(57)【要約】  脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む組成物、ならびにその使用を開示する。自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成することができる予備濃縮物をさらに開示する。
2013537186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤組成物であって、
脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、
組成物。
【請求項２】
脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡのうち、少なくとも９５重量％がＥＰＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡのうち、少なくとも９５重量％がＤＨＡである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
脂肪酸油混合物が、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、ＨＰＡ、ＤＰＡ、ＥＴＡ、ＥＴＥ、ＳＴＡ、リノール酸、ＧＬＡ、ＡＡ、オスボンド酸、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、約１０ｍｇから約８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
海産物油が精製魚油である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
脂肪酸油混合物が、組成物の全重量に対して約５０重量％から約９５重量％を占め、少なくとも１つの遊離脂肪酸が、組成物の全重量に対して約５重量％から約５０重量％を占める、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの抗酸化剤、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも１つの超崩壊剤をさらに含み、錠剤とされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つの超崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
錠剤が、フィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの超崩壊剤が、組成物の全重量に対して約１重量％から約２０重量％を占める、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
脂肪酸油混合物が、薬学的有効量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物がゼラチンカプセルの形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
カプセルが、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
薬剤予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
少なくとも１つの界面活性剤と、
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、
予備濃縮物。
【請求項３４】
脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡのうち、少なくとも９５重量％がＥＰＡである、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項３５】
脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡのうち、少なくとも９５重量％がＤＨＡである、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項３６】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項３７】
ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項３８】
脂肪酸油混合物が、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項３９】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項３８に記載の予備濃縮物。
【請求項４０】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項３８に記載の予備濃縮物。
【請求項４１】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項４２】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、ＨＰＡ、ＤＰＡ、ＥＴＡ、ＥＴＥ、ＳＴＡ、リノール酸、ＧＬＡ、ＡＡ、オスボンド酸、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項４３】
脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項４４】
海産物油が精製魚油である、請求項４３に記載の予備濃縮物。
【請求項４５】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項４６】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項４５に記載の予備濃縮物。
【請求項４７】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項４６に記載の予備濃縮物。
【請求項４８】
少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項４９】
少なくとも１つの抗酸化剤、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項５０】
脂肪酸油混合物が、薬学的有効量で存在する、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項５１】
予備濃縮物がゼラチンカプセルの形である、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項５２】
カプセルが、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項５１に記載の予備濃縮物。
【請求項５３】
錠剤である、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項５４】
錠剤が、フィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項５３に記載の予備濃縮物。
【請求項５５】
カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項５１に記載の予備濃縮物。
【請求項５６】
カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項５５に記載の予備濃縮物。
【請求項５７】
カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項５６に記載の予備濃縮物。
【請求項５８】
少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項５９】
陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項５８に記載の予備濃縮物。
【請求項６０】
非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項５８に記載の予備濃縮物。
【請求項６１】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとを含む非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項５８に記載の予備濃縮物。
【請求項６２】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項６１に記載の予備濃縮物。
【請求項６３】
陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項５８に記載の予備濃縮物。
【請求項６４】
双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項５８に記載の予備濃縮物。
【請求項６５】
少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項６６】
リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項６５に記載の予備濃縮物。
【請求項６７】
リン脂質またはその誘導体もしくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項６６に記載の予備濃縮物。
【請求項６８】
脂肪酸油混合物：界面活性剤の比が、約１：１から約１０：１、約１：１から約８：１、約１：１から約６：１、約１：１から約４：１、または約１：１から約３：１の範囲にある、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項６９】
少なくとも１つの界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約５重量％から約５５重量％、約１０重量％から約３０重量％、または約１０重量％から約２５重量％を占める、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項７０】
少なくとも１つの界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約２０重量％を占める、請求項６９に記載の予備濃縮物。
【請求項７１】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項７２】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項７１に記載の予備濃縮物。
【請求項７３】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項７２に記載の予備濃縮物。
【請求項７４】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、約１０ｍｇから約８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項７５】
少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒をさらに含む、請求項３３に記載の予備濃縮物。
【請求項７６】
少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒が、低級アルコールおよびポリオールから選択される、請求項７５に記載の予備濃縮物。
【請求項７７】
薬剤予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、
少なくとも１つの遊離脂肪酸は、該少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形である、
予備濃縮物。
【請求項７８】
薬剤予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約４５重量％から約７０重量％の、脂肪酸油混合物と、
予備濃縮物の重量に対して約５重量％から約２０重量％の、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
予備濃縮物の重量に対して約１０重量％から約４５重量％の、少なくとも１つの界面活性剤と、
予備濃縮物の重量に対して約０．５重量％から約１５重量％の、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、
予備濃縮物。
【請求項７９】
薬剤予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％の、脂肪酸油混合物と、
予備濃縮物の重量に対して約１０重量％から約１５重量％の、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
予備濃縮物の重量に対して約２０重量％から約３０重量％の、少なくとも１つの界面活性剤と、
予備濃縮物の重量に対して約１重量％から約１０重量％の、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、
予備濃縮物。
【請求項８０】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が、オレイン酸、リシノール酸（ricioleic acid）、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、およびエルカ酸から選択され、少なくとも１つの界面活性剤が、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される、請求項７８または７９に記載の予備濃縮物。
【請求項８１】
薬剤予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物と、
オレイン酸を含む少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である、
予備濃縮物。
【請求項８２】
薬剤予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
少なくとも１つの界面活性剤と、
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、エマルションを水溶液中で形成し、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、
システム。
【請求項８３】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項８２に記載のシステム。
【請求項８４】
ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項８３に記載のシステム。
【請求項８５】
脂肪酸油混合物が、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項８２に記載のシステム。
【請求項８６】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項８５に記載のシステム。
【請求項８７】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項８５に記載のシステム。
【請求項８８】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項８２に記載のシステム。
【請求項８９】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、ＨＰＡ、ＤＰＡ、ＥＴＡ、ＥＴＥ、ＳＴＡ、リノール酸、ＧＬＡ、ＡＡ、オスボンド酸、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項８２に記載のシステム。
【請求項９０】
脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項８２に記載のシステム。
【請求項９１】
海産物油が精製魚油である、請求項９０に記載のシステム。
【請求項９２】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項８２に記載のシステム。
【請求項９３】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項９２に記載のシステム。
【請求項９４】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９５】
予備濃縮物が、少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項８２に記載のシステム。
【請求項９６】
脂肪酸油混合物が、薬学的有効量で存在する、請求項８２に記載のシステム。
【請求項９７】
脂肪酸油混合物が錠剤である、請求項８２に記載のシステム。
【請求項９８】
錠剤が、フィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項９７に記載のシステム。
【請求項９９】
システムがゼラチンカプセルの形である、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１００】
カプセルが、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項９９に記載のシステム。
【請求項１０１】
カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項９９に記載のシステム。
【請求項１０２】
カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項１００に記載のシステム。
【請求項１０３】
カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項１０２に記載のシステム。
【請求項１０４】
少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１０５】
陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１０４に記載のシステム。
【請求項１０６】
非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０４に記載のシステム。
【請求項１０７】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとを含む非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０４に記載のシステム。
【請求項１０８】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０７に記載のシステム。
【請求項１０９】
陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０４に記載のシステム。
【請求項１１０】
双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０４に記載のシステム。
【請求項１１１】
少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１１２】
リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１１に記載のシステム。
【請求項１１３】
リン脂質またはその誘導体もしくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１２に記載のシステム。
【請求項１１４】
脂肪酸油混合物：界面活性剤の比が、約１：１から約１０：１、約１：１から約８：１、約１：１から約６：１、約１：１から約４：１、または約１：１から約３：１の範囲にある、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１１５】
少なくとも１つの界面活性剤が、システムの全重量に対して約５重量％から約５５重量％、約１０重量％から約３０重量％、または約１０重量％から約２５重量％を占める、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１１６】
少なくとも１つの界面活性剤が、システムの全重量に対して約２０重量％を占める、請求項１１５に記載のシステム。
【請求項１１７】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１１８】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１１７に記載のシステム。
【請求項１１９】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項１１８に記載のシステム。
【請求項１２０】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、約１０ｍｇから約８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１２１】
予備濃縮物が、少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒をさらに含む、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１２２】
少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒が、低級アルコールおよびポリオールから選択される、請求項１２１に記載のシステム。
【請求項１２３】
エマルションの粒子径が約１５０ｎｍから約３５０ｎｍの範囲にある、請求項８２に記載のシステム。
【請求項１２４】
少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象において少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、対象に薬剤組成物を投与することを含み、薬剤組成物は、
薬学的有効量の脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形であり、
