のものと同様の方法によって調製して、黄色油（２１．０ｇ、９３％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.71 (d, 3H), 5.75
(q, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)
【０３８０】
調製３９
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン
【０３８１】
【化５６】
2013525476.tif 000075
表題化合物は、市販の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−アミノ−ピリジンおよび１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール（ＷＯ２００９０８７３０５Ａ１に従って調製したもの）を使用し、反応時間が１８時間であり、最初にジクロロメタン中酢酸エチル（９８：２）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー、続いてヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５５：４５）で溶離するシリカゲル上での第二の調製によって粗反応物を精製したことを除き、調製１８のものと同様の方法によって調製して、白色固体（３．８２ｇ、４９％）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, J=6.24Hz,
3H) 5.74 (q, J=6.24, 1.17Hz, 1H) 6.18 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.95Hz, 1H) 7.21 (td,
J=8.39, 3.12Hz, 1H) 7.45-7.59 (m, 3H)
【０３８２】
調製４０
２−（１−ブロモ−エチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０３８３】
【化５７】
2013525476.tif 000076
トリフルオロメチル−ベンゼン（３０ｍＬ）中の２−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（ＷＯ０７０３９１７８、１１６頁に従って調製したもの）（１．１４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６３ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてアゾイソブチロニトリル（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で分配した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させて、表題化合物をベージュ色の固体（１．６２ｇ、９３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.05 (d, 3H), 5.5 (q,
1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H)
【０３８４】
調製４１
２−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０３８５】
【化５８】
2013525476.tif 000077
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−アミノ−ピリジン（１．０３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０１５当量）の急速撹拌混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液（７．７Ｍ、４．０ｍＬ、５．６当量）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の調製４０からの臭化物（１．３７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加し、撹拌をさらに１８時間続けた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。ヘプタン中酢酸エチル（９０：１０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（３００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物をベージュ色の固体（１．６２ｇ、８７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.75 (d, 3H), 4.8 (br
s, 2H), 5.6 (q, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.7 (m, 2H)
【０３８６】
調製４２
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン
【０３８７】
【化５９】
2013525476.tif 000078
表題化合物は、調製３８からニトロ化合物を使用し、ワークアップにおいて１０％クエン酸水溶液の代わりに２Ｍ塩酸水溶液を使用したことを除き、調製２８のものと同様の方法によって調製して、白色固体（１３．８ｇ、９２％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (d, 3H), 5.15
(br s, 2H, NH2), 5.58 (q, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.96-7.12 (m, 3H), 7.67 (d, 1H)
LRMS: APCI, m/z=329, 331 [MH] +
光学純度：９４．８％ｅ．ｅ．（キラルカラム条件  キラルパックＡＤ−Ｈ（内径２５０×４．６ｍｍ）、溶離液  ヘプタン中３０％イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、保持時間＝６．５４分（逆の鏡像異性体の保持時間＝５．３５分））。
【０３８８】
調製４３
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン
【０３８９】
【化６０】
2013525476.tif 000079
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の調製２８のピリジン−２−イルアミン（４５．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の冷（５℃）溶液に、アセトニトリル（４００ｍＬ）中のＮ−ブロモ−スクシンイミド（３０．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、温度を１０℃未満に維持するような速度で添加した。得られた混合物を５分間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３×５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル（８０：２０から７０：３０）の勾配で溶離するシリカゲル（９００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色油として得、これをゆっくり結晶化して褐色固体（４６．０ｇ、７９％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):  δ ppm 1.59 (d,
J=6.25Hz, 3H) 3.89 (s, 3H) 4.87 (br. s., 2H) 5.62 (m, 1H) 6.80-6.86 (m, 2H)
6.89-6.97 (m, 1H) 6.98-7.04 (m, 1H) 7.64 (d, J=1.95Hz, 1H)
光学純度：９８．８％ｅ．ｅ．（キラルカラム条件：キラルパックＩＣ（内径２５０×４．６ｍｍ）、溶離液  ヘプタン中３０％イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、保持時間＝６．２分（逆の鏡像異性体の保持時間＝５．０分））。
【０３９０】
調製４４から５１
一般式：
【０３９１】
【化６１】
2013525476.tif 000080
の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なピリジン−２−イルアミン出発材料を使用し、調製４３のものと同様の方法によって調製した。
【０３９２】
【表６−１】
2013525476.tif 000081
【０３９３】
【表６−２】
2013525476.tif 000082
【０３９４】
調製５２
３−［１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン
【０３９５】
【化６２】
2013525476.tif 000083
酢酸（３０ｍＬ）中の調製３５のピリジン−２−イルアミン（４．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨード−スクシンイミドの溶液（３．９１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３×５０ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル（９０：１０から７０：３０）の勾配で溶離するシリカゲル（１５０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体（２．７５ｇ、４７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.59-1.69 (m, 3H)
4.79 (br. s., 2H) 5.54 (dd, J=6.25, 1.17Hz, 1H) 6.82 (d, J=1.56Hz, 1H)
6.87-6.97 (m, 1H) 7.10 (dd, J=9.37, 3.12Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.79, 5.27Hz, 1H)
7.81 (d, J=1.56Hz, 1H)
【０３９６】
調製５３
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノール
【０３９７】
【化６３】
2013525476.tif 000084
表題化合物は、（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（商標）の代わりに（＋）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（商標）を使用したことを除き、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンから（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノールを作製するために使用される方法（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．、３５（１４）、２１４１〜４、１９９４を参照）に従って、白色結晶性固体（６３％）として調製した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.94
(m, 1H), 5.11 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.19 (m, 1H)
光学純度：＞９９．５％ｅ．ｅ．（キラルカラム上でのＳＦＣに基づく：キラルパックＩＡ（内径２５０×４．６ｍｍ）、溶離液  二酸化炭素中５％メタノールアルコール、流速４ｍＬ／分、温度４０℃、背圧１５０バール、保持時間＝２．３５分（逆の鏡像異性体の保持時間＝２．１６分））
【０３９８】
調製５４
６−クロロ−４−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−イルアミン
【０３９９】
【化６４】
2013525476.tif 000085
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノール（４．７８ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン（３．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２８．１ｍＬ、１．５当量）を添加した。次いで、この混合物を６６℃に１８時間加熱した後、冷却し、減圧下で蒸発させた。ヘプタン中酢酸エチル（９０：１０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（１５０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を黄色固体（３．０ｇ、５４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):  δ ppm 1.65 (d, 3H),
3.9 (s, 3H), 5.1 (br s, 2H), 5.75 (q, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.9-7.05 (m, 3H)
【０４００】
調製５５
６−クロロ−４−［１−（５−フルオロ−２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−イルアミン
【０４０１】
【化６５】
2013525476.tif 000086
表題化合物は、調製１２からのアルコールを使用し、調製５４のものと同様の方法によって、黄色固体（６７％）として調製した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.63 (d, 3H), 5.27
(br s, 2H); 5.72 (q, 1H); 6.55 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.20 (dd,
1H), 7.33 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)
【０４０２】
調製５６
５−ブロモ−３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミン
【０４０３】
【化６６】
2013525476.tif 000087
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノール（３３．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、２−アミノ−３，５−ジブロモ−ピラジン（３９．９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２００ｍＬ、１．５当量）を添加した。次いで、この混合物を６６℃に４時間加熱した後、冷却し、減圧下で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶離するシリカゲル（１００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、減圧下で蒸発させた後、橙色固体を得た。この固体を氷冷メタノール中でスラリー化し、濾過して、表題化合物をベージュ色の固体（２８．４ｇ、４２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (d, 3H), 3.88
(s, 3H), 4.84 (br s, 2H), 6.46 (q, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m,
1H), 7.61 (s, 1H).
LRMS: API, m/z=344.12 [MH]+
【０４０４】
調製５７
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミン
【０４０５】
【化６７】
2013525476.tif 000088
表題化合物は、１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール（ＷＯ２００９０８７３０５Ａ１  ２００９０７１６に従って調製したもの）を使用し、反応物を６６℃に１６時間加熱し、粗反応混合物を、自動フラッシュクロマトグラフィーＩＳＣＯ（商標）、８０ｇのシリカカートリッジ、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００：０から５０：５０）の勾配溶離によって精製したことを除き、調製５６のものと同様の方法によって調製して、黄色固体（６７％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3):  δ ppm 1.67 (d, 3H)
4.82 (br. s., 2H) 6.42 (q, 1H) 6.95 (d t, 1H) 7.15 (dd, 1H) 7.35 (dd, 1H) 7.63
(s, 1H)
LRMS: ESI, m/z 348 [M+H] +
【０４０６】
調製５８
３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０４０７】
【化６８】
2013525476.tif 000089
無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の調製５０からの臭化物（５．８９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（５．０８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を徹底的に脱気した後、窒素下８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で細砕し、濾過して、表題化合物を褐色固体（５．４ｇ、８０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.29 (d, 12H), 1.60
(d, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.06 (br s, 2H), 5.78 (q, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.92 (m,
1H), 7.09 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 8.00 (d, 1H)
【０４０８】
調製５９
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０４０９】
【化６９】
2013525476.tif 000090
窒素雰囲気下、０℃のメタノール（１００ｍＬ）中のＮ’−［（１Ｚ）−２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（ＷＯ２００７０８８４７８実施例１３に従って調製したもの）（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を２分間かけて添加した。得られた橙色溶液に、メタノール（７０ｍｌ）中の２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（Ｊ．Ｏ．Ｃ．７４（４）、１７９１〜１７９３、２００９に従って調製したもの）（３．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）とクエン酸水溶液（１０％ｗｔ／ｖｏｌ、１００ｍＬ）とに分配した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗褐色油を得た。トルエン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９０：１０から６０：４０）の勾配で溶離するシリカゲル（２００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を黄色油（３．０７ｇ、７５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.39 (s, 1H)
【０４１０】
調製６０
５−ヨード−４−メチル−１−ビニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０４１１】
【化７０】
2013525476.tif 000091
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の調製５９からのトリアゾール（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、温度を−７０℃未満に維持するような速度で添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で２時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ素（３．４７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間かけて室温にゆっくり加温させた後、減圧下での蒸発によって混合物を濃縮した。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）の混合物とに分配した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色固体を得た。ヘプタン中酢酸エチル（９０：１０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（１００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗固体を精製して、表題化合物を白色固体（１．６ｇ、５５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.37 (s, 3H), 5.27
(d, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H)
【０４１２】
調製６１
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０４１３】
【化７１】
2013525476.tif 000092
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびヨウ化ナトリウム（４．３ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、アセトニトリル（７ｍＬ）中の（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（７．８０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をヘプタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、油を得た。この油を、ヘプタン中酢酸エチル（１００：０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（１００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油（２．９ｇ、４４％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ=0.00 (s, 6H), 0.89 (s,
9H), 3.96 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
【０４１４】
調製６２
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０４１５】
【化７２】
2013525476.tif 000093
表題化合物は、調製６１のトリアゾールを使用し、シリカゲル（３０ｇ）上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル（１００：０から５０：５０）の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製６０のものと同様の方法によって調製して、白色固体（５９％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.87
(s, 9H), 4.16 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.83 (s, 1H)
【０４１６】
調製６３
５−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
【０４１７】
【化７３】
2013525476.tif 000094
表題化合物は、１，４−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ、１０５（１）、４５〜５１、１９９６に従って調製したもの）（０．６６０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を使用し、シリカゲル（４０ｇ）上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル（１００：０から６０：４０）の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製６０のものと同様の方法によって調製して、白色固体（１．１４ｇ、７５％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ=2.27 (s, 3H), 4.05 (s,
3H)
LRMS: APCI+, m/z [MH+] 224.14
【０４１８】
調製６４
２−（５−ヨード−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【０４１９】
【化７４】
2013525476.tif 000095
