(57)【要約】  一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤として有用な、置換６−メチルニコチンアミド類似体、その誘導体、および関連化合物に関し、本化合物を製造するための合成方法、本化合物を含む薬学的組成物、ならびに本化合物および組成物を使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。この要約書は、特定の技術分野を検索する目的のための選別手段であることが意図され、本発明を制限することを意図するものではない。【選択図】図１
2013526610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013526610.tif 000096
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有する有機残基であり、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたへテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたへテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および−ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3であり、
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および−ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3であり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドであって、
前記化合物は、前記化合物の存在下において、前記化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するｍＧｌｕＲ５応答の増強を示す、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1は、任意に置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1は、任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ1は、式
【化２】
2013526610.tif 000097
によって表される構造を有し、式中、ｎは、０、１、または２であり、
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシル、トリフルオロメトキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、およびプロピルから選択されるか、あるいはＲaおよびＲbは、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成し、
ＹおよびＺの両方が、炭素であるか、または
ＹおよびＺが、一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか、または
ＹおよびＺが、一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であるか、または
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳＯ2であり、Ｚは、炭素であるか、または
Ｙは、炭素であり、Ｚは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳＯ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ1は、式
【化３】
2013526610.tif 000098
によって表される構造を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化４】
2013526610.tif 000099
によって表される構造を有し、式中、Ａ1aは、最大４個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、
Ａ1bは、最大８個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうち1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、
Ａ1aおよびＡ1bは、一緒になって、１〜９個の炭素を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化５】
2013526610.tif 000100
によって表される構造を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化６】
2013526610.tif 000101
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のそれぞれが、水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ1は、式
【化７】
2013526610.tif 000102
によって表される構造を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式
【化８】
2013526610.tif 000103
によって表される構造を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ2は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはピリミジンであり、Ａ2は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシル、およびシアノから選択される０〜２個の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化９】
2013526610.tif 000104
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、式
【化１０】
2013526610.tif 000105
によって表される構造を有し、
式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、
Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および−ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中ＲはＣＦ3であり、
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および−ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中ＲはＣＦ3であり、
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物は、式
【化１１】
2013526610.tif 000106
によって表される構造を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ａ2は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはピリミジンであり、Ａ2は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシル、およびシアノから選択される０〜２個の基で置換される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
【０００２】
本出願は、２０１０年５月２４日に出願された、米国特許出願第６１／３４７，７９５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
【０００３】
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ（ＮＩＮＤＳ）により認定された認可番号第５Ｒ０１  ＮＳ０３１３７３−１５号およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＭＨ）により認定された認可番号第５Ｒ０１  ＭＨ０７３６７６−０４号の下、政府の支援により成された。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
中枢神経系で最も一般的に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理的プロセスにおいて役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に分けられる。第１の主要な群は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。第２の主要な群は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）であり、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。ｍＧｌｕＲ５を含む代謝型グルタミン酸受容体は、広い範囲の生物学的機能に関与し、哺乳動物における種々の疾患過程に、ｍＧｌｕＲ５受容体が果たす潜在的役割を示す。代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、例えば、精神病、統合失調症、加齢関連認知低下等のグルタミン酸機能不全に関連する、急性および／または慢性の神経および／または精神障害の治療または予防に使用することができる。
【０００５】
選択的な正のアロステリック調節剤は、それ自体が直接受容体を活性化しない化合物であるが、これらの化合物の結合により、その細胞外Ｎ末端結合部位で、グルタミン酸部位作動薬の親和性を増加させる。正のアロステリック調節（増強）は、したがって、適切な生理学的受容体活性化を強化するための魅力的な機構である。
【０００６】
残念ながら、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤は十分ではない。さらに、従来のｍＧｌｕＲ５受容体調節剤は、典型的に、十分な水溶性を欠き、乏しい経口バイオアベイラビリティを示す。したがって、これらの欠点を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体のための選択的な正のアロステリック調節剤を効果的に提供する方法および組成物に対する必要性が残る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に具体化され、広く記載される本発明の目的（１つまたは複数）に従って、本発明は、一態様において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（すなわち、増強剤）として有用な化合物、同一のものを作製する方法、同一のものを含む薬学的組成物、ならびに同一のものを使用して、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法に関する。
【０００８】
式
【化１】
2013526610.tif 000003
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうち１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、式中、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する環式環または複素環式環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドが開示され、本化合物は、本化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞における非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するｍＧｌｕＲ５応答の増強を示す。
【０００９】
さらに、開示される化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物もまた開示される。
【００１０】
脱離基をＡ2ＯＨ（式中Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基である）で置換するステップと、Ａ1ＮＨ2（式中Ａ1は、２〜１０個の炭素を有する有機残基であり、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される）でアミドを形成するステップと、を含む、置換６−メチルニコチンアミドを作製する方法もまた、開示される。
【００１１】
開示される方法による生成物もまた、開示される。
【００１２】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、式
【化２】
2013526610.tif 000004
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１３】
哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性を強化するための方法であって、式
【化３】
2013526610.tif 000005
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１４】
哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動のための方法であって、式
【化４】
2013526610.tif 000006
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１５】
哺乳動物において認知を向上させるための方法であって、式
【化５】
2013526610.tif 000007
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１６】
哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法であって、式
【化６】
2013526610.tif 000008
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法もまた開示される。
【００１７】
少なくとも１つの細胞においてｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法であって、少なくとも１つの細胞を、式
【化７】
2013526610.tif 000009
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの有効量と、接触させるステップを含む、方法もまた開示される。
【００１８】
少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物、ならびにｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが既知の少なくとも１つの薬剤、ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが既知の少なくとも１つの薬剤、神経および／もしくは精神障害を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、制御不能な細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための説明書のうちの１つ以上を含む、キットもまた開示される。
【００１９】
少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを合わせることを含む、医薬品の製造のための方法もまた開示される。
【００２０】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全と関連する障害の治療のための医薬の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用もまた、開示される。
【００２１】
本発明の態様は、システムの法定分類等の特定の法定分類において記載および請求されてもよいが、これは、便宜のためだけであり、当業者は、本発明の態様が、いずれの法定分類においても記載および請求可能であることを理解するであろう。別段に明白に記述されない限り、本明細書に記載のいずれの方法および態様も、決してそのステップが特定の順序で実行されることを要するものとして解釈されるべきではない。したがって、方法の請求が、ステップが特定の順序に制限されることを請求項または明細書において具体的に記述されない場合は、いかなる点においても、決して、順序が推定されるものとして意図されるものではない。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理、文法構成または句読法から派生する単純な意味、または本明細書に記載の態様の数もしくは種類の問題を含む、解釈に対するいずれの可能な明示されない基準にも有効である。
【００２２】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、いくつかの態様を図示し、記述と共に、本発明の原理を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ＮＭＤＡ受容体の概略図を示す。
【図２】ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強することを図示する概略図を示す。
【図３】ｍＧｌｕＲ５のアロステリック調節を図示する。
【００２４】
本発明の追加の利点は、以下の本明細書の一部に記載され、一部は本明細書から明らかであるか、または本発明の実施によって確認することができる。本発明の利点は、添付の請求項において指摘される要素および組み合わせによって、実現および達成されるであろう。上述の概要および以下の詳細な説明の両方は、例示および説明のみを目的とし、請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、以下の本発明の詳細な説明、およびそこに含まれる実施例への参照によって、より容易に理解することができる。
【００２６】
本化合物の前に、組成物、物品、システム、装置、および／または方法を開示および記載し、それらは、別段の指定がない限り、特定の合成方法に、または別段の指定がない限り、特定の試薬に限定されず、したがって、当然ながら、多様であることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の態様のみを説明することを目的とし、制限することを意図するものではないこともまた、理解されたい。本明細書に記載のものと類似または同等である、あらゆる方法および材料が、本発明の実施または試験に使用可能であり、例示的な方法および材料を、これから記載する。
【００２７】
本明細書に記述される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれ、出版物の引用との関連で、方法および／または材料を開示および記載する。本明細書に記載される出版物は、単に、本出願の出願日以前の、それらの開示のために提供される。本発明が、先行発明の効力によるそのような出版に先行する権利を有しないという承認として解釈されるべきものは、本明細書には存在しない。さらに、本明細書に提供される公開日は、実際の公開日と異なる場合があり、個別の確認を要する可能性がある。
Ａ．定義
【００２８】
本明細書および添付の請求項において使用される際、文脈上異なる定義が明示されない限り、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は複数形の対象も含む。したがって、例えば、「官能基（ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ）」、「アルキル（ａｎ  ａｌｋｙｌ）」、または「残基（ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ）」への参照は、２つ以上のこのような官能基、アルキル、または残基等の混合を含む。
【００２９】
範囲は、本明細書に「約」１つの具体的な値から、および／または「約」もう１つの具体的な値まで、として表現される場合がある。このような範囲が表される場合、別の態様は、１つの具体的な値から、および／または他の具体的な値までを含む。同様に、値が、「約」を伴う使用によって近似値として表現される場合、具体的な値は、別の態様を形成することを理解されたい。範囲のそれぞれの端点は、もう一方の端点と関連して、およびもう一方の端点から独立しての両方において有効であることを、さらに理解されたい。本明細書に開示される多数の値が存在し、各値はまた、その値自体に加えて、「約」その具体的な値として開示されることもまた、理解されたい。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた、開示される。２つの具体的な単位間の各単位もまた、開示されることもまた、理解されたい。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた、開示される。
【００３０】
本明細書に使用される際、用語「任意の」または「任意に」は、続いて記載される事象または状況が、発生してもよく、またはしなくてもよく、その記載には、前記事象または状況が、発生する場合と、発生しない場合とが含まれることを意味する。
【００３１】
