(57)【要約】  本発明は、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩を含有する、１日２回、１日１回、又はより低頻度で投与するための医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013532699.tif 000031
［式中、Ｒは−Ｈ又は−ＣＨ３である］
で表される薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を含有する、疼痛の治療において使用するための医薬剤形であって、１日２回、１日１回、又はより低頻度で投与される医薬剤形。
【請求項２】
Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って、前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質をｉｎ  ｖｉｔｒｏで即時放出する、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、分子的に分散されている、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
固体材料により被包された液体コアを備え、前記一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が前記液体コア中に分散されている、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項５】
水性媒体存在下で平均液滴サイズが１０マイクロメートル以下である（マイクロ）エマルジョンをもたらす自己乳化調製物を含有する、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記界面活性剤が、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し、及び／又は
前記界面活性剤の含有量が、前記医薬剤形の全重量を基準として少なくとも０．００１重量％である、
請求項６に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル及び硫酸エステルからなる群より選択される、請求項６又は７に記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、一般式（Ｉ’）
【化２】
2013532699.tif 000032
［式中、Ｒは請求項１で定義されるとおりである］
で表される立体化学を有する、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬ中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に、剤形に当初含有されていた一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の全量を基準として、少なくとも８０重量％の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を放出する、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
１０μｇ〜５０μｇ又は３００μｇ〜５００μｇの用量で、前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を含有する、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
薬物動態パラメータｔｍａｘが、０．５〜１６時間の範囲内であり、及び／又は
薬物動態パラメータＡＵＣ０−ｔ／用量の比が、０．３〜２０時間／ｍ３の範囲内であり、及び／又は
薬物動態パラメータＣｍａｘ／用量の比が、０．０４〜２．００ｍ−３の範囲内である、
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１４】
前記疼痛が、急性、内臓性、神経因性又は慢性の疼痛から選択される、請求項１に記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、好ましくは、１日２回、１日１回、又はより低頻度で経口投与するための医薬剤形に関し、同医薬剤形は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2013532699.tif 000002
［式中、Ｒは−Ｈ若しくは−ＣＨ３である］による、薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を含有する。
【０００３】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと呼ぶこともできる。別途明記しなければ、本用語は生理学的に許容可能な塩も含む。
【背景技術】
【０００４】
本発明による薬理学的に活性な物質は先行技術より公知であり、口腔から（ｏｒａｌｌｙ）、口腔経由で（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口的に、経静脈的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、舌下に、直腸的に、又は局所的に、例えば皮膚、粘膜に対して、又は眼内に投与可能である。本化合物は鎮痛特性を示し、特に急性、内臓性、神経因性、又は慢性の疼痛治療に適する（例えば国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）及び国際公開第２００８／０４０４８１号（特許文献２）を参照）
従来型の鎮痛薬は、即時放出する製剤、又は持続的に放出する製剤として一般的に入手可能である。
【０００５】
一方では、経口投与したときに即時放出する製剤は、胃腸管内で鎮痛薬の急速な放出を引き起こすという長所を有する。その結果、比較的高用量の鎮痛薬が速やかに吸収され、短時間内に血漿レベルは高くなり、こうして疼痛緩和の迅速な発現を引き起こす、すなわち投与後短時間のうちに鎮痛作用が開始する。これは、急性疼痛の場合、特に望ましい。
【０００６】
しかし、同時に、鎮痛薬が代謝及び／又は排出されると、同薬の血漿レベルが低下するので、鎮痛作用の急速な低下が通常認められる。かかる理由により、鎮痛薬を即時放出する製剤は、一般的に頻繁に、例えば１日当たり８回投与する必要がある。これは、患者の服薬順守に関して有害であるだけでなく、ピーク血漿薬物濃度が比較的高くなり、またピーク血漿薬物濃度とトラフ血漿薬物濃度との間で濃度が大きく変動する原因となり得、これが忍容性を低下させ得る。
【０００７】
もう一方では、経口投与したときに持続的に放出する製剤は、必要とする投与が、より低頻度、一般的には１日１回又は１日２回であるという長所を有する。これは患者の服薬順守を改善し、またピーク血漿薬物濃度を低下させ、またピーク血漿薬物濃度とトラフ血漿薬物濃度との間の濃度変動を低減することができ、この場合には忍容性を改善する可能性がある。
【０００８】
しかし、同時に、胃腸管での鎮痛薬の放出は持続的である。その結果、比較的低用量の鎮痛薬が速やかに吸収され、血漿レベルは低くなり、疼痛緩和の発現は遅延する、すなわち鎮痛作用は、初回投与後、かなり長時間経過して開始する。
【０００９】
さらに、持続的に放出する製剤は、即時放出する製剤よりも高用量の鎮痛薬を一般的に含有するので、誤用されるリスクが高い。より高齢の患者ではとりわけ、固体の医薬剤形を高頻度で服用するのが困難である。この問題に対処するために、様々な装置が開発されており、これを用いて固体の医薬剤形が粉砕可能又は微粉化可能である（錠剤粉砕機）。かかる装置は、例えば高齢者の自宅の介護スタッフにより用いられる。次に、医薬剤形は、例えば、錠剤の嚥下に関係する困難が回避されるように錠剤等としてではなくむしろ粉末として、要介護者に投与される。しかし、医薬剤形が持続性放出型製剤の場合、かかる装置による医薬剤形の粉砕には問題がある。一般に、粉砕は、持続性放出に関与する医薬剤形の内部構造の破壊を引き起こし、こうして持続性放出作用を無効にしてしまう。したがって、投与後、多くの場合、医薬剤形内に当初収納されていた生理学的に活性な物質すべてが、比較的短時間のうちに放出されることになり、こうして物質の血漿濃度は、比較的短い時間、きわめて高濃度に急激に達する（用量ダンピング）。このように、当初持続性放出型であった製剤は、即時放出型の製剤になる。しかし、物質の生理学的な活性に応じて、これはかなりの副作用を引き起こすおそれがあり、極端な場合、患者の死亡さえも引き起こすおそれがある（例えば、Ｊ．  Ｅ．  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  Ｔｈａｔ  Ｓｈｏｕｌｄ  Ｎｏｔ  Ｂｅ  Ｃｒｕｓｈｅｄ：  ２０００  Ｕｐｄａｔｅ，  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０００（非特許文献１）、Ｈ．  Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏ  Ｃｒｕｓｈ  ｏｒ  Ｎｏｔ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈ，  Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２０００（非特許文献２）、Ｒ．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌａｗ：  ｔｈｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｕｒｓｉｎｇ；  Ｐｒｏｆ．  Ｎｕｒｓｅ  ２００３（非特許文献３）を参照）。持続性放出型の製剤を意図的に咀嚼すると、これに含まれる物質の過量投与も引き起こされる可能性がある。患者は、より即効性の効果を期待するので、多くの場合、持続性放出型製剤のタイプ及び目的を知らずに、時に医薬剤形を故意に咀嚼することがある。
【００１０】
デュアル放出モードの製剤、すなわち即時放出と持続性放出との併用物も公知である（例えば、Ｃ．Ｍ．  Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｒｅ  Ｔａｂｌｅｔ  ａｓ  ａ  Ｑｕｉｃｋ／Ｓｌｏｗ  Ｄｕａｌ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２００７；  ８（３），  Ｅ１−Ｅ８（非特許文献４）を参照）。しかし、これらの製剤は、位置的に互いに分離した即時放出ユニット及び持続性放出ユニットに一般的に依存し、したがってかかる医薬剤形は、特殊かつコストのかかる方法によってのみ調製可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４３９６７号
【特許文献２】国際公開第２００８／０４０４８１号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｅ．  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  Ｔｈａｔ  Ｓｈｏｕｌｄ  Ｎｏｔ  Ｂｅ  Ｃｒｕｓｈｅｄ：  ２０００  Ｕｐｄａｔｅ，  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０００
【非特許文献２】Ｈ．  Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏ  Ｃｒｕｓｈ  ｏｒ  Ｎｏｔ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈ，  Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２０００
【非特許文献３】Ｒ．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔａｂｌｅｔ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌａｗ：  ｔｈｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｕｒｓｉｎｇ；  Ｐｒｏｆ．  Ｎｕｒｓｅ  ２００３
【非特許文献４】Ｃ．Ｍ．  Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｒｅ  Ｔａｂｌｅｔ  ａｓ  ａ  Ｑｕｉｃｋ／Ｓｌｏｗ  Ｄｕａｌ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２００７；  ８（３），  Ｅ１−Ｅ８
【非特許文献５】Ｂａｕｅｒ，  Ｆｒｏｅｍｍｉｎｇ，  Ｆｕｅｈｒｅｒ、「Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」、第６版（１９９９）
【非特許文献６】Ｓｈａｒｇｅｌ，  Ｗｕ−Ｐｏｎｇ，  Ｙｕ、「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、第５版（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、先行技術の医薬剤形と比較して長所を有する６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］−インドール］−４−アミンを含有する医薬剤形を提供することにある。とりわけ、本医薬剤形は、初回投与後すぐに良好な生物学的利用能、及び迅速な疼痛緩和を提供するだけでなく、高い忍容性、良好な服薬順守、及び安全性も有するはずである。
【００１４】
この目的は、特許請求の範囲の主題（ｓｕｂｊｅｃｔ−ｍａｔｔｅｒ）により達成された。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、比較的難水溶性であることが判明した。さらに、驚くべきことに、前記難水溶性にもかかわらず、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを即時放出し、また良好な生物学的利用能を提供する医薬剤形が調製可能であることが判明した。なおもさらに驚くべきことに、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、比較的長い薬物動態半減時間（ｔ１／２）を有し、したがって、投与後比較的長期間、薬理学的な活性を提供することが判明した。
【００１６】
したがって、驚くべきことに、本発明による薬理学的に活性な物質を含有する医薬剤形を、好ましくは経口投与すると、本医薬剤形は即時放出を行うものの、又はたとえそのような場合であっても、疼痛緩和の迅速な発現が実現可能であり、その後に持続性の鎮痛薬効果が続くことが判明した。したがって、本発明による医薬剤形は、医薬組成物を投与した直後に有効成分が適度に高濃度となることから、即時放出−迅速な疼痛緩和をもたらす従来型製剤の有利な特性と、長期に渡り有効成分が適度に高濃度となることから、持続性放出−長期持続性鎮痛作用を提供する従来型製剤の有利な特性とを併せ持つが、また同時に前記従来型製剤の欠点を克服さえもする。本発明による製剤中の薬理学的に活性な物質を服用することにより、迅速に患者はその疼痛と効果的に戦うことができ、同時に、さらなる手段を必要とせずに、また１２（又は、例えば２４）時間間隔で単に規則的に投与するだけで、長期間に渡りこれを有効に治療することができる。
【００１７】
本発明による医薬剤形は、これが最初に投与されたときに、薬理学的に活性な物質が血漿内を速やかに流動開始するのを可能にし、即時放出により患者において疼痛緩和の迅速な発現をもたらすと同時に、比較的長期間に渡り（少なくとも１２時間）、長期持続性の治療効果を保証することは特に驚くべきことである。したがって、本発明による医薬剤形が投与されたときには、再び鎮痛作用が急減することなく、患者が苦しむ疼痛を迅速に緩和することが可能である。
【００１８】
