(57)【要約】  以下に示し、そして本明細書中で定義されるとおりの式Ｉの化合物：2013526570.tif 000050医薬的に受容可能なその塩、合成、中間体、製剤、及び制約されるものではないが、ＲＯＮ、ＭＥＴ、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、又はＡＬＫの少なくとも一つによって少なくとも部分的に促進される腫瘍のような癌のそれによる治療を含む疾病の治療。この要約は、本発明を制約するものではない。
2013526570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩：
【化１】
2013526570.tif 000046
式中：
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、そのいずれかは、一つ又はそれより多いハロゲンで所望により置換されていてもよく；
Ｙ１及びＹ２は、一つより多くないＹ１及びＹ２がＮであることを除き、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｙ３は、ＮＨ又はＣＨであり；そしてＹ３がＮＨである場合、Ｙ１、Ｙ２の少なくとも一つ、及びＹ４はＮであり、そしてＹ５はＣであり；
Ｙ４は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ５は、一つより多くないＹ４及びＹ５がＮであることを除き、Ｎ又はＣであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、脂肪族、環、−Ｏ−脂肪族、−Ｏ−環、スルフィド、スルホン、スルホキシド、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ウレイド、−Ｓ−環からそれぞれ独立に選択される所望による置換基であり、その何れもは、ハロゲン又はニトリルで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ又は所望による置換基である。
【請求項２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅが、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０-６アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、又は−Ｏ−ヘテロアリールから選択され；ここにおいて、ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルで所望により置換されていてもよく；ここにおいて、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、又はヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＧ１置換基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２は、以下の式：
【化２】
2013526570.tif 000047
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＧ２置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＱ２置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルから選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、或いは部分的に又は完全にハロゲン化されていることができるＣ１−１０アルキル、或いはそのアルキルが部分的に又は完全にハロゲン化されていることができる−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで所望により置換されていてもよく； 
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル又はＣ３−１２シクロアルキルから独立に選択され、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３によって、或いは−ＯＣ０−３アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルによって所望により置換されていてもよく；
−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ１１Ｒ１２は、それぞれ独立に直鎖構造であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ１１及びＲ１２は、それぞれ、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
−ＣＲ８Ｒ９又は−ＣＲ１３Ｒ１４は、それぞれ独立に直鎖構造であるか；或いはＲ８及びＲ９又はＲ１３及びＲ１４は、それぞれ、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
ｎ＝０−７であり；そして
ｍ＝０−２である；
請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４がＣＨであり；そしてＹ５がＮであるか；又は
Ｙ１及びＹ２はＣＨであり；Ｙ３はＮＨであり；Ｙ４はＮであり；そしてＹ５はＣである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｙ１がＮであり；Ｙ２及びＹ４がＣＨであり；Ｙ３はＮＨであり；そしてＹ５はＣである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｘが−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１ａ及びＲ１ｅが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ０−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ０−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；ここにおいて、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、又はヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、これらの何れもは、１−３個の独立のＧ１置換基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２は、以下の式：
【化３】
2013526570.tif 000048
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）-、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＧ２置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＧ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｒ６、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＧ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、-ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＱ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、独立にＣ０−１２アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；
それぞれの−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ１１Ｒ１２は、独立に直鎖構造であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ１１及びＲ１２は、それぞれ、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
それぞれの−ＣＲ８Ｒ９又は−ＣＲ１３Ｒ１４は、独立に直鎖構造であるか；或いはＲ８及びＲ９、又はＲ１３及びＲ１４は、それぞれ、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
ｎ＝０−４であり；そして
ｍ＝０−２である、請求項１、３、又は４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
以下の式：
【化４】
2013526570.tif 000049
［式中、Ｘは、メチル、エチル、又はメトキシであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
（ｉ）Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換され、ここにおいて、Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであるか、或いはＧ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキルであるか；又はＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；
或いは（ｉｉ）Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって所望により置換されていてもよいピラゾロであり、ここにおいて、Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；或いはＧ１は、ハロ、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；或いはそのアルキルが、ハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであるか；或いはＧ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そしてここにおいて、それぞれのｍは、独立に０−２であり；それぞれのｎは、独立に０−２である］
を有する、請求項１、３、又は４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いはそのアルキルがハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい３−６シクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；  Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
それぞれのｍは、独立に０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、ハロ、Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
ｍは、０−２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いはそのアルキルがハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換された３−６シクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
ｍは、０−２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり； 
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり； 
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆであり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり； 
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２は、それぞれＧ１によって置換されたフェニル又はピリジニルであり；
Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；そして
それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
式ＩのＹ４又はＹ５がＮである場合、その（Ｓ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まず、そしてＹ４又はＹ５がＮでない場合、その（Ｒ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まない物質として存在する、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
細胞アッセイにおいて、約１００ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０でＭＥＴの阻害を示す、請求項１−１５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
細胞アッセイにおいてで、約５００ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示す、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
ＫＤＲを超えてＭＥＴに対して約１０倍又はそれより大きく選択的である、請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
オーロラキナーゼＢを超えてＭＥＴに対して約１０倍又はそれより大きく選択的である、請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
本明細書中の実施例１−１６のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩を含んでなり、一つ又はそれより多い医薬的担体を含んで、又は含まずに処方される医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも部分的にＭＥＴ及び／又はＲＯＮによって仲介されるか、或いはそのＲＯＮ及び／又はＭＥＴの阻害が有効である癌を治療するための、医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２３】
膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、又は肉腫から選択される癌を治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項１−２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２４】
前記化合物が、二重のＲＯＮ及びＭＥＴ阻害剤である、請求項２２又は２３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本出願は、本明細書中にその全てが参考文献として援用される、米国特許出願６１／３３４６９０（２０１０年５月１４日に出願）の利益を主張するものである。）
本発明は、少なくとも部分的に癌の治療に、ある種の化学化合物に、そしてこの化合物により腫瘍及び癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ  ｎａｎｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーの一部である受容体型チロシンキナーゼである。これは、その天然のリガンドのＭＳＰ、並びにＰＩ３Ｋ及びＭＡＰＫ経路を経由するシグナルに結合することよって活性化される。ＲＯＮは、癌において受容体の過剰発現及び／又は恒常的活性型のスプライスバリアントの存在のような機構によって調節解除することができる。ＲＯＮの阻害は、増殖の減少、アポトーシスの誘導に導き、そして細胞の転移に影響することが示されている。ＲＯＮの過剰発現は、各種のヒトの癌において観察され、そして疾病の進行に伴い発現が増加することを示す。
【０００３】
ＭＥＴ（更にＭｅｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃＭｅｔとしても知られる）は、受容体型チロシンキナーゼであり、これは、５０ｋＤａのα−サブユニット及び１４５ｋＤａのβ−サブユニットから構成されるヘテロ二量体タンパク質である。Ｍａｇｇｉｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６（１９９７）。これは、その天然のリガンドＨＧＦ（肝細胞増殖因子、更に分散因子としても知られる）並びにＰＩ３Ｋ及びＭＡＰＫ経路を経由するシグナルに結合することによって活性化される。ＭＥＴは、癌においてオートクリン／パラクリンＨＧＦの活性化、受容体の過剰発現、及び／又は活性化変異の存在のような機構によって調節解除することができる。ＭＥＴの有意な発現は、大腸、肺、前立腺（骨転移を含む）、胃、腎臓、ＨＣＣ、卵巣、乳房、ＥＳＣＣ、及び黒色腫のような各種のヒトの腫瘍中で観察されている。Ｍａｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１３：４１−５９（２００２）。ＭＥＴは、更にアテローム性動脈硬化及び肺の線維症に関係する。ＭＥＴの阻害は、例えば、Ｃｈｅｍ．＆  Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ，８５（３４），１５−２３（２００７）中で考察されているように、細胞の運動性、増殖及び転移の減少を起こすことができる。
【０００４】
上昇したＭＥＴの発現は、肺、乳房、結腸直腸、前立腺、膵臓、頭頸部、胃、肝細胞、卵巣、腎臓、神経膠腫、黒色腫、及び幾つかの肉腫を含む多くの癌において検出されている。Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２５（１）：１−２６（２００５）；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）を参照されたい。ＭＥＴ遺伝子の増殖及び結果としての過剰発現は、胃及び結腸直腸癌において報告されている。Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）；Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６５（２）：２５８−２６９（２００８）。まとめれば、ＭＥＴ癌原遺伝子は、ヒトの癌において役割を有し、そしてその過剰発現は、不良な予後と相関する。臨床前の異種移植片モデル系における、小分子阻害剤、抗ＭＥＴ抗体又は抗ＨＧＦ抗体によるＭＥＴ機能の抑止は、ＭＥＴシグナル伝達が、増殖及び細胞の生存に対する主要な推進力として貢献する場合に、影響を示す。Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）；Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２７（１）：８５−９４（２００８）。
【０００５】
ヒトの癌が更に侵襲的な転移状態に進行した場合、細胞の生存及び遊走プログラムを制御する多重シグナル伝達プログラムが、細胞及び組織構成によっては観察される。Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２７：６７９−６９５（２００６）。最近のデータは、細胞侵襲及び転移を容易にする、上皮癌細胞の上皮−間葉転換（ＥＭＴ）に似た過程である更に間葉様の状態への分化転換；（Ｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．，１０：２４６２−２４７７（１９９６）；Ｐｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９２：１９０−１９３（１９９８））を強調している。（Ｂｒａｂｌｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，５：７４４−７４９（２００５）；Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｎａｔｕｒｅ，４１：４４４−４５０（２００６）。ＥＭＴ様転換により、間葉様腫瘍細胞は、増殖の可能性を犠牲にして遊走能力を得ると考えられる。間葉−上皮転換（ＭＥＴ）は、更に増殖性の状態を再生し、そして原発腫瘍が離れた部位で形成されることに似たマクロな転移を可能にすると想定されている。Ｔｈｉｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２（６）：４４２−４５４（２００２）。ＭＥＴ及びＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴ過程において役割を演じることが示されている。Ｃａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１０９（６）：１０３０−１０３９（２００７）；Ｇｒｏｔｅｇｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２５（１５）：３５３４−３５４５（２００６）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３（９）：１６６８−１６８０（２００４）。ＲＯＮ及びＭＥＴが、ヘテロ二量体及びこのようなＲＯＮ−ＭＥＴ二量体によるシグナルを形成することができることがｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証されている。
【０００６】
ＭＥＴ及びＲＯＮは、相互作用し、そしてお互いの活性化に影響することが知られている。更に、二つの受容体の同時発現が、それぞれの単独の受容体と比較した場合、膀胱、ＣＲＣ、及び乳癌患者の最も不良な臨床予後を伴う。癌においてＲＯＮ及びＭＥＴの同時発現が観察されるために、このような“クロストーク”は、腫瘍の成長に寄与することができる。
【０００７】
ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）は、インスリン受容体サブファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。恒常的に活性な融合タンパク質、活性化変異、又は遺伝子増幅は、各種の癌、例えば神経芽細胞腫のキナーゼ領域変異（Ｅｎｇ  Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５５，８８３−８８４（２００８））、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における棘皮動物の微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子−ＡＬＫ融合（Ｓｏｄａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４４８，５６１−５６６（２００７））、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ）におけるＴＰＭ３及びＴＰＭ４−ＡＬＫ融合（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５７，３７７−３８４（２０００））、並びに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）におけるヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）−ＡＬＫ融合（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６３，１２８１−１２８４（１９９４））において確認されている。このような変異又は融合タンパク質を抱える細胞系は、ＡＬＫ阻害に対して感受性であることが示されている。ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６８，３３８９−３３９５（２００８）。
【０００８】
次の文書も更に注目される：ＷＯ１０／１０４９４５；ＷＯ１０／０５９７７１；ＷＯ１０／０３９２４８；ＷＯ０９／１４０５４９；ＷＯ０９／０９４１２３；ＷＯ０８／１２４８４９；ＷＯ０８／５３１５７；ＷＯ０８／０５１８０８；ＷＯ０８／０５１８０５；ＷＯ０８／０３９４５７；ＷＯ０８／００８５３９；ＷＯ０７／１３８４７２；ＷＯ０７／１３２３０８；ＷＯ０７／０７５５６７；ＷＯ０７／０６７５３７；ＷＯ０７／０６４７９７；ＷＯ０７／００２４３３；ＷＯ０７／００２３２５；ＷＯ０５／０６２７９５；ＷＯ０５／０１０００５；ＷＯ０５／００４６０７；ＷＯ０３／８２８６８；ＵＳ７５８５８７６；ＵＳ７４５２９９３；ＵＳ７２５９１５４；ＵＳ７２３００９８；ＵＳ６２３５７６９；ＵＳ２０１０／２５６３６５；ＵＳ２０１０／０６３０３１；ＵＳ２００９／１４３３５２；ＵＳ２００９／０７６０４６；ＵＳ２００９／００５３７８；ＵＳ２００９／００５３５６；ＵＳ２００８／２９３７６９；ＵＳ２００８／２２１１９７；ＵＳ２００８／２２１１４８；ＵＳ２００８／１６７３３８；ＵＳ２００７／０３２５１９；ＵＳ２００７／２８７７１１；ＵＳ２００７／１２３５３５；ＵＳ２００７／０７２８７４；ＵＳ２００７／０６６６４１；ＵＳ２００７／０６０６３３；ＵＳ２００７／０４９６１５；ＵＳ２００７／０４３０６８；ＵＳ２００７／０３２５１９；ＵＳ２００６／１７８３７４；ＵＳ２００６／１２８７２４；ＵＳ２００６／０４６９９１；ＵＳ２００５／１８２０６０；ＵＳ２００４／１１６４８８；米国特許出願６１／３３４７３４（２０１０年５月１４日に出願）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，１０９（５），  ３３６９−３３７５（２００８）；Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６７（９），４４０８（２００７）；Ａｒｔｅａｇａ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，６，６７５（Ｊｕｎｅ  ２００７）；Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６，１０３９（Ｍａｙ  ２００７）  Ｓａｕｃｉｅｒ，ＰＮＡＳ，１０１，２３４５（Ｆｅｂ．２００４）。
【０００９】
原発性癌のための治療、転移性疾患の予防、及びＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫ阻害剤のようなチロシンキナーゼ阻害剤、選択性阻害剤（オーロラキナーゼＢ及び／又はＫＤＲを超える選択性のような）を含む二重阻害剤、並びに強力な経口生体利用可能な、そして効果的な阻害剤、並びに上皮細胞指向性治療に対する上皮細胞の感受性を維持する阻害剤を含む標的治療を含む増殖性疾患において使用するための有効な治療剤に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ１０／１０４９４５；
【特許文献２】ＷＯ１０／０５９７７１；
【特許文献３】ＷＯ１０／０３９２４８；
【特許文献４】ＷＯ０９／１４０５４９；
【特許文献５】ＷＯ０９／０９４１２３；
【特許文献６】ＷＯ０８／１２４８４９；
【特許文献７】ＷＯ０８／５３１５７；
【特許文献８】ＷＯ０８／０５１８０８；
【特許文献９】ＷＯ０８／０５１８０５；
【特許文献１０】ＷＯ０８／０３９４５７；
【特許文献１１】ＷＯ０８／００８５３９；
【特許文献１２】ＷＯ０７／１３８４７２；
【特許文献１３】ＷＯ０７／１３２３０８；
【特許文献１４】ＷＯ０７／０７５５６７；
【特許文献１５】ＷＯ０７／０６７５３７；
【特許文献１６】ＷＯ０７／０６４７９７；
【特許文献１７】ＷＯ０７／００２４３３；
【特許文献１８】ＷＯ０７／００２３２５；
【特許文献１９】ＷＯ０５／０６２７９５；
【特許文献２０】ＷＯ０５／０１０００５；
【特許文献２１】ＷＯ０５／００４６０７；
【特許文献２２】ＷＯ０３／８２８６８；
【特許文献２３】ＵＳ７５８５８７６；
【特許文献２４】ＵＳ７４５２９９３；
【特許文献２５】ＵＳ７２５９１５４；
【特許文献２６】ＵＳ７２３００９８；
【特許文献２７】ＵＳ６２３５７６９；
【特許文献２８】ＵＳ２０１０／２５６３６５；
【特許文献２９】ＵＳ２０１０／０６３０３１；
【特許文献３０】ＵＳ２００９／１４３３５２；
【特許文献３１】ＵＳ２００９／０７６０４６；
【特許文献３２】ＵＳ２００９／００５３７８；
【特許文献３３】ＵＳ２００９／００５３５６；
【特許文献３４】ＵＳ２００８／２９３７６９；
【特許文献３５】ＵＳ２００８／２２１１９７；
【特許文献３６】ＵＳ２００８／２２１１４８；
【特許文献３７】ＵＳ２００８／１６７３３８；
【特許文献３８】ＵＳ２００７／０３２５１９；
【特許文献３９】ＵＳ２００７／２８７７１１；
【特許文献４０】ＵＳ２００７／１２３５３５；
【特許文献４１】ＵＳ２００７／０７２８７４；
【特許文献４２】ＵＳ２００７／０６６６４１；
【特許文献４３】ＵＳ２００７／０６０６３３；
【特許文献４４】ＵＳ２００７／０４９６１５；
【特許文献４５】ＵＳ２００７／０４３０６８；
【特許文献４６】ＵＳ２００７／０３２５１９；
【特許文献４７】ＵＳ２００６／１７８３７４；
【特許文献４８】ＵＳ２００６／１２８７２４；
【特許文献４９】ＵＳ２００６／０４６９９１；
【特許文献５０】ＵＳ２００５／１８２０６０；
【特許文献５１】ＵＳ２００４／１１６４８８；
【特許文献５２】米国特許出願６１／３３４７３４。
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６（１９９７）；
【非特許文献２】Ｍａｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１３：４１−５９（２００２）；
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．＆  Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ，８５（３４），１５−２３（２００７）；
【非特許文献４】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２５（１）：１−２６（２００５）；
【非特許文献５】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）；
【非特許文献６】Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）；
【非特許文献７】Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６５（２）：２５８−２６９（２００８）；
【非特許文献８】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，７（６）：５０４−５１６（２００８）；
【非特許文献９】Ｃｏｍｏｇｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２７（１）：８５−９４（２００８）；
【非特許文献１０】Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２７：６７９−６９５（２００６）；
【非特許文献１１】Ｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．，１０：２４６２−２４７７（１９９６）；
【非特許文献１２】Ｐｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９２：１９０−１９３（１９９８）；
【非特許文献１３】Ｂｒａｂｌｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，５：７４４−７４９（２００５）；
【非特許文献１４】Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｎａｔｕｒｅ，４１：４４４−４５０（２００６）；