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−ピラゾール−１−イル−エタノール（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（１．３４ｍｌ、８．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、２．２当量）を、温度を５℃未満に維持するような速度で添加した。得られた黄色溶液を０℃で０．５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ素（１．３６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、減圧下での蒸発によって混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）とクエン酸水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）とに分配した。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油を得た。ヘプタン中酢酸エチル（５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（６０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を白色固体（０．４ｇ、３８％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ=3.24 (t, 1H), 4.02-4.06 (m,
2H), 4.31 (t, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)
【０４２０】
調製６５
（４−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０４２１】
【化７５】
2013525476.tif 000096
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．７８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてテトラヒドロフラン中メタノールの溶液（５ｍＬ）を１０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配した。有機相を、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油（０．５６ｇ、６０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 3H) 4.48 (d, J=5.47Hz,
2H) 5.30 (t, 1H) 7.42 (s, 1H)
【０４２２】
調製６６
５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
【０４２３】
【化７６】
2013525476.tif 000097
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、オキシ塩化リン（１．７２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）と２Ｍ炭酸カリウム水溶液（８０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を橙色固体（０．５８ｇ、３９％）として得た。
LRMS: ESI, m/z 337 [M+H] +
【０４２４】
調製６７
（５−ヨード−チアゾール−４−イル）−メタノール
【０４２５】
【化７７】
2013525476.tif 000098
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ヨード−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（３５８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、６．０当量）、続いてメタノール（５ｍＬ）を添加した［注意：激しい泡立ちが発生する］。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色油を得た。ヘプタン中酢酸エチル（９０：１０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（３０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を白色ロウ状固体（０．１８５ｇ、４２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.80 (s, 2H), 8.80
(2, 1H)
【０４２６】
調製６８
４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４２７】
【化７８】
2013525476.tif 000099
窒素雰囲気下、１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．２０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗｔ／ｗｔ、２１０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した［注意：激しい泡立ちが発生する］。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物をさらに４時間撹拌した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色油（６８０ｍｇ）を得た。ヘプタン中酢酸エチル（９０：１０から５０：５０）の勾配で溶離するシリカゲル（３０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を無色油（６０ｍｇ、２２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 3.72 (s, 3H) 3.78 (s,
3H) 7.17 (s, 1H) 7.30 (d, J=1.17Hz, 1H)
【０４２８】
調製６９
５−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４２９】
【化７９】
2013525476.tif 000100
表題化合物は、調製６８のトリアゾールを使用し、シリカゲル（４０ｇ）上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル（１００：０から６０：４０）の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製６０のものと同様の方法によって調製して、黄色固体（１．７９ｇ、８４％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 3.79 (s, 3H) 3.83 (s,
3H) 7.33 (s, 1H)
【０４３０】
調製７０
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０４３１】
【化８０】
2013525476.tif 000101
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗｔ／ｗｔ、１４９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）の冷（０℃）懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（６６１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ジクロロメタン中メタノール（１００：０から９５：５）の勾配で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明油（８０ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ=2.10 (s, 3H), 3.59 (s,
3H), 7.53 (s, 1H)
MS: APCI+ m /z=174, 176 [MH+]
【０４３２】
調製７１
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール
【０４３３】
【化８１】
2013525476.tif 000102
アセトン（２０ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合物中の１−アリル−４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３．０７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（０．１０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０２当量）および１−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．８８ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に５時間加熱した後、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この固体を熱トルエン（２５ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾液を冷却させ、得られた（ｒｅｓｕｌｒｉｎｇ）結晶を濾過除去し、トルエン：イソプロピルアルコール（体積で２：１、２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を風乾させて、表題化合物を黄褐色結晶（１．７８ｇ、５０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H)
MS: APCI+, m/z=249.16 [MH+]
【０４３４】
調製７２
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４３５】
【化８２】
2013525476.tif 000103
表題化合物は、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、ヘプタン中ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９０：１０から５０：５０）の勾配、続いて１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（７５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって反応混合物を精製したことを除き、調製６１のものと同様の方法によって調製して、黄色固体（８６５ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.90
(s, 9H), 1.38 (s, 12H), 2.39 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.15 (t, 2H)
【０４３６】
調製７３
４−フルオロ−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４３７】
【化８３】
2013525476.tif 000104
表題化合物は、４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、シリカゲル（３０ｇ）上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル（１００：０から５０：５０）の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製６０のものと同様の方法によって調製して、橙色固体（５２％）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.87 (d, J=0.78Hz,
3H) 7.37 (d, J=4.69Hz, 1H)
【０４３８】
調製７４
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【０４３９】
【化８４】
2013525476.tif 000105
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（７７４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物中６０％、１１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了をモニターした。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、続いて塩酸水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を２×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６８９ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.62 (s, 2H), 7.92
(d, J=8.34Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.21, 1.14Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０４４０】
調製７５
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オール−１，１ジオキシド
【０４４１】
【化８５】
2013525476.tif 000106
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（７ｍＬ）中の調製７４（４２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（３０．９ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃から室温で１．５時間撹拌した。反応物を０℃のＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３９１ｍｇ、９０．９％）を白色固体として提供した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (dd, J=13.64Hz,
5.05Hz, 1H), 4.05 (d, J=7.07Hz, 1H), 5.38 (q, J=6.23Hz, 1H), 6.38 (d, J=6.06Hz,
1H), 7.63 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.08, 1.77Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.77Hz,
1H). MS: ESI+ m/z 263 [M+H]+.
【０４４２】
調製７６
２−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オール
【０４４３】
【化８６】
2013525476.tif 000107
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（６０３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３Ｍ、２．０６ｍｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）でさらに２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、表題化合物（３２７ｍｇ、５４．２％）を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (s, 6H), 3.44
(s, 3H), 5.51 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.59, 2.27Hz, 1H),
8.20 (d, J=2.27Hz, 1H).
【０４４４】
調製７７
（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール
【０４４５】
【化８７】
2013525476.tif 000108
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−メトキシピコリネート（２４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３．０４ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応物を直ちに室温に加温し、次いで室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物に、飽和ＮａＫ酒石酸塩水溶液を添加した。これを３０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（２０５ｍｇ、９３．３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.21
(br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.75 (d, J=7.58Hz, 1H), 7.76 (d,
J=7.83Hz, 1H). MS: ESI+ m/z 218 [MH]+.
【０４４６】
調製７８
５−ブロモ−６−メトキシピコリンアルデヒド
【０４４７】
【化８８】
2013525476.tif 000109
調製７７の（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＭｎＯ２（４７７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、約３０％の出発材料が残っていることを示し、反応をもう５時間続けると、このときＬＣＭＳによれば約１５％の出発材料が残っていた。反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固させた。帯褐色固体が取得され（６９ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４４８】
調製７９
（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【０４４９】
【化８９】
2013525476.tif 000110
ＴＨＦ中ＮＨ２ＣＨ３の溶液（２Ｍ、３ｍＬ）中の調製７８の５−ブロモ−６−メトキシピコリンアルデヒド（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で４５分間撹拌すると、ＬＣＭＳは２３０の質量を示し、これはイミニウムイオンの存在を示すものであった。水素化ホウ素ナトリウム（３６．２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。所望生成物がＬＣＭＳによって検出され、反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１０ｍｌ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を黄色油（４７ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
MS: ESI+ m/z 231 [MH]+.
【０４５０】
調製８０
２−ブロモ−１−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
【０４５１】
【化９０】
2013525476.tif 000111
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェノール（２４３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．０６６０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、所望生成物（１６８ｍｇ、６５．５％）を白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.02
(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.84Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.84, 2.27Hz, 1H),
8.06 (d, J=2.27Hz, 1H). MS: ESI+ m/z 265 [MH]+.
【０４５２】
調製８１
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
【０４５３】
【化９１】
2013525476.tif 000112
メチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に溶解した。メチルアミンの水溶液（４０％、０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌し、真空で蒸発乾固させた。表題化合物は、白色固体（９４ｍｇ）として取得された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.80Hz, 3H),
8.89 (br. s., 1H), 9.13 (s, 2H). MS: ESI+ m/z 216 [MH]+.
【０４５４】
調製８２
（Ｒ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタンアミンＨＣｌ塩
【０４５５】
【化９２】
2013525476.tif 000113
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカルバメート（７２７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびジオキサン中ＨＣｌの溶液（４Ｍ、４ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体（１．００ｇ）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 12H), 1.49
(d, J=6.82Hz, 3H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.71 (d,
J=8.08Hz, 2H), 8.54 (br. s., 2H).
【０４５６】
調製８３
エチル４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート
【０４５７】
【化９３】
2013525476.tif 000114
１−クロロプロパン−２−オン（０．３３４ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）およびメチル２−アミノ−２−チオキソアセテート（５００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解した。反応溶液を８０℃に終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮し、１０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、表題化合物をエチルエステルとしての帯黄色油（２４３ｍｇ、３３．８％）として得た。メチルエステル生成物は、黄色固体（１０４ｍｇ、１５．８％）として単離された。
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36
(t, J=7.07Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.40 (q, J=7.24Hz, 2H), 7.14 (d, J=0.76Hz,
1H).  MS: ESI+ m/z 172 [MH]+.
【０４５８】
調製８４
エチル５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート
【０４５９】
【化９４】
2013525476.tif 000115
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、調製８３のエチル４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の反応溶液を、窒素下５０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳによれば、約２０％の出発材料が存在していた。さらなる分量のＮＢＳ（７０ｍｇ）を添加した。反応溶液を６０℃で４時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を帯黄色油（１７７ｍｇ、５０．５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.37-1.44 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.38-4.50 (m, 2H).  MS: ESI+ m/z 250
[MH]+.
【０４６０】
調製８５
５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−カルボキサミド
【０４６１】
【化９５】
2013525476.tif 000116
調製８４のエチル５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に溶解した。メチルアミン（水中４０％、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したと判断された。これを真空で蒸発乾固させた。ＬＣＭＳに基づき約４０％の表題化合物を含有する白色固体（１８０ｍｇ）が取得され、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
MS: ESI+ m/z 235 [MH]+.
