(57)【要約】【課題】実質的に３Ｈ−異性体を含まない化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の改良製造方法、ルフィナマイドを製造するための、またＲ−５であるルフィナマイドの新規な多形体を得るための当該中間対の使用、新規なルフィナマイドの多形体、該多形体を含む組成物及び薬剤としての使用を提供する。【解決手段】式ＩＸで表される化合物を相間移動触媒及び沸点が１００℃以下の非極性溶媒か非プロトン性双極性溶媒の存在下でアジ化ナトリウムと反応させ、得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、化合物１H−Iを単離することを含む、１H−１化合物のワンポット製造方法である。新規なルフィナマイドの多形体は、工業的規模での取扱いにおいて優れた安定性と適切な物理化学的特性を示す。多形体R−５は痙攣治療用の医薬品、特に癲癇治療用の医薬品として適切に使用できる。【選択図】図１
2013525413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロマトグラフィー法により測定した３H−異性体が０．２エリア−％よりも少ない量で含有される、下記１H−Iの式で表される化合物を製造するワンポット法において、
2013525413.tif 000017
a）次の式ＩＸで表される化合物：
2013525413.tif 000018
（式中、ＬＧは脱離基を示す）
を、相間移動触媒及び、沸点が１００℃以下の非極性溶媒又は非プロトン性双極性溶媒の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させ、
ｂ）得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
ｃ）化合物１H−Iを単離する
ことを特徴とする、上記式１H−１化合物のワンポット製造方法。
【請求項２】
前記工程a）における非極性溶媒は、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、トルエン及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程a）における双極性溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記工程a）は、０〜１００℃の間の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記工程a）における相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、１８−クラウン−６，ホスホニウム塩、クリプタンド及びドープされた粘土から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
脱離基は、ハロゲン及び活性アルコールから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記工程ｂ）におけるプロピオール酸は直接添加されるか又は水溶液の形態で又は有機溶媒との溶液の形態で、またはこれらの混合物の形態で添加される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール及びこれらの混合物から選ばれる極性溶媒である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）を２０〜６５℃、好ましくは５０〜５５℃の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ｃ）には、３．０〜４．５、好ましくはｐＨ３．２〜４．０のｐＨ値で１Ｈ−Ｉ化合物を沈殿することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）で単離された１H−I化合物の精製を、以下の式
2013525413.tif 000019
で表される１H−Iと３H−Iとの混合物である当該単離化合物１H−Iを、ｐＨ≧１２で溶解し、次いでｐＨ３．２〜４．０で沈殿させることにより実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１で製造された式１H−Iで表される化合物の使用を含む、ルフィナマイドの製造方法。
【請求項１４】
R−５体として示されるルフィナマイドの多形体を得る方法において、
a）非プロトン性有機溶媒に、請求項１記載の、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から調製した１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドに溶解した溶液を調製し、該混合物のｐHを9以下に維持しながらアンモニアをその場発生させて、沈殿物を得、次いで
ｃ）結晶体を回収する
ことを備える、Ｒ−５体で示されるルフィナマイドの多形体を得る方法。
【請求項１５】
アンモニアのその場発生は、アンモニア塩を塩基と化合させることにより発生させるが、当該塩基は、該アンモニアのｐＫｂより小さいｐＫｂを有している、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記アンモニウム塩はアンモニアクロリドであり、前記塩基は重炭酸ナトリウムである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ−５体であるルフィナマイドの多形体であって、該フォームＲ−５は、Ｘ線粉末回析パターンスペクトルで、９．４、１７．０、１７．７、１８．９、１９．０、１９．２、１９．７、２０．０、２０．５、２０．７、２１．１、２３．７、２６．１、２６．２、２７．３角度（２θ）（±０．２）にピークを有する、ルフィナマイドの多形体。
【請求項１８】
次のピーク：
2013525413.tif 000020
を含む、Ｘ線粉末回析パターンを有する、請求項１記載のルフィナマイドの多形体。
【請求項１９】
２０４〜２０６℃で弱い発熱ピーク、２３９℃で発現して２４０℃で最大となるシャープな吸熱ピークを有する、ＤＳＣにより得られるサーモグラムを有する、請求項１記載のルフィナマイドの多形体。
【請求項２０】
ＩＲスペクトルにおいて次の吸収スペクトル：３４０４、３１８５、３１３０、１６５１、１６２９、１６１７、１５５７、１４７３、１３９４、１２８６、１２３７、１０４９、１０３５、７９６及び６４０（ｃｍ−１）を有する、請求項１記載のルフィナマイドの多形体。
【請求項２１】
請求項１７〜２０いずれかの項記載の、R−５体であるルフィナマイドの多形体を、医薬的に許容し得る賦形剤や担体とともに、治療に有効な量で含む医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤として使用するための、請求項１７〜２０いずれかの項記載のＲ−５体であるルフィナマイドの多形体。
【請求項２３】
けいれんの治療のための、請求項１７〜２０いずれかの項記載のＲ−５体であるルフィナマイドの多形体。
【請求項２４】
