(57)【要約】  α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を調節する、式（Ｉ）の化合物を開示する。式中の記号は明細書及び請求項において定義されている。2013540794.tif 000103【選択図】なし
2013540794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2013540794.tif 000098
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ａ１は、イソブチル、および５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールは、炭素で結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、およびイソキサゾリルから選択され、これらは各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてよく、且つ、
Ｒ３およびＲ４は、一方が水素であり、他方がメチルである。）
【請求項２】
Ｙが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、イソブチル、フェニル、炭素で結合したピリジニル、および炭素で結合したフリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、またはフリルは、各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてもよい、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が
【化２】
2013540794.tif 000099
以外である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
シス‐４‐［４‐（６‐フルオロ‐４‐メチル‐３‐ピリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリンである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節によって媒介される疾患および症状の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩、またはその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2013540794.tif 000100
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ａ１は、イソブチル、または、各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてもよい、炭素で結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、もしくはイソキサゾリルから選択される、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールであり、Ａ２は、各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されてよい、炭素で結合したピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、もしくはイソキサゾリルから選択される、５または６員環のヘテロアリールであり、
Ｑは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、ここで、Ｒａは、
【化４】
2013540794.tif 000101
であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびメチルから選択されるが、ただし、Ｑが−Ｏ−である場合、Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルである。）
【請求項７】
Ｙが、ＣＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節によって媒介される前記疾患および症状が、疼痛、精神病性障害、認知障害、またはアルツハイマー病である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２が、所望に応じて１つのメチル基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項６〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｑが、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｓ−から選択され、Ｒ１およびＲ２が、いずれもＨであるか、
Ｑが、−ＣＨ２−であり、Ｒ１が、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ２が、Ｈであるか、または、
Ｑが、−Ｏ−であり、Ｒ１およびＲ２が、いずれもメチルである、
請求項６〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が
【化５】
2013540794.tif 000102
以外である、請求項６〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（４‐ピリジニル）ピリミジン；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（３‐ピリジニル）ピリミジン；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ピリミジン；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐（１‐ピペリジニル）ピリミジン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン；
トランス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン；
１‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐ピリジニル）ピリミジン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピラジニル］モルホリン；
６‐（シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐２’‐メチル‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐３，４’‐ビピリジン；
６‐（シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐２’‐メチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐３，４’‐ビピリジン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）フェニル］モルホリン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチルフェニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（３‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐｛５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐［２‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］‐２‐ピリミジニル｝モルホリン；
シス‐４‐［４‐（６‐フルオロ‐４‐メチル‐３‐ピリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン；
シス‐２‐［２‐（２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐ピリミジニル］‐４‐フルオロベンゾニトリル；
シス‐２‐［２‐（２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐ピリミジニル］‐６‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
である化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬として用いるための、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
疼痛、精神病性障害、認知障害、またはアルツハイマー病の治療に用いるための、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
疼痛、精神病性障害、認知障害、またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、請求項１〜請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
前記精神病性障害が、統合失調症である、請求項１４に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、または請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１４に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、または請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
有効量の、請求項１もしくは請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む、ヒトにおける疼痛、精神病性障害、認知障害、またはアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項１９】
有効量の、請求項１もしくは請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む、ヒトにおける統合失調症を治療する方法。
【請求項２０】
有効量の、請求項１もしくは請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む、ヒトにおける神経障害性疼痛を治療する方法。
【請求項２１】
ａ）請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；ならびに、
ｂ）１つ以上の薬理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ｃ）追加の治療薬
をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節において活性を有するヘテロ環式化合物に関する。本発明はまた、α７  ｎＡＣｈＲの調節によって媒介される疾患および症状の治療におけるヘテロ環式化合物の使用にも関する。加えて、本発明は、当該ヘテロ環式化合物を含有する組成物、およびそれらを作製するためのプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、コリン受容体と結合することにより、哺乳類系内においてイオンチャネルを開口させるものである。中枢神経系（ＣＮＳ）は、ムスカリン受容体およびｎＡＣｈＲという２種類のＡＣｈ受容体を含有している。ｎＡＣｈＲは、５つのサブユニットを含有するリガンド開口型イオンチャネルである（Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191 -220；Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223；Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50のレビューを参照）。ｎＡＣｈＲ遺伝子ファミリーは、２つのグループ：βサブユニットをコードするものおよびαサブユニットをコードするもの、に分類することができる（Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244；Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443のレビューを参照）。αサブユニットのうちの３つ、α７、α８、およびα９は、単独で発現される場合、機能性受容体を形成し得るものであり、ホモオリゴマー受容体を形成し得る。
【０００３】
研究により、神経ニコチン性受容体が、神経伝達、認知、感覚ゲーティング（sensory gating）、および不安感の調節において重要な役割を果たしていることが示されており（Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764、Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235、Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083、Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857、Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218、Neubauer, et al. Neurology 1998, 51, 1608-1612、Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327、Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202）、ＣＮＳ障害の治療においてこれらの受容体を調節する化合物を用いることに関心が集まっている。
【０００４】
統合失調症の病因におけるα７受容体の役割が、α７座位と統合失調症の主たるエンドフェノタイプを表す感覚ゲーティング欠損との間の関連性を実証する連鎖解析によって示唆されている（Freedman et al, Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64）。患者におけるそのようなゲーティング欠損を、α７を介する作用と一致する薬理作用により、ニコチンによって一過的に逆転させることは行われてきた。加えて、動物モデルでは、前脳コリン作動性求心路の損傷、またはα７受容体の薬理作用による遮断により、α７受容体の発現レベルが低下した近交系マウス系統においても見られる類似の感覚ゲーティング欠損が引き起こされる。ニコチンは、ここでもα７受容体での活性と適合する薬理活性により、損傷マウスおよび近交系マウス系統のいずれにおいても、その欠損を正常化させることが報告されている。α７受容体の薬理作用による遮断は、げっ歯類の短期作業記憶を損なうことが報告されており、一方、受容体の活性化は、同じパラダイムにおけるパフォーマンスを向上させることが報告されていることから、α７受容体は、認知向上のための標的として示唆される。
【０００５】
α７  ｎＡＣｈＲは、他のサブタイプと比較して、その速い活性化速度およびＣａ２＋に対する高い透過性を特徴とし（Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438）、アゴニストと接触すると迅速な脱感作を示す（Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140、Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856、Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 , 494-506）。従って、アセチルコリンおよびニコチンはいずれも活性化に続いて受容体の遮断および／または脱感作を示し、それによってアゴニストによる慢性治療は、明らかなアンタゴニズムをもたらす場合が多いことから、α７アゴニストによる治療は問題となり得る。加えて、アゴニストは、脱感作状態の受容体に対して最も高い親和性を有することが示されており、従って、受容体活性化の閾値未満の濃度にて、受容体の脱感作を媒介し得る（Briggs and McKenna. Neuropharmacology 1998 37,1095-1102）。
【０００６】
この問題は、正のアロステリック修飾薬（ＰＡＭ）を用いた治療によって克服され得る。ＰＡＭは、それ自体の能力で受容体を活性化することなく、すなわち、アゴニストの非存在下にて、内在性または外来性アゴニストによって媒介されるα７  ｎＡＣｈＲ活性化を向上させる。数多くのＰＡＭが報告されている（Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistry 46:131-71, 2008）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節において活性を有するヘテロ環式化合物に関する。本発明はまた、α７  ｎＡＣｈＲの調節によって媒介される疾患および症状の治療における当該ヘテロ環式化合物の使用にも関する。加えて、本発明は、当該ヘテロ環式化合物を含有する組成物、およびそれらを作製するためのプロセスにも関する。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００６／１１３７０４は、本発明に係る化合物のいくつかとある程度の構造類似性を有するいくつかの化合物を包含する化合物の広いクラスの一般式を開示しているが、開示された当該一般式の範囲内の化合物の活性として主張されているのは、ＣＢ１受容体の活性の調節である。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９８２４７８２も、本発明に係る化合物のいくつかとある程度の構造類似性を有するいくつかの化合物を包含する化合物の広いクラスの一般式を開示しているが、開示された当該一般式の範囲内の化合物の活性として主張されているのは、ＴＮＦアルファ、ＩＬ‐１ベータ、ＩＬ‐６、および／またはＩＬ‐８の活性の阻害である。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０１／４２２４１も、本発明に係る化合物のいくつかとある程度の構造類似性を有するいくつかの化合物を包含する化合物の広いクラスの一般式を開示しているが、開示された当該一般式の範囲内の化合物の活性として主張されているのは、サイトカイン活性の阻害である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
全体として、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節において活性を有するヘテロ環式化合物に関する。本発明に係る化合物は、主にその受容体において活性であり、その他の大きな生物学的活性は持たないと考えられる。本発明はまた、α７  ｎＡＣｈＲの調節によって媒介される疾患および症状の治療における当該ヘテロ環式化合物の使用にも関する。加えて、本発明は、当該化合物を含有する組成物、およびそれらを作製するためのプロセスにも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第一の態様によると、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節によって媒介される疾患および症状の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【００１３】
【化１】
2013540794.tif 000003
を提供し、式中：
・Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
・Ａ１は、イソブチル、または、各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてもよい、炭素で結合した（carbon-linked）フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、もしくはイソキサゾリルから選択される、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールであり、ならびにＡ２は、各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されてよい、炭素で結合したピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、もしくはイソキサゾリルから選択される、５または６員環のヘテロアリールであり；
・Ｑは、結合（a bond）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、ここで、Ｒａは、
【００１４】
【化２】
2013540794.tif 000004
であり；
・Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素およびメチルから選択されるが、ただし、Ｑが−Ｏ−である場合、Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルである。
【００１５】
第二の態様によると、式（Ｉａ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供し：
【００１６】
【化３】
2013540794.tif 000005
式中：
・Ｘ、Ｙ、およびＺは、各々独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
・Ａ１は、イソブチル、および５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールは、炭素で結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、またはイソキサゾリルから選択され、これらは各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてよく、且つ；
・Ｒ３およびＲ４は、一方が水素であり、他方がメチルである。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、ハロ置換基とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードラジカルを意味する。１つの特定の実施形態では、特に断りのない限り、いずれのハロ置換基も、クロロまたはブロモである。
【００１８】
一実施形態では、ＹはＣＨである。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」の用語は（基または基の一部として用いられる場合）、指定された数の炭素原子を含有するアルカンから１つの水素原子を除くことで誘導される直鎖状または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ１‐６アルキルとは、少なくとも１個および最大で６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アルキルは、これらに限定されないが：メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ‐プロピル（プロピル）、イソプロピル（１‐メチルエチル）、ｎ‐ブチル（ブチル）、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、３‐メチルブチル、１‐エチルプロピル、ｎ‐ヘキシル、またはイソヘキシルであってよい。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「アリール」の用語は、共役パイ電子系を持つ少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味する。１つの態様では、「アリール」は、フェニルであってよい。本明細書にて指定される場合、アリール基は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を持ち、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの、例えば１つもしくは２つのヘテロ原子を含む少なくとも１つの環を有する環式または二環式基を意味する。１つの態様では、「ヘテロアリール」基は、５または６員環の環式基である。１つの態様では、「ヘテロアリール」部分は、ピリジニル（ピリジン基）、ピリミジニル（ピリミジン基）、フリル（フラン基）、ピロリル（ピロール基）、チエニル（チオフェン基）、及びイソキサゾリル（イソキサゾール基）から選択される。各々の炭素結合ヘテロアリール基は、いずれの環炭素にて結合していてもよい。本明細書にて指定される場合、ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００２２】
