(57)【要約】  本発明は、表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型ビスホスホネート誘導体、ならびにこれらの製造および使用のための方法を説明する。ここで、柔軟な構造の中心原子は第３級脂肪族炭素原子である。柔軟な構造の４番目の残りの場所は、選択的に、いわゆるクリック反応、たとえば、バイオ分子、ポリエチレングリコールまたは活性剤により機能化されてよい。本発明に係る化合物は、一般式Ｘ−Ｃ｛（ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3を有し、ここで、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ｐは、０〜１０であり、Ｒ3は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4から選択され、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ2−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ2−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−を示し、Ｒ1は、水素原子またはヒドロキシル基を示し、Ｒ2は、直鎖状または分岐状アルキル基を示し、Ｒ4は、直鎖状または分岐状アルキル基またはアリール基を示す。化合物の製造は、化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3を、試薬Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応させて対応する化合物Ｘ−Ｃ｛（ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3を生成し、次いで、反応生成物を精製することにより行われる。ここで、Ｙ′およびＹ″は、Ｙの前駆物質である。本発明に係る式（Ｉ）による化合物は、表面を機能化する方法において使用されてよい。本発明に係る化合物のＸ基は、選択的に、エフェクターと、たとえば、クリックケミストリーによって連結されてよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物。
【化１】
2013540729.tif 000006
式中、
−ｎおよびｍは、互いに独立して０〜１０の整数を示し、
−Ｒ1は、水素原子またはヒドロキシル基であり、
−Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ2−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ2−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ2は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分岐状または環状アルキル基を示し、そして、
−Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ｐは、０〜１０であり、Ｒ3は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4（ここで、ヒドロキシ、チオ、アミノまたはＣ＝Ｏ基は、保護基により選択的に保護されてよい）、−Ｎ3、−ＯＲ4、−ＣＯＯＲ4、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ−ＮＨＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ4、４−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルケニルもしくはアルキニル基、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルもしくはアルケニル基を示すか、または、
−Ｘは、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を示すか、またはアリールもしくはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｘが、分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、環状アルキルもしくはアルケニル基、アリールもしくはヘテロアリール基である場合、このＸ基において１つの炭素原子は、上記定義に従って選択的に１つのＲ3基を保有してよい。
【請求項２】
Ｙが、原子なし、−ＣＨ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ1−から選択され、ここで、Ｒ2は、請求項１において定義される通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０〜３の整数である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０〜３の整数である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ｐは、０〜３の整数であり、Ｒ3は、請求項１において定義される通りである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ここで、Ｒ3は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4から選択され、ｐは、０〜３の整数であり、Ｒ4およびＲ5は、請求項１において定義される通りである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項による化合物の製造方法であって、化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、試薬Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応して、対応する化合物Ｘ−Ｃ｛（ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3が生成され、続いて、この反応生成物が精製され、ここで、Ｙ′は、式（Ｉ）によるＹ基の前駆物質を示し、Ｘ、Ｒ1およびｎは、式（Ｉ）において