【非特許文献１５】Ｔｈｉｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２（６）：４４２−４５４（２００２）；
【非特許文献１６】Ｃａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１０９（６）：１０３０−１０３９（２００７）；
【非特許文献１７】Ｇｒｏｔｅｇｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２５（１５）：３５３４−３５４５（２００６）；
【非特許文献１８】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３（９）：１６６８−１６８０（２００４）；
【非特許文献１９】Ｓｏｄａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４４８，５６１−５６６（２００７）；
【非特許文献２０】Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５７，３７７−３８４（２０００）；
【非特許文献２１】Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６３，１２８１−１２８４（１９９４）；
【非特許文献２２】ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６８，３３８９−３３９５（２００８）；
【非特許文献２３】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．，１０９（５），  ３３６９−３３７５（２００８）；
【非特許文献２４】Ｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６７（９），４４０８（２００７）；Ａｒｔｅａｇａ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３，６，６７５（Ｊｕｎｅ  ２００７）；
【非特許文献２５】Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６，１０３９（Ｍａｙ  ２００７）  Ｓａｕｃｉｅｒ，ＰＮＡＳ，１０１，２３４５（Ｆｅｂ．２００４）。
【発明の概要】
【００１２】
幾つかの側面において、本発明は、以下に示し、そして本明細書中で定義する通りの以下の式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2013526570.tif 000003
【００１４】
の化合物及びその塩、或いは医薬的に受容可能なその塩に関し、式中、Ｘは、所望による置換基であり、Ｙ１−Ｙ５は、独立に炭素又は異種原子であり、Ｒ１ａ−Ｒ１ｅは、独立に所望による置換基であり、そしてＲ２は、所望による置換基である。
【００１５】
本発明は、化合物及びその塩、その物理的形態、化合物の調製、有用な中間体、並びにその医薬的組成物及び製剤を含む。
幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、及びＲＯＮキナーゼの少なくとも一つを含むキナーゼの阻害剤として有用である。
【００１６】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＯＮ、ＡＸＬ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｔｒｋ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及びＴＡＫ１キナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、及びＣａＭＫＩＩキナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤である。
【００１７】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、及びＩＧＦ−１Ｒの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。幾つかの態様において、化合物は、ＫＤＲ及び／又はオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）のような他のキナーゼ標的を超えて、ＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＫＤＲ及びオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）を超える選択性を持つＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。
【００１８】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾病、特に、ＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫによって仲介される癌を含む癌を、単独で、或いは他の薬剤との組合せで治療することにおいて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
化合物
幾つかの側面において、本発明は、上記の式Ｉの化合物及びその塩に関し、ここにおいて（亜属１）：
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、そのいずれかは、一つ又はそれより多いハロゲンで所望により置換されていてもよく；
Ｙ１及びＹ２は、一つより多くないＹ１及びＹ２がＮであることを除き、独立にＮ又はＣＨであり；Ｙ３は、ＮＨ又はＣＨであり；そしてＹ３がＮＨである場合、Ｙ１、Ｙ２の少なくとも一つ、及びＹ４はＮであり、そしてＹ５はＣであり；Ｙ４は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ５は、一つより多くないＹ４及びＹ５がＮであることを除き、Ｎ又はＣであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、それぞれ独立に、脂肪族、環、−Ｏ−脂肪族、−Ｏ−環、スルフィド、スルホン、スルホキシド、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ウレイド、−Ｓ−環から選択される所望による置換基であり、その何れもは、ハロゲン又はニトリルで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ又は所望による置換基である。
【００２０】
式Ｉ又はその亜属１において（亜属２）：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０-６アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、又は−Ｏ−ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；ここにおいて、ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルで所望により置換されていてもよく；ここにおいて、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、又はヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＧ１置換基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２は、以下の式：
【００２１】
【化２】
2013526570.tif 000004
【００２２】
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＧ２置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立に選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
疑義の回避のために、Ｇ１環基は、適宜、架橋及びスピロ環系を含む、いずれもの多環分子を含むことができる。例えば、シクロ脂肪族は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルのような二環、又はスピロ［３．３］ヘプチルのようなスピロ環を含むことができる。複素環は、アザビシクロ［３．２．１］オクチルのような二環、或いは２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、又は２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニルのようなスピロ環を含むことができる。二環の場合、このようなものは、炭素式二環及びヘテロ二環から選択することができ、これらの何れもは、縮合、架橋、又はスピロ環であることができ、そしてこれらの何れもは、所望により置換されていてもよく；
Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＱ２置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルから選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、或いは部分的に又は完全にハロゲン化されていることができるＣ１−１０アルキル、或いはそのアルキルが部分的に又は完全にハロゲン化されていることができる−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで所望により置換されていてもよく； 
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル又はＣ３−１２シクロアルキルから独立に選択され、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３によって、或いは−ＯＣ０−３アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルによって所望により置換されていてもよく；
−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ１１Ｒ１２は、それぞれ独立に直鎖構造であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ１１及びＲ１２は、それぞれ、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
−ＣＲ８Ｒ９又は−ＣＲ１３Ｒ１４は、それぞれ独立に直鎖構造であるか；或いはＲ８及びＲ９又はＲ１３及びＲ１４は、それぞれ、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
ｎ＝０−７であり；そして
ｍ＝０−２である。
【００２３】
幾つかの別の態様において、Ｙ１及びＹ２は、一つより多くないＹ１及びＹ２がＮであることを除き、独立にＮ又はＣＨであり；Ｙ４は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ５は、一つより多くないＹ４及びＹ５がＮであることを除き、Ｎ又はＣであり；Ｙ３は、ＮＨ又はＣＨであり；ここにおいて、Ｙ３がＮＨである場合、Ｙ２、Ｙ４の少なくとも一つ、及びＹ５はＮである。別の方法として、Ｙ３がＮＨである場合、Ｙ２及びＹ４の少なくとも一つがＮであり、そしてＹ５はＣである。 
【００２４】
式Ｉ或いはその亜属１又は２の幾つかの側面において（亜属３）：
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４はＣＨであり；そしてＹ５はＮであるか；又は
Ｙ１及びＹ２はＣＨであり；Ｙ３はＮＨであり；Ｙ４はＮであり；そしてＹ５はＣである。
【００２５】
式Ｉ或いはその亜属１又は２の幾つかの側面において（亜属４）：
Ｙ１はＮであり；Ｙ２及びＹ４はＣＨであり；Ｙ３はＮＨであり；そしてＹ５はＣである。
【００２６】
式Ｉ或いはその亜属１−４の幾つかの側面において（亜属５）、Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシから選択される。
式Ｉ或いはその亜属１、３又は４の幾つかの側面において（亜属６）：
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ０−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ０−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；ここにおいて、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、又はヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、これらの何れもは、１−３個の独立のＧ１置換基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２は、以下の式：
【００２７】
【化３】
2013526570.tif 000005
【００２８】
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）-、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＧ２置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＧ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｒ６、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＧ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、-ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＱ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、独立にＣ０−１２アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；
それぞれの−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ１１Ｒ１２は、独立に直鎖構造であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ１１及びＲ１２は、それぞれ、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
それぞれの−ＣＲ８Ｒ９又は−ＣＲ１３Ｒ１４は、独立に直鎖構造であるか；或いはＲ８及びＲ９又はＲ１３及びＲ１４は、それぞれ、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
ｎ＝０−４であり；そして
ｍ＝０−２である。
【００２９】
式Ｉ或いはその亜属１、３、又は４の幾つかの側面において（亜属７）、化合物は、以下の式：
【００３０】
【化４】
2013526570.tif 000006
【００３１】
を有し；
式中、Ｘは、メチル、エチル、又はメトキシであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
（ｉ）Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換され、ここにおいて、Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであるか、或いはＧ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキルであるか；又はＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；
或いは（ｉｉ）Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって所望により置換されていてもよいピラゾロであり、ここにおいて、Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；或いはＧ１は、ハロ、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；或いはそのアルキルが、ハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであるか；或いはＧ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そしてここにおいて、それぞれのｍは、独立に０−２であり；それぞれのｎは、独立に０−２である。
【００３２】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属８）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いはそのアルキルがハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい３−６シクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；  Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
それぞれのｍは、独立に０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である。
【００３３】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属９）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、ハロ、Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
ｍは、０−２である。
【００３４】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１０）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はそのアルキルがハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換された３−６シクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
ｍは、０−２である。
【００３５】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１１）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり； 
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である。
【００３６】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１２）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり； 
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である。
【００３７】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１３）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆであり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり； 
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である。
【００３８】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１４）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２は、それぞれＧ１によって置換されたフェニル又はピリジニルであり；
Ｇ１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する。
【００３９】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１５）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｒ２は、以下の式：
【００４０】
【化５】
2013526570.tif 000007
【００４１】
から選択され；
そしてＧ１は、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピペリジン、アゼチジン、又はピロリジンから選択され、それぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキル或いはＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されていてもよい。
【００４２】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１６）：
Ｘは、メチルであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｒ２は、以下の式：
【００４３】
【化６】
2013526570.tif 000008
【００４４】
から選択され；
Ｇ１は、ＮＲ６Ｒ７であり；
ここにおいて、それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピペリジン、アゼチジン、又はピロリジンから選択される環を定義し、それぞれは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルで所望により置換されていてもよい。
【００４５】
式Ｉ又はその亜属７の幾つかの側面において（亜属１７）：
Ｘは、メチルであり；
ここにおいて、Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２は、以下の式：
【００４６】
【化７】
2013526570.tif 000009
【００４７】
から選択され；
ここにおいて、Ｒ３は、−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４）から選択され；
それぞれのＲａ、Ｒ４  、及びＲ５は、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ４Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；
それぞれのｍは、独立に０−２である。
【００４８】
式Ｉ又はその亜属１−１７の幾つかの側面において（亜属１８）、化合物又は塩は、式ＩのＹ４又はＹ５がＮである場合、その（Ｓ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まず、そしてＹ４又はＹ５がＮでない場合、その（Ｒ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まない物質として存在する。
【００４９】
幾つかの側面において、化合物又はその塩は、本明細書中の実施例のいずれか一つから選択される。
上記のそれぞれの可変基の定義は、そのいずれものサブセットを含み、そして式Ｉの化合物は、このような可変基又は可変基のサブセットのいずれもの組合せを含む。
【００５０】
幾つかの側面において、本発明は、更に細胞の機構的アッセイにおいて、約１０ｎＭ又はそれより小さい、１００ｎＭ又はそれより小さい、２００ｎＭ又はそれより小さい、或いは４００ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０でＭＥＴの阻害を示す、先の記述のいずれか中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００５１】
幾つかの側面において、本発明は、更に細胞アッセイにおいて、約５００ｎＭ又はそれより小さい、或いは約２００ｎＭ又はそれより小さい、或いは約１００ｎＭ又はそれより小さい、或いは約１０ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０でＲＯＮの阻害を示す、先の記述のいずれか中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００５２】
幾つかの側面において、本発明は、更に細胞アッセイにおいて、上記のようなＩＣ５０でＭＥＴの阻害を示し、そして細胞アッセイにおいて上記のようなＩＣ５０でＲＯＮの阻害の両方を示す、先の記述のいずれか中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００５３】
幾つかの側面において、本発明は、ＫＤＲを超える及び／又はＡＫＢを超える、約１０倍又はそれより大きくＭＥＴに対して選択性である、先の記述のいずれか中の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００５４】
本発明は、有効な経口のヒトへの投与に対して十分に経口的に生体利用性である、式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
本発明は、経口又は他の方法による有効なヒトへの投与に対して、適した治療の領域を有する式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【００５５】
幾つかの側面において、本発明は、本明細書中の実施例のいずれかの化合物及び医薬的に受容可能なその塩を含む。
本発明は、化合物及びその塩、並びにこれらの物理的形態、化合物の調製、有用な中間体、並びにこれらの医薬組成物及び製剤を含む。
【００５６】
本発明の化合物及び特許請求の範囲中の用語“化合物”は、文脈中で具体的に記述されているか否かを問わず、いずれもの医薬的に受容可能な塩又は溶媒和物、及びいずれもの非晶質又は結晶の形態、或いは互変異性体を含む。
【００５７】
本発明は、化合物の異性体を含む。一つ又はそれより多い不斉炭素原子を有することができる化合物は、二つ又はそれより多い立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えばケト又はオキシム基或いは芳香族分子を含有する場合、互変異性的異性（‘互変異性’）が起こることができる。単一の化合物が、一つより多い種類の異性を示すことができる。
【００５８】
本発明は、個別に具体的に示されていなくとも、いずれもの立体異性体並びに混合物、幾何異性体、及びこれらの混合物を含む。化合物又は立体中心が、確定的な立体配置を伴わずに記載又は示された場合、これは、全ての可能な個々の異性体、配置、及びこれらの混合物を包含すると考えられるべきである。従って、立体異性体の混合物を含有する物質の試料は、いずれかの立体異性体の記述、又は確定的な立体配置を伴わない記述によって包含されるものである。更に意図されるものは、記載される化合物のいずれものｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体又は互変異性体である。
【００５９】
本発明の範囲内に含まれるものは、一つより多い種類の異性を示す化合物、及びその一つ又はそれより多い混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性の形態である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、、他に具体的に記述される場合を除き、いずれもの可能な互変異性体及び医薬的に受容可能なその塩、並びにその混合物を含む。
【００６１】
本発明の化合物は、全てのその原子が、その天然の同位体の存在比で含有するものに制約されない。本発明は、一つ又はそれより多い水素、炭素又は他の原子が、その異なった同位体によって置換された化合物を含む。このような化合物は、代謝の薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及び診断の手段として有用であることができる。化合物内の化合物又は原子の記述は、同位体異性体、即ち、原子又は化合物が、同位体富化及び／又は同位体富化の位置に関してのみ変化している種を含む。非制約的な例として、幾つかの場合、一つ又はそれより多い水素原子を、ジューテリウム（Ｄ）で富化する、或いは炭素を１３Ｃで富化することが好ましいことであることができる。本発明の化合物における包含のために適した同位体の他の例は、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、及び硫黄の同位体を含む。ある種の同位体で標識された本発明の化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用であることができる。ジューテリウムのような重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療的利益、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期の増加、又は必要投与量の減少を得ることができ、そして従って、ある状況下において好ましいことであることができる。陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体の占有率を試験するための陽電子放出撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であることができる。
【００６２】
更に、化合物は、非晶質であることができ、或いは溶媒和物及び水和物を含む、各種の結晶の形態若しくは多形で存在するか、又は調製することができる。本発明は、本明細書中に提供されるいずれもの純度レベルのいずれものこのような形態を含む。化合物それ自体の記述は、いずれもの規定されない立体配置、物理的形態に関わらず、そして溶媒又は水を伴うか否かに関わらずその化合物を意味する。
【００６３】
本発明の化合物は、溶媒和されていない及び溶媒和された形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本発明の化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体を記載するために本明細書中で使用される。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による医薬的に受容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであることができる水和物及び溶媒和物を含む。
【００６４】
本発明の範囲内に更に含まれるものは、包接体、薬物−宿主封入複合体のような複合体であり、ここにおいて、上述の溶媒和物と対照的に、薬物及び宿主は、化学量論的又は非化学量論的量で存在する。更に含まれるものは、二つ又はそれより多い有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体であり、これは、化学量論的又は非化学量論的量であることができる。得られた複合体は、イオン化され、部分的にイオン化されるか、又はイオン化されていないことができる。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含み、これは、患者に投与された場合、例えば加水分解的開裂によって、本発明の化合物に転換されることができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能基を、当技術において既知の‘プロ成分’として当業者にとって既知の、ある種の分子と置換することによって製造することができる。本発明の特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合、所定の生物学的区画に対する親化合物の供給を向上し、溶解性を増加して、注射による投与を可能にし、代謝を変更し、又は排出の速度を変更し、化合物の生体利用性を増加するものである。
【００６６】
