(57)【要約】糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式Iの新規化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩が提供され、式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2R、NHCOR、またはNHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基（例えばO、N、SO2）を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6が環式環を形成しない場合、それらは、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖芳香族鎖である。当該鎖はアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択される。Y1は酸素または水素である。Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素である。Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。2013537240.tif 000132
2013537240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物の少なくとも1種、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を含む、組成物:
2013537240.tif 000119
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択され;
Y1は酸素または水素であり;
Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素であり、Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。
【請求項２】
前記化合物が、式IIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物:
2013537240.tif 000120
式中、
R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。
【請求項３】
前記化合物が、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物:
2013537240.tif 000121
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよく;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミン、NHR'またはNHSO2Rからなる群より選択される。
【請求項４】
前記化合物が、
2013537240.tif 000122
2013537240.tif 000123
2013537240.tif 000124
のうちの1種または複数種、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびそれらの混合物より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される担体と、請求項1記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体と、請求項2記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体と、請求項3記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体と、請求項4記載の化合物の少なくとも1種とを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
対象におけるインスリン抵抗性、糖尿病および/または心血管疾患の処置のための方法であって、式Iの化合物の少なくとも1種、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を該対象に投与する段階を含む方法:
2013537240.tif 000125
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され; 
L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択され;
Y1は酸素または水素であり;
Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素であり、Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。
【請求項１０】
式IIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を前記対象に投与する段階を含む、請求項9記載の方法:
2013537240.tif 000126
式中、
R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。
【請求項１１】
糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩を前記対象に投与する段階を含む、請求項9記載の方法:
2013537240.tif 000127
式中、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、;
n1およびn2は、0、1および2より独立して選択され;
R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基、例えばO、N、SO2を含有していてもよい環式環を形成し;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され;
L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよく;
R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され；ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミン、NHR'またはNHSO2Rからなる群より選択される。
【請求項１２】
2013537240.tif 000128
2013537240.tif 000129
2013537240.tif 000130
2013537240.tif 000131
のうちの1種または複数種、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびそれらの混合物より選択される化合物を前記対象に投与する段階を含む、請求項9記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本出願は、2010年9月20日出願の米国仮特許出願第61/384,446号の優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、インスリン抵抗性、糖尿病および/または糖尿病関連脂質異常症、ならびに心血管疾患の処置のための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、インスリン抵抗性、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための選択されたシクロアルキル脂肪族カルボン酸および誘導体の組成物に関する。
【発明の概要】
【０００３】
一局面では、本発明は、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式Iの新規化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩に関する:
2013537240.tif 000003
式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基（O、N、SO2など）を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖芳香族鎖である。当該鎖はアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORより選択される。Y1は酸素または水素である。Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素である。Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。
【０００４】
別の局面では、本発明は、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩に関する:
2013537240.tif 000004
式中、R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基（O、N、SO2など）を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。
【０００５】
さらに別の局面では、本発明は、AMPK活性化薬としての式Iの新規化合物、その立体異性体、互変異性体、および/またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
異なる局面では、本発明は、脂質合成阻害剤としての式Iの新規化合物、その立体異性体、互変異性体、および/またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
別の局面では、本発明は、対象における糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満および心血管疾患の処置のための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、その立体異性体および/またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の態様をここで詳細に参照し、その1つまたは複数の例を以下に記載する。各例を本発明の限定としてでなく本発明の説明として示す。実際、当業者には、本発明の範囲または真意を逸脱することなく本発明に様々な修正を加えることができることが明らかであろう。例えば、一態様の一部として例示または記載される特徴を別の態様に対して使用することで、なおさらなる態様を生み出すことができる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内である修正および変形を包含するように意図される。本発明の他の目的、特徴および局面は、以下の詳細な説明に開示されるかまたはそこから明らかである。
【０００９】
一局面では、本発明は、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式Iの新規化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩に関する:
2013537240.tif 000005
式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHSO2RまたはNHCOR、NHR'からなる群より選択され、ここで、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基（O、N、SO2など）を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖芳香族鎖である。当該鎖はアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7がヒドロキシ、アルキル、アルコキシもしくはアミン、NHR'、NHSO2RもしくはNHCORより選択される。Y1は酸素または水素である。Y2は任意であり、Y2が存在する場合にY1およびY2は水素である。Y2が存在しない場合にY1はカルボニル基である。
【００１０】
別の局面では、本発明は、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩に関する:
2013537240.tif 000006
式中、R1およびR7は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミン、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より独立して選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基（O、N、SO2など）を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は独立して、6〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。
【００１１】
別の局面では、本発明は、糖尿病および糖尿病関連脂質異常症の処置のための式IIIの化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩に関する:
2013537240.tif 000007
