(57)【要約】  癌治療のための、ｍＴＯＲ及び下流エフェクターのキナーゼ阻害物質、並びにヘッジホッグ経路阻害物質の併用。
2013511526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬剤と
を含む複合物であって、
前記第１の薬剤が、式Ｉの化合物
【化１２】
2013511526.tif 000015
［式中、
Ｙ１及びＹ２は、Ｎ及びＣＲ１０から独立に選択され；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及び−ＯＸＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、ジメチルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルファニル、及び任意選択的に最大２個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及びジメチルアミノから独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され、又はＲ１とＲ２若しくはＲ１とＲ５のいずれかが、これらの両方が付加したフェニルと共に、Ｃ５〜１０のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択されるが、但し、Ｒ６及びＲ７は両方共に水素ではなく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、及び−Ｒ１１から選択され；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択された１個〜３個の基で任意選択的に置換可能であり、
Ｒ９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及びメチル−ピペラジニルから独立に選択される１個〜３個の基で任意選択的に置換される］、若しくはその薬学的に許容される塩、
又は、
式ＩＩの化合物
【化１３】
2013511526.tif 000016
及びその薬学的に許容される塩
[式中、
Ｒ１は、置換されていなくても置換されていてもよい、Ｃ６〜１４アリール基、又は５〜１４員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立にＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨであり、又はＲ２及びＲ３は閉環したＣ３〜１４シクロアルキル基を形成し、
Ｌは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ１〜８アルキルＯＨ−、−Ｃ１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−であり、
Ｘ及びＷは、独立にＮ又はＣＲ５であり、及びＸ又はＷの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ７はＣ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、又は３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり、
Ｒ４は、置換されていても置換されていなくてもよいＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、又はハロゲンであり、
ｍ及びｐは独立に０〜３であり、
Ｙは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＯＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つ又は複数により置換可能であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＣ１〜８アルキル又はＨであり、
Ｒ６及びＲ８は、独立にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、又は１つの原子上の２つのＲ６はヘテロ原子を含む環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８は、置換されていなくてもよいし、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、カルボキシＣ１〜８アルキル、又はＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、のうちの１つ又は複数により置換されていてもよい］、若しくはその薬学的に許容される塩である、前記複合物。
【請求項２】
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の複合物。
【請求項３】
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の複合物。
【請求項４】
前記第２の薬剤が、ｍＴＯＲＣ１複合体に対して活性なｍＴＯＲアロステリック阻害物質、又はｍＴＯＲＣ１複合体及びｍＴＯＲＣ２複合体に対して活性なＡＴＰ競合的ｍＴＯＲ阻害物質である、請求項１に記載の複合物。
【請求項５】
前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群より選択される、請求項１に記載の複合物。
【請求項６】
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、請求項５に記載の複合物。
【請求項７】
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の複合物。
【請求項８】
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の複合物。
【請求項９】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬剤とを含む医薬組成物であって、
第１の薬剤が式Ｉの化合物
【化１４】
2013511526.tif 000017
［式中、
Ｙ１及びＹ２は、Ｎ及びＣＲ１０から独立に選択され；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及び−ＯＸＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、ジメチルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルファニル、及び任意選択的に最大２個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及びジメチルアミノから独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され、又はＲ１とＲ２若しくはＲ１とＲ５のいずれかが、これらの両方が付加したフェニルと共に、Ｃ５〜１０のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択されるが、但し、Ｒ６及びＲ７は両方共に水素ではなく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、及び−Ｒ１１から選択され；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択された１個〜３個の基で任意選択的に置換可能であり、
Ｒ９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及びメチル−ピペラジニルから独立に選択される１個〜３個の基で任意選択的に置換される］、若しくはその薬学的に許容される塩、
又は、
式ＩＩの化合物
【化１５】
2013511526.tif 000018
及びその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、置換されていなくても置換されていてもよい、Ｃ６〜１４アリール基、又は５〜１４員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立にＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨであり、又はＲ２及びＲ３は閉環したＣ３〜１４シクロアルキル基を形成し、
Ｌは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ１〜８アルキルＯＨ−、−Ｃ１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−であり、
Ｘ及びＷは、独立にＮ又はＣＲ５であり、及びＸ又はＷの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ７は、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、又は３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり、
Ｒ４は、置換されていても置換されていなくてもよいＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、又はハロゲンであり、
ｍ及びｐは独立に０〜３であり、
Ｙは、単結合、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＯＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つ又は複数により置換可能であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＣ１〜８アルキル又はＨであり、
Ｒ６及びＲ８は、独立にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、又は１つの原子上の２つのＲ６はヘテロ原子を含む環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８は、置換されていなくてもよいし、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、カルボキシＣ１〜８アルキル、又はＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つ又は複数により置換されていてもよい］、又はその薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群より選択される、請求項１に記載の複合物。
【請求項１１】
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
ヘッジホッグ経路又はｍＴＯＲに関連する癌を治療する薬物を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の複合物の使用。
【請求項１５】
前記癌が、髄芽細胞腫である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
技術分野
固形腫瘍及び造血器悪性腫瘍を治療するためのｍＴＯＲ阻害物質及びヘッジホッグ経路阻害物質の組合せ。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグシグナル伝達経路が、当技術分野において記載されている（例えば、Nybakkenら、Curr. Opin. Genet. Dev. 2002年、第12巻：503〜511頁；及びLumら、Science 2003年、第299巻：2039〜2045頁を参照）。簡潔には、ヘッジホッグリガンドが存在しない場合には、膜貫通受容体であるＰａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃｈ）は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（スムーズンド、Ｓｍｏ）に結合し、そしてＳｍｏの機能をブロックする。この阻害はリガンドの存在下で軽減され、これはＳｍｏが、シグナル伝達カスケードを開始するのを可能にし、その結果、転写因子であるＧｌｉｓが、細胞質タンパク質であるｆｕｓｅｄ（Ｆｕ）及びＦｕｓｅｄのサプレッサー（ＳｕＦｕ）から放出される。不活性な状態では、ＳｕＦｕは、Ｇｌｉｓが核に移行するのを阻止する。活性な状態では、Ｆｕは、ＳｕＦｕを阻害し、Ｇｌｉｓが放出される。Ｇｌｉタンパク質は核内に移行し、そして標的遺伝子の転写を制御する。
【０００３】
通常は、Ｈｈシグナル伝達は、細胞の増殖、分化、及び胚のパターン形成期間中、厳密に制御されている。しかし、例えば経路を恒常的に活性化させる突然変異により、ヘッジホッグシグナル伝達経路が異常に活性化されると、病理学的な結果を有し得る。例として、Ｐａｔｃｈｅｄの機能喪失型突然変異が、ゴーリン症候群（皮膚癌及び脳腫瘍のリスクが高い遺伝性症候群で、基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）としても知られている）、及び散発性のＢＣＣ、及び髄芽細胞腫に認められるが、一方、Ｓｍｏ及びＧｌｉの機能獲得型変異は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、及び神経膠芽腫と関連している。基底細胞癌（ＢＣＣ）は、皮膚癌の最も一般的な形態であり、９０，０００人を超える米国人が毎年罹患している。
【０００４】
