(57)【要約】  疼痛を含む、様々な疾患、症候群、状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩は、次式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）により表される：    【化１】2013537920.tif 000081  （式中、Ｙ、Ｚ、及びｎは、本明細書において定義される）；及び    【化２】2013537920.tif 000082  （式中、Ｙb及びＺbは、本明細書において定義される通りのものである）。
2013537920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化１】
2013537920.tif 000073
（式中、
Ｙは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｙは未置換であるか、又はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
Ｚは、
ｉ）Ｃ6〜10アリール、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチル−フェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルメチルのフェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、トリフルオロメチル、クロロ、シアノ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１又は２である）。
【請求項２】
Ｙがフェニル、チアゾリル、又はピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがチアゾリル又はピリミジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚのへテリアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化２】
2013537920.tif 000074
（式中、
Ｙは
ｉ）フェニルであるか、又は
ｉｉ）チアゾリル若しくはピリミジニルであるヘテロアリールであり、
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１又は２である）。
【請求項９】
ｎが１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化３】
2013537920.tif 000075
（式中、
Ｙはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚのへテリアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１又は２である）。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次のものからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物、及びこれらの医薬的に許容され得る塩：
【化４】
2013537920.tif 000076
Ｙがフェニルであり、Ｚが４−（フェニルメチル）−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが４−フェニル−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが４−フェニル−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−フェニル−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ｎが２である、化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化５】
2013537920.tif 000077
（式中、
Ｙbは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｙbは未置換であるか、又はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
Ｚbは
ｉ）Ｃ6〜10アリール、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチル−フェニルであり、ここで、フェニルメチルのフェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
ＺbのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル、クロロ、シアノ、及びフルオロからなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換される）。
【請求項１５】
Ｙbがチアゾリル又はピリミジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚbが、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚbのヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚbがベンゾチエニル又はインドリルであり、
Ｚbが未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフェニルである１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又は１個のトリフルオロメチル又はフルオロ置換基で置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化６】
2013537920.tif 000078
（式中、
Ｙbはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚbはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚbのヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換される）。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容され得る塩
【化７】
2013537920.tif 000079
（式中、
Ｙbはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚbはベンゾチエニル又はインドリルであり、
Ｚbが未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフェニルである１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、前記フェニルは未置換であるか、又は１個のトリフルオロメチル又はフルオロ置換基で置換される）。
【請求項２０】
次のものからなる群から選択される式（Ｉｂ）の化合物、及びこれらの医薬的に許容され得る塩：
【化８】
2013537920.tif 000080
Ｙbがピリミジン−２−イルであり、Ｚbが６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルである、化合物、
Ｙbがピリミジン−２−イルであり、Ｚbが１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物。
【請求項２１】
請求項１又は１３に記載の化合物と、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤、及び医薬的に許容され得る希釈剤からなる群から選択されるメンバーと、を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が固形経口投与形態である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁物からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
炎症性疼痛の処置を必要としている被験体において炎症性疼痛を処置する方法であって、治療有効量の請求項１又は１３に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１４又は２０に記載の化合物と、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤、及び医薬的に許容され得る希釈剤からなる群から選択されるメンバーと、を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物が固形経口投与形態である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁物からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
炎症性疼痛の処置を必要としている被験体において炎症性疼痛を処置する方法であって、治療有効量の請求項１４又は２０に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
該当なし。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
アサ（Cannabis sativa）は長年にわたって疼痛の治療に使用されている。Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、アサ由来の主要な活性成分であり、カンナビノイド受容体のアゴニストである（Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，１９９〜２１５）。カンナビノイド受容体１型（ＣＢ1、Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１〜４）及びカンナビノイド受容体２型（ＣＢ2、Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１〜５）という２つのカンナビノイドＧタンパク質結合受容体がクローン化されている。ＣＢ1は、中枢では視床下部及び側坐核などの脳領域で、並びに末梢では肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で発現する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９〜１４０）。ＣＢ2は、主に単核細胞などの免疫細胞において発現し（Ｐａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３〜Ｈ１１３４）、特定の条件下では脳（Ｂｅｎｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７〜２８５）及び骨格筋（Ｃａｖｕｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５〜１１０）及び心筋（Ｈａｊａｓｏｕｌｉｈａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６〜２５２）においても発現する。合成アゴニストを用いる薬理学、解剖学及び電気生理学の豊富なデータが示すところでは、ＣＢ1／ＣＢ2を介してのカンナビノイドシグナルの増加は、急性侵害受容の試験において鎮痛を促進し、慢性神経障害性及び炎症性疼痛のモデルにおいて痛覚過敏を抑制する（Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０；Ｇｕｉｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，３１９〜３３４）。
【０００４】
カンナビノイド受容体の合成アゴニストの有効性は、詳細に報告されている。更に、カンナビノイド受容体作動薬及びノックアウトマウスを使用した研究では、侵害受容の重要なモジュレーターとしての内因性カンナビノイド系を示唆している。アナンダミド（ＡＥＡ）（Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６〜９）及び２−アラキジノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９〜９７）が、２つの主な内因性カンナビノイドである。ＡＥＡは脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）により加水分解され、２−ＡＧはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３〜８８４）。ＦＡＡＨの遺伝的除去は、内因性ＡＥＡを増加させ、急性及び炎症性疼痛のモデルにおいてＣＢ1依存性鎮痛を生じ（Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００４，１０９，３１９〜２７）、これはエンドカンナビノイドシステムが自然に疼痛を抑制するように機能することを示す（Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０）。ＦＡＡＨノックアウトマウスを用いた内因性カンナビノイド濃度の構成増加とは異なり、特定のＦＡＡＨ阻害剤は一時的にＡＥＡ濃度を上昇させ、生体内で抗侵害受容を起こす（Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００３，９，７６〜８１）。エンドカンナビノイドを介した痛覚抑制トーンについての更なる根拠は、周辺での侵害刺激に続く中脳水道周囲灰白質におけるＡＥＡの形成により（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９，９６，１２１９８〜２０３）、並びに、それとは反対に、脊髄におけるＣＢ1のアンチセンスＲＮＡを介した阻害に続く痛覚過敏の誘発により（Ｄｏｇｒｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００２，１００，２０３〜９）、示されている。
【０００５】
２−ＡＧに関しては、２−ＡＧの静脈内送達は、テイルフリック（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０）及びホットプレート（Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２００２，３０２，７３〜９）アッセイにおいて鎮痛をもたらす。対照的に、単独で与えられた２−ＡＧは、ホットプレートアッセイにおいて鎮痛作用を有さないが、他の２−モノアシルグリセロール（すなわち、２−リノレオイルグリセロール及び２−パルミトイルグリセロール）と組み合わせた場合には、顕著な鎮痛が得られ、「随行効果（entourage effect）」と呼ばれる現象が生じることが実証された（Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５３，２３〜３１）。この「周囲」の２−モノアシルグリセロールは２−ＡＧと共に放出される内因性脂質であり、恐らくはＭＧＬの活性部位との競合により、２−ＡＧ分解を阻害することによってある程度、内因性カンナビノイド信号を増強する。これは、合成ＭＧＬ阻害剤が同様の効果を有するであろうことを示唆する。実際に、比較的弱い合成ＭＧＬ阻害剤であるＵＲＢ６０２は、急性炎症のハツカネズミモデルにおいて抗侵害受容効果を示す（Ｃｏｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，７８７〜７９４）。
【０００６】
合成カンナビノイド作動薬の使用は、増加したカンナビノイド信号が鎮痛効果及び抗炎症効果を生み出すことが結果として示されているが、これらの化合物の有益な効果を、不必要な副作用から分離することは困難である。別のアプローチでは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管において最も豊富に存在する内因性カンナビノイドである２−ＡＧ濃度を増加させることにより、内因性カンナビノイド系の信号を強化し、これはＭＧＬの阻害によって達成され得る。したがって、ＭＧＬ阻害剤は、疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０００，６，１３６１〜８０，Ｊｈａｖｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，６２４〜６３２，ＭｃＣａｒｂｅｒｇ  Ｂｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｔｈｅｒ，２００７，１４，４７５〜８３）に加えて、緑内障、並びに眼内圧の上昇により生じる疾患状態（Ｎｊｉｅ，Ｙａ  Ｆａｔｏｕ；Ｈｅ，Ｆａｎｇ；Ｑｉａｏ，Ｚｈｕａｎｈｏｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｚｈａｏ−Ｈｕｉ，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８，８７（２）：１０６〜１４）の処置に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする
【０００８】
【化１】
2013537920.tif 000003
（式中、
Ｙは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｙは未置換であるか、又はそれぞれ、フルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリール、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチル−フェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルメチルのフェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、トリフルオロメチル、クロロ、シアノ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１又は２である）。
【０００９】
本発明は、更に式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする
【００１０】
【化２】
2013537920.tif 000004
（式中、
Ｙbは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｙbは未置換であるか、又はそれぞれ独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つ若しくは２個の置換基で置換され、
Ｚbは
ｉ）Ｃ6〜10アリール、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール、又は
ｉｉｉ）フェニルメチル−フェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルメチルのフェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
ＺbのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれ、トリフルオロメチル、クロロ、シアノ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換される）。
【００１１】
同様に、本発明はまた、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤、及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤と、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。
【００１２】
また、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤とを混合すること含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物の製造方法も提供する。
【００１３】
更に本発明は、疼痛などの、ＭＧＬ酵素の調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む被験体でＭＧＬにより調節される障害を、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を用いて治療する、又は改善する方法を提供する。
【００１４】
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００１６】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１７】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１８】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含む。
【００１９】
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００２０】
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
【００２１】
用語「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子とを含む３〜１０員環を有する非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語「複素環」には、１若しくは２個の構成原子がＮである５〜７員の非芳香環、又は０、１若しくは２個の構成原子がＮであり、最大で２個の構成原子がＯ若しくはＳであり、少なくとも１個の構成原子がＮ、Ｏ若しくはＳでなければならない５〜７員の非芳香環が包含され、場合により、この環は０〜１個の不飽和結合を含有し、場合により、環が６員若しくは７員である場合には、最大で２個の不飽和結合を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語「ヘテロシクリル」は、更に架橋して二環式の環を形成する２個の５員の単環性複素環状アルキル基をも含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環性の場合、複素環の２つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。別途記載のない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意の複素環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２２】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子とを含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和状態であってもあるいは一部飽和状態であってもよい。別途記載のない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。
【００２３】
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環員子を有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する、芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語「ヘテロアリール」には、炭素原子から構成され、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、５又は６員の芳香環も包含される。好適なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、及びＳが挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子としてＮ、Ｏ又はＳを１個と、加えて最大３個までのＮ原子を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素を３個含有する場合、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリールが二環である場合、少なくとも１個のヘテロ原子が各環に存在する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。別途記載のない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２５】
別途記載のない限り、用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、５又は６員の単環ヘテロアリール環がベンゼン環に縮合していることを意味する。ヘテロアリール環は、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。場合により縮合されたベンゼン環を有するヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。別途記載のない限り、ベンゾ縮合ヘテロアリールは任意のヘテロ原子又は炭素原子にて側鎖に結合しているため、安定な構造体である。
【００２６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００２７】
用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２８】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００２９】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員のすべてを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００３０】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００３１】
【化３】
2013537920.tif 000005
【００３２】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００３３】
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００３４】
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物における置換基及び置換様式は、当該技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる、化学的に安定な化合物を提供するよう、当業者により選択可能であることは理解される。
【００３５】
用語「被験体」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３６】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。
【００３７】
用語「組成物」は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。
【００３８】
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりＭＧＬの基質濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語「ＭＧＬモジュレーションされた」は、疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びＣＮＳ障害などの、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を指すのに使用される。
【００３９】
本明細書で使用するとき、特に記載のない限り、用語「効果」又は「影響を受ける」には（ＭＧＬ阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、このような疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み；並びに／あるいはこのような疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。
【００４０】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の処置、改善及び／又は予防に有用である。そのような方法は、そのような処置、改善、及び／又は予防を必要とする被験体（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、治療有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を投与することを含み、これらからなり、並びに／又はこれらから本質的になる。具体的には、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は医薬的に許容され得る塩は、疼痛、このような疼痛を引き起こす疾病、症候群、状態、炎症及び／又はＣＮＳ障害の、治療、改善及び／又は予防に有用である。より具体的には、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は医薬的に許容され得る塩は、炎症性疼痛、炎症性過敏症及び／又は神経因性疼痛の治療、改善及び／又は予防に有用であり、治療、改善及び／又は予防には、本明細書に定義される通りの、治療有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー溶媒和物、又はこれらの医薬的に許容され得る塩を、これらを必要としている被験体に投与することを含む。
【００４１】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛（labor）、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（pyresis）、熱傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除術後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛（sinus headache）、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎などの疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００４２】
炎症性疼痛のタイプの１つは、炎症性痛覚過敏／過敏症である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、熱傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、尿失禁、良性前立腺肥大、咳、喘息、鼻炎、鼻過敏症、掻痒、接触性皮膚炎及び／又は皮膚アレルギー並びに慢性閉塞性肺疾患などの疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００４３】
一実施形態では、内臓過敏症の亢進が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する、改善する及び／又は予防する方法を目的とし、処置、改善及び／又は予防を必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、その塩又は溶媒和物を投与することを含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。更なる実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏の処置方法を目的とし、本方法は、治療有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、そのような処置を必要としている哺乳類に投与することを含む。
【００４４】
本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００４５】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態に起因する異痛症が挙げられる。
【００４６】
更なる実施形態では、本発明は、寒冷刺激の存在に対する過敏症において、寒冷により生じる神経原性のアロディニアを処置する、改善する及び／又は予防するための方法を目的とし、本方法は、処置、改善及び／又は予防を必要としている被験体に、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は医薬的に許容され得る塩を有効量で投与することを含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【００４７】
更なる一実施形態において、本発明はＣＮＳ疾患の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。ＣＮＳ疾患の例としては、不安（例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害）、並びに抑うつ（例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病）が挙げられる。
【００４８】
本発明の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を含む
【００４９】
【化４】
2013537920.tif 000006
（式中、
ａ）Ｙは
ｉ）フェニルであるか、又は
ｉｉ）チアゾリル若しくはピリミジニルであるヘテロアリールであり、
ｂ）Ｙはチアゾリル又はピリミジニルであり、