定義される通りである方法。
【請求項８】
Ｘが水素原子である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘが、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ここで、Ｒ3は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4から選択され、ｐは０〜３の整数であり、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）において定義される通りである請求項
７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ3基が、試薬Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1との反応前に、保護基Ｐｇにより保護され、これにより化合物Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が試薬Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応して、対応する化合物Ｃ｛（ＣＨ2）nＹ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3が生成される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
表面機能化方法における請求項１〜６のいずれか１項による化合物の使用であって、機能化が浸漬および洗浄によって起こる使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）による化合物において官能基Ｘがまずエフェクターと連結され、次
いで、表面機能化が浸漬および洗浄によって起こる請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
表面機能化がまず浸漬および洗浄によって起こり、続いて、式（Ｉ）による化合物において官能基Ｘがエフェクターに連結される請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、表面機能化のための柔軟な基本構造を有する三脚型ビスホスホネート誘導体、ならびにこれらの製造および使用のための方法を説明する。ここで、柔軟な構造の中心原子は、第３級脂肪族炭素原子である。柔軟な構造の第４の残位は、いわゆるクリック反応により、たとえばバイオ分子、ポリエチレングリコールまたは活性剤により選択的に機能化されてよい。
〔本発明の説明および一般的分野の紹介〕
本発明は、有機化学および材料科学の分野に関するものである。
〔現在の技術〕
本分野の現在の技術は、表面機能化の数多くの方法を認識している。こうした機能化は、標的とされる方式で表面の材料特性を変形するために使用される。こうした機能化は、可能な限り耐久性がなくてはならず、表面の高度に規定された荷重を許容しなければならない。
【０００２】
医療技術分野において、機能化された表面は、特に重要な位置を占める。インプラントは、歯科産業および整形外科（関節置換物）を例に挙げると、可能な限り生体適合性でなければならない。すなわち、特に生物汚損を示す傾向があってはならず、いかなる炎症反応も起こしてはならず、病原性微生物が播種されてはならない。また、これらは、無理な機械的変形に対して永久的に耐性を有しなければならない。
【０００３】
ビスホスホネート類は、骨およびカルシウム代謝疾患と関連して、診断および治療の目的のために、過去３０年の間に開発された医薬品群に属する。この種類の一部化合物は、骨粗鬆症の治療のための製薬に使用される。これらは、閉経後の女性における骨粗鬆症、変形性骨異栄養症および腫瘍と関連した高カルシウム血症の治療用としてドイツで承認されている。また、これらは、骨の転移および線維性異形成症の治療にも使用される。
【０００４】
ビスホスホネートに基づいて骨特異的治療剤を発見することを目指して進行中の研究が、Ｓ  Ｚｈａｎｇ，  Ｇ  Ｇａｎｇａｌ，  Ｈ  Ｕｌｕｄａｇ：「骨疾患の‘特効薬’：骨追跡医薬剤の合理的設計の進行」，Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ２００７，  ３６，  ５０７〜５３１に説明されている。ＲＳ  Ｅｈｒｉｃｋ，  Ｍ  Ｃａｐａｃｃｉｏ，  ＤＡ  Ｐｕｌｅｏ，  ＬＧ  Ｂａｃｈａｓ：「タンパク質をヒドロキシアパタイトおよび骨表面に連結するためのリガンド修飾アミノビスホスホネート」，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  ２００８，  １９，  ３１５〜３２１には、テトラエチル（アミノメチレン）ビスホスホネート（ＡＭＢ）とビオチンを結合する合成経路、およびＡＭＢビオチンとヒドロキシルアパタイトの結合が説明されている。
【０００５】
天然産物混合物で表面を抗菌コーティングする適合した方法が、Ｊ−Ｙ  Ｗａｃｈ，  Ｓ  Ｂｏｎａｚｚｉ，  Ｋ  Ｇａｄｅｍａｎｎ：「Ａｎｔｉｍｉｋｒｏｂｉｅｌｌｅ  Ｏｂｅｒｆｌａｃｈｅｎｄｕｒｃｈ  Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｈｙｂｒｉｄｅ」（天然産物混合物による抗菌表面），  １２０，  ７２３２〜７２３５に説明されている。天然産物混合物は、モノマー状態のカテコールアミンを含む。
【０００６】
金の表面にＳＡＭｓで付着されていたメチル化されたまたはヒドロキシ末端を有するポリグリセロール構造の構造活性相関と関連した調査が、Ｍ  Ｗｙｓｚｏｇｒｏｄｚｋａ，  Ｒ  Ｈａａｇ：「モノアミノオリゴグリセロール誘導体上における単一タンパク質吸着の研究：構造活性相関」，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００９，  ２５，  ５７０３〜５７１２に説明されている。開示された樹枝状ポリグリセロール構造は、いかなるビスホスホネートも含まない。
【０００７】