Ｈｈの恒常的な活性化が、ＢＣＣ、髄芽細胞腫（最も一般的な小児脳腫瘍）、横紋筋肉腫、膵臓癌、肺小細胞癌、前立腺癌、及び乳癌において、腫瘍形成を促進することが判明している。腫瘍形成において役割を果たしている他、Ｈｈシグナル伝達は、前立腺癌の転移とも関わっている。Ｈｈシグナル伝達は、腫瘍タイプの多くの追加タイプと関係する可能性があり、かかる関連性は、継続して発見されるものと期待され、これは、世界中の多くの癌センターにおいて活発な研究領域をなしている。
【０００５】
これらの癌細胞が増殖するには、Ｈｈ経路の活性化が必要であり、またＨｈシグナル伝達経路をブロックすると、多くの場合癌細胞の増殖が阻害される。確かに、Ｈｈ拮抗物質のシクロパミン及び抗Ｇｌｉ１  ｓｉＲＮＡは、これらの癌細胞の増殖を有効にブロックすることができ、また異種移植モデルで腫瘍サイズを低減することができ、Ｈｈ拮抗物質は、単独で又はその他の薬剤と併用してこれらの癌を治療するための新しい化学療法レジメンを提供し得ることを示唆する。Ｈｈ拮抗物質シクロパミンは、動物モデルにおいて前立腺癌の転移を抑制することが明らかにされた。
【０００６】
Ｓｍｏの恒常的な活性化が癌（例えば、ＢＣＣ）を引き起こすこと、及びＰｔｃｈによる阻害に起因してＳｍｏが放出されると、Ｓｍｏは発癌性となり得るというエビデンスは、かかる障害の治療で用いられる治療薬として、単独使用又は併用するＳｍｏ拮抗物質の有用性を示唆する。（Stoneら、（1996年）Nature、第384巻：129頁）。したがって、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する、例えば、Ｓｍｏ活性を調節する分子が、治療上有用である。
【０００７】
ｍＴＯＲ（哺乳動物におけるラパマイシンの標的）は、細胞の細胞質内に主として認められるキナーゼタンパク質である。これは、細胞増殖、血管形成、及び細胞代謝と関連する多くの生物学的プロセスの中心的な制御因子として働く。ｍＴＯＲは、リボソームが含まれ、タンパク質合成に関与する細胞の翻訳機構を主に起動、停止することによりその効果を発揮する。ｍＴＯＲは、いくつかの細胞シグナル伝達経路が集中する重要な細胞内のポイントである。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲよりも上流に位置するこれらの経路を経由して伝達される活性化シグナル又は阻害シグナルに反応して、細胞内でその制御機能を果たす。これらの多様なシグナル伝達経路は、様々な増殖因子（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インシュリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）を含む）、ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）、及び栄養（グルコース、アミノ酸）又は酸素が存在する又は存在しないことにより活性化される。１つ又は複数のこれらのシグナル伝達経路は、多くの異なるタイプの癌を有する患者において、異常に活性化されている可能性があり、その結果、無秩序な細胞増殖、腫瘍血管形成、及び異常な細胞代謝を引き起こす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤と、ｍＴＯＲを阻害する、すなわちｍＴＯＲの下流のエフェクター及びｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤とを含む複合物（combination）を提供する。別の態様では、本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する治療上有効な量の第１の薬剤、ｍＴＯＲ及び下流のエフェクターのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
こうしたことから、ヒト組織内でヘッジホッグ経路が活性化すると、それは疾患、例えば乾癬及び特別なタイプの癌を引き起こす可能性があり、そのような癌として、悪性リンパ腫（ＬＭ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、脳、筋肉、及び皮膚の癌、衰弱、髄芽細胞腫、膵臓腺癌、並びに肺小細胞癌が挙げられるが、但し、これらに限定されない。ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化が増強されると、それは、いくつかの疾患の病理及び／又は症候の原因となる。したがって、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子は、かかる疾患を治療する際に治療薬として有用である。
【００１０】
さらに、本発明は、細胞増殖性の障害、特に癌を治療する薬剤を製造する際の、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する第１の薬剤、並びにｍＴＯＲ及び下流のエフェクターのキナーゼ活性を阻害する第２の薬剤、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を含む、治療上有効な量の複合物の使用を提供する。
【００１１】
本発明の上記組成物及び当該組成物を用いる方法では、本発明の組成物中の第１の薬剤は、Ｓｍｏに結合することができ、また本発明の組成物中の第２の薬剤は、ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害物質（inhibitor）である。
【００１２】
本発明の上記複合物、組成物、及び当該組成物を用いる方法では、本発明の組成物は、細胞又は組織を含む系に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ヒト患者又は動物対象に投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】化合物Ａ及び化合物１からなる複合物がＰｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−同種異系移植髄芽細胞腫モデルに与える効果を示す図であり、そして腫瘍体積の低下により、当該複合物が、化合物１の抗腫瘍活性に対する抵抗性を防止する又は遅延させることを実証する。
【図２】Ｐｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−同種異系移植髄芽細胞腫モデルにおいて化合物Ａ及び化合物１からなる複合物の効果を、エンドポイントを達成するまでの時間に関して表し、また化合物１の抗腫瘍活性に対する抵抗性を防止する又は遅延させることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、限定的ではない下記の代表的な例によりさらに例示されるが、かかる例は、本発明を説明するように意図されており、またそれに関する限定であるとはみなされない。
【００１５】
式Ｉの化合物−Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質
１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化１】
2013511526.tif 000003
［式中、
Ｙ１及びＹ２は、Ｎ及びＣＲ１０から独立に選択され；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及び−ＯＸＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され；Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、ジメチルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルファニル、及び任意選択的に（optionally）最大２個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ５は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及びジメチルアミノから独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；又はＲ１とＲ２若しくはＲ１とＲ５のいずれかが、これらの両方が付加したフェニルと共に、Ｃ５〜１０のヘテロアリールを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択されるが、但し、Ｒ６及びＲ７は両方共に水素ではなく、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ９は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、及び−Ｒ１１から選択され；Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、Ｃ１〜６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール−Ｃ０〜４アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、及びＣ３〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個〜３個の基で任意選択的に置換可能であり、
Ｒ９の前記アリール−アルキル置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１〜６アルコキシ、及びメチル−ピペラジニルから独立に選択される１個〜３個の基で任意選択的に置換される］、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個別の異性体及び異性体混合物、並びにかかる化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はＮ−オキシド誘導体、その個別の異性体及び異性体混合物；又はその薬学的に許容される塩を、１つ若しくは複数の適する添加剤と混合して含有する医薬組成物を提供する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、ヘッジホッグ経路阻害物質である。好ましい式Ｉの化合物は、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−ジメチルアミノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、４’−ジメチルアミノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、６−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−エトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、２’，４’−ジクロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、２’−クロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’，４’−ジクロロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６，４’−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−エチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−プロピル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−イソブチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−イソプロピル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６，２’，６’−トリメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６，２’，３’−トリメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−３’，５’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−イソプロポキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−エトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、２’，６’−ジメトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−ジメチルアミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、２’−フルオロ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−キノキサリン−６−イル−ベンズアミド、６−メチル−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、２’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、３’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−［１，４］オキサゼパン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−ブロモ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−２−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−フルオロ−４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−イソプロポキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−ブトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、３’−クロロ−４’−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−メトキシ−６，３’−ジメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、６−ブロモ−４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
