(57)【要約】  本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）のモジュレータとして、およびＦＡＡＨ造影剤として有用である、あるアザインドール誘導体に関するものである。本発明は、これらの化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛および線維筋痛症ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むある障害の処置での化合物およびその製剤の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013525490.tif 000058
またはその医薬的に許容される塩（式中：
ｎは、０、１または２であり；
Ｘ１は、ＣまたはＮより選択され；
Ｘ２は、ＳまたはＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は：
（７）水素、
（８）Ｃ１−４アルキル、
（９）アリール、
（１０）ＨＥＴ１、
（１１）（ＣＨ２）−アリール、および
（１２）（ＣＨ２）−ＨＥＴ１
から成る群より選択され、
選択肢（２）、ならびに（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ１は、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ２、
（４）（ＣＨ２）−アリール
（５）（ＣＨ２）−ＨＥＴ２、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ２−６アルケニル、
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１０）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（１１）−ＮＨ−（ＣＨ２）−アリール、
（１２）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１９Ｒ２０、
（１３）−ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８
（Ｒ８は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ３、
（ｃ）（ＣＨ２）−アリール、
（ｄ）（ＣＨ２）−ＨＥＴ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群より選択される。）
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ＨＥＴ４、
（ｅ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｊ）モノ、ジもしくはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｋ）モノ、ジもしくはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）および（１３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ，フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、および
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
Ｒ２０は、ヒドロキシルまたは１−４個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、ＨＥＴ６によって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、
またはＲ１１およびＲ１２もしくはＲ１３およびＲ１４もしくはＲ１およびＲ２０は、はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の５員複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルより独立して選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ７、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（５）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、
選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）メチル、および
（ｆ）メトキシ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ５、
（５）（ＣＨ２）−アリール、
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ５、
（７）−Ｃ１−６アルキル、および
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され；
選択肢（７）、ならびに選択肢（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ５は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＨＥＴ８、および
（４）−Ｃ１−６アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（３）および（４）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
ただしＲ７は、Ｘ１がＮであるときにはハロゲン以外である）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘ１がＮである化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘ２がＳである化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１が：
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（２）がヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２が：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）（ＣＨ２）−アリール、
（４）（ＣＨ２）−ＨＥＴ２、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０が、
（ａ）水素、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ＨＥＴ４、
（ｅ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｈ）−ＯＣ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）が：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、ならびに
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
Ｒ２０が、ヒドロキシルまたは１−４個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、ＨＥＴ６によって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、
またはＲ１１およびＲ１２もしくはＲ１３およびＲ１４もしくはＲ１およびＲ２０がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の５員複素環式環が形成され、前記環がＮ、ＯおよびＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、前記環が、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルより独立して選択される置換基によって１または２置換されていてもよい化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５または６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）が：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、ならびに
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ２が：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５または６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）が：
（ａ）ハロ、
（ｂ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｇ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ならびに
（ｈ）ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ３が：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ７
から成る群より選択され、
選択肢（１）および（２）が：
（ａ）ハロ、および
（ｂ）メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよい化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
Ｒ３が：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、および
（４）ピリミジル
によって置換されていてもよい化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ７が：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ＨＥＴ８
から成る群より選択され、
選択肢（３）がヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい化合物。
【請求項１２】
式
【化２】
2013525490.tif 000059
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩（式中
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は：
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（２）は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５または６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、ならびに
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６，Ｒ１７、Ｒ１８は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ７
から成る群より選択され、
選択肢（１）および（２）は：
（ａ）ハロ、および
（ｂ）メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ５、
（５）（ＣＨ２）−アリール、
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ５、
（７）−Ｃ１−６アルキル、および
（８）−Ｃ３−７シクロアルキル
から成る群より選択され；
選択肢（７）、ならびに選択肢（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ５は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；ならびに
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ＨＥＴ８
から成る群より選択され、
選択肢（３）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。）。
【請求項１３】
式
【化３】
2013525490.tif 000060
の請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩（式中：
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は：
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（２）は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５または６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｇ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ならびに
（ｈ）ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８はヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、および
（４）ピリミジル
より選択され、
Ｒ３は、ハロおよびメチルから成る群より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ５、
（５）（ＣＨ２）−アリール、
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ５、
（７）−Ｃ１−６アルキル、および
（８）−Ｃ３−７シクロアルキル
から成る群より選択され；
選択肢（７）、ならびに選択肢（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ５は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；ならびに
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ＨＥＴ８
から成る群より選択され
選択肢（３）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。）。
【請求項１４】
【表１】
2013525490.tif 000061
2013525490.tif 000062
2013525490.tif 000063
2013525490.tif 000064
2013525490.tif 000065
2013525490.tif 000066
2013525490.tif 000067
から成る群より選択される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
不活性担体および請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む製薬組成物。
【請求項１６】
ＦＡＡＨ媒介疾患を、このような処置を必要とする患者において処置する方法であって：このような処置を必要とする患者への請求項１に記載の治療的有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法であって、前記疾患が骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される方法。
【請求項１８】
哺乳動物における過剰なＦＡＡＨに関連する生理障害処置用の医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年５月６日に出願された米国仮特許出願第６１／３３１，９７４号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書では、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、化合物を含む組成物、およびこれの使用方法を開示する。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）のインヒビタとして本明細書で開示する化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害および内因性脂肪酸アミドの増加から恩恵を受ける疾患、障害または状態の処置に有用である。
【０００３】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、中枢神経系全体にわたって（Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）ならびに末梢組織において、たとえば膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤および肝臓などにおいて豊富に発現されている酵素である（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６）。ＦＡＡＨは、内因性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリを加水分解する。脂肪酸アミドの一般的なクラスとしては、Ｎ−アシルエタノールアミド（ＮＡＥ）および脂肪酸１級アミド（ＦＡＰＡ）が挙げられる。ＮＡＥの例としては、アナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が挙げられる。ＦＡＰＡの例としては、９−Ｚ−オクタデセンアミドまたはオレアミドが挙げられる（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ  ２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２）。内因性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミドファミリの別のクラスは、ＦＡＡＨ枯渇または阻害時に上昇することも示され、カルシウムチャネルの一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリに作用すると思われるＮ−アシルタウリンであるが、この機能的影響はまだ明らかになっていない（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９、Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５）。ＦＡＡＨは脂肪酸アミドに加えて、ある脂肪酸エステル、たとえば別の内因性カンナビノイドの２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）なども加水分解することができる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。