本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩は、化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を、適宜、一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し、そして濾過によって収集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化される程度から殆どイオン化されない程度までで変化することができる。
【００６７】
塩基性である化合物は、各種の無機及び有機酸と共に幅広い種類の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、受容可能な酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に受容可能な非毒性の酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。他の塩は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸／炭酸塩、重硫酸／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素／臭化物塩、ヨウ化水素／ヨウ化物塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００６８】
本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に受容可能な塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、及び第三アミン、並びに環式アミン、並びに天然に存在するような置換されたアミン及び合成され置換されたアミンの塩を含む。塩を形成することができる他の医薬的に受容可能な有機塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のようなイオン交換樹脂を含む。他の例は、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、及びエタノールアミン（ｏｌａｍｉｎｅ）を含む。
【００６９】
化合物の調製
本発明は、本明細書中に記載される中間体、実施例、及び合成方法を含む。
式Ｉの化合物は、有機化学の技術において既知の合成方法、又は当業者にとって身近な改変及び誘導と一緒に、以下に記載される方法によって調製することができる。本明細書中で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は当技術において既知の日常的な方法によって調製することができる［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；又はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）のような標準的な参考書中に記載されているような］。好ましい方法は、制約されるものではないが、以下に記載されるものを含む。
【００７０】
以下の合成手順のいずれか中に、関係する分子のいずれか上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は好ましいことであることができる。これは、本明細書中に参考文献として援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１，及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載されているもののような慣用的な保護基によって達成することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術の一般的技能によって調製することができる。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知の標準的方法によって達成される。
【００７２】
一般的な又は例示的な合成方法が言及された場合、当業者は、示されていない場合、一般的又は例示的方法から類推して、適当な試薬を容易に決定することができる。一般的方法の幾つかは、具体的な化合物を調製するための実施例として与えられる。当業者は、このような方法を、他の化合物の合成に容易に適合することができる。一般的方法中に示され又は言及される構造中の非置換の位置の表示は、便宜上のためであり、そして本明細書中で他に記載されるような置換を妨げるものではない。一般的な方法中のＲ基又は示されていない所望による置換基のいずれかとして存在することができる具体的な基について、特許請求の範囲、要約書及び詳細な説明を含む、本文書の残りの部分における記載を参照されたい。
一般的な合成法
他に示さない限り、スキーム中の置換基は、先に定義したとおりである。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知の標準的方法によって達成される。以下の一般的記載において、Ｒ１は、一つ又はそれより多い置換基Ｒ１ａ−Ｒ１ｅを示す。
【００７３】
【化８】
2013526570.tif 000010
【００７４】
以下の式Ｉａの化合物（更に７−アザインドール又はピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとしても知られる）は、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ、並びにＹ２、Ｙ４及びＹ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術の一般的技能によって調製することができる：
【００７５】
【化９】
2013526570.tif 000011
【００７６】
スキーム１
【００７７】
【化１０】
2013526570.tif 000012
【００７８】
式Ｉａの化合物は、スキーム１中のようにＩＩａ−Ａから調製することができ、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。式Ｉａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩａ−Ａの化合物を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と、適した溶媒中で典型的な鈴木カップリング法によって反応させる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水及びジオキサン／水である。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、約６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モル量の反応物が好ましくは使用される。当業者は、ＩＩａ−Ａから式Ｉａの化合物を調製するために、別の方法を適用することができることを認識するものである。例えば、式ＩＩａ−Ａの化合物を、適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、適した溶媒中で、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。
【００７９】
スキーム２
【００８０】
【化１１】
2013526570.tif 000013
【００８１】
式ＩＩａ−Ａの化合物は、スキーム２のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであり、そしてＡ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸塩である。典型的な調製において、ＩＩＩａ−Ａを、適したメチル源と、適した溶媒中のルイス酸の存在中で反応させることができる。上記の方法において使用するために適したメチル源は、制約されるものではないが、Ｍｅ３Ａｌ、Ｍｅ２Ｚｎ、Ｍｅ２ＡｌＣｌ、メチルグリニャール試薬を含む。好ましいメチル源は、Ｍｅ２Ｚｎである。メチル源は、更にメチルグリニャール試薬を塩化亜鉛と反応させ、そして得られた試薬を単離せずに上記の方法のために使用することによるように、ｉｎ  ｓｉｔｕで発生させることができる。上記の方法において使用するために適したルイス酸は、制約されるものではないが、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、等を含む。好ましいルイス酸は、ＢＦ３・ＯＥｔ２である。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；トルエン；シクロヘキサン、及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ２）のような塩素化溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒はＴＨＦである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、４０℃ないし約７０℃間で行うことができる。過剰な量のメチル源及びルイス酸が好ましくは使用される。
【００８２】
ヒドロキシ基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩａ−Ａのものと類似の化合物も、更に同じルイス酸及びメチル源を使用する上記の方法のために使用することができる。
メチル基がアルキル基によって置換された式ＩＩａ−Ａのものと類似の化合物は、メチル源をアルキル源と置換えることによって、他の点では同様な反応条件下で調製することができる。例えば、エチル基は、Ｅｔ２Ｚｎのような試薬を使用して導入することができ、そしてプロピル基は、ＰｔＺｎＢｒのような試薬を使用して導入することができる。
【００８３】
Ｘ＝ＣＮである式Ｉａの化合物は、式ＩＩＩａ−Ａの化合物を、適したシアン化物源と、適したルイス酸の存在中で反応させ、続いてボロン酸／エステルＲ２−Ｂ（ＯＲ）２と、スキーム１において先に記載したような鈴木カップリング法によって反応させることによって調製することができる。シアン化のために適した試薬は、制約されるものではないが、シアン化物源としてのＴＭＳＣＮ、ルイス酸としてのＩｎＢｒ３、及びＤＣＭのような塩素化溶媒を含む。好ましくは、シアン化は、約０℃ないし約６０℃間の温度で行われる。
【００８４】
スキーム３
【００８５】
【化１２】
2013526570.tif 000014
【００８６】
Ｒ１が、先に定義したとおりであり、そしてＡ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンである、式ＩＩＩａ−Ａの化合物は、スキーム３のように調製することができる。典型的な調製において、ＩＶａ−Ａを、ベンズアルデヒドＶで、適した溶媒中で、適した塩基の存在中で適した反応温度で処理する。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、等のようなエーテル；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化溶媒；及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、又はトリフルオロエタノールのようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるか、又は溶媒を使用しないことができる。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨである。上記の方法において使用するために適した塩基は、制約されるものではないが、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ及びＮａＨＭＤＳ等を含む。好ましい塩基は、ＫＯＨである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、２０℃ないし約６０℃間で行われる。本発明の化合物を製造するための上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量も使用することができるが、実質的に等モル量の反応物が好ましくは使用される。
【００８７】
アルコールが溶媒として使用される場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩａ−Ａの化合物の類似体も、更に得ることができる。例えば、溶媒としてのＭｅＯＨにより、メトキシ類似体を得ることができる。
【００８８】
スキーム４
【００８９】
【化１３】
2013526570.tif 000015
【００９０】
Ｒ１及びＲ２が、先に定義したとおりであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、そしてＢ（ＯＲ）２が適したボロン酸／エステルである式Ｉａの化合物は、スキーム４のように調製することができる。化合物ＩＩａ−Ｂを、適したカップリングパートナー（Ｒ２−Ａ１１）と、適した溶媒中で典型的な鈴木カップリング法によって反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水である。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を所望する場合に使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が、好ましくは使用される。
【００９１】
当業者は、式Ｒ２−Ａ１１から式Ｉａの化合物を調製するために、別の方法を適用する、例えば典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によることができることを認識するものである。
【００９２】
スキーム５
【００９３】
【化１４】
2013526570.tif 000016
【００９４】
Ｒ１が、先に定義したとおりであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、そしてＢ（ＯＲ）２が、適したボロン酸／エステルである式ＩＩａ−Ｂの化合物は、スキーム５のように調製することができる。典型的な調製において、式ＩＩａ−Ａの化合物を、適したカップリングパートナー（ビス（ピナコラト）ジボロン又はピナコールボラン）と、適した溶媒中でパラジウム触媒下で反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジオキサン又はＤＭＳＯである。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を、所望する場合に使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が、好ましくは使用される。
【００９５】
当業者は、式ＩＩａ−Ｂの化合物を調製するために、別の方法を適用することができることを認識するものである。例えば、ハロゲン−金属交換（例えば、ハロゲン−リチウム交換）及びホウ酸トリ−イソプロピルのようなボリル化試薬によるクエンチによる。
【００９６】
スキーム６
【００９７】
【化１５】
2013526570.tif 000017
【００９８】
キラル分割：  式Ｉａの化合物は、スキーム６に示すように、炭素のキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な異性体Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂは、二つのジアステレオ異性体ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂに導く化学反応を経由するキラル分割によって調製することができる。フラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によるこれらの二つのジアステレオ異性体の分離後、それぞれのジアステレオ異性体を、スキーム６に示すように鈴木カップリングにかけて、Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂを別個に製造することができる。
【００９９】
ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの典型的な調製において、式ＩＩａ−Ａの化合物を、キラル助剤と、カップリング試薬の存在中で反応させて、ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの両方を得て、これを、クロマトグラフィーによって分離する。上記の方法において使用するために適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンフル−１０−スルホン酸等を含む。然しながら、好ましいキラル助剤は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンである。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール；及びＤＣＭ又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）のような塩素化溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ＤＭＦである。上記の方法において使用するために適したカップリング試薬は、制約されるものではないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ等を含む。好ましいカップリング剤は、ＴＢＴＵである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、０℃ないし約６０℃間で行われる。上記の方法は、より高い又は低い圧力を、所望する場合使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を、所望する場合に使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が、好ましくは使用される。
【０１００】
精製及び分離後、ＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｄｉａ−Ｂの両方を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と別個に反応させて、スキーム１のような典型的な鈴木カップリング法によってＩａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂの両方を得る。
【０１０１】
当業者は、キラル助剤を化合物ＩＩａ−Ａに共有的に接続する代わりに、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができることを認識するものである。分離されたジアステレオ異性体の塩の中和により、分離されたＩＩａ−Ａの鏡像異性体を得る。適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンフル−１０−スルホン酸等を含む。
【０１０２】
スキーム７
【０１０３】
【化１６】
2013526570.tif 000018
【０１０４】
別の方法として、鏡像異性体的に純粋な異性体Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム７のように、対応する鏡像異性体的に純粋なＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂから、鈴木カップリング反応によって、別個に調製することができる。鏡像異性体的に純粋なＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム７に示すようなキラルクロマトグラフィーによる、ラセミ混合物ＩＩａ−Ａの分離から調製することができる。
【０１０５】
クロマトグラフィーによるＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂの分離のために適した装置は、制約されるものではないが、キラルＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）装置、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）装置等であることができる。分離後、ＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩａ−Ａ−ｅｎａ−Ｂの両方を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と別個に反応させて、Ｉａ−ｅｎａ−Ａ及びＩａ−ｅｎａ−Ｂの両方を、スキーム１のような典型的な鈴木カップリング法によって得ることができる。
【０１０６】
当業者にとって明白であるもののように、合成経路／手順は、所定の化合物の調製のために、所望により改変することができる。例えば、Ｒ２基は、化合物ＩＶａ−Ａ上にスキーム１、５、及び４と類似の条件下で設置することができる。得られた化合物を、適当なベンズアルデヒドで、スキーム３と類似の条件下で処理し、続いてスキーム２と同様にメチル基を導入することができる。
【０１０７】
当業者は、スキーム１、４−７に示した反応を、示されたメチル基が、可変基Ｘに対して定義された範囲内の他のアルキル又はアルコキシ基で置換された化合物と、類似の条件下で行うことができることを理解するものである。
【０１０８】
以下の式Ｉｂの化合物｛更に４−アザインドール又はピロロ［３，２−ｂ］ピリジンとしても知られる｝は、Ｙ５＝Ｎ、そしてＹ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下に考察される反応スキーム、及び当技術における一般的技能によって調製することができる：
【０１０９】
【化１７】
2013526570.tif 000019
【０１１０】
スキーム８
【０１１１】
【化１８】
2013526570.tif 000020
【０１１２】
Ｒ１及びＲ２が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２が適したボロン酸／エステルである式Ｉｂの化合物は、スキーム８のようにＩＩｂ−Ａから調製することができる。式Ｉｂの化合物の典型的な調製において、式ＩＩｂ−Ａの化合物を、適したボロン酸／エステル（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）と、適した溶媒中で典型的な鈴木カップリング法によって、式Ｉａの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、式Ｉｂの化合物をＩＩｂ−Ａから調製するために、別の方法を適用することができることを認識するものである。例えば、式ＩＩｂ−Ａの化合物を、適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、適した溶媒中で典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。
【０１１３】
スキーム９
【０１１４】
【化１９】
2013526570.tif 000021
【０１１５】
Ｒ１及びＲ２が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＬＧが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはメシレート、トシレート、又はトリフレートのような適したスルホン酸エステルのような適した脱離基である式ＩＩｂ−Ａの化合物は、スキーム９のようにＩＶｂ−Ａから調製することができる。典型的な調製において、ＩＶｂ−Ａを、適した溶媒中で適した塩基の存在中で適した反応温度で、ＶＩで処理する。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるか、又は溶媒を使用しないことができる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ及びＤＭＦである。上記の方法において使用するために適した塩基は、制約されるものではないが、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ及びＮａＨＭＤＳ等を含む。好ましい塩基は、ＮａＨである。上記の方法は、約−７８℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、２０℃ないし約６０℃間で行われる。本発明の化合物を製造するための上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が、好ましくは使用される。
【０１１６】
スキーム１０
【０１１７】
【化２０】
2013526570.tif 000022
【０１１８】
Ｒ１及びＲ２が、先に定義したとおりであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２が適したボロン酸／エステルである式Ｉｂの化合物は、更にスキーム１０のように調製することもできる。ＩＩｂ−Ｂの化合物を、適したカップリングパートナー（Ｒ２−Ａ１１）と、適した溶媒中で典型的な鈴木カップリング法によって反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水である。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を、所望する場合に使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が、好ましくは使用される。
【０１１９】
スキーム１１
【０１２０】
【化２１】
2013526570.tif 000023
【０１２１】
Ｒ１が、先に定義したとおりであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２が適したボロン酸／エステルである式ＩＩｂ−Ｂの化合物は、スキーム１１のように調製することができる。典型的な調製において、式ＩＩｂ−Ａの化合物を、適したカップリングパートナー（ビス（ピナコラト）ジボロン又はピナコールボラン）と、適した溶媒中でパラジウムの触媒作用下で反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、ＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールのようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる；然しながら、好ましい溶媒は、ＤＭＳＯ又はジオキサンである。上記の方法は、約０℃ないし約１２０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、６０℃ないし約１００℃間で行われる。上記の方法は、より高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。より高い又は低い量を所望する場合使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が使用される。
【０１２２】
当業者は、式ＩＩｂ−Ｂの化合物を調製するために、別の方法を適用することができることを認識するものである。例えば、ハロゲン−金属交換（例えば、ハロゲン−リチウム交換）及びホウ酸トリ−イソプロピルのようなボリル化試薬によるクエンチによる。
【０１２３】
当業者にとって明白であるように、合成経路／順序は、所定の化合物の調製のために、所望により改変することができる。例えば、Ｒ２基は、スキーム８、１０、及び１１と類似の条件下で化合物ＩＶｂ−Ａ上に設置することができる。
【０１２４】
スキーム１２
【０１２５】
【化２２】
2013526570.tif 000024
【０１２６】
式Ｉｂの化合物は、４−アザインドール核を、Ｘ、及びＲ１で置換されたフェニル環と接続する炭素原子においてキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な異性体ＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、ラセミ混合物ＩＩｂ−Ａの、スキーム１２のような鏡像異性体的に純粋な固定相を持つクロマトグラフィーによる分離によって調製することができる。同様に、鏡像異性体的に純粋なＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、ラセミ混合物Ｉｂの分離によって調製することができる。ラセミのＩＩｂ又はＩｂの分離のために適したクロマトグラフィー装置は、制約されるものではないが、キラルＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）装置、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）装置等を含む。
【０１２７】
当業者は、鏡像異性体をクロマトグラフィー的手段によって分離する代わりに、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができることを認識するものである。分離されたジアステレオ異性体の塩の中和により、分離されたＩＩｂ又はＩｂの鏡像異性体を得る。適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンフル−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンフル−１０−スルホン酸等を含む。
【０１２８】
スキーム１３
【０１２９】
【化２３】
2013526570.tif 000025
【０１３０】
別の方法として、鏡像異性体的に富化された／純粋なＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ａ及びＩＩｂ−Ａ−ｅｎａ−Ｂは、スキーム９に示した反応のために鏡像異性体的に純粋なＶＩを使用することによって得ることができる。式ＶＩの化合物は、ケトンＶＩＩＩから、還元によりアルコールＶＩＩを得て、次いでそれを当業者にとって既知の典型的な条件下でＶＩに転換することにより、スキーム１３に示すように得ることができる。ラセミの化合物ＶＩＩ及びＶＩは、先に記載したクロマトグラフィー的方法によってその鏡像異性体に分離することができる。別の方法として、鏡像異性体的に富化されたＶＩＩは、エナンチオピュアな還元剤を使用することによってＶＩＩＩから直接得ることができる。ＶＩＩの酵素的分割も、更に鏡像異性体的に富化されたＶＩＩを、ＶＩＩをその酢酸エステルに転換し、そして適した酵素を使用して、一つの鏡像異性体を他より優先的に加水分解することによって得るために使用することができる。
【０１３１】
以下の式Ｉｃの化合物｛更にピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンとしても知られる｝は、Ｙ４＝Ｎ、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ及びＹ２、Ｙ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下に考察される反応スキーム及び当技術における一般的技能によって調製することができる。
【０１３２】
【化２４】
2013526570.tif 000026
【０１３３】
スキーム１４
【０１３４】
【化２５】
2013526570.tif 000027
【０１３５】
Ｒ１及びＲ２が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２が、適したボロン酸／エステルである式Ｉｃの化合物は、スキーム１４のようにＩＩｃ−Ａから調製することができる。式Ｉｃの化合物の典型的な調製において、式ＩＩｃ−Ａの化合物を、適したボロン酸／エステル［Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２］と、適した溶媒中で典型的な鈴木カップリング法によって、式Ｉａの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、式Ｉｃの化合物をＩＩｃ−Ａから調製するために、別の方法を適用することができることを認識するものである。例えば、式ＩＩｃ−Ａの化合物を、適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、適した溶媒中で典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。別の方法として、式ＩＩｃ−Ａの化合物を、先ず式ＩＩｃ−Ｂの化合物のボロン酸／エステルに転換し、続いてＲ２−Ａ１１と、典型的な鈴木カップリング法によって、スキーム４及び５中で式Ｉａの化合物のために記載されたものと実質的に同様な条件を適用して反応させることができる。当業者は、式Ｉｃの化合物をＲ２−Ａ１１から調製するために、別の方法を適用すること、例えば、典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によってできることを認識するものである。
