(57)【要約】  本発明は、遺伝毒性影響を有する不純物（例えば、（Ｃ１−Ｃ５）アルカニルメタンスルホネート）及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒（例えば、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステル））を実質的に含まないフォームＡとして構造決定されている結晶性無水多形の形態の化合物（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの塩を高収率並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で製造及び／または精製するための新規方法に関する。前記方法は、（ｉ）塩を水、アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその水との混合物から製造及び／または結晶化する；または（ｉｉ）固体塩を（ａ）水、（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、（ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物を用いてスラリー化する；または（ｉｉｉ）固体塩を高い相対湿度を有する空気流に曝す；及び得られた生成物が全体的または部分的に結晶性半水和偽多形フォームＨ結晶から構成されているときには、水を除去することによりこの生成物を無水フォームＡ結晶に変換する；ことを含む。ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性半水和偽多形フォームＨは、上記した遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその前駆体として公知の残留溶媒を含まない結晶性無水多形Ａを得るために有用な中間体であり、固体剤形、特に放出調節製剤の設計及び開発において重要な利点を与える物理化学プロフィールを示す。
2013528577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ（°）で表示される６．９３、７．８０、９．６６、１１．３８、１２．０４、１３．０２、１３．８２、１５．６０、１６．３６、１６．６２、１７．５２、１７．８３、１８．７５、１９．３５、１９．７０、２０．３４、２０．６９、２１．２０、２２．６９、２２．９５、２３．２３、２３．５０、２４．８０、２５．２４、２５．８０５６、２６．０１、２７．８４、２８．０７、２８．５５、２９．１６、２９．８２、３０．７７、３１．５０、３１．９５、３２．３８、３３．３７、３３．９６、３４．６１、３４．９５、３６．０２、３６．４６、３７．３８、３８．０４、３９．６６に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）を示すフォームＡとして構造決定されている結晶性無水多形の形態であり、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量が０．０５ｐｐｍ以下であり、
１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成されるその潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量が６ｐｐｍ以下である
化合物（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドラルフィナミド（Ｉａ）
【化１】
2013528577.tif 000039
またはそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）のメタンスルホン酸との塩を製造及び／または精製するための方法であって、
（ｉ）塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
（ａ）水、
（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
（ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し；並びに
（ｉｖ）こうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物である場合；
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
（ｉ）塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し；
（ｉｖ）ここでこうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形または結晶性半水和偽多形フォームＨの結晶性無水多形フォームＡとの混合物であり；及び
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートはメチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート及びイソプロピルメタンスルホネートから選択される請求項１及び２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
低級アルカン酸とのエステルは酢酸エステルである請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩をそれぞれの塩を水から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させた後結晶化することにより結晶性半水和偽多形フォームＨの形態で得、ならびに得られたフォームＨ塩を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉ）ａ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物の形態で得、ならびに前記結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉ）ｂ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
結晶化をフォームＨ種結晶の存在下で実施する請求項６及び７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡの固体塩バッチを（ａ）水、及び（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉｉ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーの固体塩バッチを高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉｉｉ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水中に含む溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮することにより結晶性無水多形フォームＡの形態で得る請求項１のステップ（ｉ）ａ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーを、それぞれの塩をアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基をアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性無水多形フォームＡの形態で得る請求項１のステップ（ｉ）ｃ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水フォームＡの固体塩バッチをアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する請求項１のステップ（ｉｉ）ｃ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーを、３：１から１０：１（ｗ／ｗ）の比の水と塩の混合物を最高６５℃まで加熱し、溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を添加し、混合物を５５℃〜６５℃で最長１時間保持した後、混合物を５℃〜１５℃まで２〜６時間かけて徐々に冷却して塩の結晶性半水和偽多形フォームＨの沈殿を得ることを含む、結晶化により精製する請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、３：１から１０：１（ｗ／ｗ）の比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な量の水の中にそれぞれの遊離塩基を含む懸濁液またはエマルジョンに対して、約７０℃〜９０℃で化学量論的に必要な量の５０〜７０％に相当する量のメタンスルホン酸を添加して、溶液を形成しおよび、次いで温度を約６０℃〜７０℃に保持することにより化学量論的に補足的な量（または、最高３モル％の過剰もしくは不足量）のメタンスルホン酸を添加し、５５℃〜６５℃で溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を添加し、および、次いで、温度を約５℃〜１５℃まで徐々に低下させて、塩の結晶性半水和偽多形フォームＨの結晶化を完了させることを含む、反応により製造する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、ラルフィナミド遊離塩基またはそのＲ−エナンチオマーを室温で３：１から１０：１（ｗ／ｗ）の比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な水と酸の比で等モル量（または、最高３モル％の過剰もしくは不足量）のメタンスルホン酸を含有している水溶液に添加し、混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、得られた溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を６０℃〜６５℃で添加し、および、次いで、混合物を５℃〜１５℃まで徐々に冷却して、塩を結晶性半水和偽多形フォームＨの塩の形態で得ることを含む反応により製造する、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
メタンスルホネート塩の結晶化または製造のために使用される溶媒を５：９５から３０：７０（ｗ／ｗ）の比の水とアセトンの混合物、及び５：９５から２５：７５（ｗ／ｗ）の比の水とメチルエチルケトンの混合物から選択する請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩結晶性無水多形フォームＡを、それぞれの遊離塩基をアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトン、またはその混合物中に溶解させることにより得た溶液にメタンスルホン酸を、１：３から１：１０（ｗ／ｗ）の比で、５０℃〜８０℃でゆっくり添加することを含む反応により製造する請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡの固体塩バッチを１０℃から４０℃の温度で（ａ）水、及び（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
結晶性無水多形フォームＡラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの固体塩バッチを、室温で２４時間アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトン及びその混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、溶媒の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌し、これによってメタンスルホネート塩を結晶性無水多形フォームＡとして得ることを含む請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
結晶性無水多形フォームＡラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの固体塩バッチを６５％以上の相対湿度を有する空気流中５℃〜３０℃の温度で保持することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨから、恒量まで前記塩を減圧下９５℃〜１２０℃で加熱することにより結晶水を除去して、結晶性半水和偽多形フォームＨ塩を結晶性無水多形フォームＡ塩に変換することを含む請求項１から１０、１４〜１７、１９及び２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
塩を９８℃〜１０２℃で加熱する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
２θ（°）で表示される：
４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０
に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）を示すラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨ。
【請求項２５】
更に、本質的に以下の特徴：
（ａ）以下の単結晶Ｘ線結晶解析結晶パラメーター：
格子パラメーター：          ａ＝５．８４４（４）Å
Å＝オングストローム        ｂ＝１５．２２１（１０）Å
°＝度                      ｃ＝２１．６７０（１５）Å
α＝９０°
β＝９６．３６１（１０）°
γ＝９０°
Ｖ＝１９１６（２）Å３
空間群                      Ｐ２１，単斜晶
Ｚ（多重度）                ２
計算した密度（ｇ／ｃｍ３）  １．４１３
ここで、ａ、ｂ及びｃは単位格子の辺の長さを規定し；α、β及びγは格子辺の相対角度を規定し；Ｖは格子の体積を規定する；
（ｂ）カールフィッシャー分析は２．２重量％の含水量を示し、これは２モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーにつき１モルの水の存在に一致する；
（ｃ）ＴＧＡパターンは９５℃で２．１４％の重量損失を示し、これは２モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーにつき１モルの水の存在に一致する；
ｄ）ＤＳＣパターンは２つの吸熱ピークを示し、第１ピークは９５．１±２℃、第２ピークは２４１．３±０．３℃にある；
ｅ）固体１３Ｃ−ＣＰＭＡＳ／ＮＭＲパターンは以下の化学シフト（ｐｐｍ）：１３．５、３９．０５、４０．０２、４４．６、４９．３、５１．９、５４．０、５６．７、５７．４、６１．２、８３．０、８４．０、８５．０、９７．０、１１１．３、１１３．２、１１６．６、１２１．６、１２４．１、１２６．９、１２９．０、１２９．７、１３３．１、１５６．７、１６９．１、１８２．０、１８５．５、１８９．０、１９３．９、１９６．４５、１９９．２、２０１．０、２０２．０、２０５．０を示す；
を示すことを特徴とする、請求項２４のラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨ。
【請求項２６】
薬剤として使用するための請求項２４及び２５のいずれか１項の、ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨ。
【請求項２７】
請求項２４及び２５のいずれか１項の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。
【請求項２８】
放出調節製剤である請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
錠剤またはコーティング錠である請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
それぞれ４０、８０、１６０及び３２０ｍｇの遊離塩基に相当する量の結晶性半水和偽多形フォームＨとしての、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーを活性成分として含有する請求項２７の医薬製剤。
【請求項３１】
ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡを製造するための中間体としての請求項２４及び２５のいずれか１項の、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの結晶性半水和偽多形フォームＨの使用であって、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量は０．０５ｐｐｍより低く、ならびに１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成される潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量は６ｐｐｍより低い、前記使用。
【請求項３２】
加熱して結晶水を除去することによる請求項２４及び２５のいずれか１項の、ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨの結晶性無水多形フォームＡ塩への変換方法。
【請求項３３】
半水和偽多形フォームＨ塩を恒量まで減圧下９５℃〜１２０℃で加熱する請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
フォームＨ塩を９８℃〜１０２℃で加熱する請求項３２及び３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
操作減圧が２０ｍｍＨｇである請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド、すなわちラルフィナミド（Ｉａ）
【０００２】
【化１】
2013528577.tif 000003
またはそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）のメタンスルホン酸の塩を製造及び／または精製するための新規方法に関する。本発明の方法により、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない上記塩を工業規模で製造するために必要な高収率並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で製造することができる。
【背景技術】
【０００３】
ラルフィナミドの幾つかの塩が従来技術に開示されている（ＷＯ  ９０／１４３３４；Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１：５７９）。ラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩は、パーキンソン病、発作、頭痛（混合痛及び合併痛を含む）、偏頭痛、双極性障害、鬱病、心血管系、炎症性、尿生殖器、代謝、胃腸、認知及び精神障害を含めた幾つかの障害の治療用薬剤の製造において特に有用である（ＷＯ  ９０／１４３３４、ＷＯ  ９９／３５１２５、ＷＯ  ０３／０２０２７３、ＷＯ  ２００４／０８９３５３、ＷＯ  ２００５／１０２３００、ＷＯ  ２００４／０６２６５５、ＷＯ  ２００５／０１８６２７、ＷＯ  ２００５／０７０４０５、ＷＯ  ２００６／０２７０５２、ＷＯ  ２００７／１４４１５３、ＷＯ  ２００９／０８０４７０及びＷＯ  ２００９／１０９３３４；Ｓｔｕｍｍａｎｎ  Ｔ．Ｃ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，５１０：１９７−２０８；Ｓｈｉ−Ｈｏｎｇ  Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００８，１３９：２９３−３０５；Ｙａｍａｎｅ  Ｈ．ら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００７，２０８（１）：６３−７２）。
【０００４】
高純度のラルフィナミド及びそれぞれのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の工業規模製造はＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８に記載されている。
【０００５】
一般的に、ラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーの塩の製造は、方法の最終ステップにおいてそれぞれの塩基を適当な医薬的に許容され得る酸を用いて塩化することを含む。
【０００６】
特に、医薬としての使用に適した有機酸との塩は、通常対応する塩基を有機溶媒中に含む溶液に化学量論量の選択した酸を添加することにより合成される。
【０００７】
従来技術に記載されているラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の製造及び結晶化によれば、イソプロパノールまたは酢酸エチルが溶媒として使用されている。
【０００８】
特に、ＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８は、ラルフィナミドのメタンスルホネート塩のイソプロパノール（２−プロパノール）からの結晶化を開示している。
【０００９】
ラルフィナミドの３−フルオロアナログ（すなわち、サフィナミド）のメタンスルホネート塩の酢酸エチルからの製造及び結晶化はＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８に開示されている。後者の文献は、ラルフィナミドメタンスルホネート塩のＲ−エナンチオマーのイソプロパノールまたは酢酸エチルからの製造及び結晶化も開示している（ＷＯ  ２００６／０２７０５２も参照されたい）。
【００１０】
ＷＯ  ２００７／１４７４９１（実施例１３、表１５）及びＷＯ  ２００９／０７４４７８（実施例２１、表６）は、サフィナミドメタンスルホネートのアセトン／水の混合物からの結晶化を記載している。いずれの例でも報告されている収率（１８〜２０％）はイソプロパノールまたは酢酸エチル（通常、９０％以上）を使用した場合に比して非常に低く、従ってその２−フルオロアナログの工業規模製造及び精製方法において上記溶媒混合物を使用することを示唆していない。
【００１１】
更に、ＷＯ  ２００７／１４７４９１にもＷＯ  ２００９／０７４４７８にも、アセトン／水の混合物を結晶化溶媒として使用して得られるサフィナミドメタンスルホネート生成物の多形、並びに遺伝毒性不純物またはその潜在的前駆体として公知の溶媒の残留含量について記述されていない。
