(57)【要約】構造式VIII(Q)2013513605.tif 000241のTGR5アゴニスト、その薬学的に受容可能な塩、その組成物、ならびに疾患を処置するためのこれらの化合物および組成物の使用であって、構造式VIII(Q)において、X、R1、R2、およびR5は、本明細書中で定義されたとおりである。本発明はまた、特に疾患を処置するための医薬におけるこれらの化合物の使用、およびこれらの医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を包含する。本発明はまた、TGR5が媒介物質であるかまたはTGR5が関与する疾患を処置するための、これらの化合物および組成物の使用を包含する。本発明はまた、特にTGR5が媒介物質であるかまたはTGR5が関与する疾患を処置するための医薬におけるこれらの化合物の使用、およびこれらの医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を包含する。
2013513605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VIII(Q):
【化１９５】
2013513605.tif 000230
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式VIII(Q)において:
Xは、=N-または=C(R4)-であり;
R1はRCであるか;
あるいはXは、R1が１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたフェニルである場合にのみ、=C(RC)-であり得;
RCは、フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、-CH2-フェニル、ヘテロアリール、および必要に応じて-ORC13、-N(RC13)2または-S(RC13)で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され、ここでRCの環状基は、1個、2個、3個、4個または5個のRC10基で必要に応じて置換され得、ここで該1個、2個、3個、4個、または5個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは2個より多くのRC10B基では置換され得ず、ここで
各RC10Aは独立して、ハロ、シアノ、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各RC10Bは独立して、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12、および必要に応じて-OHまたは-C(O)OHで置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RC11は、シアノ、ニトロ、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2、または-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2であり;
各RC12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
各RC13は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
R2は-LD-RD1であり;
LDは-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-であり;
pは、0または1であり:
qは、0または1であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、ハロ、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-S-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-(C1〜C4)アルキル-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−(C1〜C3)アルキル-であり;
RD1は、-(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個〜5個のRD10基で置換されており、ここで該1個〜5個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個〜2個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキル-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Dで置換され得るもの、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたはCOOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され、
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜5個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-N[(C1〜C3)アルキル]3+、gem-シクロプロピル、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
各RD11Eは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、および-(C1〜C3)ハロアルキルから選択され;
R4は、H、-(C1〜C3)アルキルまたはハロであり;
R5は、-[C(R8)2]-フェニル、-[C(R8)2]-ナフタレニル、または-[C(R8)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでR5の環状基は、1個〜5個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここで該1個〜5個のRA10基は独立して、RA10A基およびRA10B基から選択され、ただし、R5は、2個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシル、-CN、-OCF3、-(C1〜C4)アルキルおよび-NH2から選択され、
各RA10Bは、存在する場合、-O-(C1〜C4)アルキル-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-C(O)NH2、ならびに-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RA11は、-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-(C1〜C4)アルキル、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2、およびヘテロアリールから選択され、ここで各RA12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、または-(C1〜C4)ハロアルキルであり;
各R8は独立して、水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるいは両方のR8が、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(3員〜6員)ヘテロシクロアルキルのいずれかを形成し;
QAは、QLまたはQRであり;
QLは、-N[(C1〜C3)アルキル]3+であり、ここで-N[(C1〜C3)アルキル]3+のアルキル基は、-(C0〜C6)アルキル-S(O)2OHで必要に応じて置換されており;
QRは:
【化１９６】
2013513605.tif 000231
から選択され；
RQAは-(C1〜C6)アルキルであり;
RQBは、-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキルであり;そして
RQCは、H、-OH、-(C0〜C4)アルキル-C(O)OHまたは-(C1〜C6)アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
構造式(VIQ)または(VIIQ):
【化１９７】
2013513605.tif 000232
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、構造式(VIQ)および(VIIQ)において:
RAは、-[C(CH3)2]-フェニル、-[C(CH3)2]-ナフタレニル、または-[C(CH3)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでRAの環状基は、1個、2個または3個のRA10で必要に応じて置換されており;
各RA10は独立して、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシル、-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-OCF3、-C(O)NH2、ならびに独立して-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RCは、フェニル、-CH2-フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、-CH2-フェニル、またはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、1個、2個または3個のRC10で必要に応じて置換され得、ここで該1個、2個、または3個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは独立して、ハロ、ならびに必要に応じて-OH、メトキシ、-CF3およびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C3)アルキルから選択され;
RC10Bは、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2、必要に応じて-OHで置換された-O-(C1〜C4)アルキル、および-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RDは-LD-RD1であり;
LDは-Y-[C(R)2]q-であり;
qは、0または1であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル(-CH3)、ハロ、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-S-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-(C1〜C4)アルキル-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−(C1〜C3)アルキル-であり;
RD1は、-(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個〜5個のRD10基で置換されており、ここで該1個〜4個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個〜2個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は独立して、-(C1〜C4)アルキルN(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Dで置換され得るもの、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、(5員〜6員)ヘテロアリール、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、必要に応じてRD11で置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜3個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、独立して-N[(C1〜C3)アルキル]3+、-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
QAは、QLまたはQRであり;
QLは、-N[(C1〜C3)アルキル]3+であり、ここで-N[(C1〜C3)アルキル]3+のアルキル基は、-(C0〜C6)アルキル-S(O)2OHで必要に応じて置換されており;
QRは:
【化１９８】
2013513605.tif 000233
から選択され；
RQAは-(C1〜C6)アルキルであり;
RQBは、-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキルであり;そして
RQCは、H、-OH、-(C0〜C4)アルキル-C(O)OHまたは-(C1〜C6)アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Xは=C(R4)-であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、-S-、-S(O)2-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(C1〜C4)アルキル-S-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
RD1は、フェニル  -(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、-(C5〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個、2個、3個または4個のRD10で置換されており、ここで該1個〜4個のRD10基は、0個〜3個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキルN(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜5個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Xは=C(R4)-であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C3)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C3)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-CH3、-OH、Fおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、-(C3〜C6)シクロアルキル、-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-(5員〜6員)ヘテロアリール-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-(5員〜6員)ヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個、2個、または3個のRD10で置換されており、ここで該1個〜3個のRD10基は、0個〜2個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキルN(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜3個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである、
請求項1もしくは3に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
pは0であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C2)アルキル、フルオロ、-OHおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、キノリニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびピラゾリルから選択され、ここでRD1は、1個、2個または3個のRD10で置換されており、ここで該1個〜3個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-O-(C1〜C4)アルキル-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-N(RD11D)QR、-S(O)2-RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QL、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QA、アルキル基においてQAで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素原子がRD11Fで置換され得るもの、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、QAで置換された-(C1〜C6)アルキル、およびQAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである、
請求項1、3、もしくは4のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Xは=C(H)-であり;
pは0であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C2)アルキル、フルオロ、-OHおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、キノリニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびピラゾリルから選択され、ここでRD1は、1個、2個または3個のRD10で置換されており、ここで該1個〜3個のRD10基は、0個〜2個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
該B基は、-O-(C1〜C4)アルキル-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル-QA、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QA、アルキル基においてQAで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、QAで置換された-(C1〜C6)アルキル、およびQAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
RD11Dは、H、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシまたは-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである、
請求項1、3、4もしくは5のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Xは=C(R4)-であり;
pは0であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C2)アルキル、フルオロ、-OHおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、キノリニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびピラゾリルから選択され、ここでRD1は、1個、2個または3個のRD10で置換されており、ここで該1個〜3個のRD10基は、0個〜2個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
該B基は、-O-(C1〜C4)アルキル-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QL、-S(O)2-RD11、アルキル基においてQAで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QA、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、QAで置換された-(C1〜C6)アルキル、およびQAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
RD11Dは、H、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシまたは-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C2)アルキルであり;そして
RD11Fは-C(O)OHである、
請求項1、3、4、5、もしくは6のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
LDは:-(CH2)1〜3-O-、-(CH2)1〜3-NRY-、-(C0〜C3)アルキル-S-(C0〜C3)アルキル-;-(CH2)1〜3-S-、-S-(CH2)1〜3、-S(O)2-(CH2)1〜3-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキル-、結合、および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される、請求項1もしくは2のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0〜C3)アルキル-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキル-、および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される、請求項1もしくは2のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキル-および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される、請求項1もしくは2のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
RD1のB基が:
【化１９９】
2013513605.tif 000234
から選択される、請求項1もしくは2のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
RCは、フェニル、-CH2-フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、またはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換され得、そして該１個、２個、または３個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは、存在する場合、独立して、メトキシ、-CF3、ハロ、ならびに必要に応じてハロおよび-OHから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C3)アルキルから選択され;そして
RC10Bは、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキル、-C(O)NH2、および必要に応じて-OH、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択される、
上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
RCは、フェニルまたはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、1個、2個または3個のRC10で必要に応じて置換され得、ここで該1個、2個または3個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは、存在する場合、独立して、メトキシおよびハロから選択され;そして
RC10Bは、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキル、および必要に応じて-OH、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択される、
上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
RCは、フェニルまたはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、メトキシ、メチル、フルオロおよびクロロから選択される1個または2個の基で必要に応じて置換され得る、請求項1もしくは2のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
RCは、メトキシ、フルオロまたはクロロから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである、請求項1もしくは2のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
式IX、X、XI、XII、XIII、XIVまたはXV:
【化２００】
2013513605.tif 000235
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
各RA10は、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択され;
各RC10は、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択され;
R2は-LD-RD1であり、ここで:
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C3)アルキル-、および−Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキルから選択され;そして
RD1は:
【化２０１】
2013513605.tif 000236
のうちの１つであり、ここで各Aは、クロロまたはフルオロであり、そしてBは:
【化２０２】
2013513605.tif 000237
から選択される、
請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
LDは、-S-(C1〜C3)アルキル-、-(CH2)2-および-(C1〜C3)アルキル-O-から選択される、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
R5は-[C(CH3)2]-フェニルであり、R5のフェニル基は、１個、２個、または３個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここで該１個、２個、または３個のRA10基は独立して、RA10AおよびRA10Bから選択され、ただし、R5は、1個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、メトキシおよびヒドロキシルから選択され;そして
RA10Bは、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、O-(C1〜C4)アルキル-N[(C1〜C3)アルキル]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-OCF3、-C(O)NH2または必要に応じて-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルである、
上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
R5は-[C(CH3)2]-フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロおよびメトキシから選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
R5が:
【化２０３】
2013513605.tif 000238
である、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
以下の化合物:
2-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-{[(4-{[(5-{1-[4-(アミノスルホニル)-3-クロロフェニル]-1-メチルエチル}-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-3-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-[({4-[({5-[1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3-クロロ-5-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-[({4-[({5-[1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-1-メチルエチル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3-クロロ-5-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}オキシ)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-{[(3-クロロ-4-{2-[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチル}-5-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
1-[2-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)エチル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;
1-[2-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]カルボニル}アミノ)エチル]-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;
1-{2-[({3-クロロ-4-[({5-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-5-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]エチル}-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;
4-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
(3S)-3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
(3S)-3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-メチルピロリジニウム;
(3S)-3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピロリジニウム;
(3R)-3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
(3R)-3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピロリジニウム;
1-[2-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)エチル]-1,4,4-トリメチルピペラジンジイウム;
4-[2-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)エチル]-4-メチルモルホリン-4-イウム;
(3S)-3-[({4-[({5-[1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}カルボニル)アミノ]-1,1-ジメチルピロリジニウム;
1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-4-アミニウム;
4-[({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチルピペリジニウム;
2-[({3-クロロ-4-[({5-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-5-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
(3S)-3-[({3-クロロ-4-[({5-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-5-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]-1,1-ジメチルピペリジニウム;
(3S)-3-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
(3S)-3-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジメチルピロリジニウム;
(3S)-3-[({3-クロロ-4-[({5-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-5-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]-1,1-ジメチルピロリジニウム;
1-(カルボキシメチル)-4-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)-1-メチルピペリジニウム;
N-[2-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]カルボニル}アミノ)エチル]-N,N-ジメチル-3-スルホプロパン-1-アミニウム;
2-[({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-{[(4-{[(5-{1-[4-(アミノスルホニル)-3-クロロフェニル]-1-メチルエチル}-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-4-(4-フルオロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[({4-[({5-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}スルホニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[3,5-ジフルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-{[(4-{[(5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-{4-フルオロ-3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[({4-[({5-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}スルホニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3,3'-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}イミノ)ビス(N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム);
3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
2-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
3-({[2-クロロ-5-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[3-クロロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウム;
3,3'-({[4-クロロ-5-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-2-フルオロフェニル]スルホニル}イミノ)ビス(N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム);
3-({[2-クロロ-5-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-4-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
4-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム;
3-({[4-クロロ-5-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-2-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[3-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-2,4-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-{[({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アミノ}-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウム;
1-[3-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピル]ピリジニウム;
3-[3-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピル]-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム;
3-(2-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)エチル)-1-メチルピリジニウム;
(3S)-3-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
4-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
1-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-4-アミニウム;
(3R)-3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
(3S)-3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-1,1-ジメチルピペリジニウム;
1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-4-アミニウム;
(3R)-1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-3-アミニウム;
(3S)-1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-3-アミニウム;
(3R)-1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピロリジン-3-アミニウム;
1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N-エチル-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミニウム;
4-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-1,1-ジメチルピペラジン-1-イウム;
(3S)-1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピロリジン-3-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-エチル-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム;
1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルアゼチジン-3-アミニウム;
1-{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-4-アミニウム;
(3R)-1-{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}-N,N,N-トリメチルピペリジン-3-アミニウム;
1-{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}-N-エチル-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミニウム;
(1-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アゼチジン-3-イル)-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム;
4-[({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]-1,1-ジメチルピペリジニウム;
2-({[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ)-1-メチルピリジニウム;
[(3S)-1-{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-イル]-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム;
[(3S)-1-{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}ピロリジン-3-イル]-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム;
[(3R)-1-{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-イル]-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム;
3-[(カルボキシメチル){[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(エチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}オキシ)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(2-アミノ-2-オキソエチル){[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(4-カルボキシフェニル)メチル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[({4-[({5-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}スルホニル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}[(1R)-1-メチル-2-(メチルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1R)-1-カルボキシエチル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1S)-1-カルボキシエチル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1R)-1-カルボキシエチル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[3,4-ジフルオロ-5-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
4-([(1R)-1-カルボキシエチル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}(エチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}(シクロプロピル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}(1-メチルエチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[{[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-エチル-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(カルボキシメチル){[3-クロロ-5-フルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
4-[(カルボキシメチル){[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム;
3-([(1S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1R)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(2-カルボキシエチル){[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(カルボキシメチル){[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(2-カルボキシエチル){[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(3-カルボキシフェニル)メチル]{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1S)-1-カルボキシプロピル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1S)-1-カルボキシエチル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1R)-1-カルボキシエチル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(1-カルボキシシクロプロピル){[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
4-([(1R)-1-カルボキシエチル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム;
3-([(1R)-1-カルボキシプロピル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-([(1S,2R)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
5-([(1R)-1-カルボキシエチル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}{[4-(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-({[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}[1,1-ジメチル-2-(メチルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
(S)-3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-(1,3-ジカルボキシプロピル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[(1-カルボキシ-1-メチルエチル){[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
4-[(1-カルボキシ-1-メチルエチル){[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}アミノ]-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム;
3-([(1R)-2-カルボキシ-1-メチルエチル]{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
N-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}-N-[(1,1-ジメチルピペリジニウム-4-イル)メチル]-D-アラニン;
N-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N-(3-ピリジニウム-1-イルプロピル)-D-アラニン;
N-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム-3-イル)プロピル]-D-アラニン;
N-{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}-N-[2-(1-メチルピリジニウム-3-イル)エチル]-D-アラニン;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(エチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4R)-4-カルボキシ-4-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4R)-4-カルボキシ-4-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-[(5S)-5-カルボキシ-5-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)ペンチル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(5S)-5-カルボキシ-5-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ペンチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(5S)-5-カルボキシ-5-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ペンチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(5S)-5-カルボキシ-5-[({3-クロロ-4-[({5-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチルエチル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-5-フルオロフェニル}スルホニル)(メチル)アミノ]ペンチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム
N-[(5R)-5-カルボキシ-5-({[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}アミノ)ペンチル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(5R)-5-カルボキシ-5-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ペンチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(5R)-5-カルボキシ-5-[{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ペンチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
(6S)-6-カルボキシ-6-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルヘキサン-1-アミニウム;
3-{[(1R)-1-カルボキシエチル][(3-クロロ-4-{2-[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチル}-5-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
N-[(5S)-5-カルボキシ-5-{[(3-クロロ-4-{2-[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチル}-5-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}ペンチル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-[(5S)-5-カルボキシ-5-{[(3-クロロ-4-{2-[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチル}-5-フルオロフェニル)スルホニル](メチル)アミノ}ペンチル]-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
3-[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]-N,N,N-トリメチルプロパ-2-イン-1-アミニウム;
3-[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]-N,N,N-トリエチルプロパ-2-イン-1-アミニウム;
1-(3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロピル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;
3-[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-{4-[({5-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-メチルエチル]-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[4-({[5-{1-[3-クロロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
3-[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
4-[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム;
3-(4-{[(5-{1-[4-(アミノスルホニル)-3-クロロフェニル]-1-メチルエチル}-1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム;
2-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム;
2-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]オキシ}-N,N,N-トリエチルエタンアミニウム;
(4-カルボキシ-1-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}ピペリジン-4-イル)-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[{[3,5-ジフルオロ-4-({[5-{1-[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[{[4-({[5-{1-[3,4-ジフルオロ-5-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[{[4-({[5-{1-[3-クロロ-4-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
N-{(4S)-4-カルボキシ-4-[({4-[({5-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-メチルエチル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル}チオ)メチル]-3,5-ジフルオロフェニル}スルホニル)(メチル)アミノ]ブチル}-N,N-ジメチルメタンアミニウム;
(6S)-6-カルボキシ-6-[{[3-クロロ-4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-5-フルオロフェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N,N,N-トリメチルヘキサン-1-アミニウム;
N-[3-(4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)プロピル]-N-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}-D-アラニン;
N-[4-(4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]-N-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}-D-アラニン;および
(4-カルボキシ-1-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}ピペリジン-4-イル)-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム、
のうちの１つから選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、上記化合物の各々が、薬学的に受容可能な対イオンの存在下にある、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含有する、組成物。
【請求項２４】
肥満症またはII型糖尿病の処置を必要とする被験体において、肥満症またはII型糖尿病を処置する方法であって、該被験体に、有効量の請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
肥満症またはII型糖尿病の処置を必要とする被験体において、肥満症またはII型糖尿病を処置する方法であって、該被験体に、同時または連続的に、有効量の請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物および第二の抗糖尿病薬物を共投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記抗糖尿病薬物が、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、グルカゴン様ペプチド(GLP)のアナログもしくはアゴニスト、アミリンアナログ、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)インヒビター、またはチアゾリジンジオンである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗糖尿病薬物が、(2S)-1-{2-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルまたは5-((4-(2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)-2,4-チアゾリジンジオンである、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、または乱された胆汁酸代謝に関連する疾患の処置を必要とする被験体において、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、または乱された胆汁酸代謝に関連する疾患を処置する方法であって、該被験体に、有効量の請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
血中グルコースの低下を必要とする被験体において、血中グルコースを低下させる方法であって、該被験体に、有効量の請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
インスリン分泌の増強を必要とする被験体において、インスリン分泌を増強させる方法であって、該被験体に、有効量の請求項1〜22のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
式VIII(Q2):
【化２０４】
2013513605.tif 000239
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式VIII(Q2)において:
Xは、=N-または=C(R4)-であり;
R1はRCであるか;
あるいはXは、R1が１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたフェニルである場合にのみ、=C(RC)-であり得;
RCは、フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、-CH2-フェニル、ヘテロアリール、および必要に応じて-ORC13、-N(RC13)2または-S(RC13)で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され、ここでRCの環状基は、1個、2個、3個、4個または5個のRC10基で必要に応じて置換され得、ここで該1個、2個、3個、4個、または5個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは2個より多くのRC10B基では置換され得ず、ここで
各RC10Aは独立して、ハロ、シアノ、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各RC10Bは独立して、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12および必要に応じて-OHまたは-C(O)OHで置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RC11は、シアノ、ニトロ、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2、または-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2であり;
各RC12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
各RC13は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
R2は-LD-RD1であり;
LDは-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-であり;
pは、0または1であり:
qは、0または1であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、ハロ、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-S-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-(C1〜C4)アルキル-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−(C1〜C3)アルキル-であり;
