(57)【要約】  アリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物、およびそれを含む組成物、ならびに、そのような化合物を調製するプロセス。また、本明細書では、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害または疾患、例えば、肥満症、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、強迫性障害、等を治療する方法も提供される。2013526524.tif 000184
2013526524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013526524.tif 000169
の化合物または医薬として許容可能なその塩であって、式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２の内、２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−４アルキル）Ｒｃ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｃ１−８アルキル基は、独立してハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルである０、１、２もしくは３の基で置換されており；
Ｒ２は、不飽和９-または１０-員ビシクロヘテロ環であり；各Ｒ２は、０、１、２または３のＲ５基で置換されており；
Ｒ３は、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはオキソであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立してハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐとｑの合計は、２〜６であり；
ｐとｑを含む環は、０、１、または２つの二重結合を含み；
Ｒａは、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルである０、１、２もしくは３の置換基により置換されており；
Ｒｃは、Ｃ０−４アルキル−Ｌ２であり；さらに
各Ｌ１およびＬ２は、独立して、炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環または飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１およびＬ２は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で独立して置換されているが；
但し、Ｒ２が、
【化２】
2013526524.tif 000170
の場合には、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎでなければならないことを条件とする、
化合物または医薬として許容可能なその塩。
【請求項２】
基
【化３】
2013526524.tif 000171
が：
【化４】
2013526524.tif 000172
2013526524.tif 000173
である請求項１に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項３】
基
【化５】
2013526524.tif 000174
が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、またはピペラジニルである請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｌ１が：
（ａ）炭素結合または窒素結合不飽和４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み；各Ｌ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、もしくは２のＲ６基で置換されている；
（ｂ）炭素結合飽和または部分飽和５〜６員単環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み；各Ｌ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、２もしくは３Ｒ６基で置換されている；または
（ｃ）炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、もしくは３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み；各Ｌ１は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、またはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１が：Ｃｌ、Ｂｒ、
【化６】
2013526524.tif 000175
2013526524.tif 000176
2013526524.tif 000177
であり、式中、点線の結合が任意の二重結合であってもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、ＨまたはＣｌである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化７】
2013526524.tif 000178
であり、各Ｒ２が、０、１または２のＲ５基で置換されている請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化８】
2013526524.tif 000179
であり；各Ｒ２が、０、１または２のＲ５基で置換されている請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、
−ＯＣ１−４アルキル、または３〜６員飽和もしくは部分飽和炭素環である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化９】
2013526524.tif 000180
の化合物または医薬として許容可能なその塩であって、式中、
環Ｄは、−Ｌ１であり；
各Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２の内、２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ２は、不飽和９または１０員ビシクロ−ヘテロ環であり；各Ｒ２は、０、１、２または３のＲ５基で置換されており；
Ｒ３は、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはオキソであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐとｑの合計は、２〜６であり；
Ｒａは、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルである０、１、２もしくは３の置換基で置換されており；さらに
各Ｌ１およびＬ２は、独立して、炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環または飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１およびＬ２は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で独立して置換されているが；
但し、Ｒ２が；
【化１０】
2013526524.tif 000181
の場合は、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎでなければならないことを条件とする、
化合物または医薬として許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、式：
【化１１】
2013526524.tif 000182
であり；各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが、Ｒ５であり；Ｚが、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７であり；Ｒ７が、ＨまたはＣ１−６アルキルである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容可能なその塩。
【請求項１２】
式：
【化１２】
2013526524.tif 000183
を有する請求項１０に記載の化合物または医薬として許容可能なその塩。
【請求項１３】
ＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な状態の治療方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬として有効量の化合物、または医薬として許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与するステップを含み；前記状態が、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害である方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、および医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
下記の化合物、または医薬として許容可能なその塩：
２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［１−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
５−メチル−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン；
２−［１−（３、５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（５−クロロ−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−［１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［１−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
５−シクロプロピル−２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
アゼチジン−１−イル−｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソブチル−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド；
５−クロロ−２−［１−（３−ｏ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ｐ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ピリジン−４−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
５−メチル−２−（１−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
３−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−アミン；
３−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピラジン−２−アミン；
５−クロロ−２−（１−（３−フェノキシピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−メトキシピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（３−（３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン；
２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（３−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン；
５−クロロ−２−（１−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（１−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（２、５−ジクロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−［１−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン；
２−［１−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン；
２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン；
２’−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１、３’］ビピリジニル；
２−｛１−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン；
｛１−［３−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
２−｛１−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン；または
２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年５月１３日出願の米国特許仮出願第６１／３３４，５２７号の利益を主張する。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本明細書は、ＰＤＥ１０阻害剤である特定のアリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物を調製するプロセスを提供する。また、本明細書は、ＤＥ１０の阻害により治療可能な傷害または疾患、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、強迫性障害、等の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質およびホルモン、ならびに他の型の細胞外のシグナル、例えば、光や臭気は、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を変えることにより細胞内のシグナルを生成する。これら細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変える。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節する。ＰＫＡは、リン酸化によりイオンチャネル、酵素、および転写因子、等の多くの型のタンパク質の機能を調節する。ｃＧＭＰシグナル伝達の下流のメディエイターも、また、キナーゼおよびイオンチャネルを含む。キナーゼにより媒介される作用に加えて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、一部の細胞タンパク質に直接結合し、それらの活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、ＧＴＰをｃＧＭＰに変えるアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼの働きにより産生される。細胞外シグナルは、多くの場合Ｇタンパク質結合受容体の作用により、シクラーゼの活性を調節する。あるいは、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによっても変えることができる。細胞恒常性は、刺激誘導された増加の後の、環状ヌクレオチドの急速分解により維持されている。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、３’、５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。
【０００５】
明確に異なるアミノ酸配列、触媒および調節特性、ならびに小分子阻害剤に対する感受性に基づき、１１のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が特定されている。これらのファミリーは、２１遺伝子によりコードされ、また、さらに多くのスプライス変異体がこれらの遺伝子の多くから転写されている。各遺伝子ファミリーの発現パターンは、明確に異なっている。それぞれのＰＤＥは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性の点で異なっている。異なるＰＤＥの活性は、異なるシグナルによって調節されている。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ２＋／カルモデュリンにより刺激される。ＰＤＥ２の活性は、ｃＧＭＰにより刺激される。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰにより阻害される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、ロリプラムにより特異的に阻害される。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰ特異的である。ＰＤＥ６は、網膜で発現する。
【０００６】
ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクス、また、配列情報は他のＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報を用いて特定された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５、１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７、１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７０７１−７０７６、１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーは、アミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づいて区別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は、大きく、２００キロベース超あり、各スプライス変異体をコードする２４エキソンを含む。アミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（これはｃＧＭＰに結合する）、触媒領域、および代わりにスプライスされたＮおよびＣ末端を特徴とする。多くのスプライス変異体が可能である。理由は、少なくとも３つの代替エキソンがＮ末端をコードし、２つのエキソンがＣ末端をコードすることによる。ＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するＫｍ値は、それぞれ、０．０５と３．０マイクロモルである。ヒト変異体の他に、高い相同性を有するいくつかの変異体が、ラットおよびマウス両方の組織および配列バンクから単離されている。
【０００７】
PＤＥ１０ＲＮＡ転写物は、最初にヒトの精巣および脳から検出された。その後の免疫組織化学的分析で、大脳基底核で最高レベルのＰＤＥ１０が発現していることが明らかになった。特に、嗅結節中の線条体ニューロン、尾状核および側坐核にＰＤＥ１０が濃縮されている。ウェスタンブロットでは、他の脳組織で、ＰＤＥ１０発現は認められなかったが、ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降が、海馬および皮質組織で可能であった。このことは、これら他の組織でのＰＤＥ１０の発現レベルが、線条体ニューロンより１００倍少ないことを示唆している。海馬での発現は、細胞体に限られているが、一方、ＰＤＥ１０は、線条体ニューロンの末端、樹状突起および軸索で発現する。
【０００８】
ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤が、例えば、大脳基底核を含むニューロンでＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるのに使用可能であり、その結果、種々の大脳基底核に関連する精神神経性状態、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、等の治療に有用である可能性があることを示す。
【０００９】
非侵襲的核画像処理技術を使って、実験動物、正常なヒトおよび患者を含む種々の生体の生理学および生化学に関する診断上の情報を得ることができる。これらの技術は、これら生体に投与された放射性トレーサから放出された放射線を検出できる高度な画像処理装置の使用に依拠している。得られた情報は、再構築され、時間の関数として放射性トレーサの分布を示す平面および断層像を提供できる。適切に設計された放射性トレーサの使用により、対象の構造、機能、および、最も重要な、生理学および生化学に関する情報を含む画像を得ることができる。この情報の多くは、他の手段では得ることができない。これらの研究で使われる放射性トレーサは、対象の生理学または生化学に関する特定の情報または種々の疾患もしくは薬剤が対象の生理学または生化学与える効果の測定を可能とする特定のインビボ挙動をするように設計されている。現在、放射性トレーサは、心臓機能、心筋の血流、肺灌流、肝臓機能、脳の血流、局所脳グルコースおよび酸素代謝、等に関する有用な情報を得るために利用できる。
【００１０】
本発明の化合物は、ポジトロンまたはガンマ線放出放射性核種を用いて標識できる。画像処理に関しては、最もよく利用されるポジトロン放出（ＰＥＴ）放射性核種は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉであり、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉが好ましく、これらの全ては、加速器で生成される。２０年間で、最も活発な核医学研究領域の１つは、受容体イメージング放射性トレーサの開発である。これらのトレーサは、高親和性で、かつ特異的に選択的受容体および神経受容体に結合する。例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎは、ＰＥＴを使ったＰＤＥ１０Ａのインビボ脳画像処理のための選択的かつ高親和性放射性リガンドとして１８Ｆ−ＪＮＪ４１５１０４１７を合成し、評価した（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｖｏｌ．５１；Ｎｏ．１０；Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５、１９９９
