(57)【要約】【課題】男性勃起機能障害（ＥＤ）を治療する薬物とその調整方法を提供する。【解決手段】本発明の薬物は、１−[３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニルスルホニル]− ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン・クエン酸塩またはメチソシルデナフィル・クエン酸塩（Ａｉｌｄｅｎａｆｉｌｃｉｔｒａｔｅ）結晶型Ｏである。本発明はさらにメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを含有する薬物組成物を提供する。本発明は原料とするメチソシルデナフィル・クエン酸塩を蒸留水とテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、撹拌、昇温、ろ過、ろ液撹拌、降温、保温、結晶ろ過するなどのステップによって、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを調製し得、それを医薬賦形剤と薬物を調製する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏにおいて、ＣｕＫａ線を特徴Ｘ線とする粉末回折測定において、そのスペクトルは以下の２θ回折角、Ｄ値及び相対強度を有し、２θ回折角の誤差が±０．２である、ことを特徴とするメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ。
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【請求項２】
該結晶型Ｏは、Ｘ線粉末回折測定における最強特徴吸収ピック（２θ）が７．６００である、ことを特徴とする請求項1に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ。
【請求項３】
赤外吸収スペクトルにおいて、３４２３±５ｃｍ−１；３３１０±５ｃｍ−１；
３１９３±５ｃｍ−１；２９８０±５ｃｍ−１；２４７０±５ｃｍ−１；１６９３±２ｃｍ−1；１１６７±２ｃｍ−１；１０２３±２ｃｍ−１；６０３±２ｃｍ−１において、それをその他の結晶型と区分できる特徴吸収ピックを有する、ことを特徴とする請求項１に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ。
【請求項４】
熱解析装置の測定結果は、サンプルには結晶溶剤が含まれないことを表明した、ことを特徴とする請求項1に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ。
【請求項５】
請求項１〜４に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの調製方法において、メチソシルデナフィル・クエン酸塩を、２５〜２６倍（質量−体積比、ｇ／ｍｌ）の蒸留水とテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、撹拌を行い、還流温度まで昇温し、１５〜２０分間後熱いうちにろ過を行い、ろ液を撹拌下で室温まで降温し、保温しながら２４〜２６時間撹拌し、結晶を析出させ、ろ過を行い、乾燥することによって、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを得る、ことを特徴とするメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの調製方法。
【請求項６】
前記蒸留水とテトラヒドロフランとの混合液は、テトラヒドロフランが混合液の体積の５〜１５%を占める、ことを特徴とする請求項５に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの調製方法。
【請求項７】
請求項１〜４に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏと、1種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と、によって構成される組成物。
【請求項８】
該組成物は経口服用製剤の調製に用いられる、ことを特徴とする請求項７に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの薬物組成物。
【請求項９】
請求項８に記載のメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの薬物組成物において、男性勃起機能障害を治療する薬物において応用される、ことを特徴とするメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１−[３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニルスルホニル]− ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン・クエン酸塩（メチソシルデナフィル・クエン酸塩、Ａｉｌｄｅｎａｆｉｌ
