(57)【要約】１種または２種以上のタンパク質（例えば抗体）を高濃度で含む低粘度かつ低張の製剤、該製剤の使用および製造品が記載されている。特に、前記製剤は、タンパク質薬物（抗体など）で治療可能な疾患または状態に罹患した対象に対して、高濃度のタンパク質薬物を皮下投与または送達するのに有用かつ有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬ未満の量の濃縮されたタンパク質、約１１０ｍＭ〜約１２０ｍＭの合計量で存在する塩と緩衝剤の等張剤、および界面活性剤を含む製剤であって、該製剤は低張である、前記製剤。
【請求項２】
濃縮されたタンパク質が、１６２ｍｇ／ｍＬ〜１７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
濃縮されたタンパク質が、タンパク質、ペプチド、酵素、ポリペプチド、抗体、または該抗体の断片から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
濃縮されたタンパク質が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、ハイブリッド抗体、またはそれらの断片である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
濃縮されたタンパク質が、ヒト化されたモノクローナル抗体または該ヒト化抗体の断片である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
ヒト化抗体またはその断片が、１種もしくは２種以上のＨＩＶのポリペプチド、１種もしくは２種以上のＨＣＶのポリペプチド、またはがん抗原に対するものである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
塩が、約９５ｍＭまたは９５ｍＭの量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
塩が、約９０ｍＭまたは９０ｍＭの量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
塩が、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、塩酸アルギニン、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化亜鉛、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
塩が、塩化ナトリウムである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
緩衝剤が、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
緩衝剤が、２０ｍＭまたは２５ｍＭから選択される量で存在する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
緩衝剤が、アミノ酸、無機酸または有機酸の１種もしくは２種以上から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
緩衝剤が、１種もしくは２種以上のアミノ酸、またはその誘導体もしくはそのＬ−分子形態を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
１種または２種以上のアミノ酸が、ヒスチジンおよび／またはグリシンである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
界面活性剤が、約０．００１％ｗ／ｖもしくは０．００１％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖもしくは０．２％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
界面活性剤が、約０．００５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
界面活性剤が、洗浄剤、プルロニック、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
界面活性剤が、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）１８８、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
安定剤または非塩等張剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
安定剤または非塩等張剤が、製剤全体の約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
安定剤または非塩等張剤が、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
安定剤または非塩等張剤が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、ラクトースの１種もしくは２種以上、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
製剤が、約２５ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓ、または約３０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓから選択される粘度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
製剤が、約５．４〜約６．４のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
製剤が、約５．４〜約６のｐＨを有する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
製剤が、５．４〜５．６のｐＨを有する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２８】
製剤が、約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満の浸透圧を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２９】
製剤が、約２５０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
製剤が、約２６０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
製剤が、それを必要とする対象に皮下投与するための治療用タンパク質を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
治療用タンパク質が、シリンジ、ペン、ポンプ、カートリッジ、２チャンバーカートリッジ、マルチショット針シリンジ、マルチドーズ針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、または充填済みシリンジを介して投与される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
製剤が、液体または溶液の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、
塩を、約９０ｍＭを超え、かつ約１００ｍＭ未満の量で、
緩衝剤を、約５ｍＭを超え、かつ約２５ｍＭ未満の量で、
界面活性剤を、約０．００１％ｗ／ｖを超え、かつ約０．２％ｗ／ｖ未満の量で、および、任意に、
安定剤または非塩等張剤を、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で、
含む製剤であって、
ここで該製剤は、約２５０〜約２８０ｍＯｓｍの浸透圧を有する、前記製剤。
【請求項３５】
濃縮されたタンパク質が、抗体もしくはその断片、血液凝固因子、酵素、ペプチド、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
塩が、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３７】
緩衝剤が、グリシン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３８】
緩衝剤が、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３９】
界面活性剤が、ポリソルベート−２０、ポリソルベート−４０、ポリソルベート−６０、ポリソルベート−８０、プルロニック、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４０】
安定剤または非塩等張剤が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、ラクトースの１種もしくは２種以上、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４１】
製剤が、約２５ｃＰ〜約６０ｃＰの粘度を有する、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４２】
製剤が、５．４〜６．４のｐＨを有する、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４３】
製剤が、約２４０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４４】
製剤が、液体または溶液の製剤である、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４５】
（ａ）濃縮されたタンパク質を、１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで該濃縮されたタンパク質は、抗体またはその断片である）、
（ｂ）塩を、９０ｍＭまたは９５ｍＭから選択される量で、
（ｃ）緩衝剤を、２０ｍＭの量で、
（ｄ）界面活性剤を、０．００５％〜０．２％ｗ／ｖの量で、および任意に、
（ｅ）安定剤または非塩等張剤を、約２６０〜２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を与えるのに十分な量で、
含む、低粘度かつ低張な製剤。
【請求項４６】
抗体が、モノクローナル抗体もしくはヒト化モノクローナル抗体、またはそれらの断片であり、塩が、塩化ナトリウムであり、緩衝剤が、グリシン、ヒスチジン、またはこれらの組み合わせであり、界面活性剤が、ポリソルベートであり、および安定剤または非塩等張剤が、ソルビトールである、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
製剤が、液体または溶液の製剤である、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４８】
（ａ）濃縮された抗体またはその断片を、１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで該抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、またはヒト化モノクローナル抗体である）、
（ｂ）塩を、９０ｍＭまたは９５ｍＭから選択される量で（ここで該塩は、塩化ナトリウムである）、
（ｃ）緩衝剤を、２０ｍＭの量で（ここで該緩衝剤は、ヒスチジン、グリシン、またはそれらの組み合わせを含む）、
（ｄ）界面活性剤を、０．００５％〜０．２％ｗ／ｖの量で（ここで該界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーである）、および任意に、
（ｅ）安定剤または非塩等張剤を、０．２％〜１．８％ｗ／ｖの量で（ここで該安定剤または該非塩等張剤は、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせから選択される）、
含む、低粘度かつ低張な製剤。
【請求項４９】
安定剤または非塩等張剤が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、またはラクトースの１種もしくは２種以上、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
製剤が、液体または溶液の形態である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５１】
（ａ）濃縮された抗体またはその断片を、約１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、
（ｂ）塩を、約９０ｍＭまたは９５ｍＭから選択される量で（ここで該塩は、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、または乳酸ナトリウムから選択される）、
（ｃ）緩衝剤を、約２０ｍＭの量で（ここで該緩衝剤は、ヒスチジン、グリシン、またはヒスチジンとグリシンとの組み合わせから選択される）、
（ｄ）界面活性剤を、約０．００５％〜０．２％ｗ／ｖの量で（ここで該界面活性剤は、ポリソルベートまたはプルロニックである）、および、
（ｅ）安定剤または非塩等張剤を、約２３０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの製剤の浸透圧を与えるのに十分な量で（ここで該安定剤または非塩等張剤は、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせから選択される）、
含む、低粘度かつ低張な製剤。
【請求項５２】
安定剤または非塩等張剤が、約０．２％〜１．８％ｗ／ｖの量で存在する、請求項５１に記載の製剤。
【請求項５３】
製剤が、液体または溶液の形態である、請求項５１に記載の製剤。
【請求項５４】
１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の量のタンパク質と、１１０ｍＭ〜１２０ｍＭの合計量で存在する塩および緩衝剤を含む等張剤と、０．００１％〜約０．２％ｗ／ｖの量で存在する界面活性剤とを含む組成物であって、ここで、製剤は、約２３０〜約２９０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する、前記組成物。
【請求項５５】
タンパク質が、酵素、ポリペプチド、ペプチド、抗体または抗体の断片である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
抗体が、モノクローナル抗体もしくはその断片、ポリクローナル抗体もしくはその断片、ヒト化モノクローナル抗体もしくはその断片、ヒト抗体もしくはその断片、ナノボディ、またはハイブリッド抗体もしくはその断片である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
タンパク質が、１２０ｍｇ／ｍＬ〜１８５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５８】
塩が、９０ｍＭまたは９５ｍＭの量で存在する、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５９】
緩衝剤が、２０ｍＭの量で存在する、請求項５４に記載の組成物。
【請求項６０】
界面活性剤が、０．００５％ｗ／ｖの量で存在する、請求項５４に記載の組成物。
【請求項６１】
非塩等張剤を０．０５％〜１．５％ｗ／ｖの量でさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項６２】
塩が、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、もしくは乳酸ナトリウムの１種または２種以上から選択される、請求項５４または５８に記載の組成物。
【請求項６３】
緩衝剤が、ヒスチジンもしくはグリシンの１種または２種以上から選択される、請求項５４または５９に記載の組成物。
【請求項６４】
界面活性剤が、ポリソルベートもしくはプルロニックの１種または２種以上から選択される、請求項５４または６０に記載の組成物。