【０４６２】
調製８６
２−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）プロパン−２−オール
【０４６３】
【化９６】
2013525476.tif 000117
２−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３２１ｍｇ  ２．０４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４０４ｍｇ  ２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、窒素下室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油を得、これを、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２０ＣＶにわたって１００：０から０：１００）で溶離するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油（２９６ｍｇ  ６１％）としての生成物とした。
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.64 (s, 6H), 2.37
(s, 3H), 2.74 (s, 1H). MS: m/z 235/237 [MH]+.
【０４６４】
調製８７
（４−エチルチアゾール−２−イル）メタノール
【０４６５】
【化９７】
2013525476.tif 000118
エチル４−エチルチアゾール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ  ２．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中、窒素下で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ  ６．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた溶液をさらに３時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を無色油（３５０ｍｇ、９１％）として得た。
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (t, 3H), 2.79
(q, J=7.41Hz, 2H), 3.44 (br. s., 1H), 4.92 (d, J=2.27Hz, 2H), 6.86 (s, 1H).
【０４６６】
調製８８
（５−ブロモ−４−エチルチアゾール−２−イル）メタノール
【０４６７】
【化９８】
2013525476.tif 000119
調製８７の（４−エチルチアゾール−２−イル）メタノール（３５０ｍｇ  ２．４４ｍｍｏｌ）を、調製８６のメチル類似体について臭素化して、表題化合物を白色固体（４２８ｍｇ、７９％）として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.26 (t, J=7.58Hz, 3H), 2.61 (t, J=6.19Hz, 1H), 2.74 (q,
J=7.58Hz, 2H), 4.87 (d, J=6.06Hz, 2H).  MS: m/z 221.9/223.9 [MH]+.
【０４６８】
調製８９
５−ブロモ−２−（メチルチオメチル）チアゾール
【０４６９】
【化９９】
2013525476.tif 000120
５−ブロモ−２−（クロロメチル）チアゾール（１７７ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌し、ナトリウムチオメトキシド（１１７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）中でスラリー化し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色油を得、これを、ヘプタン：ＤＣＭ（１０カラム体積にわたって１００：０から０：１００、さらに１０ＣＶ維持でのＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色油（５３ｍｇ  ２８％）として得た。
1H-NMR
(400MHZ, CDCL3): δ PPM 2.16 (S, 3H), 3.94
(S, 2H), 7.56 (S, 1H).  MS: M/Z 223.9/226.0 [MH]+.
【０４７０】
調製９０
５−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）チアゾール
【０４７１】
【化１００】
2013525476.tif 000121
調製８９の５−ブロモ−２−（メチルチオメチル）チアゾール（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、窒素下で撹拌した。ｍＣＰＢＡ（１２２ｍｇ  ０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、透明溶液を３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体（７８ｍｇ、１３０％）として提供し、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR
(400MHZ, CDCL3): δ 2.98 (S, 3H), 4.58 (S,
2H), 7.76 (S, 1H).  MS: M/Z 255.85/257.80 [MH]+.
【０４７２】
調製９１
１−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−エタノール
【０４７３】
【化１０１】
2013525476.tif 000122
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の５−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒド（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３Ｍ、５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。固体が急速に生成された。ＬＣＭＳは、所望の質量を持つ新しい生成物を示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルで溶離するＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって残留物を精製した。表題化合物は、粘性黄色油（３．２５ｇ、６２％収率）として取得された。
【０４７４】
調製９２
４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４７５】
【化１０２】
2013525476.tif 000123
アセトン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルメチルスルフィド（１．３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。薄黄色懸濁液を室温で９６時間撹拌した。このとき、反応物は白色沈殿物でいっぱいであった。反応混合物から揮発物を揮散除去し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４７６】
調製９３
４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４７７】
【化１０３】
2013525476.tif 000124
オキソン（９．２５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール／水中の調製９１の４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−（メチルチオメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、少量ずつ添加した。反応溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に終夜ゆっくり加温した。反応物は白色沈殿物でいっぱいであり、これを濃縮しておよそ２０ｍＬとし、水に注ぎ入れ、白色固体を濾過した。固体を水で洗浄し、風乾させて、表題化合物を白色固体（１．２ｇ、４１％収率）として得た。
1H-NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 5.16 (s, 2H), 2.95 (s,
3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
【０４７８】
調製９４
４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド
【０４７９】
【化１０４】
2013525476.tif 000125
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（９ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５４．５ｍＬ、１３６．４ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加し、混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、ＤＭＦ（１１ｍＬ）を１５分間かけてスラリーに添加し、混合物をゆっくり室温に加温し、終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。２Ｎ  ＨＣｌによって混合物をｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を褐色油（７．０ｇ、６０．８％）として得た。
【０４８０】
調製９５
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール
【０４８１】
【化１０５】
2013525476.tif 000126
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製９４の４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（５．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３Ｍ、３０．４ｍＬ、９１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−６０℃で滴下添加し、混合物を室温に加温し、もう２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜８：１で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を黄色油（３．４ｇ、５０％）として得た。
【０４８２】
調製９６
１−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール
【０４８３】
【化１０６】
2013525476.tif 000127
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の調製９５の１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノール（３．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（４．４７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１〜５：１で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を黄色固体（３．７ｇ、７４％）として得た。
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.93-4.97 (q, 1H),
2.29 (m, 1H), 7.04-7.07 (s, 3H), 1.51-1.53 (d, 3H). MS: m/z 223.7 [MH]+.
【０４８４】
調製９７
（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル）メタノール
【０４８５】
【化１０７】
2013525476.tif 000128
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で慎重に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分離した。無機層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を無色油（３．８ｇ、６５％）として得た。
【０４８６】
調製９８
２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルバルデヒド
【０４８７】
【化１０８】
2013525476.tif 000129
ＣＨＣｌ３（１８０ｍＬ）中の調製９７の（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１６．５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ＥＡ／ＰＥ＝３０％、Ｒｆ＝０．５）によって残留物を精製して、表題化合物を白色固体（１．８ｇ、４７％）として白色固体として、および不純な２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルバルデヒド（１．３ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４８８】
調製９９
１−（２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール
【０４８９】
【化１０９】
2013525476.tif 000130
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の調製９８の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルバルデヒド（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ中ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．９ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−４０℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発材料の大部分が消費されたことを示した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ＥＡ／ＰＥ４８％、Ｒｆ＝０．５）によって残留物を精製して、表題化合物を黄色油（１．７ｇ、８７％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 5.09-5.06 (q, 1H),
2.29-2.28 (d, 4H), 1.46-1.45 (d, 3H). MS: m/z 223.6 [MH]+.
【０４９０】
調製９９ａ
（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
【０４９１】
【化１１０】
2013525476.tif 000131
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１０００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、７．５０ｍｌ、２．２０当量）を滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで段階的に室温に加温し、もう４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料から生成物へのクリーン変換を示した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで濃縮乾固した。得られた固体をＤＣＭ（１００ｍｌ）とともに１時間撹拌し、次いで濾過した。すすぎ液に生成物がなくなるまで、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、所望生成物（７８８ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J=2.02Hz,
1H), 7.78 (dd, J=8.08, 2.02Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.08Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.57Hz,
2H), 3.20 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.69Hz, 1H).
【０４９２】
調製１００
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルボロン酸
【０４９３】
【化１１１】
2013525476.tif 000132
ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、６．０８ｍＬ、２．５当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびホウ酸トリイソプロピル（２．８６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、窒素下−７８℃で滴下添加した。反応物を−７８℃で撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。２時間後、ＬＣＭＳは、反応完了を示した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を氷水浴に入れた。撹拌しながら、ｐＨ約７になるまで１０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を慎重に滴下添加した。濾過および氷水（３×５ｍｌ）での洗浄により、所望生成物を白色固体（９２３ｍｇ）として得た。
MS: m/z 295.20 [MH]+
【０４９４】
調製１０１
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【０４９５】
【化１１２】
2013525476.tif 000133
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌｅｓ、１．０当量）、１−ブロモプロパン−２−オール（３５８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌｅｓ、１．０当量）および炭酸セシウム（１０１０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌｅｓ、１．２０当量）の混合物を、油浴中、８０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応完了を示した。反応物を濾過し、高真空下で濃縮乾固して、所望生成物（５２０ｍｇ）を得た。
MS: m/z 253.2 [MH]+
【０４９６】
調製１０２
１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４９７】
【化１１３】
2013525476.tif 000134
調製１０１の手順に準拠して、所望生成物（５８２ｍｇ）を提供した。
MS: m/z 237.2 [MH]+
【０４９８】
調製１０２ａ
Ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９９】
【化１１４】
2013525476.tif 000135
調製１０１の手順に準拠して、所望生成物（１３６０ｍｇ）を提供した。
MS: m/z 340.2 [MH]+.
【０５００】
調製１０３
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エタノール
【０５０１】
【化１１５】
2013525476.tif 000136
（＋）−ＤＩＰＣｌ（２８．１２ｇ、８７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の調製１のアセトフェノン（１２．０３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を７０分間かけて滴下添加した（最終温度：−１０℃）。溶液を３．５時間の間にゆっくり１０℃まで上昇させた。粗混合物を濃縮し、次いでＴＢＭＥ（３００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエタノールアミン（１４ｍＬ、１４６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を滴下添加した（白色固体の形成が観察される）。混合物を１．５時間加熱還流し、次いで室温で１８時間撹拌した。次いで、白色固体を濾過し、ＴＢＭＥ（４００ｍＬ）ですすいだ。取得された母液を濃縮して橙色油を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７：３まで）によって精製した。所望の表題化合物は、黄色油（１０．６５ｇ、８７％収率、９８％純度、９５％ｅｅ）として得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, 3H); 3.93 (d,
1H); 4.83-4.89 (m, 1H); 7.08-7.13 (m, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.88
(s, 2H). MS: m/z 190 [MH]+. HPLC: 95% ee（保持時間（主）＝３．７０分；保持時間（副）＝４．３０分（キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ５０／５０、１ｍＬ／分、２５℃、２７５ｎｍ）。
【０５０２】
調製１０４
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミン
【０５０３】
【化１１６】
2013525476.tif 000137
ＮａＨ（２．４６ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の調製１０３のアルコール（１０．６４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（１３．０５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて滴下添加した。溶液を１７時間加熱還流し、次いで反応物を０℃まで冷却し、２−プロパノール（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を慎重に添加した。懸濁液を真空下で濃縮して暗褐色油を提供し、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １：０から３．３：１）によって精製した。表題化合物は、黄色油（１０．１０ｇ、６４％収率、９８％純度、９７％ｅｅ）として取得された。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, 3H); 4.74 (br
s, 2H); 6.44 (qd, 1H); 7.08-7.13 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.64
(dd, 1H); 7.86 (s, 2H). MS m/z 379/381 (1:1) [MH]+. HPLC: 97% ee（保持時間（副）＝７．５５分；保持時間（主）＝８．３１分、キラルパックＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ  ９４／３／３／０．１、１ｍＬ／分、２５℃、２７５ｎｍ）。
【０５０４】
調製１０５
１−（２−アセチル−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【０５０５】
【化１１７】
2013525476.tif 000138
手短に加熱還流し、窒素ガスを溶媒に１０分間吹き込んで発泡させることによって１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を脱気すると同時に、室温に冷却した。ＣｕＩ（１８０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、グリシン（２８４ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、２−ピロリジノン（１．７３ｍＬ、２２．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．０５ｇ、４７．３５ｍｍｏｌ）および１−（５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−エタノン（５．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を順次に溶媒に添加し、反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離するセライトプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２．０２ｇ、４８％収率）を黄色油として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.20 (2H, pentet), 2.47
(2H, t), 2.54 (3H, s), 3.83 (2H, t), 7.17-7.21 (2H ,m), 7.28-7.32 (1H, m). MS:: m/z 222 [MH]+.
