(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013519708.tif 000021〔式中、Ｒ１およびＲ２は下に定義する。〕の新規重水素化ピロロピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩類を含む塩類に関する。本発明の化合物はＣＤＫ４／６阻害剤であり、ＣＤＫ４／６が仲介する疾患および障害、例えばマントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、黒色腫、扁平上皮細胞食道癌および乳癌を含む癌の処置に有用である。本発明はさらに本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はなおさらに本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用するＣＤＫ４／６活性の阻害方法およびそれと関連する障害の処置に関する。
2013519708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013519708.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
Ｒ２はＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチル、またはＣＤ３であり；
Ｒ２がＣＤ３である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
塩が薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、組成物。
【請求項５】
治療有効量の請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置方法であって、ここで、障害または疾患がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される、方法。
【請求項６】
７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド−ｄ６である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド−ｄ３である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(メチル−ｄ３)アミドである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
塩が薬学的に許容される塩である、請求項６、７、または８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置方法であって、ここで、障害または疾患がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規重水素化ピロロピリミジン化合物およびその医薬組成物、特にＣＤＫ４／６の阻害剤である重水素化ピロロピリミジン化合物およびその医薬組成物に関する。本発明はまた過増殖性障害、例えば癌の処置におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞サイクルの進行は、各周期を経る遷移が高度に指図された態様で行なわれ、多重のチェックポイントによって監視されている、厳しく制御されたプロセスである。網膜芽細胞腫タンパク質(ｐＲｂ)はＧ１期からＳ期への遷移のためのチェックポイント・タンパク質である。ｐＲｂはＥ２Ｆ転写因子のファミリーと関連して、適切な成長刺激の非存在下ではそれらの活性を妨げる(Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1):73-87; Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11):1770-1783を参照)。有系分裂促進物質刺激を受けて、休止細胞は、サイクリン依存性キナーゼ４および６(ＣＤＫ４／６)の活性化因子であるＤ−サイクリンを新たに合成することによりＳ期に入り始める。一旦サイクリンが結合したＣＤＫ４／６は、リン酸化によってｐＲｂタンパク質を非活性化する。ｐＲｂのリン酸化は、Ｓ期に必要な遺伝子の転写を指示するためにＥ２Ｆを放出する。ｐＲｂの完全な非活性化はサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６およびサイクリンＥ−ＣＤＫ２の両方のリン酸化を必要とする。ｐＲｂ(Ｓｅｒ７８０、Ｓｅｒ７９５)の特定部位でのＣＤＫ４／６によるリン酸化は、サイクリンＥ−ＣＤＫ２リン酸化の必須条件であることが示された(Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998;18 (2):753-761を参照)。Ｄ−サイクリンに加えて、ＣＤＫ４／６の活性は、キナーゼ活性を阻害し、ＩＮＫ４ａ遺伝子によりコード化されているｐ１６によって制御される(Kamb et al., Science 1994; 264 (5157):436-440を参照)。サイクリンＥ−ＣＤＫ２の阻害剤であるＣＩＰ／ＫＩＰタンパク質は、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体にも結合し、これは、ＣＩＰ／ＫＩＰタンパク質をそれらの標的から隔離することにより、ＣＤＫ２の一層の活性化をもたらす(Sherr et al., Genes & Development 1999; 13 (12):1501-1512を参照)。したがって、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６はＧ１期からＳ期を制御する重要酵素複合体である。
【０００３】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４ａ−ｐＲｂ経路は、癌の細胞増殖に有利となるように全体的に遮断される。大部分の事例(〜８０％)で、癌はｐＲｂの機能を維持しており、別の機作を利用してＣＤＫ４／６キナーゼの活性を高めている(Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1):73-87; Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11):1770-1783を参照。)。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)では、サイクリンＤ１は、タンパク質の構成的発現をもたらすＩｇＨプロモーター(ｔ１１：１４)に転座し、ＣＤＫ４／６を活性化する (Amin, et al., Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2003; 127 (4):424-431; Oudat, et al., Modern Pathology 2001; 14 (1):175Aを参照)。この転座はＭＣＬ症例の＞９０％で観察され、その疾患には特徴的であると考えられる。Ｄ−サイクリンはまた多発性骨髄腫の２０％で転座している(Bergsagel et al., Immunological Reviews 2003; 194 (1):96-104を参照)。
【０００４】