【請求項６５】
ポリソルベートが、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）またはポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）である、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
非塩等張剤が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、もしくはグリセロールの１種または２種以上から選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６７】
製剤が、約２５ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓの粘度を有する、請求項４５、４８、５１または５４に記載の製剤または組成物。
【請求項６８】
製剤が、約５．４〜約６．４のｐＨを有する、請求項４５、４８、５１または５４に記載の製剤または組成物。
【請求項６９】
製剤が、５．４〜５．６のｐＨを有する、請求項６８に記載の製剤。
【請求項７０】
製剤が、皮下投与のための治療用タンパク質を含む、請求項１、３４、４５、４８、５１または５４に記載の製剤。
【請求項７１】
容器、ならびに、１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のタンパク質と、約１１０ｍＭ〜約１２０ｍＭの合計量で存在する塩および緩衝剤の等張剤と、約０．００５％〜約０．２％の量の界面活性剤とを含む製剤、ならびに、使用のための指示を含む製造品。
【請求項７２】
容器が、ボトル、バイアル、シリンジ、ペン、ポンプ、マルチドーズ針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、充填済みシリンジ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項７１に記載の製造品。
【請求項７３】
製剤が容器に含まれている、請求項７１に記載の製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、米国特許法（35 U.S.C.）第１１９条の下、２０１０年３月１日に出願された米国仮出願第６１／３３９１９１号の利益を主張する。該仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、安定したタンパク質製剤、具体的には濃縮されたタンパク質の製剤、およびその使用方法を対象としている。
【背景技術】
【０００３】
１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度でタンパク質を含む濃縮されたタンパク質製剤の開発には、多くの課題がある。このような高濃度であると、これらのタンパク質は、溶解性、投与容量の点で制限され、さらに製造上の限界、安定性の問題および送達の障害が存在する。現時点で、成分タンパク質が高濃度の製剤を開発すると、凝集の問題を生ずる可能性がある。注射投与に特異的な濃縮されたタンパク質製剤は、該製剤が高度に粘稠になる傾向にあるという特有の厄介な問題を生ずる。これらの製剤は、個体に皮下投与する間のみならず、調製および製造の間も潜在的な困難性を呈する。
【０００４】
低い粘度を有する高度に濃縮されたタンパク質製剤、とりわけ、非経口経路を介して対象にタンパク質ベースの薬物および生物製剤を容易に投与するためのタンパク質製剤に対するニーズがある。本発明は、このニーズに対する解決法を提供するものである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、その側面の一つにおいて、低張であり、ヒトを含む対象に容易に投与でき、かつ容易に製造および保存できる、低粘度の濃縮されたタンパク質製剤、組成物または調製物を提供する。
【０００６】
１）本発明はさらに、濃縮されたタンパク質と、塩および緩衝剤を合計量で約１１０ｍＭ〜約１２０ｍＭ含む等張剤（tonicifier）と、界面活性剤とを含む製剤を包含する。ここで該製剤は低張である。一態様において、濃縮されたタンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超えかつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量、または約１６２ｍｇ／ｍＬ〜約１７５ｍｇ／ｍＬの量である。一態様において、濃縮されたタンパク質は、酵素、ポリペプチド、ペプチド、抗体もしくは抗体の断片、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、またはハイブリッド抗体である。一態様において、濃縮されたタンパク質は、ヒト化されたモノクローナル抗体または該ヒト化抗体の断片である。
【０００７】
２）本発明の製剤は、１００ｍＭ未満の量で、または約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、９０ｍＭもしくは９５ｍＭの量で、塩を含む。塩は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、塩酸アルギニン、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化亜鉛の１種もしくは２種以上、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。製剤中、緩衝剤は、約５ｍＭもしくは５ｍＭ〜約２５ｍＭもしくは２５ｍＭの量で、または、約５ｍＭもしくは５ｍＭ〜約２０ｍＭもしくは２０ｍＭの量で存在し、１種もしくは２種以上のアミノ酸、またはその誘導体もしくはそのＬ分子形態を含んでもよい。１種または２種以上のアミノ酸は、ヒスチジン、グリシン、またはヒスチジンとグリシンとの組み合わせであってもよい。他の好適な緩衝試薬としては、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸および酢酸が挙げられる。
【０００８】
３）製剤は界面活性剤を含んでもよく、該界面活性剤は、約０．００１％ｗ／ｖもしくは０．００１％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖもしくは０．２％ｗ／ｖの量で、約０．００５％ｗ／ｖもしくは０．００５％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖもしくは０．２％ｗ／ｖの量で、または約０．０５％ｗ／ｖもしくは０．０５％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖもしくは０．２％ｗ／ｖの量で存在する。界面活性剤は、洗浄剤、プルロニック、ポリソルベート、ポリソルベート２０（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【０００９】
４）製剤はさらに安定剤を含んでもよく、該安定剤は製剤全体の約０．０５％ｗ／ｖもしくは０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖもしくは１．８％ｗ／ｖの量で、または約０．２％ｗ／ｖもしくは０．２％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖもしくは１．８％ｗ／ｖの量で、または約０．３％ｗ／ｖもしくは０．３％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖもしくは１．５％ｗ／ｖの量であってもよい。安定剤は、単糖、二糖またはそれらの組み合わせであってもよい。安定剤はまた、糖、糖アルコールまたはそれらの誘導体であってもよい。
【００１０】
５）製剤は、約２５ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓの粘度、または約４０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓの粘度を有する。製剤は、約５．４〜約６．４のｐＨ、または約５．４〜約６のｐＨ、５．４〜５．６のｐＨを有する。製剤は、約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満の浸透圧、または約２５０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧、または約２６０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。
【００１１】
６）本発明の製剤は、それを必要とする対象に投与するための治療用タンパク質、例えば任意のタイプの抗体またはその断片など、を含んでもよい。一態様において、製剤は液体製剤または溶液製剤である。
【００１２】
７）本発明は、濃縮されたタンパク質を、１００ｍｇ／ｍＬ以上かつ２００ｍｇ／ｍＬ以下の量で、塩を９０ｍＭもしくは９５ｍＭ以上かつ１００ｍＭ以下の量で、緩衝剤を５ｍＭ以上かつ２５ｍＭ以下の量で、界面活性剤を０．００１％ｗ／ｖ以上かつ０．２％ｗ／ｖ以下の量で、および任意に、安定剤を約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で含む液体製剤または溶液製剤をさらに包含する。ここで該製剤は、約２５０〜約２８０ｍＯｓｍの浸透圧、約２５ｃＰ〜約６０ｃＰの粘度、５．４〜６．４のｐＨおよび約２４０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。
【００１３】
８）本発明は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで濃縮されたタンパク質は任意のタイプの抗体またはその断片である）、塩を約９０ｍＭもしくは９０ｍＭまたは約９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で、緩衝剤を約２０ｍＭまたは２０ｍＭの量で、界面活性剤を約０．００５％ｗ／ｖの量で、および任意に、安定剤を約０．０５％〜０．５％ｗ／ｖの量で含む、低粘度かつ低張の液体製剤をさらに包含する。
【００１４】
９）本発明は、濃縮された抗体またはその断片を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、塩を約９０ｍＭまたは９５ｍＭの量で（ここで塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を約２０ｍＭの量で（ここで緩衝剤はヒスチジンである）、界面活性剤を約０．００５％ｗ／ｖの量で（ここで界面活性剤はポリソルベートである）、および安定剤を約０．３％ｗ／ｖまたは約０．６％ｗ／ｖの量で（ここで安定剤はソルビトールまたはスクロースである）それぞれ含む、低粘度かつ低張の製剤をさらに包含する。製剤は液体製剤または溶液製剤であってもよい。
【００１５】
１０）本発明は、濃縮された抗体またはその断片を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、塩を約９５ｍＭまたは９５ｍＭの量で（ここで塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を約２０ｍＭまたは２０ｍＭの量で（ここで緩衝剤はグリシンとヒスチジンとの組み合わせである）、および界面活性剤を約０．００５％ｗ／ｖまたは０．００５％ｗ／ｖの量で（ここで界面活性剤はポリソルベートである）含む、低粘度かつ低張の製剤をさらに包含する。製剤は安定剤を約０．００１％〜１．５％ｗ／ｖの量でさらに含んでもよい。ここで安定剤はソルビトールまたはスクロースである。
【００１６】
本発明は製造品をさらに包含し、該製造品は、容器、および１００ｍｇ／ｍＬを超えかつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のタンパク質と、約１１０ｍＭ〜約１２０ｍＭの量で存在する塩と緩衝剤との等張剤と、界面活性剤とを含む製剤、ならびに使用説明書を含む。一態様において、製造品における製剤は、約０．００１％〜１．５％ｗ／ｖの量で安定剤をさらに含む。一態様において、容器は、ボトル、バイアル、シリンジ、ペン、ポンプ、マルチドーズ（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、充填済みシリンジ、またはそれらの組み合わせから選択される。一態様において、製剤は、製造品における容器中に含まれる。
【００１７】
本発明のこれらの側面および他の側面は、実施態様および例を含む以下の詳細な説明を読んだ後、当業者に明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
態様の詳細な説明
本発明は、安定かつ低粘度の製剤、組成物または調製物を対象とし、それらは低張であり、高濃度（すなわち１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満）で存在する１種または２種以上のタンパク質を含む。本発明の製剤、組成物または調製物は、それらを必要とする対象への、治療用または予防用の医薬、生物製剤、薬物などの送達に有用である。この開示全体にわたって、製剤、組成物および調製物という用語は互換可能に使用する。
【００１９】
より具体的には、高濃度のタンパク質を含む安定な製剤は、低い粘度を有し、非経口投与および皮下投与に有益である。一態様において、製剤は、薬学的および／または生理学的に許容し得るものであり、高濃度のタンパク質に安定な媒体を提供するものである。製剤は、商業流通用、商業使用用のキットまたは製造品で提供されてもよい。  本明細書に記載されている製剤の成分のパーセント量は、製剤全体のｗ／ｖで示す。
【００２０】
一態様において、本発明の製剤は、タンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬを超え約２００ｍｇ／ｍＬまでの量で、塩を、約１００ｍＭ未満、約５０ｍＭ〜約９０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約９５ｍＭ、約９０ｍＭもしくは９０ｍＭ、または約９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で、緩衝剤を、約５ｍＭもしくは５ｍＭ〜約２０ｍＭもしくは２０ｍＭ、約２０ｍＭ未満、または２０ｍＭの量で、および界面活性剤を、約０．００１％〜約０．２％の量で含む。一態様において、製剤は低張である。一態様において、製剤は低い粘度を有する。一態様において、製剤は液体または溶液の形態である。いくつかの態様において、製剤の浸透圧が約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満か、または約２６０ｍＯｓ／ｋｇとなるように、第一の等張剤としての塩に加えて、製剤は第二の非塩等張化剤（tonicifying agent）、例えば糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせも含む。
【００２１】
他の態様において、本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質または高濃度のタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬを超え、約２００ｍｇ／ｍＬまでの量で、組み合わせて存在する塩と緩衝剤とを、約１００ｍＭ〜約１２０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１１５ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１１０ｍＭ、約１００ｍＭもしくは１００ｍＭ、約１１０ｍＭもしくは１１０ｍＭ、または約１１５ｍＭもしくは１１５ｍＭの量で、および界面活性剤を、約０．００１％〜約０．２％、または約０．００５％〜約０．２％、または約０．０５％〜約０．０２％の量で含む。一態様において、製剤は低張である。一態様において、製剤は低い粘度を有する。一態様において、製剤は、糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせをさらに含む。一態様において、製剤は液体または溶液の形態である。一態様において、塩と、任意に、糖、糖アルコール、単糖および／または二糖とは、製剤中で、１種もしくは２種以上の安定剤または等張化剤として作用する。