少なくとも１つの健康問題は、不規則な血漿脂質レベル、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される、
方法。
【請求項１２５】
少なくとも１つの健康問題が、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を治療する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
脂肪酸油混合物が、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３０】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３３】
少なくとも１つの遊離脂肪酸が、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡ、ＨＰＡ、ＤＰＡ、ＥＴＡ、ＥＴＥ、ＳＴＡ、リノール酸、ＧＬＡ、ＡＡ、オスボンド酸、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３４】
脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３５】
海産物油が精製魚油である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１３７】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
組成物が、少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１４０】
組成物が、少なくとも１つの抗酸化剤、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１４１】
組成物が、少なくとも１つの超崩壊剤をさらに含み、錠剤である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１４２】
少なくとも１つの超崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
錠剤が、フィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
少なくとも１つの超崩壊剤が、薬剤組成物の全重量に対して約１重量％から約２０重量％を占める、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
組成物がゼラチンカプセルの形である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１４６】
カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
組成物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１５０】
組成物が、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで、薬剤予備濃縮物を形成する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１５１】
少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとからなる非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５７】
双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５８】
少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５９】
リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
リン脂質または誘導体またはその類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
予備濃縮物が、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１６２】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１６３】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させる方法であって、
エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を混合するステップを含む方法。
【請求項１６６】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の約２５重量％から約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させる方法であって、
エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
少なくとも１つの界面活性剤と、
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を混合するステップを含み、
脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とが予備濃縮物を形成する、
方法。
【請求項１６９】
脂肪酸油混合物が、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとからなる非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７４】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７６】
双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７７】
少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７８】
リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
リン脂質または誘導体またはその類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
予備濃縮物が、
脂肪酸油混合物と、
オレイン酸を含む少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である、
請求項１６９に記載の方法。
【請求項１８１】
予備濃縮物が、
脂肪酸油混合物と、
リノール酸を含む少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である、
請求項１６９に記載の方法。
【請求項１８２】
予備濃縮物が、
脂肪酸油混合物と、
少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、
少なくとも１つの遊離脂肪酸は、該少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形である、
請求項１６９に記載の方法。
【請求項１８３】
予備濃縮物が、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１８４】
システムが、約１５０ｎｍから約３５０ｎｍの範囲の粒子径のエマルションを含む、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の薬剤組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、組成物。
【請求項１８６】
混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、予備濃縮物。
【請求項１８７】
混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、薬剤予備濃縮物を含み、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、エマルションを水溶液中で形成し、脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、システム。
【請求項１８８】
カプセルが、２つのコンパートメントを含み、第１のコンパートメントは脂肪酸油混合物を含み、第２のコンパートメントは少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項１８９】
脂肪酸油混合物を含む第１のコンパートメントが、少なくとも１つの遊離脂肪酸をさらに含む、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９０】
カプセルが、２つのコンパートメントを含み、第１のコンパートメントは脂肪酸油混合物を含み、第２のコンパートメントは少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む、請求項５１に記載の予備濃縮物。
【請求項１９１】
脂肪酸油混合物を含む第１のコンパートメントが、少なくとも１つの遊離脂肪酸および少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項１９０に記載の予備濃縮物。
【請求項１９２】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、脂肪酸油混合物に懸濁しているマイクロカプセルを含む、、請求項２８に記載の組成物。
【請求項１９３】
マイクロカプセルが、シクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセル化されている、請求項１９２に記載の組成物。
【請求項１９４】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、脂肪酸油混合物に懸濁しているマイクロカプセルを含む、請求項５１に記載の予備濃縮物。
【請求項１９５】
マイクロカプセルが、シクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセル化されている、請求項１９４に記載の予備濃縮物。
【請求項１９６】
ゼラチンカプセルが、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含むゼラチンシェルを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項１９７】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、ゼラチンカプセルの外層を形成する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項１９８】
ゼラチンカプセルが、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含むゼラチンシェルを含む、請求項５１に記載の予備濃縮物。
【請求項１９９】
少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、ゼラチンカプセルの外層を形成する、請求項５１に記載の予備濃縮物。
【請求項２００】
薬剤予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％の脂肪酸油混合物と、
ポリソルベート２０と、
オレイン酸と、
ブチルヒドロキシアニソールと、
少なくとも１つのスタチンまたは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
を含み、
脂肪酸油混合物は、該脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である、
予備濃縮物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年９月８日に出願された米国特許仮出願第６１／３８１，０６１号の優先権を主張するもので、該仮出願全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本開示は、全体として、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む組成物、ならびにその使用方法に関する。脂肪酸油混合物は、エチルエステルまたはトリグリセリドの形のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）やドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのω−３脂肪酸を含んでもよい。予備濃縮物組成物、ならびに自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）および自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をさらに開示する。
【０００３】
本開示の組成物は、例えばカプセル、カプレット、または錠剤の形で、例えば不規則な血漿脂質レベル、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、心不全、および心筋梗塞（ＭＩ）後症を含めて少なくとも１つの健康問題の治療的処置および／または調節のために対象に投与することができる。本開示はさらに、加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、および／またはそれらの任意の組合せを高める方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心により高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）画分、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）画分、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）画分、および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離することができる。コレステロールおよびトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ中に取り込まれ、血漿中に放出される。異常に高い血中コレステロールおよび／または脂質値を特徴とする病態としては、高コレステロール血症、高脂血症（高リポタンパク血症）、高トリグリセリド血症、および混合型脂質異常症が挙げられる。総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃの膜複合体）のレベルが高いと、ヒトアテローム性動脈硬化が助長される可能性がある。ＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａのレベルの低下も、アテローム性動脈硬化の発症と関連している。ヒトにおける心血管罹患率および死亡率は、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに正比例して変化し、ＨＤＬ−Ｃのレベルに反比例して変化し得る。さらに、研究で、非ＨＤＬコレステロールは高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患、および関連病態の指標であることが示唆されている。実際に、ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ（米国コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ）のレポートで、非ＨＤＬコレステロールの低下が治療目標として指定されている。
【０００５】
ω−３脂肪酸は、血漿脂質レベル、心血管系と免疫系の機能、インスリン作用、および神経発達、ならびに視覚機能を調節することができる。一般には魚油とも呼ばれる海産物油は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含めて、ω−３脂肪酸の供給源であって、脂質代謝を調節することが分かっている。植物系油および微生物油も、ω−３脂肪酸の供給源である。ω−３脂肪酸は、心血管疾患、例えば高血圧症および高トリグリセリド血症の危険因子に対して、ならびに凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性に対して良い影響を与える可能性がある。ω−３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低減し、血清ＨＤＬコレステロールを増大し、収縮期および弛緩期の血圧および／または脈拍数を低減することもでき、かつ血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低減することができる。さらに、ω−３脂肪酸は、重度の副作用を引き起こすことなく、一般に忍容性が良好である。
【０００６】
ω−３脂肪酸の製剤がいくつか開発されてきた。例えば、ω−３脂肪酸油混合物の１つの形が、商標Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標）／Ｚｏｄｉｎ（登録商標）／Ｓｅａｃｏｒ（登録商標）で販売されているものなど、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油由来の第一級長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸の濃縮物である。例えば、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、および第５，６９８，５９４号を参照のこと。特に、Ｌｏｖａｚａ（商標）の１０００ｍｇカプセルにはそれぞれ、少なくとも９０％のω−３脂肪酸エチルエステル（８４％ＥＰＡ／ＤＨＡ）、すなわちおよそ４６５ｍｇのＥＰＡエチルエステルおよびおよそ３７５ｍｇのＤＨＡエチルエステルが含まれている。
【０００７】
しかし、研究結果では、少なくともＣ24までの長鎖脂肪酸およびアルコールは可逆的に相互変換されることが示唆されている。脂肪アルコールを脂肪酸に変換する酵素系が、肝臓、線維芽細胞、および脳中に存在する。一部の組織では、脂肪酸が還元されて、アルコールに戻ることが可能である。脂肪酸分子のカルボン酸官能基は結合を目標とするが、このイオン化可能な基は、分子が腸壁などの細胞膜を通過するのを阻止する恐れがある。その結果、カルボン酸官能基はエステルとして保護される場合が多い。エステルは、カルボン酸より極性が低く、脂肪細胞膜を容易に通過することができる。いったん血流中に入れば、エステルは、血液中の酵素エステラーゼで加水分解されて、遊離カルボン酸に戻ることができる。しかし、血漿酵素はエステルを十分に速く加水分解せず、エステルから遊離カルボン酸への変換は、主に肝臓において行われる可能性があり得る。多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty）のエチルエステルも、インビボで遊離カルボン酸に加水分解され得る。
【０００８】
ヒト肝細胞によるコレステロールの生合成は、アセチル−ＣｏＡを出発物とする多段階プロセスである。このプロセスの初期に、ヒドロキシメチル−グルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）が還元されて、Ｒ−メバロン酸になる。このプロセスは、酵素のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。いくつかの化合物によって、この酵素は阻害され、それによってコレステロールの生合成が阻害される（図１を参照のこと）。これらの阻害剤はスタチンまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と呼ばれ、血漿コレステロールの低減薬として頻繁に使用される。スタチンの例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびピタバスタチンが挙げられる。様々なスタチンの化学式を図２に示す。
【０００９】
アトルバスタチンおよびアトルバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，６８１，８９３号、第５，９６９，１５６号、第６，２６２，０９２号、第６，４８６，１８２号、第６，５２８，６６０号、第６，６００，０５１号、第６，６０５，６３６号、第６，６０５，７２７号、第６，６１３，９１６号、第６，６４６，１３３号、第６，７３０，７９７号、第６，７３７，４３０号、第６，７５０，３５３号、第６，８３５，７４２号、第６，８６７，３０６号、第６，８９１，０４７号、第６，９９２，１９４号、第７，０３０，１５１号、第７，０７４，８１８号、第７，０７４，９４０号、第７，１１２，６０４号、第７，１２２，６８１号、第７，１２９，２６５号、第７，１４４，９１６号、第７，１５１，１８３号、第７，１６１，０１２号、第７，１８６，８４８号、第７，１８９，８６１号、第７，１９３，０９０号、第７，２５６，２１２号、第７，３４２，１２０号、第７，３６１，７７２号、第７，４１１，０７５号、第７，４１４，１４１号、第７，４２９，６１３号、第７，４５６，２９７号、第７，４６８，４４４号、第７，４８８，７５０号、第７，５０１，４５０号、第７，５３８，１３６号、第７，６１５，６４７号、第７，６４５，８８８号、第７，６５５，６９２号、第７，６７４，９２３号、第７，７３２，６２３号、第７，７４５，４８０号および第７，７７２，２７３号に記載されている。
【００１０】
シンバスタチンおよびシンバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，４４４，７８４号、第５，３９３，８９３号、第５，７６３，６４６号、第５，７６３，６５３号、第６，１００，４０７号、第６，２５２，０９１号、第６，２７１，３９８号、第６，３０７，０６６号、第６，３３１，６４１号、第６，３８４，２３８号、第６，５０６，９２９号、第６，５２１，７６２号、第６，５４１，５１１号、第６，５７３，３８５号、第６，５７３，３９２号、第６，５７６，７７５号、第６，６０３，０２２号、第６，６８６，４８１号、第６，６９６，０８６号、第６，７９７，８３１号、第６，８２５，３６２号、第６，８３３，４６１号、第６，９８４，３９９号、第６，９９５，２７７号、第７，２０５，４１５号、第７，５２８，２６５号、第７，６７８，９２８号および第７，７００，３３９号に記載されている。
