(57)【要約】  本発明は、一般式（I）の化合物、その立体異性体、位置異性体、互変異性体及びそれらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬的に許容される塩を開示する。これらの化合物は、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1阻害剤（PARP-1阻害剤）として適する。2013532683.tif 000076【選択図】なし
2013532683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2013532683.tif 000075
（式中、
R1はいずれの発生場所においても、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、又は任意には（C１-C１２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ又は（OSO2）アルキルから選択される置換基から独立して選択され、
n=1-3であり、
Xは、-O、-S、SO2、SO、-NHから選択され、
R2は、任意には、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される置換基を表す）
の化合物、その互変異性体、立体異性体、位置異性体、医薬的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物。
【請求項２】
R1上の置換基が、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アリール基が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル又はビフェニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アリール基上の置換基が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、チオアルキル又はシクロアルキル基から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリール基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリニル、インドリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、プリニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ヘテロアリール基上の置換基が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、アルキルチオ又はチオアルキル基から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロシクリル（heterocyclic group）基が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ヘテロシクリル基上の置換基が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、アルキルチオ又はチオアルキル基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-ニトロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-メトキシフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-フルオロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-フェノキシプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（4-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（p-トリルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（3-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ナフタレン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（4-クロロナフタレン-1-イル）オキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（2-フルオロフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（イソキノリン-5-イルオキシ）-2-メチル-プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，5-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，3-ジクロロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
6-ブロモ-4-（3-（4-（2-（シクロペンチルチオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（2-ニトロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（4-ブロモ-2-クロロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルスルホニル）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）スルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，4-ジフルオロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，4-ジフルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（3-メトキシフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3，4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（3-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，5-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）アミノ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルアミノ）-プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（シクロペンチルチオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（4-ブロモ-3，5-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，4-ジクロロフェニルスルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（2-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