【００２２】
他の態様において、本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで、該濃縮されたタンパク質は、所望の任意のタンパク質、例えば、限定されずに、抗体もしくはその断片、血液凝固因子、酵素、ペプチド、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせ等である）、塩を、９０ｍＭを超えるかもしくは９０ｍＭであるが１００ｍＭ未満の量で、または９５ｍＭを超えるかもしくは９５ｍＭであるが１００ｍＭ未満の量で（ここで塩は、例えば塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせである）、緩衝剤を、約５ｍＭ〜約２０ｍＭ、約２０ｍＭもしくは２０ｍＭ、または約２５ｍＭもしくは２５ｍＭの量で（ここで緩衝剤は、例えば、グリシン、ヒスチジンまたはそれらの組み合わせなどのアミノ酸、あるいは、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、もしくは酢酸またはそれらの組み合わせなどの有機酸である）、および界面活性剤（例えば、非イオン洗浄剤、ポリソルベートなど、またはそれらの組み合わせ）を、約０．００１％〜約０．２％、または約０．００５％〜約０．２％の量で含む。
【００２３】
製剤は、糖、糖アルコール、単糖、二糖またはそれらの組み合わせを、約０．０５％もしくは０．０５％を超え、かつ約１．６％ｗ／ｖもしくは１．６％ｗ／ｖ未満または約１．８％ｗ／ｖもしくは１．８％ｗ／ｖ未満の量で、あるいは約２６０〜２８０ｍＯｓ／ｋｇの製剤の浸透圧を与えるのに十分な量で、さらに含んでもよい。ここで、非限定例として、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、もしくはラクトース、またはそれらの組み合わせが挙げられる。一態様において、タンパク質は、１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する。一態様において、タンパク質は、１００ｍｇ／ｍＬ以上かつ１８０ｍｇ／ｍＬ以下の量で存在する。一態様において、タンパク質は、１００ｍｇ／ｍＬ以上かつ１７５ｍｇ／ｍＬ以下の量で存在する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで、該濃縮されたタンパク質は抗体である）、塩を、約９０ｍＭまたは約９５ｍＭの量で（ここで、該塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を、約２０ｍＭの量で（ここで、該緩衝剤はグリシンおよび／または他の形態のグリシンである）、界面活性剤を、約０．００１％〜０．２％ｗ／ｖの量で（ここで、該界面活性剤はポリソルベートまたはプルロニックである）、ならびに、任意に、単糖または二糖を、約０．３％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの量で含む。一態様において、タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約１８０ｍｇ／ｍＬまたは１８０ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１７５ｍｇ／ｍＬまたは１７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１６５ｍｇ／ｍＬまたは１６５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１６２ｍｇ／ｍＬまたは１６２ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで、該濃縮されたタンパク質は抗体である）、塩を、約９０ｍＭまたは約９５ｍＭの量で（ここで、該塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を、約２０ｍＭの量で（ここで、該緩衝剤はヒスチジンおよび／または他の形態のヒスチジンである）、界面活性剤を、約０．００５％ｗ／ｖの量で（ここで、該界面活性剤はポリソルベートである）、ならびに、任意に、糖、糖アルコール、単糖または二糖を、約０．３％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの量で含む。一態様において、タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約１８０ｍｇ／ｍＬまたは１８０ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１７５ｍｇ／ｍＬまたは１７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１６５ｍｇ／ｍＬまたは１６５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１６２ｍｇ／ｍＬまたは１６２ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００２６】
他の態様において、本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで、該濃縮されたタンパク質は抗体である）、塩を、約９０ｍＭまたは約９５ｍＭの量で（ここで、該塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を、約２０ｍＭの量で（ここで、該緩衝剤はグリシンおよびヒスチジンおよび／または他の形態のグリシンもしくはヒスチジンの組み合わせである）、界面活性剤を、約０．００５％ｗ／ｖの量で（ここで、該界面活性剤はポリソルベートである）、ならびに、任意に、糖、糖アルコール、単糖または二糖を、約０．０５％〜約１．８％ｗ／ｖの量で含む。一態様において、タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約１８０ｍｇ／ｍＬまたは１８０ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１７５ｍｇ／ｍＬまたは１７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１６５ｍｇ／ｍＬまたは１６５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１６２ｍｇ／ｍＬまたは１６２ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００２７】
他の態様において、本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで、該濃縮されたタンパク質は、所望の任意のタンパク質、例えば、限定されずに、抗体もしくはその断片、血液凝固因子、酵素、ペプチド、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせ等である）、塩および緩衝剤を、約１００ｍＭもしくは１００ｍＭ〜約１２０ｍＭもしくは１２０ｍＭ、または約１００ｍＭもしくは１００ｍＭ〜約１１０ｍＭもしくは１１０ｍＭ、または約１００ｍＭもしくは１００ｍＭ〜約１１５ｍＭもしくは１１５ｍＭ）の合計量で（ここで、塩は、例えば塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせであり、緩衝剤は、例えば、アミノ酸、例えば、グリシン、ヒスチジンまたはそれらの組み合わせなど、あるいは、有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸もしくは酢酸、またはそれらの組み合わせなどである）、および界面活性剤（例えば非イオン洗浄剤、ポリソルベート、プルロニックなど、またはそれらの組み合わせ）を、約０．００１％〜約０．２％の量で含む。
【００２８】
製剤は、等張剤として働く糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせを、約０．０５％ｗ／ｖもしくは０．０５％ｗ／ｖを超え、かつ約１．８％ｗ／ｖもしくは１．８％ｗ／ｖ未満の量で、または約０．２％ｗ／ｖもしくは０．２％ｗ／ｖを超え、かつ約１．８％ｗ／ｖもしくは１．８％ｗ／ｖ未満の量で、さらに含んでもよい。ここで、非限定例として、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、またはそれらの組み合わせが挙げられる。一態様において、等張剤は、約２６０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの製剤の浸透圧を与えるのに十分な量で存在する。一態様について、タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１８０ｍｇ／ｍＬまたは１８０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、タンパク質は、約１７５ｍｇ／ｍＬまたは１７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００２９】
理論に縛られるつもりはないが、本発明に従い、塩ならびに糖、糖アルコール、単糖および／または二糖、あるいはそれらの組み合わせは、記載の製剤において等張剤として作用することができる。いくつかの態様において、緩衝剤、特にアミノ酸緩衝剤も、製剤において等張剤として作用することができる。このような等張剤は、製剤の好適な浸透圧をもたらすのに役立つ。
【００３０】
本発明の液体製剤は粘度が低い。一般に、低粘度の製剤は、２５ｇ〜２７ｇのシリンジ針、好ましくは薄肉（thin walled）シリンジを介して操作することができ、典型的には約５０ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓである。一態様において、製剤の粘度は、約４０ｃｐｓまたは４０ｃｐｓ未満である。
一態様において、製剤の粘度は、約５０ｃｐｓまたは５０ｃｐｓ未満である。
【００３１】
本発明の液体製剤は低張であり、２９０ミリオスモル（ｍＯｓｍ）未満の浸透圧を有する。一般に、等張性とは、おおよそ２９０ｍＯｓｍの値に等しい。一態様において、本発明の製剤の浸透圧は、約２４０ｍＯｓｍ〜約２７０ｍＯｓｍである。一態様において、本発明の製剤の浸透圧は、約２５０ｍＯｓｍ〜約２６０ｍＯｓｍである。
【００３２】
本発明の製剤のｐＨは、約ｐＨ５．４もしくはｐＨ５．４〜約ｐＨ６．４もしくはｐＨ６．４、または約ｐＨ５．４もしくはｐＨ５．４〜約ｐＨ６．０もしくはｐＨ６．０、または約ｐＨ５．４もしくはｐＨ５．４〜約ｐＨ５．６もしくはｐＨ５．６、または約ｐＨ５．４もしくはｐＨ５．４〜約ｐＨ５．５もしくはｐＨ５．５の範囲である。
【００３３】
本発明に従い、記載の製剤は、約２℃〜約８℃の温度で、少なくとも２ヶ月またはそれより長い間、すなわち６ヶ月を超える間、約１年間、１年を超える間、１８ヶ月を超える間、または２年を超える間、安定である。本明細書で使用する場合、安定した製剤とは、タンパク質の構造的完全性が少なくとも約９０％損なわれないまま残り、凝集体および／または分解産物が実質的に存在しないものであり、最適には、タンパク質活性の少なくとも約９０％が維持されているものである。タンパク質の構造的完全性は、限定されずに、ＩＥＦゲル、キャピラリーＩＥＦ、イオン交換、ＨＰＬＣ、ＴＳＫゲルろ過クロマトグラフィ（TosoHaas, Montgomeryville, PA）、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を含む種々の生物物理学的方法により、タンパク質濃度を２８０ｎｍの波長における正味のＵＶ吸収として測定することにより、および、液体製剤を明視野および暗視野での粒子の存在に関して目視検査することにより評価してもよい。タンパク質活性を決定する方法は、例えば初速度実験、進行曲線実験、遷移速度実験および緩和実験により行ってもよい。
【００３４】
本発明の他の態様において、製剤は、凝集体および／または分解産物を実質的に有しない。実質的に有しないとは、凝集体および／または分解産物が約１０％以下、あるいは凝集体および／または分解産物が約４％以下、あるいは凝集体および／または分解産物が約３％以下であることをいう。他の態様において、製剤は、約２％以下の凝集体および／または分解産物を含む。本発明の製剤において、濃縮されたタンパク質は、その所望の構造を形成しているか、それを必要とする対象を処置するのに機能的および／または有益なコンホメーションにある。本発明の製剤において、濃縮されたタンパク質は、製剤中における活性成分としてのその活性と、それを必要とする対象または個体に送達または投与後におけるその機能とを可能にするコンホメーションにある。
【００３５】
本発明の態様において、製剤は、脱アミド化および／または分解産物を実質的に有しない。実質的に有しないとは、脱アミド化および／または分解産物、および／またはアイソフォーム分布における変化が約２０％以下、あるいは、脱アミド化および／または分解産物、および／またはアイソフォーム分布における変化が約１０％以下であることをいう。他の態様において、製剤は、約５％以下の脱アミド化および／または分解産物、および／またはアイソフォーム分布における変化を含む。
【００３６】
上記態様のすべてにおいて、本発明の製剤には追加成分を任意に加えてもよい。このような成分の例は、粘弾性特性を変えるのに有用なものであり、その結果、優れた製造性ならびに対象への製剤およびその成分の送達が可能となる。追加成分は、最適には、製剤中の１種または２種以上の活性成分および他の成分の作用または活性を妨げない。任意成分または追加成分の非限定例は本明細書で後述する。
【００３７】
濃縮されたタンパク質
本発明の製剤は、治療製剤または薬理製剤に有用な任意のタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、または抗体を含むことができるが、該製剤は、濃縮されたタンパク質、すなわち製剤中に高濃度で存在するタンパク質にとって最も有用である。望ましくは、タンパク質は、本質的に単離または精製され、望ましくない不純物を実質的に有しない。高度に濃縮されたタンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬの濃度を有してもよい。高度に濃縮されたタンパク質は、約１８５ｍｇ／ｍＬもしくは１８５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬもしくは１８０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬもしくは１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬもしくは１７０ｍｇ／ｍＬ、または約１６５ｍｇ／ｍＬもしくは１６５ｍｇ／ｍＬの濃度を有していてもよい。より具体的には、タンパク質は、１５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの量で、または１５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬまでの１ｍｇ／ｍＬ刻みの量、例えば１５１ｍｇ／ｍＬ、１５２ｍｇ／ｍＬ、１５２ｍｇ／ｍＬ、１５３ｍｇ／ｍＬ、１５４ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５６ｍｇ／ｍＬ、１５７ｍｇ／ｍＬ、１５８ｍｇ／ｍＬ、１５９ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６１ｍｇ／ｍＬ、１６２ｍｇ／ｍＬ、１６３ｍｇ／ｍＬ、１６４ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬなどの量で、製剤中に存在する。
【００３８】
