(57)【要約】  本発明は、活動性ループス関節炎で苦しむ対象を治療する方法であって、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の、対象を治療するのに有効な量を対象に定期的に投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、活動性ループス関節炎で苦しむ対象の治療において用いるための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明はさらに、ループス関節炎で苦しむ対象の治療において用いるための量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活動性ループス関節炎で苦しむ対象を治療する方法であって、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の、前記対象を治療するのに有効な量を前記対象に定期的に投与することを含む方法。
【請求項２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記量が、前記対象で活動性ループス関節炎の臨床徴候または症状を低減するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ラキニモドの前記薬学的に許容される塩がラキニモドナトリウムである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記定期投与が経口的に実行される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
投与されるラキニモドの前記量が０．５〜１．０ｍｇ／日である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
投与されるラキニモドの前記量が０．５ｍｇ／日である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
投与されるラキニモドの前記量が１．０ｍｇ／日である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗マラリア薬、非ステロイド系抗炎症薬、ＣＯＸ２阻害剤、アバタセプト、リツキシマブおよび／またはベリムマブの投与をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫抑制剤がアザチオプリン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、レフルノミド、サイクロスポリンまたは他のカルシニューリン阻害剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記定期投与が少なくとも１２週間の間継続する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、活動性ループス関節炎のための単独療法として投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、別の活動性ループス関節炎療法の補助療法として投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記定期投与が、前記対象の腫脹関節数を低減する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記定期投与が、前記対象の圧痛関節数を低減する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記定期投与が、前記対象のＢＩＬＡＧ  ＭＳＫ応答を改善する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記定期投与が、前記対象のＢＩＬＡＧスコアを改善する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
活動性ループス関節炎で苦しむ対象の治療において用いるための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
活動性ループス関節炎で苦しむ対象の治療において用いるための量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
体関節の炎症および疼痛を特徴とするループス関節炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の亜集団で起こる合併症であって、ループス患者での関節痛の最も一般的な原因である。
【０００２】
ＳＬＥは臨床多様性の大きな衰弱性自己免疫疾患であって、患者および影響を受ける身体部分に従い異なる様式で出現し、いくつかの合併症、例えば関節炎、関節痛および筋痛につながることがある。ＳＬＥの正確な病因はまだ決定されていないが、ホルモン性、遺伝性、ウイルス性および環境性の因子が疾患を引き起こす可能性がある。ＳＬＥ有病率は民族性および地理的領域にわたって異なり、１００，０００人あたり１５人から５０人の患者の発生率である（Ｂｅｖｒａ、２００１）。ＳＬＥは妊娠可能年齢（１５〜４４歳）の女性で最も一般的であり、女性対男性比は４．３から１３．６までと変動する（Ｐｅｔｒｉ、２００２）。筋骨格、粘膜皮膚、心臓血管、神経、呼吸、腎臓、眼科血液学的および胃腸の系を含む実質的に全ての身体系が関与する可能性がある。
【０００３】
ＳＬＥの大きな臨床多様性および特発性のために、特発性ＳＬＥの管理は、その具体的な徴候および重症度に依存する（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、１９９９）。したがって、ＳＬＥを治療するために提案される薬物投与は、一般にＳＬＥの全ての徴候およびそれから生じる合併症、例えばループス関節炎の治療のために必ずしも有効であるとは限らない。
【０００４】
関節、筋肉およびそれらの支持構造物は、ＳＬＥで最も一般的に関与する系であり、患者の５３〜９５％に影響を及ぼす（Ｗａｌｌａｃｅ、２００７）。ＳＬＥを有する人々の９０％を超える者は、彼らの病気の経過中のある時期に関節痛および／または筋肉痛を経験し、ＳＬＥ患者の間での関節炎の有病率は５０％を上回ると推定される（Ｗａｌｌａｃｅ、２００７）。
【０００５】
米国リウマチ学会は、臨床試験でＳＬＥの定義を操作できるようにするための分類手段として１９８２年に１１個の基準を確立し、それは１９９７年に改正された。米国リウマチ学会による改正全身性エリテマトーデスの分類基準は、ループス関節炎を「圧痛、腫脹または浸出液を伴う２つ以上の末梢関節の非びらん性関節炎」と定義している。
【０００６】
ループス関節炎は、ワキシングアンドウェイニングパターンで関節の疼痛と、凝りと、腫脹と、圧痛と、ほてりとを引き起こす。ほとんどの場合影響を受ける関節は、体の中央から最も遠くのもの、例えば指、手首、肘、膝、足首および足指である。日中、時間が経つにつれて徐々に改善する朝目覚めた時の全身の凝りは、ループス関節炎の重要な特徴である。しかし、関節痛がその日の後刻に起こることがある。
【０００７】
ループス関節炎では、いくつかの関節が通常関与し、炎症は体の両側の類似した関節に影響を及ぼす。全ての大小の関節が影響を受けることがある。しかし、慢性関節リウマチと比較して、ループス関節炎は障害性がより低く、関節の破壊を起こす可能性が低い。ループス関節炎を有する人々の１０％未満は、軟骨および骨の弱体化と関連する手および足の奇形を発症する。
【０００８】
関節、筋肉およびそれらの支持構造物はＳＬＥで最も一般的に関与する系であるが、治療に対するこの器官系の応答の主要評価を行った臨床試験は、現在までには、ほとんど実施されていない。
【０００９】
ループス関節炎のための決定的な治療またはケアはない。療法の主要な目標は、症状を軽減し、機能を改善することである。Ｔｈｅ  Ｌｕｐｕｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａによると、ループス関節炎のための現在の療法は、５つの基本的な目標を有する：炎症を低減すること、免疫系を抑制すること、状態の突然の再発を阻止および治療すること、症状を制御すること、ならびに体および器官へのあらゆる傷害を制限すること。
【００１０】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、抗マラリア薬および様々な免疫抑制性の薬物投与は、ループス関節炎患者のための標準的なケアである。（Ｇｒｏｓｓｍａｎ、２００９）関節硬直と関節痛とを低減するために、低衝撃運動も同様に推奨されている。ループス関節炎の治療以外に、全ての付随するＳＬＥ徴候、症状および合併症が治療されるべきである。