ＪＫ  Ｙｏｕｎｇ，  ＧＲ  Ｂａｋｅｒ，ＧＲ  Ｎｅｗｋｏｍｅ：「優れた段階式ポリマー。酸性、中性または塩基性末端基を利用した４−芳香性樹枝状巨大分子のモジュール方式合成およびこれらの流体力学的半径に対するｐＨ変化の効果」，  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９４，  ２７，  ３４６４〜３４７１には、４−芳香性の柔軟な樹枝状段階的ポリマーの合成例が説明されている。しかし、開示された樹枝状分子は、いかなるビスホスホネート基も含まない。
【０００８】
Ｋ  Ｙｏｏｎ，  Ｐ  Ｇｏｙａｌ，  Ｍ  Ｗｅｃｋ：「マイクロ波補助１，３−双極子環付加を使用したデンドリマーの単機能化」，  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２００７，  ９，  ２０５１〜２０５４にも、柔軟な樹枝状化合物の製造方法が説明されている。この研究は、特に、１，３−双極子環付加を通じた環型官能基の導入を開示する。また、Ｍ  Ｋｌｅｉｎｅｒｔ，  Ｔ  Ｗｉｎｋｌｅｒ，  Ａ  ＴｅｒｆｏｒｔおよびＴＢ  Ｌｉｎｄｈｏｒｓｔは、「１，３−双極子環付加を利用したグリコＳＡＭｓの構成および変形のためのモジュール方式の接近法」において、柔軟な樹枝状化合物のモジュール方式合成方法を説明している。１，３−双極子環付加に加えて、ＳＡＭｓ上におけるクリック反応も説明されている。
【０００９】
これまでの技術の状況においては、ビスホスホネートと３価の柔軟な骨格を結合する方法は知られていなかった。
最初に、本発明は、ビスホスホネート単位を含むリガンドを有する３価の柔軟な骨格を提供する。本発明に係る化合物は、３つのビスホスホネート単位が結合された１つの第３級脂肪族炭素原子を有する三脚型の柔軟な骨格を含む。第３級炭素原子の残りの第４の置換体は、いわゆるクリック反応を通じて、たとえば、バイオ分子、染料、放射性マーカー、ポリエチレングリコールまたは活性剤により、より容易に機能化され得る。
〔課題〕
本発明の目的は、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する化合物、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供することである。
〔本目的の達成〕
本発明によれば、上記課題、すなわち、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する化合物を提供することが、式（Ｉ）による化合
物によって達成される。
【００１０】
【化１】
2013540729.tif 000002
式中、
―ｎおよびｍは、互いに独立して０〜１０の整数を示し、
―Ｒ1は、水素原子またはヒドロキシル基であり、
―Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ2−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ2−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ2は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基または３〜１０個の炭素原子を有する分岐状または環状アルキル基を示し、そして、
−Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ここで、ｐは、０〜１０であり、Ｒ3は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4（ここで、ヒドロキシ、チオ、アミノまたはＣ＝Ｏ基は、保護基により選択的に保護されてよい）、−Ｎ3、−ＯＲ4、−ＣＯＯＲ4、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ−ＮＨＲ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ4、４−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状アルケニルもしくはアルキニル基、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルもしくはアルケニル基を示すか、または、
−Ｘは、３〜１０個の炭素原子を有する分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、または３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を示すか、またはアリールもしくはヘテロアリール基を示し、ここで、Ｘが、分岐状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、環状アルキルもしくはアルケニル基、アリールもしくはヘテロアリール基である場合、このＸ基において１つの炭素原子は、上記定義に従って選択的に１つのＲ3基を保有してよい。
【００１１】
本発明に係る化合物、これらの製造方法およびこれら化合物の使用方法が、以下、説明される。
本発明は、以下に説明される具体例の一つに制限されず、複数の異なる方式に変形されてよい。
【００１２】
請求項、明細書および図面から由来するあらゆる特徴および利点（構成上の詳細内容、空間的配置および処理段階）は、それら自身をもって、そして、多様な組合せの大部分において、本発明に本質的なものであってよい。
【００１３】
