(57)【要約】式Ｉ又は式ＩＩに係る新規のｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストであって、2013537191.tif 000168式中、定義される所定の置換基は、癌の治療又は予防に有用である。特に、化合物及びそれらの医薬組成物は、再発性／難治性急性骨髄性及びリンパ性白血病、並びに難治性慢性リンパ性白血病／小細胞リンパ球性リンパ腫の治療に有用である。【選択図】図２
2013537191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2013537191.tif 000154
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ホルミル、アセチル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、
Ｒ３は
【化２】
2013537191.tif 000155
であり、
Ｒａは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒｂは水素、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、
ＲｃはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄであり（式中、Ｒｄは水素又は直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から成る群から選択され、
アルキル、ベンジル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ヘテロアリール、シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、又はヘテロシクロアルキルは任意に、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキシ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員によって置換され、
Ｒ’は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、−ＮＨ―（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲｅ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）から成る群から選択されるか、又は、Ｒ’’及びＲ’’’はそれらが結合している窒素原子とともに、−Ｎ、−Ｓ又は−Ｏから選択された１〜３つのヘテロ原子を任意に有するアリール環、飽和又は不飽和（Ｃ３−Ｃ１４）環状構造を形成し、
Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立的に、水素、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物、
又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体又は互変異性体
。
【請求項２】
Ｒｂは塩素であり、Ｒａは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒｃは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’は水素又はエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’は
【化３】
2013537191.tif 000156
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’は、−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’ ’）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’は、
【化４】
2013537191.tif 000157
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３はインドールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の表から選択される、請求項１に記載の化合物：
2013537191.tif 000158
2013537191.tif 000159
2013537191.tif 000160
2013537191.tif 000161
【請求項１３】
式ＩＩの化合物であって、
【化５】
2013537191.tif 000162
式中、
Ｘは、−（Ｏ）−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ６は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、及び−ＯＨから成る群から選択され、
Ｒ７は水素又は直鎖若しくは分岐鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８及びＲ１０は水素であり、
Ｒ９は
【化６】
2013537191.tif 000163
であり、
Ｒａは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒｂは水素、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、
Ｒｃは水素又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄであり、
Ｒｄは水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から成る群から選択され、
アルキル、ベンジル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロアシクロアルキルは、任意に、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキシ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員により置換されており、
Ｒ’は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨから成る群から選択される化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、又は互変異性体
。
【請求項１４】
Ｒ１１はベンジルであり、Ｘは−（Ｏ）であり、Ｒ６は水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６はメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１はベンジルであり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６は
【化７】
2013537191.tif 000164
【化８】
2013537191.tif 000165
【化９】
2013537191.tif 000166
及びＮＨ（ＯＨ）から成る群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７はイソブチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の表から選択される、請求項１３に記載の化合物。
2013537191.tif 000167
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年９月８日に出願された米国仮出願第６１／３８１，０３８号の利益を主張し、同出願は、参照により完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
転写因子ｐ５３及びその負調節因子Ｍｄｍ２の間のタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）は、現在の癌創薬の主要な対象である。ｐ５３及びＭｄｍ２の間の相互作用の阻害は、野生型ｐ５３の活性を復元し、癌細胞を選択的にアポトーシスに駆動することが示された。異なる癌細胞株及び動物モデルにおける低分子化合物ｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストの多くの研究は、新規の作用様式を用いた潜在的な抗癌剤としての有用性を支持する。小分子のｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストのいくつかのクラスが文献に記載されているが、少数の化合物のみが、十分な効力のものであり、構造的に特徴付けられている。Ｃｚａｒｎａ，Ａ．；Ｂｅｃｋ，Ｂ．；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｓ．；Ｐｏｐｏｗｉｃｚ，Ｇ．  Ｍ．；Ｗｏｌｆ，Ｓ．；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．；Ｂｉｓｔａ，Ｍ．；Ｈｏｌａｋ，Ｔ．  Ａ．；Ｄｏｍｌｉｎｇ，Ａ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１０，４９，５３５２−５３５６，ａｎｄ  Ｐｏｐｏｗｉｃｚ，Ｇ．  Ｍ．；Ｄｏｍｌｉｎｇ，Ａ．；Ｈｏｌａｋ，Ｔ．  Ａ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１１，５０，２６８０−２６８８を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｃｚａｒｎａ，Ａ．；Ｂｅｃｋ，Ｂ．；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｓ．；Ｐｏｐｏｗｉｃｚ，Ｇ．  Ｍ．；Ｗｏｌｆ，Ｓ．；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．；Ｂｉｓｔａ，Ｍ．；Ｈｏｌａｋ，Ｔ．  Ａ．；Ｄｏｍｌｉｎｇ，Ａ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１０，４９，５３５２−５３５６
【非特許文献２】Ｐｏｐｏｗｉｃｚ，Ｇ．  Ｍ．；Ｄｏｍｌｉｎｇ，Ａ．；Ｈｏｌａｋ，Ｔ．  Ａ．，Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１１，５０，２６８０−２６８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
タンパク質間相互反応アンタゴニストは、それらがしばしば拡張され、比較的平面な界面であることから、小分子治療薬の発見のための挑戦的な目標であると記載されている。しかしながら、ｐ５３及びＭｄｍ２の間の界面は、結合部位のその寸法、凹部及び疎水性に基づいて、小分子にアクセス可能である。Ｆｒｙ，Ｄ．；Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｌ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２００５，８３，９５５−９６３を参照されたい。p５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストが、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、計算ＨＴＳ及び構造ベースの設計を含む異なる分析手法により発見された一方、本発明者は、Ｗｅｂベース及び構造ベースの設計ツールである”ＡＮＣＨＯＲ．ＱＵＥＲＹ”を使用し、これはＵｇｉの多成分反応に基づいて、新しい強力なｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストの発見と最適化につながった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ｐ５３−Ｍｄｍ２複合体の新規な小分子のアンタゴニストに関し、そのアンタゴニストは、式Ｉ及びＩＩによる。一実施形態に基づき、式Ｉの化合物とともに、その立体異性体、互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルを提供する。
【化１】
2013537191.tif 000003
【０００６】
式Ｉにおいて、置換基Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ホルミル、アセチル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンから成る群から選択される。
【０００７】
置換基Ｒ３は、
【化２】
2013537191.tif 000004
などの任意に置換されたインドールである。インドールが置換される場合、Ｒａは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、置換基Ｒｂは水素、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、ＲｃはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
【０００８】
Ｒｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである場合、Ｒｄは水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０００９】
置換基Ｒ４は水素であり、Ｒ５は直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から成る群から選択される。
【００１０】
式Ｉの化合物について、任意のアルキル、ベンジル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ヘテロアリール、シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−又はヘテロシクロアルキルが任意に、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキシ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員で置換される。
【００１１】
置換基Ｒ’が、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲｅ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨから成る群から選択され、一方、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立して、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）から成る群から選択される。
【００１２】
或いは、Ｒ’’及びＲ’’’はそれらが結合されている窒素原子とともに、−Ｎ、−Ｓ又は−Ｏから選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に有するアリール環、飽和又は不飽和（Ｃ３−Ｃ１４）環状構造を形成し；且つ、
置換基Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立的に水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１３】
特定の式Ｉの化合物について、置換基Ｒｂは塩素であり、Ｒａは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒｃは水素である。一実施形態において、Ｒａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は水素又はエチルのいずれかである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式中ＲａがＣ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’が−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、例えば、
【化３】
2013537191.tif 000005
基などである、式Ｉの化合物を提供する。或いは、Ｒ’は、−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）部分であり、例えば、置換基Ｒ’は、
【化４】
2013537191.tif 000006
基である。
【００１５】
また、本発明の別の実施形態に基づいて提供する化合物は、式ＩＩに適合する化合物、並びに、立体異性体、互変異性体、それらの薬学的に許容可能な塩及びエステルである。
【化５】
2013537191.tif 000007
【００１６】
式ＩＩにおいて、置換基Ｘは−（Ｏ）−又は−ＮＨ−である。
【００１７】
置換基Ｒ６は、水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、及び−ＯＨから成る群から選択され、且つ、Ｒ７は水素又は直鎖若しくは分岐鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１８】
置換基Ｒ８及びＲ１０は水素であり、式ＩＩ中の置換基Ｒ９は、構造的に
【化６】
2013537191.tif 000008
で図示されるような任意に置換されたインドールである。インドールが置換される場合、Ｒａは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’から成る群から選択され、Ｒｂは水素、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、且つ、ＲｃはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
【００１９】
一実施形態において、Ｒｄは水素である。或いは、Ｒｄは直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００２０】
式ＩＩ中の置換基Ｒ１１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から成る群から選択される。
【００２１】
式ＩＩ中の任意のアルキル、ベンジル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、任意に、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキシ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員で置換される。
【００２２】
置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’が存在する場合、Ｒ’は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨから成る群から選択される。
【００２３】
本発明の一実施形態によると、置換基Ｒ１１はベンジルであり、可変的なＸが−（Ｏ）であり、Ｒ６が水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００２４】
式ＩＩについての一実施形態によると、置換基Ｒ１１はベンジルであり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は、
【化７】
2013537191.tif 000009
【化８】
2013537191.tif 000010
【化９】
2013537191.tif 000011
及びＮＨ（ＯＨ）から選択される基である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、ＭＣＲ−由来Ｍｄｍ２アンタゴニストの発見に関する、ファルマコフォアベースの仮想スクリーニングプラットフォームＡＮＣＨＯＲ．ＱＵＥＲＹのスクリーンショットを示す。Ｍｄｍ２受容体は、表面表現（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＹＣＲ）で示す。ホットスポットｐ５３由来のアミノ酸Ｐｈｅ１９及びＬｅｕ２６を線及び緑色の球として示し、Ｔｒｐ２３インドールアンカーを黄色のディスクとして示す。仮想Ｕｇｉ−４−コンポーネント反応（Ｕ−４ＣＲ）生成物を、灰色の棒として図示する。
【図２】図２は、Ｍｄｍ２へ複合した、ｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストの共結晶構造（Ａ）を示す。化合物（Ａ）のベンジル基及び、Ｈｉｓ９６（Ｍｄｍ２）のイミダゾール環との間の並列配置は、ベンジル環がπ−π相互作用を最適化するために適することを示す。
【図３】図３は、（Ａ）分析超臨界流体キラルクロマトグラフィー及び（Ｂ）分取超臨界流体キラルクロマトグラフィーを使用する、式Ｉの化合物（８Ｉ）の鏡像異性体を分割するための代表的なクロマトグラフのトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の化合物は、ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストである。従って、式Ｉに係る本発明の化合物及びそれらの医薬組成物は、癌の治療又は予防に有用である。特に、それらは、再発／難治性急性骨髄性及びリンパ性白血病及び難治性の慢性リンパ性白血病／小細胞リンパ球性リンパ腫の患者の治療に有用である。
【００２７】
定義
特段の断わりのない限り、本明細書において使用される用語及び語句の意味を以下に記載する。
【００２８】
「アルキル」は、１〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖又は環状ヒドロカルビル基を指す。例えば、アルキルは、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有し得る。例示的なアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基を含み、また、例えばそれらには限られないが、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２などの直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。従って、アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基及び第三級アルキル基を含む。
【００２９】
語句「置換アルキル」は、例えば、１、２、３、４、５又は６つの位置などの一つ以上の位置で置換されたアルキルを指し、この置換基は、本明細書に記載の置換により安定な化合物を生成するために使用可能な任意の原子に結合している。「任意に置換されたアルキル」は、アルキル又は置換アルキルを指す。
【００３０】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」及び「ハロ」のそれぞれの用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
【００３１】
用語「アルキレン」及び「置換アルキレン」は、それぞれ二価アルキル及び二価の置換アルキルを指す。アルキレンの例は、それらには限定されないが、エチレン、（−ＣＨ２−ＣＨ２−）を含む。「任意に置換されたアルキレン」は、アルキレン又は置換アルキレンを指す。
【００３２】
「アルケン」は、１〜３、１〜２又は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖又は環状ヒドロカルビル基を指す。
【００３３】
「置換アルケン」は、例えば、１、２、３、４、５又は６つの位置などの一つ以上の位置で置換されたアルケンを指し、その置換基は、本明細書に記載の置換により、安定的な化合物を生成するために使用可能な任意の原子に結合している。「任意に置換されたアルケン」は、アルケン又は置換アルケンを指す。
【００３４】
用語「アルケニレン」は、二価アルケンを指す。アルケニレンの例は、それらに限定されないが、エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）及びそれらの全ての立体異性体及び立体配座異性体の形態を含む。「置換されたアルケニレン」は、二価の置換アルケンを指す。「任意に置換されたアルケニレン」は、アルケニレン又は置換されたアルケニレンを指す。
【００３５】
「アルキン」又は「アルキニル」は、指示された数の炭素原子及び少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。アルキニル基は、非置換であるか、又は、本明細書中に下記の通り記載した一つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００３６】
用語「アルキニレン」は二価のアルキンを指す。アルキニレンの例は、それらに限定されないが、エチニレン、プロピニレンを含む。「置換されたアルキニレン：は、二価の置換されたアルキンを指す。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、指示された数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−ｔｅｒ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル及び−Ｏ−ネオヘキシルを含む。
【００３８】
用語「アリール」は、それ自体で又は組み合わせて、フェニル又はナフチルなどのように３つ〜４つの炭素原子を有する、芳香族単環式又は二環式環系を指す。「アリール」はまた、本明細書中で定義するように、シクロアルキル環と任意に縮合した芳香族環系を含む。
【００３９】
「置換アリール」は、安定な化合物を生成するために、任意の利用可能な原子で結合された一つ以上の置換基で独立的に置換されたアリールであり、ここで置換基は、本明細書に記載した通りである。「任意に置換されたアリール」は、アリール又は置換されたアリールを指す。
【００４０】
「アリーレン」は二価アリールを意味し、「置換アリーレン」は二価置換アリールを指す。「任意に置換されたアリーレン」は、アリーレン又は置換アリーレンを指す。
【００４１】
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳを指す。Ｎ又はＳ原子を含む本発明の化合物は、任意に対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホン化合物へ酸化され得る。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、単独で又は本明細書に記載の任意の他の部分と組み合わせて、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から独立的に選択された１〜４、１〜３又は１〜２個などの一つ以上のヘテロ原子を含む、５又は６個の環原子を含む単環式芳香族環構造、又は、８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル及び第三級環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳ又はＮを含むことを意図している。炭素又はヘテロ原子は、安定した化合物が生成されるような、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル及びインドリルを含むがそれらに限定されない。
【００４３】
「置換されたヘテロアリール」は、特段の断わりのない限り、例えば、１、２、３、４又は５個、また、１、２又は３個の置換基、また、１個の置換基などの一つ以上の置換基で独立的に置換されたヘテロアリールであり、安定した化合物を生成するために任意の利用可能な原子で結合しており、ここで置換基は本明細書に記載した通りである。「任意に置換されたヘテロアリール」は、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを指す。
【００４４】
「ヘテロアリーレン」は二価のヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリーレン」は二価の置換されたヘテロアリールを指す。「任意に置換されたヘテロアリーレン」は、ヘテロアリーレン又は置換されたヘテロアリーレンを指す。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」は、５〜１４個の原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族単環、二環、三環又は多環系であって、その環中の１〜３個の炭素原子がＯ、Ｓ又はＮのヘテロ原子により置換されているものを意味する。ヘテロシクロアルキルは、任意に、５−６個の環員のベンゾ又はヘテロアリールと縮合されており、且つ、スルフィニル、スルホニル及び第３級環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳ又はＮを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定した環が保持されるように、炭素又はヘテロ原子において存在する。ヘテロシクロアルキル基の例は、それらに限定されないが、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、及びジヒドロインドリルを含む。
【００４６】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」は、例えば１、２又は３個の置換基などの１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルを示し、安定した化合物を生成するように任意の利用可能な原子で結合し、ここで置換基は本明細書に記載した通りである。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環、三環又は多環、３〜１４員環系を指し、これらは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかである。ヘテロ環は、任意の原子を介して結合し得る。シクロアルキルはまた、シクロアルキルが上述のように任意のアリール又はヘテロアリール環へ縮合している、縮合環を意図する。シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルを含むがそれらに限定されない。シクロアルキル基は、不飽和又は、本明細書の以下に記載のように、一つ以上の置換基で任意に置換され得る。
【００４８】
用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキレンを指す。用語「任意に置換されたシクロアルキレン」は、例えば１、２又は３個の置換基など１〜３個の置換基で置換されたシクロアルキレンを指し、安定した化合物を生成するために任意の利用可能な原子で結合しており、置換基は本明細書に記載する通りである。
【００４９】
用語「ニトリル又はシアノ」は、互換的に使用することが可能であり、ヘテロアリール環、アリール環及びヘテロシクロアルキル環の炭素原子と結合する−ＣＮ基を指す。
【００５０】
用語「オキソ」は、飽和又は不飽和（Ｃ３−Ｃ８）環状又は（Ｃ１−Ｃ８）非環状部分へ結合する＝Ｏ原子を指す。＝Ｏ原子は、環状又は非環状部分の一部である、炭素、硫黄、及び窒素原子へ結合し得る。