式中、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、アルキル、ハロアルキル、NHR'、NHSO2RまたはNHCORからなる群より選択され、ここで、R'は、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Rはアルキルまたはシクロアルキルより選択され; n1およびn2は、0、1および2より独立して選択される。R3およびR4ならびに/またはR5およびR6のうち少なくとも一方は、3〜8個の炭素原子の環式環であって、アルキル基、ヘテロ原子または官能基（O、N、SO2など）を含有していてもよい環式環を形成する。さらに、R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが環式環を形成しない場合、水素、アルキル、分岐アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択されうる。L1は、4〜16個の炭素原子を含有していてもよい直鎖脂肪族鎖であり、L1は、アルキル、分岐アルキル、シクロアルキルまたはアリールで1回または複数回置換されていてもよい。R2は、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、またはCOR7より独立して選択され、ここで、R7は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミン、NHR'またはNHSO2Rからなる群より選択される。
【００１２】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は下記式のうちの1種または複数種、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびそれらの混合物より選択される：
2013537240.tif 000008
2013537240.tif 000009
。
【００１３】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は下記式のうちの1種または複数種、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびそれらの混合物より選択される：
2013537240.tif 000010
2013537240.tif 000011
。
【００１４】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は下記式のうちの1種または複数種、それらの立体異性体、薬学的に許容される塩、互変異性体、およびそれらの混合物より選択される：
2013537240.tif 000012
2013537240.tif 000013
2013537240.tif 000014
2013537240.tif 000015
。
【００１５】
一態様では、本発明は、AMPK活性化薬としての式(I)の新規化合物、それらの立体異性体、互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、脂質合成阻害剤としての式(I)の新規化合物、それらの立体異性体、互変異性体、および/または薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、対象における糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満または心血管疾患の処置のための方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、その立体異性体および/またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様では、式I、IIまたはIIIの化合物とメトホルミン、DDP-IV阻害剤、スルホニル尿素、SGLT-2阻害剤、スタチン、αグルコシダーゼ阻害剤およびインスリンなどの1種または複数種の抗糖尿病薬または抗脂質異常症薬とを組み合わせてもよい。
【００１９】
本発明の一態様では、メトホルミンと式I、IIまたはIIIのモノまたはジカルボン脂肪酸とを組み合わせることで、経口送達に好適な塩を形成する:
2013537240.tif 000016
式中、R'CO2Hは式I、IIまたはIIIの本発明の脂肪酸であり、xはメトホルミン組み合わせ中の脂肪酸のモル比であり、約0.5〜約3の範囲でありうる。
【００２０】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物と1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬学的組成物を記述する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、対象におけるインスリン抵抗性および糖尿病を予防または処置する方法を記述する。本方法は、有効量の本発明の化合物またはその組成物を対象に投与する段階を包含する。
【００２２】
別の態様では、有効量の本発明の化合物を経口、舌下または静脈内送達する。当技術分野において公知である他の投与手段も、本発明に従って有用であると想定される。
【００２３】
本明細書において使用される以下の用語は以下のように定義される。
【００２４】
「ハロゲンまたはハロ」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２５】
「アルキル」基とは直鎖または分岐アルキル基を意味する。例示的なアルキル基としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。別途指定されない限り、アルキル基は通常約1個〜約10個の炭素原子を有する。
【００２６】
「シクロアルキル」基とは、単環式または二環式でありうる環式アルキル基を意味する。例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。別途指定されない限り、シクロアルキル基は通常約3個〜約10個の炭素原子を有する。
【００２７】
「アルコキシ」とは、アルキルが上記定義の通りである-O(アルキル)基を意味する。例示的なアルキル基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシなどが挙げられる。別途指定されない限り、アルコキシ基は通常1個〜約10個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アミン」とは一級、二級または三級アミノ基を意味する。二級および三級アミンはアルキル、シクロアルキルまたはアリール置換基を含有しうる。アミンのいくつかの例としてはNH2、NHMe、NMe2、NH(シクロプロピル)が挙げられる。別途指定されない限り、アミン上のアルキルまたはシクロアルキル基は通常1個〜約8個の炭素原子を有する。
【００２９】
「アリール」とは、約6個〜約14個の炭素原子の置換されていてもよい単環式または多環式の芳香環系を意味する。例示的なアリール基としてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。別途指定されない限り、アリール基は通常6個〜約14個の炭素原子を有する。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、-O-、-N-、-S-、-SO2または-COより選択される少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、約4個〜約10個の炭素原子の芳香族単環式または多環式環系を意味する。例示的なヘテロアリール基としてはピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,3-ベンゾオキサチオール、ピロリジン-2,4-ジオン、キナゾリニル、ピリジル、チオフェニルなどのうちの1種または複数種が挙げられる。別途指定されない限り、ヘテロアリール基は通常4個〜約10個の炭素原子を有する。
【００３１】
「5〜6員ヘテロアリール」とは、-O-、-N-、-S-、-SO2または-COより選択される少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、5個または6個の環原子の芳香族単環式環系のことである。例示的な「5〜6員ヘテロアリール」基としてはピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリジル、チエノピリミジル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニルなどのうちの1種または複数種が挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクリル」とは、-O-、-N-、-S-、-SO2または-COより選択される少なくとも1個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、3員〜約10員の非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。例示的なヘテロシクリル基としてはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン1,1-ジオキシド、オキセタン、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニルなどのうちの1種または複数種が挙げられる。別途指定されない限り、ヘテロシクリル基は通常3個〜約10個の炭素原子を有する。
【００３３】
「置換されていてもよい」とは、置換が任意であり、したがって指定の原子または分子が非置換である可能性があるということを意味する。置換が望まれる場合、該置換は、指定の原子上の任意の数の水素が、指定の原子の通常の原子価を超過せずかつ置換により安定な化合物が生じるという条件で、指示された群からの選択により置き換えられることを意味する。例えば、式Iにおいて、置換基がケト(すなわち=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。
【００３４】
「塩」とは、レシピエントに投与される際に本明細書に記載の化合物を(直接的または間接的に)与えることが可能な、該化合物の任意の酸塩もしくは塩基塩、薬学的に許容される溶媒和物、または任意の複合体を意味する。しかし、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内であるということを認識すべきである。塩の調製は公知の方法を使用して行うことができる。
【００３５】
例えば、有用であると本明細書において想定される化合物の薬学的に許容される塩は、化学的常法によって、塩基または酸官能基を含有する親化合物を使用して合成することができる。一般に、前記塩は、例えば化合物の遊離酸または遊離塩基形態を作製し、水もしくは有機溶媒またはこれら2つの混合物中で理論量の適切な塩基または酸と反応させることで調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの溶媒の1種または複数種などの非水性媒体を利用することができる。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸付加塩の1種または複数種、ならびに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩の1種または複数種などの有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩およびリチウム塩などの無機塩の1種または複数種、ならびにエチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、N,N-ジアルキル-エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩および塩基性アミノ酸塩の1種または複数種などの有機塩基塩が挙げられる。
【００３６】
想定される誘導体は、本発明の化合物を対象に投与する際に該化合物の溶解を改善するかまたはバイオアベイラビリティを増大させることができる(例えば経口投与される化合物の吸収をより容易にすることで)、誘導体である。式Iの化合物は非晶質、半結晶性または結晶性でありうるものであり、親化合物、その塩、および/または溶媒和形態のいずれかとして与えることができる。溶媒和物は、結晶格子の一部であってもよく、表面が結合していてもよい。すべてのこれらの形態は本発明の範囲内であるように意図される。溶媒和法は当技術分野内で一般に公知である。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。一態様では、溶媒和物は水和物である。
【００３７】
参照を容易にするために、本発明をヒト対象への投与に関して説明する。しかし、別途明示されない限り、前記説明がヒトへの投与に限定されず、他の動物への投与も含むということが理解されよう。
【００３８】
一態様では、式Iの化合物は糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および肥満の処置に有用である。式Iの化合物は、HDLレベルの増大、血漿LDLレベルの低下、血漿グルコースの低下、またはトリグリセリドの低下などの1つまたは複数の脂質パラメータに影響しうる。
【００３９】
したがって、式Iの化合物、それらの薬学的に許容される塩、および/またはその溶媒和物を、上記で論じた疾患または病態の予防および/または処置において使用することができる。治療有効量の式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、および/またはその溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤と共に含有する薬学的組成物が、本発明のさらなる局面である。
【００４０】
投与しなければならない式Iの化合物、それらの薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の治療有効量、ならびに該化合物で病理状態を処置するための投与量は、患者の年齢、状態、疾患の重症度、投与経路および投与頻度、使用されるモジュレーター化合物などを含む数多くの要因に依存する。
