(57)【要約】ＣＤＰ−タキサン共役体に関する方法および組成物が本明細書に記載される。本発明により、対象における癌を治療する方法であって、前記対象は、癌を有し、抗癌剤を受けており、前記方法は、前記対象に、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を投与して、それによって前記増殖性障害を治療することを含む、方法が提供される。本発明によってまた、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために対象を特定する方法であって、抗癌剤を受けている、癌を有する対象を特定することと、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法もまた提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌を治療する方法であって、前記対象は、癌を有し、抗癌剤を受けており、前記方法は、前記対象に、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を投与して、それによって前記増殖性障害を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記タキサンは、パクリタキセルでない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記対象は、ヒトである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記タキサンは、リンカーを介して前記ＣＤＰにカップリングされる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、静脈内投与によって投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために対象を特定する方法であって、抗癌剤を受けている、癌を有する対象を特定することと、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１１】
前記対象は、タキサンを受け、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象における化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を治療する方法であって、化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記化学療法感受性、前記化学療法不応性、前記化学療法耐性、および／または前記再発性癌を治療することを含む、方法。
【請求項１３】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記タキサンは、パクリタキセルでない、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記対象は、ヒトである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記タキサンは、リンカーを介して前記ＣＤＰにカップリングされる、請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
、前記癌は、アントラサイクリン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、もしくは白金系薬剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療中もしくは後に再発する、請求項１２〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記癌は、１つを超える化学療法剤に耐性である、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
対象における転移性または局所進行性乳癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項２２】
前記対象は、タキサンを受け、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性、およびプロゲステロン受容体陰性乳癌または炎症性乳癌である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＨＥＲ−２経路阻害剤、例えば、ＨＥＲ−２阻害剤またはＨＥＲ−２受容体阻害剤と組み合わせて投与される、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
対象における転移性または局所進行性乳癌を治療する方法であって、
転移性または局所進行性乳癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項２７】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有し、請求項に記載の方法。、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記癌は、アントラサイクリン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、もしくは白金系薬剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療中もしくは後に再発する、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記癌は、１つを超える化学療法剤に耐性である、請求項２６〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物は、ピリミジン類似体と組み合わせて投与される、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
対象におけるホルモン不応性前立腺癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項３４】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、プレドニゾンまたはエストラムスチンと組み合わせて投与される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラセンジオンおよびプレドニゾンと組み合わせて投与される、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
対象におけるホルモン不応性前立腺癌を治療する方法であって、
ホルモン不応性前立腺癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項３８】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有し、請求項に記載の方法。、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項３７〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
対象における転移性または進行性卵巣癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項４２】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記転移性または進行性卵巣癌は、腹膜癌または卵管癌である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤と組み合わせて投与される、請求項４１〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤と組み合わせて投与される、請求項４１〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤およびアルキル化剤と組み合わせて投与される、請求項４１〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
対象における転移性または進行性卵巣癌を治療する方法であって、
進行性卵巣癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項４８】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記転移性または進行性卵巣癌は、腹膜癌または卵管癌である、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有し、請求項に記載の方法。、請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項４７〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった白金系薬剤で治療されている、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、ピリミジン類似体と組み合わせて投与される、請求項４７〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、カペシタビンおよびゲムシタビンと組み合わせて投与される、請求項４７〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
対象における非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項５６】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記非小細胞肺癌は、切除不能、局所進行性、または転移性非小細胞肺癌である、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮（ＶＥＧＦ）経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項５５〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項５５〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、放射線と組み合わせて投与される、請求項５５〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
対象における切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌を治療する方法であって、
切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項６２】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有し、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項６１〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤で治療されている、請求項６１〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった内皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤で治療されている、請求項６１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった白金系薬剤で治療されている、請求項６１〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記骨髄腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって前記骨髄腫を治療することを含む、方法。
【請求項６９】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、多発性骨髄腫に対する一次治療として投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される、請求項６８〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン、サリドマイド、またはサリドマイド誘導体と組み合わせて投与される、請求項６８〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、プロテアソーム阻害剤およびデキサメタゾンと組み合わせて投与される、請求項６８〜７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が一次治療を受けた後、前記対象は、高用量治療をさらに施される、請求項６８〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
前記一次治療の後、幹細胞が前記対象に移植される、請求項６８〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、
多発性骨髄腫を有し、前記骨髄腫を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記骨髄腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記骨髄腫を治療することと、を含む、方法。
【請求項７７】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象は、化学療法不応性骨髄腫、化学療法耐性骨髄腫、および／または再発性骨髄腫を有し、請求項７６または７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象は、化学療法感受性骨髄腫を有する、請求項７６〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記対象は、前記骨髄腫を効果的に治療しなかったプロテオソーム阻害剤で治療されている、請求項７６〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかったアントラサイクリンで治療されている、請求項７６〜８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記対象は、前記骨髄腫を効果的に治療しなかったサリドマイドまたはサリドマイド誘導体で治療されている、請求項７６〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
対象におけるＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療する方法であって、前記肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記肉腫を治療することを含む、方法。
【請求項８４】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、凍結手術と組み合わせて投与される、請求項８３〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
対象、例えば、ヒトにおけるＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療する方法であって、
ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を有し、前記肉腫を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項８８】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性肉腫を有する、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記対象は、化学療法感受性肉腫を有する、請求項８７〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
対象における胃癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項９２】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記胃癌は、食道胃接合部腺癌である、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、前記癌を除去するための外科手術前、外科手術後、または外科手術前および後に投与される、請求項９１〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
対象における胃癌を治療する方法であって、
胃癌を有し、前記を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項９６】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記胃癌は、食道胃接合部腺癌である、請求項９５または９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記対象は、切除不可能癌、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、請求項９５〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項９５〜９８のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
対象における軟部組織肉腫を治療する方法であって、前記肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記肉腫を治療することを含む、方法。
【請求項１０１】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記軟部組織肉腫は、切除不可能、進行性、転移性、または再発性軟部組織肉腫である、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である、請求項１００〜１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリンと組み合わせて投与される、請求項１００〜１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤と組み合わせて投与される、請求項１００〜１０４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
対象における軟部組織肉腫を治療する方法であって、
軟部組織肉腫を有し、前記肉腫を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記肉腫を治療することと、を含む、方法。
【請求項１０７】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性肉腫を有する、請求項１０６または１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象は、化学療法感受性肉腫を有する、請求項１０６〜１０８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１０】
前記肉腫は、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはアルキル化剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する、請求項１０６〜１０９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１１】
前記肉腫は、多剤耐性癌である、請求項１０６〜１１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１１２】
前記軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である、請求項１０６〜１１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１３】
対象における膵臓癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項１１４】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記膵臓癌は、局所進行性、または転移性膵臓癌である、請求項１１３または１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、前記癌を除去するための外科手術後または外科手術前および後に投与される、請求項１１３〜１１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１７】
対象における膵臓癌を治療する方法であって、
膵臓癌を有し、前記を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１１８】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記膵臓癌は、局所進行性、または転移性膵臓癌である、請求項１１７または１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記対象は、切除不可能癌、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、請求項１１７〜１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項１１７〜１２０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
前記癌は、タキサン、アントラサイクリン、抗代謝剤、もしくは白金系薬剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する、請求項１１７〜１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２３】
前記癌は、多剤耐性癌である、請求項１１７〜１２２のいずれかに記載の方法。
【請求項１２４】
対象における進行性または転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項１２５】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤と組み合わせて投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
対象における進行性または転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、
進行性または転移性結腸直腸癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１２７】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記対象は、化学療法不応性癌、化学療法耐性癌、および／または再発性癌を有する、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、請求項１２６〜１２８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３０】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった抗代謝剤、例えば、ピリミジン類似体で治療されている、請求項１２６〜１２９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３１】
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかったピリミジン類似体で治療されている、請求項１２６〜１３０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３２】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を特定する方法であって、
抗癌剤を受けており、標準値未満の好中球数を有する、癌を有する対象を特定することと、
前記対象をＣＤＰ−タキサン共役体での治療に好適であると特定することと、を含む、方法。
【請求項１３３】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記対象は、タキサンまたはプロテオソーム阻害剤を受けている、請求項１３２または３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記方法は、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を投与することをさらに含む、請求項１３２〜１３４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３６】
前記標準値は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である、請求項１３２〜１３５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３７】
前記標準値は、抗癌剤を受ける前の好中球数に基づく、請求項１３２〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３８】
癌を有する対象を治療する方法であって、
抗癌剤を受けており、標準値未満の好中球数を有する、癌を有する対象を選択することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１３９】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記標準値は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である、請求項１３８または１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記標準値は、抗癌剤を受ける前の好中球数に基づく、請求項１３８〜１４０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４２】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択するための方法であって、
増殖性障害を有する対象が、中程度から重度の好中球減少症を有するかどうかを決定することと、
前記対象が中程度から重度の好中球減少症を有するということに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１４３】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記対象は、抗癌剤での治療から、中程度から重度の好中球減少症を経験した、請求項１４２または１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記対象は、発熱性好中球減少症の１つ以上の症状を有する、請求項１４２〜１４４のいずれかに記載の方法。
【請求項１４６】
中程度の好中球減少症についての前記標準値は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である、請求項１４２〜１４５のいずれかに記載の方法。
【請求項１４７】
癌を有する対象を治療するための方法であって、
中程度から重度の好中球減少症を有する、癌を有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記増殖性障害を治療することと、を含む、方法。
【請求項１４８】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記対象は、抗癌剤での治療から、中程度から重度の好中球減少症を経験した、請求項１４７または１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記対象は、発熱性好中球減少症の１つ以上の症状を有する、請求項１４７〜１４９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５１】
中程度の好中球減少症についての前記標準値は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である、請求項１４７〜１５０のいずれかに記載の方法。
【請求項１５２】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択するための方法であって、
癌を有する対象が、抗癌剤での治療から、神経障害を経験したことがあるかどうかを決定することと、
前記対象が、抗癌剤での治療から、神経障害を経験したことがあることに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１５３】
前記抗癌剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、またはエポチロンである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１５２または１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記対象は、化学療法剤での治療から、中程度から重度の神経障害を経験した、請求項１５２〜１５４のいずれかに記載の方法。
【請求項１５６】
前記神経障害は、末梢神経障害である、請求項１５２〜１５５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５７】
前記神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または両方である、請求項１５２〜１５６のいずれかに記載の方法。
【請求項１５８】
癌を有する対象を治療するための方法であって、
抗癌剤での治療から、神経障害の１つ以上の症状を経験したことがある、癌を有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記増殖性障害を治療することと、を含む、方法。
【請求項１５９】
前記抗癌剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、またはエポチロンである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１５８または１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記対象は、化学療法剤での治療から、中程度から重度の神経障害を経験した、請求項１５８〜１６０のいずれかに記載の方法。
【請求項１６２】
前記神経障害は、末梢神経障害である、請求項１５８〜１６１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６３】
前記神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または両方である、請求項１５８〜１６２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６４】
前記対象は、２、３、４、または５周期の抗癌剤での治療の後に、神経障害を経験したことがある、請求項１５８〜１６３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６５】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択するための方法であって、
癌を有する対象が、注入部位反応を経験したことがあるか、または抗癌剤での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性があるかどうかを決定することと、
前記対象が、低減された注入部位反応を必要とするか、または前記対象が、抗癌剤での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性があるということに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１６６】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記対象は、抗癌剤の注入中またはその１２時間以内に注入部位反応を経験した、請求項１６５または１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記注入部位反応は、抗癌剤での前記治療に関連するまたはそれによって引き起こされる前記反応と比較して低減される、請求項１６５〜１６７のいずれかに記載の方法。
【請求項１６９】
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療に対して注入部位反応の１つ以上の症状を示したことがある、請求項１６５〜１６８のいずれかに記載の方法。
【請求項１７０】
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療に対し、またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および／もしくはポリソルベートにより処方される治療に対し、過敏症の１つ以上の症状を示したことがある、請求項１６５〜１６９のいずれかに記載の方法。
【請求項１７１】
癌を有する対象を治療する方法であって、
抗癌剤での治療に対する注入部位反応を経験したことがあるか、または抗癌剤に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性がある、癌を有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１７２】
前記抗癌剤は、タキサンである、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療に対して注入部位反応の１つ以上の症状を示したことがある、請求項１７１または１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および／もしくはポリソルベートにより処方される治療に対し、過敏症の１つ以上の症状を示したことがある、請求項１７１〜１７３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７５】
癌を有する対象を治療する方法であって、
前記癌を治療するために有効な量で、ならびに抗ヒスタミン剤、制吐剤、コルチコステロイド、Ｈ１アンタゴニスト、およびＨ２アンタゴニストのうちの１つ以上の投与の不在下で、ＣＤＰ−タキサン共役体を、癌を有する対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項１７６】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、デキサメタゾンの投与の不在下で投与される、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
癌を有する対象を治療する方法であって、
前記癌を治療するために有効な量で、およびコルチコステロイドと組み合わせて、ＣＤＰ−タキサン共役体を、癌を有する対象に投与することであって、前記コルチコステロイドは、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ未満の用量で投与されて、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
【請求項１７８】
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンである、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
癌を有する対象を治療する方法であって、
前記障害を治療するために有効な量で、ならびに抗ヒスタミン剤、制吐剤、コルチコステロイド、Ｈ１アンタゴニスト、および／またはＨ２アンタゴニストと組み合わせて、ＣＤＰ−タキサン共役体を、癌を有する対象に投与することであって、前記コルチコステロイドは、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ未満の用量で投与され、前記Ｈ１アンタゴニストは、５０ｍｇ、４５ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ未満の用量で投与され、ならびに／または前記Ｈ２アンタゴニストは、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量で投与され、および／もしくは前記Ｈ２アンタゴニストは、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ未満の用量で投与されて、それによって癌を治療することを含む、方法。
【請求項１８０】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、
癌を有する対象が、肝障害を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定し、例えば、癌を有する対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはビリルビンレベルを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、肝障害を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＡＬＴおよび／もしくはＡＳＴレベル、ならびに／または前記ＵＬＮの２倍超のビリルビンレベルを有する、対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１８１】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
癌を有する対象を治療する方法であって、
肝障害を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、ならびに／または前記ＵＬＮの２倍超のビリルビンレベルを有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１８３】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、
癌を有する対象が、肝障害を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定し、例えば、前記癌を有する対象におけるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、および／またはビリルビンレベルを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、肝障害を有するか、または有する危険性がある対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のＡＬＰレベル、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＳＧＯＴおよび／もしくはＳＧＰＴレベル、ならびに／または前記ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１８５】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
癌を有する対象を治療する方法であって、
肝障害を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル、前記ＵＬＮの１．５倍超の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）および／もしくは血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）レベル、ならびに／または前記ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
【請求項１８７】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、
癌を有する対象が、シトクロムＰ４５０アイソエンザイムおよび／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定であるかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、シトクロムＰ４５０アイソエンザイムおよび／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である、癌を有する対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１８９】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
前記対象は、化学療法治療と同日または化学療法治療前の１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内に、シトクロムＰ４５０アイソエンザイム阻害剤を投与されている、請求項１８８または１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記対象は、前記化学療法治療と同日にまたは化学療法治療後の１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内に投与される予定である、請求項１８８〜１９０のいずれかに記載の方法。
【請求項１９２】
癌を有する対象を治療する方法であって、
シトクロムＰ４５０アイソエンザイム、および／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である、癌を有する対象を選択することと、
本明細書に記載される用量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記障害を治療することと、を含む、方法。
【請求項１９３】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、
増殖性障害を有する対象が、体液貯留および／または滲出を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、体液貯留を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１９５】
。前記対象は、タキサンを受けている、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
癌を有する対象を治療する方法であって、
体液貯留を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象を選択することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記障害を治療することと、を含む、方法。
【請求項１９７】
前記対象は、体液貯留の浮腫および滲出の症状のうちの１つ以上を有する、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記対象をＣＤＰ−タキサン共役体で治療する治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、
癌を有する対象が、抗癌剤での治療から、下痢に対する危険性があるか、またはそれを有するか、または下痢を経験したことがあるかどうかを決定することと、
前記対象をＣＤＰ−タキサン共役体で治療することによる治療のために、抗癌剤での治療から、下痢に対する危険性があるか、またはそれを有するか、または下痢を経験したことがある対象を選択することと、を含む、方法。
【請求項１９９】
前記対象は、タキサンを受けている、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２００】
次の式のＣＤＰ−タキサン共役体であって、
【化１１０】
2013511558.tif 000194
式中、各Ｌは独立して、リンカーであるか、または存在せず、各Ｄは独立して、タキサン、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、かつ式中、基
2013511558.tif 000195
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であるが、前記重合体は、少なくとも１つのタキサンを含むことを条件とする、ＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項２０１】
各Ｌは独立して、アミノ酸誘導体であるか、または存在しない、請求項２００に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項２０２】
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、請求項２００または２０１に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項２０３】
前記タキサンは、パクリタキセルである、請求項２００〜２０２のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項２０４】
前記ＣＤＰに共役させられる前記タキサンは、前記ＣＤＰに共役させられるとき、前記ＣＤＰに共役させられないときよりも水溶性である、請求項２００〜２０３のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項２０５】
請求項２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、組成物。
【請求項２０６】
請求項２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、薬学的組成物。
【請求項２０７】
前記組成物は、ＣＤＰ−タキサン共役体の集団、混合物、または複数体を含む、請求項２０５または２０６に記載の組成物。
【請求項２０８】
請求項２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、剤形。
【請求項２０９】
請求項２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２００９年１１月２３日に出願された米国特許出願第６１／２６３，７４９号および２０１０年１０月１１日に出願された米国特許出願第６１／３９１，９２２号に対する優先権を主張するものであり、これらの特許の各々の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
タキサン等の、幾つかの小分子治療剤の薬物送達は、それらの良好ではない薬理学的プロフィールに起因して、問題となっている。これらの治療剤はしばしば、低い水溶解度を有するか、それらの生理活性型が不活性型と平衡して存在するか、または薬剤の高い全身濃度が毒性副作用につながる。それらの送達の問題を回避するための幾つかのアプローチは、薬剤を、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、およびポリ−Ｌ−グルタミン酸等の水溶性重合体と直接共役させることであった。幾つかの例では、かかる共役は、治療剤の生理活性型を可溶化するもしくは安定化すること、または薬剤の高い全身濃度に関連する合併症を回避する持続放出製剤を達成することに成功している。
【０００３】
薬物送達問題への別のアプローチは、治療剤とシクロデキストリンまたはその誘導体との間にホスト／ゲスト包接錯体を形成することであった。シクロデキストリン（アルファ、ベータ、およびガンマ）およびそれらの酸化型は、良好な水溶解度、低い毒性、および低い免疫反応等の固有の物理的−化学的特性を有する。現在まで、シクロデキストリンを用いる薬物送達研究のほとんどは、超分子複合体を形成するそれらの能力に焦点を合わせており、ここでシクロデキストリンは、治療的分子とホスト／ゲスト包接錯体を形成し、したがってこれらのゲスト分子の物理的、化学的、および／または生物学的特性を変化させる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本開示は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体、およびＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を作製する方法を特徴とする。
【０００５】
一実施形態では、ＣＤＰは、生分解性でない。
【０００６】
一実施形態では、ＣＤＰは、生体適合性である。
【０００７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、例えば共有結合を介して、または本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介してＣＤＰに結合または共役させられるタキサン、例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルと、ＣＤＰ中の別の分子との間の包接錯体を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ナノ粒子を形成する。一実施形態では、包接錯体を含むＣＤＰ−タキサン共役体は、ナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎＭ、例えば、直径１０〜２８０、２０〜２８０、３０〜２５０、３０〜２００、２０〜１５０、３０〜１００、２０〜８０、１０〜８０、１０〜７０、２０〜６０、または２０〜５０ｎＭ、１０〜７０、１０〜６０、または１０〜５０ｎｍのサイズの範囲に及ぶ。一実施形態では、ナノ粒子は、直径２０〜６０ｎｍである。一実施形態では、組成物は、１０〜３００ｎＭ、例えば、２０〜２８０、１５〜２５０、１５〜２００、２０〜１５０、１５〜１００、２０〜８０、１５〜８０、１５〜７０、１５〜６０、または１５〜５０、２０〜５０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子の集団または複数体を含む。一実施形態では、平均ナノ粒子直径は、１５〜６０ｎｍ（例えば、２０〜６０）である。一実施形態では、分子の表面電荷は、中性またはわずかに陰性である。幾つかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位は、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶ、または約−１０ｍＶ〜約０である。
【０００８】
一実施形態では、ＣＤＰに共役させられるタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）は、ＣＤＰに共役させられるとき、ＣＤＰに共役させられないときよりも水溶性である。
【０００９】
一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−タキサン共役体の集団、混合物、または複数体を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の集団、混合物、または複数体は、ＣＤＰに共役させられる複数の異なるタキサンを含む（例えば、２つの異なるタキサンが単一のＣＤＰに結合されるように２つの異なるタキサンが組成物中に含まれるか、または第１のタキサンが第１のＣＤＰに結合され、第２のタキサンが第２のＣＤＰに結合され、両方のＣＤＰ−タキサン共役体が組成物中に存在する）。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の集団、混合物、または複数体は、複数の位置において単一のタキサンが結合されるＣＤＰを含む（例えば、単一のタキサンが、幾つかの出現については、第１の位置（例えば、２’−ＯＨ）を通じて結合され、他の出現については、第２の位置（例えば、７−ＯＨ）を通じて結合されて、それによって単一のタキサンがタキサン上の複数の位置を通じて結合されるＣＤＰを提供するように、ＣＤＰには、単一のタキサンが結合される）。幾つかの実施形態では、例えば、第３の位置が利用可能である場合（例えば、１０−ＯＨ）、単一のタキサンは、第１、第２、および第３の位置（例えば、２’−ＯＨ、７−ＯＨ、および１０−ＯＨ）を通じてＣＤＰに結合されてもよい。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサンの集団、混合物、または複数体は、第１の位置（例えば、２’−ＯＨ）を通じてタキサンに結合される第１のＣＤＰおよび第２の位置（例えば、７−ＯＨ）を通じて同じタキサンに結合される第２のＣＤＰを含み、両方のＣＤＰ−タキサン共役体が組成物中に存在する。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサンの集団、混合物、または複数体は、第１の位置（例えば、２’−ＯＨ）を通じてタキサンに結合される第１のＣＤＰ、第２の位置（例えば、７−ＯＨ）を通じて同じタキサンに結合される第２のＣＤＰ、第３の位置（例えば、１０−ＯＨ）を通じてタキサンに結合される第３のＣＤＰを含み、全ての３つのＣＤＰ−タキサン共役体が組成物中に存在する。幾つかの実施形態では、単一のＣＤＰが、複数の位置（例えば、２’−ＯＨ、７−ＯＨ、および／または１０−ＯＨ）を通じて結合される単一のタキサンを含む。
【００１０】
一態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおける、増殖性障害、例えば、癌を治療する方法を特徴とし、本方法は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を含む組成物をそれらの障害を治療するために有効な量で対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合されるタキサン分子を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【００１１】
一実施形態では、組成物は、１つ以上のさらなる抗癌剤、例えば、化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせ、および放射線と組み合わせて投与される。
【００１２】
一実施形態では、本方法はさらに、遊離薬剤として化学療法剤を投与することを含む。
【００１３】
一実施形態では、ＣＤＰに伴うタキサンおよび遊離薬剤は、同じ化学療法剤である。例えば、薬剤は、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。
【００１４】
一実施形態では、ＣＤＰに伴うタキサンおよび遊離薬剤は、異なる化学療法剤である。
【００１５】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。例えば、癌は、膀胱（加速性および転移性膀胱癌を含む）、乳房（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性、およびプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）；炎症性乳癌）、結腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓（例えば、移行上皮癌）、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌、肺腺癌、ならびに扁平上皮癌を含む）、尿生殖路、例えば、卵巣（卵管および腹膜癌を含む）、子宮頸、前立腺、精巣、腎臓、および尿管、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌癌を含む）、食道、胃、胆嚢、甲状腺、皮膚（扁平上皮癌を含む）、脳（多形膠芽腫を含む）、頭頸部（例えば、潜在性原発）、および軟部組織（例えば、カポジ肉腫（例えば、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）の癌であり得る。好ましい癌には、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、および扁平上皮癌、例えば、切除不能、局所進行性、または転移性非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、および扁平上皮癌）、膵臓癌、胃癌（例えば、転移性胃腺癌）、結腸直腸癌、直腸癌、頭頸部の扁平上皮癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、腎細胞癌、尿路上皮の癌、軟部組織肉腫（例えば、カポジ肉腫（例えば、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）、神経膠腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、悪性黒色腫（例えば、進行性、または転移性悪性黒色腫）、胚細胞腫瘍、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、例えば、進行性卵管または腹膜癌）、および胃腸癌が含まれる。
【００１６】
一実施形態では、癌は、１つを超える化学療法剤に耐性であり、例えば、癌は、多剤耐性癌である。一実施形態では、癌は、白金系薬剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、およびビンカアルカロイドのうちの１つ以上に耐性である。一実施形態では、癌は、白金系薬剤、アルキル化剤、タキサン、およびビンカアルカロイドのうちの１つ以上に耐性である。
【００１７】
一実施形態では、組成物は、静脈内投与、例えば、２時間、１．５時間、１時間、４５分間、または３０分間以下の期間中に完了する静脈内投与によって投与される。一実施形態では、組成物は、ボーラス注入または静脈内プッシュとして、例えば、１５分間、１０分間、５分間未満の期間にわたって投与される。
【００１８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体であり、また例えば、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、６０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含む量で、対象に投与されて、それによって障害を治療する。一実施形態では、共役体は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間の期間にわたって投与される。一実施形態では、対象は、少なくとも１回の追加的用量の共役体を投与され、例えば、対象は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１回の追加的用量の共役体を投与される。一実施形態では、共役体は、２、３、４、５、６週間に１回投与される。別の実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体、また例えば、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、３０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、３１ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含む量で、対象に投与されて、それによって障害を治療する。一実施形態では、共役体は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間の期間にわたって投与される。一実施形態では、対象は、少なくとも１回の追加的用量の共役体を投与され、例えば、対象は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１回の追加的用量の共役体を投与される。一実施形態では、共役体は、週１回で、３、４、５、６、７週間投与され、例えば、続いて１、２、または３週間、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体の投与を行わない。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間に１回であるとき、追加的用量（複数可）は、３週間後に投与される。一実施形態では、少なくとも１回の追加的用量が投与されるとき、追加的用量（複数可）は、共役体が６０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含むような量で投与される。一実施形態では、少なくとも１回の追加的用量が投与されるとき、追加的用量（複数可）は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合されるドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【００１９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体であり、共役体は、６０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含む組成物の量で対象に投与され、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって、少なくとも２、３、４、５、または６回の用量で投与され、ここで対象は、１用量の共役体を２、３、４、５、または６週間に１回投与される。
【００２０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体であり、共役体は、３０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、３１ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含む組成物の量で対象に投与され、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって、少なくとも２、３、４、５、または６回の用量で投与され、ここで対象は、１用量の共役体を週１回、２、３、４、５、６回の用量で投与され、例えば、続いて１、２、または３週間、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体の投与を行わない。
【００２１】
一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体を含み、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１回の用量が対象に投与され、各用量は、６０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含む組成物の量であり、それによって障害を治療する。一実施形態では、用量は、２、３、４、５、６，７、または８週間に１回投与される。一実施形態では、用量は、３週間に１回投与される。一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体を含み、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１回の用量が対象に投与され、各用量は、３０ｍｇ／ｍ２以上（例えば、３１ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３７ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４３ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、４７ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２）のドセタキセルを含む組成物の量であり、それによって障害を治療する。一実施形態では、用量は、週１回で２、３、４、５、６，７週間投与され、例えば、続いて１，２，３週間、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体の投与を行わない。一実施形態では、各用量は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間の期間にわたって投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間に１回であるとき、追加的用量（複数可）は、３週間後に投与される。
【００２２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、および例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体であり、例えば、共役体は、１３５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを含む量で投与されて、それによって障害を治療する。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって投与される。一実施形態では、対象は、少なくとも１回の追加的用量の共役体を投与され、例えば、対象は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の追加的用量の共役体を投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、１、２、３、４、５、または６週間に１回投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間に１回であるとき、追加的用量（複数可）は、３週間後に投与される。一実施形態では、少なくとも１回の追加的用量が投与されるとき、追加的用量（複数可）は、１３５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを含む量で投与される。一実施形態では、少なくとも１回の追加的用量が投与されるとき、追加的用量（複数可）は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【００２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体を含み、共役体は、１３５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを含む量で、対象に投与され、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって、少なくとも２、３、４、５、６、７、または８回の用量で投与され、ここで対象は、１用量の共役体を１、２、３、４、５、または６週間に１回投与される。
【００２４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体であり、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の用量が対象に投与され、各用量は、１３５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを含む量であり、それによって障害を治療する。一実施形態では、用量は、１、２、３、４、５、６、７、または８週間に１回投与される。一実施形態では、用量は、３週間に１回投与される。一実施形態では、各用量は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間に１回であるとき、追加的用量（複数可）は、３週間後に投与される。
【００２５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、直接またはリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体であり、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１０ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、または６０ｍｇ／ｍ２）のカバジタキセルを含む量で、対象に投与され、それによって障害を治療する。一実施形態では、共役体、粒子、または組成物は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間の期間にわたって投与される。一実施形態では、対象は、少なくとも１回の追加的用量の共役体、粒子、または組成物を投与され、例えば、対象は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１回の追加的用量の共役体、粒子、または組成物を投与される。一実施形態では、共役体、粒子、または組成物は、１、２、３、４、５、６週間に１回投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間に１回であるとき、追加的用量（複数可）は、３週間後に投与される。一実施形態では、少なくとも１回の追加的用量が投与されるとき、追加的用量（複数可）は、共役体、粒子、または組成物が５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１０ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、または６０ｍｇ／ｍ２）のカバジタキセルを含むような量で投与される。一実施形態では、少なくとも１回の追加的用量が投与されるとき、追加的用量（複数可）は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって投与される。
【００２６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、直接またはリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体であり、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１０ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、または６０ｍｇ／ｍ２）のカバジタキセルを含む組成物の量で対象に投与され、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間以下の期間にわたって、少なくとも１、２、３、４、５、または６回の用量で投与され、ここで対象は、１用量の共役体、粒子、または組成物を２、３、４、５、または６週間に１回投与される。
【００２７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、直接またはリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体であり、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１回の用量が対象に投与され、各用量は、５ｍｇ／ｍ２以上（例えば、１０ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、または６０ｍｇ／ｍ２）のカバジタキセルを含む組成物の量であり、それによって障害を治療する。一実施形態では、用量は、１、２、３、４、５、６、７、または８週間に１回投与される。一実施形態では、用量は、３週間に１回投与される。一実施形態では、各用量は、静脈内投与によって、約３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、１２０分間、１５０分間、または１８０分間の期間にわたって投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間に１回であるとき、追加的用量（複数可）は、３週間後に投与される。
【００２８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、タキサン分子を含むＣＤＰ−タキサン共役体（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）は、３週間に１回、同じく３週間に１回投与される１つ以上のさらなる化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、３週間に１回、次の化学療法剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与される：ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１、かつてはＩＴ−１０１として知られた））；白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、抗生物質（例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン）、抗代謝剤（例えば、抗葉酸剤、プリン類似体、ピリミジン類似体（例えば、カペシタビン））；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、またはプレドニゾロン）、およびタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）。
【００２９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、タキサン分子を含むＣＤＰ−タキサン共役体は、２週間に１回、経口投与される１つ以上のさらなる化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、２週間に１回、次の化学療法剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与される：カペシタビン、エストラムスチン、エルロチニブ、ラパマイシン、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＣＰ−５４７６３２；ＡＺＤ２１７１、スニチニブ、ソラフェニブ、およびエベロリムス。
【００３０】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセルでの治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを特定する方法を特徴とし、本方法は、抗癌剤を受けている、増殖性障害を有する対象を特定することと、障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセルを含む組成物を、対象、例えば、ヒトに投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【００３１】
別の態様では、本開示は、化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセルを含む組成物を、対象、例えば、ヒトに投与して、それによって増殖性障害を治療することを含む。
【００３２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【００３３】
一実施形態では、癌は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、抗代謝剤（例えば、抗葉酸剤、プリン類似体、ピリミジン類似体（例えば、カペシタビン））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）、および白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上にに耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療中もしくは後に再発する。一実施形態では、癌は、１つを超える化学療法剤に耐性である、例えば、癌は、多剤耐性癌である。一実施形態では、癌は、白金系薬剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、およびビンカアルカロイドのうちの１つ以上に耐性である。一実施形態では、癌は、白金系薬剤、アルキル化剤、タキサン、およびビンカアルカロイドのうちの１つ以上に耐性である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体（例えば、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体）は、癌がタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）に不応性、それに耐性、および／またはそれによる治療中もしくは後に再発した対象に投与される。
【００３４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、第２の化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤と組み合わせて投与される。例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、および／または白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与されてもよい。
【００３５】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。例えば、癌は、膀胱（加速性および転移性膀胱癌を含む）、乳房（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性、およびプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）；炎症性乳癌）、結腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓（例えば、移行上皮癌）、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌、肺腺癌、ならびに扁平上皮癌を含む）、尿生殖路、例えば、卵巣（卵管および腹膜癌を含む）、子宮頸、前立腺（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、精巣、腎臓、および尿管、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵外分泌癌を含む）、食道、胃、胆嚢、甲状腺、皮膚（扁平上皮癌を含む）、脳（多形膠芽腫を含む）、頭頸部（例えば、潜在性原発）、および軟部組織（例えば、カポジ肉腫（例えば、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）の癌であってもよい。好ましい癌には、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、および扁平上皮癌、例えば、切除不能、局所進行性、または転移性非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、および扁平上皮癌）、膵臓癌、胃癌（例えば、転移性胃腺癌）、結腸直腸癌、直腸癌、頭頸部の扁平上皮癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、腎細胞癌、尿路上皮の癌、軟部組織肉腫（例えば、カポジ肉腫（例えば、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）、神経膠腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、悪性黒色腫（例えば、進行性、または転移性悪性黒色腫）、胚細胞腫瘍、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、例えば、進行性卵管または腹膜癌）、および胃腸癌が含まれる。
【００３６】
一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体分子を含む。
【００３７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００３８】
一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体分子を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００３９】
一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセル分子を含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００４０】
一実施形態では、組成物は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体分子を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００４１】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、転移性または局所進行性乳癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【００４２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【００４３】
一実施形態では、乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性、およびプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）、または炎症性乳癌である。
【００４４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＨＥＲ−２経路阻害剤、例えば、ＨＥＲ−２阻害剤またはＨＥＲ−２受容体阻害剤と組み合わせて投与される。例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トラスツズマブと共に投与される。
【００４５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される。例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【００４６】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）と組み合わせて投与される。
【００４７】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ））と組み合わせて投与される。
【００４８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）および抗代謝剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【００４９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。
【００５０】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【００５１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）と組み合わせて投与される。
【００５２】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗生物質（例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン）と組み合わせて投与される。
【００５３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）と組み合わせて投与される。
【００５４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【００５５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００５６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【００５７】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００５８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【００５９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００６０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【００６１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００６２】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、転移性または局所進行性乳癌、例えば、本明細書に記載される乳癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、
転移性または局所進行性乳癌を有し、癌を効果的に治療しなかったか（例えば、対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【００６３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【００６４】
一実施形態では、癌は、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、および白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。一実施形態では、癌は、アントラサイクリンおよびアルキル化剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発し、ＣＤＰ−タキサン共役体が、対象に投与される。
【００６５】
一実施形態では、癌は、多剤耐性癌である。
【００６６】
一実施形態では、組成物は、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に記載されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビン）と組み合わせて投与される。
