(57)【要約】  以下に示し、そして本明細書中で定義されるとおりの式Ｉの化合物：2013526569.tif 000181医薬的に受容可能なその塩、合成、中間体、製剤、及びＲＯＮ、ＭＥＴ又はＡＬＫの少なくとも一つによって少なくとも部分的に推進される腫瘍のような癌の治療を含む、それによる疾病の治療の方法。この要約は、本発明を制約するものではない。
2013526569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2013526569.tif 000178
［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、そのいずれかは、ハロ又は−ＣＮで所望により置換されていてもよく；
Ｗ−Ｖは、Ｃ−Ｎ又はＮ−Ｃであり；
Ｙ１及びＹ２は、独立にＮ又はＣＨであり、但し、一つより多くないＹ１及びＹ２がＮであることを条件とし；Ｙ３はＮＨ又はＣＨであり；Ｙ４はＮ又はＣＨであり；Ｙ５はＮ又はＣであり；但し、一つより多くないＹ４及びＹ５がＮであることを条件とし；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、それぞれ独立に、Ｈ、脂肪族、環、−Ｏ−脂肪族、−Ｏ−環、硫化物、スルホン、スルホキシド、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ウレイド、又は−Ｓ−環（前述の何れもは所望により置換されていてもよい）、ハロ或いは−ＣＮから選択され；
Ｇ１は、Ｈ、脂肪族、又は環から選択され、これらのいずれもは、所望により置換されていてもよく；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にＨ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、環、アミド、カルボキシル、又はアミノ（前述の何れもは所望により置換されていてもよい）、−ＣＮ、或いはハロから選択され、但し、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つはＨではないことを条件とする］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅが、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−７炭素環、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ０−６脂肪族、−ＯＣ３−７炭素環、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６脂肪族、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いオキソ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、又はＳＯ２Ｃ１−６脂肪族で所望により置換されていてもよく；更にここにおいて、脂肪族、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを含有する何れもの前述のものは、一つ又はそれより多いハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＣ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、Ｃ３−７炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｇ１は、一つ又はそれより多い−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−８ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、一つ又はそれより多い−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ１−６脂肪族によって所望によって置換されていてもよい３−８シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は−ＯＣ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく；
或いはＧ１は、一つ又はそれより多い−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり； 
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロ脂肪族であり、それぞれは、一つ又はそれより多いハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、一つ又はそれより多いＣ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロ脂肪族を定義し；
Ｒ１７及びＲ１８の一つは、Ｈ、−ＯＣ１−６脂肪族、−Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−７シクロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）から選択され；ここにおいて、いずれもの前記脂肪族基は、一つ又はそれより多いハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−６アルコキシで置換されていることができ；そしてＲ１７及びＲ１８の他方は、−ＣＮ、ハロ、又はＣ１−３脂肪族であり；
それぞれのｍは、独立に０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−７である；
請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
以下の式：
【化２】
2013526569.tif 000179
を有する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｅが、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ０−３脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、１−３個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ；そして
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ０−３脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、１−３個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ；そしてここにおいて、脂肪族は、一つ又はそれより多い−ＯＣ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、又は５−６ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１７及びＲ１８が、独立にハロ、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＣＮであり、但し、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つは、Ｃ１−３脂肪族であることを条件とする、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｘが、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシであり、これらの何れもは、ハロ又は−ＣＮで所望により置換されていてもよい、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｘが、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｇ１が、ハロ、−Ｒ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いは−Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい３−７シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は−ＯＣ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、−Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する；
請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｅが、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、１−３個のフッ素原子によって置換されていることができ；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、１−３個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ；そして
Ｒ１ｃは、Ｈである；
請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｇ１が、１−３個の独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ１−３脂肪族によって所望により置換されていてもよい３−７シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は−ＯＣ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく； 
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロアルキルであるか；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する；
請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｇ１が−Ｃ１−６脂肪族であり、１−３個の独立の−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキル、によって所望により置換されていてもよく；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又は−Ｃ３−７シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する；
請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｇ１が４−６ヘテロシクロアルキルであり、１−３個の独立のハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよく； 
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロアルキルであるか；或いはＮＲ６Ｒ７は、−Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する；
請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ１ａが、ハロであるか、又は１−３個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり；そして
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立にハロである；
請求項１−１２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｇ１が、１−３個の独立のハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルである、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
以下の式：
【化３】
2013526569.tif 000180
［式中：
Ｇ１は、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３脂肪族、又は−Ｃ１−３脂肪族によって所望により置換されていてもよい３−７環であり；
Ｒ１ａは、ハロであるか、又は１−３個のハロによって所望により置換されていてもよいメトキシであり； 
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立にハロである；］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｇ１が、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又は−Ｃ１−３脂肪族で所望により置換されていてもよい４−７シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、ハロであるか、又は１−３個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり；
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立にハロである；
請求項１−１５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
式ＩのＹ４又はＹ５がＮである場合、その（Ｓ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まない物質として、そしてＹ４又はＹ５がＮではない場合、その（Ｒ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を含まない物質として存在する、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
実質的に純粋な物質として存在する、請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
細胞の機構的アッセイにおいて、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０でＭＥＴの阻害を示す、請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
細胞の機構的アッセイにおいて、約２００ｎＭ以下のＩＣ５０でＲＯＮ及び／又はＡＬＫの阻害を示す、請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
細胞アッセイにおいて、ＫＤＲに比べて約４０倍以上のＭＥＴに対する選択性を示す、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
細胞アッセイにおいて、オーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）に比べて約４０倍以上のＭＥＴに対する選択性を示す、請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
本明細書中の実施例１−１２７のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（２Ｒ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ-フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｃｉｓ−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｃｉｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
（２Ｒ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノン；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンアミン；
ｔｒａｎｓ−４−｛４−［３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝シクロヘキサノール；
３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−｛４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ-フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
１−［５−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；又は
ｔｒａｎｓ−４−［５−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］シクロヘキサノール;
から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
一つ又はそれより多い医薬的担体を伴い又は伴わずに処方される、請求項１−２４のいずれか１項に記載の化合物又は塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
ＲＯＮ、ＭＥＴ、又はＡＬＫの少なくとも一つの阻害が有効である癌の治療のための医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項１−２４のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２７】
膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、又は肉腫から選択される癌を治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項１−２４のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、治療的に有効な組合せ投与計画において少なくとも一つの更なる抗癌剤と組合せて使用するためのものである、請求項２６又は２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
前記組合せ投与計画における薬剤が相乗的に挙動する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記少なくとも一つの更なる抗癌剤が、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、又はＥＧＦＲ阻害剤を含んでなる、請求項２８又は２９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本出願は、本明細書中にその全てが参考文献として援用される、米国特許出願６１／３３４７３４（２０１０年５月１４日に出願）の利益を主張するものである。）
本発明は、少なくとも部分的に癌の治療、ある種の化学化合物、並びにこの化合物により腫瘍及び癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ  ｎａｎｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーの一部である受容体型チロシンキナーゼである。これは、その天然のリガンドのＭＳＰ、並びにＰＩ３Ｋ及びＭＡＰＫ経路を経由するシグナルに結合することよって活性化される。ＲＯＮは、癌において受容体の過剰発現及び／又は恒常的活性型のスプライスバリアントの存在のような機構によって調節解除することができる。ＲＯＮの阻害は、増殖の減少、アポトーシスの誘導に導き、そして細胞の転移に影響することが示されている。ＲＯＮの過剰発現は、各種のヒトの癌において観察され、そして疾病の進行に伴い発現が増加することを示す。
【０００３】
ＭＥＴ（更にＭｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃＭｅｔとしても知られる）は、受容体型チロシンキナーゼであり、これは、５０ｋＤａのα−サブユニット及び１４５ｋＤａのβ−サブユニットから構成されるヘテロ二量体タンパク質である（Ｍａｇｇｉｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７）。これは、その天然のリガンドＨＧＦ（肝細胞増殖因子、更に分散因子としても知られる）並びにＰＩ３Ｋ及びＭＡＰＫ経路を経由するシグナルに結合することによって活性化される。ＭＥＴは、癌においてオートクリン／パラクリンＨＧＦ活性化、受容体の過剰発現、及び／又は活性化変異の存在のような機構によって調節解除することができる。ＭＥＴの有意な発現は、大腸、肺、前立腺（骨転移を含む）、胃、腎臓、ＨＣＣ、卵巣、乳房、ＥＳＣＣ、及び黒色腫のような各種のヒトの腫瘍中で観察されている（Ｍａｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１３：４１−５９，２００２）。ＭＥＴは、更にアテローム性動脈硬化及び肺の線維症に関係する。ＭＥＴの阻害は、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  ２００７，８５（３４），１５−２３中で考察されているように、細胞運動性、増殖及び転移の減少を起こすことができる。
【０００４】
上昇したＭＥＴの発現は、肺、乳房、結腸直腸、前立腺、膵臓、頭頸部、胃、肝細胞、卵巣、腎臓、神経膠腫、黒色腫、及び幾つかの肉腫を含む多くの癌において検出されている。Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２５（１）：１−２６（２００５）；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）を参照されたい。ＭＥＴ遺伝子の増殖及び結果としての過剰発現は、胃及び結腸直腸癌において報告されている。Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）；Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６５（２）：２５８−２６９（２００８）。まとめれば、ＭＥＴ癌原遺伝子は、ヒトの癌において役割を有し、そしてその過剰発現は、不良な予後と相関する。臨床前の異種移植片モデル系における、小分子阻害剤、抗ＭＥＴ抗体又は抗ＨＧＦ抗体によるＭＥＴ機能の抑止は、ＭＥＴシグナル伝達が、増殖及び細胞の生存に対する主たる推進力として貢献する場合に影響を示す。Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２７（１）：８５−９４（２００８）。
【０００５】
ヒトの癌が更に侵襲的な転移状態に進行した場合、細胞の生存及び遊走プログラムを制御する多重シグナル伝達プログラムが、細胞及び組織構成によっては観察される。Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２７：６７９−６９５（２００６）。最近のデータは、細胞侵襲及び転移を容易にする、上皮癌細胞の上皮−間葉転換（ＥＭＴ）に似た過程である更に間葉様の状態への分化転換（Ｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．，１０：２４６２−２４７７（１９９６）；Ｐｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９２：１９０−１９３（１９９８））を強調している。Ｂｒａｂｌｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，５：７４４−７４９（２００５）；Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｎａｔｕｒｅ，４１：４４４−４５０（２００６）。ＥＭＴ様転換により、間葉様腫瘍細胞は、増殖の可能性を犠牲にして遊走能力を得ると考えられる。間葉−上皮転換（ＭＥＴ）は、更に増殖性の状態を再生し、そして原発腫瘍が離れた部位で形成されることに似たマクロな転移を可能にすると想定されている。Ｔｈｉｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２（６）：４４２−４５４（２００２）。ＭＥＴ及びＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴ過程において役割を演じることが示されている。Ｃａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１０９（６）：１０３０−１０３９（２００７）；Ｇｒｏｔｅｇｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２５（１５）：３５３４−３５４５（２００６）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３（９）：１６６８−１６８０（２００４）。ＲＯＮ及びＭＥＴが、ヘテロ二量体及びこのようなＲＯＮ−ＭＥＴ二量体によるシグナルを形成することができることがｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証されている。
【０００６】
ＭＥＴ及びＲＯＮは、相互作用し、そしてお互いの活性化に影響することが知られている。更に、二つの受容体の同時発現が、それぞれの単独の受容体と比較した場合、膀胱、ＣＲＣ、及び乳癌患者の最も不良な臨床予後を伴う。癌においてＲＯＮ及びＭＥＴの同時発現が観察されるために、このような“クロストーク”は、腫瘍の成長に寄与することができる。
【０００７】
ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）は、インスリン受容体サブファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。恒常的に活性な融合タンパク質、活性化変異、又は遺伝子増幅は、各種の癌、例えば神経芽細胞腫のキナーゼ領域変異（Ｅｎｇ  Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５５，８８３−８８４）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における棘皮動物の微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子−ＡＬＫ融合（Ｓｏｄａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８，５６１−５６６）、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ）におけるＴＰＭ３及びＴＰＭ４−ＡＬＫ融合（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０００，１５７，３７７−３８４）、並びに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）におけるヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）−ＡＬＫ融合（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３，１２８１−１２８４）において確認されている。このような変異又は融合タンパク質を抱える細胞系は、ＡＬＫ阻害に対して感受性であることが示されている（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００８，６８，３３８９−３３９５）。
【０００８】
次の文書も更に注目される：ＷＯ１０／１０４９４５；ＷＯ１０／０５９７７１；ＷＯ１０／０３９２４８；ＷＯ０９／１４０５４９；ＷＯ０９／０９４１２３；ＷＯ０８／１２４８４９；ＷＯ０８／５３１５７；ＷＯ０８／０５１８０８；ＷＯ０８／０５１８０５；ＷＯ０８／０３９４５７；ＷＯ０８／００８５３９；ＷＯ０７／１３８４７２；ＷＯ０７／１３２３０８；ＷＯ０７／０７５５６７；ＷＯ０７／０６７５３７；ＷＯ０７／０６４７９７；ＷＯ０７／００２４３３；ＷＯ０７／００２３２５；ＷＯ０５／０６２７９５；ＷＯ０５／０１０００５；ＷＯ０５／００４６０７；ＷＯ０３／８２８６８；ＵＳ７５８５８７６；ＵＳ７４５２９９３；ＵＳ７２５９１５４；ＵＳ７２３００９８；ＵＳ６２３５７６９；ＵＳ２０１０／２５６３６５；ＵＳ２０１０／０６３０３１；ＵＳ２００９／１４３３５２；ＵＳ２００９／０７６０４６；ＵＳ２００９／００５３７８；ＵＳ２００９／００５３５６；ＵＳ２００８／２９３７６９；ＵＳ２００８／２２１１９７；ＵＳ２００８／２２１１４８；ＵＳ２００８／１６７３３８；ＵＳ２００７／０３２５１９；ＵＳ２００７／２８７７１１；ＵＳ２００７／１２３５３５；ＵＳ２００７／０７２８７４；ＵＳ２００７／０６６６４１；ＵＳ２００７／０６０６３３；ＵＳ２００７／０４９６１５；ＵＳ２００７／０４３０６８；ＵＳ２００７／０３２５１９；ＵＳ２００６／１７８３７４；ＵＳ２００６／１２８７２４；ＵＳ２００６／０４６９９１；ＵＳ２００５／１８２０６０；ＵＳ２００４／１１６４８８；米国特許出願６１／３３４６９０（２０１０年５月１４日に出願）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，１０９（５），  ３３６９−３３７５（２００８）；Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６７（９），４４０８（２００７）；Ａｒｔｅａｇａ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，６，６７５（Ｊｕｎｅ  ２００７）；Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６，１０３９（Ｍａｙ  ２００７）；Ｓａｕｃｉｅｒ，ＰＮＡＳ，１０１，２３４５（Ｆｅｂ．２００４）。
【０００９】
原発性癌のための治療、転移性疾患の予防、及びＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫ阻害剤のような受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、選択性阻害剤（オーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）及び／又はＫＤＲを超える選択性のような）を含む二重及び多重標的阻害剤、並びに強力な経口生体利用可能な、そして効果的な阻害剤、並びに上皮細胞指向性治療に対する上皮細胞の感受性を維持する阻害剤を含む標的治療を含む増殖性疾患において使用するための有効な治療剤に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ１０／１０４９４５；
【特許文献２】ＷＯ１０／０５９７７１；
【特許文献３】ＷＯ１０／０３９２４８；
【特許文献４】ＷＯ０９／１４０５４９；
【特許文献５】ＷＯ０９／０９４１２３；
【特許文献６】ＷＯ０８／１２４８４９；
【特許文献７】ＷＯ０８／５３１５７；
【特許文献８】ＷＯ０８／０５１８０８；
【特許文献９】ＷＯ０８／０５１８０５；
【特許文献１０】ＷＯ０８／０３９４５７；
【特許文献１１】ＷＯ０８／００８５３９；
【特許文献１２】ＷＯ０７／１３８４７２；
【特許文献１３】ＷＯ０７／１３２３０８；
【特許文献１４】ＷＯ０７／０７５５６７；
【特許文献１５】ＷＯ０７／０６７５３７；
【特許文献１６】ＷＯ０７／０６４７９７；
【特許文献１７】ＷＯ０７／００２４３３；
【特許文献１８】ＷＯ０７／００２３２５；
【特許文献１９】ＷＯ０５／０６２７９５；
【特許文献２０】ＷＯ０５／０１０００５；
【特許文献２１】ＷＯ０５／００４６０７；
【特許文献２２】ＷＯ０３／８２８６８；
【特許文献２３】ＵＳ７５８５８７６；
【特許文献２４】ＵＳ７４５２９９３；
【特許文献２５】ＵＳ７２５９１５４；
【特許文献２６】ＵＳ７２３００９８；
【特許文献２７】ＵＳ６２３５７６９；
【特許文献２８】ＵＳ２０１０／２５６３６５；
【特許文献２９】ＵＳ２０１０／０６３０３１；
【特許文献３０】ＵＳ２００９／１４３３５２；
【特許文献３１】ＵＳ２００９／０７６０４６；
【特許文献３２】ＵＳ２００９／００５３７８；
【特許文献３３】ＵＳ２００９／００５３５６；
【特許文献３４】ＵＳ２００８／２９３７６９；
【特許文献３５】ＵＳ２００８／２２１１９７；
【特許文献３６】ＵＳ２００８／２２１１４８；
【特許文献３７】ＵＳ２００８／１６７３３８；
【特許文献３８】ＵＳ２００７／０３２５１９；
【特許文献３９】ＵＳ２００７／２８７７１１；
【特許文献４０】ＵＳ２００７／１２３５３５；
【特許文献４１】ＵＳ２００７／０７２８７４；
【特許文献４２】ＵＳ２００７／０６６６４１；
【特許文献４３】ＵＳ２００７／０６０６３３；
【特許文献４４】ＵＳ２００７／０４９６１５；
【特許文献４５】ＵＳ２００７／０４３０６８；
【特許文献４６】ＵＳ２００７／０３２５１９；
【特許文献４７】ＵＳ２００６／１７８３７４；
【特許文献４８】ＵＳ２００６／１２８７２４；
【特許文献４９】ＵＳ２００６／０４６９９１；
【特許文献５０】ＵＳ２００５／１８２０６０；
【特許文献５１】ＵＳ２００４／１１６４８８；
【特許文献５２】米国特許出願６１／３３４６９０（２０１０年５月１４日に出願）
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７；
【非特許文献２】Ｍａｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１３：４１−５９，２００２；
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  ２００７，８５（３４），１５−２３；
【非特許文献４】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２５（１）：１−２６（２００５）；
【非特許文献５】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）；
【非特許文献６】Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）；
【非特許文献７】Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６５（２）：２５８−２６９（２００８）；
【非特許文献８】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）；
【非特許文献９】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２７（１）：８５−９４（２００８）；
【非特許文献１０】Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２７：６７９−６９５（２００６）；
【非特許文献１１】Ｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．，１０：２４６２−２４７７（１９９６）；
【非特許文献１２】Ｐｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９２：１９０−１９３（１９９８）；
【非特許文献１３】Ｂｒａｂｌｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，５：７４４−７４９（２００５）；
【非特許文献１４】Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｎａｔｕｒｅ，４１：４４４−４５０（２００６）；
【非特許文献１５】Ｔｈｉｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２（６）：４４２−４５４（２００２）；
【非特許文献１６】Ｃａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１０９（６）：１０３０−１０３９（２００７）；
【非特許文献１７】Ｇｒｏｔｅｇｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２５（１５）：３５３４−３５４５（２００６）；
【非特許文献１８】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３（９）：１６６８−１６８０（２００４）；
【非特許文献１９】Ｅｎｇ  Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５５，８８３−８８４；
【非特許文献２０】Ｓｏｄａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８，５６１−５６６；
【非特許文献２１】Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０００，１５７，３７７−３８４；
【非特許文献２２】Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３，１２８１−１２８４；
【非特許文献２３】ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００８，６８，３３８９−３３９５；
【非特許文献２４】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，１０９（５），  ３３６９−３３７５（２００８）；
【非特許文献２５】Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６７（９），４４０８（２００７）；
【非特許文献２６】Ａｒｔｅａｇａ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，６，６７５（Ｊｕｎｅ  ２００７）；
【非特許文献２７】Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６，１０３９（Ｍａｙ  ２００７）；Ｓａｕｃｉｅｒ，ＰＮＡＳ，１０１，２３４５（Ｆｅｂ．２００４）
【発明の概要】
【００１２】
幾つかの側面において、本発明は、以下の式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2013526569.tif 000003
【００１４】
の化合物（及び医薬的に受容可能なその塩）に関し、式中、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つは置換基であり、Ｘは、所望による置換基であり、Ｙ１−Ｙ５は、独立に炭素又は異種原子であり、Ｒ１ａ−Ｒ１ｅは、独立に所望による置換基であり、そしてＧ１は、所望による置換基である。
【００１５】
本発明は、化合物及びその塩、並びにその物理的形態、化合物の調製、有用な中間体、及び医薬組成物並びにこれらの製剤を含む。
幾つかの側面において、本発明の化合物は、幾つかの態様において、ＭＥＴ、ＡＬＫ、及びＲＯＮの少なくとも一つを含むキナーゼの阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、選択的阻害剤として有用である。幾つかの態様において、本発明の化合物は、ＫＤＲ及び／又はＡＫＢのような他のキナーゼ標的に比べて、ＭＥＴ、ＡＬＫ、及びＲＯＮキナーゼの少なくとも一つの選択的阻害剤として有用である。
【００１６】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、患者の増殖性疾患、特にＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＮキナーゼの少なくとも一つの単独又は他の薬剤との組合せによって仲介される、或いはＭＥＴ、ＡＬＫ、及びＲＯＮキナーゼの少なくとも一つの強力な阻害剤による治療が有用である癌を含む癌の治療において有用であることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
化合物
幾つかの側面において、本発明は、上記式Ｉの化合物及びその塩に関し、ここにおいて（亜属１）：
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、そのいずれかはハロ又は−ＣＮで所望により置換されていてもよく；
Ｗ−Ｖは、Ｃ−Ｎ又はＮ−Ｃであり；
Ｙ１及びＹ２は、独立にＮ又はＣＨであり、但し、一つより多くないＹ１及びＹ２がＮであることを条件とし；Ｙ３はＮＨ又はＣＨであり；Ｙ４はＮ又はＣＨであり；Ｙ５はＮ又はＣであり；但し、一つより多くないＹ４及びＹ５がＮであることを条件とし；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、それぞれ独立にＨ、脂肪族、環、−Ｏ−脂肪族、−Ｏ−環、硫化物、スルホン、スルホキシド、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ウレイド、又は−Ｓ−環（前述の何れもは所望により置換されていてもよい）、ハロ又は−ＣＮから選択され；
Ｇ１は、Ｈ、脂肪族、又は環から選択され、これらのいずれもは所望により置換されていてもよく；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にＨ、脂肪族、−Ｏ−脂肪族、環、アミド、カルボキシル、又はアミノ（前述の何れも所望により置換されていてもよい）、ハロ又は−ＣＮから選択され、但し、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つはＨではないことを条件とする。
【００１８】
式Ｉ又はその亜属１の幾つかの側面において（亜属２）：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、それぞれ独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−７炭素環、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣ０−６脂肪族、−ＯＣ３−７炭素環、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６脂肪族、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、ヘテロシクリルは一つ又はそれより多いオキソ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、又はＳＯ２Ｃ１−６脂肪族で所望により置換されていてもよく；更にここにおいて、脂肪族、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを含有する何れもの前述のものは、一つ又はそれより多いハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族、−ＯＣ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、Ｃ３−７炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｇ１は、一つ又はそれより多い−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−８ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、一つ又はそれより多い−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ１−６脂肪族によって所望によって置換されていてもよい３−８シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は−ＯＣ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく；
或いはＧ１は、一つ又はそれより多い−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり； 
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロ脂肪族であり、それぞれは、一つ又はそれより多いハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、一つ又はそれより多いＣ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロ脂肪族を定義し；
Ｒ１７及びＲ１８の一つは、Ｈ、−ＯＣ１−６脂肪族、−Ｃ１−６脂肪族、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ３−７シクロ脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）から選択され；ここにおいて、いずれもの前記脂肪族基は、一つ又はそれより多いハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−６アルコキシで置換されていることができ；そしてＲ１７及びＲ１８の他方は、−ＣＮ、ハロ、又はＣ１−３脂肪族であり；
それぞれのｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−７である。
【００１９】
式Ｉの幾つかの態様において、Ｇ１は、飽和又は不飽和のいずれかの、そしてそれぞれ所望により置換されていてもよい４−１０複素環又は３−１０シクロ脂肪族である。非制約的置換基は、一つ又はそれより多い独立の−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ１−６脂肪族を含むことができ、前記脂肪族はハロ又は−Ｃ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく；ここにおいて、前記可変基は、非制約的であり、そして本明細書中のいずれもの適用可能な定義中のとおりであることができる。その幾つかの態様において、Ｇ１は、アリール又はヘテロアリールであり、このいずれかは、単環又は多環であり、そして同様に所望により置換されていることができる。
【００２０】
疑義の回避のために、Ｇ１環基は、適用可能な場合、架橋及びスピロ環系を含むいずれもの多環式分子を含むことができる。例えば、シクロ脂肪族は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルのような二環、又はスピロ［３．３］ヘプチルのようなスピロ環を含むことができる。複素環は、アザビシクロ［３．２．１］オクチルのような二環、或いは２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、又は２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニルのようなスピロ環を含むことができる。二環の場合、このようなものは、炭素二環及びヘテロ二環から選択することができ、これらの何れもは、縮合、架橋、又はスピロ環であることができ、そしてこれらの何れもは、所望により置換されていてもよい。非制約的置換基は、一つ又はそれより多い独立の−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ１−６脂肪族を含むことができ、前記脂肪族は、ハロ又は−Ｃ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく；ここにおいて、前記可変基は、非制約的であり、そして本明細書中のいずれもの適用可能な定義中のとおりであることができる。
【００２１】
式Ｉの幾つかの態様において、Ｇ１は、Ｃ１−１２脂肪族であり、これは、一つ又はそれより多い異種原子によって所望により中断されいてもよく、そして所望により置換されていてもよい。非制約的置換基は、一つ又はそれより多い独立の−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を含むことができ；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に非制約的置換基−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロ脂肪族のものであることができ、それぞれは、一つ又はそれより多い異種原子によって独立に所望により中断されていてもよく、そして一つ又はそれより多いハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３脂肪族によって所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、一つ又はそれより多いＣ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７複素環を定義する。
【００２２】
上記の幾つかの態様において、Ｇ１又はＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、更に所望により置換されていてもよい。
上記で示したように、Ｇ１位は、高度に構造及び官能基の変化を許容することが見いだされており、そして従って、Ｇ１上の所望による置換基（類）は、制約されない。
【００２３】
式Ｉ或いはその亜属１又は２の幾つかの態様において（亜属３）、化合物は、以下の式を有する：
【００２４】
【化２】
2013526569.tif 000004
【００２５】
上記の幾つかの別の態様において、化合物の核は、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンである。
式Ｉ又はその亜属１−３の幾つかの側面において（亜属４）：
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、それぞれ独立にハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ０−３脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、１−３個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ；そして
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、−ＯＣ０−３脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、１−３個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ；そしてここにおいて、脂肪族は、一つ又はそれより多い−ＯＣ０−６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６脂肪族）（Ｃ０−６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６脂肪族、又は５−６ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい。
【００２６】
式Ｉ又はその亜属１−４の幾つかの側面において（亜属５）：Ｒ１７及びＲ１８は、独立にハロ、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＣＮであり、但し、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つはＣ１−３脂肪族であることを条件とする。
【００２７】
式Ｉ又はその亜属１−５の幾つかの側面において（亜属６）：Ｘは、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシであり、これらの何れもは、ハロ又は−ＣＮで所望により置換されていてもよい。その幾つかの側面において、Ｘは、メチルまたはフルオロメチルである。
【００２８】
式Ｉ又はその亜属１−５の幾つかの側面において（亜属７）：Ｘは、メチル、エチル、又はメトキシである。
式Ｉ又はその亜属１−７の幾つかの側面において（亜属８）：
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであり；
或いはＧ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いは−Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい３−７シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は−ＯＣ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、−Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する。
【００２９】
式Ｉ又はその亜属１−８の幾つかの側面において（亜属９）：
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、それぞれ独立にハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、１−３個のフッ素原子によって置換されていることができ；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、それぞれ独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３脂肪族、又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、１−３個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ；そして
Ｒ１ｃは、Ｈである。
【００３０】
式Ｉ又はその亜属１−９の幾つかの側面において（亜属１０）：
Ｇ１は、１−３個の独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ１−３脂肪族によって所望により置換されていてもよい３−７シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は−ＯＣ０−５脂肪族によって所望により置換されていてもよく； 
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロアルキルであるか；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する。
【００３１】
式Ｉ又はその亜属１−９の幾つかの側面において（亜属１１）：
Ｇ１は、１−３個の独立の−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、によって所望により置換されていてもよい−Ｃ１−６脂肪族であるか、又はＣ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立に−Ｃ０−５脂肪族又は−Ｃ３−７シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する。
【００３２】
式Ｉ又はその亜属１−９の幾つかの側面において（亜属１２）：
Ｇ１は、１−３個の独立のハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであり； 
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５脂肪族又はＣ３−７シクロアルキルであるか；或いはＮＲ６Ｒ７は、−Ｃ１−６脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する。
【００３３】
式Ｉ又はその亜属１−１２の幾つかの側面において（亜属１３）：
Ｒ１ａは、ハロであるか、又は１−３個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり；そして
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立にハロである。
【００３４】
式Ｉ又はその亜属１−１３の幾つかの側面において（亜属１４）：Ｇ１は、１−３個の独立のハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３脂肪族によって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
式Ｉ又は亜属１の幾つかの側面において、以下の式：
【００３６】
【化３】
2013526569.tif 000005
【００３７】
の化合物又は塩が提供され（亜属１５）、
式中：
Ｇ１は、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３脂肪族、又は−Ｃ１−３脂肪族によって所望により置換されていてもよい３−７環であり；
Ｒ１ａは、ハロであるか、又は１−３個のハロによって所望により置換されていてもよいメトキシであり； 
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立にハロである。
【００３８】
この幾つかの側面において、Ｇ１は、炭素環又は複素環（飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかから選択される）であることができ、これらは、所望により置換されていることができる。
【００３９】
式Ｉ又はその亜属１−１５の幾つかの側面において（亜属１６）：
Ｇ１は、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３脂肪族で所望により置換されていてもよい４−７シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、ハロであるか、又は１−３個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり；
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立にハロである。
【００４０】
式Ｉ又はその亜属１−１６の幾つかの側面において、化合物又は塩は、式ＩのＹ４又はＹ５がＮである場合、その（Ｓ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まない、そしてＹ４又はＹ５がＮではない場合、その（Ｒ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を含まない物質として存在する。
【００４１】
幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、約５０ｎＭ又はそれより少ない、１００ｎＭ又はそれより少ない、２００ｎＭ又はそれより少ない、或いは４００ｎＭ又はそれより少ないＩＣ５０でＭＥＴの阻害を示す、いずれもの上記の記述中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００４２】
幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、約５０ｎＭ又はそれより少ない、１００ｎＭ又はそれより少ない、２００ｎＭ又はそれより少ない、或いは４００ｎＭ又はそれより少ないＩＣ５０でＲＯＮの阻害を示すいずれもの上記の記述中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００４３】
幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、約５０ｎＭ又はそれより少ない、１００ｎＭ又はそれより少ない、２００ｎＭ又はそれより少ない、或いは４００ｎＭ又はそれより少ないＩＣ５０でＡＬＫの阻害を示すいずれもの上記の記述中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００４４】
幾つかの側面において、本発明は、いずれもの上記のパラメーター内のＭＥＴ及びＲＯＮの両方の阻害を示すいずれもの上記の記述中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００４５】
幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、ＫＤＲ及び／又はＡＫＢを超えて約１０倍又はそれより大きく、約２０倍又はそれより大きく、或いは約４０倍又はそれより大きくＭＥＴに対して選択的である、いずれもの上記の記述中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００４６】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いＡＸＬ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＴＲＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及びＴＡＫ１キナーゼの阻害剤であることができる。幾つかの側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いＢｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、及びＴｉｅ−２キナーゼの阻害剤であることができる。