RD1は、-(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個〜5個のRD10基で置換されており、ここで該1個〜5個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個〜2個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、および必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキル-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Dで置換され得るもの、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーであり;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜5個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-N[(C1〜C3)アルキル]3+、gem-シクロプロピル、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
各RD11Eは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、および-(C1〜C3)ハロアルキルから選択され;
R4は、H、-(C1〜C3)アルキルまたはハロであり;
R5は、-[C(R8)2]-フェニル、-[C(R8)2]-ナフタレニル、または-[C(R8)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでR5の環状基は、1個〜5個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここで該1個〜5個のRA10基は独立して、RA10A基およびRA10B基から選択され、ただし、R5は、2個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシル、-CN、-OCF3、-(C1〜C4)アルキルおよび-NH2から選択され、
各RA10Bは、存在する場合、-O-(C1〜C4)アルキル-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-C(O)NH2、ならびに-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RA11は、-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-(C1〜C4)アルキル、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2、およびヘテロアリールから選択され、ここで各RA12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、または-(C1〜C4)ハロアルキルであり;そして
各R8は独立して、水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるいは両方のR8が、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(3員〜6員)ヘテロシクロアルキルのいずれかを形成し;
QAは、QLまたはQRであり;
QLは、-N[(C1〜C3)アルキル]3+であり、ここで-N[(C1〜C3)アルキル]3+のアルキル基は、-(C0〜C6)アルキル-S(O)2OHで必要に応じて置換されており;
QRは、
【化２０５】
2013513605.tif 000240
から選択され；
RQAは-(C1〜C6)アルキルであり;
RQBは、-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキルであり;そして
RQCは、H、-OH、-(C0〜C4)アルキル-C(O)OHまたは-(C1〜C6)アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、Gタンパク質共役レセプターTGR5のアゴニスト、これらを含有する組成物、これらの化合物および組成物を作製する方法、ならびにTGR5が媒介するかまたはTGR5が関与する疾患の処置のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の要旨）
胆汁酸は、食事性脂質の吸収および胆汁酸生合成の調節において、必須の役割を果たす。胆汁酸は、食事性脂質吸収およびコレステロール異化作用において必須であることが長年にわたり公知であるが、近年、シグナル伝達分子としての胆汁酸の重要な役割が明らかになっている。胆汁酸は、マイトジェンにより活性化されるプロテインキナーゼ経路を活性化させ、Gタンパク質共役レセプター(GPCR)TGR5に対するリガンドであり、そしてファルネソイドXレセプターα(FXR-α)などの核ホルモンレセプターを活性化させる。これらの広範なシグナル伝達経路の活性化を通して、胆汁酸は、それら自体の腸肝循環を調節し得るのみでなく、トリグリセリド、コレステロール、エネルギー、およびグルコースのホメオスタシスも調節し得る。従って、胆汁酸(BA)により制御されるシグナル伝達経路は、一般的な代謝疾患（例えば、肥満症、II型糖尿病、高脂質血症、およびアテローム性動脈硬化症）を処置するための有望な新規な薬物標的である。非特許文献１。
【０００３】
非特許文献２は、マウスへの胆汁酸の投与が、褐色脂肪組織におけるエネルギー支出を増大させ、肥満症およびインスリン抵抗性を予防することを示した。胆汁酸のこの新規代謝効果は、サイクリック-AMP-依存性甲状腺ホルモン活性化酵素2型であるヨードサイロニン脱ヨウ素酵素(D2)の誘導に決定的に依存する。なぜなら、この効果は、D2-/-マウスにおいて失われるからである。褐色脂肪細胞およびヒト骨格筋細胞の、胆汁酸での処置は、D2活性および酸素消費を増大させる。これらの効果は、FXR-αとは無関係であり、その代わりに、胆汁酸とTGR5との結合から生じる増大したcAMP産生により媒介される。齧歯類とヒトとの両方において、熱発生に重要なほとんどの組織は、この機構により特異的に標的化される。なぜなら、これらの組織は、D2とTGR5との両方を発現するからである。従って、BA-TGR5-cAMP-D2シグナル伝達経路は、代謝制御を改善するために標的化され得る、エネルギーホメオスタシスを微調整するための重大な機構である。
【０００４】
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)は、遠位消化管においてL細胞により産生され、そして複数の代謝経路（増強されたインスリン分泌、グルカゴン抑制、および血中グルコースの低下が挙げられる）に影響を与える。L細胞におけるTGR5発現は、増大したGLP-1分泌に結び付けられる。非特許文献３は、胆汁酸が、マウス腸内分泌細胞株STC-1におけるTGR5を介して、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)分泌を促進することを示した。RNA干渉実験は、TGR5の低下した発現が、GLP-1の分泌の低下をもたらすことを示した。さらに、STC-1細胞の、TGR5を含む発現プラスミドでの一過性トランスフェクションは、GLP-1分泌を有意に増強した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Houtenら,The  EMBO  Journal(2006)25,1419-1425
【非特許文献２】Watanabeら,Nature  2006,439(7075)484-489
【非特許文献３】Katsumaら,Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,329(1),386-390
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、構造式VIII(Q)
【０００７】
【化１】
2013513605.tif 000003
【０００８】
のTGR5アゴニスト、およびその薬学的に受容可能な塩を包含し、構造式VIII(Q)において、X、R1、R2、およびR5は、本明細書中で以下に定義される。本発明は、これらの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物をさらに包含する。本発明はまた、疾患を処置するための、これらの化合物および組成物の使用を包含する。本発明はまた、特に疾患を処置するための医薬におけるこれらの化合物の使用、およびこれらの医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を包含する。
【０００９】
本発明はまた、TGR5が媒介物質であるかまたはTGR5が関与する疾患を処置するための、これらの化合物および組成物の使用を包含する。本発明はまた、特にTGR5が媒介物質であるかまたはTGR5が関与する疾患を処置するための医薬におけるこれらの化合物の使用、およびこれらの医薬の製造のためのこれらの化合物の使用を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に開示される、式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、VIII(Q2)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の全ては、第四級アンモニウムイオン部分を有し、そしてこれらの化合物は全て、薬学的に受容可能な対イオンの存在下にあることが、当業者に理解される。本発明の化合物に存在する第四級アンモニウムイオン部分の各々のための薬学的に受容可能な対イオンは、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。使用され得る薬学的に受容可能な対イオンの非限定的な例としては、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、トシル酸イオン、リン酸イオン、酒石酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、2,2,2-トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、メシル酸イオン、硝酸イオン、シュウ酸イオン、アスコルビン酸イオン、クエン酸イオン、アンモニウムイオン、アルギニンイオン、ジエチルアミンイオン、エチレンジアミンイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、およびカリウムイオンが挙げられる。これらの対イオンの源は、分子間の源であり得るか、または可能である場合、分子内の源であり得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【００１１】
本発明の１つの局面は、式VIII(Q):
【００１２】
【化２】
2013513605.tif 000004
【００１３】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式VIII(Q)において:
Xは、=N-または=C(R4)-であり;
R1はRCであるか;
あるいはXは、R1が１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたフェニルである場合にのみ、=C(RC)-であり得;
RCは、フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、-CH2-フェニル、ヘテロアリール、および必要に応じて-ORC13、-N(RC13)2または-S(RC13)で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され、ここでRCの環状基は、1個、2個、3個、4個または5個のRC10基で必要に応じて置換され得、ここでこの1個、2個、3個、4個、または5個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは2個より多くのRC10B基では置換され得ず、ここで
各RC10Aは独立して、ハロ、シアノ、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各RC10Bは独立して、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12および必要に応じて-OHまたは-C(O)OHで置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RC11は、シアノ、ニトロ、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2、または-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2であり;
各RC12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
各RC13は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
R2は-LD-RD1であり;
LDは-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-であり;
pは、0または1であり:
qは、0または1であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、ハロ、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-S-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-(C1〜C4)アルキル-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−(C1〜C3)アルキル-であり;
RD1は、-(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個〜5個のRD10基で置換されており、ここでこの1個〜5個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個〜2個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキル-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Dで置換され得るもの、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜5個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-N[(C1〜C3)アルキル]3+、gem-シクロプロピル、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
各RD11Eは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、および-(C1〜C3)ハロアルキルであり;
R4は、H、-(C1〜C3)アルキルまたはハロであり;
R5は、-[C(R8)2]-フェニル、-[C(R8)2]-ナフタレニル、または-[C(R8)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでR5の環状基は、1個〜5個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここでこの1個〜5個のRA10基は独立して、RA10A基およびRA10B基から選択され、ただし、R5は、2個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシル、-CN、-OCF3、-(C1〜C4)アルキルおよび-NH2から選択され、
各RA10Bは、存在する場合、-O-(C1〜C4)アルキル-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-C(O)NH2、ならびに-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RA11は、-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-(C1〜C4)アルキル、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2、およびヘテロアリールから選択され、ここで各RA12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、または-(C1〜C4)ハロアルキルであり;そして
各R8は独立して、水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるいは両方のR8が、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(3員〜6員)ヘテロシクロアルキルのいずれかを形成し;
R9は-(C1〜C3)アルキルであり;
QAは、QLまたはQRであり;
QLは、-N[(C1〜C3)アルキル]3+であり、ここで-N[(C1〜C3)アルキル]3+のアルキル基は、-(C0〜C6)アルキル-S(O)2OHで必要に応じて置換されており;
QRは
【００１４】
【化３】
2013513605.tif 000005
【００１５】
から選択され；
RQAは-(C1〜C6)アルキルであり;
RQBは、-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキルであり;そして
RQCは、H、-OH、-(C0〜C4)アルキル-C(O)OHまたは-(C1〜C6)アルキルである。
【００１６】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(2)、実施形態(A)において、RCは、アリール、ヘテロアリール、またはアリール(C1〜C2)アルキルであり、各々が必要に応じて、１個、２個、または３個のRC10基で置換されている。
【００１７】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(3)において、RCは、１個、２個、または３個のRC10基で置換されたフェニルである。
【００１８】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(4)は、RCが１個または２個のハロゲン基で置換されたフェニルである、実施形態(3)である。
【００１９】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(5)において、RCは、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００２０】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(6)において、RCは
【００２１】
【化４】
2013513605.tif 000006
【００２２】
であり、ここでRC21はハロゲンであり、そしてRC20は、-ORC12または-OC1〜C4アルキル-RC11である。
【００２３】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(7)において、RCは、C1〜C4アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C1〜C4アルキル-N(RC13)2、-C1〜C4アルキル-ORC13、または-C1〜C4アルキル-SRC13であり、ここで各RC13は独立して、水素、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4ハロアルキルである。
【００２４】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(9)は、LDが-[CH2]p-Y-[CH2]q-である、実施形態(8)である。
【００２５】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(10)は、Yが-N(RY)-、-O-、または-S-である、実施形態(9)である。
【００２６】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(11)は、LDが-S-(CH2)q-または-(CH2)p-S-である、実施形態(10)である。
【００２７】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(12)は、Yが-S(O)2-または-C(O)-である、実施形態(9)である。
【００２８】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(13)は、Yが-C(O)N(RY)-、-N(RY)C(O)-、-S(O)2N(RY)-、または-N(RY)S(O)2-である、実施形態(9)である。
【００２９】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(14)は、LDが-S(O)2N(H)-[C(R)2]q-であり、ここでqは1または2である、実施形態(8)である。
【００３０】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(15)において、RCは、アリール、ヘテロアリール、またはアリール(C1〜C2)アルキルであり、各々が、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されている。
【００３１】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(16)において、RCは、アリール、ヘテロアリール、またはアリール(C1〜C2)アルキルであり、各々が、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されている。
【００３２】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(17)において、RCは、アリール、ヘテロアリール、またはアリール(C1〜C2)アルキルであり、各々が、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されている。
【００３３】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(18)は、RCが、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたフェニルである、実施形態(15)である。
【００３４】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(19)は、RCが、１個または２個のハロゲン基で置換されたフェニルである、実施形態(18)である。
【００３５】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(20)は、RCが、１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、実施形態(17)である。
【００３６】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(21)は、RCが
【００３７】
【化５】
2013513605.tif 000007
【００３８】
であり、ここでRC21はハロゲンであり、そしてRC20は、-ORC12または-OC1〜C4アルキル-RC11である、実施形態(15)である。
【００３９】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(22)は、RAが-[C(R8)2]-フェニルであり、ここでこのフェニルは、２個のRA10基で置換されている、実施形態(1)〜(21)のいずれかである。
【００４０】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(23)は、RAが
【００４１】
【化６】
2013513605.tif 000008
【００４２】
である、実施形態(22)である。
【００４３】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(24)は、各RA10が独立して、ハロゲン、-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、シアノ、ニトロ、ピロリル、テトラゾリル、-C1〜C4アルキル-RA11、または-OC1〜C4アルキル-RA11である、実施形態(23)である。
【００４４】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(25)は、１つのRA10がハロゲンであり、そして１つのRA10が、-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、シアノ、ニトロ、ピロリル、テトラゾリル、-C1〜C4アルキル-RA11、または-OC1〜C4アルキル-RA11である、実施形態(23)である。
【００４５】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(26)は、両方のR8基がメチルである、実施形態1〜25のいずれか１つである。
【００４６】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(27)は、RAが
【００４７】
【化７】
2013513605.tif 000009
【００４８】
である、実施形態1〜26のいずれか１つである。
【００４９】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(28)は、RAが
【００５０】
【化８】
2013513605.tif 000010
【００５１】
である、実施形態(1)〜(26)のいずれか１つである。
【００５２】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(29)は、少なくとも１つのRA10がハロゲンである、実施形態(27)または(28)である。
【００５３】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(30)は、１つのRA10が、-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、シアノ、ニトロ、ピロリル、テトラゾリル、-C1〜C4アルキル-RA11(例えば、-C1〜C4アルキル-OH)、または-OC1〜C4アルキル-RA11(例えば、-OC1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4アルキル-COOH、-OC1〜C4アルキル-モルホリニル、もしくは-OC1〜C4アルキル-イミダゾリル)である、実施形態(27)または(28)である。
【００５４】
式VIII(Q)の化合物の実施形態(31)は、１つのRA10がハロゲンであり、そしてRA10が、-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、シアノ、ニトロ、ピロリル、テトラゾリル、-C1〜C4アルキル-RA11(例えば、-C1〜C4アルキル-OH)、または-OC1〜C4アルキル-RA11(例えば、-OC1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4アルキル-COOH、-OC1〜C4アルキル-モルホリニル、もしくは-OC1〜C4アルキル-イミダゾリル)である、実施形態(27)または(28)である。
【００５５】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、1個、2個、3個、4個または5個のRC10A基で置換されている。
【００５６】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、0個、1個、2個、3個または4個のRC10A基および1個のRC10B基で置換されている。
【００５７】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、0個、1個、2個または3個のRC10A基および1個または2個のRC10B基で置換されている。
【００５８】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、RD1は、0個〜4個のA基および1個のB基で置換されている。
【００５９】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、RD1は、0個〜3個のA基および1個〜2個のB基で置換されている。
【００６０】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、1個〜5個のRA10A基で必要に応じて置換されている。
【００６１】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、0個〜4個のRA10A基および1個のRA10B基で必要に応じて置換されている。
【００６２】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、0個〜3個のRA10A基および1個〜2個のRA10B基で必要に応じて置換されている。
【００６３】
本発明の別の局面は、式VIII(Q2):
【００６４】
【化９】
2013513605.tif 000011
【００６５】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式VIII(Q2)において:
Xは、=N-または=C(R4)-であり;
R1はRCであるか;
あるいはXは、R1が１個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換されたフェニルである場合にのみ、=C(RC)-であり得;
RCは、フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、-CH2-フェニル、ヘテロアリール、ならびに必要に応じて-ORC13、-N(RC13)2または-S(RC13)で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され、ここでRCの環状基は、1個、2個、3個、4個または5個のRC10基で必要に応じて置換され得、ここでこの1個、2個、3個、4個、または5個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは2個より多くのRC10B基では置換され得ず、ここで
各RC10Aは独立して、ハロ、シアノ、ならびに-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各RC10Bは独立して、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12、および必要に応じて-OHまたは-C(O)OHで置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RC11は、シアノ、ニトロ、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2、または-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2であり;
各RC12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
各RC13は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、および-(C1〜C4)ハロアルキルから選択され;
R2は-LD-RD1であり;
LDは-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-であり;
pは、0または1であり:
qは、0または1であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、ハロ、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-S-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-(C1〜C4)アルキル-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−(C1〜C3)アルキル-であり;
RD1は、-(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個〜5個のRD10基で置換されており、ここでこの1個〜5個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個〜2個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキル-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Dで置換され得るもの、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜5個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-N[(C1〜C3)アルキル]3+、gem-シクロプロピル、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
各RD11Eは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、および-(C1〜C3)ハロアルキルから選択され;
R4は、H、-(C1〜C3)アルキルまたはハロであり;
R5は、-[C(R8)2]-フェニル、-[C(R8)2]-ナフタレニル、または-[C(R8)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでR5の環状基は、1個〜5個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここでこの1個〜5個のRA10基は独立して、RA10A基およびRA10B基から選択され、ただし、R5は、2個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシル、-CN、-OCF3、-(C1〜C4)アルキルおよび-NH2から選択され、
各RA10Bは、存在する場合、-O-(C1〜C4)アルキル-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-C(O)NH2、ならびに-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RA11は、-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-(C1〜C4)アルキル、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2、およびヘテロアリールから選択され、ここで各RA12は独立して、水素、-(C1〜C4)アルキル、または-(C1〜C4)ハロアルキルであり;そして
各R8は独立して、水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるいは両方のR8が、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(3員〜6員)ヘテロシクロアルキルのいずれかを形成し;
QAは、QLまたはQRであり;
QLは-N[(C1〜C3)アルキル]3+であり、ここで-N[(C1〜C3)アルキル]3+のアルキル基は、-(C0〜C6)アルキル-S(O)2OHで必要に応じて置換されており;
QRは、
【００６６】
【化１０】
2013513605.tif 000012
【００６７】
から選択され；
RQAは-(C1〜C6)アルキルであり;
RQBは、-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキルであり;そして
RQCは、H、-OH、-(C0〜C4)アルキル-C(O)OHまたは-(C1〜C6)アルキルである。
【００６８】
式VIII(Q2)の他の実施形態は、式VIII(Q)の化合物が式VIII(Q2)の化合物である、上記式VIII(Q)の実施形態2〜31である。
【００６９】
化合物VIIIの別の実施形態は、構造式(VIQ)もしくは(VIIQ):
【００７０】
【化１１】
2013513605.tif 000013
【００７１】
、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、構造式(VIQ)および(VIIQ)において:
RAは、-[C(CH3)2]-フェニル、-[C(CH3)2]-ナフタレニル、または-[C(CH3)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでRAの環状基は、1個、2個または3個のRA10で必要に応じて置換されており;
各RA10は独立して、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシル、-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-OCF3、-C(O)NH2、ならびに独立して-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RCは、フェニル、-CH2-フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、-CH2-フェニル、またはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、1個、2個または3個のRC10で必要に応じて置換され得、ここでこの1個、2個、または3個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは独立して、ハロ、ならびに必要に応じて-OH、メトキシ、-CF3およびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C3)アルキルから選択され;
RC10Bは、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2、-OHで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、および-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
RDは-LD-RD1であり;
LDは-Y-[C(R)2]q-であり;
qは、0または1であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル(-CH3)、ハロ、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-S-(C1〜C4)アルキル-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-(C1〜C4)アルキル-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−(C1〜C3)アルキル-であり;
RD1は、-(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個〜5個のRD10基で置換されており、ここでこの1個〜4個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個〜2個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は独立して、-(C1〜C4)アルキルN(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Dで置換され得るもの、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、(5員〜6員)ヘテロアリール、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜3個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、独立して-N[(C1〜C3)アルキル]3+、-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
QAは、QLまたはQRであり;
QLは-N[(C1〜C3)アルキル]3+であり、ここで-N[(C1〜C3)アルキル]3+のアルキル基は、-(C0〜C6)アルキル-S(O)2OHで必要に応じて置換されており;
QRは、
【００７２】
【化１２】
2013513605.tif 000014
【００７３】
から選択され；
RQAは-(C1〜C6)アルキルであり;
RQBは、-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキルであり;そして
RQCは、H、-OH、-(C0〜C4)アルキル-C(O)OHまたは-(C1〜C6)アルキルである。
【００７４】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、1個、2個、3個、4個または5個のRC10A基で置換されている。
【００７５】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、0個、1個、2個、3個または4個のRC10A基および1個のRC10B基で置換されている。
【００７６】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、0個、1個、2個または3個のRC10A基および1個または2個のRC10B基で置換されている。
【００７７】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、RD1は、0個〜4個のA基および1個のB基で置換されている。
【００７８】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、RD1は、0個〜3個のA基および1個〜2個のB基で置換されている。
【００７９】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、1個〜5個のRA10A基で必要に応じて置換されている。
【００８０】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、0個〜4個のRA10A基および1個のRA10B基で必要に応じて置換されている。
【００８１】
式VI(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、0個〜3個のRA10A基および1個〜2個のRA10B基で必要に応じて置換されている。
【００８２】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、1個、2個、3個、4個または5個のRC10A基で置換されている。
【００８３】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、0個、1個、2個、3個または4個のRC10A基および1個のRC10B基で置換されている。
【００８４】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、RCは、0個、1個、2個または3個のRC10A基および1個または2個のRC10B基で置換されている。
【００８５】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、RD1は、0個〜4個のA基および1個のB基で置換されている。
【００８６】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、RD1は、0個〜3個のA基および1個〜2個のB基で置換されている。
【００８７】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、1個〜5個のRA10A基で必要に応じて置換されている。
【００８８】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、0個〜4個のRA10A基および1個のRA10B基で必要に応じて置換されている。
【００８９】
式VII(Q)の化合物の別の実施形態において、R5は、0個〜3個のRA10A基および1個〜2個のRA10B基で必要に応じて置換されている。
【００９０】
式VIII(Q)の化合物の別の実施形態において、
Xは=C(R4)-であり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C3)アルキル、-OH、および-CH2OHから選択され;
Yは、-S-、-S(O)2-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(C1〜C4)アルキル-S-、-(C1〜C4)アルキル-N(RY)-、-C(H)(ハロ)-、-(C1〜C4)アルキル-S(O)2-、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1〜C4)アルキル-O-、-CH(OH)-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
RD1は、フェニル  -(C6〜C10)アリール、-N(H)-フェニル、-(C5〜C6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個、2個、3個または4個のRD10で置換されており、ここでこの1個〜4個のRD10基は、0個〜3個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、アルキル基において-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキルN(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーから選択され;
RD11Bは、QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜5個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである。
【００９１】
式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
Xは=C(R4)-であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C3)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C3)アルキルであり、
各Rは独立して、H、-CH3、-OH、Fおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、-(C3〜C6)シクロアルキル、-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、および-(5員〜6員)ヘテロアリール-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-(5員〜6員)ヘテロアリールから選択され、ここでRD1は、1個、2個、または3個のRD10で置換されており、ここでこの1個〜3個のRD10基は、0個〜2個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-(C1〜C4)アルキルN(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1〜C4)アルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル、必要に応じてオキソまたはRD11Dで置換されたヘテロシクロアルキル-QA、アルキル基において1個または2個のRD11Bで必要に応じて置換された-O-(C1〜C4)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QAのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、アルキル基において1個または2個のRD11で置換された-N(RD11D)-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-(C1〜C3)アルキル基においてRD11で置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、1個または2個のRD11で置換された-(C1〜C6)アルキル、およびRD11で置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
各RD11は独立して、-(C3〜C6)シクロアルキル-QA、-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QA、必要に応じてハロまたは-COOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QA、およびQAで置換されたPEGポリマーであり;
RD11Bは、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1〜C4)アルキル、-S(O)2OH、-C(O)-(C1〜C3)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、(5員〜6員)ヘテロアリール、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキル、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキル、ならびに1個〜3個のハロで必要に応じて置換されたアリールから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである。
【００９２】
式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
pは0であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C2)アルキル、フルオロ、-OHおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、キノリニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびピラゾリルから選択され、ここでRD1は、1個、2個または3個のRD10で置換されており、ここでこの1個〜3個のRD10基は独立して、A基およびB基から選択され、ただし、RD1は1個のB基で置換されており;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
各B基は、-O-(C1〜C4)アルキル-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QL、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QA、アルキル基においてQAで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、QAで置換された-(C1〜C6)アルキル、およびQAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
RD11Dは、H、-(C3〜C6)シクロアルキル、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである。
【００９３】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
Xは=C(H)-であり;
pは0であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C2)アルキル、フルオロ、-OHおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、キノリニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびピラゾリルから選択され、ここでRD1は、1個、2個または3個のRD10で置換されており、ここでこの1個〜3個のRD10基は、0個〜2個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
このB基は、-O-(C1〜C4)アルキル-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QA、アルキル基においてQAで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、QAで置換された-(C1〜C6)アルキル、およびQAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
RD11Dは、H、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシまたは-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C3)アルキルであり;そして
RD11Fは、Hまたは-C(O)OHである。
【００９４】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
Xは=C(R4)-であり;
pは0であり;
Yは、結合、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(ハロ)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-、または-C(O)-N(RY)-であり、ここでRYは、H、-(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシル(C1〜C4)アルキルであり;
各Rは独立して、H、-(C1〜C2)アルキル、フルオロ、-OHおよび-CH2OHから選択され;
RD1は、フェニル、-N(H)-フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、キノリニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、およびピラゾリルから選択され、ここでRD1は、1個、2個または3個のRD10で置換されており、ここでこの1個〜3個のRD10基は、0個〜2個のA基および1個のB基であり;
各A基は、存在する場合、独立して、ハロ、-CF3、-CN、-NO2、-OH、必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、ならびに必要に応じて-OHおよびハロから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択され;
このB基は、-O-(C1〜C4)アルキル-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QA、-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QL、アルキル基においてQAで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル-QA、-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QA、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであって、-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素がRD11Fで置換され得るもの、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキル、QAで置換された-(C1〜C6)アルキル、およびQAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルから選択され;
RD11Dは、H、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピル、-C(O)OH、-C(O)O-(C1〜C3)アルキル、および-C(O)NH2から選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキル、ならびにフェニル基において-(C1〜C3)アルコキシまたは-C(O)OHで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルから選択され;
RD11Eは、Hまたは-(C1〜C2)アルキルであり;そして
RD11Fは-C(O)OHである。
【００９５】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
LDは、-(C1〜C3)アルキル-O-、-(C0〜C3)アルキル-NRY-(C0〜C3)アルキル-、-(C0〜C3)アルキル-S-(C0〜C3)アルキル-、-(C0〜C3)アルキル-S(O)2-(C0〜C3)アルキル-;-C(O)N(RY)-(C0〜C3)アルキル-、-S(O)2-N(RY)-(C0〜C3)アルキル-、-C(O)-(C0〜C3)アルキル-、必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-、−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキル-および-(C0〜C3)アルキル-から選択される。
【００９６】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
LDは、-(CH2)1〜3-O-、-(CH2)1〜3-NRY-、-(C0〜C3)アルキル-S-(C0〜C3)アルキル-;-(CH2)1〜3-S-、-S-(CH2)1〜3、-S(O)2-(CH2)1〜3-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキル-、結合、および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される。
【００９７】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0〜C3)アルキル-;-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキル-、および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される。
【００９８】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0〜C3)アルキル-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキル-、および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される。
【００９９】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、-Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキル-および必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-から選択される。
【０１００】
式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
RD1のB基は:
【０１０１】
【化１３】
2013513605.tif 000015
【０１０２】
から選択される。
【０１０３】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、RCは、フェニル、-CH2-フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、またはピリジニルであり、ここでRCは、1個、2個または3個のRC10で必要に応じて置換され得、ここでこの1個、2個または3個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、必要に応じてハロおよび-OHから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C3)アルキル、メトキシ、-CF3およびハロから選択され;そして
RC10Bは、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-OH、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-O-(C1〜C4)アルキル、および-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキルから選択される。
【０１０４】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、
RCは、フェニル、-CH2-フェニル、-(C5〜C6)-シクロアルキル、またはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、1個、２個、または３個のRC10基で必要に応じて置換され得、ここでこの１個、２個、または３個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは、存在する場合、独立して、メトキシ、-CF3、ハロ、および必要に応じてハロおよび-OHから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C3)アルキルから選択され;そして
RC10Bは、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキル、-C(O)NH2、および必要に応じて-OH、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択される。
【０１０５】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、RCは、フェニル、-CH2-フェニルまたはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、1個、2個または3個のRC10で必要に応じて置換され得ここでこの1個、2個または3個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは、存在する場合、独立して、必要に応じて-OH、メトキシ、-CF3およびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C3)アルキルから選択され;
RC10Bは、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキル、および必要に応じて-OH、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択される。
【０１０６】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、RCは、フェニルまたはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、1個、2個または3個のRC10で必要に応じて置換され得、ここでこの1個、2個または3個のRC10基は独立して、RC10AおよびRC10Bから選択され、ただし、RCは、1個より多くのRC10B基では置換され得ず;
各RC10Aは、存在する場合、独立して、メトキシおよびハロから選択され;そして
RC10Bは、-C(O)NH2、(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル、-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-(C1〜C4)アルキル、および必要に応じて-OH、-C(O)OH、または-N[-(C1〜C4)アルキル]2で置換された-O-(C1〜C4)アルキルから選択される。
【０１０７】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、RCは、フェニルまたはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、メトキシ、メチルおよびハロから選択される1個または2個の基で必要に応じて置換され得る。
【０１０８】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、RCは、フェニルまたはピリジニルであり、ここでRCの環状基は、メトキシ、メチル、フルオロおよびクロロから選択される1個または2個の基で必要に応じて置換され得る。
