(57)【要約】本発明は一般に、発泡体、特に、薬物送達などの用途のための発泡体、およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。一態様は、薬学的に活性な剤を含有する発泡体または粒子に関する。発泡体は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含み得る。場合によっては、発泡体または粒子は、予想外に高い比表面積を有する。高い比表面積は、場合によっては、発泡体または発泡体から作製した粒子（例えば、粉砕による）が被験体に投与されたときに、薬学的に活性な剤の送達または放出を促進し得る。発泡体はまた、相対的に高い添加量の薬学的に活性な剤を示し得る。場合によっては、発泡体は、ミクロセル様の発泡体でよい。１セットの実施形態において、発泡体は、超臨界ＣＯ２などの超臨界流体を使用して生じさせる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む薬学的に活性な物品であって、該発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有し、該発泡体は、（ａ）少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有し、かつ／または（ｂ）約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する、薬学的に活性な物品。
【請求項２】
前記薬学的に活性な剤が、少なくとも約３０重量％で存在する、請求項１に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３】
前記薬学的に活性な剤が、前記発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在する、請求項１または２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な剤。
【請求項４】
前記発泡体が、少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有し、前記薬学的に活性な剤が、該発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５】
前記薬学的に活性な剤が、少なくとも約３０重量％で存在し、前記発泡体が、少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項６】
前記薬学的に活性な剤が、少なくとも約３０重量％で存在し、前記発泡体が、約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項７】
前記発泡体が、約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有し、前記薬学的に活性な剤が、該発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項８】
前記薬学的に活性な剤が、前記発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約１０％の量で存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項９】
前記薬学的に活性な剤が、前記発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約２０％の量で存在する、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１０】
前記薬学的に活性な剤が、前記発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約２５％の量で存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１１】
前記発泡体が、少なくとも約０．５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１２】
前記発泡体が、少なくとも約０．７ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１３】
前記発泡体が、少なくとも約１ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１４】
前記発泡体が、少なくとも約３ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１５】
前記発泡体が、少なくとも約５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１６】
前記発泡体が、少なくとも約１０ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１７】
前記発泡体が、少なくとも約１５ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１８】
前記発泡体が、約４μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項１９】
前記発泡体が、約３μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２０】
前記発泡体が、約２μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２１】
前記発泡体が、約１μｍ未満の平均セルサイズを有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２２】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、少なくとも２つのポリマーを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２３】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、少なくとも約９０℃のガラス転移温度を示す、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２４】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、約９０℃〜約１１０℃のガラス転移温度を示す、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２５】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、約９５℃〜約１０５℃のガラス転移温度を示す、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２６】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、ポリ（ビニルピロリドン）を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２７】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、ポリ（酢酸ビニル）を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２８】
前記薬学的に許容されるポリマーキャリアが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項２９】
前記コポリマーが、質量で約６：４のビニルピロリドンと酢酸ビニルの比を有する、請求項２８に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３０】
前記コポリマーが、質量で約４：３のビニルピロリドンと酢酸ビニルの比を有する、請求項２８に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３１】
前記発泡体が、少なくとも約１０８ｃｍ−３のセルの数密度を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３２】
前記発泡体が、少なくとも約１０９ｃｍ−３のセルの数密度を有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３３】
前記発泡体が、少なくとも約１０１０ｃｍ−３のセルの数密度を有する、請求項１から３２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３４】
前記発泡体が、ブロンフォームである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３５】
前記薬学的に活性な剤が、周囲温度および周囲圧力にて水に少なくとも１ｇ／ｌの濃度までは溶解することができない、請求項１から３４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３６】
前記発泡体が、少なくとも約５０体積％の空隙率を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３７】
前記発泡体が、少なくとも約７０体積％の空隙率を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３８】
前記発泡体が、少なくとも約８５体積％の空隙率を有する、請求項１から３７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品を生成する工程を含む方法。
【請求項４０】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の発泡体から形成される複数個の粒子を含む、薬学的に活性な物品。
【請求項４１】
前記複数個の粒子が、約５μｍ以下の平均固有寸法および少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有し、（ａ）該粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有し、かつ／または（ｂ）該粒子の少なくとも約２０％において、該粒子の外表面積の少なくとも約５０％は、凹面形の表面領域中に存在する、請求項４０に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４２】
複数個の粒子を含む薬学的に活性な物品であって、該粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を含み、約５μｍ以下の平均固有寸法および少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有し、（ａ）該粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有し、かつ／または（ｂ）該粒子の少なくとも約２０％において、該粒子の外表面積の少なくとも約５０％は、凹面形の表面領域中に存在する、薬学的に活性な物品。
【請求項４３】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４４】
前記粒子の少なくとも約２０％において、該粒子の外表面積の少なくとも約５０％が、凹面形の表面領域中に存在する、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４５】
前記粒子の前記少なくとも約２０％において、少なくとも２つの前記凹面形の表面領域が、セルフラグメントをそれぞれ画定する、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４６】
前記粒子の前記少なくとも約２０％において、少なくとも２つの前記凹面形の表面領域が、該粒子の外表面積の少なくとも２０％を画定する、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４７】
前記粒子の少なくとも約５０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４８】
前記粒子の少なくとも約８０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項４０から４７のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項４９】
前記比表面積が少なくとも約７ｍ２／ｇである、請求項４０から４８のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５０】
前記比表面積が少なくとも約９ｍ２／ｇである、請求項４０から４９のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５１】
前記平均固有寸法が、約３μｍ以下である、請求項４０から５０のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５２】
前記薬学的に活性な剤が、前記複数個の粒子中に該複数個の粒子の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する、請求項４０から５１のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５３】
前記複数個の粒子が、ポリマーを含む、請求項４０から５２のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５４】
前記複数個の粒子が、約９０℃〜約１１０℃のガラス転移温度を示す、請求項４０から５３のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５５】
前記粒子が、ポリ（ビニルピロリドン）を含む、請求項４０から５４のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５６】
前記粒子が、ポリ（酢酸ビニル）を含む、請求項４０から５５のいずれか一項に記載の薬学的に活性な物品。
【請求項５７】
請求項４０から５６のいずれか一項に記載の複数個の粒子を生成する工程を含む方法。
【請求項５８】
薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を、発泡剤と混合して、発泡体の前駆物質を形成させる工程であって、該発泡剤は、混合物の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在し、該薬学的に活性な剤は、該混合物の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する工程と、
該前駆物質を圧力低下に供し、それによって該発泡剤を膨張させ、薬学的に活性な物品を該前駆物質の発泡体として形成させる工程であって、該発泡体は、ミクロセル様である工程と
を含む、薬学的に活性な物品を形成する方法。
【請求項５９】
薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を、発泡剤と混合して、発泡体の前駆物質を形成させる工程であって、該発泡剤は、混合物の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在し、該薬学的に活性な剤は、該混合物の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する工程と、
該前駆物質を圧力低下に供し、それによって該発泡剤を膨張させ、前記薬学的に活性な物品を該前駆物質の発泡体として形成させる工程であって、該発泡体は、ミクロセル様である工程と
を含む、請求項３９または５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記発泡剤が、ＣＯ２を含む、請求項５８または５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記発泡剤を、該発泡剤が超臨界であるような条件下で前記薬学的に許容されるポリマーキャリアと混合する、請求項５８から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも約３０℃の温度で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも約３５℃の温度で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
約３０℃〜約５０℃の温度で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