本発明による医薬剤形は、患者の服薬順守が良好であり、安全である。たとえ、本発明による医薬剤形が、例えば錠剤粉砕機により改変されたとしても、用量のダンピングは生じ得ない−医薬剤形を粉砕しても、即時放出プロファイルをさらに加速させることはない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】整形手術（バニオン切除術）後の急性術後疼痛を有する患者を対象として、式（Ｉ’ｂ）による化合物を、異なる単回用量（２００、４００、６００μｇ）で投与した後２４時間に渡り測定した、数値的評価スケール（ＮＲＳ）の平均値を、モルヒネ及びプラセボと比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００２１】
【化２】
2013532699.tif 000003
［式中、Ｒは−Ｈ若しくは−ＣＨ３である］による、薬理学的に活性な物質、又はその生理学的に許容可能な塩を含む医薬剤形に関し、前記医薬剤形は、１日２回、１日１回、又はより低頻度で投与するためのものである。
【００２２】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、Ｒが−Ｈのとき、「６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」、またＲが−ＣＨ３のとき、「６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶこともでき、本明細書の目的に照らせば、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、「６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶこともできる。
【００２３】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、一般式（Ｉ’）
【００２４】
【化３】
2013532699.tif 000004
［式中、Ｒは−Ｈ若しくは−ＣＨ３である］
による立体化学を有する、又はその生理学的に許容可能な塩である。
【００２５】
本発明による医薬剤形の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基又はその生理学的に許容可能な塩の形態にある、
【００２６】
【化４】
2013532699.tif 000005
より選択される。
【００２７】
一般式（Ｉ’ａ）による遊離塩基は、体系的にそれぞれ「１，１−（３−メチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）」、又は「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶことができる。
【００２８】
一般式（Ｉ’ｂ）による遊離塩基は、体系的にそれぞれ「１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）」、又は「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶことができる。
【００２９】
本明細書で用いる場合、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の定義には、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、その誘導体及びその立体異性体が、任意の可能な形態で含まれ、これにより、特に溶媒和化合物及び多形体、塩、とりわけ酸付加塩及び対応する溶媒和化合物及び多形体が含まれる。
【００３０】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、一般式（Ｉ’）による単一のジアステレオマーとして存在する。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、ジアステレオマーの混合物として存在する。かかる混合物は、任意の比でジアステレオマーを含有し得る。ジアステレオマー混合物は、例えば６０±５：４０±５、７０±５：３０±５、８０±５：２０±５、又は９０±５：１０±５の比でジアステレオマーを含有し得る。好ましくは、本発明による医薬剤形は、もう一方のジアステレオマーに対して（すなわち、それぞれトランスに対してシス、及びアンチに対してシン）ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）が、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも６０％ｄｅ、なおもより好ましくは少なくとも７０％ｄｅ、いっそうより好ましくは少なくとも８０％ｄｅ、なおいっそうより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、及びとりわけ少なくとも９８％ｄｅで、一般式（Ｉ’）によるジアステレオマーを含有する。
【００３２】
６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態で本発明による医薬剤形中に存在し得るが、ここでは、かかる付加塩を形成することができる任意の適する酸が利用可能である。
【００３３】
６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを、例えば、適する酸を用いた反応により対応する付加塩に変換するのは、当業者に周知の方式で実施可能である。適する酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、及び／又はアスパラギン酸が挙げられるが、但しこれらに限定されない。塩の形成は、好ましくは溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アルキル酢酸エステル、アセトン、及び／又は２−ブタノン中で実施される。さらに、トリメチルクロロシラン水溶液も塩酸塩の調製に適する。
【００３４】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、治療上有効な量で医薬剤形に含まれる。治療上有効な量を構成する量は、化合物、治療の対象となる状態、前記状態の重症度、治療の対象となる患者、及び医薬剤形が即時型又は遅延型放出のいずれの用途で設計されているか、により異なる。
【００３５】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、最大で９５重量％、より好ましくは最大で５０重量％、いっそうより好ましくは最大で２５重量％、なおもより好ましくは最大で１０重量％、なおもいっそうより好ましくは最大で５重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、及びとりわけ最大で０．５重量％である。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、いっそうより好ましくは少なくとも０．０１重量％、なおもより好ましくは少なくとも０．０５重量％、なおもいっそうより好ましくは少なくとも０．１重量％、最も好ましくは少なくとも０．５重量％、及びとりわけ少なくとも１．０重量％である。
【００３７】
別途明記しない限り、本発明の意味するところでは、表示「重量％」は、医薬剤形の全重量当たりの各成分の重量を意味するものとする。医薬剤形がフィルムコーティングされるか、又は一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質をいかなる量も含有することはないが、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を含有するコア部を取り巻く被包媒体（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）により被包されている場合には、表示「重量％」は、前記コア部を形成する組成物の全重量当たりの各成分の重量を意味する。
【００３８】
医薬剤形が、被包され又はフィルムコーティングされている場合には、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは医薬剤形のコア部内で均質に分布している。好ましくは、被包媒体又はフィルムコーティングは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を何ら含まない。
【００３９】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは０．１μｇ〜５０００μｇの範囲、より好ましくは０．１μｇ〜１０００μｇの範囲、及び最も好ましくは１．０μｇ〜１００μｇの範囲、又は３０μｇ〜６００μｇの範囲である。
【００４０】
好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、２５±２０μｇ、より好ましくは２５±１５μｇ、なおもより好ましくは２５±１０μｇ、及び最も好ましくは２５±５μｇの範囲内である。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、４０±３５μｇ、より好ましくは４０±３０μｇ、なおもより好ましくは４０±２５μｇ、いっそうより好ましくは４０±２０μｇ、なおいっそうより好ましくは４０±１５μｇ、最も好ましくは４０±１０μｇ、及びとりわけ４０±５μｇの範囲内である。
【００４２】
なおも別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、５０±３５μｇ、より好ましくは５０±３０μｇ、なおもより好ましくは５０±２５μｇ、いっそうより好ましくは５０±２０μｇ、なおいっそうより好ましくは５０±１５μｇ、最も好ましくは５０±１０μｇ、及びとりわけ５０±５μｇの範囲内である。
【００４３】
さらに別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、６０±３５μｇ、より好ましくは６０±３０μｇ、なおもより好ましくは６０±２５μｇ、いっそうより好ましくは６０±２０μｇ、なおいっそうより好ましくは６０±１５μｇ、最も好ましくは６０±１０μｇ、及びとりわけ６０±５μｇの範囲内である。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、１００±９０μｇ、より好ましくは１００±８０μｇ、なおもより好ましくは１００±６０μｇ、いっそうより好ましくは１００±４０μｇ、なおいっそうより好ましくは１００±２０μｇ、最も好ましくは１００±１０μｇ、及びとりわけ１００±５μｇの範囲内である。
【００４５】
なおも別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、２００±１７５μｇ、より好ましくは２００±１５０μｇ、なおもより好ましくは２００±１２５μｇ、いっそうより好ましくは２００±１００μｇ、なおいっそうより好ましくは２００±７５μｇ、最も好ましくは２００±５０μｇ、及び特に２００±２５μｇの範囲内である。
【００４６】
なおも別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、４００±３５０μｇ、より好ましくは４００±３００μｇ、なおもより好ましくは４００±２５０μｇ、いっそうより好ましくは４００±２００μｇ、なおいっそうより好ましくは４００±１５０μｇ、最も好ましくは４００±１００μｇ、及びとりわけ４００±５０μｇの範囲内である。
【００４７】
好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは５０μｇ〜３０００μｇの範囲、より好ましくは１００μｇ〜１０００μｇの範囲、なおいっそうより好ましくは３００μｇ〜５００μｇの範囲、及び最も好ましくは３５０μｇ〜４５０μｇの範囲である。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは２００μｇ〜４００μｇの範囲、とりわけ２５０μｇ〜３５０μｇの範囲である。
【００４９】
本明細書の目的に照らせば、表現「疼痛の治療で用いられる」は、「疼痛の治療で用いるように構成される」と等価である。
【００５０】
好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは２００μｇ〜４００μｇの範囲、とりわけ２５０μｇ〜３５０μｇの範囲である。
【００５１】
好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは２５０μｇ〜４５０μｇの範囲、とりわけ３００μｇ〜４００μｇの範囲である。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは３００μｇ〜５００μｇの範囲、とりわけ３５０μｇ〜４５０μｇの範囲である。
【００５３】
さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは３５０μｇ〜５５０μｇの範囲、とりわけ４００μｇ〜５００μｇの範囲である。
【００５４】
なおもいっそう別の好ましい実施形態では、医薬剤形は急性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは４００μｇ〜６００μｇの範囲、とりわけ４５０μｇ〜５５０μｇの範囲である。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は慢性疼痛治療で用いられ、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは０．１μｇ〜５００μｇの範囲、より好ましくは１μｇ〜２５０μｇの範囲、なおいっそうより好ましくは５μｇ〜１００μｇの範囲、及び最も好ましくは１０μｇ〜５０μｇの範囲である。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は経口投与用であり、すなわち医薬剤形は経口投与用として構成される。本発明による医薬剤形の投与の好適な代替経路には経膣及び直腸投与が含まれるが、但しこれらに限定されない。
【００５７】
本発明による医薬剤形は、１日２回、１日１回、又はより低頻度で投与するためのものであり、すなわち本医薬剤形は、１日２回、１日１回、又はより低頻度で投与するように構成される。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は１日２回投与するためのものである。
【００５９】
本明細書の目的に照らせば、「１日２回投与する」（ｂｉｄ）とは、好ましくは、本発明による第１の医薬剤形の投与及び後続する本発明による第２の医薬剤形の投与を含む投与計画により投与されるように医薬剤形が構成されることを意味し、第１及び第２の医薬剤形の両方が、約２４時間の時間間隔で投与されるが、但し第２の医薬剤形は、第１の医薬剤形が投与された後６時間よりも早くならずに、好ましくは８時間よりも早くならずに、より好ましくは１０時間及びとりわけ約１２時間よりも早くならずに投与される。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は１日１回投与するためのものである。
【００６１】
本明細書の目的に照らせば、「１日１回投与する」（ｓｉｄ）とは、好ましくは、本発明による第１の医薬剤形の投与及び後続する本発明による第２の医薬剤形の投与を含む投与計画により投与されるように医薬剤形が構成されることを意味し、第１及び第２の医薬剤形の両方が、約４８時間の時間間隔で投与されるが、但し第２の医薬剤形は、第１の医薬剤形が投与された後１８時間よりも早くならずに、好ましくは２０時間よりも早くならずに、より好ましくは２２時間及びとりわけ約２４時間よりも早くならずに投与される。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、１日１回又はより低頻度で投与するためのものである。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、１日１回より低頻度、好ましくは４日間で３回（３／４）、３日間で２回（２／３）、５日間で３回（３／５）、２日間で１回（１／２）、１週間に３回（３／７）、５日間で２回（２／５）、３日間で１回（１／３）、１週間に２回（２／７）、４日間で１回（１／４）、５日間で１回（１／５）、６日間で１回（１／６）、又は１週間に１回（１／７）投与するためのものである。本実施形態によれば、２日間で１回（１／２）投与するのが特に好ましい。
