(57)【要約】  本発明は、血管作動特性を具える、細胞増殖刺激剤、ならびに抗炎症作用／鎮痛作用を具える、抗菌剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤を含有する組成物に関し、該組成物は、例えば、糖尿病性潰瘍、四肢の静脈うっ血によって引き起こされる潰瘍、褥瘡およびそれらに付随する皮膚感染症等、多様な原因の末梢潰瘍の治療において有用である。前記組合せは、局所投与ないしは全身投与用の製剤として提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物、および
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物
を含む組成物。
【請求項２】
カテキンポリフェノールを含有する抽出物が、セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）またはヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アントシアノシドを含有する抽出物が、ツツジ科（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）の植物の抽出物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）の抽出物が、樹皮、枝ならびに果皮のアルコール抽出物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物が、種子の抽出物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
ツツジ科（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）の植物の抽出物が、セイヨウスノキ（Ｖ．ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、オオミツルコケモモ（Ｖ．ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）、クランベリー（Ｖ．ｏｘｙｃｏｃｃｕｓ）、サウザン・マウンテン・クランベリー（Ｖ．ｅｒｙｔｈｒｏｃａｒｐｕｍ）またはヒメツルコケモモ（Ｖ．ｍｉｃｒｏｃａｒｐｕｍ）の抽出物である、
ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物が、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ（エキナセア  アングスティフォリア）またはムラサキバレンギク（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）のアルコール抽出物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性成分を下記の百分率の範囲内で含有する：
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物：０．０５〜２％；
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する種の抽出物：０．０１〜１％
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性成分を下記の百分率の範囲内で含有する：
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物：０．１〜１％；
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物：０．０５〜０．５％
ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
局所投与用または全身投与用である、
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物、および
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物
を含有する、
多様な原因の末梢潰瘍、ならびにそれに付随する皮膚感染症の治療用の組成物。
【請求項１２】
前記潰瘍は、糖尿病性潰瘍、四肢の静脈うっ滞性潰瘍、または褥瘡である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は、血管作動（ｖａｓｏｋｉｎｅｔｉｃ）特性を具える細胞増殖刺激剤、ならびに、抗炎症／鎮痛作用を具える剤抗菌剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤を含有する組成物に関し、これは、例えば、糖尿病性潰瘍、四肢の静脈うっ血によって引き起こされる潰瘍、褥瘡などの、多様な原因の末梢潰瘍、ならびに、それに付随する皮膚感染症の治療において有用である。より詳細には、本発明は、カテキンポリフェノール、アントシアノシド、またはこれらを含有するＡｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ（エスクラス  ヒポカスタナム；セイヨウトチノキ）、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ（ヴィティス  ヴィニフェラ；ヨーロッパブドウ）もしくはＥｒｉｃａｃｅａｅ（ツツジ科）の抽出物、ならびに、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．（エキナセア  エスピー；ムラサキバレンギク属）抽出物を含有する組成物に関する。
【０００２】
前記組成物は、局所使用、全身使用のいずれにも好適である。
【背景技術】
【０００３】
技術的背景
末梢潰瘍のような病気は、それらが、糖尿病性潰瘍、四肢の静脈うっ血によって引き起こされる潰瘍、または褥瘡ならびにそれらに付随する皮膚感染症である場合、共通の症状を示すが、異なる病因を有する。多くは、結果として生じる浮腫を伴う、小動脈および中動脈の閉塞を引き起こす動脈硬化に付随するものであるが、いくつかは、末梢循環および微小循環に関係しており、偶発的原因、またはそう痒によって引き起こされるひっかき行動により、その後の細菌感染および／または真菌感染のために治癒が困難な外傷を生じる結果となることがある。