【００１１】
プラバスタチンおよびプラバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，３４６，２２７号、第４，８５７，５２２号、第５，０４７，５４９号、第５，１４０，０１２号、第５，１５５，２２９号、第５，１８０，５８９号、５，２６０，３０５号、第５，１８０，５８９号、第５，２６０，３０５号、第５，９４２，４２３号、第６，２０４，０３２号、第６，２７４，３６０号、第６，３０６，６２９号、第６，５６６，１２０号、第６，６８２，９１３号、第６，６９６，５９９号、第６，７１６，６１５号、第６，７４０，７７５号、第６，７５０，３６６号、第６，７９０，９８４号、第６，９０５，８５１号、第６，９３６，７３１号、第６，９６７，２１８号、第７，００１，０１９号、第７，０５６，７１０号、第７，０７８，５５８号、第７，１８９，５５８号、第７，２２３，５９０号、第７，２６２，２１８号、第７，４２５，６４４号、第７，５８２，４６４号および第７，６４２，２８６号に記載されている。
【００１２】
フルバスタチンおよびフルバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，８５８，６４３号、第７，２４１，８００号、第７，３６８，４６８号、第７，３６８，５８１号、第７，４１４，１４０号、第７，４３２，３８０号、第７，６６２，８４８号および第７，６８７，６４２号に記載されている。
【００１３】
ロバスタチンおよびロバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，８６６，１８６号、第５，０８２，６５０号、第５，４０９，８２０号、第５，５９５，７３４号、第５，７１２，１３０号、第５，７６３，６４６号、第６，１９７，５６０号、第６，４７２，５４２号、第６，５００，６５１号、第６，５２１，７６２号、第６，６９６，０８６号、第６，９８４，３９９号、第７，０５２，８８６号および第７，５６６，７９２号に記載されている。
【００１４】
ロスバスタチンおよびロスバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，８５８，６１８号、第７，１６１，００４号、第７，１７９，９１６号、第７，２４４，８４４号、第７，３９６，９２７号、第７，５１１，１４０号、第７，５６６，７８２号、第７，５８２，７５９号、第７，６１２，２０３号、第７，６９２，００８号、第７，６９２，００９号、第７，６７２，０１０号、第７，７４１，４８２号および第７，７７７，０３４号に記載されている。
【００１５】
セリバスタチンおよびセリバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，５１１，９８５号に記載されている。
【００１６】
イタバスタチンおよびイタバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えばＳａｉｔｏら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１５１：１，１５４（２０００年７月）；Ｔｅｒａｍｏｔｏら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１５１：１，５３（２０００年７月）；Ｋｉｔｈｈａｒａら、Ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１５１：１，２９５（２０００年）、および同号の別の論文に記載されている。
【００１７】
メバスタチンおよびメバスタチン様（ｍｅａｖａｓｔａｔｉｎ−ｌｉｋｅ）薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，３８４，２３８号、第６，５３１，５０７号、第６，５８３，２９５号、第６，６９５，９６９号、第６，８０６，２９０号、第６，８３８，５６６号、第７，０７８，５５８号、第７，１４１，６０２号および第７，５８２，４６４号に記載されている。
【００１８】
ピタバスタチンおよびピタバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，７７７，５５２号、第７，２３８，８２６号、第７，２４１，８００号、第７，３０１，０４６号、第７，４５９，４４７号、第５，５９８，２３３号および第７，７７６，８８１号に記載されている。
【００１９】
スタチンは塩の形で使用することができる。具体例として、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンのカルシウム塩；ならびにプラバスタチンおよびフルバスタチンのナトリウム塩が挙げられる。スタチンは、シンバスタチン、メバスタチン、およびロバスタチンなどのラクトンの形でもよい。さらに、スタチンは、様々な結晶形および／または非晶形で存在してもよい。例えば、アトルバスタチンカルシウム塩は非晶形または様々な結晶形で存在することができる。例えば、国際公開第９７／３９５８号、第９７／３９５９号、第０１／３６３８４号、第０２／４１８３４号、第０２／４３７３２号、第０２／５１８０４号、および第０２／５７２２９号を参照のこと。非晶形のアトルバスタチンカルシウムの調製プロセスが、例えば国際公開第９７／３９６０号、第００／７１１１６号、第０１／２８９９９号、第０１／４２２０９号、第０２／５７２２８号、および第０２／５９０８７号に記載されている。
【００２０】
スタチンの経口バイオアベイラビリティは、アトルバスタチン（２０％）、シンバスタチン（５％未満）、プラバスタチン（１８％）、およびロスバスタチン（２０％）と一般に低い。非晶形の活性原薬は、結晶形の活性原薬より可溶性が高く、速く溶解することができる。非晶形のアトルバスタチンカルシウムは、結晶形の同塩より高いバイオアベイラビリティを有すると主張されている。
【００２１】
スタチンの半減期は、例えばプラバスタチン（約０．８時間）、シンバスタチン（約２〜３時間）、アトルバスタチン（約２０時間）およびロスバスタチン（約２０時間）と広範囲に及ぶ可能性がある。様々なスタチンの１日臨床用量も、例えばアトルバスタチン（１０〜８０ｍｇ）、セリバスタチン（０．２〜０．３ｍｇ）、フルバスタチン（２０〜８０ｍｇ）、ロバスタチン（２０〜８０ｍｇ）、プラバスタチン（１０〜４０ｍｇ）、およびシンバスタチン（５〜８０ｍｇ）と様々であり得る。
【００２２】
さらに、スタチンは不安定である可能性がある。例えば、アトルバスタチンカルシウムは、熱、光、酸素、水分、および低いｐＨの影響を受けやすい。低いｐＨで、アトルバスタチンカルシウムはカルボン酸の形からラクトンの形に変換され、酸素の存在下において様々な酸化生成物が形成される。固形製剤における安定性問題に関連した諸課題が取り扱われてきた。例えば、米国特許第７，７７２，２７３号（ＬｉｆｅＣｙｃｌｅＰｈａｒｍａ）、第６，６８０，３４１号（ＬＥＫ）、第６，５３１，５０５号（ＬＥＫ）、米国特許出願公開第２０１０／０１７８３３８号（Ｒａｎｂａｘｙ）；ならびに米国特許出願公開第２００９／０２６４４８７号（ＬＥＫ）および第２００９／０２４７６０３号（Ｏｒｂｕｓ  Ｐｈａｒｍａ）を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
患者の目標となるコレステロールおよび／または脂質レベルに到達するには、１つの活性剤の投与および／または食事制限では十分でない。当技術分野においては、血漿脂質異常値をうまく調節する治療を必要とする対象において、血漿脂質異常値をうまく調節する組成物および／または方法が依然として求められている。このような組成物はまた、薬剤として使用するのに十分安定であり、細胞膜を通過する能力を維持しながら、ω−３脂肪酸の十分な可溶化、消化、バイオアベイラビリティ、および／または吸収をインビボで実現するものでなければならない。
【００２４】
前述の概要と以下の詳細な説明は共に、例示および説明にすぎず、特許請求される本開示を限定するものでないことを理解されたい。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本開示は、薬剤組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、組成物を対象にする。
【００２６】
本開示は、薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択された形である、予備濃縮物も対象にする。
【００２７】
例えば、本開示は、薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形である、予備濃縮物を提供する。
【００２８】
さらに、例えば、本開示は、薬剤予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約４５重量％から約７０重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約５重量％から約２０重量％の少なくとも１つの遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約１０重量％から約４５重量％の少なくとも１つの界面活性剤と、予備濃縮物の重量に対して約０．５重量％から約１５重量％の少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、予備濃縮物を提供する。
【００２９】
本開示は、薬剤予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約１０重量％から約１５重量％の少なくとも１つの遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約２０重量％から約３０重量％の少なくとも１つの界面活性剤と、予備濃縮物の重量に対して約１重量％から約１０重量％の少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物（ｈｙｒａｔｅ）、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、予備濃縮物も対象にする。
【００３０】
本開示はさらに、薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、オレイン酸を含む少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である、予備濃縮物を対象にする。
【００３１】
本開示は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、薬剤予備濃縮物を含み、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、エマルションを水溶液中で形成し、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、システムも対象にする。
【００３２】
本開示は、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象において少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、薬学的有効量の脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む薬剤組成物を対象に投与することを含み、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形であり、少なくとも１つの健康問題は、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される、方法をさらに提供する。例えば、組成物は少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで、薬剤予備濃縮物を形成し、このような予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する。
【００３３】
本開示は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させる方法であって、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを混合するステップを含む方法も対象にする。例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させる方法は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを混合するステップを含み、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とは、予備濃縮物を形成する。さらに、予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する。
【００３４】
別の実施形態において、本開示は、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の薬剤組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、組成物を対象にする。
【００３５】
さらにもう一つの実施形態において、本開示は、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、予備濃縮物を提供する。
【００３６】
本開示は、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、薬剤予備濃縮物を含み、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、エマルションを水溶液中で形成し、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である、システムも対象にする。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】コレステロールの生合成およびスタチンの作用機序を示す図である（Ｊｏ  Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ（２００９年））。
【図２】シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチンの化学式を示す図である。
【図３】予備濃縮物Ａ〜Ｌの粘度を示す図である。
【図４】胃媒体および腸媒体における予備濃縮物Ａ〜Ｆ、Ｉ、およびＪの平均粒子径分布を示す図である。
【図５】胃媒体における予備濃縮物Ａについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図６】胃媒体における予備濃縮物Ｂについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図７】胃媒体における予備濃縮物Ｃについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図８】胃媒体における予備濃縮物Ｄについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図９】胃媒体における予備濃縮物Ｅについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１０】胃媒体における予備濃縮物Ｆについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１１】胃媒体における予備濃縮物Ｉについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１２】胃媒体における予備濃縮物Ｊについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１３】腸媒体における予備濃縮物Ａについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１４】腸媒体における予備濃縮物Ｂについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１５】腸媒体における予備濃縮物Ｃについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１６】腸媒体における予備濃縮物Ｄについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１７】腸媒体における予備濃縮物Ｅについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１８】腸媒体における予備濃縮物Ｆについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図１９】腸媒体における予備濃縮物Ｉについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図２０】腸媒体における予備濃縮物Ｊについて４回連続測定のＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す図である。
【図２１】Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の脂肪分解時におけるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２２】Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す図である。
【図２３】Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の異なる時点におけるＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、および全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解率（％）を示す図である。
【図２４】予備濃縮物Ａの脂肪分解時におけるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２５】予備濃縮物Ａの異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す図である。
【図２６】予備濃縮物Ａの異なる時点におけるＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解率（％）を示す図である。
【図２７】予備濃縮物Ｂの脂肪分解時におけるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２８】予備濃縮物Ａの異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す図である。
【図２９】予備濃縮物Ｂの異なる時点におけるＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解率（％）を示す図である。
【図３０】予備濃縮物Ｃの脂肪分解時におけるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図３１】予備濃縮物Ｃの異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す図である。
【図３２】予備濃縮物Ｃの異なる時点におけるＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解率（％）を示す図である。
【図３３】予備濃縮物Ｄの脂肪分解時におけるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図３４】予備濃縮物Ｄの異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す図である。
【図３５】予備濃縮物Ｄの異なる時点におけるＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解率（％）を示す図である。
【図３６】予備濃縮物Ｅの脂肪分解時におけるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図３７】予備濃縮物Ｅの異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す図である。
【図３８】予備濃縮物Ｅの異なる時点におけるＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解率（％）を示す図である。
【図３９】実施例１４におけるＥＰＡの全脂質濃度の血漿濃度対時間プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本開示の特定の態様について、以下にさらに詳細に記載する。本出願で使用され、本明細書で明らかにされる用語および定義は、本開示内での意味を表すよう意図されている。本明細書に引用される特許および科学文献は参照により本明細書に組み込む。本明細書に記載される用語および定義は、参照により組み込まれる用語および／または定義と矛盾する場合優先される。
【００３９】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈による特段の指示がない限り、複数を包含する。
【００４０】
用語「およそ」および「約」は、記載された数または値とほぼ同じであるという意味である。本明細書で使用する場合、用語「およそ」および「約」は通常、指定された量、頻度または値の±１０％を包含するものと理解されたい。
【００４１】
用語「投与する」、「投与」、または「投与すること」は、本明細書では、（１）保健従事者もしくはその委任代理人によってまたはその指示の下で、本開示による組成物を提供する、与える、投与する（ｄｏｓｅ）、および／または処方すること、（２）本開示による組成物を患者または人自身が注入される、服用または消費することを指す。
