(57)【要約】  本発明は、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することによって肝腎症候群を治療する方法に向けられている。本発明はまた、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することによって肝性脳症および脳浮腫を治療する方法に向けられている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物療法の必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であって、以下のステップ:
治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与して、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度である約1 ng/ml〜約1,000 ng/mlをもたらすステップを含み、ここで、その望ましい血漿中濃度により、以下:
(i)  腎血流量の増加;
(ii)  糸球体ろ過量の増加;
(iii)  クレアチニンクリアランスの増加;
(iv)  血清クレアチニンの低下、および
(v)  急性腎不全を予防するかまたはそこから回復させる(i)〜(iv)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される効果を患者が経験する、方法。
【請求項２】
疾患または状態が肝腎症候群I型またはII型である、請求項１の方法。
【請求項３】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを、経口、鼻腔内、経直腸、経膣、舌下、口腔内、非経口、または経皮で投与する、請求項１の方法。
【請求項４】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを経口投与する、請求項３の方法。
【請求項５】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを非経口投与する、請求項３の方法。
【請求項６】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、およびその製薬的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項７】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項１の方法。
【請求項８】
肝腎症候群を予防または治療する方法であって、以下のステップ:
その必要がある患者に治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与するステップ
を含む方法。
【請求項９】
肝腎症候群がI型またはII型である、請求項８の方法。
【請求項１０】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを、経口、鼻腔内、経直腸、経膣、舌下、口腔内、非経口、または経皮で投与する、請求項８の方法。
【請求項１１】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを経口投与する、請求項１０の方法。
【請求項１２】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを非経口投与する、請求項１０の方法。
【請求項１３】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、およびその製薬的に許容される塩である、請求項８の方法。
【請求項１４】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項８の方法。
【請求項１５】
肝性脳症を予防、治療または改善する方法であって、以下のステップ:
治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与してトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度である約1 ng/ml〜約1,000 ng/mlをもたらすステップを含み、ここで、その望ましい血漿中濃度により、以下:
(i)  神経精神病学的機能または意識状態の改善;
(ii)  アストロサイトまたは脳腫脹の低減;
(iii)  心拍変動の増加;
(iv)  門脈大循環血流短絡の低減;
(v)  アステリクシス(axterixis)の改善;
(vi)  血液脳関門透過性の低下; および
(vii)  肝性脳症および/または脳浮腫を予防するかまたはそこから回復させる(i)〜(vi)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される効果を患者が経験する、方法。
【請求項１６】
肝性脳症に関連する脳浮腫の予防または治療のための方法である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを、経口、鼻腔内、経直腸、経膣、舌下、口腔内、非経口、または経皮で投与する、請求項１５の方法。
【請求項１８】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを経口投与する、請求項１８の方法。
【請求項１９】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを非経口投与する、請求項１８の方法。
【請求項２０】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、およびその製薬的に許容される塩である、請求項１５の方法。
【請求項２１】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項１５の方法。
【請求項２２】
肝性脳症を予防または治療する方法であって、以下のステップ:
その必要がある患者に治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２３】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを、経口、鼻腔内、経直腸、経膣、舌下、口腔内、非経口、または経皮で投与する、請求項２２の方法。
【請求項２４】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを経口投与する、請求項２３の方法。
【請求項２５】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを非経口投与する、請求項２３の方法。
【請求項２６】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、およびその製薬的に許容される塩である、請求項２２の方法。
【請求項２７】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項２２の方法。
【請求項２８】
肝腎症候群の治療用の医薬組成物であって、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを含む医薬組成物。
【請求項２９】
肝性脳症の治療用の医薬組成物であって、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを含む医薬組成物。
【請求項３０】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)またはその製薬的に許容される塩である、請求項２８または２９の医薬組成物。
【請求項３１】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項２８または２９の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、腎疾患(例えば肝腎症候群)および肝性腎性脳症(hepatic renal encephalopathy)の治療および/または予防におけるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト(例えばイフェトロバン)の使用; および腎疾患(例えば肝腎症候群)および/または肝性腎性脳症の治療および/または予防のための医薬組成物であって、前記疾患を治療および/または予防するのに有効な量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト(例えばイフェトロバン)を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、腎疾患の分野に関し、特に、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト(例えばイフェトロバン)の投与によって肝腎症候群を予防および/または治療する方法に関する。
【０００３】
本発明はさらに、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト(例えばイフェトロバン)の投与によって脳症および/または脳浮腫を予防、治療、および/または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
肝腎症候群
肝腎症候群(肝腎症候群)は、門脈高血圧および腹水を有する、進行した慢性肝疾患、場合により劇症肝炎を有する患者での腎不全の発症である。推定では、肝硬変および腹水を有する患者の少なくとも40%がその疾患の自然史の期間中に肝腎症候群を発症することが示される。
【０００５】
19世紀に、FrerichsおよびFlintは肝疾患における腎機能障害の最初の記述を行った。彼らは、タンパク尿の不存在下で慢性肝疾患を有する患者での乏尿を報告し、腎機能の異常を体循環に存在する障害と結びつけた。1950年代、Sherlock、Popper、およびVessinによる肝腎症候群の臨床記述では、症候群の機能的性質、体循環異常の共存、およびその暗い予後が強調された。その後20年間のさらなる研究では、腎循環の血管収縮および激しい全身細動脈の血管拡張のせいで腎不全が生じ、その結果、全身血管抵抗の減少および動脈低血圧が生じることが示された。
【０００６】
肝腎症候群では、腎臓の組織学的外観は正常であり、腎臓は肝移植後に正常な機能を再開することがよくある。これにより、肝腎症候群は、腎循環に対する血管収縮系と血管拡張系との相互作用を研究する可能性を提供する独特の病態生理学的障害になる。
【０００７】
関連の研究には、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)、交感神経系(SNS)、および腎プロスタグランジン(PG)の役割に関連する研究が含まれる。特発性細菌性腹膜炎(SBP)および肝腎症候群と、肝腎症候群の対処および予防での増量剤(volume expanders)を伴う血管収縮剤、例えばバソプレシンアナログ、の使用との強い関連が報告されている。急性肝不全でも類似の症候群が生じるが、肝腎症候群は、通常、慢性肝疾患の関連で説明される。新規薬理学的療法についてのいくつかの励みとなる研究にもかかわらず、肝硬変を有する人での肝腎症候群の発症は暗い予後の前兆である。肝移植が実施されなければ、腎不全は通常回復不能であるからである。
【０００８】
病態生理学