【０５０６】
調製１０６
１−［４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
【０５０７】
【化１１８】
2013525476.tif 000139
調製１０５のアセトフェノン（２．００ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（６８４ｍｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加し、反応物を１時間撹拌した。水および１０％クエン酸を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１．７３ｇ、８６％収率）を黄色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.45 (3H, d), 2.20-2.28 (2H, m), 2.59 (2H, t), 3.59-3.67 (1H, m),
3.81-3.90 (1H, m), 4.75-4.82 (1H, m), 7.01 (1H, ddd), 7.09 (1H, dd), 7.30 (1H,
dd). MS: m/z 206 [MH+-18].
【０５０８】
調製１０７
１−｛２−［１−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−フルオロ−フェニル｝−ピロリジン−２−オン
【０５０９】
【化１１９】
2013525476.tif 000140
調製１０６のアルコール（２．４０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．４３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を５分間かけて少量ずつ添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（２．７２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、濃厚黄色懸濁液が形成され、これは撹拌するのが困難であった。追加のＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加し、反応物を７０℃で終夜加熱した。ＴＬＣ分析は、新しい生成物が形成されたが若干の出発材料が残っていることを示した。反応物を室温に冷却し、追加のＮａＨ（７５ｍｇ）を添加し、反応物を７０℃でもう７時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、次いでＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して橙色固体を得、これは、１Ｈ  ＮＭＲによれば約１５％のアルコール出発材料を依然として含有していた。固体をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物（１．６４ｇ、３９％収率、９２％純度）を橙色固体として取得した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72 (3H, d),
2.17-2.42 (2H, m), 2.52-2.68 (2H, m), 3.77 (1H, q), 4.21 (1H, td), 4.84 (2H,
s), 6.09 (1H, q), 7.19 (1H, dd), 7.02 (1H, td), 7.13 (1H, dd), 7.58 (1H, s).
MS: m/z 395/397 [MH]+.
【０５１０】
調製１０８
［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１１】
【化１２０】
2013525476.tif 000141
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．０３ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下、−２０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を、メタノール（２０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（０．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：ＥｔＯＡｃ  ３：１）によって精製して、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（０．６５ｇ、５９％）を黄色液体として得た。
【０５１２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１、Ｒｆ約０．６）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
【０５１３】
調製１０９
３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５１４】
【化１２１】
2013525476.tif 000142
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）にアルゴンガスを約１５分間吹き込んで発泡させ、アルゴン雰囲気下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ブロモ−３−（１−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（調製４５）（２９１ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これにアルゴンガスを約５分間通してさらに発泡させ、次いで８０℃の油浴に３時間入れた。室温に冷却後、酢酸エチル、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１Ｍ）およびブラインを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黒色タールとし、これをＥｔＯＡｃに再懸濁した。ＨＣｌ（０．８ｍｍｏｌ）を含有する水（１０ｍＬ）中に生成物を抽出した。水中の生成物に、Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（０．２５Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。次いで、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１Ｍ）の添加によってｐＨをさらに約５に調整した。クリーム色の生成物が沈殿し、ＥｔＯＡｃおよびブラインを添加した。生成物を溶解し、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、７７％収率）をクリーム色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.23 (s, 2H),
7.77-7.65 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.72 (s、1H、部分的に不明瞭), 6.70 (br s、2H、部分的に不明瞭), 5.70 (q, J=6.63Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.15Hz, 3H), 1.23 (s, 12H).
【０５１５】
調製１１０
１−クロロ−３−ジメチルホスホリル−５−メチルベンゼン
【０５１６】
【化１２２】
2013525476.tif 000143
ＴＨＦ中の３−クロロ−５−メチルフェニルマグネシウムブロミドの溶液（０．５Ｍ、１５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を、無水２−メチルＴＨＦ（３ｍＬ）を含有するフラスコに、窒素下０℃で添加した。溶液に、２−メチルＴＨＦ（７ｍＬ）中のジメチルホスフィン酸クロリド（４６５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら、シリンジを介して滴下添加した。添加の終わりに、反応混合物を氷浴中で、氷を再投入することなく撹拌したまま放置した。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加でクエンチし、これにより、白色沈殿物の形成をもたらした。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体（８９０ｍｇ、９８％収率）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (s, 3H) 1.77 (s,
3H) 3.89 (s, 3H) 6.84-6.91 (m, 1H) 7.46 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H) 7.95 (dd,
J=12.88, 2.78Hz, 1H). MS: m/z 219 [MH]+.
【０５１７】
調製１１１
３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン
【０５１８】
【化１２３】
2013525476.tif 000144
乾燥Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、−７０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を−７０℃で３時間撹拌し、このときメチルジスルファニルメタン（０．５ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ５：１）は、反応が完了したことを示した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１、Ｒｆ約０．６）によって精製して、表題化合物（０．４５ｇ、５３％）を黄色液体として得た。
【０５１９】
調製１１２
２−ブロモ−４−メタンスルホニル−１−メチル−ベンゼン
【０５２０】
【化１２４】
2013525476.tif 000145
Ｂｒ２（２．０５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）中の元素鉄（６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メタンスルホニル−１−メチル−ベンゼン（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応（ｒｅａｔｉｏｎ）混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を氷冷Ｎａ２Ｓ２ＳＯ３水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１、Ｒｆ約０．６）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０５２１】
調製１１２ａ
（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール
【０５２２】
【化１２５】
2013525476.tif 000146
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチル−ベンゼン（３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＳＮａ（１．８４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油）によって精製して、４−ブロモ−１−メチル−２−メチルスルファニル−ベンゼン（４ｇ、６８％）を黄色液体として得た。
【０５２３】
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−２−メチルスルファニル−ベンゼン（４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭｎＯ４（２８ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を２時間還流させた。次いで、混合物を濾過し、ケーキを温水で洗浄し、水性層をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４−ブロモ−２−メタンスルホニル−安息香酸（４ｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０５２４】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メタンスルホニル−安息香酸（４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソブチルクロロホルメート（２．０６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、−５℃で滴下添加した。添加後、得られた溶液を−５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して塩を除去し、ＴＨＦ中のイソブチル混合無水物の溶液を得、これを直接持ち越した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のイソブチル混合無水物（５．６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．８４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、−５℃で滴下添加した。添加後、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１、Ｒｆ約０．４）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０５２５】
調製１１３
４−ブロモ−２−メタンスルホニル−１−メトキシメチル−ベンゼン
【０５２６】
【化１２６】
2013525476.tif 000147
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（調製１１２）（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２２６ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、油中６０％）を室温で添加した。室温で３０分間撹拌後、上記混合物に、ＭｅＩ（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１、Ｒｆ約０．５）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４０％）を黄色油として得た。
【０５２７】
調製１１４
（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−メチル−アミン
【０５２８】
【化１２７】
2013525476.tif 000148
ＰＯＢｒ３（５４２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）中の（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（調製１１２）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（５１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を１３０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼン（２００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０５２９】
約４０％ＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゼン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の表題化合物（２００ｍｇ、８０％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３０】
調製１１５
（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノール
【０５３１】
【化１２８】
2013525476.tif 000149
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−メチル−チアゾール（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７０℃で滴下添加し、混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、スラリーにＤＭＦ（１２ｍＬ）を１５分間かけて添加し、混合物を−７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に加温し、湿った氷上に注いだ。２Ｎ  ＨＣｌによって混合物をｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４−メチル−チアゾール−２−カルバルデヒド（ｃａｒｂａｌｄｈｙｄｅ）（１０ｇ、７８．７％）を褐色油として得た。
【０５３２】
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−メチル−チアゾール−２−カルバルデヒド（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．４９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノール（７ｇ、７０％）を黄色油として得た。
【０５３３】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（４−メチル−チアゾール−２−イル）−メタノール（７．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１０．６ｍｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製して、表題化合物（１１．２ｇ、９９％）を褐色固体として得た。
【０５３４】
調製１１５ａ
３−ブロモ−５−メタンスルホニル−［１，２，４］チアジアゾール
【０５３５】
【化１２９】
2013525476.tif 000150
シアナミド（１０．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびＣＳ２（２１．０ｇ、０．２７６ｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、９５％ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のＫＯＨ（２８．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を、混合物に０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、カリウムシアノカルボンイミドジチオエート（２０ｇ、４１．２％）を白色固体として得た。
【０５３６】
アセトン（４０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中のカリウムシアノカルボンイミドジチオエート（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（７．３１ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮し、これにアセトン（１００ｍＬ）を添加し、次いで室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製のカリウムメチルシアノカルボンイミドジチオエートを得、これをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）から結晶化して、カリウムメチルシアノカルボンイミドジチオエート（６．５ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０５３７】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のカリウムメチルシアノカルボンイミドジチオエート（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（５．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物に過剰なＮａ２ＳＯ３および水（５０ｍＬ）を添加して、過剰なＢｒ２を分解した。混合物を分離し、分離された有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３−ブロモ−５−メチルスルファニル−［１，２，４］チアジアゾール（１．２ｇ、１９．２％）をオフホワイトの固体として産出した。
【０５３８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチルスルファニル−［１，２，４］チアジアゾール（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１．９７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物に過剰な亜硫酸ナトリウムおよび水（５０ｍＬ）を添加して、過剰なｍＣＰＢＡを分解した。混合物を分離し、分離された有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物（０．５８ｇ、６３．２％）を白色固体として産出した。
【０５３９】
調製１１６
５−ブロモ−３−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ）−Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イルアミン
【０５４０】
【化１３０】
2013525476.tif 000151
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４．６ｇ、０．２９９ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．１２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および調製５０（１７．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６：１）は、調製５０の完全消費を示した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６：１）によって精製して、表題化合物（２２ｇ、８１．７％）を黄色固体として産出した。
【０５４１】
調製１１７
３−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−アミン
【０５４２】
【化１３１】
2013525476.tif 000152
ビス（ピナコラト）ジボロン（５．７ｇ、０．０２２ｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２００ｍＬ）中の調製１１６（１０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を窒素で数回パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６：１）は調製１１６の完全消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ６：１）によって精製して、表題化合物（４．４ｇ、４０．５％）を褐色固体として産出した。
【０５４３】
調製１１８
３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−トリメチルスタンナニル−ピリジン−２−イルアミン
【０５４４】
【化１３２】
2013525476.tif 000153
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の、調製５０（５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタンナン（１４．３８ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェノール（１７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた溶液を終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、表題化合物（４．０ｇ、６７％）を黄色固体として産出した。
【０５４５】
調製１１９
５−ブロモ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニトリル
【０５４６】
【化１３３】
2013525476.tif 000154
ＭｅＣＮ中の、５−アミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニトリル（４．０ｇ、１．０当量）、ＣｕＢｒ２（２．０当量）およびｔＢｕＯＮＯ（２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌すると、出発材料は完全に消費された。ワークアップおよび精製後、表題化合物は、黄褐色固体（３．５４ｇ、５８％）として取得された。
【０５４７】
調製１２０
５−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−エチルチアゾール
【０５４８】
【化１３４】
2013525476.tif 000155
窒素下、室温のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（５−ブロモ−４−エチルチアゾール−２−イル）メタノール（３１３ｍｇ  １．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２０６ｍｌ  ２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。飽和氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液を反応溶液に添加したところ、ガス発生があった。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油３０１ｍｇ、８９％を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
MS: m/z = 239.9/ 241.85 [MH]+.