本明細書に使用される際、用語「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤」は、動物内、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて、内因性リガンド（グルタメート等）の存在下または非存在下で、直接的または間接的にｍＧｌｕＲ５受容体の活性を増大させる、任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。用語「ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリック調節剤５」には、「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」または「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック作動薬」である化合物、ならびに「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」および「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック作動薬」の両方の混合活性を有する化合物が含まれる。
【００３２】
本明細書に使用される際、用語「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤」は、内因性リガンドが、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおける、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に結合する際、直接的または間接的に内因性リガンド（グルタメート等）によって産生される応答を増大させる、任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤は、オルソステリック部位以外の部位（アロステリック部位）に結合し、作動薬に対する受容体の応答を肯定的に増大させる。それは、受容体の脱感作を誘発しないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤としての化合物の活性は、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック作動薬の使用に優る利点を提供する。このような利点には、例えば、安全性の限界の増大、より高い耐容性、乱用の可能性の減少、および毒性の低下が挙げられる。
【００３３】
本明細書に使用される際、用語「ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック作動薬」は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおける、内因性リガンド（グルタメート等）の非存在下で、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を直接増大させる、任意の体外から投与される化合物または薬剤を指す。ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック作動薬は、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックグルタミン酸部位に結合し、ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリック部位に直接影響を及ぼす。それは、内因性リガンドの存在を必要としないため、ｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック作動薬としての化合物の活性は、純粋なｍＧｌｕＲ５受容体アロステリック増強剤の使用に優る利点、例えば、より急速な作用の発現を提供する。
【００３４】
本明細書に使用される際、用語「対象」は、脊椎動物、例えば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等であってもよい。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であってもよい。用語は、特定の年齢または性別を表さない。したがって、成人および新生児の対象、ならびに胎児が、男性または女性に関わらず、含まれることが意図される。一態様において、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害を患う対象を指す。用語「患者」は、ヒトおよび動物の対象を含む。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前にグルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動が必要であると診断されている。
【００３５】
本明細書に使用される際、用語「治療」は、疾患、病態、または障害を治癒、改善、安定、または予防する目的での、患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の改善に特異的に向けられた治療を含み、また、原因的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の原因の排除に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病態、または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の進行を最小化するか、または部分的もしくは完全に阻害することに向けられた治療、ならびに補助的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために採用される治療、を含む。
【００３６】
本明細書に使用される際、用語「予防する」または「予防」は、特に、事前の措置により、何かが起こることを不可能にする、回避する、未然に防ぐ、未然に食い止める、停止する、または妨害することを指す。低減、阻害、または妨害が本明細書に使用される場合、特に別段の指定がない限り、他の２つの単語の使用もまた、明白に開示されることを理解されたい。
【００３７】
開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前にグルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断されている。開示される方法のいくつかの態様において、対象は、投与ステップより前に、代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動が必要であると診断されている。
【００３８】
本明細書に使用される際、用語「代謝型グルタミン酸受容体活性の増強が必要であると診断される」とは、当業者、例えば、医師による理学的検査を受け、診断可能であるか、または代謝型グルタミン酸受容体活性の増強により治療可能である病状を有することが見出されることを指す。本明細書に使用される際、「代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動が必要であると診断される」とは、当業者、例えば医師による理学的検査を受けており、診断可能であるか、または代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動により治療可能である病状を有することが見出されていることを意味する。本明細書に使用される際、「グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療の必要があると診断される」とは、当業者、例えば医師による理学的検査を受けており、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害を有することが見出されていることを意味する。
【００３９】
本明細書に使用される際、「障害の治療が必要であると特定される」等の語句は、障害の治療の必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による診断に基づき、障害（例えば、ｍＧｌｕＲ５活性に関連する障害）の治療の必要性を有するとして特定され、その後、その障害の治療を受けることができる。特定は、一態様において、診断を行う人物とは異なる人物によって行われてもよいことが考慮される。さらなる態様において、投与は、その後の投与を行う人物によって行われてもよいこともまた、考慮される。
【００４０】
本明細書に使用される際、用語「投与する」および「投与」は、対象に薬学的製剤を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所投与、窒内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注入を含む、非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、継続的または断続的であってもよい。種々の態様において、製剤は、治療的に投与されてもよい、すなわち、既存の疾患または病状を治療するために投与されてもよい。さらに種々の態様において、製剤は、予防的に投与されてもよい、すなわち、疾患または病状の予防のために投与されてもよい。
【００４１】
本明細書で使用される際、用語「接触させる」は、化合物を、直接的、すなわち、標的自体と相互作用すること、または間接的、すなわち、標的の活性が依存性である、別の分子、共役因子、因子、もしくはタンパク質と相互作用することのいずれかによって、標的（例えば、受容体、細胞等）の活性に影響を及ぼし得るような方法で、開示される化合物および細胞、標的ヒスタミン受容体、または他の生物学的実体と、合わせること指す。
【００４２】
本明細書に使用される際、用語「有効量」は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するか、または望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分であるが、副作用をもたらすには一般的に不十分な量を指す。任意の特定患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度、採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与の時間、投与の経路、採用される特定の化合物の排出速度、治療の期間、採用される特定の化合物との組み合わせで、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の要因等を含む、種々の要因に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで、投与量を徐々に増加させることは、当該技術分野の範囲内である。必要であれば、効果的な１日量は、投与目的で、複数の投薬に分割することができる。したがって、単回投与の組成物は、１日の用量を満たすために、このような量またはその分割量を含有することができる。投与量は、あらゆる禁忌の場合において、個々の医師により調整されてもよい。投与量は、変化してもよく、１日または数日間、１日あたり１回以上の投薬で投与されてもよい。指針は、医薬品の所定の分類に対する適切な投与量に関する文献に見出される。さらに種々の態様において、製剤は、「予防的有効量」、すなわち、疾患または病状の予防に効果的な量で投与することができる。
【００４３】
本明細書に使用される際、「ＥＣ50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等を含むプロセスの構成要素の５０％の作動に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様において、ＥＣ50は、本明細書の別の場所でさらに定義されるように、インビボにおいて５０％の作動に必要な物質の濃度を指してもよい。さらなる態様において、ＥＣ50は、ベースラインと最大応答との中間で、応答を誘発する作動薬の濃度を指す。
【００４４】
本明細書に使用される際、「ＩＣ50」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボヌクレオタンパク質等を含むプロセスの構成要素の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことを意図する。一態様において、ＩＣ50は、本明細書の別の場所でさらに定義されるように、インビボで５０％阻害に必要な物質の濃度を指してもよい。さらなる態様において、ＩＣ50は、物質の半最大（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。
【００４５】
用語「薬学的に許容される」とは、生物学的または他の点で望ましくない、すなわち、許容不可能なレベルの望ましくない生物学的効果をもたらすこと、または有害な様式で相互作用することのない、材料を示す。
【００４６】
本明細書に使用される際、用語「誘導体」は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造から誘導される構造を有し、その構造が、本明細書に開示されるものと十分に類似し、その類似性に基づいて、請求される化合物と同一もしくは類似の活性および利用性を示すか、または前駆体として、請求される化合物と同一もしくは類似の活性および利用性をもたらすことが、当業者により予測される化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルもしくはアミドの塩、およびＮ−オキシドが挙げられる。
【００４７】
用語「加水分解可能な残基」は、例えば、塩基性または酸性の条件下において、加水分解を受ける能力のある官能基を指すことを意味する。加水分解可能な残基の例には、限定することなく、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられる（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
【００４８】
用語「脱離基」は、それと共に結合電子を取り込み、安定種として置き換えることが可能な、電子求引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例には、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラートを含むスルホン酸エステル、およびハロゲン化物が挙げられる。
【００４９】
本明細書に使用される際、用語「薬学的に許容される担体」は、滅菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前の滅菌の注射液または分散液への再構成のための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用、分散剤の場合には所要の粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤の包含により、確保することができる。例えば、糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた、望ましい場合がある。注入可能な薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の包含により、もたらすことができる。注入可能なデポー剤形は、ポリ乳酸−ポリグリコリド、ポリ（オルソエステル）、およびポリ（無水物）等の生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比率、および採用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注入剤形はまた、体内組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することにより調製される。注入可能な剤形は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用の直前に滅菌水もしくは他の注入可能な媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。好適な不活性担体には、乳糖等の糖類が挙げられる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％が、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲内の有効な粒径を有する。
【００５０】
本明細書および最終の請求項に使用される際、化学種の残基は、その部分が、実際に化学種から得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームまたは続く形態または化学生成物において、化学種から結果として得られる生成物である、部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールが、ポリエステルを調製するために使用されたかどうかに関わらず、ポリエステル中の１つ以上の―ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ―単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、残基が、ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られたかどうかに関わらず、ポリエステル中の１つ以上の―ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ―部分を指す。
【００５１】
本明細書に使用される際、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基には、例えば、以下に記載のものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であってもよく、同一または異なってもよい。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／またはいずれの許容される置換基を有してもよい。本開示は、決して、有機化合物の許容される置換基によって制限されるように意図されるものではない。さらに、用語「置換」または「〜で置換される」は、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、置換により、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自然発生的に受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。
【００５２】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般的に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前に付くかどうかに関わらず、指定部分の１つ以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。別段の指示がない限り、「任意に置換された」基は、その基の各置換可能な位置に、好適な置換基を有してもよく、あらゆる構造において、２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合には、置換基は、全ての位置で同一であってもよく、または異なってもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすようなものである。本明細書に使用される際、用語「安定」は、本明細書に開示される１つ以上の目的のための化合物の生成、検出、および特定の実施形態においては、回収、精製、ならびに使用を可能にするための条件に晒される際に、実質的に変化しない化合物を指す。
