(57)【要約】  本発明は、増殖性疾患、特に固形腫瘍、例えば脳腫瘍に罹患した患者を治療するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの併用療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の治療における使用のための、活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物であって、該治療が、活性剤としてベバシズマブを含有する第２の組成物と併用して、該組成物を投与することを含み；該活性剤の量が、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である組成物。
【請求項２】
増殖性疾患の治療における使用のための、活性剤としてベバシズマブを含有する薬学的組成物であって、該治療が、活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第２の組成物と併用して、該組成物を投与することを含み；該活性剤の量が、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である組成物。
【請求項３】
前記増殖性疾患が固形腫瘍である請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記増殖性疾患が脳腫瘍である請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記増殖性疾患がグリオーマである請求項１から４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される請求項１から５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される請求項１から６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される請求項１から７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
ベバシズマブが約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で２週間に１回投与される請求項１から９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
ベバシズマブが約１０ｍｇ／ｋｇの量で２週間に１回投与される請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、経口投与形態で投与される請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩が、錠剤の形態で投与される請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ベバシズマブが注入液の形態で投与される請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与され、ベバシズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で２週間に１回投与される請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与され、ベバシズマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
（Ａ）活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；（Ｂ）活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを含む組成物。
【請求項１８】
増殖性疾患を治療する医薬を調製するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は増殖性疾患に罹患した患者を治療するための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベバシズマブは、浸潤性グリオーマの治療における有用性が証明されている抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。しかしながら、このような抗体の長期間にわたる使用は、腫瘍細胞による浸潤型の採択のために限界がある。
【０００３】
２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドは、アルツハイマー病の治療に有用であると国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。また、Ｎｏｔｃｈレセプターの切断及び活性化の原因となる鍵酵素のγ-セクレターゼの強力で選択的な阻害剤であることも知られている。Ｎｏｔｃｈ経路は、浸潤媒介に役割を有していることが知られている。さらに、遺伝子増幅、染色体転座、又は突然変異によるＮｏｔｃｈシグナル伝達の調節不全は、白血病、髄芽腫及び神経膠芽腫、乳癌、頭頸部癌、及び膵臓癌を含む多くのタイプの癌に関与している。前臨床エビデンスには、γ-セクレターゼのタンパク質分解活性の阻害を介したＮｏｔｃｈシグナル伝達の封鎖により、マウスの異種移植モデルにおける腫瘍増殖の阻止が達成されることが示されている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、増殖性疾患の治療における使用のために、活性剤として、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物を提供するものであって、該治療は、活性剤としてベバシズマブを含有する第２の組成物と併用して、該組成物を投与することを含み；該活性剤の量は、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である。
【０００５】
また本発明は、増殖性疾患の治療における使用のための、活性剤として、ベバシズマブを含有する薬学的組成物を提供するものであって、該治療は、活性剤として、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第２の組成物と併用して、該組成物を投与することを含み；該活性剤の量は、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である。
【０００６】
さらに本発明は、増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法であって、（Ａ）活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；（Ｂ）活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを患者に投与することを含み、該活性剤の量が、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である方法を提供する。
【０００７】
またさらに本発明は、（Ａ）活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；（Ｂ）活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを含むキットを提供する。
【０００８】
また本発明は、（Ａ）活性剤として、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；（Ｂ）活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを含む組成物を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、増殖性疾患を治療するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用を提供する。
【００１０】
またさらに本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬を調製するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用を提供する。
【００１１】
より詳細には、本発明は以下のものを提供する：
（１）  （Ａ）活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；（Ｂ）活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを患者に投与することを含み、該活性剤の量が、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である、増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法。
（２）  前記患者がヒトである、（１）の方法。
（３）  前記増殖性疾患は固形腫瘍である、（１）又は（２）の方法。
（４）  前記増殖性疾患が脳腫瘍である、（１）から（３）のいずれか一項の方法。
（５）  前記増殖性疾患がグリオーマである、（１）から（４）のいずれか一項の方法。
（６）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される、（１）から（５）のいずれか一項の方法。
（７）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される、(１)から(６)のいずれか一項の方法。