【００４７】
本発明は、有効なヒトへの経口投与に対して十分に経口的に生体利用可能である式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
本発明は、経口又は他の方法による有効なヒトへの投与に対して適した治療領域を有する式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００４８】
上記のそれぞれの可変基の定義は、そのいずれものサブセットを含み、そして式Ｉの化合物は、このような可変基又は可変基のサブセットのいずれもの組合せを含む。
幾つかの側面において、化合物又は塩は、本明細書中の実施例のいずれか一つから選択される。
【００４９】
幾つかの側面において、化合物又は塩は：
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（２Ｒ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ-フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｃｉｓ−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｃｉｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
（２Ｒ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール；
４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノン；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンアミン；
ｔｒａｎｓ−４−｛４−［３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝シクロヘキサノール；
３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−｛４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ-フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール；
１−［５−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；又は
ｔｒａｎｓ−４−［５−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］シクロヘキサノール
から選択される。
【００５０】
本発明の幾つかの側面において、化合物又は塩は、実質的に純粋な物質として存在する。
幾つかの側面において、化合物又は塩は、化合物又は塩を、一つ又はそれより多い医薬的担体を伴って又は伴わずに処方されて含んでなる医薬組成物である。
【００５１】
本発明は、化合物又はその塩、並びにその物理的形態、化合物の調製、有用な中間体、及び医薬組成物並びにこれらの製剤を含む。
本発明の化合物及び特許請求の範囲中の用語“化合物”は、文脈中に具体的に記述されているか否かに関わらず、いずれもの医薬的に受容可能な塩又は溶媒和物、並びにいずれもの非晶質又は結晶の形態、或いは互変異性体を含む。
【００５２】
本発明は、化合物の異性体を含む。一つ又はそれより多い不斉の炭素原子を有することができる化合物は、二つ又はそれより多い立体異性体として存在することができる。本発明の化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えばケト又はオキシム基或いは芳香族分子を含有する場合、互変異性の異性（‘互変異性’）が起こることができる。一つの化合物は、一つより多い種類の異性を示すことができる。
【００５３】
本発明は、具体的に示されていなくとも、いずれもの個々の、及び混合物の、幾何異性体の立体異性体、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。化合物又は立体中心が決定的な立体配置を伴わずに記載又は示された場合、全ての可能な個々の異性体、配置、及びこれらの混合物を包含するとして理解されるべきである。従って、立体異性体の混合物を含有する物質の試料は、立体異性体の記述によって、又は決定的な立体異性体を伴わない記述のいずれかによって包含されるものである。更に意図されるものは、記載される化合物のいずれものｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体又は互変異性体である。
【００５４】
本発明の範囲内に含まれるものは、一つより多い種類の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体の形態、並びにこれらの一つ又はそれより多くの混合物である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、他に具体的に記述されている場合を除き、いずれもの可能な互変異性体及び医薬的に受容可能なその塩、並びにこれらの混合物を含む。
【００５６】
本発明の化合物は、その天然の同位体の存在比のその原子の全てを含有するものに制約されない。本発明は、一つ又はそれより多い水素、炭素又は他の原子が、異なったその同位体によって置換された化合物を含む。このような化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び結合アッセイにおける研究及び診断の道具として有用であることができる。化合物又は化合物内の原子の記述は、同位体異性体、即ち、原子又は化合物が、同位体富化に関して及び／又は同位体富化の位置においてのみ変化する種を含む。非制約的意味例のために、幾つかの場合、一つ又はそれより多い水素原子をジューテリウム（Ｄ）で富化する、或いは炭素を１３Ｃで富化することが好ましいことであることができる。本発明の化合物における包含のために適した同位体の他の例は、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、及び硫黄の同位体を含む。ある種の同位体で標識された本発明の化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用であることができる。ジューテリウムのような重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療的利益、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期の増加、又は必要投与量の減少を得ることができ、そして従って、ある状況下において好ましいことであることができる。陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体の占有率を試験するための陽電子放出撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であることができる。
【００５７】
更に、化合物は、非晶質であることができ、或いは溶媒和物及び水和物を含む、各種の結晶の形態若しくは多形で存在するか、又は調製することができる。本発明は、本明細書中に提供されるいずれもの純度レベルのいずれものこのような形態を含む。化合物それ自体の記述は、いずれもの規定されない立体化学、物理的形態に関わらず、そして溶媒又は水を伴うか否かに関わらずその化合物を意味する。
【００５８】
本発明の化合物は、溶媒和されていない及び溶媒和された形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本発明の化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体を記載するために本明細書中で使用される。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による医薬的に受容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯの水和物及び溶媒和物を含む。
【００５９】
本発明の範囲内に更に含まれるものは、包接体、薬物−宿主封入複合体のような複合体であり、ここにおいて、上述の溶媒和物と対照的に、薬物及び宿主は、化学量論的又は非化学量論的量で存在する。更に含まれるものは、二つ又はそれより多い有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体であり、これは、化学量論的又は非化学量論的量であることができる。得られた複合体は、イオン化され、部分的にイオン化されるか、又はイオン化されていないことができる。
【００６０】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含み、これは、患者に投与された場合、例えば加水分解的開裂によって、本発明の化合物に転換されることができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能基を、当技術において既知の‘プロ成分’として当業者にとって既知の、ある種の分子と置換することによって製造することができる。本発明の特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合、所定の生物学的区画に対する親化合物の供給を向上し、溶解性を増加して、注射による投与を可能にし、代謝を変更し、又は排出の速度を変更し、化合物の生体利用性を増加するものである。
【００６１】
本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩は、化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を適宜、一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し。そして濾過によって収集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から殆どイオン化されないまでで変化することができる。
【００６２】
塩基性である化合物は、各種の無機及び有機酸と共に幅広い種類の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、受容可能な酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に受容可能な非毒性の酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。他の塩は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素／臭化物塩、ヨウ化水素／ヨウ化物塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００６３】
本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に受容可能な塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、及び第三アミン、並びに環式アミン、並びに天然に存在するような置換されたアミン及び合成され置換されたアミンの塩を含む。塩を形成することができる他の医薬的に受容可能な有機塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のようなイオン交換樹脂を含む。他の例は、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、及びオラミンを含む。
【００６４】
調製
本発明は、本明細書中に記載される中間体、実施例、及び合成法を含む。
式Ｉの化合物は、当業者が精通している有機化学の技術において既知の合成法、又は変更及び誘導体化と一緒に、以下に記載される方法によって調製することができる。本明細書中で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は当技術において既知の日常的方法によって調製することができる［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；又はｔｈｅ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）のような標準的な参考文献中に開示されている方法のような］。好ましい方法は、制約されるものではないが、以下に記載するものを含む。
【００６５】
以下の合成手順のいずれか中で、関心のある化合物のいずれか上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は好ましいことであることができる。これは、本明細書中に参考文献として援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１，及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載されているもののような慣用的な保護基によって達成することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術における一般的技術によって調製することができる。他に示さない限り、スキーム中の置換基は、先に定義したとおりである。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知の標準的な方法によって達成される。
【００６７】
一般的な又は例示的な合成法が言及された場合、当業者は、示されていない場合、適当な試薬を一般的又は例示的方法から推定して、容易に決定することができる。一般的方法の幾つかは、特定の化合物を調製するための例として与えられている。当業者は、このような方法を、他の化合物の合成のために容易に適合させることができる。一般的方法において示され又は言及された構造中の非置換の位置の表示は、便宜上のためであり、そして本明細書中の他の場所で記載されるような置換を妨げるものではない。一般的方法中のＲ基として、又は示されていない所望による置換基としてのいずれかとして存在することができる具体的な基に対して、特許請求の範囲、要約及び詳細な説明を含むこの文書の残りの部分中の記載を参照されたい。
【００６８】
一般的合成法
他に示さない限り、スキーム中の置換基は、先に定義したとおりである。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知の標準的方法によって達成される。以下の一般的記載において、Ｒ１は、一つ又はそれより多い置換基Ｒ１ａ−Ｒ１ｅを示す。
【００６９】
【化４】
2013526569.tif 000006
【００７０】
式Ｉａの化合物（更に７−アザインドール又はピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとしても知られる）は、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ、並びにＹ２、Ｙ４及びＹ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術における一般的技術によって調製することができる：
【００７１】
【化５】
2013526569.tif 000007
【００７２】
スキーム１
【００７３】
【化６】
2013526569.tif 000008
【００７４】
式Ｉａの化合物は、スキーム１のようにＩＩａ−Ａから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。式Ｉａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩａ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と、典型的な鈴木カップリング法によって反応させる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水及びジオキサン／水である。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。ＩＩａ−Ａから式Ｉａの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを当業者は認識するものである。例えば、式ＩＩａ−Ａの化合物を、適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と適した溶媒中で典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。
【００７５】
スキーム２
【００７６】
【化７】
2013526569.tif 000009
【００７７】
式ＩＩａ−Ａの化合物は、スキーム２のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＡ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸である。典型的な調製において、ＩＩＩａ−Ａを、適したメタン源と、適した溶媒中のルイス酸の存在中で反応させることができる。上記の方法において使用するための適したメタン源は、制約されるものではないが、Ｍｅ３Ａｌ、Ｍｅ２Ｚｎ、Ｍｅ２ＡｌＣｌ、メチルグリニャール試薬を含む。好ましいメチル源は、Ｍｅ２Ｚｎである。メチル源は、更にメチルグリニャール試薬を塩化亜鉛と反応させ、そして得られた試薬を単離せずに上記の方法で使用することによるようにｉｎ  ｓｉｔｕで産生することもできる。上記の方法で使用するために適したルイス酸は、制約されるものではないが、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４等を含む。好ましいルイス酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２である。上記の方法で使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；トルエン；シクロヘキサン、及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ＴＨＦである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、４０℃ないし約７０℃間で行われる。過剰な量のメチル源及びルイス酸が好ましくは使用される。
【００７８】
ヒドロキシ基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩａ−Ａと同様な化合物も、更に同じルイス酸及びメチル源を使用する上記の方法のために使用することができる。
メチル基がアルキル基によって置換された式ＩＩａ−Ａと同様な化合物は、メチル源をアルキル源で置換えることによって、他は同様な反応条件下で調製することができる。例えば、エチル基は、Ｅｔ２Ｚｎのような試薬を使用して導入することができ、そしてプロピル基は、ＰｒＺｎＢｒのような試薬を使用して導入することができる。
【００７９】
Ｘ＝ＣＮである式Ｉａの化合物は、式ＩＩＩａ−Ａの化合物を適したシアン化物源と、適したルイス酸の存在中で反応させ、続いてボロン酸／エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ）２と、スキーム１に先に記載したような鈴木カップリング法によって反応させることによって調製することができる。シアン化のために適した試薬は、制約されるものではないが、シアン化物源としてのＴＭＳＣＮ、ルイス酸としてのＩｎＢｒ３、及びＤＣＭのような塩素化された溶媒を含む。好ましくは、シアン化は、約０℃ないし約６０℃間の温度で行うことができる。
【００８０】
スキーム３
【００８１】
【化８】
2013526569.tif 000010
【００８２】
式ＩＩＩａ−Ａの化合物は、スキーム３のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＡ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロである。典型的な調製において、ＩＶａ−Ａを、適したベンズアルデヒドＶで、適した溶媒中の適した塩基の存在中で、適した反応温度で処理することができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化された溶媒；及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、又はトリフルオロエタノールのようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるか又は溶媒を使用しないことができる。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨである。上記の方法において使用するために適した塩基は、制約されるものではないが、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ及びＮａＨＭＤＳ等を含む。好ましい塩基は、ＫＯＨである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、２０℃ないし約６０℃間で行われる。本発明の化合物を生産するための上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。
【００８３】
アルコールが溶媒として使用される場合、更にヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩａ−Ａの化合物の類似体を得ることもできる。例えば、溶媒としてのＭｅＯＨにより、メトキシ類似体を得ることができる。
【００８４】
スキーム４
【００８５】
【化９】
2013526569.tif 000011
【００８６】
式Ｉａの化合物は、スキーム４のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。化合物ＩＩａ−Ｂを、適した溶媒中の適したカップリングの相手（Ｒ２−Ａ１１）と典型的な鈴木カップリング法によって反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水である。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合高い又は低い量を使用することができるが、実質的には、等モルの量の反応物が好ましくは使用される。
【００８７】
当業者は、式Ｉａの化合物をＲ２−Ａ１１から調製するために、別の方法、例えば、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法が適用可能であることができることを認識するものである。
【００８８】
スキーム５
【００８９】
【化１０】
2013526569.tif 000012
【００９０】
式ＩＩａ−Ｂの化合物は、スキーム５のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。典型的な調製において、式ＩＩａ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適したカップリングの相手（ビス（ピナコラト）ジボロン又はピナコールボラン））と、パラジウムの触媒作用下で反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジオキサン又はＤＭＳＯである。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合、高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が使用される。
【００９１】
当業者は、式ＩＩａ−Ｂの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、ハロゲン−金属交換（例えばハロゲン−リチウム交換）及びホウ酸トリ−イソプロピルのようなボリル化試薬によるクエンチによる。
【００９２】
スキーム６
【００９３】
【化１１】
2013526569.tif 000013
【００９４】
キラル分割：  式Ｉａの化合物は、スキーム６に示す炭素のキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な異性体Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂは、二つのジアステレオ異性体ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂに導く化学反応を経由するキラル分割によって調製することができる。これらの二つのジアステレオ異性体のフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化による分離後、それぞれのジアステレオ異性体を、スキーム６に示すように鈴木カップリングにかけて、Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂを個々に製造することができる。
【００９５】
ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの典型的な調製において、式ＩＩａ−Ａの化合物を、キラル助剤とカップリング試薬の存在中で反応させて、ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの両方を得て、これをクロマトグラフィーによって分離する。上記の方法において使用するために適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等を含む。然しながら、好ましいキラル助剤は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンである。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ＤＭＦである。上記の方法において使用するために適したカップリング試薬は、制約されるものではないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ等を含む。好ましいカップリング剤は、ＴＢＴＵである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、０℃ないし約６０℃間で行われる。上記の方法は、所望する場合、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合、高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。
【００９６】
精製及び分離後、ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの両方を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と別個に反応させて、スキーム１のような典型的な鈴木カップリング法によってＩａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂの両方を得る。
【００９７】
当業者は、キラル助剤を化合物ＩＩａ−Ａに共役的に接続する代わりに、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができることを認識するものである。分離されたジアステレオ異性体の塩に中和により、分離されたＩＩａ−Ａの鏡像異性体を得る。適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等を含む。
【００９８】
スキーム７
【００９９】
【化１２】
2013526569.tif 000014
【０１００】
別の方法として、鏡像異性体的に純粋なＩａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム７のように、対応する鏡像異性体的に純粋なＩＩａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−ｅｎａ−Ｂから鈴木カップリング反応により別個に調製することができる。鏡像異性体的に純粋なＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、ラセミ混合物ＩＩａ−Ａのスキーム７のようなキラルクロマトグラフィーによる分離から調製することができる。
【０１０１】
クロマトグラフィーによるＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂの分離のために適した装置は、制約されるものではないが、キラルＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）装置、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）装置等であることができる。分離後、ＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂの両方を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ２））と、スキーム１のような典型的な鈴木カップリング法によって別個に反応させて、Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂの両方を得ることができる。
【０１０２】
当業者にとって明白であるものであるように、合成経路／手順は、所定の化合物の調製のために好ましいように変更することができる。例えば、Ｒ２基は、スキーム１、５、及び４と同様な条件下で化合物ＩＶａ−Ａ上に設置することができる。得られた化合物を、適当なベンズアルデヒドでスキーム３と同様な条件下で処理し、続いてスキーム２と同様にメチル基の導入を行うことができる。
【０１０３】
当業者は、スキーム１、４−７に示した反応を、示されたメチル基を、可変基Ｘのために定義した範囲内で、他のアルキル又はアルコキシ基によって置換した化合物と同様な条件下で行うことができることを理解するものである。
【０１０４】
以下の式Ｉｂの化合物｛更に４−アザインドール又はピロロ［３，２−ｂ］ピリジンとしても知られる｝は、Ｙ５＝Ｎ、並びにＹ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察されるスキーム、及び当技術における一般的技術によって調製することができる：
【０１０５】
【化１３】
2013526569.tif 000015
【０１０６】
スキーム８
【０１０７】
【化１４】
2013526569.tif 000016
【０１０８】
式Ｉｂの化合物は、スキーム８のようにＩＩｂ−Ａから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、Ｘは、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。典型的な式Ｉｂの化合物の調製において、式ＩＩｂ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と典型的な鈴木カップリング法によって、式Ｉａの化合物のために記載されたものと実質的に類似の反応条件を適用して反応させる。当業者は、ＩＩｂ−Ａから式Ｉｂの化合物を調製するために別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式ＩＩｂ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３、等と、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。
【０１０９】
スキーム９
【０１１０】
【化１５】
2013526569.tif 000017
【０１１１】
式ＩＩｂ−Ａの化合物は、スキーム９のようにＩＶｂ−Ａから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ｘは、Ｃ１−３アルキルであり、そしてＡ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＬＧは、ハロのＣｌ、Ｂｒ、又はＩ、或いはメシレート、トシレート、又はトリフレートのような適したスルホン酸エステルのような適した脱離基である。典型的な調製において、ＩＶｂ−Ａは、適した溶媒中のＶＩで、適した塩基の存在中で適した反応温度で処理される。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるか、又は溶媒を使用しないととができる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ及びＤＭＦである。上記の方法において使用するために適した塩基は、制約されるものではないが、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ及びＮａＨＭＤＳ等を含む。好ましい塩基は、ＮａＨである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、２０℃ないし約６０℃間で行われる。本発明の化合物を生産するための上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。
【０１１２】
スキーム１０
【０１１３】
【化１６】
2013526569.tif 000018
【０１１４】
式Ｉｂの化合物は、更にスキーム１０のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。化合物ＩＩｂ−Ｂを、適した溶媒中の適したカップリングの相手（Ｒ２−Ａ１１）と典型的な鈴木カップリング法によって反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水である。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合高い又は低い量を使用することができるが、実質的には、等モルの量の反応物が好ましくは使用される。
【０１１５】
当業者は、式Ｉｂの化合物をＲ２−Ａ１１から調製するために、別の方法、例えば、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法が適用可能であることができることを認識するものである。
【０１１６】
スキーム１１
【０１１７】
【化１７】
2013526569.tif 000019
【０１１８】
式ＩＩｂ−Ｂの化合物は、スキーム１１のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。典型的な調製において、式ＩＩｂ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適したカップリングの相手（ビス（ピナコラト）ジボロン又はピナコールボラン））と、パラジウムの触媒作用下で反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ＤＭＳＯ又はジオキサンである。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合、高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が使用される。
【０１１９】
当業者は、式ＩＩｂ−Ｂの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、ハロゲン−金属交換（例えばハロゲン−リチウム交換）及びホウ酸トリ−イソプロピルのようなボリル化試薬によるクエンチによる。
【０１２０】
当業者にとって明白であるものであるように、合成経路／手順は、所定の化合物の調製のために好ましいように変更することができる。例えば、Ｒ２基は、スキーム８、１０、及び１１と同様な条件下で化合物ＩＶｂ−Ａ上に設置することができる。
【０１２１】
スキーム１２
【０１２２】
【化１８】
2013526569.tif 000020
【０１２３】
式Ｉｂの化合物は、キラル中心を、４−アザインドール核をＸ及びＲ１で置換されたフェニル環を接続する炭素原子において有する。鏡像異性体的に純粋なＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、ラセミ混合物ＩＩｂ−Ａの、スキーム１２のように鏡像異性体的に純粋な固定相を持つクロマトグラフィーによる分離によって調製することができる。同様に、鏡像異性体的に純粋なＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、ラセミ混合物Ｉｂの分離によって調製することができる。ラセミのＩＩｂ又はＩｂの分離のために適したクロマトグラフィー装置は、制約されるものではないが、キラルＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）装置、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）装置等を含む。
【０１２４】
当業者は、鏡像異性体をクロマトグラフィー的手段によって分離する代わりに、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができることを認識するものである。分離されたジアステレオ異性体の塩に中和により、分離されたＩＩｂ又はＩｂの鏡像異性体を得る。適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等を含む。
【０１２５】
スキーム１３
【０１２６】
【化１９】
2013526569.tif 000021
【０１２７】
別の方法として、鏡像異性体的に富化された／純粋なＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム９に示す反応のための鏡像異性体的に純粋なＶＩを使用することによって得ることができる。式ＶＩの化合物は、スキーム１３に示すように、ケトンＶＩＩＩから還元によって、アルコールＶＩＩを得て、次いでこれを、当業者にとって既知の典型的な条件下でＶＩに転換することによって得ることができる。ラセミ化合物ＶＩＩ及びＶＩは、先に記載したクロマトグラフィー的方法によってその鏡像異性体に分離することができる。別の方法として、鏡像異性体的に富化されたＶＩＩは、エナンチオピュアな還元剤を使用することによってＶＩＩＩから直接得ることができる。ＶＩＩの酵素的分割も、更に、ＶＩＩをその酢酸エステルに転換し、そして適した酵素を使用して、他に対して優先傾向の一つの鏡像異性体を加水分解することによって、鏡像異性体的に富化されたＶＩＩを得るために使用することができる。
【０１２８】
以下の式Ｉｃの化合物｛更にピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンとしても知られる｝は、Ｙ４＝Ｎ、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ及びＹ２、Ｙ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム、及び当技術における一般的技術によって調製することができる：
【０１２９】
【化２０】
2013526569.tif 000022
【０１３０】
スキーム１４
【０１３１】
【化２１】
2013526569.tif 000023
【０１３２】
式Ｉｃの化合物は、スキーム１４のようにＩＩｃ−Ａから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、Ｘは、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。式Ｉｃの化合物の典型的な調製において、式ＩＩｃ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と、典型的な鈴木カップリング法によって、式Ｉａの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、ＩＩｃ−Ａから式Ｉｃの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式ＩＩｃ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。別の方法として、式ＩＩｃ−Ａの化合物を、まず式ＩＩｃ−Ｂのボロン酸／エステルに転換し、続いてＲ２−Ａ１１と典型的な鈴木カップリング法によって、スキーム４及び５の式Ｉａの化合物ために記載したものと実質的に同様な条件を適用して反応させることによってすることができる。当業者は、式Ｉｃの化合物をＲ２−Ａ１１から、別の方法、例えば典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって調製するために適用可能であることができることを認識するものである。
【０１３３】
スキーム１５
【０１３４】
【化２２】
2013526569.tif 000024
【０１３５】
式ＩＩｃ−Ａの化合物は、スキーム１５のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ｘは、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロであり、そしてＡ１２は、Ｆ又はＣｌである。式ＩＸの化合物中の第二アルコールは、例えばクロロクロム酸ピリジニウムのような金属基剤の酸化剤、又は当業者にとって既知の条件下のＳｗｅｒｎ反応中のような硫黄基剤の酸化剤を使用して、各種の方法によって酸化することができる。式ＩＸの化合物のヒドラジンとの反応は、式ＩＩｃ−Ａの化合物を与える。この反応は、無水のヒドラジン又はヒドラジン水和物で行うことができる。この反応のための典型的な溶媒は、他の溶媒を使用することができるが、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール溶媒を含む。反応は、約０℃ないし約１４０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、溶媒の還流温度の近辺で行われる。反応が密封容器中で行われる場合、より高い温度を使用することができる。
【０１３６】
スキーム１６
【０１３７】
【化２３】
2013526569.tif 000025
【０１３８】
式Ｘの化合物は、スキーム１６のようにＸＩ又はＸＩＩＩから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ｘは、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロであり、Ａ１２は、Ｆ又はＣｌであり、そしてＡ１３は、Ｂｒ又はＩである。有機リチウム又は−マグネシウム試薬を使用するＸＩ中のＡ１３の選択的ハロゲン−金属交換は、アニオンを発生し、これをアルデヒドＸＩＩと反応させる。好ましい試薬ＸＩは、５−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードピリジンであり、そしてハロゲン−金属交換は、ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌで約−５０℃で行われる。もう一つの適した試薬ＸＩは、３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジンであり、そしてハロゲン−金属交換は、ｎＢｕＬｉで約−７０℃で行われる。別の方法として、アニオンは、Ｃ３におけるＸＩＩＩの脱プロトンによって発生され、次いでこれを、同じアルデヒドＸＩＩと反応させて、式Ｘの化合物を得る。好ましい試薬ＸＩＩＩは、５−ブロモ−２−フルオロピリジンであり、そして脱プロトン化は、ＴＨＦ中のＬＤＡで約−７５℃で行われることができる。
【０１３９】
スキーム１７
【０１４０】
【化２４】
2013526569.tif 000026
【０１４１】
式ＸＩＩの化合物は、スキーム１７に示すように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、Ｘは、Ｃ１−３アルキルであり、そしてＬＧは、ハロのＣｌ、Ｂｒ、又はＩ、或いはメシレート、トシレート、又はトリフレートのような適したスルホン酸エステルのような適した脱離基である。式ＶＩの化合物中の脱離基ＬＧは、シアン化物で置換して、化合物ＸＩＶを得ることができる。適した反応条件は、制約されるものではないが、ＶＩをＤＭＦ中のＮａＣＮと共に約６０−９０℃で加熱することを含む。次いでニトリル基を還元して、アルデヒドＸＩＩを得る。適した反応条件は、制約されるものではないが、ＸＩＶをトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムと約０−６０℃で反応させることを含む。Ｒ１置換基にもよるが、当業者は、他の反応条件が更に適したものであるか否かを決定するものである。
【０１４２】
式Ｉｃの化合物は、ピラゾロピリジン核をＸ及びＲ１で置換されたフェニル環と接続する炭素原子においてキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ｉｃ及びＩＩｃは、ラセミ混合物の、スキーム１２中で式Ｉｂ及びＩＩｂの化合物のために記載したような鏡像異性体的に純粋な固定相上のクロマトグラフィーによる分離によって調製することができる。別の方法として、式Ｉｃ又はＩＩｃの化合物を、式ＩＩａの化合物のためにスキーム６に記載したように、キラル助剤と反応させて、ジアステレオ異性体を得て、これをクロマトグラフィーによって分離し、続いてキラル助剤を除去することによって分離することができる。更に、ジアステレオ異性体の塩を形成することができ、これは、結晶化によって分離することができる。分離されたジアステレオ異性体の塩の中和により、ＩＩｃ又はＩｃの分離された鏡像異性体を得る。
【０１４３】
以下の式Ｉｄの化合物｛更にピロロ［２，３−ｄ］ピラジンとしても知られる｝は、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ、Ｙ１＝Ｎ及びＹ２、Ｙ４＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、式Ｉａの化合物のために考察された反応スキーム１−７及び当技術における一般的技術によって調製することができる：
【０１４４】
【化２５】
2013526569.tif 000027
【０１４５】
式Ｉｄの化合物は、ピロロピラジン核をＸ及びＲ１で置換されたフェニル環と接続する炭素原子において、キラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ｉｄは、式Ｉａの化合物のために考察された方法及び当技術における一般的技術によって調製することができる。
【０１４６】
以下の式Ｉｅの化合物｛更にピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンとしても知られる｝は、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ、Ｙ２＝Ｎ、及びＹ４＆Ｙ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術における一般的技術によって調製することができる：
【０１４７】
【化２６】
2013526569.tif 000028
【０１４８】
スキーム１８
【０１４９】
【化２７】
2013526569.tif 000029
【０１５０】
Ｘ＝Ｃ１−３アルキルである式Ｉｅの化合物は、スキーム１８のようにＩＶｅから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりである。典型的な調製において、ＩＶｅを、ベンズアルデヒドＶで処理して、式ＩＩＩｅの化合物を得て、次いでこれを、アルキル転移試薬と、ルイス酸の存在中で反応させて、化合物Ｉｅを得る。典型的な反応条件は、ベンズアルデヒドＶとの反応が、より高い温度、好ましくは１００℃ないし約１２０℃間を必要とする以外は、式Ｉａの化合物のためにスキーム２及び３において記載したものと同様である。溶媒としてアルコールが使用される場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩｅの化合物の類似体も更に得ることができる。例えば、溶媒としてのＭｅＯＨにより、メトキシ類似体を得ることができる。
【０１５１】
スキーム１９
【０１５２】
【化２８】
2013526569.tif 000030
【０１５３】
式ＩＶｅの化合物は、スキーム１９のようにＩＶｅ−Ｃｌから調製することができ、ここにおいて、Ｒ２は、先に定義したとおりであり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。式ＩＶｅの化合物の典型的な調製において、式ＩＶｅ−Ｃｌの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸／エステル［Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２］と、典型的な鈴木カップリング法によって、式Ｉａの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、ＩＶｅ−Ｃｌから式ＩＶｅの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式ＩＶｅ−Ｃｌの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。
【０１５４】
スキーム２０
【０１５５】
【化２９】
2013526569.tif 000031
【０１５６】
式ＩＶｅ−Ｃｌの化合物は、既知の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（化合物ＸＶ）から出発して、スキーム２０のように調製することができる。ＸＶのＴＭＳ−アセチレンによる、パラジウム触媒及びＣｕＩを使用する薗頭カップリング、それに続くトリフルオロ酢酸無水物によるアシル化により、化合物ＸＶＩＩを得て、これは、その後、Ｎ−メチルピロリドン中のＣｕＩと共に加熱することによって環化される。
【０１５７】
式Ｉｅの化合物は、キラル中心を、ピロロピリダジン核をＸ及びＲ１で置換されたフェニル環に接続する炭素原子において有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ｉｅは、式Ｉａの化合物のために考察された方法及び当技術における一般的技術によって調製することができる。
【０１５８】
本発明の化合物の調製のためのその使用が先に記載されている構成要素Ｒ２−Ａ１１及びＲ２−Ｂ（ＯＲ）２は、以下のように調製することができる。
【０１５９】
【化３０】
2013526569.tif 000032
【０１６０】
Ｒ２ａは、Ｗ−Ｖ＝Ｃ−ＮであるＲ２；Ｒ２ｂは、Ｗ−Ｖ＝Ｎ−ＣであるＲ２である。
スキーム２１
Ｒ２−Ａ１１→Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２
構成要素Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２は、スキーム２１のように構成要素Ｒ２−Ａ１１から調製することができ、ここにおいて、Ｒ２は、先に定義したとおりである。Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。転換は、パラジウムの触媒作用によって、スキーム４、１１、及び１４において先に記載したものと同様な条件下で達成することができる。Ａ１１がＢｒ又はＩである化合物Ｒ２−Ａ１１のための別の経路は、有機リチウム又は−マグネシウム試薬によるハロゲン−金属交換、それに続くホウ素試薬との反応からなる。Ａ１１＝Ｉに対する適した試薬は、制約されるものではないが、有機マグネシウム試薬としてｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、又はｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを、そしてホウ素試薬としてＭｅＯＢ（ピナコール）又はＢ（ＯＭｅ）３を含む。Ａ１１＝Ｂｒに対する適した試薬は、制約されるものではないが、有機マグネシウム試薬としてのｎＢｕＬｉを、そしてホウ素試薬としてのＭｅＯＢ（ピナコール）又はＢ（ＯＭｅ）３を含む。
【０１６１】
スキーム２２
【０１６２】
【化３１】
2013526569.tif 000033
【０１６３】
スキーム２２に示すように、Ｒ２ａを含有する構成要素は、窒素原子において非置換であるピラゾールＸＶＩＩＩを、アルキル化剤ＬＧ−Ｇ１でアルキル化することによって調製することができ、ここにおいて、ＬＧは、ハロのＣｌ、Ｂｒ、及びＩ、又はトシレート、メシレート、又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルのようなスルホン酸エステルのような脱離基である。Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロである。Ｒ１７≠Ｒ１８である場合、ピラゾールの二つの窒素のいずれかにおけるアルキル化から得られる幾何異性体の混合物を形成することができる。この反応は、更にＡ１１の位置に適したボロン酸／エステルＢ（ＯＲ）２を有するピラゾールで行うこともできる。
【０１６４】
スキーム２３
【０１６５】
【化３２】
2013526569.tif 000034
【０１６６】
スキーム２３に示すように、Ｃ５において非置換の、即ちＲ１８＝Ｈである式ＸＸのＲ２ａを含有する構成要素は、ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡ又はＬｉＴＭＰのような強塩基による脱プロトン化、それに続く適した求電子試薬との反応によって、Ｃ５において選択的に官能化することができる。求電子試薬及び得られる置換基Ｒ１８の例は、制約されるものではないが、ヨウ化メチル（Ｒ１８＝メチル）、ヨウ化エチル（Ｒ１８＝エチル）、Ｃ２Ｃｌ６（Ｒ１８＝Ｃｌ）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Ｒ１８＝Ｆ）、ＤＭＦ（Ｒ１８＝ＣＨＯ）、ＣＯ２（Ｒ１８＝ＣＯ２Ｈ）を含む。この反応は、更にＡ１１の位置に適したボロン酸／エステルＢ（ＯＲ）２を有するピラゾールで行うこともできる。
【０１６７】
スキーム２４
【０１６８】
【化３３】
2013526569.tif 000035
【０１６９】
スキーム２４に示すように、式ＸＩＸのＲ２ａを含有する構成要素中のピラゾール環は、更にヒドラジン誘導体Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｇ１の１，３−ジカルボニル型試薬との縮合、それに続くＡ１１を導入するためのハロゲン化試薬との反応によって新規に合成することもできる。ハロゲン化剤の例は、制約されるものではないが、過臭化ピリジニウム又はＮＢＳ（Ａ１１＝Ｂｒに対して）、ＮＩＳ又はＩＣｌ（Ａ１１＝Ｉに対して）、又はＮＣＳ（Ａ１１＝Ｃｌに対して）を含む。
【０１７０】
スキーム２５
【０１７１】
【化３４】
2013526569.tif 000036
【０１７２】
Ｒ１８がＨ、脂肪族、又はシクロアルキルである、Ｒ２ｂを含有する式ＸＸＶＩＩ−Ａ／−Ｂの構成要素中のイミダゾール環は、スキーム２５に示すように新規に合成することができる。カルボン酸ＨＯ２−Ｃ−Ｇ１を、アミノアセトアルデヒドアセタールＸＸＩＩＩと、アミド形成のための典型的な反応条件下（例えば、ＥＤＣＩ＋ＨＯＢｔ、混合酸無水物、ＴＢＴＵ）で反応させて、アミドを得て、これは、酢酸中のＮＨ４ＯＡｃとの加熱後、環化して、イミダゾール環を形成し、式ＸＸＶＩの化合物を得る。アミノアセトアルデヒドアセタールＸＸＩＩＩ中のＲ１８は、Ｈ、脂肪族、又はシクロアルキルであることができる；ＸＸＩＩＩにおいてＲ１８＝Ｈである場合、Ｒ１８−ＬＧによるＸＸＶＩのアルキル化によってＲ１８≠Ｈを導入することは好都合であり、ここにおいて、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、又はトリフレートのような脱離基である。ＸＸＶＩへの別の経路において、アミノアセトアルデヒドアセタールＸＸＩＩＩを、ニトリルと、ＣｕＣｌの存在中で溶媒を伴わず反応させて、式ＸＸＶのアミジンを得ることができ、これを、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒中のＨＣｌ又はＴＦＡで環化させて、式ＸＸＶＩのイミダゾールを得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４６，８３６９−８３７２中に記載されているように）。イミダゾールＸＸＶＩは、ＮＢＳ（Ａ１１＝Ｂｒに対して）、ＮＩＳ又はＩＣＩ（Ａ１１＝Ｉに対して）、又はＮＣＳ（Ａ１１＝Ｃｌに対して）のような適したハロゲン化剤で、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、等のような溶媒中で、Ｃ５においてハロゲン化して、式ＸＸＶＩＩ−Ａの化合物を得ることができる。これは、更にピナコールボラン又はビス（ピナコラト）ジボロンで、イリジウム複合体及び２，２’−ジピリジンからなる触媒の存在中で、Ｃ５においてボリル化して、式ＸＸＶＩＩ−Ｂの化合物を得ることができる。好ましい触媒は、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２及び２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビピリジンを含む。
【０１７３】
Ｒ１７≠Ｈであり、そしてＲ１８がＨ、脂肪族、又はシクロアルキルであるＲ２ｂを含有する構成要素は、同じ経路に従って、しかし、アセタール炭素原子においてＲ１７で置換されたアセタールＸＸＩＩＩの類似体から出発して調製することができる。別の方法として、イミダゾールＸＸＶＩを、＞２当量のハロゲン化剤を使用することによって、Ｃ４及びＣ５においてハロゲン化することができ、そして更に、イミダゾールＸＸＶＩＩ−Ａも、Ｃ４でハロゲン化し、Ｒ１７＝ハロゲンである化合物をもたらすことができる。Ｃ５とＣ４におけるハロゲンの異なった反応性のために、それぞれの位置は、選択的に修飾され、Ｒ１７＝ハロの先に定義したような他の官能基への転換を可能にすることができる。
【０１７４】
スキーム２６
【０１７５】
【化３５】
2013526569.tif 000037
【０１７６】
式ＸＸＶＩのイミダゾールは、更にスキーム２６に示すように２−ブロモイミダゾールＸＸＶＩＩＩ又はイミダゾールＸＸＩＸから、Ｇ１置換基にもよるが各種の方法によって調製することもできる。例えば、ＸＸＶＩＩＩ中のＢｒは、求核基によって置換されるか、又は遷移金属で触媒される反応中で反応させることができる。臭素−リチウム交換は、アニオンを発生し、これは、求電子試薬と反応させることができる；同じアニオンは、更にＸＸＩＸを、ＬＤＡ、ＬｉＴＭＰ、又はＢｕＬｉのような強塩基で脱プロトンすることによって得ることができる。
【０１７７】
更に、ピラゾール及びイミダゾール環を官能化及び構築する更なる方法は、一般的文献、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）の卷３中に見出すことができる。
【０１７８】
Ｒ１７、Ｒ１８、及びＧ１中に存在する官能基は、当業者にとって既知の及び書籍Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのような一般的文献中の方法によって更に修飾することができる。
【０１７９】
スキーム２７
【０１８０】
【化３６】
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【０１８１】