【００１２】
今まで、従来技術方法により得られたラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネートをＨＰＬＣ純度、エナンチオマー純度、及びＣＹＰ  ４５０酵素に対する阻害作用及びＨＥＲＧチャネルブロッキング特性を有する不純物（ＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８）としてのそれぞれのビスベンジル化副生成物の（Ｓ）または（Ｒ）−２−［３−（２−フルオロベクジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの含量を調べるために分析した。上に挙げた従来技術には、固体形態でのこれらの塩の物性は融点以外報告されていない。
【００１３】
本発明の背景
一般的に、第４級アンモニウム塩を除いて市販されているかまたは医学研究中のアミノ基を含有する医薬品原料（ＡＰＩ）の塩は、通常対応するアミンを有機または無機酸と接触させることにより製造され、溶媒から結晶化されている。例えば、以下のメタンスルホネート塩（メシレート）：アミドピリンメシレート（ＲＮ  １４２１−６８−７）、ベタヒスチンメシレート、ブロモクリプチンモノメシレート（２５６１４−０３−３）、デフェロキサミンメシレート、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミンメシレート、ドキサゾシンメシレート、ペフロキサシンモノメシレート二水和物（ＲＮ  ７０４５８−９５−６）、ネルフィナビルメシレート（ＲＮ  １５９９８９−６５−８）、ペルゴリドメシレート（ＲＮ  ６６１０４−２３−２）、フェントラミンメシレート及びサクィナビルモノメシレート（ＲＮ  １４９８４５−０６−７）の製造、並びにＡＰＩの他の塩、例えばインジナビル硫酸塩（ＲＮ  １５７８１０−８１−６）、ミコナゾール硝酸塩（ＲＮ  ８３６２１−０６−１）、キニン硫酸塩（ＲＮ  ５４９−５６−４）、ラセフェミンフマル酸水素塩（ＲＮ  １５９０−３５−８）、ラモセトロン塩酸塩（ＲＮ  １３２９０７−７２−３）及びロピバカイン塩酸塩（ＲＮ  ９８７１７−１５−８）の製造を参照されたい。
【００１４】
塩の結晶化は、リスクポテンシャルの低減に基づいて
クラス１−遺伝毒性及び発がん性であると公知の不純物、
クラス２−遺伝毒性であると公知の不純物、
クラス３−ＡＰＩと未関連で、遺伝毒性ポテンシャルは未知である構造の変化、
クラス４−ＡＰＩに関連する構造の変化、
クラス５−構造の変化なし
として分類され得る（Ｄｕａｎｅ  Ａ．Ｐｉｅｒｓｏｎら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９，１３（２）：２８５−２９１）不純物を除去することにより塩の純度を向上させることを目的とする。
【００１５】
ＡＰＩ製造方法の最終ステップにおいて、特に所望のＡＰＩ塩の製造、その結晶化及び他の種類のＡＰＩ精製のために使用される溶媒は溶媒及び基質の両方の特性を考慮して選択されなければならない。使用される溶媒は不活性でなければならない。不活性溶媒とは、通常ＡＰＩの塩、ＡＰＩ及び／または塩形成性酸または塩基と反応しないものを意味する。
【００１６】
溶媒からの結晶化はＡＰＩの塩から不純物を除去するための重要なツールであるが、不適切な溶媒を使用すると結晶化された塩が新たな不純物で汚染される可能性がある。
【００１７】
欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）は、ＡＰＩ製造方法において通常使用されている有機溶媒をその毒性特性に基づいて３つのカテゴリーに分類している（ＥＭＥＡ：Ｎｏｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５，Ｍａｒｃｈ  １９９８）。
【００１８】
ＥＭＥＡクラス３の溶媒（アセトン、２−プロパノール、酢酸エチル等）は、活性塩基物質、酸及び／または塩と反応しない条件で塩基性ＡＰＩの酸との塩を製造及び精製するための好ましい溶媒である。実際、塩基性ＡＰＩ及び／または酸が溶媒と反応するおそれがある化学基を含有しているときにはいくつかの対策を講じなければならない。
【００１９】
概して、ＡＰＩが第１級または第２級アミンであるときには、アミノ基がカルボキシアルキル部分に対して反応してアミドを生ずるので、アルキルエステルを溶媒として使用することは避けなければならない。こうすると、ＡＰＩが部分的に損失し、ＡＰＩに構造的に関連する不純物が形成される（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７，１４３４−１４３６）。
【００２０】
更に、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）は活性物質遊離塩基の塩化のために使用されるアルキル及びアリールスルホン酸と反応して、選択したスルホン酸のアルキルエステル（例えば、エチルエステル）が形成される。
【００２１】
第１級及び／または第２級アミノ基を含有しているＡＰＩでは、第１級アミン（シッフ塩基形成）及び第２級アミン（エナミン形成）と縮合してＡＰＩに構造的に関連する不純物を生ずるので、ケトンを溶媒として使用することは通常推奨されない（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７，１２８１−１２８４）。
【００２２】
加えて、強酸及び強塩基の存在下でのケトンは自己縮合のために不純物の形成を促進し得る。
【００２３】
第１級、第２級及び第３級アルコールは選択した酸と反応して、アルキル化能力を示し、よって遺伝毒性影響を有することがあるそれぞれのアルキルエステルを生成し得るので（Ｌ．Ｍｉｌｌｅｒら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４（２００６），１９８−２１１）、アルカノールを溶媒として使用することは避けなければならない。
【００２４】
この影響は、選択した酸が強酸であり、それを化学量論量を超える量で使用したとき及び／または塩基を酸に添加したときにより明白となる。低級（Ｃ１−Ｃ５）アルカノール、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルカノールのメシレートエステルは反応性の直接作用する物質であり、そのＤＮＡアルキル化作用が変異原性、発がん性及び催奇性影響を誘発し得ることが示されている。
【００２５】
遺伝子突然変異及び／または染色体再配置を誘発する能力のために、医薬物質中の遺伝毒性及び発がん性不純物のコントロールが近年意味を持つこととなった。
【００２６】
最近、潜在的遺伝毒性不純物（ＧＴＩ）の試験及びコントロールに対する限界が概説されているガイドラインが規制当局から発表された。例えば、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）医薬品委員会（ＣＨＭＰ）は毒性学的閾値（ＴＴＣ）を規定し、これによれば遺伝毒性不純物の１．５μｇ／日摂取が許容され得るリスクであると見なされる。この閾値から、医薬品原料（ＡＰＩ）中の許容レベルが活性成分の予想される１日用量に基づいて計算される［濃度限界（ｐｐｍ）＝ＴＴＣ［μｇ／日］／用量（ｇ／日）］。薬物を１００ｍｇ／日の用量で服用した場合、これは各潜在的遺伝毒性不純物に対する１５ｐｐｍの濃度限界に一致する。これは不純物に対する一般的なＩＣＨ（医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議）（ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”，Ｑ３Ａ（Ｒ２），２５  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６）構造決定の必要な閾値よりも有意に低いレベルに相当し、これによりＧＴＩをモニター及び定量するための高感度の分析方法を開発するという難題が分析科学者に与えられる。
【００２７】
低級アルカノール溶媒中に溶解させた遊離塩基にアルキルまたはアリールスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸等）を添加することによるＡＰＩのスルホネート塩の製造中のスルホン酸低級アルキルエステルの可能性ある形成から生ずる問題（Ｅｌｄｅｒ  Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，６１：２６９−２７８）により、規制当局は出願人に対して薬物が該当局が示している限界を超えない量のアルキル及びアリールスルホネートしか含有していないことを立証することを要求した（Ｌｕｔｚ  Ｍｕｌｌｅｒら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，４４：１９８−２１１）。よって、アルキルまたはアリールスルホン酸エステルがＡＰＩ塩の製造中に形成されないことを確認し、酸出発物質として使用した市販のアルキルまたはアリールスルホン酸、特にメタンスルホン酸が対応する低級アルキルエステルにより汚染されていないことを断言することが必須となる。
【００２８】
遺伝毒性不純物に対するＥＭＥＡガイドラインはメチル、エチル、イソプロピルメタンスルホネート（ＭＭＳ、ＥＭＳ、ＩＭＳ）、ベシレート及びトシレートについての限界を設定している（２００８年１月２４日のＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＣＶＭＰ／ＱＷＰ／６６２９７／２００８及びＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＱＷＰ／２５１３３４／２００６）。
【００２９】
この体制で、規制当局（ＦＤＡ、ＥＭＥＡ）はより高純度で環境への影響が最低の活性物質を得るための方法を開発することを要求し続けている。
【００３０】
医薬品原料（ＡＰＩ）中の遺伝毒性不純物の試験は微量分析に共通する複数の課題を含む。
【００３１】
最も重要な分析上の課題は３つの主な問題に関連する。第１の問題は異なる分析アプローチを必要とするように遺伝毒性不純物と主要化合物間の構造上の差を考える。第２の問題は特殊な取り扱い技術を必要とするようにそれぞれの反応性または不安定性に関する。第３の問題はサンプルマトリックス（ここで「マトリックス」はアナライト以外のすべての成分を意味する）により導入される、すなわちサンプル溶解性及び／または主要成分によるクロマトグラフ干渉である。
【００３２】
たとえ最も一般的な遺伝毒性不純物に対する分析方法が関連文献に記載されていても、分析選択性及び感受性を最適化するために新しいサンプルマトリックスの各々を研究しなければならない。
【００３３】
遺伝毒性不純物を定量するための分析方法の開発の第１ステップは分析技術の選択である。この選択はアナライトの化学構造及び測定しようとする限界に基づいている。一般的に使用されている技術は揮発性遺伝毒性不純物に対してはガスクロマトグラフィーであり、非揮発性不純物に対してはＨＰＬＣである。シングルイオンモニタリング（ＳＩＭ）における質量検出器の使用は微量分析のための最も万能の感度のよい選択的技術であると考えられるが、利用可能な計器（特に、イオン化源）のタイプ及び分析専門技術が重要な問題点である。ＡＰＩピークからアナライトピークの分離が十分ならば、フレームイオン化型検出器（ＦＩＤ）、電子捕獲検出器（ＥＣＤ）及び紫外ＵＶ検出も使用することができる。しかしながら、これらの方法の選択性は乏しい。
【００３４】
非常に反応性で不安定な化合物に対しては誘導体化アプローチが考えられ得る。しかしながら、誘導体化剤がＡＰＩそれ自体と反応し得るならば、このアプローチを使用できない。この場合、マトリックス不活化または脱離、または直接分析を最適化しなければならない。
【００３５】
最後に、確認事項を考えなければならない。遺伝毒性不純物をコントロールするために使用される方法は限度試験または定量試験に基づき得る。第１のケースでは、試験サンプル中のアナライトを公知濃度で含有している標準溶液と比較し、評価はアナライト応答が標準応答よりも高いまたは低いかを決定することに基づいている。第２のケースでは、アナライトの濃度を数的に規定する。確認の敷衍は選択する評価方法に依存し、直線性及び定量下限（ＬＯＱ）、精度、正確さ及びロバストネスも定量アプローチを使用することにより必要であるが、必要とされる下限よりも低い検出限界（ＬＯＤ）は限度試験アプローチを用いることにより立証されなければならいことが明白であるように干渉評価及び感度がないので、定量方法に対する確認の要件は限界方法：特異性よりも厳格である。
【００３６】
上記したガイドラインＱ３Ａ（Ｒ２）  ｏｆ  ２５  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６によれば、２ｇ／日以下の１日用量で投与しようとする新規薬物（ＡＰＩ）中に０．１０％以上の量で含有されている不純物の構造は決定されなければならない（すなわち、その構造を特徴づけなければならない）。更に、０．１５％以上の量で含有されている不純物の安全性を確認しなければならない（すなわち、特定レベルで安全性を確立する生物学的データを提出しなければならない）。
【００３７】
ＡＰＩの合成段階での溶媒の使用に起因するリスクを減らすために、努力は有機溶媒の非存在下で反応を実施するという目的に向けられている。しかしながら、多くの場合最終精製ステップで有機溶媒を使用しなければならないことがある事実により、溶媒を含有していない液相の利点が減る（Ｋｏｉｃｈｉ  Ｔａｎａｂａ，Ｓｏｌｖｅｎｔ−ｆｒｅｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）。
【００３８】
他方、固体ＡＰＩ塩の形成または結晶化において有機溶媒を使用することは製薬プラクティスにおいてかなり一般的であるにもかかわらず、残留溶媒による最終薬剤の汚染から生じ得る問題に加えて、環境の問題、例えば火災及び爆発の危険のリスク及び作業者に対する中毒を伴い得る。活性成分及び／または最終薬剤中の溶媒の残留量は、乾燥時間を延長させるかまたはＡＰＩ固体塩及び／または最終医薬品形態を長時間加熱することによってのみ減量することができ、こうすると全製造プロセスの生産性が不利に低下する。
【００３９】
実際のところ、有機溶媒をＡＰＩ塩（例えば、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマー）を製造及び／または結晶化するために使用すると、これらの塩は残留量の有機溶媒で汚染される。メタンスルホネート塩を低級アルカノールまたはアルキルエステルから形成または結晶化する場合、最終製品中にメタンスルホン酸の低級アルキルエステルが形成され、不純物は遺伝毒性汚染物として存在し得る。更に、残留溶媒が低級アルカノールまたはアルキルエステルであるときには、メタンスルホン酸の低級アルキルエステルが形成されることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】国際公開第９０／１４３３４号
【特許文献２】国際公開第９９／３５１２５号
【特許文献３】国際公開第２００３／０２０２７３号
【特許文献４】国際公開第２００４／０８９３５３号
【特許文献５】国際公開第２００５／１０２３００号
【特許文献６】国際公開第２００４／０６２６５５号
【特許文献７】国際公開第２００５／０１８６２７号
【特許文献８】国際公開第２００５／０７０４０５号
【特許文献９】国際公開第２００６／０２７０５２号
【特許文献１０】国際公開第２００７／１４４１５３号
【特許文献１１】国際公開第２００９／０８０４７０号
【特許文献１２】国際公開第２００９／１０９３３４号
【特許文献１３】国際公開第２００７／１４７４９１号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０７４４７８号
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１：５７９
【非特許文献２】Ｓｔｕｍｍａｎｎ  Ｔ．Ｃ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，５１０：１９７−２０８
【非特許文献３】Ｓｈｉ−Ｈｏｎｇ  Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００８，１３９：２９３−３０５
【非特許文献４】Ｙａｍａｎｅ  Ｈ．ら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００７，２０８（１）：６３−７
【非特許文献５】Ｄｕａｎｅ  Ａ．Ｐｉｅｒｓｏｎら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９，１３（２）：２８５−２９１
【非特許文献６】Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７，１４３４−１４３６
【非特許文献７】Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７，１２８１−１２８４
【非特許文献８】Ｌ．Ｍｉｌｌｅｒら，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４（２００６），１９８−２１１
【非特許文献９】Ｅｌｄｅｒ  Ｄ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，６１：２６９−２７８
【非特許文献１０】Ｋｏｉｃｈｉ  Ｔａｎａｂａ，Ｓｏｌｅｅｎｔ−ｆｒｅｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
固体形態のラルフィナミドメタンスルホネート及びそのＲ−エナンチオマーについての残留溶媒及び遺伝毒性不純物の含量並びに結晶キャラクタリゼーション（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ−Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編，１９９９−Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＮＹ）に関する具体的開示または情報は従来技術で報告されていない。
【００４３】
今回、残留溶媒及び遺伝毒性汚染物のレベル並びに結晶特性を調べるために、溶媒としてイソプロパノールまたは酢酸エチルを用いることにより従来技術（ＷＯ  ２００７／１４７４９１、ＷＯ  ２００６／０２７０５２及びＷＯ  ２００９／０７４４７８）に詳述されているように製造した固体無水ラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのＲ−エナンチオマーのサンプルを分析した。今回、ラルフィナミドメタンスルホネート塩の結晶構造を調べた。図１は、ＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８に記載されている方法に従って得たラルフィナミドメタンスルホネート塩のＸ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンを表し、以下に詳細に検討するように上記塩が常に以下にフォームＡと構造決定される同一の無水多形から構成されることを示している。ＷＯ  ２００６／０２７０５２及びＷＯ  ２００９／０７４４７８に記載されている方法に従って得られるラルフィナミドメタンスルホネートのＲ−エナンチオマーでも類似の結果が得られた。上に挙げた従来技術方法に従って製造したラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩に対して実施した分析試験は、これらの塩がある量の残留溶媒及び痕跡量の遺伝毒性アルキルメタンスルホネートで汚染されていることを示している（実施例１８及び１９を参照されたい）。残留溶媒（イソプロパノールまたは酢酸エチル）及び遺伝毒性汚染物（例えば、メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）、エチルメタンスルホネート（ＥＭＳ）及びイソプロピルメタンスルホネート（ＩＭＳ））の量は規制当局が定めている下限（例えば、ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｍｉｔｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ，ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＱＷＰ／２５１３３４／２００６；ＥＭＥＡ“Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ”，ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５）以下であることが判明した。
【００４４】
上記事実にもかかわらず、商業ベース製造のために公知方法の規模を拡大すると、塩の反応、単離及び乾燥のための実験条件が異なるために遺伝毒性不純物の量が増加する恐れがあることは注目に値する。更に、残留溶媒及び局所的に遊離しているメタンスルホン酸の量に応じて遺伝毒性不純物レベルがその間変化し得る。更に、これらの遺伝毒性不純物が存在する可能性があるために、塩製造業者は方法の各種相及び生成物の保存時に不純物の量をチェックしなければならない。このことは、方法が複雑化されるために必要とされる分析の数のために非常に高価で厄介なコントロールである。
【００４５】
上記したこと及び規制当局より発せられる勧告がますます厳密になりつつあることにてらして、ラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのＲ−エナンチオマーの毒性学的プロフィール及び製造の経済面の両方を更に改善し、それにより遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒（例えば、低級アルカノール及び低級アルキル酢酸エステル）を実質的に含まないラルフィナミド（Ｉａ）及びそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）のメタンスルホネート塩を固体形態で得ることができる上記薬物の新規製造方法を提供することに主な関心がある。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
本発明によれば、遺伝毒性影響を有する不純物（例えば、ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ）及びそれぞれのエステルを形成するようなメタンスルホン酸に対する反応性のためにその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まないラルフィナミド（Ｉａ）のメタンスルホネート塩またはそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）を高収率で大規模に製造及び／または精製することができる新規方法が提供される。
