(57)【要約】本発明は、ドロネダロンの調製における中間体である式（３）の化合物、Ｎ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを調製するための幾つかの合成方法を提供する。本発明はさらに、式（３）の２−ブチル−５−ビス（メタンスルホン）−アミドベンゾフランをドロネダロンに変換する工程を含み、式（３）の２−ブチル−５−ビス（メタンスルホン）−アミドベンゾフランが本発明の方法によって調製されるドロネダロンの調製方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製方法であって
【化１】
2013519663.tif 000015
式（９）
【化２】
2013519663.tif 000016
の５−置換ベンゾフランをメタンスルホンアミド導入剤と反応させる工程を含み、式中、Ｘはハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ及びＯ−スルホネートから選択される方法。
【請求項２】
ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メタンスルホンアミド導入剤がビス（メタンスルホニル）アミド又はその塩である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応が触媒の存在下で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒が第一銅の塩、好ましくはＣｕ（Ｉ）Ｉであり、触媒の量が、式（９）の化合物の量に対して約１〜１００モル％、好ましくは約１〜１０モル％、さらに好ましくは５〜１０モル％である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応が配位子の存在下で実施され、前記配位子がアミノ酸、好ましくはＮ−メチルアミノ酸である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−メチルアミノ酸がＮ−メチルグリシン又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシンであり、Ｎ−メチルアミノ酸の量が、式（９）の化合物の量に対して約１〜１００モル％、好ましくは約５〜３０モル％、さらに好ましくは約１５〜２０モル％である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応が有機溶媒及び塩基の存在下で実施され、前記有機溶媒がＤＭＦ、ＮＭＰ及びＤＭＳＯから選択される極性溶媒であり、前記塩基がアルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、酢酸塩及びリン酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又はリン酸カリウムから選択され、前記塩基の量が相当するスルファミドに対して少なくとも約１当量、好ましくは約１〜約５当量、さらに好ましくは約２〜約２．５当量である上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ＸがＦ又はＣｌであり、メタンスルホンアミド導入剤がビス（メタンスルホニル）アミドのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩であり、反応が有機溶媒中で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＸがＯＭｅである式（９）の５−置換２−ブチルベンゾフランをＸがＯＨである式（９）の相当する５−置換ベンゾフランに脱メチル化し、得られた化合物をミツノブ反応条件下でビス（メタンスルホニル）アミドと反応させる工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘ基をアミノ基（ＮＨ２）に変換する試薬と式（９）の化合物を反応させて式（９Ａ）の化合物を生成する工程（ｉ）と化合物（９Ａ）をスルホン化剤と反応させて式（３）の化合物を生成する工程（ｉｉ）を含む請求項１に記載の方法。
【化３】
2013519663.tif 000017
【請求項１２】
Ｘ基をアミノ基に変換する試薬が構造（Ｒｄ）２ＮＭによって表され、式中、Ｒｄは窒素保護基、好ましくはシリル基であり、Ｍはアルカリ金属であり、方法がＲｃ保護基を取り外して式（９Ａ）の化合物を生成する工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ基をアミノ基に変換する試薬が（（ＣＨ３）３Ｓｉ）２ＮＬｉである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
スルホン化剤が塩化メタンスルホニルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式（９）の化合物が式（８）：
【化４】
2013519663.tif 000018
の２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸又は活性のあるその誘導体を環化することによって調製され、式中、ＲはＨ、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であり、Ｘは請求項１〜１４のいずれか１項で定義されたとおりである請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
環化が式（８）の化合物の活性化された誘導体によって実施され、前記活性化された誘導体は式（８）の酸のクロロ無水物、混合無水物又はスルホネートである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
中間体を単離することなく環化が実施される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式（８）の化合物が、
（ｉ）式（７）：
【化５】
2013519663.tif 000019
の化合物を式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（Ｙ’）ＣＯＯＲａのカルボン酸と反応させ（式中、Ｙ’は脱離基であり、ＲａはＨ又はカルボキシル保護基である）、
（ｉｉ）任意でＲａがＲと異なるのであれば、ＲａをＲに変換することによって調製される請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
脱離基Ｙ’がハロゲン又は式−ＯＳＯ２Ｒｂのスルホン酸エステル基であり、式中、Ｒｂはアルキル又はアリール、好ましくはＭｅ又はＣ６Ｈ４−ＣＨ３−ｐである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
カルボキシル保護基が酸性又は中性の条件下で取り外し可能であり、好ましくはカルボキシル保護基がｔ−ブチル保護基、ベンジル保護基又はシリル保護基である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
化合物（７）を化合物（８）に転換する工程と化合物（１）への環化の工程が、中間体を分離、精製することなくワンポット合成として実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉ）化合物（７）をＲがアルキル、アラルキル又はアリールである式（８）のエステルに変換する工程と、
（ｉｉ）ＲがＨである式（８）の相当するカルボン酸に前記エステルを加水分解する工程と、
（ｉｉｉ）環化して式（３）の化合物を形成する工程を含み、
工程（ｉ）〜工程（ｉｉｉ）が、中間体を分離、精製することなくワンポット合成として実施される請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式（９）の化合物が、式（１２）
【化６】
2013519663.tif 000020
の化合物を還元することによって調製され、式中、Ｘは請求項１〜１４のいずれか１項で定義したとおりである請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
化合物（１２）が式（１１）
【化７】
2013519663.tif 000021
の化合物を塩化ブチリルと反応させることによって調製される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物（１１）が、式（６）の４−置換フェノールをアルキル化して式（１０）のアセタールを形成し、アセタール基を外した後、環化することによって得られる
【化８】
2013519663.tif 000022
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（９）の化合物が、酸の存在下、式（１３）の化合物をメチルブチルケトンと反応させて化合物（１４）を生成し、その後化合物（１４）を環化して化合物（９）を生成することのよって調製され、
【化９】
2013519663.tif 000023
式中、Ｂｕはブチルであり、Ｘは請求項１〜１４のいずれか１項で定義したとおりである請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びプロピオン酸から選択され、さらに好ましくは、前記酸はメタンスルホン酸である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（３）
【化１０】
2013519663.tif 000024
の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製方法であって、
（ａ）式（９）
【化１１】
2013519663.tif 000025
の化合物を形成するために式（１２）
【化１２】
2013519663.tif 000026
の化合物を還元する工程（式中、ＸはＮ（ＭｅＳＯ２）２、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである）と、
（ｂ）任意で、ＸがＮ（ＭｅＳＯ２）２以外である場合、化合物（９）におけるＸ基を式Ｎ（ＭｅＳＯ２）２の基に変換する工程を含む方法。
【請求項２９】
化合物（１２）が、式（１１）
【化１３】
2013519663.tif 000027
の化合物を塩化ブチリルと反応させることによって調製される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
化合物（１１）が、式（６）の４−置換フェノールをアルキル化して式（１０）のアセタールを形成し、アセタール基の取り外し、その後の環化
【化１４】
2013519663.tif 000028
によって得られる請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（３）
【化１５】
2013519663.tif 000029
の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製方法であって、酸の存在下で式（１３）の化合物をメチルブチルケトンと反応させて式（１４）の化合物を生成し、その後、環化を行って式（９）の化合物を生成する工程と
【化１６】
2013519663.tif 000030
（式中、ＸはＮ（ＭｅＳＯ２）２、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである）、
（ｂ）任意で、ＸがＮ（ＭｅＳＯ２）２以外である場合、化合物（９）におけるＸ基を式Ｎ（ＭｅＳＯ２）２の基に変換する工程を含む方法。
【請求項３２】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びプロピオン酸から選択され、さらに好ましくは、前記酸はメタンスルホン酸である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式（３）
【化１７】
2013519663.tif 000031
の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製方法であって、
（ａ）式（９）
【化１８】
2013519663.tif 000032
の化合物を形成するように式（８）
【化１９】
2013519663.tif 000033
の２−（２−ホルミル−４−置換−フェノキシ）ヘキサン酸又はその活性のある誘導体を環化する工程（式中、ＲはＨ、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であり、Ｘはハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである）と、
（ｂ）化合物（９）をメタンスルホンアミド導入剤と反応させることによって化合物（９）におけるＸ基を式Ｎ（ＭｅＳＯ２）２の基に変換する工程を含む方法。
【請求項３４】
式（８）の化合物が、
（ｉ）式（７）
【化２０】
2013519663.tif 000034
の化合物を式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（Ｙ’）ＣＯＯＲａ（式中、Ｙ’は脱離基であり、ＲａはＨ又はカルボキシル保護基である）のカルボン酸と反応させ、
（ｉｉ）任意で、ＲａがＲと異なるのであれば、ＲａをＲに変換することによって調製される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式（３）の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製方法であって、酸の存在下でＮ−（４−（アミノオキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドをメチルブチルケトンと反応させる工程を含む方法。
【請求項３６】
ドロネダロンを調製する方法であって、式（３）の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドをドロネダロンに変換する工程を含み、式（３）の化合物が請求項１〜３５のいずれかに記載の方法に従って調製される方法。
【請求項３７】
ドロネダロン（１）又はその塩を調製する方法であって、