Ｘ＝ＣＨ２Ｆである式Ｉａの化合物は、スキーム２７に示すように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、そしてＡ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸である。式ＸＸＸ−Ａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩａ−Ａの化合物、又はヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩａ−Ａの化合物の類似体を、先ず、ＴＨＦ或いはＤＣＭ又はＤＣＥのような塩素化された溶媒のような適した溶媒中の塩化チオニルと反応させ、続いて乾燥状態まで蒸発する。次いで残渣を、ＴＨＦのような溶媒中に再溶解し、そしてリチウム化された１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチルスルホニル）ベンゼンの溶液を−７８℃で加え、続いて周囲温度まで温めて、ＸＸＸ−Ａを得る。式ＸＸＸＩの化合物の典型的な調製において、式ＸＸＸ−Ａの化合物を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と、スキーム１に記載したものと同様な反応条件下で反応させる。当業者は、別の方法を、ＸＸＸ−Ａから式ＸＸＸＩの化合物を調製するために適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式ＸＸＸ−Ａの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。式ＸＸＸＩの化合物を、制約されるものではないが、緩衝されたアルコール溶液中のナトリウムアマルガム又はメタノール中のマグネシウムのような試薬で脱スルホニル化して、式Ｉａ−ＣＨ２Ｆ（＝Ｘ＝ＣＨ２Ｆである式Ｉａ）の化合物を得る。ナトリウムアマルガムによる脱スルホニル化のための好ましい反応条件は、溶液の含有率によるものである；例えば、２０％のナトリウムアマルガムは、反応が−６０ないし−７８℃で行われることを可能にすることができ、一方５％のナトリウムアマルガムは、−２０℃ないし周囲温度のようなより高い温度を必要とすることができる。置換基Ｒ１及びＲ２の性質にもよるが、条件は、制約されるものではないが、Ｒ１及びＲ２中に存在するいずれものハロ原子の減少のような副産物の形成を防止するために変更する必要があることができる。脱スルホニル化のために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はイソプロパノールようなアルコールを含む。適した緩衝塩は、制約されるものではないが、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、対応するカリウム塩、又はこれらの混合物を含む。
【０１８２】
１−（フルオロ（フェニル−スルホニル）メチルスルホニル）ベンゼン以外の求核性ＣＨ２Ｆ基の合成の均等物、例えば、２−フルオロ−１，３−ベンゾジチオール−１，１，３，３−テトラオキシド（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０，４９，１６４２−１６４７）は、文献中で既知であり、本明細書で使用することができる。
【０１８３】
式Ｉａ−ＣＨ２Ｆのラセミ化合物は、スキーム６及び７で先に概略記載した方法のいずれか、及び当業者にとって既知の他の方法によって鏡像異性体に分割することができる。
当業者にとって明白であるように、合成経路／手順は、所定の化合物の調製のために所望されるように変更することができる。
【０１８４】
調製及び中間体
他に注記しない限り、全ての物質／試薬は、商業的供給者から得て、そして更なる精製を行わず使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６又は７５ＭＨｚ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ装置で、周囲温度で内部標準としてのテトラメチルシラン又は残留溶媒のピークにより記録した。線の位置又は多重度は、ｐｐｍ（δ）で与えられ、そして結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の絶対値として与えられる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの多重度は、次：ｓ（単一線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中心のある多重線）、ｂｒ又は幅広（幅広化）、ＡＡ’ＢＢ’のように省略される。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルのシグナル多重度は、ＤＥＰＴ  １３５パルス配列を使用して決定し、そして次：＋（ＣＨ又はＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）のように省略される。反応は、シリカゲル６０Ｆ２５４（０．２ｍｍ）で前もって被覆されたアルミニウムホイルの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、そしてＵＶ光を使用して可視化してモニターした。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００−２３０メッシュ）で行った。分離用ＴＬＣは、Ｗｈａｔｍａｎ  ＬＫ６Ｆシリカゲル６０Åサイズの５００又は１０００μｍ厚みの２０×２０ｃｍプレートで行った。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（＝珪藻土）をＶａｒｉａｎから購入した。化合物の質量向けＨＰＬＣを、次：２７６５サンプルマネージャー、２５２５二成分勾配モジュール、６００コントローラー、２９９６ダイオードアレイ検出器、イオン化のためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００、０．０１％ギ酸のアセトニトリル（Ａ）及びＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）の２０ｍＬ／分の流量で、そして１３分の試験時間の移動相による、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａの５μのＣ１８（２）１００Åの１５０×２１．２ｍｍの５μカラムから構成されるＷａｔｅｒｓ装置で行った。ＬＣ−ＭＳデータを、ＺＱ２、ＺＱ３、又はＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹで収集した。ＺＱ２は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注入モジュール、及びイオン化のためのＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣである。ＺＱ３は、ＨＰシリーズ１１００自動注入器及びイオン化のためのＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣである。両方の装置とも、アセトニトリル（Ａ）及びＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）の移動相による、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μ粒子サイズの４．６×５０ｍｍを使用する。流量は１．３ｍＬ／分であり、試験時間は５分であり、そして勾配特性は、極性＿５分に対して、０．００分５％Ａ、３．００分９０％Ａ、３．５０分９０％Ａ、４．００分５％Ａ、５．００分５％Ａであり、そして非極性＿５分に対して、０．００分２５％Ａ、３．００分９９％Ａ、３．５０分９９％Ａ、４．００分２５％Ａ、５．００分２５％Ａである。全てのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００装置は、正（ＥＳ＋）又は負（ＥＳ−）モードのエレクトロスプレーイオン化を使用した。ＺＱ２及びＺＱ３からのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００装置も、正（ＡＰ＋）又は負（ＡＰ−）モードの常圧化学イオン化を使用することができる。ＷａｔｅｒｓのＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ装置は、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱ  ＭＳに接続されたＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャー及びＡＣＱＵＩＴＹ  ＰＤＡ検出器からなる。これは、水中の０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸（Ｂ）の移動相による、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（登録商標）Ｃ１８の２．１×５０ｍｍの１．７μｍカラムを使用する。流量は１．０ｍＬ／分であり、試験時間は２分であり、そして勾配特性は、分析のために、０．００分９５％Ａ、１．５０分１％Ａ、１．８５分１％Ａ、２．０分９５％Ａである。ＵＶ検出は２５４ｎｍであり、そしてＭＳは、正モード（ＥＳ＋）のエレクトロスプレーイオン化を使用する。化合物のＨＰＬＣ精製は、２７６７サンプルマネージャー、１５２５ＥＦ二成分ポンプ、及び２４８７二重λ吸光検出器からなるＷａｔｅｒｓ装置で行った。装置は、アセトニトリル／０．２５％ギ酸及びＨＰＬＣ水／０．２５％ギ酸の移動相によるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μ粒子サイズ、５０×２１．２ｍｍカラムを使用する。別の方法として、２１５液体ハンドラー、８１９注入モジュール、３２２ポンプ、及び２５４及び２１０ｎｍに設定された１５５ＵＶ／可視二重波長検出器からなるＧｉｌｓｏｎ装置（“Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ”）を使用した。この装置は、アセトニトリル及びＨＰＬＣ中の０．１％ギ酸の移動相によるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μ粒子サイズ、５０×２１．２ｍｍ又は６０×２１．２ｍｍカラムを使用する。流量は１５ｍＬ／分であり、そして試験時間は２５分である。鏡像異性体的純度の決定のためのＨＰＬＣ装置は、アセトニトリル／水混合物で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ又はＣｈｉｒａｌｐａｋの４．６×１５０ｍｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．，Ｌｔｄ．）からなる。全ての融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置で決定され、そして未補正である。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡによって得られた。
【０１８５】
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（５．０５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１０．６６ｍＬ、６．５当量）を、−７８℃で加えた。得られた溶液を同じ温度で１０分間撹拌してから、ＺｎＭｅ２（３５．６０ｍＬ、５．５当量、トルエン中の２Ｎ）を加えた。得られた混合物を室温まで１時間で温まらせた。次いで溶液を６５℃で３．５時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニターした。＞９５％の転換を達成した後、反応物を室温まで冷却させた。次いでこれを更に−７８℃に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をゆっくりと室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５６．７４（ＪＣＦ＝２４７．４Ｈｚ），１４６．９１，１４２．２４，１４１．０２，１２９．３７，１２７．５６，１２５．９８，１２１．７３（ＪＣＦ＝１９．８Ｈｚ），１２０．１８，１１５．９８（ＪＣＦ＝２３．４Ｈｚ），１１３．６２，１０９．９９，３３．５３，１５．９４．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．９３，３８８．９１，３９０．８９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１７  分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０１８６】
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．１０７ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌された混合物に、水酸化カリウム（０．１９９ｇ、３．５５３ｍｍｏｌ）を０℃の窒素雰囲気下で加えた。次いで得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得て、次いでこれをクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．８５，３９０．８４，３９２．８３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（ＺＱ３、極性＿５分）。
【０１８７】
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニルエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成のために、先に記載した方法によって、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６８．８９，３７０．８６，３７２．８８［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０１８８】
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロフェニル）メタノール
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノールの合成のために、先に記載した方法によって、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７０．８５，３７２．８５，３７４．８３［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０１８９】
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２５．３ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌された混合物に、二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（４７．１０ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで混合物を８５℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完結を示した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の２５％酢酸エチル）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２０（ｓ，１２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０２，４３５．０６，４３７．０７，４３８．１１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２２分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０１９０】
３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５０．０ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）酢酸カリウム（３４１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌された混合物に、二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。次いで混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、次いでこれを、ＤＣＭ中に再溶解し、そしてシリカゲル上に乾燥充填した。カラムクロマトグラフィーを精製するために使用し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳのデータは、ラセミ化合物のデータと合致した。
【０１９１】
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、及び  （（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０１９２】
【化３７】
2013526569.tif 000039
【０１９３】
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン）（１３６．６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の撹拌された混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１２４．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ：１００／３／２５、（容積／容積／容積））によって精製して、両方のジアステレオ異性体を純粋な化合物として得た。
【０１９４】
大きい極性のジアステレオ異性体：（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ７２２．０６，７２４．０７，７２６．０３［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７６分（ＺＱ３，極めて非常に非極性＿５分）。小さい極性のジアステレオ異性体：（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ７２２．０６，７２４．０７，７２６．０３［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８４分（ＺＱ３，極めて非常に非極性＿５分）。
【０１９５】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中の５Ｎ、１ｍＬ）を０℃で撹拌しながら加えた。この温度で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５、容積／容積）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは、ラセミ化合物のデータと合致した。旋光度：［α］２５Ｄ＝−１１２．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；［α］２５Ｄ＝−１５２．６°（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ、溶媒６０：４０のアセトニトリル／水の均一濃度、流量０．５ｍＬ／分、カラム温度３０℃、ＵＶ検出２２０ｎｍ）：ｔＲ＝２８．０分。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌ２ＦＮ２（３８８．０７）：計算値：Ｃ  ４６．４３，Ｈ  ２．６０，Ｂｒ  ２０．５９，Ｃｌ  １８．２７，Ｆ  ４．９０，Ｎ  ７．２２；実測値Ｃ  ４６．３６，Ｈ  ２．４９，Ｂｒ  ２０．３８，Ｃｌ  １８．３１  Ｆ  ４．７９，Ｎ  ７．０９。この物質を使用して調製された、ｃＭｅｔに結合した国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／６５０５８の出願からの実施例８５の結晶構造は、示した通りの絶対配置を確認した。
【０１９６】
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（（Ｓ）−１−｛５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルにより出発して、（Ｓ）鏡像異性体のために先に記載した方法に従った。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは、ラセミ化合物のデータと合致した。旋光度：［α］２５Ｄ＝＋１１５．７°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；  ［α］２５Ｄ＝＋１５１．７o（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）．ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ，溶媒６０：４０アセトニトリル／水の均一濃度、流量０．５  ｍＬ／分、カラム温度３０℃、ＵＶ検出２２０ｎｍ）：ｔＲ＝３２．１分。
【０１９７】
２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の溶液に、臭化ナトリウム（５４ｇ、０．５３ｍｏｌ、９０ｍＬの水中）の溶液を加えた。急速に撹拌された二相性の混合物を、−７℃に冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（１．５４ｇ、０．０１００ｍｏｌ）を加えた。重炭酸ナトリウム（７５ｇ）で飽和された０．８１Ｍの次亜塩素酸ナトリウム（８２３ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を、温度を−２℃より低く維持しながら１時間の時間をかけて滴下により加えた。添加後、反応混合物を３０分間撹拌した。二層を分離し、そしてＤＣＭ層をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器で真空を使用せずに（アルデヒドは揮発性）濃縮して、表題化合物を融点６３−６５℃の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．３Ｈｚ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
別の調製法：  ２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（１００ｇ、０．６０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）中の窒素下の−７８℃の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍの溶液（２６７ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）を、温度を−７０ないし−７８℃間に維持しながら３０分の時間をかけて滴下により加えた。−７８℃で１．５時間撹拌した後、ギ酸メチル（７２．６ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、そして有機層を分離した。有機溶媒を常圧における蒸留によって除去し、そして少量のＴＨＦを含有する粗製の物質をヘキサンから結晶化して、表題化合物を得た。
【０１９９】
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１２５ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５９２ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、室温で滴下により加えた。反応混合物を還流で１２時間加熱した。ボランをメタノール（２００ｍＬ）でクエンチし、そして得られた溶液を乾燥状態まで濃縮した。残渣を再びメタノールと同時蒸発して、殆どのホウ酸トリメチルを除去した。残渣に炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ中の５０ｇ）を加えた。混合物を冷却し、そして白色の微細な沈殿物を濾過して取り出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝２．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，９．０Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ）。
【０２００】
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸
水酸化ナトリウム（２５２ｇ、６．３ｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中の冷却（−５℃）された溶液に、臭素（８６ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物の温度を、添加中−５℃より低く保った。１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１００ｇ、４８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８００ｍＬ）中の溶液を、０℃より低い温度を維持しながら１時間で次亜臭素酸（ｈｙｐｏｂｒｏｍｉｄｅ）ナトリウムの溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の非存在を示した後、過剰の次亜臭素酸ナトリウムを、亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬの水中の１００ｇ）で破壊した。得られた溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃ＨＣｌで激しく撹拌しながら酸性化した。酸性の溶液を濃縮して、全てのジオキサンを除去し、そして次いでジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、油状の残渣を得て、これのヘキサンによる摩砕後、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，８．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ）。
【０２０１】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのラセミ混合物を、キラル固定相（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−２０ｕｍ、３００×３０ｍｍＩ．Ｄ．；溶媒５０：５０のｓｃＣＯ２／メタノールの均一濃度、流量１２０ｍＬ／分；ＵＶ検出２６５ｎｍ；ラセミ物質を８０ｍｇ／ｍＬでＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解）を使用するＳＦＣによって鏡像異性体に分離した。旋光度：［α］２５Ｄ＝−６９．０o（ｃ＝１．０，ＤＣＭ）．分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、溶媒６０：４０の超臨界（ｓｃ）ＣＯ２／メタノール（０．０５％ジエチルアミン）の均一濃度、流量２．４ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０  ｎｍ）：ｔＲ＝４．５分。
【０２０２】
５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
旋光度：［α］２５Ｄ＝６９．６o（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、溶媒６０：４０の超臨界ＣＯ２／メタノール（０．０５％ジエチルアミン）の均一濃度、流量２．４ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０ｎｍ）：ｔＲ＝２．７分。
【０２０３】
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の−６０℃の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（７８ｍＬ、６１５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。エーテル中のジメチル亜鉛の０．５８Ｍの冷たい溶液（９００ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ）を、カニューレで反応フラスコに窒素下でゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を３０分間−５０℃ないし−６０℃で撹拌し、そして温度を３時間の時間をかけて室温にした。次いでこれを４０−４５℃に温め、そしてこの温度で一晩撹拌した。還流凝縮器の後の窒素トラップから逃げたある程度のジメチル亜鉛蒸気を塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を再び−５０℃に冷却し、そしてシリンジから隔壁を通して加えられた飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を室温に温め、更に水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相を水で、続いて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色の残渣を得て、これをヘキサンで摩砕して、固体を得た。固体を塩化メチレン：酢酸エチル（９０：１０、１００ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカゲルの高速濾過型カラムを、塩化メチレン−酢酸エチル（９７：３）を使用して通過させた。蒸発により、溶出物は固体（２５ｇ）を与え、これを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、表題化合物（１５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．４Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１５４．８４，１５２．３９（ＪＣＦ＝２３８．３Ｈｚ），１４７．１４，１４２．４１，１３２．７０，１２８．３８，１２５．６８，１２０．９６，１２０．４０（ＪＣＦ＝１７．９Ｈｚ），１１５．５７，１１４．５８（ＪＣＦ＝２２．７Ｈｚ），１１１．８８（ＪＣＦ＝７．４Ｈｚ），１１０．３２，５６．７０，３０．２６，１７．４２。
【０２０４】
上記で使用したジメチル亜鉛／エーテル溶液は、以下の通りに調製した（別に、商業的なトルエン中の２Ｍの溶液を使用することができる）：
３リットルの二口フラスコ中で、塩化亜鉛（９８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１００ｍＬ）を加え、そして混合物を還流下で２時間加熱した。これを約５０℃に冷却し、そして塩化チオニルを減圧下で１時間の時間をかけて蒸留した。固体の残渣を更に４５℃の真空下で約１時間乾燥して、塩化チオニルの完全な除去を確実にした。次いでフラスコを室温に冷却し、そして滴下漏斗及び還流凝縮器を設置し、そしてこれに７５０ｍＬの乾燥エーテルを窒素下で加えた。混合物にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中の３Ｍ溶液、４８０ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）を、エーテルの穏やかな還流を保ちながら１時間の時間をかけて撹拌下で滴下により加えた。添加後、混合物を更に１時間撹拌し、氷浴中で冷却し、そして窒素下で冷蔵庫中に保った。沈降物上の溶液はＺｎ（Ｍｅ）２（０．５８モル溶液）であり、これを次の反応で使用した。注記：ジメチル亜鉛の溶液は、空気に暴露した場合高度に引火性であり、そして非常に注意深く取り扱わなければならない。
【０２０５】
５−ブロモ−３−［（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１０．５５ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−アザインドール（１０．０ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして結晶化した固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：□δ＝３．７１（ｓ，３Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，４．２Ｈｚ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【０２０６】
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド
３−クロロ−４−フルオロアニソール（２８．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ、無水のＭｇＳＯ４で乾燥）中の−７８℃の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１０７ｍＬ、２６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ギ酸メチル（１８．７６ｍＬ）を温度を−６０℃より低く保ちながら滴下により加えた。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で４５分後にクエンチし、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を水（２００ｍＬ）で、続いて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、残渣を得て、これはヘキサンによる摩砕により固体を与えた。固体を濾過し、再びヘキサン中に取込み、そしてスチーム浴で加熱した。これを冷却し、明るい黄色の所望の生成物を濾過し、そして空気乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するＳＦＣによって鏡像異性体に分離した。旋光度：［α］２５Ｄ＝−７６．２o（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、  溶媒６０：４０の超臨界ＣＯ２／メタノール（０．０５％ジエチルアミン）の均一濃度、流量２．４ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０ｎｍ）：ｔＲ＝３．２分。
【０２０８】
５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
旋光度：［α］２５Ｄ＝７６．４o（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、溶媒６０：４０の超臨界ＣＯ２／メタノール（０．０５％ジエチルアミン）の均一濃度、流量２．４ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０ｎｍ）：ｔＲ＝２．７分。
【０２０９】
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）−メトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷たい（−７８℃）の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（７．１ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしてトルエン中のジメチル亜鉛の２Ｍの溶液（２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を１２時間５０℃で撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、黄色みがかった残渣を得た。残渣をシリカ上に吸着させ、そしてシリカの小さいパッドによって精製（１００％ＤＣＭ→５％メタノール／ＤＣＭ）した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで再結晶化して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６６−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
５−ブロモ−３−［（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）−メトキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−アザインドール（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７９７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液を、４８時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５／９５、メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を泡状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロベンズアルデヒド
２−クロロ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷たい（−７８℃）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の１．８Ｍ；４０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。７分後、ＤＭＦ（７ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）を温度を−６０℃より低く保ちながら滴下により加えた。４０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした、有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を水（３０ｍＬ）で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、標的化合物及び幾何異性のアルデヒドの１：１の混合物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（５／９５、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
２−クロロ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン
３−クロロ−４−フルオロフェノール（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、硫酸ジエチル（１．５８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２１３】
２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−３−フルオロベンズアルデヒド
２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−ジメトキシメチル−１−フルオロベンゼン（４５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）に、２０％の水を含有する酢酸（８０ｍｌ）を加え、そして５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した；混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出して精製した。純粋な化合物を２８．０ｇ（７５％収率）単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１４】
別の調製法：  粗製の２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−ジメトキシメチル−１−フルオロベンゼン（１８１ｇ、６７０ｍｍｏｌ）のアセトン（６５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（５４０ｇ、水で前もって洗浄）を加え、そして混合物を機械式撹拌機を使用して４０時間室温で撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂を焼結式漏斗上のセライトの床を使用する濾過によって除去し、そして濾液を室温の回転蒸発器で蒸発した（注記：アルデヒドは、減圧下のより高い温度で蒸発する）。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（５％から１０％へ）を使用して精製して、表題化合物（６０ｇ、４０％）を得た。
【０２１５】
２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−ジメトキシメチル−１−フルオロベンゼン
一口フラスコ中で、３−クロロ−２−ジメトキシメチル−４−フルオロフェノール（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３０．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で取込み、そして９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、１７ｇ（６３％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０２１６】
３−クロロ−２−ジメトキシメチル−４−フルオロフェノール
２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（７９．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を、凝縮器及び窒素入口を備えた一口フラスコ中に取込んだ。これに、オルトギ酸トリメチル（９６．０ｇ、９９．０ｍＬ、９０５ｍｍｏｌ）及び硝酸アンモニウム（３．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液を加え、そして還流で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、数分間撹拌し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、６５ｇ（６４％収率）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０２１７】
２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（４６．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を、窒素入口、温度計及び滴下漏斗を備えた三口フラスコに加えた。ＤＣＭ（８００ｍＬ）を加え、そしてアセトン／ドライアイス浴を使用して−７０ないし−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（２５．４ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタン中に希釈し、そして反応混合物に１時間の時間をかけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、そしてメタノール（１５０ｍＬ）を３０分の時間をかけて加えることによってクエンチし、そして室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で、続いて水によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２→３％メタノールで溶出して精製して、３４ｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例：  以下は、厳密に非制約的な実施例である。
実施例１：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１９】
【化３８】
2013526569.tif 000040
【０２２０】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．０ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３０ｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：水（４：１、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ、０．３１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波容器に加え、そして容器を３回脱ガスした。反応物をマイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．９６／３８６．９４（１００／６５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１９分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０２２１】
実施例２：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２２】
【化３９】
2013526569.tif 000041
【０２２３】
実施例１からの方法に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．００／４００．９７（１００／８０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４２分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０２２４】
実施例３：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２５】
【化４０】
2013526569.tif 000042
【０２２６】
実施例１からの方法に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．００／４００．９７（１００／８０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４４分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０２２７】
実施例４：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２８】
【化４１】
2013526569.tif 000043
【０２２９】
実施例１からの方法に従った。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．９８／４１５．９８（１００／７０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４９分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０２３０】
実施例５：  １−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２３１】
【化４２】
2013526569.tif 000044
【０２３２】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−プロパン−２−オール（３０．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０１ｍｇ、０．００２６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：水の混合物を、１００℃で４５分間マイクロ波にかけた。溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），５．０６−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．０３／４７３．０１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２３３】
１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸・ピナコールエステル（２００．０ｍｇ、０．９００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の溶液を、水素化ナトリウム（２１．６１ｍｇ、０．９００５ｍｍｏｌ）に加え、そして１０分間撹拌した。２，２−ジメチル−オキシラン（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９５．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２３４】
実施例６：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０２３５】
【化４３】
2013526569.tif 000045
【０２３６】
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（６０．５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．０２ｍｇ、０．００３４８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７．６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：水の混合物を、８０℃で一晩加熱した。Ｈ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解し、そしてＨＰＬＣのために、シリンジフィルターパッドを通した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．２１／４９９．２１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２３７】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（２０６．０ｍｇ、０．６４３４ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．１９４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２３８】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（４２５．０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５８９．７ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５３．２７ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−２％ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで溶出した。最初にｃｉｓ生成物が、続いてｔｒａｎｓ生成物が溶出した。ｔｒａｎｓ生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２３９】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
３，５−ジメチル−４−ヨードピラゾール（４００．０ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５６．２０ｍｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。米国特許第４，３６０，５３１号の実施例１．Ｂ．によって調製した４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（６１９．１ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６１−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．０７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２４０】
実施例７：  １−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２４１】
【化４４】
2013526569.tif 000046
【０２４２】
２−メチル−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに使用して、実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１９（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１７／４５８．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２４３】
２−メチル−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
１−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２５０．０ｍｇ、０．８９２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の溶液を、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１．３３９ｍＬ、２．６７８ｍｍｏｌ）に室温で加え、そして反応物を１時間撹拌させた。次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５８５０ｍｌ、３．５７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０２４４】
１−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、及び  １−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５００．０ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９８．７ｍｇ、２．８８５ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（６３．５４ｍｇ、０．２４０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。  ３−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．  ５−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例８：  １−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２４６】
【化４５】
2013526569.tif 000047
【０２４７】
２−メチル−１−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オールを、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに使用して、実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１８／４５８．１７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２４８】
２−メチル−１−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール
１−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１５０．０ｍｇ、０．５３５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液を、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）に０℃で加え、そして反応物を３０分かけて室温に温まらせた。次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０２４９】
実施例９：  （２Ｓ）−３−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０２５０】
【化４６】
2013526569.tif 000048
【０２５１】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．１６／４６１．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２５２】
（２Ｓ）−３−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
（Ｓ）−３−（４−ヨード−３−メチルピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（２０．０ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（４−ヨード−５−メチルピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（２０．０ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして反応物を３０分かけて室温まで温まらせた。次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。これを鈴木カップリングで更なる精製を行わずに使用した。
【０２５３】
実施例１０：  （２Ｓ）−３−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０２５４】
【化４７】
2013526569.tif 000049
【０２５５】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１  Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．１６／４６１．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２５６】
（２Ｓ）−３−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
（Ｓ）−３−（４−ヨード−５−メチルピラゾール−１−イル）−プロパン−１，２−ジオール（２０．０ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして反応物を３０分かけて室温まで温まらせた。次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。これを鈴木カップリングで更なる精製を行わずに使用した。
【０２５７】
実施例１１：  １−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２５８】
【化４８】
2013526569.tif 000050
【０２５９】
１−［５−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに使用して、実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１９／４７３．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２６０】
１−［３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、及び  １−［５−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０２６１】
【化４９】
2013526569.tif 000051
【０２６２】