［６−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−チオフェン−３−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−２−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−４−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−３−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−エトキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−２−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、２−クロロ−４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド、４’−シアノ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、２−クロロ−４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−エチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（３−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−イソブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（７−メトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−キノリン−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛６−［４−（３−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、４’−シアノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（４−イソキノリン−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−２−メチル−Ｎ−（６−スルホニルモルホリノピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、（Ｓ）−４’−シアノ−２−メチル−Ｎ−（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（６−（２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−２−メチル−Ｎ−（６−スルフィニルモルホリノピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−Ｎ−（６−（ジイソブチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、４’−シアノ−Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（２−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド及びＮ−（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド及び２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、から選択され（本明細書では化合物１としても識別される）、下記式を有する。
【００１９】
【化２】
2013511526.tif 000004
式Ｉの上記化合物は、国際公開第２００７／１３１２０１号パンフレットにさらに記載されている。
【００２０】
式ＩＩの化合物−Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質
本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００２１】
【化３】
2013511526.tif 000005
、及びその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ１は、置換されていなくても置換されていてもよいＣ６〜１４アリール基、又は５〜１４員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立にＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨであり、又はＲ２及びＲ３は閉環した（fused）Ｃ３〜１４シクロアルキル基を形成し、
Ｌは、単結合（bond）、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ１〜８アルキルＯＨ−、−Ｃ１〜８ハロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−であり、
Ｘ及びＷは、独立にＮ又はＣＲ５であり、及びＸ又はＷのうち少なくとも１つはＮであり、
Ｒ７はＣ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、又は３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり、
Ｒ４は、置換されていても置換されていなくてもよい、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｚは、Ｃ１〜８アルキル、ＣＮ、ＯＨ、又はハロゲンであり、
ｍ及びｐは独立に０〜３であり、
Ｙは、単結合（bond）、Ｃ１〜８アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＯＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８のうちの１つ又は複数により置換可能であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立にＣ１〜８アルキル又はＨであり、
Ｒ６及びＲ８は、独立にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、又は１つの原子上の２つのＲ６はヘテロ原子を含む環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ８は、置換されていなくてもよいし、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、ｃａｒｂｏｘＣ１〜８アルキル、又はＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つ又は複数により置換されていてもよい。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ７は、
【００２３】
【化４】
2013511526.tif 000006
である。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ１が、
【００２５】
【化５】
2013511526.tif 000007
である。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ７は、
【００２７】
【化６】
2013511526.tif 000008
であり、及びＲ１は、
【００２８】
【化７】
2013511526.tif 000009
である。
【００２９】
なおも別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜８アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ６、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３、又はＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）ＯＨであり、並びに
Ｒ６及びＲ８は、独立にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、又は３〜１４員シクロヘテロアルキル基である。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ４は、
【００３１】
【化８】
2013511526.tif 000010
であり、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ２及びＲ３はＣ１〜８アルキルである。
【００３３】
なおもさらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ２及びＲ３はＣＨ３である。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＯＨ−、又は単結合である。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、Ｌは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を含み、両ＸはＮであり、またＺはＣＨ３である。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物
【００３６】
【化９】
2013511526.tif 000011
、及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜８ハロアルキル、ホルミル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜８アルキルＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣＦ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ１３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、置換されていても、また置換されていなくてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシであり、又は１つの原子上のＲ１３及びＲ１４は、ヘテロ原子を含む環を形成することができ、
Ｒ１１、Ｒ１３、及びＲ１４は、置換されていなくてもよいし、またはＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基、Ｃ１〜８アルキルＯＨ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１〜８ハロアルキル、ｃａｒｂｏｘＣ１〜８アルキル、又はＳＯ２Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２のうちの１つ又は複数により置換されていてもよい。
【００３７】
式ＩＩ及びＩＩａの化合物は、対応特許である国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ０９／０５９１３８号を有する米国特許出願第１２／５０３，５６５号の内容にさらに記載されている。
【００３８】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、下記の式の２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール（本明細書では化合物Ｂとしても識別される）
【００３９】
【化１０】
2013511526.tif 000012
である。
２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オールは、スキーム１により作製可能である。
【００４０】
【化１１】
2013511526.tif 000013
第１ステップ：
４，５−ジメチル−１，４−ジクロロ−ピリダジン（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物を脱気し、次にベンジル亜鉛ブロミド（１４７ｍＬ、０．５ＭのＴＨＦ溶液、７３．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を、オーバーナイトで６５℃に加熱する。溶媒を除去する。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル充填クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０％〜５０％）により精製して３−ベンジル−６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン（９．５ｇ、６７％）を得る。