【０１３６】
スキーム１５
【０１３７】
【化２６】
2013526570.tif 000028
【０１３８】
Ｒ１が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンであり、そしてＡ１２が、Ｆ又はＣｌである式ＩＩｃ−Ａの化合物は、スキーム１５のように調製することができる。式ＩＸの化合物中の第二アルコールは、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムのような金属基剤酸化剤、又はＳｗｅｒｎ反応におけるような硫黄基剤酸化剤を使用して各種の方法によって、当業者にとって既知の条件下で酸化することができる。式ＩＸの化合物のヒドラジンとの反応は、式ＩＩｃ−Ａの化合物を与える。この反応は、無水のヒドラジン又はヒドラジン水和物で行うことができる。この反応のための典型的な溶媒は、他の溶媒を使用することができるが、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール系溶媒を含む。反応は、約０℃ないし約１４０℃間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、溶媒の還流温度近辺で行われる。反応が密封容器で行われる場合、より高い温度を使用することができる。
【０１３９】
スキーム１６
【０１４０】
【化２７】
2013526570.tif 000029
【０１４１】
Ｒ１が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルであり、Ａ１１が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンであり、Ａ１２が、Ｆ又はＣｌであり、そしてＡ１３が、Ｂｒ又はＩである式Ｘの化合物は、ＸＩ又はＸＩＩＩからスキーム１６のように調製することができる。有機リチウム又は−マグネシウム試薬を使用する、ＸＩ中のＡ１３の選択的ハロゲン−金属交換は、アニオンを発生し、これをアルデヒドＸＩＩと反応させる。好ましい試薬ＸＩは、５−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードピリジンであり、そしてハロゲン−金属交換は、ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌで約−５０℃で行われる。もう一つの適した試薬ＸＩは、３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジンであり、そしてハロゲン−金属交換は、ｎＢｕＬｉで約−７０℃で行われる。別の方法として、アニオンは、ＸＩＩＩのＣ３位における脱プロトン化によって発生することができ、これは、次いで同じアルデヒドＸＩＩと反応して、式Ｘの化合物を得る。好ましい試薬ＸＩＩＩは、５−ブロモ−２−フルオロピリジンであり、そして脱プロトンは、ＴＨＦ中のＬＤＡで約−７５℃で行うことができる。
【０１４２】
スキーム１７
【０１４３】
【化２８】
2013526570.tif 000030
【０１４４】
Ｒ１が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルであり、そしてＬＧが、ハロゲンのＣｌ、Ｂｒ、又はＩ、或いはメシレート、トシレート、又はトリフレートのような適したスルホン酸エステルのような適した脱離基である式ＸＩＩの化合物は、スキーム１７に示すように調製することができる。式ＶＩの化合物中の脱離基ＬＧを、シアン化物で置換して、化合物ＸＩＶを得る。適した反応条件は、制約されるものではないが、ＶＩを、ＤＭＦ中でＮａＣＮと約６０−９０℃で加熱することを含む。次いでニトリル基を還元して、アルデヒドＸＩＩを得る。適した反応条件は、制約されるものではないが、ＸＩＶを、トルエン中で水素化ジイソブチルアルミニウムと約０−６０℃で反応させることを含む。Ｒ１置換基にもよるが、当業者は、他の反応条件が更に適したものであることができるか否かを決定するものである。
【０１４５】
式Ｉｃの化合物は、ピラゾロピリジン核を、Ｘ、及びＲ１で置換されたフェニル環と接続する炭素原子においてキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ｉｃ及びＩＩｃは、スキーム１２中に式Ｉｂ及びＩＩｂの化合物のために記載したような鏡像異性体的に純粋な固定相のクロマトグラフィーによる、ラセミ混合物の分離によって調製することができる。別の方法として、式Ｉｃ又はＩＩｃの化合物を、キラル助剤と反応させて、ジアステレオ異性体を得ることができ、これをクロマトグラフィーによって分離し、続いて式ＩＩａの化合物のためにスキーム６中で記載したようにキラル助剤を除去する。更に、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができる。分離したジアステレオ異性体の塩の中和により、分離されたＩＩｃ及びＩｃの鏡像異性体をえる。
【０１４６】
以下の式Ｉｄの化合物｛更にピロロ［２，３−ｂ］ピラジンとしても知られる｝は、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ、Ｙ１＝Ｎ及びＹ２、Ｙ４＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、式Ｉａの化合物のために考察した反応スキーム１−７及び当技術における一般的技能によって調製することができる。
【０１４７】
【化２９】
2013526570.tif 000031
【０１４８】
式Ｉｄの化合物は、ピロロピラジン核を、Ｘ、及びＲ１で置換されたフェニル環と接続する炭素原子においてキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ｉｄは、式Ｉａの化合物のために考察した方法及び当技術における一般的技能によって調製することができる。
【０１４９】
以下の式Ｉｅの化合物｛更にピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンとしても知られる｝は、Ｙ３＝ＮＨ、Ｙ５＝Ｃ、Ｙ２＝Ｎ、及びＹ４＆Ｙ１＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下に考察される反応スキーム及び当技術における一般的技能によって調製することができる。
【０１５０】
【化３０】
2013526570.tif 000032
【０１５１】
スキーム１８
【０１５２】
【化３１】
2013526570.tif 000033
【０１５３】
Ｒ１及びＲ２が、先に定義したとおりであり、Ｘが、Ｃ１−３アルキルである式Ｉｅの化合物は、スキーム１８のようにＩＶｅから調製することができる。典型的な調製において、ＩＶｅを、ベンズアルデヒドＶで処理して、式ＩＩＩｅの化合物を得て、次いでこれをアルキル転移試薬と、ルイス酸の存在中で反応させて、化合物Ｉｅを得る。典型的な反応条件は、ベンズアルデヒドＶとの反応が、好ましくは１００℃ないし約１２０℃間の高い温度を要することを除き、式Ｉａの化合物のためにスキーム２及び３において記載したものと同様である。アルコールが溶媒として使用される場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式ＩＩＩｅの化合物の類似体も更に得ることができる。例えば、溶媒としてのＭｅＯＨにより、メトキシ類似体を得ることができる。
【０１５４】
スキーム１９
【０１５５】
【化３２】
2013526570.tif 000034
【０１５６】
Ｒ２が、先に定義したとおりであり、そしてＢ（ＯＲ）２が適したボロン酸／エステルである式ＩＶｅの化合物は、スキーム１９のようにＩＶｅ−Ｃｌから調製することができる。式ＩＶｅの化合物の典型的な調製において、式ＩＶｅ−Ｃｌの化合物を、適したボロン酸／エステル［Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２］と、適した溶媒中で典型的な鈴木カップリング法によって、式Ｉａの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、式ＩＶｅの化合物をＩＶｅ−Ｃｌから調製するために別の方法を適用することができることを認識するものである。例えば、式ＩＶｅ−Ｃｌの化合物を、適した有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と、適した溶媒中で典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング法によって反応させることができる。
【０１５７】
スキーム２０
【０１５８】
【化３３】
2013526570.tif 000035
【０１５９】
式ＩＶｅ−Ｃｌの化合物は、既知の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（化合物ＸＶ）から出発して、スキーム２０に示すように調製することができる。パラジウム触媒及びＣｕＩを使用するＸＶのＴＭＳ−アセチレンとの薗頭カップリング、それに続くトリフルオロ酢酸無水物によるアシル化は、化合物ＸＶＩＩを与え、これは、その後Ｎ−メチルピロリドン中のＣｕＩとの加熱によって環化される。
【０１６０】
式Ｉｅの化合物は、ピロロピリダジン核を、Ｘ、及びＲ１で置換されたフェニル環と接続する炭素原子においてキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ｉｅは、式Ｉａの化合物のために考察した方法及び当技術における一般的技能によって調製することができる。
【０１６１】
本発明の化合物の調製のためのその使用が先に記載されている構成要素Ｒ２−Ａ１１及びＲ２−Ｂ（ＯＲ）２は、以下のように調製することができる。
【０１６２】
【化３４】
2013526570.tif 000036
【０１６３】
Ｗ−Ｖ＝Ｃ−Ｎである場合、Ｒ２ａ＝Ｒ２であり；Ｗ−Ｖ＝Ｎ−Ｃである場合、Ｒ２ｂ＝Ｒ２である。
スキーム２１
Ｒ２−Ａ１１  →  Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２
構成要素Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２は、構成要素Ｒ２−Ａ１１からスキーム２１のように調製することができ、ここにおいて、Ｒ２は、先に定義したとおりであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲン、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてＢ（ＯＲ）２は、適したボロン酸／エステルである。転換は、パラジウム触媒によってスキーム４、１１、及び１４において先に記載したものと類似の条件下で達成することができる。Ａ１１がＢｒ又はＩである化合物Ｒ２−Ａ１１のための別の経路は、有機リチウム又は−マグネシウム試薬によるハロゲン−金属交換、それに続くホウ素試薬による反応からなる。Ａ１１＝Ｉのために適した試薬は、制約されるものではないが、有機マグネシウム試薬としてのｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、又は、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ及びホウ素試薬としてのＭｅＯＢ（ピナコール）又はＢ（ＯＭｅ）３を含む。Ａ１１＝Ｂｒのために適した試薬は、制約されるものではないが、有機リチウム試薬としてのｎＢｕＬｉ及びホウ素試薬としてのＭｅＯＢ（ピナコール）又はＢ（ＯＭｅ）３を含む。
【０１６４】
スキーム２２
【０１６５】
【化３５】
2013526570.tif 000037
【０１６６】
スキーム２２に示すように、Ｒ２ａを含有する構成要素は、窒素原子において非置換であるピラゾールＸＶＩＩＩを、ＬＧがハロゲンのＣｌ、Ｂｒ、及びＩ、或いはトシレート、メシレート、又はトリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸エステルのような脱離基であるアルキル化剤ＬＧ−Ｇ１で、アルキル化することによって調製することができる。Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのようなハロゲンである。Ｒ１７≠Ｒ１８である場合、ピラゾールの二つの窒素原子のいずれかにおけるアルキル化から得られる位置異性体の混合物を形成することができる。この反応は、Ａ１１の位置に適したボロン酸／エステルＢ（ＯＲ）２を有するピラゾールで行うこともできる。
【０１６７】
スキーム２３
【０１６８】
【化３６】
2013526570.tif 000038
【０１６９】
スキーム２３に示すように、Ｃ５において非置換である、即ちＲ１８＝Ｈである式ＸＸのＲ２ａを含有する構成要素は、ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡ又はＬｉＴＭＰのような強塩基による脱プロトン化、それに続く適した求電子物質との反応によって、Ｃ５において選択的に官能化される。求電子物質及び得られる置換基Ｒ１８の例は、制約されるものではないが、ヨウ化メチル（Ｒ１８＝メチル）、ヨウ化エチル（Ｒ１８＝エチル）、Ｃ２Ｃｌ６（Ｒ１８＝Ｃｌ）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Ｒ１８＝Ｆ）、ＤＭＦ（Ｒ１８＝ＣＨＯ）、ＣＯ２（Ｒ１８＝ＣＯ２Ｈ）を含む。この反応は、更にＡ１１の位置に適したボロン酸／エステルＢ（ＯＲ）２を有するピラゾールで行うこともできる。
【０１７０】
スキーム２４
【０１７１】
【化３７】
2013526570.tif 000039
【０１７２】
スキーム２４に示すように、式ＸＩＸのＲ２ａを含有する構成要素中のピラゾール環は、更にヒドラジン誘導体Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｇ１の１，３−ジカルボニル型試薬との縮合、それに続くＡ１１を導入するためのハロゲン化剤との反応にによって新規に合成することもできる。ハロゲン化剤の例は、制約されるものではないが、過臭素化ピリジニウム又はＮＢＳ（Ａ１１＝Ｂｒのため）、ＮＩＳ又はＩＣＩ（Ａ１１＝Ｉのため）、或いはＮＣＳ（Ａ１１＝Ｃｌのため）を含む。
【０１７３】
スキーム２５
【０１７４】
【化３８】
2013526570.tif 000040
【０１７５】
Ｒ１８がＨ、脂肪族、又はシクロアルキルであるＲ２ｂを含有する式ＸＸＶＩＩ−Ａ／−Ｂの構成要素中のイミダゾール環は、スキーム２５に示すように新規に合成することができる。カルボン酸ＨＯ２Ｃ−Ｇ１を、アミノアセトアルデヒドアセタールＸＸＩＩＩとアミド形成のための典型的な条件下（例えば、ＥＤＣＩ＋ＨＯＢｔ、混合酸無水物、ＴＢＴＵ）で反応させて、アミドを得て、これを酢酸中でＮＨ４ＯＡｃと加熱した後、環化して、イミダゾール環を形成し、式ＸＸＶＩの化合物を得る。アミノアセトアルデヒドアセタールＸＸＩＩＩ中のＲ１８は、Ｈ、脂肪族、又はシクロアルキルであることができる；ＸＸＩＩＩ中のＲ１８＝Ｈである場合、これは、ＸＸＶＩの、ＬＧがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート又はトリフレートのような脱離基であるＲ１８−ＬＧによるアルキル化によってＲ１８≠Ｈを導入するために好都合である。ＸＸＶＩへの別の経路において、アミノアセトアルデヒドアセタールＸＸＩＩＩを、ＣｕＣｌの存在中で溶媒を伴わずに、ニトリルと反応させて、式ＸＸＶのアミドを得ることができ、これを、メタノール又はエタノールのようなアルコール系溶媒中のＨＣｌ又はＴＦＡにより環化して、式ＸＸＶＩのイミダゾールを得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４６，８３６９−８３７２に記載されているように）。イミダゾールＸＸＶＩを、ＮＢＳ（Ａ１１＝Ｂｒのため）、ＮＩＳ又はＩＣＩ（Ａ１１＝Ｉのため）、或いはＮＣＳ（Ａ１１＝Ｃｌのため）のような適したハロゲン化剤で、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等のような溶媒中で、Ｃ５においてハロゲン化して、式ＸＸＶＩＩ−Ａの化合物を得る。これを、ピナコールボラン又はビス（ピナコラト）ジボロンにより、イリジウム複合体及び２，２’−ジピリジンからなる触媒の存在中で、更にＣ５においてボリル化して、式ＸＸＶＩＩ−Ｂの化合物を得ることができる。好ましい触媒は、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２及び２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビピリジンを含む。
【０１７６】
Ｒ１７≠Ｈであり、そしてＲ１８がＨ、脂肪族、又はシクロアルキルであるＲ２ｂを含有する構成要素は、同じ経路に従って、しかしアセタールの炭素原子においてＲ１７で置換されたアセタールＸＸＩＩＩの類似体から出発して調製することができる。別の方法として、イミダゾールＸＸＶＩを、＞２当量のハロゲン化剤を使用することによって、Ｃ４及びＣ５においてハロゲン化することができ、そしてイミダゾールＸＸＶＩＩ−Ａも、更にＣ４においてハロゲン化して、Ｒ１７＝ハロゲンである化合物をもたらすことができる。Ｃ５とＣ４におけるハロゲンの異なった反応性のために、それぞれの位置は、選択的に改変され、Ｒ１７＝ハロゲンの、先に定義したような他の官能基への転換を可能にする。
【０１７７】
スキーム２６
【０１７８】
【化３９】
2013526570.tif 000041
【０１７９】
式ＸＸＶＩのイミダゾールは、更に、Ｇ１置換基にもよるが、各種の方法によってスキーム２６に示すように２−ブロモイミダゾールＸＸＶＩＩＩ又はイミダゾールＸＸＩＸから調製することもできる。例えば、ＸＸＶＩＩＩ中のＢｒを、求核物質によって置換するか、又は遷移金属で触媒される反応中で反応させることができる。臭素−リチウム交換は、アニオンを発生し、これを、求電子物質と反応させることができる；同じアニオンを、更にＬＤＡ、ＬｉＴＭＰ、又はＢｕＬｉのような強塩基で、ＸＸＩＸを脱プロトン化することによって得ることもできる。
【０１８０】
ピラゾール及びイミダゾール環を官能化し、そして構築する更なる方法は、一般的文献、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）の第３巻中に見出すことができる。
【０１８１】
Ｒ１７、Ｒ１８、及びＧ１中に存在する官能基は、更に当業者にとって既知の、及びＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる本、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓのような一般的文献の方法によって改変することができる。
【０１８２】
当業者にとって明白であるように、合成経路／順序は、所定の化合物の調製のために所望するように改変することができる。
実験
他に注記しない限り、全ての物質／試薬は、商業的供給者から得て、そして更なる精製を行わず使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ装置で、テトラメチルシラン又は残留溶媒のピークを内部標準として周囲温度で記録した。線の位置又は多重度は、ｐｐｍ（δ）で与えられ、そして結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の絶対値で与えられる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの多重度は、次：ｓ（単一線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中心を持つ多重線）、ｂｒ又はｂｒｏａｄ（幅広線）、ＡＡ’ＢＢ’のように省略されれる。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル中のシグナルの多重度は、ＤＥＰＴ  １３５パルス配列を使用して決定し、そして次：＋（ＣＨ又はＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）のように省略される。反応は、シリカゲル６０Ｆ２５４（０．２ｍｍ）で予備被覆されたアルミニウムホイルの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされ、そしてＵＶ光を使用して可視化された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００−２３０メッシュ）で行われた。分離用ＴＬＣは、５００又は１０００μｍの厚みを持つＷｈａｔｍａｎ  ＬＫ６Ｆのシリカゲル６０Åサイズ、２０×２０ｃｍプレートで行った。Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（＝珪藻土）は、Ｖａｒｉａｎから購入した。化合物の質量分析用ＨＰＬＣ精製は、次：２７６７サンプルマネージャー、２５２５二成分勾配モジュール、６００コントローラー、２９９６ダイオードアレイ検出器、イオン化のためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）、１００Å  １５０×２１．２ｍｍ  ５μカラム、からなるＷａｔｅｒｓ装置で、０．０１％ギ酸のアセトニトリル（Ａ）及びＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）の移動相で、２０ｍＬ／分の流量、及び１３分の実験時間で行った。ＬＣ−ＭＳデータは、ＺＱ２、ＺＱ３、又はＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹで収集した。ＺＱ２は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注入モジュール、及びイオン化のためのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣである。ＺＱ３は、ＨＰシリーズ１１００自動注入器及びイオン化のためのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣである。両方の装置ともＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μ粒子サイズ、４．６×５０ｍｍを、アセトニトリル（Ａ）及びＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）の移動相で使用する。流量は１．３ｍＬ／分であり、実験時間は５分であり、そして勾配特性は、極性＿５分に対して０．００分５％Ａ、３．００分９０％Ａ、３．５０分９０％Ａ、４．００分５％Ａ、５．００分５％Ａであり、そして非極性＿５分に対して０．００分２５％Ａ、３．００分９９％Ａ、３．５０分９９％Ａ、４．００分２５％Ａ、５．００分２５％Ａである。全てのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００装置は、正（ＥＳ＋）又は負（−ＥＳ）モードのエレクトロスプレーイオン化を使用した。Ｚ���２及びＺＱ３のＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００装置は、更に正（ＡＰ＋）又は負（ＡＰ−）モードの常圧化学イオン化を使用することもできる。Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹ装置は、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱ  ＭＳに付属するＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャー及びＡＣＱＵＩＴＹ  ＰＤＡ検出器からなる。これは、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（登録商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ  １．７μｍカラムを、水中の０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸（Ｂ）の移動相を使用する。流量は、１．０ｍＬ／分であり、実験時間は２分であり、そして勾配特性は、分析のために、０．００分９５％Ａ、１．５０分１％Ａ、１．８５分１％Ａ、２．０分９５％Ａである。ＵＶ検出は２５４ｎｍであり、そしてＭＳは、正モード（ＥＳ＋）のエレクトロスプレーイオン化を使用する。化合物のＨＰＬＣ精製は、２７６７サンプルマネージャー、１５２５ＥＦ二成分ポンプ、及び２４８７二重λ吸光度検出器からなるＷａｔｅｒｓ装置で行った。装置は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μ粒子サイズ、５０×２１．２ｍｍカラムを、アセトニトリル／０．２５％ギ酸及びＨＰＬＣ水／０．２５％ギ酸で使用する。別の方法として、２１５液体ハンドラー、８１９注入モジュール、３２２ポンプ、及び２５４及び２１０ｎｍに設定された１５５ＵＶ／可視光二重波長検出器からなるＧｉｌｓｏｎ装置（“Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ”）を使用した。この装置は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μ粒子サイズ、５０×２１．２ｍｍ又は６０×２１．２ｍｍカラムを、アセトニトリル及びＨＰＬＣ水中の０．１％ギ酸の移動相を使用する。流速は１５ｍＬ／分であり、そして実験時間は２５分である。鏡像異性体的純度の決定のためのＨＰＬＣ装置は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ又はＣｈｉｒａｌｐａｋの４．６×１５０ｍｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．Ｌｔｄ）からなり、アセトニトリル／水混合物で溶出する。全ての融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置で決定し、そして未補正である。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡによって得られた。
【０１８３】
２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の溶液に、臭化ナトリウム（５４ｇ、０．５３ｍｏｌ、９０ｍＬの水中）の溶液を加えた。急速に撹拌された二相性の混合物を−７℃に冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（１．５４ｇ、０．０１００ｍｏｌ）を加えた。重炭酸ナトリウム（７５ｇ）で飽和された０．８１Ｍの次亜塩素酸ナトリウムの溶液（８２３ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を、温度を−２℃より低く維持しながら１時間の時間をかけて滴下により加えた。添加後、反応混合物を３０分間撹拌した。二層を分離し、そしてＤＣＭ層をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして回転蒸発器で真空を使用せずに濃縮して（アルデヒドは揮発性である）、表題化合物を、融点６３−６５℃の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．３Ｈｚ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
別の調製法：  ２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（１００ｇ、０．６０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）中の窒素下の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中の２．５Ｍの溶液（２６７ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）を、温度を−７０ないし−７８℃間に維持しながら３０分の時間をかけて滴下により加えた。１．５時間−７８℃で撹拌した後、ギ酸メチル（７２．６ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を一晩撹拌し、そして室温まで温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、そして有機層を分離した。有機溶媒を常圧における蒸留によって除去し、そして少量のＴＨＦを含有する粗製の物質をヘキサンから結晶化させて、表題化合物を得た。
【０１８５】
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１２５ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５９２ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を室温で滴下により加えた。反応混合物を還流で１２時間加熱した。ボランをメタノール（２００ｍＬ）でクエンチし、そして得られた溶液を乾燥状態まで濃縮した。残渣を再びメタノールと同時蒸発して、殆どのトリメチルボランを除去した。残渣に炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ中の５０ｇ）を加えた。混合物を冷却し、そして白色の微細な沈殿物を濾過して取出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝２．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，９．０Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ）。
【０１８６】
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸
水酸化ナトリウム（２５２ｇ、６．３ｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）中の冷却された（−５℃）溶液に、臭素（８６ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物の温度を添加の間−５℃より低く保った。１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１００ｇ、４８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８００ｍＬ）中の溶液を、温度を０℃より低く維持しながら次亜臭素酸（ｈｙｐｏｂｒｏｍｉｄｅ）ナトリウムの溶液に１時間で加えた。反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の非存在を示した後、過剰の次亜臭素酸ナトリウムを亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬの水中の１００ｇ）で破壊した。得られた溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃ＨＣｌで激しく撹拌しながら酸性化した。酸性の溶液を濃縮して、全てのジオキサンを除去し、そして次いでジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、油状の残渣を得て、これは、ヘキサンによる摩砕後、表題化合物を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，８．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ）。
【０１８７】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン塩酸塩