【００６７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【００６８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００６９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【００７０】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００７１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【００７２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００７３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【００７４】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００７５】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、ホルモン不応性前立腺癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【００７６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【００７７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇの用量で、プレドニゾンまたはプレドニゾロン、例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）と組み合わせて投与される。
【００７８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、エストラムスチンと組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇの用量で、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン、例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【００８２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【００８４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００８５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【００８６】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００８７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【００８８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００８９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【００９０】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００９１】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、ホルモン不応性前立腺癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、
ホルモン不応性前立腺癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか（例えば、対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【００９２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【００９３】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかったタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）で治療されたことがあり（例えば、対象は、タキサン不応性、タキサン耐性、および／または再発性癌を有する）、対象は、ＣＤＰ−タキサン共役体（例えば、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−ラロタキセル共役体）を投与される。
【００９４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【００９５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００９６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【００９７】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【００９８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【００９９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１００】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０１０１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１０２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇの用量で、プレドニゾンまたはプレドニゾロン、例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、転移性または進行性卵巣癌（例えば、腹膜癌または卵管癌）を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載される、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【０１０４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０１０５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。
【０１０６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）と組み合わせて投与される。
【０１０７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）およびアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）と組み合わせて投与される。
【０１０８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次のもののうちの１つ以上と組み合わせて投与される：抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８）；白金系薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）。一実施形態では、組成物は、次のもののうちの１つ以上と組み合わせて投与される：カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、オキサリプラチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびペメトレキセド。
【０１０９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。別の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。
【０１１０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、またはＳＤＺ−ＲＡＤと組み合わせて投与される。
【０１１１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０１１２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１１３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０１１４】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１１５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０１１６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１１７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０１１８】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１１９】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、転移性または進行性卵巣癌（例えば、腹膜癌または卵管癌）を治療する方法を特徴とする。本方法は、
進行性卵巣癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか（例えば、対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載される、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【０１２０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０１２１】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかった白金系薬剤で治療されている（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったシスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンで治療されている）。一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかったシスプラチンまたはカルボプラチンで治療されている。一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかったタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）で治療されている。
【０１２２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビンまたはゲムシタビンと組み合わせて投与される。
【０１２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、カペシタビンおよびゲムシタビンと組み合わせて投与される。
【０１２４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンと組み合わせて投与される。一実施形態では、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、例えば、リポソームドキソルビシンである。
【０１２５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、トポテカンである。別の実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンまたはエトポシドである。
【０１２６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次のもののうちの１つ以上と組み合わせて投与される：抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；白金系薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；およびビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次のもののうちの１つ以上と組み合わせて投与される：カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、オキサリプラチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびペメトレキセド。
【０１２７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０１２８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１２９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０１３０】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１３１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０１３２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１３３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０１３４】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１３５】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、非小細胞肺癌（例えば、切除不能、局所進行性、または転移性非小細胞肺癌）を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【０１３６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるライナー（ｌｉｎｅｒ）等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０１３７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。別の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。
【０１３８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＥＧＦ受容体阻害剤は、セツキシマブ、エルロチニブ、またはゲフィチニブである。
【０１３９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）およびヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）および抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）およびビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）と組み合わせて投与される。
【０１４０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）と組み合わせて投与される。
【０１４１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）と組み合わせて投与される。
【０１４２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、またはＳＤＺ−ＲＡＤと組み合わせて投与される。
【０１４３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、単独でまたは本明細書に記載される組み合わせのいずれかと共に、放射線と組み合わせて投与される。
【０１４４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０１４５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１４６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０１４７】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１４８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０１４９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１５０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０１５１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１５２】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、
切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか（例えば、対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【０１５３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０１５４】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかった血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤）で治療されている（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったベバシズマブＣＰ−５４７６３２またはＡＺＤ２１７１で治療されている）。
【０１５５】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかった内皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、ＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤）で治療されている（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったセツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブで治療されている）。
【０１５６】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかった白金系薬剤で治療されている（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったシスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンで治療されている）。
【０１５７】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかったタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）で治療されている。
【０１５８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤、例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【０１５９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、またはゲフィチニブであってもよい。
【０１６０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０１６１】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１６２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０１６３】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１６４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０１６５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１６６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０１６７】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１６８】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、多発性骨髄腫を治療する方法を特徴とする。本方法は、骨髄腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって骨髄腫を治療することを含む。
【０１６９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０１７０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、多発性骨髄腫に対する一次治療として投与される。
【０１７１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）と組み合わせて投与される。
【０１７２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）およびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）と組み合わせて投与される。
【０１７３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）およびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）と組み合わせて投与される。
【０１７４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）と組み合わせて投与される。
【０１７５】
一実施形態では、対象が一次治療、例えば、本明細書に記載される一次治療を受けた後に、対象は、高用量治療をさらに施される。例えば、対象は、デキサメタゾン、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミドまたはメルファラン）、および／または本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体の高用量治療を施されてもよい。
【０１７６】
一実施形態では、一次治療の後、例えば、一次治療および高用量治療の後に、幹細胞が対象に移植される。一実施形態では、幹細胞移植を受けている対象は、サリドマイドを投与される。一実施形態では、対象は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）をさらに投与される。
【０１７７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【０１７９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０１８０】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１８１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０１８２】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１８３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０１８４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１８５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０１８６】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１８７】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、多発性骨髄腫を治療する方法を特徴とし、本方法は、
多発性骨髄腫を有し、骨髄腫を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか（例えば、対象は、化学療法不応性骨髄腫、化学療法耐性骨髄腫、および／または再発性骨髄腫を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性骨髄腫を有する）対象を提供することと、
骨髄腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって骨髄腫を治療することと、を含む。
【０１８８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０１８９】
一実施形態では、対象は、骨髄腫を効果的に治療しなかったプロテオソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブで治療されている（例えば、対象は、ボルテゾミブ不応性、ボルテゾミブ耐性、および／または再発性骨髄腫を有する）。
【０１９０】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかったアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、またはイダルビシン）で治療されている（例えば、対象は、ドキソルビシン不応性、ドキソルビシン耐性、および／または再発性骨髄腫を有する）。
【０１９１】
一実施形態では、対象は、骨髄腫を効果的に治療しなかったサリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）で治療されている（例えば、対象は、サリドマイドもしくはサリドマイド誘導体不応性、サリドマイドもしくはサリドマイド誘導体耐性、および／または再発性骨髄腫を有する）。
【０１９２】
一実施形態では、対象は、骨髄腫を効果的に治療しなかったタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）で治療されている。
【０１９３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）およびプロテオソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブと組み合わせて投与される。
【０１９４】
別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、プロテオソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブと組み合わせて投与される。
【０１９５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドマイド）およびデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０１９６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｘｏｎｅ）およびシクロホスファミドと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ）および／または白金系薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）と組み合わせて投与される。
【０１９７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０１９８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０１９９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２００】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２０１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０２０２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２０３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０２０４】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２０５】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療する方法を特徴とする。本方法は、肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって肉腫を治療することを含む。
【０２０６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０２０７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および侵入もしくは融合阻害剤、成熟阻害剤、または広域スペクトル阻害剤と組み合わせて投与される。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の例としては、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、およびアプリシタビンが挙げられる。ヌクレオチド逆転写酵素には、例えば、テノホビルおよびアデホビルが含まれる。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の例としては、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、およびエトラビリンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤には、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、およびアンプレナビルが含まれる。例示的インテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビルである。侵入阻害剤および融合阻害剤の例としては、マラビロクおよびエンフビルチドが挙げられる。成熟阻害剤には、例えば、ベビリマットおよびビベコン（ｖｉｖｅｃｏｎ）が含まれる。
【０２０８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、凍結手術と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アリトレチノイン組み合わせで投与される。
【０２０９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）および抗生物質（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素、およびマイトマイシン）と共に投与される。
【０２１０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）と共に投与される。
【０２１１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサンは、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）と組み合わせて投与される。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【０２１４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２１５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２１６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０２１７】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２１８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０２１９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２２０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０２２１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２２２】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療する方法を特徴とする。本方法は、
ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を有し、肉腫を効果的に治療しなかったか（例えば、対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性肉腫を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性肉腫を有する）化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【０２２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０２２４】
一実施形態では、肉腫は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０２２５】
一実施形態では、癌は、多剤耐性肉腫である。
【０２２６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２２７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２２８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０２２９】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２３０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０２３１】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２３２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０２３３】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２３４】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、胃癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【０２３５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０２３６】
一実施形態では、胃癌は、食道胃接合部腺癌である。
【０２３７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、癌を除去するための外科手術前、外科手術後、または外科手術前および後に投与される。
【０２３８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、および抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ））のうちの１つ以上と組み合わせて投与される。
【０２３９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、５ＦＵ））と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）と共に投与される。
【０２４０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、放射線と組み合わせて投与される。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０２４２】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【０２４３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２４４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２４５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０２４６】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２４７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０２４８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２４９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０２５０】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２５１】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、胃癌、例えば、食道胃接合部腺癌等の本明細書に記載される胃癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、
胃癌を有し、癌を効果的に治療しなかったか（例えば、対象は、切除不可能癌、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【０２５２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０２５３】
一実施形態では、癌は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、５ＦＵ））、および白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０２５４】
一実施形態では、癌は、多剤耐性癌である。
【０２５５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に記載されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【０２５６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に記載されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび５ＦＵ）と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ）と組み合わせて投与される。
【０２５７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に記載されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に記載されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【０２５９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２６０】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２６１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０２６２】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２６３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０２６４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２６５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０２６６】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２６７】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、軟部組織肉腫（例えば、切除不可能、進行性、転移性、または再発性軟部組織肉腫）を治療する方法を特徴とする。本方法は、肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって肉腫を治療することを含む。
【０２６８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０２６９】
一実施形態では、軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である。
【０２７０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンと組み合わせて投与される。
【０２７１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、メスナと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンと組み合わせて投与される。
【０２７２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【０２７３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）と組み合わせて投与される。
【０２７４】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０２７５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【０２７６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２７７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２７８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０２７９】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２８０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０２８１】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２８２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０２８３】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２８４】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、軟部組織肉腫を治療する方法を特徴とする。本方法は、
軟部組織肉腫を有し、肉腫を効果的に治療しなかったか（例えば、対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性肉腫を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性肉腫を有する）化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって肉腫を治療することと、を含む。
【０２８５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０２８６】
一実施形態では、肉腫は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０２８７】
一実施形態では、肉腫は、多剤耐性癌である。
【０２８８】
一実施形態では、軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である。
【０２８９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンと組み合わせて投与される。
【０２９０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、メスナと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンと組み合わせて投与される。
【０２９１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン（ｃｙｔｒａｒａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。
【０２９２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）と組み合わせて投与される。
【０２９３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０２９４】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【０２９５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０２９６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２９７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０２９８】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０２９９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３００】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３０１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３０２】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３０３】
一態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおける、膵臓癌（例えば、局所進行性、または転移性膵臓癌）を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【０３０４】
一実施形態では、癌は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０３０５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３０６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、癌を除去するための外科手術後または外科手術前および後に投与される。
【０３０７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤、例えば、フロクスウリジン、ピリミジン類似体、例えば、５ＦＵ、カペシタビン、および／またはヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンのうちの１つ以上と組み合わせて投与される。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）およびピリミジン類似体（例えば、５ＦＵおよび／またはカペシタビン）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＥＧＦ受容体阻害剤は、セツキシマブ、エルロチニブ、またはゲフィチニブである。
【０３０８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、５ＦＵ、およびロイコボリンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、放射線と組み合わせて投与される。
【０３０９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）またはＶＥＧＦ受容体阻害剤（例えば、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０３１０】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。ｍＴＯＲ阻害剤の非限定的例としては、ラパマイシン、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９、およびＳＤＺ−ＲＡＤが挙げられる。
【０３１１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３１２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３１３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０３１４】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３１５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３１６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３１７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３１８】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３１９】
一態様では、本開示は、対象、例えば、ヒトにおける、膵臓癌、例えば、局所進行性または転移性膵臓癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、
膵臓癌を有し、癌を効果的に治療しなかったか（例えば、対象は、切除不可能癌、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【０３２０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３２１】
一実施形態では、癌は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、５ＦＵ））、および白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０３２２】
一実施形態では、癌は、多剤耐性癌である。
【０３２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に記載されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび／または５ＦＵ）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ピリミジン類似体、例えば、５ＦＵ、およびロイコボリンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。
【０３２４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３２５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３２６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０３２７】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３２８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３２９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３３０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３３１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３３２】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、進行性または転移性結腸直腸癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって癌を治療することを含む。
【０３３３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３３４】
一実施形態では、癌は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０３３５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、５ＦＵ、およびロイコボリンと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤、例えば、５ＦＵ、ロイコボリン、および白金系薬剤、例えば、オキサリプラチンと組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗代謝剤は、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビンである。
【０３３６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）と組み合わせて投与される。
【０３３７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、および抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤、例えば、ピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）、およびロイコボリンと共に投与される。別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤、例えば、ピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））と共に投与される。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の組み合わせと共に投与される：ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、および白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）；ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）；またはＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）。
【０３３８】
別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、および抗代謝剤と組み合わせて投与され、ここで抗代謝剤は、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビンである。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））と組み合わせて投与される。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の組み合わせと共に投与される：ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、および白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）；またはＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）。
【０３３９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであってもよい。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＥＧＦ経路阻害剤、例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ、およびＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０３４０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）およびＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０３４１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３４２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３４３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０３４４】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３４５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３４６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３４７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３４８】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３４９】
なおも別の実施形態では、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける、進行性または転移性結腸直腸癌を治療する方法を特徴とし、本方法は、
進行性または転移性結腸直腸癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか（例えば、対象は、化学療法不応性癌、化学療法耐性癌、および／または再発性癌を有する）、または許容できない副作用を有した（例えば、対象は、化学療法感受性癌を有する）対象を提供することと、
癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって癌を治療することと、を含む。
【０３５０】
一実施形態では、癌は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する。
【０３５１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３５２】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかった抗代謝剤、例えば、ピリミジン類似体で治療されている（例えば、対象は、カペシタビンおよび／または５ＦＵ不応性、カペシタビンおよび／または５ＦＵ耐性、および／または再発性癌を有する）。
【０３５３】
一実施形態では、対象は、癌を効果的に治療しなかったピリミジン類似体で治療されている（例えば、対象は、カペシタビン不応性、カペシタビン耐性、および／または再発性癌を有する）。
【０３５４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである。一実施形態では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は、ＣＰ−５４７６３２およびＡＺＤ２１７１から選択される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、および抗代謝剤、例えば、抗葉酸剤（例えば、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、およびロイコボリンと共に投与される。別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）および／またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））と共に投与される。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の組み合わせと共に投与される：ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、および白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）；ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）；またはＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、抗代謝剤（例えば、５ＦＵ）、ロイコボリン、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）。
【０３５５】
別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、および抗代謝剤と組み合わせて投与され、ここで抗代謝剤は、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビンである。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体はさらに、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））と組み合わせて投与される。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の組み合わせと共に投与される：ＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、および白金系薬剤（例えば、オキサリプラチン）；またはＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）。
【０３５６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤、例えば、ＥＧＦ阻害剤またはＥＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて投与される。ＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであってもよい。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＥＧＦ経路阻害剤、例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ、およびＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０３５７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１））と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）およびＶＥＧＦ経路阻害剤、例えば、ベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０３５８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３５９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３６０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３６１】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３６２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３６３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３６４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３６５】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３６６】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを特定する方法を特徴とし、本方法は、
抗癌剤（例えばタキサン）を受けており、標準値未満の好中球数を有する、増殖性障害を有する対象を特定することと、
対象を、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療に好適であると特定することと、を含む。
【０３６７】
一実施形態では、本方法は、障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を投与することをさらに含む。
【０３６８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３６９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３７０】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３７１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３７２】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３７３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３７４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３７５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３７６】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３７７】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与される。
【０３７８】
一実施形態では、標準値は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である。幾つかの実施形態では、標準値は、抗癌剤を受ける前の好中球数に基づき、例えば、抗癌剤の投与後に、抗癌剤での治療前の平均好中球数から、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％減少した平均好中球数である。
【０３７９】
別の態様では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、本方法は、
抗癌剤（例えばタキサン）を受けており、標準値未満の好中球数を有する、増殖性疾患を有する対象を選択することと、
増殖性障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって障害を治療することと、を含む。
【０３８０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３８１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３８２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３８３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３８４】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３８５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３８６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３８７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０３８８】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３８９】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与される。
【０３９０】
一実施形態では、標準値は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である。幾つかの実施形態では、標準値は、抗癌剤を受ける前の好中球数に基づき、例えば、抗癌剤の投与後に、抗癌剤での治療前の平均好中球数から、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％減少した平均好中球数である。
【０３９１】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択するための方法を特徴とし、
増殖性障害を有する対象が、中程度から重度の好中球減少症を有するかどうかを決定することと、
対象が中程度から重度の好中球減少症を有することに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む。
【０３９２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０３９３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３９４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０３９５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−ドセタキセル共役体が、共役体が６０ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が６０ｍｇ／ｍ２以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０３９６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０３９７】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−パクリタキセル共役体が、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与される。
【０３９８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０３９９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４００】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４０１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４０２】
一実施形態では、本方法はさらに、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を、対象に投与することを含む。
【０４０３】
一実施形態では、対象は、抗癌剤（例えばタキサン）での治療から、中程度から重度の好中球減少症を経験した。一実施形態では、対象は、発熱性好中球減少症の１つ以上の症状を有する。
【０４０４】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与される。
【０４０５】
一実施形態では、中程度の好中球減少症についての標準値は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である。一実施形態では、重度の好中球減少症についての標準値は、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球数である。
【０４０６】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療するための方法を特徴とし、
中程度から重度の好中球減少症を有する、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、
障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【０４０７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４０８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４０９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−ドセタキセル共役体が、共役体が６０ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が６０ｍｇ／ｍ２以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０４１０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４１１】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−パクリタキセル共役体が、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与される。
【０４１２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４１３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４１４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４１５】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４１６】
一実施形態では、本方法はさらに、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を、対象に投与することを含む。
【０４１７】
一実施形態では、対象は、抗癌剤（例えばタキサン）での治療から、中程度から重度の好中球減少症を経験した。一実施形態では、対象は、発熱性好中球減少症の１つ以上の症状を有する。
【０４１８】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与される。
【０４１９】
一実施形態では、中程度の好中球減少症についての標準値は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である。一実施形態では、重度の好中球減少症についての標準値は、５００細胞／ｍｍ３未満の好中球数である。
【０４２０】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択するための方法を特徴とし、
増殖性障害、例えば、癌を有する対象が、抗癌剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、プロテオソーム阻害剤、またはエポチロンでの治療から、神経障害を経験したことがあるかどうかを決定することと、
対象が、化学療法剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、プロテオソーム阻害剤、またはエポチロンでの治療から、神経障害を経験したことがあることに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む。
【０４２１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４２２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４２４】
一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−ドセタキセル共役体が、共役体が６０ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が６０ｍｇ／ｍ２以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０４２５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４２６】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−パクリタキセル共役体が、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与される。
【０４２７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４２８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４２９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４３０】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４３１】
一実施形態では、神経障害は、末梢神経障害である。一実施形態では、神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または両方である。
【０４３２】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、対象は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせた、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために選択される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、顆粒球コロニー刺激因子、例えば、ＧＣＳＦまたはＧＭＣＳＦと組み合わせて投与される。
【０４３３】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療するための方法を特徴とし、
化学療法剤、例えばタキサン（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、プロテオソーム阻害剤、またはエポチロンでの治療から、神経障害の１つ以上の症状を経験したことがある、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、
障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【０４３４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４３５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４３６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−ドセタキセル共役体が、共役体が６０ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が６０ｍｇ／ｍ２以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０４３７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４３８】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−パクリタキセル共役体が、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与される。
【０４３９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４４０】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４４１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４４２】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。
【０４４３】
一実施形態では、対象は、化学療法剤での治療から、中程度から重度の神経障害を経験した。一実施形態では、神経障害は、末梢神経障害である。一実施形態では、神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または両方である。
【０４４４】
一実施形態では、対象は、２、３、４、または５周期の抗癌剤での治療の後に、神経障害を経験したことがある。
【０４４５】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４４６】
別の態様では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択するための方法を特徴とし、
増殖性障害、例えば、癌を有する対象が、注入部位反応を経験したことがあるか（例えば、抗癌剤（例えばタキサン、例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）の注入中またはその１２時間以内に）、または抗癌剤（例えばタキサン、例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性があるかどうかを決定することと、
対象が、低減された（例えば、抗癌剤（例えば、タキサン）での治療に関連するか、またはそれによって引き起こされる反応と比較して低減された）注入部位反応を必要とするか、または対象が、抗癌剤（例えばタキサン、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性があることに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む。
【０４４７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４４８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４４９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４５０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４５１】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施形態では、投薬スケジュールは、各投薬の間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが３週間ごとであるとき、追加的用量は、３週間後に投与される。一実施形態では、用量は、追加的用量（複数可）のために、変化または増加させられない。例えば、１用量のＣＤＰ−パクリタキセル共役体が、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与されるとき、追加的用量は、共役体が１３５ｍｇ／ｍ２以上のパクリタキセルを含むような量で投与される。
【０４５２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４５３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４５４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４５５】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４５６】
一実施形態では、対象は、抗癌剤（例えば、タキサン）での過去の治療に対して注入部位反応の１つ以上の症状を示したことがある。注入部位反応の症状には、静脈炎、蜂巣炎、硬結、皮膚剥脱、壊疽、線維症、色素沈着過剰症、炎症、および溢出が含まれる。
【０４５７】
一実施形態では、対象は、抗癌剤（例えば、タキサン、例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）での過去の治療、またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および／もしくはポリソルベートにより処方される治療に対して過敏症の１つ以上の症状を示したことがある。症状過敏症には、呼吸困難、低血圧、血管性浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣、および紅疹が含まれる。
【０４５８】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサンは、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせた投与のために選択される。
【０４５９】
一実施形態では、対象は、例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体の投与の前に、次のもののうちの１つ以上をさらに投与される：抗ヒスタミン剤（例えば、デキスクロロフェニルアミン（デキスクロロフェニルアミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒアミン））およびジフェンヒドラミン）、ステロイド（例えば、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、およびＨ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）。一実施形態では、対象は、１つ以上の制吐剤（例えば、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロロプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、およびプロクロルペラジン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン作用薬（例えば、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｏｎｅ））、および他の制吐剤（例えば、トリメトベンズアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｏｂｅｎｚｏｍｉｄｅ）、エメトロール、プロポフォール、およびムシモール）をさらに投与される。