【００４７】
本発明の塩形成及び／または精製方法をＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８に記載されている方法に従って製造されるラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのバッチに適用すると、ＣＹＰ  ４５０系のシトクロームと相互作用するビスベンジル化副生成物に比して予想される高い純度を有していることに加えて、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない上に名前を挙げた物質のメタンスルホネート塩を得ることができる。
【００４８】
本発明は、２θ（°）で表示される６．９３、７．８０、９．６６、１１．３８、１２．０４、１３．０２、１３．８２、１５．６０、１６．３６、１６．６２、１７．５２、１７．８３、１８．７５、１９．３５、１９．７０、２０．３４、２０．６９、２１．２０、２２．６９、２２．９５、２３．２３、２３．５０、２４．８０、２５．２４、２５．８０５６、２６．０１、２７．８４、２８．０７、２８．５５、２９．１６、２９．８２、３０．７７、３１．５０、３１．９５、３２．３８、３３．３７、３３．９６、３４．６１、３４．９５、３６．０２、３６．４６、３７．３８、３８．０４、３９．６６に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）を示すフォームＡとして構造決定されている結晶性無水多形の形態であり、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない化合物（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドラルフィナミド、すなわちラルフィナミド（Ｉａ）
【００４９】
【化２】
2013528577.tif 000004
またはそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）のメタンスルホン酸との塩を高純度並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で製造及び／または精製するための新規方法に関し、
（ｉ）塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
（ａ）水、
（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
（ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す；及び
（ｉｖ）こうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームＡの混合物である時は；及び
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態によれば、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない結晶性無水多形フォームＡの形態のラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーを非常に高い収率並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で大規模に製造及び／または精製するための方法は、
（ｉ）塩は
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製される；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す；
（ｉｖ）こうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形またはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物である；及び
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする。
【００５１】
本明細書及び特許請求の範囲中の表現「遺伝毒性影響を有する不純物」は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネート、好ましくはメチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）、エチルメタンスルホネート（ＥＭＳ）及びイソプロピルメタンスルホネート（ＩＭＳ）を指す。１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートが活性物質のメタンスルホネート塩中に不純物として存在し得る。
【００５２】
表現「その潜在的前駆体として公知の残留溶媒」は、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステル、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノール、またはその酢酸エステルを指す。１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールが活性物質の活性メタンスルホネート塩中に残留溶媒として存在し得る。
【００５３】
本明細書及び特許請求の範囲中の表現「遺伝毒性影響を有する不純物を実質的に含まない」は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートの各々、好ましくはＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳの各々の量が本明細書中に記載されている分析方法により測定して活性物質のメタンスルホネート塩に対して０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下であることを意味する。
【００５４】
同様に、表現「その潜在的前駆体（すなわち、遺伝毒性不純物の前駆体）として公知の残留溶媒を実質的に含まない」は、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノール残留溶媒、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール（例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール）及び／またはその低級アルカン酸とのエステル（例えば、酢酸エチル）の各々の量が本明細書中に記載されている分析方法により測定して活性物質のメタンスルホネート塩に対して６ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下であることを意味する。
【００５５】
表現「溶媒中の溶液からの結晶化により製造または精製」は、塩形成試薬または塩自身が既に完全に溶解している選択した溶媒中の溶液から結晶性固体生成物として塩が得られることを意味する。
【００５６】
表現「溶媒を用いるスラリー化」、「スラリー化手順」は、固体塩が選択した溶媒中に不均質混合物として懸濁しており、撹拌または振とう、或いは他の均等処理にかけられることを意味する。
【００５７】
塩の形成または結晶化（ｉ）
ａ）水の使用
驚くことに、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの水溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮させると、上に規定した特徴を有する結晶フォームＡの形態の無水ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーが水から結晶化させることにより直接得られ得ることが知見された。
【００５８】
これらの条件下で、結晶は無色針状の形態で成長する。図１に完全に一致するパターンを与える粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析から、得られた結晶がフォームＡ構造を有することが確認される。成長させた結晶に対して実施した熱重量分析（ＴＧＡ）は重量損失がないことを示す。化合物の結晶状態を規定するすべての結晶学的パラメーター（すなわち、単位格子寸法、空間群及び単位格子の起源に対するすべての原子の位置）を直接実験的に測定できる単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）分析を成長したバッチ中の選択した結晶に対して実施した。測定した単位格子、空間群及び算出した結晶密度を表１に報告する。ＳＣＸＲＤ分析から、塩の結晶構造が他の分子なしのプロトン化ラルフィナミド部分（プロトン化はアミン窒素原子上で起こる）及びメタンスルホネートアニオンのパッキングから構成されることが確認される。図２は分子構造を示し、これからラルフィナミド部分のＳ絶対配置が確認される。図３は、主にアミン及びアミド基の水素原子及びスルホネート基の酸素原子を含む水素結合により決定される結晶パッキングを示す。各ラルフィナミド部分は４個の異なるスルホネート基に結合しており、このうち２個はそれぞれアミン基により、２個はそれぞれアミド基により結合している。一方、各スルホネート基の酸素原子は４個のラルフィナミド部分に結合しており、このうち２個はアミン基を介して、他の２個はアミド基を介して結合している。このように、アニオン及びカチオンはｂ軸に沿って介在し、ラルフィナミド部分がヘリンボン配置を仮定する鎖を形成する。次いで、これらの鎖は更にｃ軸に沿って連結し、ａ方向に対して垂直な分子面を形成する。ファンデルワールス相互作用により決定されるパッキング効率を最大限にすべく隣接面を逆転させる。ラルフィナミド部分の末端芳香族環は異なる確率レベル（それぞれ、６５及び３５％）で２つの可能な配向で乱れている（相互に約３９°傾いている）ことが判明した。配向毎に、フッ素原子は２つの位置にわたり同一確率レベル（５０％）で乱れており、これは全環のＣ１１−Ｃ１２結合の周囲の１８０°の回転に相当する。
【００５９】
名前が意味しているようにＳＣＸＲＤ分析の結果はＸ線ビーム上に配置した１個の結晶に限定されるので、そのＰＸＲＤダイアグラムへの変換により大きな結晶群（例えば、そこから結晶を選択したバッチ）で得た結果を比較するための方法が提供される。この変換は、ＳＣＸＲＤ実験においてルーチンに測定されている結晶学的パラメーターを用いることにより各種コンピュータープログラムにより可能となる。これは、ソフトウェアＰＯＷＤＥＲ  ＣＥＬＬ（Ｗ．Ｋｒａｕｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｎｏｌｚｅ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（１９９６），２９：３０１）により実施し、結果をフォームＡ（粉末）の典型的サンプルについて記録した実測パターンと比較して図４にグラフで示す。算出及び実測ピーク位置の完全一致は、ＳＣＸＲＤ分析の結果がフォームＡを表すことを示している。
【００６０】
上記したように得たフォームＡ結晶のカールフィッシャー（ＫＦ）分析は０．１％（ｗ／ｗ）の含水量を示し、これはＴＧＡの重量損失がなく（図１１）、よって結晶の無水性に一致している。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図１１）は２４３．１±０．２℃に１つの吸熱（ΔΗ＝１３２．１±４．５Ｊ／ｇ）を示している。
【００６１】
結晶は、固体交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴（ＣＰ  ／ＭＡＳ  ＮＭＲ）スペクトル（Ｍ．Ｒ．Ｍ．Ｐａｌｅｒｍｏ  ｄｅ  Ａｇｕｉａｒ，Ａ．Ｌ．Ｇｅｍａｌ  ａｎｄ  Ｒ．Ａｇｕｉａｒ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ  Ｓａｎ  Ｇｉｌ．Ｑｕｉｍｉｃａ  ｎｏｖａ，２２（４）（１９９９）により特徴づけられる。
【００６２】
プロトンの局所場の異方性はこのフォームＡの１Ｈ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルの幅を広げ、スペクトル線が分解されず、意味を持つことができない。
【００６３】
対照的に、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルは、ＭｅＣ−１３（１６．６ｐｐｍ）、Ｃ−１５（３９．０ｐｐｍ）、Ｃ−１２（５０．８ｐｐｍ）、Ｃ−１３（５７．０ｐｐｍ）及びＣ−７（６３．５ｐｐｍ）についての共鳴のシグナルが狭い脂肪族部分において十分に規定され、芳香族炭素シグナルは最高８００Ｈｚの線幅でかなり広い。更に、芳香族第４級炭素Ｃ−１１、Ｃ−４及びＣ−８での共鳴はそれぞれ１５８．１、１５８．２及び１７０．０ｐｐｍで見られ、アミド炭素は１９３．０、１９７．０及び２０３．０ｐｐｍで３つの広幅シグナルを示す。
【００６４】
【化３】
2013528577.tif 000005
【００６５】
塩の水溶液を蒸発させることによりゆっくり濃縮して得たラルフィナミドメタンスルホネートの結晶構造はフォームＡ多形と構造決定されている。
【００６６】
上記した同一手順に従って得たラルフィナミドのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩のＰＸＲＤは、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡ多形について調べたＰＸＲＤに一致している。
【００６７】
従来技術方法（ＷＯ  ２００６／０２７０５２、ＷＯ  ２００７／１４７４９１及びＷＯ  ２００９／０７４４７８）に従って製造したラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのＲ−エナンチオマーのサンプルに対して実施したＰＸＲＤ分析から、これらのサンプルが上記した手順に従って得たメタンスルホネート塩と同一の特徴的パラメーターを示し、従ってフォームＡ多形構造と帰属され得ることが確認される。
【００６８】
本発明の更なる態様によれば、ラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのＲ−エナンチオマーの半水和フォームＨとして構造決定されている新規な結晶性偽多形が塩をフォームＨ種結晶の存在下で水から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させた（「塩形成」）後、フォームＨ種結晶の添加により促進される塩化媒体からの塩結晶化により大量に得ることができることを知見した。
【００６９】
低級アルカノール残留溶媒及び遺伝毒性低級アルキルスルホネート不純物を含有していない半水和偽多形フォームＨは、典型的な医薬特性のため、また加熱して水を除去すると溶媒及び遺伝毒性不純物を含まない対応するフォームＡに定量的に変換され得るためにそれ自体有用である。結晶水の除去による半水和偽多形フォームＨの無水多形フォームＡへの変換は、恒量まで減圧下で９５℃〜１２０℃、好ましくは９８℃〜１０２℃で加熱することにより実施され得る。例えば、２０ｍｍＨｇの圧力及び１１０℃の温度で操作することにより、フォームＨのフォームＡ結晶への変換は約４時間で完了する。
【００７０】
フォームＨ結晶は、ラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の飽和水溶液からのフォームＨ結晶の形成を誘導するための種晶としても使用され得る。
【００７１】
水を塩基性ＡＰＩの医薬的に許容され得る酸との塩の形成または結晶化における溶媒として使用する水中での形成及び結晶化手順は当業者に公知の一般的方法に従って実施され得る。
【００７２】
ラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのアミド特性にてらして、注意条件はアミド官能基の加水分解を避けるために塩を含有する水溶液を７０℃を超える温度で長時間（例えば、水と塩のｗ／ｗ比が３：１〜１０：１の溶液の場合２時間以上）曝さないことである。
【００７３】
上記したメタンスルホネート塩の精製において水を単一溶媒として用いることによる結晶化テクノロジーを使用すると、遺伝毒性不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を含まない半水和結晶フォームＨを高収率で得ることができる。結晶化手順を実施するための好ましい方法によれば、水と（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの混合物（３：１〜１０：１のｗ／ｗ比）を窒素下、機械的に撹拌しながら最高６５℃に加熱する。溶液を濾過する。
【００７４】
溶液にフォームＨ種結晶を添加し、撹拌しながら５５℃〜６５℃に最長１時間保持する。混合物を撹拌しながら２〜６時間かけて徐々に５℃〜１５℃まで冷却し、濾過し、冷却純水で洗浄すると、湿った生成物が生じる。これを２０℃〜４０℃で乾燥すると、出発塩に比してより高いＨＰＬＣ純度を有する標記生成物が７０〜９０％の収率で得られる。残留溶媒：６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満。ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳの各アルキルメタンスルホネート含量：０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下。
【００７５】
「塩形成」として上に規定した手順を実施するための好ましい方法によれば、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨまたはそのＲ−エナンチオマーの形成は単一溶媒として水を用いて実施され、水中で遊離塩基及びメタンスルホン酸を実質的に等モル比で接触させる。より好ましい方法によれば、遊離塩基を水中に含む懸濁液またはエマルジョンにメタンスルホン酸を添加する。通常、始めに酸の化学量論量の５０〜７０％を添加する。驚くことに、これらの条件下で、遊離塩基は水中に殆ど溶解しないにもかかわらず、溶液が得られる。次いで、得られた溶液に塩化のために必要な化学量論量を完全とするための残りまたは少しの過剰もしくは不足（いずれの場合も最高３モル％）の量のメタンスルホン酸を添加する。ラルフィナミド遊離塩基及びそのＲ−エナンチオマーは１００℃で水に実際溶解しない（例えば、３：１〜１０：１のｗ／ｗ比の水及び塩の最終混合物を形成するのに十分な量の水中にラルフィナミドを含む懸濁液を８０℃〜９５℃で加熱すると、油相が分離する）。従って、酸を添加する前に、遊離塩基の溶液を活性炭または不活性粉末で処理した後、微粒子及び／または不純物を除去するために濾過することを含む精製方法にかけることはできない。しかしながら、本発明の方法によれば、驚くことに、ラルフィナミド遊離塩基またはそのＲ−エナンチオマーを水中に含む加熱懸濁液に化学量論量より十分に少ない量のメタンスルホン酸を添加すると、高い安定性を有するその完成溶液が生じ、得られた溶液は濾過によりまたは固体吸着媒体と接触させることにより精製され得ることが知見された。この溶液の処理後すぐに、好ましくは混合物の温度を７０℃以下に下げた後に補足量の酸が添加され得る。
【００７６】
その後、結晶化の開始をコントロールし、半水和偽多形フォームＨの沈殿を促進して無水多形Ａフォームの結晶化を予防するために、例えばスラリーテクノロジー（実施例３を参照されたい）を用いて製造したフォームＨ種結晶を溶液に添加する。塩溶液に種結晶を添加した後、温度をコントロールした所定方法で更に下げる。
【００７７】
より具体的な代表例によれば、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの半水和偽多形フォームＨは、ラルフィナミド塩基の懸濁液に必要な化学量論量の約５０〜７０％の量のメタンスルホン酸を約７０℃〜９０℃で添加することにより得られる。こうして得た溶液を活性炭で処理し、濾過する。次いで、温度を約６０℃〜７０℃に保持しながら補足量（３０〜５０％）のメタンスルホン酸を添加する。５０〜６５℃に保持した溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を添加すると結晶化が開始し、この結晶化は塩の結晶性半水和偽多形フォームＨの結晶化が完了するように温度を約５℃〜１５℃まで徐々に低下させることにより完了する。
【００７８】
固体を濾過により収集し、約４０℃〜５０℃で乾燥すると、Ｋ．Ｆ．分析により測定して２．２％（重量基準）の水を含有する固体粉末が生ずる。この含水量は２モルのラルフィナミドメタンスルホネート（またはそのＲ−エナンチオマー）あたり１モルの水に相当する。
【００７９】
更なる好ましい代替方法（逆添加方法）は、３：１〜１０：１のｗ／ｗ比の水及び塩の混合物を形成するのに十分な量の精製水中に等モル量（または、最高３モル％の過剰もしくは不足）のメタンスルホン酸を含有する水溶液に室温でラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーを添加した後、こうして得た不均質混合物を最高６５℃〜７０℃に加熱して溶液を得ることからなる。こうして得た溶液に実施例３のように製造したフォームＨ種結晶を添加し、撹拌しながら６０℃〜６５℃に保持する。混合物を撹拌しながら３〜６時間かけて徐々に５℃〜１５℃まで冷却した後、結晶性生成物を濾過し、冷却純水で洗浄すると、湿った生成物が生ずる。この生成物を周囲圧力下４０℃〜５０℃で乾燥すると、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨが８０〜９０％の収率が得られる。残留溶媒含量：６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満。アルキルメタンスルホネート含量：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９を参照されたい）。
【００８０】
スラリー、結晶化または形成テクノロジーにより製造した半水和偽多形フォームＨ結晶に対して実施したＰＸＲＤ分析（図５）は同一パターンを示し、これからこれらの結晶が同一結晶構造を有していることが確認される。
【００８１】
数個のフォームＨ結晶を添加した後飽和ラルフィナミドメタンスルホネート水溶液を結晶化することにより得た単フォームＨ結晶の構造をＳＣＸＲＤにより調べた。単位格子値、空間群及び算出した結晶密度パラメーターをフォームＡ（実施例７を参照されたい）と比較して表２に報告する。
【００８２】