てんかんの治療のための、請求項１７〜２０いずれかの項記載のＲ−５体であるルフィナマイドの多形体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、実質的に３Ｈ−異性体を含まない化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−１）の製造方法に関する。また本発明は、ルフィナマイドを調製するため及びルフィナマイドの新規な多形体を得るための前記中間体の使用に関する。さらに本発明は、ここでＲ−５と称する新規な多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルフィナマイドは、抗けいれん活性を示し、部分性及び全身性の強直間代性けいれんを有するてんかん患者に用いられている。その化学名は１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールカルボキサミドで次の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2013525413.tif 000003
【０００４】
ルフィナマイドは最初にチバガイギー社の米国特許番号ＵＳ４，７８９，６８０で開示された。スキーム１は、上記特許に示されたルフィナマイドの製造を示している。そこで教示されているように、ルフィナマイドは中間体１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−１）から、塩化チオニルによる処理に続けて濃縮アンモニア水溶液を添加することで製造される。最後に、ルフィナマイドはエタノールから再結晶される（スキーム１）。
【０００５】
【化２】
2013525413.tif 000004
【０００６】
化合物１Ｈ−Ｉは、２，６−ジフルオロベンジルアジド（IV）とプロピオール酸から調製される。
【０００７】
【化３】
2013525413.tif 000005
【０００８】
スキーム２のプロセスは、即ち、中間体１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−１）の製造が、長過ぎる反応時間や、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような高い沸点の溶媒の使用といういくつかのデメリットを有することが見出された。
【０００９】
ツェシャン（Zheshan）らによるプログレスインナチュラルサイエンス(Progress in Natural Science), 16, 9, 925-929には、置換塩化ベンジルとアジ化ナトリウムの反応、それに続くプロピオール酸エチルによる環化、そして最後に、得られたエステル誘導体のアミド化を経た１−置換ベンジル−Ｎ−置換１，２，３、トリアゾール−４−ホルムアミドの製造が開示されている（スキーム２）。
【００１０】
【化４】
2013525413.tif 000006
【００１１】
スキーム３のプロセスは高温、長い反応時間及びＤＭＦ等の高沸点溶媒の使用を要する。これらの要素全ては、パイロット・プラント又は製造規模での装置を用いての生産プロセスを考慮する際に対処しなければならないプロセスの懸念事項である。
【００１２】
上記全ての方法では、非常に危険で爆発をもたらし得るアルキルアミドを、蒸留又は圧力をかけることを介して精製する。
【００１３】
国際特許出願公開ＷＯ／２０１０／０４３８４９は、化学中間体の単離を不要とすることを特徴とするルフィナマイドの調製方法を開示している。当該方法は、２，６−ジフルオロベンジルブロマイドとアジ化ナトリウムとの反応を含む。反応溶媒は水であり、反応はおよそ、７０−７５℃で３０時間後に完了する。次いで、プロピオール酸メチルが添加される。反応完了後、ルフィナマイドを得るためにアンモニア水が添加される。７０−７５℃における水の存在下での２，６−ジフルオロベンジルアジドの形成は、３０時間の反応後に生成物を生成する。これらの状況は、きわめて爆発しやすいアジ化水素酸が形成されるため、大規模の生産には不向きである。
【００１４】
これらすべての方法において、トリアゾール環の形成は不可避的に１Ｈ及び３Ｈ異性体の混合物を生成する。しかしながら、１Ｈ−異性体のみがルフィナマイドを生成する。
【００１５】
環境に優しく、容易に実施でき、所望生成物を高収率で生産でき、コストがかからず、そして工業規模に適用できる、３Ｈ−異性体を実質的に含まない１Ｈ−I化合物の製造方法が要望されている。得られるカルボン酸誘導体をルフィナマイドの製造に使用する。
【００１６】
一方では、ヨーロッパ特許ＥＰ０９９４８６３及びＥＰ０９９４８６４には、結晶変態Ａ、Ａ’、Ｂ及びＣとして、ルフィナマイドの多形体が開示されている。これらの特許の教示によると、結晶変態Ａ又はＡ’は、結晶変態Ｂ及びＣよりも熱力学的安定性を有する。３つの結晶変態のうち、最も安定性の悪いもの、結晶変態Ｃは、非常に特殊な環境下でのみ得られる。
【００１７】
しかしながら、結晶変態Ｃは、室温下、２、３週間で急速に結晶変態Ｂに変化することが実験的に見出された。結晶変態Ｃはまた、実験条件下によって、結晶変態Ａ又はＡ’、又は結晶変態Ｂに変化する。さらに、結晶変態Ａ又はＡ’は、水又は胃液に対してより遅い溶解速度を有している（いわゆる「持続放出効果」である）。
【００１８】
異なった多形体を形成し得る医薬化合物（ルフィナマイドのケースである）の最も望ましい特性の一つは、水溶液に対する溶解性、特に前記化合物の患者の胃液への溶解性である。他の重要な特性は、多形体を医薬投薬への加工しやすさに関するものであり、粉状又は粒状形態の流れやすさや表面特性は、前記多形体の結晶が、錠剤に圧縮された際に互いに接着するかどうかで決定される。
【００１９】
新規な多形体と、医薬的に有用な化合物の溶媒和物の発明は、改良された安定性、溶解性、不純物プロファイル等の医薬品の性能特性を改良する新しい機会を提供する。それは設計科学者が、例えば、標的とされた放出特性又は他の所望の特性を有する薬の医薬投薬剤形の設計に有用である材料のレパートリーを拡大する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ／２０１０／０４３８４９
【特許文献２】ヨーロッパ特許ＥＰ０９９４８６３
【特許文献３】ヨーロッパ特許ＥＰ０９９４８６４
【特許文献４】ＵＳ特許４７８９６８０
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】プログレスインナチュラルサイエンス(Progress in Natural Science), 16, 9, 925-929
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、実質的に３Ｈ−異性体がない化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（Ｉ）の改良された製造方法及びルフィナマイドを得るためのその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
従って、本発明の第一の態様は、実質的に３Ｈ−I異性体を含まない、下記１Ｈ−Iの式で表される化合物を製造するワンポット法であり、以下の工程を含む。
【００２４】
【化５】
2013525413.tif 000007
【００２５】
ａ）次の式IXで表される化合物を、沸点が１００℃以下の非極性溶媒又は非プロトン性双極性溶媒の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させ、
【００２６】
【化６】
2013525413.tif 000008
【００２７】
（上記式中、ＬＧは離脱基を示す。）
ｂ）得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
ｃ）化合物１Ｈ−Iを単離する。
【００２８】
本発明の第二の態様は、上記第一の態様で示されたように製造された化合物１Ｈ−Iの使用を含む、ルフィナマイドの製造方法に関する。
【００２９】