【非特許文献２】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅ  ２３４：１０９−１１７、１９９９
【非特許文献３】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７０７１−７０７６、１９９９
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｖｏｌ．５１；Ｎｏ．１０；Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害、等のＰＤＥ１０媒介疾患および他の疾患、の治療に有用である新規アリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物を含む。従って、本発明は、また、その化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を使った、ＰＤＥ１０媒介疾患および他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療方法、ならびに、本発明の化合物の調製に有用な中間体およびプロセスを含む。
【００１３】
本発明は、である独立して１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉであるポジトロン放出放射性核種で放射標識した新規アリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物、放射標識化合物を含む放射性医薬品、哺乳動物のＰＤＥ１０受容体を有するヒト、またはヒト脳等の組織を含む哺乳動物のＰＤＥ１０受容体画像診断法であって、そのような画像診断を必要としている哺乳動物に、有効量の放射標識化合物を投与することを含む方法、およびヒト組織等の哺乳類組織のＰＤＥ１０受容体の検出または定量化の方法であって、そのような検出または定量化が必要なそのような哺乳類組織を、有効量の放射標識化合物と接触させることを含む方法、をさらに含む。
【００１４】
本発明の化合物は、次の一般的的な構造：
【化１】
2013526524.tif 000003
または医薬として許容可能なその塩により表され、式中のｍ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２は、以降で定義される。
【００１５】
別の本発明の化合物は、次の一般的構造：
【化２】
2013526524.tif 000004
または医薬として許容可能なその塩により表され、ｍ、ｐ、ｑ、環Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、以降で定義される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化３】
2013526524.tif 000005
の一般的構造を有する化合物、または医薬として許容可能な塩に関し、式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２は、独立してＮまたはＣＲ４であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２の内で、２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−４アルキル）Ｒｃ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１であり；前記Ｃ１−８アルキル基は、独立してハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル基である０、１、２もしくは３の基により置換され；
Ｒ2は、不飽和９−または１０−員ビシクロヘテロ環であり；各Ｒ２は、０、１、２または３のＲ５基で置換され；
Ｒ３は、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはオキソであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子、および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み； 
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐとｑの合計は、２〜６であり；ｐとｑを含む環は、０、１、または２つの二重結合を含み；
Ｒａは、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルである０、１、２もしくは３の置換基により置換されており；
Ｒｃは、Ｃ０−４アルキル−Ｌ２であり；さらに
各Ｌ１およびＬ２は、独立して、炭素結合もしくは窒素結合飽和、部分飽和または不飽和の３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環または飽和、部分飽和、または不飽和の８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子、および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１およびＬ２は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ1−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ1−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ1−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ1−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基により独立して置換されるが；
但し、Ｒ２が、
【化４】
2013526524.tif 000006
である場合は、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎでなければならないことを条件とする。
【００１７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、基：
【化５】
2013526524.tif 000007
は：
【化６】
2013526524.tif 000008
である。
【００１８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、基
【化７】
2013526524.tif 000009
は
【化８】
2013526524.tif 000010
である。
【００１９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、基
【化９】
2013526524.tif 000011
は：
【化１０】
2013526524.tif 000012
である。
【００２０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、基
【化１１】
2013526524.tif 000013
は、
【化１２】
2013526524.tif 000014
である。
【００２１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、ｍは、１または２である。
【００２２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、基
【化１３】
2013526524.tif 000015
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、またはピペラジニルである。
【００２３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、基
【化１４】
2013526524.tif 000016
は、アゼチジニルである。
【００２４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、ｐは、０、１、または２である。
【００２５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、ｑは、０、１、または２である。
【００２６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲａ、−ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−４アルキル）Ｒｃ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１である。
【００２７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ０−４アルキル−Ｌ１である。
【００２８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１はＣｌである。
【００２９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、炭素結合または窒素結合４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、さらに、前記各環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、もしくは２のＲ６基で置換されている。
【００３０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、炭素結合飽和または部分飽和５〜６員単環であり、前記各環は、０、１、２、もしくは３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、さらに、前記各環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている。
【００３１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、前記各環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、-ＳＲａ、またはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている。
【００３２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、窒素結合飽和、部分飽和または不飽和４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、ＳＲａ、またはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている。
【００３３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらの全ては、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、またはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている。
【００３４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、炭素結合または窒素結合不飽和４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、さらに、前記各環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、もしくは２のＲ６基で置換されている。
【００３５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、炭素結合または窒素結合飽和または部分飽和５〜６員単環であり、前記各環は、０、１、２、または３のＮ原子および０、１、または２のＯ原子を含み、前記各環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、２もしくは３のＲ６基により置換されている。
【００３６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、独立してハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルである０、１、２または３の基により置換されているＣ１−６アルキルである。
【００３７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒａは、０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルにより置換されているＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００３８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒｃは、０または１のＮ原子および独立してＯまたはＳである０もしくは１原子を含むＣ０−４アルキル−飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、または６-員単環であり、独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＯＲａ基である０または１Ｒ６基により置換されている。
【００３９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒｃは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルであるＣ０−４アルキル−飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、もしくは６-員単環であり、これらの全ては、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、またはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている。
【００４０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、
【化１５】
2013526524.tif 000017
である。
【００４１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は：
【化１６】
2013526524.tif 000018
であり；点線の結合は、任意で二重結合であってもよい。
【００４２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ１は：
【化１７】
2013526524.tif 000019
である。
【００４３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００４４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。
【００４５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００４６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、ｍは１、Ｒ３はオキソである。
【００４７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ２は、
【化１８】
2013526524.tif 000020
であり；各Ｒ２は、０、１または２のＲ５基で置換されている。
【００４８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ２は、
【化１９】
2013526524.tif 000021
であり；各Ｒ２は、０、１または２のＲ５基で置換されている。
【００４９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ２は、
【化２０】
2013526524.tif 000022
であり；各Ｒ２は、０、１または２のＲ５基で置換されている。
【００５０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、各Ｘ１およびＸ２はＮであり；各ｐおよびｑは２であり；さらに、ｐおよびｑを含む環は、１つの二重結合を含む。
【００５１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、各Ｘ１およびＸ２はＮであり；Ｘ３はＣＨであり；各ｐおよびｑは２であり；ｍは１であり；さらに、Ｒ３はオキソである。
【００５２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＮであり；各ｐおよびｑは２である。
【００５３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＮであり；各ｐおよびｑは２であり；ｍは１であり；さらに、Ｒ３はオキソである。
【００５４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、または３〜６員飽和もしくは部分飽和炭素環である。
【００５５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｆ、ＢｒＣｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００５６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化２１】
2013526524.tif 000023
の一般的構造を有する化合物またはいずれかの医薬として許容可能なその塩に関し、
式中、
環Ｄは、−Ｌ１であり；
各Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＮまたはＣＲ４であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２の内で２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ２は、不飽和９-または１０-員ビシクロヘテロ環であり；各Ｒ２は、０、１、２または３のＲ５基で置換され；
Ｒ３は、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはオキソであり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐとｑの合計は、２〜６であり；
Ｒａは、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルである０、１、２または３の置換基で置換されており；さらに
各Ｌ１およびＬ２は、独立して、炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和３-、４-、５-、６-、もしくは７-員単環または飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；各Ｌ１およびＬ２は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基で独立して置換されるが；
但し、Ｒ２が
【化２２】
2013526524.tif 000024
の場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２のうちの少なくとも１つは、Ｎでなければならないことを条件とする。
【００５７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２３】
2013526524.tif 000025
であり；各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは、Ｒ５であり；Ｚは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ７であり；さらに、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルである。好ましくは、ＺはＮＨで、Ｒ５はハロである。
【００５８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、炭素結合飽和、部分飽和または不飽和４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基により独立して置換されている。
【００５９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、炭素結合飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、もしくは１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基により独立して置換されている。
【００６０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、窒素結合飽和、部分飽和または不飽和４-、５-、６-、もしくは７-員単環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基により独立して置換されている。
【００６１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、窒素結合飽和、部分飽和または不飽和８-、９-、１０-、１１-、または１２-員二環であり、前記各環は、０、１、２、３、または４のＮ原子および独立してＯまたはＳである０、１、もしくは２の原子を含み；独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ１−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソである０、１、２もしくは３のＲ６基により独立して置換されている。
【００６２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプチルである。
【００６３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。
【００６４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらの全ては、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−６アルキルである０、１、２もしくは３のＲ６基で置換されている。
【００６５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、
【化２４】
2013526524.tif 000026
である。
