(57)【要約】  Ｚ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体と、Ｚ−Ａｕ−(μＯＨ)−Ａｕ−Ｚ形状の二金錯体（ここで、基Ｚは２電子供与体である）とを提供する。基Ｚは、カルベン、例えば窒素含有複素環式カルベン（ＮＨＣ）、ホスフィン又はホスフェイトとし得る。錯体は、例えばニトリルの水和、エニンの骨格転位、エニンのアルコキシ環化、アルキン水和、マイヤー・シュスター反応、アリル性アセテートの３,３’転位、プロパギル性アセテートの環化、ベックマン転位及びヒドロアミノ化のような反応における触媒として用いることができる。錯体は医薬、例えば癌の治療に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｚ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体又は下記一般式Ｖの水酸化二金(I)錯体：
【化１】
2013521268.tif 000033
（式中、基Ｚは、各存在について同一でも異なってもよい２電子供与配位子であり；Ａ−は、触媒としての陰イオンである）の使用。
【請求項２】
前記錯体を、ニトリルの水和、エニンの骨格転位、エニンのアルコキシ環化、アルキン水和、マイヤー・シュスター反応、アリル性アセテートの３,３’転位、プロパギル性アセテートの環化、ベックマン転位及びヒドロアミノ化からなる群より選択した変換を実施するための触媒として若しくは触媒の現場生産用に使用する請求項１に記載の使用。
【請求項３】
医薬用のＺ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体又は下記一般式Ｖの水酸化二金(I)錯体：
【化２】
2013521268.tif 000034
（式中、基Ｚは、各存在について同一でも異なってもよい２電子供与配位子であり；Ａ−は、触媒としての陰イオンである）。
【請求項４】
癌治療用のＺ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体又は下記一般式Ｖの水酸化二金(I)錯体：
【化３】
2013521268.tif 000035
（式中、基Ｚは、各存在について同一でも異なってもよい２電子供与配位子であり；Ａ−は、触媒としての陰イオンである）。
【請求項５】
前記錯体が一般式Ｖのもので、前記Ａ−をＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、[Ｂ{Ｃ６Ｈ３(ＣＦ３)２}４]−及び[Ｂ(Ｃ６Ｆ５)４] −からなる群より選択する請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記基Ｚをカルベン、ホスフィン及びホスファイト２電子供与配位子からなる群より選択する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記基Ｚを１個以上のヘテロ原子を有する環式又は非環式カルベン、トリフェニルホスフィン、置換トリフェニルフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト及び置換トリフェニルホスファイトからなる群より選択する請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記基Ｚが、窒素含有複素環式カルベン配位子である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、環中に２個以上の窒素原子を含有する及び/又は環中に少なくとも１個のＯ又はＳを含有する請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、
【化４】
2013521268.tif 000036
（式中、基Ｒは同一でも異なってもよく、基Ｒ１は存在する場合同一でも異なってもよく、環中の点線は任意の不飽和を表し、任意で環中の１個以上の炭素原子がＯ又はＳで置換されている）の形状のものである請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、環中に各々がカルベン炭素に隣接する２個の窒素原子を有する請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が
【化５】
2013521268.tif 000037
（式中、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく、環中の点線は任意で不飽和を表し、その場合Ｒ１及びＲ２は存在しない）の形状を有する請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、下記式Ｉ〜ＩＶ：
【化６】
2013521268.tif 000038
（式中、各基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各存在について独立してＨ、置換若しくは未置換であり得る一級又は二級アルキル基、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換ナフチル、置換若しくは未置換アントラセニル、又はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、シアナト、チオシアナト、アミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、ボリル、ボロノ、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ及びシリルオキシからなる群より選択した官能基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、各存在について各々独立してＨ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アリール基、又は式（ＩＩ）及び（ＩＶ）ではそれらを担う炭素と一緒に置換若しくは未置換の縮合４〜８員炭素環又は置換若しくは未置換の縮合芳香族環、好ましくは縮合フェニル環を形成し；Ｒ１２はアルキル又はシクロアルキルである）のいずれか一つの構造を有する請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が下記式
【化７】
2013521268.tif 000039
のいずれか一つの構造を有する請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記水酸化金錯体が下記構造式
【化８】
2013521268.tif 000040
を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記水酸化金錯体が下記構造式
【化９】
2013521268.tif 000041
を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｚ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体又は下記一般式Ｖの水酸化二金(I)錯体：
【化１０】
2013521268.tif 000042
（式中、基Ｚは、各存在について同一でも異なってもよい２電子供与配位子であり；Ａ−は、陰イオンであり；ただしＡがＢＦ４−である場合、両Ｚ基が同一でＰＲ３形状のホスフィンであり、各Ｒ基はメシチルでない）。
【請求項１８】
前記錯体が式Ｖのものであり、前記陰イオンＡ−をＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、[Ｂ{Ｃ６Ｈ３(ＣＦ３)２}４]−及び[Ｂ(Ｃ６Ｆ５)４] −からなる群より選択する請求項１７に記載の錯体。
【請求項１９】
前記基Ｚをカルベン、ホスフィン及びホスファイト２電子供与配位子からなる群より選択する請求項１７又は１８に記載の錯体。
【請求項２０】
前記基Ｚを１個以上のヘテロ原子を有する環式又は非環式カルベン、トリフェニルホスフィン、置換トリフェニルフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト及び置換トリフェニルホスファイトからなる群より選択する請求項１９に記載の錯体。
【請求項２１】
前記基Ｚが窒素含有複素環式カルベン配位子である請求項２０に記載の錯体。
【請求項２２】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、環中に２個以上の窒素原子を含有する及び/又は環中に少なくとも１個のＯ又はＳを含有する請求項２１に記載の錯体。