【０００４】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミドおよび他の脂肪酸アミドのレベル上昇につながることが予想される。脂肪酸アミドのこのような上昇は、侵害受容（ｎｏｉｃｅｐｔｉｖｅ）閾値の上昇につながる。このためＦＡＡＨのインヒビタは、疼痛の処置に有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，７，４６９−４７５）。このようなインヒビタは、脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体のモジュレータを使用して処置できる他の障害、たとえば不安、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、摂食障害、代謝障害、心血管障害ならびに炎症などの処置に有用である（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０、Ｋｕｎｏｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６，５８，３８９−４６２）。いくつかの実施形態において、ＦＡＡＨインヒビタ化合物は末梢に限定され得て、神経障害、たとえばうつ病および不安などに実質的に影響し得ない。最後に、カンナビノイド受容体のアゴニズムが動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化の進行を低下させることも示されている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６；およびＳｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６を参照）。このため内因性カンナビノイド作動性脂肪酸アミド（たとえばアナンダミド）のレベルの上昇により、アテローム性動脈硬化が有効に処置される、またはアテローム性動脈硬化の発症リスクが低下することが予想される。
【０００５】
ＦＡＡＨの阻害はパルミトイルエタノールアミドも上昇させ、この上昇は、一部は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を通じて、たとえば神経障害性および炎症状態、たとえば痙攣、神経毒性、痙縮（ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ）などにおける疼痛知覚を含む多重経路を制御するように、ならびにたとえばアトピー性湿疹および関節炎における炎症を低減するように作用すると考えられている（Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍａｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，６７，１５−１９；Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００５，７７：１６８５−１６９８；Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９：６６３−６７４；Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２；Ｒｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７  １７３：２１−３０）。このためＦＡＡＨの阻害は、骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛および線維筋痛症などの各種の疼痛および炎症状態の処置に有用である。
【０００６】
ある脂肪酸アミド、たとえばＯＥＡなどは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を通じて、たとえば摂食および脂肪分解を含む多様な生理的過程を制御するように作用することも考えられる。このことと一致して、ヒト脂肪組織がアナンダミドおよび２−アラキドニルグリセロールなどの内因性カンナビノイドを結合および代謝することが示されている（Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，８８，１８８９−１８９７；およびＭａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０を参照）。このためＦＡＡＨ活性のインビボでの阻害は、体脂肪、体重、カロリー摂取および肝臓トリグリセリドレベルの低減につながる。しかしＰＰＡＲ−αを通じて作用する他の抗高脂血剤、たとえばフィブラートとは異なり、ＦＡＡＨインヒビタは、有害副作用である発疹、疲労、頭痛、勃起不全、ならびに、よりまれには貧血、白血球減少症、血管性水腫および肝炎などを引き起こさない（たとえばＭｕｓｃａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１を参照）。
【０００７】
多くの脂肪酸アミドは必要に応じて産生され、ＦＡＡＨによって急速に分解される。結果として、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系ならびに末梢組織および体液における脂肪酸アミドレベルの制御に不可欠なステップの１つと見なされている。広範に分布したＦＡＡＨは、脂肪酸アミド（内因性カンナビノイドおよび非内因性カンナビノイド機構の両方）の多岐にわたる生物学的効果と組合されて、ＦＡＡＨの阻害が多くの組織および体液における脂肪酸アミドのレベルの変化につながり、多くの異なる状態を処置するのに有用であり得ることを示唆している。ＦＡＡＨインヒビタは、内因性脂肪酸アミドのレベルを上昇させる。ＦＡＡＨインヒビタは、内因性カンナビノイドの分解を遮断して、内因性物質の組織レベルを上昇させる。ＦＡＡＨインヒビタは、この点において、内因性カンナビノイドおよびまたはＦＡＡＨ酵素によって代謝されるいかなるその他の基質が関与する病状の予防および処置にも使用することができる。
【０００８】
各種の脂肪酸エタノールアミドは、重要で多様な生理機能を有する。結果として、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害するインヒビタ分子によって、ＦＡＡＨ基質の細胞濃度および細胞外濃度の対応する選択的調節が可能となる。生体適合性であるＦＡＡＨインヒビタは、ＦＡＡＨ酵素阻害が所望である任意の臨床的適応のための治療剤として調合されるときに、有効な医薬化合物であることができる。いくつかの実施形態において、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害することができる。いくつかの実施形態において、血液脳関門を実質的に通過するＦＡＡＨインヒビタを使用して、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害することができる。いくつかの実施形態において、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨインヒビタは、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害の効果を最小限に抑えることができる。いくつかの実施形態において、末梢組織においてＦＡＡＨ活性を阻害して、中枢神経系においてＦＡＡＨ阻害を最小限に抑えることが好ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６
【非特許文献２】Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２
【非特許文献３】Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６
【非特許文献４】ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ  ２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２
【非特許文献５】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９
【非特許文献６】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５
【非特許文献７】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０
【非特許文献８】Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８
【非特許文献９】Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７
【非特許文献１０】Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，７，４６９−４７５
【非特許文献１１】Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０
【非特許文献１２】Ｋｕｎｏｓ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６，５８，３８９−４６２
【非特許文献１３】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６
【非特許文献１４】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６
【非特許文献１５】Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍａｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，６７，１５−１９
【非特許文献１６】Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００５，７７：１６８５−１６９８
【非特許文献１７】Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９：６６３−６７４
【非特許文献１８】Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２
【非特許文献１９】Ｒｅ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７  １７３：２１−３０
【非特許文献２０】Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，８８，１８８９−１８９７
【非特許文献２１】Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０
【非特許文献２２】Ｍｕｓｃａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）のインヒビタとして有用である、あるアザインドール誘導体に関するものである。本発明は、これらの化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛および線維筋痛症ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むある障害の処置での化合物およびその製剤の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】
2013525490.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩に関し、式中：
ｎは、０、１または２であり；
Ｘ１は、ＣまたはＮより選択され；
Ｘ２は、ＳまたはＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ１、
（５）（ＣＨ２）−アリール、および
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ１
から成る群より選択され、
選択肢（２）、ならびに（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ１は、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ２、
（４）（ＣＨ２）−アリール、
（５）（ＣＨ２）−ＨＥＴ２、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ２−６アルケニル、
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（９）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１０）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（１１）−ＮＨ−（ＣＨ２）−アリール、
（１２）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１９Ｒ２０、
（１３）−ＮＨ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（Ｒ８は：
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ３、
（ｃ）（ＣＨ２）−アリール、
（ｄ）（ＣＨ２）−ＨＥＴ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）−Ｃ３−７シクロアルキルから成る群より選択される。）
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ＨＥＴ４、
（ｅ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｊ）モノ、ジもしくはトリ−ハロＣ１−４アルキル、および
（ｋ）モノ、ジもしくはトリ−ハロ−ＯＣ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）および（１３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、および
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
Ｒ２０は、ヒドロキシルまたは１−４個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、ＨＥＴ６によって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、
またはＲ１１およびＲ１２もしくはＲ１３およびＲ１４もしくはＲ１９およびＲ２０は、はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の５員複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルより独立して選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ３は：
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ７、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（５）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ３−６シクロアルキル
から成る群より選択され、
選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）メチル、および
（ｆ）メトキシ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ５、
（５）（ＣＨ２）−アリール、
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ５、
（７）−Ｃ１−６アルキル、および
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され；
選択肢（７）、ならびに選択肢（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ５は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ＨＥＴ８、および
（４）−Ｃ１−６アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（３）および（４）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
ただしＲ７は、Ｘ１がＮであるときにはハロゲン以外である。
【００１３】
本態様の中には：Ｘ１がＮである属がある。
【００１４】
本態様の中には：Ｘ２がＳである属がある。
【００１５】
本態様の中には、属があり、Ｒ１は：
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（２）がヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。
【００１６】
本態様の中には、属があり：
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）アリール、
（３）（ＣＨ２）−アリール、
（４）（ＣＨ２）−ＨＥＴ２、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（７）−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）水素、
（ｃ）アリール、
（ｄ）ＨＥＴ４、
（ｅ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、および
（ｈ）−ＯＣ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、ならびに
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびに
Ｒ２０は、ヒドロキシルまたは１−４個のメチル基によって置換されていてもよいアリール、ＨＥＴ６によって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルより選択され、
またはＲ１１およびＲ１２もしくはＲ１３およびＲ１４もしくはＲ１９およびＲ２０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、４から７個の原子の５員複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルより独立して選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。
【００１７】
本属の中には、亜属があり：
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５または６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、ならびに
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
【００１８】
本属の中には、亜属があり：
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５もしくは６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｇ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ならびに
（ｈ）ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
【００１９】
本態様の中には、属があり：
Ｒ３は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ７
から成る群より選択され、
選択肢（１）および（２）は：
（ａ）ハロ、および
（ｂ）メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよい。
【００２０】
本属の中には、亜属があり：
Ｒ３は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、および
（４）ピリミジル
によって置換されていてもよい。
【００２１】
本態様の中には、属があり：
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素である。
【００２２】
本態様の中には、属があり：
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ＨＥＴ８
から成る群より選択され、
選択肢（３）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。
【００２３】
本態様の中には、式の化合物
【００２４】
【化２】
2013525490.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩の属があり、式中
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は：
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から成る群より選択され、
選択肢（２）は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１もしくは２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５または６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル、
（ｈ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮによって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（フェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい）、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｏ）ハロによって１、２または３置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい）、
（ｑ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（しかしＣＨ２がＣ１−４アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい）、
（ｒ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
（ｓ）ヒドロキシル、ならびに
（ｔ）オキソ
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は：
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ７
から成る群より選択され、
選択肢（１）および（２）は：
（ａ）ハロ、および
（ｂ）メチル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ５、
（５）（ＣＨ２）−アリール、
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ５、
（７）−Ｃ１−６アルキル、および
（８）−Ｃ３−７シクロアルキル
から成る群より選択され；
選択肢（７）、ならびに選択肢（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ５は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；ならびに
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ＨＥＴ８
から成る群より選択され
選択肢（３）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。
【００２５】
本属の中には、式Ｉの化合物
【００２６】
【化３】
2013525490.tif 000004
またはその医薬的に許容される塩の亜属があり、式中：
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は：
（１）水素、および
（２）Ｃ１−４アルキル
から成る群より選択され
選択肢（２）は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）フェニル、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
（Ｒ９およびＲ１０は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ＨＥＴ４、
（ｃ）１から４個のメチル基によって置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＨＥＴ５もしくはＣ３−６シクロアルキルによって１または２置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル
から成る群よりそれぞれ独立して選択され、
または
Ｒ９およびＲ１０はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、５もしくは６個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｂより独立して選択される置換基によって１もしくは２置換されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。）
から成る群より選択され、
Ｒ２の選択肢（１）、（２）および（３）は：
（ａ）ハロ、
（ｂ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＣＨ３より選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｇ）−ＮＲ１７Ｒ１８、および
（ｈ）ヒドロキシル
から成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ１または２置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８はヒドロキシルによって置換されていてもよいＨおよびＣ１−４アルキルよりそれぞれ独立して選択される。
Ｒ３は
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、および
（４）ピリミジル
より選択され、
Ｒ３は、ハロおよびメチルから成る群より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）ＨＥＴ５、
（５）（ＣＨ２）−アリール
（６）（ＣＨ２）−ＨＥＴ５、
（７）−Ｃ１−６アルキル、および
（８）−Ｃ３−７シクロアルキル
から成る群より選択され；
選択肢（７）、ならびに選択肢（３）、（４）、（５）および（６）のアリールまたはＨＥＴ５は、ヒドロキシル、ハロ、ＣＦ３およびＯＣＨ３より選択される置換基によって１または２置換されていてもよく；ならびに
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ＨＥＴ８
から成る群より選択され、
選択肢（３）は、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、フェニルおよびＨＥＴ９より選択される置換基によって１または２置換されていてもよい。
【００２７】
別の態様において、本発明は、不活性担体および式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む製薬組成物に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、ＦＡＡＨ媒介疾患を、このような処置を必要とする患者において処置する方法であって：このような処置を必要とする患者への請求項１に記載の治療的有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病より選択される疾患を処置する方法であって：このような処置を必要とする患者への治療的有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における過剰なＦＡＡＨに関連する生理障害処置用の医薬品の製造のための、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３１】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含有し得て、このためラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じることができる。追加の不斉中心は、分子上の各種の置換基の性質に応じて存在し得る。このような各不斉中心はそれぞれ独立して２個の光学異性体を産生し、混合物中のおよび純粋なまたは部分精製された化合物としての、考えられるすべての光学異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のこのようなすべての異性体形を包含するものとする。式Ｉは、好ましい空間的配置を持たないクラスの化合物の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそのクロマトグラフィー分離は、当分野で公知であるように、本明細書で開示する方法を適切に修正することによって達成され得る。この絶対空間的配置は、必要ならば公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬によって誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。所望ならば、化合物のラセミ混合物は分離され得るので、個別のエナンチオマーが単離される。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準方法によって分離するなどの、当分野で周知の方法によって行うことができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成であることが多い。ジアステレオマー誘導体は次に、付加されたキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当分野で周知である。または化合物のいずれのエナンチオマーも、当分野で周知の方法により、立体配置が既知の光学的に純粋な開始物質または試薬を使用する立体選択的合成によって取得され得る。
【００３２】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数は通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子によって置換されている、式Ｉの化合物の医薬的に許容されるすべての同位体バリエーションも含む。
【００３３】
一般式Ｉの化合物において、原子はその天然同位体存在度を示し得るか、または１個以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての好適な同位体バリエーションを含むものとする。たとえば水素（Ｈ）の異なる同位体形は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界に見出される主な水素同位体である。重水素の濃縮は、インビボ半減期の延長もしくは必要用量の低減などのある治療利益を与え得るか、または生体試料のキャラクタリゼーションの標準として有用な化合物を提供し得る。
【００３４】
一般式Ｉ中の同位体濃縮化合物は、過度の実験なしに、当業者に周知の従来の技法によりまたは本明細書のスキームおよび実施例に記載されたものに類似した過程により、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して調製することができる。
【００３５】
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄、１８Ｆなどのフッ素、２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素ならびに３６Ｃｌなどの塩素の同位体が挙げられる。
【００３６】
式Ｉのある同位体標識化合物、たとえば放射性同位体を含む化合物は、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その包含の容易さおよび即時の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。
【００３７】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある治療利益、たとえばインビボ半減期の延長または必要用量の低減を与え得て、それゆえいくつかの状況において好ましくあり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）分析で有用であることができる。式Ｉの同位体標識化合物は概して、当業者に公知の従来の技法によって、または添付実施例に記載された過程に類似した過程により、先に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００３８】
別途指摘しない限り以下の定義を使用して、本発明を説明する。
【００３９】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。
【００４０】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。このためたとえばＣ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルが挙げられる。
【００４１】
「アルコキシ」という用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖、分枝または環式配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシとしては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００４２】
「アルキルチオ」という用語は、直鎖、分枝または環式配置の示された数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオとしては、たとえばメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間２重結合を有する示された数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味し、水素が追加の炭素間２重結合によって置換され得る。Ｃ２−６アルケニルとしては、たとえばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する、示された数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。Ｃ３−６アルキニルとしては、たとえばプロピニル、１−メチルエチニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、示された数の炭素原子の直鎖または分枝構造と組合されていてもよい１、２または３環式構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどが挙げられる。
【００４６】
「アリール」という用語は、１または２環式芳香族環系として定義され、たとえばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４７】
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子の１個が置換された上で定義した通りのアリール基、たとえばベンジルなどを有する、１から６個の炭素原子の上で定義した通りのアルキル基を意味する。
【００４８】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上で定義した通りのアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、たとえばフェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００４９】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合された上で定義した通りのアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、たとえばベンジルオキシなどが挙げられる。