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、耐久性のある機能化および表面の高度に規定された荷重を許容する。機能化され、かつ荷重が負荷されるのに適合した表面は、金属、金属酸化物、アパタイト、ガラスおよびこれらの混合物を含む。ここで、用語「アパタイト」は、一般式Ｃａ5（ＰＯ4）3（Ｆ，Ｃｌ，ＯＨ）（ここで、フッ素、塩素およびヒドロキシルイオンの濃度は、自由に交換されてよい）に基づく化合物と、単一の鉱物としてフルオロアパタイト、クロロアパタイトおよびヒドロキシルアパタイトをすべて含む。「高度に規定された荷重」は、表面の荷重が単層形態で材料のギャップフリーコーティングを許容するということと理解される。「単層」は、単一分子の高さで表面上に形成された本発明に係る分子の層を意味するものと理解される。「機能化」は、化学的合成方法を通じて材料の表面に官能基を付加することである。したがって、本発明に係る化合物による表面コーティングは、これら表面の機能化をいう。エフェクター分子が選択的にＸ基と結合されてよい。これは、また別の機能化である。エフェクターは、物理的、化学的、生化学的または生物学的過程を引き起こし、またはこうした効果を制御、活性化または不活化する分子または分子成分である。エフェクターの例としては、染料、放射性活性分子、たとえば、アミノ酸、糖、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなどのバイオ分子、ポリマー（たとえば、エチレングリコールおよびこれらの誘導体）と活性剤が挙げられる。生物体内において、低用量でも特定の効果や反応を引き起こす物質であれば、活性剤と呼ぶ。式（Ｉ）による化合物の多価結合により、この機能化は、表面上における分子交換過程（たとえば、水性媒体中におけるカップリングの加水分解）および機械的変形に比べて耐久性を有する。
【００１４】
環状アルキルおよびアルケニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含まなければならないということが当業者に知られている。本発明の文脈において、「環状」基は、すべての炭素原子が環形成に関連した基を意味するものと理解される。また、「環状」基は、非環式炭素原子を含んでもよい。本発明の文脈において、環状アルキルおよびアルケニル基は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル環である。Ｘ、Ｒ4および／またはＲ5基が環状アルキルまたはアルケニル基である場合、これらは追加の置換体を有していない上記言及された環状アルキルおよびアルケニル基から、そして１個または複数個の非環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基と結合された上記言及された環状アルキルおよびアルケニル基から選択される。後者の場合、環状アルキルまたはアルケニル基とアダマンタン骨格（ただし、環状基は、Ｘを示す）のＣ１原子またはＲ5基（ただし、環状基は、Ｒ4またはＲ5を示す）の各原子との結合が環状アルキルまたはアルキレン基の環式または非環式炭素原子を通じて引き起こされてよい。用語「アルキル基」に対する上記定義によれば、環状アルキル基はまた、最大で合計１０個の炭素原子を含む。
【００１５】
本発明によれば、Ｘ基は、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基である。Ｒ3が、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4である場合、これらの基は、保護基により選択的に保護されてよい。ヒドロキシ、チオール、アミノ、カルボニルおよびカルボキシル基のための保護基は、当業者に知られている。当業者は、これら保護基を使用してよい。すなわち、特許請求項の保護範囲を外れることなく、保護基を導入し、必要であればさらに除去してよい。
【００１６】
非網羅的な例として、以下の保護基が例示され得る：
−ＯＨ基の場合：メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、シリルエーテル、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ，Ｂｎｌ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（ｐｉｖ）、メチルエーテル、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）
−ＳＨ基の場合：ｔｅｒｔ−ブチル、２−テトラヒドロピラニル、アセチル、２−ニトロピラニル、フェナシル、（クマリン−４−イル）メチル
−ＮＨ2基の場合：１−（１−アダマンチル）−１−メトキシカルボニル（ＡＤＰＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚと略記される）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ，ＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ，Ｂｎｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（ｔｓ）、スルホンアミド類
−カルボニル基の場合（アルデヒドおよびケトン中の）：ジオールないしはアセタールまたはケタールとの反応
−ＣＯＯＨ基の場合：メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステル、オキサゾリン
本発明によれば、アリール基は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル基を意味するものと理解される。
【００１７】
ヘテロアリール基は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１つのオキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１つのトリアジニル、１つのテトラジニル、１，４−ジオキシニル、１つのチアジニル、１つのオキサジニル、１つのアゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、アクリジニル、キナゾリニルおよびシンノリニルから選択される。
【００１８】
有利な具体例において、Ｙは、原子なし、−ＣＨ2−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲ2−から選択され、ここで、Ｒ2は、上記において定義された通りである。
【００１９】
他の有利な具体例において、ｎは、０〜３の整数である。
他の有利な具体例において、ｍは、０〜３の整数である。
特に有利には、ｎとｍは、互いに独立して０〜３の整数を示す。
【００２０】
他の有利な具体例において、Ｘは、（−ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ3は、請求項１と同様に定義される。