【００４１】
本明細書において使用される「治療有効量」とは、何らかの治療応答を与えるための、対象に投与される本発明の化合物の用量または量、および投与頻度を意味する。対象に投与される量または有効量、および対象への投与の頻度は、公知の技術の使用、および類似の状況下で得られる結果の観察によって、当業者が容易に決定することができる。有効な量または用量を決定する上で、主治診断医は、使用される化合物の効力および作用持続時間、処置される病気の性質および重症度、ならびに処置される対象の性別、年齢、体重、全身の健康および個々の応答性、ならびに他の関連性のある状況を含むがそれに限定されないいくつかの要因を考慮する。
【００４２】
「治療上有効な」という語句は、有害な副作用を回避しながら障害を予防するかまたは障害の重症度を改善する薬剤または組み合わせの能力を示す。本発明の治療上有効な組成物は、本発明の化合物を約50〜約3000mgの用量で含みうる。
【００４３】
通常、本明細書に記載の化合物は、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体と混合されて薬学的組成物の形態で投与される。「組成物」は1つの化合物、または化合物の混合物を含有しうる。「薬学的組成物」とは、該薬学的組成物が投与される対象において生理応答を生じさせる上で有用であるかまたは潜在的に有用である任意の組成物のことである。
【００４４】
賦形剤に関する「薬学的に許容される」という用語は、ヒトまたは動物用の医薬品における使用に一般に好適である無毒の物質を定義するために使用される。薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁液剤などの通常使用される形態でありうる。薬学的組成物は、好適な固体もしくは液体の担体もしくは希釈剤中、または注射用溶液剤もしくは懸濁液剤を形成する好適な滅菌媒体中に、香料、甘味料などを含有しうる。前記組成物は通常、約0.1〜約50重量%、いくつかの態様では約1〜約20重量%の活性化合物を含有し、組成物の残りは薬学的に許容される担体、希釈剤または溶媒である。
【００４５】
好適な薬学的に許容される担体としては固体充填剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。有効成分は前記薬学的組成物中に、上記の範囲で所望の投与量を与えるために十分な量で存在しうる。したがって、経口投与では、有効成分と好適な固体または液体の担体または希釈剤とを組み合わせることでカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁液剤などを形成することができる。非経口投与では、有効成分と滅菌水性または有機媒体とを組み合わせることで注射用溶液剤または懸濁液剤を形成することができる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、プロピレングリコール水溶液などの中での溶液、ならびに化合物の水溶性の薬学的に許容される酸付加塩または塩基との塩の水溶液を使用することができる。ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した有効成分の水溶液を注射用溶液剤に使用してもよい。次に、このようにして調製された注射用溶液剤を静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の例示的態様を記述する。本明細書における特許請求の範囲の範囲内の他の態様は、本明細書の検討、または本明細書に開示される本発明の実施によって、当業者に明らかになるであろう。本明細書が実施例と共に単に例示的であると見なされ、本発明の範囲および真意が実施例に続く特許請求の範囲によって示されるものと意図される。
【００４７】
以下は本発明の化合物の一般的合成を概説する。提示される方法論は限定的であるようには意図されていない。本発明の範囲内の分子を合成するために、これらの合成方法論、または文献において報告される方法論の変形を採用することができる。
【００４８】
スキームA  式Iの化合物の一般的合成
2013537240.tif 000017
R1 = OH、アルコキシ、アミン
R3 = H、アルキル、分岐アルキル
X = ハロゲン; X1、X2 = Br、Cl、I
Y1、Y2 = H、O
R2 = OH、アルコキシ、アミン、ハロアルキル、ヘテロシクリル
R4 = 複素環
【００４９】
スキームAは式Iの化合物の一般的合成を概説する。シクロアルキルカルボン酸またはそのエステルから生成するカルボアニオンを二ハロゲン化アルキルでクエンチすることで、式A2およびA3などの対称化合物を合成する。文献公知の条件を使用して、カルボン酸エステルの選択的官能基変換によってアルコール、アミドまたはエステルを得て、これをさらに操作することでエーテル、ハロアルキル、アミン、ケトンなど(A4)を得ることができる。
【００５０】
B2およびB3を得るためのアニオン生成工程とそれに続くアルキル化工程とを順次使用することで、非対称化合物(B3、B4)を合成する。上記で論じたカルボン酸エステルの官能基操作によってアルコール、アミド、エステルを得て、これをさらに選択的に操作することでエーテル、ハロアルキル、アミン、ケトンなど(B4)を得ることができる。
【００５１】
同様に、C2およびC3を合成するための出発点としてシクロアルキル(または分岐アルキル)ニトリルを使用することができる。シアノ基の選択的操作によって、ヘテロアリール系を容易に得るか、または酸もしくはアミドへの加水分解を行い、必要に応じてさらに合成することで、C4を得ることができる。
【００５２】
A3/A4/B3/B4/C3/C4のカルボン酸官能基を、Arndt-Eistert合成または文献公知の他の方法論を使用して同族体化することができる。選択的官能基変換をさらに使用して式Iの標的化合物を得る。
【実施例】
【００５３】
本発明の一態様は、以下の実施例に示す手順を使用する式(I)の新規化合物の調製を提供する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形を使用してこれらの化合物を調製することができると理解するであろう。さらに、当業者は、詳細に記載される手順を利用することで、本明細書において特許請求される本発明のさらなる化合物を調製することができる。
【００５４】
反応スキームおよび実験の節を通じて以下の頭字語、略語、用語および定義を使用する。
・THF (テトラヒドロフラン)
・TBME (tert-ブチルメチルエーテル)
・MeOH (メタノール)
・エーテル (ジエチルエーテル)
・EtOAc (酢酸エチル)
・CDI (カルボニルジイミダゾール)
・DCM (ジクロロメタン)
・DMF (N,N-ジメチルホルムアミド)
・DMSO (ジメチルスルホキシド)
・DIEA [(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(ヒューニッヒ塩基)]
・DMAP (4-ジメチルアミノピリジン)
・DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)
・DMPU [1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン]
・LiHMDS (ヘキサメチルジシラザンリチウム)
・TMS (テトラメチルシラン)
・TFA (トリフルオロ酢酸)
・TLC (薄層クロマトグラフィー)
・LCMS (液体クロマトグラフィー質量分析)
・MS (質量分析) 分子イオンを与える
・NMR (核磁気共鳴)
-化学シフト値は内部標準としてのテトラメチルシランに対してppmで表す
-br (ブロード)
-apt (見かけ)
-s (一重項)
-d (二重項)
-t (三重項)
-q (四重項)
-dd (二重項の二重項)
-m (多重項)
・HPLC (高速液体クロマトグラフィー)
・Mp/mp (融点)
・aq (水溶液)
【００５５】
別途記述がない限り、すべての温度は摂氏温度(℃)である。
【００５６】
生物学的スクリーニングにおいて使用される略語および頭字語としては以下が挙げられる。
・DMEM (ダルベッコ変法イーグル培地)
・FCS (ウシ胎仔血清)
・PBS (リン酸緩衝食塩水)
・BCA (ビシンコニン酸)
【００５７】
実施例1
2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸の合成
2013537240.tif 000018
【００５８】
工程1
冷却した(-78℃)封管にイソブチレン(800mL)、シクロプロパンカルボン酸(18.4mL、0.23mol)、t-ブタノール(2.0mL)および触媒量の硫酸(1.0mL)を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で72時間攪拌した。封管を再冷却し(-78℃)、雰囲気に対して開放し、反応混合物を室温に到達させながら過剰のイソブチレンを窒素流下で蒸発させた。得られた混合物をエーテル(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(300mLX3)、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これを減圧分留(120℃、30mmHg)で精製して生成物を無色液体20.0g(60%)として得た。
2013537240.tif 000019
【００５９】
工程2
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(19.6mL、0.14mol)の乾燥THF(160mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、107mL、0.15mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(20g、0.14mol)を15分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に1,12-ジブロモドデカン(15.15g、0.04mol)の乾燥THF(20mL)およびDMPU(2.8mL、0.02mol)溶液を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(150mL)で反応停止させ、エーテル(200mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して(粗)無色油状物15.0gを得た。この化合物をさらに精製または特性決定せずに次の工程に供した。
【００６０】
工程3
化合物3(15.0g、0.03mol)にギ酸(75mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(50mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸プロセスを3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(50mLX3)で洗浄して生成物を白色固体(3.5g)として得た。生成物を熱酢酸エチル洗浄液でさらに精製して、融点135〜140℃を有する白色固体(2.5g)(20%)を得た。
2013537240.tif 000020
【００６１】
実施例2
2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸ジ-tert-ブチルエステルの調製
2013537240.tif 000021
実施例1に記載の合成手順に従って該化合物を調製した。
【００６２】
実施例3
{1-[10-(1-エトキシカルボニルメチル-シクロプロピル)-デシル]-シクロプロピル}-酢酸エチルエステルの調製
2013537240.tif 000022
【００６３】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(78.7mL、0.55mol)の乾燥THF(560mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、426mL、0.59mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(80g、0.55mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(56mL)およびDMPU(11.2mL、0.09mol)中1,10-ジブロモドデカン(42.1g、0.18mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(1.0L)で反応停止させ、エーテル(600mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧除去して淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗(25%)無色油状物60.0gを得た。この化合物をさらに精製または特性決定せずに次の工程に供した。
【００６４】
工程2
化合物3(60.0g、0.14mol)にギ酸(300mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸プロセスを3回繰り返した。共沸溶媒除去後に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(200mLX3)で洗浄して生成物を白色固体19g(43.%)として得た。
2013537240.tif 000023
【００６５】
工程3