本発明の第三の態様は、ルフィナマイドを含む医薬組成物の製造方法であり、該方法は、本発明の方法によって得られた式１Ｈ−Iの中間体化合物から調製されたルフィナマイドを含むものである。
【００３０】
本発明の第四の目的は、Ｒ−５と称される、高収率で、ルフィナマイドの新規な多形体を得る方法を提供することであり、これには上記第一の態様で示されたように製造された化合物１Ｈ−Iの使用を含む。
【００３１】
さらに本発明の他の目的は、粉末Ｘ線回析パターン、ＤＳＣサーモグラム、ＩＲスペクトル、及びＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる、Ｒ−５と称されるルフィナマイドの新規な多形体である。本発明の発明者らは驚くべきことに、ルフィナマイドが、良好な安定性と工業的規模での取り扱いに適した物理化学特性を示す、ここでＲ−５と称される新規な多形体の中にも十分存在し得ることを見出した。その結果、本発明のＲ−５多形体は、安定性（製粉、粉砕）、溶解性及び／又は不純物プロファイルというような、性能特性の改良によって、既に知られているルフィナマイドの結晶形に対して利点（メリット）を示す医薬品に用いるのに適する。
【００３２】
さらに、本発明はまた、てんかんの治療等、様々な原因のけいれんの治療に対する前記ルフィナマイドのＲ−５多形体の使用をも対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、ルフィナマイドのＲ−５多形体の粉末Ｘ線回析パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図２】図２は、ルフィナマイドのＲ−５多形体の、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図３】図３は、ルフィナマイドのＲ−５多形体の、赤外線スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（発明の詳細な説明）
２つの化学的段階が新規な化合物の生成に関係する際には、経済的観点から、２つの段階は共に同じポットで、中間体を分離することなく行われることが望まれる。しかしながら、ほとんどの場合、中間体を単離して精製しない場合には高純度の生成物を得ることは難しい。これは、第一の段階での副産物が第二の段階に化学的に関わり、プロセス中に生成される不純物の範囲を増加させるからである。本発明の方法は、中間体を単離することなく、プロセスをワンポットで実施した場合であっても、高い異性体純度の生成物を得ることができることを可能とする。
【００３５】
ここで用いられる「ワンポット法（プロセス）」という用語は、中間体化合物を単離することなく実施する２又はそれ以上の反応のことをいい、すべての反応物は第一の反応の開始時に添加されるか、反応の過程において順次添加されるものである。
【００３６】
ここで用いられる、「実質的に３Ｈ−同位体がない」とは、ＨＰＬＣやＵＰＬＣ等のクロマトグラフィー法で測定して約０．２領域％（area‐％）以下(less than)の３Ｈ−異性体を含む化合物１Ｈ−Iのことをいう。特に、１Ｈ−異性体は、ここで示されるように、３Ｈ−異性体の約０．１５領域％以下であり、より好ましくは約０．１０領域％以下であり、さらにより好ましくは約０．０５領域％以下である。
【００３７】
ここで用いられる、「低沸点の非プロトン性双極性溶媒」とは、１００℃以下の沸点を有する非プロトン性双極性溶媒のことをいう。
【００３８】
「脱離基」という用語は、他の基に容易に置換される基のことをいう。マーチ有機化学第４版（１９９２）には、いくつかの典型的な脱離基が列挙されている。本発明においては、脱離基はスルホニルオキシ基等の、ハロゲン及び活性アルコールから好適に選択される。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。好ましくは、脱離基は塩素及び臭素である。スルホニル酸基は、−ＯＳＯ２Ｒで表され、ここでＲは置換された、又は非置換のアルキル基、置換された、又は非置換のアリール基、フッ素化炭化水素又はハロゲンである。好ましくは、Ｒはメチル、ｐ−トリル基、トリフルオロメチル又はフッ素である。
【００３９】
本発明者らは、化学式１Ｈ−I（スキーム１のように）及び化合物VII（Ｒ＝２，６−Ｆ２、スキーム２）を調製する先行技術の方法を再現した。一般的に、これらの化合物は２つの異なったステップ１）及び２）を通じて製造される。これらには以下のことが含まれる。
１）２，６−ジフルオロベンジルハライド及びアジ化ナトリウムから２，６−ジフルオロベンジルアジドを調製し、
２）プロピオール酸又はプロピオール酸エチルとステップ１）の単離生成物とを反応させる。
【００４０】
ＵＳ４，７８９，６８０に記載された方法の再現は、２．８５領域％の３Ｈ異性体に相当する、化合物Iを得た。
【００４１】
ツェシャン（Zheshan）らに記載された、化合物VII（Ｒ＝２，６−Ｆ２）の製造方法の再現は、２０〜３０質量％（w／w）の３Ｈ−異性体を含む異性体混合物を得る結果になった。次いで、メタノールからの再結晶によって、もっぱら１Ｈ−異性体のみを得る。
【００４２】
予期していないことに、本発明者らは、両ステップ１）及び２）をワンポットプロセスで実施すると、単離される前に、実質的に３Ｈ―異性体を含まない、１Ｈ−異性体である生成物を結果として得ることを見出した。
【００４３】
本発明の第一の態様において、実質的に３Ｈ−I異性体がない下記１Ｈ−Iの式で表される化合物を製造するワンスポット法を提供するものであり、約０．２領域％以下の３Ｈ−異性体を含む下記式１Ｈ−Iの化合物を製造するワンポット法であって、以下の過程を含むものが提供される。
【００４４】
【化７】
2013525413.tif 000009
【００４５】
ａ）次の式IXで表される化合物を、相間移動触媒及び、沸点が１００℃以下の非極性溶媒又は非プロトン性双極性溶媒の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させ、
【００４６】
【化８】
2013525413.tif 000010
【００４７】
（上記式中、ＬＧは離脱基を示す。）
ｂ）得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
ｃ）化合物１Ｈ−Iを単離する。
【００４８】
本発明者らは、驚くべきことに、非極性溶媒又は低沸点溶媒又はこれらの混合物のステップａ）での使用は、実質的にアジ化水素酸の生成を減少させることを見出した。知られているように、アジ化水素酸は無色で、揮発性をもち、毒性が強く、室温及び室内圧力できわめて爆発しやすいものである。
【００４９】
さらに、相間移動触媒の使用は、非極性又は低沸点非プロトン性双極性溶媒中でのアジ化ナトリウムの反応を促進して、妥当な反応時間及び低い反応温度でのアジ化の完了をもたらす。
【００５０】
非極性溶媒は水に不溶又はわずかだけ溶ける。好適な非（無）極性溶媒は、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、トルエン又はそれらの混合物である。本発明に用いられる低沸点非プロトン性双極性（両極性）溶媒は、１００℃以下の沸点を有する非プロトン性双極性溶媒である。本発明に用いられる低沸点非プロトン性双極性溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物より選択される。最も好適な溶媒は、非極性溶媒としてはトルエンであり、１００℃以下の沸点を有する低沸点非プロトン性双極性溶媒としてはイソプロピルアセテートである。