【００４２】
本開示は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む薬剤組成物、ならびにその使用方法を提供する。組成物は、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで、予備濃縮物を形成することができる。本開示の予備濃縮物は、水性媒体と混合すると平均粒子径の小さいまたは非常に小さい分散液を生成することができる。このような分散液は、ナノエマルション、マイクロエマルション、またはエマルションとみなすことができる。例えば、送達時に、予備濃縮物は、胃液または他の生理液で分散液を生成し、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）が生成すると考えられる。
【００４３】
脂肪酸油混合物
本開示の組成物は、少なくとも１つの脂肪酸油混合物を含む。脂肪酸油混合物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。本明細書で使用する場合、用語「脂肪酸油混合物」は、不飽和（例えば、１価不飽和、多価不飽和）脂肪酸または飽和脂肪酸などの脂肪酸、ならびにそれらの薬学的に許容されるエステル、遊離酸、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、誘導体、抱合体、前駆体、塩、および混合物を包含する。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、ω−３脂肪酸などの脂肪酸をエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形で含む。
【００４４】
「ω−３脂肪酸」という用語は、天然および合成のω−３脂肪酸、ならびにそれらの薬学的に許容されるエステル、遊離酸、トリグリセリド、誘導体、抱合体（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、およびＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６，２４５，８１１号を参照のこと。それぞれ、参照により本明細書に組み込む）、前駆体、塩、および混合物を包含する。ω−３脂肪酸油の例としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、およびオクタデカテトラエン酸（すなわち、ステアリドン酸、ＳＴＡ）などの多価ω−３不飽和長鎖脂肪酸；モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどのω−３脂肪酸とグリセロールのエステル；ならびに例えば脂肪酸メチルエステルや脂肪酸エチルエステルなどのω−３脂肪酸と第一級、第二級および／または第三級アルコールのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示によるω−３脂肪酸、それらのエステル、トリグリセリド、誘導体、抱合体、前駆体、塩、および／もしくは混合物は、それらの純粋な形で、かつ／または油、例えば海産物油（例えば、魚油および精製魚油濃縮物）、藻類油、微生物油、および植物系油などの成分として使用することができる。
【００４５】
本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物はＥＰＡおよびＤＨＡを含む。さらに、例えば、脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡをエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形で含む。
【００４６】
本開示の脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの脂肪酸をさらに含むことができる。このような脂肪酸の例としては、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のω−３脂肪酸、ならびにω−６脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、およびステアリドン酸（ＳＴＡ）から選択される少なくとも１つの脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの脂肪酸は、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサペンタエン酸（すなわち、オスボンド酸）、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの脂肪酸は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である。
【００４７】
本開示に包含される別の脂肪酸またはそれらの混合物（脂肪酸油混合物）の例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｍｅｇａ−３  Ｅｔｈｙｌ  Ｅｓｔｅｒｓ  ９０またはＵＳＰ  ｏｍｅｇａ−３  ＥＥ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに定義される脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。商業的実施形態は、ω−３脂肪酸（単数または複数）を海産物、藻類、微生物、および植物系供給源などの様々な供給源から得るために、エステル交換プロセスまたは調製方法の結果として様々なω−３脂肪酸、組合せ、および他の成分を提供する。
【００４８】
本開示による脂肪酸油混合物は、動物油および／または非動物油に由来するものとすることができる。本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来するものである。海産物油としては、例えば、魚油、オキアミ油、および魚由来脂質組成物が挙げられる。植物系油としては、例えば、亜麻仁油、カノーラ油、カラシ油、およびダイズ油が挙げられる。微生物油としては、例えばＭａｒｔｅｋの製品が挙げられる。本開示の少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、魚油などの海産物油に由来するものである。少なくとも一実施形態において、海産物油は精製魚油である。
【００４９】
本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物中のω−３脂肪酸などの脂肪酸は、アルキルエステル、さらに例えばエチルエステルなど、エステル化されている。他の実施形態において、脂肪酸は、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドから選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、例えばアンチョビーまたはマグロ油に由来する脂肪魚種の体油のエステル交換と、尿素分別の後に分子蒸留が続くその後の物理化学的精製プロセスとによって得られる。いくつかの実施形態において、エステル交換前に、粗油混合物をストリッピングプロセスにかけ、環境汚染物質および／またはコレステロールの量を低減することもできる。
【００５１】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、超臨界ＣＯ2による抽出またはクロマトグラフィー技法を使用して、例えば魚油濃縮物由来の主要なＥＰＡおよびＤＨＡの濃度を上げることによって得られる。
【００５２】
本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物のω−３脂肪酸の少なくとも１つは、シス配置をとる。例としては、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（ＡＬＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸（ＳＴＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１２，１５，１９−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）；（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、（Ｚ，Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１２−オクタデカトリエン酸（ＧＬＡ）；（Ｚ）−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、１３（Ｚ）−ドコセン酸（エルカ酸）、（Ｒ−（Ｚ））−１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸（リシノール酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１０から約１０：１、約１：８から約８：１、約１：６から約６：１、約１：５から約５：１、約１：４から約４：１、約１：３から約３：１、または約１：２から約２：１の範囲にある。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：２から約２：１の範囲にある。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１から約２：１に及ぶ。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１．２から約１．３の範囲にある。
【００５４】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）
本開示の組成物は、少なくとも１つの遊離脂肪酸を含む。特定の理論に拘泥するものではないが、少なくとも１つの遊離脂肪酸を添加すると、体内での脂肪酸油混合物の脂肪分解、例えば脂肪酸エステルおよび／またはトリグリセリドの遊離脂肪酸の形への相互変換を向上または改善し、効率的な取込みを行うことができると考えられる。少なくとも１つの遊離脂肪酸を添加すると、例えばインビボで脂肪酸油混合物の脂肪酸の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、またはそれらの任意の組合せを向上または改善することができる。
【００５５】
遊離脂肪酸の例としては、ＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は多価不飽和脂肪酸である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、およびエルカ酸から選択される。一実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、オレイン酸またはリノール酸を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸など、少なくとも１つの遊離脂肪酸の少なくとも８０重量％のω−３脂肪酸を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、または中間の任意の重量％など、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも１つの遊離脂肪酸は純粋な形で、かつ／または油、例えば海産物油（例えば、魚油および精製魚油濃縮物）、微生物油、および植物系油などの成分として使用することができる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約７５重量％から約９０重量％、約７５重量％から約８５重量％、約７５重量％から約８０重量％、約８０重量％から約９５重量％、約８０重量％から約９０重量％、約８０重量％から約８５重量％、約８５重量％から約９５重量％、約８５重量％から約９０重量％、さらに例えば、約９０重量％から約９５重量％など、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約７５重量％から約９５重量％、または中間の任意の重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８４重量％など、約８０重量％から約８５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡなど、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００６０】
本開示に包含される少なくとも１つの遊離脂肪酸の商業的実施形態としては、Ｋ８５ＦＡ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）が挙げられるが、これに限定されない。
【００６１】
スタチン
本開示の組成物は、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む。本明細書で使用する場合、用語「スタチン」は、スタチン、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、およびその複合体を包含する。規制当局に認可された任意のスタチンは、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳに適しているものであり得る。例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびピタバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本開示によるスタチンは、遊離酸の形で、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体の形で使用することができる。本開示に適したスタチンの典型的な塩としては、例えば、アンモニア塩、Ｌ−アルギニン塩、ベネタミン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２−（ジエチルアミノ）−エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチル−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ−イミダゾール塩、Ｌ−リシン塩、マグネシウム塩、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、亜鉛塩、およびメグルミン塩が挙げられる。本開示によるスタチンは、ラクトンの形、例えばシンバスタチン、メバスタチン、および／またはロバスタチンとすることもできる。本開示による複合体としては、例えばスタチンとメグルミンＣＤ、メグルミンβ−ＣＤ、カルシウムＣＤ、カルシウムβ−ＣＤ、クリスメブ、βシクロデキストリン、およびクレプトース（ｋｌｅｐｔｏｓｅ）のうちの少なくとも１つとを含む複合体が挙げられる。いくつかの実施形態において、スタチン複合体は結晶化することがある。
【００６３】
本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つのスタチンは、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つのスタチンは、アトルバスタチン、例えばアトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチン、例えばロスバスタチンカルシウム、およびシンバスタチンから選択される。
【００６４】
本開示に包含されるスタチンの商業的実施形態としては、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（アトルバスタチン）、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標）（フルバスタチン）、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）（ロバスタチン）、Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標）（ロスバスタチン）、Ｚｏｃｏｒ（登録商標）（シンバスタチン）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（プラバスタチン）、およびＬｉｖａｌｏ（登録商標）（ピタバスタチン）、またはそれらの規制当局に認可されたジェネリック医薬品が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本開示によるスタチンは、非晶形または結晶形であり得る。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つのスタチンは非晶形である。
【００６６】
本開示の組成物および／または予備濃縮物中の少なくとも１つのスタチンの量は、約５ｍｇから約８０ｍｇ、約１０ｍｇから約８０ｍｇ、または約１０ｍｇから約４０ｍｇなど、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲に及び得る。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つのスタチンは、アトルバスタチンカルシウムなどのアトルバスタチン、ロスバスタチンカルシウムなどのロスバスタチン、およびシンバスタチンから選択され、その量は、約１０ｍｇから約８０ｍｇの範囲にある。
【００６７】
本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、活性薬剤成分（ＡＰＩ）として作用する。すなわち、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と脂肪酸油混合物は共に、ＡＰＩとして作用する。例えば、本開示は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、薬学的に許容される量で存在する。本明細書で使用される場合、用語「薬学的有効量」は、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象において少なくとも１つの健康問題を治療する、例えば影響、症状などを低減および／または軽減するのに十分な量を意味する。本開示の少なくともいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は追加の活性剤を含まない。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤組成物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物およびスタチンだけが、組成物の活性剤である。
【００６８】
本開示の薬剤組成物において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含むことができる。例えば、一実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％など、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、または中間の任意の重量％など、脂肪酸油混合物の約８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００６９】
例えば、いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約９０重量％、約７５重量％から約８８重量％、約７５重量％から約８５重量％、約７５重量％から約８０重量％、約８０重量％から約９５重量％、約８０重量％から約９０重量％、約８０重量％から約８５重量％、約８５重量％から約９５重量％、約８５重量％から約９０重量％、さらに例えば、約９０重量％から約９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡなど、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約９５重量％、または中間の任意の重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８４重量％など、約８０重量％から約８８重量％など、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である。
【００７１】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、他のω−３脂肪酸を含んでもよい。例えば、本開示は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を包含する。
【００７２】
一実施形態において、例えば脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である。脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸をエチルエステルの形で含む。
【００７３】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である。脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸をエチルエステルの形で含み、脂肪酸油混合物はα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む。
【００７４】
一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）をエチルエステルの形でさらに含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である。
【００７５】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、脂肪酸油混合物の約１重量％から約４重量％の（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−ω−３）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）をエチルエステルの形でさらに含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である。