ｃ）Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは、場合により、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から選択される１〜２個の置換基により独立して置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｄ）Ｚはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚのへテリアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１であり、ｎは２であり、
並びに上記実施形態ａ）〜ｆ）の任意の組み合わせであるが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される）。
【００５０】
本発明の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び医薬的に許容され得る塩を含む
【００５１】
【化５】
2013537920.tif 000007
（式中、
Ｙは
ｉ）フェニルであるか、又は
ｉｉ）チアゾリル若しくはピリミジニルであるヘテロアリールであり、
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリール、又は
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から選択される１つ若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１又は２である）。
【００５２】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を含む
【００５３】
【化６】
2013537920.tif 000008
（式中、
Ｙは
ｉ）フェニルであるか、又は
ｉｉ）チアゾリル若しくはピリミジニルであるヘテロアリールであり、
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１である）。
【００５４】
本発明の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び医薬的に許容され得る塩を含む
【００５５】
【化７】
2013537920.tif 000009
（式中、
Ｙはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚのへテリアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１又は２である）。
【００５６】
本発明の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びこれらの医薬的に許容され得る塩を含む
【００５７】
【化８】
2013537920.tif 000010
（式中、
Ｙはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚのへテリアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは１である）。
【００５８】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を含む
【００５９】
【化９】
2013537920.tif 000011
（式中、
Ｙは
ｉ）フェニルであるか、又は
ｉｉ）チアゾリル若しくはピリミジニルであるヘテロアリールであり、
Ｚは
ｉ）Ｃ6〜10アリールであるか、あるいは、
ｉｉ）ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＺのＣ6〜10アリール及びヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｎは２である）。
【００６０】
本発明は、更に、次のものからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする：
【００６１】
【化１０】
2013537920.tif 000012
Ｙがフェニルであり、Ｚが４−（フェニルメチル）−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが４−フェニル−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが４−フェニル−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが４−フェニル−フェニルであり、ｎが１である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがピリミジン−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルであり、ｎが２である、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルであり、ｎが２である、化合物。
【００６２】
本発明の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする
【００６３】
【化１１】
2013537920.tif 000013
（式中、
ａ）Ｙbはチアゾリル又はピリミジニルであり、
ｂ）Ｚbはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚbのヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換され、
ｃ）Ｚbはベンゾチエニル又はインドリルであり、
Ｚbが未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフェニルである１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニル置換基は未置換であるか、又は１個のトリフルオロメチル又はフルオロ置換基で置換され、
並びに上記実施形態ａ）〜ｃ）の任意の組み合わせであるが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される）。
【００６４】
本発明の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする
【００６５】
【化１２】
2013537920.tif 000014
（式中、
Ｙbはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚbはベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚbのヘテロアリールは未置換であるか、あるいはそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフルオロである１若しくは２個の置換基で置換される）。
【００６６】
本発明の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容され得る塩を目的とする
【００６７】
【化１３】
2013537920.tif 000015
（式中、
Ｙbはチアゾリル又はピリミジニルであり、
Ｚbはベンゾチエニル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｚbのヘテロアリールは未置換であるか、又はそれぞれトリフルオロメチル若しくはフェニルである１若しくは２個の置換基で置換され、
但し、Ｚbの１個以下の置換基はフェニルであり、上記フェニルは未置換であるか、又は１個のトリフルオロメチル又はフルオロ置換基で置換される）。
【００６８】
本発明の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物
【００６９】
【化１４】
2013537920.tif 000016
すなわち、
Ｙbがピリミジン−２−イルであり、Ｚbが６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イルである、化合物、若しくは
Ｙbがピリミジン−２−イルであり、Ｚbが１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物
又はその医薬的に許容され得る塩を目的とする。
【００７０】
薬剤での使用に関し、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容され得る塩」を指す。しかしながら、これ以外の塩が、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はこれらの医薬的に許容され得る塩の調製に有用である場合もある。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の適切な医薬的に許容され得る塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬的に許容され得る酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物が酸性部分を有する場合には、医薬的に許容され得るその好適な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成された塩、を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００７１】
医薬的に許容され得る塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【００７２】
本発明の実施形態には、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物のプロドラッグも包含される。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００７３】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体すべて及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者であれば、本明細書で使用するとき、用語「化合物」が、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物を含むことを意味するものと認識するであろう。
【００７４】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を目的とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好適には約１０％、より好適には約５％、更に好適には約２％未満、更により好適には約１％未満であることを意味する。
【００７６】
【数１】
2013537920.tif 000017
【００７７】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む医薬組成物、（−）−エナンチオマーからなる医薬組成物、及び本質的に（−）−エナンチオマーからなる医薬組成物、を含む組成物であり、その組成物は上記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００７８】
【数２】
2013537920.tif 000018
【００７９】
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、後続の都合の良い段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【００８０】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の製薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤及び／又は医薬的に許容され得る希釈剤と、を含む、医薬組成物及び獣医学的組成物を目的とする。
【００８１】
例えば、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、いかなる好適なバインダー、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせとも混合することができる。
【００８２】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤などの固体経口投与形態（dosage form）は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形として投与されてよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００８３】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００８４】
あるいは、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリーの形態で、又は局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で、適用され得る。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００８５】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適なキャリア、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００８６】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００８７】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００８８】
更なる例として、少なくとも１つの式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、化合物を一般的な医薬配合技術に従う医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る希釈剤、及び／又は医薬的に許容され得る賦形剤と混合することにより調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、及び崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリアを、可溶化剤及び保存料などの好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
【００８９】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴ない変化することは、当業者には明白である。
【００９０】
経口投与については、医薬組成物は、好ましくは式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供される。
【００９１】
有利なことに、式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物は、一日量を１回に投与してもよく、１日あたりの総量を２回、３回又は４回に分割した用量を１日の間に投与してもよい。
【００９２】
投与される式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、被験体の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な被験体に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００９３】
式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物は、それを必要としている被験体のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメン又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００９４】
ＭＧＬ阻害剤として、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、疾患、症候群、病的状態、又は障害が、ＭＧＬ酵素の調節、例えば阻害などにより影響される動物、哺乳動物及びヒトなどの被験体の疾患、症候群、病的状態、又は障害を処置及び予防するための方法において有用である。このような方法は、このような処置又は予防を必要とする、動物、哺乳動物及びヒトなどの被験体に、治療有効量の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含み、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【００９５】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００９６】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００９７】
【表１】
2013537920.tif 000019
【００９８】
スキームＡは、式（Ｉａ）の化合物の化合物の合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義される通りのものである。
【００９９】
【化１５】
2013537920.tif 000020