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、そして反応物を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色の固体を得た。この物質は、僅かに吸湿性であった。自由流動性の物質をバイアルに移し、そして真空下で数時間乾燥した。このようにして得た物質を、精製せずに更なる反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ，１２Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７８．１１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０１８８】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８０．１ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを高真空下で除去した。次いで残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。橙褐色の油状の残渣にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。分離した無色の結晶を濾過して取出し、そして真空中で乾燥して、表題化合物の一番目の収穫物を得た。次いで濾液を真空中で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、少量の一番目の収穫物を種として加え、そして混合物を一晩撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過し、そして表題化合物の二番目の収穫として真空中で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３２．２ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２６．８ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１３．６ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、食塩水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。これを次の工程で更なる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍｃ，１Ｈ）。
【実施例１】
【０１９０】
実施例１：  ７−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メトキシメチル］−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
４−（４−｛７−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の室温の窒素下の溶液に、エーテル中の２．０ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。減圧下の溶媒の蒸発により、表題化合物を二塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ＝２．４０−−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
４−（４−｛７−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−７−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１２．５ｍＬ、４：１）中の脱ガスされた溶液に、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びＮａ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣に水（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）を使用して精製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１．５６（ｓ，９Ｈ），２．０４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７５（１００）［ＭＨ＋］。
【０１９２】
２−ブロモ−７−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、及び  ２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２、１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣に水（６０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：９）を使用して精製して、メトキシ及びヒドロキシ誘導体を、固体として得た。２−ブロモ−７−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝６．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１９３】
実施例２：  ７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
４−（４−｛７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の室温の窒素下の溶液に、エーテル中の２．０ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。減圧下の溶媒の蒸発により、表題化合物を二塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ＝２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５０−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９６（１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
４−（４−｛７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１２．５ｍＬ、４：１）中の脱ガスされた溶液に、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７４ｇ、１０ｍｏｌ％）及びＮａ２ＣＯ３（０．３１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に水（４０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）を使用して精製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１．５４（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ，３Ｈ）；５．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
２−ブロモ−７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（０．３９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で−４０℃に冷却した。この溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により、続いてジメチル亜鉛（トルエン中の２Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）（注意：自然発火性）を加えた。反応混合物を３０分かけて室温まで温まらせ、そして次いで６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を−４０℃に冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に加え、そして混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：９）を使用して精製して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１９６】
実施例３：  ４−（４−｛７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３５．０ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）、ギ酸（６．０４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４２．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、そしてＤＣＭ及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１−３％（ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ中に再溶解した。Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。この物質を真空中で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８７．０６／４８９．０４（１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３２分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例４】
【０１９７】
実施例４：  １−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１０７ｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：水（０．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。この溶液をＨＰＬＣ精製のために直接使用した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．９７／３９０．９７（１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０１９８】
６−ブロモ−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００．０ｍｇ、０．５０７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして発泡が止まるまで撹拌した。次いでメタンスルホン酸（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル（１１０．０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌させた。この物質を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水（３×）で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を濃厚な透明のゲルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８６．８６／３８８．８３／３９０．８７（７５／１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８９分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０１９９】
メタンスルホン酸（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の冷却（氷浴）された溶液に、塩化メタンスルホニル（１．６４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。白色の懸濁液が形成し、これを０−５℃で３５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして水層をトルエン（１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下の４０−４５℃で濃縮して、表題化合物を、１Ｈ  ＮＭＲにより約０．２当量のトルエンを含有する無色の油状物として得た。この物質を次の工程だ直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【実施例５】
【０２００】
実施例５：  １−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−６−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン塩酸塩を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用して、先の実施例のために記載した方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．９３／４５９．９４（１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例６】
【０２０１】
実施例６：  ４−（４−｛１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒドを、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用して、先の実施例のために記載した方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．９７／４８７．９８（１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５２分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２０２】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン塩酸塩（２０２．５ｍｇ、０．６４５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０４．９ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（４１．９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた；添加後、全ての固体は溶液になった。この溶液に、ギ酸（６０．０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を周囲温度で５．５時間撹拌させた。粗製の反応物をＤＣＭで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、その後全ての有機層を混合し、食塩水（１×）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５．１８／３０６．２０／３０７．２０（５０／１００／３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例７】
【０２０３】
実施例７：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
６−ブロモ−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０．０ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２０９ｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）及び４：１のジオキサン：水（０．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９５℃で２０分間加熱した。Ｈ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。この物質をシリンジ濾過パッドを通過させ、そしてＨＰＬＣ精製のために備えた。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，７Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２．９７／４７４．９８（１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２０４】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の室温の溶液に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（２．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応を２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温で１時間撹拌させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をＤＣＭ及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．２７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２８分（ｖ．ｖ．非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２０５】
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
ｔｒａｎｓ−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．０３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（６９９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２分（ｖ．ｖ．非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２０６】
ｔｒａｎｓ−及びｃｉｓ−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（４．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温の窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。仕上げ：溶媒を蒸発し、そして水を残渣に加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって精製した。得られた一番目の（より弱い極性）スポットは、ｃｉｓ異性体と確認され、そして得られた二番目の（より強い極性）スポットは、ｔｒａｎｓ異性体と確認された。Ｃｉｓ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ）。Ｔｒａｎｓ−異性体：無色の固体、融点８２−８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ．１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９３．１１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２０７】
４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。仕上げ：溶媒を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。これを次の工程で更なる精製を行わず使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２３−２．６３（ｍ，８Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９１．０９（１００）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７９分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２０８】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−メチルベンゼンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（ＵＳ４，３６０，５３１によって調製）（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（１．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、窒素下の５０℃で１６時間加熱した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を使用して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．９６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例８】
【０２０９】
実施例８：  （２Ｓ）−３−（４−｛１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例７のために記載した方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．５７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．９３／４５０．９４（１００／７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３６分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２１０】
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．２４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ）−（−）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（１５．００ｇ、５２．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓＨＣＯ３（２３．３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２３６ｍＬ）中の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そしてＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＨ２Ｏ（２×）及び食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。これを、次の工程で更なる精製を行わず使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０２１１】
実施例９：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（１．８ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の黄色の油状物を得た。粗製物を更にシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、ＣＨＣｌ３中の２％ＭｅＯＨで溶出］によって精製して、ＴＢＤＭＳで保護された表題化合物を黄色の油状物として得た。これに、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨで溶出］によって更に精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝１．４０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．９９／４７１．９３（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２１２】
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オン（０．５８８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水のｉ−ＰｒＯＨ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（０．４６４ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を入れ、そして８０℃で３時間撹拌し、次いで室温で更に４８時間撹拌させた。白色の沈殿物をフリットガラス漏斗を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨで摩砕し、そして濾過して、表題化合物の更なる収穫物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８３．８５，３８５．８３，３８７．８１（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２１３】
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オン
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール（０．８４３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水のＤＣＭ（２２ｍＬ）中の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１．７８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を室温で入れ、そして１６時間撹拌した。反応混合物に更なる量のクロロクロム酸ピリジニウム（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を入れ、そして更に２４時間室温で、そして１時間４０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてエーテルで希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過し、そしてセライトのパッドをエーテル（４体積）で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の１４％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０５．８１，４０７．８０，４０９．７７（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４３分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２１４】
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール
５−ブロモ−２−クロロ−３−ヨードピリジン（０．７５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の溶液を、−５０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１．４１ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を８分の時間をかけて滴下により入れ、そして混合物を−５０℃で更に３０分間撹拌した。３０分後、混合物に２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパナール（０．７６６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を入れ、そして−４０℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで温まらせ、そして食塩水（１０ｍＬ）を入れ、そして１５分間撹拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、９３０ｍｇの粗製の油状物／固体混合物を得た。この混合物をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃから再結晶させて、２４５ｍｇの白色の固体（ジアステレオ異性体Ａ）を得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇカートリッジ、ヘキサン中の１２％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、３１１ｍｇの白色の泡状物（主としてジアステレオ異性体Ｂ）を得た。これらの二つのジアステレオ異性体をその後の酸化工程のために混合した。ジアステレオ異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０７．７３，４０９．７７，４１１．７４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１２分（非極性＿５分，ＺＱ３）。ジアステレオ異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０７．７３，４０９．７６，４１１．７４（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２１５】
２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパナール
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、先に調製した粗製の２−［２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル］プロピオニトリル（５．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのトルエンと一緒に入れた。混合物を撹拌しながら０−５℃に冷却し、そしてＤＩＢＡＬ（ヘキサン中の２５重量／重量％；１６．２ｇ、４．５当量）を５分かけてゆっくりと加えた。同じ温度を約２．５時間維持した。反応混合物を１Ｌの分液漏斗に注ぎ、これに２５０ｍＬのエーテルを、続いて１００ｍＬの水及び１００ｍＬの２ＮのＨＣｌを加えた。有機層を分離し、そして水層を再びエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。両方のエーテル層を混合し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
２−［２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル］プロピオニトリル
５００ｍＬの二口丸底フラスコに、粗製の２−クロロ−３−（１−クロロエチル）−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（９．１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＤＭＦと一緒に入れた。次いでシアン化ナトリウム（１２．０５ｇ、２４５ｍｍｏｌ、６当量）をフラスコに一度に入れ、そして混合物の温度は７５℃に上がり、そしてこの温度を撹拌しながら一晩維持した。次いで混合物を、２５０ｍＬのエーテル及び１５０ｍＬの１０％重炭酸ナトリウム水溶液と一緒に、１Ｌの分液漏斗に注いだ。エーテル層を分離し、そして水層を水（３×２５０ｍＬ）で、次いで食塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発器で濃縮して、表題化合物を油状物として得て、これを次の工程で更なる精製を行わず使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１７】