第２ステップ：
３−クロロ−４，５−ジメチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）を、マイクロ波バイアル中の、ベンジル亜鉛ブロミド（１２．３ｍＬ、０．５ＭのＴＨＦ溶液、６．６４ｍｍｏｌ、４当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に添加する。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波を１００℃（高吸収条件）で４０分間照射する。反応混合物を濃縮し、シリカゲル充填クロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、３−ベンジル−４，５−ジメチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン（３２４ｍｇ、６６％）を得る。
第３ステップ：
上記化合物（６．０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．３ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｇ、６０．６０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍＬ）からなる混合物を加熱してオーバーナイトで還流する。溶媒を除去する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル充填クロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５０％〜１００％）、（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（６．６ｇ、７６％）を黄色固体として得る。
最終ステップ：
（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（８４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に、メチル臭化マグネシウム（５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を−７８℃で添加する。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次にＤＣＭで稀釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ及び水で洗浄する。集めた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。水に溶解したアセトニトリル（１０％〜９５％で３％の１−プロパノールを含む）を用いてＨＰＬＣにより、２２０ｎｍの波長検出で粗生成物を精製すると、少量の対応するメチルケトンの次に所望の化合物Ｂ（４００ｍｇ、５０％）が得られる。凍結乾燥機を用いて溶媒を除去し、白色粉末として生成物を得る。
【００４１】
ｍＴＯＲ阻害物質
本発明を実践するのに利用可能である代表的なｍＴＯＲ阻害物質として、下記のものが挙げられる。ｍＴＯＲＣ１複合体に対して活性なｍＴＯＲアロステリック阻害物質、例えばシロリムス（ＡＹ−２２９８９、Ｗｙｅｔｈ）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、ノバルティス）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、Ｗｙｅｔｈ）及びデフェロリムス（ＡＰ−２３５７３／ＭＫ−８６６９、Ａｒｉａｄ／Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）等。ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２複合体に対して活性なＡＴＰ競合的ｍＴＯＲ阻害物質、例えばＡＺＤ−８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｋｕ−００６３７９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びＷＹＥ−１２５１３２（Ｗｙｅｔｈ）等。本発明と共に有用なその他のｍＴＯＲ阻害物質として、米国特許出願公開第２００８／０１９４５４６号、及び同第２００８／００８１８０９号で開示されるものが挙げられ、両号の内容を本明細書において参照により組み込む。本発明と共に有用なさらなるｍＴＯＲ ＡＴＰ競合的阻害物質として、ＩＮＫ−１２８（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ）、及びＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、及びＥＸ７５１８（Ｅｘｅｌｉｓｉｓ）が挙げられる。
【００４２】
化合物Ａであるエベロリムスは、化学名（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）を有する。エベロリムス及びそのは、米国特許第５，６６５，７７２号のカラム１、３９行目〜カラム３、１１行目に記載されており、本明細書において参照により組み込む。
【００４３】
定義
基として、並びに例えばハロゲン置換アルキル及びアルコキシ等その他の基の構造的な要素として、「アルキル」は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。Ｃ１〜４アルコキシには、メトキシ、エトキシ等が含まれる。ハロゲン置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
【００４４】
「アリール」とは、６個〜１０個の環炭素原子を含む単環式又は縮合した二環式芳香環アセンブリを意味する。例えば、アリールはフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルであり得る。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価の基を意味する。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、上記で定義されるようなアリールであり、１つ又は複数の環員がヘテロ原子である。例えば、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子で表示されるように、最低５員であるが、これらの炭素原子がヘテロ原子により置換され得る。したがって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等が含まれる。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、表示された数の環原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環式、連結した（fused）二環式、又は架橋した多環式の環アセンブリを意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願で定義されるようなシクロアルキルを意味するが、但し、表示された１つ又は複数の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択された部分により置換されており、Ｒは水素、Ｃ１〜４アルキル、又は窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本出願で用いられるようなＣ３〜８ヘテロシクロアルキルとして、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルフォリノ、スルフォノモルフォリノ等が挙げられる。
【００４８】
代表的な単環式の複素環基として、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリックリニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。
【００４９】
代表的な二環式複素環基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、エンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］、又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）等が挙げられる。
【００５０】
代表的な三環式複素環基として、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００５１】
「ハロゲン」（又はハロ）とは、好ましくはクロロ又はフルオロを表すが、ブロモ又はヨードでもあり得る。
【００５２】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義するようにアルキル基を意味するが、酸素原子により主鎖に連結されている。例として、メトキシ、エトキシ等が挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００５３】
用語「アルコキシカルボニル」とは（carbalkoxy）、アルコキシカルボニル基を意味し、主鎖への付加はカルボニル基（Ｃ（Ｏ））を経由する。例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「オキソ」とは、二重結合した酸素（すなわち、＝０）を意味する。用語Ｃ（Ｏ）も、ケトン、アルデヒド、又は酸若しくは酸誘導体であるかによらず、−Ｃ＝Ｏ基を意味するものと理解される。同様に、Ｓ（Ｏ）は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
【００５５】
用語「アルキレン」とは、本明細書で用いる場合、もっぱら炭素及び水素から構成される直鎖又は分岐鎖を意味する。「アルキレン」基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及び３−メチペンチレンが挙げられる。
【００５６】
用語「アルケニレン」とは、本明細書で用いる場合、もっぱら炭素及び水素から構成される直鎖又は分岐鎖を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。「アルケニレン」基の例として、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、３，３，−ジメチルブタ−１−エニレン、３−メチルブタ−１−エニレン、ペンテニレン、３−メチルペンテニレン、及びブタジエンが挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「スルファニル」とは、チオ基を意味する。
【００５８】
用語「カルボニル」又は「カルボキシ」には、酸素原子と二重結合で連結した炭素、及びその互変異性型を含む化合物及び部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。
【００５９】
用語「置換された」とは、分子の１つ又は複数の原子、例えばＣ、Ｏ、又はＮ上の水素と置換した置換基を有する部分を記載するように意図されている。かかる置換基は、例えばオキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分、及び任意のこれらを組み合わせたものを含み得る。
【００６０】
本発明の任意の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基を用いて形成される塩、すなわち、カチオン性の塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属の塩等、並びにアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウムの塩等である。
【００６１】
同様に酸付加塩、例えば無機酸、有機カルボン酸、及び有機スルホン酸の塩等、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の塩も、アミノ又はピリジル等の塩基性基が構造の一部を構成するならば、可能性がある。
【００６２】
本発明の方法で用いられる化合物は、置換基の性質に応じて、１つ又は複数の不斉炭素原子を有し、したがってラセミ体、及びその（Ｒ）、（Ｓ）エナンチオマーとして存在し、両エナンチオマーは、本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
用語「薬剤」又は「試験薬」は、あらゆる物質、分子、要素、化合物、物体又はこれらを組み合わせたものを含む。これには、例えばタンパク質、ポリペプチド、小型の有機分子、多糖類、ポリヌクレオチド等が含まれるが、但し、これらに限定されない。これは、天然物、合成化合物、化学化合物、又は２つ以上の物質が組み合わされたものであり得る。別途規定されなければ、用語「薬剤」、「物質」、及び「化合物」は交換可能に使用可能である。
【００６４】