（ａ）触媒の存在下で式（３）の構造によって表されるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを式（２）の酸誘導体によってアシル化する工程と；
【化２１】
2013519663.tif 000035
（式中、Ａはハロゲン又はＯＣ（Ｏ）Ｒｃであり、ＹはＯＲｃであり、Ｒｃは非置換又は置換のアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキル、又はシリル、エーテル及びエステル型の保護基から選択されるＯ−保護基である）と、
（ｂ）式（４）の化合物をドロネダロン（１）又はその塩に変換する工程：
【化２２】
2013519663.tif 000036
を含み、式（３）の化合物が請求項１〜３５のいずれかに記載の方法に従って調製される方法。
【請求項３８】
ＹがＯ（ＣＨ２）３ＮＢｕ２である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ａがハロゲン、好ましくはＣｌである請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式（９）
【化２３】
2013519663.tif 000037
の５−置換２−ブチルベンゾフラン（式中、ＸはＦ、Ｉ、ＯＭｓ及びＯＴｓから選択される）。
【請求項４１】
２−（２−ホルミル−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェノキシ）ヘキサン酸。
【請求項４２】
Ｎ−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド。
【請求項４３】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾフランの調製方法及び合成中間体としてのその使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−ベンゾイル）−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン（ドロネダロン）の調製における中間体であるＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド及び薬学上許容可能なその塩を調製するための幾つかの代替方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ドロネダロン塩酸塩（ＳＲ３３５８９又はムルタクとしても知られる）心臓の不整脈（不規則な心拍）の適応で主として使用される薬剤である。それは２００９年７月１日にＦＤＡにより認可され、心房細動又は心房粗動（心臓の鼓動の障害）の既往を持つ患者にて正常な心臓の鼓動を維持するのに役立っている。その薬剤は心臓が正常な鼓動に戻っている患者又は薬剤を服用して、若しくは電気ショック治療を受けて正常な心拍を回復している患者での使用が意図される。
【０００３】
化学的にはドロネダロンは、高いヨウ素含量による毒性（肺線維症、甲状腺疾患）と同様に肝疾患によってその使用が限定される一般向けの抗不整脈剤であるアミオダロンに関連するベンゾフラン誘導体である。ドロネダロンでは、ヨウ素部分が取り除かれ、甲状腺やそのほかの臓器への毒性効果を低下させ、メチルスルホンアミド基を付加して脂肪における溶解性（脂溶性）を低下させたので、神経毒性効果が低下した。
【０００４】
従って、ドロネダロンはアミオダロンよりも脂溶性が低く、はるかに少ない量の分布を有し、アミオダロンの数週間の半減期とは対照的に２４時間の半減期を有する。これらの薬物動態特性の結果、ドロネダロンの投与はアミオダロンよりも良好な薬剤であり得る。
【０００５】
ドロネダロンの調製及びその治療上の応用は欧州特許ＥＰ０４７１６０９に記載されている。この方法によれば、還流クロロホルム中でのトリフェニルホスフィンによる臭化２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジルの処理は、臭化（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムを提供し、ピリジンの存在下で還流クロロホルム中にて臭化トリフェニルホスホニウムを塩化ペンタノイルと反応させ、次いで還流トルエン中にてＥｔ３Ｎにより処理することによって、それを２−ブチル−５−ニトロベンゾフランに変換する。ジクロロエタン中にて四塩化スズを用いた塩化アニソイルによる５−ニトロベンゾフランのアシル化は、２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを提供し、次いで還流ジクロロエタン中にて塩化アルミニウムで処理することによってそのメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを生成する（スキーム１）
スキーム１
【化１】
2013519663.tif 000002
【０００６】
その後、還流ブタノンにてＫ２ＣＯ３を用いた２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランのＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アミンによる縮合によって２−ブチル−３−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ブチルアミノ）プロポキシベンゾイル］−５−ニトロベンゾフランを生じ、次いでＥｔＯＨ中にてＰｔＯ２上でそれを水素化し、アミノ誘導体を得る。最終的に、こうして調製したアミノ誘導体をジクロロエタン中にて塩化メタンスルホニルとＥｔ３Ｎと反応させ、次いでＡｃＯＥｔ／エチルエーテル中にてＨＣｌによる塩酸塩の形成によって標的生成物、ドロネダロン（１）を得る（スキーム）。
スキーム２
【化２】
2013519663.tif 000003
【０００７】
前述の方法のそのほかの既知の短所（たとえば、全体的な収率が低い多工程の合成、塩化アルミニウムの使用及びその高い排出量の高価な処理）に加えて、この方法は中間体として２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを利用する。この化合物は変異原性の特性を持ち、その使用はできるだけ回避されるべきであることが見い出された。（ＵＳ２００４／０４８９２１）。
【０００８】
上述の欠点を回避するために、ルイス酸触媒としてのＦｅＣｌ３の存在下で塩化４−［３−（ジブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル塩酸塩による２−ブチル−５−ニトロベンゾフランのアシル化によってドロネダロンを調製することがＥＰ１３５１９０７で提案された（スキーム３）。
スキーム３
【化３】
2013519663.tif 000004
【０００９】
ＥＰ１３４３７７７に記載されたさらなる改善では、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは、還元、塩化メタンスルホニルによるスルホン化、次いで塩化４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルによるアシル化によってアミノ誘導体に変換される（スキーム４）
スキーム４
【化４】
2013519663.tif 000005
【００１０】
２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの合成は、ドロネダロン調製の文脈で以下の特許及び出版物に記載されている：ＷＯ２００８／１３９０５７；ＷＯ２００８／１３９０５６；ＷＯ２００８／１５２２１７；ＷＯ２００１／０２８９７４；ＪＰ２００２２５５９５４；ＵＳ６，９８４，７４１；ＪＰ２００２２９３７７６；Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，４５，２７４，３７７；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１１，１７６１，２００４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，１４９１−１５０９。
【００１１】
ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ２００３／０４０１２０は、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの形成を介した２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランの合成方法を開示している。方法は以下の工程から成る：
（ａ）アセチル基によるｐ−アニシジンの保護；
（ｂ）Ｎ−［３−（２−ブロモヘキサノイル）−４−ヒドロキシフェニル］アセトアミドを得るための塩化アルミニウム又は臭化アルミニウムの存在下での塩化又は臭化２−ブロモヘキサノイルとのＮ−（４−メトキシフェニル）アセトアミドの反応；
（ｃ）工程（ｂ）で形成された化合物のベンゾフラノンへの環化、その後の水素化ホウ素ナトリウムによるＮ−（２−ブチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）アセトアミドへのその還元；
（ｄ）２−ブチル−５−ベンゾフランアミンの固形酸付加塩を形成するためのＮ−（２−ブチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）アセトアミドの脱水とＮ−脱保護；
（ｅ）Ｎ−（２−ブチル−５−ベンゾフラニル）メタンスルホンアミドを得るための無水メタンスルホン酸又は塩化若しくはフッ化メタンスルホニルとの、工程（ｄ）で得た２−ブチル−５−ベンゾフランアミン遊離塩基の反応；
（ｆ）ドロネダロン又は薬学上許容可能なその塩を得るための、上記工程（ｅ）で得たＮ−（２−ブチル−５−ベンゾフラニル）メタンスルホンアミドの四塩化スズの存在下での塩化４−（３−ジブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩によるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化（スキーム５）。
スキーム５
【化５】
2013519663.tif 000006
【００１２】
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の条件下での２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランのアシル化は、副反応、主として芳香族環及びＮＨ基の窒素のアシル化のために有意な量の副産物を生じ得る。
【００１３】
ドロネダロン調製の後期段階での副反応を有意に減らす又は妨げる入手し易い且つ安価な中間体を用いた産業レベルで実施することができるドロネダロン又は薬学上許容可能なその塩及び／又はドロネダロン中間体の調製方法に対して満たされていない要求がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本出願者らは、Ｎ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドと化学的に命名されている式（３）の化合物からドロネダロンを調製する方法を見い出した。
【化６】
2013519663.tif 000007
【００１５】
この中間体を用いてドロネダロンを調製する方法は以下の工程を含む：
（ａ）触媒の存在下で式（２）の酸誘導体により化合物（３）をアシル化して式（４）の化合物を得る工程と、その際、Ａはハロゲン又はＯＣ（Ｏ）Ｒｃであり、ＹはＯＲｃであり、ＲｃはＨ、非置換又は置換のアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、又はシリル、エーテル及びエステルの型の保護基から選択されるＯ−保護基であり、好ましくは、ＹはＯ（ＣＨ２）３ＮＢｕ２であり、Ｂｕはブチルである；（ｂ）式（４）の化合物をドロネダロン又はその塩に変換する工程（スキーム６）
スキーム６
【化７】
2013519663.tif 000008
【００１６】
本出願者らは驚くべきことに、遊離の反応性ＮＨ基を有さず、嵩だかのビス（メタンスルホ）置換基を含有するＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドのアシル化反応が副反応なしで唯一のフラン環アシル化として進行することを見い出した。この事実によってＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドはドロネダロン調製の好適な中間体となっている。
【００１７】
本発明は、式（３）の化合物、Ｎ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを調製する幾つかの合成方法及びドロネダロンを調製するためのその使用を提供する。化合物（３）を調製する方法を以後、方法Ａ、方法Ｂ及び方法Ｃと呼ぶ。本発明はさらにＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３）をドロネダロンに変換する工程を含むドロネダロンを調製する方法をさらに提供するが、その際、Ｎ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３）は以下に記載されるような方法Ａ、Ｂ又はＣのいずれかに従って調製される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
方法Ａ
一実施形態では、本発明は、スキーム７に示されるように進行するＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを調製する方法を提供する：
スキーム７
【化８】
2013519663.tif 000009
式中、ＲはＨ、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であり、ＸはＮ（ＭｅＳＯ２）２、アミノ、Ｎ保護されたアミノ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである。
【００１９】