ＳＣＸＲＤ分析から、フォームＨ結晶構造はラルフィナミドメタンスルホネートと１：２の比で結晶水を含有し、他の不純物または残留溶媒を含有していないことが確認される。プロトン化ラルフィナミド部分（プロトン化はアミン窒素原子上で生ずる）及びメタンスルホネート部分の両方についての水分子及び２つの対象独立単位を含む分子構造を図６に示す。この構造から、ラルフィナミド部分のＳ絶対配置が確認される。結晶構造は２：２：１の比のプロトン化ラルフィナミド部分、メタンスルホネートアニオン及び水のパッキングから構成されている。結晶パッキング（図７）は主に２個のラルフィナミド部分及び２個のメタンスルホネート基に結合した水分子を含む四面体水素結合システムにより調べられる。この系では、各水分子は二重ドナー（アニオンの２個の酸素原子に対して）及び二重アクセプター（ラルフィナミド分子のアミド基の２個の水素原子に対して）として作用する。各ラルフィナミド部分は（それぞれ２個はアミン基により、１個はアミド基により）３個の異なるスルホネート基及び（アミド基により）水分子に結合している。同時に、各スルホネート基の酸素原子は３つのラルフィナミド部分（それぞれ２つはアミン基により、１つはアミド基により）及び水分子に結合している。この複雑な水素結合システムにより、ａ軸に沿って見たときラルフィナミド部分がくし型ダブルコム配置を仮定するａｂ面に平行な２Ｄ分子シートが形成される。図７は半水和偽多形フォームＨの高いパッキング効率を決定する際の水の決定的な役割を明示しており、乱れの不在及び無水フォームＡに比して結晶密度の有意な増加（４％）が暗示される。フォームＨに典型的な実測ＰＸＲＤパターンとＳＣＸＲＤ実験において測定した結晶学的パラメーターに基づいてＰＯＷＤＥＲ  ＣＥＬＬで算出したＰＸＲＤパターンの比較を図８に示す。算出及び実測ピーク位置の完全一致は、ＳＣＸＲＤ分析の結果がフォームＨを代表することを明らかに示している。
【００８３】
こうして得た結晶を更にＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）、並びに１Ｈ及び１３Ｃ交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴（ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲ）により特徴づける（実施例１０を参照されたい）。
【００８４】
ＴＧＡ分析（図１２）は、９５℃で２．１４％の重量損失は２個のラルフィナミドメタンスルホネート分子につき１個の水分子の存在に完全に一致していることを示している。水損失はＫ．Ｆ．分析と一致している。
【００８５】
ＤＳＣ（図１２）は２つの吸熱ピークを示している。生成物は９５．１±２．０℃に第１の吸熱（ΔΗ＝９１．４±３．３Ｊ／ｇ）、２４１．３±０．３℃に第２の吸熱（ΔΗ＝１１６．７±５．１Ｊ／ｇ）を示す（実施例２０を参照されたい）。
【００８６】
結晶を固体ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにより特徴づける（図１０を参照されたい）。
【００８７】
フォームＨの１Ｈ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルはシグナルの線幅を示さないが、１．７６ｐｐｍには水に帰属し得る鋭い共鳴がある。
【００８８】
１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルは、脂肪族領域に１３．５〜６１．２ｐｐｍの範囲の幾つかの鋭いシグナルを示している。更に、１１１．３〜１３３．１ｐｐｍの範囲の芳香族炭素共鳴は良好な解像度を示す（線幅約２００〜２５０Ｈｚ）。スペクトルは１５６．８及び１６６．０５ｐｐｍに芳香族第４級炭素シグナル、１８２．０〜２０７．０ｐｐｍにアミド炭素に帰属する一連の共鳴を示す。
【００８９】
フォームＡ及びＨの１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルは主に炭素原子の多くについての線の数及び化学シフトから異なっている。脂肪族領域（１０〜７０ｐｐｍ）では、Ａフォームスペクトルは類似の振幅で少数の共鳴を示し、Ｈフォームは鋭い異なる構造化共鳴を示す。Ｃ−１５は２つの線（３９．０５及び４０．２ｐｐｍ）に分割され、Ｃ−１２は外部磁場に対する異なる配向に応じてＡフォーム（５０．８ｐｐｍ）に比して高い場（４４．６ｐｐｍ）にシフトされる。実際、化学シフトアニソロピーにより配向依存の周波数シフトが生ずる。
【００９０】
更に、芳香族領域では、フォームＡは、プロトン化芳香族炭素に関して少数の共鳴を示すが、その線幅は鋭い共鳴（線幅約２００〜２５０Ｈｚ）を有するフォームＨに比して４倍（最高８００Ｈｚ）である。また、フォームＨのアミド炭素のシグナルは数及びシャープさの点で増加している。
【００９１】
ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡ及びフォームＨのデータの比較から、フォームＨがフォームＡに比してより乱れていないと見られる２つの異なる結晶構造を有していることを示している。
【００９２】
ラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネートが呈する半水和偽多形結晶フォームＨがメタンスルホン酸以外の酸との塩の場合にも得られるかを確認するために、塩酸とのラルフィナミド塩を溶媒として水を用いて製造した。
【００９３】
ラルフィナミド遊離塩基を水中に含む懸濁液に塩酸を添加し、塩を濾過により単離し、恒量まで室温で乾燥することにより製造したラルフィナミドの塩酸塩（実施例１３）は結晶構造中の水の存在を示していない。この結果は、Ｋ．Ｆ．分析並びにＤＳＣ及びＴＧＡ分析の両方により確認される。湿った及び乾いたサンプルのＰＸＲＤパターンは同一である（図１４）。従来技術に開示されていなかった塩酸塩は、メタンスルホネート塩の半水和形態の形成に有利である条件下でも水和形態が形成されないのでメタンスルホネート塩と異なっている。
【００９４】
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物の使用
半水和偽多形フォームＨ結晶は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーを水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより形成または精製することによっても得られ得る。この方法は特に、遺伝毒性不純物（例えば、低級アルキルメタンスルホネート）及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒（例えば、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノール、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール））を望ましくない量含有しているラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の製造物を精製するために適している。水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの有用な混合物は任意の比率の２つ以上の溶媒の混合物から構成してもよいが、２つの溶媒系が好ましい。
【００９５】
水のケトン溶媒に対する比率は、操作温度での相互の溶解性と適合し得る広範囲内で変更可能である。パラグラフ（ａ）に上記されている水の使用に対して適用されるのと同一の注意条件が有利に採用される。
【００９６】
例えば、５：９５〜３０：７０（ｗ／ｗ）の水／アセトンの混合物、５：９５（ｗ／ｗ）〜２５：７５（ｗ／ｗ）の水／メチルエチルケトンの混合物を使用することが好都合である。
【００９７】
結晶化操作では、操作温度は通常混合物の沸点により決定される。
【００９８】
水を溶媒として使用する場合の上記した手順に従ってラルフィナミド遊離塩基、またはそのＲ−エナンチオマーを、メタンスルホン酸と反応させることにより塩を形成するための溶媒として、上に挙げた水とアセトンまたは（Ｃ４−Ｃ５）脂肪族ケトンの混合物を使用してもよい。
【００９９】
メタンスルホネート塩を形成または精製するための溶媒として水性混合物を使用して生ずる結晶形態は、溶媒混合物の成分の比率及び形成または結晶化操作中に適用される条件に応じてフォームＨ、フォームＡまたはその混合物のいずれかであり得る。いずれの場合も、（上に規定した遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体である残留溶媒を実質的に含まない）フォームＨまたはフォームＨとフォームＡ結晶の混合物が得られ、前記混合物は上記した水除去手順にかけることにより無水結晶性フォームＡに完全に変換され得る。
【０１００】
ｃ）アセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの使用
本発明の更なる態様として、ラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶化により形成または精製する際にケトン溶媒（例えば、アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物）を使用すると、得られる塩は遺伝毒性不純物及びその前駆体として公知の残留溶媒も、活性物質とケトン溶媒の相互作用から誘導される不純物も実質的に含んでいないことが知見された。これらの結果は、ラルフィナミドのような第２級アミノ基を含有している物質に対する脂肪族ケトンの反応性が公知であるので予期せぬことである。
【０１０１】
アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物を溶媒として使用し、遊離塩基を（好ましくは、１：３〜１：１０（ｗ／ｗ）の比で）溶媒中に溶解させることにより形成した溶液にメタンスルホン酸を５０℃〜８０℃（溶媒に依存する）でゆっくり添加すると、無色結晶が混合物から分離する。冷却し、混合物を濾過し、結晶を乾燥させると、塩が高収率で得られる。
【０１０２】
例えば、アセトン中で５０〜１００ｋｇパイロットバッチで製造したラルフィナミドメタンスルホネートの結晶は乾燥後８００〜１５００ｐｐｍの範囲の残留アセトン含量を示し、低級アルカノール（メタノール、エタノール及びイソプロパノール）及び低級アルキルエステル（酢酸エチル）はたとえ低級アルカノール溶媒を方法の前ステップにおいて使用したとしても存在しない（ＬＯＤ以下）であることを示す。更に、ＧＣ／ＭＳ分析は、低級アルキルメタンスルホネート（ＲＯＳＯ２ＣＨ３、ここでＲ＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７等）がＬＯＤ以下であることを示している（実施例１９を参照されたい）。
【０１０３】
この手順に従って得られる固体状態の塩はＰＸＲＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡ、並びに１Ｈ及び１３Ｃ  ＣＰ−ＭＡＳにより特徴づけられ、これから得られたフォームが無水フォームＡであることが確認される。更に、ＰＸＲＤ及びＤＳＣ比較分析は、ラルフィナミドのメタンスルホン酸との塩をアセトン、（Ｃ４−Ｃ５）脂肪族ケトンまたはその混合物中で形成すると従来技術の方法により製造した塩と同一の無水結晶フォーム（フォームＡ）を有することを示している。
【０１０４】
塩が上に挙げた遺伝毒性不純物及び／またはその潜在的前駆体である残留溶媒を望ましくない量含有しているときには、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーのバッチを結晶化により精製するために上に挙げた同一溶媒を使用し得る。
【０１０５】
固体塩のスラリー化（ｉｉ）
典型的なスラリー化手順（ｉｉ）に従って、上に規定した遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体形態のラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネートの結晶性無水多形フォームＡのバッチを、固体結晶を溶媒中に含む懸濁液を形成するには十分であるが固体結晶を操作温度で明らかな程度にまで溶解することができない量の水または水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物と一緒に１０℃〜４０℃の温度で使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間、通常４時間〜４８時間の範囲の間撹拌する。撹拌操作の終わりに、結晶性懸濁液を室温で放置し、固体を濾過し、真空中室温で乾燥すると、ＰＸＲＤ分析（図５）により確認して半水和偽多形フォームＨ結晶のバッチが得られる。
【０１０６】
ケトン溶媒に対する水の比率は、形成及び結晶化操作について上記したのと同じように操作温度での相互の溶解度と適合し得る広範囲内で変更可能である。
【０１０７】
ラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーの固体メタンスルホネート塩を水または水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトン混合物の代わりにアセトン、（Ｃ４−Ｃ５）脂肪族ケトンまたはその混合物を用いることにより精製するために同一のスラリー化手順を適用してもよい。条件は上記した条件と本質的に同一である。精製した塩は結晶性無水多形フォームＡである。
【０１０８】
高い相対湿度を有する空気流に対する曝露（ｉｉｉ）
遺伝毒性不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している無水フォームＡ結晶を遺伝毒性不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含有していない対応する半水和偽多形フォームＨに変換するための水を用いるスラリー化の代替手順として、無水フォームＡ結晶の高い相対湿度を有する空気から水を取り込む能力を利用し得る。例えば、フォームＡ結晶の対応する半水和偽多形フォームＨ結晶への完全変換は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーフォームＡ結晶のバッチを６５％以上の相対湿度を有する空気流下５℃〜３０℃の温度で相対湿度及び温度に応じて数日〜数週間または数ヶ月間で異なり得る期間保持することにより達成され得る。
【０１０９】
上記したように、固体塩のスラリーまたは湿潤空気流への曝露から生じた結晶がフォームＡ及びフォームＨ結晶の混合物から構成されているならば、混合物は上記したような水除去にかけることによりフォームＡ結晶のバッチに完全に変換され得る。
【０１１０】
先の記載にてらして、本発明の１つの態様は、ラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の新規な製造または精製方法を提供することからなる。この方法は、（ｉ）水、アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその水との混合物からの形成及び／または結晶化、（ｉｉ）（ａ）水、（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、（ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物を用いるスラリー化、または（ｉｉｉ）高い相対湿度を有する空気流への露出、得られた生成物の全部または一部が半水和偽多形フォームＨ結晶から構成されているときには前記生成物を水除去にかけることにより無水フォームＡ結晶に変換することを含み、塩が遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない形態で得られることを特徴とする。
【０１１１】
本発明の更なる態様によれば、高い化学及びエナンチオマー純度を有し、遺伝毒性不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まないラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホン酸との塩を提供するので、単一反応溶媒としての水の使用はラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の対応するラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーから製造するための好ましい方法を具体化する。本発明のより好ましい態様によれば、新規方法は、塩を半水和偽多形の形態（フォームＨ）で得る第１ステップ及び半水和物から水を除去して結晶性多形Ａに変換する第２ステップを含む。
【０１１２】
多形Ａは、従来技術に記載されている方法に従って得られるラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶形態であり、これはＷＯ  ２００９／１０９３３４に報告されているようにすべての医薬及び臨床用途で適当に使用されてきた。
【０１１３】
ラルフィナミドメタンスルホネート及びそのＲ−エナンチオマーの新規な半水和偽多形フォームＨは、遺伝毒性不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない結晶性多形Ａを得るための有用な中間体である。水を溶媒として使用することにより得られる半水和偽多形フォームＨを使用することは、多形Ａを臨床用途のために大規模製造するために経済的及び薬学的見地から特に有利である。
【０１１４】
水を溶媒として使用することに基づく新規方法の利点は純度、安全性及びコスト低減に関係する。
【０１１５】
実際、ラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマー遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させることにより副生成物も遺伝毒性不純物も形成されない。有機溶媒が存在しないために、ラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の固体形態は上記不純物で汚染されていない。
【０１１６】
蒸気が空気と接触したときの燃焼性及び爆発性のために有機溶媒の使用に通常関連する安全性の重大な潜在的問題は、本発明の方法に従ってメタンスルホネート塩を製造及び／または精製するための溶媒として水を使用することにより避けられる。上記した性質を示さない有機溶媒（例えば、ハロゲン化溶媒）は毒性のために望ましくないことは注目に値する。
【０１１７】
精製水は安価な溶媒であるので、コスト低減は明白である。アルキルメタンスルホネート不純物が存在しないために分析の問題が減る。
【０１１８】
方法を水中で実施するならば遺伝毒性不純物が形成されないのでｐｐｍレベルの遺伝毒性不純物が含まれないために、分析コストが低減する。
【０１１９】
追加の利点は、塩形成前の合成ステップにおいて溶媒として低級アルカノールを使用したとしても、塩形成及び／または精製のための溶媒として水を使用すると最終生成物が低級アルキルメタンスルホネート不純物で汚染される実際または潜在的リスクが完全に排除できるという事実に関する。
【０１２０】
ラルフィナミド（及びそのＲ−エナンチオマー）メタンスルホネートフォームＨ薬物及び薬品の医薬的特徴
固体の異なる多形は多くの物性（例えば、溶解度及び可溶性、見かけ及び真の密度、結晶形状、圧密挙動、流動性及び固体安定性）の点で相互に異なり得ることが認められる（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ  Ａ．Ｔ．ら，Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９９４，Ｔｈｅ  ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｏｎｄｏｎ）。
【０１２１】
無水化合物（フォームＡ）の物理化学プロフィールと比べた偽多形ラルフィナミドメタンスルホネート半水和物（フォームＨ）の物理化学プロフィールは、固体剤形の設計及び開発において有意な利点を示す。以下のように要約される：
−湿潤または湿式条件下でより高い安定性、
−錠剤化中の圧縮性及び圧密化、
−より少ない粒子間多孔性、及び
−より遅い溶解速度。
【０１２２】
湿潤または湿式条件に曝したときのラルフィナミドフォームＡの水吸収から、無水薬物を最終薬品中に保持しなければならないならば湿式プロセス（例えば、湿式顆粒化法及び水性フィルムコーティング）の適用または高湿度への単なる露出を避けるかまたは注意深く制限しなければならないことが明確に指摘される。水和されている薬物を使用すると、水吸収及び再結晶の問題を避けることができる。特に、水和物フォームＨにより湿式顆粒化法を使用することができる。この方法は、（ｉ）製剤に対して流動性を付与する、（ｉｉ）弾性の問題を低下させる、（ｉｉｉ）錠剤表面を親水性ポリマーでコーティングしたとき湿潤性を改善する、及び（ｉｖ）薬物の賦形剤との可能性ある分離結合の低下という利点を有するロバストな方法である（Ｄｉｌｉｐ  Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｒｙ，Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９７）。
【０１２３】
水和されている化合物上に存在する水は、最終剤形（例えば、錠剤）の製造における技術的操作のためにも有用である。水分子の取り込みは遊離表面エネルギーを変化させ、粒子間空隙の充填を決定し、よって粒子の多孔性が低下する。錠剤化中の圧縮力が増加した結果として、接触点でかなりの摩擦熱が発生し、水の存在は粒子接触点での錠剤圧密を促進させる物質として作用する。最終効果は圧縮プロセスがより容易であることである。
【０１２４】
フィルムコーティングは、錠剤サイズを無視できる程度しか増加させずに錠剤の表面にポリマーフィルムを施すことを含む。錠剤のコーティングは剤形をより容易に嚥下させるために、また薬物の嫌な味を隠すために設計され得る。健康、安全性及び環境保護に関する規制圧力が増しているので、水溶液の使用は義務になり始めている。水性フィルムコーティング方法の最初の段階で、水滴はコーティングされていない表面上に当たると同時に、錠剤中に浸透する。半水和形態は十分に規定された偽多形フォームであるので（Ｊａｍｅｓ  Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ（編）−Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９７）、内部に浸透した水は活性物質と相互作用しない。
【０１２５】
加えて、ブリスターまたはボトル中に包装し、温和湿潤条件下で貯蔵した半水和薬物を含有する最終製品は全有効期間を通して含水量を変化させない。
【０１２６】
別の重要な要因は、粒子が粉砕または混合操作のような強い摩擦を受けたとき、粒子上の水の存在は電荷拡散のための伝導経路を与えることにより複雑な静電効果のチャンスを減らす。ラルフィナミド（及びそのＲ−エナンチオマー）メタンスルホネート半水和偽多形フォームＨの得られる効果は経口固体製剤の開発がより容易であることである。
【０１２７】
固有溶解速度は一定の流体力学的条件下での所与溶媒中での各固体化合物の特徴である。この値の知識は、吸収が限定された溶解速度であるかを予測するのを助ける。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡ及びＨの固有溶解速度（ＩＤＲ）測定はＵＳＰ総則＜１０８７＞に従って実施した。