【００５１】
用語「アミン又はアミノ」は、式中、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル及び、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基である、−ＮＲｆＲｇ基を指す。
【００５２】
用語「アミド」は、式中、Ｒ’及びＲ’’がそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロアリール又は（Ｃ３−Ｃ６）アリールである、−Ｎ  Ｒ’Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５３】
用語「カルボキシアミド」は、式中、Ｒ’及びＲ’’がそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロアリール又は（Ｃ３−Ｃ６）アリールである、−Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｒ’Ｒ’’基を指す。
【００５４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、一つ以上のアルキル基の水素原子が−ＯＨ基で置換されている、指定の数の炭素原子を有するアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びそれらの分岐バージョンを含むがそれらに限定されない。
【００５５】
用語「アミノアルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基中の一つ以上の水素原子が−ＮＲｆＲｇ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を指し、式中、Ｒｆ及びＲｇが同じであるか異なり得、例えば、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立的に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を指す。アミノアルキル基の例は、アミノメチル、アミノエチル、４−アミノブチル及び３−アミノブチリル（３−アミノブチリル）を含むがそれらに限定されない。
【００５６】
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００５７】
用語「（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基中の一つ以上の水素原子が（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール基で置換されている、二価のアルキレンを指す。（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基の例は、１−ピリジルブチレン、キノリニル−２−ブチレン及び１−ピリジル−２−メチルプロピレンを含むがそれらに限定されない。
【００５８】
用語「（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基中の一つ以上の水素原子が、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル基で置換されている、二価のアルキレンを指す。（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基の例は、１−モルホリノプロピレン、アゼチジニル−２−ブチレン及び１−テトラヒドロフラニル−２−メチルプロピレンを含むがそれらに限定されない。
【００５９】
用語「（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基中の一つ以上の水素原子が、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール基で置換されている、二価のアルキレンを指す。（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基の例は、ベンジルを含むがそれに限定されない。
【００６０】
「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を指す。
【００６１】
「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
【００６２】
本発明の化合物は、立体配置的、幾何学的及び配座異性体を含む、様々な異性体型で存在し得る。本発明の化合物はまた、単一の互変異性体及び互変異性体の混合物を含む、一つ以上の互変異性型で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、ケトからエノールへの互変異性、アミドからイミドへの互変異性、ラクタムからラクチムへの互変異性、及び、アミンからイミンへの互変異性を受け得る。用語「異性体」は、化合物の互変異性体を含む、本発明の全ての異性体を包含することを意図している。
【００６３】
本発明の化合物はまた、開鎖又は環化形態で存在し得る。いくつかの場合において、一つ以上の環化形態は、水の損失をもたらし得る。開鎖及び環化形態の特定の組成は、化合物の単離、保存又は投与する方法に依存し得る。例えば、化合物は、酸性条件下では開鎖の形態で存在し得るが、中性条件下では環化形態で存在し得る。全ての形態は、本発明に含まれる。
【００６４】
本明細書に記載の一部の化合物は、不斉中心を有し得、従って、異なる鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態であり得る。従って、本発明は、本発明の化合物、及び、それらの光学異性体形態、ジアステレオマー形態、ラセミ混合物を含むそれらの混合形態での本明細書に記載のようなそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、又は、光学的に活性な分割剤の適用を介した立体異性体の化学的分離によるなど、公知の手法により得ることができる。
【００６５】
特段の断わりのない限り、「立体異性体」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の一つの立体異性体を意味する。従って、一つの不斉中心を有する立体異性体的にピュアな化合物は、反対の鏡像異性体を実質的に含まない。二つの不斉中心を有する立体異性体的にピュアな化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的にピュアな化合物は、約８０重量％超の化合物の一つの立体異性体及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体を含み、例えば、約９０重量％超の化合物の一つの立体異性体及び約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体を含み、又は、約９５重量％超の化合物の一つの立体異性体及び約５重量％未満の化合物の他の立体異性体を含み、又は、約９７重量％超の化合物の一つの立体異性体及び約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。
【００６６】
示された構造及びその構造へ与えられた名前の間に不一致がある場合、示された構造が支配する。更に、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば、太字や破線で示されていない場合、構造又は構造の部分は、それの全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。いくつかの場合、しかしながら、一つ以上の不斉中心が存在する場合、構造及び名称は、相対立体化学を記述するための助けになる単一の鏡像異性体として表され得る。有機合成の当業者は、化合物がそれらを調製するために使用される方法から単一の鏡像異性体として調製されたかどうかが分かるであろう。
【００６７】
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な、本発明の化合物の有機又は無機酸又は塩基塩である。典型的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性及び不水溶性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に２つ以上の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容可能な塩は１つ若しくは複数の荷電原子及び／又は１つ若しくは複数の対イオンを有することができる。
【００６８】
「患者」は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、コヒツジ、ブタ、トリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類及び霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳類であり得る。一実施形態において、患者は、ヒトの幼児、児童、青年又は成人などのヒトである。
【００６９】
用語「アンカー」又は「アンカー残基」は、タンパク質−タンパク質間の相互作用界面内で深く埋設されているアミノ酸側鎖として定義される。
【００７０】
新規のｐ５３／Ｍｄｍ２アンタゴニスト
Ｐ５３−Ｍｄｍ２界面におけるタンパク質間相互作用の分析は、それぞれ、式Ｉ及び式ＩＩに係る小分子アンタゴニストの二つの新しいクラスの本発明の概念を知らせた。
【化１０】
2013537191.tif 000012
【００７１】
Ｔｒｐ２３のインドール側鎖が、Ｍｄｍ２のポケット内に埋設されているという観察に部分的に基づいて、式Ｉ及びＩＩの一連の化合物を調製し、それらの化合物は、必要に応じて置換インドール環を有していた。これらの化合物を、ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用に拮抗する能力について試験した。
【００７２】
式Ｉに係る本発明の化合物を、Ｕｇｉの四−成分反応（Ｕ−４ＣＲ）を用いて合成した。スキーム１に示すように、適切に置換された３−ホルミルインドールを、アンカー基のためのシントンとして使用した。３−ホルミルインドール（１）、ベンジルイソシアニド、第一級アミン（例えば、イソブチルアミン又はベンジルアミン）及び酢酸を使用するＵｇｉ反応の予備調査は、二日間室温で攪拌した後、所望の縮合生成物７ａ〜ｂを与えた。対応するＢｏｃ−脱保護生成物８ａ〜ｂを、一晩室温でジクロロメタン中の１０％ＴＦＡ溶液を用いて、その後７ａ〜７ｂを脱保護することにより得た。
【化１１】
2013537191.tif 000013
【００７３】
Ｕｇｉ縮合プロトコルは、異なる出発物質の反応性の違いを考慮して変化させた。スキーム１を参照すると、方法Ａ〜Ｃは、例えば、化合物８ｃ〜ｇを、出発物質として３−ホルミルインドール２を使用して合成し、方法Ｂはスキーム１に示す通りである。しかしながら、Ｂｏｃ脱保護生成物８ｈ〜ｉは、ギ酸又は酪酸を出発（ｓｔａｒｉｎｇ）カルボン酸として使用する場合、に形成された（方法Ｂ、スキーム１）。
【００７４】
保護されていないインドールアルデヒド３を出発材料として使用する場合、しかしながら、反応はゆっくりと進む。最終生成物は、室温で５日間攪拌した後に得られ、収率は、Ｂｏｃ保護された３−ホルミルインドール２を使用して得られた収率に匹敵していた（方法Ｃ、スキーム１）。
【００７５】
インドールの位置２でエステル化されたカルボン酸基を有するインドール誘導体８の塩基触媒加水分解は、対応する遊離カルボン酸類似体９を生成した（方法Ｄ、スキーム２）。
【００７６】
【化１２】
2013537191.tif 000014
【００７７】
結合における水素結合の役割を評価するために、本発明者は、上記のスキーム１に示された方法（Ａ）〜（Ｃ）を使用して合成された化合物の−Ｃ（Ｏ）Ｒ３基を除去するために無機酸を使用した。従って、ジオキサン中の塩酸などの無機酸を用いた脱アシル化は、スキーム３における二つの例示的な化合物について示すように、対応する二級アミンをもたらした。式Ｉの化合物の溶解度を高めるために、可溶化置換基をインドール環のＣ−２へ導入した。
【００７８】
従って、対応するアミドを与えるために、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）の存在下で、一級アミンを化合物８ｅのインドールのＣ−２にあるカルボキシル基にカップリングさせることにより、スキーム４において示されたように化合物１３を合成した。Ｃ−２カルボキシル基のアミドへの変換は、しかしながら、２〜３倍の結合親和性の低下につながる。
【化１３】
2013537191.tif 000015
【化１４】
2013537191.tif 000016
【００７９】
式Ｉの化合物の結合親和性
小分子とＭｄｍ２の結合親和性を測定するために、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを用いた。Ｐ５３−Ｍｄｍ２相互反応のアンタゴニストとして既知であり、Ｍｄｍ２についてＫｉ＝０．０４μＭを有するＮｕｔｌｉｎ−３ａを、ＦＰアッセイの対照とした。表１は、様々な式Ｉの化合物についての阻害定数（Ｋｉ’ｓ）を示す。
【００８０】
ＦＰ研究の結果は、結合がＲ２での疎水性残基の導入により促進されることを示す（表１の化合物８を参照されたい）。促進された結合は、Ｍｄｍ２のＬｅｕ２６ポケットを占有する化合物８中のＲ２での置換基の間の増加した疎水性相互作用のためであると考えられる。化合物８Ｉは、このシリーズにおける最も強力なものであることが見いだされ、これは、フラグメントの最適な組み合わせを示す。
【００８１】
表１．代表的な式Ｉの化合物（８）のＳＡＲ研究
【化１５】
2013537191.tif 000017
【表１】
2013537191.tif 000018
【００８２】
化合物８の類似体などの式Ｉの化合物は、それらの低いマイクロモルＫｉ値により示されるように、Ｍｄｍ２にしっかりと結合している。インドールのＣ−２における遊離カルボン酸残基の役割を明らかにするために、化合物８の特定の類似体を、水性塩基条件を用いて加水分解した（スキーム２）。インドールのＣ−２で遊離カルボン酸残基を有する式Ｉの化合物についての結合定数（Ｋｉ値）は、ＦＰアッセイによって決定し、表２に示す。
【００８３】
表２．代表的な式Ｉの化合物（９）のＳＡＲ研究
【化１６】
2013537191.tif 000019
【表２】
2013537191.tif 000020
【００８４】
表２に示すように、エステルの加水分解によって、化合物９の類似体についての低いＫｉ値により示されるように、Ｍｄｍ２との結合相互作用が改善された。化合物９Ｉは、サブ−マイクロモル範囲のＫｉ値を有し、最大の効力を示した。分取臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、化合物９Ｉの二つの鏡像異性体を分離するために用いた。鏡像異性体（＋）９Ｉ（Ｋｉ＝３００ｎＭ）は、鏡像異性体（―）９Ｉ（Ｋｉ＝７００ｎＭ）よりも、より強力であることが判明した。化合物９Ｉはまた、良好な水への溶解度（１．３ｍｇ／ｍｌ）を示し、式Ｉの化合物が薬物様の特性を有することを示唆し、従って、癌などの疾患の治療のための候補治療薬である。
【００８５】
前述のように、本発明は式Ｉに係る化合物を提供する。
【化１７】
2013537191.tif 000021
【００８６】
この文脈において、式Ｉの化合物のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ホルミル、アセチル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンから成る群から選択される。
【００８７】
置換基Ｒ３は、
【化１８】
2013537191.tif 000022
などの置換されたインドールである。一実施形態において、インドールのＲａ、Ｒｂ及びＲｃのそれぞれは水素である。いくつかの実施形態において、置換基Ｒａは水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’から成る群から選択され、置換基Ｒｂは水素、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、ＲｃはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。
【００８８】
置換基Ｒｄは、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００８９】
置換基Ｒ５は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル及び、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から成る群から選択される。
【００９０】
式Ｉの化合物について、任意のアルキル、ベンジル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ヘテロアリール、シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−又はヘテロシクロアルキルは、任意に、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキシ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員で置換される。
【００９１】
−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’置換基を有する式Ｉの化合物について、Ｒ’は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲｅ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される。
【００９２】
置換基Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｆ）（Ｒｇ）からなる群から選択されるか、又は、置換基Ｒ’’及びＲ’’’はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に−Ｎ、−Ｓ、又は−Ｏから選択した１〜３個のヘテロ原子を有するアリール環、飽和又は不飽和（Ｃ３−Ｃ１４）環状構造を形成する一方、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立的に、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９３】
式Ｉの化合物のカテゴリーは、以下の表３に示した化合物を含むがそれらに限定されない。いくつかのこれらの例示的な化合物が立体化学で描かれているが、本発明は、ジアステレオマーなど、化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを理解すべきである。
【表３】
2013537191.tif 000023
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【００９４】
式Ｉのフッ素化類似体
フッ素の導入は、創薬の過程で特に貴重となってきている。例えば、フッ素は、その標的へ小分子の結合親和性を高め、ｐＫｂ及びｌｏｇＤを変更し、経口吸収を改善し、代謝を防ぐために使用されてきた。更に、フッ素の位置選択的導入のための合成プロトコルは、文献において十分に確立されている。
【００９５】
式Ｉの化合物の結合を強化するために、本発明者は、式Ｉに係るｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストについて系統的フッ素スキャン（Ｆ−スキャン）を実施した。特に発明者は、インドールのＣ−３に存在する２−アミノベンジル基の１個以上の水素原子がフッ素原子で置換されている場合の、結合相互作用への寄与を研究した。
【００９６】
式Ｉのｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストである３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−４−クロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ａ）の結晶構造に基づく本発明者による構造活性研究は、ｐ５３のＴｒｐ２３、Ｐｈｅ１９及びＬｅｕ２６への側鎖の残基に対応する化合物（Ａ）における置換基群が、Ｍｄｍ２結合ポケット内の同じ位置を占めることを示した。
【００９７】
Ｍｄｍ２と複合化した（Ａ）の結晶構造は、更に、（Ａ）のベンジル置換基がＭｄｍ２のＨｉｓ９６のイミダゾール環とのスタッキング相互作用に関与することを明らかにした（図２）。特定の理論に基づかず、本発明者は、ベンジル環の水素原子の一つ以上のフッ素原子による置換は、Ｈｉｓ９６のイミダゾール環及び化合物（Ａ）のベンジル基の間のπ−スタッキング相互作用を強化すると考えている。従って、化合物（Ａ）の全１９個のフルオロ−異性体を合成した。
【００９８】
蛍光偏光（ＦＰ）研究は、インドールのＣ−２に遊離カルボン酸基を有する式Ｉの化合物（化合物７Ｂ〜７Ｔ）は、対応する親エチルエステル化合物（６Ｂ〜６Ｔ）に比べて高い結合能を示すことを示している。興味深いことには、化合物７Ｂ〜７ＴのＫｉ値は４４倍変化し、Ｋｉ値は５．７μＭ〜１３０ｎＭの間である。最も強力な類似体は、化合物７ｍ（Ｋｉ＝１３０ｎＭ、分子量：４９５Ｄａ）である。
【００９９】
更に化合物７ｍは、既知のｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニストＮｕｔｌｉｎ−３ａよりも高い結合効率指標（binding efficiency index, ＢＥＩ＝１３．９）を示し、これは、化合物７ｍがｎｕｌｔｉｎ−３ａ（ＢＥＩ＝１２．３）よりも優れた効果を発揮するであろうことを示す。本発明の文脈において、用語「ＢＥＩ」は、ｐＫｉ／ＭＷ（ｋＤａ）比を指す。
【０１００】
また、化合物７ｍは、Ｎｕｔｌｉｎ（０．１ｍｇ／ｍＬ）よりも優れた水溶解度（０．８５ｍｇ／ｍＬ）を示し、その計算された親油性（ｃＬｏｇＰ＝３．６９）は、ｎｕｔｌｉｎ−３ａ（ｃＬｏｇＰ＝５．１７）よりも低い。
【０１０１】
表４は、フッ素化合物６Ｂ〜６Ｔについての阻害定数（Ｋｉ値）及び、対応する２−インドールカルボン酸（化合物７Ｂ〜７Ｔ）についてのＫｉ値を示す。表４のデータに示されるように、多くの式Ｉ化合物はナノモル範囲のＫｉ値でＭｄｍ２へ強固に結合している。
【表４】
2013537191.tif 000027
【０１０２】
例示的なフッ素化された式Ｉの化合物は、以下の表５に言及した化合物を含むがそれらに限定されない。
【表５】
2013537191.tif 000028
2013537191.tif 000029
2013537191.tif 000030
【０１０３】
本発明はまた、式ＩＩに係る化合物を提供する：
【化１９】
2013537191.tif 000031
【０１０４】
式ＩＩに係る化合物について、Ｘは−（Ｏ）−又は−ＮＨ−である。
【０１０５】
置換基Ｒ６は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、及び−ＯＨから成る群から選択され、一方、Ｒ７は水素又は直鎖若しくは分岐鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０６】
置換基Ｒ８及びＲ１０は共に水素であり、一方、Ｒ９はインドール又は置換されたインドール基である。
【０１０７】
特定の式ＩＩの化合物について、Ｒ９は、
【化２０】
2013537191.tif 000032
などの置換されたインドールである。
【０１０８】
Ｒ９として置換されたインドールを含む化合物について、置換基Ｒａは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’から成る群から選択され、置換基Ｒｂは水素、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、置換基ＲｃはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである。ＲｃがＣ（Ｏ）ＯＲｄである場合、置換基Ｒｄは水素又は直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０９】
Ｒ１１は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−から成る群から選択される。
【０１１０】
式ＩＩの化合物について、任意のアルキル、ベンジル、アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、任意に、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−オキシ（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及びオキソから選択された一つ以上の員で置換されていてもよい。
【０１１１】
置換基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’が式ＩＩの化合物中に存在している場合、置換基Ｒ’は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−（ＯＨ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨから成る群から選択される。
【０１１２】
式ＩＩの化合物のカテゴリーは、以下の表６に同定した化合物を含むがそれらに限定されない。
【表６】
2013537191.tif 000033
【０１１３】
表６中にいくつかの例示的な化合物が立体化学で描かれているという事実にもかかわらず、前述したように本発明は全ての可能性のある化合物の立体異性体を含む。
【０１１４】
式Ｉの化合物の合成
Ｕｇｉ反応／脱保護のための一般的な手順
【０１１５】
スキーム１−方法Ａ
０．５ｍＬのメタノール中のＢｏｃ−保護インドール−３−アルデヒド（０．２ｍｍｏｌ）、アミン（０．２ｍｍｏｌ）、イソシアニド（０．２ｍｍｏｌ）、酸（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。Ｂｏｃ−保護された化合物を、ＤＣＭ及びＴＦＡで処理し、Ｕｇｉ生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。
【化２１】
2013537191.tif 000034
【０１１６】
加水分解のための一般的な手順：
Ｕｇｉ化合物を、ＥｔＯＨ／水（１：１）中のＫＯＨ（又はＬｉＯＨ）で処理し、次に反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約６）。混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
【化２２】
2013537191.tif 000035
【０１１７】
−Ｎ（Ｒ２）アシル基の除去のための一般的な手順
酸誘導体を０．４ｍＬのジオキサン（４ＭのＨＣｌ）、０．１ｍＬの水で処理し、一晩６０℃で攪拌した。生成物を蒸発の後に得た。
【化２３】
2013537191.tif 000036
【０１１８】
インドールのＣ−２でのカップリングのための一般的な手順
カルボニルジイミダゾール、ＨＯＢｔ又はＨＡＴＵなどのペプチドカップリング試薬の存在下での酸誘導体及びアミンの混合物を、４０℃で一晩攪拌した。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。
【化２４】
2013537191.tif 000037
【０１１９】
蛍光偏光（ＦＰ）アッセイのためのプロトコル：
蛍光偏光実験は、以下のように行った。簡単に言えば、蛍光偏光実験は、４８５ｎｍ励起及び５３５ｎｍ発光フィルター付きのＵｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ３８４−ウェルプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で読み取った。励起の平面に対して並行（Ｉｎｔｐａｒａｌｌｅｌ）及び垂直（Ｉｎｔｅｒｐｅｄｉｃｕｌａｒ）な蛍光強度を、室温（約２０℃）で、並行垂直黒色３９４−ウェルＮＢＳアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で測定した。参照緩衝液を含むブランクサンプルのバックグランド蛍光強度を差し引き、定常状態の蛍光偏光を式：Ｐ＝（Ｉｎｔｐａｒａｌｌｅｌ−Ｇｉｎｔｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ）／（Ｉｎｔｐａｒａｌｌｅｌ＋Ｇｉｎｔｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ）を用いて計算し、補正係数Ｇ（経験的に決定されたＧ＝０．９９８）を垂直方向及び水平方向の偏光の透過の差を排除するために導入した。全ての蛍光偏光値は、ミリ分極化単位（ｍＰ）で表した。Ｍｄｍ２に対するＨｕらの蛍光ｐ５３−由来ペプチド（Ｐ４ペプチド）の結合親和性を、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓｐＨ８．０、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のＤＭＳＯを含む緩衝液中で測定した。競合結合アッセイを、１０ｎＭの蛍光Ｐ４ペプチド及び１００ｎｍのＭｄｍ２を使用して実施した。結合定数及び阻害曲線を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（ＳＰＳＳ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して適合させた。
【０１２０】
ＮＭＲ法
全てのＮＭＲスペクトルを、クリオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ６００ＭＨｚ分光器で２９８Ｋで取得した。典型的に、ＮＭＲサンプルは、５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４及び５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのβ−メルカプトエタノール中に０．１〜０．２ｍＭのタンパク質を含有する。水抑制は、ＷＡＴＥＲＧＡＴＥシーケンスを用いて行った。ＮＭＲデータは、ＢｒｕｋｅｒプログラムＸｗｉｎ−ＮＭＲバージョン３．５を使用して処理した。ＮＭＲリガンド結合実験は、前述したものと類似の方法で行った。Ｄ’Ｓｉｌｖａ  Ｌ．，ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００５，１２７，１３２２０−１３２２６  ａｎｄ  Ｐｏｐｏｗｉｃｚ  Ｇ．Ｍ．，ｅｔ．  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ．  ２００７，６，２３８６−２３９２を参照されたい。滴定実験の終了時でのＤＭＳＯの最大濃度は１％未満であった。ｐＨを滴定の全体の間で、一定に維持した。１Ｈ−１５Ｎ−ＨＳＱＣスペクトルを、Ｍｏｒｉ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．  Ｍａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．  Ｂ  １９９５，１０８，９４−９８に記載されたように高速ＨＳＱＣパルスシーケンスを使用して記録した。
【０１２１】
結晶化及び構造決定