酸4(3.0g、0.01mol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液に塩化オキサリル(2.7mL、0.02mol)および触媒量のDMF(0.06mL)を氷温で加えた。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、0℃に冷却し、同温でジアゾメタン(4.0g、0.09mol)のエーテル(200mL)溶液に加えた。次に混合物を室温に到達させ、室温で16時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去した。エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色固体(2.3g)(67%)として得た。
2013537240.tif 000024
【００６６】
工程4
ジアゾ化合物5(7.0g、19.5mmol)のエタノール(50mL)溶液に、新たに調製した安息香酸銀(3.5g、15.6mmol)のトリエチルアミン(10.0mL)溶液を還流温度で滴下した。次に反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。
【００６７】
エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(100mLX2)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を淡黄色油状物(1.51g)(19%)として得た。
2013537240.tif 000025
【００６８】
実施例4
{1-[10-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-デシル]-シクロプロピル}-酢酸の合成
2013537240.tif 000026
KOH(2.7g、49.3mmol)の90%エタノール(50mL)溶液にエステル6(1.16g、2.90mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(10mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(50mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を帯黄白色固体(890mg)(89%)として得た。
2013537240.tif 000027
【００６９】
実施例5
2,2,15,15-ジシクロペンチル-ヘキサデカン二酸の合成
2013537240.tif 000028
LDAの攪拌溶液(5.33当量。ジイソプロピルアミン(7.0mL、48.7mmol)のTHF溶液にヘキサン中n-ブチルリチウム(1.6M、35.0mL、48.7mmol)を窒素雰囲気下、-78℃で加えて生成)にシクロペンタンカルボン酸(2.6mL、24.3mmol)を-30℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、3時間攪拌した。反応混合物を-10℃に再冷却した後、THF(3.0mL)中1,12-ジブロモドデカン(3.0g、9.14mmol)を速やかに加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、16時間攪拌した。
【００７０】
反応混合物を0℃にて12% HCl溶液で反応停止させ、ベンゼン(2X25mL)で抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、-70℃にてヘキサンで滴定することで精製し、濾過し、減圧乾燥させて、融点117〜118℃を有する帯黄白色固体(1.7g)(47.22%)として生成物を得た。
2013537240.tif 000029
【００７１】
実施例6
2,11-ジシクロプロピル-ドデカン二酸の合成
2013537240.tif 000030
【００７２】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(3.1mL、0.02mol)の乾燥THF(20mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、16.9mL、0.09mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(3.1g、0.02mol)を10分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)上記反応混合物に乾燥THF(5mL)およびDMPU(0.46mL、3.2mmol)中1,8-ジブロモオクタン(2.0g、7.0mmol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(50mL)で反応停止させ、反応混合物をエーテル(50mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗(70%)無色油状物1.96gを得た。この化合物をさらに精製または特性決定せずに次の工程に供した。
【００７３】
工程2
化合物3(600mg、0.14mol)にギ酸(6.0mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(20mL)で希釈した後、共沸蒸留してギ酸を除去した。共沸プロセスを3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(20mLX3)で洗浄して生成物を白色固体(110mg)(26%)として得た。
2013537240.tif 000031
【００７４】
実施例7
1-[8-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-オクチル]-シクロプロピル}-酢酸ジエチルエステルの合成
2013537240.tif 000032
【００７５】
工程1
実施例6の生成物4(1.0g、3.54mmol)のジクロロメタン(10mL)懸濁液に塩化オキサリル(1.0mL、10.6mmol)およびDMF 1滴を氷温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、0℃に冷却した。粗生成物にジアゾメタンのエーテル(40mL)溶液を同温で加えた。次に混合物を室温で12時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去した。エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色固体(0.8g)(68%)として得た。
2013537240.tif 000033
【００７６】
工程2
工程1のジアゾ化合物(0.8g、2.4mmol)のエタノール(20mL)溶液に銀トリフレート(300mg、1.35mmol)のトリエチルアミン(1.5mL)溶液を還流温度で滴下した。反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。エタノールの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(50mL)および水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色油状物(0.2g)(22%)として得た。
2013537240.tif 000034
【００７７】
実施例8
{1-[8-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-オクチル]-シクロプロピル}-酢酸の合成
2013537240.tif 000035
KOH(0.5g、9.16mmol)の90%エタノール(10mL)溶液に実施例7の生成物(0.2g、0.54mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(500mLX2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて融点100.6〜101.3℃を有する帯黄白色固体(115mg)(68%)として生成物を得た。
2013537240.tif 000036
【００７８】
実施例9
(2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸モノエチルエステルの合成
2013537240.tif 000037
実施例1の生成物(2.0g、5.9mmol)のエタノール(20mL)懸濁液に塩化チオニル(1.65mL、0.02mol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濾過して未反応出発原料(0.6gm)を除去し、濾液の蒸発時に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色液体100mgとして得た。保存時に淡黄色液体を帯黄白色固体として凝固させた。融点：36.9〜38.2℃。
2013537240.tif 000038
【００７９】
実施例10
2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸ジエチルエステルの合成
2013537240.tif 000039
実施例1の生成物(1.0g、2.9mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に塩化チオニル(0.86mL、11.8mmol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(50mLX3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中4%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体0.25g(21.5%)として得た。
2013537240.tif 000040
【００８０】
実施例11
1-[12-(1-カルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
2013537240.tif 000041
実施例9の生成物(1.5g、4.09mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に塩化オキサリル(0.68mL、8.1mmol)および触媒量のDMF(0.015mL)を氷温で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をDCM(10mL)で希釈し、氷浴温度に冷却し、アンモニア化DCM(100mL)を滴下した。次に反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、2時間攪拌した。得られた反応塊を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(100mLX2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中40%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色油状物0.84g(56%)として得た。保存時に淡黄色油状物を帯黄白色固体として凝固させた。融点: 49.5〜51.2.2℃。
2013537240.tif 000042
【００８１】
実施例12
(1-[12-(1-カルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000043
KOH(0.9g、16.0mmol)の90%エタノール(25mL)溶液に実施例11の生成物(0.7g、1.9mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(2.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(20.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体470mg(73%)として得た。融点: 116.6〜118.1℃。
2013537240.tif 000044
【００８２】
実施例13
1-[12-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000045
【００８３】
工程1
実施例9の生成物(0.5g、1.3mmol)の乾燥THF(10mL、20体積)溶液にボランジメチルスルフィド(0.64mL、6.8mmol)を氷浴温度で加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を氷浴温度にて飽和塩化アンモニウム(20mL)で反応停止させ、酢酸エチル(50mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を水(50mLX3)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中15%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色油状物0.3g(62%)として得た。
2013537240.tif 000046
【００８４】
工程2
KOH(0.4g、4.5mmol)の90%エタノール(15mL)溶液に工程1のエステル(0.3g、0.8mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(3.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体240mg(88%)として得た。融点：73.6〜75.3℃
2013537240.tif 000047
【００８５】
実施例14
1-[12-(1-メトキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
2013537240.tif 000048