【００６４】
熟練者は、投与法「１日２回、１日１回、又はより低頻度」とは、特定の時点に投与すべき一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を含む単一の医薬剤形を投与することにより、あるいは複数の用量単位、すなわち２つ、３つ、又はこれより多くの用量単位を投与するが、但しこの場合、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を含む複数の用量単位の合計が前記特定の時点に投与すべきであり、個別の用量単位は、同時投与又は短時間内、例えば５、１０、又は１５分内に投与することにより実現可能であることを熟知している。
【００６５】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を即時放出させる。好ましくは、医薬剤形は、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は具体的にはｉｎ  ｖｉｔｒｏで即時放出するように設計される。医薬剤形が、例えば胃液に可溶なコーティングでコーティングされる場合、放出速度は、好ましくはかかるコーティングが溶解した後にモニターされる。
【００６６】
本明細書の目的に照らせば、用語「即時放出」は、下記要求事項の少なくとも１つの、好ましくは両方を満たす任意の放出プロファイルを意味する。第１に、医薬剤形は、崩壊媒体に曝露後１０分以内に崩壊する。崩壊時間を測定する方法は、当業者にとって公知である。例として、崩壊時間は、例えばＥｒｗｅｋａ  ＺＴ−７１崩壊テスターを用いるＵＳＰ  ＸＸＩＶ崩壊試験手順により測定可能である。第２に、医薬剤形は、溶解媒体に曝露後１５分以内に薬物の少なくとも７０重量％を放出する。好ましくは、本発明による医薬剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出特性は、５０、７５、又は１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法により、好ましくは、３７±０．５℃、ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬ内のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、又は非人工的な胃液内の同一条件下で求められる。
【００６７】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法によれば、３７±０．５℃、ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後には、医薬剤形に当初含まれた一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を基準として、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％、いっそうより好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％、及びとりわけ少なくとも９５重量％放出する。
【００６８】
本発明による医薬剤形は、優れた寿命及び保管安定を示し、すなわち医薬剤形の化学組成、物理的特性、溶出プロファイルのいずれも、保管する際に顕著に変化しない。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、これを４０±２℃、７５％ＲＨ±５％で、最低６週間、好ましくは３ヶ月間保管後、好ましくは一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の分解又は劣化に起因する望ましくない分解生成物及び不純物の濃度が、それぞれ医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の当初の含有量、すなわち医薬剤形を保管する前のその含有量に対して、最大１．０重量％、より好ましくは最大０．８重量％、なおもより好ましくは最大０．６重量％、いっそうより好ましくは最大０．４重量％、なおいっそうより好ましくは最大０．２重量％、最も好ましくは最大０．１重量％、及びとりわけ最大０．０５重量％であるように、医薬剤形に含まれる一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質に対して十分な安定性を提供する。
【００７０】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、−ＮＲＣＨ３基が外れて分解する場合があり、これにより薬理学的に不活性と思われる６’−フルオロ−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサ−３−エン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］が生成することが判明した。好ましくは、医薬剤形を４０±２℃及び７５％ＲＨ±５％、又は２５±２℃及び６０％ＲＨ±５％で、最低６週間、好ましくは３ヶ月間保管した後、６’−フルオロ−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサ−３−エン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］の濃度は、医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の当初の含有量、すなわち医薬剤形を保管する前のその含有量に対して、最大１．０重量％、より好ましくは最大０．８重量％、なおもより好ましくは最大０．６重量％、いっそうより好ましくは最大０．４重量％、なおいっそうより好ましくは最大０．２重量％、最も好ましくは最大０．１重量％、及びとりわけ最大０．０５重量％である。
【００７１】
ＩＣＨ及びＦＤＡガイドラインによる、薬物の安定性を測定するための一般的に受け入れられている加速試験法は、薬物を含む医薬製剤の保管に関する（例えば、その容器及び包装内での）。ＩＣＨガイドラインによれば、いわゆる加速保管試験は、医薬製剤の場合、４０±２℃、７５％ＲＨ±５％で最低６ヶ月間実施すべきである。さらに、いわゆる長期保管試験は、医薬製剤の場合、２５±２℃、６０％ＲＨ±５％以上で最低１２ヶ月間実施すべきである。６ヶ月の期間中に、加速保管試験条件及び長期保管試験条件についてすべての基準が満たされた場合には、長期保管試験は６ヶ月に短縮可能であり、また１２ヶ月間の推定データを得るためには、対応するデータを２倍にすればよい。
【００７２】
保管期間中、医薬製剤サンプルは、規定された時間間隔で回収され、その薬物含有量、不純物の存在、その放出プロファイル、及び該当する場合にはその他のパラメータについて分析される。ＩＣＨガイドラインによれば、すべてのサンプルでは、薬物純度は≧９８％であるべきであり、薬物含有量は９５〜１０５％（ＦＤＡガイドライン：９０〜１１０％）であるべきである。さらに、医薬製剤は３０分内に薬物の＞８０％を放出すべきである。
【００７３】
５０ｍｇ未満の薬物を含有する錠剤及びカプセルの場合、含量量均一性試験を無作為に選択された剤形１０個についてさらに実施する必要がある。個々の含有量が、いずれも平均含有量の８５％〜１１５％の限度外でなければ、医薬製剤は適合性を有する。個々の含有量が上記限度から外れた場合には、別の３０個のカプセルを分析しなければならない。個々の含有量が平均含有量の８５〜１１５％の限度から３個より多く外れる場合には、又は個々の含有量が平均含有量の７５％〜１２５％の限度から１つ又は複数外れる場合には、調製物は試験不合格となる。
【００７４】
好ましい実施形態では、医薬剤形を長期保管条件下（２５℃及び６０％相対湿度）、密閉されたガラス容器内で６ヶ月間保管した後、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の分解率は、２．０％、より好ましくは１．５％、なおもより好ましくは１．０％、及び最も好ましくは０．５％を上回らない。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形を加速保管条件下（４０℃及び７５％相対湿度）、密閉されたガラス容器内で６ヶ月保管した後、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の分解率は、４％、より好ましくは３％、なおもより好ましくは２％、いっそうより好ましくは１％、及び最も好ましくは０．５％を上回らない。
【００７６】
好ましくは、医薬剤形を長期保管条件下（２５℃及び６０％相対湿度）で６ヶ月保管した後、１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法によれば、医薬剤形は、３０分後に、ｐＨ１．２及び３７±０．５℃の人工的な胃液９００ｍＬにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、医薬剤形に当初含まれていた一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全体量を基準として、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％、及び最も好ましくは少なくとも８０重量％を放出する。
【００７７】
好ましくは、医薬剤形を加速保管条件下（４０℃及び７５％相対湿度）で６ヶ月保管した後、１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法によれば、医薬剤形は、３０分後に、ｐＨ１．２及び３７±０．５℃の人工的な胃液９００ｍＬにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、医薬剤形に当初含まれていた一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全体量を基準として、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％、及び最も好ましくは少なくとも８０重量％を放出する。
【００７８】
医薬剤形により投与される薬理学的に活性な物質の吸収特性は、薬物動態パラメータＣｍａｘ、ｔｍａｘ、及びＡＵＣ０−ｔにより記載され得る。Ｃｍａｘ及びｔｍａｘの測定、並びにＡＵＣの計算は当業者に周知されており、例えば、Ｂａｕｅｒ，  Ｆｒｏｅｍｍｉｎｇ，  Ｆｕｅｈｒｅｒ、「Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」、第６版（１９９９）（非特許文献５）、及びＳｈａｒｇｅｌ，  Ｗｕ−Ｐｏｎｇ，  Ｙｕ、「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、第５版（２００５）（非特許文献６）に記載されている。
【００７９】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質のＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘは、用量に比例することを示す実験的なエビデンスが存在する。
【００８０】
本明細書の目的に照らせば、Ｃｍａｘは、医薬剤形を単回投与した後に到達する、薬理学的に活性な物質の最高血漿濃度である。
【００８１】
本明細書の目的に照らせば、ｔｍａｘはＣｍａｘに到達するのに要する時間である。
【００８２】
本明細書の目的に照らせば、ＡＵＣ０−ｔは、分析的に定量可能な濃度の薬理学的に活性な物質を含有した最終サンプルを単回投与した後、時間ｔまでの曲線下面積である。
【００８３】
本明細書の目的に照らせば、ＡＵＣ０−７２ｈは、単回投与した後、ベースラインからその後７２時間までの曲線下面積である。
【００８４】
好ましくは、Ｃｍａｘ／用量の比は、０．０１〜３．００ｍ−３の範囲内、いっそうより好ましくは０．０２〜２．５０ｍ−３の範囲内、より好ましくは０．０４〜２．００ｍ−３の範囲内、及び最も好ましくは０．０６〜１．６９ｍ−３の範囲内である。好ましい実施形態では、Ｃｍａｘ／用量の比は、０．４０±０．３５ｍ−３、より好ましくは０．４０±０．３０ｍ−３、なおもより好ましくは０．４０±０．２５ｍ−３、いっそうより好ましくは０．４０±０．２０ｍ−３、なおいっそうより好ましくは０．４０±０．１５ｍ−３、最も好ましくは０．４０±０．１０ｍ−３、及びとりわけ０．４０±０．０５ｍ−３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、Ｃｍａｘ／用量の比は、０．８０±０．７０ｍ−３、より好ましくは０．８０±０．６０ｍ−３、なおもより好ましくは０．８０±０．５０ｍ−３、いっそうより好ましくは０．８０±０．４０ｍ−３、なおいっそうより好ましくは０．８０±０．３０ｍ−３、最も好ましくは０．８０±０．２０ｍ−３、及びとりわけ０．８０±０．１０ｍ−３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、Ｃｍａｘ／用量の比は、１．２０±１．０５ｍ−３、より好ましくは１．２０±０．９０ｍ−３、なおもより好ましくは１．２０±０．７５ｍ−３、いっそうより好ましくは１．２０±０．６０ｍ−３、なおいっそうより好ましくは１．２０±０．４５ｍ−３、最も好ましくは１．２０±０．３０ｍ−３、及びとりわけ１．２０±０．１５ｍ−３の範囲内である。
【００８５】
好ましくは、ｔｍａｘは、１５分〜２４時間の範囲内、なおもより好ましくは２０分〜２０時間の範囲内、いっそうより好ましくは０．５〜１６時間の範囲内、最も好ましくは１〜１２時間の範囲内、及びとりわけ２〜１０時間の範囲内である。好ましい実施形態では、ｔｍａｘは、４±３．５時間、より好ましくは４±３時間、なおもより好ましくは４±２．５時間、いっそうより好ましくは４±２時間、なおいっそうより好ましくは４±１．５時間、最も好ましくは４±１時間、及びとりわけ４±０．５時間の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ｔｍａｘは、８±７時間、より好ましくは８±６時間、なおもより好ましくは８±５時間、いっそうより好ましくは８±４時間、なおいっそうより好ましくは８±３時間、最も好ましくは８±２時間、及びとりわけ８±１時間の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、ｔｍａｘは、１２±１１時間、より好ましくは１２±９時間、なおもより好ましくは１２±７時間、いっそうより好ましくは１２±５時間、なおいっそうより好ましくは１２±３時間、最も好ましくは１２±２時間、及びとりわけ１２±１時間の範囲内である。
【００８６】
好ましくは、ＡＵＣ０−ｔ／用量の比は、０．３〜２０時間／ｍ３の範囲内、より好ましくは０．４〜１８時間／ｍ３の範囲内、なおもより好ましくは０．５〜１６．５時間／ｍ３の範囲内、及び最も好ましくは０．５５〜１２．５時間／ｍ３の範囲内である。好ましい実施形態では、ＡＵＣ０−ｔ／用量の比は、３±２．５時間／ｍ３、より好ましくは３±２時間／ｍ３、なおもより好ましくは３±１．５時間／ｍ３、いっそうより好ましくは３±１時間／ｍ３、なおいっそうより好ましくは３±０．７５時間／ｍ３、最も好ましくは３±０．５時間／ｍ３、及びとりわけ３±０．２５時間／ｍ３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ０−ｔ／用量の比は、６±５時間／ｍ３、より好ましくは６±４時間／ｍ３、なおもより好ましくは６±３時間／ｍ３、いっそうより好ましくは６±２時間／ｍ３、なおいっそうより好ましくは６±１．５時間／ｍ３、最も好ましくは６±１時間／ｍ３、及びとりわけ６±０．５時間／ｍ３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ０−ｔ／用量の比は、９±８時間／ｍ３、より好ましくは９±７時間／ｍ３、なおもより好ましくは９±５時間／ｍ３、いっそうより好ましくは９±４時間／ｍ３、なおいっそうより好ましくは９±３時間／ｍ３、最も好ましくは９±２時間／ｍ３、及びとりわけ９±１時間／ｍ３の範囲内である。