以下で述べる実施形態は、特に断りのない限り、（適宜）本発明の第一または第二の態様のいずれかの実施形態である。
【００２３】
本発明の第一の態様の一実施形態では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節によって媒介される疾患および症状の治療に用いるための化合物またはその塩を提供し、ここで、当該化合物は、上記で定める式（Ｉ）の化合物であるが：
【００２４】
【化４】
2013540794.tif 000006
は除く。
【００２５】
本発明の第一の態様のさらなる実施形態では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の調節によって媒介される疾患および症状の治療に用いるための化合物またはその塩を提供し、ここで、当該化合物は、上記で定める式（Ｉ）の化合物であるが：
【００２６】
【化５】
2013540794.tif 000007
は除く。
【００２７】
本発明の第二の態様の一実施形態では、本発明は、化合物またはその塩を提供し、ここで、当該化合物は、上記で定める式（Ｉａ）の化合物であるが：
【００２８】
【化６】
2013540794.tif 000008
は除く。
【００２９】
本発明の第二の態様のさらなる実施形態では、本発明は、化合物またはその塩を提供し、ここで、当該化合物は、上記で定める式（Ｉａ）の化合物であるが：
【００３０】
【化７】
2013540794.tif 000009
は除く。
【００３１】
本発明の第一の態様のある実施形態では、Ｑは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択される。さらなる実施形態では、Ｑが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである。さらなる実施形態では、Ｑが−Ｓ−である場合、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである。さらなる実施形態では、Ｑが−ＣＨ２−である場合、Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ２は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｑが結合である場合、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである。さらなる実施形態では、Ｑが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである。１つの特定の実施形態では：Ｑは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｓ−から選択され、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨであるか；Ｑは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ２は、Ｈであるか；または、Ｑは、−Ｏ−であり、Ｒ１およびＲ２は、いずれもメチルである。
【００３２】
本発明の第二の態様の実施形態を例とする本発明のある実施形態では、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、ならびにＸおよびＹは、いずれもＣＨであるか、またはＸおよびＹの一方がＣＨであり、他方がＮである。
【００３３】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態では、Ａ１は、炭素で結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、及びイソキサゾリルから選択される、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態では、Ａ１が、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールである場合、前記５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジニル、及びフリルから選択される。ある実施形態では、Ａ１が、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールである場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される１つもしくは２つの基により所望に応じて置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ａ１が、５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールである場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ（例えば、フルオロ）、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの基により所望に応じて置換されていてもよい。ある実施形態では、Ａ１が、５もしくは６員環のヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの基により所望に応じて置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ａ１が、５もしくは６員環のヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、フルオロ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの基により所望に応じて置換されていてもよい。なおさらなる実施形態では、Ａ１が、５もしくは６員環のヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは、無置換であるか、または１つもしくは２つのメチル基により置換されている。ある実施形態では、Ａ１が、フェニルである場合、前記フェニルは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから選択される１つもしくは２つの基により所望に応じて置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ａ１が、フェニルである場合、前記フェニルは、ハロ（例えば、フルオロ）、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは２つの基により所望に応じて置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の第二の態様のある実施形態では、Ａ１は、イソブチル、および５もしくは６員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、炭素で結合したフェニル、ピリジニル、またはフリルから選択され、これらは各々、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから、特にハロ（例えば、フルオロ）、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により所望に応じて置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の第一の態様のある実施形態では、Ａ２は、５または６員環のヘテロアリールであり、これは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される１つもしくは２つの置換基、例えばメチルまたはメトキシ、特にはメチルにより、所望に応じて置換されてよい。別の実施形態では、Ａ２は、１つのメチル基により所望に応じて置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ａ２は、炭素で結合したピリジニル、ピリミジニル、フリル、およびイソキサゾリルから選択される５または６員環のヘテロアリールであり、これらは各々、上述のように所望に応じて置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ａ２は、炭素で結合したピリジニル、ピリミジニル、フリル、およびフリルから選択される５または６員環のヘテロアリールであり、例えば炭素で結合したピリジニルであり、これらは各々、上述のように所望に応じて置換されていてもよい。ある実施形態では、Ａ２は、１つのメチルにより所望に応じて置換されていてもよい無置換ピリジニル、２つのメトキシ基で置換されたピリミジニル、１つのメチルにより所望に応じて置換されていてもよいフリル、および１つのメチルにより所望に応じて置換されていてもよいイソキサゾリルから選択される。さらなる実施形態では、Ａ２は、無置換ピリジニルおよび１つのメチルで置換されたピリジニルから選択され、特に、１つのメチルで置換されたピリジニルである。なおさらなる実施形態では、Ａ２が、所望に応じて置換されていてもよいピリジニルである場合、Ａ２は、４‐ピリジニル、２‐メチル‐４‐ピリジニル、３‐メチル‐４‐ピリジニル、２‐メチル‐３‐ピリジニル、および２‐ピリジニルから選択され、特に、４‐ピリジニル、２‐メチル‐４‐ピリジニル、または３‐メチル‐４‐ピリジニルであり、特には、２‐メチル‐４‐ピリジニルである。なおさらなる実施形態では、Ａ２が、所望に応じて置換されていてもよいピリジニルである場合、Ａ２は、無置換３‐ピリジニル以外である。
【００３７】
本発明の第二の態様のある実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、水素である。
【００３８】
本発明の化合物の例としては、リストＡの化合物が挙げられる：
【００３９】
【化８】
2013540794.tif 000010
【００４０】
【化９】
2013540794.tif 000011
【００４１】
本発明の第一の態様のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、リストＡの化合物、またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の化合物のさらなる例としては、リストＢの化合物が挙げられる：
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（４‐ピリジニル）ピリミジン
【００４３】
【化１０】
2013540794.tif 000012
；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（３‐ピリジニル）ピリミジン
【００４４】
【化１１】
2013540794.tif 000013
；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ピリミジン
【００４５】
【化１２】
2013540794.tif 000014
；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐（１‐ピペリジニル）ピリミジン
【００４６】
【化１３】
2013540794.tif 000015
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【００４７】
【化１４】
2013540794.tif 000016
；
トランス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【００４８】
【化１５】
2013540794.tif 000017
；
１‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン
【００４９】
【化１６】
2013540794.tif 000018
；
４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐ピリジニル）ピリミジン
【００５０】
【化１７】
2013540794.tif 000019
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【００５１】
【化１８】
2013540794.tif 000020
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピラジニル］モルホリン
【００５２】
【化１９】
2013540794.tif 000021
；
６‐（シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐２’‐メチル‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐３，４’‐ビピリジン
【００５３】
【化２０】
2013540794.tif 000022
；
６‐（シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐２’‐メチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐３，４’‐ビピリジン
【００５４】
【化２１】
2013540794.tif 000023
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）フェニル］モルホリン
【００５５】
【化２２】
2013540794.tif 000024
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチルフェニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【００５６】
【化２３】
2013540794.tif 000025
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（３‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【００５７】
【化２４】
2013540794.tif 000026
；
シス‐２，６‐ジメチル‐４‐｛５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐［２‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］‐２‐ピリミジニル｝モルホリン
【００５８】
【化２５】
2013540794.tif 000027
；
シス‐４‐［４‐（６‐フルオロ‐４‐メチル‐３‐ピリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【００５９】
【化２６】
2013540794.tif 000028
；
シス‐２‐［２‐（２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐ピリミジニル］‐４‐フルオロベンゾニトリル
【００６０】
【化２７】
2013540794.tif 000029
；および、
シス‐２‐［２‐（２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐ピリミジニル］‐６‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００６１】
【化２８】
2013540794.tif 000030
【００６２】
ある実施形態では、本発明は、リストＢの化合物、またはその塩、例えばその塩酸塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、以下で述べる実施例１から１９のいずれか１つの化合物または塩を提供する。なおさらなる実施形態では、本発明は、シス‐４‐［４‐（６‐フルオロ‐４‐メチル‐３‐ピリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン、またはその薬理学的に許容される塩、例えばその塩酸塩を提供する。
【００６３】
本発明が、上記で定める実施形態のいずれの組み合わせを有する化合物をも含むことを意図していることは理解される。
【００６４】
誤解を避けるために、特に断りのない限り、「置換された」の用語は、１つ以上の定められた基によって置換されたことを意味する。基が、いくつかの別の選択肢としての基から選択されてよい場合、選択された基は、同一であっても、または異なっていてもよい。
【００６５】
誤解を避けるために、「独立して」の用語は、２つ以上の置換基が、いくつかの考え得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に許容される塩を形成してよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸により、カルボン酸により、または有機スルホン酸により形成される無毒性の酸付加塩である。例としては、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられる。適切な医薬塩に関するレビューは、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977；P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照されたい。
【００６７】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬理学的に許容される塩であり、例えば、ＨＣｌ塩である。
【００６８】
以下、式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容される塩は、「本発明の化合物」と称する。
【００６９】
最終的な脱保護段階の前に作製される場合のある本発明の化合物の特定の保護誘導体は、そのままでは薬理活性を持たない場合があるが、特定の場合では、経口または非経口投与された後に体内で代謝され、第一の態様で定められる薬理学的に活性な化合物を形成する場合があることは、当業者であれば理解可能である。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。第一の態様で定められる化合物の保護誘導体およびプロドラッグはすべて、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のための適切なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538、およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316、および"Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている（これらの文献の開示事項は、参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、例えばH. Bundgaardによって"Design of Prodrugs"に記載されるように（この文献の開示事項は、参照により本明細書に組み込まれる）、当業者には「プロ部分（pro-moieties）」として知られる特定の部分が、適切な官能基が第一の態様にて定められる化合物内に存在する場合、そのような適切な官能基上に配置されてよいことは、当業者であれば理解可能である。
【００７０】
本発明の化合物またはそれらの塩は、溶媒和または水和された形態で存在してよい。
【００７１】
本発明の化合物もしくはそれらの塩、または当該化合物もしくはそれらの塩の溶媒和物／水和物は、結晶の形態、例えば１つ以上の多形体として存在してよい。
【００７２】
従って、さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを提供する。
【００７３】
本発明の特定の化合物は、１つ以上の互変異性体として存在してよい。すべての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を持つ場合があり、従っていくつかの立体異性体として存在する場合がある。１つのキラル中心を持つ化合物は、エナンチオマー、またはエナンチオマーを含有するラセミ混合物として存在し得る。２つ以上のキラル中心を持つ化合物は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして存在し得る。すべての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物は、キラル固定相を有するカラムを用いた分取用ＨＰＬＣを用いて分離を行い、個々のエナンチオマーを得てよく、または当業者に公知の方法を利用して分割を行い、個々のエナンチオマーを得てもよい。加えて、キラル中間体化合物を分割し、これを用いて個々のエナンチオマーを作製してもよい。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物の同位体による適切な変形体の全てをも含む。
【００７６】
本発明の化合物は、様々な方法で作製してよい。以下の反応スキームおよびそれ以降において、特に断りのない限り、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、およびＲ２は、本発明の第一の態様で定められる通りである。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００７７】
本明細書全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで称される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など．．．（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定められる。
【００７８】
式（Ｉｂ）の化合物は、ＸおよびＺがいずれもＮであり、ＹがＣＨである式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム１に示されるように、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、スキーム１に従って作製することができる。
【００７９】
【化２９】
2013540794.tif 000031
【００８０】
例えば、Ａ１が、所望に応じて２位にてメチルで置換されていてもよい（すなわち、Ｒ３が、水素またはメチルから選択される）４‐ピリジニルであり、Ａ２が、２‐メチル‐３‐フラニルである式（Ｉｂ）の化合物である、式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム１Ａに示されるように、Ａ１が、所望に応じて２位にてメチルで置換されていてもよい４‐ピリジニルであり、Ａ２が、２‐メチル‐３‐フラニルである式（ＩＩ）の化合物である、式（ＩＩａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、スキーム１Ａに従って作製することができる。
【００８１】
【化３０】
2013540794.tif 000032
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応に対する典型的な条件は、エタノールなどの適切な溶媒中におけるカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドなどの適切な塩基による還流下での処理を含む。
【００８３】
式（ＩＩａ）の化合物は、スキーム２に示されるように、式（ＩＶ）の化合物とＤＭＦ‐ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール）との反応から作製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応から作製することができる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から作製することができる。
【００８４】
【化３１】
2013540794.tif 000033
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に示されるように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応から作製することができる。
【００８６】
【化３２】
2013540794.tif 000034
【００８７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応に対する典型的な条件は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中におけるジイソプロピルエチルアミンなどの塩基による室温での処理を含む。
【００８８】
別の選択肢として、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物から、スキーム４ａおよび４ｂに従って作製することができる。式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物は、中心アリールまたはヘテロアリール環上に、基Ａ１またはＡ２に適宜置換される脱離基Ｌを含む。
【００８９】
【化３３】
2013540794.tif 000035
【００９０】