【０１２８】
ＩＤＲ測定の結果を以下に示す：
【０１２９】
【表１】
2013528577.tif 000006
【０１３０】
半水和フォームＨのＩＤＲがフォームＡのＩＤＲより低いと仮定すると、この特徴は修飾された薬物デリバリーシステム（例えば、徐放性または持続性薬物放出）を設計するために有用である（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｈａｄｇｒａｆｔ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ（編），Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３）。通常、徐放性製剤に対する基本的アプローチは、
（ａ）不溶性のゆっくり浸食または膨潤するマトリックス（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄｏｎａｌｄ  Ｌ．Ｗｉｓｅ（編），Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，１９８４）、及び
（ｂ）ポリマーコーティングされているマルチ粒子（Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ  Ｉ．（編），Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）
である。
【０１３１】
モノリシックスなマトリックスは、慣用されている加工装置を用いる製造が単純且つ簡単であるために広く使用されている。マトリックスシステムは、膨潤またはゆっくり浸食するポリマーマトリックス内に溶解または分散させた薬物から構成されている。これらのシステムからの薬物放出は、水のマトリックスへの浸透、その後の薬物の周囲媒体中への拡散、マトリックスの浸食または２つの組合せにより支配される。水和したとき粘性の放出遅延ゲル層を形成する親水性ガムが律速マトリックス系を形成するために使用される。
【０１３２】
ポリマーコーティングしたマルチ粒子剤形（例えば、ペレット及び顆粒）は、分散特性、胃腸管の通過時間及び胃を刺激する可能性が少ない点でモノリシックな製剤に比して多くの可能性ある作用効果を与える。押出し−球状化、層形成またはミニ錠剤化方法を使用して、ペレット、ビーズまたはミニ錠剤を得る（Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ  Ｉ．（編），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｒｙ，Ｍｅｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９）。次いで、これらに胃腸液を浸出させ、溶解した薬物を外側に拡散させる膜として作用する不溶性フィルムでコーティングする。徐放性フィルムを形成するために通常使用されているポリマーはセルロースまたはアクリル誘導体（例えば、エチルセルロース及びアクリル樹脂）である。
【０１３３】
加えて、最後の結晶化ステップ（粒子サイズは微粒化されていない）から得た生成物が薬物溶解速度を更に遅らすために直接使用されるならば、徐放システムを改良することができる。溶解速度及び粒子サイズは薬物放出の延長を設計し、最適化するための非常に有用な２つのパラメーターである。
【０１３４】
上記考察に基づいて、修飾された徐放性剤形を製造するためにラルフィナミド（及びそのＲ−エナンチオマー）メタンスルホネートフォームＨのフォームＡに比べた作用効果が明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡの固有Ｘ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）表１２を表す。横軸：２θ（°）；縦軸：強度（ｃｐｓ）。
【図２】単結晶Ｘ線回折より誘導したフォームＡの対称性に無関係な分子構造を示す（表１３〜１７に基づく原子座標）。明瞭とするために、末端芳香族環（２つの考えられる配向にわたって乱れている）及びフッ素原子（芳香族環の各配向毎に２つの位置にわたって乱れている）の１つの考えられるコンフォメーションのみを示す。
【図３】構造のａｂ面上に投影したフォームＡの分子パッキングを示す（表４に基づく単位格子サイズ及び対象性、並びに表１３〜１７に基づく原子座標）。明瞭とするために、末端芳香族環（２つの考えられる配向にわたって乱れている）及びフッ素原子（芳香族環の各配向毎に２つの位置にわたって乱れている）の１つの考えられるコンフォメーションのみを示す。細い線は水素結合系を指摘している。
【図４】フォームＡについての算出対実測Ｘ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）のプロット。横軸：２θ（°）；縦軸：強度（ａ．ｕ．）。上プロット：算出粉末パターン；下プロット：実測粉末パターン。
【図５】ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨについての固有Ｘ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）。横軸：２θ（°）；縦軸：強度（ｃｐｓ）。
【図６】単結晶Ｘ線回折より誘導したラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨの対称性に無関係な分子構造（表５〜９に基づく原子座標）。
【図７】構造のｂｃ面上に投影したフォームＨの分子パッキングを示す（表４に基づく単位格子サイズ及び対象性、並びに表５〜９に基づく原子座標）。細い線は水素結合システムを指摘している。
【図８】フォームＨについての算出対実測Ｘ線粉末回折パターンのプロット。横軸：２θ（°）；縦軸：強度（ａ．ｕ．）。上プロット：算出粉末パターン；下プロット：実測粉末パターン。
【図９】ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡの１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ。横軸：化学シフト（ｐｐｍ）；縦軸：相対強度。
【図１０】ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨの１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ。横軸：化学シフト（ｐｐｍ）；縦軸：相対強度。
【図１１】ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡのＤＳＣ（下プロット）及びＴＧＡ（上プロット）。
【図１２】ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨのＤＳＣ（下プロット）及びＴＧＡ（上プロット）。
【図１３】水損失によるフォームＨからのラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡのＤＳＣ（下プロット）及びＴＧＡ（上プロット）。
【図１４】（比較例）ラルフィナミド塩酸塩無水形態についての固有Ｘ線粉末回折パターン。横軸：２θ（°）；縦軸：強度（ａ．ｕ．）。上プロット：乾いた粉末；下プロット：湿った粉末。
【実施例】
【０１３６】
実施例１
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの水中でメタンスルホン酸を用いる塩化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの合成（直接及び逆添加）
１ａ）直接添加
ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（６０．０ｇ，０．１９８ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度９９．４（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））と精製水（３００ｍｌ）の混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高７０℃に加熱する。
【０１３７】
混合物を撹拌し、ここにメタンスルホン酸（１４．４ｇ，９．７ｍｌ，０．１４９ｍｏｌ）を７０℃で１５分間かけて添加する。こうして得た溶液を濾過し、６５℃までゆっくり冷却する。６５℃に保持した溶液にメタンスルホン酸（５．３ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を撹拌しながら添加する。
【０１３８】
５５℃〜６０℃に保持した溶液に実施例３ａのように製造した種結晶を撹拌しながら添加する。混合物を撹拌しながら５℃まで３時間かけて徐々に冷却した後、懸濁している結晶性生成物を濾過により単離し、冷却精製水（３０ｍｌ）で洗浄すると、湿った生成物（８３．２ｇ）が生ずる。これを大気圧力下５０℃で乾燥して、６８．９ｇ（０．１６９ｍｏｌ，８５．５％の収率）の標記生成物を得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．９（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ：９５．１±２．０℃に第１吸熱（ΔΗ＝９１．４±３．３Ｊ／ｇ）及び２４１．３±０．３℃に第２吸熱（ΔΗ＝１１６．７±５．１Ｊ／ｇ）（実施例２０及び図１２）；
ＴＧＡ：２．１４％の重量損失を伴って約９５℃で吸熱（実施例２０及び図１２）；
高分解能ＮＭＲ（実施例２１）：こうして得た（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）は所与の構造に完全に一致しており、フォームＡのものと同一である。すべてのプロトンについてのＮＭＲデータを次表１に報告する。
【０１３９】
【化４】
2013528577.tif 000007
【０１４０】
【表２】
2013528577.tif 000008
固体ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）：（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの固体１Ｈ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルは２．００〜７．５０ｐｐｍの間に広幅シグナル及び１．７６ｐｐｍに鋭いシグナルを示す。
【０１４１】
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルは以下の共鳴、表２中に下記する化学シフト（ｐｐｍ）を示す。完全スペクトルを図１０に報告する。
【０１４２】
【表３】
2013528577.tif 000009
2013528577.tif 000010
ＰＸＲＤ分析：以下の表３には、実施例２２に記載されている計器及び条件を用いることにより測定した半水和偽多形フォームＨの実測ＰＸＲＤパターン（図５）が報告されている。２θ値はＳＣＸＲＤ分析のデータを用いて計算した結晶学的パラメーターと一致している。
【０１４３】
【表４】
2013528577.tif 000011
2013528577.tif 000012
【０１４４】
１ｂ）逆添加
メタンスルホン酸（０．１９８ｍｏｌ）を水（４００ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（６０．０ｇ，０．１９９ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；ＨＰＬＣエナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））を１５分間かけて少しずつ添加すると、塩及び水溶液から構成される不均質混合物が生ずる。混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら６５℃に加熱すると、溶液が生ずる。この溶液に実施例３ａのように製造した種結晶を６０℃〜６５℃で添加する。混合物を撹拌しながら３時間かけて５℃まで徐々に冷却した後、不溶性結晶性生成物を濾過により収集し、冷却精製水（３０ｍｌ）で洗浄すると、湿った生成物（８０．２ｇ）が生じた。これを大気圧下５０℃で乾燥して、６５ｇ（０．１６０ｍｏｌ，８０．２％の収率）の標記生成物を得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．９（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ：９５．１±２．０℃に第１吸熱（ΔΗ＝９１．４±３．３Ｊ／ｇ）及び２４１．３±０．３℃に第２吸熱（ΔΗ＝１１６．７±５．１Ｊ／ｇ）（実施例２０及び図１２）；
ＴＧＡ：２．１４％の重量損失を伴って約９５℃で吸熱（実施例２０及び図１２）。
【０１４５】
実施例２
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの水中でメタンスルホン酸を用いる塩化による（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの合成
ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例５ａのように製造した（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（６０．０ｇ，０．１９８ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％）），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；エナンチオマー比Ｒ：Ｓ＝９９．６：０．４，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート  ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））と精製水（３００ｍｌ）の混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高１００℃に加熱すると、２液相混合物が生ずる。
【０１４６】
混合物を９０℃に冷却する。混合物を撹拌し、ここにメタンスルホン酸（１４．４ｇ，９．７ｍｌ，０．１４９ｍｏｌ）を１５分間かけて添加する。混合物の温度が９３℃に上昇した後、得られた溶液を濾過し、６５℃までゆっくり冷却する。６５℃に保持した溶液に撹拌しながらメタンスルホン酸（５．３ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を添加する。
【０１４７】
溶液を撹拌しながら５５℃〜６０℃に保持し、ここに実施例３ｂにより製造した種結晶を添加する。結晶化混合物を撹拌しながら３時間かけて徐々に５℃まで冷却した後、結晶性生成物を濾過により単離し、冷却水（３０ｍｌ）で洗浄すると、湿った生成物（８４ｇ）が生ずる。これを大気圧下５０℃で乾燥すると、６８．０ｇ（０．１６７ｍｏｌ，８４．３％の収率）の標記生成物が得られる。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例１ａに報告されている（Ｓ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致している。
【０１４８】
実施例３
それぞれ（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの水中でのスラリー化による種結晶（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ
ａ）ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例３ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネート（１２５ｇ，０．３１４ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：２−プロパノール  １，３００ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ及びＥＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、ＭＳ  ０．１４ｐｐｍ（実施例１９））と精製水（２．５ｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌する。不溶物を濾過により単離し、室温で乾燥して、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ（６３．９ｇ，５０％の収率）を得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：２−プロパノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例１ａに報告されている（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨのものに完全に一致している。
【０１４９】
ｂ）（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ（６５ｇ，５１％の収率）を、ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例５ｂのように製造した（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％）；エナンチオマー比Ｒ：Ｓ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ；残留溶媒：２−プロパノール  １，３００ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ及びＥＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、ＩＭＳ  ０．１４ｐｐｍ（実施例１９））から出発して上記した同一手順に従って製造する。得られた塩フォームＨは以下のように特徴づけられる：
ＨＰＬＣ純度：１００．０（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：２−プロパノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例２に報告されている（Ｒ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致している。
【０１５０】
実施例４
（Ｓ）及び（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの製造：逆添加
ａ）メタンスルホン酸（１９．３ｇ，０．２０１ｍｏｌ）を精製水（４００ｍｌ）中に含む溶液にＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａに記載されているように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（６０．０ｇ，０．１９８ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％）；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１９））を１０℃で撹拌しながら５分間かけて添加する。塩及び水溶液から構成される得られた不均質混合物を室温で２４時間撹拌する。不溶物を濾過し、水（４０ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥して、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨを９０％の収率で得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例１に報告されている（Ｓ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致している。
【０１５１】
ｂ）（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ（９１％の収率）は、ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（６０．０ｇ，０．１９８ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％）；ＨＰＬＣエナンチオマー比Ｒ：Ｓ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ；残留溶媒：トルエン  ３２０ｐｐｍ、メタノール  ４０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満）から上記した同一手順に従って製造する。得られた塩フォームＨは以下のように特徴づけられる：
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例２に報告されている（Ｒ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致している。
【０１５２】
実施例５
水からの結晶化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの製造
ＷＯ  ２００９／０７４４７の実施例３ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネート（７８．９ｇ，０．１９８ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％）；ＨＰＬＣエナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２；残留溶媒：２−プロパノール  １，３００ｐｐｍ）（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート含量：ＭＭＳ及びＥＭＳ  ０．０５（ＬＯＤ）以下及びＩＭＳ  ０．１４ｐｐｍ（実施例１９））と精製水（５００ｍｌ）の混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高６５℃に加熱した後、濾過する。
【０１５３】
実施例３ａのように製造した種結晶を溶液に添加し、撹拌しながら５５〜６０℃に保持する。混合物を撹拌しながら３時間かけて徐々に５℃まで冷却した後、結晶性生成物を濾過し、冷却精製水（３０ｍｌ）で洗浄すると、湿った生成物が生じる。これを大気圧力下４０℃で乾燥すると、標記生成物（６４．８ｇ，０．１５９ｍｏｌ；８０．６％の収率）が得られる。
