(57)【要約】  本発明は、ペレチノインの新規な、かつ向上した合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応ステップａ）：
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013540761.tif 000017
を式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2013540761.tif 000018
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
と反応させるステップを含む、ペレチノインを製造するプロセスであって、
このステップが溶媒を使用して行われることを特徴とする、プロセス。
【請求項２】
反応ステップｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2013540761.tif 000019
であるステップａ）の反応生成物を式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2013540761.tif 000020
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である）ならびにその塩と反応させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物
【化５】
2013540761.tif 000021
であるステップｂ）の反応性生物が、ステップｃ）において式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2013540761.tif 000022
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）にけん化される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2013540761.tif 000023
（式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
から誘導されるウィティッヒ試薬と、ステップａ）の反応生成物を反応させる、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ペレチノインの新規な、かつ向上した合成に関する。
【０００２】
ペレチノイン（ＮＩＫ３３３としても知られる）は非環式レチノイドである。この化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）陽性患者における外科的切除またはアブレーション後の肝細胞癌（ＨＣＣ）の再発を低減するのに有用である。
【０００３】
肝癌は、世界で６番目に多い癌であり、６０万人を超える患者が毎年新たに診断されている。日本では、肝癌は、癌の中で第３位の死因である。新たに診断される患者は約４０，０００人、約３５，０００人の患者が毎年死亡する。原発性肝癌は、ＨＣＣおよび胆管細胞癌に分類され、約９４％がＨＣＣである。ＨＣＣは主に、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＨＣＶの感染によって起こり、日本ではＨＣＣの約６７％がＨＣＶによって起こる。ＨＣＶ陽性ＨＣＣは、治癒切除後に高い再発率を有することが知られており、再発率は、１年、３年、５年以内にそれぞれ２４％、７６％、９２％である。
【０００４】
ペレチノインは、肝癌との戦いにおける重要な化合物である。したがって、この化合物を合成するための向上した方法が重要である。
【０００５】
本発明は、ペレチノインを製造する向上したプロセスに関し、このプロセスは、溶媒なしでデヒドロネロリドールを２−アルコキシプロペンと反応させるステップを含む。
【０００６】
したがって、ペレチノインを製造する方法は、以下の反応ステップａ）：
式（Ｉ）の化合物（デヒドロネロリドール（ＥＤＮＬ）として知られる）
【化１】
2013540761.tif 000002
を式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2013540761.tif 000003
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
と反応させる、ステップを含むことを特徴とし、
この反応が溶媒なしで行われることを特徴とする。
【０００７】
ステップａ）の反応は、溶媒を使用することなく行われる。得られる式（ＩＩＩ）
【化３】
2013540761.tif 000004
の化合物の収率は良い。
【０００８】
溶媒を使用しないことは（わずかに過剰な化合物（ＩＩ）のみ存在するが）、
（ｉ）生成物（ＩＩＩ）の単離および精製が容易であり（除去しなければならない溶媒がない）、
（ｉｉ）溶媒を取り扱う必要がない（不純物の更なる原因、等）
という利点を有する。
【０００９】
ステップ（ａ）の後、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2013540761.tif 000005
である、ステップａ）の反応性生物を式（ＩＶ）の化合物
【化５】
2013540761.tif 000006
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
と反応させる。ＣＯＯＲ１基は塩の形状をとり得ることも可能である。そのカチオンは反応に重要ではない。適切なカチオンは、つまりアルカリ金属またはアンモニウムである。
【００１０】
その後、ステップｂ）の反応生成物（式（Ｖ）の化合物）
【化６】
2013540761.tif 000007
をステップｃ）において式（ＶＩ）の化合物にけん化する。
【００１１】