式（Ｘａ）および（Ｘｂ）の化合物は、スキーム５ａおよび５ｂに示されるように、それぞれ式（ＸＩａ）および（ＸＩｂ）の化合物から形成することができる。
【００９１】
【化３４】
2013540794.tif 000036
【００９２】
【化３５】
2013540794.tif 000037
【００９３】
塩は、塩酸を例とする適切な酸または酸誘導体との反応により、従来の方法で作製することができる。
【００９４】
本発明の化合物の使用
本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節によって媒介される疾患および症状、またはα７  ｎＡＣｈＲの調節に関連する疾患および症状の治療に有用であり得る。α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節によって媒介される疾患および症状、またはα７  ｎＡＣｈＲの調節に関連する疾患および症状としては、以下のものが挙げられる（以下に挙げる疾患の後の括弧内の数字は、米国精神医学会（American Psychiatric Association）発行のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition（ＤＳＭ‐ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ‐１０）中の分類コードを意味する。
【００９５】
ｉ）精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、および残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調感情障害（２９５．７０）（双極型およびうつ病型のサブタイプを含む）；妄想性障害（２９７．１）（色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型のサブタイプを含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般身体疾患による精神病性障害（妄想を伴う、および幻覚を伴うサブタイプを含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想を伴う（２９３．８１）、および幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む）；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００９６】
ｉｉ）例えば、注意力、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘障害、一過性全健忘症候群、および加齢性の記憶障害）、および言語機能を含む認知機能の障害の治療を含む認知障害；さらには、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症（hypotiroidism-related dementia）、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症（amyotropic lateral sclerosis）などのその他の変性障害に関連する認知症などのその他の認知症状態に起因する認知障害；せん妄またはうつ病（仮性認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢性の認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性剤、軽度認知障害、加齢性の認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、統合失調症、双極性障害、うつ病、およびその他の精神障害などのその他の疾患に関連する認知障害、ならびに電気けいれん療法後に関連する認知障害、などの認知低下を起こし得るその他の急性または亜急性の症状；ならびに、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジアなどの運動障害。
【００９７】
ｉｉｉ）うつ病および気分障害、例えば、うつ病エピソード（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード、および軽躁病エピソードを含む）；うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む）；双極性障害（１型双極性障害、２型双極性障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；その他の気分障害（うつ病の特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病の特徴を伴う、および混合型の特徴を伴うサブタイプを含む、一般身体疾患に起因する気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【００９８】
ｉｖ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐怖症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液‐注射‐外傷型、状況型、およびその他型のサブタイプを含む）；社会恐怖症（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般身体疾患に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；、ならびに特定不能の不安障害（３００．００）。
【００９９】
ｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質欲求、および物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱症、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症（２９１．８１）、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症（２９２．０）、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症（２９２．０）、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱症（２９２．０）、および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症（２９２．０）、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）を含む）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害（鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱症（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、ならびに特定不能の鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）；多剤関連障害（多剤依存（３０４．８０）を含む）；ならびに、その他の（または未知の）物質関連障害（タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素を含む）。
【０１００】
ｖｉ）睡眠障害、例えば、睡眠異常などの原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）；睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）、および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に関連する睡眠障害（別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般身体疾患に起因する睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む）。
【０１０１】
ｖｉｉ）神経性食欲不振症（３０７．１）などの摂食障害（制限型および過食／嘔吐型のサブタイプを含む）；神経性過食症（３０７．５１）（嘔吐型および非嘔吐型のサブタイプを含む）；肥満症；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
【０１０２】
ｖｉｉｉ）自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害を含む自閉症スペクトラム障害。
【０１０３】
ｉｘ）注意欠陥／多動性障害（注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性‐衝動性優勢型（３１４．０１）、および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）のサブタイプを含む）；運動過剰障害；行為障害などの破壊的行動障害（小児発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および発症年齢特定不能型（３１２．８９）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、ならびに特定不能の破壊的行動障害のサブタイプを含む；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【０１０４】
ｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および特定不能の人格障害（３０１．９）のサブタイプを含む人格障害。
【０１０５】
ｘｉ）性的欲求障害などの性機能障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮障害（女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）；オルガズム障害（女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）、および早漏症（３０２．７５）を含む）；性交疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）および腟痙（３０６．５１）を含む）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および特定不能の性的倒錯（３０２．９）を含む）；性同一性障害（小児の性同一性障害（３０２．６）、および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）を含む）；ならびに特定不能の性障害（３０２．９）。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、炎症、炎症性疼痛および神経障害性疼痛を含む疼痛、関節リウマチ、ならびに敗血症の治療にも有用であり得る。
【０１０７】
ある実施形態では、患者は、ヒトである。「治療」の用語は、該当する（１もしくは複数の）症状にそれが適する場合、予防を含む。
【０１０８】
１つの態様では、本発明は、医薬として用いるための上述の式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供する。さらなる態様では、本発明は、医薬として用いるためのリストＢの化合物またはその塩を提供する。
【０１０９】
１つの態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能の低下と関連する疾患の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。例えば、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能の低下と関連する疾患の治療に用いるための、リストＡもしくはリストＢの化合物、またはその塩を提供する。
【０１１０】
１つの態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節が有益である疾患の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１１】
１つの態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック修飾薬として用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、精神病性障害の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。ある実施形態では、本発明は、統合失調症の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。ある実施形態では、本発明は、不安症またはうつ病の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１３】
本発明はまた、認知障害の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩も提供する。
【０１１４】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩も提供する。
【０１１５】
本発明はまた、疼痛、例えば炎症性疼痛または神経障害性疼痛、特に神経障害性疼痛の治療に用いるための、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩も提供する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能の低下と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節が有益である疾患の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節のための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、精神病性障害の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。別の態様では、本発明は、統合失調症の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。別の態様では、本発明は、不安症またはうつ病の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、認知障害の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、疼痛、例えば炎症性疼痛または神経障害性疼痛、特に神経障害性疼痛の治療に用いるための医薬の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能の低下と関連する疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１２４】
１つの態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節が有益である疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１２５】
１つの態様では、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節のための方法を提供し、その方法は、ヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、精神病性障害の治療に用いるための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１２７】
ある実施形態では、本発明は、統合失調症を治療するための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１２８】
ある実施形態では、本発明は、不安症またはうつ病を治療するための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１２９】
本発明はまた、認知障害を治療するための方法も提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１３０】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療するための方法も提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１３１】
本発明はまた、疼痛、例えば炎症性疼痛または神経障害性疼痛、特に神経障害性疼痛を治療するための方法も提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む。
【０１３２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、１日あたり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の用量を、単一または分割した用量で（すなわち、１日あたり１から４回分の用量）投与してよいが、治療される患者の体重、年齢、および症状、さらには選択された特定の投与経路に応じた変動が必然的に発生する。一の実施形態では、その用量は、１日１回投与される。一の実施形態では、用量レベルは、１日あたり体重に対して、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる実施形態では、用量レベルは、１日あたり体重に対して、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、精神病性障害の治療を改善するために、定型および非定型抗精神病薬、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、ならびに向知性薬などのその他の活性剤と組み合わせての使用にも適し得る。１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩とさらなる活性成分との組み合わせを提供する。ある実施形態では、さらなる活性成分は、追加の治療薬である。
【０１３４】
本発明の併用療法は、例えば、付加的な投与によって行なわれる。付加的な投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態にて、成分の各々を、順次に（coterminous）または重複させて投与することを意味する。一般に、２つ以上の治療薬の治療的投与のこのような投与計画は、当業者により、および本明細書にて、付加的治療的投与と称され、アドオン（add-on）治療的投与としても知られる。式（Ｉ）の化合物もしくはその塩と、少なくとも１つの抗精神病薬、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、もしくは向知性薬との、別々ではあるが、順次のまたは重複させた治療的投与を患者が受けるものである治療投与計画はすべて、本発明の範囲内である。本明細書で述べる付加的治療的投与のある実施形態では、患者は、通常、成分の１つ以上の治療的投与に対してある期間安定化され、次に別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、少なくとも１つの抗精神病薬、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、または向知性薬の投与を受けている患者に対して、付加的治療方法として投与してよいが、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を受けている患者に対して、少なくとも１つの抗精神病薬、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、または向知性薬の付加的治療的投与を行うことも含まれる。
【０１３５】
本発明の併用療法はまた、同時投与によって行なわれてもよい。同時投与とは、個々の成分が、両成分を含むもしくは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で、または各々が成分のうちの１つを含む別々の組成物もしくはデバイスとして、一緒に投与され、同時に投与される治療投与計画を意味する。同時併用療法のための別々の個々の成分のそのような組み合わせは、キットオブパーツ（kit-of-parts）の形態で提供されてよい。
【０１３６】
さらなる態様では従って、本発明は、少なくとも１つの抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその塩の付加的治療的投与により、精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの抗精神病薬の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のために付加的治療的投与を行うための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１つの抗精神病薬の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための付加的治療的投与を行うための、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１３７】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者に少なくとも１つの抗精神病薬の付加的治療的投与を行うことによる、精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のために付加的治療的投与を行うための医薬の製造における少なくとも１つの抗精神病薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための付加的治療的投与を行うための、少なくとも１つの抗精神病薬を提供する。
【０１３８】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩を同時に治療的投与することにより、精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において同時に治療的投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１つの抗精神病薬との組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において少なくとも１つの抗精神病薬との同時治療的投与に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において式（Ｉ）の化合物またはその塩と同時に治療的投与するための医薬の製造における、少なくとも１つの抗精神病薬の使用を提供する。
【０１３９】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む第一の剤形、および同時に治療的投与するための抗精神病薬を各々が含む１つ以上のさらなる剤形を有する、精神病性障害の治療に用いるためのキットオブパーツを提供する。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者に、本発明の化合物の付加的治療的投与を行うことによる、精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１４１】
さらなる態様では、本発明は、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のために付加的治療的投与を行うための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明はまた、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療ための付加的治療的投与における、本発明の化合物の使用も提供する。
【０１４３】
本発明はさらに、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療ための付加的治療的投与に用いるための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４４】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者に、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の付加的治療的投与を行うことによる、精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１４５】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のために付加的治療的投与を行うための医薬の製造における、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、本発明の化合物の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の治療のために付加的治療的投与を行うための、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の使用も提供する。