少なくとも約５０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも約７０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも約１００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも約１５０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも約２００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも約３００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも約４００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
約３００ａｔｍ〜約５００ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
約３５０ａｔｍ〜約４５０ａｔｍの圧力で、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記発泡剤を混合する工程を含む、請求項５８から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記圧力低下が、約１秒未満の期間適用される、請求項５８から７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記圧力低下が、約５００ミリ秒未満の期間適用される、請求項５８から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記圧力低下が、約２５０ミリ秒未満の期間適用される、請求項５８から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記圧力低下が、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間適用される、請求項５８から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記前駆物質を、前記薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび前記薬学的に活性な剤を共溶媒と混合し、前記共溶媒を除去する工程によって形成する、請求項５８から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記共溶媒を除去した後に形成される前記前駆物質が、室温で固体である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記固体を乾燥させる工程をさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記固体の前駆物質を磨砕して、粒子を形成する、請求項７９または８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記固体の前駆物質を、ボールミル粉砕によって磨砕する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記前駆物質を、プレスする、請求項５８から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記前駆物質を、液圧プレスでプレスする、請求項５８から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記前駆物質を、少なくとも約５，０００ｌｂ／ｉｎ２の圧力に曝露する、請求項５８から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記前駆物質を、少なくとも約７，０００ｌｂ／ｉｎ２の圧力に曝露する、請求項５８から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記前駆物質を、少なくとも約８０℃の温度に曝露する、請求項５８から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記前駆物質を、少なくとも約１００℃の温度に曝露する、請求項５８から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記前駆物質を、約９０℃〜約１１０℃の温度に曝露する、請求項５８から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記前駆物質を、該前駆物質を少なくとも約８０℃の温度に曝露した後にプレスする、請求項５８から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記発泡体を加工して、粒子を形成する工程をさらに含む、請求項５８から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記発泡体を磨砕して、粒子を形成する工程を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記粒子が、約５μｍ以下の平均固有寸法を有する、請求項９１または９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記粒子が、少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有する、請求項９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも１つの凹面形の表面領域を有する、請求項９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記粒子の少なくとも約２０％が、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、請求項９１から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
バッチ法である、請求項５８から９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記発泡剤が、標準的温度および圧力で気体である、請求項５８から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
請求項５８または６０から９８のいずれか一項に記載の方法を使用して作製される発泡体を含む、薬学的に活性な物品。
【請求項１００】
請求項５８または６０から９８のいずれか一項に記載の方法を使用して生成される発泡体から形成される複数個の粒子を含む、薬学的に活性な物品。
【請求項１０１】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む薬学的に活性な物品であって、該発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズおよび少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有し、該薬学的に活性な剤は、該発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する、薬学的に活性な物品。
【請求項１０２】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと少なくとも約３０重量％の薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む薬学的に活性な物品であって、該発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有し、少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有する、薬学的に活性な物品。
【請求項１０３】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと少なくとも約３０重量％の薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む薬学的に活性な物品であって、該発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズおよび約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する、薬学的に活性な物品。
【請求項１０４】
薬学的に許容されるポリマーキャリアと薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む薬学的に活性な物品であって、該発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズおよび約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有し、該薬学的に活性な剤は、該発泡体中に該発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在する、薬学的に活性な物品。
【請求項１０５】
複数個の粒子を含む薬学的に活性な物品であって、該粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を含み、約５μｍ以下の平均固有寸法および少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有し、該粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する、薬学的に活性な物品。
【請求項１０６】
複数個の粒子を含む薬学的に活性な物品であって、該粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を含み、約５μｍ以下の平均固有寸法および少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有し、該粒子の少なくとも約２０％において、該粒子の外表面積の少なくとも約５０％は、凹面形の表面領域中に存在する、薬学的に活性な物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、Ｌａｄａｖａｃによる、「ＦＯＡＭＳ  ＯＲ  ＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＦＯＲ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＳＵＣＨ  ＡＳ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ」と題された、２０１０年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／３４７，０６２号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、発泡体に関し、特に、薬物送達などの用途のための発泡体、およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ナノスケール粒子は、これらの高い表面／体積比のため、薬物送達などの用途にとっての対象である。しかし、ナノスケール粒子を作製することは典型的には、沈殿および成長が関与する。このような方法の問題は、成長プロセスを停止させるのが困難であり、異なる成分について異なる沈殿プロセスが必要なことである。したがって、ナノスケール粒子を生じさせることにおいて改善が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は一般に、薬物送達などの用途のための、ポリマー発泡体およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。本発明の主題は、場合によっては、相互に関連する生成物、特定の問題に対する代替の解決策、ならびに／または１つ以上の系および／もしくは物品の複数の異なる使用が関与する。
【０００５】
一態様において、本発明は一般に、薬学的に活性な物品を対象とする。１セットの実施形態によると、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む。いくつかの実施形態において、発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズおよび／または少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有する。薬学的に活性な剤は、場合によっては、発泡体中に発泡体の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在し得る。
【０００６】
別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、複数個の粒子を含む。場合によっては、複数個の粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含む。特定の実施形態において、粒子は、薬学的に活性な剤ならびに／または約５μｍ以下の平均固有寸法および／もしくは少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも１つまたは少なくとも２つの凹面形の表面領域を有する。他の実施形態において、粒子の少なくとも約２０％において、粒子の外表面積の少なくとも約５０％は、凹面形の表面領域中に存在する。
【０００７】
また別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、少なくとも約３０重量％の薬学的に活性な剤を含む発泡体を含む。場合によっては、発泡体は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含む。いくつかの実施形態において、発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有し、かつ／または発泡体は、少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有し、かつ／または発泡体は、約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する。
【０００８】
さらに別のセットの実施形態によると、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含む。いくつかの実施形態において、発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有し、かつ／または発泡体は、約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する。特定の場合において、薬学的に活性な剤は、発泡体中に発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在する。
【０００９】
１セットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと薬学的に活性な剤とを含む発泡体を含み、上記発泡体は、約５μｍ未満の平均セルサイズを有する。場合によっては、発泡体は、（ａ）少なくとも約０．４ｍ２／ｇの比表面積を有し、かつ／または（ｂ）約１ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する。
【００１０】
別のセットの実施形態において、薬学的に活性な物品は、複数個の粒子を含み、上記粒子は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を含み、約５μｍ以下の平均固有寸法および少なくとも約６ｍ２／ｇの比表面積を有する。場合によっては、（ａ）粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有し、かつ／または（ｂ）粒子の少なくとも約２０％において、粒子の外表面積の少なくとも約５０％は、凹面形の表面領域中に存在する。
【００１１】
本発明の別の態様は一般に、薬学的に活性な物品を形成する方法を対象とする。特定の実施形態によると、この方法は、薬学的に許容されるポリマーキャリア、および薬学的に活性な剤を、発泡剤と混合して、発泡体の前駆物質を形成する工程と、上記前駆物質を圧力低下に供し、それによって発泡剤を膨張させ、前駆物質の発泡体として薬学的に活性な物品を形成する工程とを含む。１セットの実施形態において、発泡体は、ミクロセル様である。場合によっては、発泡剤は、混合物の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で存在する。特定の実施形態において、薬学的に活性な剤は、混合物の重量に基づいて少なくとも約５％の量で存在する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている実施形態の１つ以上、例えば、本明細書において論じられているようなミクロセル様の発泡体または他のタイプの発泡体もしくは粒子などのポリマー発泡体を作製する方法を対象とする。別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている実施形態の１つ以上、例えば、本明細書において論じられているようなミクロセル様の発泡体または他のタイプの発泡体もしくは粒子などのポリマー発泡体を使用する方法を対象とする。