ｃｉｔｒａｔｅ）の結晶型Ｏ及びその調製方法、本発明により得られた結晶型Ｏを含有する薬物組成物及び該結晶型Ｏの、男性勃起機能障害(ｍａｌｅ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ,ＥＤ)を治療する薬物の製造における応用に係る。本出願は出願日が２０１０年５月１０日、出願番号が２０１０１０１７２９２６．０である中国発明特許に基づいて出願するものであり、前記特許出願の内容が参考として本文に導入される。
【背景技術】
【０００２】
男性勃起機能障害(ｍａｌｅ
ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ,ＥＤ)は普通の病気であり、陰茎勃起不可、射精不可または両者兼備として定義されることができ、統計によると、その発病率は、４０歳以上の男性が１．９%、６５歳以上の男性は６５％にも達している。全世界はいま約１．２５億の男性が異なる程度の勃起機能障害を有し、２０２５年になると約３．２２億も達する可能性があることが予測された(Ｍｏｒｅｌａｎｄ
ＲＢ,ｅｔ ａｌ, Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ,２００１,２９６(２)：２２５−２３４.)。その原因で、ＥＤに対する安全、有効の新型薬物または投与システムを研究開発することは、重要な臨床価値及び社会効果を有する。そのため、一部の構造が新規で、作用メカニズムが独特である新薬が市場に登場されまたは臨床、臨床前研究されている。
メチソシルデナフィル・クエン酸塩、化学名称：１−[３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ] ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニルスルホニル]−
ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン・クエン酸塩、分子式：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓ
&#8226; Ｃ６Ｈ８Ｏ７、分子量：６８０．７３、化学構造式：
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は臨床研究になっている1種の新薬であり、ＥＤに対して有効である。中国特許（出願番号０２１００１９８．７）はメチソシルデナフィル・クエン酸塩及びその調製方法などを公開したが、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型及び調製方法には係らなかった。
本発明はメチソシルデナフィル・クエン酸塩の調製を研究する過程において、メチソシルデナフィル・クエン酸塩が多結晶型を存在する現象を発見し、本発明の結晶型Ｏは生物活性が高く、純度が高く、安定性がよく、工業上の生産には優越性を有し、製剤化工程及び長期保管には適応する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】中国特許出願第２０１０１０１７２９２６．０号明細書
【特許文献２】中国特許出願第０２１００１９８．７号明細書
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的はメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ及びメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの調製方法を研究することにあり、本発明のもう１つの目的はメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを含有する薬物組成物及びメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの、男性勃起機能障害(ｍａｌｅ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ,ＥＤ)を治療する薬物の製造における応用を研究することにある。
以下は本発明の目的にあわせて本発明の内容に対して具体的に説明する。
本発明はメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを提供し、該結晶型のＸ線粉末回折特徴吸収ピック（２θ）、Ｄ値及び相対強度が以下の通りであり、２θ回折角の誤差が±０．２である。
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粉末Ｘ線回折測定法（ｐｏｗｄｅｒ
ｘ&#8212;ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，ＰＸＲＤ）は多結晶型の構造確認、熱力学安定性及びその他の定性定量研究に汎用されており、薬物多結晶型を研究することに最もよく使用されている方法の１つである。
本発明において、２θ値の測定は光源を使用し、その精度が±０．２°であるため、前記取る値はある程度の合理的な誤差範囲が許容されることを表し、その誤差範囲が±０．２°で、該結晶型Ｏの最強特徴吸収ピック（２θ）が７．６００である。
その赤外吸収スペクトルは、３４２３±５ｃｍ−１；３３１０±５ｃｍ−１；
３１９３±５ｃｍ−１；２９８０±５ｃｍ−１；２４７０±５ｃｍ−１；１６９３±２ｃｍ−1；１１６７±２ｃｍ−１；１０２３±２ｃｍ−１；６０３±２ｃｍ−１において、それをその他の結晶型と区分できる特徴吸収ピックを有する。測定するときに、ＫＢｒ打錠を使用し、誤差範囲が中国薬典によって定められる。