化合物（３）は、スルホアミノ基に変換することができる基（Ｘ）、たとえば、ハロゲン（たとえば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ）、ＯＨ又はＯ−スルホネート（たとえば、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ）を４位に含むフェノール誘導体から調製することができる。或いは、Ｘ基はスルホアミノ基又はスルホアミノ基に変換することができるアミノ基であり得る。
【００２０】
この方法によれば、式（６）のフェノール誘導体をホルミル化して化合物（７）を生じ、次いでそれを式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（Ｙ’）ＣＯＯＲａのカルボン酸誘導体と反応させるが、式中、Ｙ’は脱離基（たとえば、ハロゲン又は式−ＯＳＯ２Ｒｂのスルホン酸エステル基、式中Ｒｂはアルキル又はアリールであり、好ましくはＭｅ又はＣ６Ｈ４−ＣＨ３−ｐである）であり、ＲａはＨ又はカルボキシル保護基である。Ｒ＝Ｒａである場合、式（８）の２−（２−ホルミル−４−置換−フェノキシ）ヘキサン酸（ＲはＨ、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基である）が直接得られる。或いは、ＲａがＲとは異なる場合、方法はさらにＲａのＲへの変換を含む。酸（８）又はその活性誘導体（たとえば、アシル、塩化物、無水スルホン酸アシル等）が次いで環化されて化合物（３）を直接提供する。一実施形態では、ＸがＮ（ＭｅＳＯ２）２以外である場合、方法は化合物（９）におけるＸ基を式Ｎ（ＭｅＳＯ２）２の基に変換する工程をさらに含む。
【００２１】
一部の実施形態では、中間体を単離することなく環化を実施する。ほかの実施形態では、化合物（７）の化合物（８）への変換と環化の工程は中間体を分離又は精製することなくワンポット合成として行われる。
【００２２】
ほかの実施形態では、方法は、化合物（７）を式中、Ｒがアルキル又はアリールである式（８）のエステルに変換する工程と、式中、ＲがＨである式（８）の相当するカルボン酸にエステルを加水分解する工程と、環化して式（３）の化合物を形成する工程を含み、その際、工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）は好ましくは中間体を分離又は精製することなくワンポット合成として行われる。
【００２３】
前記方法にて形成される特定の中間体は新規であり、本発明の一部も形成する。そのような新規の中間体には、２−（２−ホルミル−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェノキシ）ヘキサン酸、Ｎ−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドが挙げられる。
方法Ｂ
【００２４】
或いは、化合物（３）は、以下のスキーム（スキーム８）に従って同一の出発物質、４−置換フェノールから調製することができる：
スキーム８
【化９】
2013519663.tif 000010
式中、ＸはＮ（ＭｅＳＯ２）２アミノ、Ｎ保護されたアミノ、ハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである。
【００２５】
任意で、ＸがＮ（ＭｅＳＯ２）２以外である場合、方法は、化合物（９）におけるＸ基を式Ｎ（ＭｅＳＯ２）２の基に変換する工程をさらに含む。化合物（１２）を（９）に変換するための還元剤はＨ２ＮＮＨ２であることができるが、他の還元剤も本発明に係る方法での使用に適用できることは当業者に明らかであろう。
【００２６】
前記方法にて形成される特定の中間体は新規であり、本発明の一部も形成する。従って、一実施形態では、本発明は式（９）の５−置換された２−ブチルベンゾフランに関する。
【化１０】
2013519663.tif 000011
式中、ＸはＦ、Ｉ、ＯＭｓ及びＯＴｓである。
方法Ｃ
【００２７】
或いは、化合物（３）は以下のスキーム（スキーム９）に従って［３，３］−シグマトロピー再構成によって置換ヒドロキシルアミン（１３）から調製することができる。
スキーム９
【化１１】
2013519663.tif 000012
式中、Ｂｕはブチルであり、ＸはＮ（ＭｅＳＯ２）２、ハロゲン、アミノ、Ｎ保護されたアミノ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである。
【００２８】
任意で、ＸがＮ（ＭｅＳＯ２）２以外である場合、方法は、化合物（９）におけるＸ基を式Ｎ（ＭｅＳＯ２）２の基に変換する工程をさらに含む。
【００２９】
一部の実施形態では、式（１３）の化合物のメチルブチルケトンとの反応は酸の存在下で行われる。酸は好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びプロピオン酸から選択され、好ましくは、酸はメタンスルホン酸である。
【００３０】
特定の一実施形態では、本発明は式（３）のＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製方法を提供するが、それは酸の存在下でＮ−（４−アミノオキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドをメチルブチルケトンと反応させることを含む。
【００３１】
一部の実施形態では、脱離基Ｘを置き換えるために、任意で触媒、塩基、配位子及び／又は有機溶媒の存在下で式（９）の化合物をメタンスルホンアミド試薬と反応させることによって式（９）の中間体を式（３）のＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドに変換することができる。Ｘ基は当該技術で既知の任意の脱離基であるが、好ましくはハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ又はＯ−スルホネートである。一部の実施形態では、ＸはＢｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである。他の実施形態では、メタンスルホンアミド試薬はビス（メタンスルホニル）−アミド又はその塩である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００３２】
一部の実施形態では、反応は有機溶媒中にて触媒及び塩基の存在下で実施される。触媒は、たとえば、第一銅の塩、好ましくはＣｕ（Ｉ）Ｉであり、触媒の量は、式（９）の化合物の量に対して約１〜１００モル％、好ましくは約１〜１０モル％、最も好ましくは約５〜１０モル％である。配位子は存在する場合、好ましくはアミノ酸、好ましくは、たとえば、Ｎ−メチルグリシン又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシンであり得るＮ−メチルアミノ酸である。一部の実施形態では、Ｎ−メチルアミノ酸の量は、式（９）の化合物の量に対して約１〜１００モル％、好ましくは約５〜３０モル％、最も好ましくは約１５〜２０モル％である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００３３】
有機溶媒は存在する場合、好ましくはＤＭＦ、ＮＭＰ及びＤＭＳＯから選択される極性の有機溶媒であり、塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、酢酸塩及びリン酸塩、好ましくは、酢酸ナトリウム又はリン酸カリウムから選択される。一部の実施形態では、塩基の量は、相当するスルファミドに対して少なくとも約１当量、好ましくは約１〜約５当量、さらに好ましくは約２〜約２．５当量である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００３４】
一実施形態では、ＸはＦ又はＣｌであり、メタンスルホンアミド試薬はビス（メタンスルホニル）アミドのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩であり、反応は有機溶媒中にて実施される。
【００３５】
別の実施形態では、化合物（９）を化合物（３）に変換する方法は、ＸがＯＭｅである式（９）の５−置換２−ブチルベンゾフランをＸがＯＨである式（９）の相当する５−置換ベンゾフランに脱メチル化することと、得られた化合物をミツノブ反応条件下でビス（メタンスルホニル）アミドと反応させることの工程を含む。
【００３６】
ほかの実施形態では、本発明は、式（３）のＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドをドロネダロンに変換する工程を含むドロネダロン（１）を調製する方法を提供するが、その際、式（３）のＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドは本明細書に記載された方法Ａ〜Ｃのいずれかに従って調製される。式（３）の化合物からのドロネダロンの調製は上述の方法（スキーム６）に従って、又は当該技術に記載された方法のいずれか若しくは当業者に明らかなそのほかの方法に従って実施することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］−ベンゾイル）−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン（ドロネダロン）及び薬学上許容可能なその塩の調製における中間体、Ｎ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを調製するための幾つかの代替方法を提供する。本出願者らは、幾つかの工程によって中間体（３）を製造規模で調製し得る幾つかの新しい方法（本明細書では、「方法Ａ、Ｂ及びＣ」と命名）（スキーム７〜９）を見い出した。
化学的定義
【００３８】
「アルカリ」基は、直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ１２アルキルと表される１〜１２の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ６アルキルと表される１〜６の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではＣ１〜Ｃ４アルキルと表される１〜４の炭素を有する。アルキル基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及びチオアルキルから選択される１以上の基によって置換されてもよい。
【００３９】
「シクロアルキル」基は、非芳香族の単環系又は多環系を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は３〜１０の炭素原子を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０の炭素原子を有する。例となる単環式のシクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。アルキルシクロアルキルは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基に結合した本明細書で定義されるようなアルキル基である。シクロアルキル基は非置換であることができ、又はアルキルについて上記で定義された置換基の１以上で置換することができる。
【００４０】
「アリール」基は、６〜１４の環炭素原子を含有する芳香族環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式等であり得る。アリール基の非限定例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを含むナフチル等である。「アルキルアリール」基又は「アラルキル」基は本明細書で定義されるようなアリール基に結合した本明細書で定義されるようなアルキル基である。アリール基は非置換であることができ、又はアルキルについて上記で定義された置換基の１以上によって利用可能な炭素原子を介して置換することができる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合して前記窒素原子が反応に加わるのを防ぎ得る、且つ反応に続いて容易に取り外せ得る基を指す。窒素保護基は、酸に不安定な保護基、塩基に不安定な保護基、又は中性条件下で取り外しできる保護基であり得る。窒素保護基の非限定例は、シリル保護基［Ｒがアルキル、アリール、アラルキル等であるＳｉ（Ｒ）３］、たとえば、アセチル（ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル、２−ブロモアセチル、４−ブロモベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、２−クロロアセチル、４−クロロベンゾイル、ａ−クロロブチリル、４−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルのようなアシル基；アセトアミド等のようなアミド基；ベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルのようなスルホニル基；たとえば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等のようなＲが、たとえば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２である式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのカルバメート基である。そのほかの好適な窒素保護基には、ベンジル、ホルミル、フェニルスルホニル、（Ｆｍｏｃ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホエトキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ピコリニル、プレニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ、メチル、４−メチオキシフェノキシメチル、グアニアコルメチル、トリイソプロピルシロキシメチルのようなシロキシメチル、２−シアノエトキシメチル、２−キノリニルメチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及び２−［４−ニトロフェニル］エチルスルホネート、同様にベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びトリチルが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００４２】