【０４６０】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
抗癌剤での治療に対する注入部位反応を経験したことがあるか（例えばタキサン、例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）、または抗癌剤（例えばタキサン、例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル））に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性がある、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、
障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【０４６１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４６２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４６３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４６４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０４６５】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４６６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４６７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４６８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４６９】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４７０】
一実施形態では、対象は、抗癌剤（例えば、タキサン、例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）での過去の治療に対して注入部位反応の１つ以上の症状を示したことがある。注入部位反応の症状には、静脈炎、蜂巣炎、硬結、皮膚剥脱、壊疽、線維症、色素沈着過剰症、炎症、および溢出が含まれる。
【０４７１】
一実施形態では、対象は、抗癌剤（例えば、タキサン）での過去の治療、またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および／もしくはポリソルベートにより処方される治療に対して過敏症の１つ以上の症状を示したことがある。症状過敏症には、呼吸困難、低血圧、血管性浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣、および紅疹が含まれる。
【０４７２】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４７３】
一実施形態では、対象は、例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体の投与の前に、次のもののうちの１つ以上をさらに投与される：抗ヒスタミン剤（例えば、デキスクロロフェニルアミン（デキスクロロフェニルアミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒアミン））およびジフェンヒドラミン）、ステロイド（例えば、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、およびＨ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）。一実施形態では、対象は、１つ以上の制吐剤（例えば、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロロプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、およびプロクロルペラジン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン作用薬（例えば、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｏｎｅ））、および他の制吐剤（例えば、トリメトベンズアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｏｂｅｎｚｏｍｉｄｅ）、エメトロール、プロポフォール、およびムシモール）をさらに投与される。
【０４７４】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
障害を治療するために有効な量で、ならびにコルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、Ｈ１アンタゴニスト、Ｈ２アンタゴニスト、および制吐剤のうちの１つ以上の投与の不在下で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を、増殖性障害、例えば、癌を有する対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【０４７５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４７６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４７７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４７８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０４７９】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４８０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４８１】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４８２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４８３】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４８４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）の投与の不在下で投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ジフェンヒドラミンおよび／またはデキスクロロフェニラミン（デキスクロロフェニルアミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒアミン））の投与の不在下で投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、シメチジンおよび／またはラニチジンの投与の不在下で投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）の不在下で投与される。一実施形態では、対象は、制吐剤（例えば、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロロプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、およびプロクロルペラジン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン作用薬（例えば、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｏｎｅ））、または他の制吐剤（例えば、トリメトベンズアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｏｂｅｎｚｏｍｉｄｅ）、エメトロール、プロポフォール、およびムシモール）の不在下でＣＳＰ−タキサン共役体をさらに投与される。
【０４８５】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４８６】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
障害を治療するために有効な量で、およびコルチコステロイドと組み合わせて（例えば、デキサメタゾン）、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を、増殖性障害、例えば、癌を有する対象に投与して、それによって障害を治療することを含み、例えば、ここでコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）は、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ未満の用量で投与されるか、またはコルチコステロイドは、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、または４ｍｇ未満の用量で投与される。
【０４８７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４８８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４８９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４９０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０４９１】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４９２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０４９３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４９４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０４９５】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０４９６】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサンは、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０４９７】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
障害を治療するために有効な量で、ならびに抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、制吐剤、Ｈ１アンタゴニスト（例えば、デキスクロルフェニルアミン（ｄｅｘａｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｒアミン）および／またはジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｈｙｄｒアミン））、および／またはＨ２アンタゴニスト（例えば、シメチジンおよび／またはラニチジン）と組み合わせて、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を、増殖性障害、例えば、癌を有する対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することを含み、ここでコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）は、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、もしくは５ｍｇ未満の用量で投与され；Ｈ１アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｈｙｄｒアミン））は、５０ｍｇ、４５ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇ未満の用量で投与され、および／またはＨ１アンタゴニスト（デキスクロルフェニルアミン（ｄｅｘａｃｈｌｏｒａｐｈｅｎｉｒアミン））は、１０ｍｇ、８ｍｇ、５ｍｇ、もしくは３ｍｇ未満の用量で投与され；ならびに／あるいはＨ２アンタゴニスト（例えば、シメチジン）は、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量で投与され、および／またはＨ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｍｅ））は、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ未満の用量で投与される。
【０４９８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０４９９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５００】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５０１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５０２】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５０３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５０４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５０５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５０６】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５０７】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５０８】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、
対象が、肝障害を有するかどうか、例えば、対象が、増殖性障害を有する対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ならびに／またはビリルビンレベルを有するかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、肝障害を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＡＬＴおよび／もしくはＡＳＴレベル（例えば、ＵＬＮの２．５倍超）、ならびに／またはＵＬＮの１．５もしくは２倍超のビリルビンレベルを有する対象を選択することと、を含む。
【０５０９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５１０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５１１】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５１２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５１３】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５１４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５１５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５１６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５１７】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５１８】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、対象は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせた、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために選択される。
【０５１９】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
肝障害を有する、増殖性障害を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル（例えば、ＵＬＮの２．５倍）、ならびに／またはＵＬＮの１．５もしくは２倍超のビリルビンレベルを有する対象を選択することと、
障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【０５２０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５２１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５２２】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５２３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５２４】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５２５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５２６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５２７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５２８】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５２９】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、対象は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせた、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために選択される。
【０５３０】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、
対象が、肝障害を有する、例えば、対象が、増殖性障害を有する対象におけるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、および／またはビリルビンレベルを有するかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、肝障害を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のＡＬＰレベル、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＳＧＯＴおよび／もしくはＳＧＰＴレベル、ならびに／またはＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと、を含む。
【０５３１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５３２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５３３】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５３４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５３５】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５３６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５３７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５３８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５３９】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５４０】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、対象は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせた、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために選択される。
【０５４１】
なおも別の実施形態では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
肝障害を有する、増殖性障害を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル、ＵＬＮの１．５倍超の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）および／もしくは血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）レベル、ならびに／またはＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと、
障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって増殖性障害を治療することと、を含む。
【０５４２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５４３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５４４】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５４５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５４６】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５４７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５４８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５４９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５５０】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５５１】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、対象は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせた、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために選択される。
【０５５２】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、
増殖性障害を有する対象が、シトクロムＰ４５０アイソエンザイム阻害剤、例えば、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、ネファゾドン、サキナビル、テリスロマイシン、リトナビル、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、デラビルジン、またはボリコナゾール）および／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（例えば、ケルセチン）を現在投与されているか（例えば、対象は、化学療法治療と同日または化学療法治療前の１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内に、シトクロムＰ４５０アイソエンザイム阻害剤、例えば、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を投与されている）、または投与される予定である（例えば、化学療法治療と同日にまたは化学療法治療後の１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内に投与される予定である）かどうかを決定することと、
本明細書に記載される用量での、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、シトクロムＰ４５０アイソエンザイム、例えば、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、を含む。
【０５５３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５５４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５５５】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５５６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５５７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５５８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５５９】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５６１】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６２】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５６３】
別の態様では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
シトクロムＰ４５０アイソエンザイム、例えば、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、
本明細書に記載される用量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって障害を治療することと、を含む。
【０５６４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５６５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５６６】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５６８】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５７０】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５７１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。
【０５７２】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５７３】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５７４】
なおも別の実施形態では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、
増殖性障害を有する対象が、体液貯留および／または滲出を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定することと、
本明細書に記載される用量での、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、体液貯留を有するか、または有する危険性がある、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、を含む。
【０５７５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５７６】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５７７】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５７８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５７９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５８０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５８１】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５８２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５８３】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５８４】
一実施形態では、対象は、体液貯留の次の症状のうちの１つ以上を有する：浮腫（例えば、末梢性、限局性、全身性、リンパ浮腫、肺浮腫、または不特定の浮腫）および滲出（例えば、肋膜、心膜、および腹水）。
【０５８５】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５８６】
別の態様では、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、
体液貯留を有するか、または有する危険性がある、増殖性障害、例えば、癌を有する対象を選択することと、
本明細書に記載される用量で、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体を対象に投与して、それによって障害を治療することと、を含む。
【０５８７】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン分子（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル分子）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるリンカーを介して、ＣＤＰ部分、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセル）を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、図２に示されるＣＤＰ−タキサン共役体である。
【０５８８】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ドセタキセルを含むＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ドセタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５８９】
一実施形態では、ＣＤＰ−ドセタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９０】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、ラロタキセルを含むＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、ラロタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ラロタキセル共役体である。
【０５９１】
一実施形態では、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９２】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、カバジタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。
【０５９３】
一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−パクリタキセル共役体、例えば、リンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、パクリタキセルを含むＣＤＰ−パクリタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるリンカーを介して本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、パクリタキセルを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、図２に示されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体である。
【０５９５】
一実施形態では、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９６】
一実施形態では、対象は、体液貯留の次の症状のうちの１つ以上を有する：浮腫（例えば、末梢性、限局性、全身性、リンパ浮腫、肺浮腫、または不特定の浮腫）および滲出（例えば、肋膜、心膜、および腹水）。
【０５９７】
一実施形態では、癌は、本明細書に記載される癌である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上のさらなる化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせと組み合わせて投与される。
【０５９８】
別の態様では、本開示は、対象を、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体で治療する治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、
増殖性障害、例えば、癌を有する対象が、抗癌剤、例えば、カバジタキセルでの治療から、胃腸障害、例えば、下痢、吐き気、および／または嘔吐の危険性があるか、もしくは胃腸障害を有するか、または胃腸障害（例えば、下痢、吐き気、および／または嘔吐）を経験したことがあるかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、抗癌剤（例えば、カバジタキセル）での治療から、胃腸障害（例えば、下痢、吐き気、および／または嘔吐）の危険性があるか、もしくは胃腸障害を有するか、または胃腸障害（例えば、下痢、吐き気、および／または嘔吐）を経験したことがある対象を選択することと、を含む。
【０５９９】
一実施形態では、本方法はさらに、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与することを含む。
【０６００】
一実施形態では、重合体−抗癌剤共役体、粒子、または組成物は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、直接またはリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６０１】
一実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、止痢薬および制吐剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与される。止痢薬は、例えば、オピオイド（例えば、コデイン、オキシコデイン、パーコセット（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、パレゴリック、アヘンチンキ、ジフェノキシレート、またはジフレノキシン（ｄｉｆｌｅｎｏｘｉｎ））、ロペラミド、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチド、モチリンアンタゴニスト、ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、グルタミン、サリドマイド、カオリン薬剤、ペクチン薬剤、ベルベリン薬剤、ムスカリン性薬剤、オクトレオチド、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であってもよい。制吐剤は、例えば、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロロプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、およびプロクロルペラジン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン作用薬（例えば、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｏｎｅ））、および他の制吐剤（例えば、トリメトベンズアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｏｂｅｎｚｏｍｉｄｅ）、エメトロール、プロポフォール、およびムシモール）であってもよい。
【０６０２】
別の態様では、本開示は、対象を、ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体で治療する治療のために、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、
増殖性障害、例えば、癌を有する対象が、腎不全の危険性があるか、または腎不全を経験したことがある、例えば、敗血症、脱水症、および閉塞性尿路疾患のうちの１つ以上を有するかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体での治療のために、腎不全の危険性があるか、または腎不全を経験したことがある対象を選択することと、を含む。
【０６０３】
一実施形態では、本方法はさらに、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与することを含む。
【０６０４】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−カバジタキセル共役体、例えば、直接またはリンカーを介して、本明細書に記載されるＣＤＰに結合される、例えば、カバジタキセルを含むＣＤＰ−カバジタキセル共役体である。一実施形態では、ＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、本明細書に記載される用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６０５】
一実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−ドセタキセル共役体、ＣＤＰ−パクリタキセル共役体、ＣＤＰ−ラロタキセル共役体、および／またはＣＤＰ−カバジタキセル共役体は、止痢薬および制吐剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与される。止痢薬は、例えば、オピオイド（例えば、コデイン、オキシコデイン、パーコセット（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、パレゴリック、アヘンチンキ、ジフェノキシレート、またはジフレノキシン（ｄｉｆｌｅｎｏｘｉｎ））、ロペラミド、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチド、モチリンアンタゴニスト、ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、グルタミン、サリドマイド、カオリン薬剤、ペクチン薬剤、ベルベリン薬剤、ムスカリン性薬剤、オクトレオチド、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であってもよい。制吐剤は、例えば、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびミルタザピン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロロプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、およびプロクロルペラジン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタントおよびカソピタント）、カンナビノイド（例えば、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、およびサティベックス）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラムおよびロラゼパム）、抗コリン作用薬（例えば、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｏｎｅ））、および他の制吐剤（例えば、トリメトベンズアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｏｂｅｎｚｏｍｉｄｅ）、エメトロール、プロポフォール、およびムシモール）のうちの１つ以上であってもよい。
【０６０６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下の説明に述べられる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明白となろう。
【図面の簡単な説明】
【０６０７】
【図１】シクロデキストリン含有重合体（ＣＤＰ）を示す。
【図２−１】例示的なＣＤＰ−タキサン共役体を示す表を示す。
【図２−２】例示的なＣＤＰ−タキサン共役体を示す表を示す。
【図２−３】例示的なＣＤＰ−タキサン共役体を示す表を示す。
【図２−４】例示的なＣＤＰ−タキサン共役体を示す表を示す。
【図２−５】例示的なＣＤＰ−タキサン共役体を示す表を示す。
【発明を実施するための形態】
【０６０８】
本発明は、タキサンに共役させられる治療用シクロデキストリン含有重合体の新規組成物、タキサンに共役させられる治療用シクロデキストリン含有重合体を含む粒子、シクロデキストリン（シクロｄｅｘｔｒａｎ）含有重合体を含む組成物および混合物、ならびにそれらの使用方法に関する。ある実施形態では、これらのシクロデキストリン含有重合体は、体内で使用されるとき、タキサン安定性および／もしくはタキサン溶解度を改善し、ならびに／またはタキサン毒性を低減し、ならびに／またはタキサンの有効性を改善する。
【０６０９】
タキサンをＣＤＰに結合させるために使用される多様なリンカー基から選択することによって、ＣＤＰからのタキサンの放出速度は、制御送達のために減弱することができる。本発明はまた、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体で、対象、例えば、ヒトを治療する方法にも関する。本発明はさらに、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を含有するか、または本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体に関する、製造、ライセンス活動、またはキット配布を含む、医薬事業を行うための方法に関する。
【０６１０】
より一般的には、本発明は、生物学的条件下で開裂されてタキサンを放出する結合を通じて、タキサンに共有結合される、水溶性、生体適合性シクロデキストリン含有重合体を含む水溶性、生体適合性重合体共役体を提供する。
【０６１１】
本発明に掲載される重合体共役体は、タキサン等の生理活性／治療剤の溶解度および／もしくは安定性を改善する、薬物−薬物相互作用を低減する、血漿タンパク質を含む血液要素との相互作用を低減する、免疫原性を低減または排除する、薬物を代謝から保護する、薬物放出動力学を調節する、循環時間を改善する、薬物半減期（例えば、血清中の、または腫瘍等の選択された組織中の）を改善する、毒性を減弱する、有効性を改善する、異なる種、民族性、および／もしくは人種の対象にわたって薬物代謝を正規化する、ならびに／または具体的な細胞もしくは組織中への標的化された送達を提供するために有用であり得る。難溶性および／または毒性化合物は、特に本発明の重合合物への組込みから利益を得る可能性がある。
【０６１２】
「有効量」または「有効な量」は、対象への単一または複数用量の投与時に、細胞を治療する、または障害の症状を治癒する、緩和する、軽減する、もしくは改善するのに有効な、ＣＤＰ−タキサン共役体の量を指す。組成物の有効量は、個人の病状、年齢、性別、および体重、ならびに個人における所望の反応を引き出す化合物の能力等の要因に従って異なり得る。有効量はまた、治療上の有益効果が組成物の何らかの毒性または有害効果を上回る量でもある。
【０６１３】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体またはアジュバント」は、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体と一緒に患者に投与されてもよく、かつその薬理学的活性を破壊せず、治療量の粒子を送達するために十分な用量で投与されるとき非毒性である、担体またはアジュバントを指す。薬学的に許容される担体としての機能を果たすことができる物質の幾つかの例としては、次のものが挙げられる：（１）ラクトース、グルコース、マンニトール、およびスクロース等の糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン、（３）セルロース、ならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質除去水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸塩緩衝溶液、ならびに（２１）薬学的組成物に用いられる他の非毒性適合材料。
【０６１４】
本明細書で使用されるとき、「低い水溶解度」という用語は、生理的ｐＨ（６．５〜７．４）で５ｍｇ／ｍＬ未満である、良好でない水中溶解度を有する水不溶性化合物を指す。好ましくは、それらの水溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満である。薬物は分散として水中で安定であることが望ましく、さもなければ、凍結乾燥または噴霧乾燥固体形態が望ましい可能性がある。
【０６１５】
本明細書で使用されるとき、薬剤の対象への投与の文脈で使用される「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、障害の少なくとも１つの症状の発症がレジメンの不在下で見られるであろう発症と比較して遅延されるように、対象をレジメン、例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体の投与に供することを指す。
【０６１６】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的ヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト患者、または正常な対象が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類等）、ならびに非ヒト霊長類、家畜および／または農業用に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等の哺乳動物を含む。
【０６１７】
本明細書で使用されるとき、障害を有する対象を「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、対象をレジメンに供すること、例えば、障害の少なくとも１つの症状が、治癒される、癒される、緩和される、軽減される、変化させられる、治される、寛解させられる、または改善されるような、ＣＤＰ−タキサン共役体の投与を指す。治療することは、障害または障害の症状を緩和する、軽減する、変化させる、治す、寛解させる、改善する、またはそれらに影響を及ぼすために有効な量を投与することを含む。治療は、障害の症状の悪化または悪変を阻害し得る。
【０６１８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指す。
【０６１９】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、そこに酸素ラジカルが結合される、下に定義される通りのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合される２つの炭化水素である。
【０６２０】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の、および最も好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５、６、または７個の炭素を有する。
【０６２１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指す。
【０６２２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）で置換されたアルキル基を指す。
【０６２３】
「アリール」という用語は、５〜１４員の単環または二環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレン等を含む。芳香族環は、１つ以上の環位置で、上述のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されてもよい。「アリール」という用語はまた、その中の２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である（環が「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、ここで環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。各環は、例えば、５〜７員を含有し得る。「アリーレン」という用語は、本明細書に定義される二価のアリールを指す。
【０６２４】
「アリールアルケニル」という用語は、アリール基で置換されたアルケニル基を指す。
【０６２５】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０６２６】
「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０６２７】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれＮ、Ｏ、またはＳの１〜３、１〜６、または１〜９個のヘテロ原子）、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書に定義される、二価のヘテロアリールを指す。
【０６２８】
「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルケニル基を指す。
【０６２９】
ＣＤＰ−タキサン共役体
１つ以上のタキサンがＣＤＰに共有結合される（例えば、直接またはリンカーを通じてのいずれかで）、シクロデキストリン含有重合体（「ＣＤＰ」）−タキサン共役体が、本明細書に記載される。ＣＤＰ−タキサン共役体には、線状または分岐シクロデキストリン含有重合体およびシクロデキストリンでグラフト化された重合体が含まれる。本明細書に記載される通りに修飾され得る例示的シクロデキストリン含有重合体は、米国特許第  ７，２７０，８０８号、第６，５０９，３２３号、第７，０９１，１９２号、第６，８８４，７８９号、米国公開第  ２００４００８７０２４号、第２００４０１０９８８８号、および第２００７００２５９５２に教示される。
【０６３０】
したがって、一実施形態ではＣＤＰ−タキサン共役体は、式Ｉ：
【化１】
2013511558.tif 000003
によって表され、式中
Ｐは、線状または分岐重合体鎖を表し、
ＣＤは、シクロデキストリン部分等の環式部分を表し、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、各出現について独立して、存在しないか、リンカー基を表し得、
Ｄは、各出現について独立して、タキサンまたはそのプロドラッグを表し、
Ｔは、各出現について独立して、標的リガンドまたはその前駆体を表し、
ａ、ｍ、およびｖは、各出現について独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、またはさらに１〜３）の範囲の整数を表し、
ｎおよびｗは、各出現について独立して、０〜約３０，０００（好ましくは２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満、またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、
ｂは、１〜約３０，０００（好ましくは２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０、またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、
式中、Ｐは、シクロデキストリン部分を含むか、またはｎは、少なくとも１のいずれかである。
【０６３１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。他の抗癌剤の例は、本明細書に記載される。抗炎症剤の例としては、ステロイド、例えば、プレドニゾン、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。
【０６３２】
ある実施形態では、Ｐは、重合体鎖から離れたペンダント基上にグラフト化されているシクロデキストリン部分ではなく、重合体鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含有する。したがって、ある実施形態では、式Ｉの重合体鎖はさらに、ｎ’単位のＵを含み、ここでｎ’は、１〜約３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５、および６〜１５（好ましくは２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０、またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、Ｕは、下の一般式：
【化２】
2013511558.tif 000004
のうちの１つによって表され、式中
ＣＤは、シクロデキストリン部分等の環式部分またはその誘導体を表し、
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、およびＬ７は、各出現について独立して、存在しないか、リンカー基を表してもよく、
ＤおよびＤ’は、各出現について独立して、同じまたは異なるタキサンまたはそのプロドラッグ形態を表し、
ＴおよびＴ’は、各出現について独立して、同じまたは異なる標的リガンドまたはその前駆体を表し、
ｆおよびｙは、各出現について独立して、１〜１０の範囲の整数を表し、
ｇおよびｚは、各出現について独立して、０〜１０の範囲の整数を表す。
【０６３３】
好ましくは重合体は、複数のＤまたはＤ’部分を有する。幾つかの実施形態では、Ｕ単位の少なくとも５０％は、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６３４】
好ましい実施形態では、Ｌ４およびＬ７は、リンカー基を表す。
【０６３５】
ＣＤＰは、ポリカチオン、ポリアニオン、または非イオン性重合体を含んでもよい。ポリカチオン性またはポリアニオン性重合体は、それぞれ陽性または陰性電荷を担う少なくとも１つの部位を有する。ある種のかかる実施形態では、リンカー部分および環式部分のうちの少なくとも１つは、その部分の各出現が荷電部位を含むように、かかる荷電部位を含む。幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、生体適合性である。
【０６３６】
ある実施形態では、ＣＤＰは、ポリビニルピロリドン（ポリビニルｐｙｒｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、ポリ（オキシエチレン）グリコール（ＰＥＧ）、ポリ無水コハク酸、ポリセバシン酸、ＰＥＧ−リン酸塩、ポリグルタミン酸、ポリエチレンイミン、無水マレイン酸ジビニルエーテル（ＤＩＶＭＡ）、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、デキストラン、およびヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）等の少なくとも１つの末端ヒドロキシル基を含有し、治療剤、標的リガンド、および／またはシクロデキストリン部分をグラフト化するための任意のペンダント基を有する、多糖類、および他の非タンパク質生体適合性重合体、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。ある実施形態では、重合体は、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アルキル２−シアノアクリレート）、ポリ酸無水物、およびポリオルトエステル等の生分解性、またはポリラクチド−グリコリド共重合体およびその誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノ炭酸塩、ポリアルファ−アミノ酸、ポリアルキル−シアノ−アクリレート、ポリホスファゼン、またはアシルオキシメチルポリアスパラギン酸塩、およびポリグルタミン酸共重合体等の生侵食性、ならびにそれらの混合物であってもよい。
【０６３７】
別の実施形態ではＣＤＰ−タキサン共役体は、式ＩＩ：
【化３】
2013511558.tif 000005
によって表され、式中
Ｐは、シクロデキストリン部分を含む重合体の単量体単位を表し、
Ｔは、各出現について独立して、標的リガンドまたはその前駆体を表し、
Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、およびＬ１０は、各出現について独立して、存在しないか、リンカー基を表してもよく、
ＣＤは、各出現について独立して、シクロデキストリン部分またはその誘導体を表し、
Ｄは、各出現について独立して、タキサンまたはそのプロドラッグ形態を表し、
ｍは、各出現について独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、またはさらに１〜３）の範囲の整数を表し、
ｏは、１〜約３０，０００（好ましくは２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、１０未満、またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、
ｐ、ｎ、およびｑは、各出現について独立して、０〜１０（好ましくは０〜８、０〜５、０〜３、またはさらに０〜約２）の範囲の整数を表し、
式中、ＣＤおよびＤは、好ましくは各々、化合物中の少なくとも１個の場所（好ましくは少なくとも５、１０、２５、またはさらに５０もしくは１００個の場所）に存在する。
【０６３８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。抗癌剤の例は、本明細書に記載される。抗炎症剤の例としては、ステロイド、例えば、プレドニゾン、またはＮＳＡＩＤが挙げられる。
【０６３９】
別の実施形態ではＣＤＰ−タキサン共役体は、下の式：
【化４−１】
2013511558.tif 000006
【化４−２】
2013511558.tif 000007
のいずれかで表され、式中
ＣＤは、シクロデキストリン部分またはその誘導体等の環式部分を表し、
Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、およびＬ７は、各出現について独立して、存在しないか、リンカー基を表してもよく、
ＤおよびＤ’は、各出現について独立して、同じまたは異なるタキサンまたはそのプロドラッグを表し、
ＴおよびＴ’は、各出現について独立して、同じまたは異なる標的リガンドまたはその前駆体を表し、
ｆおよびｙは、各出現について独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５、またはさらに１〜３）の範囲の整数を表し、
ｇおよびｚは、各出現について独立して、０〜１０（好ましくは０〜８、０〜５、０〜３、またはさらに０〜約２）の範囲の整数を表し、
ｈは、１〜３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５、および６〜１５（好ましくは２５，０００未満、２０，０００未満、１５，０００未満、１０，０００未満、５，０００未満、１，０００未満、５００未満、１００未満、５０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満、またはさらに５未満）の範囲の整数を表し、
式中、ｇの少なくとも１つの出現（および好ましくは少なくとも５、１０、またはさらに少なくとも２０、５０、もしくは１００個の出現）は、０を超える整数を表す。
【０６４０】
好ましくは重合体は、複数のＤまたはＤ’部分を有する。幾つかの実施形態では、少なくとも重合体反復単位の５０％は、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６４１】
好ましい実施形態では、Ｌ４およびＬ７は、リンカー基を表す。
【０６４２】
ある種のかかる実施形態では、ＣＤＰは、例えば、線状または分岐重合体、好ましくは線状重合体中に環式構造を結合させるリンカー部分と交互になった環式部分を含む。環式部分は、シクロデキストリン、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４等）、環式オリゴペプチド（例えば、５〜１０個のアミノ酸残基を含む）、クリプタンドもしくはクリプテート（例えば、クリプタンド［２．２．２］、クリプタンド−２，１，１、およびそれらの複合体）、カリックスアレーン、もしくはキャビタンド、またはそれらの任意の組み合わせ等の任意の好適な環式構造であってもよい。好ましくは、環式構造は、水溶性である（またはそのように修飾される）。ある実施形態では、例えば、線状重合体の調製のために、環式構造は、重合条件下で、各環式構造の正確に２つの部分がリンカー部分と反応性であるように選択され、結果として生じる重合体が、各タイプの少なくとも４つの部分等の、交互に連なった環式部分およびリンカー部分を含む（または本質的にそれらからなる）ようにされる。好適な二官能化環式部分は、市販されているおよび／または公開されたプロトコルを使用した調製の余地がある、多くのものを含む。ある実施形態では、共役体は、水中で少なくとも０．１ｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．２５ｇ／ｍＬの濃度まで可溶性である。
【０６４３】
したがって、ある実施形態では、本発明は、タキサンの薬物送達のために設計される、治療用シクロデキストリン含有重合合物の新規組成物に関する。ある実施形態では、これらのＣＤＰは、体内で使用されるとき、薬物の安定性および／もしくは溶解度を改善し、ならびに／または毒性を低減し、ならびに／またはタキサンの有効性を改善する。さらに、多様なリンカー基および／または標的リガンドから選択することによって、ＣＤＰからのタキサンの放出速度は、制御送達のために減弱することができる。
【０６４４】
ある実施形態では、ＣＤＰは、線状シクロデキストリン含有重合体を含み、例えば、重合体骨格は、シクロデキストリン部分を含む。例えば、重合体は、正確に２つの位置の各々において１つの反応性部位を担うように修飾される少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体を提供することによって、およびシクロデキストリン誘導体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で反応性部位との共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有するリンカーと反応させて、リンカーとシクロデキストリン誘導体との間の共有結合を形成することによって生成され、それによってシクロデキストリン誘導体およびリンカーの交互単位を含む線状重合体が生成される、水溶性の線状シクロデキストリン重合体であってもよい。代替的に、重合体は、線状重合体骨格を有する水溶性の線状シクロデキストリン重合体であってもよく、この重合体は、線状重合体骨格中に複数の置換または非置換のシクロデキストリン部分およびリンカー部分を含み、ここで重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外のシクロデキストリン部分の各々は、該リンカー部分のうちの２つに結合され、各リンカー部分は、２つのシクロデキストリン部分を共有結合させる。なおも別の実施形態では、重合体は、複数のリンカー部分によって一緒になって共有結合される、複数のシクロデキストリン部分を含む水溶性の線状シクロデキストリン重合体であり、ここで重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分は、２つのリンカー部分に結合されて、線状シクロデキストリン重合体を形成する。
【０６４５】
１つ以上のタキサンがＣＤＰに共有結合されるＣＤＰ−タキサン共役体が、本明細書に記載される。ＣＤＰは、線状もしくは分岐シクロデキストリン含有重合体および／またはシクロデキストリンでグラフト化された重合体を含み得る。本明細書に記載される通りに修飾され得る例示的シクロデキストリン含有重合体は、米国特許第  ７，２７０，８０８号、第６，５０９，３２３号、第７，０９１，１９２号、第６，８８４，７８９号、米国公開第  ２００４００８７０２４号、第２００４０１０９８８８号、および第２００７００２５９５２号に教示され、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０６４６】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、シクロデキストリン部分、シクロデキストリン部分を含有しない共単量体（共単量体）、および複数のタキサンを含む、水溶性線状重合体共役体を含み、ここでＣＤＰ−タキサン共役体は、少なくとも４、５  ６、７、８つ等のシクロデキストリン部分および少なくとも４、５  ６、７、８つ以上の共単量体を含む。幾つかの実施形態では、タキサンは、本明細書に記載されるタキサン、例えば、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、および／またはカバジタキセルである。タキサンは、ヒドロキシル基、または適切な場合、アミノ基等の官能基を介して、ＣＤＰに結合されることができる。
【０６４７】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６４８】
幾つかの実施形態では、最小４つのシクロデキストリン部分および少なくとも４つの共単量体が、ＣＤＰ−タキサン共役体中で交互になる。幾つかの実施形態では、該タキサンは、生物学的条件下で該ＣＤＰ−タキサン共役体から開裂されて、タキサンを放出する。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、そこにタキサンが結合されるリンカーを含む。幾つかの実施形態では、タキサンは、リンカーを介して結合される。
【０６４９】
幾つかの実施形態では、共単量体は、それを通じてシクロデキストリン単量体の反応および結合が達成された、少なくとも２個の官能基の残基を含む。幾つかの実施形態では、各共単量体の官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化４−３】
2013511558.tif 000008
基、またはそれらの誘導体を含み、それらは同じでも異なっても、末端でも内部でもよい。幾つかの実施形態では、２個の官能基は、同じであり、共単量体前駆体の末端に位置する。幾つかの実施形態では、共単量体は、それを通じてタキサンの反応およびしたがって結合が達成された少なくとも１個の官能基を有する１個以上のペンダント基を含有する。幾つかの実施形態では、各共単量体のペンダント基の官能基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含み、それらは同じでも異なっても、末端でも内部でもよい。幾つかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環式、もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含有するアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ上の利用可能な位置の少なくとも約５０％は、タキサンおよび／またはリンカータキサンと反応させられる（例えば、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）。幾つかの実施形態では、タキサンは、ＣＤＰ−タキサン共役体の少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、または３５重量％である。
【０６５０】
幾つかの実施形態では、共単量体は、分子量３，４００Ｄａのポリエチレングリコールを含み、シクロデキストリン部分は、ベータ−シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ−タキサン共役体上のタキサンの理論上の最大負荷は、約２５重量％であり、タキサンは、ＣＤＰ−タキサン共役体の約１７〜２１重量％である。幾つかの実施形態では、タキサンは、水中で難溶性である。幾つかの実施形態では、タキサンの溶解度は、生理的ｐＨで５ｍｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態では、タキサンは、０．４超、０．６超、０．８超、１超、２超、３超、４超、または５超のｌｏｇ  Ｐを有する疎水性化合物である。
【０６５１】
幾つかの実施形態では、タキサンは、第２の化合物を介してＣＤＰに結合される。
【０６５２】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投与は、少なくとも６時間の期間にわたるタキサンの放出をもたらす。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投与は、２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、１４日、１７日、２０日、２４日、２７日から最大１ヶ月の期間にわたるタキサンの放出をもたらす。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投与時に、タキサンの放出速度は、酵素的開裂ではなく、主に加水分解の速度に依存する。
【０６５３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰ−タキサン共役体の少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を構成する。
【０６５４】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、正確に２つの位置の各々において１つの反応性部位を担うように修飾されるシクロデキストリン部分前駆体を提供すること、およびシクロデキストリン部分前駆体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で反応性部位との共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有する共単量体前駆体と反応させて、共単量体とシクロデキストリン部分との間の共有結合を形成することを含み、それによってシクロデキストリン部分および共単量体の交互単位を含むＣＤＰが生成される、方法によって作製される  幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体は、組成物中にあり、この組成物は、反応性部位を担うように修飾される２つ以外の位置を有するシクロデキストリン部分（例えば、反応性部位を担うように修飾される１、３、４、５、６、または７つの位置を有するシクロデキストリン部分）が実質的にない。
【０６５５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の共単量体は、次のものからなる群から選択される部分を含む：アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、およびアミノ酸鎖。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体共単量体は、ポリエチレングリコール鎖を含む。幾つかの実施形態では、共単量体は、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。幾つかの実施形態では、共単量体は、ヒドロカルビレン基を含み、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０６５６】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の式：
【化５】
2013511558.tif 000009
の複数のＤ部分が結合される重合体であり、式中、各Ｌは独立して、リンカーであり、各Ｄは独立して、タキサン、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、各共単量体は独立して、本明細書に記載される共単量体であり、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であるが、重合体が少なくとも１つのタキサン、および幾つかの実施形態では、少なくとも２個のタキサン部分を含むことを条件とする。幾つかの実施形態では、共単量体の分子量は、約２０００〜約５０００Ｄａ（例えば、約２０００〜約４５００、約３０００〜約４０００Ｄａ、または約４０００未満（例えば、約３４００Ｄａ））である。
【０６５７】
幾つかの実施形態では、タキサンは、本明細書に記載されるタキサン、例えば、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。タキサンは、ヒドロキシル基、または適切な場合、アミノ基等の官能基を介して、ＣＤＰに結合されてもよい。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６５８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の式：
【化６】
2013511558.tif 000010
の複数のＤ部分が結合される重合体であり、式中、各Ｌは独立して、リンカーであり、各Ｄは独立して、タキサン、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在しないが、重合体が少なくとも１つのタキサン、および幾つかの実施形態では、少なくとも２個のタキサン部分（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上）を含むことを条件とし、
式中、基
【化６−１】
2013511558.tif 000011
は、４．０ｋＤａ以下、例えば、３．２〜３．８ｋＤａ、例えば、３．４ｋＤａの分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０６５９】
幾つかの実施形態では、タキサンは、本明細書に記載されるタキサン、例えば、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。タキサンは、ヒドロキシル基、または適切な場合、アミノ基等の官能基を介して、ＣＤＰに結合されてもよい。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６６０】
幾つかの実施形態では、Ｌ部分の全てに満たない部分がＤ部分に結合されるが、これは、幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＤが存在しないことを意味する。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体上のＤ部分の負荷は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％、または約５〜約１５％）である。幾つかの実施形態では、各Ｌは独立して、アミノ酸またはその誘導体を含む。幾つかの実施形態では、各Ｌは独立して、複数のアミノ酸またはそれらの誘導体を含む。幾つかの実施形態では、各Ｌは独立して、ジペプチドおよびその誘導体である。
【０６６１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の式の：
【化７】
2013511558.tif 000012
複数のＬ−Ｄ部分が結合される重合体であり、式中、各Ｌは独立して、リンカーであるか、または存在せず、各Ｄは独立して、タキサン、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、式中、基
【化７−１】
2013511558.tif 000013
は、４．０ｋＤａ以下、例えば、３．２〜３．８ｋＤａ、例えば、３．４ｋＤａの分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であるが、重合体が少なくとも１つのタキサン、および幾つかの実施形態では、少なくとも２個のタキサン部分（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上）を含むことを条件とする。
【０６６２】
幾つかの実施形態では、タキサンは、本明細書に記載されるタキサン、例えば、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【０６６３】
幾つかの実施形態では、Ｃ（＝Ｏ）部分の全てに満たない部分がＬ−Ｄ部分に結合されるが、これは、幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＬおよび／またはＤが存在しないことを意味する。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体上のＬ、Ｄ、および／またはＬ−Ｄ部分の負荷は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２０％、または約５〜約１５％）である。幾つかの実施形態では、各Ｌは独立して、アミノ酸またはその誘導体である。幾つかの実施形態では、各Ｌは、グリシンまたはその誘導体である。
【０６６４】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６６５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、次の式：
【化８】
2013511558.tif 000014
を有する重合体である。
【０６６６】
幾つかの実施形態では、Ｃ（＝Ｏ）部分の全てに満たない部分が
【化８−１】
2013511558.tif 000015
部分に結合され、これは、幾つかの実施形態では、
【化８−２】
2013511558.tif 000016
が存在しないことを意味するが、重合体が少なくとも１つのタキサン、および幾つかの実施形態では、少なくとも２個のタキサン部分（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上）を含むことを条件とする。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体上の
【化８−３】
2013511558.tif 000017
部分の負荷は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約２５％、約５〜約２５％、または約１５〜約１５％）である。
【０６６７】
幾つかの実施形態では、タキサンは、本明細書に記載されるタキサン、例えば、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【０６６８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０６６９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、タキサンおよび少なくとも１つのさらなる治療剤を含有するであろう。例えば、タキサンおよびもう１つの異なる癌薬、免疫抑制剤、抗生物質、または抗炎症剤は、任意のリンカーを介して重合体上にグラフト化されてもよい。異なる薬物のために異なるリンカーを選択することによって、各薬物の放出は、最大の投薬および有効性を達成するために減弱され得る。
【０６７０】
シクロデキストリン
ある実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％、または１０重量％、最大２０重量％、３０重量％、５０重量％、またはさらに８０重量％を構成する。ある実施形態では、タキサン、または標的リガンドは、ＣＤＰの少なくとも約１重量％、５重量％、１０重量％、または１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはさらに３５重量％を構成する。数平均分子量（Ｍｎ）もまた大いに異なり得るが、概して、約１，０００〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約５０００〜約２００，０００ダルトン、およびさらにより好ましくは、約１０，０００〜約１００，０００ダルトンの範囲内である。最も好ましくは、Ｍｎは、約１２，０００〜６５，０００の間で異なる。他のある実施形態では、Ｍｎは、約３０００〜１５０，０００ダルトンの間で異なる。対象重合体の所与の試料内には、広範な分子量が存在し得る。例えば、試料内の分子は、２、５、１０、２０、５０、１００倍以上異なるか、または平均分子量から２、５、１０、２０、５０、１００倍以上異なる分子量を有してもよい。例示的シクロデキストリン部分は、シクロデキストリンおよび酸化シクロデキストリン等の、本質的に７〜９個の糖類部分からなる環式構造を含む。シクロデキストリン部分は任意に、好ましくは、ジカルボン酸誘導体（グルタル酸誘導体、コハク酸誘導体等）を含むアルキル鎖、およびオリゴエチレングリコール鎖等のヘテロアルキル鎖等の鎖中に１〜２０個の原子を有する、環式構造と重合体骨格との間の共有結合を形成するリンカー部分を含む。
【０６７１】
シクロデキストリンは、α−（１，４）結合中に、自然発生のＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含有する環式多糖類を含有する。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７、または８個のグルコピラノース単位を含有する、アルファ（（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリン、およびガンマ（γ）−シクロデキストリンである。構造的に、シクロデキストリンの環式の性質は、内部の無極性または疎水性空洞を有するトーラスまたはドーナツ様の形状を形成し、第二ヒドロキシル基がシクロデキストリントーラスの一側に位置し、第一ヒドロキシル基が他方に位置する。したがって、例として（β）−シクロデキストリンを使用すると、シクロデキストリンはしばしば、概略的に次の通りに表される。
【化９】
2013511558.tif 000018
【０６７２】
第二ヒドロキシル基が位置する側は、第一ヒドロキシル基が位置する側よりも広い直径を有する。本発明は、第一および／または第二ヒドロキシル基上のシクロデキストリン部分に対する共有結合を企図する。シクロデキストリン内部空洞の疎水性の性質は、多様な化合物、例えば、アダマンタンのホスト−ゲスト包接錯体を可能にする。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３，Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）、Ｔ．Ｃｓｅｒｈａｔｉ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２５：３２８−３３２（１９９５）、Ｈｕｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，４６：６５２−６５８（１９９２）、仏国特許第２  ６６５  １６９号）。重合体を修飾するためのさらなる方法は、Ｓｕｈ，Ｊ．ａｎｄ  Ｎｏｈ，Ｙ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，１３２７−１３３０に開示される。
【０６７３】
ある実施形態では、化合物は、シクロデキストリン部分を含み、ここでＣＤＰ−タキサン共役体の少なくとも１つまたは複数のシクロデキストリン部分は、酸化される。ある実施形態では、Ｐのシクロデキストリン部分は、重合体鎖中のリンカー部分と交互になる。
【０６７４】
共単量体
シクロデキストリン部分に加えて、ＣＤＰはまた、共単量体、例えば、本明細書に記載される共単量体を含み得る。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の共単量体は、次のものからなる群から選択される部分を含む：アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、およびアミノ酸鎖。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体共単量体は、ポリエチレングリコール鎖を含む。幾つかの実施形態では、共単量体は、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。幾つかの実施形態では、共単量体は、ヒドロカルビレン基を含み、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０６７５】
幾つかの実施形態では、共単量体は、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーであり得るか、および／またはそれらを含み得る。
【０６７６】
リンカー／テザー