【０１４７】
さらなる態様では、本発明は、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分と組み合わせて、本発明の化合物を同時に治療的投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１４８】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において同時に治療的投与するための医薬の製造における、本発明の化合物と、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分との組み合わせの使用を提供する。
【０１４９】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において同時に治療的投与するための、本発明の化合物と、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分との組み合わせの使用を提供する。
【０１５０】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分と同時に治療的投与するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分と同時に治療的投与するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５２】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分との同時治療的投与に用いるための、本発明の化合物を提供する。
【０１５３】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において、本発明の化合物と同時に治療的投与するための医薬の製造における、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１５４】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において、本発明の化合物と同時に治療的投与するための、気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１５５】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を含む第一の剤形、および同時に治療的投与するための気分安定薬、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路副作用のための薬物、および向知性薬から成る群より選択される活性成分を各々が含む１つ以上のさらなる剤形を有する、精神病性障害の治療に用いるためのキットオブパーツを提供する。
【０１５６】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例としては、これらに限定されないが：ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト：ｍＧｌｕＲ５ポジティブ修飾薬；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチン性α‐７修飾薬；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１阻害薬；Ｄ２部分アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡ修飾薬；オサネタント（osanetant）およびタルネタント（talnetant）などのＮＫ３アンタゴニスト；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール（aripirazole）、ジプラシドン、およびアミスルプリドを例とする非定型抗精神病薬；ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル‐ピペラジン；ラモトリギンなどのトリアジン；ロキサピンなどのジベンゾキシアゼピン；モリンドンなどのジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体、が挙げられる。
【０１５７】
従って、本発明での使用に適し得る選択された抗精神病薬の具体例は、以下の通りである：クロザピン；オランザピン；ジプラシドン；リスペリドン；フマル酸クエチアピン；セルチンドール；アミスルプリド；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；乳酸ハロペリドール；クロルプロマジン；フルフェナジン；デカン酸フルフェナジン；エナント酸フルフェナジン；フルフェナジン塩酸塩；チオチキセン；チオチキセン塩酸塩；トリフロペラジン（１０‐［３‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニル）プロピル］‐２‐（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩；ペルフェナジン；ペルフェナジンおよびアミトリプチリン塩酸塩；チオリダジン；モリンドン；モリンドン塩酸塩；ロキサピン；ロキサピン塩酸塩；ならびにコハク酸ロキサピン。さらに、ベンペリドール、ペラジン、またはメルペロンを用いてよい。
【０１５８】
その他の適する抗精神病薬としては、プロマジン、トリフルプロマジン(triflurpromazine）、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アセトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、イロペリドン、ピモジド、フルペンチキソールが挙げられる。
【０１５９】
本発明の１つのさらなる態様では、適する抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタント、およびオサネタントが挙げられる。
【０１６０】
本発明の治療法で用いてよい気分安定薬としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピン、およびチアギャビンが挙げられる。
【０１６１】
本発明の治療法で用いてよい抗うつ薬としては、セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ‐１アンタゴニスト、Ｃｏｘ‐２阻害薬／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取込み阻害剤；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１およびＮＫ２二重アンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩ二重アンタゴニスト；ＮＫ２アンタゴニスト；セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビン、およびメトクロプラミドなど）；セロトニン再取込み阻害薬（シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン（femoxetine）、インダルピン（indalpine）、ジメルジン、パロキセチン、およびセルトラリンなど）；二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害薬（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチン、およびミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取込み阻害薬（レボキセチンなど）；三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど）；５ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロンなど）；ならびに、その他（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン及びトラゾドンなど）が挙げられる。
【０１６２】
本発明の治療法で用いてよい抗不安薬としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、ならびにアルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０１６３】
本発明の治療法で用いてよい錐体外路副作用のための薬物としては、抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、およびトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）、およびドーパミン作用剤（アマンタジンなど）が挙げられる。
【０１６４】
本発明の治療法で用いてよい向知性薬としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンなど）、Ｈ３アンタゴニスト、およびムスカリンＭ１アゴニスト（セビメリンなど）が挙げられる。
【０１６５】
ある実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いるための活性成分は、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、またはアミスルプリドを例とする非定型抗精神病薬である。
【０１６６】
ある実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いるための活性成分は、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキシン（thiothixine）、ハロペリドール、チフルプロマジン（thiflurpromazine）、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドン、またはロキサピンを例とする定型抗精神病薬である。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いるための活性成分は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピン、またはチアギャビンを例とする気分安定薬である。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いるための活性成分は、抗うつ薬であり、例えば、セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビン、またはメトクロプラミドなど）；セロトニン再取込み阻害薬（シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチン、またはセルトラリンなど）；二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害薬（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチン、またはミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取込み阻害薬（レボキセチンなど）；三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、またはトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジン、またはトラニルシプロミンなど）；または、その他（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、またはトラゾドンなど）である。別の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いるための活性成分は、アルプラゾラムまたはロラゼパムなどのベンゾジアゼピンを例とする抗不安薬である。
【０１６９】
医療での使用において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。従って本発明は、さらなる態様において、上述の式（Ｉａ）の化合物またはその塩、および薬理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、本明細書で述べる症状のいずれの治療に用いるためのものであってもよい。従って本発明は、さらなる態様において、本明細書で述べる症状のいずれかの治療に用いるための上述の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含む。
【０１７０】
本発明の化合物は、都合の良いいかなる方法で投与してもよく、例えば、経口、非経口（例：静脈内）、頬側、舌下、経鼻、直腸内、または経皮投与であり、医薬組成物は、それに従って適合される。
【０１７１】
経口投与された場合に活性である本発明の化合物は、液体または固体として製剤してよく、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル、およびロゼンジである。
【０１７２】
液体製剤は、一般的に、水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒を例とする適切な（１もしくは複数の）液体キャリア中の化合物または塩の懸濁液または溶液から成る。製剤は、懸濁剤、保存剤、香味剤、または着色剤を含有していてもよい。
【０１７３】
錠剤の形態の組成物は、固体製剤の作製のために通常用いられる（１もしくは複数の）適切ないかなる医薬キャリアを用いて作製してもよい。そのようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、およびセルロースが挙げられる。
【０１７４】
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化手順を利用して作製してよい。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的なキャリアを用いて作製し、次にそれを硬質ゼラチンカプセルに充填してよく：別の選択肢として、水性ガム、セルロース、シリケート、もしくは油を例とする（１もしくは複数の）いずれかの適切な医薬キャリアを用いて分散液または懸濁液を作製し、次にその分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【０１７５】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性キャリア中、またはポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、もしくはゴマ油を例とする非経口的に許容される油中の化合物または塩の溶液または懸濁液から成る。別の選択肢として、溶液を凍結乾燥し、その後、投与の直前に適切な溶媒で再構成してもよい。
【０１７６】
経鼻投与用組成物は、エアゾル、滴剤、ゲル、および粉末として都合良く製剤してよい。エアゾル製剤は、通常、薬理学的に許容される水性もしくは非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧器と共に使用するためのカートリッジまたは補充品の形態であってよい密封容器中、滅菌形態にて単回または複数回投与量で提供される。別の選択肢として、密封容器は、容器の内容物を使い切った後は廃棄することを意図した、計量バルブを備えた単回投与用鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの一体型ディスペンサー（unitary dispensing device）であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であってよい噴射剤が含有されることになる。エアロゾル剤形は、ポンプ式噴霧器の形態を取ってもよい。
【０１７７】
頬側または舌下投与に適する組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびパステル剤が挙げられ、この場合、活性成分は、糖およびアラビアガム、トラガカントガム、またはゼラチンおよびグリセリンなどのキャリアと共に製剤される。
【０１７８】
直腸内投与用の組成物は、カカオバターなどの従来の坐薬ベースを含有する坐薬の形態であることが都合良い。
【０１７９】
経皮投与に適する組成物としては、軟膏、ジェル、およびパッチが挙げられる。
【０１８０】
組成物は、錠剤、カプセル、またはアンプルなどの単位剤形であってよい。経口投与用の各投与単位は、例えば、遊離塩基として換算された式（Ｉ）の化合物またはその塩の１から５００ｍｇを含有してよい（非経口投与用は、例えば０．１から５０ｍｇを含有）。一の実施形態では、経口投与用の単位用量は、５０から４５０ｍｇを含有する。さらなる実施形態では、単位用量は、１００から４００ｍｇを含有する。
【０１８１】
付加的投与の統一性を確保するために、各成分または成分の組み合わせの組成物は、例えば、単位用量の形態である。
【０１８２】
以下に示す実施例は、本発明を説明するためのものであり、いかなる形であっても、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１８３】
本発明のいくつかの化合物の調製品を以下に例示する。
【０１８４】
本発明の化合物および中間体の命名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２の化学物質命名ソフトウェア（アドバンストケミストリーデベロップメント社（Advanced Chemistry Development Inc.），トロント，オンタリオ州，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，カナダ）を用いて行う。
【０１８５】
略語
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィ／質量分析
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＭＤＡＰ        質量分析付き自動分取（Mass-directed auto-preparation）
ｍｉｎ          分
Ｍｅ            メチル
Ｅｔ            エチル
エーテル        ジエチルエーテル
ＢＩＮＡＰ      ２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル
【０１８６】
出発物質は、市販業者（アルドリッチ、アルファアエサー（Alfa Aesar）、アポロサイエンティフィック（Apollo Scientific）、アボカド（Avocado）、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific Inc.）、またはランカスター（Lancaster）など）から入手し、特に断りのない限り、さらなる精製を行わずに使用した。フラッシュクロマトグラフィは、特に断りのない限り、プレパックＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィを固相として、分析グレードの溶媒を溶離液として用いて行った。
【０１８７】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）ＤＰＸ４００またはＡＶ４００の装置を用い、記載した重水素化溶媒の希釈溶液として操作を行い、２９８Ｋ、３０３．２Ｋ、または３００Ｋにて、記載の周波数で取得した。ＮＭＲスペクトルはすべて、テトラメチルシランを標準とした（ＴＭＳ  δΗ  ０、δＣ  ０）。カップリング定数は、すべてヘルツ単位（Ｈｚ）で報告し、多重線は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、およびｍ（マルチプレット）として表記する。
【０１８８】
精製
いくつかの化合物の精製は、ＨＰＬＣ技術が組み込まれた質量分析付き自動精製装置システム（ＭＤＡＰ）、およびＷａｔｅｒｓ（登録商標）ＺＱ質量分析器などの適切な質量分析器を用いて行った。
【０１８９】
中間体１：  Ｎ，２‐ジメチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）‐３‐フランカルボキシアミド
【０１９０】
【化３６】
2013540794.tif 000038
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメトキシメチルアミン塩酸塩（５．８５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．７３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃にて攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化２‐メチル‐３‐フランカルボニル（７．２３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物を、水で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物をオイルとして得た（６．７ｇ、７９％）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
【０１９１】
中間体２：  １‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（４‐ピリジニル）エタノン
【０１９２】
【化３７】
2013540794.tif 000039
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）（１２．００ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−７８℃にて、４‐ピコリン（１．９４６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−７８℃にて１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ，２‐ジメチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）‐３‐フランカルボキシアミド（３．３８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を、２時間かけて室温まで加温した。鹹水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物を固体として得た（３．７２ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２
【０１９３】
中間体３：  ３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（４‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン
【０１９４】
【化３８】
2013540794.tif 000040
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（０．６６４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（４‐ピリジニル）エタノン（１．００６ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物をオイルとして得た（１．１ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７
【０１９５】
中間体４：  ３‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【０１９６】
【化３９】
2013540794.tif 000041
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３‐メチルピペリジン（２．３４７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．４９ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）、および１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．４４４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物へエーテル（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温にて１０分間攪拌した。エーテル層を分離し、ＤＭＦ層をエーテル（５０ｍＬ）と共に５℃にて（氷水浴）１０分間攪拌し、残渣からエーテル層を分離した。この残渣にエーテル（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を５℃にて攪拌した。得られた固体をエーテルで研和、回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を無色固体として得た（２．９５ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２