【００８７】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は一体型である。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、コーティング又は被包用材料に取り囲まれているコアを備える。好ましい実施形態では、コアは液体であり、また一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、当該液体中に分散されており、好ましくは溶解されている。
【００８９】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、自己（マイクロ）乳化薬物送達システム、固溶体、ナノ粒子、シクロデキストリン複合体、リポソーム、ミセル、微粒子化及び／又は非結晶状態の形態で一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を提供する。
【００９０】
一般的な用語では、難水溶性薬物の製剤に関する選択肢として、結晶性固体、非結晶性及び脂質製剤が挙げられる。
【００９１】
薬理学的に活性な物質の結晶性製剤からの溶出速度は、粒子サイズを低下させ、これにより溶出のための表面積を増加させること、例えば薬理学的に活性な物質を約２〜５μｍの粒径に従来方式で微細化することにより高めることができる。場合によっては、これでは不十分であり、ナノ結晶技術が適用される。ナノ結晶は１００〜２５０ｎｍの粒径を呈し、この粒子サイズは、ボールミル粉砕により、又は濃密気体若しくは超臨界流体技術により得ることができる。
【００９２】
固溶体は、薬理学的に活性な物質を、ポリマー中に固定化した非結晶性状態で提供及び維持する。非結晶性の溶液は界面活性剤及びポリマーを含有し得るが、これにより、水と接触して分散する際に、界面活性をもたらす。固溶体は、様々な技術、例えばスプレードライ法及び溶融押出し法を用いて形成可能である。
【００９３】
異なる特性を示す脂質製剤は、単純な溶液及び自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を含むミセル溶液を分散及び形成するのに利用可能である。賦形剤によっては、消化を必要とする場合があるが（例えば、単純な油性液体）、その他は消化しなくても容易に吸収され得る。脂質製剤は、以下に示すように脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）に基づき分類される：
【００９４】
【表１】
2013532699.tif 000006
別の選択肢は、シクロデキストリン複合体を形成することであり、同複合体内では、薬理学的に活性な物質は、シクロデキストリンの空孔内に位置し、こうして水性媒体の存在下で、より可溶性の形態で分子的に存在する。フィッティングがうまく行くかどうかは、シクロデキストリンの質、並びに薬理学的に活性な物質の物理化学特性及びサイズに強く依存する。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）とみなすことができる。
【００９６】
そのような目的のために、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは自己乳化製剤中に組み込まれる。いわゆる自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）は、機械的手段よりはむしろ化学的手段により得られるエマルジョンを使用する薬物送達システムである。すなわち、同エマルジョンは、特別な混合及び取扱いよりはむしろ薬物製剤の本質的な特性による。前記製剤は水性媒体中で希薄化し、そしてエマルジョンとなる。平均液滴サイズが５０ｎｍ以下の場合には、自己乳化薬物送達システムは、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）と呼ばれる。脂質製剤分類システムによれば、これらの製剤は、タイプＩＩＩ製剤の群に一般的に該当する。
【００９７】
ＳＥＤＤＳの好ましい部分群は、自己乳化油性製剤（ＳＥＯＦ）である。ＳＥＯＦは、天然の油又は合成油、界面活性剤、及び親水性溶媒、そして時に共溶媒を一般的に含む。ＳＥＯＦの主な特徴として、水相で希釈した後、軽く撹拌すれば、微細な水中油型エマルジョン又はマイクロエマルジョンを形成するその能力が挙げられる。これら製剤は、胃腸液で希釈されると、胃腸管内で分散してマイクロエマルジョン又は微細なエマルジョンを形成し得る。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、固溶体の形態で一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有する、すなわち固体マトリックス中に分子的に分散されている。固溶体は、好ましくは、分子分散形態の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、及び比較的大きな比表面積を有する非結晶性ポリマーマトリックスを含む。一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは分子分散形態で存在し、すなわち化合物は凝固した溶液内で真正溶解し、均等に展開している。化合物の粒子サイズは、微結晶性（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）でなければ、微細な結晶質（ｆｉｎｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）でもない。代表的な粒径は、好ましくは０．１〜１μｍである。
【００９９】
なおも別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、ナノテクノロジー製剤化手段により提供され、ナノ粒子の平均サイズは好ましくは１μｍ未満である。好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、ナノ化された形態で提供される。別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは、有機ナノ粒子及び無機ナノ粒子より選択されるナノ粒子と混合され、こうして前記粒子表面に吸着される。
【０１００】
有機ナノ粒子は、好ましくは、小さいタンパク質、オリゴペプチド又は脂質のクラスター又は凝集物として存在する小型のタンパク質を含有する。
【０１０１】
無機ナノ粒子は、好ましくは結晶性シリケートを含有する。このようなシリケートは、鉱物由来、又はメタロシリケートのような人工的なシリケート（例えば、ゼオライト）である。好ましい実施形態では、ナノ粒子は、これが静電荷を帯びるように改変される。ナノ粒子は、好ましくは超微細に粉砕されたシリケートであり、また一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくはナノ粒子のマイクロ多孔性の表面に結合している。
【０１０２】
ナノ粒子の形成法は当業者に公知である。１つの方法は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質をプロタミンのような適する担体材料と共に、加圧下、規定温度で、穴のあいたストレーナーを備えたジェットを経由して、極度に冷却されたタワー内に噴霧することにより、経口薬物放出するための担体としてコロイド状のナノ粒子を生成することである。急速冷却すると、その結果、ナノ粒子からなる非結晶相が得られる。別の方法は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を、溶液内で適する高分子と混合することである。疎水性化合物を添加することにより、溶媒分子が溶液から除去され、脱溶媒和が生ずる。このような理由により、非常に微細な粒子が形成され、これに一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が取り込まれる。形成されたナノ粒子を硬化させるために、架橋剤が溶液に添加される場合がある。
【０１０３】
例えば、固体の脂質ナノ粒子を生成するためには、高圧ホモジナイゼーション法とこれに続くスプレー冷却法が利用可能である。好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、適する溶媒中に溶解されるか、又はサブミクロン粒子の形態である。該当する場合には、脂質ベヒクル及び界面活性剤を溶液に添加することができる。最後に、得られた製剤を例えばハードゼラチンカプセル等のカプセルに充填するために、外相としての微細な増量剤材料の他、流動促進剤及びさらなる界面活性剤を添加することができる。
【０１０４】
いっそう別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、シクロデキストリン（封入体）複合体として提供される。
【０１０５】
シクロデキストリンは環を形成する糖分子から構成されるが、一般的に、１−４位で連結した５個以上のα−Ｄ−グリコピラノシド単位を含む。連結した糖モノマーの代表的な数は、６〜８単位の範囲である。６員糖環分子は、α−シクロデキストリンと呼ばれる。７員糖環分子は、β−シクロデキストリンと呼ばれ、また８員糖環分子は、γ−シクロデキストリンと呼ばれる。これら化合物の形状は、溶媒に露出した、より大きな及びより小さな開口部を有する環状体である。かかる構成により、環状体の内部は疎水的ではないが、但し水性環境よりもきわめて親水性が低く、したがって疎水性分子の受け皿となり得る。環状体の外部は、シクロデキストリンを水溶性にせしめるのに十分に親水性である。
【０１０６】
一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な成分をシクロデキストリン内に封入すると、それは物理特性及び化学特性を大幅に改変する。ほとんどの場合、かかる複合体の制御された分解とその結果生じる薬物放出の機構は、水溶液のｐＨ変化に基づき、シクロデキストリン及び封入された分子間の水素結合又はイオン結合の切断を引き起こす。複合体を崩壊させるための代替的手段では、加熱、又はα−Ｄ−グリコピラノシド間のα−１−４結合を開裂させることができる酵素作用が活用される。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、リポソームの形態で提供される。リポソームは、好ましくはリン脂質から構成され、好ましくは球状の形状である。この形状のシェルは、好ましくは層状又は二分子層構造である。別のタイプのリン脂質の構成は単層である。
【０１０８】
リン脂質は両親媒性特性を有する分子を含み、すなわち、分子は疎水性（親油性）及び親水性（疎油性）部分を有する。水の存在下で、親水性部分は水に引き付けられ、水と向き合う表面を形成する一方、疎水性部分は水により排斥され、水から離れた表面を形成する。したがって、両親媒性分子は、それ自体、上記タイプのうちの１つを構成するように配列する。
【０１０９】
二分子層構造は、内部が水溶液で満たされた球状の形状で配列するのが好ましい。このタイプは「リポソーム」と呼ばれる。分子の疎水性部分は、層の中央でお互いに向き合い、また分子の親水性部分は、リポソーム外部の水分子と向き合う。リポソーム内部の水溶液は、リポソーム外部の水溶液と同じである。この水溶液に溶けている成分、例えば一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、このようにリポソーム内側にある。リポソームの代表的な直径は、２５ｎｍ〜１μｍである。より小さなもの（２５ｎｍ〜２００ｎｍ）は、１つの単一二重層からなり、一方より大きなもの（２００ｎｍ〜１μｍ）は、互いの頭部側により多くの二重層シェルを備える。
【０１１０】
単層構造も球状の形状で配列する。分子の両親媒性特性及び球状形状の単層構造により、球状構造の内部は、分子の疎水性部分で充填され／これにより形成されている。このタイプはミセルと呼ばれている。構造内部には溶媒は存在しない。好ましい実施形態では、ミセル内部は一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、微粒子化した状態で提供される。微粒子化技術により、ナノメートルスケールの直径を有する一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の粒子が調製可能である。前記粒子の比表面積は大きい。
【０１１２】
ミリング及びグラインディングはナノメートルスケールの粒子を得るのに有用な方法である。微粒子化するための高度な技術としてＲＥＳＳ（超臨界溶液急速膨張法）、ＳＡＳ（超臨界反溶媒法）及びＰＧＳＳ（ガス飽和溶液由来粒子法）が挙げられる。
【０１１３】
ＲＥＳＳ法は、超臨界流体を使用し、同法では一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が、高温高圧下で溶解され、これにより均質な超臨界相が得られる。ノズル経由で溶液を膨張させた後、小型の粒子が形成される。ノズル末端部で膨張することにより、溶解した一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は結晶として析出し、少量の溶媒を取り込む。溶媒は、超臨界流体状態から通常状態、好適には気相に変化し、結晶を表裏反転させて破壊する。このように、また結晶がお互いに衝突することにより、ナノメートルスケールの直径を有する粒子が形成される。
【０１１４】
ＳＡＳ法では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは有機溶媒に溶解される。超臨界流体が圧力下で溶液に添加され、したがってこの場合も溶媒に強制的に溶解される。その結果、系全体の容積が増加し、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の溶解度は低下する。その低下した溶解度により、一般式（Ｉ）による化合物は析出し、直径が小さい粒子を形成する。
【０１１５】
ＰＧＳＳ法は、ＳＡＳ法に類似している。本明細書では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が溶融され、超臨界流体が当該溶融物に溶解される。ノズル経由で膨張するので、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は析出し、ナノメートルスケールの粒子を形成する。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、
−非イオン性界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７、及びＰＥＧ３００、４００、又は１７５０のモノ−及びジ−脂肪酸エステル）；及び／又は、
−陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、例えばＴｅｘａｐｏｎ（登録商標）Ｋ１２）、セチル硫酸ナトリウム（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ  Ｅ（登録商標））、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクサートナトリウム）；及び／又は、
−水不溶性脂質（例えば、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、及びココナッツ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド）；及び／又は、
−有機性の液体／半固体（例えば、みつろう、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ−及びジグリセリド）；及び／又は、
−シクロデキストリン（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）；及び／又は、
−リン脂質（例えば、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、及びＬ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール）