【０００４】
慢性静脈不全に付随する潰瘍は、共に働く別々の作用を有する物質の組合せを用いた長い治療を必要とする。糖尿病性潰瘍は、前記の潰瘍と類似した原因を有し、末梢の疼痛および紫斑を伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
血管作動剤および血管保護剤は、一般に、創傷治癒を、特に褥瘡の場合に、改善する。したがって、感染および疼痛を迅速になくする物質と共に、創傷治癒作用および血管作動作用を有する物質を利用できるならば、望ましいはずである。動脈の微小循環を有効に保つこと、ならびに、リンパ液排出による潰瘍部位からのタンパク質漏出をなくすことは、組織再上皮形成をさらに促進する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の開示
カテキンポリフェノールまたはアントシアノシドと、ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物との組合せは、創傷の浄化および肉芽組織の急速な増殖を可能とする、フィブリン産生およびタンパク質漏出の即時の低減による周囲の浮腫の軽減および再上皮形成を伴った、驚くほど迅速な創傷治癒を誘導することを見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
したがって、本発明は、活性成分として、
ａ）カテキンポリフェノールもしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物、および
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物
を含有する、例えば、うっ血性潰瘍、糖尿病性潰瘍、褥瘡ならびにこれらに付随する皮膚感染症など、多様な原因の末梢潰瘍の治療用の組成物に関する。
【０００８】
カテキンポリフェノールは、線維芽細胞増殖に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、結合組織の基質に対する抗プロテアーゼ活性、ならびに静脈およびリンパ液中の濃度レベルにおいて、血管作動活性を有することが知られている。本発明によれば、前記ポリフェノールは、単一分子として、あるいはそれらを含有する抽出物の形態のいずれかで存在しうる。それらが抽出物の形態で存在する際には、好ましくは、セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）またはヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物が使用される。前記抽出物は、好ましくは、前記植物の地上部からの抽出によって得られる。
【０００９】
好ましい一形態によれば、カテキンポリフェノールは、セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）の樹皮、枝および果皮から得られる抽出物の形態で存在する。前記抽出物は、基本的に、以下の２つの部類の物質を含有する：強力なプロテアーゼ阻害剤であるだけでなく。静脈およびリンパ液中の濃度レベルにおいて、微小血管作動剤としての活性を示す、プロシアニジンＡ２、および、動脈中の濃度レベルにおいて、強力な血管作動剤である、有意な量のエスクロシド。
【００１０】
好ましい一形態によれば、カテキンポリフェノールは、セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）のアルコール抽出物、プロアントシアニジンＡ２、およびヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の種子から抽出される、オリゴマー化しているプロアントシアニジンから選択される。
【００１１】
好ましい一形態によれば、「アントシアノシド」という用語は、狭義のアントシアノシドと、それらのアグリコン（アントシアニジン）との双方を含む。
【００１２】
アントシアノシドは、ツツジ科（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）の植物の抽出物、特に、スノキ属（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ）に属する多様な種の抽出物に由来することが好ましい。
【００１３】
好ましい一形態によれば、アントシアノシドは、クランベリーの果実および葉の抽出物（オオミツルコケモモ（Ｖ．ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）、クランベリー（Ｖ．ｏｘｙｃｏｃｃｕｓ）、サウザン・マウンテン・クランベリー（Ｖ．ｅｒｙｔｈｒｏｃａｒｐｕｍ;southern mountain cranberry）、ヒメツルコケモモ（Ｖ．ｍｉｃｒｏｃａｒｐｕｍ）、ツルコケモモ（Ｖ．ｏｘｙｃｏｃｃｏｓ））に由来する。
【００１４】
さらに好ましい一形態によれば、アントシアノシドは、セイヨウスノキ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）抽出物に由来する。ビルベリー（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）抽出物は、毛細血管の脆弱性および透過性に対するその効果により、特に局所投与の濃度レベルにおいて、顕著な抗炎症活性を有する製品である。アントシアノシドを含むビルベリー抽出物の調製は知られている。さらに、ビルベリー・アントシアノシドは、プロシアニジンと同様に、細菌および真菌の接着を予防する静菌作用を有する。
【００１５】
ツツジ科（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）の植物の抽出物は、鎮痛活性、抗ウイルス活性、抗炎症活性および抗微生物活性を発揮し、創傷治癒において全面的な改善をもたらす；これは、静脈うっ血によって引き起こされる糜爛の形成を伴うことが多い状態である、そう痒の全ての形態に対する顕著な効果も有し、びらんの治癒、ならびに、上記症状の全ての予防、において有用である。