【０１０９】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、RCは、メトキシ、フルオロまたはクロロから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである。
【０１１０】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物、または適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の任意の実施形態、あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、他の実施形態において、この化合物は、式IX、X、XI、XII、XIII、XIVまたはXV:
【０１１１】
【化１４】
2013513605.tif 000016
【０１１２】
のうちの１つである。
【０１１３】
定義されていない可変物を含む、本明細書のいずれかの実施形態において、その可変物の定義は、問題のこの可変物が定義されている開示される実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりであり得ることが、本明細書全体にわたって理解されるべきである。例えば、上記式IX、X、XI、XII、XIII、XIVまたはXVにおける、RA10、R2、RC10およびR8の各々は、これらの可変物が定義されている本明細書中に開示される他の任意の実施形態において定義されるとおりであり得る。
【０１１４】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、
各RA10は、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択され;
各RC10は、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択され;
R2は-LD-RD1であり、ここで:
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C3)アルキル-、および−Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキルから選択され;そして
RD1は:
【０１１５】
【化１５】
2013513605.tif 000017
【０１１６】
のうちの１つであり、ここで各Aは、クロロまたはフルオロであり、そしてBは:
【０１１７】
【化１６】
2013513605.tif 000018
【０１１８】
から選択される。
【０１１９】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、
LDは、-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1〜3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1〜3-、-C(O)-(CH2)1〜2-、必要に応じてハロまたは-OHで置換された-(C1〜C4)アルキル-、および−Ｃ≡Ｃ−(C2〜C3)アルキル-から選択される。
【０１２０】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、LDは、-S-(C1〜C3)アルキル-、-(CH2)2-および-(C1〜C3)アルキル-O-から選択される。
【０１２１】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、
R5は、-[C(CH3)2]-フェニル、-[C(CH3)2]-ナフタレニル、または-[C(CH3)2]-(5員〜10員)ヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イソオキサゾール、キノキサリニル、キノリニルおよび2,3,4a,8a-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選択され、ここでR5の環状基は、1個、２個、または３個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここでこの１個、２個、または３個のRA10基は独立して、RA10AおよびRA10Bから選択され、ただし、R5は、1個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、-(C1〜C3)アルコキシルおよびヒドロキシルから選択され;そして
RA10Bは、必要に応じて-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキル、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、O-(C1〜C4)アルキル-N[(C1〜C3)アルキル]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-OCF3、または-C(O)NH2である。
【０１２２】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、
R5は-[C(CH3)2]-フェニルであり、そしてR5のフェニル基は、１個、２個、または３個のRA10基で必要に応じて置換されており、ここでこの１個、２個、または３個のRA10基は独立して、RA10AおよびRA10Bから選択され、ただし、R5は、1個より多くのRA10B基では置換され得ず;
各RA10Aは、存在する場合、独立して、ハロ、メトキシおよびヒドロキシルから選択され;そして
RA10Bは、-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OH、O-(C1〜C4)アルキル-N[(C1〜C3)アルキル]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1〜C4)アルキル-OH、-OCF3、-C(O)NH2、または必要に応じて-OHおよびハロから選択される1個〜3個の基で置換された-(C1〜C4)アルキルである。
【０１２３】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、R5は-[C(CH3)2]-フェニルであり、ここでこのフェニル基は、ハロ、メトキシおよびヒドロキシルから選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている。
【０１２４】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、R5は-[C(CH3)2]-フェニルであり、ここでこのフェニル基は、ハロおよびメトキシから選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている。
【０１２５】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載される式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)の化合物またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のいずれかにおいて、R5は:
【０１２６】
【化１７】
2013513605.tif 000019
【０１２７】
である。
【０１２８】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-O-(C1〜C4)アルキル-QLである。
【０１２９】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-C(O)-N(RD11D)QRである。
【０１３０】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-C(O)-(C1〜C4)アルキル-QAである。
【０１３１】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-C(O)-ヘテロシクロアルキル-QLである。
【０１３２】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は、アルキル基においてQRで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキルである。
【０１３３】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、Bは、アルキル基においてQLで置換された-C(O)-N(RD11E)-(C1〜C6)アルキルである。
【０１３４】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、Bは-S(O)2-N(RD11D)QRである。
【０１３５】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-S(O)2-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル-QRである。
【０１３６】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-S(O)2-N(RD11D)-(C1〜C6)アルキル-QLである。
【０１３７】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QRである。
【０１３８】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1〜C5)アルキル-QLである。
【０１３９】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLである。
【０１４０】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLであり、ここで-S(O)2-(4員〜6員)ヘテロシクロアルキル-(C0〜C4)アルキル-QLのヘテロシクロアルキル基の炭素は、COOHで置換されている。
【０１４１】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は、-(C1〜C3)アルキル基においてQLで置換された-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1〜C3)アルキルである。
【０１４２】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は、QAで置換された-(C1〜C6)アルキルである。
【０１４３】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、B基は、QAで置換された−Ｃ≡Ｃ−(C0〜C3)アルキルである。
【０１４４】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11は-(C3〜C6)シクロアルキル-QRである。
【０１４５】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11は-(C3〜C6)シクロアルキル-QLである。
【０１４６】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11は、必要に応じてハロまたはCOOHで置換された-(C0〜C6)アルキル-QAである。
【０１４７】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11は-(C0〜C6)アルキル-(5員〜6員)ヘテロシクロアルキル-QAである。
【０１４８】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11は、QAで置換されたPEGポリマーである。
【０１４９】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11BはHである。
【０１５０】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-OHである。
【０１５１】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-CF3である。
【０１５２】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-N(RD11E)2である。
【０１５３】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-C(O)OHである。
【０１５４】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-O-(C1〜C4)アルキルである。
【０１５５】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-S(O)2OHである。
【０１５６】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-C(O)-(C1〜C3)アルキルである。
【０１５７】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは-O-(C1〜C4)アルキル-C(O)OHである。
【０１５８】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは(5員〜6員)ヘテロアリールである。
【０１５９】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは、独立してハロおよび-OHから選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキルである。
【０１６０】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは、独立してハロ、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1〜C3)アルキル]3+、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、および-N(H)C(=NH)NH2から選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換された-(C1〜C4)アルキルである。
【０１６１】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは、ヘテロシクロアルキル基において1個〜3個のRD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(5員〜8員)ヘテロシクロアルキルである。
【０１６２】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは、RD11で必要に応じて置換された-(C0〜C3)アルキル-(C3〜C6)シクロアルキルである。
【０１６３】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Bは、1個〜3個のハロで必要に応じて置換されたアリールである。
【０１６４】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11DはHである。
【０１６５】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Dは-(C3〜C6)シクロアルキルである。
【０１６６】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Dは、必要に応じて-OH、gem-シクロプロピルから選択される1個または2個の置換基で置換された-(C1〜C6)アルキルである。
【０１６７】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Dは-C(O)OHである。
【０１６８】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Dは-C(O)O-(C1〜C3)アルキルである。
【０１６９】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Dは-C(O)NH2である。
【０１７０】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Dは、フェニル基において-(C1〜C3)アルコキシ、-C(O)OH、または-C(O)O-(C1〜C3)アルキルで必要に応じて置換された-(C1〜C6)アルキル-フェニルである。
【０１７１】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11EはHである。
【０１７２】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Eは-CH3である。
【０１７３】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Eは-(C1〜C3)ハロアルキルである。
【０１７４】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11FはHである。
【０１７５】
式VI(Q)、VII(Q)およびVIII(Q)の化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、およびVIII(Q)の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の、上記実施形態のうちのいずれかにおいて、RD11Fは-C(O)OHである。
【０１７６】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QLは-N[(C1〜C3)アルキル]3+である。
【０１７７】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１７８】
【化１８】
2013513605.tif 000020
【０１７９】
である。
【０１８０】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１８１】
【化１９】
2013513605.tif 000021
【０１８２】
である。
【０１８３】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１８４】
【化２０】
2013513605.tif 000022
【０１８５】
である。
【０１８６】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１８７】
【化２１】
2013513605.tif 000023
【０１８８】
である。
【０１８９】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１９０】
【化２２】
2013513605.tif 000024
【０１９１】
である。
【０１９２】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１９３】
【化２３】
2013513605.tif 000025
【０１９４】
である。
【０１９５】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１９６】
【化２４】
2013513605.tif 000026
【０１９７】
である。
【０１９８】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０１９９】
【化２５】
2013513605.tif 000027
【０２００】
である。
【０２０１】
式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物の他の実施形態において、あるいは適用され得ると本明細書中に記載されている式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIVおよびXVの化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩の上記実施形態のうちのいずれかにおいて、QRは
【０２０２】
【化２６】
2013513605.tif 000028
【０２０３】
である。
【０２０４】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従うＴＧＲアゴニスト化合物を、薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤、および／またはキャリアと一緒に含む組成物を含む。このような組成物は、薬学的に受容可能でない成分を実質的に含まず、すなわち、本願の時点での米国の規制基準によって認可されているよりも少ない量の薬学的に受容可能でない成分を含む。この局面のある実施形態において、この化合物が水に溶解または懸濁される場合、組成物は、さらなる薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤をさらに任意に含む。
【０２０５】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物を被験体に投与する工程を含む、代謝性疾患の処置または予防の必要がある被験体において代謝性疾患を処置または予防する方法を含む。処置または予防され得る代謝性疾患には、非限定的に、代謝症候群、インスリン耐性、ならびに１型および２型糖尿病が含まれる。
【０２０６】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、肥満症またはＩＩ型糖尿病の処置の必要がある被験体において肥満症またはＩＩ型糖尿病を処置する方法を含む。
【０２０７】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、高脂血症の処置の必要がある被験体において高脂血症を処置する方法を含む。
【０２０８】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の処置の必要がある被験体においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法を含む。
【０２０９】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、血中グルコースの低下の必要がある被験体におけるそのような処置の方法を含む。
【０２１０】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、インスリン分泌の増強の必要がある被験体におけるそのような処置の方法を含む。
【０２１１】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む、乱された(perturbed)胆汁酸代謝に関連する疾患の処置の必要がある被験体において乱された胆汁酸代謝に関連する疾患を処置する方法を含む。このような疾患には、胆嚢結石、胆嚢炎、胆管炎、総胆管結石症、黄疸、および産科的胆汁うっ滞、およびそれに付随するかゆみが含まれるがこれらに限定されない。
【０２１２】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物および第二の抗糖尿病薬、または先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物および第二の抗糖尿病薬を含む薬学的組成物を、同時にまたは連続的に、被験体に共投与する工程を含む、肥満症またはＩＩ型糖尿病の処置の必要がある被験体において肥満症またはＩＩ型糖尿病を処置する方法を含む。抗糖尿病薬の非限定的な例には以下が含まれる：
・スルホニルウレア（例えば、トルブタミド（３−ブチル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルウレア）、アセトヘキサミド（４−アセチル−Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）ベンゼンスルホンアミド）、トラザミド（３−アゼパン−１−イル−１−（４−メチルフェニル）スルホニルウレア）、クロルプロパミド（Ｎ−（４−クロロフェニル）スルホニルメタンアミド）、グリピジド（Ｎ−［２−［４−（シクロヘキシルカルバモイルスルファモイル）フェニル］エチル］−５−メチル−ピラジン−２−カルボキサミド）、グリブリド（５−クロロ−Ｎ−［２−［４−（シクロヘキシルカルバモイルスルファモイル）フェニル］エチル］−２−メトキシ−ベンズアミド）、グリメピリド（３−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−５Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド）、グリクラジド（３−（７−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−１−（４−メチルフェニル）スルホニルウレア）、およびグリキドン（３−シクロヘキシル−１−［４−［２−（７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，３−ジオキソ−イソキノリン−２−イル）エチル］フェニル］スルホニルウレア））
・メグリチニド（例えば、レパグリニド（Ｓ（＋）２−エトキシ−４（２（（３−メチル−１−（２−（１−ピペリジニル）フェニル）−ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）安息香酸）、ナテグリニド（３−フェニル−２−（４−プロパン−２−イルシクロヘキシル）カルボニルアミノ−プロパン酸）、およびミチグリニド（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−［（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］−４−オキソブタン酸））
・ビグアナイド（例えば、メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド）、フェンホルミン（２−（Ｎ−フェネチルカルバミドイル）グアニジン）、およびブホルミン（２−ブチル−１−（ジアミノメチリデン）グアニジン））
・α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール）、アカルボース（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−｛［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，４−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４−トリオール）、およびボグリボース（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，４−テトロール））
・グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）アナログおよびアゴニスト（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）
・アミリンアナログ（例えば、酢酸プラムリンチド（シムリン））
・ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、ビルダグリプチン、（２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルおよびシタグリプチン（（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ジエン−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン））、ならびに
・チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン（５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−、（＋−）−２，４−チアゾリジンジオン）およびトログリタゾン（５−（４−（（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン））。
【０２１３】
本発明はまた、別の実施形態として、先行する実施形態のいずれか１つに従う誘導する有効量のＴＧＲアゴニスト化合物と細胞を接触させる工程を含む、インビトロで細胞中のＧＬＰ−１分泌の増加を誘導する方法を含む。
【０２１４】
本発明はまた、別の実施形態として、代謝性疾患の処置の必要がある被験体における代謝性疾患を処置するための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２１５】
本発明はまた、別の実施形態として、肥満症またはＩＩ型糖尿病の処置の必要がある被験体における肥満症またはＩＩ型糖尿病を処置するための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２１６】
本発明はまた、別の実施形態として、高脂質血症の処置の必要がある被験体における高脂質血症を処置するための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２１７】
本発明はまた、別の実施形態として、アテローム性動脈硬化症の処置の必要がある被験体におけるアテローム性動脈硬化症を処置するための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２１８】
本発明はまた、別の実施形態として、血中グルコースの低下の必要がある被験体におけるこのような処置のための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２１９】
本発明はまた、別の実施形態として、インスリン分泌の増強の必要がある被験体におけるこのような処置のための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２２０】
本発明はまた、別の実施形態として、乱された胆汁酸代謝に関連する疾患の処置の必要がある被験体におけるこのような処置のための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物の使用を含む。
【０２２１】
本発明はまた、別の実施形態として、肥満症またはＩＩ型糖尿病の処置の必要がある被験体におけるこのような処置のための医薬の調製のための、先行する実施形態のいずれか１つに従う有効量のＴＧＲアゴニスト化合物および第二の抗糖尿病薬の使用を含む。
【０２２２】
（薬学的処方物および投薬剤形）
精製型または適切な薬学的に受容可能な組成物中での本開示の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、類似の有用性を働かせるために受け入れられている投与の様式または薬剤のいずれかを介して実行できる。従って、投与は、例えば、経口的、鼻に、非経口的（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、嚢内、または直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体の剤形中で、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、ソフト弾性およびハードゼラチンカプセル、散剤、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどで、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位剤形であり得る。
【０２２３】
これらの組成物は、従来の薬学的キャリア、賦形剤、および／または希釈剤、ならびに活性剤としての本開示の化合物を含み、加えて、キャリアおよびアジュバントなどを含んでもよい。
【０２２４】
アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、乳化剤、および分散剤が含まれる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にできる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含めることもまた所望される。注射可能な医薬剤形の吸収の延長は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０２２５】
所望であれば、本開示における化合物の薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレイン酸塩、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質もまた含むことができる。
【０２２６】
剤形の選択は薬物投与の様式などの種々の要因（例えば、経口投与用では、錠剤、丸薬、またはカプセルの型での処方物が好ましい）および薬物物質の生物学的利用能に依存する。最近、生物学的利用能はその表面積を増加させること、すなわち、粒径を減少させることによって増加できるという原理に基づき、とりわけ、乏しい生物学的利用能を示す薬物のための薬学的処方物が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に保持されている、１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する薬学的処方物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、顕著に高い生物学的利用能を示す薬学的処方物を与えるために、表面修飾剤の存在下で薬物物質がナノ粒子まで変動され（平均粒径４００ｎｍ）、次いで液体培地中に分散された、薬学的処方物の製造を記載している。
【０２２７】
非経口的注射のために適切な組成物は、生理学的に許容され得る滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合液、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持できる。
【０２２８】
１つの好ましい投与の経路は経口であり、処置される疾患状態の重篤度に従って調整できる便利な日々の投薬レジメンを使用する。
【０２２９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は以下の少なくとも１種と混合される：クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの不活性な慣例的な賦形剤（またはキャリア）、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、もしくはこれらの混合物。カプセル、錠剤、および丸薬の場合においては、剤形は緩衝剤もまた含むことができる。
【０２３０】
固体剤形は、上記に記載のように、腸溶コーティングおよび当該分野において周知であるその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製できる。これらは、不透明化剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよく、遅延様式で胃腸管の特定の部分で活性化合物を組成物が放出するような組成物である。使用できる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切な場合、上記に言及した賦形剤の１種以上とともにマイクロカプセル化された型でもあり得る。
【０２３１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような剤形は、例えば、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および任意の薬学的アジュバントを、キャリア、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど；溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油類、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などの中で、溶解、分散などすることによって調製され、それによって、溶液または懸濁液を形成する。
【０２３２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含むことができる。
【０２３３】
直腸投与のための組成物は、例えば、通常の温度では固体であるが、体温においては液体であり、従って、適切な体腔中にある間に溶解し、その中に活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとともに本開示の化合物を混合することによって調製できる坐剤である。
【０２３４】
本開示の化合物の局所的投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分は、必要とされ得る場合、生理学的に許容され得るキャリアおよび任意の保存料、緩衝剤、または噴霧剤とともに滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼軟膏、粉剤、および溶液もまた、本開示における組成物のために意図される。
【０２３５】
圧縮ガスは、エアロゾル剤形で本開示の化合物を分散させるために使用できる。この目的のために適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２３６】
一般的に、意図される投与の様式に依存して、薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的な賦形剤を含む。１つの例において、この組成物は、約５重量％から約７５重量％の間の本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、残りの適切な薬学的に受容可能な賦形剤を伴う。
【０２３７】
このような剤形を調製するための実際の方法は公知であり、または当業者には明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、どのような場合でも、本開示の教示に従って疾患状態の処置のために、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０２３８】
本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は治療有効量で投与され、この量は、利用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を受けている宿主を含む種々の要因に依存して変化する。本開示の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで患者に投与できる。７０キログラムの体重である通常のヒト成人については、１日あたりキログラム体重あたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量が１つの例である。しかし、使用される特定の投薬量は変動できる。例えば、投薬量は、患者の要件、処置される状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む多数の要因に依存できる。特定の患者についての最適な投薬量の決定は当業者に周知である。
【０２３９】
これらの組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性薬剤としての本開示の化合物を含み、加えて、他の医薬処方物および医薬品を含むことができる。本開示の化合物の組成物は、抗癌剤、ならびに／または癌の処置を受けている患者に一般的に施される他の因子、例えば、手術、照射、および／もしくは化学療法剤と組み合わせて使用できる。癌を処置する際に式Ｉの化合物と組み合わせた投与のために有用であり得る化学療法剤には、アルキル化剤、白金含有剤が含まれる。
【０２４０】
固定用量として処方された場合、このような組み合わせ製品は、上記の投薬量の範囲内にある本開示の化合物、および認可された投薬量範囲内にある他の薬学的に活性な薬剤を利用する。組み合わせ処方物が不適切である場合、本開示の化合物は、代替的に、連続的に、既知の薬学的に受容可能な薬剤とともに使用できる。
【０２４１】
本明細書に記載される化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの他の誘導体は、同位体標識された型で存在することができ、ここで、化合物の１種以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見いだされる原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換えられる。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。同位体標識された本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または他の誘導体は、一般的には、以下のスキームおよび／または実施例および調製に開示される手順を実行することによって、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能である同位体標識された試薬で置き換えることによって、調製できる。
【０２４２】
本発明の化合物において、他に言及しない限り、特定の同位体として特に指定していない任意の原子は、その原子のその自然界での豊富な任意の安定な同位体を表すことを意味する。「Ｈ」または「水素」として位置が指定される場合、その位置は、水素をその自然界で豊富な同位体組成を有すると理解され、これは、合成において使用される化学物質の起源に依存して、自然界での同位体の存在量のある程度のバリエーションが合成化合物に存在するという理解を伴う。特定の位置が「Ｄ」または「ジュウテリウム」と指定される場合、その位置におけるジュウテリウムの存在量は、０．０１５％である自然界のジュウテリウムの存在量よりも実質的に多く、代表的には、その位置において少なくとも５０％のジュウテリウムの取り込みを有することが理解される。
【０２４３】
本明細書に開示される方法は、重水素化された本発明の化合物、または他の同位体標識された本発明の化合物を、単独でまたは薬学的組成物として投与することによって、疾患を処置する方法もまた含む。あるこれらの状況において、ジュウテリウムなどのより重い同位体での水素原子の置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬量の要求性の減少）を与えることができる。
【０２４４】
さらに、特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれている化合物は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）などの薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）同位体および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの検出性のため、これらの実施形態のために有用である。
【０２４５】
（定義）
本明細書で使用される用語は、名称を示した置換基とその親の部分の間の結合の結合順序を示すために、一重線「−」または二重線「＝」に続き、および／またはそれに先行してもよい。一重線は単結合を示し、二重線は二重結合を示す。一重線または二重線がない場合、置換基とその親の部分の間で単結合が形成されていると理解され；さらに、置換基は、ダッシュ記号が他を示していない限り、「左から右」に読まれることが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルは同じ官能基を示す。また、例えば、式ＶＩＩＩ（Ｑ）の可変物Ｘは＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ４）−と定義され、結合は結合点を示すのみのためであり、結合は親の構造にさらなる結合を加えることを意味しているのではない。従って、例えば、化合物ＶＩＩＩ（Ｑ）の可変物Ｘが＝Ｎ−と定義される場合、これはＸがＮと定義されているのと同じことを意味する。
【０２４６】
本発明で使用される特定の可変物は、二価の連結部分として示される。例えば、ＬＤはＲＤ１をその親構造に連結する二価部分である。このような二価可変物については、ＬＤを規定している特定のメンバーは、例えば、−Ｘ−Ｙ−または−Ｙ−Ｘ−の型で書かれ得る。特定の基（例えば、アルキル基）がリンカーの一部である場合、これらの基もまた二価の部分である。
【０２４７】
本発明の化合物に関連する「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、処置の必要がある動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性因子（例えば、手術、照射、化学療法など）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、各々が、化合物またはそのプロドラッグおよび他の因子の同時および連続的導入を含むと理解される。
【０２４８】
「アルコキシ」とは、本明細書に定義されるようにＲがアルキルである−ＯＲ基を意味する。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルヘキシルオキシ、４−メチルヘプチルオキシ、４，７−ジメチルオクチルオキシなどが含まれる。
【０２４９】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０型の基であり、ここで、Ｒ０は、本明細書に定義されるようなアルキルである）を介して親の部分に付加されている、本明細書に定義されるようなアルコキシを意味する。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびｎ−ヘキシルカルボニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５０】
「アルキル」とは、他に定義されない限り、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルヘキシル、４−メチルヘプチル、４，７−ジメチルオクチルなどが含まれる。-(C1〜C4)アルキルは、(C1〜4)アルキルと全く同じものを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、
【０２５１】
【化２７】
2013513605.tif 000029
【０２５２】
イソブチル、およびtert-ブチルから選択される基が挙げられる。
【０２５３】
「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ−基を通して親の部分に付加されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する（すなわち、Ｒ０がアルキル基である−Ｎ（Ｈ）Ｒ０型の置換基）。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５４】
「アルキルアミノカルボニル」とは、カルボニル基を介して親の部分に付加されている、本明細書に定義されるようなアルキルアミノ基を意味する（すなわち、Ｒ０が本明細書に定義されるようなアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ０型の基）。アルキルアミノカルボニル基の例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、およびｎ−ヘキシルアミノカルボニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５５】
「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
【０２５６】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子を有する一価、単環式、または多環式の基を意味する。単環式アリール基は芳香族性であるのに対して、多環式アリール基は部分的に飽和していてもよく、多環式基を含む少なくとも１つの環が芳香族性である。多環式アリール基には、縮合環、架橋環、スピロ環の系が含まれる。多環式アリール基を含む任意の非芳香族環の任意の１個または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置き換えられてもよい。他に言及されない限り、価数は、価数の規則が許容される、アリール基の任意の環の任意の原子上に配置されてもよい。代表的な例には、フェニル、ナフチル、インダニルなどが含まれる。
【０２５７】
「カルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０２５８】
「シクロアルキル」とは、３〜１３炭素環原子を有する単環式または多環式の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和されてもよいが、しかし、芳香族環を含むことはできない。シクロアルキル基には、縮合環、架橋環、スピロ環の系が含まれる。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【０２５９】
「ジアルキルアミノ」とは、各々独立して、窒素原子を通して親の部分に付加されている、本明細書に定義されるような２つのアルキル基を意味する（すなわち、各Ｒ０がアルキル基である−Ｎ（Ｒ０）２型の置換基）。ジアルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６０】
「ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル」とは、カルボニル基を介して親の部分に付加されている、本明細書に定義されるようなジアルキルアミノ基を意味する（すなわち、各Ｒ０が本明細書に定義されるようなアルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２型の基）。ジアルキルアミノの基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６１】
「gem-シクロプロピル」とは、以下の構造:
【０２６２】
【化２８】
2013513605.tif 000030
【０２６３】
を形成するような様式で置換された炭素を有する、任意のアルキル基を意味する。
【０２６４】
「縮合環系」および「縮合環」とは、架橋環または縮合環を含む多環式環系をいい；すなわち、ここで、２つの環系はそれらの環構造において１つより多くの共有された原子を有する。本願において、縮合多環および縮合環系は、必ずしもすべてが芳香族環系であるわけではない。代表的には、しかし、必ずしもそうではないが、縮合多環はビシナルの原子のセットを共有している（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義による縮合多環でないが、本明細書の縮合多環の環系は、それ自体が、縮合多環の単一の環原子を介してそこに結合されたスピロ環を有してもよい。ある例において、当業者に認識されるように、環系上の２つの隣接する基は、一緒に縮合して環構造を形成してもよい。縮合環構造はヘテロ原子を含んでもよく、１つ以上の基で必要に応じて置換されてもよい。このような縮合環の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）は２つの置換基を含むことができることがさらに注目されるべきである。
【０２６５】
「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
【０２６６】
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ原子で置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。例えば、ハロ置換（Ｃ１〜４）アルキルには、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パークロロエチル、２−ブロモプロピルなどが含まれる。
【０２６７】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１４個の環原子を有する一価の単環式または多環式基であって、その１つ以上の環原子、例えば、１個、２個、３個、または４個の環原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、または２）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子が炭素原子であり、ここで、Ｒｘは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０であり、Ｒ０はアルキルであるものを意味する。単環式ヘテロアリール基は芳香族性であるのに対して、多環式ヘテロアリール基は部分的に飽和していてもよく、多環式基を含む少なくとも１つの環は芳香族性である。多環式ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）基には、縮合環、架橋環、およびスピロ環の環系が含まれる。多環式ヘテロアリール基を含む任意の非芳香族性環の任意の１個または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置き換えられてもよい。他に言及されない限り、価数は、価数の規則が許容される、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に配置されてもよい。特に、価数の点が窒素上に位置する場合、Ｒｘは存在しない。より詳細には、ヘテロアリールという用語には以下が含まれるがこれらに限定されない：１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シノリニル、インドリニジル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびこれらのＮ−オキシド誘導体。
【０２６８】
「ヘテロシクリル」とは、３〜１３環原子を有する一価の単環式または多環式炭化水素基であって、その１つ以上の環原子、例えば、１個、２個、３個、または４個の環原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、または２）、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒｙ）−から独立して選択されるヘテロ原子であり（ここで、Ｒｙは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０であり、Ｒ０は、本明細書で定義されるようなアルキルである）、そして残りの環原子が炭素であるものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和または部分的に飽和されてもよいが、芳香族環を含むことはできない。ヘテロシクロアルキル基には、縮合環、架橋環、およびスピロ環の環系が含まれる。任意の１個または２個の環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって独立して置き換えられてもよい。他に言及されない限り、基の価数は、価数の規則が許容される、基の任意の環の任意の原子上に配置されてもよい。特に、価数の点が窒素原子上に位置する場合、Ｒｙは存在しない。より詳細には、ヘテロシクロアルキルという用語には以下が含まれるがこれらに限定されない：アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、およびテトラヒドロピラニル、ならびにこれらのＮ−オキシド誘導体。
【０２６９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して、親の部分に付加されたヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：モルホリン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、モルホリン−２−イルメチル、２−（モルホリン−２−イル）エチル、モルホリン−３−イルメチル、２−（モルホリン−３−イル）エチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、ピペリジン−１−イルメチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、ピペリジン−２−イルメチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−（ピロリジン−２−イル）エチル。
【０２７０】
「ヒドロキシアルキル」とは、２つのヒドロキシ基が存在する場合に、それらは両方とも同じ炭素原子上にはないという条件で、少なくとも１個の、例えば、１個、２個、または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチレン、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなど。
【０２７１】
「必要に応じて置換される」という用語は、置換が存在しても存在しなくてもよく、上記の置換を含む場合とそれを含まない場合を含むことを意味する。当業者は、１種以上の置換基を含むと記載されている任意の分子に関して、立体的に実用的でありおよび／または合成的に実行可能な化合物のみが含まれることを意味することを理解する。本明細書において他に特定されない限り、可変物が、必要に応じて置換されるか、または置換基で置換されるといわれる場合、このことは、１つのこのような置換基で、可変物に共有結合している水素を置き換えることによってこの置換が起こると理解される。このことは、本明細書において、置換されるかまたは必要に応じて置換されると言及されるすべての可変物に対して適用されるべきである。例えば、可変物ＲＣがＲ１０で必要に応じて置換できると言及される場合、このことは、この置換が、存在する場合、ＲＣに共有結合している水素をＲ１０で置き換えることによって起こることを意味する。種々の置換基で必要に応じて置換されまたは置換されると明細書に特定の例で記載されている可変物の他の非限定的な一例には、ＲＤ１、Ａ基、Ｂ基、およびＲ５が含まれるがこれらに限定されない。
【０２７２】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はエチレンオキシドのポリマーである。ポリエチレングリコールとは、５０，０００未満の分子量を有するポリマーをいう。エチレンオキシドの分子および水を反復パターンで一緒に結合することによってポリマーが製造される。ポリエチレングリコールは以下の構造：−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−を有する。
【０２７３】
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない、二環式または多環式環系をいう。このような系は、単離されているかまたは結合体化されている不飽和を含んでもよいが、そのコア構造において芳香族またはヘテロ芳香族環は含まない（しかし、その上に芳香族性置換を有してもよい）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、すべて、「飽和架橋環系」のクラスに含まれる。
【０２７４】
「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素から生じる環をいう。例えば、以下に示されるように：
【０２７５】
【化２９】
2013513605.tif 000031
【０２７６】
橋頭原子ではなく、飽和架橋環系の環原子（Ｃ環およびＣ’環）が、そこに結合した、飽和架橋環系とスピロ環（Ｄ環）の間で共有された原子であり得る。スピロ環系の代表的な例は２，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである。
【０２７７】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時折「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる反対のキラリティーの２つのエナンチオマー型を有する。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はキラル中心の絶対配置によって特徴付けられる可能性がある。絶対配置とは、キラル中心に結合された置換基の空間での配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配座によって説明される。立体化学の命名法の慣例、立体化学の決定の方法、および立体異性体の分離は当該分野において周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５を参照のこと）。本発明の化合物を説明するために本願において使用される名称および例示は、他に示されない限り、すべての可能な立体異性体ならびのその混合物、ラセミ体またはその他を包括することを意味する。
【０２７８】
本発明はまた、本発明の化合物のＮ−オキシド誘導体を含む。Ｎ−オキシド誘導体とは、窒素が酸化状態（すなわち、Ｎ→Ｏ）例えば、ピリジンＮ−オキシドにあり、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
【０２７９】
「代謝産物」とは、動物またはヒトの身体における代謝または生体変換；例えば、酸化、還元、もしくは加水分解によるなどでより極性の分子への、または結合体への生体変換によって産生される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物をいう（生体変換の議論については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ｇｉｌｍａｎら（編），１９９０を参照のこと）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、身体中では生物学的に活性な化合物であってもよい。１つの例において、生物学的に活性な代謝産物がインビボで放出されるように、プロドラッグが使用されてもよい。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は、予期せぬ形で発見され、すなわち、プロドラッグ設計それ自体が企図されなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性のアッセイは、本開示に鑑みて当業者には公知である。
【０２８０】
本発明の目的のための「患者」および「被験体」には、ヒトおよび他の動物、特に、哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。従って、本発明の方法は、ヒトの治療と獣医学的な適用の両方に適用可能である。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。
【０２８１】
化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、かつ親の化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に受容可能な塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５、または、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９において見いだすことができる。化合物はそれに付随する１種以上の薬学的に受容可能な塩を有し得ることもまた理解される。
【０２８２】
薬学的に受容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸と形成されたものが含まれる。
【０２８３】
薬学的に受容可能な塩基付加塩の例には、親の化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属イオンの塩によって置き換えられる場合に形成されるものが含まれる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基の例には以下が含まれる：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂など。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【０２８４】