ＨＰＬＣ純度：９９．９（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：２−プロパノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例１ａに報告されている（Ｓ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致している。
【０１５４】
実施例６
９５：５（ｗ／ｗ）  アセトン／水混合物からの結晶化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ
還流冷却器を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例３ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（１．５ｇ；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％）；ＨＰＬＣエナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２；残留溶媒：２−プロパノール  １，３００ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート含量：ＭＭＳ及びＥＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、ＩＭＳ  ０．１４ｐｐｍ（実施例１９））及び９５：５（ｗ／ｗ）  アセトン／水混合物（２０ｍｌ）を入れる。懸濁液を溶媒沸点の約５℃以下に加熱し、磁気撹拌しながらこの温度で１２時間保持する。その後、懸濁液を自然に室温まで放冷し、濾過し、真空中室温で乾燥後、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨを８７％の収率で得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．９（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：２−プロパノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、アセトン  ２００ｐｐｍ（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート（ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ）；０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例１ａのように製造した（Ｓ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致する。
【０１５５】
実施例７
湿潤空気からの水取り込みによる（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドフォームＡメタンスルホネートからの（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ
実施例９ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（３ｇ；ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；ＨＰＬＣエナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．５：０．５，２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：アセトン  １，０２３ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））を９７％  ＲＨ空気流下２５℃で２ヶ月保持し、これをフォームＨに完全に変換する。
ＨＰＬＣ純度：９９．９（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；
残留溶媒：アセトン  １００ｐｐｍ（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例１ａのように製造した（Ｓ）−エナンチオマーフォームＨのものに完全に一致している。
【０１５６】
実施例８
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの水からの結晶化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨの単結晶製造
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネート（６ｇ）を水（１００ｍｌ）中に含む飽和溶液を室温で保持し、ここに種結晶（１〜２ｍｇ，実施例３ａ）を添加する。
【０１５７】
種晶を添加したら、核化は非常に速い。非常に小さい針状晶（０．６３×０．０２×０．０２ｍｍ）を選択し、ガラス繊維上に載せ、回折実験で使用する。データは、グラファイトモノクロメーター及び高感度のＣＣＤ面積検出器（Ｂｒｕｋｅｒ（２００８），ＡＰＥＸ−ＩＩ（バージョン２００８．１−０），ＳＡＩＮＴ（バージョン７．５１  Ａ）及びＳＡＤＡＢＳ（バージョン２００７／４），Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，米国ウィスコンシン州マジソン）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ回折計を用いてＭｏＫα線（λ＝０．７１０６９Å）で集める。構造をＳＩＲ９７（Ａｌｔｏｍａｒｅ，Ａ．，Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃ．，Ｃａｍａｌｌｉ，Ｍ．，Ｃａｓｃａｒａｎｏ  Ｇ．，Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．，Ｇｕａｇｌｉａｒｄｉ，Ａ．，Ｍｏｌｉｔｅｒｎｉ，Ａ．Ｇ．Ｇ．，Ｐｏｌｉｄｏｒｉ  Ｇ．  ＆  Ｓｐａｇｎａ，Ｒ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，１９９９，３２，１１５−１１９）を用いて解析し、ＳＨＥＬＸ９７Ｌ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ  Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．，Ａ  ２００８，６４，１１２−１２２）を用いて精密化する。結合長上の拘束のみが適用される水分子の水素原子を除いて、水素原子を差フーリエ図により位置決定した後、制約付き位置で精密化する。精密化はすべての非水素原子について異方性変位パラメーターを用いて実施する。フェニル環は剛体として精密化される。（絶対配置は無水形態から推定し、精密化されていない）。ＳＣＸＲＤ実験で測定した結晶学的パラメーターを表４（ここでは、結晶学的パラメーターは結晶性フォームＡのものと比較される）及び表５〜９（ここでは、原子のナンバリングは図６に一致する）に報告する。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨの分子構造及び結晶パッキングがそれぞれ図６及び７に報告されている。両方の図はＯａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ  Ｐｌｏｔプログラム（ＯＲＴＥＰ）（Ｌ．Ｊ．Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，１９９７，３０，５６５）を用いて得る。図６には、ａ．ｄ．ｐ．エリプソイドが５０％確率レベルで示されている。
【０１５８】
【表５】
2013528577.tif 000013
【０１５９】
【表６】
2013528577.tif 000014
2013528577.tif 000015
【０１６０】
【表７】
2013528577.tif 000016
2013528577.tif 000017
【０１６１】
【表８】
2013528577.tif 000018
2013528577.tif 000019
【０１６２】
【表９】
2013528577.tif 000020
2013528577.tif 000021
【０１６３】
【表１０】
2013528577.tif 000022
2013528577.tif 000023
【０１６４】
実施例９
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドのアセトン中でのメタンスルホン酸を用いる塩化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの合成、従来技術方法に従って得た生成物との比較、及びアセトン中でのスラリー化によるその精製
ａ）アセトン中での合成
ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（１２７．６ｋｇ，４２２．０３ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度  ９９．４（面積％）；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））をアセトン（８００ｋｇ）中に含む懸濁液を窒素下、機械的に撹拌しながら５８±３℃で還流加熱し、透明な溶液までこれらの条件で保持する。溶液をＧＡＦフィルターを介して濾過し、フィルターをアセトン（２０ｋｇ）で洗浄する。温（５８±３℃）溶液にメタンスルホン酸（４０．８ｋｇ，４２４．５ｍｏｌ）を３０分未満で添加すると、固体化合物が直ちに添加する。滴下漏斗をアセトン（３０ｋｇ）で洗浄し、懸濁液を５６±３℃で６０分間撹拌する。反応混合物を２時間かけて２０±３℃まで冷却した後、同一温度で２時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により単離し、アセトン（８５ｋｇ）で洗浄する。湿った生成物を真空下（約２０ｍｂａｒ）、４０±２℃で１６時間乾燥して、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネート（フォームＡ，１６５．８ｋｇ；９８．６％の収率）を得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー比：Ｓ：Ｒ＝９９．５：０．５（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：０．１重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満アセトン  １，０２３ｐｐｍ（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ：２４３．１±０．２℃に吸熱溶融ピーク（ΔΗ＝１３２．１±４．５Ｊ／ｇ）（実施例２０）；
ＴＧＡ：生成物は最高２４０℃まで重量を損失しない。この温度を超える温度での重量損失は物質分解のためである（実施例２０）；
高分解能ＮＭＲ（実施例２１）：（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）は、所与の構造に完全に一致しており、フォームＨ（実施例１ａ）のものと同一であることが知見される。次表１０には、すべてのプロトンについてのＮＭＲデータが報告されている。
【０１６５】
【化５】
2013528577.tif 000024
【０１６６】
【表１１】
2013528577.tif 000025
固体ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）：（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの固体１Ｈ  ＣＰ／ＭＡＳスペクトルは２つの広幅シグナルを示し、第１のシグナルは１．００〜１．５０ｐｐｍに、第２のシグナルは２．００〜６．００ｐｐｍの間にある。
【０１６７】
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートの１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳスペクトルは表１１に下記されている化学シフト（ｐｐｍ）共鳴を示す。完全スペクトルを図９に示す。
【０１６８】
【表１２】
2013528577.tif 000026
ＰＸＲＤ分析：下表１２には、実施例２２に記載されている計器及び条件を用いることにより測定した無水多形フォームＡ（粉末）の実測ＰＸＲＤパターンが報告されている。
【０１６９】
実験結果は、ＳＣＸＲＤ分析のデータを用いて計算した結晶学的パラメーターと一致している。
【０１７０】
【表１３】
2013528577.tif 000027
2013528577.tif 000028
【０１７１】
ｂ）２−プロパノール中での合成
ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０．２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、ＩＭＳ  ０．１５ｐｐｍ（実施例１９））及びメタンスルホン酸から２−プロパノール中でＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例３ａに記載されているように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートは、上記実施例９ａ）の通りの同一物理的特徴（ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１３Ｃ−ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ）及び以下の追加特徴を示す。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー比：Ｓ：Ｒ＝９９．５：０．５（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：０．１重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満、２−プロパノール  １，３００ｐｐｍ（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、ＩＭＳ  ０．１５ｐｐｍ（実施例１９）。
【０１７２】
ｃ）アセトン中でのスラリー化
実施例９ｂのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（１６８．２ｇ，０．４２２ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；エナンチオマー比：Ｓ：Ｒ＝９９．５：０．５，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；Ｋ．Ｆ．含水量：０．１％（実施例１７）；残留溶媒：２−プロパノール１，３００ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下、ＩＭＳ  ０．１５ｐｐｍ（実施例１９））を室温で撹拌しながらアセトン（８２０ｇ）に添加する。不均質混合物を室温で２４時間撹拌した後、濾過し、結晶をアセトン（８０ｍｌ）で洗浄する。湿った生成物を真空（約２０ｍｂａｒ）下４０±２℃で１６時間乾燥して、以下の特徴を有する（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（１６１．５ｇ，９６％の収率）を得る。
ＨＰＬＣ純度：１００．０（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：０．０５重量％（実施例１７）；
残留溶媒：アセトン  １０１５ｐｐｍ、２−プロパノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）。
生成物は、実施例９ａに従って製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートと同一の物理的特徴（ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１３Ｃ−ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲ）を示す。
【０１７３】
実施例１０
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの水からの結晶化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの単結晶製造
実施例８ａに従って得た（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡを２０℃の水中に溶解し、水を蒸発させることにより結晶を無色針状の形態で成長させ、これを濾過により回収し、２０℃で１２時間乾燥する。
【０１７４】
単結晶Ｘ線回折分析を実施するために、０．５５×０．０９×０．０８ｍｍの概寸を有する結晶をガラス繊維上に載せる。データをグラファイトモノクロメーターを備えた改変Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＡＥＤ回折計を用いてＣｕＫα線（λ＝１．５４７８Å）で集める（Ｂｅｌｌｅｔｔｉ，Ｄ．，Ｃａｎｔｏｎｉ，Ａ．  ＆  Ｐａｓｑｕｉｎｅｌｌｉ，Ｇ．（１９９３），ＡＥＤ．Ｒｅｐｏｒｔ  １／９３  Ｃｅｎｔｒｏ  ｄｉ  Ｓｔｕｄｉｏ  ｐｅｒ  ｌａ  Ｓｔｒｕｔｔｕｒｉｓｔｉｃａ  Ｄｉｆｆｒａｔｔｏｍｅｔｒｉｃａ  ｄｅｌ  ＣＮＲ，Ｐａｒｍａ，Ｉｔａｌｙ）。構造をＳＩＲ９７を用いて解析し、ＳＨＥＬＸ９７Ｌを用いて精密化する。結合長上の拘束のみが適用されるアミン及びアミド基の水素原子を除いて、水素原子を差フーリエ図により位置決定した後、制約付き位置で精密化する。精密化はすべての非水素原子について異方性変位パラメーターを用いて実施する。Ｃ１２−Ｃ１７（図２を参照されたい）末端芳香族環（剛体として精密化されている）が２つの位置にわたりそれぞれ０．６５及び０．３５の占有率で乱れていることが知見される。環毎に、Ｆ１フッ素原子は同一の確率レベル（５０％）で２つの位置にわたって乱れており、このことからＣ１２−Ｃ１７環のＣ１１−Ｃ１２結合の周りの１８０°の回転が暗示される。これにより、生じた４個の乱れたフッ素位置はそれぞれ０．３２５、０．３２５、０．１７５及び０．１７５の占有率となる。絶対配置の精密化により、ラルフィナミド部分のＳ特徴が確認される。ＳＣＸＲＤ実験で測定した結晶学的パラメーターを表２（ここで、結晶学的パラメーターは結晶性フォームＨのものと比較される）及び表９〜１３（ここで、原子のナンバリングは図２と一致している）に報告する。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＡの分子構造及び結晶パッキングがそれぞれ図２及び２に報告されている。両方の図はＯＲＴＥＰを用いて得る。両プロットには、明瞭とするために乱れた（Ｃ１２−Ｃ１７）芳香族環の考えられる配置のみが示されている。図２には、ａ．ｄ．ｐ．エリプソイドが５０％確率レベルで示されている。
【０１７５】
【表１４】
2013528577.tif 000029
2013528577.tif 000030
【０１７６】
【表１５】
2013528577.tif 000031
2013528577.tif 000032
【０１７７】
【表１６】
2013528577.tif 000033
【０１７８】
【表１７】
2013528577.tif 000034
2013528577.tif 000035
【０１７９】
【表１８】
2013528577.tif 000036
2013528577.tif 000037
【０１８０】
実施例１１
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨのフォームＡへの変換
実施例１ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ（４０．７ｇ，０．１０ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；Ｋ．Ｆ．含水量：２．３％（実施例１７）；残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））を真空（２０ｍｍＨｇ）下１００℃で４時間保持して、以下の特徴を有する（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（３９．８ｇ，０．１００ｍｏｌ）を定量的収率で得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：０．１２重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例９ａに報告されている（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡのものに完全に一致している。
【０１８１】
実施例１２
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨのフォームＡへの変換
実施例２のように製造した（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ（４０．７ｇ，０．１０ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ；Ｋ．Ｆ．含水量：２．３重量％（実施例１７）；残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））を真空（２０ｍｍＨｇ）下１００℃で４時間保持して、以下の特徴を有する（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡ（３９．８ｇ，０．１００ｍｏｌ）を定量的収率で得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ｂ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：０．１２重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１９）；
ＤＳＣ及びＴＧＡ（実施例２０）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）、１３Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ（実施例２１）及びＰＸＲＤ分析（実施例２２）は、実施例９ａに報告されている（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡのものに完全に一致している。
【０１８２】
実施例１３（比較例）