窒素保護基のそのほかの例は、Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ及びＥ．Ｈａｓｌａｍ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，“Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３，それぞれＣｈａｐｔｅｒｓ  ３及び４、並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，“第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ２及び３によって記載されており、そのそれぞれが参照によって本明細書に組み入れられる。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシル保護基」はカルボキシル基に結合して前記カルボキシル基が反応に加わるのを防ぎ得る、且つ反応に続いて容易に取り外せ得る基を指す。カルボキシル保護基は、酸に不安定な保護基、塩基に不安定な保護基、又は中性条件下で取り外しできる保護基であり得る。カルボキシル保護基は好ましくは、たとえば、ｔ−ブチル基、ベンジル基又はシリル基等のような酸性又は中性の条件下で取り外しできるものである。カルボキシル保護基の非限定例には、カルボキシル基と一緒にエステル、たとえば、メチルエステルを規定するＣ１〜Ｃ１２アルキル基が挙げられる。カルボキシル保護基の別の例はベンジル基である。カルボン酸保護基の非限定例には、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルオキシメチル、２−ヨードエチル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、３−メチルベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、３−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、３−ブロモベンジル、２−ニトロベンジル、２−メトキシベンジル、２−メチルベンジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３，５−ジニトロベンゾイル、３，５−ジメトキシベンジル、３，５−ジメチルベンジル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３，５−ジブロモベンジル、２，４−ジニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２，５−ジニトロベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，５−ジブロモベンジル、フェナシル、４−フェニルベンジル、２−フェニルベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、２−メトキシカルボニルベンジル、４−ハロフェナシル、ジメチルアリル、２，２，２−トリクロロエチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）シリル又はスクシンイミドメチルが挙げられる。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００４４】
これらの基のそのほかの例は、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，“Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，“第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５に見い出され、そのそれぞれが参照によって本明細書に組み入れられる。
【００４５】
本発明は上述の保護基に限定されることを意図するものではなく、むしろ、上記の基準を用いて種々の追加の同等の保護基が容易に特定され、本発明で利用され得ることが十分に理解されるであろう。
【００４６】
本明細書で引用される文献はすべて、本明細書で完全に言及されるようにその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
方法Ａ
【００４７】
一実施形態では、本発明は、上文のスキーム７で記載したような式（３）のドロネダロン中間体を調製する方法に関する。該方法は；
（ａ）４−ヒドロキシフェノール（６）のアルデヒド（６）へのオルソ−ホルミル化と、
（ｂ）Ｒがアルキル、アリール、アラルキル（たとえば、ベンジル）等であるエステル（８）を形成するためのアルデヒド（７）のアルキル化と、
（ｃ）相当するカルボン酸（８、Ｒ＝Ｈ）又は活性化されたその誘導体（Ｒ＝カルボン酸活性化基）へのエステル（８）の変換と、
（ｄ）酸（８）又は活性化されたその誘導体の化合物（９）への環化と、
（ｅ）化合物（９）の所望の化合物（３）への変換
を含む。
【００４８】
これらの可能性のそれぞれは本発明の別々の実施形態を表す。幾つかの代表的な且つ非限定の実施形態を下文に記載する。
化合物（７）の調製
【００４９】
フェノール（６）のオルソ−ホルミル化は文献（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｅ３、第４版）に記載された異なった方法によって実施されてもよい。相当するフェノールのカルボニル化を介してヒドロキシベンズアルデヒドを調製する既知の直接法も使用してもよい。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、既知の手順［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５０（２００９）５８２３−５８２６；Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．１，１９９４，１８２３；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌ．８２，ｐ．６４（２００５）そのそれぞれの内容は参照によって本明細書に組み入れられる］に従って有機溶媒中にてマグネシウム塩又はスズ塩の存在下でフェノール（６）のパラホルムアルデヒドとの反応を含む、アルデヒド（７）を調製するための改善された方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、ＴＦＡの存在下でのフェノール（６）のヘキサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）との反応を含むアルデヒド（７）を調製する改善されたＤｕｆｆ反応に基づく方法を提供する。
【００５１】
或いは、既知の手順［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３９，２１５−２１９、その内容は参照によって本明細書に組み入れられる］に従ってサリチル酸アルデヒドのハロゲン化によって５−ハロゲンサリチルアルデヒドを調製することができる。
化合物（８）の調製
【００５２】
本発明は、式（７）の２−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体とカルボン酸又は式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（Ｙ’）ＣＯＯＲａによって表されるそのエステルを反応させる工程を含む式（８）の化合物を調製する方法を提供するが、式中、ＲａはＨ又はカルボキシル保護基であり、Ｙ’は脱離基、好ましくはハロゲン原子又は、Ｒｂがアルキル若しくはアリール、好ましくはＭｅ若しくはｐ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３である式−ＯＳＯ２Ｒｂを持つスルホン酸エステル基を表す。ＲａがＲと異なる場合、方法はＲａをＲに変換する工程をさらに含む。
【００５３】
好まれる脱離基Ｙ’はハロゲン原子、すなわち、臭素、塩素又はヨウ素であり、好ましくは臭素原子又は塩素原子である。カルボキシル保護基は好ましくは、たとえば、ｔ−ブチル基、ベンジル基又はシリル基等のような酸性又は中性の条件下で取り外すことができるものである。
【００５４】
一実施形態では、式（８）の化合物の調製は、有機溶媒中にて塩基の存在下で式（７）の化合物を２−クロロヘキサン酸又は２−ブロモヘキサン酸と反応させることによって実施してもよい。
【００５５】
この反応に好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物及び水素化物、たとえば、ピペリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン等のような有機アミン；塩基性樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい塩基は炭酸カリウムである。
【００５６】
反応に好適な塩基の量は、たとえば、相当する酸に対して少なくとも２当量、好ましくは約２〜２．５当量である。或いは、Ｒａがカルボキシル保護基であるならば、塩基の好適な量は少なくとも約１当量である。
【００５７】
この反応に好適な溶媒には、エーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好まれる溶媒はＴＨＦ及びＤＭＦである。
【００５８】
反応は好ましくは、約２０℃〜１２０℃、特に約２０℃〜５０℃、さらに好ましくは約２０℃〜３０℃の温度範囲で実施される。
【００５９】
反応時間は一般に約１５分間〜４８時間、好ましくは約２〜４時間である。相間移動触媒の添加及びマイクロ波照射は反応時間を有意に減らすことができる。
【００６０】
化合物（８）は次の工程で使用するのに十分に純粋であるが、必要に応じて、好適な技法、たとえば、真空蒸留によって、又はカラムクロマトグラフィを介して、又は相当するジシクロヘキシルアンモニウム塩への変換を介してそれらをさらに精製することができる。Ｒが水素以外である化合物（８）はＲがＨである相当するカルボン酸に変換することができる。たとえば、式（８）の化合物（Ｒ＝Ｈ）は、式（７）の２−ヒドロキシベンズアルデヒドを式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（Ｙ’）ＣＯＯＲａのカルボン酸エステルと反応させ、その後Ｒａ保護基を取り外すことによって調製されてもよく、式中、Ｙ’及びＲａは上述されている。
【００６１】
式（８）の酸を環化−脱カルボキシル化反応によってベンゾフラン（３）に変換してもよい。反応は以下の工程（スキーム１０）を介して進行し得る。
（ａ）酸（８）からの活性化された酸誘導体（１５）の形成と、
（ｂ）誘導体（１５）の脱水による中間体ケテン（１６）の形成と、
（ｃ）中間体（１６）の化合物（１７）への環化と
（ｄ）中間体（１７）のベンゾフラン（９）への脱カルボキシル化；及び化合物（９）の化合物（３）への変換。
スキーム１０
【化１２】
2013519663.tif 000013
【００６２】
スキーム１０では、Ｚは、カルボン酸を活性化する基（すなわち、カルボン酸活性化基）であり、たとえば、ハロゲン、スルホネート、アシル等である。一部の非限定の実施形態では、
Ｚ＝Ｈａｌ、好ましくはＣｌ；及びＺ−Ｚ’＝ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３、（ＣＯＣｌ）２；
Ｚ＝ＲＯＣ（Ｏ）、式中、Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２Ｐｈ、及びＺ’＝Ｃｌ；
Ｚ＝ｔ−ＢｕＣ（Ｏ）、及びＺ−Ｚ’＝Ｂｏｃ２Ｏ；
Ｚ＝ＲＣ（Ｏ）、Ｚ’＝ＲＣ（Ｏ）Ｏ、式中、Ｒ＝Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＣｌ３；
Ｚ＝ＲＳＯ２、Ｚ’＝Ｃｌ、式中、Ｒ＝Ｍｅ、ｐ−ＭｅＣ６Ｈ４、ＣＦ３
【００６３】
活性化された酸誘導体（１５）はスルホン酸アシル、好ましくはトシレートであってもよい。スルホン酸アシルの形成は、たとえば、塩化メシル、塩化トシル等、好ましくは塩化トシルのようなスルホネート剤を用いて実施することができる。
【００６４】
この反応での使用に好適な有機溶媒には、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル及びこれらの混合物、好ましくはジクロロエタン、トルエン又はベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
一実施形態では、約５０〜１００℃、好ましくは約７０〜９０℃、さらに好ましくは７５〜８０℃の温度にて約１〜１０時間、好ましくは約３〜５時間、有機溶媒中にてトシル化剤との反応を介して酸（８）を相当するスルホン酸アシルに変換する。次いで、有機溶媒中の粗精製塩化アシルを同一溶媒における有機塩基の還流溶液に非常にゆっくり加える。この期間の間、二酸化炭素の放出と共に反応混合物を１〜２０時間、好ましくは１２時間還流し、それによって、置換されたベンゾフラン（９）の形成を生じる。
【００６６】
活性化された酸誘導体は酸（８）の混合無水物であることができ、それは、当該技術で既知の方法のいずれか、たとえば、クロロギ酸メチル、−エチル又は−イソプロピル、塩化ピバロイル、又はＢｏｃ無水物、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等、好ましくは無水酢酸又は塩化メタンスルホニルによる処理によって調製され得る。
【００６７】
たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、及びピリジンのような有機塩基は、たとえば、塩化ピバロイル、塩化メタンスルホニル及び塩化ｐ−トルエンスルホニルのようなクロロ無水物との反応に好適である一方で、たとえば、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩及び水酸化物、たとえば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような無機塩基は、たとえば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸及び無水メシルのような酸無水物に好適である。