【０１００】
式Ａ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物（式中、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基）により還元的アルキル化して式Ａ３の化合物を生成する。ヨウ化銅、１，１０−フェナントロリン、及びリン酸カリウムの存在下で、式Ａ４の化合物、Ｙ−Ｘ（式中、Ｘはブロモ又はヨードなどの好適な脱離基であり、特定の反応条件下ではクロロ又はリフレートであってもよい）と反応させることで本発明のＹ基を導入し、式Ａ５の化合物を生成することができる。従来法により保護基（Ｐ）を除去し、式Ａ６の化合物を生成する。式Ａ６の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ７のカルボン酸（式中、Ｑはヒドロキシである）とカップリングさせ、式（Ｉａ）の化合物を生成する。同様に、式Ａ７の酸塩化物（式中、Ｑはクロロである）を使用して、式Ａ６の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加して式（Ｉａ）の化合物を生成することもできる。
【０１０１】
スキームＢは、式（Ｉｂ）の化合物の合成経路を表し、式中、Ｙb及びＺbは本明細書に定義される通りのものである。
【０１０２】
【化１６】
2013537920.tif 000021
【０１０３】
式Ａ２の化合物は市販されており、従来の化学反応を用いて脱保護して、対応する式Ｂ１のアミンを得ることができる。スキームＡの化合物Ａ７について記載の手順と同様の方法で、式Ｂ１の化合物を式Ｂ２の化合物により処理し、式Ｂ３の化合物を得る。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、式Ｂ４のジアミン（Ｐは一般的なアミノ保護基である）を用い、還元的アミノ化を行って式Ｂ５の化合物を得る。式Ｂ６の酸塩化物によりアシル化した後、保護基（Ｐ）を従来の化学反応により除去し、式Ｂ７の環状生成物を得る。好適な反応条件下で、式Ｂ７の化合物を式Ｂ８の化合物（式中、Ｘbはフルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、又はトリフレートである）により処理し、式（Ｉｂ）の化合物を得る。例えば、Ｙbが２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、又は２−オキサゾリルである場合、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式Ｂ８の化合物を添加し、所望の式（Ｉｂ）の化合物を得る。あるいは、パラジウム触媒並びに炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、場合によりホスフィン配位子と共にＹb−Ｘb（Ｂ８）を添加することで、本発明の他のＹb基を組み込んでもよい。
【０１０４】
スキームＣは、式（Ｉｂ）の化合物の合成に関する代替経路を表し、式中、Ｙb及びＺbは本明細書に定義される通りのものである。
【０１０５】
【化１７】
2013537920.tif 000022
【０１０６】
式Ｂ８（市販品又は科学文献に見出される公知の方法により調製）の化合物を、式Ｂ４の化合物により処理し、式Ｃ１の化合物を得る。より詳細には、式Ｂ８のＹbが２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、又は２−オキサゾリルである場合、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で式Ｂ８の化合物を添加することで、所望の式Ｃ１の化合物が生成される。あるいは、パラジウム触媒、並びに炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、場合によりホスフィン配位子と共にＢ８を添加することで、本発明の他のＹb基を組み込むこともできる。アミノ保護基（Ｐ）を従来法により除去した後、式Ａ２の化合物を用い、還元的アルキル化を行い、式Ｃ２の化合物を生成する。式Ｂ６の化合物によりアシル化した後に、水素化ナトリウムなどの強塩基により処理し、環状の式Ｃ３の化合物を得る。アミノ脱保護により対応する式Ｃ４の遊離アミンが得られ、これを前述される通りに式Ｂ２の化合物によりアシル化することで式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【０１０７】
スキームＤは、特定の有用なＡ７及びＢ２（Ｑはヒドロキシである）の中間体の調製を表し、式中、Ｚ／Ｚbは、場合により置換されたフェニル基（ＡｒD）で置換された、ヘテロアリールである。例示目的のみのために、ヘテロアリール環はインドールにより表す。
【０１０８】
【化１８】
2013537920.tif 000023
【０１０９】
式Ｄ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。Ｄ１の化合物を、ヨウ化銅、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及びリン酸カリウムの存在下で式Ｄ２のヨウ化フェニルにより処理し、式Ｄ３の化合物を得る。続いてけん化し、式Ｄ４の有用なカルボン酸中間体を得る。
【０１１０】
スキームＥは、特定の有用な式Ａ７及びＢ２（Ｑはヒドロキシである）の中間体の調製を表し、式中、Ｚ／Ｚbは、場合により置換されたフェニル基（ＡｒE）で置換された、ベンゾオキサゾリルである。
【０１１１】
【化１９】
2013537920.tif 000024
【０１１２】
式Ｅ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｅ１の化合物を、高温下で、ジオキサンなどの有機溶媒中で、場合により置換された式Ｅ２のベンゾイルクロリドにより処理し、式Ｅ３の置換ベンゾオキサゾールを得る。続いてけん化し、式Ｅ４の有用なカルボン酸中間体を得る。
【０１１３】
スキームＦは、式Ａ７及びＢ２（Ｑはヒドロキシである）の特定の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚ／Ｚbは、場合により置換されたベンゾチエニル基であり、ＲFは式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）に定義される通りの適切な置換基を表す。
【０１１４】
【化２０】
2013537920.tif 000025
【０１１５】
式Ｆ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。非プロトン性有機溶媒中で、式Ｆ１の化合物を塩化チオニルにより処理し、続いてメタノールにより処理して式Ｆ２に化合物を得る。続いてけん化し、式Ｆ３の有用なカルボン酸中間体を得る。式Ｆ１の非対称な置換化合物を塩化チオニルにより環化することで、位置異性体の混合物が生成されることを当業者は認識するであろう。次に異性体を分離し、当業者に公知の従来のクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０１１６】
スキームＧは、特定の有用なＡ７及びＢ２（Ｑはヒドロキシである）中間体の調製を表し、式中、Ｚ／Ｚbは、場合により置換されたフェニルメチル（ＡｒT−メチル）基で置換された、フェニルである。
【０１１７】
【化２１】
2013537920.tif 000026
【０１１８】
式Ｇ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。パラジウム触媒並びに炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、式Ｇ１の化合物を、式Ｇ２の適切に置換されたボロン酸又はエステルにより処理し、式Ｇ３の化合物を得る。続いてけん化し、式Ｇ４の有用なカルボン酸中間体を得る。
【０１１９】
スキームＨは、式Ａ７及びＢ２（Ｑはヒドロキシである）の特定の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚ／Ｚbはフルオロ置換基及び場合により置換されたフェニル基（ＡｒH）により置換されたベンゾチエニル基である。
【０１２０】
【化２２】
2013537920.tif 000027
【０１２１】
式Ｈ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。パラジウム触媒並びに炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、式Ｈ１の化合物を、ボロン酸又はエステル（Ｈ２）により処理し、式Ｈ３の化合物を得る。けん化により、対応する式Ｈ４のカルボン酸を得て、これをＮ−ブチルリチウムなどの有機金属塩基の存在下でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドにより処理し式Ｈ５フッ素化化合物を得る。
【０１２２】
スキームＩは、特定の有用なＡ７及びＢ２（Ｑはヒドロキシ）の中間体の調製を表し、式中、Ｚ／Ｚbは、場合により置換されたフェニル基（ＡｒI）で置換された、ベンゾチアゾールである。
【０１２３】
【化２３】
2013537920.tif 000028
【０１２４】
式Ｉ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。パラジウム触媒並びに炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、式Ｉ１の化合物を、ボロン酸又はエステル（Ｉ２）により処理し、式Ｉ３の化合物を得る。けん化により、対応する式Ｉ４のカルボン酸を得る。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
４−ピリミジン−２−イル−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン、化合物２３
【０１２６】
【化２４】
2013537920.tif 000029
【０１２７】
工程Ａ．１−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−オン１ｅ。Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ａ（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮して中間体１ｂを得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１ｃ（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．１０５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と、続いてＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮して酸塩化物１ｄを得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。０℃にて、１ｂ（１．０ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．８３５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液に、１ｄ（１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと２時間室温に加温した後、ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として中間体１ｅを得た（１００ｍｇ）。
【０１２８】
工程Ｂ．｛２−［１−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｇ。
１ｅ（６２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン１ｆ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と酢酸（０．３ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）の混合溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、無色の油（３０ｍｇ）として中間体１ｇを得た。
【０１２９】
工程Ｃ．化合物２３
０℃にて、１ｇ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロリド（１１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）と共に１．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の水溶液中で、２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3とＴＨＦの水溶液とのこの混合により得られた中間体１ｈに、Ｋ2ＣＯ3（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリミジン（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１６時間還流し、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、白色固体として化合物２３を得た（７ｍｇ）。ＭＳ  ４６２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
（実施例２）
４−ピリミジン−２−イル−１−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−２−オン、化合物２４
【０１３１】
【化２５】
2013537920.tif 000030
【０１３２】
工程Ａ．［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ａ。２−ブロモピリミジン１ｉ（６００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン１ｆ（１０００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（７８１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶液を加熱して９時間還流した。混合物を濃縮して大部分のジオキサンを除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として中間体２ａを得た（７７０ｍｇ）。
【０１３３】
工程Ｂ．３−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｂ。
中間体２ａ（６１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた残渣を、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ａ（５２６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（６５１、３．０７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．８ｍＬ）の溶液と共に室温で一晩撹拌した。追加の１ａ（１７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、淡黄色固体として中間体２ｂを得た（２６８ｍｇ）。
【０１３４】
工程Ｃ．３−（２−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｃ。
０℃にて、中間体２ｂ（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（０．０８６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと３時間室温に加温した。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。０℃にて、上記粗生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと３時間室温に加温した。この反応物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、白色固体として中間体２ｃを得た（４７ｍｇ）。
【０１３５】
工程Ｄ．化合物２４
中間体２ｃ（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＨＣｌ／エーテル（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮して中間体２ｄを得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。中間体２ｄ（０．１４ｍｍｏｌ）と１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２ｅ（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）混合溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、化合物２４を得た（４６ｍｇ）。ＭＳ  ４１２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