【００６６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または医薬として許容可能なその塩の別の実施形態では、環Ｄは、
【化２５】
2013526524.tif 000027
である。
【００６７】
本発明の別の態様は、式：
【化２６】
2013526524.tif 000028
を有する化合物に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、式：
【化２７】
2013526524.tif 000029
を有する化合物に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、式：
【化２８】
2013526524.tif 000030
を有する化合物に関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、いずれかの上記化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な状態の治療方法に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、いずれかの上記化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な状態の治療方法に関し、前記状態は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、および淡蒼球疾患を伴う強迫衝動、である。
【００７２】
本発明の別の態様は、いずれかの上記化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な状態の治療方法に関し、前記状態は、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、および強迫性障害である。
【００７３】
本発明の別の態様は、いずれかの上記化合物および医薬として許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な患者の障害の治療方法に関し、この方法は、その患者に有効量のいずれかの上記化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７５】
本発明の別の態様は、いずれかの上記化合物の薬物としての使用に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬物の製造におけるいずれかの上記化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明の別の態様は、下記の化合物または医薬として許容可能なその塩に関する：
２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［１−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
５−メチル−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン；
２−［１−（３、５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（５−クロロ−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−［１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［１−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
５−シクロプロピル−２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
アゼチジン−１−イル−｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−イソブチル−ニコチンアミド；
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド；
５−クロロ−２−［１−（３−ｏ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ｐ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（２−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（３−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−２−［１−（３−ピリジン−４−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド；
５−メチル−２−（１−（３−フェニルピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
３−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−アミン；
３−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピラジン−２−アミン；
５−クロロ−２−（１−（３−フェノキシピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−メトキシピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（３−（３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン；
２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
４−（３−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イル）モルホリン；
５−クロロ−２−（１−（３−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（１−（３−ブロモピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（２、５−ジクロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−［１−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン；
２−［１−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン；
２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン；
２’−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１、３’］ビピリジニル；
２−｛１−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン；
｛１−［３−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
２−｛１−［３−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン；または
２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン。
【００７８】
さらに別の本発明態様は、独立して１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉであるポジトロン放出放射性核種で放射標識した本発明化合物、または医薬として許容可能なその塩に関する。
【００７９】
さらに別の本発明態様は、放射標識した本発明化合物、または医薬として許容可能なその塩および少なくとも１つの医薬として許容可能な担体または賦形剤を含む放射性医薬品組成物に関する。
【００８０】
さらに別の本発明態様は、ヒトを含む哺乳動物のＰＤＥ１０受容体、またはヒト脳を含むＰＤＥ１０受容体を有する哺乳動物組織の画像診断方法に関し、この方法は、そのような画像診断を必要としている哺乳動物に有効量の本発明の放射標識化合物を投与することを含む。
【００８１】
本発明のさらに別の態様は、ヒト組織を含む哺乳類組織中のＰＤＥ１０受容体の検出または定量化の方法に関し、この方法は、そのような検出または定量化が望まれるそのような哺乳類組織を有効量の本発明の放射標識化合物と接触させることを含む。
【００８２】
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物または医薬として許容可能なその塩の調製方法に関し、重要なその中間体を含む。
【００８３】
本発明は、全ての医薬として許容可能な同位体標識した本発明の化合物を含み、この化合物では、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然では優勢である原子質量または質量数とは原子質量または質量数が異なる原子により置換されている。
【００８４】
本発明の化合物への組込みに適した同位元素の例には、限定されないが、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３８Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓが挙げられる。
【００８５】
特定の同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだ化合物は、薬剤および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは、組み込みの容易さおよび即時検出手段の観点からこの目的にとって特に有用である。
【００８６】
より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長または投与必要量の低減から得られる特定の治療上の利点を提供でき、従って、一部の状況では好ましい場合がある。
【００８７】
ポジトロン放出同位元素、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１２５Ｉによる置換は、基質受容体占有率の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である可能性がある。
【００８８】
同位体標識した本発明の化合物は、通常、当業者に既知の従来技術または以前採用した非標識試薬の代わりの適切な同位体標識試薬を使った下記の実施例および製法に記載のものと類似のプロセスにより、調製可能である。
【００８９】
本発明による医薬として許容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換可能な、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００９０】
本発明の化合物は、一般的に、いくつかの不斉中心を持つことができ、典型的には、ラセミ混合物の形で示される。本発明では、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物ならびに分離鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図されている。
【００９１】
本発明の具体的実施形態は、下記の実施例に例示される化合物およびそれらの医薬として許容可能な塩、複合体類、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、および他のそれらの誘導体を含む。別様に特定しない限り、次の定義が、明細書および請求項の用語に適用される：
【００９２】
「Ｃa−bアルキル」という用語は、分岐、環状または直鎖結合関係またはその３つのいずれかの組み合わせの最小aおよび最大bの炭素原子を含むアルキル基を意味し、aとbは整数である。この節で記載のアルキル基は、１つまたは２つの二重結合または三重結合を含んでもよい。Ｃ０アルキルの記述は、直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例には、限定されないが、下記が含まれる：
【化２９】
2013526524.tif 000031
【００９３】
「ベンゾ基」という用語は、単独または組み合わせて、二価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは、隣接して別の環に結合する場合、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール、等を形成する。
【００９４】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（オカルボニルにおけるような）を表す。
【００９５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲン原子を意味する。
【００９６】
「Ｃa−bハロアルキル」という用語は、上述のアルキル基であって、そのアルキル基の１つまたは複数の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されているものを意味する。
【００９７】
「炭素結合」という用語は、置換基が炭素原子を介して別の基に結合されることを意味する。「炭素結合」置換基の例には、限定されないが、以下が含まれる：
【化３０】
2013526524.tif 000032
【００９８】
「窒素結合」という用語は、置換基が窒素原子を介して別の基に結合されることを意味する。「窒素結合」置換基の例には、限定されないが、以下が含まれる：
【化３１】
2013526524.tif 000033
【００９９】
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａ等には、２つのＲａ基が一緒に環を形成する置換基を含み、任意で、Ｎ、ＯまたはＳ原子を含んでもよく、下記のような基が含まれる：
【化３２】
2013526524.tif 000034
【０１００】
基Ｎ（Ｃa−bアルキル）Ｃa−bアルキル（aとbは上記で定義されている）は、２つのＣa−bアルキル基が一緒に環を形成する置換基を含み、任意で、Ｎ、ＯまたはＳ原子を含んでもよく、下記のような基が含まれる：
【化３３】
2013526524.tif 000035
【０１０１】
「カルボシクリル」という用語は、単独の、または他の用語と組み合わせて構成される環が、別様に指定のない限り、環状バージョンの「Ｃa−bアルキル」を表すことを意味する。従って、「カルボシクリル」という用語は、「Ｃa−bアルキル」という用語に含まれることが意図される。カルボシクリル化合物の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、または部分不飽和環、例えば、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレン、等が含まれる。別様に指定がなければ、カルボシクリル化合物には、完全飽和環、例えば、フェニルまたはナフチルを含んでもよい。
【０１０２】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味する。
【０１０３】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子および独立してＮ、ＯまたはＳである少なくとも１つの他の原子を含む環を意味する。「ヘテロシクリル」には、ヘテロアリールとしてよく知られている芳香族ヘテロ環が含まれる。従って、「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロシクリル」という用語に含まれることが意図される。請求項で見出し得るヘテロ環の例には、限定されないが、下記が含まれる：
【化３４】
2013526524.tif 000036
【０１０４】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、従来の手段で調整された塩を意味し、当業者によく知られている。「医薬として許容可能な塩」は、無機および有機酸の塩基性塩を含み、無機および有機酸には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、等が含まれる。本発明の化合物が、酸性官能基、例えば、カルボキシ基、を含む場合は、適切な医薬として許容可能なカルボキシ基用カチオン対は、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４アンモニウムカチオン、等が含まれる。さらなる「薬理学的に許容可能な塩」の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）に記載されている。
【０１０５】
「飽和、部分飽和、または不飽和」という用語は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【０１０６】
「飽和、部分飽和、または不飽和」の、任意で１〜３ヘテロ原子を有してもよい５〜８員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらなる代表的な５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１、３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１、２−ジチオリル、１、３−ジチオリル、３Ｈ−１、２−オキサチオリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、３Ｈ−１、２、３−ジオキサゾリル、１、２、４−ジオキサゾリル、１、３、２−ジオキサゾリル、１、３、４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１、２、５−オキサチアゾリル、および１、３−オキサチオリルである。
【０１０７】
さらなる代表的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１、２−ジオキシニル、１、３−ジオキシニル、１、４−ジオキサニル、モルフォリニル、１、４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１、３、５−トリアジニル、１、２、４−トリアジニル、１、２、３−トリアジニル、１、３、５−トリチアニル、４Ｈ−１、２−オキサジニル、２Ｈ−１、３−オキサジニル、６Ｈ−１、３−オキサジニル、６Ｈ−１、２−オキサジニル、１、４−オキサジニル、２Ｈ−１、２−オキサジニル、４Ｈ−１、４−オキサジニル、１、２、５−オキサチアジニル、１、４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１、２、５−オキサチアジニル、１、２、６−（３オキサチアジニル、および１、４、２−オキサジアジニルである。
【０１０８】
さらなる代表的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１、２、４−トリアゼピニルである。
【０１０９】
さらなる代表的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【０１１０】
「単環」という用語は、単一飽和、部分飽和、または不飽和環系有する基を意味する。通常、単環系は、環系中に３〜８原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、等が含まれる。
【０１１１】
「二環」という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む、２つの相互に接続した飽和、部分飽和、または不飽和環を有する基を意味する。二環は、安定な基を与えるいずれの炭素またはヘテロ原子に結合してもよい。通常、二環系は、環系に６〜１４原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、ベンズイミダゾール、ナフチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［４．４．０］デカン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．５］ノナン、ノルボルナン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、等が含まれる。
【０１１２】
「三環」という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む、３つの相互に接続した飽和、部分飽和、または不飽和環を持つ基を意味する。通常、三環系は、環系中に１１〜１８環原子を持つことができる。この用語には、限定されないが、アダマンチル、トリシクロ［５．２．１．０２、６］デカン、等が含まれる。
【０１１３】
２つの縮合部分飽和、完全飽和、または完全不飽和５および／または６員環からなり、１〜４ヘテロ原子を持ってもよい代表的二環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３、４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１、８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３、４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３、２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４、３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１、３−ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１、４−ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−２、３−ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−３、１−ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１、２−ベンゾオキサゾリルおよび４Ｈ−１、４−ベンゾオキサゾリルである。
【０１１４】
環式基は、別の基に対し、２つ以上の方法で結合してもよい。結合上の特定の配置が指定されない場合、全ての可能な配置が意図される。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は、２−、または３−チエニルを含む。
【０１１５】
「置換」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子で置換されることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが含まれ、各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである。置換基が、−ＮＲｘＲｘの場合には、Ｒｘ基は、窒素原子と一緒に結合して環を形成できることには留意されたい。
