(57)【要約】  副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)受容体アンタゴニストとして有用な式(Ｉ)2013518845.tif 000076のシクロヘキシルアミド誘導体を記載する。
2013518845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形態の式Ｉ；
【化１】
2013518845.tif 000065
〔式中、
Ｒ１は基ＡまたはＢ：
【化２】
2013518845.tif 000066
であり；
ここで、Ｘ１はハロアルキルＣ１〜１０であり；
Ｘ２はハロゲンであり；
Ｘ３はハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｘ４はアルキルＣ１〜１０であり；
そして
(１)Ｒ１が基Ａであるとき
Ｒ４は式II
【化３】
2013518845.tif 000067
の何れかの基であるかまたはＲ４はＲ５およびそれらが結合している窒素と一体となって式III
【化４】
2013518845.tif 000068
の何れかの基を形成し；
Ｒ５は水素であるかまたはＲ４およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し；
Ｘ５はＯまたは−ＣＨ２−であり；
Ｘ６はＯまたは−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は場合によりアルコキシＣ１〜６で置換されていてよいハロフェニルであり；
Ｒ７はアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ８は水素またはピリジン−３−イルであり；
Ｒ９は水素またはメチルであり；
Ｒ１０は−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＲ３６ＣＯＯＨであり；
Ｒ１２は水素、アルキルＣ１〜６、アルコキシＣ１〜６、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、−ＣＯ２Ｒ１１または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ１１はアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ１３は水素、アルキルＣ１〜６またはクロロであり；
Ｒ１４は水素、アルキルＣ１〜６、メトキシ、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[１,３]ジオキソ−５−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシＣ１〜６で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５は水素またはメチルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ２１はアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ２２はハロアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ３６およびＲ３７は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルＣ１〜６であり；
(２)Ｒ１が基Ｂであるとき：
Ｒ４は式IV
【化５】
2013518845.tif 000069
の何れかの基であるかまたはＲ４は、Ｒ５およびそれらが結合している窒素と一体となって式Ｖ
【化６】
2013518845.tif 000070
の何れかの基を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ２５はアルコキシＣ１〜６であり；
Ｒ２６は水素またはハロゲンであり；
Ｒ２７は水素、アルキルＣ１〜３、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２８は水素、アルキルＣ１〜６またはハロゲンであり；
Ｒ２９は水素、アルキルＣ１〜３、アルコキシＣ１〜６、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、ハロアルキルＣ１〜６、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ３５はハロゲンである。〕
の化合物およびその異性体；
ただし、式Ｉの化合物は次のものではない：
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジ−(ｄ３)−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２
−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−((４−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；および
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。
【請求項２】
遊離形または塩形態の式VI；
【化７】
2013518845.tif 000071
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は請求項１で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離形または塩形態の式VII；
【化８】
2013518845.tif 000072
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ３およびＸ４は請求項１で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形または塩形態の式VIII；
【化９】
2013518845.tif 000073
〔式中、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
遊離形または塩形態の式IXまたはＸ；
【化１０】
2013518845.tif 000074
〔式中、Ｒ１、Ｒ１７およびＲ１８は請求項１で定義した通りである。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
遊離形または塩形態の式XI；
【化１１】
2013518845.tif 000075
〔式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり；
ＲXIａは水素、アルキルＣ１〜６、アルコキシＣ１〜６、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、−ＣＯ２Ｒ１１または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ１１はアルキルＣ１〜６であり；
ＲXIｂは水素、重水素、アルキルＣ１〜６またはクロロであり；
ＲXIｃは水素、アルキルＣ１〜６、メトキシ、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[１,３]ジオキソ−５−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシＣ１〜６で置換されていてよい)である；
ただし、ＲXIａ、ＲXIｂおよびＲXIｃの少なくとも１個以上が重水素を有する。〕
の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
次のものから成る群から選択される、遊離または塩形態の請求項１に記載の化合物：
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ｄ６−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,４−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸；
ｔｒａｎｓ−(４−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−(３−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−(４−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,４−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ｄ６−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−２−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−プリン−９−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ｄ６−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ピラゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−４−クロロ−１−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−１−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−４−クロロ−２−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−２−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−エチル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−エチル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−エチル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−エチル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−１−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−２−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３,５−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(２−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(２−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；および
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−ジュウテロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
の化合物およびその異性体。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
医薬の製造における、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
ＣＲＦの内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態またはＣＲＦにより誘発または促進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はシクロヘキシルアミド誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的は、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要約
本発明の第一の局面において、我々は、遊離形または塩形態の式Ｉ；
【化１】
2013518845.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は基ＡまたはＢ：
【化２】
2013518845.tif 000004
であり；
ここで、Ｘ１はハロアルキルＣ１〜１０であり；
Ｘ２はハロゲンであり；
Ｘ３はハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｘ４はアルキルＣ１〜１０であり；
そして
【０００３】
(１)Ｒ１が基Ａであるとき
Ｒ４は式II
【化３】
2013518845.tif 000005
の
何れかの基であるかまたはＲ４はＲ５およびそれらが結合している窒素と一体となって式III
【化４】
2013518845.tif 000006
の何れかの基を形成し；
Ｒ５は水素であるかまたはＲ４およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し；
Ｘ５はＯまたは−ＣＨ２−であり；
Ｘ６はＯまたは−ＣＨ２−であり；
Ｒ６は場合によりアルコキシＣ１〜６で置換されていてよいハロフェニルであり；
Ｒ７はアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ８は水素またはピリジン−３−イルであり；
Ｒ９は水素またはメチルであり；
Ｒ１０は−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＲ３６ＣＯＯＨであり；
Ｒ１２は水素、アルキルＣ１〜６、アルコキシＣ１〜６、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、−ＣＯ２Ｒ１１または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ１１はアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ１３は水素、重水素、アルキルＣ１〜６またはクロロであり；
Ｒ１４は水素、アルキルＣ１〜６、メトキシ、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[１,３]ジオキソ−５−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシＣ１〜６で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５は水素またはメチルであり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ２１はアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ２２はハロアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ３６およびＲ３７は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルＣ１〜６であり；
【０００４】
(２)Ｒ１が基Ｂであるとき：
Ｒ４は式IV
【化５】
2013518845.tif 000007
の何れかの基であるかまたはＲ４は、Ｒ５およびそれらが結合している窒素と一体となって式Ｖ
【化６】
2013518845.tif 000008
の何れかの基を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ２５はアルコキシＣ１〜６であり；
Ｒ２６は水素またはハロゲンであり；
Ｒ２７は水素、アルキルＣ１〜３、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２８は水素、アルキルＣ１〜６またはハロゲンであり；
Ｒ２９は水素、アルキルＣ１〜３、アルコキシＣ１〜６、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、ハロアルキルＣ１〜６、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルＣ１〜６であり；
Ｒ３５はハロゲンである。〕
の化合物およびその異性体を提供する；
【０００５】
ただし、式Ｉの化合物は次のものではない：
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジ−(ｄ３)−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−((４−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)メチル)シクロヘキシル)−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；および
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド。
【０００６】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切であるならば、単数表現で使用されている用語はまた複数も含み、逆もそうであるものとする。
【０００７】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された、分枝、非分枝または環状炭化水素基、すなわち第１級、第２級または第３級アルキルであるか、適切であるならば、シクロアルキルまたはシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、それらはまた飽和または不飽和アルキル基であり得る。特にことわらない限り、好ましくはアルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基上に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル上に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【０００９】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００１０】