（実施例３）
１−ピリミジン−２−イル−４−［１−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−２−オン、化合物３
【０１３７】
【化２６】
2013537920.tif 000031
【０１３８】
工程Ａ．３−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｂ。
０℃にて１−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン３ａ（３９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）にＮａＨ（油中６０％、９７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２５分撹拌した後、２−ブロモピリミジン１ｉ（４６５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物をゆっくりと一晩室温に加温した。反応混合物にＨ2Ｏを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、黄色油として３ｂを得た（１２０ｍｇ）。
【０１３９】
工程Ｂ．３−（３−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｃ。
中間体３ｂ（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．７５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた残渣を、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ａ（８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１００、０．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）の溶液と共に室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、淡黄色固体として中間体３ｃを得た（１５ｍｇ）。
【０１４０】
工程Ｃ．化合物３
中間体３ｃ及び２ｅを開始物質として使用し、実施例２の工程Ｄに記載の手順に従って、化合物３を調製した。ＭＳ  ５２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
開始物質として市販の１−フェニル−ピペラジン−２−オンを用いたことを除き、実施例３に記載の手順を用い、次の化合物を調製した。
【０１４２】
【表２】
2013537920.tif 000032
【０１４３】
（実施例３ａ）
【０１４４】
【化２７】
2013537920.tif 000033
【０１４５】
Ａ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、３ｇ。メチルインドール−５−カルボキシレート３ｅ（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン３ｆ（２ｍＬ、１８．２１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．５４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５９１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で２２０℃にて２．５時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、３ｇ（０．５８ｇ）を得た。
【０１４６】
Ｉ．１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸、３ｈ。メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート３ｇ（０．５８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶液を室温にて５日にわたって撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで３ｈ（０．５ｇ）を得た。
【０１４７】
上記に記載された実施例３ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１４８】
【化２８】
2013537920.tif 000034
【０１４９】
（実施例４）
４−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−ピリミジン−２−イルピペラジン−２−オン、化合物４
【０１５０】
【化２９】
2013537920.tif 000035
【０１５１】
工程Ａ．３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ｂ
３−オキソピペラジン４ａ（４９０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ａ（９２２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）とＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）の混合溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１１４１、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。追加の１ａ（３３５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色固体として中間体４ｂを得た（８６０ｍｇ）。
【０１５２】
工程Ｂ．３−（３−オキソ−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｃ。
中間体４ｂ（５２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリミジン１ｉ（６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と１，１０−フェナントロリン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合溶液をＮ2下で９時間１１０℃にて加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、淡黄色固体として中間体３ｃを得た（２５ｍｇ）。
【０１５３】
工程Ｃ．化合物４
中間体３ｃ及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸３ｈを開始物質として使用し、実施例２の工程Ｄに従って、化合物４を調製した。ＭＳ  ４７１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５４】
実施例４に記載の手順に従って、次の化合物を調製した。
【０１５５】
【表３】
2013537920.tif 000036
【０１５６】
（実施例５）
４−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−ピリミジン−２−イルピペラジン−２−オン、化合物８
【０１５７】
【化３０】
2013537920.tif 000037
【０１５８】
中間体３ｃ（実施例４に記載の手順に従って調製）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、０℃にてＥｔ3Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）と、続いて３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド５ａ（実施例１工程Ａに記載の手順に従い、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸から調製）（０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応物をゆっくりと室温に２時間加温し、次にＮａＨＣＯ3水溶液で、クエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、黄色固体として化合物８を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ  ４９６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５９】
実施例５に記載の手順に従って、次の化合物を調製した。
【０１６０】
【表４】
2013537920.tif 000038
【０１６１】
（実施例６）
４−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−フェニルピペラジン−２−オン、化合物１４
【０１６２】
【化３１】
2013537920.tif 000039
【０１６３】
中間体６ａ及び５ａを用い、実施例５に記載の手順に従い、化合物１４を調製した。開始物質として市販の１−フェニル−ピペラジン−２−オンを用い、実施例３の工程Ｂに記載の手順に従って、中間体６ａを調製した。ＭＳ  ４９４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６４】
実施例７〜２６は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体の合成経路を提供する。
【０１６５】
（実施例７）
【０１６６】
【化３２】
2013537920.tif 000040
【０１６７】
Ａ．エチル１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、７ｃ及びエチル２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、７ｄ。エチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート７ａ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼン７ｂ（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（０．３７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、７ｃ（１９０ｍｇ）、続いて７ｄ（３７ｍｇ）を得た。
【０１６８】
Ｂ．１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、７ｅ及び２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、７ｆ。７ｃ及び７ｄとＬｉＯＨの、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶液を室温で５日間撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、７ｅ及び７ｆを得た。
【０１６９】
（実施例８）
【０１７０】
【化３３】
2013537920.tif 000041
【０１７１】
Ａ．メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾエート、８ｃ。１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート８ａと１．０３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ安息香酸８ｂと１０ｍＬ  ＤＭＦと２．９ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡ溶液をフラスコに入れ、１０分撹拌した。ＨＡＴＵ（７．４ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を添加し、反応物を一晩にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、１．２ｇの粗生成物、メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾエート、８ｃを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９０．１。
【０１７２】
Ｂ．メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート、８ｄ。メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾエート８ｃ（７．４ｍｍｏｌ、１．２ｇ粗生成物）と１．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、１０ｍＬキシレン中で一晩還流させた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を蒸発させ、１．１ｇ（５５％）のメチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート、８ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７２．０。
【０１７３】
Ｃ．２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸、８ｅ。メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート８ｄ（１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ））と３ＮのＮａＯＨ水溶液（３．７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を一晩還流させた。反応混合物を、冷却後、水に注ぎ入れ濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、８３０ｍｇ（７９％）の２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸、８ｅを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５８．１。
【０１７４】
上記に記載された実施例８についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１７５】
【化３４】
2013537920.tif 000042
【０１７６】
（実施例９）
【０１７７】
【化３５】
2013537920.tif 000043
【０１７８】
Ａ．メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート、９ｂ。メチル４−ブロモベンゾエート９ａ（９．３ｍｍｏｌ、２．０ｇ）と２ｍＬのＴＨＦと４−トリフルオロメチルベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４６．５ｍｍｏｌ、９３ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間バブリングした。Ｐｄ（ｄｆｆｐ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｏｌ、４０９ｍｇ）を加え、反応チューブに蓋をし、７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ケイソウ土で濾過した。水を濾液に加え、生じた固体を濾別した。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１．５ｇ（５５％）のメチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート、９ｂを得た。
【０１７９】
Ｂ．４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸、９ｃ。メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート９ｂ（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と３ＮのＮａＯＨの水溶液を８ｍＬのＴＨＦ中で一晩還流した。反応混合物を、冷却後、冷水に注ぎ入れ、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、１．３１ｇ（９２％）の４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸メチル、９ｃを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７９．１。
【０１８０】
場合により代替的手順により中間体化合物を調製した。