精製されたＭＤＭ２を５ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。タンパク質へ、選択した阻害剤の三倍過剰量を加え、その後、更に約１５ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を達成するために、更にタンパク質−阻害剤複合体を濃縮した。結晶化をいくつかの結晶化条件を探求し、シッティングドロップ蒸気拡散法を使用して、４℃及び２０℃の両方で実施した。
【０１２２】
簡潔に、各２μＬの滴下は、適当な緩衝液中のタンパク質の１：１（容積／容積）の混合物から成っていた。ウェルは、１５０ｍＭのＫＢｒ及び３０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ２０００ＭＭＥ）から成る溶液から構成されている。結晶を、２０％のＭＰＤ又はグリセロールを補充した母液を含む凍結溶液中に浸漬し、液体窒素中で瞬間凍結した。Ｘ線のデータセットを、Ｐａｕｌ  Ｓｃｈｅｒｒｅｒ研究所（Ｖｉｌｌｉｇｅｎ、スイス）でＳＬＳビームラインＰＸＩＩにおいて採取した。
【０１２３】
しかしながら、２．１Åまでの回折結晶は、高いモザイク性及び異方性回折を示した。データセットをＸＤＳ及びＸＳＣＡＬＥプログラムにより、統合し（integrated)、スケーリングし、マージした。構造は、ＣＣＰ４スイートからのＭｏｌｒｅｐプログラムを使用して、分子置換（開始モデルＰＤＢ  ＩＤ  １ＹＣＲ）により決定した。ＣＣＰ４（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｍｂｅｒ  ４）  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．  Ｄ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，１９９４，５０，７６０−７６３を参照されたい。モデル構築及びリファインメントは、プログラムＭｉｆｉｔ及びＲＥＦＭＡＣ５を使用するリファインメントにおけるマニュアルモデル構築のいくつかのサイクルによって実施した。水分子をＰｅｒｒａｋｉｓ，Ａ．，Ｒ．  Ｍｏｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  １９９９，６：４５８−４６３に開示されるように、Ａｒｐ／Ｗａｒｐを使用して加えた。回折データの限定された品質のため、Ｒ／Ｒｆｒｅｅ  ２２．３／３０．８以下にリファインメントを進行させることは不可能であるが、リガンドは電子密度マップではっきりと見えた。不斉ユニット内に見つけられる両方の複合体の構造は結晶コンタクトにかかわらず、ほぼ同一である。
【０１２４】
化合物
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチルインドール−１−カルボキシレート（ＹＨ１４６）：
【化２５】
2013537191.tif 000038
最終生成物は、灰白色の固体として得られた（７０mg、収率：６８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．８０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５３４．２３６９（ｃａｌｃｄ．），５３４．２３６７（ｆｏｕｎｄ）．
【０１２５】
Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（ＹＨ１４９）：
【化２６】
2013537191.tif 000039
最終生成物は、灰白色の固体として得られた（２６ｍｇ、収率：４６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．３５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，［Ｍ＋Ｎａ］＋；４３４．１８４４（ｃａｌｃｄ．），４３４．１８１２（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２．６，４３．６，５０．１，５４．４，１０９．２，１１１．５，１１８．６，１２０．３，１２２．６，１２６．０，１２６．１，１２６．７，１２７．１，１２７．４，１２７．７，１２８．３，１２８．６，１３５．８，１３７．７，１３８．０，１７０．２，１７２．８．
【０１２６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（ＹＨ１４７）：
【化２７】
2013537191.tif 000040
最終生成物は、黄色固体として得られた（３２ｍｇ、収率：２７％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．３８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５８３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３Ｏ６Ｃｌ，［Ｍ＋Ｎａ］＋；６０６．２３４７（ｃａｌｃｄ．），６０６．２４０１（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７２Ｈｚ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５−４．４９（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．９，１４，０，１９．９０，１９．９１，２２．１，２７．９，２８．５，４３．９，５４．６，５４．７，６２．５，８６．１，１１５．３，１１７．３，１２２．７，１２４．５，１２５．７，１２７．４，１２７．９，１２８．６，１３１．４，１３２．８，１３６．２，１３７．７，１４８．４，１６１．９，１６８．５，１７２．２．
【０１２７】
エチル３−（２−ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＹＨ１４５）：
【化２８】
2013537191.tif 000041
最終生成物は、黄色がかった固体として得られた（１７ｍｇ、収率：６４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．０１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０ＣＩＮ３Ｏ４，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５０６．１８２３（ｃａｌｃｄ．），５０６．１８０１（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主要な回転異性体）：０．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９−４．５１（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主要な回転異性体）：１４．３，１９．８，２０．０，２２．２，２８．６，４２．２，４３．９，５４．８，５５．３，６１．８，１１１．９，１１５．６，１２２．４，１２３．５，１２５．４，１２６．９，１２７．０，１２７．７，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．６，１２８．８，１３１．８，１３６．１，１３７．６，１３７．９，１６１．１，１６１．２，１６９．９，１７１．９．
【０１２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＹＨ１５５）：
【化２９】
2013537191.tif 000042
最終生成物は、灰白色固体として得られた（４４ｍｇ、収率：４６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．０４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５００．２５２５（ｃａｌｃｄ．），５００．２５５８（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，８Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９．７，２０．１，２２．４，２７．８，２８．２，４３．５，５４．５，５４．９，８４．１，１１３．５，１１５．５，１１８．４，１２３．０，１２４．９，１２７．２，１２７．３，１２７．７，１２８．６，１２９．７，１３５．１，１３８．１，１４９．５，１６９．８，１７２．５．
【０１２９】
Ｎ−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）アセトアミド（ＹＨ１５９）：
【化３０】
2013537191.tif 000043
最終生成物は、灰白色固体として得られた（１９ｍｇ、収率：５５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．３０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，［Ｍ＋Ｎａ］＋；４００．２００１（ｃａｌｃｄ），４００．１９９４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９．７，２０．１，２２．４，２７．８，４３．５，５５．５，５５．６，１０９．８，１１１．６，１１８．１，１２０．２，１２２．５，１２６．１，１２７．２，１２７．６，１２８．６，１３５．６，１３８．２，１７０．６，１７２．１．
【０１３０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル６−クロロ−３−（１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（ＹＨ１７３）：
【化３１】
2013537191.tif 000044
最終生成物は、黄色固体として得られた（５３ｍｇ、収率：４１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１３．２０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６４３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６，６４３．２２１５９（ｃａｌｃｄ．），６４３．２２１０４９（ｆｏｕｎｄ）．
【０１３１】
エチル６−クロロ−３−（１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＹＨ１７６）：
【化３２】
2013537191.tif 000045
最終生成物は、灰白色の固体として得られた（３２ｍｇ、収率：７１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５４３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４，５４３．１６９１６（ｃａｌｃｄ．），５４３．１６８４２９（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．９３−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９−１．８９（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝−  ７．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１３．３５，１３．３９，２０．６，２０．８，２４．７，２４．７５，２４．７９，２４．９，２５．０８，２５．１３，３２．１，３２．２，３２．３，３２．４，３２，５，４９．０，４９．１，４９．７，５４．２，５６．８，６０．７，６０．８，１１１．９，１１２．１，１１３．４，１１３．７，１２１．２，１２１．３，１２１．４，１２１．５，１２４．５，１２５．３，１２６．２，１２６．８，１２７．０，１２７．４，１２７．５，１２８．０，１３０．５，１３０．７，１３１．３，１３１．８，１３６．３，１３６．４，１３６．５，１３７．５，１６０．４，１６０．７．
【０１３２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル６−クロロ−３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（Ｎ−３，４−ジクロロベンジル）アセトアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（ＹＨ１７４）：
【化３３】
2013537191.tif 000046
最終生成物は、黄色固体として得られた（３４ｍｇ、収率：２５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６，６７７．１８２６２（ｃａｌｃｄ．），６７７，１８１１７４（ｆｏｕｎｄ）．
【０１３３】
エチル６−クロロ−３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセトアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＹＨ１７７）：
【化３４】
2013537191.tif 000047
最終生成物は、灰白色固体として得られた（１０ｍｇ、収率：３５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４，５７７．１３０１９（ｃａｌｃｄ．），５７７．１２９１３９（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：０．８５−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．３３−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，１４Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，６Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６８−８．１３（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：１４．６，１４．８，２２．０，２２．３，２４．８，２４．９，２５．０，２５．５，２５．６，３２．６５，３２．７６，３２．８１，４７．０，４８．４，４８．５，４９．１，４９．４，５３．９，５６．５，６１．３０，６１．３３，１１２．５，１１２．７，１１４．５，１１４．７，１２１．５，１２１．９，１２２．１，１２２．４，１２４．９，１２５．８，１２６．２，１２７．３，１２７．７，１２８．５，１２９．０，１２９．６，１２９．８，１３０．１，１３０．２，１３０．８，１３６．６，１４０．５，１４０．９，１６０．４，１６９．０，１７１．２．
【０１３４】
エチル３−（１−（ベンジルアミノ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＹＨ１９４）：
【化３５】
2013537191.tif 000048
最終生成物は、黄色がかった固体として得られた（３４ｍｇ、収率：５８％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｎａ，４９０．１８７３（ｃａｌｃｄ．），４９０．１８６４（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：０．８２−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．９２（ｍ，１０Ｈ），３．６４−３．８３（ｍ，６Ｈ），４．３０−４．７０（ｍ，７Ｈ），５．６１−５．７４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．２７（ｍ，１２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２４．７６，２４．８０，２４．９，２５．３，２５，４，３２．６，３２．７，３２．８，３２．９，４２．９，４６．４，４８．８８，４８．９２，５０．１，５２．３，５７．３，６１．６，６１．６５，６１．６８，７１．１，７２．３，１１１．９，１１２．３，１１３．５，１１５．１，１２２．２，１２２．３，１２２．４，１２２．７，１２４．８，１２５．６，１２６．０，１２６．３，１２７．２，１２７．３，１２７．８，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１２８．５，１３１．６，１３１．８，１３１．９，１３６．０，１３７．３，１３７．４，１６０．６，１６０．７，１６３．７，１６４．８，１６７．９，１６８．１．
【０１３５】
３−（１−（ベンジルアミノ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＹＨ２３０）：
【化３６】
2013537191.tif 000049
最終生成物は、黄色固体として得られた（２１ｍｇ、７４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｃｌ，４４０．１７４１（ｃａｌｃｄ．），４４０．１７２１（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：０．８５−１．６３（ｍ，１６Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２２（ＡＢｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝  １５．６Ｈｚ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．６６−７．９１（ｍ，４Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：２５．０，２５．１，２５．５，３２．５，３２．６，４７．０，４８．５，５６．２，１１２．４，１２１．３，１２２．４，１２５．２，１２５．８，１２６．７，１２６．８，１２７．１，１２７．７，１２７．９，１２９．０，１２９．３，１３６．４，１３８．０，１６４．２，１６８．８．
【０１３６】
６−クロロ−３−（２−シクロヘキシルアミノ）−１−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＹＨ２８０）：
【化３７】
2013537191.tif 000050
最終生成物は、黄色固体として得られた（４５ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．９６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４ＣｌＦＮａ，５０８．１４１５（ｃａｌｃｄ．），５０８．１４１９（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．９２−１．１２（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，８Ｈ），２．１３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１０（ＡＢｄ，Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．８５（ｍ，６Ｈ）  ７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２１．４，２４．３，２４．７，２４．８，２４．９，２５．１，２５．２，２８．９，３２．１，３２．２，４６．０，４９．０，４９．１，４９．３，５２．０，５２．２，５６．５，１１１．８，１１１．９，１１２．４，１１３．７，１１３．８，１１３．９，１１４．０，１２１．１，１２１．２，１２１．４，１２１．５，１２４．８，１２５．６，１２７．０，１２７．１，１２８．１，１２８．７，１２８．８，１３０．３，１３０．４，１３２．９，１３３．５，１３３．６，１３６．３，１６０，８，１６０．９，１６２．４，１６２．５，１６２．６，１６４．８，１６５．３，１６９．５，１６９．６．
【０１３７】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＹＨ２７０）：
【化３８】
2013537191.tif 000051
最終生成物は、黄色固体として得られた（５８ｍｇ、９４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．８２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，４９８．０９６３（ｃａｌｃｄ．），４９８．０９４７（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７７−７．１４（ｍ，８Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４６．１，５１．２，５６．９，１１１．８，１１１．９，１２０．９，１２１．１，１２１．７，１２１．９，１２４．７，１２６．８，１２７．２，１２７．４，１２８．６，１３０．３，１３０．５，１３２．１，１３２．２，１３５．８，１３６．３，１３６．５，１６５．３，１６９．７．
【０１３８】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＹＨ２８９）：
【化３９】
2013537191.tif 000052
最終生成物は、黄色固体として得られた（７０ｍｇ、９８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．２８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），４．２２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ＝１６．２Ｈｚ），５．１５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７，５，４５．６，４９．１，５１．３，５２．５，５３．５，５６．８，１１１．９，１１２．０，１１２．３，１１３．７，１２１．１，１２１．２，１２１．５，１２１．７，１２４．７，１２５．０，１２５．４，１２６．６，１２７．３，１２８．３，１２８．８，１２９．１，１２９．２，１２９．９，１３０．３，１３０．４，１３０．９，１３１．０，１３６．１，１３６．２，１３７．９，１３８．５，１６２．１，１６２．６，１６４．７，１６５．３，１６９．８．
【０１３９】
３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（シクロヘキキルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（ＹＨ２２０）：
【化４０】
2013537191.tif 000053
最終生成物は、黄色がかった固体として得られた（１４ｍｇ、収率：２６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１５．４５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｃｌ，５３８．２３４６８４（ｃａｌｃｄ．），５３８．２３４８７２（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８５−１．３３（ｍ，７Ｈ），１．５６−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．８３（ｍ，８Ｈ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．９２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２．２，２４．８，２４．９，２５．３，３２．７，３２．９，３９．５，４０．０，４９．２，５１．２，５３．８，５８．７，５８．８，５８．９，７０．５，７０．６，１０８．４，１１２．１，１１２．２，１２０．８，１２１．５，１２１．６，１２２．０，１２５．３，１２６．８，１２７．６，１２７．９，１２８．１，１２８．８，１３０．５，１３１．６，１３５．４，１３７．３，１５９．８，１６１．０，１６８．２，１７３．８．
【０１４０】
２−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（ＹＨ２６０）
【化４１】
2013537191.tif 000054
最終生成物は、黄色がかった固体として得られた（８ｍｇ、４１％収率）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．０３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６４９．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ３Ｃｌ，６４９．３６３３（ｃａｌｃｄ．），６４９．３５９９（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）：０．８７−１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．５２−１．８８（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．６１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．８２−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），１３．７６（ｓ，１Ｈ），１３．９７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）：２２．４，２２．９，２４．６，２４．７，２５．４，２９．６，３１．３，３２．７，４３．８，４５，８，４７．３，４８．２，５０．０，５３．０，５５．４，１１１．１，１１２．０，１２１．１，１２２，６，１２５．４，１２５．７，１２６．１，１２６．９，１２７．４，１２８．０，１２９．１，１３１．９，１３５．７，１３８．９，１７２．４．
【０１４１】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（４−フェノキシベンジルアミノ）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＹＨ２８７）：
【化４２】
2013537191.tif 000055
最終生成物は、黄色固体として（４０ｍｇ、収率：９４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．０３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．    ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ４，５０６．１８４７（ｃａｌｃｄ．），５０６．１８８８（ｆｏｕｎｄ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６，５９−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，４２．５，５１．５，７１．１，７２．２，１０６，０，１１０．５，１１２．１，１１７．８，１１８．１，１１８．２，１１８．８，１１９．２，１２１．４，１２１．９，１２３．４，１２３．８，１２４．９，１２６．４，１２８．２，１２９．２，１２９．６，１２９．８，１３１．０，１３２．１，１３６．５，１５６．３，１５６．５，１５７．４，１５８．８，１６５．４．
【０１４２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７ａ）：
【化４３】
2013537191.tif 000056
最終生成物は、灰白色の固体として得られた（４４ｍｇ、収率：４６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．０４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５００．２５２５（ｃａｌｃｄ．），５００．２５５８（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，８Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９．７，２０．１，２２．４，２７．８，２８．２，４３．５，５４．５，５４．９，８４．１，１１３．５，１１５．５，１１８．４，１２３．０，１２４．９，１２７．２，１２７．３，１２７．７，１２８．６，１２９．７，１３５．１，１３８．１，１４９．５，１６９．８，１７２．５．
【０１４３】
Ｎ−ベンジル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）アセトアミド（８ａ）：
【化４４】
2013537191.tif 000057
最終生成物は、灰白色固体である（１９ｍｇ、収率：５５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．３０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３７８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，［Ｍ＋Ｎａ］＋；４００．２００１（ｃａｌｃｄ．），４００．１９９４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９．７，２０．１，２２．４，２７．８，４３．５，５５．５，５５．６，１０９．８，１１１．６，１１８．１，１２０．２，１２２．５，１２６．１，１２７．２，１２７．６，１２８．６，１３５．６，１３８．２，１７０．６，１７２．１．
【０１４４】
Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（８ｂ）：
【化４５】
2013537191.tif 000058
最終生成物は、灰白色の固体である（２６ｍｇ、収率：４６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．３５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，［Ｍ＋Ｎａ］＋；４３４．１８４４（ｃａｌｃｄ．），４３４．１８１２（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２．６，４３．６，５０．１，５４．４，１０９．２，１１１．５，１１８．６，１２０．３，１２２．６，１２６．０，１２６．１，１２６．７，１２７．１，１２７．４，１２７．７，１２８．３，１２８．６，１３５．８，１３７．７，１３８．０，１７０．２，１７２．８
【０１４５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（７ｃ）：
【化４６】
2013537191.tif 000059
最終生成物は、黄色固体である（３２ｍｇ、収率：２７％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ  ＝１２．３８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５８３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３Ｏ６Ｃｌ，［Ｍ＋Ｎａ］＋；６０６．２３４７（ｃａｌｃｄ．），６０６．２４０１（ｆｏｕｎｄ）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５−４．４９（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．９，１４．０，１９．９０，１９．９１，２２．１，２７．９，２８．５，４３．９，５４．６，５４．７，６２．５，８６．１，１１５．３，１１７．３，１２２．７，１２４．５，１２５．７，１２７．４，１２７．９，１２８．６，１３１．４，１３２．８，１３６．２，１３７．７，１４８．４，１６１．９，１６８．５，１７２．２．