【０１９７】
中間体５：  １‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐ピリジニル）エタノン
【０１９８】
【化４０】
2013540794.tif 000042
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）（６．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３‐ピコリン（０．５８４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、０℃にて添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ，２‐ジメチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）‐３‐フランカルボキシアミド（１．０１５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させることで、表題の化合物がオイルとして得られ（１．２１ｇ）、これを粗物質のまま次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２
【０１９９】
中間体６：  ３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン
【０２００】
【化４１】
2013540794.tif 000043
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（７９７μＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐ピリジニル）エタノン（１２０７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物をオレンジ色オイルとして得た（７５０ｍｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７
【０２０１】
中間体７：  １‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）エタノン
【０２０２】
【化４２】
2013540794.tif 000044
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）（１０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、−３０℃にて攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４‐ルチジン（２．３１２ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃にて滴下し、この反応混合物を、−１０℃にて１時間攪拌し、次に、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ，２‐ジメチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）‐３‐フランカルボキシアミド（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−６０℃未満に維持しながら滴下した。この混合物を、−７８℃にて１時間攪拌し、次に、室温まで加温した。水を添加し、この反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中２５〜５０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を固体として得た（２．５６ｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６
【０２０３】
中間体８：  ３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン
【０２０４】
【化４３】
2013540794.tif 000045
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（０．２６６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）エタノン（０．４３０ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させることで表題の化合物が得られ（５４０ｍｇ）、これを粗物質のまま次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１
【０２０５】
中間体９：  １‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【０２０６】
【化４４】
2013540794.tif 000046
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のピペリジン（４．９５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、および１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐カルボキシイミドアミド塩酸塩（６．１１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて週末を通して攪拌した。この反応混合物へエーテル（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温にて１０分間攪拌した。エーテル層を分離し、ＤＭＦ層をエーテル（５０ｍＬ）と共に５℃にて（氷水浴）１０分間攪拌し、残渣からエーテル層を分離した。この残渣にエーテル（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を５℃にて攪拌した。得られた固体をエーテルで研和、回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を無色固体として得た（３．５５ｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８
【０２０７】
中間体１０：  ２，６‐ジメチル−４‐モルホリンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【０２０８】
【化４５】
2013540794.tif 000047
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，６‐ジメチルモルホリン（６．１６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）（フルカ（Fluka）、シス：トランス異性体の２．５：１混合物）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、および１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐カルボキシイミドアミド塩酸塩（６．１１ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間攪拌した。この懸濁液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、この反応混合物を、室温にて１０分間攪拌した。エーテル層をデカンティングで取り出した。エーテル（５０ｍＬ）を添加し、このプロセスを２回繰り返した。固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を無色固体として（７．１ｇ、７３％）、シス：トランス異性体の２．３：１混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８
【０２０９】
中間体１１：  １‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐ピリジニル）エタノン
【０２１０】
【化４６】
2013540794.tif 000048
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）（３．６０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−７８℃にて、２‐ピコリン（０．５９３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−７８℃にて１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ，２‐ジメチル‐Ｎ‐（メチルオキシ）‐３‐フランカルボキシアミド（１．０１５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を、１時間かけて室温まで加温した。鹹水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させることで、表題の化合物がオイルとして得られ、これを次の工程で用いた（１．３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２
【０２１１】
中間体１２：  ３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン
【０２１２】
【化４７】
2013540794.tif 000049
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（０．７９７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中の１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐ピリジニル）エタノン（１．２０７ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させることで表題の化合物が暗オレンジ色オイルとして得られ、これを次の工程で用いた（１．１ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７
【０２１３】
中間体１３：  ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐１‐カルボキシイミドアミド塩酸塩
【０２１４】
【化４８】
2013540794.tif 000050
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン（５．６３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、および１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐カルボキシイミドアミド塩酸塩（６．１１ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて週末を通して攪拌した。この反応混合物へエーテル（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温にて１０分間攪拌した。エーテルを残渣からデカントした。残渣をエーテル（５０ｍＬ）と共に５℃（氷水浴）にて１０分間攪拌し、エーテル層を残渣から分離した。エーテル（５０ｍＬ）を残渣に添加し、この混合物を５℃にて攪拌した。得られた固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を無色固体として得た（６．８ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２
【０２１５】
中間体１４：  シス‐４‐（６‐クロロ‐２‐ピラジニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２１６】
【化４９】
2013540794.tif 000051
シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（０．８５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，６‐ジクロロピラジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。添加後、この反応混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。概略的なＬＣＭＳから、所望される生成物を見出すことができ、出発物質が残っていないことが示されたため、この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た（７４２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率４６．１％）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８／２３０
【０２１７】
中間体１５：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピラジニル］モルホリン
【０２１８】
【化５０】
2013540794.tif 000052
４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（５６７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（１７ｍＬ）、水（２．８３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（５７７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐（６‐クロロ‐２‐ピラジニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン（６２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣＭＳから、所望される生成物および出発物質が示されることから、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にてさらに１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示される。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（４４１ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ、収率５６．３％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４
【０２１９】
中間体１６：  シス‐４‐［５‐ブロモ‐６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピラジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２２０】
【化５１】
2013540794.tif 000053
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２７２ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１３ｍＬ）中のシス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピラジニル］モルホリン（４１８ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて少しずつ添加した。この反応液を、０℃にて１時間攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は残っていないことが示されるため、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（２１０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率３７．０％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２／３５４
【０２２１】
中間体１７：  シス‐４‐（４‐クロロ‐２‐ピリジニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２２２】
【化５２】
2013540794.tif 000054
シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（２．０２９ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の２，４‐ジクロロピリジン（２．３７ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。添加後、この反応混合物を、１００℃にて一晩攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたため、この反応混合物に、シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（０．５００当量）を添加し、次に、１００℃にて一晩攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたため、この反応混合物に、シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（０．５００当量）を添加し、次に、１００℃にて一晩攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたため、この反応混合物に、シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（０．５００当量）を添加し、次に、１００℃にて一晩攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質が残っていないことが示されたため、この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。
【０２２３】
純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を無色オイルとして得た（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率２５．９％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７／２２９
【０２２４】
中間体１８：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］モルホリン
【０２２５】
【化５３】
2013540794.tif 000055
４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（０．９１８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（１７ｍＬ）、水（２．８３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（０．９３５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐（４‐クロロ‐２‐ピリジニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１０ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて４時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（３３６ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、収率２６．６％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３
【０２２６】
中間体１９：  シス‐４‐［５‐ブロモ‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２２７】
【化５４】
2013540794.tif 000056
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１３３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（６ｍＬ）中のシス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］モルホリン（２０４ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて少しずつ添加した。この反応液を、０℃にて１時間攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は残っていないことが示されたため、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、鹹水、水、および鹹水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（２５＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物（２９５ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、収率１０７％）を、無色オイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１／３５３
【０２２８】
中間体２０：  シス‐４‐（６‐ブロモ‐２‐ピリジニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２２９】
【化５５】
2013540794.tif 000057
シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（０．５３５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３５ｍＬ）中の２，６‐ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７５０ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。添加後、この反応混合物を、１２０℃にて一晩攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたため、シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（１８５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、次にこれを、１２０℃にて一晩攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質が残っていないことが示されたため、この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を無色オイルとして得た（７０５ｍｇ、２．３４０ｍｍｏｌ、収率５５．４％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１／２７３
【０２３０】
中間体２１：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］モルホリン
【０２３１】
【化５６】
2013540794.tif 000058
４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４１２ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）、水（２．５００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（４２０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐（６‐ブロモ‐２‐ピリジニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン（５３７ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたため、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４２０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４１２ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物へ添加し、次にこれを、マイクロ波中、１００℃にて１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を無色オイルとして得た（２７０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、収率４７．６％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３