【００５０】
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子によって分子に結合された上で定義した通りのアリール基（アリール−Ｓ）として定義され、たとえばチオフェニオキシ（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｏｘｙ）、チオナフトキシなどが挙げられる。
【００５１】
「アロイル」という用語は、カルボニル基によって分子に結合された上で定義した通りのアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、たとえばベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。
【００５２】
「アロイルオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合された上で定義した通りのアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、たとえばベンゾイルオキシまたはベンズオキシ、ナフトイルオキシなどが挙げられる。
【００５３】
「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」、「ＨＥＴ５」、「ＨＥＴ６」「ＨＥＴ７」、「ＨＥＴ８」または「ＨＥＴ９」などの「ＨＥＴ」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１−４個のヘテロ原子を含有し、１−２個のオキソ基によって置換されていてもよい、５から１０員芳香族、部分芳香族または非芳香族１または２環式環として定義される。適用可能な場合、Ｈｅｔ基はＮ−オキシドを含むとして定義される。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１−３個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族または非芳香族単環式環、たとえばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｅ）などであり、またはＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１−３個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員芳香族もしく部分芳香族２環式環、たとえばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン（ｑｕｉｏｎｏｌｉｎｅ）、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどである。「ＨＥＴ」としては、以下の：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルも挙げられる。１つの態様において、「ＨＥＴ」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾールより選択される；
上の定義すべてについて、明細書で言及されるときに、ある基への各言及は、同じ基への他のすべての言及から独立している。たとえばＲ１およびＲ２の両方がＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は相互に独立していて、Ｒ１およびＲ２は異なるＨＥＴ基、たとえばフランおよびチオフェンであり得る。
【００５４】
式Ｉの化合物がＦＡＡＨを選択的に阻害する能力により、化合物は多種多様の炎症性および非炎症性疾患および状態を処置、予防するのに、または多種多様の炎症性および非炎症性疾患の進行を逆転させるのに有用となる。
【００５５】
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害から利益を得る疾患、障害、症候群および／または状態としては、たとえばアルツハイマー病、統合失調症、うつ病、アルコール依存症、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中、嘔吐、流産、胚着床、内毒素ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化、癌、外傷性頭部損傷、緑内障および骨セメント移植症候群が挙げられる。
【００５６】
ＦＡＡＨ活性の阻害から利益を得る他の疾患、障害、症候群および／または状態としては、たとえば多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘発性脳炎、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝性障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心原性ショック、腸炎および腸運動、過敏性腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳興奮毒性、痙攣、熱性痙攣、神経毒性、ニューロパシー、睡眠、睡眠誘起、睡眠持続、不眠および炎症性疾患が挙げられる。
【００５７】
ＦＡＡＨ活性の阻害から利益を得る神経および精神障害としては、たとえば疼痛、うつ病、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、腹圧性尿失禁、注意欠陥多動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、てんかん、ジスキネシア（ｄｉｓｋｅｎｅｓｉａ）、痙攣障害、時差ボケおよび不眠が挙げられる。
【００５８】
ＦＡＡＨインヒビタは、これに限定されるわけではないが、インスリン抵抗症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化を含む、多種多様の代謝性症候群、疾患、障害および／または状態の処置にも使用することができる。ＦＡＡＨインヒビタは、これに限定されるわけではないが、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢性疼痛、求心路遮断性（ｄｅａｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容体の刺激、幻肢痛および一過性急性疼痛を特徴とするものを含む、多種多様の有痛性症候群、疾患、障害および／または状態の処置に有用である。
【００５９】
ＦＡＡＨ活性の阻害は、炎症を含む多種多様の状態の処置に使用することもできる。このような状態としては、これに限定されるわけではないが、関節炎（関節リウマチ、肩腱炎または滑液包炎、通風性関節炎およびリウマチ性多発性筋痛（ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）など）、臓器特異的炎症性疾患（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など）、喘息、他の自己免疫疾患（多発性硬化症など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および心血管疾患が挙げられる。
【００６０】
いくつかの場合において、ＦＡＡＨインヒビタは、神経変性の予防においてまたは神経保護のために有用である
加えて、ＦＡＡＨ活性が低下しているまたは存在しないとき、その基質の１つであるアナンダミドは、アナンダミドをプロスタミドに変換するＣＯＸ−２の基質として作用することが示されている（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。あるプロスタミドの濃度は、ＦＡＡＨインヒビタの存在下で上昇され得る。あるプロスタミドは、眼内圧の低下および低眼圧症と関連付けられている。このため１実施形態において、ＦＡＡＨインヒビタは緑内障の処置に有用であり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ＦＡＡＨインヒビタは、これに限定されるわけではないが、肥満、食欲障害、過体重、セルライト、Ｉ型およびＩ１型糖尿病、高血糖症、脂質異常症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、食欲不振、過食症、神経性食欲不振、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、炎症性障害または状態、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、血栓症または悪液質を含む、ＥＭＤを処置するまたはＥＭＤのリスクを低減するために使用できる。
【００６２】
他の実施形態において、ＦＡＡＨインヒビタは、インスリン抵抗性症候群および糖尿病、すなわちＩ型糖尿病またはＩ１型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および２次性非本態性糖尿病の両方を処置するために、またはそのリスクを低減するために使用することができる。治療的有効量のインビボＦＡＡＨインヒビタを含有する組成物の投与は、アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎症、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍または白内障などの、糖尿病の症状の重症度または糖尿病の症状を発症するリスクを低下させる。
【００６３】
別の実施形態において、ＦＡＡＨインヒビタは、食物乱用行動、とりわけ過体重を引き起こしやすい行動、たとえば過食症、糖および脂質に対する欲求およびインスリン非依存性糖尿病を処置するために使用できる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＦＡＡＨインヒビタは、ＥＭＤに罹患し、うつ障害または不安障害にも罹患している対象を処置するために使用することができる。好ましくは、対象は、ＦＡＡＨインヒビタ組成物の投与の前にうつまたは精神障害に罹患していることが診断される。このため、ＥＭＤおよびうつまたは不安障害の両方に治療的に有効であるＦＡＡＨインヒビタの用量が対象に投与される。
【００６５】
好ましくは、処置される対象はヒトである。しかし方法は、非ヒト哺乳動物を処置するためにも使用することができる。たとえば米国特許第６，９４６，４９１号に記載されたようなＥＭＤの動物モデルは特に有用である。
【００６６】
ＦＡＡＨインヒビタ組成物は、必ずしも医学的考慮事項でなく、美容上の考慮事項のために体重の減少を望んでいる個人の体重を減少させるために使用することもできる。
【００６７】
ＦＡＡＨインヒビタ組成物は、循環コレステロールレベルを低下させるための薬剤（たとえばスタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体または胆汁酸結合樹脂）と組合せて投与することができる。ＦＡＡＨインヒビタ組成物は、減量薬、たとえばオルリスタットまたはジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミンもしくはシブトラミンなどの食欲抑制剤と組合せて使用することもできる。
【００６８】
「処置すること」という用語は、患者から疾患または状態の徴候および症状を除去するために患者を処置することだけではなく、疾患もしくは状態の開始を予防するために無症候性の患者を予防的に処置することまたは疾患もしくは状態の進行を予防、低速化もしくは逆転することも含む。「処置のための有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者によって求められている組織、系、動物またはヒトの生体または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味するものとする。この用語は、研究者、獣医師、医師または臨床医学者によって組織、系、動物またはヒトでの予防が求められる生体または医学的事象を予防する、またはその発生のリスクを低下させる医薬品の量も含む。
【００６９】
以下の省略形は、示された意味を有する：
ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝ジメチルアミン硫黄トリフルオリド
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
ＲＳ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基省略形
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝２級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を含有し、このためジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせ得る。本発明は、このような考えられるジアステレオマーならびにそのラセミのおよび分割されたエナンチオマー的に純粋な形ならびにその医薬的に許容される塩を含むものである。
【００７０】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、オレフィン２重結合を含有し、別途記載しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。
【００７１】
本発明の製薬組成物は、式Ｉの化合物を活性成分としてまたはその医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および他の治療成分も含有し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、１級、２級および３級アミン、天然型置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７３】
以下の処置の方法の議論において、式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩も含むものであることが理解される。
【００７４】
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の規模はもちろん、処置される状態の性質および重症度ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路によって変わる。これは個別の患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せおよび応答などの様々な要因に従っても変わる。概して、哺乳動物の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの、好ましくは１ｋｇ当り０．０１ｍｇから約１０ｍｇの１日用量。他方、いくつかの場合において、この限度外の用量を使用することも必要であり得る。
【００７５】
単回剤形を産生するために担体材料と組合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。たとえばヒトへの経口投与を目的とする製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントで変わり得る担体材料の適切および好都合な量と配合された活性剤約０．５ｍｇから約５ｇを含有し得る。用量単位形は概して、活性成分を約１ｍｇから約２ｇ、通例２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。
【００７６】
ＦＡＡＨ媒介疾患の処置のために、式Ｉの化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによりまたは経直腸的に、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤で投与され得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技法を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトの処置に有効である。
【００７７】
活性成分を含有する製薬組成物は、たとえば錠剤、トローチ剤、口内錠、液剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤としての経口使用に好適な形であり得る。経口使用を目的とする組成物は、製薬組成物の製造のための当分野で公知のいずれの方法によっても調製され得て、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される１個以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムおよび潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされ得ないか、またはこれらは胃腸管における崩壊および吸収を遅延する公知の技法によってコーティングされ得て、これにより長期にわたる持続作用を提供する。たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。錠剤は、徐放用の浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された技法によってもコーティングされ得る。
【００７８】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、もしくは油性媒体、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提示され得る。
【００７９】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然型ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁剤は、１つ以上の保存料、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１つ以上の甘味剤も含有し得る。
【００８０】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油に、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって調合され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上で示したものなどの甘味剤および着香剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