【０１４６】
エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−イソブチルアセトアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｃ）：
【化４７】
2013537191.tif 000060
最終生成物は、黄色がかった固体である（１７ｍｇ、収率：６４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．０１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５０６．１８２３（ｃａｌｃｄ．），５０６．１８０１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１３．３，１３．４，１８．６，１８．８，２０．９，２７．７，２８．４，４１．３，４２．９，４３．２，５１．７，５４．２，５５．０，５７．３，６１．０，１１１．９，１１２．０，１１４．２，１１５．０，１２１．３，１２１．４，１２１．６，１２２．１，１２４．７，１２６．３，１２６．６，１２６．９，１２７．０，１２７．２，１２７．７，１２７．９，１２８．０，１２８．２，１３０．７，１３０．８，１３６．４，１３６．６，１３８．２，１３８．３，１６０．９，１６１．３，１６２．２，１７１．０，１７１．４，１７３．０，１７３．３．
【０１４７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（７ｄ）：
【化４８】
2013537191.tif 000061
最終生成物は、黄色固体である（４９ｍｇ、収率：４０％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ３Ｏ６Ｃｌ，［Ｍ＋Ｎａ］＋；６４０．２１９０（ｃａｌｃｄ．），６４０．２１８１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．９，２２．１，２７．８，４４．０，５０．４，５３．４，６２．４，８５．７，１１５．１，１１６．９，１２１．９，１２４．４，１２５．５，１２６．０，１２６．６，１２７．５，１２７．８８，１２７．９２，１２８．６，１３１．１，１３２．７，１３６．０，１３７．０，１３７．５，  １３７．５，１４８．１，１６１．７，１６８．４，１７２．５．
【０１４８】
エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｄ）：
【化４９】
2013537191.tif 000062
最終生成物は、灰白色固体である（１８ｍｇ、収率：４４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．９７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｃｌ，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５４０．１６６６（ｃａｌｃｄ．），５４０．１６９５（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，７Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１３．３，１３．４，２０．８，４２．９，４３．２，５０．２，５４．４，６０．６，６０．８，１１１．７，１１１．８，１１３．１，１１３．５，１２１．２，１２１．３，１２１．６，１２４．５，１２５．２，１２５．５，１２５．６，１２６．２，１２６．６，１２６．８，１２７．０，１２７．３，１２７．４，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１３０．３８，１３０．４０，１３６．４，１３７．５，１３８．１，１３８．３，１６０．５，１６０．８．
【０１４９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（７ｅ）：
【化５０】
2013537191.tif 000063
最終生成物は、黄色がかった固体である（４４ｍｇ、収率：３６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．９１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０Ｎ３Ｏ６Ｃｌ，［Ｍ＋Ｎａ］＋；６３２．２５０３（ｃａｌｃｄ．），６３２．２４９９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９４−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．６６−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．９，２２．１，２４．８，２４．９，２５．４，２７．８，３２．７，３２．９，４９．０，５０．５，５３．３，６２．４，８５．７，１１５．１，１１７．１，１２２．０，１２４．３，１２５．５，１２６．５，１２７．９，１３１．２，１３２．６，１３６．１，１３７．１，１４８．２，１６１．７，１６７．３，１７２．２．
【０１５０】
エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｅ）：
【化５１】
2013537191.tif 000064
最終生成物は、灰白色固体である（１６ｍｇ、収率：４４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．２６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｃｌ，［Ｍ＋Ｎａ］＋；５３２．１９７９（ｃａｌｃｄ．），５３２．１９５９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．９８−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．９１（ｍ，１０Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．５７−７．１５（ｍ，１０Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１２．１２，１２．１７，１９．４，１９．６，２３．４９，２３．５４，２３．６，２３．７，２３．８６，２３．９２，３０．９，３０．９８，３１．０１，３１．２，４７．６，４７．７，４９．０，５３．０，５５．６，５９．４，５９．５，１１０．６，１１０．７，１１２．１，１１２．４，１１９．９，１２９．９７，１２０．０２，１２０．３，１２３．３，１２３．４，１２４．１，１２４．２，１２４．４，１２４．９，１２５．６，１２６．２，１２６．４，１２６．９，１２９．２，１２９．３，１３５．１，１３６．４，１３７．３，１５９．２，１５９．６．
【０１５１】
エチル６−クロロ−３−（１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｆ）：
【化５２】
2013537191.tif 000065
最終生成物は、灰白色固体である（３２ｍｇ、収率：７１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５４３．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４，５４３．１６９１６（ｃａｌｃｄ．），５４３．１６８４２９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．９３−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９−１．８９（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１３．３５，１３．３９，２０．６，２０．８，２４．７，２４．７５，２４．７９，２４．９，２５．０８，２５．１３，３２．１，３２．２，３２．３，３２．４，３２．５，４９．０，４９．１，４９．７，５４．２，５６．８，６０．７，６０．８，１１１．９，１１２．１，１１３．４，１１３．７，１２１．２，１２１．３，１２１．４，１２１．５，１２４．５，１２５．３，１２６．２，１２６．８，１２７．０，１２７．４，１２７．５，１２８．０，１３０．５，１３０．７，１３１．３，１３１．８，１３６．３，１３６．４，１３６．５，１３７．５，１６０．４，１６０．７．
【０１５２】
エチル６−クロロ−３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセトアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｇ）：
【化５３】
2013537191.tif 000066
最終生成物は、灰白色固体である（１０ｍｇ、収率：３５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４，５７７．１３０１９（ｃａｌｃｄ．），５７７．１２９１３９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：０．８５−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．３３−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，１４Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，６Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６８−８．１３（ｍ，５Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：１４．６，１４．８，２２．０，２２．３，２４．８，２４．９，２５．０，２５．５，２５．６，３２．６５，３２．７６，３２．８１，４７．０，４８．４，４８．５，４９．１，４９．４，５３．９，５６．５，６１．３０，６１．３３，１１２．５，１１２．７，１１４．５，１１４．７，１２１．５，１２１．９，１２２．１，１２２．４，１２４．９，１２５．８，１２６．２，１２７．３，１２７．７，１２８．５，１２９．０，１２９．６，１２９．８，１３０．１，１３０．２，１３０．８，１３６．６，１４０．５，１４０．９，１６０．４，１６９．０，１７１．２．
【０１５３】
スキーム１−方法Ｂ：
０．５ｍＬのメタノール中で、アルデヒド（２、０．２ｍｍｏｌ）、イソシアニド（４、０．２ｍｍｏｌ）、アミン（５、０．２ｍｍｏｌ）、酸（６、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。生成物（７及び８）を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル、３：１）によるクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルブチルアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（７ｈ）：
【化５４】
2013537191.tif 000067
最終生成物は、黄色固体である（５８ｍｇ、収率：４６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１３．５３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝６３８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３５Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ６，６３７．２９１８６（ｃａｌｃｄ．），６３７．２９００３７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９０−１．３８（ｍ，１４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．６７−２．４６（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８４（ＡＢｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．９，１４．０，１８．９，２４．７８，２４．８４，２５．４，２７．８，３２．７，３２．９，３５．５，４９．０，４９．６，５３．２，６２．３，８５．５，１１５．０，１１７．３，１２２．０，１２４．２，１２５．５，１２６．１，１２６．４，１２７．８，１３１．１，１３２．６，１３６．１，１３７．３，１４８．２，１６１．７，１６７．５，１７４．６．
【０１５５】
エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルブチルアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキシエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｈ）：
【化５５】
2013537191.tif 000068
最終生成物は、黄色固体である（３７ｍｇ、収率：３４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４，５３７．２３９４３（ｃａｌｃｄ．），５３７．２３９２５９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主要な回転異性体）：０．９２−１．０６（ｍ，８Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．９３（ｍ，１０Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．７８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．５６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主要な回転異性体）：１３．９，１４．３，１８．９，２４．８，２４．９，２５．４，３２．９０，３２．９４，３５．６，４８．８，４９．６，５４．２，６１．６，１１１．９，１１４．５，１２２．３，１２２．８，１２５．０，１２５．７，１２６．５，１２６．６，１２７．３，１２７．７，１２７．８，１３１．５，１３５．９，１３８．１，１６０．９，１６９．０，１７４．２．
【０１５６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（７ｉ）：
【化５６】
2013537191.tif 000069
最終生成物は、黄色固体である（７５ｍｇ、収率：６３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５９５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ６Ｎａ，６１８．２３４７（ｃａｌｃｄ．），６１８．２３２９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：０．８５−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，７Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，２０Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．６６（ｍ，６Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．７２−  ５．９１（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１３．９，１４．０，２４．６５，２４．７３，２４．８０，２４．８４，２５．３，２５．４，２７．８，２７．９，３２．４，３２．６，３２．７，３２．９，４６．３，４９．０，４９．１，４９．８，５１．０，５６．４，６２．３，８５．７，８６．０，１１５．０，１１５．３，１１６．４，１１７．７，１２１．８，１２２．１，１２４．２，１２４．６，１２５．１，１２５．９，１２６．６，１２７．１，１２７．４，１２７．８，１２８．０，１２８．４，１３０．４，１３１．０，１３２．７，１３３．１，１３６．０，１３６．３，１３６．４，１３６．５，１４８．１，１４８．３，１６１．６，１６１．７，１６３．７，１６３．８，１６６．２，１６６．４．
【０１５７】
エチル３−（１−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｉ）：
【化５７】
2013537191.tif 000070
最終生成物は、黄色がかった固体である（２７ｍｇ、収率：２７％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１６．９９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｎａ，５１８．１８２３（ｃａｌｃｄ．），５１８．１７９４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：０．８９−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．３３−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．９４（ｍ，１２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．７２（ｍ，８Ｈ），５．５９−５．７２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．２６（ｍ，１４Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２４．７５，２４．７９，２４．９，２５．３，２５．４，３２．６，３２．７，３２．８，３２．９，３３．０，４６．４，４８．９，５０．１，５２．２，５７．３，６１．６，６１．７，１１１．９，１１２．３，１１３．５，１１５．２，１２２．３，１２２．４，１２２．５，１２２．７，１２４．９，１２５．６，１２５．９，１２６．３，１２７．１，１２７．２６，１２７．２８，１２７．６９，１２７．７２，１２７．７９，１２７．８４，１２８．３，１２８．８，１３１．７，１３１．８，１３５．９，１３６．０，１３７．３，１３７．４，１６０．４，１６０．６，１６０．７，１６１．１，１６３．７，１６４．７，１６７．９，１６８．１．
【０１５８】
スキーム１−方法Ｃ：
０．５ｍＬのメタノール中で、アルデヒド（３、０．２ｍｍｏｌ）、イソシアニド（４、０．２ｍｍｏｌ）、アミン（５、００．２ｍｍｏｌ）、酸（６、０．２ｍｍｏｌ）を室温で５−７日間攪拌した。生成物（８）を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）によるクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５９】
エチル６−クロロ−３−（１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）ホルムアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｊ）：
【化５８】
2013537191.tif 000071
最終精製物は、黄色固体である（５５ｍｇ、収率：５２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１７．００ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｃｌ２Ｎａ，５５２．１４３３（ｃａｌｃｄ．），５５２．１４０１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：０．８６−１．０７（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．５８−１．８７（ｍ，１０Ｈ），３．６５−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．３０−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７９−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，２４．７，２４．８，２５．３，２５．４，３２．７，３２．８，４５．９，４９．０，４９．５，５２．１，５６．９，６１．７，１１２．０，１１２．４，１１３．４，１１４．９，１２２．１，１２２．５，１２２．６，１２４．７，１２５．５，１２６．４，１２７．１７，１２７．２３，１２７．３，１２７．８，１２８．１，１２８．２，１２８．８，１２９．１，１３１．８，１３１．９，１３２．８，１３５．８６，１３５．８９，１３６．０，１６０．５，１６０．６，１６３．６，１６４．６，１６７．８，１６８．０．
【０１６０】
エチル６−クロロ−３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｋ）：
【化５９】
2013537191.tif 000072
最終生成物は、黄色固体である（５６ｍｇ、収率：５５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１６．７３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４ＣｌＦＮａ，５３６．１７２８（ｃａｌｃｄ．），５３６．１７００（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：０．８８−１．１９（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．９６（ｍ，１４Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），４．２７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．３４−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．６０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．８６（ｍ，８Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３８，１４．４０，２４．７，２４．８，２４．９，２５．３，２５．３９，２５．４１，３２．７，３２．８，３２．９，３３．０，３３．１，４５．７，４９．０，４９．５，５２．０，５６．８，６１．７，６１．８，１１１．８，１１２．１，１１３．６，１１４．５，１１４．６，１１４．７，１１４．９，１１５．３，１２２．３，１２２．６，１２２．７，１２２．８，１２４．８，１２５．６，１２６．３，１２７．１，１２７．４，１２７．５，１２９．０９，１２９．１４，１３１．９，１３２．１，１３３．２，１３５．７，１３５．８，１６０．３，１６０．５，１６３．５，１６４．５，１６７．７，１６７．８．
【０１６１】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８Ｉ）：
【化６０】
2013537191.tif 000073
最終生成物は、黄色固体である（７０ｍｇ、収率：７０％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１６．８３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｃｌ２Ｎａ，５２６．１２７６（ｃａｌｃｄ．），５２６．１２３７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，７Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，１０  Ｈ），４．２２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２９−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８２−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３６，１４．３９，２８．４，２８．６，２８．９，３０．８，４６．１，４９．５，５１．９，５２．１，５２．５，５７．１，６１．７，１１２．０，１１２．３，１１５．２，１２２．３，１２２．５，１２２．６，１２２．７，１２４．７，１２６．３，１２７．１，１２７．２，１２７．７，１２８．１，１２８．６，１２８．８，１２８．９，１２９．１，１２９．７，１３１．７，１３１．９，１３２．７，１３２．８，１３５．９，１３６．０，１６０．５６，１６０．６４，１６３．５，１６４．６，１６８．０，１６８．１．
【０１６２】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｍ）：
【化６１】
2013537191.tif 000074
最終生成物は、黄色固体である（７７ｍｇ、収率：７２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５６０．０８８７（ｃａｌｃｄ．），５６０．０８７８（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，６Ｈ），４．１３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３０−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．０３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．６０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．９４−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｍ，１Ｈ），９．８９（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．４，２８．５，２８．６，４５．５，４９．２，５２．０，５２．２，５６．９，６１．８，６１．９，１１２．２，１１２．４，１１３．１，１１４．８，１２２．０，１２２．４，１１３．１，１１４．８，１２２．０，１２２．４，１２２．７，１２２．８，１２４．６，１２４．９，１２５．４，１２６．４，１２６．６，１２７．２，１２７．５，１２８．９，１２９．４，１２９．６，１３０．５，１３０．６，１３１．６，１３１．９，１３２．０，１３６．０，１３７．７，１３８．０，１６０．５，１６０．６，１６３．５，１６４．６，１６８．１．
【０１６３】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｎ）：
【化６２】
2013537191.tif 000075
最終生成物は黄色固体である（９２ｍｇ、収率：８６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．５８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｃｌ３Ｎａ，５６０．０８８７（ｃａｌｃｄ．），５６０．０８８０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，５Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，６Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．９６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，３９．５，４４．５，４７．５，５１．９，５２．１，５２．９，５７．３，６１．７，６１．８，１１２．０，１１２．３，１１３．４，１１５．０，１２２．２，１２２．５，１２２．７，１２２．９，１２４．４，１２５．３，１２６．２，１２６．４，１２６．６，１２７．０，１２７．４，１２８．７，１２８．８，１２９．１，１２９．３，１２９．７，１３０．７，１３１．８，１３２．０，１３２．８，１３３．１，１３３．４，１３３．８，１３４．１，１３６．０，１６０．８，１６１．４，１６４．１，１６４．５，１６７．８．
【０１６４】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｏ）：
【化６３】
2013537191.tif 000076
最終生成物は黄色固体である（４８ｍｇ、４８％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４，５０５．１４０９（ｃａｌｃｄ．），５０５．１４５９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，４Ｈ），１．３３−１．３６（ｍ，６Ｈ），４．２２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２７−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．４０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．６２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，４３．９，４７．１，５０．５，５１．５，５２．０，５２．２，５６．８，６０．５，６１．７，１１２．４，１１２．６，１１３．０，１１４．８，１２２．０，１２２．３，１２２．７，１２２．８，１２３．１，１２３．４，１２４．４，１２５．２，１２６．３，１２７．１，１３２．１，１３２．３，１３２．４，１３６．１，１３６．３，１３８．５，１４７．１，１４８．０，１４９．７，１６０．６，１６０．８，１６３．１，１６３．３，１６４．６，１６８．１．
【０１６５】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１（Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｐ）；
【化６４】
2013537191.tif 000077