ステップｃ）の反応で得られる生成物は、ＮＩＫ３３３（式（ＶＩ）の化合物、Ｒ１はＨである）である。
【化７】
2013540761.tif 000008
【００１２】
代替方法として、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【化８】
2013540761.tif 000009
（式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
から誘導されるウィティッヒ試薬を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物をステップａ）の反応生成物と反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物から直接得ることができる。
【００１３】
本発明の文脈において、このステップはステップｄ）として定義される。
【００１４】
かかる反応は、米国特許第４９９１７８２９号明細書（第１欄のプロセスＡ）に記載されている。
【００１５】
以下に、各反応ステップａ）〜ｄ）がさらに詳細に説明される。
【００１６】
［ステップａ）］
デヒドロネロリドール（ＥＤＮＬ）］
【化９】
2013540761.tif 000010
を式（ＩＩ）の化合物
【化１０】
2013540761.tif 000011
（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
と反応させる。
【００１７】
この反応は、触媒量の硫酸の存在下で行われる。好ましくは、反応温度は１００〜１３０℃、さらに好ましくは１０５〜１２０℃である。
【００１８】
通常、反応は圧力下で行われる。通常、４バールを超える圧力が用いられる。好ましくは６バールを超える圧力、さらに好ましくは約６バールの圧力である。化合物（ＩＩ）が
化合物（Ｉ）と比べて過剰に添加される。
【００１９】
好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物
【化１１】
2013540761.tif 000012
が使用される。
【００２０】
化合物（ＩＩＩ）の単離は、一般に公知のプロセスを用いて行われる。
【００２１】
［ステップｂ）］
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2013540761.tif 000013
であるステップａ）の反応生成物を、式（ＩＶ）の化合物
【化１３】
2013540761.tif 000014
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
と反応させる。
【００２２】
ＣＯＯＲ１基は塩の形状をとり得ることも可能である。そのカチオンは反応に重要ではない。適切なカチオンは、つまりアルカリ金属またはアンモニウムである。
【００２３】
この反応は、一般に知られているプロセス条件を用いて行うことができる。この反応は好ましくは、ピリジンおよび酢酸アンモニウムによって触媒される。溶媒として、トルエンを使用することができる。還流下にて高温で反応混合物を攪拌する。反応生成物（式（Ｖ）の化合物）
【化１４】
2013540761.tif 000015
が得られる。式（Ｖ）の化合物の単離は、一般に公知のプロセスを用いて行われる。
【００２４】
［ステップｃ）］
ステップｂ）の反応生成物を式（ＶＩ）の化合物にけん化する。この種類のプロセスは、先行技術から公知である。かかる反応は、つまりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９８４，１０６，７８９０−７８９３に開示されている。この文書は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
この反応ステップは、この出版物の７８９３ページに詳細に開示されている。最初に、アルデヒドへのニトリルの還元を行い、その後、このアルデヒドをメチルエステルへと酸化する。
【００２６】
［ステップｄ）］
代替方法としては、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１５】
2013540761.tif 000016
（式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基である）
から誘導されるウィティッヒ試薬と、ステップａ）の反応生成物を反応させるプロセスによって、式（ＶＩ）の化合物が直接得られる。
【００２７】
かかる反応は、つまり米国特許第４９９１７８２９号明細書（第１欄のプロセスＡ）に記載されている。この文書は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
上述の反応で用いられ、かつ一般式（ＶＩＩ）の化合物から誘導されるウィティッヒ試薬の例としては、一般式（ＶＩＩ）の化合物とトリフェニルホスフィン、フェニルジアルコキシホスフィン、トリアルキルホスファイト等との反応によって生成されるリン化合物が挙げられる。その試薬の製造およびその試薬を用いたウィティッヒ反応は、ＷａｄｗｏｒｔｈらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，ｖｏｌ．８３，ｐ．１７３３（１９６１）に記載の方法、ＧｒｅｅｎｗａｌｄらによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２８，ｐ．１１２８（１９６３）に記載の方法、およびＨｏｒｎｅｒらによるＢｅｒ．ｖｏｌ．９５，ｐ．５８１（１９６２）に記載の方法などの従来の方法によって行われる。
【国際調査報告】
2013540761.tif 000024
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