【００１１】
多くの患者が上記標準的なケアの薬物療法に応答しないか部分的に応答するだけであるが、高用量のコルチコステロイドおよび免疫抑制療法の長期使用は重大な副作用を有することがある。活動性のＳＬＥおよび免疫抑制剤物投与によるその治療と同時に起こる感染性合併症は、ＳＬＥ患者で最も一般的な死因である。
【００１２】
したがって、ループス関節炎の治療のためにより良い危険度−有益性プロファイルを有する代替療法の確かな必要性がある。
【発明の概要】
【００１３】
本出願は、２０１０年３月３日に出願の米国特許仮出願第６１／３３９，３５５号の優先権を主張し、その全内容はここに参照により本明細書に援用される。
【００１４】
本出願を通して、様々な刊行物は最初の著者および刊行年によって参照される。これらの刊行物の完全な引用は、請求項の直前の参考文献のセクションで提示される。本明細書に記載の本発明の日付現在での最新技術をより完全に説明するために、参考文献のセクションでその全体が引用される刊行物の開示は、ここに参照により本出願に援用される。
【００１５】
本発明は、活動性ループス関節炎で苦しむ対象を治療する方法であって、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の、対象を治療するのに有効な量を対象に定期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、活動性ループス関節炎で苦しむ対象の治療で用いるための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、ループス関節炎で苦しむ対象の治療で用いるための量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明は、活動性ループス関節炎で苦しむ対象を治療する方法であって、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の、対象を治療するのに有効な量を対象に定期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
一つの態様において、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量は、対象で活動性ループス関節炎の臨床徴候または症状を低減するのに有効である。別の実施形態では、ラキニモドの薬学的に許容される塩は、ラキニモドナトリウムである。
【００２０】
一つの態様において、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、経口的に実行される。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は、０．５〜１．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。
【００２１】
一つの態様において、本方法は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗マラリア薬、非ステロイド系抗炎症薬および／またはＣＯＸ２阻害剤の投与をさらに含む。
【００２２】
一つの態様において、定期投与は少なくとも１２週間の間継続する。
【００２３】
一つの態様において、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、ループス関節炎のために単独療法として投与される。別の実施形態では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、別のループス関節炎療法との補助療法として投与される。
【００２４】
一つの態様において、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、対象の腫脹関節数を低減する。別の実施形態では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、対象の圧痛関節数を低減する。さらに別の実施形態では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、対象のＢＩＬＡＧ  ＭＳＫ応答を改善する。
【００２５】
一つの態様において、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、対象のＢＩＬＡＧスコアを改善する。
【００２６】
一つの態様において、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、対象のＣ反応性タンパク質レベル、血清サイトカインレベル、血清ケモカインレベルおよび／または抗ｄｓＤＮＡレベルを低下させる。別の実施形態では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の定期投与は、２８関節数（ＤＡＳ２８）、６６腫脹／６８圧痛関節数（ＪＣ６６／６８）を用いる対象の疾患活動性スコアを低減し、および／または対象の医師総合評価（ＰＧＡ：physician global assessment）スコアを低減する。
【００２７】
一つの態様において、対象はヒトである。
【００２８】
本発明は、活動性ループス関節炎に苦しむ対象で活動性ループス関節炎を治療する方法であって、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の、対象で活動性ループス関節炎を治療するのに有効な量を対象に定期的に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００２９】
本発明は、活動性ループス関節炎で苦しむ対象の治療において用いるための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
【００３０】
本発明は、ループス関節炎で苦しむ対象の治療において用いるための量のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３１】
上記実施形態について、本明細書で開示される各実施形態は、他の開示される実施形態の各々に適用可能であることが企図される。
【００３２】
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数、およびその１０分の１の数も本発明によって提供されるものと理解される。例えば、「０．５〜１ｍｇ／日」は、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日などを、最高１．０ｍｇ／日まで含む。
【００３３】
ループス、特にループス関節炎で苦しむ対象を、ラキニモドを用いて治療する方法が開示される。ラキニモドは、多発硬化症（ＭＳ）の治療のための経口用製剤として勧められている、経口生物学的利用能の高い新規合成化合物である（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。ループス関節炎に対するラキニモドの効果は報告されていない。本明細書に記載されるように、ラキニモドの投与はループス関節炎で苦しむ対象を治療するのに有効である。
【００３４】
ラキニモドは経口投与することができ、免疫抑制剤でないので、ラキニモドの投与はループス関節炎のための既存の療法よりも有利である。さらに、ラキニモドは、標準的なケアと一緒に用いるときに潜在的相加効果に寄与する特異な作用機構を有する。
【００３５】
［用語］
ここで用いられるように、他に明記しない限り、以下の用語の各々は、下に示す定義を有するものとする。
【００３６】
本明細書で用いるように、ミリグラムで計量されるラキニモドの「量」または「用量」は、調製物の形に関係なく調製物中に存在するラキニモド酸のミリグラムを指す。したがって、「０．５ｍｇのラキニモドの用量」は、調製物の形に関係なく調製物中のラキニモド酸の量が０．５ｍｇであることを意味する。同様に、「１ｍｇのラキニモドの用量」は、調製物の形に関係なく調製物中のラキニモド酸の量が１ｍｇであることを意味する。したがって、塩の形態である場合、例えばラキニモドナトリウム塩である場合、０．５ｍｇのラキニモドの用量を提供するのに必要な塩形態の重量は、付加的な塩イオンの存在のために０．５ｍｇより大きくなる。
【００３７】
本明細書で用いるように、「ラキニモド」はラキニモド酸または薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００３８】
本明細書で用いるように、「活動性ループス関節炎で苦しむ対象」は、活動性ループス関節炎を有すると肯定的に診断された対象を意味する。