肝腎症候群の特徴は腎血管収縮であるが、病原は完全には理解されていない。複数の機構がおそらく関与し、それには、全身血行動態の障害、血管収縮系の活性化、および血管拡張系の活性の減少の間の相互作用が含まれる。肝腎症候群を有する患者の血行動態パターンは、心拍出量の増加、低い動脈圧、および全身血管抵抗の減少によって特徴づけられる。腎血管収縮は、心拍出量および血液量の減少の不存在下で生じ、腎血流量の低下と関連するほとんどの臨床症状と対照的である。
【０００９】
腎血管抵抗の増加および末梢抵抗の低下のパターンは肝腎症候群の特徴であるが、それはアナフィラキシーおよび敗血症などの他の症状でも生じる。上腕、中大脳、および大腿動脈のドップラー検査(doppler studies)では、肝腎症候群を有する患者で腎外抵抗が増加するが、内臓循環は、動脈血管拡張および総全身血管抵抗の減少に関与することが示唆される。
【００１０】
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系および交感神経系は腎血管収縮に関与する主な系である。両系の活性は肝硬変および腹水を有する患者で増加し、肝腎症候群においてこの影響は拡大する。対照的に、これらの2つの系の活性と腎血漿流量(RPF)および糸球体ろ過量(GFR)との間に逆相関が存在する。エンドセリンは、肝腎症候群において高濃度で存在する別の腎血管収縮剤であるが、この症候群の病原におけるその役割はまだ特定されていない。アデノシンはその血管拡張特性が周知であるが、肺および腎臓では血管収縮剤として作用する。アデノシンレベルの上昇は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の高い活性を有する患者でよく見られ、アンジオテンシンIIと相乗的に作用して肝腎症候群での腎血管収縮をもたらす。代謝産物、ロイコトリエンE4の尿中排泄に反映される、腎血管収縮剤システイニルロイコトリエンの過剰生産もまた、肝腎症候群で報告される。
【００１１】
これらの種々の系の血管収縮効果は局所腎血管拡張因子によって拮抗阻害されるが、最も重要な局所腎血管拡張因子はプロスタグランジンである。おそらく、腎潅流でのその役割を支持する最も強い証拠は、PGレベルを急減させることが知られる薬剤である非ステロイド性抗炎症剤が投与された場合の腎血漿流量および糸球体ろ過量の顕著な低下である。
【００１２】
一酸化窒素(NO)は、腎潅流において重要な役割を果たすと考えられる別の血管拡張剤である。主に動物実験から得られた予備調査では、肝硬変を有する人でNO生産が増加するが、阻害は、PG合成の代償的増加のせいで腎血管収縮を生じさせないことが示される。しかし、NOおよびプロスタグランジンの両生産が阻害されると、顕著な腎血管収縮が発生する。
これらの知見は、腎血管拡張剤が、特に腎血管収縮剤の過活性の存在下で、腎潅流の維持に決定的な役割を果たすことを示す。しかし、血管収縮剤活性が肝腎症候群での支配的な系になるかどうか、および血管拡張系の活性の減少がこれに寄与するかどうかはまだわかっていない。
【００１３】
肝硬変における肝腎症候群の発症を説明する種々の理論が提唱されている。2つの主要な理論は動脈血管拡張理論および肝腎反射理論(hepatorenal reflex theory)である。前者の理論は、肝硬変でのナトリウムおよび水貯留を説明するだけでなく、肝腎症候群の発症の最も合理的仮説でもある。代償性肝硬変および門脈高血圧を有する患者での内臓細動脈血管拡張は数個の因子によって媒介され、最も重要な因子はおそらく一酸化窒素である。早期の門脈高血圧および代償性肝硬変では、この動脈床の充填不足(underfilling)は有効動脈血液量の低下を生じさせ、その結果、内因性血管収縮系の恒常性/反射活性化が生じる。
【００１４】
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系および交感神経系の活性化は早期に生じ、循環機能のさらに顕著な障害が存在する場合の後期イベントである抗利尿ホルモン分泌を伴う。その結果、腎血管だけでなく、脳、筋肉、脾臓、および四肢の血管床において血管収縮が生じる。内臓循環は、一酸化窒素などの局所血管拡張剤の連続的生産のおかげで、これらの影響に抵抗性である。
【００１５】
早期の門脈高血圧では、腎潅流は正常または正常に近い範囲内で維持される。それは血管拡張系が血管収縮系の腎影響を拮抗阻害するからである。しかし、肝疾患の重症度が進むと、血管の充填不足の臨界水準が達成される。腎血管拡張系は、内因性血管収縮剤および/または腎臓内血管収縮剤の最大活性化に対抗することができず、抑制されない腎血管収縮が生じる。この仮説に関する支持は、内臓血管収縮剤を増量剤と組み合わせて投与すると、動脈圧、腎血漿流量、および糸球体ろ過量の改善が生じるという研究によって提供される。
【００１６】
代替の理論は、肝腎症候群での腎血管収縮が全身血行動態と無関係であるが、血管拡張因子の合成または腎血管収縮を生じさせる肝腎反射の不足に起因することを提唱する。証拠は、血管拡張理論を肝腎症候群の発症の明らかな説明として提示する。
【００１７】
1型肝腎症候群は、急速でかつ進行性の腎機能障害によって特徴づけられ、通常、特発性細菌性腹膜炎によって誘発される。1型肝腎症候群は、抗生物質での感染の迅速な解決にもかかわらず、特発性細菌性腹膜炎を有する患者の約25%で生じる。治療しなければ、1型肝腎症候群を有する患者の生存期間の中央値は2週間未満であり、実質的にすべての患者が腎不全の発症後10週間以内に死亡する。
【００１８】
2型肝腎症候群は糸球体ろ過量の穏やかでかつ安定な減少によって特徴づけられ、通常、比較的維持された肝機能を有する患者において生じる。これらの患者は利尿抵抗性であることがよくあり、生存期間の中央値は3〜6か月である。これは1型肝腎症候群より顕著に長いが、肝硬変および腹水を有するが腎不全を有さない患者と比較して依然として短い。
【００１９】
治療
肝腎症候群の理想的治療は肝移植である; しかし、大多数の移植センターの長い待機者名簿のせいで、ほとんどの患者が移植前に死亡する。移植が実施できるまで、肝腎症候群を有する患者の生存可能性を高めるための有効な代替療法の緊急の必要性が存在する。このことは、肝移植前に肝腎症候群を医学的にうまく治療された患者が、肝腎症候群の治療を受けずに移植を受けた患者に匹敵する移植後の転帰および生存率を有することを報告した研究によって強化される。いくらかの見込みを示している介入は、内臓循環における血管収縮効果を有する薬物、および経頸静脈肝内門脈大循環短絡術(TIPS)の使用である。
【００２０】
多数の薬理学的治療が肝腎症候群を治療するために使用されているが、効果は、たとえあったにしても、ほとんどない。しかし、薬理学的アプローチは方針変更し、初期の血管拡張剤の主な使用と対照的に、今や血管収縮剤の役割に大きな関心が集中している。この変化に関する理論的根拠は、肝腎症候群の初期イベントが内臓循環の血管拡張であり、ゆえに血管収縮剤の使用が内因性血管収縮剤の恒常性活性化を妨げることである。主に内臓循環に作用する、オルニプレシンおよびテルリプレシンなどのバソプレシンV1受容体のアゴニストを用いる小規模な研究および症例報告で有望な結果が報告されている。
【００２１】
この領域では少数の比較試験しか行われていないが、これまでの結果は励みとなるものであり、臓器需要が高まる中での現在のドナープール不足を考慮すると、高まっている薬物療法の役割を示唆する。
【００２２】
血管拡張特性が腎血流量を改善することを期待して、腎不全を有する患者に低用量ドーパミン(2〜5 mcg/kg/分)が処方されることが多い。この実施を支持する証拠はほとんど存在しない; Bellomoらによるプラセボ比較無作為化試験では、早期の腎機能異常において低用量ドーパミンのいかなる役割も示されなかった。5つの研究で、肝腎症候群でのドーパミンの役割が評価され、いずれも腎血漿流量、糸球体ろ過量、または尿量の有意な変化を報告していない。
【００２３】
これらの研究は、小さいサンプルサイズおよびコントロールアームの欠如によって制限される。それにもかかわらず、それらは、肝硬変を有し、肝腎症候群を有するか有さない患者でのドーパミン投与が腎機能を改善しないことを示す。
【００２４】
PG E1の合成アナログであるミソプロストールは、肝腎症候群でのその使用が、これらの患者が血管拡張性プロスタグランジンの低い尿中レベルを有するという観察に基づくものであった。
【００２５】
5つの研究で、肝腎症候群での非経口または経口ミソプロストールの役割が評価されている。これらの研究はいずれも、肝腎症候群を有する患者での糸球体ろ過量、ナトリウム排泄、または腎機能の改善を示さなかった。Fevery et alは4患者での肝腎症候群からの回復(reversal)を示したが、これらの患者は大用量のコロイドの投与も受けていた(Fevery J, Van Cutsem E, Nevens F, Van Steenbergen W, Verberckmoes R, De Groote J. Reversal of hepatorenal syndrome in four patients by peroral misoprostol (prostaglandin E1 analogue) and albumin administration. J Hepatol. Sep 1990;11(2):153-8.)。ありそうなシナリオは、ここに液体の大量投与が主要な役割を果たしたことである。その理由は、Gines et alがミソプロストールのみを用いてこれらの知見を再現できなかったからである。
【００２６】
アンジオテンシンII受容体のアンタゴニストであるサララシンなどの腎血管収縮剤アンタゴニストは1979年に初めて腎血管収縮から回復させるための試験で使用された。この薬物は、肝硬変を有する患者で一般に観察される低血圧に対する恒常性反応を阻害したため、低血圧の悪化および腎機能の悪化を招いた。アルファ-アドレナリン作動性アンタゴニストであるフェントラミンを用いた場合にも好ましくない結果が観察され、肝腎症候群を有する患者での腎血行動態の維持におけるSNSの重要性が強調された。
【００２７】
Soper et alによる一連の症例では、エンドセリンA受容体のアンタゴニスト(BQ123)の投与を受けた、肝硬変、腹水、および肝腎症候群を有する3患者での糸球体ろ過量の改善が報告された(Soper CP, Latif AB, Bending MR. Amelioration of hepatorenal syndrome with selective endothelin-A antagonist. Lancet. Jun 29 1996;347(9018):1842-3.)。すべての3患者は、全身血行動態の変化の不存在下で、イヌリンおよびパラ-アミノ馬尿酸排泄、腎血漿流量、および糸球体ろ過量の用量反応の改善を示した。これらの3患者は肝移植の候補でなく、後に死亡した。肝腎症候群を有する患者の移植へのつなぎの候補としてこの治療アプローチを調査するさらなる研究が必要とされる。
【００２８】
全身血管収縮剤は、肝腎症候群の治療に関する見込みを示している; それらには、バソプレシンアナログ(オルニプレシン、テルリプレシン)、ソマトスタチンアナログ(オクトレオチド)、およびアルファ-アドレナリン作動性アゴニスト(ミドドリン)が含まれる。1956年、HeckerおよびSherlockはノルエピネフリンを使用して、肝腎症候群を有する、肝硬変を有する患者を治療した; 動脈圧および尿量の改善を報告したのは彼らが初めてであった。しかし、腎機能の生化学的パラメータの改善は観察されず、すべての患者は後に死亡した。
【００２９】