6-ブロモ-4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（2-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（4-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（2，3，5，6-テトラフルオロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，5-ジメチルフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，4-ジメチルフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（I）の化合物、及び任意には１又は２以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1の阻害用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物又はその医薬組成物の使用。
【請求項１２】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1の阻害を介した疾患の治療に適した、適切な賦形剤と共に式（I）の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）の新規化合物、その立体異性体、位置異性体、互変異性体及びそれらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、一般式（I）の新規化合物、その立体異性体、位置異性体、互変異性体、それらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、それらを含む医薬組成物、及びそれらの合成に関与する新規中間体の調製方法に関する。
【化１】
2013532683.tif 000003
【０００２】
本発明はさらに、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1の選択的阻害を生じる化合物を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
合成致死関係性（synthetic lethal relationship）の利用は、腫瘍と正常細胞との間の遺伝的差異を標的とする信頼できる治療方針であり、最終的に癌の治療に関する大きな治療域を供する。ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1、113 kDa）は、17種のPARPタンパク質スーパーファミリーメンバーのプロトタイプメンバーである。PARP-1は、ジンクフィンガーDNA結合領域がPARP-1をDNA損傷の部位に局在化させる核タンパク質である。このNAD依存的酵素はタンパク質のポリ（ADP-リボシル化）を触媒し、それはDNA損傷の検出及び修復に関与する。それはストレス状態における細胞の生死の決定において重要な役割果たす［Senthil kumar B.、Rajmohan、et al、Mol. Cell. Biol. 2009、29（75）、41 16-4129］。斯かる酵素の一次構造は、マウス酵素とアミノ酸配列レベルで92%相同性を有し脊椎動物間で100%相同性を示す50個のアミノ酸ブロックを有するヒト酵素を保持する真核生物において高度に保存されている。［Virag Laszlo and Szabo Csaba、Pharmacol. Reviews 2002、54（3）、375-429］。PARP-1の分子機構に関する研究は、それが遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復を含む様々なDNA関連機能に関与し、またテロメア長及び染色体安定性への影響にも関与することを示す［d'Add di Fagogna et al、Nature Gen. 1999、23（10）、76-80］。
【０００４】
PARP-1が、活性の中心となる細胞核内でDNA修復及び他のプロセスを調節し、ポリ（ADP-リボース）の長鎖を生じ得ることが報告されている［Althaus、F. R.; Richter、C. Mol. Biol. Biochem. Biophys. 1987、37、1-237］。ノックアウトマウスモデルに関する別の研究から、PARP-1の欠失がDNA修復を損失するが胎児期では致死的でないことが報告されている。PARP-1及びPARP-2の二重ノックアウトマウスは、初期胚発生中に死に至り、これは、PARP-1の最も近い相同体（触媒ドメインにおいてPARP-1に対して62%同一）としてPARP-2を示すと共に、PARP-1酵素の不存在中のDNA修復において重要な機能を果たす［Ratnam Kapil and Law Jenifer A. Clin. Cancer Res. 2007、17（5）、1383-1388］。Newcastle大学とKonstanz大学の科学者のあるグループは、British Journal of Cancer 2009、101（2）、256-26において、初めて直接PARP-1多型、PARP-1タンパク質の細胞レベル及びPARP活性を体系的に比較したと主張し、PARP活性がタンパク質レベル及び活性部位SNPに加えて他の要因に依存することを明らかにしている。
【０００５】
Free Radical Biology & Medicine 2009、47、13-26の近頃のレビューにおいて、PARP阻害剤が、化学/放射線療法感作物質としてだけでなく、DNA修復の欠損に起因する癌、特に乳癌関連遺伝子（BRCA1及びBRCA2）における変異を有する癌を選択的に消失する単剤としても使用可能であることが示されている。PARPは、酸化的DNA損傷に応じて活性化され細胞のエネルギープールを枯渇し、よって様々な組織において細胞機能障害に繋がる。PARPの活性化は、様々な細胞死プロセスを誘発し、多臓器不全と関連する炎症反応を促進することもできる。
【０００６】
近頃、一部の研究者は、Biochem. Pharmacol. 2009、77、1348-1357において、タキソールのようなDNA損傷誘発細胞分裂阻害剤と組み合わされたPARP阻害剤が、PI-3-キナーゼ-Akt経路の活性化を介して効果的な腫瘍治療に繋がりうることを証明した。
【０００７】
米国臨床腫瘍学会は、Orlando、Floridaで例会を開催し（May 29-June 2、2009）、Eur. J. Cancer 2009、45、1897-1901に、２つの別の第二相試験由来の発見に従って、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤と呼ばれる標的因子の新規クラス由来の２つの薬剤オラパリブ及びBSI-201が、治療困難な乳癌に対して有意な活性を示したことを報告した。
【０００８】
特にPARP-1酵素を標的とする一部の低分子が阻害剤として研究されており、それらの中でBSI 201（BiPar）は第三相臨床試験段階であり、AG 14699（Cancer Res. UK）、AZD 2281（KuDOS）、ABT 888（Abbott）は第二相臨床試験段階であり、これらは最初の結果として有望である。しかしながら、正常な組織におけるDNA修復機構へ影響するため、オフターゲットの効果を増大することによって治療効果の増大が付随し得る可能性に対して、特別な注意を払わなければならない。
【０００９】
最近の発見は、Nature Reviews Cancer 4 March 2010、1-9に記載の通り、潜在的な化学治療標的としてポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）に注目している。PARP阻害剤ABT-888との複合体でのヒトPARP2の触媒ドメインの結晶構造が報告されている［Herwig Schuler et al、Pharmacol. Biochemistry 2010、49、1056-1058］。
【００１０】
選択的PARP-1阻害剤である新規化合物、その調製及び医薬における使用は、国際公開第2002036576号、国際公開第2006039545号、国際公開第2007062413号、国際公開第2004080976号、国際公開第2009093032号、国際公開第2008047082号、国際公開第2001042219号、国際公開第2005066163号、国際公開第2006106326号、国際公開第2008146035号、国際公開第2006021801号、米国特許出願第20090192156号においてもまた報告され、それらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