最終生成物は黄色固体である（５５ｍｇ、収率：５３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．８８，１２．１２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４０．１４３３（ｃａｌｃｄ．），５４０．１４５０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ａ  ５：３  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）：１．０９（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．４７（ｍ，２８Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．６９（ｍ，６Ｈ），５．５６−５．６７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．１９（ｍ，８Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．９４（ｍ，６Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）：１４．３，１４．４，１７．３，１７．７，２１．７，２３．４，２８．３，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，５１．４，５１．７，５１．９，５２．０，５３．５，５４．１，５４．６，５５．７，５５．８，６１．６，６１．７，６１．９，１１２．１，１１２．３，１１３．６，１２２．６，１２２．７，１２４．９，１２５．１，１２５．４，１２５．６，１２６．１，１２７．１，１２７．３，１２７．９，１２８．４，１２８．７，１２８．８，１２９．０，１３０．４，１３１．８，１３１．９，１３２．４，１３３．６，１３３．８，１３５．９，１３６．２，１３８．１，１３９．８，１４１．６，１６０．５，１６０．９，１６１．１，１６２．０，１６３．２，１６４．８，１６７．９，１６８．４．
【０１６６】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｑ）：
【化６５】
2013537191.tif 000078
最終生成物は黄色固体である（７５ｍｇ、収率：７３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．８８，１２．１２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４０．１４３３（ｃａｌｃｄ．），５４０．１４７３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ａ  ５：４  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）：１．０８（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，３０Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．５９（ｍ，８Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．６８（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．９３（ｍ，６Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）：１４．３，１４．４，１７．３，１７．６，２１．７，２３．４，２８．３，２８．５，２８．６，５１．４，５１．７，５１．９，５２．０，５３．５，５４．１，５４．６，５５．７，５５．８，６１．６，６１．８，１１２．２，１１２．４，１１３．５，１２２．４，１２２．５，１２２．６，１２４．８，１２５．１，１２５．４，１２５．６，１２６．１，１２７．３，１２７．６，１２７．８，１２８．４，１２８．６，１２８．８，１２９．０，１３０．４，１３１．７，１３１．８，１３２．４，１３３．６，１３３．８，１３６．０，１３６．２，１３８．１，１３９．８，１４１．６，１６０．５，１６０．９，１６１．１，１６２．１，１６３．２，１６４．８，１６７．９，１６８．４．
【０１６７】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｒ）：
【化６６】
2013537191.tif 000079
最終生成物は黄色固体である（３４ｍｇ、収率：３５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．５３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｎａ，５０８．１６１５（ｃａｌｃｄ．），５０８．１６３３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，２４  Ｈ），４．１１−４．２９（ｍ，６Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．７２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．２３−７．１７（ｍ，１２Ｈ），７．３４−８．２７（ｍ，６Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，２８．４，２８．６，２８．９，２９．７，３０．９，４６．３，５０．０，５０．６，５１．６，５２．１，５２．２，５７．５，６１．６，６１．７，１１２．３，１１２．４，１１２．９，１１４．８，１１４．９，１１５．２，１１５．７，１２２．３，１２２．５，１２４．８，１２５．５，１２６．５，１２７．０，１２７．５，１２８．３，１２８．４，１２９．０，１２９．２，１３１．４，１３１．８，１３６．２，１３６．４，１５５．７，１５５．８，１６０．８，１６０．９，１６３．２，１６４．３，１６４．９，１６８．５，１６８．９．
【０１６８】
エチル３−（１−（Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）ホルムアミド）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｓ）：
【化６７】
2013537191.tif 000080
最終生成物は黄色油状物である（８６ｍｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５４６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ４ＣｌＮａ，５６８．１９７９（ｃａｌｃｄ．），５６８．１９７１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２０（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，７Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，１２Ｈ），４．２３−４．５９（ｍ，８Ｈ），４．８７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．６５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，１４Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３４，１４．３７，２８．４，２８．６，２８．９，３０．８，４１．８，４６．５，４９．９，５０．５，５１．９，５２．０，５２．８，５７．６，６１．６，１１２．１，１１２．４，１１２．５，１１３．４，１１５．４，１２２．３，１２２．４，１２２．８，１２４．８，１２５．６，１２６．３，１２６．４，１２６．９，１２７．０，１２７．１，１２７．４，１２７．５，１２８．２，１２８．４，１２８．８，１３１．５，１３１．７，１３６．１，１３６．２，１３６．５，１３９．９，１４０．７，１６０．８，１６０．９，１６１．４，１６３．７，１６４．８，１６８．３．
【０１６９】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（４−フェノキシベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８ｔ）：
【化６８】
2013537191.tif 000081
最終生成物は、黄色固体である（８０ｍｇ、収率：７１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｎａ，５８４．１９２８（ｃａｌｃｄ．），５８４．１９０９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，６Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，６Ｈ），４．６１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４−６．９６（ｍ，９Ｈ），７．０９−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３９，１４．４４，２８．５，２８．６，４６．１，４９．６，５２．０，５２．１，５２．５，５７．４，６１．７，６１．８，１１１．９，１１２．３，１１３．６，１１５．６，１１８．４，１１８．６，１１８．７，１１８．９，１１９．０，１２２．３，１２２．４，１２２．５，１２２．８，１２３．２，１２３．３，１２４．８，１２５．６，１２６．２，１２７．２，１２９．２，１２９．４，１２９．８，１３１．７，１３１．９，１３２．３，１３２．４，１３５．９，１５６．０，１５７．１，１５７．２，１６０．６８，１６０．７２，１６３．６，１６４．６，１６８．１９，１６８．２４．
【０１７０】
スキーム２−方法Ｄ：
エステル化合物８を、ＥｔＯＨ／水（１：１）中でＬｉＯＨで処理し、室温で２日間攪拌した。次に、反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨ約６にした。反応混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
【０１７１】
３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｅ）：
【化６９】
2013537191.tif 000082
最終生成物は白色固体である（３９ｍｇ、８１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．１７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｎａ，５０４．１６６６（ｃａｌｃｄ．），５０４．１６８１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．９１−１．３６（ｍ，１４Ｈ），１．５４−１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．５４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２０．８，２１．１，２４．６，２４．７，２４．８，２５．１，２５．２，３２．１，３２．１７，３２．２３，３２．３，４８．７，４８．９，５０．０，５７．３，１０９．２，１１１．４７，１１１．５４，１２０．０７，１２０．１３，１２０．７，１２１．３，１２５．０，１２５．２，１２５．３，１２５．４，１２６．０，１２６．８，１２７．７，１２８．４，１２８．６，１３５．１８，１３５．２４，１３８．１，１３８．３，１７１．１，１７１．３，１７３．２．
【０１７２】
３−（１−（Ｎ−ベンジルホルムアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｉ）：
【化７０】
2013537191.tif 000083
最終生成物は黄色固体である（１８ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１６．９１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｃｌ，４６８．１６９０（ｃａｌｃｄ．），４６８．１６９０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．８８−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．５６−１．８４（ｍ，９Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．７８−７．０８（ｍ，９Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２４．７，２４．８，２５．０８，２５．１４，３２．０，３２．２，４６．７，４８．９，４９．９，５２．２，５６．５，１１１．７，１１１．９，１１３．９，１２０．９，１２１．１，１２１．４，１２１．５，１２４．７，１２５．２，１２６．４，１２６．５，１２６．９，１２７．２，１２７．３，１３０．２，１３０．４，１３６．２７，１３６．２９，１３６．８，１３７．５，１６４．８，１６５．２，１６９．４８，１６９．５３．
【０１７３】
６−クロロ−３−（１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｊ）：
【化７１】
2013537191.tif 000084
最終生成物は黄色固体である（１６ｍｇ、７０％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．５５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４，５１５．１３７８６２（ｃａｌｃｄ．），５１５．１３７６６３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン，回転異性体の混合物）：０．８８−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．８０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．２５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，アセトン，回転異性体の混合物）：１４．５，２１．１，２１．８，２４．８，２５．３，３２．５，３２．７，４１．９，４７．０，４８．７，５６．６，６４．７，１１１．９，１１２．２，１２０．７，１２１．４，１２２．２，１２３．５，１２６．９，１２７．４，１２７．６，１２８．３，１２９．２，１３０．２，１３０．６，１３６．３，１３８．７，１６９．０，１７１．０．
【０１７４】
６−クロロ−３−（２−（シクロヘキシルアミノ）−１−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｋ）：
【化７２】
2013537191.tif 000085
最終生成物は黄色固体である（４５ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．９６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４ＣｌＦＮａ，５０８．１４１５（ｃａｌｃｄ．），５０８．１４１９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：０．９２−１．１２（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．９０（ｍ，８Ｈ），２．１３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．８５（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２１．４，２４．３，２４．７，２４．８，２４．９，２５．１，２５．２，２８．９，３２．１，３２．２，４６．０，４９．０，４９．１，４９．３，５２．０，５２．２，５６．５，１１１．８，１１１．９，１１２．４，１１３．７，１１３．８，１１３．９，１１４．０，１２１．１，１２１．２，１２１．４，１２１．５，１２４．８，１２５．６，１２７．０，１２７．１，１２８．１，１２８．７，１２８．８，１３０．３，１３０．４，１３２．９，１３３．５，１３３．６，１３６．３，１６０．８，１６０．９，１６２．４，１６２．５，１６２．６，１６４．８，１６５．３，１６９．５，１６９．６．
【０１７５】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（４−クロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｌ）：
【化７３】
2013537191.tif 000086
最終生成物は黄色固体である（５８ｍｇ、９４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．８２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，４９８．０９６３（ｃａｌｃｄ．），４９８．０９４７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８１−７．１４（ｍ，８Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４６．１，４８．４，５１．２，５２．７，５６．９，１１１．８，１１１．９，１２０．９，１２１．１，１２１．７，１２１．９，１２４．７，１２６．８，１２７．２，１２７．４，１２８．６，１３０．３，１３０．５，１３２．１，１３２．２，１３５．８，１３６．３，１３６．５，１６５．３，１６９．７．
【０１７６】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｍ）：
【化７４】
2013537191.tif 000087
最終生成物は黄色固体である（７０ｍｇ、９８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．２８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４，５１０．０７５４（ｃａｌｃｄ．），５１０．０７８３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），４．２２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７０−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４５．６，４９．１，５１．３，５２．５，５３．５，５６．８，１１１．９，１１２．０，１１２．３，１１３．７，１２１．１，１２１．２，１２１．５，１２１．７，１２４．７，１２５．０，１２５．４，１２６．６，１２７．３，１２８．３，１２８．８，１２９．１，１２９．２，１２９．９，１３０．３，１３０．４，１３０．９，１３１．０，１３６．１，１３６．２，１３７．９，１３８．５，１６２．１，１６２．６，１６４．７，１６５．３，１６９．８．
【０１７７】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｎ）：
【化７５】
2013537191.tif 000088
最終生成物は、黄色がかった固体である（７４ｍｇ、８５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．３４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５３２．０５７４（ｃａｌｃｄ．），５３２．０５７２（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９９（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４４．１，４７．０，５１．３，５２．０，５２．９，５７．０，１１１．７，１１１．８，１１２．１，１１３．６，１２１．０，１２１．２，１２１．７，１２２．１，１２４．５，１２５．３，１２６．０，１２６．１，１２７．９，１２８．０，１２８．７，１２９．４，１３０．４，１３０．５，１３２．１，１３２．６，１３２．８，１３４．０，１３６．１，１３６．３，１６５．３，１６９．６．
【０１７８】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｏ）：
【化７６】
2013537191.tif 000089
最終生成物は黄色固体である（２８ｍｇ、収率：７４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．６３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｎａ，４９９．０９１６（ｃａｌｃｄ．），４９９．０９４２（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，４Ｈ），４．２１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．６２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２８．８，２８．９，４５．０，５２．７，５４．０，５８．３，１１３．４，１１３．５，１１５．３，１２２．７，１２２．８，１２３．０，１２３．３，１２４．４，１２４．６，１２５．９，１３２．０，１３２．１，１３４．２，１３４．６，１３７．６，１３８．３，１３９．９，１４７．６，１４９．１，１５０．５，１６６．８，１７１．０．
【０１７９】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｐ）：
【化７７】
2013537191.tif 000090
最終生成物は黄色固体である（４６ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝９．３０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５１２．１１２０（ｃａｌｃｄ．），５１２．１０７２（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ジアステレオマーの３：２混合物）：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，７Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，７Ｈ），７．７２−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ジアステレオマーの混合物）：１６．２，１７．６，２１．３，２７．３，２７．４，２７．５，５０．２，５０．５，５０．７，５０．８，５２．８，５４．３，５４．７，５６．３，１０８．２，１０９．８，１１０．８，１１１．５，１１１．６，１２０．１，１２０．３，１２１．４，１２１．６，１２５．３，１２６．８，１２７．５，１２７．７，１２８．１，１２８．７，１３０．８，１３１．８，１３３．３，１３４．３，１３５．３，１３７．３，１４０．９，１４１．８，１６３．５，１６５．６，１６５．７，１６８．１，１６９．２，１７０．５．
【０１８０】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｑ）：
【化７８】
2013537191.tif 000091
最終生成物は黄色固体である（６８ｍｇ、９８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．２８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４，４９０．１３００（ｃａｌｃｄ．），４９０．１２９０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ジアステレオマーの３：２混合物）：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ジアステレオマーの混合物）：１６．２，１７．６，２１．６，２７．３，２７．４，２７．５，２９．４，５０．８，５０．９，５４．７，５６．４，１１０．９，１１１．５，１１１．６，１２０．４，１２１．４，１２５．４，１２６．６，１２７．５，１２７．６，１２８．１，１２８．８，１２９．３，１３０．８，１３２．０，１３３．３，１３４．２，１３５．３，１３７．３，１４０．８，１４１．７，１６５．６，１６９．２，１７０．４．
【０１８１】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｒ）：
【化７９】
2013537191.tif 000092
最終生成物は黄色固体である（２４ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．６５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５Ｎａ，４８０．１３０２（ｃａｌｃｄ．），４８０．１３３６（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，７Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４６．６，４９．６，５１．０，５１．２，５２．０，５２．９，５６．８，１１１．８，１１１．９，１１２．８，１１４．１，１１４．３，１１４．６，１２０．８，１２１．１，１２１．９，１２２．１，１２４．８，１２５．６，１２６．７，１２７．４，１２７．５，１２８．２，１２９．１，１３０．２，１３０．５，１３６．４，１５６．０，１５６．２，１６２．３，１６４．６，１６５．２，１６９．５．
【０１８２】
３−（１−（Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）ホルムアミド）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｓ）：
【化８０】
2013537191.tif 000093
最終生成物は黄色固体である（７０ｍｇ、８９％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．５０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ４，５１８．１８４７（ｃａｌｃｄ．），５１８．１８４４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．２２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．５６（ｍ，１４Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．６，４６．７，４９．９，５１．１，５１．２，５１．３，５２．０，５２．９，５６．９，１１１．７，１１１．９，１１２．５，１１４．１，１２０．９，１２１．１，１２１．８，１２２．０，１２４．８，１２５．６，１２５．８，１２６．０，１２６．５，１２６．８，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１３０．３，１３０．４，１３５．８，１３６．３，１３６．６，１３９．６，１３９．７，１４０．７，１６４．７，１６５．３，１６９．６，１６９．９．
【０１８３】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（４−フェノキシベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９ｔ）：
【化８１】
2013537191.tif 000094
最終生成物は黄色固体である（６８ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．５３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｎａ，５５６．１６１５（ｃａｌｃｄ．），５５６．１６１４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．９０（ｍ，１０Ｈ），７．０９−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５９−７．８７（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４５，２７．５１，４６．２，５１．２０，５１．２５，５６．８，１１１．８，１１１．９，１１２．５，１１４．０，１１７．７，１１７．８，１１８．１，１１８．２，１２０．９，１２１．０，１２１．８，１２２．０，１２２．７，１２２．８，１２４．８，１２５．６，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１２９．５，１３０．２，１３０．３，１３１．９，１３２．６，１３６．２，１３６．３，１５５．９，１５６．０，１５７．３，１５７．４，１６４．６，１６５．３，１６９．８，１７０．０．
【０１８４】
エチル３−（１−（ベンジルアミノ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１０）の合成：
【化８２】
2013537191.tif 000095
化合物７ｉを、０．４ｍＬのジオキサン（２Ｍ  ＨＣｌ）、０．１ｍＬの水で処理し、一晩室温で攪拌した。０．５ｍＬのトリエチルアミンで急冷した後、生成物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル、１：２）によるクロマトグラフィーで黄色固体として精製した（３４ｍｇ、収率：５８％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｎａ，４９０．１８７３（ｃａｌｃｄ．），４９０．１８６４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：０．８２−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．５９−１．９２（ｍ，１０Ｈ），３．６４−３．８３（ｍ，６Ｈ），４．３０−４．７０（ｍ，７Ｈ），５．６１−５．７４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．２７（ｍ，１２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２４．７６，２４．８０，２４．９，２５．３，２５．４，３２．６，３２．７，３２．８，３２．９，４２．９，４６．４，４８．８８，４８．９２，５０．１，５２．３，５７．３，６１．６，６１．６５，６１．６８，７１．１，７２．３，１１１．９，１１２．３，１１３．５，１１５．１，１２２．２，１２２．３，１２２．４，１２２．７，１２４．８，１２５．６，１２６．０，１２６．３，１２７．２，１２７．３，１２７．８，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１２８．５，１３１．６，１３１．８，１３１．９，１３６．０，１３７．３，１３７．４，１６０．６，１６０．７，１６３．７，１６４．８，１６７．９，１６８．１．
【０１８５】
３−（１−（ベンジルアミノ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１ａ）の合成：
【化８３】
2013537191.tif 000096