本明細書に記載されるＣＤＰは、１つ以上のリンカーを含み得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるリンカー等のリンカーは、シクロデキストリン部分を共単量体に結合させることができる。幾つかの実施形態では、リンカーは、タキサンをＣＤＰに結合させることができる。幾つかの実施形態では、例えば、タキサンをＣＤＰに結合させるリンカーを指すとき、リンカーは、テザーと称され得る。
【０６７７】
ある実施形態では、複数のリンカー部分が、タキサンまたはそのプロドラッグに結合され、生物学的条件下で開裂される。
【０６７８】
生物学的条件下で開裂されてタキサンを放出する結合を通じてタキサンに共有結合されるＣＤＰを含むＣＤＰ−タキサン共役体が、本明細書に記載される。ある実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、テザー、例えば、リンカーを通じて、重合体、好ましくは生体適合性重合体に共有結合されるタキサンを含み、ここでテザーは、テザーにおいて、例えば、重合体とタキサンとの間で、互いに共有結合される、選択性決定部分および自己環化部分を含む。
【０６７９】
幾つかの実施形態では、かかるタキサンは、１つ以上のヘテロ原子を含む官能基、例えば、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アミノ、およびアミド基を通じて、ＣＤＰに共有結合される。かかる基は、本明細書に記載されるリンカー基、例えば、生体開裂可能なリンカー基を通じて、ならびに／または互いに共有結合される選択性決定部分および自己環化部分を含むテザー等のテザーを通じて、対象重合体に共有結合されてもよい。
【０６８０】
ある実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、テザーを通じてＣＤＰに共有結合されるタキサンを含み、ここでテザーは、自己環化部分を含む。幾つかの実施形態では、テザーはさらに、選択性決定部分を含む。したがって、本発明の一態様は、テザーを通じて、重合体、好ましくは生体適合性重合体に共有結合される治療剤を含む、重合体共役体に関し、ここでテザーは、互いに共有結合される選択性決定部分および自己環化部分を含む。
【０６８１】
幾つかの実施形態では、選択性決定部分は、自己環化部分とＣＤＰとの間で自己環化部分に結合される。
【０６８２】
ある実施形態では、選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の開裂における選択性を促進する部分である。かかる部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分との間の酵素的開裂を促進し得る。代替的に、かかる部分は、酸性条件または塩基性条件下で、選択性決定部分と自己環化部分との間の開裂を促進し得る。
【０６８３】
ある実施形態では、本発明は、前述のものの任意の組み合わせを企図する。当業者であれば、例えば、任意のリンカー（例えば、自己環化部分、任意の選択性決定部分、および／または任意のタキサン等の本明細書に記載されるリンカー）と組み合わせた本発明の任意のＣＤＰが本発明の範囲内にあることを認識するであろう。
【０６８４】
ある実施形態では、選択性決定部分は、結合が酸性条件下で開裂されるように選択される。
【０６８５】
結合が塩基性条件下で開裂されるように選択性決定部分が選択される、ある実施形態では、選択性決定部分は、アミノアルキルカルボニルオキシアルキル部分である。ある実施形態では、選択性決定部分は、構造
【化９−１】
2013511558.tif 000019
を有する。
【０６８６】
結合が酵素的に開裂されるように選択性決定部分が選択される、ある実施形態では、それは特定の酵素または酵素のクラスが結合を開裂させるように選択されてもよい。ある好ましいかかる実施形態では、選択性決定部分は、結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢによって開裂されるように選択されてもよい。
【０６８７】
ある実施形態では、選択性決定部分は、ペプチド、好ましくはジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチドを含む。ある種のかかる実施形態では、ペプチドは、ＫＦおよびＦＫから選択されるジペプチドであり、ある実施形態では、ペプチドは、ＧＦＡ、ＧＬＡ、ＡＶＡ、ＧＶＡ、ＧＩＡ、ＧＶＬ、ＧＶＦ、およびＡＶＦから選択されるトリペプチドである。ある実施形態では、ペプチドは、ＧＦＹＡおよびＧＦＬＧから選択されるテトラペプチド、好ましくはＧＦＬＧである。
【０６８８】
ある種のかかる実施形態では、ＧＦＬＧ等のペプチドは、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢによって開裂されるように選択される。
【０６８９】
ある実施形態では、選択性決定部分は、式Ａ：
【化１０】
2013511558.tif 000020
によって表され、
式中
Ｓは、ジスルフィド結合の一部である硫黄原子、
Ｊは、任意に置換されたヒドロカルビルであり、
Ｑは、ＯまたはＮＲ１３であり、ここでＲ１３は、水素またはアルキルである。
【０６９０】
ある実施形態では、Ｊは、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニル、またはアルキルであってもよい。ある実施形態では、Ｊは、１つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を表してもよく、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ３０、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ３０、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０−、−ＮＲ３０−Ｃ（ＮＲ３０）−ＮＲ３０−、および−Ｂ（ＯＲ３０）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ３０は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。ある実施形態では、Ｊは、エチレン等の、置換または非置換の低級アルキレンであってもよい。例えば、選択性決定部分は、
【化１０−１】
2013511558.tif 000021
であってもよい。
【０６９１】
ある実施形態では、選択性決定部分は、式Ｂ：
【化１１】
2013511558.tif 000022
によって表され、
式中
Ｗは、直接結合であるか、または低級アルキル、ＮＲ１４、Ｓ、Ｏから選択されるかのいずれかであり、
Ｓは、硫黄であり、
Ｊは、独立してかつ各出現について、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり、
Ｑは、ＯまたはＮＲ１３であり、ここでＲ１３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１４は、水素およびアルキルから選択される。
【０６９２】
ある種のかかる実施形態では、Ｊは、メチレン等の、置換または非置換の低級アルキルであってもよい。ある種のかかる実施形態では、Ｊは、アリール環であってもよい。ある実施形態では、アリール環は、ベンゾ環である。ある実施形態ではＷおよびＳは、アリール環上の１，２−関係にある。ある実施形態では、アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＮＲｘＲｘ、および−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＳＯ２Ｒｘで任意に置換されてもよく、ここでＲｘは、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎは、各出現について独立して、０〜２の整数である。
【０６９３】
ある実施形態では、アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲｘＲｘ、−ＣＯ２ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＯＲｘ、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＮＲｘＲｘ、および−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｎ−ＳＯ２Ｒｘで任意に置換され、ここでＲｘは、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎは、各出現について独立して、０〜２の整数である。
【０６９４】
ある実施形態では、Ｊは、独立してかつ各出現について、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニル、またはアルキルである。
【０６９５】
ある実施形態では、独立してかつ各出現について、リンカーは、１つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を含み、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ３０、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ３０、−ＮＲ３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０−、−ＮＲ３０−Ｃ（ＮＲ３０）−ＮＲ３０−、ｓ−Ｂ（ＯＲ３０）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ３０は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０６９６】
ある実施形態では、Ｊは、独立してかつ各出現について、置換または非置換の低級アルキレンである。ある実施形態では、Ｊは、独立してかつ各出現について、置換または非置換のエチレンである。
【０６９７】
ある実施形態では、選択性決定部分は、
【化１１−１】
2013511558.tif 000023
から選択される。
【０６９８】
選択性決定部分は、ジスルフィド基等の、ある条件下で開裂可能である結合を有する基を含んでもよい。ある実施形態では、選択性決定部分は、例えば、ジスルフィド基に結合されるアリールおよび／またはアルキル基（複数可）を含む、ジスルフィド含有部分を含む。ある実施形態では、選択性決定部分は、構造
【化１１−２】
2013511558.tif 000024
を有し、
式中
Ａｒは、置換または非置換のベンゾ環であり、
Ｊは、任意に置換されたヒドロカルビルであり、
Ｑは、ＯまたはＮＲ１３であり、
ここでＲ１３は、水素またはアルキルである。
【０６９９】
ある実施形態では、Ａｒは、置換されていない。ある実施形態では、Ａｒは、１，２−ベンゾ環である。例えば、式Ｂ内の好適な部分は、
【化１１−３】
2013511558.tif 000025
を含む。
【０７００】
ある実施形態では、自己環化部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の開裂時に、環化が生じてそれによって治療剤を放出するように選択される。かかる開裂−環化−放出カスケードは、個別のステップで順次、または実質的に同時に生じてもよい。したがって、ある実施形態では、開裂と自己環化との間に時間的および／または空間的差異があってもよい。自己環化カスケードの率は、ｐＨに依存してもよく、例えば、塩基性ｐＨは、開裂後に自己環化の率を増加させ得る。自己環化は、２４時間、１８時間、１４時間、１０時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、１０分間、５分間、または１分間の体内導入後の半減期を有してもよい。
【０７０１】
ある種のかかる実施形態では、自己環化部分は、環化時に５または６員環、好ましくは５員環が形成されるように選択されてもよい。ある種のかかる実施形態では、５または６員環は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロ原子は、同じでも異なってもよい。ある種のかかる実施形態では、ヘテロ環式環は、少なくとも１個、好ましくは２個の窒素を含有する。ある種のかかる実施形態では、自己環化部分は、環化してイミダゾリドンを形成する。
【０７０２】
ある実施形態では、自己環化部分は、構造
【化１１−４】
2013511558.tif 000026
を有し、
式中
Ｕは、ＮＲ１およびＳから選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ５、およびＳ、好ましくはＯまたはＳから選択され、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ４、好ましくはＯまたはＮＲ４から選択され、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、およびアルコキシから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素およびアルキルから選択される。
【０７０３】
ある実施形態では、Ｕは、ＮＲ１であり、かつ／またはＶはＮＲ４であり、Ｒ１およびＲ４は独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方は、メチルである。ある実施形態については、Ｒ２およびＲ３の両方は、水素である。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立して、アルキル、好ましくは低級アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は一緒に、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、３または４であり、それによってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３の性質は、自己環化部分の環化の率に影響を及ぼし得る。ある種のかかる実施形態では、環化の率は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素原子と一緒になって環を形成するとき、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、アルキル、およびアルコキシから選択されるときの率よりも大きくなることが予想されるであろう。ある実施形態では、Ｕは、自己環化部分に結合される。
【０７０４】
ある実施形態では、自己環化部分は、
【化１１−５】
2013511558.tif 000027
から選択される。
【０７０５】
ある実施形態では、選択性決定部分は、カルボニル−ヘテロ原子結合、例えば、アミド、カルバメート、炭酸塩、エステル、チオエステル、および尿素結合を通じて、自己環化部分に結合してもよい。
【０７０６】
ある実施形態では、タキサンは、テザーを通じて重合体に共有結合され、ここでテザーは、互いに共有結合される選択性決定部分および自己環化部分を含む。ある実施形態では、自己環化部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の開裂後に、自己環化部分の環化が生じて、それによって治療剤を放出するように選択される。例証として、ＡＢＣは、選択性決定部分であってもよく、ＤＥＦＧＨは、自己環化部分であってもよく、ＡＢＣは、酵素ＹがＣとＤとの間を開裂させるように選択されてもよい。一旦、ＣとＤとの間の結合の開裂がある時点まで進行すると、Ｄは、Ｈ上で環化して、それによって治療剤Ｘまたはそのプロドラッグを放出する。
【化１２】
2013511558.tif 000028
【０７０７】
ある実施形態では、タキサンＸはさらに、開裂が生じた後に分子の残りから自発的に解離する、ＣＯ２またはメトキシメチル等の、別の自己環化部分または脱離基リンカーを含むが、それらに限定されないさらなる介在構成成分を含んでもよい。
【０７０８】
幾つかの実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）、アミノ酸鎖、または任意の他の好適な結合であっても、および／またはそれらを含んでもよい。ある実施形態では、リンカー基自体は、アルキレン鎖等のように、生理的条件下で安定であり得るか、またはそれは、酵素によって（例えば、結合は、ペプチダーゼのための基質であるペプチド配列を含有する）、もしくは加水分解によって（例えば、結合は、エステルまたはチオエステル等の加水分解性基を含有する）等、生理的条件下で開裂可能であり得る。リンカー基は、ＰＥＧ、ポリグリコール酸、もしくはポリ乳酸鎖等のように、生物学的に不活性であり得るか、または部分から開裂されるとき、受容体に結合し、酵素を不活性化する等のオリゴペプチドもしくはポリペプチド等のように、生物学的に活性であり得る。生物学的に適合性および／または生侵食性である種々のオリゴマーリンカー基は、当該技術分野で既知であり、結合の選択は、埋込されたときそれが耐久性であるかどうか、埋込後にそれが徐々に変形もしくは収縮するかどうか、またはそれが徐々に分解し、身体によって吸収されるかどうか等の、物質の最終的な特性に影響を及ぼし得る。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、炭酸塩、カルバメート、スルホンアミド等を含む、任意の好適な結合または官能基によって部分に結合されてもよい。
【０７０９】
ある実施形態では、本発明のリンカー基（複数可）は、ヒドロカルビレン基を表し、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０７１０】
ある実施形態では、リンカー基は、誘導体化されたまたは非誘導体化されたアミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）を表す。ある実施形態では、１つ以上の末端カルボキシル基を有するリンカー基は、重合体に共役させられてもよい。ある実施形態では、これらの末端カルボキシル基のうちの１つ以上は、（チオ）エステルまたはアミド結合を介して、それらを治療剤、標的部分、またはシクロデキストリン部分に共有結合させることによってキャッピングされてもよい。さらに他の実施形態では、１つ以上の末端ヒドロキシル、チオール、またはアミノ基を有するリンカー基は、重合体中に組み込まれてもよい。好ましい実施形態では、これらの末端ヒドロキシル基のうちの１つ以上は、（チオ）エステル、アミド、炭酸塩、カルバメート、チオ炭酸塩、またはチオカルバメート結合を介して、それらを治療剤、標的部分、またはシクロデキストリン部分に共有結合させることによってキャッピングされてもよい。ある実施形態では、これらの（チオ）エステル、アミド、（チオ）炭酸塩、または（チオ）カルバメート結合は、生加水分解性、すなわち、生物学的条件下で加水分解されることができる場合がある。
【０７１１】
ある実施形態では、リンカー基は、ヒドロカルビレン基を表し、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０７１２】
ある実施形態では、例えば、タキサンとＣＤＰとの間の、リンカー基は、自己環化部分を含む。ある実施形態では、例えば、タキサンとＣＤＰとの間の、リンカー基は、選択性決定部分を含む。
【０７１３】
本明細書に開示されるある実施形態では、例えば、タキサンとＣＤＰとの間の、リンカー基は、自己環化部分および選択性決定部分を含む。
【０７１４】
本明細書に開示されるある実施形態では、タキサンまたは標的リガンドは、生加水分解性結合（例えば、エステル、アミド、炭酸塩、カルバメート、またはリン酸塩）を介して、リンカー基に共有結合される。
【０７１５】
本明細書に開示されるある実施形態では、ＣＤＰは、重合体鎖中のリンカー部分と交互になるシクロデキストリン部分を含む。
【０７１６】
ある実施形態では、リンカー部分は、生物学的条件下で開裂されるタキサンまたはそのプロドラッグに結合される。
【０７１７】
ある実施形態では、タキサンまたはそのプロドラッグを重合体に結合させる少なくとも１個のリンカーは、式
【化１２−１】
2013511558.tif 000029
によって表される基を含み、
式中
Ｐは、リンであり、
Ｏは、酸素であり、
Ｅは、酸素またはＮＲ４０を表し、
Ｋは、ヒドロカルビルを表し、
Ｘは、ＯＲ４２またはＮＲ４３Ｒ４４から選択され、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は独立して、水素または任意に置換されたアルキルを表す。
【０７１８】
ある実施形態では、Ｅは、ＮＲ４０であり、Ｒ４０は、水素である。
【０７１９】
ある実施形態では、Ｋは、低級アルキレン（例えば、エチレン）である。
【０７２０】
ある実施形態では、少なくとも１個のリンカーは、
【化１２−２】
2013511558.tif 000030
から選択される基を含む。
【０７２１】
ある実施形態では、Ｘは、ＯＲ４２である。
【０７２２】
ある実施形態では、リンカー基は、アミノ酸もしくはペプチド、またはそれらの誘導体（例えば、グリシンまたはシステイン）を含む。
【０７２３】
本明細書に開示されるある実施形態では、リンカーは、ヒドロキシル基を通じてタキサンに結合される（例えば、エステル結合を形成する）。本明細書に開示されるある実施形態では、リンカーは、アミノ基を通じてタキサンに結合される（例えば、アミド結合を形成する）。
【０７２４】
ある実施形態では、タキサンに結合するリンカー基は、自己環化部分もしくは選択性決定部分、または両方を含む。ある実施形態では、選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分との間の結合の開裂における選択性を促進する部分である。かかる部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分との間の酵素的開裂を促進し得る。代替的に、かかる部分は、酸性条件または塩基性条件下で、選択性決定部分と自己環化部分との間の開裂を促進し得る。
【０７２５】
ある実施形態では、リンカー基のうちのいずれも、自己環化部分もしくは選択性決定部分、または両方を含み得る。ある実施形態では、選択性決定部分は、自己環化部分と重合体との間で自己環化部分に結合されてもよい。
【０７２６】
ある実施形態では、リンカー基のうちのいずれも独立して、アルキル鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸鎖、または任意の他の好適な結合であり得、またはそれらを含み得る。ある実施形態では、リンカー基自体は、アルキル鎖等のように、生理的条件下で安定であり得るか、またはそれは、酵素によって（例えば、結合は、ペプチダーゼのための基質であるペプチド配列を含有する）、もしくは加水分解によって（例えば、結合は、エステルまたはチオエステル等の加水分解性基を含有する）等、生理的条件下で開裂可能であり得る。リンカー基は、ＰＥＧ、ポリグリコール酸、もしくはポリ乳酸鎖等のように、生物学的に不活性であり得るか、または部分から開裂されるとき、受容体に結合し、酵素を不活性化する等のオリゴペプチドもしくはポリペプチド等のように、生物学的に活性であり得る。生物学的に適合性および／または生侵食性である種々のオリゴマーリンカー基は、当該技術分野で既知であり、結合の選択は、埋込されたときそれが耐久性であるかどうか、埋込後にそれが徐々に変形もしくは収縮するかどうか、またはそれが徐々に分解し、身体によって吸収されるかどうか等の、物質の最終的な特性に影響を及ぼし得る。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、炭酸塩、カルバメート、スルホンアミド等を含む、任意の好適な結合または官能基によって、部分に結合されてもよい。
【０７２７】
ある実施形態では、リンカー基のうちのいずれも独立して、アルキル基であり得、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択され、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルである。
【０７２８】
一実施形態では、タキサンをＣＤＰに結合させるために使用されるリンカーは、ＣＤＰからのタキサンの放出速度を制御する。例えば、リンカーは、本明細書に記載されるＰＢＳプロトコルにおいて、アッセイにおいて最初に存在するＣＤＰ共役タキサン中のタキサンの７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または全てを、遊離タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルとして２４時間以内に放出するリンカーであってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＢＳプロトコルにおいて、リンカーは、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルの７１±１０％を２４時間以内に放出し、ここで７１は、本明細書に記載されるＰＢＳプロトコルにおいて、参照構造、例えば、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸酢酸塩（すなわち、アミノエトキシエトキシ）を介して同じＣＤＰに結合されるドセタキセルパクリタキセル、および／またはカバジタキセル等のタキサンによって、２４時間でＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから放出される、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルの％である。他の実施形態では、リンカーは、２４時間以内に、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから、タキサンの８８±１０％を放出し、ここで８８は、本明細書に記載されるＰＢＳプロトコルにおいて、参照構造、例えば、グリシンを介して同じＣＤＰに結合される、例えば、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルによって、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから２４時間で放出される、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルの％であるか、あるいはリンカーは、２４時間以内に、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルの９５±５％を放出し、ここで９５は、本明細書に記載されるＰＢＳプロトコルにおいて、参照構造、例えば、アラニングリコール酸塩を介して同じＣＤＰに結合されるタキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルによって、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから２４時間で放出される、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルの％である。かかるリンカーには、エステル結合の加水分解によって放出されるリンカーが含まれ、この加水分解は、ＣＤＰに共役させられるタキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルを、ＣＤＰから放出する。一実施形態では、リンカーは、グリシン、アラニングリコール酸塩、および２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸酢酸塩（すなわち、アミノエトキシエトキシ）から選択される。一実施形態では、タキサンをＣＤＰに結合させるために使用されるリンカーは、エステル結合を介してタキサンに、およびアミド結合を介してＣＤＰに結合する。幾つかの好ましい実施形態では、リンカーは、タキサンとのエステル結合を形成するカルボニル炭素に対してアルファに位置付けられる炭素に結合されるヘテロ原子を含む。
【０７２９】
一実施形態では、タキサンをＣＤＰに結合させるために使用されるリンカーは、次の式
【化１２−３】
2013511558.tif 000031
を有し、
式中
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮアルキルであり、
Ｌは、アルキレニルまたはヘテロアルキレニル鎖であり、ここでアルキレニルまたはヘテロアルキレニルの炭素のうちの１つ以上は、任意に（例えば、オキソ部分で）置換されるか、またはＬは、存在せず、
ここでリンカーのカルボニル部分は、タキサンに結合して、エステル結合を形成し、
ここでリンカーのＸ−Ｌ部分は、ＣＤＰに結合して、アミド結合を形成する。
【０７３０】
一実施形態では、Ｘは、ＮＨである。一実施形態では、Ｘは、ＮＨであり、Ｌは、存在しない。
【０７３１】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。一実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｌは、アルキレニルまたはヘテロアルキレニル鎖であり、ここでアルキレニルまたはヘテロアルキレニルの炭素のうちの１つ以上は、任意に（例えば、オキソ部分で）置換される。一実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０７３２】
幾つかの実施形態では、リンカーは、本明細書に記載されるＢ１６．Ｆ１０細胞アッセイにおいて、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルのＩＣ５０が２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．１ｎＭ未満であるように、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセル中の、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルの遊離タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルを放出するリンカーであり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＢ１６．Ｆ１０細胞アッセイにおいて、リンカーは、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルのＩＣ５０が５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ未満であるように、ＣＤＰ共役タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルから、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルを放出する。かかるリンカーには、エステル結合の加水分解によって放出されるリンカー（この加水分解は、ＣＤＰに共役させられるドセタキセルをＣＤＰから放出する）、およびジスルフィド結合の化学的または酵素的開裂によって放出されるリンカーが含まれ、それによって酵素的開裂が、ＣＤＰに共役させられるタキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、および／またはカバジタキセルをＣＤＰから放出する。一実施形態では、リンカーは、グリシン、アラニングリコール酸塩、およびジチオールエチルオキシ−炭酸塩から選択される。
【０７３３】
ある実施形態では、本発明は、複数のタキサンが、生物学的条件下で開裂されて上述の治療剤を放出する結合を通じて、重合体に共有結合されるＣＤＰを企図し、ここで重合体の対象への投与は、少なくとも２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、１４日、１７日、２０日、２４日、２７日、最大１ヶ月の期間にわたる、治療剤の放出をもたらす。
【０７３４】
幾つかの実施形態では、タキサンのＣＤＰとの共役は、タキサンの水溶解度およびそれゆえに生物学的利用能を改善する。したがって、本発明の一実施形態では、タキサンは、０．４超、０．６超、０．８超、１超、２超、３超、４超、またはさらに５超のｌｏｇ  Ｐを有する。
【０７３５】
本発明のＣＤＰ−タキサンは、好ましくは１０，０００〜５００，０００、３０，０００〜２００，０００、またはさらに７０，０００〜１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。
【０７３６】
ある実施形態では、本発明は、治療剤と重合体との間に種々のテザーおよび／または結合基を導入することによって、タキサンの放出速度を減弱することを企図する。したがって、ある実施形態では、本発明のＣＤＰ−タキサン共役体は、タキサンの制御送達のための組成物である。
【０７３７】
タキサン
本明細書で使用されるとき、「タキサン」という用語は、例えば、当該技術分野で既知の、任意の自然発生、合成、または半合成のタキサン構造を指す。例示的タキサンには、例えば、式（Ｘ）、（ＸＩＩａ）、および（ＸＩＩｂ）を含む、下に示される化合物が含まれる。
【０７３８】
一実施形態では、タキサンは、次の式（Ｘ）：
【化１３】
2013511558.tif 000032
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、フラニル、チオフェニル、またはピリジル）、アルキル（例えば、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のブチル）、シクロアリル（例えば、シクロプロピル）、ヘテロシクロアルキル（エポキシル）であるか、またはＲ１は、Ｒ３ｂ、Ｒ９ｂ、もしくはＲ１０のうちの１つ、およびそれらが結合される炭素と一緒になったとき、一環式もしくは二環式環系を形成し、ここでＲ１は、１〜３個のＲ１ａで任意に置換され、
Ｒ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂまたはＯＲ２ｃであり、
Ｒ３ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｏ重合体、ＯＣ（Ｏ）アルキル、またはＯＣ（Ｏ）アルケニルであり、
Ｒ３ｂは、ＨもしくはＯＨであるか、またはＲ１およびそれが結合される炭素と一緒に一環式もしくは二環式環系を形成し、
Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ４は、Ｒ５およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ４は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）であるか、またはＲ５は、Ｒ４もしくはＲ７およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ５は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル）であるか、またはＲ６は、Ｒ７およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環（例えば、シクロプロピル環）を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯアルキルＳアルキル（例えば、ＯＣＨ２ＳＭｅ）、またはＯアルキルＯアルキル（例えば、ＯＣＨ２ＯＭｅ）、チオアルキル、ＳアルキルＯアルキル（例えば、ＳＣＨ２ＯＭｅ）であるか、またはＲ７は、Ｒ５もしくはＲ６およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環（例えば、シクロプロピル環）を形成し、
Ｒ７ａ  ＨまたはＯＨ、
Ｒ８は、ＯＨもしくは脱離基（例えば、メシル酸塩、またはハロ）であるか、またはＲ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ９ａは、活性化アルキル（例えばＣＨ２Ｉ）であるか、またはＲ９ａは、Ｒ８およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成するか、またはＲ９ａは、Ｒ９ｂおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成し、
Ｒ９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）、もしくはＯＣ（Ｏ）シクロアルキルであるか、またはＲ９ｂは、Ｒ１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成するか、またはＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成し、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、ここでアリールは、例えば、ハロ、アルコキシ、またはＮ３で任意に置換される）、もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか、またはＲ１０は、Ｒ１もしくはＲ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１１  ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１２およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１２は、ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１２は、Ｒ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
各Ｒ１ａは独立して、ハロ（例えば、フルロ（ｆｌｕｒｏ））、アルキル（例えば、メチル）であり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、ここでＣ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、およびＣ（Ｏ）Ｏアルキルは各々任意に、例えば、Ｒ１ａに説明される置換基でさらに置換され、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨアルキルである。
【０７３９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル（例えば、フルオロ等のハロで任意に置換された）である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、フラニル、チオフェニル、またはピリジル（例えば、任意に置換されたピリジル）である。
【０７４０】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、例えば、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のブチルである。
【０７４１】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル（例えば、メチル等の１つ以上のアルキル基で任意に置換されたエポキシル）である。
【０７４２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ３ｂおよびそれらが結合される炭素と一緒になって二環式環系（例えば、
【化１３−１】
2013511558.tif 000033
）を形成する。
【０７４３】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１０およびそれらが結合される炭素と一緒になって環（例えば、一環式もしくは二環式環系）を形成する。
【０７４４】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ９ｂおよびそれらが結合される炭素と一緒になって環（例えば、一環式もしくは二環式環系）を形成する。
【０７４５】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂである。幾つかの実施形態では、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ２ｂは、Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）アリールまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０７４６】
幾つかの実施形態では、Ｒ３ａは、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｏ重合体である。幾つかの実施形態では、重合体は、ポリグルタミン酸である。幾つかの実施形態では、Ｒ３ａは、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２１アルケニルである。
【０７４７】
幾つかの実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの１つは、Ｈであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちのもう１つは、ＯＨである。
【０７４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏアシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５およびそれらが結合される炭素と一緒に
【化１３−２】
2013511558.tif 000034
を形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、それが結合される炭素と一緒に
【化１３−３】
2013511558.tif 000035
を形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、それが結合される炭素と一緒にオキソを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、
【化１３−４】
2013511558.tif 000036
）であるｓ。
【０７４９】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それが結合される炭素と一緒にオキソを形成する。
【０７５０】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、Ｒ７およびそれらが結合される炭素と一緒に
【化１３−５】
2013511558.tif 000037
を形成する。
【０７５１】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０７５２】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７およびそれらが結合される炭素と一緒に環（例えば、シクロプロピル）を形成する。
【０７５３】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ７がＨであるとき、Ｒ７ａは、ＯＨである。
【０７５４】
幾つかの実施形態では、Ｒ７ａは、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ７ａは、ＯＨである。
【０７５５】
幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒に
【化１３−６】
2013511558.tif 000038
を形成し、ここでＸは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＲ８ａ（例えば、Ｏ）であり、ここでＲ８ａは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ（Ｏ）アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒にシクロプロピル環を形成する。
【０７５６】
幾つかの実施形態では、Ｒ９ｂは、ＯＡｃである。
【０７５７】
幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ＯＣ（Ｏ）フェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１およびそれが結合される炭素と一緒になって、
【化１３−７】
2013511558.tif 000039
または
【化１３−８】
2013511558.tif 000040
等の環を形成する。
【０７５８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれが結合される炭素と一緒になって
【化１３−９】
2013511558.tif 000041
または
【化１３−１０】
2013511558.tif 000042
等の環を形成する。
【０７５９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
【０７６０】
幾つかの実施形態では、上に定義される変数は、タキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、もしくはカバジタキセル、またはそれらの構造的類似体を形成するように選択される。
【０７６１】
幾つかの実施形態では、タキサンは、式（Ｘａ）
【化１４】
2013511558.tif 000043
の化合物である。
【０７６２】
幾つかの実施形態では、タキサンは、式（Ｘｂ）
【化１５】
2013511558.tif 000044
の化合物である。
【０７６３】
幾つかの実施形態では、化合物は、式Ｘｃ
【化１６】
2013511558.tif 000045
の化合物である。
【０７６４】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）アリール、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０７６５】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ＯＨまたはＯＡｃである。
【０７６６】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０７６７】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＯＨまたはＯＭｅである。
【０７６８】
幾つかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される炭素と一緒に環を形成する。
【０７６９】
幾つかの実施形態では、上に定義される変数は、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、もしくはカバジタキセル、またはそれらの構造的類似体を形成するように選択される。
【０７７０】
一実施形態では、タキサンは、式（ＸＩ）
【化１７】
2013511558.tif 000046
の化合物であり、式中
Ｘは、ＯＨ、オキソ（すなわち、それが結合される炭素との二重結合を形成するとき）、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、またはＯＰｇであり、
Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＯＰｇ、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ４は、Ｒ５およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ４は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、もしくはＯｐｇであるか、またはＲ５は、Ｒ４およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ５は、それが結合される炭素と一緒にオキソを形成し、
Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、ＯＡｃ）、ＯＰｇ（例えば、ＯＴＥＳまたはＯＴｒｏｃ）、もしくはＯＣ（Ｏ）アルケニルであるか（ここでアルケニルは、例えば、アリール（例えば、ナフチル）で置換される（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨＣＨナフチル）、またはＲ７は、それが結合される炭素と一緒にオキソを形成し、
Ｒ８は、ＯＨ、任意に置換されたＯＣ（Ｏ）アリールアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨＣＨフェニル）、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３アリール（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２フェニル）、もしくは脱離基（例えば、メシル酸塩、またはハロ）であるか、またはＲ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ９ａは、活性化アルキル（例えばＣＨ２Ｉ）であるか、またはＲ９ａは、Ｒ８およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成するか、またはＲ９ａは、Ｒ９ｂおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成するか、またはＲ９ａは、Ｒ９ｂおよびそれらが結合される炭素と一緒になってアリルエニル（ａｌｙｌｅｎｙｌ）を形成する。
Ｒ９ｂは、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、もしくはＯＰｇであるか、またはＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびそれが結合される炭素と一緒に、環（スピロ環式環を形成する）を形成するか、またはＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒になってアリルエニル（ａｌｙｌｅｎｙｌ）を形成する。
Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、ここでアリールは、例えば、ハロ、アルコキシ、またはＮ３で任意に置換される）、もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか、またはＲ１０は、Ｒ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１１  Ｈ、ＯＨであるか、またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１２およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであり、ここでアルキルは、１〜４個の置換基で置換されるか、またはＲ１２は、Ｒ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｐｇは、ＯまたはＮ等のヘテロ原子のための保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｚ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＤＭＳ、Ｔｒｏｃ、またはＡｃ）であり、
【化１７−１】
2013511558.tif 000047
は、単一または二重結合である。
【０７７１】
幾つかの実施形態では、Ｘは、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘは、オキソである。幾つかの実施形態では、Ｘは、ＯＡｃである。
【０７７２】
幾つかの実施形態では、
【化１７−２】
2013511558.tif 000048
は、単一結合である。
【０７７３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｏアシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ＯＰｇ（例えば、ＯＴｒｏｃまたはＯＡｃ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５およびそれらが結合される炭素と一緒に環を形成する。
【０７７４】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それが結合される炭素と一緒にオキソを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、ＯＨまたはＯＰｇである。
【０７７５】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０７７６】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＯＨまたはＯＰｇである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、それが結合される炭素と一緒にオキソを形成する。
【０７７７】
幾つかの実施形態では、Ｒ８は、
【化１７−３】
2013511558.tif 000049
である。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒に
【化１７−４】
2013511558.tif 000050
を形成し、ここでＸは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＲ８ａ（例えば、Ｏ）であり、ここでＲ８ａは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｐｇ、またはＣ（Ｏ）Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒にシクロプロピル環を形成する。幾つかの実施形態では、
【化１７−５】
2013511558.tif 000051
。
【０７７８】
幾つかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合される炭素と一緒に
【化１７−６】
2013511558.tif 000052
を形成する。
【０７７９】
幾つかの実施形態では、Ｒ９ｂは、ＯＡｃである。
【０７８０】
幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、ＯＣ（Ｏ）フェニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１およびそれが結合される炭素と一緒になって、
【化１７−７】
2013511558.tif 000053
または
【化１７−８】
2013511558.tif 000054
等の環を形成する。
【０７８１】
幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、ＯＨである。
【０７８２】
幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、
【化１７−９】
2013511558.tif 000055
である。
【０７８３】
一実施形態では、タキサンは、式（ＸＩＩａ）
【化１８】
2013511558.tif 000056
の化合物であり、式中
Ｚは、Ｏを、−ＣＨＲｘに結合される原子Ｘと結合させることによって環を形成する。
Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ４は、Ｒ５およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ４は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）であるか、またはＲ５は、Ｒ４もしくはＲ７およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ５は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル）であるか、またはＲ６は、Ｒ７およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環（例えば、シクロプロピル環）を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯアルキルＳアルキル（例えば、ＯＣＨ２ＳＭｅ）、もしくはＯアルキルＯアルキル（例えば、ＯＣＨ２ＯＭｅ）、チオアルキル、ＳアルキルＯアルキル（例えば、ＳＣＨ２ＯＭｅ）であるか、またはＲ７は、Ｒ５もしくはＲ６およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環（例えば、シクロプロピル環）を形成し、
Ｒ７ａ  ＨまたはＯＨ、
Ｒ８は、ＯＨまたは脱離基（例えば、メシル酸塩、またはハロ）であるか、またはＲ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ９ａは、活性化アルキル（例えばＣＨ２Ｉ）であるか、またはＲ９ａは、Ｒ８およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、ここでアリールは、例えば、ハロ、アルコキシ、またはＮ３で任意に置換される）、もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか、またはＲ１０は、Ｒ１もしくはＲ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１１  ＨもしくはＯＨ、またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１２およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、もしくはＯＨであるか、またはＲ１２は、Ｒ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒｘは、ＮＨＰｇまたはアリールであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｐｇは、ＯまたはＮ等のヘテロ原子のための保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｚ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＤＭＳ、Ｔｒｏｃ、Ｂｏｃ、またはＡｃ）である。
【０７８４】
幾つかの実施形態では、Ｚは、１つ以上のフェニル環を含む。
【０７８５】
幾つかの実施形態では、Ｚは、１つ以上の二重結合を含む。
【０７８６】
幾つかの実施形態では、Ｚは、１つ以上のヘテロ原子を含む。
【０７８７】
幾つかの実施形態では、Ｚは、
【化１８−１】
2013511558.tif 000057
であり、ここで＊は、ＣＨＲｘに結合される原子Ｘを示し、＊＊は、Ｃ（Ｏ）に結合される炭素を示す。幾つかの実施形態では、Ｚは、
【化１８−２】
2013511558.tif 000058
であり、ここで＊は、ＣＨＲｘに結合される原子Ｘを示し、＊＊は、Ｃ（Ｏ）に結合される炭素を示す。幾つかの実施形態では、Ｚは、
【化１８−３】
2013511558.tif 000059
であり、ここで＊は、ＣＨＲｘに結合される原子Ｘを示し、＊＊は、Ｃ（Ｏ）に結合される炭素を示す。
【０７８８】
幾つかの実施形態では、タキサンは、式（ＸＩＩｂ）
【化１９】
2013511558.tif 000060
の化合物であり、式中
Ｚ’は、Ｏを、−ＣＨＲｘに結合される原子Ｘと結合させることによって環を形成する。
Ｒ４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ４は、Ｒ５およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ４は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）であるか、またはＲ５は、Ｒ４もしくはＲ７およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環を形成するか、またはＲ５は、それが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）もしくはオキソを形成し、
Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル）であるか、またはＲ６は、Ｒ７およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環（例えば、シクロプロピル環）を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯアルキルＳアルキル（例えば、ＯＣＨ２ＳＭｅ）、もしくはＯアルキルＯアルキル（例えば、ＯＣＨ２ＯＭｅ）、チオアルキル、ＳアルキルＯアルキル（例えば、ＳＣＨ２ＯＭｅ）であるか、またはＲ７は、Ｒ５もしくはＲ６およびそれらが結合される炭素と一緒に、任意に置換された環（例えば、シクロプロピル環）を形成し、
Ｒ７ａ  ＨまたはＯＨ、
Ｒ８は、ＯＨまたは脱離基（例えば、メシル酸塩、またはハロ）であるか、またはＲ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ９ａは、活性化アルキル（例えばＣＨ２Ｉ）であるか、またはＲ９ａは、Ｒ８およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成するか、またはＲ９ａは、Ｒ９ｂおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成し、
Ｒ９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）、もしくはＯＣ（Ｏ）シクロアルキルであるか、またはＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成し、
Ｒ１１  ＨもしくはＯＨ、またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１２およびそれらが結合される炭素と一緒になって、環を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、もしくはＯＨであるか、またはＲ１２は、Ｒ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒｘは、ＮＨＰｇまたはアリールであり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｐｇは、ＯまたはＮ等のヘテロ原子のための保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｚ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＤＭＳ、Ｔｒｏｃ、Ｂｏｃ、またはＡｃ）である。
【０７８９】
幾つかの実施形態では、Ｚ’は、１つ以上のフェニル環を含む。
【０７９０】
幾つかの実施形態では、Ｚ’は、１つ以上の二重結合を含む。
【０７９１】
幾つかの実施形態では、Ｚ’は、１つ以上のヘテロ原子を含む。
【０７９２】
幾つかの実施形態では、Ｚ’は、
【化１９−１】
2013511558.tif 000061
であり、ここで＊は、ＣＨＲｘに結合される原子Ｘを示し、＊＊は、Ｃ（Ｏ）に結合される炭素を示す。幾つかの実施形態では、Ｚ’は、
【化１９−２】
2013511558.tif 000062
であり、ここで＊は、ＣＨＲｘに結合される原子Ｘを示し、＊＊は、Ｃ（Ｏ）に結合される炭素を示す。幾つかの実施形態では、Ｚ’は、
【化１９−３】
2013511558.tif 000063
であり、ここで＊は、ＣＨＲｘに結合される原子Ｘを示し、＊＊は、Ｃ（Ｏ）に結合される炭素を示す。
【０７９３】
幾つかの実施形態では、タキサンは、式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
2013511558.tif 000064
の化合物であり、式中、
Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、フラニル、チオフェニル、またはピリジル）、アルキル（例えば、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のブチル）、シクロアリル（例えば、シクロプロピル）、ヘテロシクロアルキル（エポキシル）であるか、またはＲ１は、Ｒ３ｂ、Ｒ９ｂ、もしくはＲ１０のうちの１つおよびそれらが結合される炭素と一緒になったとき、一環式もしくは二環式環系を形成し、ここでＲ１は、１〜３個のＲ１ａで任意に置換され、
Ｒ２は、ＮＲ２ａＲ２ｂまたはＯＲ２ｃであり、
Ｒ３ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｏ重合体、ＯＣ（Ｏ）アルキル、またはＯＣ（Ｏ）アルケニルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
Ｒ８は、ＯＨもしくは脱離基（例えば、メシル酸塩、またはハロ）であるか、またはＲ８は、Ｒ９ａおよびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ９ａは、活性化アルキル（例えばＣＨ２Ｉ）であるか、またはＲ９ａは、Ｒ８およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成するか、またはＲ９ａは、Ｒ９ｂおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成し、
Ｒ９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）、もしくはＯＣ（Ｏ）シクロアルキルであるか、またはＲ９ｂは、Ｒ１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成するか、またはＲ９ｂ、Ｒ９ａおよびそれが結合される炭素と一緒に環（スピロ環式環を形成する）を形成し、
Ｒ１０は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、ここでアリールは、例えば、ハロ、アルコキシ、またはＮ３で任意に置換される）、もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか、またはＲ１０は、Ｒ１もしくはＲ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１１  ＨもしくはＯＨ、またはＲ１１は、Ｒ１０もしくはＲ１２およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、もしくはＯＨであるか、またはＲ１２は、Ｒ１１およびそれらが結合される炭素と一緒になって環を形成し、
各Ｒ１ａは独立して、ハロ（例えば、フルロ（ｆｌｕｒｏ））、アルキル（例えば、メチル）であり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、ここでＣ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、およびＣ（Ｏ）Ｏアルキルは各々任意に、例えば、Ｒ１ａに説明される置換基でさらに置換され、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨアルキルであり、
Ｒ８ａは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ（Ｏ）アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈである。
【０７９４】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ＯＨである。
【０７９５】
幾つかの好ましい実施形態では、タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、ミラタキセル、ＴＰＩ−２８７、ＴＬ−３１０、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７、オルタタキセル、テセタキセル、またはカバジタキセルである。さらなるタキサンは、Ｆａｎ，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，１−１２、Ｇｕｅｒｉｔｔｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００１，７，１２２９−１２４９、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，２００９，７２，５０７−５１５、およびＦｅｒｌｉｎｉ，Ｅｘｐｅｒ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００８，１７，３，３３５−３４７に提供され、各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０７９６】
例示的ＣＤＰ−タキサン共役体
ＣＤＰ−タキサン共役体は、本明細書に記載される構成成分の多くの異なる組み合わせを使用して作製することができる。例えば、シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）、共単量体（例えば、ＰＥＧ含有共単量体）、シクロデキストリンおよび共単量体を結合させるリンカー結合、ならびに／またはタキサンをＣＤＰに繋ぎ止めるリンカーの種々の組み合わせが、本明細書に記載される。
【０７９７】
図２は、異なるＣＤＰ−タキサン共役体の例を示す表である。図２のＣＤＰ−タキサン共役体は、次の式によって表される：
ＣＤＰ−ＣＯ−ＡＢＸ−タキサン。
【０７９８】
この式では、
ＣＤＰは、下に（ならびに図１に）示されるシクロデキストリン含有重合体であり、
【化２１】
2013511558.tif 000065
式中、基
【化２１−１】
2013511558.tif 000066
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。タキサンは、上に提供されるように、重合体のカルボン酸部分を通じてＣＤＰに共役させられることに留意されたい。ＣＤＰ上へのタキサンの全負荷は必要とされない。幾つかの実施形態では、カルボン酸部分の少なくとも１つ、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、または７つは、共役後、タキサンと未反応のままである（例えば、複数のカルボン酸部分は、未反応のままである）。
【０７９９】
ＣＯは、ＣＤＰのシステイン残基のカルボニル基を表し、
【０８００】
ＡおよびＢは、ＣＤＰとタキサンとの間の結合を表す。Ａ位は、リンカーＢとＣＤＰのシステイン酸カルボニルとの間の結合（図２で「−」として表される）、タキサンとＣＤＰのシステイン酸カルボニルとの間の結合（図２で「−」として表される）のいずれかであるか、またはＣＤＰのシステイン酸カルボニルへの結合を介して結合されるリンカーの部分を示す。Ｂ位は、占有されていないか（図２で「−」によって表される）、またはリンカーもしくはタキサンへの結合を介して結合されるリンカーの部分を表すかのいずれかであり、
【０８０１】
Ｘは、タキサン上でリンカーがそこに結合されるヘテロ原子を表す。
【０８０２】
図２に提供される通り、「タキサン」の見出しを有する列は、どのタキサンがＣＤＰ−タキサン共役体中に含まれるかを示す。
【０８０３】
図２の表の右側の３列はそれぞれ、存在する場合、タキサンの示される位置を保護するため使用される保護基の種類、ＣＤＰ−タキサン共役体を生成するためのプロセス、およびＣＤＰ−タキサン共役体を生成するためのプロセスの最終生成物を示す。
【０８０４】
図２で言及されるプロセスは、右から２列目に見られるように、文字表示、例えば、プロセスＡ、プロセスＢ等を与えられる。これらの各プロセスについてのステップはそれぞれ、下に提供される。
プロセスＡ：Ｂ位の保護されたリンカーをタキサンにカップリングし、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰにカップリングして、ＣＤＰに結合された２’−タキサンを得る。
プロセスＢ：Ｂ位の活性化リンカーをタキサンの２’−ヒドロキシルにカップリングし、Ａのリンカーを介してＡ位のリンカーを含有するＣＤＰにカップリングして、ＣＤＰに結合された２’−タキサンを得る。
プロセスＣ：タキサンのＣ２’ヒドロキシ基を保護し、Ｂ位の保護されたリンカーをタキサンにカップリングし、リンカーおよびＣ２’ヒドロキシ基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰにカップリングして、ＣＤＰに結合された７−タキサンを得る。
プロセスＤ：タキサンのＣ２’ヒドロキシ基を保護し、Ｂ位の活性化リンカーをタキサンの７−ヒドロキシルにカップリングし、Ｃ２’ヒドロキシ基を脱保護し、Ａのリンカーを介してＡ位のリンカーを含有するＣＤＰにカップリングして、ＣＤＰに結合された７−タキサンを得る。
【０８０５】
図２に具体的に示される通り、ＣＤＰ−タキサン共役体は、本明細書に記載される方法を含む、当該技術分野で既知の多様な方法を使用して調製することができる。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、タキサン上に保護基を使用せずに調製することができる（例えば、実施例１、３、および４を参照されたい）。２’位および７位の両方においてヒドロキシル基を有するタキサンについて、当業者であれば、２’位がより反応性であり、したがって保護基を使用しないとき、反応（複数可）の主要な生成物は２’位を介して結合される生成物となろうことを理解するであろう。
【０８０６】
１つ以上の保護基を上述のプロセスで使用して、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を作製することができる。保護基を使用して、Ａ位へのタキサンおよび／またはタキサンリンカーの結合点を制御することができる。幾つかの実施形態では、保護基は、除去され、他の実施形態では、保護基は、除去されない。保護基が除去されない場合、それが体内で除去されるように、それを選択することができる（例えば、プロドラッグとして作用する）。例としては、ドキソルビシン中のヒドロキシル基を保護するために使用される場合に、体内のリパーゼによって除去されることが示されているヘキサン酸がある。保護基は、概して、カップリング反応の一部となるような標的とはされない、タキサンの反応性基およびリンカーの反応性基の両方のために選択される。保護基は、タキサンおよび／またはリンカー物質を分解しないであろう条件下で除去可能であるべきである。例としては、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）およびＴＲＯＣ（２，２，２−トリクロロエトキシクロロギ酸塩由来）が挙げられる。オレフィン還元を経る除去に対する選択性が見られる場合、カルボキシベンジル（「ＣＢｚ」）の代わりに、ＴＲＯＣを使用することもできる。これは、−メトキシベンジルＯＣＯ−等の、水素化によってより容易に除去される基を使用することによって対処することができる。他の保護基もまた許容され得る。当業者は、本明細書に記載される、生成物に好適な保護基および方法を選択することができる。
【０８０７】
ＣＤＰ−タキサン共役体の特徴
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰおよび／またはＣＤＰ−タキサン共役体は、約３未満またはさらに約２未満の多分散性を有する。
【０８０８】
本発明の一実施形態は、ある種のタキサンをＣＤＰに共有共役させることによって、それらの改善した送達を提供する。かかる共役は、タキサンの水溶解度およびそれゆえに生物学的利用能を改善する。したがって、本発明の一実施形態では、タキサンは、０．４超、０．６超、０．８超、１超、２超、３超、４超、またはさらに５超のｌｏｇ  Ｐを有する疎水性化合物である。他の実施形態ではタキサンは、共役体をＣＤＰ上に共有結合させる前に、アミノ酸等の別の化合物に結合されてもよい。
【０８０９】
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、好ましくは１０，０００〜５００，０００、３０，０００〜２００，０００、またはさらに７０，０００〜１５０，０００ａｍｕの範囲の分子量を有する。本明細書に開示されるある実施形態では、化合物は、１，０００〜５００，０００ａｍｕ、または５，０００〜２００，０００ａｍｕ、または１０，０００〜１００，０００ａｍｕの間の数平均（Ｍｎ）分子量を有する。分子量を決定するための１つの方法は、ゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）、例えば、混床式カラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒、光散乱検出器、およびオフラインｄｎ／ｄｃによるものである。他の方法は、当該技術分野で既知である。
【０８１０】
本明細書に開示されるある実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、生分解性または生体侵食性である。
【０８１１】
本明細書に開示されるある実施形態では、タキサンまたはそのプロドラッグは、化合物の少なくとも３重量％（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、または２０％）を構成する。ある実施形態では、タキサンまたはそのプロドラッグは、化合物の少なくとも１５％または２０重量％（例えば、１７〜２１重量％）を構成する。
【０８１２】
他の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、柔軟なまたは流動可能な物質であり得る。使用されるＣＤＰがそれ自体流動可能であるとき、本発明のＣＤＰ組成物は、粘性である場合でさえも、流動可能であるように生体適合性溶媒を含む必要がないが、微量または残存量の生体適合性溶媒が依然として存在し得る。
【０８１３】
ＣＤＰ−タキサン共役体の混合を促進または流動性を維持するために溶媒が使用されるとき、それは非毒性、さもなければ生体適合性であるべきであり、また比較的少量で使用されるべきである。使用されるとき、好適な生体適合性溶媒の例としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸、または１−ドデシルアザシルコヘプタノン（ｄｏｄｅｃｙｌａｚａｃｙｌｃｏｈｅｐｔａｎｏｎｅ）が挙げられる。好ましい溶媒には、それらの溶媒和能およびそれらの生体適合性から、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、およびアセトンが含まれる。
【０８１４】
ある実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、製作および加工の容易性のために、１つ以上の一般的な有機溶媒中で可溶性である。一般的な有機溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド等の溶媒が含まれる。
【０８１５】
ある実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、体液と接触すると、徐々に分解する。生分解性重合体の体内の寿命は、とりわけ、その分子量、結晶度、生体内安定性、および架橋の度合いに依存する。概して、分子量が大きいほど、結晶度の度合いは大きく、生体内安定性が高いほど、生分解は緩徐になるであろう。
【０８１６】
対象組成物がタキサンまたは他の物質と共に製剤化される場合、等張食塩水溶液からの放出と比較して、持続的期間または長期間にわたるタキサンまたは他の物質の放出が概してもたらされる。かかる放出プロフィールは、有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／時間〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ／時間、０．０１ｍｇ／ｋｇ／時間、０．１ｍｇ／ｋｇ／時間、１．０ｍｇ／ｋｇ／時間）のタキサンまたは重合体に伴う任意の他の物質の、延長した送達（例えば１〜約２，０００時間、または代替的に約２〜約８００時間にわたる）をもたらす可能性がある。
【０８１７】
多様な要因は、ＣＤＰ−タキサン共役体の加水分解の所望の率、結果として生じる固体基質の所望の軟性および柔軟性、生理活性物質の放出速度および程度に影響を及ぼす可能性がある。かかる要因のうちの幾つかには、種々の副単位の選択／識別、単量体副単位の鏡像異性純度またはジアステレオマー純度、重合体に見出される副単位の均一性、および重合体の長さが含まれる。例えば、本発明は、例えば、基質の生分解の率を制御するための、様々な結合を有するヘテロ重合体、および／または他の単量体要素の重合体への包接を企図する。
【０８１８】
さらに例証すると、広範な分解率は、任意のかかる重合体に意図される使用のために十分な生分解性を依然として維持しながら、重合体の骨格または側鎖の疎水性を調節することによって得られてもよい。かかる結果は、重合体の様々な種々の官能基によって達成され得る。例えば、疎水性骨格および親水性結合の組み合わせは、開裂が助長される一方で水浸透が抵抗を受けることから、不均一な分解をもたらす。
【０８１９】
タキサン等の治療剤または本発明のＣＤＰ−タキサン共役体中に負荷される他の物質の放出速度を決定するために使用され得る、当該分野で一般に認められた１つのプロトコルは、３７℃の０．１Ｍ  ＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中の、任意のかかる基質の分解を伴い、これは当該技術分野で既知のアッセイである。本発明の目的のために、「ＰＢＳプロトコル」という用語が、本明細書でかかるプロトコルを指すために使用される。
【０８２０】
ある例では、異なる本発明のＣＤＰ−タキサン共役体の放出速度は、それらをかかるプロトコルに供することによって比較されてもよい。ある例では、作製されるべき異なる系の直接のおよび比較的正確な比較を可能にするために、重合体系を同じ様式でプロセスすることが必要であり得る。例えば、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体を製剤化する複数の異なる方法を教示する。かかる比較は、任意の１つのＣＤＰ−タキサン共役体が、別の重合体系よりも約２倍以下〜約１０００倍以上迅速な速度で、組み込まれた物質を放出することを示す可能性がある。
【０８２１】
代替的に、比較は、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、または７５０倍の率の差異を明らかにする可能性がある。さらに高い率の差異が、本発明および放出速度プロトコルによって企図される。
【０８２２】
ある実施形態では、ある様態で製剤化されるとき、本発明のＣＤＰ−タキサン共役体についての放出速度は、一相性または二相性として提示されてもよい。
【０８２３】
ミクロスフェアとしてしばしば提供される、重合体基質に組み込まれた任意の物質の放出は、ある例では、最初に増加した放出速度によって特徴付けられてもよく、それは任意の組み込まれた物質の約５〜約５０％以上、または代替的に、約１０、１５、２０、２５、３０、もしくは４０％を放出し得、より小さい規模の放出速度がそれに続く。
【０８２４】
任意の組み込まれた物質の放出速度はまた、１日当たりに放出される、重合体基質の１ｍｇ当たりのかかる物質の量によって特徴付けられてもよい。例えば、ある実施形態では、放出速度は、１日当たり、重合体系の１ｍｇ当たり、任意の組み込まれた物質の約１ｎｇ以下から約５００ｎｇ／日／ｍｇ以上と異なり得る。代替的に、放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｎｇ／日／ｍｇであってもよい。さらに他の実施形態では、任意の組み込まれた物質の放出速度は、１０，０００ｎｇ／日／ｍｇ、またはさらにそれを上回ってもよい。ある例では、かかる放出速度プロトコルによって組み込まれ、特徴付けられる物質は、治療剤、充填剤、および他の物質を含んでもよい。
【０８２５】
別の態様では、本発明の任意のＣＤＰ−タキサン共役体からの任意の物質の放出速度は、基質におけるかかる物質の半減期として提示されてもよい。
【０８２６】
放出速度の体外決定のためのプロトコルを伴う実施形態に加えて、ある例では重合体系についての放出速度が体内で決定され得る体内プロトコルもまた本発明によって企図される。本発明の系の重合体からの任意の物質の放出を決定するために有用な他のアッセイは、当該技術分野で既知である。
【０８２７】
ＣＤＰ−タキサン共役体の物理的構造
ＣＤＰ−タキサン共役体は、多様な形状に形成されてもよい。例えば、ある実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ナノ粒子の形態で提示され得る。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ナノ粒子へと自己集合する。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、水溶液、例えば、水中でナノ粒子へと自己集合する。
【０８２８】
タキサンの細胞内送達に加えて、ＣＤＰ−タキサン共役体のナノ粒子がエンドサイトーシスを経て、それによって細胞へのアクセスを得ることができる可能性もある。かかるエンドサイトーシスプロセスの頻度は、任意のナノ粒子のサイズに依存する可能性が高い。
【０８２９】
一実施形態では、分子の表面電荷は、中性またはわずかに陰性である。幾つかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位は、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶである。
【０８３０】
ＣＤＰ、それを作製する方法、およびＣＤＰをタキサンに共役させる方法
概して、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、次の２つの方法のうちの１つで調製することができる：タキサンを担う単量体、標的リガンド、および／もしくはシクロデキストリン部分が重合され得るか、または重合体骨格がタキサン、標的リガンド、および／もしくはシクロデキストリン部分により誘導体化され得る。
【０８３１】
したがって、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の合成は、単量体Ｍ−Ｌ−ＣＤおよびＭ−Ｌ−Ｄ（および任意に、Ｍ−Ｌ−Ｔ）を反応させることによって達成することができ、ここで
ＣＤは、シクロデキストリン部分またはその誘導体等の環式部分を表し、
Ｌは、各出現について独立して、存在しなくても、リンカー基を表してもよく、
Ｄは、各出現について独立して、同じまたは異なるタキサンまたはそのプロドラッグを表し、
Ｔは、各出現について独立して、同じまたは異なる標的リガンドまたはその前駆体を表し、