【００５３】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；―（ＣＨ2）0―4Ｒ○；―（ＣＨ2）0―4ＯＲ○；―Ｏ（ＣＨ2）0―4Ｒ○、―Ｏ―（ＣＨ2）0―4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；―（ＣＨ2）0―4ＣＨ（ＯＲ○）2；―（ＣＨ2）0―4ＳＲ○；Ｒ○で置換されてもよい―（ＣＨ2）0―4Ｐｈ；Ｒ○で置換されてもよい―（ＣＨ2）0―4Ｏ（ＣＨ2）0―1Ｐｈ；Ｒ○で置換されてもよい―ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されてもよい―（ＣＨ2）0―4Ｏ（ＣＨ2）0―1―ピリジル；―ＮＯ2；―ＣＮ；―Ｎ3；（ＣＨ2）0―4Ｎ（Ｒ○）2；―（ＣＨ2）0―4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；―Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；―（ＣＨ2）0―4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○○2；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；―（ＣＨ2）0―4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；―Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；―（ＣＨ2）0―4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；―Ｃ（Ｓ）Ｒ○；―（ＣＨ2）0―4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；―（ＣＨ2）0―4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；（ＣＨ2）0―4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；―（ＣＨ2）0―4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；―ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0―4ＳＲ―、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；―（ＣＨ2）0―4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；―（ＣＨ2）0―4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；―Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；―Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；―ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、（ＣＨ2）0―4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；―Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；―Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；―Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；（ＣＨ2）0―4ＳＳＲ○；―（ＣＨ2）0―4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；―（ＣＨ2）0―4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；―（ＣＨ2）0―4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；―Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；（ＣＨ2）0―4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；―Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；―Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；―Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；―Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；―ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；―（Ｃ1―4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ―Ｎ（Ｒ○）2；または―（Ｃ1―4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ―Ｎ（Ｒ○）2であり、式中、各Ｒ○は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、ハロゲン、Ｃ1―6脂肪族化合物、―ＣＨ2Ｐｈ、―Ｏ（ＣＨ2）0―1Ｐｈ、―ＣＨ2―（５〜６員へテロアリール環）、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、Ｒ○の２つの独立した発生は、それらの介入原子（１つまたは複数）と一緒になって、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリールの単環もしくは二環を形成し、それは、以下に定義されるように置換されてもよい。
【００５４】
Ｒ○（またはＲ○の２つの独立した発生を、それらの介入原子と共に取り込むことによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、―（ＣＨ2）0―2Ｒ●、―（ハロＲ●）、―（ＣＨ2）0―2ＯＨ、―（ＣＨ2）0―2ＯＲ●、―（ＣＨ2）0―2ＣＨ（ＯＲ●）2；Ｏ（ハロＲ●）、―ＣＮ、―Ｎ3、―（ＣＨ2）0―2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、―（ＣＨ2）0―2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、―（ＣＨ2）0―2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、―（ＣＨ2）0―2ＳＲ●、―（ＣＨ2）0―2ＳＨ、―（ＣＨ2）0―2ＮＨ2、―（ＣＨ2）0―2ＮＨＲ●、―（ＣＨ2）0―2ＮＲ●2、―ＮＯ2、―ＳｉＲ●3、―ＯＳｉＲ●3、Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、―（Ｃ1―4直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または―ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」が前に付く場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ1―4 脂肪族化合物、―ＣＨ2Ｐｈ、―Ｏ（ＣＨ2）0―1Ｐｈ、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００５５】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、次の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、―Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2―3Ｏ―、または―Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2―3Ｓ―が挙げられ、式中、Ｒ*の各独立した発生は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ1―6脂肪族化合物、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接の置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には、―Ｏ（ＣＲ*2）2―3Ｏ―が挙げられ、式中、Ｒ*の各独立した発生は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ1―6脂肪族化合物、または、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００５６】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、―Ｒ●、（ハロＲ●）、ＯＨ、―ＯＲ●、―Ｏ（ハロＲ●）、―ＣＮ、―Ｃ（Ｏ）ＯＨ、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、―ＮＨ2、―ＮＨＲ●、―ＮＲ●2、または―ＮＯ2が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ1―4脂肪族化合物、―ＣＨ2Ｐｈ、―Ｏ（ＣＨ2）0―1Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
【００５７】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、―Ｒ†、―ＮＲ†２、―Ｃ（Ｏ）Ｒ†、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、―Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、―Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、―Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、―Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、―Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または―Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ1―6脂肪族化合物、非置換―ＯＰｈ、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、Ｒ†の２つの独立した発生は、それらの介入原子（１つまたは複数）と一緒になって取り込まれ、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００５８】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、―Ｒ●、―（ハロＲ●）、―ＯＨ、―ＯＲ●、―Ｏ（ハロＲ●）、―ＣＮ、―Ｃ（Ｏ）ＯＨ、―Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、―ＮＨ2、―ＮＨＲ●、―ＮＲ●2、または―ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に付く場合は、１つ以上のハロでのみ置換されており、独立して、Ｃ1―4脂肪族化合物、―ＣＨ2Ｐｈ、―Ｏ（ＣＨ2）0―1Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
【００５９】
種々の用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、種々の特定の置換基を表すための一般的な記号として本明細書に使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されず、任意の置換基であってもよく、それらが、一例において特定の置換基であるとして定義される場合、別の例においては、何らかの他の置換基として定義されてもよい。
【００６０】
本明細書に使用される用語「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１〜２４個の炭素原子の分枝または非分枝の飽和炭化水素基である。アルキル基はまた、置換または非置換であってもよい。アルキル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００６１】
本明細書を通して、「アルキル」は、概して、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指して使用されるが、しかしながら、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基（１つまたは複数）を特定することによって、本明細書に具体的に指定される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」は、特に、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル」は、特に、以下に記載のように、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」は、特に、以下に記載のように、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基等を指す。「アルキル」が、一例において使用され、「アルキルアルコール」等の特定の用語が別の例において使用される場合、用語「アルキル」が、「アルキルアルコール」等の特定の用語も指すわけではないことを暗示するように意味するものではない。
【００６２】
この慣例はまた、本明細書に記載の他の基に対しても使用される。すなわち、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換両方のシクロアルキル部分を指しながら、置換部分は、さらに、本明細書に具体的に特定されてもよく、例えば、特定の置換されたシクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称されてもよい。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」として具体的に称されてもよく、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であってもよい。さらに、「シクロアルキル」等の一般用語、および「アルキルシクロアルキル」等の特定用語の使用の慣例は、一般用語が特定用語を含むわけではないことを暗示するように意味するものではない。
【００６３】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系の環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるがこれらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、上記に定義されるシクロアルキル基の一種であり、用語「シクロアルキル」の意味の範囲内に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。
【００６４】
本明細書に使用される用語「ポリアルキレン基」は、互いに結合した２つ以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式―（ＣＨ2）a―によって表され得、「ａ」は、２〜５００の整数である。
【００６５】
本明細書に使用される用語「アルコキシ」および「アルコキシル」は、エーテル結合を通じて結合されたアルキルまたはシクロアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は、―ＯＡ1として定義することができ、Ａ1は、上記に定義されるようなアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、たった今記載されたアルコキシ基のポリマーを含み、すなわち、アルコキシは、―ＯＡ1―ＯＡ2または―ＯＡ1―（ＯＡ2）a―ＯＡ3等のポリエーテルであってもよく、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、アルキルおよび／またはシクロアルキル基である。
【００６６】
本明細書に使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）等の非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むように意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式において推定することができるか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明確に示すことができる。アルケニル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。
【００６７】
本明細書に使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含む、非芳香族炭素系の環である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、上記に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の範囲内に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。
【００６８】
本明細書に使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、または本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、もしくはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。
【００６９】
本明細書に使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも７個の炭素原子から構成され、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、非芳香族炭素系の環である。シクロアルキニル基の例には、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキニル」とは、上記に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルキニル」の意味の範囲内に含まれ、環の炭素原子のうち少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン等であるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換される。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。
【００７０】
本明細書に使用される用語「アリール」は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含むが、これらに限定されない、あらゆる炭素系の芳香族基を含有する基である。用語「アリール」はまた、芳香族基の環内に組み込まれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される、「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「アリール」にも含まれる用語「非へテロアリール」は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は、置換または非置換であってもよい。アリール基は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むがこれらに限定されない、１つ以上の基で置換されてもよい。用語「ビアリール」は、アリール基の特定の種類であり、「アリール」の定義内に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにあるように、融合環構造を介して共に結合されるか、またはビフェニルにあるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、２個のアリール基をさす。
【００７１】
本明細書に使用される用語「アルデヒド」は、式―Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわちＣ＝Ｏの略語である。
【００７２】
本明細書に使用される用語「アミン」または「アミノ」は、式ＮＡ1Ａ2Ａ3によって表され、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、本明細書に記載のように、独立して、水素であるか、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってもよい。
【００７３】
本明細書に使用される用語「カルボン酸」は、式―Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００７４】
本明細書に使用される用語「エステル」は、式―ＯＣ（Ｏ）Ａ1または―Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、Ａ1は、本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語「ポリエステル」は、式―（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a―または―（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a―によって表され、Ａ1およびＡ2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボキシル酸基を有する化合物と、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により、生成される基を説明するために使用される用語である。
【００７５】
本明細書に使用される用語「エーテル」は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語「ポリエーテル」は、式―（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a―によって表され、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００７６】
本明細書に使用される用語「ハロゲン化物」は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）を指す。
【００７７】
本明細書に使用される際、用語「複素環」は、環員の少なくとも１つが、炭素以外である、単環および多環の芳香環系または非芳香環系を指す。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、および１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ならびにジオキサン等が挙げられる。
【００７８】
本明細書に使用される用語「ヒドロキシル」は、式―ＯＨによって表される。
【００７９】
本明細書に使用される用語「ケトン」は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、Ａ1およびＡ2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００８０】