２−クロロ−３−（１−クロロエチル）−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノール（６．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び８０ｍＬのジクロロメタンを入れた。透明な溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１９．３ｇ、１９２ｍｍｏｌ、６当量）を一度に加えた。１０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（１６．６ｇ、１２８ｍｍｏｌｅ、４当量）を１５分の時間をかけて滴下により加え、そして反応混合物を一晩２４℃で撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの水でクエンチし、そして次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして次いで回転蒸発器を使用して濃縮して、表題化合物を油状物として得て、これを、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１８】
１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エタノール
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１．０００ｇ、５．３０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の０℃の溶液に、ＴＨＦ中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（７．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３時間で室温まで温まらせた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ及び水間に分配し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８６．９６／１８８．９９（１００／４５）［ＭＨ＋  −  Ｈ２Ｏ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０５分（極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２１９】
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド
２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（２８．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ、無水のＭｇＳＯ４で乾燥）中の−７８℃の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１０７ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ギ酸メチル（１８．７６ｍＬ）を、温度を−６０℃より低く保ちながら滴下により加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で４５分後にクエンチし、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を水（２００ｍＬ）で、続いて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、残渣を得て、これをヘキサンで摩砕して、固体を得た。固体を濾過し、ヘキサン中に再び取込み、そして水蒸気浴で加熱した。混合物を冷却し、そして明るい黄色の所望の生成物を濾過して取出し、そして空気乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの別の合成法：
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オンを、１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オンで置換えて、先に記載した方法に従って調製した。
【０２２１】
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オン
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール（０．２３７ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の無水のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（０．５２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を入れ、そして４０℃で８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルで希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。粗製の反応混合物を、更なる生成物が観察されなくなるまでエーテルで洗浄し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、表題化合物を透明な無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｑｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．８６／３９１．８９／３９３．８１（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２２２】
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−プロパン−１−オール
ＴＨＦ中の２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（１．５６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の、無水のＴＨＦ（６．３ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そして５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（６．３ｍＬ）中の溶液を５分の時間をかけて滴下により入れ、そして−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に２−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）プロパナール（０．９２３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下により入れ、そして更に１５分間−７８℃で撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム（３．０ｍＬ）でクエンチし、そして室温に到達させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の黄色の油状物を得た。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇカートリッジ、１００％ヘプタン→ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出］によって精製して、２３７ｍｇ、２１％収率の表題化合物を、透明な無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．９０／３９３．８８／３９５．８６（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３，３．２４分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例１０】
【０２２３】
実施例１０：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０８００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８６０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（１６．９ｍｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（７．２ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物に１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）を入れ、そしてＢｉｏｔａｇｅ［６０℃、１５分間、高吸収性］を使用するマイクロ波条件下で加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、５４ｍｇの粗製の生成物を得て、これを更にシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、ＣＨＣｌ３中の２．５％ＭｅＯＨで溶出］によって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．０１，４７１．９９（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【０２２４】
５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ［ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ｉＢ（２１×２５０ｍｍ／５μ）、３０％ＭｅＯＨ：流量３０ｍＬ／分、Ｓ鏡像異性体が一番目に溶出し、Ｒ鏡像異性体が二番目に溶出した］によって分離した。（５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８３．８５，３８５．８３，３８７．８５（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１分（非極性＿５分，ＺＱ３）。（５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８３．８５，３８５．８４，３８７．８５（１００／６８／１７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例１１】
【０２２５】
実施例１１：  ｔｒａｎｓ−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０８００ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（１７．０ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（７．２ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応バイアルに１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、６０℃、１５分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、そして混合した有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、ＣＨＣｌ３中の２．５％ＭｅＯＨで溶出］によって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．０１，４７１．９９（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４１分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例１２】
【０２２６】
実施例１２：  ３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３６３ｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０２４７ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２６６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（５．２５ｍｇ、０．００６４２ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（２．２ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物に１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を入れ、そしてマイクロ波条件下でＢｉｏｔａｇｅ［６０℃、１５分間、高吸収性］を使用して加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを更にＭＤＰクロマトグラフィーによって精製した。得られた画分を混合し、そしてＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で逆抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．８９−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｔｔ，Ｊ＝４．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５５．００，４５６．９８（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例１３】
【０２２７】
実施例１３：  （２Ｓ）−３−（４−｛３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２９７ｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０２４７ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２６６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（５．２４ｍｇ、０．００６４２ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（２．２ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物に１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．２ｍＬ）を入れ、そしてマイクロ波条件下で、Ｂｉｏｔａｇｅ［６０℃、１５分間、高吸収性］を使用して加熱した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で再抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、５１ｍｇの粗製生成物を得て、これを更にＭＤＰによって精製した。ＭＤＰ後、画分を混合し、そしてＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３間に分配し、そして分離した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で逆抽出し、そして混合した有機画分を食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４５．９３，４４７．９１（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例１４】
【０２２８】
実施例１４：  ３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１−メチル−４−（４４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２００ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０２４７ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２６６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（５．２４ｍｇ、０．００６４２ｍｍｏｌ）の、前もって脱ガスされた４：１のジオキサン：水（２．２ｍＬ）中の溶液を、排気し、そしてＮ２ガス（３×）を入れ、そしてマイクロ波条件下［Ｂｉｏｔａｇｅ、１００℃、３０分間、高吸収性］で加熱した。反応混合物をマイクロ波条件下で更に３０分間照射した。反応混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間に分配し、そして分離し、そして水層をＣＨＣｌ３（３×）で逆抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４ｇカートリッジ、１００％ＤＣＭ→ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出］によって精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８５．９７，３８７．９５（７６／２４）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分（非極性＿５分，ＺＱ３）。
【実施例１５】
【０２２９】
実施例１５：  ５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２１６ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。得られた溶液を１０分間同じ温度で撹拌し、そして次いでトルエン中のＺｎＭｅ２の２Ｍ溶液（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間かけて室温まで温まらせ、そして６０℃で一晩撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の残渣を得て、これを先ずシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出して精製した。このようにして得た黄色の固体をＭｅＯＨ及びＤＭＦの混合物中に溶解し、シリンジフィルターを通し、そしてＭＤＰによって、酸性の条件下（ギ酸）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をギ酸塩として黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），５．２６−５．３４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８９．９９／３９１．９７（１００／９６）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９３分（ＺＱ３，極性＿５分）。
【０２３０】
５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１２９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．２当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の密封された試験管中の溶液に、水酸化カリウム（５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、そして１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注いだ；沈殿した固体を濾過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン中の５から１０％へのメタノールで溶出して精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸セシウム（８４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）の、２０％のジオキサンの水溶液中の十分に撹拌された懸濁液を通して、Ｎ２ガスを室温で１５分間泡立てた。次いで得られた溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして１００℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ及び水（それぞれ５０ｍＬ）間に分配し、そして水層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色の固体を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の５から１０％へのＭｅＯＨを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。１Η  ΝΜＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．０１（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
６−クロロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物を、密封試験管中で１０分間撹拌し、そして次いでマイクロ波反応器中で３０秒間１９０℃で加熱した。次いで暗色の反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して、暗褐色の残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって塩化メチレン中の２％メタノールで溶出することによって精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
６−クロロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４．６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣｕＩ（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）の、トルエン（２００ｍＬ）中の十分に撹拌された懸濁液を通して、窒素を１５分間泡立てた、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に加え、そして室温で１６時間撹拌した。トルエンを減圧下で除去して、褐色の固体を得て、これに水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２０ｍＬ）で、続いて食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、暗褐色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２％から１０％へのＥｔＯＡｃで溶出することによって精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．２９（ｓ，９Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５／４９７［ＭＨ＋］。
【０２３４】
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン
６−クロロピリダジン−３−アミン（１０．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１２．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中の十分に撹拌された懸濁液に、臭素（１２．４ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固体の残渣をメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、半固体の物質を得て、これに水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で、続いて食塩水（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．３８（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２３５】
実施例１６：  ５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−３−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
４−（４−｛５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１８４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、７当量）を−５０℃で加えた。得られた溶液を１０分間同じ温度で撹拌し、そして次いでトルエン中のＺｎＭｅ２の２Ｍ溶液（０．７３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、７当量）を加えた。得られた混合物を１時間で室温まで温まらせた。次いで溶液を６０℃で一晩撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の残渣を得て、これを先ずシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、１０％メタノールで溶出して精製した。このようにして得た黄色のフィルム状物をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＭＤＰによって、酸性の条件（ＴＦＡ）下で精製した。生成物を含有する画分を混合し、真空中で濃縮して、表題化合物を、トリフルオロ酢酸塩としての黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．９５／４６０．９６（１００／６９）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３分（ＭＤＰＺＱ，極性＿１０分）。［ＴＦＡが鋭いピークを得る必要があったため、ＬＣＭＳは、ＭＤＰＳの分析モードを使用して記録した］。
【０２３６】
４−（４−｛５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（メトキシ）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の密封試験管中の溶液に、水酸化カリウム（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、そして１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注いだ；沈殿した固体を濾過して取出し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン中の２から５％へのメタノールで溶出して精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８２−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．７７−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍｃ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
４−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）、及び炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．８当量）の、２０％のジオキサン水溶液中の十分に撹拌された懸濁液に、窒素を室温で１５分間泡立てた。得られた混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水及びＤＣＭ（それぞれ３０ｍＬ）間に分配し、そして水層を更に塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤として塩化メチレン中の５から１０％メタノールで溶出して精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８１−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．７８−３．０５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍｃ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
生物学的特質
幾つかの側面において、先に考察したように、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼの少なくとも一つを含むキナーゼの阻害剤である。
【０２３９】
幾つかの側面において、先に考察したように、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｒｋ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、Ａｌｋ、ｃ−Ｓｒｃ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＡＸＬ、及びＴＡＫ１キナーゼの少なくとも一つを含むキナーゼの阻害剤である。幾つかの更なる側面において、本発明の化合物は、、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、及びＴｉｅ−２キナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤である。
【０２４０】
幾つかの側面において、先に考察したように、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫの（ｏｒ）少なくとも一つの選択的阻害剤である。幾つかの側面において、先に考察したように、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、及びＡＬＫの（ｏｒ）少なくとも一つの選択的阻害剤である。幾つかの態様において、化合物は、ＫＤＲのような他のキナーゼ標的を超える、ＭＥＴ及び／又はＲＯＮの選択的阻害剤である。
【０２４１】
従って、幾つかの側面において、本明細書中に記載される化合物又はその塩は、約５０ｎＭ又はそれより小さい、１００ｎＭ又はそれより小さい、或いは２００ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０を伴う細胞アッセイにおけるＭＥＴの阻害を示す。
【０２４２】
幾つかの側面において、本明細書中に記載されるとおりの化合物又はその塩は、２００ｎＭ又はそれより小さい或いは５００ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０を伴う細胞アッセイにおけるＲＯＮの阻害を示す。
【０２４３】
幾つかの側面において、本明細書中に記載されるとおりの化合物又はその塩は、先に記載したとおりのＩＣ５０を伴う細胞アッセイにおけるＭＥＴの阻害、及び先に記載したとおりのＩＣ５０を伴う細胞アッセイにおけるＲＯＮの阻害を示す。
【０２４４】
幾つかの側面において、化合物又はその塩は、ＭＥＴに対してＫＤＲを超えて約１０倍又はそれより大きく選択的である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、２、４、８、１６、又は３２倍、或いはそれより大きいＡＫＢ及び／又はＫＤＲを超える選択性を伴う、ＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。