【００１３】
本発明の他の利点および新規な特徴は、添付の図と併せて考慮したときに、本発明の様々な非限定的な実施形態についての下記の詳細な記載から明らかとなる。本明細書および参照により組み込まれている文献が矛盾および／または相反した開示を含む場合、本明細書が優先する。参照により組み込まれている２つ以上の文献が、互いに関して矛盾および／または相反した開示を含む場合、遅い有効な日付を有する文献が優先する。
【００１４】
本発明の非限定的な実施形態は、概略図であり、尺度通りに描かれることを意図していない添付の図を参照して、例示として記載する。図において、例示される各々の同一または殆ど同一な構成成分は典型的には、単一の数字によって表される。明確にする目的のために、全ての構成成分が全ての図において標識されているわけではなく、示された本発明の各実施形態の全ての構成成分も同様であり、ここで、例示は、当業者が本発明を理解することを必ずしも可能とすることではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｂは、本発明の特定の実施形態による様々な発泡体構造物および粒子を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｂは、本発明の特定の実施形態による様々な発泡体構造物および粒子を示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｃは、特定の実施形態による様々な発泡体の形態を例示する。
【図３】図３は、様々な本発明の実施形態によって調製した特定の発泡体を例示する。
【図４】図４は、本発明の特定の実施形態によって調製した発泡体を示す。
【図５】図５は、本発明のまた他の実施形態による磨砕された調製物を例示する。
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、本発明のまた他の実施形態における溶解データを例示する。
【図７】図７Ａ〜７Ｂは、本発明のまた別の実施形態における特定の発泡体の粒径（ｇｒａｉｎ  ｓｉｚｅ）分布を例示する。
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、また別のセットの実施形態における特定の薄膜発泡体を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は一般に、発泡体、特に、薬物送達などの用途のための発泡体、およびこのような発泡体から作製した粒子に関する。一態様は、薬学的に活性な剤を含有する発泡体または粒子に関する。発泡体は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを含み得る。場合によっては、発泡体または粒子は、予想外に高い比表面積を有する。高い比表面積は、場合によっては、発泡体または発泡体から作製した粒子（例えば、粉砕による）が被験体に投与されたときに、薬学的に活性な剤の送達または放出を促進し得る。発泡体はまた、相対的に高い添加量（ｌｏａｄｉｎｇ）の薬学的に活性な剤を示し得る。場合によっては、発泡体は、ミクロセル様の発泡体でよい。１セットの実施形態において、発泡体は、超臨界ＣＯ２などの超臨界流体を使用して生じさせる。例えば、薬学的に活性な剤を含有する発泡体の前駆物質を、発泡剤と混合し、次いで圧力を減少させ、発泡剤の膨張をもたらし、それによって発泡体の形成をもたらし得る。次いで、発泡体を、引き続いて磨砕もしくは粉砕、または他の方法で加工し、粒子を形成し得る。
【００１７】
特定の態様において、ナノ粒子などの粒子は、粒子形成を制限する発泡技術を使用することによって生じさせ、制御し得る。１セットの実施形態において、発泡体中のセルまたはバブルの間の材料を制御する発泡体を生じさせる。セルもしくはバブルのサイズ、および／またはこれらの充填密度を制御し、このように得られた発泡体中のセル間のスペーシングを制御し、それによって、発泡体を使用して生じさせる粒子またはナノ粒子のサイズまたは形状を制御し得る。例えば、発泡体中のセルまたはバブルは、マイクロメートルスケールであるように制御し得るが、バブルが一緒に密に充填するとき、発泡体を画定する材料が位置しているバブルの間の空間（例えば、「プラトー領域」）は、ナノスケールであり得る。この材料は、例えば、薬学的に活性な剤（すなわち、「活性物質（ｔｈｅ  「ａｃｔｉｖｅ」）」）を含有するポリマーを包含することができる。いくつかの実施形態において、発泡体中に活性物質を含むポリマー（ａｃｔｉｖｅ−ｌａｄｅｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ）の非常に小さなドメインを作製するために、高い比表面積は、セルまたはバブルのサイズおよび／または充填密度を制御することによって達成し得る。これらのセルまたはバブルは、小さく（例えば、約１ミクロンの直径）、高度に充填されており（例えば、約８５％体積分率）、数百ナノメートルのボーダー、または約５０ｎｍ未満の厚さのポリマー発泡体膜を生じさせ得る。次いで、このような発泡体は、例えば、発泡体を磨砕または粉砕することなどによって、加工して粒子を形成し得る。
【００１８】
本発明の一態様は一般に、このような発泡体を生じさせるための技術を含めて、薬学的に活性な剤を含有する発泡体を対象とする。以下で論じるように、いくつかの実施形態において、発泡体は、相対的に高い比表面積を有する。発泡体は、以下で論じるように、超臨界ＣＯ２などの超臨界流体を使用して生じさせ得る。典型的には、発泡体は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと、キャリアと組み合わせた薬学的に活性な剤と、薬学的に許容されるポリマーキャリア中に含有された「セル」またはバブルとを包含することができる。セルは、気体、例えば、ＣＯ２または空気を含有し得る。このような発泡体構造物の非限定的例は、図２および３に確認することができる。
【００１９】
場合によっては、ポリマーキャリア中で第１の温度または圧力で溶解または分散することができる発泡剤にポリマーキャリアを曝露させ、次いで温度および／または圧力を（場合によっては、相当に急速に）変化させることによって発泡体を生じさせてもよく、発泡剤は、（例えば、気体に）相を変化させ、これによってポリマーキャリアによって全体的に取り囲まれているバブルまたは「セル」が形成されることをもたらし、これによって発泡体構造物を生じさせ、その中でポリマーは、空の領域、または「セル」をその中に取り囲むマトリックスを形成する。これは図１Ｂの概略図の左側に確認することができ、発泡体構造物は、いくつかの空の領域またはセルをその中に含む。セルは、気体（ＣＯ２、空気など）を含有してもよく、または他の発泡剤もしくはセルは、その他の場合は実質的にポリマーを含まなくてもよい。
【００２０】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中で使用するための適切なポリマーの例には、これに限定されないが、ポリ（酢酸ビニル）またはポリ（ビニルピロリドン）が含まれる。場合によっては、これらおよび／または他のモノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）をまた使用し得る。コポリマーが使用される場合、コポリマーは、任意の適切な構造（例えば、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーまたは統計コポリマー、交互コポリマーなど）を有することができる。コポリマーは、コポリマーを定義する２つ、３つ、またはそれを超えるモノマーを有し得る。コポリマー中のモノマーの任意の適切な比を使用し得る。非限定的な例として、コポリマーがビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを含む場合、これらの重量比は、約６：４、約４：３、約１：１、約２：１、約３：１、約１０：１、約１：２、約１：３、約１：１０、または任意の他の適切な比でよい。薬学的に許容されるポリマーキャリアは、本明細書に記載されているものなどの１つ以上のモノマーを含んでもよく、または本質的にこれらからなってもよい。
【００２１】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、任意の適切な分子量（モル質量とも称される）を有することができる。例えば、キャリアの分子量は、少なくとも約１０，０００、少なくとも約２０，０００、少なくとも約３０，０００、少なくとも約５０，０００、少なくとも約７０，０００、少なくとも約１００，０００、少なくとも約２００，０００、または少なくとも約３００，０００でよい。いくつかの実施形態において、分子量は、５００，０００以下、約４００，０００以下、約３００，０００以下、約１５０，０００以下、約１００，０００以下、約９０，０００以下、８０，０００以下、約７０，０００以下、約６０，０００以下、または約５０，０００以下でよい。分子量は、重量平均分子量として測定されることが多い。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、発泡剤への相対的高親和性、例えば、ＣＯ２への相対的高親和性を有するように選択される。例えば、運転圧力および温度にて、発泡剤は、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％の濃度で（重量ベースで決定）、少なくとも標準的温度および圧力（０℃および１００ｋＰａまたは１バール）にて、ポリマー中で可溶性であり得る。発泡剤は、より詳細に以下で論じる。
【００２３】
薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーはまた、当業者には公知のように、相対的に低いガラス転移温度（Ｔｇ）、すなわち、ポリマーが相対的に固体状態からより粘性または「ゴム状」の状態に転移する温度を有するものであるように選択し得る。ガラス転移温度は、例えば、粘度の変化を測定すること、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を使用することなどの適切な技術を使用することによって決定し得る。典型的には、ポリマーは、そのガラス転移温度を超えた温度で発泡するが、しかし、高すぎる温度は、いくつかのタイプの薬学的に活性な剤に対して有害であり得る。したがって、特定の実施形態において、相対的に低いガラス転移温度を有するポリマーが使用される。例えば、ポリマーは、約２００℃以下、約１８０℃以下、約１６０℃以下、約１５０℃以下、約１４０℃以下、約１３０℃以下、約１２０℃以下、約１１０℃以下、約１００℃以下、約９０℃以下、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約４０℃以下、または約３０℃以下のガラス転移温度を示すものであり得る。場合によっては、ガラス転移温度は、約０℃超、約１０℃超、約２０℃超、約３０℃超、約４０℃超、約５０℃超、約６０℃超、約７０℃超、約８０℃超、約９０℃超、または約１００℃超である。１つの実施形態において、ガラス転移温度は、約９５℃〜約１０５℃である。ポリマーは、いくつかの実施形態において、そのガラス転移温度に相対的に近い温度で発泡し得る。例えば、発泡温度、すなわち、ポリマーの減圧によるなど発泡プロセスが開始するときのポリマーの温度は、ポリマーのガラス転移温度を約１０℃、約２０℃、または約３０℃上回ってもよい。
【００２４】
ポリマーは、任意の適切な材料密度を有し得る。本明細書において使用する場合、ポリマーの「材料密度」（「かさ密度」とも称される）は、ポリマー中に捕捉される、任意のセル、発泡剤、または他の非ポリマー材料（空気もしくはＣＯ２など）の非存在下でのポリマーの密度である。対照的に、発泡体の「発泡体密度」は、発泡体の体積（発泡体中に捕捉された何らかのもの（発泡剤など）を含む）で割った発泡体の全体的な質量である。特定の実施形態において、ポリマーは、約３ｇ／ｃｍ３未満、約２ｇ／ｃｍ３未満、約１．５ｇ／ｃｍ３未満、約１ｇ／ｃｍ３未満、約０．８ｇ／ｃｍ３未満、または約０．５ｇ／ｃｍ３未満の材料密度を有する。場合によっては、発泡体は、約３ｇ／ｃｍ３未満、約２ｇ／ｃｍ３未満、約１．５ｇ／ｃｍ３未満、約１ｇ／ｃｍ３未満、約０．８ｇ／ｃｍ３未満、または約０．５ｇ／ｃｍ３未満の発泡体密度を有する。発泡体密度は典型的には、所与の発泡体についての材料密度より低いことに留意すべきである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、薬学的に許容されるポリマーである。例えば、ポリマーは、生体不活性、生体適合性、または生分解性でよい。本明細書において使用する場合、「生体適合性」とは、当技術分野におけるその通常の意味を与えられる。例えば、生体適合性材料は、有害な帰結を伴わずに被験体への投与に適したものであり得る。薬学的に許容されるポリマーは、被験体が嚥下することができるものであり得、ポリマーは、相対的に不活性であり、かつ吸収も有害な帰結も伴わずに被験体を通過してもよく、かつ／またはポリマーは、被験体において分解されるものでよく（すなわち、ポリマーは、生分解性でよく）、分解生成物は、被験体に悪影響を与えない。例えば、生分解性ポリマーは、水溶性であるものでよい。生分解性ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）など、ならびにこれらおよび／または他の適切なモノマーのいずれかのコポリマーが含まれる。１つの非限定的例は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である。
【００２６】
特定の場合において、薬学的に許容されるポリマーキャリア中のポリマーは、ポリマーが水溶性であるように選択される。水溶性ポリマーは、水中で妥当な溶解速度を示すことができ、例えば、１０ｇのポリマーは、１リットルの水に１週間未満以内、１日未満以内、１２時間未満以内、または３時間未満以内などで溶解し得る。例えば、被験体に投与されると、ポリマーは被験体中で溶解し始めることができ、それによって被験体の内部で薬学的に活性な剤が放出される。場合によっては、ポリマーの溶解速度は、例えば、溶解を遅延させる１つ以上のモノマーをポリマーに加えることによって、かつ／または所望の溶解スピードを達成するためのポリマー中の複数のモノマーもしくは単数のモノマーの比（ｒａｔｉｏ）を制御することによって制御し得る。具体例として、溶解スピードは、乳酸などの相対的に速く溶解するモノマーを共重合することによって増加させてもよく、または溶解スピードは、グリコール酸などの相対的に遅く溶解するモノマーを共重合することによって減少させてもよい。
【００２７】
記述したように、発泡体は典型的には、例えば、ポリマーキャリアによって全体的に取り囲まれているバブルまたは「セル」を含有する、上記のような薬学的に許容されるポリマーキャリアを包含する。本発明の特定の態様によると、発泡体は、予想外に高い比表面積を有する。このような高い比表面積は、場合によっては、薬学的に活性な剤の送達または放出を促進し得る。例えば、発泡体を粉砕して、発泡体の内表面を露出させることができ、このように得られた粉砕された粒子を、被験体に投与する。同様の技術を使用して（例えば、以下で論じるような超臨界ＣＯ２を使用して）形成され、かつ相対的に高い添加量（例えば、発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の添加量で）で薬学的に活性な剤を保有する同様の質量を有する他の発泡体と比較して、本明細書において論じられているような発泡体は、このような条件下で生じさせたこのような発泡体について予想されるより非常により高い比表面積を有する。任意の理論に束縛されるものではないが、このような予想外に高い比表面積は、驚くほど高いセルの数密度および小さなセルサイズ（例えば、ミクロセル様の発泡体）の結果であると考えられ、これは以下で詳細を論じるように、良好に均質化した前駆体を生じさせ、その前駆体を圧力および／または温度の急速な変化に供することによって生じる。１セットの実施形態において、発泡体は、「ブロンフォーム（ｂｌｏｗｎ  ｆｏａｍ）」、すなわち、気体を液体中に混合または注入し、混合物を凝固させ、最終的発泡体を形成させることによって形成される発泡体である。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「比表面積」は、発泡体の単位質量あたりの発泡体の総表面積（外側、および内側、すなわち、セル中の両方）の尺度である。発泡体中の発泡剤の質量は典型的には、特に、発泡剤が発泡体中に含有または捕捉された気体である場合、および／または発泡剤が発泡体から形成後に離れること（空気と置き換わることが多い）ができる場合、ポリマーキャリア（ｃａｒｒｒｉｅｒ）の質量に対して無視できる。