本明細書に使用される用語「アジド」は、式―Ｎ3によって表される。
【００８１】
本明細書に使用される用語「ニトロ」は、式―ＮＯ2によって表される。
【００８２】
本明細書に使用される用語「ニトリル」は、式―ＣＮによって表される。
【００８３】
本明細書に使用される用語「シリル」は、式―ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、本明細書に記載のように、独立して、水素、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってもよい。
【００８４】
本明細書に使用される用語「スルホ−オキソ」は、式―Ｓ（Ｏ）Ａ1、―Ｓ（Ｏ）2Ａ1、―ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または―ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、Ａ1は、本明細書に記載のように、水素、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であってもよい。本明細書を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの略語である。用語「スルホニル」は、式Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指して本明細書に使用され、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載のように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基である。本明細書に使用される用語「スルホン」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、Ａ1およびＡ2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書に使用される用語「スルホキシド」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、Ａ1およびＡ2は、本明細書に記載のように、独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００８５】
本明細書に使用される用語「チオール」は、式―ＳＨによって表される。
【００８６】
用語「有機残基」は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含有する残基を定義し、上記に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、酸素、窒素、硫黄、もしくはリン等を含む、種々のヘテロ原子を含有してもよく、またはヘテロ原子を通じて別の分子に結合していてもよい。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含んでもよい。
【００８７】
用語「残基」に非常に近い同義語は、用語「ラジカル」であり、本明細書および最終の請求項に使用される際、分子がどのようにして調製されるに関わらず、本明細書に記載の分子のフラグメント、基、またはサブ構造を指す。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、その化合物を調製するためにチアゾリジンジオンが使用されたかどうかに関わらず、
【化８】
2013526610.tif 000010
の構造を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、１つ以上の「置換基ラジカル」をそこに結合させることによって、さらに修飾することができる（すなわち、置換アルキル）。所定のラジカルにおける原子の数は、本明細書の別の場所にそうでないことが示されない限り、本発明にとって重要ではない。
【００８８】
「有機ラジカル」という用語は、本明細書に定義され、使用される際、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有してもよい。さらなる態様において、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有してもよい。有機ラジカルは、しばしば、有機ラジカルの炭素原子のうち少なくともいくつかに結合する水素を有する。無機原子を含有しない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、そこへかまたはその中に結合する、ハロゲン、水素、硫黄、窒素、およびリン等を含む、１〜１０個の無機へテロ原子を含有してもよい。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルフォニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの用語は、本明細書の別の場所に定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、およびアセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【００８９】
本明細書に定義され、使用される用語としての「無機ラジカル」は、炭素原子を含まず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される原子の結合された組み合わせを含み、それらは、個別に存在してもよく、またはその化学的に安定した組み合わせで、一緒になって結合していてもよい。無機ラジカルは、上記に列挙されるように、一緒になって結合される、１０個以下、または好ましくは１〜６個、もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に既知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）をその中に結合しないが、このような金属イオンは、時に、硫酸塩、リン酸塩等のアニオン性無機ラジカル、または同様のアニオン性無機ラジカルの薬学的に許容されるカチオンとして機能する場合がある。無機ラジカルは、本明細書の別の場所に特に示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、砒素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または希ガス元素を含まない。
【００９０】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を含むことができ、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座異性体を発生させる可能性がある。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、そのような可能性のある異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
【００９１】
そうでない旨が記述されない限り、くさび形または破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、各可能性のある異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ混合物等の異性体の混合物を想定する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。そうでない旨が別途記述されない限り、本発明は、全てのこのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、全ての可能性のある幾何異性体、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体もまた、含まれる。このような化合物を製造するために使用される合成手順の過程中、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を使用する際、このような手順による生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【００９２】
多数の有機化合物が、平面偏光の平面を回転させる能力を有する、光学活性形態において存在する。光学活性化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（１つまたは複数）の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞Ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために採用され、（−）またはｌは、化合物が、左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭辞として付く化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と称されるこれらの化合物は、それらが、重ね合わせることができない互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載の化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在する場合がある。所望であれば、キラル炭素は、星印（＊）で指定することができる。開示される式において、キラル炭素への結合が直線で示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の両方の配置、したがって、両エナンチオマーおよびその混合物が、式の範囲内に包含されることを理解されたい。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素の周囲の絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合のうちの１つは、くさび形で示され（平面上の原子への結合）、もう１つは、一連またはくさび形の短い平行線として示される（平面下の原子への結合）。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムを使用して、キラル炭素に、（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てることができる。
【００９３】
開示される化合物が１つのキラル中心を含む場合、その化合物は、２つのエナンチオマーの形態で存在する。そうでない旨が別段に記述されない限り、開示される化合物は、エナンチオマー、およびラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物等のエナンチオマーの混合物の両方を含む。エナンチオマーは、当業者に既知の方法、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体の塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）を参照されたい）、例えば結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー異性体誘導体または複合体の形成、例えば酵素的エステル化等の１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択反応、あるいは、例えばキラル支持等、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ、またはキラル溶媒の存在下等、キラル環境におけるガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分離することができる。所望のエナンチオマーが、上述の分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、さらなるステップにより、所望のエナンチオマー形態をもたらすことができることが、理解されるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、物質、触媒、もしくは溶媒を使用しての不斉合成によってか、または１つのエナンチオマーを不斉変換によって他のものに変換することによって、合成することができる。
【００９４】
開示される化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、本化合物の指定のエナンチオマー形態が、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）で提供可能であることを意味するものとして理解される。エナンチオマー過剰率は、本明細書で使用される際、５０％超、例えば、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超での、特定のエナンチオマーの存在である。一態様において、指定のエナンチオマーは、実質的に他のエナンチオマーを含まない。例えば、化合物の「Ｒ」体は、実質的に化合物の「Ｓ」体を含まなくてもよく、したがって、「Ｓ」体のエナンチオマー過剰率である。逆に、化合物の「Ｓ」体は、実質的に化合物の「Ｒ」体を含まなくてもよく、したがって、「Ｒ」体のエナンチオマー過剰率である。
【００９５】
開示される化合物が、２つ以上のキラル炭素を有する場合、それは、２つを超える光学異性体を有してもよく、ジアステレオ異性体形態で存在してもよい。例えば、２つのキラル炭素が存在する場合、その化合物は、最大４つの光学異性体、ならびに２組のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することができる。エナンチオマーの組（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いの鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ））は、ジアステレオマーである。ジアステレオ異性体の組は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、分離することができ、各組内の個別のエナンチオマーを、上述のように分離することができる。別段に除外されない限り、開示される化合物は、このような化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【００９６】
本明細書に記載の化合物は、原子を、それらの天然同位体存在度および非天然存在度の両方で含む。開示される化合物は、同位体標識されているか、または開示されるものと同じに同位体置換されていてもよいが、１つ以上の原子が、典型的に自然界に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されていることは事実である。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが挙げられる。化合物は、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、そのプロドラッグ、前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩をさらに含み、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物は、例えば、3Ｈおよび14Ｃ等の放射性同位体が中に組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち3Ｈ、および炭素−１４すなわち14Ｃの同位体は、それらの調製および検出可能性の容易さから、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈ等のより重い同位体での置換により、より良い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少の結果として特定の治療的利点を得ることができ、それゆえにいくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物、およびそのプロドラッグは、一般的に、以下の手順を実行することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって、調製可能である。
【００９７】
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在してもよい。いくつかの場合において、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、そのため、しばしば水和物と称される。化合物は、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる水和物として存在してもよい。これに関連して、１つ、２つ、３つ、またはあらゆる任意の数の溶媒和物または水分子は、本発明による化合物と合わさり、溶媒和物および水和物を形成することができる。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、全てのそのような可能性のある溶媒和物を含む。
【００９８】
用語「共結晶」は、２つ以上の分子の物理的結合を意味し、それらの安定性は、非共有の相互作用を通じてもたらされる。この分子複合体の１つ以上の構成要素は、結晶格子内に安定した骨格を提供する。特定の事例において、ゲスト分子は、結晶格子内に無水物または溶媒和物として組み込まれる、例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例には、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【００９９】
本発明に記載の特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在してもよい。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在することができる。
【化９】
2013526610.tif 000011
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡として存在してもよい。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、全てのそのような可能な互変異性体を含む。
【０１００】
化学物質は、多形形態または修正と称される、異なる段階で存在する固体を形成することが既知である。異なる多形物質の修正は、それらの物理的性質によって大幅に異なり得る。本発明による化合物は、特定の修正が準安定的であることが可能な状態で、異なる多形形態で存在してもよい。そうでない旨が記述されない限り、本発明は、全てのそのような可能な多形形態を含む。
【０１０１】
いくつかの態様において、化合物の構造は、式
【化１０】
2013526610.tif 000012
によって表すことができ、それは、式
【化１１】
2013526610.tif 000013
に相当することを理解されたく、式中、ｎは、典型的に整数である。すなわち、Ｒnは、５つの独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すとして理解されたい。「独立した置換基」により、各Ｒ置換基が、独立して定義されることを意味する。例えば、一事例において、Ｒn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)は、その事例において、必ずしもハロゲンではない。
【０１０２】
以下の略語が、本明細書で使用される。ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド。ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン。ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。ＥＤＣ：１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩。ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン。ＲＴ：室温。ｈ：時間。Ｍｉｎ：分。ＤＣＭ：ジクロロメタン。ＭｅＣＮ：アセトニトリル。ＭｅＯＨ：メタノール。ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール。ｎ−ＢｕＯＨ：１−ブタノール。
【０１０３】
本発明の組成物を調製するために使用される構成成分、ならびに、本明細書に開示される方法の範囲内で使用される組成物自体を開示する。これらおよび他の材料は、本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される際、これらの化合物のそれぞれの種々の個別および集団的な組み合わせ、ならびに順列の特定の参照は明確に開示されない可能性があるが、それぞれ、本明細書に具体的に考慮および開示されることを理解されたい。例えば、特定の化合物が開示および説明され、その化合物を含む多数の分子に成され得る多数の修正が説明される場合、そうでない旨が具体的に示されない限り、その化合物のそれぞれおよびあらゆる組み合わせ、および順列、ならびに可能性のある修正が、具体的に考慮される。したがって、分子Ａ、Ｂ、およびＣの分類、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦの分類、ならびに組み合わせ分子Ａ−Ｄの一例が開示される場合は、それぞれ個別に列挙されない場合でも、それぞれが、個別および集合的に考慮され、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されると考えられることを意味する。同様に、これらのあらゆるサブセットまたは組み合わせもまた、開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅのサブグループが、開示されると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むがこれらに限定されない、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実行することが可能な種々の追加の工程が存在する場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせで行うことができることを理解されたい。