【００６８】
中間体（１５）を単離する必要はない。反応条件下にて、隣接するカルボニル官能性へのケテン（１６）の分子内［２＋２］環化を介して形成される生成物（１７）は不安定である。反応中、二酸化炭素は自然に除去され、それによってワンポット反応にて置換されたベンゾフラン（９）の形成を生じる。
【００６９】
好ましくは触媒及び塩基の存在下でビス（メタンスルホニル）アミド又はその塩との反応を介してベンゾフラン（９）（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ）をベンゾフラン（３）に変換することができる。
【００７０】
カップリングに使用される触媒は好ましくは、第１銅塩の群から選択され。好ましくはＣｕ（Ｉ）Ｉである。通常、使用される触媒の量は約１〜１００モル％、好ましくは１〜１０モル％、最も好ましくは５〜１０モル％である。
【００７１】
アミノ酸、好ましくはＮ−メチルグリシン及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの群から選択される配位子の存在下で触媒を使用することができる。通常、使用される添加剤の量は約１〜１００モル％、好ましくは５〜３０モル％、最も好ましくは１５〜２０モル％である。
【００７２】
この反応での使用に好適な有機溶媒には、たとえば、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びＤＭＳＯのような極性有機溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
たとえば、塩基の量は、相当するスルファミドに対して少なくとも約１当量、好ましくは約１〜約５当量、さらに好ましくは約２〜約２．５当量である。
【００７５】
極性の有機溶媒中にてビス（メタンスルホニル）アミドのアルカリ金属塩との反応によってベンゾフラン（９）（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ）をベンゾフラン（３）に変換することができる。一実施形態では、当該技術で既知の脱メチル化剤、たとえば、ピリジン塩酸塩によってベンゾフラン（９）（Ｘ＝ＯＭｅ）をベンゾフラン（Ｘ＝ＯＨ）に脱メチル化し、次いで、ミツノブ反応条件下（ジオルガノアゾジカルボキシレートとトリオルガノホスフィンの存在下での反応）でのビス（メタンスルホニル）アミドとの反応によってベンゾフラン（３）に変換する。ミツノブ反応は、適当な溶媒中で実施される。好まれる溶媒の例には、エーテル（ジエチル、ジイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アセトニトリル、トルエン、プロピオンニトリル、ＤＭＦ及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられる。
【００７６】
リン含有試薬の例には、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニル２−ピリジルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、（ＤＰＰＥ）、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンが挙げられる。
【００７７】
アゾ試薬の例には、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｐ−クロロベンジル、テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ビス（５−ノルボルネン−２−イル−メチル）（ＤＮＡＤ）、テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）、及びジメチルヘキサヒドロテトラゾシネジオン（ＤＨＴＤ）、２，２’−、３，３’−及び４，４’−アゾピリジン（ＡＺＰｙ）、及びそれらのアルキルピリジニウムイオン性液体が挙げられる。これらの中で、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及びテトラメチルアゾジカルボキサミドが好まれ、アゾジカルボン酸ジエチルプロピル及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが特に好まれる。
【００７８】
反応は、約−１０〜１２０℃、好ましくは約３０℃〜５０℃の温度にて実施され得る。
【００７９】
必要に応じて、反応はアルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気で実施され得る。
【００８０】
或いは、そのほかの実施形態では、ベンゾフラン（９）（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＨ）をベンゾフラン（３）（Ｘ＝ＮＨ２）に変換することができる。この反応の一般的な条件は、：Ａ．  Ｒｉｃｃｉ編のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓにあるＡｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，２００８；Ａ．Ｒｉｃｃｉ“Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ“Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０００に記載されており、その後、メタンスルホン化によって化合物（３）にする。この方法はスキーム１１で説明される。
スキーム１１
【化１３】
2013519663.tif 000014
【００８１】
一実施形態では、パラジウム触媒、好ましくはＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２又はＰｄ（ｄｂａ）２の存在下で有機溶媒中にてベンゾフラン（９）（Ｘ＝たとえば、Ｃｌ）を、構造（Ｒｄ）２ＮＭによって表される試薬との約５０〜１５０℃、好ましくは約８０〜１２０℃、さらに好ましくは約９５〜１０５℃の温度にて約１〜１０時間、好ましくは約１〜３時間の反応を介して相当するアミンに変換するが、式中、Ｒｄは窒素保護基、好ましくはシリル基であり、Ｍはアルカリ金属（たとえば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）であり、好ましくは、試薬はＬｉＮ（Ｍｅ３Ｓｉ）２である。次いで粗精製のシリルアミドを脱保護し、それによってアミノ置換されたベンゾフラン（９Ａ、すなわち、Ｘ＝ＮＨ２である化合物９）の形成を生じる。
【００８２】
化合物９Ａのメタンスルホン化は、有機溶媒中にて塩化水素スカベンジャーの存在下で実施され得る。好適な塩化水素スカベンジャーには、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩及び水酸化物、たとえば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類の水素化物、たとえば、水素化ナトリウム等；有機アミン、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン等；アンモニア及び塩基性樹脂、等が挙げられるが、これらに限定されない。現在好まれる塩基は有機アミンである。
【００８３】
メタンスルホン化にための塩基の好適な量は、たとえば、化合物９Ａの各アミノ基について少なくとも２当量、好ましくは２〜１０当量、さらに好ましくは２〜５当量である。
【００８４】
本発明の方法では、どんな商業的等級の塩化メタンスルホニルも採用することができる。たとえば、無水メタンスルホニル（無水メシル）及び臭化メタンスルホニルのようなそのほかのメタンスルホン化試薬も採用され得る。どんな実践的量の塩化メタンスルホニル又はそのほかのスルホニル化剤も本発明の方法で採用することができる一方で、約２モル当量以上を採用してアリールアミンの高レベルの変換を確保することが好まれる。
【００８５】
アリールアミンの高レベルの変換に必要とされる塩化メタンスルホニルの量は特定の反応条件及び採用される触媒に左右されるであろう。約２〜５モル当量の間の塩化メタンスルホニルの使用が一般に十分である。
【００８６】
好適なアミド及び高沸点の三級アミンを触媒として本発明で使用し得る。本発明で使用することができるアミド及びアミンの例には、ピロリジノン、尿素、アセトアミド、ホスホルアミド、たとえば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（以下ＮＭＰと呼ぶ）、１，１，３，３−テトラメチルウレア、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＶ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒への添加剤として又は溶媒として触媒量にてアミドを使用することができる。
【００８７】
本発明で使用することができる好適な溶媒は、高温にて式９Ａの化合物との混和性混合物の形成を可能にするものである。本発明で使用されてもよい溶媒の例には、芳香族化合物、アルカン類、塩素化溶媒、エーテル類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、エステル類、これらの溶媒の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
メタンスルホン化は好ましくは、約０℃〜５０℃の温度範囲で実施される。約０℃〜１５℃の間の温度が、塩化メタンスルホニルの分解を最少限に抑える一方で有用な反応速度を提供するので現在好まれる。メタンスルホン化の反応時間は一般に約１５分間〜４８時間、好ましくは約１５分間〜５時間、さらに好ましくは約０．５〜１時間である。
【００８９】
従来の手段によって、たとえば、抽出して２つの相を得、有機層を分離し、有機層を蒸発させて残留物を得ることによって、反応混合物から化合物（３）を単離してもよい。蒸発は、約４５〜６０℃の高温及び／又は約１気圧未満の圧力で実施することができる。粗生成物は必要に応じて好適な技法によって、たとえば、結晶化によって又はカラムクロマトグラフィを介して精製することができる。
方法Ｂ
【００９０】
本発明の代替方法では、ベンゾフラン（３）は、反応の以下の順序によって（スキーム８）、４−アミノフェノール又はフェノール（６）から調製することができる：
（ａ）化合物（１０）を形成するための、たとえば、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン）のような適当な試薬による４−アミノフェノール（好ましくはＮ保護型にて）又はフェノール（６）のアルキル化、
（ｂ）アルデヒド保護の酸が触媒する取り外し及び中間体アルデヒドのベンゾフラン（１１）への環化、
（ｃ）１−（ベンゾフラン−２−イル）−アルカン−１−オン（１２）を生成するための、たとえば、塩化ブチリルのような塩化アシルによるベンゾフラン（１１）のアシル化、
（ｄ）形成された１−（ベンゾフラン−２−イル）−アルカン−１−オン（１２）のベンゾフラン（９）への還元、
（ｅ）任意で必要に応じて、ベンゾフラン（９）の所望の化合物（３）への変換。
工程（ａ）
【００９１】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン）による４−アミノフェノール（好ましくはＮ保護型にて）又はフェノール（６）のアルキル化は、有機溶媒中にて塩基の存在下で実施され得る。
【００９２】
好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物及び水素化物、たとえば、ピペリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン等のような有機アミン、塩基性樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。現在好まれる塩基は水素化ナトリウム及び炭酸カリウムである。
【００９３】
アルキル化反応は適当な溶媒にて実施される。好まれる溶媒の例には、エーテル類（ジエチル、ジイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられる。
【００９４】
塩基と溶媒の以下の組み合わせが好まれる：炭酸カリウム／ＤＭＦ、水素化ナトリウム／ＤＭＦ、水酸化カリウム／ＤＭＳＯ。
工程（ｂ）
【００９５】
種々のルイス酸（ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２）及び有機酸（Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡ、Ｈ３ＰＯ４、ＰＰＡ、ＨＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸）を用いたフェノキシアセタールのベンゾフランへの環化の多数の例が文献［ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，１９（１＆２），２５７−２６５（１９８９）］で報告されている。これらの方法は本発明の文脈での使用に適用可能である。無水亜リン酸に基づく環化（たとえば、ポリリン酸によるｐ−メトキシフェニルアセトアルデヒドアセタールの環化は５−メトキシベンゾフランを生じる）も使用することができる。
【００９６】
本出願の発明者らは、強酸陽イオン性樹脂の存在下で「ワンポット」合成として、相当するアルデヒドへのアセタール（１０）の脱保護、次いで形成されたアルデヒドのベンゾフラン誘導体（１１）への環化を実施することができることをさらに見い出した。反応は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を同時に除去しながら、触媒量の樹脂と共に有機溶媒中にてアセタール（１０）を加熱することによって実施される。
【００９７】