合成バソプレシンアナログであるオクタプレシンは1型肝腎症候群を治療するために1970年に最初に使用された。腎血漿流量および糸球体ろ過量はすべての患者で改善し、すべての患者は後に敗血症、胃腸管出血、および肝不全によって死亡した。これらの落胆させる結果のせいで、代替バソプレシンアナログ、特にオルニプレシンの使用が関心を引いた。Lenzらによる3つの重要な研究は、オルニプレシンの短期使用が循環機能の改善ならびに腎血漿流量および糸球体ろ過量の顕著な増加を生じさせることを示した(Lenz K, Druml W, Kleinberger G, Hortnagl H, Laggner A, Schneeweiss B, et al. Enhancement of renal function with ornipressin in a patient with decompensated cirrhosis. Gut. Dec 1985;26(12):1385-6; Lenz K, Hortnagl H, Druml W, Grimm G, Laggner A, Schneeweisz B, et al. Beneficial effect of 8-ornithin vasopressin on renal dysfunction in decompensated cirrhosis. Gut. Jan 1989;30(1):90-6; およびLenz K, Hortnagl H, Druml W, Reither H, Schmid R, Schneeweiss B, et al. Ornipressin in the treatment of functional renal failure in decompensated liver cirrhosis. Effects on renal hemodynamics and atrial natriuretic factor. Gastroenterology. Oct 1991;101(4):1060-7)。
【００３０】
後にGueveraによって肝腎症候群を有する患者でオルニプレシンおよびアルブミンの組み合わせが試験された(Guevara M, Gines P. Hepatorenal syndrome. Dig Dis. 2005;23(1):47-55; およびGuevara M, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Int J Biochem Cell Biol. Jan 2005;37(1):22-6))。これは、肝硬変と腹水を有する患者において血漿増量および血管収縮剤の組み合わせが腎臓でのナトリウムおよび水の処理を正常化することを示唆するデータに基づく。この重要な論文では、最初に8患者がオルニプレシンおよびアルブミンで15日間治療される予定であった。オルニプレシン使用による合併症のせいで9日未満の後に4患者で治療を中止しなければならなかった。該合併症には、虚血性大腸炎、舌虚血、および舌炎が含まれた。治療中に血清クレアチニンレベルの顕著な改善が観察されたが、治療中止時に腎機能は悪化した。残りの4患者では、腎血漿流量および糸球体ろ過量の改善が顕著であり、血清クレアチニンレベルの減少と関連した。これらの患者は後に死亡したが、肝腎症候群の再発は観察されなかった。
【００３１】
オルニプレシンを用いた場合の重度の有害副作用の高い発生率のせいで、同研究者は、有害副作用が少ない別のバソプレシンアナログ、すなわちテルリプレシンを使用した。この研究では、テルリプレシンおよびアルブミンで5〜15日間、9患者が治療された。これは血清クレアチニンレベルの顕著な減少および平均動脈圧の改善と関連した。9患者のうち7患者で肝腎症候群の回復が観察され、治療を中止した場合に肝腎症候群は再発しなかった。有害な虚血性の影響は報告されなかった。この研究によれば、テルリプレシンとアルブミンは安全でかつ有効な肝腎症候群の治療である。
【００３２】
この早期研究以来、テルリプレシンは、肝腎症候群において最も研究されたバソプレシンアナログになっている。アルブミンとともに使用される場合、糸球体ろ過量の改善および血清クレアチニンレベルの1.5 mg/dL未満への減少は1型肝腎症候群を有する患者の60〜75%で生じる。これには数日を要し、治療中止後の再発肝腎症候群は珍しい(<15%)が、テルリプレシンとアルブミンの反復治療は通常有効である。虚血性の合併症もまれ(<5%)であるが、テルリプレシンの1つの制限は、それが米国を含む多数の国で入手困難であることである。これらの状況下では、オクトレオチド、アルブミン、およびアルファ-アドレナリン作動性アゴニストなどの物質が考慮される。
【００３３】
Gluud et alは、1型または2型肝腎症候群を有する患者で血管収縮薬が死亡率を減少させるかどうかを決定するために10の無作為化研究を調査した(Gluud LL, Christensen K, Christensen E, et al. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology. Sep 9 2009)。トータル376人の患者での試験では、テルリプレシンのみ、もしくはテルリプレシンとアルブミンを使用するか、オクトレオチドおよびアルブミンを使用するか、またはノルアドレナリンおよびアルブミンを使用する肝腎症候群治療の転帰が調査された。その分析で、Gluudらは、1型肝腎症候群を有する患者でテルリプレシンおよびアルブミンの投与が短期死亡率の減少をもたらすことを発見したが、著者らは、2型の該疾患を有する患者ではそのような減少を観察しなかった。オクトレオチドおよびノルアドレナリン療法の試験は小規模であり、これらの治療の有害でも有益でもない効果を示した。著者らは、1型肝腎症候群を有する患者に関して治療および肝移植のタイミングを考慮する場合、テルリプレシン療法の反応持続時間を考慮に入れるよう助言した。
【００３４】
Angeli et alは、1型肝腎症候群を有する8患者でミドドリン(アルファ-アドレナリン作動性アゴニスト)およびオクトレオチドの長期投与が腎機能を改善することを示した(Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R, Roner P, Merenda R, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology. Jun 1999;29(6):1690-7)。すべての患者はアルブミンの投与も受けた。このアプローチを非昇圧量のドーパミンと比較した。予想どおり、ドーパミンで治療された患者はいずれも腎機能のいかなる改善も示さなかったが、ミドドリン、オクトレオチド、および増量で治療された8患者はすべて腎機能の改善を有した。これらの患者で有害副作用は報告されなかった。Wong et alによる14患者についての研究は、10患者で腎機能の改善を報告した。これらの患者のうちの3人は後に肝移植を受けた。
【００３５】
これらの研究はいくつかの重要な点を示す。第1に、血管収縮剤は肝腎症候群の治療において重要な役割を果たすが、理想的物質を特定し、かつアルブミンの添加が必要であるかどうかを決定するためのさらなる研究が必要とされる。これらの研究の別の重要な結論は、治療が中止された後に患者が比較的保存された腎機能を維持することである。これは、SBPなどの増悪因子が容易に特定されなければ、腎機能の回復不能な衰退が続いて起こることを示唆する。
【００３６】
N-アセチルシステイン(NAC):  1999年、Royal Freeグループは、肝腎症候群の治療にNACを用いた彼らの経験を報告した。これは急性胆汁うっ滞の実験モデルに基づくものであり、該モデルでは、NACの投与は腎機能の改善をもたらした。肝腎症候群を有する12患者を静脈内NACで治療し、いかなる有害副作用もなく、生存率は1か月および3か月でそれぞれ67%および58%であった(これには、腎機能の改善後に肝移植を受けた2患者が含まれた)。作用機序は依然として未知であるが、この興味深い研究は、肝移植の不存在下で絶望的な診断を受けた状態の薬物治療に関するさらなる楽観主義を促す。長い追跡調査を伴う比較試験はこれらの緊急の問題に答えるために役立つ。
【００３７】
肝性脳症
肝性脳症は、肝硬変を有する患者で観察される症候群である。肝性脳症は、他の既知の脳疾患の排除後の、肝機能障害を有する患者の神経精神病学的異常の一領域であると定義される。肝性脳症は、人格変化、知的障害、および意識水準の低下によって特徴づけられる。神経精神病学的障害には、心拍変動の低下、血液脳関門の透過性の増加および/または脳浮腫が伴う。該症候群の顕著な特徴は、門脈大循環の側副脈管を通して門脈血が体循環に逸れることである。肝性脳症はまた、特発性または外科手術によって創出された門脈大循環短絡を有する、肝硬変を有さない患者でも報告される。肝性脳症の発症は、肝硬変および門脈高血圧の背景で生じる、神経毒性物質の影響によって、ある程度、説明される。
【００３８】
肝性脳症のわずかな徴候は肝硬変を有する患者のほぼ70%で観察される。徴候は、かなりの数の患者において衰弱性であり、門脈大循環短絡手術を受ける患者の24〜53%で観察される。末期肝疾患の瀕死の患者の約30%は、昏睡に近い重大な脳症を経験する。
【００３９】
重度の肝臓合成機能障害の急性発症を伴う肝性脳症は劇症肝不全(FHF)の特徴である。劇症肝不全における脳症の徴候は、肝硬変において脳症の徴候を評価するために使用されるものと同一のスケールを使用して等級分けされる。肝硬変および劇症肝不全の脳症は多数の同一の発病メカニズムを共有する。しかし、脳浮腫は劇症肝不全において肝硬変での役割よりずっと重要な役割を果たす。劇症肝不全の脳浮腫の原因は、血液脳関門の透過性の増加、脳内の浸透圧調節の障害、および脳血流量の増加である。その結果生じる脳細胞の腫脹および脳浮腫は潜在的に致死である。対照的に、肝硬変を有する患者で脳浮腫はまれにしか報告されない。
【００４０】
肝性脳症の分類のための命名法が提唱されている。A型肝性脳症は、急性肝不全に関連する脳症を説明する。B型肝性脳症は、門脈大循環バイパスに関連し、かつ本質的な肝細胞疾患に関連しない脳症を説明する。C型肝性脳症は、肝硬変および門脈高血圧または門脈大循環短絡に関連する脳症を説明する。C型肝性脳症は、さらに、偶発性、持続性、または微細に細分類される。
【００４１】
病態生理学
肝硬変を有する患者での肝性脳症の発症を説明するいくつかの理論が提唱されている。一部の研究者は、肝性脳症がアストロサイト機能の障害であると主張する。アストロサイトは皮質容積の約3分の1を占める。それらは血液脳関門の調節に重要な役割を果たす。それらは電解質恒常性の維持およびニューロンへの栄養分および神経伝達物質前駆体の提供に関与する。それらはまた、アンモニアを含むいくつかの化学物質の解毒に役割を果たす。
【００４２】
肝不全の環境においてアンモニアおよびマンガンを含む神経毒性物質が脳に入り込むことが理論化されている。そして、これらの神経毒性物質はアストロサイトの形態変化に寄与する。肝硬変では、アストロサイトはアルツハイマーII型アストロサイトーシスを受けることがある。ここに、アストロサイトは腫脹する。それらは、大きい淡い核、目立つ核小体、およびクロマチンの辺縁趨向を発生する。劇症肝不全でも、アストロサイトは腫脹することがある。アルツハイマーII型アストロサイトーシスの変化は劇症肝不全では観察されない。しかし、肝硬変と対照的に、劇症肝不全でのアストロサイト腫脹は脳浮腫を生じさせるほど著しい。これは頭蓋内圧の増加および、潜在的に、脳ヘルニアを生じさせる。
【００４３】