【０１０４】
本明細書に開示される組成物は、特定の機能を有することを理解されたい。開示される機能を実行するための特定の構造的要件が開示され、開示される構造に関連する同一の機能を実行することが可能な種々の構造が存在し、これらの構造が、典型的に同一の結果を達成することを理解されたい。
Ｂ．ＭＧＬＵＲ５の新規アロステリック増強剤の開発
【０１０５】
フェンサイクリジン（ＰＣＰ）および他のＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、ヒトにおける統合失調症に類似した精神病的状態を誘発する。統合失調症患者において、ＰＣＰおよびケタミンは、安定した患者の既存の陽性および陰性症状を悪化／助長させる。ＮＭＤＡ受容体共作動薬での治療により、陽性および陰性症状を改善することができる。ＮＭＤＡ受容体の概要は、図１に示される。ｍＧｌｕＲ５の活性化が、ＮＭＤＡ受容体機能を増強する。図２を参照されたい。オルソステリックリガンドは、サブタイプ選択性を欠き、不要な副作用をもたらす場合がある。膜貫通ドメインを標的化するアロステリック調節剤（図３を参照されたい）は、代替法を提供し、ＴＭＤが、有意に少なく保たれる。
Ｃ．化合物
【０１０６】
一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（増強剤）として有用な化合物に関する。より具体的には、一態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体活性をアロステリックに調節し、オルソステリック作動薬自体として機能することなく、作動薬に対するｍＧｌｕＲ５受容体の感受性に影響する化合物に関する。本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されるように、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害、ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用である。
１．構造
【０１０７】
一態様において、本発明は、式
【化１２】
2013526610.tif 000014
によって表される構造を有する化合物に関し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドに関し、本化合物は、化合物の存在下において、化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するｍＧｌｕＲ５応答の増強を示す。
【０１０８】
さらなる態様において、本化合物は、式
【化１３】
2013526610.tif 000015
によって表される構造を有する。
【０１０９】
さらなる態様において、本化合物は、式
【化１４】
2013526610.tif 000016
によって表される構造を有する。
【０１１０】
さらなる態様において、本化合物は、式
【化１５】
2013526610.tif 000017
によって表される構造を有する。
ａ．Ａ1の群
【０１１１】
一態様において、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１１２】
一態様において、Ａ1は、任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、Ａ1は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルから選択される、任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、Ａ1は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルである。
【０１１３】
一態様において、Ａ1は、任意に置換されたシクロアルキルである。さらなる態様において、Ａ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［６．１．０］ノニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、およびビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される、任意に置換されたシクロアルキルである。
【０１１４】
一態様において、Ａ1は、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ａ1は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０１１５】
一態様において、Ａ1は、任意に置換されたシクロアルケニルである。さらなる態様において、Ａ1は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノネニル、およびシクロノナジエニルから選択される、任意に置換されたシクロアルケニルである。
【０１１６】
一態様において、Ａ1は、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、Ａ1は、ピラゾリノン、イミダゾリノン、または、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される、ヘテロシクロアルキルのモノ−、ジ−、もしくはトリ−不飽和類似体を含む、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルである。
【０１１７】
一態様において、Ａ1は、任意に置換されたアリールである。さらなる態様において、Ａ1は、フェニルである。さらなる態様において、Ａ1は、任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ａ1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、およびブトキシルから選択される１〜２個の基で任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ａ1は、フェニルまたはナフチルである。
【０１１８】
一態様において、Ａ1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａ1は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａ1は、任意に置換された２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルである。
【０１１９】
一態様において、Ａ1は、式
【化１６】
2013526610.tif 000018
によって表される構造を有し、式中、ｎは、０、１、もしくは２であり、ＲaおよびＲbは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシル、トリフルオロメトキシル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、およびプロピルから選択されるか、またはＲaおよびＲbは、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環もしくは複素環式環を形成し、ＹおよびＺの両方が、炭素であるか、またはＹおよびＺが、一緒になって―ＮＨＣ（Ｏ）―であるか、またはＹおよびＺは、一緒になって―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―であるか、またはＹは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳＯ2であり、Ｚは炭素であるか、またはＹは、炭素であり、Ｚは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳＯ2である。
【０１２０】
さらなる態様において、Ａ1は、式
【化１７】
2013526610.tif 000019
で表される構造を有する。
【０１２１】
さらなる態様において、Ａ1は、式
【化１８】
2013526610.tif 000020
で表される構造を有する。
【０１２２】
一態様において、本化合物は、式
【化１９】
2013526610.tif 000021
で表される構造を有し、式中、Ａ1aは、最大４個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；および任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、Ａ1bは、最大８個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される有機残基であり、Ａ1aおよびＡ1bは、一緒になって、１〜９個の炭素を有する。さらなる態様において、Ａ1aは、任意に置換されたアルキルである。さらなる態様において、本化合物は、式
【化２０】
2013526610.tif 000022
で表される構造を有する。
ｂ．Ａ2の群
【０１２３】
一態様において、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基である。さらなる態様において、Ａ2は、任意に置換されたアリールである。さらなる態様において、Ａ2は、フェニルである。さらなる態様において、Ａ2は、任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ａ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、―ＯＣＦ3、―ＯＣＨ3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、およびブトキシルから選択される１〜２個の基で任意に置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ａ2は、フェニルまたはナフチルである。さらなる態様において、Ａ2は、任意に置換されたヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａ2は、任意に置換された２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルである。
【０１２４】
一態様において、Ａ2は、０〜２個の基、０〜１個の基、１〜２個の基、２個の基、１個の基、または０個の基で置換される。さらなる態様において、基（１つまたは複数）は、独立して、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはブチル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロエチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル（例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、シクロプロポキシル、またはブトキシル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシル（例えば、トリフルオロメトキシルまたはペルフルオロエトキシル）、およびシアノから選択される。なおもさらなる態様において、基（１つまたは複数）は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、およびシアノから選択される。なおもさらなる態様において、基（１つまたは複数）は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシルから選択される。さらなる態様において、Ａ2は、０〜２個のフルオロ基で置換される。
【０１２５】
さらなる態様において、Ａ2は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはピリミジンであり、Ａ2は、０〜２個の基で置換される。例えば、Ａ2は、０〜２個の基で置換されたフェニルであってもよい。さらなる例として、Ａ2は、０〜１個の基で置換された２−ピリジルであってもよい。さらなる例として、Ａ2は、０〜１個の基で置換された３−ピリジルであってもよい。さらなる例として、Ａ2は、０〜１個の基で置換された４−ピリジルであってもよい。さらなる例として、Ａ2は、０〜１個の基で置換されたピリミジンであってもよい。
ｃ．Ｒ1の群
【０１２６】
一態様において、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3である。さらなる態様において、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ1は、水素である。さらなる態様において、Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、Ｒ1は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。さらなる態様において、Ｒ1は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3である。
ｄ．Ｒ2の群
【０１２７】
一態様において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3である。さらなる態様において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素である。さらなる態様において、Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、Ｒ2は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。さらなる態様において、Ｒ2は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3である。
ｅ．Ｒ3の群
【０１２８】
一態様において、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3である。さらなる態様において、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ3は、水素である。さらなる態様において、Ｒ3は、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる態様において、Ｒ3は、フルオロまたはクロロである。さらなる態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。さらなる態様において、Ｒ3は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、式中、ＲはＣＦ3である。
【０１２９】
さらなる態様において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3の全てが、水素である。
ｆ．Ｒ4の群
【０１３０】
一態様において、Ｒ4は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ4は、水素である。さらなる態様において、Ｒ4は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
ｇ．Ｒ5の群
【０１３１】
一態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ5は、水素である。さらなる態様において、Ｒ5は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルケニルである。さらなる態様において、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
【０１３２】
一態様において、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する。さらなる態様において、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。なおもさらなる態様において、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する複素環式環を形成する。
【０１３３】
さらなる態様において、Ｒ4およびＲ5の両方が、水素である。
２．例示的化合物
【０１３４】
一態様において、本発明は、以下の構造
【化２１−１】
2013526610.tif 000023
【化２１−２】
2013526610.tif 000024
【化２１−３】
2013526610.tif 000025
【化２１−４】
2013526610.tif 000026
【化２１−５】
2013526610.tif 000027
【化２１−６】
2013526610.tif 000028
【化２１−７】
2013526610.tif 000029
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１３５】
さらなる態様において、本発明は、以下の構造
【化２２−１】
2013526610.tif 000030
【化２２−２】
2013526610.tif 000031
【化２２−３】
2013526610.tif 000032
【化２２−４】
2013526610.tif 000033
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１３６】
さらなる態様において、本発明は、以下の構造
【化２３−１】
2013526610.tif 000034
【化２３−２】
2013526610.tif 000035
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１３７】
さらなる態様において、本発明は、以下の構造
【化２４−１】
2013526610.tif 000036
【化２４−２】
2013526610.tif 000037
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１３８】
さらなる態様において、本発明は、以下の構造
【化２５】
2013526610.tif 000038
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１３９】
さらなる態様において、本発明は、以下の構造
【化２６−１】
2013526610.tif 000039
【化２６−２】
2013526610.tif 000040
【化２６−３】
2013526610.tif 000041
【化２６−４】
2013526610.tif 000042
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１４０】
さらなる態様において、本発明は、以下の構造
【化２７】
2013526610.tif 000043
によって表される構造を有する化合物に関する。
【０１４１】
１つ以上の化合物が、開示される発明から任意で省略されてもよいことが考慮される。
３．活性
【０１４２】
一般的に、開示される化合物は、本化合物の非存在下でのグルタメートに対する応答と比較して、本化合物の存在下において、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するｍＧｌｕＲ５応答の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満、約５，０００ｎＭ未満、約１，０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｒｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示すことができる。あるいは、開示される化合物は、本化合物の存在下において、本化合物の非存在下におけるグルタメートに対する応答と比較して、ヒトｍＧｌｕＲ５（Ｈ１０Ｈ細胞系）をトランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓細胞内の非最大濃度のグルタメートに対する応答の増加につれて、グルタメートに対するｍＧｌｕＲ５応答の増強を示す。例えば、化合物は、約１０，０００ｎＭ未満、約５，０００ｎＭ未満、約１，０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満のＥＣ50で、ｍＧｌｕＲ５（例えば、ｈｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節を示すことができる。
【０１４３】
特定の例示化合物のＥＣ50のデータを、表１および表２に一覧化する。
【表１−１】
2013526610.tif 000044
【表１−２】
2013526610.tif 000045
【表１−３】
2013526610.tif 000046
【表１−４】
2013526610.tif 000047
【表１−５】
2013526610.tif 000048
【表１−６】
2013526610.tif 000049
【表１−７】
2013526610.tif 000050
【表１−８】
2013526610.tif 000051
【表１−９】
2013526610.tif 000052