本発明に有用であり得る陽イオン交換樹脂には、アルデヒドアセタール保護を取り外し、環化を実施することができる陽イオン交換樹脂が挙げられる。好適な陽イオン交換樹脂には、フェノールスルホネート／ホルムアルデヒド縮合物、フェノール／ベンズアルデヒドスルホネート縮合物、スチレンスルホン酸／ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸／ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸／ジビニルベンゼンコポリマー、及びそのほかの型のスルホン酸基又はカルボン酸基を含有するポリマーが挙げられる。好まれる特定の陽イオン交換樹脂の１つはＲｏｈｍ＆Ｈａｓｓから入手可能なＡＭＢＥＲＬＹＳＴ１５である。これはスチレンスルホン酸／ジビニルベンゼンコポリマーである。
工程（ｃ）
【００９８】
リン酸の存在下での無水アシルによるベンゾフランのアシル化は文献にて周知である［Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１４，Ｎ１，ｐｐ．４８−６４（１７），２０１０］。たとえば、８５％リン酸の存在下での無水ブチリルとのベンゾフランの反応は、５０％収率での２−ブチリルベンゾフランの形成を続ける。
【００９９】
酪酸の塩化チオニルとの反応によってその場で生成された塩化ブチリルを用いて、リン酸（たとえば、８５％リン酸）の存在下でベンゾフラン（１１）を塩化ブチリルと反応させることによって２−ブチリルベンゾフラン（１２）が調製され得ることがさらに見い出されている。
工程（ｄ）
【０１００】
ケトン（１２）のメチレン誘導体（９）への直接脱酸素は、たとえば、Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元、ＬｉＡｌＨ４−ＡｌＣｌ３、ＮａＢＨ４−ＡｌＣｌ３、ＮａＢＨ４−ＴＦＡ、ボラン−ＢＦ３、リン−ＨＩ、Ｅｔ３ＳｉＨ−ＢＦ３又は−ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ−ＳｎＣｌ２、ジフェニルシラン、トリフェニルシラン、触媒的水素化のような当該技術で周知の方法［Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９］によって達成されている。これらの文献の内容は参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１０１】
Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元は酸触媒の再構成による有意なピナコール形成を生じ、触媒的水素化は芳香族環の過剰水素化を提供し、単独で又はルイス酸との組み合わせで金属水素化物を用いた還元法はアルコール又はメチレン誘導体とのアルコールの混合物の形成をもたらすことがさらに見い出されている。シアノ水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテルの組み合わせは相当する炭化水素に効率的にケトン（１２）を脱酸素化するが、シアン化水素の形成、毒性の試薬と溶媒の廃棄及び試薬コストによって本方法は大量生産には非実用的とされている。
【０１０２】
脱酸素についての代わりの現在好まれる方法の１つは、所望の化合物の良好な収率、副産物の非存在又は非常に少ない含量、低い試薬コスト、ヒドラジンが反応の間に消費されるという事実、及び漂白剤又は過酸化水素によって過剰なヒドラジンが破壊される容易さのためにヒドラジンを用いたＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元である。
【０１０３】
或いは、トリオルガノシラン及びトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素エーテルによるケトン（１２）のイオン性水素化は、メチレン誘導体（９）の良好な収率と共に進行し、この方法は本発明の文脈で使用され得る。
【０１０４】
Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応は、ワンポット反応にて有機溶媒中でカルボニル化合物（１２）、無機塩基、及びヒドラジンを一緒に加熱することによっても実施され得る。
【０１０５】
好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、炭酸水素塩及び水酸化物、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、最も好ましくは水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の方法では、どんな商業的等級のヒドラジンも採用することができる。無水ヒドラジンのようなほかの形態のヒドラジンも本発明の方法で採用されてもよいが、ヒドラジン水和物がその実質的な低コストのために好まれる。
【０１０７】
好適な溶媒には、エーテル類、エステル類、アルコール類、好ましくはグリコール類、さらに好ましくはエチレングリコール、プロピレングリコール、最も好ましくはジエチレングリコール（ＤＥＧ）及びそれらの水との混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
反応は、反応器の温度が１０〜１５分で１００℃に迅速になるような方法でＫＯＨペレットと、ヒドラジン水和物と、ＤＥＧとケトン（１２）を加熱することによって実施され得る。当初の緩慢な加熱は望ましくないアジンの形成をもたらし得る。６０〜７０℃の間で反応物から窒素が放出し始め、１５〜３０分で温度が１３０〜１５０℃（反応器の温度）に上昇するにつれて非常に迅速になる。激しい窒素放出が減退するまで（約４０分間）加熱速度を維持し、次いで加熱を高めてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて蒸留を提供する。下層（水／ヒドラジン水和物／ＤＥＧ）を回収チャンバーから排出し、蒸留温度が１０５℃を超えるまで還流を継続する。共沸層を除くにつれて反応容器の温度は徐々に高まる。生成物がもはや生成されなくなる（ＴＬＣ又はＨＰＬＣの制御）まで方法を継続する。マイクロ波照射を用いて反応を促進することができる。
工程（ｅ）
【０１０９】
そのような方法で調製して、ベンゾフラン（９）を方法Ａにて上述した方法のいずれかによって化合物（３）に変換してもよい。
【０１１０】
従来の手段によって、たとえば、抽出して２つの相を得、有機層を分離し、有機層を蒸発させて残留物を得ることによって、反応混合物から化合物（３）を単離してもよい。蒸発は、約４５〜６０℃の高温及び／又は約１気圧未満の圧力で実施することができる。粗生成物は必要に応じて好適な技法によって、たとえば、結晶化、減圧下の蒸留によって又はカラムクロマトグラフィを介して精製することができる。
方法Ｃ
【０１１１】
或いは、スキーム９に従って［３，３］−シグマトロピー再構成によって化合物（３）は置換されたヒドロキシルアミン（１３）から調製され得る。
【０１１２】
ヒドロキシルアミン（１３）は、そのそれぞれの内容が参照によって本明細書に組み入れられる既知の方法［Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９７，ｖ．２９，Ｎ５，ｐ．５９４−６００；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，ｐ．１４９１−１５０９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８（１９９８）２０９９−２１０２］に従って調製される。
【０１１３】
Ｏ−アリールヒドロキシルアミン（１４）に類似の化合物の［３，３］−シグマトロピー再構成は、室温にてトリフルオロアセチルトリフレートジメチルアミノピリジンの存在下、又は控えめに加熱して［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，ｐ．１４９１−１５０９］，１００〜１２０℃にてトリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，ｐ．４８１］、酢酸［ＷＯ２００９／０４４１４３］、ギ酸／リン酸［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、８（１９９８）２０９９−２１０２］の存在下で文献に記載されたように進行する。前述の文献すべての内容はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１１４】
本出願の発明者らは、メチルブチルケトンとのヒドロキシルアミン（１３）塩酸塩の反応がメタンスルホン酸の存在下、控えめな加熱にて進行し、良好な収率（６５〜８５％）でベンゾフラン（９）を形成することを見い出した。
【０１１５】
そのような方法で調製して、ベンゾフラン（９）を方法Ａにて上述した方法のいずれかによって化合物（３）に変換してもよい。
ドロネダロンの調製
【０１１６】
スキーム６にて例示した方法によって、又は当該技術で既知の若しくは当業者に明らかな別の方法によって式（３）の化合物を式（１）のドロネダロンに変換してもよい。
実施例
【０１１７】
本発明を代表する化合物を以下の実施例及び反応順によって調製した。本発明は本明細書に提供される実施例に限定されることはなく、本明細書に記載される方法によって包含されるそのほかの実施形態も本発明の一部を構成することが当業者によって理解される。
【０１１８】
特に言及されない限り、実施例で使用する物質は容易に利用できる供給業者から入手したか、又は化学合成の当業者に既知の常法によって合成した。代表的な方法によって各工程にて後処理を適用することができ、その際、単離及び精製は必要に応じて、たとえば、結晶化、再結晶化、蒸留、分割、シリカゲルクロマトグラフィ、分取用ＨＰＬＣ等のような従来の方法を選択する又は組み合わせることによって実施する。
【０１１９】
文献の手順に従って以下の試薬を調製する：
４−（トリメチルシリルオキシ）アニリン［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，９９０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ２７２（２００７）１４２−１５１］沸点１１４〜１１７℃（１８ｍｍ）
ビス（メタンスルホニル）アミン［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，４１１２−４１１５；Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７，１５０４−１５１０］融点１５０〜１５２℃（アセトンから）
５−ブロモサリチルアルデヒド［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３９：２１５−２１９，２００９］
上述の参考文献すべての内容はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
実施例１〜４：方法Ａ
実施例１
【０１２０】
４−置換フェノールからの５-置換−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成についての代表的な手順
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４−置換フェノール（３０ミリモル）とトリエチルアミン（９０ミリモル）と無水ＭｇＣｌ２（１００ミリモル）の混合物に無水パラホルムアルデヒド（３．５ｇ）を少しずつ加えた。ＴＬＣ又はＨＰＬＣの制御のもとで混合物を６〜８時間還流した。反応完了の際、混合物を室温に冷却し、３Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それは次の段階で使用するのに十分に純粋だった。必要に応じて好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化、蒸留又はカラムクロマトグラフィによって化合物を精製することができる。
【０１２１】
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製のために改変した手順を使用した：
（ａ）Ｎ２雰囲気下にて無水トルエン（２０ｍＬ）中の４−クロロフェノール（３．２ｇ，２５ミリモル）、トリオクチルアミン（１．８５０，１０ミリモル，２．４ｍｌ）の混合物に無水ＳｎＣｌ４（６５１．２ｍｇ，２．５ミリモル，０．２９ｍｌ）を加えた。混合物を室温（ｒｔ）で２０分間攪拌し、次いで無水パラホルムアルデヒド（１．６５０ｇ、５５ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣ及びＴＬＣ（溶離液、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によってモニターしながら、得られた混合物を１００℃にて一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、３Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗精製の５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを残した。クロマトグラフィカラム（溶離液、ヘキサン：酢酸エチル、勾配１００％ヘキサンから１０％酢酸エチル）によって残留物を精製し、黄色っぽい固形物（収率４８％）として純粋な化合物を得た。
【０１２２】
（ｂ）０℃にてＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４−クロロフェノール（２．２ｇ、１７ミリモル）の混合物にヘキサメチレンテトラアミン（２．８６ｇ、２０ミリモル）を加えた。次いで温度を５０〜６０℃に保ってＨＰＬＣでモニターしながら、懸濁液を加熱した。２０時間後、出発物質はもはや存在しなかった。溶液を冷却し、水を加え（４０ｍＬ）、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴにてさらに１時間撹拌し、次いでさらに水を加え（５０ｍＬ）、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して収量２．０ｇの黄色粉末（収率７５％、純度９５％）を得た。
実施例２
【０１２３】
２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸の調製のための代表的な手順
方法Ａ