「プロドラッグ」とは、例えば、血中での加水分解によって、インビボで（代表的には、迅速に）変換されて、上記の式の親の化合物を生じる化合物をいう。一般的な例は、カルボン酸部分を有する活性型を有する化合物のエステルおよびアミド型を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖である、アルキルエステル（例えば、約１個から約６個の炭素を有する）が含まれるがこれらに限定されない。許容され得るエステルにはまた、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルエステルが含まれ、例えば、ベンジルであるがこれに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例には、一級アミドおよび二級ならびに三級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来的な方法に従って調製され得る。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、これらの両方は、すべての目的のために、参照により本明細書に援用される。
【０２８５】
「治療有効量」は、患者に投与されたときに疾患を有効に処置する、本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は治療有効量で投与され、この量は、化合物の活性、代謝安定性および作用の持続時間、排泄の速度、患者の年齢、体重、一般的健康、性別、食事、および人種、化合物の投与の様式および時間、アジュバントまたはさらなる治療の共投与、ならびに治療効果が追求される疾患の重篤度を含む種々の因子に依存して変動する。所定の状況のための治療有効量は、過度の実験を伴うことなく決定できる。
【０２８６】
疾患、障害、または症候群を「処置すること」またはその「処置」は、本明細書において使用する場合、（ｉ）ヒトにおいて疾患、障害、または症候群が起こることを予防すること、すなわち、疾患、障害、または症候群に曝露されるかまたはその素因がある可能性があるが、しかしまだその疾患、障害、または症候群の経験がないかまたはその徴候を示していない動物において、その疾患、障害、または症候群を発症しないようにすること；（ｉｉ）その疾患、障害、または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を停止すること；および（ｉｉｉ）その疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、その疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことである。当業者において公知であるように、全身性対局所的送達、患者の年齢、体重、一般的健康、性別、食事、および人種、ならびに化合物の投与の様式および時間、アジュバントまたはさらなる治療活性成分の共投与、ならびに治療効果が追求される疾患の重篤度についての調節が必要である可能性があり、慣用的な実験を用いて確認可能である。
【０２８７】
本明細書中に開示される化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、１つの立体異性体、ラセミ体、ならびにエナンチオマーの混合物およびジアステレオマーの混合物として存在し得る。本明細書中に開示される化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。全てのこのような１つの立体異性体、ラセミ体およびその混合物、ならびに幾何異性体は、本明細書中に開示される化合物の範囲内であることが意図される。
【０２８８】
化合物を構成する目的で本明細書中に開示される２の化合物の一般的な記載を考慮する場合、このような構成は、安定な構造の作製をもたらすと仮定される。すなわち、当業者は、安定な化合物(すなわち、立体的に実用的および／または合成に都合がよい、前出)であると通常はみなされない理論的にいくつかの構成物を認識する。
【０２８９】
１つの立体異性体の調製、ならびに／あるいはラセミ混合物、または立体異性体の非ラセミ混合物からの、１つの立体異性体の分離および単離の方法は、当該分野において周知である。例えば、光学的に活性な(R)-異性体および(S)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、あるいは従来の技術を使用して分割され得る。エナンチオマー(R-異性体およびS-異性体)は、当業者に公知である方法によって（例えば、例えば結晶化により分離され得るジアステレオマー塩またはジアステレオマー錯体の形成によって;例えば結晶化によって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬（例えば酵素による酸化または還元）との選択的反応、引き続く修飾エナンチオマーと非修飾エナンチオマーとの分離によって;あるいはキラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、キラルリガンドが結合したシリカ）またはキラル溶媒の存在下）での気−液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって）、分割され得る。所望のエナンチオマーが上記分離手順のうちの１つによって別のキラル実体に転換される場合、所望のエナンチオマー形態を解放するために、さらなる工程が必要であり得ることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して不斉合成により合成され得るか、または他の不斉転換によって１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに転換することにより合成され得る。特定のエナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物については、主要な成分であるエナンチオマーが、再結晶によって(収率の低下が付随して)さらに富化され得る。
【０２９０】
さらに、本開示の化合物は、溶媒和されない形態、ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水およびエタノールなど）で溶媒和された形態で、存在し得る。一般に、溶媒和された形態は、本開示の化合物の目的で、溶媒和されない形態と等価であるとみなされる。
【０２９１】
さらに、本開示は、標準的な有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーが挙げられる）を使用して、または生物学的方法（例えば、細菌消化、代謝、および酵素転換など）を使用してのいずれかで、作製される化合物を網羅することが意図される。
【０２９２】
以下の実施例およびスキームは、本明細書に開示される化合物のための一般的合成手順を示す。本明細書に開示される式VIII(Q)の化合物の合成、およびその実施形態は、これらの実施例およびスキームによって限定されない。当業者は、本明細書に開示される式VIII(Q)の化合物を合成するために他の手順が使用できること、ならびに実施例およびスキームに記載された手順はこのような手順の１つにすぎないことを知っている。以下の説明において、当業者は、特定の反応条件、加えた試薬、溶媒、および反応温度は、本開示の範囲内に入る特定の化合物の合成のために改変できることを認識している。以下に記載されるすべての中間体化合物は、以下のこれらの実施例の範囲内にあるこのような中間体をいかにして合成するかの説明がない、以下に記載されるすべての中間体化合物は、他に特定されない限り、市販の化合物である。
【０２９３】
（合成）
以下の一般的方法において、X、LD、QA、R1、R2、R4、R8、RA10、RD1、RD10、RD11、RD11D、およびRYは、他に言及されない限り、式VIII(Q)の化合物、およびその実施形態のために以前に定義されている。以下の略語および頭字語が本明細書で使用されている。
【０２９４】
【化３０−１】
2013513605.tif 000032
【０２９５】
【化３０−２】
2013513605.tif 000033
【０２９６】
ＬＤが−ＳＣＨ２−を表し、かつＸが＝Ｃ（Ｈ）−を表す場合、式（ＩＡ）の化合物はスキーム１に示されるように調製され得る。
【０２９７】
【化３１】
2013513605.tif 000034
【０２９８】
式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、または以下の調製において例示されるような標準的な方法論を使用して既知の化合物から調製され得る。
【０２９９】
工程（ａ）：式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ジイソブチルアルミニウムヒドリドとのニトリル（ＩＩ）の反応によって調製され得る。
【０３００】
工程（ｂ）：カルビノール（ＩＶ）の形成は、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で、メチルマグネシウムブロミドでのアルデヒド（ＩＩＩ）の処理によって達成され得る。
【０３０１】
工程（ｃ）：カルビノール（ＩＶ）のケトン（Ｖ）への転換は、Ｓｗｅｒｎ酸化（化学の分野で訓練を受けた者に公知である）などの標準的な条件下で起こり得る。
【０３０２】
工程（ｄ）：ブロモケトン（ＶＩ）は、ＭｅＯＨ−ＤＣＭの１：２混液中で、テトラブチルアンモニウムトリブロミドを用いるなどの代表的な条件下で、ケトン（Ｖ）の臭素化によって調製され得る。
【０３０３】
工程（ｅ）：ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、アジ化ナトリウムとのブロモケトン（ＶＩ）の反応、続いて、ＴＨＦ中での亜鉛粉および塩酸を用いるなどの標準的な条件下で、得られたアジド−ケトンの還元が、アミノ−ケトン塩酸塩（ＶＩＩ）を与え得る。
【０３０４】
工程（ｆ）：イソチオシアネートＲ１ＮＣＳは、ＤＣＭまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、高温にて、アミノ−ケトン塩酸塩（ＶＩＩ）と反応させて、対応するチオ尿素を生じ得、これは、高温でのＨＯＡｃとの処理の際に縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を与え得る。
【０３０５】
工程（ｇ）：アセトンまたはＭｅＣＮなどの適切な溶媒中で、および炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、求電子試薬ＲＤ１ＣＨ２Ｂｒでのイミダゾール−２−チオン（ＶＩＩＩ）のアルキル化が、式（ＩＡ）の化合物を与え得る。
【０３０６】
式（ＩＢ）の化合物は、スキーム２に示されるように調製され得る。
【０３０７】
【化３２】
2013513605.tif 000035
【０３０８】
工程（ｈ）：ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのｍＣＰＢＡ（２．５当量〜３．０当量）などの適切な酸化剤でのチオエーテル（ＩＡ）の反応が式（ＩＢ）の化合物を生じ得る。
【０３０９】
式（ＩＣ）の化合物はスキーム３に示されるように合成され得る。
【０３１０】
【化３３】
2013513605.tif 000036
【０３１１】
工程（ｉ）：チオン（ＩＡ）は、低温、好ましくは、０℃未満の温度で、ＤＣＭおよび１NのHClの１：１混合物中で、チオン（ＩＡ）にＮａＯＣｌ（３当量）を加えるなどの標準的な条件下で、対応する塩化スルホニル（ＩＸ）に転換され得る。
【０３１２】
工程（ｊ）：式（ＩＣ）の化合物は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化スルホニル（ＩＸ）とのアミンＨＮ（ＲＹ）ＲＤ１の反応によって調製され得る。
【０３１３】
式（ＩＤ）の化合物は、スキーム４に示されるように合成され得る。
【０３１４】
【化３４】
2013513605.tif 000037
【０３１５】
工程（ｋ）：チオン（ＶＩＩＩ）は、ＨＯＡｃ−ＤＣＭの混液中で、Ｈ２Ｏ２を用いるなどの標準的な条件下で、脱硫を受けて、イミダゾール（Ｘ）を与え得る。
【０３１６】
工程（ｌ）：適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、３０〜４０分間の間の、低温、好ましくは、−７８℃でのブチルリチウムとのイミダゾール（Ｘ）の反応が、対応する有機リチウムを生じ得、これは、同じ温度で適切な求電子試薬（例えば、イソシアネートまたは塩化カルバモイル）と反応して、式（ＩＤ）を与え得る。
【０３１７】
式（ＩＥ）および（ＩＦ）はスキーム５に示されるように調製され得る。
【０３１８】
【化３５】
2013513605.tif 000038
【０３１９】
工程（ｍ）：イミダゾール（Ｘ）は、以前に記載されたように、対応する有機リチウムに転換され、次いで、好ましくは、３０〜４０分間の間、−７８℃で、ＤＭＦで処理され、アルデヒド（ＸＩ）を生じ得る。
【０３２０】
工程（ｎ）：式（ＩＥ）の化合物は、ＷｉｔｔｉｇまたはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ（両方とも化学分野の当業者公知である）の条件下で、アルデヒド（ＸＩ）のリンイリドとの反応によって調製され得る。
【０３２１】
工程（ｏ）：式（ＩＦ）の化合物は、ＭｅＯＨ中、５０〜６０psiの水素、およびＰｔＯ２（１０〜２０モル％）などの標準的な条件下で、アルケン（ＩＥ）の触媒性水素添加分解によって調製され得る。
【０３２２】
ＹがＮＲＹ、Ｏ、またはＳから選択される、式（ＩＧ）の化合物は、スキーム６に示されるように調製され得る。
【０３２３】
【化３６】
2013513605.tif 000039
【０３２４】
工程（ｐ）：周囲温度で、ＥｔＯＨ中、ＮａＢＨ４などの標準的な条件を使用するアルデヒド（ＸＩ）の還元が、対応するカルビノール（ＸＩＩ）を与え得る。
【０３２５】
工程（ｑ）：式（ＩＧ）の化合物は、カルビノール（ＸＩＩ）および適切な求核試薬ＨＹＲＤ１、例えば、Ｙは、それぞれ、ＯまたはＳを表し、ＲＤ１はアリールであるフェノールまたはチオフェノールから、当業者に知られているＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で調製され得る。あるいは、カルビノール（ＸＩＩ）は、例えば、クロロホルム中の塩化チオニル（２当量）での処理によって、続いて、ＭｅＣＮ（またはアセトン）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下での適切な求核試薬ＨＹＲＤ１との反応を行って、対応する塩化物に転換され、式（ＩＧ）の化合物を生じ得る。
【０３２６】
Ｒ４がＢｒ、Ｃｌ、またはＦから選択される、式（ＩＨ）の化合物は、スキーム７に示されるように調製され得る。
【０３２７】
【化３７】
2013513605.tif 000040
【０３２８】
工程（ｒ）：式（ＩＨ）の化合物は、例えば、ＤＣＭ中のＮ−ブロモスクシンイミドなどの適切なハロゲン源との処理によってイミダゾール（ＩＡ）から調製できる。ＤＣＭまたはＭｅＣＮなどの適切な溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドおよびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭが使用されて、対応するクロロ−およびフルオロ−置換化合物（ＩＨ）がそれぞれ生成され得る。
【０３２９】
ＬＤが−ＳＣＨ２−でありかつＸがＮである場合、式（ＩＪ）の化合物は、スキーム８に示されるように合成され得る。
【０３３０】
【化３８】
2013513605.tif 000041
【０３３１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論を使用して既知の化合物から調製され得る。
【０３３２】
工程（ｓ）：Ｒがアルキル（例えば、メチル）を表すエステル（ＸＩＩＩ）は、密封容器中で、高温で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中でヒドラジンと反応させて、ヒドラジド（ＸＩＶ）を生じ得る。あるいは、ＲがＨである酸（ＸＩＩＩ）は、当業者に知られている標準的な条件下で、そのヒドラジド（ＸＩＶ）に転換され得る。
【０３３３】
工程（ｔ）：ヒドラジド（ＸＩＶ）は、高温で、好ましくは、還流で、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、イソチオシアネートＲ１ＮＣＳと反応させて、チオ尿素（ＸＶ）を生成し得る。
【０３３４】
工程（ｕ）：チオ尿素（ＸＶ）の反応は、高温で、好ましくは、還流で、５％〜１０％ＮａＯＨ水溶液中などの塩基性条件下で、縮合してチオール（ＸＶＩ）を生じ得る。
【０３３５】
式（ＩＪ）の次の化合物は、以前に工程（ｇ）に記載された条件下でチオール（ＸＶＩ）から調製され得る。
【０３３６】
式（ＩＫ）の化合物は、スキーム９に示されるように調製され得る。
【０３３７】
【化３９】
2013513605.tif 000042
【０３３８】
工程（ｖ）：ＤＣＭ中のｍＣＰＢＡ（１当量〜１．１当量）などの適切な酸化剤でのチオエーテル（ＩＪ）の反応は、式（ＩＫ）の化合物を生じ得る。
【０３３９】
Ｒ８がＨである式（ＩＬ）の化合物は、スキーム１０に示されたように調製され得る。
【０３４０】
【化４０】
2013513605.tif 000043
【０３４１】
工程（ｋ）において以前に記載された条件下で、チオール（ＸＶＩ）は、脱硫を受けてトリアゾール（ＸＶＩＩ）を与え得る。
【０３４２】
工程（ｗ）：トリアゾール（ＸＶＩＩ）のヒドロキシメチル化は、還流で加熱されたトルエン中のパラホルムアルデヒドを用いるなどの標準的な条件下で開始し、対応するヒドロキシメチルトリアゾールを与え得、これは、ＴＨＦ中で、ＭｎＯ２などの適切な酸化剤を用いる処理の際に酸化を受けて、対応するアルデヒド（ＸＶＩＩＩ）を生じ得る。
【０３４３】
工程（ｘ）：適切な溶媒中で、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを用いるなどの代表的な還元的アミノ化条件の下で、アミンＨＮ（ＲＹ）ＲＤ１を用いるアルデヒド（ＸＶＩＩＩ）の反応は、式（ＩＬ）の化合物を与え得る。
【０３４４】
【化４１】
2013513605.tif 000044
【０３４５】
工程(aw):アミン(IAC)は、代表的な条件下で（例えば、水性亜硝酸ナトリウムを用いて）ジアゾ化を起こし得、次いで、塩化銅(II)、二酸化硫黄、HClおよびHOAcの混合物との反応により、対応する塩化スルホニル(XXIX)に転換され得る。
【０３４６】
工程(ax):塩化スルホニル(XXIX)は、塩基（例えば、K2CO3）の存在下でアミンHN(RD11)RD11Dと反応して、式(IAG)の化合物を与え得る。さらに、アンモニアが塩化スルホニル(XXIX)と反応して、両方のRD11がHであるスルホンアミド(IAG)を与え得る。
【０３４７】
式(IP)の化合物は、スキーム12に示されるように調製され得る。
【０３４８】
【化４２】
2013513605.tif 000045
【０３４９】
工程(af):イミダゾール(X)は、先に記載されたように対応する有機リチウムに転換され得、次いで、適切な溶媒(例えば、THF)中で、好ましくは-78℃で30分間、トシルアジドで処理されて、アジド(XXV)を与え得る。
【０３５０】
工程(ag):アジド(XXV)は、標準的な条件下（例えば、適切なパラジウム触媒（好ましくはLindlar触媒））を用いて、周囲圧力の水素下で触媒水素化を起こして、アミン(XXVI)を与え得る。
【０３５１】
工程(ah):アミン(XXVI)と酸塩化物との、適切な溶媒(例えば、DCM)中での塩基(例えば、ピリジン)を用いての反応は、式(IP)の化合物を与え得る。
【０３５２】
式(IQ)の化合物（例えば、R4がアリールまたはヘテロアリールから選択されるもの）は、スキーム13に示されるように調製され得る。
【０３５３】
【化４３】
2013513605.tif 000046
【０３５４】
工程(r):工程(r)において先に記載された条件下で、イミダゾール(XXVII)が臭素化されて、ブロモイミダゾール(XXVIII)を与え得る。
【０３５５】
工程(ai):式(IQ)の化合物は、ブロモイミダゾール(XXVIII)から、標準的な架橋条件（例えば、適切なボロン酸を、化学の当業者に公知であるSuzuki条件下で用いる）を使用して、調製され得る。
【０３５６】
式(IR)の化合物は、スキーム14に示されるように調製され得る。
【０３５７】
【化４４】
2013513605.tif 000047
【０３５８】
工程(aj):アルデヒド(XI)と適切なアミンHN(RY)RD1との、標準的な還元的アミノ化条件下（例えば、トルエンスルホン酸、続いて水素化ホウ素ナトリウムをEtOH中周囲温度で用いる）での反応は、式(IR)の化合物を与え得る。
【０３５９】
式(IS)の化合物は、スキーム15に示されるように調製され得る。
【０３６０】
【化４５】
2013513605.tif 000048
【０３６１】
工程(ak):イミダゾール-2-チオン(VIII)の、求電子試薬RD1CH2Br（ここでRD1はベンゼンスルホンアミドである）での、適切な溶媒(例えば、アセトン)中で塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いてのアルキル化は、式(IS)の化合物を与え得る。
【０３６２】
式(IT)の化合物は、スキーム16に示されるように調製され得る。
【０３６３】
【化４６】
2013513605.tif 000049
【０３６４】
工程(al):スルホンアミド(IS)の、適切なイソシアネートおよびルイス酸(例えば、三塩化アルミニウム)との、トルエンなどの溶媒中での、好ましくは80℃で12時間にわたる反応は、式(IT)の化合物を与え得る。
【０３６５】
式(IU〜IW)の化合物は、スキーム17に示されるように調製され得る。
【０３６６】
【化４７】
2013513605.tif 000050
【０３６７】
工程(am):イミダゾール-2-チオン(VIII)と求電子試薬RD1CH2Br（ここでRD1は安息香酸エステルである）との、適切な溶媒(例えば、アセトン)中で塩基(例えば、炭酸カリウム)を用いてのアルキル化は、式(IU)の化合物を与え得る。
【０３６８】
工程(an):エステル(IU)の加水分解は、標準的な条件下（例えば、水性メタノール中NaOH）で進行して、式(IV)の化合物を与え得る。
【０３６９】
工程(ao):酸(IV)から式(IW)の化合物への転換は、標準的なペプチドカップリング条件下で（例えば、アミンHN(RD11)RD11Dおよびカップリング試薬HATUを適切な溶媒（例えば、DCMまたはDMF）に添加すると）起こり得る。
【０３７０】
式(IX〜IY)の化合物は、スキーム18に示されるように調製され得る。
【０３７１】
【化４８】
2013513605.tif 000051
【０３７２】
工程(ao)において先に記載された条件下で、酸(IV)は、適切に保護されたアミノエステル(例えば、アラニンメチルエステル)およびHATUで、DCM中で処理されて、式(IY)の化合物を与え得る。
【０３７３】
工程(ap):エステル(IX)の加水分解は、標準的な条件下（例えば、THF-水混合物中のLiOH）で進行して、式(IY)の化合物を与え得る。
【０３７４】
式(IZ〜IAA)の化合物は、スキーム19に示されるように合成され得る。
【０３７５】
【化４９】
2013513605.tif 000052
【０３７６】
工程(ao)において先に記載された条件下で、酸(IV)は、適切に保護されたアミノエステル（例えば、オルニチンから誘導されるもの(ここでn=2)）およびHATUでDCM中で処理されて、式(IZ)の化合物を与え得る。
【０３７７】
工程(aq):エステル(IX)の加水分解、およびアミン部分の脱保護は、標準的な条件下（例えば、ジオキサン中のHCl）(ここでRはtert-ブチルであり、そしてPGはBOCである)で進行して、式(IAA)の化合物を与え得る。
【０３７８】
式(IAB)の化合物は、スキーム20に示されるように合成され得る。
【０３７９】
【化５０】
2013513605.tif 000053
【０３８０】
工程(ar):代表的なCurtius転位条件下で、酸(IV)は、ジフェニルホスホリルアジド、適切なアルコール(例えば、tert-ブタノール)、および有機塩基(例えば、Et3N)と、トルエン中高温（好ましくは、80℃〜100℃）で反応して、式(IAB)の化合物を与え得る。
【０３８１】
式(IAC〜IAD)の化合物は、スキーム21に示されるように合成され得る。
【０３８２】
【化５１】
2013513605.tif 000054
【０３８３】
工程(as):カルバメート(IAB)の脱保護は、標準的な条件下で（例えば、1:1のTFA-DCMを用いて）起こって、式(IAC)の化合物を与え得る。
【０３８４】
工程(at):アミン(IAC)は、塩基（例えば、Et3N）の存在下で酸塩化物と反応して、式(IAD)の化合物を与え得る。
【０３８５】
式(IAE〜IAF)の化合物は、スキーム22に示されるように合成され得る。
【０３８６】
【化５２】
2013513605.tif 000055
【０３８７】
工程(au):アミン(IAC)は、塩基（例えば、Et3N）の存在下で塩化スルホニルと反応して、式(IAE)の化合物を与え得る。
【０３８８】
工程(au):アミン(IAC)は、塩基（例えば、Et3N）の存在下でイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応して、YがそれぞれOまたはSである式(IAF)の化合物を与え得る。
【０３８９】
式(IAG)の化合物は、スキーム23に示されるように合成され得る。
【０３９０】
【化５３】
2013513605.tif 000056
【０３９１】
工程(k):チオン(VIII)は、標準的な条件下で（例えば、HOAc-DCMの混合物中のH2O2を用いる）脱硫を起こして、イミダゾール(X)を与え得る。
【０３９２】
工程(l):イミダゾール(X)とブチルリチウムとの、適切な溶媒(例えば、THF)中で低温（好ましくは、-78℃）で30分〜40分間の反応は、対応する有機リチウムを与え得、この有機リチウムは、同じ温度で適切な求電子試薬(例えば、イソシアネートまたは塩化カルバモイル)と反応して、式(ID)の化合物を与え得る。
【０３９３】
式(IAH)の化合物は、スキーム24に示されるように合成され得る。
【０３９４】
【化５４】
2013513605.tif 000057
【０３９５】
工程(ay):スルホンアミド(IAG)（ここで１個〜２個のRD11はHである）は、求電子試薬（例えば、置換基Qで官能基化された臭化アルキル）と、適切な条件下で（例えば、MeCN中のK2CO3を用いる）反応して、式(IAH)の化合物を与え得る（ここでQは、例えば、第四級アルキルアンモニウム塩または複素環式塩から選択され得る）。
【０３９６】
式(IAI)の化合物は、スキーム28に示されるように合成され得る。
【０３９７】
【化５５】
2013513605.tif 000058
【０３９８】
式(IAI)の化合物は、スキーム25に示されるように合成され得る。
【０３９９】
【化５６】
2013513605.tif 000059
【０４００】
工程(az):スルホンアミド(IAH)は、求電子試薬（例えば、臭化アルキルBrCH2RD12）と、適切な条件下で（例えば、DMF中のCs2CO3を用いる）反応して、式(IAI)の化合物を与え得る。RD11Dは、Hまたはアルキル基を表わす。
【０４０１】
式(IAH〜IAJ)の化合物は、スキーム26に示されるように合成され得る。
【０４０２】
【化５７】
2013513605.tif 000060
【０４０３】
工程(ax)において先に記載された条件下で、塩化スルホニル(XXIX)は、アミノエステル（例えば、アニリンメチルエステルと反応して、式(IAJ)の化合物を与え得る。
【０４０４】
工程(ay)において先に記載された条件下で、スルホンアミド(IAJ)はアルキル化されて、式(IAK)の化合物を与え得る。
【０４０５】
工程(ap)において先に記載された条件下で、エステル(IAK)は加水分解されて、式(IAL)の化合物を与え得る。
【０４０６】
式(IAM〜IAO)の化合物は、スキーム27に示されるように合成され得、ここでRは、アルキル基を表わす。
【０４０７】
【化５８】
2013513605.tif 000061
【０４０８】
工程(ax)に記載された条件下で、塩化スルホニル(XXIX)は、ジアミン（例えば、N,N,N’-トリメチル-1,3-プロパンジアミン）と反応して、式(IAM)の化合物を与え得、ここでRは、例えば、C1〜C3アルキルから選択される。
【０４０９】
工程(ba):スルホンアミド(IAM)は、ブロモ酢酸アルキルと、適切な条件下で（例えば、THF中50℃で）反応して、式(IAN)の化合物を与え得る。
【０４１０】
工程(ap)に記載された条件下で、エステル(IAN)は加水分解されて、式(IAO)の化合物を与え得る。
【０４１１】
式(IAQ)の化合物は、スキーム28に示されるように調製され得る。
【０４１２】
【化５９】
2013513605.tif 000062
【０４１３】
工程(q)において先に記載された条件下で、フェノール(XXXIII)は、カルビノール(XII)と反応して、式(IAQ)の化合物を与え得る。
【０４１４】
式(IAR)の化合物は、スキーム29に示されるように調製され得る。
【０４１５】
【化６０】
2013513605.tif 000063
【０４１６】
工程(bc):フェノール(XXXIII)は、標準的な条件下で、例えばジメチルチオカルバモイルクロリド(1当量)およびDABCO(1.25当量)と、NMP中50℃で反応して、それぞれのO-アリール-チオカルバメート(XXXIV)を与え得る。
【０４１７】
工程(bd):例えば240℃で20分間、マイクロ波装置中で加熱すると、チオカルバメート(XXXIV)は、Newmann-Kwart転位を起こして、S-アリール-チオカルバメート(XXXV)を与え得る。
【０４１８】
工程(be):チオカルバメート(XXXV)の、例えばメタノール中の水酸化ナトリウムでの加水分解は、対応するチオフェノール(XXXVI)を与え得る。
【０４１９】
工程(q)において先に記載された条件下で、チオフェノール(XXXVI)は、カルビノール(XII)と反応して、式(IAR)の化合物を与え得る。
【０４２０】
式(IAS〜IAT)の化合物は、スキーム30に示されるように調製され得る。
【０４２１】
【化６１】
2013513605.tif 000064
【０４２２】
工程(an)において先に記載された条件下で、エステル(IAQまたはIAR)は、加水分解されて、式(IAS)の化合物（ここでYはそれぞれOまたはSである）を与え得る。
【０４２３】
工程(ao)において先に記載された条件下で、酸(IAS)は、アミンと反応して、式(IAT)の化合物（ここでYはOまたはSである）を与え得る。
【０４２４】
式(IAU〜IAV)の化合物は、スキーム31に示されるように調製され得る。
【０４２５】
【化６２】
2013513605.tif 000065
【０４２６】
工程(ar)〜(as)において先に記載された条件下で、酸(IAS)は式(IAU)の化合物（ここでYはOまたはSである）に転換され得る。
【０４２７】
工程(aw)〜(ax)において先に記載された条件下で、アミン(IAU)は式(IAV)の化合物（ここでYはOまたはSである）に転換され得る。
【０４２８】
式(IAY〜IAZ)の化合物は、スキーム32に示されるように調製され得る。
【０４２９】
【化６３】
2013513605.tif 000066
【０４３０】
工程(bf)について記載された条件下で、臭化アリール(XXXVII)とアルキニル-アミン(XL)とが反応して、式(IAY)の化合物を与え得る。
【０４３１】
工程(bh):アミン(IAY)は、求電子試薬RD11X（例えば、ヨードメタンまたはトシル酸メチル）と、適切な溶媒（例えば、MeCN）中で反応して、式(IAZ)の化合物（ここでXは、それぞれヨージドまたはトシレートである）を与え得る。
【０４３２】
式(IBA〜IBB)の化合物は、スキーム34に示されるように調製され得る。
【０４３３】
【化６４】
2013513605.tif 000067
【０４３４】
工程(o)について先に記載された条件下で、アルキン(IAY)は水素化されて、式(IBA)の化合物を与え得る。
【０４３５】
工程(bh)について記載された条件下で、アミン(IBA)は式(IBB)の化合物に転換され得る。
【０４３６】
式(IBE〜IBF)の化合物は、スキーム36に示されるように調製され得る。
【０４３７】
【化６５】
2013513605.tif 000068
【０４３８】
工程(bm):アルコール(IBC)は、標準的な条件下で（例えば、DCM中でメタンスルホニルクロリドおよびEt3Nを用いる）、そのメシレート(XLV)に転換され得る。
【０４３９】
工程(bn):メシレート(XLV)のアミンHN(alk)2での高温での処理は、式(IBE)の化合物を与え得、ここでalkは、例えば、C1〜C3アルキルであるか、または２つのalkが一緒になって、C4〜C6シクロアルキルアミンを形成する。
【０４４０】
工程(bh)について記載された条件下で、アミン(IBE)は式(IBF)の化合物に転換され得る。
【０４４１】
式(IAH〜IAJ)の化合物は、スキーム37に示されるように合成され得る。
【０４４２】
【化６６】
2013513605.tif 000069
【０４４３】
工程(bb):適切に保護されたジアミノ酸（例えば、BOC-リジンメチルエステル(XXX)）は、標準的な条件下で（例えば、水中37%のホルムアルデヒドおよびトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる）還元的アミノ化を起こして、それぞれのアミン(XXXI)を与え得る。
【０４４４】
工程(ba)および(aq)について記載された条件下で、アミン(XXXI)は、例えば臭化C1〜C3アルキルでアルキル化され得、次いで脱保護されて、対応するジアミン塩(XXXII)を与え得る。
【０４４５】
工程(ax)について先に記載された条件下で、ジアミン(XXXII)は、塩化スルホニル(XXIX)と反応して、式(IAP)の化合物を与え得る。
【実施例】
【０４４６】
実施例1  2-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムクロリド
【０４４７】
【化６７】
2013513605.tif 000070
【０４４８】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ安息香酸(0.56g,1.0mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化オキサリル(0.26mL,3.0mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌し、そして濃縮した。得られた酸塩化物をDCM(5mL)に溶解させ、次いで(2-アミノ-エチル)トリメチルアンモニウムクロリド塩酸塩(0.25g,1.43mmol)で処理し、続いてDIPEA(0.50mL,2.9mmol)で処理した。この懸濁物を5分間超音波処理し、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DMSOに溶解させ、そしてHPLC(MeCN/H2O,10%〜99%,0.05%  TFA調節剤)により精製した。その生成物画分を減圧中で濃縮し、次いで2NのHCl(2×5mL)中の溶液から濃縮して、表題化合物(432mg)を得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ9.82  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.89  -  7.84  (m,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.0  -  6.96  (m,  2H),  6.49  -  6.41  (m,  4H),  4.26  (s,  2H),  3.75  -  3.71  (m,  2H),  3.67  (s,  3H),  3.61  -  3.58  (m,  2H),  3.18  (s,  9H),  1.49  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  647  [M]  +。
【０４４９】
以下の化合物[1(a)〜1(e)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで塩化物イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０４５０】
化合物1(a)
2-(3-クロロ-4-((5-(2-(3-クロロ-4-スルファモイルフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムクロリド
MS  (EI)  m/z  726  [M]  +。
【０４５１】
【化６８】
2013513605.tif 000071
【０４５２】
化合物1(b)
2-(4-((5-(2-(3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムクロリド
MS  (EI)  m/z  669  [M]  +。
【０４５３】
【化６９】
2013513605.tif 000072
【０４５４】
化合物1(c)
2-(4-((5-(2-(3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3-クロロ-5-フルオロベンズアミド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムクロリド
MS  (EI)  m/z  639  [M]  +。
【０４５５】
【化７０】
2013513605.tif 000073
【０４５６】
化合物1(d)
2-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)ベンズアミド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムブロミド
MS  (EI)  m/z  726  [M]  +。
【０４５７】
【化７１】
2013513605.tif 000074
【０４５８】
化合物1(e)
2-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロベンズアミド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４５９】
【化７２】
2013513605.tif 000075
【０４６０】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.87  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.63  (dd,  J  =  11.1,  2.1  Hz,  1H),  7.25  -  7.20  (m,  1H),  7.06  -  6.99  (m,  2H),  6.90  -  6.86  (m,  2H),  6.61  -  6.59  (m,  2H),  5.04  (s,  2H),  3.84  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.57  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  3.23  (s,  9H),  1.66  (s,  6H);  MS  (ESI)  m/z  631.5  [M]+。
【０４６１】
化合物1(f)
【０４６２】
【化７３】
2013513605.tif 000076
【０４６３】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ8.82  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  9.9,  1.5  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.01  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.73  -  6.39  (m,  4H),  3.88  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.76  (s,  3H),  3.58  (dd,  J  =  27.1,  20.4  Hz,  2H),  3.26  (s,  9H),  3.19  -  3.03  (m,  2H),  3.03  -  2.77  (m,  2H),  1.62  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  629.5  [M]+。
【０４６４】
実施例2  1-(2-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)エチル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ-[2.2.2]オクタンクロリド塩酸塩
【０４６５】
【化７４】
2013513605.tif 000077
【０４６６】
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.40g,3.57mmol)のエーテル(5mL)中の溶液に、2-ブロモエチルカルバミン酸tert-ブチル(0.80g,3.57mmol)を添加した。この反応物を一晩撹拌し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。EtOAc(10mL)を添加し、そしてこの反応物を一晩激しく撹拌した。その沈殿物を濾過により集めて、1-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-4-アザ-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(0.84g)を白色固体として得た。その固体をMeOH(3mL)およびジオキサン中4MのHCl(3.5mL,14mmol)に溶解させた。この反応物を、LCMSによりこの反応が完了したことが決定されるまで室温で撹拌した。この混合物を濾過して、1-(2-アミノエチル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド塩酸塩(0.74g)を白色固体として得た。1H-NMR  (D2O,  400  MHz)δ3.98  -  3.72  (m,  8H),  3.79  -  3.69  (m,  6H),  3.66  -  3.61  (m,  2H)。
【０４６７】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ安息香酸(0.11g,0.19mmol)、1-(2-アミノエチル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド塩酸塩(0.066g,2.5mmol)、およびHATU(0.088g,0.23mmol)のDMF(0.7mL)中の懸濁物に、DIPEA(0.2mL,1.16mmol)を添加した。この反応物を2時間撹拌し、そしてHPLC(MeCN/H2O,10%〜99%,0.05%  TFA調節剤)により精製した。その生成物の画分を濃縮し、次いでTHF(2mL)およびエーテル中2NのHClの溶液(2mL)に溶解させた。この混合物を濾過し、表題化合物(59mg)を白色固体として得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ9.67  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.84  -  7.76  (m,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.01  -  6.97  (m,  2H),  6.50  -  6.43  (m,  4H),  4.22  (s,  2H),  3.86  -  3.71  (m,  10H),  3.67  (s,  3H),  3.53  -  3.49  (m,  6H),  1.49  (s,  6H);  MS  (ES):  700  [M]+。
【０４６８】
以下の化合物[2(a)〜2(b)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで塩化物イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０４６９】
【化７５】
2013513605.tif 000078
【０４７０】
化合物2(c)  4-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)-1,1-ジメチルピペリジニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４７１】
【化７６】
2013513605.tif 000079
【０４７２】
1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ8.63  -  8.53  (m,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.64  -  7.60  (m,  1H),  7.52  -  7.35  (m,  1H),  7.22  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.96  (m,  2H),  6.52  -  6.47  (m,  4H),  4.13  -  4.05  (m,  4H),  3.67  (m,  3H),  3.52  -  3.45  (m,  4H),  3.12  -  3.09  (m,  2H),  2.08  -  1.92  (m,  3H)  1.78  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  673  [M]+。
【０４７３】
化合物2(d)  (S)-3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)-1,1-ジメチルピペリジニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４７４】
【化７７】
2013513605.tif 000080
【０４７５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ8.72  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.63  (dd,  J  =  10.0,  1.4  Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.08  -  6.90  (m,  2H),  6.64  -  6.43  (m,  4H),  5.77  (s,  1H),  4.54  -  4.30  (m,  1H),  4.13  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.66  -  3.57  (m,  1H),  3.54  -  3.41  (m,  1H),  3.39  -  3.24  (m,  1H),  3.19  (s,  6H),  3.03  (t,  J  =  11.8  Hz,  1H),  2.07  -  1.88  (m,  2H),  1.64  -  1.52  (m,  1H),  1.49  (s,  6H).  MS  (EI)  m/z  673.3  (M+)。
【０４７６】
化合物2(e)  (3S)-3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)-1-(4-フルオロベンジル)-1-メチルピロリジニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４７７】
【化７８】
2013513605.tif 000081
【０４７８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ8.81  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.62  -  7.44  (m,  3H),  7.37  -  7.20  (m,  3H),  7.21  -  7.06  (m,  1H),  6.96  -  6.79  (m,  2H),  6.58  -  6.25  (m,  4H),  4.67  (s,  1H),  4.60  -  4.47  (m,  2H),  4.01  (s,  2H),  3.84  -  3.62  (m,  2H),  3.62  -  3.55  (m,  3H),  3.55  -  3.38  (m,  2H),  3.00  -  2.84  (m,  3H),  2.69  -  2.46  (m,  1H),  2.19  (s,  1H),  1.49  -  1.29  (m,  6H);  MS  (EI)  m/z  753.3  (M+)。
【０４７９】
以下の化合物[2(f)〜2(r)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０４８０】
【化７９−１】
2013513605.tif 000082
【０４８１】
【化７９−２】
2013513605.tif 000083
【０４８２】
【化７９−３】
2013513605.tif 000084
【０４８３】
実施例3  1-(カルボキシメチル)-4-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)-1-メチル-ピペリジニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４８４】
【化８０】
2013513605.tif 000085
【０４８５】
1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ8.70-8.50  (m,  1H),  7.79  -  7.78  (m,  1H),  7.65  -  7.62  (m,  1H),  7.51  -  7.38  (m,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.99  -  6.95  (m,  2H),  6.52  -  6.47  (m,  4H),  4.39  (s,  2H),  4.14  -  4.03  (m,  3H),  3.88  -  3.83  (m,  1H),  3.78  -  3.72  (m,  1H),  3.67  (m,  3H),  3.65  -  3.54  (m,  2H),  3.28  -  3.26  (m,  3H),  2.11  -  2.02  (m,  4H),  1.48  (m,  6H);  MS  (ES):  717  [M]+。
【０４８６】
実施例4  3-((2-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンズアミド)エチル)ジメチルアンモニオ)-プロパン-1-スルホネート
【０４８７】
【化８１】
2013513605.tif 000086
【０４８８】
2-(ジメチルアミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(1.8g,7.98mmol)および1,3-スルトン(1.07g,8.77mmol)のトルエン中の溶液を、60℃で4時間加熱して、白色固体を形成させた。室温まで冷却した後に、その固体を濾過により集め、そしてヘキサン(2×30mL)ですすいだ。その固体をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(5mL)を滴下により加えた。30分後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、3-((2-アミノエチル)-ジメチルアンモニオ)プロパン-1-スルホネートを白色固体として得た(2.15g)。この第四級アミン(82mg,0.266mmol)を、3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ安息香酸(100mg,0.1776mmol)のDMF(1mL)中の溶液に添加し、続いてDIPEA(137mg,1.06mmol)およびHATU(74.2mg,0.195mmol)を添加した。20分後、LC-MSにより、この反応が完了したことを決定した。その生成物混合物を濃縮し、そしてHPLC(MeCN/H2O,10%〜99%)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(85mg)。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ8.96  (t,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.60  (dd,  J  =  10.0,  1.6  Hz,  1H),  7.28  -  7.18  (m,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H)  6.57  -  6.52  (m,  2H),  6.51  -  6.45  (m,  2H),  4.18  (s,  2H),  3.89  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.68  -  3.56  (m,  4H),  3.23  (s,  6H),  2.87  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  2.25  (dt,  J  =  14.2,  7.1  Hz,  2H),  1.60  (s,  6H).  LC-MS:  655.3  [M]+。
【０４８９】
実施例5  2-(3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニル)ウレイド)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４９０】
【化８２】
2013513605.tif 000087
【０４９１】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロアニリン(50mg,0.0936mmol)のCHCl3(0.5mL)中の溶液に、0℃で、トリホスゲン(30.5mg,0.103mmol)を添加し、続いてEt3N(79.3mg,0.78mmol)を添加した。この反応混合物を20分間撹拌した後に、2-アミノ-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムのNMP(1mL)中の溶液を添加した。1時間撹拌した後に、この反応混合物をHPLC(MeCN/H2O（0.05%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、表題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.94  (s,  1H),  7.42  -  7.20  (m,  3H),  6.92  (d,  J  =  8.4  Hz,  H),  6.89  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.53  (d,  J  =  7.8  Hz,  H),  6.50  (s,  1H),  6.25-6.20  (m,  2H),  4.20  (s,  2H),  3.74  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.54  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.24  (s,  9H),  1.60  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  662  [M]+。
【０４９２】
実施例6  3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４９３】
【化８３】
2013513605.tif 000088
【０４９４】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(650mg,1.12mmol)のDMF(6mL)中の溶液に、K2CO3(464mg,3.36mmol)および3-ブロモプロピルトリメチルアンモニウムブロミド(364mg,1.39mmol)を25℃で添加し、そして得られた懸濁物を2時間撹拌した。この反応混合物を濾過して固体を除去し、そして分取HPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、表題化合物(482mg,54%)を白色泡状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.81  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.94  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.59  -  6.49  (m,  4H),  4.09  (s,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.48  -  3.40  (m,  2H),  3.14  (s,  9H),  3.00  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.07  -  1.97  (m,  2H),  1.59  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  681  (M+)。
【０４９５】
上記実施例に記載された手順と類似の条件下で、以下の化合物[化合物6(a)〜6(d)]を、適切な試薬から調製した:
化合物6(a)
3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０４９６】
【化８４】
2013513605.tif 000089
【０４９７】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)δ7.67  (s,  1H),  7.49  (d,  1H),  7.25  (s,  1H),  6.95  (dd,  1H),  6.86  (t,  2H),  6.62  (d,  2H),  6.54  -  6.50  (m,  1H),  6.37  -  6.34  (m,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.51  -  3.46  (m,  2H),  3.19  (s,  9H),  3.03  (t,  2H),  2.05  (p,  2H),  1.52  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  681  (M+)。
【０４９８】
化合物6(b)
3-(4-((5-(2-(3-クロロ-4-スルファモイルフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド
【０４９９】
【化８５】
2013513605.tif 000090
【０５００】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.05  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.19  (d,  J  =  1.29  Hz,  2H),  7.04-6.92  (m,  1H),  6.51-6.40  (m,  1H),  6.22-6.08  (m,  1H),  4.18  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  3.56  (s,  3H),  3.49-3.38  (m,  2H),  3.30-3.25  (m,  6H),  3.12  (d,  J  =  9.8  Hz,  9H),  3.01  (t,  J  =  5.6  Hz,  3H),  2.01  (dd,  J  =  8.6,  7.82  Hz,  2H),  1.62  (d,  J  =  2.2  Hz,  6H);  MS  (EI)  m/z  760  (M+)。
【０５０１】
化合物6(c)
3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５０２】
【化８６】
2013513605.tif 000091
【０５０３】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ8.03  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.7,  1.6  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.59  -  6.51  (m,  4H),  4.26  (s,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.67  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.35  (q,  J  =  7.3  Hz,  6H),  3.03  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.01  -  1.88  (m,  2H),  1.63  (s,  6H),  1.33  (t,  J  =  7.2  Hz,  9H);  MS  (EI)  m/z  639.4  [M]+。
【０５０４】
化合物6(d)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５０５】
【化８７】
2013513605.tif 000092
【０５０６】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(109mg,0.19mmol)、K2CO3(100mg,0.72mmol)、3-ブロモプロピル-tトリメチルアンモニウムブロミド(70mg,0.27mmol)およびDMF(2mL)の混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、そして分取HPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、表題化合物(79mg,53%)を白色泡状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ8.10  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.73  (dd,  J  =  8.8,  4.8  Hz,  2H),  6.57  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  6.48  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  4.11  (s,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.42  -  3.22  (m,  2H),  3.05  (s,  9H),  2.88  (q,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.08  -  1.66  (m,  2H),  1.57  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  682  (M+)。
【０５０７】
以下の化合物[化合物6(e)〜6(r)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０５０８】
【化８８−１】
2013513605.tif 000093
【０５０９】
【化８８−２】
2013513605.tif 000094
【０５１０】
【化８８−３】
2013513605.tif 000095
【０５１１】
【化８８−４】
2013513605.tif 000096
【０５１２】
実施例7  3-(4-クロロ-5-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-2-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５１３】
【化８９】
2013513605.tif 000097
【０５１４】