【請求項２３】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、
【化１１】
2013521268.tif 000043
（式中、基Ｒは同一でも異なってもよく、基Ｒ１は存在する場合同一でも異なってもよく、環中の点線は任意の不飽和を表し、任意で環中の１個以上の炭素原子がＯ又はＳで置換されている）の形状である請求項２１又は２２に記載の錯体。
【請求項２４】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、環中に各々がカルベン炭素に隣接する２個の窒素原子を有する請求項２２に記載の錯体。
【請求項２５】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が
【化１２】
2013521268.tif 000044
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく、環中の点線は任意で不飽和を表し、その場合Ｒ１及びＲ２は存在しない）の形状を有する請求項２４に記載の錯体。
【請求項２６】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が、下記式Ｉ〜ＩＶ：
【化１３】
2013521268.tif 000045
（式中、各基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各存在について独立してＨ、置換若しくは未置換であり得る一級又は二級アルキル基、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換ナフチル、置換若しくは未置換アントラセニル、又はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、シアナト、チオシアナト、アミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、ボリル、ボロノ、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ及びシリルオキシからなる群より選択した官能基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、各存在について各々独立してＨ、置換若しくは未置換アルキル基、置換若しくは未置換アリール基、又は式（ＩＩ）及び（ＩＶ）ではそれらを担う炭素と一緒に置換若しくは未置換の縮合４〜８員炭素環又は置換若しくは未置換の縮合芳香族環、好ましくは縮合フェニル環を形成し；Ｒ１２はアルキル又はシクロアルキルである）のいずれか一つの構造を有する請求項２５に記載の錯体。
【請求項２７】
前記窒素含有複素環式カルベン配位子が下記式
【化１４】
2013521268.tif 000046
のいずれか一つの構造を有する請求項２６に記載の錯体。
【請求項２８】
下記構造式
【化１５】
2013521268.tif 000047
を有する請求項１７項に記載の錯体。
【請求項２９】
下記構造式
【化１６】
2013521268.tif 000048
を有する請求項１７項に記載の錯体。
【請求項３０】
Ｚ−Ａｕ−Ｘ形状（式中、Ｘはハロゲンである）のハロゲン化金(I)錯体をアルカリ金属水酸化物と反応させることを備える、請求項１７〜２７及び２９のいずれか１項に記載のＺ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体の製造方法。
【請求項３１】
請求項１７〜２８のいずれか１項に記載のＺ−Ａｕ−ＯＨ形状の少なくとも１種の金(I)錯体とＨＡ形状の酸を反応させることを備える、下記一般式Ｖ：
【化１７】
2013521268.tif 000049
の金錯体の製造方法。
【請求項３２】
Ｚ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体又は下記一般式Ｖの水酸化二金(I)錯体：
【化１８】
2013521268.tif 000050
（式中、基Ｚは、各存在について同一でも若異なってもよい２電子供与配位子であり；Ａ−は、陰イオンである）をヒト又は動物の被検体へ投与することを備える、癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明をもたらす研究は、欧州共同体の第７次研究枠組み計画（ＦＰ７／２００７−２０１３）／ＥＲＣ助成金契約番号Ｎｏ．２２７８１７の下、欧州研究会議から財政支援を受けている。
【０００２】
本発明は、水酸化金錯体、その製造及び使用の提供に関する。
【背景技術】
【０００３】
後期遷移金属（ＬＴＭ）の水酸化物錯体は、多目的合成試薬として役立つことができる環境に優しい錯体として開示されている（参考文献１）。かかるシントンは、単純な環境に無害の反応化学によって多数の生成物の単離を可能にする。ＬＴＭの中でも、単核直線状の水酸化銅及び水酸化銀について報告された例はなく、金について三つの例が知られているのみである。これらすべては、金(III)金属中心を伴う（参考文献1及び２）。金(I)は、有機金属化学、均一触媒反応（参考文献３）及び医薬品（参考文献４）における使用の増加がみられており、興味深い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第一態様によると、本発明はＺ−Ａｕ−ＯＨ形状（基Ｚは２電子供与配位子である）の水酸化金(I)を提供する。
【０００５】
２電子供与配位子は、例えばホスフィン配位子、カルベン配位子又はホスファイト配位子とすることができる。
【０００６】
ホスフィン配位子の例としては、Ｒ３Ｐ形状（各Ｒ基は同一でも異なってもよく、アルキル、アリール、環式又は複素環式とし得る）のものが挙げられる。これらの基の全ては、置換又は未置換でもよく、飽和又は不飽和でもよい。基Ｒが環式又は複素環式である場合、それを芳香族基とすることができる。
【０００７】
ホスフィン配位子は、トリフェニルホスフィン又は置換トリフェニルフェニルホスフィンであるのが有利である。例えば、トリス(２−トリル)ホスフィン、トリス(２−ＭｅＯ−フェニル)ホスフィン及びトリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスフィンである。
【０００８】
ホスファイト配位子の例としては、ＲＯ３Ｐ形状（各ＲＯ基は同一でも異なってもよく、Ｒはアルキル、アリール、環式又は複素環式とし得る）のものが挙げられる。これらの基の全ては、置換又は未置換でもよく、飽和又は不飽和でもよい。基Ｒが環式又は複素環式である場合、それを芳香族基とすることができる。
【０００９】
ホスファイト基は、トリフェニルホスファイト又は置換トリフェニルホスファイト、典型的には、立体的に嵩高い置換基を持つもの、例えば、トリス(２−トリル)ホスファイト、トリス(２−ＭｅＯ−フェニル)ホスファイト及びトリス(２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ホスファイトとし得る。
【００１０】
カルベン配位子の例としては、１個以上のヘテロ原子を有する環式又は非環式カルベンが挙げられる。１個のヘテロ原子（又は複数のヘテロ原子）は、同一でも異なってもよく、例えばＮ、Ｏ又はＳとし得る。かかるヘテロ原子の存在は、カルベン配位子を安定化する。
【００１１】
カルベン配位子は、複素環式カルベン配位子、特に窒素含有複素環式カルベン配位子（ＮＨＣ）であるのが有利である。ＮＨＣは５又は６員環、典型的には５員環を有し得る。Ｎ−複素環式カルベン配位子（ＮＨＣ配位子）は、反応中間体に対し良好な安定化効果を提供することが示されており、その有機金属化学、触媒反応及び医薬品への使用が増加している（参考文献５及び６）。
【００１２】
水酸化金錯体に用いるＮＨＣは、飽和又は不飽和でもよく、環中に１個以上の窒素原子を含有することができ、任意で環中に他のヘテロ原子（Ｏ及びＳのような）を含有し得る。
【００１３】
例えば、配位子は、
【化１】
2013521268.tif 000002