1990年代後期に、University of Nebraskaの著者らは、硬膜外カテーテルを使用して頭蓋内圧(ICP)を測定し、6年間にわたる進行した肝硬変および4度の肝性昏睡を有する12患者でのICPの上昇を報告した(Donovan JP, Schafer DF, Shaw BW Jr, et al. Cerebral edema and increased intracranial pressure in chronic liver disease. Lancet. Mar 7 1998;351(9104):719-21.)。12患者のうち9患者の脳のCTスキャンで脳浮腫が報告された。数人の患者は、劇症肝不全を有する患者での脳浮腫の対処に典型的に関連する治療に一時的に反応した。介入は、ベッドのヘッドの上昇、過換気、静脈内マンニトール、およびフェノバルビタール誘発性昏睡を含んだ。
【００４４】
悪化する脳症を有する患者は頭部CTスキャンを受けて、出血を含む頭蓋内損傷の可能性を除外するべきであることが考えられた。疑いなく、脳浮腫が発見されれば、積極的に対処されるべきである。肝硬変および重度の肝性脳症を有する患者でのICP上昇の真の発生率は依然として決定されていない。
【００４５】
脳での遺伝子発現の変化に焦点を合わせた追加の研究が行われている。多様な輸送タンパク質をコードする遺伝子が、肝硬変および劇症肝不全において上方制御または下方制御される。例として、末梢型ベンゾジアゼピン受容体をコードする遺伝子は、肝硬変および劇症肝不全の両者において上方制御される。そのような遺伝子発現の変化は、最終的に、神経伝達の障害をもたらす。
【００４６】
肝性脳症は、脳で神経毒性物質が蓄積した結末である障害と考えてもよい。推定の神経毒には、短鎖脂肪酸; メルカプタン; 偽神経伝達物質、例えばチラミン、オクトパミン、およびベータ-フェニルエタノールアミン; マンガン; アンモニア; およびガンマ-アミノ酪酸(GABA)が含まれる。
【００４７】
肝性脳症には、血液由来の神経毒性物質が中枢神経系にアクセスすることを可能にする血液脳関門透過性の増加が関与する。血液脳関門透過性の増加の潜在的メディエーターには、トロンボキサンA2受容体アゴニスト、例えばトロンボキサンA2、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよびF2-イソプロスタンが含まれる。
【００４８】
治療
肝性脳症を有する患者へのアプローチは、精神状態の変化の重大さおよび診断の確実性に依存する。例として、既知の肝硬変および集中低下についてのほどほどの病訴を伴う患者は、リファキシミン(rifaximin)またはラクツロースの経験的試行およびその効果を調べるための追跡外来診療が最善の役割を果たすかもしれない。しかし、肝性昏睡を示している患者は異なるアプローチを必要とする。一般的な対処の推奨には、(i)  非肝性の原因の精神機能異常を排除すること; (ii)  肝硬変および精神機能障害を有する入院患者の初期評価で動脈アンモニアレベルを検査すること; (iii)  代謝障害、胃腸管出血、感染、および便秘などの肝性脳症の増悪要因(precipitants)を補正すること; (iv)  中枢神経系機能を抑制する薬物、特にベンゾジアゼピンを回避すること(重度の激越および肝性脳症を有する患者は鎮静剤としてハロペリドールの投与を受けることができる。共存するアルコール禁断症状および肝性脳症を示す患者の治療は特に困難である。これらの患者は、ラクツロースおよび、肝性脳症に関する他の薬物療法と組み合わせたベンゾジアゼピンでの治療を必要とするかもしれない); (v)  誤嚥(aspiration)の危険にさらされている重度の脳症の患者(すなわち3または4度)で予防的な気管挿管を行うことが含まれる。
【００４９】
Fanelli et alは、砂時計型の延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)ステントグラフトを使用して、肝性脳症が慣用の薬物療法に不応性である患者を治療することの効力を調査した(Fanelli F, Salvatori FM, Rabuffi P, et al. Management of refractory hepatic encephalopathy after insertion of TIPS: long-term results of shunt reduction withhourglass-shapedballoon-expandablestent-graft. AJR Am J Roentgenol.  Dec 2009;193(6):1696-702)。この研究では、経頸静脈肝内門脈大循環短絡術を受けた後に不応性肝性脳症を発症した12患者がステントグラフトでのシャント縮小(shunt reduction)を受けた。
【００５０】
ほとんどの現在の治療は、肝性脳症のほとんどの症例の特徴である高アンモニア血症を治療することを目的にする。これらの治療には、患者食(diet)、下剤、抗生物質、L-オルニチンL-アスパラギン酸(LOLA)、亜鉛、安息香酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、およびL-カルニチンが含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５１】
長年にわたって肝腎症候群および肝性脳症の治療についての理解および知見において大きな進歩があったが、これらの疾患の根底にある病態生理学に基づく新規薬物療法を開発する必要性が依然として存在する。肝腎症候群および肝性脳症を予防、治療および/または改善するための候補である1つのクラスの化合物は後述するトロンボキサンA2受容体アンタゴニストである。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
発明の要旨
本発明の目的は、肝腎症候群を予防および/または治療する新規方法を提供することである。
【００５３】
別の本発明の目的は、急性腎損傷を治療し、急性腎不全を予防またはそこから回復させ、腎血流量を増加させ、糸球体ろ過量を増加させ、クレアチニンクリアランスを増加させ、かつ血清クレアチニンを減少させる方法を提供することである。
【００５４】
別の本発明の目的は、肝硬変を有する患者の肝性脳症および昏睡を予防または治療するための方法を提供することである。
【００５５】
別の本発明の目的は、肝肺症候群、肝硬変心筋症(cirrhotic cardiomyopathy)および門脈肺高血圧症(portpulmonary hypertension)を予防または治療する方法を提供することである。
【００５６】
別の本発明の目的は、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの投与によって肝腎症候群を予防および/または治療する方法を提供することである。
【００５７】
さらに別の本発明の目的は、治療上有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、およびその製薬的に許容される塩の投与によって肝腎症候群を予防および/または治療する方法を提供することである。
【００５８】
別の本発明の目的は、治療上有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)の投与によって肝腎症候群を予防および/または治療する方法を提供することである。
【００５９】
本発明の目的は、肝性脳症および/または脳浮腫を予防、治療および/または改善する新規方法を提供することである。
【００６０】
別の本発明の目的は、肝腎症候群を有する患者の肝性脳症および昏睡を予防、治療または改善するための方法を提供することである。
【００６１】
別の本発明の目的は、肝肺症候群、肝硬変心筋症および門脈肺高血圧症を予防または治療する方法を提供することである。
【００６２】
別の本発明の目的は、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの投与によって肝性脳症を予防、治療および/または改善する方法を提供することである。
【００６３】
さらに別の本発明の目的は、治療上有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、およびその製薬的に許容される塩の投与によって肝性脳症を予防、治療および/または改善する方法を提供することである。
【００６４】
別の本発明の目的は、治療上有効量の[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)の投与による肝性脳症の予防、治療および/または改善を提供することである。
【００６５】
上記目的に従って、本発明は、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することによって上記状態(疾患)を予防するか、そこから回復させるか、または治療する方法を提供する。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、薬物療法の必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であって、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与してトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度である約0.1 ng/ml〜約10,000 ng/mlをもたらすステップを含み、ここで、その望ましい血漿中濃度によって、(i) 神経精神病学的機能または意識状態の改善; (ii) アストロサイトまたは脳腫脹の低減; (iii) 心拍変動の増加; (iv) 門脈大循環血流短絡の低減、および(v) 肝性脳症および/または脳浮腫を予防するかまたは回復させる(i)〜(iv)の任意の組み合わせからなる群から選択される効果を患者が経験する、方法に関する。
【００６７】
特定の他の実施形態では、本発明は、肝腎症候群を予防または治療する方法であって、その必要がある患者に治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与するステップを含む方法に関する。
【００６８】
上記目的に従って、本発明は、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することによって上記状態(疾患)を予防、治療および改善する方法を提供する。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明は、薬物療法の必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であって、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与してトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度である約0.1 ng/ml〜約10,000 ng/mlをもたらすステップを含み、ここで、その望ましい血漿中濃度によって、(i) 腎血流量の増加; (ii) 糸球体ろ過量の増加; (iii) クレアチニンクリアランスの増加; (iv) 血清クレアチニンの低下、および(v) 急性腎不全を予防するかまたはそこから回復させる (i)〜(iv)の任意の組み合わせからなる群から選択される効果を患者が経験する、方法に関する。
【００７０】
特定の他の実施形態では、本発明は、肝性脳症および/または脳浮腫を予防、治療および改善する方法であって、その必要がある患者に治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与するステップを含む方法に関する。
【発明の効果】
【００７１】
発明の詳細な説明
上記目的に従って、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することで、肝腎症候群および他の関連する肝腎の状態を予防および/または治療できると考えられる。