ここで使用する用語“スルホニル”はＲ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を意味する。
【００１１】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは、４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合もしくは架橋環ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００１２】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているヘテロ環基を含む：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)ハロアルキル；
(ｅ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｆ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｇ)アルコキシ；
(ｈ)シクロアルキル；
(ｉ)カルボキシル；
(ｊ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環基を意味する)；
(ｋ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｌ)メルカプト；
(ｍ)ニトロ；
(ｎ)シアノ；
(ｏ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｐ)アリール；
(ｑ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｓ)アリール−Ｓ−；
(ｔ)アリールオキシ；
(ｕ)アルキル−Ｓ−；
(ｖ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｗ)カルバモイル；
(ｘ)アリール−アルキル−；および
(ｙ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【００１３】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９または３〜７個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示としての単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示としての二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含むが、これらに限定されない。例示としての三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含むが、これに限定されない。
【００１４】
ここで使用する用語“アリール”は、定義する通り置換されていなくても置換されていてもよい、６〜１４個の環炭素原子を含む芳香族性炭素環式環系を意味する。
【００１５】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義されている。
【００１６】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００１７】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、ヘテロ芳香環に結合基または結合点がある基も意味する。その例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５−４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルが含まれるが、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−ベンゾフラニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
ヘテロアリール基は単環、二環、三環または多環、好ましくは単環、二環または三環、より好ましくは単環または二環であってよい。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１９】
１,４−シクロヘキシル置換基である−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１および−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５のｔｒａｎｓ配置が好ましい。
【００２０】
記載すべき具体的式Ｉの化合物は、遊離または塩形態の次のものを含む：
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ｄ６−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３,４,５−トリメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,４−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルアミノメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−４−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−安息香酸；
ｔｒａｎｓ−(４−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−{４−[(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[(５−メチル−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２１】
ｔｒａｎｓ−(３−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−酢酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−{[４−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−(４−{[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−プロピオン酸；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,４−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ｄ６−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−２−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００２２】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メトキシ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−メチル−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−プリン−９−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３,５−ｄ６−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ピラゾール−１−イルメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４,５,６,７−テトラヒドロ−インダゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−４−クロロ−１−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−１−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−４−クロロ−２−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−２−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
【００２３】
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−エチル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−エチル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−エチル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−エチル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−１−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−２−[４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３,５−ビス−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−メチル−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−エチル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(５−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(２−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(２−クロロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３−イソプロピル−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；および
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(４−ジュウテロ−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド；
およびそれらの異性体。
【００２４】
それ故に、本発明のさらなる局面によって、我々は、医薬としての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)受容体アンタゴニストとしての上に記載した式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる局面によって我々は、医薬の製造における上に記載した式Ｉの化合物の使用を提供する。より具体的に、我々は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における上に記載した使用を提供する。
【００２６】
さらに、本発明により、式Ｉの化合物またはその塩がＣＲＦ受容体アンタゴニストとして行動することを発見した。代表的な本発明の化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体１(ＭＣＨ−１)またはＭＣＨ−２に顕著なアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有しない。
【００２７】
ある種の式Ｉの化合物は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)の両方で顕著なアンタゴニスト活性を示し、故にデュアルＣＲＦ−１およびＣＲＦ−２アンタゴニストである。
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【００２８】
本発明の薬物のＣＲＦ−１およびＣＲＦ−２受容体アンタゴニスト活性は、次のアッセイでインビトロで決定できる：
ヒトまたはラット組み換えＣＲＦ−１またはヒトＣＲＦ−２αの何れかを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞(Chen et al, Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993; Liaw et al, Endocrinology 137, 72-77, 1996)を、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸類、１００Ｕ／ml  ペニシリン、１００mg／ｌ  ストレプトマイシンおよび１ｇ／ｌ  ジェネテシンを添加したダルベッコ
改変イーグル培地で繁殖させる。ラットＣＲＦ−２β受容体を発現するＣＨＯ細胞(Wu et al, Endocrinology 148, 1675-1687, 2007)を、１０％ウシ胎児血清、１００ＩＵ／ml  ペニシリン、１００mg／ｌ  ストレプトマイシン、６００μg／ml  ハイグロマイシン、１０μg／ml  ブラストサイジンを添加し、１μg／mlのテトラサイクリンで実験２４時間前に誘発したハム−Ｆ１２グルタマックスで増殖させる。環状ＡＭＰ決定のために、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)ｃＡＭＰダイナミック２キット(Cisbio International, France)を製造者の指示に従って使用した。３×１０６生存細胞／ml細胞回復培地(Cat no. 12648-010, Invitrogen)で予め凍結保存していたＣＨＯ細胞を融解し、７分間、１２００rpmで遠心分離し、無血清培地に再懸濁して、０.５×１０６細胞／mlの濃度とした。ＤＭＳＯ中に調製し、アッセイ緩衝液(１×ハンクス平衡塩溶液、０.２％(ｗ／ｖ)  ウシ血清アルブミン、１.７mM  イソブチルメチルキサンチンおよび１０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４)で５０倍希釈した本発明の化合物を、３８４ウェル低容積黒色アッセイプレート(Corning Inc, US, Cat. 3676)に添加した。２０００細胞／ウェルをアッセイプレートに添加し、さらに化合物を２倍希釈し、プレートを１５分間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、最終濃度の５倍のアゴニスト、典型的にはｒ／ｈ  ＣＲＦを含む緩衝液をプレートに添加し、３０分間、室温でインキュベートした。最後に、両方とも溶解緩衝液に調製したｄ２色素標識ｃＡＭＰおよびクリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体をプレートに添加し、１時間、室温で沈降させた。沈降時間中、細胞により産生されたｃＡＭＰが抗ｃＡＭＰクリプテートに対して、ｄ２標識ｃＡＭＰと競合する。プレートをPherastar(BMG, Germany)で読む。細胞により産生された内因性ｃＡＭＰのレベル増加を蛍光シグナルの減少により追跡でき、その逆も可能である。任意の蛍光単位の変化により表される値を、キットに含まれるそれらの試薬の標準曲線を使用してｃＡＭＰ濃度に変換する。アンタゴニスト用量応答曲線(１nM−３１.６μＭ)を構築し、受容体(ｈＣＲＦ−１＝３nM、ｈＣＲＦ−２α＝２nM、ｒＣＲＦ−１＝１nMおよびｒＣＲＦ−２β＝０.１nM)に適切なＣＲＦのＥＣ５０濃度の存在下に試験する。アンタゴニストのＩＣ５０値を、アンタゴニストの濃度増加によるＣＲＦ誘発ｃＡＭＰ応答の阻害パーセントを適合することにより計算する。この適合をActivitybaseソフトウェアパッケージv 5.4.5.27(IDBS, UK)の非線形ロジスティック関数を使用して行う。
【００２９】
この試験で、本発明の薬物は、約１nM〜１０μＭ、好ましくは約１〜５００nMのＩＣ５０でＣＲＦアンタゴニスト活性を示す。具体的なデータは、本明細書の生物学的データの表に記す。
【００３０】
本発明の化合物は、ＣＲＦ(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)の内因性レベルが増加しているまたはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている
状態の処置にまたはＣＲＦにより誘発されるまたは促進される種々の疾患の処置に有用である。
【００３１】
本発明の化合物は、特に下痢を伴うもしくは伴わない過敏性腸症候群痢、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流性疾患および感染性下痢を含む消化器障害の処置に有用である。
【００３２】
本発明の化合物はまた、特に双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単回のまたは再発性大鬱病性エピソードを含む大鬱病性障害の処置または予防に、不安の処置におよびパニック障害の処置に有用である。用語“大鬱病性障害”に包含される他の気分障害は、早期または後期発症のおよび非定型特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期または後期発症の、抑鬱気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑鬱気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；抑鬱型の統合失調感情性障害；および抑鬱気分を伴う適応障害を含む。大鬱病性障害はまた心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むが、これらに限定されない一般的医学的状態にも起因し得る。
【００３３】