５−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４５０４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４．５ｍｇ、０．９００８ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１１．９０ｍｇ、０．０４５０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、ヘキサン中に再溶解し、そしてカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填した。この物質を１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。それぞれの純粋な位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮した。それぞれをＴＨＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そしてＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．９０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で２０分間撹拌した。溶液を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌをそれぞれの混合物に加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。  ３−エチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１８−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１  Ｈ）．  ５−エチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１４−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１２：  １−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０２６４】
【化５０】
2013526569.tif 000052
【０２６５】
１−［３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを、１−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに使用して、実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｑｄ，Ｊ＝７．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７１．１９／４７３．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２６６】
実施例１３：  （２Ｒ）−３−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０２６７】
【化５１】
2013526569.tif 000053
【０２６８】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．２６０６ｍｍｏｌ）、１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．１ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で２時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、３−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を３０分間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．０７／４７５．０６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１３分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２６９】
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１８０ｍｇ、０．５３５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．５３５４ｍＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を１０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２６３２ｍＬ、１．６０６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。この物質を、次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０２７０】
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
３，５−ジメチル−４−ヨードピラゾール（２００．０ｍｇ、０．９００８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（５１５．９ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３６．９ｍｇ、０．９９０９ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（２３．８１ｍｇ、０．０９００８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２７１】
実施例１４：  Ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【０２７２】
【化５２】
2013526569.tif 000054
【０２７３】
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（９．００ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１４．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８．４８ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１５３ｍＬ、０．０８８１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解し、そしてＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，Ｊ＝１１．８，１１．８，３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．２４／５４０．２４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２７４】
実施例１５：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２７５】
【化５３】
2013526569.tif 000055
【０２７６】
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２０．０ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の溶液を、水酸化リチウム（４．４４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した（ｐＨ＝２）。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．１９／５１３．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２７７】
実施例１６：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２７８】
【化５４】
2013526569.tif 000056
【０２７９】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（６０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．７０ｍｇ、０．００７５３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２６．２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．１６／５４１．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２８０】
ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．２７６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．５５２２ｍＬ、１．１０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２６２ｍＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０２８１】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル、及び  ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２８２】
【化５５】
2013526569.tif 000057
【０２８３】
３−メチル−４−ヨードピラゾール（５００．０ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．５６９ｇ、４．８０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６４．４ｍｇ、４．８０８ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１２７．１ｍｇ、０．４８０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン中の１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。  ３−メチル異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．  ５−メチル異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２８４】
別の条件：  ３−メチル−４−ヨードピラゾール（１．５２９ｇ、７．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１７６．４ｍｇ、７．３５３ｍｍｏｌ）を加え、そして発泡が停止するまで撹拌した。ｃｉｓ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．２００ｇ、３．６７６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン中の１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。
【０２８５】
ｃｉｓ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（４．３０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．１４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．９６ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、２ＭのＨＣｌで洗浄して、塩基を除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，８Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８６】
ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（４．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中の溶液に、硫酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４溶液をゆっくりと加えて、ｐＨ＝８にした。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２  Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例１７：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【０２８８】
【化５６】
2013526569.tif 000058
【０２８９】
メチルアミン塩酸塩を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例１４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．２０／５２６．２１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２９０】
実施例１８：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２９１】
【化５７】
2013526569.tif 000059
【０２９２】
塩化アンモニウムを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例１４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．１９／５１２．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２９３】
実施例１９：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２９４】
【化５８】
2013526569.tif 000060
【０２９５】
塩化アンモニウムを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例１４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．０，３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．２０／５１２．２１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２９６】
実施例２０：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２９７】
【化５９】
2013526569.tif 000061
【０２９８】
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２０．０ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（４．４４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した（ｐＨ＝２）。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．２０／５１３．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０２９９】
実施例２１：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０３００】
【化６０】
2013526569.tif 000062
【０３０１】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（６０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．７０ｍｇ、０．００７５３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２６．２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．１８／５４１．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３０２】
ｔｒａｎｓ−４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１２０．０ｍｇ、０．３３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．６６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。
【０３０３】
実施例２２：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【０３０４】
【化６１】
2013526569.tif 000063
【０３０５】
メチルアミン塩酸塩を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例１４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２４．２２／５２６．２２（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３０６】
実施例２３：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−カルボキシアミド
【０３０７】
【化６２】
2013526569.tif 000064
【０３０８】
実施例１４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１２（ｍ，Ｊ＝１１．６，１１．６，３．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．２４／５４０．２４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３０９】
実施例２４：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキシアミド
【０３１０】
【化６３】
2013526569.tif 000065
【０３１１】
メチルアミン塩酸塩を使用して、実施例１４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３８．２４／５４０．２５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３１２】
実施例２５：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３１３】
【化６４】
2013526569.tif 000066
【０３１４】
ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（９．００ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の溶液を、水酸化リチウム（１．９５ｍｇ、０．０８１４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水でｐＨ２で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２５．２１／５２７．２１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３１５】
実施例２６：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０３１６】
【化６５】
2013526569.tif 000067
【０３１７】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（６２．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．７０ｍｇ、０．００７５３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２６．２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５３．２４／５５５．２４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３１８】
ｔｒａｎｓ−４−［３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．２６５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．５３１６ｍＬ、１．０６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２１７８ｍＬ、１．３２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を、透明な油状物として得た。
【０３１９】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
３，５−ジメチル−４−ヨードピラゾール（３００．０ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５７３．４ｍｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７３．５ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（７１．４３ｍｇ、０．２７０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン中の１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．０３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７４分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３２０】
実施例２７：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０３２１】
【化６６】
2013526569.tif 000068
【０３２２】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１７／４８５．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３２３】
ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１５０．０ｍｇ、０．４９００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．７３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。
【０３２４】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３００．０ｍｇ、０．８６１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４３３．０ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、ＥｔＯＨ（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３９．１２ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−２％ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで溶出した。ｃｉｓ生成物が最初に、続いてｔｒａｎｓ生成物が溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０７．０２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３２５】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、及び  １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３２６】
【化６７】
2013526569.tif 000069
【０３２７】
４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（３．００４ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２９ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（２５４．１ｇ、０．９６１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７２時間加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。別々の位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。  ３−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８１．０１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２２分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．  ５−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８１．０１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１９  分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３２８】
実施例２８：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０３２９】
【化６８】
2013526569.tif 000070
【０３３０】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，７Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１９／４８５．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３３１】
ｔｒａｎｓ−４−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１５０．０ｍｇ、０．４９００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．７３４６ｍＬ、１．４７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３２１２ｍＬ、１．９６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。
【０３３２】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３００．０ｍｇ、０．８６１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４３３．０ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、ＥｔＯＨ（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３９．１２ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−２％ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで溶出した。ｃｉｓ生成物が最初に、続いてｔｒａｎｓ生成物が溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０７．０２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３３３】
実施例２９：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０３３４】
【化６９】
2013526569.tif 000071
【０３３５】
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．００ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９．５７ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｍｇ、０．００１０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．００８６６ｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製に直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５３．１１／４５５．１１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３３６】
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０３．８ｍｇ、０．７９１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９４．２ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（７０．７ｍｇ、０．０９６６ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（７ｍＬ）中の酢酸カリウム（２３９．０ｍｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２０．５時間の経過にわたって加熱した。反応フラスコを熱源から取り外し、そしてジオキサン（３ｍＬ）中の更なる試薬［ビス（ピナコラト）ジボロン（２９０．３ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（５９．７ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２４５．６ｍｇ、２．５０２ｍｍｏｌ）］を加えた。次いで反応物を再び８０℃で更に８時間加熱した。反応物を再び熱源から取り外し、そしてジオキサン（３ｍＬ）中の更なる試薬［ビス（ピナコラト）ジボロン（３１９．９ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（７９．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２６７．２ｍｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）］を加え、そして反応混合物を８０℃で更に４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合物中に溶解し、事前充填されたシリカゲル充填カートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ，２５グラム）上に吸着し、そしてＴｅｌｅｄｙｎｅ、ＩＳＣＯ装置［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ（２４グラムシリカカラム）］を使用し、３０−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を一緒に集め、そして真空中で濃縮した。この物質を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ／ＩＳＣＯ装置［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ  ５ｇの事前充填シリカカートリッジ／１２ｇシリカカラム］によって、１０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒系で溶出して、２回目の精製をした。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。生成物の残渣を、最小量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてヘプタンで沈殿させた；固体を濾過して取出し、そして乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、そして２回目の再結晶化をさせ、表題化合物の２回目の収穫を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４２９．９６／４３０．９１／４３２．９６（４９／１００／７３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０２分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０３３７】
実施例３０：  １−［４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０３３８】
【化７０】
2013526569.tif 000072
【０３３９】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２２（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．１３／５１３．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３４０】
１−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（２００．０ｍｇ、０．９３０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００．０ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で２時間、密封試験管内で加熱した。この物質を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。３−トリフルオロメチル生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１７（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８７．００／２８９．００（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３４１】
実施例３１：  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０３４２】
【化７１】
2013526569.tif 000073
【０３４３】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，７Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．０８／４８７．０９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３４４】
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトン／水（６７．５ｍＬ、８：１）の混合物中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．１０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２分後、ＯｓＯ４（１３８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２Ｍ、３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を粘性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ）及び２．１７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５１．３０，１３３．８２，７２．９０，５９．３８，５９．０８，３８．７６，１４．３６及び１３．８４。
【０３４５】
１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、及び  １−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３４６】
【化７２】
2013526569.tif 000074
【０３４７】
３−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の氷冷の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして室温で１時間撹拌した。これに、メタンスルホン酸シクロペンタ−３−エニルエステル（５．１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用して精製して、別々の表題化合物を油状物として得た。  ３−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．  ５−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ）及び２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４８】
メタンスルホン酸シクロペンタ−３−エニルエステル
３−シクロペンテン−１−オール（９．００ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２３．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。この溶液に、塩化メタンスルホニル（１４．７２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を１０−２０℃で１５分かけてゆっくりと加え、そして一晩室温で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、そして１５分間室温で撹拌した。有機層を分離し、水で、続いて食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過し、そして濃縮して、表題化合物を油状物として得て、これを精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｍｃ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０３４９】
実施例３２：  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０３５０】
【化７３】
2013526569.tif 000075
【０３５１】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．０８／４８７．０８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１１分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３５２】
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（３６ｍＬ、８：１）の混合物中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．０９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２分後、ＯｓＯ４（６９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２Ｍ、３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）及び２．１７（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４３．３０，１４３．２３，１３９．８８，７３．２２，５９．４９，５６．４４，３８．３１及び１１．５５。
【０３５３】
実施例３３：  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
【０３５４】
【化７４】
2013526569.tif 000076
【０３５５】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９９．１４／５０１．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１２分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３５６】
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３．９０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のアセトン／水（９０ｍＬ、８：１）の混合物中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２分後、ＯｓＯ４（１２０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（０．２Ｍ、３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４９．５７，１４０．３６，７３．１９，６２．８７，５６．０７，３８．３３，１４．３６，１２．２３。
【０３５７】
１−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
３，５−ジメチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の氷冷の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして室温で１時間撹拌した。これに、メタンスルホン酸シクロペンタ−３−エニルエステル（４．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５−１０％酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．７５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
実施例３４：  （２Ｒ）−３−［４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０３５９】
【化７５】
2013526569.tif 000077
【０３６０】
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．３ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３４ｍｇ、０．００１１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．６３ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で１時間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．０６／５１５．０６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３６１】
４−ブロモ−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、及び  ４−ブロモ−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３６２】
【化７６】
2013526569.tif 000078
【０３６３】
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（４００．０ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（７９９．２ｍｇ、２．７９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００．０ｍｇ、２．８９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）で洗浄した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製した。それぞれの純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。  ３−トリフルオロメチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０１／３３１．０１（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．  ５−トリフルオロメチル異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０１／３３１．０１（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６２分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３６４】
実施例３５：  （２Ｒ）−３−［４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０３６５】
【化７７】
2013526569.tif 000079
【０３６６】
実施例３４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．０６／５１５．０５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２４分  （極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３６７】
実施例３６：  （２Ｓ）−３−［４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０３６８】
【化７８】
2013526569.tif 000080
【０３６９】
実施例３４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．０６／５１５．０５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２４分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３７０】
４−ブロモ−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、及び  ４−ブロモ−１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３７１】
【化７９】
2013526569.tif 000081
【０３７２】
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（４００．０ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（７９９．２ｍｇ、２．７９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００．０ｍｇ、２．８９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）で洗浄した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製した。それぞれの純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。  ３−トリフルオロメチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０１／３３１．０１（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．  ５−トリフルオロメチル異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０１／３３１．０１（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６２分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３７３】
実施例３７：  （２Ｓ）−３−［４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０３７４】
【化８０】
2013526569.tif 000082
【０３７５】
実施例３４のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１３．０６／５１５．０５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２４分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０３７６】
実施例３８：  ４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３７７】
【化８１】
2013526569.tif 000083
【０３７８】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），５．０９−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１３／４０２．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３７９】
実施例３９：  ４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【０３８０】
【化８２】
2013526569.tif 000084
【０３８１】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５２．２ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６２．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３４０ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（３．５７ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２８．１１／４３０．１２（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３８２】
実施例４０：  ｔｒａｎｓ−４−［４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０３８３】
【化８３】
2013526569.tif 000085
【０３８４】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５，３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝  ５３７．１４／５３９．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３８５】
ｔｒａｎｓ−４−［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
４−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（７９．８９ｍｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、Ｅｔ２Ｏで溶出した。ｃｉｓ−生成物が最初に、続いてｔｒａｎｓ−生成物が溶出した。純粋なｔｒａｎｓ−生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１３．０２／３１５．０２（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３８６】
４−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、及び  ４−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３８７】
【化８４】
2013526569.tif 000086
【０３８８】
４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（２．８３４ｇ、９．０７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２２ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。別々の位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。  ３−トリフルオロメチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．０２／３５７．０２（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．  ５−トリフルオロメチル異性体：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．０２／３５７．０２（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３８９】
実施例４１：  ４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
【０３９０】
【化８５】
2013526569.tif 000087
【０３９１】
４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４８．８ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５８．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５９ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（３．３４ｍｇ、０．００４５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１  Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１４／４４４．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３９２】
実施例４２：  （４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０３９３】
【化８６】
2013526569.tif 000088
【０３９４】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（３．５７ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１２／４１７．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３９５】
実施例４３：  ４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド
【０３９６】
【化８７】
2013526569.tif 000089
【０３９７】
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５２．２ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６２．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（３．５７ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．０９−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２８．１１／４３０．１２（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０３９８】
実施例４４：  （４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【０３９９】
【化８８】
2013526569.tif 000090
【０４００】
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（３．５７ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１３／４１７．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４０１】
実施例４５：  （４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
【０４０２】
【化８９】
2013526569.tif 000091
【０４０３】
４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（０．４５６ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（３．３４ｍｇ、０．００４５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１４／４３１．１５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４０４】
実施例４６：  ４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【０４０５】
【化９０】
2013526569.tif 000092
【０４０６】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（１０．０ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩化チオニル（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして混合物を室温まで温まらせた。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（１．７９ｍｇ、０．００２４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をマイクロ波反応器中の１００℃で３０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．０５／４１２．０６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４０７】
実施例４７：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０４０８】
【化９１】
2013526569.tif 000093
【０４０９】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｑｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３１／４９９．３１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（極性＿２分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４１０】
ｔｒａｎｓ−４−［３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１５０．０ｍｇ、０．４６８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．７０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和のＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０４１１】