（式中、基Ｒは同一でも異なってもよく、基Ｒ１は、存在する場合、同一でも異なってもよく、環中の点線は任意の不飽和を表す）の形状を有することができる。環中の１個以上の炭素原子（カルベン炭素は別として）はＯ又はＳで置換されていてもよい。Ｒ及びＲ１の各々は、各存在に対して独立してＨ、置換若しくは未置換であり得る一級又は二級アルキル基（例えばＣ１−Ｃ１０、より適切にはＣ１−Ｃ４）、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換ナフチル、置換若しくは未置換アントラセニル、又はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、シアナト、チオシアナト、アミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、ボリル、ボロノ、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ及びシリルオキシからなる群より選択した官能基から選択することができる。
【００１４】
環中に各々がカルベン炭素に隣接した２個の窒素原子を持つＮＨＣ配位子を用いるのが有利な場合がある。この種類のＮＨＣカルベン配位子は、
【化２】
2013521268.tif 000003
（式中、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は同一でも異なってもよく、環中の点線は任意で不飽和を表し、この場合Ｒ１及びＲ２は存在しない）の形状を有することができる。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、各存在に対して独立してＨ、置換若しくは未置換であり得る一級又は二級アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ１０、より適切にはＣ１〜Ｃ４）、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換ナフチル、置換若しくは未置換アントラセニル、又はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、シアナト、チオシアナト、アミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、ボリル、ボロノ、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ及びシリルオキシからなる群より選択した官能基から選択することができる。
【００１５】
基Ｒ３及びＲ４は、複素環式芳香族環であり得る置換又は未置換芳香族環とするのが有利な場合がある。上記構造中の置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、アルキル基および不飽和アルキル基、置換されてもよく、ヘテロ原子を含有してもよいアリール基を含むことができる。
【００１６】
ＮＨＣカルベン配位子の適切な例としては、下記式（Ｉ）〜（ＩＶ）：
【化３】
2013521268.tif 000004
（式中、各基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各存在について独立してＨ、置換若しくは未置換であり得る一級又は二級アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ１０、より適切にはＣ１〜Ｃ４）、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換ナフチル、置換若しくは未置換アントラセニル、又はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、シアナト、チオシアナト、アミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、ボリル、ボロノ、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ及びシリルオキシからなる群より選択した官能基から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、各存在について各々独立してＨ、置換若しくは未置換アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ１０、より適切にはＣ１〜Ｃ４）、置換若しくは未置換アリール基、又は式（ＩＩ）及び（ＩＶ）においてそれらを担う炭素と一緒に置換若しくは未置換の縮合４〜８員炭素環又は置換若しくは未置換の縮合芳香族環、好ましくは縮合フェニル環を形成し；Ｒ１２はアルキル（例えばＣ１〜Ｃ１０、より適切にはＣ１〜Ｃ４）又はシクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８）である）のものが挙げられる
【００１７】
例えば、これらＮＨＣカルベン
【化４】
2013521268.tif 000005
は水酸化金錯体の形成に適したＮＨＣカルベンファミリーの例であり、アルキル置換した芳香族環がカルベンの孤立電子対に更なる安定化を提供する。
【００１８】
ＮＨＣ−Ａｕ−ＯＨ形状（すなわち、ＺがＮＨＣである）の錯体は、ＮＨＣ−Ａｕ−Ｃｌのような金錯体のＡｇＳｂＦ６との併用を伴う触媒系において潜在的な中間体として仮定されている（参考文献２７）。しかしながら、かかる種が実際に存在する直接的な証拠はこれまでに提示されていない。これ以降で議論する本発明の方法は、良好な純度レベル（典型的には＞９７％）の固体形態で単離し得るＮＨＣ−Ａｕ−ＯＨ錯体を提供する。同様に、Ｚ−Ａｕ−ＯＨ形状（ここでＺはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）である）の錯体の存在は、反応混合物中の想定される中間体の一つとして示唆されている（参考文献２９）が、確認されていない。従って、本発明は、Ｚ−Ａｕ−ＯＨ形状（特にＺがＮＨＣである）の錯体を含むか又は該錯体からなるか又は該錯体を実質的に含む固形生成物を提供する。Ｚ−Ａｕ−ＯＨ錯体は、後述するように触媒としての用途を見出すことができる。様々な反応に対して、従来技術の金触媒で見られるような、触媒系の一部としての銀錯体の使用は必要としない。
【００１９】
水酸化金(I)錯体は、例えばＺ−Ａｕ−Ｘ形状（Ｘはハロゲンである）の金錯体からハロゲン、例えば塩素を置換することによって作成してもよい。Ｚ−Ａｕ−Ｘ錯体は、当分野で既知であるようないずれかの手段によって作成することができる。
【００２０】
例えば、ＺがＮＨＣ配位子であり、ＸがＣｌである場合、金ハロゲン錯体を、(Ｌ)ＡｕＣｌ（Ｌはジメチルスルフィド配位子又はテトラヒドロチオフェン配位子）とＮＨＣとを溶媒中で混合して“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃａｒｂｅｎｅ Ｇｏｌｄ(ｌ) Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ.” ｄｅ Ｆｒｅｍｏｎｔ, Ｐ.; Ｓｃｏｔｔ, Ｎ. Ｍ.; Ｓｔｅｖｅｎｓ, Ｅ. Ｄ.; Ｎｏｌａｎ, Ｓ. Ｐ. Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ,２００５, ２４, ２４１１−２４に記載されるような(ＮＨＣ)ＡｕＣｌ錯体をもたらすことによって合成することができる。あるいは、(ＮＨＣ)ＡｕＣｌを塩基の存在下でＨＡｕＣｌ４及びＮＨＣ・ＨＸ塩から作成してもよい。
【００２１】
例えば、水酸化金(I)錯体を、下記スキーム１に示し、合成方法の例において後でさらに充分に説明するようなハロゲン化金(I)錯体と水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物との反応によって作成することができる。
【００２２】
【化５】
2013521268.tif 000006
【００２３】
上記化合物１は、市販の[ＡｕＣｌ(ＩＰｒ)]（ここで、ＩＰｒは、Ｎ,Ｎ’−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン）である）（参考文献１２）。
【００２４】
この反応は、工業用溶媒であっても空気中で良好な収率にて進行することが示されている。このように、第二態様によると、本発明は、Ｚ−Ａｕ−Ｘ形状（式中、Ｚは上述のような２電子供与配位子であり、Ｘはハロゲンである）のハロゲン化金(I)錯体をアルカリ金属水酸化物と反応させることを備える本発明の第一態様の金(I)錯体の製造方法を提供する。反応を実施し得る典型的な溶媒としては、ハロゲン化溶媒が挙げられる。例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような塩素化溶媒である。またＴＨＦのようなエーテル性溶媒又はエーテル性溶媒の混合物も、芳香族炭化水素の存在下又は不存在下で用い得る。芳香族炭化水素とエーテル性溶媒のような酸素化溶媒との混合物、例えばＴＨＦ/トルエン混合物、例えば１：１のＴＨＦ/トルエン混合物を用い得る。