電離放射線又は化学治療剤での治療による癌の治療又は腫瘍細胞の治療効果を高めるための、次の一般式を有しPARPを阻害する可能性のあるフタラジノン誘導体の合成は、米国特許出願第2009/0192156号及び国際公開第2009093032号に開示されている。
【化２】
2013532683.tif 000004
【００１２】
癌治療のためのCHK及びPARP阻害剤の組み合わせとしての化合物のチオフェンカルボキサミドクラスの合成は、国際公開第2008146035号及び国際公開第2005066163号に開示される。代表的な化合物は、以下の一般式
【化３】
2013532683.tif 000005
を有する。
【００１３】
Xは、NH、S及びOから選択される。Yは、CH又はNから選択される。
特定のフタラジノン誘導体の結晶形及び改善されたその合成方法及びPARP-1阻害剤としての結晶形の使用は、国際公開第2008047082号で報告される。代表的な化合物は、次の構造
【化４】
2013532683.tif 000006
を有する。
【００１４】
4-ヘテロアリールメチル置換フタラジノン誘導体の合成は、国際公開第2006021801号及び国際公開第2004080976号に開示され、それらはPARP
【化５】
2013532683.tif 000007
（式中、A及びBは共に、任意には置換、融合芳香環を表し、Xは、NRX又はCRXRYとすることができ、X=NRXの場合、nは1又は2であり、X=CRXRYの場合、nは1であり、Rxは、H、任意には置換C1-20アルキル、C1-20アリール、C（3-20）ヘテロシクリル、チオアミド、エステル、アシル、及びスルホニル基から成る群から選択され、RYはH、ヒドロキシル、アミノから選択され、Rx及びRYは共に、スピロC3-7シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、RC1及びRC2はH及びC1-4アルキルから成る群から独立して選択され、R1はH及びハロから選択され、Hetは、
【化６】
2013532683.tif 000008
（式中、Y1はCH及びNから選択され、Y2はCH及びNから選択され、Y3はCH、CF及びNから選択されると共に、Y1、Y2、及びY3の１又は２個がNとすることができる）、及び
【化７】
2013532683.tif 000009
（式中、QがO又はSである）
から選択される）の阻害によって寛解される癌又は他の疾患の治療における使用に関する。
【００１５】
ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ2（PARP-2）イソ型選択的阻害剤としての、フェニル置換ベンズイミダゾールカルボキサミドポリ（ADP-リボース）5-ベンザミドイソキノリン-1-オン及び5-（ω-カルボキシアルキル）イソキノリン-1-オンの最適化は、Peter T. Sunderland によって、J. Med. Chem. 2011、54、2049-2059に記載される。
【００１６】
BRCA2生殖系列変異患者由来の卵巣癌組織異種移植におけるオラパリブによる腫瘍増殖阻害は、Clin. Cancer Res 2011、17、783-791に近頃発表された。
【００１７】
ABT-888、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ阻害剤、及びヒト血漿中のその代謝物の液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析による同時測定は、Journal of Chromatography B、2011、878、333-339に記載されている。
【００１８】
「ポリメラーゼ阻害剤：非常に強力且つ有効な阻害剤、（S）-2-（2-フルオロ-4-（ピロリジン-2-イル）フェニル）-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド（A-966492）の同定」は、J. Med Chem.、2010、53、3142-3153に記載される。
【化８】
2013532683.tif 000010
【００１９】
ポリ（アデノシン-二リン酸-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）阻害剤の新規クラス、キノリン-8-カルボキサミドの設計、合成は、J. Med. Chem. 2009、52、868-877に記載される。ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤としての2-［（R）-2-メチルピロリジン-2-イル］-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの合成は、J. Med. Chem. 2009、52、514-523に開示される。
【化９】
2013532683.tif 000011
【００２０】
新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1阻害剤としてアミノエチルピロロジヒドロイソキノリノンの合成は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、4042-4045に記載される。代表的な化合物は、以下の一般式
【化１０】
2013532683.tif 000012
を有する。
【００２１】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）阻害剤としてのイソキノリノンベースの四環化合物の合成は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、7537-7541に記載される。代表的な化合物は、以下の一般式
【化１１】
2013532683.tif 000013
を有する。
【００２２】
強力なポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）阻害剤としての置換ピラゾロ［l,5-a］キナゾリン-5（4H）-オンの同定は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、4196-4200に記載される。代表的な化合物は、以下の一般式
【化１２】
2013532683.tif 000014
を有する。
【００２３】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）の阻害剤としての新規三環キノキサリノンの合成は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、4050-4054に記載される。代表的な化合物は、以下の一般式
【化１３】
2013532683.tif 000015
を有する。
【００２４】
新規ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1阻害剤としての環融合ピラゾロピリジン-2-オンの同定は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、5126-5129に開示される。これは、以下の一般式
【化１４】
2013532683.tif 000016
の化合物を記載する。
【００２５】
ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの経口で活性があり且つ脳透過性のキノキサリノン阻害剤の発見は、J. Med. Chem. 2004、47、4151-4154に開示され、以下の一般式
【化１５】
2013532683.tif 000017
の化合物が記載される。
【００２６】