【００８１】
水の添加により水性懸濁剤の調製に好適な分散可能な粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上で挙げたものによって例示されている。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤も存在し得る。
【００８２】
本発明の製薬組成物は、水中油型エマルションの形でも存在し得る。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンもしくはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然型ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタンおよび前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルションは、甘味剤および着香剤も含有し得る。
【００８３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合され得る。このような製剤は、粘滑薬、保存料ならびに着香剤および着色剤も含有し得る。製薬組成物は、滅菌注射用水性または油性（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）懸濁剤の形であり得る。本懸濁剤は、上で挙げた好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合され得る。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール溶液としての非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用され得る。加えて滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの無刺激固定油も用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用調製物で使用される。
【００８４】
式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のための坐剤の形でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤を周囲温度にて固体であるが、直腸温度にて液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき、ゆえに直腸内で溶融して薬剤を放出する。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８５】
局所使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶剤または懸濁剤などが用いられる（本出願の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする。）。局所製剤は概して、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系および保湿剤より成り得る。
アッセイ
以下のアッセイは、本発明の有用性を示す：
本発明の化合物は、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対するその阻害効果を判定するための薬理学的評価を受けた。
【００８６】
アッセイ開発を支援するために、ヒト、マウスおよびラット全長ＦＡＡＨの安定細胞株を開発した。ヒトＦＡＡＨ  ｃＤＮＡ（アクセション番号：ＮＭ＿００１４４１．１）をＯｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）より購入した。ＸｂａＩおよびＥｃｏＲＩ制限部位を使用して、全長ＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクター、ｐｃＤＥＦ．ｎｅｏ中にサブクローニングして安定細胞株の作製に使用した。
【００８７】
【表１】
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マウス（アクセション番号ＮＭ＿０１０１７３）およびラットＦＡＡＨ（アクセション番号ＮＭ＿０２４１３２）は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって脳ｃＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から、プライマー１および２またはプライマー１および３をそれぞれ用いて増幅した（表を参照）。得られたＰＣＲ生成物をｐＣＲ４  ＴＯＰＯ中に連結して、ＤＮＡ配列を確認した。ＥｃｏＲＩ（マウス）またはＫｐｎＩおよびＥｃｏＲＩ（ラット）制限部位のどちらかを使用して、全長マウスＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦｎｅｏ中にサブクローニングした。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を製造者のプロトコル（ＡＭＡＸＡ）に従ってトランスフェクトした。トランスフェクトの４８時間後、単一クローンを単離するために、細胞をトリプシン処理して、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１ｍｇ／ｍｌジェネティシンおよびＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム、０．０１６ｍＭチミジン）を添加したＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ培地中の９６ウェルプレートに移した。ジェネティシン中での選択の後、個別のクローンを選択して、Ｒａｍａｒａｏ  ｅｔ  ａｌ（２００５）から変更された全細胞蛍光アナンダミドアッセイを用いてＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養培地の除去後、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を添加した後に細胞を取り出して、９６ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、１，０００ｒｐｍにて３分間遠心して、培地を除去してアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％無脂肪ＢＳＡ）に代えた。蛍光基質ＡＭＣアラキドノイルアミドアミド（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を１μＭまで添加して反応を開始させ、反応を室温にて２時間進行させた。蛍光の放出をＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレートリーダで監視した。ＦＡＡＨインヒビタを用いる研究のために、最高量のＦＡＡＨ活性を発現する細胞を選択した。
溶解産物およびミクロソームの調製
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を使用して、粗細胞溶解産物またはミクロソーム画分のどちらかを調製した。細胞を収集するために、組織培養培地をデカントして、無Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋ＰＢＳで単層を３回洗浄し、無酵素分離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）中で細胞を１５分後に回収した。細胞を２０００ｒｐｍにて１５分間遠心することによって収集し、細胞ペレットを１ｍＭ  ＥＤＴＡならびにプロテアーゼインヒビタのアプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）およびロイペプチン（１００μＭ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。懸濁物を４℃にて超音波処理して、細胞溶解産物を１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ、ＳＳ３４ロータ）にて２０分間、４℃で遠心した後に回収し、細胞破片、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗ペレットを形成した；上清または細胞溶解産物はＦＡＡＨ酵素アッセイに使用した。いくつかの場合において、ＦＡＡＨが濃縮されたミクロソーム画分は、細胞溶解産物をさらにＳＷ２８ロータ内で２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）にて５０分間、４℃で遠心して調製した。ＦＡＡＨ濃縮ミクロソームを含有するペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁させて、残存するいずれのＤＮＡも材料を２３ゲージ針に通過させることによって剪断して、酵素の一定分量を使用するまで−８０℃で貯蔵した。
ＦＡＡＨアッセイ
複数のアッセイを使用して阻害活性を証明した。酵素活性は、ＦＡＡＨを用いたアナンダミド［エタノールアミン１−．ｓｕｐ．３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）の加水分解生成物（エタノールアミン［３Ｈ］）の測定に基づく放射酵素試験で証明された（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），３１８，２７０−５。さらに、７−アミノ４−メチルクマリン（λＥＸ＝３５５ｎｍ、（λＥＭ＝４６０ｎｍ）の放出時の蛍光の上昇を追跡することによって、アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解を監視して通例のアッセイを行った。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）．３４３，１４３−５１
アッセイは、記載されているように調製した細胞溶解産物もしくはミクロソーム画分のどちらかに対してまたは全細胞形式で、蛍光基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，）または３Ｈ−アナンダミド（［エタノールアミン−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）のどちらかを用いて行う。細胞溶解産物またはミクロソームアッセイは、黒色ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ−３８４Ｆにてアッセイ緩衝液（５０ｍＭホスフェート、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪ＢＳＡ）中のＦＡＡＨ＿ＣＨＯ（全細胞（ヒト全細胞またはヒトＷＣ）、細胞溶解産物（ヒト細胞溶解産物またはヒトＬＹ）またはミクロソーム）を各ウェルに添加して、続いてＤＭＳＯまたは化合物を添加し、２２から２５℃にて１５分間インキュベートして行う。ＡＡＭＣＡ基質を使用して１μＭの最終濃度を達成して、反応を室温にて１から３時間進行させた。ＦＡＡＨ活性の尺度としての蛍光放出は、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）で読み取ることによって監視した。全細胞アッセイは、組織培養フラスコを無Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋ＰＢＳによって３回すすぎ、酵素を含まない分離培地中で１０分間インキュベートして、卓上型遠心分離装置で１，０００ｒｐｍにて５分間遠心した後に収集した細胞を用いて行う。細胞をアッセイ緩衝液中に所望の細胞数で再懸濁させて（９６ウェル形式では４×１０４細胞／アッセイ；３８４ウェル形式では１×１０４細胞／アッセイ）、記載されているようにアッセイした。
【００８８】
または１μＭアナンダミドの最終アッセイ濃度（約５０，０００ｃｐｍ）を達成するために冷アナンダミドによって希釈したアナンダミド［エタノールアミン１−．ｓｕｐ．３Ｈ］（１０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）を使用して、アッセイを行う。酵素（ＣＨＯ細胞溶解産物、脳または肝臓ホモジネート）を、インヒビタを含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭホスフェート、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪ＢＳＡ）中で２５℃にて３０分間インキュベートする。２体積分のクロロホルム：メタノール（１：１）の添加によって反応を停止させて、ボルテックスによって混合した。室温で２０００ｒｐｍにて１０分間の遠心分離ステップの後に、放出された３Ｈ−エタノールアミドを含有する水相を回収して、液体シンチレーションによりＦＡＡＨ酵素活性を反映するものとして定量した。
【００８９】
Ｒａｍａｒａｏ  Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１（２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  aｌ．Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８：２７０−５（２００３）。
【００９０】
各実施例に試験を行い、生物活性を示すことを見出した。具体的な実施例の結果を以下に示す。各実施例は、これらのアッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０を有することが見出された。
【００９１】
【表２】
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本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、ただちに入手可能な開始物質、試薬および合成有機化学の当業者に周知のその従来の手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはその変更に示された手順に従って調製することができる。スキームにおける変数の詳細な定義は、例示の目的のためにのみ与えられており、記載されている手順を限定することを意図するものではない。
一般スキーム
アザ−インドールＣＭＩ：実験手順
スキームＡ
【００９２】
【化４】
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スキームＡ：化学試薬
Ａ１：２−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ１）：化合物ＡおよびＡ１の調製を参照
Ａ２．１：（４−スルファモイルフェニルボロン酸（Ａ２．１）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
Ａ２．２：［２−（メトキシメチル）フェニル］ボロン酸（Ａ２．２）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
Ａ４：１，１’−ジスルファンジイルビス（４−クロロベンゼン）（Ａ４）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
Ａ５：２，２’−ジスルファンジイルビス（５−クロロピリジン）（Ａ５）１
Ａ６：２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ａ６）２
１Ｎｉｍｉｔｚ，Ｊ．Ｓ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９８１，２７３
２Ｋｌｏｓｅ，Ｊ；Ｒｅｅｓｅ，Ｃ．Ｂ．；Ｓｏｎｇ，Ｑ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，４２，１４４１１．
化合物ＡおよびＡ１の調製
【００９３】
【化５】
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５００ｍＬの３口丸底フラスコに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５９ｇ、５００．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液およびピリジン（４ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。混合物にベンゼンスルホニルクロリド（８８ｇ、４９８．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温にて一晩反応させた。次に反応混合物にＨ２Ｏ  ５００ｍＬを添加することによって反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで２回抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で回転蒸発器を使用して濃縮した。１：５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いてカラムを通じて溶離させることにより、残渣を精製した。これにより、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４３ｇ（３７％）を黄色固体として得た。
【００９４】
【化６】
2013525490.tif 000013
パージされ、窒素の不活性雰囲気を保持した５０００ｍＬの４口丸底フラスコに、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５．４ｇ、３３１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）溶液を入れた。上にｎ−ＢｕＬｉ（１７２ｍＬ、１．１０当量、２．５Ｍ）を撹拌しながら滴加し、同時に−７８℃の温度まで冷却した。反応混合物を−４０℃にて２時間撹拌した。上にｎ−ＢｕＬｉ（１３．２ｍＬ、０．１０当量、２．５Ｍ）を−４０℃にて撹拌しながら滴加した。反応物を１時間撹拌した。上にｎ−ＢｕＬｉ（１３．２ｍＬ、０．１０当量、２．５Ｍ）を−４０℃にて撹拌しながら滴加した。１時間撹拌した後、ＢＲ２（６１ｇ、３８１．２５ｍｍｏｌ、１．４５当量）のヘキサン（２５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴加し、同時に−７８℃の温度まで冷却した。得られた溶液を撹拌しながら−７８℃にて１時間反応させた。次に反応混合物にＨ２Ｏ  ５００ｍＬを添加することによって反応停止させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ  １０００ｍＬで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で回転蒸発器を使用して濃縮した。これにより、２−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６６ｇ（６３％）を黄色固体として得た。