【００２５】
水酸化金錯体生成物を、溶媒の蒸発によって単離することができ、続いてトルエンのような炭化水素で洗浄し、濾過及び／又は乾燥して、用いた溶媒の残りを除去することができる。代替的な単離手法は、先ず、生成物を溶解する溶媒、例えばＴＨＦ中で反応を行うことを含む。次いで、生成物がそれほど溶解しない液体（例えば、トルエン）を加え、蒸留を行って一部又は全部の溶媒を除去し、それによって生成物を沈殿又は晶出させる。簡単な濾過及び乾燥は、単離した水酸化金生成物を生成させる。
【００２６】
本発明の水酸化金(I)錯体は、触媒として又は医薬品（例えば、抗癌剤として）における及びシントンとしての用途を見出すことができる。本発明の水酸化金(I)錯体は、それ自体が触媒として又は医薬品における用途を見出し得る広範囲の金錯体の生成用合成中間体としての用途を見出すことができる。本発明の水酸化金(I)錯体は、触媒として、又は触媒の現場生産用に、数多くの変換を実施するために使用し得る。例えば、変換は、ニトリルの水和、エニンの骨格転位、エニンのアルコキシ環化、アルキン水和、マイヤー・シュスター反応、アリル性アセテートの３,３’転位、プロパギル性アセテートの環化、ベックマン転位及びヒドロアミノ化からなる群より選択する。
【００２７】
例示的な錯体２の合成有用性の例を下記スキーム２に示す。
【００２８】
【化６】
2013521268.tif 000007
【００２９】
このように、本発明の錯体のヒドロキシド基は、大抵その塩基性の性質のため、広範囲の置換基と大抵高収率で容易に置換できることが分かる。２のような水酸化物錯体の使用は、代替経路と比較して有益であり得る。反応は一般に空気中で実施することができるので、大抵は他の合成経路で必要とされ得るような補助試薬を使用する必要がない。
【００３０】
例えば、Ｇｒａｙ及び共同研究者らは、最近１の同族体が金−アリール結合を発生させるのに効率的な合成前駆体であることを示した（参考文献７）。この反応は、上記スキームに示した錯体６の合成に塩基及びボロン酸の使用を伴う。２のような錯体は既に組み込まれた塩基の機能を有するので、これらをボロン酸と直接反応させることができる。実際、上記スキームに示したように、６を作成するために２を用いて室温で行った反応は定量的であると分かった。さらに、Ｍｏｌａｎｄｅｒによって開発されたトリフルオロボロネート（参考文献８）である他のボロン系供給剤は、高収率で役割を果たすこともできる。このように、[Ａｕ(Ｐｈ)(ＩＰｒ)]（６）を、室温で６時間、トルエン中で９１％の単離収率で得た。従って、Ａｕ−Ｃ結合形成をもたらす本発明の水酸化金(I)錯体とボロン試薬との反応は、スキーム１に図示した一工程合成経路を用いることにより異なる官能基を有する多数の金錯体の調製を可能にすることができる。
【００３１】
他の酸プロトン（ｐＫａ＜約３０）含有試薬を可能性のある反応相手として使用し、中性種又は陰イオン−陽イオン対（例えば、Ｙがホスフィン、ホスファイト、ＮＨＣであり、Ｘが適当な対イオンである[ＮＨＣ−Ａｕ−Ｙ]＋Ｘ−）をもたらすことができる。
【００３２】
金アセチリドの合成は、通常塩基を伴い、アルカリ金属水酸化物を用いる場合には加熱を伴い又はリチウム塩基を用いる場合には冷却を伴う。しかしながら、２を室温でトルエン中フェニルアセチレンと反応させた場合、[Ａｕ(ＣＣＰｈ)(ＩＰｒ)]（７）を９０％の収率で得た。
【００３３】
最も基本的なプロトノリシス反応は、Ｈを金に供給するものである。Ｔｓｕｉ及び共同研究者らは、最近かかる供給を[Ａｕ(ＯｔＢｕ)(ＩＰｒ)]から達成した（参考文献９）。同様のプロトコルを用いると、２をシントンとして、またシランをＨ源として用いてＨ原子を上手く供給することができる。この経路は９７％の収率で[Ａｕ(Ｈ)(ＩＰｒ)]（８）の形成をもたらす。この結果は、２に関する反応における推進力としてのＳｉ−Ｏ結合の形成が、極めて一般的であり、多種多様なケイ素系試薬の影響を受けやすい場合があることを示唆する。
【００３４】
金が中心にある触媒の多数の変型の中で著しい注目を集めているものが、所謂Ｇａｇｏｓｚ型の錯体[Ａｕ(ＮＴｆ２)(ＩＰｒ)]（９）である（ＮＴｆ２がビス−(トリフルオロメタンスルホニル)イミデートである）（参考文献１０）。この化合物は、他の金系触媒について銀系共触媒によって行われる通常の活性化を必要としない単一成分触媒である。錯体９は、１と感光及び感湿性の高価なＡｇＮＴｆ２との反応によってこれまでに入手できた。２の単離は、ＨＮＴｆ２でのプロトノリシスによる９の直接的合成を室温で９１％の収率で可能にする。従って、９への合成経路の改良を提供し、本発明の第三態様を構成する。
【００３５】
本発明の水酸化金(I)錯体は、塩基性であり、幅広い供給源からプロトンを除去するのに用いることができる。例えば、下記の実施例セクションで議論するようなフッ素化有機化合物である。
【００３６】
本発明の水酸化金(I)錯体の更なる用途は、それ自体多目的触媒とし得る二核金錯体の調製である。
【００３７】
従って、本発明の更なる態様は、一般式Ｖ：
【化７】
2013521268.tif 000008
（式中、各Ｚは同一でも異なってもよい２電子供与配位子であり、Ａ−は陰イオンである）の水酸化二金錯体を提供する。
【００３８】
２電子供与配位子Ｚは、本発明の第一態様の金(I)錯体に関して上で議論した同一の種類のものとすることができる。陰イオンＡがＢＦ４−であり、両方の基ＺがＰＲ３であり、各Ｒがメシチルである式Ｖの錯体は、既知であり（参考文献２８）、特定の金クラスター錯体の合成における中間体として記載されているが、触媒としての用途は記載されていない。従って、本発明は、ＡがＢＦ４−であり、両方の基Ｚが同一でＰＲ３形状のホスフィンである場合に各Ｒがメシチルでないことを条件とする式Ｖの錯体を提供する。
【００３９】
式Ｖの錯体の陰イオンＡ−は、例えばＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−、ＢＡｒｆ４−（＝[Ｂ{Ｃ６Ｈ３(ＣＦ３)２}４]−）又はＦＡＢＡ（＝[Ｂ(Ｃ６Ｆ５)４] −）とすることができる。
【００４０】
式Ｖの二金錯体は、下記式
【化８】
2013521268.tif 000009
に従い、適当な酸ＨＡとの反応によってＺ−Ａｕ−ＯＨ形状の水酸化金(I)錯体から調製することができる。
【００４１】
そして異なるＺ基を必要とする場合、例えば、異なるＺ基を有する２種のＺ−Ａｕ−ＯＨ錯体を使用することができる。
【００４２】
従って、本発明の更なる態様は、本発明の第一態様の金(I)錯体を酸と反応させることを備える一般式Ｖの金錯体の製造方法を提供する。
【００４３】
正式には、一般式Ｖの錯体は本発明の第一態様の金錯体（Ｚ−Ａｕ−ＯＨ）をＺ−Ａｕ＋Ａ−形状の塩と共に含むと考え得るが、例示的な化合物は互いに等価な複数の金原子を有することがＮＭＲデータ及びＸ線構造決定により分かった。水酸化物部分は、これらの間にブリッジを形成する。一般式Ｖの錯体は、触媒として、合成において、また医薬品（例えば、抗癌剤として）において用途を見出すことができる。
【００４４】
触媒における用途について、二核金錯体を良好な純度（典型的には＞９７％）で得ることができる単離された材料として調製することができる。従って、本発明は、特にＺがＮＨＣである式Ｖの形状の錯体を含むか又は該錯体からなるか又は該錯体を実質的に含む固形生成物を提供する。式Ｖの錯体は後述するように触媒としての用途を見出すことができる。様々な反応について、従来技術の金触媒で見られるような触媒系の一部としての銀化合物の使用を必要としない。
【００４５】
しかしながら、幾つかの状況下で、これらを便利に現場で調製することができる。
【００４６】
例えば、上で議論した錯体２
【化９】
2013521268.tif 000010
をテトラフルオロホウ酸ジエステルエーテル錯体とベンゼン中で反応させて９０％の単離収率の下記１２
【化１０】
2013521268.tif 000011
を生成することができる。
【００４７】
錯体１２である[Ａｕ(ＩＰｒ)]２(μ−ＯＨ)ＢＦ４は多目的触媒である。  
【００４８】
その単離材料としての調製の代替手段として、特定の実施例を参照して後で論じるように、反応混合物中にＡｕ(ＩＰｒ)(ＯＨ)及びＨＢＦ４.ＯＥｔ２（又は水中のＨＢＦ４）を提供することによって、１２を現場で触媒用として調製し得る。従って、本発明の水酸化金(I)錯体を、適当な酸の使用により二核水酸化金錯体用として現場で活性化することができる。