該結晶性粉末の熱解析装置の結果は、サンプルには結晶溶剤が含まれないことを表明した。
本発明のもう１つの目的は、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの調製方法を公開し、メチソシルデナフィル・クエン酸塩が加えられた反応フラスコに、メチソシルデナフィル・クエン酸塩の２５〜２６倍（質量−体積比、ｇ／ｍｌ）の蒸留水とテトラヒドロフランとの混合液を加え、テトラヒドロフランは混合液の体積の５〜１５%を占める。撹拌を行い、還流温度まで昇温し、１５〜２０分間後熱いうちにろ過を行い、ろ液を撹拌下で室温まで降温し、保温しながら２４〜２６時間撹拌し、結晶を析出させ、ろ過を行い、室内に１時間放置し、その後真空乾燥箱に移し、３時間真空乾燥して、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを得る。
使用されたメチソシルデナフィル・クエン酸塩は以下の合成ルートに基づいて調製される。
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反応式において、
化合物２： ４−アミノ-1-メチル−３− ｎ−プロピルピラゾール−５−ホルムアミド
化合物３： ２−エトキシベンゾイルクロリド
化合物４： ４−(２−エトキシベンズアミド)−１−メチル−３− ｎ−プロピルピラゾール−５−アミド
化合物５： ｌ−メチル−３−プロピル−５−[(２−エトキシ) フェニル]−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］−７−ピリミジノン
化合物６： ｌ−メチル−３−プロピル−５−[(２−エトキシ−５−スルホニル)
フェニル]−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］−７−ピリミジノン
化合物７： ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン
化合物８：メチソシルデナフィル
化合物１：メチソシルデナフィル・クエン酸塩
そのうち、化合物２、３、７は購入でき、市販によって入手できなければ、文献の先例に基づいて通常の合成法に従って、入手しやすい原料から調製し得ることができ、例えば化合物２は文献（Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ. １９８４,３２(４)：１５６８−１５７７；精細化工，２００１，１８（７）：３９６−３９７等）に基づいて調製し得ることができ、化合物３は文献（化学研究及び応用，２００２，１４（５）：６０５−６０７等）に基づいて調製し得ることができ、化合物７は従来の文献方法に基づいて簡単に調製し得ることができる。
そのうち、化合物４、５、６、８、メチソシルデナフィル・クエン酸塩は、文献（ＵＳ４６６６９０８；中国医薬工業雑誌，２０００，３１（４）：１４５−１４７；化学研究及び応用，２００２，１４（５）：６０５−６０７；瀋陽薬科大学学報，２００２，１９（３），１７４−１７５.等）により提供される方法に基づいて、化合物６から化合物８を調製することができ、そのうちのＮ−メチルピペラジンをｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンによって代用されれば、メチソシルデナフィル（８）を簡単に合成できる。高純度のメチソシルデナフィル・クエン酸塩を得るため、メチソシルデナフィル（８）はメタノールで一回再結晶することができる。その後、メチソシルデナフィルは２３〜２８倍のメタノールまたはエタノール（質量−体積比、ｇ/ｍｌ）において、還流温度下で、等モルのクエン酸と０．５〜１時間の反応を行い、メチソシルデナフィル・クエン酸塩粗品を生成し、メタノールで再結晶した後、結晶型の研究に用いられる。その構造は核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、核磁炭素共鳴スペクトル（１３Ｃ−ＮＭＲ）、などによって、化学構造が正しいことを証明した。図３及び図４を参照する。
前記メチソシルデナフィル・クエン酸塩を調製する反応は普通の反応であり、普通の教科書及び関連の文献を参考すれば、これらの反応の適当な試薬及び条件を簡単に確定でき、これは本分野の当業者にとって明らかなことである。
本発明の更なる１つの目的は、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ及び常用の賦形剤を結合して薬物組成物を調製し得、さらに通常の方法に基づいて各種の経口投与製剤に調製することを提供することにある。
薬物組成物において、周知している及び本分野において汎用されているいずれかの賦形剤、例えば担体，充填物，膨張剤，粘着剤，加湿剤，崩壊剤，界面活性剤，潤滑剤または希釈剤を使用してもよい。例えば、担体は乳糖、白糖、塩化ナトリウム、葡萄糖、澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース及び珪酸が例として挙げられるが、これらに限定されない。粘着剤は水、エタノール、プロパノール、葡萄糖溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンが例として挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリル、澱粉または乳糖が例として挙げられるが、これらに限定されない。加湿剤はグリセリンまたは澱粉が例として挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は純化された滑石、ステアリン酸エステル、ホウ酸粉末及びポリエチレングリコールが例として挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬物組成物の好ましい投与ルートは経口である。剤形は錠剤、顆粒剤、カプセル剤、徐放性錠， 徐放性小丸薬等々を含む。錠剤、顆粒剤、カプセル剤が好ましい。