【００３９】
本明細書で用いるように、「関節の圧痛」は、圧力下の静止時、または関節の受動的運動／関節操作時の関節における、圧痛および／または疼痛の存在と定義される。
【００４０】
本明細書で用いるように、「関節の腫張」は、関節縁に沿って検出可能である軟組織の腫張である。
【００４１】
本明細書で用いるように、ラキニモドの量を指すときの「有効な」は、本発明の方法で用いるときの合理的な有益性／危険度比に釣り合う、過度の有害副作用（毒性、刺激作用またはアレルギー応答など）なしで所望の治療応答を与えるのに十分であるラキニモドの量を指す。
【００４２】
本明細書で用いるように、「治療すること」は、例えば、障害の阻害、退行もしくは停止を誘導すること、または障害の症状を軽減、抑制、阻害すること、その重症度を低減すること、除去もしくは改善することを包含する。
【００４３】
本明細書で用いるように、対象での疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、対象で疾患進行および／または疾患合併症を阻止または低減することを意味する。
【００４４】
本明細書で用いるように、ループス関節炎と関連する「症状」は、ループス関節炎と関連するあらゆる臨床または検査徴候を含み、対象が感じるか観察することができるものに限定されない。
【００４５】
本明細書で用いるように、「英国ループス評価グループ疾患活動指数」または「ＢＩＬＡＧ」指数は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）で臨床疾患活動性を測るための検証された包括的コンピュータ化指数であり、それは医師の「治療方針」の原理に従って開発された。
【００４６】
ＢＩＬＡＧ評価は９７個の変数からなり、一部は患者病歴に基づき、一部は検査所見に基づき、他は検査／画像化結果に基づく。質問は、９つの系に分類される：体質、粘膜皮膚、神経精神医学、筋骨格、心肺、胃腸、目、腎臓および血液学。
【００４７】
指数は、各評価の前の過去４週中のＳＬＥ関連の疾患活動性だけを捕捉しようとする。臨床変数の各々は、以下のように記録することができる：
０．存在しない。
【００４８】
１．改善された。療法の削減を考慮するに十分、および［評価時および少なくとも２週の間改善が存在するか、最後の丸１週以内に完全に解消した］。
【００４９】
２．同じ。過去４週と比較して最後の４週以内に改善および悪化がないか、または改善が改善基準を満たさない。
【００５０】
３．悪化している。過去４週と比較して最後の４週の間に悪化した。
【００５１】
４．新規。最後の４週（過去４週と比較して）の間の新規または再発性の発症、それは改善していない。
【００５２】
これらの変数の各々への評点に基づき、各系に特異的な定義済みアルゴリズムは、各系についてＡからＥにわたる疾患活動性スコアを提供する：
グレード「Ａ」＝高用量ステロイド（＞２０ｍｇ／日の経口プレドニソロンもしくは同等物またはＩＶパルス投与＞５００ｍｇ  ＭＰ）、全身性免疫調節薬または高用量抗凝血による治療を必要とする重症疾患活動性
グレード「Ｂ」＝低用量経口ステロイド（＜２０ｍｇ／日のプレドニソロンまたは同等物）、ＩＭもしくはＩＡステロイド（ＭＰ＜５００ｍｇと同等）、局所ステロイドもしくは免疫調節薬、抗マラリア薬または対症療法（例えばＮＳＡＩＤ）による治療を必要とする中等度の疾患活動性。
【００５３】
グレード「Ｃ」＝軽度の疾患。
【００５４】
グレード「Ｄ」＝以前に罹患したが現在不活動性を示す。
【００５５】
グレード「Ｅ」＝この系は関与したことがない。
【００５６】
本明細書で用いるように、ＳＬＥ疾患活動性指数「ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋ」は、ＳＬＥ患者での疾患活動性の総合評価として開発された検証済みの手段である。それは、ループス研究の分野の一群の専門家のコンセンサスを表す。ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋは、９つの器官系で２４の記述子（１６の臨床徴候および８の検査手段）を評価する。記述子は、臨床上の重要性に基づいて二値評点（過去３０日以内に存在する／存在しない）による異なる重みを与えられる。記述子は活動性ＳＬＥに帰されなければならず、さもなければ評点するべきでない。ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋは現在のループス活動性を評価するものであり、慢性傷害を評価するものでない。
【００５７】
本明細書で用いるように、「評価者／医師総合評価（ＥＧＡ）」は視覚的アナログスケールである。それは、非活動性からより悪い疾患活動性までの医師による主観的評価に基づいて疾患活動性を測る。ＥＧＡは、診察（スクリーニングを除く）ごとに実施される。
【００５８】
本明細書で用いるように、「患者総合評価（ＰＧＡ）」は視覚的アナログスケールである。それは、非常に良好から非常に不良までの、対象による全体的な健康状態の認知を測る。本明細書で用いるように、「有害事象」または「ＡＥ」は、医薬品を投与される臨床試験被験者における、治療と因果関係を有しないあらゆる厄介な医学的発生を意味する。したがって、有害事象は、治験薬品に関係があるとみなされるか否かを問わず、治験薬品の使用に一時的に関連する異常な検査所見、症状または疾患を含む任意の好ましからぬ、意図しない徴候であってよい。
【００５９】
本明細書で用いるように、「薬学的に許容される担体」は、合理的な有益性／危険度比に相応して、過度の有害副作用（毒性、刺激作用およびアレルギー応答など）なしでヒトおよび／または動物での使用に適する担体または賦形剤を指す。それは、対象へ本化合物を送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤または媒体（vehicle）であってよい。
【００６０】
投薬を指す場合、指示「ＢＩＤ」は、用量が１日２回投与されることを示す。指示「ＱＤ」は、用量が１日１回投与されることを示す。
【００６１】
マウスモデルを用いてループス徴候に対するラキニモドの効果について試験する、いくつかの実験が行われた。（実施例１．１〜１．４を参照）しかし、ヒトのループス関節炎に対するラキニモドの効果は報告されていない。したがって、これらの実験の励みになる結果に基づき、臨床試験が開始される（実施例２を参照）。
【００６２】
ＳＬＥのためのラキニモドの使用は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号で以前に提案された。しかし、経験的実証なしで、この開示単独に基づいてラキニモドがＳＬＥから生じる全ての合併症を治療するのに有効であることを肯定的に証明することはできない。’８５１号特許は、本発明に関連するＳＬＥの特定の亜集団のためのラキニモドの使用を開示していない。すなわち、’８５１号特許は、ループス関節炎のためのラキニモドの使用を開示していない。他方、本発明者らは、ラキニモドがループス関節炎の治療のために特に有効であることを意外にも見出した。
【００６３】
本出願で用いられるラキニモドの薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が含まれる。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、例えば米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０７４８９９に記載され、それらはここに本出願に参照により組み込まれる。
【００６４】
投薬量単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含むことができる。投薬量単位は、経口用剤形、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末および粒剤のために調製することができる。
【００６５】