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調性障害の処置または予防にも有用である。
【００３４】
本発明の化合物はまた神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型の老人性認知症および多発脳梗塞性認知症の処置または予防にも有用である。
【００３５】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは外傷性疼痛、例えば術後疼痛；外傷性裂離性疼痛、例えば腕神経叢；慢性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような、例えば関節炎疼痛；神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節型または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；多様な形態の頭痛、例えば片頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；消化器疼痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害疼痛；月経困難症(dysmennorrhoea)；月経性疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格疼痛；背下部疼痛、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア(prolapsed disc)；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕疼痛；掻痒；および視床疼痛、例えば卒中後視床疼痛の処置に有用である。
【００３６】
本発明の化合物はまた食欲の障害および摂食障害の処置に、そして食欲不振、神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群のような状況において、有用である。
【００３７】
本発明の化合物はまた睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日内リズム障害を含む睡眠障害の処置にも有用である。
【００３８】
本発明の化合物はまた認知障害の処置にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
【００３９】
さらに、本発明の化合物はまた認知および／または記憶欠損がない健常者における記憶および／または認知賦活剤としても有用である。
【００４０】
本発明の化合物はまた多くの物質に対する耐容性および依存性の処置にも有用である。例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存性の処置にまたはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の処置に；コカイン、催眠鎮静剤(sedative ipnotic)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)耽溺またはそれらの組合せの処置に有用である。
【００４１】
本発明の化合物はまた抗炎症剤として有用である。それらは特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の処置に；胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(ＰＯＩ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷；皮膚の炎症性疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および切迫性尿失禁；および眼および歯の炎症の処置に有用である。
【００４２】
本発明の化合物はまた不妊、性機能不全および早産および非炎症性泌尿生殖器障害、例えば過活動膀胱および関連尿失禁の処置にも有用である。
【００４３】
本発明の化合物はまたアレルギー性障害、特に皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の処置にも有用である。
【００４４】
本発明の化合物はまた肥満細胞活性化障害、例えば肥満細胞症の処置にも有用である。
本発明の化合物はまた薬物、例えばステロイドまたは癌、例えば下垂体腺腫により誘発されるクッシング症候群の処置にも有用である。
【００４５】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐症状の処置にも有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、誘発の如何を問わず、嘔吐の処置に有用である。例えば、嘔吐は薬物、例えば癌化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレア；およびそれらの組合せ；放射線宿酔；放射線療法、例えば、癌の処置におけるような、例えば、胸部または腹部の照射；毒物；毒素、例えば代謝性障害が原因の感染による、例えば胃炎による、細菌またはウイルス消化器感染中に有利される毒素；妊娠；前庭障害、例えば動揺病、回転性めまい、めまいおよびメニエール病；術後不調；消化器閉塞；消化器運動性低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、胃酸過多(acid stomach)、胸やけ(sour stomach)、逆流、胸やけ、例えば一過性(episodic)胸やけ、夜間胸やけおよび食事誘発胸やけおよび消化不良により誘発され得る。
【００４６】
本発明の化合物は、消化器障害、例えば過敏性腸症候群；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症(pruritus)および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮；線維化およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫亢進または抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合織炎；および咳の処置に特に有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周産期心肺停止、心停止後の神経毒性傷害の処置に有用である。
【００４８】
上に示した疾患における本発明の薬物の有用性は、広範な標準的試験により確認される。(１)本発明の薬物の抗不安活性は、マウス高架＋迷路において確認できる[例えば高架＋迷路の関連性が４８６頁に記載されているRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)参照；方法については、Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。(２)本発明の薬物の鎮痛剤活性は、結腸直腸膨満後のラット内臓痛覚過敏モデルにおいて確認できる[例えばSchwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)参照；方法については、Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)参照]。(３)本発明の薬物の抗下痢活性は、ストレスまたはＣＲＦ攻撃中のラット排便モデルにおいて確認できる[例えばMaillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)参照]。
【００４９】
これらの試験において、本発明の薬物は０.１〜３０mg／kgの経口投与後に抗不安様、内臓鎮痛および抗下痢作用を示す。
【００５０】
さらに、本発明により、ＣＲＦがインビボで誘発する腸バリア機能不全を、デュアルＣＲＦ受容体１および２アンタゴニストを使用して成功裏に回復できることが驚くべきことに判明した。
【００５１】
それ故に、さらなる局面において、粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態の処置、軽減または予防に使用するための、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが提供される。
【００５２】
他の局面において、哺乳動物に治療有効量のデュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストを投与することを含む、粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態の処置、軽減または予防が提供される。
【００５３】
他の局面によって、粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態の処置、軽減または予防用医薬の製造におけるデュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストの使用が提供される。
一つの態様において、状態は粘膜上皮の機能不全により特徴付けられる。
【００５４】
一つの特定の態様において、状態は消化器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる。消化器粘膜上皮のバリア機能不全は、放射線療法および薬物、例えば非ステロイド性抗炎症剤、癌化学療法剤、細胞毒性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイドおよびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのようなその他およびそれらの組合せにより誘発され得る。消化器粘膜上皮のバリア機能不全はまた栄養障害、完全非経腸栄養、食物アレルゲンまたは毒素、例えば代謝障害または肝臓疾患が原因のまたは感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素によっても誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが有用であり得る消化器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、炎症性腸疾患、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、短腸症候群、慢性腸疾患、例えばセリアック病、術後イレウス、嚢胞性線維症、逆流性疾患、胸やけ、感染性下痢、腸腫瘍、腸管腺癌、糖尿病、敗血症、慢性心不全およびＡＩＤＳを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
一つの特定の態様において、状態は、呼吸器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる。呼吸器粘膜上皮のバリア機能不全は、アレルゲンまたは毒素、例えば感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素により誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが有用であり得る呼吸器粘膜上皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、喘息、慢性気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺炎、敗血症、慢性心不全およびＡＩＤＳを含むが、これらに限定されない。
【００５６】
一つの態様において、状態は表皮のバリア機能不全により特徴付けられる。表皮のバリア機能不全は、アレルゲンまたは毒素、例えば例えば感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素により誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが有用であり得る表皮のバリア機能不全を特徴とする状態は、皮膚炎、魚鱗癬および乾癬を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
一つの態様において、状態は内皮のバリア機能不全により特徴付けられる。内皮のバリア機能不全は、アレルゲンまたは毒素、例えば代謝障害または肝臓疾患が原因のまたは感染が原因のまたは細菌またはウイルス感染中に遊離される毒素によって誘発され得る。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが有用であり得る内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、虚血性傷害、低酸素症、糖尿病、敗血症、慢性心不全、浮腫、急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群、血栓症および癌を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
一つの特定の態様において、状態は、脳−血液関門のバリア機能不全により特徴付けられる。より具体的に、デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが有用であり得る脳−血液関門のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、虚血性卒中、片頭痛、多発性硬化症、アルツハイマー病、癲癇、癌脳転移および脳症を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
デュアル副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１(ＣＲＦ−１)および２(ＣＲＦ−２)アンタゴニストが有用であり得る粘膜上皮、表皮または内皮のバリア機能不全により特徴付けられる状態は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、短腸症候群、術後イレウス、アレルギー、皮膚炎、敗血症、虚血性傷害、多発性硬化症および脳症を含むが、これらに限定されない(Elias and Schmuth, Curr Opin Allergy Clin Immunol 9, 437-446, 2009; Lindsberg et al., J Cerebral Blood Flow & Metabolism 30, 689-702. 2010; Marchiando et al., Annu Rev Pathol Mech Dis 5, 119-144, 2010; Oehman and Simren, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7, 163-173, 2010)。
【００６０】
上記適応症について、適当な投与量は当然、例えば、用いる化合物、宿主、投与態様および処置する状態の性質および重症度により変わる。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約０.１〜約１００mg／kg、好ましくは約１〜約３０mg／kg  動物体重の投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、示される１日投与量は約１〜約５００mg、好ましくは約１〜約１００mgの本発明薬物の用量範囲であり、好都合には、例えば、１日３回までの分割量でまたは持続性遊離形態で投与する。
【００６１】
本発明の薬物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形でまたは非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００６２】
前記によって、本発明はまた、例えばＣＲＦにより誘発または亢進される疾患、例えば上に記載のものを処置するための、医薬として使用するための本発明の薬剤も提供する。
【００６３】
従って、本発明のさらなる面によって、我々は、ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴うまたはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態のまたはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患の処置または軽減のための、式Ｉの化合物またはその塩を提供する。
【００６４】
本発明の薬物は、インビボで単独でまたは他の薬物、例えばＣＲＦの内因性レベル増加が役割を有するまたは関係しているとされる疾患および状態の処置に有効な薬物と組み合わせて投与できる。適当な組合せは、本発明の化合物とドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、モチリン受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、他のＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、クロライドチャネルアクティベーター、グアニル酸シクラーゼ−ｃアクティベーター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、鎮痙剤、刺激性下剤、浸透圧下剤、糞軟下剤、吸収剤および繊維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ビスマス化合物、バニロイド受容体アンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、ＣＢ受容体リガンド、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカー、三環系抗鬱剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、アルファ−２受容体アゴニストおよびグレリン受容体アゴニストから成る群から選択される１種以上の化合物から成る。