薬物組成物に含有される該結晶型のメチソシルデナフィル・クエン酸塩の量はユニット剤形に基づいて計算すれば５０−７０ミリグラムである。
本発明はさらにメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの、男性勃起機能障害を治療する薬物の製造における応用を提供する。
薬効学試験：去勢したマウスに対する性機能の測定
昆明種雄性マウス６０個、（同時期に１８〜２２ｇ雌性マウス６０個を飼養する）、体重に基づいて群ごとに１０個、６群をランダムに分け、そのうちに５群をジエチルエーテルの麻酔下で両側の精巣を除去し、仮手術対照群とする。各群の動物を籠に戻させて飼養を行い、３ｄ後試験を行う。仮手術対照群、モデル対象群は共に０．５％ＣＭＣを投与し、試験受け群にメチソシルデナフィル結晶型Ｏ２ｍｇ.ｋｇ−１，６
ｍｇ.ｋｇ−１，２０ ｍｇ.ｋｇ−１を投与する。投与６０ｍｉｎ後、雄性マウスを１つごとに籠内に入れて、籠毎に雌性マウス１個を入れ、雌性マウスを籠内に投入した後雄性マウスの一回目に雌性マウスを捕捉する時間（すなわち捕捉潜伏期）、及び３０ｍｉｎ内の、雄性マウスの這い戻り回数を記録する。結果は、１５ｍｇ/ｋｇ−１は、マウスの捕捉潜伏期を２０１%に短縮させ、捕捉回数を４．４倍に増加させることができることを表した。
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苛酷試験：
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【発明の効果】
【０００５】
本発明の有益な効果：
前記五つの表から分かるように、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏは、光苛酷（４５００ｌｘ±５００ｌｘ）、熱苛酷（６０±２℃）、加湿光苛酷（ＲＨ９２．５%）条件下で、０〜１ヶ月まで、外観、Ｘ粉末回折、赤外吸収スペクトルが共に変化を発生しなかったため、結晶型が安定で、回転結晶の発生がなし、元の結晶型を依然維持していることを表し、また、関連物質、含有量が変化しなかったため、結晶型Ｏは化学安定性がよく、薬物製剤の製造及び長期保管に適することを証明した。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
図１はメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型ＯのＸ線粉末回折図である。
図２はメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの赤外スペクトル図である。
図３はメチソシルデナフィル・クエン酸塩の核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）である。
図４はメチソシルデナフィル・クエン酸塩の核磁炭素共鳴スペクトル（１３Ｃ−ＮＭＲ）である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、実施例及び図面に合わせて本発明に対してさらに説明し、本分野の当業者に本発明をよりよく理解させる。実施例は解釈として用いられるのみであり、いかなる方法で本発明の範囲を制限することに用いられるものではない。
本発明に使用されるメチソシルデナフィル・クエン酸塩は、前記のように、その化学構造が、元素分析、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、核磁炭素共鳴スペクトル（１３Ｃ−ＮＭＲ，ＤＥＰＴ）、高分解能質量分析装置(ＨＲＭｓ)の確証によって、正確であることが証明され、そのうち、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、核磁炭素共鳴スペクトル（１３Ｃ−ＮＭＲ）は図３及び図４を参照する。
実施例１
１０００ｍｌの反応フラスコに、２０ｇメチソシルデナフィル・クエン酸塩と、４５０ｍｌ蒸留水と、５０ｍｌテトラヒドロフランとを加え、撹拌を行い、加熱して還流まで温度を上げて、１５分間後熱いうちにろ過を行い、ろ液を撹拌下で室温まで降温し、保温しながら２５時間撹拌し、結晶を析出させ、ろ過を行い、室内で１時間放置し、その後真空乾燥箱内に移し、３時間真空乾燥して、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ１８．８ｇを得、精製率９４%で、ＨＰＬＣ面積正規化方法で測定された含有量が９９．９６%である。Ｘ線回折装置、赤外スペクトル装置の測定結果（図１、図２を参照する）、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの特徴が現れた。
実施例２