【０１１６】
水素原子を置換する基または原子は、また、置換基とも呼ばれる。
【０１１７】
いずれの特定の分子または基も、置換されうる水素原子の数に応じて１つまたは複数の置換基を有することができる。
【０１１８】
「−」という記号は、共有結合を表し、また、ラジカル基でも使われ、別の基への結合点を示す。化学構造においては、この記号は、分子中のメチル基を表すのによく使われる。
【０１１９】
「脱離基」という用語は、通常、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬により容易に置換可能な基を指す。このような脱離基は、当技術分野でよく知られている。そのような脱離基の例には、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシラート、等が含まれる。好ましい脱離基は、本明細書のしかるべき箇所で示される。
【０１２０】
「保護基」という用語は、通常、選択された反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、等の望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元、等の進行を防ぐために使用される当技術分野でよく知られた基を指す。好ましい保護基は、本明細書のしかるべき箇所で示される。アミノ保護基の例には、限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル、等が含まれる。アラルキルの例には、限定されないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で置換してもよいベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、および塩、例えば、ホスホニウムおよびアンモニウム塩が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニル、等が含まれる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは、６〜１０炭素原子を有し、限定されないが、シクロヘキセニルメチル、等が含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、等が含まれる。保護基の混合物を、同じアミノ基を保護するために使用でき、例えば、一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方を使って保護できる。アミノ保護基は、また、それらが結合する窒素と共にヘテロ環、例えば、１、２ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル、等を形成でき、これらのヘテロ環基は、さらに隣接アリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。さらに、ヘテロ環基は、モノ、ジまたはトリ置換可能で、例えば、ニトロフタルイミジルを形成できる。アミノ基は、また、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、等の形成により、望ましくない反応、例えば、酸化から保護できる。多くのアミノ保護基、例えば、アラルキル基は、また、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも有用である。アルキル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基は、また、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適する。
【０１２１】
「シリル保護基」という用語は、１つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基で置換してもよいシリコン原子を意味する。適切なシリル保護基には、限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１、２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１、２ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリル、が含まれる。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を与える。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ、Ｎ、Ｏ−トリシリル誘導体を生成する。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、アルコール基との反応の間に、別々の反応ステップとして、またはインサイツで、例えば、金属水酸化物またはアンモニウムフッ化物試薬による処理により容易に行える。適切なシリル化薬剤は、例えば、トリメチルシリル塩化物、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル塩化物、フェニルジメチルシリル塩化物、ジフェニルメチルシリル塩化物またはそれらの組み合わせのイミダゾールまたはＤＭＦとの生成物である。アミンシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者にはよく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学、等の有機化学の当業者には、よく知られている。
【０１２２】
保護基は、分子の残存部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解、等を含む。好ましい、方法には、例えば、アルコール、酢酸、またはこれらの混合物等の適切な溶媒系中で、パラジウム炭素を使った水素化分解によるベンジルオキシカルボニル保護基の除去が含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、無機または有機酸、例えば、ジオキサンまたはメチレンクロリド等の適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使って除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和でき、遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル、等は、当業者によく知られた加水分解および水素化分解条件下で除去できる。
【０１２３】
本発明の化合物は、互変異性型で存在することができる基、例えば、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換芳香族ヘテロシクリル基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）、等、を含んでもよいことに留意されたい。これらの基は、以下の例で示される：
【化３５】
2013526524.tif 000037
また、本明細書で、１つの形態が、命名され、記述され、表示され、および／または請求されるが、全ての互変異性型が、このような名称、記述、表示、および／または請求項に本来含まれるべきであることが意図される。
【０１２４】
本発明の化合物のプロドラッグも、また、本発明により意図されている。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与後に、インビボで生理的な作用、例えば、加水分解、代謝、等により本発明の化合物に化学的に改質される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作成と使用に関する適合性と技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的考察に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボン酸陰イオンの例には、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、エステラーゼにより切断されてインビボで遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性のＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドール、等を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製法および使用を開示している。
【０１２５】
「治療有効量」という用語は、特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を改善する、軽減する、もしくは取り除く、または特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の内の１つの発症を防ぐもしくは遅らせる化合物の量を意味する。
【０１２６】
「患者」という用語は、動物、例えば、イヌ、ネコ、イヌ、ネコ、雄ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトを意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語には、雄と雌が含まれる。
【０１２７】
「医薬として許容可能な」という用語は、参照物質、例えば、式Ｉの化合物またはその塩、または式Ｉの化合物を含む製剤、または特定の賦形剤が、患者に対する投与に適することを意味する。
【０１２８】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、等の用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および対症療法を含む。
【０１２９】
用語の「賦形剤」は、いずれかの医薬として許容可能な添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または、通常、製剤および／または患者への投与に含まれる医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
【０１３０】
効用および使用方法
本明細書で、ＰＤＥ１０酵素を阻害することによる傷害または疾患の治療方法が提供される。この方法は、一般的的には、治療有効量の本発明の化合物またな個別の立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容可能なその塩または溶媒和物を、それを必要としている患者に投与して、傷害または疾患を治療するステップを含む。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、本発明は、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害または疾患の治療のための薬物の製造における本明細書記載の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を抑制し、それにより、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを高める。従って、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量の不足が原因の疾患の治療に有用であり得る。ＰＤＥ１０阻害剤は、また正常なレベルを超えるｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ量の増加により治療効果が得られる症例に利益になると思われる。ＰＤＥ１０阻害剤は、末梢および中枢神経系傷害、循環器疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患の治療に使用され得る。
【０１３３】
単独または他の薬剤と組み合わせてＰＤＥ１０阻害剤で治療可能な適応症には、限定されないが、大脳基底核、前頭前野、および海馬により多少とも媒介されると考えられる疾患が含まれる。これらの適応症には、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、および淡蒼球疾患を伴う強迫衝動、が含まれる。
【０１３４】
精神病は、個人の現実の認識に影響を与える傷害である。精神病は、妄想および幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、全ての種類の精神病に罹患している患者の治療での使用に適し、これらの精神病には、限定されないが、統合失調症、晩発性統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害、が含まれる。治療は、統合失調症の陽性症状ならびに認知障害および陰性症状に対するものであってもよい。ＰＤＥ１０阻害剤の他の適応症には、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）から生じた精神病、脳炎、アルコール依存症、癲癇、ループス、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体を伴う認知症、または低血糖症が含まれる。外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および統合失調質人格障害のような他の精神障害もまた、ＰＤＥ１０阻害剤で治療できる。
【０１３５】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭‐線条体神経細胞経路の欠損に関連付けられている（Ｓａｘｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ、３５：２６−３７、１９９８）。これらの経路中のニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに繋がっている。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらのニューロン中でｃＡＭＰを増加させ、ｃＡＭＰの増加は、ＣＲＥＢリン酸化を生じ、それにより、これらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、従って、ＯＣＤの徴候に対し使用するのに適する。ＯＣＤは、大脳基底核で自己免疫反応を起こす連鎖球菌感染症から生ずる場合もある（Ｇｉｅｄｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３、２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経保護の役割を果たせるので、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により、反復される連鎖球菌感染症後の大脳基底核に対する損傷を防ぎ得、その結果、ＯＣＤの発生を防ぎ得る。
【０１３６】
脳では、ニューロン内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルは、記憶の質、特に、長期記憶に関連すると考えられている。特定の機序に拘泥する意図はないが、ＰＤＥ１０が、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するために、この酵素のレベルが、動物、例えば、ヒトの記憶に影響するということが提唱されている。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、そうすることによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを増加させることができ、これが、次に転写因子（ｃＡＭＰ応答結合タンパク質）をリン酸化するプロテインキナーゼを活性化する。リン酸化された転写因子は、次に、ＤＮＡプロモーター配列に結合し、長期記憶に重要な遺伝子を活性化する。このような遺伝子が活性であるほど、長期記憶はよくなる。従って、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶が高められる。
【０１３７】
認知症は、記憶喪失、および記憶とは別の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、あらゆる種類の認知症の記憶障害に罹患している患者の治療での使用に適する。認知症は、その原因に従って分類され、この分類には、神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心傷害）、混合性血管性およびアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコール、一部の薬剤）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神医学的（例えば、うつ病および統合失調症）、ならびに水頭症、が含まれる。
【０１３８】
記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の機能障害、および／または以前に学習した情報の想起能力のないこと、により顕在化する。本発明は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）および加齢性認知機能低下等の、認知症とは別の記憶喪失に対処する方法を含む。本発明は、疾患結果としての記憶障害を治療する方法を含む。記憶障害は、認知症の主要症状であり、また、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器疾患、および頭部外傷ならびに加齢性認知機能低下としてのこのような疾患に関連する症状でもありうる。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、大脳性老衰、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露による記憶欠損、多発脳梗塞性認知症および急性神経細胞疾患、ならびにＨＩＶおよび循環器疾患を含む他の神経学的状態、による記憶障害の治療における使用に適する。
【０１３９】
本発明の化合物は、また、ポリグルタミンリピート病として知られる傷害の種類の治療の使用にも適する。これらの疾患は、共通の病原性変異を有す。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧリピートの増加は、拡大したポリグルタミン領域を有する変異体タンパク質の産生に繋がる。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体では、ハンチンチンは、約８〜３１グルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体では、ハンチンチンは、３７グルタミン残基を越えるポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）とは別に、他の既知のポリグルタミンリピート病および関連タンパク質には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調症３型（マシャド・ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調症６型（アルファ１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）；および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）が含まれる。
【０１４０】
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり、大脳基底核の障害は、運動障害を生ずる。大脳基底核機能に関連する運動障害の中で最もよく知られているのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１  Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１７−３０、２００４）。大脳基底核の機能障害に関連する他の運動障害には、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺および脳性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、ならびに舞踏病が含まれる。本発明の化合物は、また、大脳基底核ニューロンの機能障害に関連する運動障害の治療に適する。
【０１４１】
ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを高めるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを起こすのを防ぐ。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞中でｃＡＭＰを増やすことにより、抗炎症性となり得る。抗アポトーシス性および抗炎症性特性、ならびにシナプス可塑性およびニューロン新生に対する陽性の効果の組み合わせが、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む疾患または傷害のいずれかから生じた神経変性の治療に対して、これらの化合物を有用なものにする。
【０１４２】
大脳基底核を冒す自己免疫疾患または感染症は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病、等の大脳基底核の障害をもたらす可能性がある。さらに、どのような脳に対する侵襲でも、脳卒中、代謝異常、肝臓疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用、および頭部外傷、等の大脳基底核の潜在的損傷を起こす可能性がある。従って、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増加、ニューロン新生、抗炎症性、神経細胞再生およびアポトーシスの減少、等の効果の組み合わせによる脳内の疾患進行の停止または傷害を受けた回路の修復に使用可能である。
【０１４３】
一部の癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰにより抑制される。形質転換時に、ＰＤＥ１０を発現し、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を減らすことにより、細胞が癌性になる場合がある。これらの型の癌細胞では、ＰＤＥ１０活性の阻害により、ｃＡＭＰを増やし、細胞増殖が抑制される。あるケースでは、ＰＤＥ１０は、形質転換した癌細胞中で発現しうるが、親細胞株中では発現しない。形質転換腎臓癌細胞では、ＰＤＥ１０が発現し、ＰＤＥ１０阻害剤が培養物中の細胞の成長速度を遅らせる。同様に、乳癌細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により抑制される。多くの他の型の癌細胞も、ＰＤＥ１０の阻害による増殖停止を生じやすい。従って、本発明で開示の化合物は、ＰＤＥ１０を発現している癌細胞の増殖を停止するために使用できる。