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドを水中で塩酸を用いて塩化することによる（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド塩酸塩の合成
ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（５．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）；ＨＰＬＣ純度：９９．４（面積％），ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１９））及び水（１４０ｍｌ）の不均質混合物を撹拌しながら、ここにＨＣ１  １Ｎ（５０ｍｌ）を２０℃で１０分間で添加する。
【０１８３】
添加中、不均質混合物は溶液となり、そこから結晶が分離し始める。次いで、不均質混合物を２０℃で２４時間撹拌した後、濾過する。湿った固体材料を周囲条件で乾燥して、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド塩酸塩を６８．２％の収率を得る。
ＫＦ：含水量：０．１４重量％（実施例１７）、塩素アニオン：１００％；
ＨＰＬＣ純度：１００．０％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー純度：１００％（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満（実施例１９）；
ＤＳＣ：２４１℃で吸熱（実施例２０）；
ＴＧＡ：０．２％（実施例２０）；
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドＨＣ１構造に完全に一致している。湿った及び乾いたサンプルのＰＸＲＤパターンを図１４に報告する。
【０１８４】
実施例１４
４０ｍｇ及び８０ｍｇの（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨを含有する錠剤の湿式顆粒化を用いる製造
実施例１ａにより製造したラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨを湿式顆粒化及び錠剤化により機能性賦形剤を用いて加工して、（１錠あたり）それぞれ５３．９ｍｇ（４０ｍｇの遊離塩基に等しい）及び１０７．８ｍｇ（８０ｍｇの遊離塩基に等しい）のラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨ、９５．３ｍｇ及び１９０．６ｍｇの結晶セルロース、４２．０ｍｇ及び８４．０ｍｇのマンニトール、６．３ｍｇ及び１２．６ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、１０．５ｍｇ及び２１．０ｍｇのクロスポビドン、２．１ｍｇ及び４．２ｍｇのステアリン酸マグネシウム及び１．１ｍｇ及び２．２ｍｇの二酸化ケイ素を含む均質な薬品を得る。
【０１８５】
１ｋｇのバッチに対して、実験室用高剪断ミキソーまたは別の適当な装置にラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨ、結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを装入する。１〜３分間混合した後、粉末の塊にＰＶＰの水性顆粒化溶液（１０％  ｗ／ｖ）を定量的に添加する。湿った混合物を混合ペール及びチョッパーの同時作用により２〜５分間で顆粒化する。得られた湿った塊を２．０ｍｍスクリーンに通し、トレーオーブンまたは流動床ドライヤーにおいて４０〜６０℃で０．５〜１時間乾燥する。乾燥し、適当な装置（例えば、振動造粒機）を用いて７１０μｍシーブを介して篩い分けした後、顆粒にコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合する。滑沢化した顆粒を適当な丸パンチを備えたロータリープレスを用いることにより錠剤に圧縮する。
【０１８６】
或いは、結合剤ＰＶＰをヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で置換することにより顆粒化を実施し得る。
【０１８７】
実施例１５
４０ｍｇ及び８０ｍｇの（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨを含有するコーティング錠の水性フィルムコーティング溶液を用いる製造
実施例１４に従って製造した錠剤に適当なパンまたは流動床を用いることにより一般的な水性フィルムコーティング液をコーティングする。フィルムコーティングは以下の組成：（４０ｍｇ及び８０ｍｇの１錠あたり）それぞれ６．０ｍｇ及び１２．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ（ＨＰＭＣ）、０．６ｍｇ及び１．２ｍｇのポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ  ６０００）、０．９ｍｇ及び１．８ｍｇの二酸化チタンを有する。１ｋｇの非コーティング錠に対して、コーティング液を以下の手順に従って調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ（２８ｇ）を高温純水（約１５０ｇ）中で撹拌する。冷純水（２９０ｇ）を撹拌しながら添加する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが完全に溶解したら、溶液を周囲条件まで放冷する。溶液にＰＥＧ  ６０００（２．８ｇ）を添加し、分散させる。次いで、ＨＰＭＣ／ＰＥＧ  ６０００溶液に二酸化チタン（４．３ｇ）を添加し、分散させる。
【０１８８】
非コーティング錠コアを多孔コーティングパンに配置する。コーティング液を空気アトマイジングノズルを用いて適用する。４０ｍｇ及び８０ｍｇの１錠あたりそれぞれ７．５ｍｇ及び１５．０ｍｇのフィルムコーティング固体を施す。
【０１８９】
実施例１６
８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び３２０ｍｇの（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨを含有する徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造
ａ）膨潤マトリックスによる徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造
モノリシックマトリックスシステムは、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨ、異なる量のポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸）及び追加成分（例えば、流動促進剤、滑沢剤及び希釈剤）を含有している。ドラッグデリバリーの目標は１２または２４時間以内に最高約８０％までの徐放性薬物放出を得ることである。
【０１９０】
錠剤の徐放性製剤は、それぞれ１０７．８ｍｇ（８０ｍｇの遊離塩基に等しい）、２１５．６ｍｇ（１６０ｍｇの遊離塩基に等しい）及び４３１．２ｍｇ（３２０ｍｇの遊離塩基に等しい）のラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨ、６４ｍｇ、１２８ｍｇ及び２５６ｍｇのメトセルＫ４Ｍ、Ｋ１５ＭまたはＫ１００Ｍ、４８ｍｇ、９６ｍｇ及び１９２ｍｇのカーボポール９７１  ＰＮＦ、１４ｍｇ、２８ｍｇ及び５６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び６ｍｇ、１２ｍｇ及び２４ｍｇの二酸化ケイ素である。粉末混合物を１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを篩い分けし、予混合した粉末に添加し、更に５分間混合する。その後、最終混合物を適当な錠剤化プレスを用いて錠剤に圧縮する。
【０１９１】
ｂ）コーティングペレットによる徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造
コーティングした多粒子システムはドラッグデリバリーをコントロールするフィルムでコーティングしたペレットからなる。これらをカプセルまたはサッシェに充填する。
【０１９２】
コーティングペレットの製造は次のように実施する：
−
（ｉ）押出し及び球状化テクノロジー：１０７．８ｍｇ（８０ｍｇの遊離塩基に等しい）、２１５．６ｍｇ（１６０ｍｇの遊離塩基に等しい）及び４３１．２ｍｇ（３２０ｍｇの遊離塩基に等しい）のラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨ、薬物容量に対して１：１〜１：９比の結晶性セルロース；または
（ｉｉ）ラルフィナミドメタンスルホネートフォームＨ、結合剤（ＰＶＰまたはＨＰＭＣ，３〜７％）及び流動促進剤／抗粘着剤（コロイド状シリカ／タルク，０．１〜０．５％／３〜７％）を含有する溶液（または、分散液）を糖球体上に重ねる。不活性種子上に重ねた材料の重量増加は２０〜９０％ｗ／ｗである；
によるペレットの製造。
【０１９３】
−水性ポリマー分散液、例えばそれぞれ１０、２０及び８０ｍｇのエチルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ）またはアクリル樹脂（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ及びＲＬ）、２、４及び８ｍｇのクエン酸トリエチル、０．９、１．８及び３．６ｍｇの二酸化チタンを用いることによるペレットのフィルムコーティング。
【０１９４】
−コーティングペレットの硬質カプセルまたはサッシェへの充填。
【０１９５】
或いは、コーティングペレットを圧縮応力に対する保護剤として結晶セルロースを用いて錠剤に圧縮する。
【０１９６】
実施例１７
カールフィッシャーによる含水量の測定
含水量はＵＳＰ＜９２１＞Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｃ，Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．５．３２に従う電量カールフィッシャー滴定により測定する。
【０１９７】
実施例１８
ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＨＳ−ＧＣ）による残留溶媒測定
標準及び試験溶液の濃度について改変した６．０欧州薬局方の方法を使用して、ラルフィナミド及びそのＲ−エナンチオマーの固体メタンスルホネート塩中のトルエン、メタノール、アセトン及び２−プロパノールの含量を測定する。
【０１９８】
測定は以下の条件に従って実施する：
標準溶液：
１００ｍｌメスフラスコに約１００ｍｇの各溶媒を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。すなわち、この溶液１．０ｍｌを希釈剤で１００ｍｌまで希釈して、各溶媒を約０．０ｌｍｇ／ｍｌ（約２５０ｐｐｍ）で含有する溶液を得る。
【０１９９】
試験溶液：
ヘッドスペース用２０ｍＬバイアルに約２００ｍｇの試験しようとするラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーを正確に秤量し、５ｍｌの希釈剤で溶解させる（濃度４０ｍｇ／ｍｌ）。
【０２００】
クロマトグラフ条件：
クロマトグラフ手順を
−カラム：溶融シリカ毛細管カラムＯＶＧ４３（６％  ポリシアノプロピルフェニルシロキサン−９４％  ポリジメチルシロキサン）、長さ３０ｍ、内径０．５３ｍｍ、フィルム厚さ３．００μｍまたは同等；
−３５ｃｍ／秒でキャリア（ヘリウム）；
−注入：スプリットモデル、スプリット比１：５；
−注入温度：１４０℃；
−温度プログラム：０〜２０分  ４０℃で等温、２０〜４０分  ４０℃から２４０℃まで１０℃／分の速度で線形、４０〜６０分  ２４０℃で等温；
−検出器：２５０℃でＦＩＤ；
−ヘッドスペース平衡温度：１０５℃；
−平衡時間：４５分間；
−トランスファーライン温度：１１０℃；
−加圧時間：３０秒間；
−注入容量：１ｍｌ；
−希釈剤：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
を用いて実施する。
【０２０１】
手順：
ブランク（希釈剤）、標準溶液を３回、試験溶液を１回注入し、クロマトグラムを記録する。
【０２０２】
標準クロマトグラムにおいて、標準溶液の３反復試験の溶媒ピーク面積の相対標準偏差は２０％以下でなければならないことを確認する。
【０２０３】
ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの試験サンプル中の各溶媒の含量を外部標準計算により計算する。
【０２０４】
検出限界及び定量下限を次表に報告する。
【０２０５】
【表１９】
2013528577.tif 000038
【０２０６】
実施例１９
（Ｓ）または（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＨ及びフォームＡ中のアルキルメタンスルホネート（ＭＭＳ／ＥＭＳ／ＩＭＳ）のＧＣ／ＭＳによる測定
方法は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーのサンプル中のメチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）、エチルメタンスルホネート（ＥＭＳ）及びイソプロピルメタンスルホネート（ＩＭＳ）の含量を測定するために使用する。
【０２０７】
残留アルコール溶媒の存在は、ラルフィナミドメタンスルホネート（及びそのＲ−エナンチオマー）サンプル中で検出される対応するアルキルメタンスルホネートの量に寄与し得る。
【０２０８】
測定は以下の条件に従って実施する：
ストック標準溶液：
５０ｍｌメスフラスコに約５０ｍｇのＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ標準化合物を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。すなわち、この溶液１ｍｌを希釈剤で５０ｍｌまで希釈して（ストック溶液１）、ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳを約２０μｇ／ｍｌ（約５００ｐｐｍ）で含有する溶液を得る。１．０ｍｌのストック溶液１を希釈剤で１０ｍｌまで希釈して（ストック溶液２）、ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳを約２μｇ／ｍｌ（約５０ｐｐｍ）で含有する溶液を得る。
【０２０９】
標準溶液：
５ｍｌメスフラスコにおいてストック溶液２を希釈剤で容量５０μｌまで希釈する。
【０２１０】
試験溶液：
５ｍｌメスフラスコに約１９５〜２０５ｍｇの試験生成物を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。
【０２１１】
クロマトグラフ条件：
クロマトグラフ手順を
−カラム：溶融シリカ毛細管カラムＤＢ−３５−ＭＳ（３５％  フェニル−メチルポリシロキサン）、長さ６０ｍ、内径０．２５ｍｍ、フィルム厚さ０．２５μｍまたは同等；
−１．０ｍｌ／分でキャリア（ヘリウム）；
−注入：スプリットモデル、スプリット比  ５：１；
−注入温度：１６０℃；
−注入容量：２μｌ；
−希釈剤：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
−温度プログラム：０〜４分  ５０℃で等温、４〜２８分  ５０℃から１７０℃まで５℃／分の速度で線形、２８〜３０分  １７０℃で等温、３０〜３２．７５分  １７０℃から２８０℃まで４０℃／分の速度で線形、３２．７５〜３４．７５分  ２８０℃で等温；
−検出器：四極子型質量分析計；
−イオン源温度：２３０℃；
−ＭＳトランスファーライン温度：２８０℃；
−選択質量：７９、８０、１０９、１２３；
を用いて実施する。
【０２１２】
手順：
ブランクを１回、０．５ｐｐｍ標準溶液を５回、最後に試験溶液を１回注入し、クロマトグラムを記録する。
【０２１３】
標準クロマトグラムにおいて、０．５ｐｐｍ標準溶液の５反復試験のＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳのピーク面積の相対標準偏差はＮＭＴ  １０％でなければならないことを確認する。
【０２１４】
ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの試験サンプル中のＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳの含量を外部標準計算により計算する。
【０２１５】
ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳについての定量下限（ＬＯＱ）の値は重量基準で０．１ｐｐｍである。検出限界（ＬＯＤ）の値は重量基準で０．０５ｐｐｍｐｐｍである。
【０２１６】
実施例２０
示指走査熱量測定（ＤＳＣ）
データは、ＤＳＣ２０１０熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国デラウェア州ニューキャッスル）を用いて周囲温度〜２８０℃、７０ｍｌ／分で窒素パージしながら１０℃／分のスキャニング速度で集める。ランは密閉されていないアルミニウムパンにおいて２〜３ｍｇのサンプルに対して実施した。
【０２１７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
データは、ＴＧ２０５０熱天秤（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国デラウェア州ニューキャッスル）を用いて周囲温度〜２８０℃、１００ｍｌ／分で窒素パージしながら１０℃／分のスキャニング速度で集める。ランは１５〜２０ｍｇのサンプルに対して実施した。
【０２１８】
フォームＡでは、２４０℃まで重量変化が観察されなかった。この温度を超えての有意な重量損失は薬物分解のためである。水から結晶化したフォームＨは、２．１４％の重量損失を伴って約９５±２．１℃で脱水吸熱を示す（上のＤＳＣデータを参照されたい）。Ｋ．Ｆ．滴定から、２．２重量％の含水量値が確認され、これは１：２の水：（Ｓ）または（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートのモル比にほぼ相当する。
【０２１９】
実施例２１
高分解能及び固体交差分極（ＣＰ）マジック角スピニング（ＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
高分解能ＮＭＲスペクトル
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを５００．１５ＭＨｚ（１Ｈ）で操作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計を用い、溶媒としてのＣＤ３ＣＮ中で獲得する。実験は室温で（２７℃）、標準としてＴＭＳを用いて実施する。
【０２２０】
固体ＣＰ  ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトル
固体ＮＭＲスペクトルは、４ｍｍマジック角スピニング（ＭＡＳ）ブロードバンドプローブ（１５ｋＨｚまでスピニング速度ＶＲ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計を用いて５００．１５（１Ｈ）及び１２５．６２（１３Ｃ）ＭＨｚで獲得する。ＭＡＳスペクトルは固体サンプル（典型的には０．１５ｇ）で記録する。各サンプルを最高９ｋＨｚ（より速い回転速度ではスペクトル特徴の差は明らかとならない）で回転させる４ｍｍ  ＭＡＳ回転子（５０μｌサンプル容量）に３００°Ｋの温度で充填する。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの場合、獲得のために異なる振幅公差分極（ＣＰ）方法、１００００スキャン及び２．０ｓの遅延を使用する。ゼロメモリーゴー（ｚｇ）及び公差分極（ｃｐ）アバンス（ａｖ）はＢｒｕｋｅｒソフトウェァの特徴的なパルスシーケンスである。
【０２２１】
実施例２２
ＰＸＲＤ分析
ＰＸＲＤパターンは、ペルティエ冷却Ｓｉ（Ｌｉ）固体検出器を備えたθ−θブラッグ−ブレンターノジオメトリーで操作するＴｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ  Ｘ’ｔｒａ回折計を用いて、４０ＫＶ及び３０ｍＡで発生させたＣｕＫα線（λ＝１．５４１７８Å）を用いることにより登録する。デジタル化パターンを０．０２°ステップ及び２ｓｅｃ／ステップカウント時間を用いることにより３〜４０°２θ範囲で集める。
【図１】
2013528577.tif 000040
【図２】
2013528577.tif 000041
【図３】
2013528577.tif 000042
【図４】
2013528577.tif 000043
【図５】
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【図６】
2013528577.tif 000045
【図７】
2013528577.tif 000046
【図８】
2013528577.tif 000047
【図９】
2013528577.tif 000048
【図１０】
2013528577.tif 000049
【図１１】
2013528577.tif 000050
【図１２】
2013528577.tif 000051
【図１３】
2013528577.tif 000052
【図１４】
2013528577.tif 000053
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月27日(2012.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
【化２】
2013528577.tif 000054
またはそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）のメタンスルホン酸との塩を高純度並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で製造及び／または精製するための新規方法に関し、
（ｉ）塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
（ａ）水、
（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
（ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す；及び
（ｉｖ）こうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームＡの混合物である時は；
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物の使用