【００１６】
本発明の好ましい一形態によれば、ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物は、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ（エキナセア  アングスティフォリア）のアルコール抽出物またはムラサキバレンギク（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）のアルコール抽出物である。
【００１７】
活性成分の％含有率は、カテキンポリフェノール、アントシアノシド、またはこれらを含有する抽出物については、０．０５〜２％との間で変動することができ、ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物については、その濃度は、０．０１〜１％との間で変動することができる。
【００１８】
従って、好ましい形態によれば、本発明による組成物は、前記活性成分を下記の百分率の範囲内で含有する：
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物：０．０５〜２％；
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する種の抽出物：０．０１〜１％。
【００１９】
特に好ましい形態によれば、該組成物は、前記活性成分を下記の百分率の範囲内で含有する： 
ａ）カテキンポリフェノール、アントシアノシド、またはこれらを含有する抽出物：０．１〜１％；
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する種の抽出物：０．０５〜０．５％。
【００２０】
本発明による組成物は、例えば、水／油エマルション、散布塗用用散剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）あるいは密封塗用用製剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）などとして、局所的または全身的に投与することができる。
【００２１】
好ましい一形態によれば、密封塗用用製剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、固体の形態であり、塗布時に水和するように設計され、ゲル化に利用する多糖類として、アルギン酸を含有する。
【００２２】
前記製剤中に使用される好ましい添加剤は、多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸あるいはアルギン酸などであり、これらは、創傷治癒を促進する保護膜の形成を助ける。
【００２３】
ヒトの薬理学的治療において、該製剤は、創傷に塗布され、そのまま残されて吸収される。特に、感染創は、密封包帯（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）を形成するように絆創膏（ｓｔｉｃｋｉｎｇ  ｐｌａｓｔｅｒ）で覆われるべきである。創傷の治療は、創傷またはびらんを機械的損傷から保護するように注意しながら、１日１回から３回繰り返される。
【００２４】
本発明にかかる組成物は、よく知られている従来の手法、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Handbook」、Mack Publishing Co.、N.Y.、USAに記載されている手法に従って、好適な添加剤を用いて、調製することができる。
【００２５】
下記の例により、本発明を詳しく説明する。
【００２６】
調製例
例１−Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ樹皮抽出物の調製
微細に粉末化されたセイヨウトチノキ（Aesculus hippocastanum）の枝から採取された、樹皮５Ｋｇから、９５％エタノールを用いて、プロシアニジンＡ２およびエスクロシドを、完全になくなるまで繰り返し抽出する。原料の生物量と等しい重量となるまで、抽出溶液を濃縮し、濃縮物を濾過して望ましくない物質を除去する。濾液を、４０℃を超えない温度の真空下で乾燥するまで濃縮する。３５％のエスクロシド含有量および１１．２％のプロシアニジンＡ２を有する５７０ｇのベージュ色の抽出物が得られる。この抽出物は、本発明による製剤において「そのまま」使用することができる。
【００２７】
例２−エキナセア  アングスティフォリア（Echinacea angustifolia）根抽出物の調製
微細に粉末化されたエキナセア  アングスティフォリアの根２Ｋｇから、５０℃の温度で９５％エタノールを用いて、エキナコシド、カフェオイルキナ酸およびイソブチルアミドを、エキナコシド、カフェオイルキナ酸およびイソブチルアミドを、完全になくなるまで抽出する。エキナコシドをマーカーとして用いて、薄層クロマトグラフィーを使用して完全に抽出されたことを試験する。イソブチルアミドを含有する塩基性油が蒸気流中に蒸散しないように注意しながら、抽出溶液を２５℃の温度の真空下で濃縮する。乾固するまで、溶液を濃縮することによって、エキナコシド含有量４％およびイソブチルアミド含有量０．５％である、１５０ｇの抽出物が得られる。この抽出物は、本発明による製剤において「そのまま」使用することができる。
【００２８】
薬理学的例証
例３−下肢の静脈うっ血によって引き起こされる潰瘍に対する効果
下肢の静脈うっ滞性潰瘍を患っている、他の血管障害を合併していない、５０名の患者（１群あたり１０名）が、該研究に参加している。
【００２９】
患者を、例７に記載の調製物を外傷に１日２回塗布して、治療した。クリームが除去されないことを確実にするため、また、該外傷を外的作因および／または機械的衝撃から保護する目的で。治療した外傷を包帯で覆った。外傷を２１日間モニタリングし、２つの直径を測定することによって再上皮形成を評価した。結果を、測定した２つの直径の平均として表した。
【００３０】
下記の表中に結果を示す。
【００３１】
【表１】
2013540788.tif 000002
【００３２】