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に適当な４−置換２−ホルミルフェノール（１００ミリモル）と水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２２０ミリモル）を含有する混合物を室温で１０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のα−ハロカルボン酸又はそのエステル（１００ミリモル）をこの混合物に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１２〜２４時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、２００ｍＬの水を加え、得られた溶液を塩化メチレン（１００ｍＬで３回）で洗浄した。次いで１０％の塩酸溶液の添加によって水溶液をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それは次の段階で使用するのに十分に純粋だった。必要に応じて化合物をさらに精製することができる。
【０１２４】
たとえば、塩化メチレン／ヘキサン混合溶媒からの結晶化によって固形の粗精製２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸を精製する。
【０１２５】
カラムクロマトグラフィによって又は相当するジシクロヘキシルアンモニウム塩への変換を介して油状の粗精製２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸を精製した。
方法Ｂ
【０１２６】
窒素雰囲気下にて（ＴＬＣ又はＨＰＬＣでモニターしながら）、４−置換２−ホルミルフェノール（１００ミリモル）とα−ハロカルボン酸のエステル（１００ミリモル）と無水炭酸カリウム（１２０ミリモル）と無水ＤＭＦ（１５０〜２００ｍＬ）の混合物を２０〜９５℃にて２〜５時間撹拌した。反応の完了の際、溶液を氷水に注ぎ、沈殿が形成されたならば、濾別し、水で洗浄し、風乾した。油が形成されたなら、酢酸エチルでそれを抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それは次の段階で使用するのに十分に純粋だった。必要に応じて化合物をさらに精製することができた。
【０１２７】
たとえば、メタノールからの結晶化によって固形の粗精製２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸のエステルを精製した。
【０１２８】
油状の粗精製２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸のエステルをカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１２９】
たとえば、２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）ヘキサン酸メチルの調製を提示する。
【０１３０】
ＲＴにて５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７２０．１ｍｇ、４．６ミリモル）とメチル２−ブロモ−ヘキサノエート（１．４４２、６．９ミリモル、１．１２ｍＬの）無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（９５２．２ｍｇ、６．９ミリモル）を加え、同じ温度にて窒素雰囲気下で攪拌した。反応をＨＰＬＣでモニターし、２時間後、出発物質は存在しなかった。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１．２３ｇの所望の化合物を得たが（収率９４％、ＨＰＬＣによる純度＞９５％）、それは次の工程で使用するのに十分に純粋だった。
【０１３１】
エステルの遊離酸への変換は以下のように実施した：
（ａ）５％水酸化ナトリウムの溶液（２００ｍＬ）にメチルエステル（１００ミリモル）を加え、混合物を攪拌し、ＴＬＣ又はＨＰＬＣが反応の終了を示すまで（２〜５時間）蒸気槽で加熱した。反応の完了の際、混合物を冷却し、１０％塩酸を加え、沈殿物又は油を分離した。粗精製の酸を上述のように精製した。
【０１３２】
（ｂ）ＴＬＣ又はＨＰＬＣが反応の終了を示すまで（１〜２時間）、室温にてトリフルオロ酢酸の添加によって２００ｍＬの塩化メチレン中のｔ−ブチルエステル（１００ミリモル）を脱保護した。反応の完了の際、溶媒及び過剰な酸を留去した。粗精製の酸を上述のように精製した。トリフルオロ酢酸の代わりに硫酸、硝酸、塩酸、ギ酸、安息香酸を使用することができる。
【０１３３】
たとえば、２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）ヘキサン酸の調製を提示する。
２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）ヘキサン酸メチル（１．２０３、４．２４ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣでモニターして混合物を還流で加熱した。３０分後、出発物質は存在しなかった。溶媒を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水性相を３ＮのＨＣｌで酸性化した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬで２回）抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１．０８９ｇの生成物（収率９５％）を得たが、それは次の工程で使用するのに十分に純粋だった。
実施例３
【０１３４】
５−置換２−ブチルベンゾフランの調製のための代表的な手順
方法Ａ
常温にて４〜８時間、塩化メチレン又はトルエン（１５〜２０ｍＬ）中の塩化オキサリル又は塩化チオニル（５〜８当量）と反応させることによって２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸を相当する塩化アシルに変換した。過剰の塩化オキサリル又は塩化チオニルを溶媒と一緒に真空にて取り除いた。残留物にトルエン（１５０〜２００ｍＬ）を加え、得られた溶液をトルエン（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（２〜３当量）の還流溶液にゆっくり加えた。塩化アシルの添加が完了した後、反応混合物を３〜５時間還流した。反応混合物を冷却し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって粗精製の化合物をさらに精製した。
方法Ｂ
【０１３５】
２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸又はそのジシクロヘキシルアンモニウム塩（１０ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トルエン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４当量）と塩化メタンスルホニル（２当量）の還流溶液にゆっくり加えた。カルボン酸（又はそのジシクロヘキシルアンモニウム塩）の添加が完了した後、反応混合物を４〜６時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を最終容積約３０ｍＬに真空で濃縮した。得られた濃縮物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）と共に５時間撹拌し、過剰な塩化メタンスルホニルを除いた。トルエン層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって粗精製の化合物をさらに精製した。
方法Ｃ
【０１３６】
２−（２−ホルミル−４−置換フェノキシ）ヘキサン酸（１００ミリモル）と無水酢酸（１５０〜１７０ｍＬ）と無水酢酸ナトリウム（１１０ミリモル）と氷酢酸（１５０〜１７０ｍＬ）の混合物を還流で５〜７時間加熱した。反応完了の際、溶液を氷水に注いだ。油状層を塩化メチレンで抽出し、５％炭酸ナトリウムと水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１３７】
上述の方法Ａ〜Ｃによって以下のベンゾフランを調製した：
５−ビス（メタンスルホン）アミド−２−ブチルベンゾフラン、融点１２６℃、
５−ブロモ−２−ブチルベンゾフラン、沸点１５５〜１５７℃（９ｍｍ）、
５−クロロ−２−ブチルベンゾフラン、沸点６８〜７０℃（８ｍｍ）、
５−フルオロ−２−ブチルベンゾフラン、沸点５６〜５８℃（７〜８ｍｍ）、
５−メトキシ−２−ブチルベンゾフラン、油
５−ヨード−２−ブチルベンゾフラン、油
【０１３８】
たとえば、２−ブチル−５−クロロ−ベンゾフランの調製を提示する。
Ｅｔ３Ｎ（３．０５２ｇ、３０．２ミリモル、４．２ｍＬ）の無水ベンゼン（３５ｍＬ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．８７１１ｇ、１５．１ミリモル）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流した。２−（４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ）ヘキサン酸（２．０４０ｇ、７．５５ミリモル）の無水ベンゼン（３５ｍＬ）溶液を３時間かけて一滴ずつ加え、混合物を一晩還流した。次いで反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と共に有機層を２時間撹拌し、過剰の塩化ｐ−トルエンスルホニルを取り除いた。次いでベンゼン層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を真空で濃縮して１．９ｇの粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、勾配：１００％ヘキサン〜０．５％酢酸エチル）によって精製し、５７％の収率で純粋な化合物を得た。
実施例４
【０１３９】
５−置換２−ブチルベンゾフランからの２−ブチル−５−ビス（メタンスルホン）−アミドベンゾフランの調製
方法Ａ：５−ブロモ及び５−ヨード−２−ブチルベンゾフランから
ＣｕＩ（１．００ミリモ）とビス（メタンスルホニル）アミン（５．０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチルグリシン（１．０ミリモル）とＫ３ＰＯ４（１０．５ミリモル）と５−ブロモ−２−ブチルベンゾフラン（４．８ミリモル）とＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の混合物を２４〜４８時間還流した。反応の完了の際（ＴＬＣ又はＨＰＬＣによるモニター）、得られた懸濁液を室温に冷却し、溶媒を除いた。残留物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シリカゲル又はセライトの２〜３ｃｍのパッドを介して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、ＩＰＡからの結晶化によって残留物を精製し、収率７０％（純度９９．４％）で所望の化合物を得た。融点：１２４〜１２６℃。
【０１４０】
同一の手順に従ったが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりにＮ−メチルグリシンを用いて５−ヨード−２−ブチルベンゾフランから２−ブチル−５−ビス（メタンスルホン）−アミドベンゾフランを調製した。
方法Ｂ：５−フルオロ−及び５−クロロ−２−ブチルベンゾフランから
【０１４１】
５−フルオロ−２−ブチルベンゾフラン（１００ミリモル）とナトリウムビス（メタンスルホニル）イミド（１００ミリモル）と無水炭酸カリウム（１２０ミリモル）と無水ＤＭＦ（１５０〜２００ｍＬ）の混合物を攪拌しながら（ＴＬＣ又はＨＰＬＣでモニターしながら）１００〜１０５℃にて３〜５時間加熱した。反応の完了の際、溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を水とブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、ＩＰＡから結晶化させて粗精製物質を得た、収率７５％（純度９９．２％）。
方法Ｃ：メトキシ−２−ブチルベンゾフランから
【０１４２】
（ａ）５−ヒドロキシ−２−ブチルベンゾフランの調製
３０．０ｇの塩化アルミナムと１５０．０ｍＬのクロロベンゼンの混合物に１５．０ｇの５−メトキシ−２−ブチル−ベンゾフランを加える。塩酸がもはや放出しなくなるまで（約１〜２時間）還流条件下で混合物を加熱した。次いでそれを冷却し、２５０．０ｇの氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出物を水とブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。精製することなく粗精製の油を次の工程に移した。
【０１４３】
（ｂ）ビス（メタンスルホニル）イミド（６．０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５−ヒドロキシ−２−ブチルベンゾフラン（６．０ミリモル）に加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８ミリモル）を一滴ずつ加えた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を冷却し、真空で溶媒を蒸留し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％の塩酸溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それをＩＰＡから結晶化させる。
方法Ｄ：５−クロロ−２−ブチルベンゾフランから
【０１４４】