【００７６】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡと、脂肪酸油混合物の１重量％から約４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸エチルエステルとを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸エチルエステルは、Ｃ20、Ｃ21、またはＣ22の炭素原子を有する。
【００７７】
一実施形態において、脂肪酸油混合物はＫ８５ＥＥまたはＡＧＰ  １０３（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）を含んでもよい。別の実施形態において、脂肪酸油混合物はＫ８５ＴＧ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）を含んでもよい。
【００７８】
一実施形態において、例えば少なくともＫ８５ＥＥ、Ｋ８５−ＦＡ、およびＴｗｅｅｎ  ２０または８０を含む薬剤組成物によって、バイオアベイラビリティが向上する。例えば、バイオアベイラビリティは、約８０％など、約４０％超増加することが可能である。
【００７９】
一実施形態において、薬剤組成物は、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８５−ＦＡ、ならびにＴｗｅｅｎ−２０およびＴｗｅｅｎ−８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤をアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））との用量固定配合剤として含む。
【００８０】
別の実施形態において、薬剤組成物は、Ｋ８５ＥＥ、オレイン酸、およびＴｗｅｅｎ−２０をアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））との用量固定配合剤として含む。
【００８１】
ＥＰＡおよびＤＨＡ製品
少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、そのうちの少なくとも９５％はＥＰＡである。別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、そのうちの少なくとも９５％はＥＰＡである。もう１つの実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、そのうちの少なくとも９５％はＥＰＡである。
【００８２】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、そのうちの少なくとも９５％はＤＨＡである。例えば、一実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、そのうちの少なくとも９５％はＤＨＡである。別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、そのうちの少なくとも９５％はＤＨＡである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、組成物の全重量に対して約５０重量％から約９５重量％を占め、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、組成物の全重量に対して約５％から約５０重量％を占める。
【００８４】
追加の油
いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物は、ゴマ油を含めて、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油や長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）油などの少なくとも１つの追加の油をさらに含む。別の例としては、オレイン酸エチルを挙げることができる。
【００８５】
超崩壊剤
本開示の組成物は、少なくとも１つの超崩壊剤をさらに含むことができる。超崩壊剤は、例えば崩壊剤効率を改善し、通常の崩壊剤に比べて使用レベルを低減することができる。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）（架橋セルロース）、クロスポビドン（架橋ポリマー）、デンプングリコール酸ナトリウム（架橋澱粉）、およびダイズ多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。超崩壊剤の商業的例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）  ＸＬ（ＩＳＰ）、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）が挙げられる。
【００８６】
本開示のいくつかの実施形態において、組成物は、組成物の約１重量％から約２０重量％または約１重量％から約１５重量％など、組成物の約１重量％から約２５重量％の少なくとも１つの超崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの超崩壊剤を含む組成物は、錠剤の形である。
【００８７】
界面活性剤／予備濃縮物
本開示は、予備濃縮物組成物をさらに提供する。本開示のいくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで、予備濃縮物を形成する。本明細書で使用する場合、用語「予備濃縮物」は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤との組合せを少なくとも含む組成物を指す。いくつかの実施形態において、例えば、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。
【００８８】
界面活性剤は、例えば液体の表面張力または２つの液体間の表面張力を低減することができる。例えば、本開示による界面活性剤は、脂肪酸油混合物および／または少なくとも１つの遊離脂肪酸と水溶液との間の表面張力を低減することができる。
【００８９】
化学的見地から言えば、界面活性剤は、少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性（すなわち、親油性）部分を有する分子である。界面活性剤特性は、界面活性剤の親水性対親油性の程度の尺度である界面活性剤の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値に反映され得る。ＨＬＢ値は、通常０から２０の範囲にある。ＨＬＢ値０は高親水性を表し、ＨＬＢ値２０は高親油性を表す。界面活性剤は、他の界面活性剤と組み合わせて使用される場合が多く、ＨＬＢ値は加算される。界面活性剤混合物のＨＬＢ値は、以下の通り算出することができる：
ＨＬＢA（界面活性剤Ａのフラクション）＋ＨＬＢB（界面活性剤Ｂのフラクション）＝ＨＬＢA+B混合物
【００９０】
界面活性剤は、一般にイオン性界面活性剤、例えば陰イオンまたは陽イオン界面活性剤と非イオン界面活性剤に分類される。界面活性剤が逆に帯電している２つの基を有する場合、界面活性剤は双性イオン界面活性剤と呼ばれる。他のタイプの界面活性剤としては、例えばリン脂質が挙げられる。
【００９１】
本開示の少なくとも一実施形態において、組成物は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、および双性イオン界面活性剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤を含む。
【００９２】
本開示に適した非イオン界面活性剤は限定されるものではないが、例を以下に記載する。
【００９３】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤は、中央の疎水性ポリマー（ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド）））と両側の親水性ポリマー（ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド）））から構成される非イオン性コポリマーである。様々な市販Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品を表１に示す。
【００９４】
【表１】
2013537186.tif 000003
【００９５】
Ｂｒｉｊ（登録商標）は、ポリエチレンエーテルを含む非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｂｒｉｊ（登録商標）製品を表２に示す。
【００９６】
【表２】
2013537186.tif 000004
【００９７】
Ｓｐａｎ（登録商標）は、ソルビタンエステルを含む非イオン界面活性剤である。Ｓｐａｎ（登録商標）は、Ａｌｄｒｉｃｈを含めて、様々な供給業者から入手可能である。様々な市販Ｓｐａｎ（登録商標）製品を表３に示す。
【００９８】
【表３】
2013537186.tif 000005
【００９９】
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（ポリソルベート）は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルを含む非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｔｗｅｅｎ（登録商標）製品を表４に示す。
【０１００】
【表４】
2013537186.tif 000006
【０１０１】
Ｍｙｒｊ（登録商標）は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｍｙｒｊ（登録商標）製品を表５に示す。
【０１０２】
【表５】
2013537186.tif 000007
【０１０３】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）は非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）製品を表６に示す。
【０１０４】
【表６】
2013537186.tif 000008
【０１０５】
本開示によれば、他の例示的な非イオン界面活性剤としては、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、セトマクロゴール１０００やポリオキシ２０セトステアリルエーテルなどのマクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）、ラウレス４やラウロマクロゴール４００などのマクロゴールラウリルエーテル（macrogol lauril ether）、マクロゴールモノメチルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテルなどのマクロゴールオレイルエーテル、ポリオキシル４０ステアラートなどのマクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール−９、ノノキシノール−１０およびノノキシノール−１１などのノノキシノール、オクトキシノール９やオクトキシノール（ｏｘｔｏｘｉｎｏｌ）１０などのオクトキシノール、ポロキサレン、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７などのポリオキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油などのポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油などのポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールジラウラートやプロピレングリコールモノラウラートなどのプロピレングリコールラウラートが挙げられるが、これらに限定されない。別の例としては、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア（quillaia）、ソルビタンエステル、およびスクロースエステルが挙げられる。
【０１０６】
本開示に適した陰イオン界面活性剤としては、例えばペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、ドデシル硫酸ナトリウムやラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのスルファートエーテル、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【０１０７】
本開示に適した陽イオン界面活性剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、および臭化セチルトリメチルアンモニウム、または他のトリメチルアルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０１０８】
双性イオン界面活性剤としては、例えばドデシルベタイン、ココアンホグリシナートおよびコカミドプロピルベタインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本開示のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、リン脂質、その誘導体、またはその類似体を含んでもよい。このような界面活性剤は、例えば天然、合成、および半合成のリン脂質、その誘導体、およびその類似体から選択することができる。例示的なリン脂質界面活性剤としては、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジエイコペンタエノイル（ＥＰＡ）コリン、ジドコサヘキサエノイル（ＤＨＡ）コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールなど、飽和、不飽和、および／または多価不飽和の脂質を含むホスファチジルコリンが挙げられる。他の例示的なリン脂質界面活性剤としては、ダイズレシチン、卵レシチン、ジオレリルホスファチジルコリン（diolelyl phosphatidylcholine）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ化リン脂質、およびジミリストイルホスファチジルコリンが挙げられる。
【０１１０】
リン脂質は、「天然」のもの、または例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトール（phosphatidylinosytol）から選択される海洋起源に由来するものであり得る。脂肪酸部分は、１４：０、１６：０、１６：１ｎ−７、１８：０、１８：１ｎ−９、１８：１ｎ−７、１８：２ｎ−６、１８：３ｎ−３、１８：４ｎ−３、２０：４ｎ−６、２０：５ｎ−３、２２：５ｎ−３、および２２：６ｎ−３、またはそれらの任意の組合せから選択することができる。一実施形態において、脂肪酸部分は、パルミチン酸、ＥＰＡ、およびＤＨＡから選択される。
【０１１１】
本開示に適した他の例示的な界面活性剤を表７に示す。
【０１１２】
【表７】
2013537186.tif 000009
【０１１３】
本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒとＴｗｅｅｎ−８０の組合せを含まない。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、約９未満または約８未満などの約１０未満の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。
【０１１５】
補助界面活性剤
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含む。本明細書で使用する場合、用語「補助界面活性剤」は、少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて、例えば予備濃縮物に添加して、予備濃縮物の乳化および／または安定性に影響を及ぼし、例えば増加または向上させて、例えばエマルションを形成する役に立つ物質を意味する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの補助界面活性剤は親水性である。
【０１１６】
本開示に適した補助界面活性剤としては、１個から６個の炭素を有する短鎖アルコール（例えば、エタノール）、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ＰＥＧやＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）、テトラグリコールやグリコフロール（例えば、テトラヒドロフルフリルＰＥＧエーテル）などのグリコールエーテル、Ｎ−メチルピロリドン（例えば、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（登録商標））や２−ピロリドン（例えば、Ｓｏｌｕｐｈｏｒ（登録商標）  Ｐ）などのピロリジン誘導体、および胆汁酸塩、例えばデオキシコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの補助界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して約１重量％から約１０重量％を占める。
【０１１８】
溶媒
いくつかの実施形態において、予備濃縮物など、本開示の組成物は、少なくとも１つの溶媒をさらに含む。本開示に適した親水性溶媒としては、無水エタノールなど、水混和性アルコールを含めて、アルコール、ならびに／またはグリセロール、およびグリコール、例えば１，２−プロピレングリコールなど、エチレンオキシドなどのオキシドから得ることができるグリコールが挙げられるが、これらに限定されない。他の非限定的な例としては、ポリアルキレングリコールなどのポリオール、例えばポリエチレングリコールなどのポリ（Ｃ2〜3）アルキレングリコールが挙げられる。
【０１１９】
本開示のいくつかの実施形態において、予備濃縮物は、補助界面活性剤と溶媒として作用する少なくとも１つの物質、例えばエタノールなどのアルコールを含む。他の実施形態において、予備濃縮物は、異なる物質である少なくとも１つの補助界面活性剤と少なくとも１つの溶媒を含む。例えば、いくつかの実施形態において、予備濃縮物は、エタノールを補助界面活性剤として含み、かつグリセロールを溶媒として含む。
【０１２０】
本開示のいくつかの実施形態において、予備濃縮物は薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、その脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形である。
【０１２１】
一実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノレン酸（リノール酸）（ＧＬＡ）、およびオレイン酸から選択される少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステル、またはそれらの混合物を含む。
【０１２２】
別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、オレイン酸を含む少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満しか含まれない。
【０１２３】
別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、リノール酸を含む少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して３５重量％未満しか含まれない。
【０１２４】
別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であり、少なくとも１つの遊離脂肪酸は、少なくとも１つの遊離脂肪酸の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である。例えば、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物としてＫ８５ＥＥと、少なくとも１つの遊離脂肪酸としてＫ８５ＦＡと、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体としてアトルバスタチンカルシウムとを含むことができる。
【０１２５】
別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物としてＫ８５ＥＥと、少なくとも１つの遊離脂肪酸としてＫ８５ＦＡと、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体としてアトルバスタチンとを含むことができ、［Ｋ８５ＥＥ］：［Ｔｗｅｅｎ］：［Ｋ８５ＦＡ］は、例えば約５：２：０．５から５：４：２の範囲にある。別の実施形態において、［Ｋ８５ＥＥ］：［Ｔｗｅｅｎ］：［Ｋ８５ＦＡ］の比は約［４〜５］：［３〜４］：［１〜１．５］である。
【０１２６】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形であるが、脂肪酸油混合物の最低約５〜１０％から最高約５０％までが、Ｋ８５−ＦＡ組成物（Ｋ８５−ＥＥ脂肪酸エチルエステル組成物を加水分解することによって実現されるＫ８５−ＦＡ脂肪酸プロファイルに対応する）ＥＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、およびそれらの組合せから選択される遊離脂肪酸で置換される。例えば、全脂肪酸油混合物のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥ含有量４００ｍｇ／ｇから８４０ｍｇ／ｇが、Ｋ８５−ＦＡ組成物から選択される遊離脂肪酸４０から４４０ｍｇ／ｇで置換される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、予備濃縮物の脂肪酸油混合物：界面活性剤の重量比は、約１：１から約１０：１、約１．１から約８：１、１：１から約７：１、１：１から約６：１、１：１から約５：１、１：１から約４：１、１：１から約３：１、または１：１から約２：１に及ぶ。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の全重量に対して約５重量％から約５５重量％を占める。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の全重量に対して約５重量％から約３５重量％、約１０重量％から約３５重量％、約１５重量％から約３５重量％、約１５重量％から約３０重量％、または約２０重量％から約３０重量％を占める。