【００２９】
比表面積は、任意の適切な技術を使用して決定することができる。例えば、比表面積は、一旦、発泡体を粉砕して内側の表面積を露出させて、ＢＥＴを使用して決定することができ、または比表面積は、平均セルサイズ、セルの体積分率、および発泡体を形成するポリマーの密度を使用して推定することができる（これの一例について、実施例１を参照されたい）。場合によっては、例えば、発泡体が独立セルを有する場合、発泡体は、表面積を決定する前に磨砕し得る。発泡体は、様々な実施形態において、少なくとも約０．１ｍ２／ｇ、少なくとも約０．２ｍ２／ｇ、少なくとも約０．３ｍ２／ｇ、少なくとも約０．４ｍ２／ｇ、少なくとも約０．５ｍ２／ｇ、少なくとも約０．６ｍ２／ｇ、少なくとも約０．７ｍ２／ｇ、少なくとも約０．８ｍ２／ｇ、少なくとも約０．９ｍ２／ｇ、少なくとも約１ｍ２／ｇ、少なくとも約２ｍ２／ｇ、少なくとも約３ｍ２／ｇ、少なくとも約４ｍ２／ｇ、少なくとも約５ｍ２／ｇ、少なくとも約６ｍ２／ｇ、少なくとも約７ｍ２／ｇ、少なくとも約８ｍ２／ｇ、少なくとも約９ｍ２／ｇ、少なくとも約１０ｍ２／ｇ、少なくとも約１２ｍ２／ｇ、少なくとも約１５ｍ２／ｇ、少なくとも約２０ｍ２／ｇ、少なくとも約２５ｍ２／ｇ、少なくとも約３０ｍ２／ｇ、少なくとも約３５ｍ２／ｇ、少なくとも約４０ｍ２／ｇなどの比表面積を有することができる。
【００３０】
セルは、発泡体中で任意の形状またはサイズを有してもよく、また任意のサイズ分布を有してもよい。場合によっては、発泡体は、約１０μｍ未満の平均セルサイズを有する。セルは、形状および／またはサイズが変化することができる一方、平均セルサイズは、発泡体中の各セルについての固有セルサイズの平均であると定義することができ、セルについての固有セルサイズは、セルの体積と等しい体積を有する完全な球の直径である。典型的には、このような寸法は、典型的な発泡体中のセル形状および／またはサイズの不均一な分布のために、正確に計算するより、例えば、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）画像、ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡法）画像などから推定される。例えば、各画像中のセルについての典型的な寸法を決定するため、（例えば、発泡体中の代表的な位置から選択した）発泡体の、適切な数のＳＥＭまたはＴＥＭ画像を検査することによって、発泡体中の平均セルサイズを決定し得る。
【００３１】
様々な実施形態において、発泡体は、場合によっては、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１μｍ未満、約０．５μｍ未満、約０．３μｍ未満、または約０．１μｍ未満の平均セルサイズを有することができる。場合によっては、平均セルサイズは、約１０ｎｍ超、約１００ｎｍ超、または約１μｍ超でよい。別のセットの実施形態において、発泡体は、少なくとも約５０体積％、少なくとも約６０体積％、少なくとも約７０体積％、少なくとも約７５体積％、少なくとも約８０体積％、少なくとも約８５体積％、少なくとも約９０体積％などの空隙率を有してもよく、空隙率は、発泡体の総体積と比較した発泡体中のセルまたはバブルの体積、すなわち、セルまたはバブルによって画定される発泡体の分率である。場合によっては、空隙率は、約９０体積％未満、約７０体積％未満、または約５０体積％未満である。
【００３２】
特定の実施形態において、発泡体は、すなわち、約１００μｍ未満の平均セルサイズを有する「ミクロセル様の発泡体」と記載することができ、場合によっては、平均セルサイズは、約１０μｍ未満、約５μｍ未満、約３μｍ未満、または約１μｍ未満でよい。場合によっては、ミクロセル様の発泡体は、約０．１μｍ〜約１００μｍ、または約０．１μｍ〜約１０μｍの平均セルサイズを有し得る。
【００３３】
場合によっては、発泡体中に含有されるセルの数密度をまた決定し得る。発泡体中のセルの数密度は、単位体積あたりのセルの数である。特定の用途によって、任意の適切な技術、例えば、発泡体からの位置および／または画像に関する代表的な数のＳＥＭまたはＴＥＭを使用して、数密度を決定または推定し得る。例えば、発泡体は、少なくとも約１０７ｃｍ−３、少なくとも約１０８ｃｍ−３、少なくとも約１０９ｃｍ−３、少なくとも約１０１０ｃｍ−３、または少なくとも約１０１１ｃｍ３のセルの数密度を有し得る。
【００３４】
別の態様によると、発泡体を形成する薬学的に許容されるポリマーキャリアはまた、薬学的に活性な剤を含み得る。薬学的に活性な剤は、任意の適切な量または濃度で、例えば、典型的な被験体に投与したときに、有益または望ましい作用が観察されるのに十分に高い濃度で発泡体中に存在し得る。例えば、薬学的に活性な剤は、薬学的に許容されるポリマーキャリア中で発泡体の重量に基づいて少なくとも約５重量％の量で混合し得る。場合によっては、薬学的に活性な剤は、場合によっては、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、または少なくとも約７０重量％で存在し得る。
【００３５】
任意の適切な薬学的に活性な剤を使用し得る。場合によっては、薬学的に活性な剤は、前述したものなどの薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解および／または分散することができるものである。例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリア中の薬学的に活性な剤の固溶体を、場合によっては形成してもよく、これは特定の実施形態において、薬学的に活性な剤がキャリア中に均一に分布し得ることを意味するが、他の実施形態において、これらの分布は均一である必要はない。１セットの実施形態において、薬学的に活性な剤は、水に混和性でも可溶性でもない。例えば、薬学的に活性な剤は、周囲温度および周囲圧力にて水に少なくとも１ｇ／ｌの濃度まで溶解することができない場合がある。しかし、場合によっては、薬学的に活性な剤は、水に均一に分散することができるものである。発泡体中に存在し得る薬学的に活性な剤の非限定的例には、カルバマゼピン、イトラコナゾール、フェノフィブラート、コレステロール、またはクロトリマゾールが含まれる。
【００３６】
一態様によると、発泡体を生じさせるために使用される発泡剤は、第１の温度または圧力にてポリマーキャリア中で溶解または分散して発泡体前駆物質を生じるように、選択される。発泡剤はまた、ポリマーキャリアが曝露される第２の温度または圧力にて（例えば、気体へ）相を変化し得る（典型的には、両方の温度および／または圧力は、ポリマーキャリアおよび／または薬学的に活性な剤が実質的に分解しないように選択される）。発泡剤が前駆物質中で相を変化させることによって、ポケットまたは「セル」が、前駆物質中で発泡剤によって形成され、それによって、最終的発泡体構造物を生じさせる。したがって、発泡剤は、ポリマーキャリア中で第１の濃度で第１の温度または圧力にて溶解または分散することができるが、ポリマーキャリア中で第１の濃度より実質的に低い第２の濃度で第２の温度または圧力にて溶解または分散する任意の適切な発泡剤でよい。場合によっては、発泡剤は、第１の温度または圧力と第２の温度または圧力との間で相を変化させ得る。例えば、発泡剤は、第１の温度または圧力においてポリマーキャリアに溶解または分散し得るが、第２の温度または圧力においてポリマーキャリア中で気体を形成し得る。最終的発泡体中の発泡剤によって生じさせたセルのサイズは、発泡体へ向かう前駆物質中の発泡剤の均一性、ならびに／または圧力および／もしくは温度を第１の圧力および／または温度から第２の圧力および／もしくは温度へ変化する速度の関数であり得る。１セットの実施形態において、発泡体を、「バッチ」プロセスにおいて生じさせる。
【００３７】
具体例として、発泡剤は、標準的温度および圧力（０℃および１００ｋＰａまたは１バール）で気体であり得る。薬学的に許容されるポリマーキャリアと混合するとき、発泡剤を、その中に溶解または分散することができる。以下で詳細に論じるように、例えば、発泡剤が気体ではなく、発泡前に薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解または分散させて、発泡体前駆物質を生じさせることができるような温度および／または圧力に、発泡剤を供することができる。次いで前駆物質を、圧力および／または温度の変化に供することができ、これによって前駆物質中の発泡剤、または発泡剤の少なくとも一部分が気体状態を形成することがもたらされる。例えば、圧力および／または温度を変化させることによって、前駆物質に溶解または分散する発泡剤の量の低下をもたらすことができ、これは次いで形状の変化、または前駆物質中のバブルもしくはセル形成をもたらすことができる。
【００３８】
適切な発泡剤の例には、これらに限定されないが、二酸化炭素、アルカン（ペンタンもしくはヘキサンなど）、窒素、亜酸化窒素、またはクロロフルオロカーボン（ハイドロクロロフルオロカーボンを含めた）、またはこれらの混合物が含まれる。他の例には、これに限定されないが、ＣＣｌ３ＦまたはＣＣｌ２Ｆ２が含まれる。
【００３９】
特定の実施形態において、発泡剤は、発泡前に発泡体前駆物質を生じさせるために薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解または分散されるとき、発泡剤を超臨界状態とすることをもたらす圧力および温度に曝露させることができ、すなわち発泡剤の圧力および温度は、薬学的に許容されるポリマーキャリアと接触するときに、各々その発泡剤についての臨界圧および臨界温度より高い。場合によっては、超臨界発泡剤の使用は、非超臨界条件と比較して、より高い濃度の発泡剤が、薬学的に許容されるポリマーキャリアに溶解および／または分散し得るため、有利であり得る。したがって、より高い濃度のために、より多くの発泡が生成され得、例えば、セルのより高い体積分率および／またはこのように得られた発泡体のより高い比表面積がもたらされる。
【００４０】
一態様において、発泡体は、薬学的に許容されるポリマーキャリアを発泡剤に曝露し、前駆物質を形成することによって生じさせ得る。薬学的に許容されるポリマーキャリアはまた、薬学的に活性な剤を含有してもよい。例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を一緒に混合し、次いで混合物を発泡剤に曝露させ、前駆物質を形成し得る。次いで前駆物質を圧力および／または温度の変化に供し、これによって発泡剤が気体を形成することがもたらされ、それによって前駆物質（薬学的に活性な剤および薬学的に許容されるポリマーキャリアの両方を含有する）中のセルの形成がもたらされ、発泡体を形成することができる。
【００４１】
１セットの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーキャリア、および薬学的に活性な剤を、最初に一緒に混合する。場合によっては、これらを一緒に混合して、均一な混合物、例えば、上記キャリア中の上記剤の分子性溶液を形成する。薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤は、各々が任意の適切な相（例えば、固相または液相）でよく、混合物はまた、例えば、液体混合物または固体混合物でよい。例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤を一緒に混合し、固溶体または他の固体混合物を形成し得る。場合によっては、このように形成された固溶体は、例えば、その中にいかなる包含物も分散相も伴わずに、殆ど均一または透明であるとして同定することができる。
【００４２】
薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤は、直接一緒に混合してもよく、または共溶媒を使用して、混合物を調製してもよい。共溶媒は、その中で薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤が各々混合される（例えば、溶解または分散される）材料であり、次いで、共溶媒は除去され、均一な混合物（固溶体など）が後に残る。共溶媒は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の各々が共溶媒に溶解または分散することができるように選択することができる。したがって、選択された特定の共溶媒は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の相関的要素（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）でよく、共溶媒は、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の物理学的性質によって水溶性であっても水不溶性であってもよい。例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリアがポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）であり、薬学的に活性な剤がイトラコナゾールである場合、テトラヒドロフランが使用することができる共溶媒の一例である。場合によっては、共溶媒は、引き続いて除去されてもよく、例えば、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤の均一な混合物である粉末または固体がもたらされる。例えば、混合物を乾燥させてもよく、または共溶媒は、混合物の蒸発および／もしくは加熱によって部分的もしくは完全に除去してもよい。別の例として、薬学的に許容されるポリマーキャリアおよび薬学的に活性な剤は、融解押出技術を使用して一緒に混合し得る。
【００４３】
上記のように形成された固体混合物は、場合によっては、固体混合物を粉砕または磨砕することによって調製または加工され、粉末を形成し得る。例えば、ミル粉砕、ボールミル粉砕、低温ミル粉砕、圧縮、衝撃付与、ローラー、クラッシャーなどの技術を使用して、固体混合物を適切な粉末として調製し得る。例えば、固体混合物は、任意の適切な技術（例えば、ボールミル粉砕または遊星ミル粉砕）を使用して粉砕し、約１ｍｍ未満、約５００μｍ未満、約３００μｍ未満、約１００μｍ未満、約５０μｍ未満、約３０μｍ未満、約１０μｍ未満などの粒子サイズを有する粉末を形成し得る。より小さな粒子サイズは、例えば、共溶媒を除去すること、発泡剤とのより急速な混合を促進することなどにおいて有用であり得る。
【００４４】
場合によっては、粉末は、ペレットまたは錠剤にプレスし得る。このようなプレス作業は、例えば、発泡に悪影響を与え得る粉末マトリックス中に捕捉し得る任意の気体を除去するのに有用であり得る。例えば、少なくとも約１，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約２，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約３，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約４，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約５，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約８，０００ｌｂ／ｉｎ２、少なくとも約１０，０００ｌｂ／ｉｎ２など任意の適切な圧力を使用して、粉末をプレスし得る。（１ｌｂ／ｉｎ２は、約６．８９４７５７ｋＰａである）。液圧プレスなどの任意の適切なプレスを使用し得る。１セットの実施形態において、粉末中でもはやクリーピングが観察されなくなるまで、すなわち、圧力を粉末に加える間、粉末中でもはや動きまたは変形が観察されないように圧力を加え得る。場合によっては、例えば、少なくとも約５０℃の温度、少なくとも約８０℃の温度、少なくとも約１００℃の温度、少なくとも約１１０℃の温度、少なくとも約１２０℃の温度などの高温をまた使用してこのプロセスを促進し得る。例えば、固体混合物を、約９０℃〜約１１０℃の温度に曝露することができる。固体混合物は、プレス作業の前、間、および／または後に加熱し得る。
【００４５】