インデノ［l，2-c］イソキノリノンの修飾に由来する強力なポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1阻害剤及び以下の一般式I
【化１６】
2013532683.tif 000018
の開示の化合物の発見は、J. Med. Chem. 2005、48、5100-5103で報告される。
【００２７】
一部の化合物はPARP-I阻害剤として文献に報告されるにもかかわらず、実際の臨床上の利益を示したものはほとんどなく、これまで承認されたものはない。未対処の臨床上の大きな需要に着目すると、より安全で且つ大きな効果特性を有するさらなる化合物の開発が求められている。我々は本明細書において、PARP-I阻害剤としての可能性を示す新規の一連の化合物を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1阻害剤として有効な新規化合物を記載する。化合物は、以下の一般式（I）
【化１７】
2013532683.tif 000019
によって定義される。
【００２９】
本発明の化合物は、PARP1酵素を阻害することによって機能し、DNA修復のプロセス及び細胞媒介性アポトーシスの誘発を阻害する。修復不全の結果として、PARP-1の欠乏又は抑制細胞はDNA損傷薬剤（γ線、トポイソメラーゼ阻害剤、及びアルキル化剤）に対してより感受性が高い。本発明の化合物は、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ-1の選択的阻害剤である。
【００３０】
発明の目的
本発明の主たる目的は、一般式（I）の新規化合物、その立体異性体、互変異性体、位置異性体、それらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物及び医薬におけるそれらの使用を供することである。
【化１８】
2013532683.tif 000020
【００３１】
本発明の実施形態において、一般式（I）の新規化合物、その立体異性体、位置異性体及び互変異性体、それらの合成に関与する新規中間体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬組成物の調製方法を供する。
【００３２】
さらなる実施形態において、式（I）の化合物又はその医薬的に許容される組成物の治療上効果的且つ無毒性の量のホ乳類への投与によって治療可能である又は症状を改善し得る疾患の治療方法を供する。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、以下の一般式（I）:
【化１９】
2013532683.tif 000021
（式中、R1はいずれの発生場所においても、H、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、又は（C１-C１２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオから選択される基、又は（OSO2）アルキル基から独立して選択されると共に、これらの基はそれぞれ以下に開示さる置換基から選択される適した置換基によってさらに置換でき、
n=1-3であり、
Xが、-O、-S、SO2、SO、-NHから選択することができ、
R2が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ芳香族基から選択されると共に、これらの基がそれぞれ、以下の置換基によってさらに置換でき、
上記の基をさらに置換できる置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシ基単独、又は他の基との組み合わせを含むがこれらに限定されない適用可能な適した置換基から選択される）
によって定義される。
【００３４】
好ましい実施形態において、上記の基は下記の基から選択することができる。
【００３５】
「アリール」基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル、ビフェニル基から選択することができ、これらの基は各々任意には、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、チオアルキル、シクロアルキル基から選択される１又は２以上の置換基で置換できる。
【００３６】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」基は、O、N又はSから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む適した単独又は融合単環、二環又は三環芳香族ヘテロシクリル（heterocyclic）基から選択され、より好ましくは斯かる基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、インドリニル、インドリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、プリニル基から選択される。これらの基はそれぞれ、任意にはさらに、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル,ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、アルキルチオ、チオアルキル基から選択される１又は２以上の置換基で置換できる。
「ヘテロシクリル」基は、窒素、硫黄及び酸素から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む適した飽和、部分的に飽和又は不飽和芳香族又は非芳香族単環、二環又は三環基から選択することができ、より好ましくはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル基から選択される。これらの基はそれぞれ、任意には、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、シアノ、アルキルチオ、チオアルキル基から選択される１又は２以上の置換基で置換できる。
【００３７】
さらなる実施形態において、上記の基は、以下から選択することができる。
-単独で又は他の基との組み合わせで使用される「アルキル」基。「アルキル」基は、１〜６個の炭素を含む直鎖又は分岐鎖の基を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル等から選択される。
-単独で又は他の基との組み合わせで使用される「アルコキシ」基。「アルコキシ」基は、直接酸素原子に結合された上記の通りのアルキル基を含む基から選択される。より好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択される基である。
-１又は２以上のハロゲンで適宜置換された上記の通りのアルキル基から選択される「ハロアルキル」基。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ又はポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基等である。
-酸素原子に直接結合された上記の通りの適したハロアルキルから選択される「ハロアルコキシ」基。より好ましくは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ等から選択される基である。
-直鎖又は分岐鎖又は環状の一価の置換基を意味する、単独で又は他の基との組み合わせで使用される「アルキルチオ」基。「アルキルチオ」基は、硫黄原子由来の遊離の原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して結合されたの上記の通りのアルキル基を含み、より好ましくはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオから選択することができる。
-上記のアルキル基に結合された上記のアリール基を表す「アラルキル」基。