【００５１】
２，６−ジフルオロベンジルクロライドとアジ化ナトリウムとの反応は、０−１００℃で行われ、好ましくは１５−５０℃、より好ましくは２０−２５℃で行われる。一度反応が完了したら、得られた混合物を洗浄し、プロピオール酸を添加する。
【００５２】
好ましい実施形態によると、相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、１８−クラウン−６、ホスホニウム塩、クリプタンド及びドープされた粘土より選択される。好ましくは、相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニアブロミドである。１％から１０％、好ましくは５％モルの触媒が用いられる。
【００５３】
最も好ましい化学式IXの化合物は、ＬＧがスルホニルオキシ基等のような活性アルコールやハロゲンから選択される。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。好ましくは、ＬＧは、塩素及び臭素から選択される。
【００５４】
プロピオール酸は、直接又は、水、有機溶媒又はこれらの混合物に溶解した溶液の形で添加される。最も適した有機溶媒の選択は、当業者が適宜決定できる。使用できる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の極性溶媒である。好ましくは、プロピオール酸が、水に溶解した溶液の形で添加される。
【００５５】
プロピオール酸との反応は、２０−６５℃で行われ、好ましくは５０−５５℃で行われる。この温度は８−１０時間維持され、好ましくは８時間である。
【００５６】
本発明者は、プロピオール酸の量が増加するに従って反応の収率が増加することを見出した。好ましくは、１．２から２当量（equivalents）のプロピオール酸が使用される。さらに好ましくは、１．５当量のプロピオール酸が使用される。
【００５７】
得られた１Ｈ−I異性体は、反応混合物から、ｐＨ３．０と４．５との間、好ましくはｐＨ３．２と４．０との間で沈殿させて単離される。
【００５８】
本方法はさらに、より純度の高い化合物を得るために、１−（２，６−ジフルオロベンジル）―１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を精製するステップｄ）を含むことができる。例えば、１Ｈ−異性体は、ｐＨ１２の水での溶解及びｐＨ３．２−４．０での沈殿のサイクルを繰り返すことでより純度が増す。このプロセスは化合物１Ｈ−Iと３Ｈ−Iの混合物から化合物１Ｈ−Iを精製する通常用いられる方法を適用できる。このように、本発明は、またｐＨ≧１２での混合物の溶解及びｐＨ３．２−４．０での沈殿を含む、化合物１Ｈ−Iと３Ｈ−Iの混合物から化合物１Ｈ−Iを精製するプロセスも含むことができるものである。
【００５９】
本発明者らはまた、化合物１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造するにあたり、本発明のワンポットプロセスを用いている。本発明のワンポットプロセス（この場合、エチルプロピオレートをプロピオール酸の代わりに用いる）は、望ましいプロピオールエステルの１Ｈ−異性体を良好な収率で生成する。かかるワンポットプロセスは、相間移動触媒（例えばＴＢＡＢ）及び低沸点非プロトン性双極性溶媒（例えばイソプロピルアセテート）の存在下での２，６−ジフルオロベンジルクロリドとアジ化ナトリウムの反応を含む。そして、１．３から２当量のエチルプロピオレートを極性溶媒、好ましくはエタノールの存在下で添加する。得られる１Ｈ−及び３Ｈ−誘導体の異性体混合物はメタノールからの再結晶によって単離される。
【００６０】
【化９】
2013525413.tif 000011
【００６１】
本発明の第二の態様は、本発明の方法によって製造された１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を使用することを含むルフィナマイドの製造方法を提供する。本方法は、化合物１Ｈ−Iの活性化、次いでアンモニア又はアンモニアを含む溶液の反応を含む。化合物１Ｈ−Iの活性化は、酸ハロゲン化物、好ましくは塩化物の形をとって行われる。化合物１Ｈ−Iを、塩化オキサリルや塩化チオニルのような酸塩化物の形で活性化させる試薬はいくつかある。
【００６２】
本発明はまた、ルフィナマイドを含む医薬組成物を製造する方法を含む。当該方法は、本発明の方法によって得られた中間体化合物１Ｈ−Iから調製されたルフィナマイド及び前記医薬組成物を製造するために調製されたルフィナマイドの使用を含む。
【００６３】
本発明はまた、高い純度の化合物を得るために、粗ルフィナマイドの更なる精製を含む。好ましくは、ルフィナマイドはエタノールからの再結晶によって精製される。
【００６４】
本発明の方法によって得られたルフィナマイドは、約４００μｍ以下、好ましくは約２００μｍ以下、さらに好ましくは約１５０μｍ以下、さらに好ましくは約５０μｍ以下、そして最も好ましくは約１５μｍ以下のＤ５０及びＤ９０粒子サイズを得るために粉砕又は微粉化される。表記ＤＸは、化合物中の粒子のＸ％が特定の直径Ｄ以下であることを示している。従って、約４００μｍのＤ５０とは、微粉化されたルフィナマイドの５０％が約４００μｍ以下の直径を有しているという意味である。
【００６５】
このサイズの粒子は従来の方法で得られる。医薬品業界における従来の乾式破砕(dry size reduction)は衝撃(impact)によって達成される。この衝撃破砕は一般的に、機械的な衝撃と流体エネルギーを介した衝撃という２つのカテゴリーに分類される。機械的な衝撃の例は、ハンマー、スクリーンミル、及びピンミルであり、一方スパイラルジェットミル、ループミル及び流動床ジェットミルが微粉砕機又は流体エネルギーミルの例である。
【００６６】
いくつかのルフィナマイドの多形体（Ａ，Ｂ又はＣ）が開示されている（ＥＰ０９９４８６３Ｂ１及びＥＰ０９９４８６４Ｂ１を参照）。
【００６７】
本発明者は、以下の工程により得ることができる新規な多形体Ｒ−５を見出した。
（ａ）１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドを無水テトラヒドロフランに溶解した溶液を提供し、
（ｂ）該混合物のｐＨを９以下に保持しながらアンモニアをその場（in-situ）発生させて沈殿を得、次いで
（ｃ）ルフィナマイドの結晶体Ｒ−５を回収する。
【００６８】
工程（ａ）で使用される１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドは、上記したように実質的に３Ｈ−I異性体がない１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から製造することができる。
【００６９】
本発明において、「アンモニアをその場（in-situ）発生する」とは、アンモニアの添加が行われないこと及び、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドとの反応が可能なアンモニアを同じ反応媒体中で発生または生成されることを意味している。アンモニアの生成は、アンモニウム塩とアンモニアより低いｐＫｂを有する塩基との組み合わせにより達成される。驚くべきことに、本発明者らは、１−（２，６−ジフルオロベンジル）―１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドと、該反応媒体中でその場（in-situ）発生したアンモニアとの反応は、従来のルフィナマイドの多形体と比較して利点を有する新規な新しい多形体Ｒ−５を得ることを可能にすることを見出した。上記に含まれた実験データを参照。例えば、アンモニウムクロリド及びと重炭酸ナトリウムを用いたときに、アンモニアをその場（in-situ）生成することができる。