【００６５】
より具体的に、本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ハロペリドール、アリザプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；セロトニン５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えば、シサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ベルセトラグ、ＡＴＩ−７５０５およびＷＯ２００５０６８４６１、ＵＳ２００５２２８０１４、ＷＯ２００５０８０３８９、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９、ＥＰ１３６２８５７、ＷＯ２００６１０８１２７、ＵＳ２００６０１８３９０１、ＷＯ２００６１２７８１５、ＵＳ２００６０２７６４８２、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０１０３９０、ＷＯ２００７００５９５１、ＷＯ２００７０４８６４３、ＷＯ２００７０９６３５２、ＷＯ２００７０６８７３９およびＷＯ２００７０１１７７９６に開示されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アゴニスト、例えば、プモセトラグ(pumesotrag)およびＷＯ２００７００４０４１に開示されている化合物；セロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、アロセトロン、シランセトロン(cilansetron)、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ＤＤＰ２２５およびＷＯ２００６１８３７６９、ＷＯ２００６１０５１１７およびＷＯ２００７００４０４１に開示されている化合物；ＣＣＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ−１７１５６５１６、デバゼピド、ロキシグルミドおよびデクスロキシグルミド；モチリン受容体アゴニスト、例えば、モチリン、アチルモチン、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナル、ＫＯＳ−２１８７、１−[４−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−２−[４−((Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−エタノンおよびＷＯ２００５０６０６９３、ＷＯ２００６１２７２５２、ＷＯ２００７００７０１８、ＷＯ２００７０１２４７９およびＷＯ２００８０００７２９に記載の化合物；ｍ−オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン、アルビモパン、メチルナルトレキソンおよびＵＳ２００５０２０３１２３、ＵＳ２００６０６３７９２、ＷＯ２００７０５０８０２、ＵＳ２００７１０３１８７、ＷＯ２００９０２９２５２、ＷＯ２００９０２９２５６、ＷＯ２００９０２９２５７およびＷＯ２００９０２９２５３に開示されている化合物；
【００６６】
オピオイド受容体アゴニストおよびオピエート、例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、アシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ８７６００８、ペキサセルフォントおよびＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＷＯ２００６０４４８２１およびＵＳ２００６０２１１７１０に開示されている化合物；グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ９２７２、ＡＺＤ２０６６、ＡＦＱ０５６、ＡＤＸ−４８６２１およびＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３、ＷＯ２００５０７７３４５、ＵＳ２００６００９４４３、ＥＰ１７１６１５２、ＷＯ２００５０８０３９７、ＵＳ２００６０１９９９７、ＷＯ２００５０６６１５５、ＷＯ２００５０８２８８４、ＷＯ２００５０４４２６６、ＷＯ２００５０７７３７３、ＥＰ１７１３７９１、ＥＰ１７２０８６０、ＷＯ２００５０８０３７９、ＥＰ１７１６１３０、ＵＳ２００６２３５０２４、ＷＯ２００５０８０３６３ＷＯ２００６１１４２６４、ＷＯ２００６１１４２６０、ＷＯ２００６０８９７００、ＷＯ２００６１１４２６２、ＷＯ２００６１２３２５７、ＵＳ２００５２７２７７９、ＷＯ２００６０４８７７１、ＷＯ２００６１２３２４９、ＵＳ２００６００９４７７、ＷＯ２００６０１４１８５、ＥＰ１７２３１４４、ＵＳ２００６０２５４１４、ＵＳ２００６００４０２１、ＵＳ２００６１６０８５７、ＷＯ２００６０７４８８４、ＷＯ２００６１２９１９９、ＷＯ２００６１２３２４４、ＷＯ２００６１２３２５５、ＷＯ２００７０４０９８２、ＷＯ２００７０２３２９０、ＷＯ２００７０２３２４２、ＷＯ２００７０５００５０、ＷＯ２００７０３９７８１、ＷＯ２００７０３９７８２およびＷＯ２００７０２３２４５に開示されている化合物；ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えば、タルネタント(taletant)、オサネタント、カソピタント、ネパズタント(nepadutrent)、サレズタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７およびＥＰ９６−８１０２３７、ＷＯ２００６１３７７９０、ＷＯ２００６１３７７９１、ＷＯ２００６０９４９３４、ＷＯ２００７０３７７４２およびＷＯ２００７０３７７４３に開示されている化合物；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９、ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７、ＥＰ１５０５０６４、ＷＯ２００７０９０８５２、���Ｏ２００７０９０８５３、ＷＯ２００７０９０８５４、ＵＳ２００７０２３２６１６、ＵＳ２００７０２３８７７１、ＷＯ２００７１１７３９９、ＷＯ２００７０３１５２９およびＷＯ２００７０７２１６３に記載されている化合物；
【００６７】
プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentoprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；クロライドチャネルアクティベーター、例えば、ルビプロストン；グアニル酸シクラーゼ−２ｃアクティベーター、例えば、リナクロチド、グアニリブ(guanilib)、グアニリン、ウログアニリンおよびＷＯ２００５０８７７９７、ＷＯ２００５０１６２４４、ＷＯ２００７０２２５３１、ＷＯ２００７１０１１５８、ＷＯ２００７１０１１６１およびＵＳ７０４１７８６に記載されている化合物；ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ハイコシン(hycosine)ブチルブロマイド、プロパンテリン、オキシブチニン(oxybutinin)、臭化シメトロピウムおよび臭化ピナベリウム；鎮痙剤、例えば、メベベリン、臭化オクチロニウム、トリメブチン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油；刺激性下剤、例えば、ビサコジル；浸透圧下剤、例えば、活性炭とソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝化食塩水；糞軟下剤、例えば、センナ濃縮物、液体パラフィンおよび落花生油；吸収剤および繊維サプリメント；膨張性物質下剤(bulk fibre laxatives)、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；制酸剤、例えば、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸剤、シメチコン(simeticone)およびアルギネート含有製剤；ＧＩ弛緩剤、例えば、コレスチラミン樹脂；ビスマス化合物、例えば、次サリチル酸ビスマス；バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−７０５４９８、ＡＢＴ−１０２、ＡＺＤ１３８６、ＧＲＣ−６２１１、ＭＫ−２２９５およびＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６、ＷＯ２００５１２０５１０、ＷＯ２００６００６７４０、ＷＯ２００６００６７４１、ＷＯ２００６０１０４４５、ＷＯ２００６０１６２１８、ＵＳ２００６０５８３０８、ＷＯ２００６０３３６２０、ＷＯ２００６０３８８７１、ＵＳ２００６０８４６４０、ＵＳ２００６０８９３６０、ＷＯ２００６０５８３３８、ＷＯ２００６０６３１７８、ＵＳ２００６１２８６８９、ＷＯ２００６０６２９８１、ＷＯ２００６０６５６４６、ＷＯ２００６０６８６１８、ＷＯ２００６０６８５９２、ＷＯ２００６０６８５９３、ＷＯ２００６０７６６４６、ＵＳ２００６１６０８７２、ＷＯ２００６０８０８２、ＵＳ２００６１８３７４５、ＷＯ２００６０９５２６３、ＷＯ２００６１０２６４５、ＷＯ２００６１００５２０、ＵＳ２００６２４１２９６、ＷＯ２００６１２２２００、ＷＯ２００６１２０４８１、ＷＯ２００６１２２２５０、ＤＥ１０２００５０４４８１４、ＷＯ２００６１２２７７２、ＷＯ２００６１２２７７７、ＷＯ２００６１２４７５３、ＷＯ２００６１２２７９９、ＷＯ２００６１２２７７０、ＷＯ２００６１２２７６９、ＷＯ２００６１３６２４５、ＷＯ２００７０３０７６１、ＵＳ２００７００８８０７２、ＵＳ２００７００８８０７３、ＵＳ２００７０１０５９２０、ＷＯ２００７０４２９０６、ＷＯ２００７０４５４６２、Ｗ���２００７０５０７３２に開示されている化合物；
【００６８】
抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン(carbemazepine)、オキシカルバマゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリン；ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびＷＯ２００４０４８３１４に記載されている化合物；ＧＡＢＡｂ受容体モジュレーター、例えば、ラセミ体および(Ｒ)−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６およびＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６に記載されている化合物；ＣＢ受容体リガンド、例えば、ドロナビノール、ナビロン、カンナビジオール、リモナバンおよびＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３に記載されている化合物；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４およびＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８に記載されている化合物；ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジンおよびＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０に記載されている化合物；三環系抗鬱剤、例えば、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン(nortripyline)、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ミルナシプラン、デスベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリンおよびフルボキサミン；ベンゾジアゼピン、例えば、レボトフィソパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパムおよびアルプラゾラム；アルファ−２受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、チザニジンおよびグアンファシン；グレリン受容体アゴニスト、例えば、グレリン、イブタモレン、カプロモレリン、タビモレリン、イパモレリン、２−メチルアラニル−Ｎ−[１(Ｒ)−ホルムアミド−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−Ｄ−トリプトファンアミド、ＴＺＰ−１０１、ＴＺＰ−１０２、ＬＹ−４４４７１１、ＥＸ−１３１４およびＵＳ６５２５２０３、ＵＳ２００５０１５４０４３、ＷＯ２００５０９７７８８、ＷＯ２００６０３６９３２、ＷＯ２００６１３５８６０、ＵＳ２００６００７９５６２、ＷＯ２００６０１０６２９、ＷＯ２００６００９６７４、ＷＯ２００６００９６４５、ＵＳ２００７００２１３３１、ＷＯ２００７０２００１３、ＵＳ２００７００３７８５７、ＷＯ２００７０１４２５８、ＷＯ２００７１１３２０２、ＷＯ２００７１１８８５２、ＵＳ２００８０１９４６７２、ＵＳ２００８００５１３８３およびＵＳ２００８００５１３８３に開示されている化合物；
【００６９】
コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、６−メチルプレドニゾロン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾン；アミノサリチレート、例えば、メサラジン、イプサラジド、オルサラジンおよびバルサラジド；免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンおよびタクロリムス；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、テトミラスト、シロミラスト、ロフルミラストおよびアロフィリン；抗生物質、例えば、メトロニダゾール、オルニダゾールおよびシプロフロキサシン；抗接着分子剤、例えば、ナタリズマブおよびＭＬＮ０２；抗ＩＬ−２剤、例えば、ダクリズマブおよびバシリキシマブ(basilixumab)；抗ＣＤ−３剤、例えば、ビジリズマブ；および抗ＴＮＦ剤、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、フォントリズマブおよびセルトリズマブペゴール；アゴメラチン、アザピロン系、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ブスピロン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸(chlorazepate)、クロナゼパム、クロルプロマジン、クロザピン、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネゼピル、ドキセピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ギャバペンチン、メラトニン、銀杏由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン(メシル酸エルゴロイド)、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベミド、モリンドン、マプロチリン、モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート(methylphenicate)、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オキシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン(thiotixene)、トリフロペラジン、チオリダジン、ゾルピデムおよびジプラシドンから成る群から選択される化合物を含む精神病薬から成る群から選択される１種以上の化合物と組合せて投与してよい。
【００７０】
ここに記載し得る一群の化合物は、遊離形または塩形態の式VI；
【化７】
2013518845.tif 000009
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７１】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式VII；
【化８】
2013518845.tif 000010
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ３およびＸ４は各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７２】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式VIII；
【化９】
2013518845.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７３】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式IXまたはＸ；
【化１０】
2013518845.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ１７およびＲ１８は各々上に記載したとおりである。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７４】
ここに記載し得る別の一群の化合物は、遊離形または塩形態の式XI；
【化１１】
2013518845.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は上に記載したとおりであり；