治療薬としての大きな複合タンパク質分子の使用には、特に治療剤および医薬としての興味が高まっている。タンパク質配列の長さは、例えば１００〜１，０００アミノ酸の範囲であってもよく、そのアミノ酸配列は典型的には、タンパク質の構造的なコンホメーションを決定付ける。硫黄結合や水素結合などの内部結合は、タンパク質に、その最終的な形状および形態をもたらすことができる。複合タンパク質は、タンパク質の機能を修飾する、リン酸化として知られているリン酸基の付加や、グリコシル化として知られている炭水化物分子の付加によって、さらにプロセシングされ得る。これらのタンパク質は、細胞生物学において重要である場合があり、その結果、疾患および障害の予防、治療、さらに場合によっては治癒において、潜在的な治療用途を有する。これらのタンパク質としては、限定されずに、心臓発作、卒中、嚢胞性線維症、ゴーシェ病に影響を及ぼす酵素もしくは血液因子、貧血に対するエリスロポエチン、血友病に対する血液凝固因子、または糖尿病を治療するためのインスリンが挙げられ、これらのすべてが本発明の製剤に有用たり得る。
【００３９】
本発明の製剤に使用することができる濃縮されたタンパク質は抗体を含む。本発明の製剤に有用な抗体としては、限定されずに、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ダイアボディ、ナノボディ、一価抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート、多重特異性抗体、自己抗体、ヒト、ヒト化もしくはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ発現ライブラリにより生成された断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、エピトープ結合断片およびＣＤＲを含む断片または上記いずれかの一部が挙げられる。一態様において、抗体は、２００６年１０月１７日発行の米国特許第７，１２２，１８５号に記載のヒト化モノクローナル抗体であり、該特許の内容は参照により本明細書に組み込まれる。かかる抗体を含む製剤は、ＨＩＶに感染した個体の治療に使用してもよい。
【００４０】
抗体とは、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性のある部分、すなわち、抗原または免疫原に特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプまたはアイソタイプ（例えばＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＹ）、クラスまたはサブクラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）であり得る。さらに、抗体に加えて、機能的な抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２またはＦｄ断片など）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィドで連結したＦｖ（ｓｄＦｖ）およびＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片、一本鎖抗体を含む抗原結合抗体断片（１または２以上の可変領域のみ、または下記のものの全体もしくは部分との組み合わせ：ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含んでもよい）もまた、本明細書に記載の製剤において考慮される。キメラ、一本鎖およびヒト化抗体と同様、Ｆａｂまたは免疫グロブリン発現ライブラリの産物は、本発明の製剤に有用たり得る。
【００４１】
本発明の抗体は、任意の哺乳動物由来であってもよい。限定されない抗体としては、ヒト、イヌ、ネコ、ネズミ科の動物（例えばマウスやラット）、サル、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリなどに由来するものであり、これらは有用である。これらの抗体は、例えば、ヒト免疫グロブリンライブラリから、または１種もしくは２種以上のヒト免疫グロブリンを遺伝子導入し、かつ内因性の免疫グロブリンを発現しない哺乳動物から単離してもよい。本発明の製剤に有用な抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはそれ以上の多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、特定のポリペプチドの異なるエピトープに特異的であるか、または特定のポリペプチドと異種エピトープ（異種ポリペプチドまたは固体支持体材料など）との両方に特異的であってもよい。
【００４２】
抗体またはその機能的な断片は、多数の疾患や状態（例えば、様々な腫瘍学に関連した疾患、ウイルス学に関連した疾患もしくは感染性疾患、胃腸病学に関連した疾患または状態、心臓病、炎症、移植拒絶、皮膚障害、血液障害、神経学的障害、呼吸器障害、アレルギー性障害および自己免疫障害、ならびに、より具体的に、例えば乳がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、関節リウマチ、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＡＶ、ＨＥＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶなどのすべての株および遺伝子型などの特定のウイルス）の治療において使用することができ、かつ有効であることが見出されている。細胞表面受容体（例えば増殖因子受容体および細胞間接触や細胞刺激／増殖に関与する受容体）を標的とする抗体、または他の細胞表面標的分子は、がん、腫瘍、細胞増殖性疾患などの多くの疾患を治療するのに特に有用である。
【００４３】
このような抗体は、本発明の製剤における使用に好適である。抗体は、う蝕、コレラ、Ｅ．ｃｏｌｉ下痢、マラリア、ノーウォークウイルス、ライノウイルス、インフルエンザに対しても産生され、記載の製剤に有用である。例えばStaphylococcus、Streptcoccus、Campylobacter、Clostridiumなどの細菌により産生される毒素などの細菌性毒素に対する抗体またはその断片は、これらの微生物に起因する感染または疾患を治療するための本発明の製剤に使用してもよい。特に、本明細書に記載の製剤および組成物は、Clostridium difficileの毒素Ａもしくは毒素Ｂに対するモノクローナル抗体、ヒト化抗体またはそのドメインを含む抗体を含んでもよい。さらに、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０などの抗体、または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に対する抗体は、本明細書に記載のタンパク質製剤に有用たり得る。その治療潜在性、有効性および／または有用性を増強するために、抗体を、毒素、小分子薬物または薬物様分子などの他の分子に連結、結合またはコンジュゲートしてもよい。
【００４４】
本発明の製剤に使用されるタンパク質またはタンパク質の濃縮された量は、複数の既知の技術のいずれかによって製造されてもよい。これは、例えば、目的のタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターもしくはクローニングベクターを用いて好適な宿主細胞に形質転換または形質移入し、プロモーターを誘導するのに必要な改変がなされた、またはなされていない従来の培地中で培養することにより、内因性供給源からタンパク質を単離することにより、あるいは、組み換え技術およびペプチド合成またはそれらの組み合わせを介して合成的に、実施することができる。培地、温度、ｐＨ、撹拌速度などの培養条件は、当業者が過度の実験をせずに、選択することができる。一般に、細胞培養の生産性を最適化するための原理、プロトコルおよび実践的技術は、Mammalian Cell Biotechnology: A Practical Approach, M. Butler, Ed., New York: IRL Press, 1991、およびSambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2000に見出すことができる。本発明の製剤で使用する濃縮されたタンパク質が抗体である場合、当業者は、例えばポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性およびヘテロコンジュゲート抗体などを含むがこれらに限定されない抗体を生成する技術について精通している。
【００４５】
特定の変数（すなわちｐＨ、温度、イオン強度、せん断応力および凍結／解凍サイクル）における変化に対する濃縮されたタンパク質の構造安定性は、当該技術分野において認められた方法および手順を使用して評価してもよい。
【００４６】
緩衝剤および等張剤
等張剤または等張化剤を、製剤の張性を調整するために使用する。低張の製剤では、該製剤の張性を、等張製剤より小さくなるように調整しなければならない。典型的には、膜を通過できない溶質のみの濃度が、製剤の張性を決定付ける。本発明の製剤は、低い粘度を有し、安定かつ低張な製剤および組成物を得るための等張剤として作用する成分を含む。緩衝剤が製剤を安定化する一方で、塩の存在が製剤の粘度を下げる働きをすることを見出した。製剤中の塩および緩衝剤は、生理学的におよび薬学的に許容し得るものであり、例えば、一般に知られ、使用される様々な酸または塩基を形成する金属、アミンおよびアミノ酸などである。
【００４７】
本発明で有用な塩の非限定例としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、塩酸アルギニン、カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化亜鉛、またはこれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００４８】
本発明の製剤に有用な緩衝剤としては、酸（例えばマレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、酢酸）、塩基および／またはアミノ酸が挙げられる。アミノ酸（アミノ酸緩衝剤）の例としては、グリシン、ヒスチジン、ヒスチジン一塩酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。好適なアミノ酸としてさらに、Ｌ−アミノ酸などの形態を含み、そして一塩酸塩、二塩酸塩などを含んでもよい。様々な態様において、他の形態のグリシンまたはヒスチジンとしては、これらのアミノ酸のＬ形態、これらのアミノ酸の一塩酸塩形態、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、グリシンは、グリシン、グリシン一塩酸塩およびＬ−グリシン一塩酸塩を含み、ヒスチジンは、ヒスチジン、ヒスチジン一塩酸およびＬ−ヒスチジン一塩酸塩を含む。一態様において、製剤の塩および緩衝剤は一価である。様々な態様において、１種または２種以上のアミノ酸は製剤中、約５ｍＭ〜約２０ｍＭ、約５ｍＭ〜約２５ｍＭ、５ｍＭ〜２０ｍＭ、または５ｍＭ〜２５ｍＭの量で存在してもよい。
【００４９】
一態様において、１種または２種以上のアミノ酸は製剤中に、約２０ｍＭもしくは２０ｍＭまたは約２５ｍＭもしくは２５ｍＭの濃度で存在する。理論に縛られるつもりはないが、アミノ酸は、本発明の製剤に緩衝特性および／または安定化特性を与える。一態様において、アミノ酸の安定剤または緩衝剤は、グリシンもしくはヒスチジン、グリシンとヒスチジンとの組み合わせ、および／または、他の形態のグリシンもしくはヒスチジン（例えばＬ−グリシン一塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩）である。他の態様において、他のアミノ酸は、製剤中で組み合わせて使用してもよい。一態様において、製剤は、組み合わせたこれらのアミノ酸の総量が約２０ｍＭもしくは２０ｍＭ、または約２５ｍＭもしくは２５ｍＭになるように、グリシンおよび／またはその他の形態と組み合わせてヒスチジンおよび／またはその他の形態を含む。例示的かつ限定されずに、アミノ酸の１つが約５ｍＭもしくは５ｍＭの量で存在してもよく、他のアミノ酸が約１５ｍＭもしくは１５ｍＭの量で存在してもよい。同様に、アミノ酸の１つが約１０ｍＭもしくは１０ｍＭの量で存在してもよく、他のアミノ酸が約１５ｍＭもしくは１５ｍＭの量で存在してもよい。
【００５０】
本発明の製剤に含まれてもよい、および／または緩衝剤として利用されてもよい、他の剤の非限定例としては、無機酸および有機酸、無機塩基および有機塩基、炭酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、スルファニル酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、直鎖および分岐鎖のアルキルの、芳香族の、アリール脂肪族の、飽和の、不飽和の、モノ、ジ−およびトリ−カルボン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ−安息香酸、２−ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、３−フェニルプロピオン酸、４，４’−メチレンビス−３−（ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−メチル［ビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、アセテート、酢酸、アントラニル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ブタン二酸、ブタン酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、環式の酸、脂環式の酸、シクロペンタンプロピオン酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリシン、グリコン酸、グリオキサル酸、ＨＥＰＥＳ、複素環式の酸、ヒスチジン、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、オキサル酸、パルミチン酸、パモ酸、フェニル酢酸、フタル酸、プロパン二酸、プロパン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スクシネート、コハク酸、コハク酸、酒石酸、ｔ−ブチル酢酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
製剤に有用なさらなる例としては、２−ジエチルアミノエタノール、アラニン、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、アスパラギン、ベタイン、カフェイン、カフェイン、カルシウム、コリン、銅、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドラバミン、鉄、イソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ロイシン、リチウム、リジン、マグネシウム、マンガン、メチルグルカミン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、フェニルアラニン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン、ならびにポリアミン樹脂、カリウム、プロカイン、プリン、第一級、第二級、および第三級アミン、セリン、ナトリウム、置換アミン、テオブロミン、テオニン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、亜鉛、環状アミンを含む毒性のない有機塩基、ならびに塩基イオン交換樹脂、例えばＮ（Ｒ’）４＋（式中、Ｒ’は独立してＨまたはＣ１−４アルキル、例えばトリスおよびアンモニウムである）、Ｌ形態のアミノ酸、アミノ酸の一塩酸塩または二塩酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