【０１８１】
【化３６】
2013537920.tif 000044
【０１８２】
メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート、９ｂ。４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル９ｄ（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロフェニルボロン酸９ｅ（０．９９５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合溶液を室温で１分撹拌した。次に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液を４ｍＬ加えた。得られた溶液を９０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物にＥｔＯＡｃと水を加えた。有機物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸メチル、９ｂを得た。
【０１８３】
（実施例１０）
【０１８４】
【化３７】
2013537920.tif 000045
【０１８５】
Ａ．メチル５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１０ｃ。化合物１０ａ（５４２．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１０ｂ（２６８．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４１４．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合溶液を、バイアル瓶に入れ、蓋をし、８０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、化合物１０ｃ（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６９．１。
【０１８６】
Ｂ．５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１０ｄ。化合物１０ｃ（５１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３１９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、１０ｄ（４７９ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５５．０。
【０１８７】
Ｃ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１０ｅ。−７０℃にて、化合物１０ｄ（５０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃にて１時間撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８１７．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を、希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2により粉砕し、濾過し、固体を乾燥させて化合物１０ｅを得た（３９１．９ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７３．０。
【０１８８】
Ｄ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１０ｆ。室温にて、化合物１０ｅ（１３６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）2（０．０６４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と次いでＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に反応混合物を濃縮して化合物１０ｆを得た（薄桃色の粉末）。
【０１８９】
（実施例１１）
【０１９０】
【化３８】
2013537920.tif 000046
【０１９１】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１１ｃ。化合物１１ａ（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルボロン酸１１ｂ（５２３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、２０４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍＬ）の混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、Ｎ2下で９０℃にて３時間にわたって加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、淡黄色の固体として化合物１１ｃを得、これを更にヘプタンにより再結晶化させ、白色固体（７０７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３７０．２。
【０１９２】
Ｂ．メチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１１ｄ。化合物１１ｃ（７０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、白色固体として化合物１１ｄ（６０３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
【０１９３】
Ｃ．３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１１ｅ。化合物１１ｄ（３０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３２．７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、１１ｅ（２４９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５６．０。
【０１９４】
上記に記載された実施例１１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１９５】
【化３９】
2013537920.tif 000047
【０１９６】
（実施例１２）
【０１９７】
【化４０】
2013537920.tif 000048
【０１９８】
Ａ．メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１２ａ。０℃にて、化合物１１ｄ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて３０分撹拌し、次にＣＨ3Ｉ（０．０５３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて更に１時間撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタンから再結晶化し、濾過し、固体を乾燥させて淡黄色の固体として化合物１２ａを得た（２６５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８４．１。
【０１９９】
Ｂ．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１２ｂ。化合物１２ａ（２６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５６．４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を４５℃にて５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、化合物１２ｂ（２５２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
【０２００】
上記に記載された実施例１２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２０１】
【化４１】
2013537920.tif 000049
【０２０２】
（実施例１３）
【０２０３】
【化４２】
2013537920.tif 000050
【０２０４】
Ａ．エチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、１３ｂ。化合物１３ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１０ｂ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２５１．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、９０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、化合物１３ｂ（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８１．１。
【０２０５】
Ｂ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、１３ｃ。化合物１３ｂ（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、１３ｃ（２０６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．１。
【０２０６】
上記に記載された実施例１３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２０７】
【化４３】
2013537920.tif 000051
【０２０８】
（実施例１４）
【０２０９】
【化４４】
2013537920.tif 000052
【０２１０】
Ａ．３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、１４ｂ．化合物１４ａ（０．０２５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と化合物１０ｂ（０．０１３９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（０．０９４ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．００８４ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。冷却後、固体を濾過により取り出し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物１４ｂを逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２１３．１。
【０２１１】
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２１２】
【化４５】
2013537920.tif 000053
【０２１３】
（実施例１５）
【０２１４】
【化４６】
2013537920.tif 000054
【０２１５】
Ａ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１５ｂ。−７０℃にて、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１５ａ（２．０３１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．２６ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ）で処理した。−７０℃にて１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．６４ｍｍｏｌ、０．８３３ｇ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温に加温した。１時間後に、混合物を希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。オフホワイトの沈殿を濾過し、回収して１５ｂを得た。
【０２１６】
Ｂ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１５ｃ。化合物１５ｂ（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に室温にて（ＣＯＣｌ）2（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して化合物１５ｃを得た。
【０２１７】
（実施例１６）
【０２１８】
【化４７】
2013537920.tif 000055
【０２１９】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１６ａ。密閉したバイアル瓶の中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−ヨード−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート１１ａ（５．０２ｍｍｏｌ、２．０１６ｇ）とフェニルボロン酸１０ｂ（７．５３ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（０．４０２ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）とＳｐｈｏｓ  ０．９０４ｍｍｏｌ（０．３７ｇ）とＫ3ＰＯ4（１０．１ｍｍｏｌ、２．１３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合溶液を、室温にて２分にわたって撹拌し、次いでＮ2下で９０℃にて４時間にわたって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水でクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の生成物を淡黄色の固体として回収し、少量のヘキサンで洗浄し、白色固体として１６ａを得た。
【０２２０】
Ｂ．メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートＴＦＡ塩、１６ｂ。１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート１６ａ（４．０４ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液に６ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶液を３時間にわたって撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘキサンで洗浄して１６ｂを得た。
【０２２１】
Ｃ．メチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１６ｃ。０℃にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、４．５２ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）を、メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートＴＦＡ塩（２．０７ｍｍｏｌ、７５７ｍｇ）のＤＭＦ溶液に少しずつ添加し、混合物を２０分撹拌した。よう化メチル（２．２８ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃にて１時間にわたって維持した。次いで水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１６ｃを得た。
【０２２２】
Ｄ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１６ｄ。１６ｃ（５１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／４ｍＬ）混合溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を添加し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、化合物１６ｄを減圧下で１８時間にわたって乾燥させた。
【０２２３】
上記に記載された実施例１６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２２４】
【化４８】
2013537920.tif 000056
【０２２５】
（実施例１７）
【０２２６】
【化４９】
2013537920.tif 000057