【００９５】
【化７】
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２０００ｍＬの４口丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８．７ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量、８０％）のＴＨＦ（９５０ｍＬ）溶液を入れた。これにＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（７３ｍＬ、５Ｍ）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温にて３０分間反応させた。次に反応混合物にＨ２Ｏ  ２０００ｍＬを添加することによって反応停止させた。得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液６００ｍＬで希釈した。濾過を行った。濾過ケーキをＨ２Ｏ  ２００ｍＬで１回、ヘキサン５００ｍＬで１回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。これにより、２−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２ｇ（８１％）を黄色固体として得た。
【００９６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋，２３８［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ）。
【００９７】
【化８】
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２の合成：
１（１０８ｇ、１．０ｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３９．８ｇ、１．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液を還流下で撹拌しながら一晩加熱した。冷却後、白色固体を濾過して、ＥＡ／ＰＥ（１：４）によって再結晶させて、２（１７９ｇ、８６％）を白色固体として得た。
３の合成：
−１０℃の２（１２２ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８Ｌ）撹拌溶液にＮ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５４Ｍ  ４９６ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴加した。混合物を１時間撹拌して、次に０℃の（ＣＯＯＥｔ）２（２５８ｇ、１．７７ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１．５時間撹拌して、水とＥＡとで分配した。水性層をＥＡで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー［ＥＡ／ＰＥ（ｖ：ｖ）＝１：４］によって精製し、３（５５ｇ、３０％収率）を黄色固体として得た。
４の合成：
０℃の３（５１ｇ、０．１６５ｍｏｌ）のＤＭＥ（５００ｍＬ）溶液を撹拌して、０℃のＴＦＡＡ（１３８．６ｇ、０．６６ｍｏｌ）およびピリジン（１１１．４ｇ、１．４１ｍｏｌ）のＤＭＥ（３６０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させて、水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー［ＥＡ／ＰＥ（ｖ：ｖ）＝１：８］によって精製し、４（４１．０ｇ、８５％収率）を黄色油として得た。
５の合成：
室温の４（５０．０、０．１７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）溶液を撹拌して、ｍ−ＣＰＢＡ（７３．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次に別のｍ−ＣＰＢＡ（７３．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）バッチを添加した。完全に変換するまで混合物を還流させて、次にＫ２ＣＯ３溶液中に注いだ。有機層をＮａ２ＳＯ３溶液および塩水で洗浄した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いた再結晶によって精製して、高真空で乾燥させ、生成物５（２４．３ｇ、４６％収率）を白色固体として得た。
６の合成：
５（６１．２ｇ、０．２ｍｏｌ）のトルエン（１．８Ｌ）撹拌懸濁物に、ＨＭＤＳ（３２．２ｇ、０．２ｍｏｌ）のトルエン（０．５Ｌ）溶液およびＰｈＣＯＢｒ（９０．６ｇ、０．４９ｍｏｌ）のトルエン（０．５Ｌ）溶液を同時に滴加した。さらに２時間後に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液中に注いだ。水層をＥＡで抽出して、合せた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー［ＥＡ／ＰＥ（ｖ：ｖ）＝１：２０］によって精製し、６（４１．２ｇ、５５％収率）を白色固体として得た。
化合物Ａの合成：
６（４１．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）の撹拌溶液を０℃まで冷却して、１０分間にわたってＴＦＡ（１２６．９ｇ、１．１０ｍｏｌ）を添加した。反応が完了したことをＴＬＣにより検出した後に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液中に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した。合せた有機相を塩水で洗浄して、脱水ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、生成物「Ａ」（２７．８ｇ、９２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｂ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２６８．９（Ｍ＋１）＋。
スキームＡ：合成手順
ステップＡ３−１：４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ａ３−１）：２−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、（４−スルファモイル（ｓｕｌｆａｍｏｌｙ）フェニル）ボロン酸（５０３ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５３８μＬ、２．５４ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）をＤＭＦ（６．４ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を窒素によって１０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を密封管内で１００℃まで１９時間加熱した。金属触媒をＱｕａｄｒａＰｏｒｅと共に２４時間撹拌することによって金属触媒を除去して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、オフホワイト色固体７３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２７４．３。
【００９８】
ステップＡ３−２：２−［２−（メトキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（Ａ３−２）：２−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）、（４−スルファモイル（ｓｕｌｆａｍｏｌｙ）フェニル）ボロン酸（２３６ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０３０μＬ、２．０３０ｍｏｌ、１Ｍ水溶液）をＤＭＦ（２．０３ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を窒素により１０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を密封管内で１００℃まで１９時間加熱した。金属触媒をＱｕａｄｒａＰｏｒｅと共に３０時間撹拌することによって金属触媒を除去して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、オフホワイト色固体７５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２３９．３。
【００９９】
ステップＡ７−１：４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ａ７）：４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（９５重量％、３．２３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を０℃にて無水ＤＭＦ（３２０μＬ）に溶解させて、５分間撹拌してから、１，１’−ジスルファンジイルビス（４−クロロベンゼン）（４６．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間にわたって室温まで加温して、水２ｍＬの滴加により反応停止させた。粗反応混合物をシリンジで濾過して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、白色固体３．４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ  ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６．３、ＨＲＭＳ計算値＝４１６．０２８９、測定値＝４１６．０２９９。
【０１００】
ステップＡ８−１：４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（Ａ８）：４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（９５重量％、１．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を０℃にて無水ＤＭＦ（１２８μＬ）に溶解させて、５分間撹拌してから、２，２’−ジスルファンジイルビス（５−クロロピリジン）（１８．５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７時間にわたって室温まで加温して、水０．５ｍＬの滴加により反応停止させた。粗反応混合物をシリンジで濾過して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、白色固体０．２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７．３、ＨＲＭＳ計算値４１７．０２４１  測定値＝４１７．０２４４。
【０１０１】
ステップＡ９−１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［２−（メトキシメエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ９）：２−［２−（メトキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６６．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（１９．３２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０４９μＬ）中で合せ、反応混合物を密封管内で１００℃まで１８時間加熱した。粗反応混合物をシリンジで濾過して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、白色固体１８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８１．４、ＨＲＭＳ計算値＝３８１．０８２３  測定値＝３８１．０８２３。
【０１０２】
【表３】
2013525490.tif 000016
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2013525490.tif 000018
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化合物Ａ１５およびＡ３５およびＡ３６は、追加の酸化ステップが必要である：Ａ３６（３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）の合成手順は、次の通りである：３−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａ１６）（１０７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）撹拌溶液に窒素雰囲気下で、ｍＣＰＢＡ（７３８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２５ｍｇ／ｍＬ  ＤＣＭ）を滴加した。４０分後、溶液は均質となり、粗反応混合物が濃縮された。粗混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体５７４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４００．３。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４００．０３４３。
ＯＤ−Ｈ、３ｃｍ×２５ｃｍを使用して、二酸化炭素中３５％メタノールを用いたキラル分離。ピーク１保持時間７．１６６分。ＨＲＭＳ計算値４００．０３４０  測定値＝４００．０３４３。ピーク２保持時間８．３７４分。ＨＲＭＳ計算値４００．０３４０  測定値＝４００．０３４４。
スキームＢ
【０１０３】
【化９】
2013525490.tif 000022
スキームＢ：合成試薬
Ｂ３：１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（Ｂ３）：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販。
スキームＢ：合成手順
ステップＢ１−１：２−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ１）：２−ブロモ−７−アザインドール（１．０２６ｇ；５．２ｍｍｏｌ）、Ａ５（１．６６ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（４０ｍｇ；０．２１７ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させて、窒素雰囲気下で６０−７０℃まで３時間加熱した。次に反応混合物を再び周囲温度まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ；１０ｍＬ）を、添加漏斗を通じてゆっくり添加すると、この間に生成物が白色固体として沈殿した。得られたスラリを約１０℃まで冷却して、濾過の前に３０分間エージングした。次にスラリを１０℃にて濾過して、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて窒素流下にて濾過漏斗上で乾燥させて、白色固体１．７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３３８．５  ステップＢ２−１：２−ブロモ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ２）：２−ブロモ−７−アザインドール（０．５ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）およびＡ６（０．８１ｇ；２．７９ｍｍｏｌ；１．１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次に水素化ナトリウム（０．３１ｇ；７．６１ｍｍｏｌ；３当量；鉱油中６０重量％）を添加して、得られた溶液を窒素雰囲気下で４０℃まで３時間加熱した。粗反応混合物を再び周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬを添加すると、この間に生成物が白色固体として沈殿した。粗生成物を濾過して、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体２００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．５
ステップＢ４−１：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（４−（クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン（Ｂ４）：２−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（Ｂ３）（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水の脱気溶液（２：１、１．５ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、１００℃まで０．５時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体３４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８１．３、ＨＲＭＳ計算値３８１．０４５９、測定値＝３８１．０４５６