【表１−１０】
2013526610.tif 000053
【表１−１１】
2013526610.tif 000054
【表１−１２】
2013526610.tif 000055
【表１−１３】
2013526610.tif 000056
【表１−１４】
2013526610.tif 000057
【表２−１】
2013526610.tif 000058
【表２−２】
2013526610.tif 000059
【表２−３】
2013526610.tif 000060
【表２−４】
2013526610.tif 000061
【表２−５】
2013526610.tif 000062
４．立体異性体依存性特異的ＭＧＬＵＲ５活性
【０１４４】
立体中心が、アミドＮに対してαで存在する特定の実施形態において、ｍＧｌｕＲ５の増強は、特異的なエナンチオマーに対して高度に選択的である場合がある。本明細書に記載の化合物については、立体化学的選好は、以下に示される立体化学を有するエナンチオマーに対するものであってもよい。
【化２８】
2013526610.tif 000063
キラル炭素は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムに基づいて、（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てることができる。
【０１４５】
一態様において、開示される化合物の１つのエナンチオマーは、逆のエナンチオマーよりも強く、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する。例えば、開示される化合物の特定のエナンチオマーは、約１０μΜ未満、約５μΜ未満、約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＥＣ50を有することができ、一方で開示される化合物の逆のエナンチオマーは、１０μΜを超えるＥＣ50を有する。
【０１４６】
さらなる態様において、以下に示される、
【化２９】
2013526610.tif 000064
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法に基づいて通常Ｒエナンチオマーを表す立体化学を有する、開示される化合物のエナンチオマーは、以下に示される、
【化３０】
2013526610.tif 000065
通常はＳエナンチオマーを表す立体化学を有する、逆のエナンチオマーよりも強く、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する。例えば、開示される化合物のそのエナンチオマー（例えば、Ｒエナンチオマー）は、約１０μΜ未満、約５μΜ未満、約１μΜ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＥＣ50を有することができ、一方で、開示される化合物の逆のエナンチオマー（例えば、Ｓエナンチオマー）は、１０μΜを超えるＥＣ50を有する。
【０１４７】
さらなる態様において、開示される化合物の１つのエナンチオマーは、逆のエナンチオマーよりも強く、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する。例えば、開示される化合物の特定のエナンチオマーは、逆のエナンチオマーのＥＣ50の、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、または約７５％未満のＥＣ50を有してもよい。
【０１４８】
さらなる態様において、以下に示される、
【化３１】
2013526610.tif 000066
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法に基づいて通常Ｒエナンチオマーを表す立体化学を有する、開示される化合物のエナンチオマーは、以下に示される、
【化３２】
2013526610.tif 000067
通常Ｓエナンチオマーを表す立体化学を有する、逆のエナンチオマーよりも強く、ｍＧｌｕＲ５活性を調節する。例えば、開示される化合物のそのエナンチオマー（例えば、Ｒエナンチオマー）は、逆のエナンチオマー（例えば、Ｓエナンチオマー）のＥＣ50の、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、または約７５％未満のＥＣ50を有してもよい。
【０１４９】
以下（表３ａ及び表３ｂ）に図示されるように、実施例１１ａの（Ｒ）−Ｎ−（ｌ−シクロヘキシルエチル）−６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチンアミドは、１３０ｎＭのＥＣ50を有し、ｍＧｌｕＲ５増強剤として優れた有効性を示す。対照的に、同様の方法で市販の試薬から出発して調製した、Ｓ配置を有する逆の立体化学的エナンチオマーである実施例ｌｂの（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチンアミドは、１０μΜを超えるＥＣ50を示す。
【０１５０】
同様に、エナンチオ選択性のｍＧｌｕＲ５増強は、ジフルオロ置換立体異性体である実施例１２ａおよび１２ｂ、ならびにブタン置換アミド立体異性体である実施例１３ａおよび１３ｂに対して見られる。エナンチオ選択性のｍＧｌｕＲ５を示した実施例において、増強は、各事例において、１００倍を超える。
【表３Ａ】
2013526610.tif 000068
【表３Ｂ】
2013526610.tif 000069
【０１５１】
開示される化合物は、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマー両方の混合物として提供することができるが、開示される化合物の混合物を、より強力な化合物の中に濃縮して提供することが望ましい場合がある。このようなことは、例えば、活性（またはより活性の）エナンチオマーの濃度を増加させるか、あるいは低活性（または不活性）エナンチオマーの濃度を減少させるために、望ましい場合がある。このようなことにより、医薬品の有効性を改善することができる。このようなことはまた、低活性エナンチオマーに存在し、高活性のエナンチオマーには存在しない（または存在しにくい）望ましくない副作用を最小化することができる。
【０１５２】
したがって、種々の態様において、開示される化合物は、化合物のＲエナンチオマーが強化された形態で提供されてもよい。例えば、開示される化合物は、化合物のＲエナンチオマーの５０％超、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超のエナンチオマー過剰率で提供されてもよい。一態様において、Ｒエナンチオマーは、実質的に、Ｓエナンチオマーを含まない。例えば、化合物の「Ｒ」体は、実質的に化合物の「Ｓ」体を含まずに提供されてもよい。
Ｄ．代謝型グルタミン酸受容体活性
【０１５３】
本発明による化合物の、代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ５活性の増強剤としての有用性は、当該技術分野で既知の方法論によって実証することができる。ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）でのアッセイのために、底が透明のアッセイプレートに播種した。代替的なアッセイにおいては、ヒトｍＧｌｕＲ５（Ｈ１０Ｈ細胞系）をトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、ＦＤＳＳでのアッセイのために播種した。ラットのアッセイ結果は、ヒトのアッセイ結果と相関することがわかった。細胞を、Ｃａ2+感受性蛍光染料（例えば、Ｆｌｕｏ−４）で負荷し、プレートを洗浄し、ＦＤＳＳ計器に設置した。１２秒間蛍光ベースラインを確立した後、本発明の化合物を細胞に添加し、細胞内の反応を測定した。５分後、ｍＧｌｕＲ５作動薬（例えば、グルタメート、３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン、またはキスカル酸）を細胞に添加し、細胞の反応を測定した。本発明における化合物によるｍＧｌｕＲ５の作動薬応答の増強は、化合物の存在下において、化合物の非存在下における作動薬に対する応答と比較して、作動薬（ここでは、グルタメート）の非最大濃度に対する応答の増加につれて、観察された。
【０１５４】
上述のアッセイは、２つの様式で行った。第１の様式においては、広範囲の濃度の本化合物を細胞に添加し、次いで単一の固定濃度の作動薬を添加した。化合物が、増強剤として作用した場合、増強に対するＥＣ50値、および作動薬のこの濃度での化合物による増強の最大限度を、非線形曲線適合により判定した。第２の様式においては、複数の固定濃度の本化合物を、プレート上の種々のウェルに添加し、次いで、広範囲の濃度の作動薬を本化合物の各濃度に対して添加し、化合物の各濃度での作動薬に対するＥＣ50値を、非線形曲線適合により判定した。本化合物の濃度の増加に伴う作動薬のＥＣ50値の減少（作動薬濃度反応曲線の左方向シフト）は、本化合物の所定の濃度でのｍＧｌｕＲ５増強度を示す。本化合物の濃度の増加に伴う作動薬のＥＣ50値の増加（作動薬濃度反応曲線の右方向シフト）は、本化合物の所定の濃度でのｍＧｌｕＲ５拮抗作用の度合いを示す。第２の様式はまた、本化合物が、作動薬に対するｍＧｌｕＲ５の最大反応に影響するかどうかを示す。
【０１５５】
特に、開示される化合物は、前述のアッセイにおいて、一般的に、増強に対するＥＣ50が約１０μＭ未満で、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強に活性を有した。本発明内の好ましい化合物は、増強に対するＥＣ50が約５００ｎＭ未満で、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強に活性を有した。好ましい化合物は、さらに、３倍を超える作動薬ＥＣ50の左方向シフトをもたらした。これらの化合物は、作動薬の非存在下ではｍＧｌｕＲ５の反応をもたらさず、作動薬に対するｍＧｌｕＲ５の最大反応に有意な増加を引き出さなかった。これらの化合物は、ヒトおよびラットｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節剤（増強剤）であり、他の７つのサブタイプの代謝型グルタミン酸受容体と比較して、ｍＧｌｕＲ５に対して選択的であった。
【０１５６】
開示される化合物に対するインビボでの有効性は、既知の臨床的に有用な抗精神病薬が、類似の肯定応答を示す、多数の臨床前ラット行動モデルにおいて測定可能である。例えば、開示される化合物は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、アンフェタミン誘導の自発運動の亢進を、１〜１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与量範囲で逆行させることが可能である。
Ｅ．本化合物の製造方法
【０１５７】
一態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与する他の疾患の治療に有用な可能性がある、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節剤（増強剤）として有用な化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、文献において既知の他の標準的な技法、実験の項で例示されるか、または当業者には明らかな技法に加えて、以下のスキームに示される反応を採用することによって調製可能である。スキームに示される置換基の番号付けは、必ずしも請求項に使用されたものと相関するわけではなく、しばしば、複数の置換基が本明細書に開示される定義下で許容されるところにおいて、明確性のために、単一の置換基が化合物に付随して示される。本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献において既知の標準的な技法または当業者に既知のものに加えて、以下の反応スキームに示される反応を採用することによって調製される。以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供され、例示のみであり、限定すると見なされるべきではない。
【０１５８】
一態様において、本発明は、置換６−メチルニコチンアミドを製造する方法に関し、脱離基をＡ2ＯＨで置換するステップ（式中、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基である）と、Ａ1ＮＨ2でアミドを形成するステップ（式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基である）と、を含む。
【０１５９】
さらなる態様において、置換ステップは、アミド形成ステップの前に実行される。さらなる態様において、置換ステップは、ハロゲンの置き換えである。さらなる態様において、本方法は、置換ステップの前に、ハロゲン化ステップをさらに含む。さらなる態様において、置換ステップは、光延反応である。さらなる態様において、本方法は、置換ステップの前に、ヒドロキシル化ステップをさらに含む。さらなる態様において、アミド形成ステップは、置換ステップの前に実行される。
【０１６０】
さらなる態様において、形成される置換６−メチルニコチンアミドは、式
【化３３】
2013526610.tif 000070
によって表され、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの構造を有する。
【０１６１】
さらなる態様において、形成される置換６−メチルニコチンアミドは、式
【化３４】
2013526610.tif 000071
によって表される構造を有する。
１．反応スキームＩ
【０１６２】
タイプ１．３のエーテル実施例は、スキーム１に概略されるように調製することができる。６−ニコチン酸メチルの臭素化で開始し、続いて適切なアルコール求核試薬での置き換えにより、エステル１．２を得、続く鹸化およびアミド結合により、実施例１．３を得る。
【化３５】
2013526610.tif 000072
２．反応スキームＩＩ
【０１６３】
あるいは、Ｎ−オキシド中間体を生成し、Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ転位を通じて第一級アルコール２．２を得ることができる。中間体２．２は、光延の条件下で、種々の酸化アルコールを受けて最後から２番目のエーテルを生成することができ、それを鹸化およびカップリングにより最終化合物１．３または２．２にし、それをＬｅｅ条件下で臭素化し、次にスキーム１について記載されたものと類似の方法で、最終的な実施例に変換することができる。
【０１６４】
さらに、スキーム３に概説されるように、３．１等の中間体に結合したアミドを生成することができ、次いで、さらなる酸化技法により、中間体３．２および３．３を最後から２番目の前駆体として生成し、最終的な実施例１．３を得る。
【化３６】
2013526610.tif 000073
３．反応スキームＩＩＩ
【０１６５】
さらなる態様において、開示される化合物は、以下に示されるように調製することができる。
【化３７】
2013526610.tif 000074
【０１６６】
化合物は、本明細書の別の場所の化合物の説明に記されるような置換基を有して、一般形式で表される。
【０１６７】
さらなる態様において、本方法は、開示される化合物、例えば、表１または表２に掲載される化合物を提供する。表１および２の化合物は、本明細書に開示のように合成された。必要な出発物質は、市販のもの、文献に記載されるもの、または、有機合成の技術分野の当業者によって容易に合成されるものであった。
【０１６８】
したがって、開示される方法が、開示される化合物を提供するために使用可能であることを理解されたい。
Ｆ．薬学的組成物
【０１６９】
一態様において、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも１つの開示される化合物、または少なくとも１つの開示される方法による生成物、ならびに薬学的に許容される担体を含んで提供することができる。
【０１７０】
特定の態様において、開示される薬学的組成物は、活性成分としての開示される化合物（その薬学的に許容される塩（１つまたは複数）を含む）、薬学的に許容される担体、ならびに任意で他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、任意の所定の場合において、最も好適な経路は、特定の受容者、ならびに活性成分が投与される病状の性質および重症度に依存することになる。薬学的組成物は、単位剤形で簡便に提示され、薬学の分野で既知の任意の方法によって調製することができる。
【０１７１】
本明細書に使用される際、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から適宜調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン、および自然発生および合成の置換アミン等の塩が挙げられる。塩をそこから形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１７２】
本明細書に使用される際、用語「薬学的に許容される非毒性酸」には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０１７３】
実際には、本発明の化合物、または本発明のその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的化合技術に従って、緊密な混合物中の活性成分として、薬学的担体と組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい製剤の形態に応じて、広範囲の形態を取ることができる。したがって、本発明の薬学的組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の経口投与に好適な不連続単位として提示されてもよい。さらに、本組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水乳液として提示されてもよい。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩（１つもしくは複数）はまた、制御された放出手段および／または送達デバイスによって投与されてもよい。組成物は、薬学のあらゆる方法によって調製することができる。一般的に、そのような方法は、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般的に、本組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化された固体担体、または両方と均一かつ緊密に混合することによって調製される。生成物は、次いで、所望の提示に、簡便に形成することができる。
【０１７４】
したがって、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、および本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療的活性化合物との組み合わせで、薬学的組成物中に含まれてもよい。
【０１７５】
採用される薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、液糖、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０１７６】
経口剤形用の組成物の調製において、任意の簡便な薬学的媒体を採用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色料等を使用して、懸濁液、エリキシル剤、および溶液等の経口液体製剤を形成することができ、一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末、カプセル、および錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが、好ましい経口投与単位であり、それらには固体の薬学的担体が採用される。任意に、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０１７７】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意で１つ以上の副成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、活性成分を、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、もしくは分散剤と混合された粉末または顆粒等のフリーフロー形態に圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末の化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作製することができる。
【０１７８】
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所定の場合において、最も好適な経路は、特定の受容者、活性成分が投与される病状の性質および重症度に依存することになる。薬学的組成物は、単位剤形で簡便に提示され、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１７９】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。好適な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油中混合物において調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために、保存剤を含んでもよい。
【０１８０】