一態様において、本発明の製剤は、等張化剤として、１種もしくは２種以上の非塩成分または剤を含む。好適な等張化剤の非限定例としては、凍結乾燥保護剤として当該技術分野において既知かつ使用されている可能性のある成分も挙げられる。より具体的には、好適な非塩等張化剤は、１種もしくは２種以上の単糖および／または二糖を含む。本発明の製剤は、約０．０５％〜約２％の重量／体積（ｗ／ｖ）の量で、約０．１％〜約１．８％ｗ／ｖの量で、約０．１％〜約１．５％ｗ／ｖの量で、約０．２％〜約２％の量で、約０．３％〜約２％ｗ／ｖの量で、または約０．５％〜約２％の量で、１種または２種以上の安定剤、等張化剤を含む。より具体的には、単糖は、本発明の製剤中、約０．２％ｗ／ｖ〜約１．５％ｗ／ｖの量で、０．１５％〜１％ｗ／ｖの量で、または０．１％〜０．９％ｗ／ｖの量で存在していてもよい。二糖は、本発明の製剤中、約０．４％〜約３％ｗ／ｖの量で、０．３％〜２％ｗ／ｖの量で、または０．２％ｗ／ｖ〜１．８％ｗ／ｖの量で存在していてもよい。安定剤の量は、分子間相互作用を低下させずに、安定性を与えるものとして決定してもよい。
【００５３】
有用な等張化剤の例としては、限定されずに、単糖、二糖、糖、糖アルコール、アラビトール、ベタイン、セロビオース、デキストラン、ジ−フルクトース、ジ−グルコース、エリスリトール、フルクトース、ゼラチン、グルシトール、グルコース、グリセリン、グリセロール、マルトース、マルツロース、イソマルツロース、ラクチトール、ラクトース、ラクツロース、離液性の塩、硫酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、マンノトリオース、スタキオース、メレジトース、メリビオース、メチルアミン、一配糖体、グルタミン酸一ナトリウムもしくはヒスチジン一ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）１８８）、ポリエチレングリコール、ポリオール、プロピレングリコール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、三水素化合物（ｔｒｉｈｙｄｒｉｃ）、ツラノース、キシリトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５４】
一態様は、アミノ酸のいずれかまたはアミノ酸の組み合わせから選択される緩衝剤を含む製剤に関する。該アミノ酸は、例えば、非極性／中性、極性／陽性、極性／中性、および極性／陰性などの電荷により特徴付けられる。特定の態様において、緩衝剤は単一のアミノ酸または非極性／中性もしくは極性／陽性であるアミノ酸の組み合わせである。
【００５５】
いくつかの態様において、１種または２種以上の塩および緩衝剤は、本発明の製剤における塩／緩衝剤の等張剤を包含するものであり、１１５ｍＭまたは１２０ｍＭを超えない合計量で存在する。本発明の製剤の粘度は、本明細書の例２に記載しているように、様々な塩濃度で測定した。いくつかの態様において、本発明の製剤の粘度は、本明細書の例２に記載の方法によって測定される。
【００５６】
さらなる態様は、１種または２種以上の緩衝剤、例えば１種または２種以上のアミノ酸などを、２０ｍＭの濃度で含む製剤に関する。かかる製剤は、驚くべきことに、濃縮されたタンパク質（例えば抗体）の粘弾性特性に重要な効果を与えることが見出された。一態様において、濃縮されたタンパク質（例えば抗体）を含む製剤は、生物学的製剤から小さい不純物を取り除くために使用される限外ろ過および透析ろ過の処理に供される。濃縮されたタンパク質の製剤において、１種または２種以上の非極性／中性のアミノ酸緩衝剤が２０ｍＭの総濃度で存在することによって、１００ｇのタンパク質の場合、限外ろ過および透析ろ過の処理時間が、約３．５時間〜約２．５時間短縮した。限外ろ過の最中のタンパク質の最大濃度は、１種または２種以上の非極性／中性のアミノ酸緩衝剤を含む製剤において、このような緩衝剤がない製剤（高い粘度に悩まされる）と比較した場合、より小さくなったことが見出された。本明細書に記載の高度に濃縮されたタンパク質に有用である安定な低粘度の製剤は、改善された製造性、ならびに、製造および／または投与のためのデバイスにおいて高濃度のタンパク質製剤が使用できるという利点を与えた。本明細書の例３は、製剤の全体的な粘度に対する、緩衝剤および緩衝剤濃度の効果を実証する。
【００５７】
界面活性剤
界面活性剤は一般に、処理または保存の間、凝集体形成および微粒子形成を避けるために、本発明の製剤において使用される。好適な界面活性剤の非限定例としては、洗浄剤などの非イオン界面活性剤、セチル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、エチレンとプロピレングリコールとの共重合体、プルロニック（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、ＰＦ６８など）、メチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、イソステアリン酸アミドプロピル−ベタイン、イソステアリン酸アミドプロピル−ジメチルアミン、ラウリン酸アミドプロピル−ベタイン、ラウリル−サルコシン、ラウリル−スルホベタイン、リノールアミドプロピル−ベタイン、リノレイルミリスチル−ベタイン、リノレイル−ベタイン、リノレイル−サルコシン、リノレイル−スルホベタイン、ＭＯＮＡＱＵＡＴＭシリーズ（Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.）、ミリスチン酸アミドプロピル−ベタイン、ミリスチン酸アミドプロピル−ジメチルアミン、ミリスチル−サルコシン、ミリスチル−スルホベタイン、パルミドプロピル−ベタイン、パルミドプロピル−ジメチルアミン、ポリエチルグリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８１または１８８）、ポリプロピルグリコール、ポリソルベート（例えばポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンモノパルミチン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−４０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−６０、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンもしくはポリソルベート−８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、またはそれらの組み合わせ）、メチルココイル−タウリン酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ステアリル−サルコシン、ステアリル−スルホベタイン、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）が挙げられる。
【００５８】
製剤に加えられる界面活性剤の量は変動し得、製剤中の微粒子形成が減少する量として算出および／または調整され得る。本発明の液体製剤の溶液中、界面活性剤は、約０．００１％もしくは０．００１％〜約０．２％もしくは０．２％ｗ／ｖの量で、または約０．００５％もしくは０．００５％〜約０．２％もしくは０．２％ｗ／ｖの量で、または約０．０５％もしくは０．０５％〜約０．２％もしくは０．２％ｗ／ｖの量で存在してもよい。例示的に、界面活性剤は、スクロース、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、グリセロール、マルトース、ラクトース、またはそれらの組み合わせである。マルトースおよびラクトースなどの二糖は還元糖を含むが、これは他の好適な界面活性剤程には望ましいものではない可能性がある。
【００５９】
他の薬学的かつ生理学的に許容し得る添加物、担体、賦形剤、または安定剤を、記載の製剤に含んでもよい。これらは、当該技術分野において既知のものから選択されてもよく、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Philadelphia, PA., David B. Troy Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) に記載のとおりであってもよい。
【００６０】
製剤の特徴
浸透圧／張性
本発明の製剤は低張であり、該製剤の浸透圧は、等張または高張の製剤の浸透圧より小さい。ここで、等張の浸透圧は例えば約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇであり、高張の浸透圧は例えば＞２９０ｍＯｓｍ／ｋｇである。製剤は、その粘度が低いため、対象に高度に濃縮されたタンパク質を、特に皮下投与を介して、投与または送達するために提供される。さらに、製剤は、その粘度が小さいため、注射または接種された対象に過度の痛みや組織刺激を惹起することなく投与することができる。一態様において、本発明の製剤は、約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満の浸透圧を有する。一態様において、本発明の製剤は、約２８０ｍＯｓ／ｋｇ未満の浸透圧を有する。一態様において、本発明の製剤は、約２２５ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇ、約２３５ｍＯｓ／ｋｇ〜約２６５ｍＯｓ／ｋｇ、または約２４０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２６０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。他の態様において、本発明の製剤は、２３０ｍＯｓ／ｋｇ、２４０ｍＯｓ／ｋｇ、２５０ｍＯｓ／ｋｇ、または２６０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。浸透圧は、凝固点降下により測定してもよい（Advanced（登録商標）Model 3320 Micro Osmometer; Advanced Instruments Inc.; Norwood, MA）。いくつかの態様において、本発明の製剤の浸透圧は、凝固点降下により測定される。製剤の試薬（例えば等張剤、塩、緩衝剤、安定剤）はすべて、所望の低張をもたらすために、製剤の浸透圧を改変および調製するために有用たり得る。
【００６１】
粘度
本発明の製剤は、高濃度のタンパク質を含み、粘度が低い。この側面において、本明細書に記載された製剤は、他のタイプの皮下投与用製剤に対して、特に利点がある。一態様において、低粘度の製剤は、２５ｇ〜２７ｇのシリンジ針、好ましくは薄肉シリンジ／針を介して操作可能である。一態様において、製剤は、約３０ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓの粘度を有する。一態様において、製剤は、約４０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓの粘度を有する。様々な態様において、本発明の製剤の粘度は、５５ｃｐｓ以下、５０ｃｐｓ以下、４０ｃｐｓ以下、または３０ｃｐｓ以下である。例示的に、２００ｍｇ／ｍＬの濃度でタンパク質を含む本発明の製剤は、約４０ｃｐｓの粘度を有し、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度でタンパク質を含む本発明の製剤は、約２０ｃｐｓの粘度を有する。
【００６２】
すべての態様において、本発明の製剤の粘度は、それを必要とする対象に、適切かつ安全に投与することが可能なほど十分に低い。例えば、濃縮された量のタンパク質を含む製剤の粘度は、対象への皮下投与を妨げない。本発明の製剤の粘度は、所望の条件下で製剤を使用かつ保存してもよいように選択される。粘度を測定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば落球粘度計（Gilmont（登録商標）GV-2200; Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA）、毛細管粘度計またはレオメータを使用してもよい。具体的には、ガラス毛細管粘度計、Ｚａｈｎカップ、Ｆｏｒｄ粘度計カップ、Ｓｔｏｒｍｅｒ粘度計、振動粘度計、例えばＤｙｎａｔｒｏｌ、アコースティックレオメータなどを、粘度の測定に使用してもよい。いくつかの態様において、本発明の製剤の粘度は、上記技術のいずれかにより測定される。
【００６３】
ｐＨ
本明細書に記載の、高度に濃縮されたタンパク質のための製剤は、ｐＨ約５．４もしくはｐＨ５．４を超え、かつｐＨ約６．４もしくはｐＨ６．４未満の範囲のｐＨを有する。一態様において、製剤のｐＨは約５．４〜約６．０である。一態様において、製剤のｐＨはｐＨ約５．４もしくはｐＨ５．４、またはｐＨ約５．５もしくはｐＨ５．５である。ｐＨは、製剤の要件に関して生理学的に許容し得るものであり、かつ好適な製剤をもたらす範囲内にある。様々な塩、緩衝剤、界面活性剤および安定剤を、そのｐＨを所望のｐＨに調整するために、適切な量で使用されてもよい。例えば、アミノ酸とその塩酸塩との比率を、その溶液を約５．４〜約５．５のｐＨに変えるために使用してもよい。低いｐＨ（例えばｐＨ５．４）は、処理や保存の間、低い緩衝剤濃度かつ高いタンパク質濃度（例えば緩衝剤が約２０ｍＭであり、タンパク質が１７５ｍｇ／ｍＬなど）における低い緩衝能力を補償することができる。本明細書の以下の例２は、ｐＨの範囲にわたる製剤の粘度を実証している。本発明に関して、本明細書に記載の製剤中に塩（例えばＮａＣｌ）が存在することにより、ｐＨ効果が軽減される。
【００６４】
製剤を製造する方法
本発明の製剤は、当該技術分野において一般的に使用され既知である方法により調製してもよく、製剤の物質の状態により限定されるべきではない。実際、濃縮されたタンパク質製剤は、かかる製剤の調製において、所望の投与量および投与様式を考慮に入れる。製剤はヒトを含む対象に投与されるため、滅菌技術は必須である。したがって、本発明の一態様は、インビボ投与に使用される滅菌製剤を対象とする。製剤は、当該技術分野において一般的に使用され既知である滅菌技術、例えば滅菌ろ過、すべての非タンパク質成分のオートクレーブ処理などを使用して調製する。
【００６５】
製剤に使用するための濃縮されたタンパク質は、最終的な低張製剤が約５．４〜約６．４の範囲のｐＨを有するように、溶液中、例えばｐＨ緩衝溶液中に存在してもよい。典型的な緩衝剤および／または塩は、薬学的および生理学的に許容し得るものであり、本明細書で上述したように、適切な酸、塩基およびそれらの塩から調製してもよい。
【００６６】
他の態様において、１種より多いタンパク質が、治療する特定の適応症に有益である場合、および１種のタンパク質の存在が他のタンパク質に悪影響を及ぼさない場合に、本発明の製剤は１種または２種以上のタンパク質を含んでいてもよい。例示的に、２種または３種以上のタンパク質は補完的、相加的または相乗的な活性を有していてもよい。これらのタンパク質が組み合わされて存在するとき、それらは、意図した目的に有効かつ本発明の製剤に従う量で存在する。
【００６７】
一態様において、本明細書に記載の製剤は液体形態であり、溶液で保存される。製剤は、保存されている製剤を安定化するのに有用な賦形剤を含んでもよい。賦形剤の非限定例としては、例えば、糖、ポリマー、界面活性剤およびアミノ酸が挙げられる。いくつかの賦形剤は、凍結乾燥保護剤および凍結保護剤と呼ばれ、および／または、凍結乾燥保護剤および凍結保護剤として製剤中で利用される。溶液としての製剤は、凍結し保存してもよい。本発明によると、溶液製剤は、最適には、約２℃〜８℃の範囲の温度で、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月またはそれより長く保存してもよい。
【００６８】
本発明の、タンパク質含有製剤は、それらの浸透圧、粘度および密度により特徴付けられる特定の特性を有する。これらの特性は任意の既知の方法により測定してもよい。例えば、浸透圧は凝固点降下（Advanced（登録商標）Model 3320 Micro Osmometer; Advanced Instruments Inc.; Norwood, MA）により、粘度は落球粘度計（Gilmont（登録商標）GV-2200; Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA）またはコーン−プレート粘度計（Brookfield）、（Brookfield Engineering Laboratories, Inc., Middleboro, MA）により、密度は振動密度計（Densito 30PX; Mettler-Toledo Inc.; Columbus, OH）により測定してもよい。いくつかの態様において、本発明の製剤の粘度および／または浸透圧はそれぞれ、これら上記技術のいずれかにより測定される。例４は、本発明の製剤中の様々なタンパク質濃度に関するこれらの特性の結果を提供する。