転座に加えて、Ｄ−サイクリンの豊富化は増幅または過剰発現によっても起り得ることがあり、その例は有意な部位でサイクリンＤ１の増幅を示す扁平上皮細胞食道癌(Jiang, et al., Cancer Research 1992; 52 (10):2980-2983を参照)およびサイクリンＤ１の過剰発現が頻発する乳癌(Arnold et al., Journal of Clinical Oncology 2005を参照)に見ることができる。ＣＤＫ４／６キナーゼ活性はＣＤＫ４遺伝子自体の増幅によっても増加することがあり、ＣＤＫ４遺伝子とＭＤＭ２遺伝子の共増幅は脱分化された脂肪肉腫のほとんどすべての事例で観察される(Sirvent, et al., American Journal of Surgical Pathology 2007; 31 (10):1476-1489を参照。)。ＣＤＫ４／６の遺伝子阻害物質は、ＣＤＫ４／６活性化を達成するために癌で頻繁に不活化され、この例は非小細胞肺癌、黒色腫および膵臓癌を含む(Brambilla, et al., Journal of Pathology 1999; 188 (4):351-360; Cowgill et al., American Journal of Surgery 2003; 186 (3):279-286; Gazzeri, et al., Oncogene 1998; 16 (4):497-504;  Kamb et al., Science 1994; 264 (5157):436-440; Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1):73-87)。
【０００５】
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４ａ−ｐＲｂ経路と直接関係するこれらの遺伝的欠陥に加えて、ＣＤＫ４／６キナーゼの活性は、Ｄ−サイクリン発現を高める有系分裂促進物質経路の腫瘍形成性異常により増強されることもある。ここでの例は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)のＥＧＦＲ増幅、膵臓癌におけるＫ−Ｒａｓ突然変異活性化、黒色腫のＶ６００Ｅ  Ｂ−Ｒａｆ突然変異および結腸癌のＰＴＥＮ不活性化を含む(Dailey, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005; 16 (2):233-247; Engelman, Nature Reviews Cancer 2009; 9 (8):550-562; Garcia-Echeverria, Purinergic Signalling 2009; 5 (1):117-125, Gray-Schopfer et al., Cancer and Metastasis Reviews 2005; 24 (1):165-183, John, et al., Oncogene 2009; 28:S14-S23, Sharma, et al., Nature Reviews Cancer 2007; 7 (3):169-181を参照)。
【０００６】
総じて、多数のヒト新生物はＣＤＫ４／６活性を増強することにより増大した細胞増殖を達成し、これらのキナーゼの小分子阻害剤は、これらの疾患を処置する有効な手段を提供し得るかもしれない。
【０００７】
ＣＤＫ阻害剤は知られており、そのような阻害剤について多数の特許出願が出願されている(例えば、ＷＯ２００７／１４０２２２を参照。)。
【０００８】
こうして、ＣＤＫ４／６活性を阻害する化合物を製造する試みがなされ、当分野で多くの化合物が開示されている。しかしながら、ＣＤＫ４／６により仲介される多様な病理学的応答のために、癌を含む様々な状況の処置に使用することができるＣＤＫ４／６阻害剤が必要性は残されたままである。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
本発明は式(Ｉ)
【化１】
2013519708.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ２は下に定義する通りである。〕
の新規重水素化ピロロピリミジン化合物、およびその薬学的に許容される塩類を含む塩類に関する。
【００１０】
本発明の化合物はＣＤＫ４／６阻害剤であり、ＣＤＫ４／６が仲介する疾患および障害、例えばマントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、黒色腫、扁平上皮細胞食道癌および乳癌を含む癌の処置に有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物を使用してＣＤＫ４／６活性を阻害する方法およびそれに関連する障害の処置に関する。
【００１１】
発明の詳細な記載
式(Ｉ)
【化２】
2013519708.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
Ｒ２はＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３である。〕
の化合物に関する。
【００１２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は水素、メチル、またはＣＤ３であり；
Ｒ２はＣＤ３である。
【００１３】
特定の式(Ｉ)の化合物は：
７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド−ｄ６；
７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド−ｄ３；および
７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(メチル−ｄ３)アミド
を含む。
【００１４】
用語および定義
“重水素”、“Ｄ”または“ｄ”は、核が１個の陽子および１個の中性子を含む水素の同位体を表す。特定の位置が重水素を有すると指定されるとき、その位置での重水素の存在率が重水素の自然存在比(典型的に０.０１５％)より大きいと解釈される。特にことわらない限り、ある位置が特に“Ｄ”または“重水素”として指定されるとき、その位置は重水素の自然存在比より大きい存在比で重水素を有すると解釈される。
【００１５】
用語“本発明の化合物”(特に異なって特定されない限り)は、式(Ｉ)の化合物および好ましくは薬学的に許容される塩類を含むその塩類を意味する。
【００１６】
ここで使用する製造法、スキームおよび実施例の中で使用される記号および慣用表現は、近代の科学文献(例えばJournal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry)で使用されるものと同じである。特にことわらない限り、出発物質はすべて販売業者から入手し、特に精製せずに使用した。次の略語は、特に実施例および明細書の全体にわたって使用されている。
【００１７】
【表１】
2013519708.tif 000005
【００１８】
当業者は、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩類を含む塩類を製造し得ることを認識する。ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸添加または塩基付加塩を意味する。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物の塩類、好ましくは、薬学的に許容される塩類にも関する。
【００１９】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類とで形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００２０】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００２１】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００２２】
薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【００２３】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００２４】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、基礎的なイオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることによりまたは適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００２６】
重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００２７】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的または意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する；したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子錯体を意味する。かかる溶媒分子は、被投与者に無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの合体を表す。さらに、本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００２８】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００２９】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【００３０】
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類のＳアシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯアシル誘導体(アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【００３１】
スキーム１は、本発明の化合物の製造に使用できる中間体Iの製造を説明する。
一般的スキーム１
【化３】
2013519708.tif 000006
【００３２】
式II−Ａの化合物を製造するために、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンを大型封管中で溶媒、例えばＥｔＯＨに添加する。適当なシクロアルキル−アミン、例えばシクロペンチル−アミンおよび塩基、例えばＤＩＰＥＡを溶液に室温で添加する。次いで溶液を室温で一夜撹拌する生成物を既知方法で精製して、上に示す式II−Ａの化合物を得る。
【００３３】
スキーム１の工程１において、式II−Ａの化合物およびプロピオルアルデヒドジエチルアセタールを当分野で既知の方法、例えば、薗頭クロスカップリングにより結合させる。例えば、Sonogashira, K., et al., Tetra Let, 16(50), 4467-4470 (1975)参照。式II−Ａの化合物およびプロピオルアルデヒドジエチルアセタールを塩基性条件(例えば一般的に使用される塩基、例えばトリエチルアミンによる)と、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、および銅触媒、例えばＣｕＩと、溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中で合わせ、脱気し、例えば、１００℃のような温度まで加熱する。一定時間、例えば１３時間後、反応生成物を既知方法で精製して、式II−Ｂの化合物を得る。
【００３４】
スキーム１の工程２において、式II−Ｂの化合物の溶媒、例えばＴＨＦ中の混合物に１Ｍ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(ＴＢＡＦ)のＴＨＦ溶液を添加し、６５℃のような温度に、一定時間、例えば２時間加熱する。次いで、反応生成物を精製して、式II−Ｃの化合物を得る。
【００３５】
スキーム１の工程３において、式II−Ｃの化合物のジオキサン中の混合物に、酸、例えば濃ＨＣｌを添加する。１０分間以内に反応完了後、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。次いで反応生成物を精製して、式II−Ｄのアルデヒドを得る。
【００３６】
スキーム１の工程４において、式II−Ｄの化合物のＤＭＦ中の混合物に、オキソンを添加し、６時間撹拌する。反応完了後、水を添加し、黄色固体が沈殿し、濾過により回収して、式IIのカルボン酸を得る。
【００３７】
組成物
別の態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製剤操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００３８】
典型的に、医薬組成物は、有効成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【００３９】
錠剤は当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【００４０】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【００４１】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【００４２】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００４３】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
【００４４】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが既知の物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
使用方法
本発明の化合物はＣＤＫ４／６阻害剤であり、それ故に、根底にある病理が(少なくとも一部分)ＣＤＫ４／６により仲介される疾患を治療することができる。そのような疾患は、癌および細胞増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある他の疾患を含む。
【００４７】
したがって、本発明の化合物は、Ｒａｓ、Ｒａｆ、成長因子受容体に突然変異を担持するまたは成長因子受容体の過剰発現がある腫瘍を含むＲＢ＋ｖｅ(網膜芽細胞腫タンパク質陽性)腫瘍の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、さらにＣＤＫ４およびＣＤＫ６の遺伝子の増幅を有する腫瘍ならびにサイクリン依存性キナーゼのサイクリン・パートナーを過剰発現する腫瘍の処置にも有用であり得る。本発明の化合物は、さらにＲＢ−ｖｅ腫瘍の処置にも有用であり得る。
【００４８】