２０００ｍｌの反応フラスコに、４０ｇメチソシルデナフィル・クエン酸塩と、９００ｍｌ蒸留水と、９５ｍｌテトラヒドロフランとを加え、撹拌を行い、加熱して還流まで温度を上げて、２０分間後熱いうちにろ過を行い、ろ液を撹拌下で室温まで降温し、保温しながら２５時間撹拌し、結晶を析出させ、ろ過を行い、室内で１時間放置し、その後真空乾燥箱内に移し、４時間真空乾燥して、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ３７．６ｇを得、精製率９４%で、ＨＰＬＣ面積正規化方法で測定された含有量が９９．９６%である。Ｘ線回折装置、赤外スペクトル装置の測定結果（図１、図２を参照する）、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏの特徴が現れた。
実施例３
メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを含有する顆粒剤
処方：メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ５０ｇ、乳糖６５０ｇ、クロスポビドン１００ｇ、ＰＥＧ−４０００ ９０グラム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１３５ｇ、蒸留水適量、１０００袋を作り得る。
プロセス：ＰＥＧ−４０００とメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏとを共に粉砕し、８０メッシュ篩で篩過を行い、その他の原料と均一に混合した後蒸留水で軟質材料に調製し、顆粒化し、低温乾燥した後顆粒剤に包装する。
実施例４
メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを含有するカプセル剤
処方：メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ６０ｇ、澱粉５０ｇ、乳糖４０ｇ、蔗糖１０ｇ、結晶セルロース３５ｇ、１０％ポリビニルピロリドン・エタノール溶液適量、ステアリン酸マグネシウム１ｇ、１０００枚を作り得る。
プロセス：メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏと添加剤とを共に８０メッシュ篩で篩過を行い、処方量に基づいて秤量し、１０％ポリビニルピロリドン・エタノール溶液を粘着剤とし、１６メッシュ篩で適宜な顆粒に調製し、６５℃で乾燥し、１４メッシュ篩で整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、顆粒の含有量を測定し、充填量を計算し、カプセルに充填すれば結構です。
実施例５
メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを含有する錠剤
処方：メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏ７０ｇ、結晶セルロース５ｇ、乳糖１４０ｇ、１０ｇＰＥＧ−４０００、ステアリン酸マグネシウム１ｇ、１４ｇポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム１０ｇ、蒸留水適量、１０００錠を作り得る。
プロセス：ＰＥＧ−４０００とメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏとを共に粉砕し、８０メッシュ篩で篩過を行い、その他の原料と均一に混合した後蒸留水で軟質材料に調製し、１６メッシュ篩で顆粒化し、乾燥箱に入れて４０〜４５℃下で乾燥し、１６メッシュ篩で整粒し、ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に加えて均一に混合し、打錠を行う。
上記内容は本発明の好適な実施例のみであり、本分野の当業者にとって、本発明の主旨に基づいて、具体的な実施形態及び応用範囲において共に変更を行うことができ、本明細書の内容は本発明に対する制限であることとして理解すべきではない。
【産業上の利用可能性】
【０００８】
本発明は１−[３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニルスルホニル]− ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン・クエン酸塩またはメチソシルデナフィル・クエン酸塩（Ａｉｌｄｅｎａｆｉｌ
ｃｉｔｒａｔｅ）結晶型Ｏ及びその調製方法に係り、本発明はさらにメチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを含有する薬物組成物及びその、男性勃起機能障害（ＥＤ）を治療する薬物における応用に係り、本発明は原料とするメチソシルデナフィル・クエン酸塩を蒸留水とテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、撹拌、昇温、ろ過、ろ液撹拌、降温、保温、結晶ろ過するなどのステップによって、メチソシルデナフィル・クエン酸塩結晶型Ｏを調製し得、それを医薬賦形剤と共に薬物に調製し、且つ男性の性機能障害病の治療に応用する。本発明創造は量産に適し、良好な市場前景を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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