Ｎ２雰囲気下にて５−クロロ−２−ブチルベンゾフラン（１６５．８ｍｇ、０．７９７ミリモル）とＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（２０ｍｇ，０．０３９８ミリモル）とＰｄ（ｄｂａ）２（２２．９ｍｇ，０．０３９８ミリモル）を無水トルエン（３ｍＬ）に懸濁し、（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＬｉ（０．１９５ミリモル，１．２ｍｌ）の１Ｍトルエン溶液を加えた。混合物を１００℃（内部温度）に加熱した。２時間後、出発物質は存在しなかった。粗精製の反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）の添加によって中間体シリルアミドを脱保護した。有機相を分離し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水性相を３ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、混合物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１３８．２ｍｇの生成物を得た（収率９２％、純度９７％）。
【０１４５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２−ブチルベンゾフラン−５−アミン（３．８９２６ｇ、２０．６ミリモル）の攪拌された溶液に窒素のもとで、温度を１０℃未満に保持しながら、Ｅｔ３Ｎ（６．２４１ｇ，６１．８ミリモル，８．６ｍｌ）を加え、その後３０分間かけて塩化メタンスルホニル（９．３９４ｇ、８２．４ミリモル、６．３ｍＬ）を一滴ずつ加えた。懸濁液を水に注ぎ、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。イソプロピルアルコールから残留物を再結晶化し、白色固形物として５．５７８ｇの純粋なＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３）を得た（収率７８％）。
実施例５〜８：方法Ｂ
実施例５
【０１４６】
１−ビス（メタンスルホニル）アミノ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−ビス（メタンスルホニル）アミノフェノール（５５ミリモル）と炭酸カリウム（９０ミリモル）の懸濁液に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６０ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で１０〜１５時間加熱した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで５回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してやや黄色の油として１−ビス（メタンスルホニル）アミノ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンを提供した。
【０１４７】
上述の方法によって以下の１−置換−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンを調製した。
１−フルオロ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン、沸点８７〜９０℃（０．１ｍｍ）
１−クロロ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン、沸点１６５〜１６８℃（１５ｍｍ）
１−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン、黄色の油
１−メトキシ−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン、油
実施例６
【０１４８】
５−置換ベンゾフランの調製
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて共沸混合物を付随して取り除きながら、１２０℃にて６〜８時間、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２．５ｇ）を伴った無水トルエン（３０ｍＬ）中で１−置換−４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１００ミリモル）を還流した。得られた反応混合物を濾過し、樹脂を過剰なトルエンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、得られた化合物を結晶化によって、蒸留によって又はシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１４９】
上述の方法によって以下の５−置換ベンゾフランを調製した：
５−フルオロベンゾフラン、油
５−クロロベンゾフラン、９４〜９７℃（１８ｍｍ）
５−ブロモベンゾフラン、油
５−メトキシベンゾフラン、１１８〜１２０℃（１８ｍｍ）
実施例７
【０１５０】
塩化ブチリルを介した５−置換−２−ブチリルベンゾフランの調製
（ａ）塩化ブチリルのトルエン溶液の調製
３０８．４ｇ（３．５モル）の酪酸を１７５ｍｌのトルエンと４ｍＬのＤＭＦに加える。攪拌しながらこの混合物に２８１．３ｍＬ（４６１．１ｇ、３．９モル）の塩化チオニルを１．５〜２時間の間でゆっくり加えた。得られた混合物を１００〜１０２℃にゆっくり加熱したが、気体発生のために４０〜４５℃で混合物は「沸騰」し始め、「沸騰」から反応の終了までの加熱時間は約９時間だった。常圧にて１０１〜１０５℃で塩化ブチリルのトルエン溶液を蒸留し、３４３ｇ（９２％）の塩化ブチリルを含有する５１０．９ｇのトルエン溶液を得た。
【０１５１】
（ｂ）４０ｍＬのトルエン中の５−置換ベンゾフラン（２モル）と３．０ｇ（０．０４モル）のオルソリン酸（８５％）の混合物に２７．７ｇ（０．２６モル）の塩化ブチリルを含有する４１．８ｇの塩化ブチリルトルエン溶液を加えた。混合物を１．５〜２時間の間、還流まで加熱し、４〜５時間還流し、次いで２０℃に冷却した。５０．０ｍＬのトルエンと５０．０ｍＬの温水を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌し、層を分離した。８〜１０ｍＬの２５％水酸化アンモニウム溶液と２５ｍＬの水を加えることによってトルエン溶液をｐＨ７〜８に中性化した。混合物を０．５時間撹拌し、層を分離した。トルエン溶液を水で洗浄し、４ｇの活性炭と共に１５〜３０分間加熱し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を精製することなく次の工程で使用することができ、又はさらに精製することができた。
【０１５２】
（ｃ）商業的供給源から得た又は酪酸と無水酢酸若しくはトリフルオロ酢酸からその場で調製した無水酪酸との５−置換−２−ブチリルベンゾフランの反応によって５−置換−２−ブチリルベンゾフランと５−置換−３−ブチリルベンゾフランの混合物を得た。
実施例８
【０１５３】
Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応による５−置換−２−ブチリルベンゾフランからの５−置換−２−ブチルベンゾフランの調製
（ａ）機械的攪拌器と熱電対と還流コンデンサを備えた丸底フラスコに、５−置換−３−ブチリルベンゾフラン（０．６モル）と１２０ｇ（０．２モル）のＫＯＨ（約８５％、充填はＫＯＨの重量％に基づかない）を充填した。次いで攪拌しながら、フラスコに２．５Ｌのジエチレングリコールと２１０ｍＬのヒドラジン水和物と５０ｍＬの水を順に充填した。加熱が始まり、反応器の温度は１０〜１５分で迅速に１００℃になった。緩慢な当初の加熱はアジン形成をもたらし得る。６０℃〜７０℃の間で反応物からの窒素が放出し始め、温度が１５〜３０分で１３０〜１５０℃（反応器温度）に上昇するにつれて非常に速くなった。反応混合物を２時間かけて１４５〜１５０℃の内部温度に加熱し、その時点で反応混合物を還流した。この温度で反応を２５〜３０分間維持し、還流混合物をインラインのＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に迂回させ、装置にて水が回収し始めた。およそ３０〜４０ｍＬの水が回収された後、内部反応温度を４５分間かけて１５２〜１５５℃に高め、反応混合物をこの温度で３〜３．５時間攪拌し、その間、総量約８０〜１００ｍＬの水が回収された。冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、１２００ｍＬの２Ｎの塩酸によって酸性化した。トルエン又は酢酸エチルによって生成物を抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、６０℃で真空にて蒸発させ、好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって残留の油を精製した。
【０１５４】
（ｂ）マイクロ波照射のもとでのＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応による５−置換−２−ブチリルベンゾフランからの５−置換−２−ブチルベンゾフランの調製
５−置換−２−ブチリルベンゾフラン（１．７ミリモル）と５５％ヒドラジン（１．７ミリモル）とエチレングリコール（５ｍＬ）を５０ｍＬのビーカーに加えた。混合物を穏やかに振盪し、適切な混合を確保した。次いでビーカーを時計皿で覆い、中程度の出力でマイクロ波オーブンにて３０秒間照射した。ビーカーをオーブンから取り出し、室温に冷却した後、混合物をさらに氷槽にて５分間冷却した。黄色の粉末を吸引フラスコに回収し、冷エタノールで洗浄し（５ｍＬで２回）、風乾させた。０．５ｍＬのエチレングリコールと水酸化カリウム（６２ｍｇ、１．１ミリモル）を含有する５０ｍＬのビーカーをマイクロ波オーブンにて１０秒間照射して塩基を溶解した。次いでヒドラゾン（０．３６ミリモル）をビーカーに加え、マイクロ波オーブンにて１０秒間照射した。ビーカーをオーブンから取り出し、室温に冷却した。次いで茶色の溶液を５ｍＬの脱イオン水で希釈し、６ＭのＨＣｌによってｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。酢酸エチルの溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。
実施例９：方法Ｃ
【０１５５】
［３，３］−シグマトロピー再構成による５−置換−２−ブチルベンゾフランの調製
塩酸Ｏ−（４−置換）フェニルヒドロキシルアミン（１００ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、５５〜６０℃に温めた。５分後、メタンスルホン酸（２００ミリモル）とメチルブチルケトン（１００ミリモル）を加え、反応をＴＬＣ又はＨＰＬＣによってモニターした。完了の際、減圧下で溶媒を取り除いた。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。
【０１５６】
５−ビス（メタンスルホン）アミド−２−ブチルベンゾフランを収率７８％で調製した。
【０１５７】
実施例４に従って、この方法によって調製されたそのほかの５−置換−２−ブチルベンゾフランを５−ビス（メタンスルホン）アミド−２−ブチルベンゾフランに変換した。
実施例１０：ドロネダロンの調製
【０１５８】
（ａ）Ｎ−［２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ−メチルスルホニル−メタンスルホンアミドの調製
０℃にて無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル塩酸塩（８０１．４ｍｇ、２．２２ミリモル）の攪拌された溶液に塩化アルミニウム（６７８．３ｍｇ、５．１ミリモル）を慎重に加えた。攪拌された混合物に５℃にてジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ブチルベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（５８９．９ｍｇ、１．７０ミリモル）の溶液を一滴ずつ加えた。得られた混合物を一晩１０℃にて攪拌した。混合物を氷／水混合物に慎重に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０１５９】
フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜５％メタノール）によって分析試料を調製し、黄色の油を得た。
【０１６０】
（ｂ）Ｎ−［２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド−ドロネダロン（１）の調製
実験（ａ）からの粗精製混合物（５８５．１ｇ、０．８７１ミリモル）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、５ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣのモニターのもとでｒｔにて混合物を３時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水性層をさらに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、半分の容積まで濃縮した。溶媒の蒸発により分析試料を調製し、黄色の油を得た。
【０１６１】
（ｃ）２０ｍＬの酢酸エチル中に１ｇの２−ｎ−ブチル３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノ−プロポキシ）ベンゾイル］５−メチルスルホンアミドベンゾフランを含有する実験（ｂ）からの溶液に、ｐＨ＝３に攪拌しながら酢酸エチル中の塩化水素を加える。数分後、塩酸塩が沈殿し始める。１時間後、それを濾別し、１．０３ｇの無色の生成物を得る。それを濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させた。融点：１４２〜１４３℃。
【０１６２】
本発明が具体的に記載された一方で、当業者は多数の変化や修正が為されうることを十分に理解するであろう。従って、本発明は、具体的に記載された実施形態に拘束されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲及び概念はあとに続く特許請求の範囲を参照してさらに容易に理解されるであろう。
【国際調査報告】
2013519663.tif 000038
2013519663.tif 000039