１０（２８ｍｇ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、ＫＯＨ（１０ｍｇ）の混合物を５時間還流した。冷却後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約６）。次に、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、２１ｍｇの黄色固体（７４％）を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４４０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｃｌ，４４０．１７４１（ｃａｌｃｄ．），４４０．１７２１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：０．８５−１．６３（ｍ，１６Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．６６−７．９１（ｍ，４Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）：２５．０，２５．１，２５．５，３２．５，３２．６，４７．０，４８．５，５６．２，１１２．４，１２１．３，１２２．４，１２５．２，１２５．８，１２６．７，１２６．８，１２７．１，１２７．７，１２７．９，１２９．０，１２９．３，１３６．４，１３８．０，１６４．２，１６８．８．
【０１８６】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−クロロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１１ｂ）の合成：
【化８４】
2013537191.tif 000097
化合物９l（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０．４ｍＬのジオキサン（２ＭのＨＣｌ）、０．１ｍＬの水で処理し、一晩６０℃で攪拌した。蒸発後、精製物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率：８９％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．４２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４４８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３，［Ｍ−Ｈ］−；４４６．１０３８（ｃａｌｃｄ．），４４６．１０５０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７６−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．３，２７．４，４６．５，５０．９，５１．０，５７．１，１１１．６，１２０．４，１２１．３，１２５．０，１２６．８，１２７．３，１２７．５，１２７．９，１２８．６，１２８．９，１２９．０，１２９．６，１３１．０，１３２．１，１３５．３，１３５．５，１７０．１．
【０１８７】
３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１３ａ）の合成：
【化８５】
2013537191.tif 000098
８ｅ（５０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、４−（２−アミノエチル）ピリジン（０．２ｍｍｏｌ、２３．７μＬ）、ＴＢＤ（０．０２ｍｍｏｌ、３ｍｇ）の混合物を４０℃で一晩攪拌した。生成物をシリカゲル（メタノール／酢酸エチル、１：５）によるクロマトグラフィーで、黄色固体として精製した（２５ｍｇ、収率：４３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝９．２４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５８６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｎａ，６０８．２４０４（ｃａｌｃｄ．），６０８．２４２７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８５−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２．２，２４．７，２４．８，２４．９，２５．３，２９．７，３２．７，３３．０，３４．４，４０．４，４９．３，５１．５，５３．５，１０８．３，１１２．１，１２１．５，１２２．１，１２４．２，１２５．１，１２５．２，１２６．９，１２８．２，１３０．６，１３１．３，１３５．３，１３６．９，１４８．１，１４９．７，１５０．３，１６０．８，１６７．９，１７４．３．
【０１８８】
３−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１３ｂ）の合成：
【化８６】
2013537191.tif 000099
８ｅ（５０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、２−メトキシエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ、１７．５μＬ）、ＴＢＤ（０．０２ｍｍｏｌ、３ｍｇ）の混合物を、４０℃で一晩攪拌した。生成物を、シリカゲル（酢酸エチル）によるクロマトグラフィーで、黄色固体（１４ｍｇ、収率：２６％）として精製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１５．４５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｃｌ，５３８．２３４６８４（ｃａｌｃｄ．），５３８．２３４８７２（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８５−１．３３（ｍ，７Ｈ），１．５６−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．８３（ｍ，８Ｈ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．９２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２２．２，２４．８，２４．９，２５．３，３２．７，３２．９，３９．５，４０．０，４９．２，５１．２，５３．８，５８．７，５８．８，５８．９，７０．５，７０．６，１０８．４，１１２．１，１１２．２，１２０．８，１２１．５，１２１．６，１２２．０，１２５．３，１２６．８，１２７．６，１２７．９，１２８．１，１２８．８，１３０．５，１３１．６，１３５．４，１３７．３，１５９．８，１６１．０，１６８．２，１７３．８．
【０１８９】
３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（４−メチル−１−モルホリノ−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＫＫ２７６）：
【化８７】
2013537191.tif 000100
最終生成物は、５４０．２１ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体的な収率９５％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１６．３０，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５４１．３，［Ｍ−Ｈ］＋：５３９．５．
【０１９０】
（Ｂ）  式（Ｉ）のフッ素化化合物の合成
Ｕｇｉ４ＣＲ反応を、式Ｉの化合物の様々な、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−及びペンタ−フッ素化類似体の合成に使用した。スキーム９を参照。
【化８８】
2013537191.tif 000101
【０１９１】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｂ）：
【化８９】
2013537191.tif 000102
最終化合物は、黄色固体として得られた（７５ｍｇ、収率：７７％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．３７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｎａ，５１０．１５７２（ｃａｌｃｄ．），５１０．１５７６（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．３８（ｍ，６Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，５Ｈ），４．５７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．６０（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３１，１４．３４，２８．４，２８．６，２８．９，３０．８，４６．０，４９．４，５１．９，５２．０，５２．６，５７．２，６１．６，１２２．１，１２２．４，１１３．４，１１４．４，１１４．６，１１４．７，１１４．９，１１５．１，１２２．２，１２２．３，１２２．５，１２２．７，１２４．７，１２５．５，１２６．３，１２７．３，１２７．４，１２７．５，１２９．３，１３１．６，１３１．８，１３３．１，１３３．２，１３３．３，１３６．１，１３６．２，１６０．６，１６０．７，１６３．６，１６４．６，１６８．１，１６８．２．
【０１９２】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｃ）：
【化９０】
2013537191.tif 000103
最終化合物は黄色固体として得られた（７９ｍｇ、収率：８１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｎａ，５１０．１５７２（ｃａｌｃｄ．），５１０．１６００（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．３８（ｍ，６Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，５Ｈ），４．６０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．６５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２８．４，２８．６，２８．９，３０．９，４６．２，４９．６，５０．５，５０．７，５１．４，５１．９，５２．１，５２．５，５７．２，６１．７，１１２．１，１１２．４，１１２．５，１１２．６，１１２．９，１１３．８，１１３．９，１１４．２，１１４．３，１１４．９，１２１．３，１２２．１，１２２．４，１２２．５，１２３．０，１２３．２，１２４．７，１２５．５，１２６．４，１２７．４，１２９．２，１２９．３，１２９．５，１３１．６，１３１．８，１３６．１，１３９．９，１４０．３，１６０．８，１６０．９，１６１．５，１６１．７，１６３．２，１６３．３，１６３．６，１６４．７，１６８．２．
【０１９３】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）ホルムアミド）−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｄ）：
【化９１】
2013537191.tif 000104
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（８２ｍｇ、収率：８４％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｎａ，５１０．１５７２（ｃａｌｃｄ．），５１０．１６０４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，７Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，６Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．４４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．６７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．３，２８．４，２８．６，２８．９，３０．９，４０．９，４１．０，４５．０，４５．１，５１．９，５２．０，５２．９，５３．５，５７．６，６１．６，６１．７，１１２．０，１１２．３，１１３．３，１１４．９，１１５．０，１１５．４，１１５．５，１２２．２，１２２．４，１２２．９，１２３．５，１２３．７，１２３．８，１２４．１，１２４．２，１２４．４，１２４．５，１２５．５，１２６．０，１２７．２，１２８．９，１２９．０，１２９．１，１２９．２，１３０．４，１３１．６，１３１．７，１３６．１，１５９．７，１５９．８，１６０．９，１６１．４，１６３．２，１６４．１，１６４．７，１６８．０，１６８．２．
【０１９４】
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｅ）：
【化９２】
2013537191.tif 000105
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（７９ｍｇ、収率：７８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．４８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｆ２ＣｌＮａ，５２８．１４７８（ｃａｌｃｄ．），５２８．１４８３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．３９（ｍ，６Ｈ），４．１７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３０−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．６２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２８．５，２８．６，２８．９，３０．８，４５．８，４９．２，５２．０，５２．２，５２．４，５７．０，６１．７，６１．８，１１２．１，１１２．４，１１３．１，１１４．５，１１４．６，１１４．８，１１６．１，１１６．２，１１６．３，１１６．４，１１６．５，１２１．６，１２２．１，１２２．４，１２２．５，１２２．７，１２３．２，１２４．６，１２５．４，１２６．３，１２７．２，１３１．８，１３１．９，１３４．４，１３４．５，１３４．８，１３６．０，１４８．２，１４８．３，１４８．８，１４８．９，１５０．４，１５０．５，１６０．６，１６０．７，１６３．５，１６４．６，１６８．１．
【０１９５】
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−２，４―ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｆ）：
【化９３】
2013537191.tif 000106
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６８ｍｇ、収率：６７％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５２８．１４７８（ｃａｌｃｄ．），５２８．１４５６（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，６Ｈ），４．３６−４．５０（ｍ，７Ｈ），４．６０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．５５（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，３５．６，４０．３，４４．５，５１．９，５２．１，５２．７，５７．３，６１．７，６１．８，１０３．１，１０３．８，１０３．９，１１０．３，１１０．５，１１１．１，１１１．５，１１１．９，１２２．１，１１３．３，１１５．４，１２２．４，１２２．７，１２２．９，１２４．５，１２５．５，１２６．０，１２７．２，１３１．２，１３１．８，１３２．０，１３６．０，１６０．７，１６０．８，１６１．２，１６３．０，１６３．９，１６４．５，１６７．８，１６８．１．
【０１９６】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｇ）：
【化９４】
2013537191.tif 000107
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６６ｍｇ、収率：６５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５２８．１４７８（ｃａｌｃｄ．），５２８．１４８９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，６Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４５（ｍ，２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．３，２８．４，２８．６，４０．６，４４．７，５２．０，５２．１，５２．７，５７．４，６１．７，６１．９，１１１．９，１１２．１，１１３．２，１１５．３，１１５．９，１１６．０，１１６．１，１１６．２，１２２．３，１２２．５，１２２．７，１２２．８，１２３．２，１２３．３，１２３．８，１２４．５，１２４．９，１２５．５，１２６．０，１２６．４，１２６．９，１２７．０，１２７．２，１３１．９，１３２．１，１３５．９，１４７．６，１４９．３，１５０．９，１６０．８，１６３．９，１６４．５，１６７．７，１６８．０．
【０１９７】
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキシエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｈ）：
【化９５】
2013537191.tif 000108
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（４６ｍｇ、収率：４６％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．６２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４０６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５２８．１４７８（ｃａｌｃｄ．），５２８．１４６９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，回転異性体の混合物）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，５Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．５９（ｍ，６Ｈ），４．６２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．４８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，４Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２，回転異性体の混合物）：１４．０，１４．１，２８．２，２８．３，３５．６，４０．２，４０．３，４４．２，５１．２，５１．９，５２．５，５７．０，６１．８，６１．９，１１１．６，１１１．８ｍ  １１３．４，１１４．５，１１４．７，１１５．３，１１５．４，１１５．５，１１５．８，１１５．９，１１６．０，１１６．２，１１６．３，１１６．５，１２２．４，１２２．５，１２２．６，１２３．０，１２４．７，１２５．６，１２６．４，１２７．３，１３１．７，１３１．９，１３５．７，１６０．６，１６０．９，１６３．６，１６４．２，１６７．７．
【０１９８】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｉ）：
【化９６】
2013537191.tif 000109
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（７５ｍｇ、収率：７４％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５２８．１４７８（ｃａｌｃｄ．），５２８．１４５３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．３１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，６Ｈ），４．２１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３４−４．５０（ｍ，６Ｈ），５．０２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．４９（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．４，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，４１．３，４６．０，４９．４，５０．９，５２．０，５２．２，５２．３，５６．９，６１．９，６２．０，１０２．１，１０２．３，１０８．３，１０８．５，１０９．８，１１０．０，１１１．９，１１２．２，１１３．１，１１５．１，１２２．２，１２２．５，１２２．８，１２２．９，１２４．７，１２５．５，１２６．４，１２７．３，１３２．１，１３２．３，１３５．８，１４１．５，１６０．５，１６１．２，１６３．４，１６７．９，１６８．０．
【０１９９】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｊ）：
【化９７】
2013537191.tif 000110
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（７５ｍｇ、収率：７４％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５２８．１４７８（ｃａｌｃｄ．），５２８．１４６７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．１３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．３，２８．４，２８．６，３５．４，３９．０，５１．９，５３．７，５７．２，６１．５，６１．７，１１１．０，１１１．１，１１１．２，１１１．３，１１１．６，１１１．９，１１２．３，１１２．８，１１３．０，１１５．１，１２２．０，１２２．２，１２２．４，１２２．８，１２４．７，１２５．６，１２５．９，１２７．２，１２９．６，１３１．４，１３１．６，１３６．１，１３６．２，１６０．９，１６１．０，１６４．０，１６４．１，１６７．８，１６８．２．
【０２００】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｋ）：
【化９８】
2013537191.tif 000111
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（４０ｍｇ、収率：３８％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４６．１３８３（ｃａｌｃｄ．），５４６．１３９８（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，６Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，６Ｈ），４．６５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．００（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．４６（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．１６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，３５．６，４０．３，４４．４，５２．０，５２．２，５２．５，５７．２，６１．８，６２．０，１１１．０，１１１．２，１１１．６，１１１．７，１１１．８，１１２．０，１１２．２，１１２．３，１１３．３，１１５．５，１２２．４，１２２．７，１２２．９，１２３．０，１２３．７，１２４．５，１２５．４，１２５．９，１２７．１，１３２．１，１３２．４，１３５．８，１６０．６，１６０．７，１６１．１，１６２．９，１６３．７，１６４．４，１６７．５，１６７．８．
【０２０１】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ―（２，４，５−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｌ）：
【化９９】
2013537191.tif 000112
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（４２ｍｇ、収率：４０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４６．１３８３（ｃａｌｃｄ．），５４６．１３７０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），３．３６−４．４７（ｍ，６Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．５８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．３，２８．５，２８．６，２８．９，３０．８，３５．３，４０．１，４４．０，５２．０，５２．２，５２．５，５７．１，６１．８，６１．９，１０４．５，１０４．６，１０４．８，１０５．５，１０５．６，１１２．１，１１２．２，１１３．１，１１５．０，１２２．２，１２２．６，１２２．７，１２４．４，１２５．３，１２６．１，１２７．２，１３２．１，１３６．０，１６０．８，１６１．５，１６３．３，１６３．８，１６４．６，１６７．８，１６８．０．
【０２０２】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｍ）：
【化１００】
2013537191.tif 000113
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（８０ｍｇ、収率：７６％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４６．１３８３（ｃａｌｃｄ．），５４６．１３８４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．３２（ｓ，１４Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，５Ｈ），４．１４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．３９−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．０１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１７（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，２８．５，２８．６，４５．７，４９．１，５２．１，５２．２，５６．８，６１．９，６２．０，１０９．５，１０９．６，１０９．７，１０９．９，１１０．９，１１１．０，１１１．１，１１２．０，１１２．３，１１３．２，１１５．０，１２２．１，１２２．４，１２２．８，１２３．０，１２４．６，１２５．４，１２６．３，１２７．２，１３２．１，１３２．３，１３５．９，１６０．５，１６３．４，１６４．４，１６７．９．
【０２０３】
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｎ）：
【化１０１】
2013537191.tif 000114
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（７２ｍｇ、収率：６９％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４６．１３８３（ｃａｌｃｄ．），５４６．１３８７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，７Ｈ），１．３７−１．４０（ｍ，６Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．１１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．１，１４．３，２８．４，２８．６，２８．９，３０．９，３５．５，３９．４，５０．７，５１．９，５２．０，５３．３，５７．０，６１．７，６１．９，１１１．８，１１２．１，１１２．７，１１５．１，１２２．３，１２２．４，１２２．７，１２２．８，１２４．７，１２５．５，１２６．０，１２７．２，１３１．８，１３１．９，１３６．０，１３６．１，１６０．７，１６０．８，１６０．９，１６１．０，１６３．１，１６３．８，１６３．９，１６７．６，１６８．０．
【０２０４】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｏ）：
【化１０２】
2013537191.tif 000115
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６４ｍｇ、収率：６１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｋ，５６２．１１２３（ｃａｌｃｄ．），５６２．１１３５（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，６Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．５３−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．４，２８．５，２８．６，３５．０，３８．８，５２．０，５３．４，５６．９，６１．７，６１．９，９９．９，１００．０，１００．１，１１１．７，１１２．１，１１３．１，１１５．４，１２２．３，１２２．５，１２２．８，１２３．０，１２４．７，１２５．６，１２５．８，１２７．１，１３１．９，１３２．１，１３５．９，１６０．７，１６０．９，１６３．８，１６７．６，１６８．０．
【０２０５】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｐ）：
【化１０３】
2013537191.tif 000116
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（５０ｍｇ、収率：４８％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５４６．１３８３（ｃａｌｃｄ．），５４６．１３５５（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，５Ｈ），４．４３−４．５７（ｍ，６Ｈ），４．６６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．４６（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．３，１４．４，２８．５，２８．６，２８．９，３０．９，３５．６，４０．３，４４．３，５２．０，５２．２，５２．４，５７．１，６１．９，６２．１，１０４．７，１０４．８，１０４．９，１０５．０，１１０．５，１１０．７，１１１．１，１１１．３，１１１．９，１１２．０，１１３．０，１１５．２，１２２．３，１２２．６，１２２．８，１２３．０，１２４．４，１２５．４，１２６．１，１２７．２，１３２．２，１３２．４，１３５．７，１３５．８，１６０．６，１６０．７，１６１．２，１６２．９，１６３．７，１６４．４，１６７．６，１６７．８．