ＲXIａは水素、アルキルＣ１〜６、アルコキシＣ１〜６、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、−ＣＯ２Ｒ１１または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ１１はアルキルＣ１〜６であり；
ＲXIｂは水素、重水素、アルキルＣ１〜６またはクロロであり；
ＲXIｃは水素、アルキルＣ１〜６、メトキシ、ヒドロキシアルキルＣ１〜６、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ[１,３]ジオキソ−５−イルまたはフェニル(場合によりフルオロ、アルコキシＣ１〜６で置換されていてよい)である；
ただし、ＲXIａ、ＲXIｂおよびＲXIｃの少なくとも１個が１個以上の重水素基を有する。〕
の化合物およびその異性体である。
【００７５】
酸付加塩類を既知方法で遊離塩基から製造でき、そして逆もそうである。薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与に適する、親化合物の任意の塩である。薬学的に許容される塩はまた酸、他の塩または酸もしくは塩に変換するプロドラッグの投与の結果インビボで形成され得る任意の塩も意味する。塩は、化合物の１個以上のイオン形態、例えば、対応する１個以上の対イオンと結合した共役酸または塩基を含む。塩類は、１個以上の脱プロトン化された酸性基(例えばカルボン酸類)、１個以上のプロトン化された塩基性基(例えばアミン類)またはその両方(例えば双性イオン)から形成されるか、それらを含む。
【００７６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。塩類を形成できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を形成できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を形成できる無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩類を形成できる有機塩基類は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中でまたは有機溶媒中でまたはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらに適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００７７】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に変換する化合物である。例えば、変換は、エステル基またはいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解により起こり得る。プロドラッグ製剤は当分野で周知である。例えばRichard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、この主題のさらなる詳細を提供する。
【００７８】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得るものであって、幾何異性体を含む多様な立体異性配置の何れかを意味する。置換基がキラル中心の炭素、硫黄またはリン原子に結合し得ることは当然である。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムにしたがい特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態も包含することが意図される。
【００７９】
光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物は、適切であるならば、対応するラセミ体から、周知の方法、例えば、キラルマトリクスを有するＨＰＬＣにしたがい得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００８０】
立体異性混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、その対応する異性体に、それ自体既知の方法により、適当な分割法の手段により分割できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、その個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分割し得る。この分割は、出発化合物のレベルでまたは式Ｉの化合物自体で行い得る。エナンチオマーは、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩類の形成を介してまたはキラルリガンドを伴うクロマトグラフ基材を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより分割し得る。
【００８１】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００８２】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００８３】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００８４】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００８５】
本発明のさらなる面によって、我々は、ＣＲＦの内因性レベル上昇を伴うまたはＨＰＡ(視床下部・下垂体系)が脱制御されている状態またはＣＲＦにより誘発または亢進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の上に記載する式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８６】
我々は、さらに、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上に記載した式Ｉの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００８７】
本発明による、複数組合せパートナーを別々に投与するための医薬組成物および固定された組合せで投与するための医薬組成物、すなわち、少なくとも２個の組合せパートナーを含む一ガレヌス組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１個の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独ででまたは特に経腸または非経腸適用に適する１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸投与および非経腸投与するものである。
【００８８】
医薬組成物は、例えば、約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与用の組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与量形態、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造される。各投与量形態の個々の用量に包含される各組合せパートナーの単位含量は、複数の投与量単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を構成する必要はないことは当然である。
【００８９】
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００９０】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００９１】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【００９２】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【００９３】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【００９４】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【００９５】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００９６】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【００９７】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【００９８】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【００９９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１００】
本発明化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＲＦが仲介するまたは(ii)ＣＲＦ活性が関連するまたは(iii)ＣＲＦの異常活性により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および／または改善する；または(２)ＣＲＦの活性を低下または阻害する；または(３)ＣＲＦの発現を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ＣＲＦの活性を少なくとも一部低下または阻害する；またはＣＲＦの発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ＣＲＦについて上の態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素にも適用される。
【０１０１】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１０２】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１０３】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１０４】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【０１０５】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【０１０６】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【０１０７】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【０１０８】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【０１０９】
例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１１１】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されているおよび／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で起こる比と異なる式Ｉの化合物を含む。
【０１１２】
本発明の化合物に導入するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１１３】
ある種の同位体標識した式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さの点から、これらの目的に特に有用である。
【０１１４】
重い同位体、例えば重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少を提供し、それ故ある状況下では好ましいことがあり、重水素アナログは、本発明の範囲内に包含される。
【０１１５】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【０１１６】
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【０１１７】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１１８】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式Ｉの化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【０１１９】
本発明はさらに、何れかの段階で得られる中間生成物を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質が本反応条件下にインサイチュで形成されるかまたは反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する本方法のさらなる変法も含む。
【０１２０】
本発明の化合物および中間体はまた相互にそれ自体一般的に既知の方法により変換できる。
【０１２１】
利用され得る他の工程スキームは次のものを含む：
(下の一連の反応に記載する番号付けしたＲ基は説明の目的のためのみのものであり、上に定義したＲ基と厳密には対応しない)：
【０１２２】
【化１２】
2013518845.tif 000014
【化１３】
2013518845.tif 000015
【化１４】
2013518845.tif 000016
【０１２３】
脱離基Ｒｙは一般的に既知の任意の脱離基であってよく、その例は−Ｔｓ(トシレート)、−Ｔｆ(トリフラート)またはＭｓ(メシレート)を含む。
【０１２４】
本明細書の範囲内で、特にことわらない限り、本発明の化合物の特定の所望最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)容易に除去できる(すなわち望まない二次反応なしに)ことである。
【０１２５】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成され得る。
【０１２６】
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基で処理することにより、遊離化合物に変換され得る。
【０１２７】
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
【０１２８】
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１２９】
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０１３０】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。
【０１３１】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１３２】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１３３】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
【０１３４】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１３５】
式Ｉの化合物は一般的反応により製造し得る(下の一連の反応に記載する番号付けしたＲ基は説明の目的のためのみであり、上に定義したＲ基と厳密には対応しない)：
【化１５】
2013518845.tif 000017
【０１３６】
下の実施例を参照して、好ましい態様の化合物をここに記載の方法を使用してまたは当分野で既知の他の方法を使用して合成する。
【０１３７】
好ましい態様の有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造が一つの可能な互変異性体形態しか示すことができないが、好ましい態様は、記載された構造の任意の互変異性体形態を包含すると解釈すべきである。
【０１３８】
次の実施例は本発明の説明のみを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０１３９】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構造断片、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販品であるかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、次の実施例に示されるとおり当業者に既知の有機合成法ににより製造できる。
【０１４０】
加えて、種々の市販の反応材および物質を使用している。かかる反応材はＩＳＴ  ＰＥ−ＡＸ／ＳＣＸ−２およびＳＣＸ−２カートリッジを含み、表示している販売業者から容易に入手することができる。
【０１４１】
一般的条件：
１Ｈ  ＮＭＲ：スペクトルはBruker AVANCE 400(400 MHz)分光計またはBruker AVANCE 500 (500 MHz) NMR分光計で、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して行う。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを参照し、化学シフト(δ値)をppmで記載し、包含されるとき、結合定数(Ｊ)をHzで示し、スペクトル分裂パターンを一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはそれ以上の重複シグナル(ｍ)、ブロードシグナル(ｂｒ)と指定し、溶媒を括弧内に記載する。
【０１４２】