4-クロロ-5-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(0.305g,0.51mmol)およびK2CO3(0.084g,0.612mmol)の、1mLのCH3CN中の懸濁物に、3-ブロモ-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムブロミド(0.15g,0.56mmol)を添加した。この反応物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物をDMSOで希釈し、2NのHClで中和し、次いで分取HPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、表題生成物(115mg)を白色固体として得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ8.21  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  7.78  -  7.75  (m,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.23  -  7.21  (m,  1H),  7.02  -  6.98  (m,  2H),  6.55  -  6.47  (m,  4H),  4.25  (s,  2H),  3.65  (s,  3H),  3.33  -  3.29  (m,  2H),  3.04  (s,  9H),  2.93  -  2.89  (m,  2H),  1.90  -  1.84  (m,  2H),  1.47(s,  6H);  MS  (EI)  m/z  697  [M]+。
【０５１５】
化合物7(a)
3-(3-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５１６】
【化９０】
2013513605.tif 000098
【０５１７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ8.21  -  8.07  (m,  1H),  7.78  (dd,  J  =  14.8,  8.4  Hz,  1H),  7.46  -  7.35  (m,  1H),  7.32  -  7.20  (m,  2H),  7.05  -  6.95  (m,  2H),  6.59  -  6.46  (m,  4H),  4.09  (s,  2H),  3.67  (s,  3H),  3.37  -  3.24  (m,  2H),  3.04  (s,  9H),  2.94  -  2.84  (m,  2H),  1.94  -  1.77  (m,  2H),  1.48  (s,  6H);  MS  (EI):  681  [M]+。
【０５１８】
実施例8  3-(3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホニル)ウレイド)-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５１９】
【化９１】
2013513605.tif 000099
【０５２０】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(100mg,0.17mmol)およびクロロギ酸エチル(0.022mL,0.21mmol,1.2当量)のDCM中の混合物に、Et3N(0.05mL,0.34mmol,2.0当量)を添加した。3時間撹拌した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そしてクロマトグラフィー(0%〜80%  EtOAc/Hex,次いで10%  MeOH/DCM)により精製して、76mg(68%)の4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5ジフルオロフェニルスルホニルカルバミン酸エチルを得た。MS  (EI):  655  (MH+)。
【０５２１】
乾燥トルエン(1.3mL)およびアセトニトリル(0.2mL)中の4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5ジフルオロフェニルスルホニルカルバミン酸エチル(203mg,0.31mmol,1.0当量)に、3-アミノ-N,N,N-トリエチルプロパン-1-アミニウムクロリド塩酸塩(360mg,1.54mmol,5.0当量)を添加し、続いてDIPEA(0.54mL,3.1mmol,10当量)を添加し、そしてこの混合物を120℃で3時間加熱した。その粗製生成物を固化させ、そしてその上清をデカンテーションした。その残渣を分取HPLC(30%〜100%  MeCN/水,0.1%  TFA調節剤)により精製して、140mg(51%)の表題生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ11.36  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.40  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.15  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  6.99  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.60  -  6.52  (m,  3H),  6.48  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.05  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.19  (q,  J  =  7.2  Hz,  6H),  3.09  -  2.99  (m,  4H),  1.78  -  1.66  (m,  2H),  1.47  (s,  6H),  1.12  (t,  J  =  7.1  Hz,  9H);  MS  (EI)  m/z  766.6  (M+)。
【０５２２】
実施例9  1-(3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)プロピル)ピリジニウムメタンスルホン酸塩
【０５２３】
【化９２】
2013513605.tif 000100
【０５２４】
K2CO3(296mg,2.14mmol)、3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1.04g,1.35mmol)および(3-ブロモプロピル)(tert-ブチル)ジメチルシラン(497mg,1.96mmol)の、CH3CN中の混合物を、一晩加熱還流した。得られた混合物を濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=2:1)により精製して、N-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1.08g,80%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.56  (s,  1H),  7.32  (dd,  J  =  8.29,  1.62  Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.83  (dd,  J  =  10.95,  8.48  Hz,  1H),  6.78-6.72  (m,  3H),  6.50  (dd,  J  =  8.06,  2.21  Hz,  1H),  6.44  (ddd,  J  =  8.41,  4.09,  2.27  Hz,  1H),  6.36-6.30  (m,  3H),  5.55  (t,  J  =  5.42  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  1.14  Hz,  3H),  3.71  (s,  4H),  3.68-3.64  (m,  3H),  3.08  (dd,  J  =  11.71,  5.69  Hz,  3H),  1.67  (td,  J  =  10.98,  5.68  Hz,  3H),  1.44  (s,  9H),  0.83  (td,  J  =  5.41,  4.73  Hz,  13H)。
【０５２５】
N-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1.08g,1.44mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、TBAF(THF中1.0M,0.7mL,1.39mmol)を添加した。2時間撹拌した後に、この反応をAcOH(1mL)でクエンチし、次いで減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1:2)により精製して、3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(0.91g,99%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.69  (d,  J  =  1.11  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.41,  1.71  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.56  (dd,  J  =  8.17,  2.21  Hz,  1H),  6.48  (ddd,  J  =  4.63,  3.53,  1.95  Hz,  3H),  3.93  (d,  J  =  1.24  Hz,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.64  (t,  J  =  5.63  Hz,  2H),  3.29-3.19  (m,  2H),  1.77-1.69  (m,  2H),  1.51  (s,  7H),  1.30-1.23  (m,  1H),  5.41-5.23  (m,  1H),  6.87  (ddd,  J  =  10.85,  9.87,  5.32  Hz,  3H)。
【０５２６】
3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(910mg,1.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.74mL,0.74mmol)のDCM(6mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.13mL,1.706mmol)を-10℃で添加した。この反応物を30分間かけて周囲温度までゆっくりと温めた後に、これをDCM(10mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:2)により精製して、メタンスルホン酸3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)プロピル(0.80g,収率78%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ7.63  (s,  1H),  7.39  (dd,  J  =  8.27,  1.73  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  2.32  Hz,  2H),  6.89  (dd,  J  =  10.97,  8.54  Hz,  1H),  6.84-6.74  (m,  2H),  6.58  (dd,  J  =  8.09,  2.16  Hz,  1H),  6.53-6.45  (m,  1H),  6.41-6.33  (m,  2H),  5.26  (s,  1H),  4.42-4.29  (m,  2H),  4.23-4.08  (m,  3H),  3.78  (d,  J  =  2.18  Hz,  4H),  3.21-3.10  (m,  2H),  3.10-2.99  (m,  4H),  2.00  (dd,  J  =  11.78,  6.04  Hz,  2H),  1.65  (s,  7H)。
【０５２７】
メタンスルホン酸3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)プロピル(50mg,0.064mmol)およびピリジン(0.1mL,12.8mmol)のCH3CN中の混合物を、密封チューブ内で3時間還流させた。冷却および揮発性物質のエバポレーション後、その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5:1)により精製して、表題化合物(36mg,収率80%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ9.21  (d,  J  =  5.71  Hz,  2H),  8.40  (t,  J  =  7.79  Hz,  1H),  8.07-7.98  (m,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.29  (dd,  J  =  8.90,  1.32  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  6.86  (dd,  J  =  11.02,  8.48  Hz,  1H),  6.80  (dd,  J  =  11.65,  5.39  Hz,  2H),  6.55  (dd,  J  =  8.10,  2.16  Hz,  1H),  6.47  (ddd,  J  =  8.34,  4.11,  2.22  Hz,  1H),  6.44-6.38  (m,  2H),  4.99  (t,  J  =  6.27  Hz,  2H),  4.07  (s,  2H),  2.92-2.82  (m,  2H),  2.63  (s,  3H),  2.25-2.12  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  1.49  (s,  7H);  MS  (EI)  m/z  701  (M+)。
【０５２８】
実施例10
3-(3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)プロピル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムメタンスルホン酸塩の調製
【０５２９】
【化９３】
2013513605.tif 000101
【０５３０】
メタンスルホン酸3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)プロピル(50mg,0.064mmol)および1-メチルイミダゾール(0.1mL)の、CH3CN中の混合物を、密封チューブ内で3時間還流させた。冷却および揮発性物質のエバポレーション後、その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5:1)により精製して、表題化合物(8mg,収率16%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.98-8.94  (m,  1H),  7.66  (d,  J  =  1.95  Hz,  1H),  7.61  (t,  J  =  1.73  Hz,  2H),  7.47-7.39  (m,  1H),  7.24  (s,  1H),  6.99-6.89  (m,  1H),  6.83  (t,  J  =  8.63  Hz,  2H),  6.65-6.56  (m,  1H),  6.56-6.48  (m,  1H),  6.32  (dd,  J  =  8.88,  4.80  Hz,  2H),  4.37  (t,  J  =  6.77  Hz,  3H),  4.02  (d,  J  =  1.33  Hz,  3H),  3.95  (s,  4H),  3.73  (d,  J  =  3.60  Hz,  4H),  2.99-2.88  (m,  3H),  2.69  (d,  J  =  3.79  Hz,  14H),  2.15-2.05  (m,  3H),  1.51  (s,  9H);  MS  (EI)  m/z  704  (M+)。
【０５３１】
実施例11  3-(2-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)フェニルスルホンアミド)エチル)-1-メチルピリジニウムクロリド
【０５３２】
【化９４】
2013513605.tif 000102
【０５３３】
3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)ベンゼンスルホン酸(250mg,0.43mmol)のDCM(5mL)中の懸濁物に、塩化チオニル(1mL)およびDMF(10μL,無水物)を添加した。この反応混合物を50℃で2時間加熱し、濃縮し、DCMで希釈し、そして濃縮乾固させた。この塩化スルホニル中間体をDCM(3mL)で希釈し、そして3-(2-アミノエチル)-1-メチルピリジニウムクロリド塩酸塩(100mg,0.58mmol)およびK2CO3(178mg,1.29mmol)のCH3CN(10mL)中の充分に撹拌した混合物にゆっくりと添加した。2時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(10%〜20%  MeOH/DCM)により精製して、表題化合物を固体(18mg,6%)として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.13  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.40-8.32  (m,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.29  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.96-6.78  (m,  3H),  6.62-6.38  (m,  5H),  4.54  (s,  3H),  4.03  (s,  2H),  3.77  (s,  4H),  3.52-3.41  (m,  4H),  3.22-3.12  (m,  2H),  1.82-1.58  (m,  6H),  1.50  (s,  7H),  1.21  (t,  J  =  7.02  Hz,  4H);  MS  (EI)  m/z  701  [M+]。
【０５３４】
以下の化合物[化合物11(a)〜11(w)]を、上に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで塩化物イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０５３５】
【化９５−１】
2013513605.tif 000103
【０５３６】
【化９５−２】
2013513605.tif 000104
【０５３７】
【化９５−３】
2013513605.tif 000105
【０５３８】
【化９５−４】
2013513605.tif 000106
【０５３９】
【化９５−５】
2013513605.tif 000107
【０５４０】
以下の化合物[化合物11(x)]を、上に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで塩化物イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０５４１】
化合物11(x)
(4-カルボキシ-1-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}ピペリジン-4-イル)-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム
【０５４２】
【化９６】
2013513605.tif 000108
【０５４３】
実施例12  3-(N-(カルボキシメチル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５４４】
【化９７】
2013513605.tif 000109
【０５４５】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド(500mg,0.7mmol)のDMF(2.5mL)中の溶液に、炭酸カリウム(290mg,2.1mmol)を添加し、続いてブロモ酢酸tert-ブチルを添加した。この混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後、この反応混合物を、DCM(50mL)と50%飽和ブライン(50mL)との間で分配した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0%〜20%  MeOH/DCM)により精製した。合わせた純粋な画分を減圧中で濃縮し、そしてDCM(5mL)に溶解させた。TFA(5mL)を添加し、そして室温で1時間撹拌した後に、その揮発性物質を除去した。その残渣を分取HPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、表題化合物を白色泡状物(160mg,27%)として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.58  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.40  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.02  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.69  -  6.59  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.12  (s,  2H),  4.06  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.39  -  3.23  (m,  4H),  3.06  (s,  9H),  2.06  -  1.88  (m,  2H),  1.49  (s,  6H).  MS  (EI)  m/z  739.5  (M+)。
【０５４６】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
以下の化合物[12(a)〜12(g)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０５４７】
化合物12(a)
【０５４８】
【化９８】
2013513605.tif 000110
【０５４９】
上記実施例に記載された手順と類似の条件下で、上記表題化合物を、ヨードメタンを使用して調製し、そして分取HPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製した。MS  (EI)  m/z  695.4  (M+)。
【０５５０】
化合物12(b)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-エチル-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５５１】
【化９９】
2013513605.tif 000111
【０５５２】
MS  (EI)  m/z  709  (M+)。
【０５５３】
化合物12(c)
3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５５４】
【化１００】
2013513605.tif 000112
【０５５５】
MS  (EI)  m/z  711  (M+)。
【０５５６】
化合物12(d)
3-(3-クロロ-5-フルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５５７】
【化１０１】
2013513605.tif 000113
【０５５８】
MS  (EI)  m/z  695  (M+)。
【０５５９】
化合物12(e)
3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５６０】
【化１０２】
2013513605.tif 000114
【０５６１】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.70  (s,  1H),  7.66  -  7.57  (m,  2H),  7.25  -  7.19  (m,  1H),  7.04  -  6.97  (m,  2H),  6.90  -  6.84  (m,  2H),  6.62  -  6.55  (m,  2H),  4.98  (s,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.50  -  3.41  (m,  2H),  3.23  -  3.15  (  t,  J  =  6.8,  2H),  3.16  (s,  9H),  2.81  (s,  3H),  2.16  -  2.01  (m,  2H),  1.64  (s,  6H);  MS  (ESI2)  m/z  695.4  [M]+。
【０５６２】
化合物12(f)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)フェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５６３】
【化１０３】
2013513605.tif 000115
【０５６４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.56  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.01  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.72  -  6.58  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.06  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.55  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.39  -  3.28  (m,  2H),  3.24  (m,  4H),  3.07  (s,  9H),  2.08  -  1.92  (m,  2H),  1.48  (s,  6H).  MS  (EI)  m/z  725.5  (M+)。
【０５６５】
化合物12(g)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５６６】
【化１０４】
2013513605.tif 000116
【０５６７】
MS  (EI)  m/z  739.5  (M+)。
【０５６８】
化合物12(h)
3-(N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５６９】
【化１０５】
2013513605.tif 000117
【０５７０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.58  -  7.52  (m,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.05  -  6.97  (m,  2H),  6.61  (dd,  J  =  8.9,  4.9  Hz,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.07  (s,  2H),  3.89  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.43  -  3.33  (m,  2H),  3.28  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.06  (s,9H),  2.00  -  1.89  (m,  2H),  1.48  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  738  (M+)。
【０５７１】
実施例13  3-(N-(4-カルボキシベンジル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド
【０５７２】
【化１０６】
2013513605.tif 000118
【０５７３】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド(96mg,0.13mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、K2CO3(80mg,0.58mmol)およびメチル-(4-ブロモメチル)-ベンゾエート(40mg,0.18mmol)を25℃で添加し、そして得られた懸濁物を24時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)中でクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、無色油状物にした。この油状物をTHF(6mL)中で再構成し、そしてLiOH・H2O(420mg)の水(10mL)中の溶液に25℃で添加した。30分後、この反応物を濃縮し、そして濃HClでpH1に調整した。その水層をDCMで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、表題生成物(104mg,95%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.94  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.18  (s,  1H),  7.01  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.61  (dd,  J  =  8.8,  4.9  Hz,  2H),  6.55  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.28  -  3.14  (m,  2H),  3.14  -  3.04  (m,  2H),  2.92  (s,  9H),  1.67  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  1.47  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  815  (MH+)。
【０５７４】
以下の化合物[化合物13(a)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。そしてここで、2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０５７５】
化合物13(a)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５７６】
【化１０７】
2013513605.tif 000119
【０５７７】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩をDCM中で三臭化ホウ素で処理することによって、表題化合物を調製し、続いて標準的な後処理を行い、次いで分取HPLCにより精製した。MS  (EI)  m/z  667.4  (M+)。
【０５７８】
実施例14
(R)-3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５７９】
【化１０８】
2013513605.tif 000120
【０５８０】
(R)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル(1.0g,1.5mmol)のMeCN(6mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.6g,4.6mmol)および(3-ブロモプロピル)トリメチルアンモニウムブロミド(0.6g,2.3mmol)を添加した。この混合物を65℃で、撹拌しながら密封チューブ内で30分間加熱した。冷却後、この混合物をDCM(100mL)と水(100mL)との間で分配した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。サンプル(100mg)を分取HPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、(R)-3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩を白色泡状物(31mg)として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.60  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.09  -  6.94  (m,  2H),  6.71  -  6.58  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.73  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.07  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.52  (s,  3H),  3.39  -  3.26  (m,  3H),  3.25  -  3.10  (m,  1H),  3.07  (s,  9H),  2.12  -  1.91  (m,  2H),  1.45  (s,  6H),  1.39  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (EI)  m/z  767.5  (M+)。
【０５８１】
以下の化合物[14(a)〜14(d)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０５８２】
化合物14(a)
(R)-3-(N-(1-カルボキシエチル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５８３】
【化１０９】
2013513605.tif 000121
【０５８４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.58  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.35  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.08  -  6.95  (m,  2H),  6.70  -  6.59  (m,  2H),  6.56  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.61  (q,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.15  -  3.99  (m,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.34  (m,  3H),  3.28  -  3.12  (m,  1H),  3.06  (s,  9H),  2.10  -  1.93  (m,  2H),  1.54  -  1.42  (s,  6H),  1.37  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H);  MS  (EI)  m/z  753.4  (M+)。
【０５８５】
化合物14(b)
(S)-3-(N-(1-カルボキシエチル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５８６】
【化１１０】
2013513605.tif 000122
【０５８７】
MS  (EI)  m/z  753  (M+)。
【０５８８】
化合物14(c)
(R)-3-(N-(1-カルボキシエチル)-3-クロロ-4-((5-(2-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５８９】
【化１１１】
2013513605.tif 000123
【０５９０】
MS  (EI)  m/z  771  (M+)。
【０５９１】
化合物14(d)
(R)-4-(N-(1-カルボキシエチル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０５９２】
【化１１２】
2013513605.tif 000124
【０５９３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.63  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.41  -  7.28  (m,  2H),  7.15  -  7.01  (m,  2H),  6.75  -  6.64  (m,  2H),  6.64  -  6.60  (m,  1H),  6.56  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.66  (q,  J  =  7.3  Hz,  1H),  4.09  (s,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.41  -  3.13  (m,  4H),  3.09  (s,  9H),  1.80  -  1.57  (m,  4H),  1.53  (s,  6H),  1.41  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H).  MS  (EI)  m/z  767.6  (M+)。
【０５９４】
化合物14(e)
(S)-4-カルボキシ-4-(3,5-ジフルオロ-4-((5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
【０５９５】
【化１１３】
2013513605.tif 000125
【０５９６】
1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)δ7.44  (d,  2H),  7.32  (s,  1H),  6.99  (dd,  1H),  6.89  (t,  1H),  6.85(t,  1H),  6.64  (d,  1H),  6.52  (m,  1H),  6.43  (m,  1H),  6.25  (m,  1H),  4.69  (m,  1H),  3.94  (q,  2H),  3.76  (s,  3H),  3.55  (m,  1H),  3.45  (m,  1H),  3.35  (s,  3H),  2.88  (s,  3H),  2.00  (m,  4H),  1.53  (d,  6H);  MS  (EI)  m/z  737.2  (M+)。
【０５９７】
化合物14(f)
(S)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
【０５９８】
【化１１４】
2013513605.tif 000126
【０５９９】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)δ7.98  (s,  1H),  7.48  (d,  2H),  6.96-7.04  (m,  2H),  6.68  (s,  1H),  6.44-6.48  (m,  3H),  4.74  (m,  1H),  4.15  (s,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.43-3.50  (m,  2H)  3.17  (s,  9H),  2.83  (s,  3H)  1.93-1.99  (m,  4H),  1.54-1.57  (d,  6H)。
【０６００】
化合物14(g)
(S)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
【０６０１】
【化１１５】
2013513605.tif 000127
【０６０２】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)δ7.91  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  6.78  Hz,  2H),  7.03-6.84  (m,  5H),  6.52-6.40  (m,  2H),  4.78(m,  1H),  4.15  (s,  2H),  3.91  (s,  3H),  3.52  (m,  2H),  3.19  (s,  9H),  2.87  (s,  3H),  2.10-1.86  (m,  4H),  1.55  (d,  J  =  2.13  Hz,  6H)。
【０６０３】
化合物14(h)
(S)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
【０６０４】
【化１１６】
2013513605.tif 000128
【０６０５】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.84  (s,  1H),  7.59  (d,  2H),  7.30  (t,  1H),  7.08-6.92  (m,  4H),  6.64-6.63  (m,  1H),  6.55-6.54  (m,  1H),  4.55-4.53  (m,  1H),  4.14  (s,  2H),  3.39-3.32  (m,  2H),  3.05  (s,  9H),  2.79  (s,  3H),  1.75-1.68  (m,  4H),  1.48  (d,  6H)。
【０６０６】
化合物14(i)
(S)-4-カルボキシ-4-(4-(2-(5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
【０６０７】
【化１１７】
2013513605.tif 000129
【０６０８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.80  (brs,  1H),  7.51  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.18  -  7.07  (m,  2H),  6.98  -  6.75  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.51  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  4.54-4.48  (m,1H),  3.71  (s,  3H),  3.41  -  3.21  (m,  2H),  3.10  (s,  9H),  2.89  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.76  (s,  3H),  2.74  -  2.65  (m,  2H),  1.87  -  1.61  (m,  4H),  1.51  (s,  6H)。
【０６０９】
以下の化合物[化合物14(i)〜14(af)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、ここで2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンを、上記実施例においてと同様に、対イオンとして使用した。この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０６１０】
【化１１８−１】
2013513605.tif 000130
【０６１１】
【化１１８−２】
2013513605.tif 000131
【０６１２】
【化１１８−３】
2013513605.tif 000132
【０６１３】
【化１１８−４】
2013513605.tif 000133
【０６１４】
【化１１８−５】
2013513605.tif 000134
【０６１５】
【化１１８−６】
2013513605.tif 000135
【０６１６】
以下の化合物[化合物14(ah)〜14(aj)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。これらの実施例における対イオンは2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンであったが、この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０６１７】
化合物14(ah)
3-(N-(2-カルボキシプロパン-2-イル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６１８】
【化１１９】
2013513605.tif 000136
【０６１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.62  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.02  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.70  -  6.59  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.05  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.37  -  3.20  (m,  4H),  3.05  (s,  9H),  2.10  -  1.95  (m,  2H),  1.55  (s,  6H),  1.49  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  767.6  (M+)。
【０６２０】
化合物14(ai)
4-(N-(2-カルボキシプロパン-2-イル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６２１】
【化１２０】
2013513605.tif 000137
【０６２２】
MS  (EI)  m/z  781  (M+)。
【０６２３】
化合物14(aj)
(R)-3-(N-(1-カルボキシプロパン-2-イル)-3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニル-スルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６２４】
【化１２１】
2013513605.tif 000138
【０６２５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.71  (s,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.7,  1.6  Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.28  -  7.22  (m,  1H),  7.06  -  6.96  (m,  2H),  6.68  -  6.60  (m,  2H),  6.56  -  6.47  (m,  2H),  4.18  (dd,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  4.04  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.37  -  3.22  (m,  4H),  3.08  (s,  9H),  2.56  -  2.52  (m,  1H),  2.47  -  2.37  (m,  1H),  2.04  (dd,  J  =  18.9,  10.6  Hz,  2H),  1.48  (s,  6H),  1.11  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H);  MS  (EI)  m/z  783  [M]+。
【０６２６】
実施例15  (R)-4-((4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニル-スルホンアミド)メチル)-1,1-ジメチルピペリジニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６２７】
【化１２２】
2013513605.tif 000139
【０６２８】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.185mL,0.94mmol)を、(R)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)-メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル(0.314g,0.47mmol)、4-(ヒドロキシメチル)-1,1-ジメチルピペリジニウムヨージド(0.24g,0.89mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.25g,0.94mmol)のTHF(1.5mL)中の溶液に添加した。この反応物を65℃で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。H2O(0.5mL)およびTHF(0.5mL)に溶解させたこの物質に、LiOH・H2O(50mg)を添加した。2時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、そして(CH3CN,H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)を使用するHPLCにより精製して、表題化合物(63mg)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.62  -  7.51  (m,  2H),  7.37  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8  2.1  Hz,  1H),  4.56  (q,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.04  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.50  -  3.38  (m,  2H),  3.35  -  3.17  (m,  3H),  3.18  -  2.93  (m,  7H),  1.87  (d,  J  =  10.4  Hz,  3H),  1.70  -  1.52  (m,  2H),  1.48  (s,  6H),  1.33  (d,  J  =  7.3  Hz,  3H);  MS  (ES)  m/z  779  [M]+。
【０６２９】
化合物15(a)
(R)-1-(3-(N-(1-カルボキシエチル)-3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)プロピル)ピリジニウムクロリド
【０６３０】
【化１２３】
2013513605.tif 000140
【０６３１】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.06  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  8.66-8.51  (m,  1H),  8.17-8.03  (m,  2H),  7.69-7.57  (m,  1H),  7.51-7.40  (m,  1H),  7.21  (s,  2H),  6.80  (s,  2H),  6.53  (s,  2H),  6.45-6.26  (m,  2H),  4.85  (s,  3H),  4.48-4.30  (m,  1H),  4.01  (s,  2H),  3.69  (s,  4H),  3.61-3.45  (m,  1H),  2.45-2.23  (m,  2H),  1.33-1.19  (m,  5H),  1.50  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  789  (M+)。
【０６３２】
以下の化合物を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製し得る。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、そしてこれらの陽イオンは、対イオンの存在下にあることが当業者に理解される。これらの対イオンは、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオン（本明細書中に記載される実施例に記載される対イオンが挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０６３３】
(R)-3-(3-(N-(1-カルボキシエチル)-3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)プロピル)-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムクロリド
化合物15(b)
【０６３４】
【化１２４】
2013513605.tif 000141
【０６３５】
MS  (EI)  m/z  792  (M+)。
【０６３６】
(R)-3-(2-(N-(1-カルボキシエチル)-3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)エチル)-1-メチルピリジニウムクロリド
化合物15(c)
【０６３７】
【化１２５】
2013513605.tif 000142
【０６３８】
MS  (EI)  m/z  789  (M+)。
【０６３９】
実施例16  (S)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６４０】
【化１２６】
2013513605.tif 000143
【０６４１】
DCM(6mL)中の4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホン酸(1.2g,2.1mmol,1.1当量)に、塩化チオニル(3mL)を添加し、続いて触媒量のDMF(30滴)を添加した。40℃で1時間加熱した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた塩化スルホニルを高真空ポンプで数時間、さらに乾燥させた。この塩化スルホニルのMeCN(12mL)中の溶液を、(S)-4-アミノ-5-メトキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソペンタン-1-アミニウムクロリド塩酸塩(2.0g,7.5mmol,4.0当量)および水性Na2CO3(2.0g,18.7mmol,10当量,12mLの水中)を含む別のフラスコに添加した。この反応混合物を10分間激しく撹拌した。その有機層をピペットにより除去し、そして濃縮して、(S)-4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-5-メトキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソペンタン-1-アミニウムクロリド(1.56g,理論値を超える)を得、これを精製せずに次の工程において使用した。MS  (EI)  m/z  601  (M+)。
【０６４２】
(S)-4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-5-メトキシ-N,N,N-トリメチル-5-オキソペンタン-1-アミニウムクロリド(1.87mmol,1.0当量)のMeCN(2mL)中の溶液に、炭酸セシウム(1.8g,5.6mmol,3.0当量)を添加し、続いてヨードメタン(0.18mL,2.8mmol,1.5当量)を添加した。室温で1時間後、この混合物をMeCN(2mL)で希釈し、そして2NのLiOH(4mL)を添加した。25分後、LCMSにより観察するとこの加水分解が完了したので、この反応混合物を、6NのHCl、続いて1NのHClでpH6に酸性化した。この混合物を分取HPLC(20%〜100%  MeCN/水,0.1%  TFA,17分)により直接精製して、表題化合物(1.0g,3工程にわたり63%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.56  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.07  -  6.96  (m,  2H),  6.69  -  6.54  (m,3H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.58  -  4.48  (m,  1H),  4.06  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.38  -  3.30  (m,  2H),  3.04  (s,  9H),  2.80  (s,  3H),  1.90  -  1.63  (m,  4H),  1.49  (s,  3H),  1.48  (s,  3H);  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO)δ-74.53  (s,  3F),  -111.48  -  -111.56  (m,  2F),  -111.73  (s,  1F);  MS  (EI)  m/z  753  (M+)。
【０６４３】
実施例17
(S)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-5-(トリメチルアンモニオ)ペンタノエート
【０６４４】
【化１２７】
2013513605.tif 000144
【０６４５】
表題化合物は、先の生成物の、調節剤を用いないHPLC精製(例えば、0%〜100%  MeCN/水,TFAなし)により得られ得る。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.81  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.05  -  6.92  (m,  2H),  6.62  -  6.52  (m,  2H),  6.51  -  6.44  (m,  2H),  4.02  (s,  2H),  4.02  -  3.96  (m,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.37  -  3.30  (m,  2H),  3.05  (s,  9H),  2.70  (s,  3H),  1.96  -  1.83  (m,  1H),  1.79  -  1.62  (m,  2H),  1.57  -  1.49  (m,  1H),  1.46  (s,  6H);  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO)δ-111.95  -  -112.03  (m,  2F),  -112.35  -  -112.45  (m,  1F);  MS  (EI)  m/z  753  (M+)。
【０６４６】
(S)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウムクロリド
(S)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-5-(トリメチルアンモニオ)-ペンタノエートの水中の溶液を1NのHCl(1.0当量)で処理し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を定量的収率で得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ13.14  (s,  1H),  7.55  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.29  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.05  -  6.96  (m,  2H),  6.68  -  6.60  (m,  1H),  6.60  -  6.53  (m,  2H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.53  (dd,  J  =  9.5,  4.7  Hz,  1H),  4.05  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.39  -  3.27  (m,  2H),  3.04  (s,  9H),  2.80  (s,  3H),  1.91  -  1.60  (m,  4H),  1.48  (s,  3H),  1.47  (s,  3H);  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO)δ-111.37  -  -111.46  (m,2F),  -112.02  -  -112.11  (m,  1F);  MS  (EI)  m/z  753  (M+)。
【０６４７】
以下の化合物[化合物17(a)〜17(o)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。これらの実施例における対イオンは2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンであったが、この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０６４８】
化合物17(a)
(S)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-N-エチル-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６４９】
【化１２８】
2013513605.tif 000145
【０６５０】
MS  (EI)  m/z  767  (M+)。
【０６５１】
化合物17(b)
(S)-4-カルボキシ-4-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６５２】
【化１２９】
2013513605.tif 000146
【０６５３】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.88  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.00  -  6.89  (m,  2H),  6.62  -  6.50  (m,  3H),  6.46  -  6.38  (m,  1H),  4.79  (dd,  J  =  10.3,  4.1  Hz,  1H),  4.29  -  4.19  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.60  -  3.39  (m,  2H),  3.21  (s,  9H),  2.88  (s,  3H),  2.10  -  1.90  (m,  4H),  1.62  (s,  3H),  1.61  (s,  3H);  MS  (EI):  769.4  (M+)。
【０６５４】
化合物17(c)
(R)-4-カルボキシ-4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６５５】
【化１３０】
2013513605.tif 000147