（８）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される、（１）から（７）のいずれか一項の方法。
（９）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される、（１）から（８）のいずれか一項の方法。
（１０）  ベバシズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される、（１）から（９）のいずれか一項の方法。
（１１）  ベバシズマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される、（１）から（１０）のいずれか一項の方法。
（１２）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、経口投与形態で投与される、（１）から（１１）のいずれか一項の方法。
（１３）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、錠剤の形態で投与される、（１）から（１２）のいずれか一項の方法。
（１４）  ベバシズマブが注入液の形態で投与される、（１）から（１３）のいずれか一項の方法。
（１５）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与され、ベバシズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される、（１）の方法。
（１６）  ２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与され、ベバシズマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される、（１）の方法。
（１７）  (Ａ)活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；(Ｂ)活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを含むキット。
（１８）  増殖性疾患の治療に使用される、（１７）のキット。
（１９）  （Ａ）活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；(Ｂ)活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを含む組成物。
（２０）  増殖性疾患の治療に使用される、（１９）の組成物。
（２１）  増殖性疾患を治療するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用。
（２２）  増殖性疾患を治療する医薬を調製するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用。
（２３）  上に記載された発明。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ここで使用される場合、次の用語は、以下に記載の意味を有する。
ここで使用される場合、「化合物Ｉ」は、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを指す。本化合物は、以下の式（Ｉ）に示される構造を有する。
2013541575.tif 000002
【００１３】
「抗悪性腫瘍」なる用語は、悪性細胞の発達、成熟又は増殖を阻害又は防止することを意味する。
【００１４】
「曲線下面積」（ＡＵＣ）なる用語は、時間に対する血漿中薬剤濃度のプロットにおける曲線下の面積である。ＡＵＣは、吸収の速度にかかわらず、体に吸収される薬剤の全量を表す。これは、薬剤の治療的モニタリングに有用である。患者の血漿中の薬剤濃度の測定と、ＡＵＣの算出は、この薬剤の投与量を導くのに有用である。ＡＵＣは、時間間隔に対する平均濃度、つまりＡＵＣ／ｔを知る上で有用である。ＡＵＣは、(質量*時間／容量)、例えばｎｇ-ｈｒ／ｍｌとして、一般的に表される。
【００１５】
「薬学的組成物」なる用語は、医薬の生物活性が効果的であるようにする形態にあり、製剤が投与される被験者に対して許容できない毒性のあるさらなる成分は含んでいない滅菌調製物を指す。
【００１６】
「薬学的に許容可能な」なる用語、例えば薬学的に許容可能な担体、賦形剤等々は、特定の化合物が投与される被験者に対して、薬理学的に許容可能で、実質的に非毒性であることを意味する。「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持したまま、適切な非毒性の無機又は有機の酸、もしくは無機又は有機の塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。サンプルの酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、及び有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等から誘導されるものを含む。サンプルの塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第４級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものを含む。
化合物の「薬学的に許容可能なエステル」なる用語は、そのエステルが化合物の生物学的有効性及び特性を保持している、カルボキシル基を有する常套的にエステル化された化合物を意味する。薬学的化合物（すなわち薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、及び溶解性を改善するために製薬化学でよく知られている技術である。例えば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版 1995) pp. 196 及び 1456-1457を参照。
【００１７】
「プロドラッグ」なる用語は、その薬理学的効果を示す前に転換を受ける化合物を指す。薬学的問題を克服するための薬剤の化学的修飾は、「薬剤潜在化（latentiation）」とも称される。薬剤潜在化は、インビボ酵素攻撃で親化合物を遊離させる新規化合物を形成するための生物学的に活性な化合物の化学修飾である。親化合物の化学的改変は、物理化学的特性における変化が吸収、分配及び酵素代謝に影響を及ぼすようなものである。薬剤潜在化の定義は、親化合物の非酵素的再生を含むように拡張されている。再生は、加水分解、解離、及び他の反応の結果として生じ、酵素の媒介は必ずしも必要ではない。プロドラッグ、潜在化薬剤、及びバイオ可逆性誘導体なる用語は、交換可能に使用される。推測では、潜在化は、インビボで生物活性な親分子を再生することに関与するタイムラグエレメント又はタイムコンポーネントを意味する。プロドラッグなる用語は、潜在化薬剤誘導体、並びに、レセプターと組合せられる実際の物質に投与後に転換される物質を含むというのが一般的である。プロドラッグなる用語は、それらの薬理学的作用を示す前に生体内変換を受ける薬剤に対する総称である。
【００１８】
「治療的に有効な量」なる用語は、患者への投与時に所望の治療的効果を生じせしめる、例えば癌性腫瘍の増殖をくい止めるか又は減少させるのに有効な薬剤の量を意味する。
【００１９】
「治療指数」なる用語は、臨床試験のための抗癌剤の選択における重要なパラメーターである。治療指数は、抗癌剤の効能、薬物動態、代謝、及び生物利用能を考慮する。例えば、J. Natl. Cancer Inst. 81(13): 988-94 (1989年, 7月5日)を参照。
【００２０】
「腫瘍コントロール」なる用語は、測定可能な病変の直交直径が、最後の測定から２５％以上は増加していないことを意味する。例えば、World Health Organization (「WHO」) Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)を参照。
【００２１】
本発明は、増殖性疾患の治療における使用のための、活性成分として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関し、該治療は、活性剤としてベバシズマブを含有する第２の組成物と併用して、該組成物を投与することを含み；該活性剤の量は、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である。
【００２２】
また本発明は、増殖性疾患の治療における使用のための、活性剤としてベバシズマブを含有する薬学的組成物に関し、該治療は、活性剤として２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第２の組成物と併用して、該組成物を投与することを含み；該活性剤の量は、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である。
【００２３】
さらに本発明は、（Ａ）活性剤として化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩を含有する第１の成分と；（Ｂ）活性剤としてベバシズマブを含有する第２の成分とを患者に投与することを含み、該活性剤の量が、その併用が該増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量である、増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法に関する。
【００２４】
増殖性疾患の治療とは、（部分的又は完全な）腫瘍縮小を含む、腫瘍サイズの維持又は低減、腫瘍成長の阻害、及び／又は前記疾患に罹患した患者の寿命の延長を含むものと理解されなければならない。