【０２０６】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｑ）：
【化１０４】
2013537191.tif 000117
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（７９ｍｇ、収率：７３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．０３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５４１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５６４．１２８９（ｃａｌｃｄ．），５６４．１２７６（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．０，１４．２，２８．４，２８．５，２８．８，３０．８，３５．６，５０．５，５１．４，５１．９，５２．１，５３．２，５６．９，６１．６，６１．８，１０４．９，１０５．１，１０５．４，１０５．６，１１２．０，１１２．３，１１４．６，１１６．０，１２２．１，１２２．３，１２２．４，１，１２５．３，１２６．１，１２７．２，１３１．８，１３１．９，１３６．１，１３６．２，１６０．８，１６０．９，１６１．２，１６３．２，１６４．０，１６７．７，１６８．０．
【０２０７】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−２，３，４，６−テトラフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｒ）：
【化１０５】
2013537191.tif 000118
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６０ｍｇ、収率：５５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５６４．１２８９（ｃａｌｃｄ．），５６４．１３１４（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，６Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．３，２８．４，２８．６，３０．８，３５．３，３９．１，４５．６，５２．０，５２．１，５３．２，５６．８，６１．７，６１．９，１００．３，１００．５，１１１．８，１１２．２，１１２．８，１１５．０，１２２．３，１２２．４，１２２．７，１２２．８，１２４．６，１２５．４，１２５．９，１２７．０，１３２．０，１３２．１，１３５．９，１３６．０，１６０．７，１６３．９，１６７．６，１６７．９．
【０２０８】
エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，４，５−テトラフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｓ）：
【化１０６】
2013537191.tif 000119
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（４４ｍｇ、収率：４１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５６４．１２８９（ｃａｌｃｄ．），５６４．１２９８（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，７Ｈ），１．３８−１．４１（ｍ，６Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．８３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．４，２８．４，２８．６，２８．９，３０．９，４６．７，５０．１，５１．９，５２．６，５７．６，６１．６，６１．７，１１１．８，１１２．２，１１３．５，１１５．６，１２２．３，１２２．５，１２２．９，１２４．９，１２５．７，１２５．８，１２６．３，１２７．１，１２７．３，１２７．８，１２７．９，１２８．４，１２８．８，１３１．７，１３１．９，１３５．９，１３６．０，１３７．４，１３７．５，１６０．６，１６０．７，１６１．４，１６３．０，１６３．６，１６４．７，１６８．１，１６８．２．
【０２０９】
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（パーフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６Ｔ）：
【化１０７】
2013537191.tif 000120
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６８ｍｇ、収率：６１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．７６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５５９．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５８２．１１９５（ｃａｌｃｄ．），５８２．１１５１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，５Ｈ），１．３８−１．４３（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．０３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：１４．２，１４．３，２８．５，２８．６，３５．２，３９．１，５０．８，５２．１，５２．２，５３．０，５６．８，６１．８，６２．１，１１１．８，１１２．１，１１２．８，１１５．０，１２２．３，１２２．７，１２３．０，１２４．６，１２５．３，１２５．９，１２７．０，１３２．３，１３２．４，１３５．８，１３５．９，１６０．６，１６０．７，１６０．９，１６３．７，１６７．５，１６７．７．
【０２１０】
フッ素化された式Ｉの化合物のＣ−２エステルの加水分解のための一般的な手順：
エステル化合物を、ＥｔＯＨ／水（１：１）中でＬｉＯＨで処理し、室温で２日間攪拌した。次に、反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約６）。混合物を、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、化合物７を更に精製することなく得られた。
【化１０８】
2013537191.tif 000121
【０２１１】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｂ）：
【化１０９】
2013537191.tif 000122
最終化合物は白色固体として得られた（３０ｍｇ、６２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．４５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｎａ，４８２．１２５９（ｃａｌｃｄ．），４８２．１２８６（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．１２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４６．１，４９．４，５１．１，５１．２，５２．７，５６．８，５６．９，１１１．８，１１１．９，１１３．７，１１３．９，１１４．０，１１４．１，１２０．９，１２１．１，１２１．８，１２２．０，１２４．７，１２５．５，１２７．０，１２７．１，１２９．０，１２９．１，１３０．３，１３０．４，１３２．９，１３３．６，１３６．３，１６０．６，１６３．０，１６４．６，１６５．２，１６９．６，１６９．８．
【０２１２】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｃ）：
【化１１０】
2013537191.tif 000123
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６５ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．３０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｎａ，４８２．１２５９（ｃａｌｃｄ．），４８２．１２５７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，５Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．６０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１７（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２８．９，２９．０，４７．８，４９．５，５１．０，５２．７，５４．１，５８．４，１１３．２，１１３．３，１１３．５，１１３．８，１１４．４，１１４．５，１１４．６，１１５．０，１１５．２，１１５．３，１２２．４，１２２．６，１２３．１，１２３．３，１２４．１，１２６．１，１２７．０，１２９．６，１３０．４，１３１．７，１３１．８，１３７．７，１４１．２，１４２．０，１６３．０，１６４．６，１６６．１，１６６．８，１７１．１，１７１．３．
【０２１３】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｄ）：
【化１１１】
2013537191.tif 000124
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（５５ｍｇ、７８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．２７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｎａ，４８２．１２５９（ｃａｌｃｄ．），４８２．１２３７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．１０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，５Ｈ），４．３９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９２（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２８．８，２８．９，４１．９，４２．０，４５．８，４５．９，５２．７，５４．３，５８．５，１１３．１，１１３．２，１１５．５，１１５．６，１１５．８，１２２．３，１２２．５，１２３．２，１２３．５，１２４．４，１２４．５，１２４．７，１２４．８，１２４．９，１２６．０，１２６．９，１２９．１，１２９．４，１２９．８，１２９．９，１３０．９，１３１．８，１３１．９，１３７．７，１６１．０，１６２．６，１６３．６，１６３．９，１６６．６，１６６．７，１７０．８，１７１．２．
【０２１４】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−３，４−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｅ）：
【化１１２】
2013537191.tif 000125
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６２ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．８５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｆ２ＣｌＮａ，５００．１１６５（ｃａｌｃｄ．），５００．１１６６（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．０１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．３９−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４６．３，４９．０，５０．９，５３．１，５７．１，１０８．２，１０９．８，１１１．４，１１１．５，１１６．０，１１６．２，１１６．３，１１６．５，１２０．１，１２０．３，１２１．２，１２１．５，１２３．８，１２３．９，１２５．０，１２８．７，１２８．８，１３４．４，１３４．５，１３５．３，１４７．９，１４８．３，１４８．４，１５０．３，１５０．４，１５０．８，１６４．９，１６５．４，１６７．６，１７０．０，１７０．４．
【０２１５】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｆ）：
【化１１３】
2013537191.tif 000126
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（５０ｍｇ、７８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５００．１１６５（ｃａｌｃｄ．），５００．１１９０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，５Ｈ），４．４４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．５７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．６６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．９５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４０．０，４４．０，５１．１，５１．２，５２．９，５７．０，１０２．２，１０２．５，１０２．７，１１０．０，１１０．１，１１０．４，１１１．７，１１１．８，１１３．７，１１９．７，１１９．８，１２０．９，１２１．１，１２１．７，１２２．０，１２４．６，１２５．４，１２９．１，１３０．４，１３０．６，１３０．７，１３６．２，１３６．３，１５９．１，１５９．２，１６３．２，１６３．３，１６５．２，１６９．４，１６９．７．
【０２１６】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｇ）：
【化１１４】
2013537191.tif 000127
最終化合物は白色固体として得られた（３２ｍｇ、５５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４，４７８．１３４５（ｃａｌｃｄ．），４７８．１３７５（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．５４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．６５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．２５−６．２９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４０．１，４４．１，５１．１，５１．３，５２．８，５７．０，１１１．７，１１１．８，１１２．３，１１４．０，１１５．２，１１５．４，１２１．０，１２１．２，１２１．７，１２１．９，１２２．８，１２３．０，１２３．３，１２３．４，１２４．５，１２５．４，１２６．３，１２６．４，１２７．３，１２７．４，１３０．４，１３０．５，１３６．２，１３６．３，１６５．０，１６５．２，１６９．３，１６９．６．
【０２１７】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｈ）：
【化１１５】
2013537191.tif 000128
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（３０ｍｇ、７４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．７３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４，４７８．１３４５（ｃａｌｃｄ．），４７８．１３２１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．９８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４２−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２５．９，２６．０，３９．４，４９．４，５５．９，１０８．０，１０９．９，１１２．６５，１１２．７４，１１３．０，１１３．７，１１３．９６，１１４．０２，１１４．３，１１８．７，１１９．６，１２３．４，１２７．２，１３３．７，１６３．９，１６５．９，１６８．５．
【０２１８】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｉ）：
【化１１６】
2013537191.tif 000129
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６０ｍｇ、９３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４，４７８．１３４５（ｃａｌｃｄ．），４７８．１３５３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），４．２７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．３３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．１４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．０６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４６．１，４８．１，４９．４，５１．３，５２．６，５６．９，１０１．１，１０１．３，１０１．４，１０１．５，１０８．０，１０８．１，１０９．４，１０９．５，１０９．６，１１１．８，１１１．９，１１２．３，１１３．７，１２１．１，１２１．２，１２１．６，１２１．７，１２４．７，１２５．５，１２８．３，１２８．８，１３０．４，１３６．２，１４１．６，１４１．７，１６１．５，１６１．６，１６２．２，１６２．６，１６３．２，１６３．３，１６４．７，１６５．４，１６９．７．
【０２１９】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）ホルムアミド）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｊ）：
【化１１７】
2013537191.tif 000130
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（３０ｍｇ、６４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１０．８８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５００．１１６５（ｃａｌｃｄ．），５００．１１２１（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．１７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ），４．６１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．８６−５．０１（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３４．６，３９．３，４８．５，５１．０，５１．１，５１．２，５３．６，５６．６，１１０．５，１１０．６，１１０．７，１１０．８，１１０．９，１１１．０，１１１．５，１１１．７，１１１．８，１２０．７，１２１．１，１２１．８，１２２．１，１２４．８，１２５．７，１２９．１，１２９．８，１２９．９，１３０．３，１３０．４，１３６．２，１３６．４，１６０．３，１６０．４，１６１．２，１６２．０，１６２．８，１６２．９，１６４．５，１６５．４，１６９．０，１６９．６．
【０２２０】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｋ）：
【化１１８】
2013537191.tif 000131
最終化合物は白色固体として得られた（２９ｍｇ、７９％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．３９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９５．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５１８．１０７０（ｃａｌｃｄ．），５１８．１０３８（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．４９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．６１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．７３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３９．８，４３．９，５１．３，５２．０，５２．８，５７．０，１１０．７，１１０．８，１１１．１，１１１．２，１１１．７，１１１．８，１１２．１，１１３．６，１２１．０，１２１．２，１２１．６，１２１．８，１２１．９，１２３．６，１２４．５，１２５．４，１３０．５，１３６．１，１３６．２，１６５．０，１６５．２，１６９．４，１６９．７．
【０２２１】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｌ）：
【化１１９】
2013537191.tif 000132
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（３６ｍｇ、９３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９５．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５１８．１０７０（ｃａｌｃｄ．），５１８．１０６９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，５Ｈ），４．４８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．５７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３９．７，４３．７，５１．２，５２．７，５７．０，１０４．１，１０４．３，１０４．４，１０４．６，１１１．７，１１１．８，１１２．３，１１３．８，１１６．８，１１７．０，１２１．１，１２１．２，１２１．７，１２１．９，１２４．５，１２５．３，１２７．９，１２８．５，１３０．６，１３６．２，１３６．３，１６２．１，１６２．５，１６５．０，１６５．４，１６９．４，１６９．６．
【０２２２】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｍ）：
【化１２０】
2013537191.tif 000133
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（６５ｍｇ、９５％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１１．５９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９５．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４，４９６．１２５１（ｃａｌｃｄ．），４９６．１２４９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．１７（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，４Ｈ），４．１０（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．５６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．９７（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．０７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２８．８５，２８．９４，４７．１，４９．５，５０．５，５２．８，５３．４，５４．０，５８．３，１１０．８，１１０．９，１１２．２，１１２．３，１１２．４，１１３．２，１１３．３，１１３．８，１１５．２，１２２．６，１２２．７，１２３．０，１２３．２，１２６．１，１２６．８，１３１．９，１３２．０，１３５．９，１３７．６，１３７．７，１３８．６，１４０．２，１５０．７，１５２．３，１６６．１，１６６．８，１７１．１．
【０２２３】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｎ）：
【化１２１】
2013537191.tif 000134
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（１５ｍｇ、７９％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．１９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５１８．１０７０（ｃａｌｃｄ．），５１８．１０７８（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，７Ｈ），４．６３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．９３−５．０２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３４．８，３９．５，５１．２，５３．４，５６．７，１１０．５，１１１．５，１１１．８，１１３．４，１１６．５，１２０．８，１２１．１，１２１．７，１２２．０，１２４．７，１２５．６，１３０．４，１３６．２，１３６．４，１６４．４，１６５．３，１６９．０，１６９．６．
【０２２４】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｏ）：
【化１２２】
2013537191.tif 000135
最終化合物は黄色がかった固体として得られた（４２ｍｇ、７４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．５７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４，４９６．１２５１（ｃａｌｃｄ．），４９６．１２６０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ），４．５５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．６８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．８３−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３４．２，３９．０，５１．０，５１．１，５３．５，５６．５，９９．４，９９．７，９９．９，１１１．５，１１１．８，１１１．９，１１３．４，１２０．８，１２１．１，１２１．８，１２２．１，１２４．８，１２５．６，１３０．４，１３０．５，１３６．２，１３６．５，１６４．４，１６８．９，１６９．５．
【０２２５】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｐ）：
【化１２３】
2013537191.tif 000136
最終化合物は、白色固体として得られた（２８ｍｇ、６０％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５１８．１０７０（ｃａｌｃｄ．），５１８．０９８９（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，５Ｈ），４．５６（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．７５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４０．０，４３．９，５１．３，５２．７，５７．０，１０３．１，１０３．３，１０３．５，１１０．２，１１０．４，１１１．７，１１１．８，１１２．１，１１３．６，１２１．１，１２１．２，１２１．５，１２１．８，１２４．５，１２５．３，１２７．６，１２７．７，１３０．５，１３６．１，１３６．２，１６５．０，１６５．４，１６９．５，１６９．６．
【０２２６】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｑ）：
【化１２４】
2013537191.tif 000137
最終化合物は白色固体として得られた（２２ｍｇ、９３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．４４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１３．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５３６．８５８９８（ｃａｌｃｄ．），５３７．３９８３（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，５Ｈ），４．６５（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．７８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９２−５．０２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３４．８，３９．６，５１．１，５３．２，５６．９，１０４．６，１０５．１，１０５．３，１０５．６，１１１．５，１１１．７，１１１．８，１１３．１，１１５．７，１２１．０，１２１．２，１２１．６，１２１．９，１２４．７，１２５．５，１３０．４，１３０．５，１３６．１，１３６．３，１６４．５，１６５．３，１６８．９，１６９．４．
【０２２７】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｒ）：
【化１２５】
2013537191.tif 000138