他の有利な具体例において、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ3基を示し、ここで、Ｒ3は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ4から選択され、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ4およびＲ5は、上記において定義された通りである。
【００２１】
式（Ｉ）による化合物は、化合物Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3を、試薬Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応させて対応する化合物Ｘ−Ｃ｛（ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3を生成し、続いて、反応生成物を精製することにより生成され、ここで、Ｙ′は、式（Ｉ）によるＹ基の前駆物質を示し、Ｘ、Ｒ1およびｎは、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００２２】
ここで、前駆物質は、前駆物質として作用する他の官能基または前駆物質として作用する追加の試薬との反応を通じて、式（Ｉ）による官能基に転換される官能基をいうものと理解される。
【００２３】
式Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3の化合物は、公知となっている。当業者は、これらを商業的に購入して、または公知の合成過程に基づいて、特別な知識の助けを受けて、これらを独立的に製造してよい。
【００２４】
有利な具体例において、Ｘは、水素原子である。
他の有利な具体例において、Ｘは、−（ＣＨ2）p−Ｒ5基であり、ここで、ｐは、０〜３の整数を示し、Ｒ5は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6から選択され、ここで、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）と同様に定義される。既に示したところのように、これらの基は、保護基（Ｐｇ）を通じて選択的に保護されてよい。これらの基が保護される場合、これは、試薬Ｙ″Ｚとの反応前に起こり、これにより、この場合、Ｐｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が試薬Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応して、対応する化合物Ｐｇ−Ｘ−Ｃ｛（ＣＨ2）nＹ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3が生成される。
【００２５】
適合した保護基が上記説明される。保護基を導入し、これらをさらに削除する方法は、当業者に知られている。当業者は、特許請求項の保護範囲から外れることなく、この知識を適用してよい。
【００２６】
反応生成物の精製は、たとえば、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび希釈された鉱酸、たとえば、希釈された塩酸といった極性非プロトン溶媒を含む混合物に加え、飽和ＫＨＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥させることにより行われる。
【００２７】
有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、アミノまたはアルコール官能化されたビスホスホネート、たとえば、パミドロネートまたはアレンドロネート、およびこれらの保護された誘導体である。この場合、Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、必要であれば活性化試薬およびカップリング添加剤の存在下に、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、カルボン酸残基またはその誘導体である。適合した活性化試薬は、たとえば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＰｙＣｌｏｐ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＳｕ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢｏｐＣｌおよび３−Ｃｌ−１−ピリジニウムヨウ化物である。当業者にとって公知となっている物質であるＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＮＢおよびＮＨＳが、たとえば、カップリング添加剤として利用されてよい。これらの反応がＤＩＰＥＡといった塩基を添加して適切に行われるということが、当業者に知られている。また、当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００２８】
保護基であるＰｇが導入された、かつ／または保護されたビスホスホネートが使用された場合、これらの保護基は最後に除去され、脱保護された生成物が精製される。
他の有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、カルボキシル官能化されたビスホスホネート、たとえば、ジカルボキシプロパン−１，１−ジホスホネート（ＤＰＤ）またはその保護された誘導体のうちの一つである。この場合、Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、必要であれば活性化試薬およびカップリング添加剤の存在下に、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、有利にはアルコールまたはアミン機能をする。
【００２９】