ｔｒａｎｓ−４−（３−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３００．０ｍｇ、０．８２８２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４１６．３ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで０．５ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を真空中で乾燥し、ＥｔＯＨ（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（４７．００ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、ＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーにためにシリカ上に乾燥充填し、１５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。ｃｉｓ−生成物が最初に、続いてｔｒａｎｓ−生成物が溶出した。純粋なｔｒａｎｓ−生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１４−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，Ｊ＝１０．８，１０．８，３．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール、及び  １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０４１３】
【化９２】
2013526569.tif 000094
【０４１４】
５−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５００．０ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（９１４．５ｍｇ、２．９２８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６４．８５ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７．０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。両方の位置異性体が一緒に溶出した。画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＳＦＣで精製した。それぞれの純粋な位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。  ３−エチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，Ｊ＝１４．４，３．３，３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．  ５−エチル異性体：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例４８：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０４１６】
【化９３】
2013526569.tif 000095
【０４１７】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１８／４９９．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４１８】
実施例４９：  ｔｒａｎｓ−４−（５−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０４１９】
【化９４】
2013526569.tif 000096
【０４２０】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．１４／５０５．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４２１】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｍｇ、０．０６８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．１０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０４５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で、更なる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，８Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０４２２】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（０．１０７ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＴＨＦ中のヘキサクロロエタン（３５．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和のＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０８（ｍ，６Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．０３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６９９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、ＤＣＭ及び飽和のＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカ上に乾燥充填し、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。典型的な収率は≧９５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（極めて非常に非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４２４】
Ｔｒａｎｓ−及びｃｉｓ−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（４．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温の窒素の雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。仕上げ：溶媒を蒸発し、そして水を残渣に加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。得られた最初の（より極性ではない）スポットは、ｃｉｓ異性体と同定され、そして得られた２番目の（より極性の）スポットは、ｔｒａｎｓ異性体と同定された。別の方法として、ｔｒａｎｓ異性体は、先に記載した還元で得られたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物から、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化によって単離することができる。
【０４２５】
Ｃｉｓ−異性体：オフホワイト色の固体，融点  ９８−９９℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝１４３．５７（＋），１３１．１１（＋），６４．８８（＋），６０．６９（＋），５５．４７（Ｃｑｕａｒｔ），３１．５９（−），２７．０９（−）．
Ｔｒａｎｓ−異性体：白色の固体，融点  ８２−８６℃．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＤＥＰＴ１３５）：δ＝１４３．７９（＋），１３１．４０（＋），６９．３７（＋），６０．５７（＋），５５．４３（Ｃｑｕａｒｔ），３３．９３（−），３０．９４（−）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９３．１１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４２６】
４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の混合物を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）間に分配し、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１７．１ｇ（９８％収率）の表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で、更なる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．００［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４２７】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール（２３．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（米国特許第４，３６０，５３１号によって調製）（４２．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の無水の脱ガスされたＤＭＦ（６００ｍＬ）中の溶液を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物に更なる４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（５．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を入れ、そして１００℃で更に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）間に分配し、そして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機画分をＨ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４５ｇのオフホワイト色の固体を得た。この固体をｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）から結晶化し、そして白色の結晶をフリットガラス漏斗を通して濾過し、表題化合物を白色の結晶（３１ｇ、７６％収率）として得た。母液からの結晶の第２の収穫は、僅かに低い純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．９３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７４分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４２８】
実施例５０：  １−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
【０４２９】
【化９５】
2013526569.tif 000097
【０４３０】
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．５２３５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（０．１４１ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１０６ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で乾燥し、そして３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、二塩化（１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。混合物を９５℃で１時間加熱した。反応物を６０℃に冷却し、そしてＰＰｈ３（３０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアジドが第一アミンに還元されるまで６５℃で加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水でｐＨ＝２で抽出した。有機層を除去し、そして水層を飽和Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝９にした。この物質をＤＣＭで抽出し、そして有機層を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解し、そしてＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０２／４１６．０１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４３１】
実施例５１：  （４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０４３２】
【化９６】
2013526569.tif 000098
【０４３３】
実施例３４のために記載された方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１３／４３１．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４３４】
４−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１３０．０ｍｇ、０．４２５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（０．８５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０４３５】
４−ブロモ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．５２３５ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２３６．７ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．７９ｍｇ、０．１０４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１０６．９ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、そしてＤＣＭ及び水間に分配した。有機層をカラムクロマトグラフィーにためにシリカ上に乾燥充填し、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．０６／３０７．０６（１００／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８２分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４３６】
実施例５２：  ｃｉｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサノール
【０４３７】
【化９７】
2013526569.tif 000099
【０４３８】
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００．０ｍｇ、０．５２１３ｍｍｏｌ）、１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２８．８ｍｇ、０．７８２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．１２ｍｇ、０．０２６０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１６．１ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．４３４４ｍＬ、５．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をシルカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−４％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１６／４８５．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４３９】
１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８７０．０ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（６．３６７ｍＬ、８．２７８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６９６ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
実施例５３：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
【０４４１】
【化９８】
2013526569.tif 000100
【０４４２】
４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（１２．０ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２０．３４ｍｇ、０．２４９５ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０．５８ｍｇ、０．０４９９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の混合物を、６０℃で１時間密封された試験管中で加熱した。この溶液をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、３−７％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ生成物を別個に含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．２５／５１２．２５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４４３】
実施例５４：  ｃｉｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
【０４４４】
【化９９】
2013526569.tif 000101
【０４４５】
上記の反応から、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７７−１．９４（ｍ，７Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１０．２５／５１２．２５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４４６】
実施例５５：  ４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
【０４４７】
【化１００】
2013526569.tif 000102
【０４４８】
ｃｉｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１４０．０ｍｇ、０．２８９９ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（１８４．４ｍｇ、０．４３４８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、２−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．１８／４８３．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４４９】
実施例５６：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−｛５−メチル−１−［ｃｉｓ−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４５０】
【化１０１】
2013526569.tif 000103
【０４５１】
４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（１２．０ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６．４７ｍｇ、０．２４９５ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０．５８ｍｇ、０．０４９９０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で密封された試験管内で１時間加熱した。この溶液をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮した。この物質を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で４時間撹拌させた。この物質を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、そして５−１０％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。ｃｉｓ生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．２７／５５３．２７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４５２】
実施例５７：  １−｛４−［ｃｉｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【０４５３】
【化１０２】
2013526569.tif 000104
【０４５４】
４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（１２．０ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（３１．９８ｍｇ、０．２４９５ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０．５８ｍｇ、０．０４９９０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で密封された試験管内で６時間加熱した。この溶液をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、３−７％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６３−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，８Ｈ），４．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９３．２７／５９５．２７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４５５】
実施例５８：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン
【０４５６】
【化１０３】
2013526569.tif 000105
【０４５７】
実施例２９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．２０／４８４．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４５８】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン
ｃｉｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（４００．０ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４６３ｍＬ、３．９２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２０２２ｍＬ、２．６１３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、これをｐＨ＝５に滴定した。有機層を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そしてナトリウムアジド（１６９．９ｍｇ、２．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（２×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そしてＰＰｈ３（５１４．０ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出し、これをｐＨ＝２に滴定した。有機層を捨て、更にＤＣＭを加え、そして水層をｐＨ＝９に滴定した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０６．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．８９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４５９】
実施例５９：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４６０】
【化１０４】
2013526569.tif 000106
【０４６１】
４−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０．２ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（１．４２ｍｇ、０．００１７４ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジクロロメタン：水（１．０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。次いで反応物に更なる４−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０．２ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０１ｍｇ、０．００１７４ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。少量の水層をＭＷバイアルから除去し、そして粗製の試料をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１９．０５，４２１．０３（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７０分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４６２】
４−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ中の１２．０ＭのＨＣｌ（２０．４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１８．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．８８０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分の時間をかけて入れた。反応物を更に１０分間０℃で撹拌し、次いで塩化第一銅（１．１５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中の１２．００ＭのＨＣｌ（１０．２ｍＬ）中の溶液に分割して加え、そして室温で更に３時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗製の黄色の固体をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の３０．７％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９４．９２，１９６．９５，１９８．９４（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４６３】
実施例６０：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４６４】
【化１０５】
2013526569.tif 000107
【０４６５】
４−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１３６ｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１９３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．３７ｍｇ、０．００４６４ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジクロロメタン：水（１．０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。これをＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣによって精製した。混合した画分を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１９．０５，４２１．０３（７６，２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（極性＿３分，ＴＯＦ）。
【０４６６】
４−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．４８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中の１２．０ＭのＨＣｌ（１４．８ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１３．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．６３７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分の時間をかけて入れた。反応物を更に１０分間０℃で撹拌し、次いで塩化第一銅（０．８３１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中の１２．００ＭのＨＣｌ中の溶液（７．３９ｍＬ）に分割して加え、そして室温で更に３時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の反応物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、５８６ｍｇ、３６％収率の表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９４．９８，１９６．９６，１９８．９４（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４６７】
実施例６１：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４６８】
【化１０６】
2013526569.tif 000108
【０４６９】
４−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０３９９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３００ｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２８９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（２．８４ｍｇ、０．００３４８ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジクロロメタン：水（１．５０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物に更なる量の４−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０３９９ｇ、０．２０９）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．０２ｍｇ、０．００３４８ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、４５分間、高吸収性］で加熱した。ジオキサン層を除去し、そしてＣＨＣｌ３で希釈し、そしてシリカゲルを入れた。次いで試料を乾燥充填し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇカートリッジ、１００％ＤＣＭ→ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ］によって精製した。これにより、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１５．０６，４１７．０７（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７０】
４−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そして三臭化ピリジニウム（１．４３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この溶液を１時間０℃で、次いで更に１６時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）を入れ、そしてＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９０．９８，１９２．９９（４９．５／５０．５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７１】
３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．２００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５６４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸メチル（０．３０８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（１６ｍＬ）中に注ぎ、そして石油エーテル（３×）で抽出した。水層に固体のＮａ２ＣＯ３をアルカリ性になるまで入れ、そしてジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合したエーテル画分をＨ２Ｏ（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１１５ｍｇ、５０．３％収率の表題化合物を、透明な黄色の油状物として得た。試料を次の工程に更なる精製を行わずに取込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １１３．０１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７２】
１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
２−クロロプロパ−２−エン酸メチル（３．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１７．７ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（２．６５ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を５分の時間をかけて室温で滴下により入れた。反応物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２．０５ｇ、８４％収率の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。この物質を次の工程に更なる精製を行わずに取込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６５（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ９９．３２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１９分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７３】
実施例６２：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４７４】
【化１０７】
2013526569.tif 000109
【０４７５】
４−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０１３３ｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）、３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１９３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、二塩化１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（３．７９ｍｇ、０．００４６４ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（１．０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分、高吸収性］で加熱した。これをＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣで更に精製した。混合した画分を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０７−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１５．０９，４１７．０７［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９５分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７６】
４−ブロモ−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そして三臭化ピリジニウム（１．４３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この溶液を１時間０℃で、次いで更に１６時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）を入れ、そしてＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、６４７ｍｇ、７６％収率の表題化合物を赤色の油状物として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９０．９８，１９２．９９（４９．５／５０．５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３３分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７７】
５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オ−ル（０．２５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７０４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸メチル（０．３８４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（２０．０ｍＬ）中に注ぎ、そして石油エーテル（３×）で抽出した。水層に固体のＮａＨＣＯ３をアルカリ性になるまで入れ、そしてジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合したエーテル画分をＨ２Ｏ（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を透明なコハク色の油状物として得た。試料を次の工程に更なる精製を行わずに取込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １１３．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４６分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４７８】
実施例６３：  ５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４７９】
【化１０８】
2013526569.tif 000110
【０４８０】
４−ブロモ−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０２１９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２８９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．０４ｍｇ、０．００６９７ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスした４：１のジオキサン：水（１．５０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。これをＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣによって更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３３．０３，４３５．０１（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２５分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４８１】
４−ブロモ−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（０．７５０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、シリカゲルを入れ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製した。これにより、４１９ｍｇ、５２％収率の表題化合物を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２０８．９６，２１０．９３（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４８２】
実施例６４：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４８３】
【化１０９】
2013526569.tif 000111
【０４８４】
５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２１７ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２８９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（２．８４ｍｇ、０．００３４８ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジクロロメタン：水（１．５０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇカートリッジ、１００％ＤＣＭ→ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨ］によって精製した。これにより、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８５．１１，３８７．０７（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４８５】
実施例６５：  ３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４８６】
【化１１０】
2013526569.tif 000112
【０４８７】
５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１８３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２８９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（２．８４ｍｇ、０．００３４８ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジクロロメタン：水（１．５０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（２×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９９．１２，４０１．１１（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０４８８】
実施例６６：  （２Ｒ）−３−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０４８９】
【化１１１】
2013526569.tif 000113
【０４９０】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ＝  ４７７．１３４７９．１４（１００／６８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４９１】
実施例６７：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０４９２】
【化１１２】
2013526569.tif 000114
【０４９３】
実施例５のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．１５／４８９．１５（１００／６８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０４９４】
実施例６８：  （２Ｓ）−３−（３−クロロ−２−｛（１Ｓ）−１−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝−４−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール
【０４９５】
【化１１３】
2013526569.tif 000115
【０４９６】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．２ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸・ピナコールエステル（２０．７ｍｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３３．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の４：１の混合物中の懸濁液を、マイクロ波加熱［Ｂｉｏｔａｇｅ、９５℃］に２０分間かけた。反応物を再びマイクロ波加熱に更に２０分間かけ、これにより保護された中間体、３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。マイクロ波バイアルを開け、１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を撹拌された懸濁液に加え、そして反応物を室温で１時間撹拌し、これは、ＢＯＣで保護された中間体、３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに導いた。３７％ＨＣｌ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間室温で撹拌した。更なる３７％ＨＣｌ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。更なる３７％ＨＣｌ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。試料をＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合物中に溶解し、シリンジフィルターを通して、過剰のＫ２ＣＯ３を除去し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカ装填カートリッジ［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ、５グラム］上に吸着させ、そしてＴｅｌｒｄｙｎｅ／ＩＳＣＯ精製系［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ４グラムのシリカ］を使用して、０−２０％の７ＮのＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃの溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。試料をＭｅＯＨ中に溶解し、シリンジフィルターにかけ、そしてＭＤＰを使用して、酸性条件下（ＴＦＡ）で２回目の精製を行った。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。試料を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、シリンジフィルターにかけ、そしてＨＰＬＣを使用して３回目の精製を酸性条件下（ギ酸）で行った。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、透明な、そして無色のフィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ��，６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５９．０８／４６１．０３（１００／７４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９３分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０４９７】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０４．５ｍｇ、０．７５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１０３．６ｍｇ、０．３６１８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で合計２３時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加えて、反応混合物を希釈し、そして標準的な水溶液の仕上げを行った。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカゲル装填カートリッジ［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ、５グラム］上に吸着させ、そしてＴｅｌｒｄｙｎｅ／ＩＳＣＯ系［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ１２グラムのＧｏｌｄ  Ｓｉｌｉｃａ］を使用して、５−２０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒系で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ中に溶解し、シリンジフィルターを通し、そしてＭＤＰによって、酸性条件下（ギ酸）で２回目の精製を行った。生成物を含有する画分を一緒に集め、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、透明な、そして無色のフィルム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６０５．３０／６０６．９８／６０８．９９（２３／６１／９）［ＭＨ＋＋Ｎａ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ  ４．１５分（ＺＱ３，非極性＿５分）。
【０４９８】
実施例６９：  （２Ｒ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０４９９】
【化１１４】
2013526569.tif 000116
【０５００】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）、１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２．９ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｍｇ、０．０００９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．９８ｍｇ、０．００５７７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で４５分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４０℃で２０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．１５／５１１．１５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５０１】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸エチルエステル（２．７００ｍＬ、２１．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８８２．７ｍｇ、６．３８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で６時間密封した試験管中で加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、３−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６７−１．６９（ｍ，９Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．０３／５２１．０３（７５／１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５０２】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−クロロ−３−フルオロフェニル｝エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８２ｇ、３．４７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（１２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして０．５ＮのＨＣｌ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカゲル装填カートリッジ［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ、５ｇ］上に吸着させ、そしてＴｅｌｒｄｙｎｅ／ＩＳＣＯ系［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ２４グラムのシリカ］を使用して、１０−５０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒の勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒に集め、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１２．７８／４１４．７５／４１６．７６（７５／１００／２７）［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１３分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０５０３】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−２−クロロ−３−フルオロフェニル｝エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−３−クロロ−４−フルオロフェノール（７０８．２ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷たい溶液（−４０℃）に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（３１１．９ｍｇ、７．７９８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を１時間の経過で−１０℃まで温まらせ、その後これを−４０℃に冷却し戻した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８６ｇ、８．１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を加え、そして反応物を１７時間の経過でゆっくりと室温に温めた。反応混合物を０℃に冷却し戻し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。室温に温めた後、ＥｔＯＡｃ及び水を加え、そして標準的な水溶液の仕上げを行った。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題物質を濃厚な黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１３．０２／５１５．０２／５１７．０２（７２／１００／３１）［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ，極性＿３分）。
【０５０４】
２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−３−クロロ−４−フルオロフェノール