本発明の化合物は、さらにＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子異常を有する腫瘍の処置に有用であり得る。これらはマントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫のようなＤ−サイクリン転座、乳癌および扁平上皮細胞食道癌のようなＤ−サイクリン増幅、脂肪肉腫のようなＣＤＫ４増幅、Ｔ細胞性リンパ腫のようなＣＤＫ６増幅または過剰発現および黒色腫および非小細胞肺癌および膵臓癌のようなｐ１６不活性化を有する癌を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の化合物は、Ｄ−サイクリンの上流のレギュレーターに遺伝子異常を有する癌の治療に有用かもしれず、そこでは、その欠損がＤ−サイクリン量の増加をもたらし、これも治療のために考慮され得る。これらはＦＬＴ３活性化を有する急性骨髄白血病、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ過剰発現、ＥＲ依存性またはトリプルネガティブ表現型を有する乳癌、ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫまたはＷＮＴ経路の活性化突然変異を有する結腸癌、ＭＡＰＫ経路の活性化突然変異を有する黒色腫、ＥＧＦＲ経路の活性化する異常を有する非小細胞肺癌およびＫ−ｒａｓ突然変異を含むＭＡＰＫ経路の活性化異常を有する膵臓癌を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の化合物で治療され得る癌は、癌腫、例えば膀胱、胸、結腸(例えば結腸腺癌および大腸腺腫のような結腸直腸の癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば膵外分泌癌)、胃、子宮頚、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺および皮膚(例えば扁平上皮癌)の癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物で治療され得る癌の他の例は、リンパ系統の造血腫瘍(例えば白血病、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、Ｔ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーケットのリンパ腫)；骨髄系統の造血腫瘍(例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄性白血病)を含む。他の癌は甲状腺濾胞癌；間充織の起原の腫瘍、例えば線維肉腫、横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；網膜芽細胞腫；ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)；甲状腺濾胞癌；およびカポジ肉腫を含む。
【００５１】
癌の１つの群はヒト乳癌(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、胸の浸潤性管腺癌、非子宮内膜乳癌)；および子宮内膜癌を含む。ＣＤＫ４／６阻害活性を有する化合物が特に治療的に遊離であり得る癌の別のサブセットは、多形性神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬ、肉腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。
【００５２】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、さらにウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、ＨＣＭＶの処置；ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発生予防；慢性の炎症性疾患、例えば全身性エリトマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病；心疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、粥状動脈硬化症；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atropy)および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、心筋梗塞、卒中および再潅流傷害と関連する虚血傷害、不整脈、粥状動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝臓病、血液学的疾患、例えば慢性貧血、再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症、関節炎およびアスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、加齢黄斑変性を含む眼疾患、ブドウ膜炎および癌性疼痛にも有用であり得る。
【００５３】
本発明の処置方法は、処置を必要とする対象に、一定量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の個々の態様は、処置を必要とする対象に、有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、上記の障害または疾患のうちのいずれか１つを処置する方法を含む。
【００５４】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを惹起させる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＤＫ４／６により仲介されるまたは(ii)ＣＤＫ４／６活性に関連するまたは(iii)ＣＤＫ４／６の活性(正常か異常な)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻止、阻害および／または改善する；または(２)ＣＤＫ４／６の活性を減少させるか阻害する；または(３)ＣＤＫ４／６の発現を減少させるか阻害する本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様においては、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物材料または培地に投与したとき、少なくとも一部ＣＤＫ４／６の活性を減少するか阻害する；または少なくとも一部ＣＤＫ４／６の発現を減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。ＣＤＫ４／６について上記態様で説明したな用語“治療有効量”の意味は、さらに他の適切なタンパク質／ペプチド／酵素に同じ意味で適用される。
【００５５】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００５６】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメーターの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメーターの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００５７】
ここで使用する対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたはクオリティオブライフの点で利益を得る場合、処置を“必要とする”。
【００５８】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【００５９】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【００６０】
本発明の１つの態様は、対象に治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象のＣＤＫ４／６活性を調整する方法を含む。
【００６１】
本発明の別の態様は、対象に治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象のＣＤＫ４／６により仲介された障害または疾患の処置方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置方法であって、ここで、障害または疾患はマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される。