を含有する。
【０１１７】
好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、マトリックス内に分子的に分散されている。
【０１１８】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、非結晶性マトリックス内に分子的に分散されている。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、非アモルファスマトリックス内に分子的に分散されている。
【０１２０】
好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、本発明による医薬剤形内に均質に分布している。容積がそれぞれ１．０ｍｍ３である医薬剤形の２つのセグメントに含まれる一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、好ましくは±１０％を超えないで、より好ましくは±７．５％を超えないで、なおもより好ましくは±５．０％を超えないで、最も好ましくは±２．５％を超えないで、及びとりわけ±１．０％を超えないで互いに異なる。医薬剤形が、被包又はフィルムコーティングされる場合には、容積がそれぞれ１．０ｍｍ３である前記医薬剤形の２つのセグメントは、好ましくはそれぞれコアセグメント、すなわち被包用媒体又はフィルムコーティングを何ら含有しないセグメントである。
【０１２１】
好ましくは、本発明による医薬剤形は、比較的均質な密度分布を特徴とする。好ましくは、容積がそれぞれ１．０ｍｍ３である医薬剤形の２つのセグメントの密度は、±１０％を超えないで、より好ましくは±７．５％を超えないで、なおもより好ましくは±５．０％を超えないで、最も好ましくは±２．５％を超えないで、及びとりわけ±１．０％を超えないで互いに異なる。医薬剤形が、被包される場合には、容積がそれぞれ１．０ｍｍ３である前記医薬剤形の２つのセグメントは、好ましくはコアセグメント、すなわち被包用媒体又はフィルムコーティングを何ら含有しないセグメントである。
【０１２２】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、界面活性剤をさらに含有する。
【０１２３】
本明細書の目的に照らせば、用語「界面活性剤」とは、少なくとも１つの疎水基、及び少なくとも１つの親水基を含有する任意の化合物を意味する。好ましくは、界面活性剤は、少なくとも１つの末端疎水基（尾部）、及び少なくとも１つの末端親水基（頭部）を含有する。
【０１２４】
疎水基は、炭化水素、アルキルエーテル、フルオロカーボン、及びシロキサン基からなる群より選択されるのが好ましい。
【０１２５】
好ましい実施形態では、界面活性剤は、少なくとも３個の炭素原子、より好ましくは少なくとも４個の炭素原子、なおもより好ましくは少なくとも６個の炭素原子、いっそうより好ましくは６〜３０個の炭素原子、及び最も好ましくは８〜２４個の炭素原子を含む、少なくとも１つの脂肪族基を含有する。脂肪族基は、飽和又は不飽和の、分岐状又は非分岐状（直線状）の、末端又は内部に位置する脂肪族基であり得る。
【０１２６】
好ましくは、界面活性剤は、飽和若しくは不飽和脂肪酸から、又は飽和若しくは不飽和脂肪アルコールから誘導可能な少なくとも１つの基を含有し、かかる基はエーテル、カルボン酸エステル、又は硫酸エステル基であるのが好ましい。好ましくは、飽和又は不飽和の脂肪酸又は脂肪アルコールは、少なくとも６個の炭素原子、いっそうより好ましくは６〜３０個の炭素原子、及び最も好ましくは８〜２４個の炭素原子を含有する。
【０１２７】
好ましい実施形態では、界面活性剤は、飽和又は不飽和脂肪酸、好ましくはＣ６〜Ｃ３０脂肪酸、より好ましくはＣ８〜Ｃ２４脂肪酸、及び最も好ましくはＣ１２〜Ｃ２２脂肪酸から誘導可能な少なくとも１つの基を含有する。適する脂肪酸の例として、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、及びリシノール酸が挙げられる。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、界面活性剤は、飽和又は不飽和脂肪アルコール、好ましくはＣ６〜Ｃ３０脂肪アルコール、より好ましくはＣ８〜Ｃ２４脂肪アルコール、及び最も好ましくはＣ１２〜Ｃ２２脂肪アルコールから誘導可能な少なくとも１つの基を含有する。適する脂肪アルコールの例として、セチルアルコール、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オール、及び２−ヘキシルデカン−１−オールが挙げられる。
【０１２９】
好ましくは、界面活性剤は、最大２０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは最大１５，０００ｇ／ｍｏｌ、なおもより好ましくは最大１０，０００ｇ／ｍｏｌ、いっそうより好ましくは最大５，０００ｇ／ｍｏｌ、なおいっそうより好ましくは最大４，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは最大３，０００ｇ／ｍｏｌ、及びとりわけ１００ｇ／ｍｏｌ〜２，５００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有する。
【０１３０】
好ましくは、界面活性剤は、マトリックス内に含まれ、同マトリックス内では一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が、好ましくは分子的に分散されている。
【０１３１】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質及び界面活性剤は、マトリックスには、界面活性剤が存在しないが一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が存在するセグメント、又は一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が存在しないが界面活性剤が存在するセグメントのいずれも含まれないように、マトリックス中で緊密かつ均質に分布している。
【０１３２】
好ましい実施形態では、医薬剤形は界面活性剤を含有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２つ以上の界面活性剤の混合物を含有する。
【０１３３】
好ましい実施形態では、界面活性剤はＯ／Ｗ乳化剤として作用する。別の好ましい実施形態では、界面活性剤は、Ｗ／Ｏ乳化剤として作用する。
【０１３４】
好ましくは、医薬剤形は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が少なくとも１０又は少なくとも１１である界面活性剤を含有する。より好ましくは、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は少なくとも１２又は少なくとも１３である。最も好ましくは、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は、１４〜１６の範囲内である。
【０１３５】
好ましくは、界面活性剤の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は最大３０、より好ましくは最大２８、なおもより好ましくは最大２６、いっそうより好ましくは最大２４、なおいっそうより好ましくは最大２２、最も好ましくは最大２０、及びとりわけ最大１８である。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、界面活性剤の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は、少なくとも２７、より好ましくは少なくとも２９、なおもより好ましくは少なくとも３１、いっそうより好ましくは少なくとも３３、なおいっそうより好ましくは少なくとも３５、最も好ましくは少なくとも３７、及びとりわけ少なくとも３９である。
【０１３７】
好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１０±３．５、より好ましくは１０±３、なおもより好ましくは１０±２．５、いっそうより好ましくは１０±２、なおいっそうより好ましくは１０±１．５、最も好ましくは１０±１、及びとりわけ１０±０．５の範囲内である。別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１２±３．５、より好ましくは１２±３、なおもより好ましくは１２±２．５、いっそうより好ましくは１２±２、なおいっそうより好ましくは１２±１．５、最も好ましくは１２±１、及びとりわけ１２±０．５の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１４±３．５、より好ましくは１４±３、なおもより好ましくは１４±２．５、いっそうより好ましくは１４±２、なおいっそうより好ましくは１４±１．５、最も好ましくは１４±１、及びとりわけ１４±０．５の範囲内である。別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１５±３．５、より好ましくは１５±３、なおもより好ましくは１５±２．５、いっそうより好ましくは１５±２、なおいっそうより好ましくは１５±１．５、最も好ましくは１５±１、及びとりわけ１５±０．５の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１６±３．５、より好ましくは１６±３、なおもより好ましくは１６±２．５、いっそうより好ましくは１６±２、なおいっそうより好ましくは１６±１．５、最も好ましくは１６±１、及びとりわけ１６±０．５の範囲内である。別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１８±３．５、より好ましくは１８±３、なおもより好ましくは１８±２．５、いっそうより好ましくは１８±２、なおいっそうより好ましくは１８±１．５、最も好ましくは１８±１、及びとりわけ１８±０．５の範囲内である。
【０１３８】
界面活性剤は、イオン性、両性、又は非イオン性であり得る。
【０１３９】
好ましい実施形態では、医薬剤形はイオン性界面活性剤、とりわけ陰イオン性界面活性剤を含有する。
【０１４０】
適する陰イオン性界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、例えばＴｅｘａｐｏｎ（登録商標）Ｋ１２）等の硫酸エステル、セチル硫酸ナトリウム（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ  Ｅ（登録商標））、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクサートナトリウム）、及びその対応するカリウム又はカルシウム塩が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【０１４１】
好ましくは、陰イオン性界面活性剤は、一般式（ＩＩ−ａ）
ＣｎＨ２ｎ＋１Ｏ−ＳＯ３−Ｍ＋（ＩＩ−ａ）
を有し、
式中、ｎは８〜３０、好ましくは１０〜２４、より好ましくは１２〜１８の整数であり、またＭはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、１／２Ｍｇ２＋、及び１／２Ｃａ２＋より選択される。
【０１４２】
さらに適する陰イオン性界面活性剤として、グリココール酸ナトリウム（例えば、Ｋｏｎａｋｉｏｎ（登録商標）ＭＭ、Ｃｅｒｎｅｖｉｔ（登録商標））、タウロコール酸ナトリウムを含むコール酸の塩、及び対応するカリウム塩又はアンモニウム塩が挙げられる。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は非イオン性界面活性剤を含有する。適する非イオン性界面活性剤として下記のものが挙げられるが、但しこれらに限定されない：
−直鎖状であっても、また分岐状であってもよい脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オール、及び２−ヘキシルデカン−１−オール等；
−ステロール、例えばコレステロール等；
−ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、及びソルビタントリオレエート等；
−ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル）、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステル、又はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル；例えば、モノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えば「ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ」の名称で公知であり、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、Ｔｗｅｅｎ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］を含む商標名「Ｔｗｅｅｎ」として市販されているタイプ等；好ましくは、一般式（ＩＩ−ｂ）によるポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル
【０１４４】
【化５】
2013532699.tif 000007
式中、（ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）は、１５〜１００、好ましくは１６〜８０、より好ましくは１７〜６０、なおもより好ましくは１８〜４０、及び最も好ましくは１９〜２１の範囲内であり、アルキレンは、６〜３０個の炭素原子、より好ましくは８〜２４個の炭素原子、及び最も好ましくは１０〜１６個の炭素原子を含む場合により不飽和のアルキレン基である；
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ−、ジ−、及びトリエステル、及び２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−及びモノエステルからなる混合物等、例えばマクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールオココエート、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、及びマクロゴールグリセロールリジノレート（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）；
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約８〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸、例えばマクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、商標名「Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５」として公知のタイプであり、市販されているような１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル等；好ましくは一般式（ＩＩ−ｃ）による：
ＣＨ３ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ３）ｎ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３（ＩＩ−ｃ）