【００７０】
工程（ｂ）は、水が不存在で又は水の存在下で実施することができる。本発明の他の目的は、適切な量の医薬的に許容できる賦形剤及び担体とともに、上記したルフィナマイドの多形体Ｒ−５を治療に有効な量で含む医薬組成物である。
【００７１】
上記の化合物は、任意の適切なルートにより処理される。上記したように、様々な原因によるけいれんの治療、例えばてんかんの治療のための薬剤を製造するためのルフィナマイドの多形体Ｒ−５が、本発明には含まれる。
【００７２】
本発明によると、Ｒ−５と称される新規なルフィナマイドの多形体であって、粉末Ｘ線回析パターン（図１）、ＤＳＭ示差走査熱量測定分析及び熱重量分析（図２）及び赤外線（ＩＲ）スペクトル（図３）により特徴付けられるものも提供される。
【００７３】
ＸＲＤパターンは、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０５６Å）及び、４０ｋＶ、４０ｍＡで動作するエクスセレレーター（X’Celerator）検出器を備えた解析X'Pert PRO MPDアルファ１粉末回折装置を使用して得られる。各々のサンプルは、２θで、４°及び４０°の間でスキャンされ、ステップサイズは０．０１６°で、スキャンレートは４０ｓ／ステップである。
【００７４】
【表１】
2013525413.tif 000012
【００７５】
示差走査熱量測定は、アルミニウムるつぼを用いたメトラートレド（Mettler-Toledo）社製のＤＳＣ−８２２ｅ熱量装置を用いて実施した。加熱速度は１０℃／分で、３０℃から３００℃まで行なった。当該測定は、５０ｍｌ／分のフロー速度を用いて乾燥窒素雰囲気下で実施した。熱量装置は、純度９９．９９％のインジウムでキャリブレートされた。
【００７６】
示差走査熱量測定のグラフは、２０４−２０６℃で最大値となる弱い発熱ピークと、２３９℃で開始（オンセット）して２４０℃で最大値（２０８Ｊ／ｇ）となる鋭い吸熱ピークを示した。
【００７７】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、メトラートレド社製のＳＤＴＡ８５１ｅ熱天秤装置を用いて実施した。実験条件は、４０μｌ容積のアルミナるつぼ、８０ｍｌ／分のフロー速度の乾燥窒素雰囲気下、３０℃から開始して３００℃までの加熱速度であった。該熱重量分析においては、分解が発生するまで重量損失は観察されなかった。分解による重量損失は２２０℃を超える温度でのみ観察された（図２参照）。
【００７８】
ＦＴＩＲスペクトルは、ブルーカーダイヤモンド単一反射ＡＴＲシステム（Bruker Diamond single reflection ATR system）、励起源としての中赤外源及びＤＴＧＳ検出器を備えたブルーカーアルファスペクトルメータ（Bruker Alpha spectrometer）に記録された。当該スペクトルは、４０００−６５０ｃｍ−１の範囲で、４ｃｍ−１の分解能を伴う３２回のスキャンで得られた。得られた赤外線（ＩＲ）スペクトルは、次のバンド：３４０４、３１８５、３１３０、１６５１、１６２９、１６１７、１５５７、１４７３、１３９４、１２８６、１２３７、１０４９、１０３５、７９６及び６４０（ｃｍ−１）で特徴づけられる。
【００７９】
有利なことに、本発明者は、多形体Ｒ−５は、溶媒が存在しても溶媒がなくても、粉砕によって変化しないことを見出した。
【００８０】
粉砕実験は、次の手順を用いて、Retsch社のＭＭ４００ボールミルで実施した。３０ｍｇのルフィナマイドのＲ−５体のサンプルを、溶媒の滴下と共に、又は溶媒なしで、１５分間２０ｓ−１の周期で粉砕した。得られた結果を表２に示す。
【００８１】
【表２】
2013525413.tif 000013
【００８２】
多形体Ｒ−５の更なる利点は、時間と共に示される極めて良好な熱的安定性に起因する。多形体は、ルフィナマイドのＲ−５形が加速分解したときにも変化がなかった。熱的安定性実験は、以下の手順で、バインダー社の真空オーブンＶＤ５３（Binder Vacuum oven VD53）を用いて実施した。ルフィナマイドのＲ−５形のサンプルを、異なった時間で、４０℃で真空下に保持した（１ミリバール）。下記の表３を参照。熱的処理後得られた固体のＰＸＲＤパターンに大きな違いはなかった。
【００８３】
【表３】
2013525413.tif 000014
【００８４】
新規なＲ−５形の安定性に対する湿度の影響を調べるために、更なる実験を行った。相対湿度（ＲＨ）は、次の手順で、プロジェクトメステックミック社（Projekt Mestechmik）のモジュラー湿度発生装置を用いて設定され調整された。１０ｍｇのルフィナマイドのＲ−５形のサンプルを、７０％ＲＨ及び５０℃で２４時間並びに、９０％ＲＨ及び３０℃で６７時間保持した。
【００８５】
【表４】
2013525413.tif 000015
【００８６】
ルフィナマイドの多形体Ｒ−５は、ルフィナマイドの他の多形体を得るのにもまた有用である。特に、Ｒ−４と称される新規な多形体も確認された。多形体Ｒ−４は、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲによって特徴づけられる。ルフィナマイドの結晶相Ｒ−４のＰＸＲＤの特徴的なピークを表５に示す。
【００８７】
【表５】
2013525413.tif 000016
【００８８】
示差走査熱量装置DＳＣ（１０℃／分）による特性は、２４０℃に始まり２４０℃で最大値（２０６Ｊ／ｇ）になる鋭い吸熱ピークで示される。ＴＧＡ（１０℃／分）による測定は、分解が発生する前には質量損失は観られなかった。分解による質量損失は、２２０℃を超える温度で発生した。Ｒ−４形の赤外線（ＩＲ）スペクトルは、以下のバンドで特徴つけられる。３４０８、３１７９、３０８６、１６２７、１５９５、１５６０、１４７２、１３９７、１２８２、１２３４、１０３７及び７９７ｃｍ−１である。
【００８９】
ルフィナマイドの、Ｒ−５と称される新規な多形体は、更に以下のようにして調製される。
ａ）酸塩化物として活性化された化合物１Ｈ−Iの溶液をアンモニアで通気させ、又は
ｂ）塩化アンモニウムと濃縮アンモニア水溶液との混合物に酸塩化物として活性化された化合物１Ｈ−Iの溶液を添加する。
【実施例】
【００９０】
本発明を以下の例により説明する。
比較例１．  米国特許第４７８９６８０号による１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の調製
工程１．０．５ｍＬのＤＭＳＯに、０．２００ｇ（１．２３ミリモル）の２，６−ジフルオロベンジルクロリドを溶解した溶液を、２０〜２５℃で２ｍＬのＤＭＳＯに０．０９０ｇ（１．２３ミリモル）のＮａＮ２を含有する混合物に滴下した。反応は、２０〜２５℃で撹拌しながら、ＴＬＣにより反応完了が示されるまで、４時間の間、放置した。得られた粗物質を１．６ｍＬの水と１．６ｍＬのシクロヘキサンで処理し、次いで有機層を真空（vacuum）蒸留して、黄色油の０．２１０ｇ（９７％）の２，６−ジフルオロベンジルアジドを得た。
【００９１】