本明細書で用いる場合、「接触する」はその通常の意味を有し、また２つ以上の分子（例えば、小分子有機化合物及びポリペプチド）を組み合わせること、又は分子と細胞（例えば、化合物と細胞）とを組み合わせることを意味する。接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば試験管又はその他の容器内において、２つ以上の薬剤の組み合わせ、又は化合物と細胞若しくは細胞ライセートとの組み合わせで生じさせることができる。接触は、細胞内又はｉｎ  ｓｉｔｕでも生じさせることができ、例えば、２つのポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドを細胞内で同時発現させることにより、１つの細胞内で又は細胞ライセート内で２つのポリペプチドを接触させることができる。
【００６５】
用語「ヘッジホッグ」は、ヘッジホッグファミリーのあらゆるメンバーを一般的に意味するように用いられ、ソニック、インディアン、デザート、及びティギーウィンクルを含む。この用語は、タンパク質又は遺伝子を表示するのに利用可能である。この用語は、異なる動物種におけるホモログ／オルソログ配列を記載するのにも用いられる。
【００６６】
用語「ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路」及び「ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達」は、交換可能に用いられ、またシグナル伝達カスケードの様々なメンバー、例えばヘッジホッグ、ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃｈ）、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）、及びＧｌｉにより通常媒介される事象の連鎖を意味する。ヘッジホッグ経路は、下流成分を活性化させることにより、ヘッジホッグタンパク質が存在しなくても活性化され得る。例えば、Ｓｍｏが過剰発現すると、ヘッジホッグが存在しなくても経路を活性化させる。
【００６７】
Ｈｈシグナル伝達経路のＨｈシグナル伝達成分又はメンバーは、Ｈｈシグナル伝達経路に関与する遺伝子産物を意味する。Ｈｈシグナル伝達成分は、細胞／組織内のＨｈシグナル伝達に頻繁に影響を及ぼし、その結果、下流遺伝子の発現レベルの程度に変化を、及び／又は表現型変化を一般的に引き起こす。Ｈｈシグナル伝達成分は、その生物学的機能、及び下流遺伝子の活性化／発現の最終結果に及ぼす効果に応じて、正及び負の制御因子に分類することができる。正の制御因子は、Ｈｈシグナル伝達に正の影響を及ぼす、すなわちＨｈが存在するときに下流の生物学的事象を刺激するＨｈシグナル伝達成分である。例として、ヘッジホッグ、Ｓｍｏ、及びＧｌｉが挙げられる。負の制御因子は、Ｈｈシグナル伝達に負の影響を及ぼす、すなわちＨｈが存在するときに下流の生物学的事象を阻害するＨｈシグナル伝達成分である。例として、（但し、これらに限定されない）Ｐｔｃｈ及びＳｕＦｕが挙げられる。Ｓｍｏは、Ｈｈシグナル伝達経路の必要不可欠な成分である。
【００６８】
ヘッジホッグシグナル伝達拮抗物質、Ｈｈシグナル伝達の拮抗物質、又はＨｈシグナル伝達経路阻害物質は、正のＨｈシグナル伝達成分（例えばヘッジホッグ、Ｐｔｃｈ、又はＧｌｉ等）の生物活性を阻害する、又はＨｈシグナル伝達成分の発現を下方制御する薬剤を意味する。これには、Ｈｈシグナル伝達成分の負の制御因子を上方制御する薬剤も含まれる。ヘッジホッグシグナル伝達拮抗物質は、ソニック、インディアン又はデザートヘッジホッグ、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ、ｐｔｃｈ−１、ｐｔｃｈ−２、ｇｌｉ−１、ｇｌｉ−２、ｇｌｉ−３等を含む（但し、これらに限定されない）、ヘッジホッグ経路内のあらゆる遺伝子によりコードされるタンパク質に関連する可能性がある。
【００６９】
酵素活性の調節という文脈において、用語「阻害する」、「阻害すること」、又は「阻害」は、阻害は、競合的な、不競合的な、及び非競合的な阻害を含む、酵素活性を可逆的に抑制し又は低下させることに関連する。これは、酵素の反応速度に対する阻害物質の効果により実験的に区別可能であり、基本的なミカエリス−メンテン速度式により分析され得る。競合的阻害は、活性部位への結合に関して通常の基質と競合するように、阻害物質が遊離酵素と結合可能な時に生ずる。競合的阻害物質は、酵素と可逆的に反応して、酵素−基質複合体と類似する酵素−阻害物質複合体［ＥＩ］を形成する。
【００７０】
用語「対象」は、哺乳動物、特にヒトを含む。この用語は、その他の非ヒト動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルも含む。用語「患者」とは、ヒト患者を意味する。
【００７１】
用語「治療すること」は、疾患の症状、合併症、又は生化学的兆候の発現を予防する又は遅延させるために、化合物又は薬剤を投与することを含み、症状を緩和する、又は疾患、病態、若しくは障害のさらなる発現を阻止若しくは阻害する。治療は、疾患発現後の症状の治療的抑制又は緩和を含み得る。
【００７２】
句「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容可能であり、かつヒトに投与したときに、アレルギー性反応又はこれに類似した有害反応、例えば胃不調、眩暈等を一般的に引き起こさない、分子実体及び組成物を意味する。好ましくは、本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトで使用するために、連邦若しくは州政府の規制当局により承認されている、又は米国薬局方若しくはその他の一般的に公認されている薬局方に掲載されていることを意味する。
【００７３】
用語「担体」とは、化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は媒体を意味する。かかる医薬品の担体は、水及び油等の滅菌液体であり得るが、これには、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等の石油、動物、野菜、又は合成起源のものが含まれる。水又は水溶液、生理食塩水、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液が、担体として、特に注射液用として好適に採用されている。適する医薬品担体は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【００７４】
句「治療上有効な量」は、宿主の活性、機能、及び反応が臨床的に有意に不足するのを、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも９０％低減する、及び最も好ましくは防止するのに十分な量を意味するように本明細書では用いられる。あるいは、治療上有効な量は、宿主において臨床的に有意な状態／症状の改善を引き起こすのに十分である。
【００７５】
「癌」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物の固形腫瘍および造血器悪性腫瘍を含む。「哺乳動物の固形腫瘍」には、頭部及び頸部、肺小細胞及び肺非小細胞中皮腫を含む肺、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、ペニス、睾丸、婦人科臓器、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、筋肉、脳を含む中枢神経系、髄芽細胞腫、基底細胞癌、膵臓の癌；軟組織及び骨の肉腫；並びに皮膚及び眼内起源のメラノーマが含まれる。「造血器悪性腫瘍」には、小児白血病及びリンパ腫、ホジキン病、リンパ性及び皮膚起源のリンパ腫、急性及び慢性白血病、プラズマ細胞新生物及びＡＩＤＳと関連した癌が含まれる。さらに、癌はいずれの進行段階にあっても、例えば原発性、転移性、及び再発性の癌であっても治療可能である。
【００７６】
本発明の方法により特に治療しやすい癌として、グリオーマ、髄芽細胞腫（例えば、小脳髄芽腫）、周皮腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴＳ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、肺小細胞癌、肺大細胞癌、胃腸管の腫瘍、横紋筋肉腫、乳癌、軟組織肉腫、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、及び前立腺腫瘍が挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００７７】
「ヘッジホッグ関連障害（複数可）」は、本明細書で用いる場合、ヘッジホッグ経路の破綻又は異常と関連した障害、並びにヘッジホッグ経路の活性化に関係する正常ではあるが望ましくない増殖状態と関連する障害を含む。「ヘッジホッグ関連障害（複数可）」として、腫瘍形成、癌、新生物、悪性過剰増殖性障害、及び非悪性過剰増殖性障害が挙げられるが、但し、これらに限定されない。「ヘッジホッグ関連障害（複数可）」としては、良性前立腺過形成、乾癬、滲出型黄斑変性、大理石骨病、及び意図しない発毛も挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「癌」は、哺乳動物の固形腫瘍並びに造血器悪性腫瘍を含む。「哺乳動物の固形腫瘍」には、頭部及び頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、ペニス、睾丸、婦人科臓器、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、脳を含む中枢神経系の癌；軟組織及び骨の肉腫；並びに皮膚及び眼内起源のメラノーマが含まれる。用語「造血器悪性腫瘍」には、小児白血病及びリンパ腫、ホジキン病、リンパ性及び皮膚起源のリンパ腫、急性及び慢性白血病、プラズマ細胞新生物およびＡＩＤＳと関連した癌が含まれる。さらに、癌はいずれの進行段階にあっても、例えば原発性、転移性、及び再発性の癌であっても治療可能である。癌にはおびただしい数の種類が存在するが、この情報について、例えば米国癌学会、又は例えばWilsonらの（1991年）Harrison's Principles of Internal Medicine、第12版、McGraw-Hill, Inc.を参照することができる。ヒト及び獣医学の両用途が検討されている。本発明の方法により特に治療しやすい癌として、グリオーマ、髄芽細胞腫（例えば、小脳髄芽腫）、周皮腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴＳ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、肺小細胞癌、肺大細胞癌、胃腸管の腫瘍、横紋筋肉腫、乳癌、軟組織肉腫、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、及び前立腺腫瘍が挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で用いる場合、「感受性の腫瘍」とは、ヘッジホッグ経路の活性化に起因して、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質抗癌療法による治療に反応する腫瘍（例えば、髄芽細胞腫）を意味する。
【００７９】
本明細書で用いる場合、「抵抗性の腫瘍」とは、ｓｍｏ阻害物質の継続的存在下で、治療により収縮した後再成長した、又は治療により一時的に除去された後に再生した、以前に感受性であった腫瘍（例えば、髄芽細胞腫）を意味する。抵抗性の腫瘍には、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害に対する感受性の低下、又は無反応性が認められる。抵抗性の腫瘍を治療することに成功すれば、例えば新規若しくはこれまでに試みられた抗癌療法及び／又は化学療法薬に対する腫瘍細胞の感受性を高めることができ、また例えばその後の腫瘍細胞死また転移予防を実現し得る。
【００８０】
本明細書で用いる場合、用語「悪性過剰増殖性障害（複数可）」には、癌、ニューロン増殖性障害、骨髄増殖性疾患、及び白血病が含まれるが、但し、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で用いる場合、用語「非悪性過剰増殖性障害（複数可）」には、非悪性及び非新生物増殖性障害、例えば血管における平滑筋過形成、皮膚の瘢痕化、及び肺線維症が含まれるが、但し、これらに限定されない。
【００８２】
薬理学及び有用性
本発明の複合物が、様々な癌を治療するのに利用可能である。１つの実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ及び下流エフェクターのキナーゼ活性を阻害する薬剤と組み合わせてなるヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤を提供する。
【００８３】
癌にはおびただしい数の種類が存在するが、この情報について、例えば米国癌学会、又は例えばWilsonらの（1991年）Harrison's Principles of Internal Medicine、第12版、McGraw-Hill, Inc.を参照することができる。ヒト及び獣医学の両用途が検討されている。本発明の化合物及び方法により、特に治療しやすい癌として、グリオーマ、髄芽細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴＳ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、肺小細胞癌、肺大細胞癌、胃腸管の腫瘍、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、及び前立腺腫瘍が挙げられるが、但し、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「悪性過剰増殖性障害（複数可）」には、癌、ニューロン増殖性障害、骨髄増殖性疾患、及び白血病が含まれるが、但し、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「非悪性過剰増殖性障害（複数可）」には、非悪性及び非新生物増殖性障害、例えば血管における平滑筋過形成、皮膚の瘢痕化、及び肺線維症が含まれるが、但し、これらに限定されない。