式中、ｎは６〜５００、好ましくは７〜２５０、より好ましくは８〜１００、なおもより好ましくは９〜７５、いっそうより好ましくは１０〜５０、なおいっそうより好ましくは１１〜３０、最も好ましくは１２〜２５、及びとりわけ１３〜２０の整数であり、またｍは、６〜２８、より好ましくは６〜２６、なおもより好ましくは８〜２４、いっそうより好ましくは１０〜２２、なおいっそうより好ましくは１２〜２０、最も好ましくは１４〜１８、及びとりわけ１６の整数である；
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばマクロゴールセチルステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル；
−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）；
−サッカロースの脂肪酸エステル、例えばサッカロースジステアレート、サッカロースジオレエート、サッカロースジパルミテート、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノオレエート、サッカロースモノパルミテート、サッカロースモノミリステート、及びサッカロースモノラウレート；
−ポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばポリグリセロールオレエート；
−α−トコフェニルコハク酸のポリオキシエチレンエステル、例えばＤ−α−トコフェニル−ＰＥＧ−１０００−スクシネート（ＴＰＧＳ）；
−例えば商標名「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４」、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３」、及び「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として公知のタイプであり、市販されているようなポリグリコール化グリセリド；
−天然又は水添ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物、例えば商標名「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」として公知であり市販されている様々な液体界面活性剤等；及び
−グリセロール脂肪酸エステル等の多官能性アルコールの部分的な脂肪酸エステル、例えばモノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、例えば商標名「Ｐｅｃｅｏｌ」として公知であり、市販されているグリセリルモノオレエート４０；グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアレート、グリセロールモノリノレート；エチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ペンタエリトリトールモノステアレート。
【０１４５】
特に好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、下記により入手可能な界面活性剤又は異なる界面活性剤の混合物を含む：
（ｉ）ヒドロキシル基を任意選択的に有する、飽和又は不飽和のＣ１２〜Ｃ１８−脂肪酸をポリエチレングリコール及び任意選択的にグリセロールと共にエステル化する、但しポリエチレングリコールは、好ましくは１０〜４０エチレンオキシド単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）を含む；及び／又は
（ｉｉ）ポリエチレングリコール部分がエーテル結合を介してＣ１２〜Ｃ１８−脂肪酸のヒドロキシル基と連結するように、ヒドロキシル基を有する飽和又は不飽和のＣ１２〜Ｃ１８−脂肪酸のトリグリセリドをエチレンオキシドとエーテル化させる、但しポリエチレングリコール部分は、好ましくは３０〜５０個のエチレンオキシド単位（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）を含む。
【０１４６】
好ましくは、界面活性剤は、マクロゴールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセリルヒドロキシステアレート、及びマクロゴールグリセリルラウレートからなる群より選択され、マクロゴール部分は、好ましくは、１５〜４５個のエチレンオキシド単位を含む。
【０１４７】
本発明による医薬剤形に含まれるこのクラスの特に好ましい界面活性剤は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が少なくとも１０である非イオン性界面活性剤、特にＨＬＢ値が少なくとも１２である非イオン性界面活性剤、より具体的にはＨＬＢ値が１４〜１６内である非イオン性界面活性剤である。このタイプの界面活性剤の例として、上記界面活性剤「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０」及び「Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５」が挙げられる。
【０１４８】
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５は、ポリエチレングリコール６６０  １２−ヒドロキシステアレート及びポリエチレングリコールの混合物である。これは、約３０℃で液体となり、ＨＬＢが約１５の、室温で白色のペーストである。
【０１４９】
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］は、室温で液体であり、３７５〜４８０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、約１５のＨＬＢを有する。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、ＨＬＢ値が少なくとも１０である少なくとも１つの界面活性剤（親水性界面活性剤）とＨＬＢ値が１０未満である少なくとも１つの界面活性剤（親油性界面活性剤）の混合物を含有する。例えば、剤形は、親水性界面活性剤成分としてマクロゴール−グリセロールヒドロキシステアレート４０（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、及び親油性界面活性剤成分としてグリセリルモノオレエート４０（例えば、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標））を含有し得る。
【０１５１】
好ましくは、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤（親水性界面活性剤）及びＨＬＢ値が１０未満である界面活性剤（親油性界面活性剤）の相対的な重量比は、１５：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１５、なおもより好ましくは８：１〜１：１２、いっそうより好ましくは６：１〜１：１０、なおいっそうより好ましくは５：１〜１：７、最も好ましくは４：１〜１：４及びとりわけ２：１〜１：２の範囲内である。
【０１５２】
好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも０．００１重量％、又は少なくとも０．００５重量％、より好ましくは少なくとも０．０１重量％、又は少なくとも０．０５重量％、なおもより好ましくは少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、又は少なくとも０．３重量％、いっそうより好ましくは少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、又は少なくとも０．６重量％、及びとりわけ少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、又は少なくとも１．０重量％である。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、特に医薬剤形が被包されたコアを含有する場合には、界面活性剤の含有量は、コアを形成する組成物の全重量を基準として、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、なおもより好ましくは少なくとも２０重量％、いっそうより好ましくは少なくとも２５重量％、及びとりわけ少なくとも３０重量％である。好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、コアを形成する組成物の全重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、なおもより好ましくは５重量％〜９０重量％、いっそうより好ましくは１０重量％〜８０重量％、最も好ましくは２０重量％〜７０重量％、及びとりわけ３０重量％〜７５重量％の範囲である。
【０１５４】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、被包用媒体により被包されたコアを含有する。コアは液体、半液体であっても、また固体であってもよい。
【０１５５】
好ましくは、前記被包用媒体は、ソフトゼラチンカプセル、又はハードゼラチンカプセル、とりわけハードゼラチンカプセルである。
【０１５６】
特に好ましい実施形態では、医薬剤形は、固体材料により被包された液体コアを含み、この場合、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は液体コア中に分散されている。好ましくは、固体材料はハードゼラチンカプセルである。
【０１５７】
特に好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が好適には組み込まれる自己乳化調製物を含有する。好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、液体コアの他の成分内に分子的に分散されている。本明細書の目的に照らせば、「液体コア中に分子的に分散されている」、例えば液体コアの他の成分中に分子的に分散されているとは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全含有量の実質的な部分が、非結晶性の形態で存在し、すなわちＸ線を反射しないことを意味する。好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質はコアのもう一方の成分中に溶解される。好ましくは、非結晶性の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全含有量を基準として、少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも６５重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％，いっそうより好ましくは少なくとも７５重量％、なおいっそうより好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも８５重量％、及びとりわけ少なくとも９０重量％である。
【０１５８】
好ましい実施形態では、自己乳化調製物は界面活性剤及び油を含有する。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、自己乳化調製物は、自己乳化油性製剤（ＳＥＯＦ）であり、すなわち、界面活性剤、油、さらに親水性溶媒を含む。
【０１６０】
本明細書の目的に照らせば、油は、好ましくは周囲温度で液体である任意の物質に相当し、又は７０℃よりも低い融点を有し、及び疎水的であるが有機溶媒に可溶性である。
【０１６１】
好ましくは、油はモノアルコールのＣ１２〜Ｃ１８−脂肪酸エステル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルアルコール）、ジアルコールのジ−Ｃ１２〜Ｃ１８−脂肪酸エステル（例えば、エチレングリコール）、又はトリアルコールのトリ−Ｃ１２〜Ｃ１８−脂肪酸エステルである（例えば、グリセロール）。
【０１６２】
好ましくは、油は６０℃未満、より好ましくは５５℃未満、なおもより好ましくは５０℃未満、いっそうより好ましくは４５℃未満、なおいっそうより好ましくは４０℃未満、最も好ましくは３５℃未満、及びとりわけ３０℃未満の融点を有する。
【０１６３】
好ましくは、純粋の油は、０．９４±０．０７ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．９４±０．０６ｇ／ｃｍ３、なおもより好ましくは０．９４±０．０５ｇ／ｃｍ３、いっそうより好ましくは０．９４±０．０４ｇ／ｃｍ３、なおいっそうより好ましくは０．９４±０．０３ｇ／ｃｍ３、最も好ましくは０．９４±０．０２ｇ／ｃｍ３、及びとりわけ０．９４±０．０１ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有する。
【０１６４】
好ましくは、純粋の油は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．８に基づき２０℃で測定したとき、３０±９ｍＰａｓ、より好ましくは３０±８ｍＰａｓ、なおもより好ましくは３０±７ｍＰａｓ、いっそうより好ましくは３０±６ｍＰａｓ、なおいっそうより好ましくは３０±５ｍＰａｓ、最も好ましくは３０±４ｍＰａｓ、及びとりわけ３０±３ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。
【０１６５】
好ましい実施形態では、油は、
−飽和Ｃ８〜Ｃ１４脂肪酸、例えばミリスチン酸；
−不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸及びそのエステル、例えばオレイン酸及びエチルオレエート等；
−飽和及び不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸の混合物、例えばダイズ油及びピーナッツ油等；及び
−脂肪酸、好ましくはＣ６〜Ｃ１２脂肪酸、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０脂肪酸のトリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物、最も好ましくは、例えば商標名「Ｃａｐｔｅｘ３５５」及び「Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２」として公知及び市販されている、Ｐｈ．Ｅｕｒ．又はＵＳＰによる中鎖トリグリセリド、；及び
−プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート（商標名「Ｃａｐｒｙｏｌ９０」として公知であり及び市販されている）；
からなる群より選択されるが、Ｐｈ．Ｅｕｒ．又はＵＳＰによる中鎖トリグリセリド、例えば前記カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物等が特に好ましい。
【０１６６】
好ましい実施形態では、医薬剤形中の油の含有量は、好ましくはコアの全重量を基準として、１重量％〜９０重量％、好ましくは２重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜６０重量％、なおもより好ましくは１０重量％〜５０重量％、及び最も好ましくは１５重量％〜３０重量％の範囲内である。
【０１６７】
好ましい実施形態では、油に対する界面活性剤の相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、なおもより好ましくは７．５：１〜１：５、いっそうより好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは５：１〜１．５：１、及びとりわけ４：１〜２：１の範囲内である。
【０１６８】
好ましくは、自己乳化調製物は、液体コアとして存在し、ハードゼラチンカプセルにより被包される。
【０１６９】
好ましい実施形態では、自己乳化調製物は、親水性溶媒をさらに含有する。
【０１７０】
好ましくは、親水性溶媒は、有機アルコール、例えば有機モノアルコール、有機ジアルコール、又は有機トリアルコール等である。
【０１７１】