【００７２】
また、上記目的に従って、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することで、肝性脳症、および肝不全の発症に関連する他の関連状態を予防、治療および/または改善できると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
フレーズ「治療上有効量」とは、任意の治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で何らかの望ましい局所または全身作用をもたらす物質の量を表す。そのような物質の有効量は、被験体および治療される疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて変動し、当業者はそれを容易に決定することができる。
【００７４】
本明細書中で使用される用語「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」とは、標準バイオアッセイもしくはin vivoで、または治療上有効量で使用された場合に、トロンボキサン受容体の発現または活性を少なくとも約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%までまたは当該%で阻害する化合物を表す。特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストはトロンボキサンA2と受容体の結合を阻害する。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストには、競合的拮抗薬(すなわち該受容体のアゴニストと競合するアンタゴニスト)および非競合的拮抗薬が含まれる。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストには、該受容体に対する抗体が含まれる。抗体はモノクローナルであってよい。それらはヒトまたはヒト化抗体であってよい。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストには、トロンボキサンシンターゼインヒビター、ならびにトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト活性およびトロンボキサンシンターゼインヒビター活性をともに有する化合物も含まれる。
【００７５】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの発見および開発は約30年間多数の製薬企業の目標であった(Dogne J-M, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001)を参照のこと)。付随するトロンボキサンA2シンターゼ阻害活性を有するか有さない、これらの企業によって同定された特定の個々の化合物には、イフェトロバン(BMS)、リドグレル(Janssen)、テルボグレル(BI)、UK-147535 (Pfizer)、GR 32191 (Glaxo)、およびS-18886 (Servier)が含まれる。前臨床薬理学は、このクラスの化合物が、トロンボキサン経路の阻害によって得られる有効な抗血栓活性を有することを立証している。これらの化合物はまた、トロンボキサンA2および、血管床内でトロンボキサンA2受容体に作用する他のプロスタノイドによって誘発される血管収縮を予防し、ゆえに、肝腎症候群および/または肝性脳症の予防および/または治療での使用に有益である。
【００７６】
本発明での使用に好適なトロンボキサンA2受容体アンタゴニストには、例えば、非限定的に、イフェトロバン(BMS; [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2 イル]メチル]ベンゼンプロパン酸)などの小分子、ならびに米国特許出願公開第2009/0012115号（該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる）に記載される他のものが含まれる。
【００７７】
ここでの使用に好適なさらなるトロンボキサンA2受容体アンタゴニストは、米国特許4,839,384 (Ogletree); 5,066,480 (Ogletree, et al.); 5,100,889 (Misra, et al.); 5,312,818 (Rubin, et al.); 5,399,725 (Poss, et al.); および6,509,348 (Ogletree)（該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる）にも記載される。これらには、非限定的に、米国特許第5,100,889号に開示されるインターフェニレン7-オキサビシクロ-ヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジンアナログが含まれ、それには、以下の化合物が含まれる。
【００７８】
[1S-(1α, 2α, 3α, 4α)]-2-[[3-[4-[[(4-シクロ-ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-2-イル]メチル]ベンゼンプロパン酸(SQ 33,961)、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-(1α, 2α, 3α, 4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-クロロ-フェニル)-ブチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]ベンゼンプロパン酸、またはそのエステル、もしくは塩;
[1S-(1α, 2α, 3α, 4α)]-3-[[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ]2.2.1]ヘプタ-2-イル]ベンゼン酢酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-(1α, 2α, 3α, 4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]フェノキシ]酢酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-(1α, 2α, 3α, 4α]-2-[[3-[4-[[(7,7-ジメチルオクチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-メチル]ベンゼンプロパン酸、またはそのエステルもしくは塩。
【００７９】
1992年3月31日発行の米国特許第5,100,889号に開示される7-オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジンアナログは以下の化合物を含む:  
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-チアゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)メチルアミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[(1-ピロリジニル)-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[(シクロヘキシルアミノ)-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル-4-ヘキセン酸またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(2-シクロヘキシル-エチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-クロロ-フェニル)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]-6-[3-[4-[[(4-クロロフェニル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-クロロ-フェニル)ブチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[11α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4.アルファ.-[[-(6-シクロヘキシル-ヘキシル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステル、もしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(6-シクロヘキシル-ヘキシル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α]]-6-[3-[4-[(プロピルアミノ)-カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-ブチルフェニル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)-4-ヘキセンアミド;
[1S-[11α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-N-(メチルスルホニル)-7-オキサビシクロ[2-.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセンアミド;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-1H-イミダゾール-2-イル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α, 3α, 4α)]-6-[3-[4-[[(7, 7-ジメチルオクチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
[1S-[1α, 2α(E), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸;
[1S-[1α, 2α, 3α, 4α)]-3-[4-[[(4-(シクロヘキシルブチル)-アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-ヘキサン酸またはそのエステルもしくは塩、
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ-[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのエステルもしくは塩;