【０６５６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.55  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.32  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.06  -  6.93  (m,  2H),  6.68  -  6.52  (m,  3H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.52  (dd,  J  =  9.5,  4.7  Hz,  1H),  4.03  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.41  -  3.24  (m,  2H),  3.03  (s,  9H),  2.79  (s,  3H),  1.88  -  1.58  (m,  4H),  1.48  (s,  3H),  1.47  (s,  3H);  MS  (EI):  753.5  (M+)。
【０６５７】
化合物17(d)
(R)-4-カルボキシ-4-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６５８】
【化１３１】
2013513605.tif 000148
【０６５９】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.87  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.98  -  6.88  (m,  2H),  6.59  -  6.49  (m,  3H),  6.44  -  6.37  (m,  1H),  4.78  (dd,  J  =  10.4,  4.2  Hz,  1H),  4.27  -  4.17  (m,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.60  -  3.37  (m,  2H),  3.19  (s,  9H),  2.86  (s,  3H),  2.08  -  1.89  (m,  4H),  1.61  (s,  3H),  1.59  (s,  3H);  MS  (EI):  769.5  (M+)。
【０６６０】
化合物17(e)
(S)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６６１】
【化１３２】
2013513605.tif 000149
【０６６２】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.72  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.53  (dd,  J  =  8.8,  1.5  Hz,  1H),  7.27  -  7.21  (m,  1H),  6.95  -  6.91  (m,  2H),  6.59  -  6.51  (m,  3H),  6.46  -  6.38  (m,  1H),  4.17  -  4.06  (m,  2H),  4.01  (dd,  J  =  9.4,  4.7  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.44  -  3.33  (m,  2H),  3.15  (s,  9H),  2.03  -  1.72  (m,  4H),  1.59  (s,  3H),  1.58  (s,  3H);  MS  (ESI)  m/z  769.5  [M]+。
【０６６３】
化合物17(f)
(S)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６６４】
【化１３３】
2013513605.tif 000150
【０６６５】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.72  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1H),  7.27  -  7.23  (m,  1H),  6.95  -  6.84  (m,  2H),  6.59  -  6.48  (m,  3H),  6.41  -  6.33  (m,  1H),  4.72  (dd,  J  =  11.2,  4.5  Hz,  1H),  4.17  -  4.07  (m,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.47  -  3.33  (m,  2H),  3.16  (s,  9H),  2.85  (s,  3H),  2.13  -  1.76  (m,  4H),  1.58  (s,  3H),  1.56  (s,  3H),  1.50  (dd,  J  =  10.1,  5.4  Hz,  2H);  MS  (ESI)  m/z  783.5  [M]+。
【０６６６】
化合物17(g)
(S)-5-カルボキシ-5-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６６７】
【化１３４】
2013513605.tif 000151
【０６６８】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.79  (s,  1H),  7.53  -  7.45  (m,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.99  -  6.88  (m,  2H),  6.62  -  6.52  (m,  3H),  6.47  -  6.39  (m,  1H),  4.73  (dd,  J  =  11.2,  4.5  Hz,  1H),  4.14  -  4.05  (m,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.47  -  3.33  (m,  2H),  3.16  (s,  9H),  2.85  (s,  3H),  2.13  -  1.77  (m,  4H),  1.60  (s,  3H),  1.58  (s,  3H),  1.56  -  1.43  (m,  2H);  MS  (ESI)  m/z  767.5  [M]+。
【０６６９】
化合物17(h)
(S)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-((5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６７０】
【化１３５】
2013513605.tif 000152
【０６７１】
MS  (ESI)  m/z  787  [M]+。
【０６７２】
化合物17(i)
(R)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６７３】
【化１３６】
2013513605.tif 000153
【０６７４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.53  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.7,  1.6  Hz,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.05  -  6.94  (m,  2H),  6.63  (dd,  J  =  8.6,  4.8  Hz,  1H),  6.60  -  6.53  (m,  2H),  6.50  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.08  (s,  2H),  3.92  -  3.80  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.36  -  3.10  (m,  2H),  3.02  (s,  9H),  1.83  -  1.54  (m,  4H),  1.53  -  1.39  (m,  6H),  1.37  -  1.18  (m,  2H);  MS  (EI):  769  [M]+。
【０６７５】
化合物17(j)
(R)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６７６】
【化１３７】
2013513605.tif 000154
【０６７７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.69  (s,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  1.5  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.28  -  7.22  (m,  1H),  7.04  -  6.93  (m,  2H),  6.67  -  6.59  (m,  1H),  6.58  -  6.47  (m,  3H),  4.52  (dd,  J  =  10.8,  4.7  Hz,  1H),  4.12  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.38  -  3.16  (m,  2H),  3.04  (s,  9H),  2.77  (s,  3H),  1.96  -  1.58  (m,  4H),  1.57  -  1.39  (m,  6H),  1.39  -  1.17  (m,  2H);  MS  (EI)  m/z  783  [M]+。
【０６７８】
化合物17(k)
(R)-5-カルボキシ-5-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６７９】
【化１３８】
2013513605.tif 000155
【０６８０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.58  -  7.48  (m,  2H),  7.41  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.07  -  6.93  (m,  2H),  6.69  -  6.60  (m,  1H),  6.59  -  6.52  (m,  2H),  6.52  -  6.46  (m,  1H),  4.51  (dd,  J  =  10.8,  4.7  Hz,  1H),  4.05  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.29  (pd,  J  =  12.4,  5.3  Hz,  2H),  3.04  (s,  9H),  2.77  (s,  3H),  1.95  -  1.61  (m,  4H),  1.57  -  1.34  (m,  6H),  1.35  -  1.20  (m,  2H);  MS  (EI)  m/z  767  [M]+。
【０６８１】
化合物17(l)
(S)-6-カルボキシ-6-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルヘキサン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６８２】
【化１３９】
2013513605.tif 000156
【０６８３】
MS  (ESI)  m/z  797  [M]+。
【０６８４】
化合物17(m)
(R)-3-(N-(1-カルボキシエチル)-3-クロロ-4-(2-(5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６８５】
【化１４０】
2013513605.tif 000157
【０６８６】
1H-NMR  (MeOH-d4,  400  MHz)δ7.79  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.8,  1.6,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.1,  1H),  7.10-6.90  (m,  2H),  6.75-6.59  (m,  2H),  6.59  (d,  J  =  1.6,  1H),  6.56  (s,  1H),  4.67  (q,  J  =  7.4,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.61-3.33  (m,  4H),  3.18  (s,  9H),  3.13  (t,  J  =  7.6,  2H),  2.92  (t,  J  =  7.2,  2H),  2.24-2.09  (m,  2H),  1.61  (s,  6H),  1.45  (d,  J  =  7.4,  3H);  MS  (ESI)  m/z  751.5  [M]+。
【０６８７】
化合物17(n)
(S)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-(2-(5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-5-フルオロフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６８８】
【化１４１】
2013513605.tif 000158
【０６８９】
1H-NMR  (MeOH-d4,  400  MHz)δ7.78  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.51  (dd,  J  =  8.8,  1.6,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.2,  1H),  7.10-6.95  (m,  2H),  6.78-6.66  (m,  1H),  6.65-6.50  (m,  3H),  4.00  (dd,  J  =  9.4,  4.5,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.42-3.30  (m,  2H),  3.14  (s,  9H),  3.09  (t,  J  =  7.8,  2H),  2.92  (t,  J  =  7.8,  2H),  2.03-1.67  (m,  4H),  1.61  (s,  3H),  1.59  (s,  3H),  1.60-1.45  (m,  2H);  MS  (ESI)  m/z  751.5  [M]+。
【０６９０】
化合物17(o)
(S)-5-カルボキシ-5-(3-クロロ-4-(2-(5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-5-フルオロ-N-メチルフェニルスルホンアミド)-N,N,N-トリメチルペンタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０６９１】
【化１４２】
2013513605.tif 000159
【０６９２】
1H-NMR  (MeOH-d4,  400  MHz)δ7.77  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.8,  1.6,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.1,  1H),  7.10-6.95  (m,  2H),  6.75-6.63  (m,  1H),  6.62-6.52  (m,  3H),  4.72  (dd,  J  =  11.2,  4.4,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.51-3.30  (m,  2H),  3.16  (s,  9H),  3.13  (t,  J  =  7.8,  2H),  2.92  (t,  J  =  7.8,  2H),  2.84  (s,  3H),  1.98-1.80  (m,  4H),  1.62  (s,  3H),  1.61  (s,  3H),  1.61-1.50  (m,  2H);  MS  (ESI)  m/z  765.5  [M]+。
【０６９３】
実施例18  3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパ-2-イン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホン酸塩
【０６９４】
【化１４３】
2013513605.tif 000160
【０６９５】
工程1:5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(1.5g,4.0mmol,1.0当量)、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(1.37g,4.8mmol,1.2当量)および炭酸カリウム(830mg,6.0mmol,1.5当量)のアセトン(20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ,0%〜60%  EtOAc/Hex)により精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルチオ)-5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(1.96g(85%)をベージュの固体として得た:  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.56  (s,  1H),  7.27  -  7.20  (m,  1H),  7.10  -  7.00  (m,  2H),  6.93  -  6.82  (m,  2H),  6.51  -  6.44  (m,  2H),  6.42  -  6.32  (m,  2H),  4.59  (s,  2H),  3.81  -  3.76  (m,  3H),  1.55  (d,  J  =  10.3  Hz,  6H)。
【０６９６】
工程2:  2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルチオ)-5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(250mg,0.43mmol,1.0当量)、N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(0.07mL,0.64mmol,1.5当量)およびピロリジン(0.05mL,0.64mmol,1.5当量)の、乾燥および脱気したDMF(2mL)中の溶液に、PdCl2(dppf)2(16mg,0.022mmol,5mol%)およびCuI(8mg,0.043mmol,10mol%)を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱し、この時点で、LCMSは、出発物質の完全な消費を示した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0%〜15%  MeOH/DCM)による精製により、238mg(収率95%)の3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミンを褐色油状物として得た:  MS  (EI):  584  (MH+)。
【０６９７】
工程3:  3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(50mg,0.09mmol,1.0当量)のEt2O(0.1mL)中の溶液に、p-トルエンスルホン酸メチルを添加した。1時間後、さらに1.0当量のp-トルエンスルホン酸メチルを添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。この混合物を濾過して、3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパ-2-イン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホン酸塩(20mg)を白色結晶性固体として得た:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.52  -  7.44  (m,  2H),  7.40  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.12  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.03  -  6.92  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.51  -  6.40  (m,  3H),  4.64  (s,  2H),  3.98  (s,  2H),  3.69  (s,  3H),  3.20  (d,  J  =  13.8  Hz,  9H),  2.29  (s,  3H),  1.46  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  598.3  (M+)。
【０６９８】
化合物18(a)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリエチルプロパ-2-イン-1-アミニウムクロリド
【０６９９】
【化１４４】
2013513605.tif 000161
【０７００】
MS  (EI)  m/z  640  (M+)。
【０７０１】
実施例19  1-(3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロピル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７０２】
【化１４５】
2013513605.tif 000162
【０７０３】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロパン-1-オール(530mg,0.94mmol)およびDIPEA(740μL,4.25mmol)のDCM(6mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(220μL,2.83mmol)を25℃で添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、そしてDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、黒色油状物にした。この油状物をトルエン(2×20mL)と共沸乾燥させることにより、黒色泡状物(600mg,99%)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程において直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.30  -  7.08  (m,  2H),  6.75  (t,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.64  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.57  -  6.46  (m,  2H),  6.38  -  6.29  (m,  2H),  4.23  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  4.07  (s,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.02  (s,  3H),  2.75  -  2.64  (m,  2H),  2.09  -  1.93  (m,  2H),  1.49  (s,  6H).  MS  (EI)  m/z  639  (MH+)。
【０７０４】
メタンスルホン酸3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロピル(200mg,0.45mmol)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)(137mg,1.22mmol)のMeCN(4mL)中の溶液を、密封したマイクロ波チューブ内で100℃で30分間加熱した。この反応混合物を濃縮して油状物にし、DMF中で再構成し、そしてHPLC(MeCN/H2O（0.1%  TFAを含む）,10%〜99%)により精製して、表題化合物(330mg,95%)を白色泡状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.89  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.92  (m,  4H),  6.55  (dd,  J  =  8.0,  5.1  Hz,  2H),  6.36  (dd,  J  =  8.9,  4.7  Hz,  2H),  4.10  (s,  2H),  3.74  (s,  3H),  3.44  -  3.35  (m,  6H),  3.30  (m,  2H),  3.27  -  3.18  (m,  6H),  2.72  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  2.17  -  2.03  (m,  2H),  1.58  (s,  6H).  MS  (EI)  m/z  655  (MH+)。
【０７０５】
以下の化合物[化合物19(a)〜19(f)]を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製した。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。これらの実施例における対イオンは2,2,2-トリフルオロ酢酸イオンであったが、この対イオンはまた、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオンであり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０７０６】
化合物19(a)
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７０７】
【化１４６】
2013513605.tif 000163
【０７０８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.56  -  7.42  (m,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.08  -  6.93  (m,  4H),  6.53  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.49  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  6.46  -  6.37  (m,  2H),  4.05  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  3.34  -  3.23  (m,  2H),  3.07  (s,  9H),  2.62  (t,  J  =  7.7  Hz,  2H),  2.10  -  1.92  (m,  2H),  1.48  (s,  6H).  MS  (EI)  m/z  602.4  (M+)。
【０７０９】
化合物19(b)
3-(4-((5-(2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７１０】
【化１４７】
2013513605.tif 000164
【０７１１】
MS  (EI)  m/z  620  (M+)。
【０７１２】
化合物19(c)
3-(4-((5-(2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７１３】
【化１４８】
2013513605.tif 000165
【０７１４】
MS  (EI)  m/z  602  (M+)。
【０７１５】
化合物19(d)
3-(3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７１６】
【化１４９】
2013513605.tif 000166
【０７１７】
MS  (EI)  m/z  618  (M+)。
【０７１８】
化合物19(e)
4-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルブタン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７１９】
【化１５０】
2013513605.tif 000167
【０７２０】
MS  (EI)  m/z  616  (M+)。
【０７２１】
化合物19(f)
3-(4-((5-(2-(3-クロロ-4-スルファモイルフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７２２】
【化１５１】
2013513605.tif 000168
【０７２３】
MS  (EI)  m/z  681  (M+)。
【０７２４】
実施例20  2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
【０７２５】
【化１５２】
2013513605.tif 000169
【０７２６】
工程1:  5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(136mg,0.36mmol,1.0当量)、(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(115mg,0.36mmol,1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(140mg,0.54mmol,1.5当量)の乾燥THF(2mL)中の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.1mL)を添加した。16時間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ,0%〜50%  EtOAc/Hex)により精製して、2-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンジルチオ)-5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(161mg,66%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.56  (s,  1H),  7.11  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.76  (dd,  J  =  8.9,  7.8  Hz,  2H),  6.39  -  6.23  (m,  6H),  4.61  (s,  2H),  3.94  -  3.80  (m,  4H),  3.69  (s,  3H),  1.45  (s,  6H),  1.26  -  1.15  (m,  3H),  0.81  (s,  9H),  0.00  (s,  6H)。
【０７２７】
工程2:2-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)-2,6-ジフルオロベンジルチオ)-5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(440mg,0.65mmol,1.0当量)の無水DCM中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.9mL,2.9mmol,4.4当量,THF中1.0M)を添加した。16時間撹拌した後に、この反応を飽和NaHCO3でクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして精製して(シリカ,0%〜80%  EtOAc/Hex)、2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)エタノール(290mg,79%)を白色泡状物として得た:  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.18  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.74  -  6.63  (m,  2H),  6.46  -  6.33  (m,  2H),  6.33  -  6.20  (m,  4H),  4.03  (s,  H),  3.90  (dt,  J  =  8.7,  4.1  Hz,  4H),  3.68  (s,  3H),  1.39  (s,  6H)。
【０７２８】
工程3:DCM(2.5mL)中の2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)エタノール(270mg,0.48mmol,1.0当量)に、メタンスルホニルクロリド(0.1mL,1.44mmol,3.0当量)を添加し、続いてジイソプロピルアミン(0.25mL,1.44mmol,3.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で45分間撹拌し、この時点で、LCMSは、出発物質の完全な消費を示した。水性の後処理(EtOAcおよび水)、続いて精製(カラムクロマトグラフィー,0%〜80%  EtOAc/Hex)により、メタンスルホン酸2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル(230mg,75%)を白色泡状物として得た。MS  (EI)  m/z  462  (MH+)。
【０７２９】
工程4:メタンスルホン酸2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル(230mg,0.36mmol,1.0当量)、ジメチルアミン(7.2mL,14.4mmol,40.0当量,THF中2.0M)およびジイソプロピルアミン(0.2mL,1.1mmol,3.0当量)の無水DMF(3.5mL)中の混合物を、110℃で16時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン(187mg)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.13  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.72  -  6.65  (m,  2H),  6.48  -  6.40  (m,  2H),  6.34  -  6.25  (m,  4H),  3.98  -  3.92  (m,  4H),  3.68  (s,  3H),  2.68  (t,  J  =  5.5  Hz,  2H),  2.28  (s,  3H),  1.41  (s,  6H);    MS  (EI)  m/z  590  (MH+)。
【０７３０】
工程5:2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン(187mg,0.32mmol,1.0当量)のアセトニトリル中の溶液に、トシル酸メチル(0.053mL,0.35mmol,1.1当量)を添加した。1時間撹拌した後に、完全な転換がLCMSにより観察された。この反応物を濃縮し、次いで分取HPLC(30%〜70%  アセトニトリル/水,0.1%  TFA)により精製して、2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(30mg)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.94  (s,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.01  -  6.93  (m,  2H),  6.81  -  6.70  (m,  2H),  6.62  -  6.47  (m,  4H),  4.60  -  4.52  (m,  2H),  4.08  (s,  2H),  3.96  -  3.86  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.30  (s,  9H),  1.63  (s,  6H);  MS  (EI):  604.4  (M+)。
【０７３１】
化合物20(a)
2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)-N,N,N-トリエチルエタンアミニウムクロリド
【０７３２】
【化１５３】
2013513605.tif 000170
【０７３３】
MS  (EI)  m/z  646  (M+)。
【０７３４】
実施例21
(4-カルボキシ-1-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}ピペリジン-4-イル)-N,N,N-トリメチルメタンアミニウム（適切な対イオンを有する）は、上記実施例によって、材料を交換することにより作製され得る。当業者は、この交換をどのように行うかを理解する。
【０７３５】
実施例22
【０７３６】
【化１５４】
2013513605.tif 000171
【０７３７】
(R)-1-(3-(N-(1-カルボキシエチル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロピル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
【０７３８】
【化１５５】
2013513605.tif 000172
【０７３９】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホン酸(650mg,1.11mol)のDCM(7mL)およびDMF(触媒量)中の溶液に、塩化チオニル(1.32g,11.1mol,10当量)を添加し、そして撹拌しながら1.5時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣を1,2-ジクロロエタンで希釈し、共エバポレーションし(3×2mL)、そして高真空下で乾燥させた。その間に、D-アラニンメチルエステル(622mg,4.44mol,4.0当量)、MeCN(1.2mL)および2MのNa2CO3(6mL)の混合物を30分間撹拌し、次いで氷水浴を用いて0℃まで冷却した。次いで、上記塩化スルホニルのMeCN(6mL)中の溶液を、この水性混合物に、激しく撹拌しながら15分間かけて滴下により添加した。添加が完了した後に、この氷水浴を外し、そしてこの反応スラリーをさらに15分間激しく撹拌した。この反応混合物を、MeCNを含む分液漏斗に移し、そしてその有機層を集めた。その水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水/ブライン(1:1)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィー(シリカ,Hex/EtOAc,1:1)により精製して、(R)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル(709mg,95%)を白色泡状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.28  (d,  2H),  7.18  (s,  1H),  7.13-7.15  (d,  1H),  6.76-6.80  (t,  2H),  6.46-6.48  (m,  2H),  6.36-6.39  (m,  2H),  5.37  (d,  1H),  4.06  (s,  2H),  3.93-4.03  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.60  (s,  3H),  1.46  (s,  6H),  1.39-1.41  (d,  3H)。
【０７４０】
(R)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル(200mg,0.30mol)のMeCN(4mL)中の溶液に、K2CO3(124mg,0.90mol)および1,3-ジブロモプロパン(121mg,0.60mol)を添加した。その反応フラスコを60℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,Hex/EtOAc,1:1)により精製して、(R)-2-(N-(3-ブロモプロピル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル(113mg,47%)を白色泡状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.28  (d,  2H),  7.19  (s,  1H),  7.16-7.18  (d,  1H),  6.80-6.84  (t,  2H),  6.50-6.53  (m,  2H),  6.43-6.46  (m,  2H),  4.63-4.65  (q,  1H),  4.13  (s,  2H),  3.72  (s,  3H),  3.55  (s,  3H),  3.27-3.45  (m,  4H),  2.10-2.31  (m,  2H),  1.47  (s,  6H),  1.45  (s,  3H)。
【０７４１】
(R)-2-(N-(3-ブロモプロピル)-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル(110mg,0.14mol)のMeCN(3mL)中の溶液に、DABCO(20mg,0.18mol)を添加した。その反応フラスコを60℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣のDCM/Et2O(1:5)からの再結晶により、(R)-1-(3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(118mg,99%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.33  (d,  2H),  7.17-7.18  (d,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.82-6.87  (m,  2H),  6.48-6.55  (m,  4H),  4.51-4.55  (q,  1H),  3.86-3.92  (q,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.70  (s,  3H),  3.63-3.66  (t,  8H),  3.38-3.43  (m,  2H),  3.22-3.24  (t,  6H),  2.15-2.34  (m,  2H),  1.52  (s,  6H),  1.50  (s,  3H)。
【０７４２】
(R)-1-(3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ-N-(1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)-4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(118mg,0.14mol)のMeCN(2mL)中の溶液に、1NのLiOH(0.3mL)を添加した。1.5時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水層を1NのHClでpH0まで酸性化し、そしてEtOAc(2×10mL)で洗浄した。抽出後、その水層を1NのNaOHおよび飽和NaHCO3でpH7まで中和し、そしてDCM/IPA(2:1,v/v,3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をDCM中で粉砕し、セライトでスラリー化させ、そしてセライトのパッドで濾過して、あらゆる無機塩を除去した。そのDCM層を濃縮し、そしてその残渣をDCM/Et2O(1:3)から再結晶して、表題化合物(83mg,71%)を白色固体として得た。
【０７４３】
1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)δ7.41  (d,  2H),  7.22  (s,  1H),  7.19-7.20  (d,  1H),  6.82-6.86  (t,  2H),  6.51-6.55  (m,  2H),  6.38-6.42  (m,  2H),  4.39-4.40  (q,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.42-3.59  (m,  2H),  3.32-3.37  (m,  7H),  3.16-3.20  (t,  7H),  2.10-2.14  (m,  2H),  1.52  (s,  6H),  1.25  (d,  3H);  MS  (EI)  m/z  806.3  (M+)。
【０７４４】
以下の化合物(化合物22(a))を、上記実施例に記載される手順を使用することによって、公知の材料の任意の必要な交換を行うことにより、作製し得る。当業者は、通常、この交換をどのように行うかを理解する。以下の化合物は陽イオンとして表わされ、そしてこれらの陽イオンは、対イオンの存在下にあることが当業者に理解される。これらの対イオンは、当業者に公知である任意の薬学的に受容可能な対イオン（本明細書中に記載される実施例に記載される対イオンが挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。これらの対イオンの源は、分子間の源に由来し得るか、または可能である場合、分子内の源に由来し得るかの、いずれかであることもまた理解される。
【０７４５】
化合物22(a)
N-[4-(4-アザ-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)ブチル]-N-{[4-({[5-{1-[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-メチルエチル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]チオ}メチル)-3,5-ジフルオロフェニル]スルホニル}-D-アラニン
【０７４６】
【化１５６】
2013513605.tif 000173
【０７４７】
CH3I(50mL,0.806mol)および3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル(50g,0.268mol)のTHF(200mL)中の溶液を、KOtBu(95g,0.806mol)のTHF(800mL)中の懸濁物に、0℃でアルゴン下で滴下により添加した。1.5時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、H2O(300mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×200mL)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(56g,97%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.55  (d,  1H),  7.48  (d,  1H),  7.32  (dd,  1H),  1.72  (s,  6H)。
【０７４８】
トルエン中1.0MのDIBAH(340mL,0.340mol)の溶液を、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(56g,0.261mol)のトルエン(650mL)中の溶液に-78℃で滴下により添加した。2時間撹拌した後に、この混合物を-78℃で6NのHCl溶液(500mL)でクエンチした。この混合物を室温まで温め、さらに1時間撹拌し、そしてEtOAc(2×250mL)で抽出した。その合わせた抽出物にRochelleの塩飽和溶液(300mL)を添加し、そしてこの混合物を、その有機層が透明になるまで撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロパナール(47.1g,83%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.47  (s,  1H),  7.44  (d,  1H),  7.36  (m,  1H),  7.10  (d,  1H),  1.46  (s,  6H)。
【０７４９】
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチルプロパナール(47.13g,0.217mol)のEt2O(223mL)中の溶液に、0℃で、Et2O中3.0MのMeMgBrの溶液(217mL,0.651mol)を添加した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、H2O(100mL)および3NのHCl(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、そしてブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール(45.9g,90%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.46  (d,  1H),  7.37  (d,  1H),  7.21  (dd,  1H),  3.83  (m,  1H),  1.31  (s,  3H),  1.29  (s,  3H),  1.05  (d,  3H)。
【０７５０】
DMSO(14.7mL,205mmol)を、塩化オキサリル(9.0mL,103mmol)のCH2Cl2(200mL)中の溶液に、-78℃で滴下により添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、そして3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール(12g,51.4mmol)のCH2Cl2(50mL)中の溶液を、カニューレによって15分間かけて添加した。30分間撹拌した後に、Et3N(43mL,308mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。水(200mL)を添加し、そしてその有機層を分離した。その水層をCH2Cl2(3×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(10.7g,89%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.41  (d,  1H),  7.37  (m,  1H),  7.08  (d,  1H),  1.95  (s,  3H),  1.59  (s,  6H)。
【０７５１】
テトラブチルアンモニウムトリブロミド(20.4g,41.5mmol)を、3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(9.60g,41.5mmol)のMeOH-DCM(160mL,1:2,v/v)中の溶液に添加した。24時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(80mL)と合わせた。その有機層を、H2O(50mL)、1NのHCl(50mL)、およびH2O(20mL)で順番に洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、1-ブロモ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(11.8g,91%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.45  (d,  1H),  7.38  (d,  1H),  7.08  (d,  1H),  3.86  (s,  2H),  1.56  (s,  6H)。
【０７５２】
1-ブロモ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(4.0g,13mmol)およびHMTA(ヘキサメチレンテトラミン,2.0g,14mmol)のDCM(25mL)中の混合物を室温で48時間撹拌した。その揮発性物質を減圧中でエバポレートした。その粗製物質をEtOH(80mL)に溶解させ、そして濃HCl(40mL)と合わせた。得られた混合物を、2時間加熱還流した。室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮して、1-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン臭化水素酸塩(6.75g)を得、これを精製せずに次の反応において使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.00  (bs,  3H),  7.61  (d,  1H),  7.52  (d,  1H),  7.29  (dd,  1H),  3.94  (m,  2H),  1.47  (s,  6H)。
【０７５３】
1-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン臭化水素酸塩(900mg,2.75mmol)、イソチオシアン酸4-フルオロフェニル(464mg,3.029mmol)、およびEt3N(570μL,4.13mmol)の乾燥ベンゼン(20mL)中の混合物を、6時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸(9mL)で希釈し、次いで5時間加熱還流した。室温まで冷却して濃縮した後に、その粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(370mg)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.15  (m,  2H),  6.91  (m,  2H),  6.80  (m,  2H),  6.62  (m,  2H),  1.61  (s,  6H)。
【０７５４】
【化１５７】
2013513605.tif 000174
【０７５５】
2-クロロ-5-メチルフェノール(10)(250g,1.75mol)のCH3N(2.5L)中の溶液に、Me2SO4(184mL,1.93mol)およびK2CO3(314g,2.28mol)を添加した。この反応混合物を機械撹拌しながら6時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液をエバポレートした。その残渣をEtOAc(1.5L)で希釈し、水(1.5L×2)およびブライン(1.5L)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、2-クロロ-5-メチルアニソール(11)を淡黄色油状物(274g,定量的)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.20-7.25  (d,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.68-6.71  (d,  1H),  3.86  (s,  3H),  2.31  (s,  3H)。
【０７５６】
2-クロロ-5-メチルアニソール(11)(274g,1.75mol)のCCl4(2.5L)中の溶液に、過酸化ベンゾイル(4.23g,0.02mol)およびNBS(321g,1.80mol)を添加した。この反応混合物を機械撹拌しながら1時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、1NのHCl(2L)、飽和NaHCO3(2L)およびブライン(2L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、5-(ブロモメチル)-3-クロロアニソール(12)を淡黄色固体(412g,定量的)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.30-7.34  (d,  1H),  6.95  (s,  1H),  6.91-6.93  (d,  1H),  4.45  (s,  2H),  3.92  (s,  3H)。
【０７５７】
5-(ブロモメチル)-3-クロロアニソール(12)(412g,1.75mol)の、EtOH(2L)およびH2O(0.5L)中の溶液に、NaCN(129g,2.63mol)を添加し、そしてこの反応混合物を機械撹拌しながら2時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、そして水(3.5L)で希釈した。この混合物をジエチルエーテル(2L×2)で抽出し、そして合わせた有機層を、水性5%HCl(2.5L)、飽和NaHCO3(2.5L)およびブライン(2.5L)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=5:1)により精製して、2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)アセトニトリル(13)(240g,75%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.35-7.36  (d,  1H),  6.86  (s,  1H),  6.84-6.86  (d,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.74  (s,  2H)。
【０７５８】
KOtBu(370g,3.3mol)をTHF(1.7L)に溶解させ、そして-20℃で撹拌した。30分後、この反応混合物に、THF(0.5L)中の2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)アセトニトリル(13)(240g,1.32mol)を添加し、次いで得られた混合物を同じ温度でさらに30分間撹拌した。CH3I(563g,3.96mol)を添加し、そしてこの混合物を、機械撹拌しながら2時間かけて室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を氷浴中で水でクエンチし、そしてEtOAc(1.5L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3L)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(14)を琥珀色の液体(269g,97%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.35-7.37  (d,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.95-6.97  (d,  1H),  3.94  (s,  3H),  1.72  (s,  6H)。
【０７５９】
2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(14)(269g,1.28mol)を50%H2SO4(2.7L)に溶解させ、そして機械撹拌しながら20時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(5L)で希釈し、そしてCH2Cl2(1.5L×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5L)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(15)を褐色固体(268g,92%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.30-7.32  (d,  1H),  6.92-6.96  (m,  3H),  3.89  (s,  3H),  1.59  (s,  6H)。
【０７６０】
2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(15)(268g,1.17mol)のCH2Cl2(1.7L)中の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(137g,1.4mol)、EDCI(270g,1.4mol)、およびDMAP(172g,1.4mol)を添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、そして10%クエン酸溶液(1.5L)、飽和NaHCO3(1.5L)、およびブライン(1.5L)で順番に洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミド(16)を褐色固体(276g,96%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.30-7.32  (d,  1H),  6.81-6.84  (m,  3H),  3.89  (s,  3H),  3.12  (s,  3H),  2.78  (s,  3H),  1.53  (s,  6H)。
【０７６１】
2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミド(16)(290g,1.06mmol)のTHF(1.5L)中の溶液に、MeLi(THF中3M,462mL,1.38mol)を-78℃で添加し、そしてこの反応混合物を2時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を氷浴中で2NのHCl(1L)でクエンチし、EtOAc(2L)で抽出した。その分離した有機層をブライン(2L)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン(17)を褐色固体(241g,定量的)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.32-7.34  (d,  1H),  6.82-6.84  (d,  1H),  6.75  (s,  1H),  3.88  (s,  3H),  1.94  (s,  3H),  1.47  (s,  6H)。
【０７６２】
3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン(17)(241g,1.06mmol)の、CH2Cl2(2.2L)およびMeOH(1.1L)中の溶液に、Bu4NBr3(514g,1.06mol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を3時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を1NのHCl(1L)でクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣をEA(1.5L)で希釈し、そしてEtOAc層を水(1.5L)、1NのHCl(1.5L)およびブライン(1.5L)で順番に洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1-ブロモ-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン(18)を褐色固体(326g,定量的)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.35-7.37  (d,  1H),  6.81-6.84  (d,  1H),  6.72  (s,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.86  (s,  2H),  1.53  (s,  6H)。
【０７６３】