実施例13、工程1の生成物(0.4g、1.1mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液に60%水素化ナトリウム(45mg、1.1mmol)を窒素雰囲気下、氷浴温度で加えた。ヨウ化メチル(0.14mL、2.2mmol)を氷浴温度で滴下した。10分後、氷浴を取り外し、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチル(200mL)で希釈した。酢酸エチル層を水(50mL、X2)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色油状物400mg(96%)として得た。
2013537240.tif 000049
【００８６】
実施例15
1-[12-(1-メトキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の調製
2013537240.tif 000050
KOH(0.5g、9.1mmol)の90%エタノール(20mL)溶液に実施例14の生成物(0.4g、1.0mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体350mg(94%)として得た。融点：36.4〜37.6℃。
2013537240.tif 000051
【００８７】
実施例16
2,15-シクロブチル-ヘキサデカン二酸の合成
2013537240.tif 000052
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(10.0mL、0.06mol)の乾燥THF(50mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、46mL、0.06mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロブタンカルボン酸(3.2g、0.03mol)を10分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(4mL)中1,12-ジブロモドデカン(4.0g、0.01mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(100mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中8%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を白色固体160mg(3.6%)として得た。融点: 99.8〜100.3℃。
2013537240.tif 000053
【００８８】
実施例17
2,14-ジシクロプロピル-ペンタデカン二酸の合成
2013537240.tif 000054
【００８９】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(26.4mL、0.17mol)の乾燥THF(180mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M、114mL、0.18mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(24.4g、0.17mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(18mL)およびDMPU(3.6g、0.02mol)中1,11-ジブロモウンデカン(18.0g、0.05mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX2)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗生成物24g(96%)を無色油状物として得た。得られた生成物を特性決定せずに次の工程に供した。
【００９０】
工程2
工程1の化合物(24.0g、0.05mol)にギ酸(240mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(100mLX3)で洗浄して生成物を白色固体5.0g(28%)として得た。融点: 114.7〜117.7℃。
2013537240.tif 000055
【００９１】
実施例18
1-[10-(1-カルボキシメチル-シクロブチル)-デシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000056
【００９２】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(10.2mL、0.06mol)の乾燥THF(200mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、45.75mL、0.07mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(9.48g、0.06mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(20mL)およびDMPU(1.79g、0.01mol)中1,10-ジブロモデカン(20.0g、0.06mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を無色油状物8.0g(33%)として得た。
2013537240.tif 000057
【００９３】
工程2
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(18.4mL、0.11mol)の乾燥THF(100mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、84.2mL、0.11mol)を窒素雰囲気下、-78℃で滴下した。反応混合物を-30℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物にシクロ酪酸(5.88g、0.05mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、3時間攪拌した。再冷却した(-10℃)反応混合物に乾燥THF(6.6mL)中の工程1の生成物(8.0g、0.02mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(200mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を無色淡黄色油状物2.0g(23%)として得た。
2013537240.tif 000058
【００９４】
工程3
工程2の生成物(2.0g、5.2mmol)の乾燥THF(20mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.73mL、5.2mmol)を氷温で加えた。15分後、クロロギ酸エチル(0.5mL、5.2mmol)を加え、反応混合物を同温で15分間攪拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、ジアゾメタン(2.2g、0.05mol)のエーテル(250mL)溶液を加えた。次に混合物を室温に到達させ、16時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去し、エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(100mLX2)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中4%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色液体0.51g(24%)として得た。
2013537240.tif 000059
【００９５】
工程4
工程3のジアゾ化合物(0.51g、1.2mmol)のエタノール(20mL)溶液に、新たに調製した安息香酸銀(0.22g、0.9mmol)のトリエチルアミン(1.0mL)溶液を還流温度で滴下した。次に反応混合物を16時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。エタノールの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中2%酢酸エチル)で精製して生成物0.128g(35%)を淡黄色油状物として得た。
2013537240.tif 000060
【００９６】
工程5
KOH(0.2g、3.5mmol)の90%エタノール(10mL)溶液に工程4の生成物(0.18g、0.4mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(2.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣150mg(89%)をさらに精製および特性決定せずに次の工程に供した。
【００９７】
工程6
工程5の生成物(0.15g、0.3mmol)にギ酸(1.5mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(4mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(5mLX3)で洗浄して生成物を帯黄白色固体120mg(83%)として得た。融点; 62.0℃〜63.9℃
2013537240.tif 000061
【００９８】
実施例19
1-[12-(1-シアノ-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の調製
2013537240.tif 000062
【００９９】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(18.75mL、0.12mol)の乾燥THF(400mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、95.7mL、0.13mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(17.34g、0.12mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(40mL)およびDMPU(3.12g、0.02mol)中1,12-ジブロモドデカン(40.0g、0.12mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(400mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体14.0g(29%)として得た。
2013537240.tif 000063
【０１００】
工程2
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(11.8mL、0.07mol)の乾燥THF(100mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、58.7mL、0.08mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、シクロプロパンカルボニトリル(5.17g、0.07mol)を30分かけて滴下し、同温で1時間攪拌した。反応混合物に乾燥THF(40mL)およびDMPU(1.6g、0.01mol)中の工程1の生成物(10.0g、0.02mol)を滴下した。-78℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、攪拌を16時間続けた。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(250mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX2)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体2.0g(20%)として得た。こうして得られた粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０１】
工程3
工程2の生成物(2.0g、5.3mmol)にギ酸(20mL、10体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中7%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を帯黄白色固体620mg(36%)として得た。融点: 44.4℃〜46.9℃
2013537240.tif 000064
【０１０２】
実施例20
1-{12-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピル]-ドデシル}-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000065
実施例19の工程3の生成物(0.38g、1.8mmol)のニトロベンゼン(4mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.46g、7.1mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(0.98g、7.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を130℃で24時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、2% NaOH溶液(50mLX2)で抽出した。一緒にした水層をpH=5に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中50%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を帯黄白色固体120mg(27%)として得た。融点：133.2℃〜135.0℃