ステップＢ５−１：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ５）：２−ブロモ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ２）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（Ｂ３）（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水の脱気溶液（２：１、１．５ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、１００℃まで０．５時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体３４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８２．２、ＨＲＭＳ計算値＝３８２．０４１２、測定値＝３８２．０４１０
【０１０４】
【表４】
2013525490.tif 000023
2013525490.tif 000024
2013525490.tif 000025
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化合物Ｂ５１およびＢ５２は、追加の水素化ステップが必要である：（Ｂ５２）について代表的な合成手順は、次の通りである：（４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１イル）メタノール（Ｂ５０）（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にＰｔＯ２（９０％）（１０ｍｏｌ％）を添加して、３５ｐｓｉのＰａｒｒ水素添加装置に２日間入れた。粗混合物（ジアステレオマーの１：１混合物）を逆相クロマトグラフィーによって精製して、適切な画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体２０ｍｇを得た。
（Ｂ５１）シス：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．９０−１．５２（ｍ，８Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７３．３、ＨＲＭＳ計算値＝３７３．１１３６、測定値＝３７３．１１３７
（Ｂ５２）トランス：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ  １Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７３．３、ＨＲＭＳ計算値３７３．１１３６、測定値＝３７３．１１３７
スキームＣ
【０１０５】
【化１０】
2013525490.tif 000032
2013525490.tif 000033
スキームＣ：合成試薬
Ｃ３：トランス−４−アミノシクロヘキサノール（Ｃ３）：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販。
Ｃ５：４−ヒドロキシピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｎｅ）（Ｃ５）：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販。
スキームＣ：合成手順
ステップＣ１−１：メチル３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｃ１）：Ｎ２を用いてＭｅＯＨ（５８．９ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２９．４ｍｌ）を脱気した。２−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ１）（３．０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９７ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９２ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスホノ）プロパン（０．７２９ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）を脱気溶媒に添加して、反応混合物全体をＮ２によって脱気した。次にフラスコに空気冷却器を装着して、バルーンＣＯ  ａｔｍ下に置いた。反応フラスコをＣＯによって３回真空パージした。次に反応物を８０℃まで一晩加熱した。次に反応混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび３Ｍ  ＬｉＣｌで希釈した。層を分離して、有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ（２回）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮し、褐色油を得た。この褐色油をジクロロメタン中に取り、加熱した。混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過して、純生成物１５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９．２
ステップＣ２−１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ２）：メチル３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｃ１）（５００ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を水（２６１４μＬ）、ＴＨＦ（２６１４μＬ）およびＭｅＯＨ（２６１４μＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（３３８ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ（８．４５ｍｌ）で希釈して、ｐＨ＝７まで中和した。層を分離し、有機層を濾過して、生成物１７５ｍｇを得た。次に濾液を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、得られた純粋な生成物３００ｍｇを濾過した固体と合せ、黄褐色固体４７５ｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３０５．１
ステップＣ４−１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ４）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ２）（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびトランス４−アミノシクロヘキサノール（Ｃ３）（２８．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８２０μｌ）中で撹拌した。Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（４３．０μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１１．１７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１８．８７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタで濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製した（１０分間にわたって５％／９５％ＡＣＮ／Ｈ２０から９５％／５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）。純画分を凍結乾燥装置に一晩置き、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２２５−１．２４８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４０２．１、ＨＲＭＳ計算値４０２．１０３８、測定値＝４０２．１０５４
ステップＣ６−１  ｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ）［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（Ｃ６）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ２）（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（４．９８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）適切なアミンをＤＭＦ（４９２μＬ）中で撹拌した。ＢＯＰ（３２．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．５８μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて撹拌する。１０分後、反応混合物をシリンジフィルタで濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製した。純画分を合せて、ＥｔＯＡＣおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過、濃縮して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８８．１、ＨＲＭＳ計算値３８８．０８８１、測定値＝３８８．０８８
【０１０６】
【表５】
2013525490.tif 000034
2013525490.tif 000035
2013525490.tif 000036
2013525490.tif 000037
スキームＤ
【０１０７】
【化１１】
2013525490.tif 000038
スキームＤ：合成試薬
Ｄ１：３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｄ１）：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販。
Ｄ２：トランス−４−エチニルシクロヘキサノール（Ｄ２）：詳細な合成については、付録Ｄ２を参照
スキームＤ：合成手順
ステップＤ３−１：トランス−４−［（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサノール（Ｄ３）：３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｄ１）（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、トランス−４−エチニルシクロヘキサノール（Ｄ２）（１．４７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（３６．４ｍｌ）中で撹拌した。トリエチルアミン（３．８０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、反応混合物を６時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、５０−１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、白色固体１．３０ｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２１７．３
ステップＤ４−１：トランス−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール（Ｄ４）：トランス−４−［（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサノール（Ｄ３）（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解して、７０℃まで加熱した。この反応混合物にＡｕＣｌ３（４．２１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、５０−１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、白色固体８３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２１７．３
ステップＤ５−１：トランス−４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキサノール（Ｄ５）：ＤＭＳＯ中のトランス−４−［（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル］シクロヘキサノール（Ｄ３）（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、１，１’−ジスルファンジイルビス（４−クロロベンゼン）（Ａ４）（１３３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（８．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８０℃まで不活性雰囲気下で１８時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、塩水で洗浄して、抽出し、減圧下で濃縮する．次に粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した（１０分間にわたって５％／９５％ＡＣＮ／Ｈ２０から９５％／５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）。純画分を凍結乾燥装置に一晩置いて、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５９．１、ＨＲＭＳ計算値＝３５９．０９７９、測定値＝３５９．０９８１
ステップＤ６−１：トランス−４−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキサノール（Ｄ６）：
トランス−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロヘキサノール（Ｄ４）（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）から開始して、ステップＡ８−１で使用したのと同様の実験手順を以下のように変更して使用した。反応が完了した後、反応混合物を水によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、減圧下で濃縮した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、５０−１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、Ｄ６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｍ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０．１、ＨＲＭＳ計算値＝３６０．０９３２、測定値＝３６０．０９３４
ステップＤ７−１：４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキサノン（Ｄ７）：トランス−４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロヘキサノール（Ｄ５）（７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（８．２７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させて、反応混合物を１５分間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した（１０分間にわたって５％／９５％ＡＣＮ／Ｈ２０から９５％／５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５７．３、ＨＲＭＳ計算値３５７．０８２３、測定値＝３５７．０８３０
スキームＥ
【０１０８】
【化１２】
2013525490.tif 000039
スキームＥ：合成試薬
Ｅ１：ヨードメタン（Ｅ１）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販。
スキームＥ：合成手順
ステップＥ２−１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｅ２）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ６）（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で密封管内の無水ジメチルホルムアミド（５．１ｍＬ）に溶解させた。ヨードメタン（Ｅ１）（３４．８μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加して、得られた溶液を８５℃まで４時間加熱した。次に粗反応混合物を２５℃まで冷却し、ヒューニッヒ塩基（２６５μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加して中性にし、得られた溶液を１０分間撹拌した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色固体１７２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４０９．３、ＨＲＭＳ計算値＝４０９．０７７２、測定値＝４０９．０７６８
ステップＥ３−１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｅ３）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＢＸ）（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５．１ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。ヨードメタン（Ｅ１）（３４．８μＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加して、得られた溶液を２５℃にて１６時間撹拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を濾過した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体１１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４０９．３、ＨＲＭＳ計算値＝４０９．７７２，測定値＝４０９．０７６８