1-ブロモ-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン(18)(326g,1.06mmol)のDMF(1L)中の溶液に、NaN3(90g,1.39mol,1.3当量)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を水(4L)で希釈し、そしてジエチルエーテル(2L×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4L×3)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をエタノールから再結晶することにより、1-アジド-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン(19)(146g,0.54mol,51%,白色固体)を不純生成物(120g)と一緒に得た。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD):δ7.35-7.36  (d,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.86-6.88  (d,  1H),  3.92  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  1.52  (s,  6H)。
【０７６４】
耐圧瓶に、1-アジド-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン(19)(146g,0.54mol)のMeOH(1.4L)中の溶液、PtO2(2.5g,0.01mol)および濃HCl(10mL,1.1mol)を入れた。この瓶を水素ガスでパージし(40psi×2)、水素で加圧し(65psi)、そして5時間撹拌した。この反応混合物をセライトTMで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして残渣を得、これをEt2Oで粉砕して、1-アミド-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オン塩酸塩(20)(131g,0.47mol)を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD):δ7.37-7.39  (d,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.91-6.93  (d,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.84  (s,  2H),  1.59  (s,  6H)。
【０７６５】
1-アミド-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-メチルブタン-2-オンHCl(20)(179g,0.643mmol)および4-フルオロフェニルイソチオシアネート(93.6g,0.61mol)のCH2Cl2(1.5L)中の溶液に、TEA(179mL,1.29mol)を0℃で添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を10%クエン酸(1.5L)、飽和NaHCO3(1.5L)およびブライン(1.5L)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得、これをEt2O/Hexで処理して、1-(3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)チオ尿素(21)(230g,90%,白色固体)を得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.98  (s,  1H),  7.30-7.32  (d,  1H),  7.21-7.25  (m,  3H),  7.11-7.15  (t,  2H),  6.78-6.80  (d,  1H),  6.76  (s,  1H),  6.64  (s,  1H),  3.38  (d,  2H),  3.86  (s,  3H),  1.53  (s,  6H)。
【０７６６】
1-(3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-チオ尿素(21)(230g,0.58mmol)のHOAc(1L)中の溶液を、機械撹拌しながら4時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、そしてエバポレートして残渣を得、これをジエチルエーテルで処理して、5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(22)(207g,95%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ6.91-7.19  (d,  1H),  6.86-6.88  (t,  2H),  6.81  (s,  1H),  6.86-6.91  (t,  2H),  6.81  (s,  1H),  6.59-6.63  (m,  2H),  6.50-6.53  (d,  2H),  6.45  (s,  1H),  3.74  (s,  3H),  1.46  (s,  6H)。
【０７６７】
【化１５８】
2013513605.tif 000175
【０７６８】
2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(代替の合成)
800mLのトルエン中のジシクロヘキシルアミン(2mol)を、N2下で0℃〜5℃まで冷却した(-10℃のジャケット温度)。BuLi(2mol,800mL,ヘキサン中2.5M)を、温度が15℃を超えないような速度で添加した。BuLiの添加の終了後、この反応混合物を0℃〜5℃まで冷却した。イソ酪酸メチル(1.85mol)を、内部温度が10℃を超えないような速度でニートで添加した。次いで、この反応混合物を10℃で20分間撹拌した。
【０７６９】
1Lのフラスコ中で、5-ブロモ-2-クロロアニソール(1.54mol)を340mLのトルエンに溶解させた。[(tBu3P)PdBr]2(0.125mol%,2.5mol%  Pd,0.193mmol,1.5g)を添加し、そして5分間撹拌し、そして上記エステルエノレート溶液に、手早く一度に添加した。フラスコを100mLのトルエンですすいで、この反応物に添加した。
【０７７０】
その温度を25℃まで温め、そしてこの反応混合物をN2下で、LCにより決定される場合にブロモクロロアニソールの消費が完了するまで（代表的に2〜4時間）撹拌した。1.7LのH2Oを添加した。この反応混合物を5分間激しく撹拌し、そしてその有機層と水層とを分離させた。下の水層を除去した。その有機層を、1.7Lの25%水性AcOHで２回、1.7Lの10%NaHCO3で１回、そして1.7LのH2Oで１回、洗浄した。洗浄した有機層をライン濾過（line  filter）(1ミクロン)し、そして濃縮して、約370g(1.45mol,94%)の2-アリール-2-メチルプロパン酸メチルを油状物として得、これをTHFで溶媒交換した。
【０７７１】
2-アリール-2-メチルプロパン酸メチル(約370g,1.45mol)を3LのTHFに溶解させた。750mLのMTBEを添加し、続いて粉末KOTMS(300g,90wt%,2.1mol)を添加し、そしてN2下50℃で、LCにより決定される場合に出発物質が完全に消費されるまで（代表的に2時間）混合した。この反応混合物を10℃まで冷却し、そして2LのH2Oを添加し、そして5分間激しく撹拌した。その有機層と水層とを分離させ、そして下の水相を、1Lのヘプタンで２回洗浄した。2LのIPAcをこの水層に添加し、そして濃HCl(約150mL)でpH1に酸性化した。このIPAc層を1LのH2Oで洗浄し、ライン濾過(1ミクロン)し、そして濃縮して、320gの2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸を得た。
【０７７２】
【化１５９】
2013513605.tif 000176
【０７７３】
3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-ニトロブタン-2-オン(代替の合成)
500mLの4つ口フラスコに、CDI(35.6g;0.22mol)および90mLのTHFを入れた。この懸濁物を35℃〜40℃まで加熱し、そして2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(45.7g;0.2mol)のTHF(90mL)中の溶液を約30分間かけて滴下により添加した。この添加の終了時に、この温度を60℃まで上昇させ、そしてさらに1時間撹拌した。
【０７７４】
別の1000mLの4つ口フラスコに、カリウムt-ブトキシドのTHF中の溶液(1M;250mL;0.25mol)を入れ、そして窒素下で5℃未満まで冷却した。この温度を10℃未満に維持しながら、ニトロメタン(15.2g;0.25mol)を滴下により添加した(約10分)。次いで、このスラリーを室温で1時間熟成させた。この活性化させた酸溶液をカニューレを介して添加し、そして60℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで200mLの2MのHClで処理した。その有機層を、水、5%炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そしてその半分の体積まで濃縮した。酢酸イソプロピル(200mL)を添加して、3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-ニトロブタン-2-オンの沈殿を完了させ、これを濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて47.5g(87%)を得た。
【０７７５】
【化１６０】
2013513605.tif 000177
【０７７６】
3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-ニトロブタン-2-オン(代替の合成)
3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-1-ニトロブタン-2-オン(1g,3.7mmol)を5mLのイソプロピルアルコールに溶解させ、そしてAcOH(2.1mL,37mmol,10当量)を添加し、そして0℃まで冷却した。Zn(8当量)を30分間かけてゆっくりと少しずつ添加すると、気体が発生した。この反応混合物をさらに10分間撹拌し、そして濾過して残留Znを除去し、15mLのIPAc(イソプロピルアルコール)で洗浄した。10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、そして層を分離し、そして有機層を5mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして水で１回洗浄し、そして濃縮して、ベージュ色の泡状物を得た。
【０７７７】
類似の条件下で、以下の中間体を適切な出発物質から調製した:
【０７７８】
【化１６１】
2013513605.tif 000178
【０７７９】
5-(2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ11.71  (s,  1H),  6.93  (t,  J  =  3.10  Hz,  1H),  6.92-6.86  (m,  3H),  6.82-6.77  (m,  3H),  6.76-6.71  (m,  1H),  6.61  (ddd,  J  =  6.83,  5.15,  2.70  Hz,  2H),  3.89  (s,  4H),  1.43  (s,  8H)。
【０７８０】
【化１６２】
2013513605.tif 000179
【０７８１】
5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ11.80  (dd,  1H),  7.31-7.24  (m,  2H),  7.07  (d,  1H),  7.00  (dd,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.83-6.76  (m,  1H),  6.46  (ddd,  1H),  6.03  (dd,  1H),  3.55  (s,  3H),  2.11  (s,  1H),  1.48  (d,  7H)。
【０７８２】
【化１６３】
2013513605.tif 000180
【０７８３】
5-(2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.99  (br  s,  1H),  7.03-6.96  (m,  3H),  6.86-6.82  (m,2H),  6.41-6.37  (m,  1H),  6.10  (d,  1H),  3.58  (s,  3H),  1.48  (d,  6H)。
【０７８４】
【化１６４】
2013513605.tif 000181
【０７８５】
5-ブロモ-2-フルオロアニソール(109g,0.54mol)、ZnF2(2.52g,24.39mmol)、Pd(dba)2(3.08g,5.35mmol)、およびPtBu3(5.2mLのトルエン中50%溶液,11mmol)のDMF(1L)中の溶液に、トリメチルシリルメチルケテンアセタール(121g,0.7mol)を添加した。この反応混合物を80℃〜90℃で5時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。この反応混合物をセライトTMで濾過した。その濾液をH2O(2L)で洗浄し、そしてその水層をEtOAc(2.5L)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(2L×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸メチル(151g)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.04-6.98  (m,  1H),  6.95-6.92  (dd,  1H),  6.88-6.85  (m,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  1.57  (s,  6H)。
【０７８６】
2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)2-メチルプロパン酸メチル(146g)の、MeOH(2L)およびH2O中25%のNaOH(590mL)中の溶液を、5時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をH2O(2L)に溶解させ、そしてエーテル(500mL)で洗浄した。その水層を濃HClでpH2に注意深く酸性化した。この反応混合物をDCM(3L)で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(95g,2工程にわたって84%)を得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.06-7.00  (m,  2H),  6.93  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.86  (s,  2H),  1.60  (s,  6H)。
【０７８７】
2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸(114.75g,4.71mmol)のDCM(2L)中の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(79g,0.81mol)、EDCI(145g,0.72mol)、DMAP(33g,0.27mol)、およびDIPEA(471mL,2.7mol)を添加した。得られた混合物を5時間撹拌し、そしてH2O(1L)でクエンチした。その有機層を、1NのHCl(1L×2)、飽和NaHCO3(1L)、およびブライン(1L)で順番に洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミドを黄色油状物(123g,89%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.03  (t,  1H),  6.83  (d,  1H),  6.80  (m,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.12  (s,  3H),  2.77  (s,  3H),  1.53  (s,  6H)。
【０７８８】
2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミド(123g,0.48mol)のTHF(1L)中の溶液に、-78℃で、MeLiの3Mのエーテル溶液(210mL,0.627mol)を添加した。得られた溶液を周囲温度まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を3NのHCl(400mL)でクエンチし、そしてEtOAc(600mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3(1.0L)およびブライン(1.0L)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オンを黄色油状物(92.5g,91%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.05  (m,  1H),  6.83-6.78  (m,  2H),  3.88  (s,  3H),  1.95  (s,  3H),  1.47  (s,  6H)。
【０７８９】
3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(92.52g,0.44mmol)のDCM-MeOH(2:1,1.2L)中の溶液に、Bu4NBr3(222.8g,0.462mol)を0℃で添加した。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を0.5NのNa2S2O3・5H2O溶液(2L)でクエンチし、そしてEtOAc(3L)で抽出した。合わせた抽出物を、1NのHCl(2L)、飽和NaHCO3(1.0L)、およびブライン(1.0L)で順番に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、1-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オンを褐色固体(125.4g,98%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.10  (m,  1H),  6.82  (m,  1H),  6.76  (dd,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.86  (s,  2H),  1.53  (s,  6H)。
【０７９０】
1-ブロモ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(125.4g,0.44mol)のDMF(500mL)中の溶液に、NaN3(37.2g,0.572mol)を0℃で添加し、そしてこの混合物を撹拌しながら3時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を水(2L)で希釈し、そしてEtOAc(1L×2)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、1-アジド-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(99.5g)を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.07  (m,  1H),  6.79  (m,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.78  (s,  2H),  1.53  (s,  6H)。
【０７９１】
耐圧瓶に、1-アジド-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(99.5g,0.396mol)のMeOH(1.0L)中の溶液、50%の湿潤10%Pd/C(25g,25%w/w)および濃HCl(105mL,1.19mol)を入れた。この瓶を水素ガスでパージし(40psi×2)、水素で加圧し(45psi)、そして一晩撹拌した。この反応混合物をセライトTMパッドで濾過した。その濾液をエバポレートして残渣を得、これをEt2Oで粉砕して、1-アミノ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オン塩酸塩(57.4g,55%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):δ8.26  (b,  2H),  7.22  (m,  1H),  6.99  (dd,  1H),  6.89  (m,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.81  (s,  2H),  1.50  (s,  6H)。
【０７９２】
1-アミノ-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-2-オン塩酸塩(35.4g,0.135mol)およびイソチオシアン酸4-フルオロフェニル(21.75g,0.142mol)のDCM(500mL)の混合物に、Et3N(37.6ml,0.27mol)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を、1NのHCl(500mL)、飽和NaHCO3(500mL)およびブライン(500mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得、これをHex-EtOAcで粉砕して、1-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)チオ尿素(45g,88%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.85  (b,  1H),  7.25  (m,  2H),  7.15  (m,  2H),  7.05  (m,  1H),  6.79  (m,  2H),  6.67  (b,  1H),  3.88  (s,  3H),  1.54  (s,  6H)。
【０７９３】
1-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロフェニル)-チオ尿素(45g,0.119mol)のAcOH(500mL)中の溶液を、一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、そしてEt2Oで粉砕して、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン(40.5g,94%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ6.90  (t,  3H),  6.81  (s,  1H),  6.61  (m,  2H),  6.50  (m,  2H),  3.76  (s,  3H),  1.46  (s,  6H);  MS  (ESI)  m/z  361  (MH+)。
【０７９４】
2-クロロ-4-(2-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製
【０７９５】
【化１６５】
2013513605.tif 000182
【０７９６】
NaH(3.96g,99mmol,3当量)のTHF(100mL)中の懸濁物に、3-クロロベンジルシアニド(5g,33mmol)のTHF(60mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。1時間撹拌した後に、ヨードメタン(10.3mL,165mmol,5当量)を、この反応混合物に添加した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで温め、水の添加により注意深くクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、2-(3-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルを得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した(5.5g,92%)。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.44  (m,  1H),  7.37  (m,  2H),  7.29  (m,  1H),  1.72  (s,  6H)。
【０７９７】
2-(3-クロロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(5.3g,29.2mmol)のTHF(80mL,無水物)中の溶液に、-78℃で、DIBAL-H(トルエン中1M,87mL,87mmol,3当量)を2時間かけて滴下により添加した。-78℃で30分間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで温め、2NのHClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、2-(3-クロロフェニル)-2-メチルプロパナール(4.6g,88%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.48  (s,  1H),  7.32  (m,  3H),  7.14  (m,  1H),  1.51  (s,  6H)。
【０７９８】
2-(3-クロロフェニル)-2-メチルプロパナール(4.6g,25.7mmol)のTHF(150mL)中の撹拌溶液に、0℃で、MeMgBr(エーテル中3M,17.1mL,51.3mmol,2当量)を2時間かけて滴下により添加した。0℃で1時間撹拌した後に、この反応物を室温まで温め、1NのHClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。この抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ,Hex/EtOAc=20:1〜10:1)により精製して、3-(3-クロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール(3.9g,78%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.36  (s,  1H),  7.28  (m,  2H),  7.18  (m,  1H),  3.85  (q,  1H),  1.32  (d,  J=6.4  Hz,  6H),  1.05  (d,  J=6.8  Hz,  3H)。
【０７９９】
塩化オキサリル(3.4mL,40mmol,2当量)のCH2Cl2(100mL)中の撹拌溶液に、-78℃で、DMSO(4.9mL,70mmol,3.5当量)を滴下により添加した。1時間撹拌した後に、この反応混合物を、3-(3-クロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール(3.98g,20mmol)のCH2Cl2(100mL)中の溶液の滴下により処理した。1時間撹拌した後に、Et3N(13.9mL,100mmol,5当量)を、この反応混合物に添加し、そしてその残渣をゆっくりと室温まで温めた。この反応混合物をCH2Cl2および水中で分配した。その有機層を分離し、1NのHClおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、3-(3-クロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(3.9g,99%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.29  (m,  3H),  7.13  (m,  1H),  1.97  (s,  3H),  1.47  (s,  6H)。
【０８００】
3-(3-クロロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(15g,76mmol)のCHCl3(100mL)中の溶液に、クロロ硫酸(101mL,20当量)を0℃で2時間かけて添加した。次に、SOCl2(20mL)を、この反応混合物に窒素下で30分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この混合物をゆっくりと氷水に添加し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ,Hex/EtOAc=9:1〜4:1)により精製して、2-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゼン-1-塩化スルホニルを黄色固体(9.8g,43%)として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.12  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.37  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.56  (s,  6H)。
【０８０１】
NH4OH(30mL)の撹拌溶液に、2-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゼン-1-塩化スルホニル(9.8g,33.2mmol)のTHF(150mL)中の溶液を0℃で添加した。2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を水で希釈し、そしてEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1〜2:1)により精製して、2-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.9g,収率96%)を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.09  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.27  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  5.09  (s,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.52  (s,  6H)。
【０８０２】
2-クロロ-4-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.9g,32.1mmol)のCH2Cl2/MeOH(150mL,2:1,v/v)中の溶液に、Bu4NBr3(16.3g,33.7mmol,1.05当量)を一度に添加した。20時間後、揮発性物質を除去し、次いでその残渣をEtOAcおよび水中で分配した。その有機層を1MのHCl溶液および水で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、4-(4-ブロモ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(11.4g,定量的)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.11  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.30  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  5.16  (s,  2H),  3.88  (s,  2H),  1.61  (s,  6H)。
【０８０３】
4-(4-ブロモ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(11.3g,31.8mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、NaN3(3.1g,47.8mmol,1.5当量)を0℃で添加した。2時間撹拌した後に、その残渣を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を1MのHClおよび水で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1〜2:1)により精製して、4-(4-アジド-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(8.0g,収率79%)を黄色粘着性油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.11  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.29  (d,  J=2.2  Hz,  1H),  5.12  (s,  2H),  4.11  (s,  2H),  1.58  (s,  6H)。
【０８０４】
耐圧瓶に、4-(4-アジド-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(8g,25.2mmol)のEtOH(100mL)中の溶液、濃HCl(20mL)およびPtO2(114mg,0.5mmol,0.02当量)を入れ、次いで水素でパージした(2×45psi)。この瓶を水素で加圧し(45psi)、そして2時間撹拌した。この反応混合物をセライトTMで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣をEt2Oで粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、4-(4-アミノ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(7.8g,収率94%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ8.22  (br  s,  3H),  7.91  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.60  (s,  2H),  7.50  (s,  1H),  7.43  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  3.92  (m,  2H),  1.49  (s,  6H)。
【０８０５】
4-(4-アミノ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(7.8g,23.7mmol)のDCM(150mL)中の撹拌混合物に、Et3N(9.9mL,71.1mmol,3当量)および1-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン(4.35g,23.7mmol)を添加した。2時間撹拌した後に、DCMおよび水をこの反応混合物に添加した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1:1〜EtOAc/DCM=1:1)により精製して、2-クロロ-4-(4-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)チオウレイド)-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.6g,76%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.08  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.43  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.15  (m,  1H),  6.89  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  6.77  (m,  2H),  5.30  (s,  2H),  4.43  (d,  J=  4.4  Hz,  2H),  3.91  (s,  3H),  1.59  (s,  6H)。
【０８０６】
2-クロロ-4-(4-(3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)チオウレイド)-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.6g,18.1mmol)のAcOH(100mL)中の溶液を3時間還流した。この反応が完了した後に、この溶液を室温まで冷却し、そしてトルエンと共沸した。その残渣をEt2Oで粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、表題化合物(6.8g,収率82%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3  +  MeOD)δ7.92  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  7.06  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.97  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.38  (m,  1H),  6.13  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  3.58  (s,  3H),  1.54  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  456  (MH+)。
【０８０７】
2-フルオロ-5-(2-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン-2-イル)ベンゾニトリルの調製
【０８０８】
【化１６６】
2013513605.tif 000183
【０８０９】
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(50g,0.246mol)のMeOH(500mL)中の溶液に、0℃で、NaBH4(9.3g,0.246mol)を少しずつ添加した。1時間後、この反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール(53g)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.58-7.56  (m,  1H),  7.28-7.25  (m,  1H),  7.09  (t,  J=4.4  Hz,  1H),  4.65  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  1.82  (t,  J=5.6  Hz,  1H)。
【０８１０】
(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール(53g,0.258mol)のDCM(500mL)中の溶液に、0℃で、Et3N(108mL,775mmol,3当量)およびメタンスルホニルクロリド(24mL,310mmol,1.2当量)を順番に添加した。30分間撹拌した後に、この反応混合物をDCMおよび水中で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、メタンスルホン酸3-ブロモ-4-フルオロベンジル(60g)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.65-7.62  (m,  1H),  7.37-7.33  (m,  1H),  7.16  (t,  J=4.4  Hz,  1H),  5.17  (s,  2H),  2.99  (s,  3H)。
【０８１１】
メタンスルホン酸3-ブロモ-4-フルオロベンジル(60g,0.212mol)のDMF(300mL)中の撹拌溶液に、0℃で、NaCN(31.1g,0.635mol,3当量)を少しずつ添加した。室温で4時間撹拌した後に、この反応混合物をEtOAcおよび水中で分配した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1)により精製して、2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセトニトリル(30g,3工程全体の収率:55%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.56-7.54  (m,  1H),  7.28-7.24  (m,  1H),  7.14  (t,  J=4.4  Hz,  1H),  3.73  (s,  2H)。
【０８１２】
NaH(16.3g,406mmol,3当量)の無水THF(100mL)中の撹拌懸濁物に、0℃で、2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセトニトリル(29g,135mmol)の無水THF(200mL)中の溶液を滴下により添加した。1時間撹拌した後に、MeI(42.1mL,675mmol,5当量)を、この反応混合物に添加した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応物を室温まで温め、H2Oで注意深くクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(29g,88%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.66-7.64  (m,  1H),  7.44-7.40  (m,  1H),  7.15  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  1.72  (s,  6H)。
【０８１３】
2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(29g,120mmol)のTHF(500mL)中の撹拌溶液に、-78℃で、DIBALH(トルエン中1M,360mL,3当量)を2時間かけて滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後に、室温まで温めた。この反応が完了した後に、この混合物を1NのHClによりクエンチし、そしてEAで抽出した。分離した有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパナール(27g,92%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.46  (s,  1H),  7.47-7.44  (m,  1H),  7.19-7.15  (m,  1H),  7.12  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  1.45(s,  6H)。
【０８１４】
2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパナール(27g,110mmol)の無水THF(300mL)中の撹拌溶液に、0℃で、MeMgBr(エーテル中3M,73mL,220mmol,2当量)を2時間かけて滴下により添加した。1時間撹拌した後に、この反応物を室温まで温め、1NのHClで注意深くクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EA=10:1)により精製して、3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール(19g,66%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.56-7.54  (m,  1H),  7.32-7.28  (m,  1H),  7.07  (t,  J=8.4  Hz,  1H),  3.84-3.79  (m,  1H),  1.31(d,  J=6.4  Hz,  6H),  1.04(d,  J=6.4  Hz,  3H)。
【０８１５】
3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-2-オール(18g,69mmol)のDCM(300mL)中の撹拌溶液に、0℃で、PCC(29.7g,2当量)を少しずつ添加した。室温で24時間撹拌した後に、この反応混合物を水と合わせ、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=10:1)により精製して、3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(13g,73%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.47-7.45  (m,  1H),  7.17-7.14  (m,  1H),  7.09(t,  J=8.8  Hz,  1H),  1.98(s,  3H),  1.45(s,  6H)。
【０８１６】
3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-メチルブタン-2-オン(13g,50mmol)のNMP(100mL)中の溶液に、CuCN(17.9g,200mmol,4当量)を添加した。この混合物を160℃で24時間加熱した。冷却後、この反応物をEtOAcで希釈し、2NのHCl(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)およびブライン(200mL)で順番に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1)により精製して、2-フルオロ-5-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゾニトリル(7.1g,69%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.56-7.54  (m,  1H),  7.49-7.45  (m,  1H),  7.20(t,  J=8.4  Hz,  1H),  1.96(s,  3H),  1.50(s,  6H)。
【０８１７】
2-フルオロ-5-(2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)ベンゾニトリル(7.1g,34.5mmol)のCH2Cl2およびMeOH(2:1,100mL)中の撹拌溶液に、Bu4NBr3(17.5g,36.5mmol,1.05当量)を少しずつ添加した。この反応混合物を48時間撹拌し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣を1NのHCl(300mL)で希釈し、そしてEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートして、5-(4-ブロモ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(10g)を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０８１８】
5-(4-ブロモ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(10g,35.2mmol)のDMF(100mL)中の撹拌溶液に、0℃で、NaN3(2.52g,38.7mmol,1.1当量)を少しずつ添加した。2時間撹拌した後に、その残渣を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,Hex/EtOAc=4:1)により精製して、5-(4-アジド-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(6.6g,2工程全体の収率78%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.57-7.55  (m,  1H),  7.50-7.46  (m,  1H),  7.25(t,  J=7.2  Hz,  1H),  3.8(s,  2H),  1.55(s,  6H)。
【０８１９】
5-(4-アジド-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル(6.1g,24.7mmol)のEtOH(100mL)中の撹拌溶液に、濃HCl(20mL)およびPtO2(112mg,0.49mmol,0.02当量)を添加した。この混合物を1atmのH2ガス下で12時間撹拌し、セライトTMで濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をDCMおよび水中で分配し、そしてその水層を減圧中でエバポレートした。得られた残渣をEt2O-Hexで粉砕して、5-(4-アミノ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル塩酸塩を黄色固体(6g,65%)として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ7.74-7.68  (m,  2H),  7.37(t,  J=8.8  Hz,  1H),  3.89(s,  2H),  1.58(s,  6H)。
【０８２０】
5-(4-アミノ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)-2-フルオロベンゾニトリル塩酸塩(2.8g,10.9mmol)のDCM(50mL)中の懸濁物に、Et3N(4.6mL,32.7mmol,3当量)および1-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メトキシベンゼン(2.2g,12mmol,1.1当量)を添加した。2時間撹拌した後に、この反応混合物をDCMおよび水中で分配した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,Hex:EA=1:1)により精製して、1-(3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)チオ尿素(3.7g,84%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.59  (bs,  1H),  7.53-7.49  (m,  2H),  7.26-7.18  (m,  2H),  6.89-6.79  (m,  2H),  6.70  (bs,  1H),  4.44(d,  J=4.4  Hz,  2H),  3.90(s,  3H),  1.58(s,  6H)。
【０８２１】
1-(3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)チオ尿素(3.7g,9.17mmol)のAcOH(50mL)中の溶液を110℃で2時間還流した。この反応が完了した後に、これを室温まで冷却し、そして減圧中でトルエンと一緒に共エバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:3)により精製して、2-フルオロ-5-(2-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン-2-イル)ベンゾニトリル(2.3g,65%)を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.6  (bs,  1H),  7.26-7.23  (m,  1H),  7.08(t,  J=9.2  Hz,  1H),  6.96(t,  J=8.8  Hz,  1H),  6.84(d,  J=2.0  Hz,  1H),  6.25-6.25  (m,  1H),  6.17-6.15  (m,  1H),  3.59(s,  3H),  1.51(s,  6H)。
【０８２２】
3,5-ジフルオロ-4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)安息香酸tert-ブチルの調製
【０８２３】
【化１６７】
2013513605.tif 000184
【０８２４】
濃H2SO4(1.74mL,31.6mmol)を、MgSO4(15.2g,126.4mmol,4当量)のトルエン(100mL)中の激しく撹拌した懸濁物に添加した。この混合物を15分間撹拌し、その後、3,5-ジフルオロ安息香酸(5g,31.6mmol)およびt-BuOH(14.9mL,158mmol,5当量)を順番に添加した。この混合物にきつく栓をし、そしてTLC分析によりこの反応が完了するまで、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、そして全てのMgSO4が溶解するまで撹拌した。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得た。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ,Hex)により精製して、3,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(5.3g,78%)を無色油状物として得た。
【０８２５】
ジイソプロピルアミン(5mL,35.5mmol,1.2当量)のTHF(100mL,無水物)中の撹拌溶液に、BuLi(ヘキサン中1.6M,20mL,32.3mmol,1.1当量)を0℃未満でゆっくりと添加した。添加が完了した後に、この溶液を-78℃まで冷却し、次いで3,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(6.3g,29mmol)のTHF(50mL,無水物)中の溶液を1時間かけて滴下により入れた。得られた溶液を、-78℃でさらに2時間撹拌した。次に、無水DMF(2.5mL,32.3mmol,1.1当量)を滴下により添加し、そして30分後、AcOH(4mL)および水を順番に添加して、この反応をクエンチした。この反応混合物を室温まで温め、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1)により精製して、3,5-ジフルオロ-4-ホルミル安息香酸tert-ブチル(5.8g,83%)を白色固体として得た。
【０８２６】
3,5-ジフルオロ-4-ホルミル安息香酸tert-ブチル(21g,86.7mmol)のMeOH中の撹拌溶液に、NaBH4(3.28g,86.7mmol)を0℃で少しずつ添加した。20分後、この反応混合物を減圧中でエバポレートし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1)により精製して、3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸tert-ブチル(20.7g,97%)を白色固体として得た。
【０８２７】
3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)安息香酸tert-ブチル(1.9g,7.78mmol)のDCM中の撹拌溶液に、Et3N(3.27mL,23.4mmol,3当量)およびメタンスルホニルクロリド(0.72mL,9.3mmol,1.2当量)を順番に0℃で添加した。この反応物を30分間撹拌した後に、CH2Cl2Cおよび水で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4:1)により精製して、3,5-ジフルオロ-4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)安息香酸tert-ブチル(2.25g,収率89%)を象牙色の固体として得た。
【０８２８】
【化１６８】
2013513605.tif 000185
【０８２９】
類似の条件下で、3-クロロ-5-フルオロ-4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)安息香酸tert-ブチルを、3-クロロ-5-フルオロ安息香酸から調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.87-7.85  (m,  1H),  7.67-7.62  (m,  1H),  5.42  (d,  2H),  3.07  (s,  3H),  1.60  (s,  9H)。
【０８３０】
【化１６９】
2013513605.tif 000186
【０８３１】
3-フルオロ-4-メチル安息香酸(13.23g,85.85mmol)のEtOH(200mL)中の溶液に、0℃で、SOCl2(3mL)を滴下により添加した。この反応混合物を60℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてDCMで希釈した。その有機層を、1NのNaOH(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、3-フルオロ-4-メチル安息香酸エチル(15.02g,96%)を得た。
【０８３２】
3-フルオロ-4-メチル安息香酸エチル(15.02g,82.42mmol)およびビスピナコラトジボロン(20.93g,82.42mmol)のTHF(200mL,無水物)中の溶液に、4,4’-ジ-t-ブチルビピリジン(930mg,3.46mmol)を添加し、続いて1-5-シクロオクタジエン(メトキシ)イリジウム(I)二量体(710mg,1.07mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。GC-MSは、出発物質(>74%)の、２つの異性体の混合物(55:45)への転換を示した。氷をこの反応混合物にゆっくりと添加し、これを次いで、減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、そしてH2O(150mL×2)で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20%〜80%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(8.664g,34%)を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.05  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.71  (dt,  J  =  14.2,  7.1  Hz,  1H),  4.33  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.47  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H),  1.37  -  1.29  (m,  15H)。
【０８３３】
3-フルオロ-4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチル(8.664g,28.12mmol)のMeOH(50mL)中の溶液に、H2O(10mL)中のCuCl2(11.34g,84.35mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で一晩加熱した。GC-MSにより、生成物への完全な転換を確認した。その揮発性物質を減圧中で除去した。得られた物質をさらに10mLのH2Oで希釈し、そしてDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-クロロ-5-フルオロ-4-メチル安息香酸エチル(5.3g,87%)を無色透明の油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.74  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  9.5,  1.5  Hz,  1H),  4.37  -  4.24  (m,  2H),  2.29  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.37  -  1.25  (m,  3H)。
【０８３４】
3-クロロ-5-フルオロ-4-メチル安息香酸エチル(5.3g,24.46mmol)のCCl4(100mL)中の溶液に、NBS(4.79g,26.91mmol)を添加し、続いてAIBN(0.4g,2.45mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をH2Oで希釈し、そしてDCM(2回)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(12%  EtOAc/Hex)により精製して、4-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロ安息香酸エチル(3.53g,49%)を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.96  -  7.85  (m,  1H),  7.83  (dd,  J  =  9.6,  1.5  Hz,  1H),  4.80  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  4.41  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.47  (s,  1H),  1.47  -  1.30  (m,  3H)。
【０８３５】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸の調製
【０８３６】
【化１７０】
2013513605.tif 000187
【０８３７】
5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(60g,0.16mmol)、3,5-ジフルオロ-4-((メチルスルホニルオキシ)メチル)安息香酸tert-ブチル(51g,0.16mol,1.0当量)およびCs2CO3(62g,0.19mol,1.2当量)の、MeCN(680mL)中の混合物を2時間撹拌し、そしてエバポレートして残渣を得た。その残渣を水(1.5L)で希釈し、そしてCH2Cl2(1L)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(95g,定量的)を得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.40-7.42  (d,  2H),  7.19  (s,  1H),  7.14-7.16  (d,  1H),  6.76-6.80  (t,  2H),  6.51  (s,  1H),  6.41-6.49  (m,  3H),  4.07  (s,  2H),  3.75  (s,  3H),  1.58  (s,  9H),  1.47  (s,  6H)。
【０８３８】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル(95g,0.16mmol)のCH2Cl2(500mL)中の溶液に、0℃で、TFA(500mL)を添加し、次いで室温で撹拌した。3時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をCH2Cl2(1.5L)で希釈し、水(600mL×2)で洗浄した。その有機層に、さらなる水(600mL)を添加し、NaHCO3水溶液をゆっくりと添加することにより中和し、そして有機層を分離した。水(600mL)をこの有機層に添加し、そして水層を1NのHClでpH3〜4に調整した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。トルエン(600mL)をこの残渣に添加し、そしてこの溶液をエバポレートし、そして同じプロセスをもう１回繰り返して、表題化合物を白色固体として得た(88g,定量的)。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.55  (s,  1H),  7.46-7.49  (d,  2H),  7.16-7.19  (m,  1H),  6.92-6.97  (t,  2H),  6.69-6.71  (t,  2H),  6.62  (s,  1H),  6.49-6.51  (d,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.53  (s,  2H),  1.58  (s,  6H)  ;  MS  (EI)  m/z  547  (MH+)。
【０８３９】