５−ブロモ−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０１５ｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の−７８℃に冷却された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍの三臭化ホウ素（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を１０分の経過で分割して加えた。溶液を１８時間で周囲温度まで温まらせた（アセトン／ドライアイス浴を１．５時間で外した）。反応混合物を０℃に冷却し、その後メタノールを加えて、反応をクエンチした。３０分間室温で撹拌した後、反応溶液を真空中で濃縮した。試料をＣＨ２Ｃｌ２中に再懸濁し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液による標準的な水溶液の仕上げを行った。有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中に溶解し、事前充填されたシリカ固体装填カートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ、２５グラムのサイズ）上に吸着させ、そしてＩＳＣＯ／Ｔｅｌｒｄｙｎｅ精製系［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆシリカカラム、１２グラムのサイズ］によって、０−５０％のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒の勾配を使用して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題物質を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝７．３，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７０．９７／３７２．９８（１００／４３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（ＴＯＦ，極性＿３分）。
【０５０５】
実施例７０：  （２Ｓ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０５０６】
【化１１５】
2013526569.tif 000117
【０５０７】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｍｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）、１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１．８５ｍｇ、０．１２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．００２ｍｇ、０．００４３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５．９０ｍｇ、０．２５９７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０７２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−４％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（０．４３２９ｍＬ、０．８６５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９４．９９／４９６．９８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５０８】
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５５．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．５３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２２．２１／３２３．２０／３２４．２０（５０／１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５０９】
１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（４．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．４１ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーによって、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５１０】
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ）−（−）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１．６２４ｇ、５．６７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（２×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．００（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３２分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５１１】
実施例７１：  （２Ｓ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０５１２】
【化１１６】
2013526569.tif 000118
【０５１３】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．１４／４９７．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５１４】
実施例７２：  １−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０５１５】
【化１１７】
2013526569.tif 000119
【０５１６】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．１８／５０９．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５１７】
実施例７３：  １−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０５１８】
【化１１８】
2013526569.tif 000120
【０５１９】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｑｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．１８／５０９．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５２０】
実施例７４：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５２１】
【化１１９】
2013526569.tif 000121
【０５２２】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール（５３．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．７８ｍｇ、０．００６７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５５８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。溶液を４５℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして分液漏斗に移した。この物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、２−４％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を１時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基；４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５７（ｍｃ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩；４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５７（ｍｃ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．１６／５２１．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５２３】
別の方法として、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノールの代わりに、他は同様な条件下で使用することができる。ＴＢＤＭＳ基は、Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌによる処理中に除去される。
【０５２４】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．１５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（８．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−７％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０５２５】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（４．２６ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０５２６】
実施例７５：  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
【０５２７】
【化１２０】
2013526569.tif 000122
【０５２８】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，７Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．１４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２１．１４／５２３．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５２９】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（３００．０ｍｇ、０．９７３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。
【０５３０】
実施例７６：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０５３１】
【化１２１】
2013526569.tif 000123
【０５３２】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサン−カルボン酸エチル（９７．６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．７８ｍｇ、０．００６７３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２３．５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９５℃で３０分間加熱した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。中間体を含有する画分を真空中で濃縮し、そしてＭｅＯＨ中に再溶解した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で１時間加熱して、ＢＯＣ基を除去した。水酸化リチウム一水和物（５６．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨ＝１２にし、そして溶液を４０℃で２時間加熱して、エステルを加水分解した。この物質を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び水と共に分液漏斗に移した。水層に２ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨ＝６にし、そしてこの物質を抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ（７２．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６４．９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７０４ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を２０分間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、２−５％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで抽出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，Ｊ＝１０．０，１０．０，５．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．１６／５４８．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５３３】
実施例７７：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５３４】
【化１２２】
2013526569.tif 000124
【０５３５】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，Ｊ＝１１．８，１１．８，３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．１６／５３５．１７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５３６】
実施例７８：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５３７】
【化１２３】
2013526569.tif 000125
【０５３８】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３３．１８／５３５．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５３９】
実施例７９：  ｃｉｓ−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルシクロブタノール
【０５４０】
【化１２４】
2013526569.tif 000126
【０５４１】
３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタノン（８．００ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．０５８ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温まで温まらせ、そして２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そしてこの物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中に再溶解し、そしてＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０５．１６／５０７．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５４２】
実施例８０：  ３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタノン
【０５４３】
【化１２５】
2013526569.tif 000127
【０５４４】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１．１ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ）、１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５７ｍｇ、０．００３９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却させ、そしてＨ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で一晩加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８９．０９／４９１．０９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０４分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０５４５】
１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で、更なる精製を行わずに使用した。
【０５４６】
１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５４７】
【化１２６】
2013526569.tif 000128
【０５４８】
４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４０１ｇ、６．７３４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１４９．２ｍｇ、６．２１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、３−６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。別々の位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。３−メチル異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０５４９】
２−ブロモ−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン
３−ブロモシクロブタノン（５．９０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（８．６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ、４当量）及びＰＰＴ（１．９０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して還流で加熱した。１２時間後、反応混合物を冷却させ、そして水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（３−オキソシクロブタンカルボン酸から出発して、５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０５５０】
３−ブロモシクロブタノン
臭素（０．５１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の溶液を、７０℃に加熱し、そして３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び赤色酸化第二水銀（１．５６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分かけて加えた。１時間後、反応混合物は無色になった。固体を濾過して除去し、そして溶媒を回転蒸発器を使用して３０℃で除去した（生成物は、揮発性である、２２℃／０．５ｍｍ）。残渣をヘキサン中に溶解し、そしてシリカを通して濾過し、そして濃縮して、ＣＣｌ４を含有する表題化合物を得た。これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０５５１】
実施例８１：  ｃｉｓ−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタノール
【０５５２】
【化１２７】
2013526569.tif 000129
【０５５３】
３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブタノン（１０．０ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３．８７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中に再溶解し、そしてＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９１．１５／４９３．１５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５５４】
実施例８２：  ｔｒａｎｓ−４−［５−クロロ−４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５５５】
【化１２８】
2013526569.tif 000130
【０５５６】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３９．１３／５４１．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５５７】
実施例８３：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５５８】
【化１２９】
2013526569.tif 000131
【０５５９】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０，４．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３５．１８／５３７．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５６０】
［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（４０．０ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．２８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．２９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５６１】
［１−（Ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．５３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を１０分間撹拌した。溶液をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、３０−５％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．０８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５６２】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１００．０ｍｇ、０．２４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（０．２１３ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５６３】
実施例８４：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５６４】
【化１３０】
2013526569.tif 000132
【０５６５】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５１（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｔ，Ｊ＝１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２３．０７／５２５．０６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９１分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０５６６】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（８０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．５８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−７％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．２８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５６７】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２００．０ｍｇ、０．４９２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（０．９８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（６２０．８ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２２分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５６８】
実施例８５：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５６９】
【化１３１】
2013526569.tif 000133
【０５７０】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．１７／５２４．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５７１】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−（２Ｈ３）メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール（２８５．０ｍｇ、０．６７３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（２．０７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で３時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９４（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０５７２】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−５−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、０．７３８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてシクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（２．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ヨードメタン−ｄ３（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，６Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０５７３】
実施例８６：  ｃｉｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０５７４】
【化１３２】
2013526569.tif 000134
【０５７５】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６８−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．１４／５２１．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５７６】
実施例８７：  （２Ｒ）−３−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０５７７】
【化１３３】
2013526569.tif 000135
【０５７８】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）、１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４６．５０ｍｇ、０．１４４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．５５８ｍｇ、０．００４８１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．８９ｍｇ、０．２８８６ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０８０１７ｍＬ、０．９６２０ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、３−６％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（０．４８１０ｍＬ、０．９６２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．１１／４９７．１１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５７９】
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６７．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．６４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１７０４ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２２．２１／３２３．２０／３２４．２２（５０／１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５８０】
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の−７８℃に冷却された溶液に、シクロヘキサン中の１．５ＭのＬＤＡ（３．２５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．０１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５８１】
１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１．６２４ｇ、５．６７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水（２×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．０１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５８２】
実施例８８：  ４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノン
【０５８３】
【化１３４】
2013526569.tif 000136
【０５８４】
ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノ−ル（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（８５．８２ｍｇ、０．２０２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２２．６６ｍｇ、０．２６９８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。この物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、２−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．１１／５１９．０８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９９分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０５８５】
実施例８９：  Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０５８６】
【化１３５】
2013526569.tif 000137
【０５８７】
４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノン（１５．０ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（２０．２５ｍｇ、０．１４５１ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２．３０ｍｇ、０．０５８０３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１４．６８ｍｇ、０．１４５１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５０℃で一晩加熱した。この物質をＤＣＭ及び水間に分配し、そして有機層を真空中で濃縮した。水酸化リチウム一水和物（６．０８８ｍｇ、０．１４５１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃で３時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして粗製の生成物を最小量のＤＭＦ中に溶解した。溶液をＨＰＬＣによって精製し、そして別々のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７５−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９０．１４／５９２．１７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０１分（極性＿２分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５８８】
実施例９０：  Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０５８９】
【化１３６】
2013526569.tif 000138
【０５９０】
先の実施例のために記載した反応から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９０．１６／５９２．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５９１】
実施例９１：  １−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−Ｌ−プロリン
【０５９２】
【化１３７】
2013526569.tif 000139
【０５９３】
４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノン（２０．０ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｌ−ＰＲＯ−ＯＭＥ・ＨＣｌ（６４．０８ｍｇ、０．３８６９ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２．８０ｍｇ、０．１５４８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３９．１５ｍｇ、０．３８６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５０℃で一晩加熱した。この物質をＤＣＭ及び水間に分配し、そして有機層を真空中で濃縮した。水酸化リチウム一水和物（８．１１８ｍｇ、０．１９３４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃で３時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして粗製の生成物を最小量のＤＭＦ中に溶解した。溶液をＨＰＬＣによって精製し、そして別々のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１６．２２／６１８．２０（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．０６分（極性＿２分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５９４】
実施例９２：  １−｛ｃｉｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−Ｌ−プロリン
【０５９５】
【化１３８】
2013526569.tif 000140
【０５９６】
先の実施例のために記載した反応から単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６１６．２２／６１８．２１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０５９７】
実施例９３：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンアミン
【０５９８】
【化１３９】
2013526569.tif 000141
【０５９９】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１８．１８／５２０．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１４分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６００】
ｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンアミン
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン（１７０．０ｍｇ、０．５５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１．７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で２時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、そして更なる精製を行わずに使用した。
【０６０１】
実施例９５及び９５：  ｔｒａｎｓ−４−｛４−［３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝シクロヘキサノール、及び  ｔｒａｎｓ−４−｛４−［３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝シクロヘキサノール
【０６０２】
【化１４０】
2013526569.tif 000142
【０６０３】
５−ブロモ−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０．０ｍｇ、０．３５６６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２４．９ｍｇ、０．５３４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．６０ｍｇ、０．０１７８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーによって、１−３％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出して精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、最小量のＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてキラル固定相を持つカラムを使用するＳＦＣによって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。鏡像異性体を、非重水素化類似体のそれとの保持時間の比較に基づいて決定した。
【０６０４】
実施例９４（Ｓ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．１４／５２２．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍＩ．Ｄ．，溶媒９０：１０のｓｃＣＯ２／メタノール（０．２％イソプロピルアミン）均一濃度，流速４．０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝１４．７分。
【０６０５】
実施例９５（Ｒ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９，４．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．１４／５２２．１４（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３７分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）．  分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍＩ．Ｄ．，溶媒９０：１０のｓｃＣＯ２／メタノール（０．２％イソプロピルアミン）均一濃度，流量４．０  ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝１２．０分。
【０６０６】
５−ブロモ−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
［５−ブロモ（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］メタノール及び５−ブロモ−３−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（メトキシ）メチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．７４０ｇ、約１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物の−７８℃の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。トルエン中のジメチル亜鉛の２．０Ｍの溶液（６．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２時間かけて室温にゆっくりと温め、そして次いで５０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、そして室温に温めた。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５から２０％への酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物（０．４１０ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：□δ＝１．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６０７】
［５−ブロモ（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］メタノール、及び  ５−ブロモ−３−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（メトキシ）メチル｝（２−２Ｈ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ（２，３−２Ｈ２）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５３２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（０．６２２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２０９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を、５５℃で２４時間密封試験管中で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物の約１：１の混合物を得て、これをそのまま次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６０８】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）（２，３−２Ｈ２）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及び  ５−ブロモ（２，３−２Ｈ２）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｄ２Ｏ中の２０％ＤＣＩ（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を８５℃で７２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出して精製して、５−ブロモ（２，３−２Ｈ２）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０９０ｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）。更に５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）（２，３−２Ｈ２）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、１５％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０９】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の十分に撹拌された溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ；１６．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、そして次いで−７８℃に冷却し戻した。クロロトリメチルシラン（４．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を４時間かけて周囲温度まで温まらせた（ＴＬＣモニター：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）。溶媒を温度を４０℃より低く保ちながら減圧下で除去して、残渣を得た。これを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして水（４０ｍＬ）で、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を白色の固体（４．８ｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝０．５１（ｓ，９Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７−４．５９（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１０】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の十分に撹拌された溶液に、ＮａＨ（６０％油懸濁液；３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして３０分間撹拌した。塩化フェニルスルホニル（１０．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した（ＴＬＣモニター：ヘキサン中の６０％酢酸エチル）。溶媒を減圧下で除去し、水（２５ｍＬ）を残渣に加え、そして混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。このようにして得た残渣をジクロロメタンから結晶化して、表題化合物（１３．０ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝６．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１１】
実施例９６：  ３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０６１２】
【化１４１】
2013526569.tif 000143
【０６１３】
５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８．７３ｍｇ、０．１５０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．６７０ｍｇ、０．００５７７２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２０．１２ｍｇ、０．３４６３ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．１９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を３０℃で一晩加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、３−８％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０４．１５／５０６．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．１５分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６１４】
４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００．０ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（５．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で２時間撹拌させた。水を加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３０（ｓ，１２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６，１２．３，１２．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．２６／３９２．２６／３９３．２７（５０／１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６１５】
実施例９７：  １−｛４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン
【０６１６】
【化１４２】
2013526569.tif 000144
【０６１７】
３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−５−［５−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０．０ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）、酢酸（２３．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５１．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０．２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭのＨＣｌで、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲル上に充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を２−３％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４６．１７／５４８．１８（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６１８】
実施例９８：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０６１９】
【化１４３】
2013526569.tif 000145
【０６２０】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．１２／５２１．１３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３８分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６２１】
実施例９９：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６２２】
【化１４４】
2013526569.tif 000146
【０６２３】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．０８８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０６９９ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６７３ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．００９４３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスしたジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）（４．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９３７ｇ、０．００８１１ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、４０分、高吸収性］で加熱した。反応混合物に更なる量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９３８ｇ、０．００８１２ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．０３５４ｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）を入れ、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分、高吸収性］で加熱した。反応混合物に二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（０．００６６３ｇ、０．００８１２ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分、高吸収性］で加熱した。反応を停止し、そして１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．５００ｍＬ）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、６０℃、１５分、高吸収性］で加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の暗褐色の油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇのゴールドカートリッジ、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出］によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９９．１８（７５），５０１．１４（２５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５６分（極めて非常に非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６２４】
実施例１００：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０６２５】
【化１４５】
2013526569.tif 000147
【０６２６】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３０５ｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３３０ｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２６３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（５．１８ｍｇ、０．００６３５ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスしたジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）（２．０３ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２（３×）を入れ、そして１００℃で１時間加熱した。反応混合物に更なる量の１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．００８００ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）及び二塩化１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（５．１８ｍｇ、０．００６３４ｍｍｏｌ）を入れ、そして排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そして１００℃で更に１時間加熱した。反応物に１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．５００ｍＬ）を入れ、そして５０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４ｇのゴールドカートリッジ、１００％ＤＣＭ→ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出］によって更に精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３５．０５（７５），５３７．０２（２５）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝  ２．６３分（極めて非常に非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６２７】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．０５００ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水の脱ガスされたＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、−１０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の１．３０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．３５２ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を５分の時間をかけてアルゴンの雰囲気下で滴下により入れた。反応物を４０分間−４０℃に維持し、次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０９３９ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を入れ、そして更に１時間０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の黄色の油状物を得た。粗製物ををシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４ｇのゴールドカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、表題化合物を白色の蝋状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝−０．０２−０．０２（ｍ，６Ｈ），０．７９−０．８４（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ），１．３２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３６．２７，４３７．２６，４３８．２９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０５分（極めて非常に極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６２８】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．３５９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．２２８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７２ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の無水のＤＣＭ（１０．８ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３３６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で２０分間撹拌した。反応物をＣＨＣｌ３及び１ＭのＮａＨＣＯ３間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の無色の油状物を得た。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．０９（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３７．１７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９８分（極めて非常に極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６２９】