-上記のアルキル基に結合された上記のヘテロアリール及びヘテロシクリル基をそれぞれを表す「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロシクリルアルキル（heterocyclyclakyl）」基。
【００３８】
式（I）の化合物は、任意には、当技術分野で周知の方法によってその適した医薬的に許容される塩に変換できる。本発明の新規化合物はさらに、周知の技術及び方法及び濃縮によって、適した賦形剤と結合することによって適した医薬的に許容される組成物に製剤される。
【００３９】
本発明の化合物は、PARP-1受容体を調節し、多くの疾患、特に癌の治療に関する治療標的として有効である。
【００４０】
本発明に従って調製される化合物は、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-ニトロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-メトキシフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-フルオロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-フェノキシプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（4-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（p-トリルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（3-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ナフタレン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（4-クロロナフタレン-1-イル）オキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（2-フルオロフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（イソキノリン-5-イルオキシ）-2-メチル-プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，5-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，3-ジクロロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
6-ブロモ-4-（3-（4-（2-（シクロペンチルチオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（2-ニトロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（4-ブロモ-2-クロロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルスルホニル）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）スルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，4-ジフルオロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，4-ジフルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（3-メトキシフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3，4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（3-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，5-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）アミノ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルアミノ）-プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（シクロペンチルチオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（4-ブロモ-3，5-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（2，4-ジクロロフェニルスルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（2-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（3-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
6-ブロモ-4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（2-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（4-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（2，3，5，6-テトラフルオロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，5-ジメチルフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
4-（3-（4-（2-（（2，4-ジメチルフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン、
を含むがそれらに限定されない。
【００４１】
適した基及び斯かる基における置換基は、本明細書中に記載されるものから選択できる。
【００４２】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の従来技術、又は当業者に好まれるそのバリエーションと共に、以下に記載の方法を使用して調製できる。言及する方法は、全記号が上述の通りである下記の方法を含むがそれらに限定されない。
【００４３】
本発明の化合物は、以下のスキーム1a、2a及び3aに従って調製できる。
【００４４】
一般式（I）の化合物の合成
調製の一般的方法：
一般式（II）の化合物は、NaOHでの加水分解によって一般式（III）の化合物から合成できる。一般式（III）の化合物は、一般式（II）の化合物を、適した塩基、例えばACN、DMF等の中のCs2CO3、K2CO3又はそれらの適した混合物等の存在下で、エチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエイトと反応させることによって合成できる。
【００４５】
一般式（V）の化合物は、J. Med. Chem. 2008、57、6581-6591において報告される方法によって合成でき、必要に応じて適した修飾/調整を行うことは当業者の技術範囲内である。
【００４６】
一般式（I）の化合物は、例えばTBTU、DMAP、DCC、HOBt.H2O、及びEDC. HCl等の適した結合剤を使用して、有機塩基、例えばDIPEA、TEA、ピリジン等の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等又はそれらの適した混合物中で、室温で、一般式（V）の化合物の一般式（II）の化合物との結合によって合成できる。
【００４７】
一般式（IV）の化合物は、適した試薬、例えばオキソン、MCPBA、H2O2等を使用することによって、溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸等又はそれらの適した混合物中で、酸化によって一般式（I）の化合物から合成できる。
【化２０】