【０１４４】
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系の調節に的を絞ることにより、糖尿病および関連障害、例えば、肥満症の治療での使用に適する。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａ、を阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰのレベルが増やされ、それにより、インスリン含有分泌顆粒の放出を増加させ、従って、インスリン分泌を増加させる。例えば、国際公開第２００５／０１２４８５号参照のこと。式（Ｉ）の化合物は、また、米国特許公開第２００６／０１９９７５号で開示の疾患の治療に使用することができる。
【０１４５】
試験
本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性は、例えば、下記の生物学的実施例に記載のインビトロおよびインビボアッセイを使って、試験できる。
【０１４６】
投与および医薬組成物
一般的に、発明の化合物は、類似の効用をもたらす薬剤のための、一般に認められた薬剤投与法により治療有効量を投与できる。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、多くの要因、例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使う化合物の効力、投与経路および形式、ならびに他の要因、に依存する。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約０．１〜１０００ｍｇ／日；好ましくは、０．５〜２５０ｍｇ／日、さらに好ましくは、３．５ｍｇ〜７０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１４８】
一般的的に、本発明の化合物は、医薬組成物として以下のいずれか１つの経路により投与できる：経口、全身性（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与法は、通常の毎日投与計画による経口投与であり、疾患の度合いにより調節できる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体剤、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、アエロゾル、または任意の他の適切な組成物の形とすることができる。
【０１４９】
製剤の選択は、種々の要因、例えば、薬剤投与方式（例えば、経口投与に対しては、錠剤、ピルまたはカプセル剤の形の製剤が好ましい）および医薬品有効成分のバイオアベイラビリティに依存する。最近、表面積を増やすことにより、すなわち、粒径を小さくすることにより、バイオアベイラビリティが増加するという原理に基づき、特に、低いバイオアベイラビリティの薬剤に対し、製剤処方が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、架橋高分子マトリックス上に保持された活性物質を含む１０〜１、０００ｎｍの範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、医薬品有効成分を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、液体媒質に分散して極めて高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤の生産について記載されている。
【０１５０】
一般的的には、組成物は、少なくとも１つの医薬として許容可能な賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、さらに本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の個体、液体、半固形でも、または、エアロゾル組成物の場合には当業者が通常入手可能なガス状賦形剤であってもよい。
【０１５１】
固体の医薬品賦形剤には、デンプン、セルロース、滑石、ブドウ糖、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、マグネシウムステアラート、ナトリウムステアリン酸塩、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、上で乾燥しスキムミルク、等が含まれる。液体および半固体の賦形剤には、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々のオイル、例えば、石油、動物、植物由来または合成由来のオイル、例えば、ピーナッツオイル、大豆オイル、ミネラルオイル、ゴマ油、等が含まれる。好ましい、特に注射可能溶液用の液体担体には、水、食塩水、水性のデキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１５２】
圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾル形式に分散できる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、等である。
【０１５３】
他の適切な医薬品賦形剤およびそれらの製剤については、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１８ｔｈ  ｅｄ．、１９９５）に記載されている。
【０１５４】
製剤中の化合物の濃度は、当業者により採用される全範囲内で変えることができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、全体製剤に対し約０．０１〜９９．９９重量％の本発明の化合物を含み、残りは、１つまたは複数の適切な医薬品賦形剤である。化合物は、約１〜８０重量％の濃度で含まれるのが好ましい。
【０１５５】
化合物は、単独の活性薬剤として、または他の医薬品例えば、精神病、特に次記の精神病の治療に使われる他の薬剤と組み合わせて投与できる：統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病疾患、認知障害および／または記憶喪失、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２修飾物質、アデノシン受容体修飾物質、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ修飾物質、ｍＧｌｕＲ修飾物質、ドパミン修飾物質、セロトニン修飾物質、カンナビノイド修飾物質、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン）。このような組み合わせでは、各有効成分は、通常の投与量範囲で、またはそれらの通常の投与量範囲未満の用量で投与でき、同時にまたは順に投与できる。
【０１５６】
本発明の化合物との組み合わせに適する薬剤には、限定されないが、以下が含まれる：他の適切な統合失調症薬剤、例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエル；双極性障害薬剤、例えば、限定されないが、リチウム、ジプレキサ、およびデパコート；パーキンソン病薬剤、例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コムタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチン；アルツハイマー病の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール；認知症の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびエクセロン；癲癇の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、ディランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトール；多発性硬化症の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、デトロール、ディトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソン；ハンチントン病の治療に使われる薬剤、例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドン；糖尿病の治療に有用な薬剤、例えば、限定されないが、ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン、等のアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素薬剤、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド、ならびに非スルホニル分泌促進物質）、a−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース、等）、インスリン感作物質（ＰＰＡＲ−gアゴニスト、例えば、グリタゾン；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、および１１β−ＨＳＤ阻害剤、等）、肝臓におけるグルコース産生低下化合物（グルカゴンアンタゴニストおよびメトホルミン、例えば、グルコファージおよびグルコファージＸＲ、等）、インスリンおよびインスリン誘導体（インスリンの長短時間両作用型および製剤）；ならびに、抗肥満薬剤、例えば、限定されないが、b−３アゴニスト、ＣＢ−１アゴニスト、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））、食欲抑制薬（例えば、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット）。
【０１５７】
実験
下記のスキーム中の本発明の化合物は、それらの定義と一緒に、前に記載されている。
【０１５８】
他に断らない限り、全ての材料は、市販品メーカーから入手し、それ以上の精製なしに使用した。別段の指示がなければ、全ての割合は重量比であり、温度はセ氏である。全てのマイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）のＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）を使って行った。全ての化合物が、その帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、ビュッヒの装置で測定し、補正しなかった。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての実施例では、高速液体クロマトグラフィーで測定して、純度９０％超に精製を行った。他に断らない限り、反応は室温で行った。
【０１５９】
以下の略語が一般に使用される：
【表１】
2013526524.tif 000038
2013526524.tif 000039
【０１６０】
次の製法１〜８は、本発明の化合物の重要な中間体を調製できる経路を記載している。下記例示化合物の製法は、もしあれば、いずれかのその互変異性体を含む。例えば、次に示す化合物：
【化３６】
2013526524.tif 000040
は、下記の互変異性化合物を含む：
【化３７】
2013526524.tif 000041
【０１６１】
【化３８】
2013526524.tif 000042
製法１：２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３９】
2013526524.tif 000043
ステップ１．５−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ピペリジン−１、４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中混合物に、４５℃でＣＤＩ（１．５５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに２時間攪拌した。その後、４−ブロモ−ベンゼン−１、２−ジアミン（１．６３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製し、化合物５−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．４７ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０１６２】
【化４０】
2013526524.tif 000044
ステップ２．５−シクロプロピル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ブロモ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ、０．５３ｍｏｌ）、シクロプロパニルボロン酸（５８．４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１４．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物をＮ２下、９０℃で１２時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏ中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して、化合物５−シクロプロピル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５８ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
【０１６３】
【化４１】
2013526524.tif 000045
ステップ３．５−シクロプロピル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−シクロプロピル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間攪拌した。次に、濃縮して、粗生成物（９８ｍｇ、８５％）を得て、これを、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１６４】
【化４２】
2013526524.tif 000046
ステップ４．２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−シクロプロピル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２、３−ジクロロ−ピラジン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を８０℃に１０時間加熱した。その後、濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の化合物２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８８ｍｇ、６５％）を得た。
【０１６５】
【化４３】
2013526524.tif 000047
製法２：２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
【化４４】
2013526524.tif 000048
ステップ１．３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼチジン−１、３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）中混合物に、４５℃でＣＤＩ（１．０６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに２時間攪拌した。その後、３、４−ジアミノ−ベンゾニトリル（０．８７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３．水溶液の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製し、化合物３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、６５％）を青白い固体として得た。
【０１６６】
【化４５】
2013526524.tif 000049
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間攪拌し、濃縮して、粗生成物（０．５５ｇ、１００％）を得た。この粗生成物を、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１６７】
【化４６】
2013526524.tif 000050
ステップ３．２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、２、３−ジクロロ−ピラジン（１．４３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃に１０時間加熱し、濃縮後、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の化合物（１．４ｇ、６５％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１６８】
【化４７】
2013526524.tif 000051
製法３：２−［１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
【化４８】
2013526524.tif 000052
ステップ１．３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−１、４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）中混合物に、４５℃でＣＤＩ（１１．３ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに２時間攪拌した。その後、３、４−ジアミノ−ベンゾニトリル（９．２７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮して、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製し、化合物２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−（９ｇ、７０％）を青白い固体として得た。
【０１６９】
【化４９】
2013526524.tif 000053
ステップ２．２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
３−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間攪拌し、濃縮して、粗生成物（８ｇ、７９％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１７０】
【化５０】
2013526524.tif 000054
ステップ３．２−［１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−クロロピリジン（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のピリジン中混合物を１３０℃で４５分間マイクロ波加熱した。その後、濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー、さらに続いて、分取ＨＰＬＣで精製し純粋な生成物（２５ｍｇ、１８％）を得た。
【０１７１】
【化５１】
2013526524.tif 000055
製法４：２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
【化５２】
2013526524.tif 000056
ステップ１．２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、２、３−ジクロロ−ピラジン（１．４３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃に１０時間加熱し、次いで濃縮して、ＤＣＭとＨ２Ｏで洗浄して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の化合物（１．５ｇ、７９％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１７２】
【化５３】
2013526524.tif 000057
製法５：５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５４】
2013526524.tif 000058
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムヘキサフルロホスファート（２９２６ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を、ｏ−フェニレンジアミン、４−クロロ−（１０００ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４１１ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０７５ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液にアルゴン下、０℃で添加した。混合物をＲＴに暖めながら１６時間攪拌後、水（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。この時点で懸濁液が形成された。混合物を濾過し、集めた固形物を水で数回洗浄した後、風乾した。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、活性炭で脱色し、濾過し、真空で濃縮して、生成物の灰色がかった白色固体の４：１比率の位置異性体を得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−クロロフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２．２８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液を１００℃に１時間加熱した。酢酸を真空で除去し、得られた固形物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。層分離させ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを淡褐色個体（２．０３ｇ、９４％）として得た。
【０１７３】
【化５５】
2013526524.tif 000059