【００８４】
ヘッジホッグシグナル伝達レベルが上昇すれば、癌形成を開始するのに十分であり、またそれは腫瘍生存に必要とされる。これらの癌には、前立腺癌（「Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis」、Karhadkar SS、Bova GS、Abdallah N、Dhara S、Gardner D、Maitra A、Isaacs JT、Berman DM、Beachy PA.、Nature. 2004年10月7日；第431巻(7009)：707〜12頁；「Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEH0G-GLI1 signaling」、Sanchez P、Hernandez AM、Stecca B、Kahler AJ、DeGueme AM、Barrett A、Beyna M、Datta MW、Datta S、Ruizi Altaba A.、Proc Natl Acad Sci U S A. 2004年8月24日；第101巻(34)：12561〜6頁）、（「Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells」、Mimeault M、Moore E、Moniaux Nら(2006年)、International Journal of Cancer；第118巻(4)：1022〜31頁）、乳癌（「Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer」、Kubo M、Nakamura M、Tasaki A、Yamanaka N、Nakashima H、Nomura M、Kuroki S、Katano M.、Cancer Res. 2004年9月1日；第64巻(17)：6071〜4頁）、（「Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells」、Liu S、Dontu G、Mantle IDら（2006年）Cancer Res；第66巻(12)：6063〜71頁）、（「Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia」、Moraes RC、Zhang XM、Harrington Nら（2007年）、Development；第134巻(6)：1231〜42頁）、髄芽細胞腫（「Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade」、Berman DM、Karhadkar SS、Hallahan AR、Pritchard JI、Eberhart CG、Watkins DN、Chen JK、Cooper MK、Taipale J、Olson JM、Beachy PA.、Science. 2002年8月30日；第297巻(5586)：1559〜61頁）、非メラノーマ皮膚癌、すなわち扁平上皮癌（ＳＣＣ）及び基底細胞癌（ＢＣＣ）（「Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma- like lesions」、Williams JA、Guicherit OM、Zaharian BI、Xu Y、Chai L、Wichterle H、Kon C、Gatchalian C、Porter JA、Rubin LL、Wang FY.、Proc Natl Acad Sci U S A. 2003年4月15日；第100巻(8)：4616〜21頁；「Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma」、Xie J、Murone M、Luoh SM、Ryan A、Gu Q、Zhang C、Bonifas JM、Lam CW、Hynes M、Goddard A、Rosenthal A、Epstein EH Jr、de Sauvage FJ.、Nature. 1998年1月l日；第391巻(6662)：90〜2頁）、膵臓、食道、胃、及び胆道の癌（「Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis」、Thayer SP、di Magliano MP、Heiser PW、Nielsen CM、Roberts DJ、Lauwers GY、Qi YP、Gysin S、Fernandez-del Castillo C、Yajnik V、Antoniu B、McMahon M、Warshaw AL、Hebrok M.、Nature. 2003年10月23日；第425巻(6960)：851〜6頁；「Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours」、Berman DM、Karhadkar SS、Maitra A、Montes De Oca R、Gerstenblith MR、Briggs K、Parker AR、Shimada Y、Eshleman JR、Watkins DN、Beachy PA.、Nature. 2003年10月23日；第425巻(6960)：846〜51頁）、（「Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer」、Nakashima H、Nakamura M、Yamaguchi Hら（2006年）、Cancer Research；第66巻(14)：7041〜9頁）、（「Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancers」、Feldmann G、Dhara S、Fendrich Vら（2007年）Cancer Research；第67巻(5)：2187〜96頁）、（「Oncogenic KRAS suppresses GUI degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells」Ji Z、Mei FC、Xie Jら（2007年）、J Biol Chem；第282巻(19)：14048〜55頁）、及び肺小細胞癌（「Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer」、Watkins DN、Berman DM、Burkholder SG、Wang B、Beachy PA、Baylin SB.、Nature. 2003年3月20日；第422巻(6929)：313〜7頁）、（「Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro」、Vestergaard J、Pedersen MW、Pedersen Nら（2006年）、Lung Cancer；第52巻(3)：281〜90頁）が含まれるが、但し、これらに限定されない。
【００８５】
ヘッジホッグシグナル伝達レベルの上昇が、癌形成を開始するのに十分であり、またそれが腫瘍生存に必要とされるさらなる癌には、結腸癌（「Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer」、Douard R、Moutereau S、Pernet Pら（2006年）Surgery；第139巻(5)：665〜70頁)、（「Hedgehog signalling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment」、Qualtrough D、Buda A、Gaffield Wら（2004年）、International Journal of Cancer；第110巻(6)：831〜7頁）、グリオーマ、（「Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma」、Bar EE、Chaudhry A、Lin Aら、Neuro-Oncology；2007年、第9巻(4)：594頁）、（「HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity」、Clement V、Sanchez P、de Tribolet Nら、（2007年）Current Biology、第17巻(2)：165〜72頁）、（「Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells」、Ehteshan M、Sarangi A、Valadez JGら（2007年）Oncogene；2007年3月12日、印刷に先行して電子出版）、メラノーマ（「Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling reaulated by interactions between GLIl and the RAS-MEK/ AKT pathways」、Stecca B、Mas C、Clement Vら（2007年）、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America；第104巻(14)：5895〜900頁）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）（「Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma」、Yuan Z、Goetz JA、Singh Sら（2007年）、Oncogene；第26巻(7)：1046〜55頁）、卵巣癌（「Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis」、Chen XJ、Horiuchi A、Kikuchi Nら、Cancer Science；（2007年）第98巻(1)：68〜76頁）、肝臓癌（「Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas」、Huang SH、He J, Zhang XLら（2006年）、Carcinogenesis；第27巻(7)：1334〜40頁）、（「Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis」、Sicklick JK、Li YX、Jayaraman Aら（2006年）、Carcinogenesis；第27巻(4)：748〜57頁）、腎臓癌（「Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways」、Cutcliffe C、Kersey D、Huang CCら（2005年）、Clinical Cancer Research；第11巻(22)：7986〜94頁）、横紋筋肉腫（「Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome」、Hahn H、Wojnowski L、Zimmer AMら（1998年）、Nature Medicine；第4巻(5)：619〜22頁）、（「Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development」、Tostar U、Malm CJ、Meis-Kindblom JM.ら（2006年）、Journal of Pathology；第208巻(1)：17〜25頁）、及び軟骨肉腫（「Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation」、Tiet TD、Hopyan S、Nadesan Pら（2006年）、American Journal of Pathology；第168巻(1)：321〜30頁）が含まれるが、但し、これらに限定されない。
【００８６】
悪性リンパ腫（ＭＬ）は、リンパ系の細胞に関係し、また米国で５番目に最も一般的な癌である。ＭＬにはホジキン病及び非ホジキン病が含まれ、これらはリンパ増殖性疾患の異種の群である。ホジキン病は、すべての悪性リンパ腫の約１４％を占める。非ホジキン病リンパ腫は、主にＢ細胞に由来する悪性腫瘍の多様化した群である。作用製剤分類スキームでは、これらリンパ腫は、その自然経過に基づき、低、中、及び高グレード分類に分類される（「The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project」、Cancer第49巻：2112〜2135頁、1982年を参照）。低グレードのリンパ腫は無痛性で、メジアン生存期間は５〜１０年である（Horning及びRosenberg、N. Engl. J. Med.第311巻：1471〜1475頁、1984年）。化学療法は、大部分の無痛性リンパ腫において寛解を誘発することができるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は、最終的に再発し、さらなる治療を必要とする。中グレード及び高グレードのリンパ腫は、より侵攻性の腫瘍であるが化学療法により治癒するチャンスをより多く有する。しかし、これらの患者のかなりの部分は再発し、さらなる治療を必要とする。
【００８７】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄に通常認められるタイプのプラズマ細胞からなる悪性腫瘍である。これらの悪性プラズマ細胞は、骨髄に蓄積し、モノクロナールＩｇＧ又はＩｇＡ分子を一般的に産生する。この悪性プラズマ細胞は、骨髄を住処としその中で増殖し、正常な造血が喪失することによる貧血及び免疫抑制を引き起こす。多発性骨髄腫に罹患した個体は、多くの場合、貧血、溶骨性病変、腎不全、高カルシウム血症、及び再発性の細菌感染を経験する。ＭＭは、２番目に最も一般的な造血性悪性腫瘍に該当する。