2013532683.tif 000022
【００４８】
本発明は、本発明を例示するために供する以下の非限定的実施例によってさらに説明するが、多少なりとも本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきでない。当然のことながら、以下に供される特定の実施例を読んだ後に、当業者は説明されない他の実施形態を容易に実施することができる。本発明において記載され特許請求する本発明の全範囲を実行するために必要となり得るこのような変更/調整/修飾等は、十分当業者の想定範囲内である。
【００４９】
他に特定しない限り、実施例で供する1H NMRスペクトルデータは、400 MHz分光計（Bruker Topspin 2.0）を使用して記録し、δ尺度で報告する。
テトラメチルシランを内部標準として使用する。
【実施例】
【００５０】
実施例1
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オンの合成
工程1:エチル2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパノエイトの調製
ACN（25 mL）中の5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-オール（2.5 g、15 mmol）に、炭酸セシウム（9.98 g、30 mmol）、続いてエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエイト（2.27 mL、15 mmol）を添加し、反応混合物を65-70℃で14時間加熱した。石油エーテル中の移動相50%酢酸エチルを使用して、TLCによって反応の進行をチェックした。反応混合物を30-35℃まで冷却し、ロータリー・エバポレーター上で溶媒を減圧下で蒸発させ、半固体茶色化合物を得た。懸濁液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4中で乾燥させ、ロータリー・エバポレーター上で減圧下で溶媒を蒸発させ、tert-ブチル2-（（4-オキソ-3，4-ジヒドロフタラジン-1-イル）メチル）-6，7-ジヒドロチエノ［3，2-c］ピリジン-5（4H）-カルボン酸を液体化合物として得た（1.4 g、32 %）。
【００５１】
工程2: エチル2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパン酸の調製
ACN（10 mL）と水（10 mL）との中のNaOH（0.40 g、10 mmol）の溶液に、tert-ブチル2-（（4-オキソ-3，4-ジヒドロフタラジン-1-イル）メチル）-6，7-ジヒドロチエノ［3，2-c］ピリジン-5（4H）-カルボン酸（1.4 g、5 mmol）を室温で添加した。上記混合物を75-80℃で3時間撹拌した。石油エーテル中の移動相20 %酢酸エチルを使用して、TLCによって反応の進行をチェックした。生じた混合物を一口のR.B.フラスコに移し、溶媒をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、0-5℃まで冷却し、希塩酸溶液を使用してpH= 4まで酸性化した。続いて懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4中で乾燥させ、溶媒をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、エチル2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパン酸をオフホワイト固体（0.8 g、63 %）として得た。
【００５２】
工程3: 4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オンの調製
乾燥DMF（6 mL）中の2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパン酸（0.204 g、0.81 mmol）の溶液に、TBTU（0.289 g、0.90 mmol）を室温で窒素環境下で添加した。これに、4-（4-フルオロ-3-（ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン（0.3 g、0.81 mmol）及びDIPEA（0.303 mL、1.74 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルム中の移動相5 %メタノールを使用して、TLCによって反応の進行をチェックした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4中で乾燥させ、溶媒をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、粗固体を得て、溶出剤クロロホルム：メタノール（98.3: 1.7）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オンを白色固体（0.230 g、47 %）として得た。
【化２１】
2013532683.tif 000023
【００５３】
以下の化合物（実施例2〜実施例38及び実施例41〜実施例50）は、スキーム1a、スキーム2aに記載され、さらに実施例1で説明される方法に従って、適した出発原料を使用し且つ当業者の十分範囲内である適したバリエーション及び/又は調整を含む適した修正を行って調製する。
【００５４】
実施例2
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-ニトロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２２】
2013532683.tif 000024
【００５５】
実施例3
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-メトキシフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２３】
2013532683.tif 000025
【００５６】
実施例4
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-クロロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２４】
2013532683.tif 000026
【００５７】
実施例5
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（4-フルオロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２５】
2013532683.tif 000027
【００５８】
実施例6
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２６】
2013532683.tif 000028
【００５９】
実施例7
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-フェノキシプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２７】
2013532683.tif 000029
【００６０】
実施例8
4-（3-（4-（2-（（4-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２８】
2013532683.tif 000030
【００６１】
実施例9
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（p-トリルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化２９】
2013532683.tif 000031
【００６２】
実施例10