【０２４５】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、上皮から間葉への転換を阻害する。
ＭＫＮ４５細胞の増殖に対する阻害剤の効果を、以下のプロトコルを使用して決定した。ＭＫＮ４５細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３９１７の９６ウェルの白色組織培養処理済みプレート中の増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ）中に、５０００細胞／ウェルの密度で、１３５μＬの全体積で入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で、一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、８点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初のＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ原液の１：５の希釈、それに続く一連のＤＭＳＯ中の１：４の希釈、次いで増殖培地中の１：２０の希釈、その後の細胞プレートへの１：１０の希釈からなっていた。細胞上の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であり、０．１％ＤＭＳＯ及びＤＭＳＯ無しの両方で処理された対照ウェルが存在した。典型的な希釈範囲は、１０μＭから０．６ｎＭである。化合物が細胞に加えられた後、プレートを３日間３７℃、５％ＣＯ２で９５％湿度でインキュベートした。三日目に、細胞及び試薬を室温にさせた後、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）をウェルに加えた。プレートをプラットフォーム上で１０分間振盪してから、発光を０．１秒間読取った。対照ウェルのシグナルを１００％増殖として採用し、そして増殖の阻害を対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照データのパーセントから標準的な四要素モデルを使用して決定した。
【０２４６】
本明細書中に記載された方法によって、ＭＫＮ４５細胞を使用する細胞増殖アッセイにおいて決定された本発明の例示的化合物の、少なくとも二重の実験におけるＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦０．５μＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０≦２μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞２μＭ；ＮＤ、決定せず；のように省略され、そして表１に示される。表１の実施例番号は、上記実験の項で例示されてとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０２４７】
ＭＫＮ４５は、高いレベルのＭＥＴの増幅及びＭＥＴの恒常的活性化を示す、ヒト胃癌細胞系である。この細胞系の選択的ＭＥＴ阻害剤による処理は、アポトーシスの誘導及び増殖の阻害に導き、一方、非ＭＥＴ増幅細胞系は、影響されない。Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）。従って、この細胞系は、ＭＥＴによって“促進”され、そして抗増殖性効果は、ＭＥＴリン酸化の阻害と非常によく相関し、従って細胞増殖のＩＣ５０値は、ＭＥＴ細胞の機構的ＩＣ５０値の代替として使用することができる。本明細書中に記載されるアッセイ条件下で、ＩＣ５０値は、殆ど１：１で相関する。
【０２４８】
【表１】
2013526570.tif 000042
【０２４９】
ＭＥＴに対する本発明の化合物の細胞性の活性は、以下の方法によって決定することができる。ＭＫＮ４５細胞を、Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２の９６ウェルプレート中の増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中に、５０００細胞／ウェルの密度で入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、６点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、細胞上の０．５％の最終ＤＭＳＯの濃度に対して、最初のＤＭＳＯ中の１：５希釈、それに続く増殖培地中の１：１０希釈からなっていた。対照ウェルは、０．５％ＤＭＳＯで処理された。典型的な希釈範囲は、１０μＭから３ｎＭであった。化合物が細胞に加えられた後、プレートを４時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次いでプレートをＰＢＳで洗浄し、そしてトリトン基剤の溶菌緩衝液中に溶解した。溶菌物を、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｔ＃  ＫＨＯ０２８１）によって製造された事前被覆された捕獲プレートに移した。リン酸化されたＭＥＴレベルを、リン酸化されたＭＥＴに対するウサギポリクローナル抗体（［ｐＹｐＹｐＹ１２３０／１２３４／１２３５］）と、続いてＨＲＰと複合した抗ウサギ抗体と共にインキュベートすることによって測定した。シグナルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで４５０ｎｍで測定した。対照ウェルのＤＭＳＯシグナルを１００％と定義し、そしてリン酸化されたＭＥＴの阻害のパーセントを、対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照のパーセントのデータから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。
【０２５０】
本明細書中に記載された方法によって、ＭＫＮ４５細胞を使用するＭＥＴ細胞の機構的アッセイにおいて決定された本発明の例示的化合物の、少なくとも二重の実験におけるＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦０．５μＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０≦２μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞２μＭ；ＮＤ、決定せず；のように省略され、そして表２に示される。表２の実施例番号は、上記実験の項で例示されてとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０２５１】
【表２】
2013526570.tif 000043
【０２５２】
ＲＯＮに対する本発明の化合物の細胞性の活性は、以下の方法によって決定することができる。ＨｅＬａ細胞を、Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２の９６ウェルプレート中の増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中に、１００００細胞／ウェルで入れ、そして３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、ウェル当たり０．５μＭのリポフェクタミン２０００を伴う０．２μｇのｓｆＲＯＮ−ｐｃＤＮＡプラスミドＤＮＡで、５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭの存在中で形質移入し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。Ｃｏｓｔｅｒ  ３９１５の９６ウェルのアッセイプレートをウサギ抗−ＲＯＮ抗体で２．０μｇ／ｍＬで被覆し、密封し、そして一晩４℃でインキュベートした。三日目、被覆されたプレートをＰＢＳで洗浄し、そして３％ＢＳＡで遮断した。ｓｆＲＯＮで形質移入された細胞に対して、十分の一体積の１０×濃度の化合物を、６点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、０．５％の細胞上の最終ＤＭＳＯ濃度のための、最初のＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ原液の１：５希釈、続いて増殖培地中の１：１０希釈からなっていた。対照ウェルは、０．５％ＤＭＳＯで処理された。典型的な希釈の範囲は、１０μＭから３ｎＭであった。化合物が細胞に加えられた後、プレートを、４時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。次いでプレートをＰＢＳで洗浄し、そしてトリトン基剤の溶菌緩衝液中に溶解した。溶菌物を遮断された捕獲プレートに移した。リン酸化されたＲＯＮレベルを、リン酸化されたＲＯＮに対するヤギポリクローナル抗体（［ｐＹｐＹ１２３８／１２３９］）と、続いてＨＲＰと複合した抗ヤギ抗体と共にインキュベートすることによって測定した。シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで輝度で測定した。対照ウェルのＤＭＳＯシグナルを、１００％と定義し、そしてリン酸化されたＲＯＮの阻害のパーセントを、対照のパーセントとして表示した。ＩＣ５０値を、対照のパーセントのデータから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。
【０２５３】
本明細書中に記載された方法によって、ＨｅＬａ細胞系を使用するｓｆＲＯＮ細胞の機構的アッセイにおいて決定された本発明の例示的化合物の、少なくとも二重の実験におけるＩＣ５０値は、次：Ａ、ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｂ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦０．５μＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、ＩＣ５０＞１μＭ；ＮＤ、決定せず；のように省略され、そして表３に示される。表３の実施例番号は、上記実験の項で例示されてとおりの化合物の実施例番号に対応する。
【０２５４】
【表３】
2013526570.tif 000044
【０２５５】
組成物
本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を含み、これは、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な、そして有用な担体を伴って又は伴わずに、所望の投与のモードに対して処方される。化合物は、更に一つ又はそれより多い他の治療的に活性な化合物との組合せで医薬組成物中に含まれることができる。
【０２５６】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（又は医薬的に受容可能なその塩）を、所望による医薬的に受容可能な担体（類）及び所望による他の治療成分又はアジュバントを含んでなる。組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与のために適した組成物を含んでなるが、いずれもの一定の事例における殆どの適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の特質及び重篤度に依存するものである。医薬組成物は、好都合には単位剤形で与えることができ、そして調剤学の技術において公知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０２５７】
本発明の化合物は、活性成分として、医薬的担体との緊密な混合物中に、慣用的な医薬的配合技術によって組合わせることができる。担体は、投与のために所望される製剤の形態にもよるが、幅広い種類の、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェー又は錠剤のような経口投与のために適した別個の単位として与えることができる。更に、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油乳液、又は油中水液体乳液として与えることができる。先に記載した普通の剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に制御放出手段及び／又は供給デバイスによって投与することもできる。組成物は、調剤学の方法のいずれかによって調製することができる。一般的に、このような方法は、活性成分を一つ又はそれより多い成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体又は微細に分割された固体担体或いは両方と、均一に、そして緊密に混合することによって調製される。次いで産物は、都合よくは所望の提示に成形されることができる。
【０２５８】
使用される医薬的担体は、例えば、固体、液体、又はガスであることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例は、二酸化炭素及び窒素を含む。
【０２５９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、所望により一つ又はそれより多い付属的成分又はアジュバントと共に圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物の混合物を、適した機械中で成形することによって製造することができる。それぞれの錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇないし約５ｇの活性成分を含有し、そしてそれぞれのカシェー及びカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇないし約５ｇの活性成分を含有する。
【０２６０】
ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約０．５ｍｇから約５ｇ迄の活性成分を、全組成物の約５から約９５パーセント迄で変化することができる適当な、そして好都合な量の担体物質と配合されて含有することができる。単位剤形は、一般的に約１ｍｇから約２ｇ迄の間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの活性成分を含有するものである。
【０２６１】
本発明の化合物は、高純度、例えば少なくとも約９０％、９５％、又は９８重量％の純度で製剤のために提供することができる。
非経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液又は懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適した界面活性剤を含むことができる。分散物も、更にグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のこれらの混合物中で調製することができる。更に、保存剤を、有害な微生物の増殖を防止するために含むことができる。
【０２６２】
注射用使用のために適した本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液又は分散物を含む。更に、組成物は、このような滅菌注射用溶液又は分散物の即時調製のための、滅菌粉末の形態であることができる。全ての場合において、最後の注射用形態は、無菌でなければならず、そして容易な注射の可能性のために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造又は保存の条件下で安定でなければならない；従って、好ましくは細菌又は真菌のような微生物の汚染作用に対して保護しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びこれらの適した混合物を含有する溶媒又は分散媒体であることができる。
【０２６３】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、等のような局所使用のために適した形態であることができる。更に、組成物は、経皮デバイスにおける使用のために適した形態であることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を使用して、慣用的な加工方法によって調製することができる。例として、クリーム又は軟膏は、親水性物質及び水を、約５重量％ないし約１０重量％の化合物と混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を製造することによって調製される。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であることができる。混合物が単位投与量の座薬を形成することが好ましい。適した担体は、当技術において普通に使用されるココアバター及び他の物質を含む。座薬は、好都合には、先ず組成物を軟化又は溶融された担体（類）と混合し、続いて金型中で冷却及び成形することによって形成することができる。
【０２６５】
前述の担体成分に加えて、先に記載した医薬製剤は、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等のような、一つ又はそれより多い更なる担体成分を、適宜含むことができる。更に、製剤を意図する受容者の血液と等張にするための他のアジュバントを含むことができる。式Ｉによって記載される化合物を含有する組成物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に粉末又は液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【０２６６】
使用
本発明の化合物は、ヒトを含む動物を含むチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害するために有用であり、そして癌のような過剰増殖性疾患のような各種の疾病及び症状の治療及び／又は予防において有用であることができる。特に、本明細書中に開示される化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼの少なくとも一つを含むキナーゼの阻害剤である。
【０２６７】
幾つかの更なる側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｒｋ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、Ａｌｋ、ｃ−Ｓｒｃ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＡＸＬ、及びＴＡＫ１キナーゼを含むキナーゼの阻害剤として使用することができる。幾つかの更なる側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いＢｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、及びＴｉｅ−２キナーゼを含むキナーゼの阻害剤として使用することができる。幾つかの側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫを、選択的に阻害することにおいて有用である。幾つかの側面において、化合物又はその塩は、二重のＲＯＮ及びＭＥＴ阻害剤である。幾つかの態様において、化合物は、ＫＤＲ及び／又はオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）のような他のキナーゼ標的を超える、ＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、ＡＫＢ及び／又はＫＤＲを超える、２、４、８、１６、又は３２倍の選択性を伴う、一つ又はそれより多いＭＥＴ、ＲＯＮ、及びＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。
【０２６８】
幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、癌、腫瘍、及び腫瘍の転移を治療する方法を含む。
【０２６９】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾病、特にＭＥＴ及び／又はＲＯＮ及び／又はＡＬＫによって仲介される癌を含む癌を、単独で又は他の薬剤との組合せで治療することにおいて特に有用である。
【０２７０】
幾つかの側面において、本発明の化合物は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害する。
上記の観点から、本発明の式Ｉの化合物は、制約されるものではないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器腫瘍、及び悪性腹水を含む各種の癌の治療において有用であることができる。更に具体的には、癌は、制約されるものではないが、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮細胞癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、及び神経膠芽腫を含む。
【０２７１】
幾つかの側面において、上記の方法は、一つ又はそれより多い膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌を治療するために使用される。幾つかの側面において、上記の方法は、一つ又はそれより多い卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、神経膠腫、又は肉腫癌を治療するために使用される。
【０２７２】
幾つかの側面において、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、或いは肉腫癌から選択される癌を治療する方法が提供される。
【０２７３】
幾つかの側面において、本発明は、化合物がＥＭＴを阻害するために使用される上記の方法を含む方法を含む。
幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌を治療する方法を含み、ここにおいて、少なくとも一つの更なる活性な抗癌剤がこの方法の一部として使用される。幾つかの側面において、更なる薬剤（類）は、ＥＧＦＲ阻害剤及び／又はＩＧＦ−１Ｒ阻害剤である。
【０２７４】
一般的に、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重迄の程度、又は別の方法として一日当たり、患者当たり約０．５ｍｇないし約７ｇの投与量レベルが、先に示した症状の治療において有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び症状、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病及び症状は、一日当たり、体重のキログラム当たり約０．０１から約５０ｍｇ迄、別の方法として一日当たり、患者当たり約０．５ｍｇないし約３．５ｇの化合物の投与によって効果的に治療することができる。
【０２７５】
然しながら、いずれもの特定の患者のための具体的な投与量レベルが、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることは理解されることである。
【０２７６】
幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌を治療する方法を含み、ここにおいて、少なくとも一つの更なる活性な抗癌剤がこの方法の一部として使用される。
【０２７７】
一般的定義及び略語
他に示される場合を除き、以下の一般的な慣例及び定義が適用される。本明細書中で他に示されない限り、言語及び用語は、当業者によって理解されるような、その最も幅広い妥当な解釈が与えられるべきである。与えられるいずれもの例は、非制約的である。
【０２７８】
本明細書中の項目の表題又は副題は、読者の便宜及び／又は形式的準拠のためであり、そして非制約的である。
本明細書中の化合物の記述は、記述された化合物を含有するいずれもの物質又は組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物、等を含有する組成物）に対して開放的であり、そしてこれらを包含する。従って、塩、溶媒和物又は水和物、多形、或いは化合物の他のものとの複合体は、化合物自体を含み、化合物の記述は、このような形態を含有する物質を包含する。同位体的に標識された化合物も、具体的に除外された場合を除き、更に包含される。例えば、水素は、ゼロ個の中性子を含有する水素に制約されない。
【０２７９】
用語、本発明の“活性な薬剤”は、いずれもの塩、多形、結晶、溶媒和物、又は水和物の形態の本発明の化合物を意味する。
用語“医薬的に受容可能な塩（類）”は、当技術において既知であり、そして化合物中に存在し、そして医薬的に受容可能な塩基又は酸から調製或いは得ることができる酸性又は塩基性基の塩を含む。
【０２８０】
用語“置換された”及び本明細書中の式に含有される置換は、与えられた構造中の一つ又はそれより多い水素ラジカルの、規定されたラジカルによる置換、又は規定されない場合の、化学的に可能なラジカルによる置換を指す。与えられた構造中の一つより多い位置を、一つより多い規定された基から選択される置換基で置換することができる場合、置換基は、他に規定されない限り、位置毎に同一か又は異なるかのいずれかであることができる（独立に選択される）。幾つかの場合、与えられた構造中の二つの位置を、一つの共通の置換基で置換することができる。化学的に不可能であるか又は高度に不安定である配置は、当業者が認識するように、所望又は意図されないことは理解されることである。
【０２８１】
主題（例えば、与えられた分子の位置における置換）が、可能性のある基から選択されるように記述された記載又は特許請求の範囲において、この記述は、記述された基のいずれものサブセットを含むことを具体的に意図している。多数の可変位置又は置換基の場合、基又は可変基のサブセットのいずれもの組合せも、更に意図されている。
【０２８２】
他に示さない限り、本明細書中で言及される置換基、ジラジカル又は他の基は、言及された主題の分子にいずれもの適した位置によって結合することができる。例えば、用語“インドール”は、１−インドール、２−インドール、３−インドール、等を含む。
【０２８３】
ある分子の炭素含有量を記載するための慣例は、“（Ｃａ−ｂ）”又は“Ｃａ−Ｃｂ”であり、この分子が“ａ”から“ｂ”個迄のいずれもの数の炭素原子を含有することができることを意味する。Ｃ０アルキルは、これが接続分子である場合、単一の共有化学結合を、そしてこれが末端分子である場合、水素を意味する。同様に、“ｘ−ｙ”は、ｘからｙ個迄の原子を含有する分子を示すことができ、例えば、５−６ヘテロシクロアルキルは、５又は６個のいずれかの環のメンバーを有するヘテロシクロアルキルを意味する。“Ｃｘ−ｙ”は、一つの基中の炭素の数を定義するために使用することができる。例えば、“Ｃ０−１２アルキル”は、０−１２個の炭素を有するアルキルを意味し、ここにおいて、Ｃ０アルキルは、連結基である場合、単一の共有化学結合を意味し、そして末端基である場合、水素を意味する。
【０２８４】
用語“非存在”は、構造の可変基を記載するために本明細書中で使用する場合（例えば、“−Ｒ−は、非存在である”）、ジラジカルＲが、他に示さない限り、原子を持たず、そして単に他の隣接する原子間の結合を表すことを意味する。
【０２８５】
他に示さない限り（接続する“−”によるような）、化合物名の分子の接続は、最も右に記述される分子にある。即ち、置換基名は、末端分子で始まり、架橋分子につながり、そして接続分子で終わる。例えば、“ヘテロアリールチオＣ１−４アルキル”は、チオの硫黄を経由して、Ｃ１−４アルキルに接続されるヘテロアリールであり、このアルキルが置換基を保有する化学種に接続する。
【０２８６】
用語“脂肪族”は、いずれもの炭化水素を意味し、そして直鎖、分枝鎖、及び環の部分を含有することができ、そして飽和又は不飽和であることができる。この用語は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、等を含む。
【０２８７】
用語“アルキル”は、直鎖又は分枝鎖であるいずれもの飽和の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、等を含む。
【０２８８】
用語“アルケニル”は、いずれものエチレン的に不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、又は３−ブテニル、等を含む。
【０２８９】
用語“アルキニル”は、いずれものアセチレン的に不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、又は３−ブチニル、等を含む。
【０２９０】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、又は−Ｏ−アルキニルを意味する。“ハロアルコキシ”は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ、等を含む。
【０２９１】
“ハロアルキル”は、一つ又はそれより多い同一の又は異なったハロ原子で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、一つ、二つ、又は三つのヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、ヒドロキシメチル、１又は２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、又は２，３−ジヒドロキシプロピル、等を意味する。
【０２９２】
用語“アルカノイル”は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、又は−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
“アルキルチオ”は、−Ｓ−（アルキル）又は−Ｓ−（非置換のシクロアルキル）基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、等を含む。
【０２９３】
用語“環”は、異種原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２）を伴う又は伴わない、そして飽和又は不飽和であることができるいずれもの環系を意味する。環系は、架橋していることができ、そして縮合環を含むことができる。環系のサイズは、“ｘ−ｙ環”のような用語法を使用して記載することができ、これは、ｘからｙ個迄の環の原子を有することができる環式環系を意味する。例えば、用語“９−１０炭素環”は、飽和、不飽和又は芳香族であることができる、５，６又は６，６縮合二環式炭素環環系を意味する。これは、更に一つの５又は６員の飽和又は不飽和の炭素環基に縮合したフェニル基を意味する。このような基の非制約的例は、ナフチル、１，２，３，４テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、等を含む。
【０２９４】
用語“炭素環”は、芳香族性に関わらず環（等）中に炭素原子のみを含有する環式環分子を意味する。３−１０員の炭素環は、３から１０個の環の原子を有する化学的に可能な単環式及び縮合二環式炭素環を意味する。同様に、４−６員の炭素環は、４ないし６個の環の炭素を有する単環式の炭素環式環分子を意味し、そして９−１０員の炭素環は、９ないし１０個の環の炭素を有する縮合二環式炭素環式環分子を意味する。
【０２９５】
用語“シクロアルキル”は、非芳香族の３−１２個の炭素の単環式、二環式又は多環式脂肪族環分子を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋又はスピロアルキルであることができる。一つ又はそれより多い環は、一つ又はそれより多い二重結合を含有することができるが、いずれもの環は、完全に共有されたパイ電子系を持たない。シクロアルキル基の制約されない例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、等である。
【０２９６】