2013537240.tif 000066
【０１０３】
実施例21
2,13-ジシクロプロピル-テトラデカン二酸の調製
2013537240.tif 000067
【０１０４】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(46.0mL、0.30mol)の乾燥THF(300mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、22.8mL、0.32mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(42.6g、0.30mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(30mL)およびDMPU(6.4g、0.05mol)中1,10-ジブロモデカン(30.0g、0.10mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中1.5%酢酸エチル)を通じて濾過して粗生成物28g(66%)を無色油状物として得た。得られた生成物を特性決定せずに次の工程に供した。
【０１０５】
工程2
工程1の生成物(28.0g、0.06mol)にギ酸(140mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(100mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を3回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をジイソプロピルエーテル(100mLX3)で洗浄して生成物を白色固体7.0g(34.%)として得た。融点; 142.5℃〜144.3℃
2013537240.tif 000068
【０１０６】
実施例22
2,13-ジシクロプロピル-テトラデカン二酸モノエチルエステルの合成
2013537240.tif 000069
実施例21の生成物(7.0g、0.02mol)のエタノール(70mL)懸濁液に塩化チオニル(1.65mL、0.02mol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濾過して未反応出発原料(2.1g)を除去し、濾液の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色液体1.0g(13.1%)として得た。
2013537240.tif 000070
【０１０７】
実施例23
1-[10-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-デシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000071
【０１０８】
工程1
実施例22の酸生成物(1.0g、2.9mmol)のジクロロメタン(15mL)懸濁液に塩化オキサリル(0.37mL、4.3mmol)および触媒量のDMF(0.01mL)を氷温で加えた。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をジエチルエーテル(5.0mL)で希釈し、0℃に冷却し、ジアゾメタン(1.24g、0.03mol)のエーテル(100mL)溶液を加えた。次に混合物を室温に到達させ、16時間攪拌した。過剰のジアゾメタンを窒素流で除去し、エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色液体0.7g(65%)として得た。
2013537240.tif 000072
【０１０９】
工程2
工程1のジアゾ化合物(0.7g、1.9mmol)のエタノール(20mL)溶液に、新たに調製した安息香酸銀(0.35g、1.5mmol)のトリエチルアミン(3.0mL)溶液を還流温度で滴下した。次に反応混合物を6時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。エーテルの蒸発時に得られた粗生成物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルの蒸発時に得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中4%酢酸エチル)で精製して生成物0.35g(47.9%)を淡黄色油状物として得た。
2013537240.tif 000073
【０１１０】
工程3
KOH(0.86g、15.4mmol)の90%エタノール(10mL)溶液に工程2の生成物(0.35g、0.91mmol)を80℃で加え、同温で8.5時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(2.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(50mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン(10.0mLx2)で洗浄し、高真空乾燥させて生成物を白色固体250mg(83%)として得た。融点: 71.9℃〜74.3℃。
2013537240.tif 000074
【０１１１】
実施例24
1-(13-カルボキシ-13-メチル-テトラデシル)シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000075
【０１１２】
工程1
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(9.3mL、0.06mol)の乾燥THF(200mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、41.8mL、0.06mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル(8.67g、0.06mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(20mL)およびDMPU(1.56g、0.01mol)中1,12-ジブロモドデカン(20.0g、0.06mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(500mL)で反応停止させ、酢酸エチル(300mLX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中0.5%酢酸エチル)を通じて濾過して生成物2.5g(10.6%)を黄色粘稠油状物として得た。
2013537240.tif 000076
【０１１３】
工程2
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(4.19mL、0.02mol)の乾燥THF(30mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.4M、19.42mL、0.02mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃に再冷却し、イソ酪酸(0.05mL、0.01mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。再冷却した(-60℃)反応混合物に乾燥THF(5.0mL)中の工程1のブロモ中間体(2.0g、0.005mol)を滴下した。次に温度を室温に到達させ、同温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(300mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)を通じて濾過して粗(64%)無色油状物1.3gを得た。この化合物をさらに精製および特性決定せずに次の工程に供した。
【０１１４】
工程3
化合物4(1.3g、0.003mol)にギ酸(6.5mL、5体積)を0℃で激しく攪拌しながら滴下した。次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物をトルエン(10mL)で希釈し、共沸蒸発させてギ酸を除去した。共沸蒸発を2回繰り返した。共沸蒸発時に得られた残渣をヘキサン中10%ジクロロメタン(20mLX3)で洗浄して生成物を帯黄白色固体350mg(31%)として得た。融点: 85.6〜86.7℃。
2013537240.tif 000077
【０１１５】
実施例25
{1-[12-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロピル}-メタノールの合成
2013537240.tif 000078
実施例1の生成物(2.0g、5.9mmol)の乾燥THF(20mL、10体積)溶液にボランジメチルスルフィド(5.61mL、59.1mmol)を氷浴温度で加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷浴温度にて飽和塩化アンモニウム(100mL)で反応停止させ、酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣を(0.5:9.5)比のジクロロメタン:石油エーテルで洗浄して生成物を帯黄白色固体1.5g(81.9%)として得た。融点: 63.2〜64.6℃
2013537240.tif 000079
【０１１６】
実施例26
1,16-ジメトキシ-2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカンの合成
2013537240.tif 000080
窒素雰囲気下、実施例25の生成物(1.0g、3.2mmol)の乾燥DMF溶液に60%水素化ナトリウム(0.38g、9.6mmol)を氷浴温度にて5分間隔で3回に分けて加えた。ヨウ化メチル(1.19mL、19.3mmol)を氷浴温度で滴下した。10分後、氷浴を取り外し、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチル(300mL)で希釈した。酢酸エチル層を水(100mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル中3%酢酸エチル)で精製して生成物を淡黄色油状物600mg(55%)として得た。
2013537240.tif 000081
【０１１７】
実施例27
1,1'-ウンデカン-1,11-ジイルジシクロプロパンカルボニトリルの合成
2013537240.tif 000082
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(78.3mL、0.50mol)の乾燥THF(400mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8M、297mL、0.53mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、DMPU(8.16g、0.06mol)を滴下し、15分間攪拌した。次にシクロプロパンカルボニトリル(34.17g、0.50mol)を30分かけて滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に乾燥THF(40mL)中1,11-ジブロモウンデカン(40.0g、0.12mol)を滴下し、-78℃で2時間攪拌を続けた。反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、攪拌を16時間続けた。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(1.0L)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(600mLX2)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を淡黄色液体25g(68.5%)として得た。
2013537240.tif 000083
【０１１８】
実施例28
2,14-ジシクロプロピル-ペンタデカン二酸モノエチルエステルの合成
2013537240.tif 000084
【０１１９】
工程1
実施例27の生成物(15.0g、0.052mol)のエタノール(150mL)溶液に水(75mL)、水酸化カリウム(88g、1.57mol)を加え、反応塊を140℃で72時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(150.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化して(6N HCl)、淡黄色析出物を得た。濾過時に得られた固体をジイソプロピルエーテル(50mLX2)で洗浄し、乾燥させて生成物を淡黄色固体15g(88.33%)として得た; 実施例17の生成物と同一であった。
2013537240.tif 000085
【０１２０】
工程2
工程1の生成物(15.0g、0.04mol)のエタノール(150mL)懸濁液に塩化チオニル(3.38mL、0.04mol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を25℃で16時間攪拌した。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を橙色液体4.0g(24.5%)として得て、出発原料(6.0g、40%)を回収した。
2013537240.tif 000086
【０１２１】
実施例29
1-[11-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-ウンデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
2013537240.tif 000087