ステップ２．２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール
塩酸の１、４−ジオキサン（１６．２５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）中４．０Ｍ溶液を、アルゴン下でｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に添加した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を得られた懸濁液に添加して溶液を作り、混合物をＲＴで２時間攪拌した。この時点で、懸濁液に戻った。混合物を濾過し、集めた固形物をジオキサンで洗浄し、空気乾燥して、生成物を白色固体（８４０ｍｇ）として得た。次に、濾液を濃縮し、最小限のＭｅＯＨに溶解した。Ｅｔ２Ｏをゆっくり添加し得られた懸濁液を濾過し、乾燥して追加の５６０ｍｇの生成物を薄い灰色の固体として得た。
【０１７４】
【化５６】
2013526524.tif 000060
ステップ３．５−クロロ−２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（製法２により調製）（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および２、３−ジクロロ−ピラジン（０．７１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ生成物を黄色固体として得た。
【０１７５】
【化５７】
2013526524.tif 000061
製法６：２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール
【化５８】
2013526524.tif 000062
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−メチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート
４−メチルベンゼン−１、２−ジアミン（１．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（５．２２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに暖め、６時間攪拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。濾過して固形物を集め、水で洗浄し、高真空下乾燥してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−メチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラートの混合物を得て、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１７６】
【化５９】
2013526524.tif 000063
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−４−メチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−メチルフェニルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（前のステップで調製）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を１００℃に１．５時間加熱し、濃縮した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１７７】
【化６０】
2013526524.tif 000064
ステップ３．２−（アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾールジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（前のステップで調製）に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物をＲＴで攪拌した。３０分後、フラスコの内面が固形物で覆われたした。液体をフラスコから除去し、残った固形物を高真空下乾燥した。固形物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。析出物を濾過により集め、高真空下乾燥して２−（アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（２．９９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、３ステップ合計で８４％収率）を暗赤色固体として得た。
【０１７８】
【化６１】
2013526524.tif 000065
ステップ４．２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール
炭酸セシウム（４３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２−（アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（０．１００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（１ｍＬ）および３−クロロ−２−フルオロピリジン（０．１０５ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、１００℃に１時間加熱し、次に、１３０℃に２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜９０％ＥｔＯＡｃ）、続けて、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５０％水／ＭｅＣＮ、続けて、飽和ＮａＨＣＯ３でＴＦＡ塩の中和）で精製して、２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０１１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１０％収率）を暗黄色の発泡体として得た。
【０１７９】
【化６２】
2013526524.tif 000066
製法７：２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
【化６３】
2013526524.tif 000067
ステップ１．２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
炭酸セシウム（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および２−（アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールジヒドロクロリド（１．０５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（６ｍＬ）、および２、３−ジクロロピラジン（１．０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、１００℃に３０分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５３２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４４％収率）をオレンジ色の固体として得た。
【０１８０】
【化６４】
2013526524.tif 000068
製法８：４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
【化６５】
2013526524.tif 000069
ステップ１．５−クロロ−２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、２、４−ジクロロピリミジン（０．０５３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールジヒドロクロリド（製法５で調製）（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２５ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、ＲＴで３時間攪拌した。酢酸エチルと水を添加し、得られた層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得た。油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０６９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。
【０１８１】
一般的合成方法：
本発明の化合物は、通常、下記の一般的スキーム、および以降に記載の調製用の実施例で説明されるように、類似の化合物に対する当業者に既知の方法によ調製可能である。
【化６６】
2013526524.tif 000070
【化６７】
2013526524.tif 000071
【化６８】
2013526524.tif 000072
【化６９】
2013526524.tif 000073
【０１８２】
上記一般的スキーム１〜４は、基Ｒ２が、５、６−二環、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルであり、Ｒ２が、前記で定義したように、０、１または２のＲ５基で置換されている式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示す。
【０１８３】
上記には、特定の化合物の合成を示すが、
【化７０】
2013526524.tif 000074
Ｒ２は、０、１または２の、上で定義されるようなＲ５基で置換されている、等の６、６−二環Ｒ２基を有する他の式Ｉの化合物を一般的スキーム１〜４に従い作ることができることは理解されよう。
【０１８４】
下記の一般スキーム５〜６は、基Ｒ２が、６、６−二環、例えば、
【化７１】
2013526524.tif 000075
であり、Ｒ２が、０、１または２の、上で定義されるようなＲ５基で置換されている式Ｉの合物の調製方法を示す。
【０１８５】
下記には、特定の化合物の合成を示すが、
【化７２】
2013526524.tif 000076
各Ｒ２は、０、１または２の、上で定義されるようなＲ５基で置換されている、等の６、６−二環Ｒ２基を有する他の式Ｉの化合物を一般的スキーム５〜６に従い作ることができることは理解されよう。
【化７３】
2013526524.tif 000077
【化７４】
2013526524.tif 000078
【化７５】
2013526524.tif 000079
【０１８６】
本発明の化合物は、スキーム１〜１４および下記の実施例に記載の方法に従い、適切な出発材料を使って調製できることは理解されよう。
【０１８７】
【化７６】
2013526524.tif 000080
【化７７】
2013526524.tif 000081
【実施例】
【０１８８】
実施例１Ａ：２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
【化７８】
2013526524.tif 000082
ステップ１．４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ピペリジン−１、４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、４５℃でＣＤＩ（１０．６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で、さらに２時間攪拌した。３、４−ジアミノ−ベンゾニトリル（８．７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製し化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８ｇ、６５％）を青白い固体として得た。
【０１８９】
【化７９】
2013526524.tif 000083
ステップ２．２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ飽和ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間攪拌し、濃縮して粗生成物（９ｇ、８８％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１９０】
【化８０】
2013526524.tif 000084
ステップ３．２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、２、３−ジクロロ−ピラジン（１．４３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃に１０時間加熱し、濃縮して、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して所望の化合物（１．５ｇ、６５％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１９１】
【化８１】
2013526524.tif 000085
ステップ４．２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６９．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物をＮ２下、９０℃で１２時間攪拌した。その後、Ｈ２Ｏに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して、化合物２−［１−（３−フェニル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（３５ｍｇ、収率１９．１％）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］３８１。ＩＣ５０（μＭ）０．２７２。
【０１９２】
実施例１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄは、上記スキーム１に従い、以下のように調製された：
【０１９３】
【化８２】
2013526524.tif 000086
実施例１Ｂ：２−［１−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３ｍＬ）のピリジン中混合物を１３０℃で４５分間マイクロ波加熱した。次に、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物２−［１−（３−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、１６％）を得た。［Ｍ＋１］３９０。ＩＣ５０（μＭ）１．９９６。
【０１９４】
【化８３】
2013526524.tif 000087
実施例１Ｃ：５−メチル−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール
炭酸セシウム（０．２２３ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）および２−（１−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１０３ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱し、次に、１３０℃に２時間加熱し、さらに１５０℃に２１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５−メチル−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０６１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４９％収率）を淡黄色発泡体として得た。［Ｍ＋１］３６６。ＩＣ５０（μＭ）０．２３８８。
【０１９５】
【化８４】
2013526524.tif 000088
実施例１Ｄ：４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
モルホリン（０．１９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ピペリジン−１の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を使って、実施例１ａに従って調製）、４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（０．０６９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、７５℃に５時間加熱後、ＲＴに冷却した。酢酸エチルと水を添加し、得られた層を分離させ、有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空で濃縮して油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（０．０６８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］３７１。ＩＣ５０（μＭ）０．６４５。
【０１９６】
【化８５】
2013526524.tif 000089
【０１９７】
【化８６】
2013526524.tif 000090
実施例２Ａ：２−［１−（３、５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化８７】
2013526524.tif 000091
ステップ１．３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４．９４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）中混合物に、４５℃でＣＤＩ（４．３８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに２時間攪拌した。その後、４−メチル−ベンゼン−１、２−ジアミン（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３．水溶液の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して化合物（４．６ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。
【０１９８】
【化８８】
2013526524.tif 000092
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液の混合物を６０℃で１時間１攪拌し、次いで濃縮して粗生成物（０．８ｇ、収率１００％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１９９】
【化８９】
2013526524.tif 000093
ステップ３．２−［１−（３、５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−アゼチジン−３−イル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３、４、５−トリクロロ−ピリジン（４３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９６９ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中混合物を１２０℃で１．５時間マイクロ波加熱した。その後、ＤＣＭとＨ２Ｏで希釈した。有機層を濃縮して標記化合物を得て、カラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物２−［１−（３、５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８００ｍｇ、収率５５％）を得た。［Ｍ＋１］３３３。ＩＣ５０（μＭ）０．２１。
【０２００】
【化９０】
2013526524.tif 000094
実施例２Ｂ：２−［１−（３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２０１】
【化９１】
2013526524.tif 000095
ステップ１．２−［１−（３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［１−（３、５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間攪拌した。次に混合物をＨ２Ｏの中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物２−［１−（３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］３７５。ＩＣ５０（μＭ）０．０２２。
【０２０２】
【化９２】
2013526524.tif 000096
【０２０３】
【化９３】
2013526524.tif 000097
実施例３：｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【化９４】
2013526524.tif 000098
ステップ１．２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
２−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（上記製法５に従って調製）（３．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および２−クロロニコチン酸メチルエステル（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃に２時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧下留去して生成物を黄色固体として得た。
【０２０４】
【化９５】
2013526524.tif 000099
ステップ２．２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ニコチン酸
メチル２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をＲＴでＬｉＯＨ（４１４ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、１０％ＨＣｌ溶液を使って酸性にした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、ヘキサンで数回洗浄して所望のカルボン酸を白色結晶固体（１．１ｇ、収率７１％）として得た。
【０２０５】
【化９６】