半水和偽多形フォームＨ結晶は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーを水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより形成または精製することによっても得られ得る。この方法は遺伝毒性不純物（例えば、低級アルキルメタンスルホネート）及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒（例えば、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノール、特に（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール））を望ましくない量含有しているラルフィナミドまたはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の製造物を精製するために特に適している。水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの有用な混合物は任意の比率の２つ以上の溶媒の混合物から構成してもよいが、２つの溶媒系が好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
実施例９
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドのアセトン中でのメタンスルホン酸を用いる塩化による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの合成、従来技術方法に従って得た生成物との比較、及びアセトン中でのスラリー化によるその精製
ａ）アセトン中での合成
ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２ａのように製造した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（１２７．６ｋｇ，４２２．０３ｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度  ９９．４（面積％）；エナンチオマー比Ｓ：Ｒ＝９９．８：０２，ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ；残留溶媒：トルエン  ３００ｐｐｍ、メタノール  ５０ｐｐｍ（実施例１８）；アルキルメタンスルホネート  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９））をアセトン（８００ｋｇ）中に含む懸濁液を窒素下、機械的に撹拌しながら５８±３℃で還流加熱し、透明な溶液までこれらの条件で保持する。溶液をＧＡＦフィルターを介して濾過し、フィルターをアセトン（２０ｋｇ）で洗浄する。温（５８±３℃）溶液にメタンスルホン酸（４０．８ｋｇ，４２４．５ｍｏｌ）を３０分未満で添加すると、固体化合物が直ちに添加する。滴下漏斗をアセトン（３０ｋｇ）で洗浄し、懸濁液を５６±３℃で６０分間撹拌する。反応混合物を２時間かけて２０±３℃まで冷却した後、同一温度で２時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により単離し、アセトン（８５ｋｇ）で洗浄する。湿った生成物を真空下（約２０ｍｂａｒ）、４０±２℃で１６時間乾燥して、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネート（フォームＡ，１６５．８ｋｇ；９８．６％の収率）を得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８（面積％）（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２５Ａ）；
ＨＰＬＣエナンチオマー比：Ｓ：Ｒ＝９９．５：０．５（ＷＯ  ２００９／０７４４７８の実施例２６Ａ）；
Ｋ．Ｆ．含水量：０．１重量％（実施例１７）；
残留溶媒：トルエン及びメタノール  ６ｐｐｍ（ＬＯＤ）未満、アセトン  １，０２３ｐｐｍ（実施例１８）；
アルキルメタンスルホネート：ＭＭＳ、ＥＭＳ及びＩＭＳ  ０．０５ｐｐｍ（ＬＯＤ）以下（実施例１９）；
ＤＳＣ：２４３．１±０．２℃に吸熱溶融ピーク（ΔΗ＝１３２．１±４．５Ｊ／ｇ）（実施例２０）；
ＴＧＡ：生成物は最高２４０℃まで重量を損失しない。この温度を超える温度での重量損失は物質分解のためである（実施例２０）；
高分解能ＮＭＲ（実施例２１）：（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホネートフォームＡの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＣＮ）は、所与の構造に完全に一致しており、フォームＨ（実施例１ａ）のものと同一であることが知見される。次表１０には、すべてのプロトンについてのＮＭＲデータが報告されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ（°）で表示される６．９３、７．８０、９．６６、１１．３８、１２．０４、１３．０２、１３．８２、１５．６０、１６．３６、１６．６２、１７．５２、１７．８３、１８．７５、１９．３５、１９．７０、２０．３４、２０．６９、２１．２０、２２．６９、２２．９５、２３．２３、２３．５０、２４．８０、２５．２４、２５．８０５６、２６．０１、２７．８４、２８．０７、２８．５５、２９．１６、２９．８２、３０．７７、３１．５０、３１．９５、３２．３８、３３．３７、３３．９６、３４．６１、３４．９５、３６．０２、３６．４６、３７．３８、３８．０４、３９．６６に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）を示すフォームＡとして構造決定されている結晶性無水多形の形態であり、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量が０．０５ｐｐｍ以下であり、
１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成されるその潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量が６ｐｐｍ以下である
化合物（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドラルフィナミド（Ｉａ）
【化１】
2013528577.tif 000055
またはそれぞれのＲ−エナンチオマー（Ｉ’ａ）のメタンスルホン酸との塩を製造及び／または精製するための方法であって、
（ｉ）塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
（ａ）水、
（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
（ｃ）アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を、高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し；並びに
（ｉｖ）こうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物である場合；
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
（ｉ）塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する；または
（ｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
ａ）水、
ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する；または
（ｉｉｉ）遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を、高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し；
（ｉｖ）ここでこうして得た塩の生じた結晶形態は、２θ（°）で表示される４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すフォームＨとして構造決定されている結晶性半水和偽多形または結晶性半水和偽多形フォームＨの結晶性無水多形フォームＡとの混合物であり；及び
（ｖ）半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する；
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートはメチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート及びイソプロピルメタンスルホネートから選択される請求項１及び２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
低級アルカン酸とのエステルは酢酸エステルである請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させた後結晶化することにより結晶性半水和偽多形フォームＨの形態で得、ならびに得られたフォームＨ塩を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉ）ａ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物の形態で得、ならびに前記結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉ）ｂ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
結晶化をフォームＨ種結晶の存在下で実施する請求項６及び７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡの固体塩バッチを、（ａ）水、及び（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉｉ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーの固体塩バッチを、高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその結晶性無水多形フォームＡとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームＨまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームＡに完全に変換する、請求項２のステップ（ｉｉｉ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水中に含む溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮することにより結晶性無水多形フォームＡの形態で得る請求項１のステップ（ｉ）ａ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーを、それぞれの塩をアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基をアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性無水多形フォームＡの形態で得る請求項１のステップ（ｉ）ｃ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
遺伝毒性影響を有する不純物及び／またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水フォームＡの固体塩バッチを、アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する請求項１のステップ（ｉｉ）ｃ）、及び３から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのＲ−エナンチオマーを、３：１から１０：１（ｗ／ｗ）の比の水と塩の混合物を最高６５℃まで加熱し、溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を添加し、混合物を５５℃〜６５℃で最長１時間保持した後、混合物を５℃〜１５℃まで２〜６時間かけて徐々に冷却して塩の結晶性半水和偽多形フォームＨの沈殿を得ることを含む、結晶化により精製する、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、３：１から１０：１（ｗ／ｗ）の比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な量の水の中にそれぞれの遊離塩基を含む懸濁液またはエマルジョンに対して、約７０℃〜９０℃で化学量論的に必要な量の５０〜７０％に相当する量のメタンスルホン酸を添加して、溶液を形成しおよび、次いで温度を約６０℃〜７０℃に保持することにより化学量論的に補足的な量または、最高３モル％の過剰もしくは不足量のメタンスルホン酸を添加し、５５℃〜６５℃で溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を添加し、および、次いで、温度を約５℃〜１５℃まで徐々に低下させて、塩の結晶性半水和偽多形フォームＨの結晶化を完了させることを含む反応により製造する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、ラルフィナミド遊離塩基またはそのＲ−エナンチオマーを室温で３：１から１０：１（ｗ／ｗ）の比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な水と酸の比で等モル量または、最高３モル％の過剰もしくは不足量のメタンスルホン酸を含有している水溶液に添加し、混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、得られた溶液に半水和偽多形フォームＨ種結晶を６０℃〜６５℃で添加し、および、次いで、混合物を５℃〜１５℃まで徐々に冷却して、塩を結晶性半水和偽多形フォームＨの塩の形態で得ることを含む反応により製造する、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
メタンスルホネート塩の結晶化または製造のために使用される溶媒を、５：９５から３０：７０（ｗ／ｗ）の比の水とアセトンの混合物、及び５：９５から２５：７５（ｗ／ｗ）の比の水とメチルエチルケトンの混合物から選択する請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡを、それぞれの遊離塩基をアセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトン、またはその混合物中に溶解させることにより得た溶液にメタンスルホン酸を、１：３から１：１０（ｗ／ｗ）の比で、５０℃〜８０℃でゆっくり添加することを含む反応により製造する請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡの固体塩バッチを、１０℃から４０℃の温度で（ａ）水、及び（ｂ）水とアセトンまたは４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
結晶性無水多形フォームＡラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの固体塩バッチを、室温で２４時間アセトン、４〜５個の炭素原子の脂肪族ケトン及びその混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、溶媒の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌し、これによってメタンスルホネート塩を結晶性無水多形フォームＡとして得ることを含む請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
結晶性無水多形フォームＡラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの固体塩バッチを、６５％以上の相対湿度を有する空気流中５℃〜３０℃の温度で保持することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨから、恒量まで前記塩を減圧下９５℃〜１２０℃で加熱することにより結晶水を除去して、結晶性半水和偽多形フォームＨ塩を結晶性無水多形フォームＡ塩に変換することを含む請求項１から１０、１４〜１７、１９及び２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
塩を９８℃〜１０２℃で加熱する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
２θ（°）で表示される
４．０９、７．０９、１０．０６、１１．６４、１２．３４、１６．３８、１７．００、１７．４７、１９．２６、２０．１１、２０．６３、２１．３４、２１．９７、２３．３５、２３．８６、２４．１２、２５．２９、２７．１５、２７．６１、２８．０２、２８．７４、２９．６２、３０．０２、３０．５１、３１．２９、３１．８１、３２．８９、３３．３５、３３．９３、３５．１０、３５．３９、３５．６２、３６．２２、３８．９１、３９．５０
に本質的に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン（ＰＸＲＤ）を示すラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨ。
【請求項２５】
更に、本質的に以下の特徴：
（ａ）以下の単結晶Ｘ線結晶解析結晶パラメーター：
格子パラメーター：          ａ＝５．８４４（４）Å
Å＝オングストローム        ｂ＝１５．２２１（１０）Å
°＝度                      ｃ＝２１．６７０（１５）Å
α＝９０°
β＝９６．３６１（１０）°
γ＝９０°
Ｖ＝１９１６（２）Å３
空間群                      Ｐ２１，単斜晶
Ｚ（多重度）                ２
計算した密度（ｇ／ｃｍ３）  １．４１３
ここで、ａ、ｂ及びｃは単位格子の辺の長さを規定し；α、β及びγは格子辺の相対角度を規定し；Ｖは格子の体積を規定する；
（ｂ）カールフィッシャー分析は２．２重量％の含水量を示し、これは２モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーにつき１モルの水の存在に一致する；
（ｃ）ＴＧＡパターンは９５℃で２．１４％の重量損失を示し、これは２モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーにつき１モルの水の存在に一致する；
ｄ）ＤＳＣパターンは２つの吸熱ピークを示し、第１ピークは９５．１±２℃、第２ピークは２４１．３±０．３℃にある；
ｅ）固体１３Ｃ−ＣＰＭＡＳ／ＮＭＲパターンは以下の化学シフト（ｐｐｍ）：１３．５、３９．０５、４０．０２、４４．６、４９．３、５１．９、５４．０、５６．７、５７．４、６１．２、８３．０、８４．０、８５．０、９７．０、１１１．３、１１３．２、１１６．６、１２１．６、１２４．１、１２６．９、１２９．０、１２９．７、１３３．１、１５６．７、１６９．１、１８２．０、１８５．５、１８９．０、１９３．９、１９６．４５、１９９．２、２０１．０、２０２．０、２０５．０を示す；
を示すことを特徴とする、請求項２４のラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨ。
【請求項２６】
薬剤として使用するための請求項２４及び２５のいずれか１項の、ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨ。
【請求項２７】
請求項２４及び２５のいずれか１項の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。
【請求項２８】
放出調節製剤である請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
錠剤またはコーティング錠である請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
それぞれ４０、８０、１６０及び３２０ｍｇの遊離塩基に相当する量の結晶性半水和偽多形フォームＨとしての、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーを活性成分として含有する請求項２７の医薬製剤。
【請求項３１】
ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのＲ−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームＡを製造するための中間体としての、請求項２４及び２５のいずれか１項のラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのＲ−エナンチオマーの結晶性半水和偽多形フォームＨの使用であって、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量は０．０５ｐｐｍより低く、ならびに１つ以上の（Ｃ１−Ｃ５）アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成される潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量は６ｐｐｍより低い、前記使用。
【請求項３２】
加熱して結晶水を除去することにより請求項２４及び２５のいずれか１項の、ラルフィナミド、またはそのＲ−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームＨが結晶性無水多形フォームＡ塩へ変換される請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
半水和偽多形フォームＨ塩を恒量まで減圧下９５℃〜１２０℃で加熱する請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
フォームＨ塩を９８℃〜１０２℃で加熱する請求項３２及び３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
操作減圧が２０ｍｍＨｇである請求項３３及び３４のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2013528577.tif 000056
2013528577.tif 000057