用語“不飽和炭素環”は、少なくとも一つの二重又は三重結合を含有するいずれものシクロアルキルを意味する。用語“シクロアルケニル”は、少なくとも一つの二重結合を環分子中に有するシクロアルキルを意味する。
【０２９７】
用語“ビシクロアルキル”及び“ポリシクロアルキル”は、二つ又はそれより多い原子を共通に有する二つ又はそれより多いシクロアルキル分子からなる構造を意味する。シクロアルキル分子が、正確に二つの原子を共通に有する場合、これらは“縮合している”と言われる。例は、制約されるものではないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル、等を含む。シクロアルキル分子が二つより多い原子を共通に有する場合、これらは“架橋している”と言われる。例は、制約されるものではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（“ノルボルニル”）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、等を含む。
【０２９８】
用語“スピロアルキル”は、正確に一つの原子を共通に有する二つのシクロアルキル分子からなる構造を意味する。例は、制約されるものではないが、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル、等を含む。
【０２９９】
用語“芳香族”は、ｎが整数である４ｎ＋２個のパイ電子を含有する平面の環分子を意味する。
用語“アリール”は、その環系中に炭素原子のみを含有する芳香族分子を意味する。非制約的例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを含む。用語“アリール−アルキル”又は“アリールアルキル”又は“アラルキル”は、末端アリールと架橋部分を形成するいずれものアルキルを指す。
【０３００】
“アラルキル”は、上記で定義したとおりのアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニル、等、及びこれらの誘導体を意味する。
【０３０１】
用語“複素環”は、少なくとも一つの異種原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）０−２）を含有する、ヘテロアリール、不飽和の複素環式環を含むヘテロシクロアルキルを含む環式環分子を意味する。
【０３０２】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、一つ又はそれより多い異種原子を有する少なくとも一つの環を含有する３ないし１２個の環の原子の、非芳香族の単環、二環、又は多環の複素環式環分子を意味する。環は、更に一つ又はそれより多い二重結合を有することもできる。然しながら、環は、完全に共有されたパイ電子系を持たない。ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル環の他の例は、硫黄を含有する環の酸化された形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、及びチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、更にヘテロシクロアルキル環であると考えられる。用語“ヘテロシクロアルキル”は、更に縮合環系を含み、そして部分的に、又はベンゼン縮合ヘテロシクロアルキル環を形成するためのベンゼン環のような完全に不飽和である炭素環式環を含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等。用語“ヘテロシクロアルキル”は、更にヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルを含み、これらは、一つ又はそれより多い炭素原子（等）が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される一つ又はそれより多い異種原子によって置換されたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、又はスピロアルキルである。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、等は、このようなヘテロシクロアルキルである。
【０３０３】
飽和の複素環基の例は、制約されるものではないが、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルを含む。
【０３０４】
非アリールの複素環基は、飽和及び不飽和の系を含み、そしてその環系に４個のみの原子を有する基を含むことができる。複素環基は、ベンゼン縮合環系、及び一つ又はそれより多いオキソ分子で置換された環系を含む。環の硫黄の記述は、可能な場合、スルフィド、スルホキシド又はスルホンを含むと理解される。複素環基は、更に部分的に不飽和の又は完全に飽和の４−１０員の環系、例えば、非芳香族環に縮合した芳香族の６員のアリール又はヘテロアリール環を含む、大きさ４ないし８員の単環、及び二環式環の系を含む。更に含まれるものは、５−６員のヘテロアリールを含み、そしてアゼチジニル及びピペリジニルのような基を含む、４−６員の環系（“４−６員の複素環”）である。複素環は、それが可能である場合、異種原子接続であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−接続）又はピロール−３−イル（Ｃ−接続）であることができる。他の複素環は、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イル及びベンゾイミダゾール−１−イルを含む。
【０３０５】
複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、等を含む。
【０３０６】
用語“不飽和複素環”は、少なくとも一つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語“ヘテロビシクロアルキル”は、少なくとも一つの炭素原子が、異種原子で置換されたビシクロアルキル構造を意味する。用語“ヘテロスピロアルキル”は、少なくとも一つの炭素原子が、異種原子で置換されたスピロアルキル構造を意味する。
【０３０７】
部分的に不飽和の複素脂肪族環基の例は、制約されるものではないが：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【０３０８】
用語“ヘテロアリール”又は“ヘタリール”は、５−１２個の原子を含有する単環、二環、又は多環式芳香族複素環分子を意味する。このようなヘテロアリール環の例は、制約されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルを含む。用語“ヘテロアリール”は、更に部分的に、又はベンゼン縮合ヘテロアリールを形成するためのベンゼン環のような完全に不飽和である縮合炭素環式環系を伴うヘテロアリール環を含む。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、等。更に、用語“ヘテロアリール”は、所望により一つの窒素原子を環の接続部に保有する縮合５−６、５−５、６−６環系を含む。このようなヘタリール環の例は、制約されるものではないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、等を含む。ヘテロアリール基は、適用可能な場合、その炭素原子又は異種原子（類）を経由して他の基に接続することができる。例えば、ピロールは、窒素原子において、又は炭素原子のいずれかにおいて接続することができる。
【０３０９】
ヘテロアリールは、例えば、ピラジニル及びピリジニルのような５及び６員の単環、並びにキノリニルのような９及び１０員の縮合二環式環分子を含む。ヘテロアリールの他の例は、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−２−イルを含む。ヘテロアリールの他の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、等を含む。５−６員のヘテロアリールの例は、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、等を含む。
【０３１０】
“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリル、等、及びこれらの誘導体を意味する。
【０３１１】
医薬的に受容可能なヘテロアリールは、本発明の化合物に接続され、医薬組成物に処方され、そしてその後それを必要とする患者に投与されるために十分に安定であるものである。
【０３１２】
単環式ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含む。
【０３１３】
縮合環ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが：ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｄｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルを含む。
【０３１４】
“アルキルチオ”は、本明細書中で定義されるとおりの−Ｓ−アリール又は−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ、等及びこれらの誘導体を含む。
【０３１５】
用語“９−１０員の複素環”は、飽和、不飽和又は芳香族であることができる縮合５、６又は６、６二環式複素環式環分子を意味する。用語“９−１０員の縮合二環式複素環”は、更に一つの５又は６員の複素環基に縮合したフェニルをも意味する。例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタラジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ（ｉｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、イミダゾリルピリジル、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリル、等を含む。
【０３１６】
“アリールオキシ”は、本明細書中で定義されるとおりの−Ｏ−アリール又は−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、等、及びこれらの誘導体を含む。
【０３１７】
“オキソ”は、オキソが接続している原子からの第二の結合を必要とすることを当業者は理解するものである。従って、オキソが、アリール又はヘテロアリール環上で置換することができないことは理解されることである。
【０３１８】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素又は所望により置換された低級アルキル、トリハロメチル、非置換のシクロアルキル、アリールの非制約的基から選択することができる。“チオアシル”又は“チオカルボニル”は、Ｒが先に定義したとおりである−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を意味する。
【０３１９】
用語“保護基”は、官能基に接続し、そして後の段階で、インタクトな官能基を明らかにするために除去される適した化学基を意味する。各種の官能基のために適した保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１  ａｎｄ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）中に記載されている。用語“ヒドロキシ保護基”は、本明細書中で使用する場合、他に示さない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、及びＧｒｅｅｎｅ中で言及されている基を含む当業者にとって身近な各種のヒドロキシ保護基を含む。
【０３２０】
本明細書中で使用する場合、用語“医薬的に受容可能な塩”は、親化合物の生物学的有効性及び特質を保持し、そして克服できない安全上又は毒性の問題を提示しない塩を意味する。
【０３２１】
用語“医薬組成物”は、患者への有効な投与のために適した、いずれもの形態の活性化合物、例えば、化合物及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体の混合物を意味する。
【０３２２】
本明細書中で使用する場合、用語“生理学的／医薬的に受容可能な担体”は、器官に有意な刺激作用を起こさず、そして投与された化合物の生物学的活性及び特質を抑制しない担体又は希釈剤を意味する。
【０３２３】
“医薬的に受容可能な賦形剤”は、化合物の投与を更に容易にするために医薬組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の例は、制約されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及び各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールを含む。
【０３２４】
用語“治療する”、“治療”、及び“治療すること”は、このような用語が適用される疾患又は症状の進行を、或いはこのような疾患又は症状の一つ若しくはそれより多い徴候を逆転、緩和、阻害し、或いはそれを部分的に又は完全に予防することを意味する。“予防すること”は、感染が起こる前に治療することを意味する。
【０３２５】
“治療的に有効な量”は、治療される疾患の一つ又はそれより多い徴候をある程度軽減し、或いは症状の進行の阻害を、又はその少なくとも部分的な逆転をもたらすものである投与される化合物の量を意味する。
【０３２６】
以下の略語が使用される：
【０３２７】
【表４】
2013526570.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩： 
【化１】
2013526570.tif 000051
式中： 
Ｘは、Ｃ１−３脂肪族又は−ＯＣ１−３脂肪族から選択され、そのいずれかは、一つ又はそれより多いハロで所望により置換されていてもよく；
Ｙ１及びＹ２は、Ｙ１及びＹ２の一つより多くがＮではないことを除き、独立にＮ又はＣＨであり；
Ｙ３は、ＮＨ又はＣＨであり；そしてＹ３がＮＨである場合、Ｙ１、Ｙ２及びＹ４の少なくとも一つはＮであり、そしてＹ５はＣであり；
Ｙ４は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ５は、Ｙ４及びＹ５の一つより多くがＮではないあることを除き、Ｎ又はＣであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０-６アルキル）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、又は−Ｏ−ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；ここにおいて、ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１−６アルキルで所望により置換されていてもよく；ここにおいて、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、又はヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＧ１置換基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２は、以下の式：
【化２】
2013526570.tif 000052
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＧ２置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｒ６、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立に選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｑ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のＱ２置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｑ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルから選択され、これらの何れもは、一つ又はそれより多い独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、或いは部分的に又は完全にハロゲン化されていることができるＣ１−１０アルキル、或いはそのアルキルが部分的に又は完全にハロゲン化されていることができる−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで所望により置換されていてもよく；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル又はＣ３−１２シクロアルキルから独立に選択され、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３によって、或いは−ＯＣ０−３アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルによって所望により置換されていてもよく；
−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ１１Ｒ１２は、それぞれ独立に直鎖構造であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ１１及びＲ１２は、それぞれ、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
−ＣＲ８Ｒ９又は−ＣＲ１３Ｒ１４は、それぞれ独立に直鎖構造であるか；或いはＲ８及びＲ９又はＲ１３及びＲ１４は、それぞれ、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
ｎ＝０−７であり；そして
ｍ＝０−２である。
【請求項２】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４がＣＨであり；そしてＹ５がＮであるか；又は
Ｙ１及びＹ２はＣＨであり；Ｙ３はＮＨであり；Ｙ４はＮであり；そしてＹ５はＣである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｙ１がＮであり；Ｙ２及びＹ４がＣＨであり；Ｙ３はＮＨであり；そしてＹ５はＣである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｘが−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｅが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ０−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ０−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；ここにおいて、アルキルは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−６アルキル、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、又はヘテロアリールＣ０−６アルキルから選択され、これらの何れもは、１−３個の独立のＧ１置換基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２は、以下の式：
【化３】
2013526570.tif 000053
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｒ４Ｏ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ４Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）-、Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５又は−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４から選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＧ２置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＧ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｒ６、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＧ２は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、-ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立に選択され、これらの何れもは、１−２個の独立のＱ１置換基で所望により置換されていてもよく；
それぞれのＱ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１１、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
それぞれのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、独立にＣ０−１２アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；
それぞれの−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＮＲ１１Ｒ１２は、独立に直鎖構造であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ６及びＲ７、又はＲ１１及びＲ１２は、それぞれ、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
それぞれの−ＣＲ８Ｒ９又は−ＣＲ１３Ｒ１４は、独立に直鎖構造であるか；或いはＲ８及びＲ９、又はＲ１３及びＲ１４は、それぞれ、これらが接続している炭素原子と一緒に選択されて、３−１２員の飽和又は不飽和の環を形成することができ、ここにおいて、前記環は、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される一つ又はそれより多い異種原子を所望により含んでいてもよく；
ｎ＝０−４であり；そして
ｍ＝０−２である、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
以下の式：
【化４】
2013526570.tif 000054
［式中：
Ｘは、メチル、エチル、又はメトキシであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
（ｉ）Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換され、ここにおいて、Ｇ１は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキルで所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであるか、或いはＧ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；ここにおいて、それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキルであるか；又はＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；
或いは（ｉｉ）Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって所望により置換されていてもよいピラゾロであり、ここにおいて、Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；或いはＧ１はＣ３−６シクロアルキルであって、ハロ、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、-Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよいか；或いはそのアルキルが、ハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルであるか；或いはＧ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そしてここにおいて、それぞれのｍは、独立に０−２であり；それぞれのｎは、独立に０−２である］
を有する、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｘは、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いはそのアルキルがハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい３−６シクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
それぞれのｍは、独立に０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、ハロ、Ｒ６、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６によって所望により置換されていてもよい４−６ヘテロシクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣ０−３アルキルによって独立に所望により置換されていてもよく；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
ｍは、０−２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、オキソ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、或いはそのアルキルがハロ又は−ＯＣ０−５アルキルによって置換されていることができる−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換された３−６シクロアルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；そして
ｍは、０−２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
それぞれのＲ１ｂ及びＲ１ｄは、独立にＨ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３であり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆ又は−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−５アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ１８又はＧ１によって置換されたピラゾールであり；
Ｒ１ａはＣｌであり；
Ｒ１ｅは、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｂは、Ｆであり；
Ｒ１ｄは、Ｈであり；
Ｇ１は、−ＯＨ、−ＯＲ６、−Ｒ６、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又はＣ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルから独立に選択される０−２個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｂは、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義し；Ｒ１８は、−Ｒ６、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり；
ｍは、０−２であり；そしてそれぞれのｎは、独立に０−２である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｘが、メチルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｄは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２は、それぞれＧ１によって置換されたフェニル又はピリジニルであり；
Ｇ１は、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又はＣ１−３アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルであるか；
或いはＧ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；そして
それぞれのＲ６及びＲ７は、独立にＣ０−３アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり；或いはＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルによって所望により置換されていてもよい４−７ヘテロシクロアルキルを定義する、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
式ＩのＹ４又はＹ５がＮである場合、その（Ｓ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まず、そしてＹ４又はＹ５がＮでない場合、その（Ｒ）−１−（フェニル）エチル鏡像異性体を実質的に含まない物質として存在する、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
細胞アッセイにおいて、約１００ｎＭ又はそれ未満のＩＣ５０でＭＥＴの阻害を示す、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
細胞アッセイにおいて、約５００ｎＭ又はそれより小さいＩＣ５０でＲｏｎの阻害を示す、請求項１−１５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
ＫＤＲよりもＭＥＴに対して約１０倍以上選択的である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
オーロラキナーゼＢよりもＭＥＴに対して約１０倍以上選択的である、請求項１−１７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
本明細書中の実施例１−１６のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物又は塩を含んでなり、一つ又はそれより多い医薬的担体を含んで、又は含まずに処方される医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも部分的にＭＥＴ及び／又はＲＯＮによって仲介されるか、或いはそのＲＯＮ及び／又はＭＥＴの阻害が有効である癌を治療するための、医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２２】
膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、又は肉腫から選択される癌を治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２３】
前記化合物又は塩が、二重のＲＯＮ及びＭＥＴ阻害剤である、請求項２１又は２２のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2013526570.tif 000055
2013526570.tif 000056
2013526570.tif 000057
2013526570.tif 000058