【００６３】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００６４】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置のための式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であり、ここで、障害または疾患はマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される。
【００６５】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、障害または疾患は、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される。
【００６７】
組合せ
本発明の化合物は少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
【００６８】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。１つの態様では、治療は、ＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
【００６９】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加物を含んでよい。
【００７０】
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む２個以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
【００７１】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【００７２】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ製品が医師に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身が(または医師の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
【００７３】
従って、本発明は、ＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、医薬が他の治療剤との投与のために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、医薬は本発明の化合物と投与される。
【００７４】
本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤と投与するために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩との投与のために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は他の治療剤と投与するために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と投与される。
【００７５】
本発明は、さらにＣＤＫ４／６により仲介される疾患または状態を処置するために、式(Ｉ)の化合物の使用またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、患者は以前に(例えば２４時間以内に)他の治療剤で治療されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６により仲介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩で予め(例えば２４時間以内に)治療されている。
【００７６】
１つの態様では、別の治療薬は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤または本発明の化合物以外のキナーゼ阻害剤またはそれらの塩から選択される。本発明の化合物と結合して投与されてもよい薬剤のさらなる例は、ＰＴＫ阻害剤、サイクロスポリン、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を遮断する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構築される融合タンパク質、ＮＦカッパＢ機能阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、ｍＴｏｒ阻害剤、レフルノミド(leflunimide)、サイクロオキシゲナーゼー２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノサイド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＣＤＫ１阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ５阻害剤、ＣＤＫ７阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびステロン支持受容体のアンタゴニスト、ＳＭＯ阻害剤、ＷＮＴ阻害剤、Ｂｃｌ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、Ｍｃｌ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｐ５２阻害剤、プロテオソーム阻害剤(Velcade)またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
特に処置利益を提供し得る特定の個々の組み合わせは、マントル細胞リンパ腫または膵臓癌の患者のｍＴＯＲ阻害剤、例えばEverolimusとの共治療を含む。
【００７８】
本発明の化合物はまた、他の薬剤、例えば本発明の化合物または別の付加的プロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象のプロテインキナーゼ関連障害の処置に使用し得る。用語“組み合わせ”は、一つの投与単位形態での固定された組み合わせまたは本発明の化合物と組み合わせパートナーを独立して同時にまたは組合せパートナーが協調的効果、例えば、相乗効果を示す間隔で別々に投与してよい組合せ投与のためのキットまたはそれらの任意の組合せを意味する。
【００７９】
本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩以外のキナーゼ阻害剤と共に、同時にまたは連続的に投与してよい。本発明の化合物と結合して投与されてもよい薬剤のさらなる例は、ＰＴＫ阻害剤、サイクロスポリン、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を遮断する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構築される融合タンパク質、ＮＦカッパＢ機能阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、ｍＴｏｒ阻害剤、レフルノミド(leflunimide)、サイクロオキシゲナーゼー２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシンまたはその誘導体を含む。
【００８０】
本発明の化合物と任意の付加薬剤は個別の投与形態に製剤してよい。あるいは、患者に投与される投与形態の数を減らすために、本発明の化合物と任意の付加薬剤を、一緒に任意の組み合わせで製剤してよい。例えば、本発明の化合物である阻害剤を一つの投与形態に製剤してよく、そして、付加的薬剤を一緒に他の投与形態で製剤してよい。いずれの個々の投与形態も同時にまたは異なる時に投与してよい。
【００８１】
あるいは、本発明の組成物はここに記載するさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物、組み合わせ組成物または単一組成物に存在し得る。