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（3-メトキシフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３０】
2013532683.tif 000032
【００６３】
実施例10
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ナフタレン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３１】
2013532683.tif 000033
【００６４】
実施例11
4-（3-（4-（2-（（2-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３２】
2013532683.tif 000034
【００６５】
実施例12
4-（3-（4-（2-（（4-クロロナフタレン-1-イル）オキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３３】
2013532683.tif 000035
【００６６】
実施例13
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（2-フルオロフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３４】
2013532683.tif 000036
【００６７】
実施例14
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（イソキノリン-5-イルオキシ）-2-メチル-プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３５】
2013532683.tif 000037
【００６８】
実施例15
4-（3-（4-（2-（2,5-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３６】
2013532683.tif 000038
【００６９】
実施例16
4-（3-（4-（2-（2,3-ジクロロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３７】
2013532683.tif 000039
実施例17
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルオキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３８】
2013532683.tif 000040
【００７０】
実施例18
6-ブロモ-4-（3-（4-（2-（（3-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化３９】
2013532683.tif 000041
【００７１】
実施例19
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（2-ニトロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４０】
2013532683.tif 000042
実施例20
4-（3-（4-（2-（4-ブロモ-2-クロロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４１】
2013532683.tif 000043
【００７２】
実施例21
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（3-（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４２】
2013532683.tif 000044
【００７３】
実施例22
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４３】
2013532683.tif 000045
【００７４】
実施例23
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルスルホニル）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４４】
2013532683.tif 000046
【００７５】
実施例24
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４５】
2013532683.tif 000047
【００７６】
実施例25
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）スルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４６】
2013532683.tif 000048
【００７７】
実施例26
4-（3-（4-（2-（2,4-ジフルオロフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４７】
2013532683.tif 000049
【００７８】
実施例27
4-（3-（4-（2-（（2,4-ジフルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４８】
2013532683.tif 000050
【００７９】
実施例28
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（3-メトキシフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化４９】
2013532683.tif 000051
【００８０】
実施例29
4-（3-（4-（2-（（2-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５０】
2013532683.tif 000052
【００８１】
実施例30
4-（3-（4-（2-（（3,4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５１】
2013532683.tif 000053
【００８２】
実施例31
4-（3-（4-（2-（（2,4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５２】
2013532683.tif 000054
【００８３】
実施例32
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（3-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５３】
2013532683.tif 000055
【００８４】
実施例33
4-（3-（4-（2-（（2,5-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５４】
2013532683.tif 000056
【００８５】
実施例34
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（4-フルオロフェニル）アミノ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５５】
2013532683.tif 000057
【００８６】
実施例35
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルアミノ）-プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５６】
2013532683.tif 000058
【００８７】
実施例36
4-（3-（4-（2-（シクロペンチルチオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５７】
2013532683.tif 000059