次いで、例えば、粉末または錠剤などとして形成される固体混合物を、発泡剤に曝露し、最終の前駆物質を形成することができ、これは次いで加工され、最終の発泡体を形成する。１セットの実施形態において、前駆物質は、発泡剤が固体混合物内に溶解または分散することができる温度および圧力下で形成される。例えば、発泡剤は、気体、液体、固体、または超臨界流体でよい。場合によっては、固体混合物の形成後、固体混合物は、発泡剤を固体混合物中に「浸漬」することを可能とし得る。
【００４６】
具体例として、１セットの実施形態において、発泡剤を、発泡剤が超臨界である条件下で加える。使用される正確な温度および圧力は、発泡剤およびその臨界点によって変化し得る。例えば、発泡剤を加える温度は、少なくとも約３０℃もしくは少なくとも約３５℃などでよく、かつ／または発泡剤を加える圧力は、少なくとも約５０ａｔｍ、少なくとも約７０ａｔｍ、少なくとも約１００ａｔｍ、少なくとも約１５０ａｔｍ、少なくとも約２００ａｔｍ、少なくとも約３００ａｔｍ、少なくとも約４００ａｔｍ、少なくとも約５００ａｔｍなどでよい。具体例として、発泡剤は、約３０℃〜約５０℃の温度および約３００ａｔｍ〜約５００ａｔｍの圧力で加えてもよい（各々はＣＯ２の超臨界点を超える）。別の例として、圧力は、約３５０ａｔｍ〜約４５０ａｔｍでよい。
【００４７】
場合によっては、発泡剤は、発泡剤が前駆物質の少なくとも約５重量％を形成するように前駆物質中に混合し得る。発泡剤はまた、前駆物質の少なくとも約１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％などを形成し得る。
【００４８】
形成後、発泡剤が気体を形成するようにさせる、圧力および／または温度の変化に前駆物質を供することによって、前駆物質は、発泡体を形成し得る。発泡剤が気体を形成する正確な圧力および／または温度は、発泡剤によって変化し得る。いくつかの実施形態において、前駆物質は、周囲（大気）条件、例えば、約２５℃および約１ａｔｍ（実際の条件は、いくらか変化し得る）に曝露され、発泡が起こるようにさせ得る。例えば、前駆物質を、制御された温度および／または圧力を有する密封容器中で保持し、次いで、例えば、容器のバルブまたはポートを外部の大気に対して開くことによって前駆物質を周囲環境に曝露し得る。他の実施形態において、例えば、発泡剤が気体を形成するようにさせるのに十分な、より低い温度および／または圧力を有する適切な制御された条件に、前駆物質を曝露し得る。
【００４９】
場合によっては、発泡体を形成するための圧力の減少は、非常に急速であり得る。より急速な減圧速度は核形成速度に影響し得、これは最終の発泡体中でより小さなセルをもたらすことができる。例えば、圧力の変化は、約１秒未満、約５００ミリ秒未満、約２５０ミリ秒未満、約２００ミリ秒未満、約１５０ミリ秒未満、約１００ミリ秒未満などの期間起こり得る。具体例として、圧力の変化は、約１００ミリ秒〜約２００ミリ秒の期間起こり得る。
【００５０】
別の態様において、発泡体は磨砕もしくは粉砕、または他の方法で加工され、ナノ粒子を含めた粒子を形成し得る。粒子は、任意の形状およびサイズを有してもよく、いくつかの実施形態において、これらは最初の発泡体によって決定される。例えば、セルを含有する発泡体を壊し、別々の粒子を生成してもよく、ここで、粒子の形状の少なくとも一部分は、最初の発泡体中に画定されている「セル」によって決定される。このような固有の形状は、例えば、ＳＥＭ画像またはＴＥＭ画像の検査において当業者が容易に同定し得る。いくつかの実施形態において、粒子は、約１ｍｍ未満、および場合によっては、約５００μｍ未満、約３００μｍ未満、約１００μｍ未満、約５０μｍ未満、約３０μｍ未満、約１０μｍ未満、約５μｍ未満、約３μｍ未満、約１μｍ未満、約５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または場合によっては約５０ｎｍ未満の平均固有寸法を有し得る。粒子の「固有寸法」は、粒子と同じ体積を有する完全な球の直径であり、複数個の粒子の平均は、算術平均と理解してもよい。いくつかの実施形態において、粒子の平均固有寸法は、例えば、試料中の粒子に関する代表的な数のＴＥＭ画像またはＳＥＭ画像を使用して推定し得る。
【００５１】
発泡体を粒子またはナノ粒子に変換する技術には、これらに限定されないが、磨砕（例えば、機械的に）、ミル粉砕（例えば、ボールミル粉砕、遊星ミル粉砕、低温ミル粉砕）、押しつぶし、圧縮、衝撃付与、ローラーなどが含まれる。技術を適用する期間をまた、制御して、例えば、それによって形成された粒子の形状および／またはサイズを制御することができる。例えば、より長い粉砕時間は、より小さな粒子、および／またはセル部分として容易に同定可能な凹面形の表面領域もしくは部分がより少ないかもしくはより小さい粒子をもたらし得る。
【００５２】
１セットの実施形態において、粒子は、相対的に高い表面積を有する。いくつかの実施形態において、最初の材料（例えば、発泡体）はまた相対的に高い表面積を有し、このような発泡体の適切な磨砕は完全に球状の粒子を直ちにもたらさないが、代わりに不規則な形態を生成するため、相対的に高い表面積は、達成することができる。例えば、このように生成された粒子は、様々な実施形態において、少なくとも約０．１ｍ２／ｇ、少なくとも約０．２ｍ２／ｇ、少なくとも約０．３ｍ２／ｇ、少なくとも約０．４ｍ２／ｇ、少なくとも約０．５ｍ２／ｇ、少なくとも約０．６ｍ２／ｇ、少なくとも約０．７ｍ２／ｇ、少なくとも約０．８ｍ２／ｇ、少なくとも約０．９ｍ２／ｇ，少なくとも約１ｍ２／ｇ、少なくとも約２ｍ２／ｇ、少なくとも約３ｍ２／ｇ、少なくとも約４ｍ２／ｇ、少なくとも約５ｍ２／ｇ、少なくとも約６ｍ２／ｇ、少なくとも約７ｍ２／ｇ、少なくとも約８ｍ２／ｇ、少なくとも約９ｍ２／ｇ、少なくとも約１０ｍ２／ｇ、少なくとも約１２ｍ２／ｇ、少なくとも約１５ｍ２／ｇ、少なくとも約２０ｍ２／ｇ、少なくとも約２５ｍ２／ｇ、少なくとも約３０ｍ２／ｇ、少なくとも約３５ｍ２／ｇ、少なくとも約４０ｍ２／ｇなどの比表面積を有し得る。１セットの実施形態において、質量の関数として粒子の平均固有寸法および表面積を測定し、それを、同じ質量ベースに関して同じ平均固有寸法（すなわち、直径）を有する球状粒子の理論上の表面積と比較することによって、粒子の不規則性を決定し得る。本発明の粒子は、球状粒子の理論上の表面積の、例えば、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、または少なくとも約５倍の表面積を有し得る。
【００５３】
粒子の不規則性または形態は、電子顕微鏡法（例えば、ＴＥＭまたはＳＥＭ）などの技術を使用して決定し得る。記述したように、粒子は、セルを含有する発泡体を、別々の粒子に磨砕または粉砕することによって生じさせてもよく、場合によっては、粒子の形状または表面の少なくとも一部分は、最初の発泡体中に存在したセルによって決定される。場合によっては、粒子の少なくとも一部は、このような技術を使用して同定すると、凹面形の表面領域を有する。発泡体のセルもしくはバブルを取り囲むまたはこれらの間に介在して位置する材料が単離されるとき、凹面形の表面領域を生じさせ得る。単離された固体材料は、セルまたはバブルによって従前に画定されている構造のいくつかをまだ保持し、それによって粒子の少なくとも一部分における凹面形の表面領域を保持し得る。非限定的な例示として、例えば、粒子の形状は図１Ａに示される。例示として、ここで図１Ｂを参照すると、このような形状を有する粒子は、最初の発泡体から形成してもよく、これは磨砕され、１つ、２つ、またはそれを超える凹面形の表面領域を有する粒子を形成する。いくつかの実施形態において、粒子の表面領域の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、１つ、２つ、またはそれを超える凹面形の表面領域によって画定し得る。
【００５４】
粒子は全てが同じ形状を有する必要はなく、例えば、ＴＥＭまたはＳＥＭなどの技術を使用して決定することができるように、場合によっては、粒子のいくつかは、１つ以上の凹面形の表面領域を含有してもよく、一方、他の粒子は、容易に同定可能な凹面形の表面領域を含有しないことを理解すべきである。しかし、粒子の集団において、粒子の少なくとも一部は、１つ以上の凹面形の表面領域を有することが同定可能である。例えば、粒子の試料中で、平均して、粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも１つの凹面形の表面領域を有することを同定することができる。場合によっては、粒子の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、１つ以上の凹面形の表面領域を有することを同定し得る。
【００５５】
いくつかの実施形態において、粒子の少なくとも一部は、１つより多い凹面形の表面領域を含有し得る。例えば、粒子を、最初の発泡体中の２つ以上のバブルまたはセルの交差点において形成し得る。場合によっては、粒子の少なくとも約２０％は、少なくとも２つの凹面形の表面領域を有することを同定することができ、いくつかの実施形態において、粒子の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、「複数の凹面形」である、すなわち、２つ以上の凹面形の表面領域を有することを同定し得る。
【００５６】
「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題のＷｅｉｔｚらによって２００９年３月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／１６０，０４０号；および「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」という表題のＷｅｉｔｚらによって２０１０年３月１２日に出願されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７４８号は、各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００５７】
また参照により本明細書中にその全体が組み込まれているのは、「Ｆｏａｍｓ  ｏｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」という表題のＬａｄａｖａｃらによって２０１０年５月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／３４７，０６２号；「Ｆｏａｍｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」という表題のＬａｄａｖａｃらによって２０１０年５月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／３４７，０８２号；および「Ｆｏａｍｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」という表題のＬａｄａｖａｃらによって本明細書と同日付で出願されたＰＴＣ出願である。
【００５８】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図するが、本発明の完全な範囲を例証しない。
【実施例】
【００５９】
（実施例１）
この実施例は、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）を含有するミクロセル様のポリマー発泡体を作製するためのプロセスを例示する。これらの発泡体を磨砕して、ＡＰＩを含むポリマーの不規則な形状の小さな粒子を作製することができる。これらの発泡体、および粒子の大きな表面積は、水中でのＡＰＩの溶解、特にその溶解速度を改善し、バイオアベイラビリティーを改善する。このプロセスは、水溶性の低いＡＰＩに非常に適切である。
【００６０】
この実施例において、ポリマーは、高圧超臨界ＣＯ２を直接使用して発泡させ、いかなる溶媒も界面活性剤も使用しない。発泡体の形態は、加えた圧力、運転温度、および圧力放出速度によって制御する。これらの変数の適当な組合せで、８５％の体積分率で３μｍの孔を有するミクロセル様の発泡体を生成した。ＡＰＩ含量は、０〜２０質量％で変化させることができた。より高い添加量は孔径を減少させ、表面積を増加させたが、これはＡＰＩが、発泡体中でバブルが核形成するのを促進することを示唆する。磨砕された発泡体からのＡＰＩの溶解をまた、非多孔質の固溶体からのＡＰＩの溶解と比較したが、発泡体中に組み込まれた薬物が、溶解速度の増加および明らかな過飽和の両方を示したことが示された。
【００６１】
この技術は一般的であり、運転パラメーターを調整することによって異なるポリマーおよびＡＰＩに拡張することができる。例えば、３つの異なるポリマーを、首尾よく発泡させ、１つのポリマーは、２つの異なるＡＰＩと組み合わせた。
【００６２】
この実施例は、ＡＰＩを加工し、これらのバイオアベイラビリティーを増強する技術を例示する。バイオアベイラビリティーは、人体によるＡＰＩ、または薬物の吸収の程度および速度の両方を記載する。したがって、バイオアベイラビリティーは、溶解度および溶解速度の両方と関連する。新規に発見された薬物候補の約４０％超は、水溶性を殆ど有さず、または有さず、１９９５年以降に承認された薬物の約９０％超は、相対的に乏しい溶解度を有する。このような疎水性薬物を送達することの困難さは、それらの広範囲の使用を妨げる。難溶性薬物を送達する方法を構築することは、既存の薬物の効率を改善するだけでなく、新規な薬物の開発を増加させることができる。
【００６３】
任意の理論に束縛されるものではないが、溶解速度は、Ｎｏｙｅｓ−ＷｈｉｔｎｅｙモデルのＮｅｒｎｓｔ−Ｂｒｕｎｎｅｒ修正によって記載されているように、溶解媒体に曝露される総表面積によって決まり、
【００６４】
【化１】
2013526584.tif 000003
式中、Ｃは、瞬間濃度であり、Ｃｓは、飽和濃度（溶解度）であり、Ｄは、拡散率であり、ｌは、拡散層の厚さであり、Ｖは、媒体の体積であり、Ａは、溶解粒子の面積である。溶解速度、およびバイオアベイラビリティーを増強するために、体積あたりのより大きな表面積、または同等に、ＡＰＩの粒子サイズを減少させることが、この式によって示唆される。
【００６５】
この実施例は、相対的に高い比表面積を有するＡＰＩを含む粒子を作製する方法を例示する。ＡＰＩは、乾燥ポリマー発泡体（高い気体体積分率を有する）中に組み込まれ、表面積は、発泡体の長さスケールを制御することによって制御される。薬物のいくらかの部分は発泡体の「プラトーボーダー」中に含有され、発泡体の３つ以上の隣接するセルは、互いに近接し、または接触する（図１Ａを参照されたい）。この実施例における最後の工程は、発泡体を磨砕し、これによって孔の少なくともいくつかを開き、薬物放出のために内面を露出させる。このプロセスにおいて、薬物を直接発泡させるよりもむしろポリマー発泡体を使用することによって、界面活性剤を使用せず、ＡＰＩのための良好な溶媒である多くのポリマーを選択することができ、ポリマーを凝固させ、小さな粒子に磨砕し得る。ポリマーキャリアの非存在下での純粋なＡＰＩの不十分な機械的性質によって、重要な量のポリマーキャリアの非存在下でのＡＰＩの発泡体は、少なくとも場合によっては安定化することができない。
【００６６】
高温および高圧で、超臨界二酸化炭素（ＳＣ  ＣＯ２）は、特定のポリマーのための良好な溶媒であり、容易に吸収される。小さなＣＯ２分子は、ポリマー鎖のためにより多くの自由体積を生じさせ、それによってガラス転移温度Ｔｇを抑制し得る。作業温度がゼロ圧力のＴｇを超えて存在する場合、加圧された試料は液体であり得る。急速な圧力低下は即時の相分離をもたらすことがあり、ＣＯ２バブルは、核形成および成長できる。また、作業温度が、高圧のＴｇとゼロ圧力のＴｇとの間にある場合、ＣＯ２がポリマーを離れるので、Ｔｇは、作業温度に到達しそれを超えるまで上昇し得、この時点でポリマーはガラス状になり、構造物はクエンチし得る。
【００６７】
ポンプによって加圧され、バルブを開くことによって減圧される高圧チャンバーを含むバッチ処理装置（ｓｅｔｕｐ）を、この実施例において使用する。運転圧力および温度の両方を制御し、ポリマーおよびＡＰＩの各組合せのために最適化されたパラメーターを選択することを可能にした。高い減圧速度を使用して、高いバブル核形成密度を達成したが、これは大きな表面積を有する小さな孔を生じさせた。
【００６８】
ＡＰＩの存在によってバブルサイズを減少させ、したがって溶解している媒体に曝露される表面積を増加させ、バイオアベイラビリティーを改善できることを、この実施例は示す。任意の理論に束縛されるものではないが、ＡＰＩは、このプロセスにおいて核形成剤として挙動し得ると考えられる。例えば、バブルサイズは存在するＡＰＩの量に対応することが見出され、この実施例において使用したＡＰＩの両方について再現性があるようであった。
【００６９】