【０５４９】
調製１２１
５−ブロモ−４−エチル−２−（（メチルチオ）メチル）チアゾール
【０５５０】
【化１３５】
2013525476.tif 000156
表題化合物は、調製８９と同じ手段を使用し、５−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−エチルチアゾール（調製１２０）（３０１ｍｇ  １．２５ｍｍｏｌ）から、黄色油（７２ｍｇ  ２３％）として調製した。
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.58Hz, 3H),
2.17 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H) 3.90 (s, 2H). MS: m/z 251.95/ 253.95 [MH]+.
【０５５１】
調製１２２
５−ブロモ−４−エチル−２−（（メチルスルホニル）メチル）チアゾール
【０５５２】
【化１３６】
2013525476.tif 000157
表題化合物は、調製９０と同じ手段を使用し、５−ブロモ−４−エチル−２−（（メチルチオ）メチル）チアゾール（調製１２１）（７２ｍｇ  ０．２８ｍｍｏｌ）から調製して、所要生成物を黄色固体（５５ｍｇ、６８％）として得た。
LC-MS: m/z = 283.90/ 285.90 [MH]+.
【実施例】
【０５５３】
（実施例１）
３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（４−メチル−１−ビニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５５４】
【化１３７】
2013525476.tif 000158
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の調製５８のボロン酸エステル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、調製６０のヨウ化物（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．３６ｍＬ、３．０５当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（８ｍＬ）を添加した後、減圧下で蒸発させた。得られた褐色樹脂をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、および最後にメタノール中２Ｍアンモニアで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＳＣＸ−２（１０ｇ）カートリッジに通過させた。塩基性溶離液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色ガム状物を、酸性条件下、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ、６．３％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 1.64 (d, 3H), 2.10
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.07 (d, 1H), 5.76 (q, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.61 (s, 1H),
6.70 (dd, 1H), 7.0-7.06 (m, 3H), 7.46 (s, 1H)
LRMS: APCI, m/z=370.22 [MH] +
【０５５５】
（実施例２から１７）
一般式：
【０５５６】
【化１３８】
2013525476.tif 000159
の、下記の一覧表にした実施例の化合物は、適切なハロ−複素環出発材料を使用し、実施例１のものと同様の方法によって調製した。
【０５５７】
【表７−１】
2013525476.tif 000160
【０５５８】
【表７−２】
2013525476.tif 000161
【０５５９】
【表７−３】
2013525476.tif 000162
【０５６０】
（実施例１８）
（５−｛６−アミノ−５−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【０５６１】
【化１３９】
2013525476.tif 000163
１，４ジオキサン（１５ｍＬ）中の調製５８のボロン酸エステル（７５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、調製６６のヨウ化物（５０２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、６．７ｍＬ、３．５当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を１０％クエン酸水溶液（ｗｔ／ｖｏｌ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクエン酸層を水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０、５ｍＬ）で塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、中間体ベージュ色の固体（３８０ｍｇ）を得た。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体ベージュ色の固体（４０ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ）、続いてメタノール（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、油性残留物を得た。酸性条件下、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して油性残留物を精製して、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ、５９％）として得た。
MS: ESI+, m/z = 373.16 [MH]+
HPLC:酸性分析的(QC), 保持時間= 2.22分
【０５６２】
（実施例１９）
２−｛６’−アミノ−５’−［１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−２−イルオキシ｝−エタノール
【０５６３】
【化１４０】
2013525476.tif 000164
１，４ジオキサン（２ｍＬ）中の調製５８のボロン酸エステル（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２−クロロピリジン（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．３６ｍＬ、３．０５当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（８ｍＬ）を添加した後、減圧下で蒸発させた。得られた褐色樹脂をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、および最後にメタノール中２Ｍアンモニアで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＳＣＸ−２（１０ｇ）カートリッジに通過させた。塩基性溶離液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色ガム状物を、ヘプタン中酢酸エチル（７０：３０から１０：９０）の勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）レディセップシリカカートリッジ（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、中間体黄色ガム状物（７０ｍｇ）とした。ジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）中の中間体黄色ガム状物（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびエチレングリコール（５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。この混合物を６０℃に７２時間加熱した後、水（３ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）とに分配した。水相を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。塩基性条件下、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して残留物を精製して、表題化合物を白色固体（１４．５ｍｇ、６２％）として得た。
MS: ESI+, m/z = 400.159 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 2.29分
【０５６４】
（実施例２０）
３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５６５】
【化１４１】
2013525476.tif 000165
ジメチルスルホキシド（４０ＭＬ）中の調製４３のブロミド（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３．４７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、３．５当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１４８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。得られた混合物を徹底的に脱気した後、窒素雰囲気下、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２．５４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、５−ヨード−１−メチル−［１，２，３］−トリアゾール（４．２２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この混合物を脱気し、１１０℃に５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、褐色油性残留物とした。油性残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）とクエン酸水溶液（２０％ｗｔ／ｖｏｌ、５００ｍＬ）とに分配した。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０、２００ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル（４０：６０から０：１００）、続いて酢酸エチル中メタノール（９５：５）の勾配で溶離するシリカ（２００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。得られたガム状物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を白色固体（２．１７ｇ、６２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 3.80 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 5.24 (br s, 2H), 5.69 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H),
6.93-7.03 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, 1H)
MS: ESI+, m/z=344.2 [MH]+
光学純度：９９．０％ｅ．ｅ．（キラルカラム条件：キラルパックＡＤ−Ｈ（内径２５０×４．６ｍｍ）、溶離液  ヘプタン中３０％イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、保持時間＝９．９２分（逆の鏡像異性体の保持時間＝１１．３５分））。
【０５６６】
（実施例２１から２９）
一般式：
【０５６７】
【化１４２】
2013525476.tif 000166
の、下記の一覧表にした実施例の化合物は、適切な５−ブロモ−ピリジン−２−アミンおよびハロ−複素環出発材料を使用し、実施例２０のものと同様の方法によって調製した。
【０５６８】
【表８−１】
2013525476.tif 000167
【０５６９】
【表８−２】
2013525476.tif 000168
【０５７０】
【表８−３】
2013525476.tif 000169
【０５７１】
（実施例３０）
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５７２】
【化１４３】
2013525476.tif 000170
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の調製４５の臭化物（６９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９４９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．６ｍＬ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、褐色油性残留物とした。油性残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）と塩酸水溶液（４Ｍ、１００ｍＬ）とに分配した。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水酸化アンモニウム水溶液（０．８８０、１００ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ（５０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。得られたガム状物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を白色泡状物（２２０ｍｇ、３２％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.67
(s, 3H), 4.92 (bs, 2H, NH2), 5.78 (q, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.80 (d,
1H), 7.12 (ddd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H),
7.87 (s, 2H)
光学純度：９７．０％ｅ．ｅ．（キラルカラム条件：キラルパックＡＤ−Ｈ（内径２５０×４．６ｍｍ）、溶離液  １００％メチルアルコール、１ｍＬ／分、保持時間＝４．７７分（逆の鏡像異性体の保持時間＝４．１７分））。
【０５７３】
（実施例３１から５４）
一般式：
【０５７４】
【化１４４】
2013525476.tif 000171
の、下記の一覧表にした実施例の化合物は、適切な５−ブロモ−ピリジン−２−アミンおよび複素環−ボロン酸エステル出発材料を使用し、実施例３０のものと同様の方法によって精製した。
【０５７５】
【表９−１】
2013525476.tif 000172
【０５７６】
【表９−２】
2013525476.tif 000173
【０５７７】
【表９−３】
2013525476.tif 000174
【０５７８】
【表９−４】
2013525476.tif 000175
【０５７９】
【表９−５】
2013525476.tif 000176
【０５８０】
【表９−６】
2013525476.tif 000177
【０５８１】
（実施例５５）
４−｛１−［５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−３−アミン
【０５８２】
【化１４５】
2013525476.tif 000178
ジメチルエチレングリコール（４ｍＬ）中の調製５５の塩化物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびフッ化セシウム（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。得られた混合物を徹底的に脱気した後、窒素雰囲気下、１００℃に３時間加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ（５０ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を紫色固体（３５ｍｇ、３１％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (d, 3H), 4.20
(s, 3H), 5.27 (br s, 2H), 5.77 (q, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.10 (m,
1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.66 (d, 1H),
7.83 (d, 1H)
MS: ESI+, m/z=380.1 [MH]+
【０５８３】
（実施例５６）
４−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−３−アミン
【０５８４】
【化１４６】
2013525476.tif 000179
表題化合物は、調製５４の塩化物を使用し、実施例５５のものと同様の方法によって調製した。表題化合物は、オフホワイトの泡状物（５２％）として単離された。
1H-NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (d, 3H), 3.94
(s, 3H), 4.15 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.83 (q, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.88 (dd, 1h), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.45 (d, 1H)
MS: ESI+, m/z=366 [MNa]+
【０５８５】
（実施例５７）
５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］ピラジン−２−アミン
【０５８６】
【化１４７】
2013525476.tif 000180
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の調製５６の臭化物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を徹底的に脱気した後、窒素雰囲気下、マイクロ波バイアル内で１２０℃に１５分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）４００Ｗ）。粗中間体反応混合物を冷却し、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）、続いてリン酸カリウム（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。バイアルを密閉し、μ波加熱下、１５０℃に３０分間再加熱した。黒色反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル（５０：５０）、続いて酢酸エチル中メタノール（１００：０から９５：５）の勾配で溶離するＩＳＣＯ（商標）シリカカートリッジ（１２ｇ）上での自動クロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色油（７ｍｇ、１０％）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.62 (d, 3H) 2.39 (s,
3H) 3.57 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 4.79 (br. s., 2H) 6.51 (q, 1H) 6.77-6.85 (m, 1H)
6.86-6.95 (m, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.12 (dd, 1H) 8.13 (s, 1H)
MS: ESI+, m/z=358 [MH]+
【０５８７】
（実施例５８）
３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
【０５８８】
【化１４８】
2013525476.tif 000181
表題化合物は、調製５６の臭化物および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用したことを除き、実施例２０のものと同様の方法によって調製した。塩基性条件下、ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して、表題（ｔｉｌｔｅ）化合物を白色泡状物（２５％）として単離した。
MS: ESI+, m/z = 342.144 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 2.87分
【０５８９】
（実施例５９）