【００６９】
本発明の製剤の使用
本発明の製剤は、それを必要とする対象に投与することによって、様々な疾患、状態または障害の治療に有用な１種または２種以上活性成分、例えば、タンパク質（例えば抗体）などを含む。対象は、疾患、状態または障害に罹患し、治療を必要としている哺乳動物、非ヒト霊長類、ヒト（本明細書では、個体、対象、または患者と呼ぶ）、イヌ、ネコ、ウマ、サル／チンパンジー、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、ロバ、ヤギ、モルモット、ブタ、ウシ、ヒツジなどであってもよいが、これらに限定されない。実際に、治療、緩和または治癒する疾患、状態もしくは障害に応じて、あらゆる活性成分、例えば高濃度のタンパク質などを、本発明の製剤に使用することが考慮される。
【００７０】
他の態様は、それを必要とすることが予測される対象（例えば疾患、状態または障害に罹るリスクがある、感受性を有する対象）のための予防的治療に使用される製剤にも有益である濃縮されたタンパク質を含む。様々なタイプの濃縮されたタンパク質を含む本発明の製剤は、濃縮されたタンパク質を送達または投与するのに役立ち、任意の特定の用途または疾患に限定することを意図していない。濃縮されたタンパク質（例えば抗体）は特に有用であり、したがって、１種または２種以上の抗体、例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体などを高濃度で含む、特定の疾患、状態または障害の治療のための本発明の製剤は、１種または２種以上の抗体の標的となる特定の疾患、状態または障害の治療に有用である。本明細書に記載の、または当該技術分野において既知の抗体のいずれも、本発明の製剤に使用してもよい。
【００７１】
製剤は、それを必要とする対象に、種々の手段により、および特定の治療のための最適な送達方法に従って投与してもよい。例えば、投与は、注射、ボーラス注射、または持続注入によることができる。製剤または組成物は、多くの投与経路、例えば、皮内、筋肉内、骨内、静脈内、腹腔内、非経口、経鼻、眼球内、皮下などにより投与してもよい。他の投与形態としては、例えば、液体、半固体および固体の投薬形態、例えば、液体溶液（例えば注射可能な溶液および注入可能な溶液など）、分散液または懸濁液、錠剤、ピル、粉末、リポソームなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の製剤は、製剤、特に皮下注射用の製剤における小容量の高度に濃縮されたタンパク質へのニーズを満たす。注射される製剤において、注射／投与は、例えば、限定されずに、注入器、注入デバイス、自己注射器、ジェット式注射器、シレット、シリンジ、マルチショットまたはマルチドーズ針シリンジ、充填済みシリンジ、充填済みマルチショットまたはマルチドーズ針シリンジ、ペンデバイス、ペン、ポンプなどを使用して実施してもよい。使用の簡単さや使い勝手の良さから、濃縮された治療薬を含む本発明の製剤を、所定量で充填済みのデバイスを有することが有用である。投与用のデバイスは、製剤を、単位投薬形態で、多投薬量で、または所定量で提供してもよい。
【００７２】
製剤は、限定されずに、油性または水性の媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの多数の形態であってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。一態様において、懸濁液および溶液は、水性である。さらに、活性成分は、使用前に、好適な媒体、例えば無菌パイロジェンフリー水、緩衝剤など）を用いて再構成するために、乾燥形態、フリーズドライ形態、凍結乾燥形態または粉末形態であってもよい。
【００７３】
一態様において、タンパク質（例えば抗体）は、必要とする対象（例えば特定の抗体を用いて治療可能な疾患に罹患しているヒト）に、皮下投与に適した医薬製剤として、所定の手順に従い製剤化され、該タンパク質は、合理的な体積の濃縮された量で、対象に投与されなければならない。一般に、皮下投与用の製剤は、無菌の水性溶液である。本発明の典型的な製剤と、皮下投与による製剤の治療的適応とはそれぞれ、例２および６に記載されている。
【００７４】
必要に応じて、製剤または組成物は、可溶化剤、防腐剤、および注射部位の潜在的な痛みを軽減するために局部麻酔薬（例えば、リグノカイン、リドカインまたはベンジルアルコールなど）を含んでもよい。一般に、製剤の成分は、別個に、または、単位投薬形態として互いに混合されて、例えば密封された容器（バイアル、または活性成分の量を示す、２チャンバーカートリッジなど）中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。代替的に、製剤は、所定の投薬量を有する好適な容器または送達デバイス中の溶液形態である。製剤が注入により投与される場合、それは、無菌の製薬等級の純水または生理食塩水を含む注入ボトルと共に供給することができる。製剤が注射により投与される場合、好適な送達デバイス（例えば、シリンジ、または無菌の注射用の水、生理食塩水もしくは緩衝剤を含む充填済みシリンジ）が、製剤を投与前に混合または再構成できるように提供される。他の場合、高濃度のタンパク質を含む製剤は、予め混合または再構成せずに、好適な送達デバイスから投与される。一態様において、製剤は高濃度のタンパク質を含む溶液であり、予め混合または再構成せずにデバイスにより送達される。
【００７５】
本発明の製剤に有用なタンパク質の量は、例えば高度に濃縮されたタンパク質の標的物の異常なあるいは過剰な発現および／または活性に関連する疾患、障害または状態の療法もしくは治療、緩和、抑止、抑制、改善、または除去に有効な量であり、一般に標準的な臨床技術により決定される。同様に、製剤に有用なタンパク質の量は、予防薬として有効な量である。インビトロのアッセイを、最適な投薬量の範囲の決定を補助するために任意に利用してもよい。製剤に利用される正確な用量は、投与の経路および疾患、障害または状態の深刻度によっても左右される。医師は、それぞれの対象の事情に基づいて彼または彼女の最良の判断を用いて、必要とする対象のために、最良の投薬量と療法とを決定することができる。有効な用量は、インビトロまたは動物（インビボ）モデル試験系から得られた用量−反応曲線から推定してもよい。
【００７６】
例えば、対象に投与される抗体を含む製剤の投薬量は、典型的には、患者の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであるか、約０．１ｍｇ／ｍＬもしくは０．１ｍｇ／ｋｇを超えるか、または約１ｍｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ｋｇを超える。他の態様において、投薬量は、患者の体重に対して約２５ｍｇ／ｍＬもしくは２５ｍｇ／ｍＬ未満か、患者の体重に対して約２０ｍｇ／ｍＬもしくは２０ｍｇ／ｍＬ未満か、患者の体重に対して約１５ｍｇ／ｍＬもしくは１５ｍｇ／ｍＬ未満か、あるいは患者の体重に対して約１０ｍｇ／ｍＬもしくは１０ｍｇ／ｍＬ未満、または約５ｍｇ／ｍＬもしくは５ｍｇ／ｍＬ未満、または約２ｍｇ／ｍＬもしくは２ｍｇ／ｍＬ未満であってもよい。一般に、ヒト抗体またはヒト化抗体は、他の種由来の抗体よりヒトの体内での半減期が長い。これは、後者の外来ポリペプチドに対する免疫反応が原因である。よって、ヒト抗体またはヒト化抗体のより少ない投薬量、および、より低い頻度の投与が可能である場合が多い。さらに、本発明の製剤を利用する抗体の投薬量と投与の頻度は、修飾（例えば脳細胞および脳組織をより良好に標的化するための手段としての脂質化など）により、抗体の取込みおよび組織透過を増強することによって低減することができる。しかしながら、熟練した医師は、用量−反応データおよび経験に基づき、必要とする対象を治療するための最善の投薬量プロトコルを決定するための知識と手段とを持っている。予防薬として使用する場合も、熟練した医師は、投薬量とプロトコルとを決定することができる。
【００７７】
本発明の製剤は、１種もしくは２種以上の追加のまたは他の治療剤、治療薬、医薬、あるいは薬物と併用してもよい。例えば、必要とする対象への、高度に濃縮されたタンパク質の、例えば薬剤Ａおよび／または薬剤Ｂとの併用投与は、本発明に包含され、ここで１種もしくは２種以上の追加の薬剤は、本発明の同じ製剤に溶解または混合される。代替的に、別個の製剤で、本発明のタンパク質含有製剤を対象に投与し、続いて薬剤Ａを投与し、続いて薬剤Ｂを投与するか、またはその逆も同様である。本発明のタンパク質含有製剤は、併用投与される１種もしくは２種以上の追加のまたは他の治療剤と同時に、または異なる時に投与してもよい。本発明の一態様は、併用または同時併用治療処置の方法と、併用医薬製剤とを包含する。
【００７８】
製造品
本発明の他の態様は、本明細書に記載の製剤中に濃縮されたタンパク質（例えば濃縮された抗体）を含む、パッケージされた医薬組成物に関する。具体的には、パッケージされた医薬組成物、製造品、またはキットは、本明細書に記載の製剤を提供し、典型的には、その使用のための指示も提供する。製造品またはキットは、製剤を収容する（および場合によっては送達または投与する）のに好適な容器を含む。パッケージ、製造品またはキットは、単一の濃縮されたタンパク質製剤、または１種もしくは２種以上の濃縮されたタンパク質製剤を含んでもよく、ここで、活性薬剤またはタンパク質は、１個の製剤中に一緒に存在するか、または１個より多い製剤に別個に存在する。好適な容器の非限定例としては、ボトル、バイアル、シングルチャンバーバイアルもしくはデュアルチャンバーバイアル、カートリッジ、シリンジ、シングルチャンバーシリンジもしくはデュアルチャンバーシリンジ、マルチショットもしくはマルチドーズ針シリンジ、ジェット式注射器、ペン、マルチドーズペン、ポンプ、シレット、自己注射器、注入器、充填済みシリンジ、試験管、噴霧器、吸入器（例えば定量吸入器または乾燥粉末吸入器）、デポー（depot）などが挙げられる。製剤を保持する容器は、複数の用量を有するデバイスまたはシリンジまたはペンであってもよく、これによって、製剤の所定量（例えば２〜１０用量）の連続投与が可能になる。
【００７９】
一態様において、封が可能な容器は、本発明の製剤を含んでいてもよい。他の態様において、製剤は、充填済みシリンジに含まれていてもよい。さらなる態様において、製剤は、製剤を対象に送達するのに好適な前記容器のいずれかに含まれていてもよい。さらなる態様において、製剤は、注入バッグまたは封が可能なボトル内に含まれていてもよい。他の態様において、製剤は非経口投与に好適であり、該投与を静脈内、皮下、または筋肉内に実施してもよい。
【００８０】
容器は、ガラス、金属、プラスチック（例えばポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン）、または製剤を含むのに好適な、それに含まれる構成成分や活性成分に対して好ましくないいかなる反応も生じない任意の他の材料など、広範な材料から形成されていてもよい。容器の表面に、または容器とともに、使用、成分および／または副作用についての説明を有するラベルが提供される。ラベルには、警告、安全上の注意、副作用、拒絶反応、および薬物間相互反応、ならびに、製剤成分、適応症、使用量、投薬量、投与が含まれる。製造品は追加の容器を有していてもよい。例えば、第２の容器は、好適な担体、希釈剤、賦形剤、媒体、または緩衝剤を含んでもよい。
【００８１】
製造品にパッケージされた容器は、単独で、または、包装内もしくはディスペンサーデバイス内に存在していてもよく、これは金属ホイルまたはプラスチックホイル、例えばブリスター包装などを含む。さらに、包装またはディスペンサーデバイス、容器、および製剤は、説明、成分および／または警告を有するラベルとともに、商業流通用のキットで提供されてもよい。容器は、１種もしくは２種以上の所定単位投薬量の製剤をも含んでいてもよい。製造品には、容器表面に、または容器とともに、ラベルまたは添付文書も含まれる。
【００８２】
他の態様は、追加の治療薬、医薬、薬物または構成成分が対象となり、それらは、安定で低粘度の本発明のタンパク質製剤に含まれてもよい。これら追加の構成成分は、製剤の他の濃縮されたタンパク質と不利な反応を生じない活性薬剤または活性成分であってもよい。むしろ、これらの活性薬剤は、ある疾患、障害または状態に罹患し、かつ治療を必要とする対象を治療するためにさらなる恩恵を与える。同じ疾患、障害または状態を引き起こす生物学的経路が多数あることから、複数の薬剤を使用することによって、類似の作用メカニズムまたは関連性のない作用メカニズムによるそれらの生物学的効果により、対象が治療されてもよい。したがって、標的とする同じ疾患に関連した、少なくとも１種の症状を軽減または治療する活性薬剤の複数を、同じ製剤内、または併用投与する複数の別個の製剤内に利用してもよい。
【００８３】
本発明の他の態様は、他の活性薬剤、薬物、化学療法および／または放射線療法を用いる療法と組み合わせた、本発明の低粘度のタンパク質製剤の使用に関連する。濃縮されたタンパク質製剤は、１種もしくは２種以上の他の活性薬物および／または化学療法および／または放射線療法とともに、事前投与、連続投与または同時投与において提供される。
【００８４】
他の態様
本発明は、一側面において、濃縮されたタンパク質を含む（すなわち製剤中に高濃度で存在する）低粘度の製剤、組成物または調製物を提供する。ここで、タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの量であり、塩（理論に縛られるつもりはないが、ここでは等張剤として働く）は、１００ｍＭ以下、約９０ｍＭもしくは９０ｍＭ、または９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で存在し、緩衝剤は、約５ｍＭもしくは５ｍＭ〜約２０ｍＭもしくは２０ｍＭの量で存在し、および界面活性剤は、約０．００１％〜約０．２％の量である。いくつかの態様において、製剤は、非塩等張化剤または等張剤をも含む。様々な態様において、非塩等張剤は、例示的に、糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせであり、約２３０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を与えるのに十分な量で存在する。一態様において、製剤、組成物または調製物は低張である。一態様において、製剤、組成物または調製物は、液体または溶液の形態である。
【００８５】
他の態様において、本発明は、濃縮されたタンパク質、すなわち高濃度のタンパク質を含む、低粘度の製剤、組成物または調製物を提供する。ここで、タンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの量であり、塩と緩衝剤とは組み合わされて存在し（塩／緩衝剤）、ここで塩と緩衝剤との組み合わせは、約１００ｍＭ〜約１２０ｍＭの量、約１００ｍＭ〜約１１５ｍＭの量、約１００ｍＭ〜約１１０ｍＭの量、１００ｍＭ〜１２０ｍＭの量、１００ｍＭ〜１１５ｍＭの量、または１００ｍＭ〜１１０ｍＭの量であり、および界面活性は、約０．００５％〜約０．２％ｗ／ｖの量である。いくつかの態様において、製剤は、非塩等張剤も含む。様々な態様において、非塩等張剤は、例示的に、糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせであり、製剤全体の約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で、または約２３０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を与えるのに十分な量で存在する。一態様において、製剤、組成物または調製物は低張である。一態様において、製剤、組成物または調製物は、液体または溶液の形態である。
【００８６】