Snitman et alの米国特許第4,537,981号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示される7-オキサビシクロヘプタンおよび7-オキサビシクロヘプテン化合物、例えば[1S-(1α, 2α(Z), 3α(1E, 3S*, 4R*), 4α)]]-7-[3-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ペンテニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸(SQ 29,548); Nakane et alの米国特許第第4,416,896号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示される7-オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジンアナログ、例えば[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-7-[3-[[2-(フェニルアミノ)カルボニル]-ヒドラジノ]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸; Nakane et alの米国特許第4,663,336号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示される7-オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジンアナログ、例えば[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-7-[3-[[[[(1-オキソヘプチル)アミノ]-アセチル]アミノ]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸および対応するテトラゾール、および[1S-[1α, 2α(Z), 3α,4α)]]-7-[3-[[[[(4-シクロヘキシル-1-オキソブチル)-アミノ]アセチル]アミノ]メチル]-7-オキサビシクロ]2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-ヘプテン酸;
米国特許第4,977,174号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示される7-オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジンアナログ、例えば[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[[4-(4-シクロヘキシル-1-ヒドロキシブチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸またはそのメチルエステル;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[[4-(3-シクロヘキシル-プロピル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸またはそのメチルエステル;
[1S-[1α., 2α(X(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[[4-(4-シクロヘキシル-1-オキソブチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸またはそのメチルエステル;
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α]]-6-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸またはそのメチルエステル; または
[1S-[1α, 2α(Z), 3α, 4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-シクロヘキシル-ブチル)アミノ]カルボニル]-1H-イミダゾール-1-イル]メチル-7-オキサビシクロ-[2.2.1]-ヘプタ-2-イル]-4-ヘキセン酸、またはそのメチルエステル;
Witte et alの米国特許第4,258,058号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示されるフェノキシアルキルカルボン酸、例えば4-[2-(ベンゼンスルファミド)エチル]フェノキシ-酢酸(BM 13,177-Boehringer Mannheim)、Witte et alの米国特許第4,443,477号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示されるスルホンアミドフェニルカルボン酸、例えば4-[2-(4-クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]-フェニル酢酸(BM 13,505, Boehringer Mannheim)、米国特許第4,752,616号(該文献の開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる)に開示されるアリールチオアルキルフェニルカルボン酸、例えば4-(3-((4-クロロフェニル)スルホニル)プロピル)ベンゼン酢酸。
【００８０】
ここでの使用に好適なトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの他の例には、非限定的に、バピプロスト(この化合物は好ましい例である)、R68,070-Janssen Research Laboratoriesとも称される(E)-5-[[[(ピリジニル)]3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ]-オキシ]ペンタン酸、3-[1-(4-クロロフェニルメチル)-5-フルオロ-3-メチルインドール-2-イル]-2,- 2-ジメチルプロパン酸[(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2):193, Mar. 17, 87]、5(Z)-7-([2,4,5-シス]-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)ヘプテン酸(ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, March 87)、5(Z)-7-[2,2-ジメチル-4-フェニル-1,3-ジオキサン-シス-5-イル]ヘプテン酸(ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., December 85)、N,N'-ビス[7-(3-クロロベンゼンアミノ-スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリル]ジスルホニルイミド(SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs, August 83)、(1.アルファ.(Z)-2.ベータ., 5.アルファ.]-(+)-7-[5-[[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-メトキシ]-2-(4-モルホリニル)-3-オキソシクロペンチル]-4-ヘプテン酸(AH 23848 -Glaxo, Circulation 72(6):1208, December 85)、レバロルファンアリルブロミド(CM 32,191 Sanofi, Life Sci. 31 (20-21):2261, Nov. 15, 82)、(Z,2-エンド-3-オキソ)-7-(3-アセチル-2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル-5-ヘプタ-3Z-エン酸、4-フェニル-チオセミカルバゾン(EP092-Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, March 85); GR 32,191 (バピプロスト)-[1R-[1.アルファ.(Z), 2.ベータ., 3.ベータ., 5.アルファ.]]-(+)-7-[5-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-3-ヒドロキシ-2-(1-ピペリジニル)シクロペンチル]-4-ヘプテン酸; ICI 192,605-4(Z)-6-[(2,4,5-シス)2-(2-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシフェニル)-1,3-ジオキサン-5-イル]ヘキセン酸; BAY u 3405 (ラマトロバン)-3-[[(4-フルオロフェニル)-スルホニル]アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-プロパン酸; またはONO 3708-7-[2.アルファ., 4.アルファ.-(ジメチルメタノ)-6.ベータ.-(2-シクロペンチル-2.ベータ.-ヒドロキシアセトアミド)-1.アルファ.-シクロヘキシル]-5(Z)-ヘプテン酸; (.+-.)(5Z)-7-[3-エンド-((フェニルスルホニル)アミノ]-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エキソ-イル]-ヘプテン酸(S-1452, Shionogi ドミトロバン, Anboxan(登録商標).); (-)6,8-ジフルオロ-9-p-メチルスルホニルベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸(L670596, Merck)および(3-[l-(4-クロロベンジル)-5-フルオロ-3-メチル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸(L655240, Merck)。
【００８１】
本発明の好ましいトロンボキサンA2受容体アンタゴニストは、イフェトロバンまたは任意の製薬的に許容されるその塩である。
【００８２】
特定の好ましい実施形態では、好ましいトロンボキサンA2受容体アンタゴニストはイフェトロバンナトリウム(化学的には、[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩として知られる)である。
【００８３】
治療方法
肝腎症候群
本発明の特定の実施形態では、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することによって肝腎症候群を予防および/または治療する方法を提供する。特に、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの投与は、急性腎不全を予防しおよび/またはそこから回復させ、腎血流量を増加させ、糸球体ろ過量を増加させ、クレアチニンクリアランスを増加させ、および/または血清クレアチニンを減少させ、ひいては肝腎症候群の発症および/または悪化を予防する。肝腎症候群の悪化には、腎機能のさらなる低下、ならびに/または肝性脳症、肝肺症候群、および/もしくは肝性心筋症を伴う多臓器不全の発症が含まれ得る。
【００８４】
治療を必要とする急性腎損傷または肝腎症候群を有する患者の最も完全な特徴づけには、F2-イソプロスタン、例えば8-イソ-PGF2αの上昇した血漿中濃度の測定が含まれる。本発明の目的上、F2-イソプロスタンの上昇した血漿中濃度は、50 pg/mLより高いF2-イソプロスタンレベルと定義され、それは、安定な慢性肝疾患または腹水を有し、肝腎症候群を有さない患者で観察されるレベルを超える。F2-イソプロスタンは、トロンボキサンA2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TPr)の活性化を介して作用する強力な腎血管収縮剤であり、該活性化は治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの投与によって阻害される。
【００８５】