３−［１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピラジン−２−アミン
【０５９０】
【化１４９】
2013525476.tif 000182
表題化合物は、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールおよび調製５７の臭化物を使用したこと、ならびにリン酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを使用したことを除き、実施例５７のものと同様の方法によって調製した。塩基性条件下、ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して、表題化合物を白色泡状物（１０％）として単離した。
MS: ESI+, m/z = 348.095 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 3.05分
【０５９１】
（実施例６０）
３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【０５９２】
【化１５０】
2013525476.tif 000183
表題化合物は、調製５６の臭化物および２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用したことを除き、実施例２０のものと同様の方法によって調製した。ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（１００：０：０から９０：１０：１）の勾配で溶離するシリカ（５ｇ）上でのクロマトグラフィーによって反応混合物を精製して、表題化合物を白色泡状物（４２％）として単離した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.63 (d, 3H), 3.61
(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.38 (q, 1H), 6.77-6.81 (m 2H), 6.87-6.92
(m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 8.38 (s, 1H)
MS: APCI+, m/z=344 [MH]+
【０５９３】
（実施例６１）
３−［１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５９４】
【化１５１】
2013525476.tif 000184
表題化合物は、調製５２のヨウ化物を使用し、反応物を６０℃に４時間加熱し、次いでヘプタン中酢酸エチル（５０：５０から０：１００）の勾配で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例３０のものと同様の方法によって調製した。表題化合物は、褐色固体（１００％）として単離された。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.69 (d, J=6.25Hz,
3H) 3.65 (s, 3H) 4.94 (s, 2H) 5.48-5.72 (m, 1H) 6.15 (d, J=1.95Hz, 1H) 6.57 (d,
J=1.95Hz, 1H) 6.83-6.97 (m, 1H) 7.09-7.19 (m, 1H) 7.45 (d, J=1.95Hz, 1H) 7.54
(dd, J=8.79, 5.27Hz, 1H) 7.72 (d, J=1.95Hz, 1H)
MS: ESI+, m/z=391.24, 393.20 [MH]+
【０５９５】
（実施例６２）
３−｛１−［５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５９６】
【化１５２】
2013525476.tif 000185
表題化合物は、実施例６１の臭化物を使用し、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−トリブチルスタンナニル−オキサゾールを使用したことを除き、実施例３０のものと同様の方法によって精製した。酸性条件下、ＨＰＬＣによって反応混合物を精製して、表題化合物を白色泡状物（４１％）として単離した。
MS: ESI+, m/z = 380.144 [MH]+
HPLC:塩基性分析的(QC) 保持時間= 3.07分
【０５９７】
（実施例６３）
３−｛１−［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５９８】
【化１５３】
2013525476.tif 000186
実施例６１の溶液（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２−ブチルスタンナニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１１４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を脱気し、窒素を５分間充填し、次いで、水（０．１ｍＬ）中のＣｓＦ（１１７ｍｇ、０．７７ｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、１００℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、水／０．１％ギ酸を含有するメタノールで溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色非結晶性固体（１５ｍｇ、１５％収率）として提供した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (br. s., 3H) 3.12
(s, 3H) 3.64 (s, 3H) 5.02 (br. s., 2H) 5.43 (q, J=6.40Hz, 1H) 6.08 (s, 1H) 6.26
(s, 1H) 7.09 (td, J=8.15, 2.65Hz, 2H) 7.18 (dd, J=8.34, 5.56Hz, 1H) 7.34 (dd,
J=9.47, 2.40Hz, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.63 (s, 1H)
【０５９９】
（実施例６４）
５−（５−アミノ−６−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０６００】
【化１５４】
2013525476.tif 000187
調製１０４のピラジン出発材料（ｍｈａｔｅｒｉａｌ）（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．６０４６ｍｍｏｌ、１．７当量）をＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、新たに調製したＮａ２ＣＯ３水溶液（３．０当量、８４ｍｇ／０．４ｍＬのＨ２Ｏ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０５当量）を添加した。懸濁液を３回脱気し、マイクロ波により１２０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳによって反応の完了をモニターした。粗生成物を濾過し、濃縮した。酸性条件下、逆相分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色非結晶性固体（６４ｍｇ、５７．６％収率）として提供した。
1H NMR
(600MHz, DMSO-D6): δ ppm 8.77 (d, J=1.89Hz,
1H), 8.33 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 7.89
(dd,J=8.12, 2.08Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.82, 3.02Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.88,
5.10Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.31 (td, J=8.31, 3.02Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.49
(q, J=6.42Hz, 1H), 1.73 (d, J=6.42Hz, 3H).  MS: m/z 421.20 [MH]+.
【０６０１】
（実施例６５から８４）
実施例６５〜８４は、適切な５−ブロモ−ピリジン−２−アミンまたは５−ブロモ−ピラジン−２−アミン、およびアリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル出発材料を使用し、実施例６４のものと同様の方法によって調製した。実施例７１、７３〜７４および７９〜８１では、Ｂｏｃ保護ボロン酸エステルを使用した。鈴木カップリング反応後、実施例７１で例示される通り、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンおよびメタノールを用いてＢｏｃ保護基を除去した。
【０６０２】
（実施例７１）
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−アミン
【０６０３】
【化１５５】
2013525476.tif 000188
４−（３−｛５−アミノ−６−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、このときＬＣＭＳによれば出発材料は消失していた。反応溶媒を除去して７６ｍｇの粗製の所望生成物をＨＣｌ塩として得、これを酸性条件下、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題生成物（６２．８ｍｇ、９５％収率）を提供した。
【０６０４】
【表１０−１】
2013525476.tif 000189
【０６０５】
【表１０−２】
2013525476.tif 000190
【０６０６】
【表１０−３】
2013525476.tif 000191
【０６０７】
【表１０−４】
2013525476.tif 000192
【０６０８】
【表１０−５】
2013525476.tif 000193
【０６０９】
（実施例８５）
４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）イソインドリン−１−オン
【０６１０】
【化１５６】
2013525476.tif 000194
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、調製４５（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１１４ｍｇ、１．７当量）および酢酸カリウム（９０．７ｍｇ、３．５当量）の混合物を、Ｎ２バブラーで３０分間脱酸素化した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５ｍｇ、０．０５当量）を添加した。次いで、混合物を８０℃の油浴内で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発臭化物の消失を示した。粗製のボロネート混合物に、４−ブロモイソインドリン−１−オン（８４ｍｇ、１．５当量）、ＣｓＦ（１２０ｍｇ、３．５当量）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を徹底的に脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５ｍｇ、０．０５当量）を添加した。混合物をマイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望生成物の質量を示した。混合物を濾過し、酸性条件下、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を非結晶性白色固体（５７．８ｍｇ、５０．９％）として得た。
1H NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, J=6.14Hz,
3H), 4.07-4.21 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.56 (q, J=6.06Hz, 1H), 6.19 (s,
2H), 6.77 (s, 1H), 7.34 (td, J=8.26, 2.94Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.42Hz, 1H), 7.51
(t, J=7.55Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.72 (d,
J=1.28Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
【０６１１】
（実施例８６から１０９）
実施例８６〜１０９は、適切な５−ブロモ−ピリジン−２−アミンまたは５−ブロモ−ピラジン−２−アミン、およびブロモ、またはクロロ、またはトリフレートアリールもしくはヘテロアリール出発材料を使用し、実施例８５のものと同様の方法によって調製した。
【０６１２】
【表１１−１】
2013525476.tif 000195
【０６１３】
【表１１−２】
2013525476.tif 000196
【０６１４】
【表１１−３】
2013525476.tif 000197
【０６１５】
【表１１−４】
2013525476.tif 000198
【０６１６】
【表１１−５】
2013525476.tif 000199
【０６１７】
【表１１−６】
2013525476.tif 000200
【０６１８】
（実施例１１０）
６−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド
【０６１９】
【化１５７】
2013525476.tif 000201
調製１０９の（Ｒ）−３−（１−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オール−１，１ジオキシド（９２．６ｍｇ、１．５当量）およびＣｓＦ（１２６ｍｇ、３．５当量）の混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を徹底的に脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８ｍｇ、０．０５当量）を添加した。混合物をマイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望生成物の質量を示した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６６．０８ｍｇ、５８．４％）を得た。
【０６２０】
（実施例１１１から１２０）
実施例１１１〜１２０は、調製１０９、およびブロモまたはクロロまたはトシレート−アリールもしくはヘテロアリール出発材料を使用し、実施例１１０のものと同様の方法によって調製した。
【０６２１】
【表１２−１】
2013525476.tif 000202
【０６２２】
【表１２−２】
2013525476.tif 000203
【０６２３】
【表１２−３】
2013525476.tif 000204
【０６２４】
（実施例１２１）
６’−アミノ−５’−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，３’−ビピリジン−６−オール
【０６２５】
【化１５８】
2013525476.tif 000205
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（４７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、調製４５の（Ｒ）−５−ブロモ−３−（１−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（７２４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に溶かした。混合物を徹底的に脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料の存在を示した。さらなる分量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ）およびボロネート（１００ｍｇ）を添加した。混合物を再度脱気し、マイクロ波中１２０℃でもう１時間加熱した。ＬＣＭＳは、臭化物出発材料の完全消費を示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶かし、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１１５ｍｇ）を綿毛状白色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (br. s., 1H),
8.27 (s, 2H), 7.69 (dd, J=9.85, 3.03Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.60 (dd,
J=8.84, 5.05Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9.60, 2.78Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 6.66 (d,
J=2.02Hz, 1H), 6.37 (d, J=9.60Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.29-5.55 (m, 1H), 1.60
(d, J=6.32Hz, 3H).
【０６２６】
（実施例１２２）
５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−６’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０６２７】
【化１５９】
2013525476.tif 000206
実施例１２１（１２５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０１ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の約９０％完了を示した。２つの生成物が観察された。混合物をブライン中に滴下し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水ですすいだ。部分的に乾燥させた固体をＥｔＯＡｃに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジで残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６’−アミノ−５’−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，３’−ビピリジン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J=2.27Hz,
1H), 7.91 (s, 2H), 7.80 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.32 (dd, J=9.22,
2.91Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=8.84, 7.45, 2.91Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.77Hz, 1H), 6.72
(d, J=8.34Hz, 1H), 5.74 (q, J=6.57Hz, 1H), 5.22 (tt, J=7.83, 3.66Hz, 1H), 4.79
(s, 2H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.67-1.81 (m,
2H), 1.61 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０６２８】
他の副生成物は、Ｎ−結合型位置異性体４−［６’−アミノ−５’−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−６−オキソ−３，３’−ビピリジン−１（６Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｍｇ）であることが証明された。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (s, 2H), 7.68 (d,
J=1.77Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.84, 4.80Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.35, 2.53Hz, 1H),
7.08-7.22 (m, 2H), 6.76 (d, J=1.77Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.60Hz, 1H), 5.48 (q,
J=6.74Hz, 1H), 5.08 (tt, J=11.91Hz, 3.63Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (br. S.,
2H), 1.61-1.99 (m, 7H), 1.47 (s, 9H).