【実施例】
【００８２】
実施例１：７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド−ｄ６の合成。
【化４】
2013519708.tif 000007
工程１：２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド−ｄ６の合成。
５０mmol(１３.３ｇ)の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸の２５０ml  ＤＭＦ溶液に、７５mmol(６.６ｇ)のジメチル−ｄ６−アミンヒドロクロライド、５５mmol(２０.９ｇ)の２−(１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、および１５０mmol(２６.２mL)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。一夜、２５℃で撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３０.６mmol(９.７ｇ)の表題化合物を明ピンク色固体として得た。MS m/z 299.5 (M+H)+。
【００８３】
工程２：４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチル−ｄ６−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【化５】
2013519708.tif 000008
乾燥した２５０mlフラスコに、１１.４mmol(３.４ｇ)の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド−ｄ６、１２.０mmol(３.３ｇ)の４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１７.１mmol(５.６ｇ)の炭酸セシウム、０.５７mmol(０.３５ｇ)の２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフタレン、および０.５７mmol(０.１３ｇ)の酢酸パラジウムを仕込んだ。フラスコを密閉し、３回排気し、乾燥窒素でパージし、６０ml  １,４−ジオキサンを添加した。反応混合物を９５℃で４時間、油浴中で加熱した。冷却後反応物を１００mL  ヘプタンで希釈し、３０分間撹拌し、濾過した。回収した固体を激しく撹拌しながら水に懸濁し、５分間超音波処理し、濾過により再単離して、乾燥後褐色固体を得た。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、明褐色固体を得た。固体を４０mL  ＤＣＭに溶解し、１６時間、１ｇのＰｄスカベンジャーＭＰ−ＴＭＴと共に撹拌した。濾過および濃縮後、９.５mmol(５.１ｇ)の表題化合物を明褐色固体として回収した。MS m/z 521.7 (M+H)+。
【００８４】
工程３：表題化合物の合成。
【化６】
2013519708.tif 000009
９.５mmol(５.１ｇ)の４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチル−ｄ６−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０mL  トルエン懸濁液に、１mLの６Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加した。２５℃で１時間撹拌後、さらに１６mLの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、１５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、二相を分離した。水相を５０％濃ＮａＯＨでゆっくりｐＨ９に調節し、得られた懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。濾過により回収した固体を水で数回洗浄し、２−プロパノールで摩砕した。得られた固体を、真空で６０℃で１６時間乾燥させて、３.８mmol(１.６７ｇ)の表題化合物を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.55 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.79-4.70  (m, 1 H), 3.25-3.23 (m, 4 H), 3.12-3.09 (m, 4 H), 2.47-2.42 (m, 2 H), 1.99 (br s, 4 H), 1.65 (br s, 2 H). 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 162.84, 154.67, 152.10, 151.11, 146.35, 142.19, 135.80, 131.80, 125.52, 112.52, 111.75, 100.60, 56.88, 48.31, 44.27, 29.66, 24.16; HRMS 計算値 C23H24D6N8O.H+ (M+H) + 441.2997, 実測値 441.3008。
【００８５】
実施例２：７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド−ｄ３の合成。
工程１：２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド−ｄ３の合成。
【化７】
2013519708.tif 000010
１０mmol(２.７ｇ)の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸の５mL  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１５mmol(１.３mL)の塩化オキサリル、数滴のＤＭＦを添加した。反応物を一夜、室温で撹拌し、減圧下濃縮した。粗油状物を１００mL  ＣＨ２Ｃｌ２に、２５０mL一首フラスコで再懸濁した。５mmolジイソプロピルエチルアミン(０.８７mL)添加後、フラスコをゴム風船で密閉した。ガスとしてのメチルアミン−ｄ５(５０mmol)を、−４０℃に冷却しながら密閉フラスコに注入した。全ガスを注入後、反応物を室温に温めた。一夜、２５℃で撹拌後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を１５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５.４mmol(１.５ｇ)の表題化合物をオレンジ色固体として得た。MS m/z 282.4 (M+H)+。
【００８６】
工程２：４−[６−(７−シクロペンチル−６−メチル−ｄ３−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【化８】
2013519708.tif 000011
乾燥させた２０ml  マイクロ波チューブに、５.４mmol(１.５ｇ)の２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド−ｄ３、５.４mmol(１.５ｇ)の４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８.０mmol(２.６ｇ)の炭酸セシウム、０.２７mmol(０.１７ｇ)の２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフタレンおよび１,４−ジオキサン(２０mL)を仕込んだ。懸濁液を、Ｎ２を３分間バブリングすることにより脱気し、０.５７mmol(０.０６ｇ)の酢酸パラジウムを添加した。密閉チューブを１２０℃で２０分間、マイクロ波リアクターで加熱した。冷却後反応物を１００mL  ヘプタンで希釈し、３０分間撹拌し、濾過した。回収した固体を水に激しく撹拌しながら懸濁し、５分間超音波処理し、濾過により再単離して、３.１mmol(１.６ｇ)の表題化合物を黄色固体として得た。MS m/z 524.7 (M+H)+。