【０２３２】
中間体２２：  シス‐４‐［５‐ブロモ‐６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２３３】
【化５７】
2013540794.tif 000059
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１３７ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（７ｍＬ）中のシス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］モルホリン（２１０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて少しずつ添加した。この反応液を、０℃にて１時間攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は残っていないことが示されたため、この反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｓカートリッジ、イソヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離）により、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を無色オイルとして得た（２８０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１／３５３
【０２３４】
中間体２３：  シス‐４‐（３‐クロロフェニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２３５】
【化５８】
2013540794.tif 000060
１‐クロロ‐３‐ヨードベンゼン（３．０９ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解した。これに、シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（１．４９２ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．３３ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１．２１０ｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、アルゴン下での超音波処理により脱気した。これに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４５ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、アルゴン下、１３０℃にて一晩還流した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が示され、出発物質は示されなかったため、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで溶離した。ろ液を水で希釈し、水相を分離し、酢酸エチルを用いて再抽出した（×３）。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（６５ｉカートリッジ、イソヘキサン中０〜３５％酢酸エチルで溶離）を用いることにより、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１．７８５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、収率５８．０％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６／２２８
【０２３６】
中間体２４：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）フェニル］モルホリン
【０２３７】
【化５９】
2013540794.tif 000061
４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．６４５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（１７ｍＬ）、水（２．８３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１．６７６ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐（３‐クロロフェニル）‐２，６‐ジメチルモルホリン（１．７８５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９１４ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて４８時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物および出発物質の２６％のみが見出されることが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（６５ｉカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）を用いることにより、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を無色オイルとして得た（０．７４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率３２．８％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
【０２３８】
中間体２５：  シス‐４‐［４‐ブロモ‐３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）フェニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２３９】
【化６０】
2013540794.tif 000062
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（３８０ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中のシス‐２，６‐ジメチル‐４‐［３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）フェニル］モルホリン（５８０ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて少しずつ添加した。この反応液を、０℃にて１時間攪拌した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は残っていないことが示されたため、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、鹹水、水、および鹹水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）を用いることにより、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を無色オイルとして得た（３２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、収率４０．６％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０／３５２
【０２４０】
中間体２６：  ５‐ブロモ‐２‐クロロ‐４‐（メチルオキシ）ピリミジン
【０２４１】
【化６１】
2013540794.tif 000063
メタノール（１００ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２，４‐ジクロロピリミジン（１７．８２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて攪拌しながら、固体ナトリウムメトキシド（４．２２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間で添加した。この反応混合物液を、２３℃にて一晩攪拌した。有機相へ水（２５ｍＬ）を添加し、メタノールを除去した。次に、これをジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た（１７．２ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３／２２５
【０２４２】
中間体２７：  シス‐４‐［５‐ブロモ‐４‐（メチルオキシ）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２４３】
【化６２】
2013540794.tif 000064
５‐ブロモ‐２‐クロロ‐４‐メトキシピリミジン（１７．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、空気中にて０℃で攪拌しながら、純粋シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（２４．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。この反応混合物液を、４５℃にて３０分間攪拌した。有機相を真空蒸発させて、粗生成物を白色固体として得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムへ添加し、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で溶離した。集めた画分を蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た（１７．４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２／３０４
【０２４４】
中間体２８：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（メチルオキシ）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【０２４５】
【化６３】
2013540794.tif 000065
１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のシス‐４‐（５‐ブロモ‐４‐メトキシピリミジン‐２‐イル）‐２，６‐ジメチルモルホリン（６７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（６３２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７９８ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、２０℃にて空気中で攪拌しながら、固体テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン下、１００℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。酢酸エチル層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムへ添加し、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（２０：１：０．５）で溶離した。集めた画分を蒸発させて、表題の化合物を得た（１２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１．３９３％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８
【０２４６】
中間体２９：  ２‐［シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル］‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
【０２４７】
【化６４】
2013540794.tif 000066
２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（メチルオキシ）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン（１．４２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５．４ｍＬ、８３６ｍｍｏｌ）中３３％  臭化水素酸へ溶解し、８０℃にて１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了するまで進行したことを確認した。この反応混合物を室温まで冷却させた。次に、生成物をメタノールで希釈し、５０ｇ  ＳＣＸカラムに通した。不純物をメタノールで溶離し、続いて、２Ｍ  アンモニア／メタノールで生成物を溶離した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧下にて蒸発させて、表題の化合物を白色固体として得た（７６０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率５６．０％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１
【０２４８】
中間体３０：  シス‐４‐［４‐クロロ‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２４９】
【化６５】
2013540794.tif 000067
固体２‐（シス‐２，６‐ジメチルモルホリノ）‐５‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ピリミジン‐４‐オール（８．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）へ、純粋オキシ塩化リン（７９ｍＬ、８４８ｍｍｏｌ）を２０℃にて添加した。この反応混合物を１１０℃にて３時間攪拌した。３０℃へ冷却後、ほとんどのオキシ塩化リンが除去され、これに２０ｍＬのジクロロメタンを添加した。この溶液を氷水へ添加した。炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８に調節した。ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムへ添加し、ジクロロメタンで、および続いてジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶離した。集めた画分を蒸発させて、表題の化合物を得た（６８０ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ、収率７．０９％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９／３２１
【０２５０】
中間体３１：  ２‐クロロ‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）ピリミジン
【０２５１】
【化６６】
2013540794.tif 000068
２，４‐ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１．３９７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０６７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８８ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（４２ｍＬ）および水（７．００ｍＬ）中へ一緒に添加し、得られた混合物を、アルゴン下、８５℃にて４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。酢酸エチル層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４カラムクロマトグラフィにより、０〜３０％酢酸エチルおよびイソヘキサンの勾配で溶離することで精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧下にて蒸発させて、表題の化合物（６８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５／１９７
【０２５２】
中間体３２：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【０２５３】
【化６７】
2013540794.tif 000069
２‐クロロ‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）ピリミジン（６８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、シス‐２，６‐ジメチルモルホリン（４４７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１６ｍＬ）中へ一緒に添加し、得られた混合物を、還流下にて４時間加熱した。追加量のシス‐２，６‐ジメチルモルホリン（１２２ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、還流下にて４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、一晩静置した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下にて蒸発させ、残渣を、ＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィにより、０〜３０％酢酸エチルおよびイソヘキサンの勾配で溶離することで精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧下にて蒸発させて、表題の化合物（７３７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色オイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４
【０２５４】
中間体３３：  シス‐４‐［５‐ブロモ‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン
【０２５５】
【化６８】
2013540794.tif 000070
２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン（７３７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１３ｍＬ）中に溶解し、氷浴中にて冷却し、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（４８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×２）。酢酸エチル層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を、ＳＰ４  Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィにより、イソヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離することで精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧下にて蒸発させて、表題の化合物（７１９ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２／３５４
【０２５６】
実施例１：  ４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（４‐ピリジニル）ピリミジン塩酸塩
（クロロ‐ピリミジン
【０２５７】
【化６９】
2013540794.tif 000071
エタノール（５ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（４‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（２６７ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２２４ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて４５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、２５〜５０％酢酸エチルおよびイソヘキサンで溶離することで精製して、４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（４‐ピリジニル）ピリミジン（１９５ｍｇ、５８％）を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（４‐ピリジニル）ピリミジン（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．６ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルと共に共蒸発させた（×２）。残渣をジエチルエーテルで研和し、得られた固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を黄色固体として得た（１２１ｍｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．７６（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），６．００（１Ｈ，ｄ），４．６７‐４．６０（２Ｈ，ｍ），３．０６‐２．９９（１Ｈ，ｍ），２．６７‐２．７６（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．９１‐１．１９（５Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ）
【０２５８】
実施例２：  ４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（３‐ピリジニル）ピリミジン塩酸塩
（クロロ‐ピリミジン
【０２５９】
【化７０】
2013540794.tif 000072
エタノール（５ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて４５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、２５％酢酸エチルおよびイソヘキサンで溶離することで精製して、４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（３‐ピリジニル）ピリミジン（２８ｍｇ、８％）を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（３‐ピリジニル）ピリミジン（２８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．１ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンと共に共蒸発させた（×２）。得られた固体を乾燥して、表題の化合物を固体として得た（２４ｍｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．７５‐８．７３（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ），７．８６‐７．８２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），５．８７（１Ｈ，ｄ），４．６５‐４．５９（２Ｈ，ｍ），３．０２‐２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７１‐２．６５（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．９１‐１．１８（５Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ）