【０６２９】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６’−アミノ−５’−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，３’−ビピリジン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｌｉｚｅ）して、表題化合物（６１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 2H), 8.15
(d, J=2.02Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.33 (td, J=8.40,
2.91Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.52Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.53
(q, J=5.81Hz, 1H), 4.87-5.11 (m, 1H), 2.96 (dt, J=12.69, 4.01Hz, 2H), 2.54-2.64
(m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.61 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.39-1.55 (m, 2H).
【０６３０】
（実施例１２３）
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０６３１】
【化１６０】
2013525476.tif 000207
実施例１２３は、調製４５のキラル５−ブロモ−２−アミノピリジンを使用し、実施例４７と同じ手順で調製した。
【０６３２】
（実施例１２４）
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン
【０６３３】
【化１６１】
2013525476.tif 000208
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、３−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）エトキシ）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１２３）（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。１８時間後、追加のメシレート（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で６時間加熱した。その後、別分量のメシレート（１５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。その後、さらなるメシレート（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で３日間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の９０％超完了を示した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（２５Ｍ）によって残留物を精製した。２つの生成物が取得された。一方は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ）であることが確認された。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H),
7.62-7.75 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.34
(td, J=8.53, 2.91Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.77Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.47-5.60 (m,
1H), 4.21 (tt, J=11.43, 4.23Hz, 1H), 3.91-4.09 (m, 2H), 2.89 (br. s., 2H),
1.93-2.02 (m, 5H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).他方の生成物は、４−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ）である。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.66 (dd, J=8.97, 5.18Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.73,
2.91Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.22-7.39 (m, 2H), 6.56 (d, J=1.52Hz, 1H),
5.84 (s, 2H), 5.48-5.64 (m, 1H), 4.32 (五重線, J=7.77Hz,
1H), 3.95-4.12 (m, 2H), 2.90 (br. s., 2H), 2.10 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H),
1.57 (d, J=6.32Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)
【０６３４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．７３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 2H), 7.67
(dd, J=8.84, 5.31Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.77Hz, 1H), 7.34 (td,
J=8.34, 3.03Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.77Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.53 (q, J=6.40Hz,
1H), 4.04 (tt, J=11.72, 3.95Hz, 1H), 3.03 (d, J=12.63Hz, 2H), 2.57 (td,
J=12.44, 2.15Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.88-1.96 (m、2H、酢酸により部分的に不明瞭), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.32Hz, 3H).
【０６３５】
（実施例１２５）
３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン
【０６３６】
【化１６２】
2013525476.tif 000209
実施例１２４と同じ手順を使用して、実施例１２４の調製からの４−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ）を、表題化合物（１８ｍｇ）に変換した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.66
(dd, J=8.72, 5.18Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.52Hz,
1H), 7.16-7.42 (m, 2H), 6.57 (d, J=1.77Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.48-5.64 (m,
1H), 3.91-4.37 (m, 1H), 3.02 (d, J=12.38Hz, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.09 (s,
3H), 1.78-1.89 (m、2H、酢酸により部分的に不明瞭), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.32Hz, 3H).
【０６３７】
（実施例１２６）
５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−２−アミン
【０６３８】
【化１６３】
2013525476.tif 000210
実施例１２６は、調製４９のキラル５−ブロモ−２−アミノピリジンを使用し、実施例４７と同じ手順で調製した。
【０６３９】
（実施例１２７）
５−｛１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−２−アミン
【０６４０】
【化１６４】
2013525476.tif 000211
実施例１２４のアルキル化手順を、実施例１２７の調製に使用した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, 2H), 7.67
(dd, J=8.84, 5.05Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H),
6.43 (d, J=1.52Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.56 (q, J=5.73Hz, 1H), 5.07-5.22 (m,
1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.32-3.37 (m、1H、水により部分的に不明瞭), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.03 (d,
J=2.53Hz, 3H), 1.89 (d, J=0.76Hz, 3H), 1.56 (d, J=6.32Hz, 3H).
【０６４１】
（実施例１２８）
１−｛４−［４−（６−アミノ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（ジメチルアミノ）エタノン
【０６４２】
【化１６５】
2013525476.tif 000212
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）酢酸（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分間撹拌後、混合物を、３−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−５−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−アミン（実施例８０）（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌを含有するフラスコに添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる分量の２−（ジメチルアミノ）酢酸（２８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ）およびＴＥＡ（６３μＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応完了を示した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物を酢酸塩（１７ｍｇ）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (s, 2H), 7.88
(s, 1H), 7.71 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (td,
J=8.40, 2.91Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.52Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.39 (q, J=6.06Hz,
1H), 4.29-4.50 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 1H), 3.09-3.27 (m、3H、水により部分的に不明瞭), 2.77 (t, J=10.99Hz, 1H),
2.24 (s, 6H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.67-1.89 (m、2H、酢酸により部分的に不明瞭), 1.61 (d, J=6.32Hz, 3H).
【０６４３】
（実施例１２９）
２’，３’−ジフルオロ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，４’−ビピリジン−６−アミン
【０６４４】
【化１６６】
2013525476.tif 000213
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（実施例４５）（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，３−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸（１６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、続いて、水（３．３４ｍＬ）中のＣｓＦ（５６３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、７当量）の新たに調製した水溶液およびＰｄ−１３２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１７当量）を添加し、次いで３回脱気した。混合物を８０℃に終夜加熱した。ＬＣＭＳは、所望生成物への８０％超変換および実施例４５の約１０％の脱臭素化を示した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジによって精製して、表題化合物（１７４ｍｇ）を白色固体として提供した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21-8.23 (m, 2H)
8.00 (d, J=5.05Hz, 1H) 7.91 (t, J=1.77Hz, 1H) 7.70 (dd, J=9.73, 2.91Hz, 1H)
7.64(dd, J=8.84, 5.05Hz, 1H) 7.33-7.37 (m, 2H) 6.87 (s, 1H) 6.57 (s, 2H) 5.59
(q, 1H) 1.62 (d, J=6.32Hz, 3H).
【０６４５】
（実施例１３０）
１−（６−アミノ−３’−フルオロ−５−｛（１Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］エトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）アゼチジン−３−オール
【０６４６】
【化１６７】
2013525476.tif 000214
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、２’，３’−ジフルオロ−５−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミン（実施例１２９）（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、９．８当量）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、９．８当量）を１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。混合物を濾過し、濃縮し、酸性条件下、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後、表題化合物（１１．８ｍｇ、３０％収率）を非結晶性固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 2H) 7.83
(d, J=5.05Hz, 1H) 7.75-7.78 (m, 1H) 7.66-7.68 (m, 1H) 7.63-7.66 (m, 1H)
7.31-7.37 (m, 1H) 6.78 (br. s., 1H) 6.59 (t, J=5.18Hz, 1H) 6.35 (s, 2H)
5.54-5.64 (m, 2H) 4.51-4.62 (m, 1H) 4.20-4.27 (m, 2H) 3.75-3.82 (m, 2H) 1.62
(d, J=6.32Hz, 3H).
【０６４７】
（実施例１３１および１３２）
実施例１３１および１３２は、実施例１３０と同じ手順で調製した。
【０６４８】
【表１３】
2013525476.tif 000215
【０６４９】
（実施例１３３）
３−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−［５−（メチルスルホニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
【０６５０】
【化１６８】
2013525476.tif 000216
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の、調製１１５（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、調製１１８（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：２  Ｒｆ、０．３４）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１０．７％）を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.41 (s, 1H), 7.50
(s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.83-5.81 (m, 1H),
3.95 (s, 3H), 3.63(s, 3H), 1.61-1.60(d, 3H). MS: m/z 425.1 [MH]+.
【０６５１】
（実施例１３４および１３５）
実施例１３４および１３５は、実施例１３３と同じ方法を使用して調製した。
【０６５２】
【表１４】
2013525476.tif 000217
【０６５３】
（実施例１３６）
［４−｛６−アミノ−５−［１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール
【０６５４】
【化１６９】
2013525476.tif 000218
ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、調製１１２（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、調製１１７（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で添加した。添加後、反応混合物を終夜還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製してＢｏｃ保護表題化合物（９０ｍｇ、４０％）を白色固体として得、これをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）（６Ｎ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40 (brs, 1H),
7.85-7.83 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.30-7.27 (dd, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H),
6.12 (s, 2H), 5.84-5.83 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.32-3.27 (s, 3H),
1.58-1.57 (d, 3H). MS: m/z 446.50 [MH]+.