本発明は、濃縮されたタンパク質と、塩および緩衝剤と（ここで、組み合わされた塩と緩衝剤とは、約１１０ｍＭ〜約１２０ｍＭの量で存在する）、界面活性剤とを含む製剤をさらに包含し、ここで該製剤は粘度が低い。一態様において、濃縮されたタンパク質は、約１００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量である。一態様において、濃縮されたタンパク質は、約１６２ｍｇ／ｍＬまたは１６２ｍｇ／ｍＬ〜約１７５ｍｇ／ｍＬまたは１７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一態様において、濃縮されたタンパク質は、ペプチド、酵素、ポリペプチド、抗体または抗体の断片である。一態様において、濃縮されたタンパク質は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ナノボディ、ハイブリッド抗体、または抗体の断片である。一態様において、濃縮されたタンパク質は、ヒト化されたモノクローナル抗体、またはヒト化抗体の断片である。一態様において、抗体またはその断片は、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶもしくはＨＣＶのポリペプチド、またはがんに関係のある標的分子に対するものである。
【００８７】
一態様において、塩は、１００ｍＭ未満の量で、または約９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で存在する。一態様において、塩は、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、塩酸アルギニン、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、塩化亜鉛の１種もしくは２種以上、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。一態様において、塩は塩化ナトリウムである。一態様において、緩衝剤は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの量で存在する。一態様において、緩衝剤は、約２０ｍＭまたは２０ｍＭの量で存在する。一態様において、緩衝剤は、１種もしくは２種以上のアミノ酸、またはその誘導体もしくはそのＬ−分子形態である。一態様において、１種または２種以上のアミノ酸は、ヒスチジン、グリシン、またはヒスチジンとグリシンとの組み合わせ、またはそれらのＬ−分子形態である。一態様において、界面活性剤は、約０．００１％ｗ／ｖまたは０．００１％ｗ／ｖ〜約０．２％ｗ／ｖまたは０．２％ｗ／ｖの量で存在する。
【００８８】
一態様において、界面活性剤は、約０．００５％ｗ／ｖまたは０．００５％ｗ／ｖの量で存在する。一態様において、界面活性剤は、洗浄剤、プルロニック、ポリソルベート、ポリソルベート−２０（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせであってもよい。一態様において、製剤は非塩等張化剤も含み、該非塩等張化剤は、製剤中、製剤全体の約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で存在してもよい。一態様において、かかる等張化剤は、糖、糖アルコール、単糖、二糖、またはそれらの組み合わせである。一態様において、製剤は、約２５ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓの粘度、または約４０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓの粘度を有する。一態様において、製剤は、約５．４〜約６．４のｐＨ、または約５．４〜約６のｐＨ、または５．４〜５．６のｐＨを有する。一態様において、製剤は、約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満の浸透圧、または約２３０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧、または約２６０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。
【００８９】
一態様において、製剤は、それを必要とする対象への投与のための治療用タンパク質も含む。一態様において、製剤は、注射、ボーラス注射、皮内注射、筋肉内注射、骨内注射、静脈内注射または皮下注射によって投与される。一態様において、製剤は、製剤を送達する、シリンジ、ペン、ポンプ、カートリッジ、２チャンバーカートリッジ、マルチショット針シリンジ、マルチドーズ針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、または充填済みシリンジの使用により投与される。一態様において、製剤は、液体または溶液の製剤である。
【００９０】
本発明は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、塩を、約９０ｍｇ／ｍＬもしくは９０ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬ未満、または約９５ｍｇ／ｍＬもしくは９５ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、緩衝剤を、約５ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２５ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ／ｍＬ未満の量で、界面活性剤を、約０．００１％ｗ／ｖまたは０．００１％ｗ／ｖを超え、かつ約０．２％ｗ／ｖまたは０．２％ｗ／ｖ未満の量で、および任意に、非塩等張剤を、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で含む製剤をさらに包含する。ここで、製剤は約２５０〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。
【００９１】
一態様において、濃縮されたタンパク質は、抗体もしくはその断片、血液凝固因子、酵素、ペプチド、またはそれらの組み合わせである。一態様において、タンパク質は、モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体である。一態様において、塩は、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせである。一態様において、緩衝剤は、グリシン、ヒスチジン、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、またはそれらの組み合わせである。
【００９２】
一態様において、界面活性剤は、ポリソルベート−２０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、商業的にＴｗｅｅｎ（登録商標）２０として知られている）、ポリソルベート−４０（ポリオキシエチレン（４０）ソルビタンモノパルミテート、商業的にＴｗｅｅｎ（登録商標）４０として知られている）、ポリソルベート−６０（ポリオキシエチレン（６０）ソルビタンモノステアレート、商業的にＴｗｅｅｎ（登録商標）６０として知られている）、ポリソルベート−８０（ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート、商業的にＴｗｅｅｎ（登録商標）２０として知られている）、またはそれらの組み合わせである。一態様において、非塩等張化剤は、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロールの１種もしくは２種以上、またはそれらの組み合わせから選択される。一態様において、製剤は、約２５ｃｐｓ〜約６０ｃｐｓの粘度を有する。一態様において、製剤は、２５ｃｐｓ〜６０ｃｐｓの粘度を有する。一態様において、製剤は、５．４〜６．４のｐＨを有する。一態様において、製剤は、約２４０ｍＯｓ／ｋｇ〜約２８０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する。一態様において、製剤は、液体または溶液の製剤である。
【００９３】
本発明は、濃縮されたタンパク質を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で（ここで該濃縮されたタンパク質は抗体またはその断片である）、塩を、約９０ｍＭもしくは９０ｍＭ、または約９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で、緩衝剤を、約２０ｍＭまたは２０ｍＭの量で、界面活性剤を、約０．００５％ｗ／ｖの量で、および任意に、非塩等張化剤を、約０．０５％ｗ／ｖ〜約１．８％ｗ／ｖの量で含む、低粘度かつ低張な液体製剤をさらに包含する。一態様において、抗体は、モノクローナル抗体またはヒト化モノクローナル抗体であり、塩は塩化ナトリウムであり、緩衝剤は、グリシン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせであり、界面活性剤は、ポリソルベートまたはプルロニックであり、および非塩等張化剤は、ソルビトール、マンニトール、スクロース、またはトレハロースである。
【００９４】
本発明は、濃縮された抗体またはその断片を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、塩を、約９０ｍＭもしくは９０ｍＭ、または約９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で（ここで該塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を、約２０ｍＭの量で（ここで該緩衝剤はヒスチジンである）、界面活性剤を、約０．００５％ｗ／ｖの量で（ここで該界面活性剤はポリソルベートである）、および非塩等張化剤を、約０．３％ｗ／ｖの量で（ここで該等張化剤はソルビトールまたはスクロースである）含む、低粘度かつ低張な液体製剤をさらに包含する。
【００９５】
本発明は、濃縮された抗体またはその断片を、約１００ｍｇ／ｍＬもしくは１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ約２００ｍｇ／ｍＬもしくは２００ｍｇ／ｍＬ未満の量で、塩を、約９０ｍＭもしくは９０ｍＭ、または約９５ｍＭもしくは９５ｍＭの量で（ここで該塩は塩化ナトリウムである）、緩衝剤を、約２０ｍＭまたは２０ｍＭの量で（ここで該緩衝剤はグリシンとヒスチジンとの組み合わせである）、および界面活性剤を、約０．００５％ｗ／ｖまたは０．００５％ｗ／ｖの量で（ここで該界面活性剤はポリソルベートである）含む、低粘度かつ低張な液体製剤をさらに包含する。一態様において、製剤は、非塩等張化剤を、約１％〜１．５％ｗ／ｖの量で含む。ここで、該等張化剤は、ソルビトールまたはスクロースである。
本発明の様々な態様に関して、記載の製剤は、約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満の浸透圧を有する。
【００９６】
本発明は、容器、ならびに、１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ２００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度のタンパク質と、約１１０ｍＭ〜約１２０ｍＭの合計量で存在する塩および緩衝剤と、界面活性剤とを含む製剤、ならびに使用のための指示を含む製造品をさらに包含する。一態様において、製造品中の製剤には、さらに非塩等張化剤が含まれる。一態様において、容器は、ボトル、バイアル、シリンジ、ペン、ポンプ、マルチドーズ針シリンジ、マルチドーズペン、ジェット式注射器、シレット、自己注射器、充填済みシリンジ、またはそれらの組み合わせから選択される。一態様において、製剤は、製造品の容器中に含まれる。
【実施例】
【００９７】
以下の例は、本開示の範囲内の態様を、さらに説明かつ実証するものである。例は単に説明の目的で提供するものであり、その多数のバリエーションが本開示の精神および範囲を逸脱することなく可能であることから、本発明の開示を限定するものとして解釈されない。
【００９８】
以下の例において、振動密度計（Densito 30PX; Mettler-Toledo Inc.; Columbus, OH）、凝固点降下（Advanced（登録商標）Model 3320 Micro Osmometer; Advanced Instruments Inc.; Norwood, MA）、コーン−プレート粘度計（Brookfield）、（Brookfield Engineering Laboratories, Inc., Middleboro, MA）、および落球粘度計（Gilmont（登録商標）GV-2200; Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA）を使用して、密度、浸透圧および粘度を測定した。これらの特性を測定するために様々な方法があるため、具体的な手順およびデバイスは限定であることを意図しない。本発明の密度、浸透圧および／または粘度はそれぞれ、いくつかの態様において、それら技術のいずれかにより測定する。
【００９９】
例１
高度に濃縮されたタンパク質を含む低粘度のタンパク質製剤
高濃度のタンパク質を含み、かつ低張な、低粘度の製剤を調製するために、製剤の浸透圧を、等張の製剤の浸透圧より小さくなるよう設計した。特定の製剤において、その浸透圧は、約２９０ｍＯｓ／ｋｇの浸透圧を有する等張の製剤と比べて、約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満、約２６０ｍＯｓ／ｋｇもしくは２６０ｍＯｓ／ｋｇ未満、約２５０ｍＯｓ／ｋｇもしくは２５０ｍＯｓ／ｋｇ未満、または約２１０ｍＯｓ／ｋｇもしくは２１０ｍＯｓ／ｋｇ未満であった。
【０１００】
１００〜２００ｍｇ／ｍｌの抗体を使用して、濃縮された抗体を含む低張な液体製剤を製剤した。より具体的に、製剤は抗体を、０ｍｇ／ｍｌ、７５．３ｍｇ／ｍｌ、９２．８ｍｇ／ｍｌ、１２６．３ｍｇ／ｍｌ、１４８．６ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌ、２０３．３ｍｇ／ｍｌ、２１６．９ｍｇ／ｍｌ、および２２５．８ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでいた。濃縮されたタンパク質を含む有用な製剤は、７５ｃｐｓ未満、５０ｃｐｓ未満、２５ｃｐｓ未満、および１５ｃｐｓ未満の粘度を有した。製剤には、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択される塩が、５０ｍＭ〜９５ｍＭの間で含まれ、かつ、５ｍＭ〜２０ｍＭの緩衝剤（グリシン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせなど）も含まれていた。塩と緩衝剤との組み合わせ（すなわち塩／緩衝剤の等張剤）の濃度は、６５ｍＭ〜１１５ｍＭであった。特定の調製物には、０．００１％〜０．２％ｗ／ｖの範囲の量で界面活性剤が含まれるのに対し、他の調製物には、界面活性剤が０．００５％ｗ／ｖの量で含まれていた。界面活性剤には、ポリソルベート、すなわちポリソルベート−２０（Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））が含まれていた。調製された製剤のいくつかには、単糖、二糖、糖アルコール、またはそれらの組み合わせが、安定剤および等張化剤として、０．１％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖ、より具体的には０．１％ｗ／ｖ〜１．８％ｗ／ｖの範囲の量で含まれていた。安定剤の例は、スクロースやソルビトールなどの糖、または天然糖に類似の合成化合物、または糖アルコールを含んでいた。特定の製剤のｐＨは、ｐＨ５．４〜ｐＨ６．４の範囲であった。製剤が安定であり、約２℃〜約８℃の範囲の温度で少なくとも１８ヶ月の保存可能期間を有するように、製剤を調製した。
【０１０１】