【０２６０】
実施例３：  ４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ピリミジン塩酸塩
【０２６１】
【化７１】
2013540794.tif 000073
エタノール（１０ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（５４１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）および３‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（５３３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（４４９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて９０分間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、イソヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離することで精製して、４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ピリミジンをガムとして得た（４６０ｍｇ、６６％）。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）ピリミジン（４６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ、１．５ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルと共に共蒸発させた（×２）。残渣をジエチルエーテルで研和し、得られた固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（４５０ｍｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．５９（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５７‐７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｄ），４．７０‐４．６０（２Ｈ，ｍ），３．０６‐２．９８（１Ｈ，ｍ），２．７０‐２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．８４‐１．１９（５Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ）
【０２６２】
実施例４：  ４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐（１‐ピペリジニル）ピリミジン塩酸塩
【０２６３】
【化７２】
2013540794.tif 000074
エタノール（４ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（２４５ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２２４ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて９０分間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、イソヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離することで精製した。得られたオイルをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルと共に共蒸発させた（×２）。残渣をジエチルエーテルで研和し、得られた固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１１４ｍｇ、３１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．６０（２Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂ），７．５８‐７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），３．９０‐３．８５（４Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．７０‐１．５３（６Ｈ，ｍ）
【０２６４】
実施例５：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン塩酸塩
【０２６５】
【化７３】
2013540794.tif 000075
エタノール（１０ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（１３５２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および２，６‐ジメチル‐４‐モルホリンカルボキシイミドアミド塩酸塩（１４５３ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）（シス：トランス異性体の約２．３：１混合物）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１１２２ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて３時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィにより、イソヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離することで精製して、シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリンをオイルとして得た（２００ｍｇ）。カラムからのクロスオーバー画分（約８００ｍｇ）を質量分析付き自動ＨＰＬＣで精製して、追加のシス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン（２００ｍｇ）およびトランス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン（４９ｍｇ）を得た。シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（エーテル中１Ｍ、０．６ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を、エーテルと共に共蒸発させ（×２）、次に、エーテルで研和した。固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（１７８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．６１（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂ），７．５８‐７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），４．６５‐４．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４‐３．５５（２Ｈ，ｍ），２．７２‐２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｄ）
【０２６６】
実施例６：  トランス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン塩酸塩
【０２６７】
【化７４】
2013540794.tif 000076
上述のようにシリカゲルクロマトグラフィおよびＨＰＬＣによって実施例５で得られた粗生成物から単離されたトランス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（エーテル中１Ｍ、０．１５ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に蒸発させ（×２）、次にエーテルで研和した。固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（３８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．６１（２Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｂ），７．５８‐７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），６．０２（１Ｈ，ｄ），４．０８‐４．０１（２Ｈ，ｍ），３．９８‐３．９１（１Ｈ，ｍ），３．６２‐３．５２（２Ｈ，ｍ），１．１６（６Ｈ，ｄ）
【０２６８】
実施例７：  １‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン塩酸塩
【０２６９】
【化７５】
2013540794.tif 000077
エタノール（４ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（２０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピン‐１‐カルボキシイミドアミド塩酸塩（２１３ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１８０ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて４５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、質量分析付き自動ＨＰＬＣで精製した。生成物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中へ溶解し、塩化水素（エーテル中１Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣を、エーテルと共に共蒸発させ、エーテルで研和した。固体を回収し、乾燥して、表題の化合物を得た（６７ｍｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．７４（２Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．１２‐８．１０（１Ｈ，ｍ），７．６５‐７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），５．７４（１Ｈ，ｄ），３．８４‐３．８０（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．８５‐１．７０（４Ｈ，ｍ），１．６０‐１．４８（４Ｈ，ｍ）
【０２７０】
実施例８：  ４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐ピリジニル）ピリミジン塩酸塩
【０２７１】
【化７６】
2013540794.tif 000078
エタノール（５ｍＬ）中の３‐（ジメチルアミノ）‐１‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（２‐ピリジニル）‐２‐プロペン‐１‐オン（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３‐メチル‐１‐ピペリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌した。カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流下にて４５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、２５％酢酸エチルおよびイソヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィ、ならびにこれに続く質量分析付き自動ＨＰＬＣにより精製して、４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐ピリジニル）ピリミジンを得た（２２３ｍｇ、６７％）。
【０２７２】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐（３‐メチル‐１‐ピペリジニル）‐５‐（２‐ピリジニル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．８ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンと共に共蒸発させた（×２）。得られた固体を乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１６０ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．７７（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．２５‐８．２１（１Ｈ，ｍ），７．７４‐７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），４．６６‐４．６０（２Ｈ，ｍ），３．１２‐２．９８（１Ｈ，ｍ），２．７５‐２．６６（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．９０‐１．２０（５Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ）
【０２７３】
実施例９：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチルプロピル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン塩酸塩
【０２７４】
【化７７】
2013540794.tif 000079
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のシス‐４‐［４‐クロロ‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．９５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下０℃にて攪拌し、塩化イソブチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）（０．３１４ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、０℃にて９０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、飽和塩化アンモニウム溶液、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（エーテル中１Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を、エーテルと共に共蒸発させた。残渣をエーテルで研和し、得られた固体を回収し、乾燥して、表題の化合物を得た（４８ｍｇ、４１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．７４（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．８７‐７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８１‐７．７８（１Ｈ，ｍ），４．６２‐４．５８（２Ｈ，ｍ），３．６１‐３．５４（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．６３‐２．５８（４Ｈ，ｍ），２．１５‐２．０８（１Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ），０．７９（６Ｈ，ｄ）
【０２７５】
実施例１０：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピラジニル］モルホリン塩酸塩
【０２７６】
【化７８】
2013540794.tif 000080
２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（１３１ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）、水（０．６６７ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐［５‐ブロモ‐６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピラジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（２１０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて１時間攪拌、加熱した。ＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたことから、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にてさらに１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。得られた固体を、１：１  ＭｅＣＮ：ＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰで精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。ジエチルエーテル中の１．１当量のＨＣｌを添加してＨＣｌ塩を形成し、得られた混合物を減圧下にて蒸発させて、表題の化合物を黄色固体として得た（３７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率１４．７１％）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４‐ＭｅＯＤ）：  δ  ８．５０‐８．４８（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８９‐７．８７（１Ｈ，ｄ），７．４３‐７．４２（１Ｈ，ｄ），６．２６‐６．２５（１Ｈ，ｄ），４．４５‐４．４２（２Ｈ，ｄ），３．７７‐３．６９（２Ｈ，ｍ），２．７８‐２．７３（５Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．２７‐１．２５（６Ｈ，ｄ）
【０２７７】
実施例１１：  ６‐（シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐２’‐メチル‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐３，４’‐ビピリジン塩酸塩
【０２７８】
【化７９】
2013540794.tif 000081
２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（１８４ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１７８ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐［５‐ブロモ‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（２９５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたことから、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にてさらに１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。この固体を、１：１  ＭｅＣＮ：ＤＭＳＯ（５×０．９ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰで精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。ジエチルエーテル中の１．１当量のＨＣｌを添加してＨＣｌ塩を形成し、得られた混合物を減圧下にて蒸発させて、表題の化合物を黄色固体として得た（１４１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率３９．９％）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４‐ＭｅＯＤ）：  δ  ８．５６‐８．５５（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６４‐７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４５‐７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），６．１９‐６．２０（１Ｈ，ｄ），４．２５‐４．２２（２Ｈ，ｄ），３．８２‐３．７５（２Ｈ，ｍ），２．９２‐２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．２９‐１．２７（６Ｈ，ｄ）
【０２７９】
実施例１２：  ６‐（シス‐２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐２’‐メチル‐２‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐３，４’‐ビピリジン塩酸塩
【０２８０】
【化８０】
2013540794.tif 000082
２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（１７５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（４ｍＬ）、水（０．６６７ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１６９ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐［５‐ブロモ‐６‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（２８０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたことから、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にてさらに１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣ／ＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。この固体を、１：１  ＭｅＣＮ：ＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰで精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。この固体を、１：１  ＭｅＣＮ：ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰで再度精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。ジエチルエーテル中の１．１当量のＨＣｌを添加してＨＣｌ塩を形成し、得られた混合物を減圧下にて蒸発させて、表題の化合物を黄色オイルとして得た（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率７．４５％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４‐ＭｅＯＤ）：  δ  ８．６１‐８．６０（１Ｈ，ｄ），８．２６‐８．２４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６９‐７．６７（１Ｈ，ｄ），７．６３‐７．６０（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），４．２２‐４．１９（２Ｈ，ｄ），３．８６‐３．７９（２Ｈ，ｍ），３．０６‐３．００（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．２９‐１．２７（６Ｈ，ｄ）
【０２８１】
実施例１３：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐４‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）フェニル］モルホリン
【０２８２】
【化８１】
2013540794.tif 000083