【０６５５】
（実施例１３７および１３８）
実施例１３７および１３８は、実施例１３６と同じ方法を使用して調製した。
【０６５６】
【表１５】
2013525476.tif 000219
【０６５７】
（実施例１３９〜１４１）
実施例１３９〜１４１は、実施例１２４と同じ方法を使用して調製した。
【０６５８】
【表１６】
2013525476.tif 000220
【０６５９】
（実施例１４２〜１４５）
実施例１４２〜１４５は、実施例１１０と同じ方法を使用して調製した。
【０６６０】
【表１７】
2013525476.tif 000221
【０６６１】
式の化合物の、強力なＡＬＫ阻害剤、ＥＭＬ４−ＡＬＫの阻害剤として作用する能力、および血液脳関門を横断する能力、ならびにＣｍｅｔまたはＴｒｋａ等の他のキナーゼに対するそれらの選択性は、以下で開示するアッセイを使用して決定することができる。
【０６６２】
ＡＬＫ酵素活性アッセイ１
ＡＬＫ酵素活性アッセイは、精製したＡＬＫ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入したもの、カタログ番号ＰＶ４１８５）、蛍光標識ペプチド基質、ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅカタログ番号ＡＰ３３２３１９）、ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１１１４０９６５）を、それぞれ１０ｎＭ、１．５μＭおよび２５μＭの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、ＡＬＫ  ＡＴＰ  Ｋｍは２５μＭであると決定された。キナーゼ反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１．５μＭのＮａ３ＶＯ４および０．０１％のＢｒｉｊ−３５の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、２０μＭの最終濃度で出発し、半対数希釈で１％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。反応は、３８４ウェルプレート中の１０μＬの酵素および２μＬの化合物に、１０μＬのペプチド／ＡＴＰ混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で２時間インキュベートした後、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１８％のＢｒｉｊ、０．１６％のコーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＳ）、２３．３ｍＭのＥＤＴＡおよび７．３５％のＤＭＳＯを含有する５０μＬの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒラボチップ３０００システム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で実施した。１２シッパーチップ上で、−２６５０Ｖの上流電圧、−５００Ｖの下流電圧および−１．５ｐｓｉのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、上記製造業者のＨＴＳウェルアナライザーソフトウェアバージョン５．２．４３を使用して比率を算出した。
【０６６３】
ＡＬＫ酵素アッセイ２および３
野生型ＡＬＫ（ＡＬＫ酵素アッセイ２）およびＬ１１９６Ｍ突然変異体ＡＬＫ（ＡＬＫ酵素アッセイ３）酵素阻害は、マイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して測定した。反応は、９６ウェルプレート内、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．１中、予め活性化させたヒト組換え野生型（１．３ｎＭ）またはＬ１１９６Ｍ（０．５ｎＭ）のＡＬＫキナーゼドメイン（アミノ酸１０９３〜１４１１）、１．５μＭのホスホアクセプターペプチド、５’ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ−ＣＯＮＨ２（ＣＰＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、試験化合物（１１用量３倍連続希釈、２％ＤＭＳＯ最終）またはＤＭＳＯのみ、１ｍＭのＤＴＴ、０．００２％のツイン２０および５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０μＬの体積で行い、２０分間のプレインキュベーション後にＡＴＰ（６０μＭの最終濃度、約Ｋｍレベル）を添加することによって開始した。反応物を室温で１時間インキュベートし、０．１ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８の添加によって停止し、蛍光標識ペプチド基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離後に、ラボチップＥＺリーダーＩＩ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で反応の程度（阻害剤なしで約１５〜２０％の変換）を決定した。動力学的および結晶学的研究から、阻害剤はＡＴＰ競合性であることが示された。Ｋｉ値は、非線形回帰法（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）ならびに実験的に測定されたＡＴＰのＫｍ＝野生型では５８μＭおよびＬ１１９６Ｍでは５５μＭの酵素を使用して、競合的阻害の方程式に変換％を当てはめることによって算出した。ＡＬＫ酵素は自社生成（バキュロウイルス発現）し、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５中の２ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および４ｍＭのＤＴＴの存在下、１６μＭの非活性化酵素の自己リン酸化によって室温で約１時間予め活性化させ、ＡＬＫキナーゼドメインの完全リン酸化（タンパク分子１個当たり約４個のホスフェート）をＱ−ＴＯＦ質量分析によって検証した。
【０６６４】
ＴＲＫＡ酵素活性アッセイ
ＴＲＫＡアッセイは、精製したＧＳＴタグ付きＴＲＫＡ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎロット番号２００６１２２１）、蛍光標識ペプチド基質、ＦＩＴＣ−Ｃ６−ＥＤＰＩＹＥＦＬＰＡＫＫＫ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅカタログ番号３３３７７９）およびＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１１１４０９６５）を、それぞれ１０ｎＭ、１．５μＭおよび２０μＭの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、ＴＲＫＡ  ＡＴＰ  Ｋｍは２０ｕＭであると決定された。キナーゼ反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１．５μＭのＮａ３ＶＯ４および０．０１％のＢｒｉｊ−３５の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、２０μＭの最終濃度で出発し、半対数希釈で２％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。反応は、３８４ウェルプレート中の１０ｕＬの酵素および５μＬの化合物に、１０μＬのペプチド／ＡＴＰ混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で１．５時間インキュベートした後、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１８％のＢｒｉｊ、０．１６％のコーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＳ）、２３．３ｍＭのＥＤＴＡおよび７．３５％のＤＭＳＯを含有する５０μＬの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、１２シッパーチップを使用するＣａｌｉｐｅｒラボチップ３０００システム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で実施した。−５００Ｖの上流電圧、−２５００Ｖの下流電圧および−１．７ｐｓｉのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、該製造業者のＨＴＳウェルアナライザーソフトウェアバージョン５．２．４３を使用して比率を算出した。
【０６６５】
ｃＭｅｔ酵素活性アッセイ
ｃＭｅｔアッセイは、精製したｃＭｅｔ酵素（ＲＴＣロット番号０３２００６）、蛍光標識基質、ＦＩＴＣ−Ｃ６−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅカタログ番号３３５８９４）およびＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１１１４０９６５）を、それぞれ７．５ｎＭ、１．５μＭおよび１７μＭの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、ｃＭｅｔ  ＡＴＰ  Ｋｍは１７μＭであると決定された。キナーゼ反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１．５μＭのＮａ３ＶＯ４および０．０１％のＢｒｉｊ−３５の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、２０μＭの最終濃度で出発し、半対数希釈で２％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。反応は、３８４ウェルプレート中の１０μＬの酵素および５μＬの化合物に、１０μＬのペプチド／ＡＴＰ混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で１．５時間インキュベートした後、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１８％のＢｒｉｊ、０．１６％のコーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＳ）、２３．３ｍＭのＥＤＴＡおよび７．３５％のＤＭＳＯを含有する５０μＬの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、１２シッパーチップを使用するＣａｌｉｐｅｒラボチップ３０００システム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で実施した。−２６５０Ｖの上流電圧、−５００Ｖの下流電圧および−１．５ｐｓｉのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、該製造業者のＨＴＳウェルアナライザーソフトウェアバージョン５．２．４３を使用して比率を算出した。
【０６６６】
ＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞ベースアッセイ
ＡＬＫ機能性細胞ベースアッセイは、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞、ヒトＴ細胞系（ＤＳＭＺ、Ｇｅｒｍａｎｙから購入したもの）を使用して実施した。１０％熱不活性化ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（ＧＩＢＣＯ  ２２４００−１２１番）中で細胞を培養し、５％ＣＯ２中、３７℃で維持した。Ｆａｌｃｏｎ組織培養処理９６ウェルプレート（ＢＤカタログ番号３５３０７２）中に細胞を１ウェル当たり１５，０００細胞で終夜播種した。化合物を、３０μＭの最終濃度で出発し、５％ＣＯ２中３７℃で１時間、半対数希釈で１％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。次いで、細胞プレートを１０００ＲＰＭで５分間遠心分離した。血清を除去し、１００μｌの溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号７０１８）をプレートに添加し、次いでこれを５分間氷上に放置した。次いで、３０００ＲＰＭ、４℃で１５分間プレートを回転させた。その後、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入したＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）ホスホ−ＡＬＫ（Ｔｙｒ１６０４）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（カタログ番号７３２４）を使用して、ＡＬＫリン酸化を測定した。細胞溶解物を、抗体コーティングしたプレート内、４℃で終夜インキュベートした。次いで、プレートを２００μｌの洗浄緩衝液（製造業者によって提供されたもの）で４回洗浄し、ＡＬＫ検出抗体とともに３７℃で１時間インキュベートした。プレートを２００μｌの洗浄緩衝液で再度４回洗浄し、次いで、１００μｌの抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ結合抗体を３７℃で１時間添加した。２００μｌの洗浄緩衝液でさらに４回洗浄した後、１００μｌのＴＭＢペルオキシダーゼ基質を３７℃で５分間添加した。１００μｌの停止緩衝液の添加により、反応を停止した。スペクトロマックス（Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ）Ｍ５リーダーを使用し、４５０ｎｍにおいて吸光度を測定した。自社ソフトウェアによって生成された濃度応答曲線を使用して、ＩＣ５０値を算出した。
【０６６７】
ＥＭＬ４−ＡＬＫについての細胞ホスホ−ＡＬＫ（Ｔｙｒ１６０４）ＥＬＩＳＡアッセイ：
細胞系：
ＮＩＨ−３Ｔ３  ＥＭＬ４−ＡＬＫ  ｗｔ  ｖ１およびＮＩＨ−３Ｔ３  ＥＭＬ４−ＡＬＫ  ｖ１  Ｌ１１９６Ｍ細胞は、Ｐｆｉｚｅｒ−Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡで確立されたヒト安定細胞系である。Ｔ−７５フラスコ内の、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリンおよびストレプトマイシン、１ｕｇ／ｍｌのプロマイシンならびに１０％新生仔ウシ血清（ＮＣＳ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）培地中、５％ＣＯ２インキュベーター内３７℃で細胞を維持した。
【０６６８】
アッセイ：
細胞をＰＢＳで洗浄し、０．５％のＮＣＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地に再懸濁し、９６ウェルプレートに２０，０００細胞／ウェル／１００μｌの密度で播種し、インキュベーター内、３７℃かつ５％ＣＯ２でインキュベートした。２０時間のインキュベーション後、指定されたＲＦ−化合物濃縮物または対照（ＤＭＳＯ）の存在下で１００μｌのアッセイ培地（ＤＭＥＭ）をプレートに添加し、インキュベーター内で１時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、ホスファターゼ阻害剤およびフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する溶解緩衝液をウェルに添加し、４℃で３０分間振とうして、タンパク質溶解物を生成した。その後、パススキャンホスホ−ＡＬＫ（Ｔｙｒ１６０４）化学発光サンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．、カタログ番号７０２０）を使用して、ＡＬＫのリン酸化を次の通りに評価した。
【０６６９】
ホスホ−ＡＬＫ（Ｔｙｒ１６０４）ウサギ抗体を９６ウェルマイクロプレート上にコーティングした。５０μｌの細胞溶解物を抗体コーティングしたプレートに添加し、室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳ中０．１％のツイン２０で広範囲にわたり洗浄して未結合の材料を除去した後、ＡＬＫマウスｍＡｂを添加して、捕捉されたホスホ−ＡＬＫ（Ｔｙｒ１６０４）およびホスホ−ＡＬＫ融合タンパク質を検出した。次いで、抗マウスＩｇＧ、ＨＲＰ結合抗体を使用して、結合した検出抗体を識別した。最後に、化学発光試薬を添加し、シグナル発生のために１０分間インキュベートした。発光モードのエンビジョンプレートリーダーでアッセイプレートを読み取った。４パラメーター分析法を使用する濃度−応答曲線当てはめによって、ＩＣ５０値を算出した。
【０６７０】
上記で開示したＡＬＫ酵素活性アッセイ１およびｃＭｅｔ酵素活性アッセイで取得されたＩＣ５０データを、以下の表に示す。
【０６７１】
【表１８−１】
2013525476.tif 000222
【０６７２】
【表１８−２】
2013525476.tif 000223
【０６７３】
上記で開示した、ＡＬＫ酵素アッセイ２および３ならびに細胞ホスホ−ＡＬＫ（Ｔｙｒ１６０４）ＥＬＩＳＡアッセイでＷＴ  ＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＬ１１９６Ｍ  ＥＭＬ４−ＡＬＫについて取得されたＫｉおよびＩＣ５０データを、以下の表に示す。以下の表において、データを有さない化合物は、表に収載されているアッセイに対してそれらの化合物が試験されなかったことを示す。
【０６７４】
【表１９−１】
2013525476.tif 000224
【０６７５】
【表１９−２】
2013525476.tif 000225
【０６７６】
【表１９−３】
2013525476.tif 000226
【０６７７】
【表１９−４】
2013525476.tif 000227
【０６７８】
【表１９−５】
2013525476.tif 000228
【国際調査報告】
2013525476.tif 000240
2013525476.tif 000241
2013525476.tif 000242
2013525476.tif 000243
2013525476.tif 000244