【００４９】
二核水酸化金錯体の代替的な調製方法が利用可能である。例えば、錯体２である[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＯＨ)]を、水との単純反応によって１２に変換される中間錯体１３の[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)]ＢＦ４を介して、錯体１２の[Ａｕ(ＩＰｒ)]２(μ−ＯＨ)ＢＦ４に変換することができる。
【００５０】
上記相互変換を下記スキーム３に図示する。
【００５１】
【化１１】
2013521268.tif 000012
スキーム３：[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)]ＢＦ４（１３）及び[{(Ａｕ(ＩＰｒ)}２(ＯＨ)]ＢＦ４（１２）への合成経路
【００５２】
本発明の水酸化金(I)錯体のように、二核（二金）錯体は、触媒として又は医薬品（例えば、抗癌剤として）における及びシントンとしての用途を見出すことができる。
【００５３】
本発明の第一態様の水酸化金(I)錯体のように、本発明の二金錯体を、多数の変換実施用触媒として使用し得る。例えば、変換を、ニトリルの水和、エニンの骨格転位、エニンのアルコキシ環化、アルキン水和、マイヤー・シュスター反応、アリル性アセテートの３,３’転位、プロパギル性アセテートの環化、ベックマン転位及びヒドロアミノ化からなる群より選択する。
【００５４】
本発明の医療用途のために、上述した水酸化金(I)錯体若しくは式Ｖの二金錯体又はそれらの生理学的に許容し得る塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を治療方法に用いることができる。その方法は、治療すべき疾病を改善、治療又は予防するのに充分な治療上有効な量の錯体をヒト又は動物の被検体に投与することを備え得る。例えば、錯体を癌の治療に用い得る。
【００５５】
本発明の医療用途のために、上述した水酸化金(I)錯体若しくは式Ｖの二金錯体又はそれらの生理学的に許容し得る塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体は、該錯体又はその生理学的に許容し得る塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を１種以上の医薬として許容し得る担体と共に、また任意で他の治療成分及び/又は予防成分と共に含む医薬製剤として提示し得る。担体は、前記製剤の他の成分と相溶性であり且つ被投与者に有害でないという意味で許容されなければならない。
【００５６】
医薬製剤は、経口、局所（皮膚、口腔及び舌下を含む）、直腸又は非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、経鼻及び経肺投与（例えば、吸入による）に適したものを包含する。該製剤は、必要に応じて、個別の投与単位で便利に提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、有効錯体を液体担体若しくは微細な固形担体又はその両方と結合させ、次いで所要に応じて生成物を所望の製剤に成形する工程を含む。
【００５７】
担体が固体である経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ所定量の有効錯体を含有する巨丸剤、カプセル剤又は錠剤のような単位用量製剤として最も好ましく提供される。錠剤は、任意で１種以上の付属成分と共に、圧縮又は成型することにより作ることができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒のような自由流動形態の有効錯体を任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合して適当な機械内で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、有効錯体を不活性な液状希釈剤と共に成型することによって作ることができる。錠剤は、任意にコーティングすることができ、またコーティングしない場合任意に溝をつけることができる。カプセル剤は、有効錯体を単独で又は１種以上の付属成分との混合物でカプセルシェルに充填し、次いでこれらを通常の方法で封止することによって調製することができる。カシェ剤はカプセル剤に類似し、有効錯体を任意の付属成分と一緒にライスペーパー包装材料で封止したものである。有効錯体はまた、例えば投与前に水に懸濁し得るか又は食物に振りかけ得る分散性顆粒として調剤することができる。顆粒を、例えば小袋に充填することができる。担体が液体である経口投与に適した製剤は、液剤として又は水性若しくは非水性溶液中の懸濁剤として又は水中油型液状エマルションとして提供し得る。
【００５８】
経口投与用製剤は、制御放出剤形、例えば、有効錯体を適当な放出制御マトリックス中に調剤するか又は適当な放出制御皮膜でコーティングした錠剤を包含する。かかる製剤は特に予防的使用に便利である。
【００５９】
担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は、単位用量坐剤として最も好ましく提供される。適当な担体としては、ココアバター及び当業界で通常用いる他の材料が挙げられる。坐剤は、有効錯体を軟化した又は溶融した担体と混合し、次に鋳型の中で冷却し成形することによって便利に形成することができる。
【００６０】
腸管外投与に適した医薬製剤は、水性又は油性ビヒクル中の有効錯体の無菌の液剤又は懸濁剤を包含する。
【００６１】
注射製剤は、ボーラス注射又は連続点滴に適し得る。かかる製剤は、該製剤の導入後使用が必要となるまで封止した単位用量又は多回投与容器で便利に提供する。あるいは、有効錯体を、使用前に無菌でパイロジェンを含まない水のような適当なビヒクルで作製する粉末剤の形態とすることができる。
【００６２】
有効錯体はまた、筋肉内注射又は移植により、例えば皮下に又は筋肉内に、投与し得る長時間作用型デポー製剤として調剤することができる。デポー製剤は、例えば適当な高分子若しくは疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含んでもよい。かかる長時間作用型製剤は予防用途に特に好都合である。
【００６３】
口腔を介する経肺投与に適した製剤は、有効錯体を含有し望ましくは０．５〜７ミクロンの直径を有する粒子が被投与者の気管支樹に送達されるように提供する。
【００６４】
一つの可能性として、かかる製剤は、吸入器具での使用に適した例えばゼラチンの穴あきカプセルで、あるいは有効錯体と適当な液体又は気体噴霧剤と任意で界面活性剤及び/若しくは固形希釈剤のような他の成分とを含む自己発射製剤として、便利に提供し得る細かく粉砕した粉末剤の形態である。適当な液体噴霧剤としてはプロパン及びクロロフルオロカーボンが挙げられ、適当な気体噴霧剤としては二酸化炭素が挙げられる。有効錯体を溶液又は懸濁液の液滴の形態で調合する自己発射製剤も用いることができる。
【００６５】
かかる自己発射製剤は、当業界で既知のものに類似し、確立された手順によって調製し得る。これらは、所望の噴霧特性を有する手動で操作可能な又は自動的に機能する弁を備えた容器で適当に提供され；弁は、その各作動で例えば２５〜１００マイクロリッターの固定容積を供給する定量型のものであるのが有利である。
【００６６】
更なる可能性としては、有効錯体をアトマイザー又はネブライザー用の溶液又は懸濁液の形態とすることができ、これにより加速気流又は超音波攪拌を用いて吸入用の細かな液滴の霧を生成する。
【００６７】
経鼻投与に適した製剤は、上記経肺投与について述べたものと一般に類似した製剤を包含する。投与に際し、かかる製剤が望ましくは鼻腔内に保持することができる１０〜２００ミクロンの粒径を有するべきであり；これは、必要に応じて、適当な粒径の粉末の使用又は適当な弁の選択によって達成することができる。他の適切な製剤は、鼻の近くに持ち上げた容器から鼻孔を通る急速吸入による投与用に２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗い粉末剤及び０．２〜５％ｗ/ｖの有用錯体の水性又は油性の溶液又は懸濁液を含む点鼻剤を包含する。
【００６８】
上記医薬製剤は、上述の担体成分に加えて、希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などのような適当な１種以上の追加の担体成分と、製剤を意図する被投与者の血液と等張にする目的で含める物質とを含み得ることを理解すべきである。