A2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TPr)活性化の阻害による腎血管収縮の減少は、約0.1 ng/ml〜約10,000 ng/mlの範囲のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの血漿中濃度と関連している。好ましくは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの血漿中濃度は約1 ng/ml〜約1,000 ng/mlの範囲である。
【００８６】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストがイフェトロバンである場合、A2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TPr)活性化の阻害効果、ひいては血管収縮の減少をもたらすための望ましい血漿中濃度は、約10 ng/mL (イフェトロバン遊離酸)より高いべきである。トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、例えばイフェトロバン、のある程度の阻害効果は、約1 ng/mLより高い濃度で認められる。
【００８７】
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形および治療計画および所望の結果に従って慎重に調節される必要がある。
【００８８】
しかし、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度を得るためには、約0.1 mg〜約5000 mgの範囲のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの一日量を投与すべきである。好ましくは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの一日量は、約1 mg〜約1000 mg、約10 mg〜約1000 mg、約50 mg〜約500 mg、約100 mg〜約500 mg、約200 mg〜約500 mg、約300 mg〜約500 mg、および約400 mg〜約500 mg /日の範囲である。
【００８９】
特に好ましい実施形態では、約10 mg〜約250 mg (イフェトロバン遊離酸量)のイフェトロバンナトリウムの一日量がイフェトロバン遊離酸の有効な血漿中レベルをもたらす。
【００９０】
肝性脳症
本発明の特定の実施形態では、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストをその必要がある患者に投与することによって肝性脳症を予防、治療および/または改善する方法を提供する。特に、治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの投与は、血液脳関門透過性の増加、脳浮腫および/または脳もしくはアストロサイト腫脹の発症を予防しおよび/またはそこから回復させ、ひいては肝性脳症の発症および/または悪化を予防する。肝性脳症の悪化は、腎機能の低下、ならびに/または、肝肺症候群および/もしくは肝性心筋症を伴う多臓器不全の発症と関連しうる。
【００９１】
治療を必要とする肝性脳症を有する患者の最も完全な特徴づけには、F2-イソプロスタン、例えば8-イソ-PGF2αの上昇した血漿中濃度の測定が含まれる。本発明の目的上、F2-イソプロスタンの上昇した血漿中濃度は、50 pg/mLより高いF2-イソプロスタンレベルと定義され、それは、安定な慢性肝疾患または腹水を有する患者で観察されるレベルを超える。F2-イソプロスタンは、トロンボキサンA2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TPr)の活性化を介して作用する強力な脳微小血管活性化因子(cerebral microvascular activator)であり、該活性化は治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの投与によって阻害される。
【００９２】
A2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TPr)活性化の阻害による脳微小血管活性化の減少は、約0.1 ng/ml〜約10,000 ng/mlの範囲のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの血漿中濃度と関連している。好ましくは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの血漿中濃度は約1 ng/ml〜約1,000 ng/mlの範囲である。
【００９３】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストがイフェトロバンである場合、A2/プロスタグランジンエンドペルオキシド受容体(TPr)活性化の阻害効果、ひいては脳微小血管活性化の減少を提供するための望ましい血漿中濃度は、約10 ng/mL (イフェトロバン遊離酸)より高いべきである。トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、例えばイフェトロバン、のある程度の阻害効果は、約1 ng/mLより高い濃度で認められる。
【００９４】
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形および治療計画および所望の結果に従って慎重に調節される必要がある。
【００９５】
しかし、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度を得るためには、約0.1 mg〜約5000 mgの範囲のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストの一日量を投与すべきである。好ましくは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの一日量は、約1 mg〜約1000 mg; 約10 mg〜約1000 mg; 約50 mg〜約500 mg; 約100 mg〜約500 mg; 約200 mg〜約500 mg; 約300 mg〜約500 mg; および約400 mg〜約500 mg /日の範囲である。
【００９６】
特に好ましい実施形態では、約10 mg〜約250 mg (イフェトロバン遊離酸量)のイフェトロバンナトリウムの一日量がイフェトロバン遊離酸の有効な血漿中レベルをもたらす。
【００９７】
医薬組成物
本発明のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストは、任意の薬学的に有効な経路によって投与することができる。例えば、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを、経口、鼻腔内、経直腸、経膣、舌下、口腔内、非経口、または経皮で投与でき、したがってそれに応じて製剤化できるような様式で製剤化することができる。
【００９８】
特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを製薬的に許容される経口剤形で製剤化する。経口剤形には、非限定的に、経口固体剤形および経口液体剤形が含まれる。
【００９９】
経口固体剤形には、非限定的に、錠剤、カプセル、カプレット、粉末、ペレット、多粒子(multiparticulates)、ビーズ、球状物および任意のその組み合わせが含まれる。これらの経口固体剤形は、即時放出、制御放出、徐放(持続放出)または調節放出(modified release)製剤として製剤化することができる。
【０１００】
本発明の経口固体剤形は、製薬的に許容される賦形剤、例えば充填剤、希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、分散剤、懸濁化剤、崩壊剤、増粘剤、被膜剤、造粒助剤、香味物質、甘味料、コーティング剤、可溶化剤、およびその組み合わせを含んでもよい。
【０１０１】
所望の放出プロファイルに応じて、本発明の経口固体剤形は、好適な量の制御放出剤、持続放出剤、調節放出剤を含むことができる。
【０１０２】
経口液体剤形には、非限定的に、溶液、エマルジョン、懸濁液、およびシロップが含まれる。これらの経口液体剤形は、液体剤形の調製のための当業者に公知の任意の製薬的に許容される賦形剤とともに製剤化することができる。例えば、水、グリセリン、単シロップ、アルコールおよびその組み合わせである。
【０１０３】
本発明の特定の実施形態では、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを非経口使用に好適な剤形に製剤化する。例えば、該剤形は、凍結乾燥粉末、溶液、懸濁液(例えばデポー懸濁液)である。
【０１０４】
他の実施形態では、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを局所剤形、例えば、非限定的に、パッチ、ゲル、ペースト、クリーム、エマルジョン、リニメント、バルム、ローション、および軟膏に製剤化する。
【０１０５】
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は限定的であることを意図するものではなく、本発明の特定の実施形態を表す。
【実施例１】
【０１０６】
実施例1
この実施例では、以下の表1に列挙される成分を用いてイフェトロバンナトリウム錠を調製する。
【表１】
2013532635.tif 000002
【０１０７】
好適なミキサーを用いて、イフェトロバンのナトリウム塩、酸化マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、およびクロスポビドンを、約2〜約10分間、１つに混合する。得られた混合物を#12〜#40メッシュサイズのスクリーンに通す。その後、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加え、約1〜約3分間、混合を継続する。
【０１０８】
得られた均一混合物を錠剤に圧縮する。各錠剤はイフェトロバンナトリウム塩35 mgを含む。
【実施例２】
【０１０９】
実施例II
この実施例では、以下の表2に列挙される成分から、各錠がイフェトロバンナトリウム400 mgを含む錠剤1000錠を製造する。
【表２】
2013532635.tif 000003
【実施例３】
【０１１０】
実施例III
この実施例では、以下の表3に列挙される成分を用いて静脈内使用のためのイフェトロバンナトリウムの注射液を調製する。
【表３】
2013532635.tif 000004
【０１１１】
イフェトロバンのナトリウム塩、保存剤および塩化ナトリウムを3リットルの注射用水に溶解し、容量を5リットルに増やす。溶液を滅菌フィルターに通してろ過し、あらかじめ滅菌されたバイアルに無菌的に充填し、あらかじめ滅菌されたゴム蓋でバイアルを閉じる。各バイアルは溶液150 mlあたり活性成分75 mgの濃度を含む。
【実施例４】
【０１１２】
実施例IV
イフェトロバンの薬物動態学的および薬力学的安全性試験
肝腎症候群(HRS)を治療するためにイフェトロバンを開発する計画は、高レベルの肝臓由来のイソプロスタンがトロンボキサン受容体(TPr)活性化を介して腎血管攣縮を媒介し、TPrアンタゴニストであるイフェトロバンはイソプロスタン依存性腎血管収縮をブロックし、腎血流量を改善し、かつHRSから回復させるという仮説に基づく。この治療適応のためのイフェトロバンの開発は、第一に、HRS患者でのイフェトロバンの安全性および薬物動態の研究を必要とする。同時に、イフェトロバンが腎血流量を増加させることができ、HRS治療として有益である証拠を追求する。