実施例28の生成物(4.0g、1.3mol)の乾燥THF(40mL)溶液にボランジメチルスルフィド(5.3mL、0.056mol)を氷浴温度で加えた。10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。得られた反応混合物を氷浴温度にて飽和塩化アンモニウム(100mL)で反応停止させ、酢酸エチル(200mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中10%酢酸エチル)で精製して生成物を橙色油状物2.7g(70%)として得た。
2013537240.tif 000088
【０１２２】
実施例30
1-[11-(1-カルボキシメチル-シクロプロピル)-ウンデシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000089
【０１２３】
工程1
50mLフラスコ中のジクロロメタン(15mL)および塩化オキサリル(1.5mL、0.017mol)の溶液をドライアイス-アセトン浴(-78℃)中で冷却した。ジクロロメタン(7mL)に溶解したジメチルスルホキシド(2.5mL、0.035mol)の溶液を攪拌塩化オキサリル溶液に-70℃で加えた。反応混合物を5分間攪拌し、実施例29の生成物(2.7g、7.9mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を5分かけて滴下した。攪拌を-70℃でさらに45分間続け、トリエチルアミン(7.3mL、0.08mol)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、室温に昇温させた。1時間後、水(200mL)を加え、水層をさらなるジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色液体2.2g(82%)として得た。
2013537240.tif 000090
【０１２４】
工程2
カリウム-t-ブトキシド(3.0g、27.4mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.7g、13.7mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)中混合物に工程1の生成物(2.2g、6.5mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5mL)溶液を-60℃で加え、攪拌を同温で10分間続けた。次に反応混合物を室温に到達させ、攪拌を1時間続けた。反応混合物にメタノール(25mL)を加え、15分間還流させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣を4%酢酸(50mL)に溶解させ、ジクロロメタン(100mLX3)で抽出した。一緒にした有機層を10% NaHCO3(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を橙色液体として得た。この粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中5.0%酢酸エチル)で精製して粗生成物を黄色液体1.6g(70%)として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０１２５】
工程3
工程2の生成物(1.3g、3.7mmol)のエタノール(12mL)溶液に水(6mL)、水酸化カリウム(6.2g、112.2mmol)を加え、反応塊を140℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(10mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(6N HCl)、酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中20%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.62g(49.2%)として得た。融点：75.3℃〜78.9℃。
2013537240.tif 000091
【０１２６】
実施例31
2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸ジアミドの合成
2013537240.tif 000092
実施例1の生成物(2.0g、5.9mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)溶液に塩化オキサリル(1.98mL、23.6mmol)および触媒量のDMF(0.02mL)を氷温で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をDCM(10mL)で希釈し、氷浴温度に冷却し、アンモニア化DCM(100mL)を滴下した。次に反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、2時間攪拌した。得られた反応塊を濾過し、水(2X50mL)、DCM(2X30mL)で洗浄し、吸引乾燥させて生成物を帯黄白色固体1.5g(75%)として得た。融点: 157.0〜157.9℃
2013537240.tif 000093
【０１２７】
実施例32
1,1'-ドデカン-1,12-ジイルジシクロプロパンカルボニトリルの合成
2013537240.tif 000094
新たに蒸留したジイソプロピルアミン(280.8mL、1.82mol)の乾燥THF(1.5L)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8M、1.06L、1.92mol)を窒素雰囲気下、-60℃で滴下した。反応混合物を-20℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を-78℃に再冷却し、DMPU(29.3g、0.22mol)を滴下し、15分間攪拌した。次にシクロプロパンカルボニトリル(122.7g、1.82mol)を1時間かけて滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に乾燥THF(150mL)中1,12-ジブロモドデカン(150.0g、0.45mol)を滴下し、-78℃で2時間攪拌を続けた。反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、攪拌を16時間続けた。得られた反応混合物を0℃にて飽和NH4Cl(3.0L)で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル(1LX3)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、揮発物を減圧蒸発させて淡黄色液体を得て、これをシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)を通じて精製して生成物を帯黄白色固体として得た。帯黄白色固体を石油エーテルで洗浄して生成物を白色固体112g(81.5%)として得た。融点: 45.0℃〜46.9℃
2013537240.tif 000095
【０１２８】
実施例33
(2,15-ジシクロプロピル-ヘキサデカン二酸モノメチルエステルの調製
2013537240.tif 000096
実施例1の生成物(15.0g、44.3mmol)のメタノール(150mL)懸濁液に塩化チオニル(3.2mL、44.3mmol)を氷温で滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応混合物を濾過して未反応出発原料(9g)を除去し、濾液の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体1.5g(9.6%)として得た。融点: 59.4℃〜60.5℃
2013537240.tif 000097
【０１２９】
実施例34
1-[12-(1-シクロプロピルカルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパン-カルボン酸メチルエステルの調製
2013537240.tif 000098
実施例33の生成物(0.91g、2.58mmol)のジクロロメタン(9.1mL)溶液に塩化オキサリル(0.4mL、5.1mmol)および触媒量のDMF(0.015mL)を氷温で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をDCM(10mL)で希釈し、氷浴温度に冷却し、トリエチルアミン(1.0mL、7.75mmol)およびシクロプロピルアミン(1.04g、2.5mmol)を滴下した。次に反応混合物を室温にゆっくりと到達させ、16時間攪拌した。得られた反応塊を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して生成物を帯黄白色固体0.79g(79%)として得た。融点: 50.6℃〜53.0℃
2013537240.tif 000099
【０１３０】
実施例35
1-[12-(1-シクロプロピルカルバモイル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の調製
2013537240.tif 000100
実施例34の生成物(0.7g、1.9mmol)のメタノール(7mL)溶液に水(2.1mL)中KOH(0.36g、6.4mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1.5N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中50%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.51g(76%)として得た。融点: 95.3℃〜97.7℃
2013537240.tif 000101
【０１３１】
実施例36
1-[12-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製
2013537240.tif 000102
実施例33の生成物(1.6g、4.5mmol)のTHF(16mL、10体積)溶液にCDI(1.84g、8.1mmol)およびDMAP(0.06g、0.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物にDBU(2.27g、14.9mmol)、メタンスルホンアミド(1.08g、11.3mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃で5時間還流させた。反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)で反応停止させ、酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機層を分離し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体1.2g(63%)として得た。融点: 53.5℃〜54.5℃
2013537240.tif 000103
【０１３２】
実施例37
1-[12-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸
2013537240.tif 000104
実施例36の生成物(0.85g、1.97mmol)のメタノール(8.5mL)溶液に水(2.1mL)中KOH(0.39g、7.1mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5.0mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1.5N HCl)、酢酸エチル(100mLX2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。揮発物の蒸発時に得られた残渣をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.55g(67%)として得た。融点: 97.5℃〜99.4℃。
2013537240.tif 000105
【０１３３】
実施例38
1-[12-(1-ジフルオロメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
2013537240.tif 000106
【０１３４】
工程1
50mLフラスコ中のジクロロメタン(3mL)および塩化オキサリル(0.36mL、4.3mmol)の溶液をドライアイス-アセトン浴(-78℃)中で冷却した。ジクロロメタン(2mL)に溶解したジメチルスルホキシド(0.62mL、8.9mmol)の溶液を攪拌塩化オキサリル溶液に-70℃で加えた。反応混合物を5分間攪拌し、実施例13、工程1の生成物(0.7g、1.9mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を5分かけて滴下した。攪拌を-70℃でさらに45分間続け、トリエチルアミン(2.7mL、19.8mol)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した後、室温に昇温させた。1時間後、水(100mL)を加え、水層をさらなるジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色液体0.6g(87%)として得た。このアルデヒドは保存時に不安定なようであり、速やかに次の工程に使用した。
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【０１３５】
工程2