【０２２７】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１７ｂ。実施例１６に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて化合物１０ｂの代わりに化合物１７ａを使って、表題化合物１７ｂを調製した。
【０２２８】
Ｂ．メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートＴＦＡ塩、１７ｃ。実施例１６に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１６ａの代わりに化合物１７ｂを使って、表題化合物１７ｃを調製した。
【０２２９】
Ｃ．３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１７ｄ。実施例１６に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物１６ｃの代わりに化合物１７ｃを使って、表題化合物を調製した。
【０２３０】
上記に記載された実施例１７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２３１】
【化５０】
2013537920.tif 000058
【０２３２】
（実施例１８）
【０２３３】
【化５１】
2013537920.tif 000059
【０２３４】
Ａ．１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１８ｃ。−７８℃にて、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２５．３ｍｍｏｌ、１２．６ｍＬ）の無水ＴＨＦ溶液に、１−フルオロ−４−クロロ−ベンゼン１８ａ（２３．０ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を１時間にわたって−７８℃にて撹拌し、エチルトリフルオロアセテート１８ｂ（２５．３ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１８ｃと副生成物の部位異性体１−（５−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの、５：１比の混合物（１８ｃが主生成物である）を得た。
【０２３５】
Ｂ．メチル５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１８ｅ。化合物１８ｃ（６．６２ｍｍｏｌ、１．５ｇ）とメチル２−メルカプトアセテート１８ｄ（６．６２ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）とＥｔ3Ｎ（８．６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を、７５℃にて４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１８ｅを得た。
【０２３６】
Ｃ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１８ｆ。１８ｅ（５７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／４ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を添加し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、化合物１８ｆを減圧下で１８時間乾燥させた後、精製せずに使用した。
【０２３７】
Ｄ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１８ｇ。室温にて、化合物１８ｆ／ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に（ＣＯＣｌ）2と、続いて２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して化合物１８ｇを得た。
【０２３８】
（実施例１９）
【０２３９】
【化５２】
2013537920.tif 000060
【０２４０】
Ａ．１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１９ｂ。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．６８ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）の無水ＴＨＦ溶液に、Ｎ2下−７８℃にて４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン１９ａ（３．９ｍｍｏｌ、１．０ｇ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌し、エチルトリフルオロアセテート１８ｂ（０．５１ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温に加温し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１９ｂを得た。
【０２４１】
Ｂ．メチル６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１９ｃ。実施例１８に記載の同様の方法を使用し、工程Ｂにおいて１８ｃの代わりに１９ｂを使って、表題化合物１９ｃを調製した。
【０２４２】
（実施例２０）
【０２４３】
【化５３】
2013537920.tif 000061
【０２４４】
Ａ．メチル３−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２０ｂ。メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート２０ａ（１１．４ｍｍｏｌ、２．０ｇ）及びＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート（１４．８ｍｍｏｌ、４．３ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、還流下で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイト固体として化合物２０ｂを得た。
【０２４５】
Ｂ．メチル３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２０ｄ。化合物２０ｂ（０．２６４ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）とＣｕＩ（０．０２６４ｍｍｏｌ、５ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（０．６６ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を蓋付き反応管内で合わせ、このバイアル瓶をＮ2によりバックフラッシュした。シリンジを用い４−フルオロ−ヨードベンゼン２０ｃ（０．２６４ｍｍｏｌ、０．０３９４ｍＬ）とＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７９２ｍｍｏｌ、０．０１２５ｍＬ）、続いてトルエンを加えた。反応混合物を９５℃にて６時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２０ｄを得た。
【０２４６】
Ｃ．３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２０ｅ。実施例１８の工程Ｃに記載の方法を用い、表題化合物２０ｅを調製した。
【０２４７】
（実施例２１）
【０２４８】
【化５４】
2013537920.tif 000062
【０２４９】
Ａ．７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、２１ｂ。−６０℃の５−ブロモ−７−フルオロインドール２１ａ（１．７１ｍｍｏｌ、３６５ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液、５．２ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を添加した。溶液を４時間にわたって−６０℃に保持し、次いで破砕したての過剰量のドライアイスの上に注いだ。水を加え、混合物をｐＨ  ４に酸性化した。有機相を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２１ｂを得た。
【０２５０】
（実施例２２）
【０２５１】
【化５５】
2013537920.tif 000063
【０２５２】
Ａ．メチル７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｃ。化合物２２ａ（０．６１３ｍｍｏｌ、１５６ｍｇ）とメチルボロン酸２２ｂ（０．９２ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０９ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）とＳＰｈｏｓ（０．２１５ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（１．２３ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）のトルエン（２ｍＬ）の混合溶液を、密閉した反応容器内で３時間１００℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２ｃを得た。
【０２５３】
Ｂ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｄ。実施例２０に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２０ｂの代わりに２２ｃを使って、表題化合物を調製した。
【０２５４】
Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｅ。実施例１８の工程Ｃに記載の方法を用い、表題化合物を調製した。
【０２５５】
上記に記載された実施例２２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２５６】
【化５６】
2013537920.tif 000064
【０２５７】
（実施例２３）
【０２５８】
【化５７】
2013537920.tif 000065
【０２５９】
Ａ．メチル４−アミノ−２−クロロ−ベンゾエート、２３ｂ。撹拌しながら、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸２３ａ（１２．９ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３５．２ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を滴加した。混合物を還流下で１８時間にわたって加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに回収し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２３ｂを得た。
【０２６０】
Ｂ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート、２３ｃ。化合物２３ｂ（１．１８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ3（１２．８ｍｍｏｌ、１．２８ｇ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）懸濁液に、室温にて一塩化よう素（６．７０ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、主生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート２３ｃを、副生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−ベンゾエート２３ｄを生成した。
【０２６１】
Ｃ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート、２３ｅ。Ｎ2下で、化合物２３ｃ（０．６４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）とＣｕＩ（０．０６４ｍｍｏｌ、１２．２ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０６４ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、エチニルトリメチルシラン（０．９６３ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）と次いでＥｔ3Ｎ（７．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２３ｅを得た。
【０２６２】
Ｄ．メチル６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２３ｆ。化合物２３ｅ（０．５３２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）とＣｕＩ（０．３２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）混合物を１１０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２３ｆを得た。
【０２６３】
（実施例２４）
【０２６４】
【化５８】
2013537920.tif 000066
【０２６５】
Ａ．メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、２４ｃ。メチルインドール−５−カルボキシレート２４ａ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−３，４−ジフルオロ−ベンゼン２４ｂ（１．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（６．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）混合溶液を１１０℃で７時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２４ｃ（３．０ｇ）を得た。
【０２６６】
Ｂ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸、２４ｄ。メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート２４ｃ（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６０ｍＬ）混合溶液を室温にて５日にわたって撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２４ｄ（２．８５ｇ）を得た。
【０２６７】
（実施例２５）
【０２６８】
【化５９】
2013537920.tif 000067
【０２６９】
Ａ．メチル２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボンキシレート、２５ｃ。メチル４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンゾエート２５ａ（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド２５ｂ（０．２３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）混合溶液をマイクロ波照射下で２１０℃にて１５分加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２５ｃ（０．３９ｇ）を得た。
【０２７０】
Ｂ．２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、２５ｄ．メチル２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシレート２５ｃ（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ2Ｏ（４ｍＬ）との混合溶液を室温で６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２５ｄを得た（０．３４ｇ）。
【０２７１】
（実施例２６）
【０２７２】
【化６０】
2013537920.tif 000068
【０２７３】