ラキニモドは、意図する投与形式に関して、および従来の製薬慣行と一貫するように最適に選択される、適する医薬用の希釈剤、増量剤、賦形剤または担体（本明細書では薬学的に許容される担体と総称する）と混合して投与することができる。単位は、好ましくは経口投与に適する形である。ラキニモドは単独で投与することができるが、薬学的に許容される担体と一般に混合され、錠剤もしくはカプセル、リポソームの形で、または凝集粉末として同時投与される。適切な固体担体の例には、ラクトース、ショ糖、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に製剤化することができ、飲み込むことまたは噛むことを容易にすることができる。他の固体の形には、粒剤および原体粉末が含まれる。錠剤は、適する結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動誘導剤および溶融剤を含むことができる。例えば、錠剤またはカプセルの投薬単位剤形での経口投与については、活性薬剤成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどの、経口用、非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースもしくはベータラクトース、トウモロコシデンプン、天然および合成のゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどが含まれる。崩壊薬には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の経口用剤形を製剤化するために用いることができる技術、薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、例えば米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３およびＷＯ２００７／１４６２４８に記載されている。
【００６７】
本発明で有用な剤形を作製するための一般的な技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics、第９章および第１０章（Banker & Rhodes編、1979）；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Liebermanら、1981);Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976);Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版(Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985);Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton、Trevor Jones編、1992);Advances in Pharmaceutical Sciences第7巻(David Ganderton、Trevor Jones、James McGinity編、1995);Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences、シリース゛36(James McGinity編、1989);Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences、第61巻(Alain Rolland編、1993);Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(Biological Sciences中のEllis Horwood Books。Series in Pharmaceutical Technology;J.G.Hardy、S.S.Davis、Clive G.Wilson編);Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences、第40巻(Gilbert S.Banker、Christopher T.Rhodes編）。これらの参考文献は、その全体がここに本出願に参照によ
り組み込まれる。
【００６８】
本発明は以下の実験詳細への参照によってよりよく理解されるが、詳述される具体的な実験は、その後に続く特許請求の範囲により完全に記載されるように、本発明を例示するだけであることを当業者は容易に認識する。
【００６９】
実験の詳細
実施例１：動物モデルでのＳＬＥについてのラキニモドの効果の評価
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、欠陥Ｔ細胞媒介応答および自己抗原または変化した自己抗原に反応性である様々な抗体の形成を特徴とする、全身性自己免疫の障害である。ＳＬＥは、抗ＤＮＡ抗体の存在を主な特徴とする。これらの自己抗体のいくつかは対応する自己抗原と合わさり、循環血液中に、または組織中に直接的に免疫複合体を形成し、重度傷害をもたらす。免疫複合体によって誘発される糸球体腎炎は、実際、ＳＬＥ患者で主要な死因である。（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１は、抗ｄｓＤＮＡ抗体（Ａｂ）、タンパク尿症および免疫複合体沈着物（ＩＣＤ）を含むＳＬＥ様疾患を自然発生的に発症する、ループスを起こしやすいマウスである。（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１（ＮＺＢ／Ｗ）マウスモデルは、自然発生ＳＬＥの証明モデルである。
【００７０】
いくつかの試験で、ＳＬＥの（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１モデルでラキニモドの様々な用量の効果を評価した。試験は、陰性対照（水）とシクロホスファミド（ＣＴＸ）およびメトトレキセート（ＭＴＸ）を含む陽性対照とをさらに含んでいた。
【００７１】
実施例１．１−（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１マウスモデルを用いるループス徴候に対するラキニモド、シトキサン（ＣＴＸ）およびメトトレキセート（ＭＴＸ）の効果
この試験はＳＬＥのマウスモデルでＳＬＥの免疫調節薬ラキニモドの効果を調査し、その治療効果を参照物質ＣＴＸおよびＭＴＸと比較した。ＣＴＸは、最も重症型のループスの疾患管理のための標準的なケアになっているアルキル化剤である。ＭＴＸは、癌および自己免疫性疾患の治療で用いられる代謝拮抗薬である。それはジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して葉酸の代謝を阻害することによって作用し、急増殖細胞でＤＮＡ合成を妨害する。これらの作用には、免疫抑制が含まれる。ＣＴＸとＭＴＸの両方は、先行研究で効力を示している。
【００７２】
ラキニモドならびに参照化合物ＣＴＸおよびＭＴＸは治療的モードで適用され、マウスＳＬＥモデルの特徴的な変化であるタンパク尿症（ＰＵ）が動物の＞８０％に存在したときに治療が開始され、これに続く観察および治療の期間は１２週間であった。ラキニモドは２５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日ｐ．ｏ．で適用された。ＣＴＸは、２５ｍｇ／ｉｇの用量で１週間に１回ｉ．ｐ．で適用された。ＭＴＸは、３５μｇ／マウスで週３回ｐ．ｏ．で適用された。
【００７３】
さらに、体重変化を毎週記録し、実験終了時に両方の腎臓を保存し、１つは糸球体での可能な従来の組織学のため、１つは免疫複合体検出＊ＩＣＤ）のためであった。ＩＣＤの評価は、評点および画像分析によって実施された。
【００７４】
８０匹の動物が試験に含まれた。治療期間の間に４匹の動物が死に至り、２匹は媒体治療群から、２匹はＭＴＸ治療群からであった。
【００７５】
ＰＵ測定後の疾患の重症度は、対照（水処置、媒体）群で漸増を示したが、治療群と媒体群の間の実質的な差は、観察の第８〜１２週あたりで出現した。１２週目の観察時には、ラキニモドおよびＣＴＸ治療はタンパク尿症を有意に減らした（それぞれＭＷ  Ｕ検査によりｐ＜．０１およびＰ＜０．０５）。
【００７６】
実験終了時に、ＩＣＤを２つの方法で評価し、２つの方法からの結果は良い相関を示した（相関係数：０．９９３）。免疫複合体沈着は、ラキニモドおよびＣＴＸによって有意に阻害された（それぞれｐ＜０．００１およびｐ＜０．０５）。結果は最後の週のＰＵデータとよく相関している（ＩＣＤおよびＰＵの群平均の相関係数：０．８１９９）。
【００７７】
したがって、ラキニモドおよび参照薬剤ＣＴＸは、マウスＳＬＥモデルの腎臓でタンパク尿症と免疫複合体沈着とを有意に減少させた。ＭＴＸは、症状を阻害しなかった。
【００７８】
実施例１．２−ＳＬＥの（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１モデルでのラキニモドの効力の確認−用量応答試験
これは、（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１マウスで症状を抑制することにおいてラキニモドが有効かどうか決定する生存用量応答試験であった。用いた陽性対照はＣｙｔｏｘａｎであった。
【００７９】