【００８８】
「ヘッジホッグ関連障害」は、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫を含む、血液及びリンパ系の癌をさらに含む。本発明の方法及び複合物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の１つ又は複数の成分と拮抗して、リンパ腫細胞、白血病細胞、又は骨髄腫細胞の成長及び増殖を阻害する。リンパ腫は、Ｂリンパ球に由来するリンパ芽球の悪性腫瘍である。骨髄腫は、骨髄に通常認められるタイプのプラズマ細胞からなる悪性腫瘍である。白血病は、造血器官に関係する急性又は慢性疾患である。ＮＨＬは、循環血液中の白血球数の増加に対応して又は対応しないで、身体組織において白血球数が異常に増加することにより特徴付けられ、また最も顕著に関係する白血球のタイプに基づき分類される。
【００８９】
さらに、本発明の複合物が、膀胱（加速性の及び転移性の膀胱癌を含む）、乳房、結腸（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺（肺小細胞癌及び肺非小細胞癌及び肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、睾丸、尿生殖器管、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（外分泌及び内分泌膵臓癌を含む）、食道、胃、胆嚢、子宮頚部、甲状腺、及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌；星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、髄芽細胞腫、及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間葉由来の腫瘍；並びにメラノーマ、メルケル細胞癌、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、及びテラトカルシノーマを含むその他の腫瘍を含め、癌を治療するのに利用可能であると考えられる。また、本発明の複合物は、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、小児肉腫、及びその他の癌を治療するのにも利用可能であると考えられる。
【００９０】
下流エフェクターのキナーゼ活性及びｍＴＯＲの阻害物質は、癌性腫瘍及び／又は転移（位置によらず）、例えば脳及びその他の中枢神経系の腫瘍（例えば、髄膜、脳、脊髄、脳神経の腫瘍、及び中枢神経系のその他の部分の腫瘍、例えば神経膠芽腫又は髄質芽細胞腫）；頭部及び／又は頸部の癌；乳房の腫瘍；循環系の腫瘍（例えば、心臓、縦隔と胸膜、及びその他の胸腔内臓器の腫瘍、血管の腫瘍及び腫瘍関連血管組織）；排出系の腫瘍（例えば、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、その他の特定されない泌尿器）；胃腸管の腫瘍（例えば、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門、及び肛門管）、肝臓及び肝内胆管、胆嚢、胆道のその他の特定されない部分、膵臓、他及び消化器官が関係する腫瘍；頭部及び頸部；口腔（口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、及び口のその他の部分、耳下腺、及び唾液腺のその他の部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状洞、下咽頭、及び口唇内のその他の部位、口腔、及び咽頭）；生殖器系の腫瘍（例えば、外陰、膣、子宮頚部、子宮体、子宮、卵巣、及び女性生殖器と関連したその他の部位、胎盤、ペニス、前立腺、睾丸、及び男性の生殖器と関連したその他の部位）；呼吸器管の腫瘍（例えば、鼻腔及び中耳、副洞、喉頭、気管、気管支、及び肺、例えば肺小細胞癌又は肺非小細胞癌）；骨格系の腫瘍（例えば、四肢の骨と関節軟骨、骨の関節軟骨及びその他の部位）；皮膚腫瘍（例えば、皮膚の悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫）；並びに末梢神経及び自律神経系を含むその他の組織、結合組織と軟組織、後腹膜腔と腹膜、眼と付属器、甲状腺、副腎とその他の内分泌腺と関連する構造物、リンパ節の二次的で特定されない悪性新生物、呼吸器系及び消化器系の二次的悪性新生物、及びその他の部位の二次的悪性新生物が関係する腫瘍を治療するのに有用である。
【００９１】
本明細書に記載する治療方法は、その他の癌療法と併用して利用可能である。例えば、ｍＴＯＲのキナーゼ阻害物質と併用されるＨｈ拮抗物質は、任意の治療法、例えば化学療法、放射線、及び／又は手術に付随して投与され得る。例えば、この治療法は、１つ又は複数の化学療法薬又は免疫療法薬と併用して利用可能であり、またその他の治療法（複数可）について結論が下された後に利用可能である。本発明の組成物及び方法で利用可能である化学療法薬の例として、アントラサイクリン、アルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ）、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、抗生物質、代謝拮抗剤、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート等のジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害物質）プリン類似体、ピリミジン類似体、酵素、ポドフィロトキシン、白金含有剤、インターフェロン、及びインターロイキンが挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の組成物及び方法で利用可能である公知の化学療法薬の具体的な例として、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド 、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロロメラミン、クロラムブチル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ロイコボリン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンが挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００９３】
上記に基づき、本発明は、かかる治療を必要としている対象における上記疾患又は障害のいずれかを治療する方法をさらに提供し、同方法は、治療上有効な量（下記「投与及び医薬組成物」を参照）の薬学的に活性な薬剤又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む。上記のいずれを使用する場合でも、必要用量は、投与方法、治療の対象となる具体的状態、及び所望の効果に応じて変化する。
【００９４】
投与及び医薬組成物：
一般的に、本発明の化合物は、単独で又は１つ若しくは複数の治療薬と併用して、通常の、当技術分野において公知の許容されるいずれかの方式により、治療上有効な量で投与される。本発明の併用には、同時投与並びに連続投与が含まれる。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、用いられる化合物の効力、及びその他の要因に応じて幅広く変化し得る。大型の哺乳動物、例えばヒトの適応日用量は、約５ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲で、例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、及び１０００ｍｇ等の用量である。これらの用量は、例えば、１日最大４回の分割した用量で、又は徐放形態(retard form)で好都合に投与され得る。経口投与の場合、適する単位投与剤形は、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【００９５】
本発明の化合物は、任意の従来経路により、特に経腸的に、例えば経口により、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射用の溶液若しくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏、若しくはクリームの形態で、又は鼻腔内に、又は坐薬形態で、医薬組成物として投与され得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と関連付けられた遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、混合法、造粒法、又はコーティング法による従来方式で製造可能である。例えば、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の場合にはｃ）結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン；希望する場合にはｄ）崩壊剤、例えばスターチ、カンテン、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は起沸性の混合物、及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、着香剤及び甘味料と共に、活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤であり得る。注射組成物は、等張水溶液又は懸濁液であり得るが、また坐剤は脂肪乳剤又は懸濁液から調製され得る。組成物は、滅菌処理可能であり、及び／又はアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用の塩及び／又はバッファーを含有することができる。さらに、当該組成物は、その他の治療上有用な物質も含有することができる。経皮投与用の適する処方は、担体と共に有効な量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを支援する吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮的デバイスは、裏打ち部材(backing member)、任意選択的に担体と共に本化合物を含有するリザーバー、制御され事前決定された速度で長期にわたり宿主の皮膚に本化合物を送達する任意選択的な速度制御バリヤー、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯形態である。マトリックス経皮処方も利用可能である。局所的に、例えば皮膚及び眼に適用するための適する処方は、好ましくは、当技術分野において周知の水溶液、軟膏、クリーム、又はゲルである。かかる処方は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、バッファー、及び防腐剤を含有することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、１つ又は複数の治療薬と併用して治療上有効な量で投与され得る（薬学的複合物）。例えば、免疫調節性物質若しくは抗炎症物質、又はその他の抗腫瘍治療薬と共に用いれば、相乗的効果が生じ得る。その他の療法と共に本発明の化合物が投与される場合には、共投与される（co-administered）化合物の用量は、採用されたコドラッグのタイプ、採用された具体的薬物、治療対象の状態等に応じて当然変化する。
【００９７】
本発明は、ａ）遊離状態の又は薬学的に許容される塩の形態の、本明細書に開示される本発明の化合物である第１の薬剤、及びｂ）少なくとも１つの共薬剤(co-agent)を含む薬学的複合物、例えばキットも提供する。キットは、その投与に関する説明書を含み得る。
【００９８】
用語「共投与」又は「併用投与」等は、本明細書で使用する場合、一人の患者に対して選択された複数の治療薬の投与を含むことを意味し、また当該薬剤が、必ずしも同一の投与経路により又は同時に投与されるわけではない治療法を含むように意図されている。
【００９９】
用語「薬学的複合物」とは、本明細書で用いる場合、２つ以上の活性成分を混合する又は併用することに起因し、活性成分の固定化された及び非固定化された併用の両方を含む製品を意味する。用語「固定化された併用」とは、複数の活性成分が、単一物又は単一用量の形態で、患者に対して共に同時に投与されることを意味する。用語「非固定化された併用」とは、複数の活性成分が、特別な時間制限もなく、複数の分離物として同時に、並行して、又は連続して患者に共に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の身体において２つの化合物の治療上有効なレベルを実現する。後者の場合、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１００】
本発明の化合物は、本化合物の遊離した塩基形態を薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離した酸の形態を薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることにより調製され得る。
【０１０１】