【００２５】
本発明の一実施態様では、患者はヒトである。
【００２６】
本発明の一実施態様では、増殖性疾患は、固形腫瘍、例えば脳腫瘍である。本発明の一実施態様では、疾患はグリオーマ、例えば悪性グリオーマである。このような疾患の例には、神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、及び混合未分化オリゴ星状細胞腫が含まれる。
【００２７】
上述したように、前記の方法で投与された各活性剤は、その併用が増殖性疾患の治療において治療的に有効となる量で投与される。
【００２８】
投与量は、患者の必要性に従い、医師により決定される任意の投与スケジュールに応じて投与される。例えば、２つの成分のそれぞれの投与量は、数日又は別の毎日のスケジュールにおいて、単一又は分割用量で投与されてよい。
【００２９】
一実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２８日毎（２８日サイクル）、２１日毎（２１日サイクル）で繰り返される、あるいは腫瘍がコントロール下にあり、患者がレジメンと耐性があって、腫瘍退縮している限りは、毒性からの回復によって許容される限り直ぐの治療スケジュールで投与される。一実施態様では、これらの治療サイクルは、全体で約８サイクルまで繰り返される。
【００３０】
一実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間、１日１回投与される。他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２１日サイクルの１、２、３、８、９及び１０日間、１日１回投与される。さらなる他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２１日サイクルの１−７日間、１日１回投与される。さらなる他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２１日サイクルの１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９及び２１日間、１日１回投与される。さらなる他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２１日スケジュールの、１、８及び１５日間、１日１回投与される。さらなる他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２１日スケジュールの、１、４、８、１１、１５及び１８日間、１日１回投与される。さらなる他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、２１日スケジュールの、１、２、３、４、５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、１８及び１９日間、１日１回投与される。
【００３１】
一実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩の各投与は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量でなされる。
【００３２】
一実施態様では、ベバシズマブは３週間毎に１回投与される。他の実施態様では、ベバシズマブは２週間に１回投与される。
【００３３】
一実施態様では、ベバシズマブの各投与は、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇの量でなされる。
【００３４】
一実施態様では、ベバシズマブは、約３ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される。さらなる実施態様では、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される。他の実施態様では、ベバシズマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間に１回投与される。さらなる他の実施態様では、ベバシズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの量で、３週間毎に１回投与される。
【００３５】
各成分の投与レベルは、患者の必要性、及び治療に対する患者の応答性に応じて、ここで記載されるよりも少ないか又は多くなるように、医師により変更されてもよい。
【００３６】
本発明の一実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間１日１回投与され、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間毎（例えば、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日））に１回投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間１日１回投与され、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間毎（例えば、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日））に１回投与される。
【００３８】
本発明の他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間１日１回投与され、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間毎（例えば、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日））に１回投与される。
【００３９】
本発明の他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間１日１回投与され、ベバシズマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間毎（例えば、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日））に１回投与される。
【００４０】
本発明の他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間１日１回投与され、ベバシズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で、２週間毎（例えば、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日））に１回投与される。
【００４１】
本発明の他の実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で、２８日サイクルの１、２、３、８、９、１０、１５、１６、１７、２２、２３、及び２４日間１日１回投与され、ベバシズマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの量で、２週間毎（例えば、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日））に１回投与される。
【００４２】
一実施態様では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩は、薬学的の経口単位投与形態、例えば錠剤である。一実施態様では、錠剤は１ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇの錠剤である。
【００４３】
一実施態様では、ベバシズマブは注入液として投与される。注入は、例えば約３０分、約６０分、又は約９０分にわたってであってもよい。
【００４４】
いずれかの薬剤を用いた治療は、生じた疾患の兆候を所望な程度に抑制するまで、又は癌がコントロール下にある限りは持続されうる。
【００４５】
また本発明は、増殖性疾患の治療のための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用に関する。
【００４６】
さらに本発明は、増殖性疾患を治療する医薬を調製するための、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、又はその薬学的に許容可能な塩と、ベバシズマブとの使用に関する。
【実施例】
【００４７】
実施例１
４週間（２８日）サイクルにて、２,２-ジメチル-Ｎ-((Ｓ)-６-オキソ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン-７-イル)-Ｎ'-(２,２,３,３,３-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを、投与当たり５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇで、１−３、８−１０、１５−１７及び２２−２４日間、ベバシズマブを、静脈注入により、１日間（＋２日）及び１５日間（±２日）に１０ｍｇ／ｋｇで、患者に投与する。ベバシズマブの第１の用量は９０分にわたって投与される。良好な耐性があるならば、第２の用量が６０分にわたって投与される。この量で良好な耐性があれば、ついで、ベバシズマブの全ての後続する注入液（例えば、さらなるサイクルにおいて）が、３０分にわたって投与されうる。
【００４８】
治療サイクルは、疾患が進行するまで、又は有意な毒性が進行するまで繰り返される。
【国際調査報告】
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