７カ月齢までに発症した自然発生疾患（タンパク尿症で判断される）を有する７１匹のマウスを、それらのＰＵスコアに従って６つの実験群（水、ＣＴＸ、ラキニモド０．２ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド１．０ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド５．０ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド２５．０ｍｇ／ｋｇ）に分けた。
【００８０】
水およびラキニモドは、週５日経口投与した（２００μｌ／マウス）。ＣＴＸは、１週間に１回腹腔内に投与した（２００μｌ／マウス）。血液試料を１、５、１５および３７週目に収集した。抗ｄｓＤＮＡ抗体の検出のために、血清試料を調製した。３７週（２５７日）間の治療の後に、マウスを屠殺した。
【００８１】
試験は、ラキニモド治療がＮＺＢ／Ｗマウスの疾患の臨床症状、特にタンパク尿症と抗ｄｓＤＮＡレベルとを抑制し、長期生存をもたらすことを明らかにした。ラキニモドの全ての用量による治療は媒体治療と比較してタンパク尿症の進行を抑止したが、１、５および２５ｍｇ／ｋｇの特定の用量は陽性対照シクロホスファミド（ＣＴＸ）と同じくらい有効であった。０．２ｍｇ／ｍｌの用量はタンパク尿症を抑止したものの、より高い用量と比較して同じ程度ではなかった。抗ｄｓＤＮＡレベルに関しては、抗体レベルの用量依存的な減少が経時的にあった。最後に、全ての用量は、生存の有意な延長をもたらした。
【００８２】
実施例１．３−ＳＬＥの（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１モデルでのラキニモドの効力の確認
この試験は、ラキニモド（０．２および５ｍｇ／ｋｇ）対ＣＴＸおよび媒体治療（ＮＺＢｘＮＺＺＷ）Ｆ１マウスの効果を検討した。
【００８３】
７カ月齢までに発症した自然発生疾患（タンパク尿症で判断される）を有する７０匹のマウスを、それらのＰＵスコアに従って４つの実験群（水、ＣＴＸ、ラキニモド０．２ｍｇ／ｋｇ、ラキニモド５．０ｍｇ／ｋｇ）に分けた。
【００８４】
水およびラキニモドを週５日経口投与した（２００μｌ／マウス）。ＣＴＸは、１週間に１回腹腔内に投与した（２００μｌ／マウス）。血液試料を１、５および１１週目に収集した。抗ｄｓＤＮＡ抗体の検出のために、血清試料を調製した。１３週間の治療の後、マウスを屠殺し、それらの腎臓中の免疫複合体沈着物を評価した。
【００８５】
この試験は、タンパク尿症で判断されるように、ラキニモドがＮＺＢ／Ｗマウスで疾患進行を抑止したことを確認する。他のエンドポイント、具体的には抗ｄｓＤＮＡレベルおよび免疫複合体沈着物を見た場合、５ｍｇ／ｋｇによる治療は陽性対照ＣＴＸと同様に作用した。低用量（０．２ｍｇ／ｋｇ）での治療は、タンパク尿症の増加を阻止したが、抗ｄｓＤＮＡ  Ａｂ力価とＩＣＤをと阻害しなかった。
【００８６】
実施例１．４−ＭＲＬ／ｌｐｒループスマウスモデルでのラキニモドの非ＧＬＰのインビボ評価
この試験は、ＭＲＬ／ｌｐｒループスマウスモデルでのラキニモドの効力を評価する。
【００８７】
それらの尿のタンパク尿症が＞２００ｍｇ／ｄＬに到達し、その時点でそれらが試験に組み入れられるまで、動物を監視した。週末を除いて毎日、ラキニモドｐ．ｏ．の１または５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））ｐ．ｏ．または媒体（水ＤＤＷ）ｐ．ｏ．のいずれかを動物に投薬した。
【００８８】
タンパク尿症、足首および足の直径、ｄｓＤＮＡ自己抗体レベルならびに生存を、試験の生存部分の期間中監視した。終了時、ｄｓＤＮＡ自己抗体レベルの決定のために血液試料を収集し、脾臓を収集および計量し、次に脾細胞を単離するために処理して計数した。腎臓、肺、皮膚、リンパ節、唾液腺および関節を収集し、組織学的検査のために処理し、治療が知らされていない組織病理学者によって評価された。
【００８９】
全体として、実験の生存相中の測定では、ラキニモドで治療された動物に用量依存的な効力の傾向があるようであった。データの高い変動性の結果、これらの傾向は一部の散発的な時点を除いて有意でなかった。腎臓の組織病理学的分析は、媒体治療と比較してＭＭＦおよび５ｍｇ／ｋｇ治療のラキニモド治療による腎臓糸球体腎炎の有意な減少を明らかにした。肺ＢＡＬＴ過形成に関してＭＭＦ治療と媒体治療群との間で有意な差が検出された。皮膚またはリンパ節の組織病理に対して、試験品治療のいずれの効果もなかった。唾液腺炎症を組織病理学的評点によって評価したとき、媒体治療と比較してＭＭＦと５ｍｇ／ｋｇラキニモド治療の両方で有意な減少が見られた。媒体対照と比較してラキニモドの両用量で、骨の再吸収の有意な減少が見られた。媒体治療と比較して５ｍｇ／ｋｇでのラキニモド治療で、軟骨傷害の有意な減少が検出された。媒体対照と比較して関節の炎症の有意な減少が見られた。いずれの治療群の間でもパンヌスの有意な差は検出されなかった。ＭＭＦと５ｍｇ／ｋｇでのラキニモド治療との間で有意な差が観察され、より高い用量の試験品およびＭＭＦ治療が類似していることを示していた。より高い用量のラキニモドがより低い用量より有意により低いスコアをもたらしたので、唾液腺炎症の有意な減少があった。媒体と比較して５ｍｇ／ｋｇでのラキニモド治療で、関節の炎症は有意に減少した。関節パンヌスの減少への傾向があったが、治療群の間で関節パラメータの他のいかなる有意差もなかった。有意性のこの欠如は、データの高い変動度によるものであろう。脾臓を計量し、次に脾細胞を単離および計数した。次に、脾細胞を全脾細胞の百分率で表した。脾臓重量は、全ての試験品治療で減少に向かう傾向を示した。しかし、この減少は、統計的有意性を達成しなかった。したがって、媒体と比較した全ての治療にとって脾細胞の有意な減少は重要である。脾細胞を全脾細胞の百分率で表した場合、媒体と比較して５ｍｇ／ｋｇでのラキニモド治療で、脾細胞百分率の有意な減少が検出された。
【００９０】
実施例２：臨床試験（第ＩＩａ相）−ループス関節炎の治療のためのラキニモドの評価
活動性ループス関節炎を有する全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者でラキニモド（０．５ｍｇ／日および１ｍｇ／日）の安全性と、許容度と、バイオマーカーと、臨床効果とを評価するために、多施設ランダム化二重盲検プラセボ比較臨床試験を行う。
【００９１】
関節、筋肉およびそれらの支持構造物はＳＬＥで最も一般的に関与する系を構成するが、治療に対するこの器官系の応答の評価に焦点を合わせた臨床試験は、現在までにほとんど実施されていない。ＳＬＥの臨床試験でしばしば用いられる検証済転帰測定手段（例えば、ＳＬＥＤＡＩ  ２ＫまたはＢＩＬＡＧ）は、ループス関節炎活動性と治療へのその応答とを評価するために特異的でないか、十分に感度が高くないかもしれない。この試験は、器官特異的な転帰測定手段−腫脹した関節の数−を用いることにより、ループス関節炎活動性を評価する。
【００９２】
ＦＤＡ指針（ＦＤＡ、２００５）によって提案されているように、これらの筋骨格器官特異的な徴候は、ＢＩＬＡＧおよびＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋコアによって捕捉されるように、ＳＬＥの一般徴候と一緒に評価される。
【００９３】
試験集団および対象数
約９０人の活動性ループス関節炎を有する全身性エリテマトーデス患者が組み入れられる。（治療群につき約３０人の対象者）。脱落例は、交換されない。
【００９４】
試験期間
全体の試験期間は最高２０週であり、スクリーニング期間は２週まで、治療期間は１２週であり、経過観察期間は４週である。
【００９５】
治験薬品および投薬量
ラキニモド／マッチングプラセボ
ラキニモド０．５ｍｇおよび／またはマッチングプラセボを含有するカプセルを、１日１回経口投与する：
１．ラキニモド０．５ｍｇ群−ラキニモド０．５ｍｇのカプセル１つおよびマッチングプラセボカプセル１つ。
【００９６】
２．ラキニモド１ｍｇ群−ラキニモド０．５ｍｇのカプセル２つ。
【００９７】
３．プラセボ群−プラセボのカプセル２つ。
【００９８】
組入／除外基準
組入基準
全ての対象は、適格となるために、下記の全ての組入基準を満たさなければならない：
１．スクリーニング検診のときまでにＳＬＥのＴｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙの少なくとも４つの分類基準（１９９７年版）を満たした、ＳＬＥと診断された対象。全ての対象は、異常な抗核抗体力価を有するべきである。［ケースバイケースで、スクリーニングとベースラインとの間で抗核抗体または抗ｄｓＤＮＡを再評価することができる］。