工程２．１．６ｍＬのトルエンに、０．１９８ｇ（１．１８ミリモル）の２，６−ジフルオロベンジルアジド及び０．０７５ｍＬ（１．２０ミリモル）のプロピオール酸を含む混合物を２４時間にわたり７０℃で加熱した。反応後、２０〜２５℃に冷却した後、褐色の粘性のある固形物体を濾過し、２ｍＬのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、乾燥して、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む０．２２６ｇの粗物質を得た（ＵＰＬＣ領域(area)による純度：８７．５７％、３Ｈ−異性体：２．８５％）。
【００９２】
例２．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の調製
５０ｍＬのイソプロピルアセテートに、１０．２５ｇ（１５８ミリモル）のＮａＮ３、２．５ｇ（７．７６ミリモル）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び２５ｇ（１５４ミリモル）の２，６−ジフルオロベンジルクロリドを含む懸濁液を、２０〜２５℃で撹拌しながら、ＴＬＣにより反応完了が示されるまで、１４時間の間、放置した。得られた混合物を０℃の１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、未反応ＮａＮ３を除去し、次いで有機層を、５０ｍＬの水に１７．２６ｇ（２４６ミリモル）のプロピオール酸が溶解している溶液とともに、５０℃で８時間撹拌した。２０〜２５℃に冷却した後、ｐＨを、３０％のＮａＯＨ水溶液を添加することにより、３．２〜３．４に調整し、２０〜２５℃で１時間経過した後、該懸濁液を濾過した。得られた固体を、さらに、予め０〜５℃に冷却した２５ｍＬのイソプロピルアセテートで洗浄し、４０ｍＬの水で洗浄し、５０℃で且つ２００ミリバールで乾燥して、２１．５２ｇ（５７．４％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を得た（ＵＰＬＣ領域による純度：９９．９４％、３Ｈ−異性体：０．０６％）
【００９３】
例３．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の精製
８ｇ（３３．５ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸であって６．７％の異性体３Ｈ（ＵＰＬＣ領域）を含む懸濁液を撹拌しながら６０ｍｌの２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２．８に調整した。このようにして得られた透明な溶液を３７％ＨＣｌでｐＨ３．３に酸性化し、固体を沈殿させ、濾過し、真空下（vacuum）５０℃で乾燥させて、ＵＰＬＣクロマトグラフィーで異性体３Ｈのピークが検出されない７．３５ｇ（９２％）の精製１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を得た。
【００９４】
例４．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドの調製
Ｒ−５体（Form  Ｒ−５）の調製
２．５ｍｌの０〜５℃の無水ＴＨＦ中に１ｇ（４．１８ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシル酸を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、０．３６ｍｌ（４．２５ミリモル）の塩化オキサリルを適下しながら添加した。その後、該混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌しながら静置し、次いで得られた溶液を、０〜５℃で２．８ｍＬの水に０．６７ｇ（１２．４５ミリモル）の塩化アンモニウムを含むものと０．９５ｍｌ（１２．５４ミリモル）の２５％アンモニア水の混合物及び、若干のＣ体（Form C）の結晶に、添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥機で５０℃で乾燥して、０．６８ｇ（６８％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドを多形体Cの形態で得た（ＦＴＩＲによりチェックした）。
【００９５】
例５．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドの調製
Ｒ−５体の調製
１５ｍｌのトルエンに３ｇ（１２．５６ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む懸濁液に、１．８ｍＬ（２４．７３ミリモル）の塩化チオニルを添加し、該混合物を４時間撹拌しながら還流して、溶液を得た。トルエンと過剰の塩化チオニルを完全に蒸留して除去した。１５ｍＬのフレッシュなトルエンを得られた残渣物に添加して、この混合物を０〜５℃に冷却し、アンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を濾過して、得られた固体を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、再度過剰の水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で５０℃で乾燥して、１．６７ｇ（５５．９％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドを多形体Ｃの形態で得た（ＦＴＩＲによりチェックした）。
【００９６】
例６．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドの調製
Ｒ−５体の調製
０〜５℃で１５ｍｌの無水ＴＨＦに３ｇ（１２．５６ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む懸濁液に、１．１ｍＬ（１２．７２ミリモル）の塩化オキサリルを添加し、該混合物を４時間撹拌しながら放置して、溶液を得た。該混合物にアンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を１時間０〜５℃に冷却し、濾過して、得られた固体を水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で５０℃で乾燥して、０．６９４ｇ（２３．２％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドを多形体Ｃの形態で得た（ＦＴＩＲによりチェックした）。
【００９７】
例７．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（ルフィナマイド  多形体R−５）の調製
１．９ｍｌ（２２．４ミリモル）の塩化オキサリルを、１２．５ｍｌの無水ＴＨＦに５ｇ（２０．９ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む懸濁液に、２０〜２５℃で窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリルの添加が完了した後、該混合物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。その後、得られた混合物を、ＨＣｌ及び未反応塩化オキサリルを除去するために減圧下で乾燥して、濃縮した。得られた残渣物を３０ｍｌのフレッシュな無水ＴＨＦに溶解させて、４．０ｇ（７５．２ミリモル）の塩化アンモニウム及び５．６２ｇ（６２．７ミリモル）の重炭酸ナトリウムを用いて、２０〜２５℃で１６時間にわたり処理した。得られた懸濁液を３０ｍｌの水で処理した。得られた固体を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで３０ｍｌの水で２回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機で乾燥して、収量２．７８ｇ（５５．８％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミドをＲ−５体の形態で得た。