あるいは、本発明の化合物の塩の形態は、出発材料又は中間体の塩を用いて調製され得る。
【０１０２】
本発明の化合物の遊離した酸又は遊離した塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から、それぞれ調製され得る。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適する塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適する酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換され得る。
【０１０３】
非酸化形態の本発明の化合物は、適する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性のジオキサン等）中で還元剤（例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）と０〜８０℃で処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１０４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者にとって公知の方法により調製され得る（例えば、さらなる詳細についてはSaulnierら、（1994年）、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第4巻、1985頁を参照）。例えば、しかるべきプロドラッグは、本発明の誘導体化されていない化合物(non-derivatized compound)を適するカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と反応させることにより調製され得る。
【０１０５】
本発明の化合物の保護化誘導体は、当業者にとって公知の手段により作製可能である。保護基の作製及びその除去に適用可能な技法の詳細な説明については、T. W. Greeneの「Protecting Groups in Organic Chemistry」、第3版、John Wiley and Sons, Inc.、1999年を参照することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明のプロセス期間中に好都合に調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばダイオキシン、テトラヒドロフラン、又はメタノールを用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することにより、好都合に調製され得る。
【０１０７】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、当該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製され得る。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて実施され得るが、解離性複合体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの相違点をうまく活用することにより容易に分離可能である。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割法により分離され得る。光学的に純粋なエナンチオマーは、次にラセミ化を引き起こさない任意の実用的な手段により分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体をそのラセミ混合物から分割するのに適用可能な技術のさらに詳細な説明については、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilenの「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年を参照することができる。
【０１０８】
当業者は、上記変換は、本発明の化合物を調製するための代表的な方法に過ぎないこと、及びその他の周知の方法が同様に利用可能であることを理解するであろう。
【実施例１】
【０１０９】
皮下髄芽細胞腫同種異系移植（allograft）モデルの説明
マウス髄芽細胞腫細胞（１．０〜５．０×１０６）が、Ｐｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−マウスにおいて自然発生した髄芽細胞腫に本来由来する腫瘍断片から直接分離され、Ｈａｒｌａｎ  ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹の皮下に植え付けられた。治療は、移植後約７〜１０日経過して開始された。動物は、約２５０〜３００ｍｍ３の範囲の類似した平均腫瘍体積を有する治療群にランダムに割り付けられた。腫瘍体積（ｍｍ３）及び体重（ｇ）が、１週間に２回又は３回、全分析対象群から記録された。用量は、投与時の体重で調節された。治療群間の比較は、ノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ／Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定法を用いて実施された。
【実施例２】
【０１１０】
同種異系移植モデルのデータ分析
腫瘍はカリパスにより２寸法について計測され、また体積は式：（長さ×幅２）／２を用いて計算されたが、式中、長さは２測定のうちのより長い方、及び幅は、より短い方である。治療／対照パーセント（％Ｔ／Ｃ）値は、下記の式を用いて計算された：ΔＴｆ−ｉ＞０の場合、％Ｔ／Ｃ＝１００×（ΔＴｆ−ｉ）／（ΔＣｆ−ｉ）、ΔＴｆ−ｉ＜０（縮退）の場合、％Ｔ／Ｔ０＝１００×（ΔＴｆ−ｉ）／Ｔ０。部分的な応答動物（ＰＲ）は、試験終了までに腫瘍が初期の腫瘍体積の５０％未満となった動物として定義された。試験終了までに、触診可能な腫瘍を有さなくなった動物は、完全な応答動物（ＣＲ）として定義される。
【０１１１】
Ｐｔｃｈ＋／−マウスは自然に髄芽細胞腫を発症する（Romerら、Cancer Cell、第6巻、3号、229〜24頁、2004年）。当該腫瘍はこれまでにＳｍｏ依存性であることが明らかにされており、Ｈｈ経路を阻害する化合物を試験するために、モデルとして用いられる。Ｈｉｃを異型接合的に喪失すると、その結果、髄芽細胞腫の早期発現及び発生率の増加を引き起こす（Briggsら、Genes & Dev.、第22巻：770〜785頁、2008年）。Ｉｎ  ｖｉｖｏにおける化合物１の有効性が、対応する遺伝子組換えマウスに由来し、ｉｎ  ｖｉｖｏで継代し、そして長期継続的投与後のＰｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−マウス髄芽細胞腫同種異系移植モデルにおいて評価された。下記の実験が、ｍＴｏｒ阻害物質が、抵抗性の腫瘍を治療するのに、又はＳｍｏ拮抗物質に対する抵抗性の発現を克服するのに、単独で又は併用して利用可能かどうか評価するために実施された。
【実施例３】
【０１１２】
ｍＴｏｒ阻害物質及びｓｍｏ拮抗物質による治療
エベロリムスとしても公知の化合物Ａは、ｍＴｏｒのアロステリック阻害物質（ＰＩ３Ｋ経路における下流シグナル伝達分子）であり、髄芽細胞腫におけるＰＩ３キナーゼ経路の役割を評価するために用いられた。
【０１１３】
ｍＴｏｒ阻害物質（例えば、化合物Ａ等の化合物）が、感受性及び抵抗性の髄芽細胞腫の腫瘍に由来する髄芽細胞腫細胞の増殖に対して与える効果について、「ｅｘ−ｖｉｖｏ髄芽細胞腫増殖分析」を用いて評価された。感受性の腫瘍とは、ヘッジホッグ経路の活性化に起因して、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質抗癌療法による治療に反応する腫瘍（例えば、髄芽細胞腫）を意味する。抵抗性の腫瘍とは、ｓｍｏ阻害物質の継続的存在下で、治療により収縮した後再成長した、又は治療により一時的に除去された後に再生した、以前に感受性であった腫瘍（例えば、髄芽細胞腫）を意味する。抵抗性の腫瘍には、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害に対する感受性の低下、又は無反応性が認められる。
【０１１４】
同種異系移植されたヌードマウスから新たに採取されたＰｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−髄芽細胞腫の腫瘍を用いて、Ｓｍｏ阻害物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を評価するのを可能にする短期４８時間増殖分析法が開発された。増殖の読み取りには３Ｈチミジンの取り込みが利用される。分析法は、化合物１に対する腫瘍細胞のｉｎ  ｖｉｖｏ感受性を反映する。
【０１１５】
表１は、培養物中の髄芽細胞腫の細胞を、化合物１（Ｓｍｏ阻害物質）及び化合物Ａ（ｍＴｏｒ阻害物質）又はこれらを組み合わせたもので処理した際の結果を要約する。表１に示す通り、感受性の細胞は、化合物１により阻害され、ＩＣ５０は８ｎＭであったが、但し、抵抗性の腫瘍では、ＩＣ５０は９μＭであった。しかし、ｍＴｏｒ阻害物質である化合物Ａは、感受性及び抵抗性の腫瘍の両方を類似したＩＣ５０で阻害した。抵抗性の腫瘍では、５及び２０μＭの化合物１が存在した場合、化合物Ａの効力は高まった。
【０１１６】
【表１】
2013511526.tif 000014
【実施例４】
【０１１７】
次に、化合物１及び化合物Ａの複合物が、Ｐｔｃｈ＋／−Ｈｉｃ＋／−髄芽細胞腫の同種異系移植モデルにおいて調査された。図１に示す通り、担腫瘍動物には、化合物１が８０ｍｇ／ｋｇで１日４回(qd)、化合物Ａが１０ｍｇ／ｋｇで１日４回、並びに化合物１及び化合物Ａを併用して、経口により(po)投与された。化合物Ａは、媒体対照と比較して、腫瘍増殖に対してわずかに中等度の効果を有したが、化合物１は、当初縮退を誘発したものの、腫瘍は再増殖を開始した。化合物１及び化合物Ｂを併用して治療された動物では、腫瘍の再増殖は相当に遅延した。
【０１１８】
図２に示す通り、併用して治療すると、その結果、エンドポイント（腫瘍体積＞７００ｍｍ３）に到達するまでの時間が延長した。媒体対照及び化合物Ａで治療された動物では、腫瘍体積が７００ｍｍ３に達したため、約２０日でエンドポイントに到達した。エンドポイントに到達するまでの時間は、化合物１で治療された動物では顕著に遅延した。併用治療群では、試験を継続した大部分のマウスは、髄芽細胞腫モデルにおいて抵抗性が発現するのを顕著に遅延させる又は防止することができる。
【図１】
2013511526.tif 000019
【図２】
2013511526.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月15日(2012.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬剤とを含む複合物であって、
前記第１の薬剤が、２−［（Ｒ）−４−（６−ベンジル−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−２−オール、又はその薬学的に許容される塩である、前記複合物。
【請求項２】
前記第２の薬剤が、ｍＴＯＲＣ１複合体に対して活性なｍＴＯＲアロステリック阻害物質、又はｍＴＯＲＣ１複合体及びｍＴＯＲＣ２複合体に対して活性なＡＴＰ競合的ｍＴＯＲ阻害物質である、請求項１に記載の複合物。
【請求項３】
前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群より選択される、請求項１に記載の複合物。
【請求項４】
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、請求項３に記載の複合物。
【請求項５】
ヘッジホッグ経路又はｍＴＯＲに関連する癌を治療する薬物を製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の複合物の使用。
【請求項６】
前記癌が、髄芽細胞腫である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
髄芽細胞腫を治療する薬物を製造するための複合物の使用であって、前記複合物が、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ阻害物質である第１の薬剤と、ｍＴＯＲ阻害物質である第２の薬剤とを含み、
前記第１の薬剤が、２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬学的に許容される塩である、前記使用。
【請求項８】
前記第２の薬剤が、ｍＴＯＲＣ１複合体に対して活性なｍＴＯＲアロステリック阻害物質、又はｍＴＯＲＣ１複合体及びｍＴＯＲＣ２複合体に対して活性なＡＴＰ競合的ｍＴＯＲ阻害物質である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記第２の薬剤が、ＡＹ−２２９８９、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ−２３５７３、ＭＫ−８６６９、ＡＺＤ−８０５５、Ｋｕ−００６３７９４、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２からなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記第２の薬剤が、エベロリムスである、請求項９に記載の使用。
【国際調査報告】
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