Ｍは、単量体の重合を起こさせる条件下で、反応混合物中、単量体中の１つ以上の他のＭとの重合反応を経ることができる１つ以上の反応性部分を担う単量体副単位を表す。
【０８３２】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０８３３】
ある実施形態では、反応混合物はさらに、例えば、誘導体化された単量体単位を重合体全体にわたって一定間隔に配置するために、ＣＤ、Ｔ、またはＤ部分を担わない単量体を含んでもよい。
【０８３４】
代替的実施形態では、本発明は、重合体Ｐ（カルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシド等の複数の反応性基を担う重合体）を、グラフト化剤Ｘ−Ｌ−ＣＤおよび／またはＹ−Ｌ−Ｄ（および任意に、Ｚ−Ｌ−Ｔ）と反応させることによってＣＤＰ−タキサン共役体を合成することを企図し、ここで
ＣＤは、シクロデキストリン分子またはその誘導体等の環式部分を表し、
Ｌは、各出現について独立して、存在しなくても、リンカー基を表してもよく、
Ｄは、各出現について独立して、同じまたは異なるタキサンまたはそのプロドラッグを表し、
Ｔは、各出現について独立して、同じまたは異なる標的リガンドまたはその前駆体を表し、
Ｘは、各出現について独立して、重合体の反応性基との共有結合を形成することができる、カルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシド等の反応性基を表し、
ＹおよびＺは、各出現について独立して、グラフト化剤が、適切な場合、重合体または重合体にグラフト化された部分との、共有結合および／または包接錯体を形成する条件下で、重合体の反応性基との共有結合または重合体にグラフト化されたＣＤ部分との包接錯体を形成することができる、カルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシド等の包接ホストまたは反応性基を表す。
【０８３５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０８３６】
例えば、ＣＤＰが、反応性基としてアルコール、チオール、またはアミンを含む場合、グラフト化剤は、イソシアネート、イソチオシアネート、酸塩化物、酸無水物、エポキシド、ケテン、塩化スルホニル、活性化カルボン酸（例えば、ＰｙＢｒＯＰ、カルボニルジイミダゾール、またはカルボン酸と反応して、求核攻撃の影響を受けやすい部分を形成する別の試薬等の、活性化剤で処理されるカルボン酸）、または当業者に既知の他の求電子性部分等の、それらと反応する反応性基を含んでもよい。ある実施形態では、当業者には理解されるように、反応を起こさせるために触媒が必要とされ得る（例えば、ルイス酸、遷移金属触媒、アミン塩基等）。
【０８３７】
ある実施形態では、異なるグラフト化剤が、同時にもしくは実質的に同時に（例えば、ワンポット反応において）重合体と反応させられるか、または重合体と逐次的に（任意に、各反応の間に精製および／または洗浄ステップを伴って）反応させられる。
【０８３８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される、線状または分岐ＣＤＰ、およびＣＤＰ−タキサン共役体を製造するための方法である。下の考察が線状シクロデキストリン分子の調製に焦点を合わせている一方で、当業者であれば、記載される方法が、適切な共単量体前駆体を選択することによって、分岐重合体を生成するために適合させられ得ることを容易に認識するであろう。
【０８３９】
したがって、本発明の一実施形態は、線状ＣＤＰを調製する方法である。本発明に従って、線状ＣＤＰは、１つ以上の適切な脱離基で二置換されたシクロデキストリン単量体前駆体を、脱離基を置換することができる共単量体前駆体と共重合させることによって調製されてもよい。脱離基は、同じでも異なってもよく、共単量体前駆体との共重合化時に置換され得る、当該技術分野で既知の任意の脱離基であってもよい。好ましい実施形態では、線状ＣＤＰは、シクロデキストリン単量体前駆体をヨウ素化して、ジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体を形成すること、およびジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体を共単量体前駆体と共重合させて、各々上述の、「ＣＤＰ−タキサン共役体」と題される節に提供される式ＩもしくはＩＩの反復単位またはそれらの組み合わせを有する線状ＣＤＰを形成することによって調製されてもよい。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体は、組成物中にあり、この組成物は、反応性部位を担うように修飾される２つ以外（例えば、１、３、４、５、６、または７つ）の位置を有するシクロデキストリン部分が実質的にない。下に提示される実施例はヨウ素化されたシクロデキストリン部分を説明するが、当業者であれば、本発明が、その中にアルキルおよびアリールスルホン酸塩等の他の脱離基がヨード基の代わりに存在し得る、シクロデキストリン部分を企図および包含することを容易に認識するであろう。好ましい実施形態では、上述の通り、シクロデキストリン単量体前駆体をヨウ素化して、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｉｖｃ：
【化２２】
2013511558.tif 000067
のジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体またはそれらの混合物を形成することによって、本発明の線状シクロデキストリン共重合体を調製する方法。
【０８４０】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。
【０８４１】
ジヨウ素化シクロデキストリンは、当該技術分野で既知の任意の手段によって調製されてもよい。（Ｔａｂｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１０６，５２６７−５２７０（１９８４）、Ｔａｂｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１０６，４５８０−４５８４（１９８４））。例えば、β−シクロデキストリンは、無水ピリジンの存在下でジフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドと反応させられて、ジフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドキャップトβ−シクロデキストリンを形成してもよく、それは次いでヨウ化カリウムと反応させられて、ジヨード−β−シクロデキストリンを生成してもよい。シクロデキストリン単量体前駆体は、２つの位置のみでヨウ素化される。上述の通り、ジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体を、共単量体前駆体と共重合させることによって、同じく上述の通り、式Ｉａ、Ｉｂの反復単位、またはそれらの組み合わせを有する線状シクロデキストリン重合体が調製され得る。適切な場合、ヨウ素またはヨード基は、他の既知の脱離基で置換されてもよい。
【０８４２】
同じく本発明に従って、ヨード基または他の適切な脱離基は、上述の通り、共単量体前駆体との反応を可能にする基で置換されてもよい。例えば、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃのジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体、またはそれらの混合物は、アミノ化されて、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ：
【化２３】
2013511558.tif 000068
のジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体またはそれらの混合物を形成してもよい。
【０８４３】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。
【０８４４】
ジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体は、当該技術分野で既知の任意の手段によって調製されてもよい。（Ｔａｂｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１８：１１５２７−１５３０（１９７７）、Ｍｕｎｇａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１６５９１６６２（１９７５））。例えば、ジヨード−β−シクロデキストリンは、アジ化ナトリウムと反応させられ、次いで還元されてジアミノ−β−シクロデキストリンを形成する。シクロデキストリン単量体前駆体は、２つの位置のみでアミノ化される。ジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体は次いで、上述の通り、共単量体前駆体と共重合させられて、同じく上述の通り、「ＣＤＰ−タキサン共役体」と題される節に提供される式Ｉ〜ＩＩの反復単位またはそれらの組み合わせを有する線状シクロデキストリン共重合体を生成してもよい。しかしながら、ジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体のアミノ官能基は、シクロデキストリン部分に直接結合される必要はない。代替的に、アミノ官能基または別の求核性官能基は、ヨードまたはシクロデキストリン単量体前駆体の他の適切な脱離基を、金属水素化物、アルカリもしくはアルカリ性炭酸塩、または第三級アミン等の適切な塩基と共に、例えば、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（またはＨＷ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＷＨ（ここでＷは、各出現について独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１を表し、Ｒ１およびＲ２は、各出現について独立して、Ｈ、置換された（されていない）アルキル、置換された（されていない）アリール、置換された（されていない）ヘテロアルキル、置換された（されていない）ヘテロアリールを表す）によってより一般的に表される二求核性分子）等の部分を含有するアミノ基で置換して、式Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ：
【化２４】
2013511558.tif 000069
のジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体またはそれらの混合物を形成することによって導入されてもよい。
【０８４５】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分上で行われるように位置付けられる。
【０８４６】
線状酸化ＣＤＰはまた、後述の還元された線状シクロデキストリン含有共重合体を酸化させることによって調製されてもよい。共単量体が、例えば、チオール等の酸化感受性部分または基を含有しない限り、この方法が行われてもよい。
【０８４７】
本発明の線状ＣＤＰは、酸化シクロデキストリン単量体が重合体骨格の必須部分であるように、少なくとも１つの酸化シクロデキストリン単量体を共重合体に導入するために酸化されてもよい。少なくとも１つの酸化シクロデキストリン単量体を含有する線状ＣＤＰは、線状酸化シクロデキストリン共重合体または線状酸化シクロデキストリン含有重合体として定義される。シクロデキストリン単量体は、シクロデキストリン部分の第二または第一ヒドロキシル側のいずれかで酸化されてもよい。１つを超える酸化シクロデキストリン単量体が本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体に存在する場合、第一ヒドロキシル側、第二ヒドロキシル側、または両方のいずれかが酸化した、同じまたは異なるシクロデキストリン単量体が存在し得る。例証目的で、酸化第二ヒドロキシル基を有する線状酸化シクロデキストリン共重合体は、例えば、式ＶＩａまたはＶＩｂ：
【化２５】
2013511558.tif 000070
の少なくとも１個の単位を有する。
【０８４８】
式ＶＩａおよびＶＩｂにおいて、Ｃは、置換または非置換の酸化シクロデキストリン単量体であり、共単量体（すなわち、本明細書でＡとして示される）は、酸化シクロデキストリンＣへの共単量体結合型、すなわち、共有結合型である。同じく式ＶＩａおよびＶＩｂにおいて、第二ヒドロキシル基の酸化は、シクロデキストリン部分の開環およびアルデヒド基の形成につながる。
【０８４９】
線状酸化ＣＤＰ共重合体は、上述の通り、線状シクロデキストリン共重合体の酸化によって調製されてもよい。本発明の線状シクロデキストリン共重合体の酸化は、当該技術分野で既知の酸化技術によって達成されてもよい。（Ｈｉｓａｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｔａｒｃｈ  ４４：１８８−１９１（１９９２））。好ましくは、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤が使用される。標準的な酸化条件下で、酸化の度合いは、異なり、または共重合体毎に異なり得ることは当業者によって理解されるであろう。したがって、本発明の一実施形態では、ＣＤＰは、１つの酸化シクロデキストリン単量体を含有してもよい。別の実施形態では、共重合体の実質的に全てのシクロデキストリン単量体が酸化させられるであろう。
【０８５０】
線状酸化ＣＤＰを調製する別の方法は、酸化ジヨウ素化またはジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体を形成するための、上述のようなジヨウ素化またはジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体の酸化、および酸化ジヨウ素化またはジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体の共単量体前駆体との共重合化を伴う。好ましい実施形態では、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ：
【化２６】
2013511558.tif 000071
の酸化ジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体、またはそれらの混合物は、上述の通り、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃのジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体、またはそれらの混合物の酸化によって調製されてもよい。別の好ましい実施形態では、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ：
【化２７】
2013511558.tif 000072
の酸化ジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体、またはそれらの混合物は、上述の通り、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃの酸化ジヨウ素化シクロデキストリン単量体前駆体、またはそれらの混合物のアミノ化によって調製されてもよい。さらに別の好ましい実施形態では、式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ：
【化２８】
2013511558.tif 000073
の酸化ジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体、またはそれらの混合物は、ヨードまたは他の適切な脱離基で二置換された酸化シクロデキストリン単量体前駆体のヨードまたは他の適切な脱離基を、金属水素化物、アルカリもしくはアルカリ性炭酸塩、または第三級アミン等の適切な塩基と共に、例えば、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（またはＨＷ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＷＨ（ここでＷは、各出現について独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１を表し、Ｒ１およびＲ２は、各出現について独立して、Ｈ、置換された（されていない）アルキル、置換された（されていない）アリール、置換された（されていない）ヘテロアルキル、置換された（されていない）ヘテロアリールを表す）によってより一般的に表される二求核性分子）等の部分を含有するアミノまたは他の求核性基で置換することによって調製されてもよい。
【０８５１】
代替的に、上述の通り、酸化ジヨウ素化またはジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体は、シクロデキストリン単量体前駆体を酸化させて、酸化シクロデキストリン単量体前駆体を形成すること、次いで上述の通り、酸化シクロデキストリン単量体をジヨウ素化および／またはジアミノ化することによって調製されてもよい。上に説明される通り、シクロデキストリン部分は、ヨード基以外の他の脱離基および官能基を含有する他のアミノ基で修飾されてもよい。酸化ジヨウ素化またはジアミノ化シクロデキストリン単量体前駆体は次いで、上述の通り、共単量体前駆体と共重合させられて、本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体を形成してもよい。
【０８５２】
線状酸化ＣＤＰはまた、少なくとも１個のリガンドの、共重合体への結合によってさらに修飾されてもよい。リガンドは、上述の通りである。
【０８５３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、シクロデキストリン部分、およびシクロデキストリン部分を含有しない共単量体（共単量体）を含み、ここでＣＤＰは、少なくとも４、５  ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のシクロデキストリン部分および少なくとも４、５  ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の共単量体を含む。
【０８５４】
幾つかの実施形態では、少なくとも４、５  ６、７、８個等のシクロデキストリン部分および少なくとも４、５  ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９，または２０個の共単量体は、水溶性線状重合体中で交互になる。
【０８５５】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、そこに治療剤がさらに結合され得るリンカーを含む。
【０８５６】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、タキサンが結合されない。幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、（例えば、リンカーを通じて）複数の（すなわち、１つを超える）のタキサンが結合される。幾つかの実施形態では、タキサンは、第２のリンカーを介して結合される。
【０８５７】
幾つかの実施形態では、共単量体は、それを通じてシクロデキストリン単量体の反応およびしたがって結合が達成される少なくとも２個の官能基の残基を含有する。幾つかの実施形態では、各共単量体の官能基は、同じでも異なっても、末端でも内部でもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化２８−１】
2013511558.tif 000074
基、またはその誘導体を含む。幾つかの実施形態では、２個の官能基の残基は、同じであり、共単量体の末端に位置する。幾つかの実施形態では、共単量体は、それを通じてタキサンの反応およびしたがって結合が達成され得る、少なくとも１個の官能基を有する１個以上のペンダント基を含有する。幾つかの実施形態では、各共単量体のペンダント基の官能基は、同じでも異なっても、末端でも内部でもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含む。幾つかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環式、もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１個以上のヘテロ原子を任意に含有するアリールアルキルである。
【０８５８】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。
【０８５９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、共役させられたとき、水溶性線状重合体の最大で少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、またはさらに３５重量％がタキサンであるような、十分なタキサンの結合に好適である。
【０８６０】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰの分子量は、１０，０００〜５００，０００Ｄａ、例えば、約３０，０００〜約１００，０００Ｄａである。
【０８６１】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、重合体の少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を構成する。
【０８６２】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、正確に２つの位置の各々において１つの反応性部位を担うように修飾されるシクロデキストリン部分前駆体を提供すること、およびシクロデキストリン部分を、反応性部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で反応性部位との共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有する共単量体前駆体と反応させて、共単量体とシクロデキストリン部分との間の共有結合を形成することを含み、それによってシクロデキストリン部分および共単量体の交互単位を含むＣＤＰが生成される、方法によって作製される。
【０８６３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次のものからなる群から選択される共単量体を含む：アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、およびアミノ酸鎖。幾つかの実施形態では、共単量体は、ポリエチレングリコール鎖を含む。幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖からなる群から選択される共単量体を含む。
【０８６４】
幾つかの実施形態では、共単量体は、ヒドロカルビレン基を含み、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０８６５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次の式：
【化２９】
2013511558.tif 000075
の重合体であり、式中、各Ｌは独立して、リンカーであり、各共単量体は独立して、本明細書に記載される共単量体であり、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。幾つかの実施形態では、共単量体の分子量は、約２０００〜約５０００Ｄａ（例えば、約３０００〜約４０００Ｄａ（例えば、約３４００Ｄａ）である。
【０８６６】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次の式：
【化３０】
2013511558.tif 000076
の重合体であり、式中、各Ｌは独立して、リンカーであり、
式中、基
【化３０−１】
2013511558.tif 000077
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０８６７】
幾つかの実施形態では、
【化３０−２】
2013511558.tif 000078
は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン、例えば、ベータシクロデキストリンである。
【０８６８】
幾つかの実施形態では、各Ｌは独立して、アミノ酸またはその誘導体を含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＬは、システインまたはその誘導体を含む。幾つかの実施形態では、各Ｌは、システインを含む。幾つかの実施形態では、各Ｌは、システインであり、このシステインは、チオール結合を用いてＣＤに結合される。
【０８６９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次の式：
【化３１】
2013511558.tif 000079
の重合体であり、式中、基
【化３１−１】
2013511558.tif 000080
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０８７０】
幾つかの実施形態では、
【化３１−２】
2013511558.tif 000081
は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン、例えば、ベータシクロデキストリンである。
【０８７１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次の式：
【化３２】
2013511558.tif 000082
の重合体であり、式中、基
【化３２−１】
2013511558.tif 000083
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
【０８７２】
幾つかの実施形態では、基
【化３２−２】
2013511558.tif 000084
は、３．４ｋＤａの分子量を有し、全体として化合物の分子量は、２７ｋＤａ〜９９．６ｋＤａである。
【０８７３】
本明細書に記載されるＣＤＰは、本明細書に記載される方法を含む多様な方法を使用して作製することができる。幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、シクロデキストリン部分前駆体を提供すること、シクロデキストリン部分を含有しない共単量体前駆体（共単量体前駆体）を提供すること、および該シクロデキストリン部分前駆体および共単量体前駆体を共重合させることによって作製することができ、それによって、少なくとも４、５  ６、７、８つ以上のシクロデキストリン部分および少なくとも４、５  ６、７、８つ以上の共単量体を含むＣＤＰを作製することができる。
【０８７４】
幾つかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８つ以上のシクロデキストリン部分および少なくとも４、５、６、７、８つ以上の共単量体が水溶性線状重合体中で交互になる。幾つかの実施形態では、本方法は、正確に２つの位置の各々において１つの反応性部位を担うように修飾されるシクロデキストリン部分前駆体を提供すること、およびシクロデキストリン部分前駆体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で反応性部位との共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有する共単量体前駆体と反応させて、共単量体とシクロデキストリン部分との間の共有結合を形成することを含み、それによってシクロデキストリン部分および共単量体の交互単位を含むＣＤＰが生成される。
【０８７５】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン共単量体は、そこにタキサンがさらに結合され得るリンカーを含む。幾つかの実施形態では、タキサンは、第２のリンカーを介して結合される。
【０８７６】
幾つかの実施形態では、共単量体前駆体は、それを通じてシクロデキストリン部分の反応およびしたがって結合が達成される少なくとも２個の官能基を含有する化合物である。幾つかの実施形態では、各共単量体の前駆体の官能基は、同じでも異なっても、末端でも内部でもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化３２−３】
2013511558.tif 000085
基、またはその誘導体を含む。幾つかの実施形態では、２個の官能基は、同じであり、共単量体前駆体の末端に位置する。幾つかの実施形態では、共単量体は、それを通じて治療剤の反応およびしたがって結合が達成され得る少なくとも１個の官能基を有する１個以上のペンダント基を含有する。幾つかの実施形態では、官能基は、同じでも異なっても、末端でも内部でもよく、各共単量体のペンダント基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含む。幾つかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環式、もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含有するアリールアルキルである。
【０８７７】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。
【０８７８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、共役させられたとき、ＣＤＰの最大で少なくとも３重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはさらに３５重量％がタキサンであるような、十分なタキサンの結合に好適である。
【０８７９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を構成する。
【０８８０】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次のものからなる群から選択される共単量体を含む：アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、およびアミノ酸鎖。幾つかの実施形態では、共単量体は、ポリエチレングリコール鎖を含む。幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖からなる群から選択される共単量体を含む。ＣＤＰは、ヒドロカルビレン基を含むからなる群から選択される共単量体共単量体を含み、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０８８１】
幾つかの実施形態では、次の式のＣＤＰは、下のスキームによって、作製することがでる：
【化３３】
2013511558.tif 000086
式Ａおよび式Ｂ：
【化３４】
2013511558.tif 000087
の化合物を提供すること（式中、ＬＧは、脱離基である）、
ならびに式ＡおよびＢの化合物の間の共有結合の形成を可能にする条件下で、化合物を接触させて、次の式：
【化３５】
2013511558.tif 000088
の重合体を形成することであり、式中、基
【化３５−１】
2013511558.tif 000089
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４である。
【０８８２】
幾つかの実施形態では、式Ｂは、
【化３５−２】
2013511558.tif 000090
である。
【０８８３】
幾つかの実施形態では、基
【化３５−３】
2013511558.tif 000091
は、３．４ｋＤａの分子量を有し、化合物の分子量は、２７ｋＤａ〜９９．６ｋＤａである。
【０８８４】
幾つかの実施形態では、式Ａおよび式Ｂの化合物は、塩基の存在下で接触させられる。幾つかの実施形態では、塩基は、アミンを含有する塩基である。幾つかの実施形態では、塩基は、ＤＥＡである。
【０８８５】
幾つかの実施形態では、次の式のＣＤＰは、下のスキームよって作製することができる：
【化３６】
2013511558.tif 000092
（式中、Ｒは、以下の形態であり：
【化３７】
2013511558.tif 000093
、スキームは以下のステップを含む）
下の式：
【化３８】
2013511558.tif 000094
の化合物を、下の式：
【化３９】
2013511558.tif 000095
の化合物（式中、基
【化３９−１】
2013511558.tif 000096
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４である）と、
溶媒中、非求核性有機塩基の存在下で、反応させる。
【０８８６】
幾つかの実施形態では、
【化３９−２】
2013511558.tif 000097
は、
【化３９−３】
2013511558.tif 000098
である。
【０８８７】
幾つかの実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。幾つかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。
【０８８８】
幾つかの実施形態では、方法はまた、透析および凍結乾燥のステップを含む。
【０８８９】
幾つかの実施形態では、下に提供されるＣＤＰは、次のスキームによって作製することができる：
【化４０】
2013511558.tif 000099
（式中、Ｒは、以下の形態であり、：
【化４０−１】
2013511558.tif 000100
スキームは以下のステップを含む）
下の式：
【化４１】
2013511558.tif 000101
の化合物を、下の式：
【化４２】
2013511558.tif 000102
の化合物（式中、基
【化４２−１】
2013511558.tif 000103
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４である）、または下：
【化４３】
2013511558.tif 000104
に提供される化合物（式中、基
【化４３−１】
2013511558.tif 000105
は、３．４ｋＤａの分子量を有する）と
ＤＭＳＯ中、非求核性有機塩基の存在下で、反応させるステップと、
次の重合体
【化４４】
2013511558.tif 000106
を透析し、凍結乾燥させるステップ。
【０８９０】
本明細書に記載されるＣＤＰは、基質上に結合またはグラフト化されてもよい。基質は、当業者によって認識される任意の基質であってもよい。本発明の別の好ましい実施形態では、ＣＤＰは、重合体に架橋されて、それぞれ、架橋シクロデキストリン共重合体または架橋酸化シクロデキストリン共重合体を形成してもよい。重合体は、ＣＤＰと架橋することができる任意の重合体であってもよい（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）重合体、ポリエチレン重合体）。重合体はまた、同じまたは異なるＣＤＰであってもよい。したがって、例えば、線状ＣＤＰは、線状ＣＤＰ自体、別の線状ＣＤＰ、および線状酸化ＣＤＰを含むが、それらに限定されない任意の重合体に架橋されてもよい。架橋線状ＣＤＰは、架橋剤の存在下で、線状ＣＤＰを重合体と反応させることによって調製されてもよい。架橋線状酸化ＣＤＰは、適切な架橋剤の存在下で、線状酸化ＣＤＰを重合体と反応させることによって調製されてもよい。架橋剤は、当該技術分野で既知の任意の架橋剤であってもよい。架橋剤の例としては、ジヒドラジドおよびジスルフィドが挙げられる。好ましい実施形態では、架橋剤は、所望の場合、架橋共重合体が非架橋型であり得るように、不安定基である。
【０８９１】
線状ＣＤＰおよび線状酸化ＣＤＰは、当該技術分野で既知の任意の手段によって特徴付けられ得る。かかる特徴評価法または技術は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法−飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ）、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、光散乱および滴定を含むが、それらに限定されない。
【０８９２】
本発明はまた、上述の少なくとも１つの線状ＣＤＰおよび少なくとも１つの線状酸化ＣＤＰを含有するシクロデキストリン組成物を提供する。したがって、線状ＣＤＰおよび線状酸化ＣＤＰのいずれかまたは両方は、上述の通り、別の重合体に架橋および／またはリガンドに結合されていてもよい。本発明に従った治療組成物は、架橋共重合体を含む、タキサンおよび線状ＣＤＰまたは線状酸化ＣＤＰを含有する。線状ＣＤＰ、線状酸化ＣＤＰ、およびそれらの架橋誘導体は、上述の通りである。タキサンは、当該技術分野で既知のタキサンを含む、任意の合成、半合成、または自然発生の生物学的に活性なタキサンであってもよい。
【０８９３】
本発明の一態様は、タキサンの送達のためにタキサンをＣＤＰに結合させることを企図する。本発明は、種々のタイプの線状、分岐、またはグラフト化ＣＤＰを開示し、ここでタキサンは、重合体に共有結合されている。ある実施形態では、タキサンは、生加水分解性結合、例えば、エステル、アミド、カルバメート、または炭酸塩を介して共有結合される。
【０８９４】
誘導体化されたＣＤをタキサンに共有結合させるための例示的合成スキームは、スキームＩに示される。
スキームＩ
【化４５】
2013511558.tif 000107
【０８９５】
タキサンおよび任意の標的リガンドを負荷するために線状、分岐、またはグラフト化シクロデキストリン含有重合体（ＣＤＰ）を合成するための一般的戦略は、スキームＩＩに示される。
スキームＩＩ
【化４６】
2013511558.tif 000108
【０８９６】
さらに例証すると、共単量体前駆体（下のスキームにＡとして示される）、シクロデキストリン部分、タキサン、および／または標的リガンドは、下のスキームＩＩａ〜ＩＩｂに示される通りに組み立てられてもよい。スキームＩＩａ〜ＩＩｂ中、任意の所定の反応において、同じタイプのまたは異なるそれらである１つを超える共単量体前駆体、シクロデキストリン部分、治療剤、または標的リガンドが存在し得ることに留意されたい。さらに、重合の前に、１つ以上の別個のステップで、１つ以上の共単量体前駆体、シクロデキストリン部分、治療剤、または標的リガンドが互いに共有結合されてもよい。上に提供されるスキームは、ここでタキサンの結合のために利用可能な全ての位置がＣＤＰ上で占領されているわけではない実施形態を含む。例えば、幾つかの実施形態では、利用可能な結合点の全てに満たない部分が反応させられ、重合体上のタキサンの１００％未満の収率となる。したがって、重合体上のタキサンの負荷は、異なり得る。これはまた、標的薬剤が含まれるとき、標的薬剤に関しても当てはまる。
【０８９７】
スキームＩＩａ：グラフト重合体についての一般スキーム。共単量体Ａ前駆体、シクロデキストリン部分、タキサン、および任意の標的リガンドは、上に定義される通りである。さらに、当業者は、重合を達成するために、多様な反応性基、例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン化物、アミン、および活性化エテン、エチン、または芳香族基から選択することができる。反応性基のさらなる例については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００に開示される。
【化４６−１】
2013511558.tif 000109
【０８９８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０８９９】
スキームＩＩｂ：線状ＣＤＰを調製する一般スキーム。当業者であれば、多反応性基重合体を有する共単量体Ａ前駆体を選択することによって、分岐が達成され得ることを認識するであろう。
【化４６−２】
2013511558.tif 000110
【０９００】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０９０１】
ＣＤＰ−タキサン共役体を合成する異なる方法の例を、下のスキームＩＩＩ〜ＶＩＩＩに示す。スキームＩＩＩ〜ＶＩＩＩの各々において、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【化４７】
2013511558.tif 000111
【化４８】
2013511558.tif 000112
【０９０２】
上に提供されるスキームＩＶは、上に提供される１つ以上の位置にＷ−タキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化４９】
2013511558.tif 000113
【０９０３】
上に提供されるスキームＶは、上に提供される１つ以上の位置にＷ−タキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化５０】
2013511558.tif 000114
【０９０４】
上に提供されるスキームＶＩは、上に提供される１つ以上の位置にタキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化５１】
2013511558.tif 000115
【０９０５】
上に提供されるスキームＶＩＩは、上に提供される１つ以上の位置にグリ−タキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化５２】
2013511558.tif 000116
【０９０６】
上に提供されるスキームＶＩＩＩは、上に提供される１つ以上の位置にタキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【０９０７】
ＣＤＰ−タキサン共役体を合成する方法のさらなる例は、下のスキームＩＸ〜ＸＩＶに示される。スキームＩＸ−ＸＩＶの各々において、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【化５３】
2013511558.tif 000117
【０９０８】
上に提供されるスキームＩＸは、上に提供される１つ以上の位置にタキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化５４】
2013511558.tif 000118
【化５５】
2013511558.tif 000119
【０９０９】
上に提供されるスキームＸＩは、上に提供される１つ以上の位置にグリ−タキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化５６】
2013511558.tif 000120
【０９１０】
上に提供されるスキームＸＩＩは、上に提供される１つ以上の位置にタキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【０９１１】
本発明はさらに、下のスキームＸＩＩＩ〜ＸＩＶに示される、ＰＥＧ−ＤｉＳＰＡまたはＰＥＧ−ＢＴＣ等のＣＤ−ビスシステイン単量体およびジ−ＮＨＳエステルを使用して合成されるＣＤＰおよびＣＤＰ共役体を企図する。
【化５７】
2013511558.tif 000121
【０９１２】
上に提供されるスキームＸＩＩＩは、上に提供される１つ以上の位置にグリ−タキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【化５８】
2013511558.tif 000122
【０９１３】
上に提供されるスキームＸＩＶは、上に提供される１つ以上の位置にグリ−タキサンが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得る。
【０９１４】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＤＰを含むシクロデキストリン部分およびシクロデキストリン部分を含有しない共単量体（共単量体）を提供すること（ここでシクロデキストリン部分および共単量体は、ＣＤＰ中で交互になり、ここでＣＤＰは、少なくとも４、５、６、７、８つ等のシクロデキストリン部分および少なくとも４、５、６、７、８つ等の共単量体を含む）、およびタキサンをＣＤＰに結合することよって作製することができる。
【０９１５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０９１６】
幾つかの実施形態では、タキサンは、リンカーを介して結合される。幾つかの実施形態では、タキサンは、生物学的条件下で開裂されてタキサンを放出する結合を通じて水溶性線状重合体に結合される。幾つかの実施形態では、タキサンは、シクロデキストリン部分または共単量体において水溶性線状重合体に結合される。幾つかの実施形態では、タキサンは、シクロデキストリン部分または共単量体への任意のリンカーを介して水溶性線状重合体に結合される。
【０９１７】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、そこに治療剤が結合されるリンカーを含む。幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、そこに治療剤が第２のリンカーを介して結合されるリンカーを含む。
【０９１８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、シクロデキストリン部分前駆体提供すること、共単量体前駆体提供すること、ならびに該シクロデキストリン部分前駆体および共単量体前駆体を共重合させて、シクロデキストリン部分および共単量体を含むＣＤＰを作製することを含むプロセスによって作製される。幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、タキサンと共役させられて、ＣＤＰ−タキサン共役体を提供する。
【０９１９】
幾つかの実施形態では、本方法は、正確に２つの位置の各々において１つの反応性部位を担うように修飾されるシクロデキストリン部分前駆体を提供すること、およびシクロデキストリン部分前駆体を、反応性部位と反応性部分との反応を促進する重合条件下で反応性部位との共有結合を形成することができる正確に２つの反応性部分を有する共単量体前駆体と反応させて、共単量体とシクロデキストリン部分との間の共有結合を形成することを含み、それによってシクロデキストリン部分および共単量体の交互単位を含むＣＤＰが生成される。
【０９２０】
幾つかの実施形態では、タキサンは、リンカーを介してＣＤＰに結合される。幾つかの実施形態では、リンカーは、生物学的条件下で開裂される。
【０９２１】
幾つかの実施形態では、タキサンは、ＣＤＰ−タキサン共役体の少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、またはさらに３５重量％を構成する。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ上の利用可能な位置の少なくとも約５０％が、タキサンおよび／またはリンカータキサンと反応させられる（例えば、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）。
【０９２２】
幾つかの実施形態では、共単量体は、３，４００Ｄａの分子量のポリエチレングリコールを含み、シクロデキストリン部分は、ベータ−シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ−タキサン共役体上のタキサンの理論上の最大負荷は１９％であり、タキサンは、ＣＤＰ−タキサン共役体の１７〜２１重量％である。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ上の利用可能な位置の約８０〜９０％が、タキサンおよび／またはリンカータキサンと反応させられる。
【０９２３】
幾つかの実施形態では、共単量体前駆体は、それを通じてシクロデキストリン部分の反応およびしたがって結合が達成される少なくとも２個の官能基を含有する化合物である。幾つかの実施形態では、官能基は、同じでも異なっても、末端でも内部でもよく、各共単量体の前駆体は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、
【化５８−１】
2013511558.tif 000123
基、またはそれらの誘導体を含む。幾つかの実施形態では、２個の官能基は、同じであり、共単量体前駆体の末端に位置する。幾つかの実施形態では、共単量体は、それを通じて治療剤の反応およびしたがって結合が達成される少なくとも１個の官能基を有する１個以上のペンダント基を含有する。幾つかの実施形態では、官能基は、同じでも異なっても、末端でも内部でもよく、各共単量体のペンダント基は、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基、またはそれらの誘導体を含む。幾つかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐鎖、環式、もしくは直鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含有するアリールアルキルである。
【０９２４】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリン部分を含む。
【０９２５】
幾つかの実施形態では、タキサンは、水中で難溶性である。
【０９２６】
幾つかの実施形態では、タキサンの溶解度は、生理的ｐＨで５ｍｇ／ｍＬ未満である。
【０９２７】
幾つかの実施形態では、タキサンは、０．４超、０．６超、０．８超、１超、２超、３超、４超、または５超のｌｏｇ  Ｐを有する疎水性化合物である。幾つかの実施形態では、タキサンは、疎水性であり、第２の化合物を介して結合される。
【０９２８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投与は、少なくとも６時間の期間にわたるタキサンの放出をもたらす。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投与は、６時間〜１ヶ月の期間にわたるタキサンの放出をもたらす。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投与時に、タキサンの放出速度は、酵素的開裂ではなく、主に加水分解の速度に依存する。
【０９２９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、１０，０００〜５００，０００の分子量を有する。
【０９３０】
幾つかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、重合体の少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％、または８０重量％を構成する。
【０９３１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰは、次のものからなる群から選択される共単量体を含む：アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、およびアミノ酸鎖。幾つかの実施形態では、共単量体は、ポリエチレングリコール鎖を含む。幾つかの実施形態では、共単量体は、ポリグリコール酸またはポリ乳酸鎖を含む。幾つかの実施形態では、共単量体は、ヒドロカルビレン基を含み、ここで１つ以上のメチレン基は、基Ｙによって任意に置換され（Ｙ基のいずれも互いに隣接しないことを条件とする）、ここで各Ｙは、各出現について独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（ここでＸは、ＮＲ１、Ｏ、またはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは、０、１、または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−、−ＮＲ１−Ｃ（ＮＲ１）−ＮＲ１−、および−Ｂ（ＯＲ１）−から選択される、置換または非置換のそれらであり、Ｒ１は、各出現について独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。
【０９３２】
幾つかの実施形態では、次の式のＣＤＰ−重合体共役体は、次の通りに作製することができる：
【化５９】
2013511558.tif 000124
下の式：
【化６０】
2013511558.tif 000125
の重合体を提供すること、
および重合体を複数のＤ部分（ここで各Ｄは独立して、存在しないか、またはタキサンである）とカップリングして、
【化６１】
2013511558.tif 000126
を提供すること
（ここで共単量体は、２０００〜５０００Ｄａ（例えば、３０００〜４０００Ｄａ、例えば、３２００ｋＤａ〜約３．８ｋＤａ、例えば、約３．４ｋＤａ）の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
【０９３３】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０９３４】
幾つかの実施形態では、次の式のＣＤＰ−重合体共役体は、次の通りに作製することができる：
【化６２】
2013511558.tif 000127
下の式：
【化６３】
2013511558.tif 000128
の重合体を提供すること、
および重合体を複数のＤ部分（ここで各Ｄは独立して、存在しないか、またはタキサンである）とカップリングして、
【化６４】
2013511558.tif 000129
を提供すること
（ここで基
【化６４−１】
2013511558.tif 000130
は、４．０ｋＤａ以下、例えば、３．２〜３．８ｋＤａ、例えば、３．４ｋＤａの分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
【０９３５】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０９３６】
上に提供される反応スキームは、上に提供される１つ以上の位置でＤが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサンを重合体にカップリングするとき（例えば、８０〜９０％）、および／または当量未満のタキサンが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得、例えば、タキサンの負荷は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１３％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％であり得る。
【０９３７】
幾つかの実施形態では、次の式のＣＤＰ−重合体共役体は、次の通りに作製することができる：
【化６５】
2013511558.tif 000131
下：
【化６６】
2013511558.tif 000132
の重合体を提供すること、
および重合体を複数のＬ−Ｄ部分（ここでＬは、リンカーであるか、または存在せず、Ｄは、タキサンである）とカップリングして、
【化６７】
2013511558.tif 000133
を提供すること
（ここで基
【化６７−１】
2013511558.tif 000134
は、４．０ｋＤａ以下、例えば、３．２〜３．８ｋＤａ、例えば、３．４ｋＤａの分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
【０９３８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体中のタキサン部分のうちの１つ以上は、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤で置換されてもよい。
【０９３９】
上に提供される反応スキームは、上に提供される１つ以上の位置でＬ−Ｄが存在しない実施形態を含む。これは、例えば、１００％未満の収率が達成されるとき、タキサン−リンカーを重合体にカップリングするとき（例えば、８０〜９０％）、および／または当量未満のタキサン−リンカーが反応において使用されるとき、達成することができる。したがって、重合体の重量単位でのタキサンの負荷は、異なり得、例えば、タキサンの負荷は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１３％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％であり得る。
【０９４０】
幾つかの実施形態では、Ｌ−ＤのＬ部分の少なくとも一部分が存在しない。幾つかの実施形態では、各Ｌは独立して、アミノ酸またはその誘導体（例えば、グリシン）である。
【０９４１】
幾つかの実施形態では、重合体の複数のＬ−Ｄ部分へのカップリングは、複数のアミド結合の形成をもたらす。
【０９４２】
ある例では、ＣＤＰは、無作為の共重合体であり、ここで異なる副単位および／またはたの単量体単位は、重合体鎖全体にわたって無作為に分配される。したがって、式Ｘｍ−Ｙｎ−Ｚｏ（ここでＸ、ＹおよびＺは、重合体副単位である）が現れるとき、これらの副単位は、重合体骨格全体にわたって無作為に散在させられてもよい。部分的には、「無作為の」という用語は、１つを超えるタイプの単量体単位を有する重合体への、単量体単位の特定の分配または組込みが、合成プロトコルによって直接に指示または制御されないが、代わりに、反応性、副単位の量、および合成反応の他の特徴または他の製造、加工、もしくは治療法等の重合体系に固有の特徴からもたらされる状況を指すことが意図される。
薬学的組成物
【０９４３】
別の態様では、本発明は、ＣＤＰ−タキサン共役体および薬学的に許容される担体またはアジュバントを含む組成物、例えば、薬学的組成物を提供する。
【０９４４】
幾つかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体を含んでもよい。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基に由来する塩が含まれる。好適な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ性土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に記載される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、かかる四級化によって得られ得る。
【０９４５】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および着香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。
【０９４６】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては次のものが挙げられる：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール（ａｉｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）等の油溶性酸化防止剤、（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤。
【０９４７】
組成物は、ＣＤＰ−タキサン共役体を懸濁させるために使用される液体を含んでもよく、それは、任意のＣＤＰ−タキサン共役体と適合する液体溶液であってもよく、それはまた、薬学的に許容される非毒性液体等、薬学的組成物中に使用されるのに好適である。好適な懸濁液には、水、液体スクロースシロップ、トウモロコシシロップ、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される懸濁液が含まれるが、それらに限定されない。
【０９４８】
本明細書に記載される組成物はまた、酸化防止剤、抗菌剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、不活性ガス、等張化剤、および／または粘性剤等の別の構成成分を含んでもよい。
【０９４９】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、凍結乾燥形態で提供され、対象への投与前に再構成される。凍結乾燥ＣＤＰ−タキサン共役体は、塩もしくは食塩水溶液、例えば、６〜９のｐＨを有する塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンゲル注射溶液、またはＰＬＡＳＭＡ−ＬＹＴＥ  Ａ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｐＨ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）等の市販の希釈剤等の希釈剤溶液によって再構成することができる。
【０９５０】
一実施形態では、凍結乾燥製剤は、ＣＤＰ−タキサン共役体を、凍結乾燥中の結晶形成および融合プロセスによる損傷から保護することによって、物理的および化学的安定性を維持するための凍結乾燥保護剤または安定剤を含む。凍結乾燥保護剤または安定剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ脂質共役体（例えば、ＰＥＧ−セラミドまたはＤ−アルファ−コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール１０００）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリオキシエチレンエステル、ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒｓ）、Ｔｗｅｅｎｓ、レシチン、糖類、オリゴ糖類、多糖類、およびポリオール（例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、グルコース、およびデキストラン）、塩、およびクラウンエーテルのうちの１つ以上であってもよい。
【０９５１】
幾つかの実施形態では、凍結乾燥ＣＤＰ−タキサン共役体は、等容量部の無水アルコール、ＵＳＰ、およびＧＡＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ，からＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの商標で入手可能なポリオキシエチレンヒマシ油界面活性剤等の非イオンオン性界面活性剤の混合物と共に再構成される。凍結乾燥生成物および再構成のためのビヒクルは、適切に光保護されたバイアル中に別個にパッケージ化することができる。再構成溶液中の界面活性剤の量を最小化するために、約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬのＣＤＰ−タキサン共役体の濃度を有する溶液を形成するために十分な量のビヒクルのみが提供されてもよい。一旦、薬物の溶解が達成されると、結果として生じる溶液は、注射前に好適な非経口希釈剤でさらに希釈される。かかる希釈剤は、当業者に周知である。これらの希釈剤は、概して臨床施設において入手可能である。しかしながら、投与のための最終濃度を調製するために十分な非経口希釈剤を含有する第３のバイアルと共に、対象ＣＤＰ−タキサン共役体をパッケージ化することは、本発明の範囲内である。典型的な希釈剤は、乳酸加リンゲル注射液である。
【０９５２】
再構成ＣＤＰ−タキサン共役体の最終希釈は、類似した有用性を有する他の調製物、例えば、５％ブドウ糖注射液、乳酸加リンゲル注射液およびブドウ糖注射液、注射用滅菌水等を用いて行われてもよい。しかしながら、そのｐＨ６．０〜７．５の狭いｐＨ範囲のため、乳酸加リンゲル注射液が最も典型的である。１００ｍＬ当たり、乳酸加リンゲル注射液は、塩化ナトリウムＵＳＰ０．６ｇ、乳酸ナトリウム０．３１ｇ、塩化カリウムＵＳＰ０．０３ｇ、および塩化カルシウム２Ｈ２Ｏ  ＵＳＰ０．０２ｇを含有する。浸透圧は、２７５ｍオスモル／Ｌであり、等張性に非常に近い。
【０９５３】
組成物は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学技術分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されているホスト、特定の投与様式に依存して異なるであろう。単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、概して、治療効果をもたらす化合物の量である。概して、１００パーセント中、この量は、約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲に及ぶであろう。
投与経路
【０９５４】
本明細書に記載される薬学的組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、鼻腔内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内注射を介して）、局所的に、経粘膜的に（例えば、経直腸的または経腟的に）、経鼻的に、頬側で、点眼で、吸入噴霧（例えば、噴霧化、噴霧剤、または乾燥粉末デバイスを介して送達される）を介して、または埋込リザーバを介して投与されてもよい。
【０９５５】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散剤、懸濁剤、または乳剤、あるいは使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散剤に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせた１つ以上のＣＤＰ−タキサン共役体（複数可）を含み、それらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０９５６】
薬学的組成物に用いることができる好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、ならびにオレイン酸エチル等注射用有機エステルである。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング物質の使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０９５７】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有する。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包接によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウム等の等張性剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、注射用剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の包接によってもたらされてもよい。
【０９５８】
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を減速させることが望ましい。これは、乏しい水溶解度を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁剤の使用によって達成されてもよい。ＣＤＰ−タキサン共役体の吸収速度は次いで、その溶解率に依存し、溶解率は今度は、結晶サイズおよび結晶質形態に依存し得る。代替的に、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、ＣＤＰ−タキサン共役体を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０９５９】
薬学的組成物に好適な経口投与は、カプセル、カシェット、丸薬、錠剤、ガム、薬用飴（香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水液体乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性塩基を使用して）として、および／またはマウスウォッシュ等としてであってもよく、各々は、活性成分として既定量の薬剤を含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
【０９６０】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に、圧縮または成型することによって作製される。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤、または分散剤を使用することによって調製されてもよい。成型錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末ペプチドまたはペプチド模倣体の混合物を成型することによって作製されてもよい。
【０９６１】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒等の他の固体剤形は、任意に刻み目を付けられるか、または腸溶コーティングおよび薬剤製剤化技術分野で周知の他のコーティング等の、コーティングおよび殻を用いて調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロフィール、他の重合体マトリクス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水、もしくは幾つかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意に、乳白剤を含有してもよく、それらが胃腸管のある部分で活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、任意に遅延様態で放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋用組成物の例としては、重合体材料およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を用いるマイクロカプセル封入形態であってもよい。
【０９６２】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、微粒子乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ、およびエリキシルが含まれる。ＣＤＰ−タキサン共役体に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、塊根植物油、トウモロコシ、胚芽油、オリーブ油、トウゴマ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物等の可溶化剤および乳化剤を含有してもよい。
【０９６３】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤、ならびに防腐剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０９６４】
懸濁剤は、ＣＤＰ−タキサン共役体に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキサイド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、およびそれらの混合物としての懸濁化剤を含有してもよい。
【０９６５】
薬学的組成物に好適な局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を伴うときに有用である。皮膚への局所投与のために、薬学的組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する好適な軟膏により処方されるべきである。本明細書に記載される粒子の局所投与のための担体には、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるが、それらに限定されない。代替的に、薬学的組成物は、好適な乳化剤と共に、担体中に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する好適なローションまたはクリームにより処方されてもよい。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、それらに限定されない。本明細書に記載される薬学的組成物はまた、直腸坐薬製剤によって、または好適な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所的経皮パッチもまた本明細書に含まれる。
【０９６６】
本明細書に記載される薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を強化する吸収促進剤、フルオロ炭素、および／または当該技術分野で既知の他の可溶化もしくは分散剤を用いる食塩水溶液として調製されてもよい。
【０９６７】
本明細書に記載される薬学的組成物はまた、直腸または腟内投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。坐薬は、１つ以上の本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体の、室温では固体であるが、体温では液体となる１つ以上の好適な非刺激性賦形剤との混合によって調製されてもよい。組成物はしたがって、直腸または膣腔中で融解し、ＣＤＰ−タキサン共役体を放出するであろう。かかる物質には、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸が含まれる。膣内投与に好適な本発明の組成物にはまた、当該技術分野で適切であることが知られる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または吸入噴霧製剤が含まれる。
【０９６８】
眼製剤、眼軟膏剤、粉末剤、溶液剤等もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。
投薬および投薬レジメン
【０９６９】
ＣＤＰ−タキサン共役体は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【０９７０】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、対象に対する毒性を伴わずに、特定の対象、組成物、および投与の様式に対する所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得るために、変化させられてもよい。
【０９７１】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、約０．１〜３００ｍｇ／ｍ２、約５〜２７５ｍｇ／ｍ２、約１０〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０ｍｇ／ｍ２のタキサンの投薬量で対象に投与される。投与は、１、２、３、４、もしくは５日毎、または毎週、または２、３、４、５、６、もしくは７もしくは８週間毎等の一定間隔であってもよい。投与は、約１０分間〜約６時間、例えば、約３０分間〜約２時間、約４５分間〜９０分間、例えば、約３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間以上の期間にわたってもよい。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ボーラス注入または静脈内プッシュとして、例えば、１５分間、１０分間、５分間未満の期間にわたって投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサンは、所望の用量の薬剤が投与されるような量で投与される。好ましくはＣＤＰ−タキサン共役体の用量は、本明細書に記載される用量である。
【０９７２】
一実施形態では、対象は、１、２、３、最大１０回もしくはそれを超える回数の治療を受けるか、または障害もしくは障害の症状が治癒される、癒される、緩和される、軽減される、変化させられる、治される、寛解させられる、和らぐ、改善される、もしくは影響を受けるまで、治療を受ける。例えば、対象は、障害または障害の症状が治癒される、癒される、緩和される、軽減される、変化させられる、治される、寛解させられる、和らぐ、改善される、または影響を受けるまで、１、２、３、または４週間に１回注入を受ける。好ましくは、投薬スケジュールは、本明細書に記載される投薬スケジュールである。
【０９７３】
ＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、単独でまたはさらなる薬剤（複数可）と組み合わせて、第一選択治療として投与することができる。他の実施形態では、ＣＤＰ−タキサンは、対象が、第一選択治療に耐性となった、それに反応しなくなった、または第一選択治療後に再発した後に投与される。ＣＤＰ−タキサン共役体は、第２の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。好ましくは、ＣＤＰ−タキサンは、本明細書に記載される第２の薬剤と組み合わせて投与される。
【０９７４】
キット
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサンは、キットにおいて提供される。キットは、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体、ならびに任意に、容器、薬学的に許容される担体、および／または情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載される方法および／または本明細書に記載される方法のためのＣＤＰ−タキサン共役体の使用に関する、記述的、指示的、マーケティング、または他の資料であってもよい。
【０９７５】
キットの情報資料は、その形態において限定されない。一実施形態では、情報資料は、ＣＤＰ−タキサン共役体の生成についての情報、ＣＤＰ−タキサン共役体の物理的特性、濃度、有効期日、バッチまたは生成現場の情報等を含んでもよい。一実施形態では、情報資料は、ＣＤＰ−タキサンを投与するための方法に関する。
【０９７６】
一実施形態では、情報資料は、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を、本明細書に記載される方法を行うために好適な様態で、例えば、好適な用量、剤形、または投与の様式（例えば、本明細書に記載される用量、剤形、または投与の様式）で投与するための指示書を含んでもよい。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を、好適な対象、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載される障害を有するか、またはその危険性があるヒトに投与するための指示書を含んでもよい。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を、薬学的に許容される組成物に再構成するための指示書を含んでもよい。
【０９７７】
一実施形態では、キットは、対象の治療のため等にＣＤＰ−タキサン共役体を使用するための指示書を含む。指示書は、特定の対象との、または特定の化学療法剤と組み合わせた使用のために、ＣＤＰ−タキサン共役体を再構成または希釈するための方法を含んでもよい。指示書はまた、静脈内注入によって等の特定の手段を用いる使用のために、ＣＤＰ−タキサン共役体を再構成または希釈するための方法を含んでもよい。
【０９７８】
別の実施形態では、キットは、特定の癌、または特定の病期の癌等の、特定の適応を有する対象を治療するための指示書を含む。例えば、指示書は、癌または本明細書に記載される病期の癌に対してであってもよい。指示書はまた、癌または本明細書に記載される病期の癌を有する対象の第一選択治療を扱ってもよい。指示書はまた、タキサン、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金系薬剤、ビンカアルカロイド等の第一選択治療に非反応性となった、または第一選択治療に感受性となった（例えば、１つ以上の許容できない副作用を有する）対象の治療を扱うこともできる。別の実施形態では、選択された対象のＣＤＰ−タキサン共役体での治療を説明するであろう。例えば、指示書は、次のもののうちの１つ以上の治療を説明し得る：抗癌剤（例えばタキサン）を受けており、標準値未満の好中球数を有する対象；中程度から重度の好中球減少症を有する対象；抗癌剤、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、白金系薬剤、またはエポチロンでの治療から神経障害の１つ以上の症状を経験したことがある対象；注入部位反応を経験したことがあるか、または抗癌剤（例えばタキサン）での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性がある対象；肝障害、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）超のトランスアミナーゼ（ＡＬＴおよび／またはＡＳＴレベル）、および／またはＵＬＮ超のビリルビンレベルを有する対象、肝障害、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）超のＡＬＰレベル、正常値の上限（ＵＬＮ）超のＳＧＯＴおよび／もしくはＳＧＰＴレベル、ならびに／またはＵＬＮ超のビリルビンレベルを有する対象；シトクロムＰ４５０アイソエンザイム阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である対象；腎障害を経験したことがあるか、またはその危険性がある対象；胃腸障害（例えば、化学療法剤（例えばタキサン）の投与に関連する、例えば、嘔吐、吐き気、および／または下痢）を有するか、または有する危険性がある対象；ならびに体液貯留および／もしくは滲出を有するか、または有する危険性がある対象。
【０９７９】
キットの情報資料は、その形態において限定されない。多くの場合、情報資料、例えば、指示書は、印刷物、例えば、印刷された本文、図面、および／または写真、例えば、標識もしくは刷本において提供される。しかしながら、情報資料はまた、点字、コンピュータ可読物、ビデオ記録、または音声記録等の他のフォーマットでも提供される。別の実施形態では、キットの情報資料は、連絡先情報、例えば、物理的住所、メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号であり、それによりキットのユーザは、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体および／または本明細書に記載される方法におけるその使用についてのかなりの量の情報を得ることができる。情報資料はまた、形態の任意の組み合わせで提供することができる。
【０９８０】
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体に加えて、キットの組成物は、界面活性剤、凍結乾燥保護剤もしくは安定剤、酸化防止剤、抗菌剤、充填剤、キレート剤、不活性ガス、等張化剤および／もしくは粘性剤、溶媒もしくは緩衝剤、安定剤、防腐剤、香味剤（例えば、苦味アンタゴニストまたは甘味剤）、芳香剤、例えば、キットにおける１つ以上の構成成分に色をつけるもしくは着色するための染料もしくは着色剤、または他の化粧成分、薬学的に許容される担体、ならびに／あるいは本明細書に記載される病態もしくは障害を治療するための第２の薬剤等の他の成分を含み得る。代替的に、他の成分がキットに含まれ得るが、それは本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサンとは異なる組成物または容器中に含まれる。かかる実施形態では、キットは、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体およびその他の成分混和するため、または本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体をその他の成分と一緒に使用するための指示書を含み得る。
【０９８１】
別の実施形態では、キットは、第２の化学療法剤、例えば、本明細書に記載される化学療法剤または化学療法剤の組み合わせ等の第２の治療剤を含む。一実施形態では、第２の薬剤は、凍結乾燥または液体形態である。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体および第２の治療剤は、別個の容器中にあり、別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体および第２の治療剤は、同じ容器中にパッケージ化される。
【０９８２】
幾つかの実施形態では、キットの構成成分は、例えば、ゴムまたはシリコン封入（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン封入）を用いる密閉バイアル中に保管される。幾つかの実施形態では、キットの構成成分は、不活性条件下（例えば、窒素またはアルゴン等の別の不活性ガス下）で保管される。幾つかの実施形態では、キットの構成成分は、無水条件下（例えば、乾燥剤を用いて）で保管される。幾つかの実施形態では、キットの構成成分は、茶色バイアル等の光遮断容器で保管される。
【０９８３】
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサンは、任意の形態、例えば、液体、凍結、乾燥、または凍結乾燥形態で提供することができる。本明細書に記載される粒子は、実質的に純粋および／または滅菌されていることが好ましい。本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体が液体溶液で提供されるとき、液体溶液は、好ましくは水溶液であり、このうち滅菌水溶液が好ましい。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、凍結乾燥形態で提供され、任意に、凍結乾燥剤を再構成するための希釈剤溶液が提供される。希釈剤は、例えば、塩もしくは食塩水溶液、例えば、６〜９のｐＨを有する塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンゲル注射溶液、Ｄ５Ｗ、またはＰＬＡＳＭＡ−ＬＹＴＥ  Ａ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｐＨ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）を含んでもよい。
【０９８４】