この実施例において使用されるポリマーおよび他の材料は、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ；Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ９００２−８９−５；Ｍｗ約８５，０００〜１２４，０００）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ；Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ９００３−３９−８；Ｍｗ約３６０，０００）、ポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ；Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ２５０８６−８９−９；Ｍｗ約５０，０００）、コレステロール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９６％純度、ＣＡＳ５７−８８−５）；クロトリマゾール（ＢＡＳＦ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；ＥＭＤ、ＤｒｉＳｏｌｖ、ＣＡＳ１０９−９９−９）；二酸化炭素（ＣＯ２；Ｉｇｏ’ｓ  Ｗｅｌｄｉｎｇ  Ｓｕｐｐｌｙ、Ｃｏｌｅｍａｎグレード、最低純度９９．９９％、液体）を含んだ。高圧発泡は、種々のポリマーのために機能する一般的アプローチである。この実施例は、いくつかの異なるポリマー（ＰＶＡｃ、ＰＶＰＶＡ、およびＰＶＰを含めた）を有する発泡体を例示する。ここで例として、ＰＶＰＶＡは、ＰＶＡｃおよびＰＶＰの特性の間の中間の特性を有するため、モデルポリマーとして使用した。
【００７０】
ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）は、ＣＯ２に対して高親和性を有する。２５℃および約６０ａｔｍの蒸気圧で、ＰＶＡｃ中のＣＯ２の溶解度は約３０％である。ＣＯ２の非存在下でのポリマーのガラス転移温度Ｔｇは、約２８℃〜３０℃である。低い作業温度および圧力は、ポリマーを容易に発泡させる。しかし、低いＴｇはまた、ＰＶＡｃがＡＰＩを含有するときに、それが体温で融解し得ることを、意味する。また、ＰＶＡｃは、水溶性ではない。対照的に、ＰＶＰは高い水溶性を有するが、また概ね１８０℃の高いガラス転移温度を有する。コポリマーであるポリビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル（ＰＶＰＶＡ）は、ＰＶＰおよびＰＶＡｃのより良好な特性のいくつかを合わせるようであった。例えば、これは水溶性であり、アセテート基はＣＯ２のための結合部位を提供し（吸収を増加させ得る）、Ｔｇは約１００℃であり、多くのＡＰＩのための良好な溶媒である。
【００７１】
発泡体を調製する前に、ポリマー中のＡＰＩの固溶体を最初に生成した。ポリマーおよびＡＰＩを共溶媒（例えば、ＴＨＦ）と混合し、次いで、共溶媒を蒸発させた。試料を最初にポリエチレンシート上で空気下にて一晩５０℃にて乾燥させ、次いで１０ｍｍ直径の４つのステンレス鋼ボールを有する１２ｍｌチャンバー中で３００ＲＰＭにて概ね１０時間粉砕した（Ｒｅｔｓｃｈ  ＰｌａｎｅｔａｒｙボールミルＰＭ１００）。次いで、試料を５０℃で一晩再び乾燥させた。結果は、ポリマーおよびＡＰＩの両方を含む概ね１００μｍ以下の粒径を有する粉末であった。粉砕工程は、このように乾燥プロセスをより効率的にしたようであった。
【００７２】
発泡前に、粉末を、１ｍｍ超の厚さを有する均一なバルクペレットにプレスした。これは、粉末を発泡させると、より低い質の発泡体をもたらすことが多いためである。ポリマーの表面近くで、気体はバブルを核形成させる代わりに拡散し、典型的には３０〜４０μｍ厚さのスキン層をもたらす。スキン層は、場合によっては、この領域における発泡を防止または減少させた。したがって、いくつかの実験において、発泡体を作製する前の固溶体の表面積は、粉末粒（ｐｏｗｄｅｒ  ｇｒａｉｎ）を一緒にプレスすることによって減少させた。
【００７３】
熱電対（Ｏｍｅｇａ、ＫＨＳＳ−１８Ｇ−ＲＳＣ）を通してフィードバックループにより作業温度を維持するＰＩＤコントローラー（Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＣＳＩ３２Ｋ  ｉＳｅｒｉｅｓ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐコントローラー）を使用して温度制御されたシリコーンゴムの加熱シート（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ、６インチ×６インチ（１５ｃｍ×１５ｃｍ））で覆われた１インチ内径のスティール丸ダイス（ｒｏｕｎｄ  ｓｔｅｅｌ  ｄｉｅ）を有する液圧プレス（Ｈａｒｃｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を使用した。粉末を最初にプレスし（７，０００ポンドの力、または約３１ｋＮ）、空気の量を減少させ、その結果酸化を防止した。試料をクリーピングが止まる（空気の大部分が排除されたことに起因し得る）までプレスした。次いで、試料を約１００℃に加熱した。機械的圧力を上昇させることによりガラス転移温度を上昇させ得るため、圧力を約１００ｐｓｉ（約６９０ｋＰａ）に減少させ、粉末を流し、完全に焼結した。試料をプレス中に数時間置いた。最終的混合物は澄明および透明であり、これはポリマー中のＡＰＩの固溶体を示唆した。
【００７４】
超臨界ＣＯ２による発泡は、ＣＯ２バブルを最初に生じさせ（例えば、核形成による）、次いで構造物をクエンチすることを必要とした。クエンチは、気体がポリマーマトリックスを離れ、このようにＴｇを作業温度超にシフトしたときに起こる。このプロセスは、二重相転移として見なすことができる。最初にＣＯ２が溶液から分離してバブルを形成し、次いで溶液自体がガラスとなる。温度、圧力、減圧速度、および浸漬時間を含めていくつかの運転パラメーターを、したがって制御する必要がある。
【００７５】
この実施例において使用した高圧装置はＣＯ２シリンダー、ポンプ、チャンバー、および多種多様のバルブおよびフィッティングを含んだ。気体を、シリンダーからＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）からの高圧シリンジポンプ、モデル２６０Ｄに引き込んだ。ポンプ容量は２６６ｍｌであり、最大圧力は約７５００ｐｓｉ（約５２ＭＰａ）であった。試料を、１００ｍｌの手で締めたスティールチャンバー（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ  ＰＡ）が作製、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ  ＤＥ）から購入）中で発泡させた。
【００７６】
ポリマーおよびＡＰＩが高温で酸化または反応するのを避けるために、チャンバーを低圧力ＣＯ２で数回フラッシュすることによって、試料を充填した直後に空気をチャンバーからパージした。次いで、チャンバーを、目標温度に加熱した。目標温度設定値に到達すると、ＣＯ２をポンプで注入することによって目標圧力を増加させた。試料を一定温度および圧力で所与の時間浸漬させ、次いで、バルブを大気に対して開くことによって圧力を放出した。
【００７７】
この設備は、２００℃までの運転温度および約７，３００ｐｓｉ（約５０ＭＰａ）までの圧力を可能とした。下界は、ＣＯ２の臨界点である３１．１℃および１，０８０ｐｓｉ（７．４ＭＰａ）であるようであった。しかし、臨界温度未満で作動することは可能であるが、場合によっては、液体ＣＯ２の蒸気圧によって加えた圧力を制限し得る。減圧速度は、核形成速度に影響し得るため制御した。より高い減圧速度は、より高い核形成速度、より小さなバブル、およびより小さな長さスケールをもたらすため、より良好であることが見出された。チャンバー中のデッドボリュームを減少させることによって減圧時間を減少させた。達成された最も短い時間は、数秒程度であった。
【００７８】
ＡＰＩをポリマーに加えた実験において、場合によっては、いくらかの純粋なＡＰＩを、発泡前にチャンバーに加えた。これは、ＣＯ２をＡＰＩで飽和させ、前駆物質中のＡＰＩが流体に溶解することを防止するためであった。例えば、コレステロールは、ＣＯ２中で高い溶解度（典型的な運転圧力および温度で約２ｇ／ｌ）を有し、発泡前の充填はより良好な結果を生じさせたようであった。
【００７９】
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を使用して、発泡体構造物を画像処理した。画像処理のための試料を作製するために、発泡した試料を液体窒素中で冷凍し、それらを脆性とし、次いでそれらを鋭いブレードで破砕することによって最初に切断して開いた。破砕した小片を約１０ｎｍの白金層でスパッタコーティングし、試料が電子ビーム下で荷電しないようにした。Ｚｅｉｓｓ  Ｓｕｐｒａ５５ＶＰ  ＳＥＭ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｎａｎｏｓｃａｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を画像処理のために使用した。
【００８０】
ポリマーを溶解する前に発泡体を磨砕し、閉じているバブルを開放し、できるだけ多くの表面積を溶媒に曝露させた。少数のバブルの粉末粒はまだ相対的に増加した表面積／質量を有するはずであるため、ゴールは必ずしも単一の膜またはプラトーボーダーのフレークを達成することではなかった。４つの１０ｍｍのステンレス鋼ボールを含有する１２ｍｌチャンバーを有するＲｅｔｓｃｈ  ＰｌａｎｅｔａｒｙボールミルＰＭ１００を使用した。全ての試料を、同じ条件下で磨砕した。試料の加熱および場合により融解を防止するために、ミルは、３００ＲＰＭで５０％デューティサイクル（１分のオン／１分のオフ）にて全部で２０時間作動させた。
【００８１】
ＵＳＰパドル法と同様の方法を使用して、溶解試験を３７℃で行った。手短に言えば、撹拌スピードは１００ＲＰＭであり、蒸留水（ｐＨ７）を溶媒として使用した。ポリマーが水中で膨潤するときに粒（ｇｒａｉｎ）が凝集しないように、微結晶性セルロース（２０μｍ粉末、Ａｌｄｒｉｃｈ、３１０６９７）を加えた。発泡体をセルロースと共に直接的に粉砕し、一方、相当する（発泡していない）固溶体を、セルロースを加える前に最初に粉砕した。セルロースなしで、個々の粉末粒の表面からの溶解によってではなく、ポリマーがどれだけ速く凝集塊の表面から浸出し（ｌｅａｃｈ  ａｗａｙ）たかによって溶解速度を決定した。典型的な実験において、１００ｍｇの処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（例えば、１０ｍｇのクロトリマゾールを含有する、５０ｍｇの発泡体を有する５０ｍｇのセルロース）を、３００ｍｌの水に加えた。粉末は急速に濡れ、全ての場合において最初の１０〜２０秒以内に完全に浸出し（ｓｕｂｍｅｒｇｅ）た（発泡した固溶体および発泡していない固溶体の両方）。
【００８２】
チャンバーを、蠕動ポンプを介して分光計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ４０）に直接連結した。チャンバーの底面に、任意の溶解していない粒子が分光計に達するのを防止する０．４５μｍのポアフィルターを取り付けた。溶液は、チャンバーと分光計との間の１分未満の遅延時間を伴い、連続的に通過させた。分光計の後、総体積を一定に維持しながら、溶液をチャンバーに再循環させた。使用したＡＰＩの量は飽和濃度を超え、溶解速度および飽和の両方を観察できることを確実にした。相対的吸光度は、クロトリマゾール含量の尺度として２６２ｎｍで使用した。
【００８３】
発泡体の形態に対する圧力、温度および減圧速度の作用は下記の通りであった。純粋なＰＶＰＶＡ発泡体の構造に対する運転変数の作用を最初に研究した。運転圧力を増加させることによって、より乾燥した発泡体がもたらされたことが見出された。図２Ａは、発泡体の形態が加えた圧力（Ｐ）と共にどのように変化したかを例示する。この図において、Ｐは２００ａｔｍであり、温度は５０℃であり、浸漬時間は２〜３時間であり、減圧時間は２〜４秒であった。任意の理論に束縛されるものではないが、形態変化の理由は、より高い圧力において、超臨界流体の密度がより高かったことであることが明らかである。１００ａｔｍから２００ａｔｍで、超臨界ＣＯ２密度が倍増し、このように得られた発泡体は、実質的により乾燥していた。３００ａｔｍに上昇し、流体密度が約１０％のみ増加すると、より少ない程度ではあるが発泡体はさらに改善された。
【００８４】
温度の作用を、図２Ａにおいて示したものと同様の実験条件を使用して、図２Ｂに示す。より低い温度で、バブルの数密度はより高かった。これは再び、超臨界流体密度の作用であり得る。より低い温度で、流体密度はより高かった。ポリマー中のＣＯ２の溶解度は密度と共に増加したため、圧力放出による熱力学的不安定性はより強いことがあり得、結果として、核形成速度は増加し得る。この機序はより高い最終バブルの体積分率および数密度をもたらし、これはしたがってより薄い膜およびプラトーボーダーをもたらし得る。また、バブルサイズの増加をもたらすオストワルド熟成は、より低い温度で減少する。
【００８５】
また、より低い温度で作業することの限界があり得る。温度を変化させることはまた、どれだけ急速にポリマー構造物がクエンチし、バブルを「凍結」するかに影響を与える。例えば、図２Ｂに認められるように、より低い温度では、発泡体は、ポリマーがガラス化する前に乾燥するのにより少ない時間を有し得る。５０℃の発泡体は、１００℃で加工したものより乾燥していなかったが、ここではその膜はプラトーボーダーと匹敵する厚さのものである。このように、ポリマーが１００℃で流れるためにはより多くの時間が存在し得る。
【００８６】
圧力放出速度の影響を検査するために、２つの試料を、同じ圧力、温度、および異なる減圧時間で発泡させた。速い圧力低下については、バルブを可能な最も短い時間（４秒）で完全に開いた。対照的に、遅い圧力低下については、バルブを中途まで開き、次いでチャンバー内の圧力が下がるようにゆっくりと（５３秒に亘り）さらに開いた。この精度は粗いが、図２Ｃに示されているように、その実験によって、２つの減圧速度の間の定性的差異が明らかになった。この図において、速い減圧は、より高いバブルの数密度およびより小さなバブルサイズを伴って、より高い核形成速度をもたらした。より速い減圧はまた、より速いクエンチを生じさせた。膜およびプラトーボーダーのサイズは、不均一であるようであったが、これはポリマーが流れるための十分な時間がなかったことを示唆する。
【００８７】
ＰＶＰＶＡ発泡体に対するＡＰＩ添加量の作用を、次に研究した。ＡＰＩを含むポリマー発泡体を作製するために、モデルＡＰＩを、発泡前にポリマーに加えた。クロトリマゾールおよびコレステロールを、この実施例においてモデルＡＰＩとして使用した。ＰＶＰＶＡに、上記のように０質量％〜３０質量％の範囲の濃度でＡＰＩを充填した。ＰＶＰＶＡ中のＡＰＩの溶解度を、溶媒にＡＰＩおよびポリマーの両方を溶解し、次いでスライドガラス上に薄層を広げ、乾燥させることによって、最初に試験した。コレステロールを伴うと、結晶は約３０％添加量で沈殿することが観察された。これらの結晶は、明視野および交差分極光学顕微鏡法下で可視であった。２０％以下の濃度で、膜は完全に透明であるようであったが、これは固溶体を示唆する。２０％までの添加量でクロトリマゾールの固溶体を得た。
【００８８】
ＡＰＩは、発泡体の形態に対して有益な作用を有したことが見出された。ＡＰＩは、バブルサイズをより小さく、膜およびプラトーボーダーをより薄くしたようであった。異なるコレステロール添加量を有するＰＶＰＶＡ発泡体の断面図を図３に示す。これらが全て同じ温度、圧力、および減圧速度に供されるように、これらは高圧チャンバー中で同時に調製した。コレステロール重量分率を各画像上で示すが、スケールバーは全ての画像について同じである。発泡体を２００ａｔｍおよび５０℃で調製し、発泡体を４秒の減圧時間で４時間浸漬した。
【００８９】
ＡＰＩなしで、純粋なポリマー発泡体は、試料バルクに亘り均等に分布した単分散のバブルを伴い均一なようであった。しかし、コレステロールを伴って、第２の長さスケールが現れる。５％添加量で、バブルサイズ分布は二分散であるようであり、異なるサイズのバブルが異なる領域において現れた。大きなバブルのサイズは、純粋なポリマーの場合におけるのと同じであったが、大きなバブルの平均直径の約１／３の平均直径を有するバブルの集団もまた存在した。より小さなバブルの数密度は、ＡＰＩ添加量と共に増加したが、これは、ＡＰＩはバブルが核形成するのを促進したことを示唆し得る。図４に示されているように、同様の結果が、第２のＡＰＩであるクロトリマゾール（２０％）において認められた。各々の場合にも発泡条件は同じであった（２００ａｔｍおよび５０℃、４秒の減圧時間）。両方のＡＰＩについて、最も小さなバブルのサイズは、純粋なポリマー発泡体についてのものよりも有意により小さかった。
【００９０】
任意の理論に束縛されるものではないが、バブルサイズおよび体積分率からの比表面積は、下記のように推定することができる。