【００６９】
医薬として許容し得る担体は、当業界で周知であり、限定しないが、０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン緩衝液又は０．８％生理食塩水が挙げられる。更に、かかる医薬として許容し得る担体は、水溶液又は非水性溶液、懸濁液及びエマルションとすることができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、生理食塩水及び緩衝媒体を含むエマルション又は懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル又は固定油を包含する。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどのような保存剤及び他の添加剤も存在し得る。
【００７０】
局所製剤に適した製剤を、例えばゲル、クリーム又は軟膏として提供することができる。かかる製剤は、例えば傷若しくは潰瘍に、傷若しくは潰瘍の表面上に直接広げて又は治療すべき領域上に施用し得る包帯、ガーゼ、メッシュなどのような適切な支持体上に担持させて適用することができる。
【００７１】
例えば傷又は潰瘍のような治療すべき部位の上に直接噴霧するか又は振りかけることができる液体又は粉末製剤も提供し得る。あるいは、包帯、ガーゼ、メッシュなどのような担体に製剤を噴霧するか又は振りかけて、次いで治療すべき部位に適用することができる。
【００７２】
家畜への使用のための治療用製剤は、粉末剤又は濃縮液の形態とし得るのが好都合である。標準的な家畜製剤の慣習に従って、ラクトース又はスクロースのような従来の水溶性賦形剤を粉末剤に組み込んで、物理特性を改善することができる。従って、本発明の特に適した粉末剤は５０〜１００％ｗ/ｗ、好ましくは６０〜８０％ｗ/ｗの有効成分と、０〜５０％ｗ/ｗ、好ましくは２０〜４０％ｗ/ｗの従来の家畜用賦形剤とを含む。これらの粉末剤を動物飼料に、例えば中間プレミックスにより添加するか又は動物飲料水に希釈することができる。
【００７３】
本発明の濃縮液は、錯体又はその誘導体若しくは塩を適当に含み、任意で家畜用として許容し得る水混和性溶媒、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、グリセロールホルマール又は最大３０％ｖ/ｖのエタノールを混合した溶媒のようなものを含み得る。前記濃縮液を動物の飲料水に投与することができる。
【００７４】
本発明の更に好ましい特徴及び利点は、添付した図面を参照して説明する下記の幾つかの実施形態の詳細な説明から分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、Ｘ線によって決定した水酸化金(I)錯体の構造を示す。
【図２】図２は、Ｘ線によって決定した本発明の二金錯体の構造を示す。
【図３】図３は、本発明の錯体を触媒として使用して得られた結果の表を示す。
【実施例】
【００７６】
［幾つかの好ましい実施形態及び実験結果の記載］
［水酸化金(I)錯体］
２の形成は、室温のジクロロメタンにおけるＣｓＯＨ.Ｈ２Ｏと１の［Ａｕ（ＩＰｒ）（Ｃｌ）］との反応を使用することによって達成した（単離収率８８％）。より一般的には、上記スキーム１の条件を用いる（ＴＨＦとトルエンの１：１溶液、２４時間、６０℃）場合、ＮａＯＨ及びＫＯＨの双方を用いて、それぞれ９２％及び９２％の高収率の所望の[Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]（２）を生成させることもできた。
【００７７】
上記スキーム１に図示した錯体２である[Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]を、分光法及び単結晶Ｘ線分光法によって特徴付けた。[Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]（２）の１Ｈ  ＮＭＲは、ＮＨＣ骨格の２個の水素についてＣＤＣｌ３において７．１２およびＣＤ２Ｃｌ２において７．２０の一重線を示す（参考文献１７）。それに対し、[ＡｕＣｌ(ＩＰｒ)]（１）のＮＨＣプロトンは０．０７ｐｐｍ低磁場にシフトする。２のカルベン性炭素１３Ｃ ＮＭＲ共鳴がＣＤ２Ｃｌ２において１７１．９ｐｐｍで見られた。金−水酸化物フラグメントの存在は、赤外線スペクトルの特徴的なＯ−Ｈ伸縮（３６２７ｃｍ−１）によって確かめられる。
【００７８】
Ｘ線研究のため、錯体を含有する飽和ジクロロメタン溶液へのペンタンの遅延拡散によって単結晶を成長させた。Ａｕ−ＯＨ結合は特徴が共有結合性であり、Ｃ１炭素（ＩＰｒの）−Ａｕ−Ｏ配置は図１に示すＸ線データに由来する構造の表示で示されるように直線状である。
【００７９】
図１において、明確にするため大部分のＨ原子を省略する。２について選択した結合距離（Å）及び角度（°）：Ａｕ１−Ｏ１  ２．０７８（６）、Ａｕ１−Ｃ１  １．９３５（６）、Ｏ１−Ｈ１  ０．９７（２）、Ｃ１−Ａｕ１−Ｏ１  １７７．１（３）、Ａｕ１−Ｏ１−Ｈ１  １１１．９（１９）。
【００８０】
２．０７８（６）ÅのＡｕ−Ｏ１結合長は、金と酸素原子との間の共有結合を示す。直線状錯体について予測されるように、Ｃ１−Ａｕ１−Ｏ１の角度は１７７．１（３）°であると測定された。
【００８１】
［水酸化金(I)錯体の反応性］
上で議論しスキーム２で図示した反応に加えて、下記に示すように錯体２の [Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]をフルオロアレーンと反応させて、プロトノリシス反応を受ける２の能力の評価を得る。
【００８２】
【化１２】
2013521268.tif 000013
【００８３】
フルオロアレーン１０（ａ−ｂ）を伴うプロトノリシス反応［下記表１］は、出発物質の完全な転化及び対応する錯体１１ａ及び１１ｂへのそれぞれ単離収率８６％及び９３％の転化をもたらした。しかしながら、トリフルオロベンゼン１０ｃの場合、反応が観察されず、２が変化せずに回収されたため、これはあてはまらない。これらの反応結果及び１０に対するプロトンの既知ｐＫａ値（基質に対するプロトンの酸性度の測定値）から、最高２９〜３１のｐＫａ値のプロトンに関連するプロトノリシス反応は成功するであろうことが推定される（参考文献１１）。
【００８４】
【表１】
2013521268.tif 000014
【００８５】
下記に示すようなトリフェノール、フェノール及びアニリンとの２の反応性を比較する更なる研究は、２の塩基性を確認した。
【００８６】
【化１３】
2013521268.tif 000015
【００８７】
【表２】
2013521268.tif 000016
【００８８】
ｐＫａが１０．３のｐ−チオクレゾール（１４ａ）のヘテロ原子が持つプロトン（参考文献２６）は、室温で２と容易に反応して高い単離収率の１５ａをもたらす。ｐＫａが１８．９のｐ−クレゾール（１４ｂ）の酸性度の低いプロトン（参考文献１２）は依然として２９〜３１の推定限界値をはるかに下回っており、１５ｂの形成がきれいに観察される。ｐＫａが３０と推定される最も難しいｐ−トルイジン（１４ｃ）は、より一層厳しい条件及び温度を必要として、水の排除及び１５ｃの形成をもたらした。
【００８９】
［二核金錯体］
下に図示する錯体１２の [{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４は様々な経路によって作成することができる。
【００９０】
【化１４】
2013521268.tif 000017
【００９１】
大気下水中で６０℃にて３日間攪拌することにより１３ の[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)]ＢＦ４から製造して、高収率で１２の形成をもたらす。水性母反応物からＤＣＭで１２の簡単な抽出を試みると、問題がある。その理由は、この簡単な操作下で１２が転化して１３に戻るからである。１２の満足な単離は、有機相を水洗し、続いて単離可能な生成物を濾過により回収することによって達成された。
【００９２】
より経済的で実用的な合成経路は、[Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]（２）を利用することであり、ベンゼン中室温で４時間０．５当量のＨＢＦ４・ＯＥｔ２との簡単な反応を行って９０％の単離収率で１２を生成する。