キットは、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体を含有する組成物のための１つ以上の容器を含み得る。幾つかの実施形態では、キットは、組成物および情報資料のための別個の容器、分割、または区画を含有する。例えば、組成物は、瓶、バイアル、静脈内混和物バッグ、静脈内注入セット、ピギーバックセット、またはシリンジ中に含有されてもよく、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケット中に含有されてもよい。他の実施形態では、キットの別個の要素は、単一の分割されていない容器内に含有される。例えば、組成物は、標識の形態でそこに添付される情報資料を有する瓶、バイアル、またはシリンジ中に含有される。幾つかの実施形態では、キットは、複数（例えば、パック）の個々の容器を含み、各々は、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体の１つ以上の単位剤形（例えば、本明細書に記載される剤形）を含有する。例えば、キットは、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、またはブリスター包装を含み、各々は、本明細書に記載される粒子の単一の単位用量を含有する。キットの容器は、気密、防水（例えば、水分または蒸発における変化を通さない）、および／または遮光であってもよい。
【０９８５】
キットは、任意に、組成物の投与に好適なデバイス、例えば、シリンジ、吸入剤、ピペット、鉗子、計量スプーン、点滴器（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿棒または木製棒）、または任意のかかる送達デバイスを含む。一実施形態では、デバイスは、医療用埋込デバイスであり、例えば、外科的挿入のためにパッケージ化される。
【０９８６】
併用療法
ＣＤＰ−タキサン共役体は、他の既知の療法と併用されてもよい。本明細書で使用されるとき、「組み合わせて」投与されるとは、２つの（またはそれを超える）異なる治療が、対象が障害を患う経過中に対象に送達されることを意味し、例えば、対象が障害を診断された後、かつ障害が治癒もしくは排除されるか、または治療が他の理由で中止される前に、２つ以上の治療が送達される。幾つかの実施形態では、１つの治療の送達は、第２の治療の送達が始まるとき、依然として起こっており、その結果、投与の面で重複が存在する。これは時に、「同時」または「並行送達」と称される。他の実施形態では、他方の治療の送達が始まる前に、１つの治療の送達が終る。いずれの場合の幾つかの実施形態でも、治療は、組み合わせ投与からより有効となる。例えば、第２の治療は、より有効であり、例えば、より少ない第２の治療で同等の効果が見られるか、または第２の治療が、第２の治療が第１の治療の不在下で投与されるような場合に見られるであろうそれよりも大きな程度に症状を低減するか、または類似の状況が第１の治療で見られる。幾つかの実施形態では、送達は、症状の低減または障害に関連する他のパラメータが、他方の不在下で送達される１つの治療で観察されるであろうそれよりも大きいような送達である。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加を超える。送達は、送達された第１の治療の効果が、第２の治療が送達されるときに依然として検出可能であるような送達であり得る。
【０９８７】
ＣＤＰ−タキサン共役体および少なくとも１つのさらなる治療剤は、同じもしくは別個の組成物中で、同時に、または逐次投与されてもよい。逐次投与について、ＣＤＰ−タキサン共役体が最初に投与され、さらなる薬剤が２番目に投与されてもよく、または投与の順序は逆であってもよい。
【０９８８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、外科手術、放射線、凍結手術、および／または温熱療法を含む他の治療的治療様式と組み合わせて投与される。かかる併用療法は、投与される薬剤および／または他の化学療法剤のより低い投薬量を有利に利用し、したがって、種々の単独療法に関連する可能性のある毒性または合併症を回避し得る。「放射線」という句は、放射線場が治療される組織の体積に適合するように設計される３次元の原体照射療法を伴う体外照射療法、超音波誘導を使用して放射性化合物のシードが埋め込まれる組織内放射線療法、ならびに体外照射療法および組織内放射線療法の組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０９８９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、化学療法剤等の少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与される。ある実施形態では、ＣＤＰ−タキサンは、１つ以上のさらなる化学療法剤と、例えば、本明細書に記載される１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与される。例示的な化学療法剤のクラスには、例えば、次のものが含まれる：
アルキル化剤（限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））。
抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）））。
抗Ｈｅｒ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ製の他の抗体）。
抗代謝剤（限定されないが、葉酸アンタゴニスト（本明細書で抗葉酸剤とも称される）、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）：メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ）、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標）））、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ  Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）、クロラール（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））。好ましい抗代謝剤には、例えば、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））が含まれる。
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。
白金系薬剤：カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））。
アントラサイクリン：ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））。好ましいアントラサイクリンには、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、およびドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１）。
タキサン：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ラロタキセル、カバジタキセル。
抗生物質：アクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））。
免疫調節剤：レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））。
免疫細胞抗体：アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚａｍａｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ゲムツズマブ（Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））。
プロテオソーム阻害剤：ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））。
インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−アルファ（Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）−Ａ）またはＩＦＮ−ガンマ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）））
インターロイキン：ＩＬ−１、ＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、ＩＬ−２４、ＩＬ−６（Ｓｉｇｏ６（登録商標））、ＩＬ−１２。
ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシンまたはその誘導体うちのいずれか）。ある実施形態では、ＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン、１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）、または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」）から選択される。
限定されないが、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））およびビカルタミド（Ｃａｘｏｄｅｘ（登録商標））を含む抗アンドロゲン剤。
限定されないが、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ（登録商標））、および塩酸ラロキシフェンを含む抗エストロゲン剤。
限定されないが、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））およびパミドロン酸二ナトリウム（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））を含む抗高カルシウム血症剤。
限定されないが、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）、ガンボギン酸、エンベリン、および三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））を含むアポトーシス誘導剤。
限定されないが、ビヌクレイン（ｂｉｎｕｃｌｅｉｎｅ）２を含むオーロラキナーゼ阻害剤。
限定されないが、テルイン酸を含むブルトンチロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、およびチルホスチン８を含むカルシニューリン阻害剤。
限定されないが、５−イソキノリンスルホン酸、４−［｛２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−｛４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル、およびベンゼンスルホンアミドを含むＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤。
限定されないが、ホスホン酸を含むＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤。
限定されないが、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）を含むＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤。
限定されないが、デブロモヒメニアルジシンを含むＣＨＫキナーゼ阻害剤。
限定されないが、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸）を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
限定されないが、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を含むｃＲＡＦキナーゼ阻害剤。
限定されないが、オロモウシンおよびその誘導体、プルバラノールＢ、ロスコビチン（ｒｏａｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ（登録商標））、インジルビン、ケンパウロン、プルバラノールＡ、およびインジルビン−３’−モノオキシムを含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。
限定されないが、４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）を含むシステインプロテアーゼ阻害剤。
限定されないが、プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））およびダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ（登録商標））を含むＤＮＡインターカレータ。
限定されないが、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））を含むＤＮＡ鎖切断剤。
限定されないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドを含むＥ３リガーゼ阻害剤。
限定されないが、チルホスチン４６、ＥＫＢ−５６９、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ならびに国際公開第９７／０２２６６号、欧州特許第０  ５６４  ４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０  ５２０  ７２２号、欧州特許第０  ５６６  ２２６号、欧州特許第０  ７８７  ７２２号、欧州特許第０  ８３７  ０６３号、米国第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および国際公開第９６／３３９８０号に一般的におよび具体的に開示される化合物を含むＥＧＦ経路阻害剤。
限定されないが、Ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、２−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル（２Ｓ）−（９Ｃｌ）、およびマヌマイシンＡを含むファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
限定されないが、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）を含むＦｌｋ−１キナーゼ阻害剤。
限定されないが、インジルビン−３’−モノオキシムを含むグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤。
限定されないが、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体、酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、および国際公開第０２／２２５７７号に開示される化合物を含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤。
限定されないが、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）を含むＩ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）。
限定されないが、テモゾロミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびその誘導体（例えば、米国第５，２６０，２９１号に一般的におよび具体的に開示されるようなもの）、ならびにミトゾロミドを含むイミダゾテトラジノン。
限定されないが、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸を含むインスリンチロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、ピラゾールアントロンおよび没食子酸エピガロカテキンを含むｃ−Ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤。
限定されないが、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）を含むマイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）阻害剤。
限定されないが、トランス−４−ヨード，４’−ボラニル‐カルコンを含むＭＤＭ２阻害剤。
限定されないが、ブタンジニトリル，ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）を含むＭＥＫ阻害剤。
限定されないが、アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（登録商標））、プリノマスタット、インシクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（登録商標））、サメ軟骨抽出物ＡＥ−９４１（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標））、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６を含むＭＭＰ阻害剤。
限定されないが、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））ならびにその類似体および誘導体、ＡＰ２３５７３（リダフォロリムス、デフォロリムス、またはＭＫ−８６６９としても知られる）、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムスとしても知られる）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、ならびにＳＤＺ−ＲＡＤを含むｍＴｏｒ阻害剤。
限定されないが、チルホスチンＡＧ８７９を含むＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、フェノール，４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）、およびベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシルベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
限定されないが、ダムナカンタールおよびチルホスチン４６を含むｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、チルホスチンＡＧ１２９６、チルホスチン９、１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、およびゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ならびに欧州特許第０  ５６４  ４０９号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／０３８５４号に一般的におよび具体的に開示される化合物を含むＰＤＧＦ経路阻害剤。
限定されないが、ウォルトマンニン、およびケルセチン二水和物を含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤。
限定されないが、カンタリジン酸、カンタリジン、およびＬ−ロイシンアミドを含むホスファターゼ阻害剤。
限定されないが、カンタリジン酸、カンタリジン、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールシュウ酸塩、２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−（５Ｒ）−（９Ｃｌ）、およびベンジルホスホン酸を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤。
限定されないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）、ビスインドリルマレイミドＩＸ、スフィンゴシン、スタウロスポリン、およびヒペリシンを含むＰＫＣ阻害剤。
限定されないが、ロットレリンを含むＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤。
限定されないが、ＤＭＦＯを含むポリアミン合成阻害剤。
限定されないが、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン、およびボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））を含むプロテアソーム阻害剤。
限定されないが、Ｌ−ロイシンアミドを含むＰＴＰ１Ｂ阻害剤。
限定されないが、チルホスチンＡｇ２１６、チルホスチンＡｇ１２８８、チルホスチンＡｇ１２９５、ゲルダナマイシン、ゲニステイン、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０１３５４１号および米国公開第２００８／０１３９５８７号に一般的におよび具体的に記載される式Ｉ：
【化６８】
2013511558.tif 000135
の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
公開第２００８／０１３９５８７号は、種々の置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２等を開示する。
限定されないが、ＰＰ１およびＰＰ２を含むＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、ピセアタンノールを含むＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、チルホスチンＡＧ４９０および２−ナフチルビニルケトンを含むＪａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｉｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｓｏｔｒｅｔ（登録商標））およびトレチノイン（Ａｂｅｒｅｌ（登録商標）、Ａｋｎｏｔｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ  ＭＩＣＲＯ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））を含むレチノイド。
限定されないが、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾールを含むＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤。
限定されないが、２−アミノプリンを含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤。
限定されないが、スクアレンモノオキシゲナーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６を含むステロール生合成阻害剤。
限定されないが、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、ベバシズマブ、ならびに小分子、例えば、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ＺＤ６４７４（バンデタニブとしても知られる）（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＳＵ６６６８、ＣＰ−５４７６３２、およびＡＺＤ２１７１（セディラニブとしても知られる）（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（商標））を含むＶＥＧＦ経路阻害剤。
【０９９０】
化学療法剤の例はまた、科学文献および特許文献にも記載され、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４、Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７１：２９８０７−２９８１２を参照されたい。
【０９９１】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、微小管に影響を及ぼす別の薬剤の代わりに、例えば、第一選択治療または第二選択治療として微小管に影響を及ぼす薬剤の代わりに投与される。例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体は、微小管に影響を及ぼす次の薬剤、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、タキソール誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）のうちのいずれかの代わりに使用することができる。
【０９９２】
場合によっては、ホルモン剤および／またはステロイド（ｓｔｅｒｉｏｄ）剤がＣＤＰ−タキサン共役体と組み合わせて投与されてもよい。ホルモン剤およびステロイド剤の例としては、次のものが挙げられる：１７ａ−エチニルエストラジオール（Ｅｓｔｉｎｙｌ（登録商標）、Ｅｔｈｉｎｏｒａｌ（登録商標）、Ｆｅｍｉなし（登録商標）、Ｏｒｅｓｔｒａｌｙｎ（登録商標））、ジエチルスチルベストロール（Ａｃｎｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｃｙｒｅｎ  Ａ（登録商標）、Ｄｅｌａｄｕｍｏｎｅ（登録商標）、Ｄｉａｓｔｙｌ（登録商標）、Ｄｏｍｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｂｅｎｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｆｏｎａｔｏｌ（登録商標）、Ｍａｋａｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｍｉｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｎｅｏ−Ｏｅｓｔｒｏｎｏｌ  Ｉ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｉｎｅ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｅｎｉｎ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｍｏｎ（登録商標）、Ｐａｌｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｅｔｉｎ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｆｏｒｍ（登録商標）、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ（登録商標）、Ｓｙｎｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｈｏｅｓｔｒｉｎ（登録商標）、Ｖａｇｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、テストステロン（Ｄｅｌａｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ（登録商標）、Ｔｅｓｔｏｓｔｒｏｖａｌ−ＰＡ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｏ  ＡＱ（登録商標））、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、Ｌｉｓａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｅｎ−Ｍ（登録商標）、Ｓｋ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標））、フルオキシメステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ−Ｆ（登録商標）、Ｈａｌｏｄｒｉｎ（登録商標）、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｒａ−Ｔｅｓｔｒｙｌ（登録商標）、Ｕｌｔａｎｄｒｅｎ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｌｂａｎ（登録商標）、Ｅｍｄｉｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｄ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｉｌ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｐｅｒｍａｓｔｒｉｌ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｍａｙｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、Ｍｅｇｅｒｏｎ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔａｔ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉａ（登録商標）、Ｎｉａｇｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｖａｂａｎ（登録商標）、Ｏｖａｒｉｄ（登録商標）、Ｖｏｌｉｄａｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｌｏｎｅ２１（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｐｒｏｌｏｎｅ���登録商標）、Ｍｅｔｒｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｍｅｔｙｐｒｅｄ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｓｕｍｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、メチル−テストステロン（Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｔｅｓｔｒｅｄ（登録商標）、Ｖｉｒｉｌｏｎ（登録商標））、プレドニゾロン（Ｃｏｒｔａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｅｌｔｒａ（登録商標）、Ｈｙｄｅｌｔｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｅｔｉ−ｄｅｒｍ（登録商標）、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標））、ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ（登録商標））、クロロトリアニセン（Ａｎｉｓｅｎｅ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｃｌｏｒｅｓｔｒｏｌｏ（登録商標）、Ｃｌｏｒｏｔｒｉｓｉｎ（登録商標）、Ｈｏｒｍｏｎｉｓｅｎｅ（登録商標）、Ｋｈｌｏｒｔｒｉａｎｉｚｅｎ（登録商標）、Ｍｅｒｂｅｎｔｕｌ（登録商標）、Ｍｅｔａｃｅ（登録商標）、Ｒｉａｎｉｌ（登録商標）、Ｔａｃｅ（登録商標）、Ｔａｃｅ−Ｆｎ（登録商標）、Ｔｒｉａｎｉｓｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、ヒドロキシプロゲステロン（Ｄｅｌａｌｕｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｓｔｉｖａ（商標））、アミノグルテチミド（Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌｉｐｔｅｎ（登録商標）、Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、およびゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））。
【０９９３】
ある実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗菌剤（例えば、レプトマイシンＢ）と組み合わせて投与される。
【０９９４】
別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、下痢、吐き気、および嘔吐等の、薬剤組成物からの潜在的な副作用を軽減する薬剤または処置と組み合わせて投与される。
【０９９５】
下痢は、オピオイド（例えば、コデイン（Ｃｏｄｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｃｏｄｕｃｅｐｔ（登録商標））、オキシコデイン、パーコセット（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、パレゴリック、アヘンチンキ、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））、ジフレノキシン（ｄｉｆｌｅｎｏｘｉｎ））、およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ  Ａ−Ｄ（登録商標））、次サリチル酸ビスマス、ランレオチド、バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ（登録商標）、Ｓａｎｖａｒ  ＩＲ（登録商標））、モチリンアンタゴニスト、ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、グルタミン（ＮｕｔｒｅＳｔｏｒｅ（登録商標））、サリドマイド（Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、伝統的な下痢止め療治（例えば、カオリン、ペクチン、ベルベリン、およびムスカリン性薬物）、オクトレオチド、ならびにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むが、それらに限定されない下痢止め剤によって治療されてもよい。
【０９９６】
本発明に用いられるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／１９９９８号、第ＤＥ１９６  １６  ４８６  Ａ１号、第ＷＯ００／３４２４１号、および第ＷＯ９５／１５３０９号に一般的におよび具体的に開示される。
【０９９７】
吐き気および嘔吐は、デキサメタゾン（Ａｅｒｏｓｅｂ−Ｄｅｘ（登録商標）、Ａｌｂａ−Ｄｅｘ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｄｅｃａｓｐｒａｙ（登録商標）、Ｄｅｅｎａｒ（登録商標）、Ｄｅｒｏｎｉｌ（登録商標）、Ｄｅｘ−４（登録商標）、Ｄｅｘａｃｅ（登録商標）、Ｄｅｘａｍｅｔｈ（登録商標）、Ｄｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｇａｍｍａｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍａｘｉｄｅｘ（登録商標）、Ｓｋ−Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ジフェニルヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｍｉｎｅ）（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、ＳＫ−Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｂａｙｅｒ  Ａ１７３（登録商標）、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標）、Ｃａｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｄ（登録商標）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｏ（登録商標）、Ｅｍｅｌｅｎｔ（登録商標）、Ｅｍｅｔｉｒａｌ（登録商標）、Ｅｓｋａｔｒｏｌ（登録商標）、Ｋｒｏｎｏｃｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎ  Ｍａｌｅａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｔｅｒａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｎｉｐｏｄａｌ（登録商標）、Ｎｏｖａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｓｏｔｏｍｉｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｅｍｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｅｍｅｔｉｄ（登録商標）、Ｖｅｒｔｉｇｏｎ（登録商標））、チエチルペラジン（Ｎｏｒｚｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｒｅｃａｎ（登録商標））、およびドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））等の制吐剤によって治療されてもよい。
【０９９８】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、免疫抑制剤と組み合わせて投与される。組み合わせに好適な免疫抑制剤には、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、シクロスポリン（例えば、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ（Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＳａｎｇＣｙａ（登録商標））、カルシニューリン（ｃａｃｉｎｅｕｒｉｎ）阻害剤（例えば、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標））、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、またはメトトレキセート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）））、フィンゴリモド、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２５抗体（例えば、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））またはダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）））、および抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））が含まれるが、それらに限定されない。
【０９９９】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標）、Ｘｏｌｅｇｅｌ（登録商標））、イトラコナゾール（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｆａｄａｒ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、アンプレナビル（アジェネラーゼとしても知られ、プロドラッグ版は、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標）である）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、またはボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【１０００】
方法または組成物を用いるとき、制吐剤等の、臨床現場において腫瘍成長または転移の調節に使用される他の薬剤もまた、所望に応じて投与することができる。
【１００１】
本発明に掲載される薬学的組成物を製剤化するとき、臨床医は、治療されている対象の病態によって正当化される好ましい投薬量を利用することができる。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、本明細書に記載される投薬スケジュールで、例えば、１、２、３、４、５、または６週間に１回投与されてもよい。
【１００２】
また、概して、ＣＤＰ−タキサン共役体およびさらなる化学療法剤（複数可）は、同じ薬学的組成物中で投与される必要がなく、異なる物理的および化学的特徴から、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体は、静脈内投与され得る一方で、化学療法剤（複数可）は、経口投与され得る。可能な場合、同じ薬学的組成物中の、投与の様式および投与の可否の決定は、熟練した臨床医の知識の範囲内に十分にある。最初の投与は、当該技術分野で既知の確立されたプロトコルに従って行われてもよく、次いで観察される効果に基づいて、投薬、投与の様式、および投与の時間が、熟練した臨床医によって修正されてもよい。
【１００３】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、３週間に１回投与され、さらなる治療剤（またはさらなる治療剤）もまた、治療が必要とされる限りの期間で、３週間毎に投与されてもよい。３週間に１回投与される他の化学療法剤の例としては、次のものが挙げられる：抗代謝剤（例えば、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、５ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、エトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、ラメラリンＤ、ＳＮ−３８、カンプトテシン（例えば、ＣＲＬＸ１０１）、ならびに白金系薬剤（例えば、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））。
【１００４】
別の実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、経口投与される１つ以上のさらなる化学療法剤と組み合わせて２週間に１回投与される。例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体は、２週間に１回、次の化学療法剤のうちの１つ以上と組み合わせて投与することができる：カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＣＰ−５４７６３２、ＡＺＤ２１７１、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、およびエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））。
【１００５】
用いられるＣＤＰ−タキサン共役体のおよび／または任意のさらなる化学療法剤の実際の投薬量は、対象の要件および治療されている病態の重症度に依存して異なってもよい。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術分野における技量の範囲内である。概して、治療は、化合物の最適な用量未満である、より少ない投薬量で開始される。それ以降、投薬は、その状況下で最適な効果に到達するまで少量ずつ増加される。
【１００６】
幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体が１つ以上のさらなる化学療法剤と組み合わせて投与されるとき、さらなる化学療法剤（または薬剤）は、標準用量で投与される。例えば、シスプラチンについての標準投薬量は、３週間毎に投与されて７５〜１２０ｍｇ／ｍ２であり、カルボプラチンについての標準投薬量は、２００〜６００ｍｇ／ｍ２の範囲内または０．５〜８ｍｇ／ｍＬのＡＵＣ×分、例えば、４〜６ｍｇ／ｍＬのＡＵＣ×分によってであり、イリノテカンについての標準投薬量は、週１回、１００〜１２５ｍｇ／ｍ２以内であり、ゲムシタビンについての標準投薬量は、毎週投与されて８０〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲内であり、ＵＦＴについての標準用量は、ロイコボリン投与と組み合わされたとき１日当たり３００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲内であり、ロイコボリンについての標準投薬量は、毎週投与されて１０〜６００ｍｇ／ｍ２である。
【１００７】
本開示はまた、癌の相乗的治療のための方法を包含し、ここでＣＤＰ−タキサン共役体は、さらなる化学療法剤または薬剤と組み合わせて投与される。
【１００８】
共役体および抗増殖性細胞傷害性薬剤（複数可）または放射線の特定の選択は、主治医の診断および対象の病態についての彼らの判断ならびに適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【１００９】
ＣＤＰ−タキサン共役体ならびに化学療法剤（複数可）および／または放射線が、同時にまたは本質的に同時に投与されない場合、ＣＤＰ−タキサン共役体、ならびに化学療法剤（複数可）および／または放射線の投与の最初の順序は、異なってもよい。したがって、例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体が最初に投与され、続いて化学療法剤（複数可）および／または放射線の投与が行われてもよく、あるいは化学療法剤（複数可）および／または放射線が最初に投与され、続いてＣＤＰ−タキサン共役体の投与が行われてもよい。この交互の投与は、単一の治療プロトコルの間中、反復されてもよい。治療されている疾患および対象の病態の評価後の、治療プロトコル中の、各治療剤の投与の順序および投与の反復の回数の決定は、熟練した医師の知識の範囲内に十分にある。
【１０１０】
したがって、経験および知識に従って、治療を行う医師は、治療が進行すると共に、個々の対象の必要に従った治療の構成成分（ＣＤＰ−タキサン共役体、抗腫瘍薬（複数可）、または放射線）の投与のための各プロトコルを修正することができる。
【１０１１】
担当臨床医は、投与される投薬量で治療が有効であるかどうかを判断する際に、対象の全体的な福祉ならびに疾患関連症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害等のより明確な徴候を考慮することになる。腫瘍のサイズは、放射線学的研究、例えば、ＣＡＴもしくはＭＲＩスキャン等の標準的方法によって測定することができ、連続的な測定値は、腫瘍の成長が遅滞またはさらに反転させられているか否かを判断するために使用することができる。治療の有効性を判断する一助とするために、疼痛等の疾患関連症状の軽減、および全体的な病態の改善を使用することもできる。
【１０１２】
適応
開示されるＣＤＰ−タキサン共役体は、増殖性障害を評価または治療する、例えば、腫瘍およびその転移を治療するのに有用であり、ここで腫瘍またはその転移は、本明細書に記載される癌である。本明細書に記載される方法を使用して、固体腫瘍、軟部組織腫瘍、または液体腫瘍を治療することができる。例示的な固体腫瘍には、脳、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および泌尿生殖器（例えば、腎、尿路上皮、または精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺、および卵巣の悪性腫瘍等の種々の臓器系の悪性腫瘍（例えば、肉腫および癌（例えば、腺癌または扁平上皮癌））が含まれる。例示的な腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が含まれる。開示される方法はまた、腱、筋肉、または脂肪等の軟部組織腫瘍および液体腫瘍を評価または治療するのに有用である。
【１０１３】
本明細書に記載される方法は、任意の癌、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって記載される癌で使用することができる。癌（ｃａｎｃｅｒ）は、癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、または混合タイプであってもよい。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって記載される例示的な癌には、
肛門癌；胆管癌；肝外胆管癌；虫垂癌；カルチノイド腫瘍、胃腸癌；結腸癌；結腸直腸癌、小児期；食道癌；食道癌、小児期；胆嚢癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児期；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児期（原発性）；肝外；膵臓癌；膵臓癌、小児期；肉腫、横紋筋肉腫；膵臓癌、膵島細胞；直腸癌；および小腸癌等の消化器／胃腸癌；
膵島細胞癌（内分泌膵臓）；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児期；胃腸カルチノイド腫瘍；副甲状腺癌；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；甲状腺癌；甲状腺癌、小児期；多発性内分泌腫瘍症候群、小児期；およびカルチノイド腫瘍、小児期等の内分泌癌；
眼内悪性黒色腫；および網膜芽細胞腫等の眼癌；
ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫；横紋筋肉腫、小児期；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児期；腱鞘の明細胞肉腫；および子宮肉腫等の筋骨格癌；
乳癌および妊娠期；乳癌、小児期；および乳癌、男性等の乳癌；
脳幹神経膠腫、小児期；脳腫瘍、成人；脳幹神経膠腫、小児期；小脳星細胞腫、小児期；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、小児期；上衣腫、小児期；髄芽腫、小児期；松果体テント上原子神経外胚葉性腫瘍、小児期；視覚路および視床下部神経膠腫、小児期；他の小児期脳癌；副腎皮質癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫、小児期；神経芽細胞腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胎児性腫瘍；ならびにテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児期および下垂体腫瘍等の神経性癌；
膀胱癌；膀胱癌、小児期；腎臓癌；卵巣癌、小児期；卵巣上皮癌；卵巣低悪性度腫瘍；陰茎癌；前立腺癌；腎細胞癌、小児期；腎、骨盤、および尿管移行細胞癌；精巣癌；尿道癌；膣癌；外陰癌；子宮頚癌；ウィルムス腫瘍および他の小児期腎臓腫瘍；子宮内膜癌；ならびに妊娠性絨毛腫瘍等の泌尿生殖器癌；
頭蓋外胚細胞腫瘍、小児期；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；および精巣癌等の胚細胞癌；
口唇および口腔（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌；口腔（ｏｒａｌ）癌、小児期；下咽頭癌；喉頭癌；喉頭癌、小児期；潜在性原発による転移性扁平頸部癌；口腔（ｍｏｕｔｈ）癌；鼻腔および副鼻洞癌；鼻咽頭癌；鼻咽頭癌、小児期；中咽頭癌；副甲状腺癌；咽頭（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）癌；唾液腺癌；唾液腺癌、小児期；咽頭（ｔｈｒｏａｔ）癌；および甲状腺癌等の頭頸部癌；
白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児期；急性骨髄性白血病、成人；急性骨髄性白血病、小児期；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；および毛様細胞白血病）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠期中ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児期；妊娠期中非ホジキンリンパ腫；菌状息肉腫；セザリー症候群；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；および原発性中枢神経系リンパ腫）；および他の血液癌（例えば、慢性骨髄増殖性障害；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄異形成症候群；および骨髄異形成／骨髄増殖性障害）等の血液（血液）／血液（ｂｌｏｏｄ）細胞癌；
非小細胞肺癌；および小細胞肺癌等の肺癌；
悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児期；悪性胸腺腫（ｔｈｙｍｏｍａ）；胸腺腫（ｔｈｙｍｏｍａ）、小児期；胸腺（ｔｈｙｍｉｃ）癌；気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽腫；非小細胞肺癌；および小細胞肺癌等の呼吸器癌；
カポジ肉腫；メルケル細胞癌；悪性黒色腫；および皮膚癌、小児期等の皮膚癌；
他の小児期癌および原発部位不明癌が含まれ、
前述の癌の転移もまた、本明細書に記載される方法に従って治療または予防することができる。
【１０１４】
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、悪性黒色腫、結腸直腸癌、および乳癌の加速性または転移性癌を治療するために特に適している。
【１０１５】
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体および第２の治療剤での治療によって等の、癌の併用治療のための方法が提供される。種々の組み合わせが本明細書に記載される。組み合わせは、哺乳類ホストにおける腫瘍の発達を低減、腫瘍量を低減、または腫瘍退行をもたらし得る。
【１０１６】
幾つかの実施形態では、増殖性障害は、炎症に関連する疾患または障害である。本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、炎症の発症前、炎症の開始時、または開始後に投与されてもよい。予防的に使用されるとき、ＣＤＰ−タキサンは、好ましくは、任意の炎症性反応または症状に先立って提供される。ＣＤＰ−タキサン共役体の投与は、炎症性反応または症状を予防または減弱する可能性がある。例示的な炎症性病態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎性関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）（例えば、インスリン依存性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）または若年発症型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ））、月経痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン疾患、粘液大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック症、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵臓炎（急性または慢性）、多発性臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷に続発する）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害（例えば、心肺バイパス術または腎臓透析に起因する）、急性糸球体腎炎、脈管炎、熱損傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、および／またはシェーグレン症候群が含まれる。例示的な皮膚の炎症性病態には、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、乾癬、および急性炎症性構成要素を伴う皮膚症が含まれる。
【１０１７】
ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管形成術を経ているか、または経たことがある対象に投与することができる。一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ステント留置を伴う血管形成術を経ているか、または経たことがある対象に投与される。幾つかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ステントの支柱またはステントのためのコーティングとして使用することができる。
【１０１８】
ＣＤＰ−タキサンは、例えば、別個の静脈内投与として、ステントのためのコーティングとして、またはステントの支柱として、ステントの埋込中に使用することができる。
【１０１９】
ステント
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、ステントとしてまたはその一部として使用することができる。本明細書で使用されるとき、「ステント」という用語は、限局性流動狭窄を予防するまたはそれを妨げるために、体内の自然の通路中または導管に挿入される人造の「管」を指す。ステントのタイプには、例えば、冠動脈ステント、尿路ステント、尿道／前立腺ステント、血管ステント（例えば、末梢血管ステント、またはステントグラフト）、食道ステント、十二指腸ステント、結腸ステント、胆管ステント、および膵臓ステントが含まれる。冠状動脈で使用することができるステントのタイプには、例えば、ベアメタルステント（ＢＭＳ）および薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）が含まれる。冠動脈は、血管形成術処置中に、冠状動脈内に留置することができる。
【１０２０】
ベアメタルステント（ＢＭＳ）
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＢＭＳと併用することができる。本明細書で使用されるとき、ＢＭＳは、金属または金属の組み合わせから作製される、コーティングを用いないステントを指す。ＢＭＳは、例えば、ステンレス鋼（例えば、ＢｘＶｅｌｏｃｉｔｙ（商標）ステント、Ｅｘｐｒｅｓｓ２（商標）ステント、Ｒ  ｓｔｅｎｔ（商標）、およびＭａｔｒｉｘ（登録商標）冠動脈ステント）、コバルトクロム合金（例えば、Ｄｒｉｖｅｒ（登録商標）冠動脈ステント、ＭＬ  Ｖｉｓｉｏｎ（登録商標）ステント、およびＣｏｒｏｎｎｉｕｍ（登録商標）ステント）、またはニッケルチタン（Ｎｉｔｉｎｏｌ（登録商標）ステント）から作製することができる。本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、例えば、ＢＭＳの管腔および／または遠位管腔表面をコーティングするための、ＢＭＳのコーティングとして使用することができる。
【１０２１】
薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）
一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＤＥＳであってもよく、またはＤＥＳの一部であってもよい。本明細書で使用されるとき、ＤＥＳは、通路または導管への狭窄された流動に関連する１つ以上の症状および／またはステントによって引き起こされるか、もしくはステントに関連する１つ以上の影響を治療するために、１つ以上の薬剤を放出する（例えば、徐々に放出する）、身体の自然の通路または導管（例えば、狭窄した冠状動脈）中に留置されるステントを指す。例えば、ＤＥＳは、血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）の移動および／もしくは増殖を低減もしくは阻害する、上皮形成を促進もしくは増加させる、過敏症反応を低減もしくは阻害する、炎症を低減もしくは阻害する、血栓症を低減もしくは阻害する、再狭窄のリスクを低減する、ならびに／またはステントに起因する他の望ましくない効果を低減もしくは阻害する、１つの（またはそれを超える）薬剤を放出し得る。
【１０２２】
ＤＥＳの１つのタイプは、薬剤がその上に負荷される、ステント支柱および重合体を含む。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、他の重合体支柱（例えば、他の生体適合性または生体吸収性重合体）と併用することができる。例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、重合体支柱上、例えば、重合体支柱の管腔および／または遠位管腔表面上にコーティングすることができる。
【１０２３】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、さらなる重合体および／または薬剤を用いてまたは用いずに、重合体支柱として使用することができる。
【１０２４】
一実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体製のステントまたは本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体でコーティングされた支柱を有する対象の主要な主要有害心事象（ＭＡＣＥ）の率は、異なる物質（例えば、金属または重合体）製のステント、あるいはコーティングされていないか、またはＣＤＰ−タキサン共役体以外の重合体および／もしくは薬剤でコーティングされたステントを有する対象のＭＡＣＥの率と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５％以上低減される。別の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体製のステントまたは本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体でコーティングされた支柱を有する対象の標的血管血行再建（ＴＶＲ）に対する必要性は、異なる物質（例えば、金属または重合体）製のステント、あるいはコーティングされていないか、またはＣＤＰ−タキサン共役体以外の重合体および／もしくは薬剤でコーティングされたステントを有する対象のＴＶＲと比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５％以上低減される。なおも別の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体製のステントまたは本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体でコーティングされた支柱を有する対象の標的病変血行再建（ＴＬＲ）についての率は、異なる物質（例えば、金属または重合体）製のステント、あるいはコーティングされていないか、またはＣＤＰ−タキサン共役体以外の重合体および／もしくは薬剤でコーティングされたステントを有する対象のＴＬＲと比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５％以上低減される。
【１０２５】
薬剤
ＤＥＳ上に負荷され得る薬剤には、例えば、抗増殖性薬剤、例えば、抗癌剤（例えばタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、およびカバジタキセル）およびアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）；内皮細胞促進剤、抗再狭窄薬剤；抗炎症剤；スタチン（例えば、シンバスタチン（ｓｉｍｏｖａｓｔａｔｉｎ））；免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔｓ）（例えば、ミコフェノール酸）；ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、アンギオペプチン）；ならびにジメチルスルホキシドが含まれる。
【１０２６】
例示的な抗増殖性薬剤には、例えば、抗癌剤、例えばタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、およびカバジタキセル）およびアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）；ならびに免疫抑制剤、例えば、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス）、ピメクロリムス、またはタクロリムスが含まれる。
【１０２７】
内皮促進剤のうちの１つ以上は、例えば、内皮回復を促進、加速、または増加させるために、ステント上に負荷することができる。例示的な内皮促進剤には、例えば、血小板粘着および／もしくはフィブリノーゲン結合（例えば、窒化チタン酸化物または窒化チタン）を減少させる薬剤、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）（例えば、抗体（例えば、抗ＣＤ３４抗体）を捕捉する薬剤、またはペプチド（例えば、インテグリン結合環式Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド））、またはエストラジオールが含まれる。
【１０２８】
抗再狭窄剤、例えば、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン）、免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸）、アンチセンス剤（例えば、アドバンスド６環モルホリノ骨格ｃ−ｍｙｃアンチセンス（ＡＶＩ−４１２６））、血管平滑筋細胞増殖および／もしくは組織要素発現の阻害剤（例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）−レダクターゼ阻害剤（スタチン）、シンバスタチン、アンギオペプチン、もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））、または抗高脂質血症剤（例えば、プロブコール）のうちの１つ以上をまた、ステント上または中に負荷することができる。
【１０２９】
一実施形態では、薬剤（複数可）は、ステントの管腔側上に負荷される。別の実施形態では、薬剤（複数可）は、ステントの遠位管腔側上に負荷される。なおも別の実施形態では、薬剤（複数可）は、ステントの管腔側および遠位管腔側の両方の上に負荷される。別の実施形態では、１つの薬剤（複数可）が、ステントの管腔側上に負荷され、異なる薬剤（または薬剤の組み合わせ）が、ステントの遠位管腔側上に負荷される。したがって、例えば、示差的な薬剤溶出を可能にするために、異なる薬剤（例えば、抗増殖薬剤または内皮促進剤）が、ステントの異なる側（管腔または遠位管腔）の上に負荷されてもよく、または例えば、二重の局所的薬剤溶出を可能にするために、異なる薬剤が、ステントの同じ側（管腔または遠位管腔側）の上に負荷されてもよい。
【１０３０】
一実施形態では、薬剤は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、または１００μｇ／ｍｍの濃度で存在する。一実施形態では、薬剤の約５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９％超が１ヶ月の期間にわたって放出される。一実施形態では、薬剤（例えば、内皮促進剤）の放出は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間、遅延させられる。一実施形態では、薬剤の放出は、少なくとも７、１４、２１、２８、３５、または４２日間持続する。
【１０３１】
重合体ステント
本明細書に記載されるステントは、生体適合性および／または生体吸収性重合体製であってもよい。本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、ステント、ステントの支柱であってもよく、またはＣＤＰ−タキサン共役体は、重合体物質製の支柱をコーティングしてもよい。
【１０３２】
生体適合性ステントの例としては、Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｒｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ステントが挙げられる。この系は、次の３つの要素から構成される：薬物を保持し、薬物放出を制御するための１つの疎水性重合体（‘Ｃ１０’）、改善した生体適合性を提供するための別の重合体（‘Ｃ１９’）、および最後に（最外側のステント上）、最初の薬物破裂を増加させ、生体適合性をさらに増大させるポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）親水性重合体。したがって、一実施形態では、ＣＤＰ−タキサン共役体は、Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｒｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ステント上にコーティングすることができる。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｒｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ステントの要素のうちの１つ以上を置換することができる。
【１０３３】
例えば、血栓形成促進可能性を低減するおよび／または非侵襲的撮像を可能にするために、生体吸収性重合体（例えば、不活性生体吸収性重合体）をＤＥＳにおいて使用することもできる。幾つかの実施形態では、生体吸収性重合体は、少なくとも約１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０日の分解時間を有する。
【１０３４】
例示的な生体吸収性ステントには、例えば、重合体ステント（例えば、ポリ−Ｌ−ラクチドステント、チロシンポリ（デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）炭酸塩ステント、およびポリ（無水エステル）サリチル酸ステント）が含まれる。例えば、イガキ−タマイステントは、ポリ−Ｌ−乳酸重合体から構築され、チロシンキナーゼアンタゴニストＳＴ６３８またはパクリタキセルのいずれかを含有する。ＲＥＶＡ（登録商標）ステントは、チロシンポリ（デスアミノチロシル−チロシンエチルエステル）炭酸塩ステントである。それは、放射線不透過性であり、ステント−支柱厚さの削減を可能にするように設計されたスライドロック機構を有する。ＩＤＥＡＬ（商標）ステントは、ポリ（無水エステル）サリチル酸ステントである。Ｉｎｆｉｎｎｉｕｍ（登録商標）ステントは、異なるパクリタキセル−放出動力学を有する２つの生分解性重合体から構成される。他の例示的な生体吸収性ステントには、例えば、ＢＶＳ（登録商標）、Ｓａｈａｊａｎａｎｄ（登録商標）、Ｉｎｆｉｎｎｉｕｍ（登録商標）、ＢｉｏＭＡＴＲＩＸ（登録商標）、Ｃｈａｍｐｉｏｎ（登録商標）、およびＩｎｆｉｎｎｉｕｍ（登録商標）が含まれる。一実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、これらの生体吸収性ステントのいずれかの上にコーティングすることができる。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、これらの生体吸収性ステントのうちの１つの、１つ以上の要素を置換することができる。
【１０３５】
生体吸収性金属ステント
本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、生体吸収性金属ステントをコーティングするための使用することができる。例示的生体吸収性ステントは、９３％マグネシウムおよび７％希土類金属製の合金ステントである、吸収性金属ステント（ＡＭＳ（登録商標））である。
【１０３６】
リザーバステント
本明細書に記載される通り、リザーバステントを使用して、例えば、ステントの「厚さ」を減少させる、または重合体および／もしくは薬剤のミクロ破壊に起因する望ましくない効果を低減することができる。例えば、薬剤は、例えば、ステント全体におよそ均一に散布される場合と比較して、ステント中の１つ以上のリザーバまたはウェル中に負荷することができる。
【１０３７】
一実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、ステント上に位置するリザーバまたはウェル中に負荷され、例えば、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、ステントの管腔側または遠位管腔側上に位置するリザーバまたはウェル中に負荷される。なおも別の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体は、ステントの管腔側および遠位管腔側の両方の上に位置するリザーバまたはウェル中に負荷される。
【１０３８】
一実施形態では、異なる薬剤（例えば、抗増殖薬剤または内皮促進剤）は、例えば、示差的な薬剤溶出を可能にするために、ステントの異なる側（管腔または遠位管腔）の上のリザーバまたはウェルの中に負荷することができる。別の実施形態では、異なる薬剤は、例えば、二重の局所的薬物溶出を可能にするために、ステントの同じ側（管腔または遠位管腔側）の隣接するリザーバまたはウェルの中に負荷することができる。
【１０３９】
支柱
一実施形態では、支柱の厚さは、少なくとも約２５、５０、１００、１５０、２００、２５０μｍである。別の実施形態では、支柱の幅の広さは、少なくとも約０．００２、０．００４、０．００６、０．００８、または０．０１インチである。なおも別の実施形態では、支柱の数は、その横断面で少なくとも約４、８、１２、１６、または１８個である。
【１０４０】
ジグザグコイル、ラチェットログ設計、外周ループ等の支柱の種々の形状は、当該技術分野で既知であり、本明細書に記載されるステントに用いることができる。
【１０４１】
一実施形態では、支柱は、本明細書に記載されるＣＤＰ−タキサン共役体製であってもよい。
【１０４２】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含めて、本明細書が優先される。加えて、物質、方法、および例は、例証にすぎず、限定的であることを意図するものではない。
【実施例】
【１０４３】
実施例
実施例１．合成２’−（６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロイル）ドセタキセル
磁気撹拌器を装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロン酸（４．１３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ドセタキセル（１２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２４０ｍＬ）を充填した。混合物を５分間撹拌して、透明の溶液を得、そこに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（３．４０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および４ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その時点で、ＩＰＣ分析により、３４％残留ドセタキセルと共に、５７％変換が示された。さらなる０．２当量のＥＤＣ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰを添加し、反応物を３時間撹拌し、その時点で、ＩＰＣ分析により、６３％変換が示された。０．２当量のＥＤＣ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰと共に、さらなる０．１当量の６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロン酸を添加した。反応物を１２時間撹拌し、ＩＰＣ分析により、７４％変換および１２％残留ドセタキセルが示された。変換をさらに増加させるために、さらなる０．１当量の６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロン酸ならびに０．２当量のＥＤＣ・ＨＣｌおよびＤＭＡＰを添加した。反応はさらに３時間継続し、その時点で、ＩＰＣ分析により、８２％変換を示し、ドセタキセルは、３％に低下した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０．０１％ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を残渣にまで濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を２つの部分に分割し、その各々を１２０ｇのシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆ４０）に通した。流速を２０ｍＬ／分に調節し、カラム精製物の各々について、２０００ｍＬの５５：４５酢酸エチル／ヘプタンを消費させた。留分を含有する少量の不純物を組み合わせ、濃縮し、３回目のカラムに通した。全ての３回のカラム精製からの生成物（ＴＬＣ分析によって単一のスポットとして示される）を含有する留分を組み合わせ、残渣にまで濃縮し、周囲温度で１６時間真空乾燥させて、白色粉末として、生成物、２’−（６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロイル）ドセタキセル［１０ｇ、収率：６４％］を得た。１ＨｎｍＲ分析は、所望の生成物の指定された構造と一致したが、ＨＰＬＣ分析（ＡＵＣ、２２７ｎｍ）により、３％のビス−付加物と共に、９７％純度のみが示された。２’−（６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロイル）ドセタキセル生成物を精製するために、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して、バッチを溶解させて、透明の溶液を得た。溶液を２つの部分に分割し、その各々を１２０ｇのシリカカラムに通した。生成物を含有する留分を組み合わせ、残渣にまで濃縮し、周囲温度で１６時間真空乾燥させて、白色粉末として、所望の生成物（２’−（６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロイル）ドセタキセル）を得た［８．６ｇ、回収収率：８６％］。ＨＰＬＣ分析（ＡＵＣ、２２７ｎｍ）によって、９９％超の純度が示された。
【化６９】
2013511558.tif 000136
【１０４４】
実施例２．２’−（６−アミノカプロイル）ドセタキセル．ＭｅＳＯ３Ｈの合成
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコに、２’−（６−（カルボベンジルオキシアミノ）カプロイル）ドセタキセル生成物［５．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ］およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を充填した。結果として生じた透明の溶液に、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ、１０ｍｏｌ％のＰｄ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホン酸（３１６μＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを１０秒間排気し、バルーンを使用して水素で満たした。３時間後、ＩＰＣ分析により、６２％変換が示された。氷浴を除去し、反応物を周囲温度にまで温めさせた。さらに３時間後、ＩＰＣ分析により、反応が完了したことが示された。セライト（登録商標）パッドを通して溶液を濾過し、濾液は、外観が黒色であった。可能性のある残留Ｐｄを除去するために、炭（５ｇ、Ｄａｒｃｏ（登録商標））を添加し、混合物を一晩冷蔵庫中に配置し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過して、透明無色の溶液を得た。これを減圧下で、２０℃未満で約１００ｍＬの容量まで濃縮し、そこにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を、０．５時間にわたって激しく撹拌しながら冷ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）の溶液に添加した。懸濁液を周囲温度で１６時間放置し、上部の透明の上清をデカントし、０．４５μｍ濾過膜を通して底層を濾過した。濾過ケーキを周囲温度で１６時間真空乾燥させて、白色固体として、所望の生成物２’−（６−アミノカプロイル）ドセタキセルＭｅＳＯ３Ｈを得た［４．２ｇ、収率：８２％］。ＨＰＬＣ分析によって、９９％超の純度が示され、１ＨｎｍＲ分析により、所望の生成物が示された。
【化７０】
2013511558.tif 000137
【１０４５】
実施例３．ＣＤＰ−ヘキサン酸塩−ドセタキセルの合成
ＣＤＰ（４．９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４９ｍＬ）中に溶解させた。２’−（６−アミノヘキサノイル）ドセタキセルＭｅＳＯ３Ｈ（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を重合体溶液に添加し、４時間撹拌した。重合体をアセトン（５００ｍＬ）で沈殿させた。次いでそれをアセトン（１００ｍＬ）ですすいだ。生成物は、ＣＤ−ヘキサン酸塩−ドセタキセルを含有し、また遊離ＣＤＰおよび微量の遊離ドセタキセルを含有する可能性があった。
【１０４６】
ＣＤＰヘキサン酸塩−ドセタキセルを水（４９０ｍＬ）中に溶解させた。タンジェント流濾過系（３０ｋＤａの分子量カットオフ、膜面積＝５０ｃｍ２）を使用して溶液を透析した。次いでそれを２０ｍｇのＣＤＰ−ヘキサン酸塩−ドセタキセル／ｍＬまで濃縮した。次いでそれをマンニトールで製剤化し、０．２μｍフィルタ（Ｎａｌｇｅｎｅ）を通して濾過し、凍結乾燥させて、白色固体を得た。
【化７１】
2013511558.tif 000138
【１０４７】
実施例４．ＣＤＰ−ヘキサン酸塩−ドセタキセルナノ粒子の製剤化
上の実施例３で調製されたＣＤＰ−ヘキサン酸塩−ドセタキセル（１００ｍｇ）を水（１０ｍＬ）中に溶解させた。粒子溶液特性を動的光散乱（ＤＬＳ）分光計によって特徴付けた。
【１０４８】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝４７．０ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．５８７
Ｄｖ５０＝１１．２ｎｍ
Ｄｖ９０＝１８．２ｎｍ
【１０４９】
実施例５．２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチルアミンの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ中、２，２’−ジチオジピリジン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．３ｍＬ）と共にメタノール（８ｍＬ）中に溶解させた。システアミン塩酸塩（５２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物の中に３０分間にわたって滴加した。次いで混合物を一晩撹拌した。次いでそれを真空下で濃縮して、黄色油を得た。油をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１００ｍＬ）の中に沈殿させた。沈殿物を濾去し、乾燥させた。次いでそれをメタノール（５ｍＬ）中に再溶解させ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に再沈殿させた。この手順を２回反復した。淡黄色固体を濾去し、乾燥させて、最終生成物である２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチルアミン（０．７４ｇ、収率７４％）を得、それを、さらなる精製を行わずに使用した。
【化７２】
2013511558.tif 000139
【１０５０】
実施例６．２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エタノールの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、２，２’−ジチオジピリジン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させた。２−メルカプトエタノール（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物に３０分間にわたって滴加した。混合物をさらに３０分間撹拌した。次いでそれを真空下で濃縮して、黄色油（２００ｍｇ、９１％）を得た。次いで油を、さらなる精製を行わずに使用した。
【化７３】
2013511558.tif 000140
【１０５１】
実施例７．２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エタノール（代替経路）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド（７．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で撹拌した。混合物に、２−メルカプトエタノール（４．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。２−メルカプトピリジン（６．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解させ、それを氷浴中で、混合物に１時間にわたって滴加した。次いでそれを室温にさせ、さらに１時間撹拌した。混合物を約  ６０ｍＬのジクロロメタンにまで濃縮し、その中で沈殿物が形成し始めた。沈殿物を濾去し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で２回洗浄した。次いでそれを真空下で乾燥させて、黄色固体（９．６ｇ、収率７８％）を得た。
【１０５２】