【０１２９】
ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ
本開示の予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）の形とすることができ、予備濃縮物は水溶液中でエマルションを形成する。
【０１３０】
特定の理論に拘泥するものではないが、予備濃縮物は、体内の胃媒体および／または腸媒体と接触次第、ＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、および／またはＳＥＤＤＳを形成し、ミセル粒子を含むエマルションを形成すると考えられる。エマルションは、例えば体内での取込みのために脂肪酸の安定性を増加もしくは改善することができ、かつ／または吸収のために表面積を増加もしくは改善することができる。したがって、ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、インビボでの脂肪酸の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、またはそれらの任意の組合せを向上または改善することができる。
【０１３１】
通常、公知のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ製剤は、約１０ｍｇの薬物および約５００ｍｇの界面活性剤／補助界面活性剤を含む。本開示のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳには、反対の関係があり得る。すなわちＡＰＩ（例えば、脂肪酸油混合物および少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体）の量が、界面活性剤の量より多い。
【０１３２】
本開示のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、約５ｎｍから約１０μｍの範囲の粒子径（すなわち、粒子直径）を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、粒子径は、約５０ｎｍから約７５０ｎｍ、約１００ｎｍから約５００ｎｍ、または約１５０ｎｍから約３５０ｎｍなど、約５ｎｍから約１μｍの範囲にある。
【０１３３】
賦形剤
本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの非活性薬剤成分、例えば賦形剤をさらに含むことができる。非活性成分は、活性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、着香、および／または適用可能で有効な調製物に形成することができ、したがって使用するのに安全で、簡便で、かつ／または許容できるものであり得る。賦形剤の例としては、担体、充填剤、増量剤、結合剤、保水剤、崩壊剤（例えば、崩壊剤および／または超崩壊剤）、溶解抑制剤（solution-retarding agent）、吸収促進剤、湿潤化剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、キレート剤、分散剤、塩基性物質、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、１つを超える役割もしくは機能をもつことがあり、または１つを超えるグループに分類することがある。分類は、説明的なものにすぎず、限定するものではない。いくつかの実施形態において、賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース１水和物、レシチン、微結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタムガム（xanthum gum）から選択することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤をさらに含む。好適なキレート剤の例としては、ＥＤＴＡやＤＴＰＡなどのアミノポリカルボン酸、またはＥＤＴＡ二ナトリウムおよびＤＴＰＡカルシウムナトリウムを含めて、それらの薬学的に許容される塩、ならびにクエン酸およびその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つのキレート剤は、約０．００５重量％から約５重量％、または約０．０１重量％から約３重量％などの約０．００１重量％から約１０重量％を含んでもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの塩基性物質をさらに含む。好適な塩基性物質の例としては、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、塩基性カルシウム塩、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、塩基性マグネシウム塩、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、塩基性カリウム塩、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、塩基性ナトリウム塩、トリエタノールアミン、トロメタミン、塩基性亜鉛塩、および他の薬学的に許容される有機塩基など、任意の薬学的に許容される塩基性材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む。好適な塩基性物質の例としては、薬学的に許容される無機酸塩、有機酸塩、および有機塩基塩など、任意の薬学的に許容される緩衝材料が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される無機酸塩の例としては、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはリン酸水素ナトリウムもしくはカリウム、第二リン酸ナトリウムなど、リン酸との塩、炭酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム、または炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム、あるいはそれらの混合物が挙げられる。有機酸塩の例としては、酢酸カリウム塩またはナトリウム塩、クエン酸カリウム塩またはナトリウム塩、乳酸カリウム塩またはナトリウム塩、アスコルビン酸カリウム塩またはナトリウム塩、例えばＥＰＡ／ＤＨＡ塩のような脂肪酸カリウム塩またはナトリウム塩、マレイン酸カリウム塩またはナトリウム塩、安息香酸カリウム塩またはナトリウム塩、ラウリル硫酸カリウム塩またはナトリウム塩が挙げられる。
【０１３７】
本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含むことができる。本開示に適した抗酸化剤の例としては、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、α−トコフェリルアセタート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤の他の例としては、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸ナトリウムなどのその薬学的に許容される塩、脂肪酸エステル抱合体を含むアスコルビン酸の薬学的に許容されるエステル、没食子酸プロピル、クエン酸およびその薬学的に許容される塩、リンゴ酸およびその薬学的に許容される塩、および亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１３８】
本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、組成物および／または予備濃縮物の全重量に対して、約０．００５重量％から約５重量％、または約０．０１重量％から約３重量％など、約０．００１重量％から約１０重量％の少なくとも１つの抗酸化剤を含んでもよい。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの抗酸化剤および少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。一実施形態において、例えば、組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、抗酸化剤、塩基性物質、キレート剤、および緩衝剤から選択される少なくとも３つの化合物の混合物を含む。一実施形態において、組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの抗酸化剤と、キレート剤、緩衝剤（bufferent agent）、および塩基性材料から選択される少なくとも１つの賦形剤を含む。一実施形態において、組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態において、組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤および少なくとも１つの塩基性材料を含む。もう１つの実施形態において、組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤および少なくとも１つの緩衝剤を含む。上記の組成物および／または予備濃縮物はすべて、薬剤として使用するのに十分安定なものとすることができる。例えば、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも２年の貯蔵寿命を有することができ、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ガイドライン（すなわち、温度、湿度）に準拠して１２か月にわたって、例えばスタチンの分解２％以下およびＥＰＡ／ＤＨＡエチルエステルの分解５％以下である。
【０１４０】
本開示の別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、Ｔｗｅｅｎ−２０およびＴｗｅｅｎ−８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つの脂肪酸と、少なくとも１つの抗酸化剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。例えば、脂肪酸油混合物は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％など、約４５重量％から約７０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約２０重量％など、約１０重量％から約２５重量％など、約１０重量％から約３０重量％など、約５重量％から約５５重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの脂肪酸は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約１０重量％から約１５重量％など、約５重量％から約２０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの抗酸化剤は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％など、約０．００５重量％から約５重量％など、約０．００１重量％から約１０重量％の範囲の量で存在する。さらに、例えば、薬剤予備濃縮物は、約５０％のＫ８５−ＥＥと、約３８％のＴｗｅｅｎ−２０と、約１３％のオレイン酸と、約０．０３％のＢＨＡと、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。
【０１４１】
本開示の他の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、Ｔｗｅｅｎ−２０およびＴｗｅｅｎ−８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つの脂肪酸と、少なくとも１つのスタチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。例えば、脂肪酸油混合物は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％など、約４５重量％から約７０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約２０重量％など、約１０重量％から約２５重量％など、約１０重量％から約３０重量％など、約５重量％から約５５重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの脂肪酸は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約１０重量％から約１５重量％など、約５重量％から約２０重量％の範囲の量で存在する。さらに、例えば、薬剤予備濃縮物は、約４００ｍｇのＫ８５−ＥＥと、約３００ｍｇのＴｗｅｅｎ−２０と、約１００ｍｇのＫ８５−ＦＡと、少なくとも１つのスタチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。
【０１４２】
製剤
本開示の組成物および／または予備濃縮物は、例えば、薬物送達に適したカプセル、カプレット、錠剤、または他の何らかの形で投与することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、例えば、組成物および／または予備濃縮物を錠剤にする。剤形が錠剤の形をとるとき、錠剤は、例えば崩壊錠、速溶錠、発泡錠、ファストメルト（fast melt）錠、および／またはミニ錠とすることができる。錠剤製剤は、例えば国際公開第２００６／０００２２９号に記載されている。
【０１４４】
さらに、剤形は、球形、卵形、楕円形、立方体形、規則形および／または不規則形など経口投与に適した任意の形状を有することができる。剤形は、当技術分野において公知であるプロセスに従って調製することができ、以上に記載された追加の薬学的に許容される賦形剤を１つまたは複数含むことができる。
【０１４５】
本開示の組成物および／または予備濃縮物は、ゼラチンカプセルなど、カプセルに包むことができる。いくつかの実施形態において、本開示の組成物および／または予備濃縮物は、シクロデキストリンおよびゼラチンから選択される材料でカプセルに包まれたマイクロカプセルを含む。シクロデキストリンの例としては、置換および非置換のシクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル化シクロデキストリンや２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンなどのアルキル化シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも一実施形態において、組成物および／または予備濃縮物はポリマーを含まない。
【０１４６】
一実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は２つのコンパートメントを含み、第１のコンパートメントは少なくとも第１のＡＰＩ（例えば、脂肪酸油混合物）を含み、第２のコンパートメントは少なくとも第２のＡＰＩ（例えば、スタチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体）を含む。一実施形態において、第１のＡＰＩは、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物を含み、第２のＡＰＩはアトルバスタチンカルシウムを含む。例えば、本開示の組成物は、第１のコンパートメントが脂肪酸油混合物および少なくとも１つの遊離脂肪酸を含み、第２のコンパートメントが少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む、２−コンパートメントカプセルを含むすることができる。さらに、例えば、本開示の予備濃縮物は、第１のコンパートメントが脂肪酸油混合物、少なくとも１つの遊離脂肪酸、および少なくとも１つの界面活性剤を含み、第２のコンパートメントが少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む、２−コンパートメントカプセルを含むことができる。
【０１４７】
２−コンパートメントカプセルでは、２つのコンパートメントが互いに隣接していてもよく、または１つのコンパートメントがもう１つのコンパートメントの中にあってもよい。２−コンパートメントカプセルの例としては、ＤｕｏＣａｐ（商標）カプセル送達システム（Ｅｎｃａｐ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４８】
ＤｕｏＣａｐ（商標）は、カプセルインカプセルを含む単一の経口投与単位である。内側と外側のカプセルは、同じ活性剤を含有し、投与単位から複数の放出プロファイルを実現することができる。例えば、外側カプセルは即放性製剤を含み、内側カプセルは徐放性製剤を含む。放出プロファイルを改変することに加えて、胃腸管（小腸または結腸）の様々な領域における放出を目標とするように、内側と外側のカプセルを製剤化することも可能である。あるいは、２−コンパートメントカプセルは、併用療法で使用するための異なる活性剤、または単一のカプセル中では非相溶性であり得る活性剤を含むことができる。
【０１４９】
本開示の一実施形態において、カプセルは、脂肪酸油混合物を含む内側コンパートメント（例えば、内側カプセル）、および少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む外側コンパートメント（例えば、外側カプセル）を含む。例えば、カプセルは、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの遊離脂肪酸とを含む内側カプセル、ならびにアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンを含む外側カプセルを含むことができる。別の実施形態において、カプセルは、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤とを含む内側カプセル、ならびにアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンを含む外側カプセルを含む。他の実施形態において、カプセルは、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｉｎ）、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンを含む内側カプセルを備え、外側カプセルは脂肪酸混合物を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物を含むコンパートメントは、液体、半固形、粉末、およびペレットの形から選択される形で製剤化する。さらに、２−コンパートメントカプセルを、少なくとも１つの腸溶性コーティングまたはＥｎｃａｐの結腸送達システムＥＮＣＯＤＥ（商標）でさらに被覆することができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体は脂肪酸油混合物に溶解し、スタチンの結晶形成は投与前に認められない。他の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が脂肪酸油混合物に懸濁し、スタチンがその油にほとんどから全く溶解していない、ナノエマルションもしくはマイクロエマルションなどのエマルションまたは懸濁液を含む。
【０１５１】
さらに、いくつかの実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体のマイクロカプセルを含むエマルションを含む。例えば、本開示の少なくとも一実施形態において、組成物は、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの遊離脂肪酸の組合せに懸濁しているスタチンマイクロカプセルを含む。別の実施形態において、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤との組合せに懸濁しているスタチンマイクロカプセルを含む。スタチンマイクロカプセルは、例えばシクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセルに包むことができる。スタチンマイクロカプセルを含む組成物および／または予備濃縮物は、スタチンマイクロカプセルの材料と同じでも異なってもよい材料でカプセルに包むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、スタチンマイクロカプセルを含むゼラチンカプセルを含み、少なくとも１つのスタチンは、シクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセル化されている。
【０１５２】
他の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、カプセルに包まれた脂肪酸油混合物を含み、ゼラチンシェルなどのカプセルシェル壁が、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンなどの少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む。スタチンを、カプセルシェルの調製時にカプセル化材料に添加することができ、または調製されたカプセルシェルの外側に噴霧乾燥することもできる。