4-((5-(2-(3-クロロ-4-スルファモイルフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０８４０】
【化１７１】
2013513605.tif 000188
【０８４１】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3  +  MeOD)δ7.95  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.46  (d,  J=7.6  Hz,  2H),  7.33  (s,  1H),  7.12  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.05  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.81  (m,  1H),  5.89  (m,  1H),  5.81  (dd,  J=7.2  Hz,  1H),  4.04  (s,  2H),  3.40  (s,  3H),  1.51  (d,  J=13.6  Hz,  6H)  ;  MS  (EI)  m/z  626  (MH+)。
【０８４２】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ安息香酸
【０８４３】
【化１７２】
2013513605.tif 000189
【０８４４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ13.63  (s,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.59  (dd,  J  =  9.6,  1.5  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.51  -  6.45  (m,  3H),  4.08  (s,  2H),  3.67  (s,  3H),  1.46  (s,  6H);  MS  EI)  m/z  563.3  (MH+)。
【０８４５】
4-((5-(2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０８４６】
【化１７３】
2013513605.tif 000190
【０８４７】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.52  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.31-7.12  (m,  4H),  6.87  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.05-5.98  (m,  2H),  4.01  (dd,  J  =  7.8,  4.4  Hz,  2H),  3.61  (s,  3H),  1.59  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  556  (MH+)。
【０８４８】
4-((5-(2-(3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０８４９】
【化１７４】
2013513605.tif 000191
【０８５０】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.52  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.32-7.26  (m,  2H),  7.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.83  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.05  (bs,  1H),  5.74  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.16  (s,  2H),  3.25  (s,  3H),  1.52  (d,  J  =  24  Hz,  6H);  MS  (EI)  m/z  569  (MH+)。
【０８５１】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロアニリン
【０８５２】
【化１７５】
2013513605.tif 000192
【０８５３】
0℃に冷却した、3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロ安息香酸(540mg)の、トルエン(5mL)とt-BuOH(1.5mL)との混合物中の懸濁物に、ビフェニルホスホリルアジド(DPPA)(302mg,1.1当量)を添加し、続いてDIPEA(1.3当量,0.23mL)を添加した。塩基の添加中に、白色スラリーが透明溶液になった。反応混合物を80℃で一晩加熱した。LC-MSは、完全な転換を示した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc/Hex,10%〜60%)により精製して、3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(230mg)を得た。MS  (EI)  m/z  634  (MH+)。
【０８５４】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(200mg)のDCM(1mL)中の溶液を、TFA(1mL)で撹拌しながら処理した。1時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、DCE(5mL)で希釈した。その有機層を、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮し、表題化合物(152mg,90%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.40  (s,  1H),  7.36  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.4,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.68-6.61  (m,  2H),  6.53  (s,  1H),  6.40  -  6.27  (m,  3H),  4.01  (s,  2H),  3.76  (s,  3H),  1.58  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  534  (MH+)。
【０８５５】
4-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０８５６】
【化１７６】
2013513605.tif 000193
【０８５７】
4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(1.09g,4mmol)、CsF(1.34g,3当量)、メチルボロン酸(494mg,2当量)およびPd(PPh3)4(140mg,0.3当量)の、1,2-ジメトキシエタン(16mL)中の混合物を、マイクロ波照射下120℃で4時間加熱した。冷却後、固体を濾過により除去し、そしてEtOAcで洗浄した。その濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc-Hex,1:4〜4:1)により精製して、3,5-ジフルオロ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(776mg)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ7.65  (d,  2H),  2.46  (s,  3H);  GC-MS  (ES)  m/z  207  (M)。
【０８５８】
3,5-ジフルオロ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(1.237g,6mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.4g,1.3当量)および過酸化ベンゾイル(87mg,0.1当量)の、四塩化炭素(24mL)中の混合物を、ハロゲン光下で6時間加熱還流した。GC-MSによりこの反応が完了したことを決定した後に、この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc-ヘキサン,1:4〜4:1)により精製して、表題化合物(524mg)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ7.75  (d,  2H),  4.83  (s,  3H);  GC-MS  (ES)  m/z  285  (M),  287  (M+2)。
【０８５９】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０８６０】
【化１７７】
2013513605.tif 000194
【０８６１】
5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(170mg,0.45mmol,1.0当量)、4-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(155mg,0.54mmol,1.2当量)およびK2CO3(94mg,0.68mmol,1.5当量)の、アセトン(2.3mL)中の混合物を、30分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして精製(シリカ,0%〜75%  EtOAc/Hex)して、表題化合物(252mg,96%)を白色固体として得た。MS  (EI)  m/z  584  (MH+)。
【０８６２】
メタンスルホン酸4-(N-((ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)-2,6-ジフルオロベンジルの調製
【０８６３】
【化１７８】
2013513605.tif 000195
【０８６４】
3,5-ジフルオロベンゼン塩化スルホニル(25g,0.117mol)のTHF(150mL)中の溶液に、35%水性NH4OH(120mL)を1時間かけて氷浴中で添加した。この反応が完了した後に、これを減圧中でエバポレートした。この残渣の水(150mL)中の溶液に、2NのHCl(1mL)を添加した。1時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを淡褐色固体(19.9g,88%)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.49-7.44  (m,  2H),  7.04-6.99  (m,  2H)。
【０８６５】
3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(154g,0.797mol)のCH3CN(1L)中の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(224mL,1.67mmol,2.1当量)を添加した。1時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質をEt2Oで粉砕し、そして減圧中で乾燥させて、N'-(3,5-ジフルオロフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(190g,96%)を淡褐色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ8.12  (s,  1H),  7.44-7.38  (m,  2H),  6.98-6.91  (m,  1H),  3.17  (s,  3H),  3.05  (s,  3H)。
【０８６６】
ジイソプロピルアミン(231mL,1.63mmol,2.1当量)のTHF(1L)中の溶液に、BuLi(Hex中2.5M,653mL,1.63mmol,2.1当量)を0℃でゆっくりと添加した。この溶液を-78℃まで冷却し、次いで、N'-(3,5-ジフルオロフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(193g,777mmol)のTHF(1L)中の溶液を、撹拌したLDA溶液に1時間かけて-78℃で滴下により添加し、そして同じ温度でさらに2時間撹拌した。この反応混合物に無水DMF(72mL,932mmol,1.2当量)を添加し、そして30分後、AcOH(50mL)および水を添加した。この反応混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、N'-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(171g)を得、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０８６７】
N'-(3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(171g,619mmol)のMeOH(1L)中の溶液に、NaBH4(23.4g,619mmol)を0℃で添加した。1時間後、この反応混合物を濃縮し、1NのHClでpH6に中和し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中でエバポレートした。この残渣のCH3CN(1L)中の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(166mL,1.24mmol,2当量)を添加した。この溶液を減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー(シリカ,DCM/EtOAc,1:1)により精製して、N'-(3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(80g)を得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ8.10  (s,  1H),  7.45-7.40  (m,  2H),  4.8  (d,  J=3.6  Hz),  3.17  (s,  3H),  3.05  (s,  3H)。
【０８６８】
N'-(3,5-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)-N,N-ジメチル-ホルムイミドアミド(80g,287mmol)のDCM(500mL)中の溶液に、Et3N(121mL,862mmol,3当量)およびメタンスルホニルクロリド(27mL,245mmol,1.2当量)を順番に、0℃で添加した。30分後、この反応混合物をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、次いでクロマトグラフィー(シリカ,DCM/EtOAc,1:1)により精製して、メタンスルホン酸4-(N-((ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)-2,6-ジフルオロベンジル(77.5g,4工程にわたり28%)を象牙色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ8.11  (s,  1H),  7.59-7.39  (m,  2H),  5.32  (s,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.08  (s,  3H)。
【０８６９】
N'-(4-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドの調製
【０８７０】
【化１７９】
2013513605.tif 000196
【０８７１】
酢酸4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-クロロ-6-フルオロベンジル(8.5g,24mmol)のCH3CN(300mL)中の溶液に、トリメチルシリルヨージド(4.12mL,28mmol)を0℃でN2下で添加した。15分間撹拌した後に、この反応混合物を5%  Na2S2O3(10mL)で氷浴中でクエンチし、減圧中で濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をH2Oおよびブラインで順番に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(Hex/DCM=1:1)により精製して、酢酸4-アミノ-2-クロロ-6-フルオロベンジルを黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ6.55-6.49  (m,  1H),  6.33-6.27  (m,  1H),  5.15  (d,  2H),  3.97  (d,  2H),  2.07  (s,  3H)。
【０８７２】
酢酸4-アミノ-2-クロロ-6-フルオロベンジル(5.2g,0.024mol)のDMF(10mL)中の溶液に、0℃で、3MのHCl(100mL)をゆっくりと添加し、続いてNaNO2(2g,0.029mol)をゆっくりと添加した。同じ温度で20分間撹拌した後に、この混合物を、Na2SO3(12g,0.096mol)およびCuSO45H2Oの、3NのHCl(100mL)中の溶液に、滴下により添加した。30分間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質をTHFに溶解させ、そしてNH4OH(17mL)のTHF(17mL)中の撹拌溶液に5℃で滴下により添加した。30分間撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=5:1)により精製して、酢酸2-クロロ-6-フルオロ-4-スルファモイルベンジル(1.02g,15%,3工程)を橙色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ7.80  (t,  1H),  7.59  (dd,  1H),  5.28  (d,  2H),  5.16  (s,  2H),  2.10  (d,  3H);  MS  (EI)  m/z  303  (M+Na+)。
【０８７３】
酢酸2-クロロ-6-フルオロ-4-スルファモイルベンジル(1g,3.6mmol)のCH3CN(20mL2)中の溶液に、0℃N2下で、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(0.7ml,5.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=9:1)により精製して、酢酸2-クロロ-4-(N-((ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)-6-フルオロベンジル(850mg,76%)を象牙色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ8.12  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.55  (d,  1H),  5.26  (s,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.05  (s,  3H),  2.08  (s,  3H)。
【０８７４】
KCN(82mg,1.26mmol)のMeOH(80mL)中の溶液に、酢酸2-クロロ-4-(N-((ジメチルアミノ)メチレン)スルファモイル)-6-フルオロベンジル(850mg,2.52mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温にし、次いで1時間還流した。冷却後、この反応混合物をH2Oでクエンチし、濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、N'-(3-クロロ-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(600mg,80%)を象牙色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ8.10(s,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.55  (d,  1H),  4.86  (d,  2H),  3.17  (s,  3H),  3.05  (s,  3H),2.07  (s,  1H)。
【０８７５】
N'-(3-クロロ-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(600mg,2mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、0℃で、PPh3(1.06g,4.06mmol)およびCBr4(1.3g,4.06mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM/EtOAc=20:1)により精製して、N'-(4-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(673mg,92%)を象牙色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)δ8.18-8.11  (m,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.57  (dd,  1H),  4.64  (d,  2H),  3.22  (d,  3H),  3.10  (t,  3H);  MS  (EI)  m/z  379  (M+Na+)。
【０８７６】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロベンゼンスルホン酸の調製
【０８７７】
【化１８０】
2013513605.tif 000197
【０８７８】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-5-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(12.0g,19mmol)のDCM(無水,30mL)中の溶液に、5℃で、TFA(30mL)をゆっくりと添加した。このフラスコを氷浴から除き、そして周囲温度で撹拌した。60分後、LCMSおよびTLCによると、脱保護は完了した。この混合物を最小体積まで濃縮し、次いでHOAc(64mL)で希釈した。濃HCl(21mL)と水(12mL)との混合物をゆっくりと添加し、次いで、フラスコを氷浴に沈めて5℃の温度を達成した。4℃〜6℃の温度を維持しながら、亜硝酸ナトリウム(3.1g,1.24当量,44.9mmol)の水(4mL)中の溶液を滴下により添加した。
【０８７９】
1000mLの3つ口フラスコに、CuCl2(0.509g,0.2当量,3.8mmol)、酢酸(61mL)および水(1.0mL)を加えた。二酸化硫黄を低速で10分間、この混合物に吹き込み、次いでフラスコを5℃の氷浴に沈めた。混合物への二酸化硫黄の吹込みを撹拌しながら続けた。ジアゾ化反応物を5℃で30分〜40分間撹拌した後に、混合物を、他の5℃のフラスコにカニューレを介して少しずつ移した。ジアゾニウム塩の添加は20分間かかり、そして温度を5℃で一定に保った。60分間撹拌した後に、この混合物からのアリコートは、LCMSにより、90%〜95%の塩化スルホニルが存在することを示した。水(400mL)で希釈し、塩化スルホニルをDCM(2×400mL)に抽出し、そして減圧下で濃縮してDCMを除去した。この物質をTHF(200mL)に溶解させ、氷浴で5℃に冷却し、次いでわずかに塩基性(pH8)になるまで、2NのNaOHを滴下することにより処理した。10分間撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、そして1NのHClで酸性化した。その水層をDCM(4×150mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na-2SO-4)、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM/MeOH,0%〜20%)により精製して、表題化合物(8.05g,70.9%)を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)δ7.63  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.40  (dd,  J  =  9.1,  1.4  Hz,  1H),  7.22  -  7.16  (m,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.7,  1H),  6.88  (d,  J  =  8.7,  1H),  6.56  -  6.50  (m,  2H),  6.44  -  6.36  (m,  2H),  4.10  (s,  2H),  3.71  (s,  3H),  1.57  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  599  (MH+)。
【０８８０】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホン酸の調製
【０８８１】
【化１８１】
2013513605.tif 000198
【０８８２】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロ安息香酸(88g,0.16mmol)の、トルエン(590mL)およびtert-ブタノール(200mL)中の溶液に、DPPA(49g,0.178mol)およびDIPEA(272g,0.21mol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、そして80℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をEtOAc(800mL)で希釈し、そして10%クエン酸(1.5L)、飽和NaHCO3(1.5L)およびブライン(1.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=3:1〜2:1,v/v)により精製して、4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(75g,74%)を淡桃色泡状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.22  (s,  1H),  7.14-7.16  (d,  1H),  6.88-6.92  (d,  2H),  6.85  (s,  1H),  6.75-6.80  (t,  2H),  6.48-6.53  (m,  2H),  6.33-6.37  (m,  2H),  3.99  (s,  2H),  3.76  (s,  3H),  1.52  (s,  9H),  1.49  (s,  6H)。
【０８８３】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(75g,0.12mmol)のDCM(300mL)中の溶液に、TFA(300mL)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、そしてエバポレートして、4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンアミンを淡桃色泡状物(62g,定量的)として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):δ7.65  (s,  1H),  7.20-7.23  (d,  1H),  6.92-6.96  (t,  2H),  6.41-6.50  (m,  6H),  3.91  (s,  2H),  3.79  (s,  3H),  1.58  (s,  6H)。
【０８８４】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンアミン(62g,0.12mol)のAcOH(330mL)中の溶液に、濃HCl(104mL)および水(40mL)をゆっくりと添加し、次いでこのフラスコを氷浴に沈めて、5℃の一定温度を達成した。4℃〜6℃の温度を維持しながら、NaNO2(9.52g,0.14mol)の水(20mL)中の溶液を、この反応混合物に滴下により添加した。CuCl2(3.22g,0.02mol)、AcOH(288mL)および水(12mL)を含むフラスコ中に、二酸化硫黄を低速で10分間吹き込み、次いで、この混合物を5℃の氷浴に沈めた。混合物への二酸化硫黄の吹込みを、撹拌しながら5℃で30分間続けた。調製したジアゾニウム塩をこの混合物に、カニューレを介して少しずつ、5℃で移した。ジアゾニウム塩の添加には20分間かかり、そして温度を5℃で一定に維持した。30分後、同じ温度で、この反応混合物を氷水に注ぎ、そして30分間撹拌した。濾過後、得られた固体をTHF(250mL)に溶解させ、次いでこの溶液を氷浴で5℃まで冷却した。2NのNaOH溶液を、この混合物が塩基性になるまで、滴下により添加した。この溶液を10分間撹拌し、そしてエバポレートして、残渣を得た。この残渣を水で希釈し、1NのHClで酸性化し、30分間撹拌し、そして濾過して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(MC/MeOH=20:1,10:1〜5:1,v/v)により精製して、表題化合物(23g,33%)を淡いベージュ色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):δ7.55  (s,  1H),  7.16-7.24  (d,  1H),  7.14-7.16  (d,  2H),  7.00-7.04  (t,  2H),  6.63-6.66  (t,  2H),  6.55  (s,  1H),  6.46-6.48  (d,  1H),  3.96  (s,  2H),  3.70  (s,  3H),  1.48  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  581.0  (M+)。
【０８８５】
4-クロロ-5-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０８８６】
【化１８２】
2013513605.tif 000199
【０８８７】
2-クロロ-4-フルオロ-5-スルファモイル安息香酸(3.2g,12.65mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、1MのBH3・THF(38mL,38.0mmol)を添加した。12時間撹拌した後に、この反応混合物をMeOHでクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc-Hex)により精製して、4-クロロ-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.9g)を得た。4-クロロ-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.78g,7.43mmol)のDCM(10mL)中の懸濁物に、PBr3(2.21g,8.17mmol)を添加した。この反応物を24時間撹拌し、この時点で、GCMSにより完了したことが決定された。この反応をH2Oで注意深くクエンチし、次いで、THFとブラインとの間で分配した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、5-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(1.98g)をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ8.08  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.84  (s,  2H),  7.80  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  4.83  (s,  2H)。
【０８８８】
5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(0.94g,2.49mmol)およびK2CO3の、アセトン(5mL)中の混合物に、5-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(0.83g,2.73mmol)を添加した。3時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ,EtOAc-Hex)により精製して、表題化合物(1.21g)を得た。1H-NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ7.81  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.77  (s,  2H),  7.70  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.22  -  7.19  (m,  1H),  7.16  (s,  1H),  7.01  -  6.97  (m,  2H),  6.56  -  6.49  (m,  4H),  4.26  (s,  2H),  3.64  (s,  3H),  1.46  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  598  [M]+。
【０８８９】
3-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０８９０】
【化１８３】
2013513605.tif 000200
【０８９１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ7.80  -  7.68  (m,  3H),  7.27  -  7.12  (m,  3H),  7.03  -  6.92  (m,  2H),  6.61  -  6.46  (m,  4H),  4.06  (s,  2H),  3.67  (s,  3H),  1.46  (s,  6H);  MS  (EI)  m/z  582  [M]+。
【０８９２】
(R)-2-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸メチル
【０８９３】
【化１８４】
2013513605.tif 000201
【０８９４】
4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホン酸(3.0g,5.1mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、塩化チオニル(7.5mL)およびDMF(0.1mL)を添加した。この混合物を65℃で1時間加熱し、次いで減圧中で濃縮し、そしてトルエン(10mL)およびDCM(10mL)と共沸した。この淡黄色泡状物をDCM(15mL)に溶解させ、そしてD-アラニンメチルエステル(2.9g,20.6mmol)の、2MのNa2CO3(30mL)中の溶液に、激しく撹拌しながら滴下により添加した。添加が完了したら、その層を分離し、そしてその有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、0%〜70%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物(2.4g,77%)を得た。MS  (EI)  m/z  601.3  (M+)。
【０８９５】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロパン-1-オールの調製
【０８９６】
【化１８５】
2013513605.tif 000202
【０８９７】
5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(1.00g,2.65mmol)およびK2CO3(0.51g,3.70mmol)のアセトン(13mL)中の混合物に、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(0.91g,3.18mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(10%  MeOH/DCM)により精製して、2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルチオ)-5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールを褐色固体(1.34g,87%)として得た。MS  (EI)  m/z  581  (MH+)。
【０８９８】
2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルチオ)-5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(0.79g,1.35mmol)、プロパルギルアルコール(122μL,2.03mmol)、ピロリジン(169μL,2.03mmol)、CuI(26mg,0.13mmol)およびPdCl2(dppf)2(50mg,0.07mmol)のDMF(6.80mL)中の混合物をアルゴンでパージし、次いで80℃で3時間加熱した。この反応混合物を濾過して固体を除去した。その濾過剤をEtOAcですすぎ、そしてその濾液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(80%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール(714mg,94%)を黄色固体として得た。MS  (EI)  m/z  557  (MH+)。
【０８９９】
3-(4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル)-3,5-ジフルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール(714mg,1.28mmol)のMeOH(75mL)中の溶液をアルゴンでスパージ（sparge）し、PtO2(30重量%,214mg)を入れ、次いでParrシェーカー内で36時間、水素雰囲気下で65psiまで加圧した。この反応をLCMSにより監視し、そして完了したら、この混合物をセライトTMで濾過して、触媒を除去した。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(80%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(560mg,0.99mmol)を得た。MS  (EI)  m/z  561  (MH+)。
【０９００】
3-クロロ-4-((5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロ安息香酸の調製
【０９０１】
【化１８６】
2013513605.tif 000203
【０９０２】
5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオール(737mg,1.9mmol)のDCM(4mL)中の懸濁物に、0℃で、HOAc(2mL)中の0.6mLのH2O2(35重量%)の溶液を添加した。40分間撹拌した後に、この混合物を室温まで温めた。6時間撹拌した後に、2NのNaOHを使用してこの反応混合物をpH9まで中和し、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(シリカ,0%〜95%  EtOAc/Hex)により精製して、5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールを白色固体として得た(455mg,収率69%)。
【０９０３】
5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(770mg,2.2mmol)の無水THF(10mL)中の溶液に、-78℃で、n-BuLi(1.4mL,ヘキサン中2.0M,2.8mmol)を滴下により添加した。-78℃で1時間撹拌した後に、無水DMF(0.85mL)を一度に添加した。-78℃でさらに3時間撹拌した後に、この反応を水でクエンチした。周囲温度まで温めた後に、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,0%〜90%  EtOAc/Hex)により精製して、を得た。5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを白色固体として得た(740mg,収率89%)。
【０９０４】
5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(740mg,1.96mmol)の無水エタノール(15mL)中の溶液に、NaBH4(91mg,2.4mmmol)を添加した。3時間撹拌した後に、この混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、(5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールを白色固体として得た(670mg,収率88%)。
【０９０５】
(5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(402mg,1.06mmol)のCH3CN(6mL)中の溶液に、0℃で、塩化チオニルを添加した。3時間撹拌した後に、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてDCM(3回)と共沸して、2-(クロロメチル)-5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールを黄色固体(420mg)として得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
【０９０６】
2-(クロロメチル)-5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(154mg,0.39mmol)、3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(118mg  0.57mmol)、炭酸カリウム(79mg,0.57mmol)、および18-クラウン-6(11mg,0.04mmol)のCH3CN(4mL)中の混合物を、60℃で8時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濾過し、水およびDCMと合わせ、次いでDCMでさらに抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この物質をクロマトグラフィー(シリカ,0%〜70%  EtOAc/Hex)により精製して、3-クロロ-4-((5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロ安息香酸メチル白色固体として得た(150mg,収率68%)。MS  (EI)  m/z  567.3  [M+H]+。
【０９０７】
3-クロロ-4-((5-(2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロ安息香酸メチル(120mg,0.21mmol)および2NのNaOH(0.31mL,0.63mmol)の、MeOH(3mL)中の混合物を、65℃で3時間加熱した。冷却後、この反応物を3NのHClでpH3まで中和し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質をHPLC(MeCN/H2O,10%〜99%)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(45mg,39%)として得た。MS  (EI):  553.5  [M+H]+。
【０９０８】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロ安息香酸
【０９０９】
【化１８７】
2013513605.tif 000204
【０９１０】
表題化合物を、5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-チオールから、類似の条件下で調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)δ7.72  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  11.0,  1.9  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.05  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.82  -  6.76  (m,  2H),  6.57  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.51  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H),  4.77  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  1.49  (s,  6H)。
【０９１１】
3-クロロ-4-((5-(2-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロベンゼンスルホン酸
【０９１２】
【化１８８】
2013513605.tif 000205<䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣㎁꾂菣궃㐭⠭㔨⠭ⴲ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꆃ菣궂苣⦷㔭閃菣ꪂ菣覮臦馦藩讁苣膀藥ꮁ꣨覼臣貂臣ꆝ믤许臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体츩㞴㠮‷⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㈴†琨‬䨠†‽ㄠ㘮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㌮‴⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸰ⰱ†⸱‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㔲†搨‬䨠†‽㠠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‶⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㐱†搨‬䨠†‽㠠㜮†穈‬ㄠ⥈‬㘠㤮‷ⴠ†⸶㈹†洨‬㈠⥈‬㘠㔮‸⠠Ɽ†⁊㴠†⸲‰䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㈵†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰳ†⸲‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㐸†猨‬㈠⥈‬㌠㜮‱⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㘵†猨‬㘠⥈※䴠⁓⠠䥅 洠稯†㠵⸳′嬠⭍崱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ⴳ苣궃菣ⶭⴴ㈨⠭ⴵ㈨⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴱ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫㔭閃菣ꪂ菣覮臦馦藩સ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㘳㔰琮晩㸢〲㌱ㄵ㘳㔰琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㐠⠭菣궃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴳ苣궃菣ⶭⴵ菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅苣膃菣⢫㌵洱Ⱨ⸱㤷洷潭⥬臣袃菣ꢂ菣⢳〱䱭궸臣뚺뛦ꮁ胣傁桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㐨ㄷ杭ㄬ㜮㜹浭汯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂〹蓢ꞁ룤ꦙ苩膵臣龁胣랆跥馁苣ꢁ胣붙觨袲껦ꦉ臣ꊽ裦閁苣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣颃苣떂菣ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣⢁ⴲ苣궃菣ⶭⴴꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴶ菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ袃菣閃苣讃菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣隃菣龃菣⢉⸰㜸朴㠬┶銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩㢴〮‵ⴠ†⸷㜸†洨‬㌠⥈‬㜠㠮‵ⴠ†⸷㠵†洨‬ㄠ䠳Ⱙ†⸷〲†琨ⱴ†⁊㴠†㔱ㄮ‬㜠ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㔠㈮‱⠠Ɽ†⁊㴠†㔱〮†穈‬㈠⥈‬㐠㌮‴⠠煤‬䨠†‽ㄠ⸴ⰲ†⸷‱䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸱㌳†搨ⱴ†⁊㴠†㐱㈮‬㜠ㄮ†穈‬㌠⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ⴵ㈨⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴱ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꮂ菣邃菣螃菣覃㌨㐰杭〬㠮㔱浭汯誁苣뎁㈨꾂菣궃㐭⠭苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫㘭閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣⦫菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣讃苣ꂃ菣궃菣覃㐨㐵杭〬㠮㔱浭汯꺁敍乃㔨䱭꺁럦袐觧ꮁ胣䒁啂ㄨ㘳杭〬㠮㘹浭汯銂믦许臣袂苣뮷諥鞁臣芀〵蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁뻥ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣䒦䵃臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂매ꖇ臣鮁䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣���뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㈨┰胣㦜┰†瑅䅏⽣菣궂苣뎃ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣㎁꾂菣궃㐭⠭ⴲ㔨⠭ⴲ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ鎃菣ꮃ⴩ⴵ菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅苣膃菣⢫⸰㐲朱㔬┱銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎⸸㔰†‭㜠㠮‷⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸷㔸†‭㜠㔮‸⠠Ɑ†㌱⥈‬㜠㈮‰⠠瑴‬䨠†‽ㄠ⸵ⰱ†⸷‱䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵ㄲ†搨‬䨠†‽ㄠ⸵‰䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸴㐳†搨ⱱ†⁊㴠†㐱㈮‬㜠ㄮ†穈‬㈠⥈‬ㄠ㌮″⠠瑤‬䨠†‽ㄠ⸴ⰲ†⸷‱䠠ⱺ†䠳芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ㌠꾂菣궃㐭⠭ⴲ㔨⠭ⴲ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ鎃菣ꮃ⴩ⴵ菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅苣膃菣⢫㈲洴Ⱨ⸰㤳洲潭⥬臣䖮佴⡈〱䱭궸臣뚺뛦銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢苣뾽铧鞁臣㖦裥鲀〱裥鎖蓨鞰臣膀臣꺁뻥膀瑐㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㈴杭〬ㄮ㐸浭汯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦ꦉ苣㞒瀰楳臣䢮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꂊ鳥鞁胣鶁臣ꚁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뮂菣ꒂ菣㲈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䵔⼼畳㹰臣꺁뿦躁臣袂臣閁苣ꪁ苣䖋佴ꞁ臣뚺蟥ꮁ苣誂胣ꚧꫥ銂駩뮎臣龁胣鶁臣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣㎁꾂菣궃㐭⠭ⴲ㔨⠭ⴲ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꢂ菣ꮃ⴩ⴵ菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅苣膃菣⢫㔱洳Ⱨ㠶⤥苣낁觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩㞴㠮‷ⴠ†⸷ㄶ†洨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‰⠠摴‬䨠†‽㤠㐮‬ㄠ㐮†穈‬ㄠ⥈‬㜠ㄮ‵⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷ㄱ†‭㘠㤮‸⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸶㠹†‭㘠㘮‵⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶㔶†‭㘠㌮′⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸴㠳†搨ⱱ†⁊㴠†ㄲ㐮‬㜠ㄮ†穈‬㈠⥈‬㌠㜮‴⠠Ɽ†⁊㴠†⸳″䠠ⱺ†䠳Ⱙ†⸳㔲†‭㈠㠮″⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㈵†搨Ɽ†⁊㴠†㘱㘮‬㠠㤮†穈‬㈠⥈‬ㄠ㔮‰⠠ⱳ†䠶Ⱙ†⸱㤳†搨ⱴ†⁊㴠†㐱㌮‬㜠㈮†穈‬㌠⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ⴳ苣궃菣ⶭⴴ㈨⠭ⴵ㈨⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴱ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫㔭閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꢂ菣ꮃㄨㄵ杭〬㈮㌶浭汯꺁敍䡏ㄨ〮䱭궸臣뚺뛦ꮁ胣䢁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢궸慎䡏臣㊮뚺뛦⢲⸰洵⥌苣뒻룤ꮁ苣誂럦ꂊ臣龁胣ㆂ駦鎖鋦貋臣龁뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣䢁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸱洵⥌臣貸蟩鞁胣ㆁ꺁䍈ꞁ룤���貒臣膀곦蒁臣䒧䵃ㄨ洰썌㊗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣뺹蟧閁臣⢛杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩ㄱ洶Ⱨㄸ⤥苣낁觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍⥏듎⸷㤶†猨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‷⠠Ɽ†⁊㴠†⸹‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㜲†‭㜠ㄮ‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷㔰†搨‬䨠†‽㠠㘮†穈‬ㄠ⥈‬㜠〮″⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‶䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㤶†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰶ†⸴‸䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸶㐵†猨‬ㄠ⥈‬㘠㔮″ⴠ†⸶㠴†洨‬ㄠ⥈‬㌠㘮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㐹†琨‬䨠†‽㜠㈮†穈‬㈠⥈‬㈠㔮‷⠠ⱴ†⁊㴠†⸷′䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸱㠴†猨‬㘠⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ⴳ苣궃菣ⶭⴴ㈨⠭ⴵ㈨⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴱ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫㔭閃菣ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣뢅臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㘳㔰琮晩㸢〲㌱ㄵ㘳㔰琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ㌠꾂菣궃㐭⠭ⴲ㔨⠭ⴲ㐨꾂菣궃㌭ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꢂ菣ꮃ⴩ⴵ菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅㔨〴杭꺁胣袃菣ꢂ菣⢳洵⥌臣璨牥⵴菣뾂菣벃菣⢫⸱洵⥌臣꺁럦袐觧궸臣膀莄臣랆跥鞁臣뚺뛦ꮁ胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣ꊂ苣覃䐨偐⥁ㄨㄮ뷥辇㌬㈰杭銂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣䒦偉䅅ㄨ㌮뷥辇㈬㘲볎⥌苣뮷諥鞁臣芀ꇥ몟臣뮷諥궸臣膀駧늉苣ꦃ菣벃臣辀飦뚺뛦ꮁ臣誂胣鎁苣銂胣㢁莄臣ꞁ諥놆臣龁胣ㆂ芙雩貾胣䲁ⵃ卍臣袂苣膀껥ꢅ臣ꊻ迦貁ꛨ龯臣貂臣芀臣꺁迥鲿觧銂瑅䅏ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁丨㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼苣ꪃ苣ⲫ瑅䅏⽣效ⱸ〱鲀〶⤥臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ⴳ苣궃菣ⶭⴴ㈨⠭ⴵ㈨⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴱ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫㔭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣⢫㌲洰⥧苣鞾臣芀卍†䔨⥉†⽭⁺㘠㘱†䴨㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ⴳ苣궃菣ⶭⴴ㈨⠭ⴵ㈨⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴱ㐨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣⦫㔭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣⢫㌲洰Ⱨ⸰㜳洳潭⥬臣䒮䵃ꆄ냦Ⲵ洳⥌룤꺁뫦늶臣膀莄臣膀䙔⡁洳⥌苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣閃菣릂苣銂냦뒵臣覂駩趁胣鶁臣ꚁ釥늛룦ꚺ臣릒详鞁臣芀〳裥貾胣䲁䵃誁苣뎁䱔ꮁ苣貂臣���膀臣꺁蓨鶿귨꾁껥蚺臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣肜냥鎽ꧧ뺁臣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ佈捁ㄨ㌮洴⥌臣貸蟩鞁臣芀臣꺁菣ꦃ苣뎂臣膀뿦䢃汃㌨㜸볎⥌臣袂臣뒰㈨ㄳ볎⥌苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣閃菣릂苣銂냦뒵臣袲苣ꚁ胣㖁蓢꺁룤骮룦ꚺ苣钁裦鞁臣芀莄胣㚜蓢꺁룦ꚺ苣궶賦鞁臣貁苣膀臣꺁藩Ꞁ럦袐觧ꮁ胣鲺ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠ㄳ㜮杭〬㐮㠵浭汯꺁胣肜냥辇臣뒰룤꺁뫦늶苣뒻룤ꮁ苣誂럦ꂊ臣龁胣ꖈ臣閃菣릂苣薆臣膀畃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洰Ⱨ⸰㜰㘴浭汯膀佈捁ㄨ䱭誁苣뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㐨믦⦴臣랷郥ꦉ苣膀뫤뢅賥ꮡ믩ꞁ뷤龀臣ㆧ蚈雩릂菣벃苣鞁胣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣뎂苣㖒蓢꺁냦뒵臣袲苣龁胣뢂苣뺂賥趏뿥ꦉ苣㖒蓢ꞁ〳裥鲀〴裥鎖鋦貋臣龁뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥ꦉ苣膀곧貺臣閃菣릂苣ꮁ냥鞁臣ꒁ꟧鞁臣芀芙雩릒详鞁臣貾臣膀臣꺁럦袐觧讁苣꺁苣ꪃ苣벃菣꾁胣䲁䵃ꮁ苣誂胣㦁┰胣㦜┵臣ꦡ賥릂菣鮃菣ꮃ臣颭鳥銂ꓧ鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㔨䱭ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣䒦䵃㈨韃洵⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀곦蒁臣咧䙈㌨䱭ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀莄臣ꞁ蛥뒍臣龁臣꺁뫦늶臣膀串臣亮佡銂胣鎁臣랷郥ꦉ臣炌㡈臣钁臣讂臣ꞁ믦许臣袂苣뮷諥鞁臣芀〱裥鎖鋦貋臣龁뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣䢁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏洳⥌臣貸蟩鞁胣ㆁ꺁䍈ꞁ藩Ꞁ賥鞁臣芀臣꺁냦Ꞁ럦袐觧銂䍄⡍쌴㖗䱭ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁丨ⵡ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体㰭畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣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