【００９９】
２．下記の全てによって明白な通り、活動性ループス関節炎を有する対象：
ａ．スクリーニングおよびベースライン診察時に少なくとも４つの圧痛および４つの腫脹のある関節［評価した２８個の関節中］。
【０１００】
ｂ．スクリーニングおよびベースライン診察時に存在する、運動の機能的範囲の一部を失っている１個以上の活動性滑膜炎の関節から明白な中等度または重度の関節炎。
【０１０１】
３．対象は、１８歳と７５歳との間（それらを含む）の年齢でなければならない。
【０１０２】
４．対象は、書面によるインフォームドコンセントを提供する意志があり、かつそうすることが可能である。
【０１０３】
除外基準
以下のいずれも試験への組入れから対象を除外する：
１．スクリーニング診察時にＭＤＲＤ式によって計算される３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2以下のＧＦＲ。
【０１０４】
２．スクリーニング診察時に８．５ｇ／ｄｌ未満のヘモグロビンまたは１０００／ｍｍ3未満の好中球または５０，０００／ｍｍ3未満の血小板を有する対象。
【０１０５】
３．薬剤誘発ループスのいかなる以前の診断。
【０１０６】
４．重度の、不安定および／もしくは進行性のＣＮＳループスを有し、ならびに／またはかなりの認知障害と関連している対象。
【０１０７】
５．試験担当医の意見では、病歴、検診、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査または画像化から判断される通り、安全で完全な試験協力を排除する、臨床的に重要であるか不安定な医学的または外科的状態を有する対象。そのような状態には、以下を含めることができる：
ａ．試験プロトコルによって許される標準治療によってうまく制御することができない心臓血管または肺の障害。
【０１０８】
ｂ．代謝または血液の疾患。
【０１０９】
ｃ．Ｂ型肝炎抗原（ＨＢｓＡｇ）または抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）血清陽性の対象を含むいかなる型の急性または慢性の肝疾患。
【０１１０】
ｄ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性状態。
【０１１１】
ｅ．既知の活動性結核を有する対象。
【０１１２】
ｆ．スクリーニング時の全身の感染。
【０１１３】
ｇ．薬剤および／またはアルコール乱用の病歴。
【０１１４】
ｈ．現在の重大な精神障害。
【０１１５】
６．スクリーニング時にＡＬＴまたはＡＳＴのいずれかの正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍以上の血清上昇を有する対象。
【０１１６】
７．スクリーニング時に正常上限（ＵＬＮ）の２倍以上の直接型または総ビリルビンを有する対象。
【０１１７】
８．免疫抑制剤または全身コルチコステロイド（吸入ステロイドを含まない）による長期治療を必要とするＳＬＥ以外の医学的状態。
【０１１８】
９．基底細胞癌（完全に切除されている）を除く、スクリーニングから５年以内の悪性腫瘍の病歴を有する対象。
【０１１９】
１０．スクリーニング時に妊娠または授乳中であるか、試験期間中にそうなる予定である女性。
【０１２０】
１１．受胎調節の許容される方法を実施しない妊娠の可能性のある女性［この試験で受胎調節の許容される方法は以下の通りである：外科的不妊化、子宮内器具、経口避妊薬、避妊パッチ、持続性の注射可能な避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法（殺精子剤と一緒のコンドームまたはペッサリー）］。
【０１２１】
１２．経口コルチコステロイド（例えばプレドニソロン）で治療された対象であって、この治療はスクリーニングの前の４週未満以内に開始された。
【０１２２】
１３．ベースライン時に１０ｍｇ／日を超えるプレドニソロン（または同等物）で治療された対象、またはベースラインの前の少なくとも２週間コルチコステロイド投薬療法が安定していない対象。［ベースラインの前の最後の２週以内に、５ｍｇ以下のプレドニソロン（または同等物）と定義される安定用量が増加または減少し、ＩＶまたはＩＡステロイド投与がない。］
１４．ＭＴＸで治療された対象であって、この治療はスクリーニングの前の１２週以内に開始された。
【０１２３】
１５．２０ｍｇ／週を超える用量のＭＴＸで治療された対象であるか、スクリーニングの前の少なくとも６週間安定した投薬を受けていない対象。
【０１２４】
１６．６−ＭＰ、ＡＺＡまたはＭＭＦで治療された対象であって、この治療はスクリーニングの前の１２週以内に開始されたか、スクリーニングの前の少なくとも６週間安定した投薬を受けていない対象。
【０１２５】
１７．スクリーニング時に安定した用量でない抗マラリア薬で治療される対象。
【０１２６】
１８．ベースラインの前の２週以内における、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ２阻害剤による新規連続治療（＞３日）または用量の変化。
【０１２７】
１９．スクリーニングの前の１２週以内に、サイクロスポリン、ＩＶ  Ｉｇ、アバタセプト、レフルノミド、血漿交換療法または任意の生物剤で治療された対象。
【０１２８】
２０．スクリーニングの前の２４週以内にシクロホスファミドまたはリツキシマブで治療された対象。
【０１２９】
２１．スクリーニングの前の２４週以内に任意の治験薬投与を受けた対象。
【０１３０】
２２．ベースライン診察の前の２週以内のＣＹＰ３Ａ４の阻害剤の使用（フルオキセチンでは１カ月）。
【０１３１】
２３．スクリーニング診察の前の２年以内のアミオダロンの使用。
【０１３２】
２４．試験薬剤の投与を妨げる既知の薬剤過敏症、例えば既知の過敏性マンニトール、メグルミンまたはフマル酸ステアリルナトリウム。
【０１３３】
２５．試験診察および試験手順の計画的なスケジュールに応ずることができない対象。
【０１３４】
試験設計
これは、活動性ループス関節炎を有する全身性エリテマトーデス患者でラキニモドの２つの用量の安全性と、許容度と、薬物動態と、バイオマーカーと、臨床効果とを評価するための、ランダム化二重盲検プラセボ比較第ＩＩａ相試験である。この試験は、活動性ループス関節炎を有する全身性エリテマトーデス患者でラキニモドの２つの用量（０．５ｍｇおよび１ｍｇ／日）の安全性と許容度とを評価する。この試験はまた、活動性ループス関節炎を有する全身性エリテマトーデス患者でラキニモド（０．５ｍｇおよび１ｍｇ／日）のバイオマーカーと臨床効果とを評価する。
【０１３５】
対象は、ベースラインの最高２週前に、試験適格性について評価される。
【０１３６】
対象は、以下の２つの治療群の１つに１：１の比で最初にランダム化される：
１．ラキニモド０．５ｍｇ。
【０１３７】
２．マッチングプラセボ。
【０１３８】
１ｍｇラキニモド用量群への組入れは、少なくとも４週間の治療を完了した少なくとも１０人の対象のデータに基づいて、試験安全委員会の承認の後に開始される。承認後、治療群につき約３０人の対象の全体組入れ目標の達成を可能にする比で、以下の３つの治療群の１つへのランダム化が起こる。
【０１３９】
１．ラキニモド０．５ｍｇ。
【０１４０】
２．ラキニモド１ｍｇ。
【０１４１】
３．マッチングプラセボ。
【０１４２】
試験全体で、試験プロトコルに従って、対象は、彼らの安定したバックグラウンドの標準的なケア投薬の維持が許可される。
【０１４３】
予定の院内診察を、スクリーニング時、ベースライン時ならびに２、４、８、１２および１６週目に行う。
【０１４４】
ラキニモド／プラセボによる治療は１２週目の診察時に中止し、経過観察／試験完了診察は１６週目に行う。１２週目の診察前に試験薬剤を早期に中止した対象は、好ましくは治療終了診察から４週（２８日）以内の経過観察試験完了診察に出向く。
【０１４５】
安全性または他のいかなる理由のための予定外の診察を、試験中のいかなるときでも行うことができる。
【０１４６】
試験期間中に、イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）スコア、ＳＬＥ疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋ）、腫脹および圧痛関節数、患者総合評価スコア（ＰＧＡ）、評価者総合評価スコア（ＥＧＡ）ならびに患者疼痛評価（ＰｔＰ）が、慣用される安全性臨床検査および身体的検査、ＰＫ分析ならびに疾患関連の免疫学試験／バイオマーカーに加えて評価される。
【０１４７】
試験中の許可される併用投薬