【０１５３】
本開示は、ｐＨ依存性および／またはｐＨ非依存性のポリマーなどの胃耐性材料で形成された１つまたは複数の腸溶性コーティング層も提供する。ｐＨ非依存性プロファイルを有するコーティングは、通常所定の期間後に浸食または溶け去り、その期間は通常コーティングの厚さに正比例する。一方、ｐＨ依存性プロファイルを有するコーティングは、通常胃の酸性ｐＨである間はその完全性を維持することができるが、より塩基性の小腸上部に入り次第、浸食または溶解することができる。このようなコーティングは、通常薬物の放出を所定の期間遅延させる目的を果たす。例えば、このようなコーティングは、剤形が、胃酸または消化液を実質的に受けることなく、胃を通過し、胃の外で遅延放出されることを可能にする。
【０１５４】
腸溶性コーティング材料の例としては、アクリル系およびセルロース系ポリマーおよびコポリマー、例えばメタクリル酸、メタクリル酸とメタクリル酸メチルまたはアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸（metacrylic acid）とメタクリル酸エチルまたはアクリル酸エチルとのコポリマー、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、およびポリビニルアセタートフタラートのような多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。追加の有用な腸溶性コーティング材料としては、胃の低ｐＨにおいて溶解することはなく、胃腸管系の下部のより高いｐＨで溶解することができる薬学的に許容される酸性化合物が挙げられる。
【０１５５】
腸溶性コーティング材料は、１つまたは複数の可塑剤を含んで、ｐＨ感受性材料（単数または複数）の機械的特性を改善することができる。典型的な可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタラート、ソルビトール、およびグリセリンが挙げられる。本開示による腸溶性コーティングに適した可塑剤の量は、腸溶性コーティングの化学組成、カプセル化材料（単数または複数）の化学的性質、ならびにカプセルのサイズおよび形状に応じて変わることがある。いくつかの実施形態において、例えばＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルを含むカプセルの可塑剤は、腸溶性コーティング材料の約１０重量％から約６０重量％を占める。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、カプセルシェルと腸溶性コーティングおよび／または１つもしくは複数の上層（top-layer)との間に１つもしくは複数の副層（sub-layer)、ならびに／あるいは腸溶性コーティングの上に上層（単数または複数）を含む。副層および上層の化学組成は、カプセルの全組成に応じて変わることがある。典型的な副層および上層は、多糖類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、１つまたは複数のフィルム形成剤を含む。
【０１５７】
本開示のいくつかの実施形態において、カプセル充填量は、約０．４００ｇから約１．６００ｇに及ぶ。例えば、いくつかの実施形態において、カプセル充填量は、約０．４００ｇから約１．３００ｇ、約０．６００ｇから約１．２００ｇ、約０．６００ｇから約０．８００ｇ、約０．８００ｇから約１．０００、約１．０００ｇから約１．２００ｇ、または中間の任意の量の範囲に及ぶ。例えば、いくつかの実施形態において、カプセル充填量は、約０．６００ｇ、約０．８００ｇ、約１．０００ｇ、または約１．２００ｇである。
【０１５８】
本開示のカプセルは、製造プロセス時における酸化を抑制するように低酸素状態で製造することができる。本開示に従ったカプセルおよび／またはマイクロカプセルの調製は、文献に記載の方法のいずれかに続いて実施することができる。このような方法の例としては、簡単なコアセルベーション法（例えば、ＥＳ  ２００９３４６、ＥＰ  ００５２５１０、およびＥＰ  ０３４６８７９を参照のこと）、複雑なコアセルベーション法（例えば、ＧＢ  １３９３８０５を参照のこと）、二重エマルション法（例えば、米国特許第４，６５２，４４１号を参照のこと）、簡単な方法（例えば、米国特許第５，４４５，８３２号を参照のこと）、および溶媒蒸発法（例えば、ＧＢ  ２２０９９３７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、例えば連続加工を実現し、バッチサイズに融通をもたせることができる。
【０１５９】
他の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物を錠剤として、錠剤をフィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆する。好適な副層および腸溶性コーティング材料は、以上に記載されている。フィルムコーティングに好適なコーティング材料としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル系ポリマー、エチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、ゼラチン、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバロウ、微晶ロウ、およびゼインが挙げられる。
【０１６０】
方法または使用
本開示は、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を治療する方法をさらに含む。本開示の組成物は、例えば以上に記載されている製剤などのカプセル、カプレット、錠剤、または他の何らかの薬物送達形態で、例えば不規則な血漿脂質レベル、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症を含む、少なくとも１つの健康問題の治療的処置のために対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの健康問題は、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される。
【０１６１】
本開示は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させながら、少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを混合するステップを含む方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを混合するステップを含み、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とは、予備濃縮物を形成する。さらに、予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成することができる。バイオアベイラビリティを増加させることができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象に投与して、少なくとも１つの健康問題を治療するための予備濃縮物を形成する。いくつかの実施形態において、予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する。いくつかの実施形態において、水溶液は、胃媒体および／または腸媒体である。
【０１６３】
脂肪酸油混合物の全１日用量は、約０．６００ｇから約６．０００ｇの範囲に及ぶ可能性がある。例えば、いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物の全用量は、約０．８００ｇから約４．０００ｇ、約１．０００ｇから約４．０００ｇ、または約１．０００ｇから約２．０００ｇの範囲にある。一実施形態において、脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＥＥおよびＡＧＰ  １０３脂肪酸油組成物から選択される。
【０１６４】
本開示の組成物および／または予備濃縮物は、１日当たり１回、２回、３回、または４回、さらには例えば１日当たり１回、２回、または３回など、１日１回から４回などの投与回数１回から１０回で投与することができる。投与は、１回の投与量の脂肪酸、例えばω−３脂肪酸、および少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を対象に与える、経口投与または他の何らかの投与形態とすることができる。
【０１６５】
以下の実施例は、本開示を例示するよう意図されているが、その範囲を限定するものでは全くない。当業者は本明細書に記載の本開示と矛盾しない追加の実施形態を想像するであろうと理解される。
実施例
【実施例１】
【０１６６】
予備濃縮物
表９に記載のように、脂肪酸油混合物と、遊離脂肪酸と、界面活性剤とを含む様々な予備濃縮物を調製した。予備濃縮物を調製するために、諸成分を以下に特定されたスキームに従って重量／重量基準で混合した。予備濃縮物を混合した後、目視検査し、室温で２４時間貯蔵した後再び目視検査した。予備濃縮物の見出しの下で、「清澄」という用語は透明で均質な混合物を表し、「非清澄」という用語は、何らかの混濁が目視検査で認められる不均質な混合物を表す。
混濁度は測定されなかった。
【０１６７】
清澄な予備濃縮物はすべて、胃媒体（２ｍｌ）をおよそ１００ｍｇの予備濃縮物に添加することによって胃媒体で乳化した。胃媒体の組成を表８に示す。
【０１６８】
【表８】
2013537186.tif 000010
【０１６９】
混合しておよそ３時間後に、乳化の結果を記録した。予備濃縮物の大部分が、混合直後に乳状のエマルションを形成した。３時間後に乳状で均質なままであるエマルションには、エマルションの見出しの下に「乳状」と記載する。分離し、または不均質になり、または油滴が認められたエマルションには、エマルションの見出しの下に「分離」と記載する。
【０１７０】
選択されたエマルションを、その粒子径を決定することによってさらに特徴付けた。粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を使用して、粒子径測定範囲０．５〜６０００ｎｍおよびゼータ電位の粒子範囲３ｎｍ〜１０μｍで測定した。粒子径は、３回繰り返して測定した。本明細書で使用されるＫ８５ＥＥ（ＥＥ＝エチルエステル）脂肪酸組成物は、ゼラチンカプセルで販売され、主にＬｏｖａｚａ（商標）またはＯｍａｃｏｒ（登録商標）という商標が付けられている。
【０１７１】
【表９−１】
2013537186.tif 000011
【表９−２】
2013537186.tif 000012
【表９−３】
2013537186.tif 000013
【表９−４】
2013537186.tif 000014
【表９−５】
2013537186.tif 000015
【表９−６】
2013537186.tif 000016
【０１７２】
調製された予備濃縮物のうち、製剤番号８５は、６０％Ｋ８５ＥＥの予備濃縮物への添加を促進し、胃媒体中で安定なエマルションをもたらし、粒子径は、約２７５ｎｍであると決定された。飽和脂肪酸、ステアリン酸、およびデカン酸を用いて予備濃縮物を調製する試みは、失敗に終わった。加熱すれば、均質な予備濃縮物を得ることができるが、予備濃縮物を室温に冷却次第、ステアリン酸またはデカン酸の沈殿が認められた。
【実施例２】
【０１７３】
追加の予備濃縮物
Ｋ８５ＥＥおよびＫ８５ＦＡの場合について、追加の予備濃縮物を調製して、界面活性剤の最適化された量を決定した。実施例１に記載のようにして、表１０に記載の予備濃縮物を調製した。予備濃縮物を混合した後、目視検査し、室温で２４時間貯蔵した後再び目視検査した。予備濃縮物の見出しの下で、「清澄」という用語は透明で均質な混合物を表し、「混濁」という用語は、何らかの混濁が目視検査で認められる不均質な混合物を表す。混濁度は測定されなかった。
【０１７４】
【表１０−１】
2013537186.tif 000017
【表１０−２】
2013537186.tif 000018
【実施例３】
【０１７５】
予備濃縮物と溶媒との相溶性
溶媒と一定量のＫ８５ＥＥおよびＴｗｅｅｎ−８０を有する予備濃縮物との相溶性を評価した。以下に特定された溶媒の添加を行った以外は実施例１に記載のようにして、表１１に記載の予備濃縮物を調製した。予備濃縮物を混合した後、目視検査し、室温で２４時間貯蔵した後再び目視検査した。予備濃縮物の見出しの下で、「清澄」という用語は透明で均質な混合物を表し、「混濁」という用語は、何らかの混濁が目視検査で認められる不均質な混合物を表す。混濁度は測定されなかった。
【０１７６】
【表１１−１】
2013537186.tif 000019
【表１１−２】
2013537186.tif 000020
【表１１−３】
2013537186.tif 000021
【実施例４】
【０１７７】
予備濃縮物およびＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳの特徴付け
実施例１に記載のようにして、表１２に記載の予備濃縮物Ａ〜Ｌを調製した。
【０１７８】
【表１２】
2013537186.tif 000022
【０１７９】
上記の表１２から、エルカ酸の製剤を除いて、予備濃縮物はすべて、清澄で均質に思われた。したがって、予備濃縮物は任意の割合で混合することができ、これらの混合物は、やはり均質で清澄な予備濃縮物を形成することになる。
【０１８０】
予備濃縮物Ａ〜Ｌも、様々な溶媒との相溶性でスクリーニングした。このスクリーニングの結果を、下記の表１３に示す。５００ｍｇの予備濃縮物に、各溶媒５０ｍｇ程度を添加した。すべての溶媒に対して、予備濃縮物Ａを使用した。エタノールを、すべての予備濃縮物で試験した。予備濃縮物を混合した後、目視検査し、室温で２４時間貯蔵した後再び目視検査した。予備濃縮物の見出しの下で、「清澄」という用語は透明で均質な混合物を表し、「非清澄」という用語は、何らかの混濁が目視検査で認められる不均質な混合物を表す。混濁度は測定されなかった。
【０１８１】
【表１３】
2013537186.tif 000023
【０１８２】
粘度は、物理的特徴付けパラメータとして使用することができる。予備濃縮物Ａ〜Ｌについて、粘度測定は３回繰り返し行った。通常、粘度は、界面活性剤のタイプより脂肪酸のタイプに対して高い感度を示した。図３は、予備濃縮物Ａ〜Ｌの粘度を図示する。粘度測定でＴｗｅｅｎ  ２０かＴｗｅｅｎ  ８０かを区別することはできないが、粘度は、遊離脂肪酸の影響を受ける可能性がある。
【０１８３】
予備濃縮物Ａ〜Ｆ、ＩおよびＪを胃媒体および腸媒体で希釈して、エマルション（すなわち、ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ）を形成した。胃媒体の組成を表１４に示し、腸媒体の組成を表１５に示す。
【０１８４】
【表１４】
2013537186.tif 000024
【０１８５】
【表１５】
2013537186.tif 000025
【０１８６】
粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を使用して、粒子径測定範囲０．５〜６０００ｎｍおよびゼータ電位の粒子範囲３ｎｍ〜１０μｍの範囲で測定した。粒子径は、３回繰り返して測定した。
【０１８７】
胃媒体の場合、１ｍｌの胃媒体を５０ｍｇの予備濃縮物に添加することによってエマルションを調製した。下記の表１６は、胃媒体における予備濃縮物Ａ〜Ｆ、ＩおよびＪの粒子径測定結果を示す。また、胃媒体における粒子径測定結果を図４に図示する。
【０１８８】
【表１６】
2013537186.tif 000026
【０１８９】
腸媒体の場合、以上で得られた胃媒体（１００μｌ）を腸媒体（９００μｌ）に添加することによってエマルションを調製した。以下の表１７は、腸媒体における予備濃縮物Ａ〜Ｆ、ＩおよびＪの粒子径測定結果を示す。腸媒体における粒子径測定結果も図４に図示する。
【０１９０】
【表１７】
2013537186.tif 000027
【０１９１】
図４に示すように、腸媒体は、粒子径分布、特にＴｗｅｅｎ  ８０を含む予備濃縮物に大きな影響を及ぼす。その観察は、図５〜２０で可視化された。図５〜２０は、個々の予備濃縮物についてそれぞれ同じ試料を４回連続測定して、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒから読み出されたデータを示す。予備濃縮物はすべて、胃媒体において単峰型粒子径分布に近く、腸媒体に移すと、Ｔｗｅｅｎ  ２０を含む予備濃縮物だけが単峰型のままである。
【実施例５】
【０１９２】
脂肪分解および可溶化
Ｋ８５ＥＥと様々な遊離脂肪酸と界面活性剤とを含む様々な予備濃縮物について、脂肪分解（すなわち、加水分解）および可溶化の速度を分析する研究を行った。具体的に、界面活性剤の量が脂肪分解および可溶化の速度および程度に及ぼす影響を判定するために、４つの実験を計画した。脂肪分解は、Ｋ８５ＥＥを含むＳＭＥＤＤＳ製剤で実施した。
【０１９３】
材料
・胆汁酸塩：ブタ胆汁抽出物（Ｓｉｇｍａ）；ヒオデオキシコール酸のグリシン抱合体およびタウリン抱合体、ならびに他の胆汁酸塩を含む。
・膵リパーゼ、ブタ膵臓（Ｓｉｇｍａ）；アミラーゼ、トリプシン、リパーゼ、リボヌクレアーゼ、およびプロテアーゼを含めて、多くの酵素を含む。
・レシチン：リン脂質（ＬＩＰＯＩＤ  ＡＧのＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＣ）
・トリズママレアート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）
・Ｔｗｅｅｎ  ２０、分子生物学グレード（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｆｌｕｋａ）
・α−リノール酸（Ｓｉｇｍａ、６０％）、オレイン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９０％）
・Ｋ８５−ＥＥおよびＫ８５−ＦＡ
【０１９４】
表１８にまとめられた予備濃縮物Ａ〜Ｅを調製した。
【０１９５】
【表１８】
2013537186.tif 000028
【０１９６】
脂肪分解の一般手順
Ｚａｎｇｅｎｂｅｒｇらによって開発されたインビトロ動的脂肪分解モデル（Ｚａｎｇｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１４，２３７−２４４，２００１；Ｚａｎｇｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１４，１１５−１２２，２００１）をわずかに修正して使用した。脂肪分解は、サーモスタットを備えた６００ｍｌのジャケット付きガラス容器中で、ブタ胆汁抽出物の存在下に塩化カルシウムを連続添加しながら実施した。リパーゼ源はブタパンクレアチンであり、加水分解した後に、ｐＨスタット（ｐＨ  ６．５）を使用して、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ）で滴定した。脂肪分解媒体の初期組成を表１９に示す。
【０１９７】
【表１９】
2013537186.tif 000029
【０１９８】
すべての実験において、最終体積は３００ｍｌであり、実験中のカルシウム添加速度は０．０４５ｍｍｏｌ／分（０．０９ｍｌ／分）であった。すべての実験において、Ｋ８５−ＥＥの添加量は５．５８ｍｇ／ｍｌに相当する。
【０１９９】
Ｋ８５−ＥＥの脂肪分解の過程をＨＰＬＣで判定するために、粗サンプルを抜き取り、希塩酸を用いて酸性化した。ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、ＥＰＡ−ＦＡ、およびＤＨＡ−ＦＡの濃度は、ＨＰＬＣで３回繰り返して判定した。実験は、ＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズを用いて、カラム温度３０℃、移動相：（Ａ）水（０．１％酢酸）および（Ｂ）ＭｅＣＮ（０．１％酢酸）、グラジエント：０分から８分まで、Ｂ７０％からＢ１００％へ、８分から１５分まで、Ｂ１００％、１６分から１６分まで、Ｂ１００％からＢ７０％へ、１６分から２０分まで、Ｂ７０％で行った。流速は０．５ｍｌ／分、ＵＶ（２１０ｎＭ）、注入量：５μｌ、実行時間：２０分とした。
【０２００】
ＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−ＥＥ）、ＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−ＥＥ）、ＥＰＡ遊離酸（ＥＰＡ−ＦＡ）、およびＤＨＡ遊離酸（ＤＨＡ−ＦＡ）の濃度を、経時的にモニターし、脂肪分解速度を表２０に示すように算出し、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較した。
【０２０１】
【表２０】
2013537186.tif 000030
【０２０２】
図２１、２４、２７、３０、３３、および３５は、供試サンプルについてそれぞれ脂肪分解時のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を図示する。２分から２３３分までのサンプリング時点をグラフに含めた。さらに、線形回帰線を含めた。
【０２０３】
図２２、２５、２８、３１、３４、および３７は、個々の供試サンプルについてそれぞれ異なる時点におけるＥＰＡ＋ＤＨＡの回収率（％）を示す。データは、ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、ＥＰＡ−ＦＡ、およびＤＨＡ−ＦＡの合計として記載され、理論量５５８０μｇ／ｍｌの百分率として記載される。
【０２０４】
図２３、２６、２９、３２、３５、および３８は、ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、および全Ｋ８５ＥＥの異なる時点における脂肪分解率（％）を図示する。脂肪分解を２分間行った後に、ＨＰＬＣで求められたＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの全量に対する値を算出する。