Ａ．エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート、２６ｂ。エチル２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート２６ａ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１０ｂ（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）の混合溶液を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２５分加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２６ｂ（２２０ｍｇ）を得た。
【０２７４】
Ｂ．２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、２６ｃ。エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート２６ｂ（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）溶液と共に１６時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２６ｃを得た（２００ｍｇ）。
【０２７５】
生物学的実施例
インビトロ実験
（実施例１）
ＭＧＬ酵素活性検定
すべての割合ベースのアッセイは、総量３０μＬで黒色３８４ウェルポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）で実施した。基質４−メチルウンベリフェリルブチレート（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）と、精製ＭＧＬ変異体（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）又は精製野生型ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ  ６Ｈ−１１−３１３）とを、それぞれ、１５０ｍＭのＮａＣｌと０．００１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０とを含有する２０ｍＭのＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）で希釈した。４ＭＵ−Ｂ（最終濃度を１０μＭにするため１．２×溶液２５μＬ）を添加する前に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用い、アッセイプレート中に式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物をプレ分散（５０ｎＬ）させた後、酵素（最終濃度を５ｎＭにするため６×溶液５μＬ）を加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は１７〜０．０００３μＭの範囲であった。４ＭＵ−Ｂの開裂による蛍光変化を、それぞれ３３５及び４４０ｎｍ波長の励起及び放出に関し、バンド幅１０ｎｍ（Ｓａｆｉｒｅ2、Ｔｅｃａｎ）で３７℃で５分にわたってモニターした。
【０２７６】
阻害濃度の関数として分画活性の濃度応答性のプロットに等式を代入し、エクセルを用いて式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物のＩＣ50値を算出した。
【０２７７】
【表５】
2013537920.tif 000069
【０２７８】
（実施例２）
２−ＡＧ堆積アッセイ
ＭＧＬの阻害に起因する２−ＡＧの堆積を測定するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ製のホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ＰＴ３００）を用いて、ラットの脳１ｇを、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び２０ｍＭのグルコースを含有している２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）１０ｍＬにホモジナイズした。式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）（１０μＭ）の化合物をラットの脳懸濁物（５０ｍｇ）に加えプレインキュベートした。３７℃で１５分のインキュベーション後、ＣａＣｌ2（最終濃度＝１０ｍＭ）を添加し、次いで合計容量５ｍＬで３７℃にて１５分間にわたってインキュベートした。反応を、６ｍＬの有機溶媒抽出溶液（２：１比クロロホルム／メタノール）で停止させた。次の等式に従い、有機相中に堆積した２−ＡＧをＨＰＬＣ／ＭＳ法により測定した。
ビヒクル百分率＝（化合物存在下での２−ＡＧの堆積／ビヒクル中での２−ＡＧの堆積）×１００。
【０２７９】
【表６】
2013537920.tif 000070
【０２８０】
（実施例３）
ＭＧＬ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ−変異体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）アッセイは、タンパク質1,2の熱安定性を測定する、３８４ウェルのプレートベースのアッセイである。この実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣから販売されている機器を使用して実施された。すべての実験において、ＴＦ染料は１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用した最終的なＴＦアッセイ条件は、０．０７ｍｇ／ｍＬの変異ＭＧＬ、１００μＭのＡＮＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０／５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）であった。
【０２８１】
スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液を含んでいた。濃度−反応の追跡研究では、化合物はあらかじめ分配されたプレートに配置され（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）、化合物は１００％  ＤＭＳＯで、一連の１１本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム１２及び２４は、ＤＭＳＯ参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験の両方について、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒを用い、化合物のアリコート（４６ｎＬ）を直接、３８４ウェル黒色アッセイプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に機械的に前分散させた。化合物を分散させた後、タンパク質と染料溶液を加え、最終アッセイ容量を３μＬにした。蒸発を防ぐため、アッセイ溶液には１μＬのシリコーンオイル（Ｆｌｕｋａ、ＤＣ  ２００型：８５４１１）を積層した。
【０２８２】
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いですべての実験について１℃／分のランプ速度で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、すべての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間２０秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Ｔm1を得るために標準方程式に代入した。
【０２８３】
１．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ、Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０。
２．Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６。
【０２８４】
Ｔmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物のＫd値を算出した。一部の実験については、開始１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液の濃度を測定するために、定量ＮＭＲ分光法（ｑＮＭＲ）使用し、同様の代入法を用いてｑＫdを算出した。
【０２８５】
【表７】
2013537920.tif 000071
【０２８６】
インビボ実験
（実施例４）
ＣＦＡ誘導性肢放射熱過敏症
各ラットを、暖かいガラス表面上に置いた試験チャンバに入れ、約１０分にわたって順応させる。次いでガラスを介し、各後肢の足底面に放射熱刺激（光線）を順に集中させる。足が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止される。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の注射前に、各ラットについて、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時を記録する。足底内へのＣＦＡの注射後２４時間、熱刺激に対する動物の応答潜時反応が再評価され、動物のベースライン応答時間と比較される。応答潜時の少なくとも２５％の減少を示した（すなわち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含める。ＣＦＡ潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与する。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、一般的に、３０、６０、１２０、１８０及び３００分の固定された時間間隔で評価される。
【０２８７】
過敏症の逆転割合（Ｒ％）を２つの異なる方法：１）群平均値を用いて又は２）ラット個々の値を用いて算出する。より具体的には以下の通りである。
【０２８８】
方法１．すべての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏症Ｒ％を算出する。
逆転％＝［（群の処置応答−群のＣＦＡ応答）／（群のベースライン応答−群のＣＦＡ応答）］×１００
試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転率（％）についての結果が与えられる。
【０２８９】
方法２．一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏症のＲ％が各ラットについて別個に算出された。
逆転％＝［（個体の処置応答−個体のＣＦＡ応答）／（個体のベースライン応答−個体のＣＦＡ応答）］×１００。
【０２９０】
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転％値の平均として得られる。
【０２９１】
（実施例５）
ＣＦＡによる足圧過敏症の誘導
試験前、２日間にわたりラットに対して日に２回の操作手順を繰り返し、操作に順応させる。本試験は、左後肢をポリテトラフルオロエチレンプラットフォーム上に配置し、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験用装置としても公知の痛覚メーター（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ））を使用しながら、ラット後肢の裏側の３本目及び４本目の中足骨の間に、先端がドーム形のアーム（半径０．７ｍｍ）により、機械的応力を直線的に（１．７ｋＰａ／ｓ（１２．５ｍｍＨｇ／ｓ）の一定の割合で）増加させつつ加えることからなる。後肢が引っ込められた時点で自動的にエンドポイントに達したことにし、エンドポイント到達時点の力を記録する（グラム数で）。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の注射前に、各ラットについて、機械刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時を記録する。足底内へのＣＦＡの注射後４０時間、機械刺激に対する動物の応答潜時反応が再評価され、動物のベースライン応答時間と比較される。応答は、後肢を引き込むこと、後肢に対する刺激から逃れようともがくこと、又は鳴き声を上げることとして定義される。応答潜時の少なくとも２５％の減少を示した（すなわち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含める。ＣＦＡ潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与する。処理後の引きこみ閾値は１時間経過時点で評価する。後肢引きこみ閾値を、次式に従って過敏症逆転パーセントに変換する：
逆転％＝［（処理後応答−投与前応答）／（ベースライン応答−投与前応答）］×１００。
【０２９２】
（実施例６）
慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）により誘導される神経因性疼痛−冷アセトン過敏症試験
選択された化合物がＣＣＩ誘導型の寒冷刺激過敏症を逆転させる能力について、雄のスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ）を使用し、評価する。Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ．Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１）：８７〜１０７）に記載される通りに、吸入麻酔下で、４−０の縫合糸（chromic gut）により左の坐骨神経の４箇所を外科的にゆるく結紮した。ＣＣＩ手術後１４〜３５日の間、被験動物を、ワイヤメッシュタイプの床をもつ高架式観察チャンバに配置し、マルチ用量注射器を用い、後肢の肢底表面上にアセトンを噴霧し、５回適用する（０．０５ｍＬ／適用を約５分間隔で噴霧）。後肢の急な引き込み又は持ち上げは、陽性応答であると見なされる。５回の試行の間、各ラットについて陽性応答の回数を記録する。試験開始前の引きこみを測定した後、記載のビヒクルを用い、記載の経路により化合物を投与する（表６を参照されたい）。化合物投与の１〜４時間後に、引き込み回数を再測定する。測定結果は引き込みの阻害パーセントとして表し、各被験動物毎に次の式［１−（試験化合物処置後の引き込み数／試験前引き込み数）］×１００を用い算出した後、処置ごとに平均を取る。
【０２９３】
（実施例７）
神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル−接触性異痛症試験
第５（Ｌ5）腰神経結紮（ＳＮＬ）試験のため、イソフルラン吸入により麻酔を実施し、維持する。背面の骨盤領域の毛皮をクリップで留め、Ｌ4−Ｓ2腰神経分節の背側部の正中線の左側（just left of）の皮膚を２ｃｍ切開し、棘突起から傍脊柱筋肉を分離させる。Ｌ6の横突起を注意深く除き、Ｌ5腰神経を特定する。６−０の絹糸により左側のＬ5脊髄神経をきつく結紮し、筋肉を４−０のｖｉｃｒｙｌ糸により縫合し、皮膚をクリップにより閉じる。続いて生理食塩水（５ｍＬ）を皮下注射した。
【０２９４】
結紮の４週間後に挙動試験を実施する。機械的異痛症の有無を検証するため、フォン・フレイ式にベースライン応答を測定後、Ｌ5  ＳＮＬラットに対し記載のビヒクル又は薬剤を経口投与する。薬剤の投与後３０、６０、１００、１８０及び３００分の時点で、神経を結紮したのと同側の後肢に対して、調整したフォン・フレイ・フィラメント（０．４、０．６、１．０、２．０、４、６、８及び１５ｇ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を適用し、肢を引き込ませるにあたって必要とされた力を記録し、接触性異痛症を定量する。試験は中間の固さ（２．０ｇ）のフィラメントから始め、後肢の足底面中央もフィラメントを約５秒適用し、反応閾値か決定する。脚が素早く引きこまれた場合には、次回の試行にはより軽度の刺激を用い、引き込み応答が見られなかった場合には、次回の試行にはより強度の刺激を用いる。最初の閾値検出後、計４回の応答記録を収集する。Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ．ａｌ．により改変された通りにＤｉｘｏｎ法を用い、５０％引きこみ閾値を補間し、応答閾値が検出の範囲を上回るか又は下回るかした場合には、それぞれ１５．０又は０．２５ｇを値として割り当てる。フォン・フレイ・フィラメント試験により得られた閾値を、引きこみ閾値としてグラム単位で記録する。データを正規化し、結果を、次式に従って算出されるＭＰＥ％（最大の潜在的影響）として記載する。
【０２９５】
【数３】
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【０２９６】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例のすべてを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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