【００９８】
例８．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（ルフィナマイド  多形体Ｒ−５）の調製
３．７４ｍｌ（４５．６５ミリモル）の塩化オキサリルを、２５ｍｌの無水ＴＨＦに１０ｇ（４１．８ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む懸濁液に、２０〜２５℃で窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリルの添加が完了した後、該混合物を２０〜２５℃で４時間撹拌した。その後、得られた混合物を、５０ｍｌの無水ＴＨＦで希釈して、次いで、残留ＨＣｌを除去するために、真空下３５〜４０℃で乾燥して、１５ｍｌの蒸留液を得た。該反応物を２０〜２５℃に冷却して、８ｇ（１４９．４７ミリモル）の塩化アンモニウムを添加し、次いで２０ｍｌの８％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに、８．８ｇ（１０４．９７ミリモル）の重炭酸ナトリウムを添加した後、該混合物を２０〜２５℃で４時間、激しく撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、５０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで５０ｍｌの水で２回洗浄した。得られた固体を真空乾燥機で乾燥して、収量５．６ｇ（５６．２％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミドをR−５体の形態で得た。
【００９９】
例９．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（ルフィナマイド  多形体Ｒ−５）の調製
７５．４ｍｌ（９１９．８ミリモル）の塩化オキサリルを、ＴＨＦ（５００ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）に（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２００．０ｇ、８３６．２ミリモル）を含む懸濁液に撹拌しながら、２５℃で添加した。撹拌は、固体が溶解するまで２５℃で４時間維持された。その後、１０００ｍｌのＴＨＦを添加し、減圧（２００〜２５０ミリバール）を適用して、３００ｍｌのＴＨＦの蒸留液を得、内部温度は約２５〜３５℃に維持した。その後、該混合物を２５℃まで若干冷却して、１６０ｇの塩化アンモニウムを分けて添加し、次いで、４００ｍｌの８％ＮａＨＣＯ３溶液及び１７６ｇの固体ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加した（激しい撹拌が、発泡を避けるために必要であった）。得られた不均一な混合物を２時間撹拌し、濾過して、１Ｌの水に固体を再懸濁させた。該固体を濾過し、乾燥して（２００ミリバール／５０℃）、収量１３０ｇ（６５．３％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミドを白色固体としてＲ−５体の形態で得た。
【０１００】
例１０．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（ルフィナマイド  多形体Ｒ−４）の調製
メタノールと水との１：１の混合物（３５ｍＬ）にルフィナマイドのフォームＲ−５（１１０ｍｇ、０．４６ミリモル）を含む懸濁液を還流しながら１時間加熱した。得られた溶液の温度を２０℃に、撹拌せずに４時間かけて冷却した。得られた懸濁液を濾過して、得られた白色固体を真空下（１ミリバール）、４０℃で４時間乾燥した（８０ｍｇ、７３％収率）。該固体をＰＸＲＤで分析したところ、Ｒ−４体に該当した。
【０１０１】
例１１．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（ルフィナマイド  多形体Ｒ−４）の調製
メタノールと水との１：１の混合物（３７ｍＬ）にルフィナマイドのＡ体（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）を含む懸濁液を還流しながら１時間加熱した。得られた溶液の温度を室温まで下げて、撹拌せずに１０時間かけて冷却した。得られた懸濁液を濾過して、得られた白色固体を真空下（１ミリバール）、４０℃で１時間乾燥した（７５ｍｇ、７５％収率）。該固体をＰＸＲＤで分析したところ、Ｒ−４体に該当した。
【図１】
2013525413.tif 000021
【図２】
2013525413.tif 000022
【図３】
2013525413.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月18日(2013.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロマトグラフィー法により測定した３H−異性体が０．２エリア−％よりも少ない量で含有される、下記１H−Iの式で表される化合物を製造するワンポット法において、
2013525413.tif 000024
a）次の式ＩＸで表される化合物：
2013525413.tif 000025
（式中、ＬＧは脱離基を示す）
を、相間移動触媒及び、沸点が１００℃以下の非極性溶媒又は非プロトン性双極性溶媒の存在下で、アジ化ナトリウムと反応させ、
ｂ）得られた混合物をプロピオール酸と反応させ、次いで
ｃ）化合物１H−Iを単離する
ことを特徴とする、上記式１H−１化合物のワンポット製造方法。
【請求項２】
前記工程a）における非極性溶媒は、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、トルエン及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程a）における双極性溶媒は、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記工程a）は、０〜１００℃の間の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記工程a）における相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、１８−クラウン−６，ホスホニウム塩、クリプタンド及びドープされた粘土から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
脱離基は、ハロゲン及び活性アルコールから選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記工程ｂ）におけるプロピオール酸は直接添加されるか又は水溶液の形態で又は有機溶媒との溶液の形態で、またはこれらの混合物の形態で添加される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール及びこれらの混合物から選ばれる極性溶媒である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）を２０〜６５℃、好ましくは５０〜５５℃の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記工程ｃ）には、３．０〜４．５、好ましくはｐＨ３．２〜４．０のｐＨ値で１Ｈ−Ｉ化合物を沈殿することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記工程ｃ）で単離された１H−I化合物の精製を、以下の式