【００９１】
【化２】
2013526584.tif 000004
ここで、Ｓは、表面積であり、ｍは、質量であり、ｒは、バブルの半径であり、ρ（ロー）は、ＡＰＩを含むポリマーの密度であり、φ（ファイ）は、バブルの体積分率である。この関係は、バブルが球状で閉じており変形されていないことを想定しているため、総表面積の下界を与えるのみである。
【００９２】
図４に示した２０％クロトリマゾール／ＰＶＰＶＡ発泡体について、比表面積を、単分散の５００ｎｍ直径の球状粒子の表面積と等しい１０ｍ２／ｇであると推定した。これは、ＳＥＭ画像からの平均バブル直径（３〜４μｍ）の推定、ならびに発泡前および後の試料体積の測定に基づいており、これによって、体積分率（φ）を０．８５で推定することを可能とする。
【００９３】
次に、上記で論じたＡＰＩを含む発泡体の溶解挙動を、固溶体と比較した。溶解する前に、両方の試料を、同じスピードで同じ期間磨砕した。図５における左の画像は磨砕された固溶体であり、一方、図５における右の画像は磨砕した発泡体である。このように得られた粉末は同様の粒径を有したことが見出された。粒径は磨砕する条件によって制御することができるため、これは予想された。しかし、上記の発泡体から作製した粒は、異なる形態を有するようであった。これらは、フラクタル様のフレーク状で不規則な形状であったが、これらが匹敵する粒径にある固溶体からの粒より高い表面積を有したことをこれは示唆する。
【００９４】
図６は、溶解試験からのデータを例示する。光学濃度と称される機器からの生データは、溶解したクロトリマゾールの濃度と直接比例すると考えられる。図６Ａにおいて、より低い２つの線は磨砕された固溶体であり、一方上の２つの線は磨砕した発泡体である。図６Ｂは、早期において拡大した以外は同じデータを示す。磨砕した発泡体は、約５０分後に、磨砕された固溶体より高い溶解速度（図６Ｂ）およびより高い明らかな過飽和を有した。溶解試験を各試料について２回行ったが、同じ結果が両方の回に見出された。
【００９５】
溶解速度の増加は、磨砕された発泡体が、磨砕された固溶体より高い比表面積を有したことを示唆する。表面積のこの増加は、発泡プロセスの結果である、粒子の内部形態によるものであり得る。溶解速度の増加は、これが表面積の増加によるものであるため溶媒と無関係であることを予想し得る。したがって、発泡体試料はまた、胃腸液中でより急速に溶解し、それによってＡＰＩのバイオアベイラビリティーをインビボで増加させ得る。試料について観察されたような過飽和はまた、バイオアベイラビリティーのために有益であり得る。
【００９６】
結論として、この実施例は、低い水溶性を有するＡＰＩの溶解を増加させるためのプロセスを例示する。ＡＰＩを、制御された形態の固体ポリマー発泡体中に組み込んだ。温度、圧力、および減圧速度の賢明な制御によって、バブルサイズ、膜およびプラトーボーダー厚さを最適化して、最大表面積を達成することができることが示された。発泡体が磨砕されたとき、磨砕された固溶体より速く溶解し、より高い過飽和を得たＡＰＩを含むポリマー粒子を得ることができる。
【００９７】
（実施例２）
この実施例は、イトラコナゾール、フェノフィブラート、およびカルバマゼピンを含有する発泡体を例示する。この実施例において使用した実験的高圧装置は、気体がより速く離れることができるようにより広い開口を有する三方向バルブを加えた以外は、実施例１において使用したものと同様であった。これは、実施例１の場合におけるようにボールバルブを手で回すより、空気圧によって速く作動した。「閉じた」位置において、バルブは、チャンバーを高圧マニフォールドの残りの部分（圧力計およびポンプ）に連結し、大気に対してチャンバーを閉じる。「開いた」位置において、チャンバーは大気に対して開くが、マニフォールドの残りの部分に対して閉じる。これによって、（バルブが開いているとき）放出される体積を減少させ、これは圧力放出時間を実質的に短くする。
【００９８】
より高い圧力の使用は、より高い超臨界流体密度をもたらし、したがってより多くのＣＯ２がポリマーに溶解することができた。この実施例において、加えた圧力は、従前に使用した２００ａｔｍの代わりに４００ａｔｍであった。より速い圧力放出速度はまた、より強い熱力学的不安定性を誘導し、より多くのバブルを核形成し得る。また、圧力放出工程の間にポリマーが流れるための時間はより少ない。これによって、より低い温度にて（流体密度がより高い）、ガラス転移からさらに離れた条件下での運転が可能となる。この実施例において使用した保有ポリマー（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ）は、ＢＡＳＦブランドのポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）であった。実施例１において使用したポリマーと比較して、これは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの組成比が異なった（質量で４：３であったＡｌｄｒｉｃｈブランドの代わりに、これは６：４）。しかし、可溶化力は同様であり、純粋なポリマーのガラス転移温度は１１０℃であった。
【００９９】
これらの実験の大部分は、４００ａｔｍの圧力、４０℃の温度、および約１００〜２００ミリ秒の圧力放出時間で行った。使用した材料は、ＫＶＡ６４、ポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ＢＡＳＦ、ブランド名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｍｗ約４５，０００〜７０，０００）、イトラコナゾール（ＢＡＳＦ）、フェノフィブラート（ＢＡＳＦ）、カルバマゼピン（ＢＡＳＦ）、およびＣＯ２（Ｉｇｏ’ｓ  Ｗｅｌｄｉｎｇ  Ｓｕｐｐｌｙ、Ｃｏｌｅｍａｎグレード、最低純度９９．９９％液相）であった。
【０１００】
ポリマー中のＡＰＩの固溶体は、融解押出によって調製した。ＭＩＴのＣｏｈｅｎ教授の研究室の好意によって、小型二軸スクリュー押出機を使用した（Ｍｉｃｒｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ、ＤＡＣＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。試料は、ＡＰＩの融点のすぐ上の温度で押し出した。真の固溶体をもたらす十分な混合は、観察（光学的に澄明な押出し物、ＳＥＭ下で結晶なし）によって、およびＤＳＣ（融解のサインなし、単一のガラス転移）によって確認した。押出し物を高圧チャンバーに充填し、実施例１に記載されているように発泡させた。
【０１０１】
この実施例において調製した全ての発泡体における形体（ｆｅａｔｕｒｅ）は以前より小さかったが、これらの運転パラメーターが改善したことをこれは示唆する。バブルおよび発泡体の乾き度は、ＡＰＩによって変化した。膜およびプラトーボーダーの厚さは、最大で２００ｎｍ程度であった。
【０１０２】
この実施例において生成された様々な発泡体は、４００ａｔｍ、４０℃、２時間の浸漬、１秒未満の減圧時間で調製した純粋なポリマー発泡体；および４００ａｔｍ、４０℃、２時間の浸漬、１秒未満の減圧時間で調製したフェノフィブラート／ポリマー発泡体を含む。ＡＰＩの添加量レベルは、１０〜３０％であった。フェノフィブラートの存在は、ガラス転移温度を有意に低下させるようであった。より高く充填された発泡体はクエンチの前に流れるためのさらなる時間を有し、このように得られたバブルはより大きかった。この実施例において生成したさらなる発泡体は、４００ａｔｍ、４０℃、４時間の浸漬、１秒未満の減圧時間で調製したポリマー発泡体中の２０％カルバマゼピン、および４００ａｔｍ、４０℃、４時間の浸漬、１秒未満の減圧時間で調製したイトラコナゾール／ポリマー発泡体を含む。ＡＰＩ添加量レベルは、１０〜２０％であった。
【０１０３】
（実施例３）
ＰＶＰＶＡ以外の他のポリマーを使用して、発泡体を調製し得る。例えば、この実施例において、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）を使用した発泡体を示す。この実施例において、ＰＶＰをＢＡＳＦ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ）から得て、ポリマー発泡体を調製するために使用した。ポリマー発泡体を生成するためにこの場合において使用した発泡条件は、１６０℃での３００ａｔｍの最初の圧力、２時間の浸漬時間、それに続く２秒の減圧時間であった。
【０１０４】
（実施例４）
この実施例は、合成または粉砕よりむしろ閉じ込めをベースとした、薬物処方物を調製するためのアプローチを例示する。最も小さな寸法ｈを有する任意の非フラクタルな物体の表面／体積比が、物体の形状に関わらず、１／ｈとして基準化する（ｓｃａｌｅ）ことが前提である。例えば、直径ｈを有する球についての６／ｈに対して、大きな薄膜は２／ｈの比を有する。したがって、単純に材料のサイズを一次元のみにおいてナノスケールに縮小させることによって、大きな表面積を生じさせることが可能である。
【０１０５】
このアイデアを実行するために、図１Ａに示されているように、バブルなどの包含物（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）を、固溶体中に包埋し、次いで一緒に充填し、活性材料のドメインを薄膜中に閉じ込めた。ナノスケール膜を、相対的に大きな包含物を使用して作製した。包含物は、場合によっては７４％体積分率をはるかに超えて効率的に一緒に充填することができ、これは密に充填された球を使用して達成することができる。この目的のために、バブルを、この実施例における包含物として使用した。これらの技術は、現況技術の薬学的処方物と比較して、モデルの疎水性活性物質の溶解速度を増加させることができることが示された。このアプローチは、ナノ構造物の材料への単純および一般的な経路である。特定の薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）に関してここで示してきたが、これらの技術は、他の系、例えば、他の活性物質、ポリマーなどに拡張し得る。
【０１０６】
この実施例において、図１Ａに示されているように、高圧ＣＯ２を使用して、固溶体中でマイクロメートルスケールの気体バブルを成長および核形成させた。特定の疎水性薬物（「活性物質」）、および活性物質のいずれかの２０ｗ／ｗ％超を溶解することができるポリマーを、この実施例において使用した。このように得られた固溶体を、高圧超臨界ＣＯ２に曝露させ、これはポリマーを膨潤させ、ポリマーコイルの間の自由体積を生じさせ、このようにポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を抑制した。高圧Ｔｇと大気圧Ｔｇとの間で作業温度を選択して、加圧された試料は液体であるが、圧力が放出されたときにガラス化することを確実にした。数時間の浸漬時間の後に、圧力を放出し、これによって急速な相分離および核形成およびＣＯ２バブルの成長がもたらされた。ＣＯ２がポリマーから取り除かれると、Ｔｇは上昇した。作業温度に達したときに、ポリマーはガラス状となり、構造物はクエンチされた。
【０１０７】
溶解前の最終工程は、試料を粉砕することであった。内表面積が、溶解している液体に接近しやすいように、粉砕によって発泡した試料中のバブルを壊して開ける。しかし、長期間の粉砕は、発泡体の内部構造を破壊し得ることが見出された。この実施例のゴールは、溶解に対する内部構造の作用を調査することであり、粉砕単独によって非常に小さな粒子を生じさせることではなかったため、試料を、発泡体の多孔質構造を保持する大きな１０μｍから１００μｍの「塊（ｃｈｕｎｋ）」に壊す穏やかな低温粉砕技術を、この実施例において使用した。同じ粉砕プロトコルを、固溶体、および発泡した固溶体を含めて処方物の全てのために使用した。全ての試料のこのように得られた粒径分布は、同様であることが見出された（図７Ａ）。したがって、粒径分布は、粉砕条件によって制御されるようであった。これによって、異なる処方物の溶解速度の直接の比較が可能になった。
【０１０８】
図１Ａは、ポリマーマトリックス、および溶解した薬物分子を含む発泡体テンプレートプロセスの概略図を示す。高圧下で、ポリマーはＣＯ２を吸収し、圧力が放出されたときに、沈殿し、バブルを核形成させた。バブルは成長および高密度に充填され、表面積を増加させる。
【０１０９】
表面／体積比と溶解速度との間の関連を確立するために、粉砕して篩にかけた固溶体の溶解時間を、粒径の関数として決定した。溶解時間τ（タウ）は、活性物質の６３％を溶解する時間と定義し得る。この定義によって、これらの結果を、単純な拡散を記載し、かつ薬学的活性物質の溶解速度をモデル化するのに使用されることが多いＮｅｒｎｓｔ−Ｂｒｕｎｎｅｒ式からの予測と比較することが可能となる。
【０１１０】
【化３】
2013526584.tif 000005
式中、Ｃは、瞬間濃度であり、Ｃｓは、飽和濃度（溶解度）であり、Ｄは、拡散率であり、ｌは、拡散層の厚さであり、Ｖは、媒体の体積であり、Ａは、溶解粒子の総表面積である。溶解時間は、式１の解である指数関数Ｃ〜１−ｅｘｐ（ｔ／τ）における固有時間τ＝Ｖｌ／ＤＡに相当した。図７Ｂに示されているように、測定した溶解時間τは、Ｎｅｒｎｓｔ−Ｂｒｕｎｎｅｒと一致して粒径と直線的に比例する。
【０１１１】
図７は、篩分けによって決定した、クロトリマゾールを有する発泡体についての粒径分布を例示する。図７Ａは、粉砕後の、発泡していない固溶体（左）、発泡した固溶体（中央）、およびコロイド粒子を有する発泡した固溶体（右）についての粒径分布を示す。（さらなる詳細については、Ｌａｄａｖａｃらによる、「Ｆｏａｍｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ」と題された、本願と同日に出願されたＰＣＴ出願を参照のこと、このＰＣＴ出願は、本明細書中に参考として援用される）。図７Ｂは、発泡していない固溶体についての粒径の関数として固有溶解時間τを示す。
【０１１２】
いくつかの実験において、所与の固溶体について、発泡体の形態が、圧力、温度、および圧力放出速度を操作することによって決定されたことが見出された。運転パラメーターは、ポリマーに送達される気体の量、バブルの核形成速度、およびポリマーがガラス化する前にバブルが成長することを可能にする時間を制御した。圧力を増加させることによって、ＣＯ２密度が増加し、より多くの流体がポリマーマトリックスに溶解し、一般に、より高い最終バブルの体積分率およびより小さな長さスケールがもたらされた。温度を低下させることによって、ＣＯ２密度が増加し、より多くの気体がポリマーに溶解することがもたらされたが、圧力を放出すると、構造物がガラス化する前にバブルが流れる時間が短くなる。圧力放出時間を減少させることは、ポリマー中のＣＯ２のより大きな熱力学的不安定性およびより高い過飽和を誘導した。これによって、より高い核形成速度、より高い体積分率、およびより小さな長さスケールがもたらされる。
【０１１３】
これらのパラメーターが最適化されない場合、このように得られた発泡体は、場合によっては、大きなバブル、小さなバブルの体積分率、厚い膜、および／または大きなプラトーボーダーを示し得る。例えば、図８Ａに示されているように、３秒の圧力放出時間で１００ａｔｍのＣＯ２圧力において生成された発泡体は、数μｍ厚さの膜および概ね１０μｍのプラトーボーダーを示した。図８Ａは、１００ａｔｍ、５０℃、３秒の圧力放出時間で作製された最適化されていない発泡体のＳＥＭ画像である。この実施例において使用される装置が許容する最大（４００ａｔｍ）まで圧力を増加させ、圧力放出時間を約２００ミリ秒に減少させ、温度を最適化することによって、μｍスケールのバブルおよび９０％の体積分率を有する発泡体を生成した。４００ａｔｍ、４０℃、約２００ミリ秒の圧力放出時間で作製された最適化された発泡体のＳＥＭ画像を示す図８Ｂに示されているように、膜厚さは数十ナノメートル程度であり、バブルより１桁超小さく、プラトーボーダーは数百ナノメートル程度であった。挿入図は、最適化されたプラトーボーダーおよび膜の拡大図を示す。
【０１１４】
ＰＶＰＶＡ、ポリ（１−ビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル）６：４、（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ、ＣＡＳ２５０８６−８９−９）；ＣＯ２、二酸化炭素（Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｇｒａｄｅ−Ｍｉｎ、純度９９．９９％液相）；クロトリマゾール（Ｓｅｌｅｃｔｃｈｅｍｉｅ、ロット番号２００５１１１６）；イトラコナゾール（ｉｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）（Ｓｅｌｅｃｔｃｈｅｍｉｅ、バッチ番号ＩＴ００７０７０９）；フェノフィブラート（Ａｌｄｒｉｃｈ、バッチ番号０１７Ｋ１４０１）；カルバマゼピン（Ｐｆａｎｎｅｎｓｃｈｍｉｔｔ、バッチ番号０７０９２６３９）；コレステロール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９６％純度、ＣＡＳ５７−８８−５）を含めて全ての材料は、これらの実験において受入れたまま使用した。