注入での使用に好適な本発明の薬学的組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、このような注入用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であってもよい。全ての場合において、最終的な注入用形態は、無菌でなければならず、容易な注入可能性のために、効果的に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定していなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であってもよい。
【０１８１】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤、洗口剤、うがい薬等、局所使用に好適な形態であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であってもよい。これらの製剤は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来の処理方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約５重量％〜約１０重量％の本化合物と一緒に混合し、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することにより調製される。
【０１８２】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に好適な形態であってもよい。混合物が、単位用量の坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオ脂および当該技術分野で広く使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、まず、組成物を軟化または溶融した担体（１つまたは複数）と混合し、次に、型の中で冷却および成形することによって簡便に形成することができる。
【０１８３】
前述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤には、適宜、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加の担体成分が含まれてもよい。さらに、所定の受容者の血液との製剤等張性をもたらすために、他のアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮の形態で調製することができる。
【０１８４】
有効量の式Ｉの化合物との組み合わせで投与されるｍＧｌｕＲ作動薬の増強量は、１日につき体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日で変化することが予想され、有効量の式Ｉの化合物なしで投与される場合に同一の効果を提供するために必要な量よりも少ないことが予想される。併用投与されるｍＧｌｕＲ作動薬の好ましい量は、当業者によって判定することができる。
【０１８５】
代謝型グルタミン酸受容体活性の増強を必要とする治療状態において、適切な投与量レベルは、一般的に、１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回または複数回投与で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇとなる。好適な投与量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与に対して、組成物は、好ましくは１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、治療される患者の投与量の症候的な調整のために、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を、含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日につき１〜４回、好ましくは１日につき１または２回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するために、調整することができる。
【０１８６】
しかしながら、いずれの特定の患者に対しても、特定の投与量レベルは、種々の要因に依存することを理解されたい。このような要因には、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事が挙げられる。他の要因には、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける特定の疾患の種類および重症度が挙げられる。
【０１８７】
開示される薬学的組成物は、通常、上述の病状の治療に適用される、他の治療的活性化合物をさらに含んでもよい。
【０１８８】
開示される組成物が、開示される使用方法に採用されてもよいことを理解されたい。
Ｇ．化合物および組成物を使用する方法
【０１８９】
アミノ酸Ｌ−グルタメート（本明細書においては、単にグルタメートと称される）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における、主要な興奮性神経伝達物質である。ＣＮＳ内において、グルタメートは、シナプス可塑性（例えば、長期増強（学習および記憶の基礎））、運動制御、ならびに知覚に重要な役割を果たしている。現在では、統合失調症一般的な精神病、および認知障害を含むこれらに限られない神経および精神障害が、グルタミン酸作動性システムにおける機能不全に関連することがよく理解されている。したがって、グルタミン酸作動性システムの調節は、重要な治療的目標である。グルタメートは、イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体の、２つの異なる受容体を通じて作用する。第１の分類のイオンチャネル型グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後電流を媒介する、多サブユニットのリガンド依存性イオンチャネルからなる。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３つのサブタイプが特定されており、グルタメートは、全ての３つの受容体サブタイプに対する作動薬として機能するにも関わらず、各サブタイプを活性化させる選択的なリガンドが発見されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらのそれぞれの選択的なリガンドにちなんで、カイニン酸受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびＮＭＤＡ受容体と名付けられている。
【０１９０】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と称される、第２の分類のグルタミン酸受容体は、神経伝達物質の放出またはシナプス伝達の強度を、それらの位置（シナプス前またはシナプス後）に基づいて調節する、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ｍＧｌｕＲは、受容体のアミノ末端ドメインにおける大型（約５６０個のアミノ酸）「ハエジゴク（ｖｅｎｕｓ  ｆｌｙ  ｔｒａｐ）」作動薬結合ドメインによって、特徴付けられる、ＣファミリーのＧＰＣＲである。この固有の作動薬結合ドメインは、ＣファミリーのＧＰＣＲを、ＡおよびＢファミリーのＧＰＣＲと区別し、作動薬結合ドメインは、７ストランドの膜貫通範囲（７ＴＭ）領域内、またはストランドをこの領域に接続する細胞外ループ内に、位置する。これまでに、８つの異なるｍＧｌｕＲが特定、クローン化、および配列決定されている。構造的な類似性、細胞内シグナル経路への主要な結合、および薬理学に基づいて、ｍＧｌｕＲは、グループＩ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、ならびにグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）の３つのグループに割り当てられている。グループＩのｍＧｌｕＲは、Ｇαｑ／１１を通じて結合され、イノシトールリン酸および代謝を増加させ、その結果細胞内カルシウムを増加させる。グループＩのｍＧｌｕＲは、主として、シナプス後に位置し、イオンチャネル活性および神経細胞の興奮性に調節作用を有する。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）ならびにＧｒｏｕｐＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、主として、シナプス前に位置し、グルタメート等の神経伝達物質の放出を制御する。グループＩＩおよびグループＩＩＩのｍＧｌｕＲは、Ｇαｉおよびアデニル酸シクラーゼ等のその関連効果器に結合される。
【０１９１】
シナプス後性ｍＧｌｕＲは、ＮＭＤＡ受容体等のシナプス後性イオンチャネル型グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが既知である。例えば、選択的作動薬によるｍＧｌｕＲ５の活性化は、シナプス後ＮＭＤＡ電流を増加させることが示されている（Ｍａｎｎａｉｏｎｉ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：５９２５−５９３４（２００１））。したがって、ｍＧｌｕＲの調節は、グルタミン酸作動性伝達の調節へのアプローチである。多数の報告は、ｍＧｌｕＲ５が、不安神経症（Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２９５：１２６７−１２７５（２０００）、Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｏｌ．１３２：１４２３−１４３０（２００１））、統合失調症（ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ  Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １：２６１−２８１（２００２）、Ｋｉｎｎｅｙ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３１３：１９９−２０６（２００５））、コカイン中毒（Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１）、パーキンソン病（Ａｗａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００）、Ｏｓｓｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１）、および疼痛（Ｓａｌｔ  ａｎｄ  Ｂｉｎｎｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１００：３７５−３８０（２００１））を含む、多数の疾患状態に重要な役割を果たすことを示す。
【０１９２】
開示される化合物は、単剤として、または１つ以上の他の薬物との併用で、式Ｉの化合物または他の薬物が効用を有する、前述の疾患、障害、および病状の治療、予防、制御、改善、または危険性の減少に使用することができ、薬物を一緒に併用することは、いずれかの薬物単独よりも、より安全であるか、またはより効果的である。他の薬物（１つまたは複数）は、一般的に使用される経路および量で、したがって、開示される化合物と同時または連続で投与することができる。開示される化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物および開示される化合物を含有する単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、重複スケジュールでも投与することができる。１つ以上の活性成分と開示される化合物との併用は、単剤としてのいずれよりも効果的であることもまた想定される。
【０１９３】
一態様において、本化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリン作動薬、ムスカリン増強剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＮＳＡＩＤ、および抗アミロイド抗体と同時投与することができる。
【０１９４】
別の態様において、本化合物は、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、５−ＨＴ２拮抗薬、ＧｌｙＴ１阻害剤等、例えば、限定するものではないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビタール、およびそれらの塩、ならびにそれらの組み合わせとの併用で投与することができる。
【０１９５】
別の態様において、本化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼありまたはなしで）、ビペリデン等の抗コリン薬、エンタカポン等のＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシン拮抗薬、コリン作動性作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、およびドーパミン作動薬との組み合わせで使用することができる。
【０１９６】
本発明の薬学的組成物および方法は、通常、前述の病態の治療に適用される本明細書に記載の他の治療的活性化合物を、さらに含んでもよい。
１．治療方法
【０１９７】
本明細書に開示される化合物は、グルタミン酸機能不全に関連する種々の神経および精神疾患の治療、予防、改善、制御、または危険性の減少に有用である。
【０１９８】
グルタミン酸機能不全に関連する障害の例には、例えば、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物誘発パーキンソン病、筋肉痙攣および振戦を含む筋痙直関連障害、てんかん、ひきつけ、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、尿失禁、物質耐性、物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）に対する依存症を含む常習行為、そのような中毒性物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の物質を含む）からの離脱、肥満、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫神経症を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害疼痛、外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行為障害を含む、急性および慢性の神経および精神障害が挙げられる。
【０１９９】
本明細書に開示される組成物によって治療または予防が可能な不安障害には、全般性不安障害、パニック障害、および強迫神経症が挙げられる。常習行為には、物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）に対する依存症、そのような中毒性物質（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等を含む）からの離脱、および物質耐性が挙げられる。
【０２００】
したがって、開示される方法のいくつかの態様においては、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病である。
【０２０１】
したがって、対象における障害の治療に有効な投与量および量で、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される薬学的組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象に投与することを含む、統合失調症の治療および予防のための方法を提供する。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版が、統合失調症および関連障害を含む診断手段を提供する。
【０２０２】
対象における障害の治療に有効な投与量および量で、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される薬学的組成物、および／または少なくとも１つの開示される生成物を、対象に投与することを含む、不安神経症の治療および予防のための方法もまた、提供する。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版が、不安神経症および関連障害を含む診断手段を提供する。これらには、広場恐怖症を伴うか、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身病状による不安障害、物質誘発性不安障害、および不特定の不安障害が挙げられる。
ａ．グルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療
【０２０３】
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療のための方法であって、式
【化３８】
2013526610.tif 000075
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２０４】
一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。
【０２０５】
さらなる態様において、障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害である。さらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される。
【０２０６】
さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、障害は、癌、例えば、乳癌、腎臓癌、胃癌、または結腸直腸癌である。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳腫瘍、泌尿生殖器の癌、リンパ管系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｂ．代謝型グルタミン酸受容体活性の増強
【０２０７】
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための方法であって、式
【化３９】
2013526610.tif 000076
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２０８】
一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。さらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
ｃ．代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動
【０２０９】
一態様において、本発明は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動のための方法であって、式
【化４０】
2013526610.tif 000077
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの治療有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２１０】
一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、障害の治療が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。さらなる態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ５である。
ｄ．認知の向上
【０２１１】
一態様において、本発明は、哺乳動物における認知を向上させるための方法であって、式
【化４１】
2013526610.tif 000078
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２１２】
一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、認知の向上は、Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎの統計的に有意な増加である。さらなる態様において、認知の向上は、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ試験実績の統計的に有意な増加である。
ｅ．哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節
【０２１３】
一態様において、本発明は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法であって、式
【化４２】
2013526610.tif 000079
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は、４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中、ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの有効量を、哺乳動物に投与するステップを含む、方法に関する。
【０２１４】