工程1の生成物(0.6g、1.71mmol)の乾燥THF(6.0mL)溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.31mL、8.5mmol)を室温で滴下し、反応混合物を同温で16時間攪拌した。得られた反応塊を氷浴温度に冷却し、水(20mL)で反応停止させ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中2.0%酢酸エチル)で精製して生成物を黄色油状物0.5g(79%)として得た。
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【０１３６】
実施例39
1-[12-(1-ジフルオロメチル-シクロプロピル)-ドデシル]-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000109
水酸化カリウム(0.63g、11.2mol)の90%エタノール(5mL)溶液に実施例38の生成物(0.5g、1.3mmol)を40℃で加え、反応塊を40℃で16時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(5mL)で希釈し、pH=2に酸性化し(1N HCl)、酢酸エチル(100mLX3)で抽出した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製して生成物を白色固体0.32g(69.5%)として得た。融点：54.0℃〜54.8℃
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【０１３７】
実施例40
1,1'-ドデカン-1,12-ジイルビス[N-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパンカルボキサミド]の調製
2013537240.tif 000111
丸底フラスコ中の実施例10の生成物(2.0g、5.0mmol)にエタノールアミン(10mL)を室温で加えた。反応混合物を150℃で18時間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2X50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物の蒸発時に得られた粗生成物をシリカゲル(230〜400)カラム(石油エーテル中50%酢酸エチル)を通じて精製して純粋な化合物Aを白色固体(0.5g、23%)として、純粋な化合物Bを淡黄色固体(0.75g、36%)として得た。化合物A: 融点: 112.5℃〜113.5℃。
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【０１３８】
実施例41
1-{12-[1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-シクロプロピル]-ドデシル}-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
2013537240.tif 000113
実施例40に記載のように標的化合物(B)を調製した。
融点: 42.2℃〜44.3℃。
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【０１３９】
実施例42
1-{12-[1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-シクロプロピル]-ドデシル}-シクロプロパンカルボン酸の合成
2013537240.tif 000115
水酸化カリウム(0.63g、11.2mol)の90%エタノール(5mL)溶液に実施例40の生成物B(0.5g、1.3mmol)を40℃で加え、反応塊を40℃で2時間攪拌した。溶媒の蒸発時に得られた粗生成物を水(10mL)で希釈し、pH=2に酸性化した(1.5N HCl)。酸性化時に得られた白色析出物を濾過し、石油エーテルで洗浄して生成物を白色固体(300mg、65.2%)として得た。融点: 81.1℃〜83.8℃
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【０１４０】
実施例43
AMPK活性化アッセイ
化合物をスクリーニングするために使用したアッセイプロトコールは以下に記載の通りである。
【０１４１】
試薬
・PathScanホスホAMPK(Thr172)サンドイッチELISA抗体対(Cell Signalingカタログ番号7955)
・DuoSet ICヒト/マウス/ラット全AMPK1(R&D Systems、カタログ番号DYC3197-5)
・1mM PMSFを含有する蒸留水中で1倍希釈された溶解緩衝液(Cell Signaling Technology、カタログ番号9803)
・3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)基質(Sigmaカタログ番号T8665)
【０１４２】
1日目
24ウェルプレートにて10% FCS(Invitrogen)を1nMインスリンと共に含有するDMEM低グルコース(5mM)(Sigma)中にHepG2細胞をウェル当たり細胞50,000個の密度で播種し、37℃で6時間インキュベートした。6時間のインキュベーション後、細胞を飢餓培地(FCSなしのDMEM低グルコース)ですすぎ、飢餓培地0.5mLを加え、37℃で終夜インキュベートした。
【０１４３】
2日目
ストック濃度の化合物(標準を伴う)を100% DMSO中で調製し、無血清DMEM低グルコース培地中で所望の濃度に希釈した。培地をウェルから吸引し、化合物を含有する培地0.5mLを適切なウェルに加え、プレートを37℃で6時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞を冷PBSで2回すすいだ。1倍溶解緩衝液250μLをすべてのウェルに加え、氷上で15分間インキュベートした。試料を2000gで5分間遠心分離し、上澄み液を収集した。BCAアッセイ(Pierce Biotech)を使用して溶菌液中のタンパク質濃度を定量化した。
【０１４４】
ホスホAMPK ELISA用のプロトコール
コーティング手順
1日目
捕捉抗体を希釈し、96ウェルプレートにコーティングした(ウェル当たり100μL)。プレートを封止し、4℃で終夜インキュベートした。
【０１４５】
2日目
各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液で4回洗浄した。次に各ウェルにブロック緩衝液150μLを加えることでプレートをブロッキングした。次にプレートを37℃で2時間インキュベートした。各プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄し、溶菌液100μLをELISAプレートに移し、覆い、37℃で2時間インキュベートした。内容物を廃棄し、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄した。各洗浄後、未使用のタオルにプレートを叩きつけることで残留溶液を除去した。次に検出抗体100μLを各ウェルに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。次にプレートを洗浄緩衝液で上記と同様に洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体100μLを各ウェルに加えた後、プレートを37℃で30分間インキュベートした。洗浄手順を繰り返し、基質溶液100μLをすべてのウェルに加え、37℃でさらに10分間インキュベートした。停止液100μLを加え、吸光度をマイクロプレートリーダー中で450nmで読み取った。
【０１４６】
全AMPK ELISA用のプロトコール
コーティング手順
1日目
捕捉抗体をPBS中で作用濃度4μg/mLに希釈した。96ウェルマイクロプレート(Maxisorp)をウェル当たり100μLの希釈捕捉抗体でコーティングした。プレートを封止し、4℃で終夜インキュベートした。
【０１４７】
2日目
各ウェルを吸引し、洗浄緩衝液で3回洗浄した。次に各ウェルにブロック緩衝液300μLを加えることでプレートをブロッキングした。次にプレートを室温で2時間インキュベートした。各プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、溶菌液100μLをELISAプレートに移し、覆い、室温で2時間インキュベートした。内容物を廃棄し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。各洗浄後、未使用のタオルにプレートを叩きつけることで残留溶液を除去した。次に検出抗体100μLを各ウェルに加え、プレートを室温で2時間インキュベートした。次にプレートを洗浄緩衝液で上記と同様に洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体100μLを各ウェルに加え、プレートを室温で20分間インキュベートした。洗浄手順を繰り返し、基質溶液100μLをすべてのウェルに加え、室温でさらに20分間インキュベートした。停止液50μLを加え、吸光度をマイクロプレートリーダー中で450nmで読み取った。
【０１４８】
データ解析
データ解析を行い、タンパク質1mg当たりの相対吸光度で表し、リン酸化AMPKレベル対全AMPKレベルの比を計算した。
【０１４９】
AMPK活性化アッセイにおいて濃度60μm未満で40%以上の増大を示しかつ/または脂肪酸合成の阻害の結果としてトリグリセリドの減少を示した化合物を、活性があると見なす。
【０１５０】
インビボ有効性
一般式Iの化合物のインビボ有効性を糖尿病および脂質異常症において文献公知の動物モデルを使用して評価することができる。Db/dbマウスモデルが、最も一般的に使用される糖尿病性脂質異常症モデルである。これらの動物は高血漿グルコース、インスリンおよびトリグリセリドを有し、重度のインスリン抵抗性を示す(参考 - Young AA, Gedulin BR, Bhavsar S, Bodkin N, Jodka C, Hansen B, Denaro M. Diabetes. 1999 May; 48(5): 1026-34; Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, Yamazaki K, Kira K, Saeki T, Tanaka I. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Aug; 310(2): 614-9。
【０１５１】
実施例44
糖尿病マウスにおける代表的化合物のインビボ有効性
以下に記載のモデルを使用して、糖尿病および脂質異常症を処置する一般式1の代表的化合物の可能性を評価することができる。
【０１５２】
雄の肥満糖尿病C57BLKS db/dbマウス(6週齢)をJackson Laboratory(メイン州Bar Harbor)から調達し、LabDiet 5K52の自由摂取と水の入手手段とによって維持した。動物を温度制御室中で12:12時間の明暗サイクルに保持した。実験を6〜9週齢マウスに対して行った。
【０１５３】
6時間の絶食後、0日目(ベースライン)ならびに第1週および第2週の終わり(7日目および14日目)にグルコース、トリグリセリド、全コレステロール、インスリンおよび遊離脂肪酸のレベルの分析用に血液試料を採取した。体重および採食量を週2回測定した。処置の開始前に、動物を血漿グルコースレベルに基づいて処置群(群当たりn=8)にランダム化した。動物に0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液中試験化合物を経口栄養によって上述の用量で2週間投与した。対照動物は媒体(0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液)のみを受け取った。化合物投与は16日目まで続けた。
【０１５４】
血漿パラメータの測定
血漿グルコース(PG)およびトリグリセリド(TG)をマイクロプレートリーダー中で試薬キット(Labkit、Merck)を製造者の説明書に従って使用して分光測定で測定した。血漿インスリンをELISAでMilliporeのラット/マウスキット(カタログ番号EZRMI-13K)を使用して測定した。
【０１５５】
データ解析
減少パーセントを下記式に従って計算した。
2013537240.tif 000117
統計解析を一元配置ANOVAで行った後、ダネット検定をGraphPad Prismを使用して行った。
【０１５６】
インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA)の決定
インスリン抵抗性のHOMA指数を下記式を使用して計算した。
I0 X G0 / 405
式中、I0は空腹時インスリン(μU/ml)であり、G0はmg/dL単位の空腹時グルコースである。インスリンpmol/LのμIU/Lへの変換には因数6.945を使用した。
【０１５７】
以下の表は、式Iの代表的化合物での1〜2週間の処置後の血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリン抵抗性に対する効果を要約する。実施例番号は、上記に示す実施例の生成物を表す。表中に提示されるデータは代表的なものであり、表中に列挙される具体例に本発明を限定するものと解釈すべきではない。
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【０１５８】
具体的な用語、手段および方法を使用して本発明の例示的態様を説明してきたが、該説明は例示のみが目的である。使用される語は限定というよりむしろ説明の語である。以下の特許請求の範囲に記載される本発明の真意または範囲を逸脱することなく、当業者が変更および変形を加えることができると理解すべきである。さらに、様々な態様の局面を全体的または部分的に交換することができると理解すべきである。
【国際調査報告】
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