2013525413.tif 000026
で表される１H−Iと３H−Iとの混合物である当該単離化合物１H−Iを、ｐＨ≧１２で溶解し、次いでｐＨ３．２〜４．０で沈殿させることにより実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１で製造された式１H−Iで表される化合物の使用を含む、ルフィナマイドの製造方法。
【請求項１４】
R−５体として示されるルフィナマイドの多形体を得る方法において、
a）非プロトン性有機溶媒に、請求項１記載の、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から調製した１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドに溶解した溶液を調製し、該混合物のｐHを9以下に維持しながらアンモニアをその場発生させて、沈殿物を得、次いで
ｃ）結晶体を回収する
ことを備える、Ｒ−５体で示されるルフィナマイドの多形体を得る方法。
【請求項１５】
アンモニアのその場発生は、アンモニア塩を塩基と化合させることにより発生させるが、当該塩基は、該アンモニアのｐＫｂより小さいｐＫｂを有している、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記アンモニウム塩はアンモニアクロリドであり、前記塩基は重炭酸ナトリウムである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ−５体であるルフィナマイドの多形体であって、該フォームＲ−５は、Ｘ線粉末回析パターンスペクトルで、９．４、１７．０、１７．７、１８．９、１９．０、１９．２、１９．７、２０．０、２０．５、２０．７、２１．１、２３．７、２６．１、２６．２、２７．３角度（２θ）（±０．２）にピークを有する、ルフィナマイドの多形体。
【請求項１８】
次のピーク：
2013525413.tif 000027
を含む、Ｘ線粉末回析パターンを有する、請求項１７記載のルフィナマイドの多形体。
【請求項１９】
２０４〜２０６℃で弱い発熱ピーク、２３９℃で発現して２４０℃で最大となるシャープな吸熱ピークを有する、ＤＳＣにより得られるサーモグラムを有する、請求項１７記載のルフィナマイドの多形体。
【請求項２０】
ＩＲスペクトルにおいて次の吸収スペクトル：３４０４、３１８５、３１３０、１６５１、１６２９、１６１７、１５５７、１４７３、１３９４、１２８６、１２３７、１０４９、１０３５、７９６及び６４０（ｃｍ−１）を有する、請求項１７記載のルフィナマイドの多形体。
【請求項２１】
請求項１７〜２０いずれかの項記載の、R−５体であるルフィナマイドの多形体を、医薬的に許容し得る賦形剤や担体とともに、治療に有効な量で含む医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤として使用するための、請求項１７〜２０いずれかの項記載のＲ−５体であるルフィナマイドの多形体。
【請求項２３】
けいれんの治療のための、請求項１７〜２０いずれかの項記載のＲ−５体であるルフィナマイドの多形体。
【請求項２４】
てんかんの治療のための、請求項１７〜２０いずれかの項記載のＲ−５体であるルフィナマイドの多形体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
例４．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドの調製
Ｒ−５体（Form  Ｒ−５）の調製
２．５ｍｌの０〜５℃の無水ＴＨＦ中に１ｇ（４．１８ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシル酸を含む懸濁液に、窒素雰囲気下、０．３６ｍｌ（４．２５ミリモル）の塩化オキサリルを適下しながら添加した。その後、該混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌しながら静置し、次いで得られた溶液を、０〜５℃で２．８ｍＬの水に０．６７ｇ（１２．４５ミリモル）の塩化アンモニウムを含むものと０．９５ｍｌ（１２．５４ミリモル）の２５％アンモニア水の混合物及び、若干のＣ体（Form C）の結晶に、添加した。形成された沈殿物を濾過し、真空乾燥機で５０℃で乾燥して、０．６８ｇ（６８％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドを多形体Ｒ−５の形態で得た（ＦＴＩＲによりチェックした）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
例５．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドの調製
Ｒ−５体の調製
１５ｍｌのトルエンに３ｇ（１２．５６ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む懸濁液に、１．８ｍＬ（２４．７３ミリモル）の塩化チオニルを添加し、該混合物を４時間撹拌しながら還流して、溶液を得た。トルエンと過剰の塩化チオニルを完全に蒸留して除去した。１５ｍＬのフレッシュなトルエンを得られた残渣物に添加して、この混合物を０〜５℃に冷却し、アンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を濾過して、得られた固体を水、イソプロピルアルコールで洗浄し、再度過剰の水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で５０℃で乾燥して、１．６７ｇ（５５．９％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドを多形体Ｒ−５の形態で得た（ＦＴＩＲによりチェックした）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
例６．  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドの調製
Ｒ−５体の調製
０〜５℃で１５ｍｌの無水ＴＨＦに３ｇ（１２．５６ミリモル）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を含む懸濁液に、１．１ｍＬ（１２．７２ミリモル）の塩化オキサリルを添加し、該混合物を４時間撹拌しながら放置して、溶液を得た。該混合物にアンモニアガスを通気させて懸濁液を得、該懸濁液を１時間０〜５℃に冷却し、濾過して、得られた固体を水で洗浄した。該固体を真空乾燥機で５０℃で乾燥して、０．６９４ｇ（２３．２％）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシルアミドを多形体Ｒ−５の形態で得た（ＦＴＩＲによりチェックした）。
【国際調査報告】
2013525413.tif 000028
2013525413.tif 000029
2013525413.tif 000030
2013525413.tif 000031
2013525413.tif 000032