【実施例６】
【０２０５】
薬剤組成物／予備濃縮物の脂肪酸油混合物
薬剤組成物または予備濃縮物の脂肪酸油混合物を表２１に示すが、ここで脂肪酸油混合物はＫ８５−ＥＥ組成物である。
【０２０６】
【表２１】
2013537186.tif 000031
【実施例７】
【０２０７】
錠剤製剤
表２２に示す錠剤をＫ８５ＥＥ油に浸漬することによって、錠剤を調製した。平均液体添加量は１６０ｍｇ油／錠であり、約７２ｖ／ｖ％に相当した。錠剤は、超崩壊剤なしで調製することもできる。
【０２０８】
【表２２】
2013537186.tif 000032
【実施例８】
【０２０９】
新規Ｋ８５錠剤製剤
Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ油および遊離酸の形の油に錠剤を浸漬することによって、表２３に特定された成分を含む錠剤製剤を調製する。
【０２１０】
【表２３】
2013537186.tif 000033
【実施例９】
【０２１１】
ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳの調製
予備濃縮物は、脂肪酸油混合物を少なくとも１つの界面活性剤および遊離脂肪酸と一緒に混合することによって調製することができる。
【０２１２】
予備濃縮物を混合した後、目視検査し、室温で２４時間貯蔵した後に再び目視検査することができ、清澄で透明な予備濃縮物を得ることができる。
【０２１３】
次いで、予備濃縮物に水性媒体を添加して、水中油型エマルションを形成することができる。水中油型エマルションを形成するための分散速度は、きわめて速く、１分未満とすることができる。
【０２１４】
次いで、形成されたマイクロエマルションを、脂肪分解とも呼ばれる加水分解に関して試験することができる。
【０２１５】
例えば、ＫＥ８５−ＥＥの加水分解過程をＨＰＬＣで判定するために、粗サンプルを抜き取り、希塩酸で酸性化することができる。次いで、ＥＰＡ−エチルエステル、ＤＨＡエチルエステル、ＥＰＡ遊離脂肪酸、およびＤＨＡ遊離脂肪酸の濃度をＨＰＬＣで決定することができる。
【０２１６】
サンプルはすべて、不均質相から採取され、回収率に若干の変動性が、特に早期の時点で予想され得る。
【０２１７】
【表２４】
2013537186.tif 000034
【０２１８】
実施例のＨＰＬＣ分析方法は、以下のパラメータを含むことができる：
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社によって製造されたＬＣ−ＭＳの使用、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  Ｂ．０４．０１ソフトウェアを実行する１２００シリーズＬＣおよび６１４０四重極ＭＳを含む；
カラム：ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ  Ｃ１８、２．１×１５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
カラム温度：２５℃；
移動相：Ａ：水（０．１％酢酸）、Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％酢酸）；
グラジエント：０分から８分まで：Ｂ７０％からＢ１００％へ、８分から１５分まで：Ｂ１００％、１６分から１６分まで：Ｂ１００％からＢ７０％、１６分から２０分まで：Ｂ７０％；
流速：０．５ｍｌ／分；
ＵＶ（２１０ｎＭ）；
注入量：２５μｌ；および
実行時間：２０分
【０２１９】
次いで、水中油型エマルションをさらに分析して、油滴の粒子径を測定することができる。粒子径は、粒子径測定範囲０．６〜６０００ｎｍおよびゼータ電位の粒子範囲３ｎｍ〜１０μｍのＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて測定することができる。
【０２２０】
表２５は、本開示による薬剤組成物に含めることができる成分を示す。
【０２２１】
【表２５】
2013537186.tif 000035
【０２２２】
さらに、例えば、Ｋ８５ＥＥ  ω−３脂肪酸油、およびＫ８５ＥＥ中のＥＰＡ：ＤＨＡ  −ＥＥ比とほぼ等しいＥＰＡ：ＤＨＡ−ＦＡ比を有するＫ８５ＦＡから選択される遊離脂肪酸を表２６に例示する。
【０２２３】
【表２６】
2013537186.tif 000036
【０２２４】
さらに、以上に示した全油混合物を、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０と混合することができる。
【０２２５】
さらに、例えば、Ｋ８５ＥＥ混合脂肪酸組成物は、少なくとも９０％のω−３エチルエステル脂肪酸を含み、混合脂肪酸組成物は、脂肪酸組成物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルを含む。
【０２２６】
［油］：［界面活性剤］：［遊離脂肪酸］の比（ａ）：ｂ）：ｃ））の集合を表２７に示す。例えば、Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３油と界面活性剤および補助界面活性剤とを、［Ｋ８５ＥＥ］：［界面活性剤］：［遊離脂肪酸］約４：２：０．５から４：４：２の範囲で一緒に使用する。したがって、界面活性剤の範囲は２から４、遊離脂肪酸の範囲は０．５から２とすることができる。
【０２２７】
本明細書には、下記の表２７に示すＫ８５ＥＥ油混合物を、Ｋ８５ＴＧ油混合物、ならびにエチルエステルおよび／またはトリグリセリドの形の市販ω−３油濃縮物で置換できることも含まれる。
【０２２８】
【表２７】
2013537186.tif 000037
【実施例１０】
【０２２９】
薬剤予備濃縮物組成物
以下の成分を混合することによって、薬剤予備濃縮物組成物を調製した。
脂肪酸油混合物として：Ｋ８５−ＥＥを１０．８０ｇの量；
界面活性剤として：Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｇｒａｄｅ，ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ａ４９７４，０２５０、ロット５Ｎ００４１７４）を７．４４ｇの量；
少なくとも１つの脂肪酸として：ＥＰＡ−ＦＡを１．５３ｇの量；およびＤＨＡ−ＦＡを１．２４ｇの量。
混合すると、透明で均質な溶液が得られた。製剤の密度は１．０２ｇ／ｍｌであると測定された。次いで、組成物をバイアル（バイアルのサイズ＝４ｍｌ）に充填し、それぞれ１．２５×１６７０ｍｇ＝２０８７ｍｇを含むバイアルを調製し、窒素でフラッシュし、パラフィルムで密封した。
【実施例１１】
【０２３０】
ミニブタにおけるインビボ研究
異なる２つの製剤を調製し、インビボ研究用に送付した。上記の実施例１０に従って、次の成分：Ｋ８５ＥＥ、Ｔｗｅｅｎ２０、ＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡを指定された量で混合することによって、製剤１を調製した。製剤２はＯＭＡＣＯＲゼラチンカプセルであった。
【０２３１】
研究は、Ｅｌｌｅｇａａｒｄ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  Ｍｉｎｉｐｉｇｓ  ＡｐＳからの雄性Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  ＳＰＦミニブタ８匹で実施した。動物は、寝床としておがくず（「Ｊｅｌｕｘｙｌ」、Ｊｅｌｕ  Ｗｅｒｋ  ＧｍｂＨ，Ｊｏｓｅｆ  Ｅｈｒｌｅｒ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ  ＫＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｍuｈｌｅ，Ｄ−７３４９４  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いた床檻（１．２ｍ2）に個別に収容した。
【０２３２】
治療は、クロスオーバーデザインで実施した。投与量は、動物１匹当たり２ｇとした。治療の初日を１日目と呼ぶ。治療は、各投与の間に少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間をおいて実施した。投与後に血液サンプル（ｎ＝８）を採取した。検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で、血漿サンプルをＥＰＡおよびＤＨＡの全脂質含有量について２週間以内に分析した。図３９に示した結果は、ＥＰＡの全脂質濃度の血漿中濃度対時間プロファイルを示し、Ｋ８５  ＳＭＥＤＤＳ製剤に関する優れたバイオアベイラビリティ（例えば、４０％を超える）を支持している。ＤＨＡの全脂質濃度の時間プロファイルについても同様の結果が示された（図３９に図示せず）。
【実施例１２】
【０２３３】
追加の予備濃縮物組成物
アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体をω−３脂肪酸組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ（例えば、自己乳化型ＥＰＡおよびＤＨＡ組成物）中に含む予備濃縮物を調製することができ、ここでアトルバスタチンは、ＥＰＡおよびＤＨＡ油組成物に可溶でなく、または混合油組成物中で結晶化することなく可溶である。
【０２３４】
【表２８】
2013537186.tif 000038
【実施例１３】
【０２３５】
アトルバスタチンを含む製剤
本開示による組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ中で試験するために、以下のアトルバスタチン塩、水和物、およびシクロデキストリン（ＣＤ）複合体を調製した：
サンプル１：非晶形のアトルバスタチンカルシウム
サンプル２：アトルバスタチンメグルミン塩
サンプル３：アトルバスタチンメグルミンＣＤ複合体
サンプル４：アトルバスタチンカルシウムＣＤ複合体
サンプル５：アトルバスタチンカルシウム３水和物
サンプル６：アトルバスタチンカルシウム
【０２３６】
本開示による組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ中で試験するために、以下のアトルバスタチン製剤も調製した。
サンプル１：アトルバスタチンカルシウム非晶形（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ＡＳ，Ｎｏ）
サンプル２：アトルバスタチンメグルミン塩（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＳ，Ｎｏ）、バッチ０１０−８５
サンプル３：アトルバスタチンメグルミンβ−ＣＤ複合体（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＳ，Ｎｏ）
サンプル４：アトルバスタチンカルシウム−ＣＤ複合体（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＡＳ，Ｎｏ）
サンプル５：アトルバスタチン遊離酸、バッチＥＸＰ−１０−ＡＢ７８６０−１
サンプル６：アトルバスタチン−クリスメブ複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＣＡ−１
サンプル７：アトルバスタチン−βシクロデキストリン複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＢＡ−１
サンプル８：アトルバスタチン−クレプトース複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−１：
サンプル９：アトルバスタチン−クリスメブ複合体：ＢＦ−１０−ＡＢ７８５７−ＣＡ−Ｂ
サンプル１０：アトルバスタチン−βシクロデキストリン複合体：ＢＦ−１０−ＡＢ７８５７−ＢＡ−Ｂ
サンプル１１：アトルバスタチン−クレプトース複合体：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−Ｂ
サンプル１２：アトルバスタチン−クリスメブ複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＣＡ−
サンプル１３：アトルバスタチン−βシクロデキストリン複合体結晶化２ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＢＡ−２
サンプル１４：アトルバスタチン−クレプトース複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−２
サンプル１４：アトルバスタチン−クレプトース複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−２
【０２３７】
アトルバスタチンと適切なシクロデキストリンとの混合物の溶液を蒸発させることによって、アトルバスタチンカルシウム３水和物のシクロデキストリン複合体を調製した。その後の溶解性および安定性の研究で含まれることになる塩、遊離酸、およびシクロデキストリン複合体の純度は、ＨＰＬＣで測定した。
【実施例１４】
【０２３８】
追加の予備濃縮物組成物
以下の追加の予備濃縮物組成物を調製し、目視検査を行った。それを表２９にまとめる。これらの予備濃縮物組成物に、例えばアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体などのスタチンを添加することができる。
【０２３９】
予備濃縮物の見出しの下で、「均質」という用語は、均質な混合物が形成されたことを表す。「％Ｋ８５−ＦＡ」という見出しの「％」は、予備濃縮物組成物中のＫ８５−ＦＡの重量百分率を表す。
【０２４０】
【表２９】
2013537186.tif 000039
【０２４１】
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体を予備濃縮物および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ（例えば、自己乳化型ＥＰＡおよびＤＨＡ組成物）中に含む予備濃縮物を調製することができ、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体は、ＥＰＡおよびＤＨＡ油組成物に可溶でなく、または混合油組成物中で結晶化することなく可溶である。
【実施例１５】
【０２４２】
追加の予備濃縮物組成物
以下の追加の予備濃縮物組成物を調製し、目視検査を行った。それを表３０および３１にまとめる。これらの予備濃縮物組成物に、例えばアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体などのスタチンを添加することができる。
【０２４３】
予備濃縮物の見出しの下で、「均質」という用語は、均質な混合物が形成されたことを表し、「混濁」という用語は、何らかの混濁が目視検査で認められる不均質な混合物が形成されたことを表す。混濁度は測定されなかった。
【０２４４】
「％Ｋ８５−ＥＥ」という見出しの「％」は、予備濃縮物組成物中のＫ８５−ＥＥの重量百分率を表す。
【０２４５】
【表３０】
2013537186.tif 000040
【０２４６】
【表３１】
2013537186.tif 000041
【０２４７】
アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体をω−３脂肪酸組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ（例えば、自己乳化型ＥＰＡおよびＤＨＡ組成物）に含む予備濃縮物を調製することができ、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体は、ＥＰＡおよびＤＨＡ油組成物に可溶でなく、または混合油組成物中で結晶化することなく可溶である。
【実施例１６】
【０２４８】
予備濃縮物に対するスタチンの溶解性
異なる３つのスタチンの製剤に対する溶解性を評価した。以下の材料および機器を使用した：
ＨＰＬＣ：Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ  １２５×４．０ｍｍ（バッチ番号：００Ｅ−４２５２−Ｄ０）
アトルバスタチンカルシウム３水和物：ＡｖａＣｈｅｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ロット番号：ＡＦ８０３）
シンバスタチン：Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（８−ＡＢＹ−９８−１）
ロスバスタチンカルシウム：Ｓｅｑｕｏｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｕｄｕｃｔｓ（コントロール番号：０４０１０１１３２６５ｒ）
アセトニトリル：ＨｉｐｅｒＳｏｌｖ  アイソクラティックグレード
酢酸：氷酢酸１００％
Ｋ８５−ＥＥ：バッチ番号２１０００３３
Ｔｗｅｅｎ  ２０：ロット番号５Ｎ００４１７４
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：ロット番号３５−２０２６
【０２４９】
予備濃縮物組成物を、下記の表３２に従って調製した。
【０２５０】
【表３２】
2013537186.tif 000042
【０２５１】
４つの製剤の作製手順
表３２の予備濃縮物組成物１（およそ１０００ｍｇ）を、３つのエッペンドルフチューブに添加した（ｎ＝２）。第１のチューブに、３０ｍｇ／ｇのアトルバスタチンカルシウム３水和物を添加した。第２のチューブに、３０ｍｇ／グラムのロスバスタチンカルシウムを添加した。第３のチューブに、１００ｍｇ／グラムのシンバスタチンを添加した。次いで、チューブをエンドオーバーエンド回転機中で４８時間インキュベートした。
【０２５２】
インキュベーションを４８時間行った後、試料を１５．０００ｒｐｍで１０分遠心した。およそ２００ｍｇのサンプルを各チューブから採取した。１０００μｌの２−プロパノール／ＭｅＣＮ（２５／７５）が入っているエッペンドルフチューブに、各サンプルを添加した。この溶液をさらに、１００μｌ＋９００μｌの２−プロパノール／ＭｅＣＮ（２５／７５）で希釈し、その後ＨＰＬＣで分析を行った。
【０２５３】
以下のＨＰＬＣパラメータを使用した：
注入量：５μｌ
カラム温度：３０℃
検出（ＵＶ）：２５４ｎｍ
流束：０．５ｍｌ
使用カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ  １２５×４．０ｍｍ（バッチ番号：００Ｅ−４２５２−Ｄ０）
溶媒：
Ａ：１ｍｌの酢酸にミリＱ水を加えて１０００ｍｌに調整
Ｂ：１ｍｌの酢酸にＭｅＣＮを加えて１０００ｍｌに調整
【０２５４】
【表３３】
2013537186.tif 000043
【０２５５】
面積を調べることによって、スタチンの予備濃縮物組成物中での溶解性を決定することができる。例えば、アトルバスタチンカルシウム３水和物は、表３３にまとめられた以下のＨＰＬＣ結果を示した。データから、製剤１グラム当たりのスタチン（ｍｇ）の溶解性を算出した。ロスバスタチンカルシウムおよびシンバスタチンのＨＰＬＣ結果を、それぞれ表３４および３５にまとめて示した。
【０２５６】
【表３４】
2013537186.tif 000044
【０２５７】
【表３５】
2013537186.tif 000045
【０２５８】
【表３６】
2013537186.tif 000046
【図１】
2013537186.tif 000047
【図２】
2013537186.tif 000048
【図３】
2013537186.tif 000049
【図５】
2013537186.tif 000050
【図４】
2013537186.tif 000051
【図６】
2013537186.tif 000052
【図７】
2013537186.tif 000053
【図８】
2013537186.tif 000054
【図９】
2013537186.tif 000055
【図１０】
2013537186.tif 000056
【図１１】
2013537186.tif 000057
【図１２】
2013537186.tif 000058
【図１３】
2013537186.tif 000059
【図１４】
2013537186.tif 000060
【図１５】
2013537186.tif 000061
【図１６】
2013537186.tif 000062
【図１７】
2013537186.tif 000063
【図１８】
2013537186.tif 000064
【図１９】
2013537186.tif 000065
【図２０】
2013537186.tif 000066
【図２１】
2013537186.tif 000067
【図２２】
2013537186.tif 000068
【図２３】
2013537186.tif 000069
【図２４】
2013537186.tif 000070
【図２５】
2013537186.tif 000071
【図２６】
2013537186.tif 000072
【図２７】
2013537186.tif 000073
【図２８】
2013537186.tif 000074
【図２９】
2013537186.tif 000075
【図３０】
2013537186.tif 000076
【図３１】
2013537186.tif 000077
【図３２】
2013537186.tif 000078
【図３３】
2013537186.tif 000079
【図３４】
2013537186.tif 000080
【図３５】
2013537186.tif 000081
【図３６】
2013537186.tif 000082
【図３７】
2013537186.tif 000083
【図３８】
2013537186.tif 000084
【図３９】
2013537186.tif 000085
【国際調査報告】
2013537186.tif 000086
2013537186.tif 000087
2013537186.tif 000088
2013537186.tif 000089
2013537186.tif 000090
2013537186.tif 000091
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