適合した活性化試薬は、たとえば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＣＩ、ＰｙＣｌｏｐ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＳｕ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＢｏｐＣｌおよび３−Ｃｌ−１−ピリジニウムヨウ化物である。当業者にとって公知となっている物質であるＨＯＢＴ、ＨＯＡｔおよびＨＯＮＢが、たとえば、カップリング添加剤として使用されてよい。これらの反応がＤＩＰＥＡといった塩基を添加して適切に行われるということが、当業者に知られている。また、当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、活性化試薬、カップリング添加剤、塩基および溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００３０】
有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、アミノ官能化されたビスホスホネート、たとえば、パミドロネートまたはアレンドロネート、およびこれらの保護された誘導体である。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、還元手段の存在下に、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、アルデヒドまたはケトンである。適合した還元手段は、たとえば、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3だけでなく、Ｈ2と金属触媒である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００３１】
他の有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、アミノまたはアルコール官能化されたビスホスホネート、たとえば、パミドロネートまたはアレンドロネート、およびこれらの保護された誘導体である。適合した離脱基Ｙ′を有するＸ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｒｏｔ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。適合した離脱基は、たとえば、−ＯＴｓ、ＯＭｓ、−ＯＴｆおよびハロゲン化物である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、離脱基と溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００３２】
有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、アミノ官能化されたビスホスホネート、たとえば、パミドロネートまたはアレンドロネート、およびこれらの保護された誘導体である。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、イソチオシアネートまたはイソシアネートである。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、還元手段と溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００３３】
他の有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、カルボニル官能化されたビスホスホネートまたはその保護された誘導体である。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたは対応するヒドロハロゲン化物である。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒も知っている。
【００３４】
他の有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、アジド官能化されたビスホスホネートまたはその保護された誘導体である。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、銅触媒の存在下に、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、アルキンである。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒と銅触媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、触媒と溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００３５】
他の有利な具体例において、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1は、アルキン官能化されたビスホスホネートまたはその保護された誘導体である。Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3またはＰｇ−Ｘ−Ｃ［（ＣＨ2）n−Ｙ′］3が、銅触媒の存在下に、Ｙ″Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1と反応される。ここで、Ｙ′は、アジドである。当業者は、言及された方法に使用され得る他の溶媒と銅触媒も知っている。当業者は、従来の知識と標準文献を参照して、触媒と溶媒の組合せを独立的に製造してよい。
【００３６】
保護基であるＰｇが導入されるならば、この保護基は、選択的に、最後に、すなわち、Ｐｇ−Ｘ−Ｃ｛（ＣＨ2）n−Ｙ−Ｃ［ＰＯ（ＯＨ）2］2Ｒ1｝3の形成後に除去され、脱保護された生成物が精製される。
【００３７】
本発明によれば、式（Ｉ）による化合物は、表面を機能化するための方法に使用されてよい。ここで、機能化は、機能化される表面を本発明に係る化合物の溶液に浸漬させることにより、浸漬および洗浄を通じて行われる。
【００３８】
本発明に係る化合物は、有利には、生理学的塩濃度（０．９ｗｔ％のＮａＣｌ）よりも相当に高い塩濃度を含む水性緩衝剤溶液中に溶解される。ＭＯＰＳ（３（Ｎ−モルホリン）−プロパンスルホン酸）が、たとえば適合した緩衝剤である。ＮａＣｌとＫ2ＳＯ4、およびこれらの混合物が適合した塩である。塩濃度は、有利には１０〜２０ｗｔ％に達し、緩衝剤濃度は、０．０５〜０．２ｍｍｏｌに達する。
【００３９】