【００８７】
工程３：表題化合物の合成。
【化９】
2013519708.tif 000012
実施例１、工程３に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、１.９４mmol(０.８２ｇ)の表題化合物を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.58-5.49  (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 4 H), 2.86-2.83 (m, 4 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 2.04-1.88 (m, 4 H), 1.68-1.63 (m, 2 H). 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 162.06, 154.98, 152.85, 151.88, 145.73, 143.02, 135.43, 131.75, 125.02, 112.75, 111.18, 102.79, 55.96, 49.87, 45.48, 29.42, 24.21; HRMS 計算値 C22H25D3N8O.H+ (M+H) + 424.2652, 実測値 424.2650。
【００８８】
実施例３：７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(メチル−ｄ３)アミドの合成。
工程１：の合成２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(メチル−ｄ３)アミド。
【化１０】
2013519708.tif 000013
実施例１、工程１に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、１.２５mmol(０.３９ｇ)の表題化合物を明ピンク色固体として単離した。MS m/z 296.4 (M+H)+。
【００８９】
工程２：４−[６−(７−シクロペンチル−６−メチル(メチル−ｄ３)−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【化１１】
2013519708.tif 000014
実施例１、工程２に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、０.３０mmol(０.１６ｇ)の表題化合物を明黄色固体として単離した。MS m/z 538.7 (M+H)+。
【００９０】
工程３：表題化合物：７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(メチル−ｄ３)アミドの合成。
【化１２】
2013519708.tif 000015
実施例１、工程３に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、０.１７mmol(０.０８ｇ)の表題化合物を黄褐色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.43 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.73  (br s, 1 H), 3.03 (br s, 7 H), 2.85 (br s, 4 H), 2.44 (br s, 2 H), 1.98 (br s, 4 H), 1.64 (br s, 2 H). 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 162.85, 154.73, 152.08, 151.18, 145.90, 142.93, 135.46, 131.72, 125.11, 112.58, 111.68, 100.59, 56.87, 49.89, 45.48, 29.66, 24.16; HRMS 計算値 C23H27D3N8O.H+ (M+H) + 438.2809, 実測値 438.2813。
【００９１】
生物学的データ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３酵素活性アッセイ
３８４ウェルマイクロタイターLance TR-FRET(時間分解蛍光-蛍光エネルギー転移)エンドポイント・アッセイをＣＤＫ４／サイクリンＤ１およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３キナーゼ活性測定に使用した。同じアッセイを、小分子阻害剤のＩＣ５０決定に使用した。一般に、キナーゼ反応を３０μL量で、次のものを含む反応溶液で行う：２μL化合物(２０％ＤＭＳＯ中)、１８μL  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１のアッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５mM  ＭｇＣｌ２、２mM  ＭｎＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ−２０)、１０μLのｐＲｂ１５２とＡＴＰの混合物。最終反応混合物は、０.００５〜１０μMの範囲の種々の濃度の化合物(阻害剤)、２％ＤＭＳＯ、０.３nM  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１またはＣＤＫ６／サイクリンＤ３、１７５nM  ｐＲｂ１５２、および３μM  ＡＴＰ(Amersham Pharmacia, Cat. No. 27-2056-01)を含む。全反応を室温で、３８４ウェル白色平底OptiPlates(Perkin Elmer, Cat. No. 6007290)で６０分間行い、１０μLの１２０mM  ＥＤＴＡ添加により停止させた。次のものを含む４０μLの検出溶液の添加によりシグナルを捕捉した：検出緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、３０mM  ＥＤＴＡ、０.１％Ｔｒｉｔｏｎ  ｘ−１００、０.０５％ＢＳＡ)、７０ng／mL  抗ホスホ−ｐＲｂ(Ｓ７８０)(Cell Signaling Technology, Cat. No. 9307S)、１nM  Lance Eu-W1024ウサギ抗ＩｇＧ(Perkin Elmer, Cat. No. AD0082)、および２０nM  SureLightＴＭ  アロフィコシアニン−ストレプトアビジン(Perkin Elmer, Cat. No. CR130-100)。得られた溶液を室温で２時間インキュベート後Evision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で読んだ。注：ＩＣ５０＜０.００５nMまたはＩＣ５０＞１０μMは、真のＩＣ５０が検出範囲外であることを示す。
【００９２】
酵素活性アッセイに使用したＣＤＫ４／サイクリンＤ１組み換えタンパク質は、pDEST10-CDK4(Ｎ末端Ｈｉｓ６)およびpFastBacDual-GST-hCyclinD1ウイルスをＳｆ２１細胞で共発現することにより調製した。過発現したタンパク質をＮｉ−ＮＴＡ親和性プルダウンで、Ｓｉｚｉｎｇ  ＨＰＬＣで＞８０％純度まで精製した。ＣＤＫ６／サイクリンＤ３酵素複合体は販売業者から購入した(CarnaBiosciences, Cat. No. 04-107)
【００９３】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ酵素活性アッセイ