【００９３】
錯体１２の [{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４はまた，[Ａｕ(ＩＰｒ)Ｃｌ]から出発して作成することができる。クロリドをＡｇＢＦ４で引き抜いて形式的に推定[Ａｕ(ＩＰｒ)]＋ＢＦ４−種を発生させ、沈殿したＡｇＣｌをセライトによる濾過によって除去した後、有機相を水で３回洗った。ＤＣＭ/ペンタンからの再結晶化により８１％の収率で１２を得た。
【００９４】
[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＯＨ)]（２）はまた、高価な感光性及び感湿性の銀塩を用いることなく、無水条件下での[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)] ＢＦ４（１３）の合成に上手く用いることができる。錯体２を１当量のアセトニトリルの存在下で１当量のＨＢＦ４・ＯＥｔ２と単純に反応させて１３への完全な転化を得る。
【００９５】
［ ［{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４（１２）及び[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)] ＢＦ４（１３）の詳細な合成方法］
１２の経路Ａ：[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)] ＢＦ４（１３）（２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）に懸濁し、空気中６０℃で７２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を大過剰の水で４回洗い、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。この混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。生成した白色粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２/ペンタンから再結晶化して、１．７１ｇ（９６％）の白色微結晶固体を得た。
【００９６】
１２の経路Ｂ：[Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]（２）（９７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２ｍＬ）に溶解し、テトラフルオロホウ酸−ジエチルエーテル錯体（１１．０μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物にペンタンを加えて生成物を白色固体として沈殿させた。白色粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２/ペンタンから再結晶化して９２ｍｇ（９０％）の白色微結晶固体を得た。
【００９７】
１Ｈ ＮＮＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３)：δ ７．５０（ｔ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ４Ｈ），７．２６ （ｓ, ４Ｈ），７．２４（ｄ, Ｊ＝７．８Ｈｚ, ８Ｈ），２．３９（ｓｅｐｔ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ８Ｈ），１．１９（ｄ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ２４Ｈ），１．１１（ｄ, Ｊ＝６．９Ｈｚ, ２４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ, ＣＤＣＩ３）：δ１６２．６，１４５．４，１３３．６，１３０．７，１２４．４，１２４．２，１２４．１，２８．６，２４．４，２３．８。１９Ｆ ＮＭＲ（１８５Ｈｚ）：δ −１５４．９０，−１５４．８５。ＩＲ（ｃｍ−１）：３６２１，３１６７，３１３７，３０８４，２９６４, ２９２８, ２８７１ , １５９６, １５５３, １４７２, １４２１ , １３８６, １３６５, １３２９, １２１５, １０５８, ９４７, ８０７, ７６２, ７０７, ５８１ , ４５５。元素分析 (計算値): Ｃ ５１．０６（５０．８７）, Ｈ ５．２７（５．７７）, Ｎ ４．３６（４．３９）。
【００９８】
２からの[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＣＨ３ＣＮ)]ＢＦ４（１３）の合成：[Ａｕ(ＯＨ)(ＩＰｒ)]をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロホウ酸−ジエチルエーテル錯体（０．２３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。次いで、アセトニトリルを加えて、この不均質反応混合物を室温で２時間攪拌した。ペンタンを加えて、１１４ｍｇ（９６％）の白色微結晶固体を沈殿させ、そのＮＭＲはデータ１３の合成を裏付けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，J＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ)。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ １６６．３，１４５．５，１３３．０，１３１ .５，１２４．８，１２４．６，１２１．０，２８．９，２４．７，２４．０，２．７。１９Ｆ ＮＭＲ（１８５Ｈｚ）: δ −１５４．９８，−１５３．９２。
【００９９】
［１２の構造］
錯体１２である ［{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４はＸ線によって図２に示す構造を有することが分かった。
【０１００】
１２の構造の選択した結合距離［Å］及び角度［°］：Ａｕ１−Ａｕ２，３．７４６(１）；Ａｕ１−０１，２．０７０(５）；Ａｕ２−０１，２．０７２(５)；Ａｕ１−Ｃ１，１．９５７(７)；Ａｕ２−Ｃ３１，１．９４８(７)；Ａｕ１−Ｏ１−Ａｕ２，１２９．５(３)；Ｏ１−Ｈ１０，０．９７(２)；Ａｕ１−Ｏ１−Ｈ１０，１０５(５)；Ａｕ２−Ｏ１−Ｈ１０，１０７(５)；Ｃ１−Ａｕ１−Ｏ１，１７４．２(２)；Ｃ３１−Ａｕ２−０１，１７３．８(２)。ＤＦＴ値：Ａｕ−Ａｕ ３．８８６;Ａｕ−Ｏ ２．０８１；Ａｕ−Ｃ １．９７４；Ｏ−Ｈ ０．９７６；Ａｕ−Ｏ−Ａｕ １３７．９；Ａｕ−Ｏ−Ｈ １０９．７。
【０１０１】
Ａｕ１−Ｃ１（１．９５７(７)Å）及びＡｕ２−Ｃ３１（１．９４８(７)Å）結合距離は２の実測値（１．９３５(６)Å）よりも長かった。１２の実測Ａｕ１−Ａｕ２距離は３．７４６Åであり、ファンデルワールス相互作用の範囲内である。錯体１２は、Ｓｃｈｍｉｄｂａｒ及び共同研究者らによって報告され、２．４３８４(６)ÅのＡｕ−Ｂｒ結合長及び３．６４７７(１)ÅのＡｕ−Ａｕ結合距離が実測される二核の[{(Ｐｈ３Ｐ)Ａｕ}２Ｂｒ]ＢＦ４錯体を思い起こさせる（参考文献１４および１５）。
【０１０２】
［水酸化金(I)錯体及び二核水酸化金錯体の触媒活性］
［Ａ：ニトリルの水和］
[Ａｕ(ＩＰｒ）(ＯＨ)]（２）を水性媒体中１４０℃（マイクロ波加熱）でベンゾニトリルのベンズアミドへの水和について試験して、１時間後に２３％の収率を得た。これに対し、２．５ｍｏｌ％の [{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４（１２）は、１５分後に８７％の転化率をもたらし、３０分後に転化率が９６％に達した。
【０１０３】
これは、１４０℃で１５分後に５ｍｏｌ％を与え、ベンゾニトリルのベンズアミドへの転化率が５４％である既知の触媒[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＮＴｆ２)]（１６：ＮＴｆ２＝ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミデート）の使用に引けを取らない。
【０１０４】
単離した１２を用いて得た結果は、次の一般的な手順を用いて実施した反応と共に下の表３にまとめて示す。
【０１０５】