ＭＳ：これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass SpectrometerコンビネーションまたはWaters Acquity UPLCとSQD Mass SpectrometerまたはMS検出器Waters MicromassZQまたはWaters Micromass Plattform LCZシステムを備えたWaters Alliance HT HPLCシステムで行う。マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳ系で行う。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を意味する。
【０１４３】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適当であれば、慣用の方法、例えば沈降、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、キャッチ・アンド・リリースおよびクロマトグラフィーを使用して、単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類は化合物から既知塩形成法により製造できる。
【０１４４】
生成物の混合物が得られたとき、これらを超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)を使用して分離した。ＳＦＣによるスクリーニングおよび分取キラル分離の一般的条件は次の通りである：
約１.０mgのサンプルを１.０ml  エタノールに溶解し、次のクロマトグラフ条件を使用して、Thar Minigram SFC系でスクリーニングする：
カラム：
Chiralpak AD-H、250×10mm id、5μm
Chiralpak AS-H、250×10mm id、5μm
Chiralpak IC、250×10mm id、5μm
Chiralcel OD-H、250×10mm id、5μm
Chiralcel OJ-H、250×10mm id、5μm
【０１４５】
移動相Ａ：
メタノール(化合物によって０.１％ｖ／ｖ  ＤＥＡまたはＴＦＡ添加)
移動相Ｂ：
２−プロパノール(化合物によって０.１％ｖ／ｖ  ＤＥＡまたはＴＦＡ添加)
移動相Ｃ：ＣＯ２
【０１４６】
スクリーン１条件：
【表１】
2013518845.tif 000018
【０１４７】
スクリーン２条件：
スクリーン１と、移動相Ｂが移動相Ａに変わっている以外同一である
検出：ＵＶ  ２２０nm
流速：１０ml／分
サンプル濃度：１ml  エタノール中１.０mg
注入量：３０μl
【０１４８】
得られたクロマトグラムを、サンプルの最良の解像度について試験する。最適なカラムおよび変更子を示す。
次いで定組成法の最適化を行い、分取的分離に適する方法を発見する。
分取的分離は、上に記載した５種のカラムの一つで、メタノールまたは２−プロパノール(最適な分離に必要であればＤＥＡまたはＴＦＡ添加)およびＣＯ２を用いて行う。
サンプルの全量をエタノールに溶解し、全サンプル溶液を使い切るまで複数回注入する。注入量はサンプル濃度およびカラムの充填限界によって５０μl〜２００μlの範囲である。
【０１４９】
下の実施例ならびに明細書を通して、次の略語は次の意味を有する。定義されていないならば、その用語はその一般的に許容されている意味を有する。
【表２】
2013518845.tif 000019
【０１５０】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
【表３】
2013518845.tif 000020
【０１５１】
【表４】
2013518845.tif 000021
【実施例】
【０１５２】
最終化合物の製造
実施例１.１
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド
【化１６】
2013518845.tif 000022
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド(中間体Ｅ)(１００mg、０.３０mmol)および５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(３７.５mg,０.３０mmol)のＤＣＭ(５ml)中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９５mg、０.４５mmol)で処理した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 10.87 (1H, s), 8.53 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.80 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.90 (2H, t), 2.50 (3H, s), 2.40 (2H, q), 1.88 (4H, m), 1.73 (3H, s), 1.53 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.00 (2H, m); LCMS Rt = 2.06 min, [M+H]+390; 方法LowpH_v002。
【０１５３】
実施例１.１に準じる方法で、適当なベンズアミドまたはニコチンアミド出発物質(その製造は“中間体の製造”の
項に記載)および適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物(表１)を合成した。
【０１５４】
【表５】
2013518845.tif 000023
【表６】
2013518845.tif 000024
＊対応するメチルエステル類からＮａＯＨのＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液を使用して製造。
【０１５５】
実施例２.０
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド
【化１７】
2013518845.tif 000025
ｔｒａｎｓ−４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体Ｂ)(６５mg、０.２３８mmol)をＤＣＭ(５ml)およびトリエチルアミン(７２mg、０.７１４mmol)と共にフラスコに仕込んだ。５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(中間体Ｃ)(５４mg、０.２３８mmol)を少しずつ添加した。酸クロライド添加後、反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：イソヘキサン−１：１で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.79 (1H, d), 5.82 (1H, s), 3.76 (2H, d), 3.67 (1H, m), 2.57 (2H, q), 2.47 (5H, m), 1.89 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.57 (2H, m), 1.23 (10H, m); LC-MS Rt 2.35 mins, [M+H]+ 389; 方法LowpH_v002。
【０１５６】
実施例２.０の方法に準じて、５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(中間体Ｃ)または２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドおよび適当なピラゾロアミン(その製造は“中間体の製造”の項に記載)から、下の表に示した実施例化合物(表２)を製造した。位置異性体の混合物が得られたとき、それらを“一般的条件”の項に記載した条件を使用して
分離した。
【０１５７】
【表７】
2013518845.tif 000026
【表８】
2013518845.tif 000027
【表９】
2013518845.tif 000028
【表１０】
2013518845.tif 000029
【表１１】
2013518845.tif 000030
【０１５８】
実施例２.２２
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−{４−[(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシル}−２−メチル−ニコチンアミド
【化１８】
2013518845.tif 000031
５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(中間体Ｃ)およびｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミン(中間体ＢＢ)から実施例２.０に準じて表題化合物を製造する；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.52 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.45 (1H, t), 5.90 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.69 (1H, m), 3.22 (2H, t), 2.48 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.07 (2H, m); LC-MS Rt 2.70 mins, [M+H]+ 423.55; 方法LowpH_v002。
【０１５９】
実施例３.１および３.２
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミドおよびｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド
【化１９】
2013518845.tif 000032
ｔｒａｎｓ−４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン(中間体Ｈ)(１１８mg、０.４６１mmol)をＤＭＦ(２ml)に懸濁し、５−クロロ−２−メチル−ニコチン酸(９６mg、０.４６１mmol)およびＨＡＴＵ(２１０mg、０.５５４mmol)で処理した。ＤＩＰＥＡ(０.３２１ml、１.８４５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水に分配し、有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶する塩基性アルミナのクロマトグラフィーで精製して、位置異性体の〜１：１混合物を得た。LCMS Rt = 2.15 min; [M+H]+ 373. 方法LowpH_v002。混合物を“一般的条件”の章に記載した条件を使用して分離した。
【０１６０】
実施例３.１：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド：
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.06 (1H, s), 3.80 (2H,d) 3.66 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.08 (2H, m)。
実施例３.２：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−[４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−２−イルメチル)−シクロヘキシル]−２−メチル−ニコチンアミド：
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 8.52 (1H, d), 8.40 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.27 (1H, s), 3.83 (2H,d) 3.65 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.48 (3H, s),  2.30 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.05 (2H, m)。
【０１６１】
５−クロロ−２−メチル−ニコチン酸から、実施例３.１および３.２に類似した方法ににより、“中間体の製造”の項に記載した適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物(表３)を製造した。
【０１６２】
【表１２】
2013518845.tif 000033
【表１３】
2013518845.tif 000034
【表１４】
2013518845.tif 000035
【表１５】
2013518845.tif 000036
【０１６３】
実施例４.１
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−{４−[３−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル]−シクロヘキシル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０】
2013518845.tif 000037
５−(４−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(９１mg、０.４８３mmol)を乾燥ＤＭＦ(２ml)に溶解した。フラスコにＮ２を通気し、溶液をＮａＨ(鉱油中６０％)(１９.３３mg、０.４８３mmol)で処理し、ＲＴで〜１０分間撹拌した。ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル(中間体Ｇ)(１００mg、０.２４２mmol)を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ(２０ml)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た；LCMS Rt = 1.39 min, [M+H]+ 506.3; 方法2minLC_30_v002. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.95 (2H, d), 6.25 (1H, s), 5.95 (1H, d), 4.0 (1H, m), 3.95 (2H, d), 3.85 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.2 (2H, d), 2.1 (1H, m), 1.8 (2H, d), 1.25 (4H, m)。
【０１６４】
実施例４.１の方法に準じて、ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル(中間体Ｇ)またはｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル(中間体Ｆ)(その製造は“中間体の製造”の項に記載)および適当なピラゾールから、下の表に示した実施例化合物(表４)を製造した。
【０１６５】
【表１６】
2013518845.tif 000038
【表１７】
2013518845.tif 000039
【０１６６】
実施例５.１
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２１】
2013518845.tif 000040
３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール(２６.５mg、０.２０mmol)のアセトニトリル(２ml)溶液をＮａＨ(油中６０％)(９mg、０.２２mmol)で処理し、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｉ)(１００mg、０.２０mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；LCMS Rt = 2.59 min; [M+H]+ 442.51. 方法LowpH_v002
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.72 (2H, m), 3.75 (2H, d), 3.69 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.90 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.20 (2H, m), 1.10 (2H, m)。
【０１６７】
実施例５.１の方法に準じて、ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｉ)および適当なピラゾールから、下の表に示した実施例化合物(表５)を製造した。
【０１６８】
【表１８】
2013518845.tif 000041
【表１９】
2013518845.tif 000042
【表２０】
2013518845.tif 000043
【表２１】
2013518845.tif 000044
【表２２】
2013518845.tif 000045
【表２３】
2013518845.tif 000046
【表２４】
2013518845.tif 000047
【表２５】
2013518845.tif 000048
【表２６】
2013518845.tif 000049
【０１６９】
実施例５.２１
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２２】
2013518845.tif 000050
工程１：４−クロロ−１−((ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ｉ)および４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(ＷＯ２００９１２３７１４の５２〜５３頁に従い製造)から、実施例５.１に準じて表題化合物を製造する；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.9 (1H, s), 7.7 (3H, m), 4.4 (2H, q), 4.1 (2H, d), 3.8 (1H, m), 2.1 (2H, d), 1.9 (1H, m), 1.7 (2H, d), 1.4 (5H, m), 1.2 (2H, m)。