【０１１５】
固溶体の調製。ポリマー中の活性物質の固溶体を調製する２つの方法。少量が必要とされるとき、共溶媒法を使用し、活性物質およびポリマーを共通の溶媒（アセトンまたはエタノール）に溶解し、その溶媒を次いで蒸発によって除去した。乾燥を促進するために、溶液をシート上に広げ、５０℃で一晩乾燥させ、粉砕し、再び乾燥させた。次いで、粉末を、１２０℃で融解した状態に加熱し、プレスし（Ｃａｒｖｅｒ２４トン液圧プレス）、最終のバルクペレットを作製した。少量の残留溶媒はＴｇを実質的に低下させ得るため、熱重量分析器（ＴＧＡ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＩＲ）および示差走査熱量計（ＤＳＣ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００）によって固溶体を分析した。十分に乾燥させた試料は、加熱によって重量の有意な損失を示さず、このことから、残留溶媒がないこと、および単一のガラス転移温度（真の固溶体のサインである）が示された。
【０１１６】
より大量の試料（約１０ｇ）のために、熱融解押出を使用した。ポリマーおよび薬物を、小型二軸スクリュー押出機（Ｍｉｃｒｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｒ、ＤＡＣＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中で直接混合した。ポリマー中での薬物の完全な溶解を確実にするために、薬物の融点を超えて押出を行った。例えば、クロトリマゾールのために１６０℃の運転温度を使用した。高速液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ）は、薬物が加熱の間に分解しなかったことを示した。
【０１１７】
発泡。固溶体を発泡させるために、ＣＯ２シリンダー、ポンプ、およびチャンバーを含む特注の装置を調製した。気体をシリンダーから、１００ｍｌの手で締めたスティールチャンバー（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ、ＰＡが作製、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥから購入）に連結した高圧シリンジポンプ（モデル２６０Ｄ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）に引き込んだ。圧力をポンプによって設定し、温度をチャンバーの周りを包む加熱シートによって設定した。加熱シートは、チャンバー中に搭載した熱電対（Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＫＨＳＳ−１８Ｇ−ＲＳＣ）を通してフィードバックループにより作業温度を維持するＰＩＤコントローラー（Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＣＳＩ３２Ｋ  ｉＳｅｒｉｅｓ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐコントローラー）によって電力が供給された。チャンバー中のデッドボリュームの量を減少させ、空気圧によって活性化される三方向バルブ（Ｓｗａｇｅｌｏｋ、ＳＳ−Ｈ８３ＸＰＦ２−５３Ｓ）を通してＣＯ２を急速に排気することによって、圧力放出時間をできるだけ短くした。この実験装置は、５００ａｔｍまでの圧力、２００℃までの温度、および１００ミリ秒と短い圧力放出時間を取り扱った。典型的な実験において、１グラムの固溶体をチャンバーに加え、４０℃および４００ａｔｍ圧力で４時間浸漬させ、次いで圧力を２００ミリ秒以内で放出する。
【０１１８】
ポリマーの選択。この実施例において、固溶体のために使用するポリマーは、高い体積分率を有する発泡体を作製するために妥当な圧力で十分なＣＯ２を吸収するように選択したが、そのＴｇは、この装置にとって十分に低い作業温度を可能としなくてはならないが、ＣＯ２が超臨界であることを確実にするため３１．１℃超である。この特定の実施例の用途である経口薬物送達のために、ポリマーはまた、水溶性であり、摂取について承認される必要がある。
【０１１９】
これらの実験において、ＰＶＰ（ポリ（ビニルピロリドン））およびＰＶＡｃ（ポリ（酢酸ビニル））のランダムコポリマーであるＰＶＰＶＡを選択した。ＰＶＡｃは、ＣＯ２への高親和性を実現し（２５℃で２０ｗ／ｗ％超を吸収する）、一方、ＰＶＰは、コポリマー全体をより水溶性としたが、これ自体は、多くの薬物のための良好な溶媒である。純粋なコポリマーのガラス転移温度は、ＣＯ２の臨界点を超える１０８℃であることが見出されたが、十分この実験装置の作業温度以内であった。活性物質をポリマーに加えることによって、ポリマーのＴｇを典型的には減少させた。発泡プロセスの温度を調節することによってこれは補われた。
【０１２０】
画像処理。Ｚｅｉｓｓ  Ｕｌｔｒａ／Ｓｕｐｒａ走査電子顕微鏡を使用して、発泡体試料を画像処理した。構造にダメージを与えることなく構造を画像処理のため曝露するために、発泡体を液体窒素中で冷凍し、ポリマーを脆性とし、鋭いブレードで注意深く破砕した。ポリマーは非導電性であり、電子ビーム下の荷電を減少させるために、白金／パラジウムの薄層をそこにスパッタリングした。
【０１２１】
粉砕および特性決定。試料を１つの２５ｍｍのステンレス鋼ボールを有する５０ｍｌのステンレス鋼ジャー中に添加し、ジャーを液体窒素でフラッシュする間、１０Ｈｚで２分間粉砕した（ＣｒｙｏＭｉｌｌ、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｃｏｒｐ）。粉砕した試料の表面積を、ＢＥＴ法で窒素吸着によって測定した（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ表面積分析器ＳＡ３１００）。粉砕した粉末のサイズ分布を測定するために、粉末を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ篩振とう機（６０Ｈｚで振動、１秒のタッピング、上から下へメッシュサイズが減少する積み重ねたステンレス鋼篩（ＡＳＴＭ  Ｅ−１１スタンダード）を有する）を使用して粒径によって最初に分離した。２０分間篩にかけた後、各篩の最終含量を秤量し、粒径分布を決定した。
【０１２２】
溶解試験。溶解速度を測定するために、溶解チャンバー、蠕動ポンプ、およびＵＶ−ＶＩＳ分光光度計を含む特注の装置を使用した。溶解チャンバー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔｉｒｒｅｄ  Ｃｅｌｌ７６ｍｍ）を、蠕動ポンプを介して、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ４０）に搭載されている石英フローセル（Ｓｔａｒｎａ  Ｃｅｌｌｓ）に連結した。チャンバーの底面に、溶解していない粒子が分光光度計に達するのを防止するフィルターメンブレン（Ｓｔｅｒｌｉｔｅｃｈ  ＰＴＦＥラミネートメンブレン、０．２μｍまたは０．４５μｍの孔径）を取り付けた。磁気撹拌子を溶解チャンバー中に搭載し、チャンバーの下の磁気撹拌プレートによって作動させた。溶液を連続的に流し、分光計で溶解した薬物の吸光度を測定した。吸光度を濃度と関連付けるために、既知の濃度の試料を、エタノールなどの良好な溶媒中で測定した。
【０１２３】
分光計セルに到達した後、溶液を、総体積を一定に維持しながらチャンバーに再循環させた。チャンバーへの試料の添加と分光光度計での定常シグナルの出現との間の総遅延時間は、概ね３０秒であった。これによって測定の時間分解能を設定する。
【０１２４】
試料を、直接溶解チャンバー中に粉末として加えた。粉末が沈下するのを助け、凝集を防止するために、粉末を、活性物質またはポリマーと化学的に相互作用しない不活性な材料であるスペーサーと混合した。微結晶性セルロース（２０μｍの粉末、Ａｌｄｒｉｃｈ）またはヒュームドシリカ（１０ｎｍの粒子からなる大きさ２００ｎｍの焼結凝集物、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐ．）を使用した。スペーサーの選択は、測定した溶解速度に影響しなかった。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施形態を本明細書において記載および例示してきた一方、当業者であれば、上記機能を実行し、かつ／または上記結果および／もしくは本明細書に記載されている利点の１つ以上を得るために、種々の他の手段および／または構造を容易に想定する。このような変形形態および／または修正形態の各々は、本発明の範囲内と見なされる。より一般に、本明細書に記載されている全てのパラメーター、寸法、材料、および構成は例示的であることを意味し、実際のパラメーター、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途（複数可）によって決まることを当業者は容易に認識する。当業者であれば、通例に過ぎない実験方法を使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの同等物を理解し、または確認することができる。したがって、上記の実施形態はほんの一例として示されたものであり、添付の特許請求およびその同等物の範囲内で、本発明を、特に記載されて、特許請求されたものとは別に実施し得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載されている各々の個々の特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２つ以上のこのような特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組合せは、このような特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法が相互に不整合でない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【０１２６】
本明細書において定義および使用された全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれている文献中の定義、および／または定義された用語の通常の意味に優先すると理解すべきである。
【０１２７】
不定冠詞である「ａ」および「ａｎ」は、明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、別のことを明らかに示さない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解すべきである。
【０１２８】
「および／または」という語句は、明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、このように結合した要素、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素の「一方または両方」を意味すると理解すべきである。「および／または」と共に一覧表示されている複数の要素は、同じ様式で解釈すべきである（すなわち、このように結合した要素の「１つ以上」）。「および／または」節によって特に同定された要素以外の他の要素は、特に同定したそれらの要素と関連しても、または関連していなくても、必要に応じて存在し得る。したがって、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド型の言語と併せて使用されるとき、一実施形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含めた）、別の実施形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含めた）、さらに別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を必要に応じて含めた）などを意味することができる。
【０１２９】
明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、「または」は、上記定義の「および／または」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、一覧において項目を分離するとき、「または」または「および／または」は、包括的であり、すなわち、要素の数または要素の一覧の少なくとも１つ（また１つより多いも含めた）、および必要に応じて、さらなる一覧表示されていない項目を含むと解釈すべきである。それとは反対を明らかに示す唯一を表す用語（「の１つのみ」もしくは「の正確に１つ」など）、または特許請求の範囲で使用するときに「からなる」は、要素の数または要素の一覧の正確に１つの要素を含むことを意味する。一般に、「または」という用語は、本明細書において使用する場合、「一方」、「の１つ」、「の１つのみ」または「の正確に１つ」などの独占性の用語が先行したときに、独占的な代替物（すなわち、「どちらか一方であるが両方ではない」）を示すとのみ解釈すべきである。「から本質的になる」は特許請求の範囲で使用するときに、特許法の分野で使用されるようなその通常の意味を有する。
【０１３０】
明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、１つ以上の要素の一覧に関連して「少なくとも１つ」という語句は、要素の一覧における要素の任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解すべきであるが、要素の一覧中に特に一覧表示されているありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含むことはなく、要素の一覧中の要素の任意の組合せを排除しない。この定義はまた、語句「少なくとも１つ」が言及する要素の一覧中で特に同定された要素以外の要素が、特に同定されたそれらの要素と関連があっても、関連がなくても、必要に応じて存在し得ることを可能とする。したがって、一実施形態において、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、あるいは同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＡ（Ｂは存在しない）（および必要に応じてＢ以外の要素を含めた）を意味することができ、別の実施形態において、（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＢ（Ａは存在しない）（および必要に応じてＡ以外の要素を含めた）を意味することができ、さらに別の実施形態において、（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＡ、および（必要に応じて１つより多いを含めた）少なくとも１つのＢ（および必要に応じて他の要素を含めた）などを意味することができる。
【０１３１】
別のことを明らかに示さない限り、１つより多い工程または行為を含む本明細書において特許請求されている任意の方法において、方法の工程または行為の順序は、方法の工程または行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことをまた理解すべきである。
【０１３２】
特許請求の範囲、および上記の明細書において、「含む」、「含めた」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「から構成される」などの全ての移行句は、オープンエンド型であり、すなわち、含むがこれに限定されるものではないことを意味すると理解される。移行句である「からなる」および「から本質的になる」のみが、各々、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、セクション２１１１．０３に記載されているクローズ型または半クローズ型の移行句であるものとする。
【図１Ｂ】
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【図３】
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【図５】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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