一態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、ｍＧｌｕＲ５活性の調節が必要であると診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関する障害の治療が必要であると診断されている。さらなる態様において、本方法は、ｍＧｌｕＲ５活性の減少が必要な哺乳動物を特定するステップをさらに含む。
【０２１５】
一態様において、調節とは、増加である。さらなる態様において、調節とは、増強である。さらなる態様において、調節とは、部分的作動である。
【０２１６】
一態様において、有効量とは、治療有効量である。
【０２１７】
一態様において、障害は、ｍＧｌｕＲ５機能不全に関連する神経および／または精神障害である。さらなる態様において、障害は、認知症、精神錯乱、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択される。
【０２１８】
さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、障害は、癌である。さらなる態様において、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳腫瘍、泌尿生殖器の癌、リンパ管系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
ｆ．細胞内のｍＧｌｕＲ５活性の調節
【０２１９】
一態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞内でｍＧｌｕＲ５活性を調節するための方法であって、式
【化４３】
2013526610.tif 000080
によって表される構造を有し、式中、Ａ1は、２〜１０個の炭素を有し、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル；任意に置換されたアリール、およびハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、またはブチルのうちの１つ以上で任意に置換されたヘテロアリールから選択される、有機残基であり、Ａ2は４〜１０個の炭素を有するアリールおよびヘテロアリールから選択される、任意に置換された有機残基であり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）から選択され、Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ3、および―ＣＨＲＮＨ2（ＯＨ）（式中ＲはＣＦ3である）から選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるか、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、中間の炭素と一緒になって、３〜６個の炭素を有する環式環または複素環式環を形成する、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの有効量と、少なくとも１つの細胞を接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２２０】
一態様において、調節とは、増加である。さらなる態様において、調節とは、増強である。さらなる態様において、調節とは、部分的作動である。
【０２２１】
一態様において、細胞は、哺乳動物のものである。さらなる態様において、細胞は、ヒトのものである。さらなる態様において、細胞は、接触ステップより前に、哺乳動物から単離されている。
【０２２２】
さらなる態様において、接触は、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、ｍＧｌｕＲ５活性の調節が必要であると診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップより前に、ｍＧｌｕＲ５活性に関する障害の治療が必要であると診断されている。
２．医薬品の製造
【０２２３】
一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の治療有効量を、薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせることを含む、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強のための医薬品の製造方法に関する。
３．化合物の使用
【０２２４】
一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する障害の治療のための医薬品の製造に関する。さらなる態様において、障害は、神経および／または精神障害である。さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の疾患である。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるグルタミン酸機能不全に関連する神経および／または精神障害の治療に関する。
【０２２５】
さらなる態様において、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の増強に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の部分的作動に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物における認知の向上に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。さらなる態様において、使用は、細胞内のｍＧｌｕＲ５活性の調節に関する。
４．キット
【０２２６】
一態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法による生成物、ならびにｍＧｌｕＲ５活性を増加させることが既知の少なくとも１つの薬剤、ｍＧｌｕＲ５活性を減少させることが既知の少なくとも１つの薬剤、神経および／または精神障害を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、制御不能な細胞増殖の疾患を治療することが既知の少なくとも１つの薬剤、またはグルタミン酸機能不全に関連する障害を治療するための説明書のうちの１つ以上を含む、キットに関する。
【０２２７】
さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共に製剤化される。さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物、および少なくとも１つの薬剤は、共に包装される。
Ｈ．実験
【０２２８】
以下の実施例は、当業者に、本明細書に請求される化合物、組成物、物品、装置、および／または方法を、どのように製造および評価するかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、純粋に本発明の例示であることが意図され、発明者らが、彼らの発明であると考えるものの範囲を制限することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度等）に関する正確さを確保するために努力が成されたが、いくらかの誤差および偏差が、考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部、温度は℃または周囲温度であり、圧力は気圧かまたはその付近である。
【０２２９】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例において例示する。出発物質および必要な中間体は、いくつかの場合は市販であるか、または文献の方法に従って、もしくは本明細書に図示されるように、調製することができる。全ての1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００〜５００ＭＨｚの磁場強度で、計測器により得られた。
【０２３０】
以下の本発明の例示的化合物を合成した。実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、決して本発明を制限すると見なされるべきではない。実施例は、典型的に、ＩＵＰＡＣの命名法に従って、遊離塩基の形態で描写される。しかしながら、実施例のうちのいくつかは、塩の形態で得られたかまたは単離された。
【０２３１】
示されるように、実施例のうちのいくつかは、１つ以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。化合物は、個々のエナンチオマーを単離するために、当業者によって分離されてもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物に結合して、ジアステレオマー混合物を形成することによって、続いて、分別結晶化またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって実行することができる。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用して、クロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
１．  ６−（ブロモメチル）ニコチン酸メチル（１．１A）
【化４４】
2013526610.tif 000081
【０２３２】
ＣＣｌ4（１２０ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸メチル（５．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＢＳ（６．１９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１５０ｍｇ）を添加した。反応物を、加熱し、還流し、１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、表題化合物（２．６２ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，２３０．２および２３２．０［Ｍ＋Ｈ］。
２．  ６−（フェノキシメチル）ニコチン酸メチル（１．２A）
【化４５】
2013526610.tif 000082
【０２３３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のフェノール（４８９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（ブロモメチル）ニコチン酸メチル（１．１ａ）（１．２０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで水で希釈し、真空濾過および真空下でさらに乾燥させて１．２ａを得た（８１０ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％，２４４．２［Ｍ＋Ｈ］。
３．  ６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチン酸メチル（１．２Ｂ）
【化４６】
2013526610.tif 000083
【０２３４】
中間体１．２ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６９（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％，２６２．１［Ｍ＋Ｈ］。
４．  ６−（（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）ニコチン酸メチル（１．２Ｃ）
【化４７】
2013526610.tif 000084
【０２３５】
中間体１．２ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．３９（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ）＞９８％，２８０．１［Ｍ＋Ｈ］。
５．（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（３．２A）
【化４８】
2013526610.tif 000085
【０２３６】
ＣＨＣｌ3中の（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−メチルニコチンアミド（２．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、出発６−メチルニコチン酸から調製）溶液に、ＭＣＰＢＡ（２．２４ｇ、１．４当量）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、有機物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を最低量の無水酢酸中に溶解し、１２５℃に４０分間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、水性ＮａＨＣＯ3を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として得られた残渣を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（１ｇ）中で２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分割した。溶媒の除去、および３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製によって、白色固体として３．２ａを得た（９２０ｍｇ、３８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．０４（ｍ，１４Ｈ））；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ），＞９８％，２６３．２［Ｍ＋Ｈ］。
６．（Ｒ）−６−（ブロモメチル）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ニコチンアミド（３．３A）
【化４９】
2013526610.tif 000086
【０２３７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド（３．２ａ、２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（４７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のＣＢｒ4（４６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を、滴下添加した。反応物を、室温に温め、一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、３．３ａ（１５６ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２２０ｎｍ），＞９８％，３２５．２および３２７．２［Ｍ＋Ｈ］。
７．Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（フェノキシメチル）ニコチンアミド（１．３Ａ）
【化５０】
2013526610.tif 000087
【０２３８】
ＴＨＦ（１６ｍｌ）中のエステル１．２ａ（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３１６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、室温で４時間攪拌した。反応を、１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回、２５ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２４ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４０）を順に添加した。その溶液を、複数のバイアルに設置し、３，３−ジメチルブチルアミン（０．１８ｍｍｏｌ）で反応させ、室温で２０時間攪拌させた。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回、３ｍＬ）で抽出した。合わさった有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、質量分析（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，３１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
８．（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（フェノキシメチル）ニコチンアミド（１．３Ｂ）
【化５１】
2013526610.tif 000088
【０２３９】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−０．９８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，３３９．２［Ｍ＋Ｈ］。
９．Ｎ−（（１Ｓ／Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（フェノキシメチル）ニコチンアミド（１．３Ｃ）
【化５２】
2013526610.tif 000089
【０２４０】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９５％，３２３．１［Ｍ＋Ｈ］。
１０．  ６−（フェノキシメチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（１．３Ｃ）
【化５３】
2013526610.tif 000090
【０２４１】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，３１２．１［Ｍ＋Ｈ］。
１１．Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチンアミド（１．３Ｄ）
【化５４】
2013526610.tif 000091
【０２４２】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎＭ）３．２５ｍｉｎ；＞９８％；ｍ／ｚ３３１．２。
１２．（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチンアミド（１．３Ｅ）
【化５５】
2013526610.tif 000092
【０２４３】
スキーム３に従って調製した。中間体（Ｒ）−６−（ブロモメチル）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ニコチンアミド（３．３ａ）のＴＨＦ溶液を、３−フルオロフェノール（１．２当量）およびＫ2ＣＯ3（３当量）で処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに希釈した。有機層を継続的にＮａ2ＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去および質量分析の逆相ＨＰＬＣを介した精製により、表題化合物１．３ｅを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，３５７．２［Ｍ＋Ｈ］。
１３．Ｎ−シクロブチル−６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチンアミド（１．３Ｆ）
【化５６】
2013526610.tif 000093
【０２４４】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎＭ）＞９８％；３０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
１４．（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−６−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ニコチンアミド（１．３Ｇ）
【化５７】
2013526610.tif 000094
【０２４５】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４４（ｍ，３Ｈ），０．３３−０．２８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，３１５．１［Ｍ＋Ｈ］。
１５．  ６−（（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）ニコチンアミド（１．３Ｈ）
【化５８】
2013526610.tif 000095
【０２４６】
実施例１．３ａに対して記載のものと類似の方法で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（２１４ｎｍ）＞９８％，３４９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４７】
種々の修正および変更が、本発明の範囲または精神を逸脱することなく、本発明において成されてもよいことが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示される実施から、当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、例示としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項によって示されていることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2013526610.tif 000110