2013526524.tif 000100
ステップ３．｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（２００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に、混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ込んだ。有機層をブライで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーおよび続けて、分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物｛２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−アゼチジン）−メタノン（３０ｍｇ、収率３０％）を得た。［Ｍ＋１］３８４。ＩＣ５０（μＭ）０．５４９。
【０２０６】
【化９７】
2013526524.tif 000101
【０２０７】
【化９８】
2013526524.tif 000102
実施例４：３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化９９】
2013526524.tif 000103
ステップ１．３−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸
３−アミノピラジン−２−カルボン酸（６．９５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を水（５５ｍＬ）と硫酸（５５ｍＬ、３．７５Ｍ）の混合物に溶解し、５０℃に加熱した。ナトリウム亜硝酸塩（１８．５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に加え、これを１２℃に冷却した。温度を、添加の間の３０分間、１０〜１６℃に維持し、混合物を３０分かけて沸騰するまで加熱した。ＲＴに冷却後、濾過により黄色固体を集めた。固形物を稀炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、カルボン酸生成物を塩酸（１０％）による処理により沈殿させ、濾過により集め、粗製カルボン酸生成物を水から再結晶させて橙黄色の結晶性固体（４．１ｇ、収率５８％）を得た。
【０２０８】
【化１００】
2013526524.tif 000104
ステップ２．３−クロロ−ピラジン−２−カルボニルクロリド
３−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をリンオキシクロリド（２ｍｌ）に溶解し、続けて、１滴のピリジンを添加した。混合物を２時間加熱還流した。その後、反応溶液を減圧下濃縮して３−クロロピラジン−２−カルボン酸クロリドを得た。
【０２０９】
【化１０１】
2013526524.tif 000105
ステップ３．３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−クロロピラジン−２−カルボン酸クロリド（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮して所望の化合物（２００ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０２１０】
【化１０２】
2013526524.tif 000106
ステップ４．３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルアミド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（製法５により調製）（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。濾液を真空うで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物（７０ｍｇ、収率４４％）を得た。［Ｍ＋１］３４３。ＩＣ５０（μＭ）３．８８２。
【０２１１】
【化１０３】
2013526524.tif 000107
【０２１２】
【化１０４】
2013526524.tif 000108
実施例５:５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
【化１０５】
2013526524.tif 000109
ステップ１．２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン
トリフェニルホスフィン（６．８８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．６８ｇ、２６．２ンモール）および２−クロロピリジン−４−オール（２．７２ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物に、アルゴン下、添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（５．２８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、混合物を５５℃に一晩加熱した。混合物をＲＴに冷却し、溶媒を真空で除去して油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して粗製２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジンを油状物質として得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空で濃縮して２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン（３．７１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、８３％収率）を淡黄色固体として得た。
【０２１３】
【化１０６】
2013526524.tif 000110
ステップ２．５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールジヒドロクロリド（製法５で記載）（０．０７６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物を１３０℃に２４時間加熱し、その後、ＲＴに冷却した。酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた２相性の混合物を分離させた。有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０２４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２３％収率）を淡黄色固体として得た。［Ｍ＋１］３８５。ＩＣ５０（μＭ）１．０８７。
【０２１４】
【化１０７】
2013526524.tif 000111
【０２１５】
【化１０８】
2013526524.tif 000112
実施例６：５−クロロ−２−（１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
【化１０９】
2013526524.tif 000113
ステップ１．４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン
ステップ１ａ．亜鉛試薬の調製
【０２１６】
亜鉛末（０．７０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（９ｍＬ）中懸濁液に０．３２ｍＬのＴＭＳＣｌ／１、２−ジブロモエタンの７：５ｖ／ｖ混合物を５分かけて添加した。溶液をさらに１５分攪拌し、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−（１．９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。添加後、混合物をさらに３０分攪拌した後、直接次のステップで使用した（下記参照）。
【０２１７】
ステップ１ｂ．銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および４、６−ジクロロピリミジン（０．５２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を３回の排気／再充填サイクルを使って、アルゴン雰囲気下に置いた。上記ステップ１ａで調製した亜鉛試薬（４．５ｍＬ、約４．５ｍｍｏｌ）をシリンジ経由で滴下し、混合物を８０℃に４時間加熱し、ＲＴに冷却した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた層を分離させ、有機層を水（２ｘ）とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１４％収率）を淡黄色固体として得た。
【０２１８】
【化１１０】
2013526524.tif 000114
ステップ２．５−クロロ−２−（１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
炭酸セシウム（０．８３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（製法５で記載）（０．１８ｇｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を７０℃に１８時間加熱した後、ＲＴに冷却した。得られた懸濁液を酢酸エチルと水の間で分配した。層分離させ、有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し５−クロロ−２−（１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］３７０。ＩＣ５０（μＭ）１．２８３。
【０２１９】
【化１１１】
2013526524.tif 000115
【０２２０】
【化１１２】
2013526524.tif 000116
実施例７：４−（５−クロロ−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
【化１１３】
2013526524.tif 000117
ステップ１．５−クロロ−２−（１−（２、５−ジクロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（製法５で調製）、（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、２、４、５−トリクロロピリミジン（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、添加した。反応物をＲＴで２時間攪拌し、ジクロロメタンと水を添加した。得られた層を分離させ、水性層をジクロロメタンで抽出した、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し５−クロロ−２−（１−（２、５−ジクロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８９％収率）を白色固体として得た。
【０２２１】
【化１１４】
2013526524.tif 000118
ステップ２．４−（５−クロロ−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
モルホリン（０．０６２ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（１−（２、５−ジクロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０６３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物をアルゴン下、６０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、ジクロロメタンと水を加え、相分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮して、オイルを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（５−クロロ−４−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］４０５。ＩＣ５０（μＭ）０．１５５４。
【０２２２】
【化１１５】
2013526524.tif 000119
【０２２３】
【化１１６】
2013526524.tif 000120
実施例８：５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
【化１１７】
2013526524.tif 000121
ステップ１．２−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および２、３−ジクロロピラジン（０．５２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を、３回の排気／再充填サイクルを使って、アルゴン雰囲気下に置いた。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（約３．５０ｍｍｏｌ、実施例６、ステップ１で調製）の溶液をシリンジを使って滴下して、混合物を８０oCに４時間加熱後、ＲＴに冷却した。酢酸エチル飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた層を分離させ、有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得た。油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（０．２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２９％収率）を淡黄色固体として得た。
【０２２４】
【化１１８】
2013526524.tif 000122
ステップ２．５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（製法５に記載）（０．１８ｇｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を８０℃に２０時間加熱し、ＲＴに冷却した。得られた懸濁液を酢酸エチルと水の間で分配し、層分離させ、有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空で濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色固体として得た。［Ｍ＋１］３７０。ＩＣ５０（μＭ）１．１５７。
【０２２５】
【化１１９】
2013526524.tif 000123
【０２２６】
【化１２０】
2013526524.tif 000124
実施例９：５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
【化１２１】
2013526524.tif 000125
ステップ１．４−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ水水溶液、８．５２ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（１．４３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の１、２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中混合物を３回排気／再充填サイクルを使って、アルゴン雰囲気下に置いた。混合物を８０℃に１６時間加熱した後、ＲＴに冷却した。酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、得られた２相性の混合物を層分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空で濃縮して油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、８９％収率）を黄色固体として得た。
【０２２７】
【化１２２】
2013526524.tif 000126
ステップ２．２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
パラジウム水酸化物（２０重量％パラジウム炭素（乾燥基準）、湿性、ｄｅｇｕｓｓａタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ、１５０ｍｇ）、および４−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を１気圧水素（バルーン）下に置き、ＲＴで４時間攪拌した。次に、混合物を元のアルゴン雰囲気下に戻し、パラジウムを濾去し、濾液を濃縮して２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．８６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、９５％）を黄色の油状物質として得た。
【０２２８】
【化１２３】
2013526524.tif 000127
ステップ３．５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（製法５に記載）（０．２３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．１５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、１１０℃に１８時間加熱した。次に、混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、相分離させた。有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、元の有機層に加えた。合わせた有機抽出物を濾過し、真空で濃縮して油状物質を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。２相性の混合物を３０分間激しく攪拌し、層分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空で濃縮して５−クロロ−２−（１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５１％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］３６９。ＩＣ５０（μＭ）１．１６９。
【０２２９】
【化１２４】
2013526524.tif 000128
【０２３０】
【化１２５】
2013526524.tif 000129
実施例１０：５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２３１】
【化１２６】
2013526524.tif 000130
ステップ１．２−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン
ナトリウムヒドリド（ミネラルオイル中６０％分散液、０．２２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．４７ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を３０分間攪拌し、この間に、懸濁液が形成された。この混合物をアルゴン下、−７８℃で２、３−ジクロロピラジン（０．７３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。冷却浴を取り除き、ＲＴに暖めながら、混合物を３時間攪拌した。酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮して油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン（０．７５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、７１％収率）を白色固体として得た。
【０２３２】
【化１２７】
2013526524.tif 000131
ステップ２．５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［D］イミダゾール
炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール二塩酸塩（製法５に記載）（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。得られた懸濁液を酢酸エチルと水の間で分配し、相分離させ、有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８３％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋１］３８６。ＩＣ５０（μＭ）０．９００４。
【０２３３】
【表２】
2013526524.tif 000132
2013526524.tif 000133
2013526524.tif 000134
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2013526524.tif 000138
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【表３】
2013526524.tif 000140
2013526524.tif 000141
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【表４】
2013526524.tif 000145
2013526524.tif 000146
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【０２３４】
【化１２８】
2013526524.tif 000150
【０２３５】
実施例５７：２−［１−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン
【化１２９】
2013526524.tif 000151
ステップ１．３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜鉛末を２Ｎ  ＨＣｌの攪拌水溶液にゆっくり添加した。材料を３０分間攪拌を続け、この時点で、濾過し、水、ＭｅＯＨ、およびジエチルエーテルで洗浄した。室温で一晩真空乾燥後、材料は使用できる状態になった。
【０２３６】