本発明の例示的な製剤は、以下のカテゴリーの成分の、任意の組み合わせを含むものである。（Ａ）緩衝剤（２０ｍＭ）、例えばグリシン、ヒスチジン、グリシン／ヒスチジンの任意の組み合わせ、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、（Ｂ）塩（９０ｍＭまたは９５ｍＭ）、例えばＮａＣｌ、グルコン酸Ｎａ、乳酸Ｎａ、（Ｃ）等張剤（〜２６０ｍＯｓ／ｋｇまで）、例えば糖アルコール、二糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、マルトース、ラクトース、（Ｄ）界面活性剤（０．００１％〜０．２％ｗ／ｖ）、例えばポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ１８８）。マルトースやラクトースなどの二糖を使用してもよいが、それらには還元糖が含まれることから、あまり望ましくない場合がある。
【０１０２】
本発明に従う様々な溶液または液体の製剤を調製した。得られた製剤は低張（約２９０ｍＯｓ／ｋｇ未満）かつ低粘度だった。低張かつ低粘度の第１の製剤を、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０を１６２ｍｇ／ｍＬの濃度で、塩化ナトリウムを９５ｍＭの濃度で、ヒスチジンを２０ｍＭの濃度で、界面活性剤であるＴｗｅｅｎ２０（登録商標）を０．００５％の濃度で、およびスクロースを１．５％の濃度で含むように調製し、ｐＨ５．５であった。低張かつ低粘度の、第２の製剤を、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０を１６２ｍｇ／ｍＬの濃度で、塩化ナトリウムを９５ｍＭの濃度で、グリシンを２０ｍＭの濃度で、界面活性剤であるＴｗｅｅｎ２０（登録商標）を０．００５％の濃度で、およびスクロースを１．５％の濃度で含むように調製し、ｐＨ５．５であった。
【０１０３】
低張かつ低粘度の、第３の製剤を、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０を１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で、塩化ナトリウムを９５ｍＭの濃度で、ヒスチジンを５ｍＭの濃度で、グリシンを１５ｍＭの濃度で、界面活性剤であるＴｗｅｅｎ２０（登録商標）を０．００５％の濃度で、およびソルビトールを０．３％の濃度で含むように調製し、ｐＨ５．５であった。低張かつ低粘度の、第４の製剤を、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０を１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で、塩化ナトリウムを９５ｍＭの濃度で、コハク酸を２０ｍＭの濃度で、界面活性剤であるＴｗｅｅｎ２０（登録商標）を０．００５％の濃度で、およびスクロースを１．５％の濃度で含むように調製し、ｐＨ５．５であった。低張かつ低粘度の、第５の製剤を、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０を１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で、塩化ナトリウムを９５ｍＭの濃度で、マレイン酸を２０ｍＭの濃度で、界面活性剤であるＴｗｅｅｎ２０（登録商標）を０．００５％の濃度で、およびスクロースを１．５％の濃度で含むように調製し、ｐＨ５．５であった。
【０１０４】
例２
様々なｐＨ範囲および塩濃度における製剤の粘度
粘度に関するｐＨ、緩衝剤および等張剤の役割を研究するために、４種の製剤を調製した。ｐＨ４〜ｐＨ７．４のｐＨ範囲にわたって、１５４ｍｇ／ｍＬの濃縮された抗体を含む抗体製剤を観察した。以下の緩衝剤または塩／緩衝剤：２０ｍＭのヒスチジン、ヒスチジン／グリシン、ＮａＣｌ／ヒスチジンおよびスクロース／ヒスチジン、を含む４種の異なる製剤の特徴を比較すると、粘度が１０ｃＰ〜３０ｃＰの範囲であるという結果が示された。抗体の等電点はｐＩ７．５であるが、抗体がその帯電した酸性形態であった場合、ヒスチジン／グリシン、スクロース／ヒスチジンおよびヒスチジンを含む製剤だけが、６未満のｐＨで、より低い粘度を有することがわかった。これら製剤中の緩衝剤であるヒスチジンの濃度は２０ｍＭであった。製剤に塩（すなわちイオン性等張剤）が含まれる場合、ｐＨ効果がないことが観察された。理論に縛られるつもりはないが、塩の存在によって、抗体の分子間相互作用は低下し、その結果、製剤の粘度が低下することがわかった。
【０１０５】
１００ｍＭを超える２つの異なる濃度のタンパク質、および０ｍＭ〜約６００ｍＭの範囲の塩濃度を含む製剤は、約１３ｃＰ〜２０ｃＰの範囲の粘度を有することがわかった。製剤を比較し分析したところ、製剤の粘度は、最適には、約１００ｍＭまたはそれ未満の塩濃度で低下することがわかった。
【０１０６】
例３
高せん断速度および低せん断速度での粘度に対する緩衝剤の効果
広範囲のせん断速度（例えば１×１０−３秒−１〜１×１０４秒−１）を分析することができるレオメータを使用して、せん断速度について、様々な製剤を試験した。試料製剤は、緩衝剤の種類および緩衝剤の組み合わせの点で異なるが、すべての製剤は、２０ｍＭという同じ緩衝剤総濃度を有した。せん断速度が高いとき（１〜１００秒−１）、製剤は、１５ｍＰａ・ｓ〜１７ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有した。例えば、極性／陽性のアミノ酸緩衝剤の製剤は、最も低い粘度を有したが、非極性／中性の緩衝剤の製剤は最も高い粘度を有した。せん断速度が低いとき（１×１０−４〜１秒−１）、製剤は逆の結果を有した。すなわち、極性／陽性のアミノ酸の緩衝剤の製剤は、低せん断速度実験において最も高い粘度を有した。せん断速度が低いとき、製剤は、１１５０ｍＰａ・ｓ〜４７４５ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有した。せん断速度が低いときの粘度におけるこの差異は、薬物原料、薬物製品およびデバイスの製造工程において、重要な因子である。適切な緩衝剤の選択は、製造時間およびタンパク質の最終濃度に影響を及ぼす。望ましくない緩衝剤は、製造時間を増大させ、タンパク質濃度を低下させ得る。具体的には、極性／陽性のアミノ酸緩衝剤を含む製剤は、非極性／中性のアミノ酸緩衝剤を含む製剤と比べて、製造時間がより長く、タンパク質濃度がより低かったが、まだ濃縮された状態にあり、１００ｍｇ／ｍＬを超えていた。ろ過、充填工程、および例えばシリンジや針による濃縮されたタンパク質製剤の送達に関連して、このような粘弾性特性を考慮すべきである。
【０１０７】
例４
本発明の様々なタンパク質製剤の浸透圧、粘度および密度
本発明による製剤の浸透圧、粘度および密度を測定するために、実験を実施した。浸透圧および粘度のデータは、抗ＣＣＲ５ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０の１つの特定のロットから得られたものであるが、密度のデータは、同じ抗体の２つの異なるロットから得られたものである。浸透圧および密度における変化が小さいことが観察された。すなわち、７５ｍｇ／ｍＬ〜２２５ｍｇ／ｍＬという広範なタンパク質濃度にわたって、浸透圧ではおよそ２０％、密度では約５％未満であった。浸透圧は、２２２ｍＯｓ／ｋｇ〜２６５ｍＯｓ／ｋｇの範囲であり、密度は、１．０２ｇ／ｍＬ〜１．０６ｇ／ｍＬの範囲であった。しかしながら、様々なタンパク質濃度の粘度に対する効果はより大きかった。粘度は、約２ｃＰ〜約７５ｃＰの範囲であった。タンパク質濃度の上昇（すなわち７５から２２５ｍｇ／ｍＬまで）によって、試料製剤の浸透圧および密度は線形的に上昇するという結果がもたらされたが、粘度の指数関数的な上昇が観察された。
【０１０８】
所与のタンパク質濃度での推定される密度のデータが決定された。タンパク質濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、および約２５０ｍｇ／ｍＬである場合、その密度はそれぞれ、約１．０４５ｇ／ｍＬ、約１．０５２ｇ／ｍＬ、約１．０５９ｇ／ｍＬ、約１．０６５ｇ／ｍＬ、および約１．０７２ｇ／ｍＬと推定されることが決定された。
【０１０９】
例５
本発明の低粘度製剤中のＰＲＯ１４０の皮下投与
本発明の製剤中の高濃度ヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０（ＣＣＲ５ケモカイン受容体に対するものである）の皮下投与に関する臨床研究を、正常で健康な成人対象の様々な注射部位を評価するために企画した。この研究ではさらに、研究に登録された対象による高濃度で抗体を含む製剤の自己投与のパラメータが評価される。
【０１１０】
自己注射器送達デバイス（Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２）（Owen Mumford Ltd., UK）注射として、ＰＲＯ１４０の安全性および許容性を評価するために、研究（ＰＲＯ１４０  １１０３）が企画される。研究では、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用し、２ｍｌの合計体積（１ｍｌの注射を２回）で、対象の腹部、腕、または大腿部に３５０ｍｇの用量で皮下投与されたＰＲＯ１４０が調査される。Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２デバイスにより、１ｍｌ体積の受動注射が可能になる。自己投与に関連する教育手順を経て、対象は、２日の投薬日のうちの２日目の間に最後の１回または２回の注射を投与する。よって、研究ではさらに、薬物を自己投与する対象の能力が評価される。研究によって評価された薬物動態（ＰＫ）データは、腹部、腕または大腿部のＳＣ注射後のＰＲＯ１４０吸収の相対比較可能性を確認するために使用される。
【０１１１】
１１０３研究プロトコルは、およそ１５名の正常で健康な成人を対象とする、単一施設の非盲検臨床研究である。血清学、血液学、包括的化学ならびに代謝プロフィール、検尿および尿中薬物スクリーニングを含む選択／除外基準を対象が満たすか否かを決定するためのスクリーニングにおいて血液試料を入手する。１日目（訪問２）に、対象は、２回の注射として合計３５０ｍｇ（２．０ｍｌ）を受ける。注射は両方とも、実験責任者または被指名人が投与する。Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用して、腹部、大腿部または腕に、１．０ｍｌの１回目の注射投与を行う。１．０ｍｌの２回目の注射投与も、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用して、腹部、大腿部または腕の反対側（１回目に注射投与された部位による）に行う。
【０１１２】
８日目（訪問６）に、対象は、２回の注射として合計３５０ｍｇ（２．０ｍｌ）を受ける。注射は両方とも、実験責任者または被指名人が投与する。Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用して、腹部、大腿部または腕に、１．０ｍｌの１回目の注射投与を行う。１．０ｍｌの２回目の注射投与も、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用して、腹部、大腿部または腕の反対側（１回目に注射投与された部位による）に行う。実験責任者または被指名人が１回目の注射投与を行い、２回目の注射を対象が自己投与する点で、薬物投与の８日目（訪問６）は、１日目（訪問２）と異なる。代わりとして、実験責任者または被指名人が１回目と２回目の両方の注射投与を行うことを、プロトコルが許容し得ることが理解される。有害事象（ＡＥ）により評価される安全性、注射部位反応（ＩＳＲ）およびバイタルサインを、研究の全期間にわたって監視する。研究の１、２、３、５および８日目（それぞれ訪問２、３、４、５および６）の間に、薬物濃度データのためにも血液試料を入手する。
【０１１３】
研究には３つのフェーズ、すなわち、スクリーニングフェーズ（１４日までの継続期間）、治療フェーズ（１４日の継続期間）および研究終結フェーズ（１日の継続期間）が含まれる。スクリーニングフェーズにおいて、投薬前の１４日以内に、彼らのサインと日付が記載されたインフォームドコンセントを受け取り次第、対象は、研究に参加する前に、適格性について評価される。すべての選択基準および除外基準を満たす対象は研究に登録され、研究の間ずっと監視される。研究終結フェーズでは、治療フェーズを完了した対象が、研究終結フェーズ評価のため７日後に現場に戻る。
【０１１４】
高濃度（１７５ｍｇ／ｍｌ）のヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０を含む製剤を非経口投与する。投与経路は皮下であり、自己注射器デバイス、すなわちＡｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用し、対象の腕、腹部または大腿部のいずれかに、２７ｇの針を使用して注射を実施する。腹部、腕、または大腿部に注射を受けるため、１５名の対象を１：１：１の比率でランダムに割り当てる。治療療法、投薬形態、投薬計画および投与方法の要約を下表に示す。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
研究薬物を腹部の反対側、反対の腕、または反対の大腿部に投与する。薬物のそれぞれのＳＣ送達に続き、いかなるＩＳＲが現れるかを評価するために反対の腕の精査を行う。それぞれの用量の研究薬物を、２つのシリンジを使用してＳＣ注射により連続投与する。腹部への注射を受けるために５名の対象をランダムに割り当て、腕への注射を受けるために５名の対象をランダムに割り当て、および、大腿部への注射を受けるために５名の対象をランダムに割り当てる。腹部および大腿部の両方の注射部位において、１回目の注射で使用する部位とは反対側に２回目の注射投与を行う。
【０１１７】
１回目の用量は、１日目の訪問２で、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用した２つの別個の１ｍｌの注射として、合計３５０ｍｇ（合計体積２．０ｍｌ）を対象に投与する。１回目の注射（１．０ｍｌを含むシリンジ）を、実験責任者または被指名人が、腹部、腕、または大腿部に投与する。２回目の注射（１．０ｍｌを含むシリンジ）を、実験責任者または被指名人が、最初に投与した部位の反対側に投与する。８日目の訪問６で、２回目の用量を対象に投与する。２回目の用量は、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２を使用した２つの別個の１ｍｌの注射としての３５０ｍｇの用量（合計体積２．０ｍｌ）からなる。１回目の注射（１．０ｍｌを含むシリンジ）は、実験責任者または被指名人により、腹部、腕、または大腿部に投与される。
２回目の注射（１．０ｍｌを含むシリンジ）は、対象により、最初に投与した部位の反対側に投与される。
【０１１８】
例６
本発明の低粘度製剤中のＰＲＯ１４０の皮下投与は許容性が良好である
８日目（訪問６）に、２回目の用量の研究薬物が対象により投与されなかった（すなわち自己投与ではない）が、代わりに実験責任者または被指名人により注射投与されたことを除き、例５に記載のプロトコルに従って臨床研究を行った。かかる臨床研究の完了は、Ａｕｔｏｊｅｃｔ（登録商標）２デバイスを介したＰＲＯ１４０の皮下送達が参加した対象すべてにおいて成功したことを示した。高濃度のヒト化モノクローナル抗体ＰＲＯ１４０の投与がもたらす有意な有害事象の報告はなかった。これは高濃度ＰＲＯ１４０製剤の安全性および許容性を実証している。
【０１１９】
本開示に関連する技術水準をより完全に記載するために、本明細書で引用した特許、特許出願、刊行物、書籍、参照マニュアルおよび抄録のすべての内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された特許、特許出願、刊行物、書籍、参照マニュアルおよび抄録などのいかなる引用も、それらが実際に先行技術であることの承認ではない。
【０１２０】
前述の記載が、本開示を単に例示するのみであることが理解されるはずである。様々な代替物および改変は、本発明を逸脱することなく、当業者が考え出し得る。したがって、本開示は、添付の請求の範囲に含まれる、かかる代替物、改変およびバリエーションのすべてを包含することを意図する。
【国際調査報告】
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