本発明に係る化合物において、Ｘ基は、選択的に、エフェクターに結合されてよい。ここで、Ｘとエフェクターの結合は、溶液中において、すなわち、表面の機能化前に行われてもよく、もちろん、表面上において、すなわち、表面の機能化後に行われてもよい。エフェクターは、たとえば、エーテル基、エステル基、ヘテロ芳香族化合物、染料、金属錯体、ポリマー（たとえば、ポリエチレングリコール）、製薬学的活性剤（たとえば、抗生物質、ビスホスホネート）、バイオ分子（たとえば、アミノ酸）、ペプチド、炭水化物およびテルペンである。エフェクターがポリマーである場合とエフェクターがポリエチレングリコールである場合、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）q−Ｒ3基または−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）q−Ｒ3基が有利であり、ここで、ｑは、１〜１０の数であり、Ｒ3は、式（Ｉ）において説明されたところと同様に定義される。
有利な具体例において、Ｘのカップリングは、クリックケミストリーによって行われる。「クリック反応」は、特異的に進行されて単一生成物が生じるエネルギー的に有利な反応であるものと当業者に理解される。これらは、非常に簡単に行われ得る効果的な反応である。クリック反応は、分子生物学、活性剤開発、バイオテクノロジー、高分子化学および材料科学において使用される。クリック反応の概念は、Ｋ．Ｂａｒｒｙ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによって確立され、次の反応を説明する。
−モジュール方式により構造化される反応
−広範囲な用途を含む反応
−高収率で行われ得る反応
−立体特異的に起こる反応
−簡単な反応条件が可能な反応（水や酸素に対して可能な限り敏感でない）、
−環境に優しい溶媒および／または容易に除去し得る溶媒、たとえば、水で起こる、または溶媒を使用しない方式で起こる反応
−単純な精製（抽出、相分離、蒸留または結晶化）を要する、または精製がまったく必要でない反応
「クリック反応」は、一般的に、熱力学的に非常に有利な反応である。これは、主に８４ｋＪ／ｍｏｌを超過し、その結果、単一生成物に対する選択性が高い、速やかな反応が起こる。これらは、主に炭素−ヘテロ原子結合を形成する。
【００４０】
これらの基準を満たす化学反応は、以下のとおりである。
―「非アルドールタイプ」のカルボニル化学、たとえば、ウレア、チオウレア、オキシム、イミン、芳香族複素環およびヒドラゾンの形成、ならびにカルバミドおよびアミドの形成
―不飽和Ｃ−Ｃ結合への付加環化、特に、Ｈｕｉｓｇｅｎ付加環化といった１，３−双極子付加環化、およびディールス−アルダー反応
―求核置換、特に、アジリジンおよびエポキシドといった求電子性複素環の開環
―Ｃ−Ｃ多重結合における付加反応、主に酸化方式の付加反応は、たとえば、エポキシ化、アジリジン化またはジヒドロキシ化だけでなく、Ｎｕ−Ｈのマイケル付加といった反応。ここで、Ｎｕは、求核剤である
他の有利な具体例において、エフェクターとＸ基のカップリングは、前記言及されたクリック反応条件に属さない従来の置換または付加反応を通じて起こる。これら従来の反応は、たとえば、エーテルの形成、カルボン酸のエステル化またはアミドの形成を含む。
【００４１】
とりわけ有利には、機能化される表面は、鉄および／またはチタンを含む金属表面またはアパタイトおよび／またはガラスを含む表面である。脊椎動物の骨が、約５０％のアパタイト、約７０％の象牙質および９５％以上の歯のエナメル質を含むということが当業者に知られている。歯科充填物およびインプラントといった現代の歯科補綴物は、主にアパタイトおよび／または鉄および／またはチタンを含む装置を含む。また、たとえば、臀部および膝の関節用体内補綴物の表面も、鉄および／またはチタンを含むということが知られている。したがって、式（Ｉ）による本発明に係る化合物だけでなく、これらから得ら
れ得る、エフェクターと結合された化合物も、歯科および関節の体内補綴物の表面機能化に適合する。
〔実施具体例〕
実施具体例１：
合成スキーム
【００４２】
【化２】
2013540729.tif 000003
ａ）ＮＨＳエステル（４）の製造
【００４３】
【化３】
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トリカルボン酸（３）（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（０．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＥＤＣ塩酸塩（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２４ｈ攪拌した。続いて、ジオキサンを真空中で除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃに吸収させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空でＥｔＯＡｃを除去した。無色の固体として、ＮＨＳエステル（４）（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、９０％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５９１．１（１００）［Ｍ＋Ｎａ+］．
ｂ）ビスホスホネートカップリング（５）
【００４４】
【化４】
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ＮＨＳエステル（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、パミドロネート（０．５２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２４ｈ攪拌した。続いて、Ｈ2Ｏを真空で除去した。得られた生成物をＨＰＬＣで精製した。
【国際調査報告】
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2013540729.tif 000008
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