許可される併用投薬の用量は、試験全体で（試験プロトコルで規定されるスクリーニングから経過観察期間の完了まで）安定して保たれる。試験治療全期間中の試験プロトコルによって許可されないＳＬＥのためのいかなる新規投薬／治療または用量の増加も、重大なプロトコル違反になり、治療失敗とみなされる。試験治療全期間中の試験プロトコルによって許可されない用量または投与療法の減少も、重大なプロトコル違反になる。さらに、試験治療全期間中の任意のときに対象に投与されるいかなる新規の生物的治療、新規の免疫抑制剤もしくは細胞毒性薬、血漿交換法またはＩＶ−Ｉｇも治療失敗とみなされ、早期の治療中止をもたらす。
【０１４８】
コルチコステロイド
経口コルチコステロイドの許可されたバックグラウンド用量（最高１０ｍｇプレドニゾン／プレドニソロンまたは同等物）は、試験全体で安定したままである。安定用量は、ベースラインと比較して５ｍｇ未満のプレドニゾン／プレドニソロン（または同等物）の変化と定義される。ＩＶ、ＩＭまたは関節内（ＩＡ）投薬は、許可されない。
【０１４９】
免疫抑制剤
１．試験プロトコルによって許可される免疫抑制治療（ＡＺＡ、６ＭＰ、ＭＴＸ、ＭＭＦ）は、試験全体で安定に保たれる。治療期間中の新規の免疫抑制剤または細胞毒性薬による治療は早期の治療中止をもたらし、治療失敗とみなされる。治療期間中の用量増加は、治療失敗とみなされる。
【０１５０】
２．治療全期間中のいかなる新規の生物的治療（例えば、アバタセプト、抗ＴＮＦ、リツキシマブ、他）による治療は、重大なプロトコル違反および治療失敗とみなされ、早期の治療中止をもたらす。
【０１５１】
その他
１．抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはＣＯＸ２阻害剤による治療は、試験中、安定に保たれる。治療全期間中の新規の治療または用量の変化は、治療失敗とみなされる。
【０１５２】
２．非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはＣＯＸ２阻害剤による治療は、試験中、安定に保たれる。治療全期間中のＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ２阻害剤による新規の連続治療（＞３日）は、プロトコル違反および治療失敗とみなされる。必要による治療（３日以下の連続治療）は許可される。
【０１５３】
３．骨保護療法（例えばビスホスホネート）は、試験全体で許可される。
【０１５４】
４．治療期間中のＣＹＰ１Ａ２基質（例えばワルファリン）の使用は許されるが、これらの投薬で治療される対象はそれらの効果の可能な減少について監視されるべきである。
【０１５５】
経過観察期間
経過観察全期間中、治療期間中に処方されるバックグラウンド投薬（例えばＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２阻害剤、抗マラリア薬、ステロイド、免疫抑制剤）または任意の他の薬剤の安定用量を維持させるあらゆる試みがなされる。
【０１５６】
試験中に許可されない併用投薬
１．上記のもの以外のループス関節炎の治療のための薬剤は、試験の過程中許可されない。
【０１５７】
２．試験治療全期間中のＳＬＥのための救済療法（プロトコルによって許可されないいかなる新規投薬／治療または用量の増加）は、重大なプロトコル違反になり、治療失敗とみなされる。試験治療全期間中のいかなる新規の生物的治療または新規の免疫抑制剤もしくは細胞毒性薬、ＩＶ−Ｉｇまたは血漿交換法は治療失敗とみなされ、早期の治療中止をもたらす。
【０１５８】
３．試験治療全期間中のプロトコルによって許可されない用量または投与療法の減少は、重大なプロトコル違反になる。
【０１５９】
４．ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ２阻害剤による新規の連続治療（＞３日）は、プロトコル違反および治療失敗とみなされる。
【０１６０】
５．ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤は、試験全体で許可されない（ベースラインの２週前から経過観察期間の終わりまで）。ラキニモドの治療中止の場合には、最高３０日間、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である薬剤を避けるために特別な注意を払うべきである。
【０１６１】
ＰＫ分析
薬物動態学（ＰＫ）／集団ＰＫ試験（ＰＰＫ）：
ＰＫ評価のための血液試料は、以下の通りに全ての対象から収集される：４週目診察−下記時点での完全なＰＫプロファイル：投薬前、投薬の１５、３０分後、１、１．５、２、３、４、６および２４時間後；２週目および１２週目診察−投薬前（トラフ血漿レベル）。
【０１６２】
監視計画および安全停止規則
下記事象のいずれかで、試験への対象の協力は直ちに中止される。対象は、症状または臨床検査異常の解消または安定化まで追跡される。
【０１６３】
肝臓機能検査：
１．以下のいずれかと組み合わせたＵＬＮの３倍以上へのＡＬＴまたはＡＳＴの増加：
ａ．ワルファリン無治療対象でＵＬＮの１．５倍以上のＩＮＲの上昇。
【０１６４】
ｂ．ワルファリン治療対象でＩＮＲの有意な上昇（試験担当医の判断による、通常の目標ＩＮＲと比較される）。
【０１６５】
ｃ．ＵＬＮの２倍以上の総ビリルビンの上昇（および溶血作用の証拠（網状赤血球数上昇またはハプトグロブリンの低下）不十分）。
【０１６６】
ｄ．吐き気、嘔吐、発熱、発疹または好酸球増加の悪化の出現を伴うＵＬＮの３倍以上へのＡＬＴまたはＡＳＴの増加。
【０１６７】
ｅ．ＵＬＮの５倍以上で８倍未満のレベルへのＡＬＴまたはＡＳＴの増加であって、それは２週以上の反復測定の間持続する。
【０１６８】
ｆ．ＵＬＮの８倍以上のレベルへのＡＬＴまたはＡＳＴの増加。
【０１６９】
血液学的異常（ＳＬＥ関連）
１．好中球減少−絶対好中球数＜１０００／ｍｍ3。
【０１７０】
２．血小板減少−連続した２回の診察（少なくとも２週間隔）でＰＬＴ＜５０，０００／ｍｍ3。
【０１７１】
３．Ｈｇｂ＜８ｇｒ／ＤＬ−連続した２回の診察（少なくとも２週間隔）。
【０１７２】
中止基準／治療失敗
１．試験中の任意の時点で、ベースラインと比較した腫脹または圧痛の関節点数の５０％の増加を有する対象は、治療失敗とみなされて試験を中止される。
【０１７３】
結果測定手段
応答の定義
・ＢＩＬＡＧ  ＭＳＫ応答は、ベースライン時の筋骨格ＡまたはＢからＬＯＶ時のＣまたはＤへの変化と定義される。
【０１７４】
・ＢＩＬＡＧの実質的応答者（ＳＲ）は、ベースライン時に少なくとも１つの系がＡまたはＢである場合には最後の実測値（ＬＯＶ）で全ての系がＣまたはＤ／Ｅであると定義される。
【０１７５】
・ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋ応答−ベースラインと比較して、ＳＬＥＤＡＩでの少なくとも４ポイントの低下
・以下のいずれかで定義される薬／介入性フレア
−以前の用量と比較して、またはベースラインか任意のＩＶ、ＩＭもしくは関節内用量と比較して少なくとも５ｍｇ／日のステロイド増加。
【０１７６】
−新規連続治療（＞３日）またはＮＳＡＩＤもしくはＣＯＸ２阻害剤の用量の増加。
【０１７７】
−以前の用量と比較して、またはベースラインと比較して免疫抑制剤による新規の治療または用量の増加。
【０１７８】
−生物剤、ＩＶＩＧまたは血漿交換法による治療。
【０１７９】
−以前の用量と比較して、またはベースラインと比較して抗マラリア薬の新しい治療または用量の増加。
【０１８０】
臨床効果結果測定
ループス関節炎
１．１２週目の腫脹関節数の変化
１２週目の腫脹関節数の記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で治療群別に示される。
【０１８１】
２．１２週目の圧痛関節数の変化
１２週目の圧痛関節数の記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で治療群別に示される。
【０１８２】
３．１２週目の腫脹および圧痛関節数の変化
１２週目の圧痛関節数と腫脹関節数の記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で治療群別に示される。
【０１８３】
４．１２週目のＢＩＬＡＧ筋骨格（ＭＳＫ）応答の割合および治療失敗の欠如
ランダム化集団から計算される、１２週目にＢＩＬＡＧ  ＭＳＫ応答にあり、治療失敗を経験していない対象の数および百分率が、治療群別に表とグラフの両方の形式で示される。
【０１８４】
ループス関節炎は、関節の圧痛および腫張を特徴とする。圧痛および腫脹の関節の数は、ループス関節炎活動性を評価するために用いられる。「関節の圧痛」は、圧力下の静止時、または関節の受動的運動／関節操作時の関節における圧痛および／または疼痛の存在と定義される。「関節の腫張」は、関節縁に沿って検出可能である軟組織の腫張である。