３８４ウェルマイクロタイターＩＭＡＰ−ＦＰＴＭ(Molecular Devices Trade Mark Technology)エンドポイント・アッセイをＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ活性測定に使用した。同じアッセイを小分子阻害剤のＩＣ５０測定に使用した。一般に、キナーゼ反応は、新たに１mM  ＤＴＴを添加した１ｘ反応緩衝液の中で２μL化合物(２０％のＤＭＳＯ中)、１ｘ反応緩衝液(Molecular Devices, Cat. No. R8139)中８μL  ＣＤＫ１／サイクリンＢ、Ｔａｍｒａヒストン−Ｈ１ペプチドの１０μL基質混合物(Molecular Devices, Cat. No. R7384)およびＡＴＰ(Amersham Pharmacia, Cat. No. 27-2056-01)から成る反応溶液中、２０μL量で行なわれた。最終反応混合物は、０.００５〜１０μMで変わる化合物(阻害剤)、２％ＤＭＳＯ、０.２５nM  ＣＤＫ１／サイクリンＢ、１００nM  Tamraヒストン−Ｈ１ペプチドおよび２０μM  ＡＴＰを含む。
【００９４】
反応はすべて、室温で黒色３８４ウェル平底部Costarプレート(Corning, Cat. No. 3710)で１２０分間行い、その後６０μL  ４００倍希釈１ｘProgressive Binding Buffer A(Molecular Devices, Cat. No. R8139)の添加により停止させた。蛍光偏光シグナルを、室温で２時間のインキュベーション後Evision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で読んだ。注：ＩＣ５０＜０.００５nMまたはＩＣ５０＞１０μMは、真のＩＣ５０が検出範囲外であることを示す。
【００９５】
【表２】
2013519708.tif 000016
【００９６】
コンパレーター
本発明は、ＰＣＴ／ＥＰ０９／０６０７９３(国際出願日２００９年８月２０)(以後‘７９３出願と呼ぶ)に開示され、下に再現する化合物の重水素化化合物を含む。‘７９３出願に記載されたコンパレーターＡは７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドであり、実施例１の化合物の非重水素化体である。‘７９３出願に記載されたコンパレーターＢは７−シクロペンチル−２−(５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドであり、実施例２の化合物の非重水素化体である。
【００９７】
薬理学試験
実施例１またはコンパレーターＡのいずれかから出発して、Sprague Dawleyラットに静脈内注射(１mg／kg、ｎ＝２)または経口胃ゾンデ(５mg／kg、ｎ＝３)で投与し、血液サンプルを最大７時間集めた。血漿を分離し、凍結し、後に分析した。実施例１の化合物の場合、血漿を実施例１の化合物およびそのモノ−メチル代謝物である実施例２の化合物について分析した。コンパレーターＡの場合、血漿をコンパレーターＡおよびそのモノ−メチル代謝物であるコンパレーターＢについて分析した。各代謝物および親化合物の定量を、各化合物の信頼できる標品を使用した標準曲線を用いて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより行った。解析により、時間−濃度プロファイルの特徴付けおよびノンコンパートメント法による薬物動態学的(ＰＫ)パラメーターの計算が可能となった。定量の下限は一般的にこれらの化合物で約２nMである。
【００９８】
実施例１の化合物およびコンパレーターＡの代謝を適切に比較のために、これら２種の化合物を平行して、ラットに１mg／kg  ｉｖおよび５mg／kg  ｐｏで投与した。実施例１に化合物の１mg／kg  ｉｖ投与量の観察されたクリアランスはコンパレーターＡと同等であったが、実施例１の化合物のＶＤｓｓはコンパレーターＡのＶＤｓｓより約１.６−倍高く、それぞれ、３.２時間および２.３時間の同等な半減期をもたらした。５mg／kg  ｐｏ投与量で、絶対的経口バイオアベイラビリティは、実施例１の化合物がコンパレーターＡより１.８倍高かった。
【００９９】
【表３】
2013519708.tif 000017
【０１００】
【表４】
2013519708.tif 000018
【０１０１】
表４のデータ解析から、実施例１の化合物対その代謝物である実施例２化合物の経口血漿暴露ＡＵＣ０−７ｈ比は、５mg／kg投与量で、それぞれその非重水素化体コンパレーターＡおよびＢより約４倍低い。代謝非のこの有意な差は、コンパレーターＡおよびその代謝物と比較して、実施例１のその代謝物への遅い変換を示す。重水素化の位置、Ｃ６−アミド官能基のメチル基がインビボでの代謝位置でもあるため、ジメチルアミド官能基の水素の重水素での置換がインビボ代謝の減少と親化合物の経口暴露の増加をもたらすと結論することができる。
【０１０２】
【表５】
2013519708.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月18日(2012.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013519708.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は水素、メチル、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり；
Ｒ２はＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、メチル、またはＣＤ３であり；
Ｒ２がＣＤ３である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
塩が薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置剤であって、ここで、障害または疾患がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される、処置剤。
【請求項６】
式
【化２】
2013519708.tif 000023
を有する７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド−ｄ６である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式
【化３】
2013519708.tif 000024
を有する７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド−ｄ３である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式
【化４】
2013519708.tif 000025
を有する７−シクロペンチル−２−(５−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル(メチル−ｄ３)アミドである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
塩が薬学的に許容される塩である、請求項６、７、または８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項６〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含むＣＤＫ４／６が仲介する障害または疾患の処置剤であって、ここで、障害または疾患がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される、処置剤。
【国際調査報告】
2013519708.tif 000026
2013519708.tif 000027
2013519708.tif 000028