最終化合物は白色固体として得られた（３８ｍｇ、７３％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１３．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｋ，５５２．０７１６（ｃａｌｃｄ．），５５２．０７５２（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ），４．５８（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．７３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９１（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，３１．３，３４．３，３９．２，５１．１，５１．２，５３．３，５６．５，１１１．６，１１１．８，１２０．０，１１３．５，１２０．９，１２１．２，１２１．７，１２２．０，１２４．７，１２５．５，１２７．７，１３０．５５，１３０．６１，１３６．２，１３６．４，１６４．４，１６５．２，１６８．８６，１６８．９４，１６９．４．
【０２２８】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（２，３，４，５−テトラフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｓ）：
【化１２６】
2013537191.tif 000139
最終化合物は白色固体として得られた（２７ｍｇ、８４％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１１．３６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４４１．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｎａ，５３６．８５８９８（ｃａｌｃｄ．），５３７．３７３７（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．７１（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．１４（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．４，２７．５，４７．０，５１．１，５１．２，５２．０，５２．８，５６．９，１１１．７，１１１．８，１１２．５，１１４．０，１２０．８，１２１．０，１２１．８，１２２．０，１２４．８，１２５．３，１２５．６，１２６．５，１２７．３，１３０．２，１３６．３，１３６．８，１３７．５，１６２．６，１６４．７，１６５．３，１６９．６，１６９．９．
【０２２９】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−１−（Ｎ−（パーフルオロベンジル）ホルムアミド）エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７Ｔ）：
【化１２７】
2013537191.tif 000140
最終化合物は白色固体として得られた（５５ｍｇ、９２％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１２．１８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３１．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４Ｋ，５７０．０６２１（ｃａｌｃｄ．），５７０．０６３０（ｆｏｕｎｄ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），４．６３（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．７９（ＡＢｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．９０−５．０１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，回転異性体の混合物）：２７．３，２７．５，３４．１，３９．３，５１．１，５１．２，５３．２，５６．５，１１１．５，１１１．８，１１３．１，１２１．０，１２１．２，１２１．６，１２１．９，１２４．７，１２５．５，１３０．５，１３０．６，１３６．１，１３６．３，１６４．４，１６８．９．
【０２３０】
（Ｃ）式ＩＩの化合物の合成
式ＩＩに係る化合物は、Ｕｇｉ反応を使用して合成した。簡単に言うと、１ｍｍｏｌのアルデヒド、イソシアニド、及びアミノ酸を一緒に１ｍＬのメタノール中に加える。反応混合物を室温で一晩放置した。メタノールを減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得る。ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒの６００ＭＨｚＮＭＲで実施した。ＬＣ−ＭＳ分析は、分析Ｃ１８カラム（Ｄｉｏｎｅｘ  Ａｃｃｌａｉｍ  １２０  Å，２．１  ｘ  ５０  ｍｍ，３．０  μｍ，０．２  ｍＬ／ｍｉｎ）を使用して、ＳＨＩＭＡＺＵ機器で実施した。
【０２３１】
エチル３−（２−ベンジルアミノ）−１−（（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＫＫ２２８）
【化１２８】
2013537191.tif 000141
最終生成物は、４９９．９ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率２４％で得られた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１２．３５，ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２，［Ｍ−Ｈ］＋：４９８．１．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９１（１Ｈ，ｓ），７．７５６−７．７４２（１Ｈ，ｍ），７．２９１−７．２３６（３Ｈ，ｍ），７．２０５−７．１９４（３Ｈ，ｄ），７．０５０−７．０３６（１Ｈ，ｄ），５．２７５（１Ｈ，ｓ），４．５２７−４．４１７（２Ｈ，ｍ），４．３２９−４．２９３（２Ｈ，ｑ），３．６５５（１Ｈ，ｓ），２．９０７−２．８９７（１Ｈ，ｄ），１．９１１−１．８７７（１Ｈ，ｍ），１．３６０−１．３３６（３Ｈ，ｔ）  １．２７６−１．２４４（１Ｈ，ｍ），０．８３５−０．８２３（３Ｈ，ｄ），０．７４２−０．７３０（３Ｈ，ｄ）．
【０２３２】
エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＫＫ２２９）：
【化１２９】
2013537191.tif 000142
最終生成物は、５１３．２０ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率２０％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１２．４８，ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．９，［Ｍ−Ｈ］＋：５１２．０
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３０６（１Ｈ，ｓ），７．６３７−７．６２２（１Ｈ，ｄ），７．５６３（１Ｈ，ｓ），７．３７６−７．３０５（２Ｈ，ｍ），７．２７６−７．２６０（２Ｈ，ｍ），７．１３０−７．１２８（１Ｈ，ｄ），７．０２４−７．００７（１Ｈ，ｍ），５．２８１（１Ｈ，ｓ），４．５８１−４．４５４（２Ｈ，ｍ），４．３６１−４．２５４（２Ｈ，ｍ），３．６４０（１Ｈ，ｓ），３２２０−３．１９１（１Ｈ，ｍ），１．６２９−１．３７４（３Ｈ，ｍ），１．３５２−１．３８２（３Ｈ，ｔ），０．７６２−０．７５１（３Ｈ，ｄ），０．４８０−０．４９６（３Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １７５．５１，１７１．７４，１６１．３７，１３８．３６，１３６．１４，１３１．６８，１２８．８１，１２８．６３，１２８．１１，１２７．８５，１２７．６９，１２７．３８，１２５．１４，１２２．５０，１２１．６３，１２０．４１，１１８．７４，１１１．９２，６１．３４，５７．６８，５６．３８，５１．７６，４３．４９，４２．１６，２４．６１，２２．９３，２１．２５，１４．２１．
【０２３３】
２−（（２−（ベンジルアミノ）−１−（６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（ＫＫ２７２）
【化１３０】
2013537191.tif 000143
最終生成物は、４９９．９９ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率３０％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１７．０４，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５００．４，［Ｍ−Ｈ］＋：４９８．５．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０１（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｓ），４７６−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｓ）  ３．２５−２．２３（１Ｈ，ｓ），０．７７−０．７６（３Ｈ，ｄ），０．５０−０．４９（３Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １７５．４８，１７４．４９，１７２．５７，１７２．０４，１６１．６７，１６１．５４，１３８．６０，１３８．３４，１３６．２８，１３６．１４，１３１．８７，１３１．５６，１２４．９７，１２４．８７，１２２．１６，１２２．０２，１２１．６７，１２０．１５，１１２．１８，６０．１１，５８．０８，５７．７６，５７．４０，５６．３６，５４．５８，５２．５８，５２．１１，５１．８７，５１．５０，５１．７２，４３．５１，４３．１２，４３．０３，４２．８１，４２．０９，２４．９２，２４．７１，２３．４１，２２．９１，２２．６８，２２．５５，２２．１７，２１．２６，２０．７４．
【０２３４】
更に、特定の式ＩＩの化合物を以下のように合成した。簡単にいうと、１ｍｍｏｌのアルデヒド、イソシアニド、アミノ酸及びアミンを一緒に１０ｍＬのトリフルオロエタノール中へ加える。反応混合物を室温で一晩放置する。トリフルオロエタノールを減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中で溶解させ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムを用いて二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得た。
【０２３５】
エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＫＫ２４２）
【化１３１】
2013537191.tif 000144
最終生成物は、６１１．２９ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率３５％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１４．０１，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：６１２．０，［Ｍ−Ｈ］＋：６１０．０．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．１８（１Ｈ，ｄ），７．０３−７．０１（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ）  ４．４４−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．２９−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０７（１Ｈ，ｔ），３．９４−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｓ），３．３８−３．３３（２Ｈ，ｔ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．８５（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．３７（３Ｈ，ｔ），０．９１−０．９０（３Ｈ，ｄ），０．８２−０．８１（３Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １６６．５９，１６１．７０，１３６．５４，１３６．１５，１３２．９７，１２８．６９，１２７．７９，１２７．０６，１２６．７１，１２３．５０，１２０．６０，１１２．９５，１１０．３２，６９．４５，６３．４９，６２．８７，５８．９４，５７．３９，５５．６９，５３．０６，５２．４３，４４．１５，３９．６０，３３．８８，２４．５８，２１．９１，２１．７３，１３．８０．
【０２３６】
エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（（Ｒ）−１−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＫＫ２５７）
【化１３２】
2013537191.tif 000145
最終生成物は、５６８．２５ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率２０％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１６．０６，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５６９．４，［Ｍ−Ｈ］＋：５６７．６．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．８８（１Ｈ，ｔ），５．９３（１Ｈ，ｓ），４．４８−４．４５（１Ｈ，ｍ）  ４．３２−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．０７−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７４（１Ｈ，ｍ）  １．９３−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４５（１Ｈ，ｍ），０．９５−０．９４（３Ｈ，ｄ），０．８１−０．８０（３Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １６６．１９，１６５．８４，１６２．４４，１６０．４５，１６０．１９，１３６．５１，１３６．２６，１３３．４５，１２８．８１，１２８．６６，１２７．９３，１２７．８４，１２７．３１，１２４．７７，１２４．０３，１１９．２９，１１３．７０，１０７．８０，６６．１６，６５．４９，６３．３５，５５．４８，５４，８８，４５．３５，４４．４４，４２．８１，３９．３２，２４．２０，２２．９２，２１．３１，１３．６９．
【０２３７】
エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（（Ｓ）−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＫＫ２５９）
【化１３３】
2013537191.tif 000146
最終生成物は５４２．２３ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率１５％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ．ｔ：１５．１９，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５４３．１，［Ｍ−Ｈ］＋：５４１．２．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５７（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４８（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．２２−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），４．５２−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．３１−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１６（１Ｈ，ｑ），４．１１−４．０９（１Ｈ，ｔ），３．７０−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４６（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．３９（３Ｈ，ｔ），１．３１−１．２７（１Ｈ，ｔ），０．８８−０．８７（３Ｈ，ｄ），０．７８−０．７７（３Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．６７，１６５．８７，１６２．７５，１６０．２１，１５９．９４，１３６．４２，１３５．８２，１３４．１６，１２８．８５，１２８．２２，１２７．５５，１２５．８３，１２５．０１，１２４．３９，１１８．９４，１１５．８０，１１３．５６，１０８．５６，６５．６８，６３．７４，５８．１０，５５．３３，４４．５５，３９．８４，３８．５７，２４．４７，２１．９６，２１．５４，１４．０２，１３．６９．
【０２３８】
３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＫＫ２７８）
【化１３４】
2013537191.tif 000147
最終生成物は、５１４．２０ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率９２％で得られた。    ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒｔ：１５．８１，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５１５．４，［Ｍ−Ｈ］＋：５１３．３．
【０２３９】
エチル３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＫＫ２６１）
【化１３５】
2013537191.tif 000148
最終生成物は、６２５．３０ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率２５％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１４．９９，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：６２６．３，［Ｍ−Ｈ］＋：６２４．７
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８５（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７１（１Ｈ，ｔ），５．８７（１Ｈ，ｓ）  ４．４８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０６（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３５０（１Ｈ，ｄ），３．４６−３．４２（１Ｈ，ｄ），３．３２−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．１３（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９２（２Ｈ，ｔ），１．８７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｓ），１．４１−１．３６（３Ｈ，ｍ），０．８９−０．８８（３Ｈ，ｄ），０．７４−０．７３（３Ｈ，ｄ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １６６．１３，１６２．２１，１６０，８８，１６０．６１，１６０．３４，１６０．０７，１３６．１９，１３６．０７，１３３．７４，１２８．９，１２８．７８，１２８．７１  １２８．０１，１２７．５３，１２７．４５，１２６．１９，１２４．１１，１１９．６４，１１７．８２，１１５．９２，１１４．０２，１１３．１９，１１２．１３，１０９．１２，６３．８２，６３．７６，６３．７０，６３．４５，５８．５３，５５．５７，５４．９４，５２．５３，５２．２０，４４．４７，３９．８６，３６．７３，２７．５６，２４．４７，２２．８４，２２．１０，２１．０３，１３．６９．
【０２４０】
３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（４−メチル−１−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＫＫ２７９）
【化１３６】
2013537191.tif 000149
最終生成物は、５９７．２７ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率９１％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒｔ：１５．４４，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５９８．２，［Ｍ−Ｈ］＋：５９６．６．
【０２４１】
（Ｄ）ヒドロキサム酸（Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−）官能基を有する、式ＩＩ化合物の合成
１当量のエステルへ、１０当量のＨ２ＮＯＨ．ＨＣｌ、１０当量のＮａＯＨ、及び３当量のＥｔ３Ｎを加えた。一晩放置した後、所望の生成物が析出した。
【０２４２】
３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（（１−（ヒドロキシアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（ＫＫ２７１）
【化１３７】
2013537191.tif 000150
最終生成物は５０１．１８ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率９５％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１７．２９，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５０２．３，［Ｍ−Ｈ］＋：５００．３４．
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ７．８１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４５（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３１（２Ｈ，ｓ），７．０１−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），４．４６−４．４３（１Ｈ，ｄ）  ４．３７−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．６８（１Ｈ，ｄ），３．０９−３．０７（１Ｈ，ｔ），２．０２（２Ｈ，ｓ），０．９８−０．９６（４Ｈ，ｍ），０．９３−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．８４（３Ｈ，ｄ），０．６７−  ０．６６（２Ｈ，ｄ），０．５７−０．５６（１Ｈ，ｄ），０．５４−０．５３（３Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  １６７．５３，１６７．４４，１４０．２１，１３８．４９，１３８．４５，１３８．３７，１２８．０２，１３６．１４，１３５．５６，１３３．２９，１３３．１６，１２９．９１，１２９．０３，１２８．９５，１２８．７９，１２８．７３，１２８．５５，１２８．２１，１２８．０１，１２７．９６，１２７．３８，１２７．０６，１２６．８２，１２６．７６，１２６．６８，１２６．５５，１２６．５１，１２６．０４，１２１．９６，１２１．５６，１２０．９９，１２０．６９，１１９．８４，１１９．６９，１１１．６０，１１１．２７，６０．１４，５８．６２，５７．５８，５６．６９，５６．１９，５５．９０，５５．７２，５４．７２，５４．４９，５２．００，５１．０４，４２．９６，４２．９０，４２．７３，４２．５９，４２．５２，４２．４８，４２．０７，４１．９０，４１．１０，２４．３９，２４．２９，２４．１６，２２．０５，２１．９７，２１．７６，２１．６４，２０．９０，２０．６８，２０．６１，２０．５７，１９．４７，１３．０７，７．７７，７．０１，６．４９．
【０２４３】
３−（２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチル−１−（２−モルホリノエチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＫＫ２７３）
【化１３８】
2013537191.tif 000151
最終生成物は、５８３．２６ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、全体収率９１％で得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｒ＿ｔ：１５．８１，ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］＋：５８４．６，［Ｍ−Ｈ］＋：５８２．６
【０２４４】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた鏡像異性体の分割
不斉中心を含む、式Ｉ又はＩＩによる本発明の化合物は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて分割することができる。例えば、化合物８Ｉの二つの鏡像異性体は、ＳＦＣを使用して２０ミリグラム（ｍｇ）の量で得られた。実験は、分析的ＳＦＣ−ＭＳ分割システム（Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）及び分取ＴｈａｒＳＦＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を使用して実施した。分析的及び分取の両方のＳＦＣカラムは、分析的−２−プレップカラムオーブン内で４０℃で操作した。ＢＤＳ５００ガス供給システムにより供給される二酸化炭素は、ＳＦＣのための主要な移動相として使用した。
【０２４５】
８Ｉの鏡像異性体を分取ＳＦＣにより分離した。鏡像異性体１は、１．５５分の保持時間（ｔＲ＝１．５５分）を有し、一方、第二の鏡像異性体は、２．０７分（ｔＲ＝２．０７分）で溶出した。分取ＳＦＣは、Ｒｅｇｉｓセル（＃７８４１０６、ＯＤ）、５μＭ粒子及び２５０ｍｍ×２１．１ｍｍの内径（ｉ．ｄ）を有するカラムを使用して実施した。流量は１００ｍｌ／分、アイソクラティック溶出は２０％エタノールを使用して実施した。注入量を５００μＬに維持した。原液の濃度は１００ｍｇ／ｍＬであった。（Ａ）分析的及び（Ｂ）分取ＳＦＣを使用する化合物８Ｉの鏡像異性体の分離のための代表的なクロマトグラフ・トレースを図３に示す。
【０２４６】
９Ｉの鏡像異性体を対応する８Ｉの鏡像異性体の加水分解後に得た（方法Ｄ）。８Ｉ及び９Ｉの各鏡像異性体についてのＭｄｍ２（ＦＰ法）を用いた旋光度及び結合親和性を表７に示す。旋光度は、メタノール中の１０ｃｍセル中において、２０℃でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計を使用して測定した。
【表７】
2013537191.tif 000152
【０２４７】
代表的な式ＩＩの化合物の結合定数（Ｋｉ値）を、蛍光偏光又はＮＭＲ分光法を使用して決定し、表８に示す。
【表８】
2013537191.tif 000153
【０２４８】
医薬組成物及び投与
本発明は更に、薬学的に許容可能な担体とともに、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、エステル又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を包含する。単一の投与形態であり得る本発明の医薬組成物は、Ｍｄｍ２−ｐ５３複合体アンタゴニストなどの一つ以上のさらなる治療剤を含み得る。
【０２４９】
任意の従来の担体材料を、この点で利用することができる。担体材料は、有機又は無機不活性担体材料、例えば、経口投与に適している担体材料であり得る。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどを含む。更に、医薬製剤はまた、他の薬学的に活性な薬剤を含み得る。香味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝材などの追加の添加剤を、医薬配合の慣習に従って、追加し得る。
【０２５０】
本発明の医薬製剤は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の経口投与のための固体形態を含む、任意の従来の形態で構成し得る。医薬製剤は滅菌し得る、並びに／又は、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、及び／若しくは、緩衝液などの助剤を含み得る。
【０２５１】
本発明の化合物はまた、局所投与により（経皮、頬又は舌下を含む）、又は非経口（腹腔内、皮下、静脈内、皮内又は筋肉内注射を含む）経路により患者へ投与し得る。一実施形態において、化合物は経口的に投与される。経口剤形は、錠剤、硬質又は軟質ゼラチンメチルセルロース又は容易に消化器官中に溶解される別の適切な材料のカプセルを含む。本発明により意図される経口投与量は、処方医師によって決定されるように、個々の患者のニーズに応じて変化する。
【０２５２】
非経口適用のために、特に適しているのは、溶液、好ましくは油性又は水性溶液及び懸濁液、乳濁液又はインプラントであり、坐剤を含む。治療化合物は、滅菌生理食塩水又は一般的に注射剤に使用される５％塩類デキストロース溶液等の流体担体中に分散されているように、複数又は単一投与形式で無菌の形態で処方される。
【０２５３】
与えられた療法で使用される活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、処方された特定の組成物、投与方式、特定の投与部位等に応じて変化する。投与の指定のプロトコルのための最適な投与速度は、従来の用量決定試験を用いて、当業者によって容易に確認することができる。治療のための投与量は、通常、投与経路、患者の年齢及び体重に応じて異なる。
【図１】
2013537191.tif 000169
【図２】
2013537191.tif 000170
【図３】
2013537191.tif 000171
【国際調査報告】
2013537191.tif 000172
2013537191.tif 000173
2013537191.tif 000174