【０１７０】
工程２：ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−[４−(４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
冷却した(０℃)４−クロロ−１−((ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル(工程１)(４０mg、０.０８１mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液をＬｉＡｌＨ４(６.１mg、０.１６２mmol)で処理し、０℃で撹拌した。３時間後、灰色懸濁液が形成した。反応物を水(ＴＨＦ  ５ml中０.１ml)、１Ｍ  ＮａＯＨ(０.１ml)および水(０.３ml)で反応停止させた。反応混合物を一夜撹拌し、ＲＴに温めた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (1H, d), 7.9 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.7 (2H, d), 5.0 (1H, s), 4.4 (2H, s), 3.9 (2H, d), 3.7 (1H, m), 1.9 (2H, d), 1.7 (1H, m), 1.6 (2H, d), 1.2 (2H, m), 1.1 (2H, m). LC-MS:Rt 2.47 分間; MS m/z 450.5 [M+H]+; 方法LowpH_v002。
【０１７１】
中間体の製造
中間体Ａ
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
工程１：ｔｒａｎｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル：
【化２３】
2013518845.tif 000051
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(４３ｇ、２２２mmol)をＭｅＯＨ(５００ml)に添加して、無色溶液を得た。溶液を１０℃に冷却し、トリエチルアミン(４６.４ml、３３３mmol)を滴下し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(５３.３ｇ、２４４mmoL)のＭｅＯＨ(４００ml)溶液を２０分間かけて滴下した。反応物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固した。得られた無色固体をＥｔＯＡｃ(１０００ml)に溶解し、得られた溶液を連続的に１０％クエン酸溶液(１００ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１００ml)および飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させて、無色固体を得た。
【０１７２】
工程２：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
ｔｒａｎｓ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(５５.５ｇ、２１６mmol)をエタノール(９００ml)およびＴＨＦ(１００ml)に懸濁し、混合物を５℃に冷却した。顆粒状塩化カルシウム(４７.９ｇ、４３１mmol)を少しずつ添加して、乳様懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(３２.６ｇ、８６３mmol)を２５分間かけて、５℃で少しずつ添加した。反応混合物(白色エマルジョン)を５℃で１時間撹拌し、水浴を除き、反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、５％炭酸カリウム(２００ml)を溶液のｐＨが１１になるまで滴下した。形成した無色沈殿を濾別した。固体を酢酸エチル(２０００ml)および水(５００ml)と撹拌した。有機層を分離し、０.５Ｍ  ＨＣｌ(２００ml)で洗浄し、水(２×２００ml)および飽和塩水(１００ml)で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。固体を、定量になるまで一夜高真空で乾燥させた；[M+H]+230。
【０１７３】
中間体Ｂ
ｔｒａｎｓ−４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
【化２４】
2013518845.tif 000052
工程１：ｔｒａｎｓ−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(中間体Ａ)(１.００ｇ、４.３６mmol)をＤＣＭ(５０ml)およびピリジン(０.４１ｇ、５.２３mmol)と共にフラスコに仕込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、トリフル酸無水物(１.３５ｇ、４.８０mmol)を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で氷冷水浴上で除去して、ベージュ色固体を得た。生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 6.72 (1H, d), 4.09 (2H, d), 3.03 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.12 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
【０１７４】
工程２：ｔｒａｎｓ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール(３４.４mg、０.２８mmol)をバイアルにＭｅＣＮ(２ml)と共に仕込んだ。ＮａＨ(油中６０％)(１２.２mg、０.３０mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ｔｒａｎｓ−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(１００mg、０.２８mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 6.65 (1H, d), 5.80 (1H, s), 3.71 (2H, d), 3.13 (1H, m), 2.50 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.11 (6H, m), 1.02 (4H, m)。
【０１７５】
工程３：ｔｒａｎｓ−４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン塩酸塩
ｔｒａｎｓ−[４−(３,５−ジエチル−ピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg、０.２４mmol)をＭｅＯＨ(１ml)に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１ml)を添加し、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した；LC-MS Rt 1.59mins [M+H]+ 236。
【０１７６】
中間体ＢＢ
ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミン
工程１：Ｎ−(３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
０℃に冷却している３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(市販品)(５００mg、３.１５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)およびピリジン(３７４mg、４.７３mmol)を、トリフルオロ酢酸無水物(７２８mg、３.４７mmol)の滴下により処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮した。混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
１H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 11.84 (1H, s), 7.98 (1H, d), 6.94 (1H, d), 3.87 (3H, s)。
【０１７７】
工程２：(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(３−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−アミン
この化合物を、Ｎ−(３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体ＢＢ  工程１)およびｔｒａｎｓ−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(中間体Ｂ  工程１)から、中間体Ｂ  工程２および３に準じて製造した；1H NMR(d6-DMSO, 400MHz) δ 7.86 (3H, br), 7.42 (1H, d), 6.48 (1H, t), 5.91 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.21 (2H, t), 2.92 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
【０１７８】
ピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類
最終化合物の合成に使用するピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類を、中間体Ｂに準じて、３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール(工程２)を適当なピラゾールに置き換えて製造した。ピラゾール類は市販のものかまたは、適当な市販の出発物質から次の方法に従いまたはそれらの組合せにより製造した：
【０１７９】
ピラゾールＡ
４−クロロ−３,５−ｄ６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
工程１：ｄ８−ペンタン−２,４−ジオン
ペンタン−２,４−ジオン(１０.００ｇ、１００mmol)および炭酸カリウム(１.００ｇ、７.２５mmol)を、酸化重水素(５０ml)と共にフラスコに仕込み、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した(加熱なし、３００mbar)。得られた生成物を再び上記と同じ条件を使用して重水素化して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０１８０】
工程２：３,５−ｄ６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
ｄ８−ペンタン−２,４−ジオン(１.５０ｇ、１３.９mmol)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(１.０４ｇ、２０.８mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 12.00 (1H, br), 5.72 (1H, s)。
【０１８１】
工程３：４−クロロ−３,５−ｄ６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
３,５−ｄ６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(５００mg、４.８９mmol)をクロロホルム(１０ml)に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド(６５３mg、４.８９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１８２】
ピラゾールＢ
５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化２５】
2013518845.tif 000053
工程１：３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−ブチロニトリル
２−(ピリジン−３−イル)アセトニトリル(７.００ｇ、５９.３mmol)をＴＨＦ(１００ml)に溶解した。ＮａＨ(油中６０％)(５.９３ｇ、１４８mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した(連続的に穏やかなガス発生)。ＥｔＯＡｃ(１ml)を添加し、混合物を発熱反応が起きなくなるまで撹拌した。ＥｔＯＡｃ(７mL)を穏やかな加熱を維持するために添加した。反応をＲＴで２時間撹拌し、ＴＨＦの約７５％を真空で除去した。得られた混合物をＥｔ２Ｏおよび水に分配し、水相をＥｔ２Ｏ(２×５０mL)で洗浄した。水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。相当量の固体が２層間に徐々に形成された。この物質を濾取し、乾燥させた。
有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。濾過し、抽出した物質を合わせて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 13.00 (1H, br), 9.03 (1H, s), 8.30 (1H, m, 8.03 (1H, m), 7.49 (1H, m), 2.29 (3H, s). LCMS Rt = 0.81 分間; [M+H]+161; 方法LowpH_v002。
【０１８３】
工程２：５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−２−ピリジン−３−イル−ブチロニトリル(工程１)(１.００ｇ、６.４９mmol)をＥｔＯＨ(１０ml)および水(２ml)に溶解した。ヒドラジンヒドロブロマイド(２.８２ｇ、２４.９７mmol)を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 11.51 (1H, br), 8.60 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.72 (1h, m), 7.39 (1H, m), 4.60 (2H, br), 2.19 (3H, s)。
【０１８４】
ピラゾールＣ
４−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化２６】
2013518845.tif 000054
酢酸(１.３ml、２２.３６mmol)を、撹拌中の２−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−３−オキソブタンニトリル(２.０ｇ、８.９４mmol)およびヒドラジン水和物(０.６５ml、１３.４１mmol)の乾燥トルエン(２５ml)懸濁液に添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を２Ｍ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を２Ｍ  ＨＣｌで数回抽出し、廃棄した。酸性抽出物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去して、表題化合物を粘性ガム状物として得た。さらなる精製は行わなかった；LCMS:Rt 1.19 分間; [M+H]+ 238.1 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.1 (2H, br m), 6.92 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.20 (1H, d)。
【０１８５】
ピラゾールＤ
３−(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン
【化２７】
2013518845.tif 000055
工程１：１−ピリジン−３−イル−ブタン−１,３−ジオン
冷却した(０℃)ニコチン酸エチル(３.００ｇ、２.７１ml、１９.６５mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液を水素化ナトリウム(６０％、１.５７２ｇ、３９.３mmol)で処理し、アセトン(２.２８２ｇ、３９.３mmol、２.８９ml)のＴＨＦ(１０ml)溶液を滴下した。混合物を３時間加熱還流し、ＲＴに冷却した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで〜ｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た；1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 15.97 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.21(1H, s), 2.25 (3H, s). LCMS Rt = 1.13 分間; [M+H]+164.21; 方法LowpH_v002。
【０１８６】
工程２：３−(５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン
１−ピリジン−３−イル−ブタン−１,３−ジオン(工程１)(５００mg、３.０６mmol)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(２３０mg、２２３μl、４.６０mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残留物をＤＣＭに溶解し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 12.70 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.48 (1H, t), 8.09 (1H, t), 7.39 (1H, s), 6.56 (1H, s), 2.25 (3H, s); LCMS Rt = 0.98 分間; [M+H]+161.13; 方法LowpH_v002。
【０１８７】
ピラゾールＥ
４−ジュウテロ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(５００mg、２.８６mmol)および亜鉛末(３７３mg、５.７１mmol)を、マイクロ波バイアル中に、２０％ＮａＯＤのＤ２Ｏ(１０ml)溶液と共に仕込んだ。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、２Ｍ  ＤＣｌのＤ２Ｏ(２５ml)溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 11.97 (1H, s), 2.11 (6H, s)。
【０１８８】
ピラゾールＦ
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2013518845.tif 000056
この化合物をＷＯ２００９１２３７１４の５２〜５３頁に従い製造した。
【０１８９】
中間体Ｃ
５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド
【化２９】
2013518845.tif 000057
５−クロロ−２−メチル−ニコチン酸(４.１５ｇ、２４.２mmol)をＤＣＭ(１００ml)および塩化オキサリル(３.６８ｇ、２９mmol)と共にフラスコに仕込んだ。ＤＭＦ(２００μl)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した(ガス発生)。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１９０】
中間体Ｄ
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３０】
2013518845.tif 000058
工程１：ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３１】
2013518845.tif 000059
撹拌中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(６.７ｇ、３４.７mmol)の乾燥ＴＨＦ(９０ml)懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(１２ml、８６.８mmol)を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(８.８５ｇ、３６.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０ml)溶液を２０分間かけて滴下した。得られた濃い、無色スラリーを０〜５℃で３０分間撹拌し、室温に温め、室温で１時間撹拌した。水(５ml)のＴＨＦ(４５ml)溶液の滴下により反応停止させて、透明溶液を得た。これを水(１００ml)および酢酸エチル(３００ml)で希釈した。二相混合物を５分間撹拌し、有機相を分離し、連続的に水(１００ml)、飽和重炭酸ナトリウム(１００ml)および飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、無色固体を得た；[M+H]+364。
【０１９１】
工程２：ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３２】
2013518845.tif 000060
ｔｒａｎｓ−４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程１)(９５.２ｇ、０.２６mol)の乾燥ＴＨＦ(１０００ml)溶液に、窒素下、０℃でリチウムアルミニウムハイドライドペレット(２０ｇ、０.５３mol)を少量ずつ３時間かけて添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、０℃で水(４０ml)のＴＨＦ(６０ml)溶液の添加により注意深く反応停止させ、さらにＴＨＦ(５００ml)を添加して、懸濁液の移動性を維持した。最後に、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(８０ml)を０℃で添加して、無色懸濁物を含む黄色溶液を得た。反応物をセライト(登録商標)パット(濾材)で濾過して、無機塩類を除去した。セライト(登録商標)パッド／塩類をＥｔＯＡｃ(５００ml)、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ(１：１；  ３００ml)で洗浄した。有機物を合わせ、さらにＥｔＯＡｃ(６００ml)で希釈し、飽和塩水(６００ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、スラリーが得られるまで減圧下に濃縮した。Ｅｔ２Ｏをスラリーに添加し、それを５分間撹拌し、濾過して、無色固体を回収した。固体をイソヘキサンで洗浄し、３５℃で真空下に乾燥させて、求める生成物を得た。
【０１９２】
工程３：ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３３】
2013518845.tif 000061
撹拌中のｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(工程２)(２４ｇ、７１.５mmol)のＤＣＭ(７２ml)懸濁液に、Ｎ２下、ＲＴで、トリエチルアミン(２９.７ml、２１４mmol)、ＤＭＳＯ(２４ml)を添加し、ほとんど均質な溶液を得た。混合物を０℃(氷／塩浴)に冷却し、これに三酸化硫黄−ピリジン複合体(３４.１ｇ、２１４mmol)のＤＭＳＯ(３０ml)：ＤＣＭ(２０ml)溶液／懸濁液を〜９０分間かけて滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ＲＴに２時間かけて温めた。混合物を氷浴中０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水溶液)(４０ml)を３０分間かけて滴下した。混合物を水(６０ml)およびＤＣＭ(１５０ml)で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを〜１−２にした。有機相を分離し、再び２Ｍ  ＨＣｌ(１００ml)、飽和ＮａＨＣＯ３(１００ml)で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃ(８００ml)で希釈し、ＲＴで激しく撹拌した。混合物を濾過して、工程中の幾分かの不要物を除去した。透明になった二相混合物を分離し、有機(ＥｔＯＡｃ)層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。粗固体をジエチルエーテル(５００ml)に懸濁し、摩砕して、幾分かの褐色／黄色の物を除去した。固体を沈降させ、液体を傾捨した。固体をイソヘキサン(３００ml)で、同じ方法を使用して２回摩砕し、固体を小フラスコのイソヘキサンスラリーに移し、真空で乾燥させて、灰白色固体を得た；[M+H]+334
【０１９３】
中間体Ｅ
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド
【化３４】
2013518845.tif 000062
工程１：ｔｒａｎｓ−４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(２.１４ｇ、１１.０５mmol)をＴＨＦ(５０ml)およびＥｔ３Ｎ(２.７９ｇ、２７.６mmol)に懸濁し、０℃に冷却した。５−クロロ−２−メチルニコチノイルクロライド(中間体Ｃ)(２.２０ｇ、１１.０５mmol)をゆっくり少しずつ添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌに分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.80 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.29 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.42 (2H, m), 1.29 (2H, m); [M+H]+311.26。
【０１９４】
工程２：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド
ｔｒａｎｓ−４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(工程１)(２.２０ｇ、７.０８mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１００ml)と共にフラスコに仕込んだ。これを０℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(０.５３７ｇ、１４.１６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水(０.５ml)、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.５ml)および再び水(１.５ml)で反応停止させた。固体をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.79 (1H, d), 4.40 (1H, t), 3.66 (1H, m),  3.21 (2H, t), 2.47 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.31 (1H, m), 1.22 (2H, m), 0.98 (2H, m). [M+H]+283.30。
【０１９５】
工程３：ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド
この化合物を、ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミドから、中間体Ｄに準じて製造した；1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 9.60 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, d), 7.81 (1H, d), 3.70 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.23 (1H, m), 1.98 (4H, m), 1.31 (4H, m); LCMS Rt = 1.92 min, [M+H]+ 281.28; 方法LowpH_v002。
【０１９６】
中間体Ｆ
ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−[(５−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシルメチルエステル
ｔｒａｎｓ−５−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−２−メチル−ニコチンアミド(中間体Ｅ、工程２)(１００mg、０.３５４mmol)およびピリジン(３.６ml)の乾燥ＤＣＭ(３.５ml)溶液を、窒素下、約０℃に氷−水浴を使用して冷却した。メタンスルホニルクロライド(０.０３０ml、０.３８９mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、この温度で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを室温で添加して反応停止させ、ジエチルエーテル(３×２０ml)で抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を合わせ、飽和塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。LCMS 361.2/363.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d), 7.65 (1H, d), 5.68 (1H, br d), 4.09 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.21 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.27 (4H, m)。
【０１９７】
中間体Ｇ
ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシルメチルエステル
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体Ｄ、工程２)(１ｇ、２.９８mmol)をＤＣＭに懸濁した。ＴＨＦ(６ml)を添加して、アルコールを可溶化した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン(０.６２３ml、４.４７mmol)を添加し、メタンスルホニルクロライド(０.２５５ml、３.２８mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、ＤＣＭ(５０ml)で希釈した。混合物を水、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で減少させて、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 5.91 (1H, d), 4.00 (2H, d), 3.90 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.71 (1H, m), 1.19 (4H, m)。
【０１９８】
中間体Ｈ
ｔｒａｎｓ−４−(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イルメチル)−シクロヘキシルアミン
この化合物を、中間体Ｂに準じて、３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを２,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾールに置き換えて製造した；LCMS Rt = 1.39 min, [M+H]+ 234.29; 方法LowpH_v002。
【０１９９】
中間体Ｉ
トリフルオロメタンスルホン酸ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体Ｄ  工程２)(１.００ｇ、２.９８mmol)のＤＣＭ(２５ml)をピリジン(０.２８ｇ、３.５７mmol)で処理し、反応混合物を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.９２ｇ、３.２８mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し。飽和ＮＨ４Ｃｌを０で添加して反応停止させ、ＤＣＭ(３×１０ml)で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、飽和塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 7.80 (1H, m) 7.72 (2H, m), 4.11 (2H, d), 3.68 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.11 (2H, m)。
【０２００】
中間体Ｊ
ベンゼンスルホン酸ｔｒａｎｓ−(４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル４−メチル
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−Ｎ−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド(中間体Ｄ  工程２)(１.００ｇ、２.９８mmol)をＤＣＭ(４０ml)およびピリジン(１０ml)に溶解した。塩化トシル(０.８５ｇ、４.４７mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をＤＣＭおよび１Ｍ  ＨＣｌに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ  −  ４：１で摩砕して、表題化合物を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (1H, d), 7.80 (3H, m), 7.72 (2H, d), 7.49 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.60 (1H, m), 2.41 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.20 (2H, m), 1.00 (2H, m)。
【０２０１】
生物学的データ：
【表２７】
2013518845.tif 000063
【０２０２】
【表２８】
2013518845.tif 000064
【国際調査報告】
2013518845.tif 000077
2013518845.tif 000078