【０１０９】
【表６】
2013525490.tif 000040
2013525490.tif 000041
2013525490.tif 000042
2013525490.tif 000043
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スキームＦ
【０１１０】
【化１３】
2013525490.tif 000048
スキームＦ：化学試薬
Ｆ１：ブロモ（４−メトキシベンジル）亜鉛（Ｆ１）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
スキームＦ：合成手順
ステップＦ２−１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｆ２）：２−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ１）（３０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を脱気ジオキサン（０．９０ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．２ｍｇ、８．８μｍｏｌｅ）を固体として一度に溶液に添加した。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、１００℃まで０．５時間加熱する。粗反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、透明油２４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８１．３、ＨＲＭＳ計算値＝３８１．０８２３、測定値＝３８１．０８３０
【０１１１】
【表７】
2013525490.tif 000049
2013525490.tif 000050
スキームＧ
【０１１２】
【化１４】
2013525490.tif 000051
スキームＧ：化学試薬
Ｇ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（Ｇ４）：市販
Ｇ４：メチルクロロホルメート（Ｇ４）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
Ｇ６：ブロモ酢酸メチル（Ｇ６）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
スキームＧ：合成手順
ステップＧ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｇ２）：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（Ｇ１）（７１０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を脱気ＴＨＦ（４．１ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下に置いた。活性化亜鉛溶液（３．０ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、０．７５Ｍ溶液）を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を２５℃にて２時間撹拌した。次に得られた亜鉛酸塩溶液を、アルゴン雰囲気下で２−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン（Ｂ１）（３１０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４６．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液にシリンジによって滴加した。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、１００℃まで１時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色油２０２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４４．４。
【０１１３】
ステップＧ３：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ３）：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（３０．４μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加した。得られた溶液を２５℃にて１時間撹拌した。次に溶液を真空中で濃縮して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３４４．０、ＨＲＭＳ計算値＝３４４．０９８３、測定値＝３４４．０９８４
ステップＧ５：メチル４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−（ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｇ５）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ３）（２８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１．０ｍＬ）の２：１溶液に溶解させた。メチルクロロホルメート（Ｇ４）（６．３１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴加して、得られた溶液を２５℃にて１時間撹拌した。次に溶液をクロロホルムと水とで分配して、合せた有機物を、硫酸ナトリウムを使用して脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、無色油２６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４０２．２、ＨＲＭＳ計算値＝４０２．１０３８、測定値＝４０２．１０３２
ステップＧ７：メチル（４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｇ７）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ３）（３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。酢酸ブロモメチル（９．４μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴加して、得られた溶液を２５℃にて１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、塩化リチウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油３５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６．３、ＨＲＭＳ計算値＝４１６．１１９４、測定値＝４１６．１１８９
スキームＨ
【０１１４】
【化１５】
2013525490.tif 000052
スキームＨ：化学試薬
Ｈ１：臭化メチルマグネシウム（Ｈ１）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
Ｈ３：水素化リチウムアルミニウム（Ｈ３）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
スキームＨ：合成手順
ステップＨ２：４−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メチルブタン−２−オール（Ｈ２）：
エチル３−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝プロパノアート（Ｆ３）（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００μＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（９２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、３Ｍ溶液）を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油１８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３４７．２、ＨＲＭＳ計算値＝３４７．０９７９、測定値＝３４７．０９７３
ステップＨ４：３−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（Ｈ４）：エチル３−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝プロパノアート（Ｆ３）（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００μＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１３８μｌ、０．１４ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させて、３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体１３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９．２、ＨＲＭＳ計算値＝３１９．０６６６、測定値＝３１９．０６６３
【０１１５】
【表８】
2013525490.tif 000053
スキームＩ
【０１１６】
【化１６】
2013525490.tif 000054
スキームＩ：合成試薬
ＩＩ：４−フルオロ−３−ホルミルベンゼンボロン酸（ＩＩ）：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販。
【０１１７】
スキームＩ：合成手順
ステップＩ２−１：５−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロベンズアルデヒド（Ｉ２）：２−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｂ１（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ホルミルベンゼンボロン酸（ＩＩ）を圧力バイアルに添加した。ＤＭＦ（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４７０ｍＬ）の先に脱気した溶液を次に添加して、次に反応混合物をＮ２雰囲気下に置いた。トリフェニルホスフィン−３，３’，３”−トリスルホン酸３ナトリウム塩水和物（１１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．７４ｍｍｏｌ、１０５μＬ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５９ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）を添加して、反応混合物全体をＮ２で脱気し、蓋をかぶせ、８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却して、シリンジフィルタで濾過した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を濾液に添加して、層を分離した。水性層に生成物が見られなくなるまで、水性層をＥｔＯＡｃ（３回）で逆抽出した。有機層を合せ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、黄褐色油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（３０分間にわたって０％から５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、白色固体６５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３．３
ステップＩ３−１：５−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｉ３）：５−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−フルオロベンズアルデヒド、Ｉ２（６０ｍｇ、０．１５７）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびヒドラジン（５０．２ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。次にヒドラジンを真空中で除去して、白色固体を得て、これをＤＣＭ中に取り、撹拌した。混合物を濾過して、固体をＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、収集して、所望の生成物５５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ．１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝４．７ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３．３、ＨＲＭＳ計算値＝３７１．０６２２、測定値＝３７．０６２２
アザインドールＣＭＩ
スキームＪ
【０１１８】
【化１７】
2013525490.tif 000055
スキームＪ：化学試薬
Ｊ１：エチル６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（Ｊ１）：
付録２を参照。
Ｊ３：臭化フェニルマグネシウム（Ｊ３）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
Ｊ５：ベンジルアミン（Ｊ５）：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販
スキームＪ：合成手順
ステップＪ２：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｊ２）：エチル６−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。水素化リチウムアルミニウム（１２．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）を撹拌溶液に滴加して、得られた溶液を１６時間加熱還流させた。次に反応混合物を０℃まで冷却して、酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させて、３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノール８８８ｍｇを白色固体として得た。｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノール（８８８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４６５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４Åシーブ（６００ｍｇ）を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（１０７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を固体として数回に分けて撹拌溶液に添加して、次に得られた溶液を２５℃にて１６時間撹拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して（３００ｇ、ヘキサン勾配中１５−７５％酢酸エチルを使用）、所望のアルデヒド６５４ｍｇを無色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２８９．２
ステップＪ４：｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（Ｊ４）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｊ２）（３５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム（３０３μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）をシリンジによって滴加した。得られた溶液を０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色油２１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６７．３、ＨＲＭＳ＝計算値３６７．０６６６、測定値＝３６７．０６６３
ステップＪ６：Ｎ−ベンジル−１−｛３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタンアミド（Ｊ６）：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｊ２）（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４６．４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．０ｍＬ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を固体として数回に分けて添加して、得られた溶液を２５℃にて一晩、１６時間撹拌した。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油１９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０．３、ＨＲＭＳ計算値３８０．０９８３、測定値３８０．０９８６
【０１１９】
【表９】
2013525490.tif 000056
2013525490.tif 000057
【配列表】
2013525490000001.app
【国際調査報告】
2013525490.tif 000068
2013525490.tif 000069
2013525490.tif 000070