【０１１３】
以下の臨床試験は、肝腎症候群1型患者で複数回の１日経口量として投与されるイフェトロバンの安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価する、第二相の前向き二重盲検プラセボ比較多施設試験である。肝腎症候群1型患者を投与量段階的増加無作為化計画に従って割り当てる。高用量への増加は、先の投与量の安全性および耐容性を条件とする。患者は、最大14日間、治験薬物の投与を受けるが、治療失敗(7日目の後の血清クレアチニン(SCr)レベル > 2 × ベースライン値、透析、または死と定義される)または肝移植の場合は、予定より早く試験を中止する。治療成功を達成した患者は試験を終えるか、または研究者の裁量で最大14日間まで治療を継続することができる。潜在的に有益であると研究者によって判断されれば、初期14日の治療過程で少なくとも部分的反応を示し、かつ追跡調査期間に肝腎症候群1型の再発を発症した患者は、さらに14日間まで耐容性良好な最高量のイフェトロバンで再治療することができる。
【０１１４】
腎機能の主要な薬力学的基準はクレアチニンクリアランスであり、腎機能が改善すれば、それは増加するはずである。
【０１１５】
SCrおよびBUNレベルの変化、尿量の変化および概算GFR、および透析必要量を含む副次評価項目を評価する。
【０１１６】
36人の成人男性または女性(年齢18歳以上)の肝腎症候群1型患者を登録し、無作為化計画に従って12人の患者からなる3群に割り当て、各群は、1日目および2日目に、１日経口量としてプラセボ、低用量イフェトロバンまたは高用量イフェトロバンの投与を受ける。
【０１１７】
イフェトロバン治験薬物は、遊離酸相当量として測定される0、10、50または125 mgのイフェトロバンナトリウムを含むそっくりのカプセルとして提供する。
【０１１８】
プラセボは、イフェトロバンを含まない処方を含むそっくりのカプセルで供給する。
【０１１９】
12人の患者からなる3群は、それぞれ、1日目および2日目に、１日経口量としてプラセボ、10mgイフェトロバンまたは50mgイフェトロバンの投与を受ける。3日目および4日目に、１日経口量を、それぞれ、50mgイフェトロバン、125mgイフェトロバンおよび250mgイフェトロバンに増量する。5日目および6日目では、すべての群の１日経口量は250mgイフェトロバンである。耐容性良好な最高量の１日量で、入院期間中または14日目を過ぎて、治療を継続する。
【実施例５】
【０１２０】
実施例V
イフェトロバンの薬物動態学的および薬力学的安全性試験
肝性脳症を治療するためにイフェトロバンを開発する計画は、高レベルの肝臓由来のイソプロスタンがトロンボキサン受容体(TPr)活性化を介して微小血管収縮および透過性を媒介し、TPrアンタゴニストであるイフェトロバンはイソプロスタン依存性微小血管収縮および透過性をブロックし、脳血流量を正常化し、かつ肝性脳症の進行から回復させるかまたはそれを予防するという仮説に基づく。この治療適応のためのイフェトロバンの開発は、第一に、肝性脳症患者でのイフェトロバンの安全性および薬物動態の研究を必要とする。同時に、イフェトロバンが神経精神病学的機能および心拍変動などの肝性脳症の指標を改善することができ、肝性脳症の治療として有益である証拠を追求する。
【０１２１】
以下の臨床試験は、肝性脳症患者で1回以上の１日経口量として投与されるイフェトロバンの安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を評価する、第二相の前向き二重盲検プラセボ比較多施設試験である。肝性脳症患者を投与量段階的増加無作為化計画に従って割り当てる。高用量への増加は、先の投与量の安全性および耐容性を条件とする。患者は、最大14日間、治験薬物の投与を受けるが、治療失敗(脳症の悪化、昏睡の発症、または死と定義される)または肝移植の場合、予定より早く試験を中止する。治療成功を達成した患者は試験を終えるか、または研究者の裁量で最大14日間まで治療を継続することができる。潜在的に有益であると研究者によって判断されれば、初期14日の治療過程で少なくとも部分的反応を示し、かつ追跡調査期間に肝性脳症の再発を発症した患者は、さらに14日間まで耐容性良好な最高量のイフェトロバンで再治療することができる。
【０１２２】
肝性脳症の主要な薬力学的基準は心拍変動であり、肝性脳症が改善すれば、それは増加するはずである。
【０１２３】
肝性脳症が改善すれば軽減されるはずであるアステリクシス、および腎機能が改善すれば低下するはずである血清クレアチニンの変化を含む副次評価項目を評価する。
【０１２４】
36人の成人男性または女性(年齢18歳以上)の患者を登録し、無作為化計画に従って12人の患者からなる3群に割り当て、各群は、1日目および2日目に、１日経口量としてプラセボ、低用量イフェトロバンまたは高用量イフェトロバンの投与を受ける。
【０１２５】
イフェトロバン治験薬物は、遊離酸相当量として測定される0、10、50または125 mgのイフェトロバンナトリウムを含むそっくりのカプセルとして提供する。
【０１２６】
プラセボは、イフェトロバンを含まない処方を含むそっくりのカプセルで供給する。
【０１２７】
12人の患者からなる3群は、それぞれ、1日目および2日目に、１日経口量としてプラセボ、10mgイフェトロバンまたは50mgイフェトロバンの投与を受ける。3日目および4日目に、１日経口量を、それぞれ、50mgイフェトロバン、125mgイフェトロバンおよび250mgイフェトロバンに増量する。5日目および6日目では、すべての群の１日経口量は250mgイフェトロバンである。耐容性良好な最高量の１日量で、入院期間中または14日目を過ぎて、治療を継続する。
【０１２８】
上記明細書中では、特定の典型的な実施形態およびその実施例に関連して本発明を説明してきた。しかし、特許請求の範囲に記載される本発明の広い思想および範囲から逸脱することなく、種々の改変および変更を施すことができることが明らかである。したがって、本明細書および図面は、限定の意味ではなく説明的方法でみなされるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月21日(2013.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝腎症候群または肝性脳症の治療用医薬の製造における、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)またはその製薬的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
急性腎不全の予防またはその回復用の医薬であって、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを含み、該医薬は、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度約1 ng/ml〜約10,000 ng/mlをもたらす治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストを患者に投与するように使用するためのものであり、ここで、その望ましい血漿中濃度により、以下:
(i)  腎血流量の増加;
(ii)  糸球体ろ過量の増加;
(iii)  クレアチニンクリアランスの増加;
(iv)  血清クレアチニンの低下、および
(v)  上記(i)〜(iv)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される効果を患者が経験する、医薬。
【請求項５】
肝腎症候群I型またはII型の治療のための、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを含む、肝腎症候群の予防または治療用の医薬。
【請求項７】
肝性脳症の予防、治療または改善用の医薬であって、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを含み、該医薬は、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストの望ましい血漿中濃度である約1 ng/ml〜約10,000 ng/mlをもたらす治療上有効量のトロンボキサンA2受容体アンタゴニストを患者に投与するように使用するためのものであり、ここで、その望ましい血漿中濃度により、以下:
(i)  神経精神病学的機能または意識状態の改善;
(ii)  アストロサイトまたは脳腫脹の低減;
(iii)  心拍変動の増加;
(iv)  門脈大循環血流短絡の低減;
(v)  アステリクシス(axterixis)の改善;
(vi)  血液脳関門透過性の低下; および
(vii)  肝性脳症および/または脳浮腫を予防するかまたはそこから回復させる(i)〜(vi)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される効果を患者が経験する、医薬。
【請求項８】
肝性脳症に関連する脳浮腫の予防または治療のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを含む、肝性脳症の予防または治療用の医薬。
【請求項１０】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)、またはその製薬的に許容される塩である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項４〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
経口、鼻腔内、経直腸、経膣、舌下、口腔内、非経口、または経皮で投与するための、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを非経口投与するための、請求項４〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストを経口投与するための、請求項４〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
肝腎症候群の治療用の医薬組成物であって、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストと製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
肝性脳症の治療用の医薬組成物であって、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストと製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸(イフェトロバン)またはその製薬的に許容される塩である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
トロンボキサンA2受容体アンタゴニストが[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(ペンチルアミノ)カルボニル]-2-オキサゾリル]-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル]-ベンゼンプロパン酸一ナトリウム塩(イフェトロバンナトリウム)である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013532635.tif 000005