以下に、いくつかの製剤例を挙げる。
【００３３】
製剤例
例４−その場で水性ゲルを調製するために使用される分包用顆粒剤（granulate）
【００３４】
【表２−１】
2013540788.tif 000003
【００３５】
例５−水性ゲル
【００３６】
【表２−２】
2013540788.tif 000004
【００３７】
例６−散布塗用用散剤
【００３８】
【表２−３】
2013540788.tif 000005
【００３９】
例７−水性ゲル
【００４０】
【表２−４】
2013540788.tif 000006
【００４１】
例８−クリーム（Ｏ／Ｗエマルション）
【００４２】
【表２−５】
2013540788.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月7日(2012.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
薬理学的例証
例３−下肢の静脈うっ血によって引き起こされる潰瘍に対する効果
下肢の静脈うっ滞性潰瘍を患っている、他の血管障害を合併していない、５０名の患者（１群あたり１０名）が、該研究に参加している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
患者を、例８に記載の調製物を外傷に１日２回塗布して、治療した。クリームが除去されないことを確実にするため、また、該外傷を外的作因および／または機械的衝撃から保護する目的で。治療した外傷を包帯で覆った。外傷を２１日間モニタリングし、２つの直径を測定することによって再上皮形成を評価した。結果を、測定した２つの直径の平均として表した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
下記の表中に結果を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【表１】
2013540788.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月25日(2013.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物、および
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物
を含有する、
多様な原因の末梢潰瘍、ならびにそれに付随する皮膚感染症の治療用の組成物。
【請求項２】
カテキンポリフェノールを含有する抽出物が、セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）またはヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アントシアノシドを含有する抽出物が、ツツジ科（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）の植物の抽出物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）の抽出物が、樹皮、枝ならびに果皮のアルコール抽出物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ヨーロッパブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物が、種子の抽出物である、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
ツツジ科（Ｅｒｉｃａｃｅａｅ）の植物の抽出物が、セイヨウスノキ（Ｖ．ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ）、オオミツルコケモモ（Ｖ．ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ）、クランベリー（Ｖ．ｏｘｙｃｏｃｃｕｓ）、サウザン・マウンテン・クランベリー（Ｖ．ｅｒｙｔｈｒｏｃａｒｐｕｍ）またはヒメツルコケモモ（Ｖ．ｍｉｃｒｏｃａｒｐｕｍ）の抽出物である、
ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物が、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ（エキナセア  アングスティフォリア）またはムラサキバレンギク（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）のアルコール抽出物である、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性成分を下記の百分率の範囲内で含有する：
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物：０．０５〜２％；
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する種の抽出物：０．０１〜１％
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性成分を下記の百分率の範囲内で含有する：
ａ）カテキンポリフェノール、もしくはアントシアノシドまたはこれらを含有する抽出物：０．１〜１％；
ｂ）ムラサキバレンギク属（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐ．）に属する植物の抽出物：０．０５〜０．５％
ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
局所投与用または全身投与用である、
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記潰瘍は、糖尿病性潰瘍、四肢の静脈うっ滞性潰瘍、または褥瘡である、
ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013540788.tif 000009
2013540788.tif 000010
2013540788.tif 000011
2013540788.tif 000012