好ましくは、純粋の親水性溶媒は、周囲圧力で７８±２２℃、より好ましくは７８±１８℃、なおもより好ましくは７８±１５℃、いっそうより好ましくは７８±１２℃、なおいっそうより好ましくは７８±８℃、最も好ましくは７８±５℃、及びとりわけ７８±２℃の範囲内の沸点を有する。
【０１７２】
好ましくは、親水性溶媒は、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、及びプロピレングリコールの群から選択される；特に好ましくはエタノールである。好ましくは、親水性溶媒の含有量は、好ましくはコアの全重量を基準として約１重量％〜約９０重量％、好ましくは約２重量％〜約８０重量％、より好ましくは約５重量％〜約６０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約５０重量％、最も好ましくは約１５重量％〜約３０重量％の範囲内である。
【０１７３】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、界面活性剤、油、及び親水性溶媒を含む液体コアを含有し、界面活性剤：油：親水性溶媒の相対的な重量比は、６０：２０±１７．５：２０±１７．５、より好ましくは６０：２０±１５：２０±１５、なおもより好ましくは６０：２０±１２．５：２０±１２．５、いっそうより好ましくは６０：２０±１０：２０±１０、なおいっそうより好ましくは６０：２０±７．５：２０±７．５、最も好ましくは６０：２０±５：２０±５、及びとりわけ６０：２０±２．５：２０±２．５の範囲内である。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤（親水性界面活性剤）、油、及びＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤（親油性界面活性剤）を含む液体コアを含有し、親水性溶媒：油：親油性溶媒の相対的な重量比は、６０：２０±１７．５：２０±１７．５、より好ましくは６０：２０±１５：２０±１５、なおもより好ましくは６０：２０±１２．５：２０±１２．５、いっそうより好ましくは６０：２０±１０：２０±１０、なおいっそうより好ましくは６０：２０±７．５：２０±７．５、最も好ましくは６０：２０±５：２０±５、及びとりわけ６０：２０±２．５：２０±２．５の範囲内である。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤（親水性界面活性剤）、油、及びＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤（親油性界面活性剤）を含む液体コアを含有し、親水性溶媒：油：親油性溶媒の相対的な重量比は、４０：４０±３５：２０±１７．５、より好ましくは４０：４０±３０：２０±１５、なおもより好ましくは４０：４０±２５：２０±１２．５、いっそうより好ましくは４０：４０±２０：２０±１０、なおいっそうより好ましくは４０：４０±１５：２０±７．５、最も好ましくは４０：４０±１０：２０±５、及びとりわけ４０：４０±５：２０±２．５の範囲内である。
【０１７６】
本発明による医薬剤形の液体コア、すなわち被包用材料により被包された液体コアの好ましい実施形態Ａ１〜Ａ２０を下記の表にまとめる：
【０１７７】
【表２】
2013532699.tif 000008
表中、
性質とは、成分の化学的性質を意味し；
含有量とは、コアの全重量を基準として、重量％で表示した成分含有量を意味し；
Ｗ１は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し；
Ｗ２は、一般式（Ｉ’）による薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を意味し；
Ｗ３は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又は（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し；
Ｘ１は、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤を意味し；
Ｘ２は、ＨＬＢ値が１４〜１６である非イオン性界面活性剤を意味し；
Ｘ３は、ポリグリコール化グリセリドを意味し；
Ｘ４は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを意味し、ここで、脂肪酸は、好ましくは約８〜約１８個の炭素原子を有し；
Ｙ１は、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、又はトリエステルを意味し；
Ｙ２は、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のトリグリセリド（中鎖トリグリセリド）を意味し；
Ｙ３は、プロピレングリコール脂肪酸エステルを意味し；
Ｙ４は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物であり；
Ｚ１は、親水性溶媒を意味し、
Ｚ２は、有機モノアルコール、ジアルコール、又はトリアルコールより選択される親水性溶媒を意味し；
Ｚ３は、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤を意味し、
Ｚ４は、エタノールを意味する。
【０１７８】
例えば、上記表によれば、実施形態Ａ９は、液体コアの全重量を基準として、一般式（Ｉ’）による薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を０．２５±０．２４重量％の量、１４〜１６の間のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤を５０±１５重量％の量、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のトリグリセリドを２５±７．５％の量、及び有機モノアルコール、ジアルコール、又はトリアルコールより選択される親水性溶媒を２５±７．５％の量で含有する、本発明による医薬品投与量に関する。
【０１７９】
好ましくは、自己乳化調製物は、脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）によるタイプＩＩＩＡ又はタイプＩＩＩＢの脂質製剤である。
【０１８０】
好ましくは、自己乳化調製物は、水性媒体に曝露したときに、１０マイクロメートル以下、より好ましくは１０００ナノメートル以下、最も好ましくは１００ナノメートル以下の平均液滴サイズを有するエマルジョンをもたらす。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、自己乳化調製物は、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり、すなわち水性媒体に曝露されたときに、該調製物は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有する、平均液滴サイズが５０ナノメートル以下のマイクロエマルジョンをもたらす。別の好ましい実施形態では、平均液滴サイズは１０ナノメートル以下である。
【０１８２】
好ましい実施形態では、平均液滴サイズは５０±７０ｎｍ、より好ましくは５０±６０ｎｍ、なおもより好ましくは５０±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは５０±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは５０±３０ｎｍ、最も好ましくは５０±２０ｎｍ、及びとりわけ５０±１０ｎｍの範囲内である。
【０１８３】
好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、７５±７０ｎｍ、より好ましくは７５±６０ｎｍ、なおもより好ましくは７５±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは７５±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは７５±３０ｎｍ、最も好ましくは７５±２０ｎｍ、及びとりわけ７５±１０ｎｍの範囲内である。
【０１８４】
好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、１００±７０ｎｍ、より好ましくは１００±６０ｎｍ、なおもより好ましくは１００±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは１００±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは１００±３０ｎｍ、最も好ましくは１００±２０ｎｍ、及びとりわけ１００±１０ｎｍの範囲内である。
【０１８５】
好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、１２５±７０ｎｍ、より好ましくは１２５±６０ｎｍ、なおもより好ましくは１２５±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは１２５±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは１２５±３０ｎｍ、最も好ましくは１２５±２０ｎｍ、及びとりわけ１２５±１０ｎｍの範囲内である。
【０１８６】
好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、１５０±７０ｎｍ、より好ましくは１５０±６０ｎｍ、なおもより好ましくは１５０±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは１５０±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは１５０±３０ｎｍ、最も好ましくは１５０±２０ｎｍ、及びとりわけ１５０±１０ｎｍの範囲内である。
【０１８７】
特別好ましい実施形態では、
−医薬剤形は、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤を医薬剤形の全重量を基準として少なくとも０．００１重量％の量で含有し；及び／又は
−医薬剤形は、０．０１％〜９５％の薬理学的に活性な物質（Ａ）を含有し；及び／又は
−医薬剤形は、０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇの範囲内の重量を有し；及び／又は
−医薬剤形は、分子量が１，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５００万ｇ／ｍｏｌの範囲内のポリマーを含有し；及び／又は
−医薬剤形は、経口投与用であり；及び／又は
−医薬剤形は、１０μｇ〜５０μｇ、又は３００μｇ〜５００μｇの用量で、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有し；及び／又は
−医薬剤形は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に基づき、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質をｉｎ  ｖｉｔｒｏで即時放出し；及び／又は
−医薬剤形では、一般式（Ｉ）による活性な薬剤が分子的に分散されており；及び／又は
−医薬剤形は、自己乳化調製物又は自己マイクロ乳化調製物を含有し；及び／又は
−医薬剤形は、固体材料により被包された液体コアを備え、同液体コア中では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が分散されおり；及び／又は
−医薬剤形では、前記液体コアが油をさらに含有し；及び／又は
−前記油の含有量が、液体コアの全重量を基準として少なくとも５重量％であり；及び／又は
−医薬剤形はコーティングを含有し、同コーティングは好ましくは胃液に可溶性であり；及び／又は
−ｔｍａｘが、０．５〜１６時間の範囲内であり；及び／又は
−ＡＵＣ０−ｔ／用量の比が、０．５〜１６．５時間／ｍ３の範囲内であり；及び／又は
−Ｃｍａｘ／用量の比が、０．０６〜１．６９ｍ−３の範囲内である。
【０１８８】
本発明のさらなる態様は、疼痛の治療において使用するための上記のような本発明による医薬剤形に関する。
【０１８９】
本発明のさらなる態様は、１日２回、１日１回、又はより低頻度で、好ましくは、本発明による医薬剤形を、それを必要としている対象に経口投与するステップを含む、疼痛を治療するを方法に関する。
【０１９０】
好ましくは、疼痛は、急性、内臓性、神経因性、又は慢性の疼痛より選択される。
【実施例】
【０１９１】
以下の例は、本発明についてさらに説明するが、その範囲を制限するものとはみなされない。
【０１９２】
例１ａ：
油、界面活性剤、及び親水性溶媒の適する組み合わせを見出すために、式（Ｉ’ｂ）による薬理学的に活性な物質の飽和濃度を、下記のように様々な油中で最初に求めた：
しかるべき量を各媒体５ｇ中に懸濁して、前記薬理学的に活性な物質の飽和溶液を作製した。焼結ガラスフィルター（０．４５μｍ及び０．２２μｍ）を通して濾過することにより、未溶解物質の痕跡を漏れなく除去した後、残りの溶液を減圧濃縮した。溶媒の明らかな痕跡すべてが除去されるまで減圧を維持し、次にフラスコを高減圧条件下、オーバーナイトで保管した。残りの化合物の重量を求め、各油における（Ｉ’ｂ）の飽和濃度を計算した。
【０１９３】
結果を下記の表に示す：
【０１９４】
【表３】
2013532699.tif 000009
化合物（Ｉ’ｂ）の飽和濃度を、様々な界面活性剤において、５０℃でしかるべく求めた（フィルター：０．４５μｍ）。結果を下記の表に示す：
【０１９５】
【表４】
2013532699.tif 000010
適する油として、オレイン酸、カプリル酸、及びカプリン酸を特定し（溶解度＞２０ｍｇ／ｇ溶媒）、一方ｌａｂｒａｓｏｌ、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、及びｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３を適する界面活性剤として特定した（溶解度＞１０ｍｇ／ｇ溶媒）。
【０１９６】
化合物（Ｉ’ｂ）の飽和濃度を、エタノール及び選択されたプロピレングリコールにおいてしかるべく求めた。結果を下記の表に示す：
【０１９７】
【表５】
2013532699.tif 000011
【０１９８】
例１ｂ：
例１ａによれば、化合物（Ｉ’ｂ）の飽和濃度は、１つの油（オレイン酸、カプリル酸、又はカプリン酸）と１つの界面活性剤（ｌａｂｒａｓｏｌ、ｔｗｅｅｎ６０、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、及びｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３）の２成分製剤中で求めた。これら２成分製剤は室温で固体なので、これらの溶解度試験は５０℃で実施した。これら２成分製剤が、十分量の（Ｉ’ｂ）を含有する場合には、これらは室温でも液体である。２成分製剤の飽和溶液もまた液体である。
【０１９９】
【表６】
2013532699.tif 000012
同様に、下記３成分製剤において（Ｉ’ｂ）の飽和濃度を求めた：
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５  ６０％（ｗ／ｗ）
Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２  ２０％（ｗ／ｗ）
エタノール（無水）２０％（ｗ／ｗ）
前記製剤における（Ｉ’ｂ）の飽和濃度を、１．３ｍｇ／ｇとして求めた。
【０２００】
例２：
例１ｂによる油／界面活性剤混合物の相挙動を水性媒体存在下で求めた。
【０２０１】
かかる目的で、油及び界面活性剤の各量を混合して、各２成分混合物２０ｇを作製した。次に、混合物０．５ｇを、水２５０ｇ、又は胃液２５０ｇに、それぞれ添加した。
【０２０２】
水性媒体中でのエマルジョン形成を観察し、目視により記載し（定性的な濁度）、及び慣用の濁度光度計を用いて定量的に測定した。