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のアセトン（４０．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４４．５ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、アセトンを除去し、次いでＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、８９０ｍｇの黄色の油状物を得た。これを無水のＥｔＯＨ（１６．０ｍＬ）中に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．１５６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３及び１ＭのＮａＨＣＯ３間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃ→ヘプタン中の７５％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２３．０８［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６３０】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．７８３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（１．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．７１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の無水の脱ガスされたＤＭＦ（２６．１ｍＬ）中の溶液を、１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳから、出発物質（ピラゾール）がなお存在し、従って反応混合物に更なる４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（０．４３７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、及びＣｓ２ＣＯ３（０．６８３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を入れ、そして１００℃で更に１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）、食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１．２９ｇの粗製のオレンジ色の油状物／固体の混合物を得た。粗製物をＭｅＯＨから再結晶化し、そして白色の結晶をフリットガラス漏斗を通して濾過して、表題化合物を白色の結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６５．０５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６３１】
４−ヨード−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の溶液を、−３０℃に冷却し、そしてＮＩＳ（１．１５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を−３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏを−３０℃で入れ、次いで反応物にＥｔＯＡｃを入れ、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＨ２Ｏ（２×）、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。この物質を更なる精製を行わずに次の工程に取込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．８８（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２２５．０４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６３２】
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．５０ｇ、１１０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（３６．０ｍＬ）中の溶液に、硫酸ジメチル（１．２４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を入れ、そして還流で９０分間加熱した。更なる量の硫酸ジメチル（０．２２５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そしてフリットガラス漏斗を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、暗黄色の油状物を得た。粗製の油状物にＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１の混合物（４０ｍＬ）中に溶解された１０ＭのＮａＯＨ（０．５９５ｍＬ）を入れ、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ及び食塩水間に分配し、そして分離した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９２（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ９９．１３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６３３】
１−アセチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、のピリジン（２０．４ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）中の混合物を、９５℃に加熱し、次いで無水酢酸（５．１０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）のピリジン（９．４６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）中の溶液を１５分の時間をかけて入れた。反応物を更に１時間９５℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗赤色の油状物を得て、これをＭｅＯＨで摩砕し、そして濾過して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８（ｓ，３Ｈ）６．００（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １２７．２３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．８２分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０６３４】
実施例１０１：  （２Ｒ）−３−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０６３５】
【化１４６】
2013526569.tif 000148
【０６３６】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．８９−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．１８／４８９．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６３７】
実施例１０２：  ３−クロロ−４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−｛５−［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル］フェノール
【０６３８】
【化１４７】
2013526569.tif 000149
【０６３９】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，Ｊ＝１０．９，１０．９，４．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１５／４７１．１６（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６４０】
実施例１０３：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−エトキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６４１】
【化１４８】
2013526569.tif 000150
【０６４２】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑｄ，Ｊ＝７．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．３１／４９９．３３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（極性＿２分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６４３】
実施例１０４：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−３−フルオロ−６−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０６４４】
【化１４９】
2013526569.tif 000151
【０６４５】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．７ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ヨウ化イソプロピル（１６．０６ｍｇ、０．０９４５１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール（１２．７１ｍｇ、０．０４１５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５９９ｍｇ、０．００１３８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０６９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で１時間加熱した。溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．３４／５１３．３３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３３分（極性＿２分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６４６】
実施例１０５：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−３−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０６４７】
【化１５０】
2013526569.tif 000152
【０６４８】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．７ｍｇ、０．０９１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の溶液に、トリフル酸２，２，２−トリフルオロメチル（２１．９４ｍｇ、０．０９４５１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてｔｒａｎｓ−４−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール（１２．７１ｍｇ、０．０４１５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５９９ｍｇ、０．００１３８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０６９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で１時間加熱した。溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５１．３２／５５３．３３（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２８分（極性＿２分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６４９】
実施例１０６：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６５０】
【化１５１】
2013526569.tif 000153
【０６５１】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），４．１８（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２９．１７／５３１．１７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６５２】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
表題化合物を、既知の２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，３０（１２），２１３３−２１４１］から、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの、２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドからの合成のための、上記の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，６Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６５３】
実施例１０７：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−｛２−クロロ−３−フルオロ−６−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６５４】
【化１５２】
2013526569.tif 000154
【０６５５】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５．３１ｍｇ、０．２５５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、ヨードメタン−ｄ３（０．０２６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５３．７１ｍｇ、０．１２７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．９２０ｍｇ、０．００４２５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で１時間加熱した。この物質を真空中で濃縮し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、そしてカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填した。生成物を１−３％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出し、そして生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．１，１１．１，４．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．２１／４８８．２１（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６５６】
実施例１０８：  （２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）｛５−［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトニトリル
【０６５７】
【化１５３】
2013526569.tif 000155
【０６５８】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９８．１２／５００．１２（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３０分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６５９】
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル
シアン化トリメチルシリル（０．５１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び臭化インジウム（ＩＩＩ）（３４．１ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）中の撹拌された混合物に、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５０．０ｍｇ、０．３８４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤として１：１のＤＣＭ／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９７．８５，３９９．８８，４０１．８５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，極性＿５分）。
【０６６０】
実施例１０９：  ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−｛５−［５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−アセトニトリル
【０６６１】
【化１５４】
2013526569.tif 000156
【０６６２】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。ＤＣＭ中の０→１０％ＭｅＯＨで溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ／ＩＳＣＯによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６３】
実施例１１０：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６６４】
【化１５５】
2013526569.tif 000157
【０６６５】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．１８／４８６．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６６６】
実施例１１１：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６６７】
【化１５６】
2013526569.tif 000158
【０６６８】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．５６ｍｇ、０．１９４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．４７１ｍｇ、０．００６４６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３．６２ｍｇ、０．３８７９ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．１０８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−４％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３／ＤＣＭ）で溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１７／４８８．１７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６６９】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ラセミの５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、商業的に入手可能なＣＤ３ＭｇＩから調製したＥｔ２Ｏ中のＺｎ（ＣＤ３）２の溶液を使用したことを除き、５−ブロモ−３−［（２−クロロ−６−メトキシ−３−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから非重水素化化合物のために記載されているように調製した。ラセミ混合物をキラル固定相のＳＦＣによって鏡像異性体に分離した。（１Ｓ）鏡像異性体のための分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍＩ．Ｄ．，均一濃度の溶媒９０：１０のｓｃＣＯ２／メタノール，流量４．０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝３．８分。
【０６７０】
実施例１１２：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［１−（６−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６７１】
【化１５７】
2013526569.tif 000159
【０６７２】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１９／４８５．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６７３】
５−ブロモ−３−［１−（６−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
表題化合物を、６−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドから、上記の５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの、２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドからの合成のための方法に従って調製した。６−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドは、既知の６−クロロ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドから、メタノール中のナトリウムメトキシドとの反応によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，３Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０６７４】
実施例１１３：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６７５】
【化１５８】
2013526569.tif 000160
【０６７６】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．０９５６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．３２ｍｇ、０．１４３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．５２６ｍｇ、０．００４７８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．６６ｍｇ、０．２８６９ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０７９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−４％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３／ＤＣＭ）で溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．１８／５２４．１９（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６７７】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０．０ｍｇ、０．５０７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０．３ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸エチルエステル（０．６４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を７０℃で４時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．０４／５２４．０４／５２６．０４（８５／１００／３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６７８】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−３−クロロ−４−フルオロフェノール（２５０．０ｍｇ、０．６７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（４８．３０ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の懸濁液により加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８５．７ｍｇ、２．６８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液を加え、そして反応物を一晩で室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そしてピペリジン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３２℃で一晩加熱して、Ｏ−ＢＯＣ基を除去した。この溶液をＤＣＭ及び水で抽出し、これを２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ＝５に滴定した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．０５／４７４．０６／４７６．０５（８５／１００／３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６７９】
２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−３−クロロ−４−フルオロフェノール
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（２，２，２−２Ｈ３）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３５．０ｍｇ、０．６０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の−７８℃の溶液に、ＤＣＭ中の１．０ＭのＢＢｒ３（３．０４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を一晩で室温まで温まらせた。フラスコを０℃に冷却し、そして反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を更なる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．０２／４１５．０２／４１７．０２（８０／１００／３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６８０】
実施例１１４：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６８１】
【化１５９】
2013526569.tif 000161
【０６８２】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．５６ｍｇ、０．１４４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．５４８ｍｇ、０．００４８０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．８１ｍｇ、０．２８８０ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．０８００１ｍＬ、０．９６０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、２−４％の（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ中の２．０ＭのＨＣｌ（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．１，１１．１，４．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．１６／５２２．１７（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４１分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６８３】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５８．０ｍｇ、０．５４８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５１．５ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロジフルオロ酢酸エチルエステル（０．７０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を７０℃で４時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．９７／５２２．９７／５２４．９８（８５／１００／３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６８４】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（１−２Ｈ）エチル］−３−クロロ−４−フルオロフェノール（２４８．６ｍｇ、０．６７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の０℃の溶液に、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液（４８．３０ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５８５．７ｍｇ、２．６８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を加え、そして反応物を一晩で室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中に再溶解し、そしてピペリジン（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３２℃で一晩加熱して、Ｏ−ＢＯＣ基を除去した。この溶液をＤＣＭ及び水で抽出し、これを２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ＝５に滴定した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０３／４７２．０４／４７４．０４（８５／１００／３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６８５】
２−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（１−２Ｈ）エチル］−３−クロロ−４−フルオロフェノール
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５５．０ｍｇ、０．６６２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）中の−７８℃の溶液に、ＤＣＭ中の１．０ＭのＢＢｒ３（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を一晩で室温まで温まらせた。フラスコを０℃に冷却し、そして反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を更なる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６９．９８／３７１．９８／３７３．９８（８５／１００／３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０６８６】
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ラセミの５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）（１−２Ｈ）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、反応順の第１段階で、リチウム化された３−クロロ−４−フルオロアニソールを、ギ酸メチルの代わりにＤＭＦ−ｄ７と反応させたことを除き、非重水素化化合物のために記載したように調製した。ラセミ混合物をキラル固定相のＳＦＣによって鏡像異性体に分離した。（１Ｓ）鏡像異性体のための分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍＩ．Ｄ．，溶媒９０：１０の均一濃度のｓｃＣＯ２／メタノール，流量４．０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝３．８分。
【０６８７】
実施例１１５：  ３−クロロ−６−フルオロ−２−（１−｛５−［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル）−フェノール
【０６８８】
【化１６０】
2013526569.tif 000162
【０６８９】
５−ブロモ−３−［１−（６−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．００ｍｇ、０．２１２８９ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．３ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７．１ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：水（４：１の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ、８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中の１２ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ中の０→１５％ＭｅＯＨで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ／ＩＳＣＯによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９０】
５−ブロモ−３−［１−（６−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、５−ブロモ−３−［１−（６−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンからの調製のために記載された方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ）。
【０６９１】
実施例１１６：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６９２】
【化１６１】
2013526569.tif 000163
【０６９３】
５−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０．００ｍｇ、０．０３３３３ｍｍｏｌ）及びリン酸水素二ナトリウム（９４．６４ｍｇ、０．６６６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．３００ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）中の−２０℃の混合物に、ナトリウム水銀アマルガム（５％ナトリウム；０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−１５℃及び−５℃間で１．５時間撹拌した。混合物をもう一つのフラスコに濾過によって移して、無機不溶性物質を除去した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２ｍＬ）をＭｅＯＨ混合物に加え、次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをＤＣＭによって希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮して、脱スルホニル化された中間体［ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６１９．２３，６２１．２３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０２分（極性＿３分，ＴＯＦ）］を得た。この中間体を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中に０℃で溶解し、２．０ＭのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１１２．０ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えて、ｐＨ＝約９に調節した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをＤＣＭによって希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮して、粗製の残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．５４（ｍ，２Ｈ），５．６２−５．７５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．６４（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０５．０６，５０７．０７［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３３分（極性＿３分，ＴＯＦ）。
【０６９４】
５−［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０２．１６ｍｇ、０．４８０７９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６．１８ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）及び３−［２，２−ビス−ベンゼンスルホニル−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−フルオロエチル］−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ、０．４３７０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ、１２８．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５００ｍＬ、１３８．８ｍｍｏｌ）中の混合物に、二塩化（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（１５．９９ｍｇ、０．０２１８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、次いで得られた混合物を９０℃で９０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の２０−３０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ８９９．２０，９０１．２１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９８分（極性＿３分，ＴＯＦ）。
【０６９５】
３−［２，２−ビス−ベンゼンスルホニル−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチルスルホニル）ベンゼン（８３６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．１８ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた；得られた混合物を使用前に３０分間−７８℃で撹拌した。（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（２５０．０ｍｇ、０．６４１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで溶媒を除去し、そして残渣を高真空下で乾燥した。この残渣にＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加え、続いて前もって調製した溶液（リチウム化された１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチルスルホニル）ベンゼン）をカニューレによって−７８℃で加えた。得られた混合物を約１時間で室温まで温まらせた。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをＤＣＭによって希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の２０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６８４．９２，６８６．９２，６８８．９２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６５分（極性＿３分，ＴＯＦ）。
【０６９６】
実施例１１７＆１１８：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール、及び  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０６９７】
【化１６２】
2013526569.tif 000164
【０６９８】
実施例１１６のラセミ化合物を、キラルＳＦＣ分離にかけて、二つの鏡像異性体を得た。分離用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ２１×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，溶媒均一濃度の５０：５０のｓｃＣＯ２／メタノール（０．１％イソプロピルアミン），流量３０ｍＬ／分  ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝１３．１分［（１Ｒ）鏡像異性体＝実施例１１７］；ｔＲ＝１８．５分［（１Ｓ）鏡像異性体＝実施例１１８］。両方の鏡像異性体に対する１ＨＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳデータは、ラセミ混合物から得られたデータと同一である。分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，溶媒均一濃度の７０：３０のｓｃＣＯ２／メタノール（０．２％イソプロピルアミン），流量４．０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝１．８分［（１Ｒ）鏡像異性体＝実施例１１７］；ｔＲ＝３．２分［（１Ｓ）鏡像異性体＝実施例１１８］。
【０６９９】
実施例１１９：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０７００】
【化１６３】
2013526569.tif 000165
【０７０１】
表題化合物を、実施例１１６のための方法に従って、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタノールから出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．４５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０１．１１，５０３．１３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３０分（極性＿３分，ＴＯＦ）。
【０７０２】
実施例１２０＆１２１：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール、及び  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
【０７０３】
【化１６４】
2013526569.tif 000166
【０７０４】
実施例１１９のラセミ化合物を、キラルＳＦＣ分離にかけて、二つの鏡像異性体を得た。分離用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ２１×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，溶媒  均一濃度の４５：５５のｓｃＣＯ２／メタノール（０．２％イソプロピルアミン），流量３０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝９．４分［（１Ｒ）鏡像異性体＝実施例１２０］；ｔＲ＝１１．４分［（１Ｓ）鏡像異性体＝実施例１２１］。両方の鏡像異性体に対する１ＨＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳデータは、ラセミ混合物から得られたデータと同一である。分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，溶媒  均一濃度の７０：３０のｓｃＣＯ２／メタノール（０．２％イソプロピルアミン），流量４．０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝１．５分［（１Ｒ）鏡像異性体＝実施例１２０］；ｔＲ＝３．２分［（１Ｓ）鏡像異性体＝実施例１２１］。
【０７０５】
実施例１２２：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０７０６】
【化１６５】
2013526569.tif 000167
【０７０７】
表題化合物を、実施例１１６のための方法に従って、（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−３−フルオロフェニル）メタノールから出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３７．１５，５３９．１６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．３６分（極性＿３分，ＴＯＦ）。
【０７０８】
実施例１２３＆１２４：  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール、及び  ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロヘキサノール
【０７０９】
【化１６６】
2013526569.tif 000168
【０７１０】
実施例１２２のラセミ化合物を、キラルＳＦＣ分離にかけて、二つの鏡像異性体を得た。分離用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ２１×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，溶媒  均一濃度の６０：４０のｓｃＣＯ２／イソプロパノール（０．２％イソプロピルアミン），流量３０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝２１．６分［（１Ｒ）鏡像異性体＝実施例１２３］；ｔＲ＝２９．８分［（１Ｓ）鏡像異性体＝実施例１２４］。両方の鏡像異性体に対する１ＨＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳデータは、ラセミ混合物から得られたデータと同一である。分析用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ４．６×１００ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，溶媒  均一濃度の８０：２０のｓｃＣＯ２／イソプロパノール（０．２％イソプロピルアミン），流量４．０ｍＬ／分，ＵＶ検出２５４ｎｍ）：ｔＲ＝４．９分［（１Ｒ）鏡像異性体＝実施例１２３］；ｔＲ＝７．１分［（１Ｓ）鏡像異性体＝実施例１２４］。
【０７１１】
実施例１２５：  １−［５−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］-エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール
【０７１２】
【化１６７】
2013526569.tif 000169
【０７１３】
単離されたボロン酸塩の代わりに、ボロン酸塩の調製からのヘプタン溶液を使用したことを除き、実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。表題化合物を明るいベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２０．１９／５２２．１５（１００／５３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０７１４】
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（０．１００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（８．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル（４．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（８８．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）マイクロ波バイアル中の混合物を、ヘプタン（１．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中に取込んだ。混合物を窒素で置換し、密封し、そしてマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物のＬＣ／ＭＳは、イミダゾール出発物質のボロン酸塩へのきれいな、そして完全な転換を示した。表題化合物は単離されなかった；代わりに、ヘプタン溶液を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３９．３４／３４０．２６／３４１．３１（４８／１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（非極性＿５分，ＺＱ３）．ＵＶ：λｍａｘ≒２４０ｎｍ。
【０７１５】
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．２００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３３３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２２５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６．０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで約６０ｍＬに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ，２．５ｇ充填カラム／１２ｇカラム，ＤＣＭ→ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出］にかけた。表題化合物を含有する画分を混合し、そして真空中で一晩乾燥して、表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９６．２９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（非常に極性＿５分，ＺＱ３）．ＵＶ：λｍａｘ≒２４０ｎｍ。
【０７１６】
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール
Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾール（７．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン（１１．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、１４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で希釈して、ｐＨ１２にした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で、続いて食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。固体の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の５％から２０％へのメタノールで溶出することによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝６．６４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８２．２８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７４及び１．１３分（非常に極性＿５分，ＺＱ３）。
【０７１７】
実施例１２６：  ｔｒａｎｓ−４−［５−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］シクロヘキサノール
【０７１８】
【化１６８】
2013526569.tif 000170
【０７１９】
単離されたボロン酸塩の代わりに、ボロン酸塩の調製からのヘプタン溶液を使用したことを除き、実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。表題化合物を明るいベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．１４／５２１．１２（１００／５１）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０７２０】
２−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１５７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル（７．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のマイクロ波バイアル中の混合物を、ヘプタン（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に取込んだ。混合物を窒素で置換し、密封し、そしてマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物のＬＣ／ＭＳは、イミダゾール出発物質のボロン酸塩へのきれいな、そして完全な転換を示した。表題化合物は単離されなかった；代わりに、ヘプタン溶液を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３８．３０／３３９．２４／３４０．３１（４８／１００／５１）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４０分（非極性＿５分，ＺＱ３）．ＵＶ：λｍａｘ≒２２０ｎｍ。
【０７２１】