マグネチックスターラを備え、窒素でフラッシングした１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、亜鉛末（３００ｍｇ、事前活性化済み、４．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）を投入した。１、２−ジブロモエタン（８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．２当量）をゆっくり添加し、続いて、ＴＭＳＣｌ（５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ、無水）中溶液を滴下した。懸濁液を室温で１時間攪拌した。
【０２３７】
機械的スターラーを備えた１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、２−ブロモキノリン（５６３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＭＡ（２０ｍＬ、無水）を投入した。暗色溶液を１５分間脱気した。残余固形亜鉛の上の透明な亜鉛試薬溶液をカニューレ挿入法により上記１００ｍＬフラスコに移した。暗色溶液を脱気し、８０℃に１６時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、標記化合物（３００ｍｇ、４４％収率）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８５；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値２８４。
【０２３８】
【化１３０】
2013526524.tif 000152
ステップ２．２−アゼチジン−３−イル−キノリン塩酸塩
３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．７０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８５；Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２の計算値１８４．
【０２３９】
【化１３１】
2013526524.tif 000153
ステップ３．２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン
２−アゼチジン−３−イル−キノリン塩酸塩（１．７０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および２、３−ジクロロ−ピラジン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に一晩加熱し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記生成物（１．３０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、５８％収率）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９７；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４の計算値２９６。
【０２４０】
【化１３２】
2013526524.tif 000154
ステップ４．２−［１−（３−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン
２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４３．３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５０℃に３時間マイクロ波加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２８％収率）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ）；７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ）；４．７５−４．７２（ｍ，２Ｈ）；４．５２−４．４７（ｍ，３Ｈ）；３．２１−３．１８（ｍ，４Ｈ）；１．７５−１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５の計算値：３４５。ＩＣ５０（μＭ）０．６８９。
【０２４１】
【化１３３】
2013526524.tif 000155
【０２４２】
実施例５８：２−［１−（３−Ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン
２−［１−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン（上記実施例５７のステップ３で調製）、（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−メチルフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、２−［１−（３−ｍ−トリル−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５−８．０３（ｍ，６Ｈ）；７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５−４．３３（ｍ，３Ｈ）；４．０６−４．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５３；Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４の計算値３５２。ＩＣ５０（μＭ）０．００７６１。
【０２４３】
【化１３４】
2013526524.tif 000156
【０２４４】
実施例５９：２’−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１、３’］ビピリジニル
【化１３５】
2013526524.tif 000157
ステップ１．２−［１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン
２−アゼチジン−３−イル−キノリン塩酸塩（１．７０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に一晩加熱後、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記生成物（１．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、５８％収率）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０；Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ３の計算値３３９。
【０２４５】
【化１３６】
2013526524.tif 000158
ステップ２．２’−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１、３’］ビピリジニル
２−［１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４３．３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．７５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、［２’−（３−キノリン−２−イル−アゼチジン−１−イル）−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１、３’］ビピリジニル−４−イル］−メタノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．７１−８．６５（ｍ，１Ｈ）；８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ）；７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）；６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ）；５．０９−５．０１（ｍ，２Ｈ）；４．８６−４．８２（ｍ，２Ｈ）；４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ）；３．０４−２．９０（ｍ，４Ｈ）；１．７６−１．５９（ｍ，６Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４５；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４の計算値：３４４。ＩＣ５０（μＭ）０．０６８。
【０２４６】
【化１３７】
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【０２４７】
実施例６０：２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン
２−［１−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル］−キノリン（上記実施例５９のステップ１で調製）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−メトキシル−フェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、２−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−キノリン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ）；８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．０８−７．０１（ｍ，４Ｈ）；４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．３９−４．３１（ｍ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６８；Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値：３６７。ＩＣ５０（μＭ）６．８２。
【０２４８】
【表５】
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【表６】
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【０２４９】
【表７】
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【０２５０】
下記の実施例６５〜８６は、市販の出発材料を用い、既知の経路を経由して、上記スキームおよび製法に従って製造でき、従って、本発明の化合物であることが意図されることは理解されよう。
【表８】
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【０２５１】
生物学的実施例
実施例Ａ
MＰＤＥ１０Ａ７酵素活性および阻害
酵素活性。ＩＭＡＰＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使って、酵素活性を分析した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）。５μＬの系列希釈したＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または組織ホモジネートを、等体積の希釈フルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰと共に６０分間、３８４ウエルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中で、室温でインキュベートした。インキュベーション後、６０μＬの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、室温で３時間〜一晩インキュベートした。プレートから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使って時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使って解析した。
【０２５２】
酵素阻害。阻害プロファイルを調べるために、５μＬの系列希釈した化合物を５μＬの希釈ＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）または組織ホモジネートと共に３８４ウエルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中で、室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、１０μＬの希釈フルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ基質を添加し、室温で６０分間インキュベートした。反応を６０μＬの希釈結合試薬を添加して停止し、プレートから、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使って、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移を読み取った。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使って解析した。
【０２５３】
実施例Ｂ
ラットにおける驚愕反応プレパルス抑制のアポモルヒネ誘導欠損：抗精神病活性インビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報を選別、またはゲートでコントロールできないことが原因である可能性がある。感覚運動情報をゲートでコントロールする能力は、多くの動物ならびにヒトで試験できる。よく使われる試験は、驚愕反応のアポプレパルス抑制のモルヒネ誘導欠損の逆転である。驚愕反応は、突然の強い刺激、例えば、突発的ノイズ、に対する反射運動である。この実施例では、ラットは、４０ミリ秒の間、１２０ｄｂのレベルの突発的ノイズに暴露され、例えば、ラットの反射運動活性が測定できる。突発的ノイズに対するラットの反射運動は、バックグラウンド（６５ｄｂ）を越える３ｄｂ〜１２ｄｂの、より低強度の刺激を使って、先行的に驚愕刺激を与えることにより弱めることができる。この先行的刺激により、驚愕反射を２０％〜８０％軽減させる。
【０２５４】
上述の驚愕反射のプレパルス抑制は、ＣＮＳの受容体シグナル伝達経路に影響を与える薬剤により弱めることができる。１つのよく使われる薬剤は、ドパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネである。アポモルヒネの投与は、前刺激（プレパルス）により形成された驚愕反射の抑制を減らす。ハロペリドール等の統合失調症治療薬は、アポモルヒネが驚愕反射のプレパルス抑制を低減するのを防ぐ。ＰＤＥ１０阻害剤が驚愕のプレパルス抑制のアポモルヒネ誘導欠損を減らすので、このアッセイは、ＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病効力の試験に使用できる。
【０２５５】
実施例Ｃ
ラットの条件回避反応（ＣＡＲ）：抗精神病活性のためのインビボ試験
条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、動物が、音と光が軽度の足のショックの発生の前兆となることを学習している場合に起こる。対象は、音と光がオンになると、部屋を出て安全な領域に入らなければならないことを学習する。全ての既知の統合失調症治療薬は、鎮静作用が起こらない用量で、この回避反応を減らす。試験化合物の条件回避を抑制する能力の試験は、有用な抗精神病特性を有する薬剤の選別のために、約５０年の間広く使用されている。
【０２５６】
この実施例では、動物は、２室シャトルボックス中に入れられ、光と音からなる中間的な条件刺激（ＣＳ）を受け、続いて、シャトルボックス室中の床の格子を通して軽度の足のショックからなる有害な無条件刺激（ＵＳ）を受ける。動物は、１つの部屋から格子が通電されていないもう一つの部屋へ走ってＵＳから自由に逃げることができる。何回かのＣＳ−ＵＳ対を与えた後、動物は、通常、ＣＳのある間は、部屋を去り、完全にＵＳを避けることを学習する。臨床的に意義のある用量の統合失調症治療薬で処置された動物は、ショックに対する逃避反応自体は影響を受けないにしても、ＣＳの存在下の回避率が抑えられる。
【０２５７】
具体的には、条件回避訓練は、シャトルボックス（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）を使って行うことができる。シャトルボックスは、通常、それぞれ、光ソース、通電時に８５ｄＢの音を放出するスピーカー、および急激に足ショックを与える通電格子を含む、２つの同じ区画に分かれている。訓練セッションは、１日２０回の試験からなり（試験間隔２５〜４０秒）、この間の１０秒の照明および同時の１０秒の音が、それに続く最大１０秒間加えられる０．５ｍＡショック送出の前兆となる。１０秒の条件刺激（光と音）の間の反対側の部屋への移動で定義される能動的回避が、ショックの伝達を防ぐ。ショックの伝達後のもう一方の部屋への移動が、ショック伝達を終わらせ、逃避反応として記録できる。ショックの伝達の間、動物が条件室を去らない場合は、回避不全として記録される。訓練は、２連続日の２０回の試験中で１６回以上のショック回避（８０％回避）が達成されるまで、毎日継続できる。この基準に到達した後、ラットに、１日間の薬理学的試験を受けさせる。試験の日に、ラットを、無作為に実験群に割り当て、秤量し、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射（１ｃｃツベルクリンシリンジ、２６  ３／８標準規格注射針）か、または経口（ｐ．ｏ．）（１８ゲージ摂食針）で対照または化合物溶液かのいずれかを投与する。化合物は、１．０ｍｌ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）および１０ｍＬ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）で注入する。化合物は、急性的にまたは慢性的に投与できる。試験では、各ラットは、シャトルボックスに置かれ、訓練用の上述と同じパラメーターで所与の２０回の試行が行われる。回避、逃避、および回避不全の数が記録される。
【０２５８】
実施例Ｄ
ＰＣＰ誘導多動性（ＰＣＰ−ＬＭＡ）
使用設備：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの４Ｘ８ホームケージフォトビーム活動システム（ｐｈｏｔｏｂｅａｍ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＰＡＳ）フレーム。ＰＡＳプログラムを実行し、下記の変数を使って実験セッションの準備をする：
多重相実験
３００秒／インターバル（５分）
１２インターバル（１時間）
スクリーン上の個別スイッチ。
最初のビーム遮断後記録を開始する。
インターバルの終了後、セッションを終了する。
【０２５９】
ケージの準備：
フィルタートップ付きで、ワイヤー蓋のないＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（登録商標）ラットケージ。ケージの中に約４００ｍＬの寝具および１つの飼料ペレットを置き、また、フィルタートップのホルダー中に２５０ｍＬのｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ水ボトルを置く。ＰＡＳフレーム中に準備したケージを置く。寝具やペレットがフォトビームを遮らないように注意する。
【０２６０】
動物の準備：
ラットに印を付け、体重を記録する。ラットを試験室に入れる。
【０２６１】
フェーズＩ：慣れ
実験セッションを始める。ラットを囲いの中に入れる。ラットのビーム遮断を検出するとコンピュータが記録を開始するようにする。コンピュータは、１時間記録する。慣れフェーズの間、リスペリドン（陽性対照）の準備をする：リスペリドンを計り分け、１ｍｇ／ｍＬ濃度での最終容量を計算し、最終容量の１％の氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解する。リスペリドンが溶解すると、最終容量に食塩水を加え、１ｍｇ／ｍＬの濃度にする。Ａｍｇｅｎ化合物溶液（５ｍＬ／ｋｇ）またはリスペリドン（２３ｇ１／２針付き１ｍＬシリンジ）対照（１ｍＬ／ｋｇ）ｓ．ｃ．をシリンジ（２３ｇ１／２針または経口胃管栄養針付き３ｍＬシリンジ）に充填する。
【０２６２】
フェーズＩＩ：化合物前処理
フェーズＩが終了したことを確認する。ラットを囲いから取り出し、次のフェーズを開始する。スクリーン上の個別スイッチを使って、化合物をｐ．ｏまたはｉ．ｐ．で、対照をｓ．ｃ．で投与し、ラットを囲いの中に戻す。ラットのビーム遮断を検出するとコンピュータが記録を開始するようにする。コンピュータは、１時間記録する。
【０２６３】
フェーズＩＩの間、ｐｃｐの準備をする：ｐｃｐを食塩水中に濃度５ｍｇ／ｍＬで溶解する。
【０２６４】
シリンジ（２６ｇ３／８針付き１ｍＬシリンジ）にｐｃｐ溶液（１ｍＬ／ｋｇ）を充填する。
【０２６５】
フェーズＩＩＩ：ＰＣＰ投与
フェーズＩＩが終了していることを確認する。ラットを囲いから取り出し、スクリーン上個別スイッチを使って、次のフェーズを開始し、ｐｃｐをｓ．ｃ．投与し、ラットを囲いに戻す。コンピュータは１時間記録する。
【０２６６】
後処理：
実験を終わらせる終了セッションであり、ここでコンピュータがデータを集計する。データ分析用に生データをエクセルファイルに転送する。ラットを安楽死させ、必要なＰＫ用組織／検体を採取する。
【０２６７】
データ生成：
データ分析用に生データをエクセルファイルにエクスポートする。コンピュータにより、移動の合計時間がフォトビーム遮断の数として記録される。移動の合計時間（秒）を５分ビンに合算して、Ｎ＝７〜１０の動物に対し、各処置群で平均する。二元分散分析と、それに続く、多重比較用Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉのポストホック試験を使って、データの統計的有意性を解析する。
【０２６８】
前述の発明は、明確さと理解の目的として、説明や例により幾分詳細に記載してきた。変更や修正を添付請求項の範囲内で行うことができることは当業者には明らかであろう。従って、上記記載は、説明を意図しているものであり、制限を意図していないことは理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、前記記載を参照して判断されるべきではなく、以下の請求項により権利を与えられている等価物の全範囲と共に、この添付請求項を参照して判断されるべきである。
【０２６９】
本出願で引用する全ての特許、特許出願、および出版物は、本明細書において、それぞれの特許、特許出願、または出版物が単独で示されている場合と同程度に、参照によってその全体が組み込まれる。
【国際調査報告】
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