【０２０３】
【表７】
2013532699.tif 000013
2013532699.tif 000014
2013532699.tif 000015
濁度の程度は、エマルジョンの液滴サイズの指標である。可視光を反射するには液滴サイズがあまりに小さいので、マイクロエマルジョン又はナノエマルジョンは、肉眼には透明に見え、濁度を示さない。
【０２０４】
その結果、Ｌａｂｒａｓｏｌ及びカプリル酸、Ｌａｂｒａｓｏｌ及びオレイン酸、Ｔｗｅｅｎ６０及びカプリル酸、並びにｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５及びカプリル酸の２成分混合物は、いずれの水性媒体も存在しない状態で透明溶液を形成した。これらすべては、水及び胃液内でエマルジョンを形成した。Ｔｗｅｅｎ６０／カプリル酸（４０：６０）及びｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／カプリル酸（４０：６０）は、水性媒体中で最良の相挙動を示し、水及び胃液内で目視可能な液滴を形成せずに透明なマイクロエマルジョンを形成した。
【０２０５】
次に、前の試験で有望な結果をもたらしたエマルジョンについて、粒径測定範囲０．０２〜２，０００μｍで粒径分析を行った（レーザーに基づく粒径アナライザーＺｅｔａｓｉｚｅｒ  ＮａｎｏＺＳ型、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを利用）。粒径を、体積粒径分布（ｖｏｌｕｍｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）から計算した。
【０２０６】
【表８】
2013532699.tif 000016
【０２０７】
例３：
様々な油及び界面活性剤中の化合物（Ｉ’ｂ）の安定性を、ストレス（上昇した温度）下で求めた：
この試験では、前記化合物５０ｍｇを各媒体５０ｇに溶解し、上昇した温度に６週間晒した。化合物（Ｉ’ｂ）５００ｍｇを用いて同じ試験を実施した。この期間経過後、対応する脱メチル化誘導体（Ｉ’ａ）及び／又は対応するシス／トランス異性化誘導体を主要な分解生成物として同定した。
【０２０８】
この結果より、Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｃａｐｒｙｏｌ、及びＧｅｌｕｃｉｒｅで生じる分解が最も低いことが判明した。一般的に、高用量のサンプルほど分解はより低かった。
【０２０９】
【表９】
2013532699.tif 000017
2013532699.tif 000018
【０２１０】
例４：
次に、化合物（Ｉ’ｂ）をそれぞれ含む、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／Ｃａｐｒｙｏｌ混合物、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４／Ｃａｐｒｙｏｌ混合物の（マイクロ）乳化能力及び性能を求めた。
【０２１１】
かかる目的で、油、界面活性剤、及び化合物（Ｉ’ｂ）の各量を混合して各製剤２０ｇを作製した。次に、得られた製剤０．５ｇを、水２５０ｍＬ又は胃液２５０ｍＬに曝露し、並びに得られたエマルジョン形成物を定性的に（目視により）、及び慣用の濁度光度計を用いて定量的に測定した。
【０２１２】
【表１０】
2013532699.tif 000019
Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５及びＣａｐｒｙｏｌを、２０：８０及び４０：６０の比でそれぞれ含有するサンプルで、マイクロエマルジョンの形成が認められた。
【０２１３】
例５：
製剤を下記組成物より製剤化した：
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５  ６０％（ｗ／ｗ）
Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２  ２０％（ｗ／ｗ）
エタノール（無水）  ２０％（ｗ／ｗ）
しかるべき量の化合物（Ｉ’ａ）を前記製剤に添加して、３つの異なる濃度の溶液を調製した：
【０２１４】
【表１１】
2013532699.tif 000020
これらの混合物、各１ｍＬを水２０ｍＬで希釈した。追加の水を５ｍＬずつ、各溶液に連続して添加し、そして慣用の濁度分光光度計を用いて濁りのプロセスを分析した：
【０２１５】
【表１２】
2013532699.tif 000021
実験所見から、比較サンプルＣ−１による製剤の濁度プロファイルは、本発明の例Ｉ−１、Ｉ−２、及びＩ−３による製剤の濁度プロファイルと同等であることが明らかであるが、これは、化合物（Ｉ’ａ）が存在しても、これら製剤を（マイクロ）乳化する能力にほとんど影響しないことを意味する。
【０２１６】
例６：
下記のＳＭＥＤＤＳ（自己マイクロ乳化薬物送達システム）製剤を調製した：
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５  ６０％（ｗ／ｗ）
Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２  ２０％（ｗ／ｗ）
エタノール（無水）  ２０％（ｗ／ｗ）
ＳＭＥＤＤＳ製剤及びしかるべき量の化合物（１’ｂ）から溶液を調製し、次にこれをハードゼラチンカプセルに収納した。下記組成により、２用量のカプセルを調製した（５０μｇ及び４００μｇ）：
【０２１７】
【表１３】
2013532699.tif 000022
両用量それぞれについて、約１０００個の上記ハードゼラチンカプセル、２バッチを製造し、スクリューキャップ付きの褐色ガラス容器中に包装した。ＳＭＥＤＤＳ製剤を空のハードゼラチンカプセル（サイズ０）に収納し、２５℃／相対湿度６０％（ＲＨ）（長期保管条件）及び４０℃／７５％ＲＨ（加速保管条件）で安定性試験研究を行った。サンプルを湿度及び温度管理された安定性試験チャンバーに入れた。６ヶ月間に渡り規定間隔で、サンプルを分析用として取り出した。これまでに開発され、妥当性が確認されている安定性を立証するＨＰＬＣ法を用いて、カプセルの薬物含有量を分析した。薬物の化学安定性に付加して、剤形の溶出プロファイルについても試験した。
【０２１８】
試験結果から、測定されたすべてのパラメータ（薬物含有量の均一性、薬物の純度、薬物の放出）は、ＩＣＨ及びＦＤＡガイドラインの要求に適合することが明らかとなった。４０℃及び７５％ｒｈで保管した後の分解生成物、６’−フルオロ−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサ−３−エン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］の測定含有量は、用量５０μｇの場合、１月後で０．１６％、３ヶ月後で０．２５％、及び６ヶ月では０．４２％であり、また用量４００μｇの場合、１月後で０．０９％、３ヶ月後で０．１２％、及び６ヶ月では０．２５％であった。
【０２１９】
例７：
モルヒネ（６０ｍｇ、制御放出形態）及びプラセボの場合と比較して、式（Ｉ’ｂ）による化合物（遊離塩基の含有量を基準として２００μｇ、４００μｇ、及び６００μｇ；マクロゴール４００中の化合物（Ｉ’ｂ）のヘミクエン酸経口溶液）を単回投与したときの鎮痛効果及び忍容性を確認するために、整形手術（バニオン切除術）後の急性術後疼痛を有する患者を対象に臨床試験を実施した。
【０２２０】
かかる目的で、男女の患者２５８例を、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検治験に、並行群で割り付けた。投与群では、人口統計学及びベースライン特性に関して十分に均衡していたが、但しベースライン疼痛及び民族性に若干の不均衡が認められた。
【０２２１】
手術後、すべての患者は、最初に、膝窩ブロックによる術後局所麻酔を用いて治療を受けた。式（Ｉ’ｂ）による化合物とモルヒネの反応速度は異なるので、わずかに時間をずらして２つの薬物のうちのいずれか一方又はプラセボにより、患者を治療した。
【０２２２】
膝窩ブロックを中止する１時間前に、患者をランダム化し、そして膝窩ブロックを中止した後２時間経過して患者の一部について、式（Ｉ’ｂ）による化合物（２００μｇ、４００μｇ、又は６００μｇ）又はプラセボを単回投与方式で投与し、もう一方には、モルヒネ又はプラセボを投与した。
【０２２３】
有効性の主要評価項目は、２４時間に渡る絶対的な疼痛強度であった。疼痛強度は、１１ポイント数値的評価スケール（ＮＲＳ）を用いて測定した。各時点において、１１ポイント数値的評価スケールに照らしてそのときの疼痛強度を評価するように、患者に教示した。スコアがゼロのとき、疼痛無しに該当し、またスコアが１０のとき、考え得る最悪の疼痛を示す。スケジュール化された疼痛評価が欠損している患者では、最終観察の引き延ばし補完法（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ：ＬＯＣＦ）により補完を行った。２４時間を通じて得られた平均ＮＲＳ値を図１に示す。
【０２２４】
異なる時間における疼痛強度の差異の合計を、治療及び部位及びベースライン疼痛強度スコア（疼痛強度ＮＰＲＳスコアを利用）を要因として共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析した。ベースライン疼痛強度が欠損していない被験者のみを対象とした。２〜１０時間の分析の要約を表２０に示す。得られたｐ値を表２１にまとめる。
【０２２５】
【表１４】
2013532699.tif 000023
【０２２６】
【表１５】
2013532699.tif 000024
したがって、主要なパラメータについて、化合物（Ｉ’ｂ）を４００μｇ又は６００μｇの用量で投与を受けた群とプラセボ群との間で統計的有意差を認めたが、化合物（Ｉ’ｂ）を２００μｇの用量で投与を受けた群については統計的有意差を認めなかった。
【０２２７】
表２２及び２３は、５投与群において経験された治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ（単数又は複数））を要約する。
【０２２８】
【表１６】
2013532699.tif 000025
【０２２９】
【表１７】
2013532699.tif 000026
表２２及び２３から、４つの実薬治療すべては上記状況下で良好な忍容性を示すこと、及び最も頻繁に現れた有害事象は、μ−オピオイド受容体作動薬から予想され得るものと一致していることは明白である。化合物（Ｉ’ｂ）で治療を受けた患者群の場合、有害事象発生率は用量と共に増加し、６００μｇの用量では、有害事象発生率は、モルヒネ患者群の発生率と同等である。
【０２３０】
例８：
経口単回投与後に、化合物（Ｉ’ｂ）を４００μｇの用量強度で含む液体充填型カプセル製剤の生物学的利用能を、マクロゴール４００製剤中の化合物（Ｉ’ｂ）のヘミクエン酸経口溶液（４００μｇ、４００μｇ／ｍＬ経口溶液）と比較して求めるために、臨床試験を実施した。ランダム化、非盲検、３方式交差、単一施設治験において、白人健常男性被験者２４例を対象とした。主要な薬物動態パラメータは、ＡＵＣ０−ｔ、ＵＣ０−７２ｈ、及びＣｍａｘであった。
【０２３１】
結果を表２４〜２６にまとめる。
【０２３２】
【表１８】
2013532699.tif 000027
【０２３３】
【表１９】
2013532699.tif 000028
【０２３４】
【表２０】
2013532699.tif 000029
したがって、ＡＵＣ０−７２ｈに基づく４００μｇカプセル及び４００μｇ／ｍＬ経口溶液の相対的な生物学的利用能は１０５％であり、生物学的同等性を評価するのに用いられる９０％−ＣＩは８０％〜１２５％の範囲内であった。
【０２３５】
化合物（Ｉ’ｂ）を４００μｇで経口単回投与しても、ガレン製剤とは関係なく安全であり、良好な忍容性を示した。重篤な有害事象は生じなかった。
【０２３６】
理論的な例：
本発明による医薬剤形の理論的な例を以下に示す。その組成は代表的であるように意図されており、成分、その量、及び剤形を得る手順は変化し得ると理解すべきである。
【０２３７】
例６によれば、例えば４０又は４００μｇの用量で化合物（Ｉ’ｂ）を含むハードゼラチンカプセルは、下記のＳＭＥＤＤＳ処方により製造可能である：
【０２３８】
【表２１】
2013532699.tif 000030
【図１】
2013532699.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月11日(2012.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013532699.tif 000034
で表される薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩、および自己乳化調製物を含有する、疼痛の治療において使用するための医薬剤形であって、１日２回、１日１回、又はより低頻度で投与される医薬剤形。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、分子的に分散されている、請求項１記載の医薬剤形。
【請求項３】
固体材料により被包された液体コアを備え、前記一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が前記液体コア中に分散されている、請求項１または２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記自己乳化調製物が水性媒体存在下で平均液滴サイズが１０マイクロメートル以下である（マイクロ）エマルジョンをもたらす、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項５】
少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
医薬剤形の全重量を基準として少なくとも０．００１重量％の量で界面活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル及び硫酸エステルからなる群より選択される界面活性剤を含む、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、一般式（Ｉ’）
【化２】
2013532699.tif 000035
［式中、Ｒは請求項１で定義されるとおりである］
で表される立体化学を有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬ中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に、剤形に当初含有されていた一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の全量を基準として、少なくとも８０重量％の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を放出する、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
１０μｇ〜５０μｇ又は３００μｇ〜５００μｇの用量で、前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を含有する、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
薬物動態パラメータｔｍａｘが、０．５〜１６時間の範囲内であり、及び／又は
薬物動態パラメータＡＵＣ０−ｔ／用量の比が、０．３〜２０時間／ｍ３の範囲内であり、及び／又は
薬物動態パラメータＣｍａｘ／用量の比が、０．０４〜２．００ｍ−３の範囲内である、
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
前記疼痛が、急性、内臓性、神経因性又は慢性の疼痛から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【国際調査報告】
2013532699.tif 000036
2013532699.tif 000037
2013532699.tif 000038
2013532699.tif 000039