【０１８５】
一般ＳＬＥ
１．１２週目の実質的ＢＩＬＡＧ応答者の割合および治療失敗の欠如
ランダム化集団から計算される、１２週目に実質的ＢＩＬＡＧ応答を有し、治療失敗を経験していない対象の数および百分率が、治療群別に表とグラフの両方の形式で示される。
【０１８６】
２．１２週目のＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋ応答者の割合および治療失敗の欠如
ランダム化集団から計算される、１２週目にＳＬＥＤＡＩ応答を有し、治療失敗を経験していない対象の数および百分率が、治療群別に表とグラフの両方の形式で示される。
【０１８７】
３．治療期間中のいつでも新規のＢＩＬＡＧ  ＡまたはＢを有する対象の割合
ランダム化集団から計算される、治療全期間（１２週）中に任意の系で新規のＢＩＬＡＧ  ＡまたはＢを経験した対象の数および百分率が、治療群別に表とグラフの両方の形式で示される。
【０１８８】
４．治療全期間中の新規の薬／介入性フレアを有する対象の割合
ランダム化集団から計算される、治療期間中にいつでも新規の薬介入性フレアを有する対象の数および百分率が、治療群別に表とグラフの両方の形式で示される。
【０１８９】
５．患者でのベースラインから１２週目にかけての変化および評価者総合評価（ＰＧＡとＥＧＡ）
１２週目のＰＧＡおよびＥＧＡの記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で治療群別に示される。
【０１９０】
６．ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋでのベースラインからの変化
ＳＬＥＤＡＩ  ２Ｋの記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で試験週および治療群別に示される。
【０１９１】
７．抗ｄｓＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４およびＣＨ５０の変化
抗ｄｓＤＮＡ、Ｃ３、Ｃ４およびＣＨ５０の記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で試験週および治療群別に示される。同様に、ベースライン時の正常から異常へ移行した対象の数および百分率が、表形式で試験週および治療群別に示される。
【０１９２】
８．１２週目のサイトカインおよびケモカイン（血清、ＰＢＭＣの上清）、遺伝子発現および細胞表面マーカー（ＰＢＭＣの）
１２週目のバイオマーカーの記述統計ならびにベースラインからの変化が、表およびグラフ形式で試験週および治療群別に示される。
【０１９３】
関節の圧痛と腫張の両方は、二値測定手段である（腫脹対腫脹なしおよび圧痛対圧痛なし）。
【０１９４】
六十八個（６８）の関節が、全ての試験診察（スクリーニング、ベースラインおよび２、４、８、１２および１６週目の診察を含む）時に腫張について検査される。これらの関節には以下が含まれる：側頭下顎（ｎ＝２）、胸鎖（ｎ＝２）、肩峰鎖骨（ｎ＝２）、肩（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、肘（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、手首（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、中手指節間（Ｒ＆ＬＸ５、ｎ＝１０）、母指の指節間（ｎ＝２）、遠位性指節間（ｎ＝２）、近位指節間（ｎ＝８）、腰（ｎ＝２）、膝（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、足首ほぞ穴（ｎ＝２）、足首足根（ｎ＝２）、中足指節（ｎ＝１０）、足の母指の指節間（ｎ＝２）、および足指の近位／遠位指節間（ｎ＝８）。
【０１９５】
六十六個（６６）の関節が、全ての試験診察時に腫張について検査される。これらの関節には以下が含まれる：側頭下顎（ｎ＝２）、胸鎖（ｎ＝２）、肩峰鎖骨（ｎ＝２）、肩（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、肘（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、手首（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、中手指節間（Ｒ＆Ｌ  Ｘ５、ｎ＝１０）、母指の指節間（ｎ＝２）、遠位性指節間（ｎ＝２）、近位指節間（ｎ＝８）、膝（Ｒ＆Ｌ、ｎ＝２）、足首ほぞ穴（ｎ＝２）、足首足根（ｎ＝２）、中足指節（ｎ＝１０）、足の母指の指節間（ｎ＝２）、および足指の近位／遠位指節間（ｎ＝８）。
【０１９６】
スクリーニングおよびベースライン診察時に少なくとも４つの圧痛および４つの腫脹のある関節（評価した２８個の関節中）を有する対象が、この試験に適格である。
【０１９７】
患者総合評価（ＰＧＡ）は、視覚的アナログスケールである。それは、非常に良好から非常に不良までの、対象による全体的な健康状態の認知を測る。ＰＧＡは、診察（スクリーニングを除く）ごとに実施される。患者総合評価は、患者の観点に対する可能な影響を最小にするために他の計画された診察時の活動性／評価がされる前に、任意の診察時の可能な限り早い時期に収集されることが重要である。
【０１９８】
評価者／医師総合評価（ＥＧＡ）は、視覚的アナログスケールである。それは、非活動性からより悪い疾患活動性までの医師による主観的評価に基づいて疾患活動性を測る。ＥＧＡは、診察（スクリーニングを除く）ごとに実施される。
【０１９９】
安全性および許容度結果測定
安全性
１．有害事象（ＡＥ）の発生率、頻度および重症度。
【０２００】
２．臨床検査値の変化。
【０２０１】
３．生命徴候の変化。
【０２０２】
４．ＥＣＧの変化。
【０２０３】
有害事象の発生率および頻度は、システムオーガンクラス、ハイレベルグループトターム、ハイレベルタームおよびＭｅｄＤＲＡ辞書による好ましい用語によって提示される。
【０２０４】
許容度
１．治療を早期に中止する対象の割合。
【０２０５】
２．ＡＥのために治療を早期に中止する対象の割合。
【０２０６】
３．早い治療中止までの時間。
【０２０７】
４．ＡＥによる早い治療中止までの時間。
【０２０８】
許容度分析は、試験を完了することができなかった対象数（％）、有害事象のために試験を完了することができなかった対象数（％）に基づく。中止までの時間は、カプラン−マイアー曲線によって提示される。
【０２０９】
結果
この試験は、活動性ループス関節炎を有する全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者で、プラセボと比較したラキニモドの０．５ｍｇおよび１．０ｍｇの日用量の効力と、許容度と、安全性とを評価する。
【０２１０】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、プラセボの投与と比較して、試験期間中の対象の腫脹関節数を低減する。
【０２１１】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、プラセボの投与と比較して、試験期間中の対象の圧痛関節数を低減する。
【０２１２】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、プラセボの投与と比較して、試験期間中の対象のＢＩＬＡＧ  ＭＳＫ応答を改善する。
【０２１３】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、プラセボの投与と比較して、試験期間中の対象のＢＩＬＡＧスコアを改善する。
【０２１４】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、試験期間中の対象のＣ反応性タンパク質レベル、血清サイトカインレベル、血清ケモカインレベルおよび／または抗ｄｓＤＮＡレベルを低下させる。
【０２１５】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、試験期間中の２８関節数（ＤＡＳ２８）、６６腫脹／６８圧痛関節数（ＪＣ６６／６８）を用いる対象の疾患活動性スコアを低減し、および／または対象の医師総合評価（ＰＧＡ）スコアを低減する。
【０２１６】
０．５ｍｇまたは１ｍｇのラキニモドの毎日の経口投与は、プラセボの投与と比較して良好な耐容性を示し、毒性を示さない。
【０２１７】
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