２−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ｔｒａｎｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキサノール（０．１０６ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．１７７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで約６０ｍＬに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ，２．５ｇ充填カラム／１２ｇカラム，ＤＣＭ→ＤＣＭ中の４．９％ＭｅＯＨで溶出］にかけた。表題化合物を含有する画分を混合し、そして真空中で一晩乾燥して、表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｂｒｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９５．２４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２０分（非常に極性＿５分，ＺＱ３）．ＵＶ：λｍａｘ＝２１６ｎｍ。
【０７２２】
ｔｒａｎｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロヘキサノール
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（２６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）中の混合物を、還流（油浴温度１２５℃）で１６．５時間加熱した。冷却した溶液に、１０ＮのＮａＯＨ（約１０ｍＬ）及び水（約１０ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合したＤＣＭ抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を、明るいオレンジ色の固体として得た。更なる物質を、前の抽出からの水層をＮａＣｌで飽和し、そして更なるＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出することによって得た。明るいオレンジ色の固体を、シリカゲルのクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２．５ｇ充填カラム／４ｇゴールドカラム、ＤＣＭ→１０％のＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で溶出］にかけて、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８１．１３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６９分（非常に極性＿５分，ＺＱ３）．ＵＶ：λｍａｘ＝２１６ｎｍ。
【０７２３】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．９０９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、そして溶液を周囲温度で一晩撹拌した。殆どのＤＭＦを真空中で蒸発し、そして残渣を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出し、ＮａＣｌで飽和し、そして再びＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，多いロータマー），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，少ないロータマー），３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ，少ないロータマー），３．４０（ｓ，６Ｈ，多いロータマー），３．１１（ｓ，３Ｈ，多いロータマー），２．９７（ｓ，３Ｈ，少ないロータマー），２．５６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ，少ないロータマー），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ，多いロータマー），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６８．１１（８７）［ＭＮａ＋］，２４６．１５（４２）［ＭＨ＋］，２１４．１３（１００）［ＭＨ＋−ＭｅＯＨ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３６分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０７２４】
実施例１２７：  （２Ｒ）−３−（３−クロロ−２−｛（１Ｓ）−１−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝−４−フルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【０７２５】
【化１６９】
2013526569.tif 000171
【０７２６】
実施例６９のために記載した方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，２  Ｈ），３．５８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５９．１６／４６１．１５（１００／５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２３分（極性＿３分，ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ）。
【０７２７】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−６−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ）−（−）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（７７．８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０２．５ｍｇ、０．７４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波加熱［Ｂｉｏｔａｇｅ、１１０℃］に９０分間かけた。ＥｔＯＡｃを加えて、混合物を希釈し、そして標準的な水溶液の仕上げを行った。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカゲル充填カートリッジ［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ  ５ｇ］に吸着させ、そしてＴｅｌｅｄｙｎｅ／ＩＳＣＯ装置［ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ  シリカ１２グラムＧＯＬＤカラム）］を使用し、５−２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒系で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。回収した物質を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、シリンジフィルターを通し、そしてＭＤＰによって２回目の精製を酸性の条件下（ギ酸）で行った。画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題物質をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ６０４．９６／６０６．８０／６０８．５７（２１／１００／２４）［ＭＨ＋＋Ｎａ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１３分（ＺＱ３，非極性＿５分）。
【０７２８】
生物学的データ
ｃ−ＭＥＴに対する本発明の化合物の細胞活性は、以下の方法によって決定することができる。ＭＫＮ４５細胞を、Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２の９６ウェルプレート中の増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中に５０００細胞／ウェルの密度で入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、６点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初ＤＭＳＯ中の１：５希釈、続いて細胞上の０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度のための増殖培地中の１：１０の希釈からなっていた。対照ウェルは、０．５％ＤＭＳＯで処理された。典型的な希釈の範囲は、１０μＭないし３ｎＭであった。化合物が細胞に加えられた後、プレートを４時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次いでプレートをＰＢＳで洗浄し、そしてトリトン基剤の溶菌緩衝液中に溶解した。溶菌液をＢｉｏｓｏｕｒｃｅ（カタログ番号ＫＨＯ０２８１）によって製造された事前被覆された捕獲プレートに移した。リン酸化されたＭＥＴレベルを、リン酸化されたＭＥＴに対するウサギポリクローナル抗体（［ｐＹｐＹｐＹ１２３０／１２３４／１２３５］）と共に、続いてＨＲＰと結合した抗ウサギ抗体と共にインキュベートすることによって測定した。シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒのプレートリーダーで４５０ｎｍで測定した。対照ウェルのＤＭＳＯのシグナルを１００％と定義し、そしてリン酸化されたＭＥＴの阻害のパーセントを、対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。
【０７２９】
少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、ＭＫＮ４５細胞を使用するＭＥＴ細胞の機構的アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．０５μＭ；Ｂ、０．０５μＭ＜ＩＣ５０≦０．２μＭ；Ｃ、０．２μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１μＭ；ＮＤ、決定せず；のとおりに略記され、そして表１に示される。表１の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０７３０】
【表１】
2013526569.tif 000172
【０７３１】
ＭＫＮ４５細胞の増殖に対する阻害剤の効果を、以下のプロトコルを使用して決定した。ＭＫＮ４５細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３９１７の９６ウェルの、白色細胞培養処理プレート中の増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ）中に、５０００細胞／ウェルの密度で１３５μＬの全体体積で入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、８点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初のＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物原液の１：５の希釈、それに続くＤＭＳＯ中の一連の１：４の希釈、次いで細胞プレート中への１：１０の希釈の前の、増殖培地中の１：２０の希釈からなっていた。細胞上の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％であり、０．１％ＤＭＳＯで処理された及びＤＭＳＯで処理されない両方の対照ウェルがあった。典型的な希釈範囲は、１０μＭないし０．６ｎＭであった。化合物が細胞に加えられた後、プレートを３日間、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度でインキュベートした。３日目、全ての細胞及び試薬を室温にさせた後、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）をウェルに加えた。プレートをプラットフォーム上で１０分間振盪してから、発光を０．１秒間読み取った。対照ウェルのシグナルを１００％増殖とし、そして増殖の阻害を対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。
【０７３２】
少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、ＭＫＮ４５細胞系を使用する細胞増殖アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．０５μＭ；Ｂ、０．０５μＭ＜ＩＣ５０≦０．２μＭ；Ｃ、０．２μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１μＭ；ＮＤ、決定せず；のとおりに略記され、そして表２に示される。表２の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０７３３】
ＭＫＮ４５は、高いレベルのｃ−ＭＥＴの増幅及びｃ−ＭＥＴの恒常的活性化を示すヒト胃癌細胞系である。この細胞系の選択的ｃ−ＭＥＴ阻害剤による処理は、アポトーシスの誘導及び増殖の阻害に導き、一方非−ＭＥＴ−増幅性細胞系は、影響されない［Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）］。従って、この細胞系は、ｃ−ＭＥＴによって“推進”され、そして抗増殖性効果は、ｃ−ＭＥＴリン酸化の阻害と非常によく相関し、従って細胞増殖のＩＣ５０値は、ｃ−ＭＥＴ細胞の機構的ＩＣ５０値に対する代替として使用することができる。本明細書中に記載したアッセイ条件下で、ＩＣ５０値は殆ど１：１で相関する。
【０７３４】
【表２】
2013526569.tif 000173
【０７３５】
ＲＯＮに対する本発明の化合物の細胞活性は、以下の方法によって決定することができる。ＨｅＬａ細胞を、Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２の９６ウェルプレート中の増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中に、１００００細胞／ウェルの密度で入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭの存在中でウェル当たり０．５μＬのリポフェクタミン２０００を伴う、０．２μｇのｓｆＲＯＮ−ｐｃＤＮＡプラスミドＤＮＡで形質移入し、、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。Ｃｏｓｔａｒ  ３９１５の９６ウェルアッセイプレートをウサギ抗−ＲＯＮ抗体で２．０μｇ／ｍＬで被覆し、密封し、そして一晩４℃でインキュベートした。三日目、被覆したプレートをＰＢＳで洗浄し、そして３％ＢＳＡで遮断した。ｓｆＲＯＮ形質移入細胞に対して、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、６点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初のＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ原液の１：５希釈、それに続く０．５％の細胞上の最終ＤＭＳＯ濃度のための増殖培地中の１：１０希釈からなっていた。対照ウェルを０．５％ＤＭＳＯで処理した。希釈の典型的な範囲は、１０μＭないし３ｎＭであった。化合物を細胞に加えた後、プレートを４時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次いでプレートをＰＢＳで洗浄し、そしてトリトン基剤の溶菌緩衝液中に溶解した。溶菌液を遮断された捕獲プレートに移した。リン酸化されたＲＯＮレベルを、リン酸化されたＲＯＮに対するヤギポリクローナル抗体（［ｐＹｐＹ１２３８／１２３９］）と共に、続いてＨＲＰと結合した抗ヤギ抗体と共にインキュベートすることによって測定した。シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒのプレートリーダーで輝度で測定した。対照ウェルのＤＭＳＯのシグナルを１００％と定義し、そしてリン酸化されたＭＥＴの阻害のパーセントを対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。
【０７３６】
少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、ＨｅＬａ細胞系を使用するｓｆＲＯＮ細胞の機構的アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．２μＭ；Ｂ、０．２μＭ＜ＩＣ５０≦１．０μＭ；Ｃ、ＩＣ５０＞１μＭ；ＮＤ、決定せず；のとおりに略記され、そして表３に示される。表３の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０７３７】
【表３】
2013526569.tif 000174
【０７３８】
オーロラＢに対する本発明の化合物の細胞活性は、以下の方法によって決定することができる。完全増殖培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン）中で増殖したＨＴ−２９細胞を、９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２）のウェルに、４×１０４細胞／０．０９ｍｌ培地／ウェルの細胞密度で入れた。その後、細胞を一晩５％ＣＯ２の加湿された３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。翌日、１０μｌの、培地中に系列的に希釈された試験化合物の１０×原液を細胞に加え、そして１時間３７℃でインキュベートし、この時点でカリクリンＡ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９９０２）を１００ｎＭの濃度で加え、そして細胞を更に３０分間５％ＣＯ２の加湿された３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。次いで培地を吸引し、そして細胞をトリトン基剤の溶菌緩衝液を使用して溶解した。溶菌液を、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇによって、そのＰａｔｈＳｃａｎホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）ＥＬＩＳＡキット（＃７１５５）中で供給された、事前被覆された抗ヒストンＨ３抗体被覆プレートに移した。溶菌液と一晩インキュベーションした後、ＥＬＩＳＡを製造業者の説明書に従って続けた。シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒのプレートリーダーで４５０ｎｍで測定した。ＤＭＳＯ対照で処理された細胞は、１００％シグナルとして扱い、そしてオーロラＢキナーゼ阻害剤は、１００％阻害として扱った。ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）の阻害のパーセントを、対照の％として表示した。ＩＣ５０値を、対照のデータのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して計算した。
【０７３９】
少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、ＨＴ−２９細胞系を使用するオーロラＢ細胞の機構的アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．０５μＭ；Ｂ、０．０５μＭ＜ＩＣ５０≦０．２μＭ；Ｃ、０．２μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１μＭ；ＮＤ、決定せず；のとおりに略記され、そして表４に示される。一つの実験のみからのデータが入手可能である場合、略語はイタリックで示される。表４の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０７４０】
【表４】
2013526569.tif 000175
【０７４１】
Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞（ＤＳＭＺ  ｎｏ．ＡＣＣ３１）の増殖に対する阻害剤の効果を、以下のプロトコルを使用して決定した。Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞を、９６ウェルの白色組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｋｇ  ３９１７）中の増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ）中に５０００細胞／ウェルの密度で１３５μＬの全体積で入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、８点希釈系列でウェルに加えた。化合物を、１０ｍＭの原液からＤＭＳＯ中で系列的に希釈（１：４）してから、１０×の実験濃度に増殖培地中で希釈した（５％ＤＭＳＯ）。化合物処理ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。増殖培地、又は増殖培地／０．５％ＤＭＳＯを含有する対照ウェルを、全ての試験プレートに含めた。典型的な希釈範囲は、１０μＭないし０．１ｎＭである。化合物を細胞に加えた後、プレートを３日間３７℃、５％ＣＯ２で、９５％湿度でインキュベートした。７２時間後、全ての細胞及び試薬を室温に平衡させ、そして１５μＬの２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）をそれぞれのウェルに加えた。プレートをプラットフォーム上で１０分間室温で振盪してから、発光を読み取った。対照ウェルのシグナルの値を１００％増殖と設定し、そして増殖の阻害を対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素曲線近似式を使用して決定した。
【０７４２】
少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞系を使用する細胞増殖アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．０５μＭ；Ｂ、０．０５μＭ＜ＩＣ５０≦０．２μＭ；Ｃ、０．２μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１μＭ；ＮＤ、決定せず；のとおりに略記され、そして表５に示される。表５の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０７４３】
Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞系は、ｔ（２；５）染色体転座を有し、そしてＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質を発現し、恒常的に活性なＡＬＫをもたらす。小分子のＡＬＫ阻害剤は、ＮＰＭ−ＡＬＫ全チロシンリン酸化の阻害に対して強い相関を示す濃度においてＫａｒｐａｓ−２９９細胞の増殖を阻害した［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ａｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６（１２）：３３１４−２２（２００７）］。従って、この“ＡＬＫが推進する”細胞系において、細胞増殖のＩＣ５０値は、ｐ−ＡＬＫ細胞の機構的ＩＣ５０値に対する代替として使用することができる。
【０７４４】
【表５】
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【０７４５】
組成物
本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を含み、これは、所望する投与の様式のために、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な、そして有用な担体を含んで、又は含まずに処方される。化合物は、更に一つ又はそれより多い他の治療的に活性な化合物との組合せで、医薬組成物中に含まれることができる。
【０７４６】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）、所望による医薬的に受容可能な担体（類）及び所望により他の治療成分又はアジュバントを含んでなる。組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与のために適した組成物を含むが、いずれもの与えられた事例に最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質及び重篤度に依存するものである。医薬組成物は、好都合には単位剤形で与えられ、そして薬剤学の技術において公知のいずれもの方法によって調製することができる。
【０７４７】
本発明の化合物は、慣用的な医薬配合技術によって、医薬的担体との緊密な混合物中の活性成分として混合することができる。担体は、投与のために好ましい製剤、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）の形態により、幅広い種類の形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェー又は錠剤のような経口投与のために適した個別の単位として与えることができる。更に、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油乳液、又は油中水液体乳液として与えることができる。先に記載した普通の剤形に加えて、式Ｉによって示される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に制御放出手段及び／又は放出装置によって投与することもできる。組成物は、薬剤学のいずれもの方法によって調製することができる。一般的に、このような方法は、活性成分を一つ又はそれより多い必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体或いは両方と均一に、そして緊密に混合することによって調製される。次いで生成物は、好都合には、所望の体裁に成形することができる。
【０７４８】
使用される医薬的担体は、例えば、固体、液体、又はガスであることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例は、二酸化炭素及び窒素である。
【０７４９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、所望により一つ又はそれより多い副成分又はアジュバントと共に圧縮或いは成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適した機械で成形することによって製造することができる。それぞれの錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇないし約５ｇの活性成分を含有し、そしてそれぞれのカシェー又はカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇないし約５ｇの活性成分を含有する。
【０７５０】
ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約０．５ｍｇないし約５ｇの活性成分を、全組成物の約５から約９５パーセント迄で変化することができる適当な、そして好都合な量の担体物質と配合されて含有することができる。単位剤形は、一般的に約１ｍｇから約２ｇまでの間の活性成分を、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇ含有するものである。
【０７５１】
本発明の化合物は、高純度で、例えば少なくとも約９０％、９５％、又は９８重量％の純度で、製剤のために提供することができる。
非経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適した界面活性剤を含むことができる。分散物も更にグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの油中混合物中で調製することができる。更に保存剤も微生物の有害な増殖を防止するために含むことができる。
【０７５２】
注射用使用のために適した本発明の医薬組成物は、滅菌水性溶液又は分散物を含む。更に、組成物は、このような滅菌注射用溶液又は分散物の即席調製のための滅菌粉末の形態であることができる。全ての場合、最終の注射用形態は、滅菌でなくてはならず、そして容易な注射の可能性のために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない；従って好ましくは、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びこれらの適した混合物を含有する、溶媒又は分散媒体であることができる。
【０７５３】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、等のような局所使用のために適した形態であることができる。更に、組成物は、経皮装置における使用のために適した形態であることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉによって示される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を使用して、慣用的な加工法によって調製することができる。例として、クリーム又は軟膏は、親水性物質及び水を、約５重量％ないし約１０重量％の化合物と混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を製造することよって調製される。
【０７５４】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与のために適した形態であることができる。混合物が単位投与座薬を形成することが好ましい。適した担体は、ココアバター及び当技術において普通に使用される他の物質を含む。座薬は、好都合には最初組成物を、軟化又は溶融した担体（類）と混合し、続いて冷却し、そして金型中で成形することによって形成することができる。
【０７５５】
前述の担体成分に加えて、先に記載した医薬製剤は、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等のような一つ又はそれより多い更なる担体成分を、適宜、含むことができる。更に、製剤を、意図する受容者の血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。式Ｉによって記載される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に粉末又は濃縮液体の形態で調製することもできる。
【０７５６】
使用
本発明の化合物は、ヒトを含む動物のチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、そして癌のような過剰増殖性疾患のような各種の疾病及び症状の治療及び／又は予防において有用である。特に、本明細書中に開示される化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫキナーゼの少なくとも一つの阻害剤である。
【０７５７】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＡＸＬ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＴＲＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及びＴＡＫ１キナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ及びＴｉｅ−２キナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤である。
【０７５８】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。幾つかの態様において、化合物は、ＫＤＲ及び／又はオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）のような他の標的を超える、ＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、オーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）を超える選択性を持つ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、少なくとも２、４、８、１０、１６、２０、３２、４０倍又はそれより多くＡＫＢを超える選択性を持つ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。
【０７５９】
幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、癌、腫瘍、及び腫瘍の転移を治療する方法を含む。
【０７６０】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾病、特にＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫによって仲介される癌を含む癌を、単独で又は他の薬剤との組合せで治療することにおいて特に有用である。
【０７６１】
幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、ＲＯＮ及び／又はＭＥＴによって少なくとも部分的に仲介される癌を治療する方法を含む。
【０７６２】
幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、或いは肉腫癌から選択される癌を治療する方法を含む。
【０７６３】
その幾つかの側面において、少なくとも一つの更なる抗癌剤が、治療的に有効な組合せ投与管理中で投与される。その幾つかの側面において、更なる薬剤は、ＲＯＮ、ＭＥＴ、又はＡＬＫの少なくとも一つとの代償性シグナル伝達又はクロストークに関係する生物学的標的に対して作用する薬剤を含んでなる。その幾つかの側面において、組合せ投与計画中の薬剤は、相乗的に行動する。その幾つかの側面において、少なくとも一つの更なる抗癌剤は、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、又はＥＧＦＲ阻害剤を含む。
【０７６４】
本発明の式Ｉの化合物は、制約されるものではないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、及び悪性腹水を含む各種の癌の治療において有用である。更に具体的には、癌は、制約されるものではないが、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、及び神経膠芽腫を含む。
【０７６５】
幾つかの側面において、上記の方法は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌の一つ又はそれより多くを治療するために使用される。幾つかの側面において、上記の方法は、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、神経膠腫、又は肉腫癌の一つ又はそれより多くを治療するために使用される。
【０７６６】
幾つかの側面において、本発明は、化合物がＥＭＴを阻害するために使用される上記の方法を含む方法を含む。
幾つかの側面において、本発明は、少なくとも一つの更なる活性な抗癌剤がこの方法の一部として使用される、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌を治療する方法を含む。幾つかの側面において、更なる薬剤（類）は、ＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＩＧＦ−１Ｒ阻害剤である。
【０７６７】
一般的に、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重迄、又は別の方法として一日当たり、患者当たり約０．５ｍｇないし約７ｇ程度の投与量レベルが、先に示した症状の治療において有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び症状、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病及び症状は、一日当たり、体重のｋｇ当たり約０．０１から５０ｍｇ迄、又は別の方法として一日当たり、患者当たり約０．５ｍｇないし約３．５ｇの化合物の投与によって効果的に治療することができる。
【０７６８】
然しながら、いずれもの特定の患者のための具体的な投与量レベルは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることは理解されることである。
【０７６９】
幾つかの側面において、本発明は、少なくとも一つの更なる活性な抗癌剤がこの方法の一部として使用される、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌を治療する方法を含む。
【０７７０】
一般的定義及び略語
他に示される場合を除き、以下の一般的慣例及び定義が適用される。本明細書中で他に示さない限り、言語及び用語は、当業者によって理解されるとおりのその幅広い妥当な解釈が与えられる。与えられるいずれもの例は、非制約的である。
【０７７１】
本明細書中のいずれもの節の表題及び副題は、読者の便宜及び／又は形式的整合性のためであり、そして非制約的である。
本明細書中の化合物の記述は、記述された化合物を含有するいずれもの物質又は組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物、等を含有する組成物）に対して解放的であり、そしてそれらを包含する。この点において、塩、溶媒和物、又は水和物、多形、或いは化合物の他の複合体は、化合物それ自体を含み、化合物の記述は、このような形態を含有する物質を包含する。同位体的に標識された化合物も、具体的に除外された場合を除き、更に包含される。例えば、水素は、ゼロ個の中性子を含有する水素に制約されない。
【０７７２】
用語本発明の“活性剤”は、いずれもの塩、多形、結晶、溶媒和物、又は水和物の形態の本発明の化合物を意味する。
用語“医薬的に受容可能な塩（類）”は、当技術において既知であり、そして化合物中に存在することができ、そして医薬的に受容可能な塩基又は酸から調製され或いは得られる酸性又は塩基性基の塩を含む。
【０７７３】
本明細書中の式に含有される用語“置換された”又は置換は、与えられた構造中の一つ又はそれより多い水素ラジカルの、指定されたラジカルによる置換、又は指定されない場合、いずれもの化学的に可能なラジカルによる置換を指す。与えられた構造中の一つ又はそれより多い位置は、指定された基から選択される一つより多い置換基で置換されていることができ、置換基は、他に示さない限り、位置毎（独立に選択される）に同一であるか又は異なるかのいずれかであることができる。幾つかの場合、与えられた構造中の二つの位置は、一つの共有の置換基で置換することができる。化学的に不可能な、又は高度に不安定な配置は、当業者が認識するものであるように、好ましくなく、そして意図されないことは理解されることである。
【０７７４】
主題の物質（例えば、与えられた分子の位置における置換）が、可能性のある基から選択されるように記述されている記載及び特許請求の範囲において、記述は、記述された基のいずれものサブセットを含むことを具体的に意図している。多数の可変基の位置又は置換基の場合、基又は可変基のサブセットのいずれもの組合せも、更に企図されている。他に示さない限り、本明細書中で言及される置換基、ジラジカル又は他の基は、言及された主題の分子に対していずれもの適した位置において結合することができる。例えば、用語“インドリル”は、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、等を含む。
【０７７５】
ある分子の炭素含有量を記載するための慣習は、“（Ｃａ−ｂ）”又は“Ｃａ−Ｃｂ”であり、その分子が、“ａ”から“ｂ”個迄のいずれもの数の炭素原子を含有することができることを意味する。Ｃ０アルキルは、これが接続分子である場合、一つの共有化学結合を、そしてこれが末端分子である場合、水素を意味する。同様に、“ｘ−ｙ”は、ｘからｙ個迄の原子を含有する分子を示し、例えば“Ｃｘ−ｙ”は、基中の炭素の数を定義するために使用することができる。例えば、“Ｃ０−１２アルキル”は、０−１２個の炭素を有するアルキルを意味し、ここにおいて、Ｃ０アルキルは、連結基である場合、一つの共有化学結合を意味し、そして末端基である場合、水素を意味する。
【０７７６】
用語“非存在”は、構造的可変基を説明するため（例えば、“−Ｒ−は非存在である”）に本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、ジラジカルＲが原子を持たず、そして単に他の隣接する原子間の結合を指すことを意味する。
【０７７７】
他に示さない限り（接続“−”によるような）、化合物名の分子の接続は、記述した分子の右端にある。即ち、置換基の名前は、末端分子で始まり、いずれもの架橋分子に続き、そして接続分子で終了する。例えば、“ヘテロアルキルチオＣ１−４アルキルは、Ｃ１−４アルキルにチオの硫黄を経由して接続されたヘテロアルキル基であり、このアルキル基が、置換基を保有する化学種に接続している。
【０７７８】
用語“脂肪族”は、いずれもの炭化水素分子を意味し、そして直鎖、分枝鎖、及び環式部分を含有することができ、そして飽和又は不飽和であることができる。この用語は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、等を含む。
【０７７９】
用語“アルキル”は、直鎖又は分枝鎖であるいずれもの飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、等を含む。
【０７８０】
用語“アルケニル”は、いずれものエチレン的に不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、又は３−ブテニル、等を含む。
【０７８１】
用語“アルキニル”は、いずれものアセチレン的に不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、又は３−ブチニル、等を含む。
【０７８２】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、又は−Ｏ−アルキニルを意味する。“ハロアルコキシ”は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ、等を含む。
【０７８３】
“ハロアルキル”は、一つ又はそれより多い同一の又は異なったハロ原子で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、ヒドロキシメチル、１−又は２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、又は２，３−ジヒドロキシプロピル、等を意味する。
【０７８４】
用語“アルカノイル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、又は−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
“アルキルチオ”は、−Ｓ−（アルキル）又は−Ｓ−（非置換のシクロアルキル）基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、等を含む。
【０７８５】
用語“環式”は、異種原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２）を含む又は含まないいずれもの環系を意味し、そしてこれは、飽和又は不飽和であることができる。環系は、架橋することができ、そして縮合環を含むことができる。環系の大きさは、“ｘ−ｙ環”のような術語を使用して記載することができ、これは、ｘからｙ個の環の原子を有することができる環式環系を意味する。例えば、用語“９−１０炭素環”は、５、６又は６、６員の縮合二環式炭素環環系を意味し、これは、飽和、不飽和、又は芳香族であることができる。これは、更に一つの５又は６員の飽和又は不飽和の炭素環基に縮合したフェニルを意味する。このような基の非制約的例は、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、等を含む。
【０７８６】
用語“炭素環”は、芳香族性に関係なく環（等）中に炭素原子のみを含有する環式環分子を意味する。３−１０員の炭素環は、３から１０個までの環の原子を有する化学的に可能な単環式又は二環式炭素環を意味する。同様に、４−６員の炭素環は、４ないし６個の環の炭素を有する単環式炭素環式環分子を意味し、そして９−１０員の炭素環は、９ないし１０個の単の炭素を有する縮合二環式炭素環式環分子を意味する。
【０７８７】
用語“シクロアルキル”は、非芳香族の３−１２個の炭素の単環式、二環式、又は多環式脂肪族環分子を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋、又はスピロアルキルであることができる。一つ又はそれより多い環は、一つ又はそれより多い二重結合を含有することができるが、しかしいずれもの環は、完全に共役したパイ電子系を有することはできない。制約されるものではないが、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、等である。
【０７８８】
用語“不飽和炭素環”は、少なくとも一つの二重又は三重結合を含有するいずれものシクロアルキルを意味する。用語“シクロアルケニル”は、環分子中に少なくとも一つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
【０７８９】
用語“ビシクロアルキル”及び“ポリシクロアルキル”は、二つ又はそれより多い原子を共通に有する、二つ又はそれより多いシクロアルキル分子からなる構造を意味する。シクロアルキル分子が正確に二つの原子を共通に有する場合、これらは、“縮合”していると言われる。例は、制約されるものではないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル、等を含む。シクロアルキル分子が二つより多い原子を共通に有する場合、これらは、“架橋”していると言われる。例は、制約されるものではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（“ノルボルニル”）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、等を含む。
【０７９０】
用語“スピロアルキル”は、正確に一つの原子を共通に有する二つのシクロアルキル分子からなる構造を意味する。例は、制約されるものではないが、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル、等を含む。
【０７９１】
“芳香族”は、ｎが整数である４ｎ＋２個のパイ電子を含有する、平面の環分子を意味する。
用語“アリール”は、その環系中に炭素原子のみを含有する芳香族分子を意味する。非制約的な例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを含む。用語“アリール−アルキル”又は“アリールアルキル”又は“アラルキル”は、末端のアリールと架橋部分を形成するいずれものアルキルを指す。
【０７９２】
“アラルキル”は、上記で定義されたとおりのアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、等及びこれらの誘導体を意味する。
【０７９３】
用語“複素環”は、少なくとも一つの異種原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２）を含有する環式環分子を意味し、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルを含み、不飽和の複素環式環を含む。
【０７９４】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、一つ又はそれより多い異種原子を有する少なくとも一つの環を含有する３ないし１２個の環の原子の非芳香族の、単環式、二環式又は多環式複素環式環分子を意味する。環は、更に一つ又はそれより多い二重結合を有することができる。然しながら、環は、完全に共有されたパイ電子系を有しない。ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル環の他の例は、硫黄含有環の酸化された形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、及びチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、更にヘテロシクロアルキル環であると考えられる。用語“ヘテロシクロアルキル”は、更に縮合環系を含み、そして部分的に又はベンゼン環のように完全に不飽和である炭素環式環を含んで、ベンゼン縮合ヘテロシクロアルキルを形成することができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキニリン等。用語“ヘテロシクロアルキル”は、更にヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルを含み、これらは、一つ又はそれより多い炭素原子（等）が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される一つ又はそれより多い異種原子によって置換された、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、又はスピロアルキルである。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、等は、このようなヘテロシクロアルキルである。
【０７９５】
飽和複素環基の例は、制約されるものではないが、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルを含む。
【０７９６】
非アリールの複素環基は、飽和及び不飽和の系を含み、そしてその環系に４個のみの原子を有する基を含むことができる。複素環基は、ベンゼン縮合環系及び一つ又はそれより多いオキソ分子で置換された環系を含む。環の硫黄の記述は、可能な場合、硫化物、スルホキシド又はスルホンを含むと理解される。複素環基は、更に部分的に不飽和の又は完全に飽和の４−１０員の環系、例えば４ないし８個の原子の大きさの単環、及び非芳香族環に縮合した芳香族の６員のアリール又はヘテロアリール環を含む二環式環系を含む。更に含まれるものは、５−６員のヘテロアリールを含む４−６員の環系（“４−６員の複素環”）であり、そしてアゼチジニル及びピペリジニルのような基を含む。複素環は、それが可能な場合、異種原子接続であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−接続）又はピロール−３−イル（Ｃ−接続）であることができる。他の複素環は、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イル及びベンゾイミダゾール−１−イルである。
【０７９７】
複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キナリジニル、等を含む。
【０７９８】
用語“不飽和複素環”は、少なくとも一つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語“ヘテロビシクロアルキル”は、少なくとも一つの炭素原子が異種原子で置換されたビシクロアルキル構造を意味する。用語“ヘテロスピロアルキル”は、少なくとも一つの炭素原子が異種原子で置換されたスピロアルキル構造を意味する。
【０７９９】
部分的に不飽和の複素環基の例は、制約されるものではないが：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【０８００】
用語“ヘテロアリール”又は“ヘタリール”は、５−１２個の原子を含有する単環式、二環式、又は多環式芳香族複素環式環分子を意味する。このようなヘテロアリール環の例は、制約されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルを含む。用語“ヘテロアリール”は、更に部分的に又はベンゼン縮合ヘテロアリールを形成するためのベンゼン環のような完全に不飽和の縮合炭素環式環系を伴うヘテロアリール環を含む。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、等。更に、用語“ヘテロアリール”は、所望により一つの窒素原子を環の接合部に保有する縮合５−６、５−５、６−６環系を含む。このようなヘタリール環の例は、制約されるものではないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、等を含む。ヘテロアリール基は、その炭素原子又は適用可能な場合、異種原子（類）を経由して他の基に接続することができる。例えば、ピロールは窒素原子において、又はいずれもの炭素原子において接続することができる。
【０８０１】
ヘテロアリールは、例えば、ピラジニル及びピリジニルのような５及び６員の単環、並びにキノリニルのような９及び１０員の縮合二環式環分子を含む。ヘテロアリールの他の例は、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−２−イルを含む。ヘテロアリールの他の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、等を含む。５−６員のヘテロアリールの例は、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４  オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、等を含む。
【０８０２】
“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基；例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリル等、及びこれらの誘導体で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
【０８０３】
医薬的に受容可能なヘテロアリールは、医薬組成物中に処方され、そしてその後それを必要とする患者に投与される本発明の化合物に接続されるために十分に安定であるものである。
【０８０４】
単環式ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含む。
【０８０５】
縮合環ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが：ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｄｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾルル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルを含む。
【０８０６】
“アリールチオ”は、本明細書中で定義されるような−Ｓ−アリール又は−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ、等及びこれらの誘導体を含む。
【０８０７】
用語“９−１０員の複素環”は、飽和、不飽和又は芳香族であることができる縮合５、６又は６、６二環式複素環式環分子を意味する。用語“９−１０員の縮合二環式複素環”は、更に一つの５又は６員の複素環基に縮合したフェニルを意味する。例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３−６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、イミダゾリルピリジル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリル、等を含む。
【０８０８】
“アリールオキシ”は、本明細書中で定義されるとおりの−Ｏ−アリール、又は−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、等、及びこれらの誘導体を含む。
【０８０９】
“オキソ”が、オキソが接続している原子からの第２の結合が必要であることを当業者は理解する。従って、オキソがアリール又はヘテロアリール環上で置換することができないことは理解されることである。
【０８１０】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、非制約的基の水素又は所望により置換されていてもよい低級アルキル、トリハロメチル、非置換のシクロアルキル、アリールから選択することができる。“チオアシル”又は“チオカルボニル”は、Ｒが上記で定義されたとおりである−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を意味する。
【０８１１】
用語“保護基”は、官能基に接続され、そして後の段階で除去されて、インタクトな官能基を暴露することができる適した化学基を意味する。各種の官能基に対する適した保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１  ａｎｄ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）中に記載されている。用語“ヒドロキシ保護基”は、本明細書中で使用する場合、他に示さない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、及びＧｒｅｅｎｅ中で言及されている基を含む、当業者にとって知られた各種のヒドロキシ保護基を含む。
【０８１２】
本明細書中で使用する場合、用語“医薬的に受容可能な塩”は、親化合物の生物学的有効性及び特質を保有し、そして克服できない安全性又は毒性の問題を提示しない塩を意味する。
【０８１３】
用語“医薬組成物”は、患者への有効な投与のために適したいずれもの形態、例えば、化合物及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体の混合物中の活性化合物を意味する。
【０８１４】
本明細書中で使用する場合、用語“生理学的に／医薬的に受容可能な担体”は、器官に対して有意な刺激を起こさず、そして投与された化合物の生物学的活性及び特質を抑制しない担体又は希釈剤を意味する。
【０８１５】
“医薬的に受容可能な賦形剤”は、化合物の投与を更に容易にするために、医薬組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の制約されない例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及び各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールを含む。
【０８１６】
用語“治療する”、“治療”、及び“治療すること”は、このような用語が適用される疾患又は症状を、或いはこのような疾患又は症状の一つ又はそれより多い徴候を逆転、緩和、進行を抑制、或いは部分的に又は完全に予防をすることを意味する。“予防すること”は、感染が起こる前に治療することを意味する。
【０８１７】
“治療的に有効な量”は、治療される疾患の一つ又はそれより多い徴候をある程度緩和する、或いは進行の阻害、又は症状の少なくとも部分的な逆転をもたらすものである投与される化合物の量を意味する。
【０８１８】
以下の略語を使用することができる：
【０８１９】
【表６】
2013526569.tif 000177
【国際調査報告】
2013526569.tif 000182
2013526569.tif 000183
2013526569.tif 000184