２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（３１３ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（６ｍＬ）、水（１．０００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（３０３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物中のシス‐４‐［４‐ブロモ‐３‐（２‐メチル‐３‐フラニル）フェニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（５００ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この溶液を、アルゴンガスを用いて脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を充填した。添加後、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にて一晩攪拌、加熱した。概略的なＬＣＭＳから、出発物質および所望される生成物が示されたことから、２‐メチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン（０．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）、および炭酸ナトリウム（１．０当量）を添加し、この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃にてさらに１時間攪拌、加熱した。概略的なＬＣＭＳから、所望される生成物が見出され、出発物質は見出されないことが示された。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、次に蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン（約１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィシステム（４０＋Ｍカートリッジ、イソヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離）を用いることにより、シリカ上で精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。この固体を、１：１  ＭｅＣＮ：ＤＭＳＯ（３×０．９ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰで精製した。純粋生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（１６９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、収率３１．０％）。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４‐ＭｅＯＤ）：  δ  ８．５０‐８．４８（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７０‐７．６８（１Ｈ，ｄ），７．６１‐７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４８‐７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３９‐７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），６．２５‐６．２４（１Ｈ，ｄ），４．０３‐３．９６（２Ｈ，ｍ），３．７６‐３．７３（２Ｈ，ｄ），２．８８‐２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．２８‐１．２６（６Ｈ，ｄ）
【０２８３】
実施例１４：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチルフェニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン
【０２８４】
【化８２】
2013540794.tif 000084
１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のシス‐４‐（４‐クロロ‐５‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ピリミジン‐２‐イル）‐２，６‐ジメチルモルホリン（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ｏ‐トリルボロン酸（０．０６４ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、空気中にて２０℃で攪拌しながら、固体テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素下、１００℃にて一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。酢酸エチル層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ‐２８１；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  １５ｕｍ  ２５０＊１９ｍｍ；Ａ：１０ｍＭｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３／水  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；０〜７分  ８５〜９５％、７〜１４分  ９５％；２１４ｎｍ；３０ｍＬ／分）で精製して、表題の化合物を得た（３５．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率３０．１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２７‐８．２５（１Ｈ，ｓ），７．２９‐７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１７‐７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１０‐７．０９（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．６９‐６．６７（１Ｈ，ｄ），４．６９‐４．６５（２Ｈ，ｄ），３．７２‐３．６３（２Ｈ，ｍ），２．６９‐２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．２７‐１．２６（６Ｈ，ｄ）
【０２８５】
実施例１５：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐［４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐５‐（３‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］モルホリン塩酸塩
【０２８６】
【化８３】
2013540794.tif 000085
シス‐４‐［５‐ブロモ‐４‐（２‐メチル‐３‐フラニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、３‐メチル‐４‐ピリジニル）ボロン酸ＨＣｌ（５４．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．４０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中にて一緒に添加し、得られた混合物を、アルゴン下、８５℃にて４時間加熱した。追加量の（３‐メチル‐４‐ピリジニル）ボロン酸ＨＣｌ（５４．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（１６．４０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン下、８５℃にて１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。酢酸エチル層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣を、０〜６０％酢酸エチルおよびイソヘキサンの勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４カラムクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を１つにまとめ、減圧下にて蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下にて蒸発させた。得られた固体を、高真空下、４０℃にて１８時間乾燥して、表題の化合物（３４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４‐ＭｅＯＤ）：  δ  ８．６８‐８．６６（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．９２‐７．９０（１Ｈ，ｄ），７．２５‐７．２４（１Ｈ，ｄ），５．７５‐５．７４（１Ｈ，ｄ），４．７４‐４．７０（２Ｈ，ｍ），３．７２‐３．６４（２Ｈ，ｍ），２．７３‐２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．２５‐１．２４（６Ｈ，ｍ）
【０２８７】
実施例１６：  シス‐２，６‐ジメチル‐４‐｛５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐［２‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］‐２‐ピリミジニル｝モルホリン塩酸塩
【０２８８】
【化８４】
2013540794.tif 000086
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１６６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．０１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および［２‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］ボロン酸（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）中のシス‐４‐［４‐クロロ‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、８０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を疎水性フリットに通して残った微量の水を除去し、次に蒸発乾固して黄色ガムを得た。残渣を、５０：５０  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨの１ｍＬ中でのＭＤＡＰ精製に掛けた。精製画分を１つにまとめ、蒸発乾固して黄色ガムを得た。炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとに分配することで遊離塩基を生成した。有機層を、疎水性フリットに通すことで乾燥し、次に、ジエチルエーテル（９７ｕＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加することでＨＣｌ塩を生成した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に共蒸発させた。残渣をエーテルで研和し、得られた固体を回収し、４０℃にて１時間真空乾燥して、表題の化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、１９．５％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｔ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５３‐７．４４（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ），３．６８‐３．５５（２Ｈ，ｍ），２．７５‐２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．１９（６Ｈ，ｄ）
【０２８９】
実施例１７：  シス‐４‐［４‐（６‐フルオロ‐４‐メチル‐３‐ピリジニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン塩酸塩
【０２９０】
【化８５】
2013540794.tif 000087
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１６６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．０１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および（６‐フルオロ‐４‐メチル‐３‐ピリジニル）ボロン酸（７２．９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）中のシス‐４‐［４‐クロロ‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、８０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を疎水性フリットに通して残った微量の水を除去し、次に蒸発乾固して褐色ガムを得た。残渣を、５０：５０  ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨの１ｍＬ中でのＭＤＡＰ精製に掛けた。精製画分を１つにまとめ、蒸発乾固して白色固体を得た。炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとに分配することで遊離塩基を生成した。有機層を、疎水性フリットに通すことで乾燥し、次に、ジエチルエーテル（１３２ｕＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加することでＨＣｌ塩を生成した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと共に共蒸発させた。残渣をエーテルで研和し、得られた固体を回収し、４０℃にて１時間真空乾燥して、表題の化合物をクリーム色固体として得た（９ｍｇ、６％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．７４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．６７‐４．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０‐３．４４（２Ｈ，ｍ、水のピーク下に隠された状態），２．７３‐２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｄ）
【０２９１】
実施例１８：  シス‐２‐［２‐（２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐ピリミジニル］‐４‐フルオロベンゾニトリル塩酸塩
【０２９２】
【化８６】
2013540794.tif 000088
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１６６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．０１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および２‐シアノ‐５‐フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１５５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を、１，２‐ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のシス‐４‐［４‐クロロ‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、２時間１００℃に加熱した。この反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬ×２）。有機抽出物を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を除去した。次に、得られた残渣をＭＤＡＰで精製し、所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、蒸発させることで固体を得た。次に、この固体をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶媒を除去して、表題の化合物を得た（５０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）：  δ  ８．８２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．１０‐８．０５（１Ｈ，ｍ），７．７７‐７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５６‐７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４５‐７．３９（２Ｈ，ｍ），４．７０‐４．６６（１Ｈ，ｍ），３．６３‐３．５７（２Ｈ，ｍ），２．７６‐２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｄ）
【０２９３】
実施例１９：  シス‐２‐［２‐（２，６‐ジメチル‐４‐モルホリニル）‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐４‐ピリミジニル］‐６‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０２９４】
【化８７】
2013540794.tif 000089
水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１６６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．０１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および２‐（５，５‐ジメチル‐１，３，２‐ジオキサボリナン‐２‐イル）‐６‐（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１７８ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を、１，２‐ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のシス‐４‐［４‐クロロ‐５‐（２‐メチル‐４‐ピリジニル）‐２‐ピリミジニル］‐２，６‐ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、２時間１００℃に加熱した。この反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬ×２）。有機抽出物を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を除去した。次に、得られた残渣をＭＤＡＰで精製し、所望される生成物を含有する画分を１つにまとめ、蒸発乾固させた。この固体をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶媒を除去して、表題の化合物を得た（７５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４
【０２９５】
生物学的アッセイ
α７  ｎＡＣｈＲにおける本発明の化合物のＰＡＭ活性は、蛍光イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いる以下の細胞ベースのカルシウム流アッセイを用いて測定することができる（Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996を参照）。
【０２９６】
ヒトα７  ｎＡＣｈＲにより安定にトランスフェクトされたＧＨ４Ｃ１細胞株を、３８４ウェルプレート中にて懸濁し、５％二酸化炭素雰囲気下、３０℃にて４８時間インキュベートした。成長培地を除去し、細胞を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および２．５ｍＭ  プロベネシドの溶液で３回洗浄し、２０μＬの洗浄溶液を各ウェルに残した。ＨＢＳＳ、プロベネシド、１〜４μＭ  Ｆｌｕｏ４  ＡＭ（カルシウム指示色素）、およびプルロン酸を含有するローディング溶液（２０μＬ）を添加し、プレートを、二酸化炭素を含まない雰囲気下、３７℃にて４５分間インキュベートした。細胞を３回洗浄し、各ウェルに３０μＬを残した。次に、細胞およびカルシウム指示色素を含有するプレートをＦＬＩＰＲに移した。アッセイの開始時に、１０秒間隔にてベースラインデータポイントを収集し、続いて、１０μＭの最終濃度に希釈した緩衝溶液（０．３３％ＤＭＳＯ）中の試験化合物を添加し、１：２または１：３によるウェルの段階希釈によって、＜１ｎＭの低濃度を得た。さらに５〜１０分の後、５０μＭ  ニコチンを１０μＬ添加し、２〜３分間のデータ収集を行った。ニコチンにより、迅速な一過性の再現性のあるカルシウム流が発生し、これはアロステリック修飾薬である試験化合物により増強可能であった。
【０２９７】
上述の実施例１から１９の化合物および／またはそれらの塩、例えばＨＣｌ塩を、上述のアッセイを用いてスクリーニングしたところ、以下の表１に示すように、５．０以上のｐＥＣ５０が得られ（すなわち、１０−５Ｍ以下のＥＣ５０）、応答領域の最大増強は、ニコチンコントロールに対して約１２００％であった。
【０２９８】
【表１】
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【０２９９】
【表２】
2013540794.tif 000091
【０３００】
【表３】
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【０３０１】
加えて、アシネックス（Asinex），モスクワ，ロシア、またはスペックス（Specs），デルフト（Delft），オランダから市販されている以下の化合物について上述のアッセイを用いてスクリーニングを行ったところ、以下の表２に示すように、５．０以上のｐＥＣ５０が得られ、応答領域の最大増強は、ニコチンコントロールに対して約１２００％であった。
【０３０２】
【表４】
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【０３０３】
【表５】
2013540794.tif 000094
【０３０４】
【表６】
2013540794.tif 000095
【０３０５】
上記表１または表２中において、＊の意味は、５．０以上のｐＥＣ５０を示し、＊＊の意味は、５．５以上のｐＥＣ５０を示し、＊＊＊の意味は、６．０以上のｐＥＣ５０を示しており、応答領域の最大増強は、ニコチンコントロールに対して約１２００％である。
【０３０６】
以下の化合物／塩について上述のアッセイを用いてスクリーニングを行ったところ、５．０未満のｐＥＣ５０が得られ、応答領域の最大増強は、ニコチンコントロールに対して約１２００％であった。
【０３０７】
【化８８】
2013540794.tif 000096
【０３０８】
以下の化合物について上述のアッセイを用いてスクリーニングを行ったところ、約５．６のｐＥＣ５０が得られ、応答領域の最大増強は、ニコチンコントロールに対して約１２００％であった。しかし、以下の化合物（ＨＣｌ塩として）のさらなるバッチについて上述のアッセイを用いてスクリーニングを行ったところ、５．０未満のｐＥＣ５０が得られ、応答領域の最大増強は、ニコチンコントロールに対して約１２００％であった。
【０３０９】
【化８９】
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【０３１０】
ニコチン性α７受容体の正の修飾薬の活性を評価するのに有用である生体内アッセイとしては、これらに限定されないが、遅延位置合わせおよび非位置合わせ、受動的回避、新規物体認識、モーリス型水迷路（またはその変化形）、放射状迷路、５‐選択連続反応時間課題、ならびに手がかり／文脈恐怖条件付けを含む、未処置動物および薬理作用による障害を与えた動物の両方における認識アッセイ；驚愕反射および聴覚ゲーティングの前パルス阻害を含む、未処置動物および薬理作用による障害を与えた動物の両方における感覚ゲーティングアッセイ；ならびに薬物（例：アンフェタミン、モルヒネ、フェンシクリジン）誘発性自発運動活性のアッセイが挙げられる。
【国際調査報告】
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