５０ｍＬ丸底フラスコ中、粗黄色固体（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。次いでそれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝１５：１）によって精製して、黄色油（１．９ｇ、収率９０％）を得た。
【化７４】
2013511558.tif 000141
【１０５３】
実施例８．４−ニトロフェニル２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチル炭酸塩の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−ニトロフェニルクロロギ酸塩（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エタノール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、混合物に滴加し、一晩撹拌した。次いで溶液をポンプダウンして乾燥させて、黄色油を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝３０：１）によって精製して、黄色油（２．９ｇ、収率８１％）を得た。
【化７５】
2013511558.tif 000142
【１０５４】
実施例９．２’−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチル炭酸塩）ドセタキセルの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、４−ニトロフェニル２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチル炭酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ドセタキセル（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、一晩撹拌した。それを０．１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ポンプダウンして、白色固体を得た。次いでそれをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製して、薄黄色固体（２１０ｍｇ、収率３６％）を得た。
【化７６】
2013511558.tif 000143
【１０５５】
実施例１０．ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳピリジンの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＤＰ（ＣＤＰ、０．５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液に次のものを添加した：２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチルアミン（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を４時間撹拌した。イソプロパノール（１０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して、重合体を沈殿分離させた。次いで重合体をアセトン（２０ｍＬ）ですすぎ、水（５０ｍＬ）中に溶解させた。生成物を、透析管膜（２５ｋの分子量カットオフ）を使用することによって、水に対して２４時間透析することによって精製した。次いでそれを、０．２μｍフィルタを通して濾過し、凍結乾燥させて、白色固体重合体（３６０ｍｇ、収率７２％）を得た。
【化７７】
2013511558.tif 000144
【１０５６】
実施例１１．ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＨの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳピリジン（１２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。Ｄ，Ｌ−ジチオトレイトール（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで重合体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に沈殿分離させた。次いでそれを真空下で２分間乾燥させた。次いで重合体をメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に沈殿分離させた。この沈殿手順をさらに１回反復した。次いでそれを真空下で１時間乾燥させて、白色固体（８８ｍｇ、収率７３％）を得た。
【化７８】
2013511558.tif 000145
【１０５７】
実施例１２．ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセルの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＨ（８８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）中に溶解させた。次いで溶液を２’−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチル炭酸塩）ドセタキセル（３２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。Ｎ−エチルマレイミド（４．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、さらに１時間撹拌した。次いで重合体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に沈殿分離させた。次いでそれをアセトン（１０ｍＬ）ですすいだ。重合体を水（９ｍＬ）中に溶解させ、次いで透析管膜（２５ｋの分子量カットオフ）を使用することによって、水に対して２４時間透析することよって精製した。次いでそれを０．２μｍを通して濾過し、凍結乾燥させて、白色固体重合体（ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセル）を得た。生成物はまた、遊離ＣＤＰおよび幾らかの微量の遊離ドセタキセルを含有する可能性がある。
【化７９】
2013511558.tif 000146
【１０５８】
実施例１３．ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセルナノ粒子の製剤化
上の実施例１２で調製されたＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセル（１００ｍｇ）を水（１０ｍＬ）中に溶解させた。粒子溶液特性を動的光散乱（ＤＬＳ）分光計によって特徴付けた。
【１０５９】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝１６．４ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．５０７
Ｄｖ５０＝４．４１ｎｍ
Ｄｖ９０＝８．３０ｎｍ
【１０６０】
実施例１４．ドセタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩の合成
トリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、シスタミン・２ＨＣｌ（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴＣｌ（１４．１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、２．０５当量）の混合物に添加した。混合物を９０時間撹拌し、２００ｍＬの２５％飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、３０分間撹拌し、除去した。混合物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、茶色油（１９．１ｇ）を得た。油を２０〜２５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色発泡体（ｄｉＭＭＴ−シテアミン（ｃｙｔｅａｍｉｎｅ）、１２．２ｇ、収率７９％）を得た。
【１０６１】
ビス（２−ヒドロキシエチルジスルフィド）（１１．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、５．４当量）および２−メルカプトエタノール（１．２５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のジＭＭＴ−シテアミン（ｃｙｔｅａｍｉｎｅ）（１２．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で４２．５時間撹拌した。混合物を油にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１０％飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、油（１６．４ｇ）にまで濃縮した。油を２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、透明の濃厚な油（ＭＭＴ−アミノエチルジチオエタノール、５．３３ｇ、収率３６％）を得た。
【１０６２】
磁気撹拌器を装着した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭＭＴ−アミノエチルジチオエタノール（３．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）を充填した。炭酸ジスクシンイミジル（２．６ｇ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。それを次の反応のために、単離せずに使用した。スクシンイミジルＭＭＴ−アミノエチルジチオエチル炭酸塩を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のドセタキセル（６．１４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０３ｇ）の冷却した溶液に、０〜５℃で１６時間、撹拌しながら移した。次いでそれをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【１０６３】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬ丸底フラスコに、ドセタキセルＣｂｚ−アミノエチルジチオエチル炭酸塩（１２．６ｇ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）を充填した。アニソール（１０．９ｍＬ、１０当量）をこの透明の溶液に添加し、数分間撹拌した。ジクロロ酢酸（８．３ｍＬ、１０当量）を５分間にわたって添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を約１００ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（８００ｍＬ）を緩徐に添加すると懸濁液が生じた。懸濁液を１５分間撹拌し、上清をデカントした。橙色残渣をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で１時間真空乾燥させた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して、橙色残渣を溶解させて、赤色溶液を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）を、沈殿分離した生成物に緩徐に添加した。結果として生じた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ドセタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩を得た。
【化８０】
2013511558.tif 000147
【１０６４】
実施例１５．ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセルの合成
ＣＤＰ（１．５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）中に溶解させた。ドセタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩（７６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を重合体溶液に添加し、２時間撹拌した。重合体をイソプロパノール（２２５ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１５０ｍＬ）ですすいだ。沈殿物を超純水（１５０ｍＬ）中に溶解させた。それを超純水（１．５Ｌ）と共にＴＦＦによって精製した。０．２μｍフィルタを通してそれを濾過し、凍結したまま維持した。
【化８１】
2013511558.tif 000148
【１０６５】
実施例１６．ＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセルナノ粒子の製剤化
上の実施例１５で調製されたＣＤＰ−ＮＨＥｔＳＳＥｔＯＣＯ−２’−Ｏ−ドセタキセル（１ｍｇ）を水（１ｍＬ）中に溶解させた。粒子溶液特性を動的光散乱（ＤＬＳ）分光計によって特徴付けた。
【１０６６】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝２６．６７ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．４８６
Ｄｖ５０＝８．５５ｎｍ
Ｄｖ９０＝１４．６ｎｍ
【１０６７】
実施例１７．ドセタキセル−２’−グリシンｂｓｍｏｃの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、無水メチレンクロリド（２０ｍＬ）中の、ドセタキセル（１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｂｓｍｏｃグリシン（０．４１８４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で充填した。溶液を１０℃まで冷却し、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３５８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を溶液に撹拌しながら添加した。反応物を１０℃で１時間撹拌すると、透明の溶液が生じた。反応物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。ＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨ（１４：１）におけるＴＬＣ分析によって、少量の未反応ドセタキセルの存在が示された。反応物をさらに３０分間撹拌し続け、次いで０．１Ｍ塩酸（２×２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。次いで有機溶媒を減圧下で蒸発させて、白色粉末（１．３８ｇ）を得た。最終生成物のＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析により、化合物の混合物−ドセタキセル、ドセタキセル−２’−グリシンＢｓｍｏｃ、ドセタキセル−７−グリシンＢｓｍｏｃ、ドセタキセル−２’，７−ビス（グリシンＢｓｍｏｃ）、およびドセタキセルの別のビス（グリシンＢｓｍｏｃ）誘導体が示された。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで、およびＭｅＯＨ濃度を２％（２００ｍＬ）から３％（６００ｍＬ）に増加させながら溶出した。ＴＬＣをＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨ（１４：１）中で監視した。ドセタキセル−２’−グリシンＢｓｍｏｃを含有する留分を収集し、濃縮して、不純物としてドセタキセル−７−グリシンＢｓｍｏｃを有する、９３％純粋な生成物を得た。１ＨｎｍＲおよびＬＣ／ＭＳ分析により、所望の生成物が確認された。
【化８２】
2013511558.tif 000149
【１０６８】
実施例１８．ＣＤＰ−グリシン−ドセタキセルナノ粒子の合成および製剤化
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のドセタキセル−２’−グリシンＢｓｍｏｃ（０．０５２ｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピペリジノピペリジン（０．００８ｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。使用前に、４−ピペリジノピペリジンを真空下で乾燥させた。ＴＬＣをＣＨＣｌ３およびＭｅＯＨ（１４：１）で監視し、約２時間の撹拌後、出発物質は観察されなかった。次いで０．１０６ｇ（０．０２１７ｍｍｏｌ）の質量のＣＤＰ重合体を反応混合物に添加し、重合体が溶解するまで、すなわち、約１５分間、撹拌を継続した。試薬ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０１２６ｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（０．００５９ｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（０．００６２ｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに４時間継続した。重合体を５容量のアセトン（１０ｍＬ）中に沈殿させ、それにより混濁した溶液を得た。次いでアセトン−ＤＭＦ溶液を５容量のジエチルエーテル（約６０ｍＬ）の中に移した。重合体は、塊として一緒に沈殿した。次いでジエチルエーテルをデカントし、沈殿した重合体生成物をアセトンで洗浄した。生成物は、存在する幾らかの量の遊離ＣＤＰおよび微量の薬物を含有する可能性がある。
【１０６９】
アセトンをデカントした後、重合体を１０ｍＬの水中に溶解させて、約１０ｍｇ／ｍＬ重合体溶液を得た。次いで２５ｋＤａ分子量カットオフの透析管を使用して、４Ｌ水に対して溶液を透析した。試料を７２時間透析し、３日目、水を１回交換した。少量の沈殿物を透析バッグ中で観察した。約１３ｍＬ容量の溶液を、０．２２μｍフィルタを通して濾過した。次いで動的光散乱（ＤＬＳ）分光計によって、濾過した溶液をサイズについて分析した。
【１０７０】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝５５．１１ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．７０６
Ｄｖ５０＝１３．２ｎｍ
Ｄｖ９０＝２３．９ｎｍ
【化８３】
2013511558.tif 000150
【１０７１】
実施例１９．ドセタキセル−２’−グリシネート．メタンスルホン酸の合成
【化８４】
2013511558.tif 000151
【１０７２】
ドセタキセル（１５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、３００ｍＬ）を１リットル丸底フラスコに添加し、オーバーヘッド撹拌器を使用して混合物を５分間撹拌した。次いでＮ−カルボベンジルオキシ−グリシン（Ｎ−Ｃｂｚ−グリシン、２．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、０．７５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、０．８０当量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、２．８７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、０．８０当量）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、さらなる量のＮ−Ｃｂｚ−グリシン（１．５７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＭＡＰ（１．０４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、０．４６当量）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６２ｇ、８．４ｍｏｌ、０．４５当量）を添加した。混合物をさらに２．７５時間撹拌した後、それを０．５％ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上清を残渣（２１．６ｇ）にまで濃縮した。残渣を６０ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、ドセタキセル−２’−グリシン−Ｃｂｚを得た［１２．３ｇ、収率６６％、９８．５％］。
【１０７３】
１リットル丸底フラスコ中、５％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ、４．１３ｇ）をスラリーにして、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６０ｍＬ）、メタノール（ＭｅＯＨ、１２．５ｍＬ）、およびメタンスルホン酸（ＭＳＡ、０．７５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、０．９３当量）の混合物中に入れた。混合物を水素（バルーン圧）下で、周囲温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のドセタキセル−２’−グリシン−Ｃｂｚ（１２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、さらなる６０ｍＬ  ＴＨＦで洗浄しながら添加した。混合物を２．５時間撹拌し、次いで水素を除去し、４０ｍＬ  ＴＨＦ洗浄を使用して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、次いでＴＨＦで約８０ｍＬにまで希釈した。次いでヘプタン（７００ｍＬ）を２０分間にわたって滴加した。結果として生じたスラリーを、１５０ｍＬヘプタン洗浄を使用して濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として、ドセタキセル−２’−グリシネート．ＭＳＡを得た［１１．０５ｇ、９４％、ＨＰＬＣにより９５．８％ＡＵＣ］。
【１０７４】
実施例２０．ＣＤＰ−グリシン−ドセタキセルナノ粒子の合成および製剤化
ＣＤＰ重合体（１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させ、３０分間撹拌して、重合体を溶解させた。ドセタキセル−２’−グリシネート．メタンスルホン酸（０．４３０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、０．０５９７ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．０２６３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を重合体溶液に添加した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０２９４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。
【１０７５】
１５容量のアセトン（１５０ｍＬ）中で重合体を沈殿させることによって、反応物を処理した。重合体は、塊として直ちに沈殿分離した。溶液を１５分間撹拌し、次いでわずかに混濁した上清をデカントした。重合体沈殿物を１０容量のアセトン（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次いで５０ｍＬの水中に添加して、約２０ｍｇ／ｍＬ重合体濃度を得た。次いで２５ｋＤａ分子量カットオフの透析管を使用して、溶液を４リットルの水に対して２４時間透析した。その期間中、水を１回交換した。０．２２μｍフィルタを通して最終溶液（容量約５２ｍＬ）を濾過し、濾過した溶液を粒子サイズについて分析した。
【１０７６】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝１３．３４ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．３３２
Ｄｖ５０＝４．８２ｎｍ
Ｄｖ９０＝９．５７ｎｍ
【１０７７】
実施例２１．ドセタキセル−２’−β−アラニングリコール酸塩の合成
【化８５】
2013511558.tif 000152
【１０７８】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬ丸底フラスコに、カルボベンジルオキシ−β−アラニン（Ｃｂｚ−β−アラニン、１５．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩（１３．１ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、アセトン（３００ｍＬ）、炭酸カリウム（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を６０℃で１６時間加熱還流させ、周囲温度にまで冷却し、次いで固体を濾過によって除去した。濾液を残渣にまで濃縮し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３００ｍＬ）中に溶解させ、１００ｍＬの水（３回）および１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を透明の油にまで濃縮した［２２．２ｇ、収率：９９％］。ＨＰＬＣ分析によって、９７．４％純度（ＡＵＣ、２２７ｎｍ）が示され、１ＨｎｍＲ分析により、所望の中間生成物、ｔ−ブチル（カルボベンジルオキシ−β−アラニン）グリコール酸塩が確認された。
【１０７９】
中間生成物、カルボベンジルオキシ−β−アラニングリコール酸（Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸）を調製するために、磁気撹拌器を装着した１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔ−ブチル（Ｃｂｚ−β−アラニン）グリコール酸塩［７．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ］およびギ酸（１５ｍＬ、２容量）を充填した。混合物を周囲温度で３時間撹拌して、赤紫色を得、ＨＰＬＣ分析によって、６３％変換が示された。反応物をさらに２時間撹拌し続け、その時点でＨＰＬＣ分析によって、８０％変換が示された。ギ酸（２０ｍＬ、５総容量）のさらなる部分を添加し、反応物を一晩撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。反応物を真空下で残渣にまで濃縮し、酢酸エチル（７．５ｍＬ、１容量）中に再溶解させた。溶液を溶媒ヘプタン（１５０ｍＬ、２０容量）に添加し、これにより白色懸濁液の形態の生成物が緩徐に形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキを周囲温度で２４時間真空乾燥させて、白色粉末として、所望の生成物、Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸を得た［５．０ｇ、収率：８０％］。ＨＰＬＣ分析によって、９８％純度が示された。ＤＭＳＯ−ｄ６における１ＨｎｍＲ分析は、Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸の指定された構造と一致した［δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｓ、５Ｈ）、５．５７（ｂｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）］。
【１０８０】
中間物質、ドセタキセル−２’−カルボベンジルオキシ−β−アラニングリコール酸塩（ドセタキセル−２’−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩）を調製するために、磁気撹拌器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ドセタキセル（５．０３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸［１．３５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ］、およびジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）を充填した。混合物を５分間撹拌して、透明の溶液を得、そこにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、０．６３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析によって、４６％の残留ドセタキセルと共に４８％変換が示された。Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸（０．６８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の第２の部分を添加し、反応物を一晩撹拌させた。この時点で、ＨＰＬＣ分析によって、１２％の残留ドセタキセルと共に６９％変換が示された。溶液をＤＣＭで２００ｍＬにまで希釈し、次いで８０ｍＬの水（２回）および８０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を残渣にまで濃縮し、１０ｍＬのクロロホルム中に再溶解させ、シリカゲル列を使用して精製した。生成物を含有する留分（ＴＬＣ分析によって単一のスポットとして示される）を組み合わせ、残渣にまで濃縮し、周囲温度で１６時間真空乾燥させて、白色粉末として、ドセタキセル−２’−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩を得た［３．５ｇ、収率：５２％］。ＨＰＬＣ分析（ＡＵＣ、２２７ｎｍ）によって、９９．５％超の純度が示された。１ＨｎｍＲ分析により、対応するピークが確認された。
【１０８１】
中間物質、ドセタキセル−２’−β−アラニングリコール酸塩．メタンスルホン酸を調製するために、磁気撹拌器を装着した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ドセタキセル−２’−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩［３．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ］およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）を充填した。透明の溶液に、メタノール（ＭｅＯＨ、４ｍＬ）、メタンスルホン酸（１７２μＬ、２．６ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ、１．０６ｇ、１０ｍｏｌ％のＰｄ）を添加した。混合物を１５秒間排気し、バルーンを使用して水素で満たした。３時間後、ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。次いで炭（３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄａｒｃｏ（登録商標）１７５番）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過して、透明無色の溶液を得た。それを減圧下で、２０℃未満で約５ｍＬにまで濃縮して、そこに１００ｍＬのヘプタンを緩徐に添加すると、白色のゴム状の固体が形成された。上清をデカントし、ゴム状の固体を０．５時間真空乾燥させて、白色固体を得た。１００ｍＬの容量のヘプタンを添加し、混合物を１０分間粉砕し、濾過した。濾過ケーキを周囲温度で１６時間真空乾燥させて、白色粉末として、ドセタキセル−２’−β−アラニングリコール酸塩．ＭＳＡを得た［２．５ｇ、収率：８３％］。ＨＰＬＣ分析によって、９９％超の純度が示された（ＡＵＣ、２３０ｎｍ）。ＭＳ分析により、正確な分子質量（ｍ／ｚ：９３６．５）を示した。
【１０８２】
実施例２２．ＣＤＰ−アラニングリコール酸塩−ドセタキセルナノ粒子の合成および製剤化
【化８６】
2013511558.tif 000153
ＣＤＰ（０．３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中に３０分間撹拌しながら溶解させた。次いでドセタキセル−２’−アラニングリコール酸塩．メタンスルホン酸（０．１４１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、０．０３６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．０１６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を重合体溶液に添加した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０１７７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。
【１０８３】
１５容量のアセトン（４５ｍＬ）中で重合体を沈殿させることによって、反応物を処理し、その重合体は、直ちに塊の形態で生じた。溶液を１５分間撹拌し、次いでわずかに混濁した上清をデカントした。重合体沈殿物を１０容量（３０ｍＬ）のアセトン中で３０分間撹拌し、次いで５０ｍＬの水中に添加し中に添加して、約２０ｍｇ／ｍＬ重合体濃縮物を得た。次いで２５ｋＤａ分子量カットオフの透析管を使用して、溶液を４リットルの水に対して２４時間透析した。この期間中、水を１回交換した。結果として生じた溶液（約１６．５ｍＬ）を、０．２２μｍフィルタを通して濾過し、濾過した溶液を粒子サイズについて分析した。
【１０８４】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝３５．８１ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．２８０
Ｄｖ５０＝１２．９ｎｍ
Ｄｖ９０＝２６．１ｎｍ
【１０８５】
実施例２３．ドセタキセル−２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸酢酸塩．メタンスルホン酸の合成。
本明細書で使用されるとき、リンカー「２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸酢酸塩」はまた、省略表現で「アミノエトキシエトキシ」とも称される。
【化８７】
2013511558.tif 000154
【１０８６】
カルボベンジルオキシ−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（３．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．１９当量）をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液の一部分（９ｍＬ、約８．６ｍｍｏｌ、０．７７当量）を、周囲温度でＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のドセタキセル（９．０３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、０．９０当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１．９４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、０．９１当量）を混合物に添加し、内容物を周囲温度で２．７５時間撹拌した。さらなる量のｃｂｚ−８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（５ｍＬ、約４．７ｍｍｏｌ、０．４２当量）、ＤＭＡＰ（８３０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、０．６１当量）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、０．６０当量）を混合物に添加し、さらに４．７５時間撹拌した。次いで混合物を０．１％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣（１６．６ｇ）にまで濃縮した。残渣をクロロホルム（ＣＨＣｌ３、４０ｍＬ）中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２つの部分［４．２ｇ、３５％、ＨＰＬＣにより９７．０％ＡＵＣ］および［１．４ｇ、１２％、ＨＰＬＣにより９７．２％ＡＵＣ］の白色固体として、カルボベンジルオキシ−アミノエトキシエトキシ−ドセタキセルを得た。
【１０８７】
２５０ｍＬフラスコ中、オーバーヘッド撹拌を用いて５％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ、１．９５ｇ）をスラリーにしてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍＬ）に入れた。スラリーを水素下で、周囲温度で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＣｂｚ−アミノエトキシエトキシ−ドセタキセル（５．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、さらなる２５ｍＬ  ＴＨＦで洗浄しながら添加した。４．２５時間後、５．０ｇの活性炭を添加し、窒素下で１５分間撹拌した。２５ｍＬ  ＴＨＦ洗浄を使用してスラリーを濾過し、濾液を約２０ｍＬまで濃縮した。溶液を２００ｍＬヘプタンの中に滴加すると、粘着性の沈殿物が形成された。沈殿物の溶解が生じるまで、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ溶媒の両方を添加した。次いでＴＨＦ中への溶媒交換を行い、溶液を約４０ｍＬにまで濃縮した。その後、ヘプタン（５００ｍＬ）を滴加した。結果として生じたスラリーを、２５０ｍＬヘプタン洗浄を使用して濾過し、真空下で一晩乾燥させて、白色固体として、ドセタキセル；−アミノエトキシエトキシ．ＭＳＡを得た［４．５５ｇ、８４％、ＨＰＬＣにより９７．９％ＡＵＣ］。Ｐｄ分析によって、６９ｐｐｍの残留Ｐｄが示された。
【１０８８】
実施例２４．ＣＤＰ−２’−アミノエトキシエトキシ−ドセタキセルナノ粒子の合成および製剤化
【化８８】
2013511558.tif 000155
ＣＤＰ（２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、３０分間撹拌して、重合体を溶解させた。ドセタキセル−２’−アミノエトキシエトキシ．ＭＳＡ（０．９５５ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、０．１７４ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．１０４８ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を重合体溶液に添加した。撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１１７ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。
【１０８９】
１５容量のアセトン（３００ｍＬ）中で重合体を沈殿させることによって、反応物を処理した。重合体は、塊として直ちに沈殿分離した。溶液を３０分間撹拌し、次いでわずかに混濁した上清をデカントした。さらなる１０容量のアセトン（２００ｍＬ）中で重合体沈殿物を３０分間撹拌し、次いで２００ｍＬの水中に注いで、約１０ｍｇ／ｍＬ重合体濃縮物を調製した。重合体は、水中に順調に溶解し、次いで０．２２μｍ  ＰＥＳ膜を通して重合体溶液を濾過した。次いでこの溶液を、１０容量の超純水を使用して、ＴＦＦ（３×３０Ｋカプセル）を使用して洗浄した。ダイアフィルター後、溶液を約半分の容量にまで濃縮し、濃縮した溶液を０．２２μｍセルロース硝酸塩膜で濾過した。濾過した溶液を、粒子計測器を使用して粒子サイズについて、およびＨＰＬＣを使用してドセタキセル濃度について、分析した。
【１０９０】
上の方法で作製された、結果として生じた複数の粒子を使用することによって評価した粒子特性：
Ｚａｖｇ＝１８．８５ｎｍ
粒子ＰＤＩ＝０．５１０
Ｄｖ５０＝８．７８ｎｍ
Ｄｖ９０＝１５．４ｎｍ
【１０９１】
実施例２５．ＣＤＰ−リンカー−ドセタキセル化合物から形成されたナノ粒子の細胞傷害性
ＣＤＰ−リンカー−ドセタキセル化合物の細胞傷害性効果を測定するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＣＴＧ）を使用した。手短に述べると、生存細胞中のＡＴＰおよび酸素は、ルシフェラーゼの存在下でルシフェリンをオキシルシフェリンに還元して、光の形態でエネルギーを生成する。１５０ｃｍ２フラスコ（３０未満の継代）中、８５〜９０％培養密度にまで増殖させたＢ１６．Ｆ１０細胞を、培地（ＭＥＭ−アルファ、１０％ＨＩ−ＦＢＳ、１Ｘ抗菌−抗真菌溶液）中に再懸濁させ、２００μＬ／ウェル中、１５００個の細胞／ウェルの濃度で９６ウェルの不透明〜透明底プレートに添加した。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２と共に２４時間インキュベートした。次の日、培地を有する１２ウェルのリザーバ中、２倍濃縮した粒子および２倍濃縮した遊離薬物の連続希釈を行い、特定された濃度にした。プレート中の培地を１００μＬの新鮮な培地および１００μＬの対応する連続希釈した薬物で置換した。３セットのプレートを複製処理により調製した。５％ＣＯ２とともに３７℃で２４、４８、７２時間のインキュベーション後、プレート中の培地を１００μＬの新鮮な培地および１００μＬのＣＴＧ溶液で置換し、次いでプレートシェーカー上で、４５０ｒｐｍに設定した室温で５分間インキュベートし、１５分間安置させた。生存細胞を、マイクロタイタープレートリーダーを使用して発光によって測定した。データを生存率対濃度％としてプロットし、無処理細胞に対して標準化した。ＣＤＰ−リンカー−ドセタキセル化合物は、用量および時間依存的様式でＢ１６．Ｆ１０細胞の成長を阻害した。また、対応する遊離薬物と比較して、ＣＤＰ−リンカー−ドセタキセル化合物は、より徐放性のプロフィールを示した。処理の７２時間後のＩＣ５０：ＩＣ５０値が、下の表に示される
【表１Ａ】
2013511558.tif 000156
【１０９２】
実施例２６．ＣＤＰ−リンカー−ドセタキセル化合物のための薬物放出および安定法
次のＣＤＰ−リンカー−ドセタキセルナノ粒子を使用して、薬物放出および安定法実験を実行した：ＣＤＰ−２’−グリシン−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ）、ＣＤＰ−２’−アラニングリコール酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ）、ＣＤＰ−２’−ヘキサン酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ）、ＣＤＰ−ジチオールエチルオキシ−炭酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ）、およびＣＤＰ−２’−アミノエトキシエトキシ−ドセタキセル（ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ）。
【１０９３】
各ＣＤＰ−リンカー−ＤＴＸナノ粒子の１０ｍｇ／ｍＬ（重合体に関して）溶液を、水（ｐＨ５未満）中または０．１×ＰＢＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で調製した。１００μＬのアリコートを対応するＨＰＬＣバイアルの中に移した。各々指定された時点について、水中に各ＣＤＰ−リンカー−ＤＴＸナノ粒子を含有するバイアルを、次の両方の中に配置した：１）３７℃の水浴、および２）２５℃の室温で維持。実験中、１００ｒｐｍの水浴シェーカーを使用して試料を混合した。各々指定された時点で、各ＣＤＰ−リンカー−ＤＴＸナノ粒子について、バイアルを除去し、試料調製手順を使用して、ＨＰＬＣのために加工した。
【１０９４】
ＨＰＬＣ分析のための試料を調製するために、１００μＬの試料を含有する各バイアルを、ドセタキセルおよびＣＤＰ重合体の両方のために良好な溶媒である、ＡＣＮ中の２５μＬの０．１％ギ酸と混合した。また、バイアル中に何らかの沈殿した物質があった場合、内容物を撹拌して、沈殿物を溶解させた。試料が依然として不透明であった場合、ＡＣＮ中の、さらなる２５μＬの０．１％ギ酸を添加した。ＨＰＬＣ分析を使用して、所定の時点についての試料中の遊離ドセタキセルの量および共役させられたドセタキセルの量を決定した。
【１０９５】
各時点でのＨＰＬＣ分析のために、クロマトグラムからの全ての関連性のあるピークのピーク面積を取得し、遊離および共役させられたドセタキセルの濃度を算出した。実験の最初の出発点（ｔ＝０）に対して、共役させられた薬物の量の百分率に基づいて、試料分解を算出した。各時点での遊離ドセタキセルおよびドセタキセルの主要な分解物の合計に基づいて、薬物放出を算出した。０．１×ＰＢＳ中、３７℃での２４時間後の所定の共役体の薬物放出および分解を、表１に提示する。
【１０９６】
【表１】
2013511558.tif 000157
【１０９７】
データは、ヘキサン酸塩リンカーおよびジスルフィドリンカーが体外加水分解に対して比較的安定である一方で、グリシンリンカー、アラニン−グリコール酸塩リンカー、およびアミノエトキシエトキシリンカーが加水分解の影響をより受けやすいことを示す。
【１０９８】
異なるＣＤＰ−リンカー−ＤＴＸナノ粒子の相対的安定性：
ＣＤＰ−ｈｅｘ−ＤＴＸ、ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ＞＞ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ＞ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ
【１０９９】
実施例２７．マウス悪性黒色腫モデルにおけるＣＤＰ−ドセタキセルナノ粒子の有効性および耐容性
Ｂ１６．Ｆ１０細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ−アルファ培地中で、８５〜９０％の培養密度になるまで培養において増殖させた。１日目、細胞を、０．０５％トリプシンを使用してフラスコから除去し（４継代）、ＰＢＳ（１０×１０６細胞／ｍＬの密度）中に再懸濁させ、オスＣ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹の皮下に埋込んだ（１００μＬのＰＢＳ中１×１０６細胞／マウス）。
【１１００】
マウスに投与した６つの処置群には、次のものが含まれた：１）１０ｍｇ／ｍＬストック溶液（この特定の順序で添加し、適切な混合を確実にするためにボルテックスした、２０ｍｇのドセタキセル、０．２ｍＬエタノール、０．５ｍＬ  Ｔｗｅｅｎ８０、および１．３ｍＬ水を有する）で調製し、それぞれ１５および３０ｍｇ／ｋｇの対応する用量について、１．５および３ｍｇ／ｍＬ濃度になるまでＰＢＳでさらに希釈した、ドセタキセル製剤。２）１５および３０ｍｇ／ｋｇで投与したＣＤＰ−２’−グリシン−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤。３）１５および３０ｍｇ／ｋｇで投与したＣＤＰ−２’−アラニングリコール酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤。４）３０ｍｇ／ｋｇで投与したＣＤＰ−２’−ヘキサン酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤。（５）１５および３０ｍｇ／ｋｇで投与したＣＤＰ−ジチオールエチルオキシ−炭酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤。（６）１５および３０ｍｇ／ｋｇで投与したＣＤＰ−２’−アミノエトキシエトキシ−ドセタキセル（ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤。
【１１０１】
埋込後５日目に開始して、治療剤を、尾静脈中に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量で静脈内投与し、このとき平均腫瘍体積は、約６０ｍｍ３であった。何らかの病的状態および有害作用について、動物を１週間に３回監視した。加えて、体重および腫瘍体積もまた１週間に３回測定した。
【１１０２】
腫瘍体積を、（幅×幅×長さ）／２ｍｍ３式により算出した。有効性を、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）、および生存によって決定した。対照群平均腫瘍体積が３０００ｍｍ３以上に到達したとき、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を％として表し、（１−（処置された腫瘍体積／対照の腫瘍体積））×１００として算出した。処置群腫瘍サイズが３０００ｍｍ３に到達した日から、ビヒクル処置された群が最大腫瘍サイズ３０００ｍｍ３に到達した日を差し引くことによって、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）を算出した。マウスを研究から除去した基準は、３０００ｍｍ３以上の腫瘍体積であった。
【１１０３】
耐容性を体重の変化によって決定し、埋込後５日目の最初の体重のパーセントとして表した。健康状態の監視を１週間に３回行って、嗜眠、振戦、低体温、運動失調、後肢麻痺等を評価した。マウスを研究から除去した基準は、２０％超の体重減少または重度の病的状態もしくは後肢麻痺であった。２０％以上の体重減少等、３つの基準のうちの１つが見られるとき、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与する方法は、例えば、ＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投薬を減少させる、またはＣＤＰ−タキサン共役体の対象への投薬の間隔を増加させることによって、修正することができる。
【１１０４】
１．ＣＤＰ−２’−グリシン−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤
１．１．ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間にわたって３回注射のスケジュールで、１週間に２回の投薬頻度で投与した。ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、類似したＴＧＩを示した。１５ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、遊離ドセタキセル群について９７％、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群について９８％であった。ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、遊離ドセタキセル群と比較して、より良好なＴＧＤを示した。遊離ドセタキセル群は、３４日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１５日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの７９％増加）。それに比して、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、それぞれ３３日目および３６日目に、２３３ｍｍ３および３７４ｍｍ３の平均腫瘍体積を有し、この群は３６日目を超えて継続した一方で、遊離ドセタキセル群は、平均腫瘍体積がエンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達したため、終了した。２５日目、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の平均腫瘍体積は、１５５６ｍｍ３であり、ＴＧＤは、この郡の平均腫瘍体積が２５日目にエンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達しなかったため、３３日超であった。遊離ドセタキセル群について、４０日目に８６％生存、９４日目に５０％、および１１５日目に４３％生存を示したＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と比較して、３３日目に５０％生存および４０日目に０％生存を観察した。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸナノ粒子製剤の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表２】
2013511558.tif 000158
【１１０５】
１．２．ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、３０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間にわたって３回注射のスケジュールで、１週間に２回の投薬頻度で投与した。１５ｍｇ／ｋｇの用量で、隔週のスケジュールで３回注射で投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と比較して、類似したＴＧＩを示した。１５ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、遊離ドセタキセル群について９７％であった一方で、ＴＧＩは、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群について、３０ｍｇ／ｋｇで９８％であった。ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、遊離ドセタキセル群と比較して、より良好なＴＧＤを示した。遊離ドセタキセル群は、３４日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１５日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの７９％増加）。それに比して、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、３３日目および３６日目の両方で、６３ｍｍ３の平均腫瘍体積を有し、この群は３６日目を超えて継続した一方で、遊離ドセタキセル群は、平均腫瘍体積がエンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達したため、終了した。８２日目、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤の平均腫瘍体積は、１９７９ｍｍ３であり、ＴＧＤは、この群の平均腫瘍体積が８２日目にエンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達しなかったため、６３日超であった。４０日目に１００％生存および１１５日目に５０％生存を示したＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と比較して、遊離ドセタキセル群においては、３３日目に５０％生存および４０日目に０％生存を観察した。ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、２０％体重減少を引き起こした。
【表３】
2013511558.tif 000159
【１１０６】
１．３．ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセル群は、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。１５ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤の８２％と比較して、遊離ドセタキセル群について６８％であった。遊離ドセタキセル群は、２６日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、７日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの３７％増加）。対照的に、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、３１日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、１２日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの６３％増加）。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる体重減少も引き起こさなかった。
【表４】
2013511558.tif 000160
【１１０７】
１．４ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を３０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセル群は、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。３０ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤の９６％ＴＧＩと比較して、遊離ドセタキセル群について８４％であった。遊離ドセタキセル群は、３１日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１２日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの６３％増加）。それに比して、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、４７日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、２８日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの１４７％増加）。遊離ドセタキセル群について、４７日目に５０％生存および５９日目に２５％生存を示したＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と比較して、２９日目に５０％生存および３８日目に０％生存を観察した。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表５】
2013511558.tif 000161
【１１０８】
１．５ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を３０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセル群は、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。３０ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤の９９％ＴＧＩと比較して、遊離ドセタキセル群について９２％であった。遊離ドセタキセル群は、４１日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、２１日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの１０５％増加）。それに比して、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、８０日目にもなおも平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達せず、６０日超のＴＧＤを示した（ＴＧＤの３００％超の増加）。遊離ドセタキセル群について、実験の最終日であった１２７日目に６２．５％生存を示したＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と比較して、４０日目に５０％生存および４５日目に０％生存を観察した。
【表６】
2013511558.tif 000162
【１１０９】
１．６．ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、３０ｍｇ／ｋｇの用量で、隔週のスケジュールで３回注射で投与した。３０ｍｇ／ｋｇで、隔週のスケジュールで２回注射で投与した遊離ドセタキセル群は、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。３０ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤の９３％ＴＧＩとは対照的に、遊離ドセタキセルについて７３％であった。遊離ドセタキセル群は、２６日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、７日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの３７％増加）。それに比して、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、４３日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、２４日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの１２６％増加）。遊離ドセタキセル群は、この群が２６日目に終了したため、３回目の注射（３３日目）を受けなかった。遊離ドセタキセル群において、２４日目に５０％生存、３１日目に０％生存を観察した一方で、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、４０日目に５０％生存および５９日目に１３％生存を示した。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表７】
2013511558.tif 000163
【１１１０】
２．ＣＤＰ−２’−アラニングリコール酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤
２．１．ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、１５ｍｇ／ｋｇで、２週間にわたって３回注射のスケジュールで投与した。ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、類似したＴＧＩを示した。１５ｍｇ／ｋｇで、ＴＧＩは、遊離ドセタキセル群について９７％であり、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群について９８％であった。しかしながら、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、遊離ドセタキセル群と比較して、より良好なＴＧＤを示した。平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）は、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤の４３日目と比較して、遊離ドセタキセル群について３５日目に到達した。遊離ドセタキセル群は、１５日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの７９％増加）一方で、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、２４日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの１２６％増加）。遊離ドセタキセル群において、３３日目に５０％生存および４０日目に０％生存を観察した一方で、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、４０日目に７５％生存および４３日目に３８％生存を示した。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表８】
2013511558.tif 000164
【１１１１】
２．２．ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセル群は、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群は、それぞれ６８％ＴＧＩおよび８５％ＴＧＩをもたらした。２６日目、遊離ドセタキセル群は、平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、７日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの３７％増加）。それに比して、３３日目、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、３３日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、１４日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの７４％増加）。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表９】
2013511558.tif 000165
【１１１２】
２．３．ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、３０ｍｇ／ｋｇで、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。３０ｍｇ／ｋｇで、遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群は、それぞれ８４％ＴＧＩおよび９６％ＴＧＩを引き起こした。３１日目に、遊離ドセタキセル群は、平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１２日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの６３％増加）。それに比して、４３日目、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、２４日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの１２６％増加）。遊離ドセタキセル群において、２９日目に５０％生存および３８日目に０％生存を観察した一方で、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、４０日目に５０％生存および５４日目に０％生存を示した。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表１０】
2013511558.tif 000166
【１１１３】
２．４．ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤を、３０ｍｇ／ｋｇで、隔週のスケジュールで２回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤と比較して、類似したＴＧＩを示したが、より低いＴＧＤを示した。遊離ドセタキセルは、７３％ＴＧＩを引き起こした一方で、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、７７％ＴＧＩを引き起こした。遊離ドセタキセル群は、２６日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、７日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの３７％増加）一方で、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、２９日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、１０日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの５３％増加）。遊離ドセタキセルについて、２４日目に５０％生存および３１日目に０％生存を観察した。それに比して、ＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤は、２９日目に５０％生存および３６日目に０％生存を示した。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ａｌａ  Ｇｌｙ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表１１】
2013511558.tif 000167
【１１１４】
３．ＣＤＰ−２’−ヘキサン酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤
３．１．ＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ製剤を、３０ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間にわたって３回注射のスケジュールで投与した。１５ｍｇ／ｋｇで、２週間にわたって３回注射のスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ製剤．よりも有効であった。１５ｍｇ／ｋｇで、遊離ドセタキセルは、６６％ＴＧＩをもたらした３０ｍｇ／ｋｇでのＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ製剤と比較して、９７％ＴＧＩをもたらした。３４日目、遊離ドセタキセル群は、平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１５日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの７９％増加）。ＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ製剤は、１０日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの５３％増加）。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−Ｈｅｘ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表１２】
2013511558.tif 000168
【１１１５】
４．ＣＤＰ−ジチオールエチルオキシ−炭酸塩−ドセタキセル（ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤
４．１．ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤を、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤よりも有効であることが見出された。遊離ドセタキセルは、６８％ＴＧＩを引き起こした一方で、ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤は、２４％ＴＧＩを引き起こした。２６日目、遊離ドセタキセル群は、２１日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、２日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの１１％増加）ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤と比較して、平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、７日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの３７％増加）。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる体重減少も引き起こさなかった。
【表１３】
2013511558.tif 000169
【１１１６】
４．２．ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤を３０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。３０ｍｇ／ｋｇで、遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤の４６％ＴＧＩと比較して、８４％ＴＧＩをもたらした。３１日目に、遊離ドセタキセル群は、２４日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、５日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの２６％増加）ＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤と比較して、平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１２日間のＴＧＤ（ＴＧＤの６３％増加）が示された。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−エタン−Ｓ−Ｓ−エタン−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表１４】
2013511558.tif 000170
【１１１７】
５．ＣＤＰ−２’−アミノエトキシエトキシ−ドセタキセル（ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ）ナノ粒子製剤
５．１．ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤を、１５ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。遊離ドセタキセルは、８７％ＴＧＩをもたらしたＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤と比較して、６８％ＴＧＩをもたらした。２６日目、遊離ドセタキセル群は、平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、７日間のＴＧＤが示された（ＴＧＤの３７％増加）。それに比して、ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤は、３３日目に平均腫瘍体積エンドポイントに到達し、１４日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの７４％増加）。遊離ドセタキセルおよびＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤群の両方は、いかなる有意な体重減少も引き起こさなかった。
【表１５】
2013511558.tif 000171
【１１１８】
５．２．ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤を、３０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎週のスケジュールで３回注射で投与した。同じ用量およびスケジュールで投与した遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤よりも有効性が低かった。３０ｍｇ／ｋｇで、遊離ドセタキセルは、ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤の９７％ＴＧＩと比較して、８４％ＴＧＩをもたらした。遊離ドセタキセル群は、３１日目に平均腫瘍体積エンドポイント（３０００ｍｍ３以上）に到達し、１２日間のＴＧＤを示した（ＴＧＤの６３％増加）一方で、ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤の平均腫瘍体積は、５９日目に１４４２ｍｍ３であり、ＴＧＤは、４０日超であった。遊離ドセタキセル群について、２９日目に５０％生存および３８日目に０％生存を観察した。それに比して、ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤は、５９日目に８８％生存を示した。ＣＤＰ−アミノエトキシエトキシ−ＤＴＸ製剤は、２３％体重減少を引き起こした。
【表１６】
2013511558.tif 000172
【１１１９】
実施例２８．ラロタキセルグリシネートの合成
追加の漏斗、オーバーヘッド撹拌器、Ｊ−ＫＥＭプローブ、およびＮ２注入口を装着した、１０００ｍＬ、３口ジャケットのリアクタに、ラロタキセル（２２．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−グリシン（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を充填する。混合物を数分間撹拌して、透明の溶液を得る。それをＴＣＭで−２℃〜２℃にまで冷却する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ＥＤＣＩ（１０．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間にわたって滴加する。反応物を−２℃〜２℃で１２時間撹拌し、その後、温度を−５℃まで下げる。さらなるＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、ＥＤＣＩ（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加する。反応物を−５℃で１６時間、次いで０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＩＰＣ分析を行って、ラロタキセルの消費を検査する。一旦、反応完了を確認すると、反応混合物をＤＣＭで５００ｍＬまで希釈し、１％ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を、残渣にまで濃縮して、粗生成物を得る。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＣｂｚ−グリシネートラロタキセルを得る。
【１１２０】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）、メタンスルホン酸（９８０μＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（５．９ｇ）を充填する。懸濁液を排気し、Ｈ２で３回戻し充填し、Ｈ２下で０．５時間撹拌する。ＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、Ｃｂｚ−グリシネートラロタキセル（１７．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応をＨＰＬＣによって監視する。反応が完了した後、炭（１０ｇ）を反応物に添加し、混合物を１０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過して、透明の溶液を得る。それを約５０ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、生成物を沈殿分離させる。次いでそれを真空下で乾燥させて、ラロタキセルグリシネートを得る。
【化８９】
2013511558.tif 000173
【１１２１】
実施例２９．ＣＤＰラロタキセルグリシネート共役体の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでラロタキセルグリシネート（４００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを、超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦによって精製する。最終的にそれを０．２μｍフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化９０】
2013511558.tif 000174
【１１２２】
実施例３０．ラロタキセルβ−アラニングリコール酸塩の合成
Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニン（１５．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩（１３．１ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、アセトン（３００ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコに添加した。混合物を１６時間加熱還流（６０℃）した。混合物を周囲温度にまで冷却し、固体を濾過した。濾液を残渣にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、透明な油である、９７．４％の純度を有するｔｅｒｔ−ブチルＮ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（２２．２ｇ、収率：９９％）を得た。
【１１２３】
磁気撹拌器を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（７．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびギ酸（３５ｍＬ）を充填した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を残渣になるまで真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）中に再溶解させた。溶液をヘプタン（１５０ｍＬ）に添加した。生成物を緩徐に沈殿させて、白色懸濁液を得た。混合物を濾過し、濾過ケーキを周囲温度で２４時間真空乾燥させて、白色粉末としての所望の生成物である、９８％の純度を有するＮ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（５．０ｇ、収率：８０％）を得た。
【化９１】
2013511558.tif 000175
【１１２４】
Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中のラロタキセル（７．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌する。Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２．５時間撹拌する。混合物を１％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄する。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
【１１２５】
５％Ｐｄ／Ｃ（２．８０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を有する２５０ｍＬのフラスコ中の４０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬのＭｅＯＨ中でスラリーにする。メタンスルホン酸（０．４６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを、水素下で、周囲温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のラロタキセルＣｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（８．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する（１０ｍＬのＴＨＦで洗浄）。２．０時間後、スラリーを濾過し（５０ｍＬのＴＨＦで洗浄）、濾液を最小容量にまで濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、約４０ｍＬにまで濃縮する。ヘプタン（４００ｍＬ）を、この混合物に１５分間にわたって滴加し、２０分間撹拌する。結果として生じたスラリーを濾過し（１００ｍＬのヘプタンで洗浄）、固体を真空下で乾燥させて、ラロタキセルβ−アラニングリコール酸塩を得る。
【化９２】
2013511558.tif 000176
【１１２６】
実施例３１．ＣＤＰラロタキセルβ−アラニングリコール酸塩の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでラロタキセルβ−アラニングリコール酸塩（４４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。これを超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。結果として、これを０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化９３】
2013511558.tif 000177
【１１２７】
実施例３２．ラロタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩の合成
Ｃｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸（３．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させる。この溶液（９ｍＬ、約８．６ｍｍｏｌ）の一部を、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のラロタキセル（９．３６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加する。ＤＭＡＰ（１．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．９４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．７５時間撹拌する。Ｃｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸（５ｍＬ、約４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、０．６０当量）の残りの溶液を添加する。混合物を約５時間撹拌し、混合物を０．１％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣にまで濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラロタキセルＣｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸塩を得る。
【１１２８】
５％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を有する２５０ｍＬのフラスコ中の２５ｍＬのＴＨＦでスラリーにする。スラリーを、水素下で、周囲温度で４５分間撹拌する。ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のラロタキセルＣｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸塩（５．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する（２５ｍＬのＴＨＦで洗浄）。４．２５時間後、５．０ｇの活性炭を添加し、窒素下で１５分間撹拌する。スラリーを濾過し（２５ｍＬのＴＨＦで洗浄）、濾液を約２０ｍＬにまで濃縮する。溶液を２００ｍＬのヘプタンに滴加する。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを、沈殿物の溶解が生じるまで添加する。ＴＨＦとの溶媒交換を行い、溶液を約４０ｍＬにまで濃縮する。ヘプタン（５００ｍＬ）を滴加して、生成物を沈殿させる。これを濾過し、真空下で乾燥させて、最終生成物であるラロタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩を得る。
【化９４】
2013511558.tif 000178
【１１２９】
実施例３３．ＣＤＰラロタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでラロタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩（４４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。これを超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。加えて、これを０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化９５】
2013511558.tif 000179
【１１３０】
実施例３４．ラロタキセルアミノヘキサン酸塩の合成
追加の漏斗、オーバーヘッド撹拌機、Ｊ−ＫＥＭプローブ、およびＮ２注入口を装着した１０００ｍＬの３口ジャケットのリアクタを、ラロタキセル（２２．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−アミノヘキサン酸（７．０８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で装填する。混合物を数分間撹拌して、透明な溶液を得る。それをＴＣＭで−２〜２℃にまで冷却する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１０．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間にわたって滴加する。反応物を−２〜２℃で１２時間撹拌し、温度を−５℃に下げる。さらなるＣｂｚ−アミノヘキサン酸（２．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって添加する。反応物を−５℃で１６時間、次に０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＩＰＣ分析を行い、ラロタキセルの消費を検査する。反応完了が確認された時点で、反応混合物を、ＤＣＭで５００ｍＬにまで希釈し、１％ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。濾液を、残渣にまで濃縮して、粗生成物を得る。その後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なラロタキセルＣｂｚ−アミノヘキサン酸塩を得る。
【１１３１】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコを、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）、メタンスルホン酸（９８０μＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（５．９ｇ）で装填する。懸濁液を排気し、Ｈ２で３回戻し充填し、Ｈ２下で０．５時間撹拌する。ＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のラロタキセルＣｂｚ−アミノヘキサン酸塩（１８．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応物をＨＰＬＣで監視する。反応が完了した後、炭（１０ｇ）を反応物に添加し、混合物を１０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過して、透明な溶液を得る。それを約５０ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（５００ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させる。次いでそれを真空下で乾燥させて、ラロタキセルアミノヘキサン酸塩を得る。
【化９６】
2013511558.tif 000180
【１１３２】
実施例３５．ＣＤＰラロタキセルアミノヘキサン酸塩共役体の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでラロタキセルアミノヘキサン酸塩（４３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。次いでそれを、超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。続いて、０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化９７】
2013511558.tif 000181
【１１３３】
実施例３６．ラロタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩の合成
トリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のシスタミン２ＨＣｌ（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴＣｌ（１４．１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、２．０５当量）の混合物に周囲温度で添加した。混合物を９０時間撹拌し、２００ｍＬの２５％飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、３０分間撹拌し、除去した。混合物を、ブライン（２００ｍＬ）洗浄し、濃縮して、茶色油（１９．１ｇ）を得た。油を２０〜２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体（ｄｉＭＭＴ−シスタミン、１２．２ｇ、収率：７９％）を得た。
【１１３４】
ビス（２−ヒドロキシエチルジスルフィド）（１１．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ、５．４当量）および２−メルカプトエタノール（１．２５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｄｉＭＭＴ−シスタミン（１２．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、周囲温度で４２．５時間撹拌した。混合物を油にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１０％飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、油（１６．４ｇ）にまで濃縮した。油を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明な高粘度の油（ＭＭＴ−アミノエチルジチオエタノール、５．３３ｇ、収率：３６％）を得た。
【１１３５】
磁気撹拌器を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＭＴ−アミノエチルジチオエタノール（３．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍＬ）を充填した。炭酸ジスクシンイミジル（２．６ｇ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。それを、単離せずに次の反応に使用する。スキーム９（ａ）のジスクシンイミジルＭＭＴ−アミノエチルジチオエチル炭酸塩を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のラロタキセル（６．３６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０３ｇ）の冷却した溶液に、１６時間撹拌しながら０〜５℃で移す。次いでそれをカラムクロマトグラフィーで精製する。
【１１３６】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコを、ラロタキセルＣｂｚ−アミノエチルジチオエチル炭酸塩（１２．６ｇ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）で装填する。アニソール（１０．９ｍＬ、１０当量）をこの透明な溶液に添加し、数分間撹拌する。ジクロロ酢酸（８．３ｍＬ、１０当量）を５分間にわたって添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌する。混合物を約１００ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（８００ｍＬ）を緩徐に添加し、懸濁液を得る。懸濁液を１５分間撹拌し、上清をデカントする。橙色残基をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で１時間真空乾燥させる。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、橙色残基を溶解させて、赤色溶液を得る。ヘプタン（５００ｍＬ）を緩徐に添加して、生成物を沈殿させる。結果として生じた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、濾過する。濾過ケーキをヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ラロタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩を得る。
【化９８】
2013511558.tif 000182
【１１３７】
実施例３７．ＣＤＰラロタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでラロタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩（４６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。次いでそれを０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化９９】
2013511558.tif 000183
【１１３８】
実施例３８．カバジタキセルグリシン酸塩の合成
追加の漏斗、オーバーヘッド撹拌機、Ｊ−ＫＥＭプローブ、およびＮ２注入口を装着した１０００ｍＬの３口ジャケットのリアクタを、カバジタキセル（２２．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−グリシン（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で装填する。混合物を数分間撹拌して、透明な溶液を得る。  それをＴＣＭで２〜２℃にまで冷却する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１０．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間にわたって滴加する。反応物を−２〜２℃で１２時間撹拌し、温度を−５℃に下げる。さらなるＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加する。反応物を−５℃で１６時間次いで０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＩＰＣ分析を行い、カバジタキセルの消費を検査する。反応完了が確認された時点で、反応混合物をＤＣＭで５００ｍＬにまで希釈し、１％ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。濾液を残渣にまで濃縮して、粗生成物を得る。次いで粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なカバジタキセルＣｂｚ−グリシン酸塩を得る。
【１１３９】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコを、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）、ＭＳＡ（９８０μＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（５．９ｇ）で装填する。懸濁液を排気し、Ｈ２で３回戻し充填し、Ｈ２下で０．５時間撹拌する。ＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のカバジタキセルＣｂｚ−グリシン酸塩（１７．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応をＨＰＬＣによって監視する。反応が完了した後、炭（１０ｇ）を反応物に添加し、混合物を１０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過して、透明な溶液を得る。それを約５０ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（５００ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させる。次いでそれを真空下で乾燥させて、カバジタキセルグリシン酸塩を得る。
【化１００】
2013511558.tif 000184
【１１４０】
実施例３９．ＣＤＰカバジタキセルグリシン酸塩共役体の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでカバジタキセルグリシン酸塩（４００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を、超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを、超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。次いでそれを、０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化１０１】
2013511558.tif 000185
【１１４１】
実施例４０．カバジタキセルβ−アラニングリコール酸塩の合成
Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中のカバジタキセル（７．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌する。Ｎ−Ｃｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２．５時間撹拌する。混合物を１％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄する。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
【１１４２】
５％Ｐｄ／Ｃ（２．８０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を有する２５０ｍＬのフラスコ中の４０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬのＭｅＯＨでスラリーにする。メタンスルホン酸（０．４６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを、水素下で、周囲温度で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のカバジタキセルＣｂｚ−β−アラニングリコール酸塩（８．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する（１０ｍＬのＴＨＦで洗浄）。２．０時間後、スラリーを濾過し（５０ｍＬのＴＨＦで洗浄）、濾液を最小容量にまで濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、約４０ｍＬにまで濃縮する。ヘプタン（４００ｍＬ）をこの混合物に１５分間にわたって滴加し、２０分間撹拌する。結果として生じたスラリーを濾過し（１００ｍＬのヘプタンで洗浄）、固体を真空下で乾燥させて、カバジタキセルβ−アラニングリコール酸塩を得る。
【化１０２】
2013511558.tif 000186
【１１４３】
実施例４１．ＣＤＰカバジタキセルβ−アラニングリコール酸塩の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでカバジタキセルβ−アラニングリコール酸塩（４４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを、超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。次いでそれを、０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化１０３】
2013511558.tif 000187
【１１４４】
実施例４２．カバジタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩の合成
Ｃｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸（３．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させる。この溶液（９ｍＬ、約８．６ｍｍｏｌ）の一部分を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のカバジタキセル（９．３６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で添加する。ＤＭＡＰ（１．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．９４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．７５時間撹拌する。Ｃｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸（５ｍＬ、約４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、０．６０当量）の残りの溶液を添加する。混合物をさらに４．７５時間撹拌し、混合物を、０．１％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣にまで濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、カバジタキセルＣｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸塩を得る。
【１１４５】
５％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を有する２５０ｍＬのフラスコ中の２５ｍＬのＴＨＦでスラリーにする。スラリーを、水素下で、周囲温度で４５分間撹拌する。ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のカバジタキセルＣｂｚ−アミノエトキシエトキシ酢酸塩（５．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する（２５ｍＬのＴＨＦで洗浄）。４．２５時間後、５．０ｇの活性炭を添加し、窒素下で１５分間撹拌する。スラリーを濾過し（２５ｍＬのＴＨＦで洗浄）、濾液を約２０ｍＬにまで濃縮する。溶液を２００ｍＬのヘプタンに滴加する。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを沈殿物の溶解が生じるまで添加する。ＴＨＦとの溶媒交換を行い、約４０ｍＬにまで濃縮する。ヘプタン（５００ｍＬ）を滴加して、生成物を沈殿させる。それを濾過し、真空下で乾燥させて、最終生成物であるカバジタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩を得る。
【化１０４】
2013511558.tif 000188
【１１４６】
実施例４３．ＣＤＰカバジタキセルアミノエトキシエトキシ酢酸塩の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでカバジタキセルアミノエトキシエトキシ  酢酸塩（４４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを、超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。次いでそれを、０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化１０５】
2013511558.tif 000189
【１１４７】
実施例４４．カバジタキセルアミノヘキサン酸塩の合成
追加の漏斗、オーバーヘッド撹拌機、Ｊ−ＫＥＭプローブ、およびＮ２注入口を装着した１０００ｍＬの３口ジャケットのリアクタを、カバジタキセル（２２．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｃｂｚ−アミノヘキサン酸（７．０８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）で装填する。混合物を数分間撹拌し、透明な溶液を得る。それをＴＣＭで−２〜２℃にまで冷却する。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＥＤＣＩ（１０．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間にわたって滴加する。反応物を−２〜２℃で１２時間撹拌し、温度を−５℃に下げる。さらなるＣｂｚ−アミノヘキサン酸（２．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって添加する。反応物を−５℃で１６時間、次いで０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＩＰＣ分析を行い、カバジタキセルの消費を検査する。反応完了が確認された時点で、反応混合物をＤＣＭで５００ｍＬにまで希釈し、１％ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。濾液を残渣にまで濃縮して、粗生成物を得る。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なカバジタキセルＣｂｚ−アミノヘキサン酸塩を得る。
【１１４８】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコを、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）、メタンスルホン酸（９８０μＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（５．９ｇ）で装填する。懸濁液を排気し、Ｈ２で３回戻し充填し、Ｈ２下で０．５時間撹拌する。ＴＨＦ（１７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のカバジタキセルＣｂｚ−アミノヘキサン酸塩（１８．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応をＨＰＬＣによって監視する。反応が完了した後、炭（１０ｇ）を反応物に添加し、混合物を１０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過して、透明な溶液を得る。それを約５０ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（５００ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿させる。次いでそれを真空下で乾燥させて、カバジタキセルアミノヘキサン酸塩を得る。
【化１０６】
2013511558.tif 000190
【１１４９】
実施例４５．ＣＤＰカバジタキセルアミノヘキサン酸塩共役体の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでカバジタキセルアミノヘキサン酸塩（４３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌する。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。次いでそれを０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化１０７】
2013511558.tif 000191
【１１５０】
実施例４６．カバジタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩の合成
次いでスキーム９（ａ）のジスクシンイミジルＭＭＴ−アミノエチルジチオエチル炭酸塩を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のカバジタキセル（６．３６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０３ｇ）の冷却した溶液に０〜５℃で１６時間撹拌しながら移す。それをカラムクロマトグラフィーで精製する。
【１１５１】
磁気撹拌器を装着した１０００ｍＬの丸底フラスコを、カバジタキセルＣｂｚ−アミノエチルジチオエチル炭酸塩（１２．６ｇ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）で装填する。アニソール（１０．９ｍＬ、１０当量）をこの透明な溶液に添加し、数分間撹拌する。ジクロロ酢酸（８．３ｍＬ、１０当量）を５分間にわたって添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌する。混合物を約１００ｍＬにまで濃縮し、そこにヘプタン（８００ｍＬ）を緩徐に添加して、懸濁液を得る。懸濁液を１５分間撹拌し、上清をデカントする。橙色残基をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で１時間真空乾燥させる。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、橙色残基を溶解させ、赤色溶液を得る。ヘプタン（５００ｍＬ）を緩徐に添加し、生成物を沈殿させる。結果として生じた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、濾過する。濾過ケーキをヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、カバジタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩を得る。
【化１０８】
2013511558.tif 000192
【１１５２】
実施例４７．ＣＤＰカバジタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中に溶解させる。次いでカバジタキセルアミノエチルジチオエチル炭酸塩（４６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、重合体溶液に添加し、２時間撹拌しする。重合体をイソプロパノール（１５０ｍＬ）で沈殿させ、次いでアセトン（１００ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を超純水（１００ｍＬ）中に溶解させる。それを、超純水（１Ｌ）を用いてＴＦＦで精製する。次いでそれを、０．２μｍのフィルタを通して濾過し、凍結状態に維持する。
【化１０９】
2013511558.tif 000193
他の実施形態は、特許請求の範囲にある。
【図１】
2013511558.tif 000196
【図２−１】
2013511558.tif 000197
【図２−２】
2013511558.tif 000198
【図２−３】
2013511558.tif 000199
【図２−４】
2013511558.tif 000200
【図２−５】
2013511558.tif 000201
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月24日(2012.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のシクロデキストリン含有重合体（ＣＤＰ）−タキサン共役体であって、
【化１１１】
2013511558.tif 000202
式中、
各Ｌは、独立してリンカーであり、
各Ｄは、独立して、タキサン、そのプロドラッグ誘導体、または不在であり、
各共単量体は、独立して、ポリエチレングリコール鎖を含む共単量体であり、
ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、
但し前記重合体が、少なくとも１つのタキサンを含むことを条件とする、
シクロデキストリン含有重合体（ＣＤＰ）−タキサン共役体。
【請求項２】
各共単量体の分子量は、約２０００〜約５０００Ｄａである、請求項１に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項３】
前記ＣＰＤ−タキサン共役体は、以下の式であって、
【化１１２】
2013511558.tif 000203
式中、
Ｌ、Ｄ、およびｎは、請求項１に定義される通りであり、
基
【化１１３】
2013511558.tif 000204
は、４．０ｋＤａ以下、例えば、３．２〜３．８ｋＤａの分子量を有する、
請求項１に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項４】
前記ＣＰＤ−タキサン共役体は、以下の式であって、
【化１１４】
2013511558.tif 000205
式中、
Ｄおよびｎは、請求項１に定義される通りであり、
各Ｌ１は、独立して、リンカーまたは不在であり、
基
【化１１５】
2013511558.tif 000206
は、４．０ｋＤａ以下、例えば、３．２〜３．８ｋＤａの分子量を有する、
請求項１に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項５】
各Ｌ１は、独立して、アミノ酸誘導体または不在である、請求項４に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項６】
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、請求項１〜５のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項７】
前記タキサンは、ドセタキセルである、請求項１〜５のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項８】
前記タキサンは、カバジタキセルである、請求項１〜５のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項９】
前記ＣＤＰに共役する前記タキサン共役体は、前記ＣＤＰに共役する時に、前記ＣＤＰに共役しない時よりも水溶性である、請求項１〜８のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項１０】
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、ナノ粒子の形態である、請求項１〜９のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、ＣＤＰ−タキサン共役体の集団、混合物、または複数体を含む、請求項１１もしくは請求項１２の前記組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、剤形。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、キット。
【請求項１６】
対象における障害を治療するための組成物であって、請求項１〜１０のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、組成物。
【請求項１７】
対象における増殖性障害を治療するための組成物であって、請求項１〜１０のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、組成物。
【請求項１８】
前記増殖性障害は、癌である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象は、抗癌剤を受けている、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記癌は、化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌、転移性または局所進行性乳癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、転移性または進行性卵巣癌、非小細胞肺癌、切除不能、進行性または転移性非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、胃癌、軟部組織肉腫、膵臓癌、ならびに進行性または転移性結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記癌は、乳癌、例えば、転移性または局所進行性乳癌、非小細胞肺癌、例えば、切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌、前立腺癌、例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌、胃癌、例えば、胃食道接合部腺癌、および頭頸部扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記対象は、標準より少ない好中球数を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記対象は、中等度から重度の好中球減少症を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記対象は、抗癌剤での治療から、神経障害のうちの１つ以上の症状を経験したことがある、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
前記対象は、抗癌剤での治療に対する注入部位反応を経験したことがあるか、あるいは抗癌剤に対する過敏性を有するか、または有する危険性がある、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、抗ヒスタミン剤、制吐剤、コルチコステロイド、Ｈ１アンタゴニスト、およびＨ２アンタゴニストのうちの１つ以上の投与の不在下で投与されるものであることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、コルチコステロイドと組み合わせて投与されるものであり、前記コルチコステロイドは、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、または３０ｍｇ未満の用量で投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、抗ヒスタミン剤、制吐剤、コルチコステロイド、Ｈ１アンタゴニスト、および／またはＨ２アンタゴニストと組み合わせて投与されるものであり、前記コルチコステロイドは、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇ未満の用量で投与され、前記Ｈ１アンタゴニストは、５０ｍｇ、４５ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは５ｍｇ未満の用量で投与され、かつ／または前記Ｈ２アンタゴニストは、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、もしくは１００ｍｇ未満の用量で投与され、かつ／または前記Ｈ２アンタゴニストは、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、もしくは２０ｍｇ未満の用量で投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２９】
前記対象は、肝障害を有するか、あるいは有する危険性があり、例えば、前記対象は、（ｉ）正常上限（ＵＬＮ）よりも１．５倍大きいアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、ならびに／またはＵＬＮよりも２倍大きいビリルビンレベルを有する対象、あるいは（ｉｉ）正常上限（ＵＬＮ）よりも２．５倍大きいアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）および／もしくはＵＬＮよりも１．５倍大きい血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）レベル、ならびに／またはＵＬＮよりも大きいビリルビンレベルを有する対象である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記対象は、シトクロムＰ４５０アイソエンザイムおよび／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、あるいは投与される予定である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記対象は、体液貯留を有するか、あるいは有する危険性がある、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記障害は、炎症性障害である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、前記対象に、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項１６〜３２のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下の説明に述べられる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明白となろう。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
対象における癌を治療する方法であって、前記対象は、癌を有し、抗癌剤を受けており、前記方法は、前記対象に、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を投与して、それによって前記増殖性障害を治療することを含む、方法。
（項目２）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記タキサンは、パクリタキセルでない、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記対象は、ヒトである、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記タキサンは、リンカーを介して前記ＣＤＰにカップリングされる、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与される、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、静脈内投与によって投与される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記癌は、化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌である、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために対象を特定する方法であって、抗癌剤を受けている、癌を有する対象を特定することと、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１１）
前記対象は、タキサンを受け、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
対象における化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を治療する方法であって、化学療法感受性、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記化学療法感受性、前記化学療法不応性、前記化学療法耐性、および／または前記再発性癌を治療することを含む、方法。
（項目１３）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記タキサンは、パクリタキセルでない、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、項目１２〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記対象は、ヒトである、項目１２〜１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記タキサンは、リンカーを介して前記ＣＤＰにカップリングされる、項目１２〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて投与される、項目１２〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
、前記癌は、アントラサイクリン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、もしくは白金系薬剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療中もしくは後に再発する、項目１２〜１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記癌は、１つを超える化学療法剤に耐性である、項目１２〜１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
対象における転移性または局所進行性乳癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目２２）
前記対象は、タキサンを受け、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；ＨＥＲ−２陽性乳癌；ＨＥＲ−２陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、ＨＥＲ−２陰性、およびプロゲステロン受容体陰性乳癌または炎症性乳癌である、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、ＨＥＲ−２経路阻害剤、例えば、ＨＥＲ−２阻害剤またはＨＥＲ−２受容体阻害剤と組み合わせて投与される、項目２１〜２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される、項目２１〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
対象における転移性または局所進行性乳癌を治療する方法であって、
転移性または局所進行性乳癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目２７）
前記対象は、タキサンを受けている、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目２６〜２８のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記癌は、アントラサイクリン、アルキル化剤、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、もしくは白金系薬剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療中もしくは後に再発する、項目２６〜２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記癌は、１つを超える化学療法剤に耐性である、項目２６〜３０のいずれかに記載の方法。
（項目３２）
前記組成物は、ピリミジン類似体と組み合わせて投与される、項目２６〜３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
対象におけるホルモン不応性前立腺癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目３４）
前記対象は、タキサンを受けている、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、プレドニゾンまたはエストラムスチンと組み合わせて投与される、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラセンジオンおよびプレドニゾンと組み合わせて投与される、項目３３〜３５のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
対象におけるホルモン不応性前立腺癌を治療する方法であって、
ホルモン不応性前立腺癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目３８）
前記対象は、タキサンを受けている、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目３７〜３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
対象における転移性または進行性卵巣癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目４２）
前記対象は、タキサンを受けている、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記転移性または進行性卵巣癌は、腹膜癌または卵管癌である、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤と組み合わせて投与される、項目４１〜４３のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤と組み合わせて投与される、項目４１〜４４のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、白金系薬剤およびアルキル化剤と組み合わせて投与される、項目４１〜４５のいずれかに記載の方法。
（項目４７）
対象における転移性または進行性卵巣癌を治療する方法であって、
進行性卵巣癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目４８）
前記対象は、タキサンを受けている、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記転移性または進行性卵巣癌は、腹膜癌または卵管癌である、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、項目４７〜４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目４７〜５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった白金系薬剤で治療されている、項目４７〜５１のいずれかに記載の方法。
（項目５３）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、ピリミジン類似体と組み合わせて投与される、項目４７〜５２のいずれかに記載の方法。
（項目５４）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、カペシタビンおよびゲムシタビンと組み合わせて投与される、項目４７〜５３のいずれかに記載の方法。
（項目５５）
対象における非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目５６）
前記対象は、タキサンを受けている、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記非小細胞肺癌は、切除不能、局所進行性、または転移性非小細胞肺癌である、項目５５または５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、血管内皮（ＶＥＧＦ）経路阻害剤と組み合わせて投与される、項目５５〜５７のいずれかに記載の方法。
（項目５９）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤と組み合わせて投与される、項目５５〜５８のいずれかに記載の方法。
（項目６０）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、放射線と組み合わせて投与される、項目５５〜５９のいずれかに記載の方法。
（項目６１）
対象における切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌を治療する方法であって、切除不能、進行性、または転移性非小細胞肺癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目６２）
前記対象は、タキサンを受けている、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有し、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６４）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目６１〜６３のいずれかに記載の方法。
（項目６５）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤で治療されている、項目６１〜６４のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった内皮成長因子（ＥＧＦ）経路阻害剤で治療されている、項目６１〜６５のいずれかに記載の方法。
（項目６７）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった白金系薬剤で治療されている、項目６１〜６６のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記骨髄腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって前記骨髄腫を治療することを含む、方法。
（項目６９）
前記対象は、タキサンを受けている、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、多発性骨髄腫に対する一次治療として投与される、項目６８または６９に記載の方法。
（項目７１）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、デキサメタゾンと組み合わせて投与される、項目６８〜７０のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリン、サリドマイド、またはサリドマイド誘導体と組み合わせて投与される、項目６８〜７１のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、プロテアソーム阻害剤およびデキサメタゾンと組み合わせて投与される、項目６８〜７２のいずれかに記載の方法。
（項目７４）
前記対象が一次治療を受けた後、前記対象は、高用量治療をさらに施される、項目６８〜７３のいずれかに記載の方法。
（項目７５）
前記一次治療の後、幹細胞が前記対象に移植される、項目６８〜７４のいずれかに記載の方法。
（項目７６）
対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、
多発性骨髄腫を有し、前記骨髄腫を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記骨髄腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記骨髄腫を治療することと、を含む、方法。
（項目７７）
前記対象は、タキサンを受けている、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記対象は、化学療法不応性骨髄腫、化学療法耐性骨髄腫、および／または再発性骨髄腫を有し、項目７６または７７に記載の方法。
（項目７９）
前記対象は、化学療法感受性骨髄腫を有する、項目７６〜７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記対象は、前記骨髄腫を効果的に治療しなかったプロテオソーム阻害剤で治療されている、項目７６〜７９のいずれかに記載の方法。
（項目８１）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかったアントラサイクリンで治療されている、項目７６〜８０のいずれかに記載の方法。
（項目８２）
前記対象は、前記骨髄腫を効果的に治療しなかったサリドマイドまたはサリドマイド誘導体で治療されている、項目７６〜８１のいずれかに記載の方法。
（項目８３）
対象におけるＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療する方法であって、前記肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記肉腫を治療することを含む、方法。
（項目８４）
前記対象は、タキサンを受けている、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される、項目８３または８４に記載の方法。
（項目８６）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、凍結手術と組み合わせて投与される、項目８３〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目８７）
対象、例えば、ヒトにおけるＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を治療する方法であって、
ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を有し、前記肉腫を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目８８）
前記対象は、タキサンを受けている、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性肉腫を有する、項目８７または８８に記載の方法。
（項目９０）
前記対象は、化学療法感受性肉腫を有する、項目８７〜８９のいずれかに記載の方法。
（項目９１）
対象における胃癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目９２）
前記対象は、タキサンを受けている、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記胃癌は、食道胃接合部腺癌である、項目９１または９２に記載の方法。
（項目９４）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、前記癌を除去するための外科手術前、外科手術後、または外科手術前および後に投与される、項目９１〜９３のいずれかに記載の方法。
（項目９５）
対象における胃癌を治療する方法であって、
胃癌を有し、前記を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目９６）
前記対象は、タキサンを受けている、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記胃癌は、食道胃接合部腺癌である、項目９５または９６に記載の方法。
（項目９８）
前記対象は、切除不可能癌、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、項目９５〜９７のいずれかに記載の方法。
（項目９９）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目９５〜９８のいずれかに記載の方法。
（項目１００）
対象における軟部組織肉腫を治療する方法であって、前記肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記肉腫を治療することを含む、方法。
（項目１０１）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記軟部組織肉腫は、切除不可能、進行性、転移性、または再発性軟部組織肉腫である、項目１００または１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である、項目１００〜１０２のいずれかに記載の方法。
（項目１０４）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アントラサイクリンと組み合わせて投与される、項目１００〜１０３のいずれかに記載の方法。
（項目１０５）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、アルキル化剤と組み合わせて投与される、項目１００〜１０４のいずれかに記載の方法。
（項目１０６）
対象における軟部組織肉腫を治療する方法であって、
軟部組織肉腫を有し、前記肉腫を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記肉腫を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記肉腫を治療することと、を含む、方法。
（項目１０７）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記対象は、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性肉腫を有する、項目１０６または１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記対象は、化学療法感受性肉腫を有する、項目１０６〜１０８のいずれかに記載の方法。
（項目１１０）
前記肉腫は、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはアルキル化剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する、項目１０６〜１０９のいずれかに記載の方法。
（項目１１１）
前記肉腫は、多剤耐性癌である、項目１０６〜１１０のいずれかに記載の方法。
（項目１１２）
前記軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である、項目１０６〜１１１のいずれかに記載の方法。
（項目１１３）
対象における膵臓癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目１１４）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記膵臓癌は、局所進行性、または転移性膵臓癌である、項目１１３または１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、前記癌を除去するための外科手術後または外科手術前および後に投与される、項目１１３〜１１５のいずれかに記載の方法。
（項目１１７）
対象における膵臓癌を治療する方法であって、
膵臓癌を有し、前記を効果的に治療しなかったか、または許容できない副作用を有した化学療法剤で治療されている対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１１８）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記膵臓癌は、局所進行性、または転移性膵臓癌である、項目１１７または１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記対象は、切除不可能癌、化学療法不応性、化学療法耐性、および／または再発性癌を有する、項目１１７〜１１９のいずれかに記載の方法。
（項目１２１）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目１１７〜１２０のいずれかに記載の方法。
（項目１２２）
前記癌は、タキサン、アントラサイクリン、抗代謝剤、もしくは白金系薬剤のうちの１つ以上に不応性、それらのうちの１つ以上に耐性、および／またはそれらのうちの１つ以上での治療で再発する、項目１１７〜１２１のいずれかに記載の方法。
（項目１２３）
前記癌は、多剤耐性癌である、項目１１７〜１２２のいずれかに記載の方法。
（項目１２４）
対象における進行性または転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を含む組成物を対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目１２５）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、抗代謝剤と組み合わせて投与される、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
対象における進行性または転移性結腸直腸癌を治療する方法であって、
進行性または転移性結腸直腸癌を有し、前記癌を効果的に治療しなかった化学療法剤で治療されているか、または許容できない副作用を有した対象を提供することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１２７）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
前記対象は、化学療法不応性癌、化学療法耐性癌、および／または再発性癌を有する、項目１２６または１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記対象は、化学療法感受性癌を有する、項目１２６〜１２８のいずれかに記載の方法。
（項目１３０）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかった抗代謝剤、例えば、ピリミジン類似体で治療されている、項目１２６〜１２９のいずれかに記載の方法。
（項目１３１）
前記対象は、前記癌を効果的に治療しなかったピリミジン類似体で治療されている、項目１２６〜１３０のいずれかに記載の方法。
（項目１３２）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を特定する方法であって、抗癌剤を受けており、標準値未満の好中球数を有する、癌を有する対象を特定することと、
前記対象をＣＤＰ−タキサン共役体での治療に好適であると特定することと、を含む、方法。
（項目１３３）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記対象は、タキサンまたはプロテオソーム阻害剤を受けている、項目１３２または３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記方法は、前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を投与することをさらに含む、項目１３２〜１３４のいずれかに記載の方法。
（項目１３６）
前記標準値は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である、項目１３２〜１３５のいずれかに記載の方法。
（項目１３７）
前記標準値は、抗癌剤を受ける前の好中球数に基づく、項目１３２〜１３６のいずれかに記載の方法。
（項目１３８）
癌を有する対象を治療する方法であって、
抗癌剤を受けており、標準値未満の好中球数を有する、癌を有する対象を選択することと、
前記癌を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１３９）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記標準値は、１５００細胞／ｍｍ３以下の好中球数である、項目１３８または１３９に記載の方法。
（項目１４１）
前記標準値は、抗癌剤を受ける前の好中球数に基づく、項目１３８〜１４０のいずれかに記載の方法。
（項目１４２）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択するための方法であって、
増殖性障害を有する対象が、中程度から重度の好中球減少症を有するかどうかを決定することと、
前記対象が中程度から重度の好中球減少症を有するということに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１４３）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記対象は、抗癌剤での治療から、中程度から重度の好中球減少症を経験した、項目１４２または１４３に記載の方法。
（項目１４５）
前記対象は、発熱性好中球減少症の１つ以上の症状を有する、項目１４２〜１４４のいずれかに記載の方法。
（項目１４６）
中程度の好中球減少症についての前記標準値は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である、項目１４２〜１４５のいずれかに記載の方法。
（項目１４７）
癌を有する対象を治療するための方法であって、
中程度から重度の好中球減少症を有する、癌を有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記増殖性障害を治療することと、を含む、方法。
（項目１４８）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
前記対象は、抗癌剤での治療から、中程度から重度の好中球減少症を経験した、項目１４７または１４８に記載の方法。
（項目１５０）
前記対象は、発熱性好中球減少症の１つ以上の症状を有する、項目１４７〜１４９のいずれかに記載の方法。
（項目１５１）
中程度の好中球減少症についての前記標準値は、１０００〜５００細胞／ｍｍ３の好中球数である、項目１４７〜１５０のいずれかに記載の方法。
（項目１５２）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択するための方法であって、
癌を有する対象が、抗癌剤での治療から、神経障害を経験したことがあるかどうかを決定することと、
前記対象が、抗癌剤での治療から、神経障害を経験したことがあることに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１５３）
前記抗癌剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、またはエポチロンである、項目１５２に記載の方法。
（項目１５４）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１５２または１５３に記載の方法。
（項目１５５）
前記対象は、化学療法剤での治療から、中程度から重度の神経障害を経験した、項目１５２〜１５４のいずれかに記載の方法。
（項目１５６）
前記神経障害は、末梢神経障害である、項目１５２〜１５５のいずれかに記載の方法。
（項目１５７）
前記神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または両方である、項目１５２〜１５６のいずれかに記載の方法。
（項目１５８）
癌を有する対象を治療するための方法であって、
抗癌剤での治療から、神経障害の１つ以上の症状を経験したことがある、癌を有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記増殖性障害を治療することと、を含む、方法。
（項目１５９）
前記抗癌剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金系薬剤、またはエポチロンである、項目１５８に記載の方法。
（項目１６０）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１５８または１５９に記載の方法。
（項目１６１）
前記対象は、化学療法剤での治療から、中程度から重度の神経障害を経験した、項目１５８〜１６０のいずれかに記載の方法。
（項目１６２）
前記神経障害は、末梢神経障害である、項目１５８〜１６１のいずれかに記載の方法。
（項目１６３）
前記神経障害は、感覚神経障害、運動神経障害、または両方である、項目１５８〜１６２のいずれかに記載の方法。
（項目１６４）
前記対象は、２、３、４、または５周期の抗癌剤での治療の後に、神経障害を経験したことがある、項目１５８〜１６３のいずれかに記載の方法。
（項目１６５）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択するための方法であって、
癌を有する対象が、注入部位反応を経験したことがあるか、または抗癌剤での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性があるかどうかを決定することと、
前記対象が、低減された注入部位反応を必要とするか、または前記対象が、抗癌剤での治療に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性があるということに基づいて、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のための対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１６６）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１６５に記載の方法。
（項目１６７）
前記対象は、抗癌剤の注入中またはその１２時間以内に注入部位反応を経験した、項目１６５または１６６に記載の方法。
（項目１６８）
前記注入部位反応は、抗癌剤での前記治療に関連するまたはそれによって引き起こされる前記反応と比較して低減される、項目１６５〜１６７のいずれかに記載の方法。
（項目１６９）
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療に対して注入部位反応の１つ以上の症状を示したことがある、項目１６５〜１６８のいずれかに記載の方法。
（項目１７０）
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療に対し、またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および／もしくはポリソルベートにより処方される治療に対し、過敏症の１つ以上の症状を示したことがある、項目１６５〜１６９のいずれかに記載の方法。
（項目１７１）
癌を有する対象を治療する方法であって、
抗癌剤での治療に対する注入部位反応を経験したことがあるか、または抗癌剤に対する過敏症を有するか、もしくは有する危険性がある、癌を有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１７２）
前記抗癌剤は、タキサンである、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療に対して注入部位反応の１つ以上の症状を示したことがある、項目１７１または１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記対象は、前記抗癌剤での過去の治療またはクレマフォール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）および／もしくはポリソルベートにより処方される治療に対し、過敏症の１つ以上の症状を示したことがある、項目１７１〜１７３のいずれかに記載の方法。
（項目１７５）
癌を有する対象を治療する方法であって、
前記癌を治療するために有効な量で、ならびに抗ヒスタミン剤、制吐剤、コルチコステロイド、Ｈ１アンタゴニスト、およびＨ２アンタゴニストのうちの１つ以上の投与の不在下で、ＣＤＰ−タキサン共役体を、癌を有する対象に投与して、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目１７６）
前記ＣＤＰ−タキサン共役体は、デキサメタゾンの投与の不在下で投与される、項目１７５に記載の方法。
（項目１７７）
癌を有する対象を治療する方法であって、
前記癌を治療するために有効な量で、およびコルチコステロイドと組み合わせて、ＣＤＰ−タキサン共役体を、癌を有する対象に投与することであって、前記コルチコステロイドは、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ未満の用量で投与されて、それによって前記癌を治療することを含む、方法。
（項目１７８）
前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンである、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
癌を有する対象を治療する方法であって、
前記障害を治療するために有効な量で、ならびに抗ヒスタミン剤、制吐剤、コルチコステロイド、Ｈ１アンタゴニスト、および／またはＨ２アンタゴニストと組み合わせて、ＣＤＰ−タキサン共役体を、癌を有する対象に投与することであって、前記コルチコステロイドは、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ未満の用量で投与され、前記Ｈ１アンタゴニストは、５０ｍｇ、４５ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ未満の用量で投与され、ならびに／または前記Ｈ２アンタゴニストは、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量で投与され、および／もしくは前記Ｈ２アンタゴニストは、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ未満の用量で投与されて、それによって癌を治療することを含む、方法。
（項目１８０）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、癌を有する対象が、肝障害を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定し、例えば、癌を有する対象におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはビリルビンレベルを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、肝障害を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＡＬＴおよび／もしくはＡＳＴレベル、ならびに／または前記ＵＬＮの２倍超のビリルビンレベルを有する、対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１８１）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１８０に記載の方法。
（項目１８２）
癌を有する対象を治療する方法であって、
肝障害を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、ならびに／または前記ＵＬＮの２倍超のビリルビンレベルを有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１８３）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１８２に記載の方法。
（項目１８４）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、癌を有する対象が、肝障害を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定し、例えば、前記癌を有する対象におけるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、および／またはビリルビンレベルを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、肝障害を有するか、または有する危険性がある対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のＡＬＰレベル、正常値の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のＳＧＯＴおよび／もしくはＳＧＰＴレベル、ならびに／または前記ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１８５）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１８４に記載の方法。
（項目１８６）
癌を有する対象を治療する方法であって、
肝障害を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象、例えば、正常値の上限（ＵＬＮ）の２．５倍超のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベル、前記ＵＬＮの１．５倍超の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）および／もしくは血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）レベル、ならびに／または前記ＵＬＮを超えるビリルビンレベルを有する対象を選択することと、
前記障害を治療するために有効な量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記癌を治療することと、を含む、方法。
（項目１８７）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１８６に記載の方法。
（項目１８８）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、癌を有する対象が、シトクロムＰ４５０アイソエンザイムおよび／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定であるかどうかを決定することと、ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、シトクロムＰ４５０アイソエンザイムおよび／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である、癌を有する対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１８９）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）
前記対象は、化学療法治療と同日または化学療法治療前の１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内に、シトクロムＰ４５０アイソエンザイム阻害剤を投与されている、項目１８８または１８９に記載の方法。
（項目１９１）
前記対象は、前記化学療法治療と同日にまたは化学療法治療後の１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内に投与される予定である、項目１８８〜１９０のいずれかに記載の方法。
（項目１９２）
癌を有する対象を治療する方法であって、
シトクロムＰ４５０アイソエンザイム、および／またはＣＹＰ２Ｃ８阻害剤を現在投与されているか、または投与される予定である、癌を有する対象を選択することと、
本明細書に記載される用量で、ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記障害を治療することと、を含む、方法。
（項目１９３）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１９２に記載の方法。
（項目１９４）
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、増殖性障害を有する対象が、体液貯留および／または滲出を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体での治療のために、体液貯留を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１９５）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
癌を有する対象を治療する方法であって、
体液貯留を有するか、または有する危険性がある、癌を有する対象を選択することと、
ＣＤＰ−タキサン共役体を前記対象に投与して、それによって前記障害を治療することと、を含む、方法。
（項目１９７）
前記対象は、体液貯留の浮腫および滲出の症状のうちの１つ以上を有する、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記対象をＣＤＰ−タキサン共役体で治療する治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、
癌を有する対象が、抗癌剤での治療から、下痢に対する危険性があるか、またはそれを有するか、または下痢を経験したことがあるかどうかを決定することと、
前記対象をＣＤＰ−タキサン共役体で治療することによる治療のために、抗癌剤での治療から、下痢に対する危険性があるか、またはそれを有するか、または下痢を経験したことがある対象を選択することと、を含む、方法。
（項目１９９）
前記対象は、タキサンを受けている、項目１９９に記載の方法。
（項目２００）
次の式のＣＤＰ−タキサン共役体であって、
【化１１０】
2013511558.tif 000207
式中、各Ｌは独立して、リンカーであるか、または存在せず、各Ｄは独立して、タキサン、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、かつ式中、基
【化１１０−１】
2013511558.tif 000208
は、３．４ｋＤａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であるが、前記重合体は、少なくとも１つのタキサンを含むことを条件とする、ＣＤＰ−タキサン共役体。
（項目２０１）
各Ｌは独立して、アミノ酸誘導体であるか、または存在しない、項目２００に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
（項目２０２）
前記タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである、項目２００または２０１に記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
（項目２０３）
前記タキサンは、パクリタキセルである、項目２００〜２０２のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
（項目２０４）
前記ＣＤＰに共役させられる前記タキサンは、前記ＣＤＰに共役させられるとき、前記ＣＤＰに共役させられないときよりも水溶性である、項目２００〜２０３のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体。
（項目２０５）
項目２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、組成物。
（項目２０６）
項目２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、薬学的組成物。
（項目２０７）
前記組成物は、ＣＤＰ−タキサン共役体の集団、混合物、または複数体を含む、項目２０５または２０６に記載の組成物。
（項目２０８）
項目２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、剤形。
（項目２０９）
項目２００〜２０４のいずれかに記載のＣＤＰ−タキサン共役体を含む、キット。
【国際調査報告】
2013511558.tif 000209
2013511558.tif 000210
2013511558.tif 000211