代表的な反応では、大気下で２ｍＬのマイクロ波バイアル中のＴＨＦ（０．５ｍＬ）に[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＮＴｆ２)]（１３ｍｇ、２０μｍｏｌ、２ｍｏｌ％）又は[{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４（１７ｍｇ，１０μｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加えた。ベンゾニトリル（１０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次に蒸留Ｈ２Ｏ（５００μＬ）を加えた。このバイアルをシールして、１４０℃で２時間（７ｂａｒ）、マイクロ波で加熱した。転化率はガスクロマトグラフィーによって決定した。
【０１０６】
【表３】
2013521268.tif 000018
【０１０７】
[Ａｕ(ＩＰｒ）(ＯＨ)]（２）からの [{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４（１２）の現場調製は等しく良好な結果を提供する。２及び基質を含有する反応混合物への０．５当量のＨＢＦ４・ＯＥｔ２（金に対して）の添加は、予備単離した１２を用いた場合と同一の触媒転化率をもたらす。
【０１０８】
単離した１２の使用によるか又は１２の現場調製による触媒作用を以下で反応Ｂ〜Ｉによってさらに説明する。
【０１０９】
［Ｂ：エニンの骨格転位］
乾燥ジクロロメタン中で、Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎの過程（参考文献１６）に従って、室温での２５分間の完全な転化で骨格転位が観察された。先行技術におけるように銀化合物を必要とはしない。
【０１１０】
【化１５】
2013521268.tif 000019
【０１１１】
［Ｃ：エニンのアルコキシ環化］
この反応はＥｃｈａｖａｒｒｅｎによって以前に報告されており（参考文献１７）、Ａｕ(Ｍｅ)(ＰＰｈ３)（３ｍｏｌ％）及びＨＢＦ４（６ｍｏｌ％）を室温で４時間反応させる。Ｇａｇｏｓｚも現場で生成させた幾つかの触媒を用いたこのアルコキシ環化を報告している（参考文献１８）。最も良好な以前の結果は、Ｘ−Ｐｈｏｓ及びＳｂＦ６を対陰イオンとして持つ陽イオン性金錯体で得られた。 [{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４（１２）の現場生成を用いた結果は優れており、反応はより容易に実施される。
【０１１２】
【化１６】
2013521268.tif 000020
【０１１３】
［Ｄ：アルキン水和］
この反応については、ジオキサン/水（２：１）混合物中５ｍｏｌ％のＡｕ(ＩＰｒ)Ｃｌと１０ｍｏｌ％のＡｇＳｂＦ６とを８０℃で１時間３０分使用したことが以前に報告されている（参考文献１９）。Ｔａｎａｋａは金前駆体の別の酸活性化を報告した（参考文献２０）。メタノール/水（２/１〜６/１）中１ｍｏｌ％の[Ａｕ(ＰＰｈ３)Ｍｅ]と５０ｍｏｌ％のＨ２ＳＯ４とを７０℃で５時間反応させて５３％の単離収率をもたらした。本方法は、銀を必要とせず実施が比較的単純である。
【０１１４】
【化１７】
2013521268.tif 000021
【０１１５】
［Ｅ：マイヤー・シュスター反応］
マイヤー・シュスター反応については、ＭｅＯＨ/水混合物中２ｍｏｌ％の[(ＩＰｒ)ＡｕＣｌ]/ＡｇＳｂＦ６を６０℃で一晩使用したことが以前に報告されている（参考文献２１）。反応は今や銀を用いずに行うことができる。
【０１１６】
【化１８】
2013521268.tif 000022
【０１１７】
［Ｆ：アリル性アセテートの３,３’転位］
ＤＣＥ中３ｍｏｌ％の[(ＩＰｒ)ＡｕＣｌ]と２ｍｏｌ％のＡｇＢＦ４とを８０℃で１２分間使用したことが以前に報告されている（参考文献２２）。下記の反応は銀共触媒/活性剤の使用を必要としない。
【０１１８】
【化１９】
2013521268.tif 000023
【０１１９】
［Ｇ：プロパギル性アセテートの環化］
以前、２ｍｏｌ％の[(ＩＰｒ)ＡｕＣｌ]と２ｍｏｌ％のＡｇＢＦ４とをＤＣＭ中室温で１２分間使用したことが報告されている（参考文献２３）。１２（現場で生成）を用いることによって、この場合も同様に銀を必要としない。
【０１２０】
【化２０】
2013521268.tif 000024
【０１２１】
［Ｈ：ベックマン型転位］
以前には、５ｍｏｌ％のＡｕ(ＩＰｒ) Ｃｌと１０ｍｏｌ％のＡｇＢＦ４とを無溶媒１００℃で２０時間用いていた（参考文献２４）。銀は作用機序において役割を果たすと推測されていた。この反応は今や銀を用いずに行われる。
【０１２２】
【化２１】
2013521268.tif 000025
【０１２３】
［Ｉ：ヒドロアミノ化］
Ｗｉｄｅｎｈｏｅｆｅｒは、幾つかの条件を用いてこの反応を達成した：ジオキサン中[Ａｕ(ＰＰｈ３)Ｃｌ]５ｍｏｌ％とＡｇＯＴｆ５ｍｏｌ％を６０℃で１８時間（参考文献２５）；ジオキサン中[Ａｕ(ＩＰｒ)Ｃｌ]５ｍｏｌ％とＡｇＯＴｆ５ｍｏｌ％を４５℃で１５時間（参考文献２６）。
【０１２４】
１２又は２から現場で生成させた１２を用いる場合、銀を必要としない。
【０１２５】
【化２２】
2013521268.tif 000026
【０１２６】
反応Ａ〜Ｉの結果の要約を表４に示し（図２）、ここでＡｕＯＨは[Ａｕ(ＩＰｒ)(ＯＨ)]（２）の使用を参照し（ＨＢＦ４を用いる場合１２を現場生成し）、Ａｕ２(μＯＨ)は前もって単離して反応混合物に加えた[{Ａｕ(ＩＰｒ)}２(μ−ＯＨ)]ＢＦ４（１２）の使用を参照する。
【０１２７】
［ヒト癌細胞に対する水酸化金錯体の活性］
本発明の水酸化金錯体を、ヒト癌細胞株に対するその細胞毒性について評価した。
【０１２８】
下記に示すように、ＬＮＣａＰ（前立腺癌）細胞株、ＭＤＡ  ＭＢ２３１（乳癌）細胞株及びＢ４２  ＣＬ１６（乳癌）細胞株を用いて、錯体２のＩＣ５０濃度及びＩＣ１０濃度を試験した。
【０１２９】
2013521268.tif 000027
【０１３０】
ヒト尿路上皮細胞株（ＳＶ−ＨＵＣ−１）及び膀胱癌細胞株（ＭＧＨ−Ｕ１）に対する２の活性も測定して結果を下記に示す。
【０１３１】
2013521268.tif 000028
【０１３２】
同じ患者由来のヒト前立腺上皮細胞株Ｐ２１ＴＺ及び前立腺癌細胞株Ｐ２１ＰＺに対する２の活性も下記に示す。
【０１３３】
2013521268.tif 000029
【０１３４】
抗癌剤シスプラチンの細胞毒性も、下記のように比較目的で３つのこれら細胞株に対して評価した。これらの結果は、錯体２がシスプラチンよりも更に低いＩＣ５０値を有することを示している。
【０１３５】
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【０１３６】
確立された前立腺癌株及び乳癌株（ＬＮＣａＰ及びＭＤＡ  ＭＢ２３１）は膀胱細胞株（ＳＶ−ＨＵＣ−１及びＭＧＨ-Ｕ１）よりも感受性が低く、また前記膀胱細胞株は前立腺細胞株及び乳房細胞株（Ｂ４２  ＣＬ１６及びＰ２１ＴＺ及びＰ２１ＰＺ）と同様の感受性を有した。同じ患者に由来する正常上皮細胞と腫瘍細胞との間では感受性がわずかに相違しているだけであった。２の全体の活性は、シスプラチンによって示されたものを上回った。
【０１３７】
［試験プロトコル］
細胞毒性アッセイ：化合物/錯体をＤＭＳＯに溶解しＤＭＳＯで希釈した。最終希釈は個々の培地で行い、ＤＭＳＯの最終濃度は常に０．０１％未満であった。細胞をピペットでマイクロタイタープレート（ＮＵＮＣ）に４０００細胞/ウェルで移し、空気中５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした。様々な濃度の化合物/錯体を１０μＬの容積で細胞に加えた。これらのプレートを３日間５％ＣＯ２の空気中２７℃でインキュベートした。光の不存在下で３時間インキュベーションした後、Ｄｏｊｉｎｄｏ  ｋｉｔ  ＣＣＫ−８（細胞係数キット−８、ＤｏｊｉｎｄｏテクノロジーズＵＳＡ、ＣＫ０４−１１）法を用いて、細胞の生存率を測定した。これらのプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダー上で４５０ｎｍの波長で読み取った。
【０１３８】
参考文献
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【０１３９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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