【００８８】
実施例37
4-（3-（4-（2-（4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５８】
2013532683.tif 000060
【００８９】
実施例38
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化５９】
2013532683.tif 000061
【００９０】
実施例39
4-（3-（4-（2-（2,4-ジクロロフェニルスルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
MeOH（25 mL）中の4-（3-（4-（2-（（2,4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン（2.5 g、15 mmol）に、水（25 mL）中のオキソン（9.98 g、30 mmol）溶液を液滴で０℃で添加し、添加後に反応混合物を０℃で4時間撹拌した。石油エーテル中の移動相50 %酢酸エチルを使用して、TLCによって反応の進行をチェックした。反応混合物をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、半固体オフホワイト化合物を得た。懸濁液を水で希釈し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4中で乾燥させ、溶媒をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、4-（3-（4-（2-（（2,4-ジクロロフェニル）スルフィニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン（39）をオフホワイト結晶化合物（1.4 g、32 %）として得た。
【化６０】
2013532683.tif 000062
【００９１】
実施例40
4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
MeOH （25 mL）中の4-（3-（4-（2-（（2,4-ジクロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン（2.5 g、15 mmol）に、水（25 mL）中のオキソン（9.98 g、30 mmol）溶液を液滴で０℃で添加し、添加後に反応混合物を室温で12時間撹拌した。石油エーテル中の移動相50 %酢酸エチルを使用して、TLCによって反応の進行をチェックした。反応混合物をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、半固体茶色化合物を得た。懸濁液を水で希釈し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4中で乾燥させ、溶媒をロータリー・エバポレーター上で減圧下で蒸発させ、4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）スルホニル）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン（40）を無色の結晶化合物（1.4 g、32 %）として得た。
【化６１】
2013532683.tif 000063
【００９２】
実施例41
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-（（2-フルオロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６２】
2013532683.tif 000064
【００９３】
実施例42
4-（3-（4-（2-（（3-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６３】
2013532683.tif 000065
【００９４】
実施例43
4-（3-（4-（2-（（3-クロロフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６４】
2013532683.tif 000066
【００９５】
実施例44
6-ブロモ-4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（ピリジン-2-イルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６５】
2013532683.tif 000067
【００９６】
実施例45
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（（2-ニトロピリジン-3-イル）オキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６６】
2013532683.tif 000068
【００９７】
実施例46
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（フェニルチオ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６７】
2013532683.tif 000069
【００９８】
実施例47
4-（3-（4-（2-（（4-ブロモフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６８】
2013532683.tif 000070
【００９９】
実施例48
4-（4-フルオロ-3-（4-（2-メチル-2-（2,3,5,6-テトラフルオロフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）ベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化６９】
2013532683.tif 000071
【０１００】
実施例49
4-（3-（4-（2-（（2,5-ジメチルフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化７０】
2013532683.tif 000072
【０１０１】
実施例50
4-（3-（4-（2-（（2,4-ジメチルフェニル）チオ）-2-メチルプロパノイル）ピペラジン-1-カルボニル）-4-フルオロベンジル）フタラジン-1（2H）-オン
【化７１】
2013532683.tif 000073
【０１０２】
生物活性-インビトロ（in vitro）試験インビトロ（in vitro）における試験
本発明の選択化合物によるメチルメタンスルホン酸（MMS）の細胞死滅活性の増強を、Methods in Molecular Biology、Volume-43、In vitro Toxicity Testing Protocol、Chapter-6、page: 137-149に記載される一般プロトコールに従ってMTTアッセイを使用することによって、National Centre for Cell Science、Puneから入手されるMCF-7細胞株において評価した。化合物を、PARP1活性に関してアルキル化剤MMSでMCF-7細胞の細胞生存率に基づいて試験した。結果を表１に要約する。
【０１０３】
Trevigenから入手できるHT universal colorimetric PARP assay kitを使用して製造者のプロトコールに従って、化合物をPARP-1阻害活性に関して試験した。
【０１０４】
化合物の結果を、表１に供する。表１の結果は、本願化合物の多くがPARP1阻害活性を有することが分かり、治療上の使用のための化合物として開発されることが有望であることを示す。
表1：MCF7細胞における、PARP-1及び単独治療としての化合物の細胞性効力に関する細胞生存アッセイ
【０１０５】
【表１】
2013532683.tif 000074
【国際調査報告】
2013